KR20210049135A - 조절제로서의 테트라하이드로피리도피리미딘 유도체 - Google Patents

조절제로서의 테트라하이드로피리도피리미딘 유도체 Download PDF

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KR20210049135A
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안토니오 미트
제임스 알 히친
마크 그레이엄
존 킹-언더우드
필립 벨라코트 쏜
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재규어 테라퓨틱스 피티이 리미티드
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Abstract

본 개시내용은 AhR 조절제, 특히 AhR 저해제로서 적합한 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 상기 화합물을 포함하는 조성물 및 치료, 특히 암의 치료에서의 상기 화합물 또는 조성물의 용도에 관한 것이다. 본 개시내용은 추가로 상기 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

조절제로서의 테트라하이드로피리도피리미딘 유도체
본 발명은 본 명세서에 기재된 바와 같은 일반 화학식 (I)의 화합물, 상기 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 조합물 및 단독 작용제로서 또는 다른 활성 성분과 조합하여, 질환, 특히 암 또는 면역 기능 이상 조절과 관련된 병태 또는 일탈적인 AHR 신호전달과 연관된 다른 병태의 치료 또는 예방을 위한 상기 화합물 및 약제학적 조성물의 용도를 포괄한다. 이러한 화합물은 또한 조혈 줄기 세포(hematopoietic stem cell: HSC)의 확장 및 유전되는 면역학적 질환 및 자가면역 질환 및 다양한 조혈 장애를 갖는 환자의 치료를 위한 자가 또는 동종이계 이식에서 HSC의 사용에 유용할 수 있다.
아릴 탄화수소 수용체(aryl hydrocarbon receptor: AhR)는 기본적인 helix-loop-helix-Per/ARNT/Sim 패밀리의 패밀리에 속하는 리간드-활성화 인자이다. 세포질에서 리간드 결합 후, AhR은 Hsp90 및 AhR-상호작용 단백질인 XAP2와의 복합체로부터 해리되어, 결찰된 AhR이 핵으로 전위되도록 한다. 거기에서, AhR은 AhR 핵 전위자(AhR nuclear translocator: ARNT)와 이합체화하고, 그 다음 제노바이오틱(xenobiotic) 반응 요소(xenobiotic response element: XRE)에 결합하여, 다수의 상이한 조직에서 여러 표적 유전자의 상향 조절 또는 하향 조절을 촉진한다. AhR은 환경 독소에 결합하고, 제거에 필요한 CYP1A1, CYP1A2 및 CYP1B1을 포함한 다양한 시토크롬 P450 패밀리의 다양한 군을 유도하는 것으로 가장 널리 공지되어 있다. 제노바이오틱스에 의한 AhR의 활성화는 이 수용체가 배아발생, 종양발생 및 염증을 포함한 다양한 생리적 과정에서 역할을 한다는 것을 입증하였다(문헌[Esser & Rannug, Pharmacol Rev, 2015, 67:259; Roman et al., Pharmacol Ther, 2018, 185:50]).
AhR은 수지상 세포, 대식세포, T 세포, NK 세포 및 B 세포를 포함한 다수의 면역 세포 유형에서 발현되며, 면역조절에 중요한 역할을 한다(문헌[Quintana & Sherr, Pharmacol Rev, 2013, 65:1148; Nguyen et al., Front Immunol, 2014, 5:551]). 고전적인 AhR 효능제, 예컨대, 2,3,7,8-테트라클로로디벤조-p-디옥신(TCDD)의 독성/이상 반응은 널리 공지되어 있고, 심각한 면역억제 및 악성종양의 발생을 포함한다(문헌[Esser et al., Trends Immunol, 2009, 30:447; Feng et al., Biochimica et Biophysica Acta, 2013, 1836:197]). 면역 세포에 대한 AhR 효능제의 생리학적 효과는 조절 T 세포(Treg) 생성의 촉진(문헌[Pot, Swiss Med Wkly, 2012, 142:w13592]) 및 Th17 세포 분화 및 활성화의 조절(문헌[Baricza et al., Cell Mol Life Sci, 2016, 73:95])을 포함한다. AhR은 또한 수지상 세포 및 대식세포와 같은 항원 제시 세포의 기능을 조절한다. AhR 활성화는 클래스 II 주요 조직 적합성 복합체 및 공-자극성 분자의 발현을 감소시키고, 수지상 세포에 의한 Th1 및 Th17 분극 사이토카인의 생성을 감소시킨다(문헌[Mezrich et al., J Immunol, 2010, 185:3190; Nguyen et al., Proc Natl Acad Sci USA, 2010, 107:19961; Quintana et al., 2010 Proc Natl Acad Sci USA, 107:20768]). 사실, AhR 활성화는 DC가 Treg의 분화를 촉진시키는 능력을 향상시킨다(문헌[Jurado-Manzano et al., 2017, Immunol Lett, 190:84]).
제노바이오틱스이외에도, AhR은 키누레닌(KYN) 및 키누렌산(KYNA)을 포함한 트립토판 분해의 대사 산물에 결합할 수 있다. 인돌아민 2,3 디옥시게나제 1 및 2(IDO1/IDO2) 및 트립토판 2,3-디옥시게나제 2(TDO2)는 KYN 대사 경로의 투입 단계를 촉매하고, 면역 세포(IDO1) 및 다양한 암세포(IDO1 및 TDO2)에서 발현된다(문헌[Pilotte et al., Proc Nat Acad Sci, 2012, 109:2497]). IDO1의 저해제는 암세포를 인식하고 제거하기 위해 면역계를 자극하는 잠재적 인 새로운 치료제로 많은 관심을 받아왔다(문헌[Cheong & Sun, Trends Pharmacol Sci, 2018, 39:307]). 전통적으로 IDO1의 면역억제 효과는 주로 키나제 GCN2(general control non-derepressible 2)를 활성화하고 종양 배출 림프절 및 종양 미세 세포에서 T 세포 증식/활성화를 저해하는 트립토판의 수준을 감소시키는데 기인된다. 보다 최근에는 IDO 저해제의 효능 중 일부가 AhR 효능제의 생산 감소로 인한 것일 수 있다는 것이 분명해졌다. 이러한 내인적으로 생성된 AhR 효능제는 수지상 세포에서 IDO1의 상향조절(문헌[Julliard et al., Front Immunol, 2014, 5:458]), 인간 T 세포 증식의 저해(문헌[Frumento et al., J Exp Med, 2002; 196:459]; 문헌[Terness et al., J Exp Med, 2002; 196: 447]; 문헌[Opitz et al., Nature, 2011, 478:197]) 및 세포독성 T 림프구에서 PD-1 발현의 상향조절(Liu et al., Cancer Cell, 2018; 33:480)을 비롯한 면역 세포에 대한 다양한 효과를 도출하는 것으로 밝혀져 있다. 상기에서 강조한 바와 같이, IDO1은 내인성 AhR 효능제의 유일한 공급원은 아니다. TDO2는 주로 간에서 발현되지만, 일부 암, 특히 악성 신경 교종, 간세포 암종, 흑색종, 방광암, 유방암, 폐암 및 대장암에서도 구성적으로 발현된다(문헌[Opitz et al., Nature, 2011, 478:197]; 문헌[Pilotte et al., Proc Nat Acad Sci, 2012, 109:2497]; 문헌[D'Amato et al., Cancer Res, 2015, 75(21):4651]; 문헌[Hsu et al., Oncotarget, 2016, 7(19): 27584]; 문헌[Chen et al., Dis Markers, 2016, 2016:8169724]). 이러한 데이터는, AhR 길항제가 공급원에 관계없이 내인성 AhR 효능제 신호전달을 약화시키기 때문에, 선택적 IDO-1 저해제보다 더 넓은 효능을 가질 수 있음을 시사한다.
면역 세포에 대한 효과 이외에도, 이러한 내인성 효능제는 종양에 대한 직접적인 효과를 통해 암 진행에 연관되어 있다. 예를 들어, KYN은 인간 교모세포종 세포 생존 및 이동을 증가시킨다(문헌[Opitz et al., Nature, 2011, 478:197]). 몇몇 다른 연구가 또한 환경 리간드가 없을 때 암 진행에서 AhR이 관련되어 있다는 것을 나타낸다. AhR-억제제(AHRR) 단백질은 몇몇 인간 암에서 종양 억제인자 유전자로 작용한다(문헌[Zudaire et al., J Clin Invest, 2008, 118:640]). 유방암 세포에서 AhR 발현 및 "구성적"(내인성 리간드-유도) 활성은 종양 공격성(문헌[Schlezinger et al., Biol Chem, 2006, 387:1175]; 문헌[Yang et al., J Cell Biochem, 2008, 104:402]) 및 종양 침입과 관련된 유전자의 발현 제어(문헌[Yang et al., Oncogene, 2005, 24:7869])과 상관관계가 있다. 비-악성 인간 유방 상피 세포에서 이소성 AhR 발현은 상피에서 중간엽으로의 전이, 세포 성장률의 50% 초과의 증가(문헌[Brooks & Eltom, Curr Cancer Drug Targets, 2011, 11:654]) 및 덜 공격적인 표현형으로의 중간엽에서 상피 세포로의 회귀와 일치하는 인간 유방암 세포주에서의 AhR 넉다운 유도된 유전자 변화(문헌[Narasimhan et al., Int J Mol Sci, 2018, 19:1388])를 유도한다. AhR 길항제 또는 AhR 넉다운은 배양물에서 인간 유방암 세포의 증식, 생존, 침습성 및 이동을 감소시키고(문헌[Parks et al., Mol Pharmacol, 2014, 86:593]; 문헌[D'Amato et al., Cancer Res, 2015, 75(21):4651]; 문헌[Narasimhan et al., Int J Mol Sci, 2018, 19:1388]), 교모세포종 세포의 생존을 감소시키는 것(문헌[Gramatzki et al., Oncogene, 2009, 28:2593]; 문헌[Opitz et al., Nature, 2011, 478:197]; 문헌[Guastella et al., J Neuro-oncol, 2018, in press])으로 밝혀져 있다. 마지막으로, AhR 길항제는 종양의 개시, 진행 및 전이를 유도하는 종양 세포의 하위세트인 암 줄기 세포(CSC)에 의해 형성되는 종양구의 형성을 차단한다(문헌[Stanford et al., Mol Cancer Res, 2016, 14:696]).
따라서, 면역 세포 및 종양 세포로부터 방출되는 AhR 효능제는 자가분비 및 파라크린 방식으로 작용하여 종양 성장을 촉진시킨다. 따라서 이러한 효과를 감소시키거나 차단하는 작용제는 암 및/또는 면역 기능이 조절되지 않는 병태의 치료에 유용할 수 있다.
국제공개 WO2017/202816호는 암 또는 면역 반응이 조절되지 않는 병태의 치료 및 또는 병태 또는 일탈적인 AhR 신호전달과 연관된 다른 장애의 치료 또는 예방을 위한 화합물 및 조성물에 관한 것이다. 특히, 국제공개 WO2017/202816는 특히 AhR 기능을 저해할 수 있는 헤테로시클릭 화합물에 관한 것이다.
국제공개 WO2010/059401호는 이식을 위한 CD34+ 세포의 수를 확장시키기 위한 화합물 및 조성물에 관한 것이다. 특히, 국제공개 WO2010/059401호는 특히 AhR의 활성 및/또는 발현을 하향조절할 수 있는 헤테로시클릭 화합물에 관한 것이다.
국제공개 WO2012/015914호는 AhR 활성을 조절하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 특히, 국제공개 WO2012/015914호는 특히 암 세포 증식 및 종양 세포 침입 및 전이를 저해하기 위해 치료 조성물에 사용하기 위해 AhR 활성을 조절하는 헤테로시클릭 화합물에 관한 것이다.
본 개시내용은 AhR을 저해하는 일반 화학식 (I)의 피리미딘 화합물을 제공한다. 본 개시내용은 하기 단락에 요약되어 있다:
1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
Figure pct00001
(I)
식 중,
Y는 R5 및 R6으로 치환된, N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 5 또는 6원의 고리이고;
R1은 H, C1-3 알킬, (-CH2)pCN, -COC1-3 알킬, -CO(CH2)qNR7R8, -SO2C1-3 알킬, -SO2NR7R8, -(CH2)qPh, -C(O)Z이고;
R2는 H 또는 C1-3 알킬이고;
R3은 H 또는 C1-3 알킬이고;
R4는 치환체 R9 및 R10을 갖는, N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 갖는 9 또는 10원의 헤테로아릴(예컨대, 인돌-3-일 또는 벤즈이미다졸-2-일)이고;
R5는 H, 하이드록시, 할로겐(예컨대, F, Cl), CN C1-3 알킬, -CO(CH2)qNR7R8, -SO2C1-3 알킬, -SO2 NR7R8이고,
R6은 H, 하이드록시, 할로겐(예컨대, F, Cl), CN C1-3 알킬, -CO(CH2)qNR7R8, -SO2C1-3 알킬, -SO2 NR7R8이고,
R7은 H 또는 C1-3 알킬, 예컨대, -CH3이고;
R8은 H 또는 C1-3 알킬, 예컨대, -CH3이고;
R9는 H, 하이드록시, 할로겐(예컨대, F, Cl), CN 또는 C1-3 알킬 기, -CO(CH2)q NR7R8, -SO2C1-3 알킬, -SO2 NR7R8이고;
R10은 H, 하이드록시, 할로겐(예컨대, F, Cl), CN, C1-3 알킬, -CO(CH2)q NR7R8, -SO2C1-3 알킬, -SO2 NR7R8이고,
R11은 H 또는 C1-3 알킬(예컨대, -CH3)이고;
X는 NR11 또는 O이고;
Z는 N, O 및 S로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자, 예를 들어, 1개 또는 2개의 질소를 갖는 5 또는 6원의헤테로아릴이고, 여기서 상기 헤테로아릴은 하이드록시, 할로겐(예컨대, F, Cl), CN, C1-3 알킬로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체를 선택적으로 보유하고;
b는 정수 1 또는 2(예를 들어 1)이고;
n은 정수 1 또는 2이고;
m은 정수 1 또는 2이고;
p는 정수 1, 2 또는 3(예컨대, 1)이고;
q는 0, 1, 2 또는 3(예컨대, 0 또는 1)임.
2. 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
Figure pct00002
(II)
식 중, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, b, m 및 n은 화학식 (I)의 화합물에 대해서 상기에 정의된 바와 같음.
3. 하기 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
Figure pct00003
(III)
식 중, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, b, m 및 n은 화학식 (I)의 화합물에 대해서 상기에 정의된 바와 같음.
4. 단락 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, n은 2인, 화합물.
5. 단락 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, n은 1인, 화합물.
6. 단락 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, m은 2인, 화합물.
7. 단락 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, m은 1인, 화합물.
8. 단락 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 하기 화학식 (IV)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
Figure pct00004
(IV)
식 중, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 b는 화학식 (I)의 화합물에 대해서 상기에 정의된 바와 같음.
9. 단락 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 하기 화학식 (V)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
Figure pct00005
(V)
식 중, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 b는 화학식 (I)의 화합물에 대해서 상기에 정의된 바와 같음.
10. 단락 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 하기 화학식 (VI)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
Figure pct00006
(VI)
식 중, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 b는 화학식 (I)의 화합물에 대해서 상기에 정의된 바와 같음.
11. 단락 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 하기 화학식 (VII)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
Figure pct00007
(VII)
식 중, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 b는 화학식 (I)의 화합물에 대해서 상기에 정의된 바와 같음.
12. 단락 1 내지 11 중 어느 하나에 있어서, R1은 H, CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(O)CH3, C(O)NH2, -C(O)NHCH3. -C(O)N(CH3)2, -CH2CN, -SO2NH2, -SO2CH3, -SO2N(CH3)2, -CH2Ph, -C(O)1-Me-피라졸-5-일로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
13. 단락 1 내지 11 중 어느 하나에 있어서, R1은 H, CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, C(O)NH2, -C(O)NHCH3. -C(O)N(CH3)2, -CH2CN, -SO2NH2, -SO2CH3, -SO2N(CH3)2, -CH2Ph, -C(O)1-Me-피라졸-5-일로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
14. 단락 14에 있어서, R1은 H, -CH2CN, -SO2CH3, -SO2N(CH3)2 및 -C(O)N(CH3)2로부터 선택되는, 화합물.
15. 단락 13 또는 14에 있어서, R1은 H인, 화합물.
16. 단락 1 내지 11 중 어느 하나에 있어서, R1은 C1-3 알킬인, 화합물.
17. 단락 1 내지 16 중 어느 하나에 있어서, R2는 H 또는 -CH3인, 화합물.
18. 제17항에 있어서, R2는 H인, 화합물.
19. 단락 1 내지 18 중 어느 하나에 있어서, R3은 H 또는 -CH3인, 화합물.
20. 단락 19에 있어서, R3인 H인, 화합물.
21. 단락 1 내지 18 중 어느 하나에 있어서, R4는 인돌릴(예컨대, 인돌-3-일, 특히 5-플루오로-1H-인돌-3-일) 및 벤즈이미다졸릴(예컨대, 벤즈이미다졸-2-일)로부터 선택되고, 각각은 R9 및 R10을 독립적으로 보유하는, 화합물.
22. 단락 1 내지 21 중 어느 하나에 있어서, R5는 H, F, Cl, CN 및 -CH3인, 화합물.
23. 단락 22에 있어서, R5는 H인, 화합물.
24. 단락 22에 있어서, R5는 F인, 화합물.
25. 단락 1 내지 24 중 어느 하나에 있어서, R6은 H, F, Cl, CN 또는 -CH3인, 화합물.
26. 단락 25에 있어서, R6은 H인, 화합물.
27. 단락 1 내지 26 중 어느 하나에 있어서, R7은 H 및 -CH3로부터 선택되는, 화합물.
28. 단락 27에 있어서, R7은 -CH3인, 화합물.
29. 단락 27에 있어서, R7은 H인, 화합물.
30. 단락 1 내지 29 중 어느 하나에 있어서, R8은 H 및 -CH3로부터 선택되는, 화합물.
31. 단락 30에 있어서, R8은 H인, 화합물.
32. 단락 30에 있어서, R8은 -CH3인, 화합물.
33. 단락 1 내지 32 중 어느 하나에 있어서, R9는 H 또는 F인, 화합물.
34. 단락 33에 있어서, R9는 H인, 화합물.
35. 단락 33에 있어서, R9는 F인, 화합물.
36. 단락 1 내지 35 중 어느 하나에 있어서, R10은 H인, 화합물.
37. 단락 1 내지 36 중 어느 하나에 있어서, R11은 H인, 화합물.
38. 단락 1 내지 37 중 어느 하나에 있어서, b는 1인, 화합물.
39. 단락 1 내지 38 중 어느 하나에 있어서, p는 1인, 화합물.
40. 단락 1 내지 39 중 어느 하나에 있어서, q는 1인, 화합물.
41. 단락 1 내지 39 중 어느 하나에 있어서, q는 0인, 화합물.
42. 단락 1 내지 41 중 어느 하나에 따른 화합물 및 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
43. 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 단락 42에 따른 약제학적 조성물.
44. 암의 치료에 사용하기 위한, 단락 43에 따라서 사용하기 위한 화합물 또는 조성물.
45. 치료 유효량의 단락 1 내지 41 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화합물 또는 단락 42에 정의된 바와 같은 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 환자를 치료하는 방법.
46. 암의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 단락 1 내지 41 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 단락 42에 따른 조성물의 용도.
일 실시형태에서 m은 1이고, n은 1이다. 일 실시형태에서 m은 1이고, n은 2이다. 일 실시형태에서 m은 2이고, n은 1이다. 일 실시형태에서 m은 2이고, n은 2이다.
일 실시형태에서 Y는 R5 및 R6에 의해서 치환된 피리미딘을 비롯한 피리미딘이다.
일 실시형태에서 Z는 비치환된다.
특히, 본 발명의 화합물은 놀랍게도 AhR을 효과적으로 저해하는 것을 발견하였다. 상기 화합물은, 외인성 AhR 리간드 및 내인성 AhR 리간드가 이상조절되는 면역 반응, 예를 들어, 제어되지 않는 세포 성장, 종양 세포의 증식 및/또는 생존, 면역억제를 유도하는 병태의 치료 또는 예방에 유용하다. 이러한 이상조절은 암, 부적절한 세포 면역 반응 및 부적절한 세포 염증 반응의 맥락에서 관찰될 수 있다.
일 실시형태에서 본 개시내용의 화합물은 암, 예를 들어, 액상 종양 및/또는 고형 종양 및/또는 이의 전이의 치료에 유용하다. 암의 예는 두경부암(예컨대, 뇌종양 및 뇌전이), 비소세포 폐암 및 소세포 폐암을 비롯한 흉부의 암, 위장관암(위, 식도, 결장 및 결장직장 포함), 쓸개관(biliary tract)암, 췌장암, 간 암, 내분비암, 유방암, 난소암, 방광암, 신장암, 전립선암, 골암 및 피부암을 포함한다.
일 실시형태에서 암은 상피암이다. 일 실시형태에서 암은 육종이다. 일 실시형태에서 암은 전이성이다.
질소, 산소 및 황으로부터 선택된 선택적으로 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원의 고리는 5개 또는 6개의 원자를 함유하는 포화된, 부분적으로 포화된 또는 방향족 고리, 예를 들어 사이클로펜타디엔, 페닐, 티오펜, 푸란, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 트리아졸, 피리딘, 피라진, 트리아진, 티아진, 옥사진, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 피롤리딘, 피롤린, 피라졸리딘, 이미다졸린, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 피페리딘, 피페라진, 테트라히드라피란, 티안, 티오피란, 모르폴린 또는 티오모르폴린을 지칭하고, 여기서 원자 모두는 탄소이거나 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자가 존재한다.
일 실시형태에서 고리는 5원이다.
일 실시형태에서 고리는 6원이다.
일 실시형태에서 5 또는 6원의 고리는 불포화 또는 방향족이다.
일 실시형태에서 5 또는 6원의 고리는 사이클로펜타디엔, 페닐, 피리딘 및 피라진, 예컨대, 페닐 및 피리딘으로부터 선택된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 C1-3 알킬은 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도를 포함한다.
CO는 카르보닐을 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 9 또는 10원의 헤테로아릴은 적어도 하나의 고리가 방향족이고, 적어도 하나의 고리가 헤테로원자를 함유하는, 예를 들어, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는, 9 또는 10개의 원자를 함유하는 바이시클릭 고리계, 예컨대, 인돌린, 인돌, 이소인돌, 인돌리진, 인다졸, 벤즈이미다졸, 아자인돌, 피라졸로피리미딘, 푸린, 벤조푸란, 이소벤조푸란, 벤조티오펜, 벤조이소옥사졸, 벤조이소티아졸, 벤족사졸, 벤조티아디아졸, 아데닌, 구아닌, 테트라하이드로퀴놀린, 디하이드로이소퀴놀린, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴놀리진, 퀴녹살린, 프탈라진, 시놀린, 나프트히리딘(napthrhyridine), 피리도피리미딘, 피리도피라진, 피리도피라진, 프테리딘, 크로멘, 이소크로멘, 크로메논, 벤족사진, 퀴놀리논 및 이소퀴놀리논을 지칭한다.
일 실시형태에서 9 또는 10원의 헤테로아릴은 인돌릴릴 및 벤즈이미다졸릴, 예컨대, 인돌-3-일 또는 벤즈이미다졸-2-일로부터 선택된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 5 또는 6원의 헤테로아릴은 적어도 하나의 원자가 예를 들어, 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 헤테로원자인 5 또는 6개의 원자를 함유하는 고리, 예컨대, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 티오펜, 옥사졸, 이소티아졸, 티아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 트리아진, 티오피란, 옥사진 및 티아진, 예컨대, 피롤, 피라졸 및 피리딘 및 피리미딘이다.
본 개시내용의 화합물은 본 명세서에 기재된 방법에 의해서 제조될 수 있다.
일반 경로 1을 사용하여 본 개시내용의 특정 화합물을 제조할 수 있다:
Figure pct00008
식 중,
L 1 및 L 2 는 이탈기, 예를 들어 할로겐, 예컨대, 클로로이고;
L 3 은 이탈기, 예를 들어 보론산이고;
P 1 은 보호기, 예를 들어 Boc이고;
R 4 및 Y는 화학식 (I)의 화합물에 대해서 상기에 정의된 바와 같음.
일반 경로 2를 사용하여 본 개시내용의 특정 화합물을 제조할 수 있다:
Figure pct00009
L 1 및 L 2 는 이탈기, 예를 들어 할로겐, 예컨대, 클로로이고;
L 3 은 이탈기, 예를 들어 보론산이고;
L 4 는 이탈기, 예를 들어 할로겐, 예컨대, 브로모이고;
P 1 은 보호기, 예를 들어 Boc이고;
R 1 , R 4 및 Y는 화학식 (I)의 화합물에 대해서 상기에 정의된 바와 같음.
입체 장애형(sterically hindered) 염기의 예는 트리에틸아민인데, 이것은 반응식 1의 단계 1 및 반응식 2의 단계 3에서 트립타민과 함께 사용될 수 있다.
반응식 1의 단계 2에서 적합한 완충액은 용매, 예컨대, 디옥산 및 물 중의 아릴 보론산 및 탄산칼륨이다.
질소 하에서 반응을 수행하는데 커플링제가 필요할 수 있다. 반응식 1의 단계 2 및 반응식 2의 단계 4에서 적합한 커플링제는 비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로린을 포함한다.
반응식 1의 단계 3 및 반응식 2의 단계 1에서의 탈보호는 예를 들어, 특히 디클로로메탄 중의 TFA를 사용하여 수행될 수 있다.
반응식 2의 단계 2는 입체 장애형 유기 염기, 예컨대, 트리에틸아민의 존재 하에서 수행될 수 있다. 반응에 적합한 극성 비양성자성 용매는 디클로로메탄이다.
보호기는, 공정이 효율적이 되도록, 상기에 기재된 반응 중 하나 이상 동안 화학적으로 민감한 기를 보호하는데 필요할 수 있다. 따라서, 바람직하거나 필요한 경우, 중간체 화합물은 통상적인 보호기를 사용함으로써 보호될 수 있다. 보호기 및 제거를 위한 수단은 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis", by Theodora W. Greene and Peter G.M. Wuts, published by John Wiley & Sons Inc; 4th Rev Ed., 2006, ISBN-10: 0471697540]에 기재되어 있다.
본 개시내용의 화합물의 염의 예는 모든 약제학적으로 허용 가능한 염, 예컨대, 비제한적으로, 강한 광산의 산부가염, 예컨대, HCl 및 HBr염, 및 강한 유기산의 부가염, 예컨대, 메탄설폰산염을 포함한다.
본 개시내용은 본 명세서에 개시된 화합물의 용매화물로 확장된다. 용매화물의 예는 수화물을 포함한다.
신규 중간체가 본 발명의 양태이다.
본 개시내용의 추가 양태는 본 명세서에 개시된 화합물의 제조 방법이다.
또한 본 명세서에는 본 개시내용에 따른 화합물 및 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 약제학적으로 허용 가능한 담체의 철저한 논의는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company, N.J. 1991)]에서 입수 가능하다.
본 개시내용의 약제학적 조성물은 경구, 정맥내, 근육내, 동맥 내, 골수내, 척수강내, 심실내, 경피, 피부경유(transcutaneous)(예를 들어, 국제공개 WO98/20734호 참조), 피하, 복강내, 비강내, 장내, 국소, 설하, 질내 또는 직장 경로를 포함하지만 이들로 제한되지 않는 임의의 수의 경로에 의해서 투여될 수 있다. 하이포스프레이를 또한 사용하여 본 발명의 약제학적 조성물을 투여할 수 있다.
일 실시형태에서 치료 조성물은 액체 용액으로 또는 현탁액으로 주사 가능한 것으로 제조될 수 있다. 주사 전에 액체 비히클 중의 용액 또는 현탁액에 적합한 고체 형태가 또한 제조될 수 있다. (동결건조된 고체를 비롯한) 이러한 고체 형태의 재구성에 적합한 액체는 수성 용액, 예를 들어, 식염수, 덱스트로스 또는 주사용수 등으로부터 선택될 수 있다. 일 실시형태에서 재구성된 액체 제형은 등장성이다.
일 실시형태에서 본 개시내용에 따른 약제학적 조성물은 경구 투여를 위한 정제 또는 캡슐로서 제공된다.
치료
본 개시내용은 또한 예를 들어, 암의 치료를 위해서, 치료 유효량의 본 개시내용의 화합물(또는 이를 포함하는 약제학적 조성물)을 투여하는 단계를 포함하는, 환자를 치료하는 방법으로 확장된다.
또한 치료에 사용하기 위한, 예를 들어, 암의 치료에 사용하기 위한, 본 개시내용에 따른 화합물(또는 이를 포함하는 약제학적 조성물)을 제공한다.
추가 양태에서, 암의 치료를 위한 의약의 제조에 사용하기 위한 본 개시내용의 화합물(또는 이를 포함하는 약제학적 조성물)이 제공된다.
일 실시형태에서 암은 상피암이고, 예를 들어, 간암(예컨대, 간세포 암종), 쓸개관암, 유방암(예컨대, 비 ER+ 유방암), 전립선암, 결장직장암, 난소암, 자궁경부암, 폐암, 위암, 췌장암, 골암, 방광암, 두경부암, 갑상선암, 피부암, 신장암 및 식도암, 예를 들어, 위암으로부터 선택된다.
일 실시형태에서 암은 간세포 암종, 담관암종, 유방암, 전립선 암, 결장직장암, 난소암, 폐암, 위암, 췌장암 및 식도암을 포함하는 군으로부터 선택된다.
일 실시형태에서 담도암(biliary duct cancer)은 간내 담관, 좌측 간관, 우측 간관, 총간관, 담낭관, 총 담관, 바터 팽대부(Ampulla of Vater) 및 이들의 조합으로부터 선택된 위치에 존재한다.
일 실시형태에서 담도암은 간내 담관 내에 존재한다. 일 실시형태에서 담도암은 좌측 간관 내에 존재한다. 일 실시형태에서 담도암은 우측 간관 내에 존재한다. 일 실시형태에서 담도암은 총간관 내에 존재한다. 일 실시형태에서 담도암은 담낭관 내에 존재한다. 일 실시형태에서 담도암은 총 담관 내에 존재한다. 일 실시형태에서 담도암은 바터 팽대부 내에 존재한다. 일 실시형태에서 상피암은 암종이다.
일 실시형태에서 본 개시내용에 따른 치료는 예를 들어, 수술 후의 보조 요법이다.
일 실시형태에서 본 개시내용에 따른 요법은 수술 전에 종양을 줄어들게 하기 위한, 전보조요법 치료(neoadjuvant treatment)이다.
일 실시형태에서 종양은 고형 종양이다. 일 실시형태에서 암은 원발성 암, 2차 암, 전이 또는 이들의 조합이다. 일 실시형태에서 본 개시내용은 2차 종양의 치료에 적합하다. 일 실시형태에서 암은 전이성 암이다. 일 실시형태에서 본 개시내용에 따른 치료는 원발성 암 및 전이의 치료에 적합하다. 일 실시형태에서 본 개시내용에 따른 치료는 2차 암 및 전이의 치료에 적합하다. 일 실시형태에서 본 개시내용에 따른 치료는 원발성 암, 2차 암 및 전이의 치료에 적합하다.
일 실시형태에서 본 개시내용은 림프절 내의 암성 세포의 치료에 적합하다.
일 실시형태에서 간암은 원발성 간암이다. 일 실시형태에서 간암은 2차 간암이다. 일 실시형태에서 간암은 병기 1, 2, 3A, 3B, 3C, 4A 또는 4B이다.
일 실시형태에서 위암은 병기 0, I, II, III 또는 IV이다.
인간 대상체를 위한 정확한 치료 유효량은 질환 상태의 중증도, 대상체의 일반적인 건강, 대상체의 연령, 체중 및 성별, 식이, 투여 시간 및 빈도, 약물 조합물(들), 반응 감도 및 요법에 대한 내약성/반응에 좌우될 것이다. 이러한 양은 일상적인 실험에 의해서 결정될 수 있고, 의사의 판단에 따른다. 일반적으로, 치료 유효량은 0.01 ㎎/㎏ 내지 1000 ㎎/㎏, 예를 들어 0.1 ㎎/㎏ 내지 500 ㎎/㎏일 것이다. 약제학적 조성물은 투여당 미리 결정된 양의 본 발명의 활성제를 함유하는 단위 투여 형태로 편리하게 제공될 수 있다.
조합 요법
일 실시형태에서 본 개시내용의 화합물은 조합 요법으로 사용되고, 예를 들어, 여기서 추가 요법은 항암 요법이다.
일 실시형태에서 항암 요법은 화학요법이다.
화학치료제 및 화학요법 또는 세포독성제는 문맥상 달리 나타내지 않는 한 본 명세서에서 상호 교환 가능하게 사용된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이 화학요법은 악성 세포 및 조직에 "선택적으로" 파괴성인 특정 항신생물성 화학 작용제 또는 약물, 예를 들어 알킬화제, 티미딜레이트 신타제 저해제를 포함하는 항대사물질, 안트라사이클린, 식물 알카로이드를 포함하는 항-미세소관 작용제, 토포이소머라제 저해제, parp 저해제 및 다른 항종양제를 지칭하도록 의도된다. 이러한 맥락에서 선택적으로는 물론 이들 작용제 중 다수가 심각한 부작용이 있기 때문에 느슨하게 사용된다.
바람직한 용량은 치료하고자 하는 암의 특성에 기반하여 실행자에 의해 선택될 수 있다.
본 개시내용의 방법에 사용될 수 있는 알킬화제의 예는 질소 머스타드, 니트로소우레아, 테트라진, 아지리딘, 플라틴 및 유도체 및 비-고전적 알킬화제로부터 선택된 알킬화제를 포함한다.
백금 함유 화학치료제(플라틴이라고도 지칭됨)는 예를 들어, 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴, 새트라플라틴, 피코플라틴, 네다플라틴, 트리플라틴 및 리포플라틴(시스플라틴의 리포솜 형태), 특히 시스플라틴, 카보플라틴 및 옥살리플라틴을 포함한다.
시스플라틴의 용량은 정확한 암에 따라 약 20 내지 약 270 ㎎/㎡ 범위이다. 종종 용량은 약 70 내지 약 100 ㎎/㎡ 범위이다.
질소 머스타드는 메클로에타민, 사이클로포스파마이드, 멜팔란, 클로람부실, 아이포스파마이드 및 부설판을 포함한다.
니트로소우레아는 N-니트로소-N-메틸우레아(MNU), 카무스틴(carmustine)(BCNU), 로무스틴(CCNU) 및 세무스틴(MeCCNU), 포테무스틴 및 스트렙토조토신을 포함한다. 테트라진은 다카바진, 미토졸로미드 및 테모졸로미드를 포함한다.
아지리딘은 티오테파, 미토마이신 및 디아지퀴논(AZQ)을 포함한다.
본 개시내용의 방법에 사용될 수 있는 항대사물질의 예는 항엽산제(anti-folate)(예를 들어, 메토트렉세이트 및 페메트렉시드), 푸린 유사체(예를 들어, 티오푸린, 예컨대, 아자티오푸린, 머캅토푸린, 티오푸린, 플루다라빈(인산염 형태를 포함함), 펜토스타틴 및 클라드리빈), 피리미딘 유사체(예를 들어, 플루오로피리미딘, 예컨대, 5-플루오로유라실 및 이의 전구약물, 예컨대, 카페시타빈[Xeloda®]), 플록스우리딘, 젬시타빈, 시타라빈, 데시타빈, 랄티트렉시드(tomudex) 염산염, 클라드리빈 및 6-아자우라실을 포함한다.
본 개시내용의 방법에 사용될 수 있는 안트라시클린의 예는 다우노루비신(다우노마이신), 다우노루비신(리포솜성), 독소루비신(아드리아마이신), 독소루비신(리포솜성), 에피루비신, 이다루비신, 현재 방광암 치료에 사용되는 발루비신 및 안트라시클린 유사체인 미톡산트론, 특히 독소루비신을 포함한다.
본 개시내용의 방법에 사용될 수 있는 항-미세소관 작용제의 예는 빈카 알카로이드 및 탁산을 포함한다.
빈카 알카로이드는 완전 천연 화학물질, 예를 들어, 빈크리스틴 및 빈블라스틴 및 반-합성 빈카 알카로이드, 예를 들어, 비노렐빈, 빈데신 및 빈플루닌을 포함한다.
탁산은 파클리탁셀, 도세탁셀, 아브락산, 카바지탁셀 및 이들의 유도체를 포함한다. 본 명세서에 사용된 탁산의 유도체는 탁솔과 같은 탁산의 재제형화(reformulation), 예를 들어, 마이셀 제형화를 포함하고, 유도체는 또한 탁산인 출발 물질을 변형시키기 위해서 합성 화학이 사용된 화학적 유도체를 포함한다.
본 개시내용의 방법에 사용될 수 있는 토포이소머라제 저해제는 I형 토포이소머라제 저해제, II형 토포이소머라제 저해제 및 II형 토포이소머라제 독소를 포함한다. I형 저해제는 토포테칸(topotecan), 이리노테칸(irinotecan), 인도테칸(indotecan) 및 인디미테칸(indimitecan)을 포함한다. II형 저해제는 제니스테인 및 다음 구조를 갖는 ICRF 193을 포함한다:
Figure pct00010
.
II형 독소는 암사크린, 에토포시드, 에토포시드 포스페이트, 테니포사이드 및 독소루비신 및 플루오로퀴놀론을 포함한다.
일 실시형태에서, 사용되는 화학치료제의 조합물은 예를 들어 플라틴과 5-FU 또는 이의 전구약물, 예를 들어, 시스플라틴 또는 옥사플라틴과 카페시타빈 또는 젬시타빈, 예를 들어 FOLFOX이다.
일 실시형태에서, 화학요법은 화학치료제, 특히 세포독성 화학치료제의 조합을 포함한다.
일 실시형태에서, 화학요법 조합물은 플라틴, 예컨대, 시스플라틴과 플루오로우라실 또는 카페시타빈을 포함한다.
일 실시형태에서, 화학요법 조합물은 카페시타빈과 옥살리플라틴(Xelox)이다.
일 실시형태에서, 화학요법은 폴린산(folinic acid)과 5-FU의 조합, 경우에 따라 옥살리플라틴과의 조합물이다.
일 실시형태에서, 화학요법은 폴린산, 5-FU 및 이리노테칸의 조합(FOLFIRI), 경우에 따라 옥살리플라틴과의 조합물(FOLFIRINOX)이다. 요법은 다음과 같이 이루어진다: 폴린산(120분 동안 400 ㎎/㎡[또는 2×250 ㎎/㎡] IV)과 동시에 이리노테칸(180 ㎎/㎡, 90분 동안); 그 다음 플루오로우라실(400 내지 500 ㎎/㎡ IV 볼러스), 그 다음 플루오로우라실(2400 내지 3000 ㎎/㎡, 정맥내 주입, 46시간 동안). 이러한 주기는 일반적으로 2주마다 반복한다. 상기 제시된 투여량은 주기마다 달라질 수 있다.
일 실시형태에서, 화학요법 조합물은 미세소관 저해제, 예를 들어 빈크리스틴 설페이트, 에포틸론 A, N-[2-[(4-하이드록시페닐)아미노]-3-피리딘일]-4-메톡시벤젠설폰아미드(ABT-751), 탁솔 유래의 화학치료제, 예를 들어 파클리탁셀, 아브락산 또는 도세탁셀 또는 이들의 조합물을 사용한다.
일 실시형태에서, 화학요법 조합은 항대사물질, 예컨대 카페시타빈(xeloda), 플루다라빈 포스페이트, 플루다라빈(fludara), 데시타빈, 랄티트렉시드(tomudex), 젬시타빈 염산염 및 클라드리빈을 포함한다.
일 실시형태에서, 항암 요법 조합물은 mTor 저해제를 사용한다. mTor 저해제의 예는 에버롤리무스(RAD001), WYE-354, KU-0063794, 파파마이신(시롤리무스), 템시롤리무스, 데포롤리무스(MK-8669), AZD8055 및 BEZ235(NVP-BEZ235)를 포함한다.
일 실시형태에서, 항암 요법 조합 요법은 MEK 저해제를 사용한다. MEK 저해제의 예는 AS703026, CI-1040(PD184352), AZD6244(셀루메티닙(Selumetinib)), PD318088, PD0325901, AZD8330, PD98059, U0126-EtOH, BIX 02189 또는 BIX 02188을 포함한다.
일 실시형태에서, 화학요법 조합은 AKT 저해제를 사용한다. AKT 저해제의 예는 MK-2206 및 AT7867을 포함한다.
일 실시형태에서, 항암 요법은 오로라 키나제 저해제를 사용한다. 오로라 키나제 저해제의 예는 Aurora A 저해제 I, VX-680, AZD1152-HQPA(바라세팁(Barasertib)), SNS-314 메실레이트, PHA-680632, ZM-447439, CCT129202 및 헤스페라딘을 포함한다.
일 실시형태에서, 화학요법 조합물은 예를 들어, 국제공개 WO2010/038086호에 개시된 바와 같은 p38 저해제, 예컨대 N-[4-({4-[3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레이도]나프탈렌-1-일옥시}메틸)피리딘-2-일]-2-메톡시아세트아미드를 사용한다.
일 실시형태에서, 조합은 Bcl-2 저해제를 사용한다. Bcl-2 저해제의 예는 오바토클락스(obatoclax) 메실레이트, ABT-737, ABT-263(나비토클락스) 및 TW-37을 포함한다.
일 실시형태에서, 화학요법 조합물은 면역 반응 및/또는 종양 혈관형성을 제어하는데 도움을 줄 수 있는 간사이클로비어를 포함한다.
일 실시형태에서, 항암 요법은 PARP 저해제를 포함한다.
일 실시형태에서, 항암 요법은 DHODH 효소 활성의 특이적 억제를 가진 암 대사의 저해제를 포함한다.
일 실시형태에서, 본 명세서의 방법에서 사용되는 하나 이상의 요법은 종종 요법의 다른 방법에 부수적으로 주어지는 저용량의 항암 약물에 의한 지속적인 또는 빈번한 치료인 메트로놈(metronomic)이다.
일 실시형태에서, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8회 같은 치료(예컨대, 화학요법)의 복수 사이클의 사용이 제공된다.
본 명세서의 문맥에서 "포함하는(comprising)"은 "포함하는(including)"을 의미하는 것으로 생각한다. 기술적으로 적절한 경우에, 본 발명의 실시형태가 조합될 수 있다.
실시형태들은 특정 특징/요소를 포함하는 것으로 본 명세서에 설명된다. 또한, 본 개시내용은 상기 특징/요소로 이루어지거나 또는 본질적으로 이루어지는 별도의 실시양태들에까지 확대된다.
기술적 참고문헌, 예컨대 특허 및 출원은 본 명세서에 참조에 의해 포함된다.
본 명세서에 구체적이고 명확하게 인용되는 임의의 실시형태는 단독으로 또는 하나 이상의 추가적인 실시형태와 조합하여 포기의 기초를 형성할 수 있다.
본 출원은 싱가포르 특허 SG10201807244X호(출원일: 2018년 8월 24일)로부터의 우선권을 주장하며, 상기 특허는 본 명세서에 참조에 의해 원용된다. 본 출원은 수정을 위한 기초로서 사용될 수 있다.
이제, 본 발명은 이하 실시예를 참조하여 설명될 것이며, 이는 단지 예시적인 것으로서, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로서 간주되지 않아야 한다.
실시예
일반 방법 A(트립타민)
적합한 둥근 바닥 플라스크 또는 반응-바이알에 아릴 할라이드(1 당량), 트립타민(1.1 당량), IPA(10㎖/m㏖) 및 트리에틸아민(2 당량)을 넣고, 100℃에서 3시간 동안 가열하였다(반응을 UPLC 분석에 의해서 모니터링함). 냉각한 후, 반응 혼합물을 증발 건조하고, 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기 상을 분리하고, 포화 중탄산염 용액, 물, 염수로 순차적으로 세척하고, 이어서 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과 및 증발시켰다. 필요한 경우, 크로마토그래피 또는 배산처리(trituration)에 의해서 정제를 수행하였다.
일반 방법 B(스즈키(Suzuki))
적합한 둥근 바닥 플라스크 또는 반응-바이알에 아릴 할라이드(1당량), 아릴 보론산(1.5 내지 2.0 당량), 탄산칼륨(1.5-2.0 당량), 디옥산/물([5:1] 약 60 vol)을 넣었다. 상부 공간에 질소 기체를 플러싱하고, 이어서 [1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센]디클로로팔라듐(II) 디클로라이드(0.2 내지 0.3 당량)를 첨가하였다. UPLC 분석에 의해서 결정하여 완결될 때까지 반응 혼합물을 질소 하에서 100℃에서 2 내지 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발 건조하고, DCM 중의 슬러리로서의 실라카 컬럼에 적용하거나; 또는 셀라이트 상에 사전 흡착시키고, 이것을 건조 로드 유닛에 로딩하고, 실리카 카트리지와 직렬로 위치시켰다. 목적하는 생성물을 헥산 중의 에틸 아세테이트의 구배로 용리시키고, 때로는 에틸 아세테이트 중의 메탄올(0-10%)의 더 극성 용리액이 필요할 수 있다. DCM 중의 메탄올(0-10%) 중의 7M 암모니아로 용리하는 실리카 상의 추가 크로마토그래피가 필요할 수 있다. 디에틸 에테르로의 배산처리 및 후속 여과가 목적하는 생성물을 제공하였다.
일반 방법 C(TFA deBOC)
TFA(0.2 내지 0.5㎖)를 DCM(3 내지 10㎖) 중의 BOC 화합물(20-200㎎)의 용액에 첨가하였다. UPLC에 의해서 판단하여 완결되었을 때, 반응 혼합물을 SCX 수지 카트리지(0.5g 또는 1.0g)에 로딩하였다. 카트리지를 메탄올(10㎖)로 세척하였다. 생성물은 메탄올 중의 7M 암모니아(10㎖)로 용리되는, 유리 염기로서 용리되었다. 유리 염기 물질을 증발시키고, 에테르로 배산처리하고, 여과에 의해서 수집하였다. 10 mbar 미만에서 데시케이터에서 건조시켰다.
실시예 1 1-(4-((2-(1H-인돌-3-일)에틸)아미노)-2-(5-플루오로피리딘-3-일)-5,8-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-일)에탄-1-온의 제조
Figure pct00011
단계 1 2,4-디클로로-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘 염산염
DCM(10㎖) 중의 t-부틸2,4-디클로로-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)카르복실레이트(5.2g)의 용액에 HCl(디옥산 중의 4N)(4㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 교반하였다. 완결 후(반응을 TLC에 의해서 모니터링함), 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 이어서 얻은 고체를 에틸 아세테이트, 이어서 디에틸 에테르로 연속적으로 배산처리하고, 건조하여 목적하는 생성물을 베이지색 고체(3.5g, 85%)로서 제공하였다.
UPLC-MS(염기성 방법, 2분): rt 0.79분, m/z 204/206/208 [M-H]-
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 3.00 (t, J=6.15 Hz, 2 H) 3.43 (t, J=6.16 Hz, 2 H) 4.35 (s, 2 H) 10.08 (br s, 2 H)
단계 2 (2,4-디클로로-5,8-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(6 H )-일)에탄-1-온
트리에틸아민(60㎕, 2 당량)을 DCM(500㎕) 중의 2,4-디클로로-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘 염산염(50㎎, 1 당량)의 현탁액에 첨가하였다. 수 분 동안 교반한 후, 아세트산 무수물(30㎕, 1.5 당량)을 첨가하였다. 혼합물이 탁해졌다. 완결 후(반응을 UPLC 분석에 의해서 모니터링함), DCM, 그 다음 물을 첨가하였다. 이어서 단리된 유기상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과 및 증발시켜, 고체로서의 조물질로서 목적하는 생성물(46㎎, 90%)을 제공하였다.
UPLC-MS(산성 방법, 2분): rt 0.75분, m/z 246/248/250 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 2.15 - 2.21 (m, 3 H) 2.80 - 2.86 (m, 1 H) 2.87 - 2.94 (m, 1 H) 3.73 - 3.80 (m, 1 H) 3.86 - 3.94 (m, 1 H) 4.62 - 4.69 (m, 1 H) 4.76 - 4.83 (m, 1 H)(모든 피크는 회전이성질체의 존재로 인해서 2배이다)
단계 3 1-(4-((2-(1H-인돌-3-일)에틸)아미노)-2-클로로-5,8-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-일)에탄-1-온
1-(2,4-디클로로-5,8-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-일)에탄-1-온(46㎎)을 사용하여 일반 방법 A에 따라서 제조하여 주황색 고체로서의 조생성물(69㎎, 100%)로서 목적하는 생성물을 제공하였다.
UPLC-MS(산성 방법, 2분): rt 0.92분, m/z 370/371 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d + 메탄올-d 4 한 방울) δ ppm 7.48-7.60 (m, 1H), 7.30-7.36 (m, 1H), 7.08-7.16 (m, 1H), 6.98-7.07 (m, 2H), 4.26-4.55 (m, 2H), 3.60-3.72 (m, 2H), 3.30-3.34 (m, 2H), 2.94-3.07 (m, 2H), 2.08-2.16 (m, 2H), 1.93-2.08 (m, 3H)
단계 4 1-(4-((2-(1H-인돌-3-일)에틸)아미노)-2-(5-플루오로피리딘-3-일)-5,8-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(6 H )-일)에탄-1-온
1-(4-((2-(1H-인돌-3-일)에틸)아미노)-2-클로로-5,8-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-일)에탄-1-온(84㎎) 및 5-플루오로피리딘-3-보론산(80㎎)을 사용하여 일반 방법 B에 따라서 제조하여 목적하는 생성물을 백색 고체(45㎎, 46%)로서 제공하였다.
UPLC-MS(산성 방법, 4분): rt 1.40분, m/z 431.2 [M+H]+
19F NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm -127.64 양성자 디커플링됨
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 10.83 (br s, 1H), 9.34 (t, J=1.8 Hz, 1H), 8.68 (t, J=2.4 Hz, 1H), 8.26-8.45 (m, 1H), 7.60 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.33-7.37 (m, 1H), 7.29-7.32 (m, 1H), 7.22 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.04-7.11 (m, 1H), 6.98 (ddd, J=7.8, 7.0, 1.0 Hz, 1H), 4.53 (br d, J=13.8 Hz, 2H), 3.77-3.85 (m, 2H), 3.73-3.78 (m, 2H), 3.04 (br t, J=7.5 Hz, 2H), 2.53 (br s, 1H), 2.42 (br t, J=5.5 Hz, 1H), 2.12 (d, J=6.5 Hz, 3H).
실시예 2 N-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-(5-플루오로피리딘-3-일)-7-(메틸설포닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민의 제조
Figure pct00012
단계 1 2,4-디클로로-7-(메틸설포닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘
트리에틸아민(60㎕, 2 당량)을 DCM(500㎕) 중의 2,4-디클로로-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘 염산염(50㎎, 1 당량)의 현탁액에 첨가하였다. 수 분 동안 교반한 후, 메틸 설포닐클로라이드(25㎕, 1.5 당량)를 첨가하였다. 혼합물이 탁해졌다. 완결 후(반응을 UPLC 분석에 의해서 모니터링함), DCM, 그 다음 물을 첨가하였다. 이어서 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과 및 증발시키고, 목적하는 생성물을 고체(57㎎, 98%)로서 제공하였다. UPLC-MS(산성 방법, 2분): rt 0.83분, m/z 282/284 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 4.36-4.60 (m, 2H), 3.70-3.70 (m, 1H), 3.57-3.67 (m, 2H), 2.94-3.01 (m, 2H)
단계 2 N -(2-(1 H -인돌-3-일)에틸)-2-클로로-7-(메틸설포닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민
2,4-디클로로-7-(메틸설포닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘(57㎎)을 사용하여 일반 방법 A에 따라서 제조하여 목적하는 생성물을 주황색 고체(78㎎, 95%)로서의 조생성물로서 제공하였다. UPLC-MS(산성 방법, 2분): rt 0.97분, m/z 406/408 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d + 메탄올-d 4 한 방울) δ ppm 7.51-7.63 (m, 1H), 7.32-7.39 (m, 1H), 7.12-7.20 (m, 1H), 7.04-7.10 (m, 1H), 6.99-7.03 (m, 1H), 3.61-3.82 (m, 2H), 3.37-3.54 (m, 2H), 2.98-3.10 (m, 2H), 2.82-2.84 (m, 2H), 2.78-2.81 (m, 3H), 2.15-2.25 (m, 2H).
단계 3 N -(2-(1 H -인돌-3-일)에틸)-2-(5-플루오로피리딘-3-일)-7-(메틸설포닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민
N-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-클로로-7-(메틸설포닐)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민(78㎎) 및 5-플루오로피리딘-3-보론산(60㎎)을 사용하여 일반 방법 B에 따라서 제조하여 목적하는 생성물을 백색 고체(58㎎, 62%)로서 제공하였다.
UPLC-MS(산성 방법, 4분): rt 1.58분, m/z 467.1 [M+H]+
19F NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm -127.59 양성자 디커플링됨
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 10.83 (br d, J=1.3 Hz, 1H), 9.33 (t, J=1.8 Hz, 1H), 8.69 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.30-8.35 (m, 1H), 7.61 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.38 (t, J=5.9 Hz, 1H), 7.34 (dt, J=8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.07 (ddd, J=8.1, 6.8, 1.1 Hz, 1H), 6.98 (ddd, J=7.8, 7.0, 1.0 Hz, 1H), 4.27 (s, 1H), 3.75-3.89 (m, 2H), 3.52 (t, J=5.9 Hz, 1H), 2.97-3.13 (m, 5H), 2.58 (br t, J=5.9 Hz, 1H).
실시예 3 5-(4-((2-(1 H -인돌-3-일)에틸)아미노)-7-(시아노메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)니코티노니트릴의 제조
Figure pct00013
단계 1 2-(2,4-디클로로-5,8-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(6 H )-일)아세토니트릴
트리에틸아민(1.4㎖, 2.5 당량)을 DCM(500㎕) 중의 2,4-디클로로-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘 염산염(0.99g, 1 당량)의 현탁액에 첨가하였다. 수 분 동안 교반한 후, 브로모아세토니트릴(315㎕, 1.5 당량)을 첨가하였다. 완결 후(반응을 UPLC 분석에 의해서 모니터링함), DCM, 그 다음 물을 첨가하였다. 이어서 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과 및 증발시켜, 끈적거리는 오일을 제공하였다. DCM 중의 메탄올 0 내지 5%의 구배로 용리하는 실리카 상의 정제는 목적하는 순수하지 않은 생성물을 발포체(540mg)로서 제공하였다.
UPLC-MS(산성 방법, 2분): rt 0.86분, m/z 243 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 이 단계에서 어떠한 1H NMR도 실시하지 않았다.
단계 2 2-(4-((2-(1 H -인돌-3-일)에틸)아미노)-2-클로로-5,8-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(6 H )-일)아세토니트릴
2-(2,4-디클로로-5,8-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-일)아세토니트릴(500㎎)을 사용하여 일반 방법 A에 따라서 제조하였다. DCM 중의 메탄올 0에서 5%로의 구배로 용리하는 실리카(Telos 20g 컬럼 카트리지) 상에서의 정제는 목적하는 생성물을 연한 황색 고체(249㎎)로서 제공하였다. UPLC-MS(산성 방법, 2분): rt 0.98분, m/z 367 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d + 한 방울의 메탄올-d 4) δ ppm 8.04-8.21 (m, 1H), 7.57-7.70 (m, 1H), 7.35-7.44 (m, 1H), 7.20-7.26 (m, 1H), 7.11-7.18 (m, 1H), 7.04-7.09 (m, 1H), 4.74-4.94 (m, 1H), 3.81-3.90 (m, 2H), 3.68-3.68 (m, 1H), 3.64-3.69 (m, 1H), 3.58-3.62 (m, 2H), 3.06-3.14 (m, 2H), 2.78-2.84 (m, 2H), 2.13-2.27 (m, 2H).
단계 3 5-(4-((2-(1 H -인돌-3-일)에틸)아미노)-7-(시아노메틸)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)니코티노니트릴
2-(4-((2-(1H-인돌-3-일)에틸)아미노)-2-클로로-5,8-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-일)아세토니트릴(120㎎) 및 5-시아노-3-피리딘일 보론산(70㎎)을 사용하여 일반 방법 B에 따라서 제조하여 목적하는 생성물을 베이지색 고체(57㎎, 40%)로서 제공하였다.
UPLC-MS(산성 방법, 4분): rt 1.47분, m/z 428 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.70-10.95 (m, 1H), 9.20-9.39 (m, 1H), 8.61-8.82 (m, 1H), 8.23-8.38 (m, 1H), 7.53-7.68 (m, 1H), 7.28-7.47 (m, 2H), 7.16-7.24 (m, 1H), 7.02-7.11 (m, 1H), 6.92-7.01 (m, 1H), 3.92-4.05 (m, 2H), 3.73-3.85 (m, 2H), 3.56-3.65 (m, 2H), 2.99-3.10 (m, 2H), 2.78-2.90 (m, 2H).
실시예 4 2-(4-((2-(1 H -인돌-3-일)에틸)아미노)-2-(5-플루오로피리딘-3-일)-5,8-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(6 H )-일)아세토니트릴의 제조
Figure pct00014
단계 3 2-(4-((2-(1 H -인돌-3-일)에틸)아미노)-2-(5-플루오로피리딘-3-일)-5,8-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(6 H )-일)아세토니트릴
2-(4-((2-(1H-인돌-3-일)에틸)아미노)-2-클로로-5,8-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-일)아세토니트릴(120㎎) 및 5-플루오로피리딘-3-보론산(70㎎)을 사용하여 일반 방법 B에 따라서 제조하여 목적하는 생성물을 백색 고체(10㎎, 7%)로서 제공하였다.
UPLC-MS(산성 방법, 4분): rt 1.55분, m/z 435 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.68-8.87 (m, 1H), 8.05-8.16 (m, 1H), 7.90-8.01 (m, 1H), 6.71-6.82 (m, 1H), 6.41-6.52 (m, 1H), 6.19-6.30 (m, 3H), 3.06-3.14 (m, 4H), 2.82-2.89 (m, 2H), 2.63-2.75 (m, 3H), 2.27-2.35 (m, 2H), 2.05-2.16 (m, 2H), 1.65-1.76 (m, 2H).
실시예 5 N-(2-(1 H -인돌-3-일)에틸)-2-(5-플루오로피리딘-3-일)-7-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민의 제조
Figure pct00015
단계 1 2,4-디클로로-7-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘
트리에틸아민(1㎖, 2 당량)을 DCM(20㎖) 중의 2,4-디클로로-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘 염산염(0.9g, 1 당량)의 현탁액에 첨가하였다. 주변 온도에서 10 내지 15분 동안 교반한 후, 아세트산(630㎕, 3 당량), 그 다음 아세톤(540㎕)을 첨가하였다. 교반을 10분 동안 계속한 후, 소듐 트리아세톡시보로히드리드(1.24g, 1.6 당량)를 첨가하였다. 1일 후, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 중탄산나트륨의 포화 용액으로 세척하였다. 이어서 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과 및 증발시켜, 갈색 오일을 제공하였다. 헥산 중의 에틸 아세테이트 0에서 50%의 구배로 용리하는 실리카(Telos 40g 카트리지) 상에서의 정제는 목적하는 생성물을 황색 오일(536㎎, 54%)로서 제공하였다.
UPLC-MS(염기성 방법, 2분): rt 1.01분, m/z 246/248 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 3.73-3.78 (m, 2H), 2.90-3.03 (m, 1H), 2.80-2.85 (m, 4H), 1.08-1.16 (m, 6H).
단계 2 N -(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-클로로-7-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민
일반 방법 A에 따라서, 2,4-디클로로-7-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘(150㎎)을 사용하여 제조하였다. DCM 중의 MeOH 0에서 5%의 구배로 용리하는 실리카(Telos 4g 카트리지) 상에서의 정제는 목적하는 생성물을 베이지색 발포체(160㎎, 90%)로서 제공하였다. UPLC-MS(산성 방법, 2분): rt 0.72분, m/z 370/372 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d + 한 방울의 메탄올-d 4) δ ppm 7.98-8.10 (m, 1H), 7.63-7.68 (m, 1H), 7.38-7.43 (m, 1H), 7.21-7.26 (m, 1H), 7.12-7.18 (m, 1H), 7.03-7.06 (m, 1H), 4.71-4.79 (m, 1H), 3.81-3.88 (m, 2H), 3.55-3.59 (m, 2H), 3.06-3.13 (m, 2H), 2.84-2.92 (m, 1H), 2.70-2.75 (m, 2H), 2.14-2.20 (m, 2H), 1.08-1.12 (m, 6H)
단계 3 N-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-(5-플루오로피리딘-3-일)-7-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민
N-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-클로로-7-이소프로필-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민(65㎎) 및 5-플루오로피리딘-3-보론산(60㎎)을 사용하여 일반 방법 B에 따라서 제조하여 목적하는 생성물을 백색 고체(50㎎, 66%)로서 제공하였다.
UPLC-MS(산성 방법, 4분): rt 1.07분, m/z 431.2 [M+H]+
19F NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm -127.79 양성자 디커플링됨
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 10.83 (br d, J=1.5 Hz, 1H), 9.32 (t, J=1.8 Hz, 1H), 8.66 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.24-8.37 (m, 1H), 7.61 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.35 (dt, J=8.0, 0.9 Hz, 1H), 7.21 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.14 (br t, J=5.8 Hz, 1H), 7.08 (ddd, J=8.1, 7.0, 1.3 Hz, 1H), 6.98 (ddd, J=8.0, 7.0, 1.1 Hz, 1H), 3.72-3.83 (m, 1H), 3.54 (s, 1H), 2.99-3.09 (m, 1H), 2.91 (dt, J=13.1, 6.4 Hz, 1H), 2.76 (br t, J=5.6 Hz, 1H), 2.42 (br t, J=5.5 Hz, 1H), 1.08 (d, J=6.5 Hz, 1H).
실시예 6 N -(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-(5-플루오로피리딘-3-일)-7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민의 제조
Figure pct00016
단계 1 2,4-디클로로-7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘
트리에틸아민(1.1㎖, 2 당량)을 DCM(20㎖) 중의 2,4-디클로로-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘 염산염(1.0g, 1 당량)의 현탁액에 첨가하였다. 주변 온도에서 10 내지 15분 동안 교반한 후, 아세트산(720㎕, 3 당량), 그 다음 포름알데히드 용액(H2O 중의 37wt%)(720㎕)을 첨가하였다. 교반을 10분 동안 계속한 후, 소듐 트리아세톡시보로히드리드(1.41g, 1.6 당량)를 첨가하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 중탄산나트륨의 포화 용액으로 세척하였다. 이어서 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과 및 증발시켜, 갈색 오일(1.08g)을 제공하였다. 헥산 중의 에틸 아세테이트 5에서 100%의 구배로 용리하는 실리카(Telos 40g 카트리지) 상에서의 정제는 목적하는 생성물을 황색 오일(677㎎, 68%)로서 제공하였다.
UPLC-MS(염기성 방법, 2분): rt 0.83분, m/z 218/220/222 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 3.60-3.63 (m, 2H), 2.83-2.88 (m, 2H), 2.73-2.78 (m, 2H), 2.47-2.51 (m, 3H).
단계 2 N -(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-클로로-7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민
2,4-디클로로-7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘(150㎎)을 사용하여 일반 방법 A에 따라서 제조하였다. DCM 중의 MeOH 5에서 10%의 구배로 용리하는 실리카(Telos 4g 카트리지) 상에서의 정제는 목적하는 생성물을 베이지색 발포체(175㎎, 74%)로서 제공하였다. UPLC-MS(산성 방법, 2분): rt 0.71분, m/z 342/344 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d + 한 방울의 메탄올-d 4) δ ppm 7.61-7.68 (m, 1H), 7.36-7.44 (m, 1H), 7.21-7.26 (m, 1H), 7.12-7.18 (m, 1H), 7.03-7.06 (m, 1H), 4.72-4.80 (m, 1H), 3.81-3.88 (m, 2H), 3.41-3.44 (m, 2H), 3.07-3.13 (m, 2H), 2.61-2.67 (m, 2H), 2.41-2.45 (m, 3H), 2.15-2.21 (m, 2H).
단계 3 N -(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-(5-플루오로피리딘-3-일)-7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민
N-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-클로로-7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민(70㎎) 및 5-플루오로피리딘-3-보론산(70㎎)을 사용하여 일반 방법 B에 따라서 제조하여 목적하는 생성물을 담황색 고체(50㎎, 60%)로서 제공하였다.
UPLC-MS(산성 방법, 4분): rt 1.04분, m/z 403.2 [M+H]+
19F NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm -127.76 양성자 디커플링됨
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 10.83 (br s, 1H), 9.32 (s, 1H), 8.66 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.27-8.38 (m, 1H), 7.61 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.17 (br t, J=5.5 Hz, 1H), 7.07 (t, J=7.2 Hz, 1H), 6.94-7.01 (m, 1H), 3.69-3.87 (m, 2H), 3.40 (s, 2H), 3.04 (br t, J=7.5 Hz, 2H), 2.64-2.69 (m, 2H), 2.43-2.48 (m, 2H), 2.37 (s, 3H).
실시예 7 N -(2-(1 H -인돌-3-일)에틸)-2-(피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-아민의 제조
Figure pct00017
단계 1 t -부틸 4-((2-(1 H -인돌-3-일)에틸)아미노)-2-클로로-7,8-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5 H )-카르복실레이트
t-부틸 2,4-디클로로-7,8-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트(410㎎)를 사용하여 일반 방법 A에 따라서 제조하여 목적하는 생성물을 고체(630㎎, > 100%)로서 제공하였다.
UPLC-MS(산성 방법, 2분): rt 1.21분, m/z 428/430 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 7.97-8.18 (m, 1H), 7.59-7.68 (m, 1H), 7.34-7.44 (m, 1H), 7.19-7.26 (m, 1H), 7.11-7.18 (m, 1H), 7.05-7.09 (m, 1H), 4.09-4.17 (m, 2H), 3.79-3.90 (m, 2H), 3.59-3.68 (m, 2H), 3.04-3.15 (m, 2H), 2.70-2.80 (m, 2H), 1.46-1.52 (m, 9H).
단계 2 t -부틸 4-((2-(1 H -인돌-3-일)에틸)아미노)-2-(피리딘-3-일)-7,8-디하이드로피리도 [4,3-d]피리미딘-6(5 H )-카르복실레이트
t-부틸 4-((2-(1H-인돌-3-일)에틸)아미노)-2-클로로-7,8-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트(200㎎) 및 피리딘-3-보론산(80㎎)을 사용하여 일반 방법 B에 따라서 제조하여 목적하는 생성물을 잔류물(70㎎, 30%)로서 제공하였다.
UPLC-MS(염기성 방법, 2분): rt 1.21분, m/z 471.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 9.64 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.61-8.72 (m, 2H), 8.12 (br s, 1H), 7.65 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.35-7.45 (m, 2H), 7.21-7.27 (m, 1H), 7.16 (td, J=7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.06-7.14 (m, 1H), 4.55-4.64 (m, 1H), 4.06-4.18 (m, 2H), 3.95-4.05 (m, 2H), 3.69-3.75 (m, 2H), 3.18 (br t, J=5.9 Hz, 2H), 2.84-2.92 (m, 2H), 1.48-1.55 (m, 9H). 최상의 해석
단계 3 N -(2-(1 H -인돌-3-일)에틸)-2-(피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-아민
IPA 중의 5 N HCl(2㎖)을 DCM(10㎖) 중의 t-부틸 4-((2-(1H-인돌-3-일)에틸)아미노)-2-(피리딘-3-일)-7,8-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트(70㎎)의 용액에 첨가하였다. 일시적인 고체가 형성되고, 반응 혼합물의 색상이 어두워졌다. 18시간 후, DCM을 증발시키고, IPA 잔류물을 메탄올/물[1:1](2㎖)로 희석하였다. 혼합물을 0.5 g SCX 카트리지 상에 로딩하고, 메탄올/물[1:1](10㎖), 이어서 메탄올(2×10㎖)로 세척하였다. 생성물은 메탄올 중의 7M 암모니아(10㎖)로 용리되는, 유리 염기로서 용리되었다. 유리 염기 물질을 증발시키고, 이어서 DCM 중의 메탄올(1에서 10%) 중의 7M 암모니아의 구배로 용리하는 실리카 상에서 정제하여 목적하는 생성물을 백색 고체(30㎎, 54%)로서 제공하였다. UPLC-MS(염기성 방법, 2분): rt 0.95분, m/z 371.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 10.83 (br s, 1H), 9.47 (dd, J=2.1, 0.9 Hz, 1H), 8.64 (dd, J=4.8, 1.8 Hz, 1H), 8.57 (dt, J=8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.48 (ddd, J=7.9, 4.8, 0.9 Hz, 1H), 7.35 (dt, J=8.0, 0.9 Hz, 1H), 7.21 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.08 (ddd, J=8.1, 7.1, 1.1 Hz, 1H), 6.99 (ddd, J=7.9, 6.9, 1.0 Hz, 1H), 6.91 (t, J=5.6 Hz, 1H), 3.71-3.82 (m, 1H), 3.57 (s, 1H), 3.02-3.07 (m, 2H), 2.99 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.64 (br t, J=5.6 Hz, 2H).
실시예 8 N -(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-(5-플루오로피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민의 제조
Figure pct00018
단계 1 t -부틸 4-((2-(1 H -인돌-3-일)에틸)아미노)-2-클로로-5,8-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(6 H )-카르복실레이트
t-부틸 2,4-디클로로-5,8-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-카르복실레이트(470㎎)를 사용하여 일반 방법 A에 따라서 제조하고, DCM으로의 배산처리에 의해서 정제하여, 목적하는 생성물을 베이지색 고체(370㎎, 55%)로서 제공하였다.
UPLC-MS(산성 방법, 2분): rt 1.22분, m/z 428.2/430.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 10.82 (br s, 1H), 7.65 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.54 (br s, 1H), 7.34 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.07 (td, J=7.5, 1.0 Hz, 1H), 6.98 (td, J=7.5, 1.0 Hz, 1H), 4.27 (br s, 2H), 3.49-3.70 (m, 4H), 2.95 (t, J=13.8 Hz, 2H), 2.36 (br t, J=5.8 Hz, 2H), 1.39-1.49 (m, 9H).
단계 2 t -부틸 4-((2-(1 H -인돌-3-일)에틸)아미노)-2-(5-플루오로피리딘-3-일)-5,8-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(6 H )-카르복실레이트
t-부틸 4-((2-(1H-인돌-3-일)에틸)아미노)-2-클로로-5,8-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-카르복실레이트(160㎎) 및 5-플루오로피리딘-3-보론산(90㎎)을 사용하여 일반 방법 B에 따라서 제조하여 목적하는 생성물을 잔류물(85㎎, 46%)로서 제공하였다.
UPLC-MS(산성 방법, 4분): rt 2.16분, m/z 489.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 10.83 (s, 1H), 9.33 (t, J=1.5 Hz, 1H), 8.68 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.24-8.38 (m, 1H), 7.60 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.30 (br s, 1H), 7.21 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.07 (td, J=7.5, 1.0 Hz, 1H), 6.92-7.00 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.74-3.87 (m, 2H), 3.65 (br t, J=5.4 Hz, 2H), 3.04 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.45 (br t, J=5.5 Hz, 2H), 1.35-1.54 (m, 9H).
단계 3 N -(2-(1 H -인돌-3-일)에틸)-2-(5-플루오로피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민
IPA 중의 5 N HCl(5㎖)을 메탄올(5㎖) 중의 t-부틸 4-((2-(1H-인돌-3-일)에틸)아미노)-2-(5-플루오로피리딘-3-일)-5,8-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-카르복실레이트(80㎎)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물의 색상이 어두워졌다. 18시간 후 반응 혼합물을 증발시켰다. 루즈(Loose) SCX 수지(1g)을 첨가하고, 그 다음 물(5㎖) 및 메탄올(5㎖)을 첨가하였다. 약 10분 동안 회전 혼합하고, 이어서 프릿티드 튜브(fritted tube)에 로딩하고, 배출시켰다. 이렇게 형성된 SCX 카트리지를 메탄올/물[1:1](10㎖), 이어서 메탄올(2x 10㎖)로 세척하였다. 생성물은 메탄올 중의 7M 암모니아(20㎖)로 용리되는, 유리 염기로서 용리되었다. 유리 염기 물질을 증발시키고, 이어서 디에틸 에테르로 배산처리하고, 여과하여 목적하는 생성물을 갈색 고체(35㎎, 54%)로서 제공하였다. UPLC-MS(염기성 방법, 4분): rt 1.61분, m/z 389.2 [M+H]+
19F NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm -127.75 양성자 디커플링됨
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 10.86 (s, 1H), 9.32 (t, J=1.5 Hz, 1H), 8.67 (d, J=3.0 Hz, 1H), 8.26-8.39 (m, 1H), 7.62 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.15 (br t, J=5.6 Hz, 1H), 7.05-7.10 (m, 1H), 6.91-7.01 (m, 1H), 3.74-3.85 (m, 2H), 3.72 (s, 2H), 2.90-3.09 (m, 4H), 2.75-2.85 (m, 1H), 2.33 (br t, J=5.5 Hz, 2H).
실시예 9 N -(2-(1 H -인돌-3-일)에틸)-2-(피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로 피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민의 제조
Figure pct00019
단계 1 t -부틸 4-((2-(1 H -인돌-3-일)에틸)아미노)-2-(피리딘-3-일)-5,8-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(6 H )-카르복실레이트
t-부틸 4-((2-(1H-인돌-3-일)에틸)아미노)-2-클로로-5,8-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-카르복실레이트(200㎎) 및 피리딘-3- 보론산(100㎎)을 사용하여 일반 방법 B에 따라서 제조하여 목적하는 생성물을 잔류물(110㎎, 46%)로서 제공하였다.
UPLC-MS(산성 방법, 2분): rt 1.15분, m/z 471.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 10.83 (s, 1H), 9.36-9.53 (m, 1H), 8.65 (dd, J=4.8, 1.8 Hz, 1H), 8.57 (dt, J=8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.45-7.53 (m, 1H), 7.35 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.22 (d, J=2.3 Hz, 2H), 7.04-7.13 (m, 1H), 6.89-7.01 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.76-3.85 (m, 2H), 3.65 (br t, J=5.1 Hz, 2H), 3.05 (br t, J=7.5 Hz, 2H), 2.45 (br t, J=5.5 Hz, 2H), 1.37-1.53 (m, 9H).
단계 2 N -(2-(1 H -인돌-3-일)에틸)-2-(피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민
IPA 중의 5 N HCl(3㎖)을 메탄올(1㎖) 중의 t-부틸 4-((2-(1H-인돌-3-일)에틸)아미노)-2-(피리딘-3-일)-5,8-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-카르복실레이트(100㎎)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물의 색상이 어두워졌다. 18시간 후 반응 혼합물을 증발시켰다. 루즈(Loose) SCX 수지(1g)을 첨가하고, 그 다음 물(5㎖) 및 메탄올(10㎖)을 첨가하였다. 약 10분 동안 회전 혼합하고, 이어서 프릿티드 튜브(fritted tube)에 로딩하고, 배출시켰다. 이렇게 형성된 SCX 카트리지를 메탄올/물[1:1](10㎖), 이어서 메탄올(2x 10㎖)로 세척하였다. 생성물은 메탄올 중의 7M 암모니아(20㎖)로 용리되는, 유리 염기로서 용리되었다. 유리 염기 물질을 증발시키고, 이어서 디에틸 에테르로 배산처리하고, 여과하여 목적하는 생성물을 백색 고체(41㎎, 52%)로서 제공하였다. UPLC-MS(산성 방법, 4분): rt 1.46분, m/z 371.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 10.86 (s, 1H), 9.46 (dd, J=2.0, 0.8 Hz, 1H), 8.64 (dd, J=4.8, 1.8 Hz, 1H), 8.56 (dt, J=8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.61 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.48 (ddd, J=8.0, 4.8, 0.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.04-7.11 (m, 2H), 6.99 (td, J=7.5, 0.9 Hz, 1H), 3.74-3.84 (m, 2H), 3.72 (s, 2H), 2.95-3.09 (m, 5H), 2.33 (br t, J=4.6 Hz, 2H).
실시예 10 N -(2-(1 H -인돌-3-일)에틸)-2-(피리딘-3-일)-6,7-디하이드로-5 H -피롤로[3,4-d]피리미딘-4-아민의 제조
Figure pct00020
단계 1 t -부틸 4-((2-(1 H -인돌-3-일)에틸)아미노)-2-클로로-5,7-디하이드로-6 H -피롤로[3,4-d]피리미딘-6-카르복실레이트
t-부틸 2,4-디클로로-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-카르복실레이트(630㎎)를 사용하여 일반 방법 A에 따라서 제조하고, 증발시켜 후처리하고, 물로 배산처리하고, 여과로 수집하고, 데시케이터에서 건조하여 목적하는 생성물을 백색 고체(900㎎, 정량적)로서 제공하였다. Agilent LC-MS(산성 신속 4분 pos): rt 2.26분, m/z 414.2/416.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ ppm 8.05-8.33 (m, 1H), 7.64 (dd, J=7.9, 3.1 Hz, 1H), 7.35-7.50 (m, 1H), 7.25 (q, J=6.9 Hz, 1H), 7.12-7.20 (m, 1H), 7.06 (dd, J=15.2, 2.1 Hz, 1H), 4.74-4.87 (m, 1H), 4.42-4.57 (m, 2H), 4.18-4.33 (m, 2H), 3.73-3.92 (m, 2H), 3.05-3.15 (m, 2H), 1.51 (d, J=1.8 Hz, 9H).
단계 2 t -부틸 4-((2-(1 H -인돌-3-일)에틸)아미노)-2-(피리딘-3-일)-5,7-디하이드로-6 H -피롤로[3,4-d]피리미딘-6-카르복실레이트
t-부틸 4-((2-(1H-인돌-3-일)에틸)아미노)-2-클로로-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-카르복실레이트(130㎎) 및 피리딘-3- 보론산(90㎎)을 사용하여 일반 방법 B에 따라서 제조하여 목적하는 생성물을 백색 고체(100㎎, 68%)로서 제공하였다.
UPLC-MS(산성 방법, 2분): rt 1.08분, m/z 457.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 10.83 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.66 (dd, J=4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.56 (ddt, J=7.9, 3.9, 2.0 Hz, 1H), 7.63-7.72 (m, 1H), 7.59 (br d, J=7.8 Hz, 1H), 7.45-7.52 (m, 1H), 7.35 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.03-7.13 (m, 1H), 6.99 (td, J=7.4, 1.0 Hz, 1H), 4.45 (br dd, J=19.2, 12.9 Hz, 4H), 3.79 (q, J=6.4 Hz, 2H), 3.05 (t, J=7.4 Hz, 2H), 1.44-1.56 (m, 9H).
단계 3 N -(2-(1 H -인돌-3-일)에틸)-2-(피리딘-3-일)-6,7-디하이드로-5 H -피롤로[3,4-d]피리미딘-4-아민
IPA 중의 5 N HCl(5㎖)을 메탄올(3㎖) 중의 t-부틸 4-((2-(1H-인돌-3-일)에틸)아미노)-2-(피리딘-3-일)-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-카르복실레이트(70㎎)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물의 색상이 어두워졌지만, 여전히 불균질하였다. DCM(3㎖)을 첨가하여 용해를 도왔다. 18시간 후 반응 혼합물을 증발시키고, 메탄올/물[1:1] 중의 SCX 수지 카트리지(1g) 상에 로딩하였다. SCX 카트리지를 메탄올/물[1:1](10㎖), 이어서 메탄올(2x 10㎖)로 세척하였다. 생성물은 메탄올 중의 7M 암모니아(20㎖)로 용리되는, 유리 염기로서 용리되었다. 유리 염기 물질을 증발시키고, 이어서 디에틸 에테르로 배산처리하고, 여과하여 목적하는 생성물을 백색 고체(30㎎, 55%)로서 제공하였다.
UPLC-MS(염기성 방법, 4분): rt 1.40분, m/z 357.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 10.83 (br s, 1H), 9.48 (dd, J=2.3, 0.8 Hz, 1H), 8.65 (dd, J=4.8, 1.8 Hz, 1H), 8.58 (dt, J=8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.49 (ddd, J=7.8, 4.8, 0.9 Hz, 1H), 7.30-7.41 (m, 2H), 7.22 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.08 (td, J=7.5, 1.3 Hz, 1H), 6.99 (td, J=7.4, 1.0 Hz, 1H), 4.41-4.56 (m, 1H), 3.92-4.07 (m, 4H), 3.73-3.84 (m, 2H), 3.05 (t, J=7.5 Hz, 2H).
실시예 11 4-(2-(1H-인돌-3-일)에톡시)-2-(5-플루오로피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘의 제조
Figure pct00021
단계 1 tert-부틸 4-(2-(1H-인돌-3-일)에톡시)-2-클로로-5,8-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-카르복실레이트
오일 중의 60% 소듐 히드리드(70㎎, 1.6 당량)를 THF(8㎖) 중의 트립토폴(210㎎, 1.1 당량)의 용액에 첨가하였고, 기체 분출이 관찰되었다. 10분 후, THF(8㎖) 중의 tert-부틸 2,4-디클로로-5,8-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-카르복실레이트(360㎎)의 용액을 첨가하였다. 주변 온도에서 2일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 반응정지시키고, 에틸 아세테이트 중에서 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 이어서 증발시켜 슬러리를 제공하였다. DCM 중의 MeOH(0에서 5%)의 구배로 용리하는 Biotage(10 g 카트리지)를 사용하여 정제하여 목적하는 생성물을 트립토폴과의 1:3 혼합물로 주황색 검(140㎎)으로서 제공하였다. UPLC-MS(염기성 방법, 2분): rt 1.33분, m/z 429/431 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 8.16 (br s, 1H), 7.69 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.35-7.41 (m, 1H), 7.20-7.25 (m, 1H), 7.11-7.19 (m, 1H), 7.05-7.10 (m, 1H), 4.63-4.71 (m, 2H), 4.48-4.55 (m, 2H), 3.59-3.69 (m, 2H), 3.22-3.31 (m, 2H), 2.56-2.65 (m, 2H), 1.50 (s, 9H).
단계 2 tert-부틸 4-(2-(1H-인돌-3-일)에톡시)-2-(5-플루오로피리딘-3-일)-5,8-디하이드로 피리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-카르복실레이트
tert-부틸 4-(2-(1H-인돌-3-일)에톡시)-2-클로로-5,8-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-카르복실레이트:트립토폴[1:3](140㎎) 및 5-플루오로피리딘-3-보론산(80㎎)을 사용하여 일반 방법 B에 따라서 제조하여 목적하는 생성물을 잔류물(20㎎, 26%)로서 제공하였다.
UPLC-MS(산성 방법, 2분): rt 1.38분, m/z 490.3 [M+H]+
19F NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm -125.54 양성자 디커플링됨
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 9.39 (s, 1H), 8.57 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.53 (br d, J=9.3 Hz, 1H), 8.20 (br s, 1H), 7.66 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.37-7.41 (m, 1H), 7.21 (td, J=7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.12-7.18 (m, 2H), 4.81 (t, J=6.8 Hz, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.72 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.33 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.74 (br t, J=5.5 Hz, 2H), 1.54 (s, 9H).
단계 3 4-(2-(1H-인돌-3-일)에톡시)-2-(5-플루오로피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘
tert-부틸 4-(2-(1H-인돌-3-일)에톡시)-2-(5-플루오로피리딘-3-일)-5,8-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-카르복실레이트(20㎎)를 사용하여 일반 방법 C에 따라서 제조하여 목적하는 생성물을 잔류물(16㎎, 100%)로서 제공하였다.
UPLC-MS(산성 방법, 4분): rt 1.35분, m/z 390.2 [M+H]+
19F NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm -127.34 양성자 디커플링됨
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 10.88 (br s, 1H), 9.31 (t, J=1.6 Hz, 1H), 8.70 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.29-8.41 (m, 1H), 7.61 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.26 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.08 (td, J=7.5, 1.1 Hz, 1H), 6.99 (td, J=7.5, 1.0 Hz, 1H), 4.76 (t, J=6.9 Hz, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.22 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.97 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.53 (br s, 2H). 교환 가능한 1H 보이지 않음.
실시예 12 4-((2-(1H-인돌-3-일)에틸)아미노)-2-(5-플루오로피리딘-3-일)-N,N-디메틸-5,8-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-설폰아미드의 제조
Figure pct00022
단계 1 2,4-디클로로-N,N-디메틸-5,8-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-설폰아미드
트리에틸아민(115㎕, 2 당량)을 DCM(1㎖) 중의 2,4-디클로로-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘 염산염(100mg, 1 당량)의 현탁액에 첨가하였다. 수 분 동안 교반한 후, 디메틸설파모일 클로라이드(70㎕, 1.5 당량)를 첨가하였다. 혼합물이 탁해졌다. 완결 후(반응을 UPLC 분석에 의해서 모니터링함), DCM, 그 다음 물을 첨가하였다. 이어서 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과 및 증발시키고, 목적하는 생성물을 고체(130㎎, 100%)로서 제공하였다.
UPLC-MS(산성 방법, 2분): rt 0.93분, m/z 311/313[M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 4.39 (s, 2H), 3.57-3.64 (m, 2H), 2.90-2.95 (m, 2H), 2.86 (s, 6H).
단계 2 4-((2-(1H-인돌-3-일)에틸)아미노)-2-클로로-N,N-디메틸-5,8-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-설폰아미드
2,4-디클로로-N,N-디메틸-5,8-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-설폰아미드(130㎎)를 사용하여 일반 방법 A에 따라서 제조하고, Biotage(Telos 컬럼 10g, 용리액 헥산-EtOAc 5에서 30에서 50%)를 사용하여 정제한 후 목적하는 생성물을 백색 고체(107㎎, 59%)로서 제공하였다.
UPLC-MS(산성 방법, 2분): rt 1.03분, m/z 435 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 8.04-8.22 (m, 1H), 7.60-7.65 (m, 1H), 7.38-7.44 (m, 1H), 7.21-7.26 (m, 1H), 7.11-7.17 (m, 1H), 7.05-7.08 (m, 1H), 4.79-4.88 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.81-3.89 (m, 2H), 3.48-3.54 (m, 2H), 3.07-3.14 (m, 2H), 2.84 (s, 6H), 2.17-2.25 (m, 2H)
단계 3 4-((2-(1H-인돌-3-일)에틸)아미노)-2-(5-플루오로피리딘-3-일)-N,N-디메틸-5,8-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-설폰아미드
4-((2-(1H-인돌-3-일)에틸)아미노)-2-클로로-N,N-디메틸-5,8-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-설폰아미드(105㎎) 및 5-플루오로피리딘-3-보론산(60㎎)을 사용하여 일반 방법 B에 따라서 제조하여 목적하는 생성물을 백색 고체(66㎎, 62%)로서 제공하였다.
UPLC-MS(산성 방법, 4분): rt 1.71분, m/z 496.2 [M+H]+
19F NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm -127.63 양성자 디커플링됨
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 10.83 (s, 1H), 9.33 (t, J=1.6 Hz, 1H), 8.68 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.26-8.44 (m, 1H), 7.60 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.29-7.41 (m, 2H), 7.22 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.08 (td, J=7.6, 1.1 Hz, 1H), 6.98 (td, J=7.4, 1.0 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.73-3.87 (m, 2H), 3.58 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.05 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.77-2.86 (s, 6H), 2.52-2.56 (m, 2H)
실시예 13 4-((2-(1H-인돌-3-일)에틸)아미노)-2-(5-플루오로피리딘-3-일)-N,N-디메틸-5,8-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-카르복스아미드의 제조
Figure pct00023
단계 1 2,4-디클로로-N,N-디메틸-5,8-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-카르복스아미드
트리에틸아민(115㎕, 2 당량)을 DCM(1㎖) 중의 2,4-디클로로-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘 염산염(100mg, 1 당량)의 현탁액에 첨가하였다. 수 분 동안 교반한 후, 디메틸 카르바모일 클로라이드(80㎕, 1.5 당량)를 첨가하였다. 혼합물이 탁해졌다. 완결 후(반응을 UPLC 분석에 의해서 모니터링함), DCM, 그 다음 물을 첨가하였다. 이어서 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과 및 증발시키고, 목적하는 생성물을 연한 주황색 오일(115㎎, 100%)로서 제공하였다.
UPLC-MS(산성 방법, 2분): rt 0.84분, m/z 275/277 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 4.42 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.88 (m, 8H).
단계 2 4-((2-(1H-인돌-3-일)에틸)아미노)-2-클로로-N,N-디메틸-5,8-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-카르복스아미드
2,4-디클로로-N,N-디메틸-5,8-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-카르복스아미드(114㎎)를 사용하여 일반 방법 A에 따라서 제조하고 Biotage(Telos 컬럼 4g, 용리액 헥산-EtOAc 50에서 100%)를 사용한 정제 후에 목적하는 생성물을 발포체(137㎎, 83%)로서 제공하였다.
UPLC-MS(산성 방법, 2분): rt 0.97분, m/z 399/401 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 7.99-8.20 (m, 1H), 7.61-7.67 (m, 1H), 7.36-7.43 (m, 1H), 7.19-7.26 (m, 1H), 7.10-7.17 (m, 1H), 7.03-7.08 (m, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.84 (d, J=5.8 Hz, 1H), 3.58 (d, J=5.6 Hz, 1H), 3.42-3.48 (m, 1H), 3.07-3.13 (m, 1H), 2.97-3.03 (m, 1H), 2.80-2.87 (m, 6H), 2.19-2.25 (m, 1H), 1.23-1.30 (m, 1H).
단계 3 4-((2-(1H-인돌-3-일)에틸)아미노)-2-(5-플루오로피리딘-3-일)-N,N-디메틸-5,8-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-카르복스아미드
4-((2-(1H-인돌-3-일)에틸)아미노)-2-클로로-N,N-디메틸-5,8-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-카르복스아미드(135mg) 및 5-플루오로피리딘-3-보론산(60㎎)을 사용하여 일반 방법 B에 따라서 제조하여 목적하는 생성물을 백색 고체(30㎎, 20%)로서 제공하였다.
UPLC-MS(산성 방법, 4분): rt 1.44분, m/z 460.3 [M+H]+
19F NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm -127.71 양성자 디커플링됨
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 10.83 (s, 1H), 9.33 (t, J=1.6 Hz, 1H), 8.67 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.28-8.39 (m, 1H), 7.60 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.26 (t, J=5.7 Hz, 1H), 7.22 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.07 (td, J=7.6, 1.1 Hz, 1H), 6.94-7.03 (m, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.75-3.87 (m, 2H), 3.46 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.04 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.81 (s, 6H) 2H under DMSO.
실시예 14 4-((2-(1H-인돌-3-일)에틸)아미노)-2-(5-플루오로피리딘-3-일)-N-메틸-5,8-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-카르복스아미드의 제조
Figure pct00024
단계 1 2,4-디클로로-N-메틸-5,8-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-카르복스아미드
트리에틸아민(120㎕, 2 당량)을 DCM(1㎖) 중의 2,4-디클로로-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘 염산염(100mg, 1 당량)의 현탁액에 첨가하였다. 수 분 동안 교반한 후, N-메틸카르바모일 클로라이드(40㎎, 1.5 당량)를 첨가하였다. 혼합물이 탁해졌다. 완결 후(반응을 UPLC 분석에 의해서 모니터링함), DCM, 그 다음 물을 첨가하였다. 이어서 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과 및 증발시키고, 목적하는 생성물을 연한 황색 발포체(98㎎, 91%)로서 제공하였다.
UPLC-MS(산성 방법, 2분): rt 0.75분, m/z 261/263 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 4.69-4.80 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 2.85 (d, J=4.5 Hz, 5H).
단계 2 4-((2-(1H-인돌-3-일)에틸)아미노)-2-클로로-N-메틸-5,8-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-카르복스아미드
컬럼2,4-디클로로-N-메틸-5,8-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-카르복스아미드(98㎎)를 사용하여 일반 방법 A에 따라서 제조하고, Biotage(Telos 컬럼 10g, 용리액 DCM-MeOH 0에서 5에서 20%)를 사용하여 정제하고, 그 다음 DCM 중에서 배산처리한 후 고체(74㎎, 51%)로서 목적하는 생성물을 제공하였다. UPLC-MS(산성 방법, 2분): rt 0.91분, m/z 385 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 10.74-10.87 (m, 1H), 7.61-7.68 (m, 1H), 7.45-7.54 (m, 1H), 7.31-7.36 (m, 1H), 7.14-7.21 (m, 1H), 7.02-7.10 (m, 1H), 6.94-7.01 (m, 1H), 6.58-6.68 (m, 1H), 4.18-4.30 (m, 2H), 3.49-3.66 (m, 4H), 2.89-3.00 (m, 2H), 2.56-2.63 (m, 3H), 2.27-2.36 (m, 2H).
단계 3 4-((2-(1H-인돌-3-일)에틸)아미노)-2-(5-플루오로피리딘-3-일)-N-메틸-5,8-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-카르복스아미드
4-((2-(1H-인돌-3-일)에틸)아미노)-2-클로로-N-메틸-5,8-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-카르복스아미드(70㎎) 및 5-플루오로피리딘-3-보론산(50㎎)을 사용하여 일반 방법 B에 따라서 제조하여 목적하는 생성물을 회백색 고체(48㎎, 62%)로서 제공하였다.
UPLC-MS(산성 방법, 4분): rt 1.44분, m/z 446.3 [M+H]+
19F NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm -127.64 양성자 디커플링됨
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 10.83 (s, 1H), 9.33 (t, J=1.6 Hz, 1H), 8.68 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.26-8.41 (m, 1H), 7.60 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.28 (t, J=5.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.07 (td, J=7.6, 1.1 Hz, 1H), 6.97 (td, J=7.4, 1.0 Hz, 1H), 6.68 (q, J=3.9 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.73-3.87 (m, 2H), 3.63 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.04 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.61 (d, J=4.4 Hz, 3H), 2.42 (br t, J=5.5 Hz, 2H).
실시예 15 (4-((2-(1H-인돌-3-일)에틸)아미노)-2-(5-플루오로피리딘-3-일)-5,8-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-일)(1-메틸-1H-피라졸-5-일)메탄온의 제조
Figure pct00025
단계 1 (2,4-디클로로-5,8-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-일)(1-메틸-1H-피라졸-5-일)메탄온
DCM(10㎖) 중의 2-메틸-2H-피라졸-3-카르복실산(105mg, 1 당량), CDI(200mg, 1.5 당량)의 현탁액을 1시간 동안 주변 온도에서 N2 분위기 하에서 교반하였다. 이어서, 2,4-디클로로-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘 염산염(200mg, 1 당량) 및 트리에틸아민(175㎕, 1.5 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 완결 후(반응을 UPLC 분석에 의해서 모니터링함), DCM, 그 다음 물을 첨가하였다. 이어서 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과 및 증발시키고, Biotage(Telos 컬럼 10g, 용리액 DCM-MeOH 0에서 5%)를 사용하여 정제한 후 목적하는 생성물을 백색 고체(208㎎, 조 생성물로서 얻음)로서 제공하였다. UPLC에 의해서 동일한 중량을 갖는 2개의 피크가 보였다.
UPLC-MS(산성 방법, 2분): rt 0.84 and 0.88분, m/z 312/314 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm
단계 2 (4-((2-(1H-인돌-3-일)에틸)아미노)-2-클로로-5,8-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-일)(1-메틸-1H-피라졸-5-일)메탄온
(2,4-디클로로-5,8-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-일)(1-메틸-1H-피라졸-5-일)메탄온(200㎎)을 사용하여 일반 방법 A에 따라서 제조하고, Biotage(Telos 컬럼 10g, 용리액 DCM-MeOH 0에서 5%)를 사용하여 정제한 후 목적하는 생성물을 황색 발포체(150㎎, 조 생성물로서 얻음)로서 제공하였다. UPLC-MS(산성 방법, 2분): rt 0.96분, m/z 436 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 8.32 (br s, 1H), 7.56-7.63 (m, 1H), 7.44-7.52 (m, 1H), 7.36-7.42 (m, 1H), 7.18-7.25 (m, 1H), 7.08-7.16 (m, 1H), 7.04-7.08 (m, 1H), 4.59-4.76 (m, 2H), 3.75-4.05 (m, 7H), 3.04-3.15 (m, 2H), 2.12-2.37 (m, 2H) 교환 가능한 2H 보이지 않음
단계 3 (4-((2-(1H-인돌-3-일)에틸)아미노)-2-(5-플루오로피리딘-3-일)-5,8-디하이드로 피리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-일)(1-메틸-1H-피라졸-5-일) 메탄온
(4-((2-(1H-인돌-3-일)에틸)아미노)-2-클로로-5,8-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-일)(1-메틸-1H-피라졸-5-일)메탄온(150㎎) 및 5-플루오로피리딘-3-보론산(90㎎)을 사용하여 일반 방법 B에 따라서 제조하였다. 그것을 단리하고, 3회 다시 넣어 완전한 전환을 달성하여, 목적하는 생성물을 백색 고체(6㎎, 4%)로서 제공하였다.
UPLC-MS(산성 방법, 4분): rt 1.69분, m/z 497.3 [M+H]+
19F NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm -127.62 양성자 디커플링됨
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 10.84 (s, 1H), 9.23-9.40 (m, 1H), 8.68 (br s, 1H), 8.25-8.42 (m, 1H), 7.60 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.29-7.43 (m, 2H), 7.23 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.04-7.10 (m, 1H), 6.95-7.01 (m, 1H), 6.54-6.68 (m, 1H), 4.56-4.76 (m, 2H), 3.71-4.01 (m, 7H), 3.05 (br t, J=7.5 Hz, 2H), 2.56 (br s, 2H).
실시예 16 1-(4-((2-(1H-인돌-3-일)에틸)아미노)-2-(5-플루오로피리딘-3-일)-5,8-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-일)-2-아미노에탄-1-온의 제조
Figure pct00026
단계 1 tert-부틸 (2-(2,4-디클로로-5,8-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-일)-2-옥소에틸)카르바메이트
반응-바이알에 2,4-디클로로-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘 염산염(200mg, 1 당량), BocGlyOH(146mg, 1당량), Et3N(120㎕, 1.1 당량) 및 DCM(4mL)을 넣었다. 이 현탁액에 T3P(EtOAc 중의 50%)(500㎕, 2 당량)를 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 가열하였다. 완결 후(반응을 UPLC 분석에 의해서 모니터링함), DCM, 그 다음 EtOAc를 첨가하였다. 이어서 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과 및 증발시켜, 목적하는 생성물을 황색 발포체(415㎎, 92%)로서 제공하였다. 생성물을 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
UPLC-MS(산성 방법, 2분): rt 1.03분, m/z 305/307 (-tBu) 261 (-Boc) [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 5.34-5.52 (m, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.61 (s, 1H), 3.88-4.12 (m, 3H), 3.67-3.81 (m, 1H), 2.80-2.99 (m, 2H), 1.44-1.48 (m, 9H)
단계 2 tert-부틸 (2-(4-((2-(1H-인돌-3-일)에틸)아미노)-2-클로로-5,8-디하이드로피리도 [3,4-d]피리미딘-7(6H)-일)-2-옥소에틸)카르바메이트
tert-부틸 (2-(2,4-디클로로-5,8-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-일)-2-옥소에틸)카르바메이트(415㎎)를 사용하여 일반 방법 A에 따라서 제조하고 Biotage(Telos 컬럼 20g, 용리액 DCM-MeOH 0에서 5%)를 사용하여 정제한 후 목적하는 생성물을 황색 발포체(246㎎)로서 제공하였다. 생성물 및 상응하는 위치이성질체(20%)를 함유하는 또 다른 배치(236)를 또한 단리하였다. UPLC-MS(산성 방법, 2분): rt 1.10분, m/z 485/487 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 8.11-8.27 (m, 1H), 7.54-7.65 (m, 1H), 7.40 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.09-7.17 (m, 1H), 7.06 (d, J=2.0 Hz, 1H), 5.32-5.57 (m, 1H), 4.72-4.94 (m, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.35 (s, 1H), 3.93-4.04 (m, 2H), 3.74-3.90 (m, 3H), 3.49-3.59 (m, 1H), 3.10 (s, 2H), 2.13 (s, 2H), 1.46 (s, 9H).
단계 3 tert-부틸 (2-(4-((2-(1H-인돌-3-일)에틸)아미노)-2-(5-플루오로피리딘-3-일)-5,8-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-일)-2-옥소에틸)카르바메이트
tert-부틸 (2-(4-((2-(1H-인돌-3-일)에틸)아미노)-2-클로로-5,8-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-일)-2-옥소에틸)카르바메이트(240㎎) 및 5-플루오로피리딘-3-보론산(140㎎)을 사용하여 일반 방법 B에 따라서 제조하였다. 목적하는 생성물을 갈색 고체(170㎎, 62%)로서 제공하였다.
UPLC-MS(산성 방법, 2분): rt 1.83분, m/z 546.2 [M+H]+
19F NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm -127.64 양성자 디커플링됨
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 10.78-10.87 (m, 1H), 9.30-9.35 (m, 1H), 8.64-8.70 (m, 1H), 8.28-8.36 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.34 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.21 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.93-7.00 (m, 1H), 6.78-6.88 (m, 1H), 4.51 (br s, 2H), 3.86-3.98 (m, 2H), 3.71-3.85 (m, 4H), 3.34-3.44 (m, 2H), 2.99-3.09 (m, 2H), 1.39 (s, 9H)
단계 4 1-(4-((2-(1H-인돌-3-일)에틸)아미노)-2-(5-플루오로피리딘-3-일)-5,8-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-일)-2-아미노에탄-1-온
tert-부틸 (2-(4-((2-(1H-인돌-3-일)에틸)아미노)-2-(5-플루오로피리딘-3-일)-5,8-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-일)-2-옥소에틸)카르바메이트(160㎎)를 사용하여 일반 방법 C에 따라서 제조하여 목적하는 생성물(58㎎, 50%)을 잔류물로서 제공하였다.
UPLC-MS(산성 방법, 4분): rt 1.25분, m/z 446.3 [M+H]+
19F NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm -127.64 양성자 디커플링됨
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 10.75-10.90 (m, 1H), 9.28-9.38 (m, 1H), 8.62-8.71 (m, 1H), 8.27-8.38 (m, 1H), 7.54-7.63 (m, 1H), 7.26-7.39 (m, 2H), 7.17-7.24 (m, 1H), 7.02-7.11 (m, 1H), 6.92-7.00 (m, 1H), 4.53 (br s, 2H), 3.62-3.85 (m, 4H), 3.41-3.53 (m, 2H), 2.98-3.08 (m, 2H), 2.37-2.46 (m, 1H), 1.64-1.94 (m, 2H) 교환 가능한 1H 보이지 않음.
실시예 17 N-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-(5-플루오로피리딘-3-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-d]아제핀-4-아민(실시예 17a) 및 N-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-7-에틸-2-(5-플루오로피리딘-3-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-d]아제핀-4-아민(실시예 17b) 둘 다의 제조
Figure pct00027
단계 1 벤질 4-((2-(1H-인돌-3-일)에틸)아미노)-2-클로로-5,6,8,9-테트라하이드로-7H-피리미도[4,5-d]아제핀-7-카르복실레이트
벤질 2,4-디클로로-5,6,8,9-테트라하이드로-7H-피리미도[4,5-d]아제핀-7-카르복실레이트(270㎎)를 사용하여 일반 방법 A에 따라서 제조하고, Biotage(Telos 컬럼 10g, 용리액 헥산-EtOAc 10에서 50에서 70%)를 사용하여 정제한 후 목적하는 생성물 및 상응하는 위치이성질체를 백색 고체(227㎎, 조 생성물로서 얻음)로서 제공하였다.
UPLC-MS(산성 방법, 2분): rt 1.12 (78%) and 1.19 (21%)분, m/z 476/478 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.72-10.86 (m, 1H), 7.59-7.70 (m, 1H), 7.42-7.54 (m, 1H), 7.25-7.41 (m, 6H), 7.13-7.20 (m, 1H), 7.02-7.10 (m, 1H), 6.93-7.02 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.46-3.69 (m, 6H), 2.85-3.01 (m, 4H), 2.62-2.73 (m, 2H)
단계 2 벤질 4-((2-(1H-인돌-3-일)에틸)아미노)-2-(5-플루오로피리딘-3-일)-5,6,8,9-테트라하이드로-7H-피리미도[4,5-d]아제핀-7-카르복실레이트
벤질 4-((2-(1H-인돌-3-일)에틸)아미노)-2-클로로-5,6,8,9-테트라하이드로-7H-피리미도[4,5-d]아제핀-7-카르복실레이트(227㎎)를 사용하여 일반 방법 B에 따라서 제조하여 목적하는 생성물을 건조 막(80㎎, 30%)으로서 제공하였다. UPLC-MS(산성 방법, 2분): rt 1.12분, m/z 537.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm: 9.42 (br s, 1H), 8.52-8.69 (m, 1H), 8.14-9.00 (m, 3H), 7.51-7.68 (m, 1H), 7.31-7.47 (m, 7H), 7.00-7.26 (m, 3H), 5.06-5.29 (m, 2H), 3.95-4.09 (m, 2H), 3.76-3.93 (m, 2H), 3.40-3.91 (m, 4H), 3.12-3.30 (m, 2H), 2.45-2.70 (m, 2H)
단계 3 N-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-7-에틸-2-(5-플루오로피리딘-3-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-d]아제핀-4-아민 및 N-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-(5-플루오로피리딘-3-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-d]아제핀-4-아민
에탄올(2㎖) 중의 탄소 상의 10% 팔라듐(20㎎)의 슬러리를 질소 하에서 THF(2㎖)와 에탄올(8㎖) 중의 벤질 4-((2-(1H-인돌-3-일)에틸)아미노)-2-(5-플루오로피리딘-3-일)-5,6,8,9-테트라하이드로-7H-피리미도[4,5-d]아제핀-7-카르복실레이트(60㎎)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1 atm에서 24시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 셀라이트 플러그를 통해서 여과하고, 추가 에탄올로 세척하였다. 여과액을 최소 부피까지 증발시키고 중력 하에서 SCX 카트리지(0.5g) 상에 직접 로딩하였다. 카트리지를 메탄올(10㎖)로 세척하고, 이어서 메탄올(10㎖) 중의 7M 암모니아로 용리시켰다. 용리물 분획을 증발시켰다. DCM에서 메탄올(0에서 10%) 중의 7M 암모니아의 구배로 용리하는 실리카(4 g 카트리지) 상에서의 정제는 N-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-(5-플루오로피리딘-3-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-d]아제핀-4-아민(8㎎, 18%) 및 N-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-7-에틸-2-(5-플루오로피리딘-3-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-d]아제핀-4-아민(18㎎, 40%)을 제공하였다.
N-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-(5-플루오로피리딘-3-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-d]아제핀-4-아민(실시예 17a)에 대한 데이터
UPLC-MS(산성 방법, 4분): rt 1.20분, m/z 403.3 [M+H]+
19F NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm -127.80 양성자 디커플링됨
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.83 (br s, 1H), 9.34 (t, J=1.6 Hz, 1H), 8.66 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.26-8.41 (m, 1H), 7.59 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.24 (t, J=5.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.04-7.11 (m, 1H), 6.92-7.02 (m, 1H), 3.69-3.81 (m, 2H), 2.99-3.09 (m, 2H), 2.92-2.99 (m, 2H), 2.82-2.89 (m, 2H), 2.70-2.81 (m, 4H) (교환 가능한 1H 보이지 않음).
N-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-7-에틸-2-(5-플루오로피리딘-3-일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리미도[4,5-d]아제핀-4-아민(실시예 17b)에 대한 데이터
UPLC-MS(산성 방법, 4분): rt 1.25분, m/z 431.3 [M+H]+
19F NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm -127.78 양성자 디커플링됨
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.83 (s, 1H), 9.34 (t, J=1.6 Hz, 1H), 8.66 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.26-8.39 (m, 1H), 7.58 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.29 (t, J=5.5 Hz, 1H), 7.20 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.07 (td, J=7.5, 1.1 Hz, 1H), 6.93-7.03 (m, 1H), 3.66-3.85 (m, 2H), 2.99-3.08 (m, 2H), 2.91-2.99 (m, 2H), 2.70-2.79 (m, 2H), 2.57-2.66 (m, 2H), 2.53 (br d, J=3.4 Hz, 2H), 2.49 (br s, 2H), 1.03 (t, J=7.2 Hz, 3H)
19F NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm -127.82 양성자 디커플링됨
1H NMR (CDCl3-d) δ ppm: 9.46 (t, J=1.6 Hz, 1H), 8.55 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.35-8.42 (m, 1H), 8.22 (br s, 1H), 7.60 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.23 (td, J=7.6, 1.1 Hz, 1H), 7.05-7.16 (m, 2H), 5.09 (br s, 1H), 3.96 (q, J=6.4 Hz, 2H), 2.54-3.47 (m, 12H), 1.23-1.51 (m, 3H).
실시예 18 N-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-7-벤질-2-(5-플루오로피리딘-3-일)-8,8-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민(실시예 18a) 및 N-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-(5-플루오로피리딘-3-일)-8,8-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민(실시예 18b)의 제조.
Figure pct00028
단계 1: 메틸 4-((1-메톡시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)아미노)부탄오에이트
디클로로에탄 중의 메틸 2-아미노-2-메틸프로판오에이트(500㎎, 3.25 m㏖)의 용액을 실온에서 교반하고, 이어서 트리에틸아민(1.6 당량, 5.2 m㏖), Na(OAc)3BH(2.5 당량, 8.1 m㏖) 및 메틸 4-옥소부탄오에이트(0.9 당량, 2.9 m㏖)를 N2 하에서 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 용액으로 30분 동안 반응정지시키고, 이어서 수성 용액을 DCM으로 2회 추출하였다. 유기 용액을 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에서 증발시켰다. 조물질을 이동상으로서 헥산 중의 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 4-((1-메톡시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)아미노)부탄오에이트(0.466g, 74%)를 황색 오일로서 제공하였다. UPLC-MS(염기성 방법, 2분): rt 0.84분, m/z 218.2 [M+H]+
1H NMR (DMSO-d6) δ ppm: 3.60 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 2.29-2.39 (m, 4H), 1.54-1.64 (m, 2H), 1.17 (t, J=7.0 Hz, 6H)
단계 2: 메틸 4-(벤질(1-메톡시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)아미노)부탄오에이트
아세톤 중의 메틸 4-((1-메톡시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)아미노)부탄오에이트(466㎎, 2.15 m㏖)의 용액을 교반하고, 실온에서 N2 하에서 탈기시키고, 이어서 탄산칼륨(1.2 당량, 2.6 m㏖) 및 벤질 브로마이드(1.5 당량, 3.2 m㏖)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 70℃에서 72시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 물 중에 희석하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 용액을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에서 증발시켰다. 조물질을 이동상으로서 헥산 중의 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 4-(벤질(1-메톡시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)아미노)부탄오에이트(0.59g, 89%)를 황색 오일로서 제공하였다. UPLC-MS(염기성 방법, 2분): rt 1.26분, m/z 308.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.32-7.38 (m, 2H), 7.29 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.18 (s, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 2.53-2.59 (m, 2H), 2.16 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.39 (quin, J=7.3 Hz, 2H), 1.28 (s, 6H)
단계 3: 메틸 1-벤질-2,2-디메틸-3-옥소피페리딘-4-카르복실레이트
THF 중의 메틸 4-(벤질(1-메톡시-2-메틸-1-옥소프로판-2-일)아미노)부탄오에이트(590㎎, 1.92 m㏖)의 용액을 실온에서 칼륨 tert-부톡시드(2.0 당량, 3.84 m㏖)와 함께 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 용액으로 30분 동안 반응정지시키고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 용액을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에서 증발시켰다. 조물질을 이동상으로서 헥산 중의 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 1-벤질-2,2-디메틸-3-옥소피페리딘-4-카르복실레이트(0.4g, 76%)를 오일(UPLCMS에 의해서 85% 순도)로서 제공하였다.
UPLC-MS(염기성 방법, 2분): rt 1.41분, m/z 276.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.25-7.37 (m, 6H), 3.71 (s, 3H), 3.65 (s, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.05-2.10 (m, 2H), 1.33 (s, 6H)
단계 4: 7-벤질-8,8-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온
에탄올 중의 메틸 1-벤질-2,2-디메틸-3-옥소피페리딘-4-카르복실레이트(400㎎, 1.45 m㏖)의 용액에 칼륨 tert-부톡시드(2.5 당량, 3.64 m㏖) 및 우레아(2.5 당량, 3.64 m㏖)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 18시간 동안 환류 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 반응정지시키고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 물 중에 희석하고, EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 용액을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에서 증발시켰다. 조물질을 이동상으로서 헥산 중의 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 7-벤질-8,8-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(0.2g, 48%)을 오일(UPLCMS에 의해서 80% 순도)로서 제공하였다. UPLC-MS(염기성 방법, 2분): rt 0.95분, m/z 286.2 [M+H]+
NMR을 보고하지 않았다.
단계 5: 7-벤질-2,4-디클로로-8,8-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘
촉매적 DMF의 존재 하에서 POCl3(30 vol., 3.65㎖) 중의 7-벤질-8,8-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(200㎎, 0.7 m㏖)의 용액을 85℃에서 N2 하에서 18시간 동안 교반하였다. 물을 서서히 첨가하고, 15분 동안 교반함으로써 반응 혼합물을 반응정지시켰다. 수성 용액을 EtOAc로 3회 추출하고, 이어서 유기 용액을 NaHCO3 용액으로 2회 그리고 염수로 1회 세척하였다. 유기 용액을 Na2SO4 상에서 건조하고, 감압 하에서 증발시켜 7-벤질-2,4-디클로로-8,8-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘(44㎎, 20%)을 황색 오일(UPLCMS에 의해서 87% 순도)로서 제공하였다.
UPLC-MS(염기성 방법, 2분): rt 1.46분, m/z 322.1 [M+H]+
단계 6: N-(2-(1 H -인돌-3-일)에틸)-7-벤질-2-클로로-8,8-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민(일반 방법 A)
7-벤질-2,4-디클로로-8,8-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘(44㎎)을 사용하여 일반 방법 A에 따라서 제조하여 N-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-7-벤질-2-클로로-8,8-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민(48㎎, 77%)을 갈색 검(UPLCMS에 의해서 67% 순도, 26%의 트립타민이 여전히 존재함)으로서 제공하였다.
UPLC-MS(염기성 방법, 2분): rt 1.43분, m/z 446.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.81 (br s, 1H), 7.27-7.35 (m, 6H), 6.92-7.09 (m, 5H), 3.67 (s, 2H), 3.53-3.63 (m, 2H), 2.91-2.97 (m, 2H), 2.84-2.91 (m, 2H), 2.77-2.84 (m, 2H), 1.39 (s, 6H)
단계 7: N-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-7-벤질-2-(5-플루오로피리딘-3-일)-8,8-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민(실시예 18a)
N-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-7-벤질-2-클로로-8,8-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민(48㎎)을 사용하여 일반 방법 B에 따라서 제조하여 N-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-7-벤질-2-(5-플루오로피리딘-3-일)-8,8-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민(48㎎, 77%)을 발포체로서 제공하였다.
UPLC-MS(염기성 방법, 4분): rt 1.39분, m/z 507.3 [M+H]+
19F NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm -127.78 양성자 디커플링됨
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.82 (s, 1H), 9.39 (t, J=1.6 Hz, 1H), 8.67 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.36-8.41 (m, 1H), 7.60 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.31-7.42 (m, 5H), 7.18-7.31 (m, 2H), 7.04-7.12 (m, 2H), 6.91-7.04 (m, 1H), 3.74-3.83 (m, 2H), 3.72 (s, 2H), 2.98-3.07 (m, 2H), 1.51 (s, 6H)
단계 8: N-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-(5-플루오로피리딘-3-일)-8,8-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민(실시예 18b)
에탄올(2㎖) 중의 탄소 상의 10% 팔라듐(20㎎)의 슬러리를 질소 하에서 THF(2㎖)와 에탄올(8㎖) 중의 N-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-7-벤질-2-(5-플루오로피리딘-3-일)-8,8-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민(22㎎)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1 atm에서 24시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 셀라이트 플러그를 통해서 여과하고, 추가 에탄올로 세척하였다. 여과액을 증발 건조하였다. DCM에서 메탄올(0에서 5%) 중의 7M 암모니아의 구배로 용리하는 실리카(4 g 카트리지) 상에서의 정제는 생성물을 무색 유리(8㎎, 44%)로서 제공하였다.
UPLC-MS(산성 방법, 4분): rt 1.43분, m/z 417.3 [M+H]+
19F NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm -127.84 양성자 디커플링됨
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.83 (s, 1H), 9.36 (t, J=1.6 Hz, 1H), 8.66 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.29-8.43 (m, 1H), 7.62 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.02-7.12 (m, 2H), 6.98 (td, J=7.4, 0.9 Hz, 1H), 3.66-3.91 (m, 2H), 3.01-3.08 (m, 2H), 2.98 (br t, J=5.7 Hz, 2H), 2.30-2.40 (m, 2H), 1.39 (s, 6H) (교환 가능한 1H 보이지 않음).
실시예 19 N-(2-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)-2-(5-플루오로피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민의 제조
Figure pct00029
단계 1 tert-부틸4-((2-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)-2-클로로-5,8-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-카르복실레이트
tert-부틸 2,4-디클로로-5,8-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-카르복실레이트(300㎎) 및 2-(1H-2-벤조이미다졸릴-에틸아민(160mg, 1당량)을 사용하여 일반 방법 A에 따라서 제조하고, Biotage(Telos 컬럼 20g, 용리액 DCM- MeoH 0에서 5%)를 사용하여 정제한 후 목적하는 생성물 및 상응하는 위치이성질체(8%)를 황색 고체(226㎎, 53%)로서 제공하였다.
UPLC-MS(산성 방법, 2분): rt 0.86분, m/z 429/431 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 7.48-7.65 (m, 2H), 7.22-7.27 (m, 2H), 4.37-4.47 (m, 2H), 3.99-4.10 (m, 2H), 3.63-3.73 (m, 2H), 3.19-3.27 (m, 2H), 2.34-2.47 (m, 2H), 1.41-1.49 (m, 9H) (교환 가능한 2H 보이지 않음).
단계 2 tert-부틸 4-((2-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)-2-(5-플루오로피리딘-3-일)-5,8-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-카르복실레이트
tert-부틸 4-((2-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)-2-클로로-5,8-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-카르복실레이트(220㎎) 및 5-플루오로피리딘-3-보론산(140㎎)을 사용하여 일반 방법 B에 따라서 제조하여 목적하는 생성물을 잔류물(130㎎, 50%)로서 제공하였다.
UPLC-MS(산성 방법, 2분): rt 0.90분, m/z 490.2 [M+H]+
19F NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm -127.69 양성자 디커플링됨
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 12.23-12.31 (m, 1H), 9.29-9.36 (m, 1H), 8.63-8.69 (m, 1H), 8.35-8.44 (m, 1H), 7.49-7.57 (m, 1H), 7.31-7.43 (m, 2H), 7.04-7.15 (m, 2H), 4.35-4.46 (m, 2H), 3.91-4.02 (m, 2H), 3.59-3.70 (m, 2H), 3.18-3.22 (m, 2H), 2.40-2.47 (m, 2H), 1.41-1.49 (m, 9H)
단계 3 N-(2-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)-2-(5-플루오로피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민
tert-부틸 4-((2-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)-2-(5-플루오로피리딘-3-일)-5,8-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-카르복실레이트(120㎎)를 사용하여 일반 방법 C에 따라서 제조하여 목적하는 생성물(70㎎, 73%)을 제공하였다.
UPLC-MS(염기성 방법, 4분): rt 1.22분, m/z 390.2 [M+H]+
19F NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm -127.81 양성자 디커플링됨
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 12.17-12.35 (m, 1H), 9.28-9.37 (m, 1H), 8.61-8.67 (m, 1H), 8.33-8.42 (m, 1H), 7.47-7.59 (m, 1H), 7.33-7.45 (m, 1H), 7.15-7.23 (m, 1H), 7.05-7.14 (m, 2H), 3.96 (br d, J=5.9 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.19 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.98 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.68-2.92 (m, 1H), 2.28-2.38 (m, 2H).
실시예 20 N-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-(5-메틸피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민의 제조
Figure pct00030
단계 1 tert-부틸 4-((2-(1H-인돌-3-일)에틸)아미노)-2-(5-메틸피리딘-3-일)-5,8-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-카르복실레이트
tert-부틸 4-((2-(1H-인돌-3-일)에틸)아미노)-2-클로로-5,8-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-카르복실레이트(180㎎) 및 5-메틸피리딘-3-보론산(100㎎)을 사용하여 일반 방법 B에 따라서 제조하여, 목적하는 생성물을 잔류물(60㎎, 30%)로서 제공하였다.
UPLC-MS(산성 방법, 4분): rt 1.66분, m/z 485.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 10.80-10.88 (m, 1H), 9.24-9.32 (m, 1H), 8.46-8.52 (m, 1H), 8.36-8.43 (m, 1H), 7.57-7.63 (m, 1H), 7.32-7.38 (m, 1H), 7.21 (d, J=2.1 Hz, 2H), 7.03-7.11 (m, 1H), 6.93-7.00 (m, 1H), 4.34-4.45 (m, 2H), 3.73-3.85 (m, 2H), 3.60-3.69 (m, 2H), 3.00-3.09 (m, 2H), 2.41-2.46 (m, 2H), 2.35-2.39 (m, 3H), 1.44 (s, 9H)
단계 2 N-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-(5-메틸피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민
tert-부틸 4-((2-(1H-인돌-3-일)에틸)아미노)-2-(5-메틸피리딘-3-일)-5,8-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-카르복실레이트(50㎎)를 사용하여 일반 방법 C에 따라서 제조하여, 목적하는 생성물(22㎎, 50%)을 제공하였다. UPLC-MS(염기성 방법, 4분): rt 1.55분, m/z 385.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 10.78-10.89 (m, 1H), 9.22-9.31 (m, 1H), 8.43-8.53 (m, 1H), 8.34-8.43 (m, 1H), 7.58-7.65 (m, 1H), 7.31-7.39 (m, 1H), 7.18-7.23 (m, 1H), 6.93-7.12 (m, 3H), 3.73 (br s, 4H), 2.89-3.15 (m, 4H), 2.26-2.43 (m, 5H) (교환 가능한 1H 보이지 않음).
실시예 21 N-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-(5-플루오로피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-아민의 제조
Figure pct00031
단계 1 tert-부틸4-((2-(1H-인돌-3-일)에틸)아미노)-2-(5-플루오로피리딘-3-일)-7,8-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트
tert-부틸 4-((2-(1H-인돌-3-일)에틸)아미노)-2-클로로-7,8-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트(230㎎) 및 5-플루오로피리딘-3-보론산(90㎎)을 사용하여 일반 방법 B에 따라서 제조하여 목적하는 생성물(130㎎, 49%)을 잔류물로서 제공하였다.
UPLC-MS(염기성 방법, 2분): rt 1.29분, m/z 489 [M+H]+
19F NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm -127.96 양성자 디커플링됨
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 9.41-9.47 (m, 1H), 8.50-8.55 (m, 1H), 8.33-8.41 (m, 1H), 8.05-8.14 (m, 1H), 7.60-7.65 (m, 1H), 7.37-7.42 (m, 1H), 7.20-7.26 (m, 1H), 7.12-7.18 (m, 1H), 7.07-7.11 (m, 1H), 4.52-4.66 (m, 1H), 4.07-4.18 (m, 2H), 3.93-4.02 (m, 2H), 3.66-3.75 (m, 2H), 3.10-3.21 (m, 2H), 2.81-2.90 (m, 2H), 1.50 (s, 9H)
단계 2 N-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-(5-플루오로피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-아민
IPA 중의 5 N HCl(2㎖)를 DCM(5m L) 중의 tert-부틸 4-((2-(1H-인돌-3-일)에틸)아미노)-2-(5-플루오로피리딘-3-일)-7,8-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트(130㎎)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물의 색상이 어두워졌다. 7시간 후 반응 혼합물을 증발시켰다. 루즈 SCX 수지(0.5g), 그 다음 물/메탄올/아세토니트릴을 첨가하였다. 약 10분 동안 회전 혼합하고, 이어서 프릿티드 튜브(fritted tube)에 로딩하고, 배출시켰다. 이렇게 형성된 SCX 카트리지를 메탄올(10㎖)로 세척하였다. 생성물은 메탄올 중의 7M 암모니아(10㎖), 이어서 DCM:메탄올 중의 7M 암모니아로 용리되는, 유리 염기로서 용리되었다. 유리 염기 물질을 증발시키고, 이어서 디에틸 에테르로 배산처리하고, 여과하여 목적하는 생성물을 백색 고체(55㎎, 53%)로서 제공하였다. UPLC-MS(염기성 방법, 4분): rt 1.61분, m/z 389 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 +D2O) δ ppm 9.21 (s, 1H), 8.59 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.21-8.30 (m, 1H), 7.53-7.61 (m, 1H), 7.28-7.36 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.00-7.09 (m, 1H), 6.91-6.99 (m, 1H), 3.70-3.79 (m, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.94-3.08 (m, 4H), 2.64-2.73 (m, 2H)
실시예 22 N-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-(5-클로로피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민의 제조
Figure pct00032
단계 1 tert-부틸4-((2-(1H-인돌-3-일)에틸)아미노)-2-(5-클로로피리딘-3-일)-5,8-디 하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-카르복실레이트
tert-부틸 4-((2-(1H-인돌-3-일)에틸)아미노)-2-클로로-5,8-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-카르복실레이트(180㎎) 및 5-클로로피리딘-3-보론산(110㎎)을 사용하여 일반 방법 B에 따라서 제조하여, 목적하는 생성물을 잔류(90㎎, 40%)로서 제공하였다.
UPLC-MS(산성 방법, 4분): rt 2.27분, m/z 505.2/507.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 10.79-10.89 (m, 1H), 9.34-9.41 (m, 1H), 8.69-8.75 (m, 1H), 8.55-8.61 (m, 1H), 7.57-7.63 (m, 1H), 7.27-7.38 (m, 2H), 7.18-7.24 (m, 1H), 7.03-7.11 (m, 1H), 6.95-7.02 (m, 1H), 4.36-4.44 (m, 2H), 3.74-3.83 (m, 2H), 3.60-3.68 (m, 2H), 3.00-3.09 (m, 2H), 2.41-2.47 (m, 2H), 1.44 (s, 9H)
단계 2 N-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-(5-클로로피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민
tert-부틸 4-((2-(1H-인돌-3-일)에틸)아미노)-2-(5-클로로피리딘-3-일)-5,8-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-카르복실레이트(85㎎)를 사용하여 일반 방법 C에 따라서 제조하여, 목적하는 생성물(45㎎, 65%)을 제공하였다.
UPLC-MS(염기성 방법, 4분): rt 1.73분, m/z 405.2/407.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 10.79-10.88 (m, 1H), 9.37 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.67-8.74 (m, 1H), 8.54-8.61 (m, 1H), 7.58-7.66 (m, 1H), 7.31-7.38 (m, 1H), 7.20 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.04-7.14 (m, 2H), 6.96-7.03 (m, 1H), 3.71 (s, 4H), 2.96-3.09 (m, 4H), 2.71-2.91 (m, 1H), 2.28-2.38 (m, 2H)
실시예 23 5-(4-((2-(1H-인돌-3-일)에틸)아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로 피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)니코티노니트릴의 제조
Figure pct00033
단계 1 tert-부틸4-((2-(1H-인돌-3-일)에틸)아미노)-2-(5-시아노피리딘-3-일)-5,8-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-카르복실레이트
tert-부틸 4-((2-(1H-인돌-3-일)에틸)아미노)-2-클로로-5,8-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-카르복실레이트(180㎎) 및 5-시아노피리딘-3-보론산(105㎎)을 사용하여 일반 방법 B에 따라서 제조하여, 목적하는 생성물을 잔류물(100㎎, 50%)로서 제공하였다.
UPLC-MS(산성 방법, 4분): rt 2.12분, m/z 496.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 10.76-10.85 (m, 1H), 9.63 (d, J=2.0 Hz, 1H), 9.10 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 7.56-7.62 (m, 1H), 7.32 (s, 2H), 7.18-7.22 (m, 1H), 7.03-7.09 (m, 1H), 6.96-7.02 (m, 1H), 4.35-4.45 (m, 2H), 3.75-3.85 (m, 2H), 3.59-3.69 (m, 2H), 2.99-3.07 (m, 2H), 2.40-2.48 (m, 2H), 1.44 (s, 9H)
단계 2 5-(4-((2-(1H-인돌-3-일)에틸)아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-2-일)니코티노니트릴
tert-부틸 4-((2-(1H-인돌-3-일)에틸)아미노)-2-(5-시아노피리딘-3-일)-5,8-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-카르복실레이트(90㎎)를 사용하여 일반 방법 C에 따라서 제조하여, 목적하는 생성물(33㎎, 45%)을 제공하였다. UPLC-MS(염기성 방법, 4분): rt 1.57분, m/z 396.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 10.79-10.85 (m, 1H), 9.61-9.67 (m, 1H), 9.06-9.12 (m, 1H), 8.83-8.90 (m, 1H), 7.57-7.65 (m, 1H), 7.30-7.37 (m, 1H), 7.17-7.23 (m, 1H), 7.11-7.17 (m, 1H), 7.03-7.10 (m, 1H), 6.96-7.03 (m, 1H), 3.75-3.85 (m, 2H), 3.72 (s, 2H), 2.96-3.07 (m, 4H), 2.68-2.85 (m, 1H), 2.30-2.37 (m, 2H)
실시예 24 N -(2-(1 H -인돌-3-일)에틸)-2-(5-플루오로피리딘-3-일)-6,7-디하이드로-5 H -피롤로[3,4-d]피리미딘-4-아민
Figure pct00034
단계 1 t -부틸 4-((2-(1 H -인돌-3-일)에틸)아미노)-2-(5-플루오로피리딘-3-일)-5,7-디 하이드로-6 H -피롤로[3,4-d]피리미딘-6-카르복실레이트
t-부틸 4-((2-(1H-인돌-3-일)에틸)아미노)-2-클로로-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-카르복실레이트(520㎎) 및 5-플루오로피리딘-3- 보론산(400㎎)을 사용하여 일반 방법 B에 따라서 제조하여 목적하는 생성물을 백색 고체(550㎎, 90%)로서 제공하였다.
UPLC-MS(산성 방법, 4분): rt 2.00분, m/z 475.2 [M+H]+
19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm -127.18 -127.56 (1F, d) 양성자 디커플링됨(회전이성질체)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 10.82 (s, 1H), 9.31 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.68 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.31 (ddt, J=8.4, 3.3, 1.6 Hz, 1H), 7.72 (br d, J=3.3 Hz, 1H), 7.59 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.03-7.11 (m, 1H), 6.94-7.02 (m, 1H), 4.71-4.81 (m, 1H), 4.37-4.53 (m, 4H), 3.78 (q, J=6.4 Hz, 2H), 3.03 (br t, J=7.5 Hz, 2H), 1.48 (d, J=4.8 Hz, 9H). (회전이성질체)
단계 2 N -(2-(1 H -인돌-3-일)에틸)-2-(5-플루오로피리딘-3-일)-6,7-디하이드로-5 H -피롤로[3,4-d]피리미딘-4-아민
TFA(3.0㎖)를 DCM(20㎖) 중의 t-부틸 4-((2-(1H-인돌-3-일)에틸)아미노)-2-(5-플루오로피리딘-3-일)-5,7-디하이드로-6H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-카르복실레이트(540㎎)의 용액에 첨가하였다. UPLC에 의해서 판단하여 완결되었을 때, 반응 혼합물을 증발시키고, 이어서 10% 수성 암모니아와 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기 상을 분리하고, 증발시켰다. 유리 염기 물질을 증발시키고, 이어서 디에틸 에테르, 이어서 DCM으로 순차적으로 배산처리하고, 여과하여 목적하는 생성물을 백색 고체(270㎎, 62%)로서 제공하였다.
UPLC-MS(산성 방법, 4분): rt 1.02분, m/z 375.2 [M+H]+
19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm -127.72 양성자 디커플링됨
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.83 (br s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.67 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.30-8.41 (m, 1H), 7.61 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.43 (br t, J=5.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.08 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.94-7.03 (m, 1H), 3.98 (br d, J=5.6 Hz, 4H), 3.71-3.87 (m, 2H), 2.99-3.10 (m, 2H). 교환 가능한 1H 보이지 않음
실시예 25 N-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-(5-플루오로피리딘-3-일)-6-(메틸설포닐)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-아민
Figure pct00035
단계 1 N-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-(5-플루오로피리딘-3-일)-6-(메틸설포닐)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-아민
메탄설포닐 클로라이드(50㎕)를 트리에틸 아민(300㎕)과 함께 DCM(10㎖) 중의 N-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-(5-플루오로피리딘-3-일)-6,7-디하이드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-아민(90㎎)의 현탁액에 첨가하였다. 2시간 후, 33% 수성 암모니아(1㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, DCM 중의 메탄올(0-2%)의 구배로 용리하는 실리카 카트리지 상에서 정제하였다. 생성물을 헥산 중의 에틸 아세테이트(10-80%)의 구배로 용리하는 실리카 카트리지 상에서 추가로 정제하였다. 에테르 중에서 배산처리하고, 여과하여 목적하는 생성물을 백색 고체(50㎎, 45%)로서 제공하였다.
UPLC-MS(산성 방법, 4분): rt 1.61분, m/z 453.2 [M+H]+
19F NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm -127.45 양성자 디커플링됨
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 10.84 (br s, 1H), 9.33 (t, J=1.5 Hz, 1H), 8.70 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.30-8.37 (m, 1H), 7.74-7.78 (m, 1H), 7.59 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.04-7.11 (m, 1H), 6.94-7.02 (m, 1H), 4.44-4.63 (m, 4H), 3.77-3.84 (m, 2H), 2.99-3.11 (m, 5H).
실시예 26 N-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-(5-메틸피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로 피리도[4,3-d]피리미딘-4-아민
Figure pct00036
단계 1 t -부틸4-((2-(1 H -인돌-3-일)에틸)아미노)-2-클로로-7,8-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5 H )-카르복실레이트
t-부틸 2,4-디클로로-7,8-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트(410㎎)를 사용하여 일반 방법 A에 따라서 제조하여 목적하는 생성물을 고체(630㎎, > 100%)로서 제공하였다.
UPLC-MS(산성 방법, 2분): rt 1.21분, m/z 428/430 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 7.97-8.18 (m, 1H), 7.59-7.68 (m, 1H), 7.34-7.44 (m, 1H), 7.19-7.26 (m, 1H), 7.11-7.18 (m, 1H), 7.05-7.09 (m, 1H), 4.09-4.17 (m, 2H), 3.79-3.90 (m, 2H), 3.59-3.68 (m, 2H), 3.04-3.15 (m, 2H), 2.70-2.80 (m, 2H), 1.46-1.52 (m, 9H).
단계 2 tert-부틸4-((2-(1H-인돌-3-일)에틸)아미노)-2-(5-메틸피리딘-3-일)-7,8-디 하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트
t-부틸 4-((2-(1H-인돌-3-일)에틸)아미노)-2-클로로-7,8-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트(180㎎) 및 5-메틸피리딘-3-보론산(100㎎)을 사용하여 일반 방법 B에 따라서 제조하여 목적하는 생성물(100㎎, 49%)을 크림색 발포체로서 제공하였다.
UPLC-MS(산성 방법, 2분): rt 1.04분, m/z 485 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 9.35-9.39 (m, 1H), 8.81-8.88 (m, 1H), 8.50-8.54 (m, 1H), 8.26-8.37 (m, 1H), 7.56-7.62 (m, 1H), 7.35-7.41 (m, 1H), 7.16-7.23 (m, 1H), 7.08-7.15 (m, 2H), 4.12-4.19 (m, 2H), 3.93-4.02 (m, 2H), 3.67-3.75 (m, 2H), 3.11-3.22 (m, 2H), 2.86-2.94 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.50 (s, 9H) (교환 가능한 2H 보이지 않음).
단계 3 N-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-(5-메틸피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-아민
tert-부틸 4-((2-(1H-인돌-3-일)에틸)아미노)-2-(5-메틸피리딘-3-일)-7,8-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트(100㎎)를 사용하여 일반 방법 C에 따라서 제조하여, 목적하는 생성물을 백색 고체(26㎎, 56%)로서 제공하였다.
UPLC-MS(염기성 방법, 4분): rt 1.53분, m/z 385 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 10.78-10.90 (m, 1H), 9.23-9.32 (m, 1H), 8.44-8.51 (m, 1H), 8.35-8.44 (m, 1H), 7.56-7.67 (m, 1H), 7.30-7.41 (m, 1H), 7.16-7.25 (m, 1H), 7.02-7.13 (m, 1H), 6.94-7.01 (m, 1H), 6.84-6.93 (m, 1H), 3.70-3.83 (m, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.00-3.09 (m, 2H), 2.93-3.00 (m, 2H), 2.63 (br s, 2H), 2.37 (s, 3H) (교환 가능한 1H 보이지 않음).
실시예 27 N-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-(5-클로로피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-아민의 제조
Figure pct00037
단계 1 tert-부틸 4-((2-(1H-인돌-3-일)에틸)아미노)-2-(5-클로로피리딘-3-일)-7,8-디하이드로 피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트
tert-부틸 4-((2-(1H-인돌-3-일)에틸)아미노)-2-클로로-7,8-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트(180㎎) 및 5-클로로피리딘-3-보론산(100㎎)을 사용하여 일반 방법 B에 따라서 제조하여 목적하는 생성물을 잔류물(130㎎, 53%)로서 제공하였다.
UPLC-MS(산성 방법, 2분): rt 1.21분, m/z 505/507 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) δ ppm 9.44-9.46 (m, 1H), 8.61-8.65 (m, 1H), 7.59-7.65 (m, 1H), 7.35-7.43 (m, 3H), 7.08-7.08 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.62-6.69 (m, 1H), 6.11-6.20 (m, 1H), 4.12-4.15 (m, 2H), 3.99-4.02 (m, 2H), 3.69-3.72 (m, 2H), 3.14-3.18 (m, 2H), 2.95-2.98 (m, 2H), 1.49-1.50 (m, 9H)
단계 2 테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-아민
tert-부틸 4-((2-(1H-인돌-3-일)에틸)아미노)-2-(5-클로로피리딘-3-일)-7,8-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트(130㎎)를 사용하여 일반 방법 C에 따라서 제조하여, 목적하는 생성물을 백색 고체(50㎎, 48%)로서 제공하였다.
UPLC-MS(염기성 방법, 4분): rt 1.73분, m/z 405/407 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 10.77-10.90 (m, 1H), 9.34-9.42 (m, 1H), 8.68-8.73 (m, 1H), 8.56-8.61 (m, 1H), 7.57-7.65 (m, 1H), 7.31-7.38 (m, 1H), 7.17-7.23 (m, 1H), 7.03-7.12 (m, 1H), 6.94-7.03 (m, 2H), 3.71-3.82 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.92-3.08 (m, 4H), 2.59-2.65 (m, 2H) (교환 가능한 1H 보이지 않음).
실시예 28 N-(2-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)-2-(5-플루오로피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-아민의 제조
Figure pct00038
단계 1 tert-부틸-4-((2-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)-2-클로로-7,8-디 하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트
tert-부틸 2,4-디클로로-7,8-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트(200㎎) and 2-(1H-2-벤조이미다졸릴-에틸아민(105㎎, 1당량)을 사용하여 일반 방법 A에 따라서 제조하고, 여과하고, DCM으로 헹군 후 목적하는 생성물을 백색 고체(105㎎, 37%)로서 제공하였다.
UPLC-MS(산성 방법, 2분): rt 0.85분, m/z 429/431 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.50-7.67 (m, 2H), 7.37-7.45 (m, 1H), 7.05-7.18 (m, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.74-3.87 (m, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.07-3.17 (m, 2H), 2.56-2.65 (m, 2H), 1.41 (s, 9H) (교환 가능한 1H 보이지 않음).
단계 2 tert-부틸-4-((2-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)-2-(5-플루오로피리딘-3-일)-7,8-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트
tert-부틸 4-((2-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)-2-클로로-7,8-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트(100㎎) 및 5-플루오로피리딘-3-보론산(70㎎)을 사용하여 일반 방법 B에 따라서 제조하여 목적하는 생성물(60㎎, 75%)을 제공하였다.
UPLC-MS(산성 방법, 2분): rt 0.90분, m/z 490 [M+H]+
19F NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm -127.69 양성자 디커플링됨
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 12.21-12.31 (m, 1H), 9.31-9.36 (m, 1H), 8.66 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.35-8.43 (m, 1H), 7.50-7.57 (m, 1H), 7.33-7.42 (m, 2H), 7.07-7.13 (m, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.93-4.02 (m, 2H), 3.60-3.68 (m, 2H), 3.16-3.24 (m, 2H), 2.69-2.77 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)
단계 3 N-(2-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)-2-(5-플루오로피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-아민
tert-부틸 4-((2-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)아미노)-2-(5-플루오로피리딘-3-일)-7,8-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트(55㎎)를 사용하여 일반 방법 C에 따라서 제조하여 목적하는 생성물을 회백색 고체(25㎎, 58%)로서 제공하였다.
UPLC-MS(염기성 방법, 4분): rt 1.22분, m/z 390 [M+H]+
19F NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm -127.82 양성자 디커플링됨
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 12.17-12.36 (m, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.64 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.32-8.45 (m, 1H), 7.47-7.58 (m, 1H), 7.36-7.44 (m, 1H), 7.01-7.16 (m, 3H), 3.88-4.02 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.12-3.26 (m, 2H), 2.89-3.03 (m, 2H), 2.59-2.67 (m, 2H) (교환 가능한 1H 보이지 않음).
실시예 29 N-(2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸)-2-(5-플루오로피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민의 제조
Figure pct00039
단계 1 tert-부틸 2-클로로-4-((2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸)아미노)-5,8-디하이드로 피리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-카르복실레이트
t-부틸 2,4-디클로로-5,6-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)-카르복실레이트(250㎎) 및 2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에탄아민 염산염(176mg, 1당량)을 사용하여 일반 방법 A에 따라서 제조하였다. DCM을 사용한 배산처리에 의한 정제는 목적하는 생성물을 백색 고체(110㎎, 30%)로서 제공하였다. UPLC-MS(산성 방법, 2분): rt 1.23분, m/z 446/448 [M+H]+
19F NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm -122.42 양성자 디커플링됨
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 10.84-10.93 (m, 1H), 7.60-7.67 (m, 1H), 7.49-7.58 (m, 1H), 7.15-7.20 (m, 1H), 7.06-7.13 (m, 1H), 6.79-6.87 (m, 1H), 4.26 (br s, 2H), 3.53-3.65 (m, 4H), 2.89-2.96 (m, 2H), 2.30-2.40 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)
단계 2 tert-부틸 4-((2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸)아미노)-2-(5-플루오로피리딘-3-일)-5,8-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-카르복실레이트
tert-부틸 2-클로로-4-((2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸)아미노)-5,8-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-카르복실레이트(105㎎) 및 5-플루오로피리딘-3-보론산(65㎎)을 사용하여 일반 방법 B에 따라서 제조하여 목적하는 생성물(55㎎, 74%)을 고체로서 제공하였다.
UPLC-MS(산성 방법, 2분): rt 1.26분, m/z 507 [M+H]+
19F NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm -122.49/-127.68 양성자 디커플링됨
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 10.86-10.93 (m, 1H), 9.26-9.33 (m, 1H), 8.64-8.70 (m, 1H), 8.25-8.32 (m, 1H), 7.52-7.58 (m, 2H), 7.18-7.22 (m, 1H), 7.06-7.13 (m, 1H), 6.77-6.85 (m, 1H), 4.37-4.44 (m, 2H), 3.74-3.83 (m, 2H), 3.60-3.68 (m, 2H), 2.98-3.06 (m,2H), 2.39-2.46 (m, 2H), 1.44 (s, 9H)
단계 3 1N-(2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸)-2-(5-플루오로피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민
tert-부틸 4-((2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸)아미노)-2-(5-플루오로피리딘-3-일)-5,8-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-카르복실레이트(55㎎)를 사용하여 일반 방법 C에 따라서 제조하여 목적하는 생성물(14㎎, 32%)을 갈색 고체로서 제공하였다.
UPLC-MS(염기성 방법, 4분): rt 1.65분, m/z 407 [M+H]+
19F NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm -122.48, -127.80 양성자 디커플링됨
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 10.83-10.95 (m, 1H), 9.24-9.33 (m, 1H), 8.60-8.68 (m, 1H), 8.21-8.32 (m, 1H), 7.53-7.62 (m, 1H), 7.17-7.23 (m, 1H), 7.04-7.14 (m, 2H), 6.76-6.87 (m, 1H), 3.67-3.85 (m, 4H), 2.95-3.08 (m, 4H), 2.28-2.40 (m, 2H) (교환 가능한 1H 보이지 않음).
실시예 30 N-(2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸)-2-(5-플루오로피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민의 제조
Figure pct00040
단계 1 tert-부틸 2-클로로-4-((2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸)아미노)-5,8-디하이드로 피리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-카르복실레이트
tert-부틸 2,4-디클로로-5,8-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-카르복실레이트(250㎎) 및 2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)에탄아민 염산염(176mg, 1당량)을 사용하여 일반 방법 A에 따라서 제조하였다. DCM을 사용한 배산처리에 의한 정제는 목적하는 생성물을 백색 고체(157㎎, 43%)로서 제공하였다.
UPLC-MS(산성 방법, 2분): rt 1.22분, m/z 446/448 [M+H]+
19F NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm -125.70 양성자 디커플링됨
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 10.88-10.97 (m, 1H), 7.49-7.65 (m, 1H), 7.38-7.46 (m, 1H), 7.38-7.46 (m, 1H), 7.29-7.35 (m, 1H), 7.23-7.29 (m, 1H), 6.85-6.95 (m, 1H), 4.19-4.31 (m, 2H), 3.57 (br d, J=5.9 Hz, 4H), 2.85-2.98 (m, 2H), 2.30-2.41 (m, 2H), 1.42 (s, 9H)
단계 2 tert-부틸 4-((2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸)아미노)-2-(5-플루오로피리딘-3-일)-5,8-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-카르복실레이트
tert-부틸 2-클로로-4-((2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸)아미노)-5,8-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-카르복실레이트(150㎎) 및 5-플루오로피리딘-3-보론산(120㎎)을 사용하여 일반 방법 B에 따라서 제조하여 목적하는 생성물을 백색 고체(100㎎, 59%)로서 제공하였다.
UPLC-MS(염기성 방법, 2분): rt 1.29분, m/z 507 [M+H]+
19F NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm -125.66/-127.62 양성자 디커플링됨
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 10.89-10.96 (m, 1H), 9.25-9.31 (m, 1H), 8.63-8.69 (m, 1H), 8.24-8.32 (m, 1H), 7.24-7.34 (m, 4H), 6.84-6.93 (m, 1H), 4.35-4.43 (m, 2H), 3.72-3.84 (m, 2H), 3.60-3.68 (m, 2H), 2.95-3.04 (m, 2H), 2.41-2.46 (m, 2H), 1.44 (s, 9H)
단계 3 N-(2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸)-2-(5-플루오로피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민
tert-부틸 4-((2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸)아미노)-2-(5-플루오로피리딘-3-일)-5,8-디하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(6H)-카르복실레이트(100㎎)를 사용하여 일반 방법 C에 따라서 제조하여 목적하는 생성물을 백색 고체(23㎎, 28%)로서 제공하였다.
UPLC-MS(염기성 방법, 4분): rt 1.63분, m/z 407 [M+H]+
19F NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm -125.66/ -127.78 양성자 디커플링됨
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 10.92 (br s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.64 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.22-8.32 (m, 1H), 7.26-7.34 (m, 3H), 7.06 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 3.77 (br d, J=7.0 Hz, 2H), 3.64-3.73 (m, 2H), 3.17 (d, J=5.1 Hz, 3H), 2.88-3.10 (m, 6H), 2.32 (br s, 4H)
실시예 31 N-(2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸)-2-(5-플루오로피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-아민의 제조
Figure pct00041
단계 1 tert-부틸 2-클로로-4-((2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸)아미노)-7,8-디하이드로 피리도 [4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트
tert-부틸 2,4-디클로로-7,8-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트(250㎎) 및 2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에탄아민 염산염(176㎎, 1당량)을 사용하여 일반 방법 A에 따라서 제조하였다. Biotage(Telos 12g, 용리액 DCM/MeOH 0 to 5%) gave 목적하는 생성물 as a beige foam (346㎎, 94%) (Contain 10% of regioisomer).
UPLC-MS(산성 방법, 2분): rt 1.22분, m/z 446/448 [M+H]+
19F NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm -122.41 양성자 디커플링됨
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 10.84-10.93 (m, 1H), 7.61-7.68 (m, 1H), 7.48-7.58 (m, 1H), 7.16-7.20 (m, 1H), 7.07-7.14 (m, 1H), 6.84 (br dd, J=2.3, 1.1 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.52-3.64 (m, 4H), 2.88-2.98 (m, 2H), 2.55-2.65 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)
단계 2 tert-부틸 4-((2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸)아미노)-2-(5-플루오로피리딘-3-일)-7,8-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트
tert-부틸 2-클로로-4-((2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸)아미노)-7,8-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트(160㎎) 및 5-플루오로피리딘-3-보론산(120㎎)을 사용하여 일반 방법 B에 따라서 제조하여 목적하는 생성물(160㎎, 88%)을 백색 고체로서 제공하였다.
UPLC-MS(염기성 방법, 2분): rt 1.30분, m/z 507 [M+H]+
19F NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm -122.48, -127.66 양성자 디커플링됨
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 10.85-10.96 (m, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.62-8.70 (m,1H), 8.24-8.33 (m, 1H), 7.51-7.60 (m, 1H), 7.25-7.38 (m, 1H), 7.17-7.24 (m, 1H), 7.06-7.13 (m, 1H), 6.75-6.87 (m, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.72-3.85 (m, 2H), 3.59-3.69 (m, 2H), 2.98-3.09 (m, 2H), 2.68-2.77 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)
단계 3 N-(2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸)-2-(5-플루오로피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-아민
tert-부틸 4-((2-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸)아미노)-2-(5-플루오로피리딘-3-일)-7,8-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트(160㎎)를 사용하여 일반 방법 C에 따라서 제조하여 목적하는 생성물을 백색 고체(17㎎, 14%)로서 제공하였다.
UPLC-MS(염기성 방법, 4분): rt 1.63분, m/z 407 [M+H]+
19F NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm -122.50 / -127.82 양성자 디커플링됨
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 10.89 (br s, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.65 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.23-8.32 (m, 1H), 7.51-7.61 (m, 1H), 7.20 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.10 (dd, J=10.2, 2.3 Hz, 1H), 6.97 (t, J=5.5 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 3.76 (br d, J=7.3 Hz, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.88-3.06 (m, 5H), 2.61-2.68 (m, 2H).
실시예 32 N-(2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸)-2-(5-플루오로피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-아민
Figure pct00042
단계 1 tert-부틸 2-클로로-4-((2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸)아미노)-7,8-디하이드로 피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트
tert-부틸 2,4-디클로로-7,8-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트(250㎎) 및 2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)에탄아민 염산염(176mg, 1당량)을 사용하여 일반 방법 A에 따라서 제조하였다. Biotage(Telos 12g, 용리액 DCM/MeOH 0에서 5%)를 사용한 정제는 목적하는 생성물을 베이지색 발포체(348㎎, 95%)(10%의 위치이성질체)로서 제공하였다.
UPLC-MS(산성 방법, 2분): rt 1.21분, m/z 446/448 [M+H]+
19F NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm -125.67 양성자 디커플링됨
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 10.88-10.96 (m, 1H), 7.48-7.63 (m, 1H), 7.39-7.46 (m, 1H), 7.30-7.35 (m, 1H), 7.26 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.86-6.94 (m, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.58 (br d, J=5.9 Hz, 4H), 2.86-2.95 (m, 2H), 2.56-2.64 (m, 2H), 1.40-1.46 (m, 9H)
단계 2 tert-부틸 4-((2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸)아미노)-2-(5-플루오로피리딘-3-일)-7,8-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트
tert-부틸 2-클로로-4-((2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸)아미노)-7,8-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트(160㎎) and 5-플루오로피리딘-3-보론산(120㎎)을 사용하여 일반 방법 B에 따라서 제조하여 목적하는 생성물을 백색 고체(150㎎, 82%)로서 제공하였다.
UPLC-MS(염기성 방법, 2분): rt 1.29분, m/z 507 [M+H]+
19F NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm -125.64, -127.61 양성자 디커플링됨
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 10.89-10.97 (m, 1H), 9.26-9.32 (m, 1H), 8.63-8.68 (m, 1H), 8.24-8.32 (m, 1H), 7.22-7.36 (m, 4H), 6.83-6.94 (m, 1H), 4.19-4.30 (m, 2H), 3.72-3.84 (m, 2H), 3.58-3.69 (m, 2H), 2.97-3.05 (m, 2H), 2.69-2.78 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)
단계 3 N-(2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸)-2-(5-플루오로피리딘-3-일)-5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-4-아민
tert-부틸 4-((2-(5-플루오로-1H-인돌-3-일)에틸)아미노)-2-(5-플루오로피리딘-3-일)-7,8-디하이드로피리도[4,3-d]피리미딘-6(5H)-카르복실레이트(150㎎)를 사용하여 일반 방법 C에 따라서 제조하여 목적하는 생성물(11㎎, 9%)을 백색 고체로서 제공하였다.
UPLC-MS(염기성 방법, 4분): rt 1.61분, m/z 407 [M+H]+
19F NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm -125.66 / -127.78 양성자 디커플링됨
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 10.92 (br s, 1H), 9.29 (t, J=1.6 Hz, 1H), 8.64 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.23-8.33 (m, 1H), 7.23-7.35 (m, 3H), 6.83-6.98 (m, 2H), 3.75 (br d, J=7.7 Hz, 2H), 3.55 (s, 2H), 2.87-3.08 (m, 6H), 2.57-2.68 (m, 3H)
실시예를 선택된 생물학적 검정으로 2회 이상 시험하였다. 데이터를 pIC50(-log10IC50) 값의 산술 평균으로 보고하며, 식 중, IC50은 효능제(KYNA) 반응의 50% 저해를 생성하는 화합물의 농도로서 정의된다.
본 발명의 화합물의 시험관내 활성을 하기 검정으로 평가하였다.
시험관내 검정 1: U937 세포에서의 AhR 길항작용(Promega P450-Glo™ 검정)
AhR 길항작용을 U937 세포(인간 조직구 림프종으로부터 유래된 골수 계통 세포주)에서 평가하였다. ). 리간드는 세포질에서 AhR에 결합하고, AhR-리간드 복합체는 핵으로 전위되어 AhR 핵 전위자(Arnt)와 이종이합체를 형성한다. 이러한 복합체는 CYP1A1 프로모터의 5' 상류 영역에 내의 제노바이오틱 반응 요소(xenobiotic response element: XRE)에 결합하여, CYP1A1 발현을 향상시킨다. 그 다음 루시페린-CEE의 루시페린으로의 전환을 평가함으로써 CYP1A1 활성을 결정하는데, 이것은 그 다음 루시페라제와 반응하여 광을 생성시킨다. 생성되는 광의 양은 시토크롬 P450 활성에 정비례한다.
Ultraculture 무혈청 배지(Lonza)의 U937 세포를 둥근 바닥 96웰 조직 배양 플레이트에 웰당 100,000개 세포로 플레이팅하였다. 7가지 농도의 시험 화합물(최종 [DMSO] 1%)을 첨가하고, 300 μM KYNA를 첨가하기 전에 10분 동안 인큐베이션시켰다. 이어서 플레이트를 37℃, 85% 이상의 습도, 5% CO2에서 24시간 동안 인큐베이터에 넣어 두었다. 상청액을 흡인한 후, CYP1A1 기질 루시페린-CEE([최종] 83 μM)를 첨가하고, 3시간 동안 인큐베이션시킨 후, 루시페린 검출 시약을 첨가하여 반응을 중단시키고, 20분 후에 발광을 판독하였다.
시험관내 검정 2: CYP1A1 저해 검정
시험 화합물의 직접 CYP1A1 저해 활성을 또한 Promega P450-Glo™ 검정 시스템을 사용하여 평가하였다. 시험 화합물의 7가지의 농축액을 ½ 면적 백색 96웰 플레이트에 첨가하였다. Cypex CYP1A1 박토좀(bactosome)([최종] 0.5 p㏖) 및 CYP1A1 기질 루시페린 -CEE([최종] 30 μM)을 0.1 M 인산 칼륨 완충액 중에서 제조하고, 시험 화합물과 함께 37℃에서 5분 동안 인큐베이션시켰다. 이어서 0.2 mM의 NADPH를 플레이트에 첨가하고, 37℃에서, 10분 동안 인큐베이션시켰다. 루시페린 검출 시약을 첨가하여 반응을 중단시키고, 20분 후에 발광을 판독하였다.
Figure pct00043

Claims (29)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00044
    (I)
    식 중,
    Y는 R5 및 R6으로 치환된, N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 5 또는 6원의 고리이고;
    R1은 H, C1-3 알킬, (-CH2)pCN, -COC1-3 알킬, -CO(CH2)qNR7R8, -SO2C1-3 알킬, -SO2NR7R8, -(CH2)qPh, -C(O)Z이고;
    R2는 H 또는 C1-3 알킬이고;
    R3은 H 또는 C1-3 알킬이고;
    R4는 치환체 R9 및 R10을 갖는, N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 갖는 9 또는 10원의 헤테로아릴(인돌-3-일 또는 벤즈이미다졸-2-일)이고;
    R5는 H, 하이드록시, 할로겐(예컨대, F, Cl), CN 또는 C1-3 알킬 기, -CO(CH2)qNR7R8, -SO2C1-3 알킬, -SO2 NR7R8이고;
    R6은 H, 하이드록시, 할로겐(예컨대, F, Cl), CN 또는 C1-3 알킬 기, -CO(CH2)qNR7R8, -SO2C1-3 알킬, -SO2 NR7R8이고;
    R7은 H 또는 C1-3 알킬, 예컨대, -CH3이고;
    R8은 H 또는 C1-3 알킬, 예컨대, -CH3이고;
    R9는 H, 하이드록시, 할로겐(예컨대, F, Cl), CN 또는 C1-3 알킬 기, -CO(CH2)q NR7R8, -SO2C1-3 알킬, -SO2 NR7R8이고;
    R10은 H, 하이드록시, 할로겐(예컨대, F, Cl), CN 또는 C1-3 알킬 기, -CO(CH2)q NR7R8, -SO2C1-3 알킬, -SO2 NR7R8이고;
    R11은 H 또는 C1-3 알킬, 예컨대, -CH3이고;
    X는 NR11 또는 O이고;
    Z는 하이드록시, 할로겐(예컨대, F, Cl), CN, C1-3 알킬로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체를 선택적으로 보유하는 (즉, N, O 및 S로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자, 예를 들어 1 또는 2개의 질소를 갖는) 5 또는 6원의헤테로아릴이고;
    b는 정수 1 또는 2이고;
    n은 정수 1 또는 2이고;
    m은 정수 1 또는 2이고;
    p는 정수 1, 2 또는 3이고;
    q는 0, 1, 2 또는 3임.
  2. 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00045
    (II)
    식 중, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, b, n 및 m은 화학식 (I)의 화합물에 대해서 상기에 정의된 바와 같음.
  3. 하기 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00046
    (III),
    식 중, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, b, n 및 m은 화학식 (I)의 화합물에 대해서 상기에 정의된 바와 같음.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, n은 2인, 화합물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, n은 1인, 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, m은 2인, 화합물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, m은 1인, 화합물.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (IV)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00047
    (IV),
    식 중, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 b는 화학식 (I)의 화합물에 대해서 상기에 정의된 바와 같음.
  9. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (V)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00048
    (V),
    식 중, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 b는 화학식 (I)의 화합물에 대해서 상기에 정의된 바와 같음.
  10. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (VI)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00049
    ,
    식 중, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 b는 화학식 (I)의 화합물에 대해서 상기에 정의된 바와 같음.
  11. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (VII)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00050
    (VII),
    식 중, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 b는 화학식 (I)의 화합물에 대해서 상기에 정의된 바와 같음.
  12. 제11항에 있어서, R2는 H인, 화학식 (VII)의 화합물.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, R3은 H인, 화학식 (VII)의 화합물.
  14. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 H, CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3. -C(O)N(CH3)2, -CH2CN, -SO2NH2, -SO2CH3, -SO2N(CH3)2, -CH2Ph 및 -C(O)1-Me-피라졸-5-일로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
  15. 제14항에 있어서, R1은 H, -CH2CN, -SO2CH3, -SO2N(CH3)2 및 -C(O)N(CH3)2로부터 선택되는, 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 H 또는 -CH3인, 화합물.
  17. 제16항에 있어서, R2는 H인, 화합물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 H 또는 -CH3인, 화합물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 인돌릴(예컨대, 인돌-3-일) 및 벤즈이미다졸릴(예컨대, 벤즈이미다졸-2-일)로부터 선택되는, 화합물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R5는 H, Fl, Cl, CN 및 -CH3로부터 선택되는, 화합물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, R6은 H, Fl, Cl, CN 또는 -CH3인, 화합물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 H 및 -CH3로부터 선택되는, 화합물.
  23. 제22항에 있어서, R7은 -CH3인, 화합물.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, R8은 H 및 -CH3로부터 선택되는, 화합물.
  25. 제24항에 있어서, R8은 H인, 화합물.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R11은 H인, 화합물.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
  28. 치료 유효량의 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 제27항에 정의된 바와 같은 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 환자를 치료하는 방법.
  29. 암의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제27항에 따른 조성물의 용도.
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