ES2900105T3

ES2900105T3 - Inhibidores de la proteína de unión a CREB (CBP)

Info

Publication number: ES2900105T3
Application number: ES19183741T
Authority: ES
Inventors: Shawn E R Schiller; Torsten Herbertz; Hongbin Li; Bradford Graves; Steven Mischke; Angela V West; Anna Ericsson; Jennifer R Downing
Original assignee: Forma Therapeutics Inc
Current assignee: Forma Therapeutics Inc
Priority date: 2018-06-29
Filing date: 2019-07-01
Publication date: 2022-03-15
Anticipated expiration: 2039-07-01
Also published as: MA50675A; ZA202100509B; MX2020014303A; US20220162207A1; PT3587418T; JP2020128426A; LT3587418T; US20200299295A1; AU2023226653A1; CA3105099A1; AU2019295790B2; US10870648B2; RS62732B1; EP3998266A1; JP2020002135A; JP2021042255A; AU2019295790A1; DK3587418T3; HRP20211698T1; CN112513038B

Abstract

Un compuesto de Fórmula (I): **(Ver fórmula)** o una sal, enantiómero, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R1 es -OR5; R5 es -alquilo C1-C6; R6 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más R10; R10 es cada uno independientemente, en cada aparición, -alquilo C1-C6, -alquenilo C2-C6, -alquinilo C2-C6, - cicloalquilo C3-C8, -cicloalquenilo C4-C8, heterociclilo, heteroarilo, arilo, -OH, halógeno, oxo, -NO2, -CN, -NH2, - Oalquilo C1-C6, -Ocicloalquilo C3-C6, -Oarilo, -Oheteroarilo, -NHalquilo C1-C6, -N(alquilo C1-C6)2, -S(O)2NH(alquilo C1-C6), -S(O)2N(alquilo C1-C6)2, -S(O)2alquilo C1-C6, -C(O)alquilo C1-C6, -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-C6), - C(O)N(alquilo C1-C6)2, -C(O)Oalquilo C1-C6, -N(alquilo C1 -C6)SO2alquilo C1-C6, -S(O)(alquilo C1-C6), -S(O)N (alquilo C1-C6)2, o -N(alquilo C1-C6)S(O)(alquilo C1-C6), en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heteroarilo, o arilo está opcionalmente sustituido con uno o más -R12; en donde dos R10 cualquiera, cuando están en átomos no adyacentes, pueden combinarse para formar un cicloalquilo o heterociclilo puente; en donde dos R10 cualquiera, cuando están en átomos adyacentes, pueden combinarse para formar un cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo; y R12 es independientemente, en cada aparición, -alquilo C1-C6, -alquenilo C2-C6, -alquinilo C2-C6, -cicloalquilo C3- C8, -cicloalquenilo C4-C8, heterociclilo, heteroarilo, arilo, -OH, halógeno, oxo, -NO2, -CN, -NH2, -Oalquilo C1-C6, - NHalquilo C1 -C6, -N(alquilo C1-C6)2, -S(O)2NH(alquilo C1-C6), -S(O)2N(alquilo C1-C6)2, -S(O)2alquilo C1-C6, - C(O)alquilo C1-C6, -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-C6), -C(O)N(alquilo C1-C6)2, -C(O)Oalquilo C1-C6, -N(alquilo C1- C6)SO2alquilo C1-C6, -S(O)(alquilo C1-C6), -S(O)N(alquilo C1-C6)2, o -N(alquilo C1-C6)S(O)(alquilo C1-C6)

Description

DESCRIPCIÓN

Inhibidores de la proteína de unión a CREB (CBP)

Campo técnico

Esta divulgación se refiere a nuevas composiciones químicas para inhibir la proteína de unión a CREB (CBP), útil en el tratamiento de enfermedades o trastornos asociados con la inhibición de la familia CBP/p300 de bromodominios.

Antecedentes

La CBP/p300 son lisina acetiltransferasas que catalizan la unión de un grupo acetilo a una cadena lateral de lisina de histonas y otros sustratos proteicos. p300 (también conocida como EP300 y KAT3B) es una proteína con múltiples dominios que se unen a diversas proteínas, incluyendo muchos factores de transcripción de unión al ADN. La proteína de unión a la proteína de unión a elementos que responden al AMP cíclico (CREB) (CBP, también conocida como KAT3A) es un parálogo celular de p300. p300 y CBP comparten una amplia identidad de secuencia y similitud funcional y, a menudo, se son referidas como CBP/p300. La acetilación de histonas y otras proteínas catalizada por CBP/p300 es fundamental para la activación de genes. Se ha observado la expresión y actividades de p300 aumentadas en cánceres humanos avanzados como el de próstata y en especímenes de cáncer de mama primario humano. La inhibición química de CBP/p300 que posee actividad enzimática de acetiltransferasa intrínseca es más factible que bloquear los factores de transcripción con moléculas pequeñas, ya que el descubrimiento de inhibidores químicos de los factores de transcripción ha demostrado ser extremadamente desafiante. Por consiguiente, hay una necesidad de compuestos nuevos y potentes para inhibir CBP/p300, útiles como terapias para tratar ciertas formas relacionadas de cáncer.

En la WO 2016/086200 se describen compuestos de 4,5,6,7-tetrahidro-1H-pirazolo[4,3-C]piridin-3-amina, composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y métodos de uso de tales compuestos y sales de los mismos en el tratamiento de los trastornos mediados por CBP y/o EP300.

Sumario

Un primer aspecto de la presente divulgación se refiere a compuestos de Fórmula (I):

o una sal, enantiómero, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

R¹es -alquilo C1 -C6, -alquenilo C2-C6, -alquinilo C2-C6, -cicloalquilo C3-C8, -cicloalquenilo C4-C8, heterociclilo, heteroarilo, arilo, -OR⁵, -N(R⁵)2, o -NHR⁵;

R⁵es -alquilo C1 -C6, -cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, o heteroarilo;

R⁶es -alquilo C1 -C6, -cicloalquilo C3-C8, -cicloalquenilo C4-C8, heterociclilo, arilo, espirocicloalquilo, espiroheterociclilo, heteroarilo, halógeno, oxo, -(CH2)n-OR⁸, -C(O)R8', -C(O)OR⁸, o -C(O)NR⁸R⁹, en donde cada alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, espirocicloalquilo, espiroheterociclilo, heteroarilo o arilo está opcionalmente sustituido con uno o más R¹⁰;

R⁸y R⁹son cada uno independientemente, en cada aparición, -H, -alquilo C1 -C6, -alquenilo C2-C6, -alquinilo C2-C⁶, -cicloalquilo C3-C8, -cicloalquenilo C4-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más R¹⁰o R¹¹; o

R⁸y R⁹pueden combinarse con el átomo al que ambos están unidos para formar un espiroheterociclilo, heterociclilo o heteroarilo, en donde el espiroheterociclilo, heterociclilo o heteroarilo formado está opcionalmente sustituido con uno o más R¹⁰o R¹¹;

R8' es cada uno independientemente, en cada aparición, -alquilo C1-C6, -alquenilo C2-C6, -alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C8, -cicloalquenilo C4-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más R¹⁰o

R¹¹; o

R¹⁰es cada uno independientemente, en cada aparición, -alquilo C1-C6, -alquenilo C2-C6, -alquinilo C2-C6, -cicloalquilo C³-C⁸, -cicloalquenilo C⁴-C⁸, heterociclilo, heteroarilo, arilo, -OH, halógeno, oxo, -NO2, -CN, -NH2, -Oalquilo C1-C6, -Ocicloalquilo C3-C6, -Oarilo, -Oheteroarilo, -NHalquilo C1-C6, -N(alquilo C1-C6)2, -S(O)2NH(alquilo

C1-C6), -S(O)2N(alquilo C1-C6)2, -S(O)2alquilo C1-C6, -C(O)alquilo C1-C6, -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-C6), -C(O)N(alquilo C1-C6)2, -C(O)Oalquilo C1-C6, -N(alquilo C1 -C6)SO2alquilo C1 -C⁶, -S(O)(alq (alquilo C1-C6)2, o -N(alquilo C1-C6)S(O)(alquilo C1-C6), en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heteroarilo, o arilo está opcionalmente sustituido con uno o más -R¹²;

en donde dos R¹⁰cualquiera, cuando están en átomos no adyacentes, pueden combinarse para formar un cicloalquilo o heterociclilo puente;

en donde dos R¹⁰cualquiera, cuando están en átomos adyacentes, pueden combinarse para formar un cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo; y

R¹²es independientemente, en cada aparición, -alquilo C1-C6, -alquenilo C2-C6, -alquinilo C2-C6, -cicloalquilo C3-C⁸, -cicloalquenilo C4-C8, heterociclilo, heteroarilo, arilo, -OH, halógeno, oxo, -NO2, -CN, -NH2, -Oalquilo C1-C6, -NHalquilo C1 -C6, -N(alquilo C1-C6)2, -S(O)2NH(alquilo C1-C6), -S(O)2N(alquilo C1-C6)2, -S(O)2alquilo C1-C6, -C(O)alquilo C1-C6, -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-C6), -C(O)N(alquilo C1-C6)2, -C(O)Oalquilo C1-C6, -N(alquilo C1-C6)SO2alquilo C1-C6, -S(O)(alquilo C1-C6), -S(O)N(alquilo C1-C6)2, o -N(alquilo C1-C6)S(O)(alquilo C1-C6).

Preferiblemente, los compuestos de Fórmula (I) son un compuesto de Fórmula (IV):

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde:

n es 0, 1,2, 3, 4 o 5;

cada R¹⁰es independientemente, en cada aparición, -alquilo C1-C6, -alquenilo C2-C6, -alquinilo C2-C6, -cicloalquilo C³-C⁸, -cicloalquenilo C⁴-C⁸, heterociclilo, heteroarilo, arilo, -OH, halógeno, oxo, -NO2, -CN, -NH2, -Oalquilo C1-C6, -Ocicloalquilo C3-C6, -Oarilo, -Oheteroarilo, -NHalquilo C1-C6, -N(alquilo C1-C6)2, -S(O)2NH(alquilo

C1-C6), -S(O)2N(alquilo C1-C6)2, -S(O)2alquilo C1-C6, -C(O)alquilo C1-C6, -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C(O)N(alquilo C1-C6)2, -C(O)Oalquilo C1-C6, -N(alquilo C1 -C6)SO2alquilo C1-C6, -S(O)(alquilo C1-C6), -S(O)N (alquilo C1-C6)2, o -N(alquilo C1-C6)S(O)(alquilo C1-C6), en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heteroarilo, o arilo está opcionalmente sustituido con uno o más -R¹²;

en el que dos R¹⁰cualquiera, cuando están en átomos no adyacentes, pueden combinarse para formar un cicloalquilo o heterociclilo puente;

R¹²es independientemente, en cada aparición, -alquilo C1-C6, -alquenilo C2-C6, -alquinilo C2-C6, -cicloalquilo C3-C⁸, -cicloalquenilo C4-C8, heterociclilo, heteroarilo, arilo, -OH, halógeno, oxo, -NO2, -CN, -NH2, -Oalquilo C1-C6, -NHalquilo C1-C6, -N(alquilo C1-C6)2, -S(O)2NH(alquilo C1-C6), -S(O)2N(alquilo C1-C6)2, -S(O)2alquilo C1-C6, -C(O)alquilo C1-C6, -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-C6), -C(O)N(alquilo C1-C6)2, -C(O)Oalquilo C1-C6, -N(alquilo C1-C6)SO2alquilo C1-C6, -S(O)(alquilo C1-C6), -S(O)N(alquilo C1-C6)2, o -N(alquilo C1-C6)S(O)(alquilo C1-C6).

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 es una tabla de compuestos de acuerdo con varias realizaciones de la divulgación.

Descripción detallada

La presente divulgación se refiere a compuestos inhibidores de CBP, definidos en la presente como compuestos que tienen una o más de las siguientes características cuando se prueban de acuerdo con el Protocolo de ensayo bioquímico HTRF a continuación en el Ejemplo 5: (1) un valor de IC50 de CBP de menos de 1 gM; y (2) un valor de IC50 de CBP de entre 0,001 y 1 gM.

Compuestos de la divulgación

Un aspecto de la presente divulgación describe compuestos de Fórmula (I):

y sales, enantiómeros, hidratos, solvatos, profármacos, isómeros y tautómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos, en los que R1 y R6 se han descrito anteriormente.

En algunos ejemplos, el compuesto de Fórmula (I) es un estereoisómero o enantiómero de Fórmula (I) seleccionado del grupo que consiste de Fórmula (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-I-), (I-j), (I-k), (I-l), (I-m), (I-n), (I-o) e (I-p):

Un compuesto de Fórmula (I) puede ser un estereoisómero del mismo (por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-I-), (I-j), (I-k), (I-l), (I-m), (I-n) o (I-o)en donde R1 es metilo y R6 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más R10).

En algunas realizaciones preferidas, el compuesto de Fórmula (I) es un compuesto de Fórmula (IV), incluyendo estereoisómeros del mismo:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde n es un número entero de 0, 1, 2, 3, 4, o 5 (preferiblemente, 0, 1 o 2) y R10 es como se ha definido anteriormente. Preferiblemente, el compuesto de Fórmula (IV) es un compuesto de Fórmula (IV-a) (que incluye, por ejemplo, los compuestos de Fórmula (IV-b), Fórmula (IV-c) o mezclas de los mismos), o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde n es un número entero de 0, 1, 2, 3, 4 o 5 (preferiblemente 0, 1 o 2) y R10 es como se ha definido anteriormente.

En ciertos compuestos preferidos de fórmula (IV-a) incluyendo compuestos de fórmula (IV-b) y compuestos de fórmula (IV-c) en donde n es 0, 1,2, 3, 4 o 5 y cada R10 es independientemente halógeno o -O-alquiloC1 -C⁶, y en donde el -Oalquilo C1 -C6 está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos. Por ejemplo, en ciertos compuestos de fórmula (IV-a), n es 0, 1 o 2 y cada R10 es independientemente halógeno, o -Oalquilo C1 opcionalmente sustituido con uno o más halógenos (por ejemplo, flúor o cloro). En algunos compuestos de Fórmula (IV-a), n es 2 y cada R10 es independientemente halógeno (por ejemplo, flúor o cloro), Oalquilo C1 sustituido con 1, 2 o 3 halógenos (por ejemplo, flúor o cloro) o metoxi.

Otro aspecto de la presente divulgación es la provisión de composiciones farmacéuticas que comprenden cantidades terapéuticamente eficaces de por lo menos un compuesto de Fórmula (I). Un aspecto de la presente divulgación se refiere a compuestos que son, o pueden ser, inhibidores de uno o más bromodominios de la familia CBP/p300 (por ejemplo, compuestos de Fórmula (I)).

En algunas realizaciones, los compuestos de la divulgación tienen la Fórmula (I)

o una sal, enantiómero, hidrato, solvato, isómero o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

R¹es -alquilo C1-C6, -alquenilo C2-C6, -alquinilo C2-C6, -cicloalquilo C3-C8, -cicloalquenilo C4-C8, heterociclilo, heteroarilo, arilo, -OR⁵, -N(R⁵)2, o -NHR⁵;

R⁵es -alquilo C1-C6, -cicloalquilo C³-C⁸, heterociclilo, arilo, o heteroarilo;

R⁶es -alquilo C1-C6, -cicloalquilo C3-C8, -cicloalquenilo C4-C8, heterociclilo, arilo, espirocicloalquilo, espiroheterociclilo, heteroarilo, halógeno, oxo, -(CH2)n-OR⁸, -C(O)R8', -C(O)OR⁸, o -C(O)NR⁸R⁹, en donde cada alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, espirocicloalquilo, espiroheterociclilo, heteroarilo o arilo está opcionalmente sustituido con uno o más R¹⁰;

R⁸y R⁹son cada uno independientemente, en cada aparición, -H, -alquilo C1-C6, -alquenilo C2-C6, -alquinilo C2-C⁶, -cicloalquilo C³-C⁸, -cicloalquenilo C4-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo, o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más R¹⁰o R¹¹; o

R8' es cada uno independientemente, en cada aparición, -alquilo C1-C6, -alquenilo C2-C6, -alquinilo C2-C6, -cicloalquilo C³-C⁸, -cicloalquenilo C4-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más R¹⁰o R¹¹; o

R¹⁰es cada uno independientemente, en cada aparición, -alquilo C1-C6, -alquenilo C2-C6, -alquinilo C2-C6, -cicloalquilo C³-C⁸, -cicloalquenilo C4-C8, heterociclilo, heteroarilo, arilo, -OH, halógeno, oxo, -NO2, -CN, -NH2, -Oalquilo C1-C6, -Ocicloalquilo C3-C6, -Oarilo, -Oheteroarilo, -NHalquilo C1-C6, -N(alquilo C1-C6)2, -S(O)2NH(alquilo C1-C6), -S(O)2N(alquilo C1-C6)2, -S(O)2alquilo C1-C6, -C(O)alquilo C1-C6, -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-C6), -C(O)N(alquilo C1-C6)2, -C(O)Oalquilo C1-C6, -N(alquilo C1 -C6)SO2alquilo C1 -C⁶, -S(O)(alquilo C1-C6), -S(O)N (alquilo C1-C6)2, o -N(alquilo C1-C6)S(O)(alquilo C1-C6), en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heteroarilo, o arilo está opcionalmente sustituido con uno o más -R¹²;

R¹²es independientemente, en cada aparición, -alquilo C1-C6, -alquenilo C2-C6, -alquinilo C2-C6, -cicloalquilo C3-C⁸, -cicloalquenilo C4-C8, heterociclilo, heteroarilo, arilo, -OH, halógeno, oxo, -NO2, -CN, -NH2, -Oalquilo C1-C6, -NHalquilo C1 -C6, -N(alquilo C1-C6)2, -S(O)2NH(alquilo C1-C6), -S(O)2N(alquilo C1-C6)2, -S(O)2alquilo C1-C6, -C(O)alquilo C1-C6, -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-C6), -C(O)N(alquilo C1-C6)2, -C(O)Oalquilo C1-C6, -N(alquilo C1-C6)SO2alquilo C1-C6, -S(O)(alquilo C1-C6), -S(O)N(alquilo C1-C6)2, o -N(alquilo C1-C6)S(O)(alquilo C1-C6) En algunas realizaciones, los compuestos de la divulgación tienen la Fórmula (I)

a sal, enantiómero, hidrato, solvato, isómero o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

R¹es -OR⁵;

R⁵es -alquilo C1-C6;

R⁶es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más R¹⁰;

R¹⁰es cada uno independientemente, en cada aparición, -alquilo C1-C6, -alquenilo C2-C6, -alquinilo C2-C6, -cicloalquilo C3-C8, -cicloalquenilo C4-C8, heterociclilo, heteroarilo, arilo, -OH, halógeno, oxo, -NO2, -CN, -NH2, -Oalquilo C1-C6, -Ocicloalquilo C3-C6, -Oarilo, -Oheteroarilo, -NHalquilo C1-C6, -N(alquilo C1-C6)2, -S(O)2NH(alquilo C1-C6), -S(O)2N(alquilo C1-C6)2, -S(O)2alquilo C1-C6, -C(O)alquilo C1-C6, -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-C6), -C(O)N(alquilo C1-C6)2, -C(O)Oalquilo C1-C6, -N(alquilo C1 -C6)SO2alquilo C1 -C⁶, -S(O)(alquilo C1-C6), -S(O)N (alquilo C1-C6)2, o -N(alquilo C1-C6)S(O)(alquilo C1-C6), en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heteroarilo, o arilo está opcionalmente sustituido con uno o más -R¹²;

R¹²es independientemente, en cada aparición, -alquilo C1-C6, -alquenilo C2-C6, -alquinilo C2-C6, -cicloalquilo C³-C⁸, -cicloalquenilo C4-C8, heterociclilo, heteroarilo, arilo, -OH, halógeno, oxo, -NO2, -CN, -NH2, -Oalquilo C1-C6, -NHalquilo C1 -C6, -N(alquilo C1-C6)2, -S(O)2NH(alquilo C1-C6), -S(O)2N(alquilo C1-C6)2, -S(O)2alquilo C1-C6, -C(O)alquilo C1-C6, -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-C6), -C(O)N(alquilo C1-C6)2, -C(O)Oalquilo C1-C6, -N(alquilo C1-C6)SO2alquilo C1-C6, -S(O)(alquilo C1-C6), -S(O)N(alquilo C1-C6)2, o -N(alquilo C1-C6)S(O)(alquilo C1-C6)

R¹es -OR⁵;

R⁵es -alquilo C1 -C³;

R⁶es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más R¹⁰;

R¹⁰es cada uno independientemente, en cada aparición halógeno, -Oalquilo C1-C6, -Ocicloalquilo C3-C6, -Oarilo, o -Oheteroarilo, en donde cada alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más -R¹²;

R¹²es halógeno.

En algunas realizaciones, los compuestos de la divulgación tienen la Fórmula (III):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde,

R¹es -OR⁵;

R⁵es -alquilo C1-C6, -cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, o heteroarilo;

R⁶es -cicloalquilo C3-C8, -cicloalquenilo C4-C8, heterociclilo, heteroarilo, arilo, en donde cada cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heteroarilo o arilo está opcionalmente sustituido con uno o más R¹⁰;

R6' es -H o - alquilo C1-C6;

R⁷es-H, halógeno, -OH, -CN, -Oalquilo C1-C6, -NH2, -NHalquilo C1-C6, -N (alquilo C1-C6) 2, -S(O)2NH(alquilo C1-C6), -S(O)2N(alquilo C1-C6)2, -S(O)2alquilo C1-C6, -S(O)2OH, -C(O)alquilo C1-C6, -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-C⁶), -C(O)N(alquilo C1-C6)2, -C(O)OH, -C(O)Oalquilo C1-C6, -N(alquilo C1-C6)SO2alquilo C1-C6, -S(O)(alquilo C1-C⁶), -S(O)N(alquilo C1-C6)2, -S(O)2NH2, -N(alquilo C1-C6)S(O)(alquilo C1-C6) o tetrazol;

R¹⁰es independientemente, en cada aparición, -alquilo C1-C6, -alquenilo C2-C6, -alquinilo C2-C6, -cicloalquilo C³-C⁸, -cicloalquenilo C4-C8, heterociclilo, heteroarilo, arilo, -OH, halógeno, oxo, -NO2, -CN, -NH2, -Oalquilo C1-C6, -Ocicloalquilo C3-C6, -Oarilo, -Oheteroarilo, -NHalquilo C1-C6, -N(alquilo C1-C6)2, -S(O)2NH(alquilo C1-C6), -S(O)2N(alquilo C1-C6)2, -S(O)2alquilo C1-C6, -C(O)alquilo C1-C6, -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-C6), -NHC(O)alquilo C1-C6, -C(O)N(alquilo C1-C6)2, -C(O)Oalquilo C1-C6, -N(alquilo C1-C6)SO2alquilo C1-C6, -S(O)(alquilo C1-C6), -S(O)N(alquilo C1-C6)2, o -N(alquilo C1-C6)S(O)(alquilo C1-C6), en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heteroarilo, o arilo está opcionalmente sustituido con uno o más R¹²;

R¹²es independientemente, en cada aparición, -alquilo C1-C6, -alquenilo C2-C6, -alquinilo C2-C6, -cicloalquilo C3-C⁸, -cicloalquenilo C4-C8, heterociclilo, heteroarilo, arilo, -OH, halógeno, oxo, -NO2, -CN, -NH2, -Oalquilo C1-C6, -NHalquilo C1 -C6, -N(alquilo C1-C6)2, -S(O)2NH(alquilo C1-C6), -S(O)2N(alquilo C1-C6)2, -S(O)2alquilo C1-C6, -C(O)alquilo C1-C6, -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-C6), -C(O)N(alquilo C1-C6)2, -C(O)Oalquilo C1-C6, -N(alquilo C1-C6)SO2alquilo C1-C6, -S(O)(alquilo C1-C6), -S(O)N(alquilo C1-C6)2, o -N(alquilo C1-C6)S(O)(alquilo C1-C6) m es un número entero de 0 a 5; y

q es un número entero de 0 a 4.

En la presente se proporcionan múltiples realizaciones de los compuestos de Fórmula (III). En algunas realizaciones R¹²es halógeno. En algunas realizaciones m es 3. En algunas realizaciones R6' es H. En algunas realizaciones R⁶es arilo. En algunas realizaciones R⁷es -C(O)OH. En algunas realizaciones R⁵es metilo.

En algunas realizaciones, los compuestos de la divulgación tienen la Fórmula (I):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

R¹es -OR⁵;

R⁵es -alquilo C -C⁶; y

R⁶es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más R¹⁰;

R¹⁰es independientemente, en cada aparición, -alquilo C1-C6, -alquenilo C2-C6, -alquinilo C2-C6, -cicloalquilo C³-C⁸, -cicloalquenilo C4-C8, heterociclilo, heteroarilo, arilo, -OH, halógeno, -NO2, -CN, -NH2, -Oalquilo C1-C6, -Ocicloalquilo C3-C6, -Oarilo, -Oheteroarilo, -NHalquilo C1-C6, -N(alquilo C1-C6)2, -S(O)2NH(alquilo C1-C6), S(O)2N(alquilo Ci -C6)2, -S(O)2alquilo C1-C6, -C(O)alquilo C1-C6, -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-C6), -NHC(O)alquilo C1-C6, -C(O)N(alquilo C1-C6)2, -C(O)Oalquilo C1-C6, -N(alquilo C1-C6)SO2alquilo C1-C6, -S(O)(alquilo C1-C6), -S(O)N(alquilo C1-C6)2, o -N(alquilo C1-C6)S(O)(alquilo C1-C6), en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heteroarilo, o arilo está opcionalmente sustituido con uno o más R¹²;

R¹²es independientemente, en cada aparición, -alquilo C1 -C6, -alquenilo C2-C6, -alquinilo C2-C6, -cicloalquilo C3-C⁸, -cicloalquenilo C4-C8, heterociclilo, heteroarilo, arilo, -OH, halógeno, oxo, -NO2, -CN, -NH2, -Oalquilo C1-C6, -NHalquilo C1 -C⁶, -N(alquilo C1-C6)2, -S(O)2NH(alquilo C1-C6), -S(O)2N(alquilo C1-C6)2, -S(O)2alquilo C1-C6, -C(O)alquilo C1-C6, -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-C6), -C(O)N(alquilo C1-C6)2, -C(O)Oalquilo C1-C6, -N(alquilo C1-C6)SO2alquilo C1-C6, -S(O)(alquilo C1-C6), -S(O)N(alquilo C1-C6)2, o -N(alquilo C1-C6)S(O)(alquilo C1-C6)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

R¹es -OR⁵;

R⁵es -alquilo C1-C3;

R⁶es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más R¹⁰;

R¹⁰es independientemente, en cada aparición halógeno, -O-alquilo C1-C6, -cicloalquilo C³-C⁶, -Oarilo u -Oheteroarilo, en donde cada alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más -R¹²; y

R¹²es halógeno.

En algunas realizaciones, R⁶es arilo opcionalmente sustituido con uno o más R¹⁰. En algunas realizaciones, R⁶es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más R¹⁰.

En algunas realizaciones, R⁵es -alquilo C1-C3. En algunas realizaciones, R⁵es metilo.

En algunas realizaciones, R¹⁰es independientemente, en cada aparición, halógeno o -Oalquilo C1-C6, en donde el -Oalquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con halógeno.

En algunas realizaciones, R1 es -OR⁵.

En algunas realizaciones, R¹es -OR⁵, -N(R⁵)2, -NHR⁵o -alquilo C1-C6. En algunas realizaciones, R¹es -OR⁵. En algunas realizaciones, R¹es -OR⁵o -alquilo C1-C6. En algunas realizaciones, R⁵de R¹es -alquilo C1-C6. En algunas realizaciones, R¹es -OR⁵; y R⁵es -alquilo C1-C6. En algunas realizaciones R¹es -OCH3. En algunas realizaciones, R¹es -alquenilo C2-C6, - alquinilo C2-C6, -cicloalquilo C³-C⁸, -cicloalquenilo C⁴-C⁸, heterociclilo, heteroarilo, o arilo. En algunas realizaciones, R¹es -alquilo C1-C6. En algunas realizaciones, R¹es metilo, etilo o propilo. En algunas realizaciones, R¹es metilo. En algunas realizaciones, R¹es -alquenilo C2-C6. En algunas realizaciones, R¹es arilo.

En algunas realizaciones, R⁵es -alquilo C1-C6, -cicloalquilo C3-C8, heterociclilo, arilo, o heteroarilo. En algunas realizaciones, R⁵es -alquilo C1-C6. En algunas realizaciones, R⁵es -alquilo C1-C3. En algunas realizaciones, R⁵es metilo. En algunas realizaciones, R⁵es etilo.

En algunas realizaciones, R⁶es -alquilo C1-C6, -cicloalquilo C³-C⁸, -cicloalquenilo C⁴-C⁸, heterociclilo, o arilo. En algunas realizaciones, R⁶es -alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más R¹⁰. En algunas realizaciones, R⁶es arilo opcionalmente sustituido con uno o más R¹⁰. En algunas realizaciones, R⁶es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R¹⁰. En algunas realizaciones, R⁶es -C(O)OH. En algunas realizaciones, R⁶es halógeno. En algunas realizaciones, R⁶es -alquilo C1-C6, -cicloalquilo C3-C8, -cicloalquenilo C4-C8, heterociclilo, arilo, espirocicloalquilo, espiroheterociclilo, heteroarilo, halógeno, oxo,-(CH2)n-OR⁸, -C(O)R8', -C(O)OR⁸, o -C(O)NR⁸R⁹, en donde cada alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, espirocicloalquilo, espiro-heterociclilo, heteroarilo, o arilo es opcionalmente sustituido con uno o más R¹⁰.

En algunas realizaciones, R⁸es -alquilo C1-C6, -alquenilo C2-C6, -alquinilo C2-C6, -cicloalquilo C3-C8, -cicloalquenilo C4-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más R¹⁰o R¹¹. En algunas realizaciones, R⁸es -H. En algunas realizaciones, R⁸es -alquilo C1 -C6, -cicloalquilo C³-C⁸, -cicloalquenilo C4-C8, heterociclilo o arilo, en donde R⁸está opcionalmente sustituido con R¹⁰o R¹¹. En algunas realizaciones, R⁸es -alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más R¹⁰o R¹¹. En algunas realizaciones, R⁸es arilo opcionalmente sustituido con uno o más R¹⁰o R¹¹. En algunas realizaciones, R⁸es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R¹⁰o R¹¹.

En algunas realizaciones, R8' es -alquilo C1-C6, -alquenilo C2-C6, -alquinilo C2-C6, -cicloalquilo C3-C8, -cicloalquenilo C4-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más R¹⁰o R¹¹. En algunas realizaciones, R8' es -alquilo C1-C6, -cicloalquilo C3-C8, -cicloalquenilo C4-C8, heterociclilo o arilo, en donde R8' está opcionalmente sustituido con R¹⁰o R¹¹. En algunas realizaciones, R8' es -alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más R¹⁰o R¹¹. En algunas realizaciones, R8' es arilo opcionalmente sustituido con uno o más R¹⁰o R¹¹. En algunas realizaciones, R8' es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R¹⁰o R¹¹.

En algunas realizaciones, R⁹es -alquilo C1-C6, -alquenilo C2-C6, -alquinilo C2-C6, -cicloalquilo C3-C8, -cicloalquenilo C4-C8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más R¹⁰o R¹¹. En algunas realizaciones, R⁹es -H. En algunas realizaciones, R⁹es -alquilo C1-C6, -cicloalquilo C3-C8, -cicloalquenilo C4-C8, heterociclilo o arilo, en donde R⁹está opcionalmente sustituido con R¹⁰o R¹¹. En algunas realizaciones, R⁹es -alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o más R¹⁰o R¹¹. En algunas realizaciones, R⁹es arilo opcionalmente sustituido con uno o más R¹⁰o R¹¹. En algunas realizaciones, R⁹es heteroarilo opcionalmente sustituido con uno o más R¹⁰o R¹¹.

En algunas realizaciones, R¹⁰es -alquilo C1-C6, -alquenilo C2-C6, -alquinilo C2-C6, -cicloalquilo C3-C8, -cicloalquenilo C4-C8, heterociclilo, heteroarilo, arilo, -OH, halógeno, oxo, -NO2, -CN, -NH2, -Oalquilo C1-C6, -NHalquilo C1-C6, -N(alquilo C1-C6)2, -S(O)2NH(alquilo C1-C6), -S(O)2N(alquilo C1-C6)2, -S(O)2alquilo C1-C6, -C(O)alquilo C1-C6, -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-C6), -C(O)N(alquilo C1-C6)2, -C(O)Oalquilo C1-C6, -N(alquilo C1-C6)SO2alquilo C1-C6, -S(O)(alquilo C1-C6), -S(O)N(alquilo C1-C6)2, o -N(alquilo C1-C6)S(O)(alquilo C1-C6), en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heteroarilo o arilo está opcionalmente sustituido con uno o más -R¹². En algunas realizaciones, R¹⁰es -alquilo C1-C6, -alquenilo C2-C6, -alquinilo C2-C6, -cicloalquilo C3-C8, -cicloalquenilo C4-C8, heterociclilo, heteroarilo, arilo, en donde R¹⁰está sustituido con R¹². En algunas realizaciones, R¹⁰es halógeno. En algunas realizaciones, R¹⁰es cada uno independientemente, en cada aparición, -alquilo C1-C6, -alquenilo C2-C6, -alquinilo C2-C6, -cicloalquilo C3-C8, -cicloalquenilo C4-C8, heterociclilo, heteroarilo, arilo, -OH, halógeno, oxo, -NO2, -CN, -NH2, -Oalquilo C1-C6, -Ocicloalquilo C3-C6, Oarilo, Oheteroarilo, -NHalquilo C1-C6, -N(alquilo C1-C6)2, -S(O)2NH(alquilo C1-C6), -S(O)2N(alquilo C1-C6)2, -S(O)2alquilo C1 -C⁶, -C(O)alquilo C1-C6, -^c(^o)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-C6), -C(O)N(alquilo C1-C6)2, -C(O)Oalquilo C1-C6, -N(alquilo C -C⁶) SO2alquilo C1 -C⁶, -S(O)(alquilo C1-C6), -S(O)N(alquilo C1-C6)2, o -N(alquilo C1-C6)S(O)(alquilo C1-C6), en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heteroarilo, o arilo está opcionalmente sustituido con uno o más R¹²; en donde dos R¹⁰cualquiera, cuando están en átomos no adyacentes, pueden combinarse para formar un cicloalquilo o heterociclilo puente; en donde dos R¹⁰cualquiera cuando están en átomos adyacentes, pueden combinarse para formar un cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo. En algunas realizaciones, cada R¹⁰es independientemente, en cada aparición halógeno o -O-alquilo C1-C6, -Ocicloalquilo C3-C6, -Oarilo, -Oheteroarilo, en donde cada alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más -R¹².

En algunas realizaciones, R¹¹es -alquilo C1-C6, -alquenilo C2-C6, -alquinilo C2-C6, -cicloalquilo C3-C8, -cicloalquenilo C4-C8, heterociclilo, heteroarilo, arilo, -OH, halógeno, oxo, -NO2, -CN, -NH2, -Oalquilo C1-C6, -NHalquilo C1-C6, -N(alquilo C1-C6)2, -S(O)2NH(alquilo C1-C6), -S(O)2N(alquilo C1-C6)2, -S(O)2alquilo C1-C6, -C(O)alquilo C1-C6, -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-C6), -C(O)N(alquilo C1-C6)2, -C(O)Oalquilo C1-C6, -N(alquilo C1-C6) SO2alquilo C1-C6, -S(O)(alquilo C1-C6), -S(O)N(alquilo C1-C6)2, o -N(alquilo C1-C6)S(O)(alquilo C1-C6), en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heteroarilo o arilo está opcionalmente sustituido con uno o más -R¹². En algunas realizaciones, R¹¹es -alquilo C1-C6, -alquenilo C2-C6, -alquinilo C2-C6, -cicloalquilo C3-C8, -cicloalquenilo C4-C8, heterociclilo, heteroarilo, arilo, en donde R¹¹está sustituido con R¹². En algunas realizaciones, R¹¹es halógeno.

En algunas realizaciones, R¹²es -alquilo C1-C6, -alquenilo C2-C6, -alquinilo C2-C6, -cicloalquilo C3-C8, -cicloalquenilo C4-C8, heterociclilo, heteroarilo, arilo, -OH, halógeno, oxo, -NO2, -CN, -NH2, -Oalquilo C1-C6, -NHalquilo C1-C6, -N(alquilo C1-C6)2, -S(O)2NH(alquilo C1-C6), -S(O)2N(alquilo C1-C6)2, -S(O)2alquilo C1-C6, -C(O)alquilo C1-C6, -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-C6), -C(O)N(alquilo C1-C6)2, -C(O)Oalquilo C1-C6, -N(alquilo C1-C6)SO2alquilo C1-C6, -S(O)(alquilo C1-C6), -S(O)N(alquilo C1-C6)2, o -N(alquilo C1-C6)S(O)(alquilo C1-C6). En algunas realizaciones, R¹²es -H. En algunas realizaciones, R¹²es halógeno.

En algunas realizaciones, n es 1. En algunas realizaciones, n es 2. En algunas realizaciones, n es 3. En algunas realizaciones, n es 4.

En algunas realizaciones, R1 es -alquilo C1-C6, -alquenilo C2-C6, -alquinilo C2-C6, -cicloalquilo C3-C8, -cicloalquenilo C4-C8, heterocicloalquilo, heteroarilo o arilo.

Preferiblemente, el compuesto es un compuesto inhibidor de CBP de la Fórmula (I) en donde R1 es -OCH3. En algunas realizaciones, un compuesto inhibidor de CBP de Fórmula (I) incluye R1 es -OCH3 y R6 es arilo C6 (fenilo) opcionalmente sustituido con uno o más R10. En algunas realizaciones, un compuesto inhibidor de CBP de Fórmula (I) incluye R1 es -OCH3 y R 6 es arilo C6 (fenilo) opcionalmente sustituido con uno o más R10 seleccionados del grupo que consiste de halógeno (por ejemplo, flúor) y metoxi, en donde el metoxi está opcionalmente sustituido con uno o más R12. En algunas realizaciones, un compuesto inhibidor de CBP de Fórmula (I) incluye R1 es -OCH3 y R6 es arilo C6 (fenilo) opcionalmente sustituido con uno o más R10 seleccionados del grupo que consiste de halógeno (por ejemplo, flúor) y metoxi, en donde el metoxi está opcionalmente sustituido con uno o más R12 y R12 es un halógeno (preferiblemente flúor).

En algunas realizaciones, un compuesto de la divulgación es un compuesto seleccionado de la Figura 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Método de síntesis de compuestos

Los compuestos de la presente divulgación pueden elaborarse mediante una variedad de métodos, incluyendo la química estándar. Las rutas sintéticas adecuadas se representan en los ejemplos que se dan a continuación.

Los compuestos de la presente divulgación, es decir, los compuestos de Fórmula (I), o una sal, enantiómero, hidrato, solvato, profármaco, isómero o tautómero farmacéuticamente aceptable de los mismos, pueden prepararse mediante métodos conocidos en la técnica de síntesis orgánica como se expone en parte por los siguientes esquemas sintéticos. En los esquemas descritos a continuación, se entiende bien que se emplean grupos protectores para grupos sensibles o reactivos cuando sea necesario de acuerdo con principios generales o de química. Los grupos protectores se manipulan de acuerdo con métodos estándar de síntesis orgánica (T.W. Greene y P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", tercera edición, Wiley, Nueva York 1999). Estos grupos se eliminan en una etapa conveniente de la síntesis del compuesto usando métodos que son fácilmente evidentes para los expertos en la técnica. Los procesos de selección, así como las condiciones de reacción y el orden de su ejecución, serán consistentes con la preparación de los compuestos de Fórmula (I).

Los expertos en la técnica reconocerán si existe un estereocentro en los compuestos de Fórmula (I). Por consiguiente, la presente divulgación incluye ambos posibles estereoisómeros (a menos que se especifique en la síntesis) e incluye no solo compuestos racémicos sino también los enantiómeros y/o diastereómeros individuales. Cuando se desea un compuesto como un enantiómero individual o diastereómero, puede obtenerse mediante síntesis estereoespecífica o mediante resolución del producto final o cualquier producto intermedio conveniente. La resolución del producto final, un producto intermedio o un material de partida puede verse afectada por cualquier método adecuado conocido en la técnica. Ver, por ejemplo, "Stereochemistry of Organic Compounds" por E.L. Eliel, S.H. Wilen y L.N. Mander (Wiley-lnterscience, 1994).

Los compuestos descritos en la presente pueden elaborarse a partir de materiales de partida disponibles comercialmente o sintetizarse usando procesos orgánicos, inorgánicos y/o enzimáticos conocidos.

La divulgación también incluye composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos inhibidores de CBP como se describe en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas informadas en la presente pueden proporcionarse en una forma de dosificación unitaria (por ejemplo, cápsula, comprimido o similar). Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula (I) pueden proporcionarse en una forma de dosificación oral como una cápsula o comprimido. La forma de dosificación oral comprende opcionalmente una o más cargas, disgregantes, lubricantes, deslizantes, antiadherentes y/o antiestáticos. En algunas realizaciones, se prepara una forma de dosificación oral mediante mezclado en seco. En algunas realizaciones, una forma de dosificación oral es un comprimido y se prepara mediante granulación en seco. Por ejemplo, un compuesto inhibidor de CBP de la presente divulgación puede dosificarse en 1 mg a 1 g a una frecuencia terapéuticamente eficaz. Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse por vía oral en cualquier forma de dosificación aceptable por vía oral. Por consiguiente, puede seleccionarse un paciente y/o sujeto para tratamiento usando un compuesto descrito en la presente evaluando primero al paciente y/o sujeto para determinar si el sujeto necesita inhibición de CBP, y si se determina que el sujeto necesita inhibición de CBP, administrar luego al sujeto una composición descrita en la presente.

Una composición farmacéutica puede comprender uno o más compuestos de Fórmula (I) incluyendo cualquier compuesto divulgado en los ejemplos siguientes, como se proporciona en la presente. En un ejemplo, un ingrediente farmacéutico activo (API) puede comprender aproximadamente el 90% o más de un compuesto de Fórmula (I) y hasta aproximadamente el 10% (preferiblemente hasta aproximadamente el 5%, lo más preferible hasta aproximadamente el 2,5% incluyendo aproximadamente 1,5%). %) del compuesto de Fórmula (I). Las formas de dosificación oral que comprenden un compuesto de Fórmula (I) pueden prepararse como fármaco en cápsula (DiC), granulación de mezcla seca simple encapsulada y solución a base de lípidos en cápsulas de cubierta dura. Las cápsulas pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables y las cápsulas encapsuladas pueden envasarse en frascos sellados por inducción de polietileno de alta densidad.

EJEMPLOS

Las definiciones usadas en los siguientes Esquemas y en otras partes del presente son:

ACN acetonitrilo

Ac2O anhídrido acético

(±) BINAP (±) -2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1 '-binaftaleno

Boc terc-butoxicarbonilo

n-BuOH butanol

cm centímetro

DCE 1,2-dicloroetano

DCM diclorometano o cloruro de metileno

DEA dietilamina

DMC Cloruro de 2-cloro-4,5-dihidro-1,3-dimetil- H- imidazolio

DMP Periodinano de Dess-Martin

DMTMM Cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio

DIEA N,N-diisopropiletilamina

DMAP 4-(dimetilamino)piridina

DMF N,N-dimetilformamida

DMSO dimetilsulfóxido

DPPA difenilfosforil azida

dppf bis(difenilfosfino)ferroceno

ES ionización por electropulverización

Et³N trietilamina

EtOAc acetato de etilo

EtOH etanol

FA ácido fórmico

FCC cromatografía en columna ultrarrápida

h horas

HATU Hexafluorofosfato de 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilisouronio

HCl cloruro de hidrogeno

HOAc ácido acético

HPLC cromatografía líquida de alto rendimiento

(i-Pr)2NEt N,N-diisopropiletilamina

L litro

LC/MS cromatografía líquida/espectrometría de masas

LDA diisopropilamina de litio

K2CO3 Carbonato de potasio

MeOH metanol

ml mililitro

mmol milimol

mg miligramo

MHz megahercio

MS espectrometría de masas

m/z relación masa/carga

NBS N-bromosuccinimida

nm nanómetro

NMM 4-metilmorfolina

NMR resonancia magnética nuclear

Pd²(dba)³tris(dibencilidenoacetona)dipaladio

Ph³P trifenilfosfina

PhCHO benzaldehído

PhMe tolueno

ppm partes por millón

ta temperatura ambiente

RT tiempo de retención

SFC cromatografía de fluidos supercríticos

STAB triacetoxiborohidruro de sodio

p-TSA anhídrico para-toluenesulfónico

p-TsOH ácido para-toluenosulfónico

TFA ácido trifluoroacético

TFAA anhídrido trifluoroacético

THF tetrahidrofurano

UV ultravioleta

XPhos 2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropilbifenilo

Materiales

A menos que se indique lo contrario, todos los materiales se obtuvieron de proveedores comerciales y se usaron sin purificación adicional. Los solventes anhidros se obtuvieron de Sigma-Aldrich (Milwaukee, WI) y se usaron directamente. Todas las reacciones que implican reactivos sensibles al aire o la humedad se realizaron bajo una atmósfera de nitrógeno y todas las reacciones que utilizan irradiación de microondas se llevaron a cabo en un instrumento Biotage Initiator EXP EU.

A menos que se indique lo contrario, la purificación por HPLC activada por masa y/o la pureza y los datos espectrales de masas de baja resolución se midieron usando: (1) sistema de cromatografía líquida de ultra rendimiento (UPLC) Waters Acquity (Waters Acquity UPLC con organizador de muestras y espectrómetro de masas Waters Micromass ZQ) con detección UV a 220 nm y un modo de iones positivos de electropulverización de baja resonancia (ESI) (Columna: Acquity UPLCBEH C18 1,7 pm 2,1 X 50 mm; gradiente: 5-100% Solvente B (95/5/0,09%: Acetonitrilo/Agua/Ácido fórmico) en solvente A (95/5/0,1%: formiato de amonio/acetonitrilo/ácido fórmico 10 mM) durante 2,2 min, luego 100-5% de solvente B en solvente A durante 0,01 min y luego manteniendo al 5% de solvente B en solvente A durante 0,29 min) o (2) Sistema de cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) Waters HT2790 Alliance (Waters 996 PDA y Waters ZQ Single Quad Mass Spectrometer) con detección UV a 220 nm y 254 nm y una ionización por electropulverización de baja resonancia (positiva/negativa) modo (ESI) (columna: XBridge Phenyl o C18, 5 pm 4,6x50 mm; gradiente: 5-95% de solvente B (95% de metanol/5% de agua con ácido fórmico al 0,1%) en solvente A (95% de agua/5% metanol con ácido fórmico al 0,1%) durante 2,5 minutos y luego mantener al 95% de solvente B en solvente A durante 1 minuto (pureza y MS de baja resolución solamente).

Métodos generales de preparación de compuestos

En la presente se describen métodos para sintetizar los compuestos de la presente divulgación. Los compuestos de la presente divulgación pueden sintetizarse de acuerdo con los esquemas sintéticos proporcionados a continuación. La preparación del material de partida para los Esquemas 1 y 2 ("Producto intermedio 1") se describe a continuación. La preparación del material de partida para los Esquemas 3 y 4 puede encontrarse en el Ejemplo 1, Parte A de la Patente de Estados Unidos 4.404.207.

A menos que se especifique lo contrario, los sustituyentes R2 y R3 en los siguientes esquemas de reacción se definen como sigue, y R 6 es como se define en la descripción y las reivindicaciones.

El esquema 1 proporciona métodos útiles para sintetizar compuestos de fórmula I.

El esquema 2 proporciona métodos útiles para sintetizar compuestos de fórmula I.

Alternativamente, el Esquema 3 proporciona métodos útiles para sintetizar ciertos compuestos de Fórmula I.

Alternativamente, el Esquema 4 proporciona métodos útiles para sintetizar ciertos compuestos de Fórmula I.

Preparación del producto intermedio 1: (S)-5-amino-6-bromo-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo

Paso 1. Clorhidrato de 8-cloro-5-metoxi-2-metilquinolina

En un matraz de fondo redondo de 4 bocas de 5 l purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se disolvió 2-cloro-5-metoxianilina (250 g, 1,59 mol) en 1-butanol (1200 ml). Luego se añadieron ácido clorhídrico (acuoso, 36,5%, 526,5 ml) y cloranilo (456,5 g, 1,86 mol). La mezcla resultante se agitó durante 1 h a 100° C bajo atmósfera de nitrógeno. Luego se añadió gota a gota una solución de (E)-but-2-enal (169 ml, 2,06 mol) en 1-butanol (300 ml). La solución resultante se agitó durante 1 h a 100° C bajo atmósfera de nitrógeno. El baño de aceite se enfrió a 70° C y se añadió tetrahidrofurano (1500 ml). Luego, la mezcla resultante se agitó durante 1 h a 70° C. La mezcla de la reacción se enfrió a 0° C y los sólidos se filtraron. Los sólidos se lavaron con tetrahidrofurano (3 l) a 0° C. Esto proporcionó el compuesto del título (300 g, 77%) como un sólido amarillo. MS: (ES,m/z): 208, 210 [M+H]+. luego se secó en un horno para producir clorhidrato de 8-cloro-5-metoxi-2-metilquinolina (83,0 g, 74%) como un sólido amarillo. MS (ES, m/z): 208 [M+H]+.

Paso 2. 5-metoxi-2-metilquinolina

En un matraz de fondo redondo de 3 bocas y 1000 ml, se disolvió clorhidrato de 8-cloro-5-metoxi-2-metilquinolina (50 g, 204,82 mmol) en metanol (300 ml). Luego se añadieron hidróxido de sodio (3 M, 205 ml) y paladio sobre carbono al 10% (25 g). Se cargó hidrógeno (g) en la mezcla de la reacción. La mezcla de la reacción se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 3 h a temperatura ambiente. La reacción se ventiló a nitrógeno y los sólidos se filtraron sobre celite. La solución filtrada se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante FCC eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (1:5). Esto proporcionó el compuesto del título (28,5 g, 80%) como un aceite amarillo. MS: (ES, m/z): 174 [M+H]+.

Paso 3. (2S)-5-metoxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina

En un reactor de tanque a presión de 30 ml (50 atm), se disolvió 5-metoxi-2-metilquinolina (4,0 g, 23,09 mmol) en metanol (10 ml). Luego se añadieron Ru(OTf)(^6-hexametilbenceno)((S,S)-TsDPEN)([Á/-[(1 S,2S)-2-(amino-KN)-1,2-difeniletil]-4metilbencenosulfonamidato-KN][(1,2,3,4,5,6-r|)-1,2,3,4,5,6-hexametilbenceno](1,1,1-trifluorometanosulfonato-KO)-rutenio, preparado de acuerdo con el procedimiento de J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 9878-9891) (150 mg, 0,23 mmol). En lo anterior se introdujo hidrógeno. La solución resultante se agitó durante 6 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante FCC eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (1:4). Esto proporcionó el compuesto del título (3,0 g, 73%) como un aceite amarillo. MS: (ES, m/z): 178 [M+H]+.

Paso 4. (S)-5-metoxi-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo

En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se disolvió (2S)-5-metoxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (18 g, 99,52 mmol) en diclorometano (100 ml). Luego se añadió piridina (23,6 g, 298,36 mmol), seguido de carbonocloridato de metilo (9,4 g, 99,47 mmol). La solución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La solución resultante se diluyó con 100 ml de diclorometano y se lavó con 3 x 200 ml de agua. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante FCC eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (1:3). Esto proporcionó el compuesto del título (21 g, 89%) como un aceite amarillo. MS: (ES, m/z): 236 [M+H]+.

Paso 5. (S)-5-hidroxi-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo

En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 500 ml, se disolvió (2S)-5-metoxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato de metilo (21 g, 89,36 mmol) en diclorometano (150 ml). Luego se añadió tribromuro de boro (150 ml, 0,15 mol, 1 M en CH2CL). La solución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Luego, la reacción se inactivó mediante la adición de 300 ml de agua. La mezcla resultante se extrajo con 3 x 300 ml de diclorometano. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante FCC eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (1:2). Esto proporcionó el compuesto del título (13,5 g, 68%) como un sólido amarillo. MS: (ES, m/z): 222 [M+H]+.

Paso 6. (S)-2-metil-5-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo

En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se disolvió (2S)-5-hidroxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato de metilo (5 g, 18,08 mmol) en diclorometano (50 ml).). Luego se añadieron piridina (14,3 g, 180,78 mmol) y anhídrido trifluorometanosulfónico (10,2 g, 36,15 mmol). La solución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se lavó con 3 x 100 ml de agua. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante FCC eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (1:3). Esto proporcionó el compuesto del título (5,5 g, 86%) como un aceite amarillo. MS: (ES, m/z): 354 [M+H]+.

Paso 7. (S)-5-((difenilmetilen)amino)-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo

En un matraz de fondo redondo de 500 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se disolvió (2S)-2-metil-5-[(trifluorometano)sulfoniloxi]-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato de metilo (23,5 g, 65,18 mmol) en tolueno (100 ml). Luego se añadieron difenilmetanimina (17,9 g, 97,78 mmol), aducto de tris(dibencilidenacetona)dipaladio-cloroformo (1,19 g, 1,30 mmol), (+/-)-2,2'-Bis(difenilfosfino)-I,l’-binaftilo (2,43 g, 3,90 mmol) y carbonato de cesio (42,4 g, 130,13 mmol). La solución resultante se agitó durante la noche a 100° C en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de la reacción se enfrió y los sólidos se filtraron. El residuo se purificó mediante FCC eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (1:3). Esto proporcionó el compuesto del título (33 g, 80%) como un aceite amarillo. MS: (ES, m/z): 385 [M+H]+.

Paso 8. (S)-5-amino-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo

En un matraz de fondo redondo de 500 ml, se disolvió (2S)-5-[(difenilmetiliden)amino]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-carboxilato de metilo (33 g, 85,93 mmol) en metanol (200 ml). Luego se añadieron acetato de sodio (17 g, 207,23 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (12,3 g, 177,00 mmol). La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante FCC eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (1:2). Esto proporcionó el compuesto del título (12,5 g, 66%) como un sólido amarillo. MS: (ES, m/z): 221 [M+H]+.

Paso 9. (S)-5-amino-6-bromo-2-metil-3,4-dihidroquinolina-1(2H)-carboxilato de metilo (Producto intermedio 1) En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 100 ml, se disolvió (2S)-5-amino-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato de metilo (1 g, 4,09 mmol) en acetonitrilo. (20 ml). Luego se añadió N-bromosuccinimida (730 mg, 4,10 mmol). La solución resultante se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante FCC eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (1:1). Esto proporcionó el compuesto del título (1,1 g, 90%) como un sólido amarillo. MS: (ES, m/z): 299, 301 [M+H]+.

H-NMR: (400 MHz, CD30D, ppm): 7.19(d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.84(d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.73-4.69(m, 1H), 3.74(s, 3H), 2.64-2.57(m, 1H), 2.55-2.44(m, 1H), 2.12-2.05(m, 1H), 1.82-1.79(m, 1H), 1.17(d, J=6.9 Hz, 3H).

Los esquemas sintéticos se presentan para la síntesis de ciertos compuestos divulgados en la presente. También se describen el proceso y los resultados de los ensayos que prueban la inhibición del bromodominio de la familia BET.

Ejemplo 1: (S)-2-(2-(1H-pirazol-1-il)etil)-7-metil-3-(2-(((1-metil-1H-pirazol-3-il)metil)amino)etil)-3,7,8,9-tetrahidro-6H-imidazo[4,5-f]quinolin-6-carboxilato de metilo

Paso 1.6-fluoro-2-metil-5-nitroquinolina

Una solución de ácido trifluorometanosulfónico (82,0 ml, 0,923 mol) en HNO3 (19,6 ml, 0,437 mol) se agitó durante 20 min a 0° C. A esto le siguió la adición de 6-fluoro-2-metilquinolina (50,0 g, 0,310 mol) en diclorometano (300 ml) a 0° C. La mezcla resultante se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente (25° C). La mezcla de la reacción se diluyó con agua (300 ml). El valor de pH de la solución se ajustó a 8 con bicarbonato de sodio (solución acuosa saturada). La solución resultante se extrajo con diclorometano (3 x 300 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo 1:4) para proporcionar 6-fluoro-2-metil-5-nitroquinolina como un sólido amarillo claro (60,0 g, 94%). LCMS (ES, m/z): 207 [M+H]+.

Paso 2. (2S)-6-fluoro-2-metil-5-nitro-1,2,3,4-tetrahidroquinolina

Se agitó una solución de (S)-(-)-MeO-BIPHEP (1,03 g, 1,77 mmol), dímero de cloro(1,5-ciclooctadieno)iridio(I) (538 mg, 0,80 mmol) en tolueno (100 ml) durante 30 min a temperatura ambiente (25° C) bajo una atmósfera de nitrógeno. A esto le siguió la adición de I2 (410 mg, 1,62 mmol) y 6-fluoro-2-metil-5-nitroquinolina (33,0 g, 0,160 mol) en tolueno (100 ml). La mezcla resultante se agitó durante 20 h a temperatura ambiente (25° C) bajo hidrógeno (50 atm). La mezcla resultante se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo 1:1) para proporcionar el producto bruto (35,0 g). El producto bruto se disolvió en acetato de etilo (230 ml), seguido de la adición de ácido D-canforsulfónico (36,9 g, 0,158 mol). La solución resultante se agitó durante 1 h a 60° C y luego se enfrió a temperatura ambiente. Los sólidos se recogieron por filtración y se enjuagaron con acetato de etilo (120 ml). Los sólidos se disolvieron en agua (50 ml). El valor de pH de la solución se ajustó a 8 con bicarbonato de sodio (solución acuosa saturada). La solución resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 120 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para producir (2S)-6-fluoro-2-metil-5-nitro-1,2,3,4-tetrahidroquinolina como un sólido rojo (25,5%). g, 76%). LCMS (ES,m/z): 211 [M+H]+.

Paso 3. (2S)-6-fluoro-2-metil-5-nitro-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato de metilo

Se agitó una solución de (2S)-6-fluoro-2-metil-5-nitro-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (25,3 g, 0,120 mol), piridina (39,0 ml, 0,484 mol) y carbonocloridato de metilo (18,7 ml, 0,242 mol) en diclorometano (150 ml) durante 3 h a temperatura ambiente (25° C). La reacción se lavó con 1 N de cloruro de hidrógeno (acuoso, 2 x 70 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para producir (2S)-6-fluoro-2-metil-5-nitro-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato de metilo como un sólido amarillo (29,8 g, 92%). LCMS (ES, m/z): 269 [M+H]+.

Paso 4. (2S)-6-[[(1R,3R)-3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino]-2-metil-5-nitro-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-carboxilato de metilo

Se agitó una solución de (2S)-6-fluoro-2-metil-5-nitro-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato de metilo (29,6 g, 0,110 mol), piridina (29,6 ml, 0,368 mol), carbonato de potasio (30,5 g, 0,220 mol) y (1R,3R)-3-aminociclohexano-1-carboxilato de metilo (25,6 g, 162,84 mmol) en DMS^o(270 ml) durante 15 h a 90° C y luego se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se inactivó mediante la adición de agua (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 300 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto bruto resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo 1:1) para dar (2S)-6-[[(1R,3R)-3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino]-2-metil-5-nitro-1.2.3.4- tetrahidroquinolin-1-carboxilato de metilo como un aceite rojo (32 g, 72%). LCMS (ES,m/z): 406 [M+H]+. Paso 5. (2S)-5-amino-6-[[(1R,3R)-3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-carboxilato de metilo

Se agitó una solución de (2S)-2-metil-5-nitro-6-[[(1R,3R)-4-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino]-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-carboxilato de metilo (31,0 g, 76,46 mmol), NH4Cl (24,3 g, 454,28 mmol) y Fe (polvo, 64,3 g, 1,15 mol) en tetrahidrofurano (300 ml), etanol (300 ml), agua (100 ml) durante 1 h a 80° C y luego se enfrió a temperatura ambiente. Los sólidos se filtraron por filtración. La solución resultante se diluyó con agua (300 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 400 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar (2S)-5-((R)-2-hidroxi-2-fenilacetamido)-6-[[(1 R,3R)-3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-carboxilato de metilo como un sólido verde oscuro (27,5 g, 92%). LCMS (ES,m/z): 376 [M+H]+.

Paso 6. (2S)-5-[2-(4-clorofenil)-2-hidroxiacetamido]-6-[[(1R,3R)-3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino]-2-metil-1.2.3.4- tetrahidroquinolina-1-carboxilato de metilo

Se agitó una solución de ácido 2-(4-clorofenil)-2-hidroxiacético (112 mg, 0,60 mmol), HATU (304 mg, 0,80 mmol), (2S)-5-amino-6-[[(1 R,3R)-3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo (150 mg, 0,40 mmol) y DIEA (155 mg, 1,20 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 ml) durante 15 h a temperatura ambiente (25° C). La solución resultante se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera (2 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto bruto resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo 1 :1 ) para producir (2S)-5-[2-(4-clorofenil)-2-hidroxiacetamido]-6-[[(1 R,3R)-3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -carboxilato de metilo como aceite amarillo (70,0 mg, 32%). LCMS (ES, m/z): 544 [^m+H]+.

Paso 7. (7S)-2-[(4-clorofen¡l)(h¡drox¡)met¡l]-3-[(1R,3R)-3-(metox¡carbon¡l)c¡clohex¡l]-7-met¡l-3H,6H,7H,8H,9H-imidazo[4,5-f]quinolin-6-carboxilato de met¡lo

Se agitó una solución de (2S)-5-[2-(4-clorofenil)-2-hidroxiacetamido]-6-[[(1R,3R)-3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-carboxilato de metilo (60,0 mg, 0,11 mmol) en AcOH (2 ml) durante 15 h a 40° C y luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se diluyó con agua (10 ml). El valor de pH de la solución se ajustó a 8 con bicarbonato de sodio (solución acuosa saturada). La solución resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 ml). Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto bruto resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo 1:1) para proporcionar (7S)-2-[(4-clorofenil)(hidroxi)metil]-3-[(1 R,3R)-3-(metoxicarbonil)ciclohexil]-7-metil-3H,6H,7H,8H,9H-imidazo[4,5-f]quinolin-6-carboxilato de metilo como aceite amarillo (46,0 mg, 79%). LCMS (ES, m/z): 526 [m H]+.

Paso 8. ácido (1 R,3R)-3-[(7S)-2-[(R)-(4-clorofenil)(h¡drox¡)met¡l]-6-(metox¡carbonil)-7-met¡l-3H,6H,7H,8H,9H-imidazo[4,5-f]quinolin-3-il]ciclohexano-1-carboxílico; ácido (1R,3R)-3-[(7S)-2-[(S)-(4-clorofenil)(hidrox¡)met¡l]-6-(metox¡carbonil)-7-met¡l-3H,6H,7H,8H,9H-¡m¡dazo[4,5-f]qu¡nol¡n-3-¡l]c¡clohexano-1-carboxíl¡co

Se agitó una solución de (7S)-2-[(4-clorofenil)(hidroxi)metil]-3-[(1 R,3R)-3-(metoxicarbonil)ciclohexil]-7-metil-3H,6H,7H,8H,9H-imidazo[4,5-f]quinolin-6-carboxilato de metilo (50,0 mg, 0,10 mmol) y LiOH (11,4 mg, 0,48 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml) y agua (1 ml) durante 15 h a 25° C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante HPLc preparativa (columna: columna OBD XBridge Shield RP18, 5 um, 19 x 150 mm; fase móvil, A: agua (que contiene 10 mmol/l de NH4HCO3) y B: ACN (10% al 37% durante 12 min); Detector: UV 254 nm). Las fracciones de producto se liofilizaron para producir ácido (1R, 3R)-3-[(7S)-2-[(R)-(4-clorofenil)(hidroxi)metil]-6-(metoxicarbonil)-7-metil-3H,6H,7H,8H,9H-imidazo[4,5-f]quinolin-3-il]ciclohexano-1-carboxílico (413) como un sólido blanco (10,5 mg, 43%); y ácido (1R,3R)-3-[(7S)-2-[(S)-(4-clorofenil)(hidroxi)metil]-6-(metoxicarbonil)-7-metil-3H,6H,7H,8H,9H-imidazo[4,5-f]quinolin-3-il]ciclohexano-1-carboxílico (501) como un sólido blanco (7,0 mg, 29%). Primer isómero en eluir (413): ¹H-NMR (CD3OD, 400 MHz) 5 (ppm): 7.49 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.42-7.33 (m, 5H), 6.19 (s, 1H), 4.92-4.90 (m, 1H), 4.82-4.72 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.34-3.20 (m, 1H), 3.02-2.94 (m, 1H), 2.90-2.87 (m, 1H), 2.36-2.09 (m, 4H), 1.99-1.96 (m, 1H), 1.80-1.42 (m, 5H), 1.16 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS (ES, m/z): 512 [M+H]+.

Segundo isómero en eluir (501): 1H-ⁿM^r(CD3OD, 400 MHz) 5 (ppm): 7.52-7.33 (m, 6H), 6.22 (s, 1H), 4.84-4.73 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.27-3.16 (m, 1H), 3.04-2.92 (m, 1H), 2.90-2.88 (m, 1H), 2.46-2.35 (m, 2H), 2.30-2.22 (m, 1H), 2.15-2.02 (m, 2H), 1.82-1.71 (m, 1H), 1.63-1.55 (m, 2H), 1.40-1.28 (m, 1H), 1.15 (d, J = 6.6 Hz, 4H). LCMS (ES, m/z): 512 [M+H]+.

Los compuestos enumerados en la Figura 1 se prepararon usando manipulaciones químicas estándar y procedimientos similares a los descritos en la presente. En la Figura 1, "isómero eluido" se refiere al orden en el que el compuesto eluyó mediante HPLC preparativa.

Ejemplo 2: Compuestos 424 y 660: ácido (1R,3R)-3-[(7S)-2-[(R)-(5-fluoro-2-metoxifenil)(h¡drox¡)met¡l]-6-(metox¡carbon¡l)-7-met¡l-3H,6H,7H,8H,9H-¡m¡dazo[4,5-f]qu¡nol¡n-3-il]c¡clohexano-1-carboxíl¡co (424); ácido (1R,3R)-3-[(7S)-2-[(S)-(5-fluoro-2-metoxifen¡l)(h¡drox¡)met¡l]-6-(metox¡carbon¡l)-7-metil-3H,6H,7H,8H,9H-imidazo[4,5-f]quinolin-3-il]ciclohexano-1-carboxílico (660)

Paso 1.2- (5-fluoro-2-metoxífeníl)-2-[(trímetílsílíl)oxiacetonítrílo

Se agitó una solución de ZnÍ2 (1,6 mg, 0,01 mmol), 5-fluoro-2-metoxibenzaldehído (1,54 g, 9,99 mmol) en trimetilsilanocarbonitrilo (1,5 ml, 11,25 mmol) durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto bruto resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo 1:1) para proporcionar 2-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-[(trimetilsilil)oxi]acetonitrilo como un sólido blanco (2,0 g, 79%).

Paso 2. Ácido 2-(5-fluoro-2-metoxífeníl)-2-hídroxíacétíco

Se agitó una solución de 2-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-[(trimetilsilil)oxi]acetonitrilo (1,50 g, 5,92 mmol) en ácido clorhídrico (10 ml, 12 M) durante 1 h a 25° C, y luego se agitó durante 2 h a 70° C. La mezcla de la reacción se enfrió y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía de fase inversa (columna: C18; fase móvil, A: agua (que contenía TFA al 0,05%) y B: ACN (del 5% al 20% durante 30 min); detector, UV 254 nm) para proporcionar ácido 2-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxiacético como un sólido blanco (1,10 g, 93%).

Paso 3. 6-fluoro-2-metil-5-nitroquinolina

Se agitó una solución de ácido trifluorometanosulfónico (82,0 ml, 0,923 mol) en HNO3 (19,6 ml, 0,437 mol) durante 20 min a 0° C. A esto le siguió la adición de 6-fluoro-2-metilquinolina (50,0 g, 0,310 mol) en diclorometano (300 ml) a 0° C. La mezcla resultante se agitó durante 15 horas a temperatura ambiente (25° C). La mezcla de la reacción se diluyó con agua (300 ml). El valor de pH de la solución se ajustó a 8 con bicarbonato de sodio (solución acuosa saturada). La solución resultante se extrajo con diclorometano (3 x 300 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo 1 :4) para proporcionar 6-fluoro-2-metil-5-nitroquinolina como un sólido amarillo claro (60,0 g, 94%).LCMS (Es , m/z): 207 [M+H]+.

Paso 4. (2S)-6-fluoro-2-metil-5-nitro-1,2,3,4-tetrahidroquinolina

Se agitó una solución de (S)-(-)-MeO-BIPHEP (1,03 g, 1,77 mmol), dímero de cloro(1,5-ciclooctadieno)iridio(I) (538 mg, 0,80 mmol) en tolueno (100 ml) durante 30 min a temperatura ambiente (25° C) bajo una atmósfera de nitrógeno. A esto le siguió la adición de I2 (410 mg, 1,62 mmol), 6-fluoro-2-metil-5-nitroquinolina (33,0 g, 0,160 mol) en tolueno (100 ml). La mezcla resultante se agitó durante 20 h a temperatura ambiente (25° C) bajo hidrógeno (50 atm). La mezcla resultante se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo 1:1) para proporcionar el producto bruto (35,0 g). El producto bruto se disolvió en acetato de etilo (230 ml), seguido de la adición de ácido D-canforsulfónico (36,9 g, 0,158 mol). La solución resultante se agitó durante 1 h a 60° C y luego se enfrió a temperatura ambiente. Los sólidos se recogieron por filtración y se enjuagaron con acetato de etilo (120 ml). Los sólidos se disolvieron en agua (50 ml). El valor de pH de la solución se ajustó a 8 con bicarbonato de sodio (solución acuosa saturada). La solución resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 120 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar (2S)-6-fluoro-2-metil-5-nitro-1,2,3,4-tetrahidroquinolina como un sólido rojo (25,5% g, 76%). Lc Ms (ES, m/z): 211 [M+H]+.

Paso 5. (2S)-6-fluoro-2-metil-5-nitro-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato de metilo

Se agitó una solución de (2S)-6-fluoro-2-metil-5-nitro-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (25,3 g, 0,120 mol), piridina (39,0 ml, 0,484 mol), carbonocloridato de metilo (18,7 ml, 0,242 mol) en diclorometano (150 ml) durante 3 h a temperatura ambiente (25° C). La reacción se lavó con ácido clorhídrico 1M (2 x 70 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar (2S)-6-fluoro-2-metil-5-nitro-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato de metilo como un sólido amarillo (29,8 g, 92%). LCMS (ES, m/z): 211 [M+H]+.

Paso 6. (2S)-6-[[(1R,3R)-3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino]-2-metil-5-nitro-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato de metilo

Se agitó una solución de (2S)-6-fluoro-2-metil-5-nitro-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato de metilo (29,6 g, 0,110 mol), piridina (29,6 ml, 0,368 mol), carbonato de potasio (30,5 g, 0,220 mol), (1R,3R)-3-aminociclohexano-1-carboxilato de metilo (25,6 g, 162,84 mmol) en DMSO (270 ml) durante 15 h a 90° C y luego se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se inactivó mediante la adición de agua (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 300 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto bruto resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo 1:1) para proporcionar (2S)-6-[[(1 R,3R)-3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino]-2-metil-5-nitro-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-carboxilato de metilo como un aceite rojo (32 g, 72%). LCMS (ES, m/z): 406 [M+H]+. Paso 7. (2S)-5-amino-6-[[(1R,3R)-3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato de metilo

Se agitó una solución de (2S)-6-[[(1R,3R)-3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino]-2-metil-5-nitro-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-carboxilato de metilo (31,0 g, 76,46 mmol), NH4Cl (24,3 g, 454,28 mmol), Fe (64,3 g, 1,15 mol) en tetrahidrofurano (300 ml), etanol (300 ml) y agua (100 ml) durante 1 h a 80° C y luego se enfrió a temperatura ambiente. Los sólidos se filtraron por filtración. La solución resultante se diluyó con agua (300 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 400 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar (2S)-5-amino-6-[[(1R,3R)-3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-carboxilato de metilo como un sólido de color verde oscuro (27,5 g, 92%). LCMS (ES, m/z): 376 [M+H]+.

Paso 8. (2S)-5-[2-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxiacetamido]-6-[[(1R,3R)-3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-carboxilato de metilo

Se agitó una solución de ácido 2-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxiacético (240 mg, 1,20 mmol), HATU (228 mg, 0,60 mmol), (2S)-5-amino-6-[[(1 R,3R)-3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1 -carboxilato de metilo (150 mg, 0,40 mmol), DIEA (0,19 ml, 1,20 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml) durante 1 h a 25° C. La solución resultante se diluyó con H2O (10 ml). La solución resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 ml) y las capas orgánicas se combinaron. La mezcla resultante se lavó con salmuera (2 x 20 ml). La mezcla se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró al vacío. El producto bruto resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo 3:2) para proporcionar (2S)-5-[2-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxiacetamido]-6.-[[(1 R,3R)-3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino]-2-metil-1,2,3,4tetrahidroquinolin-1-carboxilato de metilo como un sólido amarillo (180 mg, 81%). LCMS (ES, m/z): 558 [M+H]+.

Paso 9. (7S)-2-[(5-fluoro-2-metox¡fen¡l)(h¡drox¡)met¡l]-3-[(1R,3R)-3-(metox¡carbon¡l)c¡clohex¡l]-7-met¡l-3H,6H,7H,8H,9H-¡m¡dazo[4,5-f]qu¡nolin-6-carbox¡lato de met¡lo.

Se agitó una solución de (2S)-5-[2-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-hidroxiacetamido]-6-[[(1 R,3R)-3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-carboxilato de metilo (180 mg, 0,32 mmol) en AcOH (8 ml) durante la noche a 60° C. La mezcla de la reacción se enfrió y se concentró al vacío. El producto bruto resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo 1 :1 ) para proporcionar (7S)-2-[(5-fluoro-2-metoxifenil)(hidroxi)metil]-3-[(1 R,3R)-3-(metoxicarbonil)ciclohexil]-7-metil-3H,6H,7H,8H,9H-imidazo[4,5-f]quinolin-6-carboxilato de metilo como un sólido amarillo (120 mg, 69 %). LCMS (ES, m/z): 540 [M+H]+.

Paso 10. ác¡do (1 R,3R)-3-[(7S)-2-[(R)-(5-fluoro-2-metox¡fen¡l)(h¡drox¡)met¡l]-6-(metox¡carbon¡l)-7-met¡l-3H,6H,7H,8H,9H-¡m¡dazo[4,5-f]qu¡nol¡n-3-¡l]c¡clohexano-1-carboxíl¡co; ác¡do (1R,3R)-3-[(7S)-2-[(S)-(5-fluoro-2-metox¡fen¡l)(h¡drox¡)met¡l]-6-(metox¡carbon¡l)-7-met¡l-3H,6H,7H,8H,9H-¡m¡dazo[4,5-f]qu¡nol¡n-3-¡l]c¡clohexano-1-carboxíl¡co

Se agitó una solución de (7S)-2-[(5-fluoro-2-metoxifenil)(hidroxi)metil]-3-[(1R,3R)-3-(metoxicarbonil)ciclohexil]-7-metil-3H,6H,7H,8H,9H-imidazo[4,5-f]quinolin-6-carboxilato de metilo (120 mg, 0,22 mmol) y LiOH (16 mg, 0,67 mmol) en tetrahidrofurano (2,0 ml), metanol (2,0 ml) y agua (2,0 ml) durante la noche a 25° C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa (columna, columna XBridge Prep C18 OBD, 19x150 mm, 5um; fase móvil, A: agua (que contiene 10 mmol/l de NH4HCO3) y B: ACN (del 15,0% al 29,0% durante 14 min); Detector, UV 220/254nm). El producto se separó por HPLC preparativa quiral (columna, CHIRALPAK IE, 2x25cm, 5 um; Fase móvil, A: Hex (que contiene 0,1% de FA) y B: etanol (mantener 50,0% de etanol durante 12 min); Detector, UV 220/254 nm). Las fracciones de producto se concentraron para proporcionar ácido (1 R,3R)-3-[(7S)-2-[(R)-(5-fluoro-2-metoxifenil)(hidroxi)metil]-6-(metoxicarbonil)-7-metil-3H,6H,7H,8H,9H-imidazo[4,5-f]quinolin-3-il]ciclohexano-1-carboxílico como un sólido blanco (23,6 mg, 20%); y ácido (1 R,3R)-3-[(7S)-2-[(S)-(5-fluoro-2-metoxifenil)(hidroxi)metil]-6-(metoxicarbonil)-7-metil-3H,6H,7H,8H,9H-imidazo[4,5-f]quinolin-3-il]ciclohexano-1-carboxílico como un sólido blanco (23,8 mg, 20%). La pureza estereoisomérica se determinó mediante HPLC: Columna: CHIRALPAK IE-3, Tamaño de columna: 0,46 x 5 cm; 3 gm; Fase móvil: Hex (0,1% FA): EtOH = 50 : 50, Flujo: 1,0 ml/min

Pr¡mer ¡sómero en elu¡r (424): 1H-NMR (CD30D, 400 MHz) 5 (ppm): 7.56-7.47 (m, 1H), 7.47-7.31 (m, 1H), 7.21 7.09 (m, 1H), 7.09-6.89 (m, 2H), 6.53(s, 1H), 4.81-4.61(m, 2H), 3.85(s, 3H), 3.78(s, 3H), 3.31-3.18(m, 1H), 3.06-2.82 (m, 2H), 2.57-2.41 (m, 1H), 2.41-2.31 (m, 1H), 2.31-2.09 (m, 3H), 1.83-1.58 (m, 3H), 1.49-1.21 (m, 2H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS (ES, m/z): 526 [M+H]+.

Segundo ¡sómero en elu¡r (660): 1H-NMR (CD30D, 400 MHz) 5 (ppm): 7.69-7.44 (m, 2H), 7.44-7.29 (m, 1H), 7.12 6.99 (m, 1H), 6.98-6.82 (m, 1H), 6.37(s, 1H), 5.03-4.91(m, 1H), 4.81-4.69(m, 1H), 3.78(s, 3H), 3.61(s, 3H), 3.22-3.04(m, 1H), 3.02-2.87 (m, 2H), 2.54-2.41 (m, 1H), 2.41-2.27 (m, 1H), 2.27-2.08 (m, 3H), 1.82-1.58 (m, 3H), 1.58 1.41 (m, 2H), 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS (ES, m/z): 526 [M+H]+.

En una realización preferida, la divulgación proporciona el primer isómero de elución obtenido del Paso 10 del proceso descrito en el Ejemplo 2 anterior, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización preferida, la divulgación proporciona el compuesto 424 que tiene la siguiente estructura:

o una sal, hidrato, solvato o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo.

En algunas realizaciones, la divulgación proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto 424 de la estructura anterior o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con una pureza de por lo menos el 90%, por ejemplo, de más del 90%, 91%, 92%, 93%, 94 %, 95%, 96%, 97%, 98% o 99% con respecto a uno o más de sus estereoisómeros relacionados. Por ejemplo, la divulgación proporciona el compuesto 424 de la estructura anterior o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con una pureza de por lo menos el 90%, por ejemplo, de más del 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% o 99% de pureza con respecto al compuesto 660 y, opcionalmente, otros estereoisómeros del compuesto 424 representados a continuación. En algunas realizaciones, la divulgación proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto 424 de la estructura anterior o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con una pureza de por lo menos el 95%.

Una composición de Fórmula (I) puede comprender un compuesto de una o más de Fórmula (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-I-), (I-j), (I-k), (I--1), (I-m), (I-n) y/o (I-o). Por ejemplo, en algunas realizaciones, la divulgación proporciona una composición que comprende el compuesto 424 de la estructura anterior o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con una pureza de por lo menos el 90% en donde la composición comprende menos del 10%, por ejemplo, menos del 9%, menos del 8%, menos del 7%, menos del 6%, menos del 5%, menos del 4%, menos del 3%, menos del 2% o menos del 1%, colectivamente de uno o más de los siguientes estereoisómeros del compuesto 424, representado como fórmulas (II-a) -(II-o) a continuación:

En cualquiera de las realizaciones anteriores, el porcentaje de pureza mencionado puede determinarse mediante HPLC. En algunas realizaciones, el porcentaje de pureza se determina usando el siguiente método de HPLC:

Preparación de la muestra:

Preparar 0,2 mg/ml en agua/acetonitrilo 70/30.

Información LCMS:

Instrumentos:

MS: Waters QDa MS

HPLC: Waters Alliance e2595

UV: Waters 2998 PDA

Condiciones:

Fase móvil A: acetato de amonio 10 mM

Fase móvil B: acetonitrilo

Columna: Waters XSelect Phenyl-Hexyl, 3,5 pm, 4,6x150 mm

Temperatura de la columna: 35° C

Gradiente LC:

Tiempo de ejecución: 25 min

Índice de flujo de LC: 1 ml/min

Longitud de onda UV: 238 nm

Modo de ionización: ionización por electropulverización+ive

Volumen de inyección: 8 pl

Por ejemplo, la divulgación proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto 424 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con una pureza de por lo menos el 95% según se determina mediante el método de HPLC anterior. La divulgación también proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto 424 con una pureza de por lo menos el 95% según se determina mediante el método de HPLC anterior.

La divulgación proporciona un compuesto de Fórmula II obtenido mediante el método anterior ejemplificado en el Ejemplo 2:

o una sal, enantiómero, hidrato, solvato, isómero o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo.

Será evidente para el lector experto que cada uno de los estereoisómeros del compuesto de Fórmula (II) puede obtenerse variando la estereoquímica de los reactivos apropiados utilizados en el método del Ejemplo 2 anterior. Por ejemplo, ajustando el reactivo usado en el Paso 4 del Ejemplo 2, pueden sintetizarse compuestos como los de Fórmulas (II-m) y (II-n). De manera similar, en el Paso 6 del Ejemplo 2, el (1S,3R)-3-aminociclohexano-1-carboxilato de metilo regente puede usarse en lugar de (1R,3R)-3-aminociclohexano-1-carboxilato de metilo para obtener compuestos de Fórmulas (II-b) y (II-e). Resultará evidente para el lector experto que haciendo una combinación de estos tipos de modificaciones en el proceso expuesto en el Ejemplo 2, puede sintetizarse cada uno de los compuestos (II-a) a (II-o) representados anteriormente.

Ejemplo 3: ácido (1 R,3R)-3-[(7S)-2-[(R)-hidroxi(fenil)metil]-6-(metoxicarbonil)-7-metil-3H,6H,7H,8H,9H-imidazo[4,5-f]quinolin-3-il]ciclohexano-1 -carboxílico (462)

Las composiciones que comprenden el Compuesto 462 pueden prepararse como se muestra en el esquema siguiente:

Paso 1. 6-fluoro-2-met¡l-5-n¡troqu¡nol¡na

Se agitó una solución de ácido trifluorometanosulfónico (82,0 ml, 0,923 mol) en HNO3 (19,6 ml, 0,437 mol) durante 20 min a 0° C. A esto le siguió la adición de 6-fluoro-2-metilquinolina (50,0 g, 0,310 mol) en diclorometano (300 ml) a 0° C. La mezcla resultante se agitó durante 15 h a temperatura ambiente (25° C). La mezcla de la reacción se diluyó con agua (300 ml). El valor de pH de la solución se ajustó a 8 con bicarbonato de sodio (solución acuosa saturada). La solución resultante se extrajo con diclorometano (3 x 300 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo 1:4) para proporcionar 6-fluoro-2-metil-5-nitroquinolina como un sólido amarillo claro (60,0 g, 94%). LCMS (ES, m/z): 207 [M+H]+.

Paso 2. (2S)-6-fluoro-2-met¡l-5-n¡tro-1,2,3,4-tetrah¡droqu¡nol¡na

Paso 3. (2S)-6-fluoro-2-met¡l-5-n¡tro-1,2,3,4-tetrah¡droqu¡nol¡na-1-carbox¡lato de met¡lo

Se agitó una solución de (2S)-6-fluoro-2-metil-5-nitro-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (25,3 g, 0,120 mol), piridina (39,0 ml, 0,484 mol), carbonocloridato de metilo (18,7 ml, 0,242 mol) en diclorometano (150 ml) durante 3 h a temperatura ambiente (25° C). La reacción se lavó con cloruro de hidrógeno 1M (2 x 70 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar (2S)-6-fluoro-2-metil-5-nitro-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato de metilo como un sólido amarillo (29,8 g, 92%). LCMS (ES, m/z ): 269 [M+H]+.

Se agitó una solución de (2S)-6-fluoro-2-metil-5-nitro-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato de metilo (29,6 g, 0,110 mol), piridina (29,6 ml, 0,368 mol), carbonato de potasio (30,5 g, 0,220 mol), (1R,3R)-3-aminociclohexano-1-carboxilato de metilo (25,6 g, 162,84 mmol) en DMSO (270 ml) durante 15 h a 90° C y luego se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se inactivó mediante la adición de agua (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 300 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto bruto resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo 1:1) para proporcionar (2S)-6-[[(1 R,3R)-3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino]-2-metil-5-nitro-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-carboxilato de metilo como un aceite rojo (32 g, 72%). LCMS (ES, m/z): 406 [M+H]+. Paso 5. (2S)-5-amino-6-[[(1R,3R)-3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-carboxilato de metilo

Se agitó una solución de (2S)-6-[[(1R,3R)-3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino]-2-metil-5-nitro-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-carboxilato (31,0 g, 76,46 mmol), NH⁴Cl (24,3 g, 454,28 mmol), Fe (64,3 g, 1,15 mol) en tetrahidrofurano (300 ml), etanol (300 ml), agua (100 ml) durante 1 h a 80° C y luego se enfrió a temperatura ambiente. Los sólidos se filtraron por filtración. La solución resultante se diluyó con agua (300 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 400 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar (2S)-5-amino-6-[[(1 R,3R)-3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-carboxilato de metilo como un sólido de color verde oscuro (27,5 g, 92%). LCMS (ES, m/z ): 376 [M+H]+.

Paso 6. (2S)-5-((R)-2-hidroxi-2-fenilacetamido)-6-[[(1 R,3R)-3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato de metilo

Se agitó una solución de ácido (R)-2-hidroxi-2-fenilacético (972 mg, 6,39 mmol), HATU (1,20 g, 3,16 mmol), (2S)-5-amino-6-[[(1 R,3R)-3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1 -carboxilato de metilo (800 mg, 2,13 mmol), DIEA (1,08 ml, 6,20 mmol) en N,N-dimetilformamida (10 ml) durante 5 h a temperatura ambiente (25° C). La solución resultante se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera (2 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto bruto resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo 1:1) para proporcionar (2S)-5-((R)-2-hidroxi-2-fenilacetamido)-6-[[(1 R,3R)-3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-carboxilato de metilo como un aceite incoloro (600 mg, 55%). LCMS (ES, m/z ): 510 [M+H]+.

Paso 7. (7S)-2-[(R)-hidroxi(fenil)metil]-3-[(1R,3R)-3-(metoxicarbonil)ciclohexil]-7-metil-3H,6H,7H,8H,9H-imidazo[4,5-f]quinolin-6-carboxilato de metilo

Se agitó una solución de (2S)-5-((R)-2-hidroxi-2-fenilacetamido)-6-[[(1R,3R)-3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-carboxilato de metilo (600 mg, 1,18 mmol) en ácido acético glacial (5 ml, 98%) durante la noche a 40° C y luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se diluyó con agua (10 ml). El valor de pH de la solución se ajustó a 8 con bicarbonato de sodio (solución acuosa saturada). La solución resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 ml). Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto bruto resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo 1 :1) para proporcionar (7S)-2-[(R)-hidroxi(fenil)metil]-3-[(1 R,3R)-3-(metoxicarbonil)ciclohexil]-7-metil-3H,6H,7H,8H,9H-imidazo[4,5-f]quinolin-6-carboxilato de metilo (400 mg, 69%) como un aceite incoloro. LCMS (ES, m/z ): 492 [M+H]+. Paso 8. ácido (1 R,3R)-3-[(7S)-2-[(R)-hidroxi(fenil)metil]-6-(metoxicarbonil)-7-metil-3H,6H,7H,8H,9H-imidazo[4,5-f]quinolin-3-il]ciclohexano-1-carboxílico

Se agitó una solución de (7S)-2-[(R)-hidroxi(fenil)metil]-3-[(1R,3R)-3-(metoxicarbonil)ciclohexil]-7-metil-3H,6H,7H,8H,9H-imidazo[4,5-f]quinolin-6-carboxilato de metilo (400 mg, 0,81 mmol), LiOH (100 mg, 4,17 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) y agua (2 ml) durante la noche a temperatura ambiente (25° C). La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa (columna: columna OBD XBridge Shield RP18, 5 um, 19 x 150 mm; fase móvil, A: agua (que contiene 10 mmol/l de NH4HCO3) y B: ACN (del 3% al 30% durante 21 min); Detector: UV 254 nm). Las fracciones de producto se liofilizaron para proporcionar ácido (1 R,3R)-3-[(7S)-2-[(R)-hidroxi(fenil)metil]-6-(metoxicarbonil)-7-metil-3H,6H,7H,8H,9H-imidazo[4,5-f]quinolin-3-il]ciclohexano-1carboxílico como un sólido blanco (83,7 mg, 22%). El exceso enantiomérico se determinó mediante HPLC: Columna: CHIRALPAK IE-3, Tamaño de columna: 0,46 x 5 cm; 3 gm; Fase móvil: Hex (0,1% de FA): EtOH = 85:15, Flujo: 1,0 ml/min. 1H-NMR (CD3OD, 400 MHz) 5 (ppm): 7.47-7.28 (m, 7H), 6.12(s, 1H), 4.84-4.74(m, 2H), 3.79(s, 3H), 3.33-3.25(m, 1H), 3.03-2.96 (m, 1H), 2.86-2.82 (m, 1H), 2.38-2.25 (m, 2H), 2.25-2.07 (m, 3H), 1.79-1.72 (m, 1H), 1.64 1.57 (m, 2H), 1.40-1.29 (m, 2H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS (ES, m/z): 478 [M+H]+; 99.13% ee.

Ejemplo 4: Ácido (1 R,3R)-3-[(7S)-2-[(S)-[2-(d¡fluorometox¡)-5-fluorofen¡l](h¡drox¡)met¡l]-6-(metox¡carbon¡l)-7-met¡l-3H,6H,7H,8H,9H-¡m¡dazo[4,5-f]qu¡nol¡n-3-¡l]c¡clohexano-1-carboxíl¡co (452), ác¡do (lR,3R)-3-[(7S)-2-[(R)-[2-(d¡fluorometox¡)-5-fluorofen¡l](h¡drox¡)met¡l]-6-(metox¡carbon¡l)-7-met¡l-3H,6H,7H,8H,9H-¡m¡dazo[4,5-f]quinolina-3-il]ciclohexano-1-carboxílico (515)

Paso 1. 2-(difluorometoxi)-5-fluorobenzaldehído

Se agitó una solución de 5-fluoro-2-hidroxibenzaldehído (2,0 g, 14,3 mmol), (bromodifluorometil)fosfonato de dietilo (5,69 g, 21,3 mmol), hidróxido de potasio (16,0 g, 285 mmol) en MeCN (100 ml) y agua (50 ml) durante 1 h a -30° C. La mezcla de la reacción se diluyó con agua (20 ml). La solución resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml) y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. Los sólidos se filtraron. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto bruto resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo 1:1) para proporcionar 2-(difluorometoxi)-5-fluorobenzaldehído como un sólido amarillo (1,46 g, 54%).Lc Ms (ES, m/z): 191 [M+H]+.

Paso 2. 2-[2-(difluorometoxi)-5-fluorofenil]-2-[(trimetilsilil)oxi]acetonitrilo

Se agitó una solución de 2-(difluorometoxi)-5-fluorobenzaldehído (1,46 g, 7,68 mmol), TMSCN (760 mg, 7,66 mmol), ZnÍ2 (50 mg, 0,16 mmol) en diclorometano (3 ml) durante 2 h a temperatura ambiente (25° C). La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto bruto resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo 1:1) para proporcionar 2-[2-(difluorometoxi)-5-fluorofenil]-2-[(trimetilsilil)oxi]acetonitrilo como un sólido amarillo (800 mg, 36%). LCMS (ES, m/z):290 [M+H]+.

Paso 3. Ácido 2-[2-(difluorometoxi)-5-fluorofenil]-2-hidroxiacético

Se agitó una solución de 2-[2-(difluorometoxi)-5-fluorofenil]-2-[(trimetilsilil)oxi]acetonitrilo (800 mg, 2,77 mmol), 1,4-dioxano (2,0 ml), cloruro de hidrógeno (1,0 ml, 12 M) en agua (2 ml) durante 12 h a 70° C y luego se enfrió a temperatura ambiente. La solución resultante se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de fase inversa (agua (que contiene TFA al 0,05%)/MeCN) para proporcionar ácido 2- [2-(difluorometoxi)-5-fluorofenil]-2-hidroxiacético (400 mg, 61%). LCMS (ES, m/z): 237 [M+H]+.

Paso 4. 6-fluoro-2-metil-5-nitroquinolina

Se agitó una solución de ácido trifluorometanosulfónico (82,0 ml, 0,923 mol) en HNO3 (19,6 ml, 0,437 mol) durante 20 min a 0° C. A esto le siguió la adición de 6-fluoro-2-metilquinolina (50,0 g, 0,310 mol) en diclorometano (300 ml) a 0° C. La mezcla resultante se agitó durante 15 h a temperatura ambiente (25° C). La mezcla de la reacción se diluyó con agua (300 ml). El valor de pH de la solución se ajustó a 8 con bicarbonato de sodio (solución acuosa saturada). La solución resultante se extrajo con diclorometano (3 x 300 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo 1:4) para proporcionar 6-fluoro-2-metil-5-nitroquinolina como un sólido amarillo claro (60,0 g, 94%). LCMS (ES, m/z): 207 [M+H]+.

Paso 5. (2S)-6-fluoro-2-metil-5-nitro-1,2,3,4-tetrahidroquinolina

Se agitó una solución de (S)-(-)-MeO-BIPHEP (1,03 g, 1,77 mmol), dímero de cloro(1,5-ciclooctadieno) iridio(I) (538 mg, 0,80 mmol) en tolueno (100 ml) durante 30 min a temperatura ambiente (25° C) bajo una atmósfera de nitrógeno. A esto le siguió la adición de I2 (410 mg, 1,62 mmol), 6-fluoro-2-metil-5-nitroquinolina (33,0 g, 0,160 mol) en tolueno (100 ml). La mezcla resultante se agitó durante 20 h a temperatura ambiente (25° C) bajo hidrógeno (50 atm). La mezcla resultante se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo 1:1) para proporcionar el producto bruto (35,0 g). El producto bruto se disolvió en acetato de etilo (230 ml), seguido de la adición de ácido D-canforsulfónico (36,9 g, 0,158 mol). La solución resultante se agitó durante 1 h a 60° C y luego se enfrió a temperatura ambiente. Los sólidos se recogieron por filtración y se enjuagaron con acetato de etilo (120 ml). Los sólidos se disolvieron en agua (50 ml). El valor de pH de la solución se ajustó a 8 con bicarbonato de sodio (solución acuosa saturada). La solución resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 120 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar (2S)-6-fluoro-2-metil-5-nitro-1,2,3,4-tetrahidroquinolina como un sólido rojo (25,5%). g, 76%). LCMS (ES, m/z): 211 [M+H]+.

Paso 6. (2S)-6-fluoro-2-met¡l-5-n¡tro-1,2,3,4-tetrah¡droqu¡nolina-1-carbox¡lato de metilo

Se agitó una solución de (2S)-6-fluoro-2-metil-5-nitro-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (25,3 g, 0,120 mol), piridina (39,0 ml, 0,484 mol), carbonocloridato de metilo (18,7 ml, 0,242 mol) en diclorometano (150 ml) durante 3 h a temperatura ambiente (25° C). La reacción se lavó con cloruro de hidrógeno 1M (2 x 70 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar (2S)-6-fluoro-2-metil-5-nitro-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato de metilo como un sólido amarillo (29,8 g, 92%). LCMS (ES, m/z): 269 [M+H]+.

Paso 7. (2S)-6-[[(1R,3R)-3-(metox¡carbon¡l)c¡clohex¡l]am¡no]-2-met¡l-5-n¡tro-1,2,3,4-tetrah¡droqu¡nol¡na-1-carbox¡lato de met¡lo

Se agitó una solución de (2S)-6-fluoro-2-metil-5-nitro-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-1-carboxilato de metilo (29,6 g, 0,110 mol), piridina (29,6 ml, 0,368 mol), carbonato de potasio (30,5 g, 0,220 mol), (1R,3R)-3-aminociclohexano-1-carboxilato de metilo (25,6 g, 162,84 mmol) en DMSO (270 ml) durante 15 h a 90° C y luego se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se inactivó mediante la adición de agua (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 300 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto bruto resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo 1:1) para proporcionar (2S)-6-[[(1 R,3R)-3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino]-2-metil-5-nitro-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-carboxilato de metilo como un aceite rojo (32 g, 72%). LCMS (ES, m/z): 406 [M+H]+. Paso 8. (2S)-5-am¡no-6-[[(1R,3R)-3-(metox¡carbon¡l)c¡clohex¡l]am¡no]-2-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡droqu¡nol¡n-1-carbox¡lato de met¡lo

Se agitó una solución de (2S)-6-[[(1R,3R)-3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino]-2-metil-5-nitro-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-carboxilato de metilo (31,0 g, 76,46 mmol), NH4Cl (24,3 g, 454,28 mmol), Fe (64,3 g, 1,15 mol) en tetrahidrofurano (300 ml), etanol (300 ml), agua (100 ml) durante 1 h a 80° C y luego se enfrió a temperatura ambiente. Los sólidos se filtraron por filtración. La solución resultante se diluyó con agua (300 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 400 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar (2S)-5-amino-6-[[(1 R,3R)-3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino]-2-metil-1.2.3.4- tetrahidroquinolin-1-carboxilato de metilo como un sólido verde oscuro (27,5 g, 92%). LCMS (ES, m/z): 376 [M+H].

Paso 9. (2S)-5-[2-[2-(d¡fluorometox¡)-5-fluorofen¡l]-2-h¡drox¡acetam¡do]-6-[[(1 R,3R)-3-(metox¡carbon¡l)c¡clohex¡l]am¡no]-2-met¡l-1,2,3,4-tetrah¡droqu¡nol¡n-1-carbox¡lato de met¡lo

Se agitó una solución de (2S)-5-amino-6-[[(1R,3R)-3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-carboxilato de metilo (200 mg, 0,53 mmol), ácido 2- [2-(difluorometoxi)-5-fluorofenil]-2-hidroxiacético (220 mg, 0,93 mmol), DMTMM (350 mg, 1,26 mmol) en diclorometano (5 ml) durante 1 h a temperatura ambiente (25° C). La solución resultante se concentró al vacío. El producto bruto resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo 1:1) para proporcionar (2S)-5-[2-[2-(difluorometoxi)-5-fluorofenil]-2-hidroxiacetamido]-6-[[(1 R,3R)-3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino]-2-metil-1.2.3.4- tetrahidroquinolin-1-carboxilato de metilo como un sólido amarillo (70,0 mg, 22%). LCMS (ES, m/z): 594 [M+H]+.

Paso 10. (7S)-2-[[2-(d¡fluorometox¡)-5-fluorofen¡l](h¡drox¡)met¡l]-3-[(1R,3R)-3-(metox¡carbon¡l)c¡clohex¡l]-7-met¡l-3H,6H,7H,8H,9H-¡m¡dazo[4,5-f]qu¡nol¡n-6-carbox¡lato de met¡lo

Se agitó una solución de (2S)-5-[2-[2-(difluorometoxi)-5-fluorofenil]-2-hidroxiacetamido]-6-[[(1R,3R)-3-(metoxicarbonil)ciclohexil]amino]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-carboxilato de metilo (70,0 mg, 0,12 mmol) en ácido acético glacial (2,0 ml) durante la noche a 40° C y luego se enfrió a temperatura ambiente. La solución resultante se concentró al vacío. El producto bruto resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo 1:2) para proporcionar (7S)-2-[[2-(difluorometoxi)-5-fluorofenil](hidroxi)metil]-3-[(1 R,3R)-3-(metoxicarbonil)ciclohexil]-7-metil-3H,6H,7H,8H,9H-imidazo[4,5-f]quinolin-6-carboxilato de metilo como un sólido amarillo (50,0 mg, 74%). LCMS (ES, m/z): 576 [M+H]+.

Paso 11. Ác¡do (1R, 3R)-3-[(7S)-2-[(S)-[2-(d¡fluorometox¡)-5-fluorofen¡l](h¡drox¡)met¡l]-6-(metox¡carbon¡l)-7-met¡l-3H,6H,7H,8H,9H-¡m¡dazo[4,5-f]qu¡nol¡n-3-¡l]c¡clohexano-1-carboxíl¡co; ác¡do (1R,3R)-3-[(7S)-2-[(R)-[2-(d¡fluorometox¡)-5-fluorofen¡l](h¡drox¡)met¡l]-6-(metox¡carbon¡l)-7-met¡l-3H,6H7H,8H,9H-¡m¡dazo[4,5-f]qu¡nol¡n-3-¡l]c¡clohexano-1-carboxíl¡co

Se agitó una solución de (7S)-2-[[2-(difluorometoxi)-5-fluorofenil](hidroxi)metil]-3-[(1 R,3R)-3-(metoxicarbonil)ciclohexil]-7-metil-3H,6H,7H,8H,9H-imidazo[4,5-f]quinolina-6-carboxilato de metilo (50,0 mg, 0,09 mmol), LiOH (10,0 mg, 0,42 mmol) en tetrahidrofurano (2,0 ml) y agua (2,0 ml) durante la noche a temperatura ambiente (25° C). La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa (columna, columna XBridge Shield RP18 OBD, 30x150 mm, 5 um; fase móvil, A: agua (que contiene 10 mmol/l de NH4HCO3) y B: ACN (del 25,0% al 35,0% durante 8 min); Detector, UV 254/220 nm). Las fracciones de producto se concentraron para proporcionar ácido (1 R,3R)-3-[(7S)-2-[(S)-[2-(difluorometoxi)-5-fluorofenil](hidroxi)metil]-6-(metoxicarbonil)-7-metil-3H,6H,7H,8H,9H-imidazo[4,5-f]quinolin-3-il]ciclohexano-1-carboxílico (452) como un sólido blanco (4,50 mg, 9%), y ácido (1 R,3R)-3-[(7S)-2-[(R)-[2-(difluorometoxi)-5-fluorofenil](hidroxi)metil]-6-(metoxicarbonil)-7-metil-3H,6H7H,8H,9H-imidazo[4,5-f]quinolin-3-il]ciclohexano-1-carboxílico (515) como un sólido blanco (4,30 mg, 9%). El exceso enantiomérico se determinó mediante HPLC: Columna: CHIrAl PAK IE-3, Tamaño de columna: 0,46 x 5 cm; 3 pm; cosolvente; IPA (NH320 mM) Gradiente (B%): del 10% al 50% en 4,0min, mantener 2,0 min al 50%.

Primer isómero en eluir (452): 1H-ⁿM^r(CD3OD, 400 MHz) 5 (ppm): 7.63-7.61 (m, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 9.2Hz, 1H) 7.20-7.13 (m, 2H), 6.67-6.30 (m, 2H), 4.98-4.95 (m, 1H), 4.76-4.71 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.15 2.86 (m, 3H), 2.46-2.20 (m, 5H), 1.81-1.53 (m, 5H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS (ES, m/z): 562 [M+H]+.

Segundo isómero en eluir (515): ¹H-NMR (CD3OD, 400 MHz) 5 (ppm): 7.55-7.53 (m, 1H), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.40 7.12 (m, 2H), 6.85-6.44 (m, 2H), 4.94-4.91 (m, 1H), 4.76-4.71 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.22-2.84 (m, 3H), 2.46-2.23 (m, 5H), 1.84-1.61 (m, 5H), 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS (ES, m/z): 562 [M+H]+ ; >99.99% ee.

En algunas realizaciones, la divulgación proporciona el primer isómero en eluir obtenido del Paso 11 del proceso descrito en el Ejemplo 4. En algunas realizaciones, la divulgación proporciona el segundo isómero en eluir obtenido del Paso 11 del proceso descrito en el Ejemplo 4.

Ejemplo 5: ensayo bioquímico de HTRF para la actividad de CBP y BRD4

Se determinó la capacidad de los compuestos de fórmula I para inhibir selectivamente la CBP usando el siguiente ensayo bioquímico de HTRF para la actividad de CBP y BRD4. El ensayo se realizó en un volumen final de 6 pl en tampón de ensayo que contenía Hepes 50 mM (pH 7,5, (Hepes 0,5 M, solución pH 7,5; Teknova H1575)), GSH 0,5 mM, BGG al 0,01% (filtrado 0,22 pM, Sigma, G7516-25G), BSA al 0,005% (filtrado 0,22 pM, EMD Millipore Corporation, 126575) y Triton X-100 al 0,01% (Sigma, T9284-10L). Se predispensaron cantidades de nanolitros de dilución en serie de 10 puntos y 3 veces en DMSO en 1536 placas de ensayo (Corning, N° 3724BC) para una concentración de prueba final de 33 pM a 1,7 nM, de la dosis máxima a la más baja, respectivamente. Se añadieron 3 pl de 2 x Proteína y 3 pl de 2 x Ligando peptídico a las placas de ensayo (pre-estampadas con compuesto). Las placas se incubaron durante tiempos variables a temperatura ambiente antes de medir la señal. La TR-FRET (Transferencia de energía de resonancia de fluorescencia de resolución temporal) se midió en un lector de placas PHERAstar (BMG, equipado con módulo óptico HTRF [337/520/490]) o en un lector de placas Envision (PerkinElmer, equipado con la unidad láser TRF, TRF doble espejo D400/D505 y filtros de emisión M520 y M495). Los datos se informaron como porcentaje de inhibición en comparación con los pocillos de control en base a la siguiente ecuación: %inh = 1-((proporción TR-FRET - AveLow)/(AveHigh - AveLow)) donde relación TR-FRET = (Fluorescencia a 520 nm/Fluorescencia a 490 nm)*10000), AveLow = proporción de TR-FRET media de control sin enzima (n=32) y AveHigh = proporción de TR-FRET media de control DMSO (n=32). Los valores de IC50 se determinaron mediante el ajuste de la curva del algoritmo de ajuste logístico estándar de 4 parámetros incluido en el paquete de software Activity Base: IDBS XE Designer Model205. Los datos se ajustan usando el algoritmo de Levenburg Marquardt. Los valores de IC50 se muestran en la Figura 1. Como se expone en la Figura 1, un valor de IC50 de menos de o igual a 0,01 pM está marcada como "++++"; un valor mayor de 0,01 pM y menor o igual a 0,1 pM se marca como "+++"; un valor mayor de 0,1 pM y menor o igual a 1 pM se marca "++"; y los valores mayores de 1 pM se marcan con "+". Los compuestos que no se probaron en un ensayo en particular se marcan con "NT".

En algunas realizaciones, el compuesto inhibidor de CBP también es selectivo para la actividad de CBP en comparación con la actividad de BRD4, según se determina obteniendo un valor de IC50 para la inhibición de CBP en el ensayo bioquímico de HTRF para CBP que es menor que el valor de IC50 correspondiente obtenido para el ensayo bioquímico de HTRF para la actividad de BRD4 de acuerdo con el Ejemplo 5. Una Composición inhibidora de CBP puede contener una cantidad de un compuesto de la divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y cantidades de uno o más estereoisómeros del compuesto hasta cantidades que retengan suficiente actividad de la composición con respecto a la inhibición de CBP y la selectividad por CBP sobre BRD4. Usando los métodos proporcionados en la presente, las composiciones de inhibidores de CBP pueden contener un 95% por HPLC o más de un compuesto de la divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y hasta el 5% por HPLC de uno o más estereoisómeros del compuesto.

En una realización preferida, la presente divulgación se refiere al compuesto 424 que tiene un valor de IC50 de menos de o igual a 0,01 M para la inhibición de CBP, y un valor de IC50 de más de 0,1 pM y menor que o igual a 1 pM para la inhibición de BRD4 según se determina mediante el ensayo bioquímico de HTRF para la actividad de CBP y BRD4 descrito en la presente en el Ejemplo 5.

En algunas realizaciones, la presente divulgación se refiere a un compuesto de Fórmula (II) seleccionado del grupo que consiste del compuesto 424 y sus estereoisómeros relacionados de estructuras (ll-a) a (II-o) representadas anteriormente, que tiene un valor de IC50 de menos de o igual a 0,01 pM para la inhibición de CBP, y un valor de IC50 de más de 0,1 |jM y menor que o igual a 1 |jM para la inhibición de BRD4 según se determina mediante el ensayo bioquímico de HTRF para la actividad de CBP y BRD4 descritos en la presente en el ejemplo 5.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de Fórmula (I):

R1 es -OR45;

R5 es -alquilo C1-C6;

R6789es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más R10;

R10 es cada uno independientemente, en cada aparición, -alquilo C1-C6, -alquenilo C2-C6, -alquinilo C2-C6, -cicloalquilo C3-C8, -cicloalquenilo C4-C8, heterociclilo, heteroarilo, arilo, -OH, halógeno, oxo, -NO2, -CN, -NH2, -Oalquilo C1-C6, -Ocicloalquilo C3-C6, -Oarilo, -Oheteroarilo, -NHalquilo C1-C6, -N(alquilo C1-C6)2, -S(O)2NH(alquilo C1-C6), -S(O)2N(alquilo C1-C6)2, -S(O)2alquilo C1-C6, -C(O)alquilo C1-C6, -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-C6), -C(O)N(alquilo C1-C6)2, -C(O)Oalquilo C1-C6, -N(alquilo C1 -C6)SO2alquilo C1-C6, -S(O)(alquilo C1-C6), -S(O)N (alquilo C1-C6)2, o -N(alquilo C1-C6)S(O)(alquilo C1-C6), en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heteroarilo, o arilo está opcionalmente sustituido con uno o más -R12;

en donde dos R10 cualquiera, cuando están en átomos no adyacentes, pueden combinarse para formar un cicloalquilo o heterociclilo puente;

en donde dos R10 cualquiera, cuando están en átomos adyacentes, pueden combinarse para formar un cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo; y

R12 es independientemente, en cada aparición, -alquilo C1-C6, -alquenilo C2-C6, -alquinilo C2-C6, -cicloalquilo C3-C8, -cicloalquenilo C4-C8, heterociclilo, heteroarilo, arilo, -OH, halógeno, oxo, -NO2, -CN, -NH2, -Oalquilo C1-C6, -NHalquilo C1 -C6, -N(alquilo C1-C6)2, -S(O)2NH(alquilo C1-C6), -S(O)2N(alquilo C1-C6)2, -S(O)2alquilo C1-C6, -C(O)alquilo C1-C6, -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-C6), -C(O)N(alquilo C1-C6)2, -C(O)Oalquilo C1-C6, -N(alquilo C1-C6)SO2alquilo C1-C6, -S(O)(alquilo C1-C6), -S(O)N(alquilo C1-C6)2, o -N(alquilo C1-C6)S(O)(alquilo C1-C6)

2. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal, enantiómero, hidrato, solvato, estereoisómero o tautómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde

R5 es -alquilo C1-C3;

R10 es cada uno independientemente, en cada aparición halógeno, -Oalquilo C1-C6, -Ocicloalquilo C3-C6, -Oarilo, o -Oheteroarilo, en donde cada alquilo, cicloalquilo, arilo o heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más -R12;

R12 es halógeno.

3. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde dos R10 cualquiera, cuando están en átomos no adyacentes, pueden combinarse para formar un cicloalquilo o heterociclilo puente.

4. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde dos R10 cualquiera cuando están en átomos adyacentes, pueden combinarse para formar un cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo.

5. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R5 es metilo.

6. El compuesto de la reivindicación 5, en donde por lo menos un R10 es -Oalquilo C1-C6.

7. El compuesto de la reivindicación 5, en donde por lo menos un R10 es -alquilo C1-C6.

8. El compuesto de la reivindicación 5, en donde por lo menos un R10 es -Ocicloalquilo C3-C6.

9. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto se Ċ

selecciona de

10. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto tiene la estructura

11. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto tiene la estructura

12. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto tiene la estructura

13. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto tiene la estructura

14. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto tiene la estructura

15. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-14, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable.