EA042920B1

EA042920B1 - Ингибирование creb-связывающего белка (cbp)

Info

Publication number: EA042920B1
Application number: EA202190112
Authority: EA
Inventors: Шон Е.Р. ШИЛЛЕР; Торстен ГЕРБЕРЦ; Хунбинь Ли; Брэдфорд ГРЕЙВС; Стивен МИШКЕ; Анджела В. УЭСТ; Анна ЭРИКССОН; Дженнифер Р. ДАУНИНГ
Original assignee: Форма Терапьютикс, Инк.
Priority date: 2018-06-29
Filing date: 2019-06-28
Publication date: 2023-04-05

Description

Перекрестная ссылка на родственные заявки

В этой заявке испрашивается приоритет по предварительной заявке США № 62/692593, поданной 29 июня 2018 г., международной заявке № PCT/US 2018/051235, поданной 14 сентября 2018 г., международной заявке № PCT/US 2018/051214, поданной 14 сентября 2018 г. и предварительной заявке США № 62/819490, поданной 15 марта 2019 г., каждая из которых включена посредством ссылки во всей своей полноте.

Область техники

Настоящее изобретение относится к новым химическим композициям для ингибирования CREBсвязывающего белка (СВР), применимым в лечении заболеваний или нарушений, связанных с ингибированием бромодоменов семейства СВР/р300.

Уровень техники

СВР/р300 представляют собой лизин ацетилтрансферазы, которые катализируют присоединение ацетильной группы к боковой цепи лизина гистонов и других белковых субстратов. р300 (также известный как ЕР300 и КАТЗВ) представляет собой белок с множеством доменов, которые связываются с различными белками, включая многие ДНК-связывающие факторы транскрипции. CREB-(белок, связывающий элемент ответа циклического АМФ)-связывающий белок (СВР, также известный как КАТЗА), представляет собой клеточный паралог р300. р300 и СВР обладают обширной идентичностью последовательностей и функциональным сходством и часто обозначаются как СВР/р300. СВР/р300катализируемое ацетилирование гистонов и других белков имеет решающее значение для активации гена. Повышенная экспрессия и активность р300 наблюдались при запущенных формах рака человека, таких как рак простаты, и в образцах рака груди человека на начальной стадии. Химическое ингибирование СВР/р300, которое характеризуется внутренней ферментативной активностью ацетилтрансферазы, более осуществимо, чем блокирование факторов транскрипции небольшими молекулами, поскольку исследование химических ингибиторов факторов транскрипции оказалось чрезвычайно сложной задачей. Соответственно, существует необходимость в новых и эффективных соединениях для ингибирования СВР/р300, пригодных в качестве терапии для лечения определенных родственных форм рака.

Сущность изобретения

Первый аспект настоящего изобретения относится к соединениям формулы (I)

или их фармацевтически приемлемой соли, энантиомеру, стереоизомеру или таутомеру, где

R¹ представляет собой-OR⁵;

R⁵ представляет собой -C₁-С₆алкил;

R⁶ представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более R¹⁰;

R¹⁰ в каждом случае независимо представляет собой,-С1-С6алкил, галоген,-ОС1-С6алкил или -ОС3С6циклоалкил, где каждый алкил или циклоалкил необязательно замещен одним или более -R¹² или где любые два R¹⁰, если они присутствуют на несмежных атомах, могут быть объединены с образованием мостикового С3-С₆ циклоалкила или 5-членного гетероциклила, содержащего один или более кольцевых атомов, независимо выбранных из О или N; или где любые два R¹⁰, если они присутствуют на смежных атомах, могут быть объединены с образованием С₃-С₆ циклоалкила, 5-членного гетероциклила, содержащего один или более кольцевых атомов, независимо выбранных из О или N, или 5-членного гетероарила, содержащего один или более кольцевых атомов, независимо выбранных из О или N;

R¹² в каждом случае независимо представляет собой -С1-С₆алкил,-ОН или галоген.

Предпочтительно соединения формулы (I) представляют собой соединение формулы (IV)

или его фармацевтически приемлемую соль, где n равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

R¹⁰ в каждом случае независимо представляет собой -C₁-С₆алкил, галоген,-ОС₁-С₆алкил или -ОС₃С₆циклоалкил, где каждый алкил или циклоалкил необязательно замещен одним или более -R¹²; или где любые два R¹⁰, если они присутствуют на несмежных атомах, могут быть объединены с образованием

- 1 042920 мостикового С3-С6 циклоалкила или 5-членного гетероциклила, содержащего один или более кольцевых атомов, независимо выбранных из О или N; или где любые два R¹⁰, если они присутствуют на смежных атомах, могут быть объединены с образованием С₃-С₆ циклоалкила, 5-членного гетероциклила, содержащего один или более кольцевых атомов, независимо выбранных из О или N, или 5-членного гетероарила, содержащего один или более кольцевых атомов, независимо выбранных из О или N; и

R¹² в каждом случае независимо представляет собой -С₁-С₆алкил,-ОН или галоген.

Краткое описание графических материалов

На чертеже представлена таблица соединений в соответствии с разными вариантами осуществления изобретения.

Подробное описание

Настоящее изобретение относится к соединениям, ингибирующим СВР, определенным в данном документе как соединения, имеющие одну или более из следующих характеристик при тестировании в соответствии с протоколом биохимического анализа посредством гомогенной флуоресценции с временным разрешением (ГФВР (HTRF)) ниже в примере 5: (1) значение IC₅₀ для СВР меньше 1 мкм; и (2) и значение IC₅₀ для СВР от 0,001 до 1 мкм.

Соединения согласно изобретению

В одном аспекте настоящего изобретения описаны соединения формулы (I)

или их фармацевтически приемлемые соли, энантиомеры, стереоизомеры и таутомеры, где R¹ и R⁶ описаны выше.

В некоторых примерах соединение формулы (I) представляет собой стереоизомер или энантиомер формулы (I), выбранной из группы, состоящей из формул (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-е), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), (I-k), (I-l), (I-m), (I-n), (I-o) и (I-p)

- 2 042920

Соединение формулы (I) может представлять собой его стереоизомер (например, соединение формулы (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-е), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), (I-k), (I-l), (I-m), (I-n) или (I-o), где Ri представляет собой метил и R₆ представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более R¹⁰).

В некоторых предпочтительных вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (IV), в том числе его стереоизомеры

или его фармацевтически приемлемую соль, где n представляет собой целое число из 0, 1, 2, 3, 4 или 5 (предпочтительно 0, 1 или 2), a R₁₀ определен выше. Предпочтительно соединение формулы (IV) представляет собой соединение формулы (IV-a) (в том числе, например, соединения формулы (IV-b), формулы (IV-c) или их смеси) или его фармацевтически приемлемые соли, где n представляет собой целое число из 0, 1, 2, 3, 4 или 5 (предпочтительно 0, 1 или 2), a R₁₀ определен выше.

В некоторых предпочтительных случаях предусмотрены соединения формулы (IV-a), в том числе соединения формулы (IV-b) и соединения формулы (IV-c), где n представляет собой 0, 1, 2, 3, 4 или 5, а каждый R₁₀ независимо представляет собой галоген или -OC₁-С₆алкил, и где -OC₁-С₆алкил необязательно замещен одним или более атомами галогена. Например, в определенных соединениях формулы (IV-a) n представляет собой 0, 1 или 2, а каждый R₁₀ независимо представляет собой галоген или -ОС1алкил, необязательно замещенный одним или более атомами галогена (например, фтора или хлора). В некоторых соединениях формулы (IV-a) n представляет собой 2, а каждый R₁₀ независимо представляет собой галоген (например, фтор или хлор), ОС1алкил, замещенный 1, 2 или 3 атомами галогена (например, фтора или хлора), или метокси.

Другим аспектом настоящего изобретения является предоставление фармацевтических композиций, содержащих терапевтически эффективные количества по меньшей мере одного соединения формулы (I).

- 3 042920

Аспект настоящего изобретения относится к соединениям, которые представляют собой или могут представлять собой ингибиторы одного или более бромодоменов семейства СВР/р300 (например, соединений формулы (I)).

В некоторых вариантах осуществления соединения по изобретению имеют формулу (I)

R⁶РОН Q №\ ^0НРо а O^R¹ (I), или их фармацевтически приемлемая соль, энантиомер, стереоизомер или таутомер, где R¹ представляет собой-OR⁵;

R⁵ представляет собой-С_гС₆алкил;

R¹⁰ в каждом случае независимо представляет собой -C1-С6алкил, галоген,-ОС1-С6алкил или -ОС3С6циклоалкил, где каждый алкил или циклоалкил необязательно замещен одним или более -R¹²; или где любые два R¹⁰, если они присутствуют на несмежных атомах, могут быть объединены с образованием мостикового С3-С₆ циклоалкила или 5-членного гетероциклила, содержащего один или более кольцевых атомов, независимо выбранных из О или N; или где любые два R¹⁰, если они присутствуют на смежных атомах, могут быть объединены с образованием С₃-С₆ циклоалкила, 5-членного гетероциклила, содержащего один или более кольцевых атомов, независимо выбранных из О или N, или 5-членного гетероарила, содержащего один или более кольцевых атомов, независимо выбранных из О или N;

R¹² в каждом случае независимо представляет собой -C₁-С₆алкил, -ОН или галоген.

R⁶

Рон

PTY

O^R¹ (I), или их фармацевтически приемлемая соль, энантиомер, стереоизомер или таутомер, где

R¹ представляет собой -OR⁵;

R⁵ представляет собой-С_гС₆алкил;

R¹⁰ в каждом случае независимо представляет собой -C1-С6алкил, галоген,-ОС1-С6алкил или -ОС3С6циклоалкил, где каждый алкил или циклоалкил необязательно замещен одним или более -R¹²; или где любые два R¹⁰, если они присутствуют на несмежных атомах, могут быть объединены с образованием мостикового С3-С₆ циклоалкила или 5-членного гетероциклила, содержащего один или более кольцевых атомов, независимо выбранных из О или N; или где любые два R₁₀, если они присутствуют на смежных атомах, могут быть объединены с образованием С₃-С₆ циклоалкила, 5-членного гетероциклила, содержащего один или более кольцевых атомов, независимо выбранных из О или N, или 5-членного гетероарила, содержащего один или более кольцевых атомов, независимо выбранных из О или N; и

или их фармацевтически приемлемая соль, энантиомер, стереоизомер или таутомер, где

R¹ представляет собой -OR⁵;

R⁵ представляет собой-С1-С₃алкил;

R¹⁰ в каждом случае независимо представляет собой галоген или -OC₁-С₆алкил, -ОС₃-С₆циклоалкил, где каждый алкил или циклоалкил необязательно замещен одним или более -R¹²;

R¹² представляет собой галоген.

- 4 042920

R⁶

° R¹ (I), или их фармацевтически приемлемая соль, где

R¹ представляет собой -OR⁵;

R⁵ представляет собой-С₁-С₆алкил и

R⁶ представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более R₁₀;

R¹⁰ в каждом случае независимо представляет собой -C₁-С₆алкил, галоген,-ОС_гС₆алкил или -ОС3С₆циклоалкил, где каждый алкил или циклоалкил необязательно замещен одним или более -R¹²; и

R⁶

или их фармацевтически приемлемая соль, где

R¹ представляет собой -OR⁵;

R⁵ представляет собой-С₁-С3алкил;

R¹⁰ в каждом случае независимо представляет собой галоген, -OC₁-С₆алкил или -ОС3-С₆циклоалкил, где каждый алкил или циклоалкил необязательно замещен одним или более -R¹²; и

R¹² представляет собой галоген.

В некоторых вариантах осуществления R⁵ представляет собой метил.

В некоторых вариантах осуществления R¹⁰ в каждом случае независимо представляет собой галоген или -OC₁-С₆алкuл, где -OC₁-С₆алkил необязательно замещен галогеном.

В некоторых вариантах осуществления R¹ представляет собой -ОСН₃.

В некоторых вариантах осуществления R⁵ представляет собой -C₁-С₃алкuл. В некоторых вариантах осуществления R⁵ представляет собой метил. В некоторых вариантах осуществления R⁵ представляет собой этил.

В некоторых вариантах осуществления R¹⁰ представляет собой -C1-С6алкил, галоген или -OC1С6алкил , где каждый алкил необязательно замещен одним или более -R¹². В некоторых вариантах осуществления R¹⁰ представляет собой -C1-С₆алкил, где R¹⁰ замещен R¹². В некоторых вариантах осуществления R¹⁰ представляет собой галоген. В некоторых вариантах осуществления R¹⁰ в каждом случае независимо представляет собой -C₁-С₆алкил, галоген,-ОС_гС₆алкил или -ОС₃-С₆циклоалкил, где каждый алкил или циклоалкил необязательно замещен одним или более -R¹²; где любые два R¹⁰, если они присутствуют на несмежных атомах, могут быть объединены с образованием мостикового С3-С6 циклоалкила или 5-членного гетероциклила, содержащего один или более кольцевых атомов, независимо выбранных из О или N; или где любые два R¹⁰, если они присутствуют на смежных атомах, могут быть объединены с образованием С3-С6 циклоалкила, 5-членного гетероциклила, содержащего один или более кольцевых атомов, независимо выбранных из О или N, или 5-членного гетероарила, содержащего один или более кольцевых атомов, независимо выбранных из О или N.

В некоторых вариантах осуществления R¹² представляет собой галоген.

В некоторых вариантах осуществления n равно 1. В некоторых вариантах осуществления n равно 2. В некоторых вариантах осуществления n равно 3. В некоторых вариантах осуществления n равно 4.

Предпочтительно соединение представляет собой соединение формулы (I), ингибирующее СВР, где R₁ представляет собой -ОСН₃. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I), ингибирующее СВР, содержит R1, представляющий собой -ОСН3, и R6, представляющий собой С₆ фенил, необязательно замещенный одним или более R₁₀. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I), ингибирующее СВР, содержит R1, представляющий собой -ОСН3, и R6, представляющий собой С₆фенил, необязательно замещенный одним или более R₁₀, выбранными из группы, состоящей из галогена (например, фтора) и метокси, где метокси необязательно замещен одним или более R₁₂. В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I), ингибирующее СВР, содержит R₁, представляющий собой -ОСН3, и R6, представляющий собой С6 фенил, необязательно замещенный одним или более R10, выбранными из группы, состоящей из галогена (например, фтора) и метокси, где метокси необязательно замещен одним или более R₁₂, и R₁₂ представляет собой галоген (предпочтительно, фтор).

- 5 042920

В некоторых вариантах осуществления соединение по изобретению представляет собой соединение, выбранное на фигуре, или его фармацевтически приемлемую соль.

Способ синтеза соединений

Соединения по настоящему изобретению могут быть получены различными способами, включая стандартные химические методы. Подходящие способы синтеза показаны в примерах, приведенных ниже.

Соединения по настоящему изобретению, то есть соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемая соль, энантиомер, гидрат, сольват, пролекарство, изомер или таутомер, могут быть получены способами, известными в области органического синтеза, как указано частично на следующих схемах синтеза. Следует понимать, что на схемах, описанных ниже, защитные группы для чувствительных или реакционноспособных групп используются там, где это необходимо, в соответствии с общими принципами или химической структурой. Защитные группы используются согласно стандартным методам органического синтеза (Т. W. Greene и P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Third edition, Wiley, New York 1999). Эти группы удаляют на удобной стадии синтеза соединения с использованием методов, которые очевидны для специалистов в данной области техники. Процессы отбора, а также условия реакции и порядок их выполнения должны соответствовать получению соединений формулы (I).

Специалисты в данной области техники поймут, существует ли стереоцентр в соединениях формулы (I). Соответственно, настоящее изобретение включает оба возможных стереоизомера (если иное не указано в синтезе) и включает не только рацемические соединения, а также отдельные энантиомеры и/или диастереомеры. Когда соединение желательно в виде одного энантиомера или диастереомера, оно может быть получено стереоспецифическим синтезом или разделением конечного продукта или любого подходящего промежуточного соединения. На разделение конечного продукта, промежуточного соединения или исходного материала можно повлиять любым подходящим способом, известным в уровне техники. См., например, Stereochemistry of Organic Compounds от E. L. Eliel, S. H. Wilen и L. N. Mander (Wiley-lnterscience, 1994).

Описанные в данном документе соединения могут быть получены из коммерчески доступных исходных материалов или синтезированы с использованием известных органических, неорганических и/или ферментативных процессов.

Изобретение также включает фармацевтические композиции, содержащие одно или более соединений, ингибирующих СВР, как описано в данном документе, или их фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции, описанные в данном документе, могут быть предусмотрены в виде стандартной лекарственной формы (например, капсулы, таблетки и т.п.). Фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I), могут быть предусмотрены в виде пероральной лекарственной формы, такой как капсула или таблетка. Пероральная лекарственная форма необязательно содержит один или более наполнителей, разрыхлителей, смазывающих веществ, скользящих веществ, антиадгезивов и/или антистатиков. В некоторых вариантах осуществления пероральную лекарственную форму получают путем сухого смешивания. В некоторых вариантах осуществления пероральная лекарственная форма представляет собой таблетку, которую получают путем сухого гранулирования. Например, соединение, ингибирующее СВР, по настоящему изобретению может быть дозировано от 1 мг до 1 г с терапевтически эффективной частотой. Фармацевтические композиции можно вводить перорально в любой перорально приемлемой лекарственной форме. Соответственно, пациент и/или субъект могут быть выбраны для лечения с применением соединения, описанного в данном документе, сначала путем оценки пациента и/или субъекта, чтобы определить, нуждается ли субъект в ингибировании СВР, и если субъект определен как нуждающийся в ингибировании СВР, а затем введения субъекту композиции, описанной в данном документе.

Фармацевтическая композиция может содержать одно или более соединений формулы (I), в том числе любое соединение, раскрытое в приведенных ниже примерах, как предусмотрено в данном документе. В одном примере активный фармацевтический ингредиент (АФИ (API)) может содержать около 90% или более соединения формулы (I) и до около 10% (предпочтительно до около 5%, наиболее предпочтительно до около 2,5%, включая около 1,5%) соединения формулы (I). Пероральные лекарственные формы, содержащие соединение формулы (I), могут быть получены в виде лекарственного средства в капсуле (ЛСвК (DiC)), инкапсулированного с помощью простого гранулированного сухого смешивания и раствора на основе липидов в капсуле с твердой оболочкой. Капсулы могут содержать фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, а инкапсулированные капсулы могут быть упакованы в бутылки из полиэтилена высокой плотности, запечатанные индукционным способом.

Примеры

Определения, используемые на следующих схемах и в других местах в данном документе:

CAN - ацетонитрил

Ас₂О - ангидрид уксусной кислоты (+)BINAP(±)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1 '-бинафтален

Вострет-бутоксикарбонил

- 6 042920 n-BuOH - бутанол см - сантиметр DCE - 1,2-дихлорэтан DCM - дихлорметан или метиленхлорид DEA - диэтиламин

DMC - 2-хлор-4,5-дигидро-1,3-диметил-1Н-имидазолия хлорид DMP - периодинан Десса-Мартина

DMTMM - 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолиния хлорид

DIEA - N,N-диизопропилэтиламин DMAP - 4-(диметиламино)пиридин DMF - N,N-диметилформамид DMSO - диметилсульфоксид DPPA - дифенилфосфорилазид Dppf - бис(дифенилфосфино)ферроцен ИЭР - (ES)ионизация электрораспылением Et₃N - триэтиламин EtOAc - этилацетат EtOH - этанол FA - муравьиная кислота

КФХ (FCC)колоночная флеш-хроматография ч- часы

HATU - 2-(3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-3-ил)-1,1,3,3-тетраметилизоурония гексафторфосфат HCl - хлороводород

НОАс - уксусная кислота

ВЭЖХ (HPLC)высокоэффективная жидкостная хроматография (i-Pr)₂Net - N,N-диизопропилэтиламин л - литр

ЖХ/МС (LC/MS) - жидкостная хроматография/масс-спектрометрия LDA - диизопропиламин лития K2CO3 - карбонат калия МеОН - метанол мл - миллилитр ммоль - миллимоль мг - миллиграмм МГц - мегагерцы

МС (MS) - масс-спектрометрия m/z - соотношение массы и заряда NBSN - бромсукцинимид нм - нанометр

NMM - 4-метилморфолин

ЯМР - ядерный магнитный резонанс

Pd₂(dba)₃ - трис(дибензилиденацетон)дипалладий

Ph₃P - трифенилфосфин PhCHO - бензальдегид Ph -Метолуол ppm - частей на миллион к.т. - комнатная температура RT - время удерживания СКЖХ (SFC)сверхкритическая жидкостная хроматография STAB - триацетоксиборгидрид натрия р-TSA - пара-толуолсульфоновый ангидрид p-TsOH - пара-толуолсульфоновая кислота ТФУ - трифторуксусная кислота TFAA - трифторуксусный ангидрид THF - тетрагидрофуран

УФ - ультрафиолетовое излучение

Xphos - 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил

Материалы

Если не указано иное, все материалы были получены от коммерческих поставщиков и использовались без дополнительной очистки. Безводные растворители были получены от Sigma-Aldrich (Милуоки, Висконсин) и использовались непосредственно. Все реакции с участием реагентов, чувствительных к

- 7 042920 воздуху или влаге, проводились в атмосфере азота, а все реакции с использованием микроволнового излучения проводились на приборе Biotage Initiator EXP EU.

Если не указано иное, очистка с помощью ВЭЖХ с запуском по массе и/или чистота и массспектральные данные низкого разрешения были измерены с использованием следующего: (1) системы сверхэффективной жидкостной хроматографии (СЭЖК (UPLC)) от Waters Acquity (СЭЖК (UPLC) от Waters Acquity с устройством для отбора образцов и масс-спектрометром Waters Micromass ZQ) с УФобнаружением при 220 нм и режимом низкорезонансной положительной ионизации электрораспылением (ИЭР (ESI)) (колонка: Acquity UPLC ВЕН С18, 1,7 мкм, 2,1x50 мм; градиент: 5-100% растворителя В (95/5/0,09%: ацетонитрил/вода/муравьиная кислота) в растворителе А (95/5/0,1%: 10 мМ формиата аммония/ацетонитрил/муравьиная кислота) в течение 2,2 мин, затем 100-5% растворителя В в растворителе А в течение 0,01 мин, затем удерживание при 5% растворителя В в растворителе А в течение 0,29 мин), или (2) системы высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ (HPLC)) HT2790 Alliance от Waters (Waters 996 PDA и одноквадрупольный масс-спектрометр Waters ZQ) с УФ-обнаружением при 220 нм и 254 нм и режимом низкорезонансной ионизации электрораспылением (положительная/отрицательная) (ИЭР (ESI)) (колонка: XBridge Phenyl или С18, 5 мкм, 4,6x50 мм; градиент: 5-95% растворителя В (95% метанола/5% воды с 0,1% муравьиной кислоты) в растворителе А (95% воды/5% метанола с 0,1% муравьиной кислоты) в течение 2,5 мин, затем удерживание при 95% растворителя В в растворителе А в течение 1 мин (чистота и только МС с низким разрешением).

Общие способы получения соединений

В данном документе описаны способы синтеза соединений по настоящему изобретению. Соединения по настоящему изобретению могут быть синтезированы согласно схемам синтеза, приведенным ниже. Получение исходного материала для схем 1 и 2 (промежуточное соединение 1) описано ниже. Получение исходного материала для схем 3 и 4 можно найти в примере 1 части А патента США № 4404207.

Если не указано иное, заместители R² и R³ на следующих схемах реакций определены следующим образом, a R⁶ определен в описании и формуле изобретения

R⁶

R² = ОЙ

О ^{R3 =} \ °^н

На схеме 1 представлены методы, применимые для синтеза соединений формулы I.

Схема 1

На схеме 2 представлены методы, применимые для синтеза соединений формулы I.

Схема 2

Альтернативно на схеме 3 представлены методы, применимые для синтеза определенных соединений формулы I.

- 8 042920

Схема 3

Альтернативно на схеме 4 представлены методы, применимые для синтеза определенных соединений формулы I.

Схема 4

соединения 1: Метил-(S)-5-амино-6-бром-2-метил-3,4-дигидроПолучение промежуточного хинолин-1 (2Н)-карбоксилата

О Me

ОНС^^ хлоранил HCl (водн.) n-BuOH 100 *C

honh₂hci NaOAc. Me О Η rd^dbaj CHCI (+) BINAP, CsjCOj PhMe, 100°C

Стадия 7

CICOjCHj пиридин. CHjCIj

Стадия 8

о^о' Стадия 9 о'^о'

Промежуточное соединение 1

Стадия 1. 8-Хлор-5-метокси-2-метилхинолина гидрохлорид

В 4-горлой круглодонной колбе объемом 5 л, которую продували азотом и в которой поддерживали инертную атмосферу азота, 2-хлор-5-метоксианилин (250 г, 1,59 моль) растворяли в 1-бутаноле (1200 мл). Затем добавляли хлористоводородную кислоту (водн., 36,5%, 526,5 мл) и хлоранил (456,5 г, 1,86 моль). Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч при 100°С в атмосфере азота. Затем добавляли по каплям раствор (Е)-бут-2-еналя (169 мл, 2,06 моль) в 1-бутаноле (300 мл). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при 100°С в атмосфере азота. Масляную баню охлаждали до 70°С и добавляли тетрагидрофуран (1500 мл). Затем полученную смесь перемешивали в течение 1 ч при 70°С. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и твердые вещества фильтровали. Твердые вещества промывали тетрагидрофураном (3 л) при 0°С. Это обеспечивало получение указанного в заголовке соединения (300 г, 77%) в виде желтого твердого вещества. МС: (ИЭР, m/z): 208, 210 [М+Н]⁺. Затем высушивали в печи с получением гидрохлорида 8-хлор-5-метокси-2-метилхинолина (83,0 г, 74%) в виде желтого твердого вещества. МС (ИЭР, m/z): 208 [М+Н]⁺.

Стадия 2. 5-Метокси-2-метилхинолин

В 3-горлой круглодонной колбе объемом 1000 мл гидрохлорид 8-хлор-5-метокси-2-метилхинолина (50 г, 204,82 ммоль) растворяли в метаноле (300 мл). Затем добавляли гидроксид натрия (3 М, 205 мл) и

- 9 042920

10% палладий на угле (25 г). Водород (газ) загружали в реакционную смесь. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере водорода в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь продували азотом и твердые вещества отфильтровывали над целитом. Отфильтрованный раствор концентрировали в вакууме. Остаток подвергали очистке посредством КФХ (FCC) с элюированием этилацетатом/петролейным эфиром (1:5). Это обеспечивало получение указанного в заголовке соединения (28,5 г, 80%) в виде желтого масла. МС: (ИЭР, m/z): 174 [М+Н]+.

Стадия 3. (2S)-5-Метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин

В реакционном сосуде высокого давления объемом 30 мл (50 атм) 5-метокси-2-метилхинолин (4,0 г, 23,09 ммоль) растворяли в метаноле (10 мл). Затем добавляли Ru(OTf)(η6-гексаметилбензол)((S,S)TsDPEN) ([N-[(1S,2S)-2-(αмuно-κN)-l,2-дuфенuлэтuл]-4-метuлбензолсульфонамuдαто-κN] [(1,2,3,4,5,6η)-1,2,3,4,5,6-гексаметилбензол](1,1,1 -трифторметансульфонато-кО)-рутений, полученный в соответствии с процедурой в J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 9878-9891), (150 мг, 0,23 ммоль). В указанное выше вводили водород. Полученный раствор перемешивали в течение 6 ч при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Остаток подвергали очистке посредством КФХ (FCC) с элюированием этилацетатом/петролейным эфиром (1:4). Это обеспечивало получение указанного в заголовке соединения (3,0 г, 73%) в виде желтого масла. МС: (ИЭР, m/z): 178 [М+Н]⁺.

Стадия 4. Метил-(S)-5-метокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат

В круглодонной колбе объемом 250 мл (2S)-5-метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин (18 г, 99,52 ммоль) растворяли в дихлорметане (100 мл). Затем добавляли пиридин (23,6 г, 298,36 ммоль) с последующим добавлением метилкарбонохлоридата (9,4 г, 99,47 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Полученный раствор разбавляли с помощью 100 мл дихлорметана и промывали с помощью 3x200 мл воды. Органические слои объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток подвергали очистке посредством КФХ (FCC) с элюированием этилацетатом/петролейным эфиром (1:3). Это обеспечивало получение указанного в заголовке соединения (21 г, 89%) в виде желтого масла. МС: (ИЭР, m/z): 236 [М+Н]⁺.

Стадия 5. Метил-(S)-5-гидрокси-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат

В 3-горлой круглодонной колбе объемом 500 мл метил-(2S)-5-метокси-2-метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-1-карбоксилат (21 г, 89,36 ммоль) растворяли в дихлорметане (150 мл). Затем добавляли трибромид бора (150 мл, 0,15 моль, 1M в CH₂Cl₂). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь гасили добавлением 300 мл воды. Полученную смесь экстрагировали с помощью 3x300 мл дихлорметана. Органические слои объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток подвергали очистке посредством КФХ (FCC) с элюированием этилацетатом/петролейным эфиром (1:2). Это обеспечивало получение указанного в заголовке соединения (13,5 г, 68%) в виде желтого твердого вещества. МС: (ИЭР, m/z): 222 [М+Н]⁺.

Стадия 6. Метил-(S)-2-метил-5-(((трифторметил)сульфонил)окси)-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат

В круглодонной колбе объемом 250 мл метил-(2S)-5-гидрокси-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин1-карбоксилат (5 г, 18,08 ммоль) растворяли в дихлорметане (50 мл). Затем добавляли пиридин (14,3 г, 180,78 ммоль) и трифторметансульфоновый ангидрид (10,2 г, 36,15 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Полученную смесь промывали с помощью 3x100 мл воды. Органические слои объединяли, высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток подвергали очистке посредством КФХ (FCC) с элюированием этилацетатом/петролейным эфиром (1:3). Это обеспечивало получение указанного в заголовке соединения (5,5 г, 86%) в виде желтого масла. МС: (ИЭР, m/z): 354 [М+Н]⁺.

Стадия 7. Метил-(S)-5-((дифенилметилен)амино)-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат

В круглодонной колбе объемом 500 мл, которую продували азотом и в которой поддерживали инертную атмосферу азота, метил-(2S)-2-метил-5-[(трифторметан)сульфонилокси]-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат (23,5 г, 65,18 ммоль) растворяли в толуоле (100 мл). Затем добавляли дифенилметанимин (17,9 г, 97,78 ммоль), аддукт трис(дибензилиденацетон)дипалладий-хлороформа (1,19 г, 1,30 ммоль), (+/-)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил (2,43 г, 3,90 ммоль) и карбонат цезия (42,4 г, 130,13 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение ночи при 100°С в атмосфере азота. Реакционную смесь охлаждали и твердые вещества отфильтровывали. Остаток подвергали очистке посредством КФХ (FCC) с элюированием этилацетатом/петролейным эфиром (1:3). Это обеспечивало получение указанного в заголовке соединения (33 г, 80%) в виде желтого масла. МС: (ИЭР, m/z): 385 [М+Н]⁺.

Стадия 8. Метил-(S)-5-амино-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат

В круглодонной колбе объемом 500 мл метил-(2S)-5-[(дифенилметилиден)амино]-2-метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-1-карбоксилат (33 г, 85,93 ммоль) растворяли в метаноле (200 мл). Затем добавляли ацетат натрия (17 г, 207,23 ммоль) и гидрохлорид гидроксиламина (12,3 г, 177,00 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Твердые вещества отфильтровывали.

- 10 042920

Полученную смесь концентрировали в вакууме. Остаток подвергали очистке посредством КФХ (FCC) с элюированием этилацетатом/петролейным эфиром (1:2). Это обеспечивало получение указанного в заголовке соединения (12,5 г, 66%) в виде желтого твердого вещества. МС: (ИЭР, m/z): 221 [М+Н]+.

Стадия 9. Метил-(S)-5-амино-6-бром-2-метил-3,4-дигидрохинолин-1(2Н)-карбоксилат (промежуточное соединение 1)

В 3-горлой круглодонной колбе объемом 100 мл метил-(28)-5-амино-2-метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-1-карбоксилат (1 г, 4,09 ммоль) растворяли в ацетонитриле (20 мл). Затем добавляли N-бромосукцинимид (730 мг, 4,10 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Остаток подвергали очистке посредством КФХ (FCC) с элюированием этилацетатом/петролейным эфиром (1:1). Это обеспечивало получение указанного в заголовке соединения (1,1 г, 90%) в виде желтого твердого вещества. МС: (ИЭР, m/z): 299, 301 [М+Н]+.

Н-ЯМР: (400 МГц, CD3OD, ppm): 7,19 (d, J= 8,8 Гц, 1H), 6,84 (d, J=8,8 Гц, 1H), 4,73-4,69 (m, 1H), 3,74 (s, 3Н), 2,64-2,57 (m, 1H), 2,55-2,44 (m, 1H), 2,12-2,05 (m, 1H), 1,82-1,79 (m, 1H), 1,17 (d, J=6,9 Гц, 3Н).

Изобретение дополнительно проиллюстрировано следующими примерами и схемами синтеза, которые не следует истолковывать как ограничение настоящего изобретения по объему или сущности конкретными описанными в данном документе процедурами. Следует понимать, что примеры представлены для иллюстрации определенных вариантов осуществления и тем самым не предполагается ограничение объема изобретения. Кроме того, следует понимать, что можно прибегнуть к различным другим вариантам осуществления, модификациям и их эквивалентам, которые могут быть предложены специалистами в данной области техники без отступления от сущности настоящего изобретения и/или объема прилагаемой формулы изобретения.

Схемы синтеза представлены для синтеза определенных раскрытых в данном документе соединений. Также описаны процесс и результаты анализов тестирования ингибирования бромодомена семейства BET.

Пример 1. Метил-(S)-2-(2-( 1 H-пиразол-1 -ил)этил)-7-метил-3 -(2-((( 1 -метил-1 H-пиразол-3 -ил)метил)амино)этил)-3,7,8,9-тетрагидро-6Н-имидазо[4,5-Дхинолин-6-карбоксилат

Стадия 1. 6-Фтор-2-метил-5-нитрохинолин

Раствор трифторметансульфоновой кислоты (82,0 мл, 0,923 моль) в HNO3 (19,6 мл, 0,437 моль) перемешивали в течение 20 мин при 0°С. После этого следовало добавление 6-фтор-2-метилхинолина (50,0 г, 0,310 моль) в дихлорметане (300 мл) при 0°С. Полученную смесь перемешивали в течение 15 ч при комнатной температуре (25°С). Реакционную смесь разбавляли водой (300 мл). Значение рН раствора регулировали до 8 с помощью бикарбоната натрия (насыщенного водного раствора). Полученный раствор экстрагировали дихлорметаном (3x300 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюирование этилацетатом/петролейным эфиром в соотношении 1:4) с получением 6-фтор-2-метил-5-нитрохинолина в виде светло-желтого твердого вещества (60,0 г, 94%). ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 207 [М+Н]+.

Стадия 2. (28)-6-Фтор-2-метил-5-нитро-1,2,3,4-тетрагидрохинолин

Раствор (S)-(-)-MeO-BIPHEP (1,03 г, 1,77 ммоль), димера хлор(1,5-циклооктадиен)иридия(I) (538 мг, 0,80 ммоль) в толуоле (100 мл) перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре (25°С) в атмосфере азота. После этого следовало добавление I₂ (410 мг, 1,62 ммоль) и 6-фтор-2-метил-5

- 11 042920 нитрохинолина (33,0 г, 0,160 моль) в толуоле (100 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 20 ч при комнатной температуре (25°С) в атмосфере водорода (50 атм). Полученную смесь концентрировали в вакууме и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюирование с помощью этилацетата/петролейного эфира в соотношении 1:1) с получением неочищенного продукта (35,0 г). Неочищенный продукт растворяли в этилацетате (230 мл), затем добавляли D-камфорсульфоновую кислоту (36,9 г, 0,158 моль). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при 60°С и затем охлаждали до комнатной температуры. Твердые вещества собирали посредством фильтрации и промывали этилацетатом (120 мл). Твердые вещества растворяли в воде (50 мл). Значение рН раствора регулировали до 8 с помощью бикарбоната натрия (насыщенного водного раствора). Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (3x120 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением (2S)-6-фтор-2-метил-5-нитро-1,2,3,4-тетрагидрохинолина в виде красного твердого вещества (25,5 г, 76%). ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 211 [М+Н]+.

Стадия 3. Метил-(2S)-6-фтор-2-метил-5-нитро-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат

Раствор (2S)-6-фтор-2-метил-5-нитро-1,2,3,4-тетрагидрохинолина (25,3 г, 0,120 моль), пиридина (39,0 мл, 0,484 моль) и метилкарбонохлоридата (18,7 мл, 0,242 моль) в дихлорметане (150 мл) перемешивали в течение 3 ч. при комнатной температуре (25°С). Реакционную смесь промывали с помощью 1 н. хлороводорода (водн., 2x70 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением метил-(2S)-6-фтор-2-метил-5-нитро1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата в виде желтого твердого вещества (29,8 г, 92%). ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 269 [М+Н]⁺.

Стадия 4. Метил-(2S)-6-[[(1R,3R)-3-(метоксикарбонил)циклогексил]амино]-2-метил-5-нитро-1,2,3,4тетрагидрохинолин-1-карбоксилат

Раствор метил-(2S)-6-фтор-2-метил-5-нитро-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата (29,6 г, 0,110 моль), пиридина (29,6 мл, 0,368 моль), карбоната калия (30,5 г, 0,220 моль) и метил-(1R,3R)-3аминоциклогексан-1-карбоксилата (25,6 г, 162,84 ммоль) в DMSO (270 мл) перемешивали в течение 15 ч при 90°С и затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь гасили добавлением воды (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x300 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюирование с помощью этилацетата/петролейного эфира в соотношении 1:1) с получением метил-(2S)-6-[[(1R,3R)-3-(метоксикарбонил)циклогексил]амино]-2-метил-5-нитро-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата в виде красного масла (32 г, 72%). ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 406 [М+Н]⁺.

Стадия 5. Метил-(2S)-5-амино-6-[[(1R,3R)-3-(метоксикарбонил)циклогексил]амино]-2-метил1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат

Раствор метил-(2S)-2-метил-5-нитро-6-[[(1R,3R)-4-(метоксикарбонил)циклогексил]амино]-1,2,3,4тетрагидрохинолин-1-карбоксилата (31,0 г, 76,46 ммоль), NH₄Cl (24,3 г, 454,28 ммоль) и Fe (порошок, 64,3 г, 1,15 моль) в тетрагидрофуране (300 мл), этаноле (300 мл), воде (100 мл) перемешивали в течение 1 ч при 80°С и затем охлаждали до комнатной температуры. Твердые вещества отфильтровывали с помощью фильтрации. Полученный раствор разбавляли водой (300 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x400 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением метил-(2S)-5-((R)-2-гидрокси-2-фенилацетамидо)-6-[[(1R,3R)-3(метоксикарбонил)циклогексил]амино]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата в виде темнозеленого твердого вещества (27,5 г, 92%). ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 376 [М+Н]⁺.

Стадия 6. Метил-(2S)-5-[2-(4-хлорфенил)-2-гидроксиацетамидо]-6-[[(1R,3R)-3-(метоксикарбонил)циклогексил]амино]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат

Раствор 2-(4-хлорфенил)-2-гидроксиуксусной кислоты (112 мг, 0,60 ммоль), HATU (304 мг, 0,80 ммоль), метил-(2S)-5-амино-6-[[(1R,3R)-3-(метоксикарбонил)циклогексил]амино]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата (150 мг, 0,40 ммоль) и DIEA (155 мг, 1,20 ммоль) в N,Nдиметилформамиде (2 мл) перемешивали в течение 15 ч при комнатной температуре (25°С). Полученный раствор разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Органические слои объединяли и промывали солевым раствором (2x25 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюирование с помощью этилацетата/петролейного эфира в соотношении 1:1) с получением метил-(2S)-5-[2-(4-хлорфенил)-2-гидроксиацетамидо]-6[[(1R,3R)-3-(метоксикарбонил)циклогексил]амино]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата в виде желтого масла (70,0 мг, 32%). ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 544 [М+Н]⁺.

Стадия 7. Метил-(7S)-2-[(4-хлорфенил)(гидрокси)метил]-3-[(1R,3R)-3-(метоксикарбонил)циклогексил]-7-метил-3Н,6Н,7Н,8Н,9Н-имидазо[4,5-£]хинолин-6-карбоксилат

Раствор метил-(2S)-5-[2-(4-хлорфенил)-2-гидроксиацетамидо]-6-[[(1R,3R)-3-(метоксикарбонил)циклогексил]амино]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата (60,0 мг, 0,11 ммоль) в АсОН (2 мл) перемешивали в течение 15 ч при 40°С и затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную

- 12 042920 смесь разбавляли водой (10 мл). Значение рН раствора регулировали до 8 с помощью бикарбоната натрия (насыщенного водного раствора). Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (3x15 мл). Органические слои объединяли и высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюирование с помощью этилацетата/петролейного эфира в соотношении 1:1) с получением метил-(7S)2-[(4-хлорфенuл)(гиgрокси)метил]-3-[(1R,3R)-3-(метоксикарбонuл)циклогексuл]-7-метuл-3Н,6Н,7Н,8Н,9Нимидазо[4,5-(]хинолин-6-карбоксилата в виде желтого масла (46,0 мг, 79%). ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 526 [М+Н]+.

Стадия 8. (1R,3R)-3-[(7S)-2-[(R)-(4-Хлорфенил)(гидрокси)метил]-6-(метоксикарбонил)-7-метил3Н,6Н,7Н,8Н,9Н-имидазо[4,5-(]хинолин-3-ил]циклогексан-1-карбоновая кислота; (1R,3R)-3-[(7S)-2-[(S)(4-хлорфенил)(гидрокси)метил]-6-(метоксикарбонил)-7-метил-3Н,6Н,7Н,8Н,9Н-имидазо[4,5-(]хинолин3-ил]циклогексан-1-карбоновая кислота

Раствор метил-(7S)-2-[(4-хлорфенил)(гидрокси)метил]-3-[(1R,3R)-3-(метоксикарбонил)циклогексил]-7-метил-3Н,6Н,7Н,8Н,9Н-имидазо[4,5-(]хинолин-6-карбоксилата (50,0 мг, 0,10 ммоль) и LiOH (11,4 мг, 0,48 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) и воде (1 мл) перемешивали в течение 15 ч при 25°С. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка: колонка XBridge Shield RP18 OBD, 5 мкм, 19x150 мм; подвижная фаза, А: вода (содержащая 10 ммоль/л NH4HCO3) и В: ACN (от 10 до 37% в течение 12 мин); детектор: УФ, 254 нм). Фракции продукта лиофилизировали с получением (1R,3R)-3-[(7S)-2-[(R)-(4-хлорфенил)(гидрокси)метил]-6(метоксикарбонил)-7-метил-3Н,6Н,7Н,8Н,9Н-имидазо[4,5-(]хинолин-3-ил]циклогексан-1-карбоновой кислоты (413) в виде белого твердого вещества (10,5 мг, 43%) и (1R,3R)-3-[(7S)-2-[(S)-(4хлорфенил)(гидрокси)метил]-6-(метоксикарбонил)-7-метил-3Н,6Н,7Н,8Н,9Н-имидазо[4,5-(]хинолин-3ил]циклогексан-1-карбоновой кислоты (501) в виде белого твердого вещества (7,0 мг, 29%).

Первый элюированный изомер (413): ¹Н-ЯМР (CD3OD, 400 МГц) δ (ppm): 7,49 (d, J=9,0 Гц, 1H), 7,42-7,33 (m, 5H), 6,19 (s, 1H), 4,92-4,90 (m, 1H), 4,82-4,72 (m, 1H), 3,79 (s, 3Н), 3,34-3,20 (m, 1H), 3,022,94 (m, 1H), 2,90-2,87 (m, 1H), 2,36-2,09 (m, 4H), 1,99-1,96 (m, 1H), 1,80-1,42 (m, 5H), 1,16 (d, J=6,6 Гц, 3Н). ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 512 [М+Н]⁺.

Второй элюированный изомер (501): ¹Н-ЯМР (CD3OD, 400 МГц) δ (ppm): 7,52-7,33 (m, 6Н), 6,22 (s, 1H), 4,84-4,73 (m, 2Н), 3,78 (s, 3Н), 3,27-3,16 (m, 1H), 3,04-2,92 (m, 1H), 2,90-2,88 (m, 1H), 2,46-2,35 (m, 2Н), 2,30-2,22 (m, 1H), 2,15-2,02 (m, 2Н), 1,82-1,71 (m, 1H), 1,63-1,55 (m, 2Н), 1,40-1,28 (m, 1H), 1,15 (d, J=6,6 Гц, 4Н). ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 512 [М+Н]⁺.

Соединения, перечисленные на фиг. 1, были получены с использованием стандартных химических манипуляций и процедур, аналогичных описанным в данном документе. На фиг. 1 элюированный изомер относится к порядку, в котором соединение элюируется с помощью препаративной ВЭЖХ.

Пример 2. Соединения 424 и 660: (1R,3R)-3-[(7S)-2-[(R)-(5-фтор-2-метоксифенил)(гидрокси)метил]6-(метоксикарбонил)-7-метил-3Н,6Н,7Н,8Н,9Н-имидазо[4,5-(]хинолин-3-ил]циклогексан-1-карбоновая кислота (424); (1R,3R)-3-[(7S)-2-[(S)-(5-фтор-2-метоксифенил)(гидрокси)метил]-6-(метоксикарбонил)-7метил-3Н,6Н,7Н,8Н,9Н-имидазо[4,5-(]хинолин-3-ил]циклогексан-1-карбоновая кислота (660)

- 13 042920

424 660

Стадия 1. 2-(5-Фтор-2-метоксифенил)-2-[(триметилсилил)окси]ацетонитрил

Раствор ZnI₂ (1,6 мг, 0,01 ммоль), 5-фтор-2-метоксибензальдегида (1,54 г, 9,99 ммоль) в триметилсиланкарбонитриле (1,5 мл, 11,25 ммоль) перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюирование с помощью этилацетата/петролейного эфира в соотношении 1:1) с получением 2-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-[(триметилсилил)окси]ацетонитрила в виде белого твердого вещества (2,0 г, 79%).

Стадия 2. 2-(5-Фтор-2-метоксифенил)-2-гидроксиуксусная кислота

Раствор 2-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-[(триметилсилил)окси]ацетонитрила (1,50 г, 5,92 ммоль) в хлороводородной кислоте (10 мл, 12М) перемешивали в течение 1 ч при 25 °С и затем перемешивали в течение 2 ч при 70°С. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии с обращенной фазой (колонка: С18; подвижная фаза, А: воде (содержащая 0,05% ТФУ) и В: ACN (от 5 до 20% в течение 30 мин); детектор: УФ, 254 нм) с получением 2-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидроксиуксусной кислоты в виде белого твердого вещества (1,10 г, 93%).

Стадия 3. 6-Фтор-2-метил-5-нитрохинолин

Стадия 4. (2S)-6-Фтор-2-метил-5-нитро-1,2,3,4-тетрагидрохинолин

Раствор (S)-(-)-MeO-BIPHEP (1,03 г, 1,77 ммоль), димера хлор(1,5-циклооктадиен)иридия(!) (538 мг, 0,80 ммоль) в толуоле (100 мл) перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре (25°С) в атмосфере азота. После этого следовало добавление I₂ (410 мг, 1,62 ммоль), 6-фтор-2-метил-5нитрохинолина (33,0 г, 0,160 моль) в толуоле (100 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 20 ч при комнатной температуре (25°С) в атмосфере водорода (50 атм). Полученную смесь концентрировали в вакууме и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюирование с помощью этилацетата/петролейного эфира в соотношении 1:1) с получением неочищенного продукта (35,0 г). Неочищенный продукт растворяли в этилацетате (230 мл), затем добавляли D-камфорсульфоновую кислоту (36,9 г, 0,158 моль). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при 60°С и затем охлаждали до комнатной

- 14 042920 температуры. Твердые вещества собирали посредством фильтрации и промывали этилацетатом (120 мл). Твердые вещества растворяли в воде (50 мл). Значение рН раствора регулировали до 8 с помощью бикарбоната натрия (насыщенного водного раствора). Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (3x120 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением (2S)-6-фтор-2-метил-5-нитро-1,2,3,4-тетрагидрохинолина в виде красного твердого вещества (25,5 г, 76%). ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 211 [М+Н]+.

Стадия 5. Метил-(2S)-6-фтор-2-метил-5-нитро-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат

Раствор (2S)-6-фтор-2-метил-5-нитро-1,2,3,4-тетрагиgрохинолин (25,3 г, 0,120 моль), пиридина (39,0 мл, 0,484 моль), метилхлорформиат (18,7 мл, 0,242 моль) в дихлорметане (150 мл) перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре (25°С). Реакционную смесь промывали с помощью 1 М хлороводородной кислоты (2x70 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением метил-(2S)-6-фтор-2-метил-5-нитро1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата в виде желтого твердого вещества (29,8 г, 92%). ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 269 [М+Н]⁺.

Стадия 6. Метил-(2S)-6-[[(1R,3R)-3-(метоксикарбонил)циклогексил]амино]-2-метил-5-нитро-1,2,3,4тетрагидрохинолин-1-карбоксилат

Раствор метил-(2S)-6-фтор-2-метил-5-нитро-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата (29,6 г, 0,110 моль), пиридина (29,6 мл, 0,368 моль), карбоната калия (30,5 г, 0,220 моль), метил-(1R,3R)-3аминоциклогексан-1-карбоксилата (25,6 г, 162,84 ммоль) в DMSO (270 мл) перемешивали в течение 15 ч. при 90°С и затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь гасили добавлением воды (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x300 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюирование с помощью этилацетата/петролейного эфира в соотношении 1:1) с получением метил-(2S)-6-[[(1R,3R)-3-(метоксикарбонил)циклогексил]амино]-2-метил-5-нитро-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата в виде красного масла (32 г, 72%). ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 406 [М+Н]⁺.

Стадия 7. Метил-(2S)-5-амино-6-[[(1R,3R)-3-(метоксикарбонил)циклогексил]амино]-2-метил1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат

Раствор метил-(2S)-6-[[(1R,3R)-3-(метоксикарбонил)циклогексил]амино]-2-метил-5-нитро-1,2,3,4тетрагидрохинолин-1-карбоксилата (31,0 г, 76,46 ммоль), NH₄Cl (24,3 г, 454,28 ммоль), Fe (64,3 г, 1,15 моль) в тетрагидрофуране (300 мл), этаноле (300 мл) и воде (100 мл) перемешивали в течение 1 ч при 80°С и затем охлаждали до комнатной температуры. Твердые вещества отфильтровывали с помощью фильтрации. Полученный раствор разбавляли водой (300 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x400 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением метил-(2S)-5-амино-6-[[(1R,3R)-3-(метоксикарбонил)циклогексил]амино]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата в виде темно-зеленого твердого вещества (27,5 г, 92%). ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 376 [М+Н]⁺.

Стадия 8. Метил-(2S)-5-[2-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидроксиацетамидо]-6-[[(1R,3R)-3-(метоксикарбонил)циклогексил]амино]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат

Раствор 2-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидроксиуксусной кислоты (240 мг, 1,20 ммоль), HATU (228 мг, 0,60 ммоль), метил-(2S)-5-амино-6-[[(1R,3R)-3-(метоксикарбонил)циклогексил]амино]-2-метил1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата (150 мг, 0,40 ммоль), DIEA (0,19 мл, 1,20 ммоль) в N,Nдиметилформамиде (10 мл) перемешивали в течение 1 ч при 25°С. Полученный раствор разбавляли с помощью Н₂О (10 мл). Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (3x15 мл) и органические слои объединяли. Полученную смесь промывали солевым раствором (2x20 мл). Смесь высушивали над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюирование этилацетатом/петролейным эфиром в соотношении 3:2) с получением метил-(2S)-5-[2-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидроксиацетамидо]-6-[[(1R,3R)-3(метоксикарбонил)циклогексил]амино]-2-метил-1,2,3,4-тетра-гидрохинолин-1-карбоксилата в виде желтого твердого вещества (180 мг, 81%). ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 558 [М+Н]⁺.

Стадия 9. Метил-(7S)-2-[(5-фтор-2-метоксифенил)(гидрокси)метил]-3-[(1R,3R)-3(метоксикарбонил)циклогексил]-7-метил-3Н,6Н,7Н,8Н,9Н-имидазо[4,5-1]хинолин-6-карбоксилат.

Раствор метил-(2S)-5-[2-(5-фтор-2-метоксифенил)-2-гидроксиацетамидо]-6-[[(1R,3R)-3-(метоксикарбонил)циклогексил]амино]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата (180 мг, 0,32 ммоль) в АсОН (8 мл) перемешивали в течение ночи при 60°С. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали в вакууме. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюирование с помощью этилацетата/петролейного эфира в соотношении 1:1) с получением метил-(7S)-2[(5-фтор-2-метоксифенил)(гидрокси)метил]-3-[(1R,3R)-3-(метоксикарбонил)циклогексил]-7-метил3Н,6Н,7Н,8Н,9Н-имидазо[4,5-1]хинолин-6-карбоксилата в виде желтого твердого вещества (120 мг, 69%). ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 540 [М+Н]⁺.

- 15 042920

Стадия 10. (1R,3R)-3-[(7S)-2-[(R)-(5-Фтор-2-метоксифенил)(гидрокси)метил]-6-(метоксикарбонил)7-метил-3Н,6Н,7Н,8Н,9Н-имидазо[4,5-f]хинолин-3-ил]циклогексан-1-карбоновая кислота; (1R,3R)-3[(7S)-2-[(S)-(5-фтор-2-метоксифенил)(гидрокси)метил]-6-(метоксикарбонил)-7-метил-3Н,6Н,7Н,8Н,9Нимидазо[4,5-f]хинолин-3-ил]циклогексан-1-карбоновая кислота

Раствор метил-(7S)-2-[(5-фтор-2-метоксифенил)(гидрокси)метил]-3-[(1R,3R)-3-(метоксикарбонил)циклогексил]-7-метил-3Н,6Н,7Н,8Н,9Н-имидазо[4,5-f]хинолин-6-карбоксилата (120 мг, 0,22 ммоль) и LiOH (16 мг, 0,67 ммоль) в тетрагидрофуране (2,0 мл), метаноле (2,0 мл) и воде (2,0 мл) перемешивали в течение ночи при 25°С. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка, колонка XBridge Prep C18 OBD, 19x150 мм, 5 мкм; подвижная фаза, А: вода (содержащая 10 ммоль/л NH4HCO3) и В: ACN (от 15,0% до 29,0% в течение 14 мин); детектор, УФ 220/254 нм). Продукт разделяли с помощью хиральной препаративной ВЭЖХ (колонка, CHIRALPAK IE, 2x25 см, 5 мкм; подвижная фаза, A: Hex (содержащий 0,1% FA) и В: этанол (удерживание 50,0% этанола в течение 12 мин); детектор, УФ 220/254 нм). Фракции продукта концентрировали с получением (1R,3R)-3-[(7S)-2-[(R)-(5-фтор-2-метоксифенил)(гидрокси)метил]-6(метоксикарбонил)-7-метил-3Н,6Н,7Н,8Н,9Н-имидазо[4,5-f]хинолин-3-ил]циклогексан-1-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (23,6 мг, 20%) и (1R,3R)-3-[(7S)-2-[(S)-(5-фтор-2метоксифенил)(гидрокси)метил]-6-(метоксикарбонил)-7-метил-3Н,6Н,7Н,8Н,9Н-имидазо[4,5-f]хинолин3-ил]циклогексан-1-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (23,8 мг, 20%). Стереоизомерную чистоту определяли с помощью ВЭЖХ. Колонка: CHIRALPAK IE-3, размер колонки: 0,46x5 см; 3 мкм; подвижная фаза: Hex (0,1% FA) : EtOH = 50 : 50, расход: 1,0 мл/мин.

Первый элюированный изомер (424): ¹Н-ЯМР (CD3OD, 400 МГц) δ (ppm): 7,56-7,47 (m, 1H), 7,477,31 (m, 1H), 7,21-7,09 (m, 1H), 7,09-6,89 (m, 2Н), 6,53 (s, 1H), 4,81-4,61 (m, 2Н), 3,85 (s, 3Н), 3,78 (s, 3Н), 3,31-3,18 (m, 1H), 3,06-2,82 (m, 2Н), 2,57-2,41 (m, 1H), 2,41-2,31 (m, 1H), 2,31-2,09 (m, 3Н), 1,83-1,58 (m, 3Н), 1,49-1,21 (m, 2Н), 1,16 (d, J = 6,8 Гц, 3Н). ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 526 [М+Н]+.

Второй элюированный изомер (660): 1Н-ЯМР (CD3OD, 400 МГц) δ (ppm): 7,69-7,44 (m, 2Н), 7,447,29 (m, 1H), 7,12-6,99 (m, 1H), 6,98-6,82 (m, 1H), 6,37(s, 1H), 5,03-4,91(m, 1H), 4,81-4,69 (m, 1H), 3,78(s, 3Н), 3,61 (s, 3Н), 3,22-3,04(m, 1H), 3,02-2,87 (m, 2Н), 2,54-2,41 (m, 1H), 2,41-2,27 (m, 1H), 2,27-2,08 (m, 3Н), 1,82-1,58 (m, 3Н), 1,58-1,41 (m, 2Н), 1,14 (d, J=6,4 Гц, 3Н). ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 526 [М+Н]⁺.

В предпочтительном варианте осуществления в изобретении предусмотрен первый элюированный изомер, полученный на стадии 10 процесса, описанного в примере 2 выше, или его фармацевтически приемлемая соль. В предпочтительном варианте осуществления в изобретении предусмотрено соединение 424, имеющее следующую структуру:

I (Соединение 424) или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват или таутомер.

В некоторых вариантах осуществления в изобретении предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая соединение 424 указанной выше структуры или его фармацевтически приемлемую соль с чистотой по меньшей мере 90%, например более 90%, 91%, 92%, 93%, 94 %, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% по отношению к одному или более его родственным стереоизомерам. Например, в описании предложено соединение 424 вышеуказанной структуры или его фармацевтически приемлемая соль с чистотой по меньшей мере 90%, например чистота более 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% по отношению к соединению 660 и, возможно, другим стереоизомерам соединения 424, изображенного ниже. В некоторых вариантах осуществления в изобретении предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая соединение 424 вышеуказанной структуры или его фармацевтически приемлемую соль с чистотой по меньшей мере 95%.

Композиция формулы (I) может содержать соединение одной или более формул (I-a), (I-b), (I-c), (Id), (I-е), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), (I-j), (I-k), (I-l), (I-m), (I-n) и/или (I-o). Например, в некоторых вариантах осуществления в изобретении предусмотрена композиция, содержащая соединение 424 вышеуказанной структуры или его фармацевтически приемлемую соль с чистотой по меньшей мере 90%, где композиция содержит менее 10%, например менее 9%, менее 8%, менее 7%, менее 6%, менее 5%, менее 4%, менее 3%, менее 2% или менее 1% в совокупности одного или более следующих стереоизомеров соединения 424, представленных формулами (II-а) - (II-о) ниже:

- 16 042920

В любом из вышеупомянутых вариантов осуществления указанный процент чистоты может быть определен с помощью ВЭЖХ. В некоторых вариантах осуществления процент чистоты определяют с использованием следующего метода ВЭЖХ.

Sample Preparation:

Prepare 0.2mg/mL in 70/30 Water/Acetonitrile.

LCMS Information:

Instruments:

MS: Waters QDa MS

HPLC: Waters Alliance e2695

UV: Waters 2998 PDA

Conditions:

Mobile Phase A: lOmM Ammonium acetate

Mobile Phase B: Acetonitrile

Column: Waters XSelect Phenyl-Hexyl, 3.5 pm, 4.6x150 mm

ColumnTemperature: 35’C

LC Gradient:

Runtime: 25 min

LC Flow Rate: 1 mL/min

UV Wavelength: 238 nm

Ionization Mode: Electrospray Ionization +ive

Injection Volume: 8pL

Например, в изобретении предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая соединение 424 или его фармацевтически приемлемую соль с чистотой по меньшей мере 95%, как определено с помощью указанного выше метода ВЭЖХ. В изобретении также предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая соединение 424 с чистотой по меньшей мере 95%, как определено с помощью указанного выше метода ВЭЖХ.

В изобретении предусмотрено соединение формулы II, полученное вышеуказанным способом, приведенным в примере 2

или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер, гидрат, сольват, изомер или таутомер.

- 17 042920

Для опытного читателя будет очевидно, что каждый из стереоизомеров соединения формулы (II) может быть получен путем изменения стереохимии соответствующих реагентов, используемых в способе примера 2 выше. Например, регулируя реагент, используемый на стадии 4 примера 2, можно синтезировать такие соединения, как соединения формул (II-m) и (II-n). Аналогично на стадии 6 примера 2 управляющий метил-(1S,3R)-3-аминоциклогексан-1-карбоксилат может использоваться вместо метил(1R,3R)-3-аминоциклогексан-1-карбоксилата с получением соединений формул (II-b) и (II-е). Для опытного читателя будет очевидно, что путем совмещения этих типов модификаций процесса, изложенного в примере 2, можно синтезировать каждое из соединений (П-а)-(П-о), изображенных выше.

Пример 3. (1 R,3R)-3-[(7 S)-2-[(R)-Г идрокси(фенил)метил] -6-(метоксикарбонил)-7-метил3Н,6Н,7Н,8Н,9Н-имидазо[4,5-f]хинолин-3-ил]циклогексан-1-карбоновая кислота (462)

Композиции, содержащие соединение 462, могут быть получены, как показано на схеме ниже.

Стадия 1. 6-Фтор-2-метил-5-нитрохинолин

Раствор трифторметансульфоновой кислоты (82,0 мл, 0,923 моль) в HNO₃ (19,6 мл, 0,437 моль) перемешивали в течение 20 мин при 0°С. После этого следовало добавление 6-фтор-2-метилхинолина (50,0 г, 0,310 моль) в дихлорметане (300 мл) при 0°С. Полученную смесь перемешивали в течение 15 ч при комнатной температуре (25°С). Реакционную смесь разбавляли водой (300 мл). Значение рН раствора регулировали до 8 с помощью бикарбоната натрия (насыщенного водного раствора). Полученный раствор экстрагировали дихлорметаном (3x300 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюирование этилацетатом/петролейным эфиром в соотношении 1:4) с получением 6-фтор-2-метил-5-нитрохинолина в виде светло-желтого твердого вещества (60,0 г, 94%). ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 207 [М+Н]+.

Стадия 2. (2S)-6-Фтор-2-метил-5-нитро-1,2,3,4-тетрагидрохинолин

Раствор (S)-(-)-MeO-BIPHEP (1,03 г, 1,77 ммоль), димера хлор(1,5-циклооктадиен)иридия(!) (538 мг, 0,80 ммоль) в толуоле (100 мл) перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре (25°С) в атмосфере азота. После этого следовало добавление I₂ (410 мг, 1,62 ммоль), 6-фтор-2-метил-5нитрохинолина (33,0 г, 0,160 моль) в толуоле (100 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 20 ч при комнатной температуре (25°С) в атмосфере водорода (50 атм.). Полученную смесь концентрировали в вакууме и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюирование с помощью этилацетата/петролейного эфира в соотношении 1:1) с получением неочищенного продукта (35,0 г). Неочищенный продукт растворяли в этилацетате (230 мл), затем добавляли D-камфорсульфоновую кислоту (36,9 г, 0,158 моль). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при 60°С и затем охлаждали до комнатной температуры. Твердые вещества собирали посредством фильтрации и промывали этилацетатом (120 мл). Твердые вещества растворяли в воде (50 мл). Значение рН раствора регулировали до 8 с помощью бикарбоната натрия (насыщенного водного раствора). Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (3x120 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением (2S)-6-фтор-2-метил-5-нитро-1,2,3,4-тетрагидрохинолина в виде красного твердого вещества (25,5 г, 76%). ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 211 [М+Н]⁺.

Раствор (2S)-6-фтор-2-метил-5-нитро-1,2,3,4-тетрагидрохинолин (25,3 г, 0,120 моль), пиридина

- 18 042920 (39,0 мл, 0,484 моль), метилхлорформиат (18,7 мл, 0,242 моль) в дихлорметане (150 мл) перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре (25°С). Реакционную смесь промывали с помощью 1 М хлороводорода (2x70 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением метил-(2S)-6-фтор-2-метил-5-нитро-1,2,3,4тетрагидрохинолин-1-карбоксилата в виде желтого твердого вещества (29,8 г, 92%). ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 269 [М+Н]+.

Раствор метил-(2S)-6-фтор-2-метил-5-нитро-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата (29,6 г, 0,110 моль), пиридина (29,6 мл, 0,368 моль), карбоната калия (30,5 г, 0,220 моль), метил-(1R,3R)-3аминоциклогексан-1-карбоксилата (25,6 г, 162,84 ммоль) в DMSO (270 мл) перемешивали в течение 15 ч при 90°С и затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь гасили добавлением воды (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x300 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюирование с помощью этилацетата/петролейного эфира в соотношении 1:1) с получением метил-(2S)-6-[[(1R,3R)-3(метоксикарбонил)циклогексил]амино]-2-метил-5-нитро-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата в виде красного масла (32 г, 72%). ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 406 [М+Н]⁺.

Раствор (2S)-6-[[(1R,3R)-3-(метоксикарбонил)циkлогексил]амино]-2-метил-5-нитро-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата (31,0 г, 76,46 ммоль), NH₄Cl (24,3 г, 454,28 ммоль), Fe (64,3 г, 1,15 моль) в тетрагидрофуране (300 мл), этаноле (300 мл), воде (100 мл) перемешивали в течение 1 ч при 80°С и затем охлаждали до комнатной температуры. Твердые вещества отфильтровывали с помощью фильтрации. Полученный раствор разбавляли водой (300 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x400 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением метил-(2S)-5-амино-6-[[(1R,3R)-3-(метоксикарбонил)циkлогексил]амино]-2-метил1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата в виде темно-зеленого твердого вещества (27,5 г, 92%). ЖХМС (ИЭР, m/z): 376 [М+Н]⁺.

Стадия 6. Метил-(2S)-5-((R)-2-гидрокси-2-фенилацетамидо)-6-[[(1R,3R)-3-(метоксикарбонил)циклогексил]амино]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат

Раствор (R)-2-гидрокси-2-фенилуксусной кислоты (972 мг, 6,39 ммоль), HATU (1,20 г, 3,16 ммоль), метил-(2S)-5-амино-6-[[(1R,3R)-3-(метоксикарбонил)циkлогексил]амино]-2-метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-1-карбоксилата (800 мг, 2,13 ммоль), DIEA (1,08 мл, 6,20 ммоль) в N,Nдиметилформамиде (10 мл) перемешивали в течение 5 ч при комнатной температуре (25°С). Полученный раствор разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x50 мл). Органические слои объединяли и промывали солевым раствором (2x25 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюирование с помощью этилацетата/петролейного эфира в соотношении 1:1) с получением метил-(2S)-5-((R)-2-гидрокси-2-фенилацетамидо)-6-[[(1R,3R)-3(метоксикарбонил)циклогексил]амино]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат в виде бесцветного масла (60θ мг, 55%). ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 510 [М+Н]+

Стадия 7. Метил-(7S)-2-[(R)-гидрокси(фенил)метил]-3-[(1R,3R)-3-(метоксикарбонил)циклогексил]7-метил-3Н,6Н,7Н,8Н,9Н-имидазо[4,5-1]хинолин-6-карбоксилат

Раствор метил-(2S)-5-((R)-2-гидрокси-2-фенилацетамидо)-6-[[(1R,3R)-3-(метоксикарбонил)циклогексил]амино]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата (600 мг, 1,18 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (5 мл, 98%) перемешивали в течение ночи при 40°С и затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли водой (10 мл). Значение рН раствора регулировали до 8 с помощью бикарбоната натрия (насыщенного водного раствора). Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (3x15 мл). Органические слои объединяли и высушивали над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюирование с помощью этилацетата/петролейного эфира в соотношении 1:1) с получением метил-(7S)-2-[(R)-гидрокси(фенил)метил]-3-[(1R,3R)-3-(метоксикарбонил)циклогексил]-7-метил-3Н,6Н,7Н,8Н,9Н-имидазо[4,5-1]хинолин-6-карбоксилата (400 мг, 69%) в виде бесцветного масла. ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 492 [М+Н]⁺.

Стадия 8. (1R,3R)-3-[(7S)-2-[(R)-Гидрокси(фенил)метил]-6-(метоксикарбонил)-7-метил3Н,6Н,7Н,8Н,9Н-имидазо[4,5-1]хинолин-3-ил]циклогексан-1-карбоновая кислота

Раствор метил-(7S)-2-[(R)-гидрокси(фенил)метил]-3-[(1R,3R)-3-(метоксикарбонил)циkлогексил]-7метил-3Н,6Н,7Н,8Н,9Н-имидазо[4,5-1]хинолин-6-карбоксилата (400 мг, 0,81 ммоль), LiOH (100 мг, 4,17 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) и воде (2 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре (25°С). Полученную смесь концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью

- 19 042920 препаративной ВЭЖХ (колонка: колонка XBridge Shield RP18 OBD, 5 мкм, 19x150 мм; подвижная фаза, А: вода (содержащая 10 ммоль/л NH4HCO3) и В: ACN (от 3 до 30% в течение 21 мин); детектор: УФ, 254 нм). Фракции продукта лиофилизировали с получением (1R,3R)-3-[(7S)-2-[(R)-гидрокси(фенил)метил]-6(метоксикарбонил)-7-метил-3Н,6Н,7Н,8Н,9Н-имидазо[4,5-1]хинолин-3-ил]циклогексан-1-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества (83,7 мг, 22%). Энантиомерную чистоту продукта определяли посредством ВЭЖХ: Колонка: CHIRALPAK IE-3, размер колонки: 0,46 x 5 см; 3 мкм; подвижная фаза: Hex (0,1% FA): EtOH = 85:15, расход: 1,0 мл/мин.

¹Н-ЯМР (CD3OD, 400 МГц) δ (ppm): 7,47-7,28 (m, 7Н), 6,12 (s, 1H), 4,84-4,74 (m, 2Н), 3,79 (s, 3Н), 3,33-3,25 (m, 1H), 3,03-2,96 (m, 1H), 2,86-2,82 (m, 1H), 2,38-2,25 (m, 2H), 2,25-2,07 (m, 3Н), 1,79-1,72 (m, 1H), 1,64-1,57 (m, 2H), 1,40-1,29 (m, 2H), 1,16 (d, J=6,8 Гц, 3Н). ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 478 [М+Н]+; энантиомерная чистота 99,13%.

Пример 4. (1R,3R)-3-[(7S)-2-[(S)-[2-(Дифторметокси)-5-фторфенuл](гидрокси)метил]-6-(метоксикарбонил)-7-метил-3Н,6Н,7Н,8Н,9Н-имидазо[4,5-1]хинолин-3-ил]циклогексан-1-карбоновая кислота (452), (1R,3R)-3-[(7S)-2-[(R)-[2-(дифторметокси)-5-фторфенил](гидрокси)метuл]-6-(метоксикарбонил)-7метил-3Н,6Н,7Н,8Н,9Н-имидазо[4,5-1]хинолин-3-ил]циклогексан-1-карбоновая кислота (515)

3 4 5

2-(2-(difluoromethoxy)-5fluorophenyl)-2-hydroxyacetic acid

i. H₂ (50 atm), l₂

515 452

Стадия 1. 2-(Дифторметокси)-5-фторбензальдегид

Раствор 5-фтор-2-гидроксибензальдегида (2,0 г, 14,3 ммоль), диэтил-(бромодифторметил)фосфоната (5,69 г, 21,3 ммоль), гидроксида калия (16,0 г, 285 ммоль) в MeCN (100 мл) и воде (50 мл) перемешивали в течение 1 ч при -30°С. Реакционную смесь разбавляли водой (20 мл). Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (3x100 мл) и органические слои объединяли и высушивали над безводным сульфатом натрия.

Твердые вещества отфильтровывали. Полученную смесь концентрировали в вакууме. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюирование с помощью этилацетата/петролейного эфира в соотношении 1:1) с получением 2-(дифторметокси)-5фторбензальдегида в виде желтого твердого вещества (1,46 г, 54%). ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 191 [М+Н]⁺.

Стадия 2. 2-[2-(Дифторметокси)-5-фторфенил]-2-[(триметилсилил)окси]ацетонитрил

Раствор 2-(дифторметокси)-5-фторбензальдегида (1,46 г, 7,68 ммоль), TMSCN (760 мг, 7,66 ммоль),

- 20 042920

ZnI₂ (50 мг, 0,16 ммоль) в дихлорметане (3 мл) перемешивали в течение 2 ч. при комнатной температуре (25°С). Полученную смесь концентрировали в вакууме. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюирование с помощью этилацетата/петролейного эфира в соотношении 1:1) с получением 2-[2-(дифторметокси)-5-фторфенил]-2-[(триметилсилил)окси]ацетонитрила в виде желтого твердого вещества (800 мг, 36%). ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 290 [М+Н]+

Стадия 3. 2-[2-(Дифторметокси)-5-фторфенил]-2-гидроксиуксусная кислота

Раствор 2-[2-(дифторметокси)-5-фторфенил]-2-[(триметилсилил)окси]ацетонитрила (800 мг, 2,77 ммоль), 1,4-диоксана (2,0 мл), хлороводорода (1,0 мл, 12 М) в воде (2 мл) перемешивали в течение 12 ч при 70°С и затем охлаждали до комнатной температуры. Полученный раствор концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии с обращенной фазой (воде (содержащая 0,05% ТФУ)/MeCN) с получением 2-[2-(дифторметокси)-5-фторфенил]-2-гидроксиуксусной кислоты (400 мг, 61%). ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 237 [М+Н]⁺.

Стадия 4. 6-Фтор-2-метил-5-нитрохинолин

Раствор трифторметансульфоновой кислоты (82,0 мл, 0,923 моль) в HNO3 (19,6 мл, 0,437 моль) перемешивали в течение 20 мин при 0°С. После этого следовало добавление 6-фтор-2-метилхинолина (50,0 г, 0,310 моль) в дихлорметане (300 мл) при 0°С. Полученную смесь перемешивали в течение 15 ч при комнатной температуре (25°С). Реакционную смесь разбавляли водой (300 мл). Значение рН раствора регулировали до 8 с помощью бикарбоната натрия (насыщенного водного раствора). Полученный раствор экстрагировали дихлорметаном (3x300 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюирование этилацетатом/петролейным эфиром в соотношении 1:4) с получением 6-фтор-2-метил-5-нитрохинолина в виде светло-желтого твердого вещества (60,0 г, 94%). ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 207 [M+H]+

Стадия 5. (2S)-6-Фтор-2-метил-5-нитро-1,2,3,4-тетрагидрохинолин

Раствор (S)-(-)-MeO-BIPHEP (1,03 г, 1,77 ммоль), димера хлор(1,5-циклооктадиен)иридия(I) (538 мг, 0,80 ммоль) в толуоле (100 мл) перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре (25°С) в атмосфере азота. После этого следовало добавление I₂ (410 мг, 1,62 ммоль), 6-фтор-2-метил-5нитрохинолина (33,0 г, 0,160 моль) в толуоле (100 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 20 ч при комнатной температуре (25°С) в атмосфере водорода (50 атм). Полученную смесь концентрировали в вакууме и очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюирование с помощью этилацетата/петролейного эфира в соотношении 1:1) с получением неочищенного продукта (35,0 г). Неочищенный продукт растворяли в этилацетате (230 мл), затем добавляли D-камфорсульфоновую кислоту (36,9 г, 0,158 моль). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч при 60°С и затем охлаждали до комнатной температуры. Твердые вещества собирали посредством фильтрации и промывали этилацетатом (120 мл). Твердые вещества растворяли в воде (50 мл). Значение рН раствора регулировали до 8 с помощью бикарбоната натрия (насыщенного водного раствора). Полученный раствор экстрагировали этилацетатом (3x120 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением (2S)-6-фтор-2-метил-5-нитро-1,2,3,4-тетрагидрохинолина в виде красного твердого вещества (25,5 г, 76%). ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 211 [М+Н]+

Стадия 6. Метил-(2S)-6-фтор-2-метил-5-нитро-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат

Раствор (2S)-6-фтор-2-метил-5-нитро-1,2,3,4-тетрагидрохинолин (25,3 г, 0,120 моль), пиридина (39,0 мл, 0,484 моль), метил хлорформиат (18,7 мл, 0,242 моль) в дихлорметане (150 мл) перемешивали в течение 3 ч. при комнатной температуре (25°С). Реакционную смесь промывали с помощью 1 М хлороводорода (2x70 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением метил-(2S)-6-фтор-2-метил-5-нитро-1,2,3,4тетрагидрохинолин-1-карбоксилата в виде желтого твердого вещества (29,8 г, 92%). ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 269 [М+Н]⁺.

Стадия 7. Метил-(2S)-6-[[(1R,3R)-3-(метоксикарбонил)циклогексил]амино]-2-метил-5-нитро-1,2,3,4тетрагидрохинолин-1-карбоксилат

Раствор метил-(2S)-6-фтор-2-метил-5-нитро-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата (29,6 г, 0,110 моль), пиридина (29,6 мл, 0,368 моль), карбоната калия (30,5 г, 0,220 моль), метил-(1R,3R)-3аминоциклогексан-1-карбоксилата (25,6 г, 162,84 ммоль) в DMSO (270 мл) перемешивали в течение 15 ч при 90°С и затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь гасили добавлением воды (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x300 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюирование с помощью этилацетата/петролейного эфира в соотношении 1:1) с получением метил-(2S)-6-[[(1R,3R)-3-(метоксикарбонил)циклогексил]амино]-2-метил-5-нитро-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата в виде красного масла (32 г, 72%). ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 406 [М+Н]⁺.

Стадия 8. Метил-(2S)-5-амино-6-[[(1R,3R)-3-(метоксикарбонил)циклогексил]амино]-2-метил1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат

- 21 042920

Раствор метил-(2S)-6-[[(1R,3R)-3-(метоксикарбонил)циклогексил]амино]-2-метил-5-нитро-1,2,3,4тетрагидрохинолин-1-карбоксилата (31,0 г, 76,46 ммоль), NH₄Cl (24,3 г, 454,28 ммоль), Fe (64,3 г, 1,15 моль) в тетрагидрофуране (300 мл), этаноле (300 мл), воде (100 мл) перемешивали в течение 1 ч при 80°С и затем охлаждали до комнатной температуры. Твердые вещества отфильтровывали с помощью фильтрации. Полученный раствор разбавляли водой (300 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x400 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением метил-(2S)-5-амино-6-[[(1R,3R)-3-(метоксикарбонил)циклогексил]амино]-2метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата в виде темно-зеленого твердого вещества (27,5 г, 92%). ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 376 [М+Н]+.

Стадия 9. Метил-(2S)-5-[2-[2-(дифторметокси)-5-фторфенил]-2-гидроксиацетамидо]-6-[[(1R,3R)-3(метоксикарбонил)циклогексил]амино]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилат

Раствор метил-(2S)-5-амино-6-[[(1R,3R)-3-(метоксикарбонил)циkлогексил] амино] -2-метил-1,2,3,4тетрагидрохинолин-1-карбоксилата (200 мг, 0,53 ммоль), 2-[2-(дифторметокси)-5-фторфенил]-2гидроксиуксусной кислоты (220 мг, 0,93 ммоль), DMTMM (350 мг, 1,26 ммоль) в дихлорметане (5 мл) перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре (25°С). Полученный раствор концентрировали в вакууме. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюирование с помощью этилацетата/петролейного эфира в соотношении 1:1) с получением метил-(2S)-5-[2[2-(дифторметокси)-5-фторфенил]-2-гидроксиацетамидо]-6-[[(1R,3R)-3-(метоксикарбонил)циклогексил]амино]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата в виде желтого твердого вещества (70,0 мг, 22%). ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 594 [М+Н]⁺.

Стадия 10. Метил-(7S)-2-[[2-(дифторметокси)-5-фторфенил](гидрокси)метил]-3-[(1R,3R)-3(метоксикарбонил)циклогексил]-7-метил-3Н,6Н,7Н,8Н,9Н-имидазо[4,5-£]хинолин-6-карбоксилат

Раствор метил-(2S)-5-[2-[2-(дифторметокси)-5-фторфенил]-2-гидроксиацетамидо]-6-[[(1R,3R)-3(метоксикарбонил)циклогексил]амино]-2-метил-1,2,3,4-тетрагидрохинолин-1-карбоксилата (70,0 мг, 0,12 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (2,0 мл) перемешивали в течение ночи при 40°С и затем охлаждали до комнатной температуры. Полученный раствор концентрировали в вакууме. Полученный неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (элюирование этилацетатом/петролейным эфиром в соотношении 1:2) с получением метил-(7S)-2-[[2-(дифторметокси)-5фторфенил](гидрокси)метил]-3-[(1R,3R)-3-(метоксикарбонил)циклогексил]-7-метил-3Н,6Н,7Н,8Н,9Нимидазо[4,5-Г|хинолин-6-карбоксилата в виде желтого твердого вещества (50,0 мг, 74%). ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 576 [М+Н]⁺.

Стадия 11. (1R,3R)-3-[(7S)-2-[(S)-[2-(Дифторметокси)-5-фторфенил](гидрокси)метил]-6(метоксикарбонил)-7-метил-3Н,6Н,7Н,8Н,9Н-имидазо[4,5-Г|хинолин-3-ил]циклогексан-1-карбоновая кислота; (1R,3R)-3-[(7S)-2-[(R)-[2-(дифторметокси)-5-фторфенил](гидрокси)метил]-6-(метоксикарбонил)-7метил-3Н,6Н,7Н,8Н,9Н-имидазо[4,5-£]хинолин-3-ил]циклогексан-1-карбоновая кислота

Раствор метил-(7S)-2-[[2-(дифторметокси)-5-фторфенил](гидрокси)метил]-3-[(1R,3R)-3-(метоксикарбонил)циклогексил]-7-метил-3H,6H,7H,8H,9H-имидазо[4,5-f]хинолин-6-карбоксилата (50,0 мг, 0,09 ммоль), LiOH (10,0 мг, 0,42 ммоль) в тетрагидрофуране (2,0 мл) и воде (2,0 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре (25°С). Полученную смесь концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка, колонка XBridge Shield RP18 OBD, 30x150 мм, 5 мкм; подвижная фаза, А: вода (содержащая 10 ммоль/л NH4HCO3) и В: ACN (от 25,0 до 35,0% в течение 8 мин); детектор, УФ, 254/220 нм). Фракции продукта концентрировали с получением (1R,3R)-3[(7S)-2-[(S)-[2-(дифторметокси)-5-фторфенил](гидрокси)метил]-6-(метоксикарбонил)-7-метил3Н,6Н,7Н,8Н,9Н-имидазо[4,5-£]хинолин-3-ил]циклогексан-1-карбоновой кислоты (452) в виде белого твердого вещества (4,50 мг, 9%) и (1R,3R)-3-[(7S)-2-[(R)-[2-(дифторметокси)-5-фторфенил](гидрокси)метил]-6-(метоксикарбонил)-7-метил-3Н,6Н,7Н,8Н,9Н-имидазо[4,5-£]хинолин-3-ил]циклогексан-1-карбоновой кислоты (515) в виде белого твердого вещества (4,30 мг, 9%). Энантиомерную чистоту продукта определяли посредством ВЭЖХ: Колонка: CHIRALPAK IE-3, размер колонки: 0,46x5 см; 3 мкм; сорастворитель: IPA (20 мМ NH3), градиент (В%) : от 10 до 50% за 4,0 мин, удерживание 2,0 мин при 50%.

Первый элюированный изомер (452): ¹Н-ЯМР (CD3OD, 400 МГц) δ (ppm): 7,63-7,61 (m, 1H), 7,53 (d, J=8,8 Гц, 1H), 7,41(d, J= 9,2 Гц,, 1Н) 7,20-7,13 (m, 2Н), 6,67-6,30 (m, 2Н), 4,98-4,95 (m, 1H), 4,76-4,71 (m, 1H), 3,78 (s, 3Н), 3,15-2,86 (m, 3Н), 2,46-2,20 (m, 5Н), 1,81-1,53 (m, 5Н), 1,13 (d, J=6,8 Гц, 3Н). ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 562 [М+Н]⁺.

Второй элюированный изомер (515): 1Н-ЯМР (CD3OD, 400 МГц) δ (ppm): 7,55-7,53 (m, 1H), 7,477,42 (m, 2Н), 7,40-7,12 (m, 2Н), 6,85-6,44 (m, 2Н), 4,94-4,91 (m, 1H), 4,76-4,71 (m, 1H), 3,78 (s, 3Н), 3,222,84 (m, 3Н), 2,46-2,23 (m, 5Н), 1,84-1,61 (m, 5Н), 1,14 (d, J = 6,4 Гц, 3Н). ЖХ-МС (ИЭР, m/z): 562 [М+Н]+; энантиомерная чистота >99,99%.

В некоторых вариантах осуществления в изобретении предусмотрен первый элюированный изомер, полученный на стадии 11 процесса, описанного в примере 4. В некоторых вариантах осуществления в изобретении предусмотрен второй элюированный изомер, полученный на стадии 11 процесса, описанно

- 22 042920 го в примере 4.

Пример 5. Биохимический анализ посредством ГФВР (HTRF) в отношении активности СВР и BRD4

Способность соединений формулы I селективно ингибировать СВР определяли с использованием следующего биохимического анализа посредством ГФВР (HTRF) в отношении активности СВР и BRD4. Анализ выполняли в конечном объеме 6 мкл в аналитическом буфере, содержащем 50 мМ Hepes (pH 7,5, (0,5 М Hepes, раствор с рН 7,5; Teknova H1575)), 0,5 мМ GSH, 0,01% BGG (0,22 мкМ отфильтровано, Sigma, G7516-25G), 0,005% BSA (0,22 мкМ отфильтровано, EMD Millipore Cosporation, 126575) и 0,01% Triton X-100 (Sigma, T9284-10L). Нанолитровые количества 10-точечного 3-кратного серийного разведения в ДМСО предварительно разливали в 1536 аналитических планшетов (Corning, № 3724BC) для конечной тестовой концентрации от 33 мкМ до 1,7 нМ, от максимальной до минимальной дозы, соответственно. 3 мкл 2х белка и 3 мкл 2х пептидного лиганда добавляли в аналитические планшеты (предварительно проштампованные соединением). Перед измерением сигнала планшеты инкубировали в течение разного времени при комнатной температуре. TR-FRET (резонансный перенос энергии флюоресценции с временным разрешением) измеряли на планшете-ридере PHERAstar (BMG, оборудованном оптическим модулем ГФВР (HTRF) [337/520/490]) или на планшете-ридере Envision (PerkinElmer, оборудованном лазерным блоком TRF, двойным зеркалом TRF D400/D505 и эмиссионными фильтрами М520 и М495). Данные были представлены в виде процента ингибирования по сравнению с контрольными лунками на основе следующего уравнения: %inh=1-((коэффициент TR-FRET-AveLow)/ (AveHigh-AveLow)), где коэффициент TR-FRET=(флуоресценция при 520 нм/флуоресценция при 490 нм) * 10000), AveLow=средний коэффициент TR-FRET неферментного контроля (n=32), и AveHigh=средний коэффициент TR-FRET ДМСО-контроля (n=32). Значения IC₅₀ определяли путем подбора кривой стандартного 4-параметрического алгоритма логистического подбора, включенного в пакет программного обеспечения Activity Base: IDBS XE Designer Model205. Данные подбираются с использованием алгоритма Левенберга-Марквардта. Для всех форматов анализа данные были представлены в виде процента ингибирования по сравнению с контрольными лунками на основе следующего уравнения: %inh=100*((FLUAveLow)/(AveHigh-AveLow)) где FLU=измеренное значение флуоресценции, AveLow=среднее значение флуоресценции неферментного контроля (n=32) и AveHigh=среднее значение флуоресценции ДМСОконтроля (n=32). Значения IC₅₀ определяли путем подбора кривой стандартного 4-параметрического алгоритма логистического подбора, включенного в пакет программного обеспечения Activity Base: IDBS XE Designer Model205. Данные подбираются с использованием алгоритма Левенберга-Марквардта. Значения IC₅₀ показаны на фиг. 1. Как показано на фиг. 1, значение IC₅₀, которое меньше или равно 0,01 мкМ, обозначено как ++++; значение, которое больше 0,01 мкМ и меньше или равно 0,1 мкМ, обозначено как +++; значение, которое больше 0,1 мкМ и меньше или равно 1 мкМ, обозначено как ++; а значения, которые больше 1 мкМ, обозначены как +. Соединения, которые не были протестированы в конкретном анализе, помечены NT.

В некоторых вариантах осуществления соединение, ингибирующее СВР, также является селективным в отношении активности СВР по сравнению с активностью BRD4, как определено путем получения значения IC₅₀ для ингибирования СВР в биохимическом анализе посредством ГФВР (HTRF) в отношении СВР, которое ниже, чем соответствующее значение IC₅₀, полученное для биохимического анализа посредством ГФВР (HTRF) в отношении активности BRD4 согласно примеру 5. Композиция, ингибирующая СВР, может содержать некоторое количество соединения согласно изобретению или его фармацевтически приемлемой соли и количества одного или более стереоизомеров соединения до количеств, которые сохраняют достаточную активность композиции в отношении ингибирования СВР и селективности в отношении СВР по сравнению с BRD4. При использовании способов, представленных в данном документе, композиции, ингибирующие СВР, могут содержать 95% по ВЭЖХ или более соединения по настоящему описанию или его фармацевтически приемлемой соли и до 5% по ВЭЖХ одного или более стереоизомеров соединения.

В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению 424, имеющему значение IC₅₀, которое меньше или равно 0,01 мкМ, для ингибирования СВР и значение IC₅₀, которое больше 0,1 мкМ и меньше или равно 1 мкМ, для ингибирования BRD4, как определено с помощью биохимического анализа ГФВР (HTRF) в отношении активности СВР и BRD4, описанной в данном документе в примере 5.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (II), выбранному из группы, состоящей из соединения 424 и родственных ему стереоизомеров со структурами (II-а)-(II-о), изображенными выше, имеющему значение IC₅₀, которое меньше или равно 0,01 мкМ, для ингибирования СВР, и значение IC₅₀, которое больше 0,1 мкМ и меньше или равно 1 мкМ, для ингибирования BRD4, как определено биохимическим анализом посредством ГФВР (HTRF) относительно активности СВР и BRD4, описанной в данном документе в примере 5.

Дополнительные варианты осуществления изобретения изложены в следующих пронумерованных пунктах.

- 23 042920

1. Соединение формулы (III)

или его фармацевтически приемлемая соль, где

R¹ представляет собой -OR⁵;

R⁵ представляет собой -C₁-С₆алкил, -С₃-С₈циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил;

R⁶ представляет собой -С₃-С₈циклоалкил, -С₄-С₈циклоалкенил, гетероциклил, гетероарил, арил, где каждый циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, гетероарил или арил необязательно замещен одним или более -R¹⁰;

R⁶ представляет собой Н или -C₁-С₆алкил;

R⁷ представляет собой -Н, галоген, -ОН, -CN, -OC₁-С₆алкил, -NH2 -NHC₁-С₆алкил, -N(C₁-С₆алкил)₂, -S(O)₂NH(C₁-С₆алкил), -S(O)₂N(C₁-С₆алкил)₂, -S(O)₂C₁-С₆алкил, -S(O)₂OH, -С(О)С₁-С₆алкил,-С(О)NH₂, -С(О)NH(С₁-С₆алкил), -C(O)N(C₁-С₆алкил)₂, -С(О)ОН, -С(О)ОС₁-С₆алкил,-N(С₁-С₆алкил)SO₂C₁-С₆алкил, -S(O)(C₁-С₆алкил), -S(О)N(С₁-С₆алкил)₂, -S(O)₂NH₂, -N(С₁-С₆алкил)S(О)(С₁-С₆алкил) или тетразол;

R^{1 0} в каждом случае независимо представляет собой -C₁-С₆алкил, -С₂-С₆алкенил, -С₂-С₆алкинил,-С3С8циклоалкил, -С4-С8циклоалкенил, гетероциклил, гетероарил, арил, -ОН, галоген, оксо, -NO2, -CN, -NH2, -ОС1-С₆алкил, -ОС3-С₆циклоалкил, -Оарил, -Огетероарил, -NHC₁-С₆алкил,-N(С₁-С₆алкил)₂, -S(O)₂NH(C₁С6алкил), -S(O)2N(С1-С6алкил)2, -S(О)2С1-С6алкил,-С(О)С1-С6алкил, -C(O)NH2, -С(О)NH(С1-С6алкил), -NHC(О)С1-С6алкил,-С(О)N(С1-С6алкил)2, -С(О)ОС_гС6алкил, -N(С1-С6алкил)SO2C1-С6алкил, -S(O)(CiС₆алкил), -S(О)N(С₁-С₆алкил)₂, или -N(С₁-С₆алкил)S(О)(С₁-С₆алкил), где каждый алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, гетероциклил, гетероарил или арил необязательно замещен одним или более -R¹²;

R^{1 2} в каждом случае независимо представляет собой -C₁-С₆алкил, -С₂—С₆алкенил, -С₂-С₆алкинил,-С₃С₈циклоалкил, -С₄-С₈циклоалкенил, гетероциклил, гетероарил, арил, -ОН, галоген, оксо, -NO₂, -CN, -NH₂, -OC1-С6алкил, -NHC1-С6алкил, -N(С1-С6алкил)2, -S(0)2NH(С1-С6алкил),-S(0)2N(С1-С6алкил)2, -S(O)₂C₁С6алкил, -С(О)С1-С6алкил, -C(O)NH2, -C(0)NH(С1-С6алкил),-С(0)N(С1-С6алкил)2, -С(О)ОС_гС6алкил, -N(C1-С6алкил)SO2C1-С6алкил, -S(О)(С1-С6алкил), -S(О)N(С1-С6алкил)2 или -N(C1-С6алкил)S(О)(С1С₆алкил);

m представляет собой целое число от 0 до 5, a q представляет собой целое число от 0 до 4.

2. Соединение по п.1, где R¹² представляет собой галоген.

3. Соединение по любому из пп.1-2, где m равно 3.

4. Соединение по любому из пп.1-3, где R⁶ представляет собой Н.

5. Соединение по любому из пп.1-4, где R⁶ представляет собой арил.

6. Соединение по любому из пп.1-5, где R⁷ представляет собой -С(О)ОН.

7. Соединение по любому из пп.1-6, где R⁵ представляет собой метил.

8. Соединение по п.1, где соединение представлено формулой (III-c)

R⁶

Мон Q

N=\ ^он

X ΤΎ

O^R¹ (Ш-с), или его фармацевтически приемлемая соль, где R⁵ представляет собой -C₁-С₆алкил и

R⁶ представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более R¹⁰.

9. Соединение по п.1, где соединение представлено формулой (III-d)

R⁵ представляет собой-С1-С₃алкил;

R¹⁰ в каждом случае независимо представляет собой галоген, -OC₁-С₆алкил, -ОС₃-С₆циклоалкил, -Оарил или -Огетероарил, где каждый алкил, циклоалкил, арил или гетероарил необязательно замещен

- 24 042920 одним или более -R¹²; и

R¹² представляет собой галоген.

10. Соединение по любому из пп.1-7, где R⁶ представляет собой арил, необязательно замещенный одним или более R¹⁰.

11. Соединение по любому из пп.1-7, где R⁶ представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или более R¹⁰.

12. Соединение по любому из пп.1-6, п.8 или пп.10-11, где R⁵ представляет собой -C₁-С₃алкил.

13. Соединение по любому из пп.1-6 или пп.8-12, где R⁵ представляет собой метил.

14. Соединение по любому из пп.1-13, где R¹⁰ в каждом случае независимо представляет собой галоген или -OC₁-С₆алкил, где -OC₁-С₆алкил необязательно замещен галогеном.

15. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-14 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

Соединение №	Структура	Название	Элюиро ванный изомер	СВР 1С₅о (мкМ ср.геом.)	BRD4 1С₅о (мкМ ср.геом.)
413	ч. ? о	(lR,3R)-3-((S)-2-((R)-(4хлорфенил)(гидрокси)метил)-6(метоксикарбонил) -7 -метил-6,7,8,9тетрагидро-3 Н-имидазо [4,5 -f\| хинолин3 -ил)циклогексан-1 -карбоновая кислота	1-й	++++	++
414	Д' ° ^он	(lR,3R)-3-((S)-2-((R)-(3-^op-4метилфенил) (гидр окси) метил) -6(метоксикарбонил) -7 -метил-6,7,8,9тетрагидро-3 Н-имидазо [4,5 -f\| хинолин3 -ил)циклогексан-1-карбоновая кислота	1-й	++++	++
415	% ГХУ'О А ст ^он О^О	(lR,3R)-3-((S)-2-((S)-(3-^op-4метилфенил) (гидр окси) метил) -6(метоксикарбонил) -7 -метил-6,7,8,9тетрагидро-3 Н-имидазо [4,5 -f\| хинолин3 -ил)циклогексан-1-карбоновая кислота	2-й	++++	++
416	гпУ А ^он о^о	(lR,3R)-3-((S)-2-((S)-(3-xflop-4метоксифенил)(гидрокси)метил)-6(метоксикарбонил) -7 -метил-6,7,8,9тетрагидро-3 Н-имидазо [4,5 -f\| хинолин3 -ил)циклогексан-1-карбоновая кислота	2-й	++++	++
417	0^0	(lR,3R)-3 -((S)-2-((R)-(3-фтор-5метоксифенил)(гидрокси)метил)-6(метоксикарбонил) -7 -метил-6,7,8,9тетрагидро-3 Н-имидазо [4,5 -f\| хинолин3 -ил)циклогексан-1-карбоновая кислота	1-й	++++	++
418	'2nW Д ? °	(lR,3R)-3-((S)-2-((S)-(3-^op-5метоксифенил)(гидрокси)метил)-6(метоксикарбонил) -7 -метил-6,7,8,9тетрагидро-3 Н-имидазо [4,5 -f\| хинолин3 -ил)циклогексан-1-карбоновая кислота	2-й	++++	++
419	ъ Уюн %?.-	(lR,3R)-3-((S)-2-((S)-(2,3дигидробензофуран-5 ил) (гидрокси) метил) -6(метоксикарбонил) -7 -метил-6,7,8,9тетрагидро-3 Н-имидазо [4,5 -f\| хинолин3 -ил)циклогексан-1-карбоновая кислота	2-й	++++	++

- 25 042920

420	)-он А + ^он	(lR,ЗR)-3-((S)-2-((S)-(3-φτop-4метоксифенил)(гидрокси)метил)-6(метоксикарбонил) -7 -метил-6,7,8,9тетрагидро-З Н-имидазо [4,5 -f\| хинолин3 -ил)циклогексан-1-карбоновая кислота	2-й	++++	++
421	А·	(lR,ЗR)-3-((S)-2-((S)-(3-xлop-5метоксифенил)(гидрокси)метил)-6(метоксикарбонил) -7 -метил-6,7,8,9тетрагидро-3 Н-имидазо [4,5 -f\| хинолин3 -ил)циклогексан-1-карбоновая кислота	2-й	++++	++
423	С—С/ Уон СГ^О	(lR,3R)-3-((S)-2-((S)-(3- хлорфенил)(гидрокси)метил)-6(метоксикарбонил) -7 -метил-6,7,8,9тетрагидро-3 Н-имидазо [4,5 -f\| хинолин3 -ил)циклогексан-1-карбоновая кислота	2-й	++++	++
424	\-он _оА_о °^^он	(lR,ЗR)-3-((S)-2-((R)-(5-φτop-2метоксифенил)(гидрокси)метил)-6(метоксикарбонил) -7 -метил-6,7,8,9тетрагидро-3 Н-имидазо [4,5 -f\| хинолин3 -ил)циклогексан-1-карбоновая кислота	1-й	++++	+
426	□ /^С\| У-он f Ύ Ύ </ Л~О_Н оАэ ⁰	(lR,3R)-3-((S)-2-((S)-(7-xflop-2,3дигидробензофуран-5 ил)(гидрокси)метил)-6(метоксикарбонил) -7 -метил-6,7,8,9тетрагидро-3 Н-имидазо [4,5 -f\| хинолин3 -ил)циклогексан-1-карбоновая кислота	2-й	++++	++
427	А /XxV/N’’/ \ к_Л1. Δ 0	(lR,ЗR)-3-((S)-2-((R)-(7-φτop-2,3дигидробензофуран-5 ил) (гидрокси) метил) -6(метоксикарбонил) -7 -метил-6,7,8,9тетрагидро-3 Н-имидазо [4,5 -f\| хинолин3 -ил)циклогексан-1-карбоновая кислота	1-й	++++	++
428	РЧГН F \-ΌΗ	(lR,ЗR)-3-((S)-2-((R)-(2,3-диφτop-6метоксифенил)(гидрокси)метил)-6(метоксикарбонил) -7 -метил-6,7,8,9тетрагидро-3 Н-имидазо [4,5 -f\| хинолин3 -ил)циклогексан-1-карбоновая кислота	1-й	++++	++

- 26 042920

429	Υ·ΌΗ 0^0	(lR,ЗR)-3-((S)-2-((S)-(5-φτop-lH- индазол-7-ил)(гидрокси)метил)-6(метоксикарбонил) -7 -метил-6,7,8,9тетрагидро-3 Н-имидазо [4,5 -f\| хинолин3 -ил)циклогексан-1-карбоновая кислота	2-й	++++	++
430	b-° к λ АУ	(lR,3R)-3-((S)-2-((R)-(2-xnop-4метоксифенил)(гидрокси)метил)-6(метоксикарбонил) -7 -метил-6,7,8,9тетрагидро-3 Н-имидазо [4,5 -f\| хинолин3 -ил)циклогексан-1-карбоновая кислота	1-й	++++	++
431	у rYQ _Ο^ΟΗ 1	(lR,3R)-3-((S)-2-((S)-(2-xnop-4метоксифенил)(гидрокси)метил)-6(метоксикарбонил) -7 -метил-6,7,8,9тетрагидро-3 Н-имидазо [4,5 -f\| хинолин3 -ил)циклогексан-1-карбоновая кислота	2-й	++++	++
432	V	(lR,3R)-3-((S)-2-((S)-(3,4дифторфенил) (гидрокси) метил) -6(метоксикарбонил) -7 -метил-6,7,8,9тетрагидро-3 Н-имидазо [4,5 -f\| хинолин3 -ил)циклогексан-1-карбоновая кислота	2-й	++++	++
433	Υο	(lR,3R)-3-((S)-2-((R)-(3-xnop-5метоксифенил)(гидрокси)метил)-6(метоксикарбонил) -7 -метил-6,7,8,9тетрагидро-3 Н-имидазо [4,5 -f\| хинолин3 -ил)циклогексан-1-карбоновая кислота	1-й	++++	++
434	Чр Στ ° Γ Ύ Ύ '-γ A 0^0 1	(lR,ЗR)-3-((S)-2-((R)-(5-φτop-lH- индол-7-ил)(гидрокси)метил)-6(метоксикарбонил) -7 -метил-6,7,8,9тетрагидро-3 Н-имидазо [4,5 -f\| хинолин3 -ил)циклогексан-1-карбоновая кислота	1-й	++++	++
436	HQ, Ν-¹ nYQ Λ <λ^0Η? ⁰	(lR,3R)-3-((S)-2-((R)-2-(4-xnop-lHпиразол-1 -ил)-1-гидроксиэтил)-6(метоксикарбонил) -7 -метил-6,7,8,9тетрагидро-3 Н-имидазо [4,5 -f\| хинолин3 -ил)циклогексан-1-карбоновая кислота	1-й	++++	++

- 27 042920

437	^С\|-Ъ А°^н A ^^0H	(lR,3R)-3-((S)-2-((R)-(3-xnop-4метоксифенил)(гидрокси)метил)-6(метоксикарбонил) -7 -метил-6,7,8,9тетрагидро-3 Н-имидазо [4,5 -f\| хинолин3 -ил)циклогексан-1-карбоновая кислота	1-й	++++	++
438		(lR,ЗR)-3-((S)-2-((R)-(3-φτop-4метоксифенил)(гидрокси)метил)-6(метоксикарбонил) -7 -метил-6,7,8,9тетрагидро-3 Н-имидазо [4,5 -f\| хинолин3 -ил)циклогексан-1-карбоновая кислота	1-й	++++	++
440	2-°^H	(lR,3R)-3-((S)-2-((S)-(2,3дигидробензофуран-7 ил) (гидрокси) метил) -6(метоксикарбонил) -7 -метил-6,7,8,9тетрагидро-3 Н-имидазо [4,5 -f\| хинолин3 -ил)циклогексан-1-карбоновая кислота	2-й	++++	++
442	ci^Q-o⁷Y-OH к nyo	(lR,3R)-3-((S)-2-((R)-(5-xnop-2метоксифенил)(гидрокси)метил)-6(метоксикарбонил) -7 -метил-6,7,8,9тетрагидро-3 Н-имидазо [4,5 -f\| хинолин3 -ил)циклогексан-1-карбоновая кислота	1-й	++++	++
444	Г ХД л ₀A₀	(lR,3R)-3-((S)-2-((S)-(2(дифторметил) -5 фторфенил)(гидрокси)метил)-6(метоксикарбонил) -7 -метил-6,7,8,9тетрагидро-3 Н-имидазо [4,5 -f\| хинолин3 -ил)циклогексан-1-карбоновая кислота	2-й	++++	++
445	d/<	(lR,ЗR)-3-((S)-2-((S)-(5-φτop-2изопропоксифенил)(гидрокси)метил)6 -(метоксикарбонил) -7 -метил-6,7,8,9тетрагидро-3 Н-имидазо [4,5 -f\| хинолин3 -ил)циклогексан-1-карбоновая кислота	2-й	++++	++
448	4: nYQ A ^^0H1	(lR,ЗR)-3-((S)-2-((S)-(5-φτop-lHиндол-7-ил)(гидрокси)метил)-6(метоксикарбонил) -7 -метил-6,7,8,9тетрагидро-3 Н-имидазо [4,5 -f\| хинолин3 -ил)циклогексан-1-карбоновая кислота	2-й	++++	++

- 28 042920

449	У-'ОН	(lR,3R)-3-((S)-2-((S)-(2,5дифторфенил) (гидрокси) метил) -6(метоксикарбонил) -7 -метил-6,7,8,9тетрагидро-3 Н-имидазо [4,5 -f\| хинолин3 -ил)циклогексан-1-карбоновая кислота	2-й	++++	+
451	Τ >=\ ν-% # \-0Η ηΥΌ % 1	(lR,3R)-3-((S)-2-((R)-nwp_OKCH(2метоксибензо [d] оксазол-5 -ил)метил)6 -(метоксикарбонил) -7 -метил-6,7,8,9тетрагидро-3 Н-имидазо [4,5 -f\| хинолин3 -ил)циклогексан-1-карбоновая кислота	1-й	++++	++
452	\0Η Η /> z6^NQ ₀Α₀ Ά^Η	(lR,3R)-3-((S)-2-((S)-(2(дифторметокси)-5фторфенил)(гидрокси)метил)-6(метоксикарбонил) -7 -метил-6,7,8,9тетрагидро-3 Н-имидазо [4,5 -f\| хинолин3 -ил)циклогексан-1-карбоновая кислота		++++	++
453	Ά Qv νό Ό Ο X	(lR,3R)-3-((S)-2-((R)-2-nwpoKCH-lфенилпропан-2 -ил) -6(метоксикарбонил) -7 -метил-6,7,8,9тетрагидро-3 Н-имидазо [4,5 -f\| хинолин3 -ил)циклогексан-1-карбоновая кислота	2-й	++++	+++
454	н. 0 Η/-, ^Q ϊ cA ? ⁰______________	(1К,ЗК)-3-((8)-2-((К)-2-циклопентил-1гидроксиэтил)-6-(метоксикарбонил)-7метил-6,7,8,9-тетрагидро-З Нимидазо [4,5 -f\| хино лин-3 ил)циклогексан-1-карбоновая кислота	1-й	++++	++
458	Α. Ο^Ο	(!R,3R)-3-((S)-2-((R)-6eH30[d]0Kca30fl5 -ил(гидрокси)метил) -6(метоксикарбонил) -7 -метил-6,7,8,9тетрагидро-3 Н-имидазо [4,5 -f\| хинолин3 -ил)циклогексан-1-карбоновая кислота	1-й	++++	++
460	%α^νό Α ^^0Η	(lR,3R)-3-((S)-2-((R)-(2,3дигидробензофуран-5 ил) (гидрокси) метил) -6(метоксикарбонил) -7 -метил-6,7,8,9тетрагидро-3 Н-имидазо [4,5 -f\| хинолин3 -ил)циклогексан-1-карбоновая кислота	1-й	++++	++

- 29 042920

461	A ”	(lR,3R)-3-((S)-2-((R)-(7-xnop-2,3дигидробензофуран-5 ил) (гидрокси) метил) -6(метоксикарбонил) -7 -метил-6,7,8,9тетрагидро-3 Н-имидазо [4,5 -f\| хинолин3 -ил)циклогексан-1-карбоновая кислота	1-й	++++	++
462	χάΡ \X °^^oh 1	(lR,3R)-3-((S)-2-((R)гидрокси(фенил)метил)-6(метоксикарбонил) -7 -метил-6,7,8,9тетрагидро-3 Н-имидазо [4,5 -f\| хинолин3 -ил)циклогексан-1-карбоновая кислота	1-й	++++	+
464	—0 \OH др X c/^0H 0^0 1	(lR,ЗR)-3-((S)-2-((S)-(3-φτop-2,6диметоксифенил)(гидрокси)метил)-6(метоксикарбонил) -7 -метил-6,7,8,9тетрагидро-3 Н-имидазо [4,5 -f\| хинолин3 -ил)циклогексан-1-карбоновая кислота	2-й	++++	++
467	1 Λ_ \OH nyo A 7-»	(lR,3R)-3-((S)-2-((S)-nwp_OKCH(l- метил-1 Н-индо л-5 -ил)метил) -6(метоксикарбонил) -7 -метил-6,7,8,9тетрагидро-3 Н-имидазо [4,5 -f\| хинолин3 -ил)циклогексан-1-карбоновая кислота	2-й	++++	++
470	/h	(lR,3R)-3-((S)-2-((R)-rmipoKCH(4метоксифенил)метил)-6(метоксикарбонил) -7 -метил-6,7,8,9тетрагидро-3 Н-имидазо [4,5 -f\| хинолин3 -ил)циклогексан-1-карбоновая кислота	1-й	++++	++
472	ΓΎΎ V d ^^0H 1	(lR,3R)-3-((S)-2-((S)-nwp_OKCH(3метоксифенил)метил)-6(метоксикарбонил) -7 -метил-6,7,8,9тетрагидро-3 Н-имидазо [4,5 -f\| хинолин3 -ил)циклогексан-1-карбоновая кислота	2-й	++++	++
474	\OH /-Л 5?	(lR,ЗR)-3-((S)-2-((S)-(7-φτop-2,3дигидробензофуран-5 ил) (гидрокси) метил) -6(метоксикарбонил) -7 -метил-6,7,8,9тетрагидро-3 Н-имидазо [4,5 -f\| хинолин3 -ил)циклогексан-1-карбоновая кислота	2-й	++++	++

- 30 042920

478	Ά^ηXL д» X	(lR,ЗR)-3-((S)-2-((R)-(5-φτop-lHиндазол-7-ил)(гидрокси)метил)-6(метоксикарбонил) -7 -метил-6,7,8,9тетрагидро-3 Н-имидазо [4,5 -f\| хинолин3 -ил)циклогексан-1-карбоновая кислота	1-й	++++	++
479	о § 0⁴°	(lR,3R)-3-((S)-2-((R)-(3,4дифторфенил)(гидрокси)метил)-6(метоксикарбонил) -7 -метил-6,7,8,9тетрагидро-3 Н-имидазо [4,5 -f\| хинолин3 -ил)циклогексан-1-карбоновая кислота	1-й	++++	+
480	% ИЯ	(lR,3R)-3-((S)-2-((R)-ri^poKCH(l Hиндазол-5-ил)метил)-6(метоксикарбонил)-7-метил-6,7,8,9тетрагидро-3 Н-имидазо [4,5 -f\| хинолин3 -ил)циклогексан-1-карбоновая кислота	1-й	++++	++
482	Уон N=\ X ^он 0^0 1	(lR,3R)-3-((S)-2-((S)-(2циклопропокси-5 фторфенил)(гидрокси)метил)-6(метоксикарбонил) -7 -метил-6,7,8,9тетрагидро-3 Н-имидазо [4,5 -f\| хинолин3 -ил)циклогексан-1-карбоновая кислота	2-й	++++	++
488		(lR,3R)-3-((S)-2-((R)-(3,5дифторфенил) (гидрокси) метил) -6(метоксикарбонил) -7 -метил-6,7,8,9тетрагидро-3 Н-имидазо [4,5 -f\| хинолин3 -ил)циклогексан-1-карбоновая кислота	1-й	++++	++
491	А X	(lR,3R)-3-((S)-2-((R)циклогептил(гидрокси)метил)-6(метоксикарбонил) -7 -метил-6,7,8,9тетрагидро-3 Н-имидазо [4,5 -f\| хинолин3 -ил)циклогексан-1-карбоновая кислота	1-й	++++	++
493	У'ЮН гАо yv	(lR,3R)-3-((S)-2-((S)-(3,5дифторфенил) (гидрокси) метил) -6(метоксикарбонил) -7 -метил-6,7,8,9тетрагидро-3 Н-имидазо [4,5 -f\| хинолин3 -ил)циклогексан-1-карбоновая кислота	2-й	++++	++

- 31 042920

499	Υ'ΌΗ Aq „А, Η 1	(1К,ЗК)-3-((8)-2-((8)-бензо[с1]оксазол5-ил(гидрокси)метил)-6(метоксикарбонил) -7 -метил-6,7,8,9тетрагидро-3 Н-имидазо [4,5 -f\| хинолин3 -ил)циклогексан-1-карбоновая кислота	2-й	++++	++
501	Cl Уон N=< __ xty-Q 7-v X”	(lR,3R)-3-((S)-2-((S)-(4хлорфенил)(гидрокси)метил)-6(метоксикарбонил) -7 -метил-6,7,8,9тетрагидро-3 Н-имидазо [4,5 -f\| хинолин3 -ил)циклогексан-1-карбоновая кислота	2-й	++++	++
503	но О А X	(lR,3R)-3-((S)-2-((S)-l-ri^poKCH-2фенилэтил) -6 -(метоксикарбонил) -7 мeτил-6,7,8,9-тетрагидро-3 Нимидазо [4,5 -f\| хино лин-3 ил)циклогексан-1-карбоновая кислота	2-й	++++	++
515	άά	(lR,3R)-3-((S)-2-((R)-(2(дифторметокси)-5фторфенил)(гидрокси)метил)-6(метоксикарбонил) -7 -метил-6,7,8,9тетрагидро-3 Н-имидазо [4,5 -f\| хинолин3 -ил)циклогексан-1-карбоновая кислота		++++	+
523	^ciA7 У-он К Ζ-1 rWO а» 1	(lR,3R)-3-((S)-2-((R)-(3- хлорфенил)(гидрокси)метил)-6(метоксикарбонил) -7 -метил-6,7,8,9тетрагидро-3 Н-имидазо [4,5 -f\| хинолин3 -ил)циклогексан-1 -карбоновая кислота	1-й	++++	++
528	я /•oh V. οΧ °	(lR,3R)-3-((S)-2-((S)гидрокси(фенил)метил)-6(метоксикарбонил) -7 -метил-6,7,8,9тетрагидро-3 Н-имидазо [4,5 -f\| хинолин3 -ил)циклогексан-1-карбоновая кислота		++++	++
534	/3(-, nY'Q А σ ^он O^O 1	(lR,3R)-3-((7S)-2-(l-nwp_OKCH-l- фенилпропил)-6-(метоксикарбонил)-7метил-6,7,8,9 -тетрагидро-3 Нимидазо [4,5 -f\| хино лин-3 ил)циклогексан-1-карбоновая кислота		++++	+

- 32 042920

537	F ^он A'X	(1К,ЗК)-3-((8)-2-((8)-(3,5-дифтор-2метоксифенил)(гидрокси)метил)-6(метоксикарбонил) -7 -метил-6,7,8,9тетрагидро-3 Н-имидазо [4,5 -f\| хинолин3 -ил)циклогексан-1-карбоновая кислота	2-й	++++	++
538	/^онО \-OH x/o X <Л°^н0^0 1	(lR,3R)-3-((S)-2-((R)-nwp_OKCH(3метоксифенил)метил)-6(метоксикарбонил) -7 -метил-6,7,8,9тетрагидро-3 Н-имидазо [4,5 -f\| хинолин3 -ил)циклогексан-1-карбоновая кислота	1-й	++++	+
542	XX/ ^^OH	(lR,3R)-3-((S)-2-((R)-l-nwp_OKCH-lфенилэтил) -6 -(метоксикарбонил) -7 метил-6,7,8,9-тетрагидро-ЗНимидазо [4,5 -f\| хино лин-3 ил)циклогексан-1-карбоновая кислота	1-й	++++	+
564	\-OH xZo X /оН 0^0 1	(lR,3R)-3-((S)-2-((R)-(2(дифторметил)-5фторфенил)(гидрокси)метил)-6(метоксикарбонил) -7 -метил-6,7,8,9тетрагидро-3 Н-имидазо [4,5 -f\| хинолин3 -ил)циклогексан-1-карбоновая кислота	1-й	++++	+
565	ггуо X /~°^н	(1Ц,Зк)-3-((8)-2-((8)-гидрокси(2метилбензо[с!]оксазол-5-ил)метил)-6(метоксикарбонил) -7 -метил-6,7,8,9тетрагидро-3 Н-имидазо [4,5 -f\| хинолин3 -ил)циклогексан-1-карбоновая кислота	2-й	++++	+
566	I	(lR,3R)-3-((S)-2-((S)^ypo[2,3с]пиридин-5-ил(гидрокси)метил)-6(метоксикарбонил) -7 -метил-6,7,8,9тетрагидро-3 Н-имидазо [4,5 -f\| хинолин3 -ил)циклогексан-1-карбоновая кислота	2-й	++++	++
569	АО 'о 0^0 1	(18,4г)-4-((8)-2-((8)-1-гидрокси-2фенилэтил) -6 -(метоксикарбонил) -7 мeτил-6,7,8,9-тетрагидро-З Нимидазо [4,5 -f\| хино лин-3 ил)циклогексан-1-карбоновая кислота	2-й	++++	++

- 33 042920

631	Мд 'n Мон Ϊ qMh 0^0 1	(lR,3R)-3-((S)-2-((R)гидрокси(изохинолин-3-ил)метил)-6(метоксикарбонил) -7 -метил-6,7,8,9тетрагидро-3 Н-имидазо [4,5 -f\| хинолин3 -ил)циклогексан-1-карбоновая кислота	1-й	+++	+
636	X	(lR,3R)-3-((S)-2-((R)-(2,3дигидрофуро [2,3 -с] пиридин-5 ил) (гидрокси) метил) -6 (метоксикарбонил) -7 -метил-6,7,8,9тетрагидро-3 Н-имидазо [4,5 -f\| хинолин3 -ил)циклогексан-1-карбоновая кислота	1-й	+++	+
637	S-” Л ^^он	(lR,3R)-3-((S)-2-((R)- циклогексил(гидрокси)метил)-6(метоксикарбонил) -7 -метил-6,7,8,9тетрагидро-3 Н-имидазо [4,5 -f\| хинолин3 -ил)циклогексан-1-карбоновая кислота	1-й	+++	+
638	^рЯ° ХА X <Л°^н0^0 1	(lR,ЗR)-3-((S)-2-((S)-(2,3-диφτop-6метоксифенил)(гидрокси)метил)-6(метоксикарбонил) -7 -метил-6,7,8,9тетрагидро-3 Н-имидазо [4,5 -f\| хинолин3 -ил)циклогексан-1-карбоновая кислота	2-й	+++	+
649	nYQ οΆ 1	(lR,ЗR)-3-((S)-2-((R)-(3,5-диφτop-2метоксифенил)(гидрокси)метил)-6(метоксикарбонил) -7 -метил-6,7,8,9тетрагидро-3 Н-имидазо [4,5 -f\| хинолин3 -ил)циклогексан-1-карбоновая кислота	1-й	+++	+
654	% Уон χό“Ό	(lR,3R)-3-((S)-2-((S)-(2,3дигидрофуро [2,3 -с] пиридин-5 ил) (гидрокси) метил) -6(метоксикарбонил) -7 -метил-6,7,8,9тетрагидро-3 Н-имидазо [4,5 -f\| хинолин3 -ил)циклогексан-1-карбоновая кислота	2-й	+++	+
660	ДУс/	(lR,ЗR)-3-((S)-2-((S)-(5-φτop-2метоксифенил)(гидрокси)метил)-6(метоксикарбонил) -7 -метил-6,7,8,9тетрагидро-3 Н-имидазо [4,5 -f\| хинолин3 -ил)циклогексан-1-карбоновая кислота	2-й	+++	+

- 34 042920

662	\-он А 7° 1	(1Ε,3Ε)-3-((8)-2-((Κ)-(5-φτορ-2изопропоксифенил)(гидрокси)метил)6 -(метоксикарбонил) -7 -метил-6,7,8,9тетрагидро-3 Н-имидазо [4,5 -f\| хинолин3 -ил)циклогексан-1-карбоновая кислота	1-й	+++	++
674	но у—' №=( ___ Ло 7» 1	(1Е,ЗЕ)-3-((8)-2-((8)-2-циклопентил-1гидроксиэтил)-6-(метоксикарбонил)-7метил-6,7,8,9-тетрагидро-З Нимидазо [4,5 -f\| хино лин-3 ил)циклогексан-1-карбоновая кислота	2-й	+++	+
678	>Ь л .—к о о. νθ ¹о т	(lR,3R)-3-((S)-2-((R)-(2циклопропокси-5 фторфенил)(гидрокси)метил)-6(метоксикарбонил) -7 -метил-6,7,8,9тетрагидро-3 Н-имидазо [4,5 -f\| хинолин3 -ил)циклогексан-1-карбоновая кислота	1-й	+++	++
682	У'ЮН Ν=\ гпго Д 7-	(1К,ЗК)-3-((8)-2-((8)-гидрокси(4метоксифенил)метил)-6(метоксикарбонил) -7 -метил-6,7,8,9тетрагидро-3 Н-имидазо [4,5 -f\| хинолин3 -ил)циклогексан-1-карбоновая кислота	2-й	+++	+
699	А	(lR,3R)-3-((S)-2-((R)-(4,4дифторциклогексил)(гидрокси)метил)6 -(метоксикарбонил) -7 -метил-6,7,8,9тетрагидро-3 Н-имидазо [4,5 -f\| хинолин-3 -ил)циклогексан-1 карбоновая кислота	1-й	+++	+
701	X, ηΛΓ'Ό TV 7»	(lR,3R)-3-((S)-2-((S)-(l,3- дигидроизобензофуран-4ил) (гидрокси) метил) -6(метоксикарбонил) -7 -метил-6,7,8,9тетрагидро-3 Н-имидазо [4,5-1] хинолин3 -ил)циклогексан-1-карбоновая кислота	2-й	+++	+
708	% Хи О^о 1	(lS,4r)-4-((S)-2-((S)- гидрокси(фенил)метил)-6(метоксикарбонил) -7 -метил-6,7,8,9тетрагидро-3 Н-имидазо [4,5 -f\| хинолин3 -ил)циклогексан-1-карбоновая кислота	1-й	+++	+

- 35 042920

712	^H4 /— о% ^0Н	(lR,3R)-3-((S)-2-((R)-2-(4,4дифторциклогексил)-1 -гидроксиэтил)6 -(метоксикарбонил) -7 -метил-6,7,8,9тетрагидро-3 Н-имидазо [4,5 -f\| хинолин3 -ил)циклогексан-1 -карбоновая кислота	1-й	+++	+
730	НО N-⁷ /¾¾ А θ^^ΟΗ 0^0 1	(!R,3R)-3-((S)-2-((S)-2-(4-xflop-lHпиразол-1 -ил) -1 -гидроксиэтил)-6(метоксикарбонил) -7 -метил-6,7,8,9тетрагидро-3 Н-имидазо [4,5 -f\| хинолин3 -ил)циклогексан-1-карбоновая кислота	2-й	+++	+
731	4 у т	(1Н,ЗН)-3-((8)-2-((Н)-(5-хлорпиридин2 -ил) (гидрокси) метил) -6(метоксикарбонил) -7 -метил-6,7,8,9тетрагидро-3 Н-имидазо [4,5 -f\| хинолин3 -ил)циклогексан-1 -карбоновая кислота	1-й	+++	+
735	У-он ν=< AV	(lR,4r)-4-((S)-2-((R)гидрокси(фенил)метил)-6(метоксикарбонил) -7 -метил-6,7,8,9тетрагидро-3 Н-имидазо [4,5 -f\| хинолин3 -ил)циклогексан-1-карбоновая кислота	2-й	+++	+
747	А 77 0^0 1	(lR,3R)-3-((S)-2-((S)-(4,4дифторциклогексил)(гидрокси)метил)6 -(метоксикарбонил) -7 -метил-6,7,8,9тетрагидро-3 Н-имидазо [4,5 -f\| хинолин3 -ил)циклогексан-1 -карбоновая кислота	2-й	+++	+
749	-А О °</^ / X	(lR,3R)-3-((S)-2-((R)-l-nwp_OKCH-l(пиридин-2 -ил) этил) -6(метоксикарбонил) -7 -метил-6,7,8,9тетрагидро-3 Н-имидазо [4,5 -f\| хинолин3 -ил)циклогексан-1-карбоновая кислота	1-й	+++	+
762	у Дон N=( гАО X <λ^0Η0^0	(lR,3R)-3-((S)-2-((R)- циклопентил(гидрокси)метил)-6(метоксикарбонил) -7 -метил-6,7,8,9тетрагидро-3 Н-имидазо [4,5 -f\| хинолин3 -ил)циклогексан-1-карбоновая кислота	1-й	+++	+

- 36 042920

770	АА —Q \-ОН №\ ___ rijfQ А °^^он О Х) 1	(1Κ,3Κ)-3-((8)-2-((Κ)-(3-φτορ-2,6диметоксифенил) (гидрокси)метил) -6 (метокс икарбонил) -7 -метил-6,7,8,9тетрагидро-3 Н-имидазо [4,5 -f] хинолин3 -ил)циклогексан-1-карбоновая кислота	1-й	+++	+
774	Ах о о ΞΕ	(lR,3R)-3-((S)-2-((S)циклопентил(гидрокси)метил)-6 (метокс икарбони л) -7 -метил-6,7,8,9тетрагидро-3 Н-имидазо [4,5 -f] хинолин3 -ил)циклогексан-1-карбоновая кислота	2-й	+++	+
781	О \лОН АА /А А X Х° О^О 1	(lR,3R)-3 -((8)-2-((8)-1-гидрокси-1(пиридин-2-ил)этил)-6(метокс икарбони л) -7 -метил-6,7,8,9тетрагидро-3 Н-имидазо [4,5 -f] хинолин3 -ил)циклогексан-1-карбоновая кислота	2-й	+++	+
817	О но. №( __ АО о О^О 1	(1Н,4г)-4-((8)-2-(Щ)-1-гидрокси-2фенилэтил) -6 -(метоксикарбонил) -7 метил-6,7,8,9-тетрагидро-ЗНимидазо [4,5 -f] хинолин-3 ил)циклогексан-1-карбоновая кислота	1-й	+++	++
822	О HQ А/ ^Ν=\ пУХ Ζ» 1	(1R,3R)-3-((S)-2-((R)-1-th^okch-2фенилэтил) -6 -(метоксикарбонил) -7 метил-6,7,8,9-тетрагидро-ЗНимидазо [4,5 -f] хинолин-3 ил)циклогексан-1-карбоновая кислота	1-й	+++	+
826	X У-он аУЧ А <λ^ΟΗ 0^0 1	(lR,3R)-3-((S)-2-((R)-(l,3- дигидроизобензофуран-4ил) (гидрокси)метил) -6 (метокс икарбони л) -7 -метил-6,7,8,9тетрагидро-3 Н-имидазо [4,5 -f] хинолин3 -ил)циклогексан-1-карбоновая кислота	1-й	+++	++
957	А А Ах Ч о ΞΕ	(lR,ЗR)-3-((S)-2-((S)-l-(5-φτop-2метоксифенил)-1 -гидроксиэтил)-6(метокс икарбони л) -7 -метил-6,7,8,9тетрагидро-3 Н-имидазо [4,5 -f] хинолин3 -ил)циклогексан-1-карбоновая кислота	2-й	+	+
960	F— ^λ=ΑθΗ nA '' _ - A Nn./y jfYj А сА^он ΟΆ 1	(lR,ЗR)-3-((S)-2-((R)-l-(5-φτop-2метоксифенил)-1 -гидроксиэтил)-6(метоксикарбонил) -7 -метил-6,7,8,9тетрагидро-3 Н-имидазо [4,5 -f] хинолин3 -ил)циклогексан-1-карбоновая кислота	1-й	+	+
962		(1R, 3R)-3 -((8)-2-((Н)-гидрокси(1метил-1 Н-индол-5 -ил)метил) -6 (метоксикарбонил) -7 -метил-6,7,8,9тетрагидро-3 Н-имидазо [4,5 -f\| хинолин3 -ил)циклогексан-1-карбоновая кислота	1-й	+	+++

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims

1. Соединение формулы (I)

или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер, стереоизомер или таутомер, где

R¹ представляет собой -OR⁵;

R⁵ представляет собой -C₁-С₆алкил;

R¹⁰ в каждом случае независимо представляет собой -C₁-С₆алкил, галоген, -OC₁-С₆алкил или -ОС3- 37 042920

С6циклоалкил, где каждый алкил или циклоалкил необязательно замещен одним или более -R¹²; или где любые два R¹⁰, если они присутствуют на несмежных атомах, могут быть объединены с образованием мостикового С₃-С6циклоалкила или 5-членного гетероциклила, содержащего один или более кольцевых атомов, независимо выбранных из О или N; или где любые два R¹⁰, если они присутствуют на смежных атомах, могут быть объединены с образованием С₃-С6циклоалкила, 5-членного гетероциклила, содержащего один или более кольцевых атомов, независимо выбранных из О и N, или 5-членного гетероарила, содержащего один или более кольцевых атомов, независимо выбранных из О и N;

R¹² в каждом случае независимо представляет собой -С₁-С₆ллкил, -ОН или галоген.

2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер, стереоизомер или таутомер, где

R⁵ представляет собой -C₁-С₃алкил;

R¹⁰ в каждом случае независимо представляет собой галоген, -OC₁-С₆алкил, или -ОС₃С₆циклоалкил, где каждый алкил или циклоалкил необязательно замещен одним или более -R¹²; и

R¹² представляет собой галоген.

3. Соединение по любому из пп.1-2 или его фармацевтически приемлемая соль, где R⁵ представляет собой метил.

4. Соединение по любому из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемая соль, где по меньшей мере один R¹⁰ представляет собой галоген.

5. Соединение по любому из пп.1-4 или его фармацевтически приемлемая соль, где по меньшей мере один R¹⁰ представляет собой -OC₁-С₆алкил.

6. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где любые два R¹⁰, если они присутствуют на несмежных атомах, могут быть объединены с образованием мостикового С₃-С₆ циклоалкила или 5-членного гетероциклила, содержащего один или более кольцевых атомов, независимо выбранных из О и N.

7. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где любые два R¹⁰, если они присутствуют на смежных атомах, могут быть объединены с образованием С3-С6циклоалкила, 5-членного гетероциклила, содержащего один или более кольцевых атомов, независимо выбранных из О и N, или 5членного гетероарила, содержащего один или более кольцевых атомов, независимо выбранных из О и N.

8. Соединение по любому из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемая соль, где R⁶ представляет собой фенил, необязательно замещенный одним или двумя R¹⁰, и каждый R¹⁰ в каждом случае независимо представляет собой галоген или -OC₁-С₆алкил, где -ОС₁-С₆ллкил необязательно замещен галогеном.

9. Соединение по любому из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый R¹⁰ в каждом случае независимо представляет собой галоген или -ОС₁алкил, необязательно замещенный одним или более R¹², где R¹² представляет собой галоген.

10. Соединение по п.9 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый R¹² в каждом случае независимо представляет собой фтор.

11. Соединение по п.1, где соединение представляет собой соединение формулы (IV-a)

I или его фармацевтически приемлемую соль, где n представляет собой целое число из 0, 1, 2, 3, 4 или 5 и каждый R¹⁰ в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из -C₁-С₆алкила, галогена, -OC₁-С₆алкила и -ОС₃-С₆циклоалкила, где каждый алкил или циклоалкил необязательно замещен одним или более галогеном или C₁-С₆алкилом; или любые два R¹⁰, если они присутствуют на несмежных атомах, могут быть объединены с образованием мостикового С₃-С₆циклоалкила или 5-членного гетероциклила, содержащего один или более кольцевых атомов, независимо выбранных из О и N; или любые два R¹⁰, если они присутствуют на смежных атомах, могут быть объединены с образованием С₃-С₆циклоалкила, 5-членного гетероциклила, содержащего один или более кольцевых атомов, независимо выбранных из О и N, или 5-членного гетероарила, содержащего один или более кольцевых атомов, независимо выбранных из О и N.

12. Соединение по п.11, где n равно 0, 1 или 2.

13. Соединение по п.11 или 12, где каждый R¹⁰ в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из -C₁-С₆алкила, галогена, -OC₁-С₆алкила и -ОС₃-С₆циклоалкила, где каждый алкил или циклоалкил необязательно замещен одним или более галогеном или метилом.

- 38 042920

14. Соединение по любому из пп.11-13, где каждый галоген независимо выбран из группы, состоящей из фтора и хлора.

15. Соединение по любому из пп.10-13, где каждый -ОС₃-С6циклоалкил представляет собой -Оциклопропил и каждый -C₁-С₆алкил представляет собой метил, и каждый -OC₁-С₆алкил представляет собой метокси.

16. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, выбранное из

- 39 042920 из из из из из

17. Соединение по п.1 или 11 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение выбрано

18. Соединение по п.1 или 11 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение выбрано

19. Соединение по п.1 или 11 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение выбрано

20. Соединение по п.1 или 11 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение выбрано

21. Соединение по п.1 или 11 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение выбрано

- 40 042920

22. Соединение по п.1 или И или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение имеет структуру

23. Соединение по п.1 или И или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение имеет структуру

I

24. Соединение по п.1 или И или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение имеет структуру

25. Соединение по п.1 или И или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение имеет структуру

CI

26. Соединение по п.1 или И или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение имеет структуру

27. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-26, или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.