TW202039509A - 參與協同結合之化合物及其用途 - Google Patents

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美忠 金
尼可拉斯 普爾
安娜 柯爾曼
尹寧
傑森 Ｔ 羅威
安宰永
馬克 約瑟夫 慕米希爾
愛蕾娜 S 蔻登
愛德萊恩 L 吉爾
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美商銳新醫藥公司
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Abstract

本發明之特徵在於能夠調節包括RAS及RAS-RAF抑制在內之生物過程的單獨及與其他治療劑組合之大環化合物，以及其醫藥組合物及蛋白複合物，及其在治療癌症中之用途。

Description

參與協同結合之化合物及其用途
大多數小分子藥物藉由結合靶蛋白上功能上重要的袋、藉此調節該蛋白質之活性而起作用。舉例而言，降低膽固醇之藥物司汀類結合HMG-CoA還原酶之酶活性位點，由此防止接合其受質。已知許多該等藥物/靶標相互作用對之事實可能使一些人誤以為在合理時間、精力及資源量的前提下，對於大部分(即使並非全部)蛋白質可發現小分子調節劑。事實並非如此。目前的估計是，所有人類蛋白質中僅約10%可被小分子靶向。目前，認為其他90%對上文提及之小分子藥物發現係抗拒的或棘手的。該等靶標通常稱為「不可成藥的」。該等不可成藥的靶標包括大量尚未使用之醫學上重要的人類蛋白質。因此，對發現能夠調節該等不可成藥的靶標之功能之新分子形態有極大興趣。
在文獻中已充分確定，RAS蛋白(KRAS、HRAS及NRAS)在各種人類癌症中起重要作用，且因此係抗癌療法之適當靶標。藉由活化突變、過表現或上游活化引起之RAS蛋白失調在人類腫瘤中很常見，而在約30%人類癌症中發現RAS中之活化突變。在RAS蛋白中，KRAS最頻繁突變且因此係癌症療法之重要靶標。儘管在過去幾十年中針對RAS之廣泛小分子藥物發現作出努力，但直接靶向RAS之藥物仍無法用於臨床使用。
共價藥物與其生物靶標共價鍵結。共價藥物在醫學上歷史悠久且將在未來繼續影響藥物發現及人類健康。具有諸如-SH、-OH、-NH2 、-COOH及其他之親核反應性基團的生物靶標潛在地適用於共價藥物發現方法。
本發明之特徵在於能夠例如經由結合至呈遞蛋白(其係親環素A(「CYPA」)家族之成員)及靶蛋白(其係突變之RAS蛋白，其中突變用半胱胺酸置換野生型胺基酸序列中之胺基酸，例如KRAS G12C、KRAS G13C、NRAS G12C、NRAS G13C、HRAS G12C及HRAS G13C)調節生物過程的式I之化合物(例如，大環化合物)。在一些實施例中，提供之化合物可用於治療其中上述RAS突變體可起作用之疾病及病症，諸如癌症。
在一態樣中，本發明之特徵在於結構式(I)之化合物：
Figure 02_image001
(I)，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中： Q係二環伸芳基、二環伸雜芳基或二環伸雜環基，其中Q中之第一環鍵結至X，且Q中之第二環鍵結至Z，且其中Q視情況地經取代； X係鍵；直鏈C1 -C3 伸烷基，視情況地經1至3個獨立地選自氟、-CN、-C1 -C3 烷基及-O-C1 -C3 烷基之取代基取代；-O-；-S(O)0 -2 -；*-CH2 -O-；*-CH2 -S(O)0 -2 -；*-O-CH2 -；或*-CH2 -S(O)0 -2 -，其中「*」表示X結合至-C(R4 )(R5 )-之部分； Y係-O-、-NH-或-N(C1 -C3 烷基)-； 環Z係苯基或6員雜芳基； R1 係視情況地經取代之C1 -C6 烷基、-(CH2 )0 -1 -(C3 -C6 視情況地經取代之環烷基)、-(CH2 )0 -1 -(視情況地經取代之芳基)或視情況地經取代之雜環基； R2 係：
Figure 02_image004
或
Figure 02_image006
， 其中： 環A係4-8員環烷基或4-8員雜環基； W係-N(R12 )-、-O-或-C(R12a )(R12b )-； 各RA 各自獨立地係氟；氯；-CN；-OH；-NH2 ；-C1 -C3 烷基，視情況地經CN、OH、NH2 或-O-C1 -C3 烷基取代；-O-C1 -C3 烷基；或-NH-C1 -C3 烷基； R9 (若存在)係-N(C0 -C5 伸烷基-H)-、-N(C(O)-(C0 -C5 伸烷基-H)-、-C(C0 -C3 伸烷基-H)(C0 -C5 伸烷基-H)-或-C(C0 -C3 伸烷基-H)(C(O)-C0 -C5 伸烷基-H)-，其中R9 之各伸烷基部分視情況地經一或多個取代基取代，其中各取代基獨立地選自鹵基、-CN、-OH、-C1 -C3 烷基及-O-C1 -C3 烷基； R10 (若存在)係視情況地經一或多個取代基取代之C1 -C4 伸烷基，其中各取代基獨立地選自鹵基、-CN、-OH、-C1 -C3 烷基及-O-C1 -C3 烷基； R11 係-N(C0 -C5 伸烷基-H)-、-N(C(O)-(C0 -C5 伸烷基-H)-、-C(C0 -C3 伸烷基-H)(C0 -C5 伸烷基-H)-、-C(C0 -C3 伸烷基-H)(C(O)-C0 -C5 伸烷基-H)-或飽和含氮雜環基，其中R11 之各伸烷基部分視情況地經一或多個取代基取代，其中各取代基獨立地選自鹵基、-CN、-OH、-C1 -C3 烷基及-O-C1 -C3 烷基； R12 係氫或-C1 -C3 烷基，或 R12 與一個RA 、其分別連接之原子及任何插入原子合起來形成稠合或螺接稠合至環A之視情況地經取代之5-8員雜環基，或 R12 與R10 中之任何亞甲基單元或R11 中之任何亞甲基單元、其分別連接之原子及任何插入原子合起來形成視情況地經取代之5-8員雜環基； R12a 及R12b 中之每一者獨立地係氫或-C1 -C3 烷基，或R12a 及R12b 與其結合之碳原子合起來形成3-6員環烷基環； R13 係O、S、N-CN或N-O-C1 -C3 烷基；且 WH係
Figure 02_image008
、
Figure 02_image010
、
Figure 02_image012
、
Figure 02_image014
或
Figure 02_image016
， 各R14 獨立地係氫、-CN；或-C1 -C3 烷基，視情況地經一或多個獨立地選自-OH、-O-C1 -C3 烷基、-NH2 、-NH(C1 -C3 烷基)、-N(C1 -C3 烷基)2 或視情況地經取代之4-7員飽和雜環基之取代基取代； R15 係-C1 -C3 烷基，視情況地經一或多個獨立地選自-OH、-O-C1 -C3 烷基、-NH2 、-NH(C1 -C3 烷基)、-N(C1 -C3 烷基)2 或視情況地經取代之4-7員飽和雜環基之取代基取代； R16 係氫、-C1 -C3 烷基，視情況地經一或多個獨立地選自-OH、-O-C1 -C3 烷基、-NH2 、-NH(C1 -C3 烷基)、-N(C1 -C3 烷基)2 或視情況地經取代之4-7員飽和雜環基之取代基取代；或 R14 與R9 或R11 中之任一者、其連接之原子及任何插入原子合起來形成視情況地經取代之5-8員環系統；或 R16 與R9 或R11 中之任一者、其連接之原子及任何插入原子合起來形成視情況地經取代之5-8員環系統； R3 係氫、鹵素、C1 -C3 烷基或C1 -C3 羥基烷基； R4 係氫、鹵素或視情況地經取代之C1 -C3 烷基； R5 係氫、鹵素、-OH、-CN、-O-(視情況地經取代之C1 -C3 烷基)、視情況地經取代之C1 -C3 烷基、視情況地經取代之C2 -C6 烯基、視情況地經取代之C2 -C6 炔基、-(CH2 )0 -1 -芳基、-(CH2 )0 -1 -雜芳基、-(CH2 )0 -1 -環烷基或-(CH2 )0 -1 -雜環基；或 R4 及R5 合起來形成=CH2 、視情況地經取代之C3 -C6 環烷基或3-7員飽和雜環基；或 R5 與Q中之環原子、R4 結合之碳原子及X合起來形成稠合至Q之4-9員飽和或不飽和雜環基； R6 係氫或-CH3 ； 各R7 獨立地係鹵基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 羥基烷基、-OH、-O-C1 -C3 烷基、-O-C1 -C3 鹵烷基、-NRn1 Rn2 、-NRn1 ORn2 、-ONRn1 Rn2 或-NRn1 NRn2 Rn3 ； Rn1 係H、C1 -C3 烷基、C1 -C3 雜烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 羥基烷基或C1 -C3 胺基烷基，其中Rn1 之一個亞甲基單元視情況地經
Figure 02_image018
取代； Rn2 係H、C1 -C3 烷基、C1 -C3 雜烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 羥基烷基或C1 -C3 胺基烷基，其中Rn2 之一個亞甲基單元視情況地經
Figure 02_image018
取代； Rn3 係H、C1 -C3 烷基、C1 -C3 雜烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 羥基烷基或C1 -C3 胺基烷基，其中Rn3 之一個亞甲基單元視情況地經
Figure 02_image018
取代； 各R8 獨立地係鹵基、C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基； n為0、1、2、3、4、5或6； p為0、1、2、3；且 r為0、1、2、3或4。
在一些實施例中，Y係-O-。在一些實施例中，Y係-NH-。在一些實施例中，Y係-N(C1 -C3 烷基)-。
在一些實施例中，WH係
Figure 02_image008
。在一些實施例中，WH係
Figure 02_image010
。在一些實施例中，WH係
Figure 02_image012
。在一些實施例中，WH係
Figure 02_image014
。在一些實施例中，WH係
Figure 02_image016
。
在一些實施例中，Z係苯基或吡啶基。在一些實施例中，Z係苯基。在一些實施例中，Z係3-羥基苯-1,5-二基。在一些實施例中，Z係6員雜芳基。在一些實施例中，Z係吡啶基。
在一些實施例中，n為0。在一些實施例中，n為1。在一些實施例中，n為2。在一些實施例中，n為3。在一些實施例中，n為4。在一些實施例中，n為5。在一些實施例中，n為6。
在一些實施例中，p為0。在一些實施例中，p為1。在一些實施例中，p為2。在一些實施例中，p為3。
在一些實施例中，r為0。在一些實施例中，r為1。在一些實施例中，r為2。在一些實施例中，r為3。在一些實施例中，r為4。
在一些實施例中，R3 係H。在一些實施例中，R3 係鹵素。在一些實施例中，R3 係C1 -C3 烷基。在一些實施例中，R3 係C1 -C3 羥基烷基。
在一些實施例中，X係-CH2 -。在一些實施例中，X係鍵。
在一些實施例中，化合物具有式(Ia)之結構：
Figure 02_image025
(Ia)，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物， 其中： X係鍵、-O-、-CH2 -、-CH(CH3 )-、*-CH2 -O-或-CH2 -CH2 -，其中「*」表示X結合至C(R4 )(R5 )之部分； Y係-O-或-NH-； R1 係-C1 -C4 烷基、-(CH2 )0 -1 -(C3 -C6 環烷基)或-C4 -C6 環烷基； R2 係：
Figure 02_image027
或
Figure 02_image029
， 其中： 環A係4-8員環烷基或4-8員飽和雜環基； 各RA 各自獨立地係氟；氯；-CN；-OH；-NH2 ；-C1 -C3 烷基，視情況地經CN、OH、NH2 或-O-C1 -C3 烷基取代；-O-C1 -C3 烷基；或-NH-C1 -C3 烷基； n為0、1、2、3、4、5或6； R9 (若存在)係-N(C0 -C5 伸烷基-H)-、-N(C(O)-(C0 -C5 伸烷基-H)-、-C(C0 -C3 伸烷基-H)(C0 -C5 伸烷基-H)-或-C(C0 -C3 伸烷基-H)(C(O)-C0 -C5 伸烷基-H)-，其中R9 之各伸烷基部分視情況地經一或多個獨立地選自鹵基、-CN、-OH、-C1 -C3 烷基及-O-C1 -C3 烷基之取代基取代； R10 (若存在)係C1 -C4 伸烷基，視情況地經一或多個獨立地選自鹵基、-CN、-OH、-C1 -C3 烷基及-O-C1 -C3 烷基之取代基取代； R11 係-N(C0 -C5 伸烷基-H)-、-N(C(O)-(C0 -C5 伸烷基-H)-、-C(C0 -C3 伸烷基-H)(C0 -C5 伸烷基-H)-或-C(C0 -C3 伸烷基-H)(C(O)-C0 -C5 伸烷基-H)-，其中R11 之各伸烷基部分視情況地經一或多個獨立地選自鹵基、-CN、-OH、-C1 -C3 烷基及-O-C1 -C3 烷基之取代基取代； R12 係氫或-C1 -C3 烷基，或 R12 與一個RA 、其分別連接之原子及任何插入原子合起來形成稠合至環A之視情況地經取代之5-8員雜環基，或 R12 與R10 中之任何亞甲基單元或R11 中之任何亞甲基單元、其分別連接之原子及任何插入原子合起來形成視情況地經取代之5-8員雜環基； WH係
Figure 02_image008
、
Figure 02_image010
、
Figure 02_image012
、
Figure 02_image014
或
Figure 02_image016
； 各R14 獨立地係氫、-CN、-C1 -C3 烷基、-C1 -C3 羥基烷基、-O-C1 -C3 烷基； R15 係-C1 -C3 烷基、-C1 -C3 羥基烷基或-C1 -C3 伸烷基-O-C1 -C3 烷基； R16 係氫、-C1 -C3 烷基、-C1 -C3 羥基烷基或-C1 -C3 伸烷基-O-C1 -C3 烷基；或 R14 與R9 或R11 中之任一者、其連接之原子及任何插入原子合起來形成視情況地經取代之5-8員環系統，或 R16 與R9 或R11 中之任一者、其連接之原子及任何插入原子合起來形成視情況地經取代之5-8員環系統； R4 係氫、鹵基或C1 -C3 烷基； R5 係氫、鹵基、-OH、C1 -C3 烷基、C1 -C3 羥基烷基、C1 -C3 伸烷基-O-C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、-(CH2 )0 -1 -C3 -C6 環烷基、C1 -C3 氰基烷基或-(CH2 )0 -1 -芳基(苄基)，或 R4 及R5 合起來形成=CH2 或C3 -C6 環烷基，或 R5 與Q之環原子、其結合之碳原子及X合起來形成5-7員飽和雜環基； R7 係-OH、-NH2 、C1 -C3 鹵烷基； Q係二環伸芳基、二環伸雜芳基或二環伸雜環基，其中： Q中之第一環鍵結至X，且Q中之第二環鍵結至Z；且 Q視情況地經一或多個獨立地選擇之取代基取代，該等取代基係選自=O；-CN；-C1 -C5 烷基，視情況地經一或多個獨立地選擇之鹵基、CN、OH、-O-(C1 -C3 烷基)、-C(O)-(C1 -C3 烷基)、-O-(C2 -C3 炔基)、-(C3 -C6 環烷基)或4-7員飽和雜環基取代；-O-(C1 -C3 烷基)，視情況地經一或多個獨立地選擇之鹵基取代；C2 -C5 烯基，視情況地經一或多個獨立地選擇之-CN或-OH取代；C2 -C3 炔基；-S(O)2 -C1 -C3 烷基；-(CH2 )0 -1 -C3 -C6 環烷基，視情況地經一或多個獨立地選擇之鹵基、=O、-CN、視情況地經-CN或-O-C1 -C3 烷基取代之C1 -C3 烷基、-C(O)-飽和雜環基、-O-飽和雜環基、O-環烷基或-O-芳基取代；-(CH2 )0 -1 -雜芳基，視情況地經一或多個獨立地選擇之鹵基、-CN、視情況地經-CN或-O-C1 -C3 烷基取代之C1 -C3 烷基、-C(O)-飽和雜環基、-O-飽和雜環基、O-環烷基或-O-芳基取代；-(CH2 )0 -1 -雜環基，視情況地經一或多個獨立地選擇之鹵基、=O、-CN、視情況地經-CN或-O-C1 -C3 烷基取代之C1 -C3 烷基、-C(O)-飽和雜環基、-O-飽和雜環基、O-環烷基或-O-芳基取代；-(CH2 )0 -1 -芳基，視情況地經一或多個獨立地選擇之鹵基、-CN、視情況地經-CN或-O-C1 -C3 烷基取代之-C1 -C3 烷基、-C(O)-飽和雜環基、-O-飽和雜環基、O-環烷基或-O-芳基取代；-C(O)-NH-(C1 -C3 烷基)；-C(O)-N(C1 -C3 烷基)2 ；C2 -C3 伸烯基=N-O-(C1 -C3 烷基)，視情況地經C3 -C6 環烷基取代；或 Q之相同或相鄰環原子上之兩個取代基合起來形成5-7員單環或6-12員二環，視情況地經一或多個獨立地選擇之鹵基、=O、-CN、C1 -C3 烷基或-O-C1 -C3 烷基取代；且稠合至Q。
在一些實施例中，化合物具有式(Ib)之結構：
Figure 02_image031
(Ib)，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物。
在一些實施例中，化合物具有式(Ic)之結構：
Figure 02_image033
(Ic)，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物。
在一些實施例中，Q係5,6二環伸雜芳基、5,6二環伸雜環基、6,6二環伸雜芳基或6,6二環伸雜環基；且其中Q視情況地經取代。在一些實施例中，Q係5,6二環伸雜芳基，其中Q視情況地經取代。在一些實施例中，Q係5,6二環伸雜環基，其中Q視情況地經取代。在一些實施例中，Q係6,6二環伸雜芳基，其中Q視情況地經取代。在一些實施例中，Q係6,6二環伸雜環基，其中Q視情況地經取代。
在一些實施例中，Q係選自由以下組成之群：
Figure 02_image035
、
Figure 02_image037
、
Figure 02_image039
、
Figure 02_image041
、
Figure 02_image043
、
Figure 02_image045
、
Figure 02_image047
、
Figure 02_image049
、
Figure 02_image051
、
Figure 02_image053
、
Figure 02_image055
、
Figure 02_image057
、
Figure 02_image059
、
Figure 02_image061
、
Figure 02_image063
、
Figure 02_image065
及
Figure 02_image067
， 其中： V1 、V2 、V3 及V4 中之每一者獨立地係C、CH或N； RQ1 係-S(O)2 -RQ11 、-C(O)-RQ11 、-S(O)2 -N(RQ11 )RQ12 、-C(O)-N(RQ11 )RQ12 、C1 -C10 烷基、C3 -C10 環烷基、4-14員雜環基、芳基或雜芳基，其中該等烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視情況地經取代；或 RQ1 與其連接之氮原子及相鄰環原子合起來形成視情況地經取代之4-8員環，該環視情況地進一步稠合至5-6員環； RQ11 及RQ12 中之每一者獨立地係C1 -C10 烷基、C3 -C10 環烷基、4-14員雜環基、芳基或雜芳基，其中RQ11 及RQ12 中之每一者視情況地經取代；或 RQ11 及RQ12 與其二者皆連接之氮原子合起來形成視情況地經取代之4-8員環，其中藉由RQ11 及RQ12 合起來形成之該環視情況地稠合至另一5-6員環。
在一些實施例中，Q視情況地另外經1至4個獨立地選自以下之取代基取代：=O；鹵基；-OH；-CN；-C1 -C5 烷基，視情況地經一或多個獨立地選擇之鹵基、CN、OH、-O-(C1 -C3 烷基)、-C(O)-(C1 -C3 烷基)、-O-C(O)-N(C1 -C3 烷基)2 、-O-(C2 -C3 炔基)、-(C3 -C6 環烷基)、視情況地經一或多個C1 -C3 烷基取代之5-6員雜芳基，或4-7員飽和雜環基取代；-O-(C1 -C3 烷基)，視情況地經一或多個獨立地選擇之鹵基取代；-C2 -C5 烯基，視情況地經一或多個獨立地選擇之-CN或-OH取代；C2 -C3 炔基，視情況地經雜芳基取代；-S(O)2 -C1 -C3 烷基；-(CH2 )0 -1 -C3 -C6 環烷基，視情況地經一或多個獨立地選擇之鹵基、=O、-CN、視情況地經-CN或-O-C1 -C3 烷基取代之C1 -C3 烷基、-C(O)-飽和雜環基、-O-飽和雜環基、O-環烷基或-O-芳基取代；-(CH2 )0 -1 -雜芳基，視情況地經一或多個獨立地選擇之鹵基、-CN、視情況地經-CN或-O-C1 -C3 烷基取代之C1 -C3 烷基、-C(O)-飽和雜環基、-O-飽和雜環基、O-環烷基或-O-芳基取代；-(CH2 )0 -1 -雜環基，視情況地經一或多個獨立地選擇之鹵基、=O、-CN、視情況地經-CN或-O-C1 -C3 烷基取代之C1 -C3 烷基、-C(O)-飽和雜環基、-O-飽和雜環基、O-環烷基或-O-芳基取代；-(CH2 )0 -1 -芳基，視情況地經一或多個獨立地選擇之鹵基、-CN、視情況地經-CN取代之-C1 -C3 烷基、-C(O)-O-C1 -C3 烷基、-C1 -C3 伸烷基-O-C1 -C3 烷基、-O-C1 -C3 烷基、NO2 、-C(O)-飽和雜環基、-CH2 -飽和雜環基、-O-飽和雜環基、O-環烷基或-O-芳基取代；-CH2 -O-雜芳基、-C(O)-NH-(C1 -C3 烷基)；-C(O)-N(C1 -C3 烷基)2 ；C2 -C3 伸烯基=N-O-(C1 -C3 烷基)，視情況地經C3 -C6 環烷基取代；或 Q上之兩個取代基合起來形成5-7員單環或6-12員二環，視情況地經一或多個獨立地選擇之鹵基、=O、-CN、C1 -C3 烷基或-O-C1 -C3 烷基取代，且稠合至Q；且 「**」表示Q結合至環Z之部分。
在一些實施例中，Q係
Figure 02_image035
。在一些實施例中，Q係
Figure 02_image037
。在一些實施例中，Q係
Figure 02_image039
。在一些實施例中，Q係
Figure 02_image041
。在一些實施例中，Q係
Figure 02_image043
。在一些實施例中，Q係
Figure 02_image045
。在一些實施例中，Q係
Figure 02_image047
。在一些實施例中，Q係
Figure 02_image049
。在一些實施例中，Q係
Figure 02_image051
。在一些實施例中，Q係
Figure 02_image053
。在一些實施例中，Q係
Figure 02_image055
。在一些實施例中，Q係
Figure 02_image057
。在一些實施例中，Q係
Figure 02_image059
。在一些實施例中，Q係
Figure 02_image061
。在一些實施例中，Q係
Figure 02_image063
。在一些實施例中，Q係
Figure 02_image065
。在一些實施例中，Q係
Figure 02_image067
。
在一些實施例中，Q視情況地另外經1至4個獨立地選自以下之取代基取代：氯、氟、-CN、-CH3 、-CF3 、-CHF2 、-CH2 CH3 、-CH2 -CN、-(CH2 )2 -CN、-OCH3 、-CH2 -O-CH3 、-(CH2 )2 -O-CH3 、-CH2 -O-CH2 -CN、-CH(CN)-CH3 、-C(O)-N(CH3 )2 、-C(O)-NH-CH3 、-C(O)-CH3 、-S(O)2 CH3 、-C(CH3 )=N-O-CH(CH3 )2 、-C(CH3 )=N-O-CH3 、-C≡C-CH3 、-C≡CH、-CH=CH-CN、-CH2 -O-CH2 -C≡CH、-C(CH3 )(CN)CH2 CN、-CH2 -O-C(O)-N(CH3 )2 、1-(環戊基)-1-氰基乙-1-基、1-(四氫呋喃-3-基)-1-氰基乙-1-基、1-(四氫哌喃-4-基)-1-氰基乙-1-基、1,3-二甲氧基-2-氰基丙-2-基、1,4-二甲基吡唑-5-基、1-氰基環丁基、1-氰基環丙基、1-氰基環戊基、1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-甲基吡唑-3-基、1-甲基吡唑-5-基、(1-甲基吡唑-4-基)氰基甲基、1-側氧基吲哚啉-5-基、1-側氧基異吲哚啉-4-基、1-側氧基異吲哚啉-6-基、2-(2-甲氧基乙-1-基)苯基、3-(1,1-二側氧基硫嗎啉-1-基甲基)苯基、2-(四氫哌喃-4-基氧基)苯基、2,2-二氟-苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基、2-氯苯基、2-氰基-2-四氫呋喃-3-基丙烷基、2-氰基-3-氯苯基、2-氰基-3-氟苯基、2-氰基-3-甲氧基苯基、2-氰基-4-氟苯基、2-氰基-4-氯苯基、2-氰基-4-甲氧基丁-2-基、2-氰基-5-氯苯基、2-氰基-5-氟苯基、2-氰基-5-甲氧基苯基、2-氰基-5-(甲氧基甲基)苯基、2-氰基-6-氯苯基、2-氰基-6-氟苯基、2-氰基-6-溴苯基、2-氰基-6-(甲氧基甲基)苯基、2-氰基-6-(四氫哌喃-4-基氧基)苯基、2-氰基甲基苯基、2-氰基苯基、2-氰基丙-2-基、2-環戊基苯基、2-二氟甲氧基苯基、2-氟苯基、2-甲氧基-6-氰基苯基、2-甲氧基苯基、2-甲氧基羰基苯基、2-(甲氧基甲基)苯基、2-硝基苯基、2-側氧基吡咯啶-1-基、2-苯氧基苯基、3-(2-甲氧基乙-1-基)苯基、3-甲氧基羰基苯基、3,5-二氟-4-(吡咯啶-1-基羰基)苯基、3-氰基-2-甲基丙-2-基、3-氰基甲基苯基、3-氰基戊-3-基、3-氰基苯基、3-羥基-2-甲基丁-2-基、3-羥基-3-甲基-丁-1-炔-1-基、3-甲氧基-2-甲基丁-2-基、3-甲氧基苯基、3-甲氧基甲基-5-甲基異噁唑-4-基、3-側氧基-2-甲基丁-2-基、3-(四氫哌喃-4-基)-2-氰基丙-2-基、4-氰基苯基、4-氰基四氫哌喃-4-基、4-甲氧基苯基、苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基、苯并[d]噁唑-7-基、苯并[d]噻唑-2-基、苯并[d]噻唑-4-基、苯并[d]噻唑-5-基、苯并[d]噻唑-6-基、苯并[d]噻唑-7-基、環丁基、環丙基、環丙基氰基甲基、嗎啉-4-基甲基、N-甲氧基環丙烷碳醯亞胺基、苯基、吡唑-1-基甲基、吡啶-2-基、吡啶-2-基甲基、吡啶-2-基氧基甲基、吡啶-3-基、吡啶-3-基-乙炔基、吡啶-3-基甲基、吡啶-4-基甲基、吡啶-4-基-乙炔基、四氫呋喃-3-基甲基、四氫呋喃-3-基氰基甲基、四氫吡啶-4-基、四氫哌喃-4-基甲基、2-(四氫哌喃-4-基)乙-1-基、四氫哌喃-4-基氰基甲基或四氫哌喃-4-基，或 連接至同一碳原子上之兩個取代基合起來形成=O、2,3-二氫苯并呋喃-3,3-二基、2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-3,3-二基、四氫哌喃-3,3-二基、6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-6,6-二基或四氫哌喃-4,4-二基，或 連接至相鄰碳原子上之兩個取代基合起來形成4-氰基苯-1,2-二基、3-氰基苯-1,2-二基、5-甲基-5-氰基四氫哌喃-3,4-二基、3-氰基環己-1,2-二基、3-甲氧基苯-1,2-二基、苯-1,2-二基、3-側氧基環己基-1,2-二基、3-氰基環戊-1,2-二基或吡啶-3,4-二基。
在一些實施例中，Q係選自由以下組成之群：
Figure 02_image081
、
Figure 02_image083
、
Figure 02_image085
、
Figure 02_image087
、
Figure 02_image089
、
Figure 02_image091
、
Figure 02_image093
、
Figure 02_image095
、
Figure 02_image097
、
Figure 02_image099
、
Figure 02_image101
、
Figure 02_image103
、
Figure 02_image105
及
Figure 02_image107
， 其中： V1 、V2 、V3 及V4 中之每一者獨立地係CH、N、C(F)、C(CH3 )、C(OH)、C(OCH3 )或C(CN)； V5 、V6 及V7 中之每一者獨立地係C(R17a )(R17b )或C(=O)，其中R17a 及R17b 中之每一者獨立地選自氫、鹵基、-C1 -C3 烷基、-C1 -C3 鹵烷基、-O-C1 -C3 烷基、-O-C1 -C3 鹵烷基，且V5 、V6 及V7 中不超過兩個係C(=O)； RNQ1 係氫、視情況地經取代之-S(O)2 -RQ11 、-C(O)-RQ11 、-S(O)2 -N(RQ11 )RQ12 、-C(O)-N(RQ11 )RQ12 、C1 -C10 烷基、C3 -C10 環烷基、4-14員雜環基、芳基或雜芳基，其中該等烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視情況地經取代； 各RQ2 獨立地係氫、CN、視情況地經取代之-S(O)2 -RQ11 、-C(O)-RQ11 、-S(O)2 -N(RQ11 )RQ12 、-C(O)-N(RQ11 )RQ12 、C1 -C10 烷基、C3 -C10 環烷基、4-14員雜環基、芳基或雜芳基，其中該等烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視情況地經取代；或 RNQ1 及一個RQ2 與其結合之原子合起來形成視情況地經取代之4-8員環，其中藉由RNQ1 及一個RQ2 合起來形成之該環視情況地進一步稠合至5-6員環； 各RQ3 獨立地係氫、CN、視情況地經取代之-S(O)2 -RQ11 、-C(O)-RQ11 、-S(O)2 -N(RQ11 )RQ12 、-C(O)-N(RQ11 )RQ12 、C1 -C10 烷基、C3 -C10 環烷基、4-14員雜環基、芳基或雜芳基，其中該等烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視情況地經取代，或 結合至同一原子之兩個RQ3 合起來形成=CH、=O、=S或=NRV4 ；或 結合至同一原子之兩個RQ3 與其結合之原子合起來形成視情況地經取代之4-8員環，其中藉由各RQ3 合起來形成之該環視情況地進一步稠合至5-6員環；或 RNQ1 及一個RQ3 與其結合之原子合起來形成視情況地經取代之4-8員環，其中藉由RNQ1 及RQ3 合起來形成之該環視情況地進一步稠合至5-6員環； RQ11 及RQ12 中之每一者獨立地係C1 -C10 烷基、C3 -C10 環烷基、4-14員雜環基、芳基或雜芳基，其中RQ11 及RQ12 中之每一者視情況地經取代；或 RQ11 及RQ12 與其連接之原子合起來形成視情況地經取代之4-8員環，其中藉由RQ11 及RQ12 合起來形成之該環視情況地稠合至另一5-6員環；且 「**」表示Q結合至環Z之部分。
在一些實施例中，Q係
Figure 02_image109
、
Figure 02_image111
、
Figure 02_image113
、
Figure 02_image115
、
Figure 02_image117
或
Figure 02_image119
。在一些實施例中，Q係
Figure 02_image081
。在一些實施例中，Q係
Figure 02_image109
。在一些實施例中，Q係
Figure 02_image085
。在一些實施例中，Q係
Figure 02_image087
。在一些實施例中，Q係
Figure 02_image089
。在一些實施例中，Q係
Figure 02_image091
。在一些實施例中，Q係
Figure 02_image093
。在一些實施例中，Q係
Figure 02_image095
。在一些實施例中，Q係
Figure 02_image097
。在一些實施例中，Q係
Figure 02_image099
。在一些實施例中，Q係
Figure 02_image101
。在一些實施例中，Q係
Figure 02_image103
。在一些實施例中，Q係
Figure 02_image105
。在一些實施例中，Q係
Figure 02_image107
。
在一些實施例中，Q係選自由以下組成之群：
Figure 02_image109
、
Figure 02_image111
、
Figure 02_image113
、
Figure 02_image115
、
Figure 02_image117
及
Figure 02_image119
。在一些實施例中，Q係
Figure 02_image109
。在一些實施例中，Q係
Figure 02_image111
。在一些實施例中，Q係
Figure 02_image113
。在一些實施例中，Q係
Figure 02_image115
。在一些實施例中，Q係
Figure 02_image117
。在一些實施例中，Q係
Figure 02_image119
。
在一些實施例中，化合物具有式(Id)之結構：
Figure 02_image133
(Id)，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物。
在一些實施例中，化合物具有式(Ie)之結構：
Figure 02_image135
(Ie)，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物。
在一些實施例中，化合物具有式(Ig)之結構：
Figure 02_image137
(Ig)，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中Qa 係4-9員飽和雜環基。
在一些實施例中，化合物具有式(Ij)之結構：
Figure 02_image139
(Ij)，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中Qa 係4-9員飽和雜環基。
在一些實施例中，化合物具有式(Ik)之結構：
Figure 02_image141
(Ik)，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中Qa 係4-9員飽和雜環基。
在一些實施例中，化合物具有式(Ik’)之結構：
Figure 02_image143
(Ik’)，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中Qa 係4-9員飽和雜環基。
在一些實施例中，R9 不存在且環A係4-8員雜環基；或R11 係-N(C0 -C5 伸烷基-H)-或-N(C(O)-(C0 -C5 伸烷基-H)-，其中R11 之各伸烷基部分視情況地經一或多個獨立地選自鹵基、-CN、-OH、-C1 -C3 烷基及-O-C1 -C3 烷基之取代基取代。
在一些實施例中，W係-N(R12 )-；且R13 係=O。
在一些實施例中，化合物具有式(IL)之結構：
Figure 02_image145
(IL)，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中R18 係Br或Cl。
在一些實施例中，化合物具有式(Im)之結構：
Figure 02_image147
(Im)，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中R14 係H。
在一些實施例中，Q係選自由以下組成之群：
Figure 02_image149
、
Figure 02_image151
、
Figure 02_image153
、
Figure 02_image155
、
Figure 02_image157
Figure 02_image159
Figure 02_image161
、
Figure 02_image163
、
Figure 02_image165
、
Figure 02_image167
、
Figure 02_image169
、
Figure 02_image171
、
Figure 02_image173
、
Figure 02_image175
、
Figure 02_image177
、
Figure 02_image179
、
Figure 02_image181
、
Figure 02_image183
、
Figure 02_image185
及
Figure 02_image187
， 其中： 「1」指示Q結合至X之部分；且Q進一步視情況地經取代。在一些實施例中，Q係
Figure 02_image149
。在一些實施例中，Q係
Figure 02_image151
。在一些實施例中，Q係
Figure 02_image153
。在一些實施例中，Q係
Figure 02_image155
。在一些實施例中，Q係
Figure 02_image157
。在一些實施例中，Q係
Figure 02_image159
。在一些實施例中，Q係
Figure 02_image161
。在一些實施例中，Q係
Figure 02_image163
。在一些實施例中，Q係
Figure 02_image165
。在一些實施例中，Q係
Figure 02_image167
。在一些實施例中，Q係
Figure 02_image169
。在一些實施例中，Q係
Figure 02_image171
。在一些實施例中，Q係。在一些實施例中，Q係
Figure 02_image173
。在一些實施例中，Q係
Figure 02_image175
。在一些實施例中，Q係
Figure 02_image177
。在一些實施例中，Q係
Figure 02_image179
。在一些實施例中，Q係
Figure 02_image181
。在一些實施例中，Q係
Figure 02_image183
。在一些實施例中，Q係
Figure 02_image185
。在一些實施例中，Q係
Figure 02_image187
。
在一些實施例中，Q係選自由以下組成之群：
Figure 02_image202
、
Figure 02_image204
、
Figure 02_image206
、
Figure 02_image208
、
Figure 02_image210
、
Figure 02_image212
、
Figure 02_image214
及
Figure 02_image216
， 其中： R係-CH2 CH3 、-CH2 CH-OCH3 、-CH2 CHF2 、-CH2 -CN、CH2 (CH3 )2 -CN、-C(CH3 )2 -CH2 CN、-CH2 CH2 -CN、環己基、環丁基、環丙基、吡啶-4-基、四氫哌喃-4-基、四氫哌喃-4-基甲基、氧雜環丁-3-基甲基、2-氰基-5-甲氧基苯基、2-氰基-5-甲氧基甲基苯基、2-氰基-6-(甲氧基甲基)苯基、2-氰基-6-溴苯基、2-甲氧基乙-1-基、2-氰基丙-2-基、2-四氫哌喃-4-基乙-1-基、3-氰基戊-3-基、2-氰基-4-甲氧基丁-2-基，或R係
Figure 02_image218
、
Figure 02_image220
、
Figure 02_image222
、
Figure 02_image224
、
Figure 02_image226
、
Figure 02_image228
、
Figure 02_image230
、
Figure 02_image232
、
Figure 02_image234
、
Figure 02_image236
、
Figure 02_image238
或
Figure 02_image240
； R23 係氫或氟； R24 係氫、氯、-CN、-CH3 、-CH2 CH3 、-CHF2 、-CF3 、-CH2 -CN、-CH(CN)-CH3 、-C(CH3 )2 -CN、-C(CH2 CH3 )2 -CN、-CH2 -CH2 -CN、-C(CH3 )=N-O-CH(CH3 )2 、-C(CH3 )=N-O-CH3 、-C(O)-N(CH3 )2 、-C(O)-NH-CH3 、-OCH3 、-CH2 -O-CH3 、-C≡CH、-C≡C-CH3 、-S(O)2 CH3 、1-(環戊基)-1-氰基乙-1-基、1-(四氫哌喃-4-基)-1-氰基乙-1-基、1-(四氫呋喃-3-基)-1-氰基乙-1-基、1,3-二甲氧基-2-氰基丙-2-基、1,4-二甲基吡唑-5-基、1-氰基環丁基、1-氰基環丙基、1-氰基環戊基、1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基、1-甲基吡唑-3-基、1-甲基吡唑-4-基氰基甲基、1-甲基哌啶-4-基、1-甲基吡唑-5-基、1-側氧基吲哚啉-5-基、1-側氧基異吲哚啉-4-基、1-側氧基異吲哚啉-6-基、2-(2-甲氧基乙-1-基)苯基、2-(甲氧基甲基)苯基、2-(四氫哌喃-4-基氧基)苯基、2,2-二氟-苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基、2,3-二氰基丙-2-基、2-氯苯基、2-氰基-3-(四氫哌喃-4-基)丙-2-基、2-氰基-3-氯苯基、2-氰基-3-氟苯基、2-氰基-3-甲氧基苯基、2-氰基-4-氟苯基、2-氰基-4-氯苯基、2-氰基-5-氯苯基、2-氰基-5-氟苯基、2-氰基-5-甲氧基苯基、2-氰基-6-氯苯基、2-氰基-6-氟苯基、2-氰基-6-(四氫哌喃-4-基氧基)苯基、2-氰基甲基苯基、2-氰基苯基、2-氰基丙-2-基、2-環戊基苯基、2-二氟甲氧基苯基、2-氟苯基、2-甲氧基-6-氰基苯基、2-甲氧基苯基、2-甲氧基羰基苯基、2-硝基苯基、2-側氧基吡咯啶-1-基、2-苯氧基苯基、3-(1,1-二側氧基硫嗎啉-4-基甲基)苯基、3-(2-甲氧基乙-1-基)苯基、3,5-二氟-4-(吡咯啶-1-基羰基)苯基、3-氰基-2-甲基丙-2-基、3-氰基甲基苯基、3-氰基戊-3-基、3-氰基苯基、3-羥基-2-甲基丁-2-基、3-羥基-3-甲基-丁-1-炔-1-基、3-甲氧基-2-甲基丁-2-基、3-甲氧基甲基-5-甲基異噁唑-4-基、3-甲氧基苯基、3-甲氧基羰基苯基、3-側氧基-2-甲基丁-2-基、4-氰基苯基、4-氰基四氫哌喃-4-基、4-甲氧基苯基、苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基、苯并[d]噁唑-7-基、苯并[d]噻唑-2-基、苯并[d]噻唑-4-基、苯并[d]噻唑-5-基、苯并[d]噻唑-6-基、苯并[d]噻唑-7-基、環丁基、環丙基、環丙基氰基甲基、N-甲氧基環丙烷碳醯亞胺基、苯基、吡啶-2-基甲基、吡啶-3-基、吡啶-3-基甲基、吡啶-4-基甲基、四氫呋喃-3-基甲基、四氫呋喃-3-基氰基甲基、四氫哌喃-4-基或四氫哌喃-4-基氰基甲基； R27 係氫、-CH3 、-CHF2 、-CH2 CH3 、-CH2 -O-CH3 、-CH2 CN、-CN、-CH2 -O-CH2 -CN、-C(O)-N(CH3 )2 、-C(O)-NH-CH3 、-CH2 -O-CH2 -C≡CH、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、苯基、2-苄基甲醚、2-(2-甲氧基乙基)苯、2-(2-二氟甲氧基乙基)苯、2-(2-二甲基甲氧基乙基)苯、吡啶-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基甲基或四氫吡啶-4-基，或 R24 及R27 合起來形成4-氰基苯-1,2-二基、3-氰基苯-1,2-二基、5-甲基-5-氰基四氫哌喃-3,4-二基、3-氰基環己-1,2-二基、3-甲氧基苯-1,2-二基、苯-1,2-二基、3-側氧基環己基-1,2-二基、3-氰基環戊-1,2-二基或吡啶-3,4-二基； R28 係氫、-CH3 或-CH2 -O-CH3 ；且 R29 係氫、乙醯基、CN、-CH2 -CN、-CH2 -CH2 -CN、-CH2 -O-CH3 、-CH=CH-CN、-CH2 -O-C(O)-N(CH3 )2 、嗎啉-4-基甲基、吡唑-1-基甲基、吡啶-3-基、吡啶-3-基乙炔基、吡啶-2-基氧基甲基或2-氰基丙-2-基，或 R28 及R29 合起來形成2,3-二氫苯并呋喃-3,3-二基、2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-3,3-二基、四氫哌喃-3,3-二基、6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-6-基、四氫哌喃-4,4-二基或4-甲氧基環己烷。在一些實施例中，Q係
Figure 02_image202
。在一些實施例中，Q係
Figure 02_image204
。在一些實施例中，Q係
Figure 02_image206
。在一些實施例中，Q係
Figure 02_image208
。在一些實施例中，Q係
Figure 02_image210
。在一些實施例中，Q係
Figure 02_image212
。在一些實施例中，Q係
Figure 02_image214
。在一些實施例中，Q係
Figure 02_image216
。
在一些實施例中，R1 係-CH3 、-CH2 CH3 、-(CH2 )2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH(CH3 )CH2 CH3 、環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、4-甲氧基苄基或四氫哌喃-4-基。
在一些實施例中，R9 不存在且環A係飽和含氮雜環基。
在一些實施例中，由以下表示之R2 之部分：
Figure 02_image247
或
Figure 02_image249
，係選自由以下組成之群：
Figure 02_image251
、
Figure 02_image253
、
Figure 02_image255
、
Figure 02_image257
、
Figure 02_image259
、
Figure 02_image261
、
Figure 02_image263
、
Figure 02_image265
、
Figure 02_image267
、
Figure 02_image269
、
Figure 02_image271
、
Figure 02_image273
、
Figure 02_image275
、
Figure 02_image277
、
Figure 02_image279
、
Figure 02_image281
、
Figure 02_image283
及
Figure 02_image285
，其中R2 中之每一環系統視情況地經最多4個獨立地選自以下之取代基取代：氟；氯；-CN；-OH；-NH2 ；-C1 -C3 烷基，視情況地經CN、OH、NH2 或-O-C1 -C3 烷基取代；-O-C1 -C3 烷基；及-NH-C1 -C3 烷基。
在一些實施例中，R2 之部分由
Figure 02_image247
表示。在一些實施例中，R2 之部分由
Figure 02_image249
表示。在一些實施例中，R2 係
Figure 02_image251
。在一些實施例中，R2 係
Figure 02_image253
。在一些實施例中，R2 係
Figure 02_image255
。在一些實施例中，R2 係
Figure 02_image257
。在一些實施例中，R2 係
Figure 02_image259
。在一些實施例中，R2 係
Figure 02_image261
。在一些實施例中，R2 係
Figure 02_image263
。在一些實施例中，R2 係
Figure 02_image265
。在一些實施例中，R2 係
Figure 02_image267
。在一些實施例中，R2 係
Figure 02_image269
。在一些實施例中，R2 係
Figure 02_image271
。在一些實施例中，R2 係
Figure 02_image273
。在一些實施例中，R2 係
Figure 02_image275
。在一些實施例中，R2 係
Figure 02_image277
。在一些實施例中，R2 係
Figure 02_image279
。在一些實施例中，R2 係
Figure 02_image281
。在一些實施例中，R2 係
Figure 02_image283
。在一些實施例中，R2 係
Figure 02_image285
。
在一些實施例中，由WH表示之R2 之部分係-C(O)-C≡C-CH3 、-C(O)-CH=CH2 、-S(O)2 -CH=CH2 、-C(O)-CH2 Cl、-C(O)-CH(CH3 )Cl或-C(O)-CH(Cl)-CH2 -O-CH3 ，或 在R11 與一個R14 合起來時，由-R11 -WH表示之R2 之部分係
Figure 02_image305
或
Figure 02_image307
。
在一些實施例中，R2 係選自由以下組成之群：1-(2-氯-3-甲氧基丙醯基)氮雜環丁-3-基-N-甲基甲醯胺基、1-(2-氯乙醯基)氮雜環丁-3-基甲醯胺基、1-(2-氯乙醯基)氮雜環丁-3-基-N-乙基甲醯胺基、1-(2-氯乙醯基)氮雜環丁-3-基-N-甲基甲醯胺基、1-(2-氯乙醯基)哌啶-3-基-N-甲基甲醯胺基、1-(2-氯乙醯基)哌啶-4-基-N-甲基甲醯胺基、1-(2-氯乙醯基)吡咯啶-3-基-N-甲基甲醯胺基、1-(2-氯丙醯基)-哌啶-4-基-N-甲基甲醯胺基、1-(2-氯丙醯基)-3-氟氮雜環丁-3-基-N-甲基甲醯胺基、1-(2-氯丙醯基)氮雜環丁-3-基-N-甲基甲醯胺基、1-(2-氯丙醯基)吡咯啶-3-基-N-甲基甲醯胺基、1-(丁-2-炔醯基)-4-氟哌啶-4-基羰基甲基胺基、1-(丁-2-炔醯基)氮雜環丁-2-基-N-甲基甲醯胺基、1-(丁-2-炔醯基)氮雜環丁-3-基-N-甲基甲醯胺基、1-(丁-2-炔醯基)-哌啶-3-基羰基甲基胺基、1-(丁-2-炔醯基)-哌啶-4-基羰基甲基胺基、1-(丁-2-炔醯基)吡咯啶-2-基羰基-N-甲基胺基、1-(丁-2-炔醯基)吡咯啶-3-基羰基-N-甲基胺基、1-丙烯醯基-2-側氧基-咪唑啶-3-基、1-丙烯醯基-3-氟氮雜環丁-3-基-N-甲基甲醯胺基、1-丙烯醯基-3-氟吡咯啶-3-基-N-甲基甲醯胺基、1-丙烯醯基-4-氟哌啶-4-基羰基甲基胺基、1-丙烯醯基氮雜環丁-2-基-N-甲基甲醯胺基、1-丙烯醯基氮雜環丁-3-基-N-甲基甲醯胺基、1-丙烯醯基-哌啶-3-基羰基甲基胺基、1-丙烯醯基-哌啶-4-基羰基甲基胺基、1-丙烯醯基吡咯啶-2-基-N-甲基甲醯胺基、1-丙烯醯基吡咯啶-3-基-N-甲基甲醯胺基、1-側氧基-7-(2-氯乙醯基)-2,7-二氮雜螺[4.3]辛-2-基、1-側氧基-7-(2-氯乙醯基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基、1-側氧基-2-(2-氯乙醯基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基、1-側氧基-7-(2-氯乙醯基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-2-基、1-側氧基-7-(2-氯丙醯基)-2,7-二氮雜螺[4.3]辛-2-基、1-側氧基-7-(丁-2-炔醯基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基、1-側氧基-7-丙烯醯基-2,7-二氮雜螺[4.3]辛-2-基、1-側氧基-7-丙烯醯基-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基、1-側氧基-7-丙烯醯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-2-基、1-側氧基-8-(2-氯乙醯基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-基、1-側氧基-8-(丁-2-炔醯基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-基、1-側氧基-8-丙烯醯基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-基、1-乙烯基磺醯基-2-側氧基咪唑啶-3-基、1-乙烯基磺醯基氮雜環丁-3-基-N-甲基甲醯胺基、2-(1-丙烯醯基哌啶-4-基)-N-甲基乙醯胺基、2-(丁-2-炔醯基)-5-側氧基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-6-基、2,5-二側氧基-3,4-二甲基-2,5-二氫吡咯-1-基-N-甲基乙醯胺基、2-丙烯醯基-2-氮雜二環[2.1.1]己-4-基-N-甲基甲醯胺基、2-氯乙醯胺基甲基-N-甲基甲醯胺基、2-側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基-N-甲基乙醯胺基、2-側氧基-3-(2-氯乙醯胺基)吡咯啶-1-基、2-側氧基-3-(N-甲基-2-氯乙醯胺基)吡咯啶-1-基、2-側氧基-3-(N-甲基丙烯醯胺基)吡咯啶-1-基、2-側氧基-3-丙烯醯胺基吡咯啶-1-基、2-側氧基-4-(2-氯乙醯基)哌嗪-1-基、2-側氧基-4-丙烯醯基哌嗪-1-基、2-側氧基-4-乙烯基磺醯基哌嗪-1-基、2-側氧基環戊-3-烯-1-基-N-甲基乙醯胺基、3-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯胺基)苯基-N-甲基甲醯胺基、4-(丁-2-炔醯基)-哌嗪-1-基-N-甲基甲醯胺基、4-丙烯醯基哌嗪-1-基-N-甲基甲醯胺基、6-側氧基-2-(2-氯乙醯基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基及6-側氧基-2-丙烯醯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基。
在一些實施例中，R4 係氫、氟或-CH3 ；且R5 係氫、氟、氯、-OH、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 OH、-CH2 OCH3 、-CH2 F、-CHF2 、CH2 CN、-CH2 -環丙基、環丙基、吡啶基、苯基或-CH2 -苯基，其中R5 之任何苯基部分視情況地經最多4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-CN及-O-C1 -C3 烷基；R4 及R5 合起來形成=CH2 或環丙基或環丁基或環戊基或環己基；或R5 與其結合之碳原子、Q之環原子及X合起來形成氧氮雜環庚烷。
在一些實施例中，R7 係-OH、-NH2 或-CHF2 。在一些實施例中，R7 係-OH。
在一些實施例中，化合物具有化合物1-418或1-461中之任一者之結構，其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物。
在一態樣中，本發明之特徵在於醫藥組合物，該醫藥組合物包括本發明之任一化合物或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，及醫藥學上可接受之載劑。
在一態樣中，本發明之特徵在於複合物，該複合物包括呈遞蛋白、RAS蛋白及本發明之任一化合物或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，或包含如本文所述之該化合物之醫藥組合物中之任一者。
在一些實施例中，RAS蛋白係KRAS。在一些實施例中，RAS蛋白係NRAS。在一些實施例中，RAS蛋白係HRAS。在一些實施例中，RAS蛋白係KRAS G12C。在一些實施例中，RAS蛋白係KRAS G13C。在一些實施例中，RAS蛋白係NRAS G12C。在一些實施例中，RAS蛋白係NRAS G13C。在一些實施例中，RAS蛋白係HRAS G12C。在一些實施例中，RAS蛋白係HRAS G13C。
在一些實施例中，呈遞蛋白係親環素。在一些實施例中，呈遞蛋白係CYPA、CYPB、CYPC、CYP40、CYPE、CYPD、NKTR、SRCyp、CYPH、CWC27、CYPL1、CYP60、CYPJ、PPIL4、PPIL6、RANBP2或PPWD1。在一些實施例中，呈遞蛋白係CYPA。
在一態樣中，本發明之特徵在於產生複合物之方法，該方法包括使呈遞蛋白及KRAS G12C蛋白與本發明化合物在適於允許複合物形成之條件下接觸。在一些實施例中，本發明之特徵在於產生複合物之方法，該方法包括使呈遞蛋白及KRAS G13C蛋白、NRAS G12C蛋白、NRAS G13C蛋白、HRAS G12C蛋白或HRAS G13C蛋白與本發明化合物在適於允許複合物形成之條件下接觸。在一些實施例中，呈遞蛋白係親環素蛋白。在一些實施例中，呈遞蛋白係PP1A、CYPA、CYPB、CYPC、CYP40、CYPE、CYPD、NKTR、SRCyp、CYPH、CWC27、CYPL1、CYP60、CYPJ、PPIL4、PPIL6、RANBP2或PPWD1。在一些實施例中，呈遞蛋白係CYPA。
在一態樣中，本發明之特徵在於產生複合物之方法，該方法包括使呈遞蛋白及KRAS G12C蛋白與本發明化合物在適於允許複合物形成之條件下接觸，條件係該化合物能與呈遞蛋白及KRAS G12C蛋白形成複合物。在一態樣中，本發明之特徵在於產生複合物之方法，該方法包括使呈遞蛋白及KRAS G13C蛋白、NRAS G12C蛋白、NRAS G13C蛋白、HRAS G12C蛋白或HRAS G13C蛋白與本發明化合物在適於允許複合物形成之條件下接觸，條件係該化合物能與呈遞蛋白及RAS蛋白形成複合物。在一些實施例中，呈遞蛋白係親環素蛋白。在一些實施例中，呈遞蛋白係PP1A、CYPA、CYPB、CYPC、CYP40、CYPE、CYPD、NKTR、SRCyp、CYPH、CWC27、CYPL1、CYP60、CYPJ、PPIL4、PPIL6、RANBP2或PPWD1。在一些實施例中，呈遞蛋白係CYPA。
在一態樣中，本發明之特徵在於治療有需要之個體之癌症的方法，該方法包括向該個體投與有效量之本發明化合物或包含該化合物之醫藥組合物中之任一者。
在一些實施例中，癌症為胰臟癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌或小細胞肺癌。
在一態樣中，本發明之特徵在於抑制細胞中之KRAS G12C蛋白的方法，該方法包括使該細胞與有效量之本發明化合物或包含該化合物之任何醫藥組合物接觸。在一態樣中，本發明之特徵在於抑制細胞中之KRAS G13C蛋白、NRAS G12C蛋白、NRAS G13C蛋白、HRAS G12C蛋白或HRAS G13C蛋白的方法，該方法包括使該細胞與有效量之本發明化合物或包含該化合物之任何醫藥組合物接觸。在一些實施例中，細胞係癌細胞。
在一態樣中，本發明之特徵在於治療有需要之個體之KRAS G12C蛋白相關病症的方法，該方法包括向該個體投與有效量之本發明化合物或包含該化合物之任何醫藥組合物。在一態樣中，本發明之特徵在於治療有需要之個體之KRAS G13C蛋白相關病症、NRAS G12C蛋白相關病症、NRAS G13C蛋白相關病症、HRAS G12C蛋白相關病症或HRAS G13C蛋白相關病症的方法，該方法包括向該個體投與有效量之本發明化合物或包含該化合物之任何醫藥組合物。
在一些實施例中，細胞係癌細胞。在一些實施例中，癌症係胰臟癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌或小細胞肺癌。在一些實施例中，癌症係胰臟癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、急性骨髓性白血病、多發性骨髓瘤、甲狀腺腺癌、骨髓化生不良症候群或鱗狀細胞肺癌。
在一態樣中，本發明之特徵在於抑制細胞中之RAF-RAS結合的方法，該方法包括使細胞與有效量之本發明化合物或包含該化合物之任何醫藥組合物接觸。在一些實施例中，細胞係癌細胞。在一些實施例中，癌症係胰臟癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌或小細胞肺癌。在一些實施例中，癌症係胰臟癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、急性骨髓性白血病、多發性骨髓瘤、甲狀腺腺癌、骨髓化生不良症候群或鱗狀細胞肺癌。
在一態樣中，本發明之特徵在於本發明化合物、包含該化合物之任何醫藥組合物或本文所述之複合物中之任一者用於治療有需要之個體之癌症的用途。
在一態樣中，本發明之特徵在於本發明之任何化合物、包含該化合物之任何醫藥組合物或本文所述之複合物中之任一者用於治療有需要之個體之KRAS G12C蛋白相關病症的用途。在一態樣中，本發明之特徵在於本發明化合物、包含該化合物之任何醫藥組合物或本文所述之複合物中之任一者的用途，用於治療有需要之個體的KRAS G13C蛋白相關病症、NRAS G12C蛋白相關病症、NRAS G13C蛋白相關病症、HRAS G12C蛋白相關病症或HRAS G13C蛋白相關病症。
在一些實施例中，方法可進一步包括投與額外治療劑(例如，抗癌劑)。在一些實施例中，額外治療劑係EGFR抑制劑、第二Ras抑制劑、SHP2抑制劑、SOS1抑制劑、Raf抑制劑、MEK抑制劑、ERK抑制劑、PI3K抑制劑、PTEN抑制劑、AKT抑制劑、mTORC1抑制劑、BRAF抑制劑、PD-L1抑制劑、PD-1抑制劑或其組合。
在一些實施例中，額外治療劑係SHP2抑制劑。SHP2係由PTPN11基因編碼之促使多種細胞功能(包括增殖、分化、細胞週期維持及遷移)的非受體蛋白酪胺酸磷酸酶。SHP2具有兩個N-末端Src同源性2結構域(N-SH2及C-SH2)、催化結構域(PTP)及C-末端尾。兩個SH2結構域控制SHP2之亞細胞定位及功能調節。分子以無活性、自我抑制構象存在，該構象藉由涉及N-SH2及PTP兩個結構域之殘基的結合網絡穩定化。由(例如)經由受體酪胺酸激酶(RTK)起作用之細胞介素或生長因子的刺激導致催化位點暴露，從而引起SHP2之酶活化。
SHP2經由RAS-促分裂原活化之蛋白激酶(MAPK)、JAK-STAT或磷酸肌醇3-激酶-AKT路徑參與信號傳導。已在若干人類發育疾病(諸如Noonan症候群及Leopard症候群)、以及人類癌症(諸如青少年骨髓單核球性白血病、神經胚細胞瘤、黑色素瘤、急性骨髓性白血病及乳癌、肺癌及結腸癌)中鑑別到PTPN11基因及隨後SHP2之突變。該等突變中之一些使SHP2之自動抑制構象不穩定且促進SHP2之自動活化或增強生長因子驅動之活化。因此，SHP2表示用於研發治療各種疾病(包括癌症)之新穎療法之高度有吸引力的靶標。已顯示SHP2抑制劑(例如，RMC-4550或SHP099)與RAS路徑抑制劑(例如，MEK抑制劑)之組合可抑制多種癌細胞株之活體外增殖(例如，胰臟、肺、卵巢及乳癌)。因此，涉及SHP2抑制劑與RAS路徑抑制劑之組合療法可為預防多種惡性病中之腫瘤抗性的一般策略。
該等SHP2抑制劑之非限制性實例為業內已知，包括：Chen等人Mol Pharmacol . 2006,70 , 562；Sarver等人，J. Med. Chem. 2017, 62, 1793；Xie等人，J. Med. Chem. 2017, 60, 113734；及Igbe等人，Oncotarget , 2017, 8, 113734；及PCT申請案：WO2015107493；WO2015107494；WO201507495；WO2016203404；WO2016203405；WO2016203406；WO2011022440；WO2017156397；WO2017079723；WO2017211303；WO2012041524；WO2017211303；WO2019051084；WO2017211303；US20160030594；US20110281942；WO2010011666；WO2014113584；WO2014176488；WO2017100279；WO2019051469；US8637684；WO2007117699；WO2015003094；WO2005094314；WO2008124815；WO2009049098；WO2009135000；WO2016191328；WO2016196591；WO2017078499；WO2017210134；WO2018013597；WO2018129402；WO2018130928；WO20181309928；WO2018136264；WO2018136265；WO2018160731；WO2018172984；及WO2010121212，每一案件皆以引用方式併入本文中。
在一些實施例中，SHP2抑制劑結合於活性位點中。在一些實施例中，SHP2抑制劑係混合型不可逆抑制劑。在一些實施例中，SHP2抑制劑結合別位位點，例如非共價別位抑制劑。在一些實施例中，SHP2抑制劑係共價SHP2抑制劑，諸如靶向位於磷酸酶之活性位點之外的半胱胺酸殘基(C333)之抑制劑。在一些實施例中，SHP2抑制劑係可逆抑制劑。在一些實施例中，SHP2抑制劑係不可逆抑制劑。在一些實施例中，SHP2抑制劑係SHP099。在一些實施例中，SHP2抑制劑係TNO155。在一些實施例中，SHP2抑制劑係RMC-4550。在一些實施例中，SHP2抑制劑係RCM-4630。在一些實施例中，SHP2抑制劑係JAB-3068。化學術語
熟習此項技術者將瞭解，本文所述之某些化合物可以一或多種異構(例如，立體異構物、幾何異構物、互變異構物)及/或同位素(例如，其中一或多個原子經該原子之不同同位素取代，諸如用氘取代氫)形式存在。除非另外指示或自上下文明了，繪示之結構可理解為個別地或組合表示任何該異構或同位素形式。
本文所述化合物可為不對稱的(例如，具有一或多個立體中心)。除非另外指示，否則期望所有立體異構物(諸如鏡像異構物及非鏡像異構物)。含有不對稱取代之碳原子的本發明之化合物可以光學活性或外消旋形式經分離。關於如何自光學活性起始材料製備光學活性形式的方法為業內已知，諸如藉由拆分外消旋混合物或藉由立體選擇性合成。本文所述化合物中亦可存在烯烴之多種幾何異構物、C=N雙鍵及諸如此類，且所有該等穩定異構物皆涵蓋於本發明中。本發明之化合物之順式及反式幾何異構物有所闡述且可分離成異構物混合物或單獨之異構物形式。
在一些實施例中，本文繪示之一或多種化合物可以不同互變異構形式存在。如自上下文明了，除非明確排除，否則對該等化合物之提及涵蓋所有該等互變異構形式。在一些實施例中，互變異構形式係由單鍵與相鄰雙鍵之交換及質子之伴隨遷移而產生。在某些實施例中，互變異構形式可為質子移變互變異構物，該質子移變互變異構物係與參考形式具有相同經驗式及總電荷之異構質子化狀態。具有質子移變互變異構形式之部分的實例係酮-烯醇對、醯胺-亞胺酸對、內醯胺-內醯亞胺對、醯胺-亞胺酸對、烯胺-亞胺對及環形形式，其中質子可佔據雜環系統之兩個或更多個位置，諸如1H-及3H-咪唑、1H-、2H-及4H-1,2,4-三唑、1H-及2H-異吲哚及1H-及2H-吡唑。在一些實施例中，互變異構形式可藉由適當取代處於平衡或空間鎖定成一種形式。在某些實施例中，互變異構形式係由縮醛互變產生，例如，下文方案中所闡釋之互變：
Figure 02_image309
。
熟習此項技術者將瞭解，在一些實施例中，本文所述化合物之同位素可根據本發明製備及/或利用。「同位素」係指具有相同原子序數但因核中之中子數不同而產生不同質量的原子。舉例而言，氫之同位素包括氚及氘。在一些實施例中，同位素取代(例如，用氘取代氫)可改變分子之物理化學性質，諸如代謝、代謝物之分佈及/或對掌性中心之外消旋速率。
如業內已知，許多化學實體(具體而言許多有機分子及/或許多小分子)可採取多種不同固體形式，諸如非晶型及/或結晶型(例如，多形體、水合物、溶劑合物等)。在一些實施例中，該等實體可以任何形式、包括以任何固體形式利用。在一些實施例中，該等實體係以特定形式、例如以特定固體形式利用。
在一些實施例中，本文闡述及/或繪示之化合物可以鹽形式提供及/或利用。
在某些實施例中，本文闡述及/或繪示之化合物可以水合物或溶劑合物形式提供及/或利用。
術語「本發明之一化合物」或「本發明化合物」或諸如此類意欲涵蓋該化合物之鹽(例如，醫藥學上可接受之鹽)、水合物及溶劑合物形式，以及其鏡像異構物、立體異構物或互變異構物。在一些實施例中，「本發明之一化合物」或諸如此類可指該化合物及其醫藥學上可接受之鹽。本發明之非限制性、例示性化合物參見圖1。
在本說明書之各個地方，本發明之化合物之取代基係以組或範圍揭示。特別是預期本發明包括該等組及範圍之成員之每一及每個個別亞組合。舉例而言，術語「C1 -C6 烷基」特別是意欲個別地揭示甲基、乙基、C3 烷基、C4 烷基、C5 烷基及C6 烷基。此外，在化合物包括複數個以組或範圍揭示取代基所處之位置的情形下，除非另外指示，否則本發明意欲涵蓋含有每一位置處之成員之每一及每個個別亞組合的個別化合物及化合物之組(例如，屬及亞屬)。
本文中片語形式「視情況地經取代之X」(例如，視情況地經取代之烷基)意欲等效於「X，其中X視情況地經取代」(例如，「烷基，其中該烷基視情況地經取代」)。並不欲指特徵「X」(例如，烷基)本身係視情況選用的。如本文所述，某些相關化合物可含有一或多個「視情況地經取代之」部分。一般而言，術語「經取代」不管前面是否有術語「視情況地」皆意指，指定部分之一或多個氫經適宜取代基(例如，本文所述取代基或基團中之任一者)置換。除非另外指示，否則「視情況地經取代之」基團可在基團之每一可取代位置具有適宜取代基，且當任何給定結構中之一個以上位置可經選自指定組之一個以上取代基取代時，取代基可在每個位置處相同或不同。由本發明想像之取代基之組合較佳係引起形成穩定或化學上可行的化合物之彼等取代基。如本文所用術語「穩定的」係指化合物在經受條件下基本上不被改變以允許其產生、偵測且在某些實施例中其回收、純化及使用用於本文揭示之一或多個目的。
「視情況地經取代之」基團之可取代碳原子上的適宜單價取代基可獨立地為氘；鹵素；-(CH2 )0 -4 R°；-(CH2 )0 -4 OR°；-O(CH2 )0 -4 R°；-O-(CH2 )0 -4 C(O)OR°；-(CH2 )0 -4 CH(OR°)2 ；-(CH2 )0 -4 SR°；-(CH2 )0 -4 Ph，可經R°取代；-(CH2 )0 -4 O(CH2 )0 -1 Ph，可經R°取代；-CH=CHPh,，可經R°取代；-(CH2 )0 -4 O(CH2 )0 -1 -吡啶基，可經R°取代；4-8員飽和或不飽和雜環基(例如，吡啶基)；3-8員飽和或不飽和環烷基(例如，環丙基、環丁基或環戊基)；-NO2 ；-CN；-N3 ；-(CH2 )0 -4 N(R°)2 ；-(CH2 )0 -4 N(R°)C(O)R°；-N(R°)C(S)R°；-(CH2 )0 -4 N(R°)C(O)NR°2 ；-N(R°)C(S)NR°2 ；-(CH2 )0 -4 N(R°)C(O)OR°；-N(R°)N(R°)C(O)R°；-N(R°)N(R°)C(O)NR°2 ；-N(R°)N(R°)C(O)OR°；-(CH2 )0 -4 C(O)R°；-C(S)R°；-(CH2 )0 -4 C(O)OR°；-(CH2 )0 -4 -C(O)-N(R°)2 ；-(CH2 )0 -4 -C(O)-N(R°)-S(O)2 -R°；-C(NCN)NR°2 ；-(CH2 )0 -4 C(O)SR°；-(CH2 )0 -4 C(O)OSiR°3 ；-(CH2 )0 -4 OC(O)R°；-OC(O)(CH2 )0 -4 SR°；-SC(S)SR°；-(CH2 )0 -4 SC(O)R°；-(CH2 )0 -4 C(O)NR°2 ；-C(S)NR°2 ；-C(S)SR°；-(CH2 )0 -4 OC(O)NR°2 ；-C(O)N(OR°)R°；-C(O)C(O)R°；-C(O)CH2 C(O)R°；-C(NOR°)R°；-(CH2 )0 -4 SSR°；-(CH2 )0 -4 S(O)2 R°；-(CH2 )0 -4 S(O)2 OR°；-(CH2 )0 -4 OS(O)2 R°；-S(O)2 NR°2 ；-(CH2 )0 -4 S(O)R°；-N(R°)S(O)2 NR°2 ；-N(R°)S(O)2 R°；-N(OR°)R°；-C(NOR°)NR°2 ；-C(NH)NR°2 ；-P(O)2 R°；-P(O)R°2 ；-P(O)(OR°)2 ；-OP(O)R°2 ；-OP(O)(OR°)2 ；-OP(O)(OR°)R°、-SiR°3 ；-(C1 -4 直鏈或具支鏈伸烷基)O-N(R°)2 ；或-(C1 -4 直鏈或具支鏈伸烷基)C(O)O-N(R°)2 ，其中各R°可如下文所定義經取代且獨立地係氫、-C1 -6 脂肪族、-CH2 Ph、-O(CH2 )0 -1 Ph、具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的-CH2 -(5-6員雜芳基環)或3-6員飽和、部分不飽和或芳基環，或儘管上文定義，兩次獨立出現之R°與其間插原子合起來形成具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-12員飽和、部分不飽和或芳基單-或二環，該單-或二環可如下文所定義經取代。
R° (或藉由兩次單獨出現之R°與其間插原子合起來形成之環)上的適宜單價取代基可獨立地為鹵素、-(CH2 )0 -2 Rl 、-(鹵代Rl )、-(CH2 )0 -2 OH、-(CH2 )0 -2 ORl 、-(CH2 )0 -2 CH(ORl )2 ；-O(鹵代Rl )、-CN、-N3 、-(CH2 )0 -2 C(O)Rl 、-(CH2 )0 -2 C(O)OH、-(CH2 )0 -2 C(O)ORl 、-(CH2 )0 -2 SRl 、-(CH2 )0 -2 SH、-(CH2 )0 -2 NH2 、-(CH2 )0 -2 NHRl 、-(CH2 )0 -2 NRl 2 、-NO2 、-SiRl 3 、-OSiRl 3 、-C(O)SRl 、-(C1 -4 直鏈或具支鏈伸烷基)C(O)ORl 或-SSRl ，其中各Rl 未經取代或在前面有「鹵基」的情形下僅由一或多個鹵素取代，且獨立地選自C1 -4 脂肪族、-CH2 Ph、-O(CH2 )0 -1 Ph或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員飽和、部分不飽和或芳基環。R°之飽和碳原子上之適宜二價取代基包括=O及=S。
「視情況地經取代之」基團之飽和碳原子上的適宜二價取代基包括以下：=O、=S、=NNR* 2 、=NNHC(O)R* 、=NNHC(O)OR* 、=NNHS(O)2 R* 、=NR* 、=NOR* 、-O(C(R* 2 ))2 -3 O-或-S(C(R* 2 ))2 -3 S-，其中R* 在每次單獨出現時選自氫、可如下文所定義之C1 -6 脂肪族或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的未經取代之5-6員飽和、部分不飽和或芳基環。結合至「視情況地經取代之」基團之鄰位可取代碳的適宜二價取代基包括：-O(CR* 2 )2 -3 O-，其中R* 在每次單獨出現時選自氫、可如下文所定義經取代之C1 -6 脂肪族或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的未經取代之5-6員飽和、部分不飽和或芳基環。
R* 之脂肪族基團上的適宜取代基包括鹵素、-Rl 、-(鹵代Rl )、-OH、-ORl 、-O(鹵代Rl )、-CN、-C(O)OH、-C(O)ORl 、-NH2 、-NHRl 、-NRl 2 或-NO2 ，其中各Rl 未經取代或在前面有「鹵基」之情形下僅經一或多個鹵素取代，且獨立地係C1 -4 脂肪族、-CH2 Ph、-O(CH2 )0 -1 Ph或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員飽和、部分不飽和或芳基環。
「視情況地經取代之」基團之可取代氮上的適宜取代基包括-R† 、-NR† 2 、-C(O)R† 、-C(O)OR† 、-C(O)C(O)R† 、-C(O)CH2 C(O)R† 、-S(O)2 R† 、-S(O)2 NR† 2 、-C(S)NR† 2 、-C(NH)NR† 2 或-N(R† )S(O)2 R† ；其中各R† 獨立地係氫、可如下文所定義經取代之C1 -6 脂肪族、未經取代之-OPh或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之未經取代之3-6員飽和、部分不飽和或芳基環，或儘管上文定義，兩次獨立出現之R† 與其間插原子合起來形成具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之未經取代之3-12員飽和、部分不飽和或芳基單-或二環。
R† 之脂肪族基團上之適宜取代基獨立地係鹵素、-Rl 、-(鹵代Rl )、-OH、-ORl 、-O(鹵代Rl )、-CN、-C(O)OH、-C(O)ORl 、-NH2 、-NHRl 、-NRl 2 或-NO2 ，其中各Rl 未經取代或在前面有「鹵基」之情形下僅經一或多個鹵素取代，且獨立地係C1 -4 脂肪族、-CH2 Ph、-O(CH2 )0 -1 Ph或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員飽和、部分不飽和或芳基環。R† 之飽和碳原子上之適宜二價取代基包括=O及=S。
如本文所用術語「烷基」係指含有1至20個(例如，1至10個或1至6個)碳之飽和烴基團。在一些實施例中，烷基無支鏈(亦即，直鏈)；在一些實施例中，烷基具支鏈。烷基係由(但不限於)甲基、乙基、正丙基及異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基及第三丁基及新戊基例示。
如本文所用術語「伸烷基」表示藉由去除兩個氫原子源自直鏈或具支鏈飽和烴之飽和二價烴基團，且由亞甲基、伸乙基、伸異丙基及諸如此類例示。術語「Cx -Cy 伸烷基」表示具有介於x與y之間個碳之伸烷基。x之例示性值係1、2、3、4、5及6，且y之例示性值係2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、14、16、18或20 (例如，C1 -C6 、C1 -C10 、C2 -C20 、C2 -C6 、C2 -C10 或C2 -C20 伸烷基)。在一些實施例中，伸烷基可進一步經1、2、3或4個如本文針對烷基所定義之取代基取代。
除非另外規定，否則如本文所用術語「烯基」表示含有一或多個碳-碳雙鍵之2至20個碳(例如，2至6或2至10個碳)的單價直鏈或具支鏈基團，且由乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基及諸如此類例示。烯基包括順式及反式異構物。除非另外規定，否則如本文所用術語「伸烯基」表示含有一或多個碳-碳雙鍵之2至20個碳(例如，2至6或2至10個碳)的二價直鏈或具支鏈基團。
如本文所用術語「炔基」表示含有碳-碳三鍵之2至20個碳原子(例如，2至4、2至6或2至10個碳)的單價直鏈或具支鏈基團且由乙炔基、1-丙炔基及諸如此類例示。
如本文所用術語「胺基」表示-N(R† )2 。
如本文所述之術語「胺基酸」係指具有側鏈、胺基及酸基團(例如，-CO2 H之羧基或-SO3 H之磺基)之分子，其中胺基酸藉由側鏈、胺基或酸基團(例如，側鏈)連接至母分子基團。如本文所用術語「胺基酸」在其最廣泛意義中係指可例如經由形成一或多個肽鍵納入多肽鏈中之任何化合物及/或物質。在一些實施例中，胺基酸具有一般結構H2 N-C(H)(R)-COOH。在一些實施例中，胺基酸係天然胺基酸。在一些實施例中，胺基酸係合成胺基酸；在一些實施例中，胺基酸係D-胺基酸；在一些實施例中，胺基酸係L-胺基酸。「標準胺基酸」係指天然肽中通常發現之20種標準L-胺基酸中之任一者。「非標準胺基酸」係指除標準胺基酸外之任何胺基酸，不管其自合成製備或自天然源獲得。在一些實施例中，與上述一般結構相比，胺基酸、包括多肽中之羧基-及/或胺基末端胺基酸可含有結構修飾。舉例而言，在一些實施例中，與一般結構相比，胺基酸可藉由甲基化、醯胺化、乙醯化及/或取代經修飾。在一些實施例中，與含有原本相同之未經修飾胺基酸的多肽相比，該修飾可(例如)改變含有經修飾胺基酸之多肽的循環半衰期。在一些實施例中，與含有原本相同之未經修飾胺基酸的多肽相比，該修飾不會顯著改變含有經修飾胺基酸之多肽的相關活性。如自上下文明了，在一些實施例中，術語「胺基酸」用於指游離胺基酸；在一些實施例中，其用於指多肽之胺基酸殘基。在一些實施例中，胺基酸藉由羰基連接至母分子基團，其中側鏈或胺基連接至羰基。在一些實施例中，胺基酸係α-胺基酸。在某些實施例中，胺基酸係β-胺基酸。在一些實施例中，胺基酸係γ-胺基酸。例示性側鏈包括視情況地經取代之烷基、芳基、雜環基、烷芳基、烷雜環基、胺基烷基、胺甲醯基烷基及羧基烷基。例示性胺基酸包括丙胺酸、精胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、半胱胺酸、麩胺酸、麩醯胺酸、甘胺酸、組胺酸、視情況地經取代之羥基正纈胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、正纈胺酸、鳥胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸、吡咯離胺酸、硒半胱胺酸、絲胺酸、牛磺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸及纈胺酸。
如本文所用術語「芳基」表示由碳原子形成之單價單環、二環或多環系統，其中每一環係芳香族。芳基之實例係苯基、萘基、菲基及蒽基。芳基環可在任何雜原子或碳環原子處連接至其側接基團，從而產生穩定結構，且除非另外規定，否則環原子中之任一者可視情況地經取代。
如本文所用術語「C0 」表示鍵。舉例而言，術語-N(C(O)-(C0 -C5 伸烷基-H)-之部分包括-N(C(O)-(C0 伸烷基-H)-，亦由-N(C(O)-H)-表示。
如本文所用術語「碳環」及「碳環基」係指單價、視情況地經取代之C3 -C12 單環、二環或三環結構，其中所有環皆係由碳原子形成且至少一個環係非芳香族。碳環結構包括環烷基、環烯基及環炔基。碳環基之實例係環己基、環己烯基、環辛炔基、1,2-二氫萘基(例如，
Figure 02_image311
)、1,2,3,4-四氫萘基(例如，
Figure 02_image313
)、茀基(例如，
Figure 02_image315
)、茚基(例如，
Figure 02_image317
)、二氫茚基(例如，
Figure 02_image319
)、十氫萘基及諸如此類。碳環可在任何雜原子或碳環原子處連接至其側接基團，從而產生穩定結構，且除非另外規定，否則環原子中之任一者可視情況地經取代。
如本文所用術語「羰基」表示C(O)基團，該基團亦可表示為C=O。
如本文所用術語「羧基」意指-CO2 H。
如本文所用術語「氰基」表示-CN基團。
除非另外規定，否則如本文所用術語「環烷基」表示3至8個碳之單價飽和環狀烴基團，且由環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、二環庚基及諸如此類例示。
術語「二基」在化學化合物之名稱中使用時表示二價基團。
如本文所用術語「非鏡像異構物」意指彼此並非鏡像且彼此不能重疊之立體異構物。
如本文所用術語「鏡像異構物」意指本發明化合物之每一個別光學活性形式，該形式具有至少80% (亦即，至少90%之一種鏡像異構物及至多10%之另一鏡像異構物)、較佳至少90%且更佳至少98%之光學純度或鏡像異構過量(如藉由業內之標準方法所測定)。
如本文所用術語「鹵基」表示選自溴、氯、碘或氟之鹵素。
如本文所用術語「雜芳基」表示含有至少一個完全芳香族環之單價、單環或多環結構：亦即，其在單環或多環系統內含有4n +2個π電子且在該芳香族環中含有至少一個選自N、O或S之環雜原子。例示性未經取代之雜芳基具有1至12個(例如，1至11、1至10、1至9、2至12、2至11、2至10或2至9個)碳。術語「雜芳基」包括二環、三環及四環基團，其中上述雜芳香族環中之任一者稠合至一或多個芳基或碳環，例如，苯基環或環己烷環。雜芳基之實例包括(但不限於)吡啶基、吡唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、咪唑基、噻唑基、喹啉基(例如，
Figure 02_image321
及
Figure 02_image323
)、四氫喹啉基(例如，
Figure 02_image325
)、4-氮雜吲哚基(例如，
Figure 02_image327
及
Figure 02_image329
)及諸如此類。雜芳基環可在任何雜原子或碳環原子處連接至其側接基團，從而產生穩定結構，且除非另外規定，否則環原子中之任一者可視情況地經取代。在一些實施例中，雜芳基經1、2、3或4個取代基取代。
如本文所用術語「伸雜芳基」表示二價雜芳香族環系統單環或多環結構，該結構含有至少一個完全芳香族環且在該芳香族環中含有至少一個選自N、O或S之環雜原子。術語「伸雜芳基」包括二價二環、三環及四環基團，其中上述雜芳香族環中之任一者稠合至一或多個芳基或碳環。伸雜芳基環可在任何雜原子或碳環原子處連接至其側接基團，從而產生穩定結構，且除非另外規定，否則環原子中之任一者可視情況地經取代。在一些實施例中，伸雜芳基經1、2、3或4個取代基取代。
如本文所用術語「雜環基」表示單價單環、二環或多環系統，其中至少一個環係芳香族且其中非芳香族環含有1個、2個、3個或4個獨立地選自由氮、氧及硫組成之群之雜原子。5員環具有0至2個雙鍵，且6及7員環具有0至3個雙鍵。例示性未經取代之雜環基具有1至12個(例如，1至11、1至10、1至9、2至12、2至11、2至10或2至9個)碳。術語「雜環基」亦表示具有橋接多環結構之雜環化合物，其中一或多個碳及/或雜原子橋接單環之兩個非相鄰成員，例如奎寧環基。術語「雜環基」包括二環、三環及四環基團，其中上述雜環中之任一者稠合至一或多個芳香族、碳環、雜芳香族或雜環，例如，芳基環、環己烷環、環己烯環、環戊烷環、環戊烯環、吡啶環或吡咯啶環。雜環基之實例係吡咯啶基、哌啶基、1,2,3,4-四氫喹啉基(例如，
Figure 02_image331
)、十氫喹啉基(例如，
Figure 02_image333
)、二氫吡咯并吡啶(例如，
Figure 02_image335
)、十氫萘啶基(例如，
Figure 02_image337
)及諸如此類。雜環可在產生穩定結構之任何雜原子或碳環原子處連接至其側接基團，且除非另外規定，否則環原子中之任一者可視情況地經取代。
如本文所用術語「伸雜環基」表示二價單環、二環或多環系統，其中至少一個環係非芳香族且其中非芳香族環含有1個、2個、3個或4個獨立地選自由氮、氧及硫組成之群之雜原子。術語「伸雜環基」包括二環、三環及四環基團，其中上述雜環中之任一者稠合至一或多個芳香族、碳環、雜芳香族或雜環。伸雜環基環可在任何雜原子或碳環原子處連接至其側接基團，從而產生穩定結構，且除非另外規定，否則環原子中之任一者可視情況地經取代。
如本文所用術語「鹵烷基」表示在一或多個碳原子上經一或多個相同或不同鹵基部分取代之烷基部分。
如本文所用術語「羥基烷基」表示在一或多個碳原子上經一或多個-OH部分取代之烷基部分。
如本文所用術語「異構物」意指本發明之任何化合物的任何互變異構物、立體異構物、鏡像異構物或非鏡像異構物。應認識到，本發明化合物可具有一或多個對掌性中心及/或雙鍵，且因此，以立體異構物(諸如雙鍵異構物(亦即，幾何E/Z異構物))或非鏡像異構物(例如，鏡像異構物(亦即，(+)或(-))或順式/反式異構物)形成存在。根據本發明，本文中繪示之化學結構及因此本發明化合物涵蓋所有相應立體異構物，亦即，立體異構純形式(例如，幾何學上純、鏡像異構純或非鏡像異構純)及鏡像異構及立體異構混合物(例如，外消旋物)。本發明化合物之鏡像異構及立體異構混合物通常可藉由熟知方法(諸如對掌性相氣體層析、對掌性相高效液相層析、使化合物結晶為對掌性鹽複合物或使化合物在對掌性溶劑中結晶)拆分成其組分鏡像異構物或立體異構物。鏡像異構物及立體異構物亦可藉由熟知不對稱合成方法自立體異構或鏡像異構純中間物、試劑及觸媒獲得。
如本文所用術語「亞甲基單元」表示二價-CH2 -部分。
如本文所用術語「硝基」表示-NO2 基團。
如本文所用術語「側氧基」表示=O。
如本文所用術語「飽和含氮雜環基」表示環中不含雙鍵且含有至少一個氮原子之雜環基部分。「飽和含氮雜環基」之實例包括氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基及諸如此類。
如本文所用術語「螺環基」表示C2 -C7 伸烷基雙自由基，其兩端皆鍵結至母體基團之相同碳原子以形成螺環基團；亦及C1 -C6 伸雜烷基雙自由基，其兩端皆鍵結至相同原子。形成螺環基之伸雜烷基可含有1個、2個、3個或4個獨立地選自選自由氮、氧及硫組成之群之雜原子。在一些實施例中，螺環基包括1至7個碳，不包括雙自由基所連接之碳原子。本發明之螺環基可視情況地經本文提供為環烷基及/或雜環基之視情況選用之取代基的1、2、3或4個取代基取代。
如本文所用術語「立體異構物」係指化合物可具有之所有可能的不同異構以及構象形式(例如，本文所述任何式之化合物)，具體而言所有可能的立體化學及構象異構形式，基本分子結構之所有非鏡像異構物、鏡像異構物及/或構象異構物。本發明之一些化合物可以不同互變異構形式存在，所有後者皆包括於本發明範疇內。
如本文所用術語「磺醯基」表示-S(O)2 -基團。定義
在本申請案中，除非自上下文另外明瞭，否則(i) 術語「一」可理解為意指「至少一」；(ii) 術語「或」可理解為意指「及/或」；(iii) 術語「包含」及「包括」可理解為涵蓋逐條列出之組分或步驟，不管是自身呈現或與一或多個額外組分或步驟一起呈現；且(iv) 術語「約」及「大約」可理解為允許標準差異，如熟習此項技術者所理解一般；且(v) 在提供範圍之情況下，包括終點。
如本文所用術語「相鄰」在闡述相鄰原子之上下文中係指由共價鍵直接連接之二價原子。
如本文所用術語「投與」係指向個體或系統投與組合物(例如，化合物、複合物，或包括如本文所述之化合物或複合物的製劑)。向動物個體(例如，向人類)投與可藉由任何適當途徑。舉例而言，在一些實施例中，投與可為支氣管(包括藉由支氣管滴注)、經頰、腸內、皮間、動脈內、真皮內、胃內、髓內、肌內、鼻內、腹膜內、鞘內、靜脈內、室內、黏膜、經鼻、經口、直腸、皮下、舌下、經表面、氣管(包括藉由氣管內滴注)、經皮、陰道及玻璃體投與。
如業內已知，「親和性」係特定配位體與其搭配物之結合緊密度的量度。親和性可以不同方式量測。在一些實施例中，親和性係藉由定量分析量測。在一些該等實施例中，結合搭配物濃度可固定為超過配位體濃度以便模擬生理條件。或者或另外，在一些實施例中，結合搭配物濃度及/或配位體濃度可變。在一些該等實施例中，親和性可在可比較條件(例如，濃度)下與參照比較。
如本文所用術語「動物」係指動物界之任何成員。在一些實施例中，「動物」係指處於任何發育階段之人類。在一些實施例中，「動物」係指處於任何發育階段之非人類動物。在一些實施例中，非人類動物係哺乳動物(例如，囓齒類動物、小鼠、大鼠、兔、猴、狗、貓、綿羊、牛靈長類動物及/或豬)。在一些實施例中，動物包括(但不限於)哺乳動物、禽類、爬行動物、兩棲動物、魚及/或蠕蟲。在一些實施例中，動物可為基因轉殖動物、工程改造動物及/或純系。
如本文所用術語「拮抗劑」係指如下化合物：i) 抑制、減少或降低靶蛋白(例如，真核靶蛋白，諸如哺乳動物靶蛋白或真菌靶蛋白；或原核靶蛋白，諸如細菌靶蛋白)之效應；及/或ii) 抑制、減少、降低或延遲一或多個生物事件。拮抗劑可為直接的(在該情形下，其直接對其靶標發揮其影響)或間接的(在該情形下，其藉由與其靶標以外之結合、例如藉由與靶蛋白(例如，真核靶蛋白，諸如哺乳動物靶蛋白或真菌靶蛋白；或原核靶蛋白，諸如細菌靶蛋白)之調節劑相互作用發揮其影響，例如使得改變靶蛋白之水準或活性)。
如本文所用術語「大約」及「約」各自意欲涵蓋如熟習此項技術者將理解為適合於相關上下文之正常統計變化。在某些實施例中，除非另外說明或自上下文另外明瞭(例如，該數字將超過可能值之100%)，否則術語「大約」或「約」各自係指在任一方向上(大於或小於)落入所述值之25%、20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%或更少內的值之範圍。
若一個事件之存在、水準及/或形式與另一個事件之存在、水準及/或形式相關，則兩個事件或實體彼此「相關」(如本文所用術語)。舉例而言，若特定實體(例如，多肽)之存在、水準及/或形式與疾病、病症或病狀之發病率及/或易感性相關(例如，在相關群體中)，則認為其與特定疾病、病症或病況相關。在一些實施例中，若兩個或更多個實體直接或間接相互作用使得其係且保持彼此物理上靠近，則其在物理上彼此「相關」。在一些實施例中，在物理上彼此締合之兩個或更多個實體彼此共價連接；在一些實施例中，在物理上彼此相關之兩個或更多個實體彼此不共價連接，而是非共價締合，例如藉助氫鍵結、凡得瓦相互作用(van der Waals interaction)、疏水相互作用、磁性及其組合。
應理解，如本文所用術語「結合」通常係指兩個或更多個實體之間或之中之締合(例如，非共價或共價)。「直接」結合涉及實體或部分之間之物理接觸；間接結合涉及藉助與一或多個中間實體之物理接觸的物理相互作用。通常可在多種情況中之任一者中評價兩個或更多個實體之間之結合-包括對相互作用之實體或部分進行單獨研究，或者在更複雜之系統之情況中進行研究(例如，共價或以其他方式與載劑實體及/或在生物系統或細胞中締合)。
分子X對其搭配物Y之親和性通常可由解離常數(KD )表示。親和性可藉由業內已知之常見方法(包括本文所述之彼等方法)來量測。下文闡述用於量測結合親和性之具體闡述性及例示性實施例。如本文所用術語「KD 」欲指特定化合物-蛋白質或複合物-蛋白質相互作用之解離平衡常數。通常，例如，當藉由表面電漿共振(SPR)技術使用呈遞蛋白作為分析物且使用化合物作為配位體測定時，本發明化合物以小於約10-6 M、諸如小於大約10-7 M、10-8 M、10-9 M或10-10 M或甚至更低之解離平衡常數(KD )與呈遞蛋白結合。例如，當藉由表面電漿共振(SPR)技術使用靶蛋白作為分析物且使用複合物作為配位體時，本發明之呈遞蛋白/化合物複合物以小於約10-6 M、諸如小於大約10-7 M、10-8 M、10-9 M或10-10 M或甚至更低之解離平衡常數(KD )與靶蛋白(例如，真核靶蛋白，諸如哺乳動物靶蛋白或真菌靶蛋白；或原核靶蛋白，諸如細菌靶蛋白)結合。
如本文所用術語「組合療法」係指個體同時暴露於兩種或更多種治療方案(例如，兩種或更多種化合物，諸如本發明化合物)之彼等情況。在一些實施例中，可同時投與兩種或更多種化合物；在一些實施例中，可依序投與該等化合物；在一些實施例中，可以重疊投藥方案投與該等化合物。
如本文所用術語「可比較」係指兩種或更多種化合物、實體、情況、條件組等可能彼此不相同，但足夠相似以允許在其之間進行比較，因此基於觀察到之差異或相似性可以合理地得出結論。在一些實施例中，可比較之條件、環境、個人或群體組之特徵在於複數個實質上相同之特徵及一個或少量之不同特徵。熟習此項技術者應理解，在上下文中，在任何給定情況下，對於兩種或更多種該等化合物、實體、情況、條件組等需要認為一致性之程度可比較。舉例而言，熟習此項技術者應理解，當以足夠數量及類型之實質上相同之特徵為特徵來證明如下合理結論時，情況、個體或群體之組彼此可比較：在情況、個體或群體之不同組下或利用該等組獲得之結果或觀察之現象的差異係由改變之彼等特徵之變化引起或指示改變之彼等特徵之變化。
如本文所用之術語「複合物」係指經由結合相互作用(例如，非共價相互作用，諸如疏水效應相互作用、靜電相互作用、凡得瓦相互作用或π效應相互作用)結合在一起之兩種或更多種化合物及/或蛋白質的組。複合物之實例係包括與呈遞蛋白結合之本發明化合物的「呈遞蛋白/化合物複合物」。
如本文所用術語「對應於」通常用於指定相關化合物中的結構元素或部分與適當參考化合物中存在之結構元素或部分共用一位置(例如，在三維空間中或相對於另一元素或部分)。舉例而言，在一些實施例中，該術語用於指聚合物中之殘基、諸如多肽中之胺基酸殘基或核酸中之核苷酸殘基的位置/一致性。熟習此項技術者應理解，出於簡化之目的，基於參考相關之聚合物，通常使用規範的編號系統來指定此類聚合物中之殘基，從而使第一聚合物中之殘基「對應於」參考聚合物中位置190處之殘基，例如，實際上不必是第一聚合物中之第190位殘基，而是對應於在參考聚合物中第190位處發現之殘基；熟習此項技術者容易理解如何鑑別「相應」胺基酸，包括經由使用一或多種特別是設計用於聚合物序列比較之市售算法。
本文所述之許多方法包括「測定」之步驟。熟習此項技術者在閱讀本說明書後將理解，該「測定」可利用熟習此項技術者可獲得之多種技術中之任一者(包括例如本文明確提及之具體技術)或經由使用該技術來完成。在一些實施例中，測定涉及對物理樣品之操縱。在一些實施例中，測定涉及例如利用電腦或其他適於實施相關分析之處理單元對資料或資訊之進行考慮及/或操縱。在一些實施例中，測定涉及自來源接收相關資訊及/或材料。在一些實施例中，測定涉及將樣品或實體之一或多個特徵與可比參考進行比較。
如本文所用術語「劑型」係指用於向個體投與之活性化合物(例如，治療劑或診斷劑)之物理離散單元。每個單位含有預定量之活性劑。在一些實施例中，該量係適於根據在向相關群體投與時經確定與期望或有益結果相關的投藥方案(亦即，利用治療性投藥方案)投與的單位劑量量(或其全部分數)。熟習此項技術者應理解，投與個體個體之治療性組合物或化合物的總量係由一或多個主治醫師確定且可能涉及多種劑型之投與。
如本文所用術語「投藥方案」係指通常間隔一段時間、單獨投與個體之一組單位劑量(通常多於一個)。在一些實施例中，給定之治療性化合物具有推薦之投藥方案，該投藥方案可能涉及一或多個劑量。在一些實施例中，投藥方案包含複數個劑量，每個劑量彼此間隔相同長度之時間段；在一些實施例中，投藥方案包含複數個劑量且個別劑量間隔至少兩個不同時間段。在一些實施例中，投藥方案內之所有劑量皆具有相同的單位劑量量。在一些實施例中，投藥方案內之不同劑量具有不同量。在一些實施例中，投藥方案包含以第一劑量量之第一劑量，之後以不同於第一劑量量之第二劑量量的一或多個額外劑量。在一些實施例中，投藥方案包含以第一劑量量之第一劑量，之後以與第一劑量量相同之第二劑量量的一或多個額外劑量。在一些實施例中，當在相關群體中投與時，投藥方案與期望或有益結果相關(亦即，係治療性投藥方案)。
如本文所用術語「大環化合物」係指含有具有九個或更多個環原子之環的小分子化合物。在一些實施例中，大環化合物係小分子，其中單一或稠合環結構中包括小分子中大於25% (例如，大於30%、大於35%、大於40%、大於45%)之非氫原子的小分子。
術語「調節劑」用於指如下實體：與在不存在調節劑時之其他可比較條件下所觀察相比，觀察到相關活性之系統中該實體之存在或水準與該活性之水準及/或性質的變化相關。在一些實施例中，調節劑為活化劑，其中與在不存在調節劑時之其他可比較條件下所觀察相比，在調節劑存在下活性增加。在一些實施例中，調節劑為拮抗劑或抑制劑，其中與在不存在調節劑時之其他可比較條件相比，在調節劑存在下活性降低。在一些實施例中，調節劑直接與對其活性感興趣之靶實體相互作用。在一些實施例中，調節劑與對其活性感興趣之靶實體間接(亦即，直接與和靶實體相互作用之中間物化合物)相互作用。在一些實施例中，調節劑影響靶實體之水準，或者或另外，在一些實施例中，調節劑影響靶實體之活性而不影響靶實體之水準。在一些實施例中，調節劑影響相關靶實體之水準及活性，使得觀察到之活性差異並不能完全由觀察到之水準差異解釋或與其相稱。在一些實施例中，調節劑為別位調節劑，諸如別位促效劑。
如本文所用術語「突變RAS蛋白」意指包含至少一個突變之RAS蛋白(例如，KRAS、NRAS、HRAS)，其中相應野生型RAS蛋白中之非半胱胺酸胺基酸突變成半胱胺酸。
如本文所用術語「醫藥組合物」係指與一或多種醫藥學上可接受之載劑調配在一起之活性化合物。在一些實施例中，活性化合物係以適於以治療性方案投與之單位劑量量存在，該治療性方案在投與相關群體時顯示達到預定治療效應之統計學顯著機率。在一些實施例中，醫藥組合物可專門調配用於以固體或液體形式投與，包括適用於以下之彼等形式：經口投與，例如，灌服(水性或非水溶液或懸浮液)、錠劑(例如靶向經頰、舌下及全身吸收之彼等形式)、濃注、粉劑、顆粒、施加至舌之糊劑；非經腸投與，例如，藉由皮下、肌內、靜脈內或硬膜外注射劑，例如呈無菌溶液或懸浮液或持續釋放調配物形式；經表面施加，例如呈施加至皮膚、肺或口腔之乳霜、軟膏劑或控制釋放貼劑或噴霧劑形式；陰道內或直腸內，例如，呈子宮托、乳霜或泡沫形式；舌下；經眼；經皮；或經鼻、經肺及其他黏膜表面。
如本文所用，「醫藥學上可接受之賦形劑」係指在個體中具有無毒且非發炎性質之任何無活性成分(例如，能夠懸浮或溶解活性化合物之媒劑)。典型賦形劑包括(例如)：抗黏劑、抗氧化劑、黏合劑、塗料、抗壓助劑、崩解劑、染料(色料)、軟化劑、乳化劑、填充劑(稀釋劑)、成膜劑或塗料、調味劑、香味劑、助流劑(流動增強劑)、潤滑劑、防腐劑、印刷油墨、吸附劑、懸浮劑或分散劑、甜味劑或水合之水。賦形劑包括(但不限於)：丁基化視情況地經取代之羥基甲苯(BHT)、碳酸鈣、磷酸鈣(二元)、硬脂酸鈣、交聯羧甲纖維素、交聯聚乙烯吡咯啶酮、檸檬酸、交聚維酮、半胱胺酸、乙基纖維素、明膠、視情況地經取代之羥丙基纖維素、視情況地經取代之羥丙基甲基纖維素、乳糖、硬脂酸鎂、麥芽糖醇、甘露醇、甲硫胺酸、甲基纖維素、對羥苯甲酸甲酯、微晶纖維素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯啶酮、聚維酮、預明膠化澱粉、對羥苯甲酸丙酯、棕櫚酸視黃酯、蟲膠、二氧化矽、羧甲基纖維素鈉、檸檬酸鈉、羥乙酸澱粉鈉、山梨醇、澱粉(玉米)、硬脂酸、硬脂酸、蔗糖、滑石、二氧化鈦、維生素A、維生素E、維生素C及木糖醇。熟習此項技術者熟悉可用作賦形劑之多種試劑及材料。
如本文所用術語「醫藥學上可接受之鹽」係指在合理醫學判斷範疇內適用於接觸人類及動物之組織而無過度毒性、刺激、過敏反應及諸如此類且與合理益處/風險比相稱之本文所述化合物的彼等鹽。醫藥學上可接受之鹽為業內所熟知。舉例而言，醫藥學上可接受之鹽闡述於以下中：Berge等人，J. Pharmaceutical Sciences 66:1-19, 1977及Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use , (P.H. Stahl及C.G. Wermuth編輯), Wiley-VCH, 2008。該等鹽可在本文所述化合物之最終分離及純化期間原位製備或藉由使游離鹼基團與適宜有機酸反應單獨製備。
本發明化合物可具有可電離之基團，以便能夠製備成醫藥學上可接受之鹽。該等鹽可為涉及無機或有機酸之酸加成鹽，或在酸性形式之本發明化合物之情形下，該等鹽可自無機或有機鹼製備。通常，化合物製備為或用作製備為醫藥學上可接受之酸或鹼之加成產物的醫藥學上可接受之鹽。適宜醫藥學上可接受之酸及鹼為業內所熟知，諸如用於形成酸加成鹽之鹽酸、硫酸、氫溴酸、乙酸、乳酸、檸檬酸或酒石酸，及用於形成酸式鹽之氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫氧化銨、咖啡因、各種胺及諸如此類。製備適當鹽之方法在業內充分確立。
代表性酸加成鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、氫碘酸鹽、2-視情況地經取代之羥基-乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、馬來酸酯、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、十一酸鹽、戊酸鹽及諸如此類。代表性鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽及類似物，以及無毒銨、四級銨及胺陽離子，包括(但不限於)銨、四甲基銨、四乙基銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺及諸如此類。
「呈遞蛋白」係指結合至小分子以形成結合且調節靶蛋白(例如，真核靶蛋白，諸如哺乳動物靶蛋白或真菌靶蛋白；或原核靶蛋白，諸如細菌靶蛋白)之活性之複合物的蛋白質。在一些實施例中，呈遞蛋白係相對豐富的蛋白質(例如，呈遞蛋白足夠豐富以致於參與三元複合物實質上不會影響呈遞蛋白在細胞中之生物作用及/或細胞之存活率或其他屬性)。在某些實施例中，呈遞蛋白係在細胞內具有伴護蛋白活性之蛋白質。在一些實施例中，呈遞蛋白係在細胞內具有多個天然相互作用搭配物之蛋白質。在某些實施例中，呈遞蛋白係已知結合小分子以形成二元複合物之呈遞蛋白，該複合物已知或被懷疑結合且調節靶蛋白之生物活性。
術語「純」意指實質上純或不含不需要之組分(例如，其他化合物及/或細胞裂解物之其他組分)、物質污染、混合物或瑕疵。
術語「參考」在本文中通常用於闡述與之比較之相關化合物、個體、群體、樣品、序列或值的標準或對照化合物、個體、群體、樣品、序列或值。在一些實施例中，對參考化合物、個體、群體、樣品、序列或值進行測定及/或確定，實質上同時對相關化合物、個體、群體、樣品、序列或值進行測試或確定。在一些實施例中，參考化合物、個體、群體、樣品、序列或值係視情況地體現在有形媒介中之歷史參考。通常，如熟習此項技術者所理解，在與用於確定或表徵相關化合物、個體、群體、樣品、序列或值之條件相當之條件下，確定或表徵參考化合物、個體、群體、樣品、序列或值。
術語「小分子」意指低分子量有機及/或無機化合物。一般而言，「小分子」係大小小於約5千道爾頓(kD)之分子。在一些實施例中，小分子小於約4 kD、3 kD、約2 kD或約1 kD。在一些實施例中，小分子小於約800道爾頓(D)、約600 D、約500 D、約400 D、約300 D、約200 D或約100 D。在一些實施例中，小分子小於約2000 g/mol、小於約1500 g/mol、小於約1000 g/mol、小於約800 g/mol或小於約500 g/mol。在一些實施例中，小分子並非聚合物。在一些實施例中，小分子不包括聚合部分。在一些實施例中，小分子並非蛋白質或多肽(例如，並非寡肽或肽)。在一些實施例中，小分子並非多核苷酸(例如，並非寡核苷酸)。在一些實施例中，小分子並非多醣。在一些實施例中，小分子不包含多醣(例如，並非醣蛋白、蛋白多醣、醣酯等)。在一些實施例中，小分子並非脂質。在一些實施例中，小分子係調節化合物。在一些實施例中，小分子具有生物活性。在一些實施例中，小分子係可偵測的(例如，包含至少一個可偵測部分)。在一些實施例中，小分子係治療性小分子。
熟習此項技術者在閱讀本發明後將瞭解，本文所述之某些小分子化合物可以多種形式中之任一者提供及/或利用，諸如，鹽形式、經保護形式、前藥形式、酯形式、異構形式(例如，光學及/或結構異構物)、同位素形式等。在一些實施例中，在提及特定化合物時可指具體形式之該化合物。在一些實施例中，在提及特定化合物時可指呈任何形式之該化合物。在一些實施例中，在化合物係在自然界中存在或發現之化合物的情形下，該化合物可根據本發明以不同於其在自然界中存在或發現之形式的形式提供及/或利用。熟習此項技術者應理解，包括與化合物之參照製劑或來源(例如，天然來源)不同之一或多種個別形式的水準、量或比率的化合物製劑可被視為不同形式之如本文所述之化合物。因此，在一些實施例中，例如，化合物之單一立體異構物的製劑可被視為與化合物之外消旋混合物不同形式的化合物；化合物之特定鹽可被視為與化合物之另一鹽形式不同的形式；含有雙鍵之一個構象異構物((Z)或(E))的製劑可被視為與含有雙鍵之另一構象異構物((E)或(Z))者不同的形式；其中一或多個原子係與參考製劑中所存在不同之同位素的製劑可被視為不同形式；等。
如本文所用術語「特異性結合」或「對……具有特異性」或「特異於」係指結合劑與靶實體之間之相互作用。如熟習此項技術者應理解，若在替代相互作用(例如，以小於10 μM (例如，小於5 μM、小於1 μM、小於500 nM、小於200 nM、小於100 nM、小於75 nM、小於50 nM、小於25 nM、小於10 nM)之KD 結合)存在下有利於相互作用，則其被視為「特異性」。在許多實施例中，具體相互作用取決於靶實體之特定結構特徵(例如，抗原決定基、裂口、結合位點)之存在。應理解，特異性不必是絕對的。在一些實施例中，可相對於結合劑對一或多個其他潛在靶實體(例如，競爭對手)之特異性評估特異性。在一些實施例中，相對於參考特異性結合劑之特異性評估特異性。在一些實施例中，相對於參考非特異性結合劑之特異性評估特異性。
術語「特異性」在參照具有活性之化合物使用時應由熟習此項技術者理解為意指該化合物區分潛在靶實體或狀態。舉例而言，在一些實施例中，若化合物在一或多個競爭性替代靶標存在下優先與該靶標結合，則稱該化合物「特異性」結合至其靶標。在許多實施例中，具體相互作用取決於靶實體之特定結構特徵(例如，抗原決定基、裂口、結合位點)之存在。應理解，特異性不必是絕對的。在一些實施例中，可相對於結合劑對一或多個其他潛在靶實體(例如，競爭對手)之特異性評估特異性。在一些實施例中，相對於參考特異性結合劑之特異性評估特異性。在一些實施例中，相對於參考非特異性結合劑之特異性評估特異性。在一些實施例中，試劑或實體在結合至其靶實體之條件下不會可偵測地與競爭性替代靶標結合。在一些實施例中，與競爭性替代靶標相比，結合劑與其靶實體以更高締合率、更低解離率、增加親和性、減少解離及/或增加穩定性結合。
「治療方案」係指其在相關群體中之投與與期望或有益治療結果相關的投藥方案。
術語「治療有效量」意指當根據治療投藥方案投與患有或易患疾病、病症及/或病狀之群體時足以治療該疾病、病症及/或病狀之量。在一些實施例中，治療有效量係降低疾病、病症及/或病狀之一或多種症狀之發病率及/或嚴重程度及/或延遲其發作的量。熟習此項技術者應理解，術語「治療有效量」實際上並不要求在特定個體中實現成功治療。相反，治療有效量可為當投與需要該治療之患者時在大量個體中提供特定期望藥理學反應的量。特別應理解，特定個體實際上可能對於「治療有效量」係「難治的」。舉一個例子，難治性個體可能具有低生物利用度，使得無法獲得臨床效能。在一些實施例中，對治療有效量之提及可提及如在一或多個特定組織(例如，受疾病、病狀或病狀影響之組織)或流體(例如，血液、唾液、血清、汗液、眼淚、尿液等)中所量測之量。熟習此項技術者應理解，在一些實施例中，可以單一劑量調配及/或投與治療有效量。在一些實施例中，可以複數個劑量調配及/或投與治療有效量，例如作為投藥方案之一部分。
術語「治療(treatment)(亦為“治療(treat或treating)」)”在其最廣泛含義上係指物質(例如，提供之組合物)之任何投與，該物質部分或完全緩和、改善、減輕、抑制特定疾病、病症及/或病狀之一或多種症狀、特徵及/或病因，延遲其發作、降低其嚴重程度及/或降低其發病率。在一些實施例中，可將該治療投與未展現相關疾病、病症及/或病狀之體征的個體，及/或僅展現疾病、病症及/或病狀之早期體征的個體。或者或另外，在一些實施例中，可將治療投與展現相關疾病、病症及/或病狀之一或多個已確立體征的個體。在一些實施例中，治療可針對診斷為患有相關疾病、病症及/或病狀之個體。在一些實施例中，治療可針對已知具有一或多個易感因素之個體，該等易感因素在統計學上與相關疾病、病症及/或病狀發展之風險增加相關。
術語「變異體」係指與參考實體相比，與參考實體顯示顯著結構一致性但在一或多個化學部分存在或水準下與參考實體在結構上有所不同。在許多實施例中，變異體亦與其參考實體在功能上有所不同。一般而言，是否將特定實體適當地視為參考實體之「變異體」係基於其與參考實體之結構一致性程度。如熟習此項技術者應理解，任何生物或化學參考實體皆具有某些特徵性結構要素。根據定義，變異體係共享一或多個該等特徵性結構要素之獨特化學實體。僅舉幾個例子，小分子可能具有特徵性核心結構要素(例如，六氫嗒嗪核心)及/或一或多個特徵性側接部分，使得小分子之變異體係共享核心結構要素及特徵性側接部分、但在其他側接部分中及/或核心中存在之各類鍵(單鍵對比雙鍵、E對比Z等)中有所不同的小分子，多肽可具有包括複數個在線性或三維空間中相對於彼此具有指定位置及/或促進特定生物功能的胺基酸之特徵性序列要素，核酸可具有複數個在線性或三維空間中相對於彼此具有指定位置之核苷酸殘基的特徵性序列要素。舉例而言，由於胺基酸序列之一或多個差異及/或共價連接至多肽主鏈之化學部分(例如，碳水化合物、脂質等)之一或多個差異，變異體多肽可與參考多肽不同。在一些實施例中，變異體多肽顯示與參考多肽至少85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%或99%之整體序列一致性。或者或另外，在一些實施例中，變異體多肽與參考多肽並不共享至少一個特徵性序列要素。在一些實施例中，參考多肽具有一或多種生物活性。在一些實施例中，變異體多肽共享參考多肽之一或多種生物活性。在一些實施例中，變異體多肽缺乏參考多肽之一或多種生物活性。在一些實施例中，與參考多肽相比，變異體多肽顯示降低之一或多種生物活性水準。在許多實施例中，若相關多肽具有與母體之胺基酸序列一致、但在特定位置處具有小數目之序列改變的胺基酸序列，則認為相關多肽為母體或參考多肽之「變異體」。通常，與母體相比，變異體中少於20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%之殘基經取代。在一些實施例中，與母體相比，變異體具有10、9、8、7、6、5、4、3、2或1個經取代之殘基。通常，變異體具有極小數目(例如，少於5個、4個、3個、2個或1個)之經取代功能殘基(亦即，參與特定生物活性之殘基)。此外，與母體相比，變異體通常具有不超過5個、4個、3個、2個或1個添加或缺失，且通常無添加或缺失。此外，任何添加或缺失通常少於約25、約20、約19、約18、約17、約16、約15、約14、約13、約10、約9、約8、約7、約6，且通常少於約5、約4、約3或約2個殘基。在一些實施例中，母體或參考多肽係自然界中發現之母體或參考多肽。如熟習此項技術者將理解，在自然界中通常可發現特定相關多肽之複數個變異體。
術語「野生型」係指具有如在自然界中在「正常」狀態(與突變、患病、改變等相比)或背景下發現之結構及/或活性的實體。熟習此項技術者將理解，野生型基因及多肽通常以多種不同形式(例如，等位基因)存在。
相關申請案之交叉參考
本申請案主張於2018年12月21日提出申請之美國臨時申請案號62/783,816、於2019年8月30日提出申請之62/894,493及於2019年11月4日提出申請之62/930,489的權益，每一案件皆以引用方式併入本文中。化合物
本發明之特徵在於式(I)化合物：
Figure 02_image001
(I)，其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物。
本發明之特徵在於複合物，該等複合物包括呈遞蛋白、本發明化合物(例如，式(I)化合物或化合物1-461中之任一者)或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，以及靶蛋白。
本發明之特徵在於能夠例如經由結合至呈遞蛋白(例如，親環素家族之成員)及靶蛋白(例如RAS家族之成員)調節生物過程的化合物(例如，式(I)化合物或化合物1-461中之任一者)。在一些實施例中，靶蛋白及/或呈遞蛋白係細胞內蛋白質。在一些實施例中，靶蛋白及/或呈遞蛋白係哺乳動物蛋白質。在一些實施例中，提供之化合物參與細胞(例如，哺乳動物細胞)內部之三元呈遞蛋白-化合物-靶蛋白複合物。在一些實施例中，提供之化合物可用於治療諸如癌症、發炎或感染之疾病及病症。化合物合成
以下一般反應方案闡釋製備式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽的例示性方法。
可用於該等方案中之偶合劑包括(但不限於)二環己基碳二亞胺(DCC)、二異丙基碳二亞胺(DIC)、乙基-(N ’,N ’-二甲基胺基)丙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)、1-羥基苯并三唑(HOBt)/EDC、(苯并三唑-1-基氧基)參(二甲基胺基)鏻六氟磷酸鹽(BOP)、(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻六氟磷酸鹽(PyBOP)、溴三吡咯啶基鏻六氟磷酸鹽(PyBROP)、(7-氮雜苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶基鏻六氟磷酸鹽(PyAOP)、O -(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’ -四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HBTU)、O -(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’ -四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(TBTU)、O -(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’ -四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU)、O -(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’ -四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(TATU)、O -(6-氯苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’ -四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HCTU)、羰基二咪唑(CDI)、(1-氰基-2-乙氧基-2-側氧基亞乙基胺基氧基)二甲基胺基-嗎啉基-碳鎓六氟磷酸鹽(COMU® )、1-丙烷膦酸酐(T3 P® )、2,2’-二吡啶基二硫化物及三苯基膦之組合，以及熟習此項技術者已知之諸如此類。
偶合通常係在有機溶劑(諸如但不限於，N,N -二甲基甲醯胺(DMF)、二氯甲烷(DCM)、乙腈及四氫呋喃(THF))在鹼(諸如但不限於，二異丙基乙胺、三乙胺及N- 甲基嗎啉)存在下達成。
偶合反應可在-78℃至約120℃、但特別是-20℃至50℃且更特別是-5℃至30℃範圍內之溫度下在具有或無DMAP (以催化、化學計量或超化學計量量、但更特別是催化量)下執行。
可用於合成本發明化合物之交叉偶合反應包括(但不限於)鈴木偶合(Suzuki coupling)、根岸偶合(Negishi coupling)、斯蒂爾偶合(Stille coupling)、熊田偶合(Kumada coupling)及檜山偶合(Hiyama coupling)。
交叉偶合反應通常需要金屬觸媒或金屬觸媒之混合物。適宜金屬觸媒包括(但不限於)鈀觸媒、銅觸媒、鎳觸媒、鐵觸媒、銀觸媒、金觸媒或該等觸媒中之兩者或更多者之組合。適宜鈀觸媒包括(但不限於)碳載鈀(Pd/C)、乙酸鈀(Pd(OAc)2 )、四(三苯基膦)鈀(0) (Pd(PPh3 )4 )、雙(三苯基膦)二氯化鈀(II) (PdCl2 (PPh3 )2 )、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) ((dppf)PdCl2 )及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (Pd2 (dba)3 )。適宜銅觸媒包括(但不限於) CuCl、CuBr、CuI、Cu2 O、CuOTf、Cu(MeCN)4 PF6 、CuTC (噻吩-2-甲酸銅(I))、Cu(OAc)2 及Cu(OTf)2 。適宜鎳觸媒包括(但不限於)雙(環辛二烯)鎳(0)、雙(三苯基膦)氯化鎳、[1,2-雙(二苯基膦基)乙烷]二氯鎳(II) ((dppe)NiCl2 )、[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鎳(II) ((dppf)NiCl2 )及[1,3-雙(二苯基膦基)丙烷]二氯鎳(II) ((1,3-dppp)NiCl2 )。適宜鐵觸媒包括(但不限於) FeCl2 、FeCl3 、Fe(acac)3 及Fe(OAc)2 。適宜銀觸媒包括(但不限於) Ag(OAc)、AgOTf、AgPF6 及AgClO4 。適宜金觸媒包括(但不限於)氯(三苯基膦)金(I) ((Ph3 P)AuCl)、氯[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基]金(I)、甲基(三苯基膦)金(I)、氯[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)咪唑-2-亞基]金(I)及氯(三甲基膦)金(I)。
交叉偶合反應可在介於-78℃與250℃之間、更特別是於0℃至120℃下之溫度下在適宜溶劑中實施。
交叉偶合反應之適宜溶劑可為(但不限於) MeOH、EtOH、異丙醇、第三丁醇、H2 O、DMF、DMSO、THF、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷或該等溶劑中之兩者或更多者之混合物。
交叉偶合反應可在習用加熱下或在微波反應器中實施。某些交叉偶合反應係在氮或氬氣氛圍下實施。其他交叉偶合反應可能需要存在空氣或氧。另外，鹼對於一些交叉偶合反應可能為必需的。適宜鹼包括(但不限於) AgO、K2 CO3 、tBuOK、tBuONa、Cs2 CO3 及K3 PO4 。
鈴木交叉偶合反應之反應基團(在下文方案中稱為B1 及B2 )通常係(1) 硼酸、硼酸酯或三氟硼酸鹽部分，諸如但不限於-B(OH)2 、-B(OMe)2 、-B(OEt)2 、-B(OPr-i )2 、-B(頻哪醇)及-BF3 K；(2) 鹵素或磺酸酯基團，諸如但不限於Cl、Br、I、-O3 SCF3 、-O3 SC6 H4 Me-p 及-O3 SC6 H5 。
在該等方案中使用各種保護基團(PG)。適宜胺保護基團包括(但不限於)第三丁基氧基羰基(Boc)、苄氧羰基(Cbz)、對甲氧基苄基羰基(Moz)、烯丙基氧基羰基(Alloc)、9-茀基甲基氧基羰基(Fmoc)、對甲氧基苄基(PMB)、3,4-二甲氧基苄基(DMPM)、苯甲醯基(Bz)、乙醯基(Ac)、甲烷磺醯基(Ms)、三氟甲烷磺醯基(Tf)、對甲苯磺醯基(Ts)及4-硝基苯磺醯基(Nosyl)。在某些實施例中，胺保護基團係第三丁基氧基羰基(Boc)。適宜醇保護基團包括(但不限於)矽基(包括但不限於-SiMe3 、-SiEt3 、-Si(異 -Pr)3 、-SiMe2 (第三 -Bu)、-SiPh2 (第三 -Bu)、-SEM (2-(三甲基矽基)乙氧基甲基))、醚基團(包括但不限於-MOM (甲氧基甲基)、-MEM (2-甲氧基乙氧基甲基)、-BOM (苄基氧基甲基)、-PMBM (對甲氧基苄基氧基甲基)及-THP (四氫哌喃基))及酯基團(包括但不限於乙酸酯(Ac)、甲酸酯、新戊酸酯(Pv)及苯甲酸酯)。在某些實施例中，醇保護基團係乙醯基。一些保護基團係烷基或任何芳基，諸如但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、第三丁基、苄基、對甲氧基苄基、烯丙基、苯基及對硝基苯基。在一些實施例中，烷基或芳基保護基團係甲基。
根據保護基團之性質，保護基團之去除可在鹼性或酸性條件下實施。業內熟知何種條件適用於具體保護基團。用於保護基團去除之適宜鹼包括(但不限於) LiOH、NaOH、KOH、CsOH、Li2 CO3 、Na2 CO3 、K2 CO3 、Cs2 CO3 及CsF。用於保護基團去除之適宜酸包括(但不限於) HCl、HBr、HI、H2 SO4 、HNO3 及CF3 CO2 H。某些保護基團亦可藉由使用諸如三甲基錫氫氧化物、硝酸鈰銨及草醯氯之條件或試劑來去除。
保護基團去除通常係在適宜溶劑中於介於-78℃與約150℃之間、特別是0℃至120℃、更特別是0℃至25℃之溫度下實施。該等反應之適宜溶劑包括(但不限於) MeOH、EtOH、異丙醇、第三丁醇、H2 O、二氯甲烷、乙酸乙酯、DMF、DMSO、THF、1,4-二噁烷及1,2-二甲氧基乙烷。
變數(諸如Q、X、環Z、R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、p及r)具有式I中所述之含義。
二肽A-1可如下文方案1中所示製備，其中結構變數係如上文所述。 方案1
Figure 02_image340
在典型程序中，使中間物A-A與中間物A-B在偶合劑存在下反應。方法 A
方法A可如下文方案2中所示用於製備式I化合物。式I之結構變數係如上文所定義。 方案2
Figure 02_image342
步驟 1 ： 中間物A-3係自中間物A-1及A-2經由交叉偶合反應合成。在一些實施例中，交叉偶合反應係鈴木偶合反應。PG1 係適宜胺保護基團。在某些實施例中，PG1 係第三丁基氧基羰基(Boc)。
步驟 2 ： PG2 係烷基或芳基保護基團。在一些實施例中，PG2 係甲基。
中間物A-4可自A-3使用去保護反應合成，該去保護反應將含有PG2 之酯水解成其相應酸。
步驟 3 ： 中間物A-4之大環環化產生中間物A-5係藉由交叉偶合反應達成。
或者，環化反應可藉由使用氯化試劑(包括但不限於亞硫醯氯、PCl3 、PCl5 及草醯氯與催化性DMF)將前體中之酸基團(-CO2 H)轉化成相應醯氯(-COCl)在適宜溶劑中於介於-78℃與120℃之間、較佳0℃之溫度下實施。適宜溶劑包括(但不限於) DMF、二氯甲烷、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、乙腈、乙酸乙酯、甲苯及1,4-二噁烷。在形成醯氯後，可在減壓下去除溶劑且用替代溶劑(包括但不限於N,N -二甲基甲醯胺、二氯甲烷、1,2-二甲氧基乙烷、乙腈、四氫呋喃及1,2-二氯乙烷)置換。之後添加鹼(包括但不限於吡啶、二異丙基乙胺、三乙胺、N -甲基嗎啉及諸如此類)以形成環化產物。反應溫度在-78℃至120℃、較佳介於-20℃與50℃之間之範圍內。
步驟 4 ： 中間物A6係自中間物A-5藉由去除PG1 合成。
步驟 5 ： 式I化合物係自中間物A-6及A-7經由使用交叉偶合反應之醯胺形成反應來合成。T
或者，熟習此項技術者應瞭解，式I化合物可藉由將中間物A-7轉化成其醯氯或醯氟或活化酯或酸酐且與中間物A-6反應來合成。該等反應類型之實例可在文獻(諸如Compendium of Organic Synthetic Methods, 第I-Vl卷(Wiley-lnterscience)；或Comprehensive Organic Transformations, R.C. Larock (Wiley-lnterscience))中獲得。方法 B
或者，可如下文方案3中所示使用方法B來合成式I化合物。式I之結構變數係如上文所定義。 方案3
Figure 02_image344
步驟 1 ： PG11 係適宜醇(在Y = O時)或胺(在Y = NH或N(C1 -C3 烷基)時)保護基團。
中間物B-2係自中間物A-1及B-1經由交叉偶合反應合成。
步驟 2 ：中間物A-3可自中間物B-2藉由自其連接之醇氧原子或自其連接之胺基氮原子去除PG11 基團來合成。
步驟 3-6 ： 中間物A-3至式I之轉化詳述於方法A之說明中。方法 C
或者，可如下文方案4中所示使用方法C來合成式I化合物。式I之結構變數係如上文所定義。 方案4
Figure 02_image346
步驟 1 ： 中間物C-1可自A-1使用去保護反應來合成，該去保護反應將含有PG2 之酯水解成其相應酸。
步驟 2 ：中間物C-2可自C-1經由使用交叉偶合反應之醯胺形成來合成。
或者，熟習此項技術者應瞭解，式I化合物可藉由將中間物A-7轉化成其醯氯、醯氟、活化酯或酸酐且與中間物A-2反應來合成。該等反應類型之實例可在文獻(諸如Compendium of Organic Synthetic Methods, 第I-Vl卷(Wiley-lnterscience)；或Comprehensive Organic Transformations, R.C. Larock (Wiley-lnterscience))中獲得。
步驟 3 ：大環A-5可自中間物C-2使用交叉偶合反應來合成。在一些實施例中，交叉偶合反應係鈴木偶合反應。
步驟 4-5 ： 大環A-5至式I之轉化詳述於方法A之說明中。蛋白質 呈遞蛋白
呈遞蛋白可結合本發明化合物以形成複合物，該複合物可結合且調節突變RAS靶蛋白之活性。呈遞蛋白係親環素A家族之成員(例如，CYPA、CYPB、CYPC、CYP40、CYPE、CYPD、NKTR、SRCyp、CYPH、CWC27、CYPL1、CYP60、CYPJ、PPIL4、PPIL6、RANBP2、PPWD1、PPIAL4A、PPIAL4B、PPIAL4C、PPIAL4D或PPIAL4G)。
「親環素家族」係結合至環孢素之蛋白質之家族。此家族中編碼蛋白質之基因包括PPIA、PPIB、PPIC、PPID、PPIE、PPIF、PPIG、PPIH、SDCCAG-10、PPIL1、PPIL2、PPIL3、PPIL4、P270、PPWD1及COAS-2。例示性親環素包括CYPA、CYPB、CYPC、CYP40、CYPE、CYPD、NKTR、SRCyp、CYPH、CWC27、CYPL1、CYP60、CYPJ、PPIL4、PPIL6、RANBP2、PPWD1、PPIAL4A、PPIAL4B、PPIAL4C、PPIAL4D及PPIAL4G。
代表性呈遞蛋白係由表1中所列示之基因或其同系物編碼；在一些實施例中，參考呈遞蛋白係由表1中所述之基因編碼。同樣，熟習此項技術者參照表1可容易地鑑別通常具有呈遞蛋白及/或呈遞蛋白之特定亞組之特徵的序列。 表1. 編碼所選呈遞蛋白之基因
基因名稱 Uniprot 登錄號
PPIA Q567Q0
PPIB P23284
PPIC P45877
PPID Q08752
PPIE Q9UNP9
PPIG Q13427
PPIH O43447
PPIL1 Q9Y3C6
PPIL2 Q13356
PPIL3 Q9H2H8
PPIL4 Q8WUA2
PPIL5 Q32Q17
PPIL6 Q8IXY8
PPWD1 Q96BP3
靶蛋白
靶蛋白(例如，真核靶蛋白，諸如哺乳動物靶蛋白)係介導疾病病狀或疾病病狀之症狀的蛋白質。因此，可藉由調節(抑制或增加)其活性達成期望治療效應。可用於本發明之複合物及方法之靶蛋白包括不會與呈遞蛋白天然締合之彼等靶蛋白，例如，在不存在與本發明化合物之二元複合物下對呈遞蛋白之親和性大於1 µM、較佳大於5 µM且更佳大於10 µM的彼等靶蛋白。或者，不會與呈遞蛋白天然締合之靶蛋白係在不存在二元複合物下對本發明化合物之親和性大於1 µM、較佳大於5 µM且更佳大於10 µM的彼等靶蛋白。在又一替代方案中，不會與呈遞蛋白天然締合之靶蛋白係除鈣調神經磷酸酶或mTOR以外之彼等靶蛋白。
靶蛋白可為天然的，例如，野生型。或者，靶蛋白可自野生型蛋白質變化，但仍保留生物功能，例如，呈突變體、剪接變異體或生物活性片段形式。
在一些實施例中，靶蛋白係RAS家族蛋白質。
在一些實施例中，靶蛋白係KRAS蛋白。在一些實施例中，KRAS蛋白係KRAS G12C蛋白。在一些實施例中，KRAS蛋白係KRAS G13C蛋白。
在一些實施例中，靶蛋白係NRAS蛋白。在一些實施例中，NRAS蛋白係NRAS G12C蛋白。在一些實施例中，NRAS蛋白係NRAS G13C蛋白。
在一些實施例中，靶蛋白係HRAS蛋白。在一些實施例中，HRAS蛋白係HRAS G12C蛋白。在一些實施例中，HRAS蛋白係HRAS G13C蛋白。複合物 呈遞蛋白 / 化合物複合物
在一態樣中，本發明提供複合物，該複合物包含本發明化合物、CYPA家族成員呈遞蛋白及突變RAS蛋白。
在有關態樣中，本發明之特徵在於產生上述複合物之方法，該方法包括使CYPA家族成員呈遞蛋白及突變RAS蛋白與本發明化合物、包含該化合物之任何醫藥組合物在適於允許複合物形成之條件下接觸。
在上述兩個態樣中之任一者之一些實施例中，突變RAS蛋白係KRAS G12C、NRAS G12C或HRAS G12C。在一些實施例中，突變RAS蛋白係KRAS G13C、NRAS G13C或HRAS G13C。在一些實施例中，突變RAS蛋白係KRAS G12C。
在上述兩個態樣中之任一者之一些實施例中，呈遞蛋白係CYPA、CYPB、CYPC、CYP40、CYPE、CYPD、NKTR、SRCyp、CYPH、CWC27、CYPL1、CYP60、CYPJ、PPIL4、PPIL6、RANBP2或PPWD1。在一些實施例中，呈遞蛋白係CYPA。
在一些實施例中，本發明之呈遞蛋白/化合物/靶蛋白複合物抑制靶蛋白與配位體、諸如特別是結合至靶蛋白之蛋白質或小分子的天然相互作用。
在一些實施例中，本發明之呈遞蛋白/化合物/靶蛋白複合物抑制BRAF與突變RAS (例如，KRAS G12C、KRAS G13C、NRAS G12C、NRAS G13C、HRAS G12C或HRAS G13C)之結合。套組
在一些實施例中，本發明係關於用於便捷地且有效地實施根據本發明之方法的套組。一般而言，醫藥包或套組包含一或多個填充有本發明之醫藥組合物之一或多種成分的容器。該等套組尤其適用於遞送固體經口形式，諸如錠劑或膠囊。該套組較佳包括多個單位劑量，且亦可包括具有以其預期用途之順序定向之劑量的卡。若期望，例如若個體患有阿茲海默氏病，可提供記憶輔助器，例如以數字、字母或其他標記形式，或利用指示可投與劑量之治療時間表中的天數之日曆插頁。或者，可包括呈類似於或不同於醫藥組合物之劑量之形式的安慰劑劑量或鈣飲食補充劑以提供其中每天服用劑量之套組。該(等)容器視情況地附有呈由調控醫藥產品之製造、使用或銷售之政府機構處方之形式的通知，該通知反映由用於人類投與之製造、使用或銷售之機構批准。醫藥組合物
對於作為人類及動物個體之治療的用途，本發明化合物可調配為醫藥或獸醫組合物。根據欲治療之個體、投與模式及期望之治療類型(例如，防止、預防或治療)而定，以與該等參數一致之方式調配該等化合物。該等技術之概述參見Remington: The Science and Practice of Pharmacy , 第21 版 ， Lippincott Williams & Wilkins, (2005)；及Encyclopedia of Pharmaceutical Technology , J. Swarbrick及J. C. Boylan編輯, 1988-1999, Marcel Dekker, New York，各自以引用方式併入本文中。
本文所述化合物可以佔組合物之總重量總計1-95重量%的量存在。組合物可以適於關節內、經口、非經腸(例如，靜脈內、肌內)、直腸、皮膚、皮下、經表面、經皮、舌下、經鼻、陰道、囊泡內、尿道內、鞘內、硬膜外、經耳或經眼投與或藉由注射、吸入或與鼻直接接觸、生殖泌尿、生殖或口腔黏膜的劑型提供。因此，醫藥組合物可呈例如錠劑、膠囊、丸劑、粉劑、顆粒、懸浮液、乳液、凝膠(包括水凝膠)、膏糊、軟膏劑、乳霜、膏藥、浸液、滲透遞送器件、栓劑、灌腸劑、可注射劑、植入物、噴霧、適於電離子透入療法遞送之製劑或氣溶膠形式。可根據習用醫藥實踐調配組合物。
一般而言，為用於治療，本文所述化合物可單獨使用或與一或多種其他活性劑組合使用。與本文所述化合物組合之其他醫藥劑之實例將包括用於治療相同適應症之醫藥劑。與本文所述化合物組合之潛在醫藥劑的另一實例將包括用於治療不同的原本相關或有關之症狀或適應症的醫藥劑。根據投與方式而定，化合物將調配成適宜組合物以允許容易的遞送。組合療法之每一化合物可以業內已知之多種方式調配。舉例而言，組合療法之第一劑及第二劑可調配在一起或單獨調配。期望地，第一劑及第二劑調配在一起用於同時或幾乎同時投與該等劑。
本發明化合物可以醫藥組合物形式製備且使用，該等醫藥組合物包含有效量之本文所述化合物及如業內所熟知之醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。在一些實施例中，組合物包括至少兩種不同醫藥學上可接受之賦形劑或載劑。
調配物可以適於全身投與或經表面或局部投與。全身性調配物包括彼等經設計用於注射(例如，肌內、靜脈內或皮下注射)之調配物或可製備用於經皮、經黏膜或經口投與。調配物通常將包括稀釋劑，以及在一些情形下包括佐劑、緩衝劑、防腐劑及諸如此類。化合物亦可在脂質體組合物中或以微乳液形式投與。
對於注射而言，調配物可以呈液體溶液或懸浮液形式或呈適於在注射之前於液體中之溶液或懸浮液的固體形式或呈乳液形式之習用形式製備。適宜賦形劑包括例如水、鹽水、右旋糖、甘油及諸如此類。該等組合物亦可含有一定量之無毒輔助物質，諸如潤濕劑或乳化劑、pH緩衝劑及諸如此類，諸如乙酸鈉、去水山梨醇單月桂酸酯等等。
亦已設計藥物之各種持續釋放系統。參見(例如)美國專利號5,624,677，該專利以引用方式併入本文中。
全身投與亦可包括相對非侵襲性方法，諸如使用栓劑、經皮貼劑、經黏膜遞送及鼻內投與。經口投與亦適於本發明化合物。適宜形式包括如業內所瞭解之糖漿、膠囊及錠劑。
如本文所述之組合療法之每一化合物可以業內已知之多種方式調配。舉例而言，組合療法之第一劑及第二劑可調配在一起或單獨調配。
個別或單獨調配之劑可一起包裝為套組。非限制性實例包括(但不限於)含有(例如)兩個丸劑、一丸劑及一粉劑、小瓶中之栓劑及液體、兩個經表面乳霜等之套組。套組可包括有助於向個體投與單位劑量之視情況選用之組分，諸如用於重構粉末形式之小瓶、注射用注射器、客製化IV遞送系統、吸入器等。另外，單位劑量套組可含有組合物之製備及投與之說明書。套組可製造為一個個體之單用途單位劑量、特定個體之多種用途(以恆定劑量或其中隨著療法進展，個體化合物之功效可變化)；或套組可含有適於投與給多個個體之多個劑量(「體包裝」)。套組組分可裝配於紙板箱、泡罩包、瓶、管及諸如此類中。
經口使用之調配物包括含有與無毒醫藥學上可接受之賦形劑混合之活性成分的錠劑。該等賦形劑可為(例如)惰性稀釋劑或填充劑(例如，蔗糖、山梨醇、糖、甘露醇、微晶纖維素、澱粉(包括馬鈴薯澱粉)、碳酸鈣、氯化鈉、乳糖、磷酸鈣、硫酸鈣或磷酸鈉)；製粒及崩解劑(例如，纖維素衍生物，包括微晶纖維素；澱粉，包括馬鈴薯澱粉；交聯羧甲基纖維素鈉、海藻酸鹽或海藻酸)；結合劑(例如，蔗糖、葡萄糖、山梨醇、阿拉伯樹膠、海藻酸、海藻酸鈉、明膠、澱粉、預明膠化澱粉、微晶纖維素、矽酸鎂鋁、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、視情況地經取代之羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙烯基吡咯啶酮或聚乙二醇)；及潤滑劑、助流劑及抗添加劑(例如，硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、硬脂酸、矽石、氫化植物油或滑石粉)。其他醫藥學上可接受之賦形劑可為著色劑、矯味劑、塑化劑、保濕劑、緩衝劑及諸如此類。
兩種或更多種化合物可一起混合於錠劑、膠囊或其他媒劑中或可經分配。在一實例中，在錠劑內部含有第一化合物，且第二化合物在外部，使得在釋放第一化合物之前，釋放一大部分第二化合物。
經口使用之調配物亦可提供為可咀嚼錠劑或硬明膠膠囊，其中活性成分與惰性固體稀釋劑(例如，馬鈴薯澱粉、乳糖、微晶纖維素、碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合；或提供為軟明膠膠囊，其中活性成分與水或油介質(例如，花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。粉劑、顆粒及藥丸可使用上文提及之成分在錠劑及膠囊下以習用方式使用(例如)混合器、流化床裝置或噴霧乾燥設備來製備。
溶解或擴散控制釋放可藉由適當塗佈化合物之錠劑、膠囊、藥丸或顆粒調配物或藉由將化合物納入適當基質中來達成。控制釋放塗料可包括上文所提及塗佈物質中之一或多者，及/或(例如)蟲膠、蜂蠟、糖蠟、蓖麻蠟、巴西棕櫚蠟、十八烷醇、單硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕櫚酸甘油酯、乙基纖維素、丙烯酸樹脂、dl-聚乳酸、乙酸丁酸纖維素、聚氯乙烯、聚乙酸乙烯酯、乙烯基吡咯啶酮、聚乙烯、聚甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸甲酯、2-視情況地經取代之羥基甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯水凝膠、1,3丁二醇、乙二醇甲基丙烯酸酯及/或聚乙二醇。在控制釋放基質調配物中，基質材料亦可包括(例如)水合甲基纖維素、巴西棕櫚蠟及十八烷醇、卡波姆934、聚矽氧、三硬脂酸甘油酯、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯、聚氯乙烯、聚乙烯及/或鹵化氟碳。
其中可納入本發明化合物及組合物用於經口投與之液體形式包括水溶液、適宜矯味之糖漿、水性或油懸浮液，及具有可食用油(諸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)之矯味之乳液，以及酏劑及類似醫藥媒劑。
通常，在投與人類時，本發明之組合之化合物中之任一者的經口劑量將取決於化合物之性質，且可由熟習此項技術者容易地測定。通常，該劑量通常為約0.001 mg至2000 mg/天、期望地約1 mg至1000 mg/天且更期望地約5 mg至500 mg/天。高達200 mg/天之劑量可為必需的。
如本文所述之組合療法中每一藥物之投與可獨立地為每日一至四次持續一天至一年，且可甚至持續個體之生命。慢性、長期投與可適用。
以下實例意欲闡釋代表性數目之化合物的合成及該等化合物用於CYPA與KRAS G12C之間之三元複合物形成的用途。因此，該等實例意欲闡釋而非限制本發明。並未特別例示之額外化合物可使用習用方法與本文所述方法組合來合成。此外，可採用其他RAS蛋白(諸如KRAS G13C、NRAS G12C、NRAS G13C、HRAS G12C或HRAS G13C)進行三元複合物形成。治療方法
在一態樣中，本發明揭示治療疾病或病症之方法，該疾病或病症之特徵在於由於RAS突變體而RAS活性異常。在一些實施例中，疾病或病症係癌症。在一些實施例中，癌症係胰臟癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、急性骨髓性白血病、多發性骨髓瘤、甲狀腺腺癌、骨髓化生不良症候群或鱗狀細胞肺癌。在一些實施例中，異常RAS活性係由於RAS G12C突變。在一些實施例中，異常RAS活性係由於RAS G13C突變。在一些實施例中，異常RAS活性係由於KRAS G12C突變。在一些實施例中，異常RAS活性係由於KRAS G13C突變。在一些實施例中，異常RAS活性係由於HRAS G12C突變。在一些實施例中，異常RAS活性係由於HRAS G13C突變。在一些實施例中，異常RAS活性係由於HRAS G12C突變。在一些實施例中，異常RAS活性係由於HRAS G13C突變。
在一態樣中，本發明揭示治療特徵在於異常或不期望BRAF-RAS結合之疾病或病症的方法，該方法包括使細胞與本發明化合物、包含該化合物之任何醫藥組合物接觸。在一些實施例中，該疾病之特徵在於BRAF與突變RAS蛋白之間異常或不期望的結合。在一些實施例中，疾病或病症係癌症。在一些實施例中，癌症係胰臟癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、急性骨髓性白血病、多發性骨髓瘤、甲狀腺腺癌、骨髓化生不良症候群或鱗狀細胞肺癌。在一些實施例中，異常RAS活性係由於RAS G12C突變。在一些實施例中，異常RAS活性係由於RAS G13C突變。在一些實施例中，異常RAS活性係由於KRAS G12C突變。在一些實施例中，異常RAS活性係由於KRAS G13C突變。在一些實施例中，異常RAS活性係由於NRAS G12C突變。在一些實施例中，異常RAS活性係由於NRAS G13C突變。在一些實施例中，異常RAS活性係由於HRAS G12C突變。在一些實施例中，異常RAS活性係由於HRAS G13C突變。
在一態樣中，本發明揭示治療特徵在於異常或不期望pERK表現之疾病或病症的方法，該方法包括使細胞與有效量之本發明化合物、包含該化合物之任何醫藥組合物接觸。在一些實施例中，異常或不期望的pERK表現係由突變RAS蛋白驅動。在一些實施例中，疾病或病症係癌症。在一些實施例中，癌症係胰臟癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、急性骨髓性白血病、多發性骨髓瘤、甲狀腺腺癌、骨髓化生不良症候群或鱗狀細胞肺癌。在一些實施例中，驅動pERK表現之突變RAS具有G12C突變。在一些實施例中，驅動pERK表現之突變RAS具有G13C突變。在一些實施例中，突變RAS活性係由於KRAS G12C突變。在一些實施例中，突變RAS活性係由於KRAS G13C突變。在一些實施例中，突變RAS活性係由於NRAS G12C突變。在一些實施例中，驅動pERK表現之突變RAS係由於NRAS G13C突變。在一些實施例中，突變RAS活性係由於KRAS G12C突變。在一些實施例中，驅動pERK表現之突變RAS係由於KRAS G13C突變。
在一些實施例中，本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽、包含該等化合物或鹽之醫藥組合物及本文提供之方法可用於治療眾多種癌症，包括腫瘤，諸如肺、前列腺、乳房、腦、皮膚、子宮頸癌、睪丸癌等。更具體而言，可由該等化合物或其鹽、包含該等化合物或鹽之醫藥組合物及本發明之方法治療的癌症包括(但不限於)腫瘤類型，諸如星形細胞、乳房、子宮頸、結腸直腸、子宮內膜、食道、胃、頭頸、肝細胞、喉、肺、口腔、卵巢、前列腺及甲狀腺癌及肉瘤。其他癌症包括例如： 心臟癌，例如：肉瘤(血管肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肪肉瘤)、黏液瘤、橫紋肌瘤、纖維瘤、脂肪瘤及畸胎瘤； 肺癌，例如：支氣管癌(鱗狀細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌)、肺泡(細支氣管)癌、支氣管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、軟骨錯構瘤、間皮瘤； 胃腸癌，例如：食管(鱗狀細胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰臟(導管腺癌、胰島素瘤、升糖素瘤、胃泌素瘤、類癌腫瘤、胰腺瘤)、小腸(腺癌、淋巴瘤、類癌腫瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神經纖維瘤、纖維瘤)、大腸(腺癌、管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤、錯構瘤、平滑肌瘤)； 泌尿生殖道癌，例如：腎(腺癌、威爾姆氏瘤(Wilm's tumor) (腎母細胞瘤)、淋巴瘤、白血病)、膀胱及尿道(鱗狀細胞癌、移行細胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睪丸(精原細胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸形癌、絨毛膜癌、肉瘤、間質細胞癌、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤樣瘤、脂肪瘤)； 肝癌，例如：肝細胞瘤(肝細胞癌)、膽管癌、肝母細胞瘤、血管肉瘤、肝細胞腺瘤、血管瘤； 膽道癌，例如：膽囊癌、壺腹癌、膽管癌； 骨癌，例如：骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纖維肉瘤、惡性纖維性組織細胞瘤、軟骨肉瘤、尤因氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、惡性淋巴瘤(網狀細胞肉瘤)、多發性骨髓瘤、惡性巨細胞瘤脊索瘤、骨軟骨瘤(骨軟骨外生性骨疣)、良性軟骨瘤、軟骨母細胞瘤、軟骨黏液纖維瘤、骨樣骨瘤及巨細胞瘤； 神經系統癌，例如：頭骨(骨瘤、血管瘤、肉芽腫、黃色瘤、變形性骨炎)、腦膜(腦脊髓膜瘤、腦膜肉瘤、神經膠質瘤病)、腦(星細胞瘤、髓母細胞瘤、神經膠質瘤、室管膜瘤、生殖細胞瘤(松果體瘤)、多形性神經膠母細胞瘤、寡樹突神經膠細胞瘤、神經鞘瘤、視網膜母細胞瘤、先天腫瘤)、脊髓神經纖維瘤、1型神經纖維瘤病、腦脊髓膜瘤、神經膠質瘤、肉瘤)； 婦科癌，例如：子宮(子宮內膜癌、子宮癌、子宮體子宮內膜癌)、子宮頸(子宮頸癌、腫瘤前子宮頸發育不良)、卵巢(卵巢癌(漿液性囊腺癌、黏液性囊腺癌、未分類之癌瘤)、顆粒-泡膜細胞瘤、塞萊二氏細胞瘤(Sertoli-Leydig cell tumor)、無性細胞瘤、惡性畸胎瘤)、陰門(鱗狀細胞癌、上皮內瘤、腺癌、纖維肉瘤、黑色素瘤)、陰道(透明細胞癌、鱗狀細胞癌、葡萄狀肉瘤(胚胎型橫紋肌肉瘤)、輸卵管(癌)； 血液癌，例如：血液(骨髓性白血病(急性及慢性)、急性淋巴母細胞性白血病、慢性淋巴球性白血病、骨髓增殖性疾病、多發性骨髓瘤、骨髓化生不良症候群)、霍奇金氏病(Hodgkin's disease)、非霍奇金氏淋巴瘤(惡性淋巴瘤)； 皮膚癌，例如：惡性黑色素瘤、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、卡波西氏肉瘤、發育不良性痣、脂肪瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤、瘢瘤、牛皮癬；及 腎上腺癌，例如：神經胚細胞瘤。
亦提供抑制細胞中之Ras蛋白的方法，該方法包括使細胞與有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。亦提供抑制RAF-Ras結合之方法，該方法包括使細胞與有效量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。細胞可為癌細胞。癌細胞可為任何類型之本文所述癌症。組合療法
應瞭解，本發明化合物及醫藥組合物可調配且用於組合療法中，亦即，化合物及醫藥組合物可與一或多種其他期望治療劑或醫學程序一起調配，或與其同時、在其之前或之後投與。在組合方案中採用之療法(治療劑或程序)之特定組合將慮及期望治療劑及/或程序之相容性且欲達成之期望治療效應。亦應瞭解，所採用之療法對於相同病症可達成期望效應，或其可達成不同效應(例如，控制任何不良效應)。
在本文所述方法之一些實施例中，該等方法可進一步包括額外治療劑。舉例而言，本發明之方法可包括單獨使用或與一或多種額外療法(例如，非藥物治療或治療劑)組合使用之本發明化合物。在單獨投與時，額外療法(例如，非藥物治療或治療劑)中之一或多者之劑量可自標準劑量減少。舉例而言，劑量可自藥物組合及排列憑經驗確定，或可藉由等輻射分析推斷(例如，Black等人，Neurology 65:S3-S6 (2005))。
本發明化合物可在該等額外療法中之一或多者之前、之後或同時投與。在組合時，本發明化合物之劑量及一或多種額外療法(例如，非藥物治療或治療劑)之劑量提供治療效應(例如，協同或加性治療效應)。本發明化合物及額外療法(諸如抗癌劑)可諸如在單元醫藥組合物中一起投與，或分開投與，且在分開投與時，此可同時或依序發生。該依序投與之時間可接近或遠離。
在一些實施例中，額外療法係投與副作用限制劑(例如，意欲減輕治療副作用之出現或嚴重程度的劑)。舉例而言，在一些實施例中，本發明化合物可與治療噁心之治療劑組合使用。可用於治療噁心之劑之實例包括：四氫大麻酚(dronabinol)、格拉司瓊(granisetron)、甲氧氯普胺(metoclopramide)、昂丹司瓊(ondansetron)及丙氯拉嗪(prochlorperazine)或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，一或多種額外療法包括非藥物治療(例如，手術或放射療法)。在一些實施例中，一或多種額外療法包括治療劑(例如，為抗血管生成劑、信號轉導抑制劑、抗增殖劑、醣解抑制劑或自體吞噬抑制劑之化合物或生物劑)。在一些實施例中，一或多種額外療法包括非藥物治療(例如，手術或放射療法)及治療劑(例如，為抗血管生成劑、信號轉導抑制劑、抗增殖劑、醣解抑制劑或自體吞噬抑制劑之化合物或生物劑)。在其他實施例中，一或多種額外療法包括兩種治療劑。在其他實施例中，一或多種額外療法包括三種治療劑。在一些實施例中，一或多種額外療法包括四種或更多種治療劑。非藥物療法
非藥物治療之實例包括(但不限於)放射療法、冷凍療法、過熱、手術(例如，手術切除腫瘤組織)及T細胞過繼性轉移(ACT)療法。
在一些實施例中，本發明化合物可用作手術後之輔助療法。在一些實施例中，本發明化合物可用作手術之前之新輔助療法。
放射療法可在個體(例如，哺乳動物(例如，人類))中用於抑制異常細胞生長或治療過度增殖病症，諸如癌症。用於投與放射療法之技術為業內已知。放射療法可經由若干方法中之一者或方法之組合來投與，該方法包括但不限於外束療法、內放射療法、植入放射、立體定位放射手術、全身性放射療法、放射療法及永久或暫時間質短距離放射療法。如本文所用術語「短距離放射療法」係指由在腫瘤或其他增殖組織疾病部位處或附近插入體內之空間限制之放射性材料遞送的放射療法。該術語意欲包括但不限於暴露於放射性同位素(例如，At-211、I-131、I-125、Y-90、Re-186、Re-188、Sm-153、Bi-212、P-32及Lu之放射性同位素)。用作本發明之細胞調節劑之適宜放射源包括固體及液體二者。作為非限制性實例，輻射源可為放射性核種，諸如I-125、I-131、Yb-169、Ir-192作為固體源、I-125作為固體源，或發射光子、β粒子、γ輻射或其他治療性射線之其他放射性核種。放射性材料亦可為自放射性核種之任何溶液(例如，I-125或I-131之溶液)製得之流體，或放射性流體可使用含有固體放射性核種(諸如Au-198或Y-90)之小粒子之適宜流體之漿液來產生。此外，放射性核種可包括於凝膠或放射性微球體中。
在一些實施例中，本發明化合物可使得異常細胞對出於殺死該等細胞或抑制其生長目的之放射治療更敏感。因此，本發明進一步係關於敏化哺乳動物中之異常細胞以用放射治療的方法，該方法包括向哺乳動物投與一定量之本發明化合物，該量有效地敏化異常細胞以用放射治療。此方法中化合物之量可根據用於確定本文所述該等化合物之有效量的方式測定。在一些實施例中，本發明化合物可用作放射療法之輔助療法或用作放射療法之前之新輔助療法。
在一些實施例中，非藥物治療係T細胞過繼性轉移(ACT)療法。在一些實施例中，T細胞係活化T細胞。T細胞可經修飾以表現嵌合抗原受體(CAR)。CAR修飾之T (CAR-T)細胞可藉由業內已知之任何方法產生。舉例而言，CAR-T細胞可藉由將編碼CAR之適宜表現載體引入T細胞來產生。在T細胞擴增及遺傳修飾之前，自個體獲得T細胞來源。T細胞可自多種來源獲得，該等來源包括外周血單核細胞、骨髓、淋巴結組織、臍帶血、胸腺組織、來自感染部位之組織、腹水、胸膜滲出液、脾組織及腫瘤。在本發明之某些實施例中，可使用可在業內獲得之任何數目之T細胞株。在一些實施例中，T細胞係自體T細胞。不管在T細胞遺傳修飾之前或之後以表現合意蛋白質(例如，CAR)，通常可使用如下中所述之方法使T細胞活化及擴增：例如，美國專利6,352,694；6,534,055；6,905,680；6,692,964；5,858,358；6,887,466；6,905,681；7,144,575；7,067,318；7,172,869；7,232,566；7,175,843；7,572,631；5,883,223；6,905,874；6,797,514；及6,867,041。治療劑
治療劑可為用於治療癌症或與其相關之症狀的化合物。
舉例而言，治療劑可為類固醇。因此，在一些實施例中，一或多種額外療法包括類固醇。適宜類固醇可包括(但不限於) 21-乙醯氧基孕烯醇酮、阿氯米松(alclometasone)、阿爾孕酮(algestone)、安西奈德(amcinonide)、倍氯米松(beclomethasone)、倍他米松(betamethasone)、布地奈德(budesonide)、氯普賴松(chloroprednisone)、氯倍他索(clobetasol)、氯可托龍(clocortolone)、氯潑尼醇(cloprednol)、皮質酮、可體松(cortisone)、可的伐唑(cortivazol)、地夫可特(deflazacort)、地奈德(desonide)、去羥米松(desoximetasone)、地塞米松(dexamethasone)、二氟拉松(diflorasone)、二氟可龍(diflucortolone)、二氟孕甾丁酯(difuprednate)、甘草次酸(enoxolone)、氟紮可特(fluazacort)、氟氯奈德(fiucloronide)、氟米松(flumethasone)、氟尼縮松(flunisolide)、膚輕鬆丙酮化合物(fluocinolone acetonide)、氟欣諾能(fluocinonide)、氟可丁丁酯(fluocortin butyl)、氟可龍(fluocortolone)、氟米龍(fluorometholone)、乙酸氟培龍(fluperolone acetate)、乙酸氟潑尼定(fluprednidene acetate)、氟普賴蘇濃(fluprednisolone)、氟氫縮松(flurandrenolide)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、福莫可他(formocortal)、哈西奈德(halcinonide)、丙酸鹵貝他索(halobetasol propionate)、鹵米松(halometasone)、氫化可體松(hydrocortisone)、依碳氯替潑諾(loteprednol etabonate)、馬潑尼酮(mazipredone)、甲羥松(medrysone)、甲潑尼松(meprednisone)、甲基普賴蘇濃、糠酸莫米松(mometasone furoate)、帕拉米松(paramethasone)、潑尼卡酯(prednicarbate)、普賴蘇濃(prednisolone)、普賴蘇濃25-二乙胺基乙酸酯、普賴蘇濃磷酸鈉、普賴松(prednisone)、潑尼松龍戊酸酯(prednival)、潑尼立定(prednylidene)、利美索龍(rimexolone)、替可的松(tixocortol)、去炎松(triamcinolone)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、苯曲安奈德(triamcinolone benetonide)、己曲安奈德(triamcinolone hexacetonide)及其鹽及/或衍生物。
可與本發明化合物用於組合療法中之治療劑的其他實例包括以下專利中所述之化合物：美國專利號6,258,812、6,630,500、6,515,004、6,713,485、5,521,184、5,770,599、5,747,498、5,990,141、6,235,764及8,623,885，及國際專利申請案WO01/37820、WO01/32651、WO02/68406、WO02/66470、WO02/55501、WO04/05279、WO04/07481、WO04/07458、WO04/09784、WO02/59110、WO99/45009、WO00/59509、WO99/61422、WO00/12089及WO00/02871。
治療劑可為用於治療癌症或與其相關之症狀的生物劑(例如，細胞介素(例如，干擾素或介白素，諸如IL-2))。在一些實施例中，生物劑係基於免疫球蛋白之生物劑，例如，單株抗體(例如，人類化抗體、完全人類抗體、Fc融合蛋白或其功能片段)，其激動靶標以刺激抗癌反應或拮抗對於癌症重要之抗原。亦包括抗體-藥物結合物。
治療劑可為T細胞檢查點抑制劑。在一個實施例中，檢查點抑制劑係抑制性抗體(例如，單特異性抗體，諸如單株抗體)。抗體可為(例如)人類化或完全人類。在一些實施例中，檢查點抑制劑係融合蛋白，例如，Fc-受體融合蛋白。在一些實施例中，檢查點抑制劑係與檢查點蛋白相互作用之劑，諸如抗體。在一些實施例中，檢查點抑制劑係與檢查點蛋白之配位體相互作用之劑，諸如抗體。在一些實施例中，檢查點抑制劑係CTLA-4之抑制劑(例如，抑制性抗體或小分子抑制劑) (例如，抗CTLA-4抗體或融合蛋白)。在一些實施例中，檢查點抑制劑係PD-1之抑制劑或拮抗劑(例如，抑制性抗體或小分子抑制劑)。在一些實施例中，檢查點抑制劑係PDL-1之抑制劑或拮抗劑(例如，抑制性抗體或小分子抑制劑)。在一些實施例中，檢查點抑制劑係PDL-2之抑制劑或拮抗劑(例如，抑制性抗體或Fc融合或小分子抑制劑) (例如，PDL-2/Ig融合蛋白)。在一些實施例中，檢查點抑制劑係B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD160、CGEN-15049、CHK 1、CHK2、A2aR、B-7家族配位體或其組合之抑制劑或拮抗劑(例如，抑制性抗體或小分子抑制劑)。在一些實施例中，檢查點抑制劑係派姆單抗(pembrolizumab)、尼沃魯單抗(nivolumab)、PDR001 (NVS)、REGN2810 (Sanofi/Regeneron)、PD-L1抗體，諸如阿維魯單抗(avelumab)、德瓦魯單抗(durvalumab)、阿替珠單抗(atezolizumab)、匹利珠單抗(pidilizumab)、JNJ-63723283 (JNJ)、BGB-A317 (BeiGene & Celgene)，或以下中所揭示之檢查點抑制劑：Preusser, M.等人 (2015) Nat. Rev. Neurol.，包括但不限於伊匹單抗(ipilimumab)、曲美目單抗(tremelimumab)、尼沃魯單抗、派姆單抗、AMP224、AMP514/ MEDI0680、BMS936559、MEDl4736、MPDL3280A、MSB0010718C、BMS986016、IMP321、利瑞魯單抗(lirilumab)、IPH2101、1-7F9及KW-6002。
治療劑可為抗TIGIT抗體，諸如MBSA43、BMS-986207、MK-7684、COM902、AB154、MTIG7192A或OMP-313M32 (伊替吉單抗(etigilimab))。
治療劑可為治療癌症或與其相關之症狀的劑(例如，細胞毒性劑、非肽小分子或可用於治療癌症或與其相關之症狀的其他化合物，統稱為「抗癌劑」)。抗癌劑可為(例如)化學治療劑或靶向療法劑。
抗癌劑包括有絲分裂抑制劑、插入抗生素、生長因子抑制劑、細胞週期抑制劑、酶、拓撲異構酶抑制劑、生物反應調節劑、烷基化劑、抗代謝物、葉酸類似物、嘧啶類似物、嘌呤類似物及有關抑制劑、長春花生物鹼、表鬼臼毒素、抗生素、L-天冬醯胺酶、拓撲異構酶抑制劑、干擾素、鉑配位複合物、蒽二酮取代之脲、甲基肼衍生物、腎上腺皮質抑制劑、腎上腺皮質類固醇、助孕素、雌激素、抗雌激素、雄激素、抗雄激素及促性腺激素釋放激素類似物。其他抗癌劑包括甲醯四氫葉酸(leucovorin，LV)、伊立替康(irenotecan)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、卡培他濱(capecitabine)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)及多西他賽(doxetaxel)。在一些實施例中，一或多種額外療法包括兩種或更多種抗癌劑。兩種或更多種抗癌劑可用於欲組合投與或單獨投與之混合劑中。組合抗癌劑之適宜投藥方案為業內已知且闡述於以下中：例如，Saltz等人，Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 18:233a (1999)，及Douillard等人，Lancet 355(9209):1041-1047 (2000)。
抗癌劑之其他非限制性實例包括Gleevec® (甲磺酸伊馬替尼(Imatinib Mesylate))；Kyprolis® (卡非佐米(carfilzomib))；Velcade® (硼替佐米(bortezomib))；可蘇多(Casodex) (比卡魯胺(bicalutamide))；Iressa® (吉非替尼(gefitinib))；烷基化劑，諸如噻替派(thiotepa)及環磷醯胺(cyclosphosphamide)；磺酸烷基酯，諸如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)及哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶，諸如苯并多巴(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、美妥替派(meturedepa)及烏瑞替派(uredepa)；次乙亞胺及甲基蜜胺，包括六甲蜜胺(alfretamine)、三乙烯三聚氰胺、三伸乙基磷醯胺、三伸乙基硫代磷醯胺及三羥甲基蜜胺；番荔枝內酯(尤其是布拉他辛(bullatacin)及布拉他辛酮(bullatacinone))；喜樹鹼(包括合成類似物托泊替康(topotecan))；苔蘚蟲素；卡利斯他汀(callystatin)；CC-1065 (包括其阿多來新(adozelesin)、卡折來新(carzelesin)及比折來新(bizelesin)合成類似物)；念珠藻素(cryptophycin) (特別是念珠藻素1及念珠藻素8)；多拉斯他汀(dolastatin)；多卡米星(duocarmycin) (包括合成類似物、KW-2189及CB1-TM1)；艾榴塞洛素(eleutherobin)；水鬼蕉鹼(pancratistatin)；匍枝珊瑚醇A (sarcodictyin A)；海綿抑制素(spongistatin)；氮芥，諸如氮芥苯丁酸(chlorambucil)、萘氮芥(chlornaphazine)、氯磷醯胺、雌氮芥(estramustine)、異環磷醯胺(ifosfamide)、甲基二氯乙基胺、甲基二氯乙基胺氧化鹽酸鹽、美法侖(melphalan)、新氮芥(novembichin)、膽甾醇對苯乙酸氮芥(phenesterine)、潑尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥；硝基脲，諸如卡莫司汀(carmustine)、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)及雷莫司汀(ranimustine)；抗生素，諸如烯二炔抗生素(例如，卡奇黴素(calicheamicin)，諸如卡奇黴素γll及卡奇黴素ωll (例如，參見Agnew 、 Chem. Intl. Ed Engl. 33:183-186 (1994))；達內黴素(dynemicin)，諸如達內黴素A；雙膦酸鹽，例如氯屈膦酸鹽(clodronate)；埃斯培拉黴素(esperamicin)；以及新制癌菌素發色團(neocarzinostatin chromophore)及相關色蛋白烯二炔抗生素發色團、阿克拉黴素(aclacinomysin)、放線菌素(actinomycin)、安麯黴素(authramycin)、偶氮絲胺酸、博來黴素(bleomycin)、放線菌素c (cactinomycin)、卡奇黴素、卡拉黴素(carabicin)、卡米諾黴素(caminomycin)、洋紅黴素(carminomycin)、嗜癌黴素(carzinophilin)、色黴素(chromomycin)、放線菌素D (dactinomycin)、道諾黴素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-二偶氮-5-側氧基-L-正白胺酸、阿德力黴素(adriamycin) (多柔比星(doxorubicin))、嗎啉基-多柔比星、氰基嗎啉基-多柔比星、2-吡咯啉基-多柔比星、去氧多柔比星(deoxydoxorubicin)、泛艾黴素(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、伊達比星(idarubicin)、麻西羅黴素(marcellomycin)、絲裂黴素(mitomycin) (諸如絲裂黴素C)、黴酚酸(mycophenolic acid)、諾拉黴素(nogalamycin)、橄欖黴素(olivomycin)、培洛黴素(peplomycin)、泊非黴素(potfiromycin)、嘌呤黴素(puromycin)、三鐵阿黴素(quelamycin)、羅多比星(rodorubicin)、鏈黑黴素(streptonigrin)、鏈脲黴素(streptozocin)、殺結核菌素(tubercidin)、烏苯美司(ubenimex)、淨司他汀(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)；抗代謝物，諸如胺甲喋呤(methotrexate)及5-氟尿嘧啶(5-FU)；葉酸類似物，諸如二甲葉酸(denopterin)、蝶羅呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate)；嘌呤類似物，諸如氟達拉濱(fludarabine)、6-巰嘌呤、硫咪嘌呤、硫鳥嘌呤；嘧啶類似物，諸如安西他濱(ancitabine)、阿紮胞苷(azacitidine)、6-氮雜尿苷、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、二去氧尿苷(dideoxyuridine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依諾他濱(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)；雄激素，諸如卡普睪酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、環硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睪內酯(testolactone)；抗腎上腺素，諸如胺魯米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；葉酸補充劑，諸如亞葉酸(frolinic acid)；醋葡醛內酯(aceglatone)；醛磷醯胺醣苷(aldophosphamide glycoside)；胺基乙醯丙酸(aminolevulinic acid)；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；比斯特氮芥(bestrabucil)；比生群(bisantrene)；依達曲沙(edatraxate)；地磷醯胺(defofamine)；秋水仙胺(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；依氟鳥胺酸(elfomithine)；依利醋銨(elliptinium acetate)；埃博黴素(epothilone)，諸如埃博黴素B；依託格魯(etoglucid)；硝酸鎵；羥基脲；香菇多醣(lentinan)；甲醯四氫葉酸(lonidamine)；類美登素(maytansinoid)，諸如美登素(maytansine)及安絲菌素(ansamitocin)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫哌達醇(mopidamol)；硝胺丙吖啶(nitracrine)；噴司他汀(pentostatin)；蛋胺氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；鬼臼酸；2-乙基醯肼；丙卡巴肼(procarbazine)；PSK®多醣複合物(JHS Natural Products，Eugene，OR)；雷佐生(razoxane)；利索新(rhizoxin)；西左非蘭(sizofiran)；鍺螺胺(spirogermanium)；替奴佐酸(tenuazonic acid)；三亞胺醌(triaziquone)；2,2',2''-三氯三乙胺；單端孢黴烯(trichothecene)，諸如T- 2毒素、疣皰菌素A (verracurin A)、桿孢菌素A (roridin A)及蛇形菌素(anguidine)；胺基甲酸酯；長春地辛(vindesine)；達卡巴嗪(dacarbazine)；甘露莫司汀(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴衛矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；加賽特辛(gacytosine)；阿糖胞苷(「Ara-C」)；環磷醯胺；噻替派；類紫杉醇(taxoid)，例如，Taxol® (太平洋紫杉醇)、Abraxane® (無克列莫佛(cremophor)、白蛋白改造之太平洋紫杉醇奈米粒子調配物)及Taxotere® (多西他賽)；苯丁酸氮芥；他莫昔芬(tamoxifen) (Nolvadex™)；雷洛昔芬(raloxifene)；芳香酶抑制4(5)-咪唑；4-羥基他莫昔芬；曲沃昔芬(trioxifene)；可莫昔芬(keoxifene)；LY 117018；奧那司酮(onapristone)；托瑞米芬(toremifene) (Fareston®)；氟他胺(flutamide)、尼魯米特(nilutamide)、比卡魯胺(bicalutamide)、柳培林(leuprolide)、戈舍瑞林(goserelin)；氮芥苯丁酸；Gemzar®吉西他濱(gemcitabine)；6-硫鳥嘌呤；巰嘌呤；鉑配位複合物，諸如順鉑(cisplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)及卡鉑(carboplatin)；長春鹼(vinblastine)；鉑；依託泊苷(etoposide) (VP-16)；異環磷醯胺；米托蒽醌；長春新鹼(vincristine)；Navelbine® (長春瑞濱(vinorelbine))；能滅瘤(novantrone)；替尼泊苷(teniposide)；依達曲沙；道諾黴素；胺喋呤；伊班膦酸鹽(ibandronate)；伊立替康(例如，CPT-11)；拓撲異構酶抑制劑RFS 2000；二氟甲基鳥胺酸(DMFO)；類視色素，諸如視黃酸；埃斯培拉黴素(esperamicin)；卡培他濱(例如，Xeloda®)；及上述中之任一者之醫藥學上可接受之鹽。
抗癌劑之額外非限制性實例包括曲妥珠單抗(trastuzumab) (Herceptin®)、貝伐珠單抗(bevacizumab) (Avastin®)、西妥昔單抗(cetuximab) (Erbitux®)、利妥昔單抗(rituximab) (Rituxan®)、Taxol®、Arimidex®、ABVD、阿維辛(avicine)、阿巴伏單抗(abagovomab)、吖啶甲醯胺、阿德木單抗(adecatumumab)、17-N-丙烯胺基-17-去甲氧基格爾德黴素(geldanamycin)、阿爾法雷丁(alpharadin)、阿伏昔地(alvocidib)、3-胺基吡啶-2-甲醛縮胺基硫脲、胺萘非特(amonafide)、蒽二酮、抗CD22免疫毒素、抗瘤劑(例如，細胞週期非特異性抗瘤劑，及本文所述之其他抗瘤劑)、抗致瘤草藥、阿帕茲醌(apaziquone)、阿替莫德(atiprimod)、硫唑嘌呤、貝洛替康(belotecan)、苯達莫司汀(bendamustine)、BIBW 2992、比利可達(biricodar)、伯斯坦尼辛(brostallicin)、苔蘚蟲素、丁胱亞磺醯亞胺(buthionine sulfoximine)、CBV (化學療法)、花萼海綿誘癌素(calyculin)、二氯乙酸、盤皮海綿內酯(discodermolide)、依沙蘆星(elsamitrucin)、依諾他濱(enocitabine)、埃雷布林(eribulin)、依沙替康(exatecan)、依昔舒林(exisulind)、彌羅松酚(ferruginol)、呋咯地辛(forodesine)、磷雌酚(fosfestrol)、ICE化學療法方案、IT-101、伊美克(imexon)、咪喹莫特(imiquimod)、吲哚并咔唑、伊羅夫文(irofulven)、蘭尼喹達(laniquidar)、拉洛他賽(larotaxel)、雷利竇邁(lenalidomide)、硫恩酮(lucanthone)、勒托替康(lurtotecan)、馬磷醯胺(mafosfamide)、米托唑胺(mitozolomide)、萘福昔定(nafoxidine)、奈達鉑(nedaplatin)、奧拉帕尼(olaparib)、奧他他賽(ortataxel)、PAC-1、番木瓜(pawpaw)、匹杉瓊(pixantrone)、蛋白酶體抑制劑、蝴蝶黴素(rebeccamycin)、雷西莫特(resiquimod)、盧比替康(rubitecan)、SN-38、鹽孢菌醯胺A (salinosporamide A)、沙帕他濱(sapacitabine)、斯坦福V (Stanford V)、苦馬豆素(swainsonine)、他拉泊芬(talaporfin)、他利喹達(tariquidar)、替加氟-尿嘧啶(tegafur-uracil)、特莫多(temodar)、特塞他賽(tesetaxel)、四硝酸三鉑、參(2-氯乙基)胺、曲沙他濱(troxacitabine)、烏拉莫司汀(uramustine)、瓦地米贊(vadimezan)、長春氟寧(vinflunine)、ZD6126及左蘇喹達(zosuquidar)。
抗癌劑之其他非限制性實例包括天然產物，諸如長春花生物鹼(例如，長春鹼、長春新鹼及長春瑞濱)、表鬼臼毒素(例如，依託泊苷及替尼泊苷)、抗生素(例如，放線菌素D (dactinomycin，actinomycin D)、道諾黴素及伊達比星)、蒽環、米托蒽醌、博來黴素、普卡黴素(plicamycin) (光輝黴素(mithramycin))、絲裂黴素、酶(例如，系統性代謝L-天冬醯胺且剝奪不能自身合成天冬醯胺之細胞的L-天冬醯胺酶)；抗血小板劑、抗增殖/抗有絲分裂烷基化劑，諸如氮芥(例如，甲基二氯乙基胺、環磷醯胺及類似物、美法侖及氮芥苯丁酸)、次乙亞胺及甲基三聚氰胺(例如，六甲基蜜胺及噻替派)；CDK抑制劑(例如，CDK 4/6抑制劑，諸如帕博西尼(palbociclib)；塞來昔布(seliciclib)、UCN-01、P1446A-05、PD-0332991、地那昔利(dinaciclib)、P27-00、AT-7519、RGB286638及SCH727965)；磺酸烷基酯(例如，白消安)、亞硝基脲(例如，卡莫司汀(BCNU)及類似物及鏈脲黴素)、三氮烯-達卡巴嗪(DTIC)；抗增殖/抗有絲分裂抗代謝物，例如葉酸類似物嘧啶類似物(例如，氟尿嘧啶、氟尿苷及阿糖胞苷)、嘌呤類似物及相關抑制劑(例如，巰嘌呤、硫鳥嘌呤、噴司他汀及2-氯去氧腺苷)、芳香酶抑制劑(例如，阿那曲唑(anastrozole)、依西美坦(exemestane)及來曲唑(letrozole))及鉑配位複合物(例如，順鉑及卡鉑)；丙卡巴肼、羥基脲、米托坦、胺魯米特、組織蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑(例如，曲古抑菌素(trichostatin)、丁酸鈉、阿匹西丁(apicidan)、辛二醯苯胺異羥肟酸(suberoyl anilide hydroamic acid)、伏立諾他(vorinostat)、LBH 589、羅米地辛(romidepsin)、ACY-1215及帕比司他(panobinostat))、mTOR抑制劑(例如，韋土色替(vistusertib)、替西羅莫司、依維莫司、地磷莫司(ridaforolimus)及西羅莫司(sirolimus))、KSP(Eg5)抑制劑(例如，Array 520)、DNA結合劑(例如，Zalypsis®)、PI3K抑制劑，諸如PI3K δ抑制劑(例如，GS-1101及TGR-1202)、PI3K δ及γ抑制劑(例如，CAL-130)、克帕里斯(copanlisib)、艾派里斯(alpelisib)及艾代拉里斯(idelalisib)；多激酶抑制劑(例如，TG02及索拉菲尼(sorafenib))；激素(例如，雌激素)及激素促效劑，諸如黃體化激素釋放激素(LHRH)促效劑(例如，戈舍瑞林(goserelin)、柳培林(leuprolide)及曲普瑞林(triptorelin))；BAFF中和抗體(例如，LY2127399)、IKK抑制劑、p38MAPK抑制劑、抗IL-6 (例如，CNT0328)、端粒酶抑制劑(例如，GRN 163L)、aurora激酶抑制劑(例如，MLN8237)、細胞表面單株抗體(例如，抗CD38 (HUMAX-CD38)、抗CSl (例如，埃羅妥珠單抗(elotuzumab))、HSP90抑制劑(例如，17 AAG及KOS 953)、P13K / Akt抑制劑(例如，哌立福辛(perifosine))、Akt抑制劑(例如，GSK-2141795)、PKC抑制劑(例如，恩紮妥林(enzastaurin))、FTI (例如，Zarnestra™)、抗CD138 (例如，BT062)、Torcl/2特異性激酶抑制劑(例如，INK128)、ER/UPR靶向劑(例如，MKC-3946)、cFMS抑制劑(例如，ARRY-382)、JAK1/2抑制劑(例如，CYT387)、PARP抑制劑(例如，奧拉帕尼(olaparib)及維利帕尼(veliparib) (ABT-888))及BCL-2拮抗劑。
在一些實施例中，抗癌劑係選自甲基二氯乙基胺、喜樹鹼、異環磷醯胺、他莫昔芬、雷洛昔芬、吉西他濱、Navelbine®、索拉菲尼或上述之任何類似物或衍生物變異體。
在一些實施例中，抗癌劑係HER2抑制劑。HER2抑制劑之非限制性實例包括單株抗體，諸如曲妥珠單抗(Herceptin®)及帕妥珠單抗(pertuzumab) (Perjeta®)；小分子酪胺酸激酶抑制劑，諸如阿法替尼(afatinib)、吉非替尼(Iressa®)、厄洛替尼(erlotinib) (Tarceva®)、匹利替尼(pilitinib)、CP-654577、CP-724714、卡奈替尼(canertinib) (CI 1033)、HKI-272、拉帕替尼(lapatinib) (GW-572016；Tykerb®)、PKI-166、AEE788、BMS-599626、HKI-357、BIBW 2992、ARRY-334543、JNJ-26483327及JNJ-26483327。
在一些實施例中，抗癌劑係ALK抑制劑。ALK抑制劑之非限制性實例包括色瑞替尼(ceritinib)、TAE-684 (NVP-TAE694)、PF02341066 (克唑替尼(crizotinib)或1066)、艾樂替尼(alectinib)；布加替尼(brigatinib)；恩曲替尼(entrectinib)；恩沙替尼(ensartinib) (X-396)；勞拉替尼(lorlatinib)；ASP3026；CEP-37440；4SC-203；TL-398；PLB1003；TSR-011；CT-707；TPX-0005及AP26113。ALK激酶抑制劑之額外實例闡述於WO05016894之實例3-39中。
在一些實施例中，抗癌劑係受體酪胺酸激酶(RTK)/生長因子受體下游之成員之抑制劑(例如，SHP2抑制劑(例如，SHP099、TNO155、RMC-4550、RMC-4630、JAB-3068)、SOS1抑制劑(例如，BI-1701963、BI-3406)、Raf抑制劑、MEK抑制劑、ERK抑制劑、PI3K抑制劑、PTEN抑制劑、AKT抑制劑或mTOR抑制劑(例如，mTORC1抑制劑或mTORC2抑制劑)。在一些實施例中，抗癌劑係JAB-3312。在一些實施例中，抗癌劑係額外Ras抑制劑(例如，AMG 510、MRTX1257、MRTX849、ARS-3248或ARS-1620)或Ras疫苗或經設計以直接或間接降低Ras之致癌活性的另一治療模式。
在一些實施例中，可與本發明化合物組合之治療劑係MAP激酶(MAPK)路徑之抑制劑(或「MAPK抑制劑」)。MAPK抑制劑包括(但不限於)以下中所述之一或多種MAPK抑制劑：Cancers (Basel) 2015年9月；7(3): 1758-1784。舉例而言，MAPK抑制劑可選自以下中之一或多者：曲美替尼(trametinib)、貝美替尼(binimetinib)、司美替尼(selumetinib)、可美替尼(cobimetinib)、LErafAON (NeoPharm)、ISIS 5132；威羅菲尼(vemurafenib)、匹馬色替(pimasertib)、TAK733、RO4987655 (CH4987655)；CI-1040；PD-0325901；CH5126766；MAP855；AZD6244；瑞法替尼(refametinib) (RDEA 119/BAY 86-9766)；GDC-0973/XL581；AZD8330 (ARRY-424704/ARRY-704)；RO5126766 (Roche，闡述於PLoS One. 2014年11月25日；9(11)中)；及GSK1120212 (或JTP-74057，闡述於Clin Cancer Res. 2011年3月1日；17(5):989-1000中)。MAPK抑制劑可為PLX8394、LXH254、GDC-5573或LY3009120。
在一些實施例中，抗癌劑係RAS-RAF-ERK或PI3K-AKT-TOR或PI3K-AKT信號傳導路徑之破壞劑或抑制劑。PI3K/AKT抑制劑可包括(但不限於) Cancers (Basel) 2015年9月；7(3): 1758-1784中所述之一或多種PI3K/AKT抑制劑。舉例而言，PI3K/AKT抑制劑可選自以下中之一或多者：NVP-BEZ235；BGT226；XL765/SAR245409；SF1126；GDC-0980；PI-103；PF-04691502；PKI-587；GSK2126458。
在一些實施例中，抗癌劑係PD-1或PD-L1拮抗劑。
在一些實施例中，額外治療劑包括ALK抑制劑、HER家族抑制劑、EGFR抑制劑、IGF-1R抑制劑、MEK抑制劑、PI3K抑制劑、AKT抑制劑、TOR抑制劑、MCL-1抑制劑、BCL-2抑制劑、SHP2抑制劑、蛋白酶體抑制劑及免疫療法。在一些實施例中，治療劑可為泛-RTK抑制劑，諸如阿法替尼。
IGF-1R抑制劑包括林西替尼(linsitinib)或其醫藥學上可接受之鹽。
EGFR抑制劑包括(但不限於)小分子拮抗劑、抗體抑制劑或特異性反義核苷酸或siRNA。EGFR之有用的抗體抑制劑包括西妥昔單抗(Erbitux®)、帕尼單抗(panitumumab) (Vectibix®)、紮魯木單抗(zalutumumab)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)及馬妥珠單抗(matuzumab)。其他基於抗體之EGFR抑制劑包括可由其天然配位體部分或完全阻斷EGFR活性之任何抗EGFR抗體或抗體片段。基於抗體之EGFR抑制劑的非限制性實例包括以下中所述彼等抑制劑：Modjtahedi等人，Br. J. Cancer 1993, 67:247-253；Teramoto等人，Cancer 1996, 77:639-645；Goldstein等人，Clin. Cancer Res. 1995, 1:1311-1318；Huang等人，1999, Cancer Res. 15:59(8):1935-40；及Yang等人，Cancer Res.1999, 59:1236-1243。EGFR抑制劑可為單株抗體Mab E7.6.3 (Yang, 1999，上文文獻)或Mab C225 (ATCC登錄號HB-8508)或具有其結合特異性之抗體或抗體片段。
EGFR之小分子拮抗劑包括吉非替尼(Iressa®)、厄洛替尼(Tarceva®)及拉帕替尼(TykerB®)。參見(例如) Pharmacogenetics and Pharmacogenomics In Oncology Therapeutic Antibody Development, BioTechniques 2005, 39(4):565-8；及Paez等人，EGFR Mutations In Lung Cancer Correlation With Clinical Response To Gefitinib Therapy, Science 2004, 304(5676):1497-500。小分子EGFR抑制劑之其他非限制性實例包括以下專利公開案中所述之EGFR抑制劑中之任一者及該等EGFR抑制劑之所有醫藥學上可接受之鹽：EP 0520722；EP 0566226；WO96/33980；美國專利號5,747,498；WO96/30347；EP 0787772；WO97/30034；WO97/30044；WO97/38994；WO97/49688；EP 837063；WO98/02434；WO97/38983；WO95/19774；WO95/19970；WO97/13771；WO98/02437；WO98/02438；WO97/32881；DE 19629652；WO98/33798；WO97/32880；WO97/32880；EP 682027；WO97/02266；WO97/27199；WO98/07726；WO97/34895；WO96/31510；WO98/14449；WO98/14450；WO98/14451；WO95/09847；WO97/19065；WO98/17662；美國專利號5,789,427；美國專利號5,650,415；美國專利號5,656,643；WO99/35146；WO99/35132；WO99/07701；及WO92/20642。小分子EGFR抑制劑之額外非限制性實例包括Traxler等人，Exp. Opin. Ther. Patents 1998, 8(12):1599-1625中所述之EGFR抑制劑中之任一者。在一些實施例中，治療劑係拉帕替尼、來那替尼(neratinib)或阿法替尼。
MEK抑制劑包括(但不限於)匹馬色替、司美替尼、可美替尼(Cotellic®)、曲美替尼(Mekinist®)及貝美替尼(Mektovi®)。在一些實施例中，MEK抑制劑靶向MEK突變，該MEK突變係選自D67N、P124L、P124S及L177V之I類MEK1突變。在一些實施例中，MEK突變係選自ΔE51-Q58、ΔF53-Q58、E203K、L177M、C121S、F53L、K57E、Q56P及K57N之II類MEK1突變。
PI3K抑制劑包括(但不限於)渥曼青黴素(wortmannin)；WO06/044453中所述之17-羥基渥曼青黴素類似物；4-[2-(1H-吲唑-4-基)-6-[[4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基]甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]嗎啉(亦稱為匹替里斯(pictilisib)或GDC-0941且闡述於WO09/036082及WO09/055730中)；2-甲基-2-[4-[3-甲基-2-側氧基-8-(喹啉-3-基)-2,3-二氫咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]苯基]丙腈(亦稱為BEZ 235或NVP-BEZ 235，且闡述於WO06/122806中)；(S)-l-(4-((2-(2-胺基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-嗎啉基噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羥基丙-1-酮(闡述於WO08/070740中)；LY294002 (2-(4-嗎啉基)-8-苯基-4H-l-苯并哌喃-4-酮(可自Axon Medchem獲得)；PI 103鹽酸鹽(3-[4-(4-嗎啉基吡啶并-[3',2':4,5]呋喃并[3,2-d]嘧啶-2-基]苯酚鹽酸鹽(可自Axon Medchem獲得)；PIK 75 (2-甲基-5-硝基-2-[(6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)亞甲基]-1-甲基醯肼-苯磺酸，單鹽酸鹽) (可自Axon Medchem獲得)；PIK 90 (N-(7,8-二甲氧基-2,3-二氫-咪唑并[l,2-c]喹唑啉-5-基)-菸鹼醯胺(可自Axon Medchem獲得)；AS-252424 (5-[l-[5-(4-氟-2-羥基-苯基)-呋喃-2-基]-甲-(Z)-亞基]-噻唑啶-2,4-二酮(可自Axon Medchem獲得)；TGX-221 (7-甲基-2-(4-嗎啉基)-9-[1-(苯基胺基)乙基]-4H-吡啶并-[1,2-a]吡啶-4-酮(可自Axon Medchem獲得)；XL-765；及XL-147。其他PI3K抑制劑包括去甲氧基綠毛菌素、哌立福辛(perifosine)、CAL101、PX-866、BEZ235、SF1126、INK1117、IPI-145、BKM120、XL147、XL765、Palomid 529、GSK1059615、ZSTK474、PWT33597、IC87114、TGI 00-115、CAL263、PI-103、GNE-477、CUDC-907及AEZS-136。
AKT抑制劑包括(但不限於) Akt-1-1 (抑制Aktl) (Barnett等人，Biochem. J. 2005, 385(Pt. 2): 399-408)；Akt-1-1,2 (抑制Ak1及2) (Barnett等人，Biochem. J. 2005, 385(Pt. 2): 399-408)；API-59CJ-Ome (例如，Jin等人，Br. J. Cancer 2004, 91:1808-12)；1-H-咪唑并[4,5-c]吡啶基化合物(例如，WO 05/011700)；吲哚-3-甲醇及其衍生物(例如，美國專利號6,656,963；Sarkar及Li J Nutr. 2004, 134(12 Suppl):3493S-3498S)；哌立福辛(例如，干擾Akt膜定位；Dasmahapatra等人 Clin. Cancer Res. 2004, 10(15):5242-52)；磷脂醯肌醇醚脂質類似物(例如，Gills and Dennis Expert. Opin. Investig. Drugs 2004, 13:787-97)；及曲西立濱(triciribine) (TCN或API-2或NCI標識符：NSC 154020；Yang等人，Cancer Res. 2004, 64:4394-9)。
mTOR抑制劑包括(但不限於)ATP-競爭性mTORC1/mTORC2抑制劑，例如，PI-103, PP242, PP30；Torin 1；FKBP12增強子；4H-1-苯并哌喃-4-酮衍生物；及雷帕黴素(rapamycin) (亦稱為西羅莫司)及其衍生物，包括：替西羅莫司(Torisel®)；依維莫司(Afinitor®；WO94/09010)；地磷莫司(亦稱為地伏莫司或AP23573)；雷帕黴素類似物，例如，如WO98/02441及WO01/14387中所揭示，例如AP23464及AP23841；40-(2-羥基乙基)雷帕黴素；40-[3-羥基(羥基甲基)甲基丙酸酯]-雷帕黴素(亦稱為CC1779)；40-表-(四唑基)-雷帕黴素(亦稱為ABT578)；32-去側氧基雷帕黴素；16-戊炔基氧基-32(S)-二氫雷帕黴素；WO05/005434中揭示之衍生物；以下中揭示之衍生物：美國專利號 5,258,389、5,118,677、5,118,678、5,100,883、5,151,413、5,120,842及5,256,790，及WO94/090101、WO92/05179、WO93/111130、WO94/02136、WO94/02485、WO95/14023、WO94/02136、WO95/16691、WO96/41807、WO96/41807及WO2018204416；及含磷雷帕黴素衍生物(例如，WO05/016252)。在一些實施例中，mTOR抑制劑係雙甾體抑制劑，諸如RMC-5552。
可與本發明化合物組合使用之BRAF抑制劑包括例如威羅菲尼、達拉菲尼(dabrafenib)及康奈非尼(encorafenib)。BRAF可包含3類BRAF突變。在一些實施例中，3類BRAF突變係選自人類BRAF中之以下胺基酸取代中之一或多者：D287H；P367R；V459L；G466V；G466E；G466A；S467L；G469E；N581S；N581I；D594N；D594G；D594A；D594H；F595L；G596D；G596R及A762E。
MCL-1抑制劑包括(但不限於) AMG-176、MIK665及S63845。骨髓細胞白血病-1 (MCL-1)蛋白係B細胞淋巴瘤-2 (BCL-2)蛋白家族之關鍵抗細胞凋亡成員之一。MCL-1之過表現與腫瘤進展以及不僅對傳統化學療法、但亦對靶向治療劑(包括BCL-2抑制劑，諸如ABT-263)之抗性緊密相關。
在一些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：HER2家族抑制劑、SHP2抑制劑、CDK4/6抑制劑、mTOR抑制劑、SOS1抑制劑或PD-L1抑制劑。參見(例如) Hallin等人，Cancer Discovery, DOI: 10.1158/2159-8290 (2019年10月28日)及Canon等人，Nature, 575:217(2019)。
蛋白酶體抑制劑包括(但不限於)卡非佐米(carfilzomib) (Kyprolis®)、硼替佐米(Velcade®)及歐普左米(oprozomib)。
免疫療法包括(但不限於)單株抗體、免疫調節性醯亞胺(IMiD)、GITR促效劑、遺傳改造T細胞(例如，CAR-T細胞)、雙特異性抗體(例如，BiTE)及抗PD-1、抗PDL-1、抗CTLA4、抗LAGl及抗OX40劑)。
免疫調節劑(IMiD)係一類含有醯亞胺基團之免疫調節性藥物(調節免疫反應之藥物)。IMiD類包括沙利竇邁(thalidomide)及其類似物(雷利竇邁、泊馬竇邁(pomalidomide)及阿普斯特(apremilast))。
例示性抗PD-1抗體及其使用方法由以下闡述：Goldberg等人，Blood 2007, 110(1):186-192；Thompson等人，Clin. Cancer Res. 2007, 13(6):1757-1761；及WO06/121168 A1)，以及如本文中別處所述。
GITR促效劑包括(但不限於) GITR融合蛋白及抗GITR抗體(例如，二價抗GITR抗體)，諸如以下中所述之GITR融合蛋白：美國專利號6,111,090、美國專利號8,586,023、WO2010/003118及WO2011/090754；或以下中所述之抗GITR抗體：例如美國專利號7,025,962、EP 1947183、美國專利號7,812,135、美國專利號8,388,967、美國專利號8,591,886、美國專利號7,618,632、EP 1866339及WO2011/028683、WO2013/039954、WO05/007190、WO07/133822、WO05/055808、WO99/40196、WO01/03720、WO99/20758、WO06/083289、WO05/115451及WO2011/051726。
可與本發明化合物組合使用之治療劑之另一實例係抗血管生成劑。抗血管生成劑包括(但不限於)活體外合成製備之化學組合物、抗體、抗原結合區、放射性核種及其組合及結合物。抗血管生成劑可為促效劑、拮抗劑、別位調節劑、毒素，或更通常可用於抑制或刺激其靶標(例如，受體或酶活化或抑制)，且藉此促進細胞死亡或停止細胞生長。在一些實施例中，一或多種額外療法包括抗血管生成劑。
抗血管生成劑可為MMP-2 (基質-金屬蛋白酶2)抑制劑、MMP-9 (基質-金屬蛋白酶9)抑制劑及COX-II (環加氧酶11)抑制劑。抗血管生成劑之非限制性實例包括雷帕黴素、替西羅莫司(CCI-779)、依維莫司(RAD001)、索拉菲尼、舒尼替尼(sunitinib)及貝伐珠單抗。有用的COX-II抑制劑之實例包括阿來昔布(alecoxib)、伐地昔布(valdecoxib)及羅非昔布(rofecoxib)。有用的基質金屬蛋白酶抑制劑之實例闡述於以下中：WO96/33172、WO96/27583、WO98/07697、WO98/03516、WO98/34918、WO98/34915、WO98/33768、WO98/30566、WO90/05719、WO99/52910、WO99/52889、WO99/29667、WO99007675、EP0606046、EP0780386、EP1786785、EP1181017、EP0818442、EP1004578及US20090012085，及美國專利號 5,863,949及5,861,510。較佳MMP-2及MMP-9抑制劑係具有極小或無抑制MMP-1之活性的彼等抑制劑。更佳地，係相對於其他基質-金屬蛋白酶(亦即，MAP-1、MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP- 7、MMP- 8、MMP-10、MMP-11、MMP-12及MMP-13)選擇性抑制MMP-2或AMP-9的彼等抑制劑。MMP抑制劑之一些具體實例係AG-3340、RO 32-3555及RS 13-0830。
其他例示性抗血管生成劑包括KDR (激酶結構域受體)抑制劑(例如，特別地結合至激酶結構域受體之抗體及抗原結合區)、抗VEGF劑(例如，特別地結合VEGF (諸如貝伐珠單抗)或可溶性VEGF受體或其配位體結合區之抗體或抗原結合區)，諸如VEGF-TRAP™，及抗VEGF受體劑(例如，特別地與其結合之抗體或抗原結合區)、EGFR抑制劑(例如，特別地與其結合之抗體或抗原結合區)，諸如Vectibix® (帕尼單抗)、厄洛替尼(Tarceva®)、抗Angl及抗Ang2劑(例如，特別地與其或其受體結合之抗體或抗原結合區，例如，Tie2/Tek)及抗Tie2激酶抑制劑(例如，特別地與其結合之抗體或抗原結合區)。其他抗血管生成劑包括坎帕斯(Campath)、IL-8、B-FGF、Tek拮抗劑(US2003/0162712；US6,413,932)、抗TWEAK劑(例如，特別地結合抗體或抗原結合區或可溶性TWEAK受體拮抗劑；參見US6,727,225)；用於拮抗整聯蛋白與其配位體結合、特別地結合抗eph受體及/或抗ephrin抗體或抗原結合區之ADAM解整合素結構域(US 2002/0042368) (美國專利號 5,981,245；5,728,813；5,969,110；6,596,852；6,232,447；6,057,124及其專利家族成員)及抗PDGF-BB拮抗劑(例如，特別地結合抗體或抗原結合區)以及特別地結合至PDGF-BB配位體之抗體或抗原結合區及PDGFR激酶抑制劑(例如，特別地與其結合之抗體或抗原結合區)。額外抗血管生成劑包括：SD-7784 (Pfizer, 美國)；西侖吉肽(cilengitide) (Merck KGaA, 德國, EPO 0770622)；培加尼布八鈉(pegaptanib octasodium) (Gilead Sciences, 美國)；阿爾法司汀(Alphastatin) (BioActa, 英國)；M-PGA (Celgene, 美國, US 5712291)；伊洛馬司他(ilomastat) (Arriva, 美國, US5892112)；艾馬仙尼布(emaxanib) (Pfizer, 美國, US 5792783)；瓦他拉尼(vatalanib) (Novartis, 瑞士)；2-甲氧基雌二醇(EntreMed, 美國)；TLC ELL-12 (Elan, 愛爾蘭)；乙酸阿奈可他(anecortave acetate) (Alcon, 美國)；α-D148 Mab (Amgen, 美國)；CEP-7055 (Cephalon, 美國)；抗Vn Mab (Crucell, 荷蘭), DAC抗血管生成劑(ConjuChem, Canada)；Angiocidin (InKine Pharmaceutical, 美國)；KM-2550 (Kyowa Hakko, 日本；SU-0879 (Pfizer, 美國)；CGP-79787 (Novartis, 瑞士, EP 0970070)；ARGENT技術(Ariad, 美國)；YIGSR-Stealth (Johnson & Johnson, 美國)；纖維蛋白原-E片段(BioActa, 英國)；血管生成抑制劑(Trigen, 英國)；TBC-1635 (Encysive Pharmaceuticals, 美國)；SC-236 (Pfizer, 美國)；ABT-567 (Abbott, 美國)；麥他司汀(Metastatin) (EntreMed, 美國)；乳腺絲胺酸蛋白酶抑制物(maspin) (Sosei, 日本)；2-甲氧基雌二醇(Oncology Sciences公司, 美國)；ER-68203-00 (IV AX, 美國)；BeneFin (Lane Labs, 美國)；Tz-93 (Tsumura, 日本)；TAN-1120 (Takeda, 日本)；FR-111142 (Fujisawa, 日本, JP 02233610)；血小板因子4 (RepliGen, 美國, EP 407122)；血管內皮生長因子拮抗劑(Borean, 丹麥)；貝伐珠單抗(pINN) (Genentech, 美國)；血管生成抑制劑(SUGEN, 美國)；XL 784 (Exelixis, 美國)；XL 647 (Exelixis, 美國)；MAb, α5β3整聯蛋白, 第二代(Applied Molecular Evolution, 美國及Medlmmune, 美國)；恩紮妥林鹽酸鹽(Lilly, 美國)；CEP 7055 (Cephalon, 美國及Sanofi-Synthelabo, 法國)；BC 1 (Genoa Institute of Cancer Research, 意大利)；rBPI 21及BPI源抗血管生成(XOMA, 美國)；PI 88 (Progen, 澳大利亞)；西侖吉肽(Merck KGaA, 德國；Munich Technical University, 德國, Scripps Clinic and Research Foundation, 美國)；AVE 8062 (Ajinomoto, 日本)；AS 1404 (Cancer Research Laboratory, 新西蘭)；SG 292, (Telios, 美國)；內皮抑素(Boston Childrens Hospital, 美國)；ATN 161 (Attenuon, 美國)；2-甲氧基雌二醇(Boston Childrens Hospital, 美國)；ZD 6474 (AstraZeneca, 英國)；ZD 6126, (Angiogene Pharmaceuticals, 英國)；PPI 2458, (Praecis, 美國)；AZD 9935, (AstraZeneca, 英國)；AZD 2171, (AstraZeneca, 英國)；瓦他拉尼(pINN) (Novartis, 瑞士及Schering AG, 德國)；組織因子路徑抑制劑(EntreMed, 美國)；培加尼布(Pinn) (Gilead Sciences, 美國)；仙色海左(xanthorrhizol) (Yonsei University, 韓國)；基於基因之疫苗VEGF-2 (Scripps Clinic and Research Foundation, 美國)；SPV5.2, (Supratek, 加拿大)；SDX 103 (University of California at San Diego, 美國)；PX 478, (ProlX, 美國)；METASTATIN (EntreMed, 美國)；肌鈣蛋白I (Harvard University, 美國)；SU 6668, (SUGEN, 美國)；OXI 4503, (OXiGENE, 美國)；o-胍(Dimensional Pharmaceuticals, 美國)；莫土帕胺C (motuporamine C) (British Columbia University, 加拿大)；CDP 791 (Celltech Group, 英國)；阿替莫德(atiprimod) (pINN) (GlaxoSmithKline, 英國)；E 7820 (Eisai, 日本)；CYC 381 (Harvard University, 美國)；AE 941, (Aeterna, 加拿大)；血管生成疫苗(EntreMed, 美國)；尿激酶纖維蛋白溶酶原活化劑抑制劑(Dendreon, 美國)；奧古法奈德(oglufanide) (pINN) (Melmotte, 美國)；HIF-lα抑制劑(Xenova, 英國)；CEP 5214 (Cephalon, 美國)；BAY RES 2622 (Bayer, 德國)；安吉西丁(Angiocidin) (InKine, 美國)；A6 (Angstrom, 美國)；KR 31372 (Korea Research Institute of Chemical Technology, 韓國)；GW 2286 (GlaxoSmithKline, 英國)；EHT 0101, (ExonHit, 法國)；CP 868596 (Pfizer, 美國)；CP 564959 (OSI, 美國)；CP 547632 (Pfizer, 美國)；786034 (GlaxoSmithKline, 英國)；KRN 633 (Kirin Brewery, 日本)；眼內藥物遞送系統，2-甲氧基雌二醇；安吉奈克斯(anginex) (Maastricht University, 荷蘭，及Minnesota University, 美國)；ABT 510 (Abbott, 美國)；AAL 993 (Novartis, 瑞士)；VEGI (ProteomTech, 美國)；腫瘤壞死因子-α抑制劑；SU 11248 (Pfizer, 美國及SUGEN USA)；ABT 518 (Abbott, 美國)；YH16 (Yantai Rongchang, 中國)；S-3APG (Boston Childrens Hospital, 美國及EntreMed, 美國)；MAb、KDR (ImClone Systems, 美國)；MAb、α5 β (Protein Design, 美國)；KDR激酶抑制劑(Celltech Group, 英國，及Johnson & Johnson, 美國)；GFB 116 (South Florida University, 美國，及Yale University, 美國)；CS 706 (Sankyo, 日本)；考布他汀(combretastatin) A4前藥(Arizona State University, 美國)；軟骨素酶AC (IBEX, 加拿大)；BAY RES 2690 (Bayer, 德國)；AGM 1470 (Harvard University, 美國, Takeda, 日本，及TAP, 美國)；AG 13925 (Agouron, 美國)；四硫代鉬酸鹽(University of Michigan, 美國)；GCS 100 (Wayne State University, 美國) CV 247 (Ivy Medical, 英國)；CKD 732 (Chong Kun Dang, 韓國)；伊索拉定(irsogladine) (Nippon Shinyaku, 日本)；RG 13577 (Aventis, 法國)；WX 360 (Wilex, 德國)；角鯊胺(squalamine) (Genaera, 美國)；RPI 4610 (Sirna, 美國)；類肝素酶抑制劑(InSight, 以色列)；KL 3106 (Kolon, 韓國)；Honokiol (Emory University, 美國)；ZK CDK (Schering AG, 德國)；ZK Angio (Schering AG, 德國)；ZK 229561 (Novartis, 瑞士，及Schering AG, 德國)；XMP 300 (XOMA, 美國)；VGA 1102 (Taisho, 日本)；VE-鈣黏蛋白-2拮抗劑(ImClone Systems, 美國)；瓦索司汀(Vasostatin) (國立衛生研究院, 美國)；Flk-1 (ImClone Systems, 美國)；TZ 93 (Tsumura, 日本)；腫瘤抑素(Beth Israel Hospital, 美國)；經截短之可溶性FLT 1 (血管內皮生長因子受體1) (Merck & Co, 美國)；Tie-2配位體(Regeneron, 美國)；及凝血酶敏感蛋白1抑制劑(Allegheny Health, Education and Research Foundation, 美國)。
可與本發明化合物組合使用之治療劑的其他實例包括特別地結合且抑制生長因子之活性的劑(例如，抗體、抗原結合區或可溶性受體)，諸如肝細胞生長因子(HGF，亦稱為散射因子)及特別地結合其受體c-Met之抗體或抗原結合區的拮抗劑。
可與本發明化合物組合使用之治療劑的另一實例係自體吞噬抑制劑。自體吞噬抑制劑包括(但不限於)氯喹、3-甲基腺嘌呤、羥基氯喹(Plaquenil™)、巴弗洛黴素A1 (bafilomycin A1)、5-胺基-4-咪唑甲醯胺核糖苷(AICAR)、岡田酸(okadaic acid)、抑制2A型或1型蛋白磷酸酶之自體吞噬抑制性海藻毒素、cAMP之類似物，及升高cAMP水準之藥物，諸如腺苷、LY204002、N6-巰嘌呤核糖苷及長春鹼。另外，亦可使用抑制蛋白質表現之反義或siRNA，包括但不限於ATG5 (其參與自體吞噬)。在一些實施例中，一或多種額外療法包括自體吞噬抑制劑。
可與本發明化合物組合使用之治療劑的另一實例係抗瘤劑。在一些實施例中，一或多種額外療法包括抗瘤劑。抗瘤劑之非限制性實例包括醋孟南(acemannan)、阿柔比星(aclarubicin)、阿地白介素(aldesleukin)、阿侖單抗(alemtuzumab)、阿曲諾英(alitretinoin)、六甲蜜胺、阿米福汀(amifostine)、胺基乙醯丙酸、胺柔比星(amrubicin)、安吖啶、阿那格雷(anagrelide)、阿那曲唑(anastrozole)、安可(ancer)、安西司亭(ancestim)、阿格拉濱(arglabin)、三氧化砷、BAM 002 (Novelos)、貝紮羅汀(bexarotene)、比卡魯胺(bicalutamide)、溴脲苷(broxuridine)、卡培他濱、西莫白介素(celmoleukin)、西曲瑞克(cetrorelix)、克拉屈濱(cladribine)、克黴唑(clotrimazole)、十阿糖胞苷八烷基磷酸鹽(cytarabine ocfosfate)、DA 3030 (Dong-A)、達克珠單抗(daclizumab)、地尼白介素2 (denileukin diftitox)、地洛瑞林(deslorelin)、右雷佐生(dexrazoxane)、地拉齊普(dilazep)、多西他賽、山崳醇、度骨化醇(doxercalciferol)、去氧氟尿苷、多柔比星、溴隱亭(bromocriptine)、卡莫司汀、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、HIT雙氯芬酸(diclofenac)、干擾素α、柔紅黴素、多柔比星、維甲酸(tretinoin)、依地福新(edelfosine)、依決洛單抗(edrecolomab)、依氟鳥胺酸(eflornithine)、乙嘧替氟(emitefur)、表柔比星、倍他依泊汀(epoetin beta)、磷酸依託泊苷、依西美坦(exemestane)、依昔舒林(exisulind)、法屈唑(fadrozole)、非格司亭(filgrastim)、非那雄胺(finasteride)、磷酸氟達拉濱、福美司坦(formestane)、福莫司汀、硝酸鎵、吉西他濱、吉妥珠單抗奧唑米星(gemtuzumab zogamicin)、吉莫斯特/奧替拉西/喃氟啶組合(gimeracil/oteracil/tegafur combination)、克拉卡品(glycopine)、戈舍瑞林(goserelin)、庚鉑(heptaplatin)、人絨毛膜促性腺激素、人胚胎α胎蛋白、伊班膦酸(ibandronic acid)、伊達比星、咪喹莫特、干擾素α、干擾素α、天然干擾素α-2、干擾素α-2a、干擾素α-2b、干擾素α-N1、干擾素α-n3、干擾素αcon-1、干擾素α、天然干擾素β、干擾素β-1a、干擾素β-1b、干擾素γ、天然干擾素γ-1a、干擾素γ-1b、介白素-1 β (interleukin-1 beta)、碘苄胍(iobenguane)、伊立替康、伊索拉定、蘭瑞肽(lanreotide)、LC 9018 (Yakult)、來氟洛米(leflunomide)、來格司亭(lenograstim)、硫酸化香菇多醣、來曲唑、白血球α干擾素、亮丙瑞林(leuprorelin)、左旋咪唑(levamisole)+氟尿嘧啶、利阿唑(liarozole)、洛鉑(lobaplatin)、氯尼達明(lonidamine)、洛伐他汀(lovastatin)、馬索羅酚(masoprocol)、美拉胂醇(melarsoprol)、甲氧氯普胺(metoclopramide)、米非司酮(mifepristone)、米替福新(miltefosine)、米立司亭(mirimostim)、失配雙股RNA、米托胍腙(mitoguazone)、二溴衛矛醇、米托蒽醌、莫拉司亭(molgramostim)、那法瑞林(nafarelin)、鈉洛酮(naloxone)+噴他佐辛(pentazocine)、那托司亭(nartograstim)、萘達鉑(nedaplatin)、尼魯米特、諾司卡品(noscapine)、新穎紅血球生成刺激蛋白、NSC 631570奧曲肽、奧普瑞白介素(oprelvekin)、奧沙特隆(osaterone)、奧沙利鉑、太平洋紫杉醇、帕米膦酸(pamidronic acid)、培門冬酶(pegaspargase)、聚乙二醇干擾素(peginterferon) α-2b、戊聚糖硫酸鈉(pentosan polysulfate sodium)、噴司他丁、溶鏈菌素(picibanil)、吡柔比星、兔抗胸腺細胞多株抗體、聚乙二醇干擾素α-2a、卟吩姆鈉(porfimer sodium)、雷洛昔芬、雷替曲噻(raltitrexed)、拉布立特(rasburiembodiment)、錸Re 186依替膦酸鹽(rhenium Re 186 etidronate)、RII維甲醯胺(RII retinamide)、利妥昔單抗、羅莫肽(romurtide)、來昔決南(lexidronam)釤(153 Sm)、沙格司亭(sargramostim)、西佐喃(sizofiran)、索布佐生(sobuzoxane)、索納明(sonermin)、氯化鍶-89、蘇拉明(suramin)、他索納明(tasonermin)、他紮羅汀(tazarotene)、喃氟啶(tegafur)、替莫卟吩(temoporfin)、替莫唑胺、替尼泊苷、四氯十氧化物(tetrachlorodecaoxide)、沙利度胺(thalidomide)、胸腺法新(thymalfasin)、促甲狀腺激素α (thyrotropin alfa)、拓撲替康、托瑞米芬(toremifene)、托西莫單抗-碘131 (tositumomab-iodine 131)、曲妥珠單抗、蘇消安(treosulfan)、維甲酸、曲洛司坦(trilostane)、三甲曲沙、曲普瑞林(triptorelin)、腫瘤壞死因子α、天然烏苯美司(ubenimex)、膀胱癌疫苗、丸山疫苗(Maruyama vaccine)、黑素瘤溶解物疫苗、戊柔比星(valrubicin)、維替泊芬(verteporfin)、長春瑞濱、維魯利秦(virulizin)、淨司他丁斯酯(zinostatin stimalamer)或唑來磷酸(zoledronic acid)；阿巴瑞克(abarelix)；AE 941 (Aeterna)、胺莫司汀(ambamustine)、反義寡核苷酸、bcl-2 (Genta)、APC 8015 (Dendreon)、地西他濱(decitabine)、右旋胺魯米特(dexaminoglutethimide)、地吖醌(diaziquone)、EL 532 (Elan)、EM 800 (Endorecherche)、恩尿嘧啶(eniluracil)、依他硝唑(etanidazole)、維甲醯酚胺、非格司亭(filgrastim) SD01 (Amgen)、氟維司群(fulvestrant)、加洛他濱(galocitabine)、胃泌素17免疫原(gastrin 17 immunogen)、HLA-B7基因療法(Vical)、粒細胞巨噬細胞菌落刺激因子、組胺二鹽酸鹽、替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)、伊洛馬司他(ilomastat)、IM 862 (Cytran)、介白素-2、伊普西吩(iproxifene)、LDI 200 (Milkhaus)、來立司亭(leridistim)、林妥珠單抗(lintuzumab)、CA 125 MAb (Biomira)、癌症MAb (Japan Pharmaceutical Development)、HER-2及Fc MAb (Medarex)、獨特型(idiotypic) 105AD7 MAb (CRC Technology)、獨特型CEA MAb (Trilex)、LYM-1-碘131 MAb (Techni clone)、多形上皮黏蛋白(polymorphic epithelial mucin)-釔90 MAb (Antisoma)、馬立馬司他(marimastat)、美諾立爾(menogaril)、米妥莫單抗(mitumomab)、莫特沙芬釓(motexafin gadolinium)、MX 6 (Galderma)、奈拉濱(nelarabine)、諾拉曲特(nolatrexed)、P 30蛋白、培維索孟(pegvisomant)、培美曲塞(pemetrexed)、波弗黴素(porfiromycin)、普馬司他(prinomastat)、RL 0903 (Shire)、魯比替康(rubitecan)、沙鉑(satraplatin)、苯乙酸鈉、斯帕磷酸(sparfosic acid)、SRL 172 (SR Pharma)、SU 5416 (SUGEN)、TA 077 (Tanabe)、四硫鉬酸鹽(tetrathiomolybdate)、唐松草卡品鹼(thaliblastine)、血小板生成素(thrombopoietin)、乙基錫初紫紅素(tin ethyl etiopurpurin)、替拉紮明(tirapazamine)、癌症疫苗(Biomira)、黑素瘤疫苗(New York University)、黑素瘤疫苗(Sloan Kettering Institute)、黑素瘤腫瘤溶解物疫苗(New York Medical College)、病毒性黑色素瘤溶解物疫苗(Royal Newcastle Hospital)或伐司撲達(valspodar)。
可與本發明化合物組合使用之治療劑的額外實例包括伊匹單抗(Yervoy®)；曲美目單抗；加利昔單抗(galiximab)；尼沃魯單抗，亦稱為BMS-936558 (Opdivo®)；派姆單抗(Keytruda®)；阿維魯單抗(Bavencio®)；AMP224；BMS-936559；MPDL3280A, 亦稱為RG7446；MEDI-570；AMG557；MGA271；IMP321；BMS-663513；PF-05082566；CDX-1127；抗OX40 (Providence Health Services)；huMAbOX40L；阿塞西普(atacicept)；CP-870893；魯卡木單抗(lucatumumab)；達西珠單抗(dacetuzumab)；鼠源單株抗體(muromonab)-CD3；伊匹單抗；MEDI4736 (Imfinzi®)；MSB0010718C；AMP 224；阿達木單抗(adalimumab) (Humira®)；阿多-曲妥珠單抗艾坦辛(ado-trastuzumab emtansine) (Kadcyla®)；阿柏西普(aflibercept) (Eylea®)；阿倫單抗(alemtuzumab) (Campath®)；巴利昔單抗(basiliximab) (Simulect®)；貝利木單抗(belimumab) (Benlysta®)；巴利昔單抗(basiliximab) (Simulect®)；貝利木單抗(Benlysta®)；貝倫妥單抗維多汀(brentuximab vedotin) (Adcetris®)；卡那單抗(canakinumab) (Ilaris®)；聚乙二醇化賽妥珠單抗(certolizumab pegol) (Cimzia®)；達克珠單抗(Zenapax®)；達雷木單抗(daratumumab) (Darzalex®)；地諾單抗(denosumab) (Prolia®)；依庫珠單抗(eculizumab) (Soliris®)；依法利珠單抗(efalizumab) (Raptiva®)；吉妥珠單抗奧唑米星(Mylotarg®)；戈利木單抗(golimumab) (Simponi®)；替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan) (Zevalin®)；英利昔單抗(infliximab) (Remicade®)；莫維珠單抗(motavizumab) (Numax®)；那他珠單抗(natalizumab) (Tysabri®)；奧妥珠單抗(obinutuzumab) (Gazyva®)；奧法木單抗(ofatumumab) (Arzerra®)；奧馬珠單抗(omalizumab) (Xolair®)；帕利珠單抗(palivizumab) (Synagis®)；帕妥珠單抗(pertuzumab) (Perjeta®)；帕妥珠單抗(Perjeta®)；蘭尼單抗(ranibizumab) (Lucentis®)；雷昔庫單抗(raxibacumab) (Abthrax®)；托珠單抗(tocilizumab) (Actemra®)；托西莫單抗(tositumomab)；托西莫單抗-i-131；托西莫單抗及托西莫單抗-i-131 (Bexxar®)；優特克單抗(ustekinumab) (Stelara®)；AMG 102；AMG 386；AMG 479；AMG 655；AMG 706；AMG 745；及AMG 951。
端視所治療病狀而定，本文所述化合物可與本文揭示之劑或其他適宜劑組合使用。因此，在一些實施例中，本發明之一或多種化合物將與如本文所述其他療法共投與。在組合療法中使用時，本文所述化合物可與第二劑同時或分開投與。此組合投與可包括以相同劑型同時投與兩種劑、以單獨劑型同時投與，及分開投與。亦即，本文所述化合物及本文所述任一劑可在相同劑型中調配在一起且同時投與。或者，本發明之化合物及本文所述之任一療法可同時投與，其中兩種劑存於單獨調配物中。在另一替代方案中，可投與本發明之化合物且之後投與本文所述任何療法，或反之亦然。在單獨投與方案之一些實施例中，本發明之化合物及本文所述任一療法係隔開幾分鐘或隔開幾小時或隔開幾天投與。
在本文所述任一方法之一些實施例中，第一療法(例如，本發明之化合物)及一或多種額外療法係同時或依序、以任一次序投與。第一治療劑可立即投與，在一或多種額外療法之前或之後高達1小時、高達2小時、高達3小時、高達4小時、高達5小時、高達6小時、高達7小時、高達8小時、高達9小時、高達10小時、高達11小時、高達12小時、高達13小時、14小時、高達16小時、高達17小時、高達18小時、高達19小時、高達20小時、高達21小時、高達22小時、高達23小時、高達24小時或高達1-7、1-14、1-21或1-30天投與。實例 材料及方法
在一些態樣中，在所有其實施例中，本發明包括本文所述之中間物、實例及合成方法。
式 I 化合物可藉由下述方法以及有機化學領域中已知之合成方法或彼等熟習此項技術者熟悉之修改及衍生形式來製備。本文所用之起始材料有市售或可藉由業內已知之常規方法、例如標準參考書(諸如the Compendium of Organic Synthetic Methods, 第I-Vl卷(Wiley-lnterscience)；或the Comprehensive Organic Transformations, R.C. Larock (Wiley-lnterscience))中所揭示之方法來製備。較佳方法包括(但不限於)下文所述之彼等方法。
在下列合成順序中之任一者期間，可必須及/或期望保護所關注分子中之任一者上敏感性或反應性基團。此可藉助習用保護基團、諸如以下中所述之彼等保護基團來達成：T.W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons (1981)；T.W. Greene及P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons (1991), T.W. Greene及P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons (1999)；T.W. Greene及P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons (2006)；及T.W. Greene及P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons (2014)，其全文係以引用方式併入本文中。
式 I 化合物或其醫藥學上可接受之鹽及本發明化合物之合成中所用之中間物可根據下文論述之方案及業內之一般技能來製備。
除非另外指明，否則方案中之取代基係如上文所定義。產物之分離及純化係藉由具有一般技術之化學人員已知之標準程序完成。
當提及一般或例示性合成程序時，熟習此項技術者可容易地確定適當試劑，若未指示，則自一般或例示性程序推斷。一些一般程序係以用於製備特定化合物之實例形式給出。熟習此項技術者可容易地使該等程序適於其他化合物之合成。一般程序中顯示或提及之結構中的未經取代之位置的表示僅為了方便起見且不排除如本文中別處所述之取代。對於可作為一般程序中之R基團或作為未顯示之視情況選用之取代基存在之具體基團，提及本文件之其餘部分中之說明，包括申請專利範圍、發明內容及實施方式。
產生本發明化合物之方法較佳係在大約大氣壓下實施，但若期望，可使用更高或更低壓力。較佳使用實質上等莫耳量之反應物，但亦可使用較高或較低量。
除非另有說明，否則所有材料及試劑皆自商業供應商獲得且無需進一步純化即使用。藉由預塗佈鋁箔或玻璃襯底之矽膠60 F254 (0.2 mm)上薄層層析(TLC)監測反應且使用UV光或適當TLC染色來可視化。使用具有CHEETAH純化系統或ISCO CombiFlash Rf 200有機純化系統之Agela Technologies CombiFlash實施急速層析。在具有1000 pm或相等之厚度之Xinnuo矽膠10-40 μm大小20×20 cm板上實施製備型TLC。
在Bruker或Varian儀器上於室溫下利用TMS或殘餘溶劑峰作為內標準品記錄1 H NMR (300或400 MHz)譜。線位置或倍數係以(δ)給出且偶合常數(J)係以絕對值(赫茲(Hz))給出。1 H NMR譜中之多重性縮寫如下：(單峰)，d (雙峰)，t (三重峰)，q (四重峰)，quint (五重峰)，m (多重峰)，mc (居中的多重峰)，br或寬(加寬)。
通常在氘化溶劑(諸如DMSO-d 6 、CD3OD、CDCl3或乙腈-d 3 )中收集NMR資料，但溶劑之氘化狀態可或可不明確示於NMR資料部分中。
製備型HPLC純化係在配備有2545或2525二元梯度模組、2767樣品管控器、管柱流體組織器(CFO)、2489光電二極體陣列偵測器、補償流之515幫浦、試劑管控器、用於柱上稀釋之515幫浦、配備有Z-噴霧電噴霧介面之Zspray™單一四極質量偵測器且由MassLynx™ 4.1版與FractionLynx™軟體控制的Waters®質量定向純化系統上實施。除非另有說明，否則移動相為具有0.1%甲酸或0.01 M NH4 HCO3 之水及乙腈。流速為25 mL/min。在管柱之後，1: 1000 LC包裝分流器允許一小部分溶析液轉移至UV偵測器中，且隨後10%部分轉移至ZQ MS中。電噴霧源設定於3.0 kV毛細管電壓、30 V錐孔電壓、110℃源溫度、350℃去溶劑化溫度、600 L/h去溶劑化氣流及60 L/h錐孔氣流下。對於分析儀，倍增器設定於550下用於製備型調諧方法。
除非另有說明，否則在LCMS01、LCMS02、UPLC01或UPLC02儀器上收集分析性LCMS資料，其中移動相為HPLC級水(B)中具有0.05%甲酸或0.05% TFA的乙腈(B)及HPLC級水(A)。
LCMS01係配備有SPD-M20A偵測器及用於離子化之LCMS-2020的Shimadzu LC-20ADXR HPLC。該系統使用以下條件達5或3分鐘之運行時間。
5分鐘運行：Ascentis Express C18管柱，2 μm，3.0×50 mm。流速為1.5 mL/min，運行時間為5 min，且梯度概況為0.01 min 5% B、3.00 min 100% B、4.60 min 100% B、4.90 min 5% B、5.00 min 0% B。LCMS-2020儀器利用呈正性(ES+)或負性(ES-)模式之電噴霧離子化。
3分鐘運行：Ascentis Express C18管柱，2 μm，3.0×50 mm。流速為1.5 mL/min，運行時間為3 min，且梯度概況為0.01 min 5% B、2.00 min 100% B、2.70 min 100% B、2.75 min 5% B、3.00 min 0% B。
Agilent LCMS係配備有6120/6125單一四極質量偵測器、用於離子化之ESI的Agilent 1260 HPLC。該系統使用以下條件達2.5 min運行時間。
條件：Waters CORTECS C18+管柱，2.7µm，4.6×30 mm。流速為1.8 mL/min，運行時間為2.5 min，且梯度概況為0.00 min 5% B、1.00 min 95% B、2.0 min 95% B、2.1 min 5% B、2.5 min 5% B。Premier XE MS利用呈正性(ES+)或負性(ES-)模式之電噴霧離子化。
UPLC01係連接至DAD (G4212-60008)偵測器之Agilent Technologies 1260 Infinity II。Waters T3管柱，4.6×100 mm加熱至60℃，且在254 nm及220 nm下進行偵測，且使用呈正性模式之電噴霧離子化。下表2列示分析性UPLC程式之移動相梯度(溶劑A：水中之0.05% TFA；溶劑B：乙腈中之0.05% TFA)及流速。 表2
時間 (mm) A % B % 流速 mL/mm
0.00 95.0 5.0 1.00
8.00 5.0 95.0 1.00
10.00 5.0 95.0 1.00
11.00 95.0 5.0 1.00
13.00 95.0 5.0 1.00
UPLC02係連接至PDA偵測器之ACQUITY樣品管控器。ACQUITYUPLC® BEH Cl8 1.7 pm 2.1×50 mm加熱至45℃，且在254/214 nm下進行偵測。下表3列示分析性UPLC程式之移動相梯度(溶劑A：水中之0.05% TFA；溶劑B：乙腈中之0.05% TFA)及流速。 表3
時間 (mm) A % B % 流速 (mL/mm)
0.00 95 5 0.50
2.00 5 95 0.50
2.50 5 95 0.50
2.70 3.50 95 95 5 5 0.50 0.50
實例 1 - 中間物之合成 A.       (S)-1-((S)-2-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 )-3-(3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環 -2- 基 )-5-(( 三異丙基矽基 ) 氧基 ) 苯基 ) 丙醯基 ) 六氫嗒嗪 -3- 甲酸甲酯
Figure 02_image348
步驟 A
向(S)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-(3-羥基苯基)丙酸甲酯(10.0 g, 33.9 mmol)於二氯甲烷(100 mL)中之溶液中添加咪唑(4.6 g, 67.8 mmol)及TIPSCl (7.8 g, 40.7 mmol)。將混合物攪拌16小時且接著用二氯甲烷(200 mL)稀釋且用H2 O (3 × 150 mL)洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，以產生殘餘物，藉由矽膠層析(石油醚中之0-10%乙酸乙酯)對其進行純化，以產生無色油狀(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3-((三異丙基矽基)氧基)苯基)丙酸甲酯(98%產率)。ESI-MSm/z = 474.2 [M+Na]+ 步驟 B
將(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3-((三異丙基矽基)氧基)苯基)丙酸甲酯(7.5 g, 16.6 mmol)、雙(頻哪醇)二硼烷(6.3 g, 24.9 mmol)、[Ir(OMe)(COD)]2 (1.1 g, 1.66 mmol)及4-第三丁基-2-(4-第三丁基-2-吡啶基)吡啶(1.3 g, 4.98 mmol)合併於燒瓶中。用氬吹掃後，添加四氫呋喃(75 mL)。密封燒瓶，加熱至80℃且攪拌16小時。在真空中濃縮混合物且接著藉由矽膠層析(石油醚中之0-20%乙酸乙酯)純化，以產生白色固體狀(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-5-((三異丙基矽基)氧基)苯基)丙酸甲酯(78%產率)。ESI-MSm/z = 600.4 [M+Na]+ 。步驟 C
於0℃下向(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-5-((三異丙基矽基)氧基)苯基)丙酸甲酯(4.95 g, 6.88 mmol)於甲醇(53 mL)中之溶液中添加水(35 mL)中之氫氧化鋰(840 mg, 34.4 mmol)。將混合物於0℃下攪拌2小時且接著用1 M鹽酸水溶液酸化至pH~5。將所得溶液用乙酸乙酯(2 × 250 mL)萃取且用鹽水(3 × 100 mL)洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，以產生白色固體狀(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-5-((三異丙基矽基)氧基)苯基)丙酸，不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MSm/z = 581.4 [M+NH4 ]+ 。步驟 D
於0℃下向(S )-六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯之三氟乙酸鹽(6.48 g, 45.0 mmol)於二氯甲烷(200 mL)中之溶液中添加N -甲基嗎啉(40.99 g, 405.2 mmol)、二氯甲烷(50 mL)中之(S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-5-((三異丙基矽基)氧基)苯基)丙酸(24.0 g, 42.6 mmol)、HOBt (1.21 g, 9.01 mmol)及EDCI (12.9 g, 67.55 mmol)。將混合物於20℃下攪拌16小時且接著用二氯甲烷(200 mL)稀釋且用水(3 × 150 mL)洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，以產生粗產物，藉由矽膠層析(石油醚中之0-20%乙酸乙酯)對其進行純化，以產生黃色油狀(S)-1-((S)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-5-((三異丙基矽基)氧基)苯基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯(71%產率)。ESI-MSm/z = 690.5 [M+H]+ B.       (S)-1-((S)-2-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 )-3-(3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環 -2- 基 )-5-(( 三異 丙基矽基 ) 氧基 ) 苯基 ) 丙醯基 ) 六氫嗒嗪 -3- 甲酸 甲 酯
Figure 02_image350
步驟 A
將(R)-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲氧基-3-側氧基丙基)碘化鋅(II) (20.0 mL, 25 mmol, 1.0 equiv)、Pd(PPh3 )2 Cl2 (1.75 g, 2.5 mmol, 0.1 equiv)及3-溴-5-碘吡啶(7.1 g, 25 mmol, 1.0 equiv)於DMF (10 mL)中之溶液於50℃下攪拌15小時。藉由添加冰水(300 mL)淬滅反應物且用乙酸乙酯(3 × 200 mL)萃取。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以產生粗產物，藉由矽膠層析(PE對石油醚/乙酸乙酯=1:1)對其進行純化，以產生黃色固體狀(S)-3-(5-溴吡啶-3-基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酸甲酯(3.1 g, 35 %產率)。ESI-MSm/z = 359.1 [M+H]+ 。步驟 B
於0℃下向(S)-3-(5-溴吡啶-3-基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酸甲酯(1.8 g, 5.0 mmol, 1.0 equiv)於MeOH (20 mL)中之溶液中添加H2 O (5 mL)中之LiOH (600 mg, 25.0 mmol, 5.0 equiv)。將混合物於0℃下攪拌5小時。將混合物用1 M HCl酸化至pH ~5且用乙酸乙酯(100 mL × 2)萃取。將有機層用鹽水(100 mL × 3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，以產生殘餘物。粗產物(1.73 g粗製)不經進一步純化即直接用於下一步驟中。ESI-MSm/z = 345.0 [M+H]+ 。步驟 C
將(S)-3-(5-溴吡啶-3-基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酸(1.73 g, 5.0 mmol, 1.0 equiv)、HATU (2.85 g, 7.5 mmol, 1.5 equiv)及DIPEA (3.23 g, 25 mmol, 5.0 equiv)於DMF (15 mL)中之溶液於0℃下攪拌30分鐘。接著逐滴添加DMF (5 mL)中之(S)-六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯(2.23 g, 6.0 mmol, 1.2 equiv, TFA鹽)。2小時後，藉由添加冰水(100 mL)淬滅反應物且用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，以產生粗產物，藉由矽膠層析(二氯甲烷對二氯甲烷/MeOH = 20:1)對其進行純化，以產生油狀(S)-1-((S)-3-(5-溴吡啶-3-基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯(1.51 g, 64%產率)。ESI-MSm/z = 471.1 [M+H]+ 。
以下中間物係根據用以製備中間物B所述之程序視需要使用適當構建組元及經修改之反應條件(諸如試劑、試劑之比率、溫度及反應時間)來合成。
中間物編號 結構 分析資料
B-1
Figure 02_image352
 ESI-MSm/z = 520.2 [M+H]+
C.       (S)-1-((S)-3-(6- 溴 -4-(( 第三丁氧基羰基 ) 氧基 ) 吡啶 -2- 基 )-2-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 丙醯基 ) 六氫嗒嗪 -3- 甲酸甲酯
Figure 02_image354
步驟 A
將(R)-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲氧基-3-側氧基丙基)碘化鋅(II) (20.0 mL, 24 mmol, 2.0 equiv)、Pd(PPh3 )2 Cl2 (1.68 g, 2.4 mmol, 0.2 equiv)及2,6-二溴-4-甲氧基吡啶(3.2 g, 12 mmol, 1.0 equiv)於DMF (10 mL)中之溶液於65℃下攪拌2小時。藉由添加冰水(300 mL)淬滅反應物且用乙酸乙酯(3 × 200 mL)萃取。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，以產生粗產物，藉由矽膠層析(二氯甲烷對二氯甲烷/MeOH = 40:1)對其進行純化，以產生黃色油狀(S)-3-(6-溴-4-甲氧基吡啶-2-基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酸甲酯(2.4 g, 51%產率)。ESI-MSm/z = 389.0 [M+H]+ 。步驟 B
將(S)-3-(6-溴-4-甲氧基吡啶-2-基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酸甲酯(2.4 g, 6.17 mmol, 1.0 equiv)於HBr (40%，於水中) (20 mL)中之溶液於130℃下攪拌16小時。濃縮混合物，以產生黃色固體狀粗製殘餘物(2.1 g)，不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MSm/z = 261.0 [M+H]+ 。 步驟 C
向(S)-2-胺基-3-(6-溴-4-羥基吡啶-2-基)丙酸(2.1 g, 6.17 mmol, 1.0 equiv)於THF (100 mL)中之攪拌溶液中添加DMAP (753 mg, 6.17 mmol, 1.0 equiv)及TEA (1.2 g, 12.34 mmol, 2.0 equiv)，之後添加(Boc)2 O (2.69 g, 12.34 mmol, 2.0 equiv)。將混合物攪拌5小時且接著濃縮溶液，以產生殘餘物。藉由矽膠層析(二氯甲烷對二氯甲烷/MeOH = 20:1)純化殘餘物，以產生黃色油狀(S)-3-(6-溴-4-((第三丁氧基羰基)氧基)吡啶-2-基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酸(2.15 g, 76%產率)。ESI-MSm/z = 460.1 [M+H]+ 。 步驟 D
將(S)-3-(3-溴-5-(二氟甲基)苯基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙酸(2.15 g, 4.66 mmol, 1.0 equiv)、HATU (2.66 g, 6.99 mmol, 1.5 equiv)及DIEA (3.00 g, 23.3 mmol, 5.0 equiv)於DMF (15 mL)中之溶液於5℃下攪拌30分鐘。添加逐滴DMF (5 mL)中之(S)-六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯(1.44 g, 5.6 mmol, 1.2 equiv, TFA鹽)。2小時後，藉由添加冰水(100 mL)淬滅反應物且用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以產生粗產物，藉由矽膠層析(二氯甲烷對二氯甲烷/MeOH = 40:1)對其進行純化，以產生黃色油狀(S)-1-((S)-3-(6-溴-4-((第三丁氧基羰基)氧基)吡啶-2-基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯(2.05 g, 75 %產率)。ESI-MSm/z = 587.1 [M+H]+ 。 D.      2-(6- 溴 -1-(3- 羥基 -2,2- 二甲基丙基 )-1H- 吲哚 -3- 基 )-2- 甲基丙腈
Figure 02_image356
步驟 A
於-78℃下向6-溴-3-(氰基甲基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(1.3 g, 3.88 mmol, 1.0 equiv)於THF (25 mL)中之溶液中添加LiHMDS (9.7 mL, 9.7 mmol, 2.5 equiv)。之後於-78℃下逐滴添加MeI (1.38 g, 9.72 mmol, 2.51 equiv)。將所得混合物緩慢升溫至室溫且接著攪拌16小時。藉由添加飽和NH4 Cl水溶液(10 mL)淬滅反應物。將所得混合物用水(200 mL)稀釋且接著用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液且藉由用石油醚/二氯甲烷(5:1)溶析之矽膠層析純化粗產物，以得到白色固體狀6-溴-3-(1-氰基-1-甲基乙基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(1.2 g, 81%)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 8.41 (s, 1H), 7.69 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.51-7.39 (m, 2H), 1.85 (s, 6H), 1.70 (s, 9H)。步驟 B
於0℃下向6-溴-3-(1-氰基-1-甲基乙基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(1.1 g, 3.03 mmol, 1.0 equiv)於二氯甲烷(20 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加TFA (10 mL, 134.63 mmol, 44.5 equiv)。將所得混合物於0℃下攪拌2小時。接著在真空下濃縮混合物。將所得混合物用水(200 mL)稀釋。將混合物用飽和NaHCO3 水溶液鹼化至pH 8。將所得溶液用乙酸乙酯(3 × 200 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。粗製2-(6-溴-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙腈(750 mg, 89%產率)不經進一步純化即直接用於下一步驟中。ESI-MSm/z = 263.1 [M+H]+ 。
以下中間物係根據用以製備中間物D所述之程序視需要使用適當構建組元及經修改之反應條件(諸如試劑、試劑之比率、溫度及反應時間)來合成。
中間物編號 結構 分析資料
D-1
Figure 02_image358
 ESI-MSm/z = 249.0, 251.0 [M+H]+
D-2
Figure 02_image360
 ESI-MSm/z = 291.0 [M+H]+
D-3
Figure 02_image362
   
D-4
Figure 02_image364
 ESI-MSm/z = 261.0 [M+H]+
D-5
Figure 02_image366
 ESI-MSm/z = 305.0 [M+H]+
D-6
Figure 02_image368
 ESI-MSm/z = 289.1 [M+H]+
E.       3-(6- 溴 -1H- 吲哚 -3- 基 )-3- 甲基丁 -2- 酮
Figure 02_image370
於0℃下向2-(6-溴-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙腈(3.5 g, 0.013 mmol, 1.0 equiv)於THF (50 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加MeLi (1 M, 10 equiv, 35 mL)。將所得混合物於0℃下攪拌3小時。於室溫下向混合物中添加HCl水溶液(1 L)。將所得混合物於室溫下攪拌16小時。於室溫下藉由添加NaHCO3 水溶液(500 mL)淬滅反應物。將混合物用水(300 mL)稀釋且接著用乙酸乙酯(2 × 300 mL)萃取。將合併之有機層用水(2 × 200 mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液且藉由用EA/PE (1:20-1:12)溶析之矽膠管柱層析純化殘餘物，以得到褐色固體狀3-(6-溴-1H-吲哚-3-基)-3-甲基丁-2-酮(2 g, 48%產率)。ESI-MSm/z = 280.1 [M+H]+ 。 F ： 6- 溴 -1H- 吲哚 -3- 甲醯胺
Figure 02_image372
步驟 A
於0℃下向6-溴-1H-吲哚-3-甲酸(2.88 g, 12.0 mmol, 1.0 equiv)於二氯甲烷(10 mL)及DMF (10 mL)中之溶液中逐滴添加草醯二氯(4.57 g, 36.0 mmol, 3.0 equiv)。將混合物於0℃下攪拌2小時。混合物直接用於下一步驟中。步驟 B
於0℃下向NH3 . H2 O (8.16 g, 120.0 mmol, 10.0 equiv, 25% NH3 )於H2 O (20 mL)中之溶液中逐滴添加6-溴-1H-吲哚-3-羰基氯(來自步驟A之反應溶劑)。將混合物於0℃下攪拌2小時。將混合物傾倒至水中且用乙酸乙酯(200 mL)萃取。將有機層用鹽水(3 × 50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，以產生殘餘物。藉由矽膠層析(二氯甲烷對二氯甲烷/MeOH = 20:1)純化殘餘物，以產生白色固體狀6-溴-1H-吲哚-3-甲醯胺(2.45 g, 85%產率)。ESI-MSm/z = 241.0 [M+H]+ 。
以下中間物係根據用以製備中間物F所述之程序視需要使用適當構建組元及經修改之反應條件(諸如試劑、試劑之比率、溫度及反應時間)來合成。
中間物編號 結構 分析資料
F-1
Figure 02_image374
 ESI-MSm/z = 267.0 [M+H]+
F-2
Figure 02_image376
 ESI-MSm/z = 253.0 [M+H]+
G ： 6- 溴 -3-( 甲基磺醯基 )-1H- 吲哚
Figure 02_image378
將THF (15 mL)中之6-溴-1H-吲哚(1.0 g, 5.13 mmol, 1.0 equiv)及tert -BuOK (1.15 g, 10.3 mmol, 2.0 equiv)於室溫下攪拌30分鐘。在30分鐘期間逐滴添加Et3 B之溶液(10.3 mL, 10.3 mmol, 2 equiv, 1 M，於THF中)。於-15℃下添加甲磺醯氯(1.2 g, 10.3 mmol, 2.0 equiv)且將溶液於該溫度下維持24小時。藉由添加30 mL飽和NH4 Cl水溶液淬滅反應物。將所得溶液用乙酸乙酯(3 × 30 mL)萃取且經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由製備型HPLC (具有0.05% FA之水中之5% MeCN-95% MeCN)純化粗產物，以產生淺綠色固體狀6-溴-3-(甲基磺醯基)-1H-吲哚(620 mg, 44%產率)。ESI-MSm/z = 274.0, 276.0 [M+H]+ 。 H ： 6- 溴 -2- 甲基 -1H- 吲哚 -3- 甲腈
Figure 02_image380
向6-溴-2-甲基-1H-吲哚-3-甲醛(3.2 g, 13.4 mmol, 1.0 equiv)、羥胺鹽酸鹽(1.0 g, 14.8 mmol, 1.1 equiv)及Et3 N (1.5 g, 14.8 mmol, 1.1 equiv)於DMF (30 mL)中之混合物中添加T3 P® (4.7 g, 14.8 mmol, 1.1 equiv, 50%，於乙酸乙酯中)。將混合物於100℃下攪拌3小時且接著傾倒至飽和NaHCO3 水溶液(200 mL)上且用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取。將合併之有機層用H2 O (50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，以產生白色固體狀6-溴-2-甲基-1H-吲哚-3-甲腈(1.5 g, 45%產率)。ESI-MSm/z = 235.0 [M+H]+ 。 I ： 6- 溴 -1-(3- 羥基 -2,2- 二甲基丙基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -3- 甲腈
Figure 02_image382
步驟 A
於0℃下向6-溴-1H -吡咯并[2,3-b]吡啶(6.0 g, 30 mmol, 1.0 equiv)於DMF (10 mL)中之攪拌溶液中添加三氯氧磷(90 mmol, 8.4 mL, 3.0 equiv)且於室溫下攪拌所得混合物。攪拌1小時後，將反應混合物傾倒至冷的飽和NaHCO3 水溶液中且攪拌30分鐘。將反應混合物用乙酸乙酯(3 ×)萃取。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以產生白色固體狀6-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醛(6.0 g, 87%產率)。ESI-MSm/z = 225.0 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.91 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.34 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.49 - 7.47 (d,J = 8.2 Hz, 1H)。步驟 B
向6-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醛(2.24 g, 10 mmol, 1.0 equiv)、羥胺鹽酸鹽(764 mg, 11 mmol, 1.1 equiv)及三乙胺(1.11 g, 11 mmol, 1.1 equiv)於DMF (30 mL)中之混合物中添加T3 P® (3.5 g, 11 mmol, 1.1 equiv, 乙酸乙酯中之50%溶液)。將混合物於100℃下攪拌3小時。冷卻混合物且傾倒至碳酸氫鈉水溶液(200 mL)中且用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取。將合併之有機層用水(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮，以產生白色固體狀產物6-溴-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈(2.0 g, 91%產率)。ESI-MSm/z = 222.1 [M+H]+ 。 J ： 6- 溴 -4- 羥基 -1- 萘腈
Figure 02_image384
步驟 A
於25℃下將7-溴萘-1-醇(100 mg, 0448 mmol, 1 equiv)、MeCN (10 mL)、p TsOH (77.0 mg, 0.45 mmol, 1.0 equiv)及N -碘琥珀醯亞胺(101.0 mg, 0.45 mmol 1.0 equiv)之溶液攪拌14小時。藉由矽膠層析(乙酸乙酯/石油醚(5:1))純化殘餘物，以產生7-溴-4-碘萘-1-醇(130 mg 83%產率)。ESI-MSm/z = 347.0 [M-H]- 。步驟 B
將7-溴-4-碘萘-1-醇(2.20 g, 6.30 mmol, 1.0 equiv)、乙腈(40 mL)、二甲腈鋅(1.10 g, 9.46 mmol, 1.5 equiv)及Pd(dba)2 (220 mg, 0.383 mmol, 0.06 equiv)之溶液於70℃下攪拌16小時。將殘餘物施加至矽膠管柱上且用乙酸乙酯/己烷(5:1)溶析，以產生6-溴-4-羥基萘-1-甲腈(700 mg, 45%產率)。ESI-MSm/z = 246.0 [M-H]- 。 K ： 8- 溴 -5- 乙基 -1,3,4,5- 四氫 -2H- 苯并 [b][1,4] 二氮呯 -2- 酮
Figure 02_image386
步驟 A
向4-溴-2-氟-1-硝基苯(5.0 g, 22.7 mmol, 1.0 equiv)於DMF (50 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加K2 CO3 (6.33 g, 45.5 mmol, 2.0 equiv)及3-(乙基胺基)丙酸甲酯(3.9 g, 29.7 mmol, 1.3 equiv)。將所得混合物攪拌16小時且接著將混合物用100 mL水稀釋且用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3 × 100 mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。藉由用石油醚(20:1至12:1)溶析之矽膠層析純化殘餘物，以得到紅色油狀3-((4-溴-2-硝基苯基)(乙基)胺基)丙酸甲酯(6.53 g, 85%產率)。ESm/z = 333.1 [M+H]+ 。步驟 B
於室溫下向3-((4-溴-2-硝基苯基)(乙基)胺基)丙酸酯(6.52 g, 19.688 mmol, 1 equiv)於甲醇(60 mL)中之攪拌溶液中分多份添加乙酸(23.7 g, 394.6 mmol, 20 equiv)及鋅(6.4 g, 99 mmol, 5.0 equiv)。將所得混合物於室溫下攪拌2小時。藉由過濾收集沈澱之固體且用MeOH (160 mL)洗滌。將所得濾液於80℃下攪拌隔夜。將混合物用飽和NaHCO3 水溶液中和至pH 7。過濾出沈澱之固體且用乙酸乙酯(3 × 10 mL)洗滌。將所得混合物用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 × 50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮濾液。藉由用石油醚/乙酸乙酯(10:1至3:1)溶析之矽膠管柱層析純化粗製殘餘物，以得到褐色固體狀8-溴-5-乙基-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[b][1,4]二氮呯-2-酮(2.8 g, 50%產率)。ESI-MSm/z = 269.0 [M+H]+ 。 L ： 6- 溴 -3-(3,6- 二氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-1H- 吲哚
Figure 02_image388
步驟 A
於0℃下向NaH (60%油中之分散液, 0.4 g, 16.67 mmol, 1.25 equiv)於DMF (40 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加6-溴-3-碘-1H-吲哚(4.3 g, 13.36 mmol, 1 equiv)。將所得混合物於0℃下攪拌1小時且接著於0℃下逐滴添加4-甲苯-1-磺醯氯(5.6 g, 29.38 mmol, 2.2 equiv)。將混合物於室溫下再攪拌16小時。將反應物傾倒至冰水中。用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取水層。將合併之有機層用鹽水(3 × 50 mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液且6-溴-3-碘-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚不經進一步純化即直接用於下一步驟中。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 8.17 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.80 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.44 (dd,J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.30 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.25 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H)。步驟 B
將6-溴-3-碘-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚(3.0 g, 6.30 mmol, 1 equiv)、2-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環(4.0 g, 18.90 mmol, 3 equiv)、Pd(dppf)Cl2 (0.3 g, 0.41 mmol, 0.07 equiv)及K2 CO3 (4.4 g, 31.84 mmol, 5.05 equiv)於二噁烷(30 mL)及H2 O (6 mL)中之溶液於60℃下攪拌3小時。將所得混合物用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3 × 30 mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。藉由用石油醚/乙酸乙酯(10:1)溶析之矽膠管柱層析純化殘餘物，以得到黃色固體狀6-溴-3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚(2.1 g, 77%產率)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 8.21 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 7.79 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 7.64 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.42-7.37 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.37 (q,J = 2.6 Hz, 2H), 3.98 (t,J = 5.5 Hz, 2H), 2.53 (dd,J = 4.8, 2.2 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H)。步驟 C
於65℃下將6-溴-3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚(2.1 g, 4.86 mmol, 1 equiv)及KOH (2.7 g, 48.12 mmol, 9.91 equiv)於MeOH (40 mL)及H2 O (10 mL)中之溶液攪拌3小時。將所得混合物用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取且將合併之有機層用鹽水(3 × 10 mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液，以產生6-溴-3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚，不經進一步純化即直接用於下一步驟中。ESI-MSm/z = 278.0 [M+H]+ 。
以下中間物係根據用以製備中間物L所述之程序視需要使用適當構建組元及經修改之反應條件(諸如試劑、試劑之比率、溫度及反應時間)來合成。
中間物編號 結構 分析資料
L-1
Figure 02_image390
 ESI-MSm/z = 272.2 [M+H]+
M ： 6- 溴 -2-(2-( 甲氧基甲基 ) 苯基 )-1H- 吲哚
Figure 02_image392
步驟 A
將(2-(甲氧基甲基)苯基)硼酸(1.66 g, 10.0 mmol, 1.0 equiv)、6-溴-2-碘-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(4.2 g, 10.0 mmol, 1.0 equiv)、Pd(dppf)Cl2 •CH2 Cl2 (408 mg, 0.5 mmol, 0.05 equiv)及K2 CO3 (4.14 g, 30 mmol, 3.0 equiv)於二噁烷(20 mL)及水(4 mL)中之溶液於80℃下攪拌5小時。濃縮後，藉由矽膠層析(石油醚)純化殘餘物，以得到6-溴-2-(2-(甲氧基甲基)苯基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(2.95 g, 71%產率)。ESI-MSm/z : 438.0 [M+Na]+ 。步驟 B
於0℃下向6-溴-2-(2-(甲氧基甲基)苯基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(2.95 g, 7.1 mmol, 1.0 equiv)於二氯甲烷(10 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加TFA (10 mL)。將所得混合物於15℃下攪拌1.5小時且接著在真空下濃縮。將所得混合物用水(100 mL)稀釋。將混合物用飽和Na2 CO3 鹼化至pH 8。將所得混合物用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(200 mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。藉由驟沸塔在矽膠(石油醚/乙酸乙酯(10:1))上純化粗產物，以產生白色固體狀6-溴-2-(2-(甲氧基甲基)苯基)-1H-吲哚(1.25 g, 55%產率)。ESI-MSm/z : 316.0 [M+H]+ 。 N ： 6- 溴 -3- 環丙基 -1H- 吲哚
Figure 02_image394
步驟 A
將5-溴-2-碘苯胺(5.0 g, 16.8 mmol, 1.0 equiv)、Na2 CO3 (4.5 g, 42.5 mmol, 2.5 equiv)、Pd(PPh3 )2 Cl2 (1.3 g, 2.0 mmol, 0.1 equiv )及(環丙基乙炔基)三甲基矽烷(3.9 g, 28.3 mmol, 1.7 equiv)之溶液於80℃下攪拌15小時。將所得混合物用乙酸乙酯稀釋且用鹽水(3 × 40 mL)洗滌。將有機相經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。將殘餘物施加至具有石油醚/乙酸乙酯(20:1)之矽膠管柱上，以產生3.6 g (70%產率)黃色油狀6-溴-3-環丙基-2-(三甲基矽基)-1H-吲哚。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 )δ 10.66 (s, 1H), 7.58 - 7.38 (m, 2H), 7.05 (dd,J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 1.88 (tt,J = 8.4, 5.2 Hz, 1H), 0.98 - 0.84 (m, 2H), 0.72 - 0.59 (m, 2H), 0.39 (s, 9H)。步驟 B
向6-溴-3-環丙基-2-(三甲基矽基)-1H-吲哚(1.8 g, 5.9 mmol, 1 equiv)於THF (18 mL)中之溶液中添加TBAF/THF (1 M)。將所得溶液於70℃下攪拌1小時。濃縮後，藉由矽膠層析(石油醚 /乙酸乙酯 1:1)純化殘餘物，以產生1.30 g (94%產率)黃色固體狀6-溴-3-環丙基-1H-吲哚。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 )δ 10.89 (s, 1H), 7.71 - 7.31 (m, 2H), 7.21 - 6.96 (m, 2H), 1.90 (ddd,J = 13.4, 8.5, 5.0 Hz, 1H), 0.95 - 0.73 (m, 2H), 0.58 (h,J = 3.7 Hz, 2H)。 O ： 6- 溴 -3- 環丁基 -1H- 吲哚
Figure 02_image396
向6-溴-1H-吲哚(4.0 g, 20.40 mmol, 1 equiv)於甲苯(20 mL)中之攪拌溶液中分多份添加環丁酮(1.5 g, 21.40 mmol, 1.05 equiv)。接著於70℃下在30分鐘期間將此溶液添加至2,2,2-三氯乙酸(5.0 g, 30.60 mmol, 1.50 equiv)及Et3 SiH (7.1 g, 61.06 mmol, 2.99 equiv)於甲苯(20 mL)中之攪拌溶液中。將所得混合物於70℃下再攪拌16小時，此時在真空下濃縮混合物。將殘餘物用10% Na2 CO3 水溶液鹼化至約pH 8。接著將混合物用乙酸乙酯(3 × 200 mL)萃取。將合併之有機層用水(100 mL)及飽和NaCl (100 mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。藉由用石油醚/二氯甲烷(20:1)溶析之矽膠層析純化殘餘物，以得到淺黃色固體狀6-溴-3-環丁基-1H-吲哚(1.9 g, 32%產率)。ESI-MSm/z = 250.3 [M+H]。 P ： 2- 溴 -5- 甲氧基 -9H- 咔唑
Figure 02_image398
步驟 A
將(2-甲氧基苯基)硼酸(1.0 g, 6.58 mmol, 1.0 equiv)、4-溴-1-碘-2-硝基苯(2.59 g, 7.90 mmol, 1.2 equiv)、Pd(PPh3 )2 Cl2 (100 mg, 0.142 mmol, 0.02 equiv)及K2 CO3 (4.55 g, 32.9 mmol, 5.00 equiv)於二噁烷(10 mL)及水(2 mL)中之溶液於60℃下攪拌15小時。在減壓下濃縮混合物。藉由用石油醚/乙酸乙酯(3:1)溶析之矽膠層析純化殘餘物，以得到黃色固體狀4-溴-2'-甲氧基-2-硝基-1,1'-聯苯(1.3 g, 64%產率)。步驟 B
4-溴-2'-甲氧基-2-硝基-1,1'-聯苯(1.2 g, 3.89 mmol, 1.0 equiv)、PPh3 (3.58 g, 13.63 mmol, 3.5 equiv)及1,2-二氯苯(10 mL)之溶液。於180℃下將反應混合物用微波輻射輻照12小時。藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯, 100:1至10:1)純化粗產物，以產生黃色固體狀2-溴-5-甲氧基-9H-咔唑(890 mg, 83%產率)。ESI-MSm/z = 276.1 [M+H]+ 。
以下中間物係根據用以製備中間物P所述之程序視需要使用適當構建組元及經修改之反應條件(諸如試劑、試劑之比率、溫度及反應時間)來合成。
中間物編號 結構
P-1
Figure 02_image400
P-2
Figure 02_image402
Q ： 6- 溴 -3-( 吡啶 -2- 基甲基 )-1H- 吲哚
Figure 02_image404
步驟 A
於0℃下向6-溴-1H-吲哚(1.0 g, 5.10 mmol, 1.0 equiv)及吡啶-2-甲醛(546 mg, 5.10 mmol, 1.0 equiv)於MeOH (10 mL)中之攪拌溶液中分多份添加NaOH (224 mg, 5.61 mmol, 1.1 equiv)。將所得混合物於0℃下攪拌1小時且於室溫下再攪拌5小時。在減壓下濃縮所得混合物且將混合物用水(30 mL)稀釋。用乙酸乙酯(3 × 30 mL)萃取水層。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。粗製6-溴-1H-吲哚-3-基)(吡啶-2-基)甲醇(1.5 g)不經進一步純化即用於下一步驟中。步驟 B
將粗製(6-溴-1H-吲哚-3-基)(吡啶-2-基)甲醇(1.5 g, 4.948 mmol, 1.0 equiv)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液用TFA (6.2 g, 54.4 mmol, 11 equiv)處理，之後用Et3 SiH (633 mg, 5.44 mmol, 1.10 equiv)處理。將所得溶液於室溫下攪拌2小時。接著在真空下濃縮混合物且添加40 mL水。將所得溶液用乙酸乙酯(3 × 40 mL)萃取且經無水硫酸鈉乾燥。過濾及在真空中濃縮後，藉由用乙酸乙酯/石油醚(1:4)溶析之矽膠層析純化殘餘物，以產生6-溴-3-[(吡啶-2-基)甲基]-1H-吲哚(1.1 g, 77%產率, 2個步驟)。ESI-MSm/z = 287.0 [M+H]+ 。
以下中間物係根據用以製備中間物Q所述之程序視需要使用適當構建組元及經修改之反應條件(諸如試劑、試劑之比率、溫度及反應時間)來合成。
中間物編號 結構 分析資料
Q-1
Figure 02_image406
 ESI-MSm/z = 287.0 [M+H]+
Q-2
Figure 02_image408
 ESI-MSm/z = 287.0 [M+H]+
R ： 6- 溴 -3-(( 四氫呋喃 -3- 基 ) 甲基 )-1H- 吲哚
Figure 02_image410
步驟 A
於0℃下向氧雜環戊烷-3-甲酸(4.39 g, 37.807 mmol, 1.21 equiv)於二氯甲烷(45 mL)中之溶液中逐滴添加草醯氯(9.5 g, 74.847 mmol, 2.39 equiv)及N,N-二甲基甲醯胺(0.150 mL)。將所得混合物於0℃至25℃下在氬氣氛圍下攪拌2小時且接著在真空下濃縮。於0℃下向6-溴-1H-吲哚(6.14 g, 31.3 mmol, 1.0 equiv)於二氯甲烷(70 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加四氯錫烷(37.3 mL)。將所得混合物於0℃下攪拌10分鐘且接著於0℃下逐滴添加四氫呋喃-3-羰基氯及硝基甲烷(3.37 mL)。將所得混合物於0℃至25℃下攪拌15小時。藉由添加冰水淬滅反應物。藉由過濾收集沈澱之固體且用乙酸乙酯(3 × 10 mL)洗滌。用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取濾液。將合併之有機層用鹽水(1 × 100 mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。藉由用石油醚/乙酸乙酯(10:1至2:1)溶析之矽膠層析純化殘餘物，以得到褐色固體狀6-溴-3-(氧雜環戊烷-3-羰基)-1H-吲哚(6.13 g, 52%產率)。ESI-MSm/z = 294.0 [M+H]+ 。步驟 B
向6-溴-3-(氧雜環戊烷-3-羰基)-1H-吲哚(6.0 g, 20.398 mmol, 1.0 equiv)之攪拌溶液中逐滴添加1 N THF中之BH3 (60 mL)。將混合物於室溫下攪拌2小時。於0℃下將混合物用MeOH (20 mL)淬滅。添加水(100 mL)且將混合物用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。藉由用石油醚/乙酸乙酯(20:1至6:1)溶析之矽膠層析純化殘餘物，以得到褐色油狀6-溴-3-[(氧戊環-3-基)甲基]-1H-吲哚(2.7 g, 44%產率)。ESI-MSm/z = 282.0 [M+H]+ 。 S ： 3-(6- 溴 -1H- 吲哚 -3- 基 ) 丙腈
Figure 02_image412
步驟 A
於0℃下將6-溴-1H-吲哚-3-甲醛(5.0 g, 22.3 mmol, 1 equiv)於THF (50 mL)中之溶液用NaH (60%, 535 mg, 22.3 mmol, 1.0 equiv)處理且於該溫度下維持30分鐘。逐滴添加(氰基甲基)膦酸二乙酯(7.91 g, 44.632 mmol, 2.0 equiv)且接著將反應混合物於室溫下攪拌隔夜。添加水且在真空下去除有機物。將所得水層用乙酸乙酯(3 × 250 mL)萃取。將合併之有機層用水(3 × 250 mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。藉由用石油醚/乙酸乙酯(1:1)溶析之矽膠層析純化殘餘物，以得到黃色固體狀(E)-3-(6-溴-1H-吲哚-3-基)丙烯腈(2.5 g, 45%產率)。ESI-MSm/z = 245.0 [M-H]- 。步驟 B
向(E)-3-(6-溴-1H-吲哚-3-基)丙烯腈(2.5 g, 10.1 mmol, 1.0 equiv)於THF (15 mL)及EtOH (15 mL)中之溶液中添加Pd/C (10%, 500 mg, 4.7 mmol, 0.46 equiv)且將反應物在氫氣氛圍下攪拌48小時。過濾混合物且用EtOH (3 × 30 mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液且藉由反相層析(具有0.1%FA之水/MeCN 45-50%)純化殘餘物，以得到深黃色油狀3-(6-溴-1H-吲哚-3-基)丙腈(1.1 g, 44%產率)。ESI-MSm/z = 247.0 [M-H]- 。 T ： 6- 溴 -2-( 吡啶 -3- 基甲基 )-1H- 吲哚
Figure 02_image414
步驟 A
於-78℃下將THF (300 mL)中之6-溴-1-(苯基磺醯基)-1H-吲哚(10.0 g, 29.8 mmol, 1.0 equiv)用LDA (2M，於THF中，22.4 mL, 44.8 mmol, 1.5 equiv)處理。將混合物於-78℃下攪拌0.5小時且接著添加吡啶-3-甲醛(3.8 g, 35.8 mmol, 1.2 equiv)。將反應混合物於-78℃下攪拌3小時且接著添加水(50 mL)。添加額外水(1 L)後，將混合物用乙酸乙酯(3 × 500 mL)萃取。將合併之有機物用鹽水(500 mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯 = 1:2)純化粗產物，以提供黃色固體狀(6-溴-1-(苯基磺醯基)-1H-吲哚-2-基)(吡啶-3-基)甲醇(10.8 g, 81%產率)。ESI -MSm/z : 443.0 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.58 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 8.50 (dd,J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.15 - 8.08 (m, 1H), 7.90 - 7.80 (m, 2H), 7.73 - 7.65 (m, 2H), 7.63 - 7.52 (m, 3H), 7.43 (dd,J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.36 (dd,J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.42 (q,J = 5.5 Hz, 2H)。步驟 B
向(6-溴-1-(苯基磺醯基)-1H-吲哚-2-基)(吡啶-3-基)甲醇(10.2 g, 23.0 mmol, 1.0 equiv)於TFA (50 mL)中之溶液中添加Et3 SiH (50 mL)。於80℃下攪拌10小時後，將反應溶液濃縮至乾燥，以產生殘餘物。藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯 = 3:1)純化殘餘物，以產生黃色固體狀6-溴-1-(苯基磺醯基)-1H-吲哚(9.3 g, 95%產率)。ESI-MSm/z = 427.0 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.76 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 8.71 (dd,J = 5.3, 1.3 Hz, 1H), 8.17 - 8.13 (m, 1H), 8.13 - 8.09 (m, 1H), 7.92 - 7.85 (m, 2H), 7.73 (ddd,J = 10.3, 5.0, 3.1 Hz, 2H), 7.65 - 7.56 (m, 2H), 7.49 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.43 (dd,J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 6.52 (d,J = 0.6 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H)。步驟 C
向6-溴-1-(苯基磺醯基)-1H-吲哚(9.0 g, 21.1 mmol, 1.0 equiv)於MeOH (300 mL)及水(90 mL)中之溶液中添加KOH (23.6 g, 42.2 mmol, 2.0 equiv)。於90℃下攪拌16小時後，將反應溶液濃縮至乾燥，以產生殘餘物，藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯 = 1:1)對其進行純化，以產生黃色固體狀6-溴-2-(吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚(4.98 g, 82%產率)。ESI-MSm/z = 287.0 [M+H]+ 。 U ： 2-(6- 溴 -1-(3- 羥基 -2,2- 二甲基丙基 )-1H- 吲唑 -3- 基 )-2- 甲基丙腈
Figure 02_image416
向6-溴-1H-吲唑-3-甲醛(2.24 g, 9.95 mmol, 1.0 equiv)於甲醯胺(50 mL)及MeOH (50 mL)中之攪拌溶液中逐份添加NaBH4 (1883 mg, 49.77 mmol, 5.0 equiv)。將所得混合物於室溫下攪拌2小時且接著分多份添加KCN (3.241 g, 49.7 mmol, 5.00 equiv)。將所得混合物於60℃下攪拌16小時且接著在減壓下濃縮。將殘餘物用水(100 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3 × 100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮濾液。藉由用石油醚/乙酸乙酯溶析之矽膠管柱層析純化殘餘物，以得到黃色固體狀2-(6-溴-1H-吲唑-3-基)乙腈(900 mg, 38%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 13.25 (s, 1H), 7.91 - 7.68 (m, 2H), 7.32 (dd,J = 8.7, 1.5 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H)。步驟 B
於0℃下向2-(6-溴-1H-吲唑-3-基)乙腈(1.1 g, 4.660 mmol, 1.0 equiv)、TEA (0.71 g, 6.989 mmol, 1.5 equiv)及DMAP (57 mg, 0.466 mmol, 0.1 equiv)於二氯甲烷(20 mL)中之攪拌溶液/混合物中分多份添加Boc2 O (1.12 g, 5.13 mmol, 1.10 equiv)。將所得混合物於室溫下攪拌3小時且接著用二氯甲烷(3 × 30 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3 × 20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮濾液。藉由製備型TLC (石油醚/乙酸乙酯(5:1))純化殘餘物，以得到黃色固體狀6-溴-3-(氰基甲基)-1H-吲唑-1-甲酸第三丁酯(1.3 g, 83%產率)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ = 8.43 (s, 1H), 7.75 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.54 (dd,J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 4.11 (s, 2H), 1.75 (s, 9H)。步驟 C
於-78℃下在氬氣氛圍下向6-溴-3-(氰基甲基)-1H-吲唑-1-甲酸第三丁酯(2.4 g, 7.139 mmol, 1 equiv)於THF(50 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加LiHMDS (21 mL)。將所得混合物於-78℃下攪拌1小時且接著於-78℃下經30分鐘逐滴添加MeI (3.04 g, 21.418 mmol, 3.00 equiv)。將所得混合物於室溫下再攪拌16小時。於0℃下用飽和NH4 Cl水溶液淬滅反應物。用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取水層。將合併之有機層用鹽水(3 × 100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮濾液。藉由反相層析(水中之MeCN (0.1% FA)，0%至100%)純化殘餘物，以得到黃色固體狀6-溴-3-(2-氰基丙-2-基)-1H-吲唑-1-甲酸第三丁酯(800 mg，粗製)。步驟 D
於0℃下向6-溴-3-(2-氰基丙-2-基)-1H-吲唑-1-甲酸第三丁酯(800 mg, 2.2 mmol, 1 equiv)於二氯甲烷(12 mL)中之攪拌溶液中分多份添加TFA (6 mL)。將所得混合物於0℃下攪拌2小時且接著在真空下濃縮。藉由反相層析(水中之MeCN (0.1% FA)，0%至69 %梯度)純化殘餘物，以得到白色固體狀2-(6-溴-1H-吲唑-3-基)-2-甲基丙腈(500 mg, 86%產率)。ESI-MSm/z = 264.4 [M+H]+ V ： (2-( 溴甲基 ) 丁氧基 )( 第三丁基 ) 二苯基矽烷
Figure 02_image418
將2-(((第三丁基二苯基矽基)氧基)甲基)丁-1-醇(2.7 g, 7.9 mmol, 1 equiv)於二氯甲烷(30 mL)中之溶液用PPh3 (3.1 g, 12 mmol, 1.5 equiv)處理。冷卻至0℃後，添加CBr4 (3.9 g, 12 mmol, 1.5 equiv)。將所得溶液於室溫下攪拌1小時且接著濃縮。藉由具有石油醚之矽膠層析純化殘餘物，以產生淺黃色油狀(2-(溴甲基)丁氧基)(第三丁基)二苯基矽烷(2.7 g, 85%產率)。1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.68 - 7.58 (m, 4H), 7.54 - 7.38 (m, 6H), 3.66 (dqd,J = 16.5, 10.0, 5.4 Hz, 4H), 1.78 (hept,J = 6.0 Hz, 1H), 1.36 (dq,J = 14.1, 7.2 Hz, 2H), 1.01 (s, 9H), 0.84 (td,J = 7.6, 7.1, 1.8 Hz, 5H)。 W ：甲烷磺酸 3-(( 第三丁基二苯基矽基 ) 氧基 )-2- 氟丙酯
Figure 02_image420
步驟 A
於0℃下將2-氟-3-羥基丙酸甲酯(5.0 g, 41 mmol, 1.0 equiv)於二氯甲烷(100 mL)中之溶液用咪唑(5.576 g, 82 mmol, 2.0 equiv)及TBDPS-Cl (12.33 g, 45 mmol, 1.1 equiv)處理。將溶液於室溫下攪拌2小時且接著添加冰水(100 mL)。將溶液用二氯甲烷(2 × 100 mL)萃取且合併有機層且用鹽水(2 × 100 mL)洗滌。經無水硫酸鈉乾燥混合物。藉由用乙酸乙酯/石油醚(1:20至1:5)溶析之矽膠層析進行純化，從而得到白色固體狀3-(第三丁基二苯基矽基氧基)-2-氟丙酸甲酯(16 g)。步驟 B
於0℃下將3-(第三丁基二苯基矽基氧基)-2-氟丙酸甲酯(8 g, 22.2 mmol, 1.0 equiv)於THF (100 mL)中之溶液用LiBH4 (1.95 g, 88.8 mmol, 4.0 equiv)處理。將溶液於室溫下攪拌15小時且接著用冰水(100 mL)淬滅。用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取後，合併有機層。經無水硫酸鈉乾燥溶液。藉由用乙酸乙酯/石油醚(1:10-1:3)溶析之矽膠層析純化殘餘物，以產生無色油狀3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2-氟丙-1-醇(7.0 g, 95%產率)。1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ7.74-7.59 (m, 4H), 7.54-7.35 (m, 6H), 4.94 (t,J = 5.6 Hz, 1H), 4.74- 4.59 (m, 1H), 4.56-4.43 (m, 2H), 3.62 (m, 5.3 Hz, 2H), 1.01 (s, 9H)。步驟 C
於0℃下將3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2-氟丙-1-醇(2 g, 6.024 mmol, 1 equiv)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液用Et3 N (1.22 g, 12.048 mmol, 2.0 equiv)、DMAP (73 mg, 0.602 mmol, 0.05 equiv)及甲磺醯氯(0.89 g, 7.831 mmol, 1.3 equiv)處理。將溶液於室溫下攪拌3小時且接著藉由用乙酸乙酯/石油醚(1:10至1:3)溶析之矽膠層析純化粗產物，以產生黃色油狀甲烷磺酸3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2-氟丙酯(2.6 g，粗製)。ESI-MSm/z = 433.2 [M+Na]+ 。 X ： 3- 溴 -2-( 環丙基甲基 ) 丙氧基 )( 第三丁基 ) 二苯基矽烷
Figure 02_image422
步驟 A
於0℃下向2-(環丙基甲基)丙烷二酸1,3-二乙酯(2.2 g, 10.268 mmol, 1 equiv)於THF (40 mL)中之攪拌溶液中逐份添加LiBH4 (1.36 g, 62.43 mmol, 6.08 equiv)。將所得混合物於50℃下攪拌14小時且接著用水(200 mL)稀釋。用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取後，將合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。粗產物2-(環丙基甲基)丙烷-1,3-二醇(1.3 g，粗製)不經進一步純化即直接用於下一步驟中。ESI-MSm/z = 131.2 [M+H]+ 。步驟 B
於0℃下向2-(環丙基甲基)丙烷-1,3-二醇(1.3 g, 9.99 mmol, 1 equiv)於THF (30 mL)中之攪拌溶液中逐份添加NaH (480 mg, 12 mmol, 1.2 equiv, 礦物油中之60%分散液)。將混合物於0℃下攪拌1小時且接著經15分鐘逐滴添加TBDPSCl (2.87 g, 10.442 mmol, 1.05 equiv)。將所得混合物於0℃下再攪拌1小時且接著在減壓下濃縮。將殘餘物用水(200 mL)稀釋且接著用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。藉由用石油醚/EA (5:1)溶析之矽膠層析純化殘餘物，以得到淺黃色油狀3-[(第三丁基二苯基矽基)氧基]-2-(環丙基甲基)丙-1-醇(3.4 g, 65%產率)。ESI-MSm/z = 369.2 [M+H]+ 。步驟 C
於0℃下向3-[(第三丁基二苯基矽基)氧基]-2-(環丙基甲基)丙-1-醇(3.4 g, 9.22 mmol, 1 equiv)於二氯甲烷(40 mL)中之攪拌溶液中逐份添加PPh3 (9.7 g, 37.0 mmol, 4.0 equiv)及NBS (2.5 g, 14.1 mmol, 1.5 equiv)。將所得混合物於室溫下攪拌14小時且接著在減壓下濃縮。過濾所得混合物且用石油醚(3 × 100 mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液且藉由用100%石油醚溶析之矽膠層析純化殘餘物，以得到無色油狀[3-溴-2-(環丙基甲基)丙氧基](第三丁基)二苯基矽烷(2.3 g, 55%產率)。ESI-MSm/z = 431.1 [M+H]+ 。 Y ： (3- 溴 -2-( 環丙基甲基 ) 丙氧基 )( 第三丁基 ) 二苯基矽烷
Figure 02_image424
於-78℃下向草醯氯(580 mg, 4.570 mmol, 1.5 equiv)於二氯甲烷(10.0 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加DMSO (714 mg, 9.1 mmol, 3.0 equiv)。於-78℃下在氮氣氛圍下將所得混合物攪拌30分鐘。於-78℃下經10 min向上述混合物中逐滴添加(2S)-3-[(第三丁基二苯基矽基)氧基]-2-甲基丙-1-醇(1.00 g, 3.044 mmol, 1.0 equiv)。將所得混合物於-78℃下再攪拌30分鐘。於-78℃下經10 min向上述混合物中逐滴添加TEA (1.23 g, 12.155 mmol, 3.99 equiv)。將所得混合物於-78℃下再攪拌30分鐘且接著升溫至室溫。將混合物用水(100 mL)稀釋。將所得混合物用二氯甲烷(3 × 50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。藉由用石油醚/乙酸乙酯(5:1)溶析之矽膠管柱層析純化殘餘物，以得到無色油狀(2R)-3-[(第三丁基二苯基矽基)氧基]-2-甲基丙醛 (930 mg, 84%產率)。1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.69 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 4H), 7.49 - 7.41 (m, 6H), 4.02 - 3.78 (m, 2H), 2.63 (qddd,J = 7.0, 5.8, 4.6, 1.4 Hz, 1H), 1.04 (d,J = 7.0 Hz, 3H), 0.98 (s, 9H)。 Z ： 6- 溴 -1-((1-( 羥基甲基 ) 環丙基 ) 甲基 )-1H- 吲哚 -3- 甲腈
Figure 02_image426
步驟 A
將6-溴-1H-吲哚-3-甲醯胺(1.2 g, 5.0 mmol, 1.0 equiv)、K2 CO3 (1.38 g, 10.0 mmol, 2.0 equiv)、KI (0.83 g, 5.0 mmol, 1.0 equiv)及((1-(溴甲基)環丙基)甲氧基)(第三丁基)二苯基矽烷(2.2 g, 5.5 mmol, 1.1 equiv)於DMSO (15 mL)中之溶液於150℃下攪拌隔夜。將反應溶劑冷卻至15℃且添加冰水(100 mL)。將所得溶液用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以產生粗產物，藉由矽膠層析(100%二氯甲烷對二氯甲烷/MeOH = 20:1)對其進行純化，以產生澄清油狀6-溴-1-((1-(((第三丁基二苯基矽基)氧基)甲基)環丙基)甲基)-1H-吲哚-3-甲腈(2.18 g, 80%產率)。步驟 B
於0℃下向6-溴-1-((1-(((第三丁基二苯基矽基)氧基)甲基)環丙基)甲基)-1H-吲哚-3-甲腈(2.18 g, 4.0 mmol, 1.0 equiv)於THF (20 mL)中之溶液中逐滴添加TBAF (8.0 mL, 1 M，於THF中)。將混合物於0℃下攪拌2小時。將混合物傾倒至水中且用乙酸乙酯(200 mL)萃取。將有機相用鹽水(50 mL × 3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且濃縮，以產生粗製殘餘物，藉由矽膠層析(石油醚對石油醚/乙酸乙酯 = 3:1)對其進行純化，以產生白色固體狀6-溴-1-((1-(羥基甲基)環丙基)甲基)-1H-吲哚-3-甲腈(1.05 g, 86%產率)。ESI-MS m/z = 307.0 [M+H]+ 。
以下化合物係根據用以製備中間物Z所述之程序視需要使用適當構建組元及經修改之反應條件(諸如試劑、試劑之比率、溫度及反應時間)來合成。
中間物編號 結構 分析資料
Z-1
Figure 02_image428
 ESI-MSm/z = 349.1 [M+H]+ ；1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.89 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 7.68 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.23 (dd,J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 4.94 (t,J = 4.9 Hz, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.11 (d,J = 4.9 Hz, 2H), 1.76 (s, 6H), 0.84 (s,J = 6H)。
Z-2
Figure 02_image430
 ESI-MSm/z = 335.3, 337.3 [M+H]+
Z-3
Figure 02_image432
 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.31 (s, 1H), 7.98 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 7.61 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (dd,J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 4.69 (t,J = 4.9 Hz, 1H), 4.36 - 4.09 (m, 2H), 3.28 (d,J = 9.9 Hz, 2H), 1.86 (t,J = 6.3 Hz, 1H), 1.39 - 1.13 (m, 2H), 0.85 (t,J = 7.4 Hz, 3H)。
Z-4
Figure 02_image434
 ES-MSm/z = 339.1 [M+H]+
Z-5
Figure 02_image436
 ESI-MSm/z = 352.0[M+H]+
Z-6
Figure 02_image438
   
Z-7
Figure 02_image440
 ESI-MSm/z = 375.0 [M+H]+
Z-8
Figure 02_image442
 ESI-MSm/z = 336.1 [M+H]+
Z-9
Figure 02_image444
 ESI-MSm/z = 348.1 [M+H]+
Z-10
Figure 02_image446
 ESI-MSm/z = 357.1 [M+H]+
Z-11
Figure 02_image448
   
Z-12
Figure 02_image450
 ESI-MSm/z = 359.0 [M+H]+
Z-13
Figure 02_image452
 ESI-MSm/z = 359.1 [M+H]+
Z-14
Figure 02_image454
 ESI-MSm/z = 310.0 [M+H]+
Z-15
Figure 02_image456
 (ESIm/z ): 352.2 [M+H]+ ；1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.67 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.50 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.12 (dd,J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 4.65 (t,J = 5.2 Hz, 1H), 4.14 (dd,J = 14.2, 6.4 Hz, 1H), 3.92 (dd,J = 14.1, 7.5 Hz, 1H), 3.71 (ddt,J = 23.4, 15.2, 7.8 Hz, 3H), 3.37 (d,J = 8.2 Hz, 2H), 3.28 - 3.18 (m, 2H), 2.71 (d,J = 7.5 Hz, 2H), 2.56 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 1.98 (ddt,J = 18.1, 12.8, 6.2 Hz, 2H), 1.56 (dq,J = 13.8, 7.1 Hz, 1H), 0.78 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。
Z-16
Figure 02_image458
 ESI-MSm/z = 321.1 [M+H]+
Z-17
Figure 02_image460
   
Z-18
Figure 02_image462
 ESI-MSm/z = 377.1 [M+H]+
Z-19
Figure 02_image464
 1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.57 (dd,J = 5.1, 3.3 Hz, 2H), 7.31 - 7.22 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.21 (dd,J = 14.4, 6.9 Hz, 1H), 3.93 (dd,J = 14.4, 7.1 Hz, 1H), 3.52 (dd,J = 5.3, 3.5 Hz, 2H), 2.90 (dddt,J = 11.3, 9.3, 5.1, 2.3 Hz, 2H), 2.77 - 2.60 (m, 2H), 2.42 (dtt,J = 11.7, 9.1, 7.5 Hz, 1H), 2.30 - 2.09 (m, 2H), 0.98 (d,J = 6.9 Hz, 3H)。
Z-20
Figure 02_image466
 ESI-MSm/z = 347.1 [M+H]+ ；1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.88 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.62 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.25 (dd,J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 4.93 (t,J = 4.9 Hz, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.09 (d,J = 5.0 Hz, 2H), 1.65 (q,J = 4.5 Hz, 2H), 1.35 (q,J = 4.8 Hz, 2H), 0.82 (s, 6H)。
Z-21
Figure 02_image468
 ESI-MSm/z = 377.0 [M+H]+
Z-22
Figure 02_image470
 ESI-MSm/z = 359.1 [M+H]+
Z-23
Figure 02_image472
 ESI-MSm/z = 296.1 [M+H]+
Z-24
Figure 02_image474
 ESI-MSm/z = 339.1[M+H]+ 。
Z-25
Figure 02_image476
 ESI-MSm/z = 353.1[M+H]+
Z-26
Figure 02_image478
 ESI-MSm/z = 341.2 [M+H]+
Z-27
Figure 02_image480
 ESI-MSm/z = 325.1 [M+H]+
Z-28
Figure 02_image482
 ESI-MSm/z = 424.2 [M+H]+
Z-29
Figure 02_image484
 ESI-MSm/z = 332.0 [M+H]+
Z-30
Figure 02_image486
 ESI-MSm/z = 346.0 [M+H]+
Z-31
Figure 02_image488
 ESI-MSm/z = 316.0 [M+H]+
Z-32
Figure 02_image490
 ESI-MSm/z = 353.1 [M+Na]+ ；1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.75 (d,J =  3.4 Hz, 1H), 7.49 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (dd,J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.38 (s, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.73 (s, 1H), 0.97 (s, 6H)
Z-33
Figure 02_image492
 ESI-MSm/z = 279.1 [M+H]+
Z-34
Figure 02_image494
 ESI-MSm/z = 304.9 [M+H]+
Z-35
Figure 02_image496
 1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 ): δ = 7.66 (s, 1H), 7.54 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.32 (dd,J = 8.5, 1.6 Hz, 1H), 7.16 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 4.45 (dd,J = 14.7, 7.0 Hz, 1H), 4.11 (dd,J = 14.7, 7.5 Hz, 1H), 3.58 (dd,J = 5.3, 2.6 Hz, 2H), 2.42-2.28 (m, 1H), 1.02 (d,J = 6.9 Hz, 3H)。
Z-36
Figure 02_image498
 ESI-MSm/z = 318.1 [M+H]+ 。
Z-37
Figure 02_image500
 1 H-NMR (300 MHz, 甲醇-d4 ) δ 7.78 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.69 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 2H), 7.49 - 7.38 (m, 3H), 7.25 (tt,J = 8.5, 1.5 Hz, 2H), 4.31 (dd,J = 14.3, 6.5 Hz, 1H), 4.03 (dd,J = 14.3, 7.7 Hz, 1H), 3.54 - 3.39 (m, 2H), 2.23 (dq,J = 13.0, 6.5 Hz, 1H), 0.95 (d,J = 6.9 Hz, 3H)。
Z-38
Figure 02_image502
 1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.65 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 7.54 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 (dd,J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.65 (t,J = 5.1 Hz, 1H), 4.09 (dd,J = 14.1, 6.5 Hz, 1H), 3.87(dd,J = 14.2, 7.5 Hz, 1H), 3.28 - 3.13 (m, 2H), 1.90 (td,J = 8.2, 4.0 Hz, 1H), 0.92 - 0.82 (m, 2H), 0.78 (d,J = 6.7 Hz, 3H), 0.61 - 0.52 (m, 2H)。
Z-39
Figure 02_image504
 ESI-MSm/z = 322.3 [M+H]
Z-40
Figure 02_image506
 ESI-MSm/z = 344.0[M+H]+
Z-41
Figure 02_image508
 ESI-MSm/z = 359.1 [M+H]
Z-42
Figure 02_image510
 ESI-MSm/z = 361.2 [M+H]+
Z-43
Figure 02_image512
 ESI-MSm/z = 293.0 [M+H]+
Z-44
Figure 02_image514
   
Z-45
Figure 02_image516
 ESI-MSm/z = 402.1 [M+H]+
Z-46
Figure 02_image518
 ESI-MSm/z = 284.1, 286.1 [M+H]+ 。
Z-47
Figure 02_image520
 ESI-MSm/z = 308.0[M+H]+
Z-48
Figure 02_image522
 ESI-MSm/z = 283.1 [M+H]+
Z-49
Figure 02_image524
 ESI-MSm/z = 341.2 [M+H]+ ；1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.55 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 7.38 (dd,J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.07 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 4.31 (s, 1H), 3.20 (ddt,J = 31.3, 10.9, 5.7 Hz, 4H), 3.07 (s, 2H), 2.26 (d,J = 7.4 Hz, 2H), 1.55 (s, 1H), 1.02 (t,J = 7.1 Hz, 3H), 0.74 (d,J = 6.8 Hz, 3H)
Z-50
Figure 02_image526
 ESI-MSm/z = 408.8 [M+H]+
AA ： 4-(3- 羥基丙氧基 )-2- 碘苯并 [b] 噻吩 -7- 甲腈
Figure 02_image528
步驟 A
於0℃下向1-苯并噻吩-4-醇(2.0 g, 13.32 mmol, 1.0 equiv)於乙腈(20 mL)中之攪拌溶液中逐份添加N -溴琥珀醯亞胺(2.5 g, 14.05 mmol, 1.05 equiv)。將所得混合物於室溫下攪拌16小時。藉由矽膠層析(乙酸乙酯/石油醚(1:4))純化所得殘餘物，以得到淺黃色固體狀7-溴-1-苯并噻吩-4-醇(2.0 g, 59 %產率)。1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.58 (d,J = 5.5 Hz, 1H), 7.46 (d,J = 5.5 Hz, 1H), 7.35 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 6.68 (d,J = 8.2 Hz, 1H)。步驟 B
將7-溴-1-苯并噻吩-4-醇(2.0 g, 8.73 mmol, 1 equiv)、乙酸3-溴丙酯(1.89 g, 10.44 mmol, 1.2 equiv)及Cs2 CO3 (4.29 g, 13.17 mmol, 1.51 equiv)於DMF (20 mL)中之溶液於室溫下攪拌16小時。將混合物用水(200 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3 × 150 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液且藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/石油醚(1:4))純化殘餘物，以得到淺黃色液體狀乙酸3-[(7-溴-1-苯并噻吩-4-基)氧基]丙酯(2.5 g, 78%產率)。1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 )) δ 7.60 (d,J = 5.4 Hz, 1H), 7.46 - 7.36 (m, 2H), 6.68 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 4.34 (t,J = 6.3 Hz, 2H), 4.21 (t,J = 6.1 Hz, 2H), 2.24 (h,J = 6.6 Hz, 2H), 2.08 (s, 3H)。步驟 C
將乙酸3-[(7-溴-1-苯并噻吩-4-基)氧基]丙酯(2.5 g, 7.59 mmol, 1.0 equiv)、N,N-二甲基甲醯胺(25 mL)、Zn(CN)2 (1.55 g, 15.07 mmol, 1.98 equiv)及Pd(PPh3 )4 (1.76 g, 1.52 mmol, 0.2 equiv)之溶液於130℃下攪拌16小時。將所得混合物用水(250 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3 × 150 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯 / 石油醚1:4)純化殘餘物，以得到黃色固體狀乙酸3-[(7-氰基-1-苯并噻吩-4-基)氧基]丙酯(1.6 g, 69%產率)。ESI-MSm/z = 276.1 [M+H]+ 。步驟 D
於0℃下向乙酸3-[(7-氰基-1-苯并噻吩-4-基)氧基]丙酯(1.6 g, 5.81 mmol, 1 equiv)於THF (16 mL)中之攪拌溶液中逐份添加LiOH (698 mg, 29.2 mmol, 5.0 equiv)。將所得混合物升溫至室溫且於室溫下攪拌16小時。將混合物用水(100 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3 × 70 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮濾液，以得到紫色固體狀4-(3-羥基丙氧基)-1-苯并噻吩-7-甲腈(1.5克, 99%產率)。1 H-NMR (300 MHz, 甲醇-d4 ) δ 7.76 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.67 (d,J = 5.5 Hz, 1H), 7.58 (d,J = 5.5 Hz, 1H), 7.03 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 4.36 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 3.83 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 2.13 (p,J = 6.2 Hz, 2H)。步驟 E
於0℃下向4-(3-羥基丙氧基)-1-苯并噻吩-7-甲腈(1.5 g, 6.43 mmol, 1 equiv)於四氫呋喃(15 mL)中之攪拌溶液中逐份添加NaH (礦物油中之60%分散液, 387 mg, 9.68 mmol, 1.50 equiv)。將所得混合物於0℃下攪拌30分鐘，此時逐份添加TBSCl (1.16克, 7.70 mmol, 1.20 equiv)。將所得混合物於室溫下再攪拌4小時。接著將混合物用飽和氯化銨水溶液中和至pH 7.0。將所得混合物用乙酸乙酯萃取且將合併之有機層用鹽水洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液且藉由矽膠層析(乙酸乙酯/石油醚(1:4))純化殘餘物，以得到淺黃色液體狀4-[3-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]丙氧基]-1-苯并噻吩-7-甲腈(2.1 g, 75%產率)。1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.68 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.56 (d,J = 5.4 Hz, 1H), 7.48 (d,J = 5.5 Hz, 1H), 6.85 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 4.31 (t,J = 6.2 Hz, 2H), 3.88 (t,J = 5.9 Hz, 2H), 2.12 (p,J = 6.1 Hz, 2H), 0.91 (s, 9H), 0.06 (s, 6H)。步驟 F
於-60℃下向4-[3-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]丙氧基]-1-苯并噻吩-7-甲腈(800 mg, 2.30 mmol, 1 equiv)於THF中之攪拌溶液中逐滴添加THF中之二異丙胺鋰(1 M, 3.4 mL, 3.4 mmol, 1.50 equiv)。將所得混合物於-30℃下攪拌1小時且接著於-60℃下分多份添加N -碘琥珀醯亞胺(778 mg, 3.46 mmol, 1.50 equiv)。將所得混合物於室溫下再攪拌16小時。藉由添加飽和氯化銨水溶液(200 mL)淬滅反應物。將所得混合物用乙酸乙酯(3 × 100mL)萃取。將合併之有機層用水(1× 100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析(乙酸乙酯/石油醚(1:1))純化殘餘物，以得到黃色固體狀4-[3-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]丙氧基]-2-碘-1-苯并噻吩-7-甲腈(800 mg, 62%產率)。1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.75 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.60 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 6.80 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.29 (t,J = 6.3 Hz, 2H), 3.86 (t,J = 5.9 Hz, 2H), 2.11 (q,J = 7.4, 6.8 Hz, 2H), 0.91 (d,J = 1.8 Hz, 9H), 0.07 (s,J = 1.7 Hz, 6H)。步驟 G
於0℃下向4-[3-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]丙氧基]-2-碘-1-苯并噻吩-7-甲腈(800 mg, 1.69 mmol, 1 equiv)於THF (10 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加TBAF (1.0 M，於THF中，2 mL)。如藉由LC-MS監測反應完成後，在減壓下濃縮混合物。藉由矽膠層析(乙酸乙酯 / 石油醚 1:1)純化殘餘物，以得到黃色固體狀4-(3-羥基丙氧基)-2-碘-1-苯并噻吩-7-甲腈(500 mg, 74.14%產率)。1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.73 (s, 1H), 7.56 (t,J = 8.1 Hz, 1H), 6.79 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.33 (t,J = 6.3 Hz, 2H), 4.02 - 3.84 (m, 2H), 2.17 (p,J = 6.2 Hz, 2H)。 AB ： 3-(6- 溴 -2- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 )-2,2- 二甲基丙 -1- 醇
Figure 02_image530
步驟 A
於0℃下向4-溴-2-氟-1-硝基苯(1.0 g, 45.4 mmol, 1.0 equiv)於DMSO (5.0 mL)中之攪拌溶液中添加K2 CO3 (1.25 g, 90.8 mmol, 2.0 equiv)，之後添加3-胺基-2,2-二甲基丙-1-醇(0.70 g, 68.1 mmol, 1.5 equiv)。將混合物於25℃下攪拌2小時。將溶液用乙酸乙酯(50 mL)及水(50 mL)稀釋。分離各層且將有機層用水(2 × 30 mL)、鹽水(20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下去除溶劑，以產生黃色固體狀3-((5-溴-2-硝基苯基)胺基)-2,2-二甲基丙-1-醇(1.3 g, 95%產率)。ESI-MSm/z = 303.0 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) d 8.59 (t,J = 4.7 Hz, 1H), 7.98 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.80 (d,J = 9.1 Hz, 1H), 5.02 (t,J = 4.9 Hz, 1H), 3.28 (d,J = 4.9 Hz, 2H), 3.21 (d,J = 5.2 Hz, 2H), 0.93 (s, 6H)。步驟 B
向3-((5-溴-2-硝基苯基)胺基)-2,2-二甲基丙-1-醇(1.3 g, 4.3 mmol, 1.0 equiv)及鐵粉末(1.2 g, 21.5 mmol, 5.0 equiv)於乙醇(10 mL)及水(10 mL)中之攪拌懸浮液中添加NH4 Cl (690 mg, 12.9 mmol, 3.0 equiv)。於70℃下攪拌1小時後，過濾混合物。在減壓下濃縮濾液，以提供褐色油狀粗製3-((2-胺基-5-溴苯基)胺基)-2,2-二甲基丙-1-醇(1.2克)。ESI-MSm/z = 273.1 [M+H]+ 。步驟 C
將3-((2-胺基-5-溴苯基)胺基)-2,2-二甲基丙-1-醇(6.0 g, 22.0 mmol, 1.2 eq)、1,1,1-三甲氧基乙烷(20 mL)及濃鹽酸(3.0 mL)之溶液於25℃下攪拌16小時。濃縮後，藉由矽膠層析(石油/乙酸乙酯 = 3/1至1/1)純化殘餘物，以得到灰白色固體狀3-(6-溴-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2,2-二甲基丙-1-醇(4.1 g, 63%產率)。ESI-MSm/z = 297.1 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) d 7.89 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 7.44 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.25 (dd,J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 5.01 (t,J = 5.0 Hz, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.15 (d,J = 5.0 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 0.86 (s, 6H)。
以下中間物係根據用以製備中間物AB所述之程序視需要使用適當構建組元及經修改之反應條件(諸如試劑、試劑之比率、溫度及反應時間)來合成。
中間物編號 結構 分析資料
AB-1
Figure 02_image532
 ESI-MSm/z = 304.0 [M+H]+
AB-2
Figure 02_image534
 ESI-MSm/z = 305.0 [M+H]+
AB-3
Figure 02_image536
 ESI-MSm/z = 295.1 [M+H]+ 。
AB-4
Figure 02_image538
 ESI-MSm/z = 315.0 [M+H]+
AB-5
Figure 02_image540
 ESI-MSm/z = 283.0 [M+H]+
AB-6
Figure 02_image542
 ESI-MSm/z = 285.1 [M+H]+
AC ： 3-(6- 溴 -2-( 甲氧基甲基 )-1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 )-2,2- 二甲基丙 -1- 醇
Figure 02_image544
步驟 A
向3-((2-胺基-5-溴苯基)胺基)-2,2-二甲基丙-1-醇(10.0 g, 37 mmol, 1.0 equiv)、咪唑(12.6 g, 185 mmol, 5.0 equiv)及DMAP (22.0 g, 183 mmol, 5.0 equiv)於二氯甲烷(250 mL)中之攪拌溶液中添加TIPSCl (35.0 g, 183 mmol, 5.0 equiv)。將混合物攪拌48小時且接著將溶液傾倒至水(500 mL)中且用乙酸乙酯(300 mL × 3)萃取。將合併之有機層用水(300 mL × 2)及鹽水(300 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且藉由矽膠層析(環己烷/乙酸乙酯：1:3~2:1)純化，以產生黑色油狀5-溴-N1 -(2,2-二甲基-3-((三異丙基矽基)氧基)丙基)苯-1,2-二胺(2.5 g, 37%產率)。ESI-MSm/z = 429.2 [M+H]+ 。步驟 B
向5-溴-N1-(2,2-二甲基-3-((三異丙基矽基)氧基)丙基)苯-1,2-二胺(10.0 g, 9.3 mmol, 1.0 equiv)及2-甲氧基乙酸(922 mg, 10.2 mmol, 1.1 equiv)於DMF (50 mL)中之攪拌溶液中添加DIPEA (6.0 g, 46.5 mmol, 5.0 equiv)，之後HATU (5.3  g, 13.9 mmol, 1.5 equiv)。將所得溶液攪拌1小時且接著將溶液用乙酸乙酯(20 mL)及水(20 mL)稀釋。分離各層且將有機層用水(3 × 20 mL)、鹽水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下去除溶劑，以產生油狀N -(4-溴-2-((2,2-二甲基-3-((三異丙基矽基)氧基)丙基)胺基)苯基)-2-甲氧基乙醯胺(12.0 g)。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MSm/z = 501.3[M+H]+ 。步驟 C
將N-(4-溴-2-((2,2-二甲基-3-((三異丙基矽基)氧基)丙基)胺基)-苯基)-2-甲氧基乙醯胺(10.5 g, 20.9 mmol, 1.0 equiv)於AcOH (110 mL)中之溶液於75℃下攪拌16小時。濃縮後，藉由矽膠層析(石油醚:乙酸乙酯(3:1))純化粗產物，以得到褐色油狀6-溴-1-(2,2-二甲基-3-((三異丙基矽基)氧基)丙基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑(3.4 g, 57%產率)。ESI-MS m/z = 483.2 [M+H]+ 。步驟 D
將6-溴-1-(2,2-二甲基-3-((三異丙基矽基)氧基)丙基)-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑(3.4 g, 7.0 mmol, 1.0 eq)於HCl/MeOH (10 M, 18 mL)中之溶液攪拌1小時。濃縮後，用醚(20 mL)洗滌粗產物且接著過濾產物，以產生褐色固體狀3-(6-溴-2-(甲氧基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2,2-二甲基丙-1-醇(1.5 g, 65%產率)。ESI-MSm/z = 327.1[M+H]+ 。1 H NMR(400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.99 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 7.56 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.32 (dd,J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 5.05 (t,J = 5.0 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.14 (d,J = 5.0 Hz, 2H), 0.86 (s, 6H)。
以下中間物係根據針對中間物AC所述之程序視需要使用適當構建組元及經修改之反應條件(諸如試劑比率、溫度、偶合條件及反應時間)來合成。
中間物編號 結構 分析資料
AC-1
Figure 02_image546
 ESI-MSm/z = 339.0 [M+H]+
AD ： 3-(6- 溴 -2- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丁 -1- 醇
Figure 02_image548
於40℃下將3-((2-胺基-5-溴苯基)胺基)丙-1-醇(3.0 g, 12.3 mmol, 1.0 equiv)及3-甲氧基苯甲醛(1.7 g, 12.3 mmol, 1.0 equiv)之溶液在DMSO (15 mL)中攪拌16小時。添加水(10 mL)且將溶液用乙酸乙酯(20 mL × 3)萃取。在減壓下濃縮合併之有機層，以產生殘餘物，藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯(3/1至1/1))對其進行純化，以得到無色油狀產物3-(6-溴-2-(3-甲氧基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-醇(2.5 g, 57%產率)。ESI-MSm/z = 361.0 [M+H]+ 。
以下中間物係根據針對中間物AD之合成所述之程序視需要使用適當構建組元及經修改之反應條件(諸如試劑比率、溫度、偶合條件及反應時間)來合成。
中間物編號 結構 分析資料
AD-1
Figure 02_image550
 ESI-MSm/z = 356.1 [M+H]+
AD-2
Figure 02_image552
 ESI-MSm/z = 332.0 [M+H]+
AD-3
Figure 02_image554
 ESI-MSm/z = 356.0 [M+H]+ 。
AD-4
Figure 02_image556
 ESI-MSm/z = 356.0 [M+H]+ 。
AD-5
Figure 02_image558
 ESI-MSm/z = 361.0 [M+H]+ 。
AE ： (S)-2-(4-(2- 氯乙醯基 )-2- 側氧基哌嗪 -1- 基 )-3- 甲基丁酸
Figure 02_image560
步驟 A
於0℃下將5-溴-2-硝基苯胺(1 g, 4.61 mmol, 1 equiv)於DMF (12 mL)中之溶液用NaH (60%, 222 mg, 9.25 mmol, 2.01 equiv)處理。30分鐘後，添加二碳酸二第三丁酯(1.2 g, 5.53 mmol, 1.2 equiv)。將所得溶液於0℃下攪拌2小時且接著添加水。將溶液用乙酸乙酯(3 × 250 mL)萃取且合併有機層且經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由具有乙酸乙酯/石油醚(1:2)之矽膠層析純化殘餘物，以產生黃色固體狀N-(5-溴-2-硝基苯基)胺基甲酸第三丁酯(1.4 g, 96%產率)。ESI-MSm/z = 316.9 [M+H]+ 。步驟 B
將N-(5-溴-2-硝基苯基)胺基甲酸第三丁酯(600 mg, 1.89 mmol, 1 equiv)、(2R )-乙酸3-溴-2-甲基丙酯(443 mg, 2.27 mmol, 1.2 equiv)、MeCN (10 mL), KI (31 mg, 0.19 mmol, 0.1 equiv)及Cs2 CO3 (1232.8 mg, 3.78 mmol, 2.0 equiv)之溶液於65℃下攪拌15小時。過濾出固體且濃縮濾液。將殘餘物施加至具有乙酸乙酯/石油醚(1:5)之矽膠管柱上，以產生黃色油狀(2S )-乙酸3-[(5-溴-2-硝基苯基)[(第三丁氧基)羰基]胺基]-2-甲基丙酯(580 mg, 64%)。步驟 C
將(2S )-乙酸3-[(5-溴-2-硝基苯基)[(第三丁氧基)羰基]胺基]-2-甲基丙酯(580 mg, 1.34 mmol, 1 equiv)、二氯甲烷(6 mL)及TFA (3 mL)之溶液於0℃下攪拌1小時。濃縮所得混合物，以產生紅色油狀(2S)-乙酸3-[(5-溴-2-硝基苯基)胺基]-2-甲基丙酯(600 mg)。ESI-MSm/z = 289.1 [M+H]+ 。步驟 D
將(2S )-乙酸3-[(5-溴-2-硝基苯基)胺基]-2-甲基丙酯(600 mg, 1.81 mmol, 1 equiv)、CH3 COOH (3 mL)、H2 O (3 mL, 166.53 mmol, 91.91 equiv)及鋅(592.3 mg, 9.06 mmol, 5 equiv)之溶液於0℃下攪拌1小時。升溫至室溫且於110℃下再攪拌2小時後，將溶液用Na2 CO3 水溶液中和至約pH 7。將所得溶液用乙酸乙酯(3 × 80 mL)萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物施加至具有乙酸乙酯/石油醚(1:2)之矽膠管柱上，以產生黑色油狀(2S )-3-(6-溴-2-甲基-1H-1,3-苯并二唑-1-基)-2-甲基丙-1-醇(260 mg, 51%產率)。ESI-MSm/z = 283.1 [M+H]+ 。 AF ： (R)- 乙酸 3-(6- 溴 -2- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 )-2- 甲基丙酯
Figure 02_image562
步驟 A
於室溫下向(5-溴-2-硝基苯基)胺基甲酸第三丁酯(630 mg, 1.99 mmol, 1.0 equiv)、Cs2 CO3 (1.3 g, 3.99 mmol, 1.0 equiv)及KI (67.4 mg, 0.41 mmol, 0.18 equiv)於MeCN (10 mL)中之攪拌溶液中添加(S )-乙酸3-溴-2-甲基丙酯(440 mg, 2.26 mmol, 1.2 equiv)。將所得混合物於65℃下攪拌3小時且接著在真空下濃縮。藉由用石油醚/乙酸乙酯(3:1)溶析之矽膠層析純化殘餘物，以得到淺黃色油狀(R )-乙酸3-((5-溴-2-硝基苯基)胺基)-2-甲基丙酯(400 mg, 54%產率)。ESI-MSm/z = 331.0 [M+H]+ 。步驟 B
於室溫下向(R )-乙酸3-((5-溴-2-硝基苯基)胺基)-2-甲基丙酯(400 mg, 1.21 mmol, 1 equiv)於乙酸(5 mL)及水(5 mL)中之攪拌溶液中添加鋅(380 mg, 5.81 mmol, 4.81 equiv)。將所得混合物於110℃下攪拌2小時且接著用水(100 mL)稀釋。將混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和至pH 7。將所得溶液用乙酸乙酯(2 × 100 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(2 × 100 mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。藉由用石油醚/乙酸乙酯(1:1)溶析之矽膠管柱層析純化殘餘物，以得到灰白色固體狀(R )-乙酸3-(6-溴-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-甲基丙酯(280 mg, 64%產率)。ESI-MSm/z = 325.1 [M+H]+ 。 AG ： 3-(6- 溴 -2- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 ) 丁 -1- 醇
Figure 02_image564
步驟 A
將5-溴-1,3-二氟-2-硝基苯(5.0 g, 21 mmol, 1.0 equiv)、3-胺基丙-1-醇(1.6 g, 21 mmol, 2 equiv)及K2 CO3 (8.7 g, 63 mmol, 3.0 equiv)於DMF (70 mL)中之溶液於室溫下攪拌3小時。用100 mL H2 O稀釋所得溶液。將溶液用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。將有機物用鹽水(3 × 100 mL)洗滌。將混合物經無水硫酸鈉乾燥且將殘餘物施加至用乙酸乙酯/石油醚(3:2)溶析之矽膠管柱上，以產生5.5 g (89%產率)黃色固體狀3-((5-溴-3-氟-2-硝基苯基)胺基)丙-1-醇。ESI-MSm/z = 293.0 [M+H]+ 。步驟 B
於55℃下將3-[(5-溴-3-氟-2-硝基苯基)胺基]丙-1-醇(2.5 g, 8.56 mmol, 1.0 equiv)及四乙基氰化銨(1.6 g, 10.3 mmol, 1.2 equiv)在MeCN (30 mL)中攪拌20分鐘。濃縮所得混合物且將殘餘物施加至用乙酸乙酯/石油醚(1:1)溶析之矽膠管柱上，以產生2.6 g黃色固體狀5-溴-3-((3-羥丙基)胺基)-2-硝基苯甲腈。ESI-MSm/z = 300.0 [M+H]+ 。步驟 C
將5-溴-3-[(3-羥丙基)胺基]-2-硝基苯甲腈(900 mg, 3mmol, 1.0 equiv)及鋅(960 mg 15mmol, 5.0 equiv)於AcOH (9 mL)及H2 O (9 mL)中之溶液於室溫下攪拌1小時。將溶液用NaHCO3 水溶液鹼化至pH 8。將所得溶液用乙酸乙酯(3 × 20 mL)萃取，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮，以產生720 mg (89%產率)褐色油狀2-胺基-5-溴-3-((3-羥丙基)胺基)苯甲腈且不經進一步純化即使用。ESI-MSm/z = 270.0 [M+H]+ 。步驟 D
將2-胺基-5-溴-3-[(3-羥丙基)胺基]苯甲腈(600 mg, 2.23mmol, 1.0 equiv)於甲酸(2 mL)及HCl水溶液(9 mL)中之溶液於110℃下攪拌2小時。將溶液用Na2 CO3 水溶液鹼化至pH 8。將所得溶液用乙酸乙酯(3 × 20 mL)萃取，經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮。將殘餘物施加至用乙酸乙酯/石油醚(7:3)溶析之矽膠管柱上，以產生376 mg (60%產率)褐色固體狀6-溴-1-(3-羥丙基)-1H-苯并[d]咪唑-4-甲腈。ESI-MSm/z = 280.0 [M+H]+ 。 AH ：乙酸 3-(6- 溴 -3-(3,6- 二氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-1H- 吲哚 -1- 基 ) 丙酯
Figure 02_image566
於室溫下將6-溴-3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚(1.4 g, 4.89 mmol, 1.0 equiv)、乙酸3-溴丙酯(1.2 g, 6.36 mmol, 1.3 equiv)及Cs2 CO3 (3.2 g, 9.82 mmol, 2.01 equiv)於DMF (20 mL)中之溶液攪拌16小時。將反應物傾倒至水(100 mL)中且接著用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(5 × 50 mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。藉由製備型TLC (石油醚/乙酸乙酯4:1)純化殘餘物，以得到黃色油狀乙酸3-(6-溴-3-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-1-基)丙酯(1.7 g, 92%產率)。ESI-MSm/z = 380.1 [M+H]+ 。
以下中間物係根據用以製備中間物AH所述之程序視需要使用適當構建組元及經修改之反應條件(諸如試劑、試劑之比率、溫度及反應時間)來合成。
中間物編號 結構 分析資料
AH-1
Figure 02_image568
 ESI-MSm/z = 335.0, 337.0 [M+H]+
AH-2
Figure 02_image570
 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.93 (s, 1H), 7.70 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.61 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.42 (dd,J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 4.43-4.41 (m, 4H), 2.06 (s, 3H)。
AH-3
Figure 02_image572
 ESI-MSm/z = 310.0 [M+H]+
AH-4
Figure 02_image574
   
AI ： 3-(6- 溴 -1H- 吲唑 -1- 基 )-2,2- 二甲基丙 -1- 醇
Figure 02_image576
步驟 A
將(3-溴-2,2-二甲基丙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(3.7 g, 18.9 mmol, 1.0 equiv)、6-溴-1H-吲唑(7.9 mg, 28.3 mmol, 1.5 equiv)、K2 CO3 (5.2 mg, 37.8 mmol, 2.0 equiv)及KI (6.3 g, 37.8 mmol, 2.0 equiv)於DMF (20 mL)中之混合物於150℃下攪拌24小時。將混合物用乙酸乙酯(100 mL)稀釋，接著用水(2 × 50 mL)及鹽水(80 mL)洗滌。收集有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，以產生殘餘物。藉由矽膠層析(乙酸乙酯/石油醚(1:10))純化殘餘物，以產生褐色油狀6-溴-1-(3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-1H-吲唑(6.3 g, 84%產率)。ESI-MS m/z = 397.2[M+H]+ 。步驟 B
向6-溴-1-(3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-1H-吲唑(6.7 g, 16.9 mmol, 1.0 equiv)於THF (40 mL)中之溶液中添加TBAF (8.8 g, 33.8 mmol, 2.0 eq, 1.0 M，於THF中)，且接著將混合物於20℃下攪拌6小時。將混合物用EA (100 mL)稀釋，接著用水(20 mL × 6)及鹽水(80 mL)洗滌。收集有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，以產生殘餘物，藉由矽膠層析(乙酸乙酯/石油醚(1:5))對其進行純化，以產生褐色油狀3-(6-溴-1H-吲唑-1-基)-2,2-二甲基丙-1-醇(2.1 g, 44%產率)。ESI-MSm/z = 283.1 [M+H]+ 。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.10 (d, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.24 (m, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.24 (s, 2H), 3.16 (d, 2H), 0.84 (s, 6H)。
以下中間物係根據上述中間物AI視需要使用適當構建組元及經修改之反應條件(諸如試劑之比率、溫度及反應時間)來合成。
中間物編號 結構 分析資料
AI-1
Figure 02_image578
 ESI-MSm/z = 317.0[M+H]+
AI-2
Figure 02_image580
 ESI-MSm/z = 323.1 [M+H]+ 。
AI-3
Figure 02_image582
 ESI-MSm/z = 308.1 [M+H]+ 。
AI-4
Figure 02_image584
 ESI-MSm/z = 411.2 [M+H]+ 。
AI-5
Figure 02_image586
 ESI-MSm/z = 351.0 [M+H]+
AI-6
Figure 02_image588
 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.55-7.36 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.96 (s, 2H), 3.28 (s, 2H), 0.96 (s, 6H)
AI-7
Figure 02_image590
 ESI-MSm/z = 350.2 [M+H]+ 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 8.08 (s, 1H), 7.89 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.34 (dd,J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 4.80 - 4.75 (m, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.16 (d,J = 5.2 Hz, 2H), 1.84 (d,J = 1.4 Hz, 6H), 0.85 (d,J = 1.4 Hz, 6H)。
AJ ： (S)-3-(6- 溴 -3-( 二氟甲基 )-1H- 吲唑 -1- 基 )-2- 甲基丙 -1- 醇
Figure 02_image592
步驟 A
向100 mL燒瓶中添加DMSO (30 mL)中之6-溴-1H-吲唑-3-甲醛(2.25 g, 10 mmol, 1 equiv)，添加(R)-(3-溴-2-甲基丙氧基)(第三丁基)二苯基矽烷(5.0 g, 13 mmol, 1.3 equiv)、KI (1.66 g, 10 mmol, 1 equiv)及K2 CO3 (2.76 g, 20 mmol, 2 equiv)。將混合物於150℃下攪拌16小時。冷卻混合物且傾倒至水(150 mL)中且用乙酸乙酯(3 × 25 mL)萃取。將合併之有機層用H2 O (50 mL)、鹽水(3 × 25 mL)洗滌，接著經硫酸鈉乾燥且過濾。濃縮後，藉由矽膠層析(石油醚)純化殘餘物，以得到無色油狀(S)-6-溴-1-(3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2-甲基丙基)-1H -吲唑-3-甲醛(4.3 g, 80%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.18 (s, 1H), 8.17 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.63 (ddd,J = 15.5, 7.9, 1.3 Hz, 4H), 7.52 - 7.29 (m, 7H), 4.65 (dd,J = 13.8, 6.5 Hz, 1H), 4.28 (dd,J = 13.8, 7.3 Hz, 1H), 3.61 - 3.49 (m, 2H), 2.40 (tp,J = 13.4, 6.8 Hz, 1H), 1.12 (s, 9H), 0.95 (d,J = 6.9 Hz, 3H)。步驟 B
於20℃下向(S)-6-溴-1-(3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2-甲基丙基)-1H-吲唑-3-甲醛(3.6 g, 6.74 mmol, 1.0 equiv)於二氯甲烷(30 mL)中之溶液中添加DAST (15 mL)。將溶液於室溫下攪拌16小時。將反應物傾倒至冰水中且用乙酸乙酯(3 × 30 mL)萃取。將有機層用水、鹽水洗滌，且經硫酸鈉乾燥。過濾且濃縮後，藉由矽膠層析(石油/乙酸乙酯(10:1))純化殘餘物，以得到無色油狀(S)-6-溴-1-(3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2-甲基丙基)-3-(二氟甲基)-1H -吲唑(2.1 g, 56%產率)。ESI-MSm/z = 557.1 [M+H]+ 。步驟 C
於20℃下向(S)-6-溴-1-(3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2-甲基丙基)-3-(二氟甲基)-1H-吲唑(2.1 g, 3.78 mmol, 1.0 equiv)於THF (15 mL)中之溶液中添加TBAF (1 M，於THF中，3.8 mL, 3.8 mmol, 1.0 equiv)。將溶液於室溫下攪拌0.5小時。濃縮後，將粗產物用乙酸乙酯(20 mL)稀釋且用水(5 × 5 mL)洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥且過濾。濃縮後，藉由管柱層析(石油/乙酸乙酯(1:1))純化殘餘物，以得到白色固體狀3-(6-溴-3-(二氟甲基)-1H -吲唑-1-基)-2-甲基丙-1-醇(1.0 g, 84%產率)。 AK ： (S)-3-(6- 溴 -3-( 甲氧基甲基 )-1H- 吲唑 -1- 基 )-2- 甲基丙 -1- 醇
Figure 02_image594
步驟 A
於15℃下向(S)-6-溴-1-(3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2-甲基丙基)-1H-吲唑-3-甲醛(5.0 g, 9.3 mmol, 1.0 equiv)於MeOH (25 mL)及THF (50 mL)中之攪拌溶液中添加NaBH4 (700 mg, 18.7 mmol, 2.0 equiv)。將混合物於15℃下攪拌2小時。將溶液傾倒至水(300 mL)中且用乙酸乙酯(150 mL × 3)萃取。將合併之有機層用水(200 mL × 2)及鹽水(200 mL × 1)洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮，以產生殘餘物。藉由矽膠層析(石油醚 / 乙酸乙酯(5:1))純化殘餘物，以產生油狀(S)-(6-溴-1-(3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2-甲基丙基)-1H-吲唑-3-基)甲醇(4.3 g, 86%產率)。ESI-MSm/z = 537.3 [M+H]+ 。步驟 B
於0℃下將(S)-(6-溴-1-(3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2-甲基丙基)-1H-吲唑-3-基)甲醇(500 mg, 0.93 mmol, 1.0 equiv)溶解於THF (10 mL)中，且分多份添加NaH (60%油中之分散液, 74 mg, 1.86 mmol, 2.0 equiv)。將混合物於0℃下攪拌0.5小時，接著添加MeI (264 mg, 1.86 mmol, 2.0 equiv)。將反應混合物於0℃至15℃下攪拌16小時，且接著將反應混合物傾倒至50 mL冰水中。將溶液用乙酸乙酯(30 mL × 3)萃取。濃縮有機相，以產生殘餘物。藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯(10:1))純化殘餘物，以產生油狀(S)-6-溴-1-(3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2-甲基丙基)-3-(甲氧基甲基)-1H-吲唑(400 mg, 78%產率)。ESI-MSm/z = 551.3 [M+H]+ 。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.70 - 7.57 (m, 6H), 7.45 - 7.31 (m, 6H), 7.27 - 7.23 (m, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.50 (dd,J = 14.0, 6.6 Hz, 1H), 4.19 - 4.13 (m, 1H), 3.51 (qd,J = 10.3, 5.1 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.34 (dt,J = 12.1, 6.2 Hz, 1H), 1.11 (s, 9H), 0.91 (d,J = 6.9 Hz, 3H)。步驟 C
於0℃下向(S)-6-溴-1-(3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2-甲基丙基)-3-(甲氧基甲基)-1H-吲唑(4.5 g, 8.2 mmol, 1.0 equiv)於THF (30 mL)中之攪拌溶液中添加TBAF (1 M，於THF中，16.4 mL, 16.4 mmol, 2.0 equiv)。將所得混合物於0℃下攪拌2小時。濃縮後，將粗產物用乙酸乙酯(250 mL)稀釋且用水(30 mL × 5)洗滌。在減壓下濃縮有機層，以產生殘餘物，藉由驟沸塔在矽膠(石油/乙酸乙酯 = 3:1)上對其進行純化，以產生油狀(S)-3-(6-溴-3-(甲氧基甲基)-1H-吲唑-1-基)-2-甲基丙-1-醇(2.5 g, 88%產率)。ESI-MSm/z = 313.0 [M+H]+ 。 AL ： 3-(6- 溴 -3-(1- 甲基 -1,2,3,6- 四氫吡啶 -4- 基 )-1H- 吲唑 -1- 基 )-2,2- 二甲基丙 -1- 醇
Figure 02_image596
向40 mL小瓶中放入3-(6-溴-3-碘-1H-吲唑-1-基)-2,2-二甲基丙-1-醇(700 mg, 1.71 mmol, 1 equiv)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶(458.2 mg, 2.05 mmol, 1.2 equiv)、K2 CO3 (591.2 mg, 4.28 mmol, 2.5 equiv)、Pd(dppf)Cl2 (150 mg, 0.21 mmol, 0.12 equiv)及二噁烷/H2 O (10 mL)。將所得溶液於60℃下攪拌2小時。過濾出固體且濃縮所得混合物。藉由具有二氯甲烷/甲醇(15:1)之矽膠層析純化殘餘物，以產生深黃色油狀3-(6-溴-3-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲唑-1-基)-2,2-二甲基丙-1-醇(634 mg, 93%產率)。ESI-MSm/z = 378.0 [M+H]+ 。 AM ： (S)-3-(6- 溴 -3-( 丙 -1- 炔 -1- 基 )-1H- 吲唑 -1- 基 )-2- 甲基丙 -1- 醇
Figure 02_image598
向(2S )-3-(6-溴-3-碘-1H-吲唑-1-基)-2-甲基丙-1-醇(1.5 g, 3.80 mmol, 1 equiv)及三丁基(丙-1-炔-1-基)錫烷(1.38 g, 4.18 mmol, 1.1 equiv)於THF中之攪拌溶液中分多份添加Pd(PPh3 )4 (439 mg, 0.38 mmol, 0.1 equiv)及LiCl (483 mg, 11.4 mmol, 3.0 equiv)。將所得混合物攪拌2小時且在真空下濃縮。藉由用石油醚/乙酸乙酯(3:1)溶析之矽膠層析純化殘餘物，以得到黃色油狀(2S )-3-[6-溴-3-(丙-1-炔-1-基)-1H-吲唑-1-基]-2-甲基丙-1-醇(680 mg, 53%產率)。ESI-MSm/z = 307.1 [M+H]+ 。 AN ： 4-(6- 溴 -1-(3- 羥基 -2,2- 二甲基丙基 )-1H- 吲唑 -3- 基 )-2- 甲基丁 -3- 炔 -2- 醇
Figure 02_image600
於0℃下將3-(6-溴-3-碘-1H-吲唑-1-基)-2,2-二甲基丙-1-醇(470 mg, 1.15 mmol, 1 equiv)於THF (16 mL)中之溶液用Et3 N (4 mL)、2-甲基丁-3-炔-2-醇(116 mg, 1.38 mmol, 1.20 equiv)、CuI (23 mg, 0.11 mmol, 0.10 equiv)及PdCl2 (PPh3 )2 (120.6 mg, 0.17 mmol, 0.15 equiv)處理。將溶液於0℃下攪拌2小時且接著濃縮。將殘餘物用20 mL水稀釋且接著用乙酸乙酯(2 × 40 mL)萃取。將有機物用30 mL水洗滌。經硫酸鈉乾燥有機物，過濾，且在真空中去除溶劑。藉由用乙酸乙酯/石油醚(1:1)溶析之矽膠層析純化殘餘物，以產生深黃色油狀4-(6-溴-1-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-1H-吲唑-3-基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇(88%產率)。ESI-MSm/z = 365.1 [M+H]+ 。 AO ： 3-(6- 溴 -3-(( 三甲基矽基 ) 乙炔基 )-1H- 吲唑 -1- 基 )-2,2- 二甲基丙 -1- 醇
Figure 02_image602
標題化合物係使用與4-(6-溴-1-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-1H-吲唑-3-基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇之合成所述之程序類似之程序來合成，以83%產率產生期望產物。ESI-MSm/z = 379.1 [M+H]+ 。 AP ： 6- 溴 -1-(2-( 羥基甲基 ) 烯丙基 )-1H- 吲哚 -3- 甲腈
Figure 02_image604
向6-溴-1H-吲哚-3-甲腈(1.0 g, 4.5 mmol, 1.0 equiv)於DMF (30 mL)中之攪拌溶液中添加2-(溴甲基)丙-2-烯-1-醇(910 mg, 6.0 mmol, 1.5 equiv)，之後添加K2 CO3 (1.2 g, 9.0 mmol, 2.0 equiv)。將混合物於70℃下攪拌16小時。接著將溶液傾倒至水(200 mL)中，用乙酸乙酯(100 mL × 3)萃取。將合併之有機層用水(2 × 100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌且經硫酸鈉乾燥且濃縮，以產生粗製殘餘物，藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯(5:1))對其進行純化，以產生油狀6-溴-1-(2-(羥基甲基)烯丙基)-1H-吲哚-3-甲腈(1.1 g, 78%產率)。ESI-MSm/z = 291.0 [M+H]+ 。
以下中間物係根據用以製備中間物AP所述之程序視需要使用適當構建組元及經修改之反應條件(諸如試劑、試劑之比率、溫度及反應時間)來合成。
中間物編號 結構 分析資料
AP-1
Figure 02_image606
   
AP-2
Figure 02_image608
 ESI-MSm/z = 283.1 [M+H]+
AP-3
Figure 02_image610
 ESI-MSm/z = 269.1 [M+H]+
AP-4
Figure 02_image612
 ESI-MSm/z = 296.1[M+H]+
AP-5
Figure 02_image614
 ESI-MSm/z = 255.2；257.2 [M+H]+；1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 )  δ 8.38 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.64-4.61(m, 1H), 4.28-4.23 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 1.93-1.84 (m, 2H)。
AP-6
Figure 02_image616
 ESI-MSm/z = 285.0
AQ ： (S)-6- 溴 -1-(3- 羥基 -2- 甲基丙基 )-3,3- 二甲基吲哚啉 -2- 酮
Figure 02_image618
將6-溴-3,3-二甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-2-酮(800 mg, 3.33 mmol, 1.0 equiv)、DMF (10 mL)、(2R )-3-溴-2-甲基丙-1-醇(560.8 mg, 3.67 mmol, 1.1 equiv)及Cs2 CO3 (3.26克, 10.00 mmol, 3.0 equiv)之溶液於室溫下攪拌15小時。藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯(2:1))純化殘餘物，以得到黃色油狀(S )-6-溴-1-(3-羥基-2-甲基丙基)-3,3-二甲基吲哚啉-2-酮(850 mg, 82%產率)。
以下中間物係根據上述中間物AQ視需要使用適當構建組元及經修改之反應條件(諸如試劑之比率、溫度及反應時間)來合成。
中間物編號 結構 分析資料
AQ-1
Figure 02_image620
 ESI-MSm/z = 354.1 [M+H]+
AR ： 2-(6- 溴喹啉 -4- 基 ) 乙 -1- 醇
Figure 02_image622
步驟 A
向丙二酸第三丁酯甲酯(6.5 g, 0.0374 mol, 3.0 equiv)於DMF中之溶液中添加氫化鈉(1.0 g, 0.0436 mol, 3.5 equiv)。將混合物於80℃下攪拌1小時且接著冷卻至室溫且添加6-溴-4-氯喹啉(3 g, 0.0124 mol, 1.0 equiv)。將反應物於100℃下攪拌15小時。將反應物用NaHSO4 (10%水溶液)處理且接著用乙酸乙酯(4 × 50 mL)萃取，用鹽水洗滌，且經硫酸鈉乾燥。過濾後，濃縮溶液且藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯(1:4))純化，以產生黃色油狀2-(6-溴喹啉-4-基)丙二酸1-(第三丁)酯3-甲酯(2.7 g, 57%產率)。ESI-MSm/z = 380.1 [M+H]+ 。步驟 B
於0℃下向2-(6-溴喹啉-4-基)丙二酸1-(第三丁)酯3-甲酯(2.7 g, 0.0071 mol, 1.0 equiv)於二氯甲烷中之溶液中添加TFA (10 ml)。將混合物於室溫下攪拌6小時。添加水且將溶液中和至pH 7。用乙酸乙酯(× 3)萃取後，將有機物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且過濾。最後，濃縮有機相且藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯(1:4))純化，以產生黃色固體狀2-(6-溴喹啉-4-基)乙酸甲酯(600 mg, 30%產率)。ESI-MSm/z = 280.1 [M+H]+ 。步驟 C
於0℃下向2-(6-溴喹啉-4-基)乙酸甲酯(600 mg, 0.0021 mol, 1.0 equiv)於THF中之溶液中逐份添加氫化鋁鋰(163 mg, 0.0042 mol, 2.0 equiv)。將混合物於室溫下攪拌隔夜且接著添加水，將溶液用乙酸乙酯萃取。濃縮有機相且藉由製備型HPLC純化，以得到黃色油狀2-(6-溴喹啉-4-基)乙-1-醇(220 mg, 41%產率)。ESI-MSm/z = 252.0 [M+H]+ 。 AS ： 3-(6- 溴 -2,3- 二氫 -4H- 苯并 [b][1,4] 噁嗪 -4- 基 ) 丙 -1- 醇
Figure 02_image624
步驟 A
於0℃下向6-溴-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(9.0 g, 42.0 mmol, 1.0 equiv)於DMF (90.0 mL)中之攪拌溶液中添加NaH (60%分散液, 2.5 g, 62.5 mmol, 1.5 equiv)。將混合物攪拌1小時且接著添加(3-溴丙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(16.0 g, 62.5 mmol, 1.5 equiv)。將所得混合物於20℃下攪拌16小時。將溶液用乙酸乙酯(700 mL)及水(700 mL)稀釋。分離各層且將有機層用水(3 × 300 mL)、鹽水(200 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下去除溶劑，以產生粗製殘餘物。藉由矽膠層析(石油醚)純化殘餘物，以產生6-溴-4-(3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(9.5 g, 59%產率)。ESI-MSm/z = 386.1 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.78 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 6.65 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 6.61 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.20 (dd,J = 9.0, 4.5 Hz, 2H), 3.72 - 3.65 (m, 4H), 3.38 - 3.30 (m, 4H), 0.92 (d,J = 3.1 Hz, 9H), 0.07 (d,J = 3.2 Hz, 6H)。步驟 B
於20℃下向6-溴-4-(3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(500 mg, 1.29 mmol, 1.0 equiv)於MeOH (0.5 mL)中之攪拌溶液中添加HCl/MeOH (10 N, 5.0 mL)。將所得混合物於20℃下攪拌0.5小時。在減壓下濃縮溶液，以產生殘餘物，將其用乙酸乙酯(20 mL)稀釋且用碳酸氫鈉水溶液(20 mL)洗滌。將有機相經無水硫酸鈉乾燥，接著濃縮，以產生3-(6-溴-2,3-二氫-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)丙-1-醇(250 mg, 71%)。ESI-MSm/z = 272.0 [M+H]+ 。 AT ： 3-(6- 溴 -2,3- 二氫 -4H- 苯并 [b][1,4] 噁嗪 -4- 基 )-2- 甲基丙 -1- 醇
Figure 02_image626
步驟 A
於10℃下向6-溴-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(7.0 g, 32.7 mmol, 1.0 equiv)於DCE (100 mL)中之攪拌溶液中添加3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2-甲基丙醛(10.6 g, 32.7 mmol, 1.0 equiv)及NaBH3 CN (3.1 g, 49.0 mmol, 1.5 equiv)，之後添加AcOH (2.9 g, 49.0 mmol, 1.5 equiv)。將混合物於60℃下攪拌16小時且接著用乙酸乙酯(500 mL)及水(500 mL)稀釋。分離各層且將有機層用水(3 × 300 mL)、鹽水(200 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下去除溶劑，以產生殘餘物，藉由驟沸塔在矽膠(石油醚)上對其進行純化，以產生油狀6-溴-4-(3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2-甲基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(5.8 g, 34%產率)。ESI-MSm/z = 523.9 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.70 - 7.62 (m, 4H), 7.47 - 7.35 (m, 6H), 6.75 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 6.66 (dd,J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.61 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.10 - 3.98 (m, 2H), 3.62 (dd,J = 10.1, 4.6 Hz, 1H), 3.53 (dd,J = 10.1, 5.5 Hz, 1H), 3.41 (dd,J = 14.5, 7.1 Hz, 1H), 3.27 (td,J = 5.3, 3.4 Hz, 2H), 2.97 (dd,J = 14.4, 7.4 Hz, 1H), 2.11 (dd,J = 12.0, 5.2 Hz, 1H), 1.10 (s, 9H), 0.97 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。步驟 B
於0℃下向6-溴-4-(3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2-甲基丙基)-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(5.8 g, 11.0 mmol, 1.0 equiv)於THF (50 mL)中之攪拌溶液中添加TBAF (1 M，於THF中，28.0 mL, 28.0 mmol, 2.5 equiv)。將所得混合物於0℃下攪拌2小時。在真空中濃縮後，將粗產物用乙酸乙酯(50 mL)稀釋且用水(10 mL × 5)洗滌。在減壓下濃縮有機相，以產生殘餘物，藉由矽膠層析(石油醚 / 乙酸乙酯 = 5:2)對其進行純化，以產生白色固體狀3-(6-溴-2,3-二氫-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)-2-甲基丙-1-醇(3.2 g, 100%產率)。ESI-MSm/z = 286.0 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.80 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 6.69 (dd,J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.63 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.18 (dd,J = 6.8, 2.5 Hz, 2H), 3.68 - 3.56 (m, 2H), 3.37 (dd,J = 9.2, 4.7 Hz, 2H), 3.28 (dd,J = 14.5, 8.1 Hz, 1H), 3.05 (dd,J = 14.5, 6.5 Hz, 1H), 2.14 (ddd,J = 13.4, 6.7, 1.3 Hz, 1H), 0.99 (d,J = 6.9 Hz, 3H)。 AU ： (S)-8- 溴 -5- 乙基 -1-(3- 羥基 -2- 甲基丙基 )-1,3,4,5- 四氫 -2H- 苯并 [b][1,4] 二氮呯 -2- 酮
Figure 02_image628
於25℃下在氬氣氛圍下向(S )-8-溴-5-乙基-1-(3-羥基-2-甲基丙基)-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[b][1,4]二氮呯-2-酮(2.1 g, 6.154 mmol, 1.0 equiv)於THF中之攪拌溶液中逐滴添加BH3 •THF (1 N, 25 mL)。將所得混合物於室溫下攪拌1小時且接著用1 mL MeOH淬滅。將混合物用飽和NaHCO3 水溶液中和至pH 7。將所得混合物用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(1 × 100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮濾液。藉由用石油醚/乙酸乙酯(10:1至5:1)溶析之矽膠管柱層析純化殘餘物，以得到無色油狀(S )-8-溴-5-乙基-1-(3-羥基-2-甲基丙基)-1,3,4,5-四氫-2H-苯并[b][1,4]二氮呯-2-酮(1.6 g ,75%產率)。ESI-MSm/z = 329.1 [M+H]+ 。1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.90 - 6.81 (m, 2H), 6.65 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 4.48 (dd,J = 5.8, 4.7 Hz, 1H), 4.08 - 3.96 (m, 1H), 3.38 (dt,J = 10.4, 5.2 Hz, 1H), 3.28 (dd,J = 10.5, 5.6 Hz, 1H), 3.21 - 3.00 (m, 7H), 2.84 (dd,J = 13.1, 7.4 Hz, 1H), 2.36 (s, 1H), 1.87 (q,J = 6.5 Hz, 1H), 1.69 (p,J = 6.0 Hz, 2H), 1.08 (t,J = 7.0 Hz, 3H), 0.85 (d,J = 6.7 Hz, 3H)。 AV ： (S)-7- 溴 -1- 乙基 -5-(3- 羥基 -2- 甲基丙基 )-1,3,4,5- 四氫 -2H- 苯并 [b][1,4] 二氮呯 -2- 酮
Figure 02_image630
步驟 A
於-15℃下在氮氣氛圍下向7-溴-2,3,4,5-四氫-1H-1,5-苯并二氮呯-2-酮(4 g, 16.6 mmol, 1 equiv)於DMF (40 mL)中之攪拌溶液中分多份添加NaH (60%分散液, 0.80 g, 19.9 mmol, 1.2 equiv)。將所得混合物於-15℃下攪拌20 min，此時於-15℃下逐滴添加碘乙烷(2.85 g, 18.2 mmol, 1.1 equiv)。將所得混合物於室溫下再攪拌2小時。將溶液用飽和NH4 Cl溶液淬滅且將所得混合物用乙酸乙酯(3 × 150 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(1 × 100 mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液，以得到黃色固體狀7-溴-1-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-1,5-苯并二氮呯-2-酮(3.5 g, 71%產率)。1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.31 - 7.11 (m, 2H), 7.05 (dq,J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 5.52 - 5.31 (m, 1H), 3.72 (q,J = 7.2 Hz, 2H), 3.55 (tt,J = 6.2, 2.7 Hz, 2H), 2.34 (t,J = 6.6 Hz, 2H), 0.98 (ddd,J = 9.1, 6.5, 2.3 Hz, 3H)。步驟 B
將AcOH (80 mL)、7-溴-1-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-1,5-苯并二氮呯-2-酮(800 mg, 2.972 mmol, 1 equiv)及(2R )-3-[(第三丁基二苯基矽基)氧基]-2-甲基丙醛(1.946 g, 5.960 mmol, 2.01 equiv)之溶液於室溫下攪拌10分鐘。於室溫下向混合物中分多份添加NaBH3 CN (282 mg, 4.487 mmol, 1.51 equiv)。將所得混合物再攪拌16小時。將所得混合物用飽和NaHCO3 水溶液稀釋且接著用乙酸乙酯(3 × 200 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(150 mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液，以得到黃色油狀7-溴-5-[(2S)-3-[(第三丁基二苯基矽基)氧基]-2-甲基丙基]-1-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-1,5-苯并二氮呯-2-酮(2.3 g，粗製)。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。ESI-MSm/z = 579.1 [M+H]+ 。步驟 C
於室溫下向7-溴-5-[(2S)-3-[(第三丁基二苯基矽基)氧基]-2-甲基丙基]-1-乙基-2,3,4,5-四氫-1H-1,5-苯并二氮呯-2-酮(2.3 g, 3.968 mmol, 1.0 equiv)於THF (30 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加TBAF (1 M，於THF中，10 mL, 10.0 mmol, 2.52 equiv)。將混合物於室溫下攪拌16小時且接著在減壓下濃縮。將所得殘餘物用水(200 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(1 × 100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由製備型TLC (石油醚/乙酸乙酯(1:4))純化殘餘物，以得到黃色固體狀7-溴-1-乙基-5-[(2S)-3-羥基-2-甲基丙基]-2,3,4,5-四氫-1H-1,5-苯并二氮呯-2-酮(600 mg, 40%產率)。1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.27 - 7.17 (m, 2H), 7.11 - 7.03 (m, 1H), 3.52 (d,J = 5.6 Hz, 4H), 3.16 - 2.77 (m, 2H), 2.40 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 2.12 - 1.88 (m,J = 6.0, 5.3 Hz, 1H), 1.41 - 1.18 (m, 2H), 1.11 (t,J = 7.1 Hz, 3H), 0.90 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。 AW ： 5- 溴 -3-(3- 羥基 -2,2- 二甲基丙基 )-1- 甲基 -1,3- 二氫 -2H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 酮
Figure 02_image632
步驟 A
於25℃下向4-溴-2-氟-1-硝基苯(2 g, 9.1 mmol, 1.0 equiv)於DMF (20 mL)中之攪拌溶液中分多份添加K2 CO3 (2.52 g, 18.23 mmol, 2.0 equiv)及3-胺基-2,2-二甲基丙-1-醇(1.41 g, 13.7 mmol, 1.5 equiv)。將所得混合物攪拌隔夜且將所得混合物用150 mL水稀釋且用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(1 × 100 mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。藉由用石油醚/乙酸乙酯(10:1至3:1)溶析之矽膠管柱層析純化殘餘物，以得到紅色固體狀3-[(5-溴-2-硝基苯基)胺基]-2,2-二甲基丙-1-醇(2.7 g, 96%產率)。ESI-MSm/z = 303.1 [M+H]+ 。步驟 B
於0℃下將3-[(5-溴-2-硝基苯基)胺基]-2,2-二甲基丙-1-醇(2.7 g, 8.91 mmol, 1 equiv)、水(27 mL)及乙酸(27 mL)之溶液用鋅(2.9 g, 44.36 mmol, 4.98 equiv)處理。將所得溶液攪拌1小時，同時升溫至室溫。將溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液中和至pH 7。將所得混合物用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3 × 50 mL)及飽和氯化鈉(3 × 50 mL)洗滌。將混合物經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。將所得混合物在真空下濃縮，以產生褐色固體狀3-[(2-胺基-5-溴苯基)胺基]-2,2-二甲基丙-1-醇(2.4 g, 91%產率)。ESI-MSm/z = 273.1 [M+H]+ 。步驟 C
於25℃下將3-[(2-胺基-5-溴苯基)胺基]-2,2-二甲基丙-1-醇(2.0 g, 7.32 mmol, 1.0 equiv)、N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)及咪唑(1.0 g, 14.69 mmol, 2.01 equiv)之溶液逐滴用第三丁基(氯)二甲基矽烷(1.2 g, 7.96 mmol, 1.1 equiv)處理。將所得溶液於25℃下攪拌2小時。將所得混合物用150 mL水稀釋且用乙酸乙酯(3 × 25 mL)萃取且合併有機層。將有機物用鹽水(3 × 15 mL)洗滌。將混合物經無水硫酸鈉乾燥且濃縮且藉由用乙酸乙酯/石油醚(3:8)溶析之矽膠層析純化殘餘物，以產生2.33 g (82%產率)褐色油狀5-溴-N1-[3-[(第三丁基 二甲基矽基)氧基]-2,2-二甲基丙基]苯-1,2-二胺。ESI-MSm/z = 389.1 [M+H]+ 。步驟 D
於25℃下向5-溴-N 1-[3-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]-2,2-二甲基丙基]苯-1,2-二胺(2.98 g, 7.692 mmol, 1 equiv)於THF (20 mL)中之攪拌溶液中分多份添加CDI (1.5 g, 9.25 mmol, 1.2 equiv)。將混合物於60℃下攪拌隔夜。將所得混合物用150 mL水稀釋且用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(1 × 100 mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。藉由用石油醚/乙酸乙酯(20:1-10:1)溶析之矽膠管柱層析純化殘餘物，以得到黃色固體狀6-溴-1-[3-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]-2,2-二甲基丙基]-2,3-二氫-1H-1,3-苯并二唑-2-酮(1.27 g, 37%產率)。ESI-MSm/z = 415.2 [M+H]+ 。步驟 E
於0℃下向6-溴-1-[3-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]-2,2-二甲基丙基]-2,3-二氫-1H-1,3-苯并二唑-2-酮(1.27 g, 3.072 mmol, 1.0 equiv)於N,N -二甲基甲醯胺(10 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加碳酸銫(2.0 g, 6.12 mmol, 2.0 equiv)及碘甲烷(0.86 g, 6.06 mmol, 1.97 equiv)。升溫至室溫後，將所得混合物攪拌隔夜。將所得混合物用100 mL水稀釋且用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取。將合併之有機層用水(2 × 50 mL)及鹽水(1 × 100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮濾液。藉由用石油醚/乙酸乙酯(20:1至6:1)溶析之矽膠層析純化殘餘物，以得到白色固體狀5-溴-3-[3-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]-2,2-二甲基丙基]-1-甲基-2,3-二氫-1H-1,3-苯并二唑-2-酮(1.26 g, 92%產率)。ESI-MSm/z = 429.2 [M+H]+ 。步驟 F
於0℃下向5-溴-3-[3-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]-2,2-二甲基丙基]-1-甲基-2,3-二氫-1H-1,3-苯并二唑-2-酮(1.23 g, 2.877 mmol, 1.0 equiv)於THF (10 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加TBAF (1 N，於THF中，3.4 mL)。將所得混合物於室溫下攪拌隔夜且接著在真空下濃縮。藉由製備型TLC (石油醚/乙酸乙酯(1:2))純化殘餘物，以得到白色固體狀5-溴-3-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-1-甲基-2,3-二氫-1H-1,3-苯并二唑-2-酮(875 mg, 94%產率)。ESI-MSm/z = 315.1 [M+H]+ 。 AX ： (S)-5- 溴 -1- 環丁基 -3-(3- 羥基 -2- 甲基丙基 )-1,3- 二氫 -2H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 酮
Figure 02_image634
步驟 A
於25℃下將4-溴-1-氟-2-硝基苯(3.00 g, 13.6 mmol, 1.0 equiv)、環丁胺(1.16 g, 16.4 mmol, 1.2 equiv)及K2 CO3 (5.65 g, 40.9 mmol, 3.0 equiv)於DMF (60 mL)中之溶液攪拌2小時。將反應物冷卻至0℃且接著添加水。將所得混合物用乙酸乙酯(3 × 250 mL)萃取。將合併之有機層用水(3 × 250 mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。藉由用石油醚/乙酸乙酯(5:1)溶析之矽膠管柱層析純化殘餘物，以產生紅色油狀4-溴-N -環丁基-2-硝基苯胺(3.7 g, 90.07%產率)。ESI-MSm/z = 271.1 [M+H]+ 。步驟 B
將4-溴-N -環丁基-2-硝基苯胺(3.70 g, 13.7 mmol, 1.0 equiv)及鋅(4.46 g, 68.2 mmol, 5.0 equiv)於AcOH (40 ml)及H2 O (40 mL)中之溶液於室溫下攪拌1小時。藉由過濾收集沈澱之固體且用AcOH (3 × 10 mL)洗滌。將濾液用1 N NaOH鹼化至pH 9。用乙酸乙酯(3 × 100mL)萃取溶液。將合併之有機層用水(3 × 100 mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液，以得到紅色油狀4-溴-N 1-環丁基苯-1,2-二胺(2.7 g, 82%產率)。ESI-MSm/z = 241.3 [M+H]+ 。步驟 C
將4-溴-N 1-環丁基苯-1,2-二胺(2.70 g, 11.2 mmol, 1.0 equiv)及CDI (3.63 g, 22.4 mmol, 2.0 equiv)於THF (30 ml)中之溶液於60℃下攪拌15小時。在減壓下濃縮所得混合物。藉由用石油醚/乙酸乙酯(1:1)溶析之矽膠管柱層析純化殘餘物，以得到褐色固體狀5-溴-1-環丁基-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(2.4 g, 80%產率)。ES-MSm/z = 267.0 [M+H]+ 。步驟 D
將5-溴-1-環丁基-2,3-二氫-1H -1,3-苯并二唑-2-酮(2.40 g, 8.99 mmol, 1.0 equiv)、(2R )-3-溴-2-甲基丙-1-醇(2.06 g, 13.5 mmol, 1.5 equiv)及Cs2 CO3 (5.85 g, 18.0 mmol, 2.0 equiv)於DMF (30 mL)中之溶液於室溫下攪拌5小時。將所得混合物用乙酸乙酯(3 × 250 mL)萃取。將合併之有機層用水(3 × 250 mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。藉由用石油醚/乙酸乙酯(2:1)溶析之矽膠管柱層析純化殘餘物，以得到褐色油狀5-溴-1-環丁基-3-[(2S )-3-羥基-2-甲基丙基]-2,3-二氫-1H -1,3-苯并二唑-2-酮(3.0 g, 98%產率)。ESI-MSm/z = 339.3 [M+H]+ 。
以下中間物係根據上述中間物AX視需要使用適當構建組元及經修改之反應條件(諸如試劑之比率、溫度及反應時間)來合成。
中間物編號 結構 分析資料
AX-1
Figure 02_image636
 ESI-MSm/z = 325.0, 327.0 [M+H]+
AX-2
Figure 02_image638
 ESI-MSm/z = 349.3 [M+H]+
AX-3
Figure 02_image640
 ESI-MSm/z = 367.2 [M+H]
AX-4
Figure 02_image642
 ESI-MSm/z = 371.2 [M+H]+ ；1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.44 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 7.30 (d,J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 (dt,J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 4.63 (t,J = 4.8 Hz, 1H), 4.55 - 4.32 (m, 1H), 4.10 - 3.87 (m, 2H), 3.85 - 3.61 (m, 2H), 3.47 (t,J = 11.8 Hz, 2H), 3.30 (t,J = 5.5 Hz, 2H), 2.44 - 2.15 (m, 2H), 2.03 (dd,J = 12.8, 6.3 Hz, 1H), 1.73 - 1.49 (m, 2H), 0.82 (d,J = 6.7 Hz, 3H)。
AY ： (S)-5- 溴 -3-(3- 羥基 -2- 甲基丙基 )-1-( 吡啶 -4- 基 )-1,3- 二氫 -2H- 苯并 [d] 咪唑 - 2- 酮
Figure 02_image644
步驟 A
將(R)-(3-溴-2-甲基丙氧基)(第三丁基)二苯基矽烷(3.75 g, 9.6 mmol, 1.0 equiv)、Cs2 CO3 (6.24 g, 19.2 mmol, 2.0 equiv)及NH(Boc)2 (2.3 g, 10.6 mmol, 1.1 equiv)於DMF (20 mL)中之溶液於80℃下攪拌3小時。將溶液傾倒至冰水(200 mL)中且用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，以產生粗產物，藉由矽膠層析(石油醚對石油醚/乙酸乙酯(5:1))對其進行純化，以產生澄清油狀期望產物(4.5 g, 85%)。ESI-MSm/z = 550.3 [M+Na]+ 。步驟 B
向起始胺(4.5 g, 10.5 mmol, 1.0 equiv)於二氯甲烷(12 mL)中之溶液中逐滴添加TFA (4 mL)。將混合物攪拌3小時且接著濃縮，以產生(S )-3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2-甲基丙-1-胺。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。ESI-MSm/z = 328.3 [M+H]+ 。步驟 C
攪拌4-溴-2-氟-1-硝基苯(2.31 g, 10.5 mmol, 1.0 equiv)、K2 CO3 (2.9 g, 21.0 mmol, 2.0 equiv)及(S)-3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2-甲基丙-1-胺(TFA鹽, 4.63 g)之溶液，此時添加水(100 mL)且將溶液用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，以產生粗產物，藉由矽膠層析(石油醚對石油醚/乙酸乙酯(3:1))對其進行純化，以產生黃色油狀(S)-5-溴-N-(3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2-甲基丙基)-2-硝基苯胺(3.15 g, 70 %)。ESI-MS m/z= 527.2 [M+H]+ 。步驟 D
向(S)-5-溴-N-(3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2-甲基丙基)-2-硝基苯胺(3.15 g, 5.97 mmol, 1.0 equiv)於EtOH (100 mL)中之攪拌溶液中添加鐵(3.34 g, 59.7 mmol, 10.0 equiv)及呈H2 O (100 mL)中之溶液形式之NH4 Cl (3.2 g, 59.7 mmol, 10.0 equiv)。接著將反應物於90℃下攪拌2小時。將混合物冷卻至室溫且接著傾倒至水中且用乙酸乙酯(100 mL × 3)萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，且在真空下濃縮，以產生粗製(S)-5-溴-N1 -(3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2-甲基丙基)苯-1,2-二胺(2.55 g, 86%產率)，用於下一步驟中。ESI-MSm/z = 497.2 [M+H]+ 。步驟 E
將(S)-5-溴-N1-(3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2-甲基丙基)苯-1,2-二胺(2.35 g, 4.7 mmol, 1.0 equiv)及CDI (2.28 g, 14.1 mmol, 3.0 equiv)於THF (30 mL)中之溶液於70℃下攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫且傾倒至水(100 mL)中且用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，以產生粗產物，藉由矽膠層析(石油醚對石油醚/乙酸乙酯(1:1))對其進行純化，以產生白色固體狀(S)-6-溴-1-(3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2-甲基丙基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(1.56 g, 63%產率)。ESI-MSm/z = 523.1 [M+H]+ 。步驟 F
將(S)-6-溴-1-(3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2-甲基丙基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(1.52 g, 2.9 mmol, 1.0 equiv)、CuI (55 mg, 0.29 mmol, 0.1 equiv)、4-碘吡啶(1.19 g, 5.8 mmol, 1.0 equiv)、K2 CO3 (1.2 g, 8.7 mmol, 3.0 equiv)及N1,N1-二甲基乙烷-1,2-二胺(51 mg, 0.58 mmol, 0.2 equiv)於二噁烷(20 mL)中之溶液於110℃下攪拌5小時。藉由添加冰水(100 mL)淬滅反應物且用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，以產生粗產物，藉由矽膠層析(二氯甲烷對二氯甲烷/MeOH (50:1))對其進行純化，以產生白色固體狀(S)-5-溴-3-(3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2-甲基丙基)-1-(吡啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(1.37 g, 78%產率)。步驟 G
於20℃下向(S)-5-溴-3-(3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2-甲基丙基)-1-(吡啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(1.37 g, 2.28 mmol, 1.0 equiv)於THF (15 mL)中之溶液中逐滴添加TBAF (1N，於THF中，4.56 mL, 1 M)。將混合物於20℃下攪拌5小時且接著傾倒至水中且用乙酸乙酯(100 mL)萃取。將有機層用鹽水(50 mL × 3)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，以產生粗製殘餘物，藉由矽膠層析(二氯甲烷對二氯甲烷/MeOH=20:1)對其進行純化，以產生白色固體狀(S)-5-溴-3-(3-羥基-2-甲基丙基)-1-(吡啶-4-基)-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(215 mg, 60.7 %產率)。ESI-MSm/z = 362.0 [M+H]+ 。 AZ ： (6- 溴 -1-(3- 羥基 -2,2- 二甲基丙基 )-1H- 吲哚 -3- 基 ) 吡咯啶 -2- 酮
Figure 02_image646
步驟 A
向6-溴-1H-吲哚(5.0 g, 25.6 mmol, 1.0 equiv)於DMSO (100 mL)中之攪拌溶液中添加(3-溴-2,2-二甲基丙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(10.7 g, 37.8 mmol, 1.5 equiv)，之後添加K2 CO3 (10.7 g, 77.8 mmol, 3.0 equiv)及KI (4.3 g, 25.6 mmol, 1.0 equiv)。將混合物於120℃下攪拌16小時。將溶液傾倒至水(500 mL)中且用乙酸乙酯(250 mL × 3)萃取。將合併之有機層用水(300 mL × 2)及鹽水(300 mL × 1)洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮，以產生殘餘物。藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯(100:1))將殘餘物純化為油狀6-溴-1-(3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-1H -吲哚(3.4 g, 34%產率)。步驟 B
於0℃下將6-溴-1-(3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-1H-吲哚(2.9 g, 7.3 mmol, 1.0 equiv)溶解於DMF (30 mL)中，且分多份添加NIS (1.6 g, 7.3 mmol, 1.0 equiv)。將反應混合物於0℃下攪拌1小時，且接著將反應混合物傾倒至200 mL冰水及Na2 SO3 (5.0 g)中。分離有機層，乾燥且濃縮，以產生殘餘物。藉由矽膠層析(石油醚)純化殘餘物，以產生白色固體狀6-溴-1-(3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-3-碘-1H-吲哚(3.2 g, 84%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 (s, 1H), 7.25 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 7.19 (s, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.23 (s, 2H), 1.01 - 0.96 (m, 9H), 0.90 (s, 6H), 0.14 - 0.10 (m, 6H)。步驟 C
將二噁烷(60 mL)中之6-溴-1-(3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-3-碘-1H-吲哚(3.2 g, 6.1 mmol, 1.0 equiv)用吡咯啶-2-酮(1.0 g, 12.2 mmol, 2.0 equiv)、CuI (230 mg, 1.2 mmol, 0.2 equiv)、乙二胺(72 mg, 1.2 mmol, 0.2 equiv)及Cs2 CO3 (4.0 mg, 12.2 mmol, 2.0 equiv)處理。將混合物於100℃下攪拌16小時。濃縮後，藉由矽膠層析(石油/乙酸乙酯 = 3/1)純化殘餘物，以得到油狀1-(6-溴-1-(3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-1H -吲哚-3-基)吡咯啶-2-酮(750 mg, 27%產率)。步驟 D
於0℃下向1-(6-溴-1-(3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-1H-吲哚-3-基)吡咯啶-2-酮(1.4 g, 2.9 mmol, 1.0 equiv)於THF (18 mL)中之攪拌溶液中添加TBAF (1 M，於THF中，8.7 mL, 8.7 mmol, 3.0 equiv)。將所得混合物於0℃下攪拌2小時。濃縮後，將粗產物用乙酸乙酯(50 mL)稀釋且用水(10 mL × 5)洗滌。在減壓下濃縮有機相，以產生殘餘物，藉由矽膠層析(石油/乙酸乙酯(2:1))對其進行純化，以產生油狀1-(6-溴-1-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-1H-吲哚-3-基)吡咯啶-2-酮(790 mg, 75%產率)。ESI-MSm/z = 316.0 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.60 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 7.49 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.17 (dd,J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 3.98 (t,J = 7.0 Hz, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.32 (s, 2H), 2.60 (t,J = 8.1 Hz, 2H), 2.29 - 2.19 (m, 2H), 0.96 (s, 6H)。 BA ： 6- 溴 -1-(3-(( 第三丁基二甲基矽基 ) 氧基 )-2,2- 二甲基丙基 ) 吲哚啉 -2- 酮
Figure 02_image648
步驟 A
向6-溴-3-氯-1H-吲哚(3.0 g, 13.0 mmol, 1.0 equiv)於DMSO (100 mL)中之攪拌溶液中添加3-溴-2,2-二甲基丙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(8.0 g, 28.6 mmol, 2.2 equiv)，之後添加K2 CO3 (5.4 g, 39.1 mmol, 2.0 equiv)及KI (2.2 g, 13.0 mmol, 1.0 equiv)。將混合物於120℃下攪拌16小時。將溶液傾倒至水(500 mL)中且用乙酸乙酯(250 mL × 3)萃取。將合併之有機層用水(300 mL × 2)及鹽水(300 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮，以產生殘餘物，藉由矽膠層析(石油醚 / 乙酸乙酯100:1)對其進行純化，以產生油狀6-溴-1-(3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-3-氯-1H-吲哚(5.1 g, 89%產率)。步驟 B
將6-溴-1-(3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-3-氯-1H-吲哚(4.0 g, 8.7 mmol, 1.0 equiv)於THF (50 mL)中之溶液用6N HCl水溶液(50 mL)處理。將反應混合物於70℃下攪拌16小時。將混合物傾倒至水(200 mL)中且用乙酸乙酯(100 mL × 3)萃取，且將有機層濃縮至乾燥，以產生殘餘物。藉由矽膠層析(石油/乙酸乙酯(10:1))純化殘餘物，以得到黃色固體狀6-溴-1-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)吲哚啉-2-酮(2.0 g, 64%產率)。ESI-MSm/z = 298.0 [M+H]+ ；1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.44 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 7.23 - 7.12 (m, 2H), 4.78 (s, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.12 (s, 2H), 0.84 (d,J = 11.8 Hz, 6H)。 BB ： 2-(6- 溴 -1-(3- 羥基 -2-( 羥基甲基 ) 丙基 )-1H- 吲哚 -3- 基 )-2- 甲基丙腈之合成
Figure 02_image650
步驟 A
向100 mL管中添加2-(6-溴-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙腈(3.2 g, 12.2 mmol, 1.0 equiv)、DMF (40 mL)、甲烷磺酸(2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)甲酯(4.1 g, 18.282 mmol, 1.50 equiv)及Cs2 CO3 (11.9 g, 36.5 mmol, 3.0 equiv)。將所得混合物於50℃下攪拌16小時且接著用水(400 mL)稀釋。將所得混合物用乙酸乙酯(3 × 300 mL)萃取。將合併之有機層用水(2 × 200 mL)及鹽水(50 mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。藉由用石油醚/乙酸乙酯(4:1)溶析之矽膠層析純化殘餘物，以得到淺黃色固體狀2-(6-溴-1-((2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)甲基)-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙腈(3.3 g, 62%產率)。ESI-MSm/z = 391.1 [M+H]+ 。步驟 B
於0℃下向2-(6-溴-1-((2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)甲基)-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙腈(3.3 g, 8.433 mmol, 1 equiv)於THF (30 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加濃HCl (6 mL)。將所得混合物於室溫下攪拌3小時。將所得混合物在真空下濃縮且接著用飽和NaHCO3 水溶液中和至pH 7。將所得混合物用乙酸乙酯(3 × 150 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。粗產物2-(6-溴-1-(3-羥基-2-(羥基甲基)丙基)-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙腈(2.8 g, 85%產率)不經進一步純化即直接用於下一步驟中。ESI-MSm/z = 351.0 [M+H]+ 。 BC ： 2-(6- 溴 -1-(3- 羥基 -2-( 甲氧基甲基 ) 丙基 )-1H- 吲哚 -3- 基 )-2- 甲基丙腈
Figure 02_image652
步驟 A
於0℃下將2-[6-溴-1-[3-羥基-2-(羥基甲基)丙基]-1H-吲哚-3-基]-2-甲基丙腈(7.0 g, 19.929 mmol, 1.0 equiv)於THF (70 mL)中之溶液用NaH (957 mg, 23.9 mmol, 1.2 equiv, 60%分散液)處理。將所得混合物於該溫度下維持1小時且接著添加TBSCl (3.15 g, 20.9 mmol, 1.05 equiv)。將所得溶液於0℃下攪拌2小時且接著用冰水淬滅反應物。將所得混合物用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3 × 30 mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。過濾後，濃縮濾液且藉由矽膠層析(石油醚中之15%至30%乙酸乙酯)純化殘餘物，以產生橙色油狀2-[6-溴-1-(2-[[(第三丁基二甲基矽基)氧基]甲基]-3-羥丙基)-1H-吲哚-3-基]-2-甲基丙腈之2-(6-溴-1-(3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-2-(羥基甲基)丙基)-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙腈(6.0 g, 64%產率)。ESI-MSm/z = 465.2, 467.2 [M+H]+ 步驟 B
於0℃下向2-(6-溴-1-(3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-2-(羥基甲基)丙基)-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙腈(900 mg, 1.933 mmol, 1 equiv)於THF (10 mL)中之攪拌溶液中分多份添加NaH (60%，於油中，69.6 mg, 2.9 mmol, 1.5 equiv)。將所得混合物於0℃下攪拌2小時。於0℃下經30分鐘向混合物中逐滴添加碘甲烷(1.372 g, 9.667 mmol, 5 equiv)。將所得混合物於室溫下再攪拌16小時。於0℃下用水淬滅反應物且接著進一步用水(200 mL)稀釋。將所得混合物用乙酸乙酯(2 × 200 mL)萃取且將合併之有機層用水(2 × 100 mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液，以產生2-(6-溴-1-(3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-2-(甲氧基甲基)丙基)-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙腈(700 mg，粗製)，不經進一步純化即直接用於下一步驟中。步驟 C
於0℃下向2-(6-溴-1-(3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-2-(甲氧基甲基)丙基)-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙腈(700 mg, 1.460 mmol, 1 equiv)於THF (10 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加TBAF (1.75 mL)。將所得混合物於0℃下攪拌1小時。藉由製備型TLC (EA/PE=1:2)純化殘餘物，以得到黃色油狀2-(6-溴-1-(3-羥基-2-(甲氧基甲基)丙基)-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙腈(437 mg, 74%產率)。ESI-MSm/z = 365.1 [M+H]+ 。 BD ： 3-(6- 溴 -2- 甲基 -1H- 苯并 [d] 咪唑 -1- 基 )-2- 甲氧基丙 -1- 醇
Figure 02_image654
步驟 A
將3-(6-溴-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙烷-1,2-二醇(1.4 g, 4.91 mmol, 1.0 equiv)、TBSCl (1.48 g, 9.820 mmol, 2.0 equiv)及咪唑(1.34 g, 19.6 mmol, 4.0 equiv)於DMF (10 mL)中之溶液於室溫下攪拌2小時。接著藉由添加100 mL水淬滅反應物。將所得溶液用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由具有乙酸乙酯/石油醚(1:1)之矽膠層析純化殘餘物，以產生黃色固體狀1-(6-溴-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)丙-2-醇(1.0 g, 44%產率)。ESI-MSm/z = 399.2 [M+H]+ 。步驟 B
於-5℃下將1-(6-溴-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)丙-2-醇(1.0 g, 2.504 mmol, 1.0 equiv)於THF (10 mL)中之溶液用NaH (0.07 g, 2.754 mmol, 1.1 equiv, 礦物油中之60%分散液)處理且於該溫度下維持30 min。向反應溶液中添加MeI (0.39 g, 2.748 mmol, 1.10 equiv)且於-5℃下攪拌30分鐘。接著藉由添加100 mL水淬滅反應物。將所得溶液用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取且經無水硫酸鈉乾燥且濃縮。藉由具有乙酸乙酯/石油醚(1:2)之矽膠層析純化殘餘物，以產生500 mg (38%產率)黃色固體狀6-溴-1-(3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-2-甲氧基丙基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑。ESI-MSm/z = 413.1 [M+H]+ 。步驟 C
將6-溴-1-(3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-2-甲氧基丙基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑(500 mg, 1.209 mmol, 1 equiv)及TBAF (1 mL, 1.0 M，於THF中)於THF (5 mL)中之溶液於室溫下攪拌1小時。濃縮所得混合物且藉由具有乙酸乙酯/石油醚(1:1)之矽膠層析純化殘餘物，以產生300 mg (64%產率)白色固體狀3-(6-溴-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2-甲氧基丙-1-醇。ESI-MSm/z = 299.0 [M+H]+ 。 BE ： 2-(6- 溴 -1-(3- 氟 -2-( 羥基甲基 ) 丙基 )-1H- 吲哚 -3- 基 )-2- 甲基丙腈
Figure 02_image656
步驟 A
於0℃下向2-(6-溴-1-(3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-2-(羥基甲基)丙基)-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙腈(1.7 g, 3.652 mmol, 1 equiv)於二氯甲烷(20 mL)中之攪拌溶液中分多份添加碳酸鈉(1.5 g, 14.019 mmol, 3.84 equiv)及DAST (2.3 g, 14.269 mmol, 3.91 equiv)。將所得混合物升溫至室溫且攪拌15小時。藉由添加100 mL冰水淬滅反應物。將所得混合物用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取且將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。藉由用石油醚/乙酸乙酯(20:1至13:1)溶析之矽膠層析純化殘餘物，以得到黃色油狀2-(6-溴-1-(3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-2-(氟甲基)丙基)-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙腈(699 mg, 39%產率)。。ESI-MSm/z = 469.0 [M+H]+ 。步驟 B
於0℃下向2-(6-溴-1-(3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-2-(氟甲基)丙基)-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙腈(752 mg, 1.609 mmol, 1.0 equiv)於THF (10 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加TBAF (1N，於THF中，1.9 mL)。將所得混合物於0℃至25℃下攪拌1小時。在減壓下濃縮殘餘物且藉由製備型TLC (石油醚/乙酸乙酯1:1)純化，以得到白色固體狀2-(6-溴-1-(3-氟-2-(羥基甲基)丙基)-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙腈(522 mg, 90%產率)。ESI-MSm/z = 355.1 [M+H]+ 。1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.79 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 7.70 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.27 (dd,J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 4.86 (t,J = 5.1 Hz, 1H), 4.51 (qd,J = 9.3, 4.8 Hz, 1H), 4.35 (qd,J = 9.3, 4.9 Hz, 1H), 4.20 (dd,J = 7.2, 2.7 Hz, 2H), 3.40 (d,J = 7.5 Hz, 2H), 2.40 - 2.19 (m, 1H), 1.76 (s, 6H)。 BF ： 2-(6- 溴 -1-(3,3- 二氟 -2-( 羥基甲基 ) 丙基 )-1H- 吲哚 -3- 基 )-2- 甲基丙腈
Figure 02_image658
步驟 A
將2-[6-溴-1-(2-[[(第三丁基二甲基矽基)氧基]甲基]-3-羥丙基)-1H-吲哚-3-基]-2-甲基丙腈(2.0 g, 4.30 mmol, 1 equiv)、二氯甲烷(20 mL)及戴斯-馬丁過碘烷(Dess-Martin periodinane) (2.73 g, 6.45 mmol, 1.5 equiv)之溶液於室溫下攪拌2小時。用NaHCO3 水溶液淬滅反應物。過濾所得混合物且用乙酸乙酯洗滌濾餅。將所得混合物用乙酸乙酯(3 × 150 mL)萃取且將合併之有機層用鹽水洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。藉由用石油醚/乙酸乙酯(2:1)溶析之矽膠層析純化殘餘物，以得到黃色油狀2-[6-溴-1-(2-[[(第三丁基二甲基矽基)氧基]甲基]-3-側氧基丙基)-1H-吲哚-3-基]-2-甲基丙腈(1.5 g, 68%產率)。ESI-MSm/z = 463.1, 465.1 [M+H]+ 。步驟 B
將2-[6-溴-1-(2-[[(第三丁基二甲基矽基)氧基]甲基]-3-側氧基丙基)-1H-吲哚-3-基]-2-甲基丙腈(1.5 g, 3.236 mmol, 1 equiv)、二氯甲烷(15 mL)、Na2 CO3 (1.37 g, 12.945 mmol, 4 equiv)及DAST (3.13 g, 19.418 mmol, 6 equiv)之溶液攪拌16小時。將混合物用水(150 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液，以得到黃色油狀2-(6-溴-1-[3-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]-2-(二氟甲基)丙基]-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙腈(1.8 g)。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。ESI-MSm/z = 485.0 [M+H]+ 。步驟 C
於0℃下向2-(6-溴-1-[3-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]-2-(二氟甲基)丙基]-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙腈(1.8 g, 3.708 mmol, 1 equiv)於THF (20 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加TBAF (11 mL)。將所得混合物於室溫下攪拌1小時且接著在減壓下濃縮。藉由製備型TLC (PE/乙酸乙酯1:1)純化殘餘物，以得到黃色固體狀2-[6-溴-1-[2-(二氟甲基)-3-羥丙基]-1H-吲哚-3-基]-2-甲基丙腈(600 mg, 39%產率)。ESI-MSm/z = 371.0 [M+H]+ 。 BG ： 4-(6- 溴 -3-(2- 氰基丙 -2- 基 )-1H- 吲哚 -1- 基 )-3-( 羥基甲基 ) 丁腈
Figure 02_image660
步驟 A
於0℃下向2-[6-溴-1-(2-[[(第三丁基二甲基矽基)氧基]甲基]-3-羥丙基)-1H-吲哚-3-基]-2-甲基丙腈(1.5 g, 3.222 mmol, 1 equiv)於二氯甲烷(20 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加TEA (855 mg, 8.45 mmol, 2.62 equiv)及MsCl (480 mg, 4.190 mmol, 1.30 equiv)。將所得混合物於0℃下攪拌30分鐘。用水淬滅反應物且將所得混合物用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液且藉由製備型TLC (PE/乙酸乙酯2:1)純化殘餘物，以得到黃色油狀甲烷磺酸2-[[6-溴-3-(1-氰基-1-甲基乙基)-1H-吲哚-1-基]甲基]-3-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]丙酯(1.5 g, 77%產率)。ESI-MSm/z = 565.1, [M+Na]+ 。步驟 B
將甲烷磺酸2-[[6-溴-3-(1-氰基-1-甲基乙基)-1H-吲哚-1-基]甲基]-3-[(第三丁基二甲基矽基)氧基]丙酯(1.5 g, 2.759 mmol, 1 equiv)、DMF (15 mL)、H2 O (1.5 mL)及KCN (900 mg, 13.822 mmol, 5.01 equiv)之溶液於50℃下攪拌5小時且接著用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液，以得到黃色油狀4-[6-溴-3-(1-氰基-1-甲基乙基)-1H-吲哚-1-基]-3-[[(第三丁基二甲基矽基)氧基]甲基]丁腈(1.6 g)，不經進一步純化即繼續使用。ESI-MSm/z = 474.2 [M+H]+ 。步驟 C
4-[6-溴-3-(1-氰基-1-甲基乙基)-1H-吲哚-1-基]-3-[[(第三丁基二甲基矽基)氧基]甲基]丁腈(1.6 g, 3.372 mmol, 1 equiv)、THF (20 mL)及TBAF (1.0 M，於THF中，6.74 mmol, 2 equiv)之溶液於室溫下。將所得混合物於室溫下攪拌1小時且接著在減壓下濃縮。藉由製備型TLC (PE/乙酸乙酯1:2)純化殘餘物，以得到黃色油狀3-[[6-溴-3-(1-氰基-1-甲基乙基)-1H-吲哚-1-基]甲基]-4-羥基丁腈(700 mg,58%產率)。ESI-MSm/z = 360.1 [M+H]+ 。 BH ：乙酸 3-(6- 溴 -3-(2- 氰基丙 -2- 基 )-1H- 吲哚 -1- 基 )-2- 氯丙酯
Figure 02_image662
步驟 A
向2-(6-溴-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙腈(1.4 g, 5.34 mmol, 1.0 equiv)於DMF (20 mL)中之攪拌混合物中添加甲烷磺酸(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲酯(2.3 g, 8.01 mmol, 1.5 equiv)、Cs2 CO3 (4.35 g, 13.35 mmol, 2.5 equiv)及KI (88.6 mg, 0.534 mmol, 0.1 equiv)。將反應物於45℃下攪拌48小時。將所得混合物用水(100 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由用石油醚/乙酸乙酯(8:1)溶析之矽膠層析純化殘餘物，以得到黃色油狀2-(6-溴-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲基)-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙腈(1.7 g, 84%產率)。ESI-MSm/z = 377.3 [M+H]+ 。步驟 B
向2-(6-溴-1-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基)甲基)-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙腈(1.7 g, 4.50 mmol, 1.0 equiv)於THF (10 mL)及水(10 mL)中之攪拌混合物中添加TsOH (1.78 g, 10.37 mmol, 2.3 equiv)。將反應物於30℃下攪拌15小時。將所得混合物用水(100 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。將合併之有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由用石油醚/乙酸乙酯(1:1)溶析之矽膠層析純化殘餘物，以得到黃色油狀2-(6-溴-1-(2,3-二羥丙基)-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙腈(1.4 g, 92%產率)。ESI-MSm/z = 337.1 [M+H]+ 。步驟 C
將乙酸3-[6-溴-3-(1-氰基-1-甲基乙基)-1H-吲哚-1-基]-2-(甲烷磺醯基氧基)丙酯(120 mg, 0.262 mmol, 1 equiv)及LiCl (111 mg, 2.62 mmol, 10 equiv)於DMF (2 mL)中之溶液於80℃下攪拌4小時。藉由添加20 mL水淬滅反應物且將所得溶液用乙酸乙酯(3 × 20 mL)萃取。將有機物經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由具有乙酸乙酯/石油醚(1:4)之矽膠層析純化殘餘物，以產生黃色固體狀乙酸3-[6-溴-3-(1-氰基-1-甲基乙基)-1H-吲哚-1-基]-2-氯丙酯(100 mg, 96%產率)。ESI-MSm/z = 397.1/399.1 [M+H]+ 。 BI ： 1-(3- 胺基 -2,2- 二甲基丙基 )-6- 溴 -1H- 吲哚 -3- 甲腈
Figure 02_image664
步驟 A
於0℃下向6-溴-1-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-1H-吲哚-3-甲腈(5.0 g, 16.3 mmol, 1.0 equiv)、異吲哚啉-1,3-二酮及PPh3 (8.6 g, 32.7 mmol, 2.0 equiv)於THF (100 mL)中之溶液中添加DIAD (6.6 g, 32.7 mmol, 2.0 equiv)。將所得溶液於室溫下攪拌16小時。將混合物用乙酸乙酯(200 mL)稀釋且接著用水(100 mL × 2)及鹽水(150 mL)洗滌。將有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，以產生殘餘物。藉由矽膠層析(乙酸乙酯/石油醚 = 1/5)純化殘餘物，以產生褐色油狀6-溴-1-(3-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)-2,2-二甲基丙基)-1H-吲哚-3-甲腈及氧化三苯膦之混合物(12.0 g)。ESI-MS m/z = 436.0 [M+H]+ 。步驟 B
將6-溴-1-(3-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)-2,2-二甲基丙基)-1H-吲哚-3-甲腈(5.0 g, 11.5 mmol, 1.0 equiv)及醯肼-水合物(5.75 g, 115.0 mmol, 10.0 equiv)於EtOH (150 mL)中之混合物於85℃下攪拌6小時。將混合物用乙酸乙酯(100 mL)稀釋且用水(50 mL × 2)及鹽水(80 mL)洗滌。收集有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，以產生粗製殘餘物，藉由矽膠層析(乙酸乙酯/石油醚(2:1))對其進行純化，以產生褐色固體狀1-(3-胺基-2,2-二甲基丙基)-6-溴-1H-吲哚-3-甲腈(3.0 g, 60%產率)。ESI-MSm/z = 306.0 [M+H]+ 。 BJ ： 6- 溴 -1-(2,2- 二甲基 -3-( 甲基胺基 ) 丙基 )-1H- 吲哚 -3- 甲腈
Figure 02_image666
步驟 A
將1-(3-胺基-2,2-二甲基丙基)-6-溴-1H-吲哚-3-甲腈(500 mg, 1.64 mmol, 1.0 equiv)、Boc2 O (429 mg, 1.968 mmol, 1.2 equiv)及Et3 N (331 mg, 3.28 mmol, 2.0 equiv)於二氯甲烷(20 mL)中之混合物於室溫下攪拌16小時。將混合物用乙酸乙酯(50 mL)稀釋且接著用飽和NaHCO3 (35 mL)、水(50 mL × 2)及鹽水(50 mL)洗滌。收集有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，以產生殘餘物。藉由矽膠層析(乙酸乙酯/石油醚(1:5))純化殘餘物，以產生灰白色固體狀(3-(6-溴-3-氰基-1H-吲哚-1-基)-2,2-二甲基丙基)胺基甲酸第三丁酯(550 mg, 80%產率)。ESI-MSm/z = 406.1 [M+H]+ 。步驟 B
於0℃下向(3-(6-溴-3-氰基-1H-吲哚-1-基)-2,2-二甲基丙基)胺基甲酸第三丁酯(530 mg, 1.31 mmol, 1.0 equiv)於DMF (10 mL)中之溶液中添加NaH (63 mg, 礦物油中之60%分散液, 2.62 mmol, 2.0 equiv)。將混合物於15℃下攪拌0.5小時且接著於0℃下添加碘甲烷(223 mg, 1.57 mmol, 1.2 equiv)且將混合物於室溫下攪拌16小時。向反應混合物中添加水(100 uL)且接著將混合物用乙酸乙酯(100 mL)稀釋且用水(100 mL × 2)及鹽水(150 mL)洗滌。收集有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，以產生殘餘物。藉由矽膠層析(乙酸乙酯/石油醚(1:5))純化殘餘物，以產生灰白色固體狀(3-(6-溴-3-氰基-1H-吲哚-1-基)-2,2-二甲基丙基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(400 mg, 73%產率)。ESI-MSm/z = 420.1 [M+H]+ 。步驟 C
將(3-(6-溴-3-氰基-1H-吲哚-1-基)-2,2-二甲基丙基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(400 mg, 0.95 mmol, 1.0 equiv)溶解於甲醇HCl (4 M, 10 mL)中且於室溫下攪拌16小時。濃縮混合物且藉由矽膠層析(乙酸乙酯/石油醚(2:1))純化殘餘物，以產生灰白色固體狀6-溴-1-(2,2-二甲基-3-(甲基胺基)丙基)-1H-吲哚-3-甲腈(300 mg, 99%產率)。ESI-MSm/z = 320.1 [M+H]+ 。 BK ： 1-(3- 羥基 -2,2- 二甲基丙基 )-6-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環 -2- 基 )-1H- 吲哚 -3- 甲腈
Figure 02_image668
將6-溴-1-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-1H-吲哚-3-甲腈(2.0 g, 6.6 mmol, 1.0 equiv)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼戊環) (2.48 g, 9.8 mmol, 1.5 eq)、Pd(dppf)Cl2 (600 mg, 1.98 mmol, 0.3 equiv)及乙酸鉀(1.9 g, 19.8 mmol, 3.0 equiv)於二噁烷(100 mL)中之溶液中於90℃下攪拌2小時。濃縮後，將混合物用水(50 mL)稀釋且用乙酸乙酯(30 mL × 3)萃取。分離各層且將有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下去除溶劑。藉由矽膠層析(石油/乙酸乙酯(5:1至3:1))純化殘餘物，以得到淺黃色固體狀1-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吲哚-3-甲腈(2.0 g, 87%產率)。ESI-MSm/z = 355.2 [M+H]+ 。
以下中間物係根據用以製備中間物BK所述之程序視需要使用適當構建組元及經修改之反應條件(諸如試劑、試劑之比率、溫度及反應時間)來合成。
中間物編號 結構 分析資料
BK-1
Figure 02_image670
 ESI-MSm/z = 341.2 [M+H]+
BK-2
Figure 02_image672
 ESI-MSm/z = 331.3 [M+H]+
BK-3
Figure 02_image674
 ESI-MSm/z = 383.3 [M+H]+
BL ： 7- 溴 -9-[(2S)-3- 羥基 -2- 甲基 - 丙基 ]-4- 甲基 -1,3- 二氫哌喃并 [3,4-b] 吲哚 -4- 甲腈
Figure 02_image676
步驟 A
向四氫哌喃-3,5-二酮(400 mg, 3.51 mmol, 1.0 equiv)及5-溴-2-碘-苯胺(1149 mg, 3.86 mmol, 1.1 equiv)於甲苯(11.7mL)中之溶液中添加PTSA一水合物(67 mg, 0.35 mmol, 0.1 equiv)且於回流下使用Dean-Stark分水器將反應混合物攪拌8小時)。接著，將混合物冷卻至室溫且用1N NaOH淬滅且用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，且在真空中濃縮。粗製混合物不經進一步純化即用於下一步驟中。
向3-(5-溴-2-碘-苯胺基)-2H-哌喃-5-酮(1300 mg, 3.3 mmol, 1 equiv)於DMSO (13.2mL)中之溶液中添加L-脯胺酸(76 mg, 0.66 mmol, 0.2 equiv)、KOH (740 mg, 13.2 mmol, 4 equiv)及CuI (63 mg, 0.33 mmol, 0.1 equiv)且將反應混合物於90℃下攪拌14小時。將反應混合物冷卻至室溫且添加水/乙酸乙酯。緩慢添加1 N HCl水溶液且合併有機相，用鹽水洗滌，且經硫酸鎂乾燥。藉由矽膠層析(乙酸乙酯/己烷)純化粗製混合物，以產生7-溴-1,9-二氫哌喃并[3,4-b]吲哚-4-酮(640 mg, 經2個步驟為73%產率)。ESI-MSm/z = 266.0 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.09 (s, 1H), 7.82 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.70 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.34 (dd,J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.15 (s, 2H)。步驟 B
於室溫下向7-溴-1,9-二氫哌喃并[3,4-b]吲哚-4-酮(600 mg, 2.25 mmol, 1 equiv)及[(2R)-3-溴-2-甲基-丙氧基]-第三丁基-二苯基-矽烷(1.324 g, 3.38 mmol, 1.5 equiv)於DMF (35 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(935 mg, 6.76 mmol, 3 equiv)及NaI (34 mg, 0.23 mmol, 0.1 equiv)且將反應混合物於70℃下攪拌16小時。冷卻反應物且用水淬滅且用乙酸乙酯稀釋。將分離之有機層用鹽水洗滌。分離有機物且經硫酸鎂乾燥，之後濃縮至乾燥。接著藉由用乙酸乙酯及己烷溶析之急驟管柱層析純化粗產物，以產生7-溴-9-[(2S )-3-[第三丁基(二苯基)矽基]氧基-2-甲基-丙基]-1H-哌喃并[3,4-b]吲哚-4-酮(900 mg, 69%產率)。ESI-MSm/z = 575.7 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.66 - 7.62 (m, 4H), 7.55 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 7.49 - 7.36 (m, 7H), 4.92 (s, 2H), 4.31 (dd,J = 14.5, 6.2 Hz, 1H), 4.27 - 4.16 (m, 2H), 3.76 (dd,J = 14.5, 8.5 Hz, 1H), 3.61 (dd,J = 10.5, 4.0 Hz, 1H), 3.51 (dd,J = 10.6, 6.5 Hz, 1H), 2.29 - 2.12 (m, 1H), 1.13 (s, 9H), 0.87 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。步驟 C
於0℃下向7-溴-9-[(2S )-3-[第三丁基(二苯基)矽基]氧基-2-甲基-丙基]-1H-哌喃并[3,4-b]吲哚-4-酮(305 mg, 0.53 mmol, 1 equiv)於THF (7.5 mL)中之溶液中添加MeMgBr (3 M，於醚中，0.44 mL, 1.32 mmol, 2.5 equiv)且將反應混合物於0℃下攪拌1小時。用氯化銨(水溶液)淬滅反應物且用乙酸乙酯稀釋。將分離之有機層用鹽水洗滌。接著經硫酸鎂乾燥有機物，之後濃縮至乾燥。粗製混合物不經進一步純化即快速用於下一步驟中。步驟 D
於-78℃下向7-溴-9-[(2S )-3-[第三丁基(二苯基)矽基]氧基-2-甲基-丙基]-4-甲基-1,3-二氫哌喃并[3,4-b]吲哚-4-醇(300 mg, 0.51 mmol, 1 equiv)於二氯甲烷(8.4 mL)中之溶液中依序添加TMSCN (0.25 mL, 2.02 mmol, 4 equiv)及BF3 . OEt2 (0.16 mL, 1.27 mmol, 2.5 equiv)且將反應混合物攪拌90分鐘。於-78℃下用碳酸氫鈉水溶液淬滅反應物且用二氯甲烷稀釋。將分離之有機層用飽和鹽水溶液洗滌。接著分離有機物且乾燥(硫酸鎂)，之後濃縮至乾燥。接著藉由用乙酸乙酯及己烷溶析之急驟管柱層析純化粗製物，以產生7-溴-9-[(2S )-3-[第三丁基(二苯基)矽基]氧基-2-甲基-丙基]-4-甲基-1,3-二氫哌喃并[3,4-b]吲哚-4-甲腈(284 mg, 經2個步驟為93%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.64 (m, 8H), 7.58 (d,J = 8.5 Hz, 2), 7.54 - 7.49 (m, 2H), 7.48 - 7.36 (m, 12H), 7.28 (dd,J = 8.6, 1.4 Hz, 2H), 4.84 - 4.70 (m, 2H), 4.19 (dd,J = 6.0, 2.8 Hz, 1H), 4.15 (dd,J = 6.4, 3.0 Hz, 1H), 4.10 (d,J = 11.0 Hz, 1H), 4.04 (d,J = 11.1 Hz, 1H), 3.83 (d,J = 11.1 Hz, 1H), 3.79 (d,J = 11.1 Hz, 1H), 3.69 - 3.61 (m, 2H), 3.60 - 3.54 (m, 2H), 3.53 - 3.43 (m, 2H), 2.19 - 2.08 (m, 2H), 1.75 (s, 3H), 1.73 (s, 3H), 0.86 (d,J = 3.7 Hz, 3H), 0.84 (d,J = 3.7 Hz, 3H)。步驟 D
於室溫下向7-溴-9-[(2S )-3-[第三丁基(二苯基)矽基]氧基-2-甲基-丙基]-4-甲基-1,3-二氫哌喃并[3,4-b]吲哚-4-甲腈(284 mg, 0.47 mmol, 1 equiv)於THF (7.8 mL)中之溶液中添加TBAF (1 M，於THF中，0.57 mL, 0.57 mmol, 1.2 equiv)且將反應混合物於室溫下攪拌1小時。用氯化銨水溶液淬滅反應物且用乙酸乙酯稀釋。將分離之有機層用飽和鹽水溶液洗滌。接著分離有機物且經硫酸鎂乾燥，之後濃縮至乾燥。接著藉由用乙酸乙酯及己烷溶析之急驟管柱層析純化粗製物。將期望部分在真空中濃縮至乾燥，以產生7-溴-9-[(2S )-3-羥基-2-甲基-丙基]-4-甲基-1,3-二氫哌喃并[3,4-b]吲哚-4-甲腈(167 mg, 97%)。ESI-MSm/z = 363.0 [M+H]+ 。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ 7.61 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.54 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 7.53 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.30 (dd,J = 8.4, 1.7 Hz, 2H), 4.98 - 4.88 (m, 2H), 4.88 - 4.77 (m, 2H), 4.20 - 4.11 (m, 2H), 4.12 - 4.02 (m, 2H), 3.93 - 3.85 (m, 2H), 3.79 - 3.68 (m, 2H), 3.57 - 3.40 (m, 2H), 2.31 - 2.15 (m, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.78 (s, 3H), 1.02 (d,J = 3.6 Hz, 3H), 1.00 (d,J = 3.5 Hz, 3H)。 BM ： 6- 溴 -4-((S)-3- 羥基 -2- 甲基丙基 )-1,2,3,4- 四氫環戊 [b] 吲哚 -1- 甲腈
Figure 02_image678
步驟 A
將5-溴-2-碘苯胺(5.0 g, 16.8 mmol, 1.0 equiv)及環戊烷-1,3-二酮(1.65 g, 16.8 mmol, 1.0 equiv)於甲苯(50 mL)中之混合物於120℃下攪拌16小時。濃縮混合物且藉由矽膠層析(二氯甲烷 /MeOH=40/1)純化殘餘物，以產生黃色固體狀3-((5-溴-2-碘苯基)胺基)環戊-2-烯-1-酮(4.3 g, 68%產率)。ESI-MSm/z = 377.9 [M+H]+ 。步驟 B
將3-((5-溴-2-碘苯基)胺基)環戊-2-烯-1-酮(1.0 g, 2.56 mmol, 1.0 equiv)、CuI  (100 mg, 0.529 mmol, 0.2 equiv)、KOH (594 mg, 10.6 mmol, 4.0 equiv)及L-脯胺酸(122 mg, 1.06 mmol, 0.4 equiv)於DMSO (100 mL)中之混合物於90℃下攪拌18小時。將混合物用乙酸乙酯(1.5 L)稀釋且用水(500 mL × 2)及鹽水(500 mL)洗滌。將有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，以產生殘餘物，不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MSm/z = 250.1 [M+H]+ 步驟 C
將6-溴-3,4-二氫環戊[b]吲哚-1(2H)-酮(500 mg, 2 mmol, 1.0 equiv)、K2 CO3 (828 mg, 6 mmol, 3.0 equiv)、KI (332 mg, 2 mmol, 1.0 equiv)及(R)-(3-溴-2-甲基丙氧基)(第三丁基)二苯基矽烷(782 mg, 2 mmol, 1.0 equiv)於DMSO (7 mL)中之混合物於110℃下攪拌16小時。將混合物用乙酸乙酯(50 mL)稀釋，接著用水(50 mL × 2)及鹽水(50 mL)洗滌。收集有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，以產生殘餘物。藉由矽膠層析(乙酸乙酯/石油醚=1/30)純化殘餘物，以產生黃色油狀(S)-6-溴-4-(3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2-甲基丙基)-3,4-二氫環戊[b]吲哚-1(2H)-酮(700 mg, 63%產率)。ESI-MSm/z = 560.2 [M+H]+ 。步驟 D
於0℃下向(S)-6-溴-4-(3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2-甲基丙基)-3,4-二氫環戊[b]吲哚-1(2H)-酮(700 mg, 1.25 mmol, 1.0 equiv)於THF (10 mL)中之溶液中添加LAH (1 M，於THF中，3.1 mL, 3.0 equiv)。將所得溶液於0-5℃下攪拌0.5小時。向反應混合物中添加硫酸鈉•10H2 O，且將混合物用乙酸乙酯(50 mL)稀釋且經由矽藻土過濾。濃縮濾液，以產生粗製殘餘物，不經進一步純化即使用。ESI-MSm/z = 544.1 [M-H2 O+H]+ 。步驟 E
在N2 下將TMSCN (123 mg, 1.24 mmol, 2.0 equiv)於二氯甲烷(8 mL)中之溶液添加至InBr3 (22 mg, 0.062 mmol, 0.1 equiv)中且將混合物於15℃下攪拌0.5小時。接著於0℃至5℃下添加6-溴-4-((S)-3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2-甲基丙基)-1,2,3,4-四氫環戊[b]吲哚-1-醇(350 mg, 0.62 mmol, 1.0 equiv)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液且將最終混合物於15℃下攪拌1小時。向反應混合物中添加飽和NaHCO3 水溶液(20 mL)且收集有機相且用水(20 mL × 2)及鹽水(20 mL)洗滌。經硫酸鈉乾燥有機物，過濾且濃縮，以產生殘餘物，藉由矽膠層析(乙酸乙酯/石油醚(1:10))對其進行純化，以產生淺黃色固體狀6-溴-4-((S)-3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2-甲基丙基)-1,2,3,4-四氫環戊[b]吲哚-1-甲腈(200 mg, 28%產率)。ESI-MS m/z = 593.2 [M+Na]+ 。步驟 F
向6-溴-4-((S)-3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2-甲基丙基)-1,2,3,4-四氫環戊[b]吲哚-1-甲腈(250 mg, 0.44 mmol, 1.0 equiv)於THF (5 mL)中之溶液中添加TBAF (1 M，於THF中，0.88 mL, 2.0 equiv)。將所得溶液於20℃下攪拌1小時。將混合物用乙酸乙酯(20 mL)稀釋且用水(20 mL × 6)及鹽水(20 mL)洗滌。收集有機層，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，以產生殘餘物。藉由矽膠層析(乙酸乙酯/石油醚(1:1))純化殘餘物，以產生灰白色固體狀6-溴-4-((S)-3-羥基-2-甲基丙基)-1,2,3,4-四氫環戊[b]吲哚-1-甲腈(100 mg, 94%產率)。ESI-MSm/z = 333.1 [M+H]+ 。
以下中間物係根據用以製備中間物BM所述之程序視需要使用適當構建組元及經修改之反應條件(諸如試劑、試劑之比率、溫度及反應時間)來合成。
中間物編號 結構 分析資料
BM-1
Figure 02_image680
 ESI-MSm/z = 374.0 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.74 (s, 1H), 7.55 - 7.42 (m, 2H), 7.38 - 7.29 (m, 1H), 7.16 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.07 (t,J = 7.4 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.50 (t,J = 5.1 Hz, 1H), 4.11 (dd,J = 14.5, 6.1 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.74 - 3.66 (m, 1H), 3.05 (t,J = 5.4 Hz, 2H), 1.79 (dd,J = 13.3, 6.7 Hz, 1H), 0.45 (d,J = 6.7 Hz, 3H)。
BN ： 3-(6- 溴 -3-(3- 甲氧基 -2- 甲基丁 -2- 基 )-1H- 吲哚 -1- 基 )-2,2- 二甲基丙 -1- 醇
Figure 02_image682
步驟 A
於0℃下向3-(6-溴-1-(3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-1H-吲哚-3-基)-3-甲基丁-2-酮(900 mg, 1.87 mmol, 1.0 equiv)於MeOH (10 mL)中之攪拌溶液中分多份添加NaBH4 (354 mg, 9.36 mmol, 5.0 equiv)。將所得混合物於室溫下攪拌4小時。將所得混合物用水(200 mL)稀釋且用乙酸乙酯(2 × 200 mL)萃取。將合併之有機層用水(2 × 100 mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。藉由用乙酸乙酯/石油醚(1:12至1:7)溶析之矽膠管柱層析純化殘餘物，以得到黃色油狀3-(6-溴-1-(3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-1H-吲哚-3-基)-3-甲基丁-2-醇(900 mg, 90%產率)。ESI-MSm/z = 483.2 [M+H]+ 。步驟 B
於0℃下向3-(6-溴-1-(3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-1H -吲哚-3-基)-3-甲基丁-2-醇(900 mg, 1.483 mmol, 1.0 equiv)於二氯甲烷(10 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加四氟硼酸(240 mg, 1.48 mmol, 1.0 equiv)及TMSCHN2 (9 mL)。將所得混合物於0℃下攪拌5分鐘且接著用水(200 mL)稀釋。將所得混合物用乙酸乙酯(2 × 200 mL)萃取。將合併之有機層用水(2 × 100 mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。粗產物6-溴-1-(3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-3-(3-甲氧基-2-甲基丁-2-基)-1H-吲哚(600 mg，粗製)不經進一步純化即直接用於下一步驟中。ESI-MSm/z = 496.3 [M+H]+ 。步驟 C
於0℃下向6-溴-1-(3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-3-(3-甲氧基-2-甲基丁-2-基)-1H-吲哚(600 mg, 0.705 mmol, 1.0 equiv)於THF (7 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加TBAF (1N，於THF中，1.5 mL)。將所得混合物於0℃下攪拌1小時。去除溶劑後，藉由製備型TLC (石油醚/乙酸乙酯(2:1))純化殘餘物，以得到黃色油狀3-(6-溴-3-(3-甲氧基-2-甲基丁-2-基)-1H-吲哚-1-基)-2,2-二甲基丙-1-醇(350 mg, 68%產率)。ESI-MSm/z = 382.1 [M+H]+ 。 BO ： 2-(6- 溴 -1-((S)-3- 羥基 -2- 甲基丙基 )-1H- 吲哚 -3- 基 )-2- 環丙基乙腈
Figure 02_image684
步驟 A
向[(2R )-3-溴-2-甲基丙氧基](第三丁基)二苯基矽烷(4.67 g, 11.9 mmol, 1.2 equiv)及Cs2 CO3 (4.86 g, 14.9 mmol, 1.5 equiv)於DMF (50 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加6-溴-1H-吲哚-3-甲醛(2.23 g, 9.9 mmol, 1.0 equiv)。將混合物於室溫下攪拌3天。添加水(500 mL)及乙酸乙酯(300 mL)。將合併之有機層用鹽水(3 × 200 mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。藉由用石油醚/乙酸乙酯(5:1)溶析之矽膠層析純化殘餘物，以提供黃色油狀(S )-6-溴-1-(3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2-甲基丙基)-1H-吲哚-3-甲醛(4.8 g, 90%產率)。ESI-MSm/z = 534.1 [M+H]+ 。步驟 B
於0℃下向(S )-6-溴-1-(3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2-甲基丙基)-1H-吲哚-3-甲醛(2.13 g, 3.99 mmol, 1.0 equiv)於THF (30 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加環丙基溴化鎂(1 M, 9.2 mL)。將所得混合物於0℃下攪拌2小時。於0℃下藉由添加飽和NH4 Cl水溶液(30 mL)淬滅反應物。添加乙酸乙酯(30 mL)且將有機層用鹽水(3 × 100 mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液且粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。ESI-MSm/z = 598.2 [M+Na]+ 。步驟 C
於-78℃下向(6-溴-1-((S )-3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2-甲基丙基)-1H-吲哚-3-基)(環丙基)甲醇(2.3 g, 3.989 mmol, 1.0 equiv)於二氯甲烷(20 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加TMSCN (1980 mg, 19.9 mmol, 5.0 equiv)及BF3 •Et2 O (1.415 g, 9.97 mmol, 2.5 equiv)。將所得混合物於-78℃下攪拌1.5小時。藉由添加飽和Na2 CO3 水溶液(30 mL)淬滅反應物且接著用二氯甲烷(30 mL)稀釋。將有機層用鹽水(3 × 100 mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。藉由用石油醚/乙酸乙酯(5:1)溶析之矽膠層析純化殘餘物，以得到黃色油狀2-(6-溴-1-((S )-3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2-甲基丙基)-1H-吲哚-3-基)-2-環丙基乙腈(1.5 g, 64%產率)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.76 (s, 1H), 7.58 (t,J = 7.0 Hz, 5H), 7.47 - 7.39 (m, 7H), 7.24 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 4.25 (t,J = 10.5 Hz, 1H), 4.08 (t,J = 8.8 Hz, 2H), 3.49 (d,J = 5.4 Hz, 2H), 2.17 (d,J = 6.4 Hz, 1H), 1.37 (s, 1H), 1.04 (s, 9H), 0.87 (d,J = 6.7 Hz, 3H), 0.63 (s, 1H), 0.54 (s, 1H), 0.47 - 0.30 (m, 2H)。步驟 D
於0℃下向2-(6-溴-1-((S )-3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2-甲基丙基)-1H-吲哚-3-基)-2-環丙基乙腈(1.0 g, 1.707 mmol, 1 equiv)於THF (10 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加HF-吡啶(1 mL, 40%)。將所得混合物攪拌16小時且接著將反應物用飽和NaHCO3 水溶液鹼化至pH 8。將混合物用乙酸乙酯(3 × 30 mL)萃取且將合併之有機層用鹽水(3 × 10 mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液且藉由製備型TLC (石油醚/乙酸乙酯(2:1))純化殘餘物，以得到黃色油狀2-(6-溴-1-((S )-3-羥基-2-甲基丙基)-1H-吲哚-3-基)-2-環丙基乙腈(580 mg, 99%產率)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ= 7.78 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 7.62 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.23 (dd,J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 4.75 - 4.60 (m, 1H), 4.20 (dd,J = 14.5, 6.3 Hz, 1H), 4.10 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 3.99 (dd,J = 13.8, 7.1 Hz, 1H), 3.25 (dq,J = 10.7, 5.5 Hz, 2H), 2.05 (dt,J = 13.2, 6.4 Hz, 1H), 1.51 - 1.39 (m, 1H), 0.81 (d,J = 6.7 Hz, 3H), 0.71 - 0.56 (m, 2H), 0.43 (ddt,J = 22.4, 9.5, 4.7 Hz, 2H)。 BP ： 6- 溴 -1-(3- 羥基 -2,2- 二甲基丙基 )-1H- 吲哚 -3- 甲腈
Figure 02_image686
步驟 A
將6-溴-1H-吲哚-3-甲醯胺(2.39 g, 10.0 mmol, 1.0 equiv)、K2 CO3 (2.76 g, 20.0 mmol, 2.0 equiv)、KI (1.66 g, 10.0 mmol, 1.0 equiv)及(3-溴-2,2-二甲基丙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(4.22 g, 15.0 mmol, 1.5 equiv)於DMSO (15 mL)中之溶液於150℃下攪拌隔夜。冷卻至室溫後，添加冰水(100 mL)且將溶液用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，以產生粗產物，藉由矽膠層析(二氯甲烷對二氯甲烷/MeOH (20:1))對其進行純化，以產生油狀6-溴-1-(3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-1H-吲哚-3-甲醯胺(3.25 g, 74 %產率)。ESI-MS m/z= 439.1 [M+H]+ 。步驟 B
於0℃下向6-溴-1-(3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-1H-吲哚-3-甲醯胺(3.0 g, 6.83 mmol, 1.0 equiv)於吡啶(30 mL)中之溶液中逐滴添加POCl3 (5.23 g, 34.2 mmol)。將混合物於0℃下攪拌2小時。將混合物傾倒至水中且用乙酸乙酯(200 mL)萃取。將有機層用鹽水(50 mL × 3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，以產生殘餘物。藉由矽膠(石油醚對石油醚/乙酸乙酯(5:1))純化殘餘物，以產生白色固體狀6-溴-1-(3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-1H-吲哚-3-甲腈(2.18 g, 76%產率)。步驟 C
於0℃下向6-溴-1-(3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-1H-吲哚-3-甲腈(2.11 g, 5.0 mmol, 1.0 equiv)於THF (20 mL)中之溶液中逐滴添加TBAF (7.5 mL, 1 M，於THF中)。將混合物於0℃下攪拌2小時。將混合物傾倒至水中且用乙酸乙酯(200 mL)萃取。將有機相用鹽水(50 mL × 3)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，以產生殘餘物。藉由矽膠(石油醚對石油醚/乙酸乙酯(3:1))純化殘餘物，以產生白色固體狀6-溴-1-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-1H-吲哚-3-甲腈(1.25 g, 81%產率)。ESI-MSm/z = 309.0 [M+H]+ 。 BQ ： (S)-6- 溴 -1-(3- 羥基 -2- 甲基丙基 )-2-(2- 甲氧基苯基 )-1H- 吲哚 -3- 甲腈
Figure 02_image688
步驟 A
將6-溴-1H-吲哚-3-甲腈(2.0 g, 9.1 mmol, 1.0 equiv)、(R )-(3-溴-2-甲基丙氧基)(第三丁基)二苯基矽烷(5.3 g, 13.6 mmol, 1.5 equiv)、KI (1.5 g, 9.1 mmol, 1.0 equiv)、K2 CO3 (3.8 g, 27.3 mmol, 3.0 equiv)及DMSO (80 mL)之溶液於130℃下攪拌16小時。添加H2 O (100 mL)且將所得溶液用乙酸乙酯(200 mL × 3)萃取。在減壓下濃縮合併之有機層，以產生殘餘物。藉由矽膠層析(石油醚對石油醚/乙酸乙酯(95:5))純化殘餘物，以得到白色固體狀(S )-6-溴-1-(3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2-甲基丙基)-1H-吲哚-3-甲腈(4.6 g, 90%產率)。ESI-MSm/z = 553.2 [M+Na]+ 。步驟 B
於-78℃下向(S )-6-溴-1-(3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2-甲基丙基)-1H-吲哚-3-甲腈(1.0 g, 2.20 mmol, 1.0 equiv)及異丙醇硼(752 mg, 4.0 mmol, 1.8 equiv)於THF (10 mL)中之溶液中逐滴添加LDA (2 M，於THF/己烷中，2.2 mL, 4.4 mmol, 2.0 equiv)。將混合物於-78℃下攪拌0.5小時。向混合物中添加10 mL冰水。升溫至室溫後，分離各層，且用乙酸乙酯(20 mL × 3)萃取水相。在減壓下濃縮合併之有機層，以得到無色膠狀6-溴-1-(第三丁氧基羰基)-1H -吲哚-2-基)硼酸。殘餘物不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MSm/z = 596.8 [M+Na]+ 。步驟 C
將(6-溴-1-(第三丁氧基羰基)-1H-吲哚-2-基)硼酸(2.14 g, 3.70 mmol, 1.0 equiv)、1-碘-2-甲氧基苯(1.30 g, 5.6 mmol, 1.5 equiv)、Pd(dppf)Cl2 (410 mg, 0.1 equiv)及K2 CO3 (1.5 g, 11.1 mmol, 3.0 equiv)於甲苯(20 mL)及H2 O (12 mL)中之溶液於60℃下攪拌2小時。分離混合物，且用乙酸乙酯(20 mL × 3)萃取水相。將合併之有機層乾燥且在減壓下濃縮，以產生殘餘物。藉由矽膠層析(石油/乙酸乙酯(3:1至1:1))純化殘餘物，以得到淺黃色膠狀(S)-6-溴-1-(3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2-甲基丙基)-2-(2-甲氧基苯基)-1H -吲哚-3-甲腈(812 mg, 19%產率, 2個步驟)。ESI-MSm/z = 658.9 [M+Na]+ 。步驟 D
向(S)-6-溴-1-(3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2-甲基丙基)-2-(2-甲氧基苯基)-1H-吲哚-3-甲腈(1.5 g, 2.36 mmol, 1.0 equiv)於THF (10 mL)中之溶液中添加TBAF (3.5 mL, 1.0 M，於THF中，3.5 mmol, 1.5 equiv)。將混合物於20℃下攪拌1小時且接著將250 mL乙酸乙酯傾倒至混合物中。接著將所得溶液用水(10 mL × 8)洗滌。將有機層在減壓下濃縮，以得到無色膠狀(S )-6-溴-1-(3-羥基-2-甲基丙基)-2-(2-甲氧基苯基)-1H -吲哚-3-甲腈(1.4 g)。粗產物不經進一步純化即繼續使用。ESI-MSm/z = 398.9 [M+H]+ 。
以下中間物係根據用以製備中間物BQ所述之程序視需要使用適當構建組元及經修改之反應條件(諸如試劑、試劑之比率、溫度及反應時間)來合成。
中間物編號 結構 分析資料
BQ-1
Figure 02_image690
 ESI-MSm/z = 374.0 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.74 (s, 1H), 7.55 - 7.42 (m, 2H), 7.38 - 7.29 (m, 1H), 7.16 (d,J = 8.3 Hz, 2H), 7.07 (t,J = 7.4 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.50 (t,J = 5.1 Hz, 1H), 4.11 (dd,J = 14.5, 6.1 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.74 - 3.66 (m, 1H), 3.05 (t,J = 5.4 Hz, 2H), 1.79 (dd,J = 13.3, 6.7 Hz, 1H), 0.45 (d,J = 6.7 Hz, 3H)。
BR ： (S)-3-(6- 溴 -3- 乙基 -2-(2- 甲氧基苯基 )-1H- 吲哚 -1- 基 )-2- 甲基丙 -1- 醇
Figure 02_image692
步驟 A
將(S)-3-(6-溴-2-(2-甲氧基苯基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基丙-1-醇(1.1 g, 2.9 mmol, 1.0 equiv)及NIS (980 mg, 4.3 mmol, 1.5 equiv)於CH3 CN (50 mL)中之混合物於20℃下攪拌4小時。在真空中濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於乙酸乙酯(30 mL)中且用水(20 mL × 3)洗滌。將有機層乾燥，過濾，且在減壓下去除溶劑。藉由矽膠層析(乙酸乙酯/石油醚, 1/3)純化殘餘物，以得到白色固體狀(S )-3-(6-溴-3-碘-2-(2-甲氧基苯基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基丙-1-醇(1.3 g)。步驟 B
向(S)-3-(6-溴-3-碘-2-(2-甲氧基苯基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基丙-1-醇(850 mg, 1.7 mmol, 1.0 equiv)、K2 CO3 (705 mg, 5.1 mmol, 3.0 equiv)及乙烯基三氟硼酸鉀(455 mg, 3.4 mmol, 2.0 equiv)於甲苯/H2 O (5/1, 20 mL)中之混合物中添加Pd(dppf)Cl2 •CH2 Cl2 (140 mg, 0.1 equiv)。於110℃下攪拌3小時後，將反應混合物冷卻至室溫且過濾。將濾液用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌，且在真空中濃縮，以得到深褐色固體狀(S)-3-(6-溴-2-(2-甲氧基苯基)-3-乙烯基-1H-吲哚-1-基)-2-甲基丙-1-醇(900 mg，粗製)。殘餘物不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MSm/z = 400.1 [M+H]+ 。步驟 C
將(S)-3-(6-溴-2-(2-甲氧基苯基)-3-乙烯基-1H-吲哚-1-基)-2-甲基丙-1-醇(900 mg，粗製)、二氫吡啶(860 mg, 3.4 mmol)及TsOH•H2 O (30 mg)於二氯甲烷(30 mL)中之混合物於20℃下攪拌4小時。將反應混合物用二氯甲烷稀釋，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥過濾，且在真空中濃縮。藉由矽膠層析(石油醚中之40%乙酸乙酯)純化殘餘物，以產生淺黃色固體狀(S)-3-(6-溴-3-乙基-2-(2-甲氧基苯基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基丙-1-醇(410 mg, 60%產率, 2個步驟)。ESI-MSm/z = 402.1 [M+H]+ 。 BS ： (S)-6- 溴 -3-(2- 氰基丙 -2- 基 )-1-(3- 羥基 -2- 甲基 丙基 )-1H- 吲哚 -2- 甲腈
Figure 02_image694
步驟 A
於0℃下向(S)-6-溴-1-(3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2-甲基丙基)-1H-吲哚-3-甲醛(1.06 g, 2.0 mmol, 1.0 equiv)於DMSO (無水, 30 mL)中之攪拌溶液中添加二乙基磷醯基氰化物(2.0 g, 11.9 mmol, 6.0 equiv)，之後添加NaCN (0.6 g, 11.9 mmol, 6.0 equiv)。將混合物於0℃至10℃下攪拌1小時。將溶液傾倒至冰水(200 mL)中且用乙酸乙酯(100 mL × 3)萃取。將合併之有機層乾燥且接著濃縮至乾燥，以產生殘餘物。藉由反相層析(90% CH3 CN/水)純化殘餘物，以產生油狀(S )-6-溴-1-(3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2-甲基丙基)-3-(氰基甲基)-1H-吲哚-2-甲腈(810 mg, 75%產率)。ESI-MSm/z = 592.2 [M+Na]+ 。步驟 B
於-78℃下將THF (50 mL)中之(S)-6-溴-1-(3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2-甲基丙基)-3-(氰基甲基)-1H-吲哚-2-甲腈(2.0 g, 3.5 mmol, 1.0 equiv)用NaHMDS (2M，於THF中，5.25 mL, 10.5 mmol, 3.0 equiv)處理。將混合物於-78℃下攪拌1小時且接著添加MeI (1.5 g, 10.5 mmol, 3.0 equiv)。將反應混合物於-78℃下攪拌30分鐘。將溶液傾倒至水(1 L)中且將溶液用乙酸乙酯(300 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯(20:1))純化粗產物，以產生油狀(S)-6-溴-1-(3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2-甲基丙基)-3-(2-氰基丙-2-基)-1H-吲哚-2-甲腈(2.4 g, 57%產率)。ESI-MSm/z = 620.1 [M+Na]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.66 (ddd, J = 6.4, 3.4, 1.8 Hz, 5H), 7.47 - 7.35 (m, 7H), 4.51 (dd, J = 14.7, 5.7 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 14.7, 8.7 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 10.5, 4.4 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 10.5, 6.9 Hz, 1H), 2.33 - 2.23 (m, 1H), 1.98 (d, J = 8.1 Hz, 6H), 1.11 (d, J = 11.4 Hz, 9H), 0.86 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。步驟 C
於0℃至5℃下向(S)-6-溴-1-(3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2-甲基丙基)-3-(2-氰基丙-2-基)-1H-吲哚-2-甲腈(1.6 g, 2.67 mmol, 1.0 equiv)於THF (25 mL)中之攪拌溶液中添加AcOH (321 mg, 5.34 mmol, 2.0 equiv)及TBAF (1 M，於THF中，5.34 mL, 5.34 mmol, 2.0 equiv)。將所得混合物於0℃至5℃下攪拌6小時。濃縮後，將粗產物用乙酸乙酯(50 mL)稀釋且用水(10 mL × 5)洗滌。將有機層在減壓下濃縮，以產生殘餘物。藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯(3:1))純化殘餘物，以產生白色固體狀(S )-6-溴-3-(2-氰基丙-2-基)-1-(3-羥基-2-甲基丙基)-1H-吲哚-2-甲腈(870 mg, 90%產率)。ESI-MSm/z = 360.1 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.03 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.8, 1.7 Hz, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.38 (dd, J = 14.8, 6.5 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 14.8, 8.3 Hz, 1H), 3.32 (s, 2H), 2.12 (dd, J = 13.7, 6.5 Hz, 1H), 1.94 (s, 6H), 0.82 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。 BT ： 2-(6- 溴 -1-(3- 羥基 -2,2- 二甲基丙基 )-1H- 吲哚 -3- 基 )-2- 環戊基丙腈
Figure 02_image696
步驟 A
於0℃下向6-溴-1H-吲哚(5.0 g, 25.5 mmol, 1.0 equiv)於二氯甲烷(50 mL)中之溶液中添加SnCl4 (1 M，於二氯甲烷中，30.6 mL, 1.2 equiv)。將混合物於15℃下攪拌30分鐘。將環戊烷羧酸(2.91 g, 25.5 mmol, 1.0 equiv)於SOCl2 (0.5 mL)中之溶液於90℃下攪拌1小時。濃縮混合物，以產生殘餘物，將殘餘物溶解於二氯甲烷(20 mL)中且接著添加至上述混合物中，接著將最終混合物於15℃下攪拌30 min。藉由添加飽和NaHCO3 (20 mL)淬滅反應物且接著將溶液用乙酸乙酯(20 mL)稀釋。分離有機相且用水(20 mL × 2)及鹽水(20 mL)洗滌且經硫酸鈉乾燥。過濾且濃縮後，藉由矽膠層析(乙酸乙酯/石油醚(1:10))純化粗製殘餘物，以產生褐色固體狀(6-溴-1H-吲哚-3-基)(環戊基)甲酮(1.98 g, 27%產率)。ESI-MSm/z = 292.0 [M+H]+ 。步驟 B
將(6-溴-1H-吲哚-3-基)(環戊基)甲酮(2.0 g, 6.85 mmol, 1.0 equiv)、Cs2 CO3 (6.7 g, 20.6 mmol, 3.0 equiv)及(3-溴-2,2-二甲基丙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(3.85 g, 13.7 mmol, 2.0 equiv)於DMSO (20 mL)中之混合物於100℃下攪拌16小時。將混合物用乙酸乙酯(100 mL)稀釋且用水(100 mL × 2)及鹽水(100 mL)洗滌。收集有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，以產生殘餘物。濃縮殘餘物且藉由矽膠層析(乙酸乙酯/石油醚(1:20))純化，以產生淺黃色固體狀(6-溴-1-(3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-1H -吲哚-3-基)(環戊基)甲酮(1.4 g, 42%產率)。ESI-MSm/z = 492.2 [M+H]+ 。步驟 C
於0℃下向(6-溴-1-(3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-1H-吲哚-3-基)(環戊基)甲酮(900 mg, 1.83 mmol, 1.0 equiv)於THF (20 mL)中之溶液中添加MeMgBr (3M，於THF中，1.53 mL, 2.5 equiv)。將溶液於0℃至5℃下攪拌1小時。於0℃下藉由添加飽和NH4 Cl (2 mL)小心淬滅反應物。將混合物用乙酸乙酯(25 mL)稀釋，接著用鹽水(15 mL)洗滌。收集有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，以產生殘餘物。殘餘物不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MSm/z = 490.2 [M-H2 O+H]+ 。步驟 D
在N2 下將TMSCN (363 mg, 3.66 mmol, 2.0 equiv)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液添加至InBr3 (130 mg, 0.2 mmol, 0.2 equiv)中且將混合物於15℃下攪拌30分鐘。接著於0℃至5℃下添加1-(6-溴-1-(3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-1H-吲哚-3-基)-1-環戊基乙-1-醇(930 mg, 1.83 mmol, 1.0 equiv)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液且將混合物於15℃下攪拌1小時。向反應混合物中添加飽和NaHCO3 水溶液(20 mL)。收集有機相，用水(50 mL × 2)及鹽水(50 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，以產生殘餘物。濃縮殘餘物且藉由矽膠層析(乙酸乙酯/石油醚(1:30))純化，以產生淺黃色固體狀2-(6-溴-1-(3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-1H-吲哚-3-基)-2-環戊基丙腈(300 mg, 34%產率)。ESI-MSm/z = 539.2 [M+Na]+ 。步驟 E
向2-(6-溴-1-(3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-1H-吲哚-3-基)-2-環戊基丙腈(600 mg, 1.16 mmol, 1.0 equiv)於THF (20 mL)中之溶液中添加TBAF (1 M，於THF中，2.32 mL, 2.0 equiv)。將所得溶液於20℃下攪拌1小時。將混合物用乙酸乙酯(20 mL)稀釋且接著用水(20 mL × 3)及鹽水(20 mL)洗滌。收集有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，以產生殘餘物。藉由矽膠層析(乙酸乙酯/石油醚(3:1))純化殘餘物，以產生灰白色固體狀2-(6-溴-1-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-1H-吲哚-3-基)-2-環戊基丙腈(380 mg, 97%產率)。ESI-MSm/z = 425.1 [M+Na]+ 。BU ： 3-(6- 溴 -3- 乙基 -1H- 吲哚 -1- 基 )-2,2- 二甲基丙 -1- 醇
Figure 02_image698
步驟 A
於-20℃下向6-溴-1-(3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-1H-吲哚-3-甲醛(2 g, 4.72 mmol, 1.0 equiv)於THF (無水, 15 mL)中之溶液中逐滴添加MeMgBr (9.5 mL, 9.5 mmol, 1 M，於THF中，2.0 equiv)。於此相同溫度下攪拌2小時後，添加飽和NH4 Cl水溶液(20 mL)且將所得溶液用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，以產生粗製1-(6-溴-1-(3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-1H-吲哚-3-基)乙-1-醇(1.99 g，粗製)，不經進一步純化即直接用於下一步驟中。步驟 B
向1-(6-溴-1-(3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-1H-吲哚-3-基)乙-1-醇(1.99 g，粗製，1.0 equiv)及甲苯磺酸水合物(163 mg, 0.86 mmol, 0.2 equiv)於二氯甲烷(20 mL)中之混合物中添加2,6-二甲基-1,4-二氫吡啶-3,5-二甲酸二乙酯(1.09 g, 4.30 mmol, 1.0 equiv)。將所得混合物於室溫下攪拌3小時。將反應混合物用二氯甲烷稀釋且用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，以產生粗產物。藉由矽膠層析(乙酸乙酯/石油醚(1:8))純化，得到6-溴-1-(3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-3-乙基-1H -吲哚(1.22 g, 61%產率，兩個步驟)。步驟 C
3-(6-溴-3-乙基-1H-吲哚-1-基)-2,2-二甲基丙-1-醇係自6-溴-1-(3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-3-乙基-1H -吲哚使用與針對6-溴-1-((1-(羥基甲基)環丙基)甲基)-1H-吲哚-3-甲腈之合成所述之彼等條件類似之條件來合成。ESI-MSm/z = 310.1 [M+H]+ 。 BV ： (S)-6- 溴 -3- 環丙基 -1-(3- 羥基 -2- 甲基丙基 )-1H- 吲哚 -2- 甲腈之合成
Figure 02_image700
步驟 A
於0℃下向6-溴-1H -吲哚-2-甲腈(3.5 g, 15.8 mmol, 1.0 equiv)於DMF (50 mL)中之攪拌溶液中分多份添加NIS (3.8 g, 16.8 mmol, 1.05 equiv)。將所得混合物於20℃下攪拌1小時且接著傾倒至水(200 mL)中且用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯(20:1))純化粗產物，以產生油狀6-溴-3-碘-1H -吲哚-2-甲腈(5.1 g, 92%產率)。步驟 B
向6-溴-3-碘-1H -吲哚-2-甲腈(5.1 g, 14.7 mmol, 1.0 equiv)於DMF (100 mL)中之攪拌溶液中添加(R )-(3-溴-2-甲基丙氧基)(第三丁基)二苯基矽烷(7.2 g, 22.0 mmol, 1.5 equiv)，之後添加K2 CO3 (6.1 g, 44.1 mmol, 3.0 equiv)。將混合物於100℃下攪拌16小時且接著將溶液傾倒至水(800 mL)中且用乙酸乙酯(250 mL × 3)萃取。將合併之有機層用水(300 mL × 2)及鹽水(300 mL × 1)洗滌且經硫酸鈉乾燥且濃縮，以產生殘餘物。藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯(100:1))純化殘餘物，以產生油狀(S)-6-溴-1-(3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2-甲基丙基)-3-碘-1H-吲哚-2-甲腈(8.2 g, 84%產率)。ESI-MSm/z = 679.0[M+Na]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.72 - 7.60 (m, 5H), 7.49 - 7.30 (m, 8H), 4.54 (dd,J = 14.6, 5.8 Hz, 1H), 4.09 (dd,J = 14.6, 8.6 Hz, 1H), 3.61 (dd,J = 10.5, 4.3 Hz, 1H), 3.51 (dd,J = 10.5, 7.0 Hz, 1H), 2.27 (dd,J = 4.2, 2.6 Hz, 1H), 1.12 (s, 9H), 0.85 (t,J = 6.0 Hz, 3H)。步驟 C
將甲苯(80 mL)及水(15 mL)中之(S)-6-溴-1-(3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2-甲基丙基)-3-碘-1H-吲哚-2-甲腈(2.0 g, 3.03 mmol, 1.0 equiv)、環丙基三氟硼酸鉀(540 mg, 3.64 mmol, 1.2 equiv)、Pd(dppf)Cl2 •CH2 Cl2 (400 mg, 0.49 mmol, 0.16 equiv)及K2 CO3 (1.25 g, 9.05 mmol, 3.0 equiv)於80℃下攪拌16小時。濃縮後，藉由C18反相層析(95% CH3 CN/水)純化殘餘物，以在與前一批次合併後得到(S )-6-溴-1-(3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2-甲基丙基)-3-環丙基-1H-吲哚-2-甲腈(1.8 g, 51%產率)。步驟 D
於0℃至5℃下向(S )-6-溴-1-(3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2-甲基丙基)-3-環丙基-1H-吲哚-2-甲腈(1.7 g, 3.0 mmol, 1.0 equiv)於THF (30 mL)中之攪拌溶液中添加TBAF (1 M，於THF中，6.0 mL, 6.0 mmol, 2.0 equiv)。將所得混合物於0℃至10℃下攪拌1小時。濃縮後，將粗產物用乙酸乙酯(50 mL)稀釋且用水(10 mL × 5)洗滌。將有機層乾燥且在減壓下濃縮，以產生殘餘物。藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯(10:1))純化殘餘物，以產生油狀(S)-6-溴-3-環丙基-1-(3-羥基-2-甲基丙基)-1H-吲哚-2-甲腈(950 mg, 99%產率)。ESI-MSm/z = 333.1 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 7.89 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1H), 4.73 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 14.7, 6.5 Hz, 1H), 4.01 (dd, J = 14.7, 8.3 Hz, 1H), 3.28 (dd, J = 9.2, 5.3 Hz, 2H), 2.09 (ddd, J = 8.5, 5.3, 3.3 Hz, 2H), 1.10 - 1.02 (m, 2H), 0.92 (ddd, J = 6.2, 5.2, 3.7 Hz, 2H), 0.78 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。 BW ： (R)-3-(6- 溴 -2-(((3-( 三甲基矽基 ) 丙 -2- 炔 -1- 基 ) 氧基 ) 甲基 )-1H- 吲哚 -1- 基 )-2- 甲基丙 -1- 醇
Figure 02_image702
步驟 A
向6-溴-1H -吲哚-2-甲醛(0.600 g, 2.25 mmol)及[(2R )-3-溴-2-甲基-丙氧基]-第三丁基-二苯基-矽烷(1.3 g, 3.38 mmol)於DMF (35 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (0.935 g, 6.76 mmol)及NaI (33.8 mg, 0.2300 mmol)且將反應混合物於70℃下攪拌16小時。用水淬滅反應物且用乙酸乙酯稀釋。將分離之有機層用飽和鹽水溶液洗滌。接著分離有機物且乾燥(硫酸鎂)，之後濃縮至乾燥。接著藉由用乙酸乙酯及己烷溶析之急驟管柱層析純化粗產物，以產生(R )-6-溴-1-(3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2-甲基丙基)-1H -吲哚-2-甲醛(0.900 g, 69%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.85 (s, 1H), 7.74 - 7.55 (m, 8H), 7.46 - 7.33 (m, 8H), 7.28 (dd,J = 8.6, 1.6 Hz, 1H), 4.67 - 4.44 (m, 3H), 3.66 - 3.45 (m, 3H), 2.23 (ddd,J = 8.0, 6.3, 4.6 Hz, 1H), 1.12 (s, 11H), 0.83 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。步驟 B
將(R )-6-溴-1-(3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2-甲基丙基)-1H-吲哚-2-甲醛(0.650 g, 1.2 mmol)溶解於甲醇(10 mL)中且分多份添加NaBH4 (0.092 g, 2.4 mmol, 2 equiv)。將混合物於室溫下攪拌1小時，之後用水緩慢淬滅且用乙酸乙酯萃取。經MgSO4 乾燥有機物，過濾且蒸發。進行用己烷及乙酸乙酯溶析之矽膠層析，產生(R )-(6-溴-1-(3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2-甲基丙基)-1H-吲哚-2-基)甲醇(0.556 g, 85%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.65 (ddd,J = 8.0, 4.9, 1.6 Hz, 4H), 7.47 - 7.31 (m, 6H), 7.19 (dd,J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 6.43 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 4.77 (d,J = 1.8 Hz, 2H), 4.40 (d,J = 6.3 Hz, 1H), 3.97 (s, 0H), 2.31 (ddd,J = 8.4, 6.5, 4.4 Hz, 1H), 1.12 (s, 9H), 0.84 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。ESI-MSm/z = 536.1 [M+H]+ 。步驟 C
將1-(3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2-甲基丙基)-1H-吲哚-2-基)甲醇(0.175 g, 0.783  mmol)冷卻至0℃且一次性添加NaH (0.094 g, 2.35 mmol, 3 equiv)。將反應物攪拌30分鐘且接著添加炔丙基溴(0.131 mL, 1.17 mmol, 1.5 equiv)。用NH4 Cl水溶液淬滅反應物且用乙酸乙酯萃取。接著經MgSO4 乾燥有機物，過濾且蒸發，以得到粗產物。用己烷及乙酸乙酯進行矽膠層析，得到(R )-6-溴-1-(3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2-甲基丙基)-2-((丙-2-炔-1-基氧基)甲基)-1H-吲哚(0.410 g, 91%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.71 - 7.59 (m, 4H), 7.59 - 7.50 (m, 1H), 7.49 - 7.35 (m, 5H), 7.19 (dd,J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 6.49 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.38 (dd,J = 14.7, 6.2 Hz, 1H), 4.07 (dd,J = 2.3, 1.2 Hz, 2H), 3.61 (dd,J = 10.3, 4.7 Hz, 1H), 3.52 (dd,J = 10.3, 6.2 Hz, 1H), 2.41 (t,J = 2.4 Hz, 1H), 2.32 (ddd,J = 8.9, 6.8, 5.1 Hz, 1H), 1.12 (s, 9H), 0.84 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。ESI-MSm/z = 574.1 [M+H]+ 。步驟 D
將(R )-6-溴-1-(3-((第三丁基二苯基矽基)氧基)-2-甲基丙基)-2-((丙-2-炔-1-基氧基)甲基)-1H-吲哚(0.410 g, 0.7135 mmol)溶解於THF (10 mL)中且接著添加1 M THF中之TBAF (0.856 mL, 0.856 mmol, 1.2 equiv)且將溶液攪拌1小時。用NH4 Cl水溶液淬滅反應物且用乙酸乙酯萃取。接著經MgSO4 乾燥有機物，過濾且蒸發，以得到粗產物。用己烷及乙酸乙酯進行矽膠層析，得到(R )-3-(6-溴-2-((丙-2-炔-1-基氧基)甲基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基丙-1-醇(0.223 g, 92%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.53 - 7.49 (m, 1H), 7.44 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (dd,J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 6.52 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 4.86 - 4.68 (m, 3H), 4.31 - 4.20 (m, 1H), 4.17 (dd,J = 5.5, 2.4 Hz, 2H), 3.96 (dd,J = 14.7, 6.5 Hz, 1H), 3.44 (dd,J = 6.8, 4.4 Hz, 2H), 2.51 (t,J = 2.4 Hz, 1H), 2.34 (dddd,J = 9.0, 6.7, 4.4, 2.3 Hz, 1H), 1.04 (d,J = 7.0 Hz, 4H)。ESI-MSm/z = 336.0 [M+H]+ 。步驟 E
將(R )-3-(6-溴-2-((丙-2-炔-1-基氧基)甲基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基丙-1-醇(0.188 g, 0.559 mmol)溶解於THF (5 mL)中且冷卻至-78℃。經15分鐘緩慢添加1 M THF中之LiHMDS (1.17 mL, 1.17 mmol, 2.1 equiv)。將溶液於-78℃下攪拌30分鐘。接著經5分鐘逐滴添加TMSCl (0.156 mL, 1.23 mmol, 2.2 equiv)且將反應物於-78℃下攪拌1小時。用水淬滅反應物且升溫至室溫。添加1 M HCl水溶液及乙酸乙酯且將反應物攪拌10分鐘。將溶液用乙酸乙酯萃取3x且經MgSO4乾燥，過濾，且蒸發。用己烷及乙酸乙酯進行矽膠層析，提供(R )-3-(6-溴-2-(((3-(三甲基矽基)丙-2-炔-1-基)氧基)甲基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基丙-1-醇(0.203 g, 89%產率)。ESI-MSm/z = 408.1 [M+H]+ 。 BX ： (8- 溴 -4,5- 二氫 -1H,3H-[1,4] 氧雜氮呯并 [4,3-a] 吲哚 -4- 基 ) 甲醇
Figure 02_image704
步驟 A
將DMF (165 mL)中之(6-溴-1H -吲哚-2-基)甲醇(4.0 g, 17.7 mmol)一次性用NaH (60%分散液, 1.77, g, 44.2 mmol, 2.5 equiv)處理。將所得混合物於室溫下攪拌30分鐘且接著用二溴烯烴(2.6 mL, 23 mmol, 1.3 equiv)逐滴處理。將所得溶液於室溫下攪拌2小時，之後藉由添加水淬滅且萃取至乙酸乙酯中。將合併之有機層用水及鹽水洗滌且接著乾燥(MgSO4 )，過濾且在真空中濃縮。經具有己烷/乙酸乙酯之矽膠純化粗物質，從而得到白色固體狀8-溴-4-亞甲基-4,5-二氫-1H,3H-[1,4]氧雜氮呯并[4,3-a]吲哚(1.65 g, 34%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.52 - 7.47 (m, 1H), 7.41 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (dd,J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 6.34 (t,J = 0.8 Hz, 1H), 5.35 (s, 1H), 5.26 (t,J = 1.0 Hz, 1H), 4.81 (d,J = 0.7 Hz, 2H), 4.73 (d,J = 0.7 Hz, 2H), 4.42 (d,J = 1.0 Hz, 2H)。ESI-MSm/z = 278.0 [M+H]+ 。步驟 B
在氬氣氛圍下在冰/甲醇浴上冷卻下向8-溴-4-亞甲基-4,5-二氫-1H,3H-[1,4]氧雜氮呯并[4,3-a]吲哚(1.65 g, 5.93 mmol)於THF (60 mL)中之攪拌溶液中添加2 M於THF中之硼烷•Me2 S (2.97 mL, 5.93 mmol, 1 equiv)。將反應混合物升溫至25℃且於此溫度下攪拌2小時。接著將反應混合物在冰/甲醇浴中冷卻且於此溫度下依序用3 N氫氧化鈉(2 mL)及30%過氧化氫(0.788 mL)緩慢處理。將獲得之均質混合物攪拌隔夜，接著用己烷處理且經碳酸鉀乾燥。將有機層自沈澱中傾析，將其用二氯甲烷洗滌。在真空中蒸發有機層，且藉由矽膠上層析快速純化殘餘物，以產生無色油狀(8-溴-4,5-二氫-1H,3H-[1,4]氧雜氮呯并[4,3-a]吲哚-4-基)甲醇(0.698 g, 40%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.50 (s, 1H), 7.42 (dd,J = 8.5, 0.5 Hz, 1H), 7.17 (d,J = 6.7 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.82 (d,J = 14.3 Hz, 1H), 4.65 - 4.47 (m, 2H), 4.28 (d,J = 14.5 Hz, 1H), 4.12 (dd,J = 10.4, 2.2 Hz, 1H), 3.98 (d,J = 12.5 Hz, 1H), 3.55 (dd,J = 10.5, 5.8 Hz, 1H), 3.41 - 3.25 (m, 1H), 2.22 - 2.06 (m, 1H)。ESI-MSm/z = 296.1 [M+H]+ 。 BY ： 3-(6- 溴 -2',3',5',6'- 四氫螺 [ 吲哚啉 -3,4'- 哌喃 ]-1- 基 )-2,2- 二甲基丙 -1- 醇
Figure 02_image706
步驟 A
將6-溴-1,2-二氫螺[吲哚-3,4-噁烷]-2-酮(800 mg, 2.836 mmol, 1.0 equiv)、(3-溴-2,2-二甲基丙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(1.20 g, 4.25 mmol, 1.5 equiv)、Cs2 CO3 (2.21 g, 7.10 mmol, 2.5 equiv)及DMF (8.0 mL)之溶液於130℃下攪拌13小時。將混合物冷卻至室溫且接著逐滴添加TBAF (1.0 M，於THF中，8.5 mL)。將所得混合物於室溫下再攪拌2小時且接著用乙酸乙酯(50 mL)稀釋。將有機層用3 × 40 mL鹽水洗滌。經硫酸鈉乾燥有機物，過濾，且在真空中去除溶劑。藉由用石油醚/乙酸乙酯(1:2)溶析之矽膠管柱層析純化，產生黃色固體狀6-溴-1-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-2',3',5',6'-四氫螺[吲哚啉-3,4'-哌喃]-2-酮(600 mg, 57%產率)。ESI-MSm/z = 368.2 [M+H]+ 。步驟 B
將6-溴-1-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-2',3',5',6'-四氫螺[吲哚啉-3,4'-哌喃]-2-酮(600 mg, 1.63 mmol, 1 equiv)、THF (6.0 mL)及BH3 •THF (6.0 mL)之溶液於室溫下攪拌15小時。於0℃下藉由添加水(20 mL)淬滅反應物且用乙酸乙酯(3 × 30 mL)萃取水層。經硫酸鈉乾燥有機物，過濾，且在真空中去除溶劑。藉由用石油醚/乙酸乙酯(1:1)溶析之矽膠管柱層析純化殘餘物，以得到黃色固體狀3-(6-溴-2',3',5',6'-四氫螺[吲哚啉-3,4'-哌喃]-1-基)-2,2-二甲基丙-1-醇(350 mg, 61%產率)。ESI-MSm/z = 354.2 [M+H]+ 。CA ： 3-(5- 溴 -1- 乙基 -1H- 吲哚 -3- 基 )-2- 甲基丙 -1- 醇
Figure 02_image708
步驟 A
向100 mL圓底燒瓶中添加5-溴-1-乙基-1H-吲哚-3-甲醛(5.2 g, 20.63 mmol, 1.0 equiv)、2-(三苯基-λ-5-亞膦基)丙酸甲酯(17.96 g, 51.57 mmol, 2.5 equiv)及二氯甲烷(50 mL)。將所得混合物於35℃下攪拌15小時。將所得混合物在真空下濃縮且接著將所得殘餘物用乙酸乙酯(50 mL)稀釋且用3 × 50 mL鹽水洗滌。經硫酸鈉乾燥有機物，過濾，且在真空中去除溶劑。藉由用石油醚/乙酸乙酯(2:1)溶析之矽膠層析純化殘餘物，以得到黃色固體狀3-(5-溴-1-乙基-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙烯酸乙酯(6.1 g, 90%產率)。ESI-MSm/z = 336.1 [M+H]+ 。步驟 B
向250 mL圓底燒瓶中添加3-(5-溴-1-乙基-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙烯酸乙酯(5.70 g, 16.95 mmol, 1.0 equiv)、4-甲苯-1-磺醯肼(15.79 g, 84.764 mmol, 5.0 equiv)及DMF (50 mL)。將混合物於110℃下攪拌15小時且接著用乙酸乙酯(100 mL)稀釋。將所得混合物用3 × 100 mL鹽水洗滌且將水層用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取。經硫酸鈉乾燥有機物，過濾，且在真空中去除溶劑。藉由用石油醚/乙酸乙酯(1:2)溶析之矽膠管柱層析純化殘餘物，以得到黃色油狀3-(5-溴-1-乙基-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙酸乙酯(3.2 g, 56%產率)。ESI-MSm/z = 338.1 [M+H]+ 。步驟 C
向40 mL小瓶中添加3-(5-溴-1-乙基-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙酸乙酯(2.00 g, 5.91 mmol, 1.0 equiv)、LiBH4 (515.22 mg, 23.65 mmol, 4.0 equiv)及THF (10 mL)。將混合物於55℃下攪拌15小時。在冷卻至0℃後，用飽和NH4 Cl水溶液淬滅反應物。將所得混合物在真空下濃縮且將所得水層用乙酸乙酯(3 × 30 mL)萃取。經硫酸鈉乾燥有機物，過濾，且在真空中去除溶劑。藉由反相層析(20-80%水中之MeCN)純化殘餘物，以產生黃色油狀3-(5-溴-1-乙基-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙-1-醇(1.7 g, 97%產率)。ESI-MSm/z = 296.1 [M+H]+ 。 CB ： 2-(5- 溴 -3-(3- 羥基 -2- 甲基丙基 )-1H- 吲哚 -1- 基 ) 乙腈
Figure 02_image710
步驟 A
將5-溴-3-甲醯基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(13.4 g, 41.3 mmol, 1.0 equiv)於二氯甲烷(140 ml)中之溶液用2-(三苯基-λ-5-亞膦基)丙酸乙酯(37.45 g, 103.3 mmol, 2.5 equiv)處理且於35℃下攪拌24小時。去除溶劑且藉由矽膠層析(PE/EA= 10%至20%)純化粗產物，以產生16.4 g (97%產率)黃色固體狀5-溴-3-(3-乙氧基-2-甲基-3-側氧基丙-1-烯-1-基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯。ESI-MSm/z = 408.3 [M+H]+ 。步驟 B
將5-溴-3-[(1Z)-3-乙氧基-2-甲基-3-側氧基丙-1-烯-1-基]-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(16.4 g, 40.2 mmol, 1.0 equiv)、DMF (164 mL)及TsNHNH2 (74.80 g, 401.7 mmol, 10 equiv)之溶液於110℃下攪拌5天。冷卻後，添加乙酸乙酯(200 mL)且將溶液用水(3 × 100 mL)洗滌。經硫酸鈉乾燥有機物，過濾，且在真空中去除溶劑。藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯(在40分鐘內10%增加至20%))純化粗產物，得到6.8 g (55%產率)黃色油狀3-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙酸乙酯。ESI-MSm/z = 310.1 [M+H]+ 。步驟 C
將3-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙酸乙酯(5.8 g, 18.7 mmol, 1.0 equiv)、THF (60 mL)及LiBH4 (1.63 g, 74.8 mmol, 4.0 equiv)之溶液於40℃下攪拌6小時。藉由添加30 mL飽和NH4 Cl水溶液淬滅反應物。將所得溶液用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取且合併有機層。經硫酸鈉乾燥有機物，過濾，且在真空中去除溶劑。藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯(35%至55%))純化粗產物，以產生4.85 g (97%產率)淺黃色油狀3-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙-1-醇。ESI-MSm/z = 268.1 [M+H]+ 。步驟 D
於-20℃下向100 mL 3頸燒瓶中添加3-(5-溴-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙-1-醇(2.0 g, 7.46 mmol, 1 equiv)、DMF (20 mL)及2,6-二甲基吡啶(3.20 g, 29.834 mmol, 4 equiv)。最後，於-20℃下逐滴添加TBSOTf (5.91 g, 22.375 mmol, 3 equiv)且將所得溶液於-20℃下攪拌8小時。將所得混合物傾倒至乙酸乙酯(100 mL)中且用H2 O (3 × 30 mL)洗滌。濃縮有機層且藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯(10%至20%))純化粗產物，以產生2.2 g (77%產率)黃色油狀5-溴-3-(3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-2-甲基丙基)-1H-吲哚。ESI-MSm/z = 382.0 [M+H]+ 。步驟 E
於0℃下將5-溴-3-(3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-2-甲基丙基)-1H-吲哚(2.5 g, 6.537 mmol, 1 equiv)於DMF (25 mL)中之溶液用NaH (787 mg, 19.7 mmol, 3.01 equiv, 礦物油中之60%分散液)處理。於該溫度下攪拌30分鐘後，於0℃下添加2-溴乙腈(1.57 g, 13.1 mmol, 2.00 equiv)。將所得溶液於室溫下攪拌30小時。用冰水淬滅反應物且將混合物用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取。濃縮合併之有機層且藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯(5%至15%))純化粗產物，以產生968 mg (35%產率)黃色油狀2-(5-溴-3-(3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-2-甲基丙基)-1H-吲哚-1-基)乙腈。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.80 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.40 (dd,J = 8.7, 1.9 Hz, 1H), 7.22 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.24-4.08 (m, 1H), 3.56-3.44 (m, 2H), 2.91 (dd,J = 14.3, 5.7 Hz, 1H), 2.45 (dd,J = 14.3, 8.0 Hz, 1H), 2.07 (s, 1H), 2.03-1.90 (m, 1H), 1.57 (s, 2H), 1.28 (t,J = 7.1 Hz, 1H), 0.94 (d,J = 11.0 Hz, 14H)。步驟 F
將2-(5-溴-3-(3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-2-甲基丙基)-1H-吲哚-1-基)乙腈(1.0 g, 2.373 mmol, 1 equiv)、THF (10 mL)及TBAF (1 M，於THF中，4.75 mL)之溶液於室溫下攪拌3小時。在真空中去除溶劑且藉由矽膠(石油醚/乙酸乙酯(30%至45%))純化粗產物，以產生460 mg (63%產率)黃色油狀2-(5-溴-3-(3-羥基-2-甲基丙基)-1H-吲哚-1-基)乙腈。ESI-MSm/z = 307.0 [M+H]+ 。
以下化合物係根據用以製備中間物CB所述之程序視需要使用適當構建組元及經修改之反應條件(諸如試劑、試劑之比率、溫度及反應時間)來合成。
中間物編號 結構 分析資料
CB-1
Figure 02_image712
 ESI-MSm/z = 338.1 [M+H]+
CC ： 2-(5- 溴 -3-(3- 羥基 -2- 甲基丙基 )-1H- 吲哚 -1- 基 )-2- 甲基丙腈
Figure 02_image714
步驟 A
將5-溴-3-(3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-2-甲基丙基)-1H-吲哚(2.2 g, 5.75 mmol, 1.0 equiv)、2-溴-2-甲基丙醯胺(2.87 g, 17.259 mmol, 3 equiv)、PPh3 (301 mg, 1.151 mmol, 0.2 equiv)、K3 PO4 (2.44 g, 11.506 mmol, 2 equiv)、NaOH (230 mg, 5.75 mmol, 1.0 equiv)及CuBr(SMe2 ) (237 mg, 1.151 mmol, 0.2 equiv)於甲苯(12 mL)中之溶液於55℃下攪拌15小時。過濾所得混合物且在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯(10%至40%))純化粗產物，以產生淺黃色固體狀2-(5-溴-3-(3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-2-甲基丙基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基丙醯胺(1.7 g, 63.21%產率)。ESI-MSm/z = 489.3 [M+Na]+ 。步驟 B
於0℃下將2-(5-溴-3-(3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-2-甲基丙基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基丙醯胺(1.7 g, 3.64 mmol, 1.0 equiv)於二氯甲烷(34 mL)中之溶液用Et3 N (1.47 g, 14.55 mmol, 4.0 equiv)處理且接著用TFAA (1.91 g, 9.090 mmol, 2.5 equiv)處理。將所得溶液於室溫下攪拌隔夜且接著將溶液用二氯甲烷稀釋且用水洗滌。經硫酸鎂乾燥有機物，過濾，且在真空中去除溶劑。藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯(4%至15%))純化粗產物，得到1.15 g (70%產率)淺黃色油狀2-(5-溴-3-(3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-2-甲基丙基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基丙腈。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 -d ) δ 7.78 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 7.59 (d,J = 8.8 Hz, 1H), 7.38 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 3.48 (t,J = 5.9 Hz, 2H), 2.89 (dd,J = 14.4, 5.9 Hz, 1H), 2.44 (dd,J = 14.3, 7.9 Hz, 1H), 2.06 (d,J = 1.8 Hz, 6H), 2.00-1.89 (m, 1H), 0.96 (s, 9H), 0.91 (d,J = 6.7 Hz, 3H), 0.09 (s, 6H)。步驟 C
於0℃下將2-(5-溴-3-(3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)-2-甲基丙基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基丙腈(1.15 g, 2.558 mmol, 1 equiv)於THF (12 mL)中之溶液用TBAF (1 M，於THF中，5.12 mL)處理。將所得溶液於室溫下攪拌4小時。藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯(10%至60%))純化粗產物，得到840 mg (98%產率)黃色油狀2-(5-溴-3-(3-羥基-2-甲基丙基)-1H-吲哚-1-基)-2-甲基丙腈。ESI-MSm/z = 335.1 [M+H]+ 。 CD ： (E)-3-(6- 溴 -1-((S)-3- 羥基 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基吲哚啉 -3- 基 ) 丙烯腈
Figure 02_image716
步驟 A
於室溫下向丙烷二酸二乙酯(4.1 mL, 27.3 mmol, 1.2 equiv)於DMF (32 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(4.71 g, 34.09 mmol, 1.5 equiv)及4-溴-1-氟-2-硝基-苯(2.8 mL, 22.73 mmol, 1.0 equiv)且將反應混合物於70℃下攪拌20小時。接著，將反應物冷卻至50℃且添加額外碳酸鉀(3.14 g, 22.73 mmol, 1 equiv)及碘甲烷(4.24 mL, 68.18 mmol, 3 equiv)且攪拌1小時。將反應物冷卻至室溫且用水及乙酸乙酯稀釋。將分離之有機層用飽和鹽水溶液洗滌。接著分離有機物且乾燥(硫酸鎂)，之後濃縮至乾燥。粗製混合物不經進一步純化即使用。ESI-MSm/z = 374.0 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 8.16 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 7.71 (dd,J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.23 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 4.29 - 4.12 (m, 4H), 1.98 (s, 3H), 1.23 (t,J = 7.1 Hz, 6H)。
於室溫下向2-(4-溴-2-硝基-苯基)-2-甲基-丙烷二酸二乙酯(8.5 g, 22.7 mmol, 1.0 equiv)於乙酸(51 mL)中之溶液中添加鐵(5.08 g, 90.91 mmol, 4.0 equiv)且將反應混合物於95℃下攪拌1小時。將粗製混合物冷卻至室溫且經由矽藻土墊過濾且用乙酸乙酯洗滌，在真空中濃縮。粗製混合物不經進一步純化即使用。ESI-MSm/z = 298.0 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.80 (s, 1H), 7.16 (s, 2H), 7.02 (s, 1H), 4.09 - 3.99 (m, 2H), 1.48 (s, 3H), 1.04 (t,J = 7.0 Hz, 3H)。步驟 B
於室溫下向(3R )-6-溴-3-甲基-2-側氧基-吲哚啉-3-甲酸乙酯(1 g, 3.35 mmol, 1.0 equiv)於DMF (22 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(1.39 g, 10.06 mmol, 3.0 equiv)、[(2R )-3-溴-2-甲基-丙氧基]-第三丁基-二苯基-矽烷(1.84 g, 4.7 mmol, 1.4 equiv)及NaI (50 mg, 0.34 mmol, 0.1 equiv)且將反應混合物於65℃下攪拌2天。將反應物冷卻至室溫且用水淬滅且用乙酸乙酯稀釋。將分離之有機層用鹽水洗滌。分離有機物且乾燥(硫酸鎂)，之後濃縮至乾燥。接著藉由用乙酸乙酯及己烷溶析之急驟管柱層析純化粗製物，以產生(3R )-6-溴-1-[(2S )-3-[第三丁基(二苯基)矽基]氧基-2-甲基-丙基]-3-甲基-2-側氧基-吲哚啉-3-甲酸乙酯(1.2 g,經3個步驟59%)。ESI-MSm/z = 630.2 [M+Na]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.72 - 7.62 (m, 8H), 7.48 - 7.32 (m, 12H), 7.23 - 7.16 (m, 2H), 7.17 - 7.11 (m, 2H), 7.12 - 7.06 (m, 2H), 4.19 - 3.97 (m, 4H), 3.87 (dd,J = 14.0, 5.3 Hz, 1H), 3.75 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 3.71 - 3.60 (m, 2H), 3.58 - 3.46 (m, 2H), 2.27 - 2.14 (m, 2H), 1.62 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.12 (s, 18H), 1.11 - 1.07 (m, 6H), 0.91 (d,J = 6.8 Hz, 3H), 0.87 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。步驟 C
於室溫下向(3R )-6-溴-1-[(2S )-3-[第三丁基(二苯基)矽基]氧基-2-甲基-丙基]-3-甲基-2-側氧基-吲哚啉-3-甲酸乙酯(1.05 g, 1.73 mmol, 1.0 equiv)於THF (3.4 mL)中之溶液中添加硼烷二甲基硫(2 M，於THF中，12.9 mL, 25.88 mmol, 15 equiv)且將反應混合物於60℃下攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫且小心地逐滴添加MeOH，且攪拌直至不再觀察到氣體為止。濃縮粗製混合物且藉由矽膠層析純化，以產生[(3R )-6-溴-1-[(2S )-3-[第三丁基(二苯基)矽基]氧基-2-甲基-丙基]-3-甲基-吲哚啉-3-基]甲醇(740 mg, 78%產率)。ESI-MSm/z = 552.3 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.71 - 7.57 (m, 8H), 7.46 - 7.31 (m, 12H), 6.87 - 6.80 (m, 2H), 6.83 - 6.74 (m, 2H), 6.60 (bs, 2H), 3.68 - 3.39 (m, 10H), 3.28 (dd,J = 13.5, 7.4 Hz, 1H), 3.12 (dd,J = 13.5, 6.6 Hz, 1H), 3.10 - 3.02 (m, 2H), 2.95 (dd,J = 13.5, 7.5 Hz, 1H), 2.80 (dd,J = 13.5, 6.9 Hz, 1H), 1.26 (s, 6H), 1.08 (s, 18H), 1.00 (d,J = 4.3 Hz, 3H), 0.99 (d,J = 4.3 Hz, 3H)。步驟 D
於室溫下向[(3R )-6-溴-1-[(2S )-3-[第三丁基(二苯基)矽基]氧基-2-甲基-丙基]-3-甲基-吲哚啉-3-基]甲醇(710 mg, 1.28 mmol)於二氯甲烷(16.0 mL)中之溶液中逐份添加戴斯-馬丁過碘烷(708 mg, 1.67 mmol)且將反應混合物攪拌2小時。用碳酸氫鈉(水溶液)及硫代硫酸鈉(水溶液)淬滅反應物且用二氯甲烷稀釋。將分離之有機層用鹽水洗滌。接著分離有機物且乾燥(硫酸鎂)，之後濃縮至乾燥。接著藉由用乙酸乙酯及己烷溶析之矽膠管柱層析純化粗製物，以產生(3R )-6-溴-1-[(2S )-3-[第三丁基(二苯基)矽基]氧基-2-甲基-丙基]-3-甲基-吲哚啉-3-甲醛(595 mg, 84%產率)。ESI-MSm/z = 550.1 [M+H]+ 。步驟 E
於室溫下向2-二乙氧基磷醯基乙腈(0.28 mL, 1.73 mmol, 1.6 equiv)於THF (9.1 mL)中之溶液中添加NaH (65 mg, 1.62 mmol, 1.5 equiv, 礦物油中之60%分散液)且將反應混合物攪拌5分鐘。接著添加THF (9.0812 mL)中之(3R )-6-溴-1-[(2S )-3-[第三丁基(二苯基)矽基]氧基-2-甲基-丙基]-3-甲基-吲哚啉-3-甲醛(595 mg, 1.08 mmol, 1 equiv)且於室溫下攪拌30分鐘。用氯化銨(水溶液)淬滅反應物且用乙酸乙酯稀釋。將分離之有機層用飽和鹽水溶液洗滌。接著分離有機物且乾燥(硫酸鎂)，之後濃縮至乾燥。藉由用乙酸乙酯及己烷溶析之矽膠管柱層析純化粗製物，以產生(E)-3-[(3R)-6-溴-1-[(2S)-3-[第三丁基(二苯基)矽基]氧基-2-甲基-丙基]-3-甲基-吲哚啉-3-基]丙-2-烯腈(430mg, 69.366%)。ESI-MSm/z = 573.2 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.68 - 7.62 (m, 8H), 7.46 - 7.31 (m, 12H), 6.83 - 6.76  (m, 2H), 6.75 - 6.70 (m, 2H), 6.67 (d,J = 16.4 Hz, 1H), 6.64 - 6.58 (m, 2H), 5.20 (d,J = 16.5 Hz, 1H), 5.15 (d,J = 16.5 Hz, 1H), 3.66 - 3.51 (m, 5H), 3.31 - 3.23 (m, 2H), 3.22 (dd,J = 13.3, 7.2 Hz, 1H), 3.18 - 3.09 (m, 2H), 2.89 (dd,J = 13.6, 7.2 Hz, 1H), 2.80 (dd,J = 13.5, 6.7 Hz, 1H), 1.95 (dtq,J = 19.7, 13.4, 7.2 Hz, 2H), 1.37 (s, 3H), 1.35 (s, 3H), 1.11 - 1.05 (m, 18H), 0.99 (d,J = 3.6 Hz, 3H), 0.97 (d,J = 3.5 Hz, 3H)。步驟 F
於室溫下向(E )-3-[6-溴-1-[(2S )-3-[第三丁基(二苯基)矽基]氧基-2-甲基-丙基]-3-甲基-吲哚啉-3-基]丙-2-烯腈(430 mg, 0.75 mmol, 1.0 equiv)於THF (10.7 mL)中之溶液中添加TBAF (1 M，於THF中，0.9 mL, 0.9 mmol, 1.2 equiv)且將反應混合物於室溫下攪拌1小時。用氯化銨(水溶液)淬滅反應物且用乙酸乙酯稀釋。將分離之有機層用飽和鹽水溶液洗滌。接著分離有機物且乾燥(硫酸鎂)，之後濃縮至乾燥。藉由用乙酸乙酯及己烷溶析之矽膠管柱層析純化粗製物。將期望部分在真空中濃縮至乾燥，以產生(E )-3-[6-溴-1-[(2S )-3-羥基-2-甲基-丙基]-3-甲基-吲哚啉-3-基]丙-2-烯腈(250 mg, 99%產率)。ESI-MSm/z = 335.1 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 6.89 - 6.85 (m, 2H), 6.81 (d,J = 16.5 Hz, 1H), 6.80 (d,J = 16.5 Hz, 1H)6.78 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 6.76 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 6.75 - 6.69 (m, 2H), 5.28 (d,J = 16.5 Hz, 1H), 5.24 (d,J = 16.5 Hz, 1H), 3.68 - 3.57 (m, 4H), 3.49 (d,J = 9.4 Hz, 1H), 3.40 - 3.31 (m, 2H), 3.22 (d,J = 9.4 Hz, 1H), 3.18 (dd,J = 13.7, 8.2 Hz, 1H), 3.11 (dd,J = 13.6, 7.7 Hz, 1H), 2.96 (dd,J = 13.6, 6.6 Hz, 1H), 2.88 (dd,J = 13.6, 6.1 Hz, 1H), 2.11 - 1.97 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 0.98 (d,J = 6.8 Hz, 6H)。 CE ： 6- 溴 -1-((S)-3- 羥基 -2- 甲基丙基 )-3- 甲基吲哚啉 -3- 甲腈
Figure 02_image718
步驟 A
於室溫下向6-溴-1-[(2S )-3-[第三丁基(二苯基)矽基]氧基-2-甲基-丙基]-3-甲基-吲哚啉-3-甲醛(290 mg, 0.53 mmol, 1.0 equiv)於乙醇(5.3 mL)中之溶液中添加NH2 OH•HCl (110 mg, 1.58 mmol, 3.0 equiv)及吡啶(0.21 mL, 2.63 mmol, 5.0 equiv)且將反應混合物於50℃下攪拌1小時。將反應物冷卻至室溫且用乙酸乙酯稀釋且添加1 N HCl水溶液。將分離之有機層用鹽水洗滌。接著分離有機物且乾燥(硫酸鎂)，之後濃縮至乾燥。粗製混合物不經進一步純化即用於下一步驟中。
於室溫下向(3E )-6-溴-1-[(2S )-3-[第三丁基(二苯基)矽基]氧基-2-甲基-丙基]-3-甲基-吲哚啉-3-甲醛肟(298 mg, 0.53 mmol, 1 equiv)於二氯甲烷(3.5 mL)中之溶液中添加二(咪唑-1-基)甲酮(171 mg, 1.05 mmol, 2.0 equiv)且將反應混合物攪拌20小時。濃縮粗製混合物且藉由矽膠層析直接純化，以產生6-溴-1-[(2S )-3-[第三丁基(二苯基)矽基]氧基-2-甲基-丙基]-3-甲基-吲哚啉-3-甲腈(255 mg, 88%產率)。ESI-MSm/z = 547.2 [M+H]+ 。步驟 B
於室溫下向6-溴-1-[(2S )-3-[第三丁基(二苯基)矽基]氧基-2-甲基-丙基]-3-甲基-吲哚啉-3-甲腈(255 mg, 0.47 mmol, 1.0 equiv)於THF (6.5 mL)中之溶液中添加TBAF (1 M，於THF中，0.56 mL, 0.56 mmol, 1.2 equiv)且將反應混合物於室溫下攪拌1小時。用氯化銨(水溶液)淬滅反應物且用乙酸乙酯稀釋。將分離之有機層用鹽水洗滌。接著分離有機物且乾燥(硫酸鎂)，之後濃縮至乾燥。藉由用乙酸乙酯及己烷溶析之矽膠層析純化粗製物，以產生6-溴-1-[(2S)-3-羥基-2-甲基-丙基]-3-甲基-吲哚啉-3-甲腈(105 mg, 73%產率)。ESI-MSm/z = 309.1 [M+H]+ 。 CG ： ( (63 S ,4S )-13 - 氰基 -25 - 甲氧基 -10,10- 二甲基 -5,7- 二側氧基 -61 ,62 ,63 ,64 ,65 ,66 - 六氫 -11 H -8- 氧雜 -1(6,1)- 吲哚 -6(1,3)- 嗒嗪 -2(1,3)- 苯雜環十一蕃 -4- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image720
((63 S,4S)-13 -氰基-25 -羥基-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-61 ,62 ,63 ,64 ,65 ,66 -六氫-11 H-8-氧雜-1(6,1)-吲哚-6(1,3)-嗒嗪-2(1,3)-苯雜環十一蕃-4-基)胺基甲酸第三丁酯係自6-溴-1-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-1H-吲哚-3-甲腈使用實例1之適當中間物及與方法A中所述之彼等程序類似之程序來合成。
於0℃下向((63 S,4S)-13 -氰基-25 -羥基-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-61 ,62 ,63 ,64 ,65 ,66 -六氫-11 H -8-氧雜-1(6,1)-吲哚-6(1,3)-嗒嗪-2(1,3)-苯雜環十一蕃-4-基)胺基甲酸第三丁酯(300 mg, 0.50 mmol, 1.0 equiv)於MeOH/THF (1:4) (5.0 mL)中之攪拌溶液中添加TMS-重氮甲烷(853 g, 7.5 mmol, 15 equiv)。將混合物於室溫下攪拌24小時。將反應混合物在真空中濃縮且用乙酸乙酯(50 mL)及水(50 mL)稀釋。分離各層且將有機層用水(2 × 30 mL)、鹽水(20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下去除溶劑。藉由反相層析(MeCN/水中之甲酸)純化殘餘物，以產生白色固體狀((63 S,4S)-13 -氰基-25 -甲氧基-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-61 ,62 ,63 ,64 ,65 ,66 -六氫-11 H -8-氧雜-1(6,1)-吲哚-6(1,3)-嗒嗪-2(1,3)-苯雜環十一蕃-4-基)胺基甲酸第三丁酯(180 mg, 60%產率)。ESI-MS m/z = 616.1 [M+H]+ 。 CH ： (S)-1-((S)-3-(3-(1-(3- 乙醯氧基丙基 )-3-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-1H- 吲哚 -6- 基 )-5-(( 三異丙基矽基 ) 氧基 ) 苯基 )-2-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 丙醯基 ) 六氫嗒嗪 -3- 甲酸甲酯
Figure 02_image722
(S )-1-((S )-3-(3-(1-(3-乙醯氧基丙基)-3-(3,6-二氫-2H -哌喃-4-基)-1H -吲哚-6-基)-5-((三異丙基矽基)氧基)苯基)-2-胺基丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯係自乙酸3-(6-溴-3-(3,6-二氫-2H -哌喃-4-基)-1H -吲哚-1-基)丙酯使用與方法B中所述之彼等條件類似之條件來合成。
將(S )-1-((S )-3-(3-(1-(3-乙醯氧基丙基)-3-(3,6-二氫-2H -哌喃-4-基)-1H -吲哚-6-基)-5-((三異丙基矽基)氧基)苯基)-2-胺基丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯(230 mg, 0.227 mmol, 1 equiv)於MeOH (10 mL)中之溶液用Pd/C (10%，於碳上, 50 mg)處理。將混合物用H2 吹掃三次且接著在氫氣氛圍下攪拌15小時。過濾出固體且在真空中去除溶劑，以產生(S )-1-((S )-3-(3-(1-(3-乙醯氧基丙基)-3-(四氫-2H -哌喃-4-基)-1H -吲哚-6-基)-5-((三異丙基矽基)氧基)苯基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯(202 mg)，不經進一步純化即繼續使用。ESI-MSm/z = 863.6 [M+H]+ 。 CI ： ( (63 S ,4S ,10S )-13 - 溴 -10- 甲基 -5,7- 二側氧基 -25 -(( 三異丙基矽基 ) 氧基 )-61 ,62 ,63 ,64 ,65 ,66 - 六氫 -11 H -8- 氧雜 -1(6,1)- 吲哚 -6(1,3)- 嗒嗪 -2(1,3)- 苯雜環十一蕃 -4- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image724
步驟 A
將6-碘-1H -吲哚(7.00 g, 28.80 mmol, 1.0 equiv)、[(2R )-3-溴-2-甲基丙氧基](第三丁基)二苯基矽烷(12.40 g, 31.68 mmol, 1.1 equiv)及Cs2 CO3 (23.46 g, 72.00 mmol, 2.5 equiv)於DMF中之溶液於80℃下攪拌14小時。濃縮反應混合物後，藉由用石油醚/乙酸乙酯(8:1)溶析之矽膠層析純化殘餘物，以得到無色油狀(S )-3-(6-碘-1H -吲哚-1-基)-2-甲基丙-1-醇(4.0 g, 44%產率)。ESI-MSm/z = 316.0 [M+H]+ 。步驟 B
於0℃下向(S )-3-(6-碘-1H -吲哚-1-基)-2-甲基丙-1-醇(4.00 g, 12.69 mmol, 1.0 equiv)於DMF (40.0 ml)中之溶液中逐滴添加DMF (10 mL)中之NBS (2.48 g, 13.96 mmol, 1.1 equiv)。將溶液於該溫度下維持1小時。添加水且將溶液用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。濃縮後，藉由用石油醚/乙酸乙酯(5:1)溶析之矽膠層析純化殘餘物，以得到黃色油狀(S )-3-(3-溴-6-碘-1H -吲哚-1-基)-2-甲基丙-1-醇(3.2 g, 60%產率)。ESI-MSm/z = 392.0 [M-H]- 。步驟 C
向(S )-3-(3-溴-6-碘-1H-吲哚-1-基)-2-甲基丙-1-醇(3.20 g, 4.64 mmol, 1.0 equiv)及(2S )-3-(3-溴-6-碘-1H-吲哚-1-基)-2-甲基丙-1-醇(1.83 g, 4.64 mmol, 1.0 equiv)於二噁烷(25 mL)及H2 O (5.0 mL)中之攪拌溶液中逐份添加K2 CO3 (1.60 g, 11.60 mmol, 2.5 equiv)及Pd(DTBPF)Cl2 (0.30 g, 0.46 mmol, 0.1 equiv)。將溶液於50℃下攪拌3小時且接著濃縮。藉由用石油醚/乙酸乙酯(4:1)溶析之矽膠管柱層析純化殘餘物，以得到油狀(S )-1-((S )-3-(3-(3-溴-1-((S )-3-羥基-2-甲基丙基)-1H -吲哚-6-基)-5-((三異丙基矽基)氧基)苯基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯(2.9 g, 75%產率)。ESI-MSm/z = 829.4 [M+H]+ 。步驟 D
向(S )-1-((S )-3-(3-(3-溴-1-((S )-3-羥基-2-甲基丙基)-1H-吲哚-6-基)-5-((三異丙基矽基)氧基)苯基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯(2.90 g, 3.49 mmol, 1.0 equiv)於DCE (30 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加三甲基錫醇(3.16 g, 17.47 mmol, 5.0 equiv)。於60℃下攪拌14小時後，濃縮溶液且藉由用石油醚/乙酸乙酯(2:1)溶析之矽膠層析純化殘餘物，以得到油狀(S )-1-((S )-3-(3-(3-溴-1-((S )-3-羥基-2-甲基丙基)-1H -吲哚-6-基)-5-((三異丙基矽基)氧基)苯基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸(2.7 g, 95%產率)。ESI-MSm/z = 815.3 [M+H]+ 。步驟 E
於0℃下向(S)-1-((S)-3-(3-(3-溴-1-((S)-3-羥基-2-甲基丙基)-1H -吲哚-6-基)-5-((三異丙基矽基)氧基)苯基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸(4.00 g, 4.90 mmol, 1.0 equiv)及DIEA (15.84 g, 122.56 mmol, 25.0 equiv)於二氯甲烷(40 mL)中之攪拌溶液中分多份添加HOBT (3.97 g, 29.42 mmol, 6.0 equiv)及EDCI (15.04 g, 78.439 mmol, 16 equiv)。於室溫下攪拌16小時後，濃縮溶液且藉由用石油醚/乙酸乙酯(5:1)溶析之矽膠層析純化殘餘物，以得到褐色固體狀((63 S ,4S ,10S )-13 -溴-10-甲基-5,7-二側氧基-25 -((三異丙基矽基)氧基)-61 ,62 ,63 ,64 ,65 ,66 -六氫-11 H -8-氧雜-1(6,1)-吲哚-6(1,3)-嗒嗪-2(1,3)-苯雜環十一蕃-4-基)胺基甲酸第三丁酯(2.3 g, 59%產率)。ESI-MSm/z = 797.3 [M+H]+ CJ ： ( (63 S ,4S ,10S )-13 -(3- 羥基 -2- 甲基丁 -2- 基 )-10- 甲基 -5,7- 二側氧基 -25 -(( 三異丙基矽基 ) 氧基 )-61 ,62 ,63 ,64 ,65 ,66 - 六氫 -11 H -8- 氧雜 -1(6,1)- 吲哚 -6(1,3)- 嗒嗪 -2(1,3)- 苯雜環十一蕃 -4- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image726
((63 S ,4S ,10S )-10-甲基-13 -(2-甲基-3-側氧基丁-2-基)-5,7-二側氧基-25 -((三異丙基矽基)氧基)-61 ,62 ,63 ,64 ,65 ,66 -六氫-11 H -8-氧雜-1(6,1)-吲哚-6(1,3)-嗒嗪-2(1,3)-苯雜環十一蕃-4-基)胺基甲酸第三丁酯係自(S )-3-(6-溴-1-(3-羥基-2-甲基丙基)-1H -吲哚-3-基)-3-甲基丁-2-酮使用實例1之適當中間物及與方法A中所述之彼等程序類似之程序來合成。
於0℃下向((63 S ,4S ,10S )-10-甲基-13 -(2-甲基-3-側氧基丁-2-基)-5,7-二側氧基-25 -((三異丙基矽基)氧基)-61 ,62 ,63 ,64 ,65 ,66 -六氫-11 H -8-氧雜-1(6,1)-吲哚-6(1,3)-嗒嗪-2(1,3)-苯雜環十一蕃-4-基)胺基甲酸第三丁酯(400 mg, 0.498 mmol, 1.0 equiv)於MeOH (10 mL)中之攪拌溶液中分多份添加NaBH4 (75 mg, 1.99 mmol, 4.0 equiv)。將混合物於室溫下攪拌4小時且接著添加水(200 mL)。將所得混合物用EA (2 × 200 mL)萃取。將合併之有機層用水(2 × 100 mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。粗產物((63 S ,4S ,10S )-13 -(3-羥基-2-甲基丁-2-基)-10-甲基-5,7-二側氧基-25 -((三異丙基矽基)氧基)-61 ,62 ,63 ,64 ,65 ,66 -六氫-11 H -8-氧雜-1(6,1)-吲哚-6(1,3)-嗒嗪-2(1,3)-苯雜環十一蕃-4-基)胺基甲酸第三丁酯(350 mg, 70%產率)不經進一步純化即直接用於下一步驟中。ESI-MSm/z = 805.4 [M+H]+ 。 CK ： ( (63 S ,4S ,10S )-13 -((E)-1-( 甲氧基亞胺基 ) 乙基 )-10- 甲基 -5,7- 二側氧基 -25 -(( 三異丙基矽基 ) 氧基 )-61 ,62 ,63 ,64 ,65 ,66 - 六氫 -11 H -8- 氧雜 -1(6,1)- 吲哚 -6(1,3)- 嗒嗪 -2(1,3)- 苯雜環十一蕃 -4- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image728
((63 S ,4S ,10S )-13 -乙醯基-10-甲基-5,7-二側氧基-25 -((三異丙基矽基)氧基)-61 ,62 ,63 ,64 ,65 ,66 -六氫-11 H -8-氧雜-1(6,1)-吲哚-6(1,3)-嗒嗪-2(1,3)-苯雜環十一蕃-4-基)胺基甲酸第三丁酯係自(S )-1-(6-溴-1-(3-羥基-2-甲基丙基)-1H-吲哚-3-基)乙-1-酮使用實例1之適當中間物及與方法A中所述之彼等程序類似之程序來合成。
將((63 S ,4S ,10S )-13 -乙醯基-10-甲基-5,7-二側氧基-25 -((三異丙基矽基)氧基)-61 ,62 ,63 ,64 ,65 ,66 -六氫-11 H -8-氧雜-1(6,1)-吲哚-6(1,3)-嗒嗪-2(1,3)-苯雜環十一蕃-4-基)胺基甲酸第三丁酯(350 mg, 0.46 mmol, 1.0 equiv)溶解於MeOH (3.0 mL)中且添加O-甲基羥胺鹽酸鹽(385 mg, 4.6 mmol, 10 equiv)。將混合物於15℃下攪拌10分鐘且接著分多份添加NaHCO3 (386 mg, 4.6 mmol, 10 equiv)。將反應混合物攪拌8小時。過濾且濃縮後，藉由矽膠層析(石油/乙酸乙酯 = 1:1)純化粗產物，以產生白色固體狀((63 S ,4S ,10S )-13 -((E)-1-(甲氧基亞胺基)乙基)-10-甲基-5,7-二側氧基-25 -((三異丙基矽基)氧基)-61 ,62 ,63 ,64 ,65 ,66 -六氫-11 H -8-氧雜-1(6,1)-吲哚-6(1,3)-嗒嗪-2(1,3)-苯雜環十一蕃-4-基)胺基甲酸第三丁酯(330 mg, 90%產率)。ESI-MSm/z = 790.4[M+Na]+ 。 CL ： ( (63 S ,4S )-25 - 羥基 -10,10- 二甲基 -13 -(1- 甲基哌啶 -4- 基 )-5,7- 二側氧基 -61 ,62 ,63 ,64 ,65 ,66 - 六氫 -11 H -8- 氧雜 -1(6,1)- 吲唑 -6(1,3)- 嗒嗪 -2(1,3)- 苯雜環十一蕃 -4- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image730
((63 S ,4S )-25 -羥基-10,10-二甲基-13 -(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-5,7-二側氧基-61 ,62 ,63 ,64 ,65 ,66 -六氫-11 H -8-氧雜-1(6,1)-吲唑-6(1,3)-嗒嗪-2(1,3)-苯雜環十一蕃-4-基)胺基甲酸第三丁酯係自3-(6-溴-3-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1H-吲唑-1-基)-2,2-二甲基丙-1-醇使用與針對(2S )-2-(3-丙烯醯基-2-側氧基咪唑啶-1-基)-N -((63 S ,4S )-25 -羥基-12 ,10,10-三甲基-5,7-二側氧基-61 ,62 ,63 ,64 ,65 ,66 -六氫-11 H -8-氧雜-1(6,1)-苯并[d]咪唑-6(1,3)-嗒嗪-2(1,3)-苯雜環十一蕃-4-基)-3-甲基丁醯胺之合成所述之程序類似之程序來合成。
將((63 S ,4S )-25 -羥基-10,10-二甲基-13 -(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-5,7-二側氧基-61 ,62 ,63 ,64 ,65 ,66 -六氫-11 H -8-氧雜-1(6,1)-吲唑-6(1,3)-嗒嗪-2(1,3)-苯雜環十一蕃-4-基)胺基甲酸第三丁酯(78 mg, 0.12 mmol, 1 equiv)及Pd/C (50 mg, 0.47 mmol, 4.05 equiv)於MeOH (1 mL)中之溶液用H2 吹掃三次。在H2 氣氛圍下將所得溶液攪拌2小時。過濾出固體且濃縮所得混合物，以產生深黃色油狀((63 S ,4S )-25 -羥基-10,10-二甲基-13 -(1-甲基哌啶-4-基)-5,7-二側氧基-61 ,62 ,63 ,64 ,65 ,66 -六氫-11 H -8-氧雜-1(6,1)-吲唑-6(1,3)-嗒嗪-2(1,3)-苯雜環十一蕃-4-基)胺基甲酸第三丁酯(55 mg)，不經進一步純化即繼續使用。ESI-MSm/z = 675.5 [M+H]+ 。 CM ： ( (63 S ,4S )-13 - 乙炔基 -25 - 羥基 -10,10- 二甲基 -5,7- 二側氧基 -61 ,62 ,63 ,64 ,65 ,66 - 六氫 -11 H -8- 氧雜 -1(6,1)- 吲唑 -6(1,3)- 嗒嗪 -2(1,3)- 苯雜環十一蕃 -4- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image732
((63 S ,4S )-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-25 -((三異丙基矽基)氧基)-13 -((三甲基矽基)乙炔基)-61 ,62 ,63 ,64 ,65 ,66 -六氫-11 H -8-氧雜-1(6,1)-吲唑-6(1,3)-嗒嗪-2(1,3)-苯雜環十一蕃-4-基)胺基甲酸第三丁酯係自3-(6-溴-3-((三甲基矽基)乙炔基)-1H-吲唑-1-基)-2,2-二甲基丙-1-醇使用針對(2S)-2-(3-丙烯醯基-2-側氧基咪唑啶-1-基)-N-((63 S ,4S )-25 -羥基-12 ,10,10-三甲基-5,7-二側氧基-61 ,62 ,63 ,64 ,65 ,66 -六氫-11 H -8-氧雜-1(6,1)-苯并[d]咪唑-6(1,3)-嗒嗪-2(1,3)-苯雜環十一蕃-4-基)-3-甲基丁醯胺之合成所述之方案之方案來合成。
於0℃下將((63 S ,4S )-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-25 -((三異丙基矽基)氧基)-13 -((三甲基矽基)乙炔基)-61 ,62 ,63 ,64 ,65 ,66 -六氫-11 H -8-氧雜-1(6,1)-吲唑-6(1,3)-嗒嗪-2(1,3)-苯雜環十一蕃-4-基)胺基甲酸第三丁酯(220 mg, 0.26 mmol, 1.0 equiv)於THF (3 mL)中之溶液用TBAF (1 M, 0.132 mL, 0.13 mmol, 0.5 equiv)處理。將所得溶液於0℃下攪拌2小時。濃縮所得混合物。藉由具有乙酸乙酯/石油醚(3/1)之矽膠層析純化殘餘物，以產生淺黃色固體狀((63 S ,4S )-13 -乙炔基-25 -羥基-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-61 ,62 ,63 ,64 ,65 ,66 -六氫-11 H -8-氧雜-1(6,1)-吲唑-6(1,3)-嗒嗪-2(1,3)-苯雜環十一蕃-4-基)胺基甲酸第三丁酯(150 mg, 85%產率)。ESI-MSm/z = 602.3 [M+H]+ 。 CN ： ( (63 S ,4S ,10S )-13 -(2- 氰基乙基 ) -25 - 羥基 -13,10- 二甲基 -5,7- 二側氧基 -61 ,62 ,63 ,64 ,65 ,66 - 六氫 -8- 氧雜 -1(6,1)- 吲哚啉 -6(1,3)- 嗒嗪 -2(1,3)- 苯雜環十一蕃 -4- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image734
((63 S ,4S ,10S )-13 -((E)-2-氰基乙烯基)-25 -羥基-13,10-二甲基-5,7-二側氧基-61 ,62 ,63 ,64 ,65 ,66 -六氫-8-氧雜-1(6,1)-吲哚啉-6(1,3)-嗒嗪-2(1,3)-苯雜環十一蕃-4-基)胺基甲酸第三丁酯係自(E)-3-(6-溴-1-((S)-3-羥基-2-甲基丙基)-3-甲基吲哚啉-3-基)丙烯腈使用實例1之適當中間物及與方法A中所述之彼等程序類似之程序來合成。
向自(E)-3-(6-溴-1-((S)-3-羥基-2-甲基丙基)-3-甲基吲哚啉-3-基)丙烯腈合成之((63 S ,4S ,10S )-13 -((E)-2-氰基乙烯基)-25 -羥基-13,10-二甲基-5,7-二側氧基-61 ,62 ,63 ,64 ,65 ,66 -六氫-8-氧雜-1(6,1)-吲哚啉-6(1,3)-嗒嗪-2(1,3)-苯雜環十一蕃-4-基)胺基甲酸第三丁酯於THF (2.3 mL)中的溶液中添加Pd/C (10 wt%, 37 mg, 0.03 mmol, 0.3 equiv)且在1 atm H2 下攪拌20小時。經由矽藻土墊過濾粗製混合物且在真空中濃縮。藉由具有乙酸乙酯及己烷之矽膠層析純化殘餘物，以產生((63 S ,4S ,10S )-13 -(2-氰基乙基)-25 -羥基-13,10-二甲基-5,7-二側氧基-61 ,62 ,63 ,64 ,65 ,66 -六氫-8-氧雜-1(6,1)-吲哚啉-6(1,3)-嗒嗪-2(1,3)-苯雜環十一蕃-4-基)胺基甲酸第三丁酯(51 mg, 70%產率)。ESI-MSm/z = 654.2 [M+Na]+ 。 CO ： (S)-2-(3- 丙烯醯基 -2- 側氧基咪唑啶 -1- 基 )-3- 甲基丁酸
Figure 02_image736
Figure 02_image738
步驟 A
向N -(2-側氧基乙基)胺基甲酸苄酯(11.88 g, 1.2 equiv)於甲醇(120 mL)中之溶液中添加(2S)-2-胺基-3-甲基丁酸第三丁酯鹽酸鹽(10.70 g, 1 equiv)。冷卻至0℃後，逐份添加氰基硼氫化鈉(9.6 g, 3.0 equiv)，同時維持反應溫度介於0℃與10℃之間。向所得混合物中添加乙酸酐(3.1 g, 1.0 equiv)。將所得溶液於25℃下攪拌4小時。接著藉由添加200 mL冰水淬滅反應物。將所得溶液用二氯甲烷(3 × 200 mL)萃取。用鹽水(300 mL)洗滌有機物，經無水硫酸鈉乾燥且在真空下濃縮。藉由C18反相層析(具有0.1%甲酸之水中之85-95%乙腈)純化粗產物，以產生期望產物(5 g)。ESI-MSm/z = 351.2 [M+H]+ 。步驟 B
在氮下向(2-(((苄基氧基)羰基)胺基)乙基)-L-纈胺酸第三丁酯(2.4 g, 6.9 mmol)於甲醇(10 mL)中之溶液中添加10%碳載鈀(1.2 g)。將懸浮液在真空下脫氣且用氫吹掃三次。將混合物在氫下攪拌14小時。過濾反應混合物且濃縮，以產生白色固體狀期望產物(74%產率)，不經純化即用於下一步驟反應。計算之MW：216.2；ESI-MSm/z = 217 [M+H]+ 。步驟 C
將(2-胺基乙基)-L-纈胺酸第三丁酯(1.1 g, 5.09 mmol)溶解於DMF (10 mL)中且用碳酸雙(4-硝基苯基)酯(1.9 g, 1.2 equiv)處理。將所得溶液於60℃下攪拌14小時。將反應混合物冷卻至室溫且添加50 mL冰水。將所得溶液用乙酸乙酯(2 × 50 mL)萃取且將有機物用水(2 × 100 ml)洗滌，乾燥，且濃縮。藉由矽膠管柱層析(二氯甲烷中之0-10%甲醇)純化殘餘物，以產生黃色固體狀期望產物(49%產率)。ESI-MSm/z = 243.1 [M+H]+ 。步驟 D
於0℃下向(S)-2-(3-丙烯醯基-2-側氧基咪唑啶-1-基)-3-甲基丁酸第三丁酯(0.05 g, 206 umol)於二氯甲烷(1 mL)中之混合物中添加三乙胺(57 uL, 410 umol)，之後添加丙烯醯氯(20 uL, 250 umol)。將混合物攪拌1小時且接著用二氯甲烷(2 mL)稀釋，用水(2 mL)及鹽水(4 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且於15℃下在減壓下濃縮，以產生黃色油狀粗產物。藉由矽膠層析(石油醚中之15-25%乙酸乙酯)純化粗產物，以產生白色固體狀期望產物(83%產率)。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 7.61 (dd,J =10.5, 17.1 Hz, 1H), 6.49 (dd,J =2.0, 17.0 Hz, 1H), 5.79 (dd,J =2.0, 10.4 Hz, 1H), 4.21 (d,J =9.7 Hz, 1H), 3.98 - 3.76 (m, 3H), 3.47 (dt,J =6.5, 9.1 Hz, 1H), 2.25 - 2.13 (m, 1H), 1.53 - 1.45 (m, 9H), 1.04 (d,J =6.6 Hz, 3H), 0.96 (d,J =6.6 Hz, 3H)。步驟 E
於0℃下向(S )-3-甲基-2-(2-側氧基咪唑啶-1-基)丁酸第三丁酯(0.05 g, 168 umol)於二氯甲烷(0.5 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.5 mL)。於室溫下攪拌2小時後，在真空中濃縮反應混合物，以產生黃色固體狀期望產物(0.041 g)，不經進一步純化即使用。 CP ： (S)-3- 甲基 -2-(2- 側氧基 -3-( 乙烯基磺醯基 ) 咪唑啶 -1- 基 ) 丁酸
Figure 02_image740
步驟 A
於0℃下向(S )-3-甲基-2-(2-側氧基咪唑啶-1-基)丁酸第三丁酯(80 mg, 0.33 mmol, 1.0 equiv)於二氯甲烷(4 mL)中之溶液中添加吡啶(1 mL)及乙烯磺醯氯(54 mg, 0.43 mmol, 1.3 equiv)。將反應溶液於0℃下攪拌2小時且接著在真空下濃縮，以產生粗產物，不經純化即使用。ESI-MSm/z = 333.1 [M+H]+ 。步驟 B
於0℃下將(S )-3-甲基-2-(2-側氧基-3-(乙烯基磺醯基)咪唑啶-1-基)丁酸第三丁酯(60 mg, 0.18mmol, 1.0 equiv)用三氟乙酸(2 mL)及二氯甲烷(4 mL)之混合物處理。將反應溶液於0℃下攪拌2小時。在真空下濃縮殘餘物，以產生粗產物，不經進一步純化。CQ ： (S )-3- 甲基 -2-(2- 側氧基 -4-( 乙烯基磺醯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 丁酸
Figure 02_image742
步驟 A
於0℃下向二氯甲烷(30ml)中之甘胺醯基-L-纈胺酸第三丁酯(2.3 g, 10.0 mmol, 1.0 equiv)及三乙胺(3.03 g, 30.0 mmol, 3.0 equiv)中添加2-硝基苯-1-磺醯氯(2.43 g, 11.0 mmol, 1.1 equiv)。將所得溶液於室溫下攪拌2小時。冷卻至0℃後，將所得混合物用冰水(30 mL)淬滅。將混合物用二氯甲烷(2 × 60 mL)萃取。合併有機層且用水(2 × 40 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮濾液。藉由矽膠層析(石油醚中之20%乙酸乙酯)純化，得到無色油狀期望產物(84%產率)。ESI-MSm/z = 416.1 [M+H]+ 。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 8.16-8.13 (m, 1H), 7.96-7.93 (m, 1H), 7.81-7.76 (m, 2H), 6.67 (d, J=6.0 Hz, 1H), 6.26-6.22 (m, 1H), 4.43-4.38 (m, 1H), 3.86 (d, J=6.0 Hz, 2H), 2.19-2.12 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 0.92-0.88 (m, 6H)。步驟 B
於0℃下向((2-硝基苯基)磺醯基)甘胺醯基-L-纈胺酸第三丁酯(3.8 g, 9.15 mmol, 1.0 equiv)於DMF (50 mL)中之溶液中添加1,2-二溴乙烷(17.0 g, 91.5 mmol, 10.0 equiv)及碳酸鉀(12.6 g, 91.5 mmol, 10.0 equiv)。將混合物於50℃下攪拌18小時且接著傾倒至冰水(60 mL)中且用乙酸乙酯(2 × 120 mL)萃取。合併有機層且用水(50 ml × 2)洗滌，乾燥，過濾，濃縮，且藉由矽膠層析(石油醚中之30%乙酸乙酯)純化，以產生黃色油狀期望產物(60%產率)。ESI-MSm/z = 442.1 [M+H]+ 。步驟 C
將(S)-3-甲基-2-(4-((2-硝基苯基)磺醯基)-2-側氧基哌嗪-1-基)丁酸第三丁酯(2.3 g, 5.21 mmol, 1.0 equiv)、碳酸鉀(3.6 g, 10.42 mmol, 2.0 equiv)及苯硫酚(1.15 g, 10.42 mmol, 5.0 equiv)於DMF (30 mL)中之溶液攪拌4小時。過濾出固體且濃縮濾液後，藉由矽膠層析純化，提供澄清油狀期望產物(90%產率)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 4.9(d,J = 9.0 Hz, 1H), 3.63(s, 2H), 3.54-3.48(m, 1H), 3.31-3.25(m, 1H), 3.11-3.05(m, 2H), 2.51-2.35(m, 1H), 1.48(s, 9H), 1.15-0.85(m, 6H)。步驟 D
於0℃下向(S)-3-甲基-2-(2-側氧基哌嗪-1-基)丁酸第三丁酯(300 mg, 1.17 mmol, 1.0 equiv)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中添加二異丙基乙胺(453 mg, 3.1 mmol, 3.0 equiv)及乙烯磺醯氯(221 mg, 1.75 mmol, 1.5 equiv)。將反應溶液於0℃下攪拌2小時且接著在真空中濃縮混合物。藉由反相HPLC (具有0.05%甲酸之水中之5-95%乙腈)純化殘餘物，以產生淺黃色固體狀期望產物(40%產率)。ESI-MSm/z = 347.4 [M+H]+ 。1 H NMR (300 MHz, CD3 OD)δ 6.79-6.69 (m, 1H), 6.32-6.18 (m, 2H), 4.62 (d,J = 12.0 Hz, 1H), 3.90 (d,J = 3.0 Hz, 2H), 3.68-3.40 (m, 4H), 2.31-2.23 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.07-0.91 (m, 6H)。步驟 E
於0℃下將(S )-3-甲基-2-(2-側氧基-4-(乙烯基磺醯基)哌嗪-1-基)丁酸第三丁酯(50 mg, 0.16 mmol, 1.0 equiv)及三氟乙酸(1 mL)於二氯甲烷(3 mL)中之溶液攪拌2小時。在真空下濃縮溶液，以產生標題化合物且不經進一步純化即使用。
以下中間物係根據用以製備中間物CQ所述之程序視需要使用適當構建組元及經修改之反應條件(諸如試劑、試劑之比率、溫度及反應時間)來合成。
中間物編號 結構 分析資料
CQ-1
Figure 02_image744
 ESI-MSm/z = 255.2 [M+H]
CQ-2
Figure 02_image746
 ESI-MSm/z = 277.2 [M+H]+
CR ： (S)-2-((R)-3- 胺基 -2- 側氧基吡咯啶 -1- 基 )-3- 甲基丁酸第三丁酯之合成
Figure 02_image748
步驟 A
於0℃下向(2R )-2-[[(苄基氧基)羰基]胺基]-4-(甲基硫基)丁酸(15 g, 52.940 mmol, 1 equiv)於DMF (200 mL)中之攪拌溶液中添加(2S)-2-胺基-3-甲基丁酸第三丁酯鹽酸鹽(12.21 g, 58.2 mmol, 1.10 equiv)、DIEA (17.11 g, 132.3 mmol, 2.5 equiv)及HATU (24.16 g, 63.5 mmol, 1.2 equiv)。將所得混合物於0℃下攪拌2小時且接著用水(1 L)稀釋。將所得混合物用乙酸乙酯(2 × 500 mL)萃取。將合併之有機層用水(2 × 500 mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液，以產生殘餘物，藉由用EA/PE (1:5-1:4)溶析之矽膠管柱層析對其進行純化，以得到無色油狀((苄基氧基)羰基)-D-甲硫胺醯基-L-纈胺酸第三丁酯(20 g, 78%產率)。ESI-MSm/z = 439.3 [M+H]+ 。步驟 B
向((苄基氧基)羰基)-D-甲硫胺醯基-L-纈胺酸第三丁酯(20 g, 45.602 mmol, 1 equiv)於丙酮(200 mL)中之攪拌溶液中添加碘甲烷(30 mL)。將所得混合物於室溫下攪拌48小時且接著在減壓下濃縮。向粗產物於乙腈(200 mL)中之混合物中添加Cs2 CO3 (44.57 g, 136.8 mmol, 3.0 equiv)。於60℃下攪拌4小時後，添加水(1 L)。將所得混合物用乙酸乙酯(2 × 500 mL)萃取。將合併之有機層用水(2 × 500 mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。藉由反相層析(具有0.1% FA之水中之70-75%乙腈)純化粗產物，以得到黃色油狀(S)-2-((R)-3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)-3-甲基丁酸第三丁酯(11 g, 55.60%產率)。ESI-MSm/z = 391.3 [M+H]+ 。步驟 C
向(2S )-2-[(3R )-3-[[(苄基氧基)羰基]胺基]-2-側氧基吡咯啶-1-基]-3-甲基丁酸第三丁酯(1.5 g, 3.841 mmol, 1 equiv)於乙酸乙酯(15 mL)中之攪拌溶液中分多份添加Pd/C (10%, 500 mg, 4.7 mmol, 1.22 equiv)。將溶液用H2 吹掃且在氫氣氛圍下於40℃下攪拌16小時。過濾所得混合物且將濾餅用乙酸乙酯(3 × 10 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液，以產生淺黃色油狀(2S)-2-[(3R)-3-胺基-2-側氧基吡咯啶-1-基]-3-甲基丁酸第三丁酯(800 mg, 73%產率)。ESI-MSm/z = 257.2 [M+H]+ 。 CS ： (S)-3- 甲基 -2-((R)-3-( 甲基胺基 )-2- 側氧基吡咯啶 -1- 基 ) 丁酸第三丁酯
Figure 02_image750
步驟 A
於0℃下向(S )-2-((R )-3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)-3-甲基丁酸第三丁酯(1.5 g, 3.841 mmol, 1 equiv)於THF (15 mL)中之攪拌溶液中分幾批添加NaH (232 mg, 5.8 mmol, 1.5 equiv, 60%)。將所得混合物於0℃下攪拌1小時且接著逐滴添加碘甲烷(821 mg, 5.784 mmol, 1.51 equiv)。將所得混合物於0℃下再攪拌1.5小時且接著添加飽和NH4 Cl水溶液(10 mL)且在真空下濃縮。將所得混合物用水(100 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3 × 200 mL)萃取。將合併之有機層用水(2 × 100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液，以產生淺黃色油狀(S )-2-((R )-3-(((苄基氧基)羰基)(甲基)胺基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)-3-甲基丁酸第三丁酯(1.6 g, 87%產率)。ESI-MSm/z = 405.3 [M+H]+ 。步驟 B
向(S )-2-((R )-3-(((苄基氧基)羰基)(甲基)胺基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)-3-甲基丁酸第三丁酯(800 mg, 1.978 mmol, 1 equiv)於乙酸乙酯(15 mL)中之攪拌溶液中分多份添加Pd/C (10 mol%, 320 mg, 3.007 mmol, 1.52 equiv)。將溶液用氫氣體吹掃且於40℃下在氫氣氛圍下攪拌24小時。過濾懸浮液且將濾餅用乙酸乙酯(3 × 10 mL)洗滌。在減壓下濃縮濾液，以產生淺黃色油狀(S )-3-甲基-2-((R )-3-(甲基胺基)-2-側氧基吡咯啶-1-基)丁酸第三丁酯(460 mg, 73%產率)。ESI-MSm/z = 271.2 [M+H]+ 。 CT ： N-( 氮雜環丁烷 -3- 羰基 )-N- 乙基 -L- 纈胺酸第三丁酯
Figure 02_image752
步驟 A
將N -((苄基氧基)羰基)-N -乙基-L-纈胺酸(880 mg, 3.15 mmol, 1.0 equiv)及3,3,3-三氯-2-亞胺基丙酸第三丁酯(3.09 g, 12.53 mmol, 4.0 equiv)於THF/二氯甲烷(1:4, 10 mL)中之溶液於室溫下攪拌6天。藉由具有以下條件(0% MeCN至100% MeCN)之反相層析純化粗產物，以得到黃色油狀N-((苄基氧基)羰基)-N-乙基-L-纈胺酸第三丁酯(520 mg, 49%產率)。ESI-MSm/z = 336.4 [M+H]+ 。步驟 B
於室溫下在氫氣氛圍下將N -((苄基氧基)羰基)-N -乙基-L-纈胺酸第三丁酯(500 mg, 1.49 mmol, 1.0 equiv)及Pd/C (10%, 50 mg, 0.47 mmol, 0.3 equiv)於MeOH (5.0 mL)中之溶液攪拌3小時。經由矽藻土過濾混合物。濃縮濾液，以產生油狀乙基-L-纈胺酸第三丁酯(270 mg, 90%產率)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 )δ 2.77 (d,J = 6.2 Hz, 1H), 2.65 - 2.52 (m, 1H), 2.38 (t,J = 9.2 Hz, 1H), 1.78 (dt,J = 13.3, 6.8 Hz, 1H), 1.43 (t,J = 1.5 Hz, 9H), 0.99 (t,J = 7.1 Hz, 3H), 0.88 (dt,J = 6.2, 2.7 Hz, 6H)。步驟 C
將乙基-L-纈胺酸第三丁酯(265 mg, 1.32 mmol, 1.0 equiv)、DIEA (510 mg, 3.95 mmol, 3.0 equiv)、1-[(苄基氧基)羰基]氮雜環丁烷-3-甲酸(371 mg, 1.58 mmol, 1.2 equiv)及HATU (751 mg, 1.98 mmol, 1.5 equiv)於CH2 Cl2 (3.0 mL)中之溶液於0℃下攪拌1小時。藉由製備型TLC (PE/乙酸乙酯1:1)直接純化殘餘物，以得到黃色油狀(S )-3-((1-(第三丁氧基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)(乙基)胺甲醯基)氮雜環丁烷-1-甲酸苄酯(500 mg, 91%產率)。ESI-MSm/z = 419.4 [M+H]+ 。步驟 D
於室溫下在H2 氣氛圍下將(S )-3-((1-(第三丁氧基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)(乙基)胺甲醯基)氮雜環丁烷-1-甲酸苄酯(460 mg, 1.10 mmol, 1.0 equiv)及Pd/C (10%, 150 mg, 1.41 mmol, 1.28 equiv)於乙酸乙酯/MeOH (1:1, 8 mL)中之溶液攪拌3小時。經由矽藻土過濾所得混合物。在減壓下濃縮濾液，以產生黃色油狀N -(氮雜環丁烷-3-羰基)-N -乙基-L-纈胺酸第三丁酯(300 mg, 96%產率)。ESI-MSm/z = 285.2 [M+H]+ 。 CU ： (S)-3- 環丁基 -2-( 甲基胺基 ) 丙酸第三丁酯
Figure 02_image754
步驟 A
於0℃下向(2S )-2-胺基-3-環丁基丙酸(3.0 g, 20.9 mmol, 1 equiv)於THF (30 mL)及H2 O (30 mL)中之攪拌溶液中分多份添加碳酸氫鈉(5.28 g, 62.9 mmol, 3.0 equiv)及2,5-二側氧基吡咯啶-1-基碳酸苄酯(7.83 g, 31.4 mmol, 1.5 equiv)。將混合物於室溫下攪拌16小時且接著用1N HCl水溶液酸化至pH 5。將所得混合物用乙酸乙酯(3 × 150 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液且藉由用石油醚/乙酸乙酯(2:1)溶析之矽膠管柱層析純化殘餘物，以得到黃色油狀(S)-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-3-環丁基丙酸(5.4 g, 74%產率)。ESI-MSm/z = 278.1 [M+H]+ 。步驟 B
將(S )-2-(((苄基氧基)羰基)胺基)-3-環丁基丙酸(5.4 g, 19.5 mmol, 1 equiv)、甲苯(55 mL)、多聚甲醛(5.84 g, 194.721 mmol, 10.0 equiv)及TsOH (0.34 g, 1.95 mmol, 0.10 equiv)之溶液於100℃下攪拌16小時。過濾所得混合物且在真空下濃縮濾液。藉由用石油醚/乙酸乙酯(4:1)溶析之矽膠層析純化殘餘物，以得到黃色油狀(S )-4-(環丁基甲基)-5-側氧基噁唑啶-3-甲酸苄酯(2.5 g, 35%產率)。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.45 - 7.35 (m, 5H), 5.45 (d,J = 4.1 Hz, 1H), 5.28 (d,J = 4.2 Hz, 1H), 5.24 - 5.06 (m, 2H), 4.27 (t,J = 5.3 Hz, 1H), 2.32 (h,J = 8.3 Hz, 1H), 2.10 - 1.90 (m, 3H), 1.89 - 1.46 (m, 5H)。步驟 C
於0℃下向(S )-4-(環丁基甲基)-5-側氧基噁唑啶-3-甲酸苄酯(2.5 g, 8.641 mmol, 1 equiv)於三氯甲烷(30 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加Et3 SiH (6.98 mL)，之後添加TFA (15 mL)。將所得混合物於室溫下攪拌16小時且接著在真空下濃縮。藉由製備型TLC (PE/乙酸乙酯2:1)純化殘餘物，以得到黃色油狀(S )-2-(((苄基氧基)羰基)(甲基)胺基)-3-環丁基丙酸(2.2 g, 79%產率)。ESI-MSm/z = 292.2 [M+H]+ 。步驟 D
將THF (5 mL)中之(S )-2-(((苄基氧基)羰基)(甲基)胺基)-3-環丁基丙酸(2.2 g, 7.551 mmol, 1 equiv)及3,3,3-三氯-2-亞胺基丙酸第三丁酯(14.89 g, 60.409 mmol, 8 equiv)於室溫下攪拌2天。在減壓下濃縮所得混合物。過濾所得混合物且用二氯甲烷(3 × 50 mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液且接著藉由用石油醚/乙酸乙酯(4:1)溶析之矽膠層析純化，以得到黃色油狀(S)-2-(((苄基氧基)羰基)(甲基)胺基)-3-環丁基丙酸第三丁酯(2.3 g, 70%產率)。ESI-MSm/z = 370.2 [M+Na]+ 步驟 E
將(S )-2-(((苄基氧基)羰基)(甲基)胺基)-3-環丁基丙酸第三丁酯(2.3 g, 6.620 mmol, 1 equiv)於甲苯(30 mL)中之溶液用Pd/C (500 mg, 5%，於碳上)處理。將溶液用氫吹掃且將反應混合物於室溫下在氫氣氛圍下攪拌16小時。過濾所得混合物且用乙酸乙酯(3 × 100 mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液，以產生黃色油狀(S )-3-環丁基-2-(甲基胺基)丙酸第三丁酯(1.9 g，粗製)。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。ESI-MSm/z = 214.3 [M+H]+ 。
以下中間物係根據用以製備中間物CU所述之程序視需要使用適當構建組元及經修改之反應條件(諸如試劑、試劑之比率、溫度及反應時間)來合成。
中間物編號 結構 分析資料
CU-1
Figure 02_image756
 ESI-MSm/z = 174.2 [M+H]+
CU-2
Figure 02_image758
 ESI-MSm/z = 200.2 [M+H]+
CV ： N-(1-(2- 氯乙醯基 ) 氮雜環丁烷 -3- 羰基 )-N- 甲基 -L- 纈胺酸 (PH-SF-42H)
Figure 02_image760
步驟 A
於0℃下向(2S )-3-甲基-2-(甲基胺基)丁酸第三丁酯(1.5 g, 8.01 mmol, 1.0 equiv)及DIEA (2.1 g, 16.02 mmol, 2.0 equiv)於二氯甲烷(15 mL)中之攪拌溶液中分多份添加1-[(苄基氧基)羰基]氮雜環丁烷-3-甲酸(1.9 g, 8.01 mmol, 1 equiv)及CIP (3.3 g, 12.01 mmol, 1.5 equiv)。將所得混合物於室溫下攪拌2小時且接著在減壓下濃縮溶液。藉由製備型TLC (石油醚 / 乙酸乙酯5:1 w/ 0.1% TEA)純化殘餘物，以得到無色油狀3-[[(2S)-1-(第三丁氧基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基](甲基)胺甲醯基]氮雜環丁烷-1-甲酸苄酯(1.2 g, 37%)。ESI-MSm/z = 427.40 [M+Na]+ 。步驟 B
在氮氣氛圍下向3-[[(2S )-1-(第三丁氧基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基](甲基)胺甲醯基]氮雜環丁烷-1-甲酸苄酯(1.2 mg, 1 equiv)於乙腈(20 mL)中之溶液中添加Pd/C (10%, 120 mg)。將混合物在氫氣氛圍下攪拌4 h，經由矽藻土過濾，且在減壓下濃縮。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。ESI-MSm/z = 271.20 [M+H]+ 步驟 C
於0℃下向N -(氮雜環丁烷-3-羰基)-N -甲基-L-纈胺酸第三丁酯(6 g, 22.19 mmol, 1.0 equiv)於二氯甲烷(50 mL)中之溶液中添加三乙胺(3.4 g, 33.29 mmol, 1.5 equiv)，之後逐滴添加2-氯乙醯氯(2.8 g, 24.41 mmol, 1.10 equiv)。將所得溶液於0℃下攪拌1小時且接著在真空下濃縮混合物。藉由反相層析(具有0.1% FA之水中之10-50% MeCN)純化殘餘物，以產生淺褐色油狀N -(1-(2-氯乙醯基)氮雜環丁烷-3-羰基)-N -甲基-L-纈胺酸第三丁酯(2.03 g, 26%產率)。1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 )δ 4.57-4.51 (m, 1H), 4.42-4.37 (m, 1H), 4.35-4.24 (m, 1H), 5.30-4.12 (s, 3H), 3.96-3.81 (m, 2H), 2.81-2.76 (m, 3H), 2.17-2.08 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 0.95 (d,J = 6.6Hz, 3H), 0.79 (d,J = 4.4Hz, 3H)。步驟 D
於0℃下將N -(1-(2-氯乙醯基)氮雜環丁烷-3-羰基)-N -甲基-L-纈胺酸第三丁酯(200 mg, 0.58 mmol, 1 equiv)於二氯甲烷(4 mL)中之溶液用三氟乙酸(2 mL)處理。將所得溶液於0℃下攪拌30 min且接著於室溫下攪拌3小時。濃縮所得混合物，以產生粗製固體狀N -(1-(2-氯乙醯基)氮雜環丁烷-3-羰基)-N -甲基-L-纈胺酸(220 mg)，不經進一步純化即使用。ESI-MSm/z = 291.1 [M+H]+ 。
以下化合物係根據用以製備中間物CV所述之程序視需要使用適當構建組元及經修改之反應條件(諸如試劑、試劑之比率、溫度及反應時間)來合成。
中間物編號 結構 分析資料
CV-1
Figure 02_image762
 ESI-MSm/z = 269.1 [M+H]+
CV-2
Figure 02_image764
 ESI-MSm/z = 305.2 [M+H]+ 。
CV-3
Figure 02_image766
 ESI-MSm/z = 305.2 [M+H]+
CV-4
Figure 02_image768
 ESI-MSm/z = 305.14 [M+H]+
CV-5
Figure 02_image770
 ESI-MSm/z = 283.2 [M+H]+
CV-6
Figure 02_image772
 ESI-MSm/z = 283.2 [M+H]+
CV-7
Figure 02_image774
 ESI-MSm/z = 437.2 [M+H]+
CV-8
Figure 02_image776
 ESI-MSm/z = 263.1 [M+H]+
CV-9
Figure 02_image778
   
CV-10
Figure 02_image780
 ESI-MSm/z = 291.1 [M+H]+
CV-11
Figure 02_image782
 ESI-MSm/z = 269.1 [M+H]+
CV-12
Figure 02_image784
 ESI-MSm/z = 305.1 [M+Na]+
CV-13
Figure 02_image786
 ESI-MSm/z = 305.2 [M+H]+
CV-14
Figure 02_image788
 ESI-MSm/z = 305.1 [M+H]+
CV-15
Figure 02_image790
 ESI-MSm/z = 291.1 [M+H]+
CV-16
Figure 02_image792
 ESI-MSm/z = 317.2 [M+H]+
CV-17
Figure 02_image794
 ESI-MSm/z = 277.1 [M+H]+
CV-18
Figure 02_image796
 ESI-MSm/z = 303.1[M+H]+
CV-19
Figure 02_image798
 ESI-MSm/z = 305.1 [M+H]+；1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.1 (s, 0.5H), 12.5 (s, 0.5H), 4.39 - 4.28 (m, 2H), 4.24 - 4.01 (m, 3H), 3.94 - 3.79 (m, 2H), 3.64 - 3.61 (m, 1H), 3.28 - 3.22 (m, 2H), 2.25 - 2.15 (m, 1H), 1.12 - 0.96 (m, 6H), 0.81 - 0.76 (m, 3H)。
CV-20
Figure 02_image800
 ESI-MSm/z = 277.1 [M+H]+
CV-21
Figure 02_image802
 ESI-MSm/z = 355.0 [M+H]+
CW ： N-(1-( 丁 -2- 炔醯基 ) 氮雜環丁烷 -3- 羰基 )-N- 甲基 -L- 纈胺酸
Figure 02_image804
步驟 A
將N -(氮雜環丁烷-3-羰基)-N-甲基-L-纈胺酸第三丁酯(1 g, 3.70 mmol, 1 equiv)、MeCN (10 mL)、DIEA (1.4 g, 11.10 mmol, 3 equiv)、丁-2-炔酸(373.1 mg, 4.44 mmol, 1.2 equiv)及CIP (1.5 g, 5.55 mmol, 1.5 equiv)之溶液於0℃下攪拌1小時。去除溶劑且藉由矽膠層析(石油醚/乙酸乙酯(2:3))純化粗產物，以產生褐色油狀N-(1-(丁-2-炔醯基)氮雜環丁烷-3-羰基)-N-甲基-L-纈胺酸第三丁酯(1.0 g, 80%產率)。ESI-MSm/z = 337.4 [M+H]+ 。步驟 B
N-(1-(丁-2-炔醯基)氮雜環丁烷-3-羰基)-N-甲基-L-纈胺酸係自N-(1-(丁-2-炔醯基)氮雜環丁烷-3-羰基)-N-甲基-L-纈胺酸第三丁酯使用與針對N-(1-(2-氯乙醯基)氮雜環丁烷-3-羰基)-N-甲基-L-纈胺酸之合成所述之程序類似之程序來製備。ESI-MSm/z = 281.2 [M+H]+ 。
以下中間物係根據用以製備中間物CW所述之程序視需要使用適當構建組元及經修改之反應條件(諸如試劑、試劑之比率、溫度及反應時間)來合成。
中間物編號 結構 分析資料
CW-1
Figure 02_image806
 ESI-MSm/z = 295.2 [M+H]+
CW-2
Figure 02_image808
 ESI-MSm/z = 295.2 [M+H]+
CW-3
Figure 02_image810
 ESI-MSm/z =  335.1 [M+H]+
CX ： N-(1- 丙烯醯基 -3- 氟氮雜環丁烷 -3- 羰基 )-N- 甲基 -L- 纈胺酸
Figure 02_image812
步驟 A
於0℃下向1-[(第三丁氧基)羰基]-3-氟氮雜環丁烷-3-甲酸(220 mg, 1.004 mmol, 1.0 equiv)、(2S )-3-甲基-2-(甲基胺基)丁酸第三丁酯(225.55 mg, 1.204 mmol, 1.2 equiv)及DIEA (389 mg, 3.01 mmol, 3 equiv)於乙腈(3.0 mL)中之溶液中添加HATU (763 mg, 2.01 mmol, 2 equiv)。將所得溶液於室溫下攪拌2小時。將溶液用100 mL乙酸乙酯稀釋。分離各層且將水層用2 × 50 ml NH4 Cl及2 × 50 mL鹽水洗滌。將所得混合物在真空下濃縮。藉由製備型HPLC (具有0.1% FA之水中之5-95%乙腈)純化粗產物，以產生褐色油狀(S )-3-((1-(第三丁氧基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)(甲基)胺甲醯基)-3-氟氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁基酯(360 mg 92%產率)。ESI-MSm/z = 411.2 [M+Na]+ 。步驟 B
將(S)-3-((1-(第三丁氧基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)(甲基)胺甲醯基)-3-氟氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(360 mg, 0.927 mmol, 1.0 equiv)及TFA (2 mL)於二氯甲烷(4 mL)中之溶液於0℃下攪拌2 h。在真空中濃縮固體，以產生褐色油狀N -(3-氟氮雜環丁烷-3-羰基)-N-甲基-L-纈胺酸(220 mg) (粗製)。ESI-MSm/z = 233.4 [M+H]+ 。步驟 C
於0℃下向N -(1-丙烯醯基-3-氟氮雜環丁烷-3-羰基)-N -甲基-L-纈胺酸(220 mg, 0.947 mmol, 1.0 equiv)及DIEA (367.27 mg, 2.842 mmol, 3 equiv)於二氯甲烷(4.0 mL)中之溶液中添加丙-2-烯醯氯(103 mg, 1.14 mmol, 1.2 equiv)。將所得溶液於0℃下攪拌1小時。在真空下濃縮混合物。藉由製備型HPLC (具有0.1% FA之乙腈中之5-95%水)純化粗產物，以產生淺黃色油狀N -(1-丙烯醯基-3-氟氮雜環丁烷-3-羰基)-N -甲基-L-纈胺酸(37%產率)。ESI-MSm/z = 287.1 [M+H]+ 。
以下中間物係根據用以製備中間物CX所述之程序視需要使用適當構建組元及經修改之反應條件(諸如試劑、試劑之比率、溫度及反應時間)來合成。
中間物編號 結構 分析資料
CX-1
Figure 02_image814
 ESI-MSm/z = 295.2 [M+H]+
CY ： N-((R)-1- 丙烯醯基氮雜環丁烷 -2- 羰基 )-N- 甲基 -L- 纈胺酸
Figure 02_image816
步驟 A
於0℃下向(R )-氮雜環丁烷-2-甲酸第三丁酯於乙酸乙酯(30 mL)中之溶液中逐滴添加丙烯醯氯(2.2 g, 25 mmol, 1.0 equiv)。將反應混合物於0℃下攪拌10分鐘且接著添加水。分離各層且將有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下去除溶劑。藉由矽膠上管柱層析(石油醚中之33-50%乙酸乙酯)純化殘餘物，以產生白色油狀(R )-1-丙烯醯基氮雜環丁烷-2-甲酸第三丁酯(3.5 g)。ESI-MSm/z = 212.1 [M+H]+ 。步驟 B
於20℃下向(R )-1-丙烯醯基氮雜環丁烷-2-甲酸第三丁酯(3.5 g, 16.5 mmol, 1.0 equiv)於二氯甲烷(16.0 mL)中之溶液中添加TFA (48.0 mL)。將所得溶液於20℃下攪拌1小時。在減壓下去除溶劑，以產生白色固體狀(R )-1-丙烯醯基氮雜環丁烷-2-甲酸(4.0 g)。此粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MSm/z = 156.1 [M+H]+ 。步驟 C
於20℃下向(R )-1-丙烯醯基氮雜環丁烷-2-甲酸(4.0 g粗製, 13.2 mmol, 1.0 equiv)及甲基-L-纈胺酸第三丁酯(5 g, 26.4 mmol, 2.0 equiv)於DMF (30 mL)中之攪拌溶液中添加DIEA (8 g, 66 mmol, 5.0 equiv)，之後添加HATU (7.4 mg, 19.8 mmol, 1.5 equiv)。將所得溶液攪拌1小時。將溶液用乙酸乙酯(100 mL)及水(40 mL)稀釋。分離各層且將有機層用水(3 × 30 mL)、鹽水(30 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下去除溶劑。藉由反相層析(MeCN/水中之0.1%甲酸)純化殘餘物，以產生白色固體狀N-((R )-1-丙烯醯基氮雜環丁烷-2-羰基)-N-甲基-L-纈胺酸第三丁酯(1.2 g, P: 98%)。ESI-MSm/z = 325.2 [M+H]+ 。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.33 (ddd, J = 17.0, 10.3, 2.9 Hz, 0.5H), 6.17 - 5.77 (m, 2H), 5.69 (dd, J = 10.3, 1.7 Hz, 0.5H), 5.62 - 5.42 (m, 1.5H), 5.33 - 5.06 (m, 0.5H), 4.42 (dd, J = 10.3, 3.7 Hz, 0.5H), 4.12 (dt, J = 11.3, 6.3 Hz, 1H), 3.96 - 3.75 (m, 1.5H), 3.69 (d, J = 10.4 Hz, 0.5H), 2.91 (d, J = 15.0 Hz, 0.5H), 2.83 (s, 1H), 2.75 (d, J = 13.1 Hz, 0.5H), 2.72 (s, 1.5H), 2.16 (ddd, J = 10.3, 8.7, 5.3 Hz, 1H), 2.10 - 1.89 (m, 1H), 1.41 (d, J = 4.6 Hz, 9H), 0.95 (t, J = 5.8 Hz, 3H), 0.86 (dd, J = 6.6, 3.4 Hz, 1.5H), 0.82 - 0.73 (m, 1.5H)。步驟 D
於20℃下將N-((R )-1-丙烯醯基氮雜環丁烷-2-羰基)-N-甲基-L-纈胺酸第三丁酯(38 mg, 0.116 mmol, 1.0 equiv)於二氯甲烷(1.0 mL)中之溶液用TFA (0.5 mL)處理。將所得溶液於20℃下攪拌1小時。在減壓下去除溶劑，以產生黃色油狀N -((R )-1-丙烯醯基氮雜環丁烷-2-羰基)-N -甲基-L-纈胺酸(40 mg)。此粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MSm/z = 269.1 [M+H]+ 。
以下化合物係根據用以製備中間物CY所述之程序視需要使用適當構建組元及經修改之反應條件(諸如試劑、試劑之比率、溫度及反應時間)來合成。
中間物編號 結構 分析資料
CY-1
Figure 02_image818
 ESI-MSm/z = 269.2 [M+H]+
CY-2
Figure 02_image820
 ESI-MSm/z = 283.2 [M+H]+ 。
CY-3
Figure 02_image822
 ESI-MSm/z = 295.2 [M+H]+ 。
CY-4
Figure 02_image824
   
CY-5
Figure 02_image826
 ESI-MSm/z = 281.2 [M+H]+
CY-6
Figure 02_image828
 ESI-MSm/z = 281.2 [M+H]+
CY-7
Figure 02_image830
 ESI-MSm/z : 295.1
CZ ： (R)-3- 甲基 -2-( 乙烯基磺醯胺基甲基 ) 丁酸
Figure 02_image832
步驟 A
於0℃下向甲基-L-纈胺酸第三丁酯(350 mg, 1.86 mmol, 1.0 equiv)及[(苄基氧基)羰基]甘胺酸(587 mg, 2.8 mmol, 1.5 equiv)於DMF (5 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加DIEA (2400 mg, 18.7mmol, 10 equiv)。5分鐘後，在5 min之過程中分多份添加COMU (1600 mg, 3.7mmol, 2 equiv)。將所得混合物於0℃下攪拌2小時。將所得混合物用水(50 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3 × 20 mL)萃取。將合併之有機物經無水硫酸鈉乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。藉由C18反相層析(具有0.05% FA之水中之0% MeCN至100% MeCN)純化殘餘物，以產生橙色油狀N -(((苄基氧基)羰基)甘胺醯基)-N -甲基-L-纈胺酸第三丁酯(469 mg, 66%產率)。ESI-MSm/z = 401.3 [M+Na]+ 。步驟 B
將N -(((苄基氧基)羰基)甘胺醯基)-N -甲基-L-纈胺酸第三丁酯(459 mg, 1.21 mmol, 1.0 equiv)及Pd/C (150 mg, 1.41 mmol, 1.16 equiv)於乙酸乙酯(5 mL)中之溶液於室溫下在氫氣氛圍下攪拌4小時。過濾所得混合物，用乙酸乙酯(3 × 20mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液，以得到黃色油狀甘胺醯基-L-纈胺酸第三丁酯(281 mg, 95%產率)。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。ESI-MSm/z = 231.3 [M+H]+ 。步驟 C
於0℃下向甘胺醯基-L-纈胺酸第三丁酯(120 mg, 0.49 mmol, 1.0 equiv)及TEA (149 mg, 1.47 mmol, 3.0 equiv)於二氯甲烷(2.5 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加2-氯乙醯氯(83 mg, 0.73 mmol, 1.50 equiv)。將所得混合物於0℃下攪拌2小時。過濾後，在減壓下濃縮混合物。藉由C18反相層析(具有0.5% NH4 HCO3 之0% MeCN至100% MeCN)純化殘餘物，以產生褐色油狀N -((2-氯乙醯基)甘胺醯基)-N -甲基-L-纈胺酸第三丁酯(104 mg, 66%產率)。ESI-MSm/z = 321.2 [M+H]+ 。步驟 D
於0℃下向N -((2-氯乙醯基)甘胺醯基)-N -甲基-L-纈胺酸第三丁酯(100 mg, 0.31 Mmol, 1.0 equiv)於二氯甲烷(0.8 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加TFA (0.5 mL)。2小時後，在減壓下濃縮所得混合物。將殘餘物用5 mL甲苯稀釋，且在真空下再次濃縮。將上述程序再重複一次且獲得褐色油狀(R )-3-甲基-2-(乙烯基磺醯胺基甲基)丁酸(148 mg)，不經純化即直接用於下一步驟中。ESI-MSm/z = 265.2 [M+H]+ 。 DA ： (S)-2-(2- 丙烯醯基 -5- 側氧基 -2,6- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -6- 基 )-3- 甲基丁酸
Figure 02_image834
步驟 A
於0℃下向3-(2-側氧基乙基)氮雜環丁烷-1,3-二甲酸1-第三丁酯3-甲酯(1.4 g, 5.44 mmol, 1.0 equiv)、(2S )-2-胺基-3-甲基丁酸第三丁酯鹽酸鹽(1.37 g, 6.530 mmol, 1.2 equiv)及ZnCl2 (0.74 g, 5.441 mmol, 1 equiv)於MeOH (30 mL)中之攪拌混合物中添加NaBH3 CN (0.34 g, 5.44 mmol, 1.0 equiv)。攪拌2小時後，於0℃下用水(50 mL)淬滅反應物且在真空下去除甲醇。將所得混合物用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取且將合併之有機層用鹽水(3 × 30 mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液，以產生油狀3-(2-[[(2S )-1-(第三丁氧基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基]胺基]乙基)氮雜環丁烷-1,3-二甲酸1-第三丁酯3-甲酯(1.2 g, 53%產率)。粗產物混合物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )δ 4.32 - 4.07 (m, 4H), 3.76 (s, 4H), 2.88 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 2.69 (ddd,J = 11.8, 7.5, 5.6 Hz, 1H), 2.55 - 2.40 (m, 1H), 2.26 - 2.06 (m, 2H), 1.91 (dq,J = 13.2, 6.7 Hz, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.45 (s, 10H), 0.94 (d,J = 6.8 Hz, 6H)。步驟 B
將3-(2-[[(2S )-1-(第三丁氧基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基]胺基]乙基)氮雜環丁烷-1,3-二甲酸1-第三丁酯3-甲酯(1.2 g, 2.89 mmol, 1.0 equiv)及LiOH-H2 O (607 mg, 14.5 mmol, 5.0 equiv)於MeOH/H2O (5/1) (40 mL)中之溶液攪拌1小時。在減壓下去除甲醇且用乙酸乙酯(50 mL)稀釋水層。分離各層且將有機物用3 × 25 mL鹽水洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液且粗產物3-(2-[[(2S )-1-(第三丁氧基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基]胺基]乙基)-1-[(第三丁氧基)羰基]氮雜環丁烷-3-甲酸不經進一步純化即直接用於下一步驟中。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 4.01 (d,J = 8.4 Hz, 3H), 3.73 (d,J = 11.8 Hz, 4H), 2.85 (s, 2H), 2.25 (dd,J = 18.1, 6.8 Hz, 1H), 1.48 (s, 8H), 1.39 (d,J = 1.5 Hz, 13H), 1.04 (d,J = 6.9 Hz, 3H), 0.94 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。步驟 C
將3-(2-[[(2S )-1-(第三丁氧基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基]胺基]乙基)-1-[(第三丁氧基)羰基]氮雜環丁烷-3-甲酸(1.2 g, 2.99 mmol, 1.0 equiv)、COMU (2.56 g, 6.0 mmol, 2.0 equiv)及DIEA (1.94 g, 15 mmol, 5.0 equiv)於DMF (30 mL)中之溶液於0℃下攪拌1小時。將混合物用水(80 mL)稀釋且將所得混合物用乙酸乙酯(3 × 50 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(3 × 50 mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。藉由具有以下條件(水中之10%至50%乙腈，25 min梯度)之反相層析純化殘餘物，以得到黃色固體狀6-[(2S )-1-(第三丁氧基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基]-5-側氧基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸第三丁酯(800 mg, 70%產率)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 4.39 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 4.22 (dd,J = 10.4, 8.3 Hz, 2H), 3.78 (dd,J = 8.3, 3.5 Hz, 2H), 3.62 (dt,J = 10.0, 6.6 Hz, 1H), 3.31 (dt,J = 10.0, 6.8 Hz, 1H), 2.39 - 2.23 (m, 2H), 2.18 (dp,J = 9.6, 6.7 Hz, 1H), 1.46 (d,J = 4.0 Hz, 17H), 1.01 (d,J = 6.7 Hz, 3H), 0.88 (d,J = 6.8 Hz, 3H)。步驟 D
將6-[(2S )-3-甲基-1-側氧基-1-(丙-2-基氧基)丁-2-基]-5-側氧基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷-2-甲酸第三丁酯(200 mg, 0.543 mmol, 1.0 equiv)及TFA (2 mL)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液攪拌1小時。將所得混合物在真空下濃縮，以得到(2S )-3-甲基-2-[5-側氧基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-6-基]丁酸(120 mg, 98%產率)。粗產物不經進一步純化即繼續使用。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.00 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 4.18 (d,J = 9.8 Hz, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.50 - 3.37 (m, 1H), 3.31 (dt,J = 9.8, 6.8 Hz, 1H), 2.36 (t,J = 6.8 Hz, 2H), 2.21 - 2.03 (m, 1H), 0.94 (d,J = 6.6 Hz, 3H), 0.80 (d,J = 6.7 Hz, 3H)。步驟 E
於0℃下向(2S )-3-甲基-2-[5-側氧基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-6-基]丁酸(120 mg, 0.53 mmol, 1.0 equiv)及DIEA (342 mg, 2.65 mmol, 5.0 equiv)於二氯甲烷(3 mL)中之攪拌溶液中添加丙-2-烯醯氯(144 mg, 1.59 mmol, 3.0 equiv)且接著於該溫度下維持3小時。將所得混合物在真空下濃縮且藉由反相層析(在30 min內10%至25%梯度)純化，以得到白色固體狀(2S )-3-甲基-2-[5-側氧基-2-(丙-2-烯醯基)-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-6-基]丁酸(140 mg, 94%產率)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 )δ = 6.32 (ddd,J = 17.0, 10.2, 1.9 Hz, 1H), 6.11 (dd,J = 17.0, 2.3 Hz, 1H), 5.74 - 5.63 (m, 1H), 4.30 - 4.09 (m, 2H), 4.09 - 3.78 (m, 4H), 3.65 (s, 1H), 3.22 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 2.20 (tq,J = 24.8, 9.4, 7.7 Hz, 2H), 0.93 (d,J = 6.5 Hz, 3H), 0.76 (d,J = 6.7 Hz, 3H)。
以下中間物係根據用以製備中間物DA所述之程序視需要使用適當構建組元及經修改之反應條件(諸如試劑、試劑之比率、溫度及反應時間)來合成。
中間物編號 結構 分析資料
DA-1
Figure 02_image836
 ESI-MSm/z = 303.1 [M+H]+
DA-2
Figure 02_image838
 ESI-MSm/z = 317.1 [M+H]+
DB ： (S)-2-(2- 丙烯醯基 -5- 側氧基 -2,6- 二氮雜螺 [3.4] 辛 -6- 基 )-3- 甲基丁酸
Figure 02_image840
步驟 A
於0℃下向(2S )-2-(甲基胺基)丙酸(600 mg, 5.82 mmol, 1.0 equiv)及DIEA (2.26 g, 17.46 mmol, 3.0 equiv)於二氯甲烷(50 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加3-(羧基)氮雜環丁烷-1-甲酸苄酯(1.77 g, 6.982 mmol, 1.2 equiv)。將所得混合物於該溫度下攪拌2小時且接著將混合物用二氯甲烷(100 mL)稀釋。將合併之有機層用水(3 × 50 mL)洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。過濾後，在減壓下濃縮濾液。藉由反相層析(具有0.05% FA之水中之0-100% MeCN)純化粗產物，以得到淺黃色油狀(2S )-2-(1-[1-[(苄基氧基)羰基]氮雜環丁-3-基]-N-甲基甲醯胺基)丙酸(700 mg, 22%產率)。ESI-MSm/z = 321.2 [M+H]+ 。步驟 B
將(2S )-2-(1-[1-[(苄基氧基)羰基]氮雜環丁-3-基]-N-甲基甲醯胺基)丙酸(700 mg, 2.185 mmol, 1 equiv)於甲醇(50 mL)中之溶液用Pd/C (100 mg, 5%，於碳上)處理。使氫氣體鼓泡通過溶液且接著在氫氣氛圍下再攪拌3小時。過濾所得混合物且用MeOH (2 × 30 mL)洗滌濾餅。在減壓下濃縮濾液且粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟中。ESI-MSm/z = 187.1 [M+H]+ 。步驟 C
於0℃下向(2S )-2-[1-(氮雜環丁-3-基)-N-甲基甲醯胺基]丙酸(400 mg, 1.074 mmol, 1 equiv)及DIEA (416 mg, 3.222 mmol, 3.0 equiv)於THF (30 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加2-氯乙醯氯(145 mg, 1.29 mmol, 1.2 equiv)。將所得混合物於20℃下攪拌2小時且將所得混合物在真空下濃縮。藉由反相層析(具有0.05% FA之水中之0-100% MeCN)純化殘餘物，以得到黃色油狀(2S )-2-[1-[1-(2-氯乙醯基)氮雜環丁-3-基]-N-甲基甲醯胺基]丙酸(100 mg, 24.81%產率)。ESI-MSm/z = 263.2 [M+H]+ 。 DC ： N-(2-(3,4- 二甲基 -2,5- 二側氧基 -2,5- 二氫 -1H- 吡咯 -1- 基 ) 乙醯基 )-N- 甲基 -L- 纈胺酸
Figure 02_image842
步驟 A
於120℃下將二甲基-2,5-二氫呋喃-2,5-二酮(2.0 g, 15.86 mmol, 1.0 equiv)、2-胺基乙酸(1.2 g, 15.86 mmol, 1.0 equiv)及乙酸(20 mL)之溶液用微波輻射輻照2小時。藉由C18反相層析(水中之2-4% MeCN (10 mmol/L TFA))純化粗產物，以產生淺黃色固體狀2-(3,4-二甲基-2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)乙酸(1.06 g, 34%)。ESI-MSm/z = 182.0 [M-H]+ 。步驟 B
向40-mL小瓶中放入2-(3,4-二甲基-2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)乙酸(200 mg, 1.09 mmol, 1.0 equiv)、二氯甲烷(2.0 mL), DIEA (0.9 mL, 6.98 mmol, 5 equiv)、(2S)-3-甲基-2-(甲基胺基)丁酸第三丁酯(245 mg, 1.31 mmol, 1.2 equiv)及HATU (830 mg, 2.18 mmol, 2.0 equiv)。將所得溶液於0℃下攪拌2小時且接著濃縮所得混合物。藉由具有乙酸乙酯/石油醚(1/1)之矽膠層析純化殘餘物，以產生黃色油狀(2S )-2-[2-(3,4-二甲基-2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-N -甲基乙醯胺基]-3-甲基丁酸第三丁酯(260 mg, 68%產率)。ESI-MSm/z = 353.3 [M+H]+ 。步驟 C
將(2S )-2-[2-(3,4-二甲基-2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-N-甲基乙醯胺基]-3-甲基丁酸第三丁酯(35 mg)、二氯甲烷(1.5 mL)及TFA (1 mL)之溶液於0℃下攪拌2小時。濃縮所得混合物，以產生30 mg黃色油狀(2S )-2-[2-(3,4-二甲基-2,5-二側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基)-N-甲基乙醯胺基]-3-甲基丁酸。ESI-MSm/z = 297.2 [M+H]+ 。實例 2 - (2S )-2-(3- 丙烯醯基 -2- 側氧基咪唑啶 -1- 基 )-N-((63 S,4S)-25 - 羥基 -12 ,10,10- 三甲基 -5,7- 二側氧基 -61 ,62 ,63 ,64 ,65 ,66 - 六氫 -11 H -8- 氧雜 -1(6,1)- 苯并 [d] 咪唑 -6(1,3)- 嗒嗪 -2(1,3)- 苯雜環十一蕃 -4- 基 )-3- 甲基丁醯胺 ( 化合物 1) 之合成
Figure 02_image844
步驟 A
將(S )-1-((S )-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-5-((三異丙基矽基)氧基)苯基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯(1.0 g, 1.4 mmol, 1.0 eq)、3-(6-溴-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-2,2-二甲基丙-1-醇(430 mg, 1.4 mmol, 1.0 eq)、Pd(dppf)Cl2 (100 mg, 10 mol %)及K2 CO3 (500 mg, 3.6 mmol, 2.5 eq)於二噁烷(30 mL)中之溶液於75℃下攪拌16小時。濃縮後，藉由矽膠管柱層析(石油醚/乙酸乙酯(5/1至1/3))純化殘餘物，以得到淺黃色固體狀(S )-1-((S )-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3-(1-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-((三異丙基矽基)氧基)苯基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯(330 mg, 27%)。ESI-MSm/z = 780.5 [M+H]+ 。步驟 B
將(S )-1-((S )-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3-(1-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-2-甲基-1H -苯并[d]咪唑-6-基)-5-((三異丙基矽基)氧基)苯基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯(450 mg, 0.58 mmol, 1.0 eq)於二氯乙烷(5.0 mL)中之溶液用三甲基錫氫氧化物(522 mg, 2.88 mmol, 5.0 equiv)處理。將所得溶液於60℃下攪拌6小時。濃縮後，將粗產物用乙酸乙酯(20 mL)稀釋，用水(10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且濃縮，以得到灰色泡沫狀(S )-1-((S )-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3-(1-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-((三異丙基矽基)氧基)苯基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸(400 mg)，不經進一步純化即直接用於下一步驟。ESI-MS m/z = 766.4 [M+H]+ 。步驟 C
向粗製(S )-1-((S )-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3-(1-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-5-((三異丙基矽基)氧基)苯基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸(360 mg, 1.0 equiv)於甲苯(55 mL)中之溶液中添加1,2-二(吡啶-2-基)二硫烷(610 mg, 2.76 mmol, 6.0 equiv)及三苯基膦(610 mg, 2.32 mmol, 5.0 equiv)。將溶液於85℃下攪拌3小時。濃縮後，藉由矽膠層析(100%乙酸乙酯)純化粗產物，以產生白色泡沫狀((63 S ,4S )-12 ,10,10-三甲基-5,7-二側氧基-25 -((三異丙基矽基)氧基)-61 ,62 ,63 ,64 ,65 ,66 -六氫-11 H -8-氧雜-1(6,1)-苯并[d]咪唑-6(1,3)-嗒嗪-2(1,3)-苯雜環十一蕃-4-基)胺基甲酸第三丁酯(250 mg, 64%產率)。ESI-MS m/z = 748.4 [M+H]+ ；1 H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.80 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 7.60 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.24 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.51 - 4.36 (m, 2H), 4.08 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.91 - 2.69 (m, 3H), 2.65 (d, J = 4.1 Hz, 3H), 2.17 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 1.92 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.78 - 1.54 (m, 2H), 1.41 (d, J = 16.5 Hz, 9H), 1.31 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.20 - 1.11 (m, 24H)。步驟 D
向((63 S ,4S )-12 ,10,10-三甲基-5,7-二側氧基-25 -((三異丙基矽基)氧基)-61 ,62 ,63 ,64 ,65 ,66 -六氫-11 H -8-氧雜-1(6,1)-苯并[d]咪唑-6(1,3)-嗒嗪-2(1,3)-苯雜環十一蕃-4-基)胺基甲酸第三丁酯(230 mg, 0.31 mmol, 1.0 equiv)於THF (5 mL)中之溶液中添加TBAF (1 M，於THF中，0.31 mmol, 1.0 equiv)。將溶液於室溫下攪拌0.5小時。濃縮後，將粗產物用乙酸乙酯(20 mL)稀釋且用水(5 mL × 5)洗滌。經無水硫酸鈉乾燥有機物，過濾，且在減壓下去除溶劑，以產生白色固體狀((63 S ,4S )-25 -羥基-12 ,10,10-三甲基-5,7-二側氧基-61 ,62 ,63 ,64 ,65 ,66 -六氫-11 H -8-氧雜-1(6,1)-苯并[d]咪唑-6(1,3)-嗒嗪-2(1,3)-苯雜環十一蕃-4-基)胺基甲酸第三丁酯(220 mg)。ESI-MSm/z = 592.3[M+H]+ 。步驟 E
向((63 S ,4S )-25 -羥基-12 ,10,10-三甲基-5,7-二側氧基-61 ,62 ,63 ,64 ,65 ,66 -六氫-11 H -8-氧雜-1(6,1)-苯并[d]咪唑-6(1,3)-嗒嗪-2(1,3)-苯雜環十一蕃-4-基)胺基甲酸第三丁酯(200 mg, 0.34 mmol, 1.0 equiv)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(2.0 mL)。將所得溶液攪拌2小時且接著在減壓下去除溶劑，以產生白色固體狀(63 S ,4S )-4-胺基-25 -羥基-12 ,10,10-三甲基-61 ,62 ,63 ,64 ,65 ,66 -六氫-11 H -8-氧雜-1(6,1)-苯并[d]咪唑-6(1,3)-嗒嗪-2(1,3)-苯雜環十一蕃-5,7-二酮之TFA鹽(200 mg)，不經進一步純化即使用。ESI-MSm/z = 492.1 [M+H]+ 。步驟 F
向(S )-2-(3-丙烯醯基-2-側氧基咪唑啶-1-基)-3-甲基丁酸(48 mg, 0.20 mmol, 1.0 equiv)於DMF (6 mL)中之攪拌溶液中添加HATU (114 mg, 0.30 mmol, 1.5 equiv)及二乙基異丙胺(130 mg, 1.0 mmol, 5.0 equiv)。於室溫下攪拌10分鐘後，添加DMF (1 mL)中之(63 S ,4S )-4-胺基-25 -羥基-12 ,10,10-三甲基-61 ,62 ,63 ,64 ,65 ,66 -六氫-11 H -8-氧雜-1(6,1)-苯并[d]咪唑-6(1,3)-嗒嗪-2(1,3)-苯雜環十一蕃-5,7-二酮之TFA鹽(120 mg, 0.20 mmol, 1.0 equiv)。將所得溶液攪拌1小時且接著用乙酸乙酯(10 mL)及水(10 mL)稀釋。分離各層且將有機層用水(3 × 10 mL)、鹽水(10 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下去除溶劑。藉由反相製備型HPLC(MeCN/水中之0.1%甲酸)純化殘餘物，以產生白色固體狀(2S )-2-(3-丙烯醯基-2-側氧基咪唑啶-1-基)-N -((63 S ,4S )-25 -羥基-12 ,10,10-三甲基-5,7-二側氧基-61 ,62 ,63 ,64 ,65 ,66 -六氫-11 H -8-氧雜-1(6,1)-苯并[d]咪唑-6(1,3)-嗒嗪-2(1,3)-苯雜環十一蕃-4-基)-3-甲基丁醯胺(15.5 mg, 11%產率)。
化合物1之合成係實例1之適當中間物及與用以製備本發明化合物之方法A中所述之彼等程序類似之程序的使用的代表性實例。實例 3 - (2S )-2-(3- 丙烯醯基 -2- 側氧基咪唑啶 -1- 基 )-N -((63 S ,4S )-25 - 羥基 -5,7- 二側氧基 -61 ,62 ,63 ,64 ,65 ,66 - 六氫 -8,11- 二氧雜 -1(6,4)- 喹啉 -6(1,3)- 嗒嗪 -2(1,3)- 苯雜環十一蕃 -4- 基 )-3- 甲基丁醯胺 ( 化合物 2) 之合成
Figure 02_image846
步驟 A
將(3S )-1-[(2S )-2-[[(第三丁氧基)羰基]胺基]-3-[3-(四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-5-[[參(丙-2-基)矽基]氧基]苯基]丙醯基]-1,2-二嗪烷-3-甲酸甲酯(500 mg, 0.72 mmol, 1 equiv)於1,4-二噁烷(5 mL)中之溶液用2-[(6-溴喹啉-4-基)氧基]乙酸乙酯(246 mg, 0.79 mmol, 1.1 equiv)、K2 CO3 (1.31 g, 9.50 mmol, 13.1 equiv)及Pd(dppf)Cl2 (52.6 mg, 0.07 mmol, 0.1 equiv)處理。將所得溶液於65℃下攪拌6小時。過濾出固體且在真空中去除溶劑。藉由矽膠層析(乙酸乙酯/石油醚(3:1))純化所得殘餘物且純化，以產生黃色固體狀(3S )-1-[(2S )-3-(3-[4-[2-(乙醯基氧基)乙氧基]喹啉-6-基]-5-[[參(丙-2-基)矽基]氧基]苯基)-2-[[(第三丁氧基)羰基]胺基]丙醯基]-1,2-二嗪烷-3-甲酸甲酯(400 mg, 69%產率)。ESI-MSm/z = 793.4 [M+H]+ 。步驟 B
將(3S )-1-[(2S )-3-(3-[4-[2-(乙醯基氧基)乙氧基]喹啉-6-基]-5-[[參(丙-2-基)矽基]氧基]苯基)-2-[[(第三丁氧基)羰基]胺基]丙醯基]-1,2-二嗪烷-3-甲酸甲酯(400 mg, 0.50 mmol, 1 equiv)於DCE (4 mL)中之溶液用Me3 SnOH (551 mg, 3.03 mmol, 6.0 equiv)處理。將所得溶液於80℃下攪拌隔夜。且接著濃縮混合物。將溶液用100 mL乙酸乙酯稀釋且接著用3 × 100 ml 0.01 N KHSO4 水溶液、之後100 mL鹽水洗滌。將有機物經無水硫酸鈉乾燥且過濾，以產生黃色固體狀(3S )-1-[(2S )-2-[[(第三丁氧基)羰基]胺基]-3-[3-[4-(2-羥基乙氧基)喹啉-6-基]-5-[[參(丙-2-基)矽基]氧基]苯基]丙醯基]-1,2-二嗪烷-3-甲酸(370 mg 99%產率)，使用實例1之適當中間物及與方法A中所述之彼等程序類似之程序將其轉化為(2S )-2-(3-丙烯醯基-2-側氧基咪唑啶-1-基)-N -((63 S ,4S )-25 -羥基-5,7-二側氧基-61 ,62 ,63 ,64 ,65 ,66 -六氫-8,11-二氧雜-1(6,4)-喹啉-6(1,3)-嗒嗪-2(1,3)-苯雜環十一蕃-4-基)-3-甲基丁醯胺。化合物2之合成係用以製備本發明化合物之方法B之使用的代表性實例。實例 4 - 1-(2- 氯乙醯基 )-N -((2S )-1-(((63 S ,4S )-13 - 氰基 -25 - 羥基 -10,10- 二甲基 -5,7- 二側氧基 -61 ,62 ,63 ,64 ,65 ,66 - 六氫 -11 H -8- 氮雜 -1(6,1)- 吲哚 -6(1,3)- 嗒嗪 -2(1,3)- 苯雜環十一蕃 -4- 基 ) 胺基 )-3- 甲基 -1- 側氧基丁 -2- 基 )-N- 甲基氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 ( 化合物 3) 之合成
Figure 02_image848
步驟 A
於0℃下向(S )-1-((S )-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-5-((三異丙基矽基)氧基)苯基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸(980 mg, 1.5 mmol, 1.0 equiv)、1-(3-胺基-2,2-二甲基丙基)-6-溴-1H-吲哚-3-甲腈(549 mg, 1.8 mmol, 1.2 equiv)及DIPEA (580 mg, 4.5 mmol, 3.0 equiv)於DMF (20 mL)中之溶液中添加HATU (684 mg, 1.8 mmol, 1.2 equiv)。將混合物於0℃至5℃下攪拌1小時且接著用乙酸乙酯(200 mL)稀釋且用水(150 mL × 2)及鹽水(150 mL)洗滌。收集有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，以產生殘餘物，藉由矽膠層析(乙酸乙酯/石油醚(2:1))對其進行純化，以產生灰白色固體狀((S )-1-((S )-3-((3-(6-溴-3-氰基-1H -吲哚-1-基)-2,2-二甲基丙基)胺甲醯基)四氫嗒嗪-1(2H )-基)-1-側氧基-3-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-5-((三異丙基矽基)氧基)苯基)丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯(530 mg, 36%產率)。ESI-MSm/z = 963.3 [M+H]+ 。步驟 B
將((S )-1-((S )-3-((3-(6-溴-3-氰基-1H-吲哚-1-基)-2,2-二甲基丙基)胺甲醯基)四氫嗒嗪-1(2H)-基)-1-側氧基-3-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-5-((三異丙基矽基)氧基)苯基)丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯(530 mg, 0.55 mmol, 1.0 equiv)、K2 CO3 (190 mg, 1.375 mmol, 2.5 equiv)及Pd(dppf)Cl2 . CH2 Cl2 (45 mg, 0.055 mmol, 0.1 equiv)於二噁烷(20 mL)及H2 O (4 mL)中之混合物於80℃下攪拌2小時。將混合物用乙酸乙酯(100 mL)稀釋且接著用水(50 mL × 2)及鹽水(80 mL)洗滌。收集有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，以產生殘餘物。藉由層析(乙酸乙酯)純化殘餘物，以產生淺黃色固體狀((63 S ,4S )-13 -氰基-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-25 -((三異丙基矽基)氧基)-61 ,62 ,63 ,64 ,65 ,66 -六氫-11 H -8-氮雜-1(6,1)-吲哚-6(1,3)-嗒嗪-2(1,3)-苯雜環十一蕃-4-基)胺基甲酸第三丁酯(220 mg, 53%產率)。ESI-MSm/z = 757.5 [M+H]+ 。
1-(2-氯乙醯基)-N -((2S )-1-(((63 S ,4S )-13 -氰基-25 -羥基-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-61 ,62 ,63 ,64 ,65 ,66 -六氫-11 H -8-氮雜-1(6,1)-吲哚-6(1,3)-嗒嗪-2(1,3)-苯雜環十一蕃-4-基)胺基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-N-甲基氮雜環丁烷-3-甲醯胺係自((63 S ,4S )-13 -氰基-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-25 -((三異丙基矽基)氧基)-61 ,62 ,63 ,64 ,65 ,66 -六氫-11 H -8-氮雜-1(6,1)-吲哚-6(1,3)-嗒嗪-2(1,3)-苯雜環十一蕃-4-基)胺基甲酸第三丁酯使用實例1之適當中間物及與方法A中所述之彼等程序類似之程序來合成。化合物3之合成係用以製備本發明化合物之方法C之使用的代表性實例。實例 5 - (2S )-2-(3- 丙烯醯基 -2- 側氧基咪唑啶 -1- 基 )-N-((63 S ,4S )-12- 乙基 -5,7- 二側氧基 -61 ,62 ,63 ,64 ,65 ,66 - 六氫 -11 H -8- 氧雜 -1(6,1)- 苯并 [d] 咪唑 -6(1,3)- 嗒嗪 -2(3,5)- 吡啶仿環十一烷 -4- 基 )-3- 甲基丁醯胺 ( 化合物 4) 之合成
Figure 02_image850
步驟 A
將(S )-1-((S )-3-(5-溴吡啶-3-基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯(1.41 g, 3.0 mmol, 1.0 equiv)、Pd(dppf)Cl2 (245 mg, 0.3 mmol, 0.1 eq)、3-(2-乙基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-醇(990 mg, 3.0 mmol, 1.0 eq)及K2 CO3 (1.24 g, 9.0 mmol, 3.0 eq)於二噁烷(30 mL)及水(50 mL)中之溶液於90℃下攪拌5小時。藉由添加冰水(100 mL)淬滅反應物且用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，以產生粗產物，藉由矽膠層析(二氯甲烷對二氯甲烷/MeOH=20:1)對其進行純化，以產生黃色固體狀(S )-1-((S )-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(5-(2-乙基-1-(3-羥丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡啶-3-基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯(940 mg, 53%產率)。ESI-MSm/z = 595.3 [M+H]+ 。步驟 B
於0℃下向(S )-1-((S )-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-(5-(2-乙基-1-(3-羥丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吡啶-3-基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯(594 mg, 1.0 mmol, 1.0 equiv)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加H2 O (2 mL)中之LiOH (120 mg, 5.0 mmol, 5.0 equiv)。將混合物於0℃下攪拌2小時。將混合物用1 M HCl酸化至約pH 5且用乙酸乙酯(100 mL × 2)萃取。將有機相用鹽水(100 mL × 3)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，以產生殘餘物。粗產物不經進一步純化即直接用於下一步驟中(580 mg粗製物)。ESI-MSm/z = 582.3 [M+H]+ 。步驟 C
將(S )-1-((S )-3-(3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-5-(1-(3-羥丙基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)苯基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸(580 mg, 1.0 mmol, 1.0 equiv)、PySSPy (2.2 g, 10.0 mmol, 10.0 equiv)、PPh3 (2.62 g, 10.0 mmol, 10.0 equiv)於甲苯(120 mL)中之攪拌溶液於80℃下攪拌15小時。藉由添加冰水(100 mL)淬滅反應物且用乙酸乙酯(3 × 100 mL)萃取。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，以產生粗產物，藉由矽膠層析(二氯甲烷對二氯甲烷/MeOH (20:1))對其進行純化，以產生黃色固體狀((63 S ,4S )-12-乙基-5,7-二側氧基-61 ,62 ,63 ,64 ,65 ,66 -六氫-11 H -8-氧雜-1(6,1)-苯并[d]咪唑-6(1,3)-嗒嗪-2(3,5)-吡啶仿環十一烷-4-基)胺基甲酸第三丁酯(260 mg, 46%產率)。ESI-MSm/z = 564.3 [M+H]+ 。步驟 D
於0℃下向((63 S ,4S )-12-乙基-5,7-二側氧基-61 ,62 ,63 ,64 ,65 ,66 -六氫-11 H -8-氧雜-1(6,1)-苯并[d]咪唑-6(1,3)-嗒嗪-2(3,5)-吡啶仿環十一烷-4-基)胺基甲酸第三丁酯(56 mg, 0.1 mmol, 1.0 eq)於二氯甲烷(30 mL)中之溶液中逐滴添加TFA (1 mL)。將混合物於0℃下攪拌2小時。濃縮混合物，以產生黃色油狀粗產物(63 S ,4S )-4-胺基-12-乙基-61 ,62 ,63 ,64 ,65 ,66 -六氫-11 H -8-氧雜-1(6,1)-苯并[d]咪唑-6(1,3)-嗒嗪-2(3,5)-吡啶仿環十一烷-5,7-二酮(46.3 mg)，不經進一步純化即用於下一步驟中。ESI-MSm/z = 463.3 [M+H]+ 。步驟 E
將(63 S ,4S )-4-胺基-12-乙基-61 ,62 ,63 ,64 ,65 ,66 -六氫-11 H -8-氧雜-1(6,1)-苯并[d]咪唑-6(1,3)-嗒嗪-2(3,5)-吡啶仿環十一烷-5,7-二酮(46 mg, 0.1 mmol, 1.0 eq)、(S)-2-(3-丙烯醯基-2-側氧基咪唑啶-1-基)-3-甲基丁酸(24.1 g, 0.1 mmol, 1.0 eq)、HATU (41.8 mg, 0.11 mmol, 1.1 eq)及DIEA (64.5 mg, 0.5 mmol, 5.0 eq)於DMF (5 mL)中之溶液於0℃下攪拌2小時。將混合物傾倒至水中且用乙酸乙酯(20 mL)萃取且用鹽水(20 mL × 2)洗滌。將有機層經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，以產生殘餘物，藉由製備型HPLC (MeCN/水中之甲酸)對其進行純化，以得到白色固體狀(2S)-2-(3-丙烯醯基-2-側氧基咪唑啶-1-基)-N-((63 S ,4S )-12-乙基-5,7-二側氧基-61 ,62 ,63 ,64 ,65 ,66 -六氫-11 H -8-氧雜-1(6,1)-苯并[d]咪唑-6(1,3)-嗒嗪-2(3,5)-吡啶仿環十一烷-4-基)-3-甲基丁醯胺(6.2 mg, 9.0%產率)。化合物4之合成係用以製備本發明化合物之方法D之使用的代表性實例。實例 6 - 1-(2- 氯乙醯基 )-N-((2S)-1-(((63 S ,4S ,10S )-13 -(2- 氰基苯基 )-25 - 羥基 -10- 甲基 -5,7- 二側氧基 -61 ,62 ,63 ,64 ,65 ,66 - 六氫 -11 H -8- 氧雜 -1(6,1)- 吲哚 -6(1,3)- 嗒嗪 -2(1,3)- 苯雜環十一蕃 -4- 基 ) 胺基 )-3- 甲基 -1- 側氧基丁 -2- 基 )-N- 甲基氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 ( 化合物 5) 之合成
Figure 02_image852
步驟 A
向((63 S ,4S ,10S )-13 -溴-10-甲基-5,7-二側氧基-25 -((三異丙基矽基)氧基)-61 ,62 ,63 ,64 ,65 ,66 -六氫-11 H -8-氧雜-1(6,1)-吲哚-6(1,3)-嗒嗪-2(1,3)-苯雜環十一蕃-4-基)胺基甲酸第三丁酯(250 mg, 0.31 mmol, 1.0 equiv)及2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯甲腈(215.34 mg, 0.94 mmol, 3.0 equiv)於二噁烷(2.5 mL)及H2 O (0.5 mL)中之攪拌溶液中逐份添加Pd(DTBPf)Cl2 (41 mg, 0.063 mmol, 0.2 equiv)及K2 CO3 (108 mg, 0.783 mmol, 2.5 equiv)。於80℃下攪拌4小時後，濃縮溶液且藉由用石油醚/乙酸乙酯(5:1)溶析之矽膠層析純化殘餘物，以得到白色固體狀((63 S ,4S ,10S )-13 -(2-氰基苯基)-10-甲基-5,7-二側氧基-25 -((三異丙基矽基)氧基)-61 ,62 ,63 ,64 ,65 ,66 -六氫-11 H -8-氧雜-1(6,1)-吲哚-6(1,3)-嗒嗪-2(1,3)-苯雜環十一蕃-4-基)胺基甲酸第三丁酯(200 mg, 77%產率)。ESI-MSm/z = 820.4 [M+H]+ 。步驟 B
於0℃下向((63 S ,4S ,10S )-13 -(2-氰基苯基)-10-甲基-5,7-二側氧基-25 -((三異丙基矽基)氧基)-61 ,62 ,63 ,64 ,65 ,66 -六氫-11 H -8-氧雜-1(6,1)-吲哚-6(1,3)-嗒嗪-2(1,3)-苯雜環十一蕃-4-基)胺基甲酸第三丁酯(200 mg, 0.244 mmol, 1.0 equiv)於THF (2.0 mL)中之溶液中添加TBAF (64 mg, 0.244 mmol, 1.00 equiv, 1 M，於THF中)。攪拌1小時後，濃縮溶液且藉由用石油醚/乙酸乙酯(4:1)溶析之矽膠管柱層析純化殘餘物，以得到灰白色固體狀((63 S ,4S ,10S )-13 -(2-氰基苯基)-25 -羥基-10-甲基-5,7-二側氧基-61 ,62 ,63 ,64 ,65 ,66 -六氫-11 H -8-氧雜-1(6,1)-吲哚-6(1,3)-嗒嗪-2(1,3)-苯雜環十一蕃-4-基)胺基甲酸第三丁酯(190 mg, 94%產率)。ESI-MS m/z =664.3 [M+H]+ 。步驟 C
於0℃下向((63 S ,4S ,10S )-13 -(2-氰基苯基)-25 -羥基-10-甲基-5,7-二側氧基-61 ,62 ,63 ,64 ,65 ,66 -六氫-11 H -8-氧雜-1(6,1)-吲哚-6(1,3)-嗒嗪-2(1,3)-苯雜環十一蕃-4-基)胺基甲酸第三丁酯(190 mg, 0.29 mmol, 1.0 equiv)於二氯甲烷(2.0 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (1.00 mL)。攪拌3小時後，濃縮溶液且藉由用石油醚/乙酸乙酯(4:1)溶析之矽膠層析純化殘餘物，得到白色固體狀2-((63 S ,4S ,10S )-4-胺基-25 -羥基-10-甲基-5,7-二側氧基-61 ,62 ,63 ,64 ,65 ,66 -六氫-11 H -8-氧雜-1(6,1)-吲哚-6(1,3)-嗒嗪-2(1,3)-苯雜環十一蕃-13 -基)苯甲腈(150 mg, 84%)。ESI-MSm/z =564.2 [M+H]+ 。步驟 D
於0℃下向2-((63 S ,4S ,10S )-4-胺基-25 -羥基-10-甲基-5,7-二側氧基-61 ,62 ,63 ,64 ,65 ,66 -六氫-11 H -8-氧雜-1(6,1)-吲哚-6(1,3)-嗒嗪-2(1,3)-苯雜環十一蕃-13 -基)苯甲腈(60 mg, 0.11 mmol, 1.0 equiv)及(2S)-2-[1-[1-(2-氯乙醯基)氮雜環丁-3-基]-N-甲基甲醯胺基]-3-甲基丁酸(34 mg, 0.12 mmol, 1.1 equiv)於DMF (1 mL)中之攪拌溶液中逐份添加DIEA (27 mg, 0.213 mmol, 2 equiv)及COMU (68 mg, 0.160 mmol, 1.5 equiv)。攪拌2小時後，濃縮溶液且藉由反相層析(水中之10至50% MeCN)純化所得殘餘物，以得到白色固體狀1-(2-氯乙醯基)-N-((2S)-1-(((63 S ,4S ,10S )-13 -(2-氰基苯基)-25 -羥基-10-甲基-5,7-二側氧基-61 ,62 ,63 ,64 ,65 ,66 -六氫-11 H -8-氧雜-1(6,1)-吲哚-6(1,3)-嗒嗪-2(1,3)-苯雜環十一蕃-4-基)胺基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-N-甲基氮雜環丁烷-3-甲醯胺(9.5 mg, 11%產率)。化合物5之合成係用以製備本發明化合物之方法E之使用的代表性實例。實例 7 - (2S )-2-(3- 丙烯醯基 -2- 側氧基咪唑啶 -1- 基 )-N-((63 S ,4S )-25 - 羥基 -5,7- 二側氧基 -13 -( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-61 ,62 ,63 ,64 ,65 ,66 - 六氫 -11 H -8- 氧雜 -1(6,1)- 吲哚 -6(1,3)- 嗒嗪 -2(1,3)- 苯雜環十一蕃 -4- 基 )-3- 甲基丁醯胺 ( 化合物 229) 之合成
Figure 02_image854
(2 S )-2-(3-丙烯醯基-2-側氧基咪唑啶-1-基)-N-((63 S ,4S )-25 -羥基-5,7-二側氧基-13 -(四氫-2H-哌喃-4-基)-61 ,62 ,63 ,64 ,65 ,66 -六氫-11 H -8-氧雜-1(6,1)-吲哚-6(1,3)-嗒嗪-2(1,3)-苯雜環十一蕃-4-基)-3-甲基丁醯胺係自(S )-1-((S )-3-(3-(1-(3-乙醯氧基丙基)-3-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吲哚-6-基)-5-((三異丙基矽基)氧基)苯基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯使用與方法B中所述之程序類似之程序來合成。實例 8 - N-((2S)-1-(((63 S ,4S )-25 - 胺基 -13 - 氰基 -10,10- 二甲基 -5,7- 二側氧基 -61 ,62 ,63 ,64 ,65 ,66 - 六氫 -11 H -8- 氧雜 -1(6,1)- 吲哚 -6(1,3)- 嗒嗪 -2(1,3)- 苯雜環十一蕃 -4- 基 ) 胺基 )-3- 甲基 -1- 側氧基丁 -2- 基 )-1-(2- 氯乙醯基 )-N- 甲基氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 ( 化合物 230) 之合成
Figure 02_image856
步驟 A
((63 S ,4S )-13 -氰基-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-61 ,62 ,63 ,64 ,65 ,66 -六氫-11 H -8-氧雜-1(6,1)-吲哚-6(1,3)-嗒嗪-2(1,3)-苯雜環十一蕃-25,4-二基)二胺基甲酸苄酯第三丁酯係自1-(3-羥基-2,2-二甲基丙基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吲哚-3-甲腈及1-(3-(3-(((苄基氧基)羰基)胺基)-5-溴苯基)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)丙醯基)六氫嗒嗪-3-甲酸甲酯使用實例1之適當中間物及與方法A中所述之彼等程序類似之程序來合成。
於0℃下向((63 S ,4S )-13 -氰基-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-61 ,62 ,63 ,64 ,65 ,66 -六氫-11 H -8-氧雜-1(6,1)-吲哚-6(1,3)-嗒嗪-2(1,3)-苯雜環十一蕃-25 ,4-二基)二胺基甲酸苄酯第三丁酯(100 mg, 0.14 mmol, 1.0 equiv)於二氯甲烷(1.5 mL)中之溶液中添加TFA (0.3 mL)且接著於0℃下攪拌2小時。濃縮混合物，以產生粗製((63 S ,4S )-4-胺基-13 -氰基-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-61 ,62 ,63 ,64 ,65 ,66 -六氫-11 H-8-氧雜-1(6,1)-吲哚-6(1,3)-嗒嗪-2(1,3)-苯雜環十一蕃-25 -基)胺基甲酸酯且殘餘物不經進一步純化即用於下一步驟。ESI-MSm/z = 635.3 [M+H]+ 步驟 B
於0℃下向((63 S ,4S )-4-胺基-13 -氰基-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-61 ,62 ,63 ,64 ,65 ,66 -六氫-11 H -8-氧雜-1(6,1)-吲哚-6(1,3)-嗒嗪-2(1,3)-苯雜環十一蕃-25 -基)胺基甲酸酯(89 mg, 0.14 mmol, 1.0 equiv)、N-(1-(2-氯乙醯基)氮雜環丁烷-3-羰基)-N-甲基-L-纈胺酸(41 mg, 0.14 mmol, 1.0 equiv)及DIPEA (54 mg, 0.42 mmol, 3.0 equiv)於DMF (2 mL)中之溶液中添加HATU (53 mg, 0.14 mmol, 1.0 equiv)。將混合物於該溫度下維持1小時。將混合物用乙酸乙酯(20 mL)稀釋且接著用水(15 mL × 2)及鹽水(10 mL)洗滌。收集有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，以產生殘餘物。藉由製備型TLC (二氯甲烷 /MeOH = 20/1)純化殘餘物，以產生灰白色固體狀((63 S ,4S )-4-((S)-2-(1-(2-氯乙醯基)-N-甲基氮雜環丁烷-3-甲醯胺基)-3-甲基丁醯胺基)-13 -氰基-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-61 ,62 ,63 ,64 ,65 ,66 -六氫-11 H -8-氧雜-1(6,1)-吲哚-6(1,3)-嗒嗪-2(1,3)-苯雜環十一蕃-25 -基)胺基甲酸苄酯(85.0 mg, 67%產率)。ESI-MSm/z = 907.1 [M+H]+ 步驟 C
於0℃下向BCl3 之溶液(2 mL, 1 M，於二氯甲烷中)添加((63 S ,4S )-4-((S)-2-(1-(2-氯乙醯基)-N-甲基氮雜環丁烷-3-甲醯胺基)-3-甲基丁醯胺基)-13 -氰基-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-61 ,62 ,63 ,64 ,65 ,66 -六氫-11 H -8-氧雜-1(6,1)-吲哚-6(1,3)-嗒嗪-2(1,3)-苯雜環十一蕃-25 -基)胺基甲酸苄酯(70 mg, 0.077 mmol, 1.0 equiv)。接著將混合物於室溫下攪拌4小時。添加MeOH (2 mL)且將反應溶液用乙酸乙酯(20 mL)稀釋且用水(15 mL × 2)及鹽水(10 mL)洗滌。收集有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，以產生粗製殘餘物。藉由製備型TLC (EA/MeOH = 8/1)純化殘餘物，以產生灰白色固體狀N-((2S)-1-(((63 S ,4S )-25 -胺基-13 -氰基-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-61 ,62 ,63 ,64 ,65 ,66 -六氫-11 H -8-氧雜-1(6,1)-吲哚-6(1,3)-嗒嗪-2(1,3)-苯雜環十一蕃-4-基)胺基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-1-(2-氯乙醯基)-N-甲基氮雜環丁烷-3-甲醯胺(13.2 mg, 10%產率)。實例 9 - 1-(2- 氯乙醯基 )-N-((2S )-1-(((63 S ,4S )-13 - 氰基 -25 - 甲氧基 -10,10- 二甲基 -5,7- 二側氧基 -61 ,62 ,63 ,64 ,65 ,66 - 六氫 -11 H -8- 氧雜 -1(6,1)- 吲哚 -6(1,3)- 嗒嗪 -2(1,3)- 苯雜環十一蕃 -4- 基 ) 胺基 )-3- 甲基 -1- 側氧基丁 -2- 基 )-N- 甲基氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 ( 化合物 231) 之合成
Figure 02_image858
標題化合物係自((63 S ,4S )-13 -氰基-25 -甲氧基-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-61 ,62 ,63 ,64 ,65 ,66 -六氫-11 H -8-氧雜-1(6,1)-吲哚-6(1,3)-嗒嗪-2(1,3)-苯雜環十一蕃-4-基)胺基甲酸第三丁酯使用實例1之適當中間物及與方法A中所述之彼等程序類似之程序來合成。實例 10 - 1- 丙烯醯基 -N-((2S)-1-(((63 S ,4S )-25 - 羥基 -10,10- 二甲基 -13 -(1- 甲基哌啶 -4- 基 )-5,7- 二側氧基 -61 ,62 ,63 ,64 ,65 ,66 - 六氫 -11 H -8- 氧雜 -1(6,1)- 吲唑 -6(1,3)- 嗒嗪 -2(1,3)- 苯雜環十一蕃 -4- 基 ) 胺基 )-3- 甲基 -1- 側氧基丁 -2- 基 )-N- 甲基氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 ( 化合物 232)
Figure 02_image860
(63 S ,4S )-4-胺基-25 -羥基-10,10-二甲基-13 -(1-甲基哌啶-4-基)-61 ,62 ,63 ,64 ,65 ,66 -六氫-11 H -8-氧雜-1(6,1)-吲唑-6(1,3)-嗒嗪-2(1,3)-苯雜環十一蕃-5,7-二酮係自((63 S ,4S )-25 -羥基-10,10-二甲基-13 -(1-甲基哌啶-4-基)-5,7-二側氧基-61 ,62 ,63 ,64 ,65 ,66 -六氫-11 H -8-氧雜-1(6,1)-吲唑-6(1,3)-嗒嗪-2(1,3)-苯雜環十一蕃-4-基)胺基甲酸第三丁酯使用實例1之適當中間物及與方法A中所述之彼等程序類似之程序來合成。
標題化合物係自(63 S ,4S )-4-胺基-25 -羥基-10,10-二甲基-13 -(1-甲基哌啶-4-基)-61 ,62 ,63 ,64 ,65 ,66 -六氫-11 H -8-氧雜-1(6,1)-吲唑-6(1,3)-嗒嗪-2(1,3)-苯雜環十一蕃-5,7-二酮根據與方法A中所述之程序類似之程序來合成。實例 11 - 1-(2- 氯乙醯基 )-N-((2S)-1-(((63 S ,4S )-13 - 乙炔基 -25 - 羥基 -10,10- 二甲基 -5,7- 二側氧基 -61 ,62 ,63 ,64 ,65 ,66 - 六氫 -11 H -8- 氧雜 -1(6,1)- 吲唑 -6(1,3)- 嗒嗪 -2(1,3)- 苯雜環十一蕃 -4- 基 ) 胺基 )-3- 甲基 -1- 側氧基丁 -2- 基 )-N- 甲基氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 ( 化合物 233)
Figure 02_image862
(63 S ,4S )-4-胺基-13 -乙炔基-25 -羥基-10,10-二甲基-61 ,62 ,63 ,64 ,65 ,66 -六氫-11 H -8-氧雜-1(6,1)-吲唑-6(1,3)-嗒嗪-2(1,3)-苯雜環十一蕃-5,7-二酮係自((63 S ,4S )-13 -乙炔基-25 -羥基-10,10-二甲基-5,7-二側氧基-61 ,62 ,63 ,64 ,65 ,66 -六氫-11 H -8-氧雜-1(6,1)-吲唑-6(1,3)-嗒嗪-2(1,3)-苯雜環十一蕃-4-基)胺基甲酸第三丁酯使用與方法A中所述之程序類似之程序來合成。
標題化合物係自(63 S ,4S )-4-胺基-13 -乙炔基-25 -羥基-10,10-二甲基-61 ,62 ,63 ,64 ,65 ,66 -六氫-11 H -8-氧雜-1(6,1)-吲唑-6(1,3)-嗒嗪-2(1,3)-苯雜環十一蕃-5,7-二酮根據與方法A中所述之程序類似之程序來合成。實例 12 - 1-(2- 氯乙醯基 )-N-((2S)-1-(((63 S ,4S )-25 - 羥基 -5,7- 二側氧基 -61 ,62 ,63 ,64 ,65 ,66 - 六氫 -11 H -8- 氧雜 -1(6,1)- 苯并 [d] 咪唑 -6(1,3)- 嗒嗪 -2(1,3)- 苯雜環十一蕃 -4- 基 ) 胺基 )-3- 甲基 -1- 側氧基丁 -2- 基 )-N- 甲基氮雜環丁烷 -3- 甲醯胺 ( 化合物 234) 之合成
Figure 02_image864
步驟 A
(63 S ,4S )-4-胺基-25 -羥基-61 ,62 ,63 ,64 ,65 ,66 -六氫-11 H -8-氧雜-1(6,1)-苯并[d]咪唑-6(1,3)-嗒嗪-2(1,3)-苯雜環十一蕃-5,7-二酮係自3-(6-溴-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丙-1-醇使用實例1之適當中間物及與方法A中所述之彼等程序類似之程序來合成。
於0℃下向(63 S ,4S )-4-胺基-25 -羥基-61 ,62 ,63 ,64 ,65 ,66 -六氫-11 H -8-氧雜-1(6,1)-苯并[d]咪唑-6(1,3)-嗒嗪-2(1,3)-苯雜環十一蕃-5,7-二酮(45 mg, 0.10 mmol, 1.0 equiv)、1-(((9H-茀-9-基)甲氧基)羰基)氮雜環丁烷-3-甲酸(43.7 mg, 0.10 mmol, 1.0 equiv)及DIEA (65 mg, 0.50 mmol, 5 equiv)於DMF (2 mL)中之攪拌溶液中添加COMU (64 mg, 0.15 mmol, 1.5 equiv)。將所得混合物於0℃下攪拌2h。水後處理後，藉由製備型TLC (石油醚/乙酸乙酯(1:1))純化殘餘物，以得到黃色油狀3-(((2S)-1-(((63 S ,4S )-25 -羥基-5,7-二側氧基-61 ,62 ,63 ,64 ,65 ,66 -六氫-11 H -8-氧雜-1(6,1)-苯并[d]咪唑-6(1,3)-嗒嗪-2(1,3)-苯雜環十一蕃-4-基)胺基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)(甲基)胺甲醯基)氮雜環丁烷-1-甲酸(9H-茀-9-基)甲酯(60 mg, 69%產率)。ESI-MSm/z = 868.3 [M+H]+ 步驟 B
於0℃下向3-(((2S)-1-(((63 S ,4S )-25 -羥基-5,7-二側氧基-61 ,62 ,63 ,64 ,65 ,66 -六氫-11 H -8-氧雜-1(6,1)-苯并[d]咪唑-6(1,3)-嗒嗪-2(1,3)-苯雜環十一蕃-4-基)胺基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)(甲基)胺甲醯基)氮雜環丁烷-1-甲酸(9H-茀-9-基)甲酯(35 mg, 0.04 mmol, 1 equiv)於MeCN (0.3 mL)中之攪拌溶液中分多份添加TEA (0.3 mL)。將所得混合物於室溫下攪拌2小時且接著於0℃下分多份添加HATU (18.4 mg, 0.05 mmol, 1.20 equiv)及2-氯乙酸(4.6 mg, 0.05 mmol, 1.21 equiv)。將所得混合物於0℃下攪拌2小時。在真空中去除溶劑且藉由具有以下條件(具有0.1% FA之水中之5%至39% MeCN，在10.5 min內)之製備型HPLC純化粗產物，以得到白色固體狀1-(2-氯乙醯基)-N-((2S)-1-(((63 S ,4S )-25 -羥基-5,7-二側氧基-61 ,62 ,63 ,64 ,65 ,66 -六氫-11 H -8-氧雜-1(6,1)-苯并[d]咪唑-6(1,3)-嗒嗪-2(1,3)-苯雜環十一蕃-4-基)胺基)-3-甲基-1-側氧基丁-2-基)-N-甲基氮雜環丁烷-3-甲醯胺(3.8 mg, 13%產率)。實例 13 - 藉由 SPR 測定 CYPA- 化合物二元複雜調配物
為了測定本發明化合物對親環素A (CYPA)之親和性，吾人採用使用如由儀器製造商供應之以下試劑、儀器及方案的表面電漿共振結合分析。試劑及儀器 1.       儀器：Biacore S200 (GE Healthcare Life Sciences) 2.       運行緩衝液：1xHBS-P+ (1X HBS，補充有0.05% Tween20)，pH7.4，及2% DMSO。 3.       配位體：CypA-Avi 4.       分析物：自50 µM至0 µM之WDB化合物之連續稀釋物，2倍稀釋，10點(10 mM儲存濃度)。 5.       感測器套組：生物素CAPture套組(BR28-9202-34, GE Healthcare Life Sciences) 6.       再生緩衝液：1體積之1 M NaOH及3體積之8 M胍鹽酸鹽(補充有CAPture套組, BR28-9202-34, GE Healthcare Life Sciences)實驗程序 1.       CAPreagent之捕獲：2 µl/min達60秒。 2.       配位體CypA之固定：使用Fc1作為參考細胞；以4 µg/ml使用5 µl/min流速分別在Fc2 (60s)、Fc3 (80s)及Fc4 (80s)上固定CypA。 3.       分析物之結合：以50 µl/min依序注射WDB化合物稀釋物進行締合達60秒。且接著使其以50 µl/min在緩衝液中解離60秒。 4.       再生：以30 µl/min注射2次再生緩衝液達60秒，以再生晶片表面。 5.       溶劑校正：在運行開始及結束時運行溶劑校正。若運行之化合物超過6種，則每6種化合物添加額外溶劑校正。 6.       利用內置Biacore評估軟體進行資料擬合。實例 14 - 藉由 TR-FRET 測定經由與 CYPA- 化合物競爭之 KRAS-BRAF 複合物破壞
在此實例中，使用TR-FRET量測化合物促進對KRAS-BRAF複合物之破壞。將無標籤親環素A、His6-KRAS G12C-GMP-PNP及GST-BRAF RAS結合結構域之混合物添加至含有本發明化合物之384孔分析板中且培育3小時。接著添加抗His Eu-W1024及抗GST別藻藍蛋白之混合物且將反應物再培育1.5小時。在EnVision微板讀數器(Perkin Elmer, Ex 320 nm, Em 665/615 nm)上讀取TR-FRET信號。促進KRAS_BRAF複合物之破壞之化合物被鑑別為引發相對於DMSO對照孔TR-FRET比率降低之彼等化合物。結果示於下表4中。為了確定化合物介導之KRAS-BRAF複合物破壞之呈遞者依賴性，將親環素A排除在最初之培育之外(參見表5)。為了確定化合物介導之KRAS-BRAF複合物破壞之G12C特異性，使用野生型KRAS代替G12C KRAS (參見表5)。試劑及儀器 ▪         無標籤CYPA；519 µM，於PBS緩衝液中，pH 7.4 ▪         GST BRAF；110 µM，於PBS緩衝液中，pH 7.4 ▪         His6-KRASG12C-GMP-PNP ；50 µM，於PBS緩衝液中，pH 7.4 ▪         His6-KRASWT-GMP-PNP ；40 µM，於PBS緩衝液中，pH 7.4 ▪         抗His Eu-W1024 (LANCE® Eu-W1024；Perkin Elmer) ▪         抗GST別藻藍蛋白(結合至SureLight®-別藻藍蛋白之抗GST IgG；Perkin Elmer；產品號AD0059G) ▪         測試化合物，10 mM，100% DMSO ▪         EnVision (Perkin Elmer) ▪         Combi MultiDrop液體分配器，具有8通道小體積盒 ▪         384孔ProxiPlate (黑色)實驗方案 1.       使用Mosquito將100 nL/孔之化合物(在DMSO-d6 中不同之濃度)分配至384孔黑色ProxiPlate，以製備可用於分析之板(ARP)。 2.       製備含有25 mM Hepes pH 7.3、100 mM NaCl、5 mM MgCl2 、0.05% BSA及0.002% Tween-20之分析緩衝液。 3.       製備PRE-MIX A：遞送分析緩衝液中終濃度為50 nM之His6-KRas G12C-GTP (1-169)及500 nM之無標籤CypA(1-165)。 a.       對於呈遞者依賴性實驗，省略無標籤CypA之添加 b.       對於G12C/wt特異性實驗，用His6-KRas WT-GTP (1-169)替代His6-KRas G12C-GTP (1-169) 4.       使用MultiDrop Combi將PRE-MIX A分配至ARP中，7 µl/孔。於室溫下培育3小時。 5.       製備PRE-MIX B：遞送終濃度為10 nM之抗His Eu-W1024及50 nM之抗GST APC。 6.       使用MultiDrop Combi將PRE-MIX B分配到ARP中，3 µl/孔。在Combi上短暫振盪，且於室溫下培育1.5小時。 7.       在EnVision (Ex：320 nm；Em1：615 nm；Em2：665 nm)上讀數。 8.       使用Dotmatics處理資料。使用4參數非線性擬合來擬合曲線，以確定形成三元複合物之EC50值。實例 15 - H358 細胞中 pERK 抑制之測定
將源自人類肝癌之H358細胞(5500個細胞)接種於培養基(100 uL，具有10% FBS之RPMI)中之96孔板中。24小時後，將細胞用化合物或DMSO處理4小時。將細胞用室溫TBS (200 uL)洗滌兩次且用經TBS稀釋之4%多聚甲醛(150uL)固定20分鐘。將細胞用0.1% TritonX/TBS (150 uL)洗滌四次達五分鐘，以可滲透化處理膜。於室溫下將細胞與TBS封阻緩衝液(100 uL)一起培育60分鐘。添加一級抗體(磷酸化-p44/42 MAPK (Erk1/2) (Thr202/Tyr204) (D13.14.4E) XP®兔mAb編號4370，Cell Signaling Technology；1:200)，且將細胞於4℃下培育隔夜。將細胞用0.1% Tween 20/TBS (150 uL)洗滌四次達五分鐘。添加二級抗體(IRDye® 800CW山羊-抗兔IgG, Li-Cor Biosciences；1:1000)及DRAQ5TM (Invitrogen；1:2000)，且於室溫下將細胞培育1小時。將細胞用0.1% Tween 20/TBS (150 uL)洗滌四次達五分鐘且使用LICOR (700及800 nm)掃描。
本文所述化合物之SPR CypA KD 、生物化學BRAF-KRAS G12C-GTP破壞分析EC50 及pERK IC50 之細胞抑制示於表4中。對於CYPA結合親和性：A，KD ≤ 5.0 μM；B，5.0 μM ＜ KD ≤ 15 μM；C，KD ＞ 15 μM。對於BRAF-GTP-KRAS-G12C破壞：A，EC50 ≤ 0.5 μM；B，0.5 μM ＜ EC50 ≤ 5.0 μM；C，EC50 ＞ 5.0 μM。對於細胞pERK抑制：A，IC50 ≤ 1.0 μM；B，1.0 μM ＜ IC50 ≤ 10 μM；C，IC50 ＞ 10.0 μM。表中之空白表示未在指定之分析中測試化合物。 表4.
編號 CYPA結合親和性 BRAF-GTP-KRAS-G12C破壞 細胞pERK抑制
1 B A C
2 A C   
3 A A C
4 B C   
5 A A A
6 A B   
7 A A   
8 A B   
9 C A A
10 B B   
11 A A C
12 A C   
13 C C C
14 C C C
15 B A A
16 B B C
17 A B C
18 C B C
19 A A B
20 C C C
21 C B C
22 B A C
23 C A C
24 B A A
25 B A C
26 B B C
27 B A B
28 A B C
29 A C C
30 A B B
31 C B C
32 A C C
33 B A A
34 B A B
35 B C C
36 B A B
37 B A B
38 B A B
39 B A C
40 B A B
41 A A B
42 B B B
43 B A B
44 B A B
45 C C C
46 B A A
47 B A B
48 B A B
49 C A B
50 B A B
51    A B
52 B A A
53 C B C
54 C B C
55 C B C
56 C A C
57 C A B
58 C B C
59 C C C
60 B C C
61 B B B
62 B A A
63 B A A
64 B A B
65 C A B
66 C A C
67 C A B
68 A A B
69 A A B
70    A C
71 C A B
72 A A B
73 A A B
74 A A B
75 A A A
76 A A A
77 A A A
78 B A B
79 C A A
80 C A A
81 B A A
82 B A B
83 B A B
84    A C
85 A A A
86 C A A
87 B A B
88 C B   
89 B B B
90 B B A
91 B B B
92 A B C
93 A C   
94 A B   
95 A B   
96 A B   
97 C A C
98 B A   
99 C A A
100 C A A
101 A B   
102 B A C
103 C A B
104 C A A
105 B B   
106 B A B
107 A B C
108 B A C
109 C A C
110 A A B
111 B A C
112 C C C
113 A A B
114 A A B
115 A A C
116 B A B
117 B A A
118 C A B
119 C A B
120 C A C
121 A A B
122 B A A
123 C A A
124 C A A
125 C A B
126 B A C
127 B A B
128 B A A
129 B A C
130 B A C
131 B B   
132 A C   
133 A C   
134 A B C
135 B C   
136 B B   
137 A C   
138    C   
139 B A C
140 C B   
141 A B   
142 A C   
143 B A C
144 B C   
145 B B   
146 B B   
147 A A C
148 C B   
149 A B   
150 B B   
151 B A C
152 B A B
153 B C   
154 B B   
155 A B C
156 C A C
157 A C C
158 A C C
159 C C C
160 B B C
161 C C C
162 C C C
163 B C C
164 A C   
165 A C   
166 A A   
167 A B   
168 A A   
169 A B   
170 B B   
171 B B   
172 B B C
173 A C   
174 A C   
175 B A C
176 B A B
177 B A B
178 B B C
179 A A B
180 C A B
181 A
182 A C
183 B B B
184 A B C
185 A B C
186 B C C
187 B C C
188 A C C
189 A A A
190 A B C
191 B A A
192 B A B
193 B B C
194 A B C
195 B A C
196 C A B
197 A A B
198 A A C
199 B B C
200 C A C
201 C A A
202 A A B
203 C C C
204 B C B
205 C C C
206 A C C
207 C A A
208 B A B
209 B A A
210 C A A
211 B A A
212 C A B
213 C A B
214 C B
215 B A B
216 B A C
217 B A A
218 A A A
219 A A B
220 B A A
221 A A A
222 A A A
223 A A B
224 A A B
225 A A B
226 A A B
227 B C
228 A B
229 B C
230 B B C
231 B C C
232 A B C
233 C A
234 A B
235 C C
236 B A B
237 A B C
238 C A C
239 A A B
240 B A B
241 C A B
242 C A B
243 A B C
244 C B C
245 B B C
246 B A B
247 C A C
248 A B B
249 A B C
250 C A A
251 A B C
252 A B B
253 C A B
254 C C C
255 B B C
256 A A A
257 B A B
258 A C C
259 B B C
260 A C B
261 C B B
262 A A A
263 B B B
264 C A A
265 A A A
266 A A A
267 C A B
268 B A A
269 C A B
270 B A A
271 A A
272 B C C
273 C A C
274 B A A
275 C A B
276 B B C
277 B C C
278 C A B
279 A A B
280 C B C
281 B B B
282 B B C
283 B A A
284 B C C
285 B A B
286 C B C
287 B B B
288 B C C
289 B B C
290 B C C
291 A C C
292 A B C
293 B A B
294 B A A
295 C B B
296 C A B
297 C A C
298 A C C
299 B B B
300 B A A
301 B A A
302 B A B
303 A A C
304 A A B
305 C A B
306 C A B
307 B A A
308 B B B
309 A C C
310 C B
311 C C
312 B C
313 A A
314 A C
315 A C
316 B A
317 B B
318 B C
319 B C
320 A C
321 A C
322 A C
323 C
324 B A A
325 C C C
326 A C C
327 A C C
328 A B C
329 B C B
330 A A A
331 A C C
332 B C C
333 A C C
334 A C C
335 C C
336 B C
337 A B A
338 A C C
339 A C C
340 A B B
341 C C C
342 C C C
343 A B B
344 B B B
345 A A B
346 A B B
347 C C
348 B B
349 A B C
350 A B C
351 A A A
352 A A A
353 B A A
354 B B B
355 A C C
356 B B C
357 B B B
358 B B A
359 B B
360 B B
361 C A A
362 B B B
363 B C C
364 A B A
365 C B C
366 C C C
367 C B B
368 C C C
369 C B B
370 C A B
371 C C
372 B A
373 C B
374 C C
375 C C
376 A A A
377 A B A
378 A B B
379 A B A
380 C C C
381 A A A
382 B B A
383 B C
384 B B B
385 B B
386 B B A
387 B C C
388 B B B
389 B B B
390 C C
391 A C C
392 B A A
393 B B B
394 B B C
395 A B A
396 C B
397 A A A
398 A B A
399 B B B
400 B A B
401 B C
402 A A
403 C A
404 C A B
405 B B A
406 C B A
407 B B B
408 C B B
409 C B B
410 C B C
411 B B B
412 B B C
413 B A B
414 B C
415 A C
416 B B
417 C C
418 C A C
表5顯示在不存在親環素A或使用野生型(WT) KRAS代替KRAS-G12C下例示性化合物之BRAF- KRAS破壞測試結果。該等結果表明，所測試之化合物：(1)需要存在CYPA以導致BRAF-GTP-KRAS-G12C複合物破壞；且(2)當使用野生型KRAS時，不能破壞BRAF-GTP-KRAS複合物。 表5.
化合物編號 無 CYPA 之 BRAF- GTP-KRAS-G12C 複合物破壞 (IC50 ， μM) 具有 CYPA 之 BRAF -GTP-KRASWT 複合物破壞 (IC50 ， μM)
110 ＞30 ＞30
169 ＞30 ＞30
192 ＞30 ＞30
221 ＞30 ＞30
226 ＞30 ＞30
實例 16 - 測定在存在 BME 下與 KRAS-G12C 交聯之百分比 材料及試劑 1. 10 x培育緩衝液：125 mM HEPES pH 7.4，750 mM NaCl，10 mM MgCl2 2. 培育緩衝液中之50 µM蛋白A儲液(CypA)3. 培育緩衝液中之5 µM蛋白B (G12C-GMPNP)儲液4. 具有10 % DMSO之1 x培育緩衝液中之20 µM化合物儲液5. 25 mM BME原液(藉由將BME儲液稀釋於Milli Q水中來製備)程序：
於室溫下將CypA 1-165 (終濃度5 µM)、測試化合物(終濃度2 µM)及G12C-GMPNP(終濃度0.5 µM)在培育緩衝液(125 mM HEPES pH 7.4、750 mM NaCl、10 mM MgCl2 )中培育所需時間量。將樣品用甲酸淬滅，終濃度為0.5%。將10 µL等分試樣注入TOF-MS。添加之次序，最終培育體積為 50 µL 1. 5 µL 10X培育緩衝液2. 28 ul H2 O3. 2 µL，來自25 mM BME儲液4. 5 µL CypA，50 uM5. 5 µL，來自5 µM G12C-GMPNP6. 5 µL化合物，來自20 µM化合物儲液TOF - MS 分析：
LC-MS在配備有以正離子化模式作業之電噴霧探針之Agilent 6230 TOF-LC質譜儀上實施。將10μL樣品注射至Sepax Bio-C4，300Å，2.1×100mm管柱上。移動相為95 %水、4.8 %乙腈中之0.1 % (vol/vol)甲酸及0.1 % 1 mM甲酸銨(A)，及95 %乙腈及4.8 %水中之0.1 % (vol/vol)甲酸及0.1 % 1 mM甲酸銨(B)。藉由9 min總梯度實施分離，該梯度由25%至50% B之5 min線性梯度及在100% B下洗滌1.25 min組成，所有皆以0.6 mL/min之流速(參見下文所附之時間表)。質譜儀之源條件為毛細管電壓為4,000 V；錐電壓為120 V；源溫度為275℃；掃描範圍為100-2,000 a.m.u，循環時間為1 s。計算：
觀察到之質量係藉由平均化總離子電流(TIC)中之主峰生成。使用Agilent MassHunter Bioconfirm使用最大熵設置(範圍設置為17000-23000 Da)對物質之電荷狀態序列進行去卷積。對去卷積蛋白峰(結合及未結合之物質)進行積分，可以使用以下公式計算結合%：與蛋白質 B 結合之 %= 結合之物質之峰高度 / [ 結合之物質之峰高度 + 未結合之峰高度 ] × 100 。
表6顯示本文所述化合物之生物化學交聯分析結果。 表6.
化合物編號 在 CYPA 存在下與 KRAS-G12C-GTP 之交聯 % ， 5 min 培育
110 83
169 39ǂ
192 62
221 28
226 27
ǂ 60分鐘培育
該等結果揭示，例示性化合物在CYPA存在下能與KRAS-G12C交聯，且因此應與KRAS-G12C中之胺基酸12處之半胱胺酸在活體內形成共價鍵。其他實施例
儘管已經結合本發明之具體實施例對本發明進行了闡述，但應理解，本發明可進行進一步修改，且本申請案意欲涵蓋通常遵循本發明原理之本發明之任何變型、用途或修改，且包括在本發明所屬之領域內已知或為慣用實踐之與本發明的該等偏離形式，且可應用於上文所述之基本特徵。
所有出版物、專利及專利申請案皆以引用方式全文併入本文中，其併入程度如同每一個別出版物、專利或專利申請案皆特別且個別地指示以引用方式全文併入一般。
圖 1 圖解說明本發明化合物1-418、其製備之一般方案或闡述其合成之具體實例及其質譜及/或NMR值。圖1中之化合物419-461係使用類似方法製備之本發明之額外化合物。
Figure 108146857-A0101-11-0001-1

Claims (176)

  1. 一種式I化合物：
    Figure 03_image001
    (I)，其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中： Q係二環伸芳基、二環伸雜芳基或二環伸雜環基，其中Q中之第一環鍵結至X，且Q中之第二環鍵結至Z，且其中Q視情況地經取代； X係鍵；直鏈C1 -C3 伸烷基，視情況地經1至3個獨立地選自氟、-CN、-C1 -C3 烷基及-O-C1 -C3 烷基之取代基取代；-O-；-S(O)0 -2 -；*-CH2 -O-；*-CH2 -S(O)0 -2 -；*-O-CH2 -；或*-CH2 -S(O)0 -2 -，其中「*」表示X結合至-C(R4 )(R5 )-之部分； Y係-O-、-NH-或-N(C1 -C3 烷基)-； 環Z係苯基或6員雜芳基； R1 係視情況地經取代之C1 -C6 烷基、-(CH2 )0 -1 -(C3 -C6 視情況地經取代之環烷基)、-(CH2 )0 -1 -(視情況地經取代之芳基)或視情況地經取代之雜環基； R2 係：
    Figure 03_image004
    或
    Figure 03_image006
    ， 其中： 環A係4-8員環烷基或4-8員雜環基； W係-N(R12 )-、-O-或-C(R12a )(R12b )-； 各RA 各自獨立地係氟；氯；-CN；-OH；-NH2 ；-C1 -C3 烷基，視情況地經CN、OH、NH2 或-O-C1 -C3 烷基取代；-O-C1 -C3 烷基；或-NH-C1 -C3 烷基； R9 (若存在)係-N(C0 -C5 伸烷基-H)-、-N(C(O)-(C0 -C5 伸烷基-H)-、-C(C0 -C3 伸烷基-H)(C0 -C5 伸烷基-H)-或-C(C0 -C3 伸烷基-H)(C(O)-C0 -C5 伸烷基-H)-，其中R9 之各伸烷基部分視情況地經一或多個取代基取代，其中各取代基獨立地選自鹵基、-CN、-OH、-C1 -C3 烷基及-O-C1 -C3 烷基； R10 (若存在)係視情況地經一或多個取代基取代之C1 -C4 伸烷基，其中各取代基獨立地選自鹵基、-CN、-OH、-C1 -C3 烷基及-O-C1 -C3 烷基； R11 係-N(C0 -C5 伸烷基-H)-、-N(C(O)-(C0 -C5 伸烷基-H)-、-C(C0 -C3 伸烷基-H)(C0 -C5 伸烷基-H)-、-C(C0 -C3 伸烷基-H)(C(O)-C0 -C5 伸烷基-H)-或飽和含氮雜環基，其中R11 之各伸烷基部分視情況地經一或多個取代基取代，其中各取代基獨立地選自鹵基、-CN、-OH、-C1 -C3 烷基及-O-C1 -C3 烷基； R12 係氫或-C1 -C3 烷基，或 R12 與一個RA 、其分別連接之原子及任何插入原子合起來形成稠合或螺接稠合至環A之視情況地經取代之5-8員雜環基，或 R12 與R10 中之任何亞甲基單元或R11 中之任何亞甲基單元、其分別連接之原子及任何插入原子合起來形成視情況地經取代之5-8員雜環基； R12a 及R12b 中之每一者獨立地係氫或-C1 -C3 烷基，或R12a 及R12b 與其結合之碳原子合起來形成3-6員環烷基環； R13 係O、S、N-CN或N-O-C1 -C3 烷基；且 WH係
    Figure 03_image008
    、
    Figure 03_image010
    、
    Figure 03_image012
    、
    Figure 03_image014
    或
    Figure 03_image016
    ， 各R14 獨立地係氫、-CN；或-C1 -C3 烷基，視情況地經一或多個獨立地選自-OH、-O-C1 -C3 烷基、-NH2 、-NH(C1 -C3 烷基)、-N(C1 -C3 烷基)2 或視情況地經取代之4-7員飽和雜環基之取代基取代； R15 係-C1 -C3 烷基，視情況地經一或多個獨立地選自-OH、-O-C1 -C3 烷基、-NH2 、-NH(C1 -C3 烷基)、-N(C1 -C3 烷基)2 或視情況地經取代之4-7員飽和雜環基之取代基取代； R16 係氫、-C1 -C3 烷基，視情況地經一或多個獨立地選自-OH、-O-C1 -C3 烷基、-NH2 、-NH(C1 -C3 烷基)、-N(C1 -C3 烷基)2 或視情況地經取代之4-7員飽和雜環基之取代基取代；或 R14 與R9 或R11 中之任一者、其連接之原子及任何插入原子合起來形成視情況地經取代之5-8員環系統；或 R16 與R9 或R11 中之任一者、其連接之原子及任何插入原子合起來形成視情況地經取代之5-8員環系統； R3 係氫、鹵素、C1 -C3 烷基或C1 -C3 羥基烷基； R4 係氫、鹵素或視情況地經取代之C1 -C3 烷基； R5 係氫、鹵素、-OH、-CN、-O-(視情況地經取代之C1 -C3 烷基)、視情況地經取代之C1 -C3 烷基、視情況地經取代之C2 -C6 烯基、視情況地經取代之C2 -C6 炔基、-(CH2 )0 -1 -芳基、-(CH2 )0 -1 -雜芳基、-(CH2 )0 -1 -環烷基或-(CH2 )0 -1 -雜環基；或 R4 及R5 合起來形成=CH2 、視情況地經取代之C3 -C6 環烷基或3-7員飽和雜環基；或 R5 與Q中之環原子、R4 結合之碳原子及X合起來形成稠合至Q之4-9員飽和或不飽和雜環基； R6 係氫或-CH3 ； 各R7 獨立地係鹵基、C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 羥基烷基、-OH、-O-C1 -C3 烷基、-O-C1 -C3 鹵烷基、-NRn1 Rn2 、-NRn1 ORn2 、-ONRn1 Rn2 或-NRn1 NRn2 Rn3 ； Rn1 係H、C1 -C3 烷基、C1 -C3 雜烷基、C1 -C3 鹵烷基、-C1 -C3 羥基烷基或C1 -C3 胺基烷基，其中Rn1 之一個亞甲基單元視情況地經
    Figure 03_image018
    取代； Rn2 係H、C1 -C3 烷基、C1 -C3 雜烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 羥基烷基或C1 -C3 胺基烷基，其中Rn2 之一個亞甲基單元視情況地經
    Figure 03_image018
    取代； Rn3 係H、C1 -C3 烷基、C1 -C3 雜烷基、C1 -C3 鹵烷基、C1 -C3 羥基烷基或C1 -C3 胺基烷基，其中Rn3 之一個亞甲基單元視情況地經
    Figure 03_image018
    取代； 各R8 獨立地係鹵基、C1 -C3 烷基或C1 -C3 鹵烷基； n為0、1、2、3、4、5或6； p為0、1、2、3；且 r為0、1、2、3或4。
  2. 如請求項1之化合物，其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中Y係-O-。
  3. 如請求項1之化合物，其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中Y係-NH-。
  4. 如請求項1之化合物，其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中Y係-N(C1 -C3 烷基)-。
  5. 如請求項1至請求項4中任一項之化合物，其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中WH係：
    Figure 03_image008
    。
  6. 如請求項1至請求項4中任一項之化合物，其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中WH係：
    Figure 03_image010
    。
  7. 如請求項1至請求項4中任一項之化合物，其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中WH係：
    Figure 03_image012
    。
  8. 如請求項1至請求項4中任一項之化合物，其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中WH係：
    Figure 03_image014
    。
  9. 如請求項1至請求項4中任一項之化合物，其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中WH係：
    Figure 03_image016
    。
  10. 如請求項1至請求項9中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中Z係苯基。
  11. 如請求項10之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中Z係3-羥基苯-1,5-二基。
  12. 如請求項1至請求項9中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中Z係6員雜芳基。
  13. 如請求項12之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中Z係吡啶基。
  14. 如請求項1至請求項13中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中n為0。
  15. 如請求項1至請求項13中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中n為1。
  16. 如請求項1至請求項13中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中n為2。
  17. 如請求項1至請求項13中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中n為3。
  18. 如請求項1至請求項13中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中n為4。
  19. 如請求項1至請求項13中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中n為5。
  20. 如請求項1至請求項13中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中n為6。
  21. 如請求項1至請求項20中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中p為0。
  22. 如請求項1至請求項20中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中p為1。
  23. 如請求項1至請求項20中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中p為2。
  24. 如請求項1至請求項20中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中p為3。
  25. 如請求項1至請求項24中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中r為0。
  26. 如請求項1至請求項24中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中r為1。
  27. 如請求項1至請求項24中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中r為2。
  28. 如請求項1至請求項24中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中r為3。
  29. 如請求項1至請求項24中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中r為4。
  30. 如請求項1至請求項29中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中R3 係H。
  31. 如請求項1至請求項29中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中R3 係鹵素。
  32. 如請求項1至請求項29中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中R3 係C1 -C3 烷基。
  33. 如請求項1至請求項29中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中R3 係C1 -C3 羥基烷基。
  34. 如請求項1至請求項33中任一項之化合物，其中X係-CH2 -。
  35. 如請求項1至請求項33中任一項之化合物，其中X係鍵。
  36. 如請求項1至請求項11、請求項14至請求項20、請求項30、請求項34及請求項35中任一項之化合物，其中該化合物具有式(Ia)之結構：
    Figure 03_image025
    (Ia)，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物， 其中： X係鍵、-O-、-CH2 -、-CH(CH3 )-、*-CH2 -O-或-CH2 -CH2 -，其中「*」表示X結合至C(R4 )(R5 )之部分； Y係-O-或-NH-； R1 係-C1 -C4 烷基、-(CH2 )0 -1 -(C3 -C6 環烷基)或-C4 -C6 環烷基； R2 係：
    Figure 03_image027
    或
    Figure 03_image029
    ， 其中： 環A係4-8員環烷基或4-8員飽和雜環基； 各RA 各自獨立地係氟；氯；-CN；-OH；-NH2 ；-C1 -C3 烷基，視情況地經CN、OH、NH2 或-O-C1 -C3 烷基取代；-O-C1 -C3 烷基；或-NH-C1 -C3 烷基； n為0、1、2、3、4、5或6； R9 (若存在)係-N(C0 -C5 伸烷基-H)-、-N(C(O)-(C0 -C5 伸烷基-H)-、-C(C0 -C3 伸烷基-H)(C0 -C5 伸烷基-H)-或-C(C0 -C3 伸烷基-H)(C(O)-C0 -C5 伸烷基-H)-，其中R9 之各伸烷基部分視情況地經一或多個獨立地選自鹵基、-CN、-OH、-C1 -C3 烷基及-O-C1 -C3 烷基之取代基取代； R10 (若存在)係C1 -C4 伸烷基，視情況地經一或多個獨立地選自鹵基、-CN、-OH、-C1 -C3 烷基及-O-C1 -C3 烷基之取代基取代； R11 係-N(C0 -C5 伸烷基-H)-、-N(C(O)-(C0 -C5 伸烷基-H)-、-C(C0 -C3 伸烷基-H)(C0 -C5 伸烷基-H)-或-C(C0 -C3 伸烷基-H)(C(O)-C0 -C5 伸烷基-H)-，其中R11 之各伸烷基部分視情況地經一或多個獨立地選自鹵基、-CN、-OH、-C1 -C3 烷基及-O-C1 -C3 烷基之取代基取代； R12 係氫或-C1 -C3 烷基，或 R12 與一個RA 、其分別連接之原子及任何插入原子合起來形成稠合至環A之視情況地經取代之5-8員雜環基，或 R12 與R10 中之任何亞甲基單元或R11 中之任何亞甲基單元、其分別連接之原子及任何插入原子合起來形成視情況地經取代之5-8員雜環基； WH係
    Figure 03_image008
    、
    Figure 03_image010
    、
    Figure 03_image012
    、
    Figure 03_image014
    或
    Figure 03_image016
    ； 各R14 獨立地係氫、-CN、-C1 -C3 烷基、-C1 -C3 羥基烷基、-O-C1 -C3 烷基； R15 係-C1 -C3 烷基、-C1 -C3 羥基烷基或-C1 -C3 伸烷基-O-C1 -C3 烷基； R16 係氫、-C1 -C3 烷基、-C1 -C3 羥基烷基或-C1 -C3 伸烷基-O-C1 -C3 烷基；或 R14 與R9 或R11 中之任一者、其連接之原子及任何插入原子合起來形成視情況地經取代之5-8員環系統，或 R16 與R9 或R11 中之任一者、其連接之原子及任何插入原子合起來形成視情況地經取代之5-8員環系統； R4 係氫、鹵基或C1 -C3 烷基； R5 係氫、鹵基、-OH、C1 - C3 烷基、C1 -C3 羥基烷基、C1 -C3 伸烷基-O-C1 -C3 烷基、C1 -C3 鹵烷基、-(CH2 )0 -1 -C3 -C6 環烷基、C1 -C3 氰基烷基或-(CH2 )0 -1 -芳基(苄基)，或 R4 及R5 合起來形成=CH2 或C3 -C6 環烷基，或 R5 與Q之環原子、其結合之碳原子及X合起來形成5-7員飽和雜環基； R7 係-OH、-NH2 、C1 -C3 鹵烷基； Q係二環伸芳基、二環伸雜芳基或二環伸雜環基，其中： Q中之第一環鍵結至X，且Q中之第二環鍵結至Z；且 Q視情況地經一或多個獨立地選擇之取代基取代，該等取代基係選自=O；-CN；-C1 -C5 烷基，視情況地經一或多個獨立地選擇之鹵基、CN、OH、-O-(C1 -C3 烷基)、-C(O)-(C1 -C3 烷基)、-O-(C2 -C3 炔基)、-(C3 -C6 環烷基)或4-7員飽和雜環基取代；-O-(C1 -C3 烷基)，視情況地經一或多個獨立地選擇之鹵基取代；C2 -C5 烯基，視情況地經一或多個獨立地選擇之-CN或-OH取代；C2 -C3 炔基；-S(O)2 -C1 -C3 烷基；-(CH2 )0 -1 -C3 -C6 環烷基，視情況地經一或多個獨立地選擇之鹵基、=O、-CN、視情況地經-CN或-O-C1 -C3 烷基取代之C1 -C3 烷基、-C(O)-飽和雜環基、-O-飽和雜環基、O-環烷基或-O-芳基取代；-(CH2 )0 -1 -雜芳基，視情況地經一或多個獨立地選擇之鹵基、-CN、視情況地經-CN或-O-C1 -C3 烷基取代之C1 -C3 烷基、-C(O)-飽和雜環基、-O-飽和雜環基、O-環烷基或-O-芳基取代；-(CH2 )0 -1 -雜環基，視情況地經一或多個獨立地選擇之鹵基、=O、-CN、視情況地經-CN或-O-C1 -C3 烷基取代之C1 -C3 烷基、-C(O)-飽和雜環基、-O-飽和雜環基、O-環烷基或-O-芳基取代；-(CH2 )0 -1 -芳基，視情況地經一或多個獨立地選擇之鹵基、-CN、視情況地經-CN或-O-C1 -C3 烷基取代之-C1 -C3 烷基、-C(O)-飽和雜環基、-O-飽和雜環基、O-環烷基或-O-芳基取代；-C(O)-NH-(C1 -C3 烷基)；-C(O)-N(C1 -C3 烷基)2 ；C2 -C3 伸烯基=N-O-(C1 -C3 烷基)，視情況地經C3 -C6 環烷基取代；或 Q之相同或相鄰環原子上之兩個取代基合起來形成5-7員單環或6-12員二環，視情況地經一或多個獨立地選擇之鹵基、=O、-CN、C1 -C3 烷基或-O-C1 -C3 烷基取代；且稠合至Q。
  37. 如請求項36之化合物，其中該化合物具有式(Ib)之結構：
    Figure 03_image031
    (Ib)，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物。
  38. 如請求項36之化合物，其中該化合物具有式(Ic)之結構：
    Figure 03_image033
    (Ic)，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物。
  39. 如請求項1至請求項38中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中Q係5,6二環伸雜芳基、5,6二環伸雜環基、6,6二環伸雜芳基或6,6二環伸雜環基；且其中Q視情況地經取代。
  40. 如請求項1至請求項38中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中Q係5,6二環伸雜芳基，其中Q視情況地經取代。
  41. 如請求項1至請求項38中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中Q係5,6二環伸雜環基，其中Q視情況地經取代。
  42. 如請求項1至請求項38中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中Q係6,6二環伸雜芳基，其中Q視情況地經取代。
  43. 如請求項1至請求項38中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中Q係6,6二環伸雜環基，其中Q視情況地經取代。
  44. 如請求項43之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中Q係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image035
    、
    Figure 03_image037
    、
    Figure 03_image039
    、
    Figure 03_image041
    、
    Figure 03_image043
    、
    Figure 03_image045
    、
    Figure 03_image047
    、
    Figure 03_image049
    、
    Figure 03_image051
    、
    Figure 03_image053
    、
    Figure 03_image055
    、
    Figure 03_image057
    、
    Figure 03_image059
    、
    Figure 03_image061
    、
    Figure 03_image063
    、
    Figure 03_image065
    及
    Figure 03_image067
    ， 其中： V1 、V2 、V3 及V4 中之每一者獨立地係C、CH或N； RQ1 係-S(O)2 -RQ11 、-C(O)-RQ11 、-S(O)2 -N(RQ11 )RQ12 、-C(O)-N(RQ11 )RQ12 、C1 -C10 烷基、C3 -C10 環烷基、4-14員雜環基、芳基或雜芳基，其中該等烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視情況地經取代；或 RQ1 與其連接之氮原子及相鄰環原子合起來形成視情況地經取代之4-8員環，該環視情況地進一步稠合至5-6員環； RQ11 及RQ12 中之每一者獨立地係C1 -C10 烷基、C3 -C10 環烷基、4-14員雜環基、芳基或雜芳基，其中RQ11 及RQ12 中之每一者視情況地經取代；或 RQ11 及RQ12 與其二者皆連接之氮原子合起來形成視情況地經取代之4-8員環，其中藉由RQ11 及RQ12 合起來形成之該環視情況地稠合至另一5-6員環。
  45. 如請求項44之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中Q係：
    Figure 03_image035
    。
  46. 如請求項44之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中Q係：
    Figure 03_image037
    。
  47. 如請求項44之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中Q係：
    Figure 03_image039
    。
  48. 如請求項44之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中Q係：
    Figure 03_image041
    。
  49. 如請求項44之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中Q係：
    Figure 03_image043
    。
  50. 如請求項44之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中Q係：
    Figure 03_image045
    。
  51. 如請求項44之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中Q係：
    Figure 03_image047
    。
  52. 如請求項44之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中Q係：
    Figure 03_image049
    。
  53. 如請求項44之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中Q係：
    Figure 03_image051
    。
  54. 如請求項44之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中Q係：
    Figure 03_image053
    。
  55. 如請求項44之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中Q係：
    Figure 03_image055
    。
  56. 如請求項44之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中Q係：
    Figure 03_image057
    。
  57. 如請求項44之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中Q係：
    Figure 03_image059
    。
  58. 如請求項44之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中Q係：
    Figure 03_image061
    。
  59. 如請求項44之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中Q係：
    Figure 03_image063
    。
  60. 如請求項44之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中Q係：
    Figure 03_image065
    。
  61. 如請求項44之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中Q係：
    Figure 03_image067
    。
  62. 如請求項43之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中Q係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image081
    、
    Figure 03_image083
    、
    Figure 03_image085
    、
    Figure 03_image087
    、
    Figure 03_image089
    、
    Figure 03_image091
    、
    Figure 03_image093
    、
    Figure 03_image095
    、
    Figure 03_image097
    、
    Figure 03_image099
    、
    Figure 03_image101
    、
    Figure 03_image103
    、
    Figure 03_image105
    及
    Figure 03_image107
    ， 其中： V1 、V2 、V3 及V4 中之每一者獨立地係C、CH、N、C(F)、C(CH3 )、C(OH)、C(OCH3 )或C(CN)； V5 、V6 及V7 中之每一者獨立地係C(R17a )(R17b )或C(=O)，其中R17a 及R17b 中之每一者獨立地選自氫、鹵基、-C1 -C3 烷基、-C1 -C3 鹵烷基、-O-C1 -C3 烷基、-O-C1 -C3 鹵烷基，且V5 、V6 及V7 中不超過兩個係C(=O)； RNQ1 係氫、視情況地經取代之-S(O)2 -RQ11 、-C(O)-RQ11 、-S(O)2 -N(RQ11 )RQ12 、-C(O)-N(RQ11 )RQ12 、C1 -C10 烷基、C3 -C10 環烷基、4-14員雜環基、芳基或雜芳基，其中該等烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視情況地經取代； 各RQ2 獨立地係氫、CN、視情況地經取代之-S(O)2 -RQ11 、-C(O)-RQ11 、-S(O)2 -N(RQ11 )RQ12 、-C(O)-N(RQ11 )RQ12 、C1 -C10 烷基、C3 -C10 環烷基、4-14員雜環基、芳基或雜芳基，其中該等烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視情況地經取代；或 RNQ1 及一個RQ2 與其結合之原子合起來形成視情況地經取代之4-8員環，其中藉由RNQ1 及一個RQ2 合起來形成之該環視情況地進一步稠合至5-6員環； 各RQ3 獨立地係氫、CN、視情況地經取代之-S(O)2 -RQ11 、-C(O)-RQ11 、-S(O)2 -N(RQ11 )RQ12 、-C(O)-N(RQ11 )RQ12 、C1 -C10 烷基、C3 -C10 環烷基、4-14員雜環基、芳基或雜芳基，其中該等烷基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視情況地經取代，或 結合至同一原子之兩個RQ3 合起來形成=CH、=O、=S或=NRV4 ；或 結合至同一原子之兩個RQ3 與其結合之原子合起來形成視情況地經取代之4-8員環，其中藉由各RQ3 合起來形成之該環視情況地進一步稠合至5-6員環；或 RNQ1 及一個RQ3 與其結合之原子合起來形成視情況地經取代之4-8員環，其中藉由RNQ1 及RQ3 合起來形成之該環視情況地進一步稠合至5-6員環； RQ11 及RQ12 中之每一者獨立地係C1 -C10 烷基、C3 -C10 環烷基、4-14員雜環基、芳基或雜芳基，其中RQ11 及RQ12 中之每一者視情況地經取代；或 RQ11 及RQ12 與其連接之原子合起來形成視情況地經取代之4-8員環，其中藉由RQ11 及RQ12 合起來形成之該環視情況地稠合至另一5-6員環；且 「**」表示Q結合至環Z之部分。
  63. 如請求項62之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中Q係：
    Figure 03_image081
    。
  64. 如請求項62之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中Q係：
    Figure 03_image083
    。
  65. 如請求項62之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中Q係：
    Figure 03_image085
    。
  66. 如請求項62之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中Q係：
    Figure 03_image087
    。
  67. 如請求項62之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中Q係：
    Figure 03_image089
    。
  68. 如請求項62之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中Q係：
    Figure 03_image091
    。
  69. 如請求項62之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中Q係：
    Figure 03_image093
  70. 如請求項62之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中Q係：
    Figure 03_image095
    。
  71. 如請求項62之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中Q係：
    Figure 03_image097
    。
  72. 如請求項62之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中Q係：
    Figure 03_image099
    。
  73. 如請求項62之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中Q係：
    Figure 03_image101
    。
  74. 如請求項62之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中Q係：
    Figure 03_image103
    。
  75. 如請求項62之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中Q係：
    Figure 03_image105
    。
  76. 如請求項62之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中Q係：
    Figure 03_image107
    。
  77. 如請求項43之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中Q係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image109
    、
    Figure 03_image111
    、
    Figure 03_image113
    、
    Figure 03_image115
    、
    Figure 03_image117
    及
    Figure 03_image119
    。
  78. 如請求項77之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中Q係：
    Figure 03_image109
    。
  79. 如請求項77之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中Q係：
    Figure 03_image111
    。
  80. 如請求項77之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中Q係：
    Figure 03_image113
    。
  81. 如請求項77之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中Q係：
    Figure 03_image115
    。
  82. 如請求項77之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中Q係：
    Figure 03_image117
    。
  83. 如請求項77之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中Q係：
    Figure 03_image119
    。
  84. 如請求項77之化合物，其中該化合物具有式(Id)之結構：
    Figure 03_image133
    (Id)，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物。
  85. 如請求項84之化合物，其中該化合物具有式(Ie)之結構：
    Figure 03_image135
    (Ie)，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物。
  86. 如請求項85之化合物，其中該化合物具有式(Ig)之結構：
    Figure 03_image137
    (Ig)，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中Qa 係4-9員飽和雜環基。
  87. 如請求項77之化合物，其中該化合物具有式(Ij)之結構：
    Figure 03_image139
    (Ij)，其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物。
  88. 如請求項87之化合物，其中該化合物具有式(Ik)之結構：
    Figure 03_image141
    (Ik)，其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物。
  89. 如請求項87之化合物，其中該化合物具有式(Ik`)之結構：
    Figure 03_image876
    (Ik`)，其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物。
  90. 如請求項1至請求項89中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中： R9 不存在且環A係4-8員雜環基；或 R11 係-N(C0 -C5 伸烷基-H)-或-N(C(O)-(C0 -C5 伸烷基-H)-，其中R11 之各伸烷基部分視情況地經一或多個獨立地選自鹵基、-CN、-OH、-C1 -C3 烷基及-O-C1 -C3 烷基之取代基取代。
  91. 如請求項1至請求項90中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中W係-N(R12 )-；且R13 係=O。
  92. 如請求項1至請求項35、請求項39至請求項83中任一項之化合物，其中該化合物具有式(IL)之結構：
    Figure 03_image145
    (IL)，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中R18 係Br或Cl。
  93. 如請求項1至請求項35、請求項39至請求項83中任一項之化合物，其中該化合物具有式(Im)之結構：
    Figure 03_image147
    (Im)，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中R14 係H。
  94. 如請求項1至請求項39中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中Q係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image149
    、
    Figure 03_image151
    、
    Figure 03_image153
    、
    Figure 03_image155
    、
    Figure 03_image157
    Figure 03_image159
    Figure 03_image161
    、
    Figure 03_image163
    、
    Figure 03_image165
    、
    Figure 03_image167
    、
    Figure 03_image169
    、
    Figure 03_image171
    、
    Figure 03_image173
    、
    Figure 03_image175
    、
    Figure 03_image177
    、
    Figure 03_image179
    、
    Figure 03_image181
    、
    Figure 03_image183
    、
    Figure 03_image185
    及
    Figure 03_image187
    ， 其中： 「1」指示Q結合至X之部分；且 Q進一步視情況地經取代。
  95. 如請求項94之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中Q係：
    Figure 03_image149
    。
  96. 如請求項94之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中Q係：
    Figure 03_image151
    。
  97. 如請求項94之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中Q係：
    Figure 03_image153
    。
  98. 如請求項94之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中Q係：
    Figure 03_image155
    。
  99. 如請求項94之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中Q係：
    Figure 03_image157
    。
  100. 如請求項94之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中Q係：
    Figure 03_image159
    。
  101. 如請求項94之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中Q係：
    Figure 03_image161
    。
  102. 如請求項94之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中Q係：
    Figure 03_image163
    。
  103. 如請求項94之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中Q係：
    Figure 03_image165
    。
  104. 如請求項94之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中Q係：
    Figure 03_image167
    。
  105. 如請求項94之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中Q係：
    Figure 03_image169
    。
  106. 如請求項94之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中Q係：
    Figure 03_image171
    。
  107. 如請求項94之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中Q係：
    Figure 03_image173
    。
  108. 如請求項94之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中Q係：
    Figure 03_image175
    。
  109. 如請求項94之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中Q係：
    Figure 03_image177
    。
  110. 如請求項94之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中Q係：
    Figure 03_image179
    。
  111. 如請求項94之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中Q係：
    Figure 03_image181
    。
  112. 如請求項94之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中Q係：
    Figure 03_image183
    。
  113. 如請求項94之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中Q係：
    Figure 03_image185
    。
  114. 如請求項94之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中Q係：
    Figure 03_image187
    。
  115. 如請求項1至請求項39中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中Q係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image202
    、
    Figure 03_image204
    、
    Figure 03_image206
    、
    Figure 03_image208
    、
    Figure 03_image210
    、
    Figure 03_image212
    、
    Figure 03_image214
    及
    Figure 03_image216
    ，  其中： R係-CH2 CH3 、-CH2 CH2 -OCH3 、-CH2 CHF2 、-CH2 -CN、-C(CH3 )2 -CN、-C(CH3 )2 -CH2 CN、-CH2 CH2 -CN、環己基、環丁基、環丙基、吡啶-4-基、四氫哌喃-4-基、四氫哌喃-4-基甲基、氧雜環丁-3-基甲基、2-氰基-5-甲氧基苯基、2-氰基-5-甲氧基甲基苯基、2-氰基-6-(甲氧基甲基)苯基、2-氰基-6-溴苯基、2-甲氧基乙-1-基、2-氰基丙-2-基、2-四氫哌喃-4-基乙-1-基、3-氰基戊-3-基或2-氰基-4-甲氧基丁-2-基，或 R係
    Figure 03_image218
    、
    Figure 03_image220
    、
    Figure 03_image222
    、
    Figure 03_image224
    、
    Figure 03_image226
    、
    Figure 03_image228
    、
    Figure 03_image230
    、
    Figure 03_image232
    、
    Figure 03_image234
    、
    Figure 03_image236
    、
    Figure 03_image238
    或
    Figure 03_image240
    ； R23 係氫或氟； R24 係氫、氯、-CN、-CH3 、-CH2 CH3 、-CHF2 、-CF3 、-CH2 -CN、-CH(CN)-CH3 、-C(CH3 )2 -CN、-C(CH2 CH3 )2 -CN、-CH2 -CH2 -CN、-C(CH3 )=N-O-CH(CH3 )2 、-C(CH3 )=N-O-CH3 、-C(O)-N(CH3 )2 、-C(O)-NH-CH3 、-OCH3 、-CH2 -O-CH3 、-C≡CH、-C≡C-CH3 、-S(O)2 CH3 、1-(環戊基)-1-氰基乙-1-基、1-(四氫哌喃-4-基)-1-氰基乙-1-基、1-(四氫呋喃-3-基)-1-氰基乙-1-基、1,3-二甲氧基-2-氰基丙-2-基、1,4-二甲基吡唑-5-基、1-氰基環丁基、1-氰基環丙基、1-氰基環戊基、1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基、1-甲基吡唑-3-基、1-甲基吡唑-4-基氰基甲基、1-甲基哌啶-4-基、1-甲基吡唑-5-基、1-側氧基吲哚啉-5-基、1-側氧基異吲哚啉-4-基、1-側氧基異吲哚啉-6-基、2-(2-甲氧基乙-1-基)苯基、2-(甲氧基甲基)苯基、2-(四氫哌喃-4-基氧基)苯基、2,2-二氟-苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基、2,3-二氰基丙-2-基、2-氯苯基、2-氰基-3-(四氫哌喃-4-基)丙-2-基、2-氰基-3-氯苯基、2-氰基-3-氟苯基、2-氰基-3-甲氧基苯基、2-氰基-4-氟苯基、2-氰基-4-氯苯基、2-氰基-5-氯苯基、2-氰基-5-氟苯基、2-氰基-5-甲氧基苯基、2-氰基-6-氯苯基、2-氰基-6-氟苯基、2-氰基-6-(四氫哌喃-4-基氧基)苯基、2-氰基甲基苯基、2-氰基苯基、2-氰基丙-2-基、2-環戊基苯基、2-二氟甲氧基苯基、2-氟苯基、2-甲氧基-6-氰基苯基、2-甲氧基苯基、2-甲氧基羰基苯基、2-硝基苯基、2-側氧基吡咯啶-1-基、2-苯氧基苯基、3-(1,1-二側氧基硫嗎啉-4-基甲基)苯基、3-(2-甲氧基乙-1-基)苯基、3,5-二氟-4-(吡咯啶-1-基羰基)苯基、3-氰基-2-甲基丙-2-基、3-氰基甲基苯基、3-氰基戊-3-基、3-氰基苯基、3-羥基-2-甲基丁-2-基、3-羥基-3-甲基-丁-1-炔-1-基、3-甲氧基-2-甲基丁-2-基、3-甲氧基甲基-5-甲基異噁唑-4-基、3-甲氧基苯基、3-甲氧基羰基苯基、3-側氧基-2-甲基丁-2-基、4-氰基苯基、4-氰基四氫哌喃-4-基、4-甲氧基苯基、苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基、苯并[d]噁唑-7-基、苯并[d]噻唑-2-基、苯并[d]噻唑-4-基、苯并[d]噻唑-5-基、苯并[d]噻唑-6-基、苯并[d]噻唑-7-基、環丁基、環丙基、環丙基氰基甲基、N-甲氧基環丙烷碳醯亞胺基、苯基、吡啶-2-基甲基、吡啶-3-基、吡啶-3-基甲基、吡啶-4-基甲基、四氫呋喃-3-基甲基、四氫呋喃-3-基氰基甲基、四氫哌喃-4-基或四氫哌喃-4-基氰基甲基； R27 係氫、-CH3 、-CHF2 、-CH2 CH3 、-CH2 -O-CH3 、CH2 CN、-CN、-CH2 -O-CH2 -CN、-C(O)-N(CH3 )2 、-C(O)-NH-CH3 、-CH2 -O-CH2 -C≡CH、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、苯基、2-苄基甲醚、2-(2-甲氧基乙基)苯、2-(2-二氟甲氧基乙基)苯、2-(2-二甲基甲氧基乙基)苯、吡啶-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基甲基或四氫吡啶-4-基，或 R24 及R27 合起來形成4-氰基苯-1,2-二基、3-氰基苯-1,2-二基、5-甲基-5-氰基四氫哌喃-3,4-二基、3-氰基環己-1,2-二基、3-甲氧基苯-1,2-二基、苯-1,2-二基、3-側氧基環己基-1,2-二基、3-氰基環戊-1,2-二基或吡啶-3,4-二基； R28 係氫、-CH3 或-CH2 -O-CH3 ；且 R29 係氫、乙醯基、CN、-CH2 -CN、-CH2 -CH2 -CN、-CH2 -O-CH3 、-CH=CH-CN、-CH2 -O-C(O)-N(CH3 )2 、嗎啉-4-基甲基、吡唑-1-基甲基、吡啶-3-基、吡啶-3-基乙炔基、吡啶-2-基氧基甲基或2-氰基丙-2-基，或 R28 及R29 合起來形成2,3-二氫苯并呋喃-3,3-二基、2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶-3,3-二基、四氫哌喃-3,3-二基、6,7-二氫-5H-環戊[c]吡啶-6-基、四氫哌喃-4,4-二基或4-甲氧基環己烷。
  116. 如請求項115之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中Q係：
    Figure 03_image202
    。
  117. 如請求項115之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中Q係：
    Figure 03_image204
    。
  118. 如請求項115之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中Q係：
    Figure 03_image206
    。
  119. 如請求項115之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中Q係：
    Figure 03_image208
    。
  120. 如請求項115之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中Q係：
    Figure 03_image210
    。
  121. 如請求項115之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中Q係：
    Figure 03_image212
    。
  122. 如請求項115之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中Q係：
    Figure 03_image214
    。
  123. 如請求項115之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中Q係：
    Figure 03_image216
    。
  124. 如請求項1至請求項123中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中R1 係-CH3 、-CH2 CH3 、-(CH2 )2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH(CH3 )CH2 CH3 、環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基、4-甲氧基苄基或四氫哌喃-4-基。
  125. 如請求項1至請求項89中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中R9 不存在且環A係飽和含氮雜環基。
  126. 如請求項1至請求項89及請求項94至請求項124中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中由以下表示之R2 之部分：
    Figure 03_image247
    或
    Figure 03_image249
    係選自由以下組成之群：
    Figure 03_image251
    、
    Figure 03_image253
    、
    Figure 03_image255
    、
    Figure 03_image257
    、
    Figure 03_image259
    、
    Figure 03_image261
    、
    Figure 03_image263
    、
    Figure 03_image265
    、
    Figure 03_image267
    、
    Figure 03_image269
    、
    Figure 03_image271
    、
    Figure 03_image273
    、
    Figure 03_image275
    、
    Figure 03_image277
    、
    Figure 03_image279
    、
    Figure 03_image281
    、
    Figure 03_image283
    及
    Figure 03_image285
    ，其中R2 中之每一環系統視情況地經最多4個獨立地選自以下之取代基取代：氟；氯；-CN；-OH；-NH2 ；-C1 -C3 烷基，視情況地經CN、OH、NH2 或-O-C1 -C3 烷基取代；-O-C1 -C3 烷基；及-NH-C1 -C3 烷基。
  127. 如請求項126之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中R2 之部分由
    Figure 03_image247
    表示。
  128. 如請求項126之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中R2 之部分由
    Figure 03_image249
    表示。
  129. 如請求項126之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中R2 之部分係：
    Figure 03_image251
    。
  130. 如請求項126之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中R2 之部分係：
    Figure 03_image253
    。
  131. 如請求項126之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中R2 之部分係：
    Figure 03_image255
    。
  132. 如請求項126之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中R2 之部分係：
    Figure 03_image257
    。
  133. 如請求項126之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中R2 之部分係：
    Figure 03_image259
    。
  134. 如請求項126之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中R2 之部分係：
    Figure 03_image261
    。
  135. 如請求項126之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中R2 之部分係：
    Figure 03_image263
    。
  136. 如請求項126之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中R2 之部分係：
    Figure 03_image265
    。
  137. 如請求項126之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中R2 之部分係：
    Figure 03_image267
    。
  138. 如請求項126之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中R2 之部分係：
    Figure 03_image269
    。
  139. 如請求項126之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中R2 之部分係：
    Figure 03_image271
    。
  140. 如請求項126之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中R2 之部分係：
    Figure 03_image273
    。
  141. 如請求項126之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中R2 之部分係：
    Figure 03_image275
    。
  142. 如請求項126之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中R2 之部分係：
    Figure 03_image277
    。
  143. 如請求項126之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中R2 之部分係：
    Figure 03_image279
    。
  144. 如請求項126之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中R2 之部分係：
    Figure 03_image281
    。
  145. 如請求項126之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中R2 之部分係：
    Figure 03_image283
    。
  146. 如請求項126之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中R2 之部分係：
    Figure 03_image285
    。
  147. 如請求項1至請求項89及請求項94至請求項124中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中：  由WH表示之R2 之部分係-C(O)-C≡C-CH3 、-C(O)-CH=CH2 、-S(O)2 -CH=CH2 、-C(O)-CH2 Cl、-C(O)-CH(CH3 )Cl或-C(O)-CH(Cl)-CH2 -O-CH3 ，或 在R11 與一個R14 合起來時，由-R11 -WH表示之R2 之部分係
    Figure 03_image305
    或
    Figure 03_image307
    。
  148. 如請求項1至請求項147中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中R2 係選自由以下組成之群：1-(2-氯-3-甲氧基丙醯基)氮雜環丁-3-基-N-甲基甲醯胺基、1-(2-氯乙醯基)氮雜環丁-3-基甲醯胺基、1-(2-氯乙醯基)氮雜環丁-3-基-N-乙基甲醯胺基、1-(2-氯乙醯基)氮雜環丁-3-基-N-甲基甲醯胺基、1-(2-氯乙醯基)哌啶-3-基-N-甲基甲醯胺基、1-(2-氯乙醯基)哌啶-4-基-N-甲基甲醯胺基、1-(2-氯乙醯基)吡咯啶-3-基-N-甲基甲醯胺基、1-(2-氯丙醯基)-哌啶-4-基-N-甲基甲醯胺基、1-(2-氯丙醯基)-3-氟氮雜環丁-3-基-N-甲基甲醯胺基、1-(2-氯丙醯基)氮雜環丁-3-基-N-甲基甲醯胺基、1-(2-氯丙醯基)吡咯啶-3-基-N-甲基甲醯胺基、1-(丁-2-炔醯基)-4-氟哌啶-4-基羰基甲基胺基、1-(丁-2-炔醯基)氮雜環丁-2-基-N-甲基甲醯胺基、1-(丁-2-炔醯基)氮雜環丁-3-基-N-甲基甲醯胺基、1-(丁-2-炔醯基)-哌啶-3-基羰基甲基胺基、1-(丁-2-炔醯基)-哌啶-4-基羰基甲基胺基、1-(丁-2-炔醯基)吡咯啶-2-基羰基-N-甲基胺基、1-(丁-2-炔醯基)吡咯啶-3-基羰基-N-甲基胺基、1-丙烯醯基-2-側氧基-咪唑啶-3-基、1-丙烯醯基-3-氟氮雜環丁-3-基-N-甲基甲醯胺基、1-丙烯醯基-3-氟吡咯啶-3-基-N-甲基甲醯胺基、1-丙烯醯基-4-氟哌啶-4-基羰基甲基胺基、1-丙烯醯基氮雜環丁-2-基-N-甲基甲醯胺基、1-丙烯醯基氮雜環丁-3-基-N-甲基甲醯胺基、1-丙烯醯基-哌啶-3-基羰基甲基胺基、1-丙烯醯基-哌啶-4-基羰基甲基胺基、1-丙烯醯基吡咯啶-2-基-N-甲基甲醯胺基、1-丙烯醯基吡咯啶-3-基-N-甲基甲醯胺基、1-側氧基-7-(2-氯乙醯基)-2,7-二氮雜螺[4.3]辛-2-基、1-側氧基-7-(2-氯乙醯基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基、1-側氧基-2-(2-氯乙醯基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基、1-側氧基-7-(2-氯乙醯基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-2-基、1-側氧基-7-(2-氯丙醯基)-2,7-二氮雜螺[4.3]辛-2-基、1-側氧基-7-(丁-2-炔醯基)-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基、1-側氧基-7-丙烯醯基-2,7-二氮雜螺[4.3]辛-2-基、1-側氧基-7-丙烯醯基-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基、1-側氧基-7-丙烯醯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-2-基、1-側氧基-8-(2-氯乙醯基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-基、1-側氧基-8-(丁-2-炔醯基)-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-基、1-側氧基-8-丙烯醯基-2,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-基、1-乙烯基磺醯基-2-側氧基咪唑啶-3-基、1-乙烯基磺醯基氮雜環丁-3-基-N-甲基甲醯胺基、2-(1-丙烯醯基哌啶-4-基)-N-甲基乙醯胺基、2-(丁-2-炔醯基)-5-側氧基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-6-基、2,5-二側氧基-3,4-二甲基-2,5-二氫吡咯-1-基-N-甲基乙醯胺基、2-丙烯醯基-2-氮雜二環[2.1.1]己-4-基-N-甲基甲醯胺基、2-氯乙醯胺基甲基-N-甲基甲醯胺基、2-側氧基-2,5-二氫-1H-吡咯-1-基-N-甲基乙醯胺基、2-側氧基-3-(2-氯乙醯胺基)吡咯啶-1-基、2-側氧基-3-(N-甲基-2-氯乙醯胺基)吡咯啶-1-基、2-側氧基-3-(N-甲基丙烯醯胺基)吡咯啶-1-基、2-側氧基-3-丙烯醯胺基吡咯啶-1-基、2-側氧基-4-(2-氯乙醯基)哌嗪-1-基、2-側氧基-4-丙烯醯基哌嗪-1-基、2-側氧基-4-乙烯基磺醯基哌嗪-1-基、2-側氧基環戊-3-烯-1-基-N-甲基乙醯胺基、3-(4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯胺基)苯基-N-甲基甲醯胺基、4-(丁-2-炔醯基)-哌嗪-1-基-N-甲基甲醯胺基、4-丙烯醯基哌嗪-1-基-N-甲基甲醯胺基、6-側氧基-2-(2-氯乙醯基)-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基及6-側氧基-2-丙烯醯基-2,7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基。
  149. 如請求項1至請求項85、請求項87、請求項88及請求項90至請求項148中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中： R4 係氫、氟或-CH3 ；且 R5 係氫、氟、氯、-OH、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 OH、-CH2 OCH3 、-CH2 F、-CHF2 、CH2 CN、-CH2 -環丙基、環丙基、吡啶基、苯基或-CH2 -苯基，其中R5 之任何苯基部分視情況地經最多4個獨立地選自以下之取代基取代：鹵基、-CN及-O-C1 -C3 烷基；或 R4 及R5 合起來形成=CH2 或環丙基或環丁基或環戊基或環己基；或 R5 與其結合之碳原子、Q之環原子及X合起來形成氧氮雜環庚烷。
  150. 如請求項1至請求項37及請求項39至請求項149中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，其中R7 係-OH、-NH2 或-CHF2 。
  151. 如請求項150之化合物，其中R7 係-OH。
  152. 一種化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，選自圖1。
  153. 一種醫藥組合物，該醫藥組合物包含請求項1至請求項152中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，及醫藥學上可接受之載劑。
  154. 一種複合物，該複合物包含呈遞蛋白、RAS蛋白及請求項1至請求項152中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或請求項123之醫藥組合物。
  155. 如請求項154之複合物，其中該RAS蛋白係KRAS。
  156. 如請求項154或請求項155之複合物，其中該RAS蛋白係KRAS G12C。
  157. 如請求項154至請求項156中任一項之複合物，其中該呈遞蛋白係親環素。
  158. 如請求項154至請求項157中任一項之複合物，其中該呈遞蛋白係CYPA、CYPB、CYPC、CYP40、CYPE、CYPD、NKTR、SRCyp、CYPH、CWC27、CYPL1、CYP60、CYPJ、PPIL4、PPIL6、RANBP2或PPWD1。
  159. 如請求項154至請求項158中任一項之複合物，其中該呈遞蛋白係CYPA。
  160. 一種產生複合物之方法，該方法包括使呈遞蛋白及KRAS G12C蛋白與請求項1至請求項152中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物在適於允許複合物形成之條件下接觸。
  161. 如請求項160之方法，其中該呈遞蛋白係親環素蛋白。
  162. 如請求項160或請求項161之方法，其中該呈遞蛋白係PP1A、CYPA、CYPB、CYPC、CYP40、CYPE、CYPD、NKTR、SRCyp、CYPH、CWC27、CYPL1、CYP60、CYPJ、PPIL4、PPIL6、RANBP2或PPWD1。
  163. 如請求項160至請求項162中任一項之方法，其中該呈遞蛋白係CYPA。
  164. 一種治療有需要之個體之癌症的方法，該方法包括向該個體投與有效量之請求項1至請求項152中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，或請求項153之醫藥組合物。
  165. 一種抑制細胞中之KRAS G12C蛋白之方法，該方法包括使該細胞與有效量之請求項1至請求項152中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物或請求項153之醫藥組合物接觸。
  166. 一種治療有需要之個體之KRAS G12C蛋白相關病症的方法，該方法包括向該個體投與有效量之請求項1至請求項152中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物，請求項153之醫藥組合物。
  167. 一種抑制細胞中之RAF-RAS結合的方法，該方法包括使該細胞與有效量之請求項1至請求項152中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物或請求項153之醫藥組合物接觸。
  168. 如請求項165或請求項167之方法，其中該細胞係癌細胞。
  169. 如請求項168之方法，其中該癌細胞係結腸直腸癌細胞、胰臟癌細胞或非小細胞肺癌細胞。
  170. 一種如請求項1至請求項152中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物的用途，用於治療有需要之個體之癌症。
  171. 如請求項164之方法或請求項170之用途，其中該癌症係胰臟癌、結腸直腸癌或非小細胞肺癌。
  172. 一種如請求項1至請求項152中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、鏡像異構物、立體異構物或互變異構物的用途，用於治療有需要之個體之KRAS G12C蛋白相關病症。
  173. 如請求項164至請求項172中任一項之方法或用途，其中該方法或該用途進一步包括投與額外治療劑。
  174. 如請求項173之方法，其中該額外治療劑係EGFR抑制劑、第二Ras抑制劑、SHP2抑制劑、SOS1抑制劑、Raf抑制劑、MEK抑制劑、ERK抑制劑、PI3K抑制劑、PTEN抑制劑、AKT抑制劑、mTORC1抑制劑、BRAF抑制劑、PD-L1抑制劑、PD-1抑制劑、CDK 4/6抑制劑或其組合。
  175. 如請求項174之方法，其中該額外治療劑係SHP2抑制劑。
  176. 如請求項175之方法，其中該SHP2抑制劑係TNO155、JAB-3068或RMC-4630。
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