KR20220066923A - Shp2 포스파테이스 억제제 및 이의 제조 및 사용 방법 - Google Patents

Shp2 포스파테이스 억제제 및 이의 제조 및 사용 방법 Download PDF

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KR20220066923A
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알렉산더 엠 테일러
안드레 레스카르보
징 왕
얀얀 장
가오덩 리안
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릴레이 테라퓨틱스, 인크.
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Abstract

본 개시내용은 부분적으로 (R)-1'-(3-(3,4-디하이드로-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-3H-스피로[벤조푸란-2,4'-피페리딘]-3-아민, 이의 염, 및 이의 변형체의 결정질 형태에 관한 것이다.

Description

SHP2 포스파테이스 억제제 및 이의 제조 및 사용 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2019년 9월 24일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 62/904,986의 이익 및 이에 대한 우선권을 주장하고; 그 내용은 전체가 본원에 참조로 포함된다.
배경
Src 상동성 영역 2 (SH2)-포함 단백질 티로신 포스파테이스 2 (SHP2)는 PTPN11 유전자에 의해 인코딩된 단백질 티로신 포스파테이스이다. SHP2는 두 개의 Src 상동성 2 (SH2) NH2-말단 도메인 및 C-말단 단백질-티로신 포스파테이스 도메인을 포함한다. 이는 다양한 조직 및 세포 유형에서 편재적으로 발현된다. SHP2는 세포 생물학적 과정을 조절하는 다양한 신호전달 경로에서 중요한 역할을 하며 다양한 성장 인자 및 사이토카인의 신호전달 경로에 관여한다. 단일 신호전달 경로 내에서, SHP2는 세포내 신호전달 과정에서 양성(신호 강화) 및 음성(신호 감소) 역할을 모두 수행할 수 있다. SHP2는 관련 신호전달 분자를 탈인산화함으로써, 국소 신호전달 흐름을 약화시키는 기능을 하는 것으로 생각된다. 그러나, 대부분의 신호전달 경로(예를 들어, 성장 인자, 사이토카인, 및 세포외 기질 수용체)에서 SHP2 작용의 주요 효과는 신호 전달을 향상시키는 것이다. 예를 들어, SHP2은 ERK/MAPK 신호전달 경로의 양성 조절자로서, 세포 증식 및 생존 조절에 핵심적인 역할을 한다. (SHP2 포스파테이스의 검토를 위해, 예를 들어, K. S. Grossman et al., Adv. Cancer Res. 2010, 106, 53-89; 및 이에 인용된 참고문헌을 참조하라.)
기본 상태에서, SHP2는 일반적으로 N-말단 SH2 (N-SH2) 도메인과 촉매 (PTP) 도메인 사이의 분자내 상호작용으로 인해 자동 억제되고, 이는 촉매 부위에 대한 접근을 차단한다. SH2 도메인과 상호작용하는 활성화 단백질은 이러한 억제를 역전시키고 촉매 부위에 접근할 수 있도록 하는 입체형태 변화를 유도한다. SHP2의 기저 억제에 관여하는 N-SH2 또는 PTP 도메인 잔기에 영향을 미치는 PTPN11 유전자의 돌연변이는 SHP2 단백질의 더욱 쉽게 활성화 가능한 형태를 생성하고, 이는 조절되지 않거나 증가된 SHP2 활성을 유발할 수 있다. SHP2의 이러한 활성화된 돌연변이체는 SHP2의 거의 모든 돌연변이 형태가 증가된 PTP 활성을 나타내는 누난 증후군과 같은 발달 장애와 연관되었다. 따라서, SHP2 포스파테이스 억제제 화합물 및 이러한 화합물로 암 및 기타 장애를 치료하는 방법이 필요하다.
다형성은 하나 이상의 결정 격자 배열로 결정화하는 물질의 능력이다. 결정화, 또는 다형성은 원료의약품의 고체 상태 특성의 여러 측면에 영향을 미칠 수 있다. 결정질 물질은 비정질 형태와 상당히 상이할 수 있고, 물질의 상이한 결정 변형은 용해도, 용해 속도 및/또는 생체이용률을 비롯한 여러 측면에서 서로 상당히 상이할 수 있다. 일반적으로, 주어진 화합물이 다양한 결정질 고체 상태 형태를 형성할지 여부를 예측하는 것은 어렵다. 이러한 결정질 고체 상태 형태의 물리적 특성을 예측하는 것은 훨씬 더 어렵다. 또한, 특정 제형, 예를 들어, 피하 사용에 적합한 제형에 대한 치료제의 결정질 형태를 갖는 것이 유리할 수 있다.
요약
본 개시내용은 일반적으로, 특히, (R)-1'-(3-(3,4-디하이드로-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-3H-스피로[벤조푸란-2,4'-피페리딘]-3-아민 및 이의 염에 관한 것이다. 추가적으로, 본 개시내용은 일반적으로, 특히, (R)-1'-(3-(3,4-디하이드로-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-3H-스피로[벤조푸란-2,4'-피페리딘]-3-아민 및 이의 염의 결정질 형태에 관한 것이다.
예를 들어, 화학식 (I)의 화합물
Figure pct00001
(I),
또는 이의 용매화물이 본원에 제공되고;
여기서,
m은 1-9이고;
n은 0-3이고;
X는 염산, 브롬화수소산, 황산, 메탄설폰산, 인산, p-톨루엔 설폰산, 벤젠 설폰산, 옥살산, L-아스파트산, 말레산, 말론산, L-타르타르산, 푸마르산, 시트르산, 석신산, 또는 글루타르산이다.
본원에 제공된 개시된 화합물 또는 결정질 형태 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물, 예를 들어, 피하, 정맥내 또는 경구 투여를 위해 제형화된 조성물이 고려된다.
도 1A는 온도 사이클 절차 후 다양한 용매에서 화합물 I-1의 패턴 A의 X-선 회절 패턴을 나타낸다.
도 1B는 시차 주사 열량계법 (DSC) (녹색) 및 열중량 분석 (TGA) (청색)에 의한 화합물 I-1의 패턴 A의 특징규명을 나타낸다.
도 2A는 화합물 I-1의 패턴 A의 X-선 회절 패턴과 비교한 화합물 I-2의 X-선 회절 패턴의 특징규명을 나타낸다.
도 2B는 화합물 I-1의 패턴 A의 X-선 회절 패턴과 비교한 재슬러리화 실험 후 화합물 I-2의 X-선 회절 패턴의 특징규명을 나타낸다.
도 2C는 시차 주사 열량계법 (DSC) (녹색) 및 열중량 분석 (TGA) (청색)에 의한 화합물 I-2의 패턴 S1-I의 특징규명을 나타낸다.
도 3A는 화합물 I-1의 패턴 A의 X-선 회절 패턴과 비교한 화합물 I-3의 X-선 회절 패턴의 특징규명을 나타낸다.
도 3B는 화합물 I-1의 패턴 A의 X-선 회절 패턴과 비교한 재슬러리화 실험 후 화합물 I-3의 X-선 회절 패턴의 특징규명을 나타낸다.
도 4A는 화합물 I-1의 패턴 A의 X-선 회절 패턴과 비교한 화합물 I-4의 X-선 회절 패턴의 특징규명을 나타낸다.
도 4B는 화합물 I-1의 패턴 A의 X-선 회절 패턴과 비교한 재슬러리화 실험 후 화합물 I-4의 X-선 회절 패턴의 특징규명을 나타낸다.
도 5A는 화합물 I-1의 패턴 A의 X-선 회절 패턴과 비교한 화합물 I-5의 X-선 회절 패턴의 특징규명을 나타낸다.
도 5B는 화합물 I-1의 패턴 A의 X-선 회절 패턴과 비교한 재슬러리화 실험 후 화합물 I-5의 X-선 회절 패턴의 특징규명을 나타낸다.
도 6A는 화합물 I-1의 패턴 A의 X-선 회절 패턴과 비교한 화합물 I-6의 X-선 회절 패턴의 특징규명을 나타낸다.
도 6B는 화합물 I-1의 패턴 A의 X-선 회절 패턴과 비교한 재슬러리화 실험 후 화합물 I-6의 X-선 회절 패턴의 특징규명을 나타낸다.
도 7A는 화합물 I-1의 패턴 A의 X-선 회절 패턴과 비교한 화합물 I-7의 X-선 회절 패턴의 특징규명을 나타낸다.
도 7B는 시차 주사 열량계법 (DSC) (녹색) 및 열중량 분석 (TGA) (청색)에 의한 화합물 I-7의 패턴 S6-I의 특징규명을 나타낸다.
도 7C는 화합물 I-1의 패턴 A의 X-선 회절 패턴과 비교한 재슬러리화 실험 후 화합물 I-7의 X-선 회절 패턴의 특징규명을 나타낸다.
도 8A는 화합물 I-1의 패턴 A의 X-선 회절 패턴과 비교한 화합물 I-8의 X-선 회절 패턴의 특징규명을 나타낸다.
도 8B는 시차 주사 열량계법 (DSC) (녹색) 및 열중량 분석 (TGA) (청색)에 의한 화합물 I-8의 패턴 S7-I의 특징규명을 나타낸다.
도 8C는 시차 주사 열량계법 (DSC) (녹색) 및 열중량 분석 (TGA) (청색)에 의한 화합물 I-8의 패턴 S7-II의 특징규명을 나타낸다.
도 9A는 화합물 I-1의 패턴 A의 X-선 회절 패턴과 비교한 화합물 I-9의 X-선 회절 패턴의 특징규명을 나타낸다.
도 9B는 화합물 I-1의 패턴 A의 X-선 회절 패턴과 비교한 재슬러리화 실험 후 화합물 I-9의 X-선 회절 패턴의 특징규명을 나타낸다.
도 10는 화합물 I-1의 패턴 A의 X-선 회절 패턴과 비교한 화합물 I-10의 X-선 회절 패턴의 특징규명을 나타낸다.
도 11A는 화합물 I-1의 패턴 A의 X-선 회절 패턴과 비교한 화합물 I-11의 X-선 회절 패턴의 특징규명을 나타낸다.
도 11B는 화합물 I-1의 패턴 A의 X-선 회절 패턴과 비교한 재슬러리화 실험 후 화합물 I-11의 X-선 회절 패턴의 특징규명을 나타낸다.
도 12A는 화합물 I-1의 패턴 A의 X-선 회절 패턴과 비교한 화합물 I-12의 X-선 회절 패턴의 특징규명을 나타낸다.
도 12B는 화합물 I-1의 패턴 A의 X-선 회절 패턴과 비교한 재슬러리화 실험 후 화합물 I-12의 X-선 회절 패턴의 특징규명을 나타낸다.
도 12C는 다형체 스크린 실험 후 화합물 I-12의 X-선 회절 패턴의 특징규명을 나타낸다.
도 12D는 시차 주사 열량계법 (DSC) (녹색) 및 열중량 분석 (TGA) (청색)에 의한 화합물 I-12의 패턴 A의 특징규명을 나타낸다.
도 12E는 시차 주사 열량계법 (DSC) (녹색) 및 열중량 분석 (TGA) (청색)에 의한 12에 의한 화합물 I-12의 패턴 S11-I*의 특징규명을 나타낸다.
도 13A는 화합물 I-1의 패턴 A의 X-선 회절 패턴과 비교한 화합물 I-13의 X-선 회절 패턴의 특징규명을 나타낸다.
도 13B는 화합물 I-1의 패턴 A의 X-선 회절 패턴과 비교한 재슬러리화 실험 후 화합물 I-13의 X-선 회절 패턴의 특징규명을 나타낸다.
도 14A는 화합물 I-1의 패턴 A의 X-선 회절 패턴과 비교한 화합물 I-14의 X-선 회절 패턴의 특징규명을 나타낸다.
도 14B는 화합물 I-1의 패턴 A의 X-선 회절 패턴과 비교한 재슬러리화 실험 후 화합물 I-14의 X-선 회절 패턴의 특징규명을 나타낸다.
도 15A는 화합물 I-1의 패턴 A의 X-선 회절 패턴과 비교한 화합물 I-15의 X-선 회절 패턴의 특징규명을 나타낸다.
도 15B는 화합물 I-1의 패턴 A의 X-선 회절 패턴과 비교한 재슬러리화 실험 후 화합물 I-15의 X-선 회절 패턴의 특징규명을 나타낸다.
도 16A는 화합물 I-1의 패턴 A의 X-선 회절 패턴과 비교한 화합물 I-16의 X-선 회절 패턴의 특징규명을 나타낸다.
도 16B는 화합물 I-1의 패턴 A의 X-선 회절 패턴과 비교한 재슬러리화 실험 후 화합물 I-16의 X-선 회절 패턴의 특징규명을 나타낸다.
도 17A는 화합물 I-1의 패턴 A의 X-선 회절 패턴과 비교한 화합물 I-17의 X-선 회절 패턴의 특징규명을 나타낸다.
도 17B는 시차 주사 열량계법 (DSC) (녹색) 및 열중량 분석 (TGA) (청색)에 의한 화합물 I-17의 패턴 A의 특징규명을 나타낸다.
도 17C는 화합물 I-1의 패턴 A의 X-선 회절 패턴과 비교한 재슬러리화 실험 후 화합물 I-17의 X-선 회절 패턴의 특징규명을 나타낸다.
도 17D는 다형체 스크린 실험 후 화합물 I-17의 X-선 회절 패턴의 특징규명을 나타낸다.
상세한 설명
적어도 부분적으로, 본 개시내용은 (R)-1'-(3-(3,4-디하이드로-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-3H-스피로[벤조푸란-2,4'-피페리딘]-3-아민 및 이의 염, 이의 염 및 이의 결정질 형태에 관한 것이다. 본 개시내용은 또한 (R)-1'-(3-(3,4-디하이드로-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-3H-스피로[벤조푸란-2,4'-피페리딘]-3-아민 및 이의 염, 이의 염, 및 이의 결정질 형태, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 용어 "결정질 형태"는 예를 들어, X-선 분말 회절과 같은 분석 방법을 특징으로 할 수 있는 결정 형태 또는 변형을 지칭한다.
한 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물
Figure pct00002
(I),
또는 이의 용매화물이 본원에 제공되고;
여기서,
m은 1-9이고;
n은 0-3이고;
X는 염산, 브롬화수소산, 황산, 메탄설폰산, 인산, p-톨루엔 설폰산, 벤젠 설폰산, 옥살산, L-아스파트산, 말레산, 말론산, L-타르타르산, 푸마르산, 시트르산, 석신산, 또는 글루타르산이다.
일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물
Figure pct00003
(I),
또는 이의 용매화물이 본원에 제공되고;
여기서,
m은 1-9이고;
n은 1-3이고;
X는 염산, 브롬화수소산, 황산, 메탄설폰산, 인산, p-톨루엔 설폰산, 벤젠 설폰산, 옥살산, L-아스파트산, 말레산, 말론산, L-타르타르산, 푸마르산, 시트르산, 석신산, 및 글루타르산으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
당업자는 "X"로 표시되는 산 모이어티 및 (R)-1'-(3-(3,4-디하이드로-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-3H-스피로[벤조푸란-2,4'-피페리딘]-3-아민이 이온 결합하여 화학식 (I)의 화합물을 형성함을 이해할 것이다.
화학식 (I)의 화합물은 다양한 물리적 형태로 존재할 수 있는 것으로 고려된다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물은 용액, 현탁액, 또는 고체 형태일 수 있다. 특정 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 고체 형태이다. 화학식 (I)의 화합물이 고체 형태인 경우, 상기 화합물은 비정질, 결정질, 또는 이들의 혼합일 수 있다. 예시적인 고체 형태는 아래에 더 상세히 기재된다.
일부 구체예에서, 화학식 (I)은 수화물 형태일 수 있다. 일부 구체예에서, 화학식 (I)은 반수화물 형태일 수 있다.
일부 구체예에서, m은 1이다. 일부 구체예에서, m은 2이다. 일부 구체예에서, m은 3이다. 일부 구체예에서, m은 4이다. 일부 구체예에서, m은 5이다. 일부 구체예에서, m은 6이다. 일부 구체예에서, m은 7이다. 일부 구체예에서, m은 8이다. 일부 구체예에서, m은 9이다.
일부 구체예에서, n은 0이다. 일부 구체예에서, n은 1이다. 일부 구체예에서, n은 2이다. 일부 구체예에서, n은 3이다. 일부 구체예에서, n은 0.5이다. 일부 구체예에서, n은 1.5이다. 일부 구체예에서, n은 2.5이다.
일부 구체예에서, X는 염산이다. 일부 구체예에서, X는 브롬화수소산이다. 일부 구체예에서, X는 황산이다. 일부 구체예에서, X는 메탄설폰산이다. 일부 구체예에서, X는 인산이다. 일부 구체예에서, X는 p-톨루엔 설폰산이다. 일부 구체예에서, X는 벤젠 설폰산이다. 일부 구체예에서, X는 옥살산이다. 일부 구체예에서, X는 L-아스파트산이다. 일부 구체예에서, X는 말레산이다. 일부 구체예에서, X는 말론산이다. 일부 구체예에서, X는 L-타르타르산이다. 일부 구체예에서, X는 푸마르산이다. 일부 구체예에서, X는 시트르산이다. 일부 구체예에서, X는 석신산이다. 일부 구체예에서, X는 글루타르산이다.
한 양태에서, (R)-1'-(3-(3,4-디하이드로-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-3H-스피로[벤조푸란-2,4'-피페리딘]-3-아민이 본원에 제공된다. 일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 I-1:
Figure pct00004
I-1,
또는 이의 용매화물이다.
일부 구체예에서, 화합물 I-1은 비정질 고체이다. 다른 구체예에서, 화합물 I-1은 결정질 고체이다. 예를 들어, 화합물 I-1의 고체, 결정질 형태는 2θ 각도로, 각각 약 24.6 2θ, 약 19.9 2θ 및 약 16.0 2θ로 이루어진 군으로부터 선택되는, 적어도 두 개의 특징적인 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 예를 들어, 화합물 I-1의 고체, 결정질 형태는 2θ 각도로, 각각 약 24.6 2θ, 약 19.9 2θ, 약 16.0 2θ, 약 6.7 2θ, 약 12.8 2θ, 약 13.4 2θ 및 약 20.7 2θ로 이루어진 군으로부터 선택되는, 적어도 두 개의 특징적인 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 구체예에서 화합물 I-1의 고체, 결정질 형태는 2θ 각도로, 각각 약 24.6 2θ, 약 19.9 2θ, 약 16.0 2θ, 약 6.7 2θ, 약 12.8 2θ, 약 13.4 2θ 및 약 20.7 2θ로 이루어진 군으로부터 선택되는, 적어도 세 개의 특징적인 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 구체예에서 화합물 I-1의 고체, 결정질 형태는 2θ 각도로, 각각 약 24.6 2θ, 약 19.9 2θ, 약 16.0 2θ, 약 6.7 2θ, 약 12.8 2θ, 약 13.4 2θ 및 약 20.7 2θ로 이루어진 군으로부터 선택되는, 적어도 네 개의 특징적인 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 또 다른 양태에 따르면, 화합물 I-1은 도 1A에 나타난 것과 실질적으로 유사한 X-선 회절 패턴을 갖는다. 일부 구체예에서 화합물 I-1의 고체, 결정질 형태는 2θ 각도로, 각각 표 2에 나열된 피크로 이루어진 군으로부터 선택되는, 적어도 두 개의 특징적인 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 구체예에서 화합물 I-1의 고체, 결정질 형태는 2θ 각도로, 각각 표 2에 나열된 피크로 이루어진 군으로부터 선택되는, 적어도 세 개의 특징적인 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다. 일부 구체예에서 화합물 I-1의 고체, 결정질 형태는 2θ 각도로, 각각 표 2에 나열된 피크로 이루어진 군으로부터 선택되는, 적어도 네 개의 특징적인 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 할 수 있다.
각도 2θ의 피크의 맥락에서 용어 "약"은 2θ의 측정에 ± 0.5(2θ로 표현됨)의 불확실성이 있음을 의미하거나, 예를 들어, 2θ의 측정에 ± 0.2(2θ로 표현됨)의 불확실성이 있음을 의미한다.
또 다른 양태에 따르면, 화합물 I-1은 도 1B에 나타난 것과 실질적으로 유사한 열중량 분석 패턴을 갖는다. 또 다른 양태에 따르면, 화합물 I-1은 도 1B에 나타난 것과 실질적으로 유사한 시차 주사 열량계법 패턴을 갖는다. 예를 들어, 고려되는 화합물 I-1의 고체, 결정질 형태는 약 196 ℃의 개시, 약 197 ℃의 피크를 갖는 흡열을 나타내는 시차 주사 열량계법 (DSC) 프로파일을 특징으로 할 수 있다. 화합물 I-1은 동시에 이들 수치 중 둘 이상과 실질적으로 유사함을 특징으로 할 수 있다.
또 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 I-2이고 여기서, 화합물 I-2는 하이드로브로마이드 염이다. 일부 구체예에서, 화합물 I-2는 모노-하이드로브로마이드 염이다. 일부 구체예에서, 화합물 I-2는 비스-하이드로브로마이드 염이다. 일부 구체예에서, 화합물 I-2는 트리스-하이드로브로마이드 염이다. 일부 구체예에서 화합물 I-2는 결정질 고체이다. 일부 구체예에서, 화합물 I-2는 결정질 고체이고 패턴 S1-I이다. 또 다른 양태에 따르면, 화합물 I-2는 도 2A에 나타난 것과 실질적으로 유사한 X-선 회절 패턴을 갖는다. 또 다른 양태에 따르면, 화합물 I-2는 도 2B에 나타난 것과 실질적으로 유사한 X-선 회절 패턴을 갖는다. 또 다른 양태에 따르면, 화합물 I-2는 도 2C에 나타난 것과 실질적으로 유사한 열중량 분석 패턴을 갖는다. 또 다른 양태에 따르면, 화합물 I-2는 도 2C에 나타난 것과 실질적으로 유사한 시차 주사 열량계법 패턴을 갖는다. 화합물 I-2는 이 도면 중 둘 이상과 동시에 실질적으로 유사함을 특징으로 할 수 있다.
또 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 I-3이고 여기서, 화합물 I-3은 하이드로클로라이드 염이다. 일부 구체예에서, 화합물 I-3은 모노- 하이드로클로라이드 염이다. 일부 구체예에서, 화합물 I-3은 비스-하이드로클로라이드 염이다. 일부 구체예에서, 화합물 I-3은 트리스-하이드로클로라이드 염이다. 일부 구체예에서 화합물 I-3은 고체이다. 또 다른 양태에 따르면, 화합물 I-3은 도 3A에 나타난 것과 실질적으로 유사한 X-선 회절 패턴을 갖는다. 또 다른 양태에 따르면, 화합물 I-3은 도 3B에 나타난 것과 실질적으로 유사한 X-선 회절 패턴을 갖는다. 화합물 I-3은 이 도면 중 둘과 동시에 실질적으로 유사함을 특징으로 할 수 있다.
또 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 I-4이고 여기서, 화합물 I-4는 황산 염이다. 일부 구체예에서 화합물 I-4는 고체이다. 또 다른 양태에 따르면, 화합물 I-4는 도 4A에 나타난 것과 실질적으로 유사한 X-선 회절 패턴을 갖는다. 또 다른 양태에 따르면, 화합물 I-4는 도 4B에 나타난 것과 실질적으로 유사한 X-선 회절 패턴을 갖는다. 화합물 I-4는 이 도면 중 둘과 동시에 실질적으로 유사함을 특징으로 할 수 있다.
또 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 I-5이고 여기서, 화합물 I-5는 메탄설폰산 염이다. 일부 구체예에서 화합물 I-5는 고체이다. 또 다른 양태에 따르면, 화합물 I-5는 도 5A에 나타난 것과 실질적으로 유사한 X-선 회절 패턴을 갖는다. 또 다른 양태에 따르면, 화합물 I-5는 도 5B에 나타난 것과 실질적으로 유사한 X-선 회절 패턴을 갖는다. 화합물 I-5는 이 도면 중 둘과 동시에 실질적으로 유사함을 특징으로 할 수 있다.
또 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 I-6이고 여기서, 화합물 I-6은 인산 염이다. 일부 구체예에서 화합물 I-6은 고체이다. 또 다른 양태에 따르면, 화합물 I-6은 도 6A에 나타난 것과 실질적으로 유사한 X-선 회절 패턴을 갖는다. 또 다른 양태에 따르면, 화합물 I-6은 도 6B에 나타난 것과 실질적으로 유사한 X-선 회절 패턴을 갖는다. 화합물 I-6은 이 도면 중 둘과 동시에 실질적으로 유사함을 특징으로 할 수 있다.
또 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 I-7이고 여기서, 화합물 I-7은 p-톨루엔 설폰산 염이다. 일부 구체예에서 화합물 I-7은 결정질 고체이다. 일부 구체예에서, 화합물 I-7은 결정질 고체이고 패턴 S6-I이다. 또 다른 양태에 따르면, 화합물 I-7은 도 7A에 나타난 것과 실질적으로 유사한 X-선 회절 패턴을 갖는다. 또 다른 양태에 따르면, 화합물 I-7은 도 7B에 나타난 것과 실질적으로 유사한 열중량 분석 패턴을 갖는다. 또 다른 양태에 따르면, 화합물 I-7은 도 7B에 나타난 것과 실질적으로 유사한 시차 주사 열량계법 패턴을 갖는다. 화합물 I-7은 이 도면 중 둘 이상과 동시에 실질적으로 유사함을 특징으로 할 수 있다.
또 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 I-8이고 여기서, 화합물 I-8은 벤젠 설폰산 염이다. 일부 구체예에서 화합물 I-8은 결정질 고체이다. 일부 구체예에서, 화합물 I-8은 결정질 고체이고 패턴 S7-I이다. 일부 구체예에서, 화합물 I-8은 결정질 고체이고 패턴 S7-II이다. 또 다른 양태에 따르면, 화합물 I-8은 도 8A에 나타난 것과 실질적으로 유사한 X-선 회절 패턴을 갖는다. 또 다른 양태에 따르면, 화합물 I-8은 도 8B에 나타난 것과 실질적으로 유사한 열중량 분석 패턴을 갖는다. 또 다른 양태에 따르면, 화합물 I-8은 도 8B에 나타난 것과 실질적으로 유사한 시차 주사 열량계법 패턴을 갖는다. 화합물 I-8은 이 도면 중 둘 이상과 동시에 실질적으로 유사함을 특징으로 할 수 있다.
또 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 I-9이고 여기서, 화합물 I-9는 옥살산 염이다. 일부 구체예에서 화합물 I-9는 고체이다. 또 다른 양태에 따르면, 화합물 I-9는 도 9A에 나타난 것과 실질적으로 유사한 X-선 회절 패턴을 갖는다. 또 다른 양태에 따르면, 화합물 I-9는 도 9B에 나타난 것과 실질적으로 유사한 X-선 회절 패턴을 갖는다. 화합물 I-9는 이 도면 중 둘과 동시에 실질적으로 유사함을 특징으로 할 수 있다.
또 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 I-10이고 여기서, 화합물 I-10은 L-아스파트산 염이다. 일부 구체예에서 화합물 I-10은 고체이다. 일부 구체예에서 화합물 I-10은 결정질 고체이다. 또 다른 양태에 따르면, 화합물 I-10은 도 10에 나타난 것과 실질적으로 유사한 X-선 회절 패턴을 갖는다.
또 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 I-11이고 여기서, 화합물 I-11은 말레산 염이다. 일부 구체예에서 화합물 I-11은 고체이다. 또 다른 양태에 따르면, 화합물 I-11은 도 11A에 나타난 것과 실질적으로 유사한 X-선 회절 패턴을 갖는다. 또 다른 양태에 따르면, 화합물 I-11은 도 11B에 나타난 것과 실질적으로 유사한 X-선 회절 패턴을 갖는다. 화합물 I-11은 이 도면 중 둘과 동시에 실질적으로 유사함을 특징으로 할 수 있다.
또 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 I-12이고 여기서, 화합물 I-12는 말론산 염이다. 일부 구체예에서 화합물 I-12는 고체이다. 일부 구체예에서 화합물 I-12는 결정질 고체이다. 또 다른 양태에 따르면, 화합물 I-12는 도 12A에 나타난 것과 실질적으로 유사한 X-선 회절 패턴을 갖는다. 또 다른 양태에 따르면, 화합물 I-12는 도 12B에 나타난 것과 실질적으로 유사한 X-선 회절 패턴을 갖는다. 또 다른 양태에 따르면, 화합물 I-12는 도 12C에 나타난 것과 실질적으로 유사한 X-선 회절 패턴을 갖는다. 또 다른 양태에 따르면, 화합물 I-12는 도 12D에 나타난 것과 실질적으로 유사한 열중량 분석 패턴을 갖는다. 또 다른 양태에 따르면, 화합물 I-12는 도 12D에 나타난 것과 실질적으로 유사한 시차 주사 열량계법 패턴을 갖는다. 화합물 I-12는 이 도면 중 둘 이상과 동시에 실질적으로 유사함을 특징으로 할 수 있다.
또 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 I-13이고 여기서, 화합물 I-13은 L-타르타르산 염이다. 일부 구체예에서 화합물 I-13은 고체이다. 또 다른 양태에 따르면, 화합물 I-13은 도 13A에 나타난 것과 실질적으로 유사한 X-선 회절 패턴을 갖는다. 또 다른 양태에 따르면, 화합물 I-13은 도 13B에 나타난 것과 실질적으로 유사한 X-선 회절 패턴을 갖는다. 화합물 I-13은 이 도면 중 둘과 동시에 실질적으로 유사함을 특징으로 할 수 있다.
또 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 I-14이고 여기서, 화합물 I-14는 푸마르산 염이다. 일부 구체예에서 화합물 I-14는 고체이다. 또 다른 양태에 따르면, 화합물 I-14는 도 14A에 나타난 것과 실질적으로 유사한 X-선 회절 패턴을 갖는다. 또 다른 양태에 따르면, 화합물 I-14는 도 14B에 나타난 것과 실질적으로 유사한 X-선 회절 패턴을 갖는다. 화합물 I-14는 이 도면 중 둘과 동시에 실질적으로 유사함을 특징으로 할 수 있다.
또 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 I-15이고 여기서, 화합물 I-15는 시트르산 염이다. 일부 구체예에서 화합물 I-15는 고체이다. 또 다른 양태에 따르면, 화합물 I-15는 도 15A에 나타난 것과 실질적으로 유사한 X-선 회절 패턴을 갖는다. 또 다른 양태에 따르면, 화합물 I-15는 도 15B에 나타난 것과 실질적으로 유사한 X-선 회절 패턴을 갖는다. 화합물 I-15는 이 도면 중 둘과 동시에 실질적으로 유사함을 특징으로 할 수 있다.
또 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 I-16이고 여기서, 화합물 I-16은 석신산 염이다. 일부 구체예에서 화합물 I-16은 고체이다. 또 다른 양태에 따르면, 화합물 I-16은 도 16A에 나타난 것과 실질적으로 유사한 X-선 회절 패턴을 갖는다. 또 다른 양태에 따르면, 화합물 I-17은 도 16B에 나타난 것과 실질적으로 유사한 X-선 회절 패턴을 갖는다. 화합물 I-16은 이 도면 중 둘과 동시에 실질적으로 유사함을 특징으로 할 수 있다.
또 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 I-17이고 여기서, 화합물 I-17은 글루타르산 염이다. 일부 구체예에서 화합물 I-17은 고체이다. 일부 구체예에서 화합물 I-17은 결정질 고체이다. 일부 구체예에서, 화합물 I-17은 결정질 고체이고 패턴 S16-I이다. 또 다른 양태에 따르면, 화합물 I-17은 도 17A에 나타난 것과 실질적으로 유사한 X-선 회절 패턴을 갖는다. 또 다른 양태에 따르면, 화합물 I-17은 도 17B에 나타난 것과 실질적으로 유사한 X-선 회절 패턴을 갖는다. 또 다른 양태에 따르면, 화합물 I-17은 도 17C에 나타난 것과 실질적으로 유사한 X-선 회절 패턴을 갖는다. 또 다른 양태에 따르면, 화합물 I-17은 도 17D에 나타난 것과 실질적으로 유사한 열중량 분석 패턴을 갖는다. 또 다른 양태에 따르면, 화합물 I-17은 도 17D에 나타난 것과 실질적으로 유사한 시차 주사 열량계법 패턴을 갖는다. 화합물 I-17은 이 도면 중 둘 이상과 동시에 실질적으로 유사함을 특징으로 할 수 있다.
방법
일부 구체예에서, 치료적 유효량의 본원에 개시된 고체 형태, 본원에 개시된 화합물, 또는 개시된 약제학적 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서 SHP2 포스파테이스 활성을 억제하는 방법이 본원에 개시된다. 다른 구체예에서, 치료적 유효량의 본원에 개시된 고체 형태, 본원에 개시된 화합물, 또는 개시된 약제학적 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서 장애를 치료하는 방법이 본원에 개시된다. 일부 구체예에서, 대상은 인간이다.
일부 구체예에서, 본원에 개시된 방법은 치료적 유효량의 항체, 항체-약물 접합체, 면역조절제, 또는 히스톤 데아세틸레이스 억제제의 투여를 추가로 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 치료될 장애는 누난 증후군이다. 일부 구체예에서, 치료될 장애는 호중구감소증이다. 일부 구체예에서, 치료될 장애는 당뇨병이다. 일부 구체예에서, 치료될 장애는 신경모세포종이다. 일부 구체예에서, 치료될 장애는 흑색종이다. 일부 구체예에서, 치료될 장애는 급성 골수성 백혈병이다. 일부 구체예에서, 치료될 장애는 소아 백혈병이다. 일부 구체예에서, 치료될 장애는 소아 골수단핵구 백혈병이다. 일부 구체예에서, 치료될 장애는 유방암이다. 일부 구체예에서, 치료될 장애는 폐암이다. 일부 구체예에서, 치료될 장애는 결장직장암이다.
개시된 화합물 또는 조성물은 SHP2 포스파테이스 효소의 억제로부터 이익을 얻는 적용에서 유용할 수 있다. 예를 들어, SHP2 포스파테이스의 억제는 암의 치료를 위한 치료적 접근을 제공할 수 있다. (예를 들어, Y.-N. P. Chen et al., in Nature, 2016, doi:10.1038/nature18621; 및 이에 인용된 참고문헌을 참조하라; 이들 각각은 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.) SHP2 포스파테이스의 억제는 또한 전신성 홍반성 루푸스의 발병기전을 개선하는 것으로 밝혀졌다. (예를 들어, J. Wang et al., in J. Clin. Invest. 2016, 126, 2077-2092; 및 이에 인용된 참고문헌을 참조하라; 이들 각각은 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.)
일부 구체예에서, 본 개시내용의 화합물 또는 조성물은 종양 세포 성장 억제에 유용할 수 있다. 일부 구체예에서, 본 개시내용의 화합물 또는 조성물은 전신성 홍반성 루푸스의 발병기전 개선에 유용할 수 있다. 일부 구체예에서, 본 개시내용의 화합물 또는 조성물은 누난 증후군 (NS), LEOPARD 증후군 (다중 흑색점을 갖는 누난 증후군), 당뇨병, 신경모세포종, 흑색종, 소아 백혈병, 소아 골수단핵구 백혈병 (JMML), 만성 골수단핵구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, HER2-양성 유방암, 삼중-음성 유방암, 유방의 관암종, 유방의 침윤성 관암종, 비소세포 폐암 (폐의 선암종 포함), 결장직장암 (SW480, SW620, CACO2, HCT116, HT29 결장암 세포주), 식도암, 위암, 두경부의 편평세포암종 (SCCHN), 및 호중구감소증 (코스트만 증후군)을 포함하는 다양한 기타 장애의 치료에서 유용할 수 있다.
일부 구체예에서, 본 개시내용의 화합물 또는 조성물은 다른 치료 및/또는 암 요법과 조합으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 개시내용의 화합물 또는 조성물은 항체, 항체-약물 접합체, 카이네이스 억제제, 면역조절제, 및 히스톤 데아세틸레이스 억제제와 조합으로 사용될 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 본 개시내용의 화합물 또는 조성물은 또한 WO 2015/107495; 및 이에 인용된 참고문헌게 개시된 다른 치료 및/또는 암 요법과 조합으로 사용될 수 있고; 이들 각각은 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
예를 들어, 본원에 개시된 화합물(또는 이를 포함하는 약제학적 조성물)은 단독으로 또는 다른 치료제와 조합으로, 본원에 언급된 질환 중 하나 이상의 치료에서 사용될 수 있다. 예를 들어, 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물은 다음 제제와 조합으로 사용될 수 있다: BCR-ABL 억제제: 이마티닙 메실레이트; 닐로티닙 하이드로클로라이드; 닐로티닙; 다사티닙; 보수티닙; 포나티닙; 바페티닙; 다누세르팁; 사라카티닙; N-[2-[(lS,4R)-6-[[4-(사이클로부틸아미노)-5-(트리플루오로메틸)-2-피리미디닐]아미노]-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1,4-이민-9-일]-2-옥소에틸]-아세트아미드. ALK 억제제: 크리조티닙; 5-클로로-N4-(2-(이소프로필설포닐)페닐)-N2-(2-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)피리미딘-2,4-디아민, 세리티닙, 알렉티닙, 브리가티닙, 엔트레시닙. BRAF 억제제: 베무라페닙 및 다브라페닙. FGFR 억제제: 인피그라티닙, 도비티닙, 에르다피티닙, BLU-554, AZD4547. FLT3 억제제: 수니티닙 말레이트; 미도스타우린; 타누티닙; 소라페닙, 레스타우르티닙, 퀴자르티닙 및 크레놀라닙. KRAS 억제제: MRTX849, AMG510. MEK 억제제 - 트라메티닙, 콤비메티닙, 비니메티닙, 셀루메티닙. VEGF 수용체 억제제: 베바시주맙, 악시티닙, 애플리버셉트, (N-메틸-2-[[3-[(E)-2-피리딘-2-일에테닐]-1H-인다졸-6-일]설파닐]벤즈아미드, 브리바닙 알라니네이트 ((S)-((R)-1-(4-(4-플루오로-2-메틸-1H-인돌-5-일옥시)-5-메틸피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-6-일옥시)프로판-2-일)2-아미노프로파노에이트, 모테사닙 (N-(2,3-디하이드로-3,3-디메틸-1H-인돌-6-일)-2-[(4-피리디닐메틸)아미노]-3-피리딘카르복사미드, 파시레오타이드, 소라페닙. 티로신 카이네이스 억제제: 에를로티닙 하이드로클로라이드, 리니파닙, 수니티닙 말레이트, 파조파닙. 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 억제제: 게피티닙, 오시머티닙, 세툭시맙, 파니투무맙. HER2 수용체 억제제: 트라스투주맙, 네라티닙, 라파티닙 또는 라파티닙 디토실레이트. MET 억제제: 크리조티닙, 카보잔티닙. CD20 항체: 리툭시맙, 토시투모맙, 오파투무맙. DNA 합성 억제제: 카페시타빈, 젬시타빈 하이드로클로라이드, 넬라라빈, 하이드록시마바미드. 항신생물제: 옥살리플라틴. HER 이합체화 억제제: 퍼투주맙. 인간 과립구 집락-자극 인자 (G-CSF) 조절제: 필그라스팀. 면역조절제: 아푸투주맙, 레날리도마이드, 탈리도마이드. CD40 억제제: 다세투주맙. 전-세포자멸 수용체 작용제 (PARA): 둘라네르민. 열충격 단백질 (HSP) 억제제: 타네스피마이신 (17-알릴아미노-17-데메톡시겔다나마이신). 헤지호그 길항제: 2-클로로-N-[4-클로로-3-(2-피리디닐)페닐]-4-(메틸설포닐)-벤즈아미드. 프로테아좀 억제제: 보르테조밉. PI3K 억제제: 4-[2-(lH-인다졸-4-일)-6-[[4-(메틸설포닐)피페라진-1-일]메틸]티에노[3,2-d]피리미딘-4-일]모폴린, 2-메틸-2-[4-[3-메틸-2-옥소-8-(퀴놀린-3-일)-2,3-디하이드로이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-일]페닐]프로피오시아노, 부팔리십, 타셀리십, 이델라리십, 두벨리십, TGR 1202. 포스포리페이스 A2 억제제: 아나그렐리드. BCL-2 억제제: 4-[4-[[2-(4-클로로페닐)-5,5-디메틸-1-사이클로헥센-1-일]메틸]-1-피페라지닐]-N-[[4- [[(1 R)-3-(4-모르폴리닐)-1- [(페닐티오)메틸]프로필]아미노]-3-[(트리플루오로메틸)설포닐]페닐]설포닐]벤즈아미드. 미토겐 활성화 단백질 카이네이스 (MEK) 억제제: XL-518. 아로마테이스 억제제: 엑세메스탄, 레트로졸, 아나스트로졸, 파슬로덱스, 타목시펜. 토포아이소머레이스 I 억제제: 이리노테칸, 토포테칸 하이드로클로라이드. 토포아이소머레이스 II 억제제: 에토포시드, 테니포시드. mTOR 억제제: 템시롤리무스, 리다포롤리무스, 에베롤리무스. 파골세포 골흡수 억제제: 1-하이드록시-2-이미다졸-1-일-포스포노에틸) 포스폰산 모노하이드레이트. CD33 항체 약물 접합체: 젬투주맙 오조가미신. CD22 항체 약물 접합체: 이노투주맙 오조가미신. CD20 항체 약물 접합체: 이브리투모맙 티욱세탄. 소마토스타틴 유사체: 옥트레오티드. 합성 인터루킨-11 (IL-11): 오프렐베킨. 합성 에리트로포이에틴: 다베포에틴 알파. 핵인자 κB (RANK) 억제제용 수용체 활성제: 데노수맙. 트롬보포이에틴 모방 펩타이드: 로미플로스팀. 세포 성장 촉진제: 팔리페민. 항-인슐린-유사 성장 인자-1 수용체 (IGF-1R) 항체: 피그투무맙. 항-CSl 항체: 엘로투주맙. CD52 항체: 알렘투주맙. CTLA-4 억제제: 트레멜리무맙, 이필리무맙. PD1 억제제: 니볼루맙; 펨브롤리주맙; 면역접착제; 피딜리주맙; 및 AMP-224. PDL1 억제제: MSB0010718C; YW243.55.S70, MPDL3280A; MEDI-4736, MSB-0010718C, 또는 MDX-1105. LAG-3 억제제: BMS-986016. GITR 작용제: GITR 융합 단백질 및 항-GITR 항체. 히스톤 데아세틸레이스 억제제 (HDI): 보리노스타트. 항-CTLA4 항체: 트레멜리무맙; 및 이필리무맙. 알킬화제: 테모졸로마이드, 닥티노마이신, 멜팔란, 알트레타민 카르무스틴, 벤다무스틴, 부설판, 카보플라틴, 로무스틴, 시스플라틴, 클로람부실, 사이클로포스파미드, 다카바진, 알트레타민, 이포스파미드, 프로카바진, 메클로레타민, 무스틴 및 메클로로에타민 하이드로클로라이드, 스트렙토조신, 티오테파. 생물학적 반응 조절제: 바실루스 칼메트-게렝, 데닐류킨 디피톡스. 항종양 항생제: 독소루비신, 블레오마이신, 다우노루비신, 다우노루비신 리포소말, 미톡산트론, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신 C. 항미세소관제: 에스트라무스틴. 카텝신 K 억제제: 오다나카팁. 에포틸론 B 유사체: 익사베필론. TpoR 작용제: 엘트롬보팍. 항유사분열제: 도세탁셀. 부신 스테로이드 억제제: 아미노글루테티미드. 항안드로겐: 닐루타미드, 안드로겐 수용체 억제제: 엔잘루타미드, 아비라테론 아세테이트, 오르네로넬, 갈레테론, 및 세리테로넬, 비칼루타미드, 플루타미드. 안드로겐: 플루옥시메스테론. CDK 억제제: 알보시딥, 팔보시클립, 리보시클립, 트리라시클립, 아베마시클립. TRK 억제제: 엔트렉티닙, 라로트렉티닙. RET 억제제: BLU-667, LOXO-292. 고나도트로핀-방출 호르몬 (GnRH) 수용체 작용제: 류프롤라이드 또는 류프롤라이드 아세테이트. 탁산 항신생물제: 카바지탁셀 (1-하이드록시, 10-디메톡시-9-옥소-5,20-에폭시탁스-11-엔-2a,4,13a-트리일-4-아세테이트-2-벤조에이트-13-[(2R,3S)-3-{[(tert-부톡시)카르보닐]아미노}-2-하이드록시-3-페닐프로파노에이트), 라로탁셀 ((2α,3ξ,4α,5β,7α,10β,13α)-4,10-비스(아세틸옥시)-13-({(2R,3S)-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-2-하이드록시-3-페닐프로파노일}옥시)-1-하이드록시-9-옥소-5,20-에폭시-7,19-사이클로탁스-11-엔-2-일 벤조에이트). 5HTla 수용체 작용제: 잘리프로덴 (SR57746으로도 알려짐), 1-[2-(2-나프틸)에틸]-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘.
HPC 백신: GlaxoSmithKline에 의해 판매되는 Cervarix®, Merck에 의해 판매되는 Gardasil®;
철 킬레이트제: 데페라시녹스. 항대사물질: 클라리빈 (2-클로로데옥시아데노신), 5-플루오로우라실, 6-티오구아닌, 페메트렉세드, 시타라빈, 시타라빈 리포소말, 데시타빈, 하이드록시우레아, 플루아라빈, 플록수리딘, 클라드리빈, 메토트렉세이트, 펜토스타틴. 비스포스포네이트: 파미드로네이트. 탈메틸화제: 5-아자시티딘, 데시타빈.
식물 알칼로이드: 파클리탁셀 단백질-결합; 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 파클리탁셀.
레티노이드: 알리트레티노인 (상표명 Panretin®으로 판매됨), 트레티노인 (올-트랜스 레티노산, ATRA로도 알려짐, 상표명 Vesanoid®으로 판매됨), 이소트레티노인 (13-시스-레티노산, 상표명 Accutane®, Amnesteem®, Claravis®, Claras®, Decutan®, Isotane®, Izotech®, Oratane®, Isotret®, 및 Sotret®로 판매됨), 벡사로텐 (상표명 Targretin®으로 판매됨). 글루코코르티코스테로이드: 하이드로코르티손 (코르티손, 하이드로코르티손 소듐 석시네이트, 하이드로코르티손 소듐 포스페이트로도 알려짐, 상표명 Ala-Cort®, Hydrocortisone Phosphate, Solu-Cortef®, Hydrocort Acetate® 및 Lanacort®으로 판매됨), 덱사메타존 ((8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17R)-9-플루오로-11,17-디하이드록시-17-(2 -하이드록시 아세틸)-10,13,16-트리메틸-6,7,8,9,10,11,12, 13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-온), 프레드니솔론 (상표명 Delta-Cortel®, Orapred®, Pediapred® 및 Prelone®으로 판매됨), 프레드니손 (상표명 Deltasone®, Liquid Red®, Meticorten® 및 Orasone®으로 판매됨), 메틸프레드니솔론 (6-메틸프레드니솔론, 메틸프레드니솔론 아세테이트, 메틸프레드니솔론 소듐 석시네이트로도 알려짐, 상표명 Duralone®, Medralone®, Medrol®, M-Prednisol® 및 Solu-Medrol®로 판매됨). 사이토카인: 인터루킨-2 (알데스루킨 및 IL-2로도 알려짐, 상표명 Proleukin®으로 판매됨), 인터루킨-11 (오프레벨킨으로도 알려짐, 상표명 Neumega®으로 판매됨), 알파 인터페론 알파 (IFN-알파로도 알려짐, 상표명 Intron® A, 및 Roferon-A®으로 판매됨). 에스트로겐 수용체 하향조절제: 풀베스트란트 (상표명 Faslodex®으로 판매됨). 항에스트로겐: 타목시펜 (상표명 Novaldex®로 판매됨). 토레미펜 (상표명 Fareston®으로 판매됨). 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 (SERM): 랄록시펜 (상표명 Evista®로 판매됨). 황체형성 호르몬 방출 호르몬 (LHRH) 작용제: 고세렐린 (상표명 Zoladex®로 판매됨);
프로게스테론: 메게스트롤 (메게스트롤 아세테이트로도 알려짐, 상표명 Megace®로 판매됨); 기타 세포독성제: 아르세닉 트리옥사이드 (상표명 Trisenox®로 판매됨), 아스파라기네이스 (L-아스파라기네이스, 에르위니아 L-아스파라기네이스로도 알려짐, 상표명 Elspar® 및 Kidrolase®로 판매됨).
항오심 약물: NK-1 수용체 길항제: 카소피탄트 (GlaxoSmithKline에 의해 상표명 Rezonic® 및 Zunrisa®로 판매됨); 및
세포보호제: 아미포스틴 (상표명 Ethyol®로 판매됨), 류코보린 (칼슘 류코보린, 시트로보룸 인자 및 폴린산으로도 알려짐). 면역 체크포인트 억제제: 용어 "면역 체크포인트"는 CD4 및 CD8 T 세포의 세포 표면에 있는 분자의 그룹을 지칭한다. 면역 체크포인트 분자는 프로그램된 사멸 1 (PD-1), 세포독성 T-림프구 항원 4 (CTLA-4), B7H1, B7H4, OX-40, CD 137, CD40, 및 LAG3을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본 개시내용의 방법에서 유용한 면역 체크포인트 억제제로서 작용할 수 있는 면역치료제는, PD-L1, PD-L2, CTLA4, TIM3, LAG3, VISTA, BTLA, TIGIT, LAIR1, CD 160, 2B4 및/또는 TGFR 베타의 억제제를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에 기재된 화합물은, 특정 구체예에서, 알로스테릭 억제제로서 기능할 수 있고 SHP2의 자가-억제된 형태를 표적화함으로써 SHP2의 활성화를 차단할 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 또한 SHP2의 파괴를 촉매화하는 제제로의 혼입을 통해 SHP2 기능을 억제할 수 있다. 예를 들어, 화합물은 단백질분해 표적 키메라(proteolysis targeting chimera, PROTAC)에 혼입될 수 있다. PROTAC는 한 부분이 E3 유비퀴틴 리게이스와 결합할 수 있고, 다른 부분이 세포 단백질 품질 제어 기구에 의해 분해되도록 의도된 표적 단백질에 결합하는 능력이 있는, 이중기능 분자이다. 특정 E3 리게이스에 대한 표적 단백질의 모집은 파괴(즉, 유비퀴틴화)에 대한 태깅 및 프로테아좀에 의한 후속 분해를 야기한다. 임의의 E3 리게이스가 사용될 수 있다. E3 리게이스와 결합하는 PROTAC의 부분은 원자의 가변 사슬로 구성된 링커를 통해 표적 단백질과 결합하는 PROTAC의 부분에 연결된다. 따라서 E3 리게이스에 대한 SHP2의 모집은 SHP2 단백질의 파괴를 야기할 것이다. 원자의 가변 사슬은, 예를 들어, 고리, 헤테로원자, 및/또는 반복 중합체 단위를 포함할 수 있다. 이는 가성 또는 가요성일 수 있다. 이는 표준 기술을 사용하여 위에 설명된 두 부분에 부착될 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 가변 사슬의 한 말단에 연결될 수 있는 반면, 가변 사슬의 다른 말단은 E3 리게이스에 결합될 수 있다. 따라서 리게이스에 대한 SHP2의 모집은 SHP2 단백질의 파괴를 야기할 것이다.
일부 구체예에서, 본 개시내용의 화합물 또는 조성물은 항체와 조합으로 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 본 개시내용의 화합물 또는 조성물은 항체-약물 접합체와 조합으로 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 본 개시내용의 화합물 또는 조성물은 카이네이스 억제제와 조합으로 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 본 개시내용의 화합물 또는 조성물은 면역조절제와 조합으로 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 본 개시내용의 화합물 또는 조성물은 히스톤 데아세틸레이스 억제제와 조합으로 사용될 수 있다.
일부 구체예에서, 개시된 화합물은 하루당 약 0.0001 mg 내지 약 100 mg/kg 치료될 대상의 체중, 예컨대 약 1.0 내지 10 mg/kg 범위의 투여량으로 치료를 필요로 하는 대상에게 투여될 수 있다. 그러나, 추가 변형이 본 개시내용의 범위 내에 있다.
개시된 화합물은 단독으로 또는 약제학적으로 허용되는 담체, 예컨대 희석제, 충전제, 수용액, 및 심지어 유기 용매와 조합으로 투여될 수 있다. 본 개시내용의 화합물 및/또는 조성물은 정제, 분말, 로젠지, 시럽, 주사액 등으로 투여될 수 있다. 추가 성분, 예컨대 교미제, 결합제, 부형제 등이 본 개시내용의 범위 내에 있다.
일부 구체예에서, 본 개시내용은 SHP2 포스파테이스에 의해 야기되거나 이와 관련된 질병 상태, 및/또는 병태 치료 방법에서의 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 구성된 약제학적 조성물 및/또는 약제의 용도를 제공한다. 예를 들어, 필요로 하는 대상, 예를 들어 암 (예를 들어, 백혈병, 유방암, 폐암 및/또는 결장직장암)을 앓고 있는 대상을 유효량의 개시된 화합물, 및 선택적으로 유효량의 본원에 개시된 것과 같은 추가 화합물 (예를 들어, 치료제)로 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
일부 구체예에서, 치료 방법은 다음 단계를 포함한다: i) 이러한 치료를 필요로 하는 대상을 식별하는 단계; (ii) 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하는 단계; 및 (iii) 이러한 치료를 필요로 하는 대상의 질병 상태 또는 병태를 치료, 억제 및/또는 예방하기 위해 치료적 유효량의 상기 화합물을 투여하는 단계.
일부 구체예에서, 치료 방법은 다음 단계를 포함한다: i) 이러한 치료를 필요로 하는 대상을 식별하는 단계; (ii) 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물을 제공하는 단계; 및 (iii) 이러한 치료를 필요로 하는 대상의 질병 상태 또는 병태를 치료, 억제 및/또는 예방하기 위해 치료적 유효량의 상기 조성물을 투여하는 단계.
일부 구체예에서, 대상은 동물이다. 동물은 동물계의 모든 구성원을 포함하지만, 인간, 마우스, 래트, 고양이, 원숭이, 개, 말 및 돼지에 제한되지 않는다. 일부 구체예에서, 대상은 인간이다. 일부 구체예에서, 대상은 마우스, 래트, 고양이, 원숭이, 개, 말, 또는 돼지이다.
일부 구체예에서, SHP2 포스파테이스와 관련된 병태의 치료, 예방 및/또는 억제 방법은 다음 단계를 포함한다: i) 이러한 치료를 필요로 하는 대상을 식별하는 단계; (ii) 본원에 개시된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염; 또는 본원에 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 제공하는 단계; 및 (iii) 이러한 치료를 필요로 하는 대상의 SHP2 포스파테이스와 관련된 질병 상태 또는 병태를 치료, 예방 및/또는 억제하기 위해 치료적 유효량의 상기 화합물 또는 조성물을 투여하는 단계.
본 개시내용의 방법에 따르면, 본 개시내용의 화합물은, 예를 들어, 대상에서 SHP2 포스파테이스 활성과 관련된 증상을 감소 또는 개선시키기 위해 치료적 유효량으로 대상에게 투여된다. 이 양은 생체내 확립된 적정 곡선의 분석 및 본원에 개시된 방법 및 검정을 포함하는 공지된 절차에 기초하여 당업자에 의해 용이하게 결정된다.
일부 구체예에서, 방법은 치료적 유효 투여량의 본 개시내용의 화합물의 투여를 포함한다. 일부 구체예에서, 치료적 유효 투여량은 적어도 약 0.0001 mg/kg 체중, 적어도 약 0.001 mg/kg 체중, 적어도 약 0.01 mg/kg 체중, 적어도 약 0.05 mg/kg 체중, 적어도 약 0.1 mg/kg 체중, 적어도 약 0.25 mg/kg 체중, 적어도 약 0.3 mg/kg 체중, 적어도 약 0.5 mg/kg 체중, 적어도 약 0.75 mg/kg 체중, 적어도 약 1 mg/kg 체중, 적어도 약 2 mg/kg 체중, 적어도 약 3 mg/kg 체중, 적어도 약 4 mg/kg 체중, 적어도 약 5 mg/kg 체중, 적어도 약 6 mg/kg 체중, 적어도 약 7 mg/kg 체중, 적어도 약 8 mg/kg 체중, 적어도 약 9 mg/kg 체중, 적어도 약 10 mg/kg 체중, 적어도 약 15 mg/kg 체중, 적어도 약 20 mg/kg 체중, 적어도 약 25 mg/kg 체중, 적어도 약 30 mg/kg 체중, 적어도 약 40 mg/kg 체중, 적어도 약 50 mg/kg 체중, 적어도 약 75 mg/kg 체중, 적어도 약 100 mg/kg 체중, 적어도 약 200 mg/kg 체중, 적어도 약 250 mg/kg 체중, 적어도 약 300 mg/kg 체중, 적어도 약 350 mg/kg 체중, 적어도 약 400 mg/kg 체중, 적어도 약 450 mg/kg 체중, 적어도 약 500 mg/kg 체중, 적어도 약 550 mg/kg 체중, 적어도 약 600 mg/kg 체중, 적어도 약 650 mg/kg 체중, 적어도 약 700 mg/kg 체중, 적어도 약 750 mg/kg 체중, 적어도 약 800 mg/kg 체중, 적어도 약 900 mg/kg 체중, 또는 적어도 약 1000 mg/kg 체중이다. 본원에 나열된 임의의 투여량은 상한 또는 하한 투여량 범위를 구성할 수 있고 임의의 다른 투여량과 조합되어 상한 및 하한을 포함하는 투여량 범위를 구성할 수 있음이 인지될 것이다.
일부 구체예에서, 치료적 유효 투여량은 약 0.1 mg 내지 약 10 mg/kg 체중, 약 0.1 mg 내지 약 6 mg/kg 체중, 약 0.1 mg 내지 약 4 mg /kg 체중, 또는 약 0.1 mg 내지 약 2 mg/kg 체중의 범위이다.
일부 구체예에서 치료적 유효 투여량은 약 1 내지 500 mg, 약 2 내지 150 mg, 약 2 내지 120 mg, 약 2 내지 80 mg, 약 2 내지 40 mg, 약 5 내지 150 mg, 약 5 내지 120 mg, 약 5 내지 80 mg, 약 10 내지 150 mg, 약 10 내지 120 mg, 약 10 내지 80 mg, 약 10 내지 40 mg, 약 20 내지 150 mg, 약 20 내지 120 mg, 약 20 내지 80 mg, 약 20 내지 40 mg, 약 40 내지 150 mg, 약 40 내지 120 mg 또는 약 40 내지 80 mg의 범위이다.
일부 구체예에서, 방법은 (예를 들어, 단일 주사 또는 침적으로서) 단일 투여량 또는 투여를 포함한다. 대안적으로, 방법은 이를 필요로 하는 대상에게 약 2 내지 약 28 일, 또는 약 7 내지 약 10 일, 또는 약 7 내지 약 15 일 이상 동안 1일 1회, 1일 2회, 1일 3회 또는 1일 4회 투여를 포함한다. 일부 구체예에서, 방법은 만성 투여를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 방법은 수주, 수개월, 수년 또는 수십 년에 걸친 투여를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 방법은 수주에 걸친 투여를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 방법은 수개월에 걸친 투여를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 방법은 수년에 걸친 투여를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 방법은 수십 년에 걸친 투여를 포함한다.
투여되는 투여량은 활성 성분의 약력학적 특징 및 이의 투여 방식 및 경로; 활성 성분의 투여 시간; 수용자의 연령, 성별, 건강 및 체중; 증상의 성질 및 정도; 동시 치료의 종류, 치료 빈도 및 원하는 효과; 및 배출 속도와 같은 공지된 인자에 따라 달라질 수 있다. 이들은 모두 용이하게 결정되고 투여량 및/또는 투여 요법을 조정하거나 적정하기 위해 당업자에 의해 사용될 수 있다.
조성물에서 사용되는 정확한 용량은 또한 투여 경로에 따라 달라질 것이며, 의사의 판단 및 각 대상의 상황에 따라 결정되어야 한다. 본 개시내용의 특정 구체예에서, 본 개시내용의 화합물의 경구 투여에 적합한 용량 범위는 일반적으로 약 1 mg/일 내지 약 1000 mg/일이다. 일부 구체예에서, 경구 용량은 약 1 mg/일 내지 약 800 mg/일이다. 일부 구체예에서, 경구 용량은 약 1 mg/일 내지 약 500 mg/일이다. 일부 구체예에서, 경구 용량은 약 1 mg/일 내지 약 250 mg/일이다. 일부 구체예에서, 경구 용량은 약 1 mg/일 내지 약 100 mg/일이다. 일부 구체예에서, 경구 용량은 약 5 mg/일 내지 약 50 mg/일이다. 일부 구체예에서, 경구 용량은 약 5 mg/일이다. 일부 구체예에서, 경구 용량은 약 10 mg/일이다. 일부 구체예에서, 경구 용량은 약 20 mg/일이다. 일부 구체예에서, 경구 용량은 약 30 mg/일이다. 일부 구체예에서, 경구 용량은 약 40 mg/일이다. 일부 구체예에서, 경구 용량은 약 50 mg/일이다. 일부 구체예에서, 경구 용량은 약 60 mg/일이다. 일부 구체예에서, 경구 용량은 약 70 mg/일이다. 일부 구체예에서, 경구 용량은 약 100 mg/일이다. 본원에 나열된 임의의 투여량은 상한 또는 하한 투여량 범위를 구성할 수 있고 임의의 다른 투여량과 조합되어 상한 및 하한을 포함하는 투여량 범위를 구성할 수 있음이 인지될 것이다.
조성물
본 개시내용의 또 다른 양태는 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 제형화된 본원에 개시된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 특히, 본 개시내용은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 제형화된 본원에 개시된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 이들 제형은 경구, 국소, 협측, 안구, 비경구 (예를 들어, 피하, 근육내, 피내, 또는 정맥내) 직장, 질, 또는 에어로졸 투여에 적합한 것을 포함하지만, 임의의 주어진 경우에 가장 적합한 형태의 투여는 치료되는 병태의 정도 및 중증도 및 사용되는 특정 화합물의 성질에 의존할 것이다. 예를 들어, 개시된 조성물은 단위 용량으로 제형화될 수 있고, 및/또는 경구, 피하 또는 정맥내 투여를 위해 제형화될 수 있다.
본 개시내용의 예시적인 약제학적 조성물은 활성 성분으로서 본 개시내용의 화합물 중 하나 이상을 외부, 장 또는 비경구 투여에 적합한 유기 또는 무기 담체 또는 부형제와 혼합으로 포함하는, 약제학적 제제의 형태, 예를 들어 고체, 반고체 또는 액체 형태로 사용될 수 있다. 활성 성분은, 예를 들어, 정제, 펠렛, 캡슐, 좌약, 용액, 에멀젼, 현탁액, 및 사용에 적합한 임의의 다른 형태를 위한 통상적인 무독성, 약제학적으로 허용되는 담체와 배합될 수 있다. 활성 대상 화합물은 질병의 과정 또는 상태에 대해 원하는 효과를 생성하기에 충분한 양으로 약제학적 조성물에 포함된다.
일부 구체예에서, 약제학적으로 허용되는 조성물은 약 0.01 내지 약 2.0 wt%, 예컨대 0.01 내지 약 1 wt% or 약 0.05 내지 약 0.5 wt% 범위의 농도로 개시된 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함할 수 있다. 조성물은 용액, 현탁액, 연고, 또는 캡슐 등으로 제형화될 수 있다. 약제학적 조성물은 수용액으로서 제조될 수 있고 방부제, 완충제, 등장화제, 항산화제, 안정화제, 점도-조절 성분 등과 같은 추가 성분을 포함할 수 있다.
정제와 같은 고체 조성물을 제조하기 위해, 주요 활성 성분은 약제학적 담체, 예를 들어, 통상적인 정제화 성분, 예컨대 옥수수 전분, 락토스, 수크로스, 소르비톨, 활석, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 디칼슘 포스페이트 또는 검, 및 기타 약제학적 희석제, 예를 들어, 물과 혼합되어, 본 개시내용의 화합물, 또는 이의 무독성의 약제학적으로 허용되는 염의 균질 혼합물을 포함하는 고체 예비제형 조성물을 형성할 수 있다. 이러한 예비제형 조성물을 균질한 것으로 언급하는 경우, 이는 활성 성분이 전형적으로 조성물 전체에 고르게 분산되어 조성물이 정제, 환제 및 캡슐와 같이 동등하게 효과적인 단위 투여 형태로 쉽게 세분될 수 있음을 의미한다.
약제학적으로 허용되는 담체는 당업자에게 공지되어 있으며, 예를 들어, 보조제, 희석제, 부형제, 충전제, 윤활제 및 비히클을 포함한다. 일부 구체예에서, 담체는 희석제, 보조제, 부형제, 또는 비히클이다. 일부 구체예에서, 담체는 희석제, 보조제, 또는 부형제이다. 일부 구체예에서, 담체는 희석제 또는 보조제이다. 일부 구체예에서, 담체는 부형제이다. 흔히, 약제학적으로 허용되는 담체는 활성 화합물에 대해 화학적으로 불활성이고 사용 조건하에 무독성이다. 약제학적으로 허용되는 담체의 예는, 예를 들어 물 또는 식염수 용액, 폴리에틸렌 글리콜과 같은 중합체, 탄수화물 및 이의 유도체, 오일, 지방산, 또는 알코올을 포함할 수 있다. 약제학적 담체로서 오일의 비제한적인 예는 석유, 동물성, 식물성 또는 합성 기원의 오일, 예컨대 낙화생유, 대두유, 광유, 참기름 등을 포함한다. 약제학적 담체는 또한 식염수, 검 아카시아, 젤라틴, 전분 페이스트, 활석, 케라틴, 콜로이드 실리카, 요소 등일 수 있다. 또한, 보조제, 안정화제, 증점제, 윤활제 및 착색제가 사용될 수 있다. 적합한 약제학적 담체의 다른 예는 예를 들어, Remington's: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Ed. (Allen, Loyd V., Jr ed., Pharmaceutical Press (2012)); Modern Pharmaceutics, 5th Ed. (Alexander T. Florence, Juergen Siepmann, CRC Press (2009)); Handbook of Pharmaceutical Excipients, 7th Ed. (Rowe, Raymond C.; Sheskey, Paul J.; Cook, Walter G.; Fenton, Marian E. eds., Pharmaceutical Press (2012)) (이들 각각은 그 전체가 본원에 참조로 포함됨)에 기재된다.
일부 구체예에서, 본 개시내용의 화합물은 생체내 투여에 적합한 생물학적 상용성 형태로 대상에게 투여하기 위한 약제학적 조성물로 제형화된다. 또 다른 양태에 따르면, 본 개시내용은 약제학적으로 허용되는 희석제 및/또는 담체와 혼합된 개시된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 약제학적으로 허용되는 담체는 조성물의 다른 성분과 상용성이고 이의 수용자에게 해롭지 않다는 의미에서 "허용된다". 본원에서 사용되는 약제학적으로 허용되는 담체는 약제학적 제형을 위한 물질로서 사용되고 진통제, 완충제, 결합제, 붕해제, 희석제, 유화제, 부형제, 증량제, 활택제, 가용화제, 안정화제, 현탁제, 등장화제, 비히클 및 점도 증가제로서 혼입되는 다양한 유기 또는 무기 물질로부터 선택될 수 있다. 항산화제, 방향제, 착색제, 풍미 개선제, 방부제 및 감미제와 같은 약제학적 첨가제가 또한 첨가될 수 있다. 허용되는 약제학적 담체의 예는 카르복시메틸 셀룰로스, 결정질 셀룰로스, 글리세린, 아라비아 검, 락토스, 마그네슘 스테아레이트, 메틸 셀룰로스, 분말, 식염수, 소듐 알기네이트, 수크로스, 전분, 활석 및 물 등을 포함한다. 일부 구체예에서, 용어 "약제학적으로 허용되는"은 동물, 보차 구체적으로 인간에서의 사용에 대해 연방 또는 주 정부의 규제 기관에 의해 승인되거나 미국 약전 또는 기타 일반적으로 인정되는 약전에 나열됨을 의미한다.
예를 들어 세제와 같은 계면활성제가 제형에서 사용하기에 또한 적합하다. 계면활성제의 특정 예는 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 비닐 아세테이트와 비닐피롤리돈의 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜, 벤질 알코올, 만니톨, 글리세롤, 소르비톨 또는 소르비탄의 폴리옥시에틸렌화 에스테르; 레시틴 또는 소듐 카르복시메틸셀룰로스; 또는 아크릴 유도체, 예컨대 메타크릴레이트 및 기타, 음이온성 계면활성제, 예컨대 알칼리성 스테아레이트, 특히 소듐, 포타슘 또는 암모늄 스테아레이트; 칼슘 스테아레이트 또는 트리에탄올아민 스테아레이트; 알킬 설페이트, 특히 소듐 라우릴 설페이트 및 소듐 아세틸 설페이트; 소듐 도데실벤젠설포네이트 또는 소듐 디옥틸 설포석시네이트; 또는 지방산, 특히 코코넛 오일로부터 유도된 것, 양이온성 계면활성제, 예컨대 화학식 N+R'R''R'''R''''Y-의 수용성 사차 암모늄 염, 여기서 R 라디칼은 동일하거나 상이한 임의로 하이드록실화된 탄화수소 라디칼이고 Y-는 강산의 음이온, 예컨대 할라이드, 설페이트 및 설포네이트 음이온임; 세틸트리메틸암모늄 브로마이드가 사용될 수 있는 양이온성 계면활성제 중 하나임, 화학식 N+R'R''R'''의 아민 염, 여기서 R 라디칼은 동일하거나 상이한 임의로 하이드록실화된 탄화수소 라디칼; 옥타데실아민 하이드로클로라이드가 사용될 수 있는 양이온성 계면활성제 중 하나임, 비이온성 계면활성제, 예컨대 소르비탄의 임의로 폴리옥시에틸렌화된 에스테르, 특히 폴리소르베이트 80, 또는 폴리옥시에틸렌화 알킬 에테르; 폴리에틸렌 글리콜 스테아레이트, 피마자유의 폴리옥시에틸렌화 유도체, 폴리글리세롤 에스테르, 폴리옥시에틸렌화 지방 알코올, 폴리옥시에틸렌화 지방산 또는 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 공중합체, 양쪽성 계면활성제, 예컨대 베타인의 치환된 라우릴 화합물을 포함한다.
대상에게 투여될 때, 개시된 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체는 멸균될 수 있다. 적합한 약제학적 담체는 또한 부형제, 예컨대 녹말, 글루코스, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 맥악, 실리카 겔, 소듐 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 활석, 소듐 클로라이드, 건조 탈지유, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 300, 물, 에탄올, 폴리소르베이트 20 등을 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은, 원하는 경우, 소량의 습윤제 또는 유화제, 또는 pH 완충제를 또한 포함할 수 있다.
본 개시내용의 약제학적 제형은 제약 분야에 널리 공지된 방법에 의해 제조된다. 선택적으로, 하나 이상의 보조 성분 (예를 들어, 완충제, 교미제, 표면 활성제 등)이 또한 첨가된다. 담체의 선택은 화합물의 용해도 및 화학적 성질, 선택된 투여 경로 및 표준 제약 관행에 의해 결정된다.
추가로, 본 개시내용의 화합물 및/또는 조성물은 경구 투여, 설하 또는 협측 투여를 포함하는 공지된 절차에 의해 인간 또는 동물 대상에게 투여된다. 일부 구체예에서, 화합물 및/또는 조성물은 경구로 투여된다.
경구 투여를 위한 고체 투여형 (캡슐, 정제, 환제, 당의정, 분말, 과립 등)에서, 대상 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 예컨대 소듐 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트, 및/또는 다음 중 임의의 것과 혼합된다: (1) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및/또는 규산; (2) 결합제, 예컨대, 예를 들어, 카복시메틸셀룰로스, 알지네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로스 및/또는 아카시아; (3) 보습제, 예컨대 글리세롤; (4) 붕해제, 예컨대 한천, 칼슘 카보네이트, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 소듐 카보네이트; (5) 용해 지연제, 예컨대 파라핀; (6) 흡수 촉진제, 예컨대 4차 암모늄 화합물; (7) 습윤제, 예컨대, 예를 들어, 아세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트; (8) 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토; (9) 윤활제, 예컨대 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 설페이트 및 이들의 혼합; 및 (10) 착색제. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 조성물은 완충제를 또한 포함할 수 있다. 부형제, 예컨대 락토스 또는 유당뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여, 유사한 유형의 고체 조성물이 또한 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용될 수 있다.
경구 투여를 위해, 본 개시내용의 화합물의 제형이 캡슐, 정제, 분말, 과립, 또는 현탁액 또는 용액과 같은 투여형으로 제시될 수 있다. 캡슐 제형은 젤라틴, 연질 젤 또는 고체일 수 있다. 정제 및 캡슐 제형은 하나 이상의 보조제, 결합제, 희석제, 붕해제, 부형제, 충전제, 또는 윤활제를 추가로 포함할 수 있고, 이들 각각은 당업계에 공지되어 있다. 이의 예는 탄수화물, 예컨대 락토스 또는 수크로스, 이염기성 칼슘 포스페이트 무수물, 옥수수 전분, 만니톨, 자일리톨, 셀룰로스 또는 이들의 유도체, 미세결정질 셀룰로스, 젤라틴, 스테아레이트, 실리콘 디옥사이드, 활석, 소듐 스타치 글리콜레이트, 아카시아, 교미제, 방부제, 완충제, 붕해제 및 착색제를 포함한다. 경구 투여되는 조성물은 예를 들어, 감미제, 예컨대 프럭토스, 아스파탐 또는 사카린; 교미제, 예컨대 페퍼민트, 윈터그린의 오일, 또는 체리; 착색제; 및 방부제와 같은 하나 이상의 선택적 제제를 포함하여, 약제학적으로 기호성인 제제를 제공할 수 있다.
정제는 임의로 하나 이상의 부속 성분과 함께 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는 결합제 (예를 들어, 젤라틴 또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로스), 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 붕해제 (예를 들어, 소듐 전분 글리콜레이트 또는 가교된 소듐 카복시메틸 셀룰로스), 계면활성제 또는 분산제를 사용하여 제조될 수 있다. 주형정은 불활성 액체 희석제로 습윤된 대상 조성물의 혼합물을 적합한 기계에서 주형하여 제조될 수 있다. 정제 및 다른 고체 제형, 예컨대 당의정, 캡슐, 환제 및 과립은, 임의로 분할되거나 코팅 및 외피, 예컨대 장용 코팅 및 약제 제형화 분야에서 공지인 다른 코팅을 갖도록 제조될 수 있다.
흡입 또는 취입을 위한 조성물은 약제학적으로 허용되는, 수성 또는 유기 용매, 또는 이의 혼합물 중의 용액 및 현탁액, 및 분말을 포함한다. 경구 투여를 위한 액체 투여형은 약학적으로 허용되는 유제, 미세유제, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서를 포함한다. 대상 조성물 이외에도, 액체 제형은 당해 분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예컨대, 예를 들어, 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일 (특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라하이드로퓨릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스터, 사이클로덱스트린 및 이들의 혼합을 함유할 수 있다.
현탁액은, 대상 조성물 이외에, 현탁제, 예를 들어, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스터, 미세결정질 셀룰로스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 한천 및 트라가칸트, 및 이들의 혼합을 함유할 수 있다.
직장 또는 질 투여를 위한 제형은 좌제로 제시될 수 있고, 이는 대상 조성물을, 예를 들어 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 좌제 왁스 또는 살리실레이트를 포함하는 하나 이상의 적합한 비자극성 부형제 또는 담체와 혼합하여 제조될 수 있고, 이는 실온에서 고체이지만, 체온에서 액체이므로, 체강에서 녹아 활성 제제를 방출할 것이다.
대상 조성물의 경피 투여를 위한 제형은 산제, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액, 패치 및 흡입제를 포함한다. 활성 성분은 멸균 조건하에 약제학적으로 허용 가능한 담체와, 그리고 필요할 수 있는 임의의 보존제, 완충제, 또는 분사제와 혼합될 수 있다.
연고, 페이스트, 크림 및 겔은, 대상 조성물 이외에도, 부형제, 예컨대 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 녹말, 트라가칸트, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 탈크 및 징크 옥사이드 또는 이들의 혼합을 함유할 수 있다.
산제 및 스프레이는, 대상 조성물 이외에도, 부형제, 예컨대 락토스, 탈크, 규산, 알루미늄 하이드록사이드, 칼슘 실리케이트 및 폴리아미드 분말 또는 이들 물질의 혼합을 함유할 수 있다. 스프레이는 부가적으로 통상적인 분사제, 예컨대 클로로플루오로탄화수소 및 휘발성 비치환 탄화수소, 예컨대 부탄 및 프로판을 함유할 수 있다.
본 개시내용의 조성물 및 화합물은 대안적으로 에어로졸에 의해 투여될 수 있다. 이는 화합물을 포함하는 수성 에어로졸, 리포섬 제제 또는 고체 입자를 제조하여 달성된다. 비수성 (예를 들어, 플루오로카본 추진제) 현탁액이 사용될 수 있다. 대상 조성물에 포함된 화합물의 분해를 야기할 수 있는 전단에 대한 제제의 노출을 최소화하기 때문에 음파 분무기가 사용될 수 있다. 일반적으로, 수성 에어로졸은 대상 조성물의 수용액 또는 현탁액을 통상적인 약제학적으로 허용되는 담체 및 안정화제와 함께 제형화하여 제조된다. 담체 및 안정화제는 특정 대상 조성물의 요건에 따라 다르지만, 일반적으로 비이온성 계면활성제 (트윈, 플루로닉, 또는 폴리에틸렌 글리콜), 혈청 알부민과 같은 무해한 단백질, 소르비탄 에스테르, 올레산, 레시틴, 아미노산, 예컨대 글리신, 완충제, 염, 당 또는 당 알코올을 포함한다. 에어로졸은 일반적으로 등장액으로부터 제조된다.
비장관 투여에 적합한 본 개시내용의 약제학적 조성물은 대상 조성물을 하나 이상의 약학적으로 허용되는 멸균 등장 수용액 또는 비수용액, 분산액, 현탁액 또는 유탁액, 또는 사용 직전에 멸균 주사 가능 용액 또는 분산액으로 재구성될 수 있는 멸균 분말과 조합으로 포함하고, 이는 항산화제, 완충제, 정균제, 제제를 의도된 수용자의 혈액과 등장성으로 만드는 용질 또는 현탁제 또는 증점제를 함유할 수 있다.
본 개시내용의 약제학적 조성물에서 사용될 수 있는 적합한 수성 및 비수성 담체의 예는 물, 에탄올, 폴리올 (예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등) 및 이들의 적합한 혼합물, 식물성 오일, 예컨대 올리브유 및 주사 가능 유기 에스터, 예컨대 에틸 올리에이트 및 사이클로덱스트린을 포함한다. 적절한 유동성은, 예를 들어, 코팅 물질, 예컨대 레시틴의 사용에 의해, 분산액의 경우 요구되는 입자 크기의 유지에 의해, 그리고 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 예를 들어, 본원에 제공된 결정질 형태는 분쇄되어 특정 입자 크기를 얻을 수 있고, 적어도 일부 구체예에서, 이러한 결정질 형태는 분쇄하면 실질적으로 안정하게 유지될 수 있다.
예를 들어, 개시된 결정질 형태의 현탁액을 포함하는 피하 투여에 적합한 조성물이 본원에 제공된다. 피하 투여는 일반적으로 의사 방문이 필요하고 더 고통스럽고 침습적일 수 있는 정맥내 투여보다 유리할 수 있다. 환자에게 투여 시, 결정질 화합물의 전형적인 용량은 약 1 mg 내지 약 8 mg의 화합물일 수 있다. 한 구체예에서, 예를 들어 결정질 형태를 부형제 및/또는 용매와 혼합함으로써 개시된 결정질 형태로부터 형성된 약제학적으로 허용되는 조성물이 본원에 개시된다.
한 구체예에서, 매일, 하루에 한 번 이상, 격일, 3일 또는 4일마다, 매주, 2주마다, 3주마다, 또는 4주마다 투여되는 대상 체중의 약 0.001 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 약 0.01 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 40 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 30 mg/kg, 약 0.001 mg/kg 내지 약 4 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 25 mg/kg을 전달하기에 충분한 투여량 수준으로 피하 투여에 적합한 개시된 결정질 형태를 포함하는 조성물이 본원에 제공된다. 특정 구체예에서, 원하는 투여량은 다중 투여 (예를 들어, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회, 7회, 8회, 9회, 또는 10회 투여)를 사용하여 전달될 수 있다. 특정 구체예에서, 투여는 일주일에 한 번, 두 번 또는 세 번 발생할 수 있다.
치료는 원하는 대로 길거나 짧은 기간 동안 계속될 수 있다. 조성물은 예를 들어 1일 1회 내지 4회 이상의 요법으로 투여될 수 있다. 적합한 치료 기간은 예를 들어 적어도 약 1주, 적어도 약 2주, 적어도 약 1개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 1년, 또는 무기한일 수 있다. 치료 기간은 원하는 결과, 예를 들어 체중 감량 목표가 달성될 때 종료될 수 있다. 치료 요법은 체중 감소를 제공하기에 충분한 용량이 투여되는 교정 단계를 포함할 수 있고, 예를 들어 체중 증가에 충분한 더 적은 용량이 투여되는 유지 단계가 이어질 수 있다. 적합한 유지 용량은 본원에 제공된 용량 범위의 아래 부분에서 발견될 가능성이 있지만, 교정 및 유지 용량은 본원의 개시내용에 기초하여 과도한 실험 없이 당업자에 의해 개별 대상에 대해 쉽게 확립될 수 있다. 유지 용량은 식이 및 운동, 바이패스 또는 밴딩 수술과 같은 비만치료 절차, 또는 다른 약리학적 제제를 사용하는 치료를 포함하는 다른 수단에 의해 체중이 이전에 제어된 대상의 체중을 유지하기 위해 사용될 수 있다.
예를 들어, 적어도 검출 가능한 양의 개시된 결정질 형태, 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물의 결정질 형태를 포함하는 원료의약품이 본원에 제공된다. 특정 구체예에서, 고려되는 원료의약품은 적어도 약, 예를 들어, 10%; 적어도 약, 예를 들어, 50%; 또는 적어도 약, 예를 들어, 적어도 약 90%의 개시된 결정질 형태, 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물의 결정질 형태를 포함할 수 있다. 특정 구체예에서, 고려되는 원료의약품은 화학식 (I)의 화합물의 실질적으로 순수한 결정질 형태를 포함할 수 있다.
키트
한 구체예에서, 고려되는 장애의 질환을 치료 또는 완화하기 위한 키트가 제공된다. 예를 들어, 개시된 키트는 예를 들어 제1 용기에 배치된, 개시된 결정질 화합물, 예를 들어 개시된 결정질 형태의 화학식 (I)의 화합물을 포함한다. 일부 구체예에서, 키트는 예를 들어 제2 용기에 배치된 약제학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 고려되는 키트는 결정질 형태로부터 환자에게 투여하기에 적합한 약제학적 조성물의 제조를 설명하는 서면 지침을 포함할 수 있다. 예를 들어, 서면 지침은 예를 들어 부형제와 본원에 개시된 결정질 화합물을 혼합함으로써 환자 투여를 위한 약제학적으로 허용되는 형태를 제조하는 것을 설명할 수 있다. 개시된 키트는 생성된 조성물을 환자에게 투여하는 방법을 설명하는 서면 지침을 추가로 포함할 수 있다.
공정
일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물, 예를 들어, 화합물 I-1의 개시된 결정질 형태를 제조하는 공정이 본원에서 고려되고, 다음 단계를 포함한다: a) EtOH, ACN, MEK, EtOAc, IPAc, THF, MtBE, 톨루엔, 1,4 디옥산 및 물 중 적어도 하나를 포함하는 용매 중의 화합물 I-1의 용액을 제조하는 단계; b) 용액을 가열하여 화합물 I-1을 완전히 용해시키는 단계; c) 고체가 용액으로부터 침전하도록 온도를 조정하는 단계; 및 d) 화합물 I-1의 결정질 형태를 단리하는 단계.
일부 구체예에서, 용매는 EtOH이다. 일부 구체예에서, 용매는 CAN을 포함한다. 일부 구체예에서, 용매는 EtOAc를 포함한다. 일부 구체예에서, 용매는 IPAc를 포함한다. 일부 구체예에서, 용매는 THF를 포함한다. 일부 구체예에서, 용매는 MtBE를 포함한다. 일부 구체예에서, 용매는 톨루엔을 포함한다. 일부 구체예에서, 용매는 1,4 디옥산을 포함한다. 일부 구체예에서, 용매는 EtOH 및 물(9v/1v)을 포함한다. 일부 구체예에서, 용액을 가열하는 것은 용액을 약 50 ℃로 가열하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 온도를 조절하는 것은 용액을 약 5 ℃로 냉각하는 것을 포함한다.
화학식 I-3의 화합물을 NaOH로 중화시켜, 화학식 I-1의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는, 화학식 I-1의 화합물의 제조 공정이 본원에 추가로 개시된다:
.
Figure pct00005
일부 구체예에서, 개시된 공정은 화학식 18의 화합물을 HCl과 반응시켜, 화학식 I-3의 화합물을 형성하는 단계를 추가로 포함한다:
Figure pct00006
.
다른 구체예에서, 개시된 공정은 화학식 17의 화합물을 화학식 9의 화합물과 커플링하여, 화학식 18의 화합물을 형성하는 단계를 추가로 포함한다:
Figure pct00007
.
실시예
본원에 기재된 화합물은 본원에 포함된 교시 및 당업계에 공지된 합성 절차에 기초하여 다양한 방식으로 제조될 수 있다. 다음의 비제한적 실시예가 개시된 개시내용을 예시한다.
X-선 분말 회절 (XRPD): XRPD 분석을 Bruker D8 Advance에서 수행했다. 샘플은 하기 방법을 사용하여 XRPD에서 실행했다:
- 튜브: Cu: K- 알파 (λ=1.54179 Å).
- 발전기: 전압: 40 kV; 전류: 40 mA.
- 스캔 범위: 3 내지 40 도;
- 샘플 회전 속도: 15 rpm.
- 스캔 속도: 10 도/분.
시차 주사 열량계법 (DSC): DSC 분석은 TA Instruments Q2000에서 수행되었다. 테스트에서 사용된 DSC 방법의 세부사항은 아래와 같이 언급된다:
- 30 ℃로부터 250 ℃까지 10 ℃/분으로 가열
사용된 사이클 DSC 방법:
- 사이클 1: 30 ℃로부터 300 ℃까지 10 ℃/분으로 가열
- 사이클2: 300 ℃로부터 30 ℃까지 10 ℃/분으로 냉각
- 사이클3: 30 ℃로부터 300 ℃까지 10 ℃/분으로 가열
열중량 분석 (TGA): TGA는 TA Instruments Q5000 IR에서 수행되었다. 특징규명에서 사용된 TGA 방법의 세부사항은 아래와 같이 언급된다:
- 30 ℃로부터 300 ℃까지 10 ℃/분으로 가열
동적 증기 흡착 (DVS): 약 10~20mg 샘플을 사용하여 다음 파라미터로써 0%~90%~0% 상대 습도 (RH) 사이클하에 25 ℃에서 수분 흡착/탈착 프로파일을 테스트했다:
- 평형: dm/dt: 0.01%/분. (최소: 10 분 및 최대: 180 분).
- 건조: 120 분 동안 0% RH.
- RH (%) 측정 단계:10%
- RH (%) 측정 단계 범위: 0~90~0%
Figure pct00008
실시예 1 - (R)-1'-(3-(3,4-디하이드로-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-3H-스피로[벤조푸란-2,4'-피페리딘]-3-아민 (화합물 I-1)의 합성
단계 1. 화합물 1의 제조
Figure pct00009
75.0 L의 DCM을 200 L 에나멜 반응기에 채우고 강한 자기 교반기로 교반했다. 15.0 kg의 화합물 1을 한번에 첨가했다. 0.931 kg의 I2를 한번에 첨가했다. 13.5 kg의 화합물 2를 25-35 ℃에서 적가했다. 반응 혼합물을 20~25 ℃에서 8 시간 동안 교반했다. TLC 분석 (석유 에테르 = 1)은 화합물 1 (Rf = 0.7)이 소모되었고 하나의 새로운 반점이 관찰되었음을 나타냈다. 반응 혼합물에 Na2SO3 용액 (60.0 L H2O 중의 6.00 kg Na2SO3)을 첨가하고, 혼합물을 0.5 시간 동안 25-30 ℃에서 교반했다. 유기층을 분리하고 염수 (40.0 L)로 세척했다. 유기층을 Na2SO4 (10.0 kg)로 건조시키고, 여과하고 여과액을 감압하에 40 ℃에서 농축했다. ~90%의 DCM이 제거되었을 때, 석유 에테르를 혼합물에 첨가하고 2 시간 동안 25-30 ℃에서 교반했다. 혼합물을 여과하고 고체를 40 ℃의 건조 오븐에서 8 시간 동안 건조시켰다. 화합물 3 (20.0 kg, 수율: 77%)을 백색 고체로 수득했고, 이는 1H NMR에 의해 확인되었다. 1H NMR: (400 MHz CDCl3) δ 7.66-7.62 (m, 1H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.19-7.15 (m, 1H), 7.09-7.04 (m, 1H), 5.57 (s, 1H), 3.17-3.10 (m, 2H), 2.96-2.91 (m, 2H), 2.23-2.16 (m, 1H), 2.04-1.89 (m, 1H)
단계 2. 화합물 5의 제조
Figure pct00010
60.0 L THF를 500 L 에나멜 반응기에 채우고 강한 자기 교반기로 교반했다. 20.0 kg의 화합물 3을 한번에 첨가했다. 60.0 L의 LDA (1.28 당량)를 -5 ℃ 내지 5 ℃에서 N2하에 적가했다. 혼합물을 1 시간 동안 -5 ℃ 내지 5 ℃에서 N2하에 교반했다. 40.0 L THF 중의 20.0 kg의 화합물 4를 -5 ℃ 내지 5 ℃에서 N2하에 적가했다. 혼합물을 1 시간 동안 -5 ℃ 내지 5 ℃에서 N2하에 교반했다. TLC 분석 (석유 에테르 / 에틸 아세테이트 = 5/1)은 ~10%의 화합물 3 (Rf = 0.7)이 유지되었고 하나의 새로운 반점(Rf = 0.3)이 관찰되었음을 나타냈다. 포화 수성 NH4Cl (250 L)를 500 L 에나멜 반응기에 채우고 강한 자기 교반기로 교반했다. 반응 혼합물을 첨가하고 0.5 시간 동안 교반했다. 유기층을 분리하고 포화 수성 NH4Cl (250 L)로 세척했다. 유기층을 Na2SO4 (15.0 kg)로 건조시키고, 여과하고 여과액을 감압하에 40 ℃에서 농축했다. ~90%의 THF가 제거되었을 때, 석유 에테르 (50.0 L)를 첨가하고 혼합물을 1 시간 동안 25 ℃에서 교반했다. 혼합물을 여과하고, 백색 고체를 감압하에 45 ℃에서 건조시켰다. 화합물 5 (28.0 kg, 수율: 72.5%)를 백색 고체로 수득했다.
단계 3. 화합물 6의 제조
Figure pct00011
112 L의 DCM, 41.0 kg의 Py 및 28.0 kg의 H2O를 500 L 에나멜 반응기에 채우고 강한 자기 교반기로 교반했다. 28.0 kg의 화합물 5 및 2.20 kg의 TBAB를 한번에 첨가했다. 70.0 kg의 Py.HBr3을 10-20 ℃에서 조금씩 첨가했다. 반응 혼합물을 0.5 시간 동안 10-20 ℃에서 교반했다. TLC 분석 (석유 에테르 / 에틸 아세테이트 = 3/1)은 화합물 5 (Rf = 0.3)이 소모되었고 하나의 새로운 반점(Rf = 0.3)이 관찰되었음을 나타냈다. 반응 혼합물에 90.0 L의 H2O를 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반했다. 유기층을 분리하고 시트르산 용액 (100 L H2O 중의 10.0 kg 시트르산)으로 세척했다. 유기층을 포화 NaHCO3 (100 L)으로 세척했다. 유기층을 Na2SO4 (15.0 kg)로 건조시키고, 여과하고 여과액을 감압하에 45 ℃에서 농축했다. 화합물 6을 적색 오일로 수득했고, 이를 다음 단계에서 직접 사용했다.
단계 4. 화합물 7의 제조
Figure pct00012
화합물 6 (21.9 kg)을 80.0 L의 2-MeTHF에 용해시키고, 혼합물을 200 L 에나멜 반응기에 채우고 강한 자기 교반기로 교반했다. 8.80 kg의 t-BuOK를 25-40 ℃에서 조금씩 첨가했다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 40 ℃에서 교반했다. TLC 분석 (석유 에테르 / 에틸 아세테이트 = 3/1)은 화합물 6이 소모되었고 하나의 새로운 반점(Rf = 0.6)이 관찰되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각했다. 80.0 L의 H2O를 20-25 ℃에서 혼합물에 천천히 첨가하고 0.5 시간 동안 교반했다. 유기층을 분리하고 Na2SO4 (10.0 kg)로 건조시키고, 여과하고 여과액을 감압하에 45 ℃에서 농축했다. ~90%의 2-MeTHF가 제거되었을 때 MTBE (30.0 L)를 첨가했다. 혼합물을 1 시간 동안 20 ℃에서 교반했다. 혼합물을 여과하고, 백색 고체를 수득했다. 백색 고체를 감압하에 45 ℃에서 건조시켰다. 화합물 7 (8.20 kg)을 백색 고체로 수득했고, 이는 1H NMR에 의해 확인되었다. 1H NMR: (400 MHz CDCl3) δ 7.64-7.54 (m, 2H), 7.09-6.99 (m, 2H), 4.08 (br s, 2H), 3.34-3.01 (m, 2H), 1.92-1.84 (m,2H), 1.51 (br d, J = 16.0 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H).
단계 5. 화합물 8의 제조
Figure pct00013
(단계 5에서 개시된 반응은 2 개의 병렬 배치에서 수행되었다.)
16.0 L의 2-MeTHF를 50 L 반응 스틸에 채우고 강한 자기 교반기로 교반했다. 4.10 kg의 화합물 7, 3.28 kg의 화합물 7-1 및 10.2 kg의 Ti(OEt)4를 한번에 첨가했다. 반응 혼합물을 75 ℃로 가열하고 40 시간 동안 75-80 ℃에서 N2하에 교반했다. TLC 분석 (석유 에테르 / 에틸 아세테이트 = 3/1)은 소량의 화합물 7 (Rf = 0.7)이 유지되었고 하나의 새로운 반점(Rf = 0.5)이 관찰되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각했다. 300 g의 LiBH4를 0-10 ℃에서 N2하에 조금씩 첨가했다. 반응 혼합물을 0.5 시간 동안 0-10 ℃에서 N2하에 교반했다. TLC 분석 (석유 에테르 / 에틸 아세테이트 = 3/1)은 반점(Rf = 0.5)이 소모되었고 하나의 새로운 반점(Rf = 0.3)이 관찰되었음을 나타냈다. 반응 혼합물에 MeOH (4.00 L)를 25-30 ℃에서 천천히 첨가했다. 약 80.0 L의 혼합물을 수득했다. 8.00 kg의 EDTE를 혼합물에 첨가하고 1 시간 동안 교반했다. 10.0 L의 혼합물을 시트르산 (20.0 L, 10% 수용액) 및 에틸 아세테이트 (10.0 L)에 첨가했다. 유기층을 분리하고 NaHCO3 (10.0 L, 10% 수용액)으로 세척했다. 8 개 배치의 유기층을 수득하고 Na2SO4 (10.0 kg)로 건조시키고, 여과하고 여과액을 감압하에 45 ℃에서 농축했다. 미정제 생성물에 MTBE (20.0 L)를 첨가하고 혼합물을 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 여과하고, 케이크를 수득했다. 필터 케이크에 DCM (40.0 L)을 첨가하고 실리카 겔 (3.00 kg)로 여과했다. 여과액을 감압하에 45℃에서 농축했다. 이후 MTBE (15.0 L)를 미정제 생성물에 첨가하고 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 여과하고, 백색 고체를 수득했다. 백색 고체를 감압하에 40 ℃에서 건조시켰다. 화합물 8 (5.40 kg, 수율: 50%)을 수득했고, 이는 HPLC 및 1H NMR에 의해 확인되었다. 1H NMR: (400 MHz CDCl3) δ 7.26-7.12 (m, 2H), 6.86-6.83 (m, 1H), 6.74 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.56 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 4.01 (br s, 2H), 3.61 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 3.2 -2.90 (m, 2H), 2.03-1.57 (m, 4H), 1.39 (s, 9H), 1.18 (s, 9H).
단계 6. 화합물 9의 제조
Figure pct00014
6.00 L의 MeOH를 50 L 반응 스틸에 채우고 강한 자기 교반기로 교반했다. 5.40 kg의 화합물 8을 한번에 첨가했다. HCl/MeOH (22.0 L)를 20-25 ℃에서 혼합물에 천천히 첨가했다. 혼합물을 4 시간 동안 20-25 ℃에서 교반했다. TLC 분석 (에틸 아세테이트 = 1)은 화합물 8이 소모되었고 하나의 새로운 반점(Rf = 0)이 관찰되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 감압하에 45 ℃에서 농축했다. 이후 대부분의 MeOH가 제거되었을 때 MTBE (20.0 L)를 첨가했다. 혼합물을 0.5 시간 동안 교반했다. 혼합물을 여과하고, 백색 고체를 수득했다. 백색 고체를 감압하에 45 ℃에서 건조시켰다. 화합물 9 (3.30 kg, 수율: 91%)를 백색 고체로 수득했고, 이는 1H NMR, LCMS, HPLC, 및 SFC에 의해 확인되었다. 1H NMR: (400 MHz DMSO_d 6 ) δ 9.69-9.27 (m, 2H), 9.03 (br s, 3H), 7.76 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.43-7.29 (m, 1H), 7.09-6.89 (m, 2H), 4.73 (br s, 1H), 3.44 (br d, J=12.0 Hz, 1H), 3.22 (br d, J=12.0 Hz, 1H), 3.16 (s, 1H), 3.14-2.95 (m, 2H), 2.42 (dt, J=4.0, 13.4 Hz, 1H), 2.15 (br d, J=12.0 Hz, 1H), 2.08-1.94 (m, 1H), 1.85 (br d, J=12.0 Hz, 1H)
단계 7. 화합물 11의 제조
Figure pct00015
이 절차는 열다섯 가지 배치에서 수행되었다. 2-메틸테트라하이드로푸란 (10.0 L) 중의 n-BuLi (헥산 중의 2.5 M, 6.50 L, 1.21 eq)의 용액에 TMP (2.87 kg, 20.3 mol, 3.45 L, 1.51 eq)를 -30 ℃에서 N2하에 0.5 시간에 걸쳐 첨가했다. 반응 혼합물을 0 ℃ 내지 10 ℃로 가온하고 추가 0.5 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 -75 ℃로 냉각하고, 2-메틸테트라하이드로푸란 (10.0 L) 중의 화합물 10 (2.00 kg, 13.4 mol, 1.00 eq)의 용액을 -75 ℃ 내지 -70 ℃에서 2 시간에 걸쳐 혼합물에 적가했다. 혼합물을 0.5 시간 동안 교반한 후, 에틸 포르메이트 (1.52 kg, 20.5 mol, 1.65 L, 1.53 eq)를 -70 ℃ 내지 -60 ℃로 냉각한 다음, 한번에 -75 ℃에서 반응 혼합물에 부었다. 반응 혼합물을 추가 0.5 시간 동안 교반했다. TLC 분석 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1)은 화합물 1 (Rf = 0.80)이 소모되었고 새로운 반점(Rf = 0.50)이 관찰되었음을 보여주었다. 아세트산 (4.00 L)을 -75 ℃ 내지 -30℃에서 반응 혼합물에 한번에 붓고, 25 ℃로 가온하고 0.5 시간 동안 교반했다. 혼합물을 30.0 L 물에 붓고 에틸 아세테이트 (5.00 L x 3)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수 (5.00 L x 3)로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 다음, 여과했다. 여과액을 감압하에 농축하여 흑갈색 액체를 수득했다. 미정제 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용했다. 15 개의 배치를 병렬로 수행하여 화합물 11 (52.5 kg, crude)을 흑갈색 액체로 수득했고, 이는 1H NMR에 의해 확인되었다. 1H NMR: 400 MHz, DMSO-d 6 10.12 (s, 1 H), 9.05 (s, 1 H).
단계 8. 화합물 12의 제조
Figure pct00016
이 절차는 여덟 가지 배치에서 수행되었다. EtOAc (22.0 L) 및 EtOH (13.0 L) 중의 화합물 11 (6.56 kg, 37.1 mol, 1.00 eq)의 용액에 0 ℃의 물 (2.30 L) 중의 NaHSO3 (1.54 kg, 14.8 mol, 0.40 eq)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25 ℃에서 12 시간 동안 교반했다. TLC 분석 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 5/1)은 화합물 11 (Rf = 0.15)이 소모되었고 새로운 반점(Rf = 0)이 관찰되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 여과하고, 필터 케이크를 감압하에 건조시켜 미정제 생성물을 수득했다. 미정제 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용했다. 8 개의 배치를 병렬로 제조하여 화합물 12 (35.6 kg, 미정제)를 회색 고체로 수득했고 이는 1H NMR에 의해 확인되었다. 1H NMR: 400 MHz, DMSO-d 6 (비고: 잔류 DMF가 정량 테스트에 대한 1H NMR 스펙트럼에서 관찰되었다.) 8.63(s, 1 H), 5.67(s, 1 H).
단계 9. 화합물 13의 제조
Figure pct00017
이 절차는 열세 가지 배치에서 수행되었다. DMSO (30.0 L) 중의 화합물 12 (3.0 kg, 10.7 mol, 1.00 eq)의 용액에 N2H4.H2O (1.26 kg, 21.4 mol, 1.22 L, 85.0% 순도, 2.00 eq)를 10 ℃에서 적가하고, 반응 혼합물을 25 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물의 HPLC 분석은 화합물 12 (Rt = 1.003 분)가 소모되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 100 ℃로 가온하고 100 ℃에서 12 시간 동안 교반했다. TLC 분석 (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 2:1)은 새로운 주요 반점(Rf = 0.6)이 검출되었음을 보여주었다. 반응 혼합물의 HPLC는 반응 중간체 (Rt = 1.488 분, Rt = 1.662 분)가 소모되었고 새로운 피크 (Rt = 1.555 분)가 관찰되었음을 보여주었다. 혼합물을 25 ℃로 냉각하고, 에틸 아세테이트 (10.0 L)를 반응 혼합물에 붓고 25 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 물 (60.0 L)에 붓고 셀라톰을 통해 여과했다. 여과액을 EtOAc (30.0 L* 2)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수 (30.0 L*2)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 여과했다. 여과액을 농축하여 미정제 잔류물을 수득했다. 잔류물을 EtOAc: 석유 에테르 =1:4 (1.00 L)에 의해 25 ℃에서 1 시간 동안 트리터레이션(trituration)했다. 13 개의 배치를 병렬로 제조하여 화합물 13 (5.5 kg, ~90% 순도)을 회색 고체로 수득했고 이는 1H NMR에 의해 확인되었다. 1H NMR: 400 MHz, DMSO-d 6 14.30 (s, 1 H), 8.66(s, 1 H), 8.49(s, 1 H).
단계 10. 화합물 14의 제조
Figure pct00018
이 절차는 두 가지 배치에서 수행되었다. DMF (12.5 L) 중의 화합물 13 (2.50 kg, 14.1 mol, 1.00 eq)의 용액에 NIS (4.12 kg, 18.3 mol, 1.30 eq) 및 TFA (160 g, 1.41 mol, 104 mL, 0.10 eq)를 25 ℃에서 첨가했다. 혼합물을 80 ℃로 가열하고 80 ℃에서 14 시간 동안 교반했다. TLC 분석 (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 3:1)은 화합물 13 (Rf = 0.3)이 소모되었고 새로운 반점(Rf = 0.4)이 관찰되었음을 보여주었다. HPLC 분석은 또한 화합물 13 (Rt = 1.487 분)이 소모되었고 새로운 피크 (Rt = 2.080 분)가 관찰되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 5% Na2SO3 빙수 (10.0 L)에 붓고, 0 ℃ 내지 5 ℃에서 1 시간 동안 교반한 다음, 물 (30.0 L)로 희석하고, 여과하고, 필터 케이크를 물 (5.00 L)로 세척하고 건조시켜 미정제 생성물을 수득했다. 미정제 생성물을 H2O: ACN = 2:1 (15.0 L)로 트리트레이션했다. 2 개의 배치를 병렬로 수행하여 화합물 14 (6.2 kg, 100% 순도)를 회색 고체로 수득했고 이는 1H NMR 및 LCMS에 의해 확인되었다. 1H NMR: 400 MHz, DMSO-d 6 14.66 (s, 1 H), 8.66 (s, 1 H).
단계 11. 화합물 15의 제조
Figure pct00019
DCM (30.0 L) 중의 화합물 14 (6.38 kg, 22.8 mol, 1.00 eq)의 용액에 TsOH.H2O (433 g, 2.27 mol, 0.10 eq)를 0 ℃에서 첨가한 다음, DHP (3.83 kg, 45.5 mol, 4.16 L, 2.00 eq)를 혼합물에 0 ℃에서 적가했다. 혼합물을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. TLC 분석 (석유 에테르: 에틸 아세테이트 = 3:1)은 화합물 14 (Rf = 0.6)이 소모되었고 새로운 반점(Rf = 0.7)이 관찰되었음을 보여주었다. HPLC 분석은 또한 화합물 14 (Rt = 2.059 분)이 소모되었고 새로운 피크 (Rt = 2.927 분)가 관찰되었음을 보여주었다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (30.0 L)에 붓고, 유기층을 염수 (30.0 L)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔류물을 MTBE (10.0 L)에 의해 트리터레이션하고, 혼합물을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, 여과하고, 필터 케이크를 MTBE (3.0 L)로 세척하고 건조시켜 to afford 화합물 15 (5.1 kg, 97.9% 순도)를 회색 고체로 수득했고 이는 1H NMR 및 LCMS에 의해 확인되었다. 1H NMR: 400 MHz, CDCl3 8.56 (s, 1 H), 5.98 (dd, J = 10.5, 2.5 Hz, 1 H), 4.27-4.10 (m, 1 H), 3.83-3.65 (m, 1 H), 2.70-2.64 (m, 1 H), 2.19-2.18 (m, 1 H), 2.01-1.97 (m, 1 H), 1.81-1.78 (m, 2 H), 1.66-1.63 (m, 1 H).
단계 12. 화합물 17의 제조
Figure pct00020
50 L 자켓 반응기에 질소하에 화합물 15 (2000 g, 5.206 mol), 화합물 16 (700 g, 5.206 mol), K3PO4 (3320 g, 15.64 mol), 잔트포스 (151 g, 262.41 mmol), Pd2(dba)3 (119 g,130.16 mmol) 및 톨루엔 (20 L)을 첨가했다. 반응 혼합물을 반응이 완료될 때까지 80 ℃ 내지 85 ℃에서 15 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 20 ℃ 내지 30 ℃로 냉각하고 H2O (10 kg)로 두 번 세척했다. 유기층을 2 kg 실리카티올 및 8 kg 실리카 겔 컬럼에 통과시키고, EA로 용리시켰다. 농축 및 THF:헵탄=1:3을 사용한 결정화로 습윤 케이크를 수득했다. 습윤 케이크를 45 ℃ 내지 50 ℃에서 진공하에 20-24 시간 동안 건조시켜 1.25 kg의 화합물 17을 수득했다.
단계 13. 화합물 18의 제조
Figure pct00021
5 L 자켓 반응기에 질소하에 화합물 17 (217 g, 586 mmol), 화합물 9 (192g, 704 mmol), K2CO3 324 g, 2.35 mol), DMSO (900 mL)를 첨가했다. 반응 혼합물을 반응이 완료될 때까지 60 ℃ 내지 65 ℃에서 3-4 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 20 ℃ 내지 30 ℃로 냉각했다. DMSO (900 mL)를 첨가한 다음, H2O (1800 g)를 적가했다. 반응 혼합물을 20 ℃ 내지 30 ℃에서 2-5 시간 동안 교반했다. 생성된 슬러리를 여과하고, 습윤 케이크를 H2O (1200 g)로 세척했다. 케이크를 45 ℃ 내지 50 ℃에서 진공하에 36-40 시간 동안 건조시켜 화합물 18을 수득했다.
단계 14. 화합물 I-3의 제조
Figure pct00022
5 L 자켓 반응기에 질소하에 주위 온도에서 화합물 18 (292 g, 532 mmol) 및 MeOH (900 mL)를 첨가했다. 반응 혼합물을 0 ℃ 내지 5 ℃로 냉각하고, 4M HCl (2660 mL)을 첨가하고, 혼합물을 20 시간 동안 25 ℃ 내지 30 ℃에서 교반했다. 혼합물을 농축하고 4M HCl (1300 mL)의 두 번째 부분을 0 ℃ 내지 5 ℃에서 첨가했다. 혼합물을 5-12 시간 동안 25 ℃ 내지 30 ℃에서 교반하고, 약 1500 mL로 농축한 다음, 1500 mL MTBE의 적첨으로 희석했다. 혼합물을 12-20 시간 동안 교반하고, 여과하고 200 mL MTBE로 세척했다. 생성된 습윤 케이크를 물 (1 V)로 세척하고 45 ℃ 내지 55 ℃에서 24-36 시간 동안 건조시켜 295 g의 화합물 I-3을 수득했다.
단계 15. 화합물 I-3의 제조
Figure pct00023
500 mL 자켓 반응기에 질소하에 0 ℃ 내지 5 ℃에서 화합물 I-3 (37 g, 66.5 mmol) 및 H2O (250 mL)을 첨가했다. 반응 혼합물을 0 ℃ 내지 5 ℃에서 0.5-1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 220 mL 1M NaOH 용액으로 희석하고 1-2 시간 동안 0 ℃ 내지 5 ℃에서 교반했다. 이후 2-MeTHF (800 mL)를 첨가하고 혼합물을 0.5-1 시간 동안 교반했다. 유기층을 분리하고 물 (500mL*2)로 세척했다. 유기층을 45 ℃ 아래에서 증류를 통해 농축한 다음 MeOH로 희석했다. 0.35 g의 화합물 I-1 종결정을 첨가하고, 혼합물을 2-5 시간 동안 25 ℃ 내지 30 ℃에서 교반했다. 500 mL의 물을 적가하고, 혼합물을 5-12 시간 동안 25 ℃ 내지 30 ℃에서 교반했다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고 습윤 케이크를 진공하에 60 ℃ 내지 70 ℃에서 48-60 시간 동안 건조시켜 화합물 I-1을 수득했다.
실시예 2 - (R)-1'-(3-(3,4-디하이드로-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-3H-스피로[벤조푸란-2,4'-피페리딘]-3-아민 (화합물 I-1)의 다형체 분석
화합물 I-1 ((R)-1'-(3-(3,4-디하이드로-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-3H-스피로[벤조푸란-2,4'-피페리딘]-3-아민로도 지칭됨)의 다형체 분석을 온도 사이클링 방법에 의해 12 가지 상이한 용매에서 수행했다. 시스템을 25℃로 냉각할 때 현탁된 고체가 관찰되지 않으면, 용액을 증발시킨다 조작 절차의 세부 사항은 다음과 같다.
약 50 mg의 화합물 I-1을 2.0-mL 유리 바이알에 칭량한 다음 0.5-1.0 mL 선택된 용매를 첨가했다. 이후 바이알을 넣고 600 r/분의 속도로 교반한 다음 하기 온도 프로그램에 따라 가열 또는 냉각했다: 1 시간에 걸쳐 50 ℃로 가열한 다음 50 ℃에서 1 시간 동안 유지; 이후 3 시간에 걸쳐 5 ℃로 냉각한 다음 5 ℃에서 1 시간 동안 유지. 이 온도 프로그램은 총 약 24 시간 동안 4 회 반복되었다. 이후 시스템을 25 ℃에서 추가 1 시간 동안 교반했다. 현탁액을 생성한 샘플의 경우, 시스템을 8000 r/분으로 5 분 동안 원심분리했다. 모액을 제거하고, 습윤 고체를 50 ℃의 진공 오븐에서 3 시간 동안 건조시켰다. 수득한 건조 고체를 이후 XRPD에 의해 특징규명했다. 새로운 XRD 패턴이 확인되는 경우, 새로운 XRD 패턴이 있는 건조 고체는 또한 PLM, DSC 및 TGA로 특징규명되었다. 투명한 용액의 경우, 바이알을 25 ℃의 흄 후드에 넣어 잔류 용매를 증발시켰다. 증발 4 일 후, 일부 고체가 침전되었다. 이후 고체를 30 ℃의 진공 오븐에서 21.5 시간 동안 건조시켰다. 수득한 건조 고체를 이후 XRPD에 의해 특징규명했다. 새로운 XRD 패턴이 확인되는 경우, 새로운 XRD 패턴이 있는 건조 고체는 또한 PLM, DSC 및 TGA로 특징규명되었다.
조사된 용매의 요약은 표 1에서 찾을 수 있다:
Figure pct00024
화합물 I-1의 초기 물질은 결정질 형태였지만, 결정성이 매우 낮았다. 다형체 스크리닝 실험 후, 수득된 고체는 모두 동일한 XRPD 패턴을 나타냈고, 이 패턴은 패턴 A로 명명되었다. 이후 화합물 I-1의 패턴 A는 PLM, DSC, TGA 및 1H-NMR에 의해 특징규명되었다. 도 1B에서 패턴 A의 DSC 스캔은 196.2 ℃의 개시에서 단일 흡열 피크를 나타냈다 (엔탈피: 75.0 J/g). TGA 스캔 (도 1B)은 30 ℃로부터 200 ℃까지 1.08%의 중량 손실을 보여주었다. 요약하면, 패턴 A는 화합물 I-1의 순수한 결정질 형태이다.
화합물 I-1의 패턴 A의 XRPD가 도 1A에 나타난다. 화합물 I-1의 패턴 A의 TGA 및 DSC 분석이 도 1B에 나타난다.
하기 표 2는 화합물 I-1의 패턴 A에 대해 관찰된 X-선 회절 피크를 제시하며, 여기서 각 값은 2θ 각도이다:
Figure pct00025
실시예 3 - (R)-1'-(3-(3,4-디하이드로-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-3H-스피로[벤조푸란-2,4'-피페리딘]-3-아민의 염 형태의 제조
화합물 I-1에 대한 염을 확인하기 위해, 3 가지 선택된 용매 (ACN, 아세톤 및 EtOAc) 중에서 16 가지 상이한 반대 이온 (산)을 사용하여 염 실험을 수행했다. 시스템을 25 ℃로 냉각했을 때 고체가 수득되지 않으면, 용액이 증발 방법을 거쳤다. 조작 절차의 세부 사항은 다음과 같다.
고체 산과의 염 형성을 위해, 약 50 mg의 화합물 I-1 및 1.1 e.q.의 각각의 고체 산을 2.0-mL 유리 바이알에 칭량했다. 이후 1.0 mL의 선택된 용매를 API 및 산이 있는 바이알에 첨가했다.
액체 산과의 염 형성을 위해, 약 50 mg 출발 화합물 I-1을 2.0-mL 유리 바이알에 칭량하고 760 μL의 선택된 용매를 첨가했다. 이후 1.1 당량의 각각의 산 용액 (242 μL, 0.5 mmol/mL)을 API 및 용매와 함께 바이알에 첨가했다.
별도로, 약 50 mg의 화합물 I-1을 2.0-mL 유리 바이알에 칭량한 다음 1.0 mL의 선택된 용매를 대조군 시스템으로서 첨가했다.
이후 모든 바이알을 600 r/분의 속도로 교반한 다음 하기 온도 프로그램에 따라 가열 및 냉각했다: 1 시간 내에 50 ℃로 가열한 다음 50 ℃에서 1 시간 동안 유지; 이후 3 시간 내에 5 ℃로 냉각한 다음 5 ℃에서 1 시간 동안 유지. 이 온도 프로그램은 총 약 24 시간 동안 4 회 반복되었다. 이후 시스템을 25 ℃에서 추가 40 시간 동안 교반했다. 현탁액을 생성한 샘플의 경우, 시스템을 8000 r/분으로 5 분 동안 원심분리한 다음, 모액을 제거했다. 습윤 고체를 30 ℃의 진공 오븐에서 17~21.5 시간 동안 건조시켰다. 수득한 건조 고체를 이후 XRPD에 의해 특징규명했다. 새로운 XRD 패턴이 확인되는 경우, 새로운 XRD 패턴이 있는 건조 고체는 또한 PLM, DSC 및 TGA로 특징규명되었다. 투명한 용액의 경우, 바이알을 25 ℃의 흄 후드에 넣어 잔류 용매를 증발시켰다. 증발 후, 고체가 생성되는 경우, 수득된 고체는 XRPD에 의해 특징규명되었다. 새로운 XRD 패턴이 확인되는 경우, 새로운 XRD 패턴이 있는 건조 고체는 또한 PLM, DSC 및 TGA로 특징규명되었다.
염 결과는 표 3에 나열된다.
염 형성 실험에서, 브롬화수소산 (패턴 S1-I), p-톨루엔 설폰산 (패턴 S6-I), 벤젠 설폰산 (패턴 S7-I 및 S7-II) 및 글루타르산 (패턴 S16-I)을 포함하여, 네 가지 상이한 반대 이온으로써 5 가지 새로운 XRPD 패턴이 발견되었다. 수득된 고체의 대부분은 비정질 또는 낮은 결정성을 갖는 결정질이었다. 결과로부터, 글루타르산과의 염이 모든 시스템에서 높은 결정성을 나타냄을 알 수 있었다.
Figure pct00026
*수득된 고체는 공기 중의 수분을 흡수하는 경향이 매우 강하여 XRPD 분석 절차에서 액체를 형성했다.
비고: 1. 로마 숫자는 염의 상이한 XRPD 패턴을 의미한다. "A"는 출발 유리 염기의 XRPD 패턴을 의미한다. 2. LC는 "낮은 결정성"의 약어이다.
화합물 I-2의 패턴 S1-I의 XRPD는 도 2A에 나타난다. 화합물 I-2의 패턴 S1-I의 TGA 및 DSC 분석이 도 2C에 나타난다.
화합물 I-7의 패턴 S6-I의 XRPD는 도 7A에 나타난다. 화합물 I-7의 패턴 S6-I의 TGA 및 DSC 분석이 도 7B에 나타난다.
화합물 I-8의 패턴 S7-I 및 S7-II의 XRPD는 도 8A에 나타난다. 화합물 I-8의 패턴 S7-I의 TGA 및 DSC 분석이 도 8B에 나타난다. 화합물 I-8의 패턴 S7-II의 TGA 및 DSC 분석이 도 8C에 나타난다.
화합물 I-17의 패턴 S16-I의 XRPD는 도 17A에 나타난다. 화합물 I-17의 패턴 S16-I의 TGA 및 DSC 분석이 도 17B에 나타난다.
실시예 4 - (R)-1'-(3-(3,4-디하이드로-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-3H-스피로[벤조푸란-2,4'-피페리딘]-3-아민의 염 형태의 보조 제조
더 많은 결정질 염을 찾기 위해 실시예 3으로부터 수득한 비정질 고체를 더 많은 용매 (EtOH, THF 또는 물 중의 95% IPA)에서 재슬러리화했다. 조작 절차의 세부 사항은 다음과 같다.
비정질 고체를 2.0-mL 바이알에서 500 μL 선택된 용매 (물 중의 EtOH, THF 또는 95% IPA)에서 재슬러리화했다. 모든 슬러리를 700 r/분의 속도로 교반한 다음 하기 온도 프로그램에 따라 가열 및 냉각했다: 1 시간 내에 50 ℃로 가열한 다음 50 ℃에서 1 시간 동안 유지; 이후 3 시간 내에 5 ℃로 냉각한 다음 5 ℃에서 1 시간 동안 유지. 이 온도 프로그램은 총 약 48 시간 동안 8 회 반복되었다. 현탁액을 생성한 샘플의 경우, 시스템을 8000 r/분으로 5 분 동안 원심분리하고, 모액을 제거하고, 습윤 고체를 60 ℃의 진공 오븐에서 4 시간 동안 건조시켰다. 수득한 건조 고체를 이후 XRPD에 의해 특징규명했다. 새로운 XRD 패턴이 확인되는 경우, 새로운 XRD 패턴이 있는 건조 고체는 또한 PLM, DSC 및 TGA로 특징규명되었다. 투명한 용액의 경우, 바이알을 25 ℃의 흄 후드에 넣어 잔류 용매를 증발시켰다. 증발 후, 고체가 생성되는 경우, 수득된 고체는 XRPD에 의해 특징규명되었다. 새로운 XRD 패턴이 확인되는 경우, 새로운 XRD 패턴이 있는 건조 고체는 또한 PLM, DSC 및 TGA로 특징규명되었다.
염 결과는 표 4에 나열된다.
Figure pct00027
비고: 1. 로마 숫자는 염의 상이한 XRPD 패턴을 의미한다. 2. LC는 "낮은 결정성"의 약어이다. 3. 투명한 용액을 위해, 증발 결정화 절차를 수행했다.
재슬러리화 실험에서, 브롬화수소산 (패턴 S1-II) (도 2B 참조), 설폰산 (패턴 S3-I) (도 4B 참조), 옥살산 (패턴 S8-I 및 S8-II) (도 9B 참조) 및 말론산 (패턴 S11-I) (도 12B 참조)를 포함하여, 네 가지 상이한 반대 이온으로써 5 가지 추가의 새로운 XRPD 패턴이 발견되었다. 패턴 S11-I만이 비교적 높은 결정성을 나타내고, 다른 것의 경우, 결정성이 낮다.
제조된 p-톨루엔 설페이트 및 글루타레이트의 결정성이 다소 낮음을 고려하여, 재슬러리화 실험을 에탄올 및 5% 물이 있는 95% IPA 용매에서 수행했다.
약 30 mg p-톨루엔 설페이트 및 글루타레이트를 각각 0.5 mL EtOH 또는 5% 물이 있는 95% IPA에 현탁시켰다. 현탁액을 500 r/분의 속도로 25 ℃에서 18 시간 동안 교반했다. 이후 60 ℃의 진공 오븐에서 5 시간 동안 건조시킨 후 소수의 고체를 꺼내고 XRPD에 의해 특징규명했다.
화합물 I-7에 대한 도 7C 및 화합물 I-17에 대한 도 17C에서 수득된 고체의 XRPD 결과에서 나타나는 바와 같이, 생성물의 결정성은 재슬러리화 실험 후 향상되었다.
실시예 5 - (R)-1'-(3-(3,4-디하이드로-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-3H-스피로[벤조푸란-2,4'-피페리딘]-3-아민 하이드로글루타레이트 (화합물 I-17) 및 (R)-1'-(3-(3,4-디하이드로-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-3H-스피로[벤조푸란-2,4'-피페리딘]-3-아민 하이드로말로네이트 (화합물 I-12)의 다형체 조사
(R)-1'-(3-(3,4-디하이드로-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-3H-스피로[벤조푸란-2,4'-피페리딘]-3-아민 글루타레이트 및 말로네이트 염의 다형체 조사를 온도 사이클링 방법에 의해 12 가지 상이한 용매에서 수행했다. 시스템을 25℃로 냉각할 때 현탁액이 관찰되지 않으면, 용액을 증발시킨다 조작 절차의 세부 사항은 다음과 같다.
약 50 mg의 (R)-1'-(3-(3,4-디하이드로-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-3H-스피로[벤조푸란-2,4'-피페리딘]-3-아민 글루타레이트 또는 말로네이트를 2.0-mL 유리 바이알에 칭량한 다음 0.5 mL 선택된 용매를 첨가했다. 샘플을 700 r/분의 속도로 교반한 다음 하기 온도 프로그램에 따라 가열 또는 냉각했다: 1 시간 내에 50 ℃로 가열한 다음 50 ℃에서 1 시간 동안 유지; 이후 3 시간 내에 5 ℃로 냉각한 다음 5 ℃에서 1 시간 동안 유지. 이 온도 프로그램은 총 약 48 시간 동안 8 회 반복되었다. 현탁액을 생성한 샘플의 경우, 시스템을 8000 r/분으로 5 분 동안 원심분리했다. 모액을 제거하고, 습윤 고체를 30 ℃의 진공 오븐에서 17 시간 동안 건조시켰다. 수득한 건조 고체를 이후 XRPD에 의해 특징규명했다. 투명한 용액의 경우, 바이알을 25 ℃의 흄 후드에 넣어 잔류 용매를 증발시켰다.
(R)-1'-(3-(3,4-디하이드로-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-3H-스피로[벤조푸란-2,4'-피페리딘]-3-아민의 초기 글루타레이트는 결정질 형태였고 이 형태는 패턴 S16-I로 명명되었다. 다형체 스크리닝 실험 후, 수득된 고체는 모두 초기 글루타레이트 염과 동일한 XRPD 패턴을 나타냈다.
Figure pct00028
(R)-1'-(3-(3,4-디하이드로-1,5-나프티리딘-1(2H)-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-3H-스피로[벤조푸란-2,4'-피페리딘]-3-아민의 초기 말로네이트는 또한 결정질 형태였고 이 형태는 패턴 S11-I로 명명되었다. 다형체 스크리닝 실험 후, 수득된 고체는 모두 초기 말로네이트 염과 동일한 XRPD 패턴을 나타냈다.
Figure pct00029
*EtOH 시스템의 패턴은 초기 형태와 약간의 차이를 보였다.
비고: MeOH를 용매로 사용했을 때 소량의 말로네이트 고체가 관찰되었다.
말로네이트 시스템의 경우, 에탄올 시스템의 XRPD 패턴이 초기 말로네이트의 패턴과 약간의 차이를 보여주는 것으로 관찰되었다 (패턴 S11-I). 이 패턴은 일시적으로 패턴 S11-I*으로 명명되었다. 패턴 S11-I*는 PLM, DSC, TGA 및 1H-NMR에 의해 추가로 특징규명되었다.
도 12E에서 패턴 S11-I*의 DSC 스캔은 개시 166.16 ℃에서 큰 흡열 피크를 보여주었다 (247.4 J/g). 한편 TGA 스캔은 35 ℃로부터 140 ℃까지 0.99% 중량 손실을 보여주었다. 한편, 패턴 S11-I*의 1H-NMR 결과에 따르면, 최종 생성물에서 약간의 잔류 에탄올(~0.45%)이 관찰되었다. 패턴 S11-I*은 용매화물이 아니라 말로네이트의 다형체여야 함이 나타났다. S11-I 및 S11-I* 간의 차이는 선호되는 배향 효과로 인한 것일 수 있다.
참조에 의한 포함
본원에 언급된 모든 간행물 및 특허는, 하기 나열된 항목을 포함하여, 각각의 개별적인 간행물 또는 특허가 참조로 포함됨을 구체적이고 개별적으로 나타내는 것과 같이 모든 목적을 위해 그 전체가 참조로 본원에 포함된다. 상충되는 경우, 본원의 임의의 정의를 포함하여 본 출원이 우선할 것이다.
균등물
본 개시내용의 특정 구체예가 논의되었지만, 상기 명세서는 예시적이며 제한적이지 않다. 본 개시내용의 많은 변형이 본 명세서를 검토하면 당업자에게 명백해질 것이다. 본 개시내용의 전체 범위는 균등물의 완전한 범위와 함께 청구범위 및 변형과 함께 명세서를 참조하여 결정되어야 한다.
달리 지시되지 않는 한, 명세서 및 청구범위에서 사용된 성분의 양, 반응 조건 등을 표현하는 모든 수치는 모든 경우에 용어 "약"에 의해 변형될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 반대로 지시되지 않는 한, 명세서 및 첨부된 청구범위에 제시된 수치 파라미터는 본 개시내용에 의해 획득하도록 추구되는 원하는 특성에 따라 변할 수 있는 근사치이다.

Claims (53)

  1. 화합물 I-1의 고체 형태:
    Figure pct00030

    I-1,
    또는 이의 용매화물.
  2. 제1항에 있어서, 고체 형태는 비정질인 고체 형태.
  3. 제1항에 있어서, 고체 형태는 결정질인 고체 형태.
  4. 제3항에 있어서, 2θ 각도로, 각각 약 24.6, 약 19.9, 및 약 16.0 2θ로 이루어진 군으로부터 선택되는, 적어도 두 개의 특징적인 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 고체 형태.
  5. 제3항에 있어서, 2θ 각도로, 각각 약 24.6 2θ, 약 19.9 2θ, 약 16.0 2θ, 약 6.7 2θ, 약 12.8 2θ, 약 13.4 2θ 및 약 20.7 2θ로 이루어진 군으로부터 선택되는, 적어도 두 개의 특징적인 피크를 갖는 분말 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 고체 형태.
  6. 제3항에 있어서, 고체 형태는 도 1A에 나타나는 것과 실질적으로 유사한 XRPD 패턴을 특징으로 하거나, 2θ 각도로, 약 24.6, 약 19.9, 약 16.0, 약 6.7, 약 12.8, 약 13.4 및 약 20.7에서 피크를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 고체 형태.
  7. 제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 약 196 ℃의 개시, 약 197 ℃의 피크를 갖는 흡열을 나타내는 시차 주사 열량계법 (DSC) 프로파일을 특징으로 하는 고체 형태.
  8. 화학식 (I)의 화합물
    Figure pct00031

    (I),
    또는 이의 용매화물;
    여기서,
    m은 1-9이고;
    n은 1-3이고;
    X는 염산, 브롬화수소산, 황산, 메탄설폰산, 인산, p-톨루엔 설폰산, 벤젠 설폰산, 옥살산, L-아스파트산, 말레산, 말론산, L-타르타르산, 푸마르산, 시트르산, 석신산, 및 글루타르산으로 이루어진 군으로부터 선택됨.
  9. 제8항에 있어서, 화합물은 화합물 I-2, 화합물 I-3, 화합물 I-4, 화합물 I-5, 화합물 I-6, 화합물 I-7, 화합물 I-8, 화합물 I-9, 화합물 I-10, 화합물 I-11, 화합물 I-12, 화합물 I-13, 화합물 I-14, 화합물 I-15, 화합물 I-16, 및 화합물 I-17로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, 화합물은 고체 형태인 화합물.
  11. 제8항 또는 제9항에 있어서, 화합물은 비정질인 화합물.
  12. 제8항 또는 제9항에 있어서, 화합물은 결정질인 화합물.
  13. 제12항에 있어서, 화합물은 화합물 I-2이고 도 2A 또는 도 2B에 나타난 것과 실질적으로 유사한 XRPD 패턴을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제12항에 있어서, 화합물은 화합물 I-4이고 도 4B에 나타난 것과 실질적으로 유사한 XRPD 패턴을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제12항에 있어서, 화합물은 화합물 I-8이고 도 8A에 나타난 것과 실질적으로 유사한 XRPD 패턴을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제12항에 있어서, 화합물은 화합물 I-12이고 도 12B에 나타난 것과 실질적으로 유사한 XRPD 패턴을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제12항에 있어서, 화합물은 화합물 I-17이고 도 17A, 도 17C 또는 도 17D에 나타난 것과 실질적으로 유사한 XRPD 패턴을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 고체 형태 또는 제8항 내지 제17항 중 어느 한 항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  19. 치료적 유효량의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 고체 형태, 제8항 내지 제17항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 제18항의 약제학적 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서 SHP2 포스파테이스 활성을 억제하는 방법.
  20. 제19항에 있어서, 치료적 유효량의 항체, 항체-약물 접합체, 면역조절제, 또는 히스톤 데아세틸레이스 억제제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  21. 제19항 또는 제20항에 있어서, 대상은 인간인 방법.
  22. 치료적 유효량의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 고체 형태, 제8항 내지 제17항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 제18항의 약제학적 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 대상에서 장애를 치료하는 방법.
  23. 제22항에 있어서, 치료적 유효량의 항체, 항체-약물 접합체, 면역조절제, 또는 히스톤 데아세틸레이스 억제제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  24. 제22항 또는 제23항에 있어서, 장애는 누난 증후군인 방법.
  25. 제22항 또는 제23항에 있어서, 장애는 호중구감소증인 방법.
  26. 제22항 또는 제23항에 있어서, 장애는 당뇨병인 방법.
  27. 제22항 또는 제23항에 있어서, 장애는 신경모세포종인 방법.
  28. 제22항 또는 제23항에 있어서, 장애는 흑색종인 방법.
  29. 제22항 또는 제23항에 있어서, 장애는 급성 골수성 백혈병인 방법.
  30. 제22항 또는 제23항에 있어서, 장애는 소아 백혈병인 방법.
  31. 제22항 또는 제23항에 있어서, 장애는 소아 골수단핵구 백혈병인 방법.
  32. 제22항 또는 제23항에 있어서, 장애는 유방암인 방법.
  33. 제22항 또는 제23항에 있어서, 장애는 폐암인 방법.
  34. 제22항 또는 제23항에 있어서, 장애는 결장직장암인 방법.
  35. 제1항의 고체 형태 또는 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 키트.
  36. 제35항에 있어서, 고체 형태 또는 화합물로부터 환자에게 투여하기에 적합한 약제학적 조성물을 제조하는 것을 설명하는 서면 지침을 추가로 포함하는 키트.
  37. 제36항에 있어서, 생성된 조성물을 환자에게 투여하는 방법을 설명하는 서면 지침을 추가로 포함하는 키트.
  38. 제35항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함하는 키트.
  39. 다음 단계를 포함하는, 제3항의 결정질 형태를 제조하는 공정: a) EtOH, ACN, MEK, EtOAc, IPAc, THF, MtBE, 톨루엔, 1,4 디옥산 및 물 중 적어도 하나를 포함하는 용매 중의 화합물 I-1의 용액을 제조하는 단계; b) 용액을 가열하여 화합물 I-1을 완전히 용해시키는 단계; c) 고체가 용액으로부터 침전하도록 온도를 조정하는 단계; 및 d) 화합물 I-1의 결정질 형태를 단리하는 단계.
  40. 제39항에 있어서, 용매는 EtOH인 공정.
  41. 제39항에 있어서, 용매는 ACN을 포함하는 공정.
  42. 제39항에 있어서, 용매는 EtOAc를 포함하는 공정.
  43. 제39항에 있어서, 용매는 IPAc를 포함하는 공정.
  44. 제39항에 있어서, 용매는 THF를 포함하는 공정.
  45. 제39항에 있어서, 용매는 MtBE를 포함하는 공정.
  46. 제39항에 있어서, 용매는 톨루엔을 포함하는 공정.
  47. 제39항에 있어서, 용매는 1,4 디옥산을 포함하는 공정.
  48. 제39항에 있어서, 용매는 EtOH 및 물(9v/1v)을 포함하는 공정.
  49. 제39항에 있어서, 용액을 가열하는 단계는 용액을 약 50 ℃로 가열하는 것을 포함하는 공정.
  50. 제39항에 있어서, 온도를 조정하는 단계는 용액을 약 5 ℃로 냉각하는 것을 포함하는 공정.
  51. 화학식 I-3의 화합물을 NaOH로 중화시켜, 화학식 I-1의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는, 화학식 I-1의 화합물의 제조 공정:
    Figure pct00032
    .
  52. 제51항에 있어서, 화학식 18의 화합물을 HCl과 반응시켜, 화학식 I-3의 화합물을 형성하는 단계를 추가로 포함하는 공정:
    Figure pct00033
  53. 제51항 또는 제52항에 있어서, 화학식 17의 화합물을 화학식 9의 화합물과 커플링시켜, 화학식 18의 화합물을 형성하는 단계를 추가로 포함하는 공정:
    Figure pct00034
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Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3515916B1 (en) 2016-09-22 2023-06-07 Relay Therapeutics, Inc. Shp2 phosphatase inhibitors and methods of use thereof
WO2018081091A1 (en) 2016-10-24 2018-05-03 Relay Therapeutics, Inc. Pyrazolo[3,4-b]pyrazine derivatives as shp2 phosphatase inhibitors
WO2018218133A1 (en) 2017-05-26 2018-11-29 Relay Therapeutics, Inc. Pyrazolo[3,4-b]pyrazine derivatives as shp2 phosphatase inhibitors
IL299131A (en) 2020-06-18 2023-02-01 Revolution Medicines Inc Methods for delaying, preventing and treating acquired resistance to RAS inhibitors
AU2021344830A1 (en) 2020-09-03 2023-04-06 Revolution Medicines, Inc. Use of SOS1 inhibitors to treat malignancies with SHP2 mutations
CR20230165A (es) 2020-09-15 2023-06-02 Revolution Medicines Inc Derivados indólicos como inhibidores de ras en el tratamiento del cáncer
BR112023022819A2 (pt) 2021-05-05 2024-01-16 Revolution Medicines Inc Compostos, composição farmacêutica, conjugados e métodos para tratar câncer em um sujeito, para tratar um distúrbio e para inibir uma proteína ras em uma célula
CA3217920A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Andreas BUCKL Ras inhibitors for the treatment of cancer
CN117500811A (zh) 2021-05-05 2024-02-02 锐新医药公司 共价ras抑制剂及其用途
JP2024519098A (ja) 2021-05-21 2024-05-08 石薬集団中奇制薬技術（石家庄）有限公司 スピロ系化合物およびその使用
TW202317100A (zh) 2021-06-23 2023-05-01 瑞士商諾華公司 包含ｋｒａｓ ｇ１２ｃ抑制劑的藥物組合及其用於治療癌症之用途
TW202327569A (zh) 2021-09-01 2023-07-16 瑞士商諾華公司 包含ｔｅａｄ抑制劑的藥物組合及其用於癌症治療之用途
WO2023051717A1 (zh) * 2021-09-29 2023-04-06 微境生物医药科技(上海)有限公司 作为shp2抑制剂的稠环化合物
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023220703A1 (en) * 2022-05-12 2023-11-16 Genentech, Inc. Methods and compositions comprising a shp2 inhibitor and a pd-l1 binding antagonist
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors

Family Cites Families (57)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5466823A (en) 1993-11-30 1995-11-14 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides
MXPA05011423A (es) 2003-04-24 2005-12-12 Incyte Corp Derivados de azaespiro alcanos como inhibidores de las metaloproteasas.
WO2004111060A1 (en) 2003-06-13 2004-12-23 Aegera Therapeutics Inc. IMIDAZO[2,1-b]-1,3,4-THIADIAZOLE SULFOXIDES AND SULFONES
US9174969B2 (en) 2008-07-21 2015-11-03 University Of South Florida Indoline scaffold SHP-2 inhibitors and cancer treatment method
AU2009275544B2 (en) 2008-07-29 2013-09-12 Merck Patent Gmbh Imidazothiadiazoles derivatives
CN102325780B (zh) 2009-02-25 2014-12-03 乌菲尔有限公司 6-苯基-2-[((哌啶-4-基-甲基)-哌嗪-1-基)或者((哌嗪-1-基-甲基)-哌啶-1-基)]-咪唑-[2，1-b][1，3，4]噻二唑衍生物及其应用
WO2010121212A2 (en) 2009-04-17 2010-10-21 H. Lee Moffit Cancer Center And Research Institute, Inc. Indoline scaffold shp-2 inhibitors and method of treating cancer
US20110256331A1 (en) 2010-04-14 2011-10-20 Dak Americas Llc Ultra-high iv polyester for extrusion blow molding and method for its production
CN103570622B (zh) 2012-09-07 2015-02-04 北京京卫燕康药物研究所有限公司 塞来昔布的制备方法
WO2015107493A1 (en) 2014-01-17 2015-07-23 Novartis Ag 1 -pyridazin-/triazin-3-yl-piper(-azine)/idine/pyrolidine derivatives and and compositions thereof for inhibiting the activity of shp2
JO3517B1 (ar) 2014-01-17 2020-07-05 Novartis Ag ان-ازاسبيرو الكان حلقي كبديل مركبات اريل-ان مغايرة وتركيبات لتثبيط نشاط shp2
EP3094629B1 (en) * 2014-01-17 2018-08-22 Novartis AG 1-(triazin-3-yl/pyridazin-3-yl)-piper(-azine)idine derivatives and compositions thereof for inhibiting the activity of shp2
ES2824576T3 (es) 2015-06-19 2021-05-12 Novartis Ag Compuestos y composiciones para inhibir la actividad de SHP2
ES2805232T3 (es) 2015-06-19 2021-02-11 Novartis Ag Compuestos y composiciones para inhibir la actividad de SHP2
ES2741746T3 (es) 2015-06-19 2020-02-12 Novartis Ag Compuestos y composiciones para inhibir la actividad de SHP2
WO2017156397A1 (en) 2016-03-11 2017-09-14 Board Of Regents, The University Of Texas Sysytem Heterocyclic inhibitors of ptpn11
CN107286150B (zh) 2016-04-11 2020-07-07 中国科学院上海有机化学研究所 N-杂环类化合物、其中间体、制备方法、药物组合物和应用
AU2017274199B2 (en) 2016-05-31 2021-09-23 Board Of Regents, The University Of Texas System Heterocyclic inhibitors of PTPN11
CN114539273A (zh) 2016-06-07 2022-05-27 北京加科思新药研发有限公司 可用作shp2抑制剂的新型杂环衍生物
ES2810852T3 (es) 2016-06-14 2021-03-09 Novartis Ag Compuestos y composiciones para inhibir la actividad de shp2
CR20190063A (es) 2016-07-12 2019-05-27 Revolution Medicines Inc 3-metil pirazinas 2,5-disustituídas y 3-metil pirazinas 2,5,6-trisustituídas como inhibidores alostéricos de shp2
EP3515916B1 (en) 2016-09-22 2023-06-07 Relay Therapeutics, Inc. Shp2 phosphatase inhibitors and methods of use thereof
WO2018081091A1 (en) 2016-10-24 2018-05-03 Relay Therapeutics, Inc. Pyrazolo[3,4-b]pyrazine derivatives as shp2 phosphatase inhibitors
CA3051054A1 (en) 2017-01-23 2018-07-26 Revolution Medicines, Inc. Pyridine compounds as allosteric shp2 inhibitors
JP7240319B2 (ja) 2017-01-23 2023-03-15 レヴォリューション・メディスンズ，インコーポレイテッド アロステリックｓｈｐ２阻害剤としての二環式化合物
CA3057582C (en) 2017-03-23 2024-01-09 Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. Novel heterocyclic derivatives useful as shp2 inhibitors
WO2018218133A1 (en) 2017-05-26 2018-11-29 Relay Therapeutics, Inc. Pyrazolo[3,4-b]pyrazine derivatives as shp2 phosphatase inhibitors
AU2018328273A1 (en) 2017-09-07 2020-03-12 Revolution Medicines, Inc. SHP2 inhibitor compositions and methods for treating cancer
US10435389B2 (en) 2017-09-11 2019-10-08 Krouzon Pharmaccuticals, Inc. Octahydrocyclopenta[c]pyrrole allosteric inhibitors of SHP2
US11701354B2 (en) 2017-09-29 2023-07-18 D. E. Shaw Research, Llc Pyrazolo[3,4-b]pyrazine derivatives as SHP2 phosphatase inhibitors
MX2020003579A (es) 2017-10-12 2020-07-22 Revolution Medicines Inc Compuestos de piridina, pirazina, y triazina como inhibidores de shp2 alostericos.
TWI697490B (zh) 2017-12-06 2020-07-01 大陸商北京加科思新藥研發有限公司 用於作為shp2抑制劑之新穎雜環衍生物
TW201927791A (zh) 2017-12-15 2019-07-16 美商銳新醫藥公司 作為變構shp2抑制劑的多環化合物
WO2019158019A1 (zh) 2018-02-13 2019-08-22 上海青煜医药科技有限公司 嘧啶并环化合物及其制备方法和应用
EP3755699A1 (en) 2018-02-21 2020-12-30 Relay Therapeutics, Inc. Shp2 phosphatase inhibitors and methods of use thereof
MX2020008754A (es) 2018-03-02 2020-12-07 Otsuka Pharma Co Ltd Compuestos farmaceuticos.
CN112368272B (zh) 2018-03-21 2023-04-21 苏州浦合医药科技有限公司 Shp2抑制剂及其用途
WO2019183364A1 (en) 2018-03-21 2019-09-26 Relay Therapeutics, Inc. Pyrazolo[3,4-b]pyrazine shp2 phosphatase inhibitors and methods of use thereof
CN112166110B (zh) 2018-03-21 2023-08-11 传达治疗有限公司 Shp2磷酸酶抑制剂及其使用方法
TW201946627A (zh) 2018-04-10 2019-12-16 美商銳新醫藥公司 治療癌症的ｓｈｐ２抑制劑組合物和方法
CN112351780B (zh) 2018-05-02 2023-12-01 纳维尔制药有限公司 Ptpn11的取代的杂环抑制剂
CN112409334B (zh) 2018-05-09 2022-12-02 北京加科思新药研发有限公司 可用作shp2抑制剂的杂环衍生物
US20210230300A1 (en) 2018-06-04 2021-07-29 Bayer Aktiengesellschaft Inhibitors of shp2
TW202019921A (zh) 2018-07-24 2020-06-01 日商大鵬藥品工業股份有限公司 用於抑制shp2活性之雜雙環化合物
CR20210132A (es) 2018-08-10 2021-07-20 Navire Pharma Inc Inhibidores de ptpn11
MX2021003158A (es) 2018-09-18 2021-07-16 Nikang Therapeutics Inc Derivados de anillo tricíclico condensado como inhibidores de la fosfatasa de homología a src 2.
US20210393623A1 (en) 2018-09-26 2021-12-23 Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. Novel Heterocyclic Derivatives Useful as SHP2 Inhibitors
IL305106A (en) 2018-09-29 2023-10-01 Novartis Ag A process for producing a compound to inhibit the activity of SHP2
BR112021005593A2 (pt) 2018-09-29 2021-06-29 Novartis Ag fabricação de compostos e composições para a inibição da atividade de shp2
EP3860717A1 (en) 2018-10-03 2021-08-11 Gilead Sciences, Inc. Imidozopyrimidine derivatives
EP3863636A1 (en) 2018-10-08 2021-08-18 Revolution Medicines, Inc. Shp2 inhibitor compositions for use in treating cancer
TW202028183A (zh) 2018-10-10 2020-08-01 大陸商江蘇豪森藥業集團有限公司 含氮雜芳類衍生物調節劑、其製備方法和應用
CN111295384B (zh) 2018-10-10 2022-08-12 江苏豪森药业集团有限公司 双环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
IL282179B1 (en) 2018-10-17 2024-06-01 Array Biopharma Inc Protein tyrosine phosphatase inhibitors
CN117143079A (zh) 2018-11-06 2023-12-01 上海奕拓医药科技有限责任公司 一种螺芳环化合物及其应用
EP3878853A4 (en) 2018-11-07 2022-12-14 Shanghai Ringene BioPharma Co., Ltd. NITROGEN-CONTAINING FUSED HETEROCYCLIC SHP2 INHIBITOR COMPOUND, METHOD OF PREPARATION AND USE
CN111153899B (zh) 2018-11-08 2023-12-01 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 一种取代吡啶化合物、其制备方法和用途

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CA3154862A1 (en) 2021-04-01
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