JP2024507747A - Ｒｉｐ２キナーゼ阻害剤としてのヘテロアリール化合物、その組成物及び用途 - Google Patents

Ｒｉｐ２キナーゼ阻害剤としてのヘテロアリール化合物、その組成物及び用途 Download PDF

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Abstract

本開示は、ＲＩＰ２キナーゼ阻害活性を有する複素環化合物、それを含む医薬組成物、それを用いる方法及びその応用を提供する。本開示は、ＲＩＰ２キナーゼの阻害剤として、式（Ｉ）の化合物を提供する。これらの化合物は、ＲＩＰ２キナーゼに関連する疾患及び／又は状態を予防及び／又は治療するために使用することができる。【化１】JPEG2024507747000087.jpg50166【選択図】図１

Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、２０２１年３月１２日に出願された中国特許出願２０２１１０２７２２０７．４、及び２０２１年１２月２日に出願された２０２１１１４６０３０９．５の利益を主張し、これらのすべてはその全体が参照としてここに組み込まれるものである。
（技術分野）
本発明は医療技術分野であり、一般にヘテロアリール化合物に関し、より詳細には、ヌクレオチド結合オリゴマー化ドメイン（ＮＯＤ）／受容体相互作用タンパク質２（ＲＩＰ２）経路の阻害剤である新規アミノキノリン化合物に関する。また、本願発明は、アミノキノリン化合物を含む組成物、その製造方法、及び腫瘍、自己免疫疾患、神経変性疾患、代謝性疾患、遺伝性疾患等の受容体相互作用タンパク質キナーゼ２（ＲＩＰ２）関連疾患を含むＲＩＰ２受容体阻害に関連する疾患の予防及び／又は治療を対象とする治療におけるそれらの応用に関する。
ＮＯＤ１及びＮＯＤ２（すなわち、ヌクレオチド結合オリゴマー化ドメイン含有タンパク質１及び２）のようなＮＯＤ様受容体（ＮＬＲ）は、パターン認識受容体（ＰＲＲｓ）である。ＮＯＤ１又はＮＯＤ２のいずれかの活性化は、細胞カスケード反応につながる可能性がある（Ｃｅｌｌ．Ｓｉｇｎａｌ．１８（２００６）２２２３－２２２９）。
ＮＯＤ２が介在するシグナル伝達は、受容体相互作用プロテインキナーゼ２（ＲＩＰ２）に依存する。例えば、通常、ＮＯＤ２のロイシンリッチリピート（ＬＰＲ）ドメインは折りたたまれて中間ドメインに入り、それによって自己抑制的になる。しかし、ＬＰＲがその基質であるムラミルジペプチド（ＭＤＰ）に認識されて結合すると、ＮＯＤ２はそのコンフォメーションを変化させて自己活性化し（Ｓｃｉｅｎｃｅ３００（２００３）１５８４－１５８７；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７８（２００３）５５０９－５５１２）、それによってＮＯＤ２とＲＩＰ２の間のＣＡＲＤ－ＣＲＡＤ（すなわち、カスパーゼ活性化・リクルートメントドメイン）相互作用を介して下流のＲＩＰ２をリクルートし活性化する。その後、ＲＩＰ２は自己リン酸化を受け、Ｘ染色体連結アポトーシス阻害タンパク質（ＸＩＡＰ）や細胞性アポトーシス阻害タンパク質１（ｃＩＡＰ１）を含む一連のＥ３ユビキチンリガーゼによってユビキチン化される。ポリユビキチン化したＲＩＰ２はオリゴマー化し、ＮＦ－κＢ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｍｏｄｕｌａｔｏｒ（ＮＥＭＯ、別名ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｏｆ ｎｕｃｌｅａｒ ｆａｃｔｏｒ ｋａｐｐａ－Ｂ ｋｉｎａｓｅ ｓｕｂｕｎｉｔ ｇａｍｍａ（ＩＫＫ－γ））のポリユビキチン化とトランスフォーミング増殖因子－β活性化キナーゼ１（ＴＡＫ１）の活性化を促し、その後、ＴＡＫ１アダプタータンパク質ＴＡＢ１及びＴＡＢ２／３のリクルートを制御し、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）シグナル経路（細胞外シグナル制御キナーゼ（ＥＲＫ）、ｐ３８、ｃ－Ｊｕｎ Ｎ－ｔｅｒｍｉｎａｌ ｋｉｎａｓｅ（ＪＮＫ））の活性化と核因子カッパＢ（ＮＦ－κＢ）活性化につながる。例えば、ＴＡＫ１／ＴＡＢ２／ＴＡＢ３複合体のＴＡＢタンパク質がリジン－６３（Ｋ６３）結合したポリユビキチン鎖を結合することにより、ＴＡＫ１がＩＫＫ複合体をリン酸化し活性化する。ＩＫＫ複合体の活性化は、κＢ分子α（ＩκＢα）阻害因子のリン酸化を促進し、ＩＫＫ複合体の活性化は、κＢ分子αのリン酸化を促進し、ＩκＢの解離とＮＦ－κＢ経路の活性化を導く。そして、活性化されたヘテロ二量体ｐ６５／ｐ５０は核に移行し、免疫応答、細胞死経路、成長制御に関わる遺伝子の転写を活性化する（臨床免疫学（２０２１），２２３，１０８６４８）。
受容体相互作用プロテインキナーゼ２（ＲＩＰ２、ＲＩＰｋ２、ＲＩＣＫ、ＣＡＲＤＩＡＫ又はＣＡＲＤ３としても知られている）は、自然免疫シグナル伝達に関与する受容体相互作用セリン／スレオニンプロテインキナーゼファミリーのメンバーで、ヒト第８染色体にあるＲＩＰ２遺伝子によってコードされている。６１ｋＤＡがコードするタンパク質は、Ｃ末端のｃａｓｅｐａｓｅ ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ ｄｏｍａｉｎ（ＣＡＲＤ）、Ｎ末端のｋｉｎａｓｅ ｄｏｍａｉｎ、ｂｒｉｄｇｉｎｇ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ ｄｏｍａｉｎを持つ（Ｃｕｒｒ．Ｂｉｏｌ．８（１９９８）８８５－８８８）。
ＲＩＰ２は、免疫系において重要な役割を果たし、細胞内のペプチドグリカンセンサーであるＮＯＤ１及びＮＯＤ２によって制御される（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７８（２００７）２３８０－２３８６）、細菌及び感染症に対する自然免疫応答を惹起する。初期の研究では、ＲＩＰ２のキナーゼ活性はＮＦ－ｋＢ経路の活性化とサイトカインの産生に不必要であることが示唆されていた。しかし、ＲＩＰ２タンパク質を欠損したトランスジェニックマウスは、ＮＯＤ１又はＮＯＤ２アゴニストに対する反応が欠損しており、ＮＯＤ１及びＮＯＤ２におけるＲＩＰ２キナーゼ場所の重要な役割が強調された（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００７，１７８（４），２３８０－２３８６）。ＲＩＰ２が活性化されると、セリン１７６及びチロシン４７４が自己リン酸化される。セリン１７６のリン酸化は、ＲＩＰ２の活性化に必要である。しかし、チロシン４７４のリン酸化はＲＩＰ２の活性を高めるが、シグナル伝達には必要ない（Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．２４（２０１０），２６６６－２６７７）。
ＮＯＤ／ＲＩＰ２依存性シグナル伝達経路の調節異常は、喘息、早期発症炎症性腸疾患、サルコイドーシス、クローン病、多発性硬化症、ブラウ症候群（超高度自己炎症疾患）等を含む多数のヒト疾患に関与している。ＲＩＰ２は、敗血症及びアルツハイマー病などの病態で発現が上昇する。さらに、ＲＩＰ２は、例えば、炎症性乳がん（死亡率の高い乳がんの希少かつ攻撃的な形態）のような異なるがん種における予後マーカーとして機能することができる。ＲＩＰ２は炎症性乳がんの患者さんで過剰発現している。参照：ＥＭＢＯ Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．５（２０１３）１２７８－１２９５；Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．４３（２０１３）１２５－１３０；Ｐｅｄｉａｔｒ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ.Ｏｎｌｉｎｅ Ｊ．１２（２０１４）３３；Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｗｏｒｌｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ２０１６（２０１６）２５９７３７６；Ｊ．Ｌｅｕｋｏｃ．Ｂｉｏｌ．９４（２０１３）９２７－９３２；Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２８１（２００１）８４－９３；Ｃａｎｃｅｒｓ（Ｂａｓｅｌ）１０（２０１８）。
ＲＩＰ２キナーゼ活性の阻害は、ＮＯＤ１／２の下流シグナルを阻害する可能性があることから、ＲＩＰ２キナーゼ活性を阻害する低分子阻害剤の開発により、ＮＦ－κＢ経路又はＭＡＰＫ経路の活性化による病状又は病態の進行を遅らせ、その結果、予防効果又は治療効果が期待でき、臨床応用が期待される。
本開示は、ＮＯＤ／ＲＩＰ２経路の阻害剤としてのキノリン誘導体、並びにそれらの組成物及び用途を提供する。これらの開示されたキノリン誘導体、並びにその組成物及び用途は、例えば、腫瘍、自己免疫疾患、神経変性疾患、代謝性疾患、及び遺伝性疾患を含む、ＲＩＰ受容体阻害に応答する疾患及び障害を効果的に予防又は治療し得る。
本開示の目的は、ＲＩＰ２阻害剤、並びにその組成物及び用途を提供することである。
本開示の態様は、式（Ｉ）の化合物：
又はその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、プロドラッグ、同位体標識誘導体、立体異性体又は互変異性体を提供し、ここで、
ｎは、０、１、２又は３である；
Ｌは、結合、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ６）－、又は、
であり、＃は、Ｒ３への接続を示す；
環Ａは、Ｃ６－１０アリール及び５－１０員ヘテロアリールである；
Ｒ１は、独立して、Ｈ、重水素、ハロゲン化物、－ＯＨ、アミノ、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、Ｃ２－６アルケニル又はＣ２－６アルキニルであり、ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニルは非置換であるか、又はＲａから独立して選んだ１－３基で置換されたものである；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、重水素、Ｃ１－３アルキル又はＣ３－６シクロアルキルであり、ここで、Ｃ１－３アルキル及びＣ３－６シクロアルキルは、非置換であるか、又はＲｂから独立して選ばれる１－３の基で置換されたものである；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、ハロゲン化物、－ＯＨ、アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、３－６員シクロヘテロアルキル、Ｃ６－１０アリール又は５－１０員ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、３－６員シクロヘテロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５－１０員ヘテロアリールは非置換、又はＲｃから独立して選ばれた１－３個の基によって置換されたものである；
Ｒ４は、Ｃ１－３アルキルであり、ここで、Ｃ１－３アルキルは非置換であるか、又はＲｄから独立に選択される１－３個の基で置換されたものである；
Ｒ５は、Ｃ１－３アルキルであり、ここで、Ｃ１－３アルキルは、非置換であるか、又はＲｅから独立して選択される１－３個の基で置換されている、
又は、Ｒ４及びＲ５は、それに結合したリン原子と共に５－６員シクロヘテロアルキル又は５－８員シクロヘテロアルケニルを形成し、ここで、５－６員シクロヘテロアルキル及び５－８員シクロヘテロアルケニルは、非置換であるか、又はＲｄから独立して選ばれた１－３の基で置換される；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１－３アルキル、又はＣ３－６シクロアルキルであり、ここでＣ１－３アルキル及びＣ３－６シクロアルキルは、非置換であるか、又はＲｆから独立して選択される１－３個の基で置換されている；
Ｒ７は、独立して、Ｈ、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＯＨ、アミノ、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、Ｃ２－６アルケニル又はＣ２－６アルキニルで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニルは、非置換であるか、又はＲａから選択した１－３の基と置換されている；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｄ、Ｒｅ及びＲｆは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、アミノ、メチル又はメトキシであり；そして
Ｒｃは、独立して、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、アミノ、メチル、メトキシ、又は
であり、
ここで、３－６員シクロヘテロアルキル５－６員シクロヘテロアルキル、５－８員シクロヘテロアルケニル及び５－１０員ヘテロアリールの各々は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ及びＰ（＝Ｏ）から独立して選ばれる１－３のヘテロ原子又はヘテロ原子基を含む。
本明細書で提供される態様のいくつかの実施形態において、Ｒ２はＨである。
いくつかの実施形態において、Ｌは、結合、Ｏ、又は
いくつかの実施形態において、
は
からなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、
は
からなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、
は
からなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、
は
である。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、独立して、Ｈ、ハロゲン化物、－ＯＨ、アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、３－６員シクロヘテロアルキル、５－１０員ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、３－６員シクロヘテロアルキル、５－１０員ヘテロアリールは非置換であるか、又はＲｃから独立して選ばれた１－３基と置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、独立して、Ｈ、Ｆ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、メトキシ、－ＯＣＤ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、
であり、ここで、＊は、Ｌへの接続を示す。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、独立して、Ｈ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、メトキシ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、
であり、ここで、＊は、Ｌへの接続を示す。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、独立して、Ｈ、Ｆ、メチル、メトキシ、－ＯＣＤ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、
であり、ここで、＊は、Ｌへの接続を示す。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、独立して、Ｆ、メトキシ、－ＯＣＤ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、
であり、ここで、＊は、Ｌへの接続を示す。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、独立して、メトキシ、－ＯＣＤ３、－ＯＣＦ３、及び、－ＯＣＨＦ２であり、ここで、＊は、Ｌへの接続を示す。
いくつかの実施形態において、Ｒ３－Ｌは、独立して、Ｈ、Ｆ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、メトキシ、－ＯＣＤ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、
であり、ここで、＊は、Ｌへの接続を示す。
いくつかの実施形態において、Ｒ４はメチルであり、Ｒ５はメチルであり、及びＲ６はＨ又はＣ１－３アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４はメチルであり；Ｒ５はメチルであり；そしてＲ６はＨである。いくつかの実施形態において、Ｒ７はＨ、重水素、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、Ｈ又はＦである。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、
からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、本開示は、治療上有効量の本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、プロドラッグ、同位体標識誘導体、立体異性体若しくは互変異性体と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物を提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、プロドラッグ、同位体標識誘導体、立体異性体若しくは互変異性体を含む医薬製剤を提供し、ここで医薬製剤はタブレット、カプセル、注射、顆粒、粉末、座薬、丸薬、ゲル、分散、内服液、吸入液、懸濁液、若しくは乾燥懸濁液を含む。
いくつかの実施形態において、本開示は、以下を含む組成物を提供する：
（ｉ）本開示の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、プロドラッグ、同位体標識誘導体、立体異性体若しくは互変異性体、又は本開示の医薬組成物；及び
（ｉｉ）抗腫瘍剤、自己免疫疾患治療剤、抗神経変性剤、代謝疾患治療剤、及び遺伝疾患治療剤からなる群から選択される少なくとも１つの追加の治療剤。
いくつかの実施形態において、本開示は、ＲＩＰ２受容体に関連する疾患又は障害を、それに苦しむ哺乳類において治療するための方法を提供し、治療有効量の本開示の化合物又は薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、プロドラッグ、同位体標識化誘導体、又は本開示の医薬組成物、又は本開示の組成物を哺乳類に投与することを含み、ここで、ＲＩＰ２受容体に関連する疾患又は障害は、系統的炎症反応、自己免疫疾患、腫瘍、癌、代謝性疾患又は神経変性疾患である。
いくつかの実施形態において、本開示は、ＲＩＰ２受容体に関連する疾患又は障害を、それに苦しむ哺乳動物において治療するための方法を提供し、本開示の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、プロドラッグ、同位体標識化誘導体、立体異性体若しくは互変異性体、又は本開示の医薬組成物、又は本開示の組成物の治療的有効量を哺乳動物に投与することを含み、ここで、ＲＩＰ２受容体に関連する疾患又は障害は、ぶどう膜炎、皮膚炎、急性肺炎、２型糖尿病、関節炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、早期発症型炎症性腸疾患、腸管外炎症性腸疾患、固形臓器移植における虚血再灌流障害予防、非アルコール性脂肪肝炎、自己免疫性肝炎、喘息、全身性エリテマトーデス、サルコイドーシス、ウェゲナー肉芽腫症、間質性肺疾患、肺線維症、腎線維症、肝線維症、心筋梗塞、過敏性肺炎、強直性脊椎炎、多発性硬化症、全身性硬化症、多発性筋炎、関節リウマチ、重症筋無力症、１型糖尿病、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、移植片拒絶反応、クローン病、ブラウ症候群、強皮症、乾癬、口内炎、網膜色素変性症、増殖性硝子体網膜症、ベスト硝子体黄斑ジストロフィー、湿疹、蕁麻疹、血管炎、好酸球性筋膜炎、湿性加齢黄斑変性症、乾性加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症（ＲＯＰ）、糖尿病性黄斑浮腫、ぶどう膜炎、網膜静脈閉塞症、嚢胞性黄斑浮腫、緑内障、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、乳がん、肺がん、膀胱がん、膵臓がん、肝臓がん、頭頸部扁平上皮がん、甲状腺がん、肉腫、骨肉腫、デスモイド腫瘍、メラノーマ、前立腺がん、結腸直腸がん、卵巣がん、子宮頸がん、食道がん、胃がん、骨髄腫、リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、慢性及び非進行性貧血、原発性又は必須血小板血症、白血病、急性白血病、慢性白血病、リンパ球性白血病、骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性疾患、脳腫瘍、星細胞腫、髄芽腫、シュワンノーモル、原始神経外胚葉性腫瘍、又は下垂体腫瘍である。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、プロドラッグ、同位体標識誘導体、立体異性体若しくは互変異性体、又は本明細書に開示される医薬組成物は、治療によりヒト又は動物の身体を治療する方法において使用するためである。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、プロドラッグ、同位体標識誘導体、立体異性体若しくは互変異性体、又は本明細書に開示される医薬組成物は、医薬品として使用するためである。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、プロドラッグ、同位体標識誘導体、立体異性体若しくは互変異性体、又は本明細書に開示される医薬組成物は、ＲＩＰ２受容体に関連する疾患又は障害の治療において使用するためにある。ＲＩＰ２受容体が関連する疾患又は障害は、系統的炎症反応、自己免疫疾患、腫瘍、癌、代謝性疾患、又は神経変性疾患である。いくつかの実施形態において、ＲＩＰ２受容体に関連する疾患又は障害は、ぶどう膜炎、皮膚炎、急性肺障害、２型糖尿病、関節炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、早期発症型炎症性腸炎、腸管外炎症性腸疾患、固形臓器移植における虚血再灌流障害の予防、非アルコール性脂肪肝炎、自己免疫性肝炎、喘息、全身性エリテマトーデス、サルコイドーシス、ウェゲナー肉芽腫症、間質性肺疾患、肺繊維症、腎線維症、肝線維症、心筋梗塞、過敏性肺炎、強直性脊椎炎、多発性硬化症、全身性硬化症、多発性筋炎、関節リウマチ、重症筋無力症、１型糖尿病、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、グラフト拒絶症、クローン病、ブラウ症候群、強皮症、乾癬、口内炎、網膜色素変性症、増殖性硝子体網膜症、ベスト硝子体黄斑ジストロフィー、湿疹、蕁麻疹、血管炎、好酸球性筋膜炎、湿性加齢黄斑変性、加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、未熟児網膜症（ＲＯＰ）、網膜黄斑浮腫、ぶどう膜炎、網膜静脈閉塞症、嚢胞性黄斑浮腫、緑内障、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、乳がん、肺がん、膀胱がん、膵臓がん、肝臓がん、頭頸部扁平上皮がん、甲状腺がん、肉腫、骨肉腫、デスモイド腫瘍、メラノーマ、前立腺がん、結腸直腸がん、卵巣がん、子宮頸がん、食道がん、胃がん、骨髄腫、リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、慢性・非進行性貧血、原発性又は本態性血小板血症、白血病、急性白血病、慢性白血病、リンパ性白血病、骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性疾患、脳腫瘍、アストロサイトーマ、髄芽腫、シュワンノーモル、原始神経外胚葉性腫瘍、又は下垂体腫瘍である。
いくつかの実施形態において、
いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）の化合物：
又は、その薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、プロドラッグ、同位体標識誘導体、立体異性体又は互変異性体であり、ここで、
ｎは、０、１、２又は３である；
Ｌは、結合、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ６）－、又は、
であり、＃は、Ｒ３への接続を示す；
Ｒ１は、独立して、Ｈ、重水素、ハロゲン化物、－ＯＨ、アミノ、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、Ｃ２－６アルケニル又はＣ２－６アルキニルであり、ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニルは非置換であるか、又はＲａから独立して選んだ１－３基で置換されたものである；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、重水素、Ｃ１－３アルキル又はＣ３－６シクロアルキルであり、ここで、Ｃ１－３アルキル及びＣ３－６シクロアルキルは、非置換であるか、又はＲｂから独立して選ばれる１－３の基で置換されたものである；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、ハロゲン化物、－ＯＨ、アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、３－６員シクロヘテロアルキル、Ｃ６－１０アリール又は５－１０員ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、３－６員シクロヘテロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５－１０員ヘテロアリールは非置換、又はＲｃから独立して選ばれた１－３個の基によって置換されたものである；
Ｒ４は、Ｃ１－３アルキルであり、ここで、Ｃ１－３アルキルは非置換であるか、又はＲｄから独立に選択される１－３個の基で置換されたものである；
Ｒ５は、Ｃ１－３アルキルであり、ここで、Ｃ１－３アルキルは、非置換であるか、又はＲｅから独立して選択される１－３個の基で置換されている、
又は、Ｒ４及びＲ５は、それに結合したリン原子と共に５－６員シクロヘテロアルキル又は５－８員シクロヘテロアルケニルを形成し、ここで、５－６員シクロヘテロアルキル及び５－８員シクロヘテロアルケニルは、非置換であるか、又はＲｄから独立して選ばれた１－３の基で置換される；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１－３アルキル、又はＣ３－６シクロアルキルであり、ここでＣ１－３アルキル及びＣ３－６シクロアルキルは、非置換であるか、又はＲｆから独立して選択される１－３個の基で置換されている；
Ｒ７は、独立して、Ｈ、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＯＨ、アミノ、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、Ｃ２－６アルケニル又はＣ２－６アルキニルで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニルは、非置換であるか、又はＲａから選択した１－３の基と置換されている；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｄ、Ｒｅ及びＲｆは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、アミノ、メチル又はメトキシであり；そして
Ｒｃは、独立して、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、アミノ、メチル、メトキシ、又は
であり、
ここで、３－６員シクロヘテロアルキル５－６員シクロヘテロアルキル、５－８員シクロヘテロアルケニル及び５－１０員ヘテロアリールの各々は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ及びＰ（＝Ｏ）から独立して選ばれる１－３のヘテロ原子又はヘテロ原子基を含む。
いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩ）の化合物：
又は、その薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、プロドラッグ、同位体標識誘導体、立体異性体又は互変異性体であり、ここで、
Ｌは、結合、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ６）－、又は、
であり、＃は、Ｒ３への接続を示す；
Ｒ２は、独立して、Ｈ、重水素、Ｃ１－３アルキル又はＣ３－６シクロアルキルであり、ここで、Ｃ１－３アルキル及びＣ３－６シクロアルキルは、非置換であるか、又はＲｂから独立して選ばれる１－３の基で置換されたものである；
Ｒ３は、独立して、Ｈ、ハロゲン化物、－ＯＨ、アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、３－６員シクロヘテロアルキル、Ｃ６－１０アリール又は５－１０員ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、３－６員シクロヘテロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５－１０員ヘテロアリールは非置換、又はＲｃから独立して選ばれた１－３個の基によって置換されたものである；
Ｒ４は、Ｃ１－３アルキルであり、ここで、Ｃ１－３アルキルは非置換であるか、又はＲｄから独立に選択される１－３個の基で置換されたものである；
Ｒ５は、Ｃ１－３アルキルであり、ここで、Ｃ１－３アルキルは、非置換であるか、又はＲｅから独立して選択される１－３個の基で置換されている、
又は、Ｒ４及びＲ５は、それに結合したリン原子と共に５－６員シクロヘテロアルキル又は５－８員シクロヘテロアルケニルを形成し、ここで、５－６員シクロヘテロアルキル及び５－８員シクロヘテロアルケニルは、非置換であるか、又はＲｄから独立して選ばれた１－３の基で置換される；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１－３アルキル、又はＣ３－６シクロアルキルであり、ここでＣ１－３アルキル及びＣ３－６シクロアルキルは、非置換であるか、又はＲｆから独立して選択される１－３個の基で置換されている；
Ｒ７は、独立して、Ｈ、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＯＨ、アミノ、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、Ｃ２－６アルケニル又はＣ２－６アルキニルで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニルは、非置換であるか、又はＲａから選択した１－３の基と置換されている；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｄ、Ｒｅ及びＲｆは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、アミノ、メチル又はメトキシであり；そして
Ｒｃは、独立して、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、アミノ、メチル、メトキシ、又は
であり、
ここで、３－６員シクロヘテロアルキル５－６員シクロヘテロアルキル、５－８員シクロヘテロアルケニル及び５－１０員ヘテロアリールの各々は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ及びＰ（＝Ｏ）から独立して選ばれる１－３のヘテロ原子又はヘテロ原子基を含む。
本開示は、本明細書に開示される化合物、本明細書に開示される医薬組成物、又は本明細書に開示される組成物の製剤も提供し、ここで、製剤は、錠剤、カプセル、注射剤、顆粒、粉末、座薬、丸薬、ゲル、粉末、内服液、吸入剤、懸濁液、又は乾燥懸濁液である。
本開示の追加の態様及び利点は、本開示の例示的な実施形態のみが示され、説明される以下の詳細な説明から、この技術分野の当業者に容易に明らかになるであろう。実現されるように、本開示は、他の及び異なる実施形態が可能であり、そのいくつかの詳細は、全て本開示から逸脱することなく、様々な明白な点での修正が可能である。従って、図面及び説明は、本質的に例示的であるとみなされ、制限的なものではないとみなされる。
図１は、実施例１１における化合物Ａ６の結合親和性アッセイの実験結果を描いたものである；
図２は、実施例１９における、ムラミルジペプチド（ＭＤＰ）誘発腹膜炎に対する化合物Ａ６の保護効果の実験結果を描写するものである；
図３は、実施例１９におけるムラミルジペプチド（ＭＤＰ）誘導性腹膜炎に対する化合物２４の保護効果の実験結果を描写する。
図４は、実施例１４におけるチトクロームＰ４５０（ＣＹＰ）阻害のためのシステムのパラメータを描写する。
図５は、実施例１５におけるドナー溶液を調製するためのパラメータを描写している。
詳細な説明を進める前に、以下の詳細な説明は、本質的に単なる例示であり、本発明又はその応用及び使用を限定することを意図していないことを理解されたい。したがって、本開示は、説明の便宜上、特定の例示的な実施形態に示されるように描かれ、説明されているが、様々な他のタイプの実施形態及び同等物、並びに様々な他のシステム及び環境において実施できることが理解されよう。さらに、先行する背景又は以下の詳細な説明で提示されたいかなる理論にも拘束される意図はない。
（参照による組込み）
本明細書で言及されるすべての刊行物、特許及び特許出願は、個々の刊行物、特許又は特許出願が参照により組み込まれることが具体的かつ個別に示されているのと同じ程度に、参照によりここに組み込まれる。
本発明の様々な実施形態が本明細書で示され及び説明されたが、そのような実施形態が例示のみによって提供されることは、当業者にとって明らかであろう。本発明から逸脱することなく、多数の変形、変更、及び置換が当業者に起こり得る。本明細書に記載された本発明の実施形態に対する様々な代替案が採用され得ることを理解されたい。
（定義）
化合物は、一般に、標準的な命名法を用いて本明細書に記載される。非対称中心を有する化合物については、（特に指定しない限り）全ての光学異性体及びその混合物が包含されることを理解されたい。さらに、炭素－炭素二重結合を有する化合物は、Ｚ－及びＥ－形態で存在し得、その化合物の全ての異性体形態は、特に指定しない限り、本発明に含まれる。化合物が様々な互変異性体で存在する場合、記載された化合物は、任意の１つの特定の互変異性体に限定されず、むしろすべての互変異性体を包含することを意図している。
本明細書で使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈が明らかにそうでないことを指示しない限り、複数の参照元を含む。したがって、例えば、「ある分子」への言及は、そのような分子の複数を含む、等である。
本明細書で使用する用語「約」又は「ほぼ」は、一般に、指定量の±１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、又は１％以内を意味する。
本明細書で使用される用語「ハロゲン」又は「ハロゲン化物」は、一般に、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を意味する。本明細書で使用される用語「ハロアルキル」は、一般に、１つ以上の独立して選択されたハロゲンで置換されたアルキル基をいう（例えば、「Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル」基は、１－６個の炭素原子と少なくとも１つのハロゲンを有する）。ハロアルキル基の例としては、モノ－、ジ－又はトリフルオロメチル；モノ－、ジ－又はトリクロロメチル；モノ－、ジ－、トリ－、テトラ－又はペンタフルオロエチル；モノ－、ジ－、トリ－、テトラ－又はペンタクロロエチル；並びに１，２，２－テトラフルオロ－Ｌ－トリフルオロメチル－エチルなどがあるが、それらに限定はない。
本明細書で使用される用語「アルキル」は、一般に、直鎖又は分岐鎖の飽和脂肪族炭化水素を意味する。アルキル基は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、２－ペンチル、３－ペンチル、２－メチル－２－ブチル、３－メチル－２－ブチル、３－メチル－１－ブチル、２－メチル－１－ブチル、ｎ－ヘキシル、２－ヘキシル、３－ヘキシル、２－メチル－２－ペンチル、３－メチル－２－ペンチル、４－メチル－２－ペンチル、３－メチル－３－ペンチル、２－メチル－３－ペンチル、２、３－ジメチル－２－ブチル、及び、３、３－ジメチル－２－ブチルを含む、１－８個の炭素原子（Ｃ１－８アルキル）、１－６個の炭素原子（Ｃ１－６アルキル）及び１－４個の炭素原子（Ｃ１－Ｃ４アルキル）を有する基を含む。同様に、Ｃ１－３アルキルは、直鎖又は分枝鎖の１－３個の炭素原子を有するアルキル基を指し、例えば、メチル、エチル、プロピル及びイソプロピルが挙げられる。場合によっては、アルキル基の置換基が具体的に示される。例えば、「シアノアルキル」は、少なくとも１つのシアノ置換基で置換されたアルキル基をいう。いくつかの実施形態において、Ｃ１－６アルキルは、好ましくは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、又はｔｅｒｔ－ブチルである。
本明細書で使用する用語「アルケニル」は、一般に、少なくとも１つの不飽和炭素－炭素二重結合を含む、直鎖又は分枝鎖アルケン基を意味する。アルケニル基は、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－６アルケニル及びＣ２－４アルケニル基を含み、これらはそれぞれ２－８、２－６又は２－４の炭素原子を有し、例えば、エテニル、アリル又はイソプロペニルが挙げられる。本明細書で使用される用語「アルキニル」は、一般に、直鎖又は分枝鎖アルキン基を指し、これらは１つ以上の不飽和炭素－炭素結合を有し、そのうちの少なくとも１つは三重結合である。アルキニル基には、Ｃ２－８アルキニル、Ｃ２－６アルキニル及びＣ２－４アルキニル基が含まれ、これらはそれぞれ２－８、２－６又は２－４個の炭素原子を有している。
本明細書で使用される用語「アルコキシ」は、一般に、別の化学部分に酸素ブリッジを介して結合した上記のようなアルキル基をいう。アルコキシ基は、例えば、Ｃ１－６アルコキシ及びＣ１－４アルコキシ基のような異なる長さのアルキル基を含み、それぞれ１－６個又は１－４個の炭素原子を有している。本明細書で使用される用語「ＯＣ１－６アルキル」は、一般に、アルコキシ基が、酸素原子に結合したアルキル基（１－６個の炭素原子を有する）を含むことをいう。メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｎ－ペントキシ、２－ペントキシ、３－ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキシ、２－ヘキシ、３－ヘキシおよび３－メチルペントキシは代表的なアルコキシ基である。
本明細書で使用する用語「シクロアルキル」は、一般に、全ての環メンバーが炭素である１つ以上の飽和環からなる基を意味する。例えば、特定のシクロアルキル基はＣ３－８シクロアルキルであり、この場合、シクロアルキル基は、３－８の環員を有する１つ以上の環を含み、そのすべてが炭素であり、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが挙げられる。シクロアルキル基の他の例としては、アダマンチルなどが挙げられる。シクロアルキル基は、芳香族環又は複素環を構成しない。本明細書で使用される用語「シクロアルケニル」は、一般に、すべての環構成員が炭素である１つ以上の不飽和環からなる基を意味する。
本明細書で使用する用語「複素環」又は「ヘテロシクル」又は「シクロヘテロアルキル」は、一般に、３－１２個の環原子（３－１２員複素環）、３－８個の環原子（３－８員複素環又は３－８員シクロヘテロアルキル）含む環構造（単環又は多環）、３－６個の環原子（３－６員複素環又は３－６員シクロヘテロアルキル）、又は５－６個の環原子（５－６員複素環又は５－６員シクロヘテロアルキル）を含む環構造（単環又は多環）を指し、少なくとも１つの環原子が炭素であり、少なくとも１つの環原子がＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子であるか、又はヘテロ原子基がＣ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２から選択される。複素環基は、芳香族又は非芳香族であってもよい。ピペリジン及びオキセタンは、非芳香族複素環の非限定的な例である。チアゾール及びピリジンは、芳香族複素環の非限定的な例である。複素環の他の例としては、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、１，１－ジオスチオモルホリニル、ブチロラクタム、バレロラクタム、カプロラクタム、ブチロラクトン、バレロラクトン、カプロラクトンが含まれる。同様に、用語「シクロヘテロアルケニル」は、炭素原子（複数可）及びヘテロ原子（複数可）／ヘテロ原子基（複数可）からなる単環又は多環構造を指し、シクロヘテロアルケニルは、少なくとも１つのＣ＝Ｃ二重結合、炭素である少なくとも一つの環原子及びＮ、Ｏ及びＳから選ばれるヘテロ原子である少なくとも一つの環原子、又はＣ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）、Ｓ（＝Ｏ）２より選ばれるヘテロ原子基からなる。
「アリール」とは、完全に共役なπ電子系を有する炭素原子数６－１２の単環又は縮合環の多環基（Ｃ６－１２アリール）又は６－１０アリール（Ｃ６－１０アリール）の全炭素のものをいう。アリール基の例は、限定されないが、フェニル、ナフタレニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニル、及びアントラセニルである。アリール基は、置換されていてもよく、又は非置換であってもよい。代表的な置換基としては、ハロ、トリハロメチル、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ニトロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｃ－カルボキシ、Ｏ－カルボキシ、Ｏ－カルバミル、Ｎ－カルバミル、Ｏ－チオカルバミル、Ｎ－チオカルバミル、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、サルフィニル．スルホニル、アミノ及び－ＮＲＸＲＹであり、ここでＲＸ及びＲＹは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、カルボニル、アセチル、スルホニル、トリフルオロメタンスルホニル及び、組み合わせて５員又は６員の複素脂環からなる群から独立して選択される。例示的な置換アルキル基としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、アミノメチル、アミノエチル、ヒドキシメチル、メトキシメチル、２－フルオロエチル、及び２－メトキシエチル等があるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する用語「ヘテロアリール」は、一般に、少なくとも１つの芳香環がＮ、Ｏ及びＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む芳香族基を指し、ヘテロアリールは、例えば、５－１２員のヘテロアルキル、５－１０員のヘテロアルキル、５－７員の単環構造又は７－１２員の二環構造である。ヘテロアリールにおけるヘテロ原子の数は、１、２、３、４又はそれ以上であり得る。例えば、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジン－２（１Ｈ）－ケト、ピリジン－４（１Ｈ）－ケト、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、１，２－，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、１，２，－５－オキサジアゾリル、イミダゾリル、フラニル、テトラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ナフチル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、及びキナゾリニルであり、限定されない。ヘテロアリール基は、置換されていてもよく、又は非置換であってもよい。典型的な置換基としては、ハロ、トリハロメチル、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、シアノ、ニトロ、カルボニル、チオカルボニル、Ｃ－カルボキシ、Ｏ－カルボキシ、Ｏ－カルバミル、Ｎ－カルバミル、Ｏ－チオカルバミル、Ｎ－チオカルバミル、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、スルフィニル、スルホニル、アミノおよび－ＮＲＸＲＹであって、ＲＸとＲＹが上で定義したとおりである。
本明細書で使用される用語「アミノ」は、一般に、一級アミノ基（－ＮＨ２）、二級アミノ基（－ＮＨ－）、及び三級アミノ基（
）をいう。
本明細書で使用する用語「アルキルアミノ」は、一般に、それぞれＮＨ－Ｒ１又はＮ（Ｒ１）（Ｒ２）の一般構造を有する二級又は三級アミンを指し、ここでＲ１及びＲ２はアルキル、シクロアルキル及び（シクロアルキル）アルキル基から独立して選ばれる。このような基には、例えば、モノ－及びジ－（Ｃ１－６アルキル）アミノ基が含まれるが、これらに限定されるものではなく、各Ｃ１－６アルキルは、同一であっても異なっていてもよいものである。用語「アルキルアミノ」において使用される「アルキル」の定義は、シクロアルキル基及び（シクロアルキル）アルキル基を含むことにおいて、他の全てのアルキル含有基に対して使用される「アルキル」の定義と異なることが明らかであろう。
本明細書で使用される「アルキルチオ」という用語は、一般にアルキル置換チオ基を指し、ここで、アルキルという用語は上記で定義した通りである。
本明細書で使用される用語「置換基」及び「置換された」は、一般に、分子部分が目的の分子内の原子に共有結合していることをいう。例えば、環置換基は、ハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基等の部分であって、環メンバーである原子（好ましくは炭素原子又は窒素原子）に共有結合しているものであってよい。芳香族基の置換基は、一般に環炭素原子に共有結合している。直鎖の置換基は、ハロゲン、アルキル基、ハロアルキル基等の部位であって、直鎖のメンバーである原子（好ましくは炭素原子又は窒素原子）に共有結合しているものであってよい。
本明細書で使用する用語「ビシクロヘテロアルキル」は、一般に、１つ又は２つの原子を共有し、環中にＮ、Ｏ及びＳからなる群から独立して選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含んでなる二重環構造を意味する。本明細書で使用する用語「ビシクロヘテロアルキレン」は、一般に、他の２つの基と結合してもよいビシクロヘテロアルキル基のジラジカルを意味する。
本明細書で使用する用語「シクロアルキルアミン」は、一般に、環内の炭素原子にアミノ基が結合した環構造、又は環のメンバー（ｍｅｍｂｅｒ）として窒素原子を有する環構造のいずれかを意味する。
本明細書で使用する用語「シクロアルキルアミド」は、一般に、アミド炭素を介して環中の炭素原子に結合したアミド基を有する環構造、又はアミド窒素及びアミド炭素原子の両方が環のメンバーとなる環構造のいずれかをいう。
本明細書で使用する用語「シクロ尿素」は、一般に、尿素炭素及び両方の尿素窒素原子が環のメンバーになる環構造を意味する。シクロウレアの一例は、オキソイミダゾリジンである。
本明細書で使用される用語「薬学的に許容される」は、一般に、対象への投与に安全である化合物の形態を意味する。例えば、米国の食品医薬品局（ＦＤＡ）のような統治当局又は規制機関により、経口摂取又は他の投与経路による哺乳類の使用が承認されている、本明細書に記載の化合物の遊離塩基、塩形態、溶媒和物、水和物、プロドラッグ又は誘導体形態は、薬学的に許容できる。
式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物に含まれるのは、遊離塩基化合物の薬学的に許容される塩の形態である。本明細書で使用する用語「薬学的に許容される塩」は、一般に、アルカリ金属塩を形成するため、及び遊離酸又は遊離塩基の付加塩を形成するために一般的に使用され、規制機関により承認された塩をいう。塩は、イオン結合、電荷－電荷相互作用、共有結合、錯形成、配位等から形成される。塩の性質は、薬学的に許容されるものであれば、重要ではない。
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される塩」は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等を伴わずに被験者の組織と接触して使用するのに適しており、妥当な利益／リスク比に見合った塩を意味する。例えば、Ｂｅｒｇｅらは、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６：１－１９において、薬学的に許容される塩を詳細に記述している。本明細書に提供される化合物の薬学的に許容される塩には、適切な無機及び有機酸及び塩基に由来するものが含まれる。塩が由来し得る無機酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。塩を由来することができる有機酸としては、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、等があるが、これらには限られない。薬学的に許容される無毒な酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、過塩素酸等の無機酸、又は酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、マロン酸等の有機酸、又はイオン交換等の当該分野で用いられる他の方法を用いて形成したアミノ基の塩が挙げられる。その他の薬学的に許容される塩としては、アジペート、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ベシレート、ベンゾエート、ビスサルフェート、ボレート、ブチレート、カンフォレート、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタネプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミスル酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ハイドロヨージド、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、オキサレート、パルミテート、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクレート、ピバレート、プロピオン酸塩、ステアレート、スクシネート、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアネート、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、バレレート塩、及びこれらのようなものを含まれる。いくつかの実施形態において、塩を由来することができる有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、等がある。
適切な塩基から由来する薬学的に許容される塩には、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、及び他のアミン塩が含まれる。塩が由来し得る無機塩基には、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム等が含まれるが、これらに限定されるものではない。塩が由来し得る有機塩基には、一級、二級、および三級アミン、天然由来の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂等が含まれるが、これらに限定されず、例には、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミンが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、薬学的に許容される塩基付加塩は、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、又はマグネシウム塩である。代表的なアルカリ又はアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム等が挙げられる。さらに薬学的に許容される塩としては、適切な場合、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、アリールスルホン酸塩等の対イオンで形成された無毒なアンモニウム、第４級アンモニウム、アミンカチオンが挙げられる。塩を由来することができる有機塩基には、例えば、一級アミン、二級アミン、三級アミン、天然に存在する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂等があり、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミンのようなものが挙げられる。いくつかの実施形態において、薬学的に許容される塩基付加塩は、アンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩、及びマグネシウム塩から選択される。ビス塩（すなわち、２つの対イオン）及び高級塩（例えば、３つ以上の対イオン）は、薬学的に許容される塩の意味の中に包含される。
本明細書で使用する場合、用語「エステル」は、モノエステル、ジエステル、トリエステル、及びポリエステルを含むエステル結合を含む有機化合物をいう。
本明細書で使用する場合、用語「溶媒和物」は、非共有結合の分子間力によって結合した化学量論的または非化学量論的量の溶媒を更に含む化合物をいう。溶媒和物は、開示された化合物又はその薬学的に許容される塩であり得る。溶媒が水である場合、溶媒和物は「水和物」である。他の溶媒和物としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドが挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容される溶媒和物及び水和物は、例えば、１～約１００、又は１～約１０、又は１～約２、３又は４、溶媒分子又は水分子を含むことができる複合体である。
本明細書で使用される場合、及び特に指定しない限り、「プロドラッグ」は、生理的条件下又は加溶媒分解により、本明細書に記載の生物学的活性化合物に変換され得る化合物を意味する。したがって、用語「プロドラッグ」は、薬学的に許容される生物学的に活性な化合物の前駆体を意味する。プロドラッグは、被験者に投与されると不活性であり得るが、例えば加水分解により、インビボで活性化合物に変換される。
プロドラッグの議論は、Ｈｉｇｕｃｈｉ，Ｔ．，ら，”Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，”Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ，Ｖｏｌ．１４，及びＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７に記載されており、その両方が参照により本明細書に完全に組み込まれる。用語「プロドラッグ」はまた、任意の共有結合キャリアを含むことを意味し、このようなプロドラッグが哺乳類の対象に投与される場合、インビボで活性式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）を放出する。
本明細書に記載の活性化合物のプロドラッグは、活性式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）に存在する官能基を、修飾がルーチン操作又はインビボのいずれかで切断されて親活性化合物になるように修飾することにより調製することができる。プロドラッグには、ヒドロキシ基、アミノ基又はメルカプト基が、活性式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）のプロドラッグを哺乳動物被験体に投与すると開裂してそれぞれ遊離ヒドロキシ基、遊離アミノ基又は遊離メルカプト基になる任意の基に結合している化合物が挙げられる。
用語「同位体標識」、「同位体標識」、「同位体標識誘導体」及び「同位体標識」は、そのような化合物を構成する原子の１つ以上における原子同位体の不自然な割合のことをいう。例えば、化合物は、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素１２５（１２５Ｉ）、炭素１４（１４Ｃ）などの放射性同位元素で放射性標識することができる。また、化合物は、２Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌで同位体標識され得る。特定の同位体標識された開示化合物（例えば、３Ｈ及び１４Ｃで標識されたもの）は、化合物及び／又は基質の組織分布アッセイに有用である。トリチウム（すなわち、３Ｈ）及び炭素１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、調製の容易さ及び検出可能性を可能にし得る。さらに、重水素（すなわち、Ｈ）のような重い同位体で置換することにより、より高い代謝安定性（例えば、インビボ半減期の増加又は投与量の減少）から生じる特定の治療上の利点を得ることができる。同位体標識された開示化合物は、一般に、同位体標識された試薬を非同位体標識された試薬に置き換えることによって調製することができる。いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるのは、そのような化合物を構成する原子の１つ以上において、不自然な割合の原子同位体をも含むことができる化合物である。本開示の化合物の全ての同位体バリエーションは、放射性か否かにかかわらず、本開示の範囲内に包含される。
本明細書で使用する用語「異性体」は、一般に、あらゆる幾何異性体及び立体異性体を含む、同じ分子式を有する異なる化合物のことを指す。「立体異性体」は、原子が空間に配置される方法においてのみ異なる異性体である。例えば、「異性体」には、Ｅ－及びＺ－異性体とも呼ばれる幾何学的二重結合シス－及びトランス－異性体；Ｒ－及びＳ－エナンチオマー；ジアステレオマー、（ｄ）－異性体及び（ｌ）－異性体、それらのラセミ混合物；並びに他のそれらの混合物、特に指定しない限り、この開示範囲に入るものとして、が挙げられる。本明細書で使用される場合、用語「互変異性体」は、水素原子の少なくとも１つの形式的移動及び価数の少なくとも１つの変化（例えば、単結合から二重結合、三重結合から単結合、又はその逆）から生じる２以上の相互変換性化合物を含む異性体のタイプである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物（複数可）を、医薬組成物として投与することにより、対象を治療するために使用される。この目的のために、化合物（複数可）は、一実施形態では、担体、希釈剤又はアジュバントを含む１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて、好適な組成物を形成するが、これは、本明細書により詳細に記載される。
本明細書で使用される用語「賦形剤」は、一般に、製剤化及び／又は投与の目的で典型的に含まれる、医薬活性成分（ＡＰＩ）以外の任意の薬学的に許容される添加剤、キャリア、アジュバント、又は他の適切な成分を指す。
本明細書で使用する用語「希釈剤」は、一般に、所望の組成物の体積又は重量を達成するために充填剤として使用される薬剤を意味する。希釈剤は、単一の化合物の形態で、又は化合物の混合物の形態で、顆粒内の医薬組成物中に存在することができる。希釈剤の非限定的な例としては、乳糖、デンプン、前ゼラチン化デンプン、微結晶セルロース、ケイ化微結晶セルロース、酢酸セルロース、デキストロース、マンニトール、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸カルシウム、果糖、マルトース、ソルビトール、又はスクロースが挙げられる。
本明細書で使用される用語「アジュバント」は、一般に、アジュバントが本明細書に開示される化合物と一緒に使用される標的に対する本明細書に開示される化合物の効力又は効力を増加させる任意の物質又は物質の混合物を指す。しかし、アジュバントが単独で使用される場合、同じ標的に対して薬理学的効果は観察されない。
本明細書で使用される用語「治療する」、「治療する」、「治療」及び「治療」は、一般に、限定されないが、治療的治療、予防的治療及び予防的治療を含む療法を指す。予防的治療は、一般に、障害の発症を完全に防止するか、又は個人における障害の前臨床的に明らかな段階の発症を遅延させるかのいずれかを構成する。治療には、疾患、病理学的状態、又は障害を治癒、改善、安定化、又は予防することを目的とした患者の医学的管理が含まれる。この用語には、積極的治療、すなわち、疾患、病的状態又は障害の改善を特に目的とした治療が含まれ、また、原因治療、すなわち、関連する疾患、病的状態又は障害の原因の除去を目的とした治療も含まれる。さらに、この用語には、緩和的治療、すなわち、疾患、病理学的状態又は障害の治癒ではなく、症状の緩和を目的とした治療、予防的治療、すなわち、関連する疾患、病理学的状態又は障害の発症を最小限に抑えること又は部分的若しくは完全に抑制することを目的とした治療、及び支持的治療、すなわち、関連疾患、病理学的状態又は障害の改善を目的とした別の特定の治療を補足するために用いられる治療も含まれる。
本明細書で使用する場合、用語「防止」又は「予防」は、特に事前行動によって、何かが起こるのを阻止する、回避する、妨害する、森林化する、停止する、又は妨げることを指す。本明細書において、還元、阻害又は防止が使用される場合、特に別段の指示がない限り、他の２つの単語の使用も明示的に開示されていることが理解される。
本明細書で使用される語彙「有効量」とは、一般に、代替療法に典型的に関連する副作用を回避しつつ、各薬剤の治療よりも障害の重症度及び発生頻度の改善という目標をそれ自体で達成する、各薬剤の量の定量化を指す。有効量は、一実施形態では、単一の剤形で、又は複数の剤形で投与される。
選択された投与経路にかかわらず、適切な水和物形態で使用され得る本発明の化合物、及び／又は本発明の医薬組成物は、薬学的に許容される剤形、又は当業者に公知の他の従来の方法によって製剤化される。
本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の投与量は、特定の患者、組成物、及び投与様式について、患者に毒性がなく、所望の治療応答を達成するための有効量の活性成分を得るように変化させることができる。
選択される投与量は、採用される本発明の特定の化合物の活性、投与経路、投与時間、採用される特定の化合物の排泄速度、治療期間、採用される特定のヘッジホッグ阻害剤と組み合わせて用いられる他の薬剤、化合物及び／又は材料、治療される患者の年齢、性別、体重、状態、一般健康及び前歴、並びに医療技術において周知の同様の要因を含む種々の要因によって決まるであろう。
当技術分野で通常の技術を有する医師又は獣医師は、必要な医薬組成物の有効量を容易に決定し、処方することができる。例えば、医師又は獣医師は、所望の治療効果を達成するために必要なレベルよりも低いレベルで医薬組成物に採用される本発明の化合物の用量を開始し、所望の効果が達成されるまで用量を徐々に増加させ得る。
一般に、本発明の化合物の好適な１日用量は、治療効果をもたらすのに有効な最低用量である化合物の量であろう。このような有効量は、一般に、上記の要因に依存する。一般に、患者に対する本発明の化合物の静脈内、脳内及び皮下投与量は、１日当たり体重１ｋｇ当たり約０．０００１～約１００ｍｇの範囲となる。投与様式は、投与量に大きな影響を与え得る。局所的な投与経路の場合は、より高い投与量を使用することができる。
所望により、活性化合物の１日有効量は、１日を通して適切な間隔で別々に投与される２、３、４、５、６又はそれ以上の副用量として、任意に、単位剤形で投与することができる。当業者であれば、用量レベルは、特定の化合物、症状の重症度、及び副作用に対する対象の感受性の関数として変化し得ることを容易に理解するであろう。本明細書に開示された所定の化合物の用量は、当業者によって、様々な手段によって容易に決定可能である。
（医薬組成物・製剤）
一実施形態は、式（Ｉ）、（ＩＩ）若しくは（ＩＩＩ）の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、水和物、溶媒和物若しくは薬学的に許容できる塩と、少なくとも１種の薬学的に許容できる賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物は、医薬組成物に製剤化される。医薬組成物は、活性化合物を薬学的に使用できる製剤に加工することを容易にする１つ又は複数の薬学的に許容できる不活性成分を用いて、従来の方法で製剤化される。適切な製剤化は、選択された投与経路に依存する。本明細書に記載される医薬組成物の概要は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎに記載されている：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，第１９版，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ（１９９５）；Ｈｏｏｖｅｒ， Ｊｏｈｎ Ｅ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ （１９７５）；Ｌｉｂｅｒｍａｎ，Ｈ．Ａ．ａｎｄ Ｌａｃｈｍａｎ，Ｌ．、Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ， Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．（１９８０）；及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，第７版，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ（１９９９）は、かかる開示について参照によりここに組み入れる。
本明細書で使用する医薬組成物とは、式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物と、例えば、担体、賦形剤、結合剤、充填剤、懸濁剤、香味剤、甘味剤、崩壊剤、分散剤、界面活性剤、潤滑剤、着色剤、希釈剤、可溶化剤、湿潤剤、可塑剤、安定剤、浸透促進剤、湿潤剤、消泡剤、酸化防止剤、保存剤、又はそれらの１以上の組合せ等の他の化学成分（すなわち、薬学的に許容される不活性成分）との混合物をいう、）をいう。医薬組成物は、生物への化合物の投与を容易にする。本明細書で提供される治療方法又は使用方法の実施において、治療有効量の本明細書に記載の化合物は、治療すべき疾患、障害、又は状態を有する哺乳類に医薬組成物中で投与される。いくつかの実施形態では、哺乳類はヒトである。治療上有効な量は、疾患の重症度、被験者の年齢及び相対的健康状態、使用される化合物の効力及び他の要因に依存して広く変化し得る。化合物は、単独で、又は混合物の成分として１つ以上の治療薬と組み合わせて使用することができる。
本明細書に記載の医薬製剤は、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内）、鼻内、頬内、局所、直腸、又は経皮投与経路を含むがこれらに限定されない適切な投与経路によって被験者に投与される。本明細書に記載の医薬製剤には、水性液体分散液、自己乳化型分散液、固形溶液、リポソーム分散液、エアゾール、固体剤形、粉末、即時放出製剤、制御放出製剤、速溶製剤、錠剤、カプセル、丸薬、遅延放出製剤、徐放製剤、拍動放出製剤、多粒子製剤、及び即時放出と制御放出の混合製剤があるがこれに限定はない。
経口投与のためのすべての製剤は、そのような投与に適した投与単位である。このような投薬単位の例としては、錠剤又はカプセルが挙げられる。いくつかの実施形態では、これらは、約１～２０００ｍｇ、有利には約１～５００ｍｇ、典型的には約５～１５０ｍｇの活性成分の量を含む。ヒト又は他の哺乳動物に適した１日の投与量は、患者の状態及び他の要因によって大きく異なるが、再び、日常的な方法及び実践を使用して決定することができる。
従来の配合技術には、例えば、（１）乾式混合、（２）直接圧縮、（３）粉砕、（４）乾式又は非水性造粒、（５）湿式造粒、又は（６）融解、の方法の１つ又は組み合わせがある。その他の方法としては、例えば、噴霧乾燥、パンコーティング、溶融造粒、造粒、流動床噴霧乾燥又はコーティング（例えば、ウースターコーティング）、接線コーティング、トップスプレー、打錠、押出し等の方法が挙げられる。
（合成方法）
本願発明の方法は、広範囲の細胞、組織及び器官の修復及び／又は機能的性能の調節においてプログラム壊死を阻害する、式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の少なくとも１つの化合物の使用を含み得、神経組織、骨及び軟骨の形成及び修復の調節、精子形成の調節、平滑筋の調節、肺、肝臓及び原始腸から生じる他の器官の調節、造血機能の調節、皮膚及び髪の成長の調節等に及ぶ治療及び美容の用途を有している。従って、本発明の方法及び組成物は、プログラムされた壊死の阻害剤が関与し得るような全てのこのような用途のための対象の阻害剤の使用を含む。さらに、対象の方法は、培養（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）で提供される細胞、又は動物全体（ｉｎ ｖｉｖｏ）の細胞で実施することができる。
以下に提供される実施例及び調製物は、本明細書に記載の化合物及びそのような化合物を調製する方法を例示し、例示するものである。一般に、本明細書に記載の化合物は、一般的な化学技術で知られているプロセスによって調製することができる。
本発明の化合物は、市販の材料から出発して、以下に記載するものを含む様々な合成経路を使用して調製することができる。本発明の出発材料は、既知であるか、商業的に入手可能であるか、又は当技術分野で知られている方法に類似して、又はそれに従って合成され得る。多くの出発材料は、既知のプロセスに従って調製することができ、特に、実施例に記載されているプロセスを用いて調製することができる。出発材料を合成する際、場合によっては官能基を、必要な場合には適切な保護基で保護する。官能基は、当該技術分野における既知の手順に従って除去することができる。
保護基による官能基の保護、保護基自体、及びそれらの除去反応（一般に「脱保護」と呼ばれる）は、例えば、標準的な参考文献、例えば、Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、Ｌｏｎｄｏｎ ａｎｄ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９７３）、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８１）、Ｔｈｅ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｖｏｌｕｍｅ３，Ｅ．Ｇｒｏｓｓ ａｎｄ Ｊ．Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ ｅｄｉｔｏｒｓ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ ａｎｄ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９８１）において、記載されている。
本明細書に記載の全ての合成手順は、既知の反応条件下、有利には本明細書に記載の条件下で、溶媒又は希釈剤の非存在下又は存在下（通常）のいずれかで実施することができる。
本発明は更に、最終的に所望の化合物を得る前に、単離されたか否かを問わず、記載された合成手順から生成された構造を含む「中間体」化合物を包含するものである。一過性の出発材料からステップを実行した結果生じる構造、任意の段階で記載された方法（複数可）から逸脱した結果生じる構造、及び反応条件下で出発材料を形成する構造は、すべて本発明に含まれる「中間体」である。さらに、反応性誘導体又は塩の形態の出発物質を使用することによって生じる構造、又は本発明によるプロセスの手段によって得られる化合物によって生じる構造、及び本発明の化合物をｉｎ ｓｉｔｕで処理することによって生じる構造も、本発明の範囲内である。
新しい出発材料及び／又は中間体、並びにそれらの調製のためのプロセスも同様に、本発明の主題である。選択された実施形態において、そのような出発材料は、所望の化合物（複数可）を得るように使用され、そして反応条件が選択される。
本発明の出発材料は、既知であるか、市販されているか、又は当該技術分野で知られている方法に類似して、又はそれに従って合成することができるものである。多くの出発材料は、既知のプロセスに従って調製することができ、特に、実施例に記載のプロセスを使用して調製することができる。出発材料を合成する際、場合によっては官能基を、必要な場合には適切な保護基で保護する。保護基、その導入及び除去については、上述した通りである。
全ての試薬及び溶媒は、特に断りのない限り、市販のものを入手した。全ての市販の試薬及び溶媒は、特に断りのない限り、精製せずに使用した。必要な場合、いくつかの試薬及び溶媒は、標準的な技術によって精製した。例えば、テトラヒドロフランは、ナトリウムからの蒸留によって精製することができる。すべての薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ、ＧＦ２５４）分析及びカラム精製（１００～２００メッシュ）は、シリカゲル（青島海陽化学有限公司又は煙台化学有限公司）上で行い、溶離液として石油エーテル（ＢＰＭ６０～９０℃）／酢酸エチル（ｖ／ｖ）を用い；そして２５４ｎｍでのＵＶ可視化及びＩ２蒸気、又はリンモリブデン酸によりスポットを明らかにした。抽出後のすべての有機層は、特に記載がない限り、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。すべての核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ ＮＭＲ）は、内部標準としてＴＭＳを使用して、４００ＭＨｚでＶａｒｉａｎ－４００スペクトロメータを使用して記録された。ＬＣ－ＭＳは、ＬＣ－ＭＳＤＴｒａｐレコーダー、２１４ｎｍ及び２５４ｎｍの検出波長を有するダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）、及びＥＳＩ源を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １１００システムを使用して実行した。ＨＰＣＬカラムはＡｇｅｌａＤｕｒａｓｈｅｌｌ Ｃ１８ ３．５μｍ ４．６×５０ｍｍカラムです。グラジエントは、０．１ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液及びアセトニトリルを用い、グラジエント５／９５から９５／５を指示されたランタイム（例えば、５分）、流速１．８ｍＬ／ｍｉｎで実行した。
合成方法のサイズ及び規模は、最終生成物の所望の量に依存して変化する。特定の反応物及び量が実施例に提供されているが、当業者であれば、同じ化合物を得ることができる他の代替的で同様に実行可能な反応物のセットを知っていることが理解される。したがって、一般的な酸化剤、還元剤、様々な性質の溶媒（非極性、無極性、極性など）が利用される場合、同等物が当技術分野で知られており、本方法で使用することが意図されているであろう。
以下のステップの多くは、反応の終了後の様々なワークアップを示す。ワークアップは、一般に、残存する触媒活性及び出発試薬を終了させるために、反応のクエンチングを含む。この後、一般に有機溶媒を添加し、水層を有機層から分離する。生成物は通常有機層から得られ、未使用の反応物や他の偽の副生成物、不要な化学物質は一般に水層に捕捉され廃棄される。文献を通して見出される標準的な有機合成手順におけるワークアップは、一般に、無水Ｎａ２ＳＯ４等の乾燥剤への曝露により生成物を乾燥させて、有機層中に部分的に溶解している過剰な水又は水性副生成物を除去し、残った有機層を濃縮することに続く。溶媒に溶解した生成物の濃縮は、加圧下での蒸発、昇温・昇圧下での蒸発等、任意の公知の手段によって達成することができる。このような濃縮は、回転蒸発器蒸留等の標準的な実験装置を使用することにより達成され得る。これに続いて、任意に、フラッシュカラムクロマトグラフィー、種々の媒体を通した濾過、及び／又は当該技術分野で公知の他の調製方法、及び／又は結晶化／再結晶を含み得るが、これらに限定されない１以上の精製工程を行う。（例えば、Ａｄｄｉｓｏｎ Ａｕｌｔ，”Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，”第６版．，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，Ｃａｌｉｆ．，１９９８，Ａｎｎ Ｂ．ＭｃＧｕｉｒｅ，Ｅｄ．，ｐｐ．４５－５９を参照）。
（略語）
ＤＣＭは、ジクロロメタンを意味する。
ＤＣＥは、１，２－ジクロロエタンを意味する。
ＤＭＦは、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを意味する。
ＥｔＯＡｃ又はＥＡとは、酢酸エチルを意味する。
ＭｅＯＨは、メチルアルコールを意味する。
ＥｔＯＨは、エチルアルコールを意味する。
Ｐｈ２Ｏは、ジフェニルエーテルを意味する。
ジオキサンは、１，４－ジオキサンである。
キサントホスは、（９，９－ジメチル－９Ｈ－キサンテン－４，５－ジイル）ビス（ジフェニルフォスファン）である。
Ｐｄ２（ｄｂａ）３は、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）である。
ＤＥＡＤは、ジエチルアゾジカルボキシレートである。
ＮＢＳは、Ｎ－ブロモスクシンイミドである。
ＣＤＩは、１，１’－カルボニルジイミダゾールである。
ＴＨＦは、テトラヒドロフランである。
ＰＭＮＨ２は、４－メトキシベンジルアミンである。
Ｅｔ３Ｎは、トリエチルアミンである。
Ｃｏｎ．ＨＣｌ又はｃｏｎｃ．ＨＣｌは、濃塩酸を意味する。
Ｓｏｌ．ＨＣｌは希塩酸を意味する。
ＴＬＣは、薄層クロマトグラフィーを意味する。
ＨＡＴＵは、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロフォスフェートを意味する。
ＤＩＰＥＡは、ジイソプロピルエチルアミンを意味する。
ＨＰＬＣは、高速液体クロマトグラフィーを意味する。
ＬＣ－ＭＳは、液体クロマトグラフィー－質量分析計を意味する。
ＮＭＲは、核磁気共鳴を意味する。
（一般的な合成ルート）
以下の方法Ａ～Ｊは、式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）の化合物にいたるいくつかの一般的な合成経路の実施形態である。）各方法の詳細な反応条件は、以下に示す実施例で確認することができる。
方法Ａ：
ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－アミンをセレクトフルオール（ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ）でフッ素化すると、対応する生成物が得られた（ステップａ）。
方法Ｂ
５－アミノ－２－ブロモフェノールを無水酢酸でアセチル化した後、光延反応を行うと、Ｎ－（４－ブロモ－３－（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）フェニル）アセトアミド（ステップａ、ｂ）が得られた。濃塩酸で脱アセチル化すると、対応する化合物が得られた（ステップｃ）。
方法Ｃ
市販のアニリンを５－（メトキシメチレン）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－４，６－ジオンと反応させ、不活性溶媒中で高温で環化させてキノリン誘導体を生成した（ステップａ、ｂ）。ＰＯＣｌ３による塩素化、ジメチルホスフィンオキシドによるカップリングにより、対応する中間体を得た（ステップｃ、ｄ）。最終化合物は、それぞれの芳香族アミンとのＳＮＡｒ反応によって得られた（ステップｅ）。
方法Ｄ
ＢＢｒ３を用いた６－ブロモ－４－クロロ－７－メトキシキノリンの７－メトキシ基の脱メチル化、続いて新たに露出した水酸基を臭化アルキルでアルキル化して対応する中間体を得た（ステップａ、ｂ）。ＳＮＡｒ反応は濃塩酸の存在下で行った（ステップｃ）。得られた化合物をジメチルホスフィンオキシドとカップリングさせ、最終生成物を得た（ステップｄ）。
方法Ｅ
パラジウム触媒によるジメチルホスフィンオキシドとのカップリングの後、それぞれのアリールボロン酸との鈴木カップリング反応により、対応する最終化合物が得られた（ステップａ、ｂ）。
方法Ｆ
１，３－ジオキソラン含有中間体をＨＣｌ．ＥＡで脱保護すると、最終化合物（ステップａ）が得られた。）
方法Ｇ
市販の２－アミノ－４－メトキシ安息香酸をＮＢＳで臭素化すると、臭素化誘導体が得られた（ステップａ）。これを塩基性条件下でニトロメタンと反応させ、対応する中間体を生成させた（ステップｂ）。ＣＤＩを用いた分子内閉環反応により、キノリンを生成した（ステップｃ）。ニトロ基を鉄粉で還元してアミンを生成し、サンドマイヤー反応によりフッ素に変換した（ステップｅ、ｆ）。ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－アミンと縮合し、カップリング反応により最終化合物を得た（ステップｇ、ｈ）。
方法Ｈ
３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリンと３－ヨードオキセタンのニッケル触媒によるカップリングにより、オキセタン含有中間体が得られた（ステップａ）。ＮＢＳで処理すると４－ブロモ－３－（オキセタン－３－イル）アニリンが得られ、これを５－（メトキシメチレン）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－４，６－ジオンと反応させた（ステップｂ、ｃ）。分子内閉環反応によりキノリンを生成した（ステップｄ）。水酸基をＴｆ２Ｏｆで活性化し、ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－アミンでバックワルド・ハートウィグカップリングすると、対応する中間体が得られた（ステップｅ）。ジメチルホスフィンオキシドとのカップリング反応により、最終化合物を得た（ステップｆ）。
方法Ｉ
５－ブロモ－２－クロロニコチン酸とＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミンとの縮合、次いでメチルマグネシウムブロミドによるグリニャール反応により、１－（５－ブロモ－２－クロロピリジン－３－イル）エタン－１－オンが得られた。ＤＭＦ－ＤＭＡで処理した後、ＰＭＢ－ＮＨ２で処理すると、６－ブロモ－１－（４－メトキシベンジル）－１，８－ナフチリジン－４（１Ｈ）－オンが得られた。ＰＭＢ基を脱保護すると６－ブロモ－１，８－ナフチリジン－４－オールが得られ、その水酸基はＰＯＣｌ３で塩素に変換された。ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－アミンと酸性条件下でＳＮＡｒ反応を行い、その後カップリング反応を行い、最終化合物を得た。
方法Ｊ
２－アミノ－４－メトキシベンゾニトリルをＮＢＳで臭素化した後、メチルメガシウムブロマイドでグリニャール反応を行うと、１－（２－アミノ－５－ブロモ－４－メトキシフェニル）エタン－１－オンが得られた。ＮａＮＯ２で処理すると、シノリン誘導体が得られた。この水酸基をＰＯＣｌ３で塩素に変換し、ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－アミンとＳＮＡｒ反応させると、対応する中間体が得られた。パラジウム触媒を用いたメチルホスフィンオキシドとのカップリングにより、目的の生成物が得られた。
実施例１．方法Ａ
４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－５－アミンの合成
ステップａ．４－フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール－５－アミン：アセトニトリル（８０ｍＬ）中のベンゾ［ｄ］チアゾール－５－アミン（３．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、アセトニトリル（２０ｍＬ）中の選択フッ素（７．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応液に水（２００ｍＬ）を加え、有機層をジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝４／１）で精製し、所望の生成物（３１０ｍｇ、９．２％）を黄色固体として与えた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．９２（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：１６９．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２．方法Ｂ
４－ブロモ－３－（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）アニリンの合成
ステップａ．Ｎ－（４－ブロモ－３－ヒドロキシフェニル）アセトアミド：５－アミノ－２－ブロモフェノール（６６０ｍｇ，３．５ｍｍｏｌ）を酢酸（５ｍＬ）に溶解させ、無水酢酸（３９６ｍｇ，３．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１０分間攪拌した。水（２００ｍＬ）を加え、得られた固体を濾過し、真空下で乾燥させて、所望の生成物（６００ｍｇ，７４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．２１（ｓ，１Ｈ），９．９３（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．０１（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２９．８［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップｂ．Ｎ－（４－ブロモ－３－（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）フェニル）アセトアミド：乾燥テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のＮ－（４－ブロモ－３－ヒドロキシフェニル）アセトアミド（６００ｍｇ，２．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＰｈ３（１．３７ｇ，５．２２ｍｍｏｌ）とアゾジカルボン酸ジエチル（９０９ｍｍ，５．２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を窒素下、室温で３０分間撹拌した。テトラヒドロフラン－３－オール（２７５ｍｇ，３．１３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を２時間攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝５／１）で精製し、粗生成物（９６０ｍｇ）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９９．７［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップｃ．４－ブロモ－３－（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）アニリン：エタノール（１５ｍＬ）中の粗中間体Ｎ－（４－ブロモ－３－（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）フェニル）アセトアミド（９６０ｍｇ）の溶液に、濃ＨＣｌ（４ｍＬ）を加えた。混合物を８５℃で３時間攪拌した。溶媒を濃縮し、対応する粗生成物（６２０ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５７．８［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３．方法Ｃ
（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イルアミノ）キノリン－６－イル）ジメチルホスフィンオキシド塩酸塩（Ａ１）を合成する。
ステップａ．５－（（（４－ヨードフェニル）アミノ）メチレン）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－４，６－ジオン：メタノール（１５ｍＬ）中の４－ヨードアニリン（１．０ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、５－（メトキシメチレン）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－４，６－ジオン（１．３ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間攪拌した。得られた固体を濾過して集め、エタノール（３ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、所望の生成物（１．２ｇ，７０％）を薄黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．２１（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．６７（ｓ，６Ｈ）．
ステップｂ．６－ヨードキノリン－４－オール：丸底フラスコにジフェニルエーテル（１４０ｍＬ）を加え、溶媒を２４０℃に２０分間加熱した。中間体５－（（（４－ヨードフェニル）アミノ）メチレン）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－４，６－ジオン（１．２ｇ，３．２ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。混合物を３分間攪拌した。室温まで冷却した後、ペトロリウムエーテル（８０ｍＬ）を反応物に加え、得られた固体をろ過で集め、酢酸エチル（２０ｍＬ）ですすぎ、真空下で乾燥させ、白色固体として目的物（８５０ｍｇ、９８％）を与えた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．８７（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．９７－７．８７（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７１．７［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップｃ．４－クロロ－６－ヨードキノリン：６－ヨードキノリン－４－オール（２００ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（５ｍＬ）に加え、混合物を還流で１５分間撹拌させて、薄茶色溶液を得た。室温に冷却した後、過剰のＰＯＣｌ３を真空中で除去した。残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解させた。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を使用してｐＨを７に調整した。有機層を酢酸エチル（６０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝５／１）で精製し、目的物（２００ｍｇ、９４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８７（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）．
ステップｄ．（４－クロロキノリン－６－イル）ジメチルホスフィンオキシド：１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中の４－クロロ－６－ヨードキノリン（２００ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジメチルホスフィンオキシド（８１ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ），Ｅｔ３Ｎ（１１８ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ），Ｐｄ２ｄｂａ３（３２ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）とキサントホス（４０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物をＮ２雰囲気下、室温で一晩攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝５０／１）で精製し、所望の生成物（１００ｍｇ、６０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２７－８．１３（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ）．
ステップｅ．（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イルアミノ）キノリン－６－イル）ジメチルホスフィンオキシド塩酸塩：（４－クロロキノリン－６－イル）ジメチルホスフィンオキシド（１００ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）をエタノール（３ｍＬ）に溶解させ、続いてベンゾ［ｄ］チアゾール－５－アミンの（６７ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）添加した。混合物を還流で１時間攪拌した。室温に冷却した後。得られた固体を濾過して集め、エタノールで洗浄し、真空中で乾燥させて、所望の生成物（５０ｍｇ，３４％）を塩酸塩として与えた。
実施例４．方法Ｄ
（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イルアミノ）－７－（２－ヒドロキシエトキシ）キノリン－６－イル）ジメチルホスフィンオキシド（Ａ７）を合成する。
ステップａ．６－ブロモ－４－クロロキノリン－７－オール：１，２－ジクロロエチル（１０ｍＬ）中の６－ブロモ－４－クロロ－７－メトキシキノリン（２．８ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＢＢｒ３（１０．３ｍＬ，３１．０ｍｍｏｌ）を加えた。マイクロ波照射下、１１０℃で１時間攪拌した。飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液で反応をクエンチし、ジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝５０／１）で精製し、目的物（１．７ｇ、６４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．８６（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５７．７［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップｂ．２－（（６－ブロモ－４－クロロキノリン－７－イル）オキシ）エタン－１－オール：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中の６－ブロモ－４－クロロキノリン－７－オール（２００ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２１５ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃にて３０分間撹拌した。続いて２－ブロモエタノール（１９３ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で一晩攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝５０／１）で精製して、所望の生成物（１５０ｍｇ、６４％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０１．７［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップｃ．２－（（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イルアミノ）－６－ブロモキノリン－７－イル）オキシ）エタン－１－オールヒドロクロリド：２－（（６－ブロモ－４－クロロキノリン－７－イル）オキシ）エタン－１－オール（１５０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－アミン（９３ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流で３０分間攪拌した。室温まで冷却した後。得られた固体を濾過して集め、エタノールで洗浄し、真空中で乾燥させて、所望の生成物（１２０ｍｇ，５８％）を塩酸塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．２７（ｓ，１Ｈ），１１．０３（ｓ，１Ｈ），９．５３（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１５．６［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップｄ．（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イルアミノ）－７－（２－ヒドロキシエトキシ）キノリン－６－イル）ジメチルホスフィンオキシド：溶液に、２－（（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イルアミノ）－６－ブロモキノリン－７－イル）オキシ）エタン－１－オールヒドロクロリド（１２０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（３ｍＬ）に溶解し、ジメチルホスフィンオキシド（３４ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ），Ｅｔ３Ｎ（５０ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ），Ｐｄ２ｄｂａ３（２６ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ），キサントホス（１８ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をマイクロ波刺激下、１２５℃で１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝２０／１）で精製し、目的物（３０ｍｇ，２５％）を得た。
実施例５．方法Ｅ
（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イルアミノ）－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノリン－６－イル）ジメチルホスフィンオキシド（Ａ１１）の合成
ステップａ．２－ブロモ－４－ニトロアニリン：ジクロロメタン（６０ｍＬ）中の４－ニトロアニリン（１０ｇ、７２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（１３ｇ、７２．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、反応をクエンチした。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物（１５ｇ、９６％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２１６．７［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップｂ．２－ブロモ－１－ヨード－４－ニトロベンゼン：酢酸（８０ｍＬ）中の２－ブロモ－４－ニトロアニリン（７．０ｇ，３２．３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、ｃｏｎｃ．Ｈ２ＳＯ４（１６ｍＬ）中のＮａＮＯ２（２．４ｇ，３４．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を４時間撹拌した。水（６０ｍＬ）に溶解したＫＩ（１６ｇ，９６．９ｍｍｏｌ）とＩ２（３．５ｇ，３２．３ｍｍｏｌ）の混合物を加え、反応物を室温で一晩撹拌した。１５％ＮａＯＨ水溶液を加え、反応をクエンチした。有機層を酢酸エチル（３００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して目的物（１０．０ｇ、９５％）を得た。
ステップｃ．３－ブロモ－４－ヨードアニリン：エタノール（６０ｍＬ）中の２－ブロモ－１－ヨード－４－ニトロベンゼン（１０．０ｇ，３０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（８．２ｇ，１５３ｍｍｏｌ）と鉄粉（８．５ｇ，１５３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８５℃にて２時間攪拌した。反応物を珪藻土で濾過し、ケーキをエタノールで洗浄した。得られた濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、目的物（６．０ｇ，６５％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４５（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９７．６［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップｄ．７－ブロモ－６－ヨードキノリン－４－オール：エタノール（３０ｍＬ）中の３－ブロモ－４－ヨードアニリン（６．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液に、５－（メトキシメチレン）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－４，６－ジオン（７．４ｇ、４０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。得られた固体を濾過して集め、真空中で乾燥させ、粗生成物を得た。Ｐｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を丸底フラスコに加え、その後、粗生成物を添加した。反応物を２２０℃で３分間撹拌した。室温まで冷却した後、得られた固体を濾過し、エチルエーテルで洗浄し、真空中で乾燥させて、所望の生成物（４．０ｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４９．５［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップｅ．Ｎ－（７－ブロモ－６－ヨードキノリン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－アミン：７－ブロモ－６－ヨードキノリン－４－オール（２．０ｇ，５．７５ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（２０ｍＬ）に添加した。混合物を１１０℃にて２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ×２）に溶解し、続いて濃縮した。得られた固体をｉ－ＰｒＯＨ（１５ｍＬ）に溶解し、ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－アミン（９５０ｍｇ，６．３３ｍｏｌ）を添加した。混合物を９５℃にて一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いてｐＨを８に調整した。有機層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタン（ｖ／ｖ）＝２０／１）で精製して、所望の生成物（９５０ｍｇ、３５％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４４（ｓ，１Ｈ），９．０９（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２４－８．２１（ｍ，２Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝４．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８１．４［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップｆ．（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イルアミノ）－７－ブロモキノリン－６－イル）ジメチルホスフィンオキシド：１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）中のＮ－（７－ブロモ－６－ヨードキノリン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－アミン（８００ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ２ｄｂａ３（７３ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）、キサントホス（９３ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、ジメチルホスフィンオキサイド（１８７ｍｇ，２．４０ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（３２３ｍｇ，３．２０ｍｍｏｌ）が加わった。混合物をＮ２雰囲気下、７０℃にて一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝５０／１）で精製して、対応する生成物（２４０ｍｇ、３３％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．５２（ｓ，１Ｈ），９．５３（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４２－８．３１（ｍ，２Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．００（ｓ，３Ｈ），１．９６（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３２．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップｇ．（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イルアミノ）－７－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）キノリン－６－イル）ジメチルホスフィンオキサイド：１，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０．０ｍＬ／０．５ｍＬ）中の（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イルアミノ）－７－ブロモキノリン－６－イル）ジメチルホスフィンオキシドの溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）、（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ボロン酸（３５ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（４０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）が加わった。混合物をＮ２雰囲気下、１００℃にて一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝１０／１）で精製し、所望の生成物（１０ｍｇ，１７％）を緑色の固体として得た。
実施例６．方法Ｆ
（Ｓ）－（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イルアミノ）－７－（２，３－ジヒドロキシプロポキシ）キノリン－６－イル）ジメチルホスフィンオキシド（Ａ１８）の合成
ステップａ．（Ｓ）－（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イルアミノ）－７－（２，３－ジヒドロキシプロポキシ）キノリン－６－イル）ジメチルホスフィンオキシド：エタノール（５ｍＬ）中の（Ｒ）－（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イルアミノ）－７－（（２，２－ジメチル－１，３－ジオキソラン－４－イル）メトキシ）キノリン－６－イル）ジメチルホスフィンオキシド（１２０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸エチル（２ｍＬ）中の３Ｎ塩酸を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去し、及び残渣をジクロロメタン／メタノール（２０ｍＬ／１０ｍＬ）に溶解した。溶媒を濃縮し、残渣を１８Ｃカラムクロマトグラフィー（水／メタノール（ｖ／ｖ）＝６０／４０）で精製し、目的物（９０ｍｇ、８２％）を黄色固体として得た。
実施例７．方法Ｇ
（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イルアミノ）－３－フルオロ－７－メトキシキノリン－６－イル）ジメチルホスフィンオキシド（Ａ２３）の合成
ステップａ．２－アミノ－５－ブロモ－４－メトキシ安息香酸：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の２－アミノ－４－メトキシ安息香酸（１５．０ｇ，８９．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（１６．０ｇ，８９．７ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を濃縮し、得られた固体を酢酸エチル／石油エーテル（２００ｍＬ／４００ｍＬ）で洗浄し、目的物を灰色固体として得た（１８．０ｇ，８２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．７６（ｓ，１Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４６．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップｂ．５－ブロモ－４－メトキシ－２－（（２－ニトロビニル）アミノ）安息香酸：水（５０ｍＬ）中のＮａＯＨ（５３．９ｇ，１３４７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ニトロメタン（２１．９ｇ，３５９．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４５℃で５分間撹拌した。追加のニトロメタン（２１．９ｇ，３５９．２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で１０分間及び５０℃で５分間撹拌した。溶媒を氷（５００ｇ）に注ぎ、濃塩酸でｐＨを～２に調整した。この溶媒を２－アミノ－５－ブロモ－４－メトキシ安息香酸（２２．０ｇ，８９．８ｍｍｏｌ）を含む水（３００ｍＬ）に加えた。濃塩酸（１６１．５ｍＬ）を溶液に添加し、混合物を一晩撹拌した。得られた固体を濾過して集め、真空中で乾燥させ、目的の生成物（２４．０ｇ，８５％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．０７（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，６．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１４．９［Ｍ－Ｈ］－．
ステップｃ．６－ブロモ－７－メトキシ－３－ニトロキノリン－４（１Ｈ）－オン：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）中の５－ブロモ－４－メトキシ－２－（（２－ニトロビニル）アミノ）安息香酸（２．０ｇ，６．３ｍｍｏｌ）の溶液にＣＤＩ（１．５ｇ，９．４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去し、得られた固体をアセトニトリル（３００ｍＬ）で洗浄し、所望の生成物（１．４ｇ，７２％）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５８（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９９．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップｄ．６－ブロモ－４－クロロ－７－メトキシ－３－ニトロキノリン：ＰＯＣｌ３（１００ｍＬ）中の６－ブロモ－７－メトキシ－３－ニトロキノリン－４（１Ｈ）－オン（１４．０ｇ，４６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）を加えた。混合物を１１０℃で一晩撹拌した。ＰＯＣｌ３を真空中で除去した。残渣をジクロロメタン／水（１００ｍＬ／１００ｍＬ）に溶解し、３０分間撹拌した。有機層を分離し、及び水相をジクロロメタン（２００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン）で精製し、所望の生成物（３．３６ｇ，２３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．２５（ｓ，１Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ）．
ステップｅ．６－ブロモ－４－クロロ－７－メトキシキノリン－３－アミン：ｉ－ＰｒＯＨ／Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ／２５ｍＬ）中の６－ブロモ－４－クロロ－７－メトキシ－３－ニトロキノリン（３．４ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、鉄粉（３．０ｇ、５３．２ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（２．８ｇ、５３．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７５℃で２時間撹拌した。溶媒を珪藻土でろ過した。ろ液をジクロロメタン（１００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、及び濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝２／１）で精製し、所望の生成物を褐色固体として得た（２．５ｇ，８６％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５４（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），５．９６（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８７．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップｆ．６－ブロモ－４－クロロ－３－フルオロ－７－メトキシキノリン：乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中の６－ブロモ－４－クロロ－７－メトキシキノリン－３－アミン（２．５ｇ，８．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、－１０℃でニトロソニウムテトラフルオロボレート（１．１ｇ，９．４２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で５０分間撹拌した。得られた固体を濾過し、デカヒドロナフタレンに溶解した。混合物を１７０℃で５分間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝４／１）で精製し、目的物（４３５ｍｇ、１７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．７６（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８９．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップｇ．Ｎ－（６－ブロモ－３－フルオロ－７－メトキシキノリン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－アミン：エタノール（３０ｍＬ）中の６－ブロモ－４－クロロ－３－フルオロ－７－メトキシキノリン（４３５ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－アミン（２２５ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）及び濃塩酸（１滴）を加えた。混合物を８５℃で２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝２／１）で精製し、目的物（８５ｍｇ，１４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３５（ｓ，１Ｈ），９．２４（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０３．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップｈ．（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イルアミノ）－３－フルオロ－７－メトキシキノリン－６－イル）ジメチルホスフィンオキシド：１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中のＮ－（６－ブロモ－３－フルオロ－７－メトキシキノリン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－アミン（９０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジメチルホスフィンオキシド（１９ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２０ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、キサントホス（１３ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（４５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｎ２雰囲気下、マイクロ波刺激を通して１２５℃で２時間撹拌した。反応物を濃縮し、得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝２０／１）で精製し、粗生成物を得た。この固体を酢酸エチル／エーテル（１ｍＬ／４ｍＬ）で洗浄し、目的物（１４ｍｇ，１６％）を黄色固体として得た。
実施例８．方法Ｈ
４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イルアミノ）－７－（オキセタン－３－イル）キノリン－６－イル）ジメチルホスフィンオキシド（Ａ２６）の合成
ステップａ．３－（オキセタン－３－イル）アニリン：３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（４．０ｇ，１８．３ｍｍｏｌ）、ＮｉＩ２（５６２ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）及びｔｒａｎｓ－２－アミノシクロヘキサノール塩酸塩（２７４ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）をマイクロ波管に加え、続いてＮａＨＭＤｓ（９．１５ｍＬ，１８．３ｍｍｏｌ）及び乾燥ｉ－ＰｒＯＨ（２０ｍＬ）を加えた。混合物をＮ２雰囲気下、室温で１０分間撹拌した。３－ヨードオキセタン（３．４ｇ，１８．３ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２雰囲気下、マイクロ波照射下、１２０℃で２時間撹拌した。反応を水でクエンチし、有機層をジクロロメタン（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝４／１）で精製し、目的物（１．０１ｇ，３７％）を黄色オイルとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．２１－７．０９（ｍ，１Ｈ），６．８１－６．７１（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．７６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．２１－４．０６（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：１５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップｂ．４－ブロモ－３－（オキセタン－３－イル）アニリン：アセトニトリル（１５ｍＬ）中の３－（オキセタン－３－イル）アニリン（１．０１ｇ，６．７ｍｍｏｌ）の溶液に、アセトニトリル（５ｍＬ）中のＮＢＳ（９６１ｍｇ，５．４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物をこの温度で３０分間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝４／１）で精製し、目的物（９１３ｍｇ，６０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３１－７．２４（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．７７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．５９－４．４５（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２８．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップｃ．５－（（（４－ブロモ－３－（オキセタン－３－イル）フェニル）アミノ）メチレン）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－４，６－ジオン：４－ブロモ－３－（オキセタン－３－イル）アニリン（９１３ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）のエタノール（８ｍＬ）溶液に、５－（メトキシメチレン）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－４，６－ジオン（８９３ｍｇ，４．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。得られた固体を濾過し、エタノールで洗浄及び真空乾燥し、目的物（１．１８ｇ，７７％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １１．２８（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３１－７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１２－７．０２（ｍ，１Ｈ），５．１７－５．０７（ｍ，２Ｈ），４．８４－４．７４（ｍ，２Ｈ），４．６７－４．５２（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｓ，６Ｈ）．
ステップｄ．６－ブロモ－７－（オキセタン－３－イル）キノリン－４－オールジフェニルエーテル（３０ｍＬ）を丸底フラスコに加え、溶媒を２４０℃に２０分間加熱した。中間体５－（（（４－ブロモ－３－（オキセタン－３－イル）フェニル）アミノ）メチレン）－２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－４，６－ジオン（１．１８ｇ，３．１ｍｍｏｌ）を溶液にゆっくり加えた。混合物を２分間撹拌した。室温まで冷却後、得られた固体を濾過し、エーテルで洗浄及び真空乾燥し、目的物（４９０ｍｇ，５６％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６） δ１１．８０（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），６．０７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１１－４．９３（ｍ，２Ｈ），４．６８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．６３－４．４７（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８０．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップｅ．Ｎ－（６－ブロモ－７－（オキセタン－３－イル）キノリン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－アミン：ジクロロメタン（４ｍＬ）中の６－ブロモ－７－（オキセタン－３－イル）キノリン－４－オール（２５０ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（７０３ｍｇ，８．９ｍｍｏｌ）及び（ＣＦ３ＳＯ２）２Ｏ（１．２５ｇ，４．４５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣を乾燥１，４－ジオキサン（４ｍＬ）に溶解した。ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－アミン（１６１ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（８２ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）、キサントホス（５２ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（８７０ｍｇ，２．６７ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。混合物を１００℃で１０分間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝２０／１）で精製し、目的物を灰色固体として得た（１３０ｍｇ，３５％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．４３（ｓ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），５．１１－４．９６（ｍ，２Ｈ），４．９０－４．７３（ｍ，２Ｈ），４．７１－４．５３（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１２．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップｆ．（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イルアミノ）－７－（オキセタン－３－イル）キノリン－６－イル）ジメチルホスフィンオキシド：１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中のＮ－（６－ブロモ－７－（オキセタン－３－イル）キノリン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－アミン（１２０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）溶液に、ジメチルホスフィンオキシド（４５ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。５８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２８４ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（２７ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、キサントホス（１７ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波刺激下、１３０℃で２．５時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝１００／９）で精製し、目的物（２００ｍｇ，１７％）を黄色固体として得た。
実施例９．方法Ｉ
（５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イルアミノ）－１，８－ナフチリジン－３－イル）ジメチルホスフィンオキシド（Ｂ１）合成
ステップａ．５－ブロモ－２－クロロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルニコチンアミド：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－クロロニコチン酸（３．０ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＤＩ（３．１ｇ，１９．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．５ｇ，１５．３ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１．９ｇ，１９．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を更に５時間撹拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、及び有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４００ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、及び濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝２／１）で精製し、目的物（３．０ｇ，８５％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ８．５０（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７９．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップｂ．１－（５－ブロモ－２－クロロピリジン－３－イル）エタン－１－オン：テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中の５－ブロモ－２－クロロ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルニコチンアミド（２．６ｇ，９．３ｍｍｏｌ）の溶液に、臭化メチルメガネシウム（３．４ｍＬ，１０．２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物を室温で２時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌで反応をクエンチし、水（２００ｍＬ）を加えた。有機層を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、及び濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１５／１）で精製し、目的物（２．０ｇ，９２％）を無色オイルとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．５５（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３４．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップｃ．６－ブロモ－１－（４－メトキシベンジル）－１，８－ナフチリジン－４（１Ｈ）－オン：１－（５－ブロモ－２－クロロピリジン－３－イル）エタン－１－オン（２．００ｇ，８．５５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ－ＤＭＡ（１０ｍＬ）に加え、混合物を１１０℃で３時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解した。ＰＭＢ－ＮＨ２（１．７６ｇ，１２．８２ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（５．５７ｇ，１７．０９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１１０℃で一晩撹拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（４００ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥及び濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝１２０／１）で精製し、目的物（７００ｍｇ、２４％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．８１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３－７．２０（ｍ，２Ｈ），６．８７－６．８５（ｍ，２Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップｄ．６－ブロモ－１，８－ナフチリジン－４－オール：６－ブロモ－１－（４－メトキシベンジル）－１，８－ナフチリジン－４（１Ｈ）－オン（７００ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（２ｍＬ）に加えた。混合物をマイクロ波刺激により１１０℃で２時間撹拌した。溶媒を除去し、飽和ＮａＨＣＯ３を用いてｐＨを７に調整した。水（１００ｍＬ）を加えた。有機層をジクロロメタン／メタノール（５０ｍＬ／１０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、及び濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタン（ｖ／ｖ）＝５０／１）で精製し、目的物（３２０ｍｇ、７０％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．３７（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），８．０２－７．９６（ｍ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２４．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップｅ．３－ブロモ－５－クロロ－１，８－ナフチリジン：６－ブロモ－１，８－ナフチリジン－４－オール（３００ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（４ｍＬ）に加えた。混合物を１１０℃で１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、目的の粗生成物（３５０ｍｇ）を褐色固体として得た。
ステップｆ．Ｎ－（６－ブロモ－１，８－ナフチリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－アミン：エタノール（３ｍＬ）中の３－ブロモ－５－クロロ－１，８－ナフチリジン（３５０ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－アミン（２３７ｍｇ，１．５８ｍｍｏｌ）及び濃塩酸（１滴）を加えた。混合物を８０℃で３時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を加え、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨを～７に調整した。有機層をジクロロメタン／メタン（３０ｍＬ／１０ｍＬ×２）で抽出し、合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタン（ｖ／ｖ）＝３０／１）で精製し、目的物（１０５ｍｇ、２０％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．７８（ｓ，１Ｈ），９．８１（ｓ，１Ｈ），９．５５（ｓ，１Ｈ），９．２８（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５７．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップｇ．（５－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イルアミノ）－１，８－ナフチリジン－３－イル）ジメチルホスフィンオキシド：１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中のＮ－（６－ブロモ－１，８－ナフチリジン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－アミン（１０５ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ジメチルホスフィンオキシド（３４ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（４５ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（２７ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）及びキサントホス（１７ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波の刺激下、１２５℃で２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を溶液に加え、及び溶媒を更に３０分間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝２０／１）で精製し、目的物（１０ｍｇ，１０％）を得た。
実施例１０．方法Ｊ
（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イルアミノ）－７－メトキシシンノリン－６－イル）ジメチルホスフィンオキシド（Ｂ２）の合成
ステップａ．２－アミノ－５－ブロモ－４－メトキシベンゾニトリル：アセトニトリル（３０ｍＬ）中の２－アミノ－４－メトキシベンゾニトリル（２．０ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、アセトニトリル（１０ｍＬ）中のＮＢＳ（２．７ｇ，１４．９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝１０／１）で精製し、目的物（２．５ｇ，８２％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５２（ｓ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２２８．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップｂ．１－（２－アミノ－５－ブロモ－４－メトキシフェニル）エタン－１－オン：臭化メチルマグネシウム（２０．５，６１．５ｍｍｏｌ）を２つ首瓶に加えた。テトラヒドロピラン（１０ｍＬ）中の２－アミノ－５－ブロモ－４－メトキシベンゾニトリルを０℃で溶液に滴下した。混合物をＮ２雰囲気下、室温で５分間撹拌し、更に５５℃で１６時間撹拌した。反応液に６Ｎ塩酸溶液を加え、及び室温で５０分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を用いてＨＣｌを中和した。有機層をジクロロメタン（５０ｍＬ×３）で抽出し、合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、及び濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（ｖ／ｖ）＝５／１）で精製し、目的の生成物（７００ｍｇ、３３％）を灰色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８３（ｓ，１Ｈ），６．４５（ｓ，２Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２４４．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップｃ．６－ブロモ－７－メトキシシンノリン－４－オール：１－（２－アミノ－５－ブロモ－４－メトキシフェニル）エタン－１－オン（７００ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ）を０℃の濃塩酸（１０ｍＬ）に加え、この温度で１５分間撹拌した。水（１ｍＬ）中のＮａＮＯ２（２２１ｍｇ，３．２ｍｍｏｌ）を溶液に加え、混合物を０℃で１．５時間、室温で一晩、還流で６時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて塩酸を中和した。有機層をジクロロメタン／メタン（３５ｍＬ／７ｍＬ×５）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタン（ｖ／ｖ）＝５０／１）で精製し、目的物（３５０ｍｇ、６９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．４３（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２５５．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップｄ．Ｎ－（６－ブロモ－７－メトキシシンノリン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－アミン塩酸塩：６－ブロモ－７－メトキシシンノリン－４－オール（３５０ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（４ｍＬ）に加えた。混合物を１１０℃で２時間撹拌した。溶媒を濃縮し、エタノール（５ｍＬ）に溶解した。反応液にベンゾ［ｄ］チアゾール－５－アミン（２２５ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で２時間撹拌した。得られた固体を濾過して集め、エタノールで洗浄及び真空乾燥して、目的物（２９０ｍｇ，５４％）を黄色固体の塩酸塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １５．７９（ｓ，１Ｈ），１２．１８（ｓ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ），９．３７（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：３８６．９［Ｍ＋Ｈ］＋．
ステップｅ．（４－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－イルアミノ）－７－メトキシシンノリン－６－イル）ジメチルホスフィンオキシド：１，４－ジオキサン（４ｍＬ）中のＮ－（６－ブロモ－７－メトキシシンノリン－４－イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール－５－アミン塩酸塩（１３０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジメチルホスフィンオキシド（５２ｍｇ，０．６８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１０３ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３（３１ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）及びキサントホス（１７ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波刺激下、１２０℃で４時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を溶液に加え、溶媒を更に３０分間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール（ｖ／ｖ）＝２０／１）で精製し、粗生成物を得た。これをエタノール／エーテル（１ｍＬ／５ｍＬ）で洗浄し、目的の生成物（２５ｍｇ、１９％）を黄色固体として得た。
表１は、詳細に上述した方法に従って調製され、表の第３列に示された化合物の選択を示す。
表１．本願発明の選択された化合物（Ａ１－Ａ２９、Ｂ１－Ｂ２）。
実施例１１．結合親和性アッセイ
ほとんどのアッセイにおいて、キナーゼタグＴ７ファージ株（ｋｉｎａｓｅ－ｔａｇｇｅｄ Ｔ７ ｐｈａｇｅ ｓｔｒａｉｎｓ）をＢＬ２１株由来する大腸菌宿主で調製した。大腸菌を対数期まで増殖させ、Ｔ７ファージに感染させ、溶解まで３２℃で振盪培養した。溶解物は遠心分離及びフィルターで細胞残屑を除去した。残りのキナーゼはＨＥＫ－２９３細胞で産生され、その後ｑＰＣＲ検出のためにＤＮＡでタグ付けされた。ストレプトアビジンでコートした磁気ビーズをビオチン化低分子リガンドで室温で３０分間処理し、キナーゼアッセイ用のアフィニティーレジンを作製した。リガンドビーズを過剰のビオチンでブロックし、ブロッキングバッファー（ＳｅａＢｌｏｃｋ（Ｐｉｅｒｃｅ）、１％ＢＳＡ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０、１ｍＭ ＤＴＴ）で洗浄して未結合のリガンドを除去し、及び非特異的結合を減少させた。結合反応は、キナーゼ、リガンドアフィニティービーズ及び試験化合物を１ｘ 結合バッファー（２０％ＳｅａＢｌｏｃｋ，０．１７ｘ ＰＢＳ，０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０，６ ｍＭ ＤＴＴ）中で結合させることにより構成した。試験化合物は１００％ ＤＭＳＯ中の１１１倍ストックとして調製した。Ｋｄは３つのＤＭＳＯコントロールポイントを含む１１ポイントの３倍希釈系列を用いて決定した。Ｋｄ測定用の化合物はすべて１００％ ＤＭＳＯ中でアコースティックトランスファー（非接触分注）により分配した。その後、ＤＭＳＯの最終濃度が０．９％になるように、化合物を直接アッセイに希釈した。反応はすべてポリプロピレン３８４ウェルプレートで行った。それぞれの最終容量は０．０２ｍｌであった。アッセイプレートを室温で１時間振盪しながらインキュベートし、アフィニティービーズを洗浄バッファー（１ｘ ＰＢＳ， ０．０５％ Ｔｗｅｅｎ ２０）で洗浄した。その後、ビーズを溶出バッファー（１ｘ ＰＢＳ、０．０５％ Ｔｗｅｅｎ ２０、０．５μＭ非ビオチン化アフィニティーリガンド）に再懸濁し、室温で３０分間振盪しながらインキュベートした。溶出液中のキナーゼ濃度をｑＰＣＲで測定した。
各試験化合物の１１点３倍連続希釈液を１００％ＤＭＳＯで最終試験濃度１００倍で調製し、その後アッセイで１倍に希釈した（最終ＤＭＳＯ濃度＝１％）。ほとんどのＫｄは、化合物の最高濃度＝３０，０００ｎＭを用いて決定された。決定された最初のＫｄが０．５ｎＭ未満（試験された最低濃度）であった場合、測定はより低い最高濃度から開始する連続希釈で繰り返された。４０，０００ｎＭと報告されたＫｄ値は、Ｋｄが＞３０，０００ｎＭと決定されたことを示す。
結合定数（Ｋｄｓ）は、ヒル（Ｈｉｌｌ）の式を用いた標準的な用量反応曲線で計算した：
ヒルの傾斜（tｈｅ Ｈｉｌｌ Ｓｌｏｐｅ）は－１に設定された。
曲線は、レーベンバーグ・マルカート（Ｌｅｖｅｎｂｅｒｇ－Ｍａｒｑｕａｒｄｔ）アルゴリズムによる非線形最小二乗フィットを用いてフィッティングした。
表２．ＲＩＰ２キナーゼに対する試験化合物の結合親和性
結論：表２に示すように、化合物Ａ１－Ａ１６，Ａ２０－Ａ２１，Ａ２４－Ａ２６はＲＩＰ２キナーゼと高い親和性を示し、Ｂ１は低い親和性を示した。
実施例１２．ＴＨＰ－１細胞アッセイ
急性単芽球性及び単球性白血病（ＴＨＰ－１）は、ＡＴＣＣから入手した（品番：ＴＩＢ－２０２ＴＭ）。無菌インキュベーターの温度は３７～３８℃、浸透圧は２６０～３２０ｍｍｏｌ／Ｌ、ｐＨは７．２～７．４、炭酸ガス比率は５％である。
細胞を９６ウェルプレートに播種した。１時間後、細胞を試験化合物と２時間インキュベートした。ＭＤＰ（１０μＬ）を添加し、６時間インキュベートした。サンプルを５分間遠心（３０００ｒｍｐ／ｍｉｎ）した。上清中のＩＬ－８濃度をＩＬ－８ ＥＬＩＳＡで検出した。
表３．試験化合物のＩＬ－８阻害作用（１０ｎＭ）
結論：表３から、化合物Ａ６－Ａ１１、Ａ１７－Ａ１９、Ａ２２－Ａ２３及びＡ２７－２９は、ＭＤＰにより誘導されるＴＨＰ－１のＩＬ－８を効果的に阻害し、一方、Ｂ２は影響を及ぼさない可能性がある。
実施例１３．熱力学的溶解度試験
実験手順
ａ．化合物粉末にアッセイバッファーを加え、４ｍｇ／ｍＬ溶液とする。
ｂ．サンプルチューブを１時間振とうし（１０００ｒｐｍ）、室温で一晩かけて平衡化する。
ｃ．試料を遠心分離（１０分－１２０００ｒｐｍ）し、未溶解の粒子を沈殿させる。
ｄ．上清を新しいチューブに移す。
ｅ．遠心分離後の上清の濃度をＬＣＭＳＭＳ検出により測定する。
表４．試験化合物の熱力学的溶解性
結論：表４は、化合物Ａ６－Ａ９、Ａ１３が良好な溶解性を有することを示している。
実施例１４．ＣＹＰ阻害試験
実験手順
０．１Ｍ リン酸カリウム緩衝液（Ｋバッファー）、ｐＨ７．４を予熱する：
１００ｍＭ Ｋ－バッファー：９．５ｍＬのストックＡを４０．５ｍＬのストックＢに混合し、ミリ－Ｑ水で全量を５００ｍＬにし、ＫＯＨ又はＨ３ＰＯ４でｐＨ７．４に滴定する。
ストックＡ（１Ｍ 一塩基性リン酸カリウム）：１３６．５ｇの一塩基性リン酸カリウムを１Ｌのミリ－Ｑ水に溶かす。
ストックＢ（１Ｍ二塩基性リン酸カリウム）：１７４．２ｇの二塩基性リン酸カリウムを１Ｌのミリ－Ｑ水に溶解する。
試験化合物及び参照阻害剤（４００×）を９６ウエルプレートに調製する：
ａ．１０ｍＭの試験化合物８μＬを１２μＬのＡＣＮに移す。
ｂ．ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９及びＣＹＰ２Ｄ６の阻害剤をカクテルで調製する：１ｍＭ α－ナフトフラボン（α－Ｎａｐｈｔｈｏｆｌａｖｏｎ）１２μＬ＋４０ｍＭスルファフェナゾール１０μＬ＋１０ｍＭキニジン１０μＬ＋ＤＭＳＯ８μＬ。
ｃ．ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８及びＣＹＰ２Ｃ１９の阻害剤スパイク溶液を調製する。
４×ＮＡＤＰＨ補因子（６６．７ｍｇ ＮＡＤＰＨ、１０ｍＬ ０．１Ｍ Ｋ緩衝液、ｐＨ７．４）を調製する。
下表に示すように、４×基質（各アイソフォームに対して２ｍＬ）を調製する（必要な場合は氷上でＨＬＭを加える）。
０．２ｍｇ／ｍＬ ＨＬＭ溶液を調製する（１０μＬの２０ｍｇ／ｍＬと９９０μＬの０．１Ｍ Ｋ－バッファー）。
０．２ｍｇ／ｍＬ ＨＬＭ ４００μＬをアッセイウエルに添加し、次に４００ ｘ 試験化合物（ステップ２．１参照）２μＬを氷上で所定のウエル（表１参照）に添加する。
２００μＬの０．２ｍｇ／ｍＬ ＨＬＭをアッセイウエルに添加し、次に１μＬの参照阻害剤溶液（ステップ２．２及び２．３参照）を氷上で所定のウエル（表１参照）に添加する。
９６ウェルアッセイプレートに以下の溶液を氷上で加える：
ａ．０．２ｍｇ／ｍＬ ＨＬＭ溶液（ステップ６及び７参照）に２×試験化合物及び参照化合物を３０μＬ加える；
ｂ．４×基質溶液１５μＬを加える（ステップ４参照）。
９６ウェルアッセイプレート及びＮＡＤＰＨ溶液を３７℃で５分間プレインキュベートする。
あらかじめ温めておいた８ｍＭ ＮＡＤＰＨ溶液１５μＬをアッセイプレートに加え、反応を開始させる（ステップ３参照）。
アッセイプレートを３７℃でインキュベートする。３Ａ４では５分間、１Ａ２、２Ｂ６、２Ｃ８、２Ｃ９及び２Ｄ６では１０分間、及び２Ｃ１９では４５分間。
１２０μＬのＩＳ含有ＡＣＮ（表２のＩＳ調製を参照）を加えて反応を停止する。
クエンチ後、プレートをバイブレーター（ＩＫＡ，ＭＴＳ ２／４）で１０分間振とうし（６００ｒｐｍ／分）、その後、５５９４ｇで１５分間遠心する（サーモマルチフュージ（ＴｈｅｒｍｏＭｕｌｔｉｆｕｇｅ）×３Ｒ）。
各ウェルの上清５０μＬを、ＬＣ／ＭＳ分析用に５０μＬの超純水（ミリポア，ＺＭＱＳ５０Ｆ０１）を含む９６ウェルサンプルプレートに移す。
表５．ＣＹＰ阻害のための系
図４を参照のこと。
表６．試験化合物のＣＹＰ阻害作用
結論：表６に示すように、化合物Ａ６、Ａ１４－Ａ１６（１０μＭ）はＣＹＰアイソザイムに明らかな影響を及ぼさない。好ましい阻害は、これらの化合物の低い薬物／薬物相互作用を示唆した。
実施例１５．Ｃａｃｏ－２透過性試験
実験手順
１．ＨＢＳＳ緩衝液を３７℃のウォーターバスで予備加温する。
２．化合物を－２０℃から取り出し、数分間（１分以上）超音波処理する。
３．溶液の調製
Ａ－ｔｏ－Ｂ方向の場合：
・０．３％ＤＭＳＯ及び５μＭのＬＹを含むＨＢＳＳ緩衝液：５０ｍｌのＨＢＳＳ緩衝液（ｐＨ７．４）に１５０μＬのＤＭＳＯ及び５０μＬのＬＹ（５ｍＭ）を加える。
・０．１％ＤＭＳＯ及び５μＭのＬＹを含むＨＢＳＳ緩衝液：５０μＬのＤＭＳＯ及び５０μＬのＬＹ（５ｍＭ）を５０ｍＬのＨＢＳＳ緩衝液（ｐＨ７．４）に添加する。
Ｂ－ｔｏ－Ａ方向の場合：
・０．３％ＤＭＳＯ添加ＨＢＳＳ緩衝液：５０ｍＬのＨＢＳＳ緩衝液（ｐＨ７．４）に１５０μＬのＤＭＳＯを添加する。
・０．１％ＤＭＳＯ添加ＨＢＳＳ緩衝液：５０μＬのＤＭＳＯを５０ｍｌのＨＢＳＳ緩衝液（ｐＨ７．４）に添加する。
レシーバー溶液緩衝液：
Ａ－ｔｏ－Ｂ方向の場合：
０．４％ ＤＭＳＯを含むＨＢＳＳバッファーを調製する：５０ｍｌ ＨＢＳＳバッファー（ｐＨ７．４）に２００μＬ ＤＭＳＯを加える。
Ｂ－ｔｏ－Ａ方向の場合：
・０．４％ ＤＭＳＯ及び５ｕＭ ＬＹを含むＨＢＳＳ緩衝液を調製する：２００μＬ ＤＭＳＯ及び５０μＬ ＬＹ（５ｍＭ）を５０ｍｌ ＨＢＳＳ緩衝液（ｐＨ７．４）に添加する。
表７．ドナー溶液の調製
図５を参照のこと。
・４．細胞培養プレートをインキュベーターから取り出し、ＨＢＳＳバッファーで細胞単層を洗浄した後、Ｒｍ温度でＴＥＥＲ値を測定する。
・５．ドナーチャンバーにロードする前に、（ステップ３の）化合物溶液を４０００ｒｐｍで５分間遠心する。
・６．以下の表に記載された容量に基づいて溶液を添加する（バックアップとして、Ｔ０用のドナー試料を１００ｕＬ余分に取ることを確認する）。
表８．溶液量
・７．アピカルチャンバー内のＬＹ濃度を測定するため、アピカルチャンバーから１００μＬのサンプルをＬＹＴ０用の不透明プレートに採取する。
・８．アピカルプレート及びベースラテラルプレートを３７℃で約５分間予熱した後、アピカルプレートをベースラテラルプレートに載せて輸送を開始する。
・９．プレートを３７℃のインキュベーター内で９０分間静置する。
・１０．２０×溶液を調製する。
表９．作業溶液の調製
・１１．９０分間のインキュベーション後、アピカルプレートをベースラテラルプレートから分離する。
・１２．基底側プレートからＬＹＴ９０として１００μＬのサンプルを不透明プレートに採取する。
・１３．蛍光光度計でＬＹＴ０及びＬＹＴ９０のＬＹ濃度を測定する（励起波長４８５ｎｍ、発光波長５３５ｎｍ）。
・１４．ＬＣ－ＭＳ／ＭＳのための試料調製：ドナー又はレシーバー試料を０．４％ＤＭＳＯ ＨＢＳＳで希釈し、ＩＳ（オサルミド（Ｏｓａｌｍｉｄ）又はイミプラミン（Ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ））を添加したＡＣＮと混合する。
表１０．試験化合物のＣａｃｏ－２透過性
結論：表１０からわかるように、化合物Ａ６、Ａ２４は透過性が高く、及び明らかな流出はなかった。化合物Ａ８も良好な透過性を示したが、排出基質である。化合物Ａ９、Ａ１４、Ａ１５の透過性は中程度であり、化合物Ａ７、Ａ１３、Ａ１６は低い。置換基のわずかな変化が透過性を大きく変え、及び排出を引き起こすことがわかる。
実施例１６．タンパク質結合試験
実験手順
試験化合物及び参照化合物のスパイク溶液
１．１ 溶液Ａ（０．５ｍＭ）：１０ｍＭ 原液１０μＬをＤＭＳＯ １９０μＬに加える。
１．２ 溶液Ｂ（０．０２ｍＭ）：溶液Ａの８μＬを１９２μＬの０．０５Ｍ リン酸ナトリウム緩衝液に加える。溶液Ｂの最終ＤＭＳＯ濃度は４％である。
２．試験化合物及び参照化合物の調製
２．１ 血漿及び緩衝液用にそれぞれ指定されたウェルに、血漿の３８０μＬアリコートを９６ウエルプレートに前装填する。
２．２ ９６ウエルプレートにあらかじめセットした血漿に、溶液Ｂ（０．０２ｍＭの被験化合物及び参照化合物）を２０μＬ添加する。最終試験濃度は０．２％ ＤＭＳＯを含む１μＭである。
３．透析サンプルのローディング
３．１ バッファー系に対する血漿の調製（デュプリケート：
１００μＬのブランク透析バッファーのアリコートを透析チャンバーのレシーバー側に適用する。次に、試験化合物及び参照化合物を添加した血漿１００μＬを透析槽のドナー側に注入する。
３．２ 初期濃度用のＴ０血漿サンプルの調製（デュプリケート）：
３．２．１ 被験物質及び参照化合物を添加した血漿２５μＬをＴ０血漿試料として９６ウェル試料調製用プレートに分注する。
３．２．２ 同量のブランク緩衝液（５０：５０、ｖ／ｖ）と混合する。
３．２．３ 内部標準物質（ＩＳ）を含むアセトニトリル２００μＬで検体をクエンチする。
３．３ 透析ブロックをプラスチックの蓋で覆い、装置全体をシェーカー（６０ｒｐｍ）に入れ、３７℃で５時間静置する。
３．４ ５時間培養後の透析試料の調製
３．４．１ 透析装置のドナー側とレシーバー側の両方から２５μＬずつ新しい試料調製用プレートに分注し、同量の反対側のマトリックス（ブランク緩衝液→血漿及びその逆）と混合します。
３．４．２ 内部標準物質（ＩＳ）を含む２００μＬのアセトニトリルで検体をクエンチします。すべての検体（０時間および５時間）を６００ｒｐｍで１０分間ボルテックスした後、５５９４ｇで１５分間遠心する（サーモマルチフュージ×３Ｒ）。
３．４．３ 上清５０μＬを新しい９６ウエルプレートに移し、５０μＬのＭｉｌｌｉ－Ｑ水と混合する。サンプルプレートに蓋をし、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析まで冷凍庫（－２０℃）で保存する。
表１１．化合物のタンパク質結合の結果
結論 表１１に示すように、化合物Ａ６、Ａ１４－Ａ１６は、ヒト、ラット及びイヌにおいて中程度のタンパク質結合を有する一方、化合物Ａ２４は高いタンパク質結合を有する。化合物Ａ２５は、ラットにおいて高いタンパク質結合を有し、そしてヒト、イヌにおいて中程度のタンパク質結合を有する。
実施例１７．代謝安定性試験
実験手順
１． 緩衝液：
緩衝液Ａ：１．０ｍＭ ＥＤＴＡを含む０．１Ｍ一塩基性リン酸カリウム緩衝液１．０Ｌ
緩衝液Ｂ：１．０ｍＭ ＥＤＴＡを含有する０．１Ｍ二塩基性リン酸カリウム緩衝液１．０Ｌ
緩衝液Ｃ：０．１Ｍ リン酸カリウム緩衝液、１．０ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４、ｐＨメーターでモニターしながら、７００ｍＬの緩衝液Ｂを緩衝液Ａで滴定する。
２． 基準化合物（ケタンセリン（Ｋｅｔａｎｓｅｒｉｎ））及び試験化合物のスパイキング溶液（ｓｐｉｋｉｎｇ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）：
５００μＭスパイキング溶液：１０μＬの１０ｍＭ ＤＭＳＯストック溶液を１９０μＬのＡＣＮに加える。
１．５μＭスパイキング溶液（０．７５ｍｇ／ｍＬ）：１．５μＭの５００μＭスパイキング溶液及び１８．７５μＬの２０ｍｇ／ｍＬ肝ミクロソームを、氷上で４７９．７５μＬの緩衝液Ｃに加える。
３． ＮＡＤＰＨを緩衝液Ｃに溶解し、ＮＡＤＰＨストック溶液（６ｍＭ）を調製する。
４． ０．７５ｍｇ／ｍＬのミクロソーム溶液を含む１．５μＭのスパイキング溶液３０μＬを、氷上で各時点（０－、５－、１５－、３０－、４５－分）に指定したアッセイプレートに分注する。
５． ０分時点では、ＩＳを含むＡＣＮ １３５μＬを０分プレートのウェルに添加し、次にＮＡＤＰＨ原液（６ｍＭ）１５μＬを添加する。
６． 他のすべてのプレートを３７℃で５分間プレインキュベートする。
７． ＮＡＤＰＨストック溶液（６ ｍＭ）１５μＬをプレートに添加し、反応及びタイミングを開始する。
８． ５分後、１５分後、３０分後、及び４５分後に、それぞれ対応するプレートのウェルにＩＳを含むＡＣＮを１３５μＬ添加し、反応を停止させる。
９． クエンチ後、プレートをバイブレーター（ＩＫＡ，ＭＴＳ ２／４）で１０分間振とうし（６００ｒｐｍ／分）、５５９４ｇで１５分間遠心する（サーモマルチフュージ×３Ｒ）。
１０． 各ウェルの上清５０μＬを、ＬＣ／ＭＳ分析用に５０μＬの超純水（ミリポア、ＺＭＱＳ５０Ｆ０１）を含む９６ウェルサンプルプレートに移す。
表１２．試験化合物の代謝安定性
結論：表１２は、化合物Ａ６～Ａ９及びＡ１３～Ａ１６が、ヒト、ラット及びイヌにおいて低～中程度のクリアランスを示すことを示した。
実施例１８．薬物動態評価
目的１．マウスにおける候補化合物の薬物動態プロファイルの評価
実験手順
化合物のマウス薬物動態学的特性を標準的なプロトコールにより試験した。候補化合物は、単回静脈注射（ｉ．ｖ．）用の透明溶液及び経口投与（ｐ．ｏ．）用の懸濁液とした。静脈内投与用のビヒクルは５％ＤＭＳＯ＋９５％生理食塩水であり、経口投与用のビヒクルは０．５％ＣＭＣＮａである。実験には４８匹の雄マウス及び２４匹のマウスを用い、２ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与した。血漿サンプルは０時間（投与前）及び投与後０．０８３時間、０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、８時間、２４時間に採取した。さらに２４匹のマウスに１０ｍｇ／ｋｇを経口投与した。血漿サンプルは０時間後（投与前）及び投与０．２５時間後、０．５時間後、１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、８時間後、２４時間後に採取した。
血液サンプルをＫ２－ＥＤＴＡを含むチューブに入れ、遠心分離するまで氷上で保存した。血液サンプルは、採取後１時間以内に２－８℃で６８００ｇ、６分間遠心し、約－８０℃で凍結保存した。
分析結果は、アッセイ内変動の品質管理サンプルを用いて確認された。品質管理サンプルの６６．７％以上の精度と、各濃度レベルにおける全ＱＣサンプルの５０％の精度は、既知値の８０～１２０％であった。
曲線下面積（ＡＵＣ（０－ｔ）及びＡＵＣ（０－∞））、消失半減期（Ｔ１／２）、最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）、最大血漿中濃度到達時間（Ｔｍａｘ）を含むパラメータの標準セットは、試験責任者がＦＤＡ認定薬物動態プログラムＰｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ ７．０（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ、米国）のノンコンパートメント解析モジュールを用いて計算した。
表１３．試験化合物のマウスＰＫ
結論：化合物Ａ６、Ａ２４及びＡ２５は、マウスにおいて優れた血漿中曝露及びバイオアベイラビリティを有していた。
目的２．ラットにおける候補化合物の薬物動態プロファイルの評価
実験手順
化合物のラット薬物動態学的特性を、標準的なプロトコールにより試験した。候補化合物は、単回静脈注射（ｉ．ｖ．）用の透明溶液及び経口投与（ｐ．ｏ．）用の懸濁液とした。静脈内投与用ビヒクルは５％ＤＭＳＯ＋９５％生理食塩水であり、経口投与用ビヒクルは０．５％ＣＭＣＮａである。実験には９匹の雄ラット及び３匹のラットを用い、２ｍｇ／ｋｇの用量で静脈内投与した。血漿サンプルは０時間（投与前）及び投与後０．０８３時間、０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、８時間、２４時間に採取した。ラット３匹に１０ｍｇ／ｋｇ、及びラット３匹に１００ｍｇ／ｋｇを経口投与した。血漿サンプルは、０時間（投与前）及び投与後０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、２４時間に採取した。
血液サンプルを、Ｋ２－ＥＤＴＡを含むチューブに入れ、遠心分離するまで氷上に保存した。血液サンプルは、採取後１時間以内に２～８℃で６８００ｇ、６分間遠心分離し、約－８０℃で凍結保存した。
分析結果は、アッセイ内変動の品質管理サンプルを用いて確認された。品質管理サンプルの６６．７％以上の精度及び各濃度レベルにおける全ＱＣサンプルの５０％は、既知値の８０～１２０％であった。
曲線下面積（ＡＵＣ（０－ｔ）及びＡＵＣ（０－∞））、消失半減期（Ｔ１／２）、最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）、最大血漿中濃度到達時間（Ｔｍａｘ）を含むパラメーターの標準セットは、試験責任者がＦＤＡ認定薬物動態プログラムＰｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ ７．０（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ、米国）のノンコンパートメント解析モジュールを用いて計算した。
表１４．試験化合物のラットＰＫ
結論：化合物Ａ６、Ａ２４は、ラットにおいて優れた血漿中曝露及びバイオアベイラビリティを有していた。
目的３．ビーグル犬における候補化合物の薬物動態プロファイルの評価
実験手順
化合物のビーグル犬薬物動態学的特性を標準プロトコールにより試験した。候補化合物は、単回静脈内注射（ｉ．ｖ．）用の透明溶液及び経口投与（ｐ．ｏ．）用の懸濁液とした。静注用ビヒクルは５％ＤＭＳＯ＋９５％生理食塩水であり、経口用ビヒクルは０．５％ＣＭＣＮａである。実験には９頭のイヌを用いた。１ｍｇ／ｋｇを静脈内投与した。血漿サンプルは０時間（投与前）及び投与後０．０８３時間、０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、８時間、２４時間に採取した。３頭のイヌに５ｍｇ／ｋｇを経口投与した。別の３頭には１５ｍｇ／ｋｇ又は３０ｍｇ／ｋｇを経口投与した。血漿サンプルは０時間（投与前）及び投与後０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、２４時間に採取した。
血液サンプルをＫ２－ＥＤＴＡを含むチューブに入れ、遠心分離するまで氷上に保存した。血液サンプルは、採取後１時間以内に２－８℃で６８００ｇ、６分間遠心し、約－８０℃で凍結保存した。
分析結果は、アッセイ内変動について品質管理サンプルを用いて確認された。品質管理試料の６６．７％以上の精度と、各濃度レベルにおける全ＱＣ試料の５０％の精度は、既知値の８０～１２０％であった。
曲線下面積（ＡＵＣ（０－ｔ）及びＡＵＣ（０－∞））、消失半減期（Ｔ１／２）、最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）、最大血漿中濃度到達時間（Ｔｍａｘ）を含むパラメータの標準セットは、試験責任者がＦＤＡ認定薬物動態プログラムＰｈｏｅｎｉｘ ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ ７．０（Ｐｈａｒｓｉｇｈｔ、米国）のノンコンパートメント解析モジュールを用いて計算した。
表１５．Ａ６のビーグル犬ＰＫ
表１６．Ａ２４のビーグル犬ＰＫ
結論：化合物Ａ６及びＡ２４は、ビーグル犬において優れた血漿中への曝露性及びバイオアベイラビリティを示した。
実施例１９．ＭＤＰ（ムラミルジペプチド）誘発腹膜炎の生体内薬理学的研究
目的：ＲＩＰ２キナーゼ阻害剤の生体内活性を評価すること。
実験手順
マウスを４つの群に分けた。正常群、ＤＭＳＯ群、陽性対照群（ＧＳＫ２９８３５５９）及び化合物群を含む。マウスに、ＭＤＰ注射（１００μｇ／マウス、ｉｐ）の３０分前に、１０ｍｇ／ｋｇのＧＳＫ２９８３５５９又は３、１０ｍｇ／ｋｇの候補化合物のいずれかをガベージにより投与した。ＭＤＰ投与後３時間目に、麻酔後に眼静脈から血液サンプルを採取した。ＩＬ－６濃度をＥＬＩＳＡで検出した。
結果：実験結果は、図２及び図３に示すとおりであった。
結論：ＭＤＰ注射後、ＩＬ－６レベルは正常群と比較して有意に増加した。下流の炎症経路が活性化し、モデルの確立に成功したことが示唆された。各投与群のＩＬ－６レベルは、モデル群に比べ低下していた。中でも、化合物Ａ６およびＡ２４は、同じ投与量で陽性対照のＧＳＫ２９８３５５９よりも効果的にＩＬ－６のレベルを抑制した。これら２つの化合物は、ＧＳＫ２９８３５５９よりも効果的にＲＩＰ２キナーゼの活性を阻害することができる。

Claims (22)

  1. 式（Ｉ）の化合物：
    又は、その薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、プロドラッグ、同位体標識誘導体、立体異性体又は互変異性体であり、ここで、
    ｎは、０、１、２又は３である；
    Ｌは、結合、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ６）－、又は、
    であり、＃は、Ｒ３への接続を示す；
    環Ａは、Ｃ６－１０アリール及び５－１０員ヘテロアリールである；
    Ｒ１は、独立して、Ｈ、重水素、ハロゲン化物、－ＯＨ、アミノ、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、Ｃ２－６アルケニル又はＣ２－６アルキニルであり、ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニルは非置換であるか、又はＲａから独立して選んだ１－３基で置換されたものである；
    Ｒ２は、独立して、Ｈ、重水素、Ｃ１－３アルキル又はＣ３－６シクロアルキルであり、ここで、Ｃ１－３アルキル及びＣ３－６シクロアルキルは、非置換であるか、又はＲｂから独立して選ばれる１－３の基で置換されたものである；
    Ｒ３は、独立して、Ｈ、ハロゲン化物、－ＯＨ、アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、３－６員シクロヘテロアルキル、Ｃ６－１０アリール又は５－１０員ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、３－６員シクロヘテロアルキル、Ｃ６－１０アリール、５－１０員ヘテロアリールは非置換、又はＲｃから独立して選ばれた１－３個の基によって置換されたものである；
    Ｒ４は、Ｃ１－３アルキルであり、ここで、Ｃ１－３アルキルは非置換であるか、又はＲｄから独立に選択される１－３個の基で置換されたものである；
    Ｒ５は、Ｃ１－３アルキルであり、ここで、Ｃ１－３アルキルは、非置換であるか、又はＲｅから独立して選択される１－３個の基で置換されている、
    又は、Ｒ４及びＲ５は、それに結合したリン原子と共に５－６員シクロヘテロアルキル又は５－８員シクロヘテロアルケニルを形成し、ここで、５－６員シクロヘテロアルキル及び５－８員シクロヘテロアルケニルは、非置換であるか、又はＲｄから独立して選ばれた１－３の基で置換される；
    Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１－３アルキル、又はＣ３－６シクロアルキルであり、ここでＣ１－３アルキル及びＣ３－６シクロアルキルは、非置換であるか、又はＲｆから独立して選択される１－３個の基で置換されている；
    Ｒ７は、独立して、Ｈ、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＯＨ、アミノ、－ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、Ｃ２－６アルケニル又はＣ２－６アルキニルで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニルは、非置換であるか、又はＲａから選択した１－３の基と置換されている；
    Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｄ、Ｒｅ及びＲｆは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、アミノ、メチル又はメトキシであり；そして
    Ｒｃは、独立して、重水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＯＨ、アミノ、メチル、メトキシ、又は
    であり、
    ここで、３－６員シクロヘテロアルキル５－６員シクロヘテロアルキル、５－８員シクロヘテロアルケニル及び５－１０員ヘテロアリールの各々は、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ及びＰ（＝Ｏ）から独立して選ばれる１－３のヘテロ原子又はヘテロ原子基を含む。
  2. 請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、プロドラッグ、同位体標識誘導体、立体異性体若しくは互変異性体であり、ここで、
    Ｒ２は、Ｈである。
  3. 請求項１又は請求項２に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、プロドラッグ、同位体標識誘導体、立体異性体又は互変異性体であり、ここで、
    Ｌは、結合、－Ｏ、又は
    であり；及び
    Ｒ６は、請求項１に定義される。
  4. 請求項１－３のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、プロドラッグ、同位体標識誘導体、立体異性体、又は互変異性体であり、ここで、
    は
    からなる群より選択される。
  5. 請求項１－３のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、プロドラッグ、同位体標識誘導体、立体異性体、又は互変異性体であり、ここで、
    は
    からなる群より選択される。
  6. 請求項１－３のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、プロドラッグ、同位体標識誘導体、立体異性体、又は互変異性体であり、ここで、
    は
    からなる群より選択される。
  7. 請求項１－３のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、プロドラッグ、同位体標識誘導体、立体異性体、又は互変異性体であり、ここで、
    は
    である。
  8. 請求項１－７のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、プロドラッグ、同位体標識化誘導体、立体異性体若しくは互変異性体であり、ここで、
    Ｒ３は、独立して、Ｈ、ハロゲン化物、－ＯＨ、アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、－Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、３－６員シクロヘテロアルキル、５－１０員ヘテロアリールであり、ここで、Ｃ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、３－６員シクロヘテロアルキル、５－１０員ヘテロアリールは非置換であるか、又はＲｃから独立して選ばれた１－３基と置換され；そして、
    Ｒｃは、請求項１に定義されている。
  9. 請求項１－８のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、プロドラッグ、同位体標識誘導体、立体異性体若しくは互変異性体であり、ここで、
    Ｒ３は、独立して、Ｈ、Ｆ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、メトキシ、－ＯＣＤ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、
    であり、ここで、＊は、Ｌへの接続を示す。
  10. 請求項１－８のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、プロドラッグ、同位体標識誘導体、立体異性体若しくは互変異性体であり、ここで、
    Ｒ３は、独立して、Ｈ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、メトキシ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、
    であり、ここで、＊は、Ｌへの接続を示す。
  11. 請求項１－８のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、プロドラッグ、同位体標識誘導体、立体異性体若しくは互変異性体であり、ここで、
    Ｒ３は、独立して、Ｈ、Ｆ、メチル、メトキシ、－ＯＣＤ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、
    であり、ここで、＊は、Ｌへの接続を示す。
  12. 請求項１－８のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、プロドラッグ、同位体標識誘導体、立体異性体若しくは互変異性体であり、ここで、
    Ｒ３は、独立して、Ｆ、メトキシ、－ＯＣＤ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、
    であり、ここで、＊は、Ｌへの接続を示す。
  13. 請求項１－８のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、プロドラッグ、同位体標識誘導体、立体異性体若しくは互変異性体であり、ここで、
    Ｒ３は、独立して、メトキシ、－ＯＣＤ３、－ＯＣＦ３、及び、－ＯＣＨＦ２であり、ここで、＊は、Ｌへの接続を示す。
  14. 請求項１－８のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、プロドラッグ、同位体標識誘導体、立体異性体若しくは互変異性体であり、ここで、
    Ｒ３－Ｌは、独立して、Ｈ、Ｆ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、メトキシ、－ＯＣＤ３、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、
    であり、ここで、＊は、Ｌへの接続を示す。
  15. 請求項１－１４のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、プロドラッグ、同位体標識誘導体、立体異性体若しくは互変異性体であり、ここで、
    Ｒ４は、メチルである；
    Ｒ５はメチルであり；及び
    Ｒ６は、Ｈ又はＣ１－３アルキルであり、好ましくはＨである。
  16. 請求項１－１５のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、プロドラッグ、同位体標識誘導体、立体異性体若しくは互変異性体であり、ここで、
    Ｒ７は、Ｈ、重水素、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒであり、好ましくはＨ又はＦである。
  17. 請求項１に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、プロドラッグ、同位体標識誘導体、立体異性体又は互変異性体であり、ここで、前記化合物は、以下からなる群から選択されることを特徴とする、化合物：
  18. 請求項１－１７のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、プロドラッグ、同位体標識誘導体、立体異性体又は互変異性体の治療上有効量と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
  19. 以下を含む組成物：
    （ｉ）請求項１－１７のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、プロドラッグ、同位体標識誘導体、立体異性体若しくは互変異性体、又は請求項１８に記載の医薬組成物；及び
    （ｉｉ）抗腫瘍剤、自己免疫疾患治療剤、抗神経変性剤、代謝疾患治療剤、及び遺伝疾患治療剤からなる群から選択される少なくとも１つの追加の治療剤。
  20. ＲＩＰ２受容体に関連する疾患又は障害を、それに苦しむ哺乳類において治療するための方法であって、治療有効量の請求項１－１７のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、プロドラッグ、同位体標識化誘導体、又は請求項１８に記載の医薬組成物、又は請求項１９に記載の組成物を哺乳類に投与することを含み、ここで、ＲＩＰ２受容体に関連する疾患又は障害は、系統的炎症反応、自己免疫疾患、腫瘍、癌、代謝性疾患又は神経変性疾患である。
  21. ＲＩＰ２受容体に関連する疾患又は障害を、それに苦しむ哺乳動物において治療するための方法であって、請求項１－１７のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、プロドラッグ、同位体標識化誘導体、立体異性体若しくは互変異性体、又は請求項１８に記載の医薬組成物、又は請求項１９に記載の組成物の治療的有効量を哺乳動物に投与することを含み、ここで、ＲＩＰ２受容体に関連する疾患又は障害は、ぶどう膜炎、皮膚炎、急性肺炎、２型糖尿病、関節炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、早期発症型炎症性腸疾患、腸管外炎症性腸疾患、固形臓器移植における虚血再灌流障害予防、非アルコール性脂肪肝炎、自己免疫性肝炎、喘息、全身性エリテマトーデス、サルコイドーシス、ウェゲナー肉芽腫症、間質性肺疾患、肺線維症、腎線維症、肝線維症、心筋梗塞、過敏性肺炎、強直性脊椎炎、多発性硬化症、全身性硬化症、多発性筋炎、関節リウマチ、重症筋無力症、１型糖尿病、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、移植片拒絶反応、クローン病、ブラウ症候群、強皮症、乾癬、口内炎、網膜色素変性症、増殖性硝子体網膜症、ベスト硝子体黄斑ジストロフィー、湿疹、蕁麻疹、血管炎、好酸球性筋膜炎、湿性加齢黄斑変性症、乾性加齢黄斑変性症、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症（ＲＯＰ）、糖尿病性黄斑浮腫、ぶどう膜炎、網膜静脈閉塞症、嚢胞性黄斑浮腫、緑内障、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、乳がん、肺がん、膀胱がん、膵臓がん、肝臓がん、頭頸部扁平上皮がん、甲状腺がん、肉腫、骨肉腫、デスモイド腫瘍、メラノーマ、前立腺がん、結腸直腸がん、卵巣がん、子宮頸がん、食道がん、胃がん、骨髄腫、リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、慢性及び非進行性貧血、原発性又は必須血小板血症、白血病、急性白血病、慢性白血病、リンパ球性白血病、骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性疾患、脳腫瘍、星細胞腫、髄芽腫、シュワンノーモル、原始神経外胚葉性腫瘍、又は下垂体腫瘍である。
  22. ＲＩＰ２受容体に関連する疾患又は障害を、それに苦しむ哺乳動物において治療するための方法であって、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、プロドラッグ、同位体標識化誘導体、立体異性体若しくは互変異性体、又は請求項１８に記載の医薬組成物、又は請求項１９に記載の組成物の治療的有効量を哺乳動物に投与することを含み、ここで、ＲＩＰ２受容体に関連する疾患又は障害は、ぶどう膜炎、皮膚炎、急性肺障害、２型糖尿病、関節炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、早期発症型炎症性腸炎、腸管外炎症性腸疾患、固形臓器移植における虚血再灌流障害の予防、非アルコール性脂肪肝炎、自己免疫性肝炎、喘息、全身性エリテマトーデス、サルコイドーシス、ウェゲナー肉芽腫症、間質性肺疾患、肺繊維症、腎線維症、肝線維症、心筋梗塞、過敏性肺炎、強直性脊椎炎、多発性硬化症、全身性硬化症、多発性筋炎、関節リウマチ、重症筋無力症、１型糖尿病、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、グラフト拒絶症、クローン病、ブラウ症候群、強皮症、乾癬、口内炎、網膜色素変性症、増殖性硝子体網膜症、ベスト硝子体黄斑ジストロフィー、湿疹、蕁麻疹、血管炎、好酸球性筋膜炎、湿性加齢黄斑変性、加齢黄斑変性、糖尿病網膜症、未熟児網膜症（ＲＯＰ）、網膜黄斑浮腫、ぶどう膜炎、網膜静脈閉塞症、嚢胞性黄斑浮腫、緑内障、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、乳がん、肺がん、膀胱がん、膵臓がん、肝臓がん、頭頸部扁平上皮がん、甲状腺がん、肉腫、骨肉腫、デスモイド腫瘍、メラノーマ、前立腺がん、結腸直腸がん、卵巣がん、子宮頸がん、食道がん、胃がん、骨髄腫、リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、慢性・非進行性貧血、原発性又は本態性血小板血症、白血病、急性白血病、慢性白血病、リンパ性白血病、骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性疾患、脳腫瘍、アストロサイトーマ、髄芽腫、シュワンノーモル、原始神経外胚葉性腫瘍、又は下垂体腫瘍である。
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