TW202126660A - Ｓｈｐ２磷酸酶抑制劑及其製備與使用方法 - Google Patents

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安德烈 蘭斯卡比
王靜
張延延
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Abstract

本發明係部分關於(R)-1'-(3-(3,4-二氫-1,5-萘啶-1(2H)-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-3-胺之結晶形式、其鹽及其變體。

Description

SHP2磷酸酶抑制劑及其製備與使用方法
含有Src同源區2 (SH2)之蛋白酪胺酸磷酸酶2 (SHP2)係由PTPN11基因編碼之蛋白酪胺酸磷酸酶。SHP2含有兩個Src同源2 (SH2) NH2 端域及C端蛋白質-酪胺酸磷酸酶域。其無所不在地表現於各種組織及細胞類型中。SHP2在調節細胞生物過程之多種傳訊途徑中發揮重要作用且涉及各種生長因子及細胞介素之傳訊途徑。於單一傳訊途徑內，SHP2可在細胞內傳訊過程中發揮正(信號增強)及負(信號減弱)作用。據信SHP2藉由將其相關聯之傳訊分子脫磷酸化發揮作用，藉此減弱局部傳訊流。然而，大部分傳訊途徑(例如，生長因子、細胞介素及細胞外基質受體)中SHP2作用之主要效應為增強信號轉導。例如，SHP2為ERK/MAPK傳訊途徑之正調節劑，在調節細胞增殖及存活中發揮關鍵作用。(關於回顧SHP2磷酸酶，參見，例如K. S. Grossman等人，Adv. Cancer Res. 2010, 106, 53-89；及其中引用之參考文獻)。
在基礎狀態下，SHP2由於其N端SH2 (N-SH2)域與其催化(PTP)域間之分子內相互作用而通常自我抑制，其阻斷進入催化位點內。與SH2域相互作用之活化蛋白誘導構象變化，該構象變化逆轉此抑制且容許受質進入該催化位點內。影響參與SHP2之基礎抑制之N-SH2或PTP域殘基之PTPN11基因中之突變導致SHP2蛋白更易活化之形式，其可導致未經調節或增加之SHP2活性。SHP2之此等經活化突變體已與發展疾患(諸如努南氏症(Noonan syndrome))相關聯，其中SHP2之幾乎所有突變形式證實增加之PTP活性。因此，需SHP2磷酸酶抑制劑化合物及用於以此等化合物治療癌症及其他疾患之方法。
多型性為物質以多於一種晶格排佈結晶之能力。結晶或多型性可影響原料藥之固態性質之許多態樣。結晶物質可極大不同於非晶型形式，及物質之不同結晶修飾可在許多態樣中彼此極大不同，包括溶解度、溶解率及/或生物有效性。一般而言，難以預測給定化合物是否將形成各種結晶固態形式。甚至更難以預測此等結晶固態形式之物理性質。此外，針對某些調配物(例如，適用於皮下使用之調配物)具有治療劑之結晶形式可為有利的。
本發明大體上係關於(尤其) (R)-1'-(3-(3,4-二氫-1,5-萘啶-1(2H)-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-3-胺及其鹽。另外，本發明大體上係關於(尤其) (R)-1'-(3-(3,4-二氫-1,5-萘啶-1(2H)-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-3-胺之結晶形式及其鹽。
例如，本文提供式(I)化合物，
Figure 02_image003
(I)， 或其溶劑合物； 其中， m為1至9； n為0至3；及 X係鹽酸、氫溴酸、硫酸、甲烷磺酸、磷酸、對甲苯磺酸、苯磺酸、草酸、L-天冬胺酸、馬來酸、丙二酸、L-酒石酸、富馬酸、檸檬酸、琥珀酸或戊二酸。
包含本文揭示之化合物或本文提供之結晶形式及醫藥上可接受之賦形劑之醫藥組合物係經考慮，例如，經調配用於皮下、靜脈內或經口投與之組合物。
至少部分，本發明係關於(R)-1'-(3-(3,4-二氫-1,5-萘啶-1(2H)-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-3-胺及其鹽、其鹽及其結晶形式。本發明亦提供醫藥組合物，其包含(R)-1'-(3-(3,4-二氫-1,5-萘啶-1(2H)-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-3-胺及其鹽、其鹽及其結晶形式，及醫藥上可接受之載劑。術語「結晶形式」係指可藉由分析方法(諸如，例如，X射線粉末繞射)表徵之結晶形式或修飾。
在一項實施例中，本文提供式(I)化合物，
Figure 02_image003
(I)， 或其溶劑合物； 其中， m為1至9； n為0至3；及 X係鹽酸、氫溴酸、硫酸、甲烷磺酸、磷酸、對甲苯磺酸、苯磺酸、草酸、L-天冬胺酸、馬來酸、丙二酸、L-酒石酸、富馬酸、檸檬酸、琥珀酸或戊二酸。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物，
Figure 02_image003
(I)， 或其溶劑合物； 其中， m為1至9； n為1至3；及 X係選自由以下組成之群：鹽酸、氫溴酸、硫酸、甲烷磺酸、磷酸、對甲苯磺酸、苯磺酸、草酸、L-天冬胺酸、馬來酸、丙二酸、L-酒石酸、富馬酸、檸檬酸、琥珀酸及戊二酸。
一般技術者應知曉指示為「X」之酸部分與(R)-1'-(3-(3,4-二氫-1,5-萘啶-1(2H)-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-3-胺以離子鍵結合以形成式(I)化合物。
經考慮式(I)化合物可以各種物理形式存在。例如，式(I)化合物可呈溶液、懸浮液或以固體形式。在某些實施例中，式(I)化合物係呈固體形式。當式(I)化合物係呈固體形式時，該化合物可為非晶型、結晶或其混合物。下文更詳細描述例示性固體形式。
在一些實施例中，式(I)可呈水合物形式。在一些實施例中，式(I)可呈半水合物形式。
在一些實施例中，m為1。在一些實施例中，m為2。在一些實施例中，m為3。在一些實施例中，m為4。在一些實施例中，m為5。在一些實施例中，m為6。在一些實施例中，m為7。在一些實施例中，m為8。在一些實施例中，m為9。
在一些實施例中，n為0。在一些實施例中，n為1。在一些實施例中，n為2。在一些實施例中，n為3。在一些實施例中，n為0.5。在一些實施例中，n為1.5。在一些實施例中，n為2.5。
在一些實施例中，X係鹽酸。在一些實施例中，X係氫溴酸。在一些實施例中，X係硫酸。在一些實施例中，X係甲烷磺酸。在一些實施例中，X係磷酸。在一些實施例中，X係對甲苯磺酸。在一些實施例中，X係苯磺酸。在一些實施例中，X係草酸。在一些實施例中，X係L-天冬胺酸。在一些實施例中，X係馬來酸。在一些實施例中，X係丙二酸。在一些實施例中，X係L-酒石酸。在一些實施例中，X係富馬酸。在一些實施例中，X係檸檬酸。在一些實施例中，X係琥珀酸。在一些實施例中，X係戊二酸。
在一項態樣中，本文提供(R)-1'-(3-(3,4-二氫-1,5-萘啶-1(2H)-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-3-胺。在一些實施例中，式(I)化合物係化合物I-1：
Figure 02_image007
I-1， 或其溶劑合物。
在一些實施例中，化合物I-1係非晶型固體。在其他實施例中，化合物I-1係結晶固體。例如，化合物I-1之固體結晶形式可藉由具有至少兩個以角度2θ之特徵峰之粉末X射線繞射圖案表徵，各特徵峰選自由約24.6 2θ、約19.9 2θ及約16.0 2θ組成之群。例如，化合物I-1之固體結晶形式可藉由具有至少兩個以角度2θ之特徵峰之粉末X射線繞射圖案表徵，各特徵峰選自由約24.6 2θ、約19.9 2θ、約16.0 2θ、約6.7 2θ、約12.8 2θ、約13.4 2θ及約20.7 2θ組成之群。在一些實施例中，化合物I-1之固體結晶形式可藉由具有至少三個以角度2θ之特徵峰之粉末X射線繞射圖案表徵，各特徵峰選自由約24.6 2θ、約19.9 2θ、約16.0 2θ、約6.7 2θ、約12.8 2θ、約13.4 2θ及約20.7 2θ組成之群。在一些實施例中，化合物I-1之固體結晶形式可藉由具有至少四個以角度2θ之特徵峰之粉末X射線繞射圖案表徵，各特徵峰選自由約24.6 2θ、約19.9 2θ、約16.0 2θ、約6.7 2θ、約12.8 2θ、約13.4 2θ及約20.7 2θ組成之群。根據另一態樣，化合物I-1具有大體上類似於圖1A中繪示者之X射線繞射圖案。在一些實施例中，化合物I-1之固體結晶形式可藉由具有至少兩個以角度2θ之特徵峰之粉末X射線繞射圖案表徵，各特徵峰選自由表2中列舉之峰組成之群。在一些實施例中，化合物I-1之固體結晶形式可藉由具有至少三個以角度2θ之特徵峰之粉末X射線繞射圖案表徵，各特徵峰選自由表2中列舉之峰組成之群。在一些實施例中，化合物I-1之固體結晶形式可藉由具有至少四個以角度2θ之特徵峰之粉末X射線繞射圖案表徵，各特徵峰選自由表2中列舉之峰組成之群。
在角度2θ下之峰之內文中之術語「約」意謂2θ之量測值中存在之不確定性為± 0.5 (以2θ表示)，或例如，意謂2θ之量測值中之存在之不確定性為± 0.2 (以2θ表示)。
根據另一態樣，化合物I-1具有大體上類似於圖1B中繪示者之熱重分析圖案。根據又另一態樣，化合物I-1具有大體上類似於圖1B中繪示者之微差掃描熱量法圖案。例如，化合物I-1之經考慮固體結晶形式可藉由微差掃描熱量法(DSC)曲線表徵，其顯示起始溫度約196℃，峰值約197℃之吸熱。化合物I-1可藉由同時大體上類似於此等圖案中之兩者或更多者表徵。
在另一實施例中，式(I)化合物係化合物I-2，其中化合物I-2係氫溴酸鹽。在一些實施例中，化合物I-2係單氫溴酸鹽。在一些實施例中，化合物I-2係雙氫溴酸鹽。在一些實施例中，化合物I-2係三氫溴酸鹽。在一些實施例中，化合物I-2係結晶固體。在一些實施例中，化合物I-2係結晶固體且係圖案S1-I。根據另一態樣，化合物I-2具有大體上類似於圖2A中繪示者之X射線繞射圖案。根據另一態樣，化合物I-2具有大體上類似於圖2B中繪示者之X射線繞射圖案。根據另一態樣，化合物I-2具有大體上類似於圖2C中繪示者之熱重分析圖案。根據又另一態樣，化合物I-2具有大體上類似於圖2C中繪示者之微差掃描熱量法圖案。化合物I-2可藉由同時大體上類似於此等圖案中之兩者或更多者表徵。
在另一實施例中，式(I)化合物係化合物I-3，其中化合物I-3係鹽酸鹽。在一些實施例中，化合物I-3係單鹽酸鹽。在一些實施例中，化合物I-3係雙鹽酸鹽。在一些實施例中，化合物I-3係三鹽酸鹽。在一些實施例中，化合物I-3為固體。根據另一態樣，化合物I-3具有大體上類似於圖3A中繪示者之X射線繞射圖案。根據另一態樣，化合物I-3具有大體上類似於圖3B中繪示者之X射線繞射圖案。化合物I-3可藉由同時大體上類似於此等圖案中之兩者表徵。
在另一實施例中，式(I)化合物係化合物I-4，其中化合物I-4係硫酸鹽。在一些實施例中，化合物I-4為固體。根據另一態樣，化合物I-4具有大體上類似於圖4A中繪示者之X射線繞射圖案。根據另一態樣，化合物I-4具有大體上類似於圖4B中繪示者之X射線繞射圖案。化合物I-4可藉由同時大體上類似於此等圖案中之兩者表徵。
在另一實施例中，式(I)化合物係化合物I-5，其中化合物I-5係甲烷磺酸鹽。在一些實施例中，化合物I-5為固體。根據另一態樣，化合物I-5具有大體上類似於圖5A中繪示者之X射線繞射圖案。根據另一態樣，化合物I-5具有大體上類似於圖5B中繪示者之X射線繞射圖案。化合物I-5可藉由同時大體上類似於此等圖案中之兩者表徵。
在另一實施例中，式(I)化合物係化合物I-6，其中化合物I-6係磷酸鹽。在一些實施例中，化合物I-6為固體。根據另一態樣，化合物I-6具有大體上類似於圖6A中繪示者之X射線繞射圖案。根據另一態樣，化合物I-6具有大體上類似於圖6B中繪示者之X射線繞射圖案。化合物I-6可藉由同時大體上類似於此等圖案中之兩者表徵。
在另一實施例中，式(I)化合物係化合物I-7，其中化合物I-7係對甲苯磺酸鹽。在一些實施例中，化合物I-7係結晶固體。在一些實施例中，化合物I-7係結晶固體且係圖案S6-I。根據另一態樣，化合物I-7具有大體上類似於圖7A中繪示者之X射線繞射圖案。根據另一態樣，化合物I-7具有大體上類似於圖7B中繪示者之熱重分析圖案。根據又另一態樣，化合物I-7具有大體上類似於圖7B中繪示者之微差掃描熱量法圖案。化合物I-7可藉由同時大體上類似於此等圖案中之兩者或更多者表徵。
在另一實施例中，式(I)化合物係化合物I-8，其中化合物I-8係苯磺酸鹽。在一些實施例中，化合物I-8係結晶固體。在一些實施例中，化合物I-8係結晶固體且係圖案S7-I。在一些實施例中，化合物I-8係結晶固體且係圖案S7-II。根據另一態樣，化合物I-8具有大體上類似於圖8A中繪示者之X射線繞射圖案。根據另一態樣，化合物I-8具有大體上類似於圖8B中繪示者之熱重分析圖案。根據又另一態樣，化合物I-8具有大體上類似於圖8B中繪示者之微差掃描熱量法圖案。化合物I-8可藉由同時大體上類似於此等圖案中之兩者或更多者表徵。
在另一實施例中，式(I)化合物係化合物I-9，其中化合物I-9係草酸鹽。在一些實施例中，化合物I-9為固體。根據另一態樣，化合物I-9具有大體上類似於圖9A中繪示者之X射線繞射圖案。根據另一態樣，化合物I-9具有大體上類似於圖9B中繪示者之X射線繞射圖案。化合物I-9可藉由同時大體上類似於此等圖案中之兩者表徵。
在另一實施例中，式(I)化合物係化合物I-10，其中化合物I-10係L-天冬胺酸鹽。在一些實施例中，化合物I-10為固體。在一些實施例中，化合物I-10係結晶固體。根據另一態樣，化合物I-10具有大體上類似於圖10中繪示者之X射線繞射圖案。
在另一實施例中，式(I)化合物係化合物I-11，其中化合物I-11係馬來酸鹽。在一些實施例中，化合物I-11為固體。根據另一態樣，化合物I-11具有大體上類似於圖11A中繪示者之X射線繞射圖案。根據另一態樣，化合物I-11具有大體上類似於圖11B中繪示者之X射線繞射圖案。化合物I-11可藉由同時大體上類似於此等圖案中之兩者表徵。
在另一實施例中，式(I)化合物係化合物I-12，其中化合物I-12係丙二酸鹽。在一些實施例中，化合物I-12為固體。在一些實施例中，化合物I-12係結晶固體。根據另一態樣，化合物I-12具有大體上類似於圖12A中繪示者之X射線繞射圖案。根據另一態樣，化合物I-12具有大體上類似於圖12B中繪示者之X射線繞射圖案。根據另一態樣，化合物I-12具有大體上類似於圖12C中繪示者之X射線繞射圖案。根據另一態樣，化合物I-12具有大體上類似於圖12D中繪示者之熱重分析圖案。根據又另一態樣，化合物I-12具有大體上類似於圖12D中繪示者之微差掃描熱量法圖案。化合物I-12可藉由同時大體上類似於此等圖案中之兩者或更多者表徵。
在另一實施例中，式(I)化合物係化合物I-13，其中化合物I-13係L-酒石酸鹽。在一些實施例中，化合物I-13為固體。根據另一態樣，化合物I-13具有大體上類似於圖13A中繪示者之X射線繞射圖案。根據另一態樣，化合物I-13具有大體上類似於圖13B中繪示者之X射線繞射圖案。化合物I-13可藉由同時大體上類似於此等圖案中之兩者表徵。
在另一實施例中，式(I)化合物係化合物I-14，其中化合物I-14係富馬酸鹽。在一些實施例中，化合物I-14為固體。根據另一態樣，化合物I-14具有大體上類似於圖14A中繪示者之X射線繞射圖案。根據另一態樣，化合物I-14具有大體上類似於圖14B中繪示者之X射線繞射圖案。化合物I-14可藉由同時大體上類似於此等圖案中之兩者表徵。
在另一實施例中，式(I)化合物係化合物I-15，其中化合物I-15係檸檬酸鹽。在一些實施例中，化合物I-15為固體。根據另一態樣，化合物I-15具有大體上類似於圖15A中繪示者之X射線繞射圖案。根據另一態樣，化合物I-15具有大體上類似於圖15B中繪示者之X射線繞射圖案。化合物I-15可藉由同時大體上類似於此等圖案中之兩者表徵。
在另一實施例中，式(I)化合物係化合物I-16，其中化合物I-16係琥珀酸鹽。在一些實施例中，化合物I-16為固體。根據另一態樣，化合物I-16具有大體上類似於圖16A中繪示者之X射線繞射圖案。根據另一態樣，化合物I-17具有大體上類似於圖16B中繪示者之X射線繞射圖案。化合物I-16可藉由同時大體上類似於此等圖案中之兩者表徵。
在另一實施例中，式(I)化合物係化合物I-17，其中化合物I-17係戊二酸鹽。在一些實施例中，化合物I-17為固體。在一些實施例中，化合物I-17係結晶固體。在一些實施例中，化合物I-17係結晶固體且係圖案S16-I。根據另一態樣，化合物I-17具有大體上類似於圖17A中繪示者之X射線繞射圖案。根據另一態樣，化合物I-17具有大體上類似於圖17B中繪示者之X射線繞射圖案。根據另一態樣，化合物I-17具有大體上類似於圖17C中繪示者之X射線繞射圖案。根據另一態樣，化合物I-17具有大體上類似於圖17D中繪示者之熱重分析圖案。根據又另一態樣，化合物I-17具有大體上類似於圖17D中繪示者之微差掃描熱量法圖案。化合物I-17可由同時大體上類似於此等圖案中之兩者或更多者表徵。方法
在一些實施例中，本文揭示抑制有需要個體之SHP2磷酸酶活性之方法，其包括向該個體投與治療有效量之本文揭示之固體形式、本文揭示之化合物或本文揭示之醫藥組合物。在其他實施例中，本文揭示治療有需要個體之疾患之方法，其包括向該個體投與治療有效量之本文揭示之固體形式、本文揭示之化合物或本文揭示之醫藥組合物。在一些實施例中，該個體為人類。
在一些實施例中，本文揭示之方法可進一步包括投與治療有效量之抗體、抗體-藥物結合物、免疫調節劑或組蛋白去乙醯酶抑制劑。在一些實施例中，待治療之疾患為努南氏症。在一些實施例中，待治療之疾患為嗜中性球減少症。在一些實施例中，待治療之疾患為糖尿病。在一些實施例中，待治療之疾患為神經胚細胞瘤。在一些實施例中，待治療之疾患為黑色素瘤。在一些實施例中，待治療之疾患為急性骨髓性白血病。在一些實施例中，待治療之疾患為幼年型白血病。在一些實施例中，待治療之疾患為幼年型骨髓單核細胞白血病。在一些實施例中，待治療之疾患為乳癌。在一些實施例中，待治療之疾患為肺癌。在一些實施例中，待治療之疾患為大腸直腸癌。
本文揭示之化合物或組合物可適用於自SHP2磷酸酶之抑制獲益之應用中。例如，SHP2磷酸酶之抑制可提供用於治療癌症之治療方法。(參見例如Y.-N. P. Chen等人，Nature, 2016, doi:10.1038/ nature18621；及其中引用之參考文獻；其等中之各者係以全文引用之方式併入本文中)。亦已發現SHP2磷酸酶之抑制改善全身性紅斑狼瘡之發病機理。(參見，例如J. Wang等人，J. Clin. Invest. 2016, 126, 2077-2092；及其中引用之參考文獻；其等中之各者係以全文引用之方式併入本文中)。
在一些實施例中，本發明之化合物或組合物可用於抑制腫瘤細胞生長。在一些實施例中，本發明之化合物或組合物可用於改善全身性紅斑狼瘡之發病機理。在一些實施例中，本發明之化合物或組合物可用於治療各種其他疾患，包括努南氏症(NS)、LEOPARD症候群(努南氏症伴多發性色素斑)、糖尿病、神經胚細胞瘤、黑色素瘤、幼年型白血病、幼年型骨髓單核細胞白血病(JMML)、慢性骨髓單核細胞白血病、急性骨髓性白血病、HER2陽性乳癌、三陰性乳癌、乳導管癌、乳浸潤性導管癌、非小細胞肺癌(包括肺腺癌)、大腸直腸癌(SW480、SW620、CACO2、HCT116、HT29結腸癌細胞系)、食道癌、胃癌、頭頸部鱗狀細胞癌(SCCHN)及嗜中性球減少症(科斯特曼症候群(Kostmann’s syndrome))。
在一些實施例中，本發明之化合物或組合物可與其他治療及/或癌症療法組合使用。例如，本發明之化合物或組合物可與(但不限於)抗體、抗體-藥物結合物、激酶抑制劑、免疫調節劑及組蛋白去乙醯酶抑制劑組合使用。本發明之化合物或組合物亦可與如WO 2015/107495；及其中引用之參考文獻(其等中之各者係以全文引用之方式併入本文中)中揭示之其他治療及/或癌症療法組合使用。
例如，本文揭示之化合物(或含有其等之醫藥組合物)可單獨或與另一治療劑組合，用於治療本文提及之疾病中之一或多者。例如，式I、式II或式III化合物可與下列藥劑組合使用：BCR-ABL抑制劑：甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate)；鹽酸尼洛替尼(inilotinib hydrochloride)；尼羅替尼(nilotinib)；達沙替尼(dasatinib)；博舒替尼(bosutinib)；帕那替尼(ponatinib)；巴非替尼(bafetinib)；達魯舍替(danusertib)；薩拉卡替尼(saracatinib)；N-[2-[(1S,4R)-6-[[4-(環丁基胺基)-5-(三氟甲基)-2-嘧啶基]胺基]-1,2,3,4-四氫萘-1,4-亞胺-9-基]-2-側氧基乙基]-乙醯胺。ALK抑制劑：克唑替尼(crizotinib)；5-氯-N4-(2-(異丙基磺醯基)苯基)-N2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)嘧啶-2,4-二胺、賽立替尼(ceritinib)、阿來替尼(alectinib)、布加替尼(brigatinib)、恩替替尼(entrecinib)。BRAF抑制劑：威羅非尼(vemurafenib)及達拉非尼(dabrafenib)。FGFR抑制劑：英非替尼(infigratinib)、多維替尼(dovitinib)、厄達菲替尼(erdafitinib)、BLU-554、AZD4547。FLT3抑制劑：蘋果酸舒尼替尼(sunitinib malate)；米哚妥林(midostaurin)；塔努替尼(tanutinib)；索拉非尼(sorafenib)、來舒替尼(lestaurtinib)、奎紮替尼(quizartinib)及克雷諾尼(crenolanib)。KRAS抑制劑：MRTX849、AMG510。MEK抑制劑：曲美替尼(trametinib)、康美替尼(combimetinib)、比尼替尼(binimetinib)、塞魯替尼(selumetinib)。VEGF受體抑制劑：貝伐單抗(bevacizumab)、阿昔替尼(axitinib)、阿柏西普(Aflibercept)、(N-甲基-2-[[3-[(E)-2-吡啶-2-基乙烯基]-lH-吲唑-6-基]氫硫基]苯甲醯胺、布裡瓦尼丙胺酸鹽(brivanib alaninate) ((S)-((R)-1-(4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-氧基)-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-氧基)丙-2-基)2-胺基丙酸酯、莫替沙尼(motesanib) (N-(2,3-二氫-3,3-二甲基-1H-吲哚-6-基)-2-[(4-吡啶基甲基)胺基]-3-吡啶甲醯胺、帕西肽(pasireotide)、索拉非尼。酪胺酸激酶抑制劑：鹽酸厄洛替尼(erlotinib hydrochloride)、利尼法尼(linifanib)、蘋果酸舒尼替尼、帕唑帕尼(pazopanib)。表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑：吉非替尼(Gefitnib)、奧西替尼(osimertinib)、西妥昔單抗(cetuximab)、帕尼單抗(panitumumab)。HER2受體抑制劑：曲妥珠單抗(trastuzumab)、奈拉替尼(neratinib)、拉帕替尼(lapatinib)或二甲苯磺酸拉帕替尼。MET抑制劑：克唑替尼、卡博替尼(cabozantinib)。CD20抗體：利妥昔單抗(rituximab)、托西莫單抗(tositumomab)、奧法木單抗(ofatumumab)。DNA合成抑制劑：卡培他濱(capecitabine)、鹽酸吉西他濱(gemcitabine hydrochloride)、奈拉濱(nelarabine)、羥基脲。抗腫瘤藥：奧沙利鉑(oxaliplatin)。HER二聚化抑制劑：帕妥珠單抗(pertuzumab)。人類粒細胞集落刺激因子(G-CSF)調節劑：非格司亭(Filgrastim)。免疫調節劑：阿夫土珠(Afutuzumab)、來那度胺(lenalidomide)、沙利度胺(thalidomide)。CD40抑制劑：達沙珠單抗(Dacetuzumab)。促凋亡受體激動劑(PARA)：杜拉樂明(Dulanermin)。熱休克蛋白(HSP)抑制劑：坦西黴素(Tanespimycin) (17-烯丙基胺基-17-脫甲氧基格爾德黴素)。刺蝟拮抗劑：2-氯-N-[4-氯-3-(2-吡啶基)苯基]-4-(甲基磺醯基)-苯甲醯胺。蛋白酶體抑制劑：硼替佐米(Bortezomib)。PI3K抑制劑：4-[2-(1H-吲唑-4-基)-6-[[4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基]甲基]噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]鉬膽鹼、2-甲基-2-[4-[3-甲基-2-側氧基-8-(喹啉-3-基)-2,3-二氫咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]苯基]丙氰基、布帕利布(buparlisib)、他塞利布(taselisib)、依達拉西布(idelalisib)、杜韋利昔布(duvelisib)、TGR 1202。磷脂酶A2抑制劑：阿那格雷(Anagrelide)。BCL-2抑制劑：4-[4-[[2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己烯-1-基]甲基]-1-哌嗪基]-N-[[4-[[(1R)-3-(4-嗎啉基)-1-[(苯基硫基)甲基]丙基]胺基]-3-[(三氟甲基)磺醯基]苯基]磺醯基]苯甲醯胺。促分裂原活化蛋白激酶激酶(MEK)抑制劑：XL-518。芳香酶抑制劑：依西美坦(Exemestane)、來曲唑(letrozole)、阿那曲唑(anastrozole)、faslodex、他莫昔芬(tamoxifen)。拓撲異構酶I抑制劑：伊立替康(Irinotecan)、鹽酸托泊替康(topotecan hydrochloride)。拓撲異構酶II抑制劑：依託泊苷(etoposide)、替尼泊苷(teniposide)。mTOR抑制劑：替西羅莫司(Temsirolimus)、地磷莫司(ridaforolimus)、依維莫司(everolimus)。破骨細胞性骨吸收抑制劑：單水合1-羥基-2-咪唑-1-基-膦醯基乙基)膦酸。CD33抗體藥物結合物：吉妥珠單抗奧唑米星(Gemtuzumab ozogamicin)。CD22抗體藥物結合物：奧英妥珠單抗(Inotuzumab ozogamicin)。CD20抗體藥物結合物：替伊莫單抗(Ibritumomab tiuxetan)。生長抑素類似物：奧曲肽(octreotide)。合成白介素-11 (IL-11)：奧普瑞白介素(oprelvekin)。合成紅血球生成素：阿爾貝達泊汀(Darbepoetin alfa)。核因子κ B 之受體活化劑(RANK)抑制劑：地諾單抗(Denosumab)。血小板生成素模擬肽：羅米司亭(Romiplostim)。細胞生長刺激物：帕利夫明(Palifermin)。抗胰島素樣生長因子-1受體(IGF-1R)抗體：菲珠單抗(Figitumumab)。抗CSl抗體：依洛珠單抗(Elotuzumab)。CD52抗體：阿崙單抗(Alemtuzumab)。CTLA-4抑制劑：替西木單抗(Tremelimumab)、伊匹單抗(ipilimumab)。PD1抑制劑：納武單抗(Nivolumab)；派姆單抗(pembrolizumab)；免疫黏附素；匹地珠單抗(Pidilizumab)；及AMP-224。PDL1抑制劑：MSB0010718C；YW243.55.S70、MPDL3280A；MEDI-4736、MSB-0010718C或MDX-1105。LAG-3抑制劑：BMS-986016。GITR激動劑：GITR融合蛋白及抗GITR抗體。組蛋白去乙醯酶抑制劑(HDI)：伏立諾他(Voninostat)。抗CTLA4抗體：替西木單抗；及伊匹單抗。烷化劑：替莫唑胺(Temozolomide)、放線菌素D (dactinomycin)、美法崙(melphalan)、六甲蜜胺(altretamine)、卡莫司汀(carmustine)、苯達莫司汀(bendamustine)、白消安(busulfan)、卡鉑(carboplatin)、洛莫司汀(lomustine)、順鉑(cisplatin)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、達卡巴嗪(dacarbazine)、六甲蜜胺、異環磷醯胺(ifosfamide)、甲基苄肼(procarbazine)、甲基二(氯乙基)胺(mechlorethamine)、氮芥(mustine)及鹽酸甲乙胺(mechloroethamine hydrochloride)、鏈脲佐菌素(streptozocin)、塞替派(thiotepa)。生物反應修飾物：卡介苗(bacillus calmette-guerin)、地尼白介素毒素連接物(denileukin diftitox)。抗腫瘤抗生素：阿黴素(doxorubicin)、博來黴素(bleomycin)、柔紅黴素(daunorubicin)、柔紅黴素脂質體、米托蒽醌(mitoxantrone)、表柔比星(epirubicin)、伊達比星(idarubicin)、絲裂黴素C (mitomycin C)。抗微管劑：雌莫司汀(Estramustine)。組織蛋白酶K抑制劑：奧達那替尼(Odanacatib)。埃博黴素B類似物：伊沙匹隆(Ixabepilone)。TpoR激動劑：艾曲波帕(Eltrombopag)。抗有絲分裂劑：多西他賽(Docetaxel)。腎上腺類固醇抑制劑：胺基導眠能。抗雄激素：尼魯米特(Nilutamide)、雄激素受體抑制劑：恩雜魯胺(enzalutamide)、乙酸阿比特龍(abiraterone acetate)、奧特羅內爾(orteronel)、加利酮(galeterone)及塞維特羅內爾(seviteronel)、比卡魯胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)。雄激素：氟甲睾酮(Fluoxymesterone)。CDK抑制劑：阿爾瓦西丁(Alvocidib)、帕博西尼(palbociclib)、瑞博西尼(ribociclib)、曲拉西尼(trilaciclib)、玻瑪西尼(abemaciclib)。TRK抑制劑：恩替替尼(entrectinib)、拉羅替尼(larotrectinib)。RET抑制劑：BLU-667、LOXO-292。促性腺激素釋放激素(GnRH)受體激動劑：亮丙瑞林(Leuprolide)或乙酸亮丙瑞林。紫杉烷抗腫瘤藥：卡巴他賽(Cabazitaxel) (1-羥基，10-二甲氧基-9-側氧基-5,20-環氧紫衫醇-11-烯-2a,4,13a-三基-4-乙酸鹽-2-苯甲酸鹽-13-[(2R,3S)-3-{[(第三丁氧基)羰基]胺基}-2-羥基-3-苯基丙酸酯)、拉羅他賽(larotaxel) ((2α,3ξ,4α,5β,7α,10β,13α)-4,10-雙(乙醯氧基)-13-({(2R,3S)-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-羥基-3-苯基丙醯基}氧基)-1-羥基-9-側氧基-5,20-環氧-7,19-環紫衫醇-11-烯-2-基苯甲酸鹽)。5HTla受體激動劑：紮利羅登(Xaliproden) (亦稱為SR57746，1-[2-(2-萘基)乙基]-4-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2,3,6-四氫吡啶。
HPC疫苗：由GlaxoSmithKline銷售之Cervarix®、由Merck銷售之Gardasil®；
鐵螯合劑：德拉西諾克斯(Deferasinox)。抗代謝物：克拉立賓(Claribine) (2-氯脫氧腺苷)、5-氟尿嘧啶、6-硫鳥嘌呤、培美曲塞(pemetrexed)、阿糖胞苷(cytarabine)、阿糖胞苷脂質體、地西他濱(decitabine)、羥基脲、氟達拉濱(fludarabine)、氟尿苷(floxuridine)、克拉屈濱(cladribine)、甲胺蝶呤(methotrexate)、噴司他丁(pentostatin)。雙膦酸鹽：帕米膦酸(Pamidronate)。脫甲基劑：5-阿紮胞苷、地西他濱。
植物生物鹼：與蛋白質結合之紫杉醇(paclitaxel)；長春花鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春瑞濱(vinorelbine)、紫杉醇。
維他命A酸類：阿曲諾英(Alitretinoin) (以商品名Panretin®銷售)、視網酸(tretinoin) (全反式視網酸，亦稱為ATRA，以商品名Vesanoid®銷售)、異視網酸(13-順式-視網酸，以商品名Accutane®、Amnesteem®、Claravis®、Claras®、Decutan®、Isotane®、Izotech®、Oratane®、Isotret®及Sotret®銷售)、貝沙羅汀(bexarotene) (以商品名Targretin®銷售)。糖皮質激素：氫化可的松(Hydrocortisone) (亦稱為可的松、氫化可的松琥珀酸鈉、氫化可的松磷酸鈉，及以商品名Ala-Cort®銷售、氫化可的松磷酸鹽、Solu-Cortef®、Hydrocort Acetate®及Lanacort®)、地塞米松(dexamethazone) ((8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17R)-9-氟-11,17-二羥基-17-(2-羥基乙醯基)-10,13,16-三甲基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氫-3H-環戊烷并[a]菲-3-酮)、潑尼松龍(prednisolone) (以商品名Delta-Cortel®、Orapred®、Pediapred®及Prelone®銷售)、強的松(prednisone) (以商品名Deltasone®、Liquid Red®、Meticorten®及Orasone®銷售)、甲基潑尼松龍(亦稱為6-甲基潑尼松龍、乙酸甲基潑尼松龍、甲基潑尼松龍琥珀酸鈉，以商品名Duralone®、Medralone®、Medrol®、M-Prednisol®及Solu-Medrol®銷售)。細胞介素：白介素-2 (亦稱為阿地白介素(aldesleukin)及IL-2，以商品名Proleukin®銷售)、白介素-11 (亦稱為奧普瑞白介素(oprevelkin)，以商品名Neumega®銷售)、α干擾素α (亦稱為IFN-α，以商品名Intron® A及Roferon-A®銷售)。雌激素受體下調劑：氟維司群(Fulvestrant) (以商品名Faslodex®銷售)。抗雌激素：他莫昔芬(以商品名Novaldex®銷售)。托瑞米芬(Toremifene) (以商品名Fareston®銷售)。選擇性雌激素受體調節劑(SERM)：雷洛昔芬(Raloxifene) (以商品名Evista®銷售)。黃體化激素釋放激素(LHRH)激動劑：戈舍瑞林(Goserelin) (以商品名Zoladex®銷售)；
孕酮：甲地孕酮(megestrol) (亦稱為乙酸甲地孕酮，以商品名Megace®銷售)；多種細胞毒性劑：三氧化二砷(以商品名Trisenox®銷售)、天冬醯胺酸酶(亦稱為L-天冬醯胺酸酶、歐文氏菌(Erwinia) L-天冬醯胺酸酶，以商品名Elspar®及Kidrolase®銷售)。抗噁心藥：NK-1受體拮抗劑：卡索皮坦(Casopitant) (由GlaxoSmithKline以商品名Rezonic®及Zunrisa®銷售)；及
細胞保護劑：阿米福汀(Amifostine) (以商品名Ethyol®銷售)、菊白葉酸(leucovorin) (亦稱為菊白葉酸鈣、嗜橙菌因子(citrovorum factor)及醛葉酸(folinic acid))。免疫檢查點抑制劑：術語「免疫檢查點」係指CD4及CD8 T細胞之細胞表面上之一組分子。免疫檢查點分子包括(但不限於)程式性死亡1 (PD-1)、細胞毒性T-淋巴細胞抗原4 (CTLA-4)、B7H1、B7H4、OX-40、CD137、CD40及LAG3。可用作適用於本發明方法中之免疫檢查點抑制劑之免疫治療劑包括(但不限於) PD-L1、PD-L2、CTLA4、TIM3、LAG3、VISTA、BTLA、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4及/或TGFRβ之抑制劑。
在某些實施例中，本文描述之化合物可用作異位抑制劑並藉由靶向SHP2之自抑制構象阻斷SHP2之活化。
本文描述之化合物亦可經由併入催化SHP2破壞之藥劑內抑制SHP2功能。例如，可將該等化合物併入蛋白水解靶向嵌合體(PROTAC)內。PROTAC為雙功能分子，其中一部分可結合E3泛素連接酶，及另一部分具有結合至靶蛋白之能力，旨在藉由細胞蛋白品質控制機制降解。將該靶蛋白募集至特異性E3連接酶導致其標記為破壞(即泛素化)及接著由蛋白酶體降解。可使用任何E3連接酶。該PROTAC連接E3連接酶之部分係經由可變原子鏈構成之連接子連接至該PROTAC連接靶蛋白之部分。因此，SHP2募集至該E3連接酶將導致該SHP2蛋白之破壞。該原子可變鏈可包括例如環、雜原子及/或重複聚合單元。其可為剛性或可撓性。可使用標準技術將其結合至上文描述之兩個部分。
可將本文描述之化合物連接至可變鏈之一端，而該可變鏈之另一端可結合至E3連接酶。因此，將SHP2募集至連接酶將導致SHP2蛋白之破壞。
在一些實施例中，本發明之化合物或組合物可與抗體組合使用。在一些實施例中，本發明之化合物或組合物可與抗體-藥物結合物組合使用。在一些實施例中，本發明之化合物或組合物可與激酶抑制劑組合使用。在一些實施例中，本發明之化合物或組合物可與免疫調節劑組合使用。在一些實施例中，本發明之化合物或組合物可與組蛋白去乙醯酶抑制劑組合使用。
在一些實施例中，本文揭示之化合物可以介於每天約0.0001 mg至約100 mg/kg待治療之個體之體重之範圍內之劑量向需治療個體投與，諸如約1.0至10 mg/kg。然而，另外變化係於本發明之範圍內。
本文揭示之化合物可單獨或與醫藥上可接受之載劑諸如稀釋劑、填充劑、水溶液及甚至有機溶劑組合投與。本發明之化合物及/或組合物可作為錠劑、粉末、菱形錠、糖漿、可注射溶液及類似物投與。另外成分(諸如調味劑、結合劑、賦形劑及類似物)係於本發明之範圍內。
在一些實施例中，本發明提供包含本文揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物及/或藥物在治療由SHP2磷酸酶引起或與SHP2磷酸酶相關之疾病狀態及/或病症之方法中之用途。例如，本文提供治療有需要個體(例如，罹患癌症(例如，白血病、乳癌、肺癌及/或大腸直腸癌)之個體)之方法，投與有效量之本文揭示之化合物，及視需要有效量之諸如本文揭示之另外化合物(例如，治療劑)。
在一些實施例中，治療方法包括以下步驟：i)識別需此治療個體；(ii)提供本文揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽；及(iii)投與治療有效量之該化合物以治療、抑制及/或預防需此治療個體之疾病狀態或病症。
在一些實施例中，治療方法包括以下步驟：i)識別需此治療個體；(ii)提供包含本文揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽之組合物；及(iii)投與治療有效量之該組合物以治療、抑制及/或預防需此治療個體之疾病狀態或病症。
在一些實施例中，個體為動物。動物包括動物界之所有成員，(但不限於)人類、小鼠、大鼠、貓、猴、狗、馬及豬。在一些實施例中，該個體為人類。在一些實施例中，該個體為小鼠、大鼠、貓、猴、狗、馬或豬。
在一些實施例中，治療、預防及/或抑制與SHP2磷酸酶相關之病症之方法包括以下步驟：i)識別需此治療個體；(ii)提供本文揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽；包含本文揭示之化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑之組合物；及(iii)投與治療有效量之該化合物或組合物以治療、預防及/或抑制在需此治療個體之與SHP2磷酸酶相關之疾病狀態或病症。
根據本發明方法，本發明之化合物係以治療有效量向個體投與(例如)以減少或改善該個體之與SHP2磷酸酶活性相關之症狀。此量由熟習技工，基於已知程序，包括活體內建立之滴定曲線之分析及本文揭示之方法及分析容易確定。
在一些實施例中，方法包括投與治療有效劑量之本發明之化合物。在一些實施例中，該治療有效劑量為至少約0.0001 mg/kg體重、至少約0.001 mg/kg體重、至少約0.01 mg/kg體重、至少約0.05 mg/kg體重、至少約0.1 mg/kg體重、至少約0.25 mg/kg體重、至少約0.3 mg/kg體重、至少約0.5 mg/kg體重、至少約0.75 mg/kg體重、至少約1 mg/kg體重、至少約2 mg/kg體重、至少約3 mg/kg體重、至少約4 mg/kg體重、至少約5 mg/kg體重、至少約6 mg/kg體重、至少約7 mg/kg體重、至少約8 mg/kg體重、至少約9 mg/kg體重、至少約10 mg/kg體重、至少約15 mg/kg體重、至少約20 mg/kg體重、至少約25 mg/kg體重、至少約30 mg/kg體重、至少約40 mg/kg體重、至少約50 mg/kg體重、至少約75 mg/kg體重、至少約100 mg/kg體重、至少約200 mg/kg體重、至少約250 mg/kg體重、至少約300 mg/kg體重、至少約350 mg/kg體重、至少約400 mg/kg體重、至少約450 mg/kg體重、至少約500 mg/kg體重、至少約550 mg/kg體重、至少約600 mg/kg體重、至少約650 mg/kg體重、至少約700 mg/kg體重、至少約750 mg/kg體重、至少約800 mg/kg體重、至少約900 mg/kg體重或至少約1000 mg/kg體重。應知曉本文列舉之劑量中之任何一者可構成劑量範圍上限或下限，且可與任何其他劑量組合以構成包含上限及下限之劑量範圍。
在一些實施例中，治療有效劑量係在約0.1 mg至約10 mg/kg體重、約0.1 mg至約6 mg/kg體重、約0.1 mg至約4 mg /kg體重或約0.1 mg至約2 mg/kg體重之範圍內。
在一些實施例中，治療有效劑量係在約1至500 mg、約2至150 mg、約2至120 mg、約2至80 mg、約2至40 mg、約5至150 mg、約5至120 mg、約5至80 mg、約10至150 mg、約10至120 mg、約10至80 mg、約10至40 mg、約20至150 mg、約20至120 mg、約20至80 mg、約20至40 mg、約40至150 mg、約40至120 mg或約40至80 mg之範圍內。
在一些實施例中，方法包括單一劑量或投與(例如，作為單一注射或沈積)。或者，該等方法包括向有需要個體每天一次、每天兩次、每天三次或每天四次投與約2至約28天，或約7至約10天，或約7至約15天或更長之週期。在一些實施例中，該等方法包括長期投與。在又其他實施例中，該等方法包括在數週、數月、數年或數十年內投與。在又其他實施例中，該等方法包括在數週內投與。在又其他實施例中，該等方法包括在數月內投與。在又其他實施例中，該等方法包括在數年內投與。在又其他實施例中，該等方法包括在數十年內投與。
投與之劑量可取決於已知因素而變化，諸如活性成分之藥效動力學特性及其投與模式及投與途徑；活性成分之投與時間；接受者之年齡、性別、健康及體重；症狀之性質及程度；同時治療之種類、治療頻率及所需效應；及排泄率。此等均可容易測定及可由熟習技工使用以調節或滴定劑量及/或給藥方案。
組合物中待採用之精確劑量亦將取決於投與途徑，及應根據從業者之判斷及各個體之情況決定。在本發明之特定實施例中，適用於經口投與本發明之化合物之劑量範圍一般為約1 mg/天至約1000 mg/天。在一些實施例中，該經口劑量為約1 mg/天至約800 mg/天。在一些實施例中，該經口劑量為約1 mg/天至約500 mg/天。在一些實施例中，該經口劑量為約1 mg/天至約250 mg/天。在一些實施例中，該經口劑量為約1 mg/天至約100 mg/天。在一些實施例中，該經口劑量為約5 mg/天至約50 mg/天。在一些實施例中，該經口劑量為約5 mg/天。在一些實施例中，該經口劑量為約10 mg/天。在一些實施例中，該經口劑量為約20 mg/天。在一些實施例中，該經口劑量為約30 mg/天。在一些實施例中，該經口劑量為約40 mg/天。在一些實施例中，該經口劑量為約50 mg/天。在一些實施例中，該經口劑量為約60 mg/天。在一些實施例中，該經口劑量為約70 mg/天。在一些實施例中，該經口劑量為約100 mg/天。應知曉本文列舉之劑量中之任何一者可構成劑量範圍上限或下限，及可與任何其他劑量組合以構成包含上限及下限之劑量範圍。組合物
本發明之另一態樣提供包含如本文揭示之化合物與醫藥上可接受之載劑一起調配之醫藥組合物。特定言之，本發明提供包含如本文揭示之化合物與一或多種醫藥上可接受之載劑一起調配之醫藥組合物。儘管在任何給定情況下最合適之投與形式將取決於治療中之病症之程度及嚴重性及使用中之特定化合物之性質，但此等調配物包括彼等適用於經口、局部、經頰、經眼、非經腸(例如，皮下、肌內、皮內或靜脈內)、經直腸、經陰道或噴霧劑投與者。例如，本文揭示之組合物可調配成單位劑量及/或可經調配用於經口、皮下或靜脈內投與。
本發明之例示性醫藥組合物可以醫藥製劑之形式使用，例如，以固體、半固體或液體形式，其含有本發明之化合物中之一或多者作為活性成分，與適用於外用、腸內或非經腸應用之有機或無機載劑或賦形劑混合。活性成分可(例如)與常用無毒、醫藥上可接受之載劑混合成錠劑、小丸劑、膠囊、栓劑、溶液、乳液、懸浮液及適合使用之任何其他形式。活性標的化合物係以足以對疾病之過程或狀況產生所需效應之量包括於醫藥組合物中。
在一些實施例中，醫藥上可接受之組合物可含有約0.01至約2.0重量%，諸如0.01至約1重量%或約0.05至約0.5重量%之範圍內之濃度之本文揭示之化合物及/或其醫藥上可接受之鹽。可將該組合物調配成溶液、懸浮液、軟膏或膠囊及類似物。可將該醫藥組合物 製備成水溶液且可含有另外組分，諸如防腐劑、緩衝劑、張力劑、抗氧化劑、穩定劑、黏度修飾成分及類似物。
關於製備諸如錠劑之固體組合物，主要活性成分可與醫藥載劑，例如，習知製錠成分諸如玉米澱粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、磷酸二鈣或樹膠及其他醫藥稀釋劑(例如水)混合，以形成含有本發明之化合物或其無毒醫藥上可接受之鹽之均質混合物之固體預調配組合物。當將此等預調配組合物稱為均質時，其意謂活性成分均勻分散在整個組合物中使得該組合物可容易細分為同等有效之單位劑型(諸如錠劑、丸劑及膠囊)。
醫藥上可接受之載劑係為熟習此項技術者熟知，及包括(例如)佐劑、稀釋劑、賦形劑、填充劑、潤滑劑及媒劑。在一些實施例中，該載劑為稀釋劑、佐劑、賦形劑或媒劑。在一些實施例中，該載劑為稀釋劑、佐劑或賦形劑。在一些實施例中，該載劑為稀釋劑或佐劑。在一些實施例中，該載劑為賦形劑。通常，醫藥上可接受之載劑係對活性化合物呈化學惰性的且在使用條件下係無毒的。醫藥上可接受之載劑之實例可包括(例如)水或生理鹽水溶液、聚合物(諸如聚乙二醇)、醣及其衍生物、油、脂肪酸或醇。作為醫藥載劑之油之非限制性實例包括石油、動物、植物或合成來源之油，諸如花生油、豆油、礦物油、芝麻油及類似物。該等醫藥載劑亦可為生理鹽水、阿拉伯樹膠、明膠、澱粉糊劑、滑石、角蛋白、膠體二氧化矽、尿素及類似物。另外，可使用助劑、穩定劑、增稠劑、潤滑劑及著色劑。合適之醫藥載劑之其他實例係描述(例如)於Remington’s: The Science and Practice of Pharmacy，第22版，(Allen, Loyd V., Jr編，Pharmaceutical Press (2012))；Modern Pharmaceutics，第5版(Alexander T. Florence, Juergen Siepmann, CRC Press (2009))；Handbook of Pharmaceutical Excipients，第7版(Rowe, Raymond C.；Sheskey, Paul J.；Cook, Walter G.；Fenton, Marian E.編，Pharmaceutical Press (2012))中(其等中之各者係以全文引用之方式併入本文中)。
在一些實施例中，將本發明之化合物調配成醫藥組合物用於以適用於活體內投與之生物可相容形式向個體投與。根據另一態樣，本發明提供含有本文揭示之化合物與醫藥上可接受之稀釋劑及/或載劑混合之醫藥組合物。醫藥上可接受之載劑係在可與該組合物之其他成分相容且對其接受者無害之意義上「可接受」的。本文採用之醫藥上可接受之載劑可選自用作醫藥調配物之材料之各種有機或無機材料且其等作為鎮痛劑、緩衝劑、黏合劑、崩解劑、稀釋劑、乳化劑、賦形劑、填充劑、助流劑、增溶劑、穩定劑、懸浮劑、張力劑、媒劑及增粘劑併入。亦可添加醫藥添加劑，諸如抗氧化劑、芳香劑、著色劑、風味改善劑、防腐劑及甜味劑。可接受之醫藥載劑之實例包括羧甲基纖維素、結晶纖維素、甘油、阿拉伯樹膠、乳糖、硬脂酸鎂、甲基纖維素、粉末、生理鹽水、海藻酸鈉、蔗糖、澱粉、滑石及水等等。在一些實施例中，術語「醫藥上可接受」意謂經聯邦或州政府之監管機構批准或在美國藥典或其他公認之藥典中列出用於動物及更特定言之用於人類中。
表面活性劑(諸如清潔劑)亦適用於調配物中。表面活性劑之特定實例包括聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯醇、乙酸乙烯酯及乙烯吡咯啶酮之共聚物、聚乙二醇、苯甲醇、甘露醇、甘油、山梨醇或山梨醇之聚氧乙烯化酯；卵磷脂或羧甲基纖維素鈉；或丙烯酸衍生物，諸如甲基丙烯酸酯及其他，陰離子型表面活性劑，諸如鹼性硬脂酸鹽，特定言之硬脂酸鈉、硬脂酸鉀或硬脂酸銨；硬脂酸鈣或硬脂酸三乙醇胺；硫酸烷基酯，特定言之月桂基硫酸鈉及十六烷基硫酸鈉；十二烷基苯磺酸鈉或磺基琥珀酸二辛酯鈉；或脂肪酸，特定言之彼等來源於椰子油者，陽離子型表面活性劑，諸如式N+ R'R''R'''R''''Y- 之水溶性第四銨鹽，其中R基團為相同或不同之視需要羥化之烴基及Y- 係強酸之陰離子，諸如鹵化物、硫酸根及磺酸根陰離子；十六烷基三甲基溴化銨係可使用之陽離子型表面活性劑中之一者，式N+ R'R''R'''之胺鹽，其中R基團為相同或不同之視需要羥化之烴基；十八烷基胺鹽酸鹽係可使用之陽離子型表面活性劑中之一者，非離子型表面活性劑，諸如山梨醇之視需要聚氧乙烯化酯(特定言之聚山梨酯80)或聚氧乙烯化烷基醚；聚乙二醇硬脂酸酯、蓖麻油之聚氧乙烯化衍生物、聚甘油酯、聚氧乙烯化脂肪醇、聚氧乙烯化脂肪酸或環氧乙烷及環氧丙烷之共聚物，兩性表面活性劑，諸如甜菜鹼之經取代之月桂基化合物。
當向個體投與時，本文揭示之化合物及醫藥上可接受之載劑可為無菌的。合適之醫藥載劑亦可包括賦形劑諸如澱粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、大米、麵粉、白堊、矽膠、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、滑石、氯化鈉、脫脂奶粉、甘油、丙烯、乙二醇、聚乙二醇300、水、乙醇、聚山梨酯20及類似物。本發明組合物視需要亦可含有少量潤濕劑或乳化劑或pH緩衝劑。
本發明之醫藥調配物係藉由醫藥領域中熟知的方法製備。視需要，亦添加一或多種輔助成分(例如，緩衝劑、調味劑、表面活性劑及類似物)。載劑之選擇係由化合物之溶解度及化學性質、所選投與途徑及標準醫藥實務確定。
另外，本發明之化合物及/或組合物係藉由已知程序(包括經口投與、舌下或經頰投與)向人類或動物個體投與。在一些實施例中，該化合物及/或組合物係經口投與。
在用於經口投與之固體劑型(膠囊、錠劑、丸劑、糖衣丸、粉末、顆粒及類似物)中，標的組合物係與一或多種醫藥上可接受之載劑諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣及/或下列中之任何一者混合：(1)填料或填充劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及/或矽酸；(2)黏合劑，諸如，例如，羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及/或阿拉伯樹膠；(3)濕潤劑，諸如甘油；(4)崩解劑，諸如瓊脂-瓊脂、碳酸鈣、土豆或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；(5)緩溶劑，諸如石蠟；(6)吸收促進劑，諸如第四銨化合物；(7)潤濕劑，諸如，例如，乙醯醇及單硬脂酸甘油酯；(8)吸附劑，諸如高嶺土及膨潤土；(9)潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物；及(10)著色劑。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，該等組合物亦可包含緩衝劑。相似類型之固體組合物亦可作為填充劑用於軟質及硬質填充之明膠膠囊中，使用諸如乳糖或奶糖之賦形劑，及高分子量聚乙二醇及類似物。
關於經口投與，本發明之化合物之調配物可以諸如膠囊、錠劑、粉末、顆粒之劑型呈現或以懸浮液或溶液呈現。膠囊調配物可為明膠、軟質膠囊或固體。錠劑及膠囊調配物可進一步含有一或多種佐劑、黏合劑、稀釋劑、崩解劑、賦形劑、填充劑或潤滑劑，其等中之各者係為此項技術中已知。此等之實例包括醣，諸如乳糖或蔗糖、無水磷酸氫鈣、玉米澱粉、甘露醇、木糖醇、纖維素或其衍生物、微晶纖維素、明膠、硬脂酸鹽、二氧化矽、滑石、澱粉乙二醇鈉、阿拉伯樹膠、調味劑、防腐劑、緩衝劑、崩解劑及著色劑。經口投與之組合物可含有一或多種視需要之藥劑，諸如，例如，甜味劑，諸如果糖、阿斯巴甜或糖精；調味劑，諸如薄荷油、冬青油或櫻桃油；著色劑；及防腐劑，以提供醫藥上可口之製劑。
錠劑可藉由壓縮或模製，視需要以一或多種輔助成分製備。壓縮錠劑可使用黏合劑(例如，明膠或羥丙基甲基纖維素)、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例如，澱粉乙二醇鈉或交聯羧甲基纖維素鈉)、表面活性劑或分散劑製備。模製錠劑可藉由在合適之機器中模製經惰性液體稀釋劑沾濕之標的組合物之混合物製備。錠劑及其他固體劑型(諸如糖衣丸、膠囊、丸劑及顆粒)可視需要以包衣及外殼刻痕或製備，諸如腸溶包衣及醫藥調配領域中熟知的其他包衣。
用於吸入或吹入之組合物包括於醫藥上可接受之水性或有機溶劑或其混合物中之溶液及懸浮液，及粉末。用於經口投與之液體劑型包括醫藥上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除標的組合物外，該等液體劑型可含有此項技術中常用之惰性稀釋劑，諸如，例如，水或其他溶劑、增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(特定言之，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫呋喃醇、聚乙二醇及山梨醇之脂肪酸酯、環糊精及其混合物。
除標的組合物外，懸浮液可含有懸浮劑，諸如，例如，乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇及山梨醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂-瓊脂及黃蓍膠及其混合物。
用於直腸或陰道投與之調配物可作為栓劑呈現，其可藉由混合標的組合物與一或多種合適之非刺激性賦形劑或載劑製備，非刺激性賦形劑或載劑包含(例如)可可脂、聚乙二醇、栓劑蠟或水楊酸酯，且在室溫下為固體，但在體溫下為液體，因此將在體腔中融化並釋放活性劑。
用於經皮投與標的組合物之劑型包括粉末、糖漿、軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠、溶液、貼劑及吸入劑。活性組分可在無菌條件下與可需要之醫藥上可接受之載劑，及與任何防腐劑、緩衝劑或推進劑混合。
除標的組合物外，軟膏、糊劑、乳膏及凝膠可含有賦形劑，諸如動物及植物脂肪、油、蠟、石蠟、澱粉、黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、聚矽氧、膨潤土、矽酸、滑石及氧化鋅或其混合物。
除標的組合物外，粉末及噴霧可含有賦形劑，諸如乳糖、滑石、矽酸、氫氧化鋁、矽酸鈣及聚醯胺粉末或此等物質之混合物。噴霧可另外含有習知推進劑，諸如氯氟烴及揮發性未經取代之烴(諸如丁烷及丙烷)。
本發明之組合物及化合物可或者藉由噴霧劑投與。此係藉由製備含有該化合物之水性噴霧劑、脂質體製劑或固體顆粒進行。可使用非水性(例如，氟碳推進劑)懸浮液。可使用聲波霧化器，因為其等將藥劑對剪切之曝露最小化，可導致含有該等化合物之標的組合物降解。通常，水性噴霧劑係藉由調配標的組合物連同習知醫藥上可接受之載劑及穩定劑一起之水性溶液或懸浮液製備。該等載劑及穩定劑隨特定標的組合物之需求變化，但通常包括非離子型表面活性劑(吐溫(Tween)、普朗尼克(Pluronic)或聚乙二醇)、諸如血清白蛋白之無毒蛋白質、山梨醇酯、油酸、卵磷脂、諸如甘胺酸之胺基酸、緩衝劑、鹽、糖或糖醇。噴霧劑一般自等滲溶液製備。
適用於非經腸投與之本發明之醫藥組合物包含標的組合物與一或多種醫藥上可接受之無菌等滲水溶液或非水溶液、分散液、懸浮液或乳液或無菌粉末之組合，該等無菌粉末可在使用前重溶為無菌可注射溶液或分散液，可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑、使調配物與預期接受者之血液等滲之溶質或懸浮劑或增稠劑。
本發明之醫藥組合物中可採用之合適之水性及非水性載劑包括水、乙醇、多元醇(諸如甘油、丙二醇、聚乙二醇及類似物)及其合適之混合物、植物油(諸如橄欖油)及可注射有機酯(諸如油酸乙酯)及環糊精。適當之流動性可(例如)藉由使用包衣材料(諸如卵磷脂)、在分散液之情況下藉由維持所需粒度，及藉由使用表面活性劑維持。例如，可研磨本文提供之結晶形式以獲得特定粒度，及在至少一些實施例中，此等結晶形式可在研磨時保持大體上穩定。
例如，本文提供適用於皮下投與之組合物，其包含本文揭示之結晶形式之懸浮液。皮下投與可比靜脈內投與有利，靜脈內投與通常需拜訪醫生，且更痛苦及更具侵入性。當向病患投與時，結晶化合物之典型劑量可為約1 mg至約8 mg化合物。在一實施例中，本文揭示例如藉由混合結晶形式與賦形劑及/或溶劑，自本文揭示之結晶形式形成之醫藥上可接受之組合物。
在一實施例中，本文提供包含足以遞送以下之劑量之適用於皮下投與之本文揭示之結晶形式之組合物：約0.001 mg/kg至約100 mg/kg、約0.01 mg/kg至約50 mg/kg、約0.1 mg/kg至約40 mg/kg、約0.5 mg/kg至約30 mg/kg、約0.001 mg/kg至約4 mg/kg、約0.1 mg/kg至約10 mg/kg、約1 mg/kg至約25 mg/kg個體體重，每天、一天一次或多次、每隔一天、每第三或第四天、每週、每兩週、每三週或每四週投與。在某些實施例中，所需劑量可使用多次投與(例如，二、三、四、五、六、七、八、九或十次投與)遞送。在某些實施例中，投與可每週一次、兩次或三次發生。
治療可視需要繼續盡可能長或盡可能短之時間。組合物可按照(例如)每天一至四次或更多次之方案投與。合適之治療週期可為(例如)至少約一週、至少約兩週、至少約一個月、至少約六個月、至少約1年或無限期。當達成所需結果(例如重量損失目標)時，可終止治療週期。治療方案可包括矯正階段，在此期間投與足以提供體重減少之劑量；及接著可為維持階段，在此期間投與(例如)足以增加體重之較低劑量。合適之維持劑量可能在本文提供之劑量範圍之較低部分中找到，但基於本文之揭示內容，矯正及維持劑量可針對個別個體由熟習此項技術者無需過度實驗容易地建立。維持劑量可用於維持個體之體重，其等體重先前已由其他方式控制，包括飲食及運動、減肥手術(諸如旁路或綁紮手術)或採用其他藥劑之治療。
例如，本文提供包含至少可偵測量之本文揭示之結晶形式(例如，式(I)化合物之結晶形式)之原料藥。在某些實施例中，經考慮之原料藥可包含至少約(例如) 10%；至少約(例如) 50%；或至少約(例如)至少約90%之本文揭示之結晶形式(例如，式(I)化合物之結晶形式)。在某些實施例中，經考慮之原料藥可包含式(I)化合物之大體上純結晶形式。套組
在一項實施例中，提供用於治療或減輕經考慮之疾病或疾患之套組。例如，本文揭示之套組包含配置於(例如)第一容器中之本文揭示之結晶化合物(例如，式(I)化合物之結晶形式)。在一些實施例中，套組可進一步包括配置於(例如)第二容器中之醫藥上可接受之賦形劑。此等經考慮之套組可包括描述自結晶形式製備適用於向病患投與之醫藥組合物之書面說明書。例如，該等書面說明書可描述藉由(例如)混合賦形劑與本文揭示之結晶化合物製備用於病患投與之醫藥上可接受之形式。本文揭示之套組可進一步包含描述如何向病患投與所得組合物之書面說明書。方法
在一些實施例中，本文考慮用於製備式(I)化合物(例如，化合物I-1)之本文揭示之結晶形式之方法，其包括：a)製備化合物I-1於包含EtOH、ACN、MEK、EtOAc、IPAc、THF、MtBE、甲苯、1,4-二噁烷及水中之至少一者之溶劑中之溶液；b)加熱該溶液至完全溶解該化合物I-1；c)調節溫度使得固體自該溶液沈澱出來；及d)分離化合物I-1之結晶形式。
在一些實施例中，溶劑係EtOH。在一些實施例中，該溶劑包含CAN。在一些實施例中，該溶劑包含EtOAc。在一些實施例中，該溶劑包含IPAc。在一些實施例中，該溶劑包含THF。在一些實施例中，該溶劑包含MtBE。在一些實施例中，該溶劑包含甲苯。在一些實施例中，該溶劑包含1,4-二噁烷。在一些實施例中，該溶劑包含EtOH及水(9v/1v)。在一些實施例中，加熱溶液包括將該溶液加熱至約50℃。在一些實施例中，調節溫度包括將該溶液冷卻至約5℃。
本文進一步揭示用於製備式I-1化合物之方法，該方法包括用NaOH中和式I-3化合物，藉此形成式I-1化合物之步驟：
Figure 02_image009
。
在一些實施例中，本文揭示之方法進一步包括使式18化合物與HCl反應，藉此形成式I-3化合物之步驟：
Figure 02_image011
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在其他實施例中，本文揭示之方法進一步包括使式17化合物與式9化合物偶合，藉此形成式18化合物之步驟：
Figure 02_image013
。 實例
本文描述之化合物可以基於本文含有之教示及此項技術中已知的合成程序之許多方式製備。下列非限制性實例闡述本文揭示之揭示內容。
X 射線粉末繞射 (XRPD) ： XRPD分析係在Bruker D8 Advance上進行。樣本係在XRPD上使用下文方法運行： -管：Cu: K- α (λ=1.54179
Figure 02_image015
)。 -發生器：電壓：40 kV；電流：40 mA。 -掃描範圍：3至40度； -樣本旋轉速度：15 rpm。 -掃描速率：10度/min。
微差掃描熱量法 (DSC) ： DSC分析係在TA Instruments Q2000上進行。測試中使用之DSC方法之細節係如下文提及： -以10℃/min自30℃加熱至250℃ 使用之循環DSC方法： -循環1：以10℃/min自30℃加熱至300℃ -循環2：以10℃/min自300℃冷卻至30℃ -循環3：以10℃/min自30℃加熱至300℃
熱重分析 (TGA) ： TGA係在TA Instruments Q5000 IR上進行。下文提及用於表徵中之TGA方法之細節： -以10℃/min自30℃加熱至300℃
動態蒸氣吸附 (DVS) ： 使用約10~20 mg樣本以在25℃下在0%~90%~0%相對濕度(RH)循環下以下列參數測試其吸濕/解吸曲線： -平衡：dm/dt：0.01%/min。(min：10 min及max：180 min)。 -乾燥：0% RH歷時120 min。 - RH (%)量測步驟：10% - RH (%)量測步距範圍：0~90~0%
吸濕性分類 吸水標準*
易潮解 吸收足夠的水以形成液體
非常吸濕 W% ≥ 15%
吸濕 W% ≥ 2%
略微吸濕 W% ≥ 0.2%
非吸濕 W% ＜ 0.2%
*在25 = 1℃及80 ± 2 % RH下(歐洲藥典6.0)實例 1 ： (R)-1'-(3-(3,4- 二氫 -1,5- 萘啶 -1(2H)- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡嗪 -6- 基 )-3H- 螺 [ 苯并呋喃 -2,4'- 哌啶 ]-3- 胺 ( 化合物 I-1) 之合成 步驟1：化合物1之製備
Figure 02_image017
將75.0 L DCM裝入200 L搪瓷反應器中並藉由強磁力攪拌器攪拌。一次性添加15.0 kg化合物1。一次性添加0.931 kg I2 。在25至35℃下滴加13.5 kg化合物2。在20~25℃下將該反應混合物攪拌8小時。TLC分析(石油醚= 1)指示消耗化合物1 (Rf = 0.7)及觀測到一個新點。向該反應混合物添加Na2 SO3 溶液(6.00 kg Na2 SO3 於60.0 L H2 O中)，及在25至30℃下將該混合物攪拌0.5小時。分離有機層並用鹽水(40.0 L)洗。該有機層用Na2 SO4 (10.0 kg)乾燥，過濾及在減壓下在40℃下濃縮濾液。當移除~90% DCM時，將石油醚添加至該混合物並在25至30℃下攪拌2小時。過濾該混合物及在乾燥烘箱中在40℃下將固體乾燥8小時。獲得呈白色固體之化合物3 (20.0 kg，產率：77%)，其藉由1 H NMR證實。1 H NMR: (400 MHz CDCl3 ) δ 7.66-7.62 (m, 1H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.19-7.15 (m, 1H), 7.09-7.04 (m, 1H), 5.57 (s, 1H), 3.17-3.10 (m, 2H), 2.96-2.91 (m, 2H), 2.23-2.16 (m, 1H), 2.04-1.89 (m, 1H) 步驟2：化合物5之製備
Figure 02_image019
將60.0 L THF裝入500 L搪瓷反應器中並藉由強磁力攪拌器攪拌。一次性添加20.0 kg化合物3。在-5℃至5℃下在N2 下滴加60.0 L LDA (1.28當量)。在-5℃至5℃下在N2 下將該混合物攪拌1小時。在-5℃至5℃下在N2 下滴加20.0 kg化合物4於40.0 L THF中。在-5℃至5℃下在N2 下將該混合物攪拌1小時。TLC分析(石油醚/乙酸乙酯= 5/1)指示保留~10%化合物3 (Rf = 0.7)及觀測到一個新點(Rf = 0.3)。將飽和NH4 Cl水溶液(250 L)裝入500 L搪瓷反應器中並由強磁力攪拌器攪拌。添加該反應混合物並攪拌0.5小時。分離有機層並藉由飽和NH4 Cl水溶液(250 L)洗。該有機層用Na2 SO4 (15.0 kg)乾燥，過濾並在減壓下在40℃下濃縮濾液。當移除~90% THF時，添加石油醚(50.0 L)並在25℃下將該混合物攪拌1小時。過濾該混合物並在減壓下在45℃下乾燥白色固體。獲得呈白色固體之化合物5 (28.0 kg，產率：72.5%)。 步驟3：化合物6之製備
Figure 02_image021
將112 L DCM、41.0 kg Py及28.0 kg H2 O裝入500 L搪瓷反應器中並藉由強磁力攪拌器攪拌。一次性添加28.0 kg化合物5及2.20 kg TBAB。在10至20℃下分批添加70.0 kg Py. HBr3 。在10至20℃下將該反應混合物攪拌0.5小時。TLC分析(石油醚/乙酸乙酯= 3/1)指示可消耗化合物5 (Rf = 0.3)及觀測到一個新點(Rf = 0.3)。向該反應混合物添加90.0 L H2 O，並將該混合物攪拌1小時。分離有機層並用檸檬酸溶液(10.0 kg檸檬酸於100 L H2 O中)洗。該有機層用飽和NaHCO3 (100 L)洗。該有機層用Na2 SO4 (15.0 kg)乾燥，過濾並在減壓下在45℃下濃縮濾液。獲得呈紅色油之化合物6，其可直接用於下一步驟中。 步驟4：化合物7之製備
Figure 02_image023
將化合物6 (21.9 kg)溶解於80.0 L 2-MeTHF中，並將該混合物裝入200 L搪瓷反應器中並藉由強磁力攪拌器攪拌。在25至40℃下分批添加8.80 kg t-BuOK。在40℃下將該反應混合物攪拌1小時。TLC分析(石油醚/乙酸乙酯= 3/1)指示消耗化合物6及觀測到一個新點(Rf = 0.6)。將該反應混合物冷卻至25℃。在20至25℃下將80.0 L H2 O緩慢添加至該混合物並攪拌0.5小時。分離有機層並用Na2 SO4 (10.0 kg)乾燥，過濾並在減壓下在45℃下濃縮濾液。當移除~90% 2-MeTHF時，添加MTBE (30.0 L)。在20℃下將該混合物攪拌1小時。過濾該混合物並獲得白色固體。在減壓下在45℃下乾燥該白色固體。獲得呈白色固體之化合物7 (8.20 kg)，其藉由1 H NMR證實。1 H NMR: (400 MHz CDCl3 ) δ 7.64-7.54 (m, 2H), 7.09-6.99 (m, 2H), 4.08 (br s, 2H), 3.34-3.01 (m, 2H), 1.92-1.84 (m,2H), 1.51 (br d, J = 16.0 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H)。 步驟5：化合物8之製備
Figure 02_image025
(步驟5中揭示之反應係在2個平行批次中進行)。
將16.0L 2-MeTHF裝入50 L反應釜中並藉由強磁力攪拌器攪拌。一次性添加4.10kg化合物7、3.28kg化合物7-1及10.2 kg Ti(OEt)4 。將該反應混合物加熱至75℃並在75至80℃在N2 下攪拌40小時。TLC分析(石油醚/乙酸乙酯= 3/1)指示少量化合物7 (Rf = 0.7)保留及觀測到一個新點(Rf = 0.5)。將該反應混合物冷卻至0℃。在0至10℃在N2 下分批添加300 g LiBH4 。在0至10℃在N2 下將該反應混合物攪拌0.5小時。TLC分析(石油醚/乙酸乙酯= 3/1)指示點(Rf = 0.5)消耗及觀測到一個新點(Rf = 0.3)。在25至30℃向該反應混合物緩慢添加MeOH (4.00 L)。獲得約80.0 L混合物。將8.00 kg EDTE添加至該混合物中並攪拌1小時。將10.0 L該混合物添加至檸檬酸(20.0 L，10%水溶液)及乙酸乙酯(10.0 L)中。分離有機層並用NaHCO3 (10.0 L，10%水溶液)洗。獲得八批有機層並用Na2 SO4 (10.0 kg)乾燥，過濾並在減壓下在45℃濃縮濾液。向該粗產物添加MTBE (20.0 L)並將該混合物攪拌1小時。過濾該混合物並獲得濾餅。向該濾餅添加DCM (40.0 L)並用矽膠(3.00 kg)過濾。在減壓下在45℃濃縮濾液。然後將MTBE (15.0 L)添加至該粗產物中並攪拌1小時。過濾該混合物並獲得白色固體。在減壓下在40℃乾燥該白色固體。獲得化合物8 (5.40 kg，產率：50%)，其藉由HPLC及1 H NMR證實。1 H NMR: (400 MHz CDCl3 ) δ 7.26-7.12 (m, 2H), 6.86-6.83 (m, 1H), 6.74 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.56 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 4.01 (br s, 2H), 3.61 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 3.2 -2.90 (m, 2H), 2.03-1.57 (m, 4H), 1.39 (s, 9H), 1.18 (s, 9H)。 步驟6：化合物9之製備
Figure 02_image027
將6.00 L MeOH裝入50 L 反應釜中並藉由強磁力攪拌器攪拌。一次性添加5.40 kg化合物8。在20至25℃將HCl/MeOH (22.0 L)緩慢添加至該混合物。在20至25℃將該混合物攪拌4小時。TLC分析(乙酸乙酯= 1)指示化合物8消耗及觀測到一個新點(Rf = 0)。在減壓下在45℃濃縮該反應混合物。然後當移除大部分MeOH時，添加MTBE (20.0 L)。將該混合物攪拌0.5小時。過濾該混合物並獲得白色固體。在減壓下在45℃乾燥該白色固體。獲得呈白色固體之化合物9 (3.30 kg，產率：91%)，其藉由1 H NMR、LCMS、HPLC及SFC證實。1 H NMR: (400 MHz DMSO_d6 ) δ 9.69-9.27 (m, 2H), 9.03 (br s, 3H), 7.76 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.43-7.29 (m, 1H), 7.09-6.89 (m, 2H), 4.73 (br s, 1H), 3.44 (br d, J=12.0 Hz, 1H), 3.22 (br d, J=12.0 Hz, 1H), 3.16 (s, 1H), 3.14-2.95 (m, 2H), 2.42 (dt, J=4.0, 13.4 Hz, 1H), 2.15 (br d, J=12.0 Hz, 1H), 2.08-1.94 (m, 1H), 1.85 (br d, J=12.0 Hz, 1H) 步驟7：化合物11之製備
Figure 02_image029
此程序進行十五個批次。在-30℃下在N2 下向n-BuLi (2.5 M於己烷中，6.50 L，1.21當量)於2-甲基四氫呋喃(10.0 L)中之溶液添加TMP (2.87 kg，20.3 mol，3.45 L，1.51當量)，歷時0.5 h。將該反應混合物升溫至0℃至10℃並再攪拌0.5 h。將該反應混合物冷卻至-75℃，並在-75℃至-70℃下將化合物10 (2.00 kg，13.4 mol，1.00當量)於2-甲基四氫呋喃(10.0 L)中之溶液滴加至該混合物，歷時2 h。將該混合物攪拌0.5 h後，將甲酸乙酯(1.52 kg，20.5 mol，1.65 L，1.53當量)冷卻至-70℃至-60℃，然後在-75℃下一次性倒入該反應混合物內。將該反應混合物再攪拌0.5 h。TLC分析(石油醚/乙酸乙酯= 5/1)顯示消耗化合物1 (Rf = 0.80)及觀測到新點(Rf = 0.50)。在-75℃至-30℃下將乙酸(4.00 L)一次性倒入該反應混合物內，將其升溫至25℃並攪拌0.5 h。將該混合物倒入30.0 L水內並用乙酸乙酯(5.00 L x 3)萃取。經合併之有機層用鹽水(5.00 L x 3)洗，用Na2 SO4 乾燥，然後過濾。在減壓下濃縮濾液以產生黑棕色液體。粗產物可用於下一步驟中而無需進一步純化。15個批次平行進行以產生呈黑棕色液體之化合物11 (52.5 kg，粗)，其藉由1 H NMR證實。1 H NMR: 400 MHz, DMSO-d6 10.12 (s, 1 H), 9.05 (s, 1 H)。 步驟8：化合物12之製備
Figure 02_image031
此程序進行八個批次。在0℃下向化合物11 (6.56 kg，37.1 mol，1.00當量)於EtOAc (22.0 L)及EtOH (13.0 L)中之溶液添加於水(2.30 L)中之NaHSO3 (1.54 kg，14.8 mol，0.40當量)，及在25℃下將該反應混合物攪拌12 h。TLC分析(石油醚/乙酸乙酯= 5/1)顯示消耗化合物11 (Rf = 0.15)及觀測到新點(Rf = 0)。在25℃下過濾該反應混合物，並在減壓下乾燥濾餅以產生粗產物。粗產物可用於下一步驟中而無需進一步純化。8個批次平行製備以產生呈灰色固體之化合物12 (35.6 kg，粗)，其藉由1 H NMR證實。1 H NMR: 400 MHz, DMSO-d6 (注意：在用於定量測試之1 H NMR譜中觀測到殘餘之DMF。) 8.63(s, 1 H), 5.67(s, 1 H)。 步驟9：化合物13之製備
Figure 02_image033
此程序進行十三個批次。在10℃下向化合物12 (3.0 kg，10.7 mol，1.00當量)於DMSO (30.0 L)中之溶液滴加N2 H4 .H2 O (1.26 kg，21.4 mol，1.22 L，85.0%純度，2.00當量)，及在25℃下將該反應混合物攪拌1 h。該反應混合物之HPLC分析顯示消耗化合物12 (Rt = 1.003 min)。將該反應混合物升溫至100℃及在100℃下攪拌12 h。TLC分析(石油醚:乙酸乙酯= 2:1)顯示偵測主要新點(Rf = 0.6)。該反應混合物之HPLC顯示消耗反應中間物(Rt = 1.488 min、Rt = 1.662 min)及觀測到新峰(Rt = 1.555 min)。將該混合物冷卻至25℃，將乙酸乙酯(10.0 L)倒入該反應混合物內及在25℃下攪拌1 h。將該混合物倒入水(60.0 L)內，及濾過矽藻土。濾液用EtOAc (30.0 L* 2)萃取。經合併之有機層用鹽水(30.0 L*2)洗，經Na2 SO4 乾燥並過濾。濃縮濾液以產生粗殘餘物。在25℃下藉由EtOAc:石油醚=1:4 (1.00 L)將該殘餘物研磨1 h。13個批次平行製備以產生呈灰色固體之化合物13 (5.5 kg，~90%純度)，其藉由1 H NMR證實。1 H NMR: 400 MHz, DMSO-d6 14.30 (s, 1 H), 8.66(s, 1 H), 8.49(s, 1 H)。 步驟10：化合物14之製備
Figure 02_image035
此程序進行兩個批次。在25℃下向化合物13 (2.50 kg，14.1 mol，1.00當量)於DMF (12.5 L)中之溶液添加NIS (4.12 kg，18.3 mol，1.30當量)及TFA (160 g，1.41 mol，104 mL，0.10當量)。將該混合物加熱至80℃並在80℃下攪拌14 h。TLC分析(石油醚:乙酸乙酯= 3:1)顯示消耗化合物13 (Rf = 0.3)及觀測到新點(Rf = 0.4)。HPLC分析亦顯示消耗化合物13 (Rt = 1.487 min)及觀測到新峰(Rt = 2.080 min)。將該反應混合物倒入5% Na2 SO3 冰水(10.0 L)內，在0℃至5℃下攪拌1 h，然後用水(30.0 L)稀釋，過濾，及濾餅用水(5.00 L)洗並乾燥以產生粗產物。粗產物用H2 O: ACN = 2:1 (15.0 L)研磨。2個批次平行進行以產生呈灰色固體之化合物14 (6.2 kg，100%純度)，其藉由1 H NMR及LCMS證實。1 H NMR: 400 MHz, DMSO-d6 14.66 (s, 1 H), 8.66 (s, 1 H)。 步驟11：化合物15之製備
Figure 02_image037
在0℃下向化合物14 (6.38 kg，22.8 mol，1.00當量)於DCM (30.0 L)中之溶液添加TsOH.H2 O (433 g，2.27 mol，0.10當量)，然後在0℃下將DHP (3.83 kg，45.5 mol，4.16 L，2.00當量)滴加至該混合物。在25℃下將該混合物攪拌2 h。TLC分析(石油醚:乙酸乙酯= 3:1)顯示消耗化合物14 (Rf = 0.6)及觀測到新點(Rf = 0.7)。HPLC分析亦顯示消耗化合物14 (Rt = 2.059 min)及觀測到新峰(Rt = 2.927 min)。將該反應混合物倒入飽和NaHCO3 水溶液(30.0 L)內，及有機層用鹽水(30.0 L)洗，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。殘餘物由MTBE (10.0 L)研磨，在25℃下將該混合物攪拌2 h，過濾，濾餅用MTBE (3.0 L)洗並乾燥以提供呈灰色固體之化合物15 (5.1 kg，97.9%純度)，其藉由1 H NMR及LCMS證實。1 H NMR: 400 MHz, CDCl3 8.56 (s, 1 H), 5.98 (dd, J = 10.5, 2.5 Hz, 1 H), 4.27-4.10 (m, 1 H), 3.83-3.65 (m, 1 H), 2.70-2.64 (m, 1 H), 2.19-2.18 (m, 1 H), 2.01-1.97 (m, 1 H), 1.81-1.78 (m, 2 H), 1.66-1.63 (m, 1 H)。 步驟12：化合物17之製備
Figure 02_image039
在氮下向50 L夾套反應器添加化合物15 (2000 g，5.206 mol)、化合物16 (700 g，5.206 mol)、K3 PO4 (3320 g，15.64 mol)、Xantphos (151 g，262.41 mmol)、Pd2 (dba)3 (119 g，130.16 mmol)及甲苯(20 L)。在80℃至85℃下將該反應混合物攪拌15 h直至該反應完成。將該反應混合物冷卻至20℃至30℃並用H2 O (10 kg)洗兩次。使有機層通過2 kg矽硫醇及8 kg矽膠管柱，用EA溶析。濃縮及以THF:庚烷=1:3結晶提供濕餅。在45℃至50℃下在真空下將該濕餅乾燥20至24 h以提供1.25 kg化合物17。 步驟13：化合物18之製備
Figure 02_image041
在氮下向5 L夾套反應器添加化合物17 (217 g，586 mmol)、化合物9 (192g、704 mmol)、K2 CO3 (324 g，2.35 mol)、DMSO (900 mL)。在60℃至65℃下將該反應混合物攪拌3至4 h直至該反應完成。將該反應混合物冷卻至20℃至30℃。添加DMSO (900 mL)，然後滴加H2 O (1800 g)。在20℃至30℃下將該反應混合物攪拌2至5小時。過濾所得漿液及濕餅用H2 O (1200 g)洗。在45℃至50℃下在真空下將該濾餅乾燥36至40 h以提供化合物18。 步驟14：化合物I-3之製備
Figure 02_image043
在氮下在周圍溫度下向5 L夾套反應器添加化合物18 (292 g，532 mmol)及MeOH (900 mL)。將該反應混合物冷卻至0℃至5℃，添加4M HCl (2660 mL)，及在25℃至30℃下將該混合物攪拌20 h。濃縮該混合物並在0℃至5℃下添加第二部分之4M HCl (1300 mL)。在25℃至30℃下將該混合物攪拌5至12 h，濃縮至約1500 mL，然後稀釋及滴加1500 mL MTBE。將該混合物攪拌12至20 h，過濾並用200 mL MTBE洗。所得濕餅用水(1 V)洗並在45℃至55℃下乾燥24至36 h以提供295 g化合物I-3。 步驟15：化合物I-3之製備
Figure 02_image045
在氮下在0℃至5℃下向500 mL夾套反應器添加化合物I-3 (37 g，66.5 mmol)及H2 O (250 mL)。在0℃至5℃下將該反應混合物攪拌0.5至1 h。該混合物用220 mL 1M NaOH溶液稀釋並在0℃至5℃下攪拌1至2 h。然後添加2-MeTHF (800 mL)並將該混合物攪拌0.5至1 h。分離有機層並用水(500 mL*2)洗。有機層經由在45℃以下蒸餾濃縮，然後用MeOH稀釋。添加0.35 g化合物I-1晶種及在25℃至30℃下將該混合物攪拌2至5 h。滴加500 mL水及在25℃至30℃下將該混合物攪拌5至12 h。藉由過濾收集固體，用水洗並在真空下在60℃至70℃下將濕餅乾燥48至60 h以提供化合物I-1。實例 2 ： (R)-1'-(3-(3,4- 二氫 -1,5- 萘啶 -1(2H)- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡嗪 -6- 基 )-3H- 螺 [ 苯并呋喃 -2,4'- 哌啶 ]-3- 胺 ( 化合物 I-1) 之多晶型篩選
化合物I-1 (亦稱為(R)-1'-(3-(3,4-二氫-1,5-萘啶-1(2H)-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-3-胺)之多晶型篩選係藉由溫度循環方法在12種不同溶劑中進行。若在系統冷卻至25℃時未觀測到懸浮之固體，則蒸發該溶液。操作程序之細節係如下文闡述：
將約50 mg化合物I-1稱重至2.0-mL玻璃小瓶內及然後添加0.5至1.0 mL所選溶劑。然後以600 r/min之速率攪拌該等小瓶及然後根據下文溫度程序加熱或冷卻：在1小時內加熱至50℃及然後在50℃下維持1小時；然後在3小時內冷卻至5℃及然後在5℃下維持1小時。此溫度程序重新循環4次，總計約24小時。然後在25℃下將該系統再攪拌1小時。關於導致懸浮液之樣本，該等系統以8000 r/min離心5 min。移除母液及並在真空烘箱中在50℃下將濕固體乾燥3小時。然後獲得之乾燥固體藉由XRPD表徵。若識別新XRPD圖案，則具有新XRPD圖案之該等乾燥固體亦藉由PLM、DSC及TGA表徵。關於澄清溶液，然後在25℃下將該等小瓶放置於通風櫃中以蒸發殘餘溶劑。蒸發4天後，沈澱出一些固體。然後在真空烘箱中在30℃下將該等固體乾燥21.5小時。然後獲得之乾燥固體藉由XRPD表徵。若識別新XRPD圖案，則具有新XRPD圖案之該等乾燥固體亦藉由PLM、DSC及TGA表徵。
表1中可找到檢查之溶劑之總結： 表1
# 溶劑 外觀 XRPD結果
溫度循環 蒸發
1 MeOH 澄清溶液 黃色固體 非晶型
2 EtOH 懸浮液 N/A 圖案A
3 ACN 懸浮液 N/A 圖案A
4 丙酮 澄清溶液 油 N/A
5 MEK 懸浮液 N/A 圖案A
6 EtOAc 懸浮液 N/A 圖案A
7 IPAc 懸浮液 N/A 圖案A
8 THF 懸浮液 N/A 圖案A
9 MtBE 懸浮液 N/A 圖案A
10 甲苯 懸浮液 N/A 圖案A
11 1,4-二噁烷 懸浮液 N/A 圖案A
12 EtOH/水(9v/1v) 懸浮液 N/A 圖案A
化合物I-1之初始材料係呈結晶形式，但結晶度非常低。在多晶型篩選實驗後，獲得之固體均顯示相同之XRPD圖案，及此圖案命名為圖案A。然後化合物I-1之圖案A藉由PLM、DSC、TGA及1 H-NMR表徵。圖1B中之圖案A之DSC掃描在起始溫度196.2℃處顯示單吸熱峰(焓：75.0 J/g)。TGA掃描(圖1B)顯示30℃至200℃之1.08%之重量損失。總而言之，圖案A係化合物I-1之純結晶形式。
化合物I-1之圖案A之XRPD顯示於圖1A中。化合物I-1之圖案A之TGA及DSC分析顯示於圖1B中。
下表2描述針對化合物I-1之圖案A觀測到之X射線繞射峰，其中各值係以角度2θ： 表2
角度(2θ)° 強度%
6.7 34.5
9.7 2.9
10.3 8.4
11.2 15.6
12.2 18.4
12.8 30.3
13.4 24.9
15.2 3.4
15.5 3.1
16.0 45.6
16.6 9.3
17.2 10.9
19.3 14.4
19.9 74.8
20.3 3.0
20.7 28.9
21.1 8.3
21.4 4.4
21.7 16.4
22.5 14.4
23.0 3.1
24.0 7.2
24.6 100.0
25.4 4.4
26.0 6.0
26.7 19.7
26.8 6.9
27.4 4.6
28.4 3.8
29.4 6.3
30.2 12.8
30.7 6.8
31.1 5.6
31.3 3.6
32.0 3.3
32.2 3.3
32.8 2.7
33.3 2.9
34.1 4.5
35.4 3.3
實例 3 ： (R)-1'-(3-(3,4- 二氫 -1,5- 萘啶 -1(2H)- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡嗪 -6- 基 )-3H- 螺 [ 苯并呋喃 -2,4'- 哌啶 ]-3- 胺之鹽形式之製備
為識別化合物I-1之潛在鹽，用16種不同之相對離子(酸)在3種所選溶劑(ACN、丙酮及EtOAc)中進行鹽篩選實驗。若在將系統冷卻至25℃時未獲得固體，則使該溶液經歷蒸發方法。操作程序之細節係如下文列舉：
關於使用固體酸之鹽形成，將約50 mg化合物I-1及1.1當量之個別固體酸稱重至2.0-mL玻璃小瓶內。然後將1.0 mL所選溶劑添加至具有API及酸之小瓶內。
關於使用液體酸之鹽形成，將約50 mg起始之化合物I-1稱重至2.0-mL玻璃小瓶內並添加760 μL所選溶劑。然後將1.1當量之個別酸溶液(242 μL，0.5 mmol/mL)添加至具有API及溶劑之小瓶內。
分別，將約50 mg化合物I-1稱重至2.0-mL玻璃小瓶內及然後添加1.0 mL所選溶劑作為對照系統。
然後以600 r/min之速度攪拌所有小瓶及然後根據下文溫度程序加熱及冷卻：於1小時內加熱至50℃及然後在50℃下維持1小時；然後於3小時內冷卻至5℃及然後在5℃下維持1小時。此溫度程序重新循環4次，總計約24小時。然後在25℃下將系統再攪拌40小時。關於導致懸浮液之樣本，以8000 r/min將該等系統離心5 min，及然後移除母液。在真空烘箱中在30℃下將濕固體乾燥17~21.5小時。然後獲得之乾燥固體藉由XRPD表徵。若識別新XRPD圖案，則具有新XRPD圖案之該等乾燥固體亦藉由PLM、DSC及TGA表徵。關於澄清溶液，在25℃下將該等小瓶放置於通風櫃中以蒸發殘餘溶劑。蒸發後，若產生固體，則然後獲得之固體藉由XRPD表徵。若識別新XRPD圖案，則具有新XRPD圖案之該等乾燥固體亦藉由PLM、DSC及TGA表徵。
鹽篩選結果列於表3中。
在鹽形成實驗中，用四種不同之相對離子發現總計5種新XRPD圖案，包括氫溴酸(圖案S1-I)、對甲苯磺酸(圖案S6-I)、苯磺酸(圖案S7-I及S7-II)及戊二酸(圖案S16-I)。獲得之固體中之大部分為非晶型或具有低結晶度之結晶。自該等結果，吾人可見在所有系統中，與戊二酸形成之鹽顯示高結晶度。 表3
#                    溶劑 相對離子 A-ACN B-丙酮 C-EtOAc
1 氫溴酸 非晶型 S1-I (LC) 非晶型
2 鹽酸 非晶型 非晶型 非晶型
3 硫酸 非晶型 非晶型* 非晶型*
4 甲烷磺酸 非晶型 非晶型* 非晶型*
5 磷酸 圖案A (LC) 非晶型 圖案A (LC)
6 對甲苯磺酸 S6-I (LC) S6-I (LC) S6-I (LC)
7 苯磺酸 S7-I (LC) S7-I (LC) S7-I (LC)
8 草酸 非晶型+記錄曲線圖案A 非晶型 非晶型
9 L-天冬胺酸 圖案A + L-天冬胺酸 L-天冬胺酸 圖案A + L-天冬胺酸
10 馬來酸 非晶型+記錄曲線圖案A* 非晶型* 非晶型+圖案A
11 丙二酸 非晶型 非晶型 油
12 L-酒石酸 圖案A (LC) 非晶型 圖案A (LC)
13 富馬酸 圖案A 非晶型 非晶型
14 檸檬酸 圖案A 非晶型 非晶型+檸檬酸
15 琥珀酸 非晶型+記錄曲線圖案A 非晶型 非晶型+圖案A
16 戊二酸 S16-I S16-I S16-I
17 對照 圖案A N/A 圖案A
*獲得之固體非常傾向於吸收空氣中之水分及然後在XRPD分析程序中形成液體。 注意：1.羅馬數字意謂鹽之不同XRPD圖案。「A」意謂起始游離鹼之XRPD圖案。2. LC為「低結晶度」之縮寫
化合物I-2之圖案S1-I之XRPD顯示於圖2A中。化合物I-2之圖案S1-I之TGA及DSC分析顯示於圖2C中。
化合物I-7之圖案S6-I之XRPD顯示於圖7A中。化合物I-7之圖案S6-I之TGA及DSC分析顯示於圖7B中。
化合物I-8之圖案S7-I及S7-II之XRPD顯示於圖8A中。化合物I-8之圖案S7-I之TGA及DSC分析顯示於圖8B中。化合物I-8之圖案S7-II之TGA及DSC分析顯示於圖8C中。
化合物I-17之圖案S16-I之XRPD顯示於圖17A中。化合物I-17之圖案S16-I之TGA及DSC分析顯示於圖17B中。實例 4 ： (R)-1'-(3-(3,4- 二氫 -1,5- 萘啶 -1(2H)- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡嗪 -6- 基 )-3H- 螺 [ 苯并呋喃 -2,4'- 哌啶 ]-3- 胺之鹽形式之輔助製備
使自實例3獲得之非晶型固體在更多溶劑(EtOH、THF或95% IPA於水中)中重新製漿以嘗試發現更多結晶鹽。操作程序之細節係如下文列舉：
使非晶型固體於500 μL所選溶劑(EtOH、THF或95% IPA於水中)中在2.0-mL小瓶中重新製漿。以700 r/min之速度攪拌所有漿液及然後根據下文溫度程序加熱及冷卻：於1小時內加熱至50℃及然後在50℃下維持1小時；然後於3小時內冷卻至5℃及然後在5℃下維持1小時。此溫度程序重新循環8次，歷時總計約48小時。關於導致懸浮液之樣本，以8000 r/min將系統離心5 min，移除母液及在真空烘箱中在60℃下將濕固體乾燥4小時。然後獲得之乾燥固體藉由XRPD表徵。若識別新XRPD圖案，則具有新XRPD圖案之該等乾燥固體亦藉由PLM、DSC及TGA表徵。關於澄清溶液，然後在25℃下將該等小瓶放置於通風櫃中以蒸發殘餘溶劑。蒸發後，若產生固體，則然後獲得之固體藉由XRPD表徵。若識別新XRPD圖案，則具有新XRPD圖案之該等乾燥固體亦藉由PLM、DSC及TGA表徵。
鹽結果列於表4中。 表4
#                    溶劑 相對離子 D-EtOH E-THF F-95%IPA
1 氫溴酸 S1-II (LC) S1-I (LC) N/A
2 鹽酸 油 非晶型 油
3 硫酸 非晶型 非晶型 S3-I (LC)
4 甲烷磺酸 油 非晶型 油
5 磷酸 非晶型 N/A N/A
6 對甲苯磺酸 N/A N/A N/A
7 苯磺酸 N/A N/A N/A
8 草酸 S8-I (LC) 非晶型 S8-II (LC)
9 L-天冬胺酸 N/A N/A N/A
10 馬來酸 油 非晶型 N/A
11 丙二酸 S11-I S11-I (LC) N/A
12 L-酒石酸 非晶型 N/A N/A
13 富馬酸 非晶型 非晶型 N/A
14 檸檬酸 非晶型 N/A N/A
15 琥珀酸 非晶型 油 N/A
16 戊二酸 N/A N/A N/A
注意：1.羅馬數字意謂鹽之不同XRPD圖案。2. LC為「低結晶度」之縮寫。3.關於於澄清溶液，進行蒸發結晶程序。
在重新製漿實驗中，用四種不同之相對離子發現總計其他5種新XRPD圖案，包括氫溴酸(圖案S1-II) (參見圖2B)、磺酸(圖案S3-I) (參見圖4B)、草酸(圖案S8-I及S8-II) (參見圖9B)及丙二酸(圖案S11-I) (參見圖12B)。僅圖案S11-I顯示相對較高之結晶度，關於其他，結晶度仍相當低。
考慮到製備之對甲苯硫酸鹽及戊二酸鹽之結晶度有些低，在具有5%水溶劑之乙醇及95% IPA中進行重新製漿實驗。
將約30 mg對甲苯硫酸鹽及戊二酸鹽分別懸浮於具有5%水之0.5 mL EtOH或95% IPA中。在25℃下以500 r/min之速度將該懸浮液攪拌18小時。然後取出極少固體及在真空烘箱中在60℃下乾燥5小時後藉由XRPD表徵。
如獲得之固體之XRPD結果中顯示，在針對化合物I-7之圖7C及針對化合物I-17之圖17C中，產物之結晶度在重新製漿實驗後增強。實例 5 ： (R)-1'-(3-(3,4- 二氫 -1,5- 萘啶 -1(2H)- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡嗪 -6- 基 )-3H- 螺 [ 苯并呋喃 -2,4'- 哌啶 ]-3- 胺氫戊二酸鹽 ( 化合物 I-17) 及 (R)-1'-(3-(3,4- 二氫 -1,5- 萘啶 -1(2H)- 基 )-1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡嗪 -6- 基 )-3H- 螺 [ 苯并呋喃 -2,4'- 哌啶 ]-3- 胺氫丙二酸鹽 ( 化合物 I-12) 之多晶型篩選
(R)-1'-(3-(3,4-二氫-1,5-萘啶-1(2H)-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-3-胺戊二酸鹽及丙二酸鹽之多晶型篩選係在12種不同溶劑中藉由溫度循環方法進行。若在系統冷卻至25℃時未觀測到懸浮液，則蒸發該溶液。操作程序之細節係如下文列舉：
將約50 mg (R)-1'-(3-(3,4-二氫-1,5-萘啶-1(2H)-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-3-胺戊二酸鹽或丙二酸鹽稱重至2.0-mL玻璃小瓶中及然後添加0.5 mL所選溶劑。以700 r/min之速度攪拌樣本及然後根據下文溫度程序加熱或冷卻：於1小時內加熱至50℃及然後在50℃下維持1小時；然後於3小時內冷卻至5℃及然後在5℃下維持1小時。此溫度程序重新循環8次，歷時總計約48小時。關於導致懸浮液之樣本，以8000 r/min將系統離心5 min。移除母液及在真空烘箱中在30℃下將濕固體乾燥17小時。然後獲得之乾燥固體藉由XRPD表徵。關於澄清溶液，然後在25℃下將該等小瓶放置於通風櫃中以蒸發殘餘溶劑。
(R)-1'-(3-(3,4-二氫-1,5-萘啶-1(2H)-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-3-胺之初始戊二酸鹽係呈結晶形式且此形式命名為圖案S16-I。在多晶型篩選實驗後，獲得之固體均顯示與初始戊二酸鹽相同之XRPD圖案。 表5
# 溶劑 外觀 XRPD結果
溫度循環 蒸發
1 MeOH 澄清溶液 Yes S16-I
2 EtOH 懸浮液 N/A S16-I
3 ACN 懸浮液 N/A S16-I
4 丙酮 懸浮液 N/A S16-I
5 MEK 懸浮液 N/A S16-I
6 EtOAc 懸浮液 N/A S16-I
7 IPAc 懸浮液 N/A S16-I
8 THF 懸浮液 N/A S16-I
9 MtBE 懸浮液 N/A S16-I
10 甲苯 懸浮液 N/A S16-I
11 1,4-二噁烷 澄清溶液 Yes S16-I
12 EtOH/水(9v/1v) 澄清溶液 Yes S16-I
(R)-1'-(3-(3,4-二氫-1,5-萘啶-1(2H)-基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-3H-螺[苯并呋喃-2,4'-哌啶]-3-胺之初始丙二酸鹽亦呈結晶形式且此形式命名為圖案S11-I。在多晶型篩選實驗後，獲得之固體均顯示與初始丙二酸鹽相同之XRPD圖案。 表6
# 溶劑 外觀 XRPD結果
溫度循環 蒸發
1 MeOH 懸浮液 N/A S11-I
2 EtOH 懸浮液 N/A S11-I*
3 ACN 懸浮液 N/A S11-I
4 丙酮 懸浮液 N/A S11-I
5 MEK 懸浮液 N/A S11-I
6 EtOAc 懸浮液 N/A S11-I
7 IPAc 懸浮液 N/A S11-I
8 THF 懸浮液 N/A S11-I
9 MtBE 懸浮液 N/A S11-I
10 甲苯 懸浮液 N/A S11-I
11 1,4-二噁烷 懸浮液 N/A S11-I
12 EtOH/水(9v/1v) 懸浮液 N/A S11-I
*來自EtOH系統之圖案顯示與初始形式之一些差異。 注意：當使用MeOH作為溶劑時，觀測到少量丙二酸鹽固體。
關於丙二酸鹽系統，觀測到來自乙醇系統之XRPD圖案顯示與初始丙二酸鹽之一些差異(圖案S11-I)。此圖案暫時命名為圖案S11-I*。圖案S11-I*藉由PLM、DSC、TGA及1H-NMR進一步表徵。
圖12E中之圖案S11-I*之DSC掃描顯示起始溫度為166.16℃ (247.4 J/g)之大吸熱峰。而TGA掃描顯示35℃至140℃之0.99%重量損失。同時，根據圖案S11-I*之1H-NMR結果，在最終產物中觀測到極少殘餘乙醇(~0.45%)。其指示圖案S11-I*應為丙二酸鹽之多晶型，而非溶劑合物。S11-I與S11-I*間之差異可由較佳之取向效應引起。 藉由參考併入
本文提及之所有公開案及專利，包括彼等下文列舉之項目係出於所有目的以全文引用之方式併入本文中，該引用之程度就如同將各個別公開案或專利以引用之方式明確且個別地併入本文中。在衝突之情況下，將以本申請案(包括本文之任何定義)為準。 等效物
儘管已討論本發明之特定實施例，但上文說明書為說明性而非限制性的。熟習此項技術者在回顧本說明書後將知曉本發明之許多變化。本發明之全部範圍應，連同其等效物之全部範圍一起，及本說明書，連同此等變化一起由參考申請專利範圍確定。
除非本文另有指示，否則表示本說明書及申請專利範圍中使用成分之數量、反應條件等等之所有數值應瞭解為在所有情況下均由術語「約」修飾。因此，除非另有相反指示，否則本說明書及隨附申請專利範圍中闡述之數值參數均為近似值，其等可取決於由本發明尋求獲得之所需性質而變化。
圖1A繪示化合物I-1在各種溶劑中在溫度循環程序後之圖案A之X射線繞射圖案。
圖1B繪示藉由微差掃描熱量法(DSC) (綠)及熱重分析(TGA) (藍)表徵化合物I-1之圖案A。
圖2A繪示相較於化合物I-1之圖案A之X射線繞射圖案，表徵化合物I-2之X射線繞射圖案。
圖2B繪示相較於化合物I-1之圖案A之X射線繞射圖案，在重新製漿實驗後表徵化合物I-2之X射線繞射圖案。
圖2C繪示藉由微差掃描熱量法(DSC) (綠)及熱重分析(TGA) (藍)表徵化合物I-2之圖案S1-I。
圖3A繪示相較於化合物I-1之圖案A之X射線繞射圖案，表徵化合物I-3之X射線繞射圖案。
圖3B繪示相較於化合物I-1之圖案A之X射線繞射圖案，在重新製漿實驗後表徵化合物I-3之X射線繞射圖案。
圖4A繪示相較於化合物I-1之圖案A之X射線繞射圖案，表徵化合物I-4之X射線繞射圖案。
圖4B繪示相較於化合物I-1之圖案A之X射線繞射圖案，在重新製漿實驗後表徵化合物I-4之X射線繞射圖案。
圖5A繪示相較於化合物I-1之圖案A之X射線繞射圖案，表徵化合物I-5之X射線繞射圖案。
圖5B繪示相較於化合物I-1之圖案A之X射線繞射圖案，在重新製漿實驗後表徵化合物I-5之X射線繞射圖案。
圖6A繪示相較於化合物I-1之圖案A之X射線繞射圖案，表徵化合物I-6之X射線繞射圖案。
圖6B繪示相較於化合物I-1之圖案A之X射線繞射圖案，在重新製漿實驗後表徵化合物I-6之X射線繞射圖案。
圖7A繪示相較於化合物I-1之圖案A之X射線繞射圖案，表徵化合物I-7之X射線繞射圖案。
圖7B繪示藉由微差掃描熱量法(DSC) (綠)及熱重分析(TGA) (藍)表徵化合物I-7之圖案S6-I。
圖7C繪示相較於化合物I-1之圖案A之X射線繞射圖案，在重新製漿實驗後表徵化合物I-7之X射線繞射圖案。
圖8A繪示相較於化合物I-1之圖案A之X射線繞射圖案，表徵化合物I-8之X射線繞射圖案。
圖8B繪示藉由微差掃描熱量法(DSC) (綠)及熱重分析(TGA) (藍)表徵化合物I-8之圖案S7-I。
圖8C繪示藉由微差掃描熱量法(DSC) (綠)及熱重分析(TGA) (藍)表徵化合物I-8之圖案S7-II。
圖9A繪示相較於化合物I-1之圖案A之X射線繞射圖案，表徵化合物I-9之X射線繞射圖案。
圖9B繪示相較於化合物I-1之圖案A之X射線繞射圖案，在重新製漿實驗後表徵化合物I-9之X射線繞射圖案。
圖10繪示相較於化合物I-1之圖案A之X射線繞射圖案，表徵化合物I-10之X射線繞射圖案。
圖11A繪示相較於化合物I-1之圖案A之X射線繞射圖案，表徵化合物I-11之X射線繞射圖案。
圖11B繪示相較於化合物I-1之圖案A之X射線繞射圖案，在重新製漿實驗後表徵化合物I-11之X射線繞射圖案。
圖12A繪示相較於化合物I-1之圖案A之X射線繞射圖案，表徵化合物I-12之X射線繞射圖案。
圖12B繪示相較於化合物I-1之圖案A之X射線繞射圖案，在重新製漿實驗後表徵化合物I-12之X射線繞射圖案。
圖12C繪示在多晶型篩選實驗後表徵化合物I-12之X射線繞射圖案。
圖12D繪示藉由微差掃描熱量法(DSC) (綠)及熱重分析(TGA) (藍)表徵化合物I-12之圖案A。
圖12E繪示藉由微差掃描熱量法(DSC) (綠)及熱重分析(TGA) (藍)表徵化合物I-12之圖案S11-I*。
圖13A繪示相較於化合物I-1之圖案A之X射線繞射圖案，表徵化合物I-13之X射線繞射圖案。
圖13B繪示相較於化合物I-1之圖案A之X射線繞射圖案，在重新製漿實驗後表徵化合物I-13之X射線繞射圖案。
圖14A繪示相較於化合物I-1之圖案A之X射線繞射圖案，表徵化合物I-14之X射線繞射圖案。
圖14B繪示相較於化合物I-1之圖案A之X射線繞射圖案，在重新製漿實驗後表徵化合物I-14之X射線繞射圖案。
圖15A繪示相較於化合物I-1之圖案A之X射線繞射圖案，表徵化合物I-15之X射線繞射圖案。
圖15B繪示相較於化合物I-1之圖案A之X射線繞射圖案，在重新製漿實驗後表徵化合物I-15之X射線繞射圖案。
圖16A繪示相較於化合物I-1之圖案A之X射線繞射圖案，表徵化合物I-16之X射線繞射圖案。
圖16B繪示相較於化合物I-1之圖案A之X射線繞射圖案，在重新製漿實驗後表徵化合物I-16之X射線繞射圖案。
圖17A繪示相較於化合物I-1之圖案A之X射線繞射圖案，表徵化合物I-17之X射線繞射圖案。
圖17B繪示藉由微差掃描熱量法(DSC) (綠)及熱重分析(TGA) (藍)表徵化合物I-17之圖案A。
圖17C繪示相較於化合物I-1之圖案A之X射線繞射圖案，在重新製漿實驗後表徵化合物I-17之X射線繞射圖案。
圖17D繪示在多晶型篩選實驗後表徵化合物I-17之X射線繞射圖案。
Figure 109132962-A0101-11-0002-1

Claims (53)

  1. 一種化合物I-1之固體形式：
    Figure 03_image007
    I-1， 或其溶劑合物。
  2. 如請求項1之固體形式，其中該固體形式為非晶型。
  3. 如請求項1之固體形式，其中該固體形式為結晶。
  4. 如請求項3之固體形式，其中粉末X射線繞射圖案具有至少兩個角度2θ之特徵峰，各特徵峰選自由約24.6、約19.9及約16.0 2θ組成之群。
  5. 如請求項3之固體形式，其中粉末X射線繞射圖案具有至少兩個角度2θ之特徵峰，各特徵峰選自由約24.6 2θ、約19.9 2θ、約16.0 2θ、約6.7 2θ、約12.8 2θ、約13.4 2θ及約20.7 2θ組成之群。
  6. 如請求項3之固體形式，其中該固體形式之特徵在於大體上類似於圖1A中繪示之XRPD圖案。
  7. 如請求項3之固體形式，其中微差掃描熱量法(DSC)曲線(profile)顯示起始溫度約196℃，峰值約197℃之吸熱。
  8. 一種式(I)化合物，
    Figure 03_image003
    (I)， 或其溶劑合物； 其中， m為1至9； n為1至3；及 X係選自由以下組成之群：鹽酸、氫溴酸、硫酸、甲烷磺酸、磷酸、對甲苯磺酸、苯磺酸、草酸、L-天冬胺酸、馬來酸、丙二酸、L-酒石酸、富馬酸、檸檬酸、琥珀酸及戊二酸。
  9. 如請求項8之化合物，其中該化合物係選自由以下組成之群：化合物I-2、化合物I-3、化合物I-4、化合物I-5、化合物I-6、化合物I-7、化合物I-8、化合物I-9、化合物I-10、化合物I-11、化合物I-12、化合物I-13、化合物I-14、化合物I-15、化合物I-16及化合物I-17。
  10. 如請求項8或9之化合物，其中該化合物係呈固體形式。
  11. 如請求項8或9之化合物，其中該化合物為非晶型。
  12. 如請求項8或9之化合物，其中該化合物為結晶。
  13. 如請求項12之化合物，其中該化合物係化合物I-2及特徵在於大體上類似於圖2A或圖2B中繪示之XRPD圖案。
  14. 如請求項12之化合物，其中該化合物係化合物I-4及特徵在於大體上類似於圖4B中繪示之XRPD圖案。
  15. 如請求項12之化合物，其中該化合物係化合物I-8及特徵在於大體上類似於圖8A中繪示之XRPD圖案。
  16. 如請求項12之化合物，其中該化合物係化合物I-12及特徵在於大體上類似於圖12B中繪示之XRPD圖案。
  17. 如請求項12之化合物，其中該化合物係化合物I-17及特徵在於大體上類似於圖17A、圖17C或圖17D中繪示之XRPD圖案。
  18. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至7中任一項之固體形式或如請求項8至17中任一項之化合物及醫藥上可接受之載劑。
  19. 一種如請求項1至7中任一項之固體形式、如請求項8至17中任一項之化合物或如請求項18之醫藥組合物之用途，其用於製造用於抑制個體中SHP2磷酸酶活性之藥物。
  20. 如請求項19之用途，其中該藥物進一步包含以下或與以下組合使用：抗體、抗體-藥物結合物、免疫調節劑，或組蛋白去乙醯酶抑制劑。
  21. 如請求項19或20之用途，其中該個體為人類。
  22. 一種如請求項1至7中任一項之固體形式、如請求項8至17中任一項之化合物或如請求項18之醫藥組合物之用途，其用於製造用於治療個體疾患之藥物。
  23. 如請求項22之用途，其中該藥物進一步包含以下或與以下組合使用：抗體、抗體-藥物結合物、免疫調節劑，或組蛋白去乙醯酶抑制劑。
  24. 如請求項22或23之用途，其中該疾患為努南氏症(Noonan syndrome)。
  25. 如請求項22或23之用途，其中該疾患為嗜中性球減少症。
  26. 如請求項22或23之用途，其中該疾患為糖尿病。
  27. 如請求項22或23之用途，其中該疾患為神經胚細胞瘤。
  28. 如請求項22或23之用途，其中該疾患為黑色素瘤。
  29. 如請求項22或23之用途，其中該疾患為急性骨髓性白血病。
  30. 如請求項22或23之用途，其中該疾患為幼年型白血病。
  31. 如請求項22或23之用途，其中該疾患為幼年型骨髓單核細胞白血病。
  32. 如請求項22或23之用途，其中該疾患為乳癌。
  33. 如請求項22或23之用途，其中該疾患為肺癌。
  34. 如請求項22或23之用途，其中該疾患為大腸直腸癌。
  35. 一種套組，其包含如請求項1之固體形式或如請求項1至7中任一項之化合物。
  36. 如請求項35之套組，其進一步包含描述自該固體形式或化合物製備適用於投與病患之醫藥組合物之書面說明書。
  37. 如請求項36之套組，其進一步包含描述如何向該病患投與所得組合物之書面說明書。
  38. 如請求項35之套組，其進一步包含醫藥上可接受之賦形劑。
  39. 一種用於製備如請求項3之結晶形式之方法，其包括：a)製備化合物I-1於包含EtOH、ACN、MEK、EtOAc、IPAc、THF、MtBE、甲苯、1,4 -二噁烷及水中之至少一者之溶劑中之溶液；b)加熱該溶液至完全溶解化合物I-1；c)調節溫度使得固體自該溶液沈澱出來；及d)分離化合物I-1之結晶形式。
  40. 如請求項39之方法，其中該溶劑為EtOH。
  41. 如請求項39之方法，其中該溶劑包含ACN。
  42. 如請求項39之方法，其中該溶劑包含EtOAc。
  43. 如請求項39之方法，其中該溶劑包含IPAc。
  44. 如請求項39之方法，其中該溶劑包含THF。
  45. 如請求項39之方法，其中該溶劑包含MtBE。
  46. 如請求項39之方法，其中該溶劑包含甲苯。
  47. 如請求項39之方法，其中該溶劑包含1,4-二噁烷。
  48. 如請求項39之方法，其中該溶劑包含EtOH及水(9v/1v)。
  49. 如請求項39之方法，其中加熱該溶液包括將該溶液加熱至約50℃。
  50. 如請求項39之方法，其中調節該溫度包括將該溶液冷卻至約5℃。
  51. 一種用於製備式I-1化合物之方法，該方法包括用NaOH中和式I-3化合物，藉此形成式I-1化合物之步驟：
    Figure 03_image049
    。
  52. 如請求項51之方法，其進一步包含使式18化合物與HCl反應，藉此形成式I-3化合物之步驟：
    Figure 03_image011
    。
  53. 如請求項51或52之方法，其進一步包含使式17化合物與式9化合物偶合，藉此形成式18化合物之步驟：
    Figure 03_image013
    。
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