JP2020002135A - Creb結合タンパク質(cbp)の阻害 - Google Patents
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Abstract
Description
発明の詳細な説明
本願は、米国仮出願第62/692,593号(2018年6月29日出願)、国際出願第PCT/US2018/051235号(2018年9月14日出願)、国際出願第PCT/US2018/051214号(2018年9月14日出願)、および米国仮出願第62/819,490号(2019年3月15日出願)の利益を主張する。これらの各々は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
本開示は、CBP/p300ファミリーのブロモドメインの阻害に関連する疾患または障害を処置する処置において有用な、CREB結合タンパク質(CBP)を阻害するための新規な化学組成物に関する。
CBP/p300は、ヒストンのリジン側鎖および他のタンパク質基質へのアセチル基の結合を触媒するリジンアセチルトランスフェラーゼである。p300(EP300およびKAT3Bとしても公知である)は、多くのDNA結合転写因子を含む多様なタンパク質に結合する複数のドメインを有するタンパク質である。環状AMP応答エレメント結合タンパク質(CREB)結合タンパク質(CBP、KAT3Aとしても公知である)は、p300の細胞パラログである。p300およびCBPは、広範な配列同一性および機能的類似性を共有し、多くの場合、CBP/p300と称される。ヒストンおよび他のタンパク質のCBP/p300触媒アセチル化は、遺伝子活性化に極めて重要である。進行性ヒトがん、例えば前立腺およびヒト原発性乳がん標本では、p300発現および活性の上昇が観察されている。転写因子の化学的阻害剤の発見は極めて困難であることが証明されているので、固有アセチルトランスフェラーゼ酵素活性を有するCBP/p300の化学的阻害は、小分子による転写因子の遮断よりも実行可能性がある。したがって、特定の関連形態のがんを処置するための治療薬として有用な、CBP/p300を阻害するための新規かつ強力な化合物が必要とされる。
本開示の第1の態様は、式(I):
R1は、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、−C4〜C8シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、−OR5、−N(R5)2または−NHR5であり;
R5は、−C1〜C6アルキル、−C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり;
R6は、−C1〜C6アルキル、−C3〜C8シクロアルキル、−C4〜C8シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、−(CH2)n−OR8、−C(O)R8’、−C(O)OR8または−C(O)NR8R9であり、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールはそれぞれ、1個またはそれを超えるR10で必要に応じて置換されており;
R8およびR9はそれぞれ独立して、出現ごとに、−H、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、−C4〜C8シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ、1個またはそれを超えるR10またはR11で必要に応じて置換されているか;あるいは
R8およびR9は、それらが両方とも結合している原子と結合して、スピロヘテロシクリル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し得、ここで、形成されたスピロヘテロシクリル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、1個またはそれを超えるR10またはR11で必要に応じて置換されており;
R8’はそれぞれ独立して、出現ごとに、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、−C4〜C8シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ、1個またはそれを超えるR10またはR11で必要に応じて置換されているか;あるいは
R10はそれぞれ独立して、出現ごとに、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、−C4〜C8シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、−OH、ハロゲン、オキソ、−NO2、−CN、−NH2、−OC1〜C6アルキル、−OC3〜C6シクロアルキル、−Oアリール、−Oヘテロアリール、−NHC1〜C6アルキル、−N(C1〜C6アルキル)2、−S(O)2NH(C1〜C6アルキル)、−S(O)2N(C1〜C6アルキル)2、−S(O)2C1〜C6アルキル、−C(O)C1〜C6アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(C1〜C6アルキル)2、−C(O)OC1〜C6アルキル、−N(C1〜C6アルキル)SO2C1〜C6アルキル、−S(O)(C1〜C6アルキル)、−S(O)N(C1〜C6アルキル)2または−N(C1〜C6アルキル)S(O)(C1〜C6アルキル)であり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールはそれぞれ、1個またはそれを超える−R12で必要に応じて置換されており;
ここで、任意の2個のR10は、非隣接原子上の場合には、結合して架橋シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し得;
ここで、任意の2個のR10は、隣接原子上の場合には、結合してシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成し得;そして
R12は独立して、出現ごとに、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、−C4〜C8シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、−OH、ハロゲン、オキソ、−NO2、−CN、−NH2、−OC1〜C6アルキル、−NHC1〜C6アルキル、−N(C1〜C6アルキル)2、−S(O)2NH(C1〜C6アルキル)、−S(O)2N(C1〜C6アルキル)2、−S(O)2C1〜C6アルキル、−C(O)C1〜C6アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(C1〜C6アルキル)2、−C(O)OC1〜C6アルキル、−N(C1〜C6アルキル)SO2C1〜C6アルキル、−S(O)(C1〜C6アルキル)、−S(O)N(C1〜C6アルキル)2または−N(C1〜C6アルキル)S(O)(C1〜C6アルキル)である)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エナンチオマー、水和物、溶媒和物、異性体もしくは互変異性体に関する。
nは、0、1、2、3、4または5であり;
R10はそれぞれ独立して、出現ごとに、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、−C4〜C8シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、−OH、ハロゲン、オキソ、−NO2、−CN、−NH2、−OC1〜C6アルキル、−OC3〜C6シクロアルキル、−Oアリール、−Oヘテロアリール、−NHC1〜C6アルキル、−N(C1〜C6アルキル)2、−S(O)2NH(C1〜C6アルキル)、−S(O)2N(C1〜C6アルキル)2、−S(O)2C1〜C6アルキル、−C(O)C1〜C6アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(C1〜C6アルキル)2、−C(O)OC1〜C6アルキル、−N(C1〜C6アルキル)SO2C1〜C6アルキル、−S(O)(C1〜C6アルキル)、−S(O)N(C1〜C6アルキル)2または−N(C1〜C6アルキル)S(O)(C1〜C6アルキル)であり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールはそれぞれ、1個またはそれを超える−R12で必要に応じて置換されており;
ここで、任意の2個のR10は、非隣接原子上の場合には、結合して架橋シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し得;
ここで、任意の2個のR10は、隣接原子上の場合には、結合してシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成し得;そして
R12は独立して、出現ごとに、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、−C4〜C8シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、−OH、ハロゲン、オキソ、−NO2、−CN、−NH2、−OC1〜C6アルキル、−NHC1〜C6アルキル、−N(C1〜C6アルキル)2、−S(O)2NH(C1〜C6アルキル)、−S(O)2N(C1〜C6アルキル)2、−S(O)2C1〜C6アルキル、−C(O)C1〜C6アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(C1〜C6アルキル)2、−C(O)OC1〜C6アルキル、−N(C1〜C6アルキル)SO2C1〜C6アルキル、−S(O)(C1〜C6アルキル)、−S(O)N(C1〜C6アルキル)2または−N(C1〜C6アルキル)S(O)(C1〜C6アルキル)である)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩である。
詳細な説明
本開示は、以下の実施例5においてHTRF生化学アッセイプロトコールにしたがって試験した場合に、以下の特徴:(1)1μM未満のCBP IC50値;および(2)0.001〜1μMのCBP IC50値のうちの1つまたはそれよりも多くを有する化合物として本明細書で定義されるCBP阻害剤化合物に関する。
本開示の化合物
R1は、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、−C4〜C8シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、−OR5、−N(R5)2または−NHR5であり;
R5は、−C1〜C6アルキル、−C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり;
R6は、−C1〜C6アルキル、−C3〜C8シクロアルキル、−C4〜C8シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクリル、ヘテロアリール、ハロゲン、オキソ、−(CH2)n−OR8、−C(O)R8’、−C(O)OR8または−C(O)NR8R9であり、ここで、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、スピロシクロアルキル、スピロヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールはそれぞれ、1個またはそれを超えるR10で必要に応じて置換されており;
R8およびR9はそれぞれ独立して、出現ごとに、−H、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、−C4〜C8シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ、1個またはそれを超えるR10またはR11で必要に応じて置換されているか;あるいは
R8およびR9は、それらが両方とも結合している原子と結合して、スピロヘテロシクリル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールを形成し得、ここで、形成されたスピロヘテロシクリル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、1個またはそれを超えるR10またはR11で必要に応じて置換されており;
R8’はそれぞれ独立して、出現ごとに、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、−C4〜C8シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ、1個またはそれを超えるR10またはR11で必要に応じて置換されているか;あるいは
R10はそれぞれ独立して、出現ごとに、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、−C4〜C8シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、−OH、ハロゲン、オキソ、−NO2、−CN、−NH2、−OC1〜C6アルキル、−OC3〜C6シクロアルキル、−Oアリール、−Oヘテロアリール、−NHC1〜C6アルキル、−N(C1〜C6アルキル)2、−S(O)2NH(C1〜C6アルキル)、−S(O)2N(C1〜C6アルキル)2、−S(O)2C1〜C6アルキル、−C(O)C1〜C6アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(C1〜C6アルキル)2、−C(O)OC1〜C6アルキル、−N(C1〜C6アルキル)SO2C1〜C6アルキル、−S(O)(C1〜C6アルキル)、−S(O)N(C1〜C6アルキル)2または−N(C1〜C6アルキル)S(O)(C1〜C6アルキル)であり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールはそれぞれ、1個またはそれを超える−R12で必要に応じて置換されており;
ここで、任意の2個のR10は、非隣接原子上の場合には、結合して架橋シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し得;
ここで、任意の2個のR10は、隣接原子上の場合には、結合してシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成し得;そして
R12は独立して、出現ごとに、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、−C4〜C8シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、−OH、ハロゲン、オキソ、−NO2、−CN、−NH2、−OC1〜C6アルキル、−NHC1〜C6アルキル、−N(C1〜C6アルキル)2、−S(O)2NH(C1〜C6アルキル)、−S(O)2N(C1〜C6アルキル)2、−S(O)2C1〜C6アルキル、−C(O)C1〜C6アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(C1〜C6アルキル)2、−C(O)OC1〜C6アルキル、−N(C1〜C6アルキル)SO2C1〜C6アルキル、−S(O)(C1〜C6アルキル)、−S(O)N(C1〜C6アルキル)2または−N(C1〜C6アルキル)S(O)(C1〜C6アルキル)である)またはその薬学的に許容され得る塩、エナンチオマー、水和物、溶媒和物、異性体もしくは互変異性体を有する。
R1は、−OR5であり;
R5は、−C1〜C6アルキルであり;
R6は、1個またはそれを超えるR10で必要に応じて置換されたフェニルであり;
R10はそれぞれ独立して、出現ごとに、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、−C4〜C8シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、−OH、ハロゲン、−NO2、−CN、−NH2、−OC1〜C6アルキル、−OC3〜C6シクロアルキル、−Oアリール、−Oヘテロアリール、−NHC1〜C6アルキル、−N(C1〜C6アルキル)2、−S(O)2NH(C1〜C6アルキル)、−S(O)2N(C1〜C6アルキル)2、−S(O)2C1〜C6アルキル、−C(O)C1〜C6アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(C1〜C6アルキル)2、−C(O)OC1〜C6アルキル、−N(C1〜C6アルキル)SO2C1〜C6アルキル、−S(O)(C1〜C6アルキル)、−S(O)N(C1〜C6アルキル)2または−N(C1〜C6アルキル)S(O)(C1〜C6アルキル)であり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールはそれぞれ、1個またはそれを超える−R12で必要に応じて置換されており、
ここで、任意の2個のR10は、非隣接原子上の場合には、結合して架橋シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し得、
ここで、任意の2個のR10は、隣接原子上の場合には、結合してシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成し得;そして
R12は独立して、出現ごとに、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、−C4〜C8シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、−OH、ハロゲン、オキソ、−NO2、−CN、−NH2、−OC1〜C6アルキル、−NHC1〜C6アルキル、−N(C1〜C6アルキル)2、−S(O)2NH(C1〜C6アルキル)、−S(O)2N(C1〜C6アルキル)2、−S(O)2C1〜C6アルキル、−C(O)C1〜C6アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(C1〜C6アルキル)2、−C(O)OC1〜C6アルキル、−N(C1〜C6アルキル)SO2C1〜C6アルキル、−S(O)(C1〜C6アルキル)、−S(O)N(C1〜C6アルキル)2または−N(C1〜C6アルキル)S(O)(C1〜C6アルキル)である)またはその薬学的に許容され得る塩、エナンチオマー、水和物、溶媒和物、異性体もしくは互変異性体を有する。
R1は、−OR5であり;
R5は、−C1〜C3アルキルであり;
R6は、1個またはそれを超えるR10で必要に応じて置換されたフェニルであり;
R10はそれぞれ独立して、出現ごとに、ハロゲンまたは−OC1〜C6アルキル、−OC3〜C6シクロアルキル、−Oアリール、−Oヘテロアリールであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ、1個またはそれを超える−R12で必要に応じて置換されており;
R12は、ハロゲンである)またはその薬学的に許容され得る塩、エナンチオマー、水和物、溶媒和物、異性体もしくは互変異性体を有する。
R1は、−OR5であり;
R5は、−C1〜C6アルキル、−C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり;
R6は、−C3〜C8シクロアルキル、−C4〜C8シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールであり、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールはそれぞれ、1個またはそれを超える−R10で必要に応じて置換されており;
R6’は、−Hまたは−C1〜C6アルキルであり;
R7は、−H、ハロゲン、−OH、−CN、−OC1〜C6アルキル、−NH2、−NHC1〜C6アルキル、−N(C1〜C6アルキル)2、−S(O)2NH(C1〜C6アルキル)、−S(O)2N(C1〜C6アルキル)2、−S(O)2C1〜C6アルキル、−S(O)2OH、−C(O)C1〜C6アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(C1〜C6アルキル)2、−C(O)OH、−C(O)OC1〜C6アルキル、−N(C1〜C6アルキル)SO2C1〜C6アルキル、−S(O)(C1〜C6アルキル)、−S(O)N(C1〜C6アルキル)2、−S(O)2NH2、−N(C1〜C6アルキル)S(O)(C1〜C6アルキル)またはテトラゾールであり;
R10は独立して、出現ごとに、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、−C4〜C8シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、−OH、ハロゲン、オキソ、−NO2、−CN、−NH2、−OC1〜C6アルキル、−OC3〜C6シクロアルキル、−Oアリール、−Oヘテロアリール、−NHC1〜C6アルキル、−N(C1〜C6アルキル)2、−S(O)2NH(C1〜C6アルキル)、−S(O)2N(C1〜C6アルキル)2、−S(O)2C1〜C6アルキル、−C(O)C1〜C6アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)C1〜C6アルキル、−C(O)N(C1〜C6アルキル)2、−C(O)OC1〜C6アルキル、−N(C1〜C6アルキル)SO2C1〜C6アルキル、−S(O)(C1〜C6アルキル)、−S(O)N(C1〜C6アルキル)2または−N(C1〜C6アルキル)S(O)(C1〜C6アルキル)であり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールはそれぞれ、1個またはそれを超える−R12で必要に応じて置換されており;
R12は独立して、出現ごとに、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、−C4〜C8シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、−OH、ハロゲン、オキソ、−NO2、−CN、−NH2、−OC1〜C6アルキル、−NHC1〜C6アルキル、−N(C1〜C6アルキル)2、−S(O)2NH(C1〜C6アルキル)、−S(O)2N(C1〜C6アルキル)2、−S(O)2C1〜C6アルキル、−C(O)C1〜C6アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(C1〜C6アルキル)2、−C(O)OC1〜C6アルキル、−N(C1〜C6アルキル)SO2C1〜C6アルキル、−S(O)(C1〜C6アルキル)、−S(O)N(C1〜C6アルキル)2または−N(C1〜C6アルキル)S(O)(C1〜C6アルキル)であり;
mは、0〜5の整数であり;ならびに
qは、0〜4の整数である)またはその薬学的に許容され得る塩を有する。
R1は、−OR5であり;
R5は、−C1〜C6アルキルであり;ならびに
R6は、1個またはそれを超えるR10で必要に応じて置換されたフェニルであり;
R10は独立して、出現ごとに、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、−C4〜C8シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、−OH、ハロゲン、−NO2、−CN、−NH2、−OC1〜C6アルキル、−OC3〜C6シクロアルキル、−Oアリール、−Oヘテロアリール、−NHC1〜C6アルキル、−N(C1〜C6アルキル)2、−S(O)2NH(C1〜C6アルキル)、−S(O)2N(C1〜C6アルキル)2、−S(O)2C1〜C6アルキル、−C(O)C1〜C6アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)C1〜C6アルキル、−C(O)N(C1〜C6アルキル)2、−C(O)OC1〜C6アルキル、−N(C1〜C6アルキル)SO2C1〜C6アルキル、−S(O)(C1〜C6アルキル)、−S(O)N(C1〜C6アルキル)2または−N(C1〜C6アルキル)S(O)(C1〜C6アルキル)であり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールはそれぞれ、1個またはそれを超える−R12で必要に応じて置換されており;そして
R12は独立して、出現ごとに、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、−C4〜C8シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、−OH、ハロゲン、オキソ、−NO2、−CN、−NH2、−OC1〜C6アルキル、−NHC1〜C6アルキル、−N(C1〜C6アルキル)2、−S(O)2NH(C1〜C6アルキル)、−S(O)2N(C1〜C6アルキル)2、−S(O)2C1〜C6アルキル、−C(O)C1〜C6アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(C1〜C6アルキル)2、−C(O)OC1〜C6アルキル、−N(C1〜C6アルキル)SO2C1〜C6アルキル、−S(O)(C1〜C6アルキル)、−S(O)N(C1〜C6アルキル)2または−N(C1〜C6アルキル)S(O)(C1〜C6アルキル)である)またはその薬学的に許容され得る塩を有する。
R1は、−OR5であり;
R5は、−C1〜C3アルキルであり;
R6は、1個またはそれを超えるR10で必要に応じて置換されたフェニルであり;
R10は独立して、出現ごとに、ハロゲン、−OC1〜C6アルキル、−OC3〜C6シクロアルキル、−Oアリールまたは−Oヘテロアリールであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ、1個またはそれを超える−R12で必要に応じて置換されており;そして
R12は、ハロゲンである)またはその薬学的に許容され得る塩を有する。
化合物の合成方法
ACN アセトニトリル
Ac2O 無水酢酸
(±)BINAP (±)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフタレン
Boc tert−ブトキシカルボニル
n−BuOH ブタノール
cm センチメートル
DCE 1,2−ジクロロエタン
DCM ジクロロメタンまたは塩化メチレン
DEA ジエチルアミン
DMC 2−クロロ−4,5−ジヒドロ−1,3−ジメチル−1H−イミダゾリウム クロリド
DMP デス・マーチンペルヨージナン
DMTMM 4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリド
DIEA N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4−(ジメチルアミノ)ピリジン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DPPA ジフェニルホスホリルアジド
dppf ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
ES エレクトロスプレーイオン化
Et3N トリエチルアミン
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
FA ギ酸
FCC フラッシュカラムクロマトグラフィー
h 時間
HATU 2−(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−1,1,3,3−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HCl 塩化水素
HOAc 酢酸
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
(i−Pr)2NEt N,N−ジイソプロピルエチルアミン
L リットル
LC/MS 液体クロマトグラフィー/質量分析
LDA リチウムジイソプロピルアミン
K2CO3 炭酸カリウム
MeOH メタノール
mL ミリリットル
mmol ミリモル
mg ミリグラム
MHz メガヘルツ
MS 質量分析
m/z 質量/電荷比
NBS N−ブロモスクシンイミド
nm ナノメートル
NMM 4−メチルモルホリン
NMR 核磁気共鳴
Pd2(dba)3 トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム
Ph3P トリフェニルホスフィン
PhCHO ベンズアルデヒド
PhMe トルエン
ppm 100万分率
rt 室温
RT 保持時間
SFC 超臨界流体クロマトグラフィー
STAB トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
p−TSA パラ−トルエンスルホン酸無水物
p−TsOH パラ−トルエンスルホン酸
TFA トリフルオロ酢酸
TFAA 無水トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
UV 紫外線
XPhos 2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル
特に注記がない限り、すべての材料は、商業的供給業者から入手し、さらに精製せずに使用した。無水溶媒は、Sigma−Aldrich(Milwaukee,WI)から入手し、直接使用した。大気または湿度感受性試薬を伴うすべての反応を窒素雰囲気下で実施し、マイクロ波照射を利用するすべての反応を、Biotage Initiator EXP EU機器によって行った。
特に注記がない限り、(1)220nmのUV検出および低共鳴エレクトロスプレーポジティブイオンモード(ESI)のWaters Acquity超高速液体クロマトグラフィー(UPLC)システム(サンプルオーガナイザーおよびWaters Micromass ZQ質量分析計を備えるWaters Acquity UPLC)(カラム:Acquity UPLC BEH C18、1.7μm 2.1×50mm;勾配:溶媒A(95/5/0.1%:10mMギ酸アンモニウム/アセトニトリル/ギ酸)中5〜100%溶媒B(95/5/0.09%:アセトニトリル/水/ギ酸)を2.2分間、次いで、溶媒A中100〜5%溶媒Bを0.01分間、次いで、溶媒A中5%溶媒Bを0.29分間保持)、または(2)220nmおよび254nmのUV検出ならびに低共鳴エレクトロスプレーイオン化(ポジティブ/ネガティブ)モード(ESI)のWaters HT2790 Alliance高速液体クロマトグラフィー(HPLC)システム(Waters 996 PDAおよびWaters ZQ Single Quad質量分析計)(カラム:XBridge PhenylまたはC18、5μm 4.6×50mm、勾配:溶媒A(95%水/5%メタノール、0.1%ギ酸)中5〜95%溶媒B(95%メタノール/5%水、0.1%ギ酸)を2.5分間、次いで、溶媒A中95%溶媒Bを1分間保持(純度および低分解能MSのみ)を使用して、マストリガーHPLC精製ならびに/または純度および低分解能質量スペクトルのデータを測定した。
化合物調製の一般的な方法
スキーム4
工程2. 5−メトキシ−2−メチルキノリン
工程3. (2S)−5−メトキシ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン
工程4. メチル(S)−5−メトキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート
工程5. メチル(S)−5−ヒドロキシ−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート
工程6. メチル(S)−2−メチル−5−(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート
工程7. メチル(S)−5−((ジフェニルメチレン)アミノ)−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート
工程8. メチル(S)−5−アミノ−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート
工程9. メチル(S)−5−アミノ−6−ブロモ−2−メチル−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−カルボキシレート(中間体1)
H-NMR:(400MHz,CD3OD,ppm):7.19(d,J=8.8Hz,1H),6.84(d,J=8.8Hz,1H),4.73-4.69(m,1H),3.74(s,3H),2.64-2.57(m,1H),2.55-2.44(m,1H),2.12-2.05(m,1H),1.82-1.79(m,1H),1.17(d,J=6.9Hz,3H).
実施例1:メチル(S)−2−(2−(1H−ピラゾール−1−イル)エチル)−7−メチル−3−(2−(((1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)メチル)アミノ)エチル)−3,7,8,9−テトラヒドロ−6H−イミダゾ[4,5−f]キノリン−6−カルボキシレート
工程2. (2S)−6−フルオロ−2−メチル−5−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン
工程3. メチル(2S)−6−フルオロ−2−メチル−5−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート
工程4. メチル(2S)−6−[[(1R,3R)−3−(メトキシカルボニル)シクロヘキシル]アミノ]−2−メチル−5−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート
メチル(2S)−6−フルオロ−2−メチル−5−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート(29.6g、0.110mol)、ピリジン(29.6mL、0.368mol)、炭酸カリウム(30.5g、0.220mol)およびメチル(1R,3R)−3−アミノシクロヘキサン−1−カルボキシレート(25.6g、162.84mmol)のDMSO(270mL)中の溶液を90℃で15時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。水(200mL)を添加することにより反応をクエンチし、酢酸エチル(3×300mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(1:1酢酸エチル/石油エーテルで溶出)により精製して、メチル(2S)−6−[[(1R,3R)−3−(メトキシカルボニル)シクロヘキシル]アミノ]−2−メチル−5−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレートを赤色油状物(32g、72%)として得た。LCMS(ES,m/z):406[M+H]+.
工程5. メチル(2S)−5−アミノ−6−[[(1R,3R)−3−(メトキシカルボニル)シクロヘキシル]アミノ]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート
工程6. メチル(2S)−5−[2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシアセトアミド]−6−[[(1R,3R)−3−(メトキシカルボニル)シクロヘキシル]アミノ]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート
工程7. メチル(7S)−2−[(4−クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]−3−[(1R,3R)−3−(メトキシカルボニル)シクロヘキシル]−7−メチル−3H,6H,7H,8H,9H−イミダゾ[4,5−f]キノリン−6−カルボキシレート
工程8. (1R,3R)−3−[(7S)−2−[(R)−(4−クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]−6−(メトキシカルボニル)−7−メチル−3H,6H,7H,8H,9H−イミダゾ[4,5−f]キノリン−3−イル]シクロヘキサン−1−カルボン酸(PH−FMA−PJ00136−1145−0A);(1R,3R)−3−[(7S)−2−[(S)−(4−クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]−6−(メトキシカルボニル)−7−メチル−3H,6H,7H,8H,9H−イミダゾ[4,5−f]キノリン−3−イル]シクロヘキサン−1−カルボン酸(PH−FMA−PJ00136−1145−0B)
第1の溶出異性体(413):1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ(ppm):7.49(d,J=9.0Hz,1H),7.42-7.33(m,5H),6.19(s,1H),4.92-4.90(m,1H),4.82-4.72(m,1H),3.79(s,3H),3.34-3.20(m,1H),3.02-2.94(m,1H),2.90-2.87(m,1H),2.36-2.09(m,4H),1.99-1.96(m,1H),1.80-1.42(m,5H),1.16(d,J=6.6Hz,3H).LCMS(ES,m/z):512[M+H]+.
第2の溶出異性体(501):1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ(ppm):7.52-7.33(m,6H),6.22(s,1H),4.84-4.73(m,2H),3.78(s,3H),3.27-3.16(m,1H),3.04-2.92(m,1H),2.90-2.88(m,1H),2.46-2.35(m,2H),2.30-2.22(m,1H),2.15-2.02(m,2H),1.82-1.71(m,1H),1.63-1.55(m,2H),1.40-1.28(m,1H),1.15(d,J=6.6Hz,4H).LCMS(ES,m/z):512[M+H]+.
実施例2:化合物424および660:(1R,3R)−3−[(7S)−2−[(R)−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)(ヒドロキシ)メチル]−6−(メトキシカルボニル)−7−メチル−3H,6H,7H,8H,9H−イミダゾ[4,5−f]キノリン−3−イル]シクロヘキサン−1−カルボン酸(424);(1R,3R)−3−[(7S)−2−[(S)−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)(ヒドロキシ)メチル]−6−(メトキシカルボニル)−7−メチル−3H,6H,7H,8H,9H−イミダゾ[4,5−f]キノリン−3−イル]シクロヘキサン−1−カルボン酸(660)
工程2. 2−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシ酢酸
工程3. 6−フルオロ−2−メチル−5−ニトロキノリン
工程4. (2S)−6−フルオロ−2−メチル−5−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン
工程5. メチル(2S)−6−フルオロ−2−メチル−5−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート
工程6. メチル(2S)−6−[[(1R,3R)−3−(メトキシカルボニル)シクロヘキシル]アミノ]−2−メチル−5−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート
工程7. メチル(2S)−5−アミノ−6−[[(1R,3R)−3−(メトキシカルボニル)シクロヘキシル]アミノ]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート
工程8. メチル(2S)−5−[2−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−ヒドロキシアセトアミド]−6−[[(1R,3R)−3−(メトキシカルボニル)シクロヘキシル]アミノ]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート
工程9. メチル(7S)−2−[(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)(ヒドロキシ)メチル]−3−[(1R,3R)−3−(メトキシカルボニル)シクロヘキシル]−7−メチル−3H,6H,7H,8H,9H−イミダゾ[4,5−f]キノリン−6−カルボキシレート。
工程10. (1R,3R)−3−[(7S)−2−[(R)−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)(ヒドロキシ)メチル]−6−(メトキシカルボニル)−7−メチル−3H,6H,7H,8H,9H−イミダゾ[4,5−f]キノリン−3−イル]シクロヘキサン−1−カルボン酸;(1R,3R)−3−[(7S)−2−[(S)−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)(ヒドロキシ)メチル]−6−(メトキシカルボニル)−7−メチル−3H,6H,7H,8H,9H−イミダゾ[4,5−f]キノリン−3−イル]シクロヘキサン−1−カルボン酸
第1の溶出異性体(424):1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ(ppm):7.56-7.47(m,1H),7.47-7.31(m,1H),7.21-7.09(m,1H),7.09-6.89(m,2H),6.53(s,1H),4.81-4.61(m,2H),3.85(s,3H),3.78(s,3H),3.31-3.18(m,1H),3.06-2.82(m,2H),2.57-2.41(m,1H),2.41-2.31(m,1H),2.31-2.09(m,3H),1.83-1.58(m,3H),1.49-1.21(m,2H),1.16(d,J=6.8Hz,3H).LCMS(ES,m/z):526[M+H]+.
第2の溶出異性体(660):1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ(ppm):7.69-7.44(m,2H),7.44-7.29(m,1H),7.12-6.99(m,1H),6.98-6.82(m,1H),6.37(s,1H),5.03-4.91(m,1H),4.81-4.69(m,1H),3.78(s,3H),3.61(s,3H),3.22-3.04(m,1H),3.02-2.87(m,2H),2.54-2.41(m,1H),2.41-2.27(m,1H),2.27-2.08(m,3H),1.82-1.58(m,3H),1.58-1.41(m,2H),1.14(d,J=6.4Hz,3H).LCMS(ES,m/z):526[M+H]+.
サンプル調製:
70/30水/アセトニトリル中0.2mg/mLを調製する。
LCMS情報:
機器:
MS:Waters QDa MS
HPLC:Waters Alliance e2695
UV:Waters 2998 PDA
条件:
移動相A:10mM酢酸アンモニウム
移動相B:アセトニトリル
カラム:Waters XSelect Phenyl−Hexyl,3.5μm,4.6×150mm
カラム温度:35℃
LC勾配:
ランタイム:25分間
LC流量:1mL/分
UV波長:238nm
イオン化モード:エレクトロスプレーイオン化ポジティブ
注入量:8μL
実施例3:(1R,3R)−3−[(7S)−2−[(R)−ヒドロキシ(フェニル)メチル]−6−(メトキシカルボニル)−7−メチル−3H,6H,7H,8H,9H−イミダゾ[4,5−f]キノリン−3−イル]シクロヘキサン−1−カルボン酸(462)
工程2. (2S)−6−フルオロ−2−メチル−5−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン
工程3. メチル(2S)−6−フルオロ−2−メチル−5−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート
工程4. メチル(2S)−6−[[(1R,3R)−3−(メトキシカルボニル)シクロヘキシル]アミノ]−2−メチル−5−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート
工程5. メチル(2S)−5−アミノ−6−[[(1R,3R)−3−(メトキシカルボニル)シクロヘキシル]アミノ]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート
工程6. メチル(2S)−5−((R)−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミド)−6−[[(1R,3R)−3−(メトキシカルボニル)シクロヘキシル]アミノ]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート
工程7. メチル(7S)−2−[(R)−ヒドロキシ(フェニル)メチル]−3−[(1R,3R)−3−(メトキシカルボニル)シクロヘキシル]−7−メチル−3H,6H,7H,8H,9H−イミダゾ[4,5−f]キノリン−6−カルボキシレート
工程8. (1R,3R)−3−[(7S)−2−[(R)−ヒドロキシ(フェニル)メチル]−6−(メトキシカルボニル)−7−メチル−3H,6H,7H,8H,9H−イミダゾ[4,5−f]キノリン−3−イル]シクロヘキサン−1−カルボン酸
実施例4:(1R,3R)−3−[(7S)−2−[(S)−[2−(ジフルオロメトキシ)−5−フルオロフェニル](ヒドロキシ)メチル]−6−(メトキシカルボニル)−7−メチル−3H,6H,7H,8H,9H−イミダゾ[4,5−f]キノリン−3−イル]シクロヘキサン−1−カルボン酸(452)、(1R,3R)−3−[(7S)−2−[(R)−[2−(ジフルオロメトキシ)−5−フルオロフェニル](ヒドロキシ)メチル]−6−(メトキシカルボニル)−7−メチル−3H,6H,7H,8H,9H−イミダゾ[4,5−f]キノリン−3−イル]シクロヘキサン−1−カルボン酸(515)
工程2. 2−[2−(ジフルオロメトキシ)−5−フルオロフェニル]−2−[(トリメチルシリル)オキシ]アセトニトリル
工程3. 2−[2−(ジフルオロメトキシ)−5−フルオロフェニル]−2−ヒドロキシ酢酸
工程4. 6−フルオロ−2−メチル−5−ニトロキノリン
工程5. (2S)−6−フルオロ−2−メチル−5−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン
(S)−(−)−MeO−BIPHEP(1.03g、1.77mmol)、クロロ(1,5−シクロオクタジエン)イリジウム(I)二量体(538mg、0.80mmol)のトルエン(100mL)中の溶液を窒素雰囲気下、室温(25℃)で30分間撹拌した。この後、トルエン(100mL)中のI2(410mg、1.62mmol)、6−フルオロ−2−メチル−5−ニトロキノリン(33.0g、0.160mol)を添加した。得られた混合物を水素(50atm)下、室温(25℃)で20時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(1:1酢酸エチル/石油エーテルで溶出)により精製して粗生成物(35.0g)を得た。粗生成物を酢酸エチル(230mL)に溶解させ、続いて、D−カンファースルホン酸(36.9g、0.158mol)を添加した。得られた溶液を60℃で1時間撹拌し、次いで、室温に冷却した。固体を濾過により収集し、酢酸エチル(120mL)でリンスした。固体を水(50mL)に溶解させた。溶液のpH値を重炭酸ナトリウム(飽和水溶液)で8に調整した。得られた溶液を酢酸エチル(3×120mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、(2S)−6−フルオロ−2−メチル−5−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリンを赤色固体(25.5g、76%)として得た。LCMS(ES,m/z):211[M+H]+.
工程6. メチル(2S)−6−フルオロ−2−メチル−5−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート
工程7. メチル(2S)−6−[[(1R,3R)−3−(メトキシカルボニル)シクロヘキシル]アミノ]−2−メチル−5−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート
工程8. メチル(2S)−5−アミノ−6−[[(1R,3R)−3−(メトキシカルボニル)シクロヘキシル]アミノ]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート
工程9. メチル(2S)−5−[2−[2−(ジフルオロメトキシ)−5−フルオロフェニル]−2−ヒドロキシアセトアミド]−6−[[(1R,3R)−3−(メトキシカルボニル)シクロヘキシル]アミノ]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−カルボキシレート
工程10. メチル(7S)−2−[[2−(ジフルオロメトキシ)−5−フルオロフェニル](ヒドロキシ)メチル]−3−[(1R,3R)−3−(メトキシカルボニル)シクロヘキシル]−7−メチル−3H,6H,7H,8H,9H−イミダゾ[4,5−f]キノリン−6−カルボキシレート
工程11. (1R,3R)−3−[(7S)−2−[(S)−[2−(ジフルオロメトキシ)−5−フルオロフェニル](ヒドロキシ)メチル]−6−(メトキシカルボニル)−7−メチル−3H,6H,7H,8H,9H−イミダゾ[4,5−f]キノリン−3−イル]シクロヘキサン−1−カルボン酸;(1R,3R)−3−[(7S)−2−[(R)−[2−(ジフルオロメトキシ)−5−フルオロフェニル](ヒドロキシ)メチル]−6−(メトキシカルボニル)−7−メチル−3H,6H,7H,8H,9H−イミダゾ[4,5−f]キノリン−3−イル]シクロヘキサン−1−カルボン酸
第1の溶出異性体(452):1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ(ppm):7.63-7.61(m,1H),7.53(d,J=8.8Hz,1H),7.41(d,J=9.2Hz,1H)7.20-7.13(m,2H),6.67-6.30(m,2H),4.98-4.95(m,1H),4.76-4.71(m,1H),3.78(s,3H),3.15-2.86(m,3H),2.46-2.20(m,5H),1.81-1.53(m,5H),1.13(d,J=6.8Hz,3H).LCMS(ES,m/z):562[M+H]+.
第2の溶出異性体(515):1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ(ppm):7.55-7.53(m,1H),7.47-7.42(m,2H),7.40-7.12(m,2H),6.85-6.44(m,2H),4.94-4.91(m,1H),4.76-4.71(m,1H),3.78(s,3H),3.22-2.84(m,3H),2.46-2.23(m,5H),1.84-1.61(m,5H),1.14(d,J=6.4Hz,3H).LCMS(ES,m/z):562[M+H]+;>99.99%ee.
実施例5:CBPおよびBRD4活性のHTRF生化学アッセイ
1.式(III):
R5は、−C1〜C6アルキル、−C3〜C8シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり;
R6は、−C3〜C8シクロアルキル、−C4〜C8シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリールであり、ここで、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールはそれぞれ、1個またはそれを超える−R10で必要に応じて置換されており;
R6’は、−Hまたは−C1〜C6アルキルであり;
R7は、−H、ハロゲン、−OH、−CN、−OC1〜C6アルキル、−NH2、−NHC1〜C6アルキル、−N(C1〜C6アルキル)2、−S(O)2NH(C1〜C6アルキル)、−S(O)2N(C1〜C6アルキル)2、−S(O)2C1〜C6アルキル、−S(O)2OH、−C(O)C1〜C6アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(C1〜C6アルキル)2、−C(O)OH、−C(O)OC1〜C6アルキル、−N(C1〜C6アルキル)SO2C1〜C6アルキル、−S(O)(C1〜C6アルキル)、−S(O)N(C1〜C6アルキル)2、−S(O)2NH2、−N(C1〜C6アルキル)S(O)(C1〜C6アルキル)またはテトラゾールであり;
R10は独立して、出現ごとに、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、−C4〜C8シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、−OH、ハロゲン、オキソ、−NO2、−CN、−NH2、−OC1〜C6アルキル、−OC3〜C6シクロアルキル、−Oアリール、−Oヘテロアリール、−NHC1〜C6アルキル、−N(C1〜C6アルキル)2、−S(O)2NH(C1〜C6アルキル)、−S(O)2N(C1〜C6アルキル)2、−S(O)2C1〜C6アルキル、−C(O)C1〜C6アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、−NHC(O)C1〜C6アルキル、−C(O)N(C1〜C6アルキル)2、−C(O)OC1〜C6アルキル、−N(C1〜C6アルキル)SO2C1〜C6アルキル、−S(O)(C1〜C6アルキル)、−S(O)N(C1〜C6アルキル)2または−N(C1〜C6アルキル)S(O)(C1〜C6アルキル)であり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールはそれぞれ、1個またはそれを超える−R12で必要に応じて置換されており;
R12は独立して、出現ごとに、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、−C4〜C8シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、−OH、ハロゲン、オキソ、−NO2、−CN、−NH2、−OC1〜C6アルキル、−NHC1〜C6アルキル、−N(C1〜C6アルキル)2、−S(O)2NH(C1〜C6アルキル)、−S(O)2N(C1〜C6アルキル)2、−S(O)2C1〜C6アルキル、−C(O)C1〜C6アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(C1〜C6アルキル)2、−C(O)OC1〜C6アルキル、−N(C1〜C6アルキル)SO2C1〜C6アルキル、−S(O)(C1〜C6アルキル)、−S(O)N(C1〜C6アルキル)2または−N(C1〜C6アルキル)S(O)(C1〜C6アルキル)であり;
mは、0〜5の整数であり、ならびにqは、0〜4の整数である)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
2.R12がハロゲンである、項目1に記載の化合物。
3.mが3である、項目1〜2のいずれか一項に記載の化合物。
4.R6’がHである、項目1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
5.R6がアリールである、項目1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
6.R7が−C(O)OHである、項目1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
7.R5がメチルである、項目1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
8.上記化合物が式(III−c):
9.上記化合物が式(III−d):
R6は、1個またはそれを超えるR10で必要に応じて置換されたフェニルであり;
R10は独立して、出現ごとに、ハロゲン、−OC1〜C6アルキル、−OC3〜C6シクロアルキル、−Oアリールまたは−Oヘテロアリールであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ、1個またはそれを超える−R12で必要に応じて置換されており;そしてR12は、ハロゲンである)またはその薬学的に許容され得る塩である、項目1に記載の化合物。
10.R6が、1個またはそれを超えるR10で必要に応じて置換されたアリールである、項目1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
11.R6が、1個またはそれを超えるR10で必要に応じて置換されたフェニルである、項目1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
12.R5が−C1〜C3アルキルである、項目1〜6、8または10〜11のいずれか一項に記載の化合物。
13.R5がメチルである、項目1〜6または8〜12のいずれか一項に記載の化合物。
14.R10が独立して、出現ごとに、ハロゲンまたは−OC1〜C6アルキルであり、ここで、−OC1〜C6アルキルがハロゲンで必要に応じて置換されている、項目1〜13のいずれか一項に記載の化合物。
15.項目1〜14のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩と、薬学的に許容され得る担体とを含む、医薬組成物。
本開示は、CBP/p300ファミリーのブロモドメインの阻害剤を対象とする。化合物は、CBP/p300ファミリーのブロモドメインの阻害に関連する疾患または障害の処置において有用であり得る。例えば、本開示は、CBP/p300ファミリーのブロモドメインの阻害のための化合物および組成物、CBP/p300ファミリーのブロモドメインの阻害に関連する疾患または障害を処置、予防または改善する方法、ならびにこれらの化合物の合成方法に関する。
本開示の実施形態の例は、以下の項を含む:
項1.式(I):
R1は、−OR5であり;
R5は、−C1〜C6アルキルであり;
R6は、1個またはそれを超えるR10で必要に応じて置換されたフェニルであり;
R10はそれぞれ独立して、出現ごとに、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、−C4〜C8シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、−OH、ハロゲン、−NO2、−CN、−NH2、−OC1〜C6アルキル、−OC3〜C6シクロアルキル、−Oアリール、−Oヘテロアリール、−NHC1〜C6アルキル、−N(C1〜C6アルキル)2、−S(O)2NH(C1〜C6アルキル)、−S(O)2N(C1〜C6アルキル)2、−S(O)2C1〜C6アルキル、−C(O)C1〜C6アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(C1〜C6アルキル)2、−C(O)OC1〜C6アルキル、−N(C1〜C6アルキル)SO2C1〜C6アルキル、−S(O)(C1〜C6アルキル)、−S(O)N(C1〜C6アルキル)2または−N(C1〜C6アルキル)S(O)(C1〜C6アルキル)であり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールはそれぞれ、1個またはそれを超える−R12で必要に応じて置換されており、
ここで、任意の2個のR10は、非隣接原子上の場合には、結合して架橋シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し得、
ここで、任意の2個のR10は、隣接原子上の場合には、結合してシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成し得;
R12は独立して、出現ごとに、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、−C4〜C8シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、−OH、ハロゲン、オキソ、−NO2、−CN、−NH2、−OC1〜C6アルキル、−NHC1〜C6アルキル、−N(C1〜C6アルキル)2、−S(O)2NH(C1〜C6アルキル)、−S(O)2N(C1〜C6アルキル)2、−S(O)2C1〜C6アルキル、−C(O)C1〜C6アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(C1〜C6アルキル)2、−C(O)OC1〜C6アルキル、−N(C1〜C6アルキル)SO2C1〜C6アルキル、−S(O)(C1〜C6アルキル)、−S(O)N(C1〜C6アルキル)2または−N(C1〜C6アルキル)S(O)(C1〜C6アルキル)である)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エナンチオマー、水和物、溶媒和物、異性体もしくは互変異性体。
項2.R5が−C1〜C3アルキルであり;
R10がそれぞれ独立して、出現ごとにハロゲンまたは−OC1〜C6アルキル、−OC3〜C6シクロアルキル、−Oアリール、−Oヘテロアリールであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ、1個またはそれを超える−R12で必要に応じて置換されており;
R12がハロゲンである、上記項のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エナンチオマー、水和物、溶媒和物、異性体もしくは互変異性体。
項3.任意の2個のR10が、非隣接原子上の場合には、結合して架橋シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し得る、上記項のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
項4.任意の2個のR10が、隣接原子上の場合には、結合してシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成し得る、上記項のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
項5.R5がメチルである。上記項のいずれか一項に記載の化合物。
項6.少なくとも1個のR10が−OC1〜C6アルキルである、上記項のいずれか一項に記載の化合物。
項7.R12がハロゲンである、上記項のいずれか一項に記載の化合物。
項8.少なくとも1個のR10が−C1〜C6アルキルである、上記項のいずれか一項に記載の化合物。
項9.R12がハロゲンである、上記項のいずれか一項に記載の化合物。
項10.少なくとも1個のR10が−OC3〜C6シクロアルキルである、上記項のいずれか一項に記載の化合物。
項11.R12がハロゲンである、上記項のいずれか一項に記載の化合物。
項12.各R12がフッ素である、上記項のいずれか一項に記載の化合物。
項13.上記化合物が
項12.上記化合物が構造
項13.上記化合物が構造
項14.上記化合物が構造
項15.上記項のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩と、薬学的に許容され得る担体とを含む、医薬組成物。
Claims (17)
- 式(I):
R1は、−OR5であり;
R5は、−C1〜C6アルキルであり;
R6は、1個またはそれを超えるR10で必要に応じて置換されたフェニルであり;
R10はそれぞれ独立して、出現ごとに、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、−C4〜C8シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、−OH、ハロゲン、−NO2、−CN、−NH2、−OC1〜C6アルキル、−OC3〜C6シクロアルキル、−Oアリール、−Oヘテロアリール、−NHC1〜C6アルキル、−N(C1〜C6アルキル)2、−S(O)2NH(C1〜C6アルキル)、−S(O)2N(C1〜C6アルキル)2、−S(O)2C1〜C6アルキル、−C(O)C1〜C6アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(C1〜C6アルキル)2、−C(O)OC1〜C6アルキル、−N(C1〜C6アルキル)SO2C1〜C6アルキル、−S(O)(C1〜C6アルキル)、−S(O)N(C1〜C6アルキル)2または−N(C1〜C6アルキル)S(O)(C1〜C6アルキル)であり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはアリールはそれぞれ、1個またはそれを超える−R12で必要に応じて置換されており、
ここで、任意の2個のR10は、非隣接原子上の場合には、結合して架橋シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し得、
ここで、任意の2個のR10は、隣接原子上の場合には、結合してシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成し得;
R12は独立して、出現ごとに、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、−C4〜C8シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、−OH、ハロゲン、オキソ、−NO2、−CN、−NH2、−OC1〜C6アルキル、−NHC1〜C6アルキル、−N(C1〜C6アルキル)2、−S(O)2NH(C1〜C6アルキル)、−S(O)2N(C1〜C6アルキル)2、−S(O)2C1〜C6アルキル、−C(O)C1〜C6アルキル、−C(O)NH2、−C(O)NH(C1〜C6アルキル)、−C(O)N(C1〜C6アルキル)2、−C(O)OC1〜C6アルキル、−N(C1〜C6アルキル)SO2C1〜C6アルキル、−S(O)(C1〜C6アルキル)、−S(O)N(C1〜C6アルキル)2または−N(C1〜C6アルキル)S(O)(C1〜C6アルキルである]の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エナンチオマー、水和物、溶媒和物、異性体もしくは互変異性体。 - R5が−C1〜C3アルキルであり;
R10がそれぞれ独立して、出現ごとにハロゲンまたは−OC1〜C6アルキル、−OC3〜C6シクロアルキル、−Oアリール、−Oヘテロアリールであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールはそれぞれ、1個またはそれを超える−R12で必要に応じて置換されており;
R12がハロゲンである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エナンチオマー、水和物、溶媒和物、異性体もしくは互変異性体。 - 任意の2個のR10が、非隣接原子上の場合には、結合して架橋シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し得る、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- 任意の2個のR10が、隣接原子上の場合には、結合してシクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールを形成し得る、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- R5がメチルである。請求項1に記載の化合物。
- 少なくとも1個のR10が−OC1〜C6アルキルである、請求項5に記載の化合物。
- R12がハロゲンである、請求項6に記載の化合物。
- 少なくとも1個のR10が−C1〜C6アルキルである、請求項5に記載の化合物。
- R12がハロゲンである、請求項8に記載の化合物。
- 少なくとも1個のR10が−OC3〜C6シクロアルキルである、請求項5に記載の化合物。
- R12がハロゲンである、請求項10に記載の化合物。
- 各R12がフッ素である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩と、薬学的に許容され得る担体とを含む、医薬組成物。
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