CN115916341A - 用于治疗hbv的吡唑甲酰胺化合物 - Google Patents

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Abstract

本申请部分提供了可用于破坏HBV核心蛋白组装的吡唑甲酰胺化合物及其药物组合物，和治疗乙肝(HBV)感染的方法。

Description

用于治疗HBV的吡唑甲酰胺化合物
背景技术
乙型肝炎(HBV)引起病毒性肝炎，其可进一步导致慢性肝病并提高肝硬化和肝癌(肝细胞癌)的风险。在世界范围内，约20亿人感染有HBV，大约3.6亿人被慢性感染，并且每年HBV感染引起超过五十万人死亡。HBV可通过体液传播：母婴、通过性传播，以及经由血液制品。除非在出生时接种疫苗，否则HBV阳性母亲所诞下的孩子也可能被感染。
肝炎病毒颗粒由包围病毒核心的散布着表面蛋白(HBsAg)的脂质包膜构成。核心由120个核心蛋白(Cp)二聚体构建的蛋白壳或衣壳构成，其继而含有松弛环状DNA(rcDNA)病毒基因组以及病毒和宿主蛋白。在受感染细胞中，基因组在宿主细胞核中以共价闭合环状DNA(cccDNA)存在。cccDNA是病毒RNA的模板，并因此是病毒蛋白的模板。在细胞质中，Cp在全长病毒RNA(所谓的前基因组RNA或pgRNA)和病毒聚合酶(P)的复合物周围组装。在组装后，P在衣壳的范围内将pgRNA逆转录为rcDNA以生成DNA填充的病毒核心。
目前，慢性HBV主要用抑制病毒的核苷(酸)类似物(例如恩替卡韦)治疗，同时患者继续保持治疗，但甚至在治疗许多年后也不消除感染。一旦患者开始服用核苷(酸)类似物，大多数必须继续服用它们或冒着由病毒反弹所致的威胁生命的免疫反应的可能性的风险。此外，核苷酸疗法可导致抗病毒药物抗性的出现。
唯一FDA批准的核苷(酸)类似物的替代形式是用干扰素α或聚乙二醇化干扰素α治疗。遗憾的是，干扰素α的不良事件发生率和特征可导致较差耐受性，并且许多患者不能完成疗法。此外，仅小百分比的患者被认为适合干扰素疗法，因为仅一小部分患者可能对干扰素疗法过程具有持续的临床反应。因此，基于干扰素的疗法仅用于所有选择治疗的诊断患者的较小百分比。
因此，目前HBV治疗的范围可从姑息到观察等待。核苷酸类似物抑制病毒产生，治疗症状，但保持感染完整。干扰素α在患者中具有严重的副作用和较低的耐受性，并且仅在一小部分患者中成功地作为有限的治疗策略。对于HBV感染更有效的治疗存在着明显的持续需求。
发明内容
本公开部分提供了可用于破坏HBV核心蛋白组装的吡唑甲酰胺化合物及其药物组合物，和治疗HBV感染的方法。
在一方面，本公开提供了式I化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003985067420000021
其中所述变量描述在发明详述中。
在另一个方面，本公开提供了式II化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003985067420000022
其中所述变量描述在发明详述中。
在另一个方面，本公开提供了药物组合物，其包含式I或II化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的赋形剂。
在另一个方面，本公开提供了在有此需要的受试者中治疗HBV感染的方法，其包括：向所述受试者施用治疗有效量的式I或II化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，本公开提供了在有此需要的受试者中治疗HBV感染的方法，其包括：向所述受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的式I或II化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的赋形剂。
附图说明
图1显示了化合物CP-AIA-227-2的ORTEP图。
图2显示了化合物CP-AIA-227-2的相对立体化学图示。
发明详述
本发明的特征和其他细节现将更加具体地描述。在本发明进一步描述之前，说明书、实施例和所附权利要求中所用的具体术语汇总在此处。这些定义应在本公开其余部分和本领域技术人员所理解的基础上进行阅读。除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的相同含义。
定义
本文所用的术语“烯基”是指具有至少一个碳-碳双键的不饱和直链或支链烃。示例性的烯基包括但不限于具有2-6个碳原子的直链或支链基团，其在本文中称为C2-6烯基。示例性烯基包括但不限于乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基等。
本文所用的术语“烷氧基”是指连接至氧的直链或支链烷基(即烷基-O-)。示例性烷氧基包括但不限于具有1-6或1-4个碳原子的烷氧基，其在本文中分别称为C1-6烷氧基和C1-4烷氧基。示例性烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。
本文所用的术语“烷氧基烷基”是指被烷氧基取代的烷基。实例包括但不限于CH3CH2OCH2-、CH3OCH2CH2-和CH3OCH2-等。
本文所用的术语“烷基”是指饱和直链或支链烃。示例性烷基包括但不限于具有1-6或1-4个碳原子的直链或支链烃，其在本文中分别称为C1-6烷基和C1-4烷基。示例性烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-2-丁基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基等。
本文使用的术语“亚烷基”是指双基(biradical)烷基。
本文所用的术语“炔基”是指具有至少一个碳-碳三键的不饱和直链或支链烃。示例性炔基包括但不限于具有2-6个碳原子的直链或支链基团，其在本文中称为C2-6炔基。示例性炔基包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基和甲基丙炔基等。
本文所用的术语“羰基”是指双自由基-C(O)-。
本文所用的术语“氰基”是指基团-CN。
本文所用的术语“环烷基”是指具有例如3-6个碳的饱和单环烃基(在本文中称为C3-6单环烷基)或具有例如8-12个碳的双环烃环结构(在本文中称为C8-12双环烷基)。对于双环环烷基，两个环可通过相同或不同的碳连接。示例性单环环烷基包括但不限于环己基、环戊基、环戊烯基、环丁基和环丙基。示例性双环环烷基包括但不限于螺[2.5]辛烷基、螺[3.5]壬烷基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[4.1.0]庚烷基、八氢并环戊二烯基(octahydropentalenyl)、双环[4.2.0]辛烷基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.2.1]庚烷基和双环[2.2.2]辛烷基。
本文所用的术语“环烯基”是指具有例如6-6个碳的部分不饱和的单环烃基(在本文中称为C4-6单环烯基)或具有例如8-12个碳的双环烃环结构(在本文中称为C8-12双环烯基)。对于双环环烯基：1)一个或两个环可含有一个或多个双键，且2)两个环可通过相同或不同的环碳连接。示例性单环环烯基包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基和环庚烯基。示例性双环环烯基包括但不限于螺[2.5]辛-5-烯基、螺[2.5]辛-4-烯基、螺[3.5]壬-5-烯基、螺[3.5]壬-6-烯基、双环[4.1.0]庚-3-烯基、双环[4.1.0]庚-2-烯基和双环[2.2.2]辛-2-烯基。
本文使用的术语“碳环基”是指双环环系统，其通过将苯环稠合到C3-6单环烷基或C4-6单环烯基环上形成。碳环基的实例包括，但不限于，2,3-二氢-1H-茚基、1,2,3,4-四氢萘基和1H-茚基。
本文使用的术语“卤素”或“卤代”是指F、Cl、Br或I。
本文使用的术语“卤代烷基”是指取代有一个或多个卤素原子的烷基。例如，卤代C1-6烷基是指取代有一个或多个卤素原子的1-6个碳原子的直链或支链烷基。实例包括，但不限于，CH2F-、CHCl2-、-CHF2、CF3-、CF3CH2-、CH3CF2、CF3CCl2-和CF3CF2-。
本文使用的术语“卤代烷氧基”是指取代有一个或多个卤素原子的烷氧基。实例包括，但不限于CCl3O-、CF3O-、CHF2O-CF3CH2O-和CF3CF2O-。
本文使用的术语“杂芳基”是指5-6元单环芳香环系统或8-12元双环芳香环系统，其含有一至四个独立选择的杂原子，如氮、氧和硫。在可能的情况下，所述杂芳基环可以通过碳或氮与相邻的基团连接。5-6元单环杂芳基的实例包括，但不限于，呋喃基、thiophenyl(也被称作噻吩基)、吡咯基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、吡啶基(也被称作吡啶基(pyridyl))、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基、1,2,4-三嗪基、1,2,3-三嗪基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基和四唑基。8-12元双环杂芳基的实例包括，但不限于，苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、苯并[c]噻吩基、吲哚基、异吲哚基、苯并[d]异噁唑基、苯并[c]异噁唑基、苯并[d]噁唑基、苯并[d]异噻唑基、苯并[c]异噻唑基、苯并[d]噻唑基、吲唑基、苯并[d]咪唑基、苯并[d]咪唑基和苯并[d][1,2,3]三唑基。
术语“杂环烷基”是指饱和的3-6元单环系统或8-12元双环系统，其在本文中被称作C3-6单杂环烷基或C8-12双杂环烷基，其含有一至四个独立选择的杂原子，如氮、氧和硫(包括它的氧化态：S(O)和SO2)。在可能的情况下，杂环烷基环可以通过碳或氮与相邻的基团连接。C3-6单杂环烷基的实例包括，但不限于，氮丙啶基、氧杂环丙基、硫杂环丙基1,1-二氧化物、氧杂环丁基、氮杂环丁基、硫杂环丁基1,1-二氧化物、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、四氢-2H-吡喃基、吗啉基、硫吗啉基和哌嗪基。C8-12双杂环烷基的实例包括，但不限于，1,4-二氧杂螺[4.5]癸基和1,5-二氧杂螺[5.5]十一烷基。
术语“杂环烯基”是指部分不饱和的3-6元单环系统或8-12元双环系统，其在本文中被称作C3-6单杂环烯基或C8-12双杂环烯基，其含有一至四个独立选择的杂原子，如氮、氧和硫(包括它的氧化态：S(O)或SO2)。在可能的情况下，杂环烯基环可以通过碳或氮与相邻的基团连接。对于双环杂环烯基：1)一个或两个环可以含有一个或多个双键，和2)两个环可以通过相同或不同的环原子连接。C3-6单杂环烯基的实例包括，但不限于，2,3-二氢-1H-吡咯基、2,5-二氢-1H-吡咯基、4,5-二氢-1H-吡唑基、2,3-二氢-1H-吡唑基、4,5-二氢-1H-咪唑基、2,3-二氢-1H-咪唑基、2,3-二氢噻吩基、2,5-二氢噻吩基、4,5-二氢噻唑基、2,3-二氢噻唑基、4,5-二氢异噻唑基、2,3-二氢异噻唑基、2,3-二氢呋喃基、2,5-二氢呋喃基、4,5-二氢噁唑基、2,3-二氢噁唑基、4,5-二氢异噁唑基、2,3-二氢异噁唑基、3,4-二氢吡啶基、2,3-二氢吡啶基、2,3,4,5-四氢吡啶基、1,6-二氢哒嗪基、4,5-二氢哒嗪基、3,4,5,6-四氢哒嗪基、4,5-二氢嘧啶基、1,2,5,6-四氢嘧啶基、1,2-二氢嘧啶基、1,2-二氢吡嗪基、2,3-二氢吡嗪基、1,2,3,6-四氢吡嗪基、4H-1,4-噁嗪基、3,4-二氢-2H-1,4-噁嗪基、4H-1,4-噻嗪基和3,4-二氢-2H-1,4-噻嗪基。C8-12双杂环烯基的实例包括，但不限于，6,7-二氢吲哚基、4,5-二氢吲哚基、7,8-二氢咪唑并[1,2-a]吡啶基、5,6-二氢咪唑并[1,2-a]吡啶基、4,5-二氢苯并[d]咪唑基、6,7-二氢-1H-吲唑基、4,5-二氢-1H-吲唑基、4,5-二氢吡唑并[1,5-a]吡啶基和6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡啶基。
本文使用的术语“杂环基”是指双环环系统，其通过(1)将苯环稠合到3-6元单环杂环烷基或4-7元单环杂环烯基环上形成，或(2)将5-6元单环杂芳基环稠合到C3-6环烷基、C4-7环烯基、3-6元单环杂环烷基或4-6元单环杂环烯基环上形成。在可能的情况下，所述环可以通过碳或氮与相邻的基团连接。杂环基的实例包括，但不限于异色满基、2H-喹啉基、6,7,8,9-四氢-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]氮杂
Figure BDA0003985067420000062
5,6,8,9-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]氧杂氮杂环庚烷、6,7-二氢-5H,9H-[1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧杂氮杂环庚烷、5,6,8,9-四氢-7l2-[1,2,4]三唑并[4,3-d][1,4]二氮杂
Figure BDA0003985067420000063
8,9-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]氮杂
Figure BDA0003985067420000064
6,9-二氢-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a]氮杂
Figure BDA0003985067420000065
5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶、5,6-二氢-8H-[1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]噁嗪、5,6,7,8-四氢咪唑并[1,2-a]吡啶和5H,9H-[1,2,4]三唑并[3,4-c][1,4]氧杂氮杂
Figure BDA0003985067420000066
本文使用的术语“羟基”是指基团–OH。
本文使用的术语“羟基烷基”是指取代有一个或多个羟基的烷基。实例包括，但不限于HOCH2-、HOCH2CH2-、CH3CH(OH)CH2-和HOCH2CH(OH)CH2-。
本文使用的术语“羟基烷氧基”是指取代有一个或多个羟基的烷氧基。实例包括但不限于HOCH2O-、HOCH2CH2O-、CH3CH(OH)CH2O-和HOCH2CH(OH)CH2O-。
本文使用的术语“RaRbNC1-6烷基-”是指取代有如本文定义的RaRbN-基团的烷基。实例包括但不限于NH2CH2-、NH(CH3)CH2-、N(CH3)2CH2CH2-和CH3CH(NH2)CH2-。
本文使用的术语“RaRbNC1-6烷氧基”是指取代有如本文定义的RaRbN-基团的烷氧基。实例包括但不限于NH2CH2-、NH(CH3)CH2O-、N(CH3)2CH2CH2O-和CH3CH(NH2)CH2O-。
本文使用的术语“氧代”是指基团＝O。
如本文所用，当双环显示出具有浮动的连接点和/或浮动的取代基时，例如，如在
Figure BDA0003985067420000061
中，其表示所述双环可以通过任一环上的碳原子连接，并且取代基(例如，R33基团)可以独立地连接到任一环或两个环上。
术语“个体”、“患者”或“受试者”可互换使用，并包括任何动物，包括哺乳动物，优选小鼠、大鼠、其他啮齿动物、兔子、狗、猫、猪、牛、羊、马或灵长类，且最优选是人类。本公开的化合物或药物组合物可以给药于哺乳动物，例如人，但是也可以给药于其他需要兽医治疗的哺乳动物，例如家畜(例如狗、猫等)，农场动物(例如牛、绵羊、猪、马等)和实验动物(例如大鼠、小鼠、豚鼠、狗、灵长类动物等)。在本公开的方法中治疗的哺乳动物理想地是其中需要治疗HBV感染的哺乳动物。
术语“调节”包括拮抗作用(例如抑制)、激动作用、部分拮抗作用和/或部分激动作用。
术语“药学上可接受的”包括视需要在给药于动物或人类时不产生不良、过敏或其他不利反应的分子实体和组合物。对于人类给药，制剂应满足如由FDA生物制剂标准办公室(FDA Office of Biologics standards)所要求的无菌性、热原性和一般安全性与纯度标准。
本文所用的术语“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”是指与药物给药相容的任何和所有溶剂、分散介质、包衣、等渗和吸收延迟剂、填充剂等。此类用于药物活性物质的介质和试剂的用途是本领域众所周知的。用于医药活性物质之该等介质和试剂之使用在业内已众所周知。该组合物也可含有其他活性化合物以提供补充、附加或增强的治疗功能。
本文所用的术语“药物组合物”是指包含至少一种本文所公开的化合物与一种或多种药学上可接受的赋形剂一起配制的组合物。
本文所用的术语“药学上可接受的盐”是指可存在于组合物中所用化合物中的酸性或碱性基团的盐。本发明组合物中所包含的天然碱性化合物能够与众多种无机和有机酸形成各种盐。可用于制备该碱性化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸是形成无毒酸加成盐(即含有药理学上可接受的阴离子的盐)的那些，该无毒酸加成盐包括但不限于苹果酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、单宁酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐、蔗糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即，1,1'-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。本质上为酸性的包含在本发明组合物中的化合物能够与各种药理学上可接受的阳离子形成碱式盐。这种盐的实例包括碱金属或碱土金属盐，特别是钙、镁、钠、锂、锌、钾和铁盐。本发明组合物中包括的包含碱性或酸性部分的化合物也可以与各种氨基酸形成药学上可接受的盐。本公开的化合物可以同时包含酸性和碱性基团；例如，一个氨基和一个羧酸基。在这种情况下，该化合物可以以酸加成盐、两性离子或碱式盐存在。
本文所用的术语“治疗有效量”或“有效量”是指将使组织、系统或动物(例如哺乳动物或人类)引发研究者、兽医、医师或其他临床医师正寻求的生物或医学反应的目标化合物的量。以治疗有效量施用本发明的化合物或药物组合物以治疗疾病。或者，化合物的治疗有效量是达成期望治疗和/或防治效果所需的量。
术语“治疗”包含通过破坏HBV核心蛋白组装而产生的任何影响，例如减轻、减少、调节或消除，从而导致疾病的改善。“破坏”包括抑制HBV病毒组装和感染。
本公开化合物可含有一个或多个手性中心，且因此以立体异构体存在。当术语“立体异构体”在本文中使用时，其由所有的对映异构体或非对映异构体组成。这些化合物可用符号“(+)”、“(-)”、“R”或“S”指定，其取决于立体碳原子周围的取代基的构型，但是本领域技术人员将理解，结构可隐含地表示手性中心。本发明包括这些化合物及其混合物的各种立体异构体。对映异构体或非对映异构体的混合物在命名法中可指定为“(±)”，但是本领域技术人员将理解结构可隐含地表示手性中心。
本公开化合物可含有一个或多个双键，并因此由于碳-碳双键周围的取代基的排列而以几何异构体存在。符号
Figure BDA0003985067420000081
表示键，其可为本文所述的单键、双键或叁键。碳-碳双键周围的取代基被指定为“Z”或“E”构型，其中术语“Z”和“E”按照IUPAC标准使用。除非另有说明，否则描绘双键的结构包括“E”和“Z”异构体。碳-碳双键周围的取代基可替代地被称为“顺式”或“反式”，其中“顺式”表示取代基在该双键的同一侧而“反式”表示取代基在该双键的相对侧。
本公开的化合物可含有碳环或杂环，并因此由于该环周围的取代基的排列而以几何异构体存在。碳环或杂环周围取代基的排列被指定为“Z”或“E”构型，其中术语“Z”和“E”按照IUPAC标准使用。除非另有说明，否则描绘碳环或杂环的结构包括“Z”和“E”异构体。碳环或杂环周围的取代基也可被称为“顺式”或“反式”，其中术语“顺式”表示取代基在该环平面的同一侧而术语“反式”表示取代基在该环平面的相对侧。其中取代基既在该环平面同一侧也在该环平面相对侧排列的化合物的混合物被指定为“顺式/反式”。
本发明化合物的单一对映异构体和非对映异构体可由含有不对称或手性中心的市售可得的起始原料进行合成性制备或通过制备外消旋混合物然后用本领域技术人员熟知的拆分方法进行制备。这些拆分方法通过以下举例说明：(1)对映异构体混合物与手性助剂的连接、通过重结晶或色谱法对所得非对映异构体混合物的分离以及光学纯的产物从助剂中的释放，(2)采用光学活性拆分剂的盐形成，(3)光学对映异构体混合物在手性液相色谱柱上的直接分离，或(4)使用立体选择性的化学或酶试剂的动力学拆分。外消旋混合物还可通过公知方法(例如手性液相色谱法或将所述化合物在手性溶剂中结晶)被拆分成它们的组分对映异构体。立体选择性合成、其中单一反应物在形成新的立体中心的过程中或在预先存在的一个立体异构体的转化过程中形成立体异构体的不等混合物的化学或酶反应，是本领域熟知的。立体选择性合成既包括对映选择性转换也包括非对映选择性转换，且可能涉及手性助剂的使用。例如，参见Carreira和Kvaerno,Classics in StereoselectiveSynthesis,Wiley-VCH：Weinheim,2009。
本文公开的化合物可以含药学上可接受的溶剂(例如水、乙醇等)的溶剂合物以及非溶剂合物形式存在，且预期本发明包括溶剂合物和非溶剂合物形式。在一个实施方案中，所述化合物是无定形的。在一个实施方案中，所述化合物是单一多晶型物。在另一实施方案中，所述化合物是多晶型物的混合物。在另一实施方案中，所述化合物为结晶形式。
本发明还包括同位素标记的本发明化合物，其与本文所提及的那些是相同的，除了一个或多个原子被具有与自然界中常见的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子所替代。可掺入本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分别例如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。例如，本发明化合物可具有一个或多个被氘替代的H原子。
一些同位素标记的公开化合物(例如，用3H和14C标记的那些)被用于化合物和/或底物组织分布测定。氚化的(即，3H)和碳-14(即，14C)同位素由于它们易于制备和检测，因此是特别优选的。此外，用较重的同位素例如氘(即，2H)取代可由于较大的代谢稳定性(例如，增加的体内半衰期或降低的剂量需求)而提供一些治疗益处并因此在一些情况下可能是优选的。同位素标记的本发明化合物通常可通过以下与本文实施例所公开的那些类似的步骤进行制备，其用同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂。
术语“前药”是指在体内转化以产生公开的化合物或该化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物的化合物。转化可以通过各种机制(例如通过酯酶、酰胺酶、磷酸酶、氧化和/或还原代谢)在各种位置(例如在肠腔中或在肠道、血液或肝脏通过时)发生。前药在本领域中是众所周知的(例如，参见Rautio，Kumpulainen等人，Nature Reviews DrugDiscovery 2008，7，255)。
II.5-元杂芳基甲酰胺化合物
在一方面，本公开提供了式I化合物、或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0003985067420000101
其中：
L为C1-4亚烷基或卤代C1-4亚烷基；
L1为键、C1-6亚烷基、O、NRc、C(O)、C(O)O、C(O)NRc、S(O)t或S(O)tNRc；
X3为NR4或CR4R8；
X4为O或S；
X5为O、S或NR0；
Ra、Rb和Rc在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基和C3-6单环烷基；
Rd为氢、OH、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
Rx1为氢、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、卤代C1-4烷基、或C3-6单环烷基；或Rx1和R2一起形成-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2O-、-CH2OCH2-、-CH2CH2CH2O-、-CH2CH2OCH2-、-CH2CH2-NH-、-CH2NHCH2-、-CH2CH2CH2NH-或-CH2CH2NHCH2-基团；
R0a在每次出现时独立地选自卤素、OH、CN、NO2、RaRbN-、C1-4烷基和卤代C1-5烷基；
R4a和R6b独立地为氢或C1-4烷基；
R0、R6和R11在每次出现时独立地选自卤素、OH、CN、NO2、氧代、RdN＝、肼基、甲酰基、叠氮基、甲硅烷基、甲硅烷氧基、HOC(O)-、RaRbN-、RaRbNS(O)t-、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基-、RaRbNC1-6烷基-、HOC(O)C1-6烷基-、RaRbNC1-6烷基NRc-、C1-6烷基NRaC1-6烷基NRc-、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基-、RaRbNC1-6烷氧基-、C1-6烷氧基C1-6烷基-、卤代C1-6烷氧基C1-6烷基-、RaRbNC(O)-、C1-6烷基C(O)-、C1-6烷氧基C(O)-、C1-6烷基C(O)O-、C1-6烷基S(O)q-、C1-6烷基S(O)tNRc-、C1-6烷基S(O)tC1-6烷基-、C1-6烷基S(O)tNRaC1-6烷基-、C3-6环烷基S(O)tC1-6烷基-、C1-6烷基C(O)C1-6烷基-和C1-6烷基C(O)OC1-6烷基-；
R1为苯基或5-6元单环杂芳基，其中该苯基或5-6元单环杂芳基任选地取代有一、二或三个独立选择的R11基团；
R2和R8独立地选自氢、卤素、CN、OH、RaRbN、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C3-5单环烷基、C1-4烷氧基和卤代C1-4烷氧基；
R3a为
Figure BDA0003985067420000111
R4为R5-L1-或R9；或者R4和R8与它们所连接的碳原子一起形成
Figure BDA0003985067420000112
Figure BDA0003985067420000113
基团；
R5为
Figure BDA0003985067420000114
Figure BDA0003985067420000115
Figure BDA0003985067420000121
R9为R14S(O)q-L-、R14S(O)qNH-L-或R14C(O)NH-L-；
R14为RaRbN-、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基或R5-L1-；
q、r、t和w在每次出现时独立地选自0、1和2；和
v在每次出现时独立地选自0、1、2和3。
在另一个方面，本公开提供了式Ia化合物、或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0003985067420000122
其中：
L为C1-4亚烷基或卤代C1-4亚烷基；
L1为键、C1-6亚烷基、O、NRc、C(O)、C(O)O、C(O)NRc、S(O)t或S(O)tNRc；
X3为NR4或CR4R8；
X4为O或S；
X5为O、S或NR0；
Ra、Rb和Rc在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基和C3-6单环烷基；
Rd为氢、OH、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
Rx1为氢、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、卤代C1-4烷基、或C3-6单环烷基；或Rx1和R2一起形成-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2O-、-CH2OCH2-、-CH2CH2CH2O-、-CH2CH2OCH2-、-CH2CH2-NH-、-CH2NHCH2-、-CH2CH2CH2NH-或-CH2CH2NHCH2-基团；
R0a在每次出现时独立地选自卤素、OH、CN、NO2、RaRbN-、C1-4烷基和卤代C1-5烷基；
R4a和R6b独立地为氢或C1-4烷基；
R0、R6和R11在每次出现时独立地选自卤素、OH、CN、NO2、氧代、RdN＝、肼基、甲酰基、叠氮基、甲硅烷基、甲硅烷氧基、HOC(O)-、RaRbN-、RaRbNS(O)t-、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基-、RaRbNC1-6烷基-、HOC(O)C1-6烷基-、RaRbNC1-6烷基NRc-、C1-6烷基NRaC1-6烷基NRc-、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基-、RaRbNC1-6烷氧基-、C1-6烷氧基C1-6烷基-、卤代C1-6烷氧基C1-6烷基-、RaRbNC(O)-、C1-6烷基C(O)-、C1-6烷氧基C(O)-、C1-6烷基C(O)O-、C1-6烷基S(O)q-、C1-6烷基S(O)tNRc-、C1-6烷基S(O)tC1-6烷基-、C1-6烷基S(O)tNRaC1-6烷基-、C3-6环烷基S(O)tC1-6烷基-、C1-6烷基C(O)C1-6烷基-和C1-6烷基C(O)OC1-6烷基-；
R1为苯基或5-6元单环杂芳基，其中该苯基或5-6元单环杂芳基任选地取代有一、二或三个独立选择的R11基团；
R2和R8独立地选自氢、卤素、CN、OH、RaRbN、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C3-5单环烷基、C1-4烷氧基和卤代C1-4烷氧基；
R3a为
Figure BDA0003985067420000131
R4为R5-L1-、R6、或R9；或R4和R8与它们所连接的碳原子一起形成
Figure BDA0003985067420000141
Figure BDA0003985067420000142
基团；
R5为
Figure BDA0003985067420000143
Figure BDA0003985067420000144
R9为R14S(O)q-L-、R14S(O)qNH-L-、或R14C(O)NH-L-；
R14为RaRbN-、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、或R5-L1-；
q、r、t和w在每次出现时独立地选自0、1和2；和
v在每次出现时独立地选自0、1、2和3。
下面的实施方案进一步描述式I或式Ia化合物或其药学上可接受的盐。应当理解的是，本文描述的实施方案的所有化学上允许的组合被预想到是本发明的另外的实施方案。
在某些实施方案中，Rx1为氢或甲基。
在某些实施方案中，Rx1为甲基。
在某些实施方案中，L1为键。
在某些实施方案中，L1为C1-6亚烷基。
在某些实施方案中，X3为NR4。
在某些实施方案中，X3为CR4R8。
在某些实施方案中，r为0。
在某些实施方案中，R1为
Figure BDA0003985067420000151
R11在每次出现时独立地选自卤素、CN、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；并且z1为0、1、2或3。
在某些实施方案中，R11在每次出现时独立地选自卤素和CN。
在某些实施方案中，R11在每次出现时独立地选自F、Cl、Br和I。
在某些实施方案中，R1选自：
Figure BDA0003985067420000152
在某些实施方案中，R1为
Figure BDA0003985067420000153
在某些实施方案中，R1为
Figure BDA0003985067420000154
在某些实施方案中，Rx1为氢或甲基，并且R1为
Figure BDA0003985067420000155
在某些实施方案中，R1为5-6元单环杂芳基，其任选地取代有一个、两个或三个独立地选自卤素、CN、C1-6烷基和卤代C1-6烷基的取代基。
在某些实施方案中，R1为
Figure BDA0003985067420000161
R11在每次出现时独立地选自卤素、CN、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；和
z1为0、1、2或3。
在某些实施方案中，R2为RaRbN。
在某些实施方案中，R2为RaRbN，并且Ra和Rb独立地选自氢和C1-6烷基。
在某些实施方案中，R2为NH2。
在某些实施方案中，Rx1为氢或甲基，R1为
Figure BDA0003985067420000162
并且R2为NH2。
在某些实施方案中，Rx1为氢或甲基，R1为
Figure BDA0003985067420000163
R2为NH2；并且r为0。
在某些实施方案中，R3a为
Figure BDA0003985067420000164
在某些实施方案中，R3a为
Figure BDA0003985067420000165
并且X3为NR4。
在某些实施方案中，R3a为
Figure BDA0003985067420000166
在某些实施方案中，R3a为
Figure BDA0003985067420000167
在某些实施方案中，R3a为
Figure BDA0003985067420000171
在某些实施方案中，R4为R5-L1-。
在某些实施方案中，R4为R5。
在某些实施方案中，R4为R6。
在某些实施方案中，R4为R9。
在某些实施方案中，或R4和R8与它们所连接的碳原子一起形成
Figure BDA0003985067420000172
Figure BDA0003985067420000173
基团；
在某些实施方案中，R5为
Figure BDA0003985067420000174
Figure BDA0003985067420000175
在某些实施方案中，R5为
Figure BDA0003985067420000176
Figure BDA0003985067420000177
Figure BDA0003985067420000181
在某些实施方案中，R5为
Figure BDA0003985067420000182
Figure BDA0003985067420000183
在某些实施方案中，R5为
Figure BDA0003985067420000184
在某些实施方案中，R8为氢、OH或C1-6烷氧基。
在某些实施方案中，并且R8为氢。
在某些实施方案中，并且R8为OH。
在某些实施方案中，R14为RaRbN-、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、或C1-6卤代烷氧基。
在某些实施方案中，R14为R5-L1-。
在某些实施方案中，R14为R5。
在某些实施方案中，Rx1为氢或甲基；R1为
Figure BDA0003985067420000185
R2为NH2；X3为CR4R8；并且R8为氢、OH或C1-6烷氧基。
在某些实施方案中，Rx1为氢或甲基，R1为
Figure BDA0003985067420000186
R2为NH2，X3为CR4R8，并且R8为OH。
在某些实施方案中，Rx1为氢或甲基；R1为
Figure BDA0003985067420000191
R2为NH2；X3为CR4R8；R8为氢、OH或C1-6烷氧基；并且r为0。
在某些实施方案中，Rx1为氢或甲基，R1为
Figure BDA0003985067420000192
R2为NH2，X3为CR4R8，R8为OH，并且r为0。
在某些实施方案中，Rx1为氢或甲基；R1为
Figure BDA0003985067420000193
R2为NH2；并且X3为NR4。
在某些实施方案中，Rx1为氢或甲基；R1为
Figure BDA0003985067420000194
R2为NH2；X3为NR4；并且r为0。
在另一个方面，本公开提供了式II化合物、或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0003985067420000195
其中：
L为C1-4亚烷基或卤代C1-4亚烷基；
L1为键、C1-6亚烷基、O、NRc、C(O)、C(O)O、C(O)NRc、S(O)t或S(O)tNRc；
X3为O、NR4、CR4R8、C(O)或S(O)t；
X4为O或S；
X5为O、S或NR0；
Rx1为氢、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、卤代C1-4烷基、或C3-6单环烷基；或Rx1和R2一起形成-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2O-、-CH2OCH2-、-CH2CH2CH2O-、-CH2CH2OCH2-、-CH2CH2-NH-、-CH2NHCH2-、-CH2CH2CH2NH-或-CH2CH2NHCH2-基团；
Ra、Rb和Rc在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基和C3-6单环烷基；
Rd为氢、OH、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R0a在每次出现时独立地选自氢、卤素、OH、CN、NO2、RaRbN-、C1-4烷基和卤代C1-4烷基；
R4a和R6a独立地为氢或C1-4烷基；
R0、R6和R11在每次出现时独立地选自氢、卤素、OH、CN、NO2、氧代、RdN＝、肼基、甲酰基、叠氮基、甲硅烷基、甲硅烷氧基、HOC(O)-、RaRbN-、RaRbNS(O)t-、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基-、RaRbNC1-6烷基-、HOC(O)C1-6烷基-、RaRbNC1-6烷基NRc-、C1-6烷基NRaC1-6烷基NRc-、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基-、RaRbNC1-6烷氧基-、C1-6烷氧基C1-6烷基-、卤代C1-6烷氧基C1-6烷基-、RaRbNC(O)-、C1-6烷基C(O)-、C1-6烷氧基C(O)-、C1-6烷基C(O)O-、C1-6烷基S(O)q-、C1-6烷基S(O)tNRc-、C1-6烷基S(O)tC1-6烷基-、C1-6烷基S(O)tNRaC1-6烷基-、C3-6环烷基S(O)tC1-6烷基-、C1-6烷基C(O)C1-6烷基-、和C1-6烷基C(O)OC1-6烷基-；
R1为苯基或5-6元单环杂芳基，其中该苯基或5-6元单环杂芳基任选地取代有一、二或三个独立选择的R11基团；
R2和R8独立地选自氢、卤素、CN、OH、RaRbN、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C3-5单环烷基、C1-4烷氧基、和卤代C1-4烷氧基；
R3为
Figure BDA0003985067420000201
R4为R5-L1-或R9；或R4和R8与它们所连接的碳原子一起形成
Figure BDA0003985067420000202
Figure BDA0003985067420000203
Figure BDA0003985067420000204
基团；
R5为
Figure BDA0003985067420000211
Figure BDA0003985067420000212
R9为R14S(O)q-L-、R14S(O)qNH-L-、或R14C(O)NH-L-；
R14为RaRbN-、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、或R5-L1-；
q、r、t和w在每次出现时独立地选自0、1和2；和
v在每次出现时独立地选自0、1、2和3。
在另一个方面，本公开提供了式IIa化合物、或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0003985067420000221
其中：
L为C1-4亚烷基或卤代C1-4亚烷基；
L1为键、C1-6亚烷基、O、NRc、C(O)、C(O)O、C(O)NRc、S(O)t或S(O)tNRc；
X3为O、NR4、CR4R8、C(O)或S(O)t；
X4为O或S；
X5为O、S或NR0；
Rx1为氢、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、卤代C1-4烷基、或C3-6单环烷基；或Rx1和R2一起形成-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2O-、-CH2OCH2-、-CH2CH2CH2O-、-CH2CH2OCH2-、-CH2CH2-NH-、-CH2NHCH2-、-CH2CH2CH2NH-或-CH2CH2NHCH2-基团；
Ra、Rb和Rc在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基和C3-6单环烷基；
Rd为氢、OH、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R0a在每次出现时独立地选自氢、卤素、OH、CN、NO2、RaRbN-、C1-4烷基和卤代C1-4烷基；
R4a和R6a独立地为氢或C1-4烷基；
R0、R6和R11在每次出现时独立地选自氢、卤素、OH、CN、NO2、氧代、RdN＝、肼基、甲酰基、叠氮基、甲硅烷基、甲硅烷氧基、HOC(O)-、RaRbN-、RaRbNS(O)t-、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基-、RaRbNC1-6烷基-、HOC(O)C1-6烷基-、RaRbNC1-6烷基NRc-、C1-6烷基NRaC1-6烷基NRc-、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基-、RaRbNC1-6烷氧基-、C1-6烷氧基C1-6烷基-、卤代C1-6烷氧基C1-6烷基-、RaRbNC(O)-、C1-6烷基C(O)-、C1-6烷氧基C(O)-、C1-6烷基C(O)O-、C1-6烷基S(O)q-、C1-6烷基S(O)tNRc-、C1-6烷基S(O)tC1-6烷基-、C1-6烷基S(O)tNRaC1-6烷基-、C3-6环烷基S(O)tC1-6烷基-、C1-6烷基C(O)C1-6烷基-、和C1-6烷基C(O)OC1-6烷基-；
R1为苯基或5-6元单环杂芳基，其中该苯基或5-6元单环杂芳基任选地取代有一、二或三个独立选择的R11基团；
R2和R8独立地选自氢、卤素、CN、OH、RaRbN、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C3-5单环烷基、C1-4烷氧基、和卤代C1-4烷氧基；
R3为
Figure BDA0003985067420000231
R4为R5-L1-、R6、或R9；或R4和R8与它们所连接的碳原子一起形成
Figure BDA0003985067420000232
Figure BDA0003985067420000233
基团；
R5为
Figure BDA0003985067420000234
Figure BDA0003985067420000235
Figure BDA0003985067420000241
R9为R14S(O)q-L-、R14S(O)qNH-L-、或R14C(O)NH-L-；
R14为RaRbN-、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、或R5-L1-；
q、r、t和w在每次出现时独立地选自0、1和2；和
v在每次出现时独立地选自0、1、2和3。
下面的实施方案进一步描述式II或式IIa化合物或其药学上可接受的盐。应当理解的是，本文描述的实施方案的所有化学上允许的组合被预想到是本发明的另外的实施方案。
在某些实施方案中，Rx1为氢或甲基。
在某些实施方案中，Rx1为甲基。
在某些实施方案中，L1为键。
在某些实施方案中，L1为C1-6亚烷基。
在某些实施方案中，X3为CR4R8。
在某些实施方案中，r为0。
在某些实施方案中，R1为
Figure BDA0003985067420000242
R11在每次出现时独立地选自卤素、CN、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；并且z1为0、1、2或3。
在某些实施方案中，R11在每次出现时独立地选自卤素和CN。
在某些实施方案中，R11在每次出现时独立地选自F、Cl、Br和I。
在某些实施方案中，R1选自：
Figure BDA0003985067420000251
在某些实施方案中，R1为
Figure BDA0003985067420000252
在某些实施方案中，R1为
Figure BDA0003985067420000253
在某些实施方案中，Rx1为氢或甲基，并且R1为
Figure BDA0003985067420000254
在某些实施方案中，R1为5-6元单环杂芳基其任选地取代有一个、两个或三个独立地选自卤素、CN、C1-6烷基和卤代C1-6烷基的取代基。
在某些实施方案中，R1为
Figure BDA0003985067420000255
R11在每次出现时独立地选自卤素、CN、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；和
z1为0、1、2或3。
在某些实施方案中，R2为RaRbN；
在某些实施方案中，R2为RaRbN，并且Ra和Rb独立地选自氢和C1-6烷基。
在某些实施方案中，R2为NH2。
在某些实施方案中，Rx1为氢或甲基，R1为
Figure BDA0003985067420000256
并且R2为NH2。
在某些实施方案中，R3为
Figure BDA0003985067420000257
在某些实施方案中，R3为
Figure BDA0003985067420000258
在某些实施方案中，R3为
Figure BDA0003985067420000261
在某些实施方案中，R3为
Figure BDA0003985067420000262
在某些实施方案中，R3为
Figure BDA0003985067420000263
在某些实施方案中，R3为
Figure BDA0003985067420000264
在某些实施方案中，R4为R5-L1-。
在某些实施方案中，并且R4为R5。
在某些实施方案中，R4为R6。
在某些实施方案中，R4为R9。
在某些实施方案中，R4和R8与它们所连接的碳原子一起形成
Figure BDA0003985067420000265
Figure BDA0003985067420000266
Figure BDA0003985067420000267
基团。
在某些实施方案中，R5为
Figure BDA0003985067420000268
Figure BDA0003985067420000269
Figure BDA0003985067420000271
在某些实施方案中，R5为
Figure BDA0003985067420000272
Figure BDA0003985067420000273
在某些实施方案中，R5为
Figure BDA0003985067420000274
Figure BDA0003985067420000275
在某些实施方案中，R5为
Figure BDA0003985067420000276
在某些实施方案中，R6为C1-6烷基S(O)tC1-6烷基-或C1-6烷基S(O)tNRaC1-6烷基-。
在某些实施方案中，R8为氢、OH或C1-6烷氧基。
在某些实施方案中，R8为氢。
在某些实施方案中，R8为OH。
在某些实施方案中，R14为RaRbN-、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、或C1-6卤代烷氧基。
在某些实施方案中，R14为R5-L1-。
在某些实施方案中，R14为R5。
在某些实施方案中，Rx1为氢或甲基；R1为
Figure BDA0003985067420000281
R2为NH2；R3为
Figure BDA0003985067420000282
R6为C1-6烷基S(O)tC1-6烷基-或C1-6烷基S(O)tNRaC1-6烷基-；R8为氢、OH或C1-6烷氧基。
在某些实施方案中，Rx1为氢或甲基；R1为
Figure BDA0003985067420000283
R2为NH2；R3为
Figure BDA0003985067420000284
R6为C1-6烷基S(O)tC1-6烷基-或C1-6烷基S(O)tNRaC1-6烷基-；和R8为OH。
IV.药物组合物和试剂盒
在另一方面，本发明提供药物组合物，其包含式I或II的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。特别是，本发明提供药物组合物，其包含与一种或多种药学上可接受的载体一起配制的如本文所公开的化合物。这些制剂包括那些适用于经口、经直肠、局部、经颊、胃肠外(如，皮下、肌内、皮内或静脉内)、经直肠、经阴道或气雾剂施用的制剂，尽管在任何给定的情况下大部分适合形式的施用将取决于正在治疗的病症的程度和严重性，以及正在使用的具体化合物的性质。例如，可以将公开的组合物配制为单位剂量，和/或可以配制成用于口服或皮下给药。
在另一个方面，本公开提供了药物组合物，其包含表1或2的化合物或其药学上可接受的盐和/或立体异构体。
本发明的示例性药物组合物可以药物制剂的形式使用，例如以固体、半固体或液体形式，所述药物制剂含有与适于外部、肠内或肠胃外施用的有机或无机载体或赋形剂混合的作为活性成分的一种或多种本发明化合物。例如，可以将所述活性成分与通常无毒、药学上可接受的载体混合用于片剂、小糖丸、胶囊、栓剂、溶液、乳剂、混悬剂、以及适合于使用的任何其它形式。活性目标化合物以足以对疾病过程或状况产生所需作用的量包含在所述药物组合物中。
为了制备固体组合物(例如片剂)，可以将主要活性成分与药物载体(如，常规压片成分例如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸氢钙或树胶)和其它药用稀释剂(如水)混合以形成含有本发明化合物或其无毒的药学上可接受的盐的均匀混合物的固体预配制组合物。当提及这些均匀的预配制组合物时，意指所述活性成分被均匀地分散于整个组合物以使得可以容易地将所述组合物细分成同样有效的单位剂型(例如片剂、丸剂和胶囊)。
在用于经口给药的固体剂型(胶囊、片剂、丸剂、糖锭剂、粉剂、颗粒剂等)中，将所述目标组合物与一种或多种药学上可接受的载体(例如柠檬酸钠或磷酸二钙)和/或以下中的任何一种进行混合：(1)填充剂或增量剂(extenders)，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；(2)粘合剂，例如，如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)保湿剂，例如甘油；(4)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐及碳酸钠；(5)溶液缓凝剂，例如石蜡；(6)吸收促进剂，例如季铵化合物；(7)润湿剂，例如，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(8)吸收剂，例如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物；以及(10)着色剂。在胶囊、片剂及丸剂的情况下，所述组合物还可以包含缓冲剂。在使用赋形剂例如乳糖或奶糖(milk sugars)以及高分子量聚乙二醇等的软填充和硬填充的明胶胶囊中还可以采用类似类型的固体组合物作为填充剂。
可以任选地与一种或多种辅助成分通过压制或模制来制备片剂。可以使用粘合剂(例如，明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，淀粉乙醇酸钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂来制备压制片。可以通过在适合的机器中模制用惰性液体稀释剂湿润的所述目标组合物的混合物来制备模制片。可以任选地用包衣和壳(例如肠溶包衣和药物配制领域熟知的其它包衣)来刻痕或制备片剂和其它固体剂型(例如糖锭剂、胶囊、丸剂和颗粒剂)。
用于吸入或吹入的组合物包括药学上可接受的含水或有机溶剂或其混合物中的溶液和混悬液，以及粉末。用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、混悬剂、糖浆和酏剂。除目标组合物外，该液体剂型可以含有本领域通常使用的惰性稀释剂，例如如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油类(具体来说，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇脂肪酸酯、环糊精及其混合物。
除目标目标组合物之外，混悬剂还可含有助悬剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄芪胶及其混合物。
用于经直肠或经阴道给药的制剂可以作为栓剂存在，其可以通过将目标组合物与一种或多种适合的无刺激性赋形剂或载体(包括例如可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸酯)混合来制备，并且所述栓剂在室温下是固体，但在体温下是液体并因此在体腔中将会熔化并且释放所述活性剂。
用于经皮给药目标组合物的剂型包括粉剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、溶液、贴剂和吸入剂。可以在无菌条件下将所述活性成分与药学上可接受的载体以及可能必需的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂进行混合。
除目标组合物之外，所述软膏剂、糊剂、乳膏剂和凝胶剂可以包含赋形剂，例如动物和蔬菜脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄芪胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌或其混合物。
除目标组合物之外，粉剂和喷雾剂可以包含赋形剂如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末、或这些物质的混合物。喷雾剂可以额外地包含常规推进剂，例如氯氟烃和挥发性未取代的烃(例如丁烷或丙烷)。
本发明的组合物和化合物可以替代地通过气溶胶施用。这可以通过制备含有所述化合物的含水气溶胶、脂质体制剂或固体颗粒来完成。可以使用无水混悬液(例如，碳氟化合物推进剂)。可以使用声波雾化器，这是因为它们可以使药剂暴露于剪切最小化，所述剪切可以引起目标组合物中所含化合物的降解。一般来说，含水气溶胶是通过将目标组合物的水溶液或混悬液与常规药学上可接受的载体和稳定剂配制在一起来制得。载体和稳定剂根据特定目标组合物的需要而变化，但通常包括非离子表面活性剂(吐温类(Tweens)、普朗尼克(Pluronics)或聚乙二醇)、无毒蛋白质例如血清白蛋白、脱水山梨醇酯、油酸、卵磷脂、氨基酸例如甘氨酸、缓冲剂、盐、糖或糖醇。气溶胶通常由等渗溶液制得。
适用于胃肠外给药的本发明药物组合物包括目标组合物与以下的一种或多种的组合：药学上可接受的无菌等渗水性或非水性溶液、分散液、混悬液或乳液、或在使用之前即可被重构成无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末，它们可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、使所述制剂与预期的接受者的血液等渗的溶质，或助悬剂或增稠剂。
本发明药物组合物中可采用的适合的水性和非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、及其适合的混合物、植物油(例如橄榄油)以及可注射的有机酯(例如油酸乙酯)和环糊精。例如，可以通过使用包衣材料(例如卵磷脂)，在分散液的情况下通过维持所需的粒度以及通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。
在另一方面，本发明提供肠内药物制剂，其包括公开的化合物和肠溶物质；以及其药学上可接受的载体或赋形剂。肠溶物质是指基本上不溶于胃的酸性环境，并且在特定pH下主要溶于肠液的聚合物。小肠是胃和大肠之间胃肠道(消化道)的一部分，并且所述小肠包括十二指肠、空肠和回肠。十二指肠的pH值为约5.5，空肠的pH值为约6.5，且回肠末端的pH值为约7.5。因此，肠溶物质是不可溶解的，例如，直到pH值为约5.0、约5.2、约5.4、约5.6、约5.8、约6.0、约6.2、约6.4、约6.6、约6.8、约7.0、约7.2、约7.4、约7.6、约7.8、约8.0、约8.2、约8.4、约8.6、约8.8、约9.0、约9.2、约9.4、约9.6、约9.8或约10.0。示例性肠溶物质包括醋酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、乙酸-1,2,4-苯三酸纤维素、羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、醋酸琥珀酸纤维素、醋酸六氢邻苯二甲酸纤维素(cellulose acetate hexahydrophthalate)、丙酸邻苯二甲酸纤维素、醋酸马来酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、醋酸丙酸纤维素、甲基甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的共聚物、甲基乙烯基醚和马来酸酐的共聚物(GantrezES系列)、甲基丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-乙基丙烯酸氯三甲基铵共聚物(chlorotrimethylammonium ethyl acrylate copolymer)、天然树脂例如玉蜀黍蛋白、虫胶和柯巴脂(copal collophorium)以及若干可商购的肠溶分散系统(例如，EudragitL30D55、Eudragit FS30D、Eudragit L100、Eudragit S100、Kollicoat EMM30D、Estacryl30D、Coateric和Aquateric)。上述每种物质的溶解度是已知的，或者在体外很容易确定。上文是可行物质的列表，但受益于本公开的本领域的技术人员应认识到，所述列表并不全面并且还存在满足本发明目标的其它肠溶物质。
有利地，本发明还提供例如供需要HBV感染治疗的消费者使用的试剂盒。这些试剂盒包括例如上文所述那些剂型的合适剂型和描述使用这些剂型来介导、减少或预防HBV感染的方法的说明书。说明书可以指导消费者或医务人员根据本领域技术人员已知的施用模式来施用该剂型。这些试剂盒可以有利地以单个试剂盒单元或多个试剂盒单元进行包装并且出售。这种试剂盒的实例为所谓的泡罩包装。泡罩包装在包装工业中是熟知的并且广泛用于包装药物单位剂型(片剂、胶囊等)。泡罩包装通常由以优选透明塑性材料的箔覆盖的相对硬质材料薄片构成。在包装过程中，在塑料箔中会形成凹槽。凹槽具有待包装的片剂或胶囊的尺寸和形状。接着，将片剂或胶囊放置在所述凹槽中，并且相对硬质材料的薄片在与形成凹槽的方向相反的箔一侧封住所述塑料箔。因此，片剂或胶囊被密封在塑料箔与薄片之间的凹槽中。优选地，薄片的强度使得可以通过以下方式将片剂或胶囊从泡罩包装中去除：手动施加压力于凹槽处，从而在凹槽位置处的薄片中形成开口。然后可以通过所述开口将片剂或胶囊去除。
可能需要在试剂盒上提供记忆辅助，例如以片剂或胶囊旁边的数字的形式，其中数字对应于应摄入如此指定片剂或胶囊的给药方案的天数。这种记忆辅助的另一个实例是印刷在卡片上的日历，例如，如下“第一周、周一、周二,...”等、“第二周、周一、周二,...”等。记忆辅助的其它变型将变得显而易见。“日剂量”可以是在给定日服用的单个片剂或胶囊或若干丸剂或胶囊。同时，第一化合物的日剂量可以由一个片剂或胶囊组成，而第二化合物的日剂量可以由若干片剂或胶囊组成，反之亦然。记忆辅助应反映这些内容。
IV.方法
在另一方面，提供了在有此需要的患者中治疗乙型肝炎感染的方法，其包括向受试者或患者给药有效量的所公开化合物，和/或给药第一公开化合物和任选地另一种不同的公开化合物。在另一实施方案中，提供了在有此需要的患者中治疗乙型肝炎感染的方法，其包括向所述受试者或患者给药治疗上有效量的公开的药物组合物或以下药物组合物，其包含一种所公开的化合物或两种或多种公开化合物和药学上可接受的赋形剂。
对于根据这方面的使用，预期适当的剂量根据例如，所采用的具体化合物、给药方式和待治疗感染的性质和严重性以及待治疗的具体感染而变化，且在治疗医生的权限范围内。通常，指定的给药剂量可在约0.1至约1000μg/kg体重的范围内。在一些情况下，所述化合物的给药剂量可小于400μg/kg体重。在其他情况下，所述给药剂量可小于200μg/kg体重。还在其他情况下，所述给药剂量可在约0.1至约100μg/kg体重的范围内。所述剂量可以每日一次或以多达例如每日四次的分开剂量或以持续释放的形式进行方便地施用。
本公开化合物可通过任意常规途径进行给药，具体地：经肠、局部、口服、经鼻，例如以片剂或胶囊的形式，通过栓剂或胃肠外，例如以可注射溶剂或混悬液的形式，用于静脉内、肌内、皮下或腹膜内注射。合适的制剂和药物组合物将包含使用一种或多种生理学可接受的载体或赋形剂以及任意已知和市售可得的和目前临床情况所采用的那些，以常规方式进行配制的那些。因此，所述化合物可被配制用于口服、含服、局部、胃肠外、直肠或经皮给药或被配制成适用于吸入或吹入(经口或经鼻)的形式。
对于口服给药，药物组合物可以采取例如，片剂或胶囊的形式，其通过常规方式，用药学上可接受的赋形剂进行制备，所述赋形剂例如粘合剂(例如预胶化玉米淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮或羟基丙基甲基纤维素)；填充剂(例如乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙)；润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石或二氧化硅)；崩解剂(例如马铃薯淀粉或淀粉羟乙酸钠)；或润湿剂(例如月桂基硫酸钠)。片剂可通过本领域熟知的方法进行包衣。用于口服给药的液体制剂可采用，例如，溶液、糖浆或混悬液的形式，或它们可作为干燥产物的形式呈现，使用前用水或其他合适的媒介物进行重构。这种液体制剂可通过常规方式，用药学上可接受的添加剂例如助悬剂(例如山梨糖醇糖浆、纤维素衍生物或氢化可食用脂肪)；乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯胶)；非水媒介物(例如杏仁油、油酯、乙醇或分馏植物油)；和防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲基酯或对羟基苯甲酸丙基酯或山梨酸)进行制备。视情况而定，制剂也可含有缓冲盐、调味剂、着色剂和甜味剂。
用于口服给药的制剂也可被适当地配制，以在延长的时间内提供控制释放或持续释放活性化合物。对于含服给药，所述组合物可采用以本领域技术人员已知的常规方式配制的片剂或锭剂形式。
所公开化合物也可被配制用于通过注射(例如推注或连续输注)进行胃肠外给药。用于注射的制剂可以单位剂型(例如安瓿或多剂量容器)存在，其添加有防腐剂。所述组合物可采用如在油性或水性媒介物中的混悬液、溶液或乳液的形式且可含有添加剂，例如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。或者，所述化合物可为粉末形式，其用于在使用前与合适的媒介物(例如无菌无热原水)进行重构。化合物还可被配制用于作为栓剂或保留灌肠剂进行直肠给药，例如含有常规栓剂基质如可可脂或其他甘油酯的栓剂或保留灌肠剂。
本文还考虑了包括第二活性剂或施用第二活性剂的方法和组合物。例如，除了被HBV感染之外，受试者或患者还可以具有与HBV感染相关的合并症，即与HBV感染有关、被其加重或加剧的疾病和其他不良健康状况。本文考虑了公开的化合物与至少一种其他药剂的组合，该药剂先前已显示可治疗这些HBV感染相关病症。
在一些情况下，所公开化合物可作为与一种或多种抗病毒药物联合的组合疗法的一部分进行给药。所述抗病毒药物的实例包括核苷类似物、干扰素α和其他组装效应器，例如杂芳基二氢嘧啶(HAP)，例如4-(2-氯-4-氟苯基)-6-甲基-2-(吡啶-2-基)-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸甲酯(HAP-1)。例如，本文提供了治疗患有乙型肝炎感染的患者的方法，其包括向患者给药第一量的所公开化合物和第二量的抗病毒药物或其他抗HBV试剂，例如第二量的选自以下的第二化合物：HBV衣壳组装启动子(例如GLS4、BAY 41-4109、AT-130、DVR-23(例如，如下所描绘)，
Figure BDA0003985067420000351
NVR 3-778、NVR1221(通过代码示出)；和N890(如下所描绘)：
Figure BDA0003985067420000352
其他衣壳抑制剂，如在以下引入本文作为参考的专利申请中所公开的那些：WO2014037480、WO2014184328、WO2013006394、WO2014089296、WO2014106019、WO2013102655、WO2014184350、WO2014184365、WO2014161888、WO2014131847、WO2014033176、WO2014033167和WO2014033170；干扰病毒聚合酶的核苷(酸)类似物，例如恩替卡韦(博路定)、拉米夫定(Epivir-HBV)、替比夫定(Tyzeka，Sebivo)、阿德福韦酯(贺维力)、替诺福韦(韦瑞德)、替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐(Tenofovir alafenamide fumarate)(TAF)、替诺福韦(tenofavir)的前药(例如AGX-1009)、L-FMAU(克来夫定)、LB80380(Besifovir)和：
Figure BDA0003985067420000353
病毒进入抑制剂，例如Myrcludex B及相关的脂肽衍生物；HBsAg分泌抑制剂，例如REP 9AC’及相关的基于核酸的两亲聚合物，如下所描绘的HBF-0529(PBHBV-001)、PBHBV-2-15：
Figure BDA0003985067420000361
以及如下所描绘的BM601：
Figure BDA0003985067420000362
核衣壳形成或完整性的干扰剂，例如NZ-4/W28F：
Figure BDA0003985067420000363
cccDNA形成抑制剂：例如BSBI-25、CCC-0346、CCC-0975(如下所描绘)：
Figure BDA0003985067420000364
HBc定向transbodies，例如在Wang Y等人，Transbody against hepatitis Bvirus core protein inhibits hepatitis B virus replication in vitro,Int.Immunopharmacol(2014)中所述的那些，位于//dx.doi.org/10.1016/j.intimp.2015.01.028；抗病毒核心蛋白突变体(例如Cp183-V124W及相关的突变体，如在WO/2013/010069、WO2014/074906中所述的那些，其各自引入本文作为参考)；HBx-相互作用抑制剂，例如靶向HBV RNA的RNAi、反义和基于核酸的聚合物，例如，RNAi(例如ALN-HBV、ARC-520、TKM-HBV、ddRNAi)、反义基因(ISIS-HBV)或基于核酸的聚合物：(REP 2139-Ca)；免疫刺激剂，例如干扰素α2a(罗扰素)、Intron A(干扰素α2b)、派罗欣(聚乙二醇干扰素α2a)、聚乙二醇IFN 2b、IFNλ1a和PEG IFNλ1a、Wellferon、罗扰素、干复津、淋巴毒素β受体激动剂，例如CBE11和BS1；非干扰素免疫增强剂，例如胸腺素α-1(日达仙)和白细胞介素-7(CYT107)；TLR-7/9激动剂如GS-9620、CYT003、瑞喹莫德(Resiquimod)；亲环素抑制剂，例如NVP018；OCB-030；SCY-635；阿拉泊韦；NIM811及相关的环孢菌素类似物；疫苗，例如GS-4774、TG1050、核心抗原疫苗；SMAC模拟物，例如birinapant和其他IAP-拮抗剂；表观遗传调节剂(Epigenetic modulator)，例如KMT抑制剂(EZH1/2、G9a、SETD7、Suv39抑制剂)、PRMT抑制剂、HDAC抑制剂、SIRT激动剂、HAT抑制剂、WD拮抗剂(例如OICR-9429)、PARP抑制剂、APE抑制剂、DNMT抑制剂、LSD1抑制剂、JMJD HDM抑制剂和溴结构域拮抗剂；激酶抑制剂，例如TKB1拮抗剂、PLK1抑制剂、SRPK抑制剂、CDK2抑制剂、ATM&ATR激酶抑制剂；STING激动剂；利巴韦林；N-乙酰基半胱氨酸；NOV-205(BAM205)；硝唑尼特(Alinia)、替唑尼特；SB 9200小分子核酸杂交物(SMNH)；DV-601；阿比朵尔；FXR激动剂(例如GW 4064和Fexaramin)；抗体、治疗性蛋白、基因治疗和针对病毒成分或与宿主蛋白相互作用的生物制品。
在一些实施方案中，本发明提供了在有此需要的患者中治疗乙型肝炎感染的方法，其包括给药选自所公开的化合物中的任一个的第一化合物，和一种或者多种其它HBV药剂，所述其它HBV药剂各自选自HBV衣壳组装启动子、HBF病毒聚合酶干扰核苷、病毒进入抑制剂、HBsAg分泌抑制剂、核衣壳形成的破坏剂、cccDNA形成抑制剂、抗病毒核心蛋白突变体、HBc定向transbodies、靶向HBV RNA的RNAi、免疫刺激剂、TLR-7/9激动剂、亲环素抑制剂、HBV疫苗、SMAC模拟剂、表观遗传调节剂、激酶抑制剂和STING激动剂。在一些实施方案中，本发明提供了在有此需要的患者中治疗乙型肝炎感染的方法，其包括给药一定量的公开的化合物，并给药另一种HBV衣壳组装启动子。
在一些实施方案中，所述第一量和第二量一起包含药学上有效量。所述第一量、第二量或这二者可以与作为单一疗法所给药的各化合物的有效量相同、可以比作为单一疗法所给药的各化合物的有效量更多或比作为单一疗法所给药的各化合物的有效量更少。治疗上有效量的所公开化合物和抗病毒药物可共同给药至所述受试者，即以任意给定顺序且通过相同或不同的给药途径，同时或分开地给药至所述受试者。在一些情况下，在开始给药所述抗病毒药物前例如一天或数天或数周开始首次给药所公开化合物可能是有利的。此外，额外的药物可与上述组合疗法联合给药。
在另一实施方案中，所公开化合物可与检测部分例如荧光团部分(该部分可例如一旦结合至病毒和/或一旦经光子激发，便会再次发射一定的光频率)缀合(例如，直接或通过分子连接基共价连接至所公开化合物的游离碳、氮(例如氨基基团)或氧(例如活性酯))。预期的荧光团包括
Figure BDA0003985067420000381
488(Invitrogen)和BODIPY FL(Invitrogen)，以及荧光素、罗丹明、花青、吲哚碳菁(indocarbocyanine)、蒽醌、荧光蛋白、氨基香豆素、甲氧基香豆素、羟基香豆素、Cy2、Cy3等。这种公开的缀合至检测部分的化合物可用于例如检测HBV或HBV感染的生物学途径的方法，例如，体外或体内的方法；和/或评估新的化合物的生物学活性的方法。
V.实施例
本文描述的化合物可基于本文所含教导和本领域已知的合成性步骤，以各种方式进行制备。在下文所述的合成性方法的描述中，应理解，除非另外提及，所有建议的反应条件，包括溶剂、反应气氛、反应温度、试验的持续时间和后处理步骤的选择，可被选择为用于该反应的标准条件。有机合成领域技术人员应理解，该分子各部分中所存在的官能性应与所建议的试剂和反应相容。与反应条件不相容的取代基对于本领域技术人员将是明显的并因此指明了替代方法。用于实施例的起始原料是市售可得的或通过标准方法从已知的材料容易地制备。
本文中被称为“中间体”的化合物中的至少一些被认为是本公开的化合物。
缩写：
AcOH  乙酸
Boc2O 二碳酸二叔丁酯
nBuLi 正丁基锂
DCM   二氯甲烷
DIAD  偶氮二甲酸二异丙酯
DIEA  二异丙基乙基胺
DMF   N,N-二甲基甲酰胺
DMSO  二甲基亚砜
DPPF  1,1’-双(二苯基膦)二茂铁
EtOAc 乙酸乙酯
Et3N  三乙胺
HATU  氮杂苯并三氮唑四甲基脲鎓六氟磷酸盐
h,hr  小时
HPLC  高效液相色谱法
LCMS  液相色谱–质谱分析
MeOH  甲醇
MeCN  乙腈
NBS   N-溴琥珀酰亚胺
NMO   N-甲基吗啉-N-氧化物
PE    石油醚
iPrOH 异丙醇
rt    室温
SFC   超临界流体色谱法
TEA   三乙胺
TFA   三氟乙酸
THF   四氢呋喃
TLC   薄层色谱法
XPhos 2-二环己基膦-2’,4’,6’-三异丙基联苯
方案A
Figure BDA0003985067420000391
方案B
Figure BDA0003985067420000392
方案C
Figure BDA0003985067420000401
方案D
Figure BDA0003985067420000402
酰胺化的一般操作：
方法A(使用EDC·HCl进行酰胺偶联)：在0℃下，向搅拌下的相应的酸化合物(1eq.)的1,4-二噁烷(5.84mL/mmol)溶液中加入EDC·HCl(1.1eq.)、HOBt(1.1eq.)和相应的胺(1eq.)，并搅拌5分钟。向该溶液中加入DIPEA(3eq.)，并将反应得到的反应混合物在90℃搅拌过夜。完成后，将反应混合物用冰水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和的NaHCO3溶液、水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到粗品化合物，将其通过硅胶柱色谱法/制备型HPLC纯化，得到所需化合物。
方法B(使用HATU进行酰胺偶联)：在0℃下，向搅拌下的酸化合物(1.1-1.2eq.)的DMF/DCM(1.01mL/mmol)溶液中加入DIPEA(2-3eq.)和HATU(1.5-2.5eq.)，并搅拌5分钟。向该溶液中加入相应的胺(1eq.)。将生成的反应混合物在室温下搅拌12-16小时。完成后，将反应混合物用冰冷的水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将有机层收集；用盐水洗涤；经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗品化合物。将粗品化合物通过制备型HPLC或combiflash柱色谱法纯化，得到所需化合物。
方法C(AlMe3介导的酰胺化)：在0℃下，在氩气气氛下，向搅拌下的相应的苯胺(1.1eq.)的DCM/甲苯(3mL/mmol)溶液中加入AlMe3(2M的甲苯溶液,2.5eq.)，并将反应混合物在0℃下搅拌10分钟，并在室温下继续搅拌1小时。在0℃下，在氩气气氛下，向该溶液中加入相应的酯化合物(1eq.)，并将生成的反应混合物于100℃回流16小时。完成后，将反应混合物冷却至0℃；用1N HCl水溶液缓慢地淬灭，并用乙酸乙酯萃取。收集合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。将粗品化合物通过用甲醇洗涤来纯化，得到所需化合物。
方法D(使用酰基氯/衍生物进行酰胺偶联)：在0℃下，向搅拌下的胺化合物(1eq.)的DCM(1.01mL/mmol)溶液中加入TEA(1.5-3eq.)，并搅拌5分钟。在0℃下，向该溶液中缓慢地加入相应的酰基氯/氨基甲酰氯/氯甲酸酯(1.1-1.5eq.)，并将反应混合物在室温下搅拌直至完成。完成后，将反应混合物用冰冷的水稀释，并用乙酸乙酯/DCM萃取。将有机层收集；用盐水洗涤；经无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗品化合物。将粗品化合物通过制备型HPLC或combiflash柱色谱法纯化，得到所需化合物。
酮化合物的亲核加成的一般操作：
方法A(在较低温度下)：在惰性气氛下，在-78℃下，向搅拌下的酮化合物(1eq.)在无水THF(0.2mL/mmol)中的溶液中通过玻璃注射器缓慢加入金属试剂(例如格氏试剂RMgX、RLi、R2Zn或R3Al等)(10eq.)，并将该反应混合物在相同温度下搅拌4小时，然后在室温下搅拌2小时。完成后，将反应混合物用饱和的氯化铵水溶液稀释，并用乙酸乙酯/DCM萃取。将有机层收集；用盐水洗涤；经无水硫酸钠干燥，并在旋转蒸发仪上浓缩，得到粗品化合物。将粗品化合物通过combiflash柱色谱法或制备型HPLC纯化，得到所需化合物。
Suzuki偶联的一般方法：
方法A：向卤代化合物(1eq.)和相应的硼酸/硼酸酯(1.2-1.5eq.)在1,4-二噁烷：水(4：1)(2.17mL/mmol)中的混合物中加入Na2CO3(2-3eq.)，并用氩气吹扫15分钟。向该溶液中加入Pd(dppf)Cl2(0.1eq.)，并用氩气再吹扫10分钟。将生成的反应混合物于100℃搅拌12-16小时。反应完成后，将反应混合物通过
Figure BDA0003985067420000421
545过滤，并蒸发至干。将残余物溶于乙酸乙酯中，用水、随后用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，并减压蒸发。将该粗产物通过combiflash柱色谱法或制备型HPLC纯化，得到所需化合物。
氢化的一般操作：
方法A：在氮气气氛下，向搅拌下的烯烃化合物(1eq.)的EtOAc(2.67mL/mmol)溶液中加入10％Pd/C(20％w/w的烯烃化合物)。在氢气气氛(100psi)下，将反应混合物在40-50℃下搅拌4-7小时。完成后，将反应混合物通过
Figure BDA0003985067420000422
545垫过滤，用EtOAc/甲醇洗涤。将滤液减压浓缩得到化合物，将其通过硅胶柱色谱法或制备型HPLC纯化，得到所需化合物。
酮-还原的一般操作：
方法A：在0℃下，在氩气气氛下，向搅拌下的酮化合物(1eq.)的EtOH/MeOH(5体积)(4.7mL/mmol)溶液中加入NaBH4(1-2eq.)，并在室温下搅拌2-6小时。完成后，将反应混合物真空浓缩，将获得的残余物用水稀释，并使用乙酸乙酯萃取。收集合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩并通过硅胶柱色谱法/制备型HPLC纯化，得到所需化合物。注意：还添加THF(1体积)作为在醇溶剂中溶解度差的底物的共溶剂。
中间体1
Figure BDA0003985067420000431
5-氨基-3-溴-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯.向5-氨基-1-甲基-吡唑-4-甲酸乙酯(0.206g,1.22mmol,1eq)在EtOH(5mL)中的黄色溶液中加入乙酸钠(929.89mg,11.34mmol,9.28eq)的H2O(8mL)溶液，随后滴加Br2(1.12g,7.04mmol,362.82uL,5.78eq)。将橙色悬浮液于15℃搅拌3小时。将反应混合物倒入到H2O(15mL)中。将混合物用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。合并有机层，并用饱和的硫代硫酸钠水溶液(2x5mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并减压浓缩。将该固体用甲基叔丁基醚：石油醚(1：10)溶液(10mL)研磨5分钟，得到为黄色固体的5-氨基-3-溴-1-甲基-吡唑-4-甲酸乙酯。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ5.14(br s,2H),4.32(q,J＝7.13Hz,2H),3.61(s,3H),1.38(t,J＝7.15Hz,3H)ppm.
中间体2
Figure BDA0003985067420000432
5-氨基-3-溴-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺。在0℃下，向3-氯-4-氟-苯胺(281.65mg,1.93mmol,2eq)在甲苯(6mL)中的无色溶液中加入Me3Al(2M的甲苯溶液)(2M,1.45mL,3eq)。将该淡褐色溶液温热至15℃并搅拌0.5小时。向该溶液中加入5-氨基-3-溴-1-甲基-吡唑-4-甲酸乙酯(0.24g,967.44umol,1eq)。将褐色溶液于80℃搅拌16小时。观察到深褐色悬浮液。将混合物冷却至0℃，并用1N HCl(2mL)淬灭。观察到褐色悬浮液。将混合物过滤。将滤液用水(10mL)稀释，用EtOAc(15mL x 3)萃取。合并有机层，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到黄色固体的残余物。将残余物用甲基叔丁基醚(3mL)研磨5分钟，得到5-氨基-3-溴-N-(3-氯-4-氟-苯基)-1-甲基-吡唑-4-甲酰胺，为淡黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ8.34(br s,1H),7.80(dd,J＝6.54,2.63Hz,1H),7.29-7.41(m,1H),7.12(t,J＝8.74Hz,1H),5.53(br s,2H),3.64(s,3H),1.57(s,3H)ppm.
中间体3
Figure BDA0003985067420000441
三氟甲磺酸5-氧代-1,3a,4,5,6,6a-六氢并环戊二烯-2-基酯.在室温下，向1,3,3a,4,6,6a-六氢并环戊二烯-2,5-二酮(40.0g,289.5mmol)和吡啶(24.0g,304.0mmol)的DCM(600ml)溶液中滴加Tf2O(89.8g,318.5mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时。加入盐水(300mL)，并将水层用DCM(200mL x 3)萃取。将有机层分离，经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物，将其通过使用8：1石油醚/乙酸乙酯的硅胶柱色谱法纯化，得到黄色油状物的三氟甲磺酸5-氧代-1,3a,4,5,6,6a-六氢并环戊二烯-2-基酯。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ5.63(q,J＝1.92Hz,1H),3.57-3.50(m,1H),3.14-3.00(m,2H),2.67-2.58(m,1H),2.56 -2.40(m,2H),2.34-2.26(m,1H),2.17(ddd,J＝19.14,7.34,1.63Hz,1H)ppm.
中间体4
Figure BDA0003985067420000442
5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,3a,6,6a-四氢并环戊二烯-2(1H)-酮.在N2气氛下，将三氟甲磺酸5-氧代-1,3a,4,5,6,6a-六氢并环戊二烯-2-基酯(110.0g,407.0mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(108.5g,427.4mmol)、Pd(dppf)Cl2(8.9g,12.2mmol)和乙酸钾(119.7g,1221.0mmol)在二噁烷(1000ml)中的混合物于80℃搅拌2小时。将反应混合物通过
Figure BDA0003985067420000443
垫过滤，并将滤饼用EtOAc(250mL x 3)洗涤。将滤液真空浓缩，并将残余物通过使用8：1石油醚/乙酸乙酯的硅胶柱色谱法纯化，得到5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,3a,6,6a-四氢并环戊二烯-2(1H)-酮，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ6.37(q,J＝2.08Hz,1H),3.54-3.41(m,1H),3.05-2.93(m,1H),2.79(ddt,J＝16.48,7.58,2.64,2.64Hz,1H),2.55-2.24(m,4H),2.07-1.95(m,1H),1.28(s,13H)ppm.
中间体5
Figure BDA0003985067420000451
5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-3-(5-氧代-1,3a,4,5,6,6a-六氢并环戊二烯-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺。在N2下，将5-氨基-3-溴-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(68.6g,197.5mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,3a,6,6a-四氢并环戊二烯-2(1H)-酮(70.0g,282.1mmol)、Pd(dppf)Cl2(10.1g,13.8mmol)和Na2CO3(41.9g,395.0mmol)在二噁烷(1200mL)和H2O(150mL)中的混合物于80℃搅拌过夜。该混合物为褐色悬浮液。将溶剂真空蒸发。将残余物通过使用1：2石油醚/乙酸乙酯的硅胶柱色谱法纯化，得到5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-3-(5-氧代-1,3a,4,5,6,6a-六氢并环戊二烯-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，为黄色固体。MS(m/z)：计算值：388.1,实测值：389.0[M+1]；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ2.19(dd,J＝19.20,5.26Hz,1H),2.33(br d,J＝18.83Hz,1H),2.55-2.79(m,3H),3.15-3.28(m,2H),3.63(s,3H),3.66(s,1H),3.68-3.77(m,1H),5.24-5.45(m,2H),6.05(d,J＝1.71Hz,1H),6.95-7.20(m,2H),7.47-7.58(m,1H),7.68-7.86(m,2H)ppm.
中间体6
Figure BDA0003985067420000452
5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-3-(5-氧代八氢并环戊二烯-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺。向5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,3a,6,6a-四氢并环戊二烯-2(1H)-酮(5.0g,12.9mmol)的EtOAc(500ml)溶液中加入Pd/C(2.5g,10％w/wPd)。在H2下，将混合物于40℃搅拌2小时。将混合物过滤，并真空除去溶剂，得到目标化合物，为白色固体。将该粗产物不经任何进一步纯化直接使用。MS(m/z)：计算值：390.1,实测值：391.0[M+1]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ1.85-2.01(m,2H),2.07-2.29(m,2H),2.41-2.67(m,4H),2.83-3.06(m,2H),3.32-3.50(m,1H),3.54-3.61(m,3H),5.15-5.32(m,2H),7.12(t,J＝8.74Hz,1H),7.27-7.35(m,2H),7.65-7.83(m,1H)ppm.
实施例1
Figure BDA0003985067420000461
5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(5-羟基-5-苯基-八氢并环戊二烯-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺。在-40℃下，将2M PhMgBr的THF溶液(6.4mL,12.8mmol)加入到搅拌下的5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-3-(5-氧代八氢并环戊二烯-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(0.5g,1.28mmol)的THF(10mL)溶液中，并将混合物在室温下搅拌3小时。完成后，将反应混合物用饱和的NH4Cl水溶液稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将粗品化合物通过用DCM研磨并过滤来纯化，得到5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(5-羟基-5-苯基-八氢并环戊二烯-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺，为白色固体。MS(m/z)：C25H26ClFN4O2：计算值：468.17,实测值；491.15[M+Na]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.91(s,1H),7.92(dd,J＝7.0,2.4Hz,1H),7.56-7.48(m,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,2H),7.34(t,J＝8.8Hz,1H),7.27(t,J＝7.6Hz,2H),7.20-7.14(m,1H),5.98(s,2H),4.75(s,1H),3.50(s,3H),3.46-3.38(m,1H,合并的),2.68-2.58(m,2H),2.20-2.02(m,4H),2.00-1.88(m,2H),1.86-1.76(m,2H)ppm.
Figure BDA0003985067420000462
Figure BDA0003985067420000471
Figure BDA0003985067420000481
Figure BDA0003985067420000491
Figure BDA0003985067420000501
Figure BDA0003985067420000511
Figure BDA0003985067420000521
Figure BDA0003985067420000531
实施例18
Figure BDA0003985067420000532
5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(5-羟基-5-(噻唑-2-基)八氢并环戊二烯-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺。在-78℃下在N2下，向噻唑(87mg,1.0mmol)的THF(2mL)溶液中加入n-BuLi(0.4mL,2.5M,1.0mmol)，并将混合物于-78℃搅拌1小时。向其中以一批加入5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-3-(5-氧代八氢并环戊二烯-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(50mg,0.13mmol)。将生成的混合物保持在-78℃下，并搅拌1小时。将该反应用饱和的NH4Cl水溶液淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥并浓缩。将粗品残余物通过制备型HPLC纯化，得到5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(5-羟基-5-(噻唑-2-基)八氢并环戊二烯-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺，为白色固体。TLC 100％乙酸乙酯(Rf：0.3).MS计算值：475.1；MS实测值：476.2[M+1]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6-)：δ8.93(s,1H),7.94-7.92(m,1H),7.67(d,J＝3.2Hz,1H),7.55-7.50(m,2H),7.35(t,J＝9.2Hz,1H),6.00(s,2H),5.86(s,1H),3.50(s,3H),3.45-3.38(m,1H),2.70-2.69(m,2H),2.28-2.23(m,2H),2.19-2.15(m,2H),1.90-1.83(m,4H)ppm.
实施例19
Figure BDA0003985067420000533
5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(5-羟基-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)八氢并环戊二烯-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺。在–20℃下，向1-甲基-1H-咪唑(410mg,5.0mmol)的THF(5mL)溶液中加入n-BuLi(2.5M的己烷溶液,2.0mL)，并搅拌0.5小时。在–20℃下，向其中加入5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-3-(5-氧代八氢并环戊二烯-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(200mg,0.5mmol)的THF(1mL)溶液，并再继续搅拌3小时。将该反应用饱和的NH4Cl水溶液(10mL)淬灭，并用EtOAc(10mL x 3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，减压浓缩，并通过反相柱色谱法纯化，得到5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(5-羟基-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)八氢并环戊二烯-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺，为黄色固体。MS计算值：472.2.实测值：473.3.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.90(s,1H),7.93(dd,J＝7.2Hz,2.8Hz,1H),7.53-7.49(m,1H),7.35(t,J＝8.8Hz,1H),7.00(s,1H),6.66(s,1H),6.01(s,2H),5.19(s,1H),3.73(s,3H),3.50(s,3H),3.47-3.40(m,1H),2.51-2.50(m,2H),2.43-2.38(m,2H),2.18-2.13(m,2H),1.81-1.70(m,4H)ppm.
实施例20
Figure BDA0003985067420000541
3-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-5-(5-羟基-5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)八氢并环戊二烯-2-基)-2λ2-吡唑-4-甲酰胺。在室温下，在氮气气氛下，向4-碘-1-甲基-1H-咪唑(166mg,0.8mmol)的DCM(2mL)溶液中加入EtMgBr(1.0M,0.8mL,0.8mmol)。搅拌1小时后，加入5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-3-(5-氧代八氢并环戊二烯-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(39mg,0.1mmol)的THF(1mL)悬浮液。将该反应在室温下搅拌2小时，用饱和的NH4Cl水溶液淬灭，并用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥并浓缩，得到粗品化合物，将其通过制备型HPLC纯化，得到3-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-5-(5-羟基-5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)八氢并环戊二烯-2-基)-2λ2-吡唑-4-甲酰胺，为白色固体。TLC；50％乙酸乙酯/石油醚(Rf：0.3).MS计算值：472.2,MS实测值：473.2[M+1]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.90(brs,1H),7.92(dd,J＝2.4Hz,6.4Hz,1H),7.52-7.46(m,1H),7.40(s,1H),7.34(t,J＝9.0Hz,1H),6.85(d,J＝1.6Hz,1H),5.99(s,2H),4.49(s,1H),3.57(6H,s),3.49(s,1H),2.50(t,J＝1.8Hz,2H),2.21-2.10(m,4H),1.83-1.78(m,2H),1.62-1.57(m,2H)ppm.
实施例21
Figure BDA0003985067420000551
5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(5-羟基-5-(噁唑-2-基)八氢并环戊二烯-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺。将噁唑(142mg,2.0mmol)和BH3-THF(2.0mL,1.0M,2.0mmol)的溶液搅拌30分钟。将混合物冷却至-78℃，并加入n-BuLi(0.8mL,2.5M,2.0mmol)。将该反应于-78℃搅拌1小时。此后，以一批加入5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-3-(5-氧代八氢并环戊二烯-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(100mg,0.26mmol)。将生成的混合物保持在-78℃下，并搅拌1小时。将该反应用饱和的NH4Cl水溶液淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(5-羟基-5-(噁唑-2-基)八氢并环戊二烯-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺，为白色固体。TLC：100％乙酸乙酯(Rf：0.4).MS计算值：459.1.实测值：460.2[M+1]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.92(s,1H),8.01(s,1H),7.94-7.91(m,1H),7.54-7.50(m,1H),7.35(t,J＝9.2Hz,1H),7.11(s,1H),6.00(s,2H),5.51(s,1H),3.50(s,3H),3.46-3.40(m,1H),2.51-2.50(m,2H),2.35-2.30(m,2H),2.19-2.15(m,2H),1.83-1.72(m,4H)ppm.
中间体7
Figure BDA0003985067420000552
5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(5-羟基-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)八氢并环戊二烯-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺在0℃下，在N2下，向乙炔基三甲基甲硅烷(2.0g,20.4mmol)的THF(20mL)溶液中加入n-BuLi(8.2mL,2.5M,20.5mmol)，将混合物在0℃下搅拌1小时。然后以一批加入5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-3-(5-氧代八氢并环戊二烯-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(1.0g,2.56mmol)。将生成的混合物保持在0℃下，并搅拌1小时。将该反应用NH4Cl溶液淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥并浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1：50)纯化，得到5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(5-羟基-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)八氢并环戊二烯-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺，为白色固体。TLC；100％乙酸乙酯(Rf：0.4).MS计算值：488.2.实测值：489.3[M+1]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.79(s,1H),7.79(dd,J＝7.2,2.4Hz,1H),7.41-7.37(m,1H),7.23(t,J＝9.2Hz,1H),5.87(s,2H),5.16(s,1H),3.37(s,3H),3.30-3.26(m,1H),2.43-2.38(m,2H),2.01-1.98(m,2H),1.89-1.84(m,2H),1.59-1.94(m,4H),0.00(s,9H)ppm.
实施例22
Figure BDA0003985067420000561
5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(5-乙炔基-5-羟基八氢并环戊二烯-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺。向5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(5-羟基-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)八氢并环戊二烯-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(400mg,0.82mmol)的MeOH(5ml)溶液中加入K2CO3(170mg,1.23mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。加入水(50ml)，并将该溶液用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥并浓缩。将该粗品通过制备型HPLC纯化，得到5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(5-乙炔基-5-羟基八氢并环戊二烯-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺，为白色固体。TLC：100％乙酸乙酯(Rf：0.2).MS；计算值；416.1.实测值；417.3[M+1]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.92(s,1H),7.91(dd,J＝6.8,2.4Hz,1H),7.53-7.49(m,1H),7.35(t,J＝8.8Hz,1H),5.98(s,2H),5.29(s,1H),3.49(s,3H),3.46-3.37(m,1H),3.23(s,1H),2.55-2.50(m,2H),2.15-2.08(m,2H),2.02-1.97(m,2H),1.70-1.62(m,4H)ppm.
中间体8
Figure BDA0003985067420000571
5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(5-羟基-5-(1-((三甲基甲硅烷基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)八氢并环戊二烯-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺。向5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(5-乙炔基-5-羟基八氢并环戊二烯-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(150mg,0.36mmol)和(叠氮基甲基)三甲基甲硅烷(56mg,0.43mmol)在THF(2ml)和H2O(2ml)中的溶液中加入CuSO4-5H2O(15mg,0.058mmol)和抗坏血酸钠(15mg,0.076mmol)。将混合物在室温下搅拌6小时。加入水(20ml)，并将该溶液用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥并浓缩。将该粗产物通过使用DCM/MeOH＝20：1的硅胶柱色谱法纯化，得到5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(5-羟基-5-(1-((三甲基甲硅烷基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)八氢并环戊二烯-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺，为白色固体。TLC：5％MeOH/DCM(Rf：0.5).MS计算值：545.2.实测值：546.3[M+1]+.
实施例23
Figure BDA0003985067420000572
5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(5-羟基-5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)八氢并环戊二烯-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺向5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(5-羟基-5-(1-((三甲基甲硅烷基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)八氢并环戊二烯-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(180mg,0.33mmol)的THF(3ml)溶液中加入Bu4NF(0.5mL,1.0M,0.5mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。加入水(50ml)，并用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥并浓缩。将该粗产物通过制备型HPLC纯化，得到5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(5-羟基-5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)八氢并环戊二烯-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(30mg,19％)，为白色固体。TLC：5％MeOH/DCM(Rf：0.3).MS计算值：473.2.实测值：474.2[M+1].1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.91(s,1H),7.92(dd,J＝6.8,2.4Hz,1H),7.81(s,1H),7.53-7.49(m,1H),7.35(t,J＝9.2 Hz,1H),6.00(s,2H),4.99(s,1H),3.98(s,3H),3.50(s,3H),3.43-3.40(m,1H),2.54-2.50(m,2H),2.26-2.21(m,2H),2.18-2.13(m,2H),1.84-1.72(m,4H)ppm.
Figure BDA0003985067420000581
Figure BDA0003985067420000591
实施例27
Figure BDA0003985067420000592
5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(5-羟基-5-(1H-咪唑-4-基)八氢并环戊二烯-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺在-78℃下，向4-溴-1H-咪唑(200.0mg,1.4mmol)的THF(15mL)溶液中滴加正丁基锂(1.4mL,3.4mmol,2.5M)。将所得溶液温热至室温并搅拌1小时。然后将该反应冷却至-78℃，并用5分钟的时间加入5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-3-(5-氧代八氢并环戊二烯-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(200.0mg,0.5mmol)的无水四氢呋喃(4mL)溶液。将混合物温热至室温并搅拌过夜。将该反应用饱和的氯化铵水溶液(1mL)淬灭。除去溶剂，并将残余物用水稀释，用乙酸乙酯(3x20mL)萃取，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，将其通过柱色谱法(0-10％甲醇的DCM溶液)和碱性制备型HPLC纯化，得到5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(5-羟基-5-(1H-咪唑-4-基)八氢并环戊二烯-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺，为白色固体。TLC：10％MeOH/DCM(Rf：0.2).MS计算值：458.2.实测值：441.0[M-18+1].1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.80(dd,J＝6.8,2.8Hz,1H),7.59(s,1H),7.42-7.38(m,1H),7.18(t,J＝8.8Hz,1H),6.95(s,1H),3.56(s,3H),3.45-3.39(m,1H),2.63-2.62(m,2H),2.42-2.37(m,2H),1.90-1.82(m,4H)ppm.
中间体9
Figure BDA0003985067420000601
4-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑。将4-碘-1H-吡唑(3.0g,15.5mmol)和NaH(744.0mg,60％)在THF(30mL)中的混合物于0℃搅拌30分钟。然后用5分钟的时间滴加SEMCl(2.84g,17.1mmol)，并将该反应混合物搅拌2小时。将混合物用饱和的氯化铵水溶液(1mL)淬灭。除去溶剂，并将残余物用水稀释，用乙酸乙酯(3x40mL)萃取，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，将其通过使用0-25％石油醚的乙酸乙酯溶液的柱色谱法纯化，得到4-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(4.5g,90.0％)，为无色油状物。TLC：25％PE/EA(Rf：0.6).MS计算值：324.0.MS实测值：325.1[M+1]+.
中间体10
Figure BDA0003985067420000602
5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(5-羟基-5-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)八氢并环戊二烯-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺。将4-碘-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑(2.1g,6.4mmol)和iPrMgCl(2.5mL,2M的THF溶液)在THF(20mL)中的混合物在室温下搅拌1小时，然后用5分钟的时间滴加5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-3-(5-氧代八氢并环戊二烯-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(500.0mg,1.3mmol)的THF(4mL)溶液。将反应混合物搅拌过夜。将该反应用饱和的氯化铵水溶液(1mL)淬灭。除去溶剂，并将残余物用水稀释，用乙酸乙酯(3x20mL)萃取，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，将其通过使用0-15％甲醇的DCM溶液的柱色谱法纯化，得到5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(5-羟基-5-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)八氢并环戊二烯-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺，为褐色固体。TLC：10％MeOH/DCM(Rf：0.3).MS计算值：588.2.实测值：589.3[M+1]+.
实施例28
Figure BDA0003985067420000611
5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(5-羟基-5-(1H-吡唑-4-基)八氢并环戊二烯-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺将得到的5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(5-羟基-5-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-吡唑-4-基)八氢并环戊二烯-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(100.0mg,0.17mmol)和TFA(1mL)在DCM(5mL)中的混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用饱和的氯化铵水溶液(1mL)淬灭并除去溶剂。将混合物用水稀释，用饱和的NaHCO3(水溶液)(pH>7)碱化，然后用乙酸乙酯(3x20mL)萃取，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，将其通过使用0-20％甲醇的DCM溶液的柱色谱法和碱性制备型HPLC纯化，得到5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(5-羟基-5-(1H-吡唑-4-基)八氢并环戊二烯-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺，为白色固体。TLC：15％MeOH/DCM(Rf：0.3).MS计算值：458.2.MS实测值：441.0[M-18].1H NMR(400MHz,DMSO-d6,)：δ12.68(brs,1H),9.00(s,1H),7.92(dd,J＝7.2,2.8Hz,1H),7.65(brs,2H),7.55-7.51(m,1H),7.36(t,J＝8.8Hz,1H),6.95(s,2H),5.76(s,1H),3.46(s,3H),3.45-3.40(m,1H),3.33-3.23(m,2H),2.74-2.69(m,2H),2.33-2.17(m,2H),1.47-1.35(m,4H)ppm.
中间体11
Figure BDA0003985067420000612
5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(5-羟基-5-(2-氧代乙基)八氢并环戊二烯-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺。将OsO4(15mg,0.0578mmol)的tBuOH(5mL)溶液和NaIO4(0.74g,3.47mmol)加入到搅拌下的3-(5-烯丙基-5-羟基八氢并环戊二烯-2-基)-5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(0.5g,1.15mmol)的10mL 1：1乙醚/H2O溶液中，并将该反应在室温下搅拌2小时。完成后，将反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到0.3g的5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(5-羟基-5-(2-氧代乙基)八氢并环戊二烯-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺，将其不经进一步纯化用于下一步。
实施例29
Figure BDA0003985067420000621
5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(5-(2,2-二氟乙基)-5-氟八氢并环戊二烯-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺。在0℃下，将DAST(0.148g,0.92mmol)加入到搅拌下的5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(5-羟基-5-(2-氧代乙基)八氢并环戊二烯-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(0.2g,0.46mmol)的DCM(3mL)溶液中，将该混合物在室温下搅拌6小时。完成后，将反应混合物用饱和的NaHCO3稀释，并用DCM萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将粗品化合物通过制备型HPLC纯化，得到5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(5-(2,2-二氟乙基)-5-氟八氢并环戊二烯-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺，为灰白色固体。MS C21H23ClF4N4O；计算值：485.15.实测值；495.50[M+1]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.95(s,1H),7.91(dd,J＝6.6,2.0Hz,1H),7.54-7.48(m,1H),7.34(t,J＝8.8Hz,1H),6.35-5.94(m,3H),3.68-3.55(m,1H),3.48(s,3H),2.72-2.60(m,2H),2.50-2.30(m,2H,合并的),2.22-2.04(m,4H),1.66-1.44(m,4H)ppm.
实施例30
Figure BDA0003985067420000631
5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(5-(二氟甲基)-5-羟基八氢并环戊二烯-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺。在0℃下，将CsF(0.015g,0.10mmol)、18-冠-6(0.026g,0.10mmol)和(二氟甲基)-三甲基甲硅烷(0.31mL,2.56mmol)加入到搅拌下的5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-3-(5-氧代八氢并环戊二烯-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(0.2g,0.51mmol)的DME(2mL)悬浮液中，并在室温下继续搅拌24小时。完成后，将反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将粗品化合物通过制备型HPLC纯化，得到5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(5-(二氟甲基)-5-羟基八氢并环戊二烯-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺，为灰白色固体。MS C20H22ClF3N4O2；计算值：442.14.实测值；443.05[M+1]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.92(s,1H),7.91(dd,J＝7.0,2.4Hz,1H),7.54-7.48(m,1H),7.34(t,J＝9.2Hz,1H),5.97(s,2H),5.73(t,J＝56.4Hz,1H),5.02(s,1H),3.49(s,3H),3.49-3.35(m,1H),2.60-2.54(m,2H,合并的),2.20-2.10(m,2H),1.92-1.70(m,4H),1.56-1.48(m,2H)ppm.
实施例31
Figure BDA0003985067420000632
5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(5-羟基-5-(三氟甲基)八氢并环戊二烯-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺。在0℃下，将TBAF(10.24mL THF溶液,1mol/L,10.24mmol)和三甲基(三氟甲基)甲硅烷(13mL,>20eq)缓慢地加入到5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-3-(5-氧代八氢并环戊二烯-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(2g,5.12mmol)的THF(50mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌15分钟，然后在60℃下搅拌过夜。在室温下缓慢地加入另外的三甲基-(三氟甲基)甲硅烷(3mL)，并将该混合物于60℃搅拌另外3小时。将该溶液用H2O淬灭，用乙酸乙酯萃取。将有机层浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法(10％～20％CH3OH/DCM)、反相柱色谱法、然后硅胶柱色谱法(60％～80％乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(5-羟基-5-(三氟甲基)八氢并环戊二烯-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺，为白色固体。MS C20H21ClF4N4O2；计算值：460.13.实测值：461.1[M+1]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.95(s,1H),7.92(dd,J＝2.4Hz,4.4Hz,1H),7.52-7.51(m,1H),7.35(t,J＝9.2Hz,1H),5.99(s,2H),5.70(s,1H),3.49(s,3H),3.41-3.37(m,1H),2.65-2.63(m,2H),2.16-2.13(m,2H),2.01-1.95(m,2H),1.82-1.80(m,2H),1.70-1.67(m,2H)ppm.
实施例32
Figure BDA0003985067420000641
5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(5-羟基-5-(全氟乙基)八氢并环戊二烯-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺在-78℃下，向1,1,1,2,2-五氟-2-碘乙烷(2.36g,5.4eq,9.59mmol)的无水THF(40mL)溶液中滴加LiMe溶液(1.6M,6mL,5.4eq,9.59mmol)。将该反应在Ar气氛中于-78℃搅拌1小时。此后，在-78℃下滴加5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-3-((2s,3aR,6aS)-5-氧代八氢并环戊二烯-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(700mg,1.0eq,1.79mmol)的无水THF(5mL)溶液。将该反应于-78℃搅拌2小时。将混合物用NH4Cl溶液(40mL)淬灭，并用EtOAc(20mL x 3)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，并真空浓缩。将残余物通过反相柱色谱法纯化，得到白色固体(60mg,6.6％产率).MS计算值：510.1,MS实测值：511.1[M+1]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.94(s,1H),7.92(dd,J＝6.8,2.4Hz,1H),7.55-7.49(m,1H),7.35(t,J＝9.2Hz,1H),5.98(s,2H),5.73(s,1H),3.49(s,3H),3.43-3.34(m,1H),2.72-2.60(m,2H),2.20-2.09(m,2H),2.04-1.94(m,2H),1.91-1.80(m,2H),1.76(d,J＝13.6Hz,2H)ppm.
实施例33
Figure BDA0003985067420000651
5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(5-(二氟(苯基磺酰基)甲基)-5-羟基八氢并环戊二烯-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺。在-78℃下，将LiHMDS(2.3mL,2.3mmol,1M的THF溶液)加入到搅拌下的5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-3-(5-氧代八氢并环戊二烯-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(0.2g,0.51mmol)、((二氟甲基)-磺酰基)苯(0.29g,1.53mmol)的THF(5mL)溶液中，并继续搅拌1.5小时。将反应混合物温热至室温并搅拌16小时。完成后，将混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将粗品化合物通过制备型HPLC纯化，得到5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(5-(二氟(苯基磺酰基)甲基)-5-羟基八氢并环戊二烯-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺，为白色固体。MS C26H26ClF3N4O4S；计算值：582.13.实测值；583.10[M+1]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.92(s,1H),7.98-7.80(m,4H),7.71(t,J＝7.2Hz,2H),7.55-7.48(m,1H),7.38-7.30(m,1H),5.97(s,2H),5.66(s,1H),3.48(s,3H),3.38-3.26(m,1H,合并的),2.71-2.54(m,2H),2.19-2.00(m,4H),1.92-1.74(m,4H)ppm.
实施例34
Figure BDA0003985067420000652
5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(5-(((4-氯苯基)磺酰基)二氟甲基)-5-羟基八氢并环戊二烯-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺。在-78℃下，向搅拌下的化合物5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-3-(5-氧代八氢并环戊二烯-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(300mg,0.76mmol)和1-氯-4-(二氟甲基)磺酰基)苯(366mg,1.61mmol)的THF(5mL)溶液中加入LiHMDS(2.5M的THF溶液)(0.7mL,1.76mmol)，并将该反应混合物于室温搅拌16小时。完成后，将混合物用冰冷的水稀释，并用乙酸乙酯萃取。收集合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩并通过制备型HPLC纯化，得到5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(5-(((4-氯苯基)磺酰基)二氟甲基)-5-羟基八氢并环戊二烯-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺，为白色固体。MS C26H25Cl2F3N4O4S；计算值：616.09.实测值；617.03[M+1]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.92(s,1H),7.96-7.90(m,3H),7.77(d,J＝8.0Hz,2H),7.52-7.50(m,1H),7.34(t,J＝9.2Hz,1H),5.97(m,2H),5.67(s,1H),3.48(s,3H),3.34-3.30(m,1H,合并的),2.63-2.62(m,2H),2.13-2.03(m,4H),1.87-1.73(m,4H)ppm.
Figure BDA0003985067420000661
Figure BDA0003985067420000671
中间体12
Figure BDA0003985067420000672
5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(5-羟基八氢并环戊二烯-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺。在0℃下，在Ar气氛下，将NaBH4(0.98g,25.70mmol)加入到搅拌下的5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-3-(5-氧代八氢并环戊二烯-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(5g,12.85mmol)的MeOH(50mL)溶液中，并将该反应在0℃下搅拌2小时。完成后，将反应混合物用水淬灭，并真空浓缩。将残余物用水稀释，并用10％MeOH/DCM萃取。收集合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，并通过硅胶柱色谱法纯化，得到5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(5-羟基八氢并环戊二烯-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺，为白色固体。TLC；70％EtOAc/己烷(Rf：0.1).LCMS C19H22ClFN4O2；计算值：392.14.实测值；393.5.[M+1]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6,)：δ8.94(s,1H),7.92-7.90(m,1H),7.53-7.50(m,1H),7.35(t,J＝9.2Hz,1H),5.96(s,2H),4.46-4.44(m,1H),4.10-4.04(m,1H),3.50(s,3H),3.46-3.38(m,1H),2.40-2.35(m,2H),2.17-2.13(m,2H),1.93-1.86(m,2H),1.63-1.54(m,2H),1.31-1.26(m,2H)ppm.
中间体13
Figure BDA0003985067420000681
5-氨基-3-(5-溴八氢并环戊二烯-2-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺。在0℃下，在氩气气氛下，将三苯基膦(1.99g,7.63mmol)加入到搅拌下的5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(5-羟基八氢并环戊二烯-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(2g,5.08mmol)的DCM(30mL)溶液中，并继续搅拌10分钟。将CBr4(2.86g,8.63mmol)分批加入到该溶液中。将反应混合物在室温下搅拌16小时。完成后，将混合物用水稀释，并用DCM萃取。收集合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，并通过硅胶柱色谱法纯化，得到5-氨基-3-(5-溴八氢并环戊二烯-2-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺。TLC；EtOAc(Rf：0.2).LCMS C19H21BrClFN4O：计算值：454.06；实测值；455.3[M+1]+.
中间体14
Figure BDA0003985067420000682
5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(5-氰基八氢并环戊二烯-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺,异构体I.将NaCN(0.719g,14.5mmol)加入到搅拌下的5-氨基-3-(5-溴八氢并环戊二烯-2-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(4.4g,9.69mmol)的DMSO(50mL)溶液中。将反应混合物于60℃搅拌4小时。完成后，将反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。收集合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，并通过硅胶柱色谱法纯化，得到5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(5-氰基八氢并环戊二烯-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺,异构体I，为灰白色固体。TLC；100％EtOAc(Rf：0.3).MS C20H21ClFN5O；计算值：401.4.实测值；402.50[M+1]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.97(s,1H),7.91-7.89(m,1H),7.59-7.49(m,1H),7.35(t,J＝8.8Hz,1H),5.97(s,2H),3.56-3.49(m,4H),3.00-2.95(m,1H),2.50-2.48(m,2H,合并的),2.20-2.15(m,4H),1.60-1.50(m,4H)ppm.
中间体15
Figure BDA0003985067420000691
甲磺酸5-(5-氨基-4-((3-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)八氢并环戊二烯-2-基酯.在0℃下，将DMAP(0.03g,0.254mmol)和TEA(1.04mL,7.62mmol)加入到搅拌下的5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(5-羟基八氢并环戊二烯-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(1g,2.54mmol)的DCM(10mL)溶液中，并继续搅拌10分钟。向该溶液中加入MsCl(0.41mL,5.08mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时。完成后，将反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。收集合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，并通过硅胶柱色谱法纯化，得到甲磺酸5-(5-氨基-4-((3-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)八氢并环戊二烯-2-基酯。TLC；5％MeOH/DCM(Rf：0.5).LCMS C20H24ClFN4O4S；计算值：470.12.实测值；471.20[M+1]+.
中间体16
Figure BDA0003985067420000701
5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(5-氰基八氢并环戊二烯-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺异构体II.将NaCN(0.125g,2.35mmol)加入到搅拌下的甲磺酸5-(5-氨基-4-((3-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)八氢并环戊二烯-2-基酯(0.6g,1.27mmol)的DMSO(6mL)溶液中。将反应混合物于70℃搅拌4小时。完成后，将反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。收集合并的有机层，经干燥硫酸钠，过滤，真空浓缩，并通过硅胶柱色谱法纯化，得到5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(5-氰基八氢并环戊二烯-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺,异构体II。MS C20H21ClFN5O；计算值：401.14.实测值；402.50[M+1]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.97(s,1H),7.90(dd,J＝6.8,2.0Hz,1H),7.53-7.49(m,1H),7.35(t,J＝9.2Hz,1H),5.98(s,2H),3.48(s,3H),3.33-3.27(m,1H,合并的),2.94-2.88(m,1H),2.60-2.57(m,2H),2.16-2.12(m,2H),1.86-1.73(m,4H),1.30-1.22(m,2H)ppm.
中间体17
Figure BDA0003985067420000702
5-氨基-3-(5-(氨基甲基)八氢并环戊二烯-2-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺异构体I.将5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(5-氰基八氢并环戊二烯-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺,异构体I(130.0mg,0.3mmol)的BH3-THF(1.0M,15mL,15mmol)溶液于70℃搅拌2小时。将该反应用MeOH淬灭。真空除去溶剂。将残余物通过反相色谱法纯化，得到5-氨基-3-(5-(氨基甲基)八氢并环戊二烯-2-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺异构体I，为白色固体。MS计算值；405.2.实测值；406.3[M+1]+.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.96(s,1H),7.92(dd,J＝6.8,2.8Hz,1H),7.54-7.50(m,1H),7.35(t,J＝8.8Hz,1H),5.97(s,2H),3.59-3.49(m,5H),2.43-2.33(m,3H),2.16-2.12(m,2H),1.96-1.94(m,3H),1.45-1.37(m,2H),0.93-0.86(m,2H)ppm.1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ7.82(dd,J＝6.8,2.4Hz,1H),7.45-7.41(m,1H),7.21(t,J＝8.8Hz,1H),3.61-3.54(m,4H),2.72(d,J＝6.0Hz,2H),2.64-2.61(m,2H),2.34-2.27(m,2H),2.14-2.11(m,3H),1.59-1.51(m,2H),1.08-1.00(m,2H)ppm.
中间体18
Figure BDA0003985067420000711
5-氨基-3-(5-(氨基甲基)八氢并环戊二烯-2-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺异构体II.将5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(5-氰基八氢并环戊二烯-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺异构体II(100mg,0.249mmol)的BH3-THF(1.0M,10mL,10mmol)溶液于70℃搅拌2小时。将该反应用MeOH淬灭。真空除去溶剂。将残余物通过反相色谱法纯化，得到5-氨基-3-(5-(氨基甲基)八氢并环戊二烯-2-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺异构体II，为白色固体。MS计算值；405.2.实测值：406.3[M+1]+.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.96(s,1H),7.92(dd,J＝6.8,2.4Hz,1H),7.54-7.50(m,1H),7.35(t,J＝9.2Hz,1H),5.97(s,2H),3.49(s,3H),3.32-3.24(m,2H),2.48-2.42(m,3H),2.17-2.11(m,2H),1.96-1.88(m,1H),1.74-1.65(m,2H),1.49(dd,J＝12.4,6.0Hz,2H),1.31-1.13(m,4H)ppm.1H NMR(400MHz,CD3OD)：7.82(dd,J＝6.8,2.4Hz,1H),7.45-7.41(m,1H),7.21(t,J＝8.8Hz,1H),3.57(s,3H),3.30-3.26(m,1H),2.67-2.60(m,4H),2.33-2.27(m,2H),2.18-2.11(m,1H),1.66(dd,J＝12.4,6.0Hz,2H),1.45-1.26(m,4H)ppm.
Figure BDA0003985067420000721
Figure BDA0003985067420000731
Figure BDA0003985067420000741
Figure BDA0003985067420000751
Figure BDA0003985067420000761
Figure BDA0003985067420000771
Figure BDA0003985067420000781
Figure BDA0003985067420000791
Figure BDA0003985067420000801
Figure BDA0003985067420000811
Figure BDA0003985067420000821
Figure BDA0003985067420000831
Figure BDA0003985067420000841
Figure BDA0003985067420000851
Figure BDA0003985067420000861
Figure BDA0003985067420000871
Figure BDA0003985067420000881
Figure BDA0003985067420000891
Figure BDA0003985067420000901
Figure BDA0003985067420000911
Figure BDA0003985067420000921
Figure BDA0003985067420000931
实施例83
Figure BDA0003985067420000932
5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-3-(5-(((N-甲基氨磺酰基)氨基)甲基)八氢并环戊二烯-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺。在0℃下，向搅拌下的化合物5-氨基-3-(5-(氨基甲基)八氢并环戊二烯-2-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺异构体II(0.06g,0.148mmol)的DCM(3mL)溶液中加入三乙胺(0.022g,0.22mmol)和甲基氨基磺酰氯(0.022g,0.177mmol)，并继续搅拌1小时。完成后，将反应混合物用冰冷的水稀释，并用DCM萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。将粗品化合物通过制备型HPLC纯化，得到5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-3-(5-(((N-甲基氨磺酰基)氨基)甲基)八氢并环戊二烯-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，为灰白色固体。
磺酰胺化的一般操作：
在0℃下，向搅拌下的5-氨基-3-(5-(氨基甲基)八氢并环戊二烯-2-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺异构体II(0.24mmol,1eq.)的DCM/DMF(2.5mL)溶液中加入磺酰氯(0.029mmol)和TEA(0.038mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌15分钟。完成后，将反应混合物用水稀释，并用DCM萃取。收集合并的有机层，经无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，并通过制备型HPLC纯化，得到所需化合物。
Figure BDA0003985067420000941
Figure BDA0003985067420000951
Figure BDA0003985067420000961
Figure BDA0003985067420000971
Figure BDA0003985067420000981
Figure BDA0003985067420000991
Figure BDA0003985067420001001
实施例99
Figure BDA0003985067420001002
5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-3-(5-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)八氢并环戊二烯-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺。向5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-3-(5-氧代八氢并环戊二烯-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(100mg,0.26mmol)和(R)-1,1,1-三氟丙-2-胺盐酸盐(114mg,0.77mmol)的DCE(2mL)溶液中加入乙酸(0.1mL)，并将混合物于40℃搅拌5小时。在室温下加入Na(OAc)3BH(108mg,0.52mmol)，并将该反应混合物于40℃搅拌16小时。将该反应用10mL水淬灭，并用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取。将有机层浓缩，并通过制备型TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到粗产物。将该粗产物通过制备型HPLC纯化，得到5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-3-(5-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)八氢并环戊二烯-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺。MS计算值：487.2,MS实测值：488.2[M+1]+.1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.70(dd,J＝2.8,6.4Hz,1H),7.32-7.27(m,2H),7.10(t,J＝8.8Hz,1H),5.25(brs,2H),3.58(s,3H),3.40-3.28(m,2H),3.25-3.14(m,2H),2.60-2.48(m,2H),2.40-2.30(m,2H),2.28-2.14(m,2H),1.86-1.75(m,2H),1.26-1.19(m,5H)ppm.
实施例100
Figure BDA0003985067420001011
5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-3-(5-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)八氢并环戊二烯-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺。向5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-3-(5-氧代八氢并环戊二烯-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(100mg,0.26mmol)、(S)-1,1,1-三氟丙-2-胺(114mg,0.77mmol)的DCE(2mL)溶液中加入乙酸(0.1mL)，并将混合物于40℃搅拌5小时。加入Na(OAc)3BH(108mg,0.52mmol)，并然后将该反应混合物于40℃搅拌16小时。将该反应用10mL水淬灭，并用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取。将有机层浓缩，并通过制备型TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到粗产物。将该粗产物通过制备型HPLC纯化，得到5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-3-(5-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)八氢并环戊二烯-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺。MS计算值：487.2,实测值：488.2[M+1]+.1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.70(dd,J＝2.8,6.4Hz,1H),7.35-7.27(m,2H),7.10(t,J＝8.8Hz,1H),5.26(brs,2H),3.57(s,3H),3.40-3.28(m,1H),3.25-3.14(m,2H),2.62-2.46(m,2H),2.42-2.29(m,2H),2.28-2.15(m,2H),1.86-1.74(m,2H),1.30-1.11(m,5H)ppm.
中间体19
Figure BDA0003985067420001021
3-(5-(1,3-二噻烷-2-亚基)八氢并环戊二烯-2-基)-5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺。在氮气气氛下，将(1,3-二噻烷-2-基)三甲基甲硅烷(7.4g,38.5mmol)的THF(70mL)溶液在-78℃下冷却，向其中加入n-BuLi(15.4mL,38.5mmol)。将该反应于-78℃搅拌1小时。以一批加入5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-3-(5-氧代八氢并环戊二烯-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(2.0g,5.1mmol)。将该反应于-78℃搅拌3小时，然后用饱和的NH4Cl淬灭。将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶柱(用石油醚/乙酸乙酯＝1/2洗脱)纯化，得到3-(5-(1,3-二噻烷-2-亚基)八氢并环戊二烯-2-基)-5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(1.1g,43％)，为白色固体。TLC：67％石油醚/乙酸乙酯(Rf：0.3).MS计算值：492.1.实测值：493.3[M+1]+.
中间体20
Figure BDA0003985067420001022
5-(5-氨基-4-(3-氯-4-氟苯基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)八氢并环戊二烯-2-甲酸甲酯.向3-(5-(1,3-二噻烷-2-亚基)八氢并环戊二烯-2-基)-5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(1.1g,2.2mmol)的MeOH(25mL)溶液中依次加入HCl(6N,1.1mL,6.7mmol)、HgCl2(1.4g,5.0mmol)和三氟乙酸盐(637mg,5.6mmol)。将该反应在室温下搅拌4小时。将乳白色混合物通过
Figure BDA0003985067420001023
过滤，并将滤饼用甲醇洗涤。除去溶剂，并将残余物通过硅胶柱色谱法(用石油醚/乙酸乙酯＝1/3洗脱)纯化，得到5-(5-氨基-4-(3-氯-4-氟苯基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)八氢并环戊二烯-2-甲酸甲酯，为白色固体。TLC：67％石油醚/乙酸乙酯(Rf：0.2).MS计算值：434.2.实测值：435.3[M+1]+.
中间体21
Figure BDA0003985067420001031
5-(5-氨基-4-(3-氯-4-氟苯基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)八氢并环戊二烯-2-甲酸.将5-(5-氨基-4-(3-氯-4-氟苯基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)八氢并环戊二烯-2-甲酸甲酯(130mg,0.3mmol)溶于甲醇(10mL)和水(5mL)中，然后以一批加入LiOH.H2O(50mg,1.2mmol)。将该反应在室温下搅拌4小时。原料消耗完后，将该反应用稀HCl酸化，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗品5-(5-氨基-4-(3-氯-4-氟苯基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)八氢并环戊二烯-2-甲酸，为白色固体。TLC：10％MeOH/CH2Cl2(Rf：0.4).MS计算值：420.1；MS实测值：421.2[M+1]+.
实施例101
Figure BDA0003985067420001032
5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-3-(5-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基甲酰基)八氢并环戊二烯-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺异构体I.向化合物5-(5-氨基-4-(3-氯-4-氟苯基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)八氢并环戊二烯-2-甲酸(50mg,0.1mmol)和(R)-1,1,1-三氟丙-2-胺盐酸盐(23mg,0.15mmol)的DMF(2mL)溶液中加入HATU(136mg,0.36mmol)和Et3N(36mg,0.36mmol)。将该反应在室温下搅拌2小时。原料消耗完后，将该反应用乙酸乙酯稀释，用H2O、然后用盐水洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-3-(5-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基甲酰基)八氢并环戊二烯-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，为异构体的混合物。手性分离，得到5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-3-(5-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基甲酰基)八氢并环戊二烯-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺异构体I和5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-3-(5-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基甲酰基)八氢并环戊二烯-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺异构体II。TLC：67％乙酸乙酯/石油醚(Rf：0.3).MS计算值：515.2；MS实测值：516.3[M+1]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ7.80(dd,J＝6.8,2.4Hz,1H),7.43-7.39(m,1H),7.19(t,J＝8.8Hz,1H),4.66-4.58(m,1H),3.56(s,3H),3.31-3.25(m,1H),2.83-2.75(m,1H),2.72-2.67(m,2H),2.33-2.26(m,2H),1.87-1.78(m,2H),1.70-1.63(m,2H),1.43-1.35(m,2H),1.29(d,J＝7.2Hz,3H)ppm.
实施例102
Figure BDA0003985067420001041
5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-3-(5-(((R)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基甲酰基)八氢并环戊二烯-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺异构体II.1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ7.79(dd,J＝6.4,2.4Hz,1H),7.43-7.39(m,1H),7.19(t,J＝9.2Hz,1H),4.64-4.57(m,1H),3.63-3.58(m,1H),3.56(s,3H),2.82-2.77(m,1H),2.62-2.58(m,2H),2.32-2.26(m,2H),2.14-2.03(m,2H),1.64-1.54(m,4H),1.28(d,J＝7.2Hz,3H)ppm.
实施例103
Figure BDA0003985067420001042
5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-3-(5-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基甲酰基)八氢并环戊二烯-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺异构体I.向5-(5-氨基-4-(3-氯-4-氟苯基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)八氢并环戊二烯-2-甲酸(80mg,0.19mmol)和(S)-1,1,1-三氟丙-2-胺盐酸盐(37mg,0.25mmol)的DMF(2mL)溶液中加入HATU(217mg,0.57mmol)和Et3N(58mg,0.57mmol)。将该反应在室温下搅拌2小时。原料消耗完后，将该反应用乙酸乙酯稀释，用H2O、然后用盐水洗涤，并经无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液减压浓缩，并将残余物通过制备型HPLC纯化，得到5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-3-(5-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基甲酰基)八氢并环戊二烯-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，为非对映异构体I和非对映异构体II的混合物。手性分离，得到5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-3-(5-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基甲酰基)八氢并环戊二烯-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(为非对映异构体I的混合物)和5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-3-(5-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基甲酰基)八氢并环戊二烯-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(为非对映异构体II的混合物)。TLC：67％乙酸乙酯/石油醚(Rf：0.3).MS计算值：515.2.实测值：516.3[M+1]+.1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ7.80(dd,J＝6.8,2.8Hz,1H),7.43-7.39(m,1H),7.19(t,J＝8.8Hz,1H),4.64-4.60(m,1H),3.56(s,3H),3.31-3.26(m,1H),2.81-2.77(m,1H),2.72-2.67(m,2H),2.33-2.26(m,2H),1.85-1.77(m,2H),1.70-1.63(m,2H),1.43-1.35(m,2H),1.29(d,J＝7.2Hz,3H)ppm.
实施例104
Figure BDA0003985067420001051
5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-3-(5-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基甲酰基)八氢并环戊二烯-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺异构体II.1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ7.79(dd,J＝6.8,2.8Hz,1H),7.43-7.39(m,1H),7.19(t,J＝9.2Hz,1H),4.64-4.57(m,1H),3.63-3.58(m,1H),3.56(s,3H),2.82-2.77(m,1H),2.61-2.59(m,2H),2.32-2.26(m,2H),2.14-2.03(m,2H),1.64-1.54(m,4H),1.28(d,J＝7.2Hz,3H)ppm.
实施例105
Figure BDA0003985067420001061
2-(5-(5-氨基-4-((3-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-羟基八氢并环戊二烯-2-基)-2,2-二氟乙酸乙酯.在60℃下，向Zn粉末(12eq,18.46mmol)在无水THF(40mL)中的混合物中加入2-溴-2,2-二氟乙酸乙酯(11eq,16.92mmol)，将混合物在Ar气氛中在60℃下搅拌0.5小时。将混合物冷却至45℃，加入5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-3-(5-氧代八氢并环戊二烯-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(600mg,1eq,1.54mmol)的无水THF(5mL)溶液。将混合物冷却至室温，并加入Et2AlCl(1.0M,1.1eq,1.69mmol)。将反应混合物在室温下搅拌6小时。将混合物用饱和的NH4Cl水溶液(40mL)淬灭，并用EtOAc(10mL x 3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，并真空浓缩。将该粗产物通过反相柱色谱法纯化，得到2-(5-(5-氨基-4-((3-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-羟基八氢并环戊二烯-2-基)-2,2-二氟乙酸乙酯，为白色固体。MS计算值；514.1.实测值：515.2[M+1]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.93(s,1H),7.92(dd,J＝7.0,2.6Hz,1H),7.55-7.47(m,1H),7.35(t,J＝9.0Hz,1H),5.98(s,2H),5.47(s,1H),4.26(q,J＝7.2Hz,1H),3.48(s,3H),3.42-3.30(m,1H),2.65-2.55(m,2H),2.17-2.07(m,2H),2.06-1.96(m,2H),1.85-1.73(m,2H),1.67(d,J＝14.0Hz,2H),1.25(t,J＝7.2Hz,3H)ppm.
实施例106
Figure BDA0003985067420001062
2-(5-(5-氨基-4-((3-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-羟基八氢并环戊二烯-2-基)-2,2-二氟乙酸.向2-(5-(5-氨基-4-((3-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-羟基八氢并环戊二烯-2-基)-2,2-二氟乙酸乙酯(130mg,1eq,0.25mmol)的MeOH(5mL)溶液中加入LiOH(10eq,2.53mmol)。在室温下，将该反应搅拌1小时。将反应混合物用1N HCl调节至pH 3，并用EtOAc(10mL x 3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，并真空浓缩。将残余物通过反相柱色谱法纯化，得到2-(5-(5-氨基-4-((3-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-羟基八氢并环戊二烯-2-基)-2,2-二氟乙酸，为白色固体。MS计算值：486.1.实测值：487.1[M+1]+.1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ7.81(dd,J＝6.6,2.6Hz,1H),7.44-7.37(m,1H),7.19(t,J＝9.0Hz,1H),3.59(s,3H),3.44-3.32(m,1H),2.80-2.66(m,2H),2.36-2.16(m,4H),1.96-1.83(m,2H),1.76(d,J＝14.0Hz,2H)ppm.
实施例107
Figure BDA0003985067420001071
5-氨基-3-(5-(2-氨基-1,1-二氟-2-氧代乙基)-5-羟基八氢并环戊二烯-2-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺。向2-(5-(5-氨基-4-((3-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-羟基八氢并环戊二烯-2-基)-2,2-二氟乙酸乙酯(100mg,1eq,0.19mmol)的MeOH(2mL)溶液中加入NH4OH(2mL)，并将该反应混合物在密封管中于70℃搅拌2小时。将反应混合物真空浓缩。将残余物通过反相柱色谱法纯化，得到白色固体5-氨基-3-(5-(2-氨基-1,1-二氟-2-氧代乙基)-5-羟基八氢并环戊二烯-2-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺。MS计算值：485.1.实测值：486.3[M+H]+.1H NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ8.93(s,1H),7.92(dd,J＝7.0,2.6Hz,1H),7.79(brs,1H),7.74(brs,1H),7.54-7.48(m,1H),7.35(t,J＝9.2Hz,1H),5.98(s,2H),5.19(s,1H),3.48(s,3H),3.42-3.34(m,1H),2.62-2.52(m,2H),2.17-2.00(m,4H),1.86-1.72(m,2H),1.62(d,J＝13.6Hz,2H)ppm.
中间体22
Figure BDA0003985067420001081
5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(六氢-1'H-螺[环氧乙烷-2,2'-并环戊二烯]-5'-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺。向2-甲基丙-2-醇钾(230mg,2.05mmol)的THF(30mL)溶液中加入三甲基碘化亚砜(450mg,2.05mmol)。在N2下，将混合物于RT搅拌1小时。然后将5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-3-(5-氧代八氢并环戊二烯-2-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(200mg,0.53mmol)加入到该混合物中，并在N2气氛下于60℃继续搅拌5小时。真空除去溶剂，并将产物通过使用1：1乙酸乙酯/石油醚的硅胶柱色谱法纯化，得到5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(六氢-1'H-螺[环氧乙烷-2,2'-并环戊二烯]-5'-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺。(200mg,96.6％)，为黄色固体。MS计算值：404.1；MS实测值：405.2[M+1]+.
中间体23
Figure BDA0003985067420001082
5-氨基-3-(5-(氨基甲基)-5-羟基八氢并环戊二烯-2-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺。向5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(六氢-1'H-螺[环氧乙烷-2,2'-并环戊二烯]-5'-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(200mg,0.495mmol)的THF(5mL)溶液中加入NH4OH(5mL)。将混合物在室温下搅拌过夜。除去溶剂，并将产物通过使用乙酸乙酯的硅胶柱色谱法纯化，得到5-氨基-3-(5-(氨基甲基)-5-羟基八氢并环戊二烯-2-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺，为白色固体。MS计算值：421.1；MS实测值：422.3[M+1]+.
中间体24
Figure BDA0003985067420001091
5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(5-羟基-5-((2,2,2-三氟乙酰氨基)甲基)八氢并环戊二烯-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺。在0℃下，向5-氨基-3-(5-(氨基甲基)-5-羟基八氢并环戊二烯-2-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(150mg,0.38mmol)、Et3N(76mg,0.76mmol)的THF(2mL)和DCM(2mL)溶液中加入三氟乙酸酐(88mg,0.42mmol)，并将该反应于室温搅拌2小时。将该反应用30mL水淬灭，并用乙酸乙酯(30mL x2)萃取。将有机层浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化，得到5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(5-羟基-5-((2,2,2-三氟乙酰氨基)甲基)八氢并环戊二烯-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺。MS计算值：517.2.MS实测值：518.2[M+1]+.
实施例108
Figure BDA0003985067420001092
5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-3-(2-(三氟甲基)-3',3a',4',5',6',6a'-六氢-1'H,4H-螺[噁唑-5,2'-并环戊二烯]-5'-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺。向5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(5-羟基-5-((2,2,2-三氟乙酰氨基)甲基)八氢并环戊二烯-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(60mg,0.12mmol)的THF(1mL)溶液中加入P2O5(50mg,0.35mmol)。将反应混合物在90℃下用微波辐射照射1小时。将该反应倒入到30mL的NaHCO3水溶液中，并用乙酸乙酯(30mL x 2)萃取。将有机层浓缩，并将残余物通过制备型HPLC纯化，得到5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-3-(2-(三氟甲基)-3',3a',4',5',6',6a'-六氢-1'H,4H-螺[噁唑-5,2'-并环戊二烯]-5'-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺。MS计算值：499.1.实测值：500.2[M+1]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.71(dd,J＝2.4,6.4Hz,1H),7.32-7.27(m,2H),7.12(t,J＝8.8Hz,1H),6.34(brs,1H),5.55(s,1H),5.25(s,2H),4.00(s,2H),3.58(s,3H),3.35-3.25(m,1H),3.15-3.05(m,1H),2.90-2.80(m,1H),2.64-2.55(m,1H),2.45-2.33(m,2H),2.18-2.11(m,1H),1.73-1.64(m,2H)ppm.
实施例109
Figure BDA0003985067420001101
5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(2-(4-氟苯基)-3',3a',4',5',6',6a'-六氢-1'H,4H-螺[噁唑-5,2'-并环戊二烯]-5'-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)：δ9.01(s,1H),7.98-7.91(m,3H),7.55-7.51(m,1H),7.38-7.27(m,3H),6.01(s,2H),3.83(s,2H),3.60(s,3H),3.45-3.39(m,1H),2.67(s,2H),2.22-2.16(m,2H),1.95-1.84(m,6H)ppm.
实施例110
Figure BDA0003985067420001102
5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(3',3a',4',5',6',6a'-六氢-1'H,4H-螺[噁唑-5,2'-并环戊二烯]-5'-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.93-7.90(dd,J＝7.2,2.4Hz,1H),7.53-7.51(m,1H),7.35(t,J＝8.8Hz,1H),5.97(s,2H),5.41(s,1H),3.70(d,J＝4.8,2H),3.42(s,3H),3.39-3.30(m,1H),3.10-3.08(m,1H),2.67-2.63(m,1H),2.45-2.38(m,1H),2.22-2.14(m,2H),1.99-1.95(m,1H),1.39-1.31(m,2H)ppm.
实施例111
Figure BDA0003985067420001111
5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-3-(2-(噻唑-4-基)-3',3a',4',5',6',6a'-六氢-1'H,4H-螺[噁唑-5,2'-并环戊二烯]-5'-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ7.92-7.90(m,1H),7.53-7.49(m,1H),7.35(t,J＝9.2Hz,1H),5.96(s,2H),5.37(s,1H),3.88-3.87(m,2H),3.48(s,3H),3.40-3.37(m,1H),3.10-3.08(m,1H),2.68-2.66(m,1H),2.49-2.44(m,1H),2.22-2.14(m,2H),2.02-1.98(d,J＝16Hz,1H),1.37-1.33(m,2H)ppm.
实施例112
Figure BDA0003985067420001112
5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-3-(2-(三氟甲基)六氢-1'H-螺[噁唑烷-5,2'-并环戊二烯]-5'-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺异构体I.向5-氨基-3-(5-(氨基甲基)-5-羟基八氢并环戊二烯-2-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(150mg,0.36mmol)的甲苯(2mL)溶液中加入1-乙氧基-2,2,2-三氟乙醛(71mg(81％纯度),0.39mmol)和PPTS(9mg,0.036mmol)。将该反应溶液于90℃搅拌1小时。原料消耗完后，真空除去挥发物，并将产物通过制备型HPLC纯化，得到5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-3-(2-(三氟甲基)六氢-1'H-螺[噁唑烷-5,2'-并环戊二烯]-5'-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，为异构体I和异构体II的混合物。手性分离，得到5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-3-(2-(三氟甲基)六氢-1'H-螺[噁唑烷-5,2'-并环戊二烯]-5'-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺异构体I和5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-3-(2-(三氟甲基)六氢-1'H-螺[噁唑烷-5,2'-并环戊二烯]-5'-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺异构体II。TLC：9％MeOH/DCM(Rf：0.3).MS计算值：501.2.MS实测值：502.2[M+1]+.1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ7.80(dd,J＝6.4,2.4Hz,1H),7.43-7.39(m,1H),7.19(t,J＝9.2Hz,1H),4.92-4.88(m,1H),3.56(s,3H),3.44-3.40(m,1H),2.93(dd,J＝116,11.6Hz,2H),2.55-2.53(m,2H),2.33-2.28(m,2H),1.93-1.61(m,6H)ppm.
实施例113
Figure BDA0003985067420001121
5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-3-(2-(三氟甲基)六氢-1'H-螺[噁唑烷-5,2'-并环戊二烯]-5'-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺异构体II.1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ7.80(dd,J＝6.8,2.4Hz,1H),7.43-7.39(m,1H),7.19(t,J＝8.8Hz,1H),4.92-4.88(m,1H),3.56(s,3H),3.44-3.40(m,1H),2.94(dd,J＝116,11.6Hz,2H),2.55-2.54(m,2H),2.33-2.28(m,2H),1.94-1.61(m,6H)ppm.
Figure BDA0003985067420001122
Figure BDA0003985067420001131
中间体25
Figure BDA0003985067420001141
5-(三氟甲基磺酰氧基)-3,3a,6,6a-四氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯.在-78℃下，用30分钟的时间将LiHMDS(60mL,60mmol,1.0M的THF溶液)缓慢地加入到5-氧代六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(4.5g,20mmol)的无水THF(50mL)溶液中。缓慢地加入1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺酰基)甲磺酰胺(14.3g,40mmol)的THF(30mL)溶液，并将该混合物搅拌2小时。将反应混合物温热至室温，并用NH4Cl(水溶液)淬灭。将该溶液用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，浓缩，并通过使用5-10％乙酸乙酯/石油醚(v/v)的硅胶柱色谱法纯化，得到化合物5-(三氟甲基磺酰氧基)-3,3a,6,6a-四氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(4.5g,63％)，为淡黄色固体。TLC：30％乙酸乙酯/石油醚(Rf：0.3).
中间体26
Figure BDA0003985067420001142
5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,3a,6,6a-四氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯.在N2气氛下，将5-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-3,3a,6,6a-四氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(4.5g,12.6mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(4.2g,16.4mmol)、Pd(dppf)Cl2(182.9mg,0.25mmol)和磷酸钾(3.5g,16.4mmol)的二噁烷(80mL)溶液于80℃搅拌16小时。然后将该反应通过硅藻土垫过滤，并将滤饼用乙酸乙酯(20mL x2)洗涤。将滤液真空浓缩，并将粗产物5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,3a,6,6a-四氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯不经进一步纯化用于下一步。
中间体27
Figure BDA0003985067420001151
5-(5-氨基-4-(3-氯-4-氟苯基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3,3a,6,6a-四氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯.向粗品5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,3a,6,6a-四氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(12.6mmol)的二噁烷/H2O(80mL/16mL)溶液中加入磷酸钾(3.5g,16.4mmol)、Pd(dppf)Cl2((182.9mg,0.25mmol)和5-氨基-3-溴-1-甲基-吡唑-4-甲酸乙酯(4.4g,12.6mmol)。将该反应在N2气氛下于80℃搅拌4小时。将混合物用H2O淬灭，并用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取。将有机层真空浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到5-(5-氨基-4-(3-氯-4-氟苯基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3,3a,6,6a-四氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(3.2g,53.4％，两步)。MS计算值：475.2；实测值：420.2[M+-55].
中间体28
Figure BDA0003985067420001152
5-(5-氨基-4-((3-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯.向5-(5-氨基-4-(3-氯-4-氟苯基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3,3a,6,6a-四氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(3.1g,6.5mmol)的THF(90mL)溶液中加入10％Pd/C(1g,含有67％H2O)。将该反应在H2气氛(1atm.)下于15℃搅拌15分钟然后过滤。将滤液浓缩，并将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到5-(5-氨基-4-((3-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯，为白色固体。TLC；50％乙酸乙酯/石油醚(Rf：0.3).MS计算值：477.2；实测值：422.3[M+-55].1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.98(s,1H),7.91(dd,J＝6.8,2.4Hz,1H),7.54-7.50(m,1H),7.34(t,J＝9.6Hz,1H),5.98(s,2H),3.59-3.52(m,1H),3.49(s,3H),3.32(s,2H),3.14-3.10(m,2H),2.61-2.57(m,2H),2.21-2.14(m,2H),1.56-1.48(m,2H),1.38(s,9H)ppm.
中间体29
Figure BDA0003985067420001161
5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-3-(八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺。将5-(5-氨基-4-(3-氯-4-氟苯基氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(3g,6.3mmol)的2M HCl/二噁烷(30mL)溶液在室温下搅拌1小时。将该反应浓缩，并用DCM稀释。将该DCM溶液用NaHCO3调节至pH 8～9，并用DCM(30mL x 3)萃取。将有机层干燥并浓缩。将残余物通过反相柱色谱法纯化，得到5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-3-(八氢环戊二烯并[c]吡咯-5-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(2.1g,84％)，为白色固体。TLC：10％MeOH/DCM(Rf：0.4)；MS计算值：377.2；实测值：378.2[M++1]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.97(s,1H),7.91(dd,J＝6.8,2.8Hz,1H),7.53-7.51(m,1H),7.34(t,J＝9.2Hz,1H),5.97(s,2H),3.55-3.53(m,1H),3.49(s,3H),3.44-3.41(m,3H),3.22-3.14(m,1H),2.57(s,3H),2.19-2.13(m,2H),1.52-1.50(m,1H),1.34-1.32(m,1H)ppm.
Figure BDA0003985067420001162
Figure BDA0003985067420001171
Figure BDA0003985067420001181
Figure BDA0003985067420001191
Figure BDA0003985067420001201
Figure BDA0003985067420001211
Figure BDA0003985067420001221
Figure BDA0003985067420001231
中间体30
Figure BDA0003985067420001241
2-溴-3-羟基双环[3.2.0]庚-6-酮.向3-羟基双环[3.2.0]庚-6-酮(11.0g,101mmol)的丙酮(100mL)和水(30mL)溶液中分批加入NBS(23.0g,130mmol)。将反应混合物在室温下搅拌20小时，并将焦亚硫酸钠水溶液(80mL；10％w/w)加入到该溶液中，直至最初的黄色褪去。减压除去丙酮。将残余物(水中的白色沉淀)重新溶解在EtOAc(500mL)中，并用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤两次。将有机层干燥(MgSO4)，减压浓缩，并将残余物通过在EtOAc(50mL)和PE(100mL)中结晶来纯化，得到为白色晶体的2-溴-3-羟基双环[3.2.0]庚-6-酮。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ4.64(d,J＝4.0Hz,1H),4.32(s,1H),3.78-3.83(m,1H),3.19-3.34(m,3H),2.65(brs,1H),2.48-2.55(m,1H),2.26(d,J＝14.8Hz,1H)ppm.
中间体31
Figure BDA0003985067420001242
3-羟基双环[3.2.0]庚-6-酮.在氮气下，向2-溴-3-羟基双环[3.2.0]庚-6-酮(11.0g,54mmol)的无水甲苯(100mL)溶液中加入正三丁基氢化锡(23.0g,81mmol)和AIBN(30mg,0.2mmol)。将反应混合物加热至80℃持续1小时，冷却至室温并减压浓缩，得到黄色液体。将锡残余物通过在乙腈(200mL)和己烷(150mL)之间分配来除去，并将乙腈层用己烷(4x150mL)萃取。将合并的己烷层减压蒸发，并将该粗产物通过使用PE/EtOAc(2：1,v/v)的硅胶色谱法纯化，得到白色结晶的3-羟基双环[3.2.0]庚-6-酮。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ4.54(brs,1H),3.58-3.64(m,1H),3.17-3.25(m,1H),3.01-3.07(m,1H),2.89-2.93(m,1H),2.13-2.28(m,2H),1.83-1.98(m,3H)ppm.
中间体32
Figure BDA0003985067420001243
螺[双环[3.2.0]庚烷-6,2'-[1,3]二氧戊环]-3-醇.向3-羟基双环[3.2.0]庚-6-酮(6.5g,51mmol)的甲苯(150mL)溶液中加入乙二醇(5mL)和TsOH(30mg)。然后将混合物回流并搅拌过夜。冷却至室温后，将混合物用饱和的碳酸氢钠溶液(50ml)淬灭。分离该甲苯相并浓缩成残余物。将残余物通过使用PE/EtOAc(3：1,v/v)的硅胶色谱法纯化，得到螺[双环[3.2.0]庚烷-6,2'-[1,3]二氧戊环]-3-醇，为澄清油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ4.38-4.40(m,1H),3.87-3.95(m,4H),3.55(d,J＝8.0Hz,1H),2.98-3.03(m,1H),2.56-2.66(m,2H),2.32-2.37(m,1H),2.01-2.05(m,1H),1.82-1.83(m,2H)ppm.
中间体33
Figure BDA0003985067420001251
螺[双环[3.2.0]庚烷-6,2'-[1,3]二氧戊环]-3-酮.向螺[双环[3.2.0]庚烷-6,2'-[1,3]二氧戊环]-3-醇(2.0g,11mmol)的DCM(100mL)溶液中加入PCC(9.5g,44mmol)和NaOAc(1.8g,22mmol)。然后将混合物回流并搅拌过夜。蒸发溶剂，并将残余物通过用PE/EtOAc(5：1,v/v)的硅胶色谱法纯化，得到螺[双环[3.2.0]庚烷-6,2'-[1,3]二氧戊环]-3-酮(2.1g,67％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ3.79-3.94(m,4H),3.17-3.22(m,1H),2.68-2.79(m,2H),2.43-2.54(m,2H),2.17-2.35(m,2H),2.02-2.08(m,1H)ppm.
中间体34
Figure BDA0003985067420001252
三氟甲磺酸螺[双环[3.2.0]庚[2]烯-6,2'-[1,3]二氧戊环]-3-基酯.在-78℃下，向螺[双环[3.2.0]庚烷-6,2'-[1,3]二氧戊环]-3-酮(2.0g,12mmol)的THF(100mL)溶液中加入LiHMDS(15mmol,1M,15mL)。将反应混合物于-78℃搅拌1小时，然后滴加1,1,1-三氟-N-苯基-N-(三氟甲基磺酰基)甲磺酰胺(5.4g,15mmol)的THF(25mL)溶液。将反应混合物温热至室温并搅拌过夜。蒸发溶剂，并将残余物通过使用PE/EA＝5/1(v/v)的硅胶柱色谱法纯化，得到三氟甲磺酸螺[双环[3.2.0]庚[2]烯-6,2'-[1,3]二氧戊环]-3-基酯(2.7g,75％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ5.66-5.69(m,1H),3.80-3.97(m,4H),3.47-3.50(m,1H),2.59-2.87(m,3H),2.23-2.43(m,2H)ppm.
中间体35
Figure BDA0003985067420001261
4,4,5,5-四甲基-2-(螺[双环[3.2.0]庚[2]烯-6,2'-[1,3]二氧戊环]-3-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷.在N2气氛下，将三氟甲磺酸螺[双环[3.2.0]庚[2]烯-6,2'-[1,3]二氧戊环]-3-基酯(2.7g,9mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(2.5g,10mmol)、Pd(dppf)Cl2(292mg,0.4mmol)和乙酸钾(2.0g,20mmol)在二噁烷(50mL)中的混合物于80℃搅拌4小时。将该反应通过硅藻土垫过滤，将滤饼用EtOAc(10mL x 3)洗涤。将滤液真空浓缩，并将残余物通过使用PE/EA＝5/1(v/v)的硅胶柱色谱法纯化，得到化合物4,4,5,5-四甲基-2-(螺[双环[3.2.0]庚[2]烯-6,2'-[1,3]二氧戊环]-3-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ6.40-6.46(m,1H),3.83-3.96(m,4H),3.55-3.57(m,1H),2.35-2.69(m,4H),2.05-2.13(m,1H),1.24-1.30(m,12H)ppm.
中间体36
Figure BDA0003985067420001262
5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-3-(螺[双环[3.2.0]庚[2]烯-6,2'-[1,3]二氧戊环]-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺。在N2气氛下，将4,4,5,5-四甲基-2-(螺[双环[3.2.0]庚[2]烯-6,2'-[1,3]二氧戊环]-3-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(2.2g,7.9mmol)、5-氨基-3-溴-N-(3-氯-4-氟-苯基)-1-甲基-吡唑-4-甲酰胺(2.7g,7.9mmol)、K3PO4(3.1g,14.5mmol)和Pd(dppf)Cl2(530mg,0.7mmol)在二噁烷(60mL)和H2O(3mL)中的混合物于100℃搅拌过夜。真空除去溶剂，并将残余物通过使用PE/EA＝3/1(v/v)的硅胶柱色谱法纯化，得到化合物5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-3-(螺[双环[3.2.0]庚[2]烯-6,2'-[1,3]二氧戊环]-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(1.7g,51％产率)，为黄色固体。TLC：50％PE/EA(v/v)(Rf：0.4),MS计算值：418.2；实测值：419.2[M+1]+.
中间体37
Figure BDA0003985067420001271
5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-3-(螺[双环[3.2.0]庚烷-6,2'-[1,3]二氧戊环]-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺。将5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-3-(螺[双环[3.2.0]庚[2]烯-6,2'-[1,3]二氧戊环]-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(850mg,2.0mmol)和Pt/C(100mg)在甲醇(100mL)中的混合物在H2下在室温下搅拌2天。将混合物用硅藻土垫过滤，将滤液浓缩，得到黄色固体的化合物5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-3-(螺[双环[3.2.0]庚烷-6,2'-[1,3]二氧戊环]-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，将其不经进一步纯化直接用于下一步。TLC：50％PE/EA(v/v)(Rf：0.4),MS计算值：420.8；实测值：421.2[M+1]+.
实施例137
Figure BDA0003985067420001272
5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-3-(6-氧代双环[3.2.0]庚-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺。向5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-3-(螺[双环[3.2.0]庚烷-6,2'-[1,3]二氧戊环]-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(850mg,2.0mmol)的丙酮(20mL)溶液中加入水(1.0mL)和TsOH(172mg,1.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用饱和的碳酸氢钠溶液(5mL)淬灭，并减压浓缩成残余物。将残余物通过使用PE/EA＝1/1(v/v)的硅胶柱色谱法纯化，得到化合物5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-3-(6-氧代双环[3.2.0]庚-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，为白色固体。MS计算值：376.8；实测值：377.2[M+1]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.00(s,1H),7.89(dd,J＝2.8,6.8Hz,1H),7.51-7.55(m,1H),7.35(t,J＝9.2Hz,1H),6.00(s,2H),3.77-3.81(m,1H),3.61-3.67(m,1H),3.47(s,3H),3.05-3.12(m,1H),2.78-2.83(m,1H),2.58-2.65(m,1H),2.30-2.37(m,1H),2.02-2.11(m,2H),1.77-1.84(m,1H)ppm.
实施例138
Figure BDA0003985067420001281
(E)-5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(6-(羟基亚氨基)双环[3.2.0]庚-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺。将5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-3-(6-氧代双环[3.2.0]庚-3-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(350mg,0.9mmol)、NH2OH.HCl(67mg,1.0mmol)、NaHCO3(168mg,2.0mmol)在甲醇(25mL)中的混合物于50℃搅拌过夜。蒸发溶剂，并将残余物通过使用DCM/MeOH＝10/1(v/v)的硅胶色谱法纯化，得到化合物(E)-5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(6-(羟基亚氨基)双环[3.2.0]庚-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺，为白色固体。MS计算值：391.8；实测值：392.2[M+1]+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ10.05(brs,1H),9.00(s,1H),7.89-7.91(m,1H),7.50-7.54(m,1H),7.35(t,J＝5.2Hz,1H),5.98(s,2H),3.56-3.65(m,1H),3.32-3.44(m,4H),2.79-2.90(m,1H),2.66-2.70(m,1H),2.41-2.48(m,1H),2.15-2.33(m,2H),1.89-2.00(m,1H),1.66-1.73(m,1H)ppm.
方案1
Figure BDA0003985067420001282
Figure BDA0003985067420001283
Figure BDA0003985067420001291
方案2
Figure BDA0003985067420001292
Figure BDA0003985067420001293
Figure BDA0003985067420001301
方案3
Figure BDA0003985067420001302
Figure BDA0003985067420001303
Figure BDA0003985067420001311
Figure BDA0003985067420001321
方案4
Figure BDA0003985067420001322
步骤1.5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-((2s,3aR,5r,6aS)-5-羟基-5-(1-甲基-3-硝基-1H-吡唑-5-基)八氢并环戊二烯-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺的合成：在-78℃下，在Ar下，向1-甲基-3-硝基-1H-吡唑(0.488g,3.8mmol)的无水THF(8mL)溶液中以一批加入LTMP(2.0mL,3.8mmol)。将混合物于-78℃搅拌0.5小时后，加入化合物4-1(0.15g,0.38mmol)的THF(1mL)溶液，并于室温搅拌2小时。将该溶液通过用NH4Cl水溶液淬灭，并用EA(20mL x 2)萃取，用盐水(20mL)洗涤然后浓缩，并通过制备型HPLC纯化，得到化合物4-2(148mg,74％)，为白色固体。TLC：10％MeOH/DCM(Rf：0.4)；MS计算值：517.2；实测值：518.2[M+1]+.1H NMR(400Hz,DMSO-d6)：δ8.93(s,1H),7.93-7.90(dd,J＝6.8Hz,2.8Hz,1H),7.53-7.49(m,1H),7.34(t,J＝9.2Hz,1H),6.93(s,1H),5.98(s,2H),5.53(s,1H),4.03(s,3H),3.50(s,3H),3.44-3.22(m,1H),2.51-2.49(m,2H),2.27-219(m,4H),2.07-1.89(m,2H),1.89-1.76(m,2H)ppm.
步骤2.5-氨基-3-((2s,3aR,5r,6aS)-5-(3-氨基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-羟基八氢并环戊二烯-2-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(实施例155)的合成：向化合物4-2(148mg,0.28mmol)的1,4-二噁烷(5mL)溶液中加入Pd/C(70mg)。然后将烧瓶抽空并用H2回填。将该溶液于室温搅拌1小时。然后将混合物过滤并浓缩。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到白色固体的实施例155(36mg,25％)。TLC：65％EA/PE(v/v)(Rf：0.3)；MS计算值：487.2；实测值：488.19[M+1]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.91(s,1H),7.93-7.91(m,1H),7.52-7.49(m,1H),7.34(t,J＝9.0Hz,1H),5.99(s,2H),5.24(s,1H),5.03(s,1H),4.33(s,2H),3.62(s,3H),3.49(s,3H),3.46-3.40(m,1H),2.50-2.49(m,2H),2.15-2.06(m,4H),1.81-1.71(m,4H)ppm.
方案5
Figure BDA0003985067420001331
步骤1.4-溴-1-(吡咯烷-1-基甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(5-2)的合成：向化合物5-1(15.0g,70.0mmol)的EtOH(200mL)溶液中加入吡咯烷(4.98g,70.0mmol)，将该反应在室温下搅拌，并加入HCHO(11.4mL,140.0mmol,37％的H2O溶液)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。真空浓缩后，残余物得到粗品化合物5-2(20.5g,98％产率)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ7.58(s,1H),5.04(s,2H),2.69(m,4H),1.77(m,4H)ppm.
步骤2.5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(5-羟基-5-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)八氢并环戊二烯-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(实施例156)的合成：在-78℃下，向化合物5-2(5.96g,20.0mmol)的乙醚(30mL)溶液中滴加t-BuLi(15.4mL,20.0mmol,1.3M)(约1分钟)。将反应混合物于-78℃搅拌5分钟，然后加入化合物4-1(391mg,1.0mmol)。将混合物于-78℃搅拌2小时，加入饱和的NH4Cl水溶液，浓缩，并通过快速色谱法(MeOH的DCM溶液,0～15％)纯化，得到粗产物。将粗品通过制备型HPLC纯化，得到实施例156(156mg,30％产率)，为白色固体。MS计算值：526.2；实测值：528.0[M+2]+.1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ7.80(dd,J＝6.8,2.4Hz,1H),7.71(s,1H),7.43–7.36(m,1H),7.18(t,J＝9.2Hz,1H),3.55(s,3H),3.47–3.38(m,1H),2.69–2.57(m,2H),2.39–2.25(m,4H),1.97–1.83(m,4H)ppm.
方案6
Figure BDA0003985067420001341
步骤1.磷酸(4-(5-(5-氨基-4-((3-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-羟基八氢并环戊二烯-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基酯二叔丁酯(6-1)的合成：向实施例156(80mg,0.15mmol)的DMSO(1.5mL)溶液中加入磷酸(氯甲基)酯二叔丁酯(58mg,0.225mmol)和Cs2CO3(54mg,0.165mmol)，将该反应于25℃搅拌6小时。将混合物通过制备型HPLC纯化，得到化合物6-1(75mg,67％产率)，为白色固体。MS计算值：748.3；实测值：730.8[M-H2O].1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.98(s,1H),7.97(s,1H),7.90(dd,J＝6.8,2.4Hz,1H),7.55–7.48(m,1H),7.34(t,J＝9.2Hz,1H),5.98(s,2H),5.92–5.75(m,2H),4.97(s,1H),3.50(s,3H),3.44–3.37(m,1H),2.57–2.47(m,2H),2.20–2.01(m,4H),1.87–1.71(m,4H),1.37(s,18H)ppm.
步骤2.磷酸氢(4-(5-(5-氨基-4-((3-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-羟基八氢并环戊二烯-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基酯叔丁酯(6-2)的合成：向化合物6-1(115mg,0.154mmol)的iPrOH(4mL)溶液中加入NaOAc(101mg,1.23mmol)的H2O(2mL)溶液和AcOH(230mg,3.85mmol)。将反应混合物于60℃搅拌4小时，然后将混合物冷却至0℃，并将生成的混合物用2M NaOH水溶液调节至pH 8～9。将残余物浓缩，并通过制备型HPLC纯化，得到化合物6-2(70mg,66％产率)，为白色固体。MS计算值：692.2；实测值：694.0[M+2]+.1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ7.92(s,1H),7.80(dd,J＝6.8,2.4Hz,1H),7.45–7.35(m,1H),7.19(t,J＝9.2Hz,1H),5.71(d,J＝10.8Hz,2H),3.55(s,3H),3.49–3.40(m,1H),2.70–2.58(m,2H),2.37–2.25(m,4H),1.97–1.79(m,4H),1.35(s,9H)ppm.
步骤3.磷酸(4-(5-(5-氨基-4-((3-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-羟基八氢并环戊二烯-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基酯二钠(实施例157)的合成：向化合物6-2(70mg,0.10mmol)的AcOH/H2O(1.2mL,v/v,5：1)溶液中，将反应混合物于30℃搅拌10小时，然后加入冰水(2mL)。将生成的混合物用6N NaOH水溶液调节至pH8～9。将残余物浓缩，并通过制备型HPLC纯化，得到实施例157(20mg,29％产率)，为白色固体。MS计算值：680.1；实测值：636.8[M-2Na+2]+.1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ7.97(s,1H),7.82(dd,J＝6.8,2.4Hz,1H),7.42–7.36(m,1H),7.19(t,J＝9.2Hz,1H),5.72(d,J＝9.6Hz,2H),3.55(s,3H),3.50–3.42(m,1H),2.69–2.58(m,2H),2.39–2.25(m,4H),1.95–1.80(m,4H)ppm.
方案7
Figure BDA0003985067420001361
步骤1.(2,5,8,11,14,17,20,23-八氧杂二十五烷-25-基)碳酸氯甲基酯(7-2)的合成：向化合物7-1(768mg,2mmol)和Et3N(404mg,4mmol)的DCM(15mL)溶液中加入氯甲酸氯甲酯(384mg,3mmol)。将该溶液于室温搅拌过夜。将混合物通过用水(20ml)淬灭，并用DCM(15mL x 3)萃取。将有机溶剂真空浓缩，并将残余物通过色谱法(20g硅胶)纯化，用10-55％(v/v)的EA的PE溶液洗脱，得到化合物7-2(280mg,29％)，为无色液体。TLC：50％EA/PE(Rf：0.25).
步骤2.(2,5,8,11,14,17,20,23-八氧杂二十五烷-25-基)碳酸(4-((2r,3aR,5s,6aS)-5-(5-氨基-4-((3-氯-4-氟苯基)氨基甲酰基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-羟基八氢并环戊二烯-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)甲基酯(实施例158)的合成：向实施例156(105mg,0.2mmol)和Et3N(40.4mg,0.4mmol)的DCM(5mL)溶液中加入化合物7-2(143mg,0.3mmol)。将该溶液在室温下搅拌过夜。将混合物通过用水(10ml)淬灭，并用DCM(10mL x3)萃取。将有机溶剂真空浓缩，并将残余物通过制备型HPLC纯化，得到实施例158(20mg,10％)，为黄色油状物。TLC：10％MeOH/DCM(v/v)(Rf：0.35)；MS计算值：966.3；实测值：966.8[M+1]+.
以下实施例容易地通过遵循上述类似的合成路线用相应的起始物料合成：
Figure BDA0003985067420001371
Figure BDA0003985067420001381
Figure BDA0003985067420001391
Figure BDA0003985067420001401
Figure BDA0003985067420001411
Figure BDA0003985067420001421
Figure BDA0003985067420001431
Figure BDA0003985067420001441
Figure BDA0003985067420001451
Figure BDA0003985067420001461
Figure BDA0003985067420001471
VI.生物数据
测量测试化合物对来自HepAD38细胞的病毒产生的活性的分析
使用0.25％胰蛋白酶-EDTA(Invitrogen，目录号：25200-056)剥离HepAD38细胞，所述细胞生长在含有生长培养基(DMEM/F12(1:1)(Hyclone，目录号：SH30023.02)、1X Pen/Strep(Invitrogen，目录号：15140-122)、10％FBS(Tissue Culture Biologics，目录号：101)、250μg/mL G418(Alfa Aesar，目录号：J62671)、1μg/mL四环素(Tetracycline)(Teknova，目录号：T3320))的T-150烧瓶(Corning，目录号：430825)中。然后向混合物中加入无四环素处理培养基(15mL DMEM/F12(1:1))、1x Pen/step、Tet系统许可的2％FBS(Clontech，目录号：631106)，转移至50ml圆锥管(Falcon，目录号：21008-918)中并在1300rpm下旋转5min。然后使用50mL 1X DPBS(Invitrogen，目录号：14190-136)再悬浮/洗涤粒化细胞2次并使用50mL处理培养基处理两次。然后使用10mL处理培养基再悬浮HepAD38细胞，冲洗并计数。在180μL处理培养基中，将96孔透明底部TC板(Corning，目录号：3904)的孔的以50,000细胞/孔进行接种，且向处理培养基中添加20μL 10％DMSO(Sigma，目录号：D4540)作为对照或测试化合物于10％DMSO中的10X溶液直至最终化合物浓度(始于10μM)，且将板在37℃下在5％CO2孵育器中孵育5天。
随后，通过HBV核心序列的定量PCR(qPCR)分析病毒载量产生。制备含有正向引物HBV-f 5'-CTGTGCCTTGGGTGGCTTT-3’(IDT DNA)、反向引物HBV-r 5'-AAGGAAAGAAGTCAGAAGGCAAAA-3'(IDT DNA)、荧光TaqMantm探针HBV探针5'-FAM/AGCTCCAAA/ZEN/TTCTTTATAAGGGTCGATGTC/3IABkFQ-3'(IDT DNA)、10μL/孔
Figure BDA0003985067420001472
qPCR
Figure BDA0003985067420001473
(Quanta Biosciences，目录号：95114-05K)和6μL/孔DEPC水(Alfa Aesar，目录号：J62087)的PCR反应混合物。将4μL上清液添加至qPCR板(Applied Biosytems，目录号：4309849)中的16μL反应混合物中，使用膜(Applied Biosystems，目录号：4311971)密封，离心数秒，且随后在Applied BiosystemsVIIA7上运行。将PCR混合物在45℃下孵育5min，然后在95℃下孵育10min，随后在95℃下孵育10秒和60℃下孵育20秒，实施40个循环。针对已知HBV DNA标准通过使用ViiATM 7软件来量化病毒载量。对含有经处理细胞的孔的上清液中的病毒载量与来自DMSO对照孔(每板≥3)的上清液中的病毒载量进行比较。使用经改良的CellTiter-Glo荧光细胞活力分析(Promega，目录号：G7573)实施细胞活力分析。以1:1比例混合适当量的CellTiter-Glo(CTG)1X DPBS，将100uL混合物添加至每一孔中，随后在不触碰细胞表面下完全去除每一孔中的所有上清液。将板在室温下在定轨振荡器上孵育10min，且然后使用读板仪(TECANM1000或Envision)读取板。通过4参数非线性逻辑回归模型(GraphPad Prism或Dotmatics)的曲线拟合来计算EC50或CC50值。CC50值皆＞10μM。
表1给出了本发明的示例性化合物的病毒载量降低EC50值并且以下面的范围分组：A指示EC50≤0.010μM；B指示EC50>0.010且≤0.050μM；C指示EC50>0.050且≤0.500μM；且D指示EC50>0.500μM
表1.本发明的示例性化合物的病毒载量降低
Figure BDA0003985067420001481
Figure BDA0003985067420001491
Figure BDA0003985067420001501
Figure BDA0003985067420001511
Figure BDA0003985067420001521
Figure BDA0003985067420001531
Figure BDA0003985067420001541
Figure BDA0003985067420001551
Figure BDA0003985067420001561
表2给出了本发明的示例性化合物的病毒载量降低EC50值并且以下面的范围分组：A指示EC50<0.1μM；B指示EC50≥0.1至<1.0μM；C指示EC50≥1.0至<10μM。
表2.本发明的示例性化合物的病毒载量降低
Figure BDA0003985067420001562
实施例的立体化学
AIA-225
Figure BDA0003985067420001571
5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(5-羟基-5-(甲硫基甲基)八氢并环戊二烯-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺。向5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(六氢-1'H-螺[环氧乙烷-2,2'-并环戊二烯]-5'-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(200mg,0.495mmol)的THF/H2O(6mL/2mL)溶液中加入NaSMe(138.6mg,1.98mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。除去溶剂，并将粗产物通过使用3：1石油醚/乙酸乙酯的硅胶柱色谱法纯化，得到5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(5-羟基-5-(甲硫基甲基)八氢并环戊二烯-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(100mg,44.7％)，为黄色固体。MS(m/z)：计算值：452.1,实测值：452.2[M+1]+.
AIA-227-1,AIA-227-2
Figure BDA0003985067420001572
5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-((2r,5r)-5-羟基-5-(甲基磺酰基甲基)八氢并环戊二烯-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(AIA-227-1)和5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-((2s,5s)-5-羟基-5-(甲基磺酰基甲基)八氢并环戊二烯-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(AIA-227-2).向5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(5-羟基-5-(甲硫基甲基)八氢并环戊二烯-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(100mg,0.22mmol)的DCM(5mL)溶液中加入m-CPBA(114.8mg,0.66mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。除去溶剂，并将粗物质通过使用3：1(v/v)DCM/MeOH的硅胶柱色谱法纯化，得到AIA-227(40mg,37.3％)，为白色固体。MS(m/z)：计算值：484.1,实测值：484.3[M+1]+。将AIA-227通过SFC分离，得到白色固体的AIA-227-1(4mg)和白色固体的AIA-227-2(4mg)。AIA-227-1：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.95(s,1H),7.91(dd,J＝6.8,2.4Hz,1H),7.54-7.50(m,1H),7.35(t,J＝9.2Hz,1H),5.97(s,2H),4.79(s,1H),3.59-3.53(m,1H),3.49(s,3H),3.35(s,2H),2.97(s,3H),2.67-2.60(m,2H),2.18-2.12(m,2H),2.07-2.02(m,2H),1.45-1.36(m,4H)ppm.AIA-227-2：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.94(s,1H),7.91(dd,J＝2.8,2.4Hz,1H),7.53-7.49(m,1H),7.34(t,J＝9.2Hz,1H),5.97(s,2H),4.87(s,1H),3.49(s,3H),3.43-3.35(m,1H),3.25(s,2H),2.97(s,3H),2.49(s,2H),2.15-2.09(m,2H),2.02-1.97(m,2H),1.73-1.60(m,4H)ppm.
AIA-227-2
Figure BDA0003985067420001581
5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-((2s,5s)-5-羟基-5-(甲基磺酰基甲基)八氢并环戊二烯-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺的另一种合成。在-78℃下，向二甲基砜(77.0g,818.7mmol)的THF(800mL)溶液中滴加n-BuLi(327.5mL,818.7mmol,2.5M)。将所得溶液温热至-20℃并搅拌1小时。将该反应冷却至-78℃，并用2小时的时间加入AIA-002(40.0g,102.3mmol)的无水四氢呋喃(1200mL)溶液。将混合物温热至室温并搅拌另外4小时。将反应混合物用饱和的氯化铵水溶液(200mL)淬灭。除去溶剂，随后用水稀释，用乙酸乙酯(3x200mL)萃取，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗产物。将该粗产物通过使用0-5％(v/v)甲醇的DCM溶液的柱色谱法和碱性制备型HPLC纯化，得到5-氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-3-((2s,5s)-5-羟基-5-(甲基磺酰基甲基)八氢并环戊二烯-2-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(26.0g,52.4％)，为白色固体。MS(m/z)：计算值：484.1,实测值：485.2[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.96(s,1H),7.92(dd,J＝6.8,2.8Hz,1H),7.54-7.50(m,1H),7.35(t,J＝8.8Hz,1H),5.98(s,2H),4.88(s,1H),3.49(s,3H),3.42-3.37(m,1H),3.25(s,2H),2.97(s,3H),2.15-2.10(m,2H),2.03-1.97(m,2H),1.73-1.60(m,4H)ppm.
在挥发20天后，从EtOH获得尺寸为0.08x0.10x0.20mm的化合物AIA-227-2的晶体，该晶体用于X射线衍射数据采集。在室温下在Bruker SMART CCD区域-检测衍射仪上使用CuKα辐射通过
Figure BDA0003985067420001593
扫描模式来收集数据。收集10846个反射，其中3754个反射是独特的(Rint＝0.0507)。
该晶体属于单斜晶体系统，其具有空间群P21/c。单位晶胞参数如下：a＝6.6143(3)，b＝14.0381(8)，
Figure BDA0003985067420001591
α＝γ＝90.0°，β＝97.702(3)°，
Figure BDA0003985067420001592
Z＝4。
通过直接方法解析结构，并且针对F2通过全矩阵最小平方方法使用SHELXTL程序来精修所有非H原子。将所有H原子均置放在几何理想位置上并且强制其浮在其母原子上。使用多扫描吸收校正方法，并且最大和最小透射参数分别为0.7531和0.6017。最终R、wR2、GOF分别是0.0457、0.1293和1.024。
在不对称单元中存在一个C21H26FClN4O4S分子并且可以在其间发现氢键，氢键在晶体结构的稳定堆积中发挥重要作用。
化合物AIA-227-2的ORTEP图呈现在图1中。化合物AIA-227-2的相对立体化学图展示在图2中。对相关实施例的化学结构中所描绘的立体化学是基于此指定。
通过引用并入本文
出于所有目的，本文中提及的所有出版物和专利，包括下面列出的那些，均通过引用全文并入本文，就如同每个单独的出版物或专利都被具体地和单独地通过引用并入一样。在有冲突的情况下，以本申请(包括本文的任何定义)为准。
等价物
虽然已经讨论了本公开的特定实施方案，但是以上说明书是说明性的且不是限制性的。通过阅读本说明书，本公开的许多变化对于本领域技术人员将变得显而易见。本公开的全部范围应该通过参考权利要求书，及其等价物的全部范围，说明书以及这些变化来确定。
除非另有指示，否则表示说明书和权利要求书中所用的成分数量、反应条件等的所有数字均应理解为在所有情况下由术语“约”修饰。因此，除非有相反的指示，否则在本说明书和所附权利要求书中阐述的数字参数是近似值，其可以根据本公开寻求获得的所需性能而变化。

Claims (19)

1.式I化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003985067410000011
其中
L为C1-4亚烷基或卤代C1-4亚烷基；
L1为键、C1-6亚烷基、O、NRc、C(O)、C(O)O、C(O)NRc、S(O)t或S(O)tNRc；
X3为NR4或CR4R8；
X4为O或S；
X5为O、S或NR0；
Ra、Rb和Rc在每次出现时独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基和C3-6单环烷基；
Rd为氢、OH、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
Rx1为氢、C1-4烷基、C1-4烯基、C1-4炔基、卤代C1-4烷基或C3-6单环烷基；或者Rx1和R2一起形成-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2O-、-CH2OCH2-、-CH2CH2CH2O-、-CH2CH2OCH2-、-CH2CH2-NH-、-CH2NHCH2-、-CH2CH2CH2NH-或-CH2CH2NHCH2-基团；
R0a在每次出现时独立地选自卤素、OH、CN、NO2、RaRbN-、C1-4烷基和卤代C1-4烷基；
R4a和R6b独立地为氢或C1-4烷基；
R0、R6和R11在每次出现时独立地选自卤素、OH、CN、NO2、氧代、RdN＝、肼基、甲酰基、叠氮基、甲硅烷基、甲硅烷氧基、HOC(O)-、RaRbN-、RaRbNS(O)t-、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基-、RaRbNC1-6烷基-、HOC(O)C1-6烷基-、RaRbNC1-6烷基NRc-、C1-6烷基NRaC1-6烷基NRc-、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基-、RaRbNC1-6烷氧基-、C1-6烷氧基C1-6烷基-、卤代C1-6烷氧基C1-6烷基-、RaRbNC(O)-、C1-6烷基C(O)-、C1-6烷氧基C(O)-、C1-6烷基C(O)O-、C1-6烷基S(O)q-、C1-6烷基S(O)tNRc-、C1-6烷基S(O)tC1-6烷基-、C1-6烷基S(O)tNRaC1-6烷基-、C3-6环烷基S(O)tC1-6烷基-、C1-6烷基C(O)C1-6烷基-和C1-6烷基C(O)OC1-6烷基-；
R1为苯基或5-6元单环杂芳基，其中该苯基或5-6元单环杂芳基任选地取代有一、二或三个独立选择的R11基团；
R2和R8独立地选自氢、卤素、CN、OH、RaRbN、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C3-5单环烷基、C1-4烷氧基和卤代C1-4烷氧基；
R3a为
Figure FDA0003985067410000021
R4为R5-L1-或R9；
R5为
Figure FDA0003985067410000022
Figure FDA0003985067410000023
R9为R14S(O)q-L-、R14S(O)qNH-L-或R14C(O)NH-L-；
R14为RaRbN-、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基或R5-L1-；
q、r、t和w在每次出现时独立地选自0、1和2；和
v在每次出现时独立地选自0、1、2和3。
2.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rx1为氢或甲基。
3.根据权利要求1或2的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rx1为甲基。
4.根据权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中r为0。
5.根据权利要求1-4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为RaRbN。
6.根据权利要求5的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为NH2。
7.根据权利要求1-6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中：R1为
Figure FDA0003985067410000031
R11在每次出现时独立地选自卤素、CN、C1-6烷基和卤代C1-6烷基；并且z1为0、1、2或3。
8.根据权利要求7的化合物或其药学上可接受的盐，其中R11在每次出现时独立地选自CN、F、Cl、Br和I。
9.根据权利要求8的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为
Figure FDA0003985067410000032
10.根据权利要求1-9中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中X3为CR4R8。
11.根据权利要求10的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为R9。
12.根据权利要求10的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4为R5-L1-。
13.根据权利要求12的化合物或其药学上可接受的盐，其中L1为键。
14.根据权利要求1-13中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8为氢、OH或C1-6烷氧基。
15.根据权利要求14的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8为OH。
16.根据权利要求14的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8为氢。
17.药物组合物，其包含根据权利要求1-16中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的赋形剂。
18.在有此需要的受试者中治疗乙型肝炎(HBV)感染的方法，该方法包括：向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1-16中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
19.在有此需要的受试者中治疗乙型肝炎(HBV)感染的方法，该方法包括：向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求17的药物组合物。
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