JP2017518344A - カゼインキナーゼ１デルタ／イプシロン阻害剤としてのイミダゾ−ピリダジン誘導体 - Google Patents

カゼインキナーゼ１デルタ／イプシロン阻害剤としてのイミダゾ−ピリダジン誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容される塩を提供する。式（Ｉ）の化合物はタンパク質キナーゼ活性を阻害し、そのことが該化合物を抗がん剤として有用なものとする。

Description

（関連出願の相互参照）
本願は、２０１４年６月１９日付け出願の米国仮特許出願第６２／０１４,２１８号について３５Ｕ.Ｓ.Ｃ.§１１９（ｅ）の規定に準じて優先権が与えられており、その内容をすべて本明細書に組み込むものとする。
（発明の分野）
本発明はタンパク質キナーゼ阻害剤として有用な新規な置換された二環式ピラゾールに関する。本発明はまた、増殖性疾患および他の型の疾患の治療において該化合物を用いる方法に、ならびに該化合物を含有する医薬組成物に関する。
本発明は、タンパク質キナーゼ酵素を阻害する置換された二環式ピラゾール化合物に、タンパク質キナーゼを阻害する化合物を含有する組成物に、およびタンパク質キナーゼの過剰発現またはアップレギュレーションにより特徴付けられる疾患を治療するためにタンパク質キナーゼ酵素の阻害剤を使用する方法に関する。タンパク質キナーゼは、シグナル伝達経路に関与するヌクレオシド・トリホスファートからタンパク質アクセプターへのリン酸転移に影響を及ぼすことにより、細胞内シグナル変換を調節する。細胞外刺激および他の刺激が、それを介して細胞内で種々の細胞応答を生じさせる多数のキナーゼおよび経路が存在する。細胞外刺激は、細胞の成長、遊走、分化、ホルモンの分泌、転写因子の活性化、筋肉収縮、グルコース代謝、タンパク質合成の制御、および細胞周期の調整と関連付けられる、１または複数の細胞応答に影響を及ぼしうる。
多くの疾患が、タンパク質キナーゼ介在事象により誘因される異常な細胞応答と関連付けられる。これらの疾患として、自己免疫疾患、炎症疾患、神経系および神経変性疾患、癌、循環器疾患、アレルギーおよび喘息、アルツハイマー病またはホルモン関連性疾患が挙げられる。従って、医薬品化学の分野において、治療剤として効果的であるタンパク質キナーゼ阻害剤を見つけようと多大な努力がなされてきた。
セリン／スレオニンキナーゼは、薬物標的の中で、これからの小分子阻害剤を開発するのに最も有望である、一連のタンパク質キナーゼである。セリン／スレオニンキナーゼの阻害は、癌、糖尿病および種々の炎症性障害の治療に関連している可能性がある。グリーベック（GLEEVEC）（登録商標）のＢｃｒ／Ａｂｌタンパク質キナーゼ阻害剤としての開発における成功は、タンパク質キナーゼが癌治療の可能性に対して効果的な薬物標的であるとのさらなる証拠を提供するものである。
カゼインキナーゼ１（ＣＫ１）は、セリン／スレオニンキナーゼファミリーに属する。哺乳類にて、該酵素は、７種のアイソザイム型：α、β、γ１、γ２、γ３、δおよびεで存在する。異なる基質タンパク質をリン酸化することで、これらのアイソフォームは、種々の型の異なる有機体の機能を制御する、タンパク質の機能を活性化、不活性化、安定化および不安定化することができる。例えば、腫瘍抑制因子であるｐ５３、および癌遺伝子であるｍｄｍ２は、共に、細胞の異常増殖を制御するための重要なタンパク質であり、カゼインキナーゼ１の基質である。
哺乳類性カゼインキナーゼ１δおよびカゼインキナーゼ１εは、ウィント（Ｗｎｔ）シグナル伝達、ＤＮＡ修復および概日リズムを含む、多種多様な細胞増殖および生存プロセスにおける重要な調節物質である。それらは一のキナーゼドメインを有し、それは他のアイソフォームのキナーゼドメインと類似する。しかしながら、そのＮ−末端およびＣ−末端ドメインは他のアイソフォームのドメインとは異なる。そのＣ−末端ドメインは複数の自己リン酸化部位を有し、自己酵素活性の制御に関連していると考えられる。カゼインキナーゼ１δまたはカゼインキナーゼ１εによるｐ５３のリン酸化は、ｐ５３とｍｄｍ２の間の相互作用において結果として生じる変化をもたらす。カゼインキナーゼ１εまたはカゼインキナーゼ１δは細胞分裂の間に中心小体としてのスピンドルの形成に関与する調節タンパク質に含まれ、カゼインキナーゼ１δまたはカゼインキナーゼ１εがトレイル（ＴＲＡＩＬ（腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導因子））およびＦａｓの介在するアポトーシスに関与することも知られている。さらには、非選択的カゼインキナーゼ１阻害性化合物ＩＣ２６１によるカゼインキナーゼ１εまたはカゼインキナーゼ１δの阻害が、インビトロおよびインビボにて膵臓腫瘍細胞増殖を減少させることが報告されている（Brockschmidtら、Gut, 57(6): 799-806 (2008)）。かくして、カゼインキナーゼ１δまたはカゼインキナーゼ１εの機能を阻害する医薬は、医薬の開発および疾患、特に癌において、広く重要な表現型作用および治療作用を発揮すると考えられる。
本発明は、カゼインキナーゼ１δまたはカゼインキナーゼ１εを阻害するのに効果的であることが判明した新規な一連の置換された二環式ピラゾールに関する。これらの新規な化合物は、新薬の開発につながる能力（drugability）を判断する上で重要である、その望ましい安定性、バイオアベイラビリティ、治療指数および毒性値を有する医薬品として有用なものとして提供される。
本発明は、タンパク質キナーゼ酵素、特に癌の治療用のタンパク質キナーゼＣＫ１を阻害する、式（Ｉ）−（ＶＩＩ）の置換された二環式ピラゾール化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを対象とする。
本発明は、本発明の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを製造するための方法および中間体も提供する。
本発明は、医薬的に許容される担体、および本発明の少なくとも１つの化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを含む医薬組成物も提供する。
本発明はまた、タンパク質キナーゼＣＫ１の活性を阻害する方法であって、かかる治療を必要とする宿主に、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。
本発明はまた、癌を治療する方法であって、かかる治療を必要とする宿主に、治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを投与することを含む方法を提供する。
本発明はまた、療法にて用いるための、本発明の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを提供する。
本発明はまた、ヒト患者において癌を治療するための、特にＣＫ１酵素の阻害を通して治療を受け入れることが可能な癌を治療するための医薬の調製における、本発明の化合物あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグの使用を提供する。
本発明のこれらの特徴および他の特徴は、開示されるにつれて、展開された形態（expanded form）にて記載されるであろう。
本発明は、治療剤として有用な新規な置換ピラゾール化合物、かかる新規な化合物を利用する医薬組成物、およびかかる化合物を用いる方法を提供する。
本発明によれば、式（Ｉ）：
［式中：
Ｘ１はＯおよびＮＲ６より選択される；ただし、Ｘ１がＮＲ６である場合、Ｒ５とＲ６は窒素原子とその各々が結合する隣接する炭素原子と一緒になってヘテロ環式環（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８、Ｏ、Ｓより選択される０〜３個のさらなるヘテロ原子とを含み、１−５個のＲ１０で置換される）を形成し；
Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル（所望により、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、およびＮＲａＲａで置換されてもよい）、−（ＣＲｄＲｄ）ｒ−カルボサイクリル（０−５個のＲ１１で置換される）、および−（ＣＲｄＲｄ）ｒ−ヘテロサイクリル（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ９、Ｏ、Ｓより選択される１〜４個のヘテロ原子とを含み、０−５個のＲ１１で置換される）より選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、アリール、およびヘテロアリールより選択され；
Ｒ３は、ＨおよびＣ１−４アルキルより選択され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＣＮより選択され；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（０−４個のＲｅで置換される）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル（０−４個のＲｅで置換される）、および−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（炭素原子と、Ｎ、Ｏ、Ｓより選択される１ないし３個のヘテロ原子とを含み、０−４個のＲｅで置換される）より選択され；
Ｒ７はアリール（０−３個のＲｅで置換される）であり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換される）、−（ＣＨ２）ｒＣＮ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換される）、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｒ−カルボサイクリル（０−３個のＲｅで置換される）、および−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−３個のＲｅで置換される）より選択され；
Ｒ９は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換される）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換される）、および−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換される）より選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−３個のＲｅで置換される）、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル（０−３個のＲｅで置換される）、および−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−３個のＲｅで置換される）より選択され；
Ｒ１１は、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＲｄＲｄ）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＲｄＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＲｄＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｃ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換される）、−（ＣＲｄＲｄ）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換される）、および−（ＣＲｄＲｄ）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換される）より独立して選択され；
Ｒａは、各々、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換される）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換される）、および−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換される）より独立して選択されるか；あるいはＲａとＲａはそれらの両方が結合する窒素原子と一緒になってヘテロ環式環（０−５個のＲｅで置換される）を形成し；
Ｒｂは、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換される）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換される）、および−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換される）より独立して選択され；
Ｒｃは、各々、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ３−６カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換される）、およびヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換される）より独立して選択され；
Ｒｄは、各々、ＨおよびＣ１−４アルキル（０−５個のＲｅで置換される）より独立して選択され；
Ｒｅは、各々、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｆで置換される）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｆ、ＳＲｆ、および−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆより独立して選択され；
Ｒｆは、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択されるか、あるいはＲｆとＲｆはそれらの両方が結合する窒素原子と一緒になってヘテロ環式環（Ｃ１−４アルキルで所望により置換されてもよい）を形成し；
ｐは、各々、０、１および２より独立して選択され；および
ｒは、各々、０、１、２、３および４より独立して選択される］
で示される化合物（そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物を含む）が開示される。
もう一つ別の様態において、式（ＩＩ）：
［式中：
Ｒ１は、アリール、シクロアルキル、ならびにヘテロサイクリル（ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリニル、キノキサリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロピラニル、イソキノリニル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサジニル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾジオキサン、１,５−ナフチリジニル、イミダゾピリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびモルホリニルより選択される）より選択され、その各々は０−４個のＲ１１で置換され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、アリール、およびヘテロアリールより選択され；
Ｒ３は、ＨおよびＣ１−４アルキルより選択され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＣＮより選択され；
Ｒｅ’は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＣ１−６アルキル（０−５個のＲｆで置換される）より選択され；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換される）、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、Ｃ３−６カルボサイクリル（０−３個のＲｅで置換される）、およびヘテロサイクリル（０−３個のＲｅで置換される）より選択され；
Ｒ１１は、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換される）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換される）、および−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換される）より独立して選択され；および
他の可変基は、上記の式（Ｉ）にて定義されるとおりである］
で示される化合物（そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物を含む）が開示される。
もう一つ別の実施様態において、式（ＩＩＩ）：
［式中：
Ｒ１は、
より選択され；
は任意の結合であることを表し；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換される）、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、Ｃ３−６カルボサイクリル（０−３個のＲｅで置換される）、およびヘテロサイクリル（０−３個のＲｅで置換される）より選択され；
Ｒ９は、各々、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、およびＣ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換される）より独立して選択され；
Ｒ１１は、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、＝Ｏ、ＣＮ、−ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換される）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換される）、および−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換される）より独立して選択され；
Ｒａは、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換される）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換される）、および−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換される）より独立して選択されるか；あるいはＲａとＲａはそれらの両方が結合する窒素原子と一緒になってヘテロ環式環（０−５個のＲｅで置換される）を形成し；
Ｒｂは、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換される）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換される）、および−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換される）より独立して選択され；
Ｒｃは、各々、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ３−６カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換される）、およびヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換される）より独立して選択され；
Ｒｅは、各々、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｆで置換される）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、ＳＨ、および−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆより独立して選択され；
Ｒｆは、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−５アルキル、およびフェニルより独立して選択されるか、あるいはＲｆとＲｆはそれらの両方が結合する窒素原子と一緒になってヘテロ環式環を形成し；および
ｍは、各々、０、１および２より独立して選択される］
で示される化合物（そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物を含む）が開示される。
もう一つ別の実施態様において、式（ＩＩＩ）の化合物であって、ここで：
Ｒ１が、
より選択され；
Ｒ８が、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換される）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換される）、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール（０−３個のＲｅで置換される）、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール（０−３個のＲｅで置換される）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＮ、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロサイクリル（０−３個のＲｅで置換される）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換される）、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換される）、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ３−６シクロアルキル（０−３個のＲｅで置換される）、Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）ｒ−アリール（０−３個のＲｅで置換される）、Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール（０−３個のＲｅで置換される）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換される）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ３−６シクロアルキル（０−３個のＲｅで置換される）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アドマンタニル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アリール（０−３個のＲｅで置換される）、およびＣ（＝Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール（０−３個のＲｅで置換される）より選択され；
Ｒ１１が、各々、Ｈ、Ｆ、−ＮＲａＲａ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換される）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換される）、および−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換される）より独立して選択され；
Ｒａが、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換される）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換される）、および−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換される）より独立して選択されるか；あるいはＲａとＲａがそれらの両方が結合する窒素原子と一緒になってヘテロ環式環（０−５個のＲｅで置換される）を形成し；
Ｒｅが、各々、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｆで置換される）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、ＳＨ、および−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆより独立して選択され；
Ｒｆが、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−５アルキルより独立して選択され；
ｍが、各々、０、１および２より独立して選択され；および
他の可変基が、上記の式（ＩＩＩ）にて定義されるとおりである、
化合物（そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物を含む）が開示される。
もう一つ別の実施様態において、式（ＩＶ）：
［式中：
Ｒ１は、カルボサイクリル（０−５個のＲ１１で置換される）およびヘテロサイクリル（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ９、Ｏ、Ｓより選択される１〜４個のヘテロ原子とを含み、０−５個のＲ１１で置換される）より選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、アリール、およびヘテロアリールより選択され；
Ｒ３は、ＨおよびＣ１−４アルキルより選択され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＣＮより選択され；
Ｒｅ’は、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒより選択され；
Ｒ９は、各々、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、およびＣ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換される）より独立して選択され；
Ｒ１１は、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換される）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換される）、および−（ＣＨ２）ｒ−５ないし１０員のヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換される）より独立して選択され；
Ｒａは、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換される）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換される）、および−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換される）より独立して選択されるか；あるいはＲａとＲａはそれらの両方が結合する窒素原子と一緒になってヘテロ環式環（０−５個のＲｅで置換される）を形成し；
Ｒｂは、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換される）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換される）、および−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換される）より独立して選択され；
Ｒｅは、各々、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｆで置換される）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、および−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆより独立して選択され；
Ｒｆは、各々、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、およびフェニルより独立して選択されるか、あるいはＲｆとＲｆはそれらの両方が結合する窒素原子と一緒になってヘテロ環式環を形成し；および
ｒは、各々、０、１、２、３および４より独立して選択される］
で示される化合物（そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物を含む）が開示される。
もう一つ別の実施様態において、式（ＩＶ）の化合物であって、ここで：
Ｒ１が
より選択され；
Ｒ１１が、各々、Ｆ、Ｃｌ、−ＮＲａＲａ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル（０−５個のＲｅで置換される）、
より独立して選択され；
Ｒａが、各々、ＨおよびＣ１−４アルキル（０−５個のＲｅで置換される）より独立して選択され；
Ｒｅが、各々、Ｃ１−６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、およびＮＨ２より独立して選択され；
ｍが、各々、０、１および２より独立して選択され；および
他の可変基が上記の式（ＩＶ）にて定義されるとおりである、
化合物（そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物を含む）が開示される。
もう一つ別の実施様態において、式（Ｖ）：
［式中：
Ｒ１は、カルボサイクリル（０−５個のＲ１１で置換される）およびヘテロアリール（炭素原子と、Ｎ、Ｏ、Ｓより選択される１ないし４個のヘテロ原子とを含み、０−５個のＲ１１で置換される）より選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、アリール、およびヘテロアリールより選択され；
Ｒ３はＨおよびＣ１−４アルキルより選択され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＣＮより選択され；
Ｒｅ’は、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒより選択され；
Ｒ１１は、各々、Ｈ、Ｆ、−ＮＲａＲａ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換される）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換される）、および−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換される）より独立して選択され；
Ｒａは、各々、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換される）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換される）、および−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換される）より独立して選択されるか；あるいはＲａとＲａはそれらの両方が結合する窒素原子と一緒になってヘテロ環式環（０−５個のＲｅで置換される）を形成し；
Ｒｅは、各々、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｆで置換される）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｆ、ＳＲｆ、および−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆより独立して選択され；
Ｒｆは、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択されるか、あるいはＲｆとＲｆはそれらの両方が結合する窒素原子と一緒になってヘテロ環式環（Ｃ１−４アルキルで所望により置換されてもよい）を形成し；
ｐは、各々、０、１および２より独立して選択され；および
ｒは、各々、０、１、２、３および４より独立して選択される］
で示される化合物（そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物を含む）が開示される。
もう一つ別の実施様態において、式（ＶＩ）：
［式中：
Ｒ１は、カルボサイクリル（０−５個のＲ１１で置換される）およびヘテロサイクリル（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ９、Ｏ、Ｓより選択される１〜４個のヘテロ原子とを含み、０−５個のＲ１１で置換される）より選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、アリール、およびヘテロアリールより選択され；
Ｒ３は、ＨおよびＣ１−４アルキルより選択され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＣＮより選択され；
Ｒｅ’は、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒより選択され；
Ｒ９は、各々、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、およびＣ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換される）より独立して選択され；
Ｒ１１は、各々、Ｈ、Ｆ、−ＮＲａＲａ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換される）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換される）、および−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換される）より独立して選択され；
Ｒａは、各々、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換される）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換される）、および−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換される）より独立して選択されるか；あるいはＲａとＲａはそれらの両方が結合する窒素原子と一緒になってヘテロ環式環（０−５個のＲｅで置換される）を形成し；
Ｒｂは、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換される）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換される）、および−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換される）より独立して選択され；
Ｒｅは、各々、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｆで置換される）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｆ、ＳＲｆ、および−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆより独立して選択され；
Ｒｆは、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択されるか、あるいはＲｆとＲｆはそれらの両方が結合する窒素原子と一緒になってヘテロ環式環（Ｃ１−４アルキルで所望により置換されてもよい）を形成し；および
ｒは、各々、０、１、２、３および４より独立して選択される］
で示される化合物（そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物を含む）が開示される。
もう一つ別の実施様態において、式（ＶＩＩ）：
［式中：
Ｒ１は、カルボサイクリル（０−５個のＲ１１で置換される）およびヘテロサイクリル（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ９、Ｏ、Ｓより選択される１〜４個のヘテロ原子とを含み、０−５個のＲ１１で置換される）より選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、アリール、およびヘテロアリールより選択され；
Ｒ３は、ＨおよびＣ１−４アルキルより選択され；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＣＮより選択され；
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（０−４個のＲｅで置換される）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル（０−４個のＲｅで置換される）、および−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（炭素原子と、Ｎ、Ｏ、Ｓより選択される１ないし３個のヘテロ原子とを含み、０−４個のＲｅで置換される）より選択され；
Ｒ７はアリール（０−３個のＲｅで置換される）であり；
Ｒ９は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換される）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換される）、および−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換される）より選択され；
Ｒ１１は、各々、Ｈ、Ｆ、−ＮＲａＲａ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換される）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換される）、および−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換される）より独立して選択され；
Ｒａは、各々、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換される）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換される）、および−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換される）より独立して選択されるか；あるいはＲａとＲａはそれらの両方が結合する窒素原子と一緒になってヘテロ環式環（０−５個のＲｅで置換される）を形成し；
Ｒｂは、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換される）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換される）、および−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換される）より独立して選択され；
Ｒｅは、各々、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｆで置換される）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｆ、ＳＲｆ、および−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆより独立して選択され；
Ｒｆは、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択されるか、あるいはＲｆとＲｆはそれらの両方が結合する窒素原子と一緒になってヘテロ環式環（Ｃ１−４アルキルで所望により置換されてもよい）を形成し；および
ｒは、各々、０、１、２、３および４より独立して選択される］
で示される化合物（そのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、医薬的に許容される塩、プロドラッグ、水和物または溶媒和物を含む）が開示される。
本化合物（個々の可変基の定義を含む）のすべての態様は他の形態と組み合わさって、さらなる化合物を形成してもよい。例えば、式（Ｉ）の一の実施態様において、Ｒ１はヘテロアリールであり、Ｒ５とＲ６は一緒になって炭素原子を含むヘテロ環式環を形成する。もう一つ別の実施態様において、Ｒ１はヘテロアリールであり、Ｒ５とＲ６は一緒になって炭素原子と１の窒素原子とを含むヘテロ環式環を形成する。さらにもう一つ別の実施態様において、Ｒ１はヘテロアリールであり、Ｒ５とＲ６は一緒になって炭素原子と１個の酸素原子とを含むヘテロ環式環を形成する。
式（Ｉ）−（ＶＩＩ）の化合物は、ナトリウム、カリウムまたはリチウムなどのアルカリ金属との、カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との、ジシクロヘキシルアミン、トリブチルアミン、ピリジンなどの有機塩基との、およびアルギニン、リジン等などのアミノ酸との塩を形成してもよい。かかる塩は当業者に公知のように形成され得る。
式（Ｉ）−（ＶＩＩ）の化合物は、種々の有機および無機酸との塩を形成してもよい。かかる塩は、塩化水素、臭化水素、メタンスルホン酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、マレイン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸で形成される塩、および他の様々な塩（例えば、硝酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩等）を包含する。かかる塩は当業者に公知のように形成され得る。
さらには、両性イオン（「内塩」）が形成されてもよい。
本発明はまた、本発明の化合物に存する原子のすべての同位体も含むものとする。同位体は、原子番号が同じであるが、質量数の異なる、それらの原子を包含する。限定されるものではなく、一般的な例として、水素の同位体は、重水素およびトリチウムを包含する。炭素の同位体として、１３Ｃおよび１４Ｃが挙げられる。同位体標識された本発明の化合物は、一般には、当業者に公知の一般的方法により、あるいは適宜同位体標識された試薬を、そうでなければ利用される標識されていない試薬の代わりに用いて、本明細書に記載の方法と同様の方法により、調製され得る。
式（Ｉ）−（ＶＩＩ）の化合物はまた、プロドラッグの形態であってもよい。プロドラッグは、医薬の多くの望ましい特性（例えば、溶解性、バイオアベイラビリティ、製造性等）を強化することが分かっているため、本発明の化合物はプロドラッグの形態で送達されてもよい。かくして、本発明は、本願の特許請求の範囲に記載の化合物のプロドラッグ、そのプロドラッグを送達する方法、およびそのプロドラッグを含有する組成物にまで及ぶものとする。「プロドラッグ」なる語は、かかるプロドラッグが哺乳動物の対象に投与される場合に、インビボにて本発明の活性な親薬物を放出する、共有結合したいずれの担体も含むものとする。本発明のプロドラッグは、修飾手段が、慣用的な操作にて、またはインビボのいずれかで外れて、親化合物になるように、化合物中に存在する官能基を修飾することにより調製される。プロドラッグは、本発明の化合物（その中では、ヒドロキシ、アミノまたはスルフヒドリル基がいずれかの基に結合している）であって、本発明のプロドラッグが哺乳動物の対象に投与されると、結合が外れ、個々に遊離ヒドロキシル基、遊離アミノ基、または遊離スルフヒドリル基を形成する、化合物を包含する。プロドラッグの例として、以下に限定されないが、本発明の化合物に存在するアルコールおよびアミン官能基のアセタート、ホルマート、およびベンゾアート誘導体が挙げられる。
種々の形態のプロドラッグが当該分野にて周知である。かかるプロドラッグ誘導体の例については、以下の文献：
ａ）Bundgaard,H.編、Design of Prodrugs, Elsevier（1985）；
ｂ）Widder,K.ら編、Methods in Enzymology, 112：309-396, Academic Press（1985）；
ｃ）Bundgaard,H.、Chapter 5, 「プロドラッグの設計および用途（Design and Application of Prodrugs）」, A Textbook of Drug Design and Development、pp.113-191, Krosgaard-Larsen,P.ら編、Harwood Academic Publishers（1991）；および
ｄ）Bundgaard,H.、Adv. Drug Deliv Rev., 8：1-38（1992）
を参照のこと。
さらに、式（Ｉ）−（ＶＩＩ）の化合物の溶媒和物（例えば、水和物）も本発明の範囲内にあることを認識すべきである。溶媒和化する方法は当該分野にて周知である。本発明の化合物は遊離形態または水和物の形態のいずれであってもよい。
本発明の化合物は１または複数の不斉中心を有してもよい。特に断りがなければ、本発明の化合物のキラル体（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびラセミ体はすべて本発明に含まれる。オレフィン、Ｃ＝Ｎの二重結合等の多くの幾何異性体も本発明の化合物に含めることができ、そのような安定した異性体はすべて本発明の範囲内にあると考えられる。本発明の化合物のシス−およびトランス−幾何異性体が記載されており、異性体の混合物として、あるいは分離した異性体として単離されてもよい。本発明の化合物は光学活性な形態またはラセミ体にて単離され得る。ラセミ体の分割または光学活性な出発物質からの合成によるなどの、光学活性な形態の調製の仕方は当該分野にて周知である。特定の立体化学または異性体の形態が具体的に限定されない限り、すべてのキラル体（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびラセミ体ならびにすべての幾何異性体の形態の構造物も意味するものとする。化合物の配置（シス、トランスあるいはＲまたはＳ）について、（または不斉炭素について）具体的な言及がない場合、その場合にはその異性体のいずれか一つ、あるいは複数の異性体の混合物が意図されるものである。製造方法は、出発物質として、ラセミ体、エナンチオマーまたはジアステレオマーを使用しうる。本発明の化合物および本明細書中で製造される中間体を製造するのに使用される方法はすべて本発明の一部を構成するものと考えられる。エナンチオマーまたはジアステレオマーの生成物が調製される場合、それらは、従来の方法により、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶化により分離され得る。本発明の化合物およびその塩は、水素原子がその分子の他の部分に転位し、その結果、該分子の原子間の化学結合が再構成される、複数の互変異性体の形態にて存在してもよい。互変異性体が存在する限り、そのあらゆる互変異性体の形態は本発明の範囲内に含まれると認識すべきである。
定義
以下の記載は本明細書および添付した特許請求の範囲にて使用される用語の定義である。本明細書にて一の基または用語に付与される最初の定義は、特記されない限り、該明細書および特許請求の範囲を通して、個々に、または他の基の一部として、その基または用語に適用するものとする。
当該分野にて使用される慣習によれば、
は、本明細書の構造式において、部分（moiety）または置換基と核または骨格構造との結合点である結合体を示すように使用される。
２つの文字または記号の間にないダッシュ「−」は、一の置換基の結合点を示すのに使用される。例えば、−ＣＯＮＨ２は炭素原子を通して結合する。
本明細書で用いるように、「アルキル」または「アルキレン」なる語は、特定される数の炭素原子を有する分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含するものとする。例えば、「Ｃ１−１０アルキル」（またはアルキレン）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９およびＣ１０アルキル基を含むものとする。また、例えば、「Ｃ１−Ｃ６アルキル」は１ないし６個の炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキル基は、置換されていないか、あるいはその複数の水素が別の化学基で置き換えられるように置換され得る。アルキル基の例として、以下に限定されないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル）、ペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）等が挙げられる。
「ハロアルキル」は、特定される数の炭素原子を有し、１または複数のハロゲンで置換される、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含するものとする。ハロアルキルの例として、以下に限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピルまたはヘプタクロロプロピルが挙げられる。ハロアルキルの例はまた、特定される数の炭素原子を有し、１または複数のフッ素原子で置換される、分岐鎖および直鎖の両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含することを意図とする、「フルオロアルキル」を包含する。
「ハロゲン」または「ハロ」なる語は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）またはヨウ素をいう。
「ハロアルコキシ」または「ハロアルキルオキシ」は、酸素架橋を介して結合した所定数の炭素原子を有する、上記のハロアルキル基を意味する。例えば、「Ｃ１−６ハロアルコキシ」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５またはＣ６ハロアルコキシ基を包含することを意図とする。ハロアルコキシの例として、以下に限定されないが、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ等が挙げられる。同様に、「ハロアルキルチオ」または「チオハロアルコキシ」は、硫黄架橋を介して結合した所定数の炭素原子を有する、上記のハロアルキル基；例えば、トリフルオロメチル−Ｓ−、ペンタフルオロエチル−Ｓ−等を意味する。
本明細書で用いるように、「炭素環」、「炭素環残基」または「カルボサイクリル」は、安定した３、４、５、６または７員の単環式または二環式炭化水素環、あるいは７、８、９、１０、１１、１２または１３員の二環式または三環式炭化水素環を意味し、そのいずれも飽和していても、部分的に不飽和であっても、不飽和であっても、または芳香族であってもよい。かかる炭素環の例として、以下に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、［３.３.０］ビシクロオクタン、［４.３.０］ビシクロノナン、［４.４.０］ビシクロデカン、［２.２.２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、アントラセニル、またはテトラヒドロナフチル（テトラリン）が挙げられる。上記されるように、架橋環（例えば、［２.２.２］ビシクロオクタン）も炭素環の定義に含まれる。好ましい炭素環は、特に断りがなければ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、およびインダニルである。「炭素環」、「炭素環残基」または「カルボサイクリル」なる語が用いられる場合、それは「アリール」を含むことを意図とする。１または複数の炭素原子が２個の隣接しない炭素原子と連結する場合に、架橋環が生じる。好ましい架橋は１または２個の炭素原子である。架橋は常に単環式環を三環式環に変換することに留意する。環が架橋すると、その環で記載される置換基はまた、架橋上に存在してもよい。
「アリール」なる語は、フェニル、ナフチル、ビフェニルおよびジフェニル基などの環部分にて６ないし１５個の炭素原子がある単環式、二環式、三環式芳香族炭化水素基をいい、その各々は置換されてもよい。二環または三環であるアリール基は、少なくとも１つの全体として芳香族である環を含む必要があるが、他の縮合環は芳香族でも、非芳香族でもよい。アリールが別のヘテロ環式環で置換される場合、該環は炭素原子またはヘテロ原子を通してアリールと結合してもよく、該環は、その原子価が許す範囲で、順次、１または２個の置換基で所望により置換されてもよい。
「アリールオキシ」、「アリールアミノ」、「アリールアルキルアミノ」、「アリールチオ」、「アリールアルカノイルアミノ」、「アリールスルホニル」、「アリールアルコキシ」、「アリールスルフィニル」、「アリールヘテロアリール」、「アリールアルキルチオ」、「アリールカルボニル」、「アリールアルケニル」または「アリールアルキルスルホニル」なる語は、各々、酸素；アミノ；アルキルアミノ；チオ；アルカノイルアミノ；スルホニル；アルコキシ；スルフィニル；ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール；アルキルチオ；カルボニル；アルケニル；またはアルキルスルホニルに結合したアリールまたは置換アリールをいう。
「アルケニル」なる語は、２〜２０個の炭素原子を、好ましくは２〜１５個の炭素原子を、最も好ましくは２〜８個の炭素原子を有し、１ないし４個の二重結合を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基をいう。
「アルキニル」なる語は、２〜２０個の炭素原子を、好ましくは２〜１５個の炭素原子を、最も好ましくは２〜８個の炭素原子を有し、１ないし４個の三重結合を有する直鎖または分岐鎖の炭化水素基をいう。
「シクロアルキル」なる語は、好ましくは１ないし３個の環で、環当たり３ないし７個の炭素を含有する、所望により置換されてもよい飽和環式炭化水素環系をいう。かかる基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシル、シクロドデシルまたはアダマンチルが挙げられる。置換基の例として、上記される１または複数のアルキル基、あるいはアルキルの置換基として上記される１または複数の基が挙げられる。
本明細書で用いるように、「ヘテロ環」、「ヘテロサイクリル」、「ヘテロ環式環」または「ヘテロ環基」なる語は、飽和の、一部が不飽和または完全に不飽和の、あるいは芳香族であり、炭素原子と、Ｎ、ＯまたはＳより独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子とからなる安定した４員、５員、６員または７員の単環式または二環式の、あるいは７員、８員、９員、１Ｏ員、１１員、１２員、１３員または１４員の二環式のヘテロ環式環を意味することを意図とし、上記のヘテロ環式環のいずれかがベンゼン環と縮合しているいずれの二環式基をも包含する。窒素および硫黄のヘテロ原子は所望により酸化されてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐ）。窒素原子は置換されていても、されていなくてもよい（すなわち、ＮまたはＮＲであり、Ｒは水素であるか、定義されているならば、別の置換基である）。ヘテロ環式環は、安定した構造をもたらすヘテロ原子または炭素原子のいずれかでそのペンダント基に結合してもよい。本明細書に記載のヘテロ環式環は、得られる化合物が安定するならば、炭素原子または窒素原子上で置換されてもよい。ヘテロ環の窒素原子は所望により四級化されてもよい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数が１よりも大きい場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接しないことが好ましい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数は１を越えないことが好ましい。「ヘテロ環」、「ヘテロサイクリル」、「ヘテロ環式環」または「ヘテロ環基」なる語が用いられる場合、それはヘテロアリールを含むことを意図とする。
ヘテロ環の例として、以下に限定されないが、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾロピリジニル、イソキサゾリル、イソキサゾロピリジニル、 メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、 ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２−ピロリドニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、およびキサンテニルが挙げられる。例えば、上記したヘテロ環を含有する縮合環またはスピロ化合物も含まれる。
好ましい５ないし１０員のヘテロ環として、以下に限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズテトラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキサインドリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、イサチノイル、イソキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキサゾロピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、イソチアゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾロピリジニルまたはピラゾロピリジニルが挙げられる。
好ましい５ないし６員のヘテロ環として、以下に限定されないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニルまたはトリアゾリルが挙げられる。例えば、上記したヘテロ環を含有する縮合環またはスピロ化合物も含まれる。
架橋環もヘテロ環の定義に含まれる。架橋環は、１または複数の原子（すなわち、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳ）が２個の隣接しない炭素または窒素原子と連結する場合に、得られる。好ましい架橋として、以下に限定されないが、１個の炭素原子、２個の炭素原子、１個の窒素原子、２個の窒素原子、および１個の炭素−窒素基の架橋が挙げられる。架橋は単環式環を三環式環に常に変更することに留意する。環が架橋される場合に、その環について記載される置換基はまた、架橋上にあってもよい。
「ヘテロアリール」なる語は、少なくとも１つの環に少なくとも１個のヘテロ原子（Ｏ、ＳまたはＮ）があり、そのヘテロ原子を含有する環が、Ｏ、ＳまたはＮより選択される１、２または３個のヘテロ原子を有することが好ましい、置換または置換されていない芳香族の５員または６員の単環基、９員または１０員の二環基、および１１ないし１４員の三環基をいう。ヘテロ原子を含有するヘテロアリール基の各環は、１または２個の酸素または硫黄原子、および／または１ないし４個の窒素原子を含有することができるが、各環のヘテロ原子の総数は４以下であり、各環は少なくとも１個の炭素原子を有するものとする。ヘテロアリール基は置換されても、されないとすることもできる。窒素原子は置換されていても、されていなくてもよい（すなわち、ＮまたはＮＲであり、Ｒは水素であるか、定義されているならば、別の置換基である）。窒素または硫黄のヘテロ原子は所望により酸化されてもよく（すなわち、Ｎ→Ｏ；またはＳ（Ｏ）ｐ）、窒素原子は所望により四級化されてもよい。
二環または三環基であるヘテロアリール基は、少なくとも１つの完全に芳香族である環を含む必要があるが、他の縮合環は芳香族であっても、芳香族以外の基であってもよい。ヘテロアリール基は、いずれかの環のいずれか利用可能な窒素または炭素原子で結合してもよい。ヘテロアリール環系は０、１、２または３個の置換基を含有してもよい。
単環式のヘテロアリール基として、例えば、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル等が挙げられる。
二環式のヘテロアリール基として、例えば、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、ジヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾキサジニル、インドリジニル、ベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジル、ジヒドロイソインドリル等が挙げられる。
三環式のヘテロアリール基の例として、カルバゾリル、ベンゾインドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニル等が挙げられる。
「ヘテロ原子」なる語は、酸素、硫黄または窒素を含む。
本明細書にて言及されるように、「置換」なる語は、１または複数の水素原子が水素以外の基で置き換えられるが、正常な原子価が維持され、その置換が化合物の安定をもたらすことを意味する。置換基がケト（すなわち、＝Ｏ）である場合、その場合、その原子上の２個の水素が置き換えられる。ケト置換基は芳香族の基の部分には存在しない。環系（例えば、炭素環またはヘテロ環）がカルボニル基または二重結合で置換されるとした場合に、それはカルボニル基または二重結合が該環の一部である（すなわち、環に含まれる）ことを意図とする。本明細書で使用されるように、環二重結合は、２個の隣接する環原子の間で形成される二重結合（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝ＮまたはＮ＝Ｎ）である。
一の化合物におけるいずれかの構成要素にてまたは式中に可変基がある場合、その定義は、各々、他のあらゆる場合の定義から独立したものである。すなわち、例えば、一の基が０−３個のＲｅで置換される場合、それは該基が所望により３個までのＲｅ基で置換されてもよく、Ｒｅが、各々、Ｒｅの定義より独立して選択されることを意味する。また、置換基および可変基の組み合わせは、かかる組み合わせが化合物の安定をもたらす場合にのみ可能となる。
有用性
本発明の化合物は、キナーゼ活性を調整するのに使用されてもよい。
本発明者らは、式（Ｉ）−（ＶＩＩ）の化合物が、セリン／スレオニンキナーゼ活性の調整、特にカゼインキナーゼ１δまたはカゼインキナーゼ１εの調整に付随する症状の治療にて特定の有用性のあることを見出した。カゼインキナーゼ１δまたはカゼインキナーゼ１εの活性化機構が関与する病的状態を伴う疾患は限定されない。かかる疾患の例として、概日リズム障害（睡眠障害を含む）、神経変性疾患および増殖性障害（癌）が挙げられる。
本明細書にて、概日リズム障害の型は限定されない。概日リズム障害は、気分障害および睡眠障害を包含する。かかる睡眠障害は概日リズム睡眠障害であり、概日リズム睡眠障害は、交代勤務睡眠障害、時差ぼけ症候群、睡眠相前進症候群、および睡眠相後退症候群からなる群より選択される疾患を包含する。
その上、睡眠障害は、不眠症、睡眠時呼吸障害、中枢性過眠症、錯睡眠、および睡眠時運動障害からなる群より選択疾患を包含する。さらには、上記した気分障害は、抑鬱障害または双極性障害のいずれかより選択され、該抑鬱障害は大鬱病障害である。さらには、気分障害は抑鬱障害または双極性障害のいずれかより選択され、その双極性障害は双極性Ｉ型障害または双極性ＩＩ型障害からなる群より選択される。その上さらには、本発明における疾患の例として、不眠症、睡眠時呼吸障害、中枢性過眠症、概日リズム睡眠障害、錯睡眠、睡眠時運動障害、および他の理由により引き起こされる睡眠障害が挙げられる。
本明細書にて、不眠症は、ストレス等により引き起こされる精神生理学的不眠症、医学的疾患等により引き起こされる不眠症を包含する。睡眠時呼吸障害は、中枢性睡眠時無呼吸症候群、閉塞性睡眠時無呼吸症候群、睡眠時呼吸低下／低酸素血症症候群等を包含する。中枢性過眠症はナルコレプシー、突発性過眠症、再発性過眠症等を包含する。概日リズム睡眠障害は、交代勤務睡眠障害、時差ぼけ症候群、睡眠相前進症候群、睡眠相後退症候群等を包含する。錯睡眠は夢遊病、レム睡眠行動異常等を包含する。睡眠時行動障害はレストレスレッグス症候群、周期性四肢運動障害等を包含する。
本明細書にて、神経変性疾患の型は限定されない。中枢性神経変性疾患の例として、アルツハイマー病、パーキンソン病またはダウン症候群によって引き起こされる神経変性疾患；身体の神経損傷（脳挫傷などの脳組織損傷、頭部障害により惹起される神経損傷等）により引き起こされる神経変性；および虚血または虚血性再灌流後に生じる神経損傷により引き起こされる神経変性が挙げられ、脳卒中、脳梗塞、脳出血、脳虚血、くも膜下出血、動脈瘤出血、心筋梗塞、低酸素症、無酸素症および大発作／脳虚血により惹起される神経障害を包含する。
本発明の化合物は、キナーゼの異常活性に伴う増殖性障害の治療に用いることができる。本明細書で用いるように、「治療する」および「治療」なる語は、応答的および予防的手段のいずれかまたはその両方であって、疾患または障害の発症を阻害または遅延させるように、症状または病態を完全にまたは部分的に軽減するように、および／または疾患または障害および／またはその症状を緩和、改善、和らげるまたは治癒するように設計される手段を包含する。
従って、本発明の一の態様は、ヒトなどの温血動物において抗増殖性作用を生じさせるのに有用な医薬の製造における式（Ｉ）−（ＶＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩の使用である。
本発明のさらなる特徴によれば、ヒトなどの温血動物において抗増殖性作用を生じさせる方法であって、かかる処理を必要とする動物に、有効量の上記される式（Ｉ）−（ＩＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む、方法が提供される。
上記される抗増殖性治療は、単独の治療剤として投与されてもよく、あるいは本発明の化合物に加えて、１または複数の他の物質および／または治療剤を含んでもよい。かかる治療は、個々の治療成分を同時に、連続して、または別々に投与することで達成されてもよい。本発明の化合物は既知の抗癌剤および細胞毒性剤および放射線照射を含む処置と組み合わせても有用であるかもしれない。併用製剤が適切でない場合、式（Ｉ）−（ＶＩＩ）の化合物は、既知の抗癌剤および細胞毒性剤および放射線照射を含む処置と連続して使用されてもよい。
「抗癌」剤なる語は、癌の治療の有用である、次の薬物：１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、ドロモスタノロン・プロピオン酸塩、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチル−テストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、 エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゾラデックス（登録商標）；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；ＶＥＧＦ阻害剤（抗ＶＥＧＦ抗体（アバスチン（登録商標）など））および小分子（ＺＤ６４７４およびＳＵ６６６８など）；バタラニブ、ＢＡＹ−４３−９００６、ＳＵ１１２４８、ＣＰ−５４７６３２、およびＣＥＰ−７０５５；ＨＥＲＲ１およびＨＥＲ２阻害剤（抗ＨＥＲ２抗体（ハーセプチン（登録商標）を含む）；ＥＧＦＲ阻害剤（ゲフィチニブ、エルロチニブ、ＡＢＸ−ＥＧＦ、ＥＭＤ７２０００、１１Ｆ８およびセツキシマブを含む）；Ｅｇ５阻害剤（ＳＢ−７１５９９２、ＳＢ−７４３９２１およびＭＫＩ−８３３など）；ｐａｎ−Ｈｅｒ阻害剤、例えばカネルチニブ、ＥＫＢ−５６９、ＣＩ−１０３３、ＡＥＥ−７８８、ＸＬ−６４７、ｍＡｂ２Ｃ４およびＧＷ−５７２０１６；Ｓｒｃ阻害剤、例えば、ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）およびダサチニブ；カソデックス（登録商標）（ビカルタミド、アストラ・ゼネカ）、タモキシフェン；ＭＥＫ−１キナーゼ阻害剤、ＭＡＰＫキナーゼ阻害剤、ＰＩ３キナーゼ阻害剤；ＰＤＧＦ阻害剤、例えばイマチニブ；抗血管形成剤および抗血管性剤（血液の固形腫瘍への流れを遮断し、癌細胞への栄養補給を除去することで癌細胞を静止させる剤）；性腺摘除（アンドロゲン依存性癌を非増殖性とする）；非受容体および受容体チロシンキナーゼの阻害剤；インテグリンシグナル伝達の阻害剤；チュブリン作動化剤、例えばビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンフルニン、パクリタキセル、ドセタキセル、７−Ｏ−メチルチオメチルパクリタキセル、４−デスアセチル−４−メチルカルボナートパクリタキセル、３’−ｔｅｒｔ−ブチル−３’−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４−デアセチル−３’−デフェニル−３’−Ｎ−デベンゾイル−４−Ｏ−メトキシカルボニル−パクリタキセル、Ｃ−４メチルカルボナートパクリタキセル、エポシロンＡ、エポシロンＢ、エポシロンＣ、エポシロンＤ、［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−７−１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４−アザ−１７−オキサビシクロ［１４.１.０］ヘプタデカン−５，９−ジオン（イキサベピロン）、［１Ｓ−［１Ｒ＊，３Ｒ＊（Ｅ），７Ｒ＊，１０Ｓ＊，１１Ｒ＊，１２Ｒ＊，１６Ｓ＊］］−３−［２−［２−（アミノメチル）−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−４−１７−ジオキサビシクロ［１４.１.０］−ヘプタデカン−５，９−ジオン、およびその誘導体；他のＣＤＫ阻害剤、抗増殖性細胞周期阻害剤、エピドフィロトキシン、エトポシド、ＶＭ−２６；抗悪性腫瘍性酵素、例えば、トポイソメラーゼＩ阻害剤、カンプトテシン、トポテカン、ＳＮ−３８；プロカルバジン；ミトキサントロン；白金配位錯体、例えばシスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラスチン；生物学的応答調節物質；成長阻害剤；抗ホルモン性治療薬；ロイコボリン；テガフール；代謝拮抗剤、例えばプリンアンタゴニスト（例えば、６−チオグアニンおよび６−メルカプトプリン；グルタミンアンタゴニスト、例えば、ＤＯＮ（ＡＴ−１２５；ｄ−オキソ−ノルロイシン）；リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；および造血成長因子を含有する既知の薬物を含む。
さらなる細胞毒性剤として、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ミトキサントロン、メルファラン、ヘキサメチルメラミン、チオテパ、シタラビン、エダトレキサート、トリメトレキサート、ダカルバジン、Ｌ−アスパラギナーゼ、ビカルタミド、ロイプロリド、ピリドベンゾインドール誘導体、インターフェロン、およびインターロイキンが挙げられる。
内科的腫瘍学の分野において、各々の癌患者を治療するために、異なる形態の治療を組み合わせて用いることが常道である。内科的腫瘍学において、本明細書にて特定される抗増殖性治療とは別に、癌患者を治療する他のコンポーネントが、手術、放射線療法または化学療法である。かかる化学療法は３種の主たるカテゴリー：
（ｉ）本明細書にて上記される作用機序とは異なる機構で作用する血管形成阻害剤（例えば、リノマイド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤、アンジオスタチン、ラゾキサン）；
（ｉｉ）細胞分裂停止剤、例えば抗エストロゲン剤（例、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、イドキシフェン）、プロゲストゲン（例、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール、エキセメスタン）、アンチホルモン、アンチプロゲストゲン、アンチアンドロゲン（例、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアゴニストおよびアンタゴニスト（例、酢酸ゴセレリン、ロイプロリド）、テストステロン５α−ジヒドロレダクターゼの阻害剤（例、フィナステリド）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、抗侵襲剤（例、マリマスタットなどのメタロプロテイナーゼ阻害剤、およびウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能の阻害剤）および成長因子機能の阻害剤（かかる成長因子は、例えば、ＥＧＦ、ＦＧＦ、血小板由来成長因子および肝細胞成長因子を包含し、かかる阻害剤は、成長因子抗体、成長因子受容体抗体、例えばアバスチン（登録商標）（ベバシズマブ）およびエルビタックス（登録商標）（セツキシマブ）；チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤を包含する）；および
（ｉｉｉ）内科的腫瘍学において使用される、抗増殖性／抗悪性腫瘍性薬物およびその組み合わせ、例えば、代謝拮抗剤（例えば、葉酸代謝拮抗薬、例、メトトレキセート、フルオロピリミジン、例、５−フルオロウラシル、プリンおよびアデノシンアナログ、シトシンアラビノシド）；介入性（intercalating）抗腫瘍抗生物質（例えば、アントラサイクリン、例、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシンおよびイダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、ミトラマイシン）；白金誘導体（例えば、シスプラチン、カルボプラチン）；アルキル化剤（例えば、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロランブシル、ブスルファン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソ尿素、チオテパ；有糸分裂阻害剤（例えば、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンブラスチンおよびビンフルニンのようなビンカアルカロイド）およびタキソイド系、例えばタキソール（登録商標）（パクリタキセル）、タキソテール（ドセタキセル）および新規な微小管剤、例、エポシロンアナログ（イキサベピロン）、ディスコデルモリドアナログおよびエリュテロビンアナログ；トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エピポドフィロトキシン、例、エトポシドおよびテニポシド、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン）；細胞周期阻害剤（例えば、フラボピリドール）；生物学的応答調節物質およびプロテアソーム阻害剤、例、ベルケード（登録商標）（ボルテゾミブ）
に属する治療薬を含み得る。
上記されるように、本発明の式（Ｉ）−（ＶＩＩ）の化合物はその抗増殖性作用に利点がある。さらに具体的には、式（Ｉ）−（ＶＩＩ）の化合物は、以下の：
−前立腺癌、膵管腺癌、乳癌、直腸癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌および甲状腺癌を含む、癌；
−神経芽細胞腫、グリア芽腫、および髄芽細胞腫を含む、中枢および末梢神経系の腫瘍；および
−メラノーマおよび多発性骨髄腫を含む、他の腫瘍
を含め（限定されるものではなく）、種々の癌の治療にて有用である。
一般に、細胞増殖の制御におけるキナーゼの重要な役割に起因して、阻害剤は、異常な細胞増殖を特色とする疾患の経過、例えば良性前立腺肥厚化、家族性大腸ポリープ症、神経線維腫症、肺線維症、関節炎、乾癬、糸球体腎炎、血管形成術または血管手術後の再狭窄、肥大性瘢痕形成および炎症性腸疾患の治療に有用である可能性のある可逆的細胞分裂停止剤として作用しうる。
式（Ｉ）−（ＶＩＩ）の化合物は、セリン／スレオニンキナーゼ活性の発生率の高い腫瘍、例えば前立腺、結腸、肺、脳、甲状腺および膵臓腫瘍の治療にて特に有用である。また、本発明の化合物は、肉腫および小児肉腫の治療にて有用であり得る。本発明の化合物の組成物（または併用薬）を投与することで、哺乳動物の宿主における腫瘍の発症が減少する。
式（Ｉ）−（ＶＩＩ）の化合物はまた、ＤＹＲＫ１ａ、ＣＤＫおよびＧＳＫ３βなどのキナーゼを介して作用するシグナル伝達経路と関与しうる他の癌疾患（急性骨髄性白血病など）の治療に有用であり得る。本発明の組成物は上記される他の治療薬を含有してもよく、製剤処方の分野にて周知の技法などの方法に従って、従前の固体または液体ベヒクルまたは希釈剤、ならびに所望とする投与方法に適する型の医薬用添加剤（例えば、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、矯味矯臭等）を用いることで処方されてもよい。
従って、本発明は、さらには、式（Ｉ）−（ＶＩＩ）の１または複数の化合物、および医薬的に許容される担体を含む組成物を包含する。
「医薬的に許容される担体」とは、生物学的に活性な剤を、動物、特に哺乳動物にデリバリーするのに、当該分野にて一般的に許容される媒体をいう。医薬的に許容される担体は、十分に当業者の権限の範囲内にある多数の要因に従って処方される。これらの要因として、限定されるものではないが、処方される活性剤の型および特性；該活性剤含有の組成物を投与する予定の対象；該組成物の意図する投与経路；および標的とする治療指数が挙げられる。医薬的に許容される担体として、水性および非水性の両方の液体媒体、ならびに固体および半固体の種々の剤形が挙げられる。かかる担体は、活性剤の他に、多種多様な成分および添加剤を包含でき、そのようなさらなる成分は様々な理由で、例えば、活性剤、結合剤の安定化等のために製剤に配合され、それらの理由は当業者に周知である。適切な医薬的に許容される担体、およびその選択に関与する要因は、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th Edition（1985）に記載されており、その内容をそのまま本明細書に組み込むものとする。
活性成分を含有する本発明の医薬組成物は、経口的使用に適する形態、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散性散剤または顆粒剤、乳濁液、ハードまたはソフトカプセル、あるいはシロップまたはエリキシルなどの形態であってもよい。経口的使用のための組成物は、医薬組成物の製造に関する分野にて知られる方法に従って調製されてもよく、かかる組成物は、薬学的に優れ、かつ口に合う製剤を提供するために甘味剤、香料、着色剤および保存剤からなる群より選択される１または複数の剤を含有してもよい。
経口的使用のための製剤はまた、活性成分を不活性な固形希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合するハードゼラチンカプセルとして、あるいは活性成分をポリエチレングリコールなどの水可溶性担体、または油性媒体、例えば落花生油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合するソフトゼラチンカプセルとして提供されてもよい。
医薬組成物は滅菌注射水溶液の形態であってもよい。許容されるベヒクルおよび溶媒の中で、利用可能なものは水、リンガー溶液および等張塩化ナトリウム液である。滅菌注射製剤はまた、活性成分が油相に溶けている滅菌注射用水中油型マイクロエマルジョンであってもよい。例えば、活性成分をまず大豆油とレシチンの混合液に溶かしてもよい。次にその油性溶液を水とグリセロールの混合液に導入し、加工処理してマイクロエマルジョンを形成してもよい。
注射用溶液またはマイクロエマルジョンは、局所ボーラス注射により患者の血流に導入されてもよい。あるいは、本発明の化合物の血中濃度を一定に維持するために、その溶液またはマイクロエマルジョンを投与することが有利である。かかる一定した濃度を維持するために、持続静脈内送達装置を用いてもよい。そのような装置の一例が、Deltec CADD-PLUS（登録商標）モデル５４００静脈内ポンプである。
医薬組成物は筋肉内および皮下投与用の滅菌注射水性または油性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、上記されるそれらの適当な分散剤または湿潤剤および沈殿防止剤を用い、既知の方法に従って処方されてもよい。
式（Ｉ）−（ＶＩＩ）の化合物は、部位特異的治療の必要性、あるいは送達されるべき薬物の量に応じて、治療されるべき症状に適する手段によって投与されてもよい。別の送達方法も検討されるが、皮膚関連の疾患では、一般には局所投与が好ましく、癌性または前癌性症状では全身的治療が好ましい。例えば、該化合物は、錠剤、カプセル、顆粒、散剤、またはシロップを含む液体製剤などの形態にて経口的に；溶液、懸濁液、ゲルまたは軟膏剤の形態にて局所的に；舌下的に；バッカル的に；皮下、静脈内、筋肉内または胸骨内注射または注入手段（例えば、滅菌注射水性または非水性溶液または懸濁液）によるなどで非経口的に；吸入スプレーによるなどで経鼻的に；クリームまたは軟膏などの形態にて局所的に；坐剤などの形態にて経直腸的に；あるいはリポソームを用いて送達されてもよい。非毒性の医薬的に許容されるベヒクルまたは希釈剤を含有する投与単位製剤を投与してもよい。該化合物は即時放出または持続放出に適する形態にて投与されてもよい。即時放出または持続放出は、適当な医薬組成物で達成されてもよく、あるいは特に持続放出の場合には、皮下インプラントまたは浸透圧ポンプなどの装置で達成され得る。
局所投与用の典型的な組成物は、プラスチベース（ポリエチレンでゲル化された鉱油）などの局所用担体を含む。
経口投与用の典型的な組成物として、例えば、嵩を付与するための微結晶セルロース、沈殿防止剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてのメチルセルロース、あるいは甘味剤または香料（当該分野にて公知である添加剤等）を含有してもよい懸濁液；および、例えば、微結晶セルロース、二リン酸カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウムおよび／または乳糖および／または他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤および滑沢剤（当該分野にて公知である添加剤等）を含有してもよい即時放出性錠剤が挙げられる。本発明の化合物はまた、例えば、成型、圧縮または凍結乾燥された錠剤の形態で、舌下的に、および／またはバッカル投与により経口的に送達されてもよい。典型的な組成物は、マンニトール、乳糖、ショ糖および／またはシクロデキストリンなどの速溶性希釈剤を含んでもよい。かかる製剤にはまた、セルロース（AVICEL（登録商標））またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの高分子量の賦形剤；ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＳＣＭＣ）および／または無水マレイン酸コポリマー（例えば、ガントレッツ（Gantrez）などの粘膜付着を補助する賦形剤；およびポリアクリル酸コポリマー（例えば、カルボポール９３４）などの放出を制御する剤が含まれてもよい。成型および使用を容易にするために、滑沢剤、流動促進剤、矯味矯臭剤、着色剤および安定化剤が添加されてもよい。
経鼻エアロゾルまたは吸入投与用の典型的な組成物として、例えば、当該分野にて公知である添加物などの、ベンジルアルコールまたは他の適切な保存剤、吸収および／またはバイオアベイラビリティを強化するための吸収促進剤、および／または他の可溶化剤または分散剤を含有してもよい溶液が挙げられる。
非経口投与用の典型的な組成物として、例えば、適切な非毒性の非経口的に許容される、マンニトール、１，３−ブタンジオール、水、リンガー溶液、等張塩化ナトリウム溶液などの希釈液または溶媒を、あるいは合成モノ−またはジ−グリセリド、または脂肪酸（例、オレイン酸）を含む、他の適切な分散、湿潤または沈殿防止剤を含有してもよい、注射溶液または懸濁液が挙げられる。
経直腸投与用の典型的な組成物として、例えば適切な非刺激性の、カカオ脂、合成グリセリドエステルまたはポリエチレングリコールなどの賦形剤を含有してもよく、常温では固形物であるが、直腸腔で液化し、および／または溶け、薬物を放出する、坐剤が挙げられる。
本発明に係る化合物がヒト対象に投与される場合、その一日の用量は、通常は、処方医師が決定するが、その用量は一般には個々の患者の年齢、体重、性別および応答、ならびに患者の症状の重篤度に応じて変化する。哺乳動物では、その典型的な投与量は、一日に付き、体重１ｋｇ当たり約０.０５〜１０００ｍｇ；１−１０００ｍｇ；１−５０ｍｇ；５−２５０ｍｇ；２５０−１０００ｍｇの活性な化合物であり、かかる量が単回用量で、あるいは一日に付き１ないし４回などの個々に分割された用量の形態にて投与されてもよい。特定の対象に対する具体的な用量レベルおよび投与頻度は変化してもよく、それらは、使用される特定の化合物の活性、該化合物の代謝安定性および作用時間、対象の種族、年齢、体重、一般的な健康状態、性別およびダイエット、投与方法および時間、排泄割合、薬物の組み合わせ、ならびに特定の症状の重篤度を含む、種々の要素に依存していることが分かるであろう。治療に好ましい対象は、動物、最も好ましくはヒト、およびイヌ、ネコ、ウマ等の人になれた動物などの哺乳類を包含する。かくして、「患者」なる語が本明細書で使用される場合、この用語は、タンパク質キナーゼ酵素レベルを調停することで影響を受ける、すべての対象、最も好ましくは哺乳動物を含むものである。
固定用量で処方する場合、併用製品は、例えば、式（Ｉ）−（ＶＩＩ）の化合物の投与量を上記される用量範囲内で、および他の抗癌剤／治療薬の投与量をかかる既知の抗癌剤／治療薬について承認されている用量範囲内で利用し得る。併用製品が適切でない場合、式（Ｉ）−（ＶＩＩ）の化合物および他の抗癌剤／治療薬は、例えば、同時にまたは連続して投与され得る。連続して投与する場合に、本発明は投与のいずれか特定の順序に限定するものではない。例えば、式（Ｉ）−（ＶＩＩ）の化合物は、既知の抗癌剤または治療薬の投与の前に、または後に投与され得る。
生物学的アッセイ
ＣＫ１εおよびＣＫ１δキナーゼアッセイ
該キナーゼアッセイを３８４ウェルのＶ底プレートにて行った。最終のアッセイ容量は、アッセイバッファー（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４、３０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．０１５％ Ｂｒｉｊ３５および４ｍＭ ＤＴＴ）にて、１５μｌの酵素、基質（蛍光標識されたペプチドＦＬ−ＡＨＡ−ＫＲＲＲＡＬ−ＰＳＥＲ−ＶＡＳＬＰＧＬ−ＯＨおよびＡＴＰ）および試験化合物を添加して調製した３０μｌであった。反応物を室温で２２時間インキュベートし、３５ｍＭ ＥＤＴＡ（４５μｌ）を各サンプルに添加することで反応を終了させた。反応混合物を、カリパー（Ｃａｌｉｐｅｒ）ＬＡＢＣＨＩＰ（登録商標）３０００（Caliper, Hopkinton, MA）で、リン酸化されていない基質と、リン酸化された生成物を電気泳動による分離に付すことで分析した。阻害データを、１００％阻害の非酵素コントロール反応（no enzyme control reaction）と、０％阻害のベヒクルだけの反応とを比較することで算定した。該アッセイにおける試薬の最終濃度は、ＣＫ１εまたはＣＫ１δについては２００ｐＭ、ＡＴＰについては５０μＭ、ＦＬ−ＡＨＡ−ＫＲＲＲＡＬ−ＰＳＥＲ−ＶＡＳＬＰＧＬ−ＯＨについては１．５μＭ、およびＤＭＳＯについては１．６％であった。用量応答曲線を作成し、５０％のキナーゼ活性を阻害するのに必要な濃度（ＩＣ５０）を測定した。化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に１０ｍＭで溶かし、１１個の濃度で評価した。ＩＣ５０値を非線形回帰分析により誘導した。
以下の化合物は、上記したアッセイにて測定された場合に、表Ａに記載のＩＣ５０を有することが判明した。
調製方法
本発明の化合物は、下記のスキームに示される方法などの方法により調製されてもよい。溶媒、温度、圧力および他の反応条件は当業者が容易に決定しうる。出発物質は市販品として入手可能であるか、当業者が容易に調製しうる。これらのスキームは、例示であって、本明細書に開示される化合物を製造するのに当業者が用いる可能性のある方法を限定することを意味とするものではない。異なる方法は当業者に明らかである。また、その合成における様々な工程が、代替となるシーケンスまたは順序でなされ、所望の化合物を得てもよい。本明細書にて引用される文献はすべて出典を明示することでその内容がそのまま本明細書に組み込まれる。
一般に、反応操作を完了するのに要する時間は、好ましくは、ＨＰＬＣまたはＴＬＣなどの方法によって反応をモニター観察することにより得られる情報を用いて、該操作を行う者が判断するであろう。反応は、本発明に有用であるように、終了に向かわせるには及ばない。本発明に使用される種々のヘテロサイクリルを調製する方法は、標準的な有機化学の引用文献、例えば、Katritzky, A.R.ら編、Comprehensive Heterocyclic Chemistry, The Structure, Reactions, Synthesis and Uses, of Heterocyclic Compounds, First Edition, Pergamon Press, New York （1984)、およびKatritzky, A.R.ら編、Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A Review of the Literature 1982-1995: The Structure, Reactions, Synthesis and Uses, of Heterocyclic Compounds, Pergamon Press, New York （1996)に見ることができる。
特に断りがなければ、該化合物の種々の置換基は、本発明の式（Ｉ）の化合物と同じように定義される。
照合を容易にするために、本明細書にて以下の略語を用いる：
ＨＰＬＣ方法：実施例および中間体の各々にて報告されている分析ＨＰＬＣ／ＬＣ−ＭＳの保持時間は、次の一般的な分析ＨＰＬＣ／LＣ−ＭＳ方法の一つを用いる：
方法Ａ：サンファイヤー（SunFire）Ｃ１８（４.６ｘ１５０）ｍｍ、３.５μ カラム；流速 １ｍＬ／分；勾配時間 １５分間；１０％溶媒Ｂ→１００％溶媒Ｂ；２５４ｎｍおよび２２０ｎｍでモニター観察（溶媒Ａ：５％アセトニトリル、９５％水、０.０５％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９５％アセトニトリル、５％水、０.０５％ＴＦＡ）
方法Ｂ：エックスブリッジ・フェニル（XBridge Phenyl）（４.６ｘ１５０）ｍｍ、３.５μ カラム；流速 １ｍＬ／分；勾配時間 １５分間；１０％溶媒Ｂ→１００％溶媒Ｂ；２５４ｎｍおよび２２０ｎｍでモニター観察（溶媒Ａ：５％アセトニトリル、９５％水、０.０５％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９５％アセトニトリル、５％水、０.０５％ＴＦＡ）
方法Ｃ：サンファイヤーＣ１８（４.６ｘ１５０）ｍｍ、３.５μ カラム；流速 １ｍＬ／分；勾配時間 ２３分間；１００％溶媒Ａ→１００％溶媒Ｂとし、１００％溶媒Ｂで５分間保持；２５４ｎｍおよび２２０ｎｍでモニター観察（溶媒Ａ：５％アセトニトリル、９５％水、０.０５％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９５％アセトニトリル、５％水、０.０５％ＴＦＡ）
方法Ｄ：エックスブリッジ・フェニル（４.６ｘ１５０）ｍｍ、３.５μ カラム；流速 １ｍＬ／分；勾配時間 ２３分間；１００％溶媒Ａ→１００％溶媒Ｂとし、１００％溶媒Ｂで５分間保持；２５４ｎｍおよび２２０ｎｍでモニター観察（溶媒Ａ：５％アセトニトリル、９５％水、０.０５％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９５％アセトニトリル、５％水、０.０５％ＴＦＡ）
方法Ｅ：サンファイヤーＣ１８（４.６ｘ１５０）ｍｍ、３.５μ カラム；流速 １ｍＬ／分；勾配時間 ３０分間；１０％溶媒Ｂ→１００％溶媒Ｂとし、１００％溶媒Ｂで５分間保持；２５４ｎｍおよび２２０ｎｍでモニター観察（溶媒Ａ：５％アセトニトリル、９５％水、０.０５％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９５％アセトニトリル、５％水、０.０５％ＴＦＡ）
方法Ｆ：エックスブリッジ・フェニル（４.６ｘ１５０）ｍｍ、３.５μ カラム；流速 １ｍＬ／分；勾配時間 ３０分間；１０％溶媒Ｂ→１００％溶媒Ｂとし、１００％溶媒Ｂで５分間保持；２５４ｎｍおよび２２０ｎｍでモニター観察（溶媒Ａ：５％アセトニトリル、９５％水、０.０５％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：９５％アセトニトリル、５％水、０.０５％ＴＦＡ）
方法Ｇ：エクリプス（Eclipse）ＸＤＢ Ｃ１８（１５０ｘ４.６）ｍｍ、３.５μ カラム；流速 １ｍＬ／分；勾配時間 １８分間；１０％溶媒Ｂ→１００％溶媒Ｂとし、１００％溶媒Ｂで５分間保持；２５４ｎｍおよび２２０ｎｍでモニター観察（溶媒Ａ：１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ／水；溶媒Ｂ：アセトニトリル）
中間体１Ａ：エチル ４−（４−フルオロフェニル）−２,４−ジオキソブタノアート
ナトリウムエトキシド溶液（３５１ｍＬ、エタノール中２１％、１６２９ミリモル）に、１−（４−フルオロフェニル）エタノン（１５０ｇ、１０８６ミリモル）／エタノール（１００ｍＬ）を０℃の窒素雰囲気下にて添加し、室温で１０分間攪拌した。シュウ酸ジエチル（１５６ｍＬ、１１４０ミリモル）／エタノール（１００ｍＬ）を加え、反応物を室温で１２時間攪拌させた。その反応混合物を０℃に冷却し、１.５Ｎ ＨＣｌを用いて酸性にし、固体を濾過し、濾液を水で希釈し、ＤＣＭ（３ｘ７５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮し、中間体１Ａ（１８０ｇ、７０％）を得、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２３７［Ｍ−Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １５.２（ｂｓ，１Ｈ）、８.００−８.０９（ｍ，２Ｈ）、７.１５−７.２５（ｍ，２Ｈ）、７.０５（ｓ，１Ｈ）、４.４２（ｑ，Ｊ＝７.１５Ｈｚ，２Ｈ）、１.４３（ｔ，Ｊ＝７.１５Ｈｚ，３Ｈ）
中間体１Ｂ：エチル ３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート
中間体１Ａ（１２０ｇ、５０４ミリモル）のエタノール（１２００ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン・一水和物（２５.７ｍＬ、５２９ミリモル）をゆっくりと添加し、得られた反応混合物を１時間還流した。該反応混合物を室温に冷却し、氷冷水中に注ぎ、その得られた固体を濾過し、真空下で乾燥させて中間体１Ｂ（８０ｇ、６７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２３５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７.７５（ｍ，２Ｈ）、７.１２（ｍ，２Ｈ）、７.０７（ｓ，１Ｈ）、４.４２（ｑ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ）、１.４２（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ）
中間体１Ｃ：エチル １−（２−ブロモエチル）−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート
中間体１Ｂ（１３５ｇ、５７６ミリモル）および炭酸カリウム（１５９ｇ、１１５３ミリモル）のアセトニトリル（１４００ｍＬ）中溶液に、１,２−ジブロモエタン（５９.６ｍＬ、６９２ミリモル）を加え、その得られた反応混合物を４時間還流した。アセトニトリルを減圧下で除去し、その残渣を水で希釈した。水層をＤＣＭ（２ｘ５００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をＩＳＣＯ（８８０ｇＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）カラムを用い、溶出液として１％メタノール／クロロホルムを利用する）に付して精製した。フラクションを合わせ、濃縮して中間体１Ｃ（９０ｇ、４５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３４３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ７.９１−７.９７（ｍ，２Ｈ）、７.４１（ｓ，１Ｈ）、７.２４−７.３０（ｍ，２Ｈ）、４.９６（ｔ，Ｊ＝６.３４Ｈｚ，２Ｈ）、４.３６（ｑ，Ｊ＝７.１１Ｈｚ，２Ｈ）、３.９０（ｔ，Ｊ＝６.３４Ｈｚ，２Ｈ）、１.３５（ｔ，Ｊ＝７.１２Ｈｚ，３Ｈ）
中間体１Ｄ：５−ベンジル−２−（４−フルオロフェニル）−６,７−ジヒドロピラゾロ［１,５−ａ］ピラジン−４（５Ｈ）−オン
中間体１Ｃ（８０ｇ、２３４ミリモル）およびヨウ化カリウム（７８ｇ、４６９ミリモル）のアセトニトリル（８００ｍＬ）中溶液に、ベンジルアミン（２８.２ｍＬ、２５８ミリモル）を添加し、その反応混合物を９０℃で１２時間攪拌した。アセトニトリルを減圧下で除去し、粗製物を水で希釈し、水層をＤＣＭ（３ｘ５００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）カラムを用い、１−２％メタノール／クロロホルムで溶出する）に付して精製した。フラクションを合わせて一緒に濃縮し、中間体１Ｄ（３５ｇ、４６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３２２［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７.７１−７.８３（ｍ，２Ｈ）、７.２９−７.４２（ｍ，５Ｈ）、７.１４（ｓ，１Ｈ）、７.０６−７.１２（ｍ，２Ｈ）、４.７８（ｓ，２Ｈ）、４.３２−４.４０（ｍ，２Ｈ）、３.６３−３.７５（ｍ，２Ｈ）
中間体１Ｅ：５−ベンジル−２−（４−フルオロフェニル）−４,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ［１,５−ａ］ピラジン
中間体１Ｄ（２３.００ｇ、７１.６ミリモル）のＮ２下で−１０℃でのＴＨＦ（２３０ｍＬ）中攪拌溶液に、ＬＡＨ（５９.６ｍＬ、ＴＨＦ中２.４Ｍ溶液、１４３ミリモル）を添加し、次に室温でさらに１２時間攪拌した。その反応混合物を氷冷水でクエンチし、セライト（登録商標）パッドを通して濾過し、濾液をクロロホルム（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をジエチルエーテル（２ｘ１５０ｍＬ）でトリチュレートし、得られた固体を濾過し、ジエチルエーテルで濯ぎ、乾燥させて中間体１Ｅ（１７ｇ、７７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３０８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７.６７−７.８２（ｍ，２Ｈ）、７.３１−７.４７（ｍ，５Ｈ）、７.０１−７.１４（ｍ，２Ｈ）、６.１９（ｓ，１Ｈ）、４.２２（ｔ，Ｊ＝４.２Ｈｚ，２Ｈ）、３.７３（ｓ，２Ｈ）、３.７０（ｓ，２Ｈ）、２.９７（ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，２Ｈ）
中間体１Ｆ：２−（４−フルオロフェニル）−４,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ［１,５−ａ］ピラジン
中間体１Ｅ（１７ｇ、５５.３ミリモル）のメタノール（１７０ｍＬ）中の脱気処理に付した溶液に、炭素上１０％パラジウム（２.９４ｇ、２.７７ミリモル）を加え、１気圧の水素圧の下で３時間攪拌した。該反応混合物をセライト（登録商標）パッドを通して濾過し、メタノール（５００ｍＬ）で洗浄して濃縮した。残渣をジエチルエーテル（２ｘ１００ｍＬ）でトリチュレートし、得られた固体を濾過し、ジエチルエーテル（２００ｍＬ）で濯ぎ、真空下で乾燥させて中間体１Ｆ（９ｇ、７５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２１８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ７.７３−７.８７（ｍ，２Ｈ）、７.１３−７.２８（ｍ，２Ｈ）、６.４３（ｓ，１Ｈ）、４.０２（ｔ，Ｊ＝５.５７Ｈｚ，２Ｈ）、３.９４（ｓ，２Ｈ）、３.１６（ｔ，Ｊ＝５.５７Ｈｚ，２Ｈ）
中間体１Ｇ：tert−ブチル ２−（４−フルオロフェニル）−６,７−ジヒドロピラゾロ［１,５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート
中間体１Ｆ（９.５０ｇ、４３.７ミリモル）およびトリエチルアミン（１８.２９ｍＬ、１３１ミリモル）のＤＣＭ（８０ｍＬ）中の攪拌溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（１９.０９ｇ、８７ミリモル）およびＤＭＡＰ（０.５３４ｇ、４.３７ミリモル）を添加した。攪拌を室温で１２時間続けた。ＤＣＭを減圧下で除去し、その残渣をＩＳＣＯ（１２０ｇＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）カラムを用い、溶出液として１−２％メタノール／クロロホルムを利用する）に付して精製した。フラクションを合わせて一緒に濃縮し、中間体１Ｇ（１１ｇ、７９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３１８［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７.７０−７.７５（ｍ，２Ｈ）、７.０２−７.１２（ｍ，２Ｈ）、６.３１（ｓ，１Ｈ）、４.６８（ｓ，２Ｈ）、４.２１（ｔ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，２Ｈ）、３.９２（ｔ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ）、１.５０（ｓ，９Ｈ）
中間体１Ｈ：tert−ブチル ３−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−６,７−ジヒドロピラゾロ［１,５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート
中間体１Ｆ（６.０ｇ、１８.９１ミリモル）の０℃でのＤＣＭ（６０ｍＬ）中溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３.３６ｇ、１８.９１ミリモル）を加え、その反応物を室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）カラムを用い、１−２％メタノール／クロロホルムで溶出する）に付して精製した。フラクションを合わせて一緒に濃縮し、中間体１Ｈ（５ｇ、６６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３９６［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ７.８０−７.９３（ｍ，２Ｈ）、７.０７−７.２１（ｍ，２Ｈ）、４.６０（ｓ，２Ｈ）、４.１７−４.２７（ｍ，２Ｈ）、３.９０−３.９９（ｍ，２Ｈ）、１.５４（ｓ，９Ｈ）
中間体１Ｊ：tert−ブチル ３−（２−アセトアミドイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−６,７−ジヒドロピラゾロ［１,５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート
中間体１Ｈ（４.０ｇ、１０.０９ミリモル）、ボロン酸エステル１Ｉ（７.６２ｇ、２５.２ミリモル）、炭酸セシウム（９.８７ｇ、３０.３ミリモル）のＮ２下でのＤＭＦ（３ｍＬ）および水（１２ｍＬ）中溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０.４４３ｇ、０.６０６ミリモル）を添加した。該反応物をＮ２を用いて５分間脱気処理に付し、８０℃で１２時間加熱した。ＤＭＦを高真空下で除去し、酢酸エチルで希釈し、セライト（登録商標）パッドを通して濾過した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）カラムを用い、３％メタノール／クロロホルムで溶出する）に付して精製した。フラクションを合わせ、一緒に濃縮し、中間体１Ｊ（２.１ｇ、４２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４９２［Ｍ＋Ｈ］；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １０.８９（ｓ，１Ｈ）、８.２１（ｓ，１Ｈ）、７.８５（ｄｄ，Ｊ＝９.４０、０.５７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４−７.５７（ｍ，２Ｈ）、７.１７−７.３２（ｍ，２Ｈ）、６.７７（ｄ，Ｊ＝９.４０Ｈｚ，１Ｈ）、４.８４（ｓ，２Ｈ）、４.２４（ｔ，Ｊ＝５.２６Ｈｚ，２Ｈ）、３.８６−４.００（ｍ，２Ｈ）、２.１１（ｓ，３Ｈ）、１.４５（ｓ，９Ｈ）
中間体１Ｋ：tert−ブチル ３−（２−アミノイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−６,７−ジヒドロピラゾロ［１,５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート
中間体１Ｊ（０.４５ｇ、０.９１６ミリモル）のエタノール（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）中の攪拌溶液に、水酸化カリウムのペレット（０.２５７ｇ、４.５８ミリモル）を添加し、得られた溶液を８０℃で４時間加熱した。揮発性物質を除去し、水で希釈し、その水層をＤＣＭ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮し、中間体１Ｋ（０.３ｇ、７２％）を得、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ７.３９−７.４９（ｍ，３Ｈ）、７.３１（ｓ，１Ｈ）、７.０２−７.１２（ｍ，２Ｈ）、６.６３（ｄ，Ｊ＝９.２２Ｈｚ，１Ｈ）、４.８４−５.０１（ｍ，２Ｈ）、４.２７（ｔ，Ｊ＝５.２１Ｈｚ，２Ｈ）、３.９３−４.０１（ｍ，２Ｈ）、１.５８（ｓ，９Ｈ）
中間体１Ｌ：tert−ブチル ３−（２−（２−フルオロイソニコチンアミド）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−６,７−ジヒドロピラゾロ［１,５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート
中間体１Ｋ（０.８０ｇ、１.７８０ミリモル）および２−フルオロイソニコチン酸（０.５０ｇ、３.５６ミリモル）のＮ２下でのＤＭＦ（１８ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＨＡＴＵ（１.３５ｇ、３.５６ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（０.９３ｍＬ、５.３４ミリモル）を添加し、その反応混合物を室温で１２時間攪拌した。ＤＭＦを高真空下で除去し、粗生成物を水で希釈し、酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）カラムを用い、２−３％メタノール／クロロホルムで溶出する）に付して精製した。フラクションを合わせ、一緒に濃縮して中間体１Ｌ（０.４ｇ、３９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５７３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １１.８６（ｓ，１Ｈ）、８.４２−８.５４（ｍ，２Ｈ）、７.９３−８.０２（ｍ，２Ｈ）、７.７７−７.８４（ｍ，１Ｈ）、７.４７−７.５９（ｍ，２Ｈ）、７.１９−７.３２（ｍ，２Ｈ）、６.８４（ｄ，Ｊ＝９.４４Ｈｚ，１Ｈ）、４.８７（ｓ，２Ｈ）、４.１８−４.３４（ｍ，２Ｈ）、３.８４−４.０１（ｍ，２Ｈ）、１.４３−１.５２（ｍ，９Ｈ）
化合物１：２−フルオロ−Ｎ−（６−（２−（４−フルオロフェニル）−４,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ［１,５−ａ］ ピラジン−３−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル）イソニコチンアミド
中間体１Ｌ（５０ｍｇ、０.０８７ミリモル）の０℃でのＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（０.０２０ｍＬ、０.２６２ミリモル）を添加し、反応混合物を室温で１時間攪拌し、揮発性物質を減圧下で除去し、その残渣を水で希釈し、水層をＤＣＭ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、炭酸水素ナトリウム溶液（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。その粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、化合物１（０.０１２ｇ、２８％）を灰白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４７３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間 ５.６５分および６.３１分（各々、ＨＰＬＣ方法ＡおよびＢ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １１.８４（ｓ，１Ｈ）、８.４３−８.４８（ｍ，２Ｈ）、７.９０−７.９８（ｍ，２Ｈ）、７.８０（ｓ，１Ｈ）、７.５１（ｄｄ，Ｊ＝８.７８、５.５２Ｈｚ，２Ｈ）、７.２３（ｔ，Ｊ＝８.９１Ｈｚ，２Ｈ）、６.８５（ｄ，Ｊ＝９.５４Ｈｚ，１Ｈ）、４.０９−４.１５（ｍ，４Ｈ）、３.２１（ｔ，Ｊ＝５.２７Ｈｚ，２Ｈ）
表１に示される化合物は、中間体１Ｋを種々のカルボン酸とカップリングさせ、つづいてＢＯＣ基を脱保護することにより、化合物１と同様にして調製された。
化合物１２：Ｎ−（６−（５−アセチル−２−（４−フルオロフェニル）−４,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ［１,５−ａ］ ピラジン−３−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−２−フルオロイソニコチンアミド
化合物１（２５ｍｇ、０.０５３ミリモル）および酢酸（３.１８ｍｇ、０.０５３ミリモル）のＮ２下でのＤＭＦ（０.５ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＨＡＴＵ（４０.２ｍｇ、０.１０６ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（０.０２８ｍＬ、０.１５９ミリモル）を添加し、その反応混合物を室温で２４時間攪拌した。ＤＭＦを高真空下で除去し、粗製物を水で希釈し、水層をクロロホルム（３ｘ２５ｍＬ）での逆抽出に供した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗製物をプレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、化合物１２（１２ｍｇ、４４％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５１３［Ｍ−Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間 ８.３８分および７.８５分（各々、ＨＰＬＣ方法ＡおよびＢ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １１.８５（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、８.４１−８.５５（ｍ，２Ｈ）、７.９２−７.９９（ｍ，２Ｈ）、７.８１（ｓ，１Ｈ）、７.４７−７.５７（ｍ，２Ｈ）、７.２０−７.３０（ｍ，２Ｈ）、６.８２−６.９０（ｍ，１Ｈ）、４.９１−５.０４（ｍ，２Ｈ）、４.２３−４.３９（ｍ，２Ｈ）、４.０５（ｂｒ.ｓ，２Ｈ）、２.１４−２.１９（ｍ，２Ｈ）
表２に示される化合物は、化合物１を種々のカルボン酸とカップリングさせることにより、化合物１２と同様にして調製された。
化合物２６：２−フルオロ−Ｎ−（６−（２−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−４,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ［１,５−ａ］ピラジン−３−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル）イソニコチンアミド
化合物１（２０ｍｇ、０.０４２ミリモル）およびパラホルムアルデヒド（６.３６ｍｇ、０.２１２ミリモル）のメタノール（０.５ｍＬ）およびＴＨＦ（０.５ｍＬ）中の攪拌溶液に、シアノホウ水素化ナトリウム（３.９９ｍｇ、０.０６３ミリモル）を添加し、室温で４時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈し、その水層をＤＣＭ（３ｘ１５ｍＬ）での逆抽出に供した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗製物をプレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、化合物２６（０.００５ｇ、２４％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４８５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間 ６.４６分および５.７６分（各々、ＨＰＬＣ方法ＢおよびＥ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １１.８３（ｓ，１Ｈ）、８.４５−８.４９（ｍ，２Ｈ）、７.９５−７.９８（ｍ，１Ｈ）、７.９３（ｄ，Ｊ＝９.４１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｓ，１Ｈ）、７.４９−７.５４（ｍ，２Ｈ）、７.２１−７.２７（ｍ，２Ｈ）、６.８６（ｄ，Ｊ＝９.４１Ｈｚ，１Ｈ）、４.２４（ｔ，Ｊ＝５.４０Ｈｚ，２Ｈ）、３.８３（ｓ，２Ｈ）、２.９５（ｔ，Ｊ＝５.４３Ｈｚ，２Ｈ）、２.４６（ｓ，４Ｈ）
表３に示される化合物は、化合物１を種々のカルボニル化合物で還元アミノ化に付すことにより、化合物２６と同様にして調製された。
化合物３１：Ｎ−（６−（５−シクロプロピル−２−（４−フルオロフェニル）−４,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ［１,５−ａ］ピラジン−３−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−２−フルオロイソニコチンアミド
化合物１（２５ｍｇ、０.０５３ミリモル）のＴＨＦ（０.５ｍＬ）およびメタノール（０.５ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＮａＢＨ４（４.０ｍｇ、０.１０６ミリモル）および（１−エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン（１８.４５ｍｇ、０.１０６ミリモル）を添加し、得られた反応混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、その水層を酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）での逆抽出に供した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、化合物３１を淡黄色の固体（１０ｍｇ、３６％）として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５１１［Ｍ−Ｈ］；ＨＰＬＣ保持時間 ７.５７分および７.５３分（各々、ＨＰＬＣ方法ＡおよびＢ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １１.８４（ｓ，１Ｈ）、８.４７（ｔ，Ｊ＝２.５１Ｈｚ，２Ｈ）、７.９２−７.９９（ｍ，２Ｈ）、７.８１（ｓ，１Ｈ）、７.４９−７.５４（ｍ，２Ｈ）、７.２１−７.２６（ｍ，２Ｈ）、６.８７（ｄ，Ｊ＝９.５４Ｈｚ，１Ｈ）、４.２１（ｔ，Ｊ＝５.２７Ｈｚ，２Ｈ）、４.０３（ｓ，２Ｈ）、３.１８（ｔ，Ｊ＝５.２７Ｈｚ，２Ｈ）、２.０３（ｄｔ，Ｊ＝６.４０、３.０７Ｈｚ，１Ｈ）、０.５２−０.５８（ｍ，２Ｈ）、０.４２−０.４８（ｍ，２Ｈ）
化合物３２：Ｎ−（６−（５−（２,２−ジフルオロエチル）−２−（４−フルオロフェニル）−４,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ［１,５−ａ］ピラジン−３−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル）−２−フルオロイソニコチンアミド
化合物１（２５ｍｇ、０.０５３ミリモル）のＤＭＦ（０.５ｍＬ）中の攪拌溶液に、２,２−ジフルオロエチル トリフルオロメタンスルホナート（１６.９９ｍｇ、０.０７９ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（０.０１８ｍＬ、０.１０６ミリモル）を添加し、得られた反応混合物を６０℃で一夜加熱した。反応の完了をＬＣＭＳでモニター観察した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、その水層を酢酸エチル（２ｘ１５ｍＬ）での逆抽出に供した。有機層を合わせ、炭酸水素ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、化合物３２を淡黄色の固体（１７ｍｇ、６０％）として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５３７［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間 １６.２８分および１４.７５分（各々、ＨＰＬＣ方法ＥおよびＦ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １１.８４（ｓ，１Ｈ）、８.４５−８.５１（ｍ，２Ｈ）、７.９２−７.９９（ｍ，２Ｈ）、７.８０（ｓ，１Ｈ）、７.４９−７.５５（ｍ，２Ｈ）、７.２１−７.２９（ｍ，２Ｈ）、６.８５（ｄ，Ｊ＝９.５４Ｈｚ，１Ｈ）、６.０９−６.４１（ｍ，１Ｈ）、４.２５（ｔ，Ｊ＝５.５２Ｈｚ，２Ｈ）、４.１０（ｓ，２Ｈ）、３.２０（ｔ，Ｊ＝５.５２Ｈｚ，２Ｈ）、３.０９（ｔｄ，Ｊ＝１５.４４、４.２７Ｈｚ，２Ｈ）
化合物３３：メチル ３−（２−（２−フルオロイソニコチンアミド）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−６,７−ジヒドロピラゾロ［１,５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート
化合物１（２５ｍｇ、０.０５３ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０.０２８ｍＬ、０.１５９ミリモル）およびクロロギ酸メチル（１５.００ｍｇ、０.１５９ミリモル）を添加し、その反応混合物を室温で１２時間攪拌し、水で希釈し、ＤＣＭ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗製物をプレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、化合物３３を淡黄色の固体（１０ｍｇ、３６％）として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５３１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間 ９.５７分および１３.６分（各々、ＨＰＬＣ方法ＡおよびＦ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １１.８６（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、８.４５−８.４９（ｍ，２Ｈ）、７.９３−８.００（ｍ，２Ｈ）、７.８１（ｓ，１Ｈ）、７.４９−７.５５（ｍ，２Ｈ）、７.２３−７.２９（ｍ，２Ｈ）、６.８５（ｄ，Ｊ＝９.５４Ｈｚ，１Ｈ）、４.９１（ｓ，２Ｈ）、４.２５−４.３１（ｍ，２Ｈ）、３.９９（ｔ，Ｊ＝５.２７Ｈｚ，２Ｈ）、３.６９（ｓ，３Ｈ）
表４に示される化合物は、化合物１をクロロギ酸イソプロピルと反応させることにより、化合物３３と同様にして調製された。
化合物３５：２−フルオロ−Ｎ−（６−（２−（４−フルオロフェニル）−５−（メチルスルホニル）−４,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ［１,５−ａ］ピラジン−３−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル）イソニコチンアミド
化合物１（２５ｍｇ、０.０５３ミリモル）および塩化メタンスルホニル（１２.１２ｍｇ、０.１０６ミリモル）のＤＭＦ（０.５ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０.０１８ｍＬ、０.１０６ミリモル）を添加し、得られた反応混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈し、その水層をＤＣＭ（３ｘ１５ｍＬ）での逆抽出に供した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、化合物３５を淡黄色の固体（１５ｍｇ、５１％）として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５５１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣの保持時間 ９.２６分および８.９２分（各々、ＨＰＬＣ方法ＡおよびＢ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １１.７９（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、８.５３（ｓ，１Ｈ）、８.４６（ｄ，Ｊ＝５.５２Ｈｚ，１Ｈ）、７.９３−７.９９（ｍ，２Ｈ）、７.８０（ｓ，１Ｈ）、７.５２−７.５７（ｍ，２Ｈ）、７.２３−７.３０（ｍ，２Ｈ）、６.８６（ｄ，Ｊ＝９.５４Ｈｚ，１Ｈ）、４.７５（ｓ，２Ｈ）、４.３７（ｔ，Ｊ＝５.２７Ｈｚ，２Ｈ）、３.８３（ｔ，Ｊ＝５.５２Ｈｚ，２Ｈ）、３.１４（ｓ，３Ｈ）
表５に示される化合物は、化合物１を種々の塩化スルホニルとカップリングさせることにより、化合物３５と同様にして調製された。
化合物４１：Ｎ−（tert−ブチル）−３−（２−（２−フルオロイソニコチンアミド）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−６,７−ジヒドロピラゾロ［１,５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシアミド
化合物１（２０ｍｇ、０.０４２ミリモル）のＤＭＦ（０.５ｍＬ）中の攪拌溶液に、tert−ブチルイソシアナート（４.２０ｍｇ、０.０４２ミリモル）を添加し、それを室温で１２時間攪拌した。水を加え、分離した粗生成物の固体を濾過し、プレパラティブＨＰＬＣに供して精製し、化合物４１（０.０１３ｇ、５２％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５７２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間 １６.６８分および１４.８０分（各々、ＨＰＬＣ方法ＥおよびＦ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １１.８５（ｓ，１Ｈ）、８.４５−８.５２（ｍ，２Ｈ）、７.９４−８.００（ｍ，２Ｈ）、７.８１（ｓ，１Ｈ）、７.５０−７.５５（ｍ，２Ｈ）、７.２２−７.２９（ｍ，２Ｈ）、６.８９（ｄ，Ｊ＝９.０４Ｈｚ，１Ｈ）、６.２６（ｓ，１Ｈ）、４.７９（ｓ，２Ｈ）、４.２１（ｔ，Ｊ＝５.０２Ｈｚ，２Ｈ）、３.９１（ｔ，Ｊ＝５.２７Ｈｚ，２Ｈ）、１.２８（ｓ，９Ｈ）
表６に示される化合物は、化合物１を種々のイソシアナートとカップリングさせることにより、化合物４１と同様にして調製された。
化合物４６：Ｎ−シクロプロピル−３−（２−（２−フルオロイソニコチンアミド）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−６,７−ジヒドロピラゾロ［１,５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシアミド
シクロプロピルアミン（７.２５ｍｇ、０.１２７ミリモル）の０℃でのＤＣＭ（２ｍＬ）およびトリエチルアミン（０.０１８ｍＬ、０.１２７ミリモル）中の攪拌溶液に、トリホスゲン（１８.８４ｍｇ、０.０６３ミリモル）／ＤＣＭを添加し、その同じ温度で１０分間攪拌した。次に、化合物１（３０ｍｇ、０.０６３ミリモル）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かし、それを滴下して加え、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、その水層をＤＣＭ（２ｘ１５ｍＬ）での逆抽出に供した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、化合物４６（０.０１３ｇ、３６％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５５６［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間 ９.０４分および８.５２分（各々、ＨＰＬＣ方法ＡおよびＢ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １１.８５（ｓ，１Ｈ）、８.５１（ｓ，１Ｈ）、８.４７（ｄ，Ｊ＝５.２１Ｈｚ，１Ｈ）、７.９５−８.００（ｍ，２Ｈ）、７.８１（ｓ，１Ｈ）、７.５２（ｄｄ，Ｊ＝８.８８、５.５５Ｈｚ，２Ｈ）、７.２５（ｔ，Ｊ＝８.９１Ｈｚ，２Ｈ）、６.９９（ｄ，Ｊ＝２.６４Ｈｚ，１Ｈ）、６.８７（ｄ，Ｊ＝９.４１Ｈｚ，１Ｈ）、４.８０（ｓ，２Ｈ）、４.２０（ｔ，Ｊ＝５.３３Ｈｚ，２Ｈ）、３.９１（ｔ，Ｊ＝５.３６Ｈｚ，２Ｈ）、０.５７（ｄｄ，Ｊ＝６.８４、２.１３Ｈｚ，２Ｈ）、０.４１（ｄｄ，Ｊ＝３.８０、２.３５Ｈｚ，２Ｈ）
表７に示される化合物は、化合物１を種々のアミンより生成されるイソシアナートと系内にてカップリングさせることにより、化合物４６と同様にして調製された。
化合物４９：３−（２−（２−フルオロイソニコチンアミド）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−６,７−ジヒドロピラゾロ［１,５−ａ］ピラジン−５（４Ｈ）−カルボキシアミド
イソニコチン酸（６.５１ｍｇ、０.０５３ミリモル）のトルエン（２ｍＬ）中の攪拌溶液に、トリエチルアミン（０.０１５ｍＬ、０.１０６ミリモル）およびジフェニルホスホリルアジド（０.０２３ｍＬ、０.１０６ミリモル）を加え、１００℃で２時間加熱した。その反応物を室温に冷却し、化合物１（２５ｍｇ、０.０５３ミリモル）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶かし、それを滴下して加え、得られた反応混合物を室温で１２時間攪拌し、水で希釈した。その水層をＤＣＭ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。その粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、化合物４９（０.００５ｇ、１５％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５９１［Ｍ−Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間 ６.５６分および７.５７分（各々、ＨＰＬＣ方法ＡおよびＢ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １１.８５（ｓ，１Ｈ）、９.３４（ｓ，１Ｈ）、８.５３（ｓ，１Ｈ）、８.４７（ｄ，Ｊ＝５.２１Ｈｚ，１Ｈ）、８.３０−８.３７（ｍ，２Ｈ）、７.９３−８.００（ｍ，２Ｈ）、７.８１（ｓ，１Ｈ）、７.５０−７.５８（ｍ，２Ｈ）、７.４５−７.５０（ｍ，２Ｈ）、７.２１−７.３１（ｍ，２Ｈ）、６.８９（ｄ，Ｊ＝９.４１Ｈｚ，１Ｈ）、５.０３（ｓ，２Ｈ）、４.３４（ｔ，Ｊ＝５.２１Ｈｚ，２Ｈ）、４.０７−４.１５（ｔ，Ｊ＝５.２１Ｈｚ，２Ｈ）
表８に示される化合物は、化合物１を種々のカルボン酸より生成されるイソシアナートと系内にてカップリングさせることにより、化合物４９と同様にして調製された。
中間体５３Ａ：エチル １−（２−クロロエチル）−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシラート
中間体１Ｂ（０.５ｇ、２.１３５ミリモル）および１−ブロモ−２−クロロエタン（０.８８５ｍＬ、１０.６７ミリモル）のアセトン（１０ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０.８８５ｇ、６.４０ミリモル）を加え、反応混合物を７０℃で２４時間攪拌した。アセトンを減圧下で除去し、その残渣を氷冷水で希釈し、酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮し、粗生成物を黄色の固体として得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）カラムを用い、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）に付して精製した。フラクションを合わせ、一緒に濃縮し、中間体５３Ａ（０.５ｇ、７９％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２９７［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ７.７９（ｄｄ，Ｊ＝８.９５、５.３６Ｈｚ，２Ｈ）、７.０７−７.１７（ｍ，３Ｈ）、４.９５（ｔ，Ｊ＝６.６６Ｈｚ，２Ｈ）、４.４１（ｑ，Ｊ＝７.１３Ｈｚ，２Ｈ）、３.９５（ｔ，Ｊ＝６.６６Ｈｚ，２Ｈ）、１.４３（ｔ，Ｊ＝７.１３Ｈｚ，３Ｈ）
中間体５３Ｂ：（１−（２−クロロエチル）−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）メタノール
中間体５３Ａ（１２ｇ、４２.４ミリモル）の０℃でのテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中溶液に、ＬＡＨ（１６.９８ｍＬ、ＴＨＦ中２.４Ｍ溶液、４２.４ミリモル）を添加し、その反応混合物を０℃で２時間攪拌した。反応混合物を１０％ＮａＯＨでクエンチさせ、セライト（登録商標）を通して濾過し、水層を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮し、中間体５３Ｂ（９.５ｇ、７６％）を灰白色の固体として得、それをさらに精製することなく次の工程に適用した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２５５［Ｍ＋Ｈ］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ７.７０−７.７９（ｍ，２Ｈ）、７.０２−７.１３（ｍ，２Ｈ）、６.４６（ｓ，１Ｈ）、４.７７（ｄ，Ｊ＝５.７１Ｈｚ，２Ｈ）、４.５１（ｔ，Ｊ＝６.３１Ｈｚ，２Ｈ）、３.９９（ｔ，Ｊ＝６.２７Ｈｚ，２Ｈ）、１.７３−１.８３（ｍ，１Ｈ）
中間体５３Ｃ：２−（４−フルオロフェニル）−６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５,１−ｃ］［１,４］オキサジン
中間体５３Ｂ（９.５ｇ、３７.３ミリモル）の０℃で窒素下でのＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（６０％懸濁液、１.４９２ｇ、３７.３ミリモル）を添加し、その反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を氷でクエンチさせ、水層を酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮し、粗化合物を褐色の半固体として得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）カラムを用い、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）に付してさらに精製した。フラクションを合わせ、一緒に濃縮し、中間体５３Ｃ（４ｇ、４９％）を灰白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２１９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ １２.４５−１２.５４（ｍ，２Ｈ）、１１.８０−１１.８９（ｍ，２Ｈ）、１１.０２（ｔ，Ｊ＝０.７５Ｈｚ，１Ｈ）、９.６４（ｄ，Ｊ＝０.４４Ｈｚ，２Ｈ）、８.９７−９.０６（ｍ，２Ｈ）、８.８６−８.９５（ｍ，２Ｈ）
中間体５３Ｄ：３−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５,１−ｃ］［１,４］オキサジン
中間体５３Ｃ（１.２ｇ、５.５０ミリモル）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、ＮＢＳ（１.０２８ｇ、５.７７ミリモル）を添加し、その混合物を室温で１８時間攪拌した。ＤＣＭを減圧下で除去し、その残渣を水でトリチュレートし、得られた固体の生成物をブフナー漏斗を通して濾過し、水で洗浄し、粗化合物を灰白色の固体として得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）カラムを用い、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）に付して精製した。フラクションを合わせ、一緒に濃縮し、中間体５３Ｄ（１.２ｇ、７３％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２９９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ７.８１−７.９２（ｍ，２Ｈ）、７.０６−７.２０（ｍ，２Ｈ）、４.７８（ｓ，２Ｈ）、４.１８−４.２２（ｍ，２Ｈ）、４.１１−４.１６（ｍ，２Ｈ）
中間体５３Ｅ：Ｎ−（６−（２−（４−フルオロフェニル）−６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５,１−ｃ］［１,４］オキサジン−３−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド
中間体５３Ｄ（２００ｍｇ、０.６７３ミリモル）、中間体１Ｉ（６１０ｍｇ、２.０１９ミリモル）、およびＫ３ＰＯ４（４２８ｍｇ、２.０１９ミリモル）の１,４−ジオキサン（５ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６１.６ｍｇ、０.０６７ミリモル）および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’,４’,６’−トリイソプロピルビフェニル（６４.２ｍｇ、０.１３５ミリモル）を添加した。反応混合物を１５分間脱気処理に供し、８０℃で１８時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライト（登録商標）を通して濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。得られた残渣を水で希釈し、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮し、粗化合物を黄色の固体として得た。該残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）カラムを用い、２％メタノール／クロロホルムで溶出する）に付して精製した。フラクションを合わせ、一緒に濃縮し、中間体５３Ｅ（０.１６ｇ、６０％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３９３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １０.８６（ｓ，１Ｈ）、８.２２（ｓ，１Ｈ）、７.８３（ｄｄ，Ｊ＝９.４１、０.６３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９−７.５６（ｍ，２Ｈ）、７.２１−７.２９（ｍ，２Ｈ）、６.７７（ｄ，Ｊ＝９.４１Ｈｚ，１Ｈ）、５.０４（ｓ，２Ｈ）、４.２２−４.２９（ｍ，２Ｈ）、４.１３−４.２０（ｍ，２Ｈ）、２.１１（ｓ，３Ｈ）
中間体５３Ｆ：６−（２−（４−フルオロフェニル）−６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５,１−ｃ］［１,４］オキサジン−３−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−アミン
中間体５３Ｅ（１５０ｍｇ、０.３８２ミリモル）の０℃でのＭｅＯＨ（１ｍＬ）中溶液に、４Ｍ ＨＣｌ／１,４−ジオキサン（１.４３４ｍＬ、５.７３ミリモル）を添加し、それを室温で３時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を１０％ＮａＨＣＯ３水溶液を用いてｐＨを約８.０の塩基性にし、酢酸エチル（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、１０％ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮し、粗中間体５３Ｆ（０.１３ｇ、９７％）を黄色の固体として得た。これをさらに精製することなく次の工程に用いた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３５１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ７.４４−７.５７（ｍ，３Ｈ）、７.１９−７.２９（ｍ，３Ｈ）、６.５８（ｄ，Ｊ＝９.１６Ｈｚ，１Ｈ）、５.４４（ｓ，２Ｈ）、４.９８（ｓ，２Ｈ）、４.２０−４.２７（ｍ，２Ｈ）、４.１１−４.１８（ｍ，２Ｈ）
中間体５３：２−フルオロ−Ｎ−（６−（２−（４−フルオロフェニル）−６,７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［５,１−ｃ］［１,４］オキサジン−３−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル）イソニコチンアミド
２−フルオロイソニコチン酸（４５.３ｍｇ、０.３２１ミリモル）、ＨＡＴＵ（１２２ｍｇ、０.３２１ミリモル）、およびＤＩＰＥＡ（０.０６７ｍＬ、０.３８５ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を１５分間攪拌し、次に中間体５３Ｆ（４５ｍｇ、０.１２８ミリモル）を添加し、反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮し、粗化合物を暗褐色の残渣として得た。その粗製物をプレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、化合物５３（０.０１２ｇ、１９％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４７４［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間 ９.７４分および８.６７分（各々、ＨＰＬＣ方法ＡおよびＢ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １１.８３（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、８.４４−８.５０（ｍ，２Ｈ）、７.９６（ｄ，Ｊ＝５.０２Ｈｚ，１Ｈ）、７.９２（ｄ，Ｊ＝９.２９Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｓ，１Ｈ）、７.５１−７.５８（ｍ，２Ｈ）、７.２７（ｔ，Ｊ＝８.９１Ｈｚ，２Ｈ）、６.８４（ｄ，Ｊ＝９.５４Ｈｚ，１Ｈ）、５.０７（ｓ，２Ｈ）、４.２６（ｄ，Ｊ＝５.２７Ｈｚ，２Ｈ）、４.１９（ｄ，Ｊ＝５.０２Ｈｚ，２Ｈ）
表９に示される化合物は、化合物５３Ｆを種々のカルボン酸とカップリングさせることにより、化合物５３と同様にして調製された。
中間体５９Ａ：メチル ３−（４−フルオロフェニル）プロピオラート
１−エチニル−４−フルオロベンゼン（２ｇ、１６.６５ミリモル）の−７８℃でのＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、ｎ−ブチルリチウム（７.９９ｍＬ、１９.９８ミリモル）を添加し、得られた溶液を−７８℃で３０分間攪拌した。次にクロロギ酸メチル（１.８９ｇ、１９.９８ミリモル）／ＴＨＦ（５ｍＬ）を添加し、攪拌を−７８℃で３０分間続け、ついで室温にゆっくりと加温し、１２時間攪拌した。反応混合物を塩化アンモニウム溶液でクエンチし、水層を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）カラムを用い、５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）に付して精製した。フラクションを合わせ、一緒に濃縮し、中間体５９Ａ（２.４ｇ、８１％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ７.５７−７.６５（ｍ，２Ｈ）、７.０５−７.１５（ｍ，２Ｈ）、３.８６（ｓ，３Ｈ）
中間体５９Ｂ：メチル ２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−３−カルボキシラート
１−アミノピリジン−１−イウム ２,４−ジニトロフェノラート（３.７ｇ、１３.３０ミリモル）および中間体５９Ａ（２.４ｇ、１３.４７ミリモル）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＤＢＵ（４.０６ｍＬ、２６.９ミリモル）を０℃で１０分間にわたって滴下して加え、得られた褐色の溶液を室温で１２時間攪拌した。ＴＨＦを減圧下で完全に除去し、粗生成物を水（１００ｍＬ）で希釈し、水層を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）カラムを用い、２％メタノール／クロロホルムで溶出する）に付して精製した。フラクションを合わせ、一緒に濃縮し、中間体５９Ｂ（２.７ｇ、７４％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２７１［Ｍ＋Ｈ］；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ８.５２（ｄｄ，Ｊ＝６.９０、１.０７Ｈｚ，１Ｈ）、８.２０（ｄｄ，Ｊ＝８.９４、１.０４Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６−７.８５（ｍ，２Ｈ）、７.４３（ｄｄｄ，Ｊ＝８.９７、６.９０、１.０７Ｈｚ，１Ｈ）、７.０９−７.２１（ｍ，２Ｈ）、６.９８（ｔｄ，Ｊ＝６.８９、１.２２Ｈｚ，１Ｈ）、３.８２−３.８９（ｍ，３Ｈ）
中間体５９Ｃ：２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸
中間体５９Ｂ（２.７０ｇ、９.９９ミリモル）の２Ｎ水性水酸化ナトリウム（９.９９ｍＬ、１９.９８ミリモル）およびメタノール（３０ｍＬ）中溶液を還流温度で３時間攪拌した。メタノールを減圧下で除去し、水層を１.５Ｎ ＨＣｌ溶液で酸性にした。沈降した固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて中間体５９Ｃ（２.３ｇ、９０％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２５７［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８.８４（ｄｔ，Ｊ＝６.８９、１.０１Ｈｚ，１Ｈ）、８.１６（ｄｔ，Ｊ＝８.９０、１.２２Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７−７.８９（ｍ，２Ｈ）、７.５８（ｄｄｄ，Ｊ＝８.９５、６.９２、１.０９Ｈｚ，１Ｈ）、７.２４−７.３５（ｍ，２Ｈ）、７.１６（ｔｄ，Ｊ＝６.８９、１.４２Ｈｚ，１Ｈ）
中間体５９Ｄ：３−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン
中間体５９Ｃ（１ｇ、３.９０ミリモル）および炭酸水素ナトリウム（０.９８４ｇ、１１.７１ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＮＢＳ（０.６９５ｇ、３.９０ミリモル）を添加し、その反応物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を水で希釈した。分離した固体を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて中間体５９Ｄ（１ｇ、８８％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２９０［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８.７８（ｄ，Ｊ＝６.９９Ｈｚ，１Ｈ）、７.９７−８.１０（ｍ，２Ｈ）、７.５８−７.６７（ｍ，１Ｈ）、７.３１−７.４７（ｍ，３Ｈ）、７.０５（ｔｄ，Ｊ＝６.８８、１.３５Ｈｚ，１Ｈ）
中間体５９Ｅ：Ｎ−（６−（２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−３−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド
中間体５９Ｄ（０.８ｇ、２.７５ミリモル）、中間体１Ｉ（２.０８ｇ、６.８７ミリモル）およびＫ３ＰＯ４（１.４３６ｇ、８.２４ミリモル）のＤＭＦ（８ｍＬ）および水（０.８ｍＬ）中の脱気処理に付した溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０.１２１ｇ、０.１６５ミリモル）を添加した。その反応混合物を窒素で１０分間脱気処理に付し、８５℃で１６時間攪拌した。ＤＭＦを真空下で除去し、粗生成物を酢酸エチルで希釈して濾過した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）カラムを用い、３％メタノール／クロロホルムで溶出する）に付して精製した。フラクションを合わせ、一緒に濃縮し、中間体５９Ｅ（０.５ｇ、４７％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３８７［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １０.８８（ｓ，１Ｈ）、８.８６（ｄｔ，Ｊ＝６.９２、１.００Ｈｚ，１Ｈ）、８.２８−８.３５（ｍ，１Ｈ）、８.１５（ｄｔ，Ｊ＝８.９６、１.１７Ｈｚ，１Ｈ）、７.８８（ｄｄ，Ｊ＝９.４１、０.６３Ｈｚ，１Ｈ）、７.６３−７.７３（ｍ，２Ｈ）、７.４８（ｄｄｄ，Ｊ＝８.９６、６.７９、１.０７Ｈｚ，１Ｈ）、７.２７−７.３８（ｍ，２Ｈ）、７.１３（ｔｄ，Ｊ＝６.８５、１.３５Ｈｚ，１Ｈ）、６.９０（ｄ，Ｊ＝９.４１Ｈｚ，１Ｈ）、２.１２（ｓ，３Ｈ）
中間体５９Ｆ：６−（２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−３−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−アミン
中間体５９Ｅ（０.３０ｇ、０.７７６ミリモル）のエタノール（６ｍＬ）中溶液に、水酸化カリウム（２１８ｍｇ、３.８８ミリモル）／水（３ｍＬ）を添加した。得られた反応混合物を７０℃で４時間加熱した。エタノールを高真空下で除去し、残渣を水で希釈し、水層をＤＣＭ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮し、中間体５９Ｆ（０.１５ｇ、５６％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３４５［Ｍ＋Ｈ］＋。これをさらに精製することなく次の工程に適用した。
中間体５９：２−フルオロ−Ｎ−（６−（２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−３−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル）イソニコチンアミド
中間体５９Ｆ（５０ｍｇ、０.１４５ミリモル）、２−フルオロイソニコチン酸（４１.０ｍｇ、０.２９０ミリモル）およびＨＡＴＵ（１１０ｍｇ、０.２９０ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（０.０７６ｍＬ、０.４３６ミリモル）を添加し、その反応混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、水層を酢酸エチル（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。その粗製物をプレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、化合物５９（０.００５ｇ、７％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４６６［Ｍ−Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間 １８.００分および１５.４４分（各々、ＨＰＬＣ方法ＣおよびＤ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ８.８８（ｄ，Ｊ＝６.９６Ｈｚ，１Ｈ）、８.５７（ｓ，１Ｈ）、８.４７（ｄ，Ｊ＝５.１５Ｈｚ，１Ｈ）、８.２０（ｄ，Ｊ＝８.９１Ｈｚ，１Ｈ）、７.９４−８.０１（ｍ，２Ｈ）、７.８２（ｓ，１Ｈ）、７.６９−７.７４（ｍ，２Ｈ）、７.５１（ｄｄｄ，Ｊ＝９.００、６.８４、１.０４Ｈｚ，１Ｈ）、７.３０−７.３７（ｍ，２Ｈ）、７.１５（ｔｄ，Ｊ＝６.８５、１.３５Ｈｚ，１Ｈ）、６.９７（ｄ，Ｊ＝９.４１Ｈｚ，１Ｈ）
表１０に示される化合物は、化合物５９Ｆを対応するカルボン酸と反応させることにより、化合物５９と同様にして合成された。
中間体６２Ａ：２−（４−フルオロフェニル）−４,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン
オートクレーブに入れた中間体５９Ｄ（０.８ｇ、２.７５ミリモル）のエタノール（１５ｍＬ）中溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０.２９２ｇ、０.２７５ミリモル）を添加し、室温で５ｋｇ／ｃｍ２圧の下で４８時間攪拌した。反応混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、メタノールで洗浄し、減圧下で濃縮して中間体６２Ａ（０.５５ｇ、９３％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２１７［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ７.８２−７.９１（ｍ，２Ｈ）、７.０６−７.１５（ｍ，２Ｈ）、６.４７（ｓ，１Ｈ）、４.１６（ｔ，Ｊ＝６.０９Ｈｚ，２Ｈ）、２.７４（ｔ，Ｊ＝６.４３Ｈｚ，２Ｈ）、２.０３−２.１２（ｍ，２Ｈ）、１.８８−１.９６（ｍ，２Ｈ）
中間体６２Ｂ：３−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−４,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン
中間体６２Ａ（０.６５ｇ、３.０１ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＮＢＳ（０.５３５ｇ、３.０１ミリモル）を添加し、室温で２時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、有機層をＤＣＭ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、所望の生成物を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）カラムを用い、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）に付して精製した。フラクションを合わせ、一緒に濃縮して中間体６２Ｂ（０.６５ｇ、７３％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２９７［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ７.８２−７.９１（ｍ，２Ｈ）、７.０６−７.１５（ｍ，２Ｈ）、４.１６（ｔ，Ｊ＝６.０９Ｈｚ，２Ｈ）、２.７４（ｔ，Ｊ＝６.４３Ｈｚ，２Ｈ）、２.０３−２.１２（ｍ，２Ｈ）、１.８８−１.９６（ｍ，２Ｈ）
中間体６２Ｃ：Ｎ−（６−（２−（４−フルオロフェニル）−４,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−３−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド
中間体６２Ｂ（０.１２ｇ、０.４０７ミリモル）、中間体１Ｉ（０.３０７ｇ、１.０１６ミリモル）および炭酸セシウム（０.３９７ｇ、１.２２０ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）および水（０.２ｍＬ）中の脱気処理に付した溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（０.０１７ｇ、０.０２０ミリモル）を添加した。反応混合物を窒素で１０分間脱気処理に供し、８０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）カラムを用い、２％メタノール／クロロホルムで溶出する）に付して精製した。フラクションを合わせ、一緒に濃縮し、中間体６２Ｃ（０.０５ｇ、３１％）を灰白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３９１［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ８.３８（ｓ，１Ｈ）、７.５０−７.５６（ｍ，１Ｈ）、７.４２−７.４８（ｍ，２Ｈ）、７.００−７.０８（ｍ，２Ｈ）、６.７３（ｄ，Ｊ＝９.４１Ｈｚ，１Ｈ）、４.２５（ｔ，Ｊ＝６.１２Ｈｚ，２Ｈ）、３.０５（ｔ，Ｊ＝６.４０Ｈｚ，２Ｈ）、２.２５（ｓ，３Ｈ）、２.１０−２.１７（ｍ，２Ｈ）、１.９０−２.００（ｍ，２Ｈ）
中間体６２Ｄ：６−（２−（４−フルオロフェニル）−４,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−３−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−アミン
中間体６２Ｃ（０.０３５ｇ、０.０９０ミリモル）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）中溶液に、ＫＯＨ（０.０２５ｇ、０.４４８ミリモル）／水（０.５ｍＬ）を添加し、その反応物を７０℃で４時間攪拌した。エタノールを減圧下で除去し、その残渣を酢酸エチルおよび水で復元した。有機体をＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、中間体６２Ｄ（０.０３ｇ、９６％）を灰白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３４９［Ｍ＋Ｈ］＋。この化合物をさらに精製することなく次の工程に適用した。
化合物６２：２−フルオロ−Ｎ−（６−（２−（４−フルオロフェニル）−４,５,６,７−テトラヒドロピラゾロ［１,５−ａ］ ピリジン−３−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル）イソニコチンアミド
中間体６２Ｄ（０.０２２ｇ、０.０６３ミリモル）、ＨＡＴＵ（０.０４８ｇ、０.１２６ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（０.０３３ｍＬ、０.１８９ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（０.８ｍＬ）中溶液に、２−フルオロイソニコチン酸（０.０１８ｇ、０.１２６ミリモル）を添加し、その反応物を室温で１６時間攪拌した。ＤＭＦを高真空下で除去し、残渣を１０％炭酸水素ナトリウム溶液でクエンチさせ、ＤＣＭ（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、炭酸水素ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、それをプレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、化合物６２（０.０１３ｇ、４３％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４７２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間 １０.６４分および９.７１分（各々、ＨＰＬＣ方法ＡおよびＢ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １１.８３（ｓ，１Ｈ）、８.４３−８.４８（ｍ，２Ｈ）、７.９４（ｄｄ，Ｊ＝９.４１、０.５６Ｈｚ，２Ｈ）、７.８０（ｓ，１Ｈ）、７.４９（ｄｄ，Ｊ＝８.９１、５.５２Ｈｚ，２Ｈ）、７.２１（ｔ，Ｊ＝８.９７Ｈｚ，２Ｈ）、６.９１（ｄ，Ｊ＝９.４１Ｈｚ，１Ｈ）、４.２０（ｔ，Ｊ＝６.０２Ｈｚ，２Ｈ）、２.９６（ｔ，Ｊ＝６.２７Ｈｚ，２Ｈ）、２.０７（ｄｄ，Ｊ＝６.２４、３.６１Ｈｚ，２Ｈ）、１.８８（ｄ，Ｊ＝５.７１Ｈｚ，２Ｈ）
表１１に示される化合物は、化合物６２Ｄを対応するカルボン酸と反応させることにより、化合物６２と同様にして合成された。
中間体６５Ａ：１−ニトロソピロリジン−２−カルボン酸
ピロリジン−２−カルボン酸（１０ｇ、８７ミリモル）の５℃でのＨＣｌ（６.６ｍＬ、２１７ミリモル）および水（３４ｍＬ）中の攪拌溶液に、亜硝酸ナトリウム（８.２ｇ、１１９ミリモル）／水（１０ｍＬ）を添加し、攪拌を５℃で１.５時間続けた。反応混合物を酢酸エチル（５ｘ１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮した。該粗生成物をベンゼン（２０ｍＬ）から再結晶させ、純粋な中間体６５Ａ（６.８ｇ、５４％）を褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝１４５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ６.５６−７.２（ｂｒ.ｍ，１Ｈ）、５.３３（ｄｄ，Ｊ＝８.０３、３.５１Ｈｚ，１Ｈ）、４.２２−４.６１（ｍ，２Ｈ）、３.６２−３.７４（ｍ，１Ｈ）、２.０６−２.４２（ｍ，４Ｈ）
中間体６５Ｂ：３−オキソ−３ａ,４,５,６−テトラヒドロ−３Ｈ−ピロロ［１,２−ｃ］［１,２,３］オキサジアゾール−７−イウム
６５Ａ（２.５ｇ、１７.３５ミリモル）のトルエン（２０.０ｍＬ）中の攪拌懸濁液に、ＴＦＡＡ（２.４５０ｍＬ、１７.３５ミリモル）を添加し、さらに室温で６時間攪拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液（２０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、中間体６５Ｂ（１.７ｇ,７７％）を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ４.１５−４.５５（ｍ，２Ｈ）、２.８４−２.９９（ｍ，２Ｈ）、２.６４−２.７７（ｍ，２Ｈ）
中間体６５Ｃ：２−（４−フルオロフェニル）−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１,２−ｂ］ピラゾール
１−エチニル−４−フルオロベンゼン（１.２ｇ、９.９９ミリモル）のキシレン（４.０ｍＬ）中溶液に、６５Ｂ（１.２７ｇ、９.９９ミリモル）をマイクロ波バイアル中にて添加し、ＣＥＭマイクロ波シンセサイザーを用いるマイクロ波照射の下、１４０℃で１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）カラムを用い、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）に付して精製した。フラクションを合わせ、一緒に濃縮し、中間体６５Ｃ（０.５６ｇ、２８％）を褐色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２０３［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ７.６９−７.９０（ｍ，２Ｈ）、７.０８−７.３３（ｍ，２Ｈ）、６.４３（ｓ，１Ｈ）、３.９１−４.２５（ｍ，２Ｈ）、２.８６（ｔ，Ｊ＝７.２８Ｈｚ，２Ｈ）、２.５８（ｓ，２Ｈ）
中間体６５Ｄ：２−（４−フルオロフェニル）−３−ヨード−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１,２−ｂ］ピラゾール
６５Ｃ（０.３ｇ、１.４８３ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＮＩＳ（０.４０１ｇ、１.７８０ミリモル）を添加し、室温で２時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、チオ硫酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その粗化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）カラムを用い、１％メタノール／クロロホルムで溶出する）に付して精製した。フラクションを合わせ、一緒に濃縮し、中間体６５Ｄ（０.３２ｇ、６５％）を灰白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３２９［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ７.６８−７.８３（ｍ，２Ｈ）、７.１８−７.３５（ｍ，２Ｈ）、４.１４−４.３０（ｍ，２Ｈ）、２.７９−２.８９（ｍ，２Ｈ）、２.５４−２.６３（ｍ，２Ｈ）
中間体６５Ｅ：Ｎ−（６−（２−（４−フルオロフェニル）−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１,２−ｂ］ピラゾール−３−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド
６５Ｄ（０.３ｇ、０.９１４ミリモル）、中間体１Ｉ（０.６９ｇ、２.２８６ミリモル）、および炭酸セシウム（０.７５ｇ、２.２８６ミリモル）のＤＭＦ（３.０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中の脱気処理に付した溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（０.０４５ｇ、０.０５５ミリモル）を添加した。反応混合物を窒素ガスで１０分間脱気処理に付し、８０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、セライト（登録商標）を通して濾過し、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）カラムを用い、２％ＭｅＯＨ／クロロホルムで溶出する）に付して精製し、純粋な中間体６５Ｅ（０.２７ｇ、７８％）を灰白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３７７［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １０.８３（ｓ，１Ｈ）、８.１１（ｓ，１Ｈ）、７.８６（ｓ，１Ｈ）、７.４６−７.５６（ｍ，２Ｈ）、７.１４−７.２８（ｍ，２Ｈ）、６.９２（ｄ，Ｊ＝９.０４Ｈｚ，１Ｈ）、４.２１（ｔ，Ｊ＝７.２８Ｈｚ，２Ｈ）、３.１１（ｔ，Ｊ＝７.５３Ｈｚ，２Ｈ）、２.５６−２.６９（ｍ，２Ｈ）、２.０１−２.１４（ｍ，３Ｈ）
中間体６５Ｆ：６−（２−（４−フルオロフェニル）−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１,２−ｂ］ピラゾール−３−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−アミン
６５Ｅ（０.０３ｇ、０.０８０ミリモル）のエタノール（２.０ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＫＯＨ（４.４７ｍｇ、０.０８０ミリモル）／水（１.０ｍＬ）を添加し、９０℃で１６時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮し、中間体６５Ｆ（０.０２４ｇ、９０％）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３３５［Ｍ＋Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ７.４２−７.６４（ｍ，３Ｈ）、７.０２−７.２７（ｍ，３Ｈ）、６.７２（ｄ，Ｊ＝９.０７Ｈｚ，１Ｈ）、５.３９（ｓ，２Ｈ）、４.１９（ｔ，Ｊ＝７.３７Ｈｚ，２Ｈ）、３.０５（ｔ，Ｊ＝７.１８Ｈｚ，２Ｈ）、２.５８−２.７３（ｍ，２Ｈ）
化合物６５：２−フルオロ−Ｎ−（６−（２−（４−フルオロフェニル）−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［１,２−ｂ］ピラゾール−３−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル）イソニコチンアミド
中間体６５Ｆ（０.０２４ｇ、０.０７２ミリモル）の乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（０.０５５ｇ、０.１４４ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（０.０５ｍＬ、０.２８７ミリモル）、２−フルオロイソニコチン酸（０.０２ｇ、０.１４４ミリモル）を添加し、該反応混合物を室温で１６時間攪拌した。ＤＭＦを高真空下で除去し、残渣を１０％炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物をプレパラティブＨＰＬＣに付して精製し、６５（０.０１２ｇ、３６％）を灰白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４５８［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間分 １５.８２および１４.１６分（各々、方法ＥおよびＦ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １１.８１（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、８.４７（ｓ，１Ｈ）、８.３７（ｓ，１Ｈ）、７.９３−７.９７（ｍ，２Ｈ）、７.７９（ｓ，１Ｈ）、７.４７−７.５９（ｍ，２Ｈ）、７.１８−７.２８（ｍ，２Ｈ）、７.０１（ｄ，Ｊ＝９.５４Ｈｚ，１Ｈ）、４.２３（ｔ，Ｊ＝７.２８Ｈｚ，２Ｈ）、３.０９−３.１８（ｍ，２Ｈ）、２.５９−２.７２（ｍ，２Ｈ）
表１２に示される化合物は、化合物６５Ｆを対応するカルボン酸と反応させることにより、化合物６５と同様にして合成された。
中間体６９Ａ：３−（４−フルオロフェニル）イソキサゾール−５（４Ｈ）−オン
中間体１Ａ（１２ｇ、５７.１ミリモル）およびヒドロキシルアミン・塩酸塩（４.３６ｇ、６２.８ミリモル）のエタノール（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）中の攪拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３.９４ｇ、２８.５ミリモル）を添加し、室温で１８時間攪拌した。エタノールを減圧下で除去し、黄色の固体が分離し、それを濾過し、乾燥させて中間体６９Ａ（８ｇ、７８％）を得た。これをさらに精製することなく次の工程に用いた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝１７８［Ｍ−Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ７.６５−７.７７（ｍ，２Ｈ）、７.１１−７.２３（ｍ，２Ｈ）、３.７９（ｓ，２Ｈ）
中間体６９Ｂ：５−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）イソキサゾール
中間体６９Ａ（６.０ｇ、３３.５ミリモル）のＰＯＣｌ３（１８.７３ｍＬ、２０１ミリモル）中溶液に、ＴＥＡ（５.１３ｍＬ、３６.８ミリモル）を添加し、該反応混合物を１２０℃で２時間攪拌した。過剰量のＰＯＣｌ３を減圧下で除去し、残渣を氷でクエンチさせた。水層をＥｔ２Ｏ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。エーテル層を１０％ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮し、粗生成物を褐色の固体として得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）カラムを用い、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）に付してさらに精製した。フラクションを合わせ、一緒に濃縮し、中間体６９Ｂ（１.５ｇ、２２％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ７.７０−７.８０（ｍ，２Ｈ）、７.１１−７.２１（ｍ，２Ｈ）、６.４５（ｓ，１Ｈ）
中間体６９Ｃ：５−（３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−（４−フルオロフェニル）イソキサゾール
中間体６９Ｂ（２００ｍｇ、１.０１２ミリモル）、２−（３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン（３１９ｍｇ、１.５１８ミリモル））、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９３ｍｇ、０.１０１ミリモル）、ＸＰｈｏｓ（９７ｍｇ、０.２０２ミリモル）およびＫ３ＰＯ４（１.５１８ｍＬ、３.０４ミリモル）の１,４−ジオキサン（５ｍＬ）中の白色懸濁液を窒素で１０分間パージし、８０℃で１８時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライト（登録商標）を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮し、粗化合物を黄色の固体として得た。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）カラムを用い、２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）に付して精製した。フラクションを合わせ、一緒に濃縮し、中間体６９Ｃ（０.１ｇ、４０％）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ７.７５−７.８６（ｍ，２Ｈ）、７.１２−７.１８（ｍ，２Ｈ）、６.６１（ｔｔ，Ｊ＝３.０１、１.６３Ｈｚ，１Ｈ）、６.４０（ｓ，１Ｈ）、３.９４（ｔ，Ｊ＝５.４０Ｈｚ，２Ｈ）、３.８４（ｔ，Ｊ＝５.５２Ｈｚ，２Ｈ）、２.５２（ｄｔｔ，Ｊ＝５.５２、２.７６、２.７６、１.３８、１.３８Ｈｚ，２Ｈ）
中間体６９Ｄ：３−（４−フルオロフェニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イソキサゾール
中間体６９Ｃ（０.０８ｇ、０.３２６ミリモル）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の脱気処理に付した溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０.０６９ｇ、０.０６５ミリモル）を添加し、１気圧の水素下にて室温で４時間水素添加に供した。反応混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、濾液を濃縮し、粗生成物を灰白色の固体として得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１２ｇＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）カラムを用い、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）に付して精製した。フラクションを合わせ、一緒に濃縮し、中間体６９Ｄ（０.０３５ｇ、４３％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２４８［Ｍ−Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ７.８０−７.８８（ｍ，２Ｈ）、７.１４−７.２１（ｍ，２Ｈ）、６.２６（ｓ，１Ｈ）、４.１０（ｄｄｄ，Ｊ＝１１.７０、４.２４、２.２０Ｈｚ，２Ｈ）、３.５６（ｔｄ，Ｊ＝１１.８０、２.２６Ｈｚ，２Ｈ）、３.２３（ｔｔ，Ｊ＝１１.７８、３.９４Ｈｚ，１Ｈ）、２.０２−２.１５（ｍ，２Ｈ）、１.８２−１.９０（ｍ，２Ｈ）
中間体６９Ｅ：４−ブロモ−３−（４−フルオロフェニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イソキサゾール
中間体６９Ｄ（２５０ｍｇ、１.０１１ミリモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ＮＢＳ（１８０ｍｇ、１.０１１ミリモル）を添加し、室温で１８時間攪拌した。反応混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、濾液を蒸発させて化合物を灰白色の固体として得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）カラムを用い、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）に付して精製した。フラクションを合わせ、一緒に濃縮し、中間体６９Ｅ（０.２５ｇ、７６％）を灰白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３２７［Ｍ−Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ７.８０−７.８８（ｍ，２Ｈ）、７.１４−７.２１（ｍ，２Ｈ）、４.１０（ｄｄｄ，Ｊ＝１１.７０、４.２４、２.２０Ｈｚ，２Ｈ）、３.５６（ｔｄ，Ｊ＝１１.８０、２.２６Ｈｚ，２Ｈ）、３.２３（ｔｔ，Ｊ＝１１.７８、３.９４Ｈｚ，１Ｈ）、２.０２−２.１５（ｍ，２Ｈ）、１.８２−１.９０（ｍ，２Ｈ）
中間体６９Ｆ：Ｎ−（６−（３−（４−フルオロフェニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イソキサゾール−４−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル）アセトアミド
中間体６９Ｅ（１８０ｍｇ、０.５５２ミリモル）、中間体１Ｉ（５００ｍｇ、１.６５６ミリモル）およびＫ３ＰＯ４（０.４１４ｍＬ、１.６５６ミリモル）の１,４−ジオキサン（５ｍＬ）中の脱気処理に供した白色の懸濁液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３８.７ｍｇ、０.０５５ミリモル）を添加し、８０℃で１８時間攪拌した。反応混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。この残渣に、水を添加し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮し、粗化合物を黄色の固体として得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２４ｇＲＥＤＩＳＥＰ（登録商標）カラムを用い、２％メタノール／クロロホルムで溶出する）に付してさらに精製した。フラクションを合わせ、一緒に濃縮し、中間体６９Ｆ（０.１ｇ、４０％）を灰白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４２２［Ｍ−Ｈ］＋；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ｐｐｍ ８.４６（ｓ，１Ｈ）、８.１２（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、７.６４（ｄｄ，Ｊ＝９.２９、０.６３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３−７.４９（ｍ，２Ｈ）、７.０５−７.１２（ｍ，２Ｈ）、６.６７（ｄ，Ｊ＝９.２９Ｈｚ，１Ｈ）、４.０６−４.１４（ｍ，２Ｈ）、３.５０（ｔｄ，Ｊ＝１１.８１、２.１６Ｈｚ，２Ｈ）、３.３６−３.４４（ｍ，１Ｈ）、２.２７（ｓ，２Ｈ）、２.１０−２.１６（ｍ，２Ｈ）、１.８９−１.９５（ｍ，３Ｈ）
中間体６９Ｇ：６−（３−（４−フルオロフェニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イソキサゾール−４−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−アミン
中間体６９Ｆ（０.１ｇ、０.２３７ミリモル）の０℃でのＭｅＯＨ（１ｍＬ）中溶液に、４Ｍ ＨＣｌ／１,４−ジオキサン（０.８９０ｍＬ、３.５６ミリモル）を添加し、反応混合物を室温で４時間攪拌した。溶媒を該反応混合物から除去し、１０％ＮａＨＣＯ３を添加し、残渣を酢酸エチル（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、１０％ＮａＨＣＯ３（２ｘ５ｍＬ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮し、粗生成物６９Ｇ（０.０９ｇ、８２％）を黄色の固体として得、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３８０［Ｍ−Ｈ］＋
中間体６９：２−フルオロ−Ｎ−（６−（３−（４−フルオロフェニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）イソキサゾール−４−イル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−２−イル）イソニコチンアミド
２−フルオロイソニコチン酸（２３.２４ｍｇ、０.１６５ミリモル）、ＨＡＴＵ（６２.６ｍｇ、０.１６５ミリモル）およびＤＩＰＥＡ（０.０３５ｍＬ、０.１９８ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、中間体６９Ｇ（２５ｍｇ、０.０６６ミリモル）を添加し、室温で１８時間攪拌した。反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮し、その粗生成物を暗褐色の残渣として得た。粗生成物を逆相ＨＰＬＣを介してさらに精製し、化合物６９（０.００５ｇ、１４％）を灰白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝５０３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ保持時間 １７.６１分および１５.１１分（各々、ＨＰＬＣ方法ＥおよびＦ）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ １１.８１（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、８.５５（ｓ，１Ｈ）、８.４７（ｄ，Ｊ＝５.５２Ｈｚ，１Ｈ）、８.０７（ｄ，Ｊ＝９.５４Ｈｚ，１Ｈ）、７.９７（ｄｄ，Ｊ＝５.０２、１.５１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８０（ｓ，１Ｈ）、７.５１−７.５８（ｍ，２Ｈ）、７.２６−７.３３（ｍ，２Ｈ）、７.０４（ｄ，Ｊ＝９.５４Ｈｚ，１Ｈ）、３.９０−３.９７（ｍ，２Ｈ）、３.４０−３.４８（ｍ，３Ｈ）、１.８４−１.９１（ｍ，４Ｈ）
表１３に示される化合物は、化合物６５Ｇを対応するカルボン酸と反応させることにより、化合物６９と同様にして合成された。

Claims (15)

  1. 式（Ｉ）：
    ［式中：
    Ｘ１はＯおよびＮＲ６より選択される；ただし、Ｘ１がＮＲ６である場合、Ｒ５とＲ６は窒素原子とその各々が結合する隣接する炭素原子と一緒になってヘテロ環式環（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ８、Ｏ、Ｓより選択される０〜３個のさらなるヘテロ原子とを含み、１−５個のＲ１０で置換される）を形成し；
    Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、ＣＮ、およびＮＲａＲａで置換されてもよい）、−（ＣＲｄＲｄ）ｒ−カルボサイクリル（０−５個のＲ１１で置換される）、および−（ＣＲｄＲｄ）ｒ−ヘテロサイクリル（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ９、Ｏ、Ｓより選択される１〜４個のヘテロ原子とを含み、０−５個のＲ１１で置換される）より選択され；
    Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、アリール、およびヘテロアリールより選択され；
    Ｒ３は、ＨおよびＣ１−４アルキルより選択され；
    Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＣＮより選択され；
    Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（０−４個のＲｅで置換される）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル（０−４個のＲｅで置換される）、および−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（炭素原子と、Ｎ、Ｏ、Ｓより選択される１ないし３個のヘテロ原子とを含み、０−４個のＲｅで置換される）より選択され；
    Ｒ７はアリール（０−３個のＲｅで置換される）であり；
    Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換される）、−（ＣＨ２）ｒＣＮ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換される）、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｃ、−（ＣＨ２）ｒ−カルボサイクリル（０−３個のＲｅで置換される）、および−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−３個のＲｅで置換される）より選択され；
    Ｒ９は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換される）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換される）、および−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換される）より選択され；
    Ｒ１０は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−３個のＲｅで置換される）、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル（０−３個のＲｅで置換される）、および−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−３個のＲｅで置換される）より選択され；
    Ｒ１１は、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＲｄＲｄ）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＲｄＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＲｄＲｄ）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、−ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｃ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換される）、−（ＣＲｄＲｄ）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換される）、および−（ＣＲｄＲｄ）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換される）より独立して選択され；
    Ｒａは、各々、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換される）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換される）、および−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換される）より独立して選択されるか；あるいはＲａとＲａはそれらの両方が結合する窒素原子と一緒になってヘテロ環式環（０−５個のＲｅで置換される）を形成し；
    Ｒｂは、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換される）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換される）、および−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換される）より独立して選択され；
    Ｒｃは、各々、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ３−６カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換される）、およびヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換される）より独立して選択され；
    Ｒｄは、各々、ＨおよびＣ１−４アルキル（０−５個のＲｅで置換される）より独立して選択され；
    Ｒｅは、各々、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｆで置換される）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｆ、ＳＲｆ、および−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆより独立して選択され；
    Ｒｆは、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択されるか、あるいはＲｆとＲｆはそれらの両方が結合する窒素原子と一緒になってヘテロ環式環（Ｃ１−４アルキルで置換されてもよい）を形成し；
    ｐは、各々、０、１および２より独立して選択され；および
    ｒは、各々、０、１、２、３および４より独立して選択される］
    で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  2. 式（ＩＩ）：
    ［式中：
    Ｒ１は、アリール、シクロアルキル、ならびにヘテロサイクリル（ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリニル、キノキサリニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロピラニル、イソキノリニル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサジニル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾジオキサン、１,５−ナフチリジニル、イミダゾピリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびモルホリニルより選択される）より選択され、その各々は０−４個のＲ１１で置換され；
    Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、アリール、およびヘテロアリールより選択され；
    Ｒ３は、ＨおよびＣ１−４アルキルより選択され；
    Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＣＮより選択され；
    Ｒｅ’は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＣ１−６アルキル（０−５個のＲｆで置換される）より選択され；
    Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換される）、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、Ｃ３−６カルボサイクリル（０−３個のＲｅで置換される）、およびヘテロサイクリル（０−３個のＲｅで置換される）より選択され；および
    Ｒ１１は、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、＝Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換される）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換される）、および−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換される）より独立して選択される］
    で示される、請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  3. 式（ＩＩＩ）：
    ［式中：
    Ｒ１は、
    より選択され；
    は任意の結合であることを表し；
    Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換される）、−Ｓ（Ｏ）ｐＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、Ｃ３−６カルボサイクリル（０−３個のＲｅで置換される）、およびヘテロサイクリル（０−３個のＲｅで置換される）より選択され；
    Ｒ９は、各々、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、およびＣ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換される）より独立して選択され；
    Ｒ１１は、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、＝Ｏ、ＣＮ、−ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、−（ＣＨ２）ｒＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換される）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換される）、および−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換される）より独立して選択され；
    Ｒａは、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換される）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換される）、および−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換される）より独立して選択されるか；あるいはＲａとＲａはそれらの両方が結合する窒素原子と一緒になってヘテロ環式環（０−５個のＲｅで置換される）を形成し；
    Ｒｂは、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換される）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換される）、および−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換される）より独立して選択され；
    Ｒｃは、各々、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ３−６カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換される）、およびヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換される）より独立して選択され；
    Ｒｅは、各々、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｆで置換される）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、ＳＨ、および−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆより独立して選択され；
    Ｒｆは、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−５アルキル、およびフェニルより独立して選択されるか、あるいはＲｆとＲｆはそれらの両方が結合する窒素原子と一緒になってヘテロ環式環を形成し；および
    ｍは、各々、０、１および２より独立して選択される］
    で示される請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  4. Ｒ１が、
    より選択され；
    Ｒ８が、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換される）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換される）、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール（０−３個のＲｅで置換される）、−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール（０−３個のＲｅで置換される）、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＮ、Ｃ３−６シクロアルキル、ヘテロサイクリル（０−３個のＲｅで置換される）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換される）、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換される）、Ｓ（Ｏ）２−Ｃ３−６シクロアルキル（０−３個のＲｅで置換される）、Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）ｒ−アリール（０−３個のＲｅで置換される）、Ｓ（Ｏ）２−ヘテロアリール（０−３個のＲｅで置換される）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１−４アルキル（０−３個のＲｅで置換される）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ３−６シクロアルキル（０−３個のＲｅで置換される）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アドマンタニル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アリール（０−３個のＲｅで置換される）、およびＣ（＝Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール（０−３個のＲｅで置換される）より選択され；
    Ｒ１１が、各々、Ｈ、Ｆ、−ＮＲａＲａ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換される）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換される）、および−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換される）より独立して選択され；
    Ｒａが、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換される）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換される）、および−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換される）より独立して選択されるか；あるいはＲａとＲａがそれらの両方が結合する窒素原子と一緒になってヘテロ環式環（０−５個のＲｅで置換される）を形成し；
    Ｒｅが、各々、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｆで置換される）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、ＳＨ、および−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆより独立して選択され；
    Ｒｆが、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−５アルキルより独立して選択され；および
    ｍが、各々、０、１および２より独立して選択される、
    請求項３に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  5. 式（ＩＶ）：
    ［式中：
    Ｒ１は、カルボサイクリル（０−５個のＲ１１で置換される）およびヘテロサイクリル（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ９、Ｏ、Ｓより選択される１〜４個のヘテロ原子とを含み、０−５個のＲ１１で置換される）より選択され；
    Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、アリール、およびヘテロアリールより選択され；
    Ｒ３は、ＨおよびＣ１−４アルキルより選択され；
    Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＣＮより選択され；
    Ｒｅ’は、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒより選択され；
    Ｒ９は、各々、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、およびＣ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換される）より独立して選択され；
    Ｒ１１は、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、−ＯＲｂ、−（ＣＨ２）ｒＮＲａＲａ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換される）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換される）、および−（ＣＨ２）ｒ−５ないし１０員のヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換される）より独立して選択され；
    Ｒａは、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換される）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換される）、および−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換される）より独立して選択されるか；あるいはＲａとＲａはそれらの両方が結合する窒素原子と一緒になってヘテロ環式環（０−５個のＲｅで置換される）を形成し；
    Ｒｂは、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換される）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換される）、および−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換される）より独立して選択され；
    Ｒｅは、各々、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｆで置換される）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＣ１−５アルキル、−（ＣＨ２）ｒＯＨ、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−４アルキル、および−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆより独立して選択され；
    Ｒｆは、各々、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、およびフェニルより独立して選択されるか、あるいはＲｆとＲｆはそれらの両方が結合する窒素原子と一緒になってヘテロ環式環を形成し；および
    ｒは、各々、０、１、２、３および４より独立して選択される］
    で示される請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  6. Ｒ１が
    より選択され；
    Ｒ１１が、各々、Ｆ、Ｃｌ、−ＮＲａＲａ、ＯＨ、ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル（０−５個のＲｅで置換される）、

    より独立して選択され；
    Ｒａが、各々、ＨおよびＣ１−４アルキル（０−５個のＲｅで置換される）より独立して選択され；
    Ｒｅが、各々、Ｃ１−６アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、およびＮＨ２より独立して選択され；および
    ｍが、各々、０、１および２より独立して選択される
    請求項５に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  7. 式（Ｖ）：
    ［式中：
    Ｒ１は、カルボサイクリル（０−５個のＲ１１で置換される）およびヘテロアリール（炭素原子と、Ｎ、Ｏ、Ｓより選択される１ないし４個のヘテロ原子とを含み、０−５個のＲ１１で置換される）より選択され；
    Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、アリール、およびヘテロアリールより選択され；
    Ｒ３はＨおよびＣ１−４アルキルより選択され；
    Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＣＮより選択され；
    Ｒｅ’は、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒより選択され；
    Ｒ１１は、各々、Ｈ、Ｆ、−ＮＲａＲａ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換される）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換される）、および−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換される）より独立して選択され；
    Ｒａは、各々、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換される）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換される）、および−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換される）より独立して選択されるか；あるいはＲａとＲａはそれらの両方が結合する窒素原子と一緒になってヘテロ環式環（０−５個のＲｅで置換される）を形成し；
    Ｒｅは、各々、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｆで置換される）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｆ、ＳＲｆ、および−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆより独立して選択され；
    Ｒｆは、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択されるか、あるいはＲｆとＲｆはそれらの両方が結合する窒素原子と一緒になってヘテロ環式環（Ｃ１−４アルキルで置換されてもよい）を形成し；
    ｐは、各々、０、１および２より独立して選択され；および
    ｒは、各々、０、１、２、３および４より独立して選択される］
    で示される請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  8. 式（ＶＩ）：
    ［式中：
    Ｒ１は、カルボサイクリル（０−５個のＲ１１で置換される）およびヘテロサイクリル（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ９、Ｏ、Ｓより選択される１〜４個のヘテロ原子とを含み、０−５個のＲ１１で置換される）より選択され；
    Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、アリール、およびヘテロアリールより選択され；
    Ｒ３は、ＨおよびＣ１−４アルキルより選択され；
    Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＣＮより選択され；
    Ｒｅ’は、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒより選択され；
    Ｒ９は、各々、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、およびＣ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換される）より独立して選択され；
    Ｒ１１は、各々、Ｈ、Ｆ、−ＮＲａＲａ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換される）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換される）、および−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換される）より独立して選択され；
    Ｒａは、各々、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換される）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換される）、および−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換される）より独立して選択されるか；あるいはＲａとＲａはそれらの両方が結合する窒素原子と一緒になってヘテロ環式環（０−５個のＲｅで置換される）を形成し；
    Ｒｂは、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換される）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換される）、および−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換される）より独立して選択され；
    Ｒｅは、各々、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｆで置換される）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｆ、ＳＲｆ、および−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆより独立して選択され；
    Ｒｆは、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択されるか、あるいはＲｆとＲｆはそれらの両方が結合する窒素原子と一緒になってヘテロ環式環（Ｃ１−４アルキルで置換されてもよい）を形成し；および
    ｒは、各々、０、１、２、３および４より独立して選択される］
    で示される請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  9. 式（ＶＩＩ）：
    ［式中：
    Ｒ１は、カルボサイクリル（０−５個のＲ１１で置換される）およびヘテロサイクリル（炭素原子と、Ｎ、ＮＲ９、Ｏ、Ｓより選択される１〜４個のヘテロ原子とを含み、０−５個のＲ１１で置換される）より選択され；
    Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、アリール、およびヘテロアリールより選択され；
    Ｒ３は、ＨおよびＣ１−４アルキルより選択され；
    Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＣＮより選択され；
    Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル（０−４個のＲｅで置換される）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル（０−４個のＲｅで置換される）、および−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（炭素原子と、Ｎ、Ｏ、Ｓより選択される１ないし３個のヘテロ原子とを含み、０−４個のＲｅで置換される）より選択され；
    Ｒ７はアリール（０−３個のＲｅで置換される）であり；
    Ｒ９は、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換される）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換される）、および−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換される）より選択され；
    Ｒ１１は、各々、Ｈ、Ｆ、−ＮＲａＲａ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換される）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換される）、および−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換される）より独立して選択され；
    Ｒａは、各々、Ｈ、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換される）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換される）、および−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換される）より独立して選択されるか；あるいはＲａとＲａはそれらの両方が結合する窒素原子と一緒になってヘテロ環式環（０−５個のＲｅで置換される）を形成し；
    Ｒｂは、各々、Ｈ、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ２−６アルケニル（０−５個のＲｅで置換される）、Ｃ２−６アルキニル（０−５個のＲｅで置換される）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−１０カルボサイクリル（０−５個のＲｅで置換される）、および−（ＣＨ２）ｒ−ヘテロサイクリル（０−５個のＲｅで置換される）より独立して選択され；
    Ｒｅは、各々、Ｃ１−６アルキル（０−５個のＲｆで置換される）、−（ＣＨ２）ｒ−Ｃ３−６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＮＯ２、＝Ｏ、ＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ｒＯＲｆ、ＳＲｆ、および−（ＣＨ２）ｒＮＲｆＲｆより独立して選択され；
    Ｒｆは、各々、Ｈ、Ｆ、Ｃ１−５アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、およびフェニルより独立して選択されるか、あるいはＲｆとＲｆはそれらの両方が結合する窒素原子と一緒になってヘテロ環式環（Ｃ１−４アルキルで置換されてもよい）を形成し；および
    ｒは、各々、０、１、２、３および４より独立して選択される］
    で示される請求項１に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  10. 請求項１−９のいずれか一項に記載の１または複数の化合物、および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
  11. 患者でのカゼインキナーゼＩδ／ε活性を阻害する方法であって、その阻害を必要とする患者に、治療上の有効量の請求項１−９のいずれか一項に記載の１または複数の化合物を投与することを含む、方法。
  12. カゼインキナーゼＩδ／εの活性化に付随する病態での疾患を治療する方法であって、請求項１−９のいずれか一項に記載の１または複数の化合物またはその塩を活性成分として含む医薬組成物を患者に投与することを含む、方法。
  13. 疾患が睡眠障害を含む概日リズム障害である、請求項１２に記載の方法。
  14. 疾患が神経変性疾患である、請求項１２に記載の方法。
  15. 疾患が癌である、請求項１２に記載の方法。
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