CN110804061B - 含有环丙基片段的吡唑并吡嗪甲酰胺类化合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)所示的6,7‑二氢‑4H‑吡唑并[1,5‑a]吡嗪‑5‑甲酰胺类化合物及其应用，其制备方法和医药用途以及以其为有效成分的抗乙肝药物组合物。更具体地讲，本发明涉及6‑环丙基‑N‑取代苯基‑6,7‑二氢‑4H‑吡唑并[1,5‑a]吡嗪‑5‑甲酰胺类化合物，其中，式(I)中R、X和W如说明书中所述。

Description

含有环丙基片段的吡唑并吡嗪甲酰胺类化合物及其应用
技术领域
本发明属于医药化学领域，涉及具有抗乙肝病毒(HBV)活性的含有环丙基片段的6-环丙基-N-取代苯基-6,7-二氢-4H-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5-甲酰胺类化合物及其制备方法，以及含有它们的抗HBV感染的药物组合物。
背景技术
乙型肝炎病毒(HBV)感染是全球重大公共卫生问题。据估计，HBV的感染率约占全球人口的5％，每年死于HBV感染及其相关性肝脏疾病者约100万例。目前临床用抗HBV感染药物包括干扰素(免疫调节剂)核苷类药物(聚合酶抑制剂)。尽管这些药物可明显降低病毒载量并防止肝脏疾病的进展，但不能治愈HBV 感染。因此，发现和开发具有全新作用机制的抗HBV药物是多年来该领域的研究热点。
值得庆幸的是，近年来人们在新型抗HBV药物的研发方面已取得显著进展。包括进入抑制剂(entry inhibitor)和病毒衣壳组装抑制剂(nucleocapsid inhibitor) 等在内的若干具有不同作用机制的抗HBV候选物目前处于临床试验阶段，有望不久的将来用于临床治疗HBV感染。
病毒衣壳组装抑制剂通过靶向作用于病毒核衣壳和错误导向衣壳组装而抑制HBV的复制和病毒体的产生(Journal of Virology，2017,91：e00519-17)。迄今公开报道的病毒衣壳组装抑制剂包括杂芳基二氢嘧啶类化合物(HAP，如GLS4)、氨磺酰苯甲酰胺类化合物(SBA，如ENAN-34017)、苯丙烯酰胺类化合物(PPA，如AT-130)和苯甲酰胺类化合物(BA，如BA-38017)等。
Figure GDA0002724947400000011
2016年，瑞士罗氏制药有限公司公开了具有以下通式[A]的吡嗪类化合物的合成及体外抗HBV活性(CN 107207515 A)，并对其通式中的各取代基进行了广泛的定义，其中R3独立选自氢和C1-6烷基，且仅具体列举了R3为氢和甲基的吡嗪类化合物，其体外抗HBV活性最强者当属R3为甲基时的一类手性分子(S构型)。
Figure GDA0002724947400000021
我们实验室合成了上述专利(CN 107207515 A)中的代表性化合物-实施例 309化合物[(6S)-6-甲基-3-(2-氧代-4-苯基吡咯烷-1-基)-N-(3，4，5-三氟苯基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-甲酰胺]，并对其进行了相关研究。结果发现，尽管该化合物对HBVDNA表现很强的体外活性(IC50：0.0099μM)，但其细胞毒性较大(如对HepAD38细胞的TC50分别为12.83μM)。
为了克服上述现有技术所存在的缺陷，本发明人进行了广泛的研究，将母核 6-位上的甲基(S构型)用环丙基替代，设计合成了一系列6-环丙基-6，7-二氢 -4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-甲酰胺类化合物，并测定了它们的体外活性、细胞毒性及体内药代动力学性质。最终发现，不同于以往文献报道的这类化合物更优秀的体外抗HBV活性和体内药代动力学性质，其细胞毒性显著降低，故具有更加良好的成药性。此外，这类化合物均为消旋体，故制备成本更低，结构检测方法更简单。
发明内容
本发明的目的是提供一类由通式(I)表示的6-环丙基-6，7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-甲酰胺类化合物或其药用盐、对映异构体或非对映异构体，
Figure GDA0002724947400000022
其中：
R代表0-3个相同或不同的卤素或卤代甲基；
X代表氢或1-2个氟原子；
W代表苯基或氧代杂环基，所述的苯基是未取代的或者被1-3个独立选自下列的基团取代：氰基、卤素、羟基；所述的氧代杂环基任选自2-氧代吡咯烷-1- 基、2-氧代噁唑烷-3-基、1-氧代异吲哚啉-2-基、2-氧代咪唑啉-1-基、6-氧代-5- 氮杂螺[2.4]庚烷-5-基、6-氧代-5-氧杂-7-氮杂螺[3.4]辛烷-7-基、5-氧代-4- 氧杂-6-氮杂螺[3.4]庚烷-6-基、7-氧代-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基和2-氧代-1,3-噁嗪烷-3-基，并且任选地，其中0-3个氢原子被下列的基团取代：甲基、三氟甲基、氰基、卤素、羟基、苯基、吡啶基、嘧啶基、嘧啶氧基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基和噻二唑基。
优选的，本发明具体包括以下化合物：
6-环丙基-3-(2-氧代-4-苯基吡咯烷-1-基)-N-(3，4，5-三氟苯基)-6，7- 二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-甲酰胺
6-(2-氟环丙基)-3-(2-氧代-4-苯基吡咯烷-1-基)-N-(3，4，5-三氟苯基)-6， 7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-甲酰胺
6-环丙基-3-(4，4-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(3，4，5-三氟苯基)-6， 7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-甲酰胺
6-环丙基-3-[2-氧代-4-(3-吡啶基)吡咯烷-1-基]-N-(3，4，5-三氟苯基)-6， 7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-甲酰胺
6-环丙基-3-[4-(5-氟吡啶-2-基)-2-氧代吡咯烷-1-基]-N-(3，4，5-三氟苯基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-甲酰胺
6-环丙基-3-[4-(5-甲基噻唑-2-基)-2-氧代吡咯烷-1-基]-N-(3，4，5-三氟苯基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-甲酰胺
6-环丙基-3-[2-氧代-4-(嘧啶-2-基)吡咯烷-1-基]-N-(3，4，5-三氟苯基)-6， 7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-甲酰胺
6-环丙基-3-[4-(5-氟嘧啶-2-基)-2-氧代吡咯烷-1-基]-N-(3，4，5-三氟苯基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-甲酰胺
6-环丙基-3-[4-(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基]-N-(3，4，5-三氟苯基)-6， 7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-甲酰胺
6-环丙基-3-(2-氧代-5-苯基-噁唑烷-3-基)-N-(3，4，5-三氟苯基)-6，7- 二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-甲酰胺
6-环丙基-3-[5-(4-氟苯基)-2-氧代噁唑烷-3-基]-N-(3，4，5-三氟苯基)-6， 7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-甲酰胺
6-环丙基-3-(2-氧代-4-苯基-咪唑烷-1-基)-N-(3，4，5-三氟苯基)-6，7- 二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-甲酰胺
6-环丙基-3-[4-(噁唑-5-基)-2-氧代吡咯烷-1-基]-N-(3，4，5-三氟苯基)-6， 7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-甲酰胺
6-环丙基-3-[2-氧代-4-(噻唑-5-基)吡咯烷-1-基]-N-(3，4，5-三氟苯基)-6， 7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-甲酰胺
6-环丙基-3-[2-氧代-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]-N-(3，4，5-三氟苯基)-6， 7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-甲酰胺
6-环丙基-3-(4-氰基-2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(3，4，5-三氟苯基)-6，7- 二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-甲酰胺
6-环丙基-3-(4-氟苯基)-N-(3，4，5-三氟苯基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[1， 5-a]吡嗪-5-甲酰胺
6-环丙基-3-(2，4-二氟苯基)-N-(3，4，5-三氟苯基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-甲酰胺
6-环丙基-3-[2-氧代-4-(2-(三氟甲基)噻唑-5-基)吡咯烷-1-基]-N-(3，4， 5-三氟苯基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-甲酰胺
6-环丙基-3-[4-(噁唑-2-基)-2-氧代吡咯烷-1-基]-N-(3，4，5-三氟苯基)-6， 7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-甲酰胺
6-环丙基-3-[2-氧代-4-(嘧啶-2-基氧基)吡咯烷-1-基]-N-(3，4，5-三氟苯基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-甲酰胺
6-环丙基-3-[4-((5-氟嘧啶-2-基)氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基]-N-(3，4，5- 三氟苯基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-甲酰胺
6-环丙基-3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)-N-(3，4，5-三氟苯基)-6，7-二氢-4H- 吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-甲酰胺
6-环丙基-3-[4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-2-氧代吡咯烷-1-基]-N-(3， 4，5-三氟苯基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-甲酰胺
6-环丙基-3-(4-氰基-2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(3，4-二氟苯基)-6，7-二氢 -4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-甲酰胺
6-环丙基-3-(4-氰基-2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(4-氯-3-氟苯基)-6，7-二氢 -4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-甲酰胺
6-环丙基-3-(4-氰基-2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(4-氰基-3-氟苯基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-甲酰胺。
本发明的另一个目的在于提供式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐、对映异构体或非对映异构体的制备方法，其制备方法如反应路线1所示，
反应路线1：
Figure GDA0002724947400000051
在上述反应路线中，R、X和W如前述的定义。
在非极性溶剂中加入傅酸剂，将式(Ⅱ)化合物与式(III)化合物加入到上述溶剂中进行缩合反应，用过量的式(II)化合物来满足反应需要，在-5℃～ 40℃，有或无压力条件下搅拌反应2～30小时，得到式(I)化合物。用于本反应的非极性溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷或氯仿；所述的傅酸剂选自二乙胺、三乙胺或N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)。
在本发明中用作起始物的式(II)化合物的制备方法如反应路线2所示，
反应路线2：
Figure GDA0002724947400000052
在上述反应路线中，R如前述的定义。
在偶极溶剂中加入缚酸剂，将国内有商品供应的式(IV)化合物与式(V) 化合物加入到上述溶剂中进行缩合反应，用等量或过量的式(V)化合物来满足反应需要，在-5℃～室温，有或无压力条件下搅拌反应2～30小时，得到式(II) 化合物。用于本反应的偶极溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜或乙腈；所述的缚酸剂选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾。
在本发明中用作起始物的式(III)化合物的制备方法参考现有出版物中已知的方法可容易地制得(CN 107207515 A)，具体见实施例。
本发明的另一个目的在于以式(I)所示化合物或其药用盐为活性成分的药物组合物。
本发明的药物组合物中，式(I)所示化合物或其药用盐的重量比为0.1～ 99.9％，药物可接受的载体在组合物中的重量比为0.1～99.9％。
本发明的药物组合物，作为制剂形式，每剂中含有的本发明化合物的有效量为0.1～1000mg，所述每剂指的是，每一制剂单位，如片剂的每片，胶囊的每粒，也可指每次服用剂量，如每次服用100mg。
本发明的药物组合物可以制备成任何可药用的剂型。优选的，本发明的药用剂型选自：片剂、胶囊剂、颗粒剂、糖浆剂、粉针剂、注射剂。
在制备成粉剂、片剂、可分散粉剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和软膏形式的固体或半固体药物制剂时，可使用固体载体。可使用的固体载体优选为选自稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、膨胀剂等中的一种或多种物质，或可为包封物质。在粉状制剂中，在载体中含有5～70％的微粒化活性成分。适宜的固体载体包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、蔗糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低沸点蜡、可可脂等。由于它们易于给药，片剂，粉剂、扁囊剂和胶囊等代表最有利的口服固体制剂。
本发明的液体制剂包括溶液、悬液和乳液。例如，非胃肠道给药的注射制剂可为水或水-丙二醇溶液形式，调节其等渗度，pH等使适于活体的生理条件。液体制剂还可制成在聚乙二醇、水溶液中的溶液形式。可通过将活性成分溶解在水中，再加入适量的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂，来制备口服水溶液。可将微粒化的活性成分分散在粘性物质如天然和合成胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它已知悬浮剂中制备适于口服的水悬液。
为了易于给药及剂量均一，将上述药物制剂配制成剂量单位形式是特别有利的。制剂的剂量单位形式指适于作为单一剂量的物理分离单位，每个单位含有产生所期望的治疗效果的计算好的预定量的活性成分。这种剂量单位形式可为包装形式，如片剂、胶囊或装在小管或小瓶中的粉剂，或装在管或瓶中的软膏、凝胶或霜剂。
虽然剂量单位形式中所含活性成分的量可以变化，但一般根据所选择活性成分的效力，调节在1～800mg范围内。
本领域技术人员可按常规方法确定适于某种情况的优选剂量。一般，开始治疗的量低于活性成分的最佳剂量，然后逐渐增加给药剂量，直到达到最佳治疗效果。为治疗需要，总的日剂量可一次给药或分数次给药。
本发明的另一个目的在于以式(I)所示化合物或其药用盐、对映异构体或非对映异构体在制备治疗和/或预防乙型肝炎病毒(HBV)感染的药物中的应用。
本发明的另一个目的在于以式(I)所示化合物或其药用盐、对映异构体或非对映异构体为活性成分的药物组合物在制备治疗和/或预防HBV感染的药物中的应用。
具体实施方式
以下实施例用于进一步解释和说明本发明，但不能用来限制本发明的范围。
实施例1：6-环丙基-3-(2-氧代-4-苯基吡咯烷-1-基)-N-(3，4，5-三氟苯基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-甲酰胺
Figure GDA0002724947400000071
目标化合物根据下面的流程制备：
Figure GDA0002724947400000081
步骤1：N-(2-羟基-1-环丙基-乙基)-N-(1H-吡唑-5-基甲基)氨基甲酸叔丁基酯(化合物1a)的制备
向1H-吡唑-5-甲醛(54.0g，562.0mmol)的MeOH(300ml)溶液中加入2- 氨基-2-环丙基乙-1-醇(85.2g，843.0mmol)，将反应混合物于25℃搅拌1小时。于0℃加入NaBH4(31.9g，843.0mmol)，将反应混合物再搅拌1小时，随后加入H2O(300ml)和Boc2O(183.9g，843.0mmol)。将获得的混合物于室温下搅拌 12小时，用乙酸乙酯(600ml)萃取。有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过柱色谱纯化(采用0％-5％的MeOH的DCM溶液洗脱)，获得化合物1a(85g)，为无色油状物。LRMS(ESI):m/z＝282[M+H]+。
步骤2：2-[叔丁氧羰基(1H-吡唑-5-基甲基)氨基]-2-环丙基乙基-4-甲基苯磺酸酯(化合物1b)的制备
于0℃向N-(2-羟基-1-环丙基-乙基)-N-(1H-吡唑-5-基甲基)氨基甲酸叔丁基酯(化合物1a，80.0g，284.7mmol)和Et3N(57.5g，569.4mmol)的DCM(800ml) 混合物中缓慢加入TosCl(81.4g，427.1mmol)。将获得的混合物于室温下搅拌2 小时，然后用水(500ml)、盐水(500ml)洗涤，经硫酸钠干燥。浓缩有机层，获得粗品化合物1b(110g)，其可直接用于下一步骤。LRMS(ESI):m/z＝436[M +H]+。
步骤3：6-环丙基-6，7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁酯(化合物 1c)的制备
于0℃向2-[叔丁氧羰基(1H-吡唑-5-基甲基)氨基]-2-环丙基乙基-4-甲基苯磺酸酯(化合物1b，110g，252.9mmol)的DMF(1000ml)溶液中分次加入NaH (12.1g，505.7mmol)。然后将反应混合物于室温下搅拌12小时，倒入水(2000ml) 中，用乙酸乙酯萃取(1000ml)二次。合并有机层并浓缩。残留物通过柱色谱纯化(采用10％-80％的EtOH石油醚溶液洗脱)，获得化合物1c(20.0g)，为无色油状物。LRMS(ESI):m/z＝264[M+H]+。
步骤4：3-碘-6-环丙基-6，7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁酯(化合物1d)的制备
向6-环丙基-6，7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁酯(化合物1c， 5.0g，18.9mmol)的MeCN(40ml)溶液中缓慢加入NIS(6.4g，28.4mmol)。将反应混合物于室温下搅拌16小时，然后用乙酸乙酯萃取(50ml)，用盐水(50ml) 洗涤。有机层经硫酸钠干燥并浓缩。残留物通过柱色谱纯化(采用10％-80％的 EtOH石油溶液洗脱)，获得化合物1d(4.8g)，为黄色固体。LRMS(ESI):m/z＝390[M+H]+。
步骤5：6-环丙基-3-(2-氧代-4-苯基吡咯烷-1-基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[1， 5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁酯(化合物1f)的制备
将4-苯基吡咯烷酮(化合物1e，193mg，1.2mmol)、3-碘-6-环丙基-6，7- 二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁酯(化合物1d，390mg，1.0mmol)、 K3PO4(424mg，2.0mmol)、CuI(38mg，0.2mmol)和(1R，2R)-N1，N2-二甲基环己烷-1，2-二胺(28mg，0.2mmol)的混合物悬浮于DMSO(5.0ml)中。向反应混合物中充入氮气并密封。然后将反应混合物在微波中与105℃搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。浓缩有机层获得粗品化合物1f(350mg)。 LRMS(ESI):m/z＝423[M+H]+。
步骤6：1-(6-环丙基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3基)-4-苯基吡咯烷-2-酮(化合物1g)的制备
将6-环丙基-3-(2-氧代-4-苯基吡咯烷-1-基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a] 吡嗪-5-甲酸叔丁酯(化合物1f，350mg，0.83mmol)的HCl/DCM溶液于室温搅拌过夜。加入石油醚(45ml)。将反应混合物离心，收集微黄色固体，获得粗品化合物1g(300mg)。LRMS(ESI):m/z＝323[M+H]+。
步骤7：6-环丙基-3-(2-氧代-4-苯基吡咯烷-1-基)-N-(3，4，5-三氟苯基)-6， 7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-甲酰胺(实施例1)的制备
将1-(6-环丙基-4，5，6，7-四氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-3基)-4-苯基吡咯烷 -2-酮(化合物1g，300mg，0.93mmol)溶于DCM(5ml)，向其中加入DIPEA(246mg， 2.0mmol)和苯基(3，4，5-三氟苯基)氨基甲酸酯(538mg，2.0mmol)。将反应混合物于室温搅拌3小时。将反应混合物真空浓缩获得粗品化合物，将其通过制备性HPLC纯化，获得实施例1(350mg)。LRMS(ESI):m/z＝496[M+H]+.1H NMR (500MHz,CDCl3)δ8.10(s,1H),7.50-7.41(m,3H),7.38-7.28(m,5H), 5.34-5.14(m,1H),4.66-4.57(m,1H),4.32-4.24(m,4H),4.14-4.00(m, 1H),3.86(brs,1H),3.11-3.00(m,1H),2.92-2.80(m,1H),1.21-1.17(m, 1H),0.73-0.72(m,1H),0.69-0.60(m,2H),0.55-0.51(m,1H)。
实施例2：6-(2-氟环丙基)-3-(2-氧代-4-苯基吡咯烷-1-基)-N-(3，4，5-三氟苯基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-甲酰胺
Figure GDA0002724947400000101
目标化合物根据实施例1的类似方法制备，采用2-氨基-2-(2-氟环丙基)乙 -1-醇代替2-氨基-2-环丙基乙-1-醇。获得实施例2(85mg)，为白色固体。LRMS (ESI):m/z＝514[M+H]+.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.11(s,1H),7.52-7.43 (m,3H),7.38-7.28(m,5H),5.33-5.14(m,1H),4.76-4.67(m,1H), 4.42-4.33(m,5H),4.20-4.15(m,1H),3.86(brs,1H),3.11-3.00(m,1H), 2.92-2.80(m,1H),1.21-1.17(m,1H),0.79-0.77(m,1H),0.75-0.68(m,1H)。
实施例3：6-环丙基-3-(4，4-二甲基-2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(3，4，5-三氟苯基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-甲酰胺
Figure GDA0002724947400000111
目标化合物根据实施例1的类似方法制备，采用4,4-二甲基-2-吡咯烷酮代替4-苯基吡咯烷酮(化合物1e)。获得实施例3(150mg)，为白色固体。LRMS(ESI): m/z＝448[M+H]+.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.16(s,1H),7.41(s,1H), 7.28-7.25(m,2H),5.16(d,J＝16.9Hz,1H),4.56(d,J＝16.9Hz,1H), 4.26-4.20(m,3H),3.67(d,J＝9.5Hz,1H),3.48(d,J＝9.5Hz,1H), 2.50-2.40(m,2H),1.32(s,3H),1.29(s,3H),1.16-1.13(m,1H),0.69-0.67(m,1H),0.64-0.68(m,2H),0.51-0.48(m,1H)。
实施例4：6-环丙基-3-[2-氧代-4-(3-吡啶基)吡咯烷-1-基]-N-(3，4，5-三氟苯基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-甲酰胺
Figure GDA0002724947400000112
目标化合物根据下面的流程制备：
Figure GDA0002724947400000113
步骤1：(E)-3-(吡啶-2-基)丙-2-烯酸甲酯(化合物4a)的制备
于0℃向吡啶-2-甲醛(2.0g，18.7mmol)和膦酰乙酸三乙酯(8.4g，37.3mmol) 的THF(50ml)溶液中加入NaH(0.89g，37.3mmol)，将反应混合物于室温搅拌 12小时，然后用冰水骤冷(20ml)，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，获得粗品化合物4a(2.5g)，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。LRMS(ESI):m/z＝164[M+H]+。
步骤2：3-(吡啶-2-基)-4-硝基-丁酸甲酯(化合物4b)的制备
于0℃下向(E)-3-(吡啶-2-基)丙-2-烯酸甲酯(化合物4a，2.5g，15.3mmol) 的硝基甲烷(30ml)溶液中加入DBU(4.7g，30.6mmol)，将反应混合物于室温搅拌12小时，然后浓缩，通过硅胶柱纯化，获得化合物4b(1.5g)，为黄色油状物。LRMS(ESI):m/z＝225[M+H]+。
步骤3：4-(吡啶-2-基)吡咯烷-2-酮(化合物4c)的制备
在1atm的氢气环境下，将3-(吡啶-2-基)-4-硝基-丁酸甲酯(化合物 4b,1.5g,6.7mmol)和Pd/C(300mg)在甲醇(20ml)中的反应混合物于50℃搅拌12小时，然后浓缩，通过prep-HPLC纯化，获得化合物4c，为白色固体(300mg)。 LRMS(ESI):m/z＝163[M+H]+。
步骤4：6-环丙基-3-[2-氧代-4-(3-吡啶基)吡咯烷-1-基]-N-(3，4，5-三氟苯基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-甲酰胺(实施例4)的制备
目标化合物根据实施例1的类似方法制备，采用4-(吡啶-2-基)吡咯烷-2- 酮(化合物4c)代替4-苯基吡咯烷酮(1e)。获得实施例4(350mg)，为白色固体。LRMS(ESI):m/z＝498[M+H]+.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.66(brs, 1H),8.22(d,J＝23.8Hz,1H),7.75-7.73(m,1H),7.50(brs,1H),7.31-7.29 (m,4H),5.26-5.15(m,1H),4.64(d,J＝16.8Hz,1H),4.28-4.23(m,4H), 4.13-4.08(m,1H),3.98(brs,1H),3.08-3.04(m,2H),1.15(brs,1H), 0.68-0.67(m,1H),0.61-0.59(m,2H),0.50(brs,1H)。
实施例5：6-环丙基-3-[4-(5-氟吡啶-2-基)-2-氧代吡咯烷-1-基]-N-(3，4，5- 三氟苯基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-甲酰胺
Figure GDA0002724947400000131
目标化合物根据实施例4的类似方法制备，采用4-氟吡啶-2-甲醛代替吡啶 -2-甲醛。获得实施例5(200mg)，为白色固体。LRMS(ESI):m/z＝515[M+H]+. 1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.49(d,J＝10.2Hz,1H),8.16(s,1H),7.49-7.42 (m,2H),7.30-7.27(m,3H),5.24-5.13(m,1H),4.63-4.59(m,1H), 4.27-4.20(m,4H),4.11-3.96(m,2H),3.05-2.99(m,2H),1.16(brs,1H), 0.70(brs,1H),0.65-0.58(m,2H),0.51(brs,1H)。
实施例6：6-环丙基-3-[4-(5-甲基噻唑-2-基)-2-氧代吡咯烷-1-基]-N-(3，4， 5-三氟苯基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-甲酰胺
Figure GDA0002724947400000132
6-环丙基-3-[4-(5-甲基噻唑-2-基)-2-氧代吡咯烷-1-基]-N-(3，4，5-三氟苯基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-甲酰胺(实施例6)的制备
目标化合物根据实施例4的类似方法制备，采用2-甲基噻唑-5-甲醛代替吡啶-2-甲醛。获得实施例6(190mg)，为白色固体。LRMS(ESI):m/z＝517[M+ H]+.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.05(s,1H),7.48(s,1H),7.42(brs,1H), 7.28-7.25(m,2H),5.18-5.11(m,1H),4.61(dd J＝16.5,11.5Hz,1H), 4.32-4.07(m,6H),3.11-3.00(m,2H),2.50(s,3H),1.14(brs,1H),0.69 (brs,1H),0.62-0.59(m,2H),0.50(brs,1H)。
实施例7：6-环丙基-3-[2-氧代-4-(嘧啶-2-基)吡咯烷-1-基]-N-(3，4，5-三氟苯基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-甲酰胺
Figure GDA0002724947400000141
目标化合物根据实施例4的类似方法制备，采用嘧啶-2-甲醛代替吡啶-2- 甲醛。获得实施例7(220mg)，为白色固体。LRMS(ESI):m/z＝498[M+H]+. 1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.81(brs,1H),8.12(s,1H),7.51(brs,1H), 7.31-7.28(m,3H),5.19(dd,J＝17.0,46.5Hz,1H),4.60(dd,J＝6.7, 17.0Hz,1H),4.25-4.16(m,6H),5.16-5.11(m,2H),1.21-1.17(m,1H), 0.75-0.60(m,3H),0.51-0.51(m,1H)。
实施例8：6-环丙基-3-[4-(5-氟嘧啶-2-基)-2-氧代吡咯烷-1-基]-N-(3，4，5- 三氟苯基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-甲酰胺
Figure GDA0002724947400000142
目标化合物根据实施例4的类似方法制备，采用5-氟嘧啶-2-甲醛代替吡啶 -2-甲醛。获得实施例8(150mg)，为白色固体。LRMS(ESI):m/z＝516[M+H]+. 1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.64(d,J＝7.5Hz,2H),8.11(s,1H),7.48 (s,1H),7.30-7.27(m,2H),5.17(dd,J＝17.0,39.6Hz,1H),4.59(dd, J＝6.0,17.0Hz,1H),4.38-4.10(m,6H),3.17-3.07(m,2H),1.16(brs, 1H),0.70-0.60(m,3H),0.51(brs,1H)。
实施例9：6-环丙基-3-[4-(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基]-N-(3，4，5-三氟苯基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-甲酰胺
Figure GDA0002724947400000143
目标化合物根据实施例4的类似方法制备，采用4-氟吡啶-2-甲醛代替吡啶-2-甲醛。获得实施例9(120mg)，为白色固体。LRMS(ESI):m/z＝514[M+H]+. 1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.07(s,1H),7.64(s,1H),7.46-7.38(m,4H), 7.21-7.17(m,2H),5.05(dd,J＝17.0,32.5Hz,1H),4.58(dd,J＝17.0, 46.0Hz,1H),4.26-4.21(m,2H),4.14-4.03(m,2H),3.84-3.73(m,2H), 2.81(dd,J＝8.5,16.7Hz,1H),2.61(dd,J＝9.5,16.9Hz,1H),0.97 (brs,1H),0.51(brs,2H),0.39(brs,2H)。
实施例10：6-环丙基-3-(2-氧代-5-苯基-噁唑烷-3-基)-N-(3，4，5-三氟苯基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-甲酰胺
Figure GDA0002724947400000151
目标化合物根据下面流程制备：
Figure GDA0002724947400000152
步骤1：5-苯基噁唑烷-2-酮(化合物10a)的制备
于0℃向2-氨基-1-苯基乙醇(1.1g，8.0mmol)和TEA(2.4g，24.0mmol) 的DCM(10ml)溶液中加入三光气(0.71g，2.4mmol)。将反应混合物于室温下搅拌12小时，然后真空浓缩。将获得的残留物通过prep-HPLC纯化，获得化合物10a，为白色固体(290mg)。LRMS(ESI):m/z＝164[M+H]+。
步骤2：6-环丙基-3-(2-氧代-5-苯基-噁唑烷-3-基)-N-(3，4，5-三氟苯基)-6， 7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-甲酰胺(实施例10)的制备
目标化合物根据实施例1的类似方法制备，采用5-苯基噁唑烷-2-酮(化合物10a)代替4-苯基吡咯烷酮(化合物1e)。获得实施例10(130mg)，为白色固体。LRMS(ESI):m/z＝498[M+H]+.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.73(s, 1H),7.47-7.36(m,6H),7.21-7.19(m,2H),5.70(dd,J＝8.4,16.6Hz, 1H),5.19-5.12(m,1H),4.75-4.67(m,1H),4.39-4.22(m,4H),4.03-3.93 (m,1H),1.03(brs,1H),0.63-0.54(brs,2H),0.44(brs,1H)。
实施例11：6-环丙基-3-[5-(4-氟苯基)-2-氧代噁唑烷-3-基]-N-(3，4，5-三氟苯基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-甲酰胺
Figure GDA0002724947400000161
目标化合物根据实施例10的类似方法制备，采用2-氨基-1-(4-氟苯基)乙醇代替2-氨基-1-苯基乙醇。获得实施例11(110mg)，为白色固体。LRMS(ESI): m/z＝516[M+H]+.1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.07(brs,1H),7.67(brs, 1H),7.60(brs,2H),7.40(brs,2H),7.30(brs,2H),5.80-5.75(m,1H), 5.10-5.06(m,1H),4.62-4.58(m,1H),4.40-4.30(m,1H),4.25(brs,2H), 4.08(brs,1H),4.00-3.90(m,1H),0.95(brs,1H),0.50(brs,2H),0.39(brs,2H)。
实施例12：6-环丙基-3-(2-氧代-4-苯基-咪唑烷-1-基)-N-(3，4，5-三氟苯基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-甲酰胺
Figure GDA0002724947400000162
目标化合物根据实施例10的类似方法制备，采用1-苯基-1,2-乙二胺代替 2-氨基-1-苯基乙醇。获得实施例12(110mg)，为白色固体。LRMS(ESI):m/z＝ 497[M+H]+.1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.14(s,1H),7.42-7.32(m,6H), 7.26-7.22(m,2H),5.25-5.14(m,2H),4.98-4.90(m,1H),4.62-4.53(m, 1H),4.32-4.00(m,4H),3.79-3.63(m,1H),1.14-1.11(m,1H),0.68-0.43 (m,4H)。
实施例13：6-环丙基-3-[4-(噁唑-5-基)-2-氧代吡咯烷-1-基]-N-(3，4，5-三氟苯基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-甲酰胺
Figure GDA0002724947400000171
目标化合物根据实施例4的类似方法制备，采用噁唑-5-甲醛代替吡啶-2-甲醛。获得实施例13(125mg)，为白色固体。LRMS(ESI):m/z＝509[M+H]+.1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.96(s,1H),7.89(s,1H),7.43(s,1H),7.25-7.22 (m,2H),6.99(s,1H),5.13-5.06(m,1H),4.56-4.53(m,1H),4.26-4.17 (m,4H),4.07-3.84(m,2H),3.05-2.97(m,1H),2.88-2.79(m,1H), 1.17-1.10(m,1H),0.70-0.65(m,1H),0.63-0.54(m,2H),0.50-0.45(m, 1H)。
实施例14：6-环丙基-3-[2-氧代-4-(噻唑-5-基)吡咯烷-1-基]-N-(3，4，5-三氟苯基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-甲酰胺
Figure GDA0002724947400000172
目标化合物根据实施例4的类似方法制备，采用噻唑-5-甲醛代替吡啶-2- 甲醛。获得实施例14(160mg)，为白色固体。LRMS(ESI):m/z＝503[M+H]+. 1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.03(s,1H),7.82-7.79(m,1H),7.49(brs,1H), 7.38-7.36(m,1H),7.29-7.26(m,2H),5.15(dd,J＝16.9,24.5Hz,1H), 4.64-4.58(m,1H),4.39-4.09(m,6H),3.18-3.04(m,2H),1.17-1.13(m, 1H),0.70-0.69(m,1H),0.63-0.58(m,2H),0.52-0.49(m,1H)。
实施例15：6-环丙基-3-[2-氧代-4-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]-N-(3，4，5-三氟苯基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-甲酰胺
Figure GDA0002724947400000181
目标化合物根据实施例1的类似方法制备，采用4-(三氟甲基)吡咯烷-2-酮代替4-苯基吡咯烷酮(化合物1e)。获得实施例15(150mg)，为白色固体。LRM S(ESI):m/z＝488[M+H]+.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.79(s,1H), 7.49(s,1H),7.28-7.24(m,2H),5.09-5.05(m,1H),4.60-4.55(m,1H), 4.29-4.17(m,4H),4.06-3.97(m,1H),3.37-3.33(m,1H),2.99-2.81 (m,2H),1.18-1.15(m,1H),0.73(brs,1H),0.67-0.60(m,2H),0.53 (brs,1H)。
实施例16：6-环丙基-3-(4-氰基-2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(3，4，5-三氟苯基)- 6，7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-甲酰胺
Figure GDA0002724947400000182
目标化合物根据实施例1的类似方法制备，采用5-氧代吡咯烷-3-甲腈代替 4-苯基吡咯烷酮(化合物1e)。获得实施例16(180mg)，为白色固体。LRMS(ESI): m/z＝445[M+H]+.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.65(s,1H),7.47(s,1H), 7.25-7.23(m,2H),5.11-5.02(dd,J＝17.1,26.5Hz,1H),4.63-4.60(m, 1H),4.30-4.23(m,4H),4.18-4.11(m,1H),3.62-3.58(m,1H),3.09-2.96 (m,2H),1.14(brs,1H),0.74-0.60(m,3H),0.53-0.51(m,1H)。
实施例17：6-环丙基-3-(4-氟苯基)-N-(3，4，5-三氟苯基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-甲酰胺
Figure GDA0002724947400000183
目标化合物根据下面的流程制备：
Figure GDA0002724947400000191
步骤1：6-环丙基-3-(4-氟苯基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁酯(化合物17a)的制备
向3-碘-6-环丙基-6，7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁酯(化合物1d，500mg，1.3mmol)的二氧六环/水(15ml，10：1，v/v)溶液中加入(4- 氟苯基)硼酸(270mg，1.9mmol)、Pd(PPh3)(300mg，0.26mmol)和CsCO3(358mg， 2.6mmol)。将反应混合物在氮气环境下于70℃搅拌16小时，然后真空浓缩，获得粗品产物，将其通过prep-HPLC纯化，获得化合物17a(550mg)，为白色固体。 LRMS(ESI):m/z＝358[M+H]+。
步骤2：6-环丙基-3-(4-氟苯基)-N-(3，4，5-三氟苯基)-6，7-二氢-4H-吡唑并 [1，5-a]吡嗪-5-甲酰胺(实施例17)的制备
目标化合物根据实施例1的类似方法制备，采用6-环丙基-3-(4-氟苯基)-6， 7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁酯(化合物17a)代替6-环丙基 -3-(2-氧代-4-苯基吡咯烷-1-基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁酯(化合物1f)。获得实施例17(320mg)，为白色固体。LRMS(ESI):m/z＝431 [M+H]+.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.74(s,1H),7.38-7.35(m,2H), 7.16-7.10(m,4H),6.78(s,1H),5.13(d,J＝15.5Hz,1H),4.87(d,J＝15.5Hz,1H),4.48(d,J＝12.4Hz,1H),4.36-4.32(m,1H),4.16-4.14 (m,1H),1.09-1.07(m,1H),0.67-0.55(m,3H),0.47-0.44(m,1H)。
实施例18：6-环丙基-3-(2，4-二氟苯基)-N-(3，4，5-三氟苯基)-6，7-二氢-4H- 吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-甲酰胺
Figure GDA0002724947400000201
目标化合物根据实施例17的类似方法制备，采用2,4-二氟苯硼酸代替(4- 氟苯基)硼酸。获得实施例18(220mg)，为白色固体。LRMS(ESI):m/z＝449[M +H]+.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.72(s,1H),7.36(dd,J＝8.1,14.8 Hz,1H),7.13-7.10(m,2H),7.00-6.94(m,2H),6.75(s,1H),4.91(d,J ＝15.7Hz,1H),4.77(d,J＝15.7Hz,1H),4.48(d,J＝12.5Hz,1H), 4.38-4.32(m,1H),4.20-4.18(m,1H),1.07-1.05(m,1H),0.67-0.55(m, 3H),0.46-0.44(m,1H)。
实施例19：6-环丙基-3-[2-氧代-4-(2-(三氟甲基)噻唑-5-基)吡咯烷-1- 基]-N-(3，4，5-三氟苯基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-甲酰胺
Figure GDA0002724947400000202
目标化合物根据实施例4的类似方法制备，采用2-(三氟甲基)噻唑-5-甲醛代替吡啶-2-甲醛。获得实施例19(150mg)，为白色固体。LRMS(ESI):m/z＝571 [M+H]+.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.90-7.85(m,2H),7.47(s,1H), 7.27-7.24(m,2H),5.17-5.12(m,1H),4.64-4.57(m,1H),4.43-4.40(m, 0.5H),4.28(brs,2H),4.23-4.18(m,3H),3.85-3.82(m,0.5H),3.24-3.16 (m,1H),2.86-2.77(m,1H),1.19-1.14(m,1H),0.72-0.59(m,3H), 0.54-0.50(m,1H)。
实施例20：6-环丙基-3-[4-(噁唑-2-基)-2-氧代吡咯烷-1-基]-N-(3，4，5-三氟苯基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-甲酰胺
Figure GDA0002724947400000211
目标化合物根据实施例4的类似方法制备，采用噁唑-2-甲醛代替吡啶-2- 甲醛。获得实施例20(140mg)，为白色固体。LRMS(ESI):m/z＝487[M+H]+. 1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.95(s,1H),7.72(d,J＝8.6Hz,1H),7.50 (s,1H),7.29-7.26(m,2H),7.16(d,J＝8.0Hz,1H),5.14(dd,J＝17.0, 23.6Hz,1H),4.62-4.56(m,1H),4.35-4.02(m,6H),3.11-3.09(m,2H), 1.17(brs,1H),0.72(brs,1H),0.67-0.59(m,2H),0.53-0.50(m,1H)。
实施例21：6-环丙基-3-[2-氧代-4-(嘧啶-2-基氧基)吡咯烷-1-基]-N-(3，4， 5-三氟苯基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-甲酰胺
Figure GDA0002724947400000212
目标化合物根据下面的流程制备：
Figure GDA0002724947400000213
步骤1：4-(嘧啶-2-基氧基)吡咯烷-2-酮(化合物21a)的制备
将4-羟基-2-吡咯烷酮(500mg，4.9mmol)和2-(甲基亚磺酰基)-嘧啶(703mg，4.9mmol)在无水乙腈(10ml)中的反应混合物回流10分钟，然后向其中加入 K2CO3(1.35g，9.8mmol)。将反应混合物于85℃搅拌5小时。将反应混合物浓缩。残留物通过硅胶柱纯化，获得化合物21a，为白色固体。LRMS(ESI):m/z＝180 [M+H]+。
步骤2：6-环丙基-3-[2-氧代-4-(嘧啶-2-基氧基)吡咯烷-1-基]-N-(3，4，5-三氟苯基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-甲酰胺(实施例21)的制备
目标化合物根据实施例1的类似方法制备，采用4-(嘧啶-2-基氧基)吡咯烷 -2-酮(化合物21a)代替4-苯基吡咯烷酮(化合物1e)。获得实施例21(150mg)，为白色固体。LRMS(ESI):m/z＝514[M+H]+.1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.59 (m,2H),8.07(s,0.5H),7.81(s,0.5H),7.46(d,J＝15.2Hz,1H), 7.28-7.26(m,2H),7.08(s,1H),5.79-5.77(m,1H),5.21(d,J＝17.0Hz, 0.5H),5.02(d,J＝16.6Hz,0.5H),4.73(d,J＝16.6Hz,0.5H),4.56(d, J＝17.0Hz,0.5H),4.34-4.24(m,4H),4.02-3.93(m,1H),3.18-3.11(m, 1H),2.95-2.88(m,1H),1.14-1.11(m,1H),0.70-0.58(m,3H),0.51-0.48 (m,1H)。
实施例22：6-环丙基-3-[4-((5-氟嘧啶-2-基)氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基]-N-(3，4，5-三氟苯基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-甲酰胺
Figure GDA0002724947400000221
目标化合物根据实施例21的类似方法制备，采用5-氟-2-(甲基磺酰基)嘧啶代替2-(甲基亚磺酰基)-嘧啶。获得实施例22(150mg)，为白色固体。LRMS(ESI): m/z＝532[M+H]+.1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.45(s,2H),8.06(s,0.5H), 7.80(s,0.5H),7.48(s,0.5H),7.45(s,0.5H),7.29-7.24(m,2H), 5.72-5.69(m,1H),5.21(d,J＝17.0Hz,0.5H),5.03(d,J＝16.7Hz,0.5H), 4.71(d,J＝16.7Hz,0.5H),4.56(d,J＝17.2Hz,0.5H),4.34-4.24(m, 4H),4.03-3.92(m,1H),3.18-3.11(m,1H),2.93-2.87(m,1H),1.16-1.11 (m,1H),0.69-0.59(m,3H),0.50-0.49(m,1H)。
实施例23：6-环丙基-3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)-N-(3，4，5-三氟苯基)-6，7- 二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-甲酰胺
Figure GDA0002724947400000231
目标化合物根据实施例1的类似方法制备，采用异吲哚啉-1-酮代替4-苯基吡咯烷酮(化合物1e)。获得实施例23(190mg)，为白色固体。LRMS(ESI):m/z ＝468[M+H]+.1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.05(s,1H),7.84(s,1H), 7.80(d,J＝7.5Hz,1H),7.69(brs,2H),7.59(brs,1H),7.43-7.39(m, 2H),5.14(d,J＝17.0Hz,1H),5.02(d,J＝17.1Hz,1H),4.88(d,J＝ 17.2Hz,1H),4.72(d,J＝16.9Hz,1H),4.31(brs,2H),4.14(brs,1H), 1.05(brs,1H),0.57-0.53(m,2H),0.45-0.41(m,2H)。
实施例24：6-环丙基-3-[4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-2-氧代吡咯烷-1-基]-N-(3，4，5-三氟苯基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-甲酰胺
Figure GDA0002724947400000232
目标化合物根据下面的流程制备：
Figure GDA0002724947400000233
步骤1：3-(4-氰基-2-氧代吡咯烷-1-基)-6-环丙基-6，7-二氢-4H-吡唑并[1， 5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁酯(化合物24a)的制备
将5-氧代吡咯烷-3-甲腈(132mg，1.2mmol)、3-碘-6-环丙基-6，7-二氢-4H- 吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁酯(化合物1d，390mg，1.0mmol)、K3PO4(424mg， 2.0mmol)、CuI(38mg，0.2mmol)和(1R，2R)-N1，N2-二甲基环己烷-1，2-二胺 (28mg，0.2mmol)的混合物悬浮于DMSO(5.0ml)中。向反应混合物中充入氮气并密封。然后将反应混合物在微波中与105℃搅拌2小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。浓缩有机层获得粗品化合物24a(350mg)。LRMS(ESI): m/z＝372[M+H]+。
步骤2：3-[4-(N-羟基甲脒基)-2-氧代吡咯烷-1-基]-6-环丙基-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁酯(化合物24b)的制备
将3-(4-氰基-2-氧代吡咯烷-1-基)-6-环丙基-6，7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a] 吡嗪-5-甲酸叔丁酯(化合物24a，371mg，1.0mmol)、盐酸羟胺(70mg，1.0mmol) 和DIPEA(130mg，1.0mmol)的EtOH混合物于80℃搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩，获得粗品化合物，为白色固体(330mg)。LRMS(ESI):m/z＝405[M +H]+。
步骤3：3-[4-(N’-乙酰基-N-羟基甲脒基)-2-氧代吡咯烷-1-基]-6-环丙基-6， 7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁酯(化合物24c)
将乙酸酐(204mg，2.0mmol)和3-[4-(N-羟基甲脒基)-2-氧代吡咯烷-1- 基]-6-环丙基-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁酯(化合物24b， 404mg，1.0mmol)的DCM(10ml)混合物于室温下搅拌1小时。反应混合物真空浓缩，获得化合物24c，为无色油状物(400mg)。LRMS(ESI):m/z＝447[M+ H]+。
步骤4：6-环丙基-3-[4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-2-氧代吡咯烷-1-基]- 6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁酯(化合物24d)的制备
将3-[4-(N’-乙酰基-N-羟基甲脒基)-2-氧代吡咯烷-1-基]-6-环丙基-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)-甲酸叔丁酯(化合物24c，446mg，1.0mmol) 和吡啶(10ml)的混合物于110℃搅拌25小时。将反应混合物真空浓缩，获得粗品化合物24d(400mg)，为棕色油状物。LRMS(ESI):m/z＝429[M+H]+。
步骤5：6-环丙基-3-[4-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)-2-氧代吡咯烷-1- 基]-N-(3，4，5-三氟苯基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-甲酰胺(实施例24)的制备
目标化合物根据实施例1的类似方法制备，采用6-环丙基-3-[4-(5-甲基-1， 2，4-噁二唑-3-基)-2-氧代吡咯烷-1-基]-6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-5(4H)- 甲酸叔丁酯(化合物24d)代替6-环丙基-3-(2-氧代-4-苯基吡咯烷-1-基)-6， 7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-甲酸叔丁酯(化合物1f)。获得实施例24 (310mg)，为白色固体。LRMS(ESI):m/z＝502[M+H]+.1H NMR(500MHz,CDCl3) δ7.94(s,1H),7.49(s,1H),7.29-7.26(m,2H),5.17-5.09(m,1H), 4.62-4.57(m,1H),4.33-3.98(m,6H),3.11-2.99(m,2H),2.66(s,3H), 1.17(brs,1H),0.71(brs,1H),0.65-0.60(m,2H),0.53(brs,1H)。
实施例25：6-环丙基-3-(4-氰基-2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(3，4-二氟苯基)-6， 7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-甲酰胺
Figure GDA0002724947400000251
目标化合物根据实施例16的类似方法制备，采用苯基(3，4-二氟苯基)氨基甲酸酯代替苯基(3，4，5-三氟苯基)氨基甲酸酯。获得实施例25(180mg)，为白色固体。LRMS(ESI):m/z＝427[M+H]+.1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.46-7.37 (m,3H),7.07-7.01(m,2H),5.06-4.98(m,1H),4.61-4.58(m,1H), 4.29-4.17(m,3H),4.09-4.05(m,1H),4.00-3.98(m,1H),3.58-3.51(m, 1H),3.00-2.88(m,1H),1.09-1.10(m,1H),0.67-0.54(m,3H),0.46-0.41 (m,1H)。
实施例26：6-环丙基-3-(4-氰基-2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(4-氯-3-氟苯基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-甲酰胺
Figure GDA0002724947400000252
目标化合物根据实施例16的类似方法制备，采用苯基(4-氯-3-氟苯基)氨基甲酸酯代替苯基(3，4，5-三氟苯基)氨基甲酸酯。获得实施例26(160mg)，为白色固体。LRMS(ESI):m/z＝443[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.03 (s,1H),7.63-7.58(m,2H),7.46-7.44(m,1H),7.27(brs,1H),5.04-4.98 (m,1H),4.54-4.49(m,1H),4.24(s,2H),4.11-3.94(m,3H),3.84-3.80 (m,1H),2.89-2.84(m,1H),2.80-2.76(m,1H),0.94(brs,1H),0.50(brs, 1H),0.38(brs,2H)。
实施例27：6-环丙基-3-(4-氰基-2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(4-氰基-3-氟苯基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-甲酰胺
Figure GDA0002724947400000261
目标化合物根据实施例16的类似方法制备，采用苯基(4-氰基-3-氟苯基)氨基甲酸酯代替苯基(3，4，5-三氟苯基)氨基甲酸酯。获得实施例27(110mg)，为白色固体。LRMS(ESI):m/z＝434[M+H]+.1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 9.45(s,1H),7.77(brs,1H),7.66-7.63(m,2H),7.40(brs,1H),5.06-5.00 (m,1H),4.58-4.52(m,1H),4.26(s,2H),4.11-3.94(m,3H),3.82-3.79 (m,1H),2.89-2.84(m,1H),2.79-2.76(m,1H),0.95(brs,1H),0.50(brs,2H),0.40(brs,1H),0.34(brs,1H)。
生物实施例1
体外抗HBV-DNA活性及细胞毒性试验
1.细胞培养
HepAD38细胞传代用培养液：含10％胎牛血清(Gbico)、380μg/ml G418 (Gibco)、青霉素和链霉素双抗100U/ml(Gibco)和2μg/mL四环素 (Tetracycline，tet，Sigma)的MEM(Gibco)培养液。
HepAD38细胞种板/稀释药物所用培养液：含10％胎牛血清(Gbico)、380μg/mlG418(Gibco)、青霉素和链霉素双抗100U/ml(Gibco)和2μg/mL四环素的MEM (Gibco)培养液。
HepAD38细胞汇合度达90％时，培养瓶内加入0.25％胰酶-EDTA(Gibco)，37℃消化5分钟，弃掉胰酶，残液37℃继续消化5分钟，加含有四环素的完全培养培养液吹散，1:3传代，3-4天传代一次。
2.化合物抗HBV药效测定
HepAD38细胞接种于24孔板中，1×105个/孔，37℃、5％CO2中培养；24h 后，将孔板中培养基弃去，加入用不含四环素的完全培养基稀释的不同浓度药物。设置对照组(培养液不含四环素不含药)和实验药物组(培养液不含四环素，含有不同浓度药物)。加药第3d更换一次相同培养液，给药6d后观察细胞毒性、收取细胞后提取HBV core DNA。
2.1细胞毒性检测
给药6d后，在倒置显微镜下观察各孔细胞的生长状态，不同给药浓度的细胞与正常细胞作对比，分别观察各给药孔细胞CPE，以细胞状态改变或死亡比例分别标记为4+(细胞死亡比例75％-100％)、3+(细胞死亡比例50％-75％)、2+(细胞死亡比例25％-50％)、1+(细胞死亡比例0-25％)和0+(细胞状态与对照组无差异)。用Reed-Muench法计算半数有毒浓度(TC50)，结果见表1。
2.2细胞内HBV core DNA含量测定
细胞裂解液配制：10mM Tris-HCl/pH＝8.0，1mM EDTA，1％NP40；
细胞HBV core DNA提取：每孔加入300uL细胞裂解液，室温裂解5-10min，12000rpm离心5min；取上清，经过蛋白酶K(Sigma)作用、苯酚:氯仿:异戊醇抽提、无水乙醇沉淀核酸，最后用用20μL的ddH2O溶解沉淀即得到HBV core DNA， -20℃保存备用。
qPCR法对细胞内HBV core DNA测定和计算：使用试剂盒TransStart Tip GreenqPCR SuperMix(北京全式金有限公司)在ABI7500Fast型高通量实时荧光定量PCR (qPCR)仪检测HBV core DNA含量，每个DNA样品重复测定2次。
HBV core DNA qPCR引物：5’-GGCTTTCGGAAAATTCCTATG-3’(上游)； 5’-AGCCCTACGAACCACTGAAC-3’(下游)。
反应体系如下所示：
Real-time PCR反应体系
Figure GDA0002724947400000271
Figure GDA0002724947400000281
反应条件：20uL体系，94℃，30s，1个循环；94℃5s，60℃30s，40个循环。每个DNA样品平行进行两个反应。
应结束后，每个样品HBV core DNA相对于对照组的含量用ΔΔCt法进行计算，计算公式如下：
相对含量(％)＝2^(HBV Ct对照组-HBV Ct药物组)×100％(HBV Ct对照组代表病毒对照组HBV core DNA的Ct值；HBV Ct药物组代表不同浓度药物组HBV core DNA的Ct 值)。然后进行抑制率计算，最后用Reed-Muench法计算半数抑制浓度(IC50)，结果见表1。
表1部分实施例化合物对HBV-DNA的体外活性和HepAD38细胞毒性
Figure GDA0002724947400000282
Figure GDA0002724947400000291
*中国专利CN 107207515 A中的实施例309化合物[(6S)-6-甲基-3-(2-氧代-4-苯基吡咯烷-1-基)-N-(3，4，5-三氟苯基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a] 吡嗪-5-甲酰胺]。
由表1可见，本申请的式(Ⅰ)化合物中的实施例1、4-7、12、17、20和22 化合物对HBV-DNA的体外活性(IC50：<0.003-0.009μM)大于专利化合物A(IC50： 0.0099μM)；表中所列化合物对HepAD38细胞的毒性(TC50：>25->200μM)均小于专利化合物A(TC50：12.83μM)。
生物实施例2
体内药代动力学试验
1样品前处理方法
取血浆样品10.0μL(从冰箱-80℃中取出样品，室温自然溶化后涡旋30 秒)至1.5mL离心管中，加入100μL内标溶液(地塞米松(60.0ng·mL-1).)，涡旋60秒后离心3分钟(离心力12000rpm)；取上清液75μL移至装有等体积水的96孔进样板上，振荡混匀后LC-MS/MS进样分析，进样量为10μL。
2标准曲线及质控样品制备
2.1内标：精密称取地塞米松标准品适量用二甲亚砜(DMSO)溶解并稀释，摇匀，配制成质量浓度为5000μg/mL的储备液，稀释成浓度为60ng/mL的内标工作液。
2.3储备液：精密称取化合物适量，用DMSO配制成5.0mg/mL储备液。
2.3.工作液：储备液按梯度稀释后获得相应梯度浓度的标准工作液及低中高质控工作液。在45.0μL空白ICR小鼠血浆中加入5.00μL的对照品标准曲线工作液。然后按照“样品处理方法”项所述方法处理。
3动物实验
3.1实验设计
ICR小鼠(由苏州昭衍实验动物有限责任公司提供)，给药剂量为50mg/kg, 给药浓度为2.5mg/mL，给药体积为20mL/kg，采集样本为血浆，给药方式为口服，溶媒为5％DMSO+95％(0.5％MC)。
3.2样品采集
每只动物每次通过眼眶取0.030mL血液，EDTAK2抗凝，采集时间点为PO组：给予受试物后15min，30min，1h，2h，4h，6h，8h，24h。血液样本采集后置于冰上，并于30分钟之内离心分离血浆(离心条件：5000转/分钟，10分钟，4℃)。分析前存放于–80℃。
4数据处理
数据采集及控制系统软件为Analyst1.5.1软件(Applied Biosystem)。样品峰积分方式为自动积分；采用样品峰面积和内标峰面积的比值作为指标，和样品的浓度进行回归。回归方式：线性回归，权重系数为1/X2。药代动力学参数用WinNonlin Professionalv6.3(Pharsight,USA)用非房室模型分析处理。 Cmax为实测的最大血药浓度，血药浓度-时间曲线下面积AUC(0→t)由梯形法计算得到，Tmax为给药后血药浓度达峰时间。实验数据用“均数±标准差”(Mean±ICR, n≥3)或“均数”(Mean,n＝2)表示，结果见表1。
表2部分实施例化合物的体内药代动力学性质(ICR小鼠,50mg/kg，n＝3)
Figure GDA0002724947400000301
*中国专利CN 107207515 A中的实施例309化合物[(6S)-6-甲基-3-(2-氧代 -4-苯基吡咯烷-1-基)-N-(3，4，5-三氟苯基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a] 吡嗪-5-甲酰胺]
由表2可见，本申请的式(Ⅰ)化合物中实施例16和20化合物的体内药代动力学性质明显优于专利化合物A。例如实施例16和20化合物的半衰期(t1/2：3.70-4.63h)长于专利化合物A(t1/2：3.70-4.63h),预示着二者的作用时间更长；实施例16和20化合物的血吸收更高(Cmax：6405-8744ng·mL-1， AUC0-t：10584-12190h·ng·mL-1)，预示着二者的疗效更好。
上述表1和2中仅列举本发明部分化合物的体外活性、细胞毒性及体内药代动力学性质，本发明其他化合物结构相似，也具有和上述化合物相同或者相近的体外活性、细胞毒性及体内药代动力学性质，在此不一一列举。
组合物实施例
实施例1包衣片
片芯处方：
Figure GDA0002724947400000311
取上述成分混合均匀，制粒后过筛整粒，干燥、压片制成100片片芯。
包衣液处方：欧巴代(Opadry)5g，80％乙醇适量包衣。
实施例2胶囊
处方：
Figure GDA0002724947400000312
制备方法：
取处方量原辅料，分别过筛，加入5％聚乙烯吡咯烷酮醇液和吐温80制软材，用20目筛制粒，在室温15℃下晾干，加入十二烷基硫酸钠，混合均匀，按0.27g/S 装入0号胃溶胶囊，取样化验，溶出限度为Q＝80％，含量应为标示量的90～110％。
实施例3颗粒剂
取实施例12的化合物100g，加入适量糊精、甜菊素，干式制粒，整粒，分装，即得。
实施例4注射剂
取实施例16的化合物150g加水溶解，另氯化钠、对羟基苯甲酸乙酯加热水溶解，混匀，调pH值5-7。注射用水稀释至1000ml,用中空纤维膜滤过，灌装，灭菌，即得。
实施例5冻干粉针
取实施例17的化合物150g加水溶解，另加甘露醇500g加热水溶解，混匀，注射用水稀释至5000ml,用中空纤维膜滤过，灌装，灭菌，冻干即得冻干粉针。
实施例6滴丸
取实施例20的化合物20g作为原料药备用；称取滴丸基质200g，加热至80℃融化，搅拌均匀；边搅拌边将原料加入辅料基质中，搅拌30min使之均匀，保持药液温度不低于60℃；将配制好的药液注入滴丸机中，滴成滴丸，即可。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (7)

1.含有环丙基片段的吡唑并吡嗪甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，
其特征在于，所述化合物选自：
6-环丙基-3-(2-氧代-4-苯基吡咯烷-1-基)-N-(3，4，5-三氟苯基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
6-环丙基-3-[2-氧代-4-(3-吡啶基)吡咯烷-1-基]-N-(3，4，5-三氟苯基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
6-环丙基-3-[4-(5-氟吡啶-2-基)-2-氧代吡咯烷-1-基]-N-(3，4，5-三氟苯基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
6-环丙基-3-[4-(5-甲基噻唑-2-基)-2-氧代吡咯烷-1-基]-N-(3，4，5-三氟苯基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
6-环丙基-3-[2-氧代-4-(嘧啶-2-基)吡咯烷-1-基]-N-(3，4，5-三氟苯基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
6-环丙基-3-(2-氧代-4-苯基-咪唑烷-1-基)-N-(3，4，5-三氟苯基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
6-环丙基-3-(4-氟苯基)-N-(3，4，5-三氟苯基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
6-环丙基-3-[4-(噁唑-2-基)-2-氧代吡咯烷-1-基]-N-(3，4，5-三氟苯基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-甲酰胺；
6-环丙基-3-(4-氰基-2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(3，4，5-三氟苯基)-6，7-二氢-4H-吡唑并[1，5-a]吡嗪-5-甲酰胺。
2.权利要求1所述的化合物或其药用盐在制备治疗和/或预防乙型肝炎病毒感染的药物中的应用。
3.以权利要求1所述的化合物或其药用盐为活性成分的药物组合物。
4.权利要求1所述的药物组合物在制备治疗和/或预防乙型肝炎病毒感染的药物中的应用。
5.权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，该组合物能够制备成任何可药用的剂型。
6.权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，该组合物能够制备成以下药用剂型:片剂、胶囊剂、颗粒剂、糖浆剂、粉针剂、注射剂。
7.权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，式(I)所示化合物或其药用盐的重量比为0.1～99.9％，药物可接受的载体在组合物中的重量比为0.1～99.9％。
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