KR20220153595A - AhR 신호전달의 조절에 유용한 피리도피리미딘 유도체 - Google Patents

AhR 신호전달의 조절에 유용한 피리도피리미딘 유도체 Download PDF

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KR20220153595A
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제임스 알 히친
사라 메이저
마이클 스톡스
웬디 톰린슨
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재규어 테라퓨틱스 피티이 리미티드
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Abstract

본 개시내용은, 하기 화학식 (I)의 화합물:
Figure pct00029
, 화학식 (II)의 화합물, 화학식 (III)의 화합물, 화학식 (IV)의 화합물, 화학식 (V)의 화합물, 화학식 (VI)의 화합물, 화학식 (VII)의 화합물, 특히 AhR인 경우 저해제, 이들 중 어느 하나를 포함하는 약제학적 제형, 치료, 특히 암의 치료에서 상기 화합물 또는 조성물의 용도에 관한 것이다.

Description

AhR 신호전달의 조절에 유용한 피리도피리미딘 유도체
본 발명은 본 명세서에 기재되고 정의된 바와 같은 일반 화학식 (I)의 화합물, 상기 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 조합물, 및 단독 작용제로서 또는 다른 활성 성분과 조합하여, 질환, 특히 이상 조절된(dysregulated) 면역 기능과 관련된 암 또는 병태 또는 비정상적인 AhR 신호전달과 연관된 다른 병태의 치료 또는 예방을 위한 상기 화합물 및 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다. 이러한 화합물은 또한 조혈 줄기 세포(hematopoietic stem cell: HSC)의 확장 및 유전되는 면역학적 질환 및 자가면역 질환 및 다양한 조혈 장애를 가진 환자의 치료를 위한 자가 또는 동종이계 이식에서 HSC의 사용에 유용할 수 있다.
아릴 탄화수소 수용체(aryl hydrocarbon receptor: AhR)는 기본적인 나선-고리-나선-Per/ARNT/Sim 패밀리의 패밀리에 속하는 리간드-활성화 인자이다. 세포질에서 리간드 결합 후, AhR은 Hsp90 및 AhR-상호작용 단백질인 XAP2와의 복합체로부터 해리되어, 결찰된 AhR이 핵으로 전위되도록 한다. 거기에서, AhR은 AhR 핵 전위자(AhR nuclear translocator: ARNT)와 이합체화하고, 그 다음 제노바이오틱 반응 요소(xenobiotic response element: XRE)에 결합하여, 다수의 상이한 조직에서 여러 표적 유전자의 상향 조절 또는 하향 조절을 촉진한다. AhR은 환경 독소에 결합하고, 제거에 필요한 CYP1A1, CYP1A2 및 CYP1B1을 포함하는 다양한 사이토크롬 P450 패밀리의 다양한 군을 유도하는 것으로 가장 널리 공지되어 있다. 제노바이오틱스에 의한 AhR의 활성화는 이 수용체가 배아발생, 종양발생 및 염증을 포함하는 다양한 생리적 과정에서 역할을 한다는 것을 입증하였다(Esser & Rannug, Pharmacol Rev, 2015, 67:259; Roman et al., Pharmacol Ther, 2018, 185:50).
AhR은 수지상 세포, 대식세포, T 세포, NK 세포 및 B 세포를 포함하는 다수의 면역 세포 유형에서 발현되며, 면역조절에 중요한 역할을 한다(Quintana & Sherr, Pharmacol Rev, 2013, 65:1148; Nguyen et al., Front Immunol, 2014, 5:551). 고전적인 외인성 AhR 효능제(agonist), 예컨대, 2,3,7,8-테트라클로로다이벤조-p-다이옥신(TCDD)의 독성/역효과는 널리 공지되어 있고, 심각한 면역억제 및 악성종양의 발생을 포함한다(Esser et al., Trends Immunol, 2009, 30:447; Feng et al., Biochimica et Biophysica Acta, 2013, 1836:197). 면역 세포에 대한 AhR 효능제의 생리학적 효과는 조절 T 세포(Treg) 생성의 촉진(Pot, Swiss Med Wkly, 2012, 142:w13592), Th17 세포 분화 및 활성화의 조절(Baricza et al., Cell Mol Life Sci, 2016, 73:95) 및 및 인간 활성화된 말초 혈액 단핵 세포 및 T 세포로부터의 인터류킨-22(IL-22) 발현 및/또는 방출의 자극(Ramirez et al., Eur J Immunol, 2010, 40:2450; Effner et al., Sci Rep, 2017, 7:44005)을 포함한다. AhR은 또한 수지상 세포 및 대식세포와 같은 항원 제시 세포의 기능을 조절한다. AhR 활성화는 클래스 II 주조직 적합성 복합체 및 공-자극성 분자의 발현을 감소시키고, 수지상 세포에 의한 Th1 및 Th17 분극 사이토카인의 생산을 감소시킨다(Mezrich et al., J Immunol, 2010, 185:3190; Nguyen et al., Proc Natl Acad Sci USA, 2010, 107:19961; Quintana et al., 2010 Proc Natl Acad Sci USA, 107:20768). 사실, AhR 활성화는 DC가 Treg의 분화를 촉진시키는 능력을 향상시킨다(Jurado-Manzano et al., 2017, Immunol Lett, 190:84).
제노바이오틱스 이외에도, AhR은 키누레닌(KYN) 및 키누렌산(KYNA)을 포함하는 트립토판 분해의 대사 산물에 결합할 수 있다. 인돌아민 2,3 다이옥시게나제 1 및 2(IDO1/IDO2) 및 트립토판 2,3-다이옥시게나제 2(TDO2)는 KYN 대사 경로의 수임(commitment) 단계를 촉매하고, 면역 세포(IDO1) 및 다양한 암세포(IDO1 및 TDO2)에서 발현된다(Pilotte et al., Proc Nat Acad Sci, 2012, 109:2497). IDO1의 저해제는 암세포를 인식하고 제거하기 위해 면역계를 자극하는 잠재적인 새로운 치료제로 많은 관심을 받아왔다(Cheong & Sun, Trends Pharmacol Sci, 2018, 39:307). 전통적으로 IDO1의 면역억제 효과는 주로 키나제 GCN2(general control non-derepressible 2)를 활성화시키고 종양 배출 림프절 그리고 종양 미세 세포 둘 다에서 T 세포 증식/활성화를 저해하는 트립토판의 수준을 감소시키는데 기인되어 왔다. 보다 최근에는 IDO 저해제의 효능 중 일부가 AhR 효능제의 생산 감소의 결과일 수 있음이 분명해졌다. 이러한 내인적으로 생성된 AhR 효능제는 수지상 세포에서 IDO1의 상향조절(Julliard et al., Front Immunol, 2014, 5:458), T 세포 증식의 저해(Frumento et al., J Exp Med, 2002; 196:459; Terness et al., J Exp Med, 2002; 196: 447; Opitz et al., Nature, 2011, 478:197) 및 세포독성 T 림프구에서 PD-1 발현의 상향조절(Liu et al., Cancer Cell, 2018; 33:480)을 비롯한 면역 세포에 대한 다양한 효과를 도출하는 것으로 밝혀져 있다. 위에서 강조한 바와 같이, IDO1은 내인성 AhR 효능제의 유일한 공급원은 아니다. TDO2는 주로 간에서 발현되지만, 일부 암, 특히 악성 신경 교종, 간세포 암종, 흑색종, 방광암, 유방암, 폐암 및 결장암에서도 구성적으로 발현된다(Opitz et al., Nature, 2011, 478:197; Pilotte et al., Proc Nat Acad Sci, 2012, 109:2497; D'Amato et al., Cancer Res, 2015, 75(21):4651; Hsu et al., Oncotarget, 2016, 7(19): 27584; Chen et al., Dis Markers, 2016, 2016:8169724). 이러한 데이터는, AhR 길항제가 공급원에 관계없이 내인성 AhR 효능제 신호전달을 약화시킬 것이기 때문에, 선택적 IDO-1 저해제보다 더 넓은 효능을 가질 수 있음을 시사한다. 이러한 주장은 내인성 AhR 효능제를 생성할 수 있는 또 다른 효소인 인터류킨-4 유도 1(IL4I1)의 최근의 발견에 의해 더욱 가중되었다(Sadik et al., Cell, 2020, 182:10).
면역 세포에 대한 효과 이외에도, 이러한 내인성 효능제는 또한 종양에 대한 직접적인 효과를 통해 암 진행에 연루되어 왔다. 예를 들어, KYN은 인간 교모세포종 세포 생존 및 이동을 증가시킨다(Opitz et al., Nature, 2011, 478:197). 몇몇 다른 연구가 또한 환경 리간드가 없을 때 암 진행에서 AhR을 연루시키고 있다. AhR-억제제(AHRR) 단백질은 몇몇 인간 암에서 종양 억제인자 유전자로 작용한다(Zudaire et al., J Clin Invest, 2008, 118:640). 유방암 세포에서 AhR 발현 및 "구성적"(내인성 리간드-유도) 활성은 종양 공격성(Schlezinger et al., Biol Chem, 2006, 387:1175; Yang et al., J Cell Biochem, 2008, 104:402) 및 종양 침습과 연관된 유전자의 발현 제어(Yang et al., Oncogene, 2005, 24:7869)와 상관관계가 있다. 비-악성 인간 유방 상피 세포에서 이소성 AhR 발현은 상피에서 중간엽으로의 전이, 세포 성장률의 50% 초과의 증가(Brooks & Eltom, Curr Cancer Drug Targets, 2011, 11:654) 및 덜 공격적인 표현형으로의 중간엽에서 상피 세포로의 회귀와 일치하는 인간 유방암 세포주에서의 AhR 넉다운 유도된 유전자 변화(Narasimhan et al., Int J Mol Sci, 2018, 19:1388)를 유도한다. AhR 길항제 또는 AhR 넉다운은 배양물에서 인간 유방암 세포의 증식, 생존, 침습성 및 이동을 감소시키고(Parks et al., Mol Pharmacol, 2014, 86:593; D'Amato et al., Cancer Res, 2015, 75(21):4651; Narasimhan et al., Int J Mol Sci, 2018, 19:1388), 교모세포종 세포의 생존을 감소시키는 것(Gramatzki et al., Oncogene, 2009, 28:2593; Opitz et al., Nature, 2011, 478:197; Guastella et al., J Neuro-oncol, 2018, in press)으로 밝혀져 있다. 마지막으로, AhR 길항제는 종양의 개시, 진행 및 전이를 유도하는 종양 세포의 하위세트인 암 줄기 세포(CSC)에 의해 형성되는 종양구의 형성을 차단한다(Stanford et al., Mol Cancer Res, 2016, 14:696).
따라서, 면역 세포로부터 그리고 종양 세포로부터 방출되는 AhR 효능제는 자가분비 및 주변분비 방식으로 작용하여 종양 성장을 촉진시킨다. 따라서 이러한 효과를 감소시키거나 차단하는 제제는 이상 조절된 면역 기능을 갖는 암 및/또는 병태의 치료에 유용할 수 있다. 따라서, 이러한 제제는 또한 비만(Rojas et al., Int J Obesity, 2020, 44:948) 및 다양한 바이러스 감염(Giovannoni et al., Nat Neurosci. 2020, 23:939; Giovannoni et al., Res Sq. 2020, rs.3.rs-25639)을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 소정 범위의 기타 질환/병태에 유용할 수 있다.
WO2017/202816은 이상 조절되는 면역 반응을 갖는 암 및/또는 병태 또는 비정상적인 AhR 신호전달과 연관된 다른 장애의 치료 또는 예방을 위한 화합물 및 조성물에 관한 것이다. 특히, WO2017/202816, WO2018/146010 및 WO2019/101642는 그 중에서도 AhR 기능을 저해할 수 있는 헤테로환식 화합물에 관한 것이다.
WO2020/081840은 아릴 탄화수소 수용체 길항제, 예컨대, 치환된 이미다조피리딘 및 이미다조피라진뿐만 아니라, 이러한 제제의 존재 하에 조혈 줄기세포 또는 전구 세포를 배양함으로써 조혈 주기 세포를 확장시키는 방법에 관한 것이다.
WO2020/039093은 AhR 조절제로서 테트라하이드로피리도피리미딘 유도체를 사용하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다.
WO2018/153893은 아릴 탄화수소 수용체(AhR) 조절제로서, 특히 AhR 길항제로서 작용할 수 있는 6-아미도-1H-인돌-2-일 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물에 의한 상기 아릴 탄화수소 수용체의 결합을 통한 질환 및/또는 병태의 치료 및/또는 예방을 위한 화합물의 용도에 관한 것이다.
WO2020/021024는 아릴 탄화수소 수용체(AhR) 조절제로서, 특히 AhR 길항제로서 작용할 수 있는 이환식 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물에 의한 상기 아릴 탄화수소 수용체의 결합을 통한 질환 및/또는 병태의 치료 및/또는 예방을 위한 화합물의 용도에 관한 것이다.
WO2020/043880은 단독 제제로서 또는 다른 활성 성분과 조합하여, 질환, 특히 이상 조절된 면역 기능을 갖는 암 또는 병태, 또는 비정상적인 AHR 신호 전달과 연관된 기타 병태를 예방하기 위한, ARH 저해제인 헤테로환식 화합물에 관한 것이다.
WO 2020/018848은, AhR을 길항하는 화합물을 사용함으로써, 줄기세포 및/또는 계통 수임 전구 세포, 예컨대, 조혈 줄기세포 및/또는 계통 수임 전구 세포를 적어도 부분적으로 확장하는 방법에 관한 것이다.
WO2020/050409는 아릴 탄화수소 수용체 길항제 활성을 갖고 혈소판 생성 촉진에 유용한 신규한 헤테로환식 화합물에 관한 것이다.
WO 2019/236766은, AhR을 길항하는 락탐 화합물을 사용함으로써, 줄기 세포 및/또는 계통 수임 전구 세포를 적어도 부분적으로 확장하는 방법에 관한 것이다.
WO2019/018562는, AhR에 의해, 적어도 부분적으로, 조절되는 질병의 치료를 위한 AhR 조절제 화합물로서 헤테로아릴 아마이드를 사용하는 조성물 및 방법에 관한 것이다.
WO 2018/195397은 인돌 AhR 저해제를 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다.
WO 2018/146010은, 질환, 특히, 이상 조절된 면역 기능을 갖는 암 또는 병태의 치료 또는 예방을 위한, 단독 제제로서 또는 다른 활성제와의 조합으로서의 2-헤테로아릴-3-옥소-2,3-다이하이드로피리다진-4-카복스아마이드의 제제에 관한 것이다.
WO2010/059401은 이식을 위한 CD34+ 세포의 수를 확장시키기 위한 화합물 및 조성물에 관한 것이다. 특히, WO 2010/059401은 특히 AhR의 활성 및/또는 발현을 하향조절할 수 있는 헤테로환식 화합물에 관한 것이다.
WO2012/015914는 AhR 활성을 조절하기 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 특히, WO2012/015914는 특히 암 세포 증식 및 종양 세포 침입 및 전이를 저해하기 위해 치료용 조성물에 사용하기 위해 AhR 활성을 조절하는 헤테로환식 화합물에 관한 것이다.
WO2020/051207은 AhR 길항제뿐만 아니라 이러한 제제의 존재하에 조혈 줄기세포 또는 전구 세포를 배양함으로써 AhR 활성을 조절하고 조혈 줄기세포를 확장시키는 방법에 관한 것이다. 부가적으로, 본 개시내용은 이러한 AhR 길항제의 투여에 의해 암과 같은 다양한 병리를 치료하는 방법을 제공한다.
US2018/327411 A1은 AhR과 연관된 다양한 질환, 장애 및 병태를 치료하기 위한 AhR의 저해제로서 유용한 화합물 및 조성물에 관한 것이다.
US2019/389857 A1은 AhR 조절제로서, 특히, AhR 길항제로서 작용할 수 있는 화합물에 관한 것이다.
본 개시내용은 AhR을 저해하는 일반 화학식 (I)의 피리미딘 화합물을 제공한다. 본 개시내용은 하기 단락들에 요약되어 있다:
1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
Figure pct00001
식 중,
Y는, 선택적으로, R5 및 R6으로 치환된, N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 고리이고;
R1은 H, C1-3 알킬, (-CH2)pCN, -COC1-3 알킬, -CO(CH2)qNR7R8, -SO2C1-3 알킬, -SO2NR7R8, -(CH2)qPh, -C(O)Z이고;
R2는 H 또는 C1-3 알킬이고;
R3은 H 또는 C1-3 알킬이고;
R4는, 치환체 R9 및 R10과 함께, N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 갖는 9 또는 10원 헤테로아릴(예컨대, 인돌-3-일 또는 벤즈이미다졸-2-일)이고;
R5는 H, 하이드록시, 할로겐(예컨대, F, Cl), CN, C1-3 알킬, C1-3 알콕시(예컨대, OMe), C1-2 할로알킬(예컨대, CF3), C1-3 알킬(OH), -CO(CH2)qNR7R8, -SO2C1-3 알킬, -SO2 NR7R8이고;
R6은 H, 하이드록시, 할로겐(예컨대, F, Cl), CN, C1-3 알킬, C1-3 알콕시(예컨대, OMe), C1-2 할로알킬(예컨대, CF3), C1-3 알킬(OH), -CO(CH2)qNR7R8, -SO2C1-3 알킬, -SO2 NR7R8(예컨대, H, 하이드록시, 할로겐(예컨대, F, Cl), CN, C1-3 알킬, -CO(CH2)qNR7R8, -SO2C1-3 알킬, -SO2 NR7R8)이고;
R7은 H 또는 C1-3 알킬, 예컨대, -CH3이고;
R8은 H 또는 C1-3 알킬, 예컨대, -CH3이고;
R9는 H, 하이드록시, 할로겐(예컨대, F, Cl), CN, C1-3 알킬, C1-3 알콕시(예컨대, OMe), C1-2 할로알킬(예컨대, CF3), C1-3 알킬(OH), -CO(CH2)q NR7R8, -SO2C1-3 알킬, 또는 -SO2 NR7R8이고;
R10은 H, 하이드록시, 할로겐(예컨대, F, Cl), CN, C1-3 알킬, C1-3 알콕시(예컨대, OMe), C1-2 할로알킬(예컨대, CF3), C1-3 알킬(OH), -CO(CH2)q NR7R8, -SO2C1-3 알킬, 또는 -SO2 NR7R8(예컨대, H, 하이드록시, 할로겐(예컨대, F, Cl), CN, C1-3 알킬, -CO(CH2)q NR7R8, -SO2C1-3 알킬, 또는 -SO2 NR7R8)이고;
R11은 H 또는 C1-3 알킬(예컨대, -CH3)이고;
X는 CH2, S, -SO2, NR11 또는 O이고;
Z는 N, O 및 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자, 예를 들어, 1 또는 2개의 질소를 갖는 5 또는 6원 헤테로아릴이되, 상기 헤테로아릴은 선택적으로 하이드록시, 할로겐(예컨대, F, Cl), CN, C1-3 알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체를 보유하고;
b는 0, 1, 2 또는 3(예를 들어, 0 또는 2)이고;
n은 정수 1 또는 2이고;
m은 정수 1 또는 2이고;
p는 정수 1, 2 또는 3(예컨대, 1)이고;
q는 0, 1, 2 또는 3(예컨대, 0 또는 1)이고,
단, X가 NR11 또는 O이고 b가 1 또는 2인 경우, R5 또는 R9는 C1-3 알콕시(예컨대, OMe), C1-2 할로알킬(예컨대, CF3) 및 C1-3 알킬(OH)로부터 선택된다.
2. Y가 5 또는 6원 질소 함유 고리인, 화학식 (I)의 화합물.
3. 단락 2에 있어서, 고리는 방향족인, 화학식 (I)의 화합물.
4. 단락 3에 있어서, 고리는 피리미딘 또는 피리딘인, 화학식 (I)의 화합물.
5. 단락 4에 있어서, R5는 5번 위치에 위치되는, 화학식 (I)의 화합물.
6. 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
Figure pct00002
식 중, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, b, m 및 n은 화학식 (I)의 화합물에 대해서 위에서 정의되어 있다.
7. 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
Figure pct00003
식 중, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, b, m 및 n은 화학식 (I)의 화합물에 대해서 위에서 정의되어 있다.
8. 단락 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, n이 2인, 화합물.
9. 단락 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, n은 1인, 화합물.
10. 단락 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, m은 2인, 화합물.
11. 단락 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, m은 1인, 화합물.
12. 단락 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 하기 화학식 (IV)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
Figure pct00004
식 중, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 b는 화학식 (I)의 화합물에 대해서 위에서 정의되어 있다.
13. 단락 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 하기 화학식 (V)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
Figure pct00005
식 중, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 b는 화학식 (I)의 화합물에 대해서 위에서 정의되어 있다.
14. 단락 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (VI)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
Figure pct00006
식 중, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 b는 화학식 (I)의 화합물에 대해서 위에서 정의되어 있다.
15. 단락 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 화학식 (VII)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
Figure pct00007
식 중, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 b는 화학식 (I)의 화합물에 대해서 위에서 정의되어 있다.
16. 단락 1 내지 15 중 어느 하나에 있어서, R1은 독립적으로 H, CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(O)CH3, C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -CH2CN, -SO2NH2, -SO2CH3, -SO2N(CH3)2, -CH2Ph, -C(O)1-Me-피라졸-5-일로부터 선택되는, 화합물.
17. 단락 1 내지 15 중 어느 하나에 있어서, R1은 독립적으로 H, CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -C(O)NH2, -C(O)NHCH3, -C(O)N(CH3)2, -CH2CN, -SO2NH2, -SO2CH3, -SO2N(CH3)2, -CH2Ph, -C(O)1-Me-피라졸-5-일로부터 선택되는, 화합물.
18. 단락 17에 있어서, R1은 H, -CH2CN, -SO2CH3 및 -SO2N(CH3)2, -C(O)N(CH3)2인, 화합물
19. 단락 17 또는 18에 있어서, R1은 H인, 화합물.
20. 단락 1 내지 15 중 어느 하나에 있어서, R1은 C1-3 알킬, 예컨대, -CH2CH3인, 화합물.
21. 단락 1 내지 20 중 어느 하나에 있어서, R2는 H 또는 -CH3인, 화합물.
22. 단락 21에 있어서, R2는 H인, 화합물.
23. 단락 1 내지 22 중 어느 하나에 있어서, R3은 H 또는 -CH3인, 화합물.
24. 단락 23에 있어서, R3은 H인, 화합물.
25. 단락 1 내지 24 중 어느 하나에 있어서, R4는 인돌릴(예컨대, 인돌-3-일, 특히 5-플루오로-1H-인돌-3-일) 및 벤즈이미다졸릴(예컨대, 벤즈이미다졸-2-일)로부터 선택되되, 각각은 독립적으로 R9 및 R10을 보유하는, 화합물.
26. 단락 1 내지 24 중 어느 하나에 있어서, R5는 하이드록시, 할로겐(예컨대, F, Cl), CN, C1-3 알킬, C1-3 알콕시(예컨대, OMe), C1-2 할로알킬(예컨대, CF3), C1-3 알킬(OH), -CO(CH2)qNR7R8, -SO2C1-3 알킬, -SO2 NR7R8로부터 선택되는, 화합물.
27. 단락 1 내지 26 중 어느 하나에 있어서, R5는 H, F, Cl, -CF3, -SO2CH3, -CH2CH2OH, CN, -OCH3 및 -CH3로부터 선택되는, 화합물.
28. 단락 1 내지 25 중 어느 하나에 있어서, R5는 H인, 화합물.
29. 단락 1 내지 25 중 어느 하나에 있어서, R5는 F인, 화합물.
30. 단락 1 내지 25 중 어느 하나에 있어서, R5는 Cl인, 화합물.
31. 단락 1 내지 25 중 어느 하나에 있어서, R5는 -CF3인, 화합물.
32. 단락 1 내지 25 중 어느 하나에 있어서, R5는 -SO2CH3인, 화합물.
33. 단락 1 내지 25 중 어느 하나에 있어서, R5는 -CH2CH2OH인, 화합물.
34.단락 1 내지 25 중 어느 하나에 있어서, R5는 CN인, 화합물.
35. 단락 1 내지 25 중 어느 하나에 있어서, R5는 -OCH3인, 화합물.
36. 단락 1 내지 25 중 어느 하나에 있어서, R5는 -CH3인, 화합물.
37. 단락 1 내지 36 중 어느 하나에 있어서, R5는 분자의 나머지 부분에 결합된 원자에 대해서 베타인, 화합물.
38. 단락 1 내지 37 중 어느 하나에 있어서, R6은 H, F, Cl, CN 또는 -CH3인, 화합물.
39. 단락 38에 있어서, R6은 H인, 화합물.
40. 단락 1 내지 39 중 어느 하나에 있어서, R7은 H 및 -CH3로부터 선택되는, 화합물.
41. 단락 40에 있어서, R7은 -CH3인, 화합물.
42. 단락 40에 있어서, R7은 H인, 화합물.
43. 단락 1 내지 42 중 어느 하나에 있어서, R8은 H 및 -CH3로부터 선택되는, 화합물.
44. 단락 43에 있어서, R8은 H인, 화합물.
45. 단락 43에 있어서, R8은 -CH3인, 화합물.
46. 단락 1 내지 45 중 어느 하나에 있어서, R9는 H, F, Cl, -CF3, -SO2CH3, -CH2CH2OH, CN, -OCH3 및 -CH3로부터 선택되는, 화합물.
47. 단락 46에 있어서, R9는 H인, 화합물.
48. 단락 46에 있어서, R9는 F인, 화합물.
49. 단락 46에 있어서, R9는 Cl인, 화합물.
50. 단락 46에 있어서, R9는 CF3인, 화합물.
51. 단락 46에 있어서, R9는 -SO2CH3인, 화합물.
52. 단락 46에 있어서, R9는 - CH2CH2OH인, 화합물.
53. 단락 46에 있어서, R9는 CN인, 화합물.
54. 단락 46에 있어서, R9는 -OCH3인, 화합물.
55. 단락 46에 있어서, R9는 -CH3인, 화합물.
56. 단락 1 내지 55 중 어느 하나에 있어서, R10은 H인, 화합물.
57. 단락 1 내지 56 중 어느 하나에 있어서, R10은 메틸인, 화합물.
58. 단락 1 내지 57 중 어느 하나에 있어서, R11은 H인, 화합물.
59. 단락 1 내지 58 중 어느 하나에 있어서, b는 0인, 화합물.
60. 단락 1 내지 58 중 어느 하나에 있어서, b는 1인, 화합물.
61. 단락 1 내지 58 중 어느 하나에 있어서, b는 2인, 화합물.
62. 단락 1 내지 58 중 어느 하나에 있어서, b는 3인, 화합물.
63. 단락 1 내지 62 중 어느 하나에 있어서, p는 1인, 화합물.
64. 단락 1 내지 63 중 어느 하나에 있어서, q는 1인, 화합물.
65. 단락 1 내지 63 중 어느 하나에 있어서, q는 0인, 화합물.
66. 단락 1 내지 65 중 어느 하나에 있어서, X는 CH2인, 화합물.
67. 단락 1 내지 65 중 어느 하나에 있어서, X는 S인, 화합물.
68. 단락 1 내지 65 중 어느 하나에 있어서, X는 NR11인, 화합물.
69. 단락 1 내지 65 중 어느 하나에 있어서, X는 O인, 화합물.
70. 단락 1 내지 69 중 어느 하나에 따른 화합물 및 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
71. 치료에 사용하기 위한, 단락 1 내지 69 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 단락 70에 따른 약제학적 조성물.
72. 암의 치료에 사용하기 위한, 단락 71에 따른 사용하기 위한 화합물 또는 조성물.
73. 치료적 유효량의 단락 1 내지 69 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화합물 또는 단락 70에 따른 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 환자를 치료하는 방법.
74. 암의 치료용 의약의 제조에서 사용하기 위한, 단락 1 내지 69 중 어느 하나에 정의된 바와 같은 화합물 또는 단락 70에 따른 조성물의 용도.
일 실시형태에서, m은 1이고 n은 1이다. 일 실시형태에서, m은 1이고 n은 2이다. 일 실시형태에서, m은 2이고 n은 1이다. 일 실시형태에서, m은 2이고 n은 2이다. 일 실시형태에서, n은 1이고 m은 1 또는 2이다.
일 실시형태에서, R4는, 예를 들어, 본 개시내용에 따라 치환된, 예컨대, 2; 2 및 5; 및 6번으로부터 선택된 위치에서 치환된, 인돌이다.
일 실시형태에서, R4는 2-트라이플루오로메틸-1H 인돌리-3-일이다.
일 실시형태에서, R4는 6-메톡시-1H 인돌리-3-일이다.
일 실시형태에서, R4는 5-메톡시, 2-메틸-1H 인돌리-3-일이다.
일 실시형태에서, Y는, 예를 들어, R5 및 R6으로 치환된 피리미딘을 포함하는 피리미딘이고, R5 또는 R6 중 적어도 하나는 H가 아니다.
일 실시형태에서, Z는 비치환된다.
일 실시형태에서, X는 O 또는 NH이고, Y는 피리딜 또는 피리미딘일이고, R1은 H 또는 에틸이고, R2는 H이고, R3은 H이고, R4는 인돌릴(예컨대, 특히 2, 2+5 및 6번 위치에서 치환된 인돌-3-일), R5는 F, -OCH3 또는 CF3(예를 들어, 5번 위치에서)이고, R6은 H이고, R9는 H, F 및 OCH3이며, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
본 개시내용은 또한 특히 본 명세서의 어딘가에 기재된 바와 같은, 명세서에 개시된 개별적인 화합물, 이의 약제학적 염, 이의 약제학적 제형 및 이들 중 어느 하나의 치료적 용도를 포함한다.
일 실시형태에서, 본 개시내용은 실시예 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 및 18, 이들 중 어느 하나의 약제학적 염 및/또는 이들 중 어느 하나의 약제학적 제형을 제공한다.
일 실시형태에서, 염은 염화물 및 염산염으로부터 선택된다.
일 실시형태에서, 본 개시내용은 하기를 제공한다:
2-(5-플루오로피리딘-3-일)-N-[2-(6-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]-5H,6H,7H,8H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민); 2-(5-플루오로피리딘-3-일)-N-[2-(6-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]-5H,6H,7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-아민; N-[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-2-(5-메톡시피리딘-3-일)-5H,6H,7H,8H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민); N-[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-2-[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]-5H,6H,7H,8H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민); 2-(5-플루오로피리딘-3-일)-4-{[2-(5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노}-5H,6H,7H,8H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-윰[예컨대, 염화물]; 2-(5-플루오로피리딘-3-일)-N-[2-(6-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]-5H,6H,7H,8H,9H-피리미도[4,5-d]아제핀-4-아민; 7-에틸-2-(5-플루오로피리딘-3-일)-N-[2-(6-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]-5H,6H,7H,8H,9H-피리미도[4,5-d]아제핀-4-아민; 3-(2-{[2-(5-플루오로피리딘-3-일)-5H,6H,7H,8H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시}에틸)-6-메톡시-1H-인돌[예컨대, 염산염]; 2-(5-플루오로피리딘-3-일)-4-({2-[2-(트라이플루오로메틸)-1H-인돌-3-일]에틸}아미노)-5H,6H,7H,8H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-윰[예컨대, 염화물]; 이들 중 어느 하나의 약제학적 염 및/또는 이들 중 어느 하나의 약제학적 제형.
본 개시내용의 화합물은 더욱 통상적으로 존재하는 원소의 형태의 "희귀한" 동위원소, 예를 들어, 중수소인 원자를 포함하는 형태까지 확장된다.
일 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은 AhR 저해제이다.
본 개시내용의 화합물은 이의 방사성표지된 형태를 포함한다.
특히, 본 발명의 화합물은 놀랍게도 AhR을 효과적으로 저해하는 것으로 발견되었다. 상기 화합물은, 외인성 및 내인성 AhR 리간드가 이상조절되는 면역 반응, 예를 들어, 제어되지 않는 세포 성장, 종양 세포의 증식 및/또는 생존, 면역억제를 유도하는 병태의 치료 또는 예방에 유용하다. 이러한 이상조절은 암, 부적절한 세포 면역 반응 및 부적절한 세포 염증 반응의 맥락에서 관찰될 수 있다.
본 발명의 화합물은 놀랍게도 AhR을 효율적으로 저해하는 것으로 밝혀졌다. 상기 화합물은, 외인성 AhR 리간드 및 내인성 AhR 리간드가 이상 조절된 면역 반응, 예를 들어, 제어되지 않는 세포 성장, 종양 세포의 증식 및/또는 생존, 면역억제를 유도하는 병태의 치료 또는 예방에 유용하다. 이러한 이상 조절은 암, 부적절한 세포 면역 반응 및 부적절한 세포 염증 반응의 맥락에서 관찰될 수 있다.
일 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은 암, 예를 들어, 액상 종양 및/또는 고형 종양 및/또는 이의 전이의 치료에 유용하다. 암의 예는 두경부암(예컨대, 뇌종양 및 뇌전이), 비소세포 폐암 및 소세포 폐암을 비롯한 흉부의 암, 위장관암(위, 식도, 결장 및 결장직장 포함), 쓸개관(biliary tract)암, 췌장암, 간암, 내분비암, 유방암, 난소암, 방광암, 신장암, 전립선암, 골암 및 피부암을 포함한다. 일 실시형태에서, 암은 상피암이다. 일 실시형태에서, 암은 육종이다. 일 실시형태에서, 암은 전이성이다.
질소, 산소 및 황으로부터 선택된 선택적으로 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원의 고리는, 5개 또는 6개의 원자를 함유하는 포화된, 부분적으로 포화된 또는 방향족 고리를 지칭하되, 여기서 원자는 모두 탄소이거나 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자가 존재하며, 예를 들어, 사이클로펜타다이엔, 페닐, 티오펜, 퓨란, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 아이소티아졸, 트라이아졸, 피리딘, 피라진, 트라이아진, 티아진, 옥사진, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 피롤리딘, 피롤린, 피라졸리딘, 이미다졸린, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로티오펜, 피페리딘, 피페라진, 테트라히드라피란, 티안, 티오피란, 몰폴린 또는 티오몰폴린을 포함한다.
일 실시형태에서, 고리는 5원이다.
일 실시형태에서, 고리는 6원이다.
일 실시형태에서, 5 또는 6원의 고리는 불포화 또는 방향족(즉, 5 또는 6원 헤테로아릴)이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 5 또는 6원 헤테로아릴은, 적어도 하나의 원자가 예를 들어 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 헤테로원자인, 5 또는 6개의원자를 함유하는 고리이고, 예컨대, 피롤, 피라졸, 이미다졸, 티오펜, 옥사졸, 아이소티아졸, 티아졸, 피리딘, 피리다진, 피라진, 트라이아진, 티오피란, 옥사진 및 티아진, 예컨대, 피롤, 피라졸 및 피리딘 및 피리미딘으로부터 선택된다.
일 실시형태에서, 5 또는 6원 고리는 사이클로펜타다이엔, 페닐, 피리딘 및 피라진, 예컨대, 페닐 및 피리딘으로부터 선택된다.
따라서, 일 실시형태에서, Y는 피리딘 또는 피리미딘(즉, R5 및 R6으로 치환된 것을 포함함)이다.
일 실시형태에서, Y는 피라졸이다.
일 실시형태에서, Y는 피라졸이 아니다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 C1-3 알킬은 직쇄형 또는 분지쇄형 알킬, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필 또는 아이소프로필을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도를 포함한다.
CO는 카보닐을 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 9 또는 10원의 헤테로아릴은 적어도 하나의 고리가 방향족이고 적어도 하나의 고리가 헤테로원자를 함유하는, 예를 들어, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 함유하는, 9 또는 10개의 원자를 함유하는 이환식 고리계, 예컨대, 인돌린, 인돌, 아이소인돌, 인돌리진, 인다졸, 벤즈이미다졸, 아자인돌, 피라졸로피리미딘, 퓨린, 벤조퓨란, 아이소벤조퓨란, 벤조티오펜, 벤조아이소옥사졸, 벤조아이소티아졸, 벤즈옥사졸, 벤조티아다이아졸, 아데닌, 구아닌, 테트라하이드로퀴놀린, 다이하이드로아이소퀴놀린, 퀴놀린, 아이소퀴놀린, 퀴놀리진, 퀴녹살린, 프탈라진, 신놀린, 나프티리딘, 피리도피리미딘, 피리도피라진, 피리도피라진, 프테리딘, 크로멘, 아이소크로멘, 크로메논, 벤즈옥사진, 퀴놀리논 및 아이소퀴놀리논을 지칭한다.
일 실시형태에서, 9 또는 10원 헤테로아릴은 인돌릴릴 및 벤즈이미다졸릴, 예컨대, 인돌-3-일 또는 벤즈이미다졸-2-일로부터 선택된다.
본 개시내용의 화합물은 본 명세서에 기재된 방법에 의해서 제조될 수 있다.
일반 경로 1을 사용하여 본 개시내용의 특정 화합물을 제조할 수 있다:
Figure pct00008
식 중,
L 1 및 L 2 는 이탈기, 예를 들어, 할로겐, 예컨대, 클로린이고;
L 3 은 이탈기, 예를 들어, 보론산이고;
P 1 은 보호기, 예를 들어, Boc이고;
X는 NR11, O 또는 S이고; 그리고
R 4 및 Y는 화학식 (I)의 화합물에 대해서 위에서 정의되어 있다.
일반 경로 2를 사용하여 본 개시내용의 특정 화합물을 제조할 수 있다:
Figure pct00009
L 1 및 L 2 는 이탈기, 예를 들어, 할로겐, 예컨대, 클로로이고;
L 3 은 이탈기, 예를 들어, 보론산이고;
L 4 는 이탈기, 예를 들어, 할로겐, 예컨대, 브로모이고;
P 1 은 보호기, 예를 들어, Boc이고;
X는 NR11, O 또는 S이고; 그리고
R 1 , R 4 및 Y는 화학식 (I)의 화합물에 대해서 위에서 정의되어 있다.
X가 CH2인 화학식 (I)의 화합물은 팔라듐 촉매 반응을 통해서 제조될 수 있다.
입체 장애(sterically hindered) 염기의 예는 트라이에틸아민인데, 이것은 반응식 1의 단계 1 및 반응식 2의 단계 3에서 트립타민과 함께 사용될 수 있다.
반응식 1의 단계 2에서 적합한 완충액은, 예를 들어, 용매, 예컨대, 다이옥산 및 물 중의 아릴 보론산 및 탄산칼륨이다.
질소 하에서 반응을 수행하는데 커플링제가 필요할 수 있다. 반응식 1의 단계 2 및 반응식 2의 단계 4에서 적합한 커플링제는 비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 다이클로린을 포함한다.
반응식 1의 단계 3 및 반응식 2의 단계 1에서의 탈보호는, 예를 들어, 특히 다이클로로메탄 중의 TFA를 사용하여 수행될 수 있다.
반응식 2의 단계 2는 입체 장애 유기 염기, 예컨대, 트라이에틸아민의 존재 하에서 수행될 수 있다. 반응에 적합한 극성 비양성자성 용매는 다이클로로메탄이다.
보호기는, 공정이 효율적이 되도록, 위에서 기재된 반응 중 하나 이상 동안 화학적으로 민감한 기를 보호하는데 필요할 수 있다. 따라서, 바람직하거나 필요한 경우, 중간체 화합물은 통상적인 보호기를 사용함으로써 보호될 수 있다. 보호기 및 이의 제거 수단은 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis", by Theodora W. Greene and Peter G.M. Wuts, published by John Wiley & Sons Inc; 4th Rev Ed., 2006, ISBN-10: 0471697540]에 기재되어 있다.
본 개시내용의 화합물의 염의 예는 모든 약제학적으로 허용 가능한 염, 예컨대, 비제한적으로, 강한 광산의 산부가염, 예컨대, HCl 및 HBr염, 및 강한 유기산의 부가염, 예컨대, 메탄설폰산염을 포함한다.
본 개시내용은 본 명세서에 개시된 화합물의 용매화물로 확장된다. 용매화물의 예는 수화물을 포함한다.
신규한 중간체가 또한 본 발명의 양상이다.
본 개시내용의 추가의 양상은 본 명세서에 개시된 화합물 및/또는 중간체를 제조하는 방법이다.
또한 본 명세서에는 본 개시내용에 따른 화합물 및 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 약제학적으로 허용 가능한 담체의 철저한 논의는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company, N.J. 1991)]에서 입수 가능하다.
본 개시내용의 약제학적 조성물은 경구, 정맥내, 근육내, 동맥 내, 골수내, 척수강내, 심실내, 경피(transdermal), 피부경유(transcutaneous)(예를 들어, WO98/20734 참조), 피하, 복강내, 비강내, 장내, 국소, 설하, 질내 또는 직장 경로를 포함하지만 이들로 제한되지 않는 임의의 수의 경로에 의해서 투여될 수 있다. 하이포스프레이(Hypospray)를 또한 사용하여 본 발명의 약제학적 조성물을 투여할 수 있다.
일 실시형태에서, 치료 조성물은 액체 용액으로 또는 현탁액으로 주사 가능한 것으로 제조될 수 있다. 주사 전에 액체 비히클 중의 용액 또는 현탁액에 적합한 고체 형태가 또한 제조될 수 있다. (동결건조된 고체를 비롯한) 이러한 고체 형태의 재구성에 적합한 액체는 수성 용액, 예를 들어, 식염수, 덱스트로스 또는 주사용수 등으로부터 선택될 수 있다. 일 실시형태에서, 재구성된 액체 제형은 등장성이다.
일 실시형태에서, 본 개시내용에 따른 약제학적 조성물은 경구 투여를 위한 정제 또는 캡슐로서 제공된다.
치료
본 개시내용은 또한, 예를 들어, 암의 치료를 위하여, 치료적 유효량의 본 개시내용의 화합물(또는 이를 포함하는 약제학적 조성물)을 투여하는 단계를 포함하는, 환자를 치료하는 방법으로 확장된다.
또한 치료에 사용하기 위한, 예를 들어, 암의 치료에 사용하기 위한, 본 개시내용에 따른 화합물(또는 이를 포함하는 약제학적 조성물)이 제공된다.
추가의 양상에서, 암 치료용 의약의 제조에 사용하기 위한 본 개시내용의 화합물(또는 이를 포함하는 약제학적 조성물)이 제공된다.
일 실시형태에서, 암은 상피암이고, 예를 들어, 간암(예컨대, 간세포 암종), 쓸개관암, 유방암(예컨대, 비 ER+ 유방암), 전립선암, 결장직장암, 난소암, 자궁경부암, 폐암, 위암, 췌장암, 골암, 방광암, 두경부암, 갑상선암, 피부암, 신장암 및 식도암, 예를 들어, 위암으로부터 선택된다.
일 실시형태에서, 암은 간세포 암종, 담관암종, 유방암, 전립선 암, 결장직장암, 난소암, 폐암, 위암, 췌장암 및 식도암을 포함하는 군으로부터 선택된다.
일 실시형태에서, 담도암(biliary duct cancer)은 간내 담관, 좌측 간관, 우측 간관, 총간관, 담낭관, 총 담관, 바터 팽대부(Ampulla of Vater) 및 이들의 조합으로부터 선택된 위치에 존재한다.
일 실시형태에서, 담도암은 간내 담관 내에 존재한다. 일 실시형태에서, 담도암은 좌측 간관 내에 존재한다. 일 실시형태에서, 담도암은 우측 간관 내에 존재한다. 일 실시형태에서, 담도암은 총간관 내에 존재한다. 일 실시형태에서, 담도암은 담낭관 내에 존재한다. 일 실시형태에서, 담도암은 총 담관 내에 존재한다. 일 실시형태에서, 담도암은 바터 팽대부 내에 존재한다. 일 실시형태에서, 상피암은 암종이다.
일 실시형태에서, 본 개시내용에 따른 치료는, 예를 들어, 수술 후의 보조 요법이다.
일 실시형태에서, 본 개시내용에 따른 요법은, 예를 들어, 수술 전에 종양을 줄어들게 하기 위한, 선행보조 치료(neoadjuvant treatment)이다.
일 실시형태에서, 종양은 고형 종양이다. 일 실시형태에서, 암은 원발성 암, 2차 암, 전이 또는 이들의 조합이다. 일 실시형태에서, 본 개시내용에 따른 치료는 2차 종양의 치료에 적합하다. 일 실시형태에서, 암은 전이성 암이다. 일 실시형태에서, 본 개시내용에 따른 치료는 원발성 암 및 전이의 치료에 적합하다. 일 실시형태에서, 본 개시내용에 따른 치료는 2차 암 및 전이의 치료에 적합하다. 일 실시형태에서, 본 개시내용에 따른 치료는 원발성 암, 2차 암 및 전이의 치료에 적합하다.
일 실시형태에서, 본 개시내용에 따른 치료는 림프절 내의 암성 세포의 치료에 적합하다.
일 실시형태에서, 간암은 원발성 간암이다. 일 실시형태에서, 간암은 2차 간암이다. 일 실시형태에서, 간암은 병기 1, 2, 3A, 3B, 3C, 4A 또는 4B이다.
일 실시형태에서, 위암은 병기 0, I, II, III 또는 IV이다.
인간 대상체를 위한 정확한 치료적 유효량은 질환 상태의 중증도, 대상체의 일반적인 건강, 대상체의 연령, 체중 및 성별, 식이, 투여 시간 및 빈도, 약물 조합물(들), 반응 감도 및 요법에 대한 내약성/반응에 좌우될 것이다. 이러한 양은 일상적인 실험에 의해서 결정될 수 있고, 의사의 판단 이내이다. 일반적으로, 치료적 유효량은 0.01 ㎎/㎏ 내지 1000 ㎎/㎏, 예를 들어 0.1 ㎎/㎏ 내지 500 ㎎/㎏일 것이다. 약제학적 조성물은 투여당 미리 결정된 양의 본 발명의 활성제를 함유하는 단위 투여 형태로 편리하게 제공될 수 있다.
조합 요법
일 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은 조합 요법(혹은 병용 요법)으로 사용되고, 예를 들어, 여기서 추가의 요법은 항암 요법이다.
일 실시형태에서, 항암 요법은 화학요법이다.
화학치료제(chemotherapeutic agent) 및 화학요법(chemotherapy) 또는 세포독성제(cytotoxic agent)는 문맥상 달리 나타내지 않는 한 본 명세서에서 호환 가능하게 사용된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 화학요법은 악성 세포 및 조직에 "선택적으로" 파괴성인 특정 항신생물성 화학 제제 또는 약물, 예를 들어, 알킬화제, 티미딜레이트 신타제 저해제를 포함하는 항대사물질, 안트라사이클린, 식물 알카로이드를 포함하는 항-미세소관제(anti-microtubule agent), 토포아이소머라제 저해제, parp 저해제 및 다른 항종양제를 지칭하도록 의도된다. 이러한 맥락에서 선택적으로는 물론 이들 제제 중 다수가 심각한 부작용이 있기 때문에 엄밀하게 않게(loosely) 사용된다.
바람직한 용량은 치료 중인 암의 특성에 기초하여 전문의에 의해 선택될 수 있다.
본 개시내용의 방법에 사용될 수 있는 알킬화제의 예는 질소 머스타드, 나이트로소우레아, 테트라진, 아지리딘, 플라틴 및 유도체 및 비-고전적 알킬화제로부터 선택된 알킬화제를 포함한다.
백금 함유 화학요법제(플라틴이라고도 지칭됨)는, 예를 들어, 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴, 사트라플라틴(satraplatin), 피코플라틴, 네다플라틴, 트라이플라틴 및 리포플라틴(시스플라틴의 리포솜 형태), 특히 시스플라틴, 카보플라틴 및 옥살리플라틴을 포함한다.
시스플라틴에 대한 용량은, 정확한 암에 따라서 약 20 내지 약 270 ㎎/㎡의 범위이다. 종종 용량은 약 70 내지 약 100 ㎎/㎡의 범위이다.
질소 머스타드는 메클로르에타민, 사이클로포스파마이드, 멜팔란, 클로람부실, 이포스파마이드 및 부설판을 포함한다.
나이트로소우레아는 N-나이트로소-N-메틸우레아(MNU), 카무스틴(carmustine)(BCNU), 로무스틴(CCNU) 및 세무스틴(MeCCNU), 포테무스틴 및 스트렙토조토신을 포함한다. 테트라진은 다카바진, 미토졸로마이드 및 테모졸로마이드를 포함한다.
아지리딘은 티오테파, 미토마이신 및 다이아지퀴논(AZQ)을 포함한다.
본 개시내용의 방법에 사용될 수 있는 항대사물질의 예는 항엽산제(anti-folate)(예를 들어, 메토트렉세이트 및 페메트렉시드(pemetrexed)), 퓨린 유사체(예를 들어, 티오퓨린, 예컨대, 아자티오퓨린, 머캅토퓨린, 티오퓨린, 플루다라빈(인산염 형태를 포함함), 펜토스타틴 및 클라드리빈), 피리미딘 유사체(예를 들어, 플루오로피리미딘, 예컨대, 5-플루오로유라실 및 이의 전구약물, 예컨대, 카페시타빈[Xeloda®]), 플록스유리딘, 젬시타빈, 시타라빈, 데시타빈, 랄티트렉시드(tomudex) 염산염, 클라드리빈 및 6-아자우라실을 포함한다.
본 개시내용의 방법에 사용될 수 있는 안트라사이클린의 예는 다우노루비신(다우노마이신), 다우노루비신(리포솜성), 독소루비신(아드리아마이신), 독소루비신(리포솜성), 에피루비신, 이다루비신, 발루비신(현재 방광암 치료에만 사용됨) 및 안트라사이클린 유사체인 미톡산트론, 특히 독소루비신을 포함한다.
본 개시내용의 방법에 사용될 수 있는 항-미세소관제의 예는 빈카 알카로이드 및 탁산을 포함한다.
빈카 알카로이드는 완전 천연 화학물질, 예를 들어, 빈크리스틴 및 빈블라스틴 및 반-합성 빈카 알카로이드, 예를 들어, 비노렐빈, 빈데신 및 빈플루닌을 포함한다.
탁산은 파클리탁셀, 도세탁셀, 아브락산, 카바지탁셀 및 이들의 유도체를 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 탁산의 유도체는 탁솔과 같은 탁산의 재제형화(reformulation), 예를 들어, 마이셀 제형화를 포함하고, 유도체는 또한 탁산인 출발 물질을 변형시키기 위해서 합성 화학이 사용되는 화학적 유도체를 포함한다.
본 개시내용의 방법에 사용될 수 있는 토포아이소머라제 저해제는 I형 토포아이소머라제 저해제, II형 토포아이소머라제 저해제 및 II형 토포아이소머라제 독약을 포함한다. I형 저해제는 토포테칸(topotecan), 이리노테칸(irinotecan), 인도테칸(indotecan) 및 인디미테칸(indimitecan)을 포함한다. II형 저해제는 제니스테인 및 다음 구조를 갖는 ICRF 193을 포함한다:
Figure pct00010
II형 독약은 암사크린, 에토포사이드, 에토포사이드 포스페이트, 테니포사이드 및 독소루비신 및 플루오로퀴놀론을 포함한다.
일 실시형태에서, 사용되는 화학요법제의 조합물은, 예를 들어, 플라틴과 5-FU 또는 이의 전구약물, 예를 들어, 시스플라틴 또는 옥사플라틴과 카페시타빈 또는 젬시타빈, 예를 들어 FOLFOX이다.
일 실시형태에서, 화학요법은 화학요법제, 특히 세포독성 화학요법제의 조합을 포함한다.
일 실시형태에서, 화학요법 조합물은 플라틴, 예컨대, 시스플라틴과 플루오로유라실 또는 카페시타빈을 포함한다.
일 실시형태에서, 화학요법 조합물은 카페시타빈과 옥살리플라틴(Xelox)이다.
일 실시형태에서, 화학요법은, 폴린산(folinic acid)과 5-FU의 조합물, 경우에 따라 옥살리플라틴의 조합물이다.
일 실시형태에서, 화학요법은 폴린산, 5-FU 및 이리노테칸의 조합(FOLFIRI), 경우에 따라 옥살리플라틴과의 조합물(FOLFIRINOX)이다. 요법은 다음으로 이루어진다: 폴린산(120분에 걸쳐서 400 ㎎/㎡[또는 2×250 ㎎/㎡] IV)과 동시에 이리노테칸(180 ㎎/㎡, 90분에 걸쳐서); 그 다음 플루오로유라실(400 내지 500 ㎎/㎡ IV 볼러스), 그 다음 플루오로유라실(2400 내지 3000 ㎎/㎡, 정맥내 주입, 46시간에 걸쳐서). 이러한 주기는 전형적으로 2주마다 반복된다. 위에서 나타낸 투여량은 주기마다 달라질 수 있다.
일 실시형태에서, 화학요법 조합물은 미세소관 저해제, 예를 들어, 빈크리스틴 설페이트, 에포틸론 A, N-[2-[(4-하이드록시페닐)아미노]-3-피리딘일]-4-메톡시벤젠설폰아미드(ABT-751), 탁솔 유래의 화학요법제, 예를 들어, 파클리탁셀, 아브락산 또는 도세탁셀 또는 이들의 조합물을 사용한다.
일 실시형태에서, 화학요법 조합물은 항대사물질, 예컨대, 카페시타빈(xeloda), 플루다라빈 포스페이트, 플루다라빈(fludara), 데시타빈, 랄티트렉시드(tomudex), 젬시타빈 염산염 및 클라드리빈을 포함한다.
일 실시형태에서, 항암 요법 조합물은 mTor 저해제를 사용한다. mTor 저해제의 예는 에버롤리무스(RAD001), WYE-354, KU-0063794, 파파마이신(시롤리무스), 템시롤리무스, 데포롤리무스(MK-8669), AZD8055 및 BEZ235(NVP-BEZ235)를 포함한다.
일 실시형태에서, 항암 요법 조합물은 MEK 저해제를 사용한다. MEK 저해제의 예는 AS703026, CI-1040(PD184352), AZD6244(셀루메티닙(Selumetinib)), PD318088, PD0325901, AZD8330, PD98059, U0126-EtOH, BIX 02189 또는 BIX 02188을 포함한다.
일 실시형태에서, 화학요법 조합물은 AKT 저해제를 사용한다. AKT 저해제의 예는 MK-2206 및 AT7867을 포함한다.
일 실시형태에서, 항암 요법은 오로라 키나제 저해제를 사용한다. 오로라 키나제 저해제의 예는 Aurora A 저해제 I, VX-680, AZD1152-HQPA(바라세팁(Barasertib)), SNS-314 메실레이트, PHA-680632, ZM-447439, CCT129202 및 헤스페라딘을 포함한다.
일 실시형태에서, 화학요법 조합물은, 예를 들어, WO2010/038086에 개시된 바와 같은 p38 저해제, 예컨대, N-[4-({4-[3-(3-tert-부틸-1-p-톨릴-1H-피라졸-5-일)우레이도]나프탈렌-1-일옥시}메틸)피리딘-2-일]-2-메톡시아세트아마이드를 사용한다.
일 실시형태에서, 상기 조합물은 Bcl-2 저해제를 사용한다. Bcl-2 저해제의 예는 오바토클락스 메실레이트(obatoclax mesylate), ABT-737, ABT-263(나비토클락스(navitoclax)) 및 TW-37을 포함한다.
일 실시형태에서, 화학요법 조합물은 면역 반응 및/또는 종양 혈관형성을 제어하는데 도움을 줄 수 있는 간사이클로비어를 포함한다.
일 실시형태에서, 항암 요법은 PARP 저해제를 포함한다.
일 실시형태에서, 항암 요법은 DHODH 효소 활성의 특이적 저해를 가진 암 대사의 저해제를 포함한다.
일 실시형태에서, 본 명세서에서의 방법에서 사용되는 하나 이상의 요법은 종종 요법의 다른 방법에 부수적으로 주어지는 저용량의 항암 약물에 의한 지속적인 또는 빈번한 치료인 메트로놈(metronomic)이다.
일 실시형태에서, 예를 들어 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8회의 복수의 치료(예컨대, 화학요법) 사이클의 사용이 제공된다.
일 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은 하기의 것이 아니다:
피리도(3,4-d)피리미딘-4-아민, N-[2-(1H-벤즈이미다졸-2-일)에틸]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-(4-피리딘일) CAS 등록 번호 1331980-89-2;
피리도(3,4-d)피리미딘-4-아민, N-[2-(1H-벤즈이미다졸-2-일)에틸]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-(3-피리딘일) CAS 등록 번호 1332109-12-2;
피리도(3,4-d)피리미딘-4-아민,5,6,7,8-테트라하이드로-N-[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-2-(3-피리딘일) CAS 등록 번호 1332134-49-2;
5H-피롤로(3,4-d)피리미딘-4-아민,6,7-다이하이드로-N-(2-(1H-인돌-3-일)에틸)-2-(3-피리딘일) CAS 등록 번호 1360232-40-1;
5H-피롤로(3,4-d)피리미딘-4-아민,6,7-다이하이드로-N-(2-(1H-인돌-1-일)에틸)-2-(3-피리딘일) CAS 등록 번호;
피리도(3,4-d)피리미딘-4-아민, 5,6,7,8-테트라하이드로-N-[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-2-페닐 CAS 등록 번호 1360364-34-6;
피리도(3,4-d)피리미딘-4-아민, 5,6,7,8-테트라하이드로-N-[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-2-)2-피리딘일) CAS 등록 번호 1360407-66-4.
본 명세서의 문맥에서 "포함하는(comprising)"은 "포함하는(including)"을 의미하는 것으로 의도된다. 기술적으로 적절한 경우에, 본 발명의 실시형태가 조합될 수 있다.
실시형태들은 특정 특징/요소를 포함하는 것으로 본 명세서에서 설명된다. 본 개시내용은 또한 상기 특징/요소로 이루어지거나 또는 본질적으로 이루어지는 별도의 실시형태들에까지 확대된다.
기술적 참고문헌, 예컨대, 특허 및 출원은 본 명세서에 참조에 의해 원용된다.
본 명세서에 구체적이고 명확하게 인용되는 임의의 실시형태는 단독으로 또는 하나 이상의 추가의 실시형태와 조합하여 권리포기의 기초를 형성할 수 있다.
본 출원은 2020년 2월 26일자로 출원된 SG10202001722X로부터의 우선권을 주장하며, 본 명세서에 참조에 의해 원용된다. 본 출원은 수정을 위한 기초로서 사용될 수 있다.
본 발명은 하기 실시예를 참조하여 이제 설명될 것이며, 이는 단지 예시적인 것으로서, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로서 간주되지 않아야 한다.
실시예
일반 방법 A(트립타민)
적합한 둥근 바닥 플라스크 또는 반응-바이알에 아릴 할라이드(1 당량), 트립타민(1.1 당량), IPA(10㎖/m㏖) 및 트라이에틸아민(2 당량)을 넣고, 100℃에서 3시간 동안 가열하였다(반응은 UPLC 분석에 의해 모니터링하였다). 냉각 후, 이 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 간에 분배시켰다. 유기 상을 분리시키고, 포화 중탄산염 용액, 물, 염수로 순차적으로 세척하고, 이어서 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 필요한 경우, 크로마토그래피 또는 배산처리(trituration)에 의해서 정제를 수행하였다.
일반 방법 B(스즈키(Suzuki))
적합한 둥근 바닥 플라스크 또는 반응-바이알에 아릴 할라이드(1당량), 아릴 보론산(1.5 내지 2.0 당량), 탄산칼륨(1.5-2.0 당량), 다이옥산/물([5:1] 약 60 vol)을 넣었다. 상부 공간에 질소 기체를 플러싱하고, 이어서 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II) 다이클로라이드(0.2 내지 0.3 당량)를 첨가하였다. UPLC 분석에 의해서 결정하여 완결될 때까지 이 반응 혼합물을 질소 하에서 100℃에서 2 내지 24시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 증발 건조시키고, DCM 중의 슬러리로서의 실리카 칼럼에 적용하거나; 또는 셀라이트 상에 사전 흡착시키고, 이것을 건조 로드 유닛에 로딩하고, 실리카 카트리지와 직렬로 위치시켰다. 목적하는 생성물을 헥산 중 에틸 아세테이트의 구배로 용리시키고, 때로는 에틸 아세테이트 중 메탄올(0 내지 10%)의 더 극성 용리액이 필요할 수 있다. DCM 중 메탄올(0 내지 10%) 중의 7M 암모니아로 용리시키는 실리카 상의 추가의 크로마토그래피가 필요할 수 있다. 다이에틸 에터로의 배산처리 및 후속 여과가 목적하는 생성물을 제공하였다.
일반 방법 C(TFA deBOC)
TFA(0.2 내지 0.5㎖)를 DCM(3 내지 10㎖) 중 BOC 화합물(20 내지 200㎎)의 용액에 첨가하였다. UPLC에 의해서 판단하여 완결되었을 때, 이 반응 혼합물을 SCX 수지 카트리지(0.5g 또는 1.0g)에 로딩하였다. 카트리지를 메탄올(10㎖)로 세척하였다. 생성물은 메탄올 중 7M 암모니아(10㎖)로 용리되는, 유리 염기로서 용리되었다. 유리 염기 물질을 증발시키고, 에터로 배산처리하고, 여과에 의해서 수집하였다. 10 mbar 미만의 데시케이터에서 건조시켰다.
2020년 2월 26일자로 출원된 우선권 서류 SG10202001722X에 개시된 참조 샘플 1 내지 12는 WO2020/039093에 개시되어 있고, 참조에 의해 구체적으로 본 명세서에 원용된다.
표 1에서의 이하의 실시예는 본 명세서에서 제공되는 것들과 유사하고 참조 화합물 1 내지 12에 사용된 방법에 의해 제조된다:
Figure pct00011
Figure pct00012
실시예 1 2-(5-플루오로피리딘-3-일)-N-[2-(6-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]-5H,6H,7H,8H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민)의 제조
Figure pct00013
단계 1 tert-부틸 2-클로로-4-{[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]아미노}-5H,6H,7H,8H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-카복실레이트)
t-부틸2,4-다이클로로-5,6-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)카복실레이트(500㎎) 및 2-(6-메톡시-1H-인돌-3-일)에탄-1-아민(340㎎)을 사용하여 일반 방법 A에 따라서 제조하여, MTBE(10㎖)로부터의 배산에 의한 정제 후, 목적하는 생성물을 회백색 고체로서 제공하였다(510㎎, 68%)
UPLC-MS (염기성 방법, 2분): rt 1.19분, m/z = 458/460 [M+H]+ 염소 동위원소 패턴
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.74 - 10.54 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.67 - 3.50 (m, 4H), 2.92 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.34 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H).
단계 2 tert-부틸 2-(5-플루오로피리딘-3-일)-4-{[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]아미노}-5H,6H,7H,8H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-카복실레이트)
tert-부틸 2-클로로-4-{[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]아미노}-5H,6H,7H,8H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-카복실레이트)(500㎎) 및 5-플루오로피리딘-3-보론산(231㎎) 을 사용하여 일반 방법 B에 따라서 제조하여, 목적하는 생성물을 회백색 고체로서 제공하였다(226㎎, 21%).
UPLC-MS (염기성 방법, 2분): rt 1.27분, m/z 519.3 [M+H]+
19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm -127.61 양성자 디커플링됨
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.66 (s, 1H), 9.32 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.42 - 8.19 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.79 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.68 - 3.57 (m, 2H), 3.03 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.44 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H).
단계 3 2-(5-플루오로피리딘-3-일)-N-[2-(6-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]-5H,6H,7H,8H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민)
tert-부틸 2-(5-플루오로피리딘-3-일)-4-{[2-(5-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]아미노}-5H,6H,7H,8H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-카복실레이트)(300㎎)를 사용하여 일반 방법 C에 따라서 제조하여 분취 HPLC 정제(염기성 조건)에 의한 정제 후, 목적하는 생성물을 백색 고체로서 제공하였다(54㎎, 23%).
UPLC-MS (4분 염기성): rt = 1.57분, m/z = 419.3 [M+H]+
19F NMR (376 MHz, DMSO) δ -127.82 양성자 디커플링됨
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.62 (s, 1H), 9.31 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.36 - 8.24 (m, 1H), 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.15 - 7.01 (m, 2H), 6.85 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 3.82 - 3.73 (m, 5H), 3.71 (s, 2H), 2.99 (t, J = 5.1 Hz, 4H), 2.34 (t, 2H).
실시예 5 2-(5-플루오로피리딘-3-일)-N-[2-(6-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]-5H,6H,7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-아민의 제조
Figure pct00014
단계 1 tert-부틸 2-클로로-4-{[2-(6-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]아미노}-5H,6H,7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-카복실레이트
tert-부틸 2,4-다이클로로-5H,6H,7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-카복실레이트(500㎎) 및 2-(6-메톡시-1H-인돌-3-일)에탄-1-아민(361㎎)을 사용하여 일반 방법 A에 따라서 제조하여, MTBE로부터의 배산에 의한 정제 후, 목적하는 생성물을 황색 고체로서 제공하였다(889㎎, 98%)
UPLC-MS (염기성 방법, 2분): rt 1.17분, m/z 444.3/446.3 [M+H]+ 염소 동위원소 패턴
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.62 (s, 1H), 7.97 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 4.46 - 4.25 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 3.58 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.46 (d, J = 4.3 Hz, 9H)
단계 2 tert-부틸 2-(5-플루오로피리딘-3-일)-4-{[2-(6-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]아미노}-5H,6H,7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-카복실레이트
tert-부틸 2-클로로-4-{[2-(6-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]아미노}-5H,6H,7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-카복실레이트(889㎎) 및 5-플루오로피리딘-3-보론산(565㎎) 을 사용하여 일반 방법 B에 따라서 제조하여, 목적하는 생성물을 백색 고체로서 제공하였다(333㎎, 33%).
UPLC-MS (염기성 방법, 2분): rt 1.22분, m/z 505.4 [M+H]+
19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm -127.58 양성자 디커플링됨
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.61 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 9.31 (q, J = 1.8 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.31 (ddd, J = 11.7, 6.1, 3.3 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 19.9, 12.6 Hz, 4H), 3.75 (s, 5H), 2.98 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.48 (d, J = 4.4 Hz, 9H)
단계 3 2-(5-플루오로피리딘-3-일)-N-[2-(6-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]-5H,6H,7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-4-아민
tert-부틸 2-(5-플루오로피리딘-3-일)-4-{[2-(6-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]아미노}-5H,6H,7H-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-카복실레이트(333㎎)를 사용하여 일반 방법 C에 따라서 제조하여, MTBE로부터의 배산 후에, 목적하는 생성물을 백색 고체로서 제공하였다(120㎎, 45%).
UPLC-MS (4분 염기성): rt = 1.40분, m/z = 405.3 [M+H]+
19F NMR (376 MHz, DMSO) δ -127.73 (s)
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.66 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 9.37 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.38 (ddd, J = 10.1, 2.9, 1.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 7.0, 2.1 Hz, 4H), 3.80 (s, 5H), 3.03 (dd, J = 8.6, 6.4 Hz, 2H)
실시예 9 N-[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-2-(5-메톡시피리딘-3-일)-5H,6H,7H,8H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민)의 제조
Figure pct00015
단계 1 tert-부틸 2-클로로-4-{[2-(1H-인돌-3-일)에틸]아미노}-5H,6H,7H,8H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-카복실레이트)
tert-부틸 2,4-다이클로로-5,6-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)카복실레이트(500㎎) 및 트립타민(333㎎)을 사용하여 일반 방법 A에 따라서 제조하여, MTBE(10㎖)로부터의 배산에 의한 정제 후, 목적하는 생성물을 백색 고체로서 제공하였다(345㎎, 49%)
UPLC-MS (염기성 방법, 2분): rt 1.23분, m/z 428.3/430.3 [M+H]+ 염소 동위원소 패턴
H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.81 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.06 (td, J = 8.1, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 6.98 (td, J = 7.4, 6.9, 1.0 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.59 (p, J = 5.9, 5.3 Hz, 4H), 2.95 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.35 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H).
단계 2 tert-부틸 4-{[2-(1H-인돌-3-일)에틸]아미노}-2-(5-메톡시피리딘-3-일)-5H,6H,7H,8H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-카복실레이트)
1 tert-부틸 2-클로로-4-{[2-(1H-인돌-3-일)에틸]아미노}-5H,6H,7H,8H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-카복실레이트)(100㎎) 및 (5-메톡시피리딘-3-일)보론산)(54㎎)을 사용하여 일반 방법 B에 따라서 제조하여, 목적하는 생성물을 백색 고체로서 제공하였다(58㎎, 25%).
UPLC-MS (염기성 방법, 2분): rt 1.21분, m/z 501.4 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.84 (s, 1H), 9.09 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 3.0, 1.7 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.22 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.80 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.05 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.45 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H).
단계 3 N-[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-2-(5-메톡시피리딘-3-일)-5H,6H,7H,8H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민)
tert-부틸 4-{[2-(1H-인돌-3-일)에틸]아미노}-2-(5-메톡시피리딘-3-일)-5H,6H,7H,8H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-카복실레이트)(43㎎)를 사용하여 일반 방법 C에 따라서 제조하여, 목적하는 생성물을 베이지색 고체로서 제공하였다(23㎎, 50%).
UPLC-MS (4분 염기성): rt = 1.52분, m/z = 401.3 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 10.82 (s, 1H), 9.08 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 3.0, 1.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 7.21 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 2H), 6.97 (ddd, J = 8.0, 7.0, 1.0 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.79 (d, J = 10.9 Hz, 4H), 3.05 (d, J = 7.1 Hz, 4H), 2.37 (s, 2H). 하나의 교환 가능한 양성자 소실
실시예 10 N-[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-2-[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]-5H,6H,7H,8H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민)의 제조
Figure pct00016
단계 1 tert-부틸 2-클로로-4-{[2-(1H-인돌-3-일)에틸]아미노}-5H,6H,7H,8H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-카복실레이트)
t-부틸2,4-다이클로로-5,6-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)카복실레이트(500㎎) 및 트립타민(333㎎)을 사용하여 일반 방법 A에 따라서 제조하여, MTBE(10㎖)로부터의 배산에 의한 정제 후, 목적하는 생성물을 백색 고체로서 제공하였다(345㎎, 49%)
UPLC-MS (염기성 방법, 2분): rt 1.23분, m/z 428.3/430.3 [M+H]+ 염소 동위원소 패턴
H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.81 (s, 1H), 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.06 (td, J = 8.1, 7.0, 1.2 Hz, 1H), 6.98 (td, J = 7.4, 6.9, 1.0 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.59 (p, J = 5.9, 5.3 Hz, 4H), 2.95 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.35 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H).
단계 2 tert-부틸 4-{[2-(1H-인돌-3-일)에틸]아미노}-2-[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]-5H,6H,7H,8H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-카복실레이트)
tert-부틸 2-클로로-4-{[2-(1H-인돌-3-일)에틸]아미노}-5H,6H,7H,8H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-카복실레이트)(100㎎) 및 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-5-(트라이플루오로메틸)피리딘)(96㎎)을 사용하여 일반 방법 B에 따라서 제조하여, 목적하는 생성물을 백색 고체로서 제공하였다(53㎎, 42%).
UPLC-MS (염기성 방법, 2분): rt 1.35분, m/z 539.3 [M+H]+
19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm -60.94 양성자 디커플링됨
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.84 (s, 1H), 9.71 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 9.09 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.35 - 7.32 (m, 1H), 7.21 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 1H), 7.00 - 6.93 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.79 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.05 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.46 (s, 2H), 1.45 (s, 9H).
단계 3 N-[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-2-[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]-5H,6H,7H,8H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-아민)
tert-부틸 4-{[2-(1H-인돌-3-일)에틸]아미노}-2-[5-(트라이플루오로메틸)피리딘-3-일]-5H,6H,7H,8H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-카복실레이트)(52㎎)를 사용하여 일반 방법 C에 따라서 제조하여, 목적하는 생성물을 잔사로서 제공하였다(26㎎, 61%).
UPLC-MS (4분 염기성): rt = 1.82분, m/z = 439.3 [M+H]+
19F NMR (376 MHz, DMSO) δ -60.97 양성자 디커플링됨
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.84 (s, 1H), 9.70 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 9.07 (dd, J = 2.3, 1.0 Hz, 1H), 8.83 (q, J = 3.2, 2.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 7.20 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.07 (td, J = 8.0, 7.0, 1.1 Hz, 1H), 6.97 (td, J = 8.0, 7.0, 1.1 Hz, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.80 (q, J = 7.4, 7.0 Hz, 2H), 3.17 (s, 2H), 3.05 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.47 (s, 2H). (1H 소실, NH)
실시예 14 2-(5-플루오로피리딘-3-일)-4-{[2-(5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노}-5H,6H,7H,8H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-윰 클로라이드의 제조
Figure pct00017
단계 1 tert-부틸 2-클로로-4-{[2-(5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노}-5H,6H,7H,8H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-카복실레이트
tert-부틸 2,4-다이클로로-5,6-다이하이드로피리도[3,4-d]피리미딘-7(8H)카복실레이트(500㎎) 및 2-(5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-일)에탄-1-아민(401㎎)을 사용하여 일반 방법 A에 따라서 제조하여, Biotage(Telos 칼럼 10g, 용리액 헥산-EtOAc 5 내지 30 내지 50%)를 사용한 정제 후에 목적하는 생성물을 갈색 고체로서 제공하였다(325㎎, 42%)
UPLC-MS (염기성 방법, 4분): rt 2.02분, m/z 472.3/474.3 [M+H]+ 염소 동위원소 패턴
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.58 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 3.45 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.30 (s, 5H), 1.42 (s, 9H).
단계 2 tert-부틸 2-(5-플루오로피리딘-3-일)-4-{[2-(5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노}-5H,6H,7H,8H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-카복실레이트
tert-부틸 2-클로로-4-{[2-(5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노}-5H,6H,7H,8H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-카복실레이트(325㎎) 및 5-플루오로피리딘-3-보론산(97㎎)을 사용하여 일반 방법 B에 따라서 제조하여, 목적하는 생성물을 갈색 고체로서 제공하였다(210㎎, 55%).
UPLC-MS (염기성 방법, 4분): rt 1.73분, m/z 533.3 [M+H]+
19F NMR (376 MHz, DMSO) δ -127.73. 양성자 디커플링됨
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.53 (s, 1H), 9.30 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.26 (dt, J = 10.1, 2.4 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.67 - 3.56 (m, 4H), 2.93 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.40 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.44 (s, 9H).
단계 3 2-(5-플루오로피리딘-3-일)-4-{[2-(5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노}-5H,6H,7H,8H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-윰 클로라이드
tert-부틸 2-(5-플루오로피리딘-3-일)-4-{[2-(5-메톡시-2-메틸-1H-인돌-3-일)에틸]아미노}-5H,6H,7H,8H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-카복실레이트(210㎎, 0.39 m㏖, 1.0 eq)를 다이옥산 중 4M HCl(4.0㎖, 16.0 m㏖, 40.6 eq)로 처리하고, 얻어진 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 얻어진 현탁액을 여과시키고 고체를 에터로 세척하고 나서 흡인 하에 건조시켜, 목적하는 생성물을 고체로서 제공하였다(175㎎, 91%).
UPLC-MS (4분 염기성): rt = 1.58분, m/z = 433.2 [M+H]+
19F NMR (376 MHz, DMSO) δ -126.81 (d, J = 9.7 Hz) 양성자 디커플링됨
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.57 (s, 1H), 9.91 (s, 2H), 9.29 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.75 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.37 - 8.28 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.71 (s, 5H), 3.43 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.95 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H)
실시예 15 및 16 2-(5-플루오로피리딘-3-일)-N-[2-(6-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]-5H,6H,7H,8H,9H-피리미도[4,5-d]아제핀-4-아민(실시예 16)과 7-에틸-2-(5-플루오로피리딘-3-일)-N-[2-(6-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]-5H,6H,7H,8H,9H-피리미도[4,5-d]아제핀-4-아민(실시예 15) 둘 다의 제조
Figure pct00018
단계 1 7-벤질-2-클로로-N-[2-(6-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]-5H,6H,7H,8H,9H-피리미도[4,5-d]아제핀-4-아민
벤질 2,4-다이클로로-5,6,8,9-테트라하이드로-7H-피리미도[4,5-d]아제핀-7-카복실레이트(131㎎) 및 2-(6-메톡시-1H-인돌-3-일)에탄-1-아민(80㎎)을 사용하여 일반 방법 A에 따라서 제조하여, Biotage를 사용한 자동화 칼럼 크로마토그래피(Telos 칼럼 25g, 헵탄 중 EtOAc의 구배, 즉, 60 내지 80% EtOAc로 용리)에 의한 정제 후 목적하는 생성물을 백색 고체로서 제공하였다(96㎎, 44%)
UPLC-MS (Basic, 2분): rt 1.22분, m/z 462.4/464.4 [M+H]+ 염소 동위원소 패턴.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.60 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 4.4 Hz, 4H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 7.01 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 3.53 (q, J = 6.2, 5.5 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.84 - 2.79 (m, 2H), 2.70 - 2.63 (m, 2H), 2.55 (d, J = 9.2 Hz, 2H). 1개의 CH2 소실(DMSO 피크 밑에 있을 가능성이 있음).
단계 2 7-벤질-2-(5-플루오로피리딘-3-일)-N-[2-(6-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]-5H,6H,7H,8H,9H-피리미도[4,5-d]아제핀-4-아민
7-벤질-2-클로로-N-[2-(6-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]-5H,6H,7H,8H,9H-피리미도[4,5-d]아제핀-4-아민(96㎎) 및 (5-플루오로피리딘-3-일)보론산(37㎎, 1.50 eq)을 사용하여 일반 방법 B에 따라서 제조하여, MTBE로부터의 배산 후, 목적하는 생성물을 백색 고체로서 제공하였다(51㎎, 56%).
UPLC-MS (염기성 방법, 2분): rt 1.31분, m/z 523.4 [M+H]+
19F NMR (376 MHz, DMSO) δ -127.79 양성자 디커플링됨
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.62 (s, 1H), 9.32 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.32 (ddd, J = 10.1, 2.9, 1.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 4H), 7.30 - 7.22 (m, 2H), 7.04 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 3.76 (s, 4H), 3.64 (s, 2H), 2.98 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.75 (s, 2H), 2.64 - 2.58 (m, 2H)
단계 3 2-(5-플루오로피리딘-3-일)-N-[2-(6-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]-5H,6H,7H,8H,9H-피리미도[4,5-d]아제핀-4-아민 및 7-에틸-2-(5-플루오로피리딘-3-일)-N-[2-(6-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]-5H,6H,7H,8H,9H-피리미도[4,5-d]아제핀-4-아민
에탄올(1㎖) 중 탄소 상의 10% 팔라듐(20㎎)의 슬러리를, 질소 하에 THF(1㎖) 중 7-벤질-2-(5-플루오로피리딘-3-일)-N-[2-(6-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]-5H,6H,7H,8H,9H-피리미도[4,5-d]아제핀-4-아민(51㎎)의 용액에 첨가하고, 얻어진 혼합물을 1 atm에서 24시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 셀라이트 마개를 통해서 여과 제거하고 추가로 에탄올로 세척하였다. 여과액을 최소 용적까지 증발시키고 분취 HPLC(염기성 용리액)에 의해 정제시켜 목적하는 생성물인 2-(5-플루오로피리딘-3-일)-N-[2-(6-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]-5H,6H,7H,8H,9H-피리미도[4,5-d]아제핀-4-아민(9.4㎎, 22.1%) 및 7-에틸-2-(5-플루오로피리딘-3-일)-N-[2-(6-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]-5H,6H,7H,8H,9H-피리미도[4,5-d]아제핀-4-아민(2.8㎎, 6.2%)을 백색 고체로서 제공하였다.
2-(5-플루오로피리딘-3-일)-N-[2-(6-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸]-5H,6H,7H,8H,9H-피리미도[4,5-d]아제핀-4-아민(실시예 16)에 대한 데이터
UPLC-MS (4분 염기성): rt = 1.58분, m/z = 433.5 M+H]+
19F NMR (376 MHz, DMSO) δ -127.79 양성자 디커플링됨
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.57 (s, 1H), 9.25 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.25 (ddd, J = 10.1, 2.9, 1.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 3.68 (m, 4H), 2.89 (dd, J = 17.1, 8.7 Hz, 3H), 2.78 - 2.70 (m, 2H), 2.70 - 2.62 (m, 3H), 2.51 (m, 3H)(하나의 교환 가능한 양성자는 보이지 않았음).
7-에틸-2-(5-플루오로피리딘-3-일)-N-[2-(6-메톡시-1H-인돌-3-일)에틸] 5H,6H,7H,8H,9H-피리미도[4,5-d]아제핀-4-아민(실시예 15)에 대한 데이터
UPLC-MS (4분 염기성): rt = 1.86분, m/z = 461.4 [M+H]+
19F NMR (376 MHz, DMSO) δ -127.76 양성자 디커플링됨
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.65 (s, 1H), 9.33 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.33 (ddd, J = 10.1, 2.9, 1.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 3.78 - 3.68 (m, 4H), 3.03 - 2.91 (m, 4H), 2.73 (s, 2H), 2.65 - 2.57 (m, 2H), 1.03 (t, J = 7.1 Hz, 3H)
실시예 17 3-(2-{[2-(5-플루오로피리딘-3-일)-5H,6H,7H,8H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시}에틸)-6-메톡시-1H-인돌 염산염의 제조
Figure pct00019
단계 1 tert-부틸 2-클로로-4-[2-(6-메톡시-1H-인돌-3-일)에톡시]-5H,6H,7H,8H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-카복실레이트
THF(10㎖) 중 2-(6-메톡시-1H-인돌-3-일)에탄-1-올(321㎎, 1.01 eq)의 교반된 용액을 수소화나트륨(86㎎, 1.30 eq, 광유 중 60% 분산액)으로 주위 온도에서 처리하고, 얻어진 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 용기에 THF(10㎖) 중 tert-부틸 2,4-다이클로로-5H,6H,7H,8H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-카복실레이트(505㎎, 1.0 eq)의 용액을 적가 방식으로 5분에 걸쳐서 첨가하고, 얻어진 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 냉각시키고 건조 상태로 증발시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 EtOAc에 용해시키고 물로 세척하였다. 유기상을 건조 상태로 증발시켜 잔사를 제공하였으며, 이것을 헵탄 중 EtOAc의 구배(10 내지 30% EtOAc)로 용리시키는 칼럼 크로마토그래피(Telos 120g 카트리지)에 의해 정제시켜, 목적하는 생성물을 백색 고체로서 제공하였다(109㎎, 14%).
UPLC-MS (염기성 방법, 2분): rt 1.26분, m/z 459.4/461.4 [M+H]+ 염소 동위원소 패턴
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.71 - 10.63 (m, 1H), 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 4.56 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.57 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.30 (s, 2H), 3.11 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H)
단계 2 tert-부틸 2-(5-플루오로피리딘-3-일)-4-[2-(6-메톡시-1H-인돌-3-일)에톡시]-5H,6H,7H,8H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-카복실레이트
tert-부틸 2-클로로-4-[2-(6-메톡시-1H-인돌-3-일)에톡시]-5H,6H,7H,8H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-카복실레이트(109㎎) 및 5-플루오로피리딘-3-보론산(44㎎) 을 사용하여 일반 방법 B에 따라서 제조하여, 목적하는 생성물을 백색 고체로서 제공하였다(81㎎, 59%).
UPLC-MS (염기성 방법, 2분): rt 1.32분, m/z 519.6 [M+H]+
19F NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm -127.24 양성자 디커플링됨
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.31 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.36 (ddd, J = 9.9, 2.9, 1.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 4.75 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.70 - 3.58 (m, 2H), 3.17 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H)
단계 3 3-(2-{[2-(5-플루오로피리딘-3-일)-5H,6H,7H,8H-피리도[3,4-d]피리미딘-4-일]옥시}에틸)-6-메톡시-1H-인돌 염산염
DCM(1㎖) 중 tert-부틸 2-(5-플루오로피리딘-3-일)-4-[2-(6-메톡시-1H-인돌-3-일)에톡시]-5H,6H,7H,8H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-카복실레이트(81㎎)의 교반된 용액을 다이옥산 중 4N 염산 용액(0.391㎖, 10 eq)으로 처리하고, 얻어진 혼합물을 2시간 동안교반하였다. 이 반응물을 건조 상태로 증발시켜 고체를 제공하였으며, 이것을 MTBE로 배산시켜 목적하는 생성물을 회백색 고체로서 제공하였다(76㎎, 100%).
UPLC-MS (4분 염기성): rt = 1.98분, m/z = 420.3 [M+H]+
19F NMR (376 MHz, DMSO) δ -126.97 양성자 디커플링됨
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.72 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 9.67 (s, 2H), 9.33 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.39 (ddd, J = 9.9, 2.9, 1.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 4.79 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.34 - 4.26 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.47 - 3.40 (m, 2H), 3.19 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 6.2 Hz, 2H)
실시예 18 2-(5-플루오로피리딘-3-일)-4-({2-[2-(트라이플루오로메틸)-1H-인돌-3-일]에틸}아미노)-5H,6H,7H,8H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-윰 클로라이드의 제조
Figure pct00020
단계 1 tert-부틸 2-(5-플루오로피리딘-3-일)-4-옥소-3H,4H,5H,6H,7H,8H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-카복실레이트
EtOH(10㎖) 중 1-tert-부틸 4-에틸 3-옥소피페리딘-1,4-다이카복실레이트(1.05 g, 3.87 m㏖, 1.0 eq)의 교반된 용액을 칼륨 tert-부톡사이드(1.35 g, 12.0 m㏖, 3.10 eq) 및 5-플루오로피리딘-3-카복스이미드아마이드 염산염(1.02 g, 5.81 m㏖, 1.50 eq)으로 순차 처리하고, 얻어진 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 물(10㎖)로 세척하고 나서, 감압 하에 건조 상태로 증발시켰다. 얻어진 잔사를 물에 희석시키고, 빙초산으로 pH = 7로 처리하여, 현탁액을 형성시켰다. 이 혼합물을 여과시키고, 고체를 헥산으로 세척하고 흡인 하에 건조시켜 목적하는 생성물을 담황색 고체로서 제공하였다(750㎎, 54%).
UPLC-MS (염기성 방법, 4분): rt 1.15분, m/z 347.1 [M+H]+
19F NMR (376 MHz, DMSO) δ -126.80 양성자 디커플링됨
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.10 (s, 1H), 8.77 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.31 (ddd, J = 10.0, 2.8, 1.8 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.57 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H). DMSO 용매 피크 밑에 있는 CH2 신호.
단계 2 tert-부틸 4-클로로-2-(5-플루오로피리딘-3-일)-5H,6H,7H,8H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-카복실레이트
다이클로로에탄(20㎖) 중 tert-부틸 2-(5-플루오로피리딘-3-일)-4-옥소-3H,4H,5H,6H,7H,8H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-카복실레이트(750㎎, 2.17 m㏖, 1.00 eq)의 교반된 현탁액을 트라이페닐포스판 (1.13 g, 4.33 m㏖, 2.0 eq) 및 테트라클로로메탄(627㎖, 6.49 m㏖, 3.0 eq)으로 순차 처리하고, 얻어진 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 건조상태로 농축시켜 오일을 제공하였으며, 이것을 자동화 칼럼 크로마토그래피(25g Telos; 아이소-헥산과 EtOAc의 2:1 v/v 혼합물로 용리)에 의해 정제시켜 목적하는 생성물을 백색 고체로서 제공하였다(540㎎, 68%).
UPLC-MS (염기성 방법, 4분): rt 2.19분, m/z 365.1/367.1 [M+H]+ 염소 동위원소 패턴
19F NMR (376 MHz, DMSO) δ -126.68 양성자 디커플링됨
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.28 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.77 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.36 (ddd, J = 9.8, 2.9, 1.7 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.70 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H).
단계 3 tert-부틸 2-(5-플루오로피리딘-3-일)-4-({2-[2-(트라이플루오로메틸)-1H-인돌-3-일]에틸}아미노)-5H,6H,7H,8H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-카복실레이트
IPA(1.7㎖) 중 tert-부틸 4-클로로-2-(5-플루오로피리딘-3-일)-5H,6H,7H,8H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-카복실레이트)(50㎎, 0.14 m㏖, 1.0 eq)의 교반된 용액을 2-[2-(트라이플루오로메틸)-1H-인돌-3-일]에탄-1-아미늄 클로라이드(40㎎, 0.15 m㏖, 1.10 eq) 및 트라이에틸아민(76㎖, 0.55 m㏖, 4.0 eq)으로 100℃에서 16시간 동안 순차 처리하였다. 이 반응은 현탁액을 형성하였으며, 이것을 80℃에서 여과시키고, 얻어진 고체를 냉 IPA로 세척하고 흡인 하에 건조시켜, 목적하는 생성물을 연분홍색 고체로서 제공하였다(30㎎, 39%).
UPLC-MS (염기성 방법, 4분): rt 2.32분, m/z 557.3 [M+H]+
19F NMR (376 MHz, DMSO) δ -56.40, -127.86 양성자 디커플링됨
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.89 (s, 1H), 9.26 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.80 - 3.74 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.18 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.39 (s, 2H), 1.44 (s, 9H).
단계 4 2-(5-플루오로피리딘-3-일)-4-({2-[2-(트라이플루오로메틸)-1H-인돌-3-일]에틸}아미노)-5H,6H,7H,8H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-윰 클로라이드
tert-부틸 2-(5-플루오로피리딘-3-일)-4-({2-[2-(트라이플루오로메틸)-1H-인돌-3-일]에틸}아미노)-5H,6H,7H,8H-피리도[3,4-d]피리미딘-7-카복실레이트(30㎎, 0.054 m㏖, 1.0 eq)를 다이옥산 중 4M HCl(1㎖)로 처리하고, 얻어진 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 형성된 현탁액을 여과에 의해 수집하였다. 고체를 에터로 세척하고, 흡인 하에 건조시켜 목적하는 생성물을 고체로서 제공하였다(26㎎, 96%)
UPLC-MS (염기성 방법, 4분): rt 1.72분, m/z 457.2 [M+H]+
19F NMR (376 MHz, DMSO) δ -56.35, -127.60 양성자 디커플링됨
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.96 (s, 1H), 9.45 (s, 2H), 9.29 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.28 (ddd, J = 10.0, 2.9, 1.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.43 (dt, J = 8.3, 0.9 Hz, 1H), 7.29 (ddd, J = 8.2, 7.0, 1.1 Hz, 1H), 7.13 (ddd, J = 8.0, 7.0, 1.0 Hz, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.78 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.45 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 3.18 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.64 (q, J = 7.3, 6.2 Hz, 2H)
생물학적 활성
실시예를 선택된 생물학적 생물학적 검정으로 2회 이상 시험하였다. 데이터를 pIC50(-log10IC50)값의 산술 평균으로 보고하는데, 여기서 IC50은 효능제 반응의 50% 저해를 일으키는 화합물의 농도로서 정의된다. U937 검정의 경우에, VAF347은 효능제로서 사용되었고; 말초 혈액 단핵세포(PBMC) 검정에서 시험 화합물의 효과는 PBMC 활성화 후에 생성된 외인성으로 생산된 AhR 효능제에 대해서 평가되었다.
본 발명의 화합물의 시험관내 활성은 하기 검정에서 평가되었다:
시험관내 검정 1: U937 세포에서의 AhR 길항작용(Promega P450-Glo™ 검정)
AhR 길항작용을 U937 세포(인간 조직구 림프종으로부터 유래된 골수 계통 세포주)에서 평가하였다). 리간드는 세포질에서 AhR에 결합하고, AhR-리간드 복합체는 핵으로 전위되어 AhR 핵 전위자(Arnt)와 이종이합체를 형성한다. 이러한 복합체는 CYP1A1 프로모터의 5' 상류 영역에 내의 제노바이오틱 반응 요소(xenobiotic response element: XRE)에 결합하여, CYP1A1 발현을 향상시킨다. 후속하여, 루시페린-CEE의 루시페린으로의 전환을 평가함으로써 CYP1A1 활성이 결정되는데, 이것은 이어서 루시페라제와 반응하여 광을 생성시킨다. 생성되는 광의 양은 사이토크롬 P450 활성에 정비례한다.
Ultraculture 무혈청 배지(Lonza)의 U937 세포를 둥근 바닥 96웰 조직 배양 플레이트에 웰당 100,000개 세포로 플레이팅하였다. 7가지 농도의 시험 화합물(최종 [DMSO] 1%)을 첨가하고, 4.5nM VAF347을 첨가하기 전에 10분 동안 인큐베이션시켰다. 이어서 플레이트를 37℃, 85% 이상의 습도, 5% CO2에서 24시간 동안 인큐베이터에 배치하였다. 상청액을 흡인한 후, CYP1A1 기질 루시페린-CEE([최종] 83μM)를 첨가하고, 3시간 동안 인큐베이션시킨 후, 루시페린 검출 시약을 첨가하여 반응을 중단시키고, 20분 후에 발광을 판독하였다.
시험관내 검정 2: 인간 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)에서의 AhR 길항작용 - 인터류킨-22(IL-22) 방출의 저해.
PBMC를 Lymphoprep™를 사용하여 인간 말초 혈액으로부터 단리시키고, 10% 소태아혈청, 1% 페니실린-스트렙토마이신 및 1% 비필수 아미노산을 함유하는 RPMI 배지 중 ㎖당 1×106개 세포로 희석시켰다. 후속하여, PBMC를 CD3/CD28 효능제 혼합물(인간 T Cell TransAct™(Miltenyi Biotec))의 100,000개 세포당 1㎕로 활성화시키고, 이어서 둥근 바닥 96웰 조직 배양 플레이트에 웰당 100,000개 세포로 플레이팅하였다. 자극 1시간 후에, 7가지 농도의 각 시험 화합물 또는 비히클(최종 [DMSO] 0.2%)을 첨가하였다. 이어서, 플레이트를 37℃, 85% 이상의 습도, 5% CO2에서 72시간 동안 인큐베이터에 배치한 후, 사이토카인 분석 때까지 배지를 제거하고 -20℃에서 보관하였다. 제조사의 지시에 따라서 인간 IL-22 DuoSet ELISA(R&D systems)를 사용하여 IL-22를 측정하였다.
그 결과는 표 2에 나타낸다:
Figure pct00021
시험관내 검정: CYP1A1 저해 검정
시험 화합물의 직접 CYP1A1 저해 활성을 또한 Promega P450-Glo™ 검정 시스템을 사용하여 평가하였다. 시험 화합물의 7가지의 농축액을 ½ 면적 백색 96웰 플레이트에 첨가하였다. Cypex CYP1A1 박토좀(bactosome)([최종] 0.5 p㏖) 및 CYP1A1 기질 루시페린-CEE([최종] 30μM)를 0.1M 인산칼륨 완충액 중에서 제조하고, 시험 화합물과 함께 37℃에서 5분 동안 인큐베이션시켰다. 이어서 0.2mM NADPH를 플레이트에 첨가하고, 37℃에서, 10분 동안 인큐베이션시켰다. 루시페린 검출 시약을 첨가하여 반응을 중단시키고, 20분 후에 발광을 판독하였다.

Claims (19)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00022

    식 중,
    Y는, 선택적으로, R5 및 R6으로 치환된, N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 또는 6원 고리이고;
    R1은 H, C1-3 알킬, (-CH2)pCN, -COC1-3 알킬, -CO(CH2)qNR7R8, -SO2C1-3 알킬, -SO2NR7R8, -(CH2)qPh, -C(O)Z이고;
    R2는 H 또는 C1-3 알킬이고;
    R3은 H 또는 C1-3 알킬이고;
    R4는, 치환체 R9 및 R10과 함께, N, O 또는 S로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 갖는 9 또는 10원 헤테로아릴(예컨대, 인돌-3-일 또는 벤즈이미다졸-2-일)이고;
    R5는 H, 하이드록시, 할로겐(예컨대, F, Cl), CN, C1-3 알킬, C1-3 알콕시(예컨대, OMe), C1-2 할로알킬(예컨대, CF3), C1-3 알킬(OH), -CO(CH2)qNR7R8, -SO2C1-3 알킬, -SO2 NR7R8이고;
    R6은 H, 하이드록시, 할로겐(예컨대, F, Cl), CN, C1-3 알킬, -CO(CH2)qNR7R8, -SO2C1-3 알킬, -SO2 NR7R8이고;
    R7은 H 또는 C1-3 알킬, 예컨대, -CH3이고;
    R8은 H 또는 C1-3 알킬, 예컨대, -CH3이고;
    R9는 H, 하이드록시, 할로겐(예컨대, F, Cl), CN, C1-3 알킬, C1-3 알콕시(예컨대, OMe), C1-2 할로알킬(예컨대, CF3), C1-3 알킬(OH), -CO(CH2)q NR7R8, -SO2C1-3 알킬 또는 -SO2 NR7R8이고;
    R10은 H, 하이드록시, 할로겐(예컨대, F, Cl), CN, C1-3 알킬, -CO(CH2)q NR7R8, -SO2C1-3 알킬 또는 -SO2 NR7R8이고;
    R11은 H 또는 C1-3 알킬(예컨대, -CH3)이고;
    X는 CH2, S, -SO2, NR11 또는 O이고;
    Z는 N, O 및 S로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자, 예를 들어, 1 또는 2개의 질소를 갖는 5 또는 6원 헤테로아릴이되, 상기 헤테로아릴은 선택적으로 하이드록시, 할로겐(예컨대, F, Cl), CN, C1-3 알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체를 보유하고;
    b는 0, 1, 2 또는 3(예를 들어, 0 또는 2)이고;
    n은 정수 1 또는 2이고;
    m은 정수 1 또는 2이고;
    p는 정수 1, 2 또는 3(예컨대, 1)이고;
    q는 0, 1, 2 또는 3(예컨대, 0 또는 1)이고,
    단, X가 NR11 또는 O이고 b가 1 또는 2인 경우, R5 또는 R9는 C1-3 알콕시(예컨대, OMe), C1-2 할로알킬(예컨대, CF3) 및 C1-3 알킬(OH)로부터 선택된다.
  2. Y가 5 또는 6원 질소 함유 고리인, 화학식 (I)의 화합물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 고리는 방향족인, 화학식 (I)의 화합물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 고리는 피리미딘 또는 피리딘인, 화학식 (I)의 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R5는 5번 위치에 위치되는, 화학식 (I)의 화합물.
  6. 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00023

    식 중, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, b, m 및 n은 화학식 (I)의 화합물에 대해서 위에서 정의되어 있다.
  7. 하기 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00024

    식 중, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, b, m 및 n은 화학식 (I)의 화합물에 대해서 위에서 정의되어 있다.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, n은 2인, 화합물.
  9. 단락 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, n은 1인, 화합물.
  10. 단락 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, m은 2인, 화합물.
  11. 단락 1 내지 9 중 어느 하나에 있어서, m은 1인, 화합물.
  12. 단락 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 하기 화학식 (IV)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00025

    식 중, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 b는 화학식 (I)의 화합물에 대해서 위에서 정의되어 있다.
  13. 단락 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 하기 화학식 (V)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00026

    식 중, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 b는 화학식 (I)의 화합물에 대해서 위에서 정의되어 있다.
  14. 단락 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 하기 화학식 (VI)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00027

    식 중, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 b는 화학식 (I)의 화합물에 대해서 위에서 정의되어 있다.
  15. 단락 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 하기 화학식 (VII)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00028

    식 중, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 b는 화학식 (I)의 화합물에 대해서 위에서 정의되어 있다.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  17. 치료, 특히 암의 치료에 사용하기 위한, 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제16항에 따른 조성물.
  18. 암의 치료용 의약의 제조에서 사용하기 위한, 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제16항에 따른 조성물.
  19. 치료 방법으로서, 예를 들어, 암의 치료를 위하여, 치료를 필요로 하는 환자에게, 치료적 유효량의 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제16항에 따른 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 치료 방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5980898A (en) 1996-11-14 1999-11-09 The United States Of America As Represented By The U.S. Army Medical Research & Material Command Adjuvant for transcutaneous immunization
HUP0302173A2 (hu) * 2000-09-15 2003-09-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Protein kináz inhibitorokként alkalmazható pirazolvegyületek
PE20050355A1 (es) * 2003-08-05 2005-05-16 Vertex Pharma Composiciones referidas a inhibidores de canales ionicos regulados por voltaje
WO2006044762A2 (en) * 2004-10-15 2006-04-27 Bayer Pharmaceuticals Corporation Tetrahydro-5h-pyrimido[4,5-d]azepine derivatives useful for the treatment of diseases associated with the 5-ht2c receptor
WO2010038086A2 (en) 2008-10-02 2010-04-08 Respivert Limited Novel compounds
PE20100362A1 (es) * 2008-10-30 2010-05-27 Irm Llc Derivados de purina que expanden las celulas madre hematopoyeticas
US10314810B2 (en) 2010-07-27 2019-06-11 Trustees Of Boston University Aryl hydrocarbon receptor (AhR) modifiers as novel cancer therapeutics
CA3025227A1 (en) 2016-05-25 2017-11-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 3-oxo-2,6-diphenyl-2,3-dihydropyridazine-4-carboxamides
TWI752155B (zh) 2017-02-01 2022-01-11 德商菲尼克斯製藥股份有限公司 芳香烴受體(AhR)調節劑化合物
JOP20190193A1 (ar) 2017-02-09 2019-08-08 Bayer Pharma AG ممركبات 2-أريل غير متجانس-3-أكسو-2، 3-ثنائي هيدرو بيريدازين-4-كربوكساميد لمعالجة السرطان
TW201835070A (zh) 2017-02-21 2018-10-01 德商菲尼克斯製藥股份有限公司 芳香烴受體(AhR)調節劑化合物
JP7232244B2 (ja) 2017-04-21 2023-03-08 イケナ オンコロジー， インコーポレイテッド インドールａｈｒ阻害剤およびその使用
US11548867B2 (en) 2017-07-19 2023-01-10 Idea Ya Biosciences, Inc. Amido compounds as AhR modulators
EP3713922A1 (en) 2017-11-21 2020-09-30 Bayer Aktiengesellschaft Sulphur substituted 3-oxo-2,3-dihydropyridazine-4-carboxamides
WO2019236766A1 (en) 2018-06-06 2019-12-12 Ideaya Biosciences, Inc. Methods of culturing and/or expanding stem cells and/or lineage committed progenitor cells using lactam compounds
US20220340875A1 (en) 2018-07-19 2022-10-27 Ideaya Biosciences, Inc. Methods of culturing and/or expanding stem cells and/or lineage committed progenitor cells using amido compounds
WO2020021024A1 (en) 2018-07-26 2020-01-30 Phenex Pharmaceuticals Ag Substituted bicyclic compounds as modulators of the aryl hydrocarbon receptor (ahr)
SG11202101441SA (en) 2018-08-24 2021-03-30 Jaguahr Therapeutics Pte Ltd Tetrahydropyridopyrimidine derivatives as ahr modulators
WO2020043880A1 (en) 2018-08-31 2020-03-05 Jaguahr Therapeutics Pte Ltd Heterocyclic compounds as ahr modulators
CA3111392A1 (en) 2018-09-04 2020-03-12 Magenta Therapeutics, Inc. Aryl hydrocarbon receptor antagonists and methods of use
TW202035423A (zh) 2018-09-07 2020-10-01 日商大塚製藥股份有限公司 雜環化合物
US20210379033A1 (en) 2018-10-17 2021-12-09 Magenta Therapeutics Inc. Methods of treating cancer with aryl hydrocarbon receptor antagonists

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