MXPA05011423A - Derivados de azaespiro alcanos como inhibidores de las metaloproteasas. - Google Patents

Derivados de azaespiro alcanos como inhibidores de las metaloproteasas.

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MXPA05011423A
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octane
azaspiro
hydroxy
carboxamide
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MXPA05011423A
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Zhang Fenglei
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Abstract

La presente invencion proporciona un compuesto de Formula I o Formula II: (ver Formulas (I)(II)) o enantiomero, diaestereoisomero, profarmaco, solvato, metabolito o sal farmaceuticamente aceptable del mismo, donde las variables consituyentes se proporcionan en la presente. Los compuestos de Formula I y II son moduladores de metalopreoteasas y son utiles en el tratamiento de enfermedades asociadas con la actividad metalopreoteasa como artritis, cancer, trastornos cardiovasculares, trastornos de la piel, inflamacion y condiciones alergicas.

Description

DERIVADOS DE AZAESPIRO ALCANOS COMO INHIBIDORES DE LAS METALOPROTEASAS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona a compuestos azaespiro alcanos los cuales son útiles en el tratamiento de enfermedades, trastornos y condiciones patológicas asociados con la actividad de metaloproteasa, incluida la actividad de las sedases (variedadde proteasas especializadas conocidas) y las adamalisinas (ADAM por sus siglas en inglés) . ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La mayoría de los tejidos existen en un equilibrio dinámico altamente regulado en el que se forman nuevos tejidos y se degradan y eliminan los tejidos existentes. La degradación de la matriz extracelular (ECM por sus siglas en inglés), incluyendo el tejido conectivo y las membranas básales, es efectuada por las metaloproteinasas que se liberan del tejido conectivo y las células inflamatorias invasoras. La actividad no regulada excesiva de estas enzimas puede resultar en una destrucción de tejidos indeseable y su actividad se regula en el nivel de transcripción, por la activación controlada de la proenzima latente y, luego de la traducción, por factores inhibidores intracelulares específicos tales como los TIMP ("inhibidores de tejidos de las metaloproteinasas") (TIMP, por sus siglas en inglés) o por inhibidores de proteinasa más generales, tales como las alfa2-macroglobulinas .
REF.: 167731 Se sabe que diversas metaloproteasas (MP) estructuralmente relacionadas juegan un papel importante en la descomposición de las proteínas estructurales. Estas metaloproteasas típicamente actúan sobre la matriz intercelular y, por lo tanto, están implicadas en la descomposición y el remodelado de los tejidos. Tales proteínas han sido referidas como metaloproteasas o MP. Hay diversas familias distintas de MP, clasificadas por homología secuencial . En la técnica se describen diversas familias conocidas de las MP, así como ejemplos de las mismas. Estas metaloproteasas incluyen metaloproteasas de matriz [MMP, por sus siglas en inglés] , zinc metaloproteasas, muchas de las metaloproteasas ligadas a membranas, enzimas convertidoras del factor de necrosis tumoral (TNF, por sus siglas en inglés), enzimas convertidoras de angiotensina (ECA) , desintegrinas, incluidas las ADAM (Véase Wolfsberg y colaboradores, 131 J. Cell Bio. 275-78 Octubre, 25 1995) y las encefalinasas. Ejemplos de MP incluyen la fibroblasto colagenasa de la piel humana, la fibroblasto gelatinasa de la piel humana, la colagenasa, agrecanasa y gelatinasa del esputo humano y la estromelisina humana. Se piensa que la colagenasa, estromelisina, agrecanasa y las enzimas relacionadas son importantes en la mediación de la sintomatología de un número de enfermedades . Las zinc proteasas se subdividen de conformidad con la estructura primaria de sus sitios catalíticos e incluyen la gluzincina, metzincina, inuzincina, carboxipeptidasa y los subgrupos carboxipeptidasa DD (Hooper NM, 1994, FEBS Lett, 354:1-6). El subgrupo metzincina se divide además en serralisinas, astacinas, matricinas y adamalisinas (Stocker W y Bode W, 1995, Curr Opin Struct Biol, 5:383-390). Las matricinas incluyen las metaloproteasas de matriz, o MMP. Las MMP constituyen una familia de metaloproteasas estructuralmente similares que contienen zinc, las cuales están implicadas en el remodelado y la degradación de las proteínas de la matriz extracelular, tanto como parte de los procesos fisiológicos normales y como parte de condiciones patológicas. Para un resumen, véase Bode, W y col., 1996, Adv Exp Med Biol, 389:1-11. El tejido conectivo, los constituyentes de la matriz extracelular y las membranas básales son los materiales biológicos que proporcionan rigidez, diferenciación, sitios de unión y, en algunos casos, elasticidad a los sistemas biológicos . Los componentes de los tejidos conectivos incluyen, por ejemplo, colágeno, elastina, proteoglicanos , fibronectina y laminina que forman el andamiaje de todos los tejidos humanos. En condiciones normales, la renovación del tejido conectivo y/o los procesos de reparación están controlados y en equilibrio. La pérdida de este equilibrio; por cualquier motivo, conduce a un número de estados enfermos . La inhibición de las enzimas responsables de la pérdida de equilibrio proporciona un mecanismo de control de esta descomposición de tejidos y, por lo tanto, un tratamiento para estas enfermedades. La descomposición descontrolada del tejido conectivo por las metaloproteasas es una característica de muchas condiciones patológicas . Además de su papel en la regulación de la matriz extracelular, hay también evidencias que sugieren que las MMP median la migración de las células inflamatorias a los tejidos (Moscatelli D y Rifkin DB, 1988, Biochim Biophys Acta, 948: 67-85). Diversos informes han demostrado que las distintas MMP pueden activar una diversidad de importantes proteínas no matriciales, incluidas las citocinas, quimiocinas, integrinas y los péptidos antimicrobianos (véase Parks C, 2002, J Clin Invest, 110:613-4). Muchas de las MMP humanas se sobreexpresan en los tumores humanos y están asociadas con la degradación de tejidos peritumorales y la formación de metástasis. Otra función importante de ciertas MMP es activar diversas enzimas, incluidas otras MMP, mediante la escisión de los prodominios de sus dominios proteasa. Por lo tanto algunas MMP actúan para regular las actividades de otras MMP, de manera tal que la sobreproducción de una MMP puede conducir a la proteólisis excesiva de la matriz extracelular por parte de otra. Se ha también informado que las MMP pueden escindir y, por lo tanto, desactivar los inhibidores endógenos de otras proteinasas tales como la elastasa (Winyard PG y col., 1991, FEBS Letts, 279: 91-94) . Los inhibidores de las MMP pueden entonces influenciar la actividad de otras proteinasas destructoras modificando el nivel de sus inhibidores endógenos. Además, el incremento o mantenimiento de los niveles de un inhibidor de la serina proteasa, endógeno o administrado, apoya el tratamiento y la prevención de enfermedades tales como el enfisema, las enfermedades pulmonares inflamatorias y enfermedades del envejecimiento como, por ejemplo, la pérdida de estiramiento y flexibilidad de la piel o los órganos. Por lo tanto, las MMP no deben ser vistas solamente como proteinasas del catabolismo MEC, sino como enzimas de procesamiento extracelular implicadas en la regulación de eventos de señalización de célula a célula y célula a MEC. Las adamalisinas incluyen las reprolisinas , las metaloproteasas del veneno de víboras y las ADAM. Las ADAM (un dominio de desintegrina y metaloproteasa) son una familia de glicoproteínas transmembranales del tipo I que son importantes en varios procesos biológicos, tales como la adhesión celular y el derrame proteolítico de los receptores de la superficie celular. Se han identificado miembros de la familia ADAM tanto en fuentes mamíferas como no mamíferas, incluidas las especies Xenopus, Drosophila y Caenorhabditis elegans . Los miembros de la familia tienen un diseño modular, caracterizado por la presencia de actividades de metaloproteasa e enlace al receptor de integrina y un dominio citoplásmico que en muchos miembros de la familia especifica sitios de enlace para diversas proteínas transductoras de señales . La familia de las ADAM ha estado implicada en el control de la fusión de membranas, citoquina, factor de crecimiento y derrame del receptor del factor de crecimiento y de la migración celular, así como en procesos tales como el desarrollo muscular, la fertilización, la neurogénesis y la determinación del destino celular. La pérdida de regulación puede conducir a enfermedades y patología. Se ha demostrado que patologías tales como la infertilidad, la inflamación y el cáncer implican miembros de la familia de las ADAM. Para una revisión del tema, véase Wolfsberg TG y White JM, 1998, ADAM metalloproteinases , Handbook of Proteolytic Enzymes (Barrett AJ, Rawlings ND y Woessner JF eds) , pág .1310-1313 , Academic Press, London, así como en Seáis DF y Courtneidge SA, 2003, Genes and Development, 17:7-30. Algunos ejemplos específicos de metaloproteasas ADAM importantes incluyen la enzima convertidora de TNFoc, TACE o ADAM17, que en la actualidad es un objetivo importante de los fármacos antiinflamatorios (Moss ML y col., 2001, Drug Discov Today, 6:417-426 y Black RA, 2002, Int J Biochem Célula Biol, 34:1-5) . Otros miembros de la familia probablemente son también objetivos terapéuticos de importancia. Se ha informado que la ADA 8 se expresa casi exclusivamente en las células del sistema inmune, particularmente las células B, monocitos, eosinófilos y granulocitos . Por lo tanto, la ADAM8 representa un objetivo terapéutico para las enfermedades humanas de base inmunológica. Se encontró la ADAM15 en el músculo suave de la aorta humana y en cultivos de células endoteliales de la vena umbilical. Mientras que la ADAM15 no se expresa en los vasos sanguíneos normales, ha sido detectada en lesiones ateroscleróticas en desarrollo (Herrén B y col., 1997, FASEB J, 11:173-180) y también se ha mostrado que su incremento es regulado en el cartílago humano osteoartrítico contra el normal (Bohm BB et al., 1999, Artritis Rheum, 42: 1946-1950). Por lo tanto, ADAM15 puede jugar un papel en la aterosclerosis y en enfermedades de degenerativas de cartílago. La expresión de linfocitos específica de la ADAM28 sugiere que puede tener una función inmunológica de importancia . Se cree que la producción excesiva de IgE es un mediador principal de las respuestas alérgicas. CD23, el receptor de baja afinidad por IgE, está sujeto a la liberación proteolítica dependiente de metaloproteasas de tipo ADAM de fragmentos extracelulares solubles, lo que se ha demostrado que causa el aumento regulado de la producción de IgE y la inducción de las citocinas inflamatorias (véase Novak N y col, 2001, Curr Opin Immunol, 13:721-726 y Mayer RJ y col., 2002, Inflamm Res, 51:85-90). Se han observado niveles incrementados de CD23 soluble en el asma alérgica, la leucemia linfocítica B crónica y la artritis reumatoide. La inhibición de la(s) enzima (s) responsable (s) del procesamiento de CD23 puede ofrecer un procedimiento terapéutico para el tratamiento de diversas enfermedades basadas en el sistema inmune . Las metaloproteasas ADAM también parecen ser responsables de la liberación o derrame de receptores solubles (por ejemplo, CD30 y los receptores para TNF) , moléculas de adhesión (por ejemplo, L-selectina, ICAM-1, fibronectina) , factores del crecimiento y citocinas (por ejemplo, ligando Fas, TGF-ct, EGF, HB-EGF, SCF IL-6, IL-1, TSH y M-CSF) , y receptores del factor de crecimiento (por ejemplo, miembros de la familia EGFR, tales como Her-2 y Her-4, que han sido implicados en la patogénesis de diversos tipos de cáncer (Yarden Y y Sliwkowski MX, 2001, Nature Reviews 2:127-137). Por ejemplo, Her-2 se sobreexpresa en 25-30% de los cánceres de mama humanos y está asociado con un riesgo incrementado de reincidencia y muerte (Slamon DJ y col, 1987, Science, 235:177-182). Recientemente, se ha demostrado que ADAM17 es crítico para el derrame regulado de Her-4 (Rio C y col, 2000, J Biol Chem, 275:10379-10387). La proteasa responsable para la escisión de Her-2, conocida como Her-2 sheddase, es una MP desconocida que puede también ser un miembro de la familia ADAM (Codony-Servat J y col, 1999, Cáncer Res 59:1196-1201). La modulación de esta actividad puede por lo tanto tener un papel importante en la modulación de la enfermedad en los seres humanos . Para una revisión de la actividad de la sheddase de las ADAM, véase Moss ML y Lambert MH, 2002, Essays Biochem, 38:141-153. Las proteasas ADAM-TS han sido identificadas como miembros de la familia ADAM. Estas proteínas son novedosas ya que contienen motivos trombospondina (TS) tipo I únicos además de algunos dominios estructuralmente conservados de otros miembros de la familia ADAM. Las ADAM-TS también se distinguen de las ADAM por su carencia de una transmembrana rica en cisteína, similar al EGF y de dominios citoplásmicos . Se ha demostrado que las proteínas ADAM-T están asociadas con un número de estados de enfermedad o patológicos humanos. Por ejemplo, la ADAMTS-1 es un gen selectivo de tumores expresado en las células tumorales del colon y es también una proteína asociada a las inflamaciones . Recientemente se ha demostrado que un ortólogo humano de la ADAMTS-1, conocido como METH-1, y la proteína relacionada METH-2 tienen actividad antiangiogénica, y que estos u otros miembros de la familia ADAMTS pueden jugar papeles importantes en la regulación del desarrollo vascular. La ADAMTS-2 ha sido implicada en el desarrollo normal de la piel. Esta enzima, conocida desde hace tiempo como procolágeno N-proteinasa , una proteinasa que extrae proteolxticamente los aminopéptidos en el procesamiento de los procolágenos tipo I y tipo II a colágenos, ha demostrado ser deficiente en la piel de los individuos con el trastorno heredado del tejido conectivo del síndrome de Ehlers -Danros tipo VIIC. Las ADAMTS-4 y ADA TS- 11 se conocen como agrecanasa 1 y 2 debido a su capacidad de escindir sitios específicos del agrecano, un proteoglicano que mantiene las propiedades mecánicas del cartílago. La degradación progresiva y el agotamiento de agrecano han sido implicados en enfermedades degenerativas de las articulaciones tales como la osteoartritis y enfermedades inflamatorias de las articulaciones tales como la artritis reumatoide . Para una resumen de las metaloproteasas ADAM-TS, véase Tang BL, 2001, Int J Biochem Cell Biol, 33:33-44 y Kaushal GP y SV Shah, 2000, J Clin Invest 105:1335-1337. Las metaloproteasas son una de las clases más antiguas de las proteinasas y se las ha encontrado en bacterias y hongos así como en organismos superiores. Muchas enzimas contienen la secuencia HEXXH, la cual proporciona dos ligandos de histidina para el zinc mientras que el tercer ligando es o un ácido glutámico (termolisina, neprilisina, alanila aminopeptidasa) o una histidina (astacina) . Otras familias exhiben un modo distintivo de enlazarse al átomo de Zn. Las metaloproteasas han sido por lo tanto aisladas de diversas fuentes procarióticas y eucarióticas . Las metaloproteasas acidas han sido aisladas del veneno de las víboras de cascabel y las cobrizas (copperhead) de bandas anchas. Las metaloproteasas neutras, específicamente aquellas que tienen una actividad óptima en un pH neutro, por ejemplo, han sido aisladas del Aspergillus sojae. Las metaloproteasas alcalinas, por ejemplo, han sido aisladas de Pseudomonas aerugínosa y del patógeno de insectos Xenorhabdus luminescens. La inhibición de metaloproteasas microbianas puede conducir a una inhibición del crecimiento y representa una estrategia antibiótica. La inhibición de las metaloproteasas asociadas con el veneno de víbora o la toxicidad de insectos pueden también conducir a estrategias terapéuticas nuevas . Las indicaciones terapéuticas potenciales de los inhibidores de las MP han sido tratadas en la literatura. Por ejemplo, véase la patente de los Estados Unidos de Norteamérica No. 6,500,847 (Bayer Corporation), la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica No. 6,268,379 (DuPont Pharmaceuticals Company) , la patente de los Estados Unidos de Norteamérica No. 5,968,795 (Bayer Corporation), la patente de los Estados Unidos de Norteamérica No. 5,892,112 (Glycomed Incorporated y The üniversity of Florida) y la patente de los Estados Unidos de Norteamérica No. 5,872,152 (British Biotech Pharmaceuticals Limited) . Algunos ejemplos donde la inhibición de la actividad metaloproteasa pudiera ser de beneficio incluyen: a) osteoartritis, b) enfermedades y condiciones reumáticas tales como, por ejemplo, la enfermedad autoinmune, artritis reumatoide, c) artritis séptica, d) cáncer incluidos el crecimiento tumoral, la metástasis y la angiogénesis de tumores, e) enfermedades periodónticas, f) ulceraciones gástricas, epidérmicas o de la córnea (pueden resultar condiciones ulcerativas en la córnea debido a quemaduras con álcalis o una infección por Pseudomonas aeruginosa, Acanthamoeba, Herpes simplex y virus vaccinia) , g) proteinuria, h) diversas enfermedades cardiovasculares y pulmonares tales como, por ejemplo, aterosclerosis, eventos trombóticos, ateroma, choque hemodinámico, angina inestable, resteñosis, y fallo cardíaco, i) enfermedades de aneurismas incluyendo aquellas de la aorta, el corazón o el cerebro, j) control de la natalidad, k) epidermólisis bullosa distrofóbica, 1) pérdida degenerativa de cartílago luego de una lesión traumática de las articulaciones, m) osteopenias y otras enfermedades de pérdida ósea anormal incluyendo la osteoporosis , n) enfermedad de la articulación temporomaxilar, o) enfermedades pulmonares tales como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, p) enfermedades desmielinizantes del sistema nervioso tales como la esclerosis múltiple, q) enfermedades metabólicas incluyedo la diabetes (con una degradación incrementada del colágeno) y la obesidad mediada por resistencia a la insulina, la degeneración macular y retinopatía diabética mediada por angiogénesis , caquexia, envejecimiento prematuro de la piel, r) cicatrización impedida de heridas incluyendo quemaduras, s) úlceras decubitales, t) trastornos neurodegenerativos agudos y crónicos incluyendo la apoplejía, lesión traumática del cerebro y la médula espinal, esclerosis lateral amiotrópica, angiopatía amiloide cerebral, lesiones del sistema nervioso central en el SIDA, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, enfermedades de Huntington, enfermedades priónicas, mias enia grave, y distrofia muscular de Duchenne, u) dolor, v) encefalomielitis autoinmune y w) enfermedades vinculadas a la producción y/o señalización de TNFcc tales como una amplia gama de enfermedades inflamatorias y/o inmunomodulatorias , incluyendo fiebre reumática aguda, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, alergia, enfermedades periodónticas , hepatitis, resorbción ósea, sepsis, sepsis gram negativa, choque séptico, choque endotóxico, síndrome de choque tóxico, síndrome de la respuesta inflamatoria sistémica, enfermedades inflamatorias del intestino incluidas la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerativa, reacciones de Jarisch-Herxheimer, asma, síndrome de la insuficiencia respiratoria adulta, enfermedades fibróticas pulmonares agudas, sarcoidosis pulmonar, enfermedades alérgicas respiratorias, silicosis, neumoconiosis de los trabajadores de las minas de carbón, lesión alveolar, fallo hepático, enfermedad del hígado durante una inflamación aguda, hepatitis alcohólica severa, malaria incluidas la malaria del Plasmodium falciparum y la malaria cerebral, fallo cardíaco congestivo, daño luego de una enfermedad del corazón, arteriosclerosis incluida aterosclerosis , enfermedad de Alzheimer, encefalitis aguda, lesión cerebral, pancreatitis incluidas las complicaciones sistémicas de la pancreatitis aguda, cicatrización impedida de heridas y respuestas inmunes en inflamaciones infecciosas y cáncer, síndromes mielodisplásicos , lupus eritematoso sistémico, cirrosis biliar, diabetes mellitus no dependiente de la insulina, necrosis intestinal, soriasis, caquexia y anorexia, lesión debida a radiación, toxicidad luego de la administración de anticuerpos monoclonales tales como OKT3, reacciones huésped contra injerto incluyendo lesiones de reperfusión isquémica y rechazos de aloinjertos incluyendo los de riñon, hígado, corazón y piel, rechazo de aloinjerto de pulmón incluyendo el rechazo de aloinjerto de pulmón crónico (bronquitis obliterativa) , así como complicaciones debidas a la restitución total de cadera, enfermedades infecciosas incluyendo infecciones micobacterianas, meningitis, infección por Helicobacter pylori durante una enfermedad de úlcera péptica, mal de Chagas resultante de una infección de Trypanosoma cruzi, efectos de toxina similar a la de Shiga resultante de una infección de E. coli, efectos de la enterotoxina A resultante de una infección de estafilococos, infección de meningococos e infecciones de Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum, citomegalovirus, virus de la influenza, virus Sendai, virus de la encefalomielitis de Theiler y virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) . También ocurren procesos de reparación defectuosa de lesiones. Esto puede causar una cicatrización impropia de heridas lo que conduce a reparaciones débiles, adhesiones y cicatrices. Estos últimos defectos pueden conducir a desfiguramiento y/o discapacidades permanentes como con las adhesiones posteriores a cirugía. Los inhibidores de la metaloproteasa de matrix son útiles para tratar enfermedades causadas, al menos en parte, por la descomposición de las proteínas estructurales . Aunque se han preparado diversos inhibidores, hay una necesidad continua de inhibidores de la metaloproteasa de matriz potentes que sean útiles en el tratamiento de dichas enfermedades. En la presente se ha encontrado, sorprendentemente, que los compuestos de esta invención son inhibidores potentes de la metaloproteasa.
SUMARIO DE LA INVENCION La presente invención proporciona un compuesto Fórmula I o II: o un enantiómero, diaestereoisómero, profármaco, solvato, metabolito o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde los miembros constituyentes son proporcionados a continuación en este documento. La presente invención proporciona además composiciones que comprenden un compuesto de Fórmula I o II y un portador farmacéuticamente aceptable . La presente invención proporciona además un método para tratar una enfermedad asociada con una actividad de metaloproteasa no deseada.
La presente invención proporciona además un método para tratar una enfermedad modulada por una metaloproteasa en un mamífero, donde la enfermedad se selecciona del grupo que consiste en artritis, cáncer, trastornos cardiovasculares, trastornos de la piel, inflamación y condiciones alérgicas. La presente invención proporciona además un método para tratar el cáncer, incluido, sin limitarse al cáncer de mama, en un mamífero. La presente invención proporciona además un método para inhibir cambios patológicos mediados por niveles elevados de metaloproteasas de matriz en mamíferos que comprende aó¾iinistrar al mamífero que lo necesita una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención. La presente invención proporciona además un método para tratar una enfermedad asociada con la actividad indeseada de una enzima convertidora de TNF-a. La presente invención proporciona además un método para tratar una enfermedad asociada con la actividad indeseada de una metaloproteasa de matriz en donde la metaloproteasa de matriz es seleccionada del grupo que consiste en MP12, MMP14 , MMP3 , MMP2 y MP9 en un mamífero. La presente invención proporciona además un método para tratar una enfermedad asociada con la actividad indeseada de la Her-2 shedda.se , las sheddases del factor de crecimiento o las citocina sheddases en un mamífero.
La presente invención proporciona además un método para tratar una enfermedad asociada con la actividad de la Her-2 sheddase en un mamífero. La presente invención proporciona además un método para tratar una enfermedad asociada con la actividad indeseada de las ADAM10, ADAM15 o ADAM17 en un mamífero. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCION Esta invention proporciona, entre otros, compuestos y composiciones farmacéuticas para tratar condiciones patológicas asociadas con la actividad metaloproteasa tal como la descomposición rápida, no regulada del tejido de la matriz extracelular por las MMP, incluyendo, pero sin limitarse a, la MMP 12 y la MMP 13. Algunas de estas condiciones incluyen la artritis reumatoide, osteoartritis, artritis séptica, ulceración gástrica, epidérmica o de la córnea; enfermedades periodontales , proteinuria, trombosis coronaria asociada con la ruptura de la placa aterosclerótica y enfermedades de los huesos. Los compuestos de la invención también son útiles para tratar el cáncer incluyendo, por ejemplo, la metástasis y angiogénesis del tumor que también parece estar asociada con la actividad metaloproteasa. Además, dado que el ciclo de daño al tejido y respuesta está asociado con un empeoramiento del estado de enfermedad, limitar, por medio de los compuestos de esta invención, el daño a los tejidos inducido por la actividad metaloproteasa debido a los niveles elevados de las proteinasas puede ser, un procedimiento terapéutico generalmente útil para muchas de estas enfermedades debilitantes y otras. Los compuestos de la invención son también inhibidores de la enzima convertidora de TNFa y de las sheddases incluidas la Her-2 sheddase, HB-EGF sheddase y otras sheddases del factor de crecimiento y citocinas. Esta invención proporciona un compuesto de Fórmula I o II : II o un enantiómero, diaestereoisómero, profármaco, solvato, metabolito o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: A es CWOH, CWNHOH, CWNHORg, N(OH)CHO, N(OH)CWE¾, SH, SR7 o hidantoinilo ; B es (CH2)n, (CH2)nC=W, (CRdRf)nNR8, NR8 ( CRaRf ) n , (CRdRf)J30(CRdRf)r, (CRdRf)J3S(CRdRf) , 0(C=W)NR8, O, N, R8, S(0)ffl, S, C (O) NR8 (CR¿ f) JJ, C(O) (CRdRf)n o combinaciones de los mismos; G es (CE2)n, (C¾)nC=W, (CRdRf)nNR8, NR8 ( C aRf) a, (CRdRf)nO(CRdRf)r, (CRdRE)nS (CRdRf)r, 0(C=W)NR8, O, N, NR8, S(0)e, S, C(O) NR8 (CRdRf) n, C(0) (CRdRf)n o combinaciones de los mismos; D es oxígeno o azufre; X está ausente o es (CH2)j, alquileno de Ci-i0 sustituido con 0 a 3 Ra, alquenileno de C2-io sustituido con 0 a 2 Raf N, O, NRb, S(0)m, C=0, NRbC(0) , NRbC(0)0, NRbC(0)NRbí C(0)0, 0C(0), SÍOJaNRb, NRbS(0)m, NRbS (O) mNRb? ( CRdRf ) j-NRb , NRb(CRdRf)j o combinaciones de los mismos; Y está ausente o es (CH2)j, alquileno de Q-I-IQ sustituido con 0 a 3 Ra, alquenileno de C2-io sustituido con 0 a 2 Ra, N, O, NRb, S{0)M, C=0, NRbC(0) , NRbC(0)0, NRbC(0)NRb, C(0)0, 0C(0), StOJaNRt, NRbStO , NRfaSÍOj^Rb, ( CRdRf ) 7NRb , NRb(CRdRf)j o combinaciones de los mismos; M es CO o S (0) Í; U está ausente o es alquileno Ci-ao sustituido con 0 a 5 Ra, alquenileno de C2-io sustituido con 0 a 2 Ra, N, O, NRb< NRbC(0), NRbC(0)0, NRbC(0)NRb, NRbS(0)m, NRbS(0)NRb o combinaciones de los mismos; V está ausente o es H, carbociclilo de C3-13 sustituido con 0-5 Re o heterociclilo sustituido con 0-5 Re; U' está ausente o es alquileno de Cx-io sustituido con 0 a 5 Ra, alquenileno de C2-10 sustituido con 0 a 2 Ra, N, O, NRbS(0)n„ C=0, NRbC(0), NRbC(0)0, NRbC(0)NRb, C(0)0, OC(O) , StOjnNRb/ NRbS ÍO)^, NRbS(0)NRb o combinaciones de los mismos; V es H, alquilo de Ci_8, NRbRc, carbociclilo de C3.13 sustituido con 0-5 Re o heterociclilo sustituido con 0-5 Re; Ra y Re son cada uno, independientemente, H, T, alquileno de (- a-T, alquenileno de C2-8-T, alquinileno de C2-6- T, C(0)NRa' (CRb'Rc')r-T, C(0)0(CRb'Rc' )r~T, S (O) p (CRb' Rc' ) r-T, (CRb'Rc' )^-0- (CRb'Rc' )r-T, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, N 1, COR111, COORIV, ORIV, C0NRIR11, NR1CONRIR11 , OCONRIR11, NRICOR11, SOzNR^R11, NRIS02R11, NRIS02NRIR11 , OSOzNR^11, SOpRv, haloalquilo de x-g, carbociclilo de C3-13/ heterociclilo, carbociclilalquilo o heterociclilalquilo, donde cada uno de tales grupos carbociclilo, heterociclilo, carbociclilalquilo, y heterociclilalquilo es opcionalmente substituido por uno o más alquilo de Ci-3, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, carboxilato de alquilo, carboxilato de arilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, sulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, arilsulfonilo, arilsulfinilo, alquilsulfonilo o arilsufonilo; Rb y Rc son cada uno, independientemente, H, T, alquileno de Ca_6-T, alquenileno de C2-8-T, alquinileno de C2-6-T, C(0)W (CRc'R ')r-T, C (O) O (CRb'Rc') r-T, C(O) (C b'Rc' ) r-T, S (O)p (CRb'Rc' ) r~ T, (CRc'Rb^r-O- ÍCRc'Rb r-T, C(NRa'Ra' ) (=N-C ) o C(NRa'Ra') (=CH C¾) ; Rd y Rf son cada uno, independientemente, H, alquilo de Ci-6, alquenilo de C2_s, alquinilo de C2.6, T, alquileno de Ci.e-T, alquenileno de C2-8-T, alquinileno de C2-6-T, C(0)NRa' (CRc'Rb' )^-T, C(0)0(CRb'Ro' )r-T, S (O) p (CRb' Rc' ) r-T o (CRc'Rb' )r-0- (CRc'Rb' )r-T, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02/ NRIR11, COR111, COORIV, ORIV, CO RIRII/ RINCO RIR11, OCO RIR11, R¾CORn, S02NRTR^ , ^SOsR11, RTS02NRIR:ri, OSOz R^11, SOpRv, haloalquilo de Ci-a, carbociclilo, heterociclilo, carbociclilalquilo, heterociclilalquilo, carbocicliloxi o heterocarbocicliloxi , donde cada uno de los grupos carbociclilo, heterociclilo, carbociclilalquilo, heterociclilalquilo, carbocicliloxi o heterocarbocicliloxi es opcionalmente sustituido por uno o más alquilo de Ci-8/ alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, carboxilato de alquilo, carboxilato de arilo , aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, sulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, arilsulfonilo, arilsulfinilo, alquilsulfonilo o arilsufonilo ,· T es H, alquilo de Ci-io sustituido con 0 a 5 Rb' ; alquenilo de C2_i0 sustituido con 0 a 5 Rb' , alquinilo de C2-io sustituido con 0 a 5 Rb' , carbociclilo de C3.13 sustituido con 0-3 Rb' o heterociclilo sustituido con 0-5 Rb' ; Ra' / ¾' y Rc' son cada uno, independientemente, H, alquilo de ¾-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2s, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NRIR11 , COR111, COORIV, ORIV, CONR^11, R^NCO R^11 , OCONRIR11, R^COR11, SOaNR^11, NRIS02R11, NRIS02NRIRI:!:, OSC^NR^11 , SOpRv, haloalquilo de Ci-8/ carbociclilo, heterociclilo, carbociclilalquilo, heterociclilalquilo, carbocicliloxi o heterocarbocicliloxi, donde cada uno de los grupos carbociclilo, heterociclilo, carbociclilalquilo, heterociclilalquilo, carbocicliloxi o heterocarbocicliloxi es opcionalmente sustituido por uno o más alquilo de Ci-8, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, carboxilato de alquilo, carboxilato de arilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, sulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, arilsulfonilo, arilsulfinilo, alquilsulfonilo o arilsufonilo; Ri es hidrógeno, alquilo de Ci-S, SR10, ORi0 o NRuR12; R2 es hidrógeno, alquilo de Ci-6, SR10l OR10 o NRnRi2; R3 is: (i) alquilo de Ci-i0 alquenilo de C2-s o alquinilo C2-e (ii) carbociclilo de C3_i3 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo de Ci-6, SR13, Ru i2, ORX3, heterociclilo, arilo, =S, =0, CN, N02, NRpRp' , C0Ry, RyNC (O) NRyRy' , OC(0)NRyRy' , C(0)0Ry, C(0)NRrRy' O RyNC(0)0; (iii) arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado de halógeno, alquilo de Ci-S, SR13í NR3.1R12, 0R13, heterociclilo, arilo, =S, =0, CN, N02, NRpRp' , CORy/ RyNC(0)NRyRy' , OC(0)NRyRy', C(0)ORy, C(0)NRyRy' o RyNC(0)0; (iv) heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo de Ci-6, SR13, NR11 12, OR13, heterociclilo, arilo, =S, =0, C , N02, NRpRp' , C0Ry, RyNC (0) NRyRy' , 0C(0)NRyRy'7 C(0)0Ry, C (0) NRyRy' y RyNC(0)0; (v) NR14(CH2)iNRi4 i5; o (vi) NRi6R17; R y R5 son cada uno, independientemente, H, halógeno, T, alquileno de Ci-s- , alquinileno de C2-6-T, C(0)NRa' (CRc'Rb' )r-T, C0(CRb'Rc r-T, C (O) O (CRb' Rc' ) r-T, S(0)p(CRb'Rc' )r-T, (CRc'Rb' ) r-0- (CRc'Rb' ) r-T, NRiiRia, SR18 o ORi8; R4' es H, halógeno, T, alquileno de Ci-g-T, alquinileno de C2_s-T, C (O) NRa' (CRC' Rb' ) r-T, CO (CRb<Rc. ) r-T, C(0)0(CRb'Rc' )r-T, S(0)p(CRb'Rc' )r-T, o (CRC' Rb' ) r-0- (CRC' ¾' ) r-T, NRiiR12, SRis o ORie; Rs' es H, halógeno, T, alquileno de Ci_6-T, alquinileno de C2-6-T, C (0) NRa' (CRC' Rb' ) r- , CO (CRb-Rc- ) r-T, C(0)0(CRb'Rc' )r-T, S(0)p(CRb'Rc' )r-T, o (CRC' Rb' ) -0- (CRC' ¾' ) r-T, RnRi2, SRis O OR18; o R4' y R5' junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo seleccionado de carbociclilo de C3-i3 y heterociclilo de 3 a 14 miembros,- W es oxígeno o azufre ,- R6 y R7 son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo de Ci_S/ alguenilo de C2-8 o alquinilo de C2.8; R8 es H, alquileno de Ci_i0-T, alquenileno de C2-i0-T, y alquinileno de C2_10-T, (CRb'Rc :)rO(CRb'Rc' } r-T, (CRb'Rc:) rNRa' (CRb'Rc' ) r-T, (CRb'Rc:);rC(0) (CRb'Rc' ) r-T, (CRb'Rc:);rC(0)0(CRb'Rc' ) r-T, (CRb'Rc:)rOC(0) (CRb'Rc' ) r-T, (CRb'Rc :)rC(0)NRa' (CRb'Rc' ) r-T, ( CRb ' Re:) ;rNRa'C(0) (CRb'Rc' ) r-T, (CRb'Rc:);rOC(0)0(CRb'Rc' ) r- , (CRb'Rc :) rOC (O) NRa' (CRb'Rc' ) r-T, (CRb'Rc :); rNRa' C (O) O (CRb'Rc') r-T, (CRb'Rc :); rNRa' C (O) NRa' (CRb'Rc' ) r-T, (CRb'Rc :);rS(0)p(CRb'Rc' ) r- , (CRb'Rc:)rS02NRa' (CRb'Rc' ) r-T, (CRb'Rc ;) rNRa' S02 (CRb'Rc' ) r-T, O (CRb'Rc :)rS02NRa'S02 (CRb'Rc' ) r- ; Rio es H o alquilo de Ci-C3; ¾ y R-2 son cada uno, independientemente, hidrógeno o alquilo de Ci-C8, o Ru y Ri2 junto con el átomo de N al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 3 a 14 miembros ; R13 es alquilo de Ci~C6, haloalquilo de C3.-C6, carbociclilo de C3 -i3 , carbociclilalquilo , heterociclilo, eterociclilalquilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, alquilo de Ci-4, alcoxi de C1- , haloalquilo de Ci-4 , haloalcoxi de C3.-4, CN , N02, OH , COOH , amino, alquilamino o dialquilamino; Ri y R15 son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo de Ci-10 , carbociclilo de C3-13 substituido con uno o más heterociclilo, o ¾4 y R15 junto con el átomo de N al cual están unidos forman un sistema heterocíclico de 3 a 14 miembros; 16 y 17 son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo de C1 - C10 , carbociclilo de C3-C13, arilo, carbociclilalquilo de C3-C13 o arilalquilo, donde el alquilo de Ci - Cio , carbociclilo de C3 - C13 , arilo, arilalquilo o carbociclilalquilo de C3-13 son cada uno opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, alquilo de Ci- 4 , haloalquilo de Ca-4 , OR17 ' , SR17', COOR17' , amino, alquilamino, dialquilamino o heterociclilo; o ie y R17 junto con el átomo de N al cual están unidos forman un heterociclo de 3 a 14 miembros sustituido con 0-5 Ra o son sustituidos por uno o más heterociclilo, heterociclilalquilo, carbociclilalquilo o carbociclilo de C3-Ci3 , donde el heterociclilo, heterociclilalquilo, carbociclilalquilo o carbociclilo de C3-C13 son cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más ¾; Ri7' es H, alquilo de C1-4, haloalquilo de Ci_4, carbociclilo de C3-13 , carbociclilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, donde el carbociclilo de C3_13, carbociclilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo son cada uno opcionalmente sustituido por halo o alquilo de Ci-4; Ris es alquilo de Ci_6; Ra es halógeno, alquilo Ci-6, alquiloxialquilo C2-8, haloalquilo ¾_6, SRi3, RnR12/ OH, ORi3, carbociclilo C3.13, heterociclilo, arilo, =S, =0, CN, N02, NRpRp' , C0Ry, NRpC (O)NRpRp' , OC(0)NRpRp' , C ( O ) NRpRp ' , C(0)0Ry, NRpC(0)0Ry O NRpC(0)Ry, o dos R« junto con un átomo de carbono al cual ambos están unidos forman un carbociclo de C3-i3; Rp, Rp' , R, y RY' son cada uno, independientemente, H, alquilo de Ci-4, fenilo o bencilo; R1 y R11 son cada uno, independientemente, H, alquilo de ¾.6 o carbociclilo de C3-i3; R111 y RIV son cada uno, independientemente, H, alquilo de Ci-6, haloalquilo, carbociclilo, heterociclilo, carbociclilalquilo o heterociclilalquilo, donde el carbociclilo, heterociclilo, carbociclilalquilo o heterociclilalquilo son cada uno opcionalmente sustituido por uno o más halo, alquilo de Ci_4 o alcoxi de Ci-4; Rv es alquilo de Ci-6, haloalquilo, carbociclilo o heterociclilo ; j= 1, 2, 3 ó 4; i= O, 1 ó 2; 1= 2, 3, 4, 5, 6, 7 ó 8; n= O, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ó 12;r m= 0, 1 6 2; p= 1 Ó 2; y r= 0 , 1, 2, 3, 4 0 5. El anillo espiro es preferentemente una entidad química estable. En algunas modalidades, R8 y NRb no tienen enlaces N-N ni N-O. En algunas modalidades, A es CWNHOH, CWNHOR5( N(OH)CHO o N(OH)CWR6. En algunas modalidades, A es CWNHOH o CWNHOR5. En algunas modalidades, A es C(0)NHOH. En algunas modalidades, B es (CH2) n, (CH2)nC=W, NR8 ( CRdRf) n, ( CRdRf) nO ( CRdRf) r, { CRaRf) nS (CRdRf) r, 0(C=W)NR8, O, NR8, S(0)a, S, C (O) NR8 (CRdRf) n o C (O) (CRdRf) B. En algunas modalidades, B es (CK2) a, (CH2)nC=W, (CRdRf)nNR8, NR8 ( CRdRf) n , 0(C= )NR8, O, NR8, S(0)m, S, C(0)NR8 (CRdRf)n o C(0) ( CRdRf) n · En algunas modalidades, B es (CH2)n; (CH2)nC=W, (C a f) nNRa, NR8 (CRdRf) a , 0(C=W)NR8, C (O) NR8 (CRdRf) n o C(O) (CRdRf) n. En algunas modalidades, B es (CH2)„, (CH2)nC=W, (CRdRf)nNR8 o NR8 (CRdRf) n.
En algunas modalidades, B es (CH2)n. En algunas modalidades, B es C¾ . En algunas modalidades, G es (CH2) n, (CH2)nC=W, (CRdRf)n R8í NR8 ( CR¿Rf) p, (CRdRf) n0 (CRdRf) r, (CR^Rf) nS (CRdRf) r, 0(C=W)NR8, O, NR8, S(0)„, S, C (O) NR8 (CR^Rf) n o C(O) (CRdRf)n. En algunas modalidades, G es (CH2)n, (CRdRf)n R8, NR8(CRdRf)n, 0(C=W)NR8, 0, NR8, S(0)m, S, CCOjNRsíCRdRf),, o C(0) (CRdRf)n. En algunas modalidades, G es (CH2) n, (CH2)nC=W, (CRdRf)aNR8, NR8(CRdRf)n, 0(C=W)NR8, C (O) NR8 (C ^) a o C(0) (CRdRf)n. En algunas modalidades, G es (CH2)n, ( CRdRf) u R8 , NR8 ( CRdRf) n . En algunas modalidades, G es (C¾).n. En algunas modalidades, G es CH2. En algunas modalidades, B y G son ambos CH2. En algunas modalidades, D es oxígeno. En algunas modalidades, X es (CH2)j, alquileno de Ci-io sustituido con 0 a 3 Ra, NRb, S{0)m, C=0, RbC(0), NRbC(0)0, NRbC(0)NRb, C(0)0, 0C(0), StO)™-^, NRbS(0)ra, NRbS(0)NRb, o (CRdRf) j-NRb, NRb(CRdRf)j. En algunas modalidades, X es (CH2)j, NRb, ( CRdRf)7-NRb o NRb ( CRdRf) En algunas modalidades, X es (CH2)j, (CRdRf)jNRb o NRb (CRdRf) 5.
En algunas modalidades, X es CH2NRb, CH2CH2 o NRbCH2CH2. En algunas modalidades, X es CH2NRb. En algunas modalidades , Y está ausente o es (CH2)7, alquileno de C1-10 sustituido con 0 a 3 Ra, NRb, S (O) m, C=0, NRbC(0), NRbC(0)0, NRbC(0)NRb, C(0)0, OC (O) , SÍOj^b, NRbS(0)ra, NRbS(0)NRb o (CRdRf) j Rb, NRb ( CRaRf) j . En algunas modalidades, Y está ausente o es (CH2)-,-, NRb, ( CRaRf) jNRb o N¾ (CRaRf).;. En algunas modalidades, Y está ausente o es {CK2)j, (CRdRf) -,-NRb o NRb(CRdRf) ¿. En algunas modalidades, Y está ausente o es CH2, CH2NRb, CH2CH2 o NRbCH2CH2. En algunas modalidades, Y está ausente o es CH2. En algunas modalidades , Y es CH2. En algunas modalidades, Ri es H. En algunas modalidades, R2 es H. En algunas modalidades, R4 es H. En algunas modalidades, R4' es H. En algunas modalidades, R5' es H. En algunas modalidades, R3 es NRa6R17. En algunas modalidades, M es CO. En algunas modalidades, U está ausente. En algunas modalidades, V es heterociclilo sustituido con 0-5 Re. En algunas modalidades, V es azetidin-l-ilo, 2,5-dihidro-lH-pirrol-l-ilo, piperindin-l-ilo, piperazin-l-ilo, pirrolidin-l-ilo, isoguinol-2-ilo, piridin-l-ilo, 3,6-dihidropiridin-l-ilo, 2, 3-dihidroindol-l-ilo, 1,3,4,9-tetrahidrocarbolin-2-ilo, tieno [2, 3 -c] piridin-6-ilo, 3,4, 10, 10a-tetrahidro-lH-pirazino [1, 2-a] indol-2-ilo, 1 , 2 , 4 , 4a, 5 , 6-hexahidro-pirazino [1 , 2-a] quinolin-3-ilo, pirazino [1, 2-a] guiñolin-3-ilo, diazepan-l-ilo, 1,4,5,6-tetrahidro-2H-benzo [f] isoguinolin-3-ilo, 1, 4 , 4a, 5 , 6, 10b-hexahidro-2H-benzo [f] isoguinolin-3-ilo, 3 , 3a, 8 , 8a-tetrahidro-lH-2-aza-ciclopenta[a] inden-2-ilo o 2 , 3 , 4 , 7-tetrahidro-lH-azepin-l-ilo, azepan-l-ilo . En algunas modalidades, U' está ausente o es O o alquileno de Ci-10 sustituido con 0 a 5 Ra. En algunas modalidades, U' está ausente. En algunas modalidades, V es carbociclilo de C3.13 sustituido con 0-5 Re o heterociclilo sustituido con 0-5 Re. En algunas modalidades, V es carbociclilo de C3-13 sustituido con 0-5 Re. En algunas modalidades, V es fenilo sustituido con 0-5 Re. En algunas modalidades, V es fenilo sustituido con 0-5 T, alquileno de Cx- -T, (CRb' Rc' ) r-0- (CRb' Rc' ) r-T, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, ORIV, CONR3^11 o NRICOR11.
En algunas modalidades, V es fenilo. En algunas modalidades, V es heterociclilo sustituido con 0-5 Re. En algunas modalidades, V es tiazolilo, benzotiazolilo, tienilo, quinolinilo, piridinilo, pirazinilo, bencimidazolilo, indazolilo, 3 , 5-dihidropiridinilo, piperidinilo o 2 , 3 -dihidro-benzofuran-5-ilo . En algunas modalidades, U' es O o alquileno de CX-1Q Y V es carbociclilo de C3-13 sustituido con 0-5 Re o heterociclilo sustituido con 0-5 Re. En algunas modalidades, M es CO, ü está ausente, V es heterociclilo sustituido con 0-5 Re, U' está ausente y V es carbociclilo de C3-i3 sustituido con 0-5 Re o heterociclilo sustituido con 0-5 Re. En algunas modalidades, M es CO, U está ausente, V está ausente, U' está ausente y V es NRbRc. En algunas modalidades, Rb y Rc son cada uno, independientemente, H, alquileno de Ca.6-T, C (O) NRa' (CRC' Rb' ) r~ T, C(0)0(CRb'Rc' )r-T, C{0) (OVRc')r-T, S (O)p (CRb' Rc' ) r-T, (CRc'Rb' )^-0- (CRc'Rb' )r-T, C(NRa'Ra') (=N-CN) o C(NRa'Ra' ) (=CHN02) . En algunas modalidades, Rb y Rc son cada uno, independientemente, H, alquilo de C1-4, C (O) NRa' (CRC' Rb' ) r-T, C(0)0(CRb'Rc' )r"T, S(0)p(CRb'Rc' )r-T, (CRC' Rb' ) r-0- (CRC' ¾' ) r-T, C(NRa'Ra') (=N-CN) o C ( Ra' Ra' ) (=CHN02) .
En algunas modalidades, Rb es H, alquilo de Ci-4( C(0) (CRb'Rc' )r-T, C(0)0(CRb'Rc' )r-T, S (O) p (CRb' Rc ' ) r-T o (CRc'Rb' )r-0- (CRc'Rb' )r-T. En algunas modalidades, Rb es H. En algunas modalidades, Rb es alquilo de Ci-4. En algunas modalidades, Rb es C(0) (CRb'Rc' )r-T. En algunas modalidades, Rb es C (0) O (CRb'Rc' ) r-T. En algunas modalidades, Rb es S (0)p (CRb'Rc' ) r-T. En algunas modalidades, Rb es (CRC' Rb' ) r-0-(CRc'Rb') r-T. En algunas modalidades, Rc es H o alquilo de C1-4. En algunas modalidades, Re es H, T, alquileno de C . 8-T, C (O) NRa' (CRb'Rc' )r"T, (CRb'Rc' )r-0- (CRb'Rc' ) r-T, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, 0RIV, NRIR11 , CONR^11, NRICOR11, S02NRIR11, aloalquilo de Ci-8, carbociclilo de C3-i3, heterociclilo, carbociclilalquilo o heterociclilalquilo, donde cada uno de los grupos carbociclilo, heterociclilo, carbociclilalquilo y heterociclilalquilo son opcionalmente sustituidos por uno o más alquilo de Ci-8, alcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, éster carboxi alquilo, éster carboxi arilo, aminocarbonilo, alqu laminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, sulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, arilsulfonilo, arilsulfinilo, alquilsulfonilo o arilsufonilo .
En algunas modalidades, donde Re es H, alquilo de QL-S, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, fenoxi, benciloxi, amino, (alquilo de C1-4)amino, dialquil (C2~8) amino, C (0) 0 (alquilo de Cx-4) , C0NH2, CONH (alquilo de Ci-4) , CON(alquilo de Ci-4)2, haloalquilo de Ci-6, fenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo exilo, cicloheptilo, bencilo, o fenetilo. En algunas modalidades, R4' es C (O) NRa' (CRc'Rb' ) r-T, C(0)0(CRb'Rc' )r-T o S(0)p(CRb'Rc' )r-T. En algunas modalidades, R5' es C (O) NRa' (CRc'Rb' ) r-T, C(0)0(CRb'Rc' )r-T o S(0)p(CRb'Rc' )r-T. En algunas modalidades , r es 0 , 1 o 2. En algunas modalidades, n es 0, 1 o 2. En algunas modalidades, j es 1 o 2. En algunas modalidades, el compuesto tiene la Fórmula II . En algunas modalidades, el compuesto tiene Fórmula II donde: A es C NHOH, B es (CR2)n, (CH2)I3C=W, (CRdRf)n Rs, NR8(CRdRf)n, (CRdRf)I10(CRdRf) , (CRdRf)nS (CRdRf)r, 0C(0)NR8, 0, NR8 , S (0) a , S, C(0)NR8 (CRdRf)n o C(0) (CRdRf)n; G es (C¾)af (CE2)nC=W, ( CRdRf) JSIR3 , NR8 (CRR ) n, (CRdRf)J10(CRdRf)r, (CRdRf) nS (CRdRf) , 0C(0)NR8, O, NR8, S(0)m , S, C(0)NR8(CRdRf)n o C(0) (CRdRf)n; X está ausente o es (CH2)j, alquileno de Ci-io sustituido con 0 a 3 Ra/ 0, NRb, S(0)m, C=0, RbC(0), NRbC(0)0, NRbC(0)NRb, C(0)0, 0C(0), S(0)„ Rb, NRbS(0)m, RS (0) NR , (CR^Rf) 3-NRb O NR (CR^Rf) j ; Y está ausente o es (CH2)j, alquileno de Ci-i0 sustituido con 0 a 3 Ra, 0, NRb, S(0)m, C=0, NRbC(0), NRbC(0)0, RbC (O) NR , C(0)0, 0C(0), S(0)J¡Rh, NRbS(0)m, NRbS(0)NRb, (CRdR ) j-NRb o NRb(CRdRf) ¿; M es CO; U está ausente o es alquileno de ¾.10 sustituido con 0 a 5 Ra, 0, NRb, S(0)m, C=0, NRbC (O) , NRbC(0)0, NRbC(0)NRb, C(0)0, 0C(0), ?{0)^?, bS(0)B O NRbS(0)NRb; V está ausente o es carbociclilo de C3.12 sustituido con 0-5 Re o heterociclilo sustituido con 0-5 Re; U' está ausente o es alquileno de Ci-10 sustituido con 0 a 5 Ra, 0, NRbS(0)m, C=0, NRbC(0), NRbC(0)0, NRbC(0) Rb, C(0)0, OC(0), S(0)„ h, NRbS(0)ffl o KRbS(0)NRb; V es H, alquilo de CÍ-B, NRbRc, carbociclilo de C3_i3 sustituido con 0-5 Re o heterociclilo sustituido con 0-5 Re; Ri es hidrógeno; R2 es hidrógeno; R3 es NR16R17; R4' es H, C(0) Ra' (CRc'Rb' )r-T, C (O) O (CRb' Rc' ) r-T o S(0)p(CRb'Rc')r-T; Rs' es H, C (0) Ra' (CRC' Rb' ) r-T, C (O) O (CRb' Rc' ) r-T o S(0)p(CRb'Rc')r-T; and W es oxígeno . En algunas modalidades, el compuesto tiene la Fórmula II donde : A es C(0)NHOH; B es (CHjJa, (CH2)nC=W, (CRdRf)nNR8, NR8 (CRaRf) n, (CR¿Rf)nO(CRaRí)r, (CRdRf) nS (CRdRf) r, OC(0)NR8, O, R8, S(0)m , S, C(0) R8(CRdRf)n O C(0) (CRdRf)n; G es (CK2)n, (CH2)nC=W, ( CRdRf) JSTRg , NR8(CRdRf)n, (CRdRf) nO(CRdRf)r/ (CRdRf).nS (CRdRf) r, OC(0)NR8, O, NR8, S(0)m , S, C(0)NR8(CRdRf)n o C(O) (CRdRf) n; X está ausente o es (CH2) -, NRb, ( CRdRf) j- Rb o NRb ( CRdRf) j ; V está ausente o es (CR2)j, NRb, ( CRdRf) -,-NRb o NRb ( CRd f) j M es CO; U está ausente; V está ausente o es carbociclilo de C3-13 sustituido con 0-5 Re o heterociclilo sustituido con 0-5 Re; U' está ausente o es alquileno de C1-10 sustituido con 0 a 5 Ra, O, NRbS(0)m, C=0, NRbC(0), NRbC(0)0, NRbC(0)NRb, C(0)0, OC(O), SÍOj^ Rb, NRbS(0)m o NRbS(0)NRb; V es H, alquilo de Ca-8, NRbRc, carbociclilo de C3-13 sustituido con 0-5 Re o heterociclilo sustituido con 0-5 Re; Rb y Rc son cada uno, independientemente, H, C(0)0(CRb'Rc' )r-T O S(0)p(CRb'Rc' )r-T; Rd y Rf son cada uno, independientemente, H o alquilo de ¾-6; Ri es hidrógeno; R2 es hidrógeno; R3 es NRi6Ri7; R4' es H, C(0)NRa' (CRc'Rb' )r-T, C (O) 0 (CRb' Rc' ) r-T o S(0)p(CRb'Rc' )r-T; y R5' es H, C(0) Ra' (CRc'Rb' )r-T, C (0) 0 (CRb' Rc' ) r-T o S (0)p(CRb'Rc' )r-T; En algunas modalidades, el compuesto tiene la Fórmula II donde : A es C(0)NH0H; B es {CE2)n, (CH2)nC=W, (CRdRf)nNR8, NRa(CRdRf)n, (CRdRf)IJ0(CRdRf)r/ (CRdRf) nS (CRdRf) r, 0C(0)NR8, O, NRB, S(0)a , S, C(0)NR8(CRdRf)n o C(0) (CRdRf)n; G es (CH2)a# (CH2)nC=W, ( CRdRf) nNR8 , NR8 (CRdRf) n, (CRdRf) nO (CRdRf) r, (CRdRf) nS (CRdRf) r, 0C(0)NRa, O, NR8, S(0)„ , S, C(0)NR8(CRdRf)n o C(0) (CRdRf)n; X está ausente o es (CH2)-,-, NRb, ( CRdRf) j- Rb o NR (CRdRf) j ; Y está ausente o es (CH2)j, NRb, (CRdRf)j Rb o NRb ( CRdRf) j ; M es CO; U está ausente; V está ausente o es carbociclilo de C3.i3 sustituido con 0-5 e o heterociclilo sustituido con 0-5 Re; U' está ausente o es alguileno de ?½-10 sustituido con 0 a 5 Ra, 0, NRbSÍO),,,, C=0, NRbC(0) , NRbC(0}0, NRbC(0)NRb, C(0)0, 0C(0), SÍOj^N t, RbS(0)m, O NRbS(0)N b; V es H, alquilo de Ci-8, NRbRC/ carbociclilo de C3_i3 sustituido con 0-5 Re o heterociclilo sustituido con 0-5 Re; Rb y Rc son cada uno, independientemente, H, C(0)0(CRb'Rc' )r-T o S(0)p(CRb'Rc' )r-T; C (O) (CRb' Rc' ) r-T, (CRc'Rb')r-0-(CRc'Rb')r-T, C(0)NRa' (CRc'Rb' r~T, C (NRa' Ra' ) (=N-CN) o C (NRa 'Ra' ) (=CHN02) ; Ra y Rf son cada uno, independientemente, H o alquilo de Ci_ 6 ; Ra' es H o alquilo de Ci-5; Rb' y Rc' son cada uno, independientemente, H, alquilo de Ci_s, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, ?¾??, ORIV o haloalquilo; Ra es hidrógeno; R2 es hidrógeno; R4' es H, C(0)NRa' (CRc'Rb' )r-T, C (O) O (CRb' Rc' ) r-T o S (0)p(CRb'Rc' )r-T; R5' es H, C (O) NRa' (CRc'Rb' )r-T, C (O) O (CRb' c' ) r- o S (0) (CRb'Rc' )r-T; J= 1 Ó 2; 1= 2, 3 ó 4; n= O, 1, 2, 3 ó 4; y r= O, 1 ó 2. En algunas modalidades, el compuesto tiene la Fórmula II donde: A es CONHOH; B es (C z)n, (CH2)nC=W, (CRdRE)n R8f NR8(CRdRf)n, (CRdRf)nO(CRdRf)x, (CRdRf)„S (CRdRf) , OC(0)NRs, O, NR8, S(0)m , S, C(0)NR8(CRdRf)n o C(0) (CRdRf)n; G es (CH2)n, (CH2)nC=W, (CRdRf) nNR8 , NR8 (CRRf) n, (CRdRf)nO(CRdRf)r, (CRdRf)nS (CRdRf)r, OC(0)NR8, O, R8/ S(0)m , S, C(0)NR8(CRdRf)n O C(O) (CRaRf),,; X está ausente o es (CH2)j, CH2NRb o RbCH2CH2; V está ausente o es (CH2) -,· , CH2NRb o NRbCH2CH2; M es CO; U está ausente; V es heterociclilo sustituido con 0-5 Re; U' está ausente o es alquileno de Ci-i0 sustituido con 0 to 5 Ra, o O; V es H, alquilo de Ci-8, 3StRbRC/ carbociclilo de C3-i3 sustituido con 0-5 Re o heterociclilo sustituido con 0-5 Re; Rb es H, C(0)0(CRb'Rc' ) r-T o S (0)p (CRb' Rc' ) r-T; C(O) (CRb'Rc' )r"T, (CRc'Rb' )r-0- (CRc'Rb' )r-T, C{0)NRa' (CRc'Rb' )r-T, C(NRa'Ra' ) (=N-CN) o C(NRa'Ra') (=CHN02); Rc es H, T, alquileno de Ci_s~T, alquenileno de C2.8-T o C2-6alquinileno-T; ¾ y Rf son cada uno, independientemente, H o alquilo de Ci-6; Ra' es H o alquilo de Ci-6; ¾' y Rc' son cada uno, independientemente, H, alquilo de Cx.5f OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR3^11, ORI o haloalquilo,- Ri es hidrógeno; R2 es hidrógeno; R4' es H; R5' es H; j= 1 O 2; 2= 2, 3 o 4; n= 0, 1, 2, 3 o 4; y r-= 0 , 1 o 2. En algunas modalidades, el compuesto tiene la Fórmula II donde : A es CONHOH; B es (CH2)a, (CH2)nC=W, (CRdRf)nNR8 o NR8 (CRdRf) ; G es (CH2)n, (CH2)nC=W, (CRdRf)nNR8 o NR8 (CRdRf) n; X está ausente o es (CH2)j, CH2NRb o NRbCH2C¾; Y está ausente o es (CH2)j, C¾NRb o NRbCH2CH2; M es CO; U está ausente; V es heterociclilo sustituido con 0-5 Re; U' está ausente o es alquileno de Cj-io sustituido con 0 a 5 Ra, o O; V es H, alquilo de Ci_8, NRbRc, carbociclilo de C3-X3 sustituido con 0-5 Re o heterociclilo sustituido con 0-5 Re; Rb es H, C(0)0(CRb'Rc' )r-T o S (O) p (CRb' Rc' ) r-T; C(O) (CRb'Rc' )r-T, (CRc'Rb' )r"0- (CRc'Rb' )r~T( C(0) Ra' (CRc'Rb' )r-T, C(NRa'Ra' ) (=N-CN) o C(NRa'Ra') (=CHN02) ; Rc es H, T, alquileno de Ci-6-T, alquenileno de C2.8-T o alquinileno de C2-6-T; Ra y Rf son cada uno, independientemente, H o alquilo de Ci_s; Ra' es H o alquilo de Ci-S; b' y Rc' son cada uno, independientemente, H, alquilo de Ca_S/ OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NRIR11, ORIV o haloalquilo; Rx es hidrógeno,- R2 es hidrógeno; R4' es H; Rs' es H; j= 1 O 2; 2= 2, 3 o 4; n= 0, 1, 2, 3 o 4; y r- 0 , 1 o 2. En algunas modalidades, el compuesto tiene la Fórmula II donde : A es CONHOH; ? es (CH2)x,; G es (CK2)n; X está ausente o es (CH2)7/ CH2NRb o NRbCH2CH2; Y está ausente o es (CH2)j, CH2NRb o NRbCH2CH2í- M es CO; U está ausente; V es heterociclilo sustituido con 0-5 Re; U' está ausente o es alquileno de C -10 sustituido con 0 a 5 Ra, o O; V es H, alquilo de Ci-8, NRbRc/ carbociclilo de C3-13 sustituido con 0-5 Re o heterociclilo sustituido con 0-5 Re; Rb es H, C(0)0(CRb'Rc' ) -T o S (0)p(CRb'Rc' ) r-T; C(O) (CRb'Rc' ) -T, (CRc'Rb' )r-0- (CRc'Rb' )r-T, C (O) Ra' ( CRC ' R ' ) r- T, C(NRa'Ra' ) (=N-CN) o C(NRa'Ra' ) (=CHN02) ; Rc es H, T, alquileno de Ci_6-T, alquenileno de C2.8- T o alquinileno de C2-6"T; Ra' es H o alquilo de 01-5; Rb' y Rc' son cada uno, independientemente, H, alquilo de CX-6, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR^11, ORIV o haloalquilo; Ra es hidrógeno; R2 es hidrógeno; R4 ' es H; R5' es H; J= 1 ó 2; 2= 2, 3 ó 4; n= O , 1, 2, 3 ó 4; y r= O, 1 ó 2. En algunas modalidades, el compuesto tiene la Fórmula II donde : A es CONHOH; B es CH2; G es CH2; X es CH2NRb; V es (CH2)j; M es CO; U está ausente; V es azetidin-l-ilo, 2 , 5-di idro-lH-pirrol-l-ilo, piperindin-l-ilo, piperazin-l-ilo, pirrolidin-l-ilo, isoquinol-2-ilo, piridin-l-ilo, 3 , 6-dihidropiridin-l-ilo, 2 , 3-dihidroindol-l-ilo, 1,3,4, 9- tetrahidrocarbolin-2-ilo, tieno [2, 3 -c] iridin-6-ilo, 3,4,10, 10a- tetrahidro-lH-pirazino [1, 2-a] indol-2-ilo, 1,2,4, 4a, 5 , 6-hexa idro-pirazino [1, 2-a] quinolin-3 -ilo, pirazino [1, 2-a] quinolin-3 -ilo, diazepan-l-ilo, 1,4,5, 6- tetrahidro-2H-benzo [f] isoquinolin-3-ilo, 1, 4 , 4a, 5 , 6 , 10b-hexahidro-2H-benzo [f] isoquinolin-3-ilo, 3 , 3a, 8 , 8 -tetrahidro-lH-2 -aza-ciclopen a [a] inden-2-ilo o 2,3,4, 7-tetra idro-lH-azepin-l-ilo, azepan-l-ilo; U' está ausente; V es carbociclilo de C3-a3 sustituido con 0-5 Re; ¾ es H, C(0)0(CRb'Rc' )r-T o C (0) (CRb' Rc' ) r-T; Ra' es H o alquilo de Ci_5; ¾' y Rc' son ambos H; i es hidrógeno ,- R2 es hidrógeno ,- R5' es H; j= 1 ó 2; y r= 0 , 1 ó 2. En algunas modalidades, el compuesto tiene la Fórmula II donde : A es CONHOH; B es CH2; G es CH2; X es CH2NRb; V es (CK2)j! M es CO; U está ausente; V es piperindin-lilo, piperazin-l-ilo, pirrolidin-l-ilo, piridin-l-ilo o 3 , 6-dihidropiridin-l-ilo; U' está ausente ; V es arilo de C3-i3 sustituido con 0-5 Re; Rb es H, C(0)0(CRb'Rc' )r"T o C (0) (CRb' Rc ' ) r-T; b' y c' son ambos H; Rx es hidrógeno; R2 es hidrógeno; R4' es H; R5' es H; j es 1 o 2 ; y r es 0 , 1 o 2. En algunas modalidades, el compuesto tiene la Fórmula II donde : A es CONHOH; B es CH2; G es CH2; X es CH2NRb; Y es (CH2)j; M es CO; U está ausente; V es piperindin-lilo, piperazin-l-ilo, pirrolidin- 1-ilo, piridin-l-ilo o 3 , 6-dihidropiridin-l-ilo,- U' está ausente; V es fenilo sustituido con 0-3 Re; Rb es H, C (O) O (CRb'Rc' )*--T o C (O) (CRb' Rc' ) r-T; ¾' y Rc' son ambos H; Ri es hidrógeno; R2 es hidrógeno; R4' es H; R5' es H; j es 1 ó 2; y r es O, 1 ó 2. En diversos lugares de la presente especificación los sustituyentes de los compuestos de la invención se describen como grupos o en intervalos. Se tiene el propósito específico que la invención incluya todas y cada una de las subcombinaciones individuales de los miembros de tales grupos e intervalos. Por ejemplo, el término "alquilo de Ci_6" tiene el fin específico de describir individualmente metilo, etilo, alquilo de C3, alquilo de C4, alquilo de C5, y alquilo de Cs. Para los compuestos de la invención en los cuales aparezca una variable más de una vez, cada variable puede ser una porción distinta seleccionada del grupo Markush que define la variable. Por ejemplo, cuando una estructura se describe como que tiene dos grupos R1 que están presentes simultáneamente en el mismo compuesto; los dos grupos R pueden representar distintas porciones seleccionadas del grupo Markush definido para R. Se debe apreciar además que ciertas características de la invención, que por claridad se describen dentro del contexto de modalidades separadas, pueden también proporcionarse en combinación en una única modalidad. A la inversa, diversas características de la invención que por brevedad se describen dentro del contexto de una única modalidad, pueden también proporcionarse separadamente o en cualquier subcombinación apropiada.
Como se usa en la presente, el término "alquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo saturado que es de cadena lineal o ramificada. Ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo (Me) , etilo (Et) , propilo (por ejemplo, n-propilo e isopropilo) , butilo (por ejemplo, n-butilo, isobutilo, t-butilo) , pentilo (por ejemplo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo) y similares . Un grupo alquilo puede contener de 1 a aproximadamente 20, de 2 a aproximadamente 20, de 1 a aproximadamente 10, de 1 a aproximadamente 8, de 1 a aproximadamente 6, de 1 a aproximadamente 4 o de 1 a aproximadamente 3 átomos de carbono. De la manera en que se usa en este documento, "alquenilo" se refiere a un grupo alquilo con uno o más enlaces carbono-carbono dobles. Ejemplos de grupos alquenilo incluyen etenilo, propenilo, ciclohexenilo y similares. De la manera en que se usa en este documento, "alquinilo" se refiere a un grupo alquilo con uno o más enlaces carbono-carbono triples. Ejemplos de grupos alquinilo incluyen etinilo, propinilo y similares. De la manera en que se usa en este documento, "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo con uno o más sustituyentes halógeno. Ejemplos de grupos haloalquilo incluyen CF3, C2F5, CHF2, CC13, CHC12, C2C15 y similares. Un grupo alquilo en el cual todos los átomos de hidrógeno fueron remplazados por átomos de halógeno puede ser referido como "perhaloalquilo" . De la manera en que se usa en este documento, "alquileno" o "alquilenilo" se refiere a un grupo alquilo bivalente. Un ejemplo de grupo alquileno es metileno o etileno. De la manera en que se usa en este documento, "alquenileno" o "alquenilenilo" se refiere a un grupo alquenilo bivalente. De la manera en que se usa en este documento, grupos "carbociclilo" son porciones de hidrocarburos cíclicos saturados (es decir, sin ningún doble o triple enlace) o insaturado (es decir, con uno o más enlaces dobles o triples) . Los grupos carbociclilo pueden ser mono o policíclicos (por ejemplo, con 2, 3 o 4 anillos fusionados) o espirocíclicos . Ejemplos de grupos carbociclilo include ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo, 1, 3-ciclopentadienilo, ciclohexenilo, norbornilo, norpinilo, norcarnilo, adamantilo, fenilo y similares. Los grupos carbociclilo pueden ser aromáticos (por ejemplo, "arilo") o no aromáticos (por ejemplo, "cicloalquilo" ) . En algunas modalidades, los grupos carbociclilo pueden tener de aproximadamente 3 a aproximadamente 30 átomos de carbono, aproximadamente 3 a aproximadamente 20, aproximadamente 3 a aproximadamente 10 o aproximadamente 3 a aproximadamente 7 átomos de carbono.
De la manera en que se usa en este documento, "arilo" se refiere a un grupo carbociclilo aromático incluyendo hidrocarburos aromáticos monocíclicos o polycíclicos (por ejemplo, con 2, 3 o 4 anillos fusionados) como, por ejemplo, fenilo, naftilo, antracenilo, fenantrenilo, indanilo, indenilo y similares. En algunas modalidades, los grupos arilo tienen de 6 a aproximadamente 20 átomos de carbono. De la manera en que se usa en este documento, "cicloalquilo" se refiere a grupos carbociclilo no aromáticos incluyendo grupos alquilo, alquenilo y alquinilo ciclizados. Los grupos cicloalquilo pueden incluir sistemas de anillos bi o policíclicos (por ejemplo, con 2, 3 o 4 anillos fusionados) así como sistemas de anillos espiro. Ejemplo de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptatrienilo, norbornilo, norpinilo, norcarnilo, adamantilo y similares. También se incluyen en la definición porciones de cicloalquilo con uno o más anillos aromáticos fusionados (esto es, con un enlace en común) con el anillo cicloalquilo, por ejemplo, derivados benzo de pentano, penteno, hexano y similares. De la manera en que se usa en este documento, "heterociclilo" o "heterociclo" se refiere a un grupo carbociclilo saturado o no saturado donde uno o más de los átomos de carbono que forman el anillo del grupo carbociclilo es remplazado por un heteroátomo como O, S o N. Los grupos heterociclilo pueden ser aromáticos (por ejemplo, "heteroarilo" ) o no aromáticos por ejemplo, "heterocicloalquilo" ) . Los grupos heterociclilo pueden también corresponder a grupos heteroarilo hidrogenados o parcialmente hidrogenados . Los grupos heterociclilo pueden ser caracterizados por tener de 3 a 14 átomos que forman el anillo. En algunas modalidades, los grupos heterociclilo pueden contener, además de al menos un heteroátomo, de aproximadamente 1 a aproximadamente 20, aproximadamente 2 a aproximadamente 10 o aproximadamente 2 a aproximadamente 7 átomos de carbono y pueden estar unidos a través de un átomo de carbono o un heteroátomo. En modalidades adicionales, el heteroátomo puede estar oxidado (por ejemplo, tener un sustituyente oxo o sulfindo) o un átomo de nitrógeno puede ser cuaternario. Ejemplos de grupos heterociclilo incluyen morfolino, tiomorfolino, piperazinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, 2 , 3 -dihidrobenzofurilo, 1, 3-benzodioxol, benzo-1, 4-dioxano, piperidinilo, pirrolidinilo, isoxazolidinilo, isotiazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, imidazolidinilo y similares, así como cualquiera de los grupos listados a continuación para "heteroarilo" y "heterocicloalquilo" . Ejemplos adicionales de hetercciclos incluyen pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenaxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, 3, 6-dihidropiridilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridilo, 1, 2,5, 6-tetrahidropiridilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, piperonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridoxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinilo, piridilo, piri dinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, tetra drofuranilo, tetraMó-roiscquinolinilo, tetra drcquinolinilo, tetrazolilo, 6H-1, 2, 5-tia-ó-iazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1, 2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo, xantenilo, cicta dro-iscquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1, 2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3, -oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, quiiiazolinilo, quinolinilo, 4H-auinolizinilo, quincxalinilo, quinuclidinilo, acridinilo, azocinilo, bencimidazolilo, berizofuranilo, benzotiofuranilo, benzo-tiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, bencimidazolinilo, metilenodioxifenilo, morfolinilo, naftiridinilo, deca-hidroquinolinilo, 2H, SH-1, 5 , 2ditiazinilo, dihidrofuro [2 , 3 -b] tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, lH-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoq inolinilo, isotiazolilo y isoxazolilo. Ejemplos adicionales de heterociclos incluyen azetidin-l-ilo, 2,5-dihidro-lH-pirrol-l-ilo, piperindin-1-ilo, piperazin-l-ilo, pirrolidin-l-ilo, isoguinol-2-ilo, piridin-l-ilo, 3,6-dihidropiridin-l-ilo, 2 , 3-dihidroindol-l-ilo, 1,3,4,9-tetrahidrocarbolin-2-ilo, tieno [2 , 3-c] iridin-6-ilo, 3,4, 10, 10a-tetrahidro-lH-pirazino [1, 2-a] indol-2-ilo, 1, 2 , 4 , 4a, 5 , 6-hexahidro-pirazino [1, 2-a] quinolin-3-ilo, pirazino [1, 2-a] quinolin-3 -ilo, diazepan-l-ilo, 1,4,5,6-tetrahidro-2H-benzo [f] isoquinolin-3-ilo, 1,4, 4a, 5, 6, 10b-hexahidro-2H-benzo [f] isoquinolin-3 -ilo, 3,3a, 8, 8a-tetrahidro-??-2-aza-ciclopenta [a] inden-2-ilo, y 2 , 3 , 4 , 7-tetrahidro-lH-azepin-l-ilo, azepan-l-ilo . También se incluyen compuestos de anillos fusionados y espiro que contienen, por ejemplo, los heterociclos anteriores . De la manera que se usa en este documento, grupos "heteroarilo" son grupos heterociclilo aromáticos e incluyen hidrocarburos aromáticos monocíclicos y polycíclicos (por ejemplo, con 2, 3 o 4 anillos fusionados) que tienen al menos un heteroátomo como miembro del anillo, por ejemplo, azufre, oxígeno o nitrógeno. Los grupos heteroarilo incluyen, sin limitación, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, furilo, guinolilo, isoquinolilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, indolilo, pirrilo, oxazolilo, benzofurilo, benzotienilo, benztiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, indazolilo, 1,2,4- tiadiazolilo, isotiazolilo, benzotienilo, purinilo, carbazolilo, bencimidazolilo, indolinilo y similares. En algunas modalidades, el grupo heteroarilo tiene de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono, y en modalidades adicionales de aproximadamente 3 a aproximadamente 20 átomos de carbono. En algunas modalidades, el grupo heteroarilo contiene de 3 a aproximadamente 14, 3 a aproximadamente 7 ó 5 a 6 átomos que forman el anillo. En algunas modalidades, el grupo heteroarilo tiene de 1 a aproximadamente 4, 1 a aproximadamente 3 o 1 a 2 heteroátomos . De la manera en que se usa en este documento, "heterocicloalquilo" se refiere a grupos heterociclilo no aromáticos incluyendo grupos alquilo, alquenilo y alquinilo ciclizados donde uno o más de átomos de carbono que forman el anillo es remplazado por un heteroátomo como, por ejemplo, un átomo de O, N o S. Ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen morfolino, tiomorfolino, piperazinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, 2,3- • dihidrobenzofurilo, 1, 3-benzodioxol, benzo-1, 4-dioxano, piperidinilo, pirrolidinilo, isoxazolidinilo, isotiazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, imidazolidinilo y similares. También se incluyen en la definición de heterocicloalquilo porciones que tienen uno o más anillos aromáticos fusionados (es decir, con un enlace en común) al anillo heterociclilo no aromático, por ejemplo ftalimidilo, naftalimidilo y derivados- benzo de heterociclos como los grupos indoleno y isoindoleno. En algunas modalidades, el grupo heterocicloalquilo tiene de 1 a aproximadamente 20 átomos de carbono, y en modalidades adicionales de aproximadamente 3 a aproximadamente 20 átomos de carbono. En algunas modalidades, el grupo heterocicloalquilo contiene de 3 a aproximadamente 14, 3 a aproximadamente 7 o 5 a 6 átomos que forman el anillo. En algunas modalidades, el grupo heterocicloalquilo tiene 1 a aproximadamente 4 , 1 a aproximadamente 3 o 1 a 2 heteroátomos . En algunas modalidades, el grupo heterocicloalquilo contiene 0 a 3 enlaces dobles. En algunas modalidades, el grupo heterocicloalquilo contiene 0 a 2 enlaces triples. De la manera en que se usa en este documento, "halo" o "halógeno" incluye flúor, cloro, bromo y yodo. De la manera en que se usa en este documento, "alcoxi" se refiere a un grupo -O-alquilo. Ejemplos de grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, propoxi (por ejemplo, n-propoxi e isopropoxi) , t-butoxi y similares. De la manera en que se usa en este documento, "ariloxi" se refiere a un grupo -O-arilo. Un ejemplo de grupo ariloxi es fenoxi. De la manera en que se usa en este documento, "haloalcoxi" se refiere a un grupo -O-haloalquilo . Un ejemplo de grupo haloalcoxi es OCF3. De la manera en que se usa en este documento, "carbociclilalquilo" se refiere a una porción alquilo sustituida por un grupo carbociclilo . Ejemplos de grupos carbociclilalquilo incluyen "aralquilo" (alquilo sustituido por arilo ( "arilalquilo" ) ) y "cicloalquilalquilo" (alquilo sustituido por cicloalquilo) . En algunas modalidades, los grupos carbociclilalquilo tienen de 4 a 24 átomos de carbono. De la manera en que se usa en este documento, "heterociclilalquilo" se refiere a una porción alquilo sustituida por un grupo heterocarbociclilo . Ejemplos de grupos heterocarbociclilalquilo incluyen "heteroarilalquilo" (alquilo sustituido por heteroarilo) y "heterocicloalquilalquilo" (alquilo sustituido por heterocicloalquilo) . En algunas modalidades, los grupos heterociclilalquilo tienen de 3 a 24 átomos de carbono además de al menos un heteroátomo que forma parte del anillo. De la manera en que se usa en este documento, "amino" se refiere a un grupo NH2. "Alquilamino" se refiere a un grupo amino sustituido por un grupo alquilo y "dialquilamino" se refiere a un grupo amino sustituido por os grupos alquilo. De la manera en que se usa en este documento, "aminocarbonilo" se refiere a CONH2. De la manera en que se usa en este documento, "alquilaminocarbonilo" se refiere a CONH (alquilo) . De la manera en que se usa en este documento, "alquilaminocarbonilo" se refiere a CON (alquilo) 2. De la manera en que se usa en este documento, "carboxi" o "carboxilo" se refiere a COOH. De la manera en que se usa en este documento, "carboxilato de alquilo" se refiere a COO-alquilo. De la manera en que se usa en este documento, "carboxilato de arilo " se refiere a COO-arilo. De la manera en que se usa en este documento, "hidroxi" se refiere a OH. De la manera en que se usa en este documento, "mercapto" se refiere a SH. De la manera en que se usa en este documento, "sulfinilo" se refiere a SO. De la manera en que se usa en este documento, "sulfonilo" se refiere a S02. De la manera en que se usa en este documento, "aminosulfonilo" se refiere a S02NH2. De la manera en que se usa en este documento, "alquilaminosulfonilo" se refiere a S02NH (alquilo) .
De la manera en que se usa en este documento, "dialquilaminosulfonilo" se refiere a S02N (alquilo) 2 - De la manera en que se usa en este documento, "arilsulfonilo" se refiere a S02-arilo. De la manera en que se usa en este documento, "arilsulfinilo" se refiere a SO-arilo. De la manera en que se usa en este documento, "alquilsulfonilo" se refiere a S02-alquilo. De la manera en que se usa en este documento, "alquilsulfinilo" se refiere a SO-alquilo. De la manera en que se usa en este documento, "combinaciones de las mismas" tiene el propósito de referirse a una concatenación de dos o más porciones listadas para una variable dada. Por ejemplo, "CH2, NH, CO, y combinaciones de las mismas" incluyen CH2NH, CH2CO, CONH, CH2NHCO y otras combinaciones estables . A menos que se indique lo contrario, los compuestos proporcionados en la fórmula precedente tienen el propósito de incluir sales farmacéuticamente aceptables, profármacos, enantiómeros , diaestereoisómeros , mezclas racémicas, formas cristalinas y no cristalinas, formas amorfas, hidratos y solvatos de los mismos . El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales de los compuestos activos que se preparan con ácidos o bases relativamente no tóxicos, dependiendo de los sustituyentes específicos que se encuentren en los compuestos descritos en este documento. Cuando los compuestos de esta invención contienen funcionalidades relativamente ácidas, las sales de adición básica pueden obtenerse poniendo en contacto la forma neutra de los compuestos con una cantidad suficiente de la base deseada, ya sea pura o en un solvente inerte apropiado. Ejemplos de sales de adición básica farmacéuticamente aceptables incluyen sales de sodio, potasio, calcio, amonio, amino orgánicas, de magnesio o similares . Cuando los compuestos de esta invención contienen funcionalidades relativamente básicas, las sales de adición ácida pueden obtenerse poniendo en contacto la forma neutra de los compuestos con una cantidad suficiente del ácido deseado, ya sea puro o en un solvente inerte apropiado. Ejemplos de sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos como los ácidos clorhídrico, bromhídrico, nítrico, carbónico, fosfórico, fosfórico parcialmente neutralizado, sulfúrico, sulfúrico parcialmente neutralizado, yodhídrico o fosforoso y similares, así como las sales derivadas de ácidos orgánicos relativamente no tóxicos como los ácidos acético, propiónico, isobutírico, maleico, malónico, benzoico, succínico, subérico, fumárico, mandélico, ftálico, bencenosulfónico , p- tolilsulfónico, cítrico, tartárico, metanosulfónico y similares. También se incluyen las sales de aminoácidos como arginato y similares, y las sales de ácidos orgánicos como los ácidos glucurónico o galactunórico y similares. Ciertos compuestos específicos de esta invención pueden contener funcionalidades tanto básicas como acidas lo que permite que los compuestos puedan convertirse en sus sales de adición tanto básica como acida. Las formas neutras de los compuestos de esta invención pueden ser regeneradas poniendo en contacto la sal con una base o un ácido y aislando el compuesto progenitor de la manera convencional . La forma progenitora del compuesto difiere de las diversas sales en ciertas propiedades físicas, como la solubilidad en solventes polares, pero de otra manera las sales son equivalentes a la forma progenitora del compuesto para los fines de la presente invención. Como se denota anteriormente, algunos de los compuestos de esta invención poseen átomos de carbono quirales o asimétricos (centros ópticos) o enlaces dobles; los racematos, diaestereoisómeros, isómeros geométricos e isómeros ópticos individuales, todos los cuales están comprendidos dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos de la invención también pueden incluir todos los isótopos de los átomos que formen parte de los compuestos intermediarios o finales . Los isótopos incluyen esos átomos que tienen el mismo número atómico pero distinto número de masa. Por ejemplo, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio. Los compuestos de la invención también pueden incluir formas tautoméricas , como los tautómeros ceto-enol. Las formas tautoméricas pueden estar en equilibrio o ser fijadas estéricamente en una de las formas mediante sustituciones adecuadas . Algunos de los compuestos de la invención pueden existir en formas no solvatadas asi como en formas solvatadas, incluidas las formas hidratadas. En general, las formas solvatadas son equivalentes . a las no solvatadas y están comprendidas dentro del alcance de la presente invención. Ciertos compuestos de esta invención pueden existir en múltiples formas cristalinas o amorfas. En general, todas las formas físicas son equivalentes para los usos contemplados por la presente invención y están incluidas dentro del alcance de la misma. Además de las formas de sales, la presente invención proporciona compuestos que pueden ser en forma de profármaco. Los profármacos de los compuestos descritos en la presente son aquellos compuestos que fácilmente sufren cambios químicos bajo condiciones fisiológicas para dar los compuestos de la presente invención. Además, los profármacos pueden convertirse en los compuestos de la presnete invención mediante métodos químicos o bioquímicos en un entorno exvivo. Por ejemplo, los profármacos pueden convertirse lentamente en los compuestos de la presente invención cuando son colocadas en el reservorio de un parche transdérmico con una enzima o un reactivo químico apropiados. En algunas modalidades, esta invención proporciona un compuesto seleccionado de: N-hidroxi-5-metil-6- { [4- (3-metilfenil) piperazin-1-il] carbonil } -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-5-metil-6- [ (4-fenilpiperazin-l-il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octaño-7-carboxamida,· N~hidroxi-5-metil-6- ( {4- [3- (trifluorometil) fenil] piperazin-l-il} carbonil) -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-5-metil-6- { [4- (2-metilfenil) piperazin-l-il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 6- { [4- (4-clorofenil) piperazin-l-il] carbonil} -N-hidroxi-5-metil-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-5-metil-6-{ [4- (2-metil-4-nitrofenil) piperazin-l-il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-5~metil-6- [ (4-fenilpiperidin-1-il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-6- [ (4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il) carbonil] -5-metil-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-5-metil-6- [ (4-fenil-3 , 6-dihidropiridin-1 (2H) -il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-5-metil-6- [ (4-quinolin-2-ilpiperazin~l-il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 6-{ [4- (2, 3-diclorofenil)piperazin-l-il] carbonil}-N-hidroxi-5-metil-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-5-metil-6- [ (4-quinolin-4-ilpiperazin-l-il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-5-metil-6- { [4- (2-metilquinolin-4-il)piperazin-l-il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-5-metil-6- { [4- (2-feniletil) piperazin-1-il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-5-metil-6- [ (4-piridin-4-ilpiperidin-l-il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-5-metil-6- { [4- (4-nitrofenil) piperazin-1-il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-6- { [4- (2-metoxifenil) piperazin-1-il] carbonil}-5-metil-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-5-metil-6- [ (4-fenoxipiperidin-l-il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octaño-7-carboxamid ; 6- (3 , 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -ilcarbonil) -N-hidroxi-5-metil-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 6- ( , 7-di idrotieno [2 , 3-c] piridin-6 (5H) -ilcarbonil) -N-hidroxi- 5 -metil-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 6- [ (3-bencilpirrolidin-l-il) carbonil] -N-hidroxi-5-metil-5-azaespiro [2.5] octano- 7 -carboxamida; N-hidroxi-5 -metil- 6- [ (4-piridin-2-ilpiperazin-l-il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi- 5 -metil- 6- { [4- (2-piridin-4-iletil) iperidin-l-il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida ; N-hidroxi- 5 -metil- 6- ( {4- [5- (trifluorometil) piridin 2-il] piperazin-l-il} carbonil) -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida ; N-hidroxi-5-metil-S- ( {4- [3- (trifluorometil) iridin 2-il]piperazin-l-il}carbonil) -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 6- (1, ' -bipiperidin-1 ' -ilcarbonil) -N-hidroxi-5-metil-5-azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida ; N-hidroxi-5-metil-6- { [4- (piridin-2-ilmetil) piperazin-l-il] carbonil } -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi- 5 -metil- 6- { [4- (piridin-4-ilmetil) iperazin-l-il] carbonil } -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida ; N-hidroxi-5-metil-6- { [4- (piridin-3-ilmetil) piperazin-l-il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N~hidroxi-5-metil-6- { [4- (2-metilfenil) -3, 6-dihidropiridin-1 (2H) -il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-6- { [4- (3 -metilfenil) iperazin-1-il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano- 7-carboxamida; N-hidroxi-5-metil-6- (1,3,4, 9-tetrahidro-2H-D-carbolin-2-ilcarbonil) -5-azaespiro [2.5] octano- 7 -carboxamida ; N-hidroxi-5-metil-6- [ (9-metil-l, 3 , 4 , 9-tetrahidro-2H-D-carbolin-2-il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 6- { [4- (2-fluorofenil) -3 , 6-dihidropiridin-l (2H) -il] carbonil} -N-hidroxi-5-metil-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 6-{ [4- (2-clorofenil) -3 , 6-dihidropiridin-l (2H) -il] carbonil} -N-hidroxi- 5 -metil- 5-azaespiro [2.5] octano- 7-carboxamida; 6- { [4- (4-nitrofenil) -3 , 6-dihidropiridin-l (2H) -il] carbonil} -N-hidroxi-5-metil-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida,- 6- { [4-fenil-3 , 6-dihidropiridin-l (2H) -il] carbonil} -N-hidroxi-5-metil-5-azaespiro [2.5] octano- 7-carboxamida ; 6-{ [4- (2-metil-4-nitrofenil) -3, 6-dihidropiridin-1 (2H) -il] carbonil} -N-hidroxi-5-metil-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N(7) -hidroxi-N(6) , 5-dimetil-N(6) - (3-fenilpropil) -5-azaespiro [2.5] octano-6, 7-dicarboxamida; N(7) -hidroxi-N(6) -isobutil-5-metil-5-azaespiro [2.5] octano-6, 7-dicarboxamida; N-hidroxi-5-metil-6- { [4- (2-nitrofenil) piperazin-l-il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N(7) -hidroxi-N(6) -isobutil-N(6) , 5-dimetil-5-azaespiro [2.5] octano-6 , 7-dicarboxamida; N(7) -hidroxi-5-metil-N(6) - (2-fenoxietil} -5-azaespiro [2.5] octano-6, 7-dicarboxamida; N{7) -hidroxi-N(6) - [2- (4-metoxifenil) etil] -5-metil-5-azaespiro [2.5] octano-6 , 7-dicarboxamida; N(7) -hidroxi-5-metil-N(6) - ( -fenilbutil) -5-azaespiro [2.5] octano-6 , 7-dicarboxamida; N (7) -hidroxi-5-metil- (6) - [3- (2-oxopirrolidin-l-il) propil] -5-azaespiro [2.5] octano-6 , 7-dicarboxamida,· N-hidroxi-5-metil-6- [ (10a) -3,4,10,10a-tetrahidropirazino [1, 2-a] indol-2 (1H) -ilcarbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; (5, 6-trans) -N-hidroxi-5- { [4- (2-metil-4-nitrofenil) piperazin-l-il] carbonil}espiro [2.5] octano-6-carboxamida; (5, 6-trans) -N-hidroxi-6- { [4- (3-metilfenil) piperazin-l-il] carbonil}espiro [2.5] octano-5-carboxamida; (5 , 6-trans) -N-hidroxi-5- [ (4-fenil-3 , 6-dihidropiridin-1 (2H) -il) carbonil] espiro [2.5] octano-6-carboxamida; (5, 6-trans) -N-hidroxi-5- { [4- (3-metilfenil) iperazin-l-il] carbonil}espiro [2.5] octano-6-carboxamida; (5 , 6-trans) -N-hidroxi-6- [ (4-fenil-3 , 6-dihidropiridin-1 (2H) -il) carbonil] espiro [2.5] octano-5-carboxamida; N-hidroxi-6- (3,4,10, 10a-tetrahidropirazino [1,2-a] indol-2 (1H) -ilcarbonil) -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 6- (l,2,4,4a,5, 6-hexa idro-3H-pirazino [1,2-a] quinolin-3-ilcarbonil) -N-hidroxi-5-metil-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 7- [ (hidroxiamino) carbonil] -6- [ (4-fenil-3 , 6-dihidropiridin-1 (2H) - il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-5 carboxilato de metilo; 7- [ (hidroxiamino) carbonil] -6- [ (4-fenil-3 , 6-dihidropiridin-1 (2H) -il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-5 carboxilato de bencilo; N-hidroxi-5- (metilsulfonil) -6- [ (4-fenil-3 , 6-dihidropiridin-1 (2H) -il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-7 carboxamida; N-hidroxi-6- { [3- (3-metoxifenil) piperidin-1-il] carbonil} -5-metil-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida,· N-hidroxi-5-metil-6- { [3- (2-feniletil) irrolidin-1-il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida N-hidroxi-6- { [4- (3-metoxifenil) piperidin-1-il] carbonil} -5-metil-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 6-{ [4- [3- (aminocarbonil) fenil] -3 , 6-dihidropiridin-1 (2H) -il] carbonil} -N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octanol-carboxamida; N-hidroxi-6- { [4- (2-metoxifenil) piperidin-1-il] carbonil} -5-metil-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 6-{ [4- (3-fluoro-2-metilfenil) piperazin-1-il] carbonil }-N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octaño-7-carboxamida; N-hidroxi-6- { [4- (2-metil-3-nitrofenil) iperazin-1-il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 6- (3 ' , 6 ' -dihidro-3, 4 ' -bipiridin-1 ' (21 H) -ilcarbonil) -N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N(7) -hidroxi-N (6) - (4 -metoxifenil) -N(6) -metil-5-azaespiro [2.5] octano-6, 7-dicarboxamida; N-hidroxi-6- { [4- (3-metoxifenil) piperazin-1-il] carbonil}-5-metil-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 6- { [4- (3-clorofenil) piperazin-l-il] carbonil} -N-hidroxi-5-metil-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-6- [ (4-fenil-l, 4-diazepan-l-il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-6- { [3-metil- - (3-metilfenil) piperazin-1-il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-6- { [4- (3-metoxifenil) piperidin-1-il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-6- [ (3 -fenilpirrolidin-1-il) carbonil] espiro [2.5] octano-5-carboxamid ,- N-hidroxi-6- [ {4 -isobutirilpiperazin-l-il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 6-{ [4- (4-ciano-2-metilfenil) -3 , 6-dihidropiridin-1 (2H) -il] carbonil} -N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N(7) -hidroxi-5-metil-N(6) -{4- [ (2-metilguinolin-4-il) metoxi] fenil} -5-azaespiro [2.5] octano-6 , 7-dicarboxamida; N(7) -hidroxi-N(6) - {4- [ (2-metilquinolin-4-il) metoxi] fenil} -5-azaespiro [2.5] octano-6, 7-dicarboxamida; 6-{ [4- (4 -cianofenil) piperazin-l-il] carbonil} -N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-7- [ (4-fenilpiperidin-l-il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-6-carboxamida; N-hidroxi-6- [ (4-fenilpiperidin-l-il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-6- [ (4-fenilpiperazin-l-il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-6- ({4- [3- (metoximetil) fenil] piperidin-1-il carbonil) -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 3- [1- ({7- [ (hidroxiamino) carbonil] -5-azaespiro [2.5] oct-6-il } carbonil) piperidin-4-il] benzoato de metilo; 6- [ (3-ciclohexilpirrolidin-l-il) carbonil] -N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-6- { [4- (3-isopropilfenil) -3 , 6-dihidropiridin-1 (2H) -il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-6- { [4- (3-isopropilfenil) piperidin-1-il] carbonil} -5-azaespiro [2 .5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-6- { [4- (4-propilfenil) -3 , 6-dihidropiridin- 1 (2H) -il] carbonil } -5-azaespiro [2.5] octano- 7-carboxamida; N-hidroxi-6- { [4- (4-etilfenil) -3 , 6-dihidropiridin-1 (2H) -il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octa o-7 -carboxamida; N-hidroxi-6- { [4- (4-etilfenil) piperidin-1-il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano- 7-carboxamida; 6-{ [4- (4-ciano-2-metilfenil) iperazin-1-il] carbonil} -N-hidroxi-5 -azaespiro [2.5] octaño-7-carboxamida; N-hidroxi-6- { [4- (3-isopropoxifenil) -3 , 6-dihidropiridin-1 (2H) -il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-6- { [4- (3-metilfenil) -3 , 6-dihidropiridin-1 (2H) -il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano- 7-carboxamida,- N-hidroxi-6- { [4- (3-metilfenil) piperidin-1-il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 6-{ [4- (4-terc-butilfenil) piperazin-l-il] carbonil} -N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano- 7-carboxamida; N-hidroxi-6- [ (4-piridin-4-ilpiperazin-l-il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 6- [ (3-bencilpiperidin-l-il) carbonil] -N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamid ; N-hidroxi-6- [ (5-metoxi-2, 3-dihidro-lH-indol-l-il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-6- ( { 5- [ (2-metilquinolin-4-il) metoxi] -2,3 dihidro-lH-indol-l-il} carbonil) -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-5-metil-6- ( {5- [ (2-metilquinolin- -il)metoxi] -2, 3-dihidro-lH-indol-l-il}carbonil) -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 6-{ [5- (benciloxi) -2, 3-dihidro-lH-indol-l-il] carbonil} -N-hidroxi- 5 -azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 6- (1, 3-dihidro-l 1 H-espiro [inden-2 , 41 -piperidin] -1 ' ilcarbonil) -N-hidroxi-5-azaespiro [2 .5] octano-7 -carboxamida; N-hidroxi-6- { [4- (3-isopropoxifenil) piperidin-1-il] carbonil } -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 4- [1- ( {7- [ (hidroxiamino) carbonil] -5-azaespiro [2.5] oct-6-il}carbonil) -1,2,3, 6-tetrahidropiridin-4 il] -3-metilbenzoato de metilo; N-hidroxi-6- { [4- (2-metil-4-nitrofenil) -3,6-dihidropiridin-1 (2H) -il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida 6- { [4- (2-etilfenil) piperidin-l-il] carbonil} -N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 4- [1- ({7- [ (hidroxiamino) carbonil] -5-azaespiro [2.5] oct-6-il}carbonil) piperidin-4-il] -3-metilbenzoato de metilo 6-{ [4- (2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-il) -3, 6-dihidropiridin-1 (2H) -il] carbonil} -N-hidroxi-5-metil-5-azaespiro[2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-6- { [4- (3-isopropilfenil) -3 , 6-dihidropiridin-1 (2H) -il] carbonil} -5-metil-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-6- { [ (3R) -3 -fenilpirrolidin-1-il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-6- { [ (3S) -3 -fenilpirrolidin-1-il] carbonil } -5-azaespiro [2.5] octaño-7-carboxamida; N-hidroxi-6- ( {3- [3-(trifluorometil) fenil] irrolidin-l-il} carbonil) -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 6- { [3 - (3-clorofenil) pirrolidin-l-il] carbonil} -N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 6-{ [3- (3-fluorofenil) pirrolidin-l-il] carbonil} -N hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamid ; 6- { [3 - (4-fluorofenil) pirrolidin-l-il] carbonil} -N hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 6-{ [3 - (4-clorofenil) pirrolidin-l-il] carbonil} -N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-6- ( {3- [4-(trifluorometil) fenil] irrolidin-l-il }carbonil) -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 6-{ [3- (4-metoxifenil) irrolidin-l-il] carbonil} -N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 6-{ [3- (4-fenoxifenil) pirrolidin-l-il] carbonil}-N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-6- { [4- (3-metoxifenil) -3 , 6-dihidropiridin-1 (2H) -il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-6- { [4- (4-ciano-3 -metilfenil) -3 , 6-dihidropiridin-1 (2H) -il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 6-{ [3- (3-metoxifenil) pirrolidin-l-il] carbonil} -N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-6- [ (3 -piridin-4-ilpirrolidin-l-il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-6- { [4- (3 , 5-dimetilfenil) -3 , 6-dihidropiridin-1 (2H) -il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida,- N-hidroxi-6- { [4- (3-trifluorometoxifenil) -3,6-dihidropiridin-1 (2H) -il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida,- N-hidroxi-6- { [5- (metoximetil) -4-fenil-3, 6-dihidropiridin-1 (2H) -il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-6- (1,4,5, 6-tetrahidrobenzo [f] isoquinolin-3 (2H) -ilcarbonil) -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-6- { [4- (5-metoxi-2-metilfenil) -3,6-dihidropiridin-1 (2H) -il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-6- { [4- (4-metoxi-2-metilfenil) -3 , 6-dihidropiridin-1 (2H) -il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 6- [ (4-ciano-4-fenilpiperidin-l-il) carbonil] -N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 7- [ (hidroxiamino) carbonil] -6- [ (4-fenil-3 , 6-dihidropiridin-1 (2H) -il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-5-carboxilato de etilo; 7- [ (hidroxiamino) carbonil] -6- [ (4-fenil-3 , 6-dihidropiridin-1 (2H) -il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-5-carboxilato de propilo; 7- [ (hidroxiamino) carbonil] -6- [ (4-fenil-3 , 6-dihidropiridin-l (2H) -il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-5-carboxilato de isopropilo; 7- [ (hidroxiamino) carbonil] -6- [ (4-fenil-3 , 6-dihidropiridin-1 (2H) -il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-5-carboxilato de isobutilo; y N-hidroxi-6- [ (5-metil-4-fenil-3 , 6-dihidropiridin-1 (2H) -il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida.
Los compuestos de la invención incluyen además : 6- (1,4, a, 5,6, 10b-hexahidrobenzo [f] isoquinolin- 3 (2H) -ilcarbonil) -N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 6-{ [4- (4-fluorofenil) -3-hidroxipiperidin-l-il] carbonil} -N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-6- (3,3a, 8, 8a-tetrahidroindeno [1 , 2-c] pirrol-2 (1H) -ilcarbonil) -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-6- { [4- (4-fenil-1, 3~tiazol-2-il)piperidin- 1-il] carbonil } -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-6- { [4- (4-terc-Butil-l,3-tiazol-2-il) piperidin-l-il] carbonil}-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-6- [ (4-metil-4-fenilpiperidin-l-il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-6- { [4- (4-etil-l, 3- iazol-2-il) piperidin-l-il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-6- { [ (trans) -3 -metil-4-fenilpirrolidin-1-il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octaño-7-carboxamida; 6- { [4- (2-fluorofenil) iperazin-l-il] carbonil} -N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 6-{ [4- (3, 5-dimetilf nil) -3, 6-dihidropiridin-l (2H) -il] carbonil} -N-hidroxi-5-metil-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 7- (hidroxiamino) carbonil) -6- ( (4-fenilpiperazin-1-il) carbonil) -5-azaespiro (2,5) octano-5-carboxilato de tetrahidro-2H-piran-4-ilo; 7- { (hidroxiamino) carbonil) -6- ( (4-fenilpiperazin-1-il) carbonil) -5-azaespiro (2 , 5) octano-5-carboxilato de etilo; 7- [ (hidroxiamino) carbonil] -6- [ (4-fenilpiperazin-1-il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-5-carboxilato de metilo; N-hidroxi-6- [ (4-pirazin-2-ilpiperazin-l-il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-6- [ (4 -quinolin-2-ilpiperazin-l-il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-6- { [3- (5, 6, 7, 8-tetrahidronafthalen-2-il) irrolidin-l-il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-5-metil-6- { [ (3R) -3-fenilpirrolidin-1-il] carbonil } -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 7- [ (hidroxiamino) carbonil] -6- { [ (3R) -3-fenilpirrolidin-l-il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-5-carboxilato de metilo; N-hidroxi-6- [ (3-piridin-3-ilpirrolidin-l-il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-6- [ (3-piridin-2-ilpirrolidin-l-il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-6- [ (3-metil-3-fenilpirrolidin-1-il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-6- [ (3 -fenilazetidin-l-il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida¡¦ N-hidroxi-5-metil-6- [ (3-metil-3-fenilpirrolidin-1-il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-5-metil-6- [ (3-fenilazetidin-l-il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 6- (1,3, 3a, , 5, 9b-hexahidro-2H-benzo [e] isoindol-2-ilcarbonil) -N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-6- { [3- (2-naftil) pirrolidin-1-il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida,- N-hidroxi-6- { [4- (2-tienil) -3 , 6-dihidropiridin-1 (2H) -il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-6- { [3- (3-tienil) pirrolidin-1-il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-6- { [3- (2-tienil) irrolidin-1-il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octaño-7-carboxamida; N-hidroxi-6- { [4- (2-tienil) piperidin-l-il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-6- { [3- (2-metilfenil) irrolidin-1-il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida,· N-hidroxi-6- { [3- (4-metilfenil) irrolidin-1-il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 5-acetil-N-hidroxi-6- [ (4-fenil-3 , 6-dihidropiridin-1 (2H) -il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-6- { [4- (3-tienil) -3 , 6-dihidropiridin-1 (2H) -il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida; N-hidroxi-6- [ (3-fenilpiperidin-l-il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano- 7 -carboxamida; N-hidroxi-6- { [4- (3-tienil) piperidin-l-il] carbonil} 5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 6- { [4- (3 , 5-dimetilfenil) -3 , 6-dihidropiridin-l (2H) -il] carbonil} -7- [ (hidroxiamino) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-5-carboxilato de metilo; 6- { [4- (3, 5-dimetilfenil) -3, 6-dihidropiridin-l (2H) -il] carbonil }-N-hidroxi -5- (metilsulfonil) -5-azaespiro [2.5] octano- 7 -carboxamida; 6- { [4- (3 , 5-difluorofenil) -3 , 6-dihidropiridin-l (2H) il] carbonil} -N-hidroxi- 5-azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida; 6-{ [4- (3, 5-diclorofenil) -3, 6-dihidropiridin-l (2H) -il] carbonil} -N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7- carboxamida; 6- { [4- [3 , 5-bis (trifluorometil) fenil] -3 , 6-dihidropiridin-1 (2H) -il] carbonil} -N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano- 7 -carboxamida; N-hidroxi-5- (metilsulfonil) -6- [ (4-fenilpiperazin-1 il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 5- formil-N-hidroxi-6- [ (4-fenilpiperazin-1-il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano- 7-carboxamida; 6- { [4- (3, 5-difluorofenil) piperidin-l-il] carbonil}-N-hidroxi- 5-azaespiro [2.5] octano- 7-carboxamida ; 6-{ [4- (2, 5-dimetilfenil) -3 , 6-dihidropiridin-l (2H) -il] carbonil} -N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 6- { [4- (2 , , 5-trimetilfenil) -3 , 6-dihidropiridin-1 (2H) -il] carbonil} -N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 6- [ (4-bifenil-3-ilpiperidin-l-il) carbonil] -N- idroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 6- [ (4-dibenzo [b, d] f ran-4-ilpiperidin-l-il) carbonil] -N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 6- { [4- (2 , 5-dimetilfenil) iperidin-l-il] carbonil} -N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 6- { [4- (2 , , 5-trimetilfenil) iperidin-l-il] carbonil} -N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 3- [1- ( {7- [ (hidroxiamino) carbonil] -5-azaespiro [2.5] oct-6-il } carbonil) -1,2,3, 6-tetrahidropiridin-4-il] -4-metilbenzoato de metilo; 6 - [ (5-fenil-2 , 3,4, 7-tetrahidro-lH-azepin-l-il) carbonil] -N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 5- { [4- [3- (dimetilamino) fenil] -3 , 6-dihidropiridin-1 (2H) -il] carbonil}-N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 3- [1- ( {7- [ (hidroxiamino) carbonil] -5-azaespiro [2.5] oct-6-il } carbonil) piperidin-4-il] -4-metilbenzoato de metilo; 6- [ (5-fenilazepan-l-il) carbonil] -N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 6- ( {4- [3- (dimetilamino) fenil] piperidin-1-il}carbonil) -N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 6-{ [4- (2-metilfenil) -3 , 6-dihidropiridin-l (2H) -il] carbonil} -N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamid ; 6- [ (3-fenil-2, 5-dihidro-lH-pirrol-l-il) carbonil] -N- idroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 6-{ [4- (4-ciano-2-metilfenil) piperidin-l-il] carbonil} -N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; ; 6- [ (3 , 3-dimetil-4-fenil-3, 6-dihidropiridin-l (2H) -il) carbonil] -N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 6- [ (3 , 3-dimetil-4-fenilpiperidin-l-il) carbonil] -N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-5- (metilsulfonil) -6- [ (3-fenil-2 , 5-dihidro-lH-pirrol-l-il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 7- [ (hidroxiamino) carbonil] -6- [ (3 -fenil-2 , 5-dihidro-lH-pirrol-l-il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-5-carboxilato de metilo; N-hidroxi-5-metil-6- [ (3-fenil-2 , 5-dihidro-lH-pirrol-l-il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 6- { [4- (4-ciano-3-metilfenil) iperidin-1-il] carbonil } -N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 6- { [4- [3- (benciloxi) fenil] -3 , 6-dihidropiridin-1 (2H) -il] carbonil} -N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 6-{ [4- [3-etilfenil] -3 , 6-dihidropiridin-l (2H) -il] carbonil} -N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 6-{ [4- [3- (etiloxi) fenil] -3 , 6-dihidropiridin-l (2H) -il] carbonil} -N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 6-{ [4- (3-etilfenil)piperidin-l-il] carbonil} -N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 6-{ [4- (3-etoxifenil)piperidin-l-il] carbonil}-N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 5- { [4- (3 -ciclopropilfenil) -3 , 6-dihidropiridin-1 (2H) -il] carbonil} -N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 6- { [4- (4-metoxi-3, 5-dimetilfenil) -3, 6-dihidropiridin-1 (2H) -il] carbonil} -N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 6-{ [4- (3 , 5-dimetil-4-metoxifenil) iperidin-l-il] carbonil } -N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 6- { [4- (4-ciano-3-etilfenil) -3 , 6-dihidropiridin-1 (2H) -il] carbonil} -N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 6-{ [4- (4-ciano-3-etilfenil)piperidin-l-il] carbonil} -N- idroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 6- { [4- (4 -ciano-3 , 5-dimetilfenil) -3,6-dihidropiridin-1 (2H) -il] carbonil} -N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 6- { [4- (4-ciano-3 , 5-dimetilfenil) piperidin-l-il] carbonil} -N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 6- { [4- (1, 3-benzotiazol-6-il) -3, 6-díhidropiridin-1 (2H) -il] carbonil} -N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-6- { [4- (l-metil-lH-bencimidazol-6-il) -3, 6-dihidropiridin-1 (2H) -il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-6- { [4- (l-metil-lH-bencimidazol-6-il) piperidin-l-il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 6- { [4- (4-ciano-3-isopropilfenil) -3 , 6-dihidropiridin-1 (2H) -il] carbonil} -N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octaño-7-carboxamid ; 6-{ [4- (4-ciano-3-isopropilfenil) piperidin-l-il] carbonil} -N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 6- { [4- (4-ciano-3 -etilfenil) -3 , 6-dihidropiridin-1 (2H) -il] carbonil} -N-hidroxi-5-metil-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 6- { [4- (4-ciano-3 , 5-dimetilfenil) -3 , 6-dihidropiridin-1 (2H) -il] carbonil} -N-hidroxi-5-metil-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-6- { [4- (l-etil-lH-bencimidazol-6-il) -3 , 6-dihidropiridin-1 (2H) -il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida,- N-hidroxi-6-{ [4- (l-metil-lH-indazol-5-il) -3, 6-dihidropiridin-1 (2H) -il] carbonil } -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-6- { [4- (l-etil-lH-bencimidazol-6-il) piperidin-l-il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-6- { [4- (l-metil-lH-indazol-5-il)piperidin-1-il] carbonil) -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-6- { [4- (l-etil-lH-indazol-5-il) -3 , 6-dihidropiridin-1 (2H) -il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 6-{ [4- (l-etil-lH-bencitnidazol-6-il)piperidin-l-il] carbonil} -7- [ (hidroxiamino) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-5-carboxilato de tetra idro-2H-piran-4 ilo; 6-{ [4- (l-etil-lH-bencimidazol-6-il) -3,6-dihidropiridin-1 (2H) -il] carbonil} -7- [ (hidroxiamino) carbonil] 5-azaespiro [2.5] octano-5-carboxilato de metilo; 6-{ [4- (l-etil-lH-bencimidazol-6-il) -3, 6-dihidropiridin-1 (2H) -il] carbonil } -N-hidroxi-5- (metilsulfonil) -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 6-{ [4- (l-etil-lH-bencimidazol-6-il) piperidin-1-il] carbonil}-7- [ (hidroxiamino) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-5-carboxilato de metilo; 6-{ [4- (l-etil-lH-bencimidazol-6-il) piperidin-1-il] carbonil} -N-hidroxi-5- (metilsulfonil) -5-azaespiro [2.5] octano- 7-carboxamida; 6-{ [4- (4-ciano-2-metilfenil) piperidin-1-il] carbonil }-N-hidroxi- 5- (metilsulfonil) -5-azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida; 6-{ [4- (4 -ciano-2-metilfenil) piperazin-1-il] carbonil} -7- [ (hidroxiamino) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-5-carboxilato de metilo; 6-{ [4- (l-etil-lH-bencimidazol-6-il) piperazin-1-il] carbonil} -N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; G-{ [4- (l-etil-lH-bencimidazol-6-il) piperazin-1-il] carbonil} -7- [ (hidroxiamino) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-5-carboxilato de metilo; 6-{ [4- (l-etil-lH-bencimidazol-6-il) piperazin-1-il] carbonil} -N-hidroxi-5- (metilsulfonil) -5-azaespiro [2.5] octano- 7-carboxamida; 6-{ [4- (4-ciano-2-metilfenil) iperazin-1-il] carbonil} -7- [ (hidroxiamino) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-5-carboxilato de tetrahidro-2H-piran-4-ilo; 6-{ [4- (l-etil-lH-bencimidazol-6-il) iperazin-1-il] carbonil}-7- [ (hidroxiamino) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-5-carboxilato de tetrahidro-2H-piran-4-ilo; N-hidroxi- 6- [ (3-metil-4-fenilpiperidin-1-il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 6-{ [5- (aminocarbonil) -4 -fenil-3 , 6-dihidropiridin-1 (2H) -il] carbonil} -N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 6-{ [4- (4 -cianofenil) -5-metil-3, 6-dihidropiridin- 1 (2H) -il] carbonil} -N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 6-{ [4- (4-cianofenil) -3 -metilpiperidin-1-il] carbonil} -N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-6- { [5-metil-4- (4-nitrofenil) -3, 6-dihidropiridin-1 (2H) -il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-6- { [5-metil-4 - ( -nitrofenil) -3,6-dihidropiridin-1 (2H) -il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 6- [ (4-dibenzo [b, d] furan-2-il-3 , 6-dihidropiridin-1 (2H) -il) carbonil] -N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 6- [ (4-dibenzo [b, d] furan-2-ilpiperidin-l-il) carbonil] -N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano- -carboxamida; 6- { [4- (3 , 3-dimetil-2 , 3 -dihidro-l-benzofuran-5-il) -3 , 6-dihidropiridin-l (2?) -il] carbonil} -N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 6- { [4- (3 , 3-dimetil-2 , 3-dihidro-l~benzofuran-5-il) iperidin-l-il] carbonil} -N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida ; 7- [ (hidroxiamino) carbonil] -6- [ (3-fenil-2, 5-dihidro-lH-pirrol-l-il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-5-carboxilato de isopropilo; 7- [ (hidroxiamino) carbonil] -6- [ (3-fenil-2 , 5-dihidro-lH-pirrol-l-il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-5-carboxilato de (3S) -tetrahidrofuran-3-ilo; 7- [ (hidroxiamino) carbonil] -6- [ (3-fenil-2 , 5-dihidro-lH-pirrol-l-il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-5-carboxilato de ciclohexilo; 7- [ (hidroxiamino) carbonil] -6- [ (3-fenil-2 , 5-dihidro-lH-pirrol-l-il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-5-carboxilato de tetrahidro-2H-piran-4-ilo; N-hidroxi-6- ( (4-fenilpiperazin-1-il) carbonil) espiro (2.5) octano-5-carboxamida; N-hidroxi-6- { [ (3 ) -3-fenilpirrolidin-1-il] carbonil}espiro [2.5] octano-5-carboxamid ; - N-hidroxi-6- { [4- (2-metil-4-nitrofenil)piperazin-l-il] carbonil}espiro [2.5] octano-5-carboxamida; N-hidroxi-6- [ (4-fenil-3 , 6-dihidropiridin-l (2H) -il) carbonil] espiro [2.5] octano-5-carboxamida; 7- [ (hidroxiamino) carbonil] -6- [ (4-fenilpiperazin-1-il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-5-carboxilato de (3S) -tetrahidrof ran-3-ilo; 7- [ (hidroxiamino) carbonil] -6- [ (4-fenilpiperazin-l-il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-5-carboxilato de (3R) -tetrahidrofuran-3-ilo; 7- ( (hidroxiamino) carbonil) -6- ( (4-fenilpiperazin-1-il) carbonil) -5-azaespiro (2 , 5) octano - 5-carboxilato de 2-metoxietilo N-hidroxi-6- [ (4-fenilpiperazin-l-il) carbonil] -5- (fenilsulfonil) -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 7- [ (hidroxiamino) carbonil) ] -6- [ (4-fenilpiperazin-l-il) carbonil] -5-azaespiro [2 , 5] octano-5-carboxilato de propilo; 7- [ (hidroxiamino) carbonil] -6- [ (4-fenilpiperazin-l-il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-5-carboxilato de isopro ilo; 6-{ [4- (3,5-difluorofenil) -3, 6-dihidropiridin-l (2H) -il] carbonil) -7- [ (hidroxiamino) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-5-carboxilato de metilo; 6-{ [4- (3, 5-difluorofenil) -3, 6-dihidropiridin-l (2H) -il] carbonil } -7- [ (hidroxiamino) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-5-carboxilato de metilo; N-hidroxi-6- { [4- (4- isopropilfenil) iperazin-1-il] carbonil } -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 6-{ [4- (3, 5-difluorofenil) piperidin-l-il] carbonil}-N-hidroxi-5- (metilsulfonil) -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida ; y 6-{ [4- (4,5-dimetil-l,3-tiazol-2-il)piperidin-l-il] carbonil} -N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida . En algunas modalidades, los compuestos de la invención incluyen: hidroxiamida del ácido 5-metil-6- (4-m-tolil-piperazino-l-carbonil) -5-aza-espiro [2.5] octano- 7-carboxílico ; hidroxiamida del ácido 5-metil-6- (4-fenil-piperazino-1-carbonil) -5-aza-espiro [2.5] octano-7-carboxílico; hidroxiamida del ácido 5-metil-6- [4- (3-trifluorometil-fenil) -piperazino-l-carbonil] -5-aza-espiro [2.5] octano 7 -carboxílico ; hidroxiamida del ácido 5-metil-6- (4-o-tolil-piperazino-l-carbonil) -5-aza-espiro [2.5] octano-7-carboxílico; hidroxiamida del ácido 6- [4- (4-cloro-fenil) -piperazino-l-carbonil] -5-metil-5-aza-espiro [2.5] octano-7-carboxílico; hidroxiamida del ácido 5-metil-6- [4- (2-metil-4-nitro-fenil) -piperazino-l-carbonil] -5-aza espiro [2.5] octano-7 -carboxílico; hidroxiamida del ácido 5-metil-6- (4-fenil-piperidino-l-carbonil) -5-aza-espiro [2.5] octano- 7 -carboxílico ; hidroxiamida del ácido 6- (4-hidroxi-4-fenil-piperidino-l-carbonil) -5-metil-5-aza-espiro [2.5] octano-7-carboxilico ; hidroxiamida del ácido 5-metil-6- (4-fenil-3 , 6-dihidro-2H-piridino-l-carbonil) -5-aza-espiro [2.5] octano-7-carboxílico; hidroxiamida del ácido 5-metil-6- (4-quinolin-2-il-piperazino-l-carbonil) -5-aza-espiro [2.5] octano-7-carboxílico; hidroxiamida del ácido 6- [4- (2 , 3-dicloro-fenil) -piperazino-l-carbonil] -5-metil-5-aza-espiro [2.5] octano-7-carboxílico; hidroxiamida del ácido 5-metil-6- (4-guinolin-4-il-piperazino-l-carbonil) -5-aza-espiro [2.5] octano- 7 -carboxílico; hidroxiamida del ácido 5-metil-6- [4- (2-metil-quinolin-4-il) -piperazino-l-carbonil] -5-aza-espiro [2.5] octano-7-carboxílico; hidroxiamida del ácido 5-metil-6- (4-fenetil-piperazino-l-carbonil) -5-aza-espiro [2.5] octano-7-carboxílico hidroxiamida del ácido 5-metil-6- (3, 4, 5, 6-tetrahidro-2H- [4,4'] bipiridinil-l-carbonil) -5-aza-espiro [2.5] octano-7-carboxílico; hidroxiamida del ácido 5-metil-6- [4- (4-nitro-fenil) -piperazino-l-carbonil] -5-aza-espiro [2.5] octano-7-carboxílico; hidroxiamida del ácido 6- [4- (2-metoxi-fenil) -piperazino-l-carbonil] -5-metil-5-aza-espiro [2.5] octano-7-carboxílico; hidroxiamida del ácido 5-metil-6- (4-fenoxi piperidino-l-carbonil) -5-aza-espiro [2.5] octano-7-carboxílico; hidroxiamida del ácido 6- (3 , 4-dihidro-lH isoquinolin-2-carbonil) -5-metil-5-aza-espiro [2.5] octano-7-carboxílico; hidroxiamida del ácido 6- (4 , 7-dihidro-5H-tieno [2 , 3· c] piridin-6-carbonil) -5-metil-5-aza-espiro [2.5] octano-7-carboxílico; hidroxiamida del ácido 6- (3 -bencil-pirrolidino-?· carbonil) -5-metil-5-aza-espiro [2.5] octano-7-carboxilico hidroxiamida del ácido 5-metil-6- (4-piridin-2-il piperazino-1-carbonil) -5-aza-espiro [2.5] octano-7-carboxílico; hidroxiamida del ácido 5-metil-6- [4- (2-piridin-4 il-etil) -piperidino-l-carbonil] -5-aza-espiro [2.5] octano-7-carboxílico; hidroxiamida del ácido 5-metil-6- [4- (5 trifluorometil-piridin-2-il) -piperazino-l-carbonil] -5-aza-espiro [2.5] octano-7-carboxílico; hidroxiamida del ácido 5-metil-6- [4- (3 trifluorometil-piridin-2-il) -piperazino-l-carbonil] -5-aza-espiro [2.5] octano-7-carboxílico; hidroxiamida del ácido 6- ( [1 , 4 ' ] ipiperidinil-1 ' carbonil) -5-metil- 5-aza-espiro [2.5] octano-7-carboxílico; hidroxiamida del ácido 5-metil-6- (4-piridin-2 ilmetil-piperazino-l-carbonil) -5-aza-espiro [2.5] octano-7-carboxílico; hidroxiamida del ácido 5-metil-6- (4-piridin-4 ilmetil-piperazino-l-carbonil) -5-aza-espiro [2.5] octano-7-carboxílico; hidroxiamida del ácido 5-metil-6- (4-piridin-3 ilmetil-piperazino-l-carbonil) -5-aza-espiro [2.5] octano-7-carboxílico; hidroxiamida del ácido 5-metil-6- (4-o-tolil-3 , 6 dihidro-2H-piridino-l-carbonil) -5-aza-espiro [2.5] octano-7-carboxílico; hidroxiamida del ácido 6- (4 -m-tolil-piperazino-1 carbonil) -5-aza-espiro [2.5] octano-7-carboxílico; hidroxiamida del ácido 6- ( 1 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-b carbolino-2-carbonil) -5-aza-espiro [2.5] octano-7-carboxílico; hidroxiamida del ácido 6- (9-metil-l, 3 , , 9 tetrahidro-b-carbolino-2-carbonil) -5-aza-espiro [2.5] octano-7-carboxílico; hidroxiamida del ácido 6- [4- (2-fluoro-fenil) -3 , 6 dihidro-2H-piridino-l-carbonil] -5-aza-espiro [2.5] octano-7-caxboxilico; hidroxiamida del ácido 6- [4- (2-cloro-fenil) -3 , 6 dihidro-2H-piridino-l-carbonil] -5-aza-espiro [2.5] octano-7-carboxílico; hidroxiamida del ácido 6- [4- (4-nitro-fenil) -3 , 6 dihidro-2H-piridino-l-carbonil] -5-aza-espiro [2.5] octano-7-carboxilico ; idroxiamida del ácido 6- (4-fenil-3 , 6-dihidro-2H-piridino-l-carbonil) -5-aza-espiro [2.5] octano-7-carboxílico; hidroxiamida del ácido 6- [4- (2-metil-4-nitro-fenil) -piperazino-l-carbonil] -5-aza-espiro [2.5] octano-7-carboxxlico; 7-hidroxiamida 6- [metil- (3-fenil-propil) -amida del ácido 5-metil-5-aza-espiro [2.5] octano-6 , 7-dicarboxílico; 7-hidroxiamida 6- (isobutil-amida) del ácido 5-metil-5-aza-espiro [2.5] octano-6 , 7-dicarboxílico; hidroxiamida del ácido 5-metil-6- [4- (2-nitro-fenil) -piperazino-l-carbonil] -5-aza-espiro [2.5] octano-7 carboxílico; 7-hidroxiamida 6- (isobutilmetil-amida) del ácido 5-metil-5-aza-espiro [2.5] octano-6, 7-dicarboxílico ; 7-hidroxiamida 6- [ (2 -fenoxi-etil) -amida] del ácido 5-metil-5-aza-espiro [2.5] octano-6, 7-dicarboxílico; 7-hidroxiamida 6-{ [2- (4-metoxi-fenil) -etil] -amida} del ácido 5-metil-5-aza-espiro [2.5] octano-6, 7-dicarboxílico; 7-hidroxiamida 6- [ (4-fenilbutil) -amida] del ácido 5-metil-5-aza-espiro [2.5] octano-6 , 7-dicarboxílico; 7-hidroxiamida 6-{[3-(2-oxo pirrolidin-l-il) -propil] -amida} del ácido 5-metil-5-aza-espiro [2.5] octano-6 , 7-dicarboxílico; hidroxiamida del ácido 6- (3 , 4 , 10 , 10a- tetrahidro-??-pirazino [1, 2-a] índole- 2-carbonil) -5-aza-espiro [2.5] octano-7-carboxílico; hidroxiamida del ácido 5- [4- (2-metil-4-nitro-fenil) -piperazino-l-carbonil] -espiro [2.5] octano- 6-carboxílico; hidroxiamida del ácido 6- (4-m-tolil-piperazino-l-carbonil) -espiro [2.5] octano-5-carboxílico; hidroxiamida del ácido 5- (4-fenil-3 , 6-dihidro-2H-piridino-l-carbonil) -espiro [2.5] octano-6-carboxílico; hidroxiamida del ácido 5- (4-m-tolil-piperazino-l-carbonil) -espiro [2.5] octano- 6 -carboxílico; hidroxiamida del ácido 6- (4-fenil-3 , 6-dihidro-2H-piridino-1- carbonil) -espiro [2.5] octano- 5 -carboxílico,¦ hidroxiamida del ácido 6- (3, 4, 10, 10a- tetrahidro-lH-pirazino [1, 2-a] Índole- 2 -carbonil) -5-aza-espiro [2.5] octano-7-carboxílico; hidroxiamida del ácido 6- (1, 2 , 4 , 4a, 5 , 6-hexahidro-pirazino [1, 2-a] quinolino-3 -carbonil) -5-metil-5 azaespiro [2.5] -octano-7-carboxílico; 7-hidroxicarbamoil-6- (4-fenil-3 , 6-dihidro-2H-piridino-l-carbonil) -5-aza-espiro [2.5] octano-5-carboxilato de metilo; 7-hidroxicarbamoil-6- (4-fenil-3 , 6-dihidro-2H-piridino-l-carbonil) -5-aza-espiro [2.5] octano- 5 -carboxilato de bencilo; hidroxiamida del ácido 5-metanosulfonil-6- (4-fenil 3 , 6-dihidro-2H-piridino-l-carbonil) -5-aza-espiro [2.5] octano-7-carboxílico; hidroxiamida del ácido 6- [3 - (3 -metoxi-fenil) piperidino-l-carbonil] -5-metil-5-aza-espiro [2.5] octano-7-carboxilico; hidroxiamida del ácido 5-metil-6- (3-fenetil pirrolidino-l-carbonil) -5-aza-espiro [2.5] octano-7-carboxílico; hidroxiamida del ácido 6- [4- (3-metoxi-fenil) piperidino-l-carbonil] -5-metil-5-aza-espiro [2.5] octano-7-carboxílico ; hidroxiamida del ácido 6- [4- (3-carbamoil-fenil) 3 , 6-dihidro-2H-piridino-l-carbonil] -5-aza-espiro [2.5] octano-7-carboxílico; hidroxiamida del ácido 6- [4- (2-metoxi-fenil) -3 , 6 dihidro-2H-piridino-l-carbonil] -5-metil-5-aza-espiro [2.5] octano-7-carboxílico; hidroxiamida del ácido 6- [4- (3-fluoro-2-metil fenil) -piperazino-l-carbonil] -5-aza-espiro [2, 5] octano-7-carboxílico; hidroxiamida del ácido 6- [4- (2-metil-3-nitro fenil) -piperazino-l-carbonil] -5-aza-espiro [2.5] octano-7-carboxílico; hidroxiamida del ácido 6- (3 ' , 61 -di idro-21 H-[3,4'] bipiridinil-11 -carbonil) -5-aza-espiro [2.5] octano-7-carboxílico; 7-hidroxiamida 6- [ (4-metoxi-fenil) -metil-amida] del ácido 5-aza-espiro [2.5] octano-6 , 7-dicarboxílico; hidroxiamida del ácido 6- [4- (3-metoxi-fenil) -piperazino-1-carbonil] -5-metil-5-aza-espiro [2.5] octano-7-carboxilico; hidroxiamida del ácido 6- [4- (3-cloro-fenil) -piperazino-l-carbonil] -5-metil-5-aza-espiro [2.5] octano-7-carboxílico; hidroxiamida del ácido 6- (4-fenil- [1, 4] diazepan-1-carbonil) -5-aza-espiro [2.5] octano-7-carboxílico hidroxiamida del ácido 6- (3-metil-4-m-tolil-piperazino-l-carbonil) -5-aza-espiro [2.5] octano-7-carboxílico; hidroxiamida del ácido 6- [4- (3-metoxi-fenil) -piperidino-l-carbonil] -5-aza-espiro [2.5] octano-7-carboxílico; hidroxiamida del ácido 6- (3 -fenil-pirrolidino-1-carbonil) -espiro [2.5] octano-5-carboxílico ; hidroxiamida del ácido 6- (4-isobutiril-piperazino- 1-carbonil) -5-aza-espiro [2.5] octano-7-carboxílico; hidroxiamida del ácido 6- [4- (4-ciano-2-metil-fenil) -3 , 6-dihidro-2H-piridino-l-carbonil] -5-aza-espiro [2.5] octano-7-carboxílico; 7-hidroxiamida 6- { [4- (2-metil-quinolin-4-ilmetoxi) -fenil] -amida} del ácido 5-metil-5-aza-espiro [2.5] octano-6 , 7 dicarboxílico ; 7-hidroxiamida 6-{ [4- (2-metil-q inolin-4-ilmetoxi) fenil] -amida} del ácido 5-aza-espiro [2.5] octano-6, 7 dicarboxílico ,· hidroxiamida del ácido 6- [4 - (4-ciano-fenil) -piperazino-l-carbonil] -5-aza-espiro [2.5] octano- 7-carboxílico; hidroxiamida del ácido 7- (4-fenil-piperazino-1-carbonil) -5-aza-espiro [2.5] octano- 6 -carboxilico; hidroxiamida del ácido 6- (4-fenil-piperidino-l-carbonil) -5-aza-espiro [2.5] octano- 7 -carboxilico; hidroxiamida del ácido 6- (4-fenil-piperazino-1 carbonil) -5-aza-espiro [2.5] octano- 7 -carboxilico ; hidroxiamida del ácido 6- [4- (3 -metoximetil-fenil) piperidino-l-carbonil] -5-aza-espiro [2.5] octano- 7 -carboxilico; 3- [1- ( 7 -hidroxicarbamoil- 5-aza-espiro [2.5] octano- 6-carbonil) -piperidin-4-il] -benzoato de metilo; hidroxiamida del ácido 6- (3-ciclohexil-pirrolidino 1-carbonil) -5-aza-espiro [2.5] octano- 7 -carboxilico; , .hidroxiamida del ácido 6- [4- (3-isopropil-fenil) 3, 6-dihidro-2ií-piridino-l-carbonil] -5-aza-espiro [2.5] octano-7 -carboxilico ,· hidroxiamida del ácido 6- [A- (3-isopropil-fenil) piperidino-l-carbonil] -5-aza-espiro [2.5] octano-7-carboxílico; hidroxiamida del ácido 6- [4- (4-propil-fenil) -3 , 6 dihidro-2H-piridino-l-carbonil] -5-aza-espiro [2.5] octano-7-carboxílico; idroxiamida del ácido 6- [4- (4-etil-fenil) -3 , 6 dihidro-2H-piridino-l-carbonil] -5-aza-espiro [2.5] octano-7-carboxílico; hidroxiamida del ácido 6- [4- (4-etil-fenil) piperidino-l-carbonil] -5-aza-espiro [2.5] octano- 7-carboxílico; hidroxiamida del ácido 6- [4- (4-ciano-2-metil fenil) -piperazino-l-carbonil] -5-aza-espiro [2.5] octano-7-carboxílico; hidroxiamida del ácido 6- [4- (3-isopropoxi-fenil) 3 , 6-dihidro-2H-piridino-l-carbonil] -5-aza-espiro [2.5] octano-7 -carboxílico; hidroxiamida del ácido 6- (4-m-tolil-3 , S-dihidro-2H piridino-l-carbonil) -5-aza-espiro [2.5] octano- 7 -carboxílico ; hidroxiamida del ácido 6- [4- (4-terc-butil-fenil) piperazino-l-carbonil] -5-aza-espiro [2.5] octano- 7 -carboxílico ; hidroxiamida del ácido 6- (4-piridin-4-il piperazino-l-carbonil) -5-aza-espiro [2.5] octano-7-carboxílico; hidroxiamida del ácido 6- (3 -bencil-piperidino-1 carbonil) -5-aza-espiro [2.5] octano- 7 -carboxílico ; hidroxiamida del ácido 6- (5-metoxi-2 , 3-dihidro indol-1- carbonil) -5-aza-espiro [2.5] octano- 7 -carboxílico ; hidroxiamida del ácido 6- [5- (2-metil-guinolin-4 ilmetoxi) -2 , 3-dihidro-indol-l-carbonil] -5-aza-espiro [2.5] octano-7-carboxílico; hidroxiamida del ácido 5-metil-6- [5- (2-metil quinolin-4-ilmetoxi) -2 , 3-dihidro-indol-l-carbonil] -5-aza-espiro [2.5] octano-7-carboxílico hidroxiamida del ácido 6- (5~benciloxi-2, 3-dihidro indol-1-carbonil) -5-aza-espiro [2.5] octano-7-carboxílico; hidroxiamida del ácido 6- [4- (2, 2-espiroindanepiperioino-l carbonil] -5-aza-espiro [2.5]octano-7-carboxílico; hidroxiamida del ácido 6- [4- (3-isopropoxi-fenil) piperidino-l-carbonil] -5-aza-espiro [2.5] octano-7-carboxílico; éster metilo del ácido 4- [1- (7-hidroxicarbamoil-5 aza-espiro [2.5] octano-6-carbonil) -1,2,3, 6-tetrahidro-piridin-4-il] -3 -metil-benzoico; hidroxiamida del ácido 6- [4- (2-metil-4 -nitro-fenil) -3 , 6-dihidro-2H-piridino-l-carbonil] -5-aza-espiro [2.5] octano-7-carboxílico; hidroxiamida del ácido 6- [4- (2-etil-fenil) -piperidino-l-carbonil] -5-aza-espiro [2.5] octano-7-carboxílico; éster metilo del ácido 4- [1- (7-hidroxicarbamoil-5-aza espiro[2.5] octano-6-carbonil) -piperidin-4-il] -3-metil-benzoico; droxiamida del ácido 6- [4- (2 , 3-dihidro-benzofuran-5 il) -3 , 6-dihidro-2H-piridino-l-carbonil] -5-metil-5-aza- -espiro [2.5] octano-7-carboxílico; hidroxiamida del ácido 6- [4- (3-isopropil-fenil) 3 , 6-dihidro-2H-piridino-l-carbonil] -5-metil-5-aza-espiro [2.5] octano-7-carboxílico; hidroxiamida del ácido 6- (3-fenil-pirrolidino-1 carbonil) -5-aza-espiro [2.5] octano- 7 -carboxílico; hidroxiamida del ácido 6- (3-fenil-pirrolidino-1 carbonil) -5-aza-espiro [2.5] octano-7-carboxílico ; hidroxiamida del ácido 6- [3- (3-trifluorometil-fenil) -pirrolidino-l-carbonil] -5-aza-espiro [2.5] octano-7-carboxílico,- hidroxiamida del ácido 6- [3- (3-cloro-fenil) -pirrolidino-l-carbonil] -5-aza-espiro [2.5] octano- 7-carboxílico; hidroxiamida del ácido 6- [3- (3-fluoro-fenil) -pirrolidino-l-carbonil] -5-aza-espiro [2.5] octano-7-carboxílico; hidroxiamida del ácido 6- [3- ( -fluoro-fenil) -pirrolidino-l-carbonil] -5-aza-espiro [2.5] octano-7-carboxxlico; hidroxiamida del ácido 6- [3- (4-Cloro-fenil) -pirrolidino-l-carbonil] -5-aza-espiro [2.5] octano-7-carboxílico; 6- [3- (4-trifluorometil-fenil) -pirrolidino-l-carbonil] -5-aza-espiro [2.5] octano-7-carboxílico; hidroxiamida del ácido 6- [3- (4-metoxi-fenil) -pirrolidino-l-carbonil] -5-aza-espiro [2.5] octano-7-carboxílico; droxiamida del ácido 6- [3- (4-fenoxi-fenil) -pirxolidino-1-carbonil] -5-aza-espiro [2.5] octano-7-car oxílico; hidroxiamida del ácido 6- [4- (3-metoxi-fenil) -3 , 6-dihidro-2H-piricdno-l-carbonil] -5-aza-espiro [2.5] cctano-7 -carboxílico; droxiamida del ácido 6- [4- (4-ciano-3-metil-fenil) -3, 6-dihidro-2H-piricano-l-carbordl] -5-aza-espiro [2.5] octano-7-carboxílico; droxiamida del ácido 6- (3-piriciiji-4-il-pirrolidino-l-carbonil) -5-aza-espiro [2.5] octano-7-carboxilico; droxiamida del ácido 6- [4- (3, 5-dimetil-f enil) -3 , 6-dihidro-2H-piridino-l-carbonil] -5-aza-espiro [2.5] octano-7-carboxilico ; hidroxiamida del ácido 6- [4- (3-trif luorometoxi-f enil) -3 , 6-dihidro-2H-piridino-l-carbonil] -5-aza-espiro [2.5] octano- 7 -carboxxlico ; hidroxiamida del ácido 6- (5-metoximetil-4-f enil- 3 , 6-dihidro-2H-piridino-l-carbonil) -5-aza-espiro [2.5] octano-7-carboxílico; hidroxiamida del ácido 6- (1 , , 5 , 6- tetrahidro-2H-benzo [f ] isoquinolino-3-carbonil) -5-aza-espiro [2.5] octano-7-carboxílico; hidroxiamida del ácido 6- (4-m-tolil-piperidino-l-carbonil) -5-aza-espiro [2.5] octano- 7 -carboxílico ; hidroxiamida del ácido 6- [4- (5-metoxi-2-metil-fenil) -3, 6-dihidro-2H-piridino-l-carbonil] -5-aza-espiro [2.5] octano-7-carboxílico; hidroxiamida del ácido 6- [4- (4~metoxi-2-metil-fenil) -3 , 6-dihidro-2H-piridino-l-carbonil] -5-aza-espiro [2.5] octano-7-carboxílico; Hidroxiamida del ácido 6- (4-ciano-4-fenil-piperidino-l-carbonil) -5-aza-espiro [2.5] octano-7-carboxílico; Ester etilo del ácido 7-hidroxicarbamoil-6- (4-fenil-3 , 6-dihidro-2H-piridino-l-carbonil) -5-aza-espiro [2.5] octano-5-carboxílico; Ester propilo del ácido 7-hidroxicarbamoil-6- (4-fenil-3 , 6-dihidro-2H-piridino-l-carbori.il) -5-aza-espiro [2.5] octano-5-carboxílico; Ester isopropilo del ácido 7-hidroxicarbamoil-6- (4-fenil-3 , 6-dihidro-2H-piridino-l-carbonil) -5-aza-espiro [2.5] octano-5-carboxílico; Ester isobutilo del ácido 7-hidroxicarbamoil-6- (4-fenil-3 , 6-dihidro-2H-piridino-l-carbonil) -5-aza-espiro [2.5] octano-5-carboxílico; y droxiandda del ácido 6- (5-metil-4-fenil-3, 6-dinidro-2H-piridino-l-carbonil) -5-aza-espiro[2.5] octano-7-carboxílico. Síntesis Los compuestos novedosos de esta invención pueden prepararse en una variedad de maneras conocidas por todos los capacitados en las técnicas de la síntesis orgánica. Los compuestos de esta invención pueden sintetizarse utilizando los métodos descritos a continuación, co juntamente con los métodos de síntesis conocidos en la química orgánica sintética o variaciones de los mismos, como lo pueden apreciar aquellos capacitados en la técnica. Los compuestos de esta invención pueden prepararse a partir de materiales fácilmente disponibles utilizando los siguientes métodos y procedimientos generales . Se deberá notar que cuando se den condiciones de proceso típicas o preferidas (es decir, temperaturas de reacción, tiempos, relación molar de reactivos, solventes, presiones, etc.), también se pueden utilizar otras condiciones de proceso, a menos que se indique lo contrario. Las condiciones de reacción óptimas pueden variar de conformidad con los reactivos o solventes específicos utilizados, pero las condiciones pueden ser determinadas por una persona capacitada en la técnica mediante procedimientos de optimización rutinarios. Los procesos descritos en la presente pueden ser monitoreados de acuerdo a cualquier método apropiado conocido en la técnica. Por ejemplo, la formación del producto puede monitorearse por medios espectroscópicos, tales como espectroscopia de resonancia magnética nuclear (por ejemplo, 1H o 13C) , espectroscopia de infrarrojo, espectrofotometría (por ejemplo, ÜV- isible) o espectrometría de masa, o por cromatografía tal como la cromatografía líquida de alta resolución (HPLC, por sus siglas en inglés) o la cromatografía de capa fina. La preparación de los compuestos puede implicar la protección y desprotección de varios grupos químicos . La necesidad de protección y desprotección, y la selección de grupos protectores apropiados pueden ser fácilmente determinadas por una persona capacitada en la técnica. La química de los grupos protectores se puede encontrar, por ejemplo, en Green y colaboradores, Protectlve Grupos en Orgánica Síntesis, 2a. Ed. , iley & Sons, 1991, que se incorpora por referencia en su totalidad en este documento. Las reacciones de los procesos descritos en este documento puede llevarse a cabo en solventes apropiados que son fácilmente seleccionables por una persona capacitada en la técnica de la síntesis orgánica. Los solventes apropiados pueden esencialmente no reaccionar con los materiales de partida (reactivos) , los intermediarios o los productos a las temperaturas a las cuales se llevan a cabo las reacciones, es decir, temperaturas que pueden variar desde el punto de congelación al de ebullición del solvente. Una reacción dada puede llevarse a cabo en un solvente o en una mezcla de más de un solvente. Según la etapa de reacción específica, se pueden seleccionar solventes apropiados para dicha etapa de reacción.
Los compuestos novedosos de esta invención pueden prepararse usando las trayectorias y técnicas de reacción que se describen a continuación. Se prepara una serie de compuestos de fórmula 12 por los métodos indicados en el Esquema de reacción 1 (donde Rl y R2 de las fórmulas 10-12 y R3 y R4 de las fórmulas 11-12 corresponden a los sustituyentes apropiados que permiten producir los compuestos de la invención) . Se trata H-Asp (OtButil) -OH con bromuro de bencilo y DBU en tolueno para dar el compuesto 2, el cual se hace reaccionar con 3 para dar 4. Se trata entonces el producto N-alquilado con Nal en acetona para proporcionar el yoduro correspondiente, el cual fue ciclizado utilizando LiH DS en THF para proporcionar el producto 6 deseado. Se cambió el grupo protector bencilo a Cbz para dar el compuesto 7. Se lleva a cabo la ciclopropanación de 7 al tratar con diazometano y Pd(OAc)2 para dar el producto 8 deseado. Se eliminan los grupos Cbz y Bn de 8 mediante hidrogenación para dar el ácido 9. El ácido resultante se acopló con amina utilizando condiciones estándar de formation del enlace amida para dar 10. Se lleva a cabo una aminación reductiva de 10 con aldehido o cetona para dar el compuesto 11. El grupo tere-butilo se separa por tratamiento con TFA en cloruro de metileno, seguido del acoplamiento directo con hidroxilamina para producir el compuesto final 12.
Esquema de reacción 1 5 La síntesis de los compuestos de la fórmula 7 puede también lograrse utilizando el procedimiento indicado en el Esquema de reacción 2. Tanto el grupo amino como el carboxílico de H-As (OtButil) -OH fueron protegidos por grupos bencilo para dar el aminoácido protegido por tris bencilo 13. Se trata entonces el compuesto resultante con KHMDS, seguido de alilación para dar el producto acoplante 14. La dihidroxilación de 14 proporciona el 1,2-diol 15. Se convierte entonces el alcohol primario al mesilato correspondiente, seguido de hidrogenación para dar el producto ciclizado 17 correspondiente. Se vuelve a proteger los grupos amino y carboxilo de 17 con Cbz y bencilo grupo respectivamente. La oxidación de Swern de 18 proporciona la cetona 19. Utilizando la reacción de Wittig, se convirte el compuesto 19 a la olefina 7. Esquema de reacción 2 19 La síntesis de compuestos de estructura general 20 se indica en el Esquema de reacción 3 (donde Rl y R2 de las fórmulas 20 y 27 corresponden a los sustituyentes apropiados que producirán los compuestos de la invención) . La reacción de Diels-Alder de 21 con 22 proporciona 23. Se hidroliza el éter IMS a la cetona 24 correspondiente. La cetona se convierte entonces a la olefina 25. La ciclopropanación mediante un procedimiento similar al descrito en el esquema 1 proporciona el intermediario clave 26. El éster etílico se convierte directamente a la amida 27. Se separa el grupo tere-butilo de 27 para dar el ácido. El ácido resultante se convierte al producto final 20 utilizando condiciones de síntesis estándar. Esquema de reacción 3 Alternativamente, como se muestra en el Esquema de reacción 4 (donde Rl y R2 de las fórmulas 28 y 29 corresponden a los sustituyentes apropiados que producirán los compuestos de la invención) , se separa primero el qrupo tere-butilo del compuesto 26, seguido de un acoplamiento convencional para dar la amida 28. La hidrólisis básica de 28 bajo condiciones de reflujo proporciona el ácido, el cual se convierte entonces al compuesto final 29 utilizando el procedimiento estándar de acoplamiento. Esquema de reacción 4 Los compuestos de la estructura general 30 pueden prepararse utilizando el procedimiento indicado en el Esquema 5 (donde Rl y R2 de las fórmulas 30 y 32 corresponden a los sustituyentes apropiados que producirán los compuestos de la invención) . La cetona 24 se convierte en el correspondiente ditiocetal 31. El grupo éster etílico se hidroliza al ácido, seguido de un acoplamiento con amina para dar la amida 32 . Siguiendo un procedimiento similar al descrito en el Esquema 3, se convierte el compuesto 32 en el compuesto final 30 . Esquema de reacción 5 R1R2 ( Una serie de compuestos de las fórmulas 33 y 34 pueden prepararse siguiendo la síntesis indicada .en el Esquema de reacción 6 (donde Rl y R2 de las fórmulas 33 y 34 corresponden a los sustituyentes apropiados que producirán los compuestos de la invención) . Se trata la cetona 24 con aliltrimetilsilano en la presencia de TiCl4 para dar 35 . La hidroboración seguida de una oxidación proporciona el alcohol primario 36. El alcohol primario es activado y ciclizado al correspondiente tetrahidrofurano 37 . La conversión de 37 a la % amida y finalmente al ácido hidroxámico 33 o 34 procede a través de la misma secuencia previamente descrita.
Esquema de reacción 6 reflujo Se prepara una serie de compuestos de fórmula de la 38 o 39 siguiendo la secuencia indicada en el Esquema de reacción 7 (donde Rl y R2 de las fórmulas 38 y 39 corresponden a los sustituyentes apropiados que producirán los compuestos de la invención) . Se oxida el alcohol primario 36 y se convierte a olefina. La hidroboración y oxidación dan el diol 40. La ciclización seguida por una secuencia similar a la previamente descrita da 38 o 39.
Esquema de reacción 7 Se prepara una serie de compuestos de la fórmula 41 siguiendo lo esbozado en el Esquema de reacción 8 (donde Rl y R2 de la fórmula 41 corresponden a los sustituyentes apropiados que ..producirían los compuestos de la invención) . La olefina se trata con MCPBA para dar' el epóxido 42. Se trata el epóxido con amina dar el producto abridor de anillos 43. El aminoalcohol fue entonces ciclizado al carbarmato espiro 44.. La conversi[on de 44 a la amida y finalmente al ácido hidroxámico 41 procede a través del mismo esquema previamente descrito.
Esquema de reacción 8 Las series de 4-aril-l, 2 , 3 , 6-tetrahidro-piridina de la fórmula 45 y -aril-piperidina de la fórmula 46 pueden prepararse siguiendo el Esquema de reacción 9. Por ejemplo, el acoplamiento de Suzuki catalizado por paladio del 4- trifluorometanosulfoniloxi-3 , 6-dihidro-2H-piridina-l- carboxilato de tere-butilo 47 con ácido arilborónico puede dar compuestos de la fórmula 48 utilizando procedimientos estándar (por ejemplo, Y. Deng, L. Gong, A Mi, H. Liu, Y. Jiang, Synthesís, 2003, 337-339) . El grupo protector Boc puede eliminarse tratando la amina correspondiente con TFA o HC1. Utilizando un método de hidrogenación estándar, la 4- aril-1 , 2 , 3 , 6-tetrahidro-piridina puede convertirse a la 4- aril-piperidina correspondiente.
Esquema de reacción 9 48 45 Ar 46 La invención se ilustra mediante los ejemplos siguientes que no tienen el propósito de ser de manera alguna limitativos . EJEMPLOS Los reactantes y solventes utilizados a continuación pueden obtenerse de fuentes comerciales como Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wis . , USA) . Los resultados de la espectrometría de masa se presentan como el cociente de la masa dividida por la carga, seguido por la abundancia relativa de cada ion (entre paréntesis) . En las tablas, se presenta un valor único del valor m/e para el ión M+H (o, como se denota, M-H) que contiene los isótopos atómicos más comunes. Los patrones de isótopos corresponden, en todos los casos, a la fórmula esperada.
Ejemplo 1 (6S, 7S) -N-hidroxi-5-metil-6-{ [4- (3-metilfenil) piperazin-1- il] carbonil}-5-azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida Etapa la. Preparación de BnNH-L-Asp (( butil) -OBn Se agrega a una mezcla de H-L-Asp(OtButil) -OH (22 g, 106 mmol) y bromuro de bencilo (35 g, 205 rnraol) en tolueno (500 mL) DBU (33 g, 217 mmol) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante toda la noche' y se filtra. Se concentra el filtrado. El residuo se purifica mediante Combiflash (hexano y acetato de etilo: gradiente de 0 a 10% en 12 min) para dar 12.1 g (30.9%) del producto deseado BnNH-L-Asp(Cfbutil) -OBn. EM (ESI) : 370.3 (M + it) . Etapa Ib. Preparación de (2S) -2- {bencil [2- (clorometil)prop-2-en-l-il] amino}succinato de 1-bencilo y 4-terc-butilo Se agita una mezcla de Bn H-L-Asp (C^butil) -Obn de la etapa la (12.1 g, 32.6 mmol), K2C03 (14 g, 3 eg. ) , Nal (3.0 g, 20 mmol) y l-clorO-2-clororaetil-l-propeno (5.1 g, 40.8 mmol) en MeCN (150 mL) a 81°C durante 16 h. La mezcla se filtra después de enfriarla.. Se concentra el filtrado y se le purifica por Combiflash (hexano y acetato de etilo: gradiente de 0 to 8% durante 12 min) para dar el (8.7 g) (2S) -2-{bencil [2- (clorometil)prop-2-en-l-il] amino}succinato de 1-bencilo y 4-terc-butilo deseado, EM (ESI): 458.3/460.3 (M + H+) . Etapa 1c. La preparación de (2S) -2- {bencil [2- (iodometil)prop-2-en-l-il]amino}succinato de 1-bencilo y 4-terc-butilo Se agita una mezcla de (2S) -2- {bencil [2- (clorometil)prop-2-en-l-il] aminojsuccinato de 1-bencilo y 4-terc-butilo de la etapa Ib (8.7 g) y Nal (8.0 g) en acetona (100 mL) a temperatura ambiente durante toda la noche. Se filtra el sólido y concentra el filtrado. El residuo se trata con cloruro de metileno y se filtra a través de una almohadilla de gel de sílice para dar (2S) -2- {bencil [2- (iodometil)prop-2-en-l-il] aminojsuccinato de 1-bencilo y 4-terc-butilo (9.2 g) . EM (ESI): 550.2 (M + H+) . Etapa Id. Preparación de (2S, 3S) -l-bencil-5-metilenopiperidino-2, 3-dicarboxilato de 2-bencilo y 3-tere-butilo A una solución fría (-78°C) de (2S) -2- {bencil [2- ( iodometil) rop-2-en-l-il] mino} succinato de 1-bencilo y 4-terc-butilo de la etapa le (9.2 g) en THF (50 mL) se agrega por goteo LiHMDS (1.0 M en THF, 20.2 mL) a -78 °C durante 30 min. La mezcla se agita a -78 °C por 1 h, y se permite entonces que se caliente a -30 °C durante 3 h.. La mezcla reaccionante se detiene con ácido cítrico (10 mL)- al 10% y se diluye con salmuera (100 mL) . La mezcla se extrae con acetato de etilo (4 x 75 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgS04 y concentran bajo presión reducida. El residuo se purifica por medio de Combiflash (hexano y acetato de etilo: gradiente de 0 a 5% durante 12 min) para dar el (2S,3S)-1-bencil-5-metilenopiperidino-2 , 3-dicarboxilato de 2-bencilo y 3-terc-butilo deseado (3.45 g) . EM (ESI) : 422.3 (M + H+) .
Etapa le. Preparación de (2S, 3S) -5-metilenopiperidino-l, 2, 3-tricarboxilato de 1 , 2-dibencilo y 3-terc-butilo Se agita una mezcla de (2S , 3S) -l-bencil-5-metilenopiperi<±i-no-2,3-dicarboxilato de 2-bencilo y 3-terc-butilo de la etapa Id (2.3 g) y cloroformiato de bencilo (3 mL) a 65 °C durante 28 h. Se quita el exceso de cloroformiato de bencilo bajo presión reducida. El residuo se purifica por medio de Combiflash ( exano y acetato de etilo: gradiente de 0 a 10% durante 12 min) para dar el compuesto (2S,3S) -5-metilenopiperidino-l,2,3-tricarboxilato de 1,2-dibencilo y 3-terc-butilo deseado (1.40 g) . EM (ESI): 488.1 (M + Na+) ,-366.1 (?+?G - COO(t-Bu)) . Etapa lf. Preparación de (6S, 7S) -5-azaespiro [2.5] octano-5, 6, 7-tricarboxilato de 5, 6-dibencilo y 7-terc-butilo Se agrega por goteo una solución de Diazald (5.0 g) en éter etílico (50 mL) a una mezcla de KOH (2.65 g) , éter di (etilen) etílico (5 mL) , agua (4 mL) y éter etílico (5 mL) a 60 °C. Se destila el diazometano directamente en un matraz de reacción que contiene una mezcla de (2S,3S)-5~ metilenopiperidin-1,2, 3 -tricarboxilato de 1, 2-dibencilo y 3-terc-butilo de la etapa le (4.0 g) y acetato de paladio(II) (50 mg) en éter etílico (30 mL) a -20 °C. Se permite que la mezcla reaccionante se caliente a la temperatura ambiente y se agita por 3 h. Se filtra y concentra la- mezcla. El residuo se purifica a través de Combiflash para dar el compuesto (6S, 7S) -5-azaespiro [2.5] octano-5, 6, 7-tricarboxilato de 5,6-dibencilo y 7-terc-butilo (3.86 g) . EM (ESI) : 502.3 (M + Na+) ; 380.3 (M + H+ - COO(t-Bu)). Etapa Ig. Preparación de ácido (6S, 7S) -7- (terc-b toxicarbonil) -5-azaespiro [2.5] octano-6-ca.rhox.ilico Se hidrogena (6S, 7S) -5-azaespiro [2.5] octano-5, 6, 7-tricarboxilato de 5 , 6-dibencilo y 7-terc-butilo (2.0 g) en metanol (100 mL) con Pd-BaS04 al 5% (750 g) en una atmósfera de hidrógeno (globo de hidrógeno) a temperatura ambiente. Se separa el catalizador por filtración. Se concentra el filtrado. Se seca el residuo a presión reducida para producir ácido (6S , 7S) -7- (tere-butoxicarbonil) -5-azaespiro [2.5] octano-6-carboxílico (1.06 g) . EM (ESI): 256.1 ( + H+) ; 200.1 (M + H+ - t-Bu) . Etapa Ih. Preparación de Bn2N-L-Asp (OButil) -OBn A una suspensión de L-aspartato de ß-tere-butilo (12.5g, 66mmol) en DMF(lOOml) y D SO (25 mL) se agrega bromuro de.bencilo (39.5 mL, 236 mmol) seguido de K2C03 (27.5 g, 198 mmol) . La mezcla se agita a 50 °C durante toda la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, se filtran las sales y el filtrado se reduce a un volumen pequeño por evaporación a presión reducida. El residuo se diluye con agua (200 mL) y la solución resultante se extrae tres veces con EtOAc . La solución orgánica combinada se lava tres veces con salmuera, se seca con MgS04 y se concentra. Se purifica el residuo con gel de sílice utilizando EtOAc/Hexano al 10% como solvente de elución para dar 25. lg de Bn2N-L-Asp- (OfcButil) -OBn (83%). EM (ESI): 460.1 (M + H+) . Etapa li: Preparación de (3S) -2-allil-3- (dibencilamino) succinato de 4-hencilo y 1-terc-butilo Se agrega a una solución de Bn2N-L-Asp- (OfcButil) -Obn de la etapa lh (9.7g, 21.1mmol) en THF anhidro (100 mL) a -78°C se agrega una solución 0.5 M de KHMDS en tolueno (50.7 mmol) . Después de agitar a -78 °C durante una hora, se agrega yoduro de alilo (2.9 mL, 31.7 mmol) . La temperatura se incrementa a -30°C y se continua agitando a esta temperatura por aproximadamente 4 hrs . Se extingue la reacción con solución de ácido cítrico al 10% seguido de una dilución con una pequeña cantidad de salmuera. La solución resultante se extrae tres veces con AcOEt. La solución combinada se lava tres veces con salmuera, se seca con MgS04 y se concentra. Se purifica el residuo sobre gel de sílice utilizando 20% EtOAc/Hexano como elución para dar una mezcla del producto cis y el antiproducto del (3S) -2-allil-3- (dibencilamino) succinato de 4-bencilo y 1-terc-butilo (8.1g, 77%). EM (ESI)r- 500.1 (M + H+) . Etapa Ij : Preparación de (2S, 33) -2- (dibencilamino) -3- (2, 3-dihidroxipropil) succinato de 1-bencilo y 4 -tere-butilo Se agrega a una suspensión de una mezcla del producto cis y el antiproducto del (3S) -2-allil-3- (dibencilamino) succinato de 4-bencilo y 1-tere-butilo de la etapa li (3 g, 6.0 lmmol) en acetona y agua (10 mL, 1:1 v/v) a 0 °C, NMO (0.774 g, 6.61 mmol) . La suspensión se agita a 0°C durante una hora, se agrega entonces una solución de Os04 (4%) en agua (0.15 mL) . La suspensión se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. A la suspensión reaccionante se agrega hidrosulfito de sodio (90 mg) y se agita por aproximadamente 1 hora. La suspensión reaccionante se filtra a través de Celita. Se extrae el filtrado tres veces con EtOAc y la solución orgánica combinada se lava con salmuera, se seca con MgS04 y concentra. El residuo se purifica sobre gel de sílice utilizando 50% EtOAc/Hexano como solvente de elución para dar el (2S , 3?) -2- (dibencilamino) ~3- (2 , 3-dihidroxipropil) succinato de 1-bencilo y 4-terc-butilo deseado (1.78g, 56%) . EM (ESI) : 534.2 (M + H+) . Etapa lk: Preparación de (2S, 3S) -2- (dibencilamino) -3- {2-hidroxi-3- [ (metilsulfonil) oxi]propil}succinato de 1-bencilo y 4-terc-butilo. Se disuelve el (2S, 3S) -2- (dibencilamino) -3- (2, 3-dihidroxipropil) succinato de 1-bencilo y 4-terc-butilo de la etapa lj (2.917 g, 5.47 mmol) en piridina (10 mL) , se enfria a 0 °C y se agrega sCl (0.444 mL, 5.74 mmol) . La solución se agita a 0 °C durante 4 horas y se diluye con ácido cítrico al 10%. La mezcla reaccionante se extrae tres veces con EtOAc . La solución orgánica combinada se lava tres veces con ácido cítrico al 10%, luego con salmuera, se seca con MgS0 y se concentra. El residuo se purifica sobre gel de sílice utilizando EtOAc/Hexano al 50% como solvente de elución para dar (2S, 3S) -2- (dibencilamino) -3- {2-hidroxi-3- [ (metilsulfonil) oxi] propil}succinato de 1-bencilo y 4-terc- butilo (2.696g, 81%). E (ESI): 612.1.1 (M + H+) . Etapa 11. Preparación de ácido (2S, 3S) -3- (tere- butoxicarboni1) -5-hidroxipiperidino-2-carboxílico A una solución de (2S, 3S) -2- (dibencilamino) -3- {2- hidroxi-3- [ (metilsulfonil) oxi] propiljsuccinato de 1-bencilo y 4-terc-butilo de la etapa lk (5.02 g, 8.2 mmol) en metanol (40 mL) se agrega negro de Pd y una solución de HC1 1M (4 mL) . Se hidrogena la mezcla bajo H2 a 50 psi durante toda la • noche. Se filtra el catalizador y la solución se concentra a sequedad. El residuo se disuelve en etanol y se agrega trietilamina (2 mL) . La solución se lleva a reflujo durante tres horas y se concentra entonces a sequedad para dar el compuesto crudo, el ácido (2S, 3S) -3- (terc-butoxicarbonil) -5- hidroxipiperidino-2-carboxílico . El compuesto se utiliza directamente en la etapa siguiente. EM (ESI): 189.9 (M + H+ - t-Bu) ; 246.0 (M + H+) ; 268.0 (M + Na+) . Etapa Im, Preparación de (2S, 3S) -5-hidroxipiperidino-l, 2, 3- tricarboxilatode 1, 2-dibencilo y 3-terc-butilo A una solución de ácido (2S , 3S) -3 - (terc- butoxicarbonil) -5-hidroxipiperidino-2-carboxílico (2.02g, crudo de la etapa 1 anterior) en DMF se agrega N-(benciloxicarboniloxi) -succinimida (3.08 g, 12.36 mraol) seguido de MM (2.71 mL, 24.7 mmol) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. Se acidifica la solución a un pH 1 con HCl 1M, se extrae con EtOAc y la fase orgánica se lava tres veces con salmuera, se seca con MgS04 y se concentra. El residuo se purifica sobre gel de sílice utilizando eOH/CH2Cl2 al 10% como solvente de elución para dar una mezcla cruda (2.17g, 70%). EM (ESI): 280.0 ( + H+ -COO(t-Bu)); 402.0 (M+ Na+) . Al material precedente (1.28 g, 3.38 mmol) en benceno (15 mL) se agrega bromuro de bencilo (0.68 mL, 5.75 mmol) seguido de DBÜ (1.01 mL, 6.76 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante toda la noche . Se agrega entonces EtOAc . La solución se lava tres veces con ácido cítrico a 10% y luego con salmuera, se seca sobre MgS04 y entonces se concentra. El residuo se purifica sobre gel de sílice utilizando 40% EtOAc/Hexano como solvente de elución para dar (2S, 3S) -5-hidroxipiperidino-l , 2 , 3-tricarboxilato de 1, 2-dibencilo y 3-terc-butilo (0.96g, 61%). EM (ESI): 370.0 (M + H+ - COO(t-Bu)); 492.0 ( + Na+) . Etapa ln. Preparación de (2S, 35) -5-oxopiperidin0-l , 2, 3-tricarboxilato de 1, 2-dibencilo y 3-terc-butilo A una solución fría de cloruro de oxalilo (315 mg) en cloruro de metileno (2.5 mL) se agrega por goteo una solución de DMSO (0.30 mL) en cloruro de metileno (3.0 mL) a -78 °C. La mezcla se agita a -78 °C durante 30 min. y se agrega por goteo el (2S, 3S) -5-hidroxipiperidin-l, 2, 3-tricarboxilato de i, 2-dibencilo y 3-terc-butilo de la etapa lm (900 mg) en cloruro de metileno (4 mL) . La mezcla se agita entre -78 °C y -60 °C durante 1 h. Se agrega trietilamina (620 mg) en cloruro de metileno (2.5 mL) . Se permite a la mezcla calentarse a temperatura ambiente durante 2 horas. Se diluye la mezcla con acetato de etilo (75 mL) y se lava con salmuera (2 x 25 mL) . La capa orgánica se seca sobre Na2S0 y se concentra a presión reducida. El residuo se trata con cromatografía rápida en una columna de gel de sílice para dar el ( 2S , 3 S ) - 5 - oxopiperidino- 1 , 2 , 3 - tricarboxilato de 1,2-dibencilo' y 3-terc-butilo (570 mg) . EM (ESI): 490.3 ( + Na+) ; 368.2 (M + H+ - COO(t-Bu)). Etapa lo: Preparación de (23, 3S) -5-metilenopiperidino-l, 2, 3-tricarboxilato de 1 , 2-dibencilo y 3-terc-butilo A una solución de (2S, 3S) -5-oxopiperidino-1 , 2, 3-tricarboxilato de 1, 2-dibencilo y 3-terc-butilo de la etapa ln (850 mg) en tolueno (10 mL) se agrega por goteo una solución de F3P=CH2 (0.25 en tolueno/THF (3:1), 9.1 raL) a -10°C. La mezcla se agita y se permite que se caliente a la temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluye con acetato de etilo (75 mL) y se lava con salmuera (3 x 25 mL) . La capa orgánica se seca sobre Na2S04 y se concentra a presión reducida. El residuo se trata con cromatografía rápida en una columna de gel de sílice para dar (2S , 3S) -5-metilenopiperidino-l , 2 , 3-tricarboxilato de 1 , 2-dibencilo y 3 -tere-butilo (546 mg) . EM (ESI): 488.1 (M + Na+) ; 366.1 (M + H+ - COO(t-Bu)). Etapa lp: Preparación de (6S, 7S) -5-metil-6- { [4- (3-metilfenil)piperazino-l-il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxilato de tere-butilo Una mezcla del ácido (6S, 7S) -7- (terc-butoxicarbonil) -5-azaespiro [2.5] octano-6-carboxílico de la etapa lg (25 mg) , BOP (45 mg) , 1- (3-metilfenil) iperazina (176 mg) y di-isopropiletilamina (70. DL) en DMF (500 QL) se agita a temperatura ambiente durante toda la noche . Se agrega a la mezcla una solución de formaldehído (0.5 M en THF/MeCN (1:1),- 600; DL) seguido de NaBH(OAc)3 (0.25 M en THF/MeCN (1:1), 1000. DL). "La mezcla resultante se agita durante toda la noche. Se separan los solventes a presión reducida. El residuo se disuelve en acetato de etilo -(5mL) . La solución se lava con NaHC03 (7.5%, 3x1 mL) .. La fase orgánica- : se seca sobre MgS04, se filtra y concentra. El residuo se utiliza directamente en la siguiente etapa de reacción sin ninguna purificación adicional.
Etapa lg: Preparación de (6S,7S) -N-hldroxi-5-rnetil-6-{[4- (3-metilfeniDpiperazin-l-il]carbonil} -5-azaespiro[2.5]octano-7-carboxamida El producto crudo de la etapa lp se disuelve en cloruro de metileno (3 mL) . A la solución se agrega TEA. (3 mL) seguido de (0.15 mL) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante toda la noche y se concentra a presión reducida. El residuo se disuelve en DMF (200 ?L) . A la solución se agrega BOP (45 mg) e hidroxilamina (21 mg) . El pH de la mezcla se ajusta a 9 con diisopropiletilamina (~ 80 DL) , y se agita a temperatura ambiente durante toda la noche; una purificación directa RP-HPLC da el producto final (6S, 7S) -N-hidroxi-5-metil-6- { [4- (3 -metilfenil) iperazin-1-il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano- 7-carboxamida. EM(ESI) : (M+H) + = 387.1 Ejemplo 2 (6S,7S) -N-hidroxi-5-metil-6- [ (4-fenilpiperazin-1- il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI): (M+H) + = 373.2 Ejemplo 3 (6S,7S) -N-hidroxi-5-metil-6- ({4- [3- (trifluorometil) fenil]piperazin-l-il}carbonil) -5- azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI): (M+H) + = 441 Ejemplo 4 (6S,7S) -N-hidroxi-5-metil-6-{ [4- (2 -metilfenil) piperazin-1- il] carbonil}-5-azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI): (M+H) + = 387.1 Ejemplo 5 (6S,7S) -6-{ [4- (4-clorofenil) piperazin-l-il] carbonil}-N- hidroxi-5-metil-5-azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI) : (M+H) + = 407.1 Ejemplo 6 (6S,7S) -N-hidroxi-5-metil-6-{ [4- (2-metil-4-nitrofenil)piperazin-l- il] carbonil}-5-azaespiro [2.5]octano-7-carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. E (ESI) : (M+H) + = 432.0 Ejemplo 7 (6S,7S) -N-hidroxi-5-metil-6- [ (4-fenilpiperidin-1- il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI) : (M+H) + = 372.2 Ejemplo 8 (6S,7S) -N-hidroxi-6- [ (4-hidroxi-4-fenilpiperidin-1- il) carbonil] -5 -metil-5 -azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI) : (M+H) + = 388 Ejemplo 9 (6S,7S) -N-hidroxi-5-metil-6- [ (4-fenil-3 , 6-dihidropiridin- 1 (2H) -il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxaraida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI) : ( +H)+ = 370.0. Ejemplo 11 (6S, 7S) -N-hidroxi-5-metil-6- [ (4-quinolin-2-ilpiperazin-l- il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] oc ano-7-carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI) : (M+H)+ = 424.3 Ejemplo 12 (6S,7S) -6-{ [4- (2, 3-diclorofenil) iperazin-l-il] carbonil}-N- hidroxi-5 -metil- 5-azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI) : (M+H) + = 441 Ejemplo 13 (6S, 7S) -N-hidroxi-5-metil-6- [ (4-quinolin-4-ilpiperazin-l- il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano- -carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI): (M+H)+ = 424.3 Ejemplo 14 (6S, 7S) -N-hidroxi-5-metil-6-{ [4- (2 -metilquinolin-4- il) piperazin-l-il] carbonil}-5-azaespiro [2.5] octano-7- carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI): ( +H)+ = 438.4 Ejemplo 15 (6S,7S) -N-hidroxi-5-metil-6-{ [4- (2 -feniletil) iperazin-l- il] carbonil}-5-azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI): (M+H) + = 401.3 Ejemplo 16 (6S, 7S) -N-hidroxi-5-metil-6- [ (4-piridin-4-ilpiperidin-l- il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI): (M+H) + = 373.3 Ejemplo 17 (6S, 7S) -N-hidroxi-5-metil-6-{ [4- (4-nitrofenil) piperazin-l- il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI) : (M+H) + = 418.3 Ejemplo 18 (6S, 7S) -N-hidroxi-6-{ [4- (2-metoxifenil)piperazin-l- il] carbonil}-5-metil-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI): (M+H) + = 403 Ejemplo 19 (6S,7S) -N- idroxi-5-metil-6- [ (4 -fenoxipiperidin-1- il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI): (M+H) + = 388.3 Ejemplo 20 (6S,7S) -6- (3,4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -ilcarbonil) -N- hidroxi-5 -metil-5-azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI) : (M+H) + = 344.3 Ejemplo 21 (6S,7S) -6- (4,7-dihidrotieno[2,3-c]piridin-6 (5H) -ilcarbonil) - N-hidroxi-5-metil-5-azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI): (M+H)+ = 350.2 Ejemplo 22 (6S, 7S) -6- [ (3-bencilpirrolidin-l-il) carbonil] -N-hidroxi-5- metil-5-azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI): (M+H)+ = 372.3.
Ejemplo 23 (6S,7S) -N-hidroxi-5-metil-6- [ (4-piridin-2 -ilpiperazin-1- il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI) : (M+H)+ = 374.2 Ejemplo 24 (6S,7S) -N-hidroxi-5-metil-6-{ [4- (2 -piridin-4- iletil) iperidin-l-il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-7 - carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. E (ESI): (M+H) + = 401.3 Ejemplo 25 (6S,7S) -N-hidroxi-5-metil-6- ({4- [5- (trifluorometil) piridin- 2-il]piperazin-l-il}carbonil) -5-azaespiro [2.5] octano-7- carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. E (ESI) : (M+H) + = 442.3 Ejemplo 26 (6S,7S) -N-hidroxi-5-metil-6- ({4- [3- (trifluorometil) iridin-2- il]piperazin-l-il}carbonil) -5-azaespiro [2.5] octano-7- carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. E (ESI): (M+H) + = 442.3 Ejemplo 27 (6Sf 7S) -6- (1,4 * -bipiperidin-1' -ilcarbonil) -N-hidroxi-5- metil-5-azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI) : (M+H) + = 379.3 Ejemplo 28 (63,13) -N- idroxi-5-metil-6-{ [4- (p ridin-2- ilmetil) piperazin-l-il] carbonil}-5-azaespiro [2.5] octano-7- carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI) : (M+H) + = 388.3 Ejemplo 29 (6S,7S) -N-hidroxi-5-metil-6-{ [4- (piridin-4- ilmetil) piperazin-l-il] carbonil}-5-azaespiro [2.5] octano-7- carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI) : (M+H) + = 388.3 Ejemplo 30 (6S,7S) -N-hidroxi-5-metil-6-{ [4- (piridin-3- ilmetil)piperazin-l-il] carbonil}-5-azaespiro [2.5] octano-7- carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI) : (M+H) + = 388.3 Ejemplo 31 (6S,7S) -N-hidroxi-5-metil-6-{ [4- (2 -metilfenil) -3,6- dihidrpiridin-1 (2H) -il] carbonil}-5-azaespiro[2.5] octano-7-carboxamida Etapa 1. Preparación de 4- (2- etilfenil) -1,2,3, 6-tetrahidropiridina A una solución de 4-{ [ (trifluorometil) sulfonil] oxi}-3,6-ciiliidropiridin-l (2H) -carboxilato de tere-butilo (500 mg, 1.51 rmol) , Na2C3¾ (2.1 mL, 2.0 M), LiCl (188 mg) y Pd(PF3)412 mg) se agrega ácido 2-metilfenilborónico. La mezcla reaccionante se lleva a reflujo durante 2.0 horas y se enfria a temperatura ambiente . La solución se extrae con acetato de etilo y se lava con solución de Na2C03 2N y NH40H y con salmuera saturada. El residuo crudo se purifica en columna rápida para dar 370 mg del compuesto puro. El material precedente se disuelve en 4.5 mL CH2C13 y 0.5 L H20, seguido de la adición de 5 mL de TFA. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 50 min. y entonces se concentra para dar el material correspondiente . Etapa 2. Preparación de (6S, 7S) -N-hidroxi-5-metil-6- { [4- (2-metilfenil) -3, 6-dihidropiridin-l (2H) -il] carbonil}-5-azaespiro [2.5] octano- 7-carboxamida Se acopla 1, 4- (2-metilfenil) -1, 2 , 3 , 6-tetrahidropiridina al ácido (es, 7S) -7- (terc-butoxicarbonil) -5-azaespiro [2.5] octano-S-carboxílico utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1 para dar la (6S, 7S) -N-hidroxi-5-metil-6-{ [4- (2-metilfenil) -3 , 6-dihidropiridin-l (2H) -il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida deseada. E (ESI): (M+H)+ =384.1. Ejemplo 32 (6S, 7S) -N-hidroxi-6-{ [4- (3-metilfenil) piperazin-l- il] carbonil}-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI): (M+H)+ = 373.1 Ejemplo 33 (6S, 7S) -N- idroxi-5-metil-6- (1, 3 , 4 , 9-tetrahidro-2H-D- carbolin-2-ilcarbonil) -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI): (M+H) + = 383.0. Ejemplo 34 (6S,7S) -N-hidroxi-5-metil-6- [ (9-metil-l, 3 ,4, 9-tetrahidro-2H- ?-carbolin-2-il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-7- carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI) : (M+H) + =396.9.
Ejemplo 35 (6S,7S) -6-{ [4- (2-fluorofenil) -3 , 6-dihidropiridin-l (2H) - il] carbonil}-N-hidroxi-5~metil-5-azaespiro [2.5] octano-7- carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 31. EM(ESI): (M+H) + = 388.0 Ejemplo 36 (6S,7S) -6-{ [4- (2-clorofenil) -3 , 6-dihidropiridin-l (2H) - il] carbonil}-N-hidroxi-5-metil-5-azaespiro [2.5] octano-7- carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 31. EM(ESI): (M+H) + =404.0 Ejemplo 37 (6S, 7S) -6-{ [4- (4-nitrofenil) -3, 6-dihidropiridin-l (2H) - il] carbonil}-N-hidroxi-5-metil-5-azaespiro [2.5] octano-7- carboxamida , Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 31. EM(ESI): (M+H) + =415.1. Ejemplo 38 (6S,7S) -6-{ [4-fenil-3, 6-dihidropiridin-l (2H) -il] carbonil}-N- hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI) : (M+H) + =356 Ejemplo 39 (6S, 7S) -6-{ [4- (2-metil-4-nitrofenil) -3 , 6-dihidropiridin- 1 (2H) -il] carbonil}-N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7- carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 31. E (ESI): (M+H) + =418.0 Ejemplo 40 (6Sf 7S) -N(7) -hidroxi-N(6) , 5-dimetil- (6) - (3-fenilpropil) -5- azaespiro [2.5] octano-6,7-dicarboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI): (M+H) + = 360.1 Ejemplo 41 (6S,7S) -N(7) -hidroxi-N(6) -isobutil-5-metil-5- azaespiro [2.5] octano- 6, 7-dicarboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI) : (M+H) + = 284.0 Ejemplo 42 (6Sf 7S) -N-hidroxi-5-metil-6-{ [4- (2-nitrofenil)piperazin-l- il] carbonil}-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI) : (M+H) + =418.0 Ejemplo 43 (6S,7S) -N(7) -hidroxi-N(6) -isobutil- (6) , 5-dimetil-5- azaespiro [2.5] octano-6, 7-dicarboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI) : (M+H) + = 298.0 Ejemplo 44 (6S,7S) -N(7) -hidroxi-5-metil-N(6) - (2-fenoxietil) -5- azaespiro [2.5] octano- 6, 7-dicarboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI) : (M+H) + = 348.0 Ejemplo 45 (6S,7S) -N(7) -hidroxi-N(6) - [2- (4-metoxifenil) etil] -5-metil-5- azaespiro [2.5] octano- 6, 7-dicarboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI) : (M+H) + = 362.0 Ejemplo 46 (6S,7S) -N(7) - idroxi-5-metil-N{6) - (4 -fenilbutil) -5- azaespiro [2.5] octano- 6, 7-dicarboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos :a los del ejemplo 1. EM(ESI) : (M+H)+ = 360.0 Ejemplo 47 (6S,7S) -N(7) -hidroxi-5-metil-N(6) - [3- (2-oxopirrolidin-l- il) ropil] -5-azaespiro [2.5] octano- 6 , 7-dicarboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos, a los del ejemplo 1. EM(ESI) : (M+H) + = 353.0 Ejemplo 48 (6S,7S) -N-hidroxi-5-metil-6- [ (lOaR) -3,4,10,10a- tetrahidropirazino fl,2-a] indol-2 (1H) -ilcarbonil] -5- azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida Etapa 1. Preparación de { [ (2R) -2, 3-dihidro-lH-indol-2-ilcarbon.il] amino}acetato de metilo. Se agrega a una solución de ácido (2R) -indolin-2-carboxílico (1 g, 5.64 mmol) y clorhidrato de aminoacetato de metilo (710 rag, 5.64 mmol) y BOP (2.75 g, 1.1 eq) en 15 mL DMF 2.95 mL de base de Hunig. La mezcla se agita durante toda la noche, se diluye en NaHC03 saturado, se extrae tres veces con EtOAc y se lava con NaHC03 saturado y salmuera. La solución orgánica se seca sobre Na2S04 y se concentra para dar el { [ (2R) -2, 3-dihidro-lH-indol-2 -ilcarbonil] amino}acetato de metil deseado. El material se utiliza directamente en la etapa siguiente sin ninguna purificación adicional. Etapa 2. Preparación de (lOaR) -1 , 2, 3 , 4, 10, 10a-hexahidropirazino [1,2-a] indol Se mezcla { [ (2R) -2 , 3-dihidro-lH-indol-2-ilcarbonil] amino}acetato de metilo (390 mg) con 100 mg de NaOMe en 5 mL de e anol . La mezcla se lleva a reflujo durante 2 horas y se enfria a temperatura ambiente. Se purifica el material crudo mediante cromatografía rápida para dar la (lOaR) -2, 3 , 10, 10a-tetrahidropirazino [1, 2-a] indol-1, 4-diona deseada. Se agrega a una solución de (lOaR) -2 , 3 , 10 , 10a-tetrahidropirazino [1, 2-a] indol-1, -diona (200 mg, 0.99 mmol) en 5 mL THF se agrega LAH . La mezcla reaccionante se lleva a reflujo durante 1 hora. El desarrollo estándar produce 170 mg de (lOaR) -1 , 2 , 3 , , 10 , 10a-hexahidropirazino [1, 2-a] indol puro. I?tapa 3. Utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, se convierte el (lOaR) -1, 2, 3 , 4 , 10, 10a-hexahidropirazino [1 , 2-a] indol en la {6S, 7S) -N-hidroxi-5-metil-6- [ (lOaR) -3,4,10, 10a-tetrahidropirazino [1, 2-a] indol-2 (1H) -ilcarbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida deseada. E (ESI): (M+H) + =385.0. Ejemplo 49 (5, 6-trans) -N-hidroxi-5-{ [4- (2-metil-4-nitrofenil)piperazin- 1-il] carbonil}espiro [2.5] octano- 6 -carboxamida Etapa 1. Preparación de (1,2-trans) -4- [(trimetilsilil)oxi]cicloex-4-eno-1,2-dicarboxilato de 2-terc-butilo y l-etilo Se agrega a -20°C, una solución de bis (2 , 6-di-terc-butil-4-metilfenóxido) de metilalurainio ( AD, por sus siglas en inglés) (50 mL, 20 mmol) 0,4 en tolueno al solvente cloruro de metileno (15 mi) lentamente, con agitación. A esta temperatura, una solución de fumarato de tere-butilo y etilo (3.60g, 18 mmol) en cloruro de metileno (4 mL) se agrega a la solución MAD, lentamente, con agitación. A -20 °C, a la mezcla reaccionante se agrega lentamente una solución de 2-trimetilsililoxi-1 , 3-butadieno (2.56 g, 18 mmol) en cloruro de metileno (4 mL) . La mezcla reaccionante se agita a -20 °C durante 70 horas, se detiene la reacción con solución saturada de ácido cítrico y se diluye con cloruro de metileno. Se separa un material insoluble que se filtra. Luego de la separación, se extrae la capa acuosa con cloruro de metileno (x2). Los extractos combinados se secan sobre N 2S0 . Luego de una filtración, se concentra el filtrado. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía rápida y se obtienen 4.12 g del producto puro. El filtrado se vuelve a purificar en una columna cromatográfica . Se obtienen otros 0.56 g del producto puro y se recuperan 0.78 g del material de partida fumarato de terc-butiloy etilo. Rendimiento: 97 %. Etapa 2. Preparación de (1, 2-trans) -4-oxociclohexano-l, 2-dicarboxilato de 2-terc-butilo y 1-etilo.
El conpuesto (1,2-trans) -4- [ (trimetilsilil)oxi] ciclohex-4-ene-l,2-dicarboxilato de 2-terc-butilo y 1-etilo de la etapa 1 (0.72 g, 2.1 nmol) se disuelve en metanol (10 mi) . A la solución, se le agrega solución saturada de ácido cítrico (1 mL) . La mezcla se agita a temperatura ambiente por 4 horas . Mediante cromatografía de capa fina (TLC, por sus siglas en inglés) se demuestra que el material de partida ha sido consumido. Se separa el metanol por rotoevaporación. El residuo resultante es tomado en acetato de etilo y lavado con agua (xl) y salmuera (xl) y secado sobre Na2S04. Luego de filtrar, se concentra_el filtrado para dar un producto cuantitativo. Etapa 3. Preparación de (1, 2) -4-metilenociclohexano-l, 2-dicarboxilato de 2-terc-butilo y 1-etilo . agrega a una mezcla de bromuro metiltrifenilfosfonio (0.87 g, 2.4 mmol) en tolueno (6 mL) y THF (2 mL) , NaHMDS 1 M (2.4 mL, 2.4 mmol) en THF. La mezcla se agita a temperatura ambiente por 1.5 horas. Esta mezcla se agrega a una solución previamente enfriada (-10 °C) del compuesto (1, 2-trans) -4-oxociclohexano-l, 2-dicarboxilato de 2-terc-butilo y 1-etilo de la etapa 2 (0.57 g, 2.1 mmol) en tolueno (8 mL) , lentamente, con agitación. Luego de completar la adición, la mezcla reaccionante se agita a -10 °C por 10 minutos y, luego, a temperatura ambiente por 1.5 horas. Mediante cromatografía de capa fina se demuestra que el material de partida ha sido consumido. La mezcla reaccionante se diluye con acetato de etilo, se lava con agua (xl) y salmuera (x2) y se seca sobre a2S04. Luego de filtrar, se concentra el filtrado. El residuo resultante se purifica mediante cromatografía rápida. Se obtienen 0.56 g de (l,2)-4-metilenociclohexano-l, 2-dicarboxilato de 2-terc-butilo y 1-etilo. Rendimiento: 99%. Etapa 4. Preparación de (5, 6-trans) -espiro [2.5] octano-5, 6-dicarboxilato de 5-tere-butilo y 6-etilo.
Se agrega a una solución de KOH (5 g) en agua ter di (etilenglicol) etílico (24 mL) y éter etílico mL) en un matraz A, 3 g de diazald en tres porciones. Después de añadir la primera porción de diazald, se coloca el matraz en un baño de aceite precalentado (a 60°C) para destilar el CH2N2 formado con éter a otro matraz (B) previamente enfriado a aproximadamente -15 °C que contiene (1, 2) -4-metilenociclohexano-l, 2-dicarboxilato de 2-terc-butilo y 1-etilo de la etapa 3 (500 mg) y Pd(OAc)2 (80 mg) en éter (15 mi) . Después de 5 minutos, se quita el baño de aceite del matraz A. Se agrega entonces la segunda porción de diazald y se repite dos veces el procedimiento anterior. Luego de completar la destilación de CH2N2 con éter al matraz B, se quita el baño frío del matraz B. La mezcla reaccionante se agita a temperatura ambiente por 2 horas y se filtra entonces a través de gel de sílice, se enjuaga con acetato de etilo y luego cloruro de metileno. Se concentra el filtrado. El residuo resultante se trata tres veces más de conformidad con el procedimiento descrito precedentemente. La preparación normal rinde (5 , 6-trans) -espiro [2. 5 ] octano-5 , 6-dicarboxilato de 5-terc-butilo y 6-etilo (80 % de rendimiento) . Etapa 5. Preparación de ácido (5, 6-trans) -6- (etoxicarbonil) espiro [2.5] octano-5-carboxílico Se disuelve (5 , 6-trans) -espiro [2.5] octano-5 , 6-dicarboxilato de 5-terc-butilo y 6-etilo (150 mg, 0.53 mmol) en una solución de cloruro de raetileno (2 mL) -TFA (2 mL) y agua (0.1 mL) . La mezcla se agita a temperatura ambiente por 3 horas . Mediante cromatografía TLC se demuestra que se ha consumido el material de partida. La mezcla reaccionante se concentrada para dar el producto cuantitativo ácido (5,6-trans) -6- (etoxicarbonil) espiro [2.5] octano-5-carboxílico. Etapa 6. Preparación de (5, 6-trans) -5- { [4- (2-metil-4-nitrofen.il)piperazin-l-il] carbonil} espiro [2.5] octano-6-carboxilato de etilo: Se disuelven ácido (5, 6-trans) -6- (etoxicarbonil) espiro [2.5] octano-5-carboxílico de la etapa 5 (27.4 mg, 0.12 mmol) y 1- (2-metil-4-nitrofenil) -piperazina (29.4 mg, 0.13 mmol) en DMF (1 mL) . A la solución resultante se agrega el reactivo BOP (56.3 mg, 0.127 mmol). Después de agitar durante 10 minutos, se agrega DIEA a la mezcla. Se agita a temperaura ambiente durante toda la noche y luego se detiene con solución saturada de ácido cítrico. El producto se extrae con acetato de etilo. El extracto se lava con agua (xl) y salmuera (xl) y se seca sobre Na2S04. Después filtrar, se concentra el filtrado para dar (5 , 6-trans) -5- { (2-metil-4-nitrofenil) piperazin-l-il] carboniljespiro [2.5] octano-6-carboxilato de etilo. Etapa 7. Preparación de ácido (5, 6-trans) -5- { [4- (2-metil-4 nitrofenil)piperazin-l-il] carboniljespíro [2.5] octano-6-carboxílico Se mezcla el (5 , 6-trans) -5- { [4- (2-metil-4-nitrofenil) piperazin-l-il] carbonil }espiro [2.5] -octano-6-carboxilato de etilo obtenido en la etapa 6 en THF (2 mL) -agua (0.4 mL) y LiOH.H20 (200 mg) y se calienta llevando a reflujo por 36 horas. Luego de enfriar, la mezcla reaccionante se neutraliza con ácido cítrico saturado y se extrae con acetato de etilo (x3) . Los extractos combinados se lavan con ácido cítrico (xl) y salmuera (xl) y se secan sobre Na2S04. Después de filtrar, se concentra el filtrado para dar ácido (5,6-trans) -5-{ [4- (2-metil-4-nitrofenil) piperazin-l-il] carbonil}espiro [2.5] octano-6-carboxílico .
Etapa 8. Preparación de (5, 6-trans) -N-hidroxi-5- { [4- (2-metil-4 -nitrofenil)piperazin-1 -ilj carbonil} espiro [2.5] octano-6-carboxamida Se agrega a una solución de ácido (5, 6-trans) -5-{ [4- (2-metil-4-nitrofenil) iperazin-1-il] carbonil} espiro [2.5] octano-6-carboxílico de la etapa 7 y clorhidrato de hidroxilamina (30 mg, 4.3 mmol) en 1 mL DMF se agrega el agente acoplante BOP (56.3 mg, 0.13 mmol). Después de agitar por 10 minutos, se agrega DIEA a la mezcla. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante toda la noche y se monitorea mediante HPLC. Se purifica el producto final deseado mediante RP-HPLC para dar 25.6 mg de (5 , 6-trans) -N-hidroxi-5-{ [4- (2-metil-4-nitrofenil) piperazin-1-il] carbonil}espiro [2.5] octano-6-carboxamida con un rendimiento del 50% en tres etapas. EM(ESI) : (M+H) + =417.2 Ejemplo 50 (5, 6-trans) -N-hidroxi-6-{ [4- (3-metilfenil) iperazin-1- il] carbonil}espiro [2.5] octano-5-carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 49. EM(ESI): (M+H) + = 372.2 Ejemplo 51 (5, 6-trans) -N-hidroxi-5- [ (4-fenil-3 , 6-dihidropiridin-l (2H) - il) carbonil] espiro [2.5] octano-6-carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 49. EM(ESI) : ( +H) + = 355. Ejemplo 52 (5, 6-trans) -N-hidroxi-5-{ [4- (3-metilfenil)piperazin-l- il] carbonil}espiro [2.5] octano- 6 -carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 49. E (ESI): (M+H) + = 372.0 Ejemplo 53 (5, 6-trans) -N-hidroxi- 6- [ (4-£enil-3, 6-dihidropiridin-l (2H) - il) carbonil] espiro [2.5] octano- 5-carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 49. EM(ESI): (M+H) + = 355. Ejemplo 54 (6S, 7S) -N-hidroxi-6- (3, 4, 10, 10a-tetrahidropirazino [1,2- a] indol-2 (1H) -ilcarbonil) -5-azaespiro [2.5] octano-7- - · -· - carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 48. EM(ESI): (M+H) + = 371.2.
Ejemplo 55 (6S, 7S) - 6- (1, 2, , 4a, 5, 6-hexa idro-3H-pirazino [1, 2 -a] quinolin- 3-ilcarbonil) -N-hidroxi-5-metil-5-azaespiro [2.5] octano-7- carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 48. EM(ESI) : (M+H) + = 399.4. Ejemplo 56 (6S, 7S) -7- [ (hidroxiamino) carbonil] -6- [ (4-fenil-3, 6- dihidropiridin-1 (2H) -il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-5- carboxilato de metilo Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. E (ESI) : (M+H) + = 414.0. Ejemplo 57 (6S,7S) -7- [ (hidroxiamino) carbonil] -6- [ (4-fenil-3, 6- dihidropiridin-1 (2H) -il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-5- carboxilato de benc lo Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI): (M+H) + =490.0 Ejemplo 58 (6S,7S) -N-Hidroxi-5- (metilsulfonil) -6- [ (4-fenil-3, 6- dihidropiridin-1 (2H) -il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-7- carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI): (M+H) + = 434.0.
Ejemplo 59 (6S, 7S) -N-hidroxi-6-{ [3- (3-metoxifenil)piperidin-l- il] carbonil}-5-metil-5-azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI) : (M+H) + = 402.4. Ejemplo 60 (6S,7S) -N- idroxi-5-metil-6-{ [3- (2-feniletil) pirrolidin-1- il] carbonil}-5-azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI) : (M+H) + = 386.0. Ejemplo 61 (6S, 7S) -N-hidroxi-6-{ [4- (3-metoxifenil) piperidin-1- il] carbonil}-5-metil-5-azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI) : (M+H) + = 402.4 . Ejemplo 62 (6S, 7S) -6-{ [4- [3- (aminocarbonil) fenil] -3, 6-dihidropiridin- 1 (2H) -il] carbonil}-N- idroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7- carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 31. EM(ESI) : (M+H) + =398.9. Ejemplo 63 (6S, 7S) -N-hidroxi-6-{ [4- (2-metoxifenil)piperidin-l- il] carbonil}-5-métil-5-azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 31; EM(ESI) : (M+H) + =402.4. Ejemplo 64 (6S,7S) -6-{ [4- (3-fluoro-2-ntetilfenil)piperazin-l- il] carbonil} -N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI) : (M+H) + = 391.3. Ejemplo 65 (6S,7S) -N-h.idroxi-6- { [4- (2 -metil-3 -nitrofenil) piperazin-1- il] carbonil}-5-azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI) : (M+H) + =418.3. Ejemplo 66 (6S,7S) -6- (31 ,6' -dihidro-3,4 ' -bipxridin-1 ' (2?) -ilcarbonil) - N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 31. EM(ESI) : (M+H) + = 357.4. Ejemplo 67 (6S,7S) -N(7) -hidroxi-N{6) - (4-metoxifenil) -N(6) -metil-5- azaespiro [2.5] octano- 6, 7-dicarboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI) : (M+H) + = 334. Ejemplo 68 (6S, 7S) -N-hidroxi-6-{ [4- (3-metoxifenil)piperazin-l- il] carbonil}-5-metil-5-azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. E (ESI) : (M+H) + = 403.0. Ejemplo 69 (6S, 7S) -6-{ [4- (3-clorofenil) iperazin-l-il. carbonil}-N- hidroxi-5-metil-5-azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI) : (M+H) + =407.3. Ejemplo 70 (6S, 7S) -N- idroxi-6- [ (4-fenil-1, 4-diazepan-l-il) carbonil] -5- azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI) : (M+H) + = 373. Ejemplo 71 (6S,7S) -N-hidroxi-6-{ [3-metil-4- (3-metilfenil) piperazin-l- il] carbonil} -5 -azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI) : (M+H)+ = 387. Ejemplo 72 (6S,7S) -N-hidroxi-6-{ [4- (3-metoxifenil) iperidin-1- il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano- 7 -carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI): (M+H) + = 388.4. Ejemplo 73 (5S, 6S) -N-hidroxi-6- [ (3-fenilpirrolidin-1- il) carbonil] espiro [2.5] octano-5 -carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI): (M+H) + = 343.3. Ejemplo 74 (6S,7S) -N-hidroxi-6- [ (4-isobutirilpiperazin-l-il) carbonil] -5- azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI): (M+H) + = 353. Ejemplo 75 (6S,7S) -6-{ [4- (4-ciano-2-metilfenil) -3, 6-dihidropiridin- 1 (2H) -il] carbonil} -N-hidroxi- 5-azaespiro [2.5] octano-7- carboxamida Se prepara este -compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 31. EM(ESI): (M+H) + = 395. Ejemplo 76 (6S, 7S) -N(7) -hidroxi-5-metil-NÍ6) -{4- [ (2-metilquinolin-4- il)metoxi] fenil}-5-azaespiro [2.5] octano-6, 7 -dicarboxamida etapa 1. Preparación ¦¦·-· de 4- (2- etilquinolin-4-il etoxi) fenilamina Se agrega a una mezcla de 2 -metilquinolina (43.0 g, 0.3 mol), hierro (5.04 g 0.09 mol), FeS04 · 7 H20 (25.0 g, 0.09 mol) en metanol(400 mL) y agua (200 mL) ácido sulfúrico (concentrado, 16.0 niL, 0.3 mol) a 0 °C, y luego se agrega lentamente ¾02 (160 mL) a 0 °C. La mezcla se callenta entonces a temperatura ambiente y se agita durante toda la noche. La solución se diluye con agua, se agrega una base el hidróxido de amonio y se extrae con acetato de etilo. El extracto combinado se lava con salmuera, se seca y concentra. Se recristaliza de éter etilico/hexano para dar (2-metilquinolin-4-il)metanol (12.0 g) . ESI (M+H) + 173.9. Se disuelve el (2-metilquinolin-4-il) metanol (7.0 g) en cloroformo (150 mL) y se enfria a 0 °C, se agrega cloruro de tionilo (15.0 mL) lentamente a esta temperatura y se permite entonces a la mezcla de reacción calentarse a temperatura ambiente mientras se agita durante toda la noche . Se separa el solvente y el residuo se tritura con acetato de etilo/éter etílico para dar el compuesto 4-clorometil-2-metilquinolina como la sal clorhidrato (9.0 g) . ESI (M+H) + 191.9. La mezcla de 4-clorometil-2-metilquinolina (6.84 g, 30.0 mmol) , (4-hidroxifenil) carbamato de tere-butilo (6.24 g, 30.0 mmol), Cs2C03 (20.0 g, 60.0 mmol) y n-Bu4NI (11.1 g, 30.0 mmol) en DMSO (150 mL) se mezcla a 80 °C durante 3 h. Se enfria entonces la mezcla, se sumerge en agua fría y se extrae con acetato de etilo. El extracto combinado se lava con agua y salmuera, se seca y concentra. Un tratamiento cromatográfico con CH2Cl2/EtOAc dia el compuesto [4- (2-metilquinolin-4-ilmetoxi) fenil] -carbamato de tere-butilo (8.0 g) . ESI (M+H)+ 365.3. Se agrega a una solución de [4- (2-metilquinolin-4-ilmetoxi) fenil] carbamato de tere-butilo (1.5 g) en acetato de etilo (5 mL) HCl 4 N en dioxano (20 mL) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 h. Se agrega éter etílico, se filtra el precipitado y se lava con éter etílico para dar 4- (2-metilquinolin-4-ilmetoxi) fenilamina como la sal clorhidrato (1.3 g) . ESI ( +H) + 265.0. Etapa 2. Preparación de (6S,7S) -6- [ ( {4- [ (2-metilquinolin-4-il) metoxi] feniljamino) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxilato de tere-butilo Se disuelve el clorhidrato de 4- (2-Metilquinolin~4-ilmetoxi) fenilamina (94.0 mg, 0.28 mmol) y ácido (6S,7S)-7- ( erc-butoxicarbonil) -5-azaespiro [2.5] octano- 6-carboxxlico (70.0 mg, 0.27 mmol) en DMF (2.0 mL) . Se agrega BOP (143.0 mg, 0.32 mmol) a la solución anterior y se enfria entonces a 0 °C. Se agrega diisopropiletilamina (0 .175 mL, 1.0 mmol) a la mezcla anterior a 0 °C y se agita entonces la reacción a temperatura ambiente por 2 h. La mezcla se diluye con agua, sé extrae con acetato de etilo, el extracto combinado se lava con salmuera, se seca y concentra. El (6S, 7S) -6- [ ( {4- [ (2-metilquinolin-4-il) metoxi] fenil}amino) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxilato de tere-butilo crudo (140 mg) se utiliza en la etapa siguiente sin ninguna purificación. ESI (M+H)+ 502.4. Etapa 3. Preparación de (6S, 7S) -5- etil-6- [( {4- [ (2-metilquinolin-4-il)metoxi] fenilJamino) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano- 7-carboxilato de terc-butilo Se agrega a una solución de (6S, 7S) -S- [ ( {4- [ (2-metilquinolin-4-il) metoxi] fenil}amino) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxilato de terc-butilo (140 mg, 0.27 mmol) en tnetanol (3.0 mL) formaldehído (solución al 37% en agua, 0.5 mL) y triacetoxiborohidruro de sodio (0.25 g, 1.2 mmol) . La mezcla se agita entonces a temperatura ambiente por 2 h. La reacción se diluye con acetato de etilo, se lava con NaHC03 saturado, agua y salmuera. Se seca y concentra. Se obtiene (6S , 7S) -5-metil-6- [ ( {4- [ (2-metilquinolin-4-il) metoxi] fenil}amino) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxilato de terc-butilo (105.0 mg) en una columna utilizando CH2Cl2/Metanol (10%). ESI (M+H)+ 516.5. Etapa 4. ¦ Preparación de ácido (6S, 7S) -5-metil-6- [ ( {4- [ (2- etilquinolin-4 -il)metoxi] feniljamino) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano- 7-carboxilico Se agrega TFA (1.0 mL) a una solución de (6S,7S)-5-metil-6- [ ( {4- [ (2-metilquinolin-4-il) metoxi] feniljamino) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxilato de terc-butilo (105.0 mg) en CH2C12 (1.0 mL) y la mezcla se agita a temperatura ambiente por 5 h. Se separa el solvente para dar ácido (6S, 7S) -5-metil-6- [ ( {4- [ (2-metilquinolin-4-il) metoxi] fenil}amino) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxílico (140 mg) como una sal TFA.
ESI (M+H)+ 460.3. Etapa 5. Preparación de (6S, 73) -N(7) -hidroxi-5-metil-N(6) - ¡4- [ (2-metilquinolin-4-il) metoxi] fenil} -5-azaespiro [2.5] octa.no-6, 7-dicarhoxamida Se agrega BOP (120.0 mg, 0.24 mmol) a una solución de ácido (6S, 7S) -5-metil-6- [( {4- [ (2-metilquinolin-4-il) metoxi] feniljamino) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxílico (140 mg, 0.20 mmol) en DMF (1.0 mL) a 0 °C seguido de clorhidrdato de hidroxilamina (28.0 mg, 0.40 mmol). Se añade entonces 4-metilmorfolina (0.07 mL, 0.70 mmol) a la mezcla anterior a 0 °C y se agita a esta temperatura por 2 h. El producto (70 mg) se purifica mediante cromatografía HPLC preparativa. ESI (M+H)+ 475.4. Ejemplo 77 (6S,7S) -N(7) -Hidroxi-N{6) -{4- [ (2 -metilquinolin-4- il)metoxi] fenil} -5-azaespiro [2.5] octano-6, 7-dicarboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 77. EM(ESI) : (M+H) + = 461.0. Ejemplo 78 (6S , 7S) -6-{ [4- (4-cianofenil)piperazin-l.-il] carbonil} -N- hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI): (M+H) + =384.0.
Ejemplo 79 (6S,7S) -N-hidroxi-7- [ (4-fenilpiperidin-l-il) carbonil] -5- azaespiro [2.5] octano-6-carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI) : (M+H)-+ =358.0. Ejemplo 80 (6S, 7S) -N-hidroxi-6- [ (4-fenilpiperidin-l-il) carbonil] -5- azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. E (ESI) : (M+H) + =358. Ejemplo 81 (6S, 7S) -N-hidroxi-6- [ (4-fenilpiperazin-l-il) carbonil] -5- azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EMtESi) : (M+H) + =359.4. Ejemplo 82 (6S,7S) -N-hidroxi-6- ({4- [3- (metoximetil) fenil] iperidin-1- il}carbonil) -5-azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida Se prepara este compuesto- utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI) : (M+H)+ = 402. Ejemplo 83 3- [1- ({ (6S, 7S) -7- [ (hidroxiamino) carbonil] -5- azaespiro [2.5] oct-6-il}carbonil) piperidin-4-il] benzoato de metilo Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI): (M+H) + = 416. Ejemplo 84 (6S,7S) -6- [ (3-ciclo exilpirrolidin-l-il) carbonil] -N-hidroxi- 5-azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI): (M+H) + = 350.4. Ejemplo 85 (6S, 7S) -N-hidroxi-6-{ [4- (3 -isopropilfenil) -3,6- dihidropiridin-1 (2H) -il] carbonil}-5-azaespiro [2.5] octano-7 - carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 31. EM(ESI) : (M+H) + = 398.4. Ejemplo 86 (6S,7S) -N- idroxi-6-{ [4- (3-isopropilfenil) iperidin-1- il] carbonil}-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida Se hidrogena (6S, 7S) -N-hidroxi-6- { [4- (3-isopropilfenil) -3 , 6-dihidropiridin-l (2H) -il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida (10 mg) a 1.0 atm sobre BaS04 en MeOH durante una hora para dar el producto deseado, EM(ESI) : (M+H)+ = 400.4. Ejemplo 87 (6S^ 7S) -N-hidroxi-6-{ [4- (4 -propilfenil) -3, 6-dihidropiridin- 1 (2H) -il] carbonil}- 5 -azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 31. EM(ESI): (M+H) + = 398.
Ejemplo 88 (6S, 7 S ) -N-hidroxi-6-{ [4- (4-etilfenil) -3, 6-dihidropiridin- 1 (2H) -il] carbonil}-5-azaespiro [2.5] octano- 7 -carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 31. EM(ESI): (M+H) + = 384.4. Ejemplo 89 (6S,7S) -N-Hidroxi-6-{ [4- (4-etilfenil) piperidin-1- il] carbonil}-5-azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 86. EM(ESI): (M+H) + =386. Ejemplo 90 (63, 7 s) -6-{ [4- (4-ciano-2-metilfenil)piperazin-l-il] carbonil}- N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI): (M+H) + = 398. Ejemplo 91 (6S,7S) -N-hidroxi-6-{ [4- (3-isopropoxifenil) -3, 6 - dihidropiridin-1 (2H) -il] carbonil}-5-azaespiro [2.5] octano-7- carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 31. EM(ESI): (M+H) + = 414.4. Ejemplo 92 ( 6S , 7 S ) -N- idroxi-6-{ [4- (3 -metilfenil) -3, 6-dihidropiridin- 1 (2H) -il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 31. EM(ESI): (M+H) + = 370.3. Ejemplo 93 (6S, 7S) -N-hidroxi-6-{ [4- (3-metilfenil) piperidin-1- il] carbonil}-5-azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 86. EM(ESI) : (M+H) + = 372.4. Ejemplo 94 (6S,7S) -6-{ [4- (4-terc-butilfenil)piperazin-l-il] carbonil}-N- hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. E (ESI): (M+H) + = 415.4. Ejemplo 95 (6S,7S) -N-hidroxi- 6 - [ (4-piridin-4-ilpiperazin-l- il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI) : (M+H) + = 360. Ejemplo 96 (63,7s) -6- [ (3-bencilpiperidin-l-il) carbonil] -N-hidroxi-5- azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI): (M+H) + = 371.9. Ejemplo 97 (6S,7S) -N-hidroxi- 6- [ (5-metoxi-2, 3-dihidro-lH-indol-l- il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 76. EM(ESI): (M+H) + = 346.3. Ejemplo 98 (6S,7S) -N-hidroxi-6- ({5- [ (2-metilquinolin-4-il)metoxi] -2,3- dihidro-lH-indol-l-il}carbonil) -5-azaespiro [2.5] octano-7- carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 76. EM(ESI): (M+H) + = 487.4. Ejemplo 99 (6S, 7S) -N-hidroxi-5-metil-6- ({5- [ (2 -metilquinolin-4- il)metoxi] -2, 3-dihidro-lH-indol-l-il}carbonil) -5- azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 76. EM(ESI): (M+H) + = 501.4. Ejemplo 100 (6S, 7S) -6-{ [5- (benciloxi) -2,3-dihidro-lH-indol-l- il] carbonil}-N-hidroxi- 5-azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 76. EM(ESI): (M+H) + = 422.3. Ejemplo 101 (6S,7S) -6- (1, 3-dihidro-l'H-espiro [indeno-2,4 · -piperidin] -1 * - ilcarbonil) -N-hidroxi- 5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI): (M+H) + = 384.4. Ejemplo 102 (6S,7S) -N-hidroxi-6-{ [4- (3-isopropoxifenil)piperidin-l- il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 86. EM(ESI) : (M+H) + = 416.4. Ejemplo 103 4-[l-({(6S,7S)-7-[ (hidroxiamino) carbonil] -5-azaespiro [2.5] oct- 6-il}carbonil) -1,2,3, 6-tetrahidropiridin-4- il] -3-metilbenzoato de metilo Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 31. E (ESI): (M+H) + = 427.9. Ejemplo 104 (6S, 7S) -N-hidroxi-6-{ [4- (2 -metil- -nitrofenil) -3,6- dihidropiridin-1 (2H) -il] carbonil} -5 -azaespiro [2.5] octano-7- carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos -a los del ejemplo 31. EM(ESI): (M+H).+ = 414.8. Ejemplo 105 (6S,7S) -6-{ [4- (2-etilfenil)piperidin-l-il] carbonil}-N- hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 86. EM(ESI): (M+H) + = 385.9.
Ejemplo 106 4- [1- ({ (6S,7S) -7- [ (hidroxiamino) carbonil] -5- azaespiro [2.5]oct-6-il}carbonil)piperidin-4-il] -3- metilbenzoato de metilo Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 86. EM(ESI): (M+H) + = 429.9. Ejemplo 107 (6S,7S) -6-{ [4- (2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-il) -3,6- dihidropiridin-1 (2H) -il] carbonil}-N- idroxi-5-metil-5- azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 31. EM(ESI) : (M+H) + = 412.2. Ejemplo 108 (6S, 7S) -N-hidroxi-6-{ [4- (3 -isopropilfenil) -3, 6- dihidropiridin-1 (2H) -il] carbonil}- 5 -metil- 5- azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 31. EM(ESI): (M+H) + = 412.25. Ejemplo 109 (6S,7S) -N-hidroxi-6-{ [ (3R) -3-fenilpirrolidin-l-il] carbonil}- 5-azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI) : (M+H) + = 344.1.
Ejemplo 110 (6S,7S) -N-hidroxi-6-{ [{33) -3-fenilpirrolidin-l-il] carbonil}- 5-azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI) : (M+H) + = 344.1. Ejemplo 112 (6S,7S) -N-hidroxi-6- ({3- [3- (trifluorometil) fenil] pirrolidin- l-il}carbonil) -5-azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI) : (M+H)+ =412.1. Ejemplo 113 (6S,7S) -6-{ [3- (3-clorofenil)pirrolidin-l-il] carbonil}-N- hidroxi- 5-azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI) : (M+H) + = 378.1. - Ejemplo 114 (6S,7S) -6-{ [3- (3-fluorofenil) irrolidin-l-il] carbonil}-N- hidroxi- 5-azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida -Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI) : (M+H) + =362.1. Ejemplo 115 (6S, 7S) -6-{ [3- (4-fluorofenil)pirrolidin-l-il] carbonil}-N- hidroxi- 5-azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI) : (M+H) + = 362.1.
Ejemplo 116 (6S, 7S) -6-{ [3- (4-clorofenil)pirrolidin-l-il] carbonil}-N- idroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI) : (M+H) + = 378.1. Ejemplo 117 (6S,7S) -N-hidroxi-6- ({3- [4- (trifluorometil) fenil] pirrolidin- l-il}carbonil) -5-azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI) : (M+H) + = 412.1. Ejemplo 118 (6S, 7S) -6-{ [3- (4-metoxifenil) pirrolidin-l-il] carbonil}-N- hidroxi- 5-azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI) : (M+H) + = 374.1. Ejemplo 119 (6S, S) -6-{ [3- (4-fenoxifenil) pirrolidin-l-il] carbonil}-N- hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI) : (M+H) + =436.2. Ejemplo 120 (6S,7S) -N-hidroxi-6-{ [4- (3-metoxifenil) -3, 6-dihidropiridin- 1 (2H) -il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 31. EM(ESI) : (M+H) + =386.1.
Ejemplo 121 (6S,7S) -N-hidroxi-6-{ [4- (4-ciano-3-metilfenil) -3,6- dihidropiridin-1 (2H) -il] carbonil}-5-azaespiro [2.5] octano-7- carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 31. EM(ESI): (M+H) + = 395.1. Ejemplo 122 (6S,7S) -6-{ [3- (3-metoxifenil)pirrolidin-l-il] carbonil}-N- idroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI): (M+H) + = 374.1. Ejemplo 123 (6S, 7S) -N-hidroxi-6- [ (3-piridin-4-ilpirrolidin-l- il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI): (M+H) + = 345.2. Ejemplo 124 (6S,7S) -N-hidroxi-6-{ [4- (3 , 5-dimetilfenil) -3,6- dihidropiridin-1 (2H) -il] carbonil}-5-azaespiro [2.5] octano-7 - carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 31. EM(ESI): (M+H) + = 384.2.
Ejemplo 125 (6S, 7S> -N-hidroxi-6-{ [4- (3 -trif luorometoxif enil) -3, 6- dihidropiridin-1 (2H) -il] carbonil}-5-azaespiro [2.5] octano-7- carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 31. EM(ESI): (M+H) + = 440.1. Ejemplo 126 (6S, 7S) -N-hidroxi - 6 - { [5- (metoximetil) -4-fenil-3, 6 - di dropiridin- 1 (2H) -il] carborri.1}- 5-azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI): (M+H) + = 400. Ejemplo 127 (6S, 7S) -N-hidroxi- 6- (1,4,5, 6-tetrahidrobenzo [f ] isoquinolin- 3 (2H) -ilcarbonil) -5-azaespiro [2.5] octano- 7 -carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1". EM(ESI): (M+H) + = 381.9. Ejemplo 129 (6S,7S) -N- droxi-6-{ [4- (5-metoxi-2-metilfenil) -3, 6-dihidropiridin- 1 (2H) -il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 31. EM(ESI): (M+H) + = 400.2.
Ejemplo 130 (6S,7S) -N-hidroxi-6-{ [4- (4-metoxi-2-metilfenil) -3,6- dihidropiridin-1 (2H) -il] carbonil}-5-azaespiro [2.5] octano-7- carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 31. EM(ESI): (M+H)+ = 400.2. Ejemplo 131 (6S, 7S) -6- [ (4-ciano-4-fenilpiperidin-l-il) carbonil] -N- idroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI): (M+H) + =383.2. Ejemplo 132 (6S,7S) -7- [ (hidroxiamino) carbonil] -6- [ (4-fenil-3 , 6- dihidropiridin-1 (2H) -il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-5- carboxilato de etilo Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI): (M-H) - = 426.1. Ejemplo 133 (6S,7S) -7- [ (hidroxiamino) carbonil] -6- [ (4-fenil-3 , 6- dihidropiridin-1 (2H) -il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-5- carboxilato de propilo Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI): (M-H)- =440.2.
Ejemplo 134 (6S,7S) -7- [ (hidroxiamino) carbonil] -6- [ (4-fenil-3, 6- dihidropiridin-1 (2H) -il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-5- carboxilato de isopropiplo Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. E (ESI) : (M-H) - =440.2. Ejemplo 135 (6S,7S) -7- [ (hidroxiamino) carbonil] -6- [ (4-fenil-3, 6- dihidropiridin-1 (2H) -il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-5- carboxilato de isobutilo Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI) : (M-H) -=454.2. Ejemplo 136 (6S, 7S) -N-hidroxi-6- [ (5-metil-4-fenil-3, 6-dihidropiridin- 1 (2H) -il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI) : (M+H) + = 370 . Ejemplo 143 (6S, 7S) -6- (1, 4 , 4a, 5, 6, 10b-hexahidrobenzo [f] isoguinolin- 3 (2H) -ilcarbonil) -N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7- carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. E (ESI) : (M+H) + =384.2. Ejemplo 144 (6S, 7S) -6-{ [4- (4-fluorofenil) -3 -hidroxipiperidin-1- il] carbonil} -N-hidroxi- 5-azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI) : (M+H) + =392.1. Ejemplo 145 (6S,7S) -N-hidroxi-6- (3,3a, 8, 8a-tetrahidroindeno [1,2- c] irrol-2 (1H) -ilcarbonil) -5-azaespiro [2.5] octano-7- carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI) : (M+H)+ =356.1. Ejemplo 146 (6S,7S) -N-hidroxi-6- { [4- (4-fenil-l, 3-tiazol-2-il)piperidin- 1-il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida prepara este compuesto utilizando procedimiento análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI): (M+H) + =441.3. Ejemplo 147 (6S,7S) -N-hidroxi-6-{ [4- (4-terc-butil-l, 3 -tiazol-2 - il) piperidin-l-il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-7- carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI): (M+H) + =421.1. Ejemplo 148 (6S,7S) -N-hidroxi-6- [ (4-metil-4-fenilpiperidin-l- il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI): (M+H) + =372.2. Ejemplo 149 (6S,7S) -N-hidroxi-5-{ [4- (4-etil-l, 3-tiazol-2-il) piperidin-1- il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI): (M+H) + =393.1. Ejemplo 150 (6S,7S) -N-hidroxi- 6- { [ (trans) -3-metil-4-fenilpirrolidin-1- il] carbonil}-5-azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI): (M+H) + =358.2. Ejemplo 151 (6S,7S) -6-{ [4- (2-fluorofenil) iperazin-l-il] carbonil}-N- h droxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI): (M+H) + =377.2. Ejemplo 152 (6S,7S) -6-{ [4- (3, 5-dimetilfenil) -3, 6-dihidropiridin-l (2H) - il] carbonil} -N-hidroxi-5-metil-5-azaespiro [2.5] octano-7 - carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI): (M+H) + =398.1. Ejemplo 153 (6S, 7S) -7- ( (hidroxiamino) carbonil) -6- ( (4- fenilpiperazin- 1- il) carbonil) -5-azaespiro (2, 5) octano-5-carboxilato de tetrahidro-2H-piran-4-ilo Etapa 1. Preparación de (6S,7S) -6- ( (4-fenil)piperazin-l-il) carbonil) 5-azaespiro (2, 5) octano-7-carboxilato de tere-butilo Se agrega a una solución de ácido (6S, 7S) -7- (tere butoxicarbonil) -5-azaespiro [2.5] octano- 6 -carboxílico (160 mg, 0.63 mraol) en DMF (1.5 mi) se agrega 1-f enilpiperazina (112 mg, 0.69 mmol) , seguido de la adición de BOP (292 mg, 0.66 mmol) . Después de agitar durante 10 min, se agrega DIEA (204 mg, 1.57 mmol) . La mezcla se agita a temperatura ambiente por 3 horas, se detiene con solución saturada de KH2P04 y se extrae con acetato de etilo. Se lava el extracto con agua y salmuera y se seca sobre MgS04. Después de filtrar, se concentra el filtrado. El material crudo se purifica en una columna rápida. Se obtuvo cuantitativamente el (6S, 7S) -6- ( (4-f enil)piperazin-l-il) carbonil) -5-azaespiro (2 , 5) octano-7-carboxilato de terc-butilo. CL-EM: m/z 400.1 (M+H) + . Etapa 2. Preparación de ácido (6S,7S -6- ( (4-feniDpiperazin-l-il) carbonil) -5-azaespiro (2 , 5) octano - 7-carboxílico El producto anterior, (6S, 7S) -6- ( (4-f enil ) piperazin-l-il) carbonil) -5-azaespiro (2,5) octano- 7 -carboxilato de terc-butilo, se agita en 8 mL de TFA al 50% en solución de cloruro de metileno (v/v) por 4 horas. Después de quitar el solvente, el residuo se seca a alto vacío durante toda la noche para dar el ácido (6S,7S) -6- ( (4-f enil) piperazin-l-il) carbonil) -5-azaespiro (2, 5) octano 7-carboxílico. LC-EM: m/z 344.1 (M+H)+. Etapa 3. Preparación de (6S, 7S) -N- (benciloxi) -6- ( (4-f enil) piperazin-l-il) carbonil) -5-azaespiro (2, 5) octano - 7-carboxawida El material resultante anterior, ácido (6S,7S)-6- ( (4-f enil) iperazin-l-il) carbonil) -5-azaespiro (2 , 5) octano 7-carboxilico {330 mg, 0.96mmol), se disuelve en DMF (2 ml) . A la solución resultante se agrega clorhidrato de O-bencilhidroxilamina (307 mg, 1.92 mmol) , seguido de BOP (510 mg, 1.15 mmol) . Después de agitar por 5 minutos a 0 °C, se agrega DIEA (437 mg, 3.36 mmol) . La mezcla se agita a temperatura ambiente por 3 horas y luego se detiene con solución saturada de KH2P04. El producto se extrae con acetato de etilo. El extracto se lava con agua y salmuera y se seca sobre MgS04. Después de filtrar, se concentra el filtrado para dar el producto deseado en un rendimiento cuantitativo. Etapa 4. (6S, 7S) -7- ( ( (benciloxi) amino) carbonil) -6- ( (4-fenilpiperazin-l-il) carbonil) -5-azaespiro (2, 5) octano - 5-carboxilato de tetrahidro-2H-piran-4-ilo Se mezcla (6S, 7S) -N- (benciloxi) -6- ( (4-fenil) piperazin-1-il) carbonil) -5-azaespiro (2 , 5) octano- 7-carboxamida (18.6 mg, 0.041 mmol) con carbonato de 4-nitrofenil-tetrahidropiran-4-ilo (13.3 mg, 0.050 mmol) y DIEA (11.0 mg, 0.083 mmol) en THF y se agita a temperatura ambiente por 24 horas . Luego de concentrar, se purifica el material sin purificar con columna rápida para dar el producto deseado (6.0 mg) en un rendimiento cuantitativo. Etapa 5. (6S, 7S) -7- ((hidroxiamino)carbonil) -6- ( (4-fenilpiperazin-l-il)carbonil) -5-azaespiro(2,5)octano -5-carboxilato de tetrahidro-2H-piran-4-ilo Se disuelve (6S , 7S) -7- (( (benciloxi) amino) carbonil) -6- ( (4-fenilpiperazin-l-il) carbonil) -5-azaespiro (2 , 5) octano-5-carboxilato de tetrahidro-2H-piran-4-ilo (6.0 mg, 0.0104mmol) en metanol (0.3 mi) y se agrega 2 mg de Pd/BaS04 al 5% a la mezcla de reacción resultante. La mezcla se agita bajo hidrógeno (1 atm) por 1.5 horas. Después de filtrar, el producto se purifica con RP-HPLC preparativa. Se recolectan las fracciones deseadas y se secan por congelación para dar 3.8 mg del sólido. LC-EM: m/z 487.1 ( +H)+; 509.0 (M+Na) + . Ejemplo 154 (6S,7S) -7- ( (hidroxiamino) carbonil) ) -6- ( (4-fenilpiperazin-l- il) carbonil-5-azaespiro (2, 5) octano-5-carboxilato de etilo Etapa 1. (6S, 7S) -6- ( (4-fenilpiperazin-l-il) carbonil-5-azaespiro (2, 5) octano-5, 7-dicarboxilato de 7-terc-butilo y -5-etilo La mezcla de (6S, 7S) -6- ( (4-fenil) iperazin-1-il) carbonil) -5-azaespiro (2 , 5) octano-7-carboxilato de tere-butilo preparada en el ejemplo 153 (40 mg, 0.10 mmol) , cloroformiato de etilo (13 mg, 0.12 mmol) y DIEA (26 mg, 0.2 mmol) en acetonitrilo (0.20 mi) se agita a temperatura ambiente por 1 hora. Después de concentrar, se purifica el residuo en una columna rápida. Se obtienen 29 mg de (6S,7S)-6- ( (4-fenilpiperazin-l-il) carbonil- 5-azaespiro (2,5) octano-5, 7 -dicarboxilato de 7-terc-butilo y 5-etilo. Rendimiento: 61%. EM: m/z 472.3 (M+H) + .
Etapa 2. ácido (6Sr 7S) -5- (etoxicarbonil) ) -6- ( (4-fenilpiperazin-l-il) carbonil-5-a.za.espiro (2, 5) octano- -dicaxboxílico El material anterior, (6S,7S) -6- ( (4-fenilpiperazin-l-il)carbonil-5-azaespiro(2,5)octano-5,7-dicarboxilato de 7-terc- utilo y 5-etilo, se agita en 2 mi de 50% TFA en solución de LXM (v/v) por 1.5 horas. Después de quitar el solvente, el residuo se seca a alto vacío durante toda la noche para dar cuantitativamente el producto deseado. CL-EM: m/z 416.2 (M+H)+; 853.4 (2M+Na)+. Etapa 3. (63, 7S) - 7- ( (M<±roxiam±no) carbonil) ) -6- ( (4-fenilpiperazin-l-il)carhonil-5-azaespiro(2,5)octano-5-carboxilato de etilo A una solución de ácido (6S, 7S) -5- (etoxicarbonil) ) -6-( (4-fenilpiperazin-l-il) carbonil-5-azaespiro (2,5) octano-7-dicarboxilico (30mg, 0.072 mmol) , clorhidrato de hidroxilamina (15 mg, 0.217 mmol) y BOP (34mg, 0.076 mmol) en DMF (0.30 mL) , se agrega DIEA (33 mg, 0.253 mmol) . La mezcla se agita a temperatura ambiente por 2 horas. El producto final se purifica con HELC preparativa para dar un sólido (14.5 mg) Rendimiento: 37%. EM: m/z 431.2 (M+H)+; 883.5 (2 M+Na)+. Ejemplo 155 (6S,7S) -7- [ (hidroxiand.no) carbonil] -6- [ (4 -fenilpiperazin-1-il) carbonil] - 5-azaespiro [2.5] octano-5-carboxilato de metilo Etapa 1 (6S, 7S) -6- [ (4-fenilpipezazin-l-il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-7 -carboxilato de tere-butilo Se agrega 1-f enilpiperazina (124 mg, 0.76 mmol) a una mezcla de ácido (6S, 7S) -7- (terc-butoxicarbonil) -5-azaespiro [2.5] octano-6-carboxílico (180 mg, 0.70 mmol) y BOP (320 mg, 0.75 mmol) en DMF (4 mL) a 0 °C. La mezcla se agita a 0 °C por 10 minutos y entonces se agrega N-metilmorfolina (300 µL) . La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante toda la noche, se diluye con NaHC03 al 5% y se extrae con acetato de etilo (3 x 10 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera saturada y se secan sobre Na2S04. La solución se filtra y concentra para dar 248.4 mg de (6S, 7S) -6- [ (4-fenilpiperazin-l-il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxilato de tere-butilo. Etapa 2 (6S, 7S) -6- [ (4-fenilpiperazin-l-il) carbonil] -5-azaespiro [2.5]octano-5, 7-dicarboxilato de 7-terc-butilo y 5- etilo Se agrega clorofomiato de metilo (55 µL, 700 µL) a una solución de (6S,7S) -6- [ (4-fenilpiperazin-l-il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxilato de tere-butilo (248.4 mg, 0.62 mmol) y diisopropiletilamina (0.70 mmol, 0.125 mL) en 5 mL de acetonitrilo . La mezcla se agita a temperatura ambiente por 3 h. Se separa el solvente para dar un residuo que se disuelve en éter etílico (15 mL) , se lava con agua (3 2 mL) y se seca sobre Na2S04. La solución se filtra y concentra para dar 281 mg del (6S, 7S) -6- [ (4 -fenilpiperazin-l-il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-5 , 7-dicarboxilato' de 7-terc-butilo y 5-metilo.
Etapa 3 (6S, 7S) -7- [ (hidroxiamino) carbonil] -6- [ (4-fenilpiperazin-l-il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-5-carboxilato de metilo Se trata (6S, 7S) -6- [ (4-fenilpiperazin-1-il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-5, 7-dicarboxilato de tere-butilo y 5-metilo (281 mg) con una solución de 5 mL de TFA en 5 mL de diclorometano y 1.0 mL de agua. La mezcla se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. Se eliminan los solventes a presión reducida. El residuo se co-evapora con metanol (2 x 3 mL) y se seca a alto vacío. El residuo anterior se disuelve en DMF (4.0 mL) y se enfria en un baño de agua fría. A la solución resultante se agregan PiBOP (320 mg) , clorhidrato de hidroxilamina (125 mg) y N-metilmorfolina (320 µL) . Después de 15 minutos, se quita el baño de agua fría y se agita a temperatura ambiente por 2 h. Se ajusta el pH de la mezcla a 2 con TFA. La solución resultante se purifica mediante cromatografía HPLC para dar 126 mg del producto deseado: (6S, 7S) -7- [ (hidroxiamino) carbonil] -6- [ (4-fenilpiperazin-l-il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-5-carboxilato de metilo. EM(ESI): ( +H) + = 417.1. Ejemplo 156 (63,7s) -N-hidroxi-6- [ (4-pirazin-2-ilpiperazin-l- il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI): ( +H)+ = 361.2.
Ejemplo 157 (6S, 7S) -N-hidroxi-6- [ (4 -quinolin-2 -ilpiperazin-1- il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI) : (M+H) + = 410.1 Ejemplo 158 (6S,7S) -N- idroxi-6-{ [3- (5, 6,7, 8-tetrahidronaftalen-2- il) pirrolidin-l-il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-7- carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI) : (M+H) + = 398.2 Ejemplo 159 (6S,7S) -N-hidroxi-5-metil-6-{ [ (3R) -3-fenilpirrolidin-1- il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI) : (M+H) + = 358.1 Ejemplo 160 (6S,7S) -7- [ (hidroxiamino) carbonil] -6-{ [ (3R) -3- fenilpirrolidin-l-il] carbonil}-5-azaespiro [2.5] octano-5- carboxilato de metilo Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI) : (M+H) + = 402.1.
Ejemplo 161 (6S,7S) -N-hidroxi-6- [ (3-piridin-3-ilpirrolidin-l- il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI): ( +H) + = 345.1 Ejemplo 162 (6S,7S) -N-hidroxi-6- [ (3-piridin-2-ilpirrolidin-l- il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI): (M+H) + = 345.1 Ejemplo 163 (6S, 7S) -N-hidroxi-6- [ (3-metil-3-fenilpirrolidin-l- il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI): (M+H) + = 358.2 Ejemplo 164 (6S, 7S) -N-hidroxi-6- [ (3-fenilazetidin-l-il) carbonil] -5- azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI): (M+H) + = 330.3 Ejemplo 165 (6S, 7S) -N-hidroxi-5-metil-6- [ (3 -metil-3 -fenilpirrolidin-1- il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI): (M+H) + = 372.4 Ejemplo 166 (6S,7S) -N-hidroxi-5-metil-6- [ (3-fenilazetidin-1- il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI): (M+H) + = 344.4 Ejemplo 168 (6S, 7S) -6- (1, 3, 3a, 4, 5, 9b- exahidro-2H-benzo [e] isoindol-2- ilcarbonil) -N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI): (M÷H) + = 370.4 Ejemplo 169 (6S,7S) -N-hidroxi-6-{ [3- (2 -naftil) pirrolidin-l-il] carbonil}- 5-azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI): (M÷H) + = 394.4 Ejemplo 170 (6S, 7S) -N-hidroxi-6-{ [4- (2-tienil) -3 , 6-di idropiridin-l (2H) - il] carbonil}-5-azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI): (M+H)+ = 362.1 Ejemplo 171 (6S, 7S) -N-hidroxi-6-{ [3- (3-tienil)pirrolidin-l-il] carbonil}- 5-azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. E (ESI) : (M+H)+ = 350.1 Ejemplo 172 (6S, 7S) -N-hidroxi-6-{ [3- (2-tienil)pirrolidin-l-il] carbonil}- 5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI) : (M+H) + = 350.2 Ejemplo 173 (6S, 7S) -N-hidroxi-6-{ [4- (2-tienil)piperidin-l-il] carbonil}- 5-azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI) : (M+H) + = 364.1 Ejemplo 174 (6S,7S) -N-hidroxi-6-{ [3- (2 -metilfenil) pirrolidin-1- il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI) : (M+H) + = 358.2 Ejemplo 175 (6S,7S) -N-hidroxi-6-{ [3- (4-metilfenil) pirrolidin-1- il] carbonil}-5-azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI) : ( +H) + = 358.2 Ejemplo 176 (6S, 7S) -5-acetil-N-hidroxi-6- [ (4-fenil -3, 6-di idropiridin- 1 (2H) -il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 154. E (ESI) : (M-H) + = 396.2 Ejemplo 177 (6S,7S) -N-hidroxi-6-{ [4- (3-tienil) -3, 6-dihidropiridin-l (2H) - il] carbonil}-5-azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI) : (M+H)+ = 362.1 Ejemplo 178 (6S,7S) -N-hidroxi-6- [ (3 -fenilpiperidin-l-il) carbonil] -5- azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI) : (M+H) + = 358.2 Ejemplo 179 (6S,7S) -N-hidroxi-6- { [4- (3 -tienil) piperidin- 1-il] carbonil} - 5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI) : (M+H) + = 364.1 Ejemplo 180 (6S,7S) -6-{ [4- (3,5-dimetilfenil) -3 , 6-dihidropiridin-l (2H) - il] carbonil}-7- [ (hidroxiamino) carbonil] -5- azaespiro [2.5] octano-5-carboxilato de metilo Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 154. EM(ESI) : (M+H) + = 442.2 Ejemplo 181 (6S,7S) -6-{ [4- (3,5-dimetilfenil) -3, 6-dihidropiridin-l (2H) - il] carbonil} -N-hidroxi- 5- (metilsulfonil) -5- azaespiro [2 · 5] octano-7 -carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 154. EM(ESI) : (M+H) + = 462.1 Ejemplo 182 (6S,7S)-6-{[4- (3,5-difluorofenil) -3 , 6-dihidropiridin-l (2H) - il] carbonil} -N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI) : (M+H) + = 392.2 Ejemplo 183 (6S,7S) -6-{ [4- (3, 5-diclorofenil) -3 , 6-dihidropiridin-l (2H) - il] carbonil} -N-hidroxi-5 -azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI): (M+H)+ = 424.1 Ejemplo 184 (6S,7S) -6-{ [4- [3,5-bis (trifluorometil) fenil] -3,6- dihidropiridin-1 (2H) -il] carbonil}-N-hidroxi-5- azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI): (M+H) + = 492.1 Ejemplo 185 (6S, 75) -N- idroxi-5- (metilsulfonil) -6- [ (4-fenilpiperazin-1- il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 154. EM(ESI): (M+H) + =437.2 Ejemplo 186 (6S,7S) -5 -formil -N-hidroxi- 6- [ (4-fenilpiperazin-1- il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 154. EM(ESI): (M+H) + = 387.2 Ejemplo 187 (6S,7S)-6-{[4- (3 , 5-difluorofenil) piperidin-l-il] carbonil}-N- hidroxi-5 -azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI) : (M+H) + = 394.2 Ejemplo 188 (6S,7S) -6-{ [4- (2,5-dimetilfenil) -3 , 6-dihidropiridin-l (2H) - il] carbonil}-N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI) : (M+H)+ = 384.1 Ejemplo 189 (6S,7S) -6-{ [4- (2,4,5-trimetilfenil) -3 , 6-dihidropiridin-l (2H) - il] carbonil}-N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI) : (M+H)+ = 398.2 Ejemplo 190 (6S, 7S) -6- [ (4-bifenil-3-ilpiperidin-l-il) carbonil] -N-hidroxi- 5-azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI) : (M+H)+ = 434.2 Ejemplo 191 (6S, 7S) -6- [ (4-dibenzo [b, d] furan-4-ilpiperidin-l-il) carbonil] - N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida O ? \.·^ ??? Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI) : (M+H)+ = 448.2 Ejemplo 192 (6S,7S) -6-{ [4- (2,5-dimetilfenil)piperidin-l-il] carbonil}-N- hidroxi-5 -azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI) : (M+H)+ = 386.2 Ejemplo 193 (6S,7S) -6-{ [4- (2,4,5-trimetilfenil)piperidin-l-il]carbonil}- N-hidroxi- 5 -azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI) : (M+H)+ = 400.2 Ejemplo 194 3- [1- ({ (63,7s) -7- [ (hidroxiamino) carbonil] -5-azaespiro [2.5] oct-6-il}carbonil) -1,2,3, 6-tetrahidropiridin-4- il] -4 -metilbenzoato de metilo Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI) : (M+H)+ = 428.2 Ejemplo 195 (6S,7S) -6- [ (5-fenil-2,3,4, 7-tetrahidro-lH-azepin-l- il) carbonil] -N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. E (ESI) : ( +H)+ = 370.2 Ejemplo 196 (6S,7S) -6-{ [4- [3- (dimetilamino) fenil] -3 , 6 -dihidropiridin- 1 (2H) -il] carbonil}-N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7- carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI): ( +H)+ = 399.2 Ejemplo 197 3- [1- ({ (6S,7S) -7- [ ( idroxiamino) carbonil] -5- azaespiro [2.5]oct-6-il}carbonil)piperidin-4-il] -4- metilbenzoato de metilo Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI): (M+H)+ = 430.2 Ejemplo 198 (6S,7S) -6- [ (5-fenilazepan-l-il) carbonil] -N-hidroxi-5- azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI) : (M+H)+ = 372.2 Ejemplo 199 (6S, 7S) -6- ({4- [3- (dimetilamino) fenil]piperidin-l- il}carbonil) -N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI) : (M+H)+ = 401.2 Ejemplo 200 (6S,7S) -6-{ [4- (2-metilfenil) -3, 6-dihidropiridin-l (2H) - il] carbonil}-N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. E (ESI): (M+H)+ = 370.2 Ejemplo 201 (6S,7S) -6- [ (3-fenil-2, 5-dihidro-lH-pirrol-l-il) carbonil] -N- hidroxi-5-azaespiro [2.53 octano-7 -carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI): (M+H) + = 342.1 Ejemplo 202 (6S, 7S) -6-{ [4- (4-ciano-2-metilfenil) iperidin-l-il] carbonil}- N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI): (M+H)+ = 397.2 Ejemplo 203 (6S,7S) -6- [ (3, 3 -dimetil-4-fenil -3, 6-dihidropiridin-l (2H) - il) carbonil] -N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. E (ESI): (M+H)+ = 384.1 Ejemplo 204 (6S, 7S) -6- [ (3,3-dimetil-4-fenilpíperidin-l-il) carbonil] -N- hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxairtida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI) : (M+H) + = 386.2.
Ejemplo 205 (6S,7S) -N-hidroxi-5- (metilsulfonil) -6- [ (3-fenil-2, 5-dihidro-lH-pirrol-l-il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 154. E (ESI) : (M+H)+ = 420.2 Ejemplo 206 (6S,7S) -7- [ (Mdraxiaitdno) carbonil] -6- [ (3-fenil-2,5-di dro-lH-pirrol-l- il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-5-carboxilato de metilo Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 154. E (ESI) : (M+H)+ = 400.2 Ejemplo 207 (6S,7S) -N- idroxi-5-metil-6- [ (3-fenil-2, 5-dihidro-lH-pirrol- 1-il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI) : (M+H) + = 356.2 Ejemplo 208 (6S,7S) -6-{ [4- (4-ciano-3-metil£enil)piperidin-l-il] carbonil}- N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI) : (M+H)+ = 397.2 Ejemplo 209 (6S,7S) -6-{ [4- [3- (benciloxi) fenil] -3 , 6-di idropiridin-l (2H) - il] carbonil}-N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida Se agrega a una mezcla de 5 , 6-dihidro-4- (3 -hidroxifenil) piridina-1 (2H) -carboxilato de tere-butilo (crudo, 100 mg) y carbonato de potasio (300 mg) en IMF bromuro de bencilo (60 µ??) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agita a 80 °C por 16 h. La mezcla se enfria, se diluye con acetato de etilo, se lava con agua y salmuera, se seca y se concentra. El producto (60 mg) se purifica mediante combiflash utilizando hexano/acetato de etilo (max. EtOAc 10%) para dar - (3- (benciloxi) fenil) -5, 6-di dropiridina-l (2H) -carboxilato de tere-butilo que se convierte entonces al compuesto final utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI): (M+H)+ = 462.2 Ejemplo 210 (6S,7S) -6-{ [4- [3-etilfenil] -3 , 6-dihidropiridin-l (2H) - il] carbonil}-N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1, EM(ESI): (M+H)+ = 384.1 Ejemplo 211 (6S,7S) -6-{ [4- [3- (etiloxi) fenil] -3 , 6-dihidropiridin-l (2H) - il] carbonil}-N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1, EM(ESI) : (M+H)+ = 400.1 Ejemplo 212 (6S, 7S) -6-{ [4- (3-etilfenil) piperidin-l-il] carbonil}-N- idroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1, EM(ESI) : (M+H) + = 386.1 Ejemplo 213 (6S,7S) -6-{ [4- (3-etoxifenil) iperidin-l-il] carbonil}-N- hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1, EM(ESI) : (M+H)+ = 402.1 Ejemplo 214 (6S,7S) -6-{ [4- (3-ciclopropilfenil) -3 , 6-dihidropiridin-l (2H) - il] carbonil} -N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1, EM(ESI) : (M+H)+ = 396.2 Ejemplo 215 (6S, 7S) -6-{ [4- (4-metoxi-3, 5-dimetilfenil) -3, 6-dihidropiridin- 1 (2H) -il] carbonil}-N-hidroxi-5-azaespiro [2 · 5] octano-7- carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1, E (ESI) : (M+H)+ = 414.2 Ejemplo 216 (6S,7S) -6-{ [4- (3, 5-dimetil-4-metoxifenil) piperidin-1- il] carbonil}-N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1, E (ESI): (M+H) + = 416.2 Ejemplo 217 (6S, 7S) -6-{ [4- (4-ciano-3-etilfenil) -3 , 6-dihidropiridin-l (2H) - il] carbonil}-N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida Etapa 1. 4-Bromo-2-etilbenzonitrilo Se agrega a una solución de 4-bromo-2-metilbenzonitrilo (0.4 g, 2.0 mmol) en THF seco (10 mL) lentamente LDA (1.3 mL, 1.8 M en THF) a -78 °C y se agita a esa temperatura por 30 minutos adicionales. Se agrega yoduro de metilo (0.15 mL, 2.4 mmol) a -78 °C a la solución púrpura oscuro anterior y la mezcla se calienta a temperatura ambiente durante 3 horas . Se detiene la reacción con agua, se extrae con éter, el cual entonces se lava con salmuera, se seca y concentra. El 4-Bromo-2-etilbenzonitrilo (0.34 g) se purifica mediante Combiflash.
Etapa 2. 2-etil-4- (1, 2, 3 , 6-tetrahidropiridin-4-il) benzoni trilo El 4-bromo-2-etilbenzonitrilo se convierte a 2-etil-4- (1,2,3, 6-tetrahidropiridin-4-il) enzonitrilo utilizando el acoplamiento de Suzuki estándar. Etapa 3. (6S, 7S) -6-{ [4- (4-ciano-3-etilfenil) -3, 6-dihidropiridin-1 (2H) -il] carbonil} -N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano- 7-carboxamida Utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo se convierte el 1, 2-etil-4 - (1, 2 , 3 , 6-tetrahidropiridin-4-il) benzonitrilo al compuesto final (6S,7S) -6-{ [4- (4-ciano-3-etilfenil) -3 , 6-dihidropiridin-l (2H) -il] carbonil} -N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida, EM(ESI) : (M+H)+ = 409.2. Ejemplo 218 (6S,7S) -6-{ [4- (4-ciano-3-etilfenil) piperidin-l-il] carbonil}- N- idroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1, EM(ESI): (M+H)+ = 411.2 Ejemplo 219 (6S,7S) -6-{ [4- (4-ciano-3, 5-dimetilfenil) -3, 6-dihidropiridin- 1 (2H) -il] carbonil} -N-hidroxi -5-azaespiro [2.5] octano-7 - carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1, EM(ESI): ( +H)+ = 409.2 Ejemplo 220 (6S,7S)-6-{[4- {4-ciano-3 , 5-dimetilfenil) piperidin-1- il] carbonil} -N-hidroxi- 5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1, EM(ESI): (M+H)+ = 411.4 Ejemplo 221 (6S/7S)-6-{[4- (1, 3-benzotiazol-6-il) -3 , 6-dihidropiridin- 1 (2H) -il] carbonil}-N- idroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7- carboxamida Se agrega lentamente una solución de nitrito de sodio (0.147 g, 2.1 mmol) en agua (1.0 mL) a una suspensión de 6-aminobenzotiazol (0.30 g, 2.0 mmol) en HBr (48% en agua, 3 mL) a 0 °C y entonces la mezcla se agita a temperatura ambiente por 30 minutos. La solución formada se agrega lentamente a una solución de bromuro de cobre (I) (0.435 g, 3.0 mmol) en HC1 (conc, 5 mL) at 0 °C. Luego de la adición, la mezcla se agita a 60 °C durante 1.5 horas. Después de enfriar, la mezcla reaccionante se hace básica con amoníaco en exceso y se extrae con éter dietílico. El extracto combinado se lava con agua y salmuera, se seca y concentra. Se obtiene el 6-bromobenzotiazol (0.26 g) por Combiflash y luego se lo convierte en el compuesto final utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1, EM(ESI): (M+H)+ = 413.1.
Ejemplo 222 (6S,7S) -N-hidroxi-6-{ [4- (1-metil-lH-bencintidazol- 6-il) -3, 6- dihidropiridin-1 (2H) -il] carbonil}-5-azaespiro [2.5] octano-7- carboxamida Etapa 1. tetrafluroborato de 5-bromo-2-metilfenildiazonio Lentamente se agrega nitrito de sodio (0.56 g) en agua (2.0 mL) a una mezcla de 2-metil-5-bromoanilina (1.50g) en ácido tetrafluorobórico (6.0 mL) y agua (4.0 mL) a 0-5 °C. Luego de la adición, la reacción se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se enfria a 0 °C, se filtra y se lava con agua, metanol frío y éter. Se seca entonces la mezcla para dar el producto tetrafluroborato de 5-bromo-2 -metilfenildiazonio (1.90 g) . Etapa 2. 6-bromoindazol Se agrega tetrafluoroborato de 5-bromo-2-metilfenildiazonio (1.50 g) a una mezcla de acetato de potasio (1.0 g) y 18-corona-6 (70 mg) en cloroformo (50 mL) a temperatura ambiente en porciones y entonces se agita la durante 2 horas . La mezcla resultante se filtra y se lava con cloroformo. Se concentra el filtrado y el residuo se disuelve en éter dietílico, el cual se lava entonces con agua y salmuera y se seca. Se separa el solvente para dar el producto 6-bromoindazol (0.9 g) . Este producto se utiliza en la etapa siguiente sin ninguna purificación adicional.
Etapa 3. 6-bromo-l-metilindazol Se disuelve 6-Bromoindazole (400 mg) en metanol (10 mL) . A esta solución se agrega hidróxido de potasio (450 mg) seguido de yoduro de metilo (0.50 mL) y la mezcla se lleva a reflujo durante 2.5 horas. Se enfria la reacción, se diluye con éter dietllico, se lava con agua y salmuera, se seca y concentra. El producto 6-bromo-l-metilindazol (160 mg) se separa de su isómero mediante Combiflash.
Etapa 4. (63, 7S) -N-hidroxi-6- { [4- (l-metil-lH-bencimidazol- 6-il) -3, 6-dihidropiridin-l (2H) -il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano- 7-carboxa ida El 6-Bromo-l-metilindazol se convierte entonces en el compuesto final utilizando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 1, EM(ESI) : (M+H)+ = 410.2.
Ejemplo 223 (6S,7S) -N-hidroxi-6-{ [4- (1-metil-lH-bencimidazol-6-il)piperidin-1- il] carbonil}-5-azaespiro [2.5]octano-7-carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1, EM(ESI) : ( +H) + = 412.3 Ejemplo 224 (6S,7S) -6-{ [4- (4-ciano-3-isopropilfenil) -3, 6-dih.idropiridin- 1 (2H) -il] carbonil}-N- idroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7- carboxamida Etapa 1. 4-bromo-2-isopropilfenol Se agrega a una solución agitada de 2-isopropilfenol (2.0 g) en ácido acético (20 mL) ácido bromhidrico (48%, 10 mL) seguido de una adición por goteo de DMSO (10 mL) . La mezcla se agita otros 20 minutos, se diluye con agua y se extrae con éter dietilico. El extracto combinado se lava con NaHC03 saturado, agua y salmuera, se seca y se concentra para dar el producto 4-bromo-2-isopropilfenol (2.2 g, 95% de pureza por HPLC) . Etapa 2. 4- (4-hidroxi-3~isopropilfenil) -3, 6-dihidropiridino-1 (2H) -carboxilato de tere-butilo A una solución de 4- (4 , 4 , 5 , 5-tetrametil-1 , 3 , 2-dioxaborolan-2-il) -3 , 6-dihidropiridino-l (2H) -carboxilato de tere-butilo (0.36 g) y 4-bromo-2~isopropilfenol (0.3 g) en DMF (8.0 mL) se agrega carbonato de potasio (0.5 g) y PdCl2dppf (60 mg) bajo nitrógeno. La mezcla se agita a 80 °C durante 16 horas. Se enfría la reacción, se diluye con acetato de etilo, se lava con agua y salmuera, se seca y se concentra. Se obtiene el producto 4- (4-hidroxi-3-isopro-pilfenil) -3 , 6-dihidropiridino-l (2H) -carboxilato de tere-butilo (0.12 g) mediante Combiflash. Etapa 3. 4- (3-isopropil-4- {[ (trifluorometil) sulfonil] oxi}fenil) -3, 6-dihidropiridino-l (2H) -carboxilato de tere-butilo Se agrega a una solución de 4- (4-hidroxi-3-isopropilfenil) -3 , 6-dihidropiridino-l (2H) -carboxilato de tere-butilo (0.10g) en tolueno (3.0 mL) a 0 °C trietilamina (85 µ?.) seguido de anhídrido trifluoroacético (60 µ?,?) . La reacción se calienta a temperatura ambiente y se agita por 2 horas . La mezcla se vierte en una solución saturada de NaHC03 y se extrae con éter dietílico. El extracto combinado se lava con agua y salmuera, se seca y concentra para dar el producto 4- (3 -isopropil-4 - { [ (trifluorometil) sulfonil] oxi} fenil) -3,6-dihidropiridino-1 (2H) -carboxilato de tere-butilo (0.14 g, 95 ¾ de pureza por cromatografía HPLC) . Etapa 4. clorhidrato de 2-isopropil-4- (1, 2, 3, 6-tetrahidro-piridin-4-il) benzonitrilo Se agita una mezcla de 4- (3-isopropil-4-{ [ (trifluorometil) sulfonil] oxi} -fenil) -3 , 6-dihidropiridino-1 (2H) -carboxilato de tere-butilo (0.14 g) , cianuro de zinc (65 mg) y tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (25.0 mg) en DMF (3.0 mL) a 100 °C bajo nitrógeno por 4 horas. Se enfria la reacción, se diluye con agua y se extrae con éter dietílico. El extracto combinado se lava con agua y salmuera, se seca y concentra. Se aisla el 4- (4-ciano-3-isopropilfenil) -3, 6-dihidropiridino-l (2H) -carboxilato de tere-butilo (85 mg) mediante Combiflash. Se disuelve el producto en una cantidad mínima acetato de etilo y se agrega HC1 4N en dioxano (3.0 mL) , agitándose por 1 hora. Se agrega éter dietílico (10 mL) y el sólido se filtra y lava con éter para dar el producto clorhidrato de 2-isopropil-4- (1, 2, 3 , 6-tetrahidropiridin-4-il)benzonitrilo (65 mg) . Etapa 5. (6S, 7S) -6- { [4- (4-ciano-3~isopropilfenil) -3 , 6-dihidropiridin-l (2H) -il] carbonil} -N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano- 7-carboxamida El clorhidrato de 2-isopropil-4- (1 , 2, 3 , 6-tetrahidropiridin-4-il) benzonitrilo se convirtió entonces en el final compuesto utilizando procedimientos similares a los descritos en el ejemplo 1, EM(ESI): (M+H)+ = 423.2 Ejemplo 225 (6S, 7S) -6-{ [4- (4 -cxano-3 -isopropilfenil) piperidin-1- il] carbonil} -N-hidroxi- 5 -azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1, EM(ESI) : (M+H)+ = 425.2 Ejemplo 236 (6S,7S) -6-{ [4- (4-ciano-3-etilfenil) -3, 6-dihidropiridin-l (2H) - il] carbonil}-N-hidroxi-5-metil-5-azaespiro [2.5] octano-7- carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1, EM(ESI) : (M+H)+ = 423.2 Ejemplo 237 (6S,7S) -6-{ [4- (4-ciano-3, 5-dimetilfenil) -3, 6-di idropiridin- 1 (2H) -il] carbonil}-N- idroxi-5-metil-5-azaespiro [2.5] octano- 7 -carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1, EM(ESI) : (M+H) + = 423.2 Ejemplo 238 (6S,7S) -N- idroxi-6-{ [4- (1-etil-lH-bencimidazol- 6-il) -3,6- dihidropiridin-1 (2H) -il] carbonil}-5-azaespiro [2.5] octano-7- carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI) : (M+H)+ = 424.3 Ejemplo 239 (6S,7S) -N-hidroxi-6-{ [4- (l-metil-lH-indazol-5-il) -3,6- dihidropiridin-1 (2H) -il] carbonil}-5-azaespiro [2.5] octano-7- carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1, EM(ESI) : (M+H)+ = 410.2 Ejemplo 240 (6S,7S) -N-hidroxi-6-{ [4- ( 1 -etil - lH-bencimidazol - 6 - il ) piperidin- 1- il] carbonil } - 5 - azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1, EM(ESI) : (M+H)+ = 426.2 Ejemplo 241 (6S, 7S) -N-hidroxi-6-{ [4- (l-metil-lH-indazol-5-il)piperidin-l- il] carbonil}-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1, EM(ESI) : (M+H)+ = 412.2 Ejemplo 242 (6S,7S) -N-hidroxi-6-{ [4- (l-etil-lH-indazol-5-il) -3, 6-dihidropiridin- 1 (2H) - il] carbonil} - 5 -azaespiro [2.5] octano- 7 - c arboxami da Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1, EM(ESI): (M+H)+ = 424.2 Ejemplo 243 (6S,7S) -6-{ [4- (l-etil-lH-bencimidazol-6-il)piperidin-l- il] carbonil} -7- [ (hidroxiamino) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano- 5-carboxilato de tetrahidro-2H-piran-4-ilo Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 154, EM(ESI) : (M+H)+ = 554.3 Ejemplo 244 (6S,7S) -6-{ [4- (l-etil-lH-bencimidazol-6-il) -3,6-dihidropiridin-1 (2H) -il] carbonil} -7- [ (hidroxiamino) carbonil] - 5-azaespiro [2.5] octano-5-carboxilato de metilo Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 154, EM(ESI) : (M+H)+ = 482.2 Ejemplo 245 (6S,7S) -6-{ [4- (l-etil-lH-bencimidazol-6-il) -3,6- dihidropiridin-1 (2H) -il] carbonil}-N-hidroxi-5- (metilsulfonil) -5-azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 154, EM(ESI) : ( +H) + = 502.2 Ejemplo 246 (6S,7S) -6-{ [4- (l-etil-lH-bencimidazol-6-il)piperidin-l- il] carbon.il} -7- [ ( idroxi mino) carbonil] -5- azaespiro [2.5] octano- 5-carboxilato de metilo Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 154, EM(ESI) : (M+H) + = 484.2 Ejemplo 247 (6S,7S) -6-{ [4- (l-etil-lH-bencimidazol-6-il)piperidin-l- il] carbonil} -N-h.idroxi-5- (metilsulfonil) -5- azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 154, EM(ESI) : (M+H)+ = 504.2 Ejemplo 248 (6S,7S) -6-{ [4- (4-ciariO-2-metilfenil)piperidin-l-il] carbonil}-N-hidroxi- 5- (metilsulfonil) -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 154, EM(ESI): (M+H) + = 476.2 Ejemplo 249 (6S, 7S) -6-{ [4- (4-ciano-2-metilfenil)piperazin-l-il] carbonil}- 7- [ (hidroxiamino) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-5- carboxilato de metilo Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 154, EM(ESI): (M+H)+ = 456.2 Ejemplo 250 (6S,7S) -6-{ [4- (1-etil-lH-bencimidazol- 6-il) piperazin-1- il] carbonil}-N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano- 7 -carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1, EM(ESI) : (M+H) + = 427.5 Ejemplo 251 (6S,7S) -6-{ [4- (1-etil-lH-bencimidazol- 5-il) piperazin-1- il] carbonil} -7- [ (hidroxiamino) carbonil] -5- azaespiro [2.5] octano-5-carboxilato de metilo Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 154, EM(ESI) : ( +H)+ = 485.3 Ejemplo 252 (6S,7S) -6-{ [4- (l-etil-lH-bencimidazol-6-il)piperazin-l- il] carbonil} -N-hidroxi -5- (metilsulfonil) -5- azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 154, EM(ESI) : (M+H)+ = 505.2 Ejemplo 253 (6S,7S) -6-{ [4- (4-ciano-2-metilfenil)piperazin-l-il] carbonil}-7- [ (hidroxiamino) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-5-carboxilato de tetrahidro-2H-piran-4-ilo Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 154, EM(ESI) : (M+H)+ = 526.3 Ejemplo 254 (6S,7S)-6-{[4- (l-etil-lH-bencimidazol-6-il) piperazin-1-il] carbonil}-7- [ (hidroxiamino) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-5- carboxilato de tetra idro-2H-piran-4-ilo Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 154, EM(ESI) : (M+H) + = 455.3 Ejemplo 255 (6S, 7S) -N-hidroxi-6- [ (3-metil-4-fenilpiperidin-1- il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 86. EM(ESI) : (M+H) + =372.1 Ejemplo 256 (6S,7S) -6-{ [5- (aminocarbonil) -4-fenil-3, 6-dihidropiridin- 1 (2H) -il] carbonil}-N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7- carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 31. EM(ESI) : (M+H) + =386.1 Ejemplo 257 (6S,7S) -6-{ [4- (4-cianofenil) -5-metil-3, 6-di idropiridin- 1 (2H) -il] carbonil}-N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7- carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 31. EM(ESI) : (M+H) + =395.2 Ejemplo 258 (6S/7S) -6-{ [4- (4-cianofenil) -3-metilpiperidin-l-il] carbonil}- N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 86. E (ESI): (M+H) + =397.1 Ejemplo 259 (6S,7S) -N-hidroxi-6-{ [5-metil-4- (4-nitrofenil) -3,6- dihidropiridin-1 (2H) -il] carbonil}-5-azaespiro [2.5] octano-7- carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 31. EM(ESI): (M+H) + =415.2 Ejemplo 260 (6S,7S) -N-hidroxi-6-{ [5-metil-4- (3 -nitrofenil) -3,6- dihidropiridin-1 (2H) -il] carbonil}-5-azaespiro [2.5] octano-7- carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 31. EM(ESI): (M+H) + =415.1 Ejemplo 262 (6S, 7S) -6- [ (4-dibenzo [b,d] furan-2 -il-3 , 6-dihidropiridin- 1 (2H) -il) carbonil] -N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7- carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 31. EM(ESI): (M+H) + =446.1 Ejemplo 263 (6S, 7S) -6- [ (4-dibenzo [b, d] furan-2-ilpiperidin-l-il) carbonil] - N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 86. EM(ESI): ~ (M+H) + =448.1 Ejemplo 264 (6S,7S) -6-{ [4- (3, 3-dimetil-2,3-dihidro-l-benzofuran-5-il) - 3, 6-dihidropiridin-l (2H) -il] carbonil}-N-hidroxi-5- azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 31. EM(ESI): (M+H)+ =426.1 Ejemplo 265 (6S,7S)-6-{[4- (3,3-dimetil-2,3-dihidro-l-benzofuran-5-il) piperidin-l-il] carbonil} -N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano- 7 -carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 86. EM(ESI): (M+H) + =428.1 Ejemplo 266 (6S, 7S) -7- [ (hidroxiamino) carbonil] -6- [ (3-fenil-2, 5-dihidro-lH-pirrol-l-il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-5-carboxilato de isopropilo Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 56. EM(ESI): (M+H) + =428.1 Ejemplo 267 (6S, 7S) -7 - [ (hidroxiamino) carbonil] -6- 1 (3-fenil-2 , 5-dihidro-lH-pirrol-l-il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-5-carboxilato de (3S) -tetrahidrofuran-3 -lo Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 56. EM(ESI) : (M+H) + =456.1 Ejemplo 268 (6S,7S) -7- [ (hidroxiamino) carbonil] -6- [ (3-fenil-2, 5 -dihidro-IH-pirrol-l-il) carbonil] -5-azaespiro [2.53 octano-5-carboxilato de ciclohexilo Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 56. EM(ESI) : (M+H) + =468.2 Ejemplo 269 (6S, 7S) -7- [ (hidroxiamino) carbonil] -6- [ (3-fenil-2, 5 -dihidro-lH-pirrol-l-il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-5-carboxilato de tetrahidro-2H-piran-4-ilo Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 56. EM(ESI) : (M+H) + =470.2 Ejemplo 270 (5S, 6S) -N-hidroxi-6- ( (4-fenilpiperazin-1- il) carbonil) espiro (2.5) octano-5-carboxamida Etapa 1. Preparación de ácido (1S,2S,5S) -2- (tere-butoxicarbonil) -5-hidroxicielohexanocarboxílico Se disuelve el (1S, 2S, 5S) -7-oxo-6-ox^iciclo(3,2,l)octano-2-c^boxilato de tere-butilo en THF-H20. A 0 °C, se agrega LiOH (3 eq.) y la mezcla resultante se agita a 0 °C por 2 horas. Mediante cromatografía TLC se demuestra que el material de partida se ha consumido. Se acidifica entonces la mezcla a un pH de aproximadamente 2. Se extrae el producto con EtOAc (x3) . Los extractos combinados se lavan con salmuera (xl) y se secan sobre MgS04. Después de filtrar, se concentra el filtrado para dar ácido (1S,2S,5S) -2- (terc-butoxicarbonil) -5-hidroxiciclohexancearboxilico (cuantitativo) . Etapa 2. Preparación de (1S,2S,4S) -4-hidroxiciclohexano-l,2-dicarboxilato de 2-bencilo y 1-tere-butilo Se disuelve el ácido (1S, 2S, 5S) -2- (terc-butoxicarbonil) -5-hidroxiciclohexanocarboxílico (1.07 g, 4.38 mmol) en benceno (20 mi) . A la solución, se agrega bromuro de bencilo a temperatura ambiente, seguido de DBU. La mezcla se agita a temperatura ambiente por 3 horas . Se extingue la mezcla resultante con solución de HC1 1N y se extrae con EtOAc (x2) . Los extractos combinados se lavan con ácido cítrico al 10% (xl) y salmuera (xl) y se secan sobre MgS04. Después de filtrar, se concentra el filtrado para dar (1S,2S,4S) -4-Mi±coxiciclohexano-l,2-dicarboxilato de 2-bencilo y 1-terc-butilo . Etapa 3. Preparación de (1S, 2S) -4-oxociclohexano-l, 2-dicarboxilato de 2-bencilo y 1-terc-butilo Se disuelve el 4-hidroxiciclohexano-l, 2-dicarboxilato de (1S , 2S , S) -1-terc-butilo y 2-bencilo (1.47 g, 4.40 mmol) en DCM (30 ml) . Agitando, se agrega el reactivo de Dess-Martin a la solución a temperatura ambiente. Luego de 2 horas, un ensayo cromatográfico TLC demuestra que se ha consumido el material de partida. La mezcla se extingue con solución saturada de Na2S203 y se extrae entonces con EtOAc (x2) . Los extractos combinados se lavan con agua (xl) y salmuera (xl) y se secan sobre MgS0 . Después de filtrar, se concentra el filtrado. El residuo resultante se purifica mediante combiflash y se eluye con EtOAc/Hexano para dar (1S, 2S) -4-oxociclohexano-l, 2-dicarboxilato de 2-bencilo y 1-terc-butilo. Etapa 5. Preparación de (1S, 2S) -4-metilenociclohexano-l, 2-dicarboxilato de 2-bencilo y 1- tere-butilo Se combina una solución de bromuro de metiltrifenilfosfonio (1.9 g, 5.32 mmol) y bis (trimetilsilil) amida sódica (1.0 M en THF, 5.32 ml, 5.32 mmol) en tolueno (15 ml)/THF (5 mL) con una solución de 4-oxociclohexano-1, 2-dicarboxilato de (1S,2S) -1-terc-butilo y 2-bencilo (1.0 g, 4.09 mmol) en tolueno (15 mL) a -10 °C. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente por 2 horas a -10 °C y a temperatura ambiente por 2 horas. Un ensayo cromatográfico TLC demuestra que se ha consumido el material de partida. La mezcla se diluye con EtOAc, la solución resultante se lava con agua (xl) y salmuera (x2) y se seca sobre gS04. Después de filtrar, se concentra el filtrado. El producto crudo se purifica mediante combi-flash para dar 4-metilenociclohexano-1, 2-dicarboxilato de (1S, 2S) -1-terc-butilo y 2-bencilo (0.65 g; 1.97 mmol) . Etapa 6. Preparación de (5S, 6S) -espiro (2, 5) octano-5, 6-dicarboxilato de de 5-bencil-6-tere-butilo Se agrega a una solución de KOH (1.9 g) en agua (3 mi), éter di (etilenglicol) etílico (9 mi) y éter etílico (10 mi) en un matraz A, se agrega 1.0 g de diazald en tres porciones. Luego de agregar la primer porción, se pone el matraz en una baño de aceite precalentado (a 60°C) para destilar el CH2N2 que se transfiere a un matraz B previamente enfriado a aproximadamente -15 °C y que contiene el compuesto 4-metilenciclohexano-1, 2-dicarboxilato de (1S, 2S) -1-terc-butilo y 2-bencilo (200 mg) y Pd(OAc)2 (80 mg> en éter (10 mi) . Después de 5 minutos, se quita el baño de aceite del matraz A. Después, se agrega la segunda porción de diazald y el procedimiento anterior se repite dos veces . Después de completar la destilación de CH2N2 con éter al matraz B, se quita el baño frío del matraz B . La mezcla reaccionante se agita a temperatura ambiente por 2 horas, se filtra entonces a través de gel de sílice y se enjuaga con acetato de etilo y cloruro de metileno. Se concentra el filtrado. El residuo resultante es el producto deseado (5S, 6S) -espiro (2, 5) octano-5 , 6-dicarboxilato de 5-bencil-6 -tere-butilo, confirmado mediante R N XH El producto se utiliza directamente en el próximo paso de reacción sin ninguna purificación adicional . Etapa 7. Preparación de ácido (5S, 6S) -5- ( (benciloxi) carbonil) espiro (2, 5) octano-6-carboxílico El producto de la etapa 6 anterior se agita en DCM/TFA (1:1) durante toda la noche y se concentra para dar el ácido (5S, 6S) -5- ( (benciloxi) carbonil) espiro (2, 5) octano-6-carboxilico . Etapa 8. Preparación de (5S, 6S) -6- ( (4-fenilpiperazin-l-il) carbonil) espiro (2.5) octano-5-carboxilato de bencilo Se disuelve el ácido (5S,6S)-5- ( (benciloxi) carbonil) espiro (2, 5) octano-6-carboxílico de la etapa 7 (47 mg, 0.16 mmol) en DMF (0.7 mL) . A la solución se agrega 1-fenilpiperazina (29 mg, 0.18 mmol), seguido de BOP (76 mg, 0.17 mmol). Se agrega DIEA (53 mg, 0.41 mmol) luego de que la mezcla se agita a temperatura ambiente por 10 minutos. Se agita entonces la mezcla a temperatura ambiente durante toda la noche, se extingue con solución saturada de NaHC03 y se extrae con EtOAc . El extracto se lava con solución saturada de NaHC03 y con salmuera y se seca sobre MgS04. Después de filtrar, se concentra el filtrado. El residuo resultante se purifica mediante una columna cromatográfica para dar (5S , 6S) -6- ( (4-fenilpiperazin-l-il) carbonil) espiro (2.5) octano-5-carboxilato de bencilo.
Etapa 9. Preparación de ácido (5S, 6S) -6- ( (4-fenilpiperazin-l-il) carbonil) espiro (2.5) octano-5-carboxílico El producto de la etapa 8 anterior se disuelve en metanol. A la solución, se agrega Pd-BaS04 al 5%. La mezcla se agita en una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente por 2 horas. Luego de separar el sólido, la solución se concentra a sequedad (rendimiento: 30 %) para dar el ácido (5S, 6S) -6- ( (4-fenilpiperazin-l-il) carbonil) espiro (2.5) octano-5-carboxílico . Etapa 10. Preparación de (5S, 6S) -N-hidroxi-6- ( (4-fenilpiperazin-1-il) carbonil) espiro (2.5) octano-5-carboxa ida Se disuelven el producto de la etapa 9 (36 mg, 0.105 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (22 mg, 0.315 mmol) en DMF (0.70ml) . A la solución, se agrega BOP (49 mg, 0.11 mmol) agitando a temperatura ambiente por 10 minutos. Se agrega DIEA (61 mg, 0.47 mmol) . La mezcla se agita a temperatura ambiente por 2 horas. El producto se purifica mediante cromatografía HPLC preparativa para dar 22 mg de (5?, 63) -N-hidroxí-6- ( (4-fenilpiperazin-l-il) carbonil) espiro (2.5) octano-5-carboxamida. Rendimiento: 44 %. EM: M/Z 358.2 (M+H)+; 380.2 (M+Na)+; 737.2 (2 +Na)+.
Ejemplo 271 (6S) -N-hidroxi-6-{ [ (3R) -3-fenilpirrolidin-l- 11] carbonil}espiro [2.5] octano-5-carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los de la preparación del ejemplo 270. ??-.?/? 343.3 (M+H)+ 365.2 (M+Na)+; 707.3 (2M+Na)+.
Ejemplo 272 (5S, 6S) -N-hidroxi-6-{ [4- (2-metil-4-nitrofenil) piperazin-1- il] carbonil}espiro [2.5] octano-5-carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los de la preparación del ejemplo 270. EM: /Z 417.2 (M+H)+. Ejemplo 273 (5S, 6S) -N-hidroxi-6- [ (4-fenil-3, 6-dihidropiridin-l (2H) - il) carbonil] espiro [2.5] octano-5-carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los de la preparación del ejemplo 270. EM: M/Z 355.2 (M+H)+; 377.2 (M+Na)+; 731.4 (2M+Na}+. Ejemplo 274 (6S, 7S) -7- [ (hidroxiamino) carbonil] -6- [ (4-fenilpiperazin-1- il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-5 -carboxilato de (3S) - tetrahidrofuran-3 -ilo Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 154. EM: m/z 473.2 (M+H)+; 495.0 ( +Na) + . Ejemplo 275 (6S,7S) -7- [ (hidroxiamino) carbonil] -6- [ (4-fenilpiperazin-1- il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-5 -carboxilato de (3R.) - tetrahidrofuran-3-ilo Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 154154. EM: m/z 473.2 (M+H)+; 495.2 (M+Na)+. Ejemplo 276 (6S,7S) -7- ( (hidroxiamino) carbonil) -6- ( (4-fenilpiperazin-l- il) carbonil) -5-azaespiro (2 , 5) octano - 5-carboxilato de 2- metoxietilo Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 154. EM: m/z 461.1 (M+H)+; 483.1 (M+Na) + . Ejemplo 277 (6S, 7S) -N-hidroxi-6- [ (4-fenilpiperazin-l-il) carbonil] -5- (fenilsulfonil) -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 154. EM: m/z 499.1 (M+H) + . Ejemplo 278 (6S, 7S) -7- [ (hidroxiamino) carbonil) ] -6- [ (4-fenilpiperazin-l- il) carbonil] -5-azaespiro [2, 5] octano-5-carboxilato de propilo Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 154. EM: m/z 445.2 (M+H)+.
Ejemplo 279 (6S, 7S) -7- [ (hidroxiamino) carbonil] -6- [ (4-fenilpiperazin-1- il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-5-carboxilato de isopropilo Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 154. EM: m/z 445.2 (M+H)+; 467.2 (M+Na) + . Ejemplo 280 (6S,7S) -6-{ [4- (3,5-difluorofenil) -3, 6-dihidropiridin-l (2H) - il] carbonil}-7- [ (hidroxi mino) carbonil] -5- azaespiro [2.5] octano- 5 -carboxilato de metilo Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI) : (M+H) + = 450.2. Ejemplo 281 (6S,7S) -6-{ [4- (3,5-difluorofenil) -3 , 6-dihidropiridin-l (2H) - il] carbonil}-7- [ (hidroxiamino) carbonil] -5- azaespiro [2.5] octano-5-carboxilato de metilo Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 154. EM(ESI) : (M+H) + = 470.2 Ejemplo 282 (6S, 7S) -N-hidroxi-6-{ [4- (4-isopropilfenil) iperazin-1- il] carbonil}-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI) : (M+H) + = 400.2 Ejemplo 283 (6S,7S) -6-{ [4- (3,5-difluorofenil)piperidin-l-il]carbonil}-N- hidroxi-5- (metilsulfonil) -5-azaespiro [2.5] octano-7- carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 154. EM(ESI): (M+H)+ = 472.1 Ejemplo 284 (6S,7S) -6-{ [4- (4,5-dimetil-l,3-tiazol-2-il)piperidin-l- il] carbonil}-N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida Se prepara este compuesto utilizando procedimientos análogos a los del ejemplo 1. EM(ESI): (M+H)+ =393.1. Los compuestos de los Ejemplos se listan a continuación en la Tabla 1. Tabla 1 A B C D j. 1-48, 54-78, Ej. 50, 53, Ej . 79 Ej. 49, 51, 0-136, 143-225, 270-273 52 36-269, 271-284 267 (3S)- Tetrahidro- 3-fenil-2, 5-dihidro-lH-pirrol- furan-3- A 1-ilo oxicarbonilo 456. 1 3-fenil-2, 5-dihidro-lH-pirrol- Ciclohexoxi- 268 JA 1-ilo carbonilo 468. 2 Tetrahidro- 3-fenil-2, 5-dihidro-lH-pirrol- 2H-piran-4- 269 A 1-ilo oxicarbonilo 470. 2 270 B 4-fenilpiperazin-l-ilo 358. 2 271 B (3R) -3-fenilpirrolidin-l-ilo 343. 3 4- (2-metil-4- 272 B nitrofenil) piperazin-l-ilo 417. 2 4-fenil-3, 6-dihidropiridin- 273 B 1 (2H)-ilo 355. 2 (3S)- Tetrahidro- furan-3- 274 A 4-fenilpiperazin-l-ilo oxicarbonilo 473. 2 (3R)- Tetrahidro- furan-3- 275 A 4-fenilpiperazin-l-ilo oxicarbonilo 473. 2 2- 276 A 4-fenilpiperazin-l-ilo Metoxietoxi- 461. 1 *M-H Puede determinar la capacidad de los compuestos novedosos de esta invención de inhibir las metaloproteasas utilizando un examen sistemático apropiado tal como un ensayo de alto procesamiento. Por ejemplo, se puede examinar un agente en un ensayo de acidificación extracelular, un ensayo de flujo de calcio, un ensayo de enlace de ligandos o un ensayo de quimiotaxis . A continuación se presentan ejemplos de estos ensayos . Ensayo TNFa En algunas modalidades, puede determinarse la capacidad de los compuestos de la invención de actuar como inhibidores de la producción de TNFa utilizando el siguiente procedimiento. Se incuba una solución 100 µ? del inhibidor examinado o diluciones de la misma a 37° C en una atmósfera de C02 al 5% con células THP-1 (monocitos humanos) suspendidas en un medio RPM1 1640 y ß-mercaptoetanol 20 u a una densidad celular de 1x10s /mi y estimuladas con LPS . Después de 18 horas se ensaya el sobrenadante para determinar los niveles de TNFa utilizando un equipo ELISA comeréialmente disponible . Se compara la actividad en la presencia de inhibidor 0.1 mM o diluciones del mismo con la actividad en un control desprovisto de inhibidor y se presentan los resultados como la concentración de ese inhibidor que efectúa una inhibición del 50% de la producción de TNFa. Ensayo PBMC para medir la actividad TNFa Se obtiene de Biological Specialties, Colmar, PA, una leucoforesis de donantes normales libres de fármacos (sin aspirina, ibuprofén, NSAID, etc.). Se agrega en un tubo cónico de 50 mL (VWR, NJ) , 20 mL de sangre y 20 mL de solución salina estéril al 0.9% (Baxter Healthcare, Dearfield, IL) y se mezcla bien. Como soporte, se ponen 10 mL de Ficoll-Paque libre de endotoxinas (Pharmacia, Uppsala, Suecía) y se hace girar a 3000 RPM durante 30 minutos. Se separa la capa de glóbulos blancos de la sangre y se lava con 50 mL de solución salina al 0.9%. Se cuentan las células y se añaden 0.250 mL a una placa de 96 pozos (Costar/ Corning VWR, NJ) a una densidad celular de 2 X 10 6c/mL, en un medio RPMI 1640 (Gibco BRL) . Se añaden los compuestos y preincuba con células durante 10 minutos antes de agregar LPS (Calbiochem, CA) a 1 g/ml durante 5 horas. Se recolecta el sobrenadante y se analiza para la producción de TNFa mediante un emparedado ELISA estándar (R&D Systems, Minneapolis, MN) . Se determina inhibición por los compuestos en relación con las células cultivadas solamente con LPS . Ensayo de la actividad Her-2 Sheddase En una placa de 96 pozos (Costar/ Corning VWR, NJ) , se siembra una línea de células humanas de cáncer de mama BT474 (ATCC, Manassas, Va) a una densidad de 2 x 104 células/pozo en 100 L en un medio RPMI 1640 (In Vitrogen, Carlsbad, CA) que contiene suero fetal bovino al 10% (Hyclone, Lenoxa, KS) , y se incuba durante toda la noche a 37 °C, en CC½ al 5%. A la mañana siguiente se extrae el medio y se añade medio fresco en una cantidad de 100 µL/ ozo. Se agregan los compuestos en las concentraciones adecuadas y se incuban las células durante 72 horas a 37 °C, en C02 al 5% . Se extraen entonces los sobrenadantes y se los ensaya de inmediato o se los almacena a -20 °C hasta que se pueda llevar a cabo el ensayo. Se prueban los sobrenadantes, mediante un ensayo ELISA comercial (Oncogene Research, San Diego, CA) , a una dilución 1/20 dilution para determinar la inhibición de Her-2 sheddase. Se determina la inhibición causada por el compuesto con relación a las células cultivadas sin agregados. Ensayos in vitro de las ADAM y MMP Excepto para ADAM17 y MT1-MMP, todos las MMP y ADAM recombinantes humanas se obtienen de R&D Systems (Minneapolis, MN) . Sus números de catálogo son los siguientes: MMP1 (901-MP) , MMP2 (902-MP) , MMP3 (513-MP), MMP7 (907-MP) , MMP8 (908-MP) , MMP9 (911-MP) , MMP10 (910-MP) , MMP12 (919-MP), MMP13 (511-MM) , ADAM9 (939-AD) y ADAM10 (936-AD). Se obtiene MT1-MMP de US Biological (Swampscott, MA) y su número de catálogo es M2429. Se purifica la ADAM17 porcina en el laboratorio a partir de vaso porcino. Se obtiene un sustrato péptido fluorogénico, (7-metoxicumarin-4-il) acetil-Pro-Leu-Gly-Leu- (3- [2,4-dinitrofenil] -L-2 , 3-diaminopropionil) -Ala-Arg-NH2, de R&D Systems con un número de catálogo de ESOOl. Se utiliza como substrato para los ensayos de las MMP1, MMP2 , MMP7, MMP8 , MMP9, MMP12, MMP13 y MT1-MMP. Se obtiene un sustrato de péptido fluorogénico, (7-metoxicumarin-4-il) acetil-Arg-Pro-Lys-Pro-Val-Glu-Nva-Trp-Arg-Lys (2, 4-dinitrofenil) -NH2, de R&D Systems con número de catálogo ES002. Se utiliza como substrato para los ensayos de las P3 y MMP10. Se obtiene un substrato de péptido fluorogénico, (7-metoxicumarin-4-il) -acetil-Pro-Leu-Ala-Gln-Ala-Val- (3- [2, 4-dinitrofenil] -L-2,3-diaminopropionil) -Arg-Ser-Ser-Ser-Arg-NH2, de R&D Systems con número de catálogo ES003. Se utiliza como sustrato para los ensayos de las ADAM9 , ADAM10 y ADAM17. Condiciones de amortiguamiento para los ensayos : En general, se eligen las condiciones de amortiguamiento para los ensayos en base a que se obtengan las actividades enzimáticas óptimas. Las condiciones de amortiguamiento específicas para los ensayos se resumen a continuación. Para M Pl, MMP2, MMP3, P7 y M P12, la solución amortiguadora para los ensayos contiene Tricina 50 mM, NaCl 10 mM, CaCl210 mM, ZnCl2 1.0 mM, pH 7.4. Para MMP8 y MMP13 , la solución amortiguadora contiene Tricina 50 mM, NaCl 10 mM, CaCl210 mM, ZnCl2 1.0 mM, Brij 5 0.001%, pH 7.4. Para MMP9 y MMP10, la solución amortiguadora contiene HCl-Tris 50 mM, NaCl 150 mM, CaCl210 mM, Brij35 0.001%, pH 7.5. Para MT1-MMP, la solución amortiguadora contiene Tris-HCl 100 mM, NaCl 100 mM, CaCl210 mM, Brij35 0.001, pH 7.5. Para ADAM9, la solución amortiguadora contiene 25 mM Tris, ZnCl 22.5 µ? y Brij35 0.001 %, BSA O.lmg/mL , pH 9.0. Para ADAM10, la solución amortiguadora contiene Tris 25 mM, ZnCl22.5 µ? y Brij35 0.005 %, pH 9.0. Para ADAM17 , la solución amortiguadora contiene Tris 25 mM, ZnCl22.5 µ? y Brij35 0.001 %, pH 9.0. Para activar las enzimas MMP, se disuelven 10 o 20 µg de Pro-MMP liofilizadas en 100 µ?· de agua. Se agrega una solución madre de acetato p-aminofenilmercúrico (APMA, por sus siglas en inglés) 100 mM en DMSO a las Pro-MMP para dar una concentración final de 1.0 mM. Se incubaron las Pro-MMPs con ???? a 37 °C por el tiempo que se especifica a continuación. Para MMP1, MMP7 y MMP8, el tiempo de incubación es de 1 hora. Para MMP10 y MMP13, el tiempo de incubación es de 2 horas. Para MMP3 y MMP9, el tiempo de incubación es de 24 horas . En general, se prepara una solución madre del compuesto 5 mM en DMSO. Se lleva a cabo una doble dilución en serie a partir de una concentración específica para dar la placa del compuesto. Se transfieren 1.0 µ?. del compuesto en DMSO de la placa del compuesto a la placa de ensayo. Se prepara una solución enzimática en un amortiguador de ensayo a la concentración que se especifica más abajo. Se prepara una solución de substrato en un amortiguador de ensayo a una concentración de 20 µ?. Se agregan 50 µ?> de la solución enzimática a la placa de ensayo. Se incuba la placa de ensayo por 5 minutos. Se agregan entonces 50 µ?, de la solución de substrato. La placa debe protegerse de la luz y la reacción incubarse a temperatura ambiente a 37 °C por el tiempo especificado a continuación. Se detiene la reacción mediante la adición de 10 µ?· de solución de EDTA 500 mM. Se lee la placa en un lector de placas con una excitación de 320 nm y una emisión de 405 nm. Se calcula el porcentaje de inhibición para cada concentración y se genera el valor CI50 mediante una fijación de curvas. Las condiciones específicas para cada ensayo son las siguientes: concentración de la enzima M P1 de 1000 ng/mL, temperatura ambiente, 1 hora de incubación; concentración de la enzima MMP2 de 200 ng/mL, temperatura ambiente, 1 hora de incubación; concentración de la enzima MMP3 de 1000 ng/mL, temperatura ambiente 1 hora de incubación; concentración de la enzima MMP7 de 100 ng/mL, temperatura ambiente, 1 hora de incubación; concentración de la enzima MMP8 de 500 ng/mL, temperatura ambiente, 2 horas de incubación; concentración de la enzima MMP9 de 100 ng/mL, temperatura ambiente, 1 hora de incubación; concentración de la enzima MP10 de 1000 ng/mL, temperatura ambiente, 2 horas de incubación; concentración de la enzima MMP12 de 200 ng/mL, temperatura ambiente, 1 hora de incubación; concentración de la enzima MMP13 de 200 ng/mL, temperatura ambiente, 1.5 horas de incubación; concentración de la enzima MT1-MMP de 200 ng/mL, temperatura ambiente, 1 hora de incubación; concentración de la enzima ????9 de 4000 ng/mL, incubación a 37 °C por 6 horas; concentración de la enzima ADA 10 de 700 ng/mL, incubación a 37 °C por 6 horas y concentración de la enzima ADAM17 de 600 ng/mL, incubación a 37 °C por 1 hora.
Ensayo de la MMP2 Se prepara una solución madre del compuesto 5 mM en DMSO. La placa del compuesto se prepara mediante una dilución doble para una curva de 11 puntos, con una concentración máxima de 500 µ?. Se transfiere 1 µL de compuesto en DMSO de la placa del compuesto a la placa de ensayo. Se prepara una solución enzimática en un amortiguador de ensayo a una concentración de 10 ng/50 µL . Se prepara una solución de sustrato con una concentración de 20 µ? . Se agregan 50 µL de solución enzimática a la placa de ensayo. Esta placa se incuba por 5 minutos. Se agregan entonces 50 µL de la solución sustrato a la placa de ensayo. La placa se debe proteger de la luz y la reacción incubarse a temperatura ambiente por 1 hora. Se detiene la reacción mediante el agregado de 10 µL de solución de EDTA 500 mM. La placa debe leerse en un lectorade placas con una excitación de 320 nm y una emisión de 405 nm. Ensayo de la MMP3 Se prepara una solución madre del compuesto 5 mM en DMSO. La placa del compuesto se prepara mediante una dilución doble para una curva de 11 puntos, con una concentración máxima de 500 µ?. Se transfiere 1 µL de compuesto en DMSO de la placa del compuesto a la placa de ensayo. Se prepara una solución enzimática en un amortiguador de ensayo a una concentración de 50 ng/50 µ].,. Se prepara una solución de substrato con una concentración de 20 µ?. Se agregan 50 µ:.. de solución enzimática a la placa de ensayo. Esta placa se incuba por 5 minutos. Se agregan 10 µ?, de EDTA 500 mM al fondo de los pozos. Se agregan entonces 50 µ?-? de la solución substrato a la placa de ensayo. La placa se debe proteger de la luz y la reacción incubarse a temperatura ambiente por 1 hora. La reacción se detiene por agregar 10 µL de solución de EDTA 500 mM . La placa debe leerse en un lector de placas con una excitación de 320 nm y una emisión de 405 nm. Ensayo de la MMP12 Se prepara una solución madre del compuesto 5 mM en DMSO. La placa del compuesto se prepara mediante una dilución doble para una curva de 11 puntos, con una concentración máxima de 500 µ?. Se transfiere 1 µL de compuesto en DMSO de la placa del compuesto a la placa de ensayo. Se prepara una solución enzimática en un amortiguador de ensayo con una concentración de 10 ng/50 µL. Se prepara una solución de substrato ( ( 7-metoxicumarin-4-il) acetil-Pro-Leu-Gly-Leu- (3-[2, 4-dinitrofenil] -L-2 , 3 -diaminopropionil) -Ala-Arg-NH2) en un amortiguador de ensayo con una concentración de 20 µ?. Se agregaron 50 µL de solución enzimática a la placa de ensayo. Esta placa se incuba por 5 minutos. Se agregan 10 µL de EDTA 500 mM al fondo de los pozos. Se agregan entonces 50 µ?. de la solución substrato a la placa de ensayo. La placa debe protegerse de la luz y la reacción incubarse a temperatura ambiente por 1 hora. La reacción se detiene por agregar 10 µL de solución de EDTA 500 mM. La placa debe leerse en un lector de placas con una excitación de 320 nra y una emisión de 405 nm. Ensayo de la ADAM10 Se prepara una solución madre del compuesto 5 mM en DMSO. La placa del compuesto se prepara mediante una dilución doble para una curva de 11 puntos, con una concentración máxima de 500 µ?. Se transfieren 1 µL de compuesto en DMSO de la placa del compuesto a la placa de ensayo. Se prepara una solución enzimática en un amortiguador de ensayo a una concentración de 100 ng/50 µL. Se prepara una solución de substrato ( (7-metoxicumarin-4-il) acetil-Pro-Leu-Ala-Gln-Ala-Val- (3- [2 , 4-dinitrofenil] -L-2 , 3-diaminopropionil) -Arg-Ser-Ser-Ser-Arg-NH2) en un amortiguador de ensayo con una concentración de 20 µ? . Se agregan 50 µL de solución enzimática a la placa de ensayo. Esta placa se incuba por 5 minutos. Se agregan entonces 50 µL de la solución substrato a la placa de ensayo. La placa se debe proteger de la luz e incubarse a 37°C por 4 horas. La reacción se detiene por agregar 10 µL de solución de EDTA 500 mM . La placa debe leerse en un lector de placas con una excitación de 320 nm y una emisión de 405 nm. Ensayo de la ADAM15 Puede ensayarse la ADAM15 de una forma similar a ADAM10 (véase, por ejemplo, Fourie y col., J Biol Chem. 2003, 278(33), 30469-77). En resumen, se hace un substrato peptídico detenido por fluorescencia mediante el etiquetado de una terminal con un colorante fluorescente y de la otra terminal con un colorante detenedor. Se puede escindir el péptido por la ADAM15 mediante el aumento de la intensidad de fluorescencia como resultado de disminución en la proximidad del colorante detenedor al colorante fluorescente. Actividad de los compuestos Los compuestos de la presente invención tienen valores de CI50 que oscilan entre aproximadamente 5 nM a aproximadamente 10 µ para la inhibición del objetivo cuando se prueban por al menos uno de los ensayos in vitro precedentes . Ensayo In Vivo Para medir la actividad antineoplásica de los inhibidores de metaloproteasas , se utilizan líneas de células humanas de cáncer de mama, tanto dependientes (MCF-7 y BT-474) como independientes (MDA-MB-435) de estrógeno en experimentos de xenoinjerto en ratones inmuno comprometidos (BALB/c desnudos y SCID/bg) . Los tumores BT-474 provienen de subclones de las células progenitoras BT-474 de ATCC (BT-474-SC1) que son seleccionadas basándose en el incremento de la toma de tumores y la tasa de crecimiento, pero a las que se refiere en este documento como BT-474 por simplicidad. En los modelos de tumor BT-474 y MCF-7 , se insertan gránulos de estrógeno de liberación lenta (Innovative Research of America) subcutáneamente (s.c.) en el flanco de cada ratón 24 horas antes de la inoculación de las células tumorales . Para todos los modelos, se combina el número indicado de células con BD Matrigel™ en una proporción 1 : 1 inmediatamente antes de la implantación. El día siguiente a la implantación de los gránuloss de estrógeno, se inyectan subcutáneamente 2xl07 células BT-474 en el flanco superior de cada ratón. Se generan tumores MCF-7 mediante la implantación subcutánea de 5x10e células inyectadas de una manera similar. Para las células tumorales MDA-MB-435, se inyectan s.c 2x10s células en el flanco de ratones desnudos BALB/c. Para todos los modelos, se miden los tumores semanalmente y se calculan sus volúmenes utilizando la fórmula [volumen = (longitud x ancho2) ÷ 2] . Una vez que el volumen medio de los tumores del número requerido de ratones alcanza el tamaño deseado (usualmente 150mm3) , los ratones se dividen aleatoriamente en grupos de tratamiento que normalmente contienen entre 6 y 10 ratones. Los animales se tratan entonces con el compuesto o vehículo de prueba mediante mini bombas osmóticas que se implantan intraperitoneal o subcutáneamente por 7 a 28 días para lograr la exposición al compuesto deseada - controlada modificando el caudal de la bomba y/o la concentración de compuesto dentro de las bombas osmóticas. Se monitorean semanalmente el tamaño del tumor y el peso del animal (una medida de la salud del animal) . Se extraen también muestras de sangre mientras funcionan las bombas, se separa el plasma (por centrifugación) y se almacena a -80 °C para un análisis farmacocinético posterior. Métodos de tratamiento, dosificación y formulación Los compuestos de la invención pueden administrarse a un mamífero, por ejemplo un ser humano, pero pueden también administrarse a otros mamíferos como un animal que necesite un tratamiento veterinario, por ejemplo, animales domésticos (por ejemplo, perros, gatos y similares), animales de granja (por ejemplo, vacas, ovejas, lechones, caballos y similares) y animales de laboratorio (por ejemplo, ratas, ratones, conejillos de Indias y similares) . El mamífero tratado con los métodos de la invención es un mamífero, macho o hembra, para el que se desea una modulación de la actividad metaloproteasa de matriz. El término modulación tiene el propósito de comprender antagonismo, agonismo, antagonismo parcial y/o agonismo parcial.
En la presente especificación, el término "cantidad terapéuticamente eficaz" significa la cantidad del compuesto objeto de la invención que provoca la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal o ser humano que busca el investigador, veterinario, médico u otro tipo de clínico.
Los compuestos de la invención se administran en cantidades terapéuticamente eficaces para tratar una enfermedad como por ejemplo la artritis reumatoide . Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto es esa cantidad que resulta en la inhibición de uno o más de los procesos mediados por metaloproteasas en un paciente con una enfermedad asociada con una actividad metaloproteasa aberrante. Alternativamente, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto es la cantidad requerida para lograr un efecto terapéutico y/o profiláctico deseado, como, por ejemplo, una cantidad que resulta en la prevención de una enfermedad asociada con una actividad de metaloproteasa aberrante o en una disminución de los síntomas asociados con tal enfermedad. La presente invención proporciona un método para tratar una enfermedad asociada con actividad de metaloproteasa indeseada en un mamífero. En algunas modalidades, la actividad de metaloproteasa indeseada está asociada con artritis, cáncer (como cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer pulmonar de las células no pequeñas, cáncer de colon, cáncer gástrico, cáncer pancreático, glioma y similares) , trastornos cardiovasculares, trastornos de la piel, inflamación o condiciones alérgicas. En modalidades adicionales, esta invención proporciona un método para inhibir cambios patológicos mediados por niveles elevados de metaloproteasas en mamíferos . Los compuestos de esta invención son útiles para el tratamiento de enfermedades, condiciones patológicas y trastornos asociados con la actividad de metaloproteasa como, por ejemplo, por la modulación (por ejemplo, inhibición o antagonismo) de metaloproteasas incluidas las metaloproteasas de matriz (MMP) , ADAM, ADAM-TS y sheddases que pueden patológicamente implicar la degradación aberrante de la matriz extracelular, el desprendimiento (shedding) de los ectodominios de las proteínas de la superficie celular y/o la síntesis de TNF. En modalidades adicionales, los compuestos de la invención modulan las metaloproteasas de matriz (por ejemplo, MMP12, MMP14, MMP3 , MMP2 o MMP9) , los miembros de la familia de enzimas ADAM incluidas la TNF a-convertasa, ADAM10, ADAM15, ADAM17 y las sheddases como la Her-2 sheddase y la sheddase del EGF enlazante de heparina. Los compuestos de la invención pueden modular la actividad de las ADAM, las cuales se cree son responsables para la liberación o desprendimiento (shedding) de receptores solubles (por ejemplo, CD30 y los receptores de TNF) , las moléculas de adhesión (por ejemplo, L-selectina ICAM-1, fibronectina) , los factores de crecimiento y las citocinas (por ejemplo, ligando Fas, TGF-ct, EGF, HB-EGF, SCF IL-6, IL-1, TSH y M-CSF) y los receptores de factores de crecimiento (por ejemplo, los miembros de la familia EGFR, como Her-2 y Her-4) que han sido implicadas en la patogénesis de distintos tipos de cáncer, incluyendo cáncer de mama, cáncer de ovarios, cáncer de próstata, cáncer pulmonar de las células no pequeñas, cáncer de colon, cáncer gástrico, cáncer pancreático y glioma. Por lo tanto, los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de enfermedades y trastornos relacionados con la actividad de cualquiera de los objetivos previamente mencionados . Las enfermedades o condiciones de los seres humanos u otras especies que pueden tratarse con moduladores de metaloproteasa de la invención incluyen, pero no se limitan a: enfermedades y condiciones inflamatorias o alérgicas, incluidas las enfermedades alérgicas respiratorias como asma, rinitis alérgica, enfermedades pulmonares hipersensibles, neumonitis hipersensible , celulitis eosinofilica (por ejemplo, el síndrome de Well) , neumonías eosinófilas (por ejemplo, síndrome de Loeffler, neumonía eosinófila crónica) , fascitis eosinófila (por ejemplo, síndrome de Shulman) , ipersensibilidad de tipo retardado, enfermedades pulmonares intersticiales (ILD, por sus siglas en inglés) (por ejemplo, fibrosis pulmonar idiopática, o ILD asociadas con artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, espondilosis anquilosante, esclerosis sistémica, síndrome de Sjogren, polimiositis o dermatomiositis) ; anafilaxis sistémica o respuestas ipersensibles , alergias a los fármacos (por ejemplo, a la penicilina, cefalosporinas) , síndrome de eosinofilia-mialgia debido a la ingestión de triptófano contaminado, alergias a las picaduras de insectos; enfermedades auto inmunes, como artritis reumatoide, artritis soriásica, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, miastenia grave, inicio de la diabetes juvenil; glomerulonefritis, tiroiditis autoimmune, enfermedad de Behcet; rechazo de injertos (por ejemplo, en transplantes) , incluidos el rechazo de aloinjertos o la enfermedad injert contra huésped; enfermedades inflamatorias del intestino, como la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerativa; espondiloartropatías ; escleroderma; soriasis (incluida la soriaris mediada por las células T) y dermatosis inflamatorias como dermatitis, eczema, dermatitis atópica, dermatitis de contacto alérgica, urticaria; vasculitis (por ejemplo, vasculitis necrosante, cutánea e hipersensible) ; miositis eosinófila, fascitis eosinófila; enfermedades neoplásicas como el cáncer de mama y los cánceres con infiltración de leucocitos' en la piel o los órganos. Se pueden tratar otras enfermedades o condiciones en las cuales se deben inhibir ciertas respuestas inflamatorias indeseables, incluyendo, pero sin limitarse a, lesión de reperfusión, aterosclerosis , ciertos tumores hematológicos , toxicidad inducida por citocinas (por ejemplo, choque séptico, choque endotóxico) , polimiositis, y dermatomiositis . Los compuestos representados de la invención pueden administrarse en formas de dosificación oral tales como tabletas, cápsulas (cada una de las cuales incluye formulaciones de liberación sostenida o de tiempo controlado) , pildoras, polvos, granulos, elixires, tinturas, suspensiones, jarabes y emulsiones. También pueden administrarse en forma intravenosa (bolo o infusión) , intraperitoneal, subcutánea, o intramuscular, donde todas utilizan formas de dosificación muy conocidas por las personas normalmente capacitadas en las técnicas farmacéuticas. Pueden administrarse solas, pero generalmente se administran con un vehículo farmacéutico seleccionado en base a la vía de administración elegida y la práctica farmacéutica estándar. El régimen de dosificación de los compuestos de esta invención variará, por cierto, de acuerdo a factores conocidos, como las características farmacodinámicas del agente específico y su modo y vía de administración; la estabilidad metabólica, la velocidad de excreción, combinación de fármacoss, y la extensión de la acción de ese compuesto, la edad, sexo, estado de salud, condición médica y peso de la persona que recibe el tratamiento; la naturaleza y extensión de los síntomas, el tipo de tratamiento concurrente; la frecuencia de tratamiento; la vía específica de administración, la función renal y hepática del paciente y el efecto deseado. Un medico o veterinario puede determinar y prescribir la cantidad eficaz del fármaco requerido para prevenir, contrarrestar o detener el avance del trastorno específico que hace necesario el tratamiento. Generalmente, la dosis oral diaria de cada ingrediente activo, cuando se usa para los efectos indicados, estará en el intervalo de aproximadamente 0.0001 a 1000 mg/kg de peso del sujeto, preferentemente entre aproximadamente 0.001 a 100 mg/kg de peso por día, y más preferentemente entre aproximadamente 0.1 a 20 mg/kg/día. Para uso intravenoso, las dosis más preferidas etarán en el intervalo de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10 mg/kg/minuto a una tasa de infusión constante. Para una administración oral, las composiciones se proporcionan preferentemente en forma de tabletas que contienen de 1.0 a 1000 miligramos del ingrediente activo, particularmente 1.0, 5.0, 10.0, 15.0. 20.0, 25.0, 50.0, 75.0, 100.0, 150.0, 200.0 250.0, 300.0, 400.0, 500.0, 600.0, 750.0, 800.0, 900.0 y 1000.0 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosis al paciente bajo tratamiento. Los compuestos pueden administrarse según un régimen de 1 a 4 veces por día, preferentemente una o dos veces por día. Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse en forma intranasal vía tópica utilizando vehículos intranasales apropiados o por una vía transdérmica, utilizando parches cutáneos transdérmicos . Cuando se administra en forma de un sistema de suministro transdérmico, la dosis de administración será, por cierto, continua en vez de intermitente durante todo el régimen de dosificación. Los compuestos de la invención se administran típicamente mezclados con diluyentes, excipientes o portadores farmacéuticos apropiados (a los que se refiere, colectivamente, como portadores farmacéuticos) seleccionados de manera apropiada con respecto a la forma de administración que se propone, es decir, tabletas orales, cápsulas, elixires, jarabes y similares, y de manera consistente con las prácticas farmacéuticas convencionales. Por ejemplo, para una administración oral en forma de tableta o cápsula, el componente activo puede combinarse con un vehículo oral, inerte, no tóxico, y farmacéuticamente aceptable como, por ejemplo, lactosa, almidón, sacarosa, glucosa, metilcelulosa, estearato de magnesio, fosfato dicálcico, sulfato de calcio, manitol, sorbitol y similares.
Para una administración oral en forma líquida, los componentes del fáramco oral pueden combinarse con cualquier vehículo oral, inerte, no tóxico y farmacéuticamente aceptable como, por ejemplo, etanol, glicerol, agua y similares. Además, cuando se desee o sea necesario, también se pueden incorporar en la mezcla agentes aglutinantes, lubricantes, desintegrantes y colorantes apropiados . Los aglutinantes apropiados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales como, por ejemplo, glucosa o ß-lactosa, endulzantes de maíz, gomas naturales y sintéticas como acacia, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa , polietilenglicol , ceras y similares. Los lubricantes utilizados en estas formas de dosificación incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los desintegradores incluyen, sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma de xantano y similares. Los compuestos de esta invención también pueden ser proporcionados a un paciente en forma de sistemas de suministro liposómico, como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas multilamelares . Los liposomas pueden ser formados a partir de una variedad de fosfolípidos , como colesterol, estearilamina, o fosfatidilcolinas .
Los compuestos de la presente invención pueden también acoplarse con polímeros solubles como portadores de f rmacos direccionables . Tales polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero del pirano, polihidroxipropilmetacrilamida-fenol, polihidroxietilaspartamidafenol o polietilenóxido-polilisina substituido con residuos depalmitoílo . Además, los compuestos de la presente invención pueden ser acoplados a una clase de polímeros biodegradables útiles para lograr una liberación controlada de un fáratnco, por ejemplo, ácido poliláctico, ácido poliglicólico, copolímeros de los ácidos poliláctico y poliglicólico, poliepsilon caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres , poliacetales, polidihidropiranos y copolímeros de hidrogeles entrecruzados o de bloques anfipático. Las formas de dosificación de los compuestos de la invención apropiadas para su administración pueden contener de aproximadamente 0.1 miligramos a aproximadamente 100 miligramos del ingrediente activo por unidad de dosificación. En estas composiciones farmacéuticas el ingrediente activo estará normalmente presente en una cantidad de aproximadamente 0.5-95% en peso en base al peso total de la composición. Pueden también usarse cápsulas de gelatina como formas de dosificación y pueden contener el ingrediente activo y portadores en polvo, como lactosa, almidón, derivados de la celulosa, estearato de magnesio, ácido esteárico y similares. Se pueden utilizar diluyentes similares para hacer tabletas comprimidas. Tanto las tabletas como las cápsulas pueden fabricarse como productos de liberación sostenida para proporcionar una liberación continua del medicamento durante un período de horas . Las tabletas comprimidas pueden estar recubiertas de azúcar o por una película para enmascarar cualquier sabor desagradable y proteger a la tableta de la atmósfera, o recubierta entéricamente para una desintegración selectiva en el tracto gastrointestinal . Cuando se utilizan formas de dosificación líquidas para una administración oral, las mismas pueden contener colorantes y saborizantes para incrementar su aceptación por parte del paciente. En general, los portadores apropiados para soluciones parenterales son agua, un aceite adecuado, solución salina, dextrosa (glucosa) acuosa y soluciones de azúcares relacionados y glicoles como propilenglicol o polietilenglicoles . Se prefiere que las soluciones para una administración parenteral contengan una sal soluble en agua del ingrediente activo, agentes estabilizadores apropiados, y de ser necesario, sustancias amortiguadoras. Agentes antioxidantes como, por ejemplo, bisulfito de sodio, sulfito de sodio o ácido ascórbico, ya sea solos o en combinación, son agentes estabilizadores apropiados. También se usan ácido cítrico y sus sales y EDTA sódico. Además, las soluciones parenterales pueden contener conservadores, como cloruro de benzalconio, metil o propilparabeno, y clorobutanol . Vehículos farmacéuticos apropiados se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, un texto de referencia estándar en el campo de la farmacología . Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva o aceite de arachis o un aceite mineral, por ejemplo parafina líquida, o mezclas de estos. Los agentes emulsionantes apropiados pueden ser gomas que se encuentran en forma natural, por ejemplo, goma acacia o goma tragacanto, fosfátidos que se presentan en forma natural, por ejemplo soya, lecitina y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos hexitol, por ejemplo monooleato de sorbitán y productos de condensación de tales ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo monooleato de polioxietileno sorbitán. Las emulsiones también pueden contener agentes edulcorantes y saborizantes . Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse en forma de supositorios para una administración rectal de la droga. Estas composiciones pueden prepararse mezclando el fármaco con un excipiente no-irritante adecuado que sea sólido a temperaturas normales pero líquido a la temperatura rectal y que por lo tanto se funda en el recto para liberar el fármaco. Tales materiales son manteca de cacao y polietilenglicoles Para un uso tópico se emplean cremas, ungüentos, jaleas, soluciones o suspensiones, etc. que contengan los compuestos de esta invención. De la manera en que se usa en este documento, una aplicación tópica también tiene el propósito de incluir el uso de enjuagues y gargarizaciones bucales . Las composiciones y métodos farmacéuticos de la presente invención pueden además comprender otros compuestos terapéuticamente activos que normalmente se aplican en el tratamiento de las condiciones patológicas previamente mencionadas . Las formas de dosificación farmacéutica representativas útiles para la administración de los compuestos de esta invención pueden ilustrarse de la siguiente manera: Cápsulas Un gran número de cápsulas unitaria pueden prepararse llenando cada cápsula de gelatina dura estándar de dos piezas con 50 miligramos del ingrediente activo en polvo, 100 miligramos de lactosa, 25 miligramos de celulosa y 3 miligramos de estearato de magnesio. Cápsulas de gelatina suave Una mezcla del ingrediente activo en un aceite digerible como, por ejemplo, aceite de soya, aceite de algodón o aceite de oliva puede prepararse e inyectarse por medio de una bomba de desplazamiento positivo en la gelatina para formar cápsulas de gelatina suave que contengan 75 miligramos del ingrediente activo. Las cápsulas deben lavarse y secarse. Tabletas Las tabletas pueden prepararse mediante procedimientos convencionales de tal manera que la unidad de dosificación sea de 75 miligramos del ingrediente activo, 0.15 miligramos de dióxido de silicio coloidal, 4 miligramos de estearato de magnesio, 250 miligramos de celulosa micro cristalina, 9 miligramos de almidón y 75 miligramos de lactosa. Se pueden aplicar recubrimientos apropiados bien conocidos por las personas expertas en la técnica para mejorar el gusto o retrasar la absorción . Jnyectajle Una composición parenteral apropiada para una administración mediante inyección puede prepararse agitando 1.0% en peso del ingrediente activo en 8% en volumen de propilenglicol y agua. La solución debe hacerse isotónica con cloruro de sodio y Suspensión Puede prepararse una suspensión acuosa para una administración oral de manera tal que cada 5 mL contenga 75 mg del ingrediente activo finamente dividido, 150 mg de carboximetilcelulosa sódica, 3.75 mg de benzoato de sodio, 0.75 g de sorbitol en solución, ü.S.P., y 0.015 mL de vainillina. Todas las patentes, solicitudes de patente y publicaciones citadas en esta solicitud se incorporan en su totalidad a este documento para referencia para todos los propósitos y en la misma extensión que si cada patente, solicitud de patente o publicación individual hubiera sido individualmente copiada en este documento. Mientras que muchas de las formas de la invención descritas en este documento constituyen modalidades preferidas en la actualidad, muchas otras son posibles y los detalles adicionales provistos para las modalidades preferidas y otras posible no deben interpretarse como limitaciones. Se debe notar que los términos utilizados en este documento son meramente descriptivos en vez de limitativos y que pueden hacerse diversos cambios equivalentes sin apartarse del espíritu o el alcance de la invención reivindicada. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto caracterizado porque tiene Fórmula I o II: I o un enantiómero, diaestereoisómero, profármaco, solvato, metabolito o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: A es CWOH, CWNHOH, CWNHORs, N(OH)CHO, N(OH)CWRe, SH, SR7 o hidantoinilo; B es (CH2)n, (CH2)nC=Wf ( CR¿Rt ) «NRs , NR8 (CRd f) p, [CR¿Rt)J){CR¿Rt)r, (CRdRf)nS (CRdRfJr, 0(C=W)NR8, 0, N, NR8, S(0)m, S, C (0) NR8 (CRdRf ) n, C(0) (CRdRf)n o combinaciones de los mismos; G es (CH2)a, (CH2)nC= ( ( CRdRf ) nN 8 , NR8 (CRdRf )n, ( CRdRf)a0 (CRdRf) r, (CRdRf) nS (CRdRf) , 0(C=W)NR8, 0, N, NR8 , S(0)„,, S, C (0) NR8 (CRdRf ) n, C(0) (CRdRf) n o combinaciones de los mismos; D es oxígeno o azufre; X está ausente o es (CH2)j, alguileno de C1-10 sustituido con 0 a 3 Ra/ alguenileno de C2-io sustituido con 0 a 2 Ra, N, 0, NRb, S(0)m, C=0, NRbC(0), NRbC(0)0, NRbC(0)NRb, C(0)0, OC(0), S ÍOj^ Rb, NRbS(0)m, NRbS(0)^Rb/ ( CRdRf ) jNRb , NRb ( CRdRf ) j o combinaciones de los mismos; Y está ausente o es (C¾)j, alguileno de Cx-10 sustituido con 0 a 3 Ra, alguenileno de C2_io sustituido con 0 a 2 Ra, N, O, NRb, S(0)m, C=0, NRbC(0), NRbC(0)0, NRbC (O) NRb, C(0)0, 0C(0), S ÍOjjnNRb, NRbS(0)ra/ NRbS (0 ) ^ Rb , ( CR Rf ) Rb , NR ( CRdRf ) j o combinaciones de los mismos; M es C0 o S (O) Í; U está ausente o es alguileno de Ci-10 sustituido con 0 a 5 Ra/ alguenileno de C2.10 sustituido con 0 a 2 Ra, N, O, NRb, NRbC(0), NRbC(0)0, NRbC(0)NRb, NRbS(0)m, NRbS (O) NRb o combinaciones de los mismos; V está ausente, H, carbociclilo C3_13 sustituido con 0-5 Re o heterociclilo sustituido con 0-5 Re; U' está ausente, alquileno de Ci-io sustituido con 0 a 5 Ra, alquenileno de C2-io sustituido con 0 a 2 Ra, N, O, NRbS(0) m, C=0, RbC(0) , NRbC(0) 0 , RbC(0)NRb, C(0) 0 , 0C (0) , SÍOJra Rt,, NRbS(0) ni » NRS(0)NRb o combinaciones de los mismos; V es H , alquilo Ci-8 , RbRc, carbociclilo C3-13 sustituido con 0-5 Re o heterociclilo sustituido con 0-5 Re; Ra y Re son cada uno, independientemente, H , T, alquileno de C1-8-T, alquenileno de C2_8-T, alquinileno de C2-S-T, C(0)NRa' (CRb'Rc' )r-T, C(0)0(CRb'Rc' )r-T, S (O) p (CRb' Rc' ) r-T, (CRb'Rc' )x-0- (CRb'Rc' ) r-T, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02 , RIRTI, COR111, COORIV, ORIV, CONRIR11, R^ONR^R11, OCONRIRII/ NRIC0R11 , SOz ^11, NRIS02R11, NRIS02NRIR11 , OSC^E ^11, SOpRv, haloalquilo de Ca-g, carbociclilo de 3-13, heterociclilo, carbociclilalquilo o heterociclilalquilo, donde cada uno de los grupos carbociclilo, heterociclilo, carbociclilalquilo, y heterociclilalquilo es opcionalmente substituido por uno o más de alquilo de C1-8, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, carboxilato de alquilo, carboxilato de arilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, sulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, arilsulfonilo, arilsulfinilo, alquilsulfonilo o arilsufonilo; Rb y Rc son cada uno, independientemente, H, T, alquileno de Ci-6- , alquenileno de C2-8_T, alquinileno de C2-6- , C(0)NRa' (CRc'Rb')r-T, C(0)0(CRb'Rc' )r-T, C (0) (CRb' Rc' ) r-T, S(0)p(CRb'Rc')r-T, (CRc'Rb' )r-Q- (CRc'Rb' )r-T, C(NRa'Ra'} (=N-CN) o C ( Ra' Ra' ) (=CHN02) ; R¿ y Rf son cada uno, independientemente, H, alquilo de Ci-6, alquenilo de C2-s, alquinilo de C2-e, T, alquileno de Ci-e- , alquenileno de C2-8-T, alquinileno de C2-6-T, C(0)NRa' (CRc'Rb' )r-T, C(0)0(CRb'Rc' )r"T, S (O) p (CRb' Rc' ) r-T o (CRc'Rb' )r"0- (CRc'R ' ) r-T, OH, Cl , F, Br, I, CN, N02, NR^11, COR111, C00RIV, 0RIV, CONR^11, RINC0NRIR11, 0C0NRIRII/ R^COR11, SOsNR^11, NRIS02R11, NRIS02NRIR11, OSOzNR^11, SOpR , haloalquilo de Cx-8, carbociclilo, heterociclilo, carbociclilalquilo, heterociclilalquilo, carbocicliloxi o heterocarbocicliloxi, donde cada uno de los grupos carbociclilo, heterociclilo, carbociclilalquilo, heterociclilalquilo, carbocicliloxi o heterocarbocicliloxi es opcionalmente sustituido por uno o más alquilo de Ca-8, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino , carboxi, carboxilato de alquilo, carboxilato de arilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, sulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, arilsulfonilo, arilsulfinilo, alquilsulfonilo o arilsufonilo; T es H, alquilo de C1-10 sustituido con 0 a 5 Rb' ; alquenilo de C2.10 sustituido con 0 a 5 R ' , alquinilo de C2-i0 sustituido con 0 a 5 Rb' , carbociclilo de C3-13 sustituido con 0-3 Rb' o heterociclilo sustituido con 0-5 Rb' ; Ra' ¾>' y Re' son cada uno, independientemente,. H, alquilo de Ci_s, alquenilo de C2.s, alquinilo de C2_6, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, N^R11, COR111, COORIV, 0RIV, CONR^11, RINCONRIR11, OCONRIRIIr R^COR11, SOzNR^11, RIS02R11, NRIS02NRIR11, OSOzNR^11, SOpRv, haloalquilo de ¾-8, carbociclilo, heterociclilo, carbociclilalquilo, heterociclilalquilo, carbocicliloxi o heterocarbocicliloxi, donde cada uno de los grupos carbociclilo, heterociclilo, carbociclilalquilo, heterociclilalquilo, carbocicliloxi o heterocarbocicliloxi es opcionalmente sustituido por uno o más alquilo de Ci_8, alcoxi, halo, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxi, éster carboxi alquilo, éster carboxi arilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, sulfonilo, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo, dialquilaminosulfonilo, arilsulfonilo, arilsulfinilo, alquilsulfonilo o arilsufonilo Rx es hidrógeno, alquilo de Ci_5( SR10, ORi0 o RnRi2; R2 es hidrógeno, alquilo de Cx-6, SR10, OR10 o NRixR12; R3 is : (i) alquilo de Ca-i0, alquenilo de C2_8 o alquinilo de C2-8; (ii) carbociclilo de C3-13 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo de C1-6, SR13, NRaiRi2, 0R13, heterociclilo, arilo, =S, =0, CN, N02, NRpRp' , C0Ry, RYNC (0) NRyR7' , 0C(0)NRyRy', C(0)ORy, C(0)NRyRy' o RyNC(0)0; (iii) arilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado de halógeno, alquilo de C1-6, SR13, NR11R12, ORi3, heterociclilo, arilo, =S, =0, CN, N02, NRpRp', CORy, RyNC(0)NRyRy' , 0C(0)NRyRy', C(0)ORy, C (O) NRyRy' o RyNC(0)0; (iv) heterociclilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo de C!-g, SR13, RuR12, OR13 , heterociclilo, arilo, =S, =0, CN, N02, NRpRp' , CORy, RyNC (O) NRyRy' , 0C(0)NRyRy', C(0)0Ry, C (O) NRyRy' o RyNC(0)0; (v) NR14 ( C¾) iNR14R15 ; o (Vi) NR1SR17; R4 y R5 son cada uno, independientemente, H, halógeno, T, alquileno de C1-s-T, alquinileno de C2-6-T, C(0)NRa' (CRc'Rb' )r-T, C0(CRb.Rc-)r-T, C (O) 0 ( CRb' Rc' ) r-T, S (0)p(CRb'Rc' )r-T, (CRc'Rb' )r"0- (CRc'Rb' ) r-T, NRuRas, SR18 o OR18; R ' es H, halógeno, T, alquileno de Ci-6-T, alquinileno de C2-e-T, C (O) NRa' (CRC' Rb' ) r-T, CO (CRb.Rc. ) r-T, C(0)0(CRb'Rc' ) -T, S(0)p(CRb'Rc' )r-T, o (CRC' Rb' ) r-0- (CRC' Rb' ) r-T, NRnR12, SR18 o ORis; R5' es H, halógeno, T, alquileno de Ci-S-T, alquinileno de C2-6-T, C (0) Ra' ( CRC' Rb' ) r~T, CO (CRb<RC' ) r"T, C(0)0(CRb'Rc' )r-T, S(0)p(CRb'Rc' )r-T, O (CRC' ¾' ) r-0- (CRC' Rb' ) r-T, RuRiz, SRis O ORis; o R4' y R5' junto con los átomos a los cuales están unidos forman un anillo seleccionado de carbociclilo de C3-i3 y heterocxclilo de 3 a 14 miembros; W es oxígeno o azufre; RS y R7 son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo de Ci-6, alquenilo de C2-8 o alquinilo de C2-8; R8 es H, alquileno de Ci_i0-T, alquenileno de C2-IQ-T, y alquinileno de C2-i0-T, (CRB'RC) rO(CRb'Rc' ) r-T (CRb'Rc rNRa' (CRb'Rc' ) (CRb'Rc) rC (O) (CRb'Rc' ) r-T, (CRb'Rc)rC(0)0(CRb'Rc' ) r-T, (CRb'Rc)rOC(0) (CRb'Rc' ) r-T, (CRb' Rc)rC (O) NRa' (CRb'Rc' ) r-T, (CRb'Rc) rNRa'C (O) (CRb'Rc' ) r- , (CRb' Rc) rOC (O) O (CRb' Rc' ) r-T, (CRb' Rc) rOC (O) NRa' (CRb'Rc' ) r"T, (CRb'Rc) rNRa'C (O) O (CRb'Rc' ) r"T, (CRb'Rc) rNRa'C (O) NRa' (CRb'Rc' ) r-T, (CRb' Rc)rS(0)p (CRb'Rc' ) r-T, ( CRb 'Rc)rS02NRa' (CRb'Rc' ) r"T, (CRb'Rc)x.NRa'S02(CRb'Rc' ) r-T, o ( CRb ' Rc) rS02NRa ' S02 ( CRb ' Rc ' ) r-T ; Rio es H o alquilo de Ci-C6; Rn y R12 son cada uno, independientemente, hidrógeno o alquilo de Ci~C8/ o Ru y R12 junto con el átomo de N al cual están unidos forman un anillo heterocíclico de 3 a 14 miembros ; R23 es alquilo de Ci-C6, haloalquilo de Ci-C3, carbociclilo de C3-13, carbociclilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, alquilo de Ci~4, alcoxi de Ci-4, haloalquilo de C1-4í haloalcoxi de Ci_ , CN, N02/ OH, COOH, amino, alquilamino o dialquilamino; R14 y R15 son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo de QL-IO, carbociclilo de C3-i3 sustituido con uno o más heterociclilo, o R14 y R15 junto con el átomo de N al cual están unidos forman un sistema heterocíclico de 3 a 14 miembros ; R16 y R17 son cada uno, independientemente, hidrógeno, alquilo de Ci-C10, carbociclilo de C3-Ca3, arilo, carbociclilalquilo de C3-Ci3 o arilalquilo, donde los alquilo de Ci-C10, carbociclilo de C3-C13, arilo, carbociclilalquilo de C3-13 o arilalquilo son cada uno opcionalmente sustituido con uno o más halógeno, alquilo de Ci-4, haloalquilo de Ci_4, OR17' , SR17' , COORav' , amino, alquilamino, dialquilamino o heterociclilo; o Ris y R17 junto con el átomo de N al cual están unidos forman un heterociclo de 3 a 14 miembros sustituido con 0-5 Ra o son substituidos por uno o más heterociclilo, heterociclilalquilo, carbociclilalquilo o carbociclilo de C3-C13, donde los heterociclilo, heterociclilalquilo, carbociclilalquilo o carbociclilo de C3-C13 son cada uno opcionalmente sustituidos por uno o más Ra,- i7' es H, alquilo Ca.4, haloalquilo de Ci_4, carbociclilo de C3-13, carbociclilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo, donde los carbociclilo de C3-i3, carbociclilalquilo, heterociclilo o heterociclilalquilo son cada uno opcionalmente sustituido por halo o alquilo de C1-47 Ris es alquilo de Ci_e; a es halógeno, alquilo de C1-6; alquiloxialquilo de C2-8/ haloalquilo de Ci-6, SRi3, NR11R12, OH, OR13, carbociclilo de C3_13 , heterociclilo, arilo, =S , =0 , C , N02 , NRpRp ' , C0Ry, NRpC(0)NRpRp' , OC( 0)NRpRp', C( 0)NRpRp', C(0)ORy, RpC(0) 0Ry o NRpC(0)RY, o dos Ra junto con un átomo de carbono al cual ambos están unidos forman un carbociclo de C3_i3; R , Rp' , Ry, y Ry' son cada uno, independientemente, H, alquilo de Ci_4/ fenilo o bencilo; R1 y R11 son cada uno, independientemente, H, alquilo de Ca_6 o carbociclilo de C3.13; R111 y RIV son cada uno, independientemente, H, alquilo de Ci_6, haloalquilo, carbociclilo, heterociclilo, carbociclilalquilo o heterociclilalquilo, donde el carbociclilo, heterociclilo, carbociclilalquilo o heterociclilalquilo son cada uno opcionalmente sustituido por uno o más halo, alquilo de ¾.4 o alcoxi de Ci_ ; Rv es alquilo de Ci_s, haloalquilo, carbociclilo o heterociclilo; j= 1, 2, 3 ó 4; i= 0, 1 6 2; 1= 2, 3, 4, 5, 6, 7 ó 8; n= 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ó 12; m= 0, 1 ó 2; p= 1 ó 2; y r= 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; con la condición de que: (a) el anillo espiro es preferentemente una entidad química estable; y (b) NR8 y NRb no tienen enlaces N-N o N-O. 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A es CWNHOH, CWNHOR5< N (OH) CHO o N(OH)CWR6. 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque A es CWNHOH o CWNH0R5. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A es C(0)NHOH. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque B es (CE2) n, (CH2)nC=W, (CRdRf)nNR8, NR8 (CRd f) n¡ (CRdRf) nO (CRdRf) r, (CRdRf) nS (CRdRf) r, 0(C=W)NR8, O, NR8 S(0)ra, S, C (O) NR8 (CRdRf) n o C (O) (CRdRf) n . 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque B es (CH2)„, (CH2)JJC=W, (CR¿Rf) JSTRg, NR8 (CRdRf) n , 0(C=W)NR8, O, NR3 , S(0)a/ S, C(0)NR8(CRdRf)n o C(0) (CRdRf)n. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque B es (CH2) n, (CH2) C= , (CRdRfJa Re, NR8(CRdRf)n, 0(C=W)NR8, C (0) NR8 (CRdRf) n o C(0) (CRdRf) a. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque B es (CH2)JI, (CRaRf) nNR8 o R8 (CRd f) n. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque B es (CH2)n- 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque B es CH2. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque G es (CH2)n, (CH2)nC=W, (CRdRf) j] R8, NR8 (CRdRf) ni (CRdRf) n (CRdRf) r, (CRdRf) nS (CRdRf) T, 0(C=W)NR8í 0, NR8 , S(0)m/ S, C (O) NR8 (CRdRf) a o C (0) (CRdRf) n. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque G es (CH2) n, (CH2)„C=W, (CRdRf)nNR8, NR8 (CRdRf) n , 0(C=W)NRB, O, NRa , S(0)a, S, C(0) R8(CRdRf)n o C(0) (CRdRf) n. 13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque donde G es (C¾)n, (C¾)nC=W, (CRaRf) z¡NR8, R8(CRdR£)n, 0(C=W)NR8, C (O) NR8 (CR^ f) n o C(O) (CRdR£)a. 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque donde G es (CH2)n, (CH2)nC= , (CRdRf^NRs o NR8(CRdRf)n. 15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque G es (CH2)n. 16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque G es CH2. 17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque B y G son ambos CH2. 18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque D es oxígeno. 19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es (CH2)-,-, alquileno de Ci-io sustituido con 0 a 3 Ra, NRb, S(0)m, C=0, NRbC(0), NRbC(0)0, RbC(0)NRb, C(0)0, OC (O) , S(0) ¡Rh, NRbS(0)m, NRbS(0)NRb, o (C aRf^NRb o NRb (CRdRf) j . 20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque donde X es (CH2)j, NRb/ (CRdRfJj Rfa o NRb(CRdRf) j. 21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es (CE2) j , (CRdRf) j-NRb o NRb(CRdRf) j. 22. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porgue X es CH2NRb, CH2CH2 o NRbCH2C¾ . 23. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Y está ausente, es (CH2)j, alquileno de Ci_10 sustituido con 0 a 3 Ra, NRb, S[0)m, C=0, N bC(0), NRbC(0)0, NRC (O) NRb, C(0)0, OC (O) , S(0),nNRb, NRbS(0)ro/ NRbS(0)NRb o (CRdRf) -,-NRbí NRb (CRd f) j . 2 . El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Y está ausente o es {CH2)j, NRb, ( CRaRf) -,-NRb o NRb ( CRdRf) . 25. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque donde Y está ausente o es (CK2)j, (CRdRf) jNRb o NRb(CRdRf) j. 26. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Y está ausente o es C¾, C¾NRb, CH2CH2 o NRbCH2C¾. 27. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Y está ausente o es C¾. 28. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque donde Y es CH2. 29. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Rx es H. 30. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es H. 31. El compuesto de confomxidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R4 es H. 32. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R4' es H. 33. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R5' es H. 3 . El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque donde R3 es NR16R1 . 35. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque M es CO. 36. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque U está ausente. 37. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque V es heterociclilo sustituido con 0-5 Re. 38. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque V es azetidin-l-ilo, 2 , 5-dihidro-lH-pirrol-l-ilo, piperindin-l-ilo, piperazin-1-ilo, pirrolidin-l-ilo, isoquinol-2-ilo, piridin-l-ilo, 3,6-dihidropiridin-l-ilo, 2 , 3 -dihidroindol-l-ilo, 1,3,4,9-tetrahidrocarbolin-2-ilo, tieno [2 , 3-c] iridin-6-ilo, 3 , 4 , 10, lOa-tetrahidro-lH-pirazino [1, 2-a] indol-2-ilo, 1,2,4, 4a, 5 , 6-hexahidro-pirazino [1 , 2-a] quinolin-3 -ilo, pirazino [1, 2-a] quinolin-3-ilo, diazepan-l-ilo, 1,4,5,6-tetrahidro~2H-benzo [f] isoquinolin-3-ilo, 1, 4, 4a, 5 , 6, 10b-hexahidro-2H-t)enzo [f] isoquinolin-3-ilo, 3 , 3a, 8 , 8a-tetrahidro-??-2-aza-ciclopenta [a] inden-2-ilo o 2 , 3 , 4 , 7-tetrahidro-lH-azepin-l-ilo, azepan-l-ilo . 39. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque U' está ausente o es O o alquileno de Ci_i0 sustituido con 0 a 5 Ra . 40. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque U' está ausente. 41. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque V es carbociclilo de C3-13 sustituido con 0-5 Re o heterociclilo sustituido con 0-5 Re - 42. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque V es carbociclilo de C3-13 sustituido con 0-5 Re . 43. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque V es fenilo sustituido con 0-5 Re. 44. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque V es fenilo sustituido con 0-5 T , alquileno de Ci- S - T , ( CRb ' Rc ' ) r-0- ( CRb ' Rc ' ) r- T , OH , Cl, F , Br, I , CN , N02/ ORIV , CONR3^11 o NR^OR11 . 45. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque V es fenilo. 46. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque V es heterociclilo sustituido con 0-5 Re. 47. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque V es tiazolilo, benzotiazolilo, tienilo, quinolinilo, piridinilo, pirazinilo, bencimidazolilo, indazolilo, 3 , 6-dihidropiridinilo, piperidinilo o 2 , 3-dihidro-benzofuran-5-ilo . 48. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque ü' es O o alquileno de Ci-io y V' es carbociclilo de C3-i3 sustituido con 0-5 Re o heterociclilo sustituido con 0-5 Re. 49. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque M es CO, U está ausente, V es heterociclilo sustituido con 0-5 Re/ U' está ausente y V es carbociclilo de C3-i3 sustituido con 0-5 Re o heterociclilo sustituido con 0-5 Re. 50. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque M es CO, U está ausente, V está ausente, U' está ausente y V es bRc- 51. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Rb y Rc son cada uno, independientemente, H, alquileno de ¾.6-?, C (O) NRa' (CRC' Rb' ) r-T, C(0)0(CRb'Rc' )x-T, C(O) (CRb'Rc')r-T, S (0)p (CRb'Rc' ) r-T, (CRc'Rb' )r-0- (CRc'Rb' )r-T, C(NRa'Ra') (=N-CN) o C( Ra'Ra' ) (=CHN02) . 52. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Rb y Rc son cada uno, independientemente, H, alquilo de Ci- , C (0) Ra' (CRC' Rb' ) X-T, C(0)0(CRb'Rc' )r~T, S(0)p(CRb'Rc' )r-T, (CRC' ¾' ) r-0- (CRC' ¾' ) r~T, C (NRa' Ra') (=N-CN) o C (NRa' Ra') (=CHN02) . 53. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R es H, alquilo de Ci_ 4, C(0) (CRb'Rc' ) -T, C(0)0(CRb'Rc' ) -T, S (O) p (CRb' Rc' ) r-T o (CRc'Rb' )r-0- (CRc'Rb' )r-T. 54. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Rb es H. 55. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Rb es alquilo de Ca_4. 56. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Rb es C(O) (CRb' Rc' ) r-T. 57. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Rb es C (0) 0 (CRb' Rc' ) r-T. 58. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Rb es S (O) p (CRb' Rc' ) r-T. 59. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Rb es (CRC' Rb' ) r-0- (CRc'Rb' ) -T. 60. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porgue Rc es H o alquilo de Cl-4- 51. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Re es H, T, alquileno de Ci-8- , C(0)NRa' (CRb'Rc' )r-T, (CRb' Rc' ) r-0- (CRb' Rc' ) r-T, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, 0RIV, RIR11, CO R^11, NRICOR11, S02 RIR11, haloalquilo de C1-8, carbociclilo de C3.13, heterociclilo, carbociclilalquilo o heterociclilalquilo, donde cada uno de los grupos carbociclilo, heterociclilo, carbociclilalquilo y heterociclilalquilo es opcionalmente sustituido por uno o más alquilo de Ci-8, alcoxi, halógeno, haloalquilo, haloalcoxi, ciano, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino , carboxi, carboxilato de alquilo, carboxilato de arilo, aminocarbonilo , alquilaminocarbonilo , di alquilaminocarbonilo , sulfonilo, aminosulfonilo , alquilaminosulf onilo , dialquilaminosulf onilo , arilsulfonilo , arilsulf inilo, alquilsulfonilo o arilsufonilo . 62. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Re es H, alquilo de C1-6/ OH, Cl , F, Br, I, CN, N02 , metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, fenoxi, benciloxi, amino, (alquil de Ci_4) amino, dialqui 1 ( C2-8 ) amino , C (0) O (alquilo de Ca-4) , C0NH2, CONH(alquilo de Ci-4) , CON (alquilo de Ci-4)2, haloalguilo de C1-6/ fenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, bencilo, o fenetilo. 63. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R ' es C(0)NRa' (CRc'Rb' )r-T, C(0)0(CRb'Rc' )r-T o S (0) p (CRb' Rc' ) r-T . 64. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R5' es C (O) NRa' (CRc'Rb' ) r-T, C(0)0(CRb'Rc' )r"T O S (0) p (CRb' Rc' ) r-T. 65. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque r es 0, 1 ó 2. 66. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque n es 0, 1 ó 2. 67. El compuesto , de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque j es 1 ó 2. 68. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la Fórmula II. 69. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la Fórmula II donde : A es CWNHOH, B es (CU2)n, (CR2)aC=\K, ( CRdRf ) nNR8 , NRa(CRdRf)n, (CRdRf)nO(CRdRf)r, (CRdRf)aS(CRdRf)r, 0C(0)NR8, O, NR8, S(0)ro , S, C(0)NR8(CRdRf)n o C(0) (CRdRf)m- G es (CH2)a, (CH2)nC= , ( CRdRf ) nNR8 , NR8(CRdRf)n, (CRdRf)nO(CRdRf) , (CRdRf)I3S(CRdRf)r, OC(0)NRa, O, Ra, S(0)a , S, C(0)NR8(CRdRf)n o C(0) (CRdRf)n; X está ausente o es (CH2)j, alquileno de Ci_i0 sustituido con 0 a 3 Ra, 0, Rb, S(0)m, C=0, NRbC(0), RbC(0)0, NRbC(0)NRb, CÍO) O, 0C(0), NRbS(0)m, NRbS(0)NRb, ( C dRf) j Rb o NRb(CRdRf)i; Y está ausente o es (CH2)j, alquileno de Ci-i0 sustituido con 0 a 3 Ra, O, NRb, S(0)m, C=0, NRbC(0), NRbC(0)0, RbC(0)NRb, C(0)0, 0C(0), S(0)jmh, NRbS(0)m, NRbS(0) Rb, (CRdRf)jNRb o R ( CRdRf) j ; M es CO; U está ausente o es alquileno de C1-10 sustituido con 0 a 5 Ra, 0, NRbí S(0)m, C=0, NRbC(0), NRbC(0)0, NRbC(0)NRb, C(0)0, 0C(0) , S(0),„NRb, NRbS (O) m o NRbS (O) NRb; V está ausente o es carbociclilo de C3-13 sustituido con 0-5 Re o heterociclilo sustituido con 0-5 Re; U' está ausente o es alquileno de Ci_i0 sustituido con 0 a 5 Ra, 0, NRbS(0)m, C=0, NRbC(0), NRbC(0)0, NRbC(0)NRb, C(0)0, OC(O), S(0)mNRb, NRbS(0)ra o NRbS(0)NRb; V es H, alquilo de ¾_8, NRRc, carbociclilo de C3_13 sustituido con 0-5 Re o heterociclilo sustituido con 0-5 Re; Ri es hidrógeno ; R2 es hidrógeno; R3 es NR16Ri7; ¾' es H, C(0)NRa' (CRc'Rb' )r-T, C (O) O (CRb' Rc' ) r-T o S(0)p(CRb'Rc')r-T; R5' es H, C(0)NRa' (CRc'Rb' )r-T, C (O) O (CRb' Rc' ) r-T o S(0)p(CRb'Rc' )r~T; y W es oxígeno. 70. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la Fórmula II donde : A es C(0)NHOH; B es (CH2)n/ (CH2)nC= , ( CRdRf ) JIRg , R8 (CRdRf ) n, (CRdRf)nS (CRdRf)r, OC(0)NR8, O, NR8, S(0)m , S, CÍOMReíCRdRfJa o C(O) (CRdRf)n; G es (CH2)n, (CH2)nC=W, (CRdRf)nNR8, NR3 (CRdRf } ni (CRdRf)nO(CRdRf)r, (CRdRf) nS (CRdRf) r, OC(0)NR8, O, R8 , S(0)ra , S, C(0)NR8(CRdRf)c o C(O) (CRdRf )I7; X está ausente o es (CH2)j, NRb, (CRtjRf)jN b o NRb(CRdRf) -,·; Y está ausente o es (CH2)j, NRb, ( CRdRf ) j R o NRb ( CRdRf ) j ; es CO; U está ausente; V está ausente o es carbociclilo de C3-13 sustituido con 0-5 Re o heterociclilo sustituido con 0-5 Re; U' está ausente o es alquileno de ??.?? sustituido con 0 a 5 Ra, O, NRbS(0)ra, C=0, NRbC(0) , NR C(0)0, NRbC ( O ) R , C(0)0, OC(O) , SÍO^NRb, RbS(0)m o NRbS(0)NRb; V es H, alquilo de Ci-8, NRbRc, carbociclilo de C3-i3 sustituido con 0-5 Re o heterociclilo sustituido con 0-5 Re; Rb y Rc son cada uno, independientemente, H, C(0)0(CRb'Rc' )r-T O S(0}p(CRb'Rc' )r-T; Ra y Rf son cada uno, independientemente, H o alquilo de 01-e ; Rx es hidrógeno; R2 es hidrógeno; R3 es NR16R17; R4' es H, C(0)NRa' (CRc'Rb' ) -T, C (O) O (CRb' Rc ' ) r-T o S(0)p(CRb'Rc' )r-T; y R5' es H, C(0)NRa' (CRc'Rb' )r-T, C (O) O (CR ' Rc' ) r-T o S(0)p(CRb'Rc')r-T. 71. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la Fórmula II donde : A es C(0)NHOH; B es (CH2)a, (CH2)nC=W, ( CRdRf) nN 8 , NR8(CRdRf)n, (CRdRfJ^OÍCRdRf)^, (CRdRf)nS (CRdRf)r, OC(0)NR8, O, NR3 , S(0)m , S, C(0)NR8(CRdRf)n o C(O) (CRdRf)n; G es (CH2)n, (CH2)nC= , ( CRdRf) ¿¡ Rg , NR8(CRdRf)n, (CRdRf)l:0(CRdRf)r, ( CRdR ) nS ( CRdRf) r, OC(0)NR8, O, NR8 , S(0)ra , S, C(0)NR8(CRdRf)n o C(0) ( CRdRf) n 1 X está ausente o es (CH^j, NRb, (CRdRf)7NRb o NR (CRdRf) j ; Y está ausente o es (CH2)7, Rb, (CRaRf) j b o NR (CR^Rf) j ; M es CO; U está ausente; V está ausente o es carbociclilo de C3.i3 sustituido con 0-5 Re o heterociclilo sustituido con 0-5 Re; U' está ausente o es alquileno de 01-10 sustituido con 0 a 5 Ra, O, NRbS(0)ra, C=0, NRbC(0), NRbC(0)0, NRbC(0)NRb/ C(0)0, OC(O), SÍOj^NRb, NRbS(0)m, o NRbS (O) NRb; V es H, alquilo de Ci-8, NRbRc, carbociclilo de C3-i3 sustituido con 0-5 Re o heterociclilo sustituido con 0-5 Re; Rb y Rc son cada uno, independientemente, H, C(0)0(CRb'Rc' )r-T o S(0)p(CRb'Rc' )r-T; C(O) (CRb' Rc' ) r-T, (CRc'Rb' )r-0- (CRc'Rb' )^-T, C(0)NRa' (CRc'Rb' )r"T, C (NRa' Ra' ) (=N-CN) O C(NRa'Ra' ) (=CHNOz) ; Ra y Rf son cada uno, independientemente, H o alquilo de Ci_g ; Ra' es H o alquilo de Ci-6; Rb' y c' son cada uno, independientemente, H, alquilo de Ca.e, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NRIR11, ORIV o haloalquilo; Ri es hidrógeno; R2 es hidrógeno,- R4' es H, C(0)NRa' (CRc'Rb' ) r-T, C (O) O (CR' Rc' ) r~T o S (0)p(CRb'Rc' )r-T; R5' es H, C(0)NRa' (CRc'Rb' )r-T, C (O) O (CRb' Rc' ) r-T o S(0)p(CRb'Rc' )r-T; j= 1 Ó 2; 2= 2, 3 Ó 4; r¡= 0, 1, 2, 3 Ó 4; y r= 0, 1 o 2. 72. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la Fórmula II donde : A es CONHOH; B es (CH2)a, (CH2)aC=W, (CRdRf)nNR8/ NR8 (CRdRf)*, (CRdRf)nO(CRdRf) , (CRdRf)nS (CRaRf)ri 0C(0)NR8, O, NR8, S(0)a , S, C(0)NR8(CRdRf)n o C(0) (CRaRf)B; G es (CK2)n, {Cñ2)nC=l , (CRdRf)n R8 , R8(CRdRf)n, (CRd f) nO (CRdRf) r, (CRdRf) aS (CRdRf)r, OC(0)NR8, O, NR8í S(0)ffl , S, CÍONRsíCRdRf)^ O C(O) (CRdRf) n; X está ausente o es Qí2)ji CH2NRb o RbCH2CH2 ; V está ausente o es (CH2)j, CH2NRb o RbCH2CH2; M es CO; U está ausente; V es heterociclilo sustituido con 0-5 Re; ü' está ausente o es alquileno de Ca-i0 sustituido con 0 to 5 Ra, ó O; V es H, alquilo de C^g, NRbRc, carbociclilo de C3. i3 sustituido con 0-5 Re o heterociclilo sustituido con 0-5 Re; Rb es H, C(0)0(CRb'Rc' )r-T o S {0) (CRb' Rc' ) r-T; C(O) (CRb'Rc' )r-T, (CRc'Rb' )r-0- (CRc'Rb' )r-T, C(0)NRa' (CRc'Rb' )r~ T, C(NRa'Ra' ) (=N-CN) o C(NRa'Ra') (=CH 02) ; Rc es H, T, alquileno de Ci-6-T, alquenileno de C2-B~ T o alquinileno de C2-6-T; Rd y Rf son cada uno, independientemente, H o alquilo de C -e; Ra' es H o alquilo de Cx-6; Rb' y Rc' son cada uno, independientemente, H, alquilo de Cx,5, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR^11, ORIV o haloalquilo; Ri es hidrógeno; R2 es hidrógeno; Rs' es H; j= 1 6 2; 2= 2, 3 ó 4; ¿1= 0, 1, 2, 3 ó 4; y r= 0 , 1 ó 2. 73. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la Fórmula II donde : A es CONHOH; B es (CH2)n, (CH2)nC=W, (CRdRf)cNR8 o NR8(CRdRf) ; G es (CH2)n, (CH2)nC=W, (CRdRf)nNR8 O NR8 ( CRdRf ) n1 X está ausente o es (CH2) -, ??2?¾ o NRbCH2CH2; V está ausente o es (CE2)jf CH2NRb o NRbCH2CH2; M es CO; U está ausente; V es heterociclilo sustituido con 0-5 Re; U' está ausente o es alquileno de Ci_i0 sustituido con 0 a 5 Ra, o 0; V es H, alquilo de Ca-8, NRbRc, carbociclilo de C3.13 sustituido con 0-5 Re o heterociclilo sustituido con 0-5 Re; Rb es H, C(0)0(CRb'Rc' ) - O S (0)p(CRb'Rc' )r-T; C(O) (CRb'Rc' )r-T, (CRc'Rb' )r-0- (CRc'Rb' )r-T, C (O) Ra' ( CRC ' Rb' ) r~ T, C(NRa'Ra') (=N-CN) o C(NRa' a') (=CHN02) ; Rc es H, T, alquileno de Ci-6-T, alquenileno de C2-8-T o alquinileno de C2.s-T; Rd y Rf son cada uno, independientemente, H o alquilo de Ci_6; Ra' es H o alquilo de Ci_6; ¾' y Rc' son cada uno, independientemente, H, alquilo de Ci_6, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NRIR11 , ORIV o haloalquilo; Ra es hidrógeno; R2 es hidrógeno ; R4' es H; R5' es H; 1= 2, 3 ó 4; n= O , 1, 2, 3 ó 4; y r= 0 , 1 ó 2. 74. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la Fórmula II donde : A es CONHOH; B es (CU2)n; G es (CH2)n; X está ausente o es (CH2)3-, CH2NRb o NRbCH2CH2; V está ausente o es ((¾)-,·, CH2NRb o NRbC¾CH2; M es CO; U está ausente; V es heterociclilo sustituido con 0-5 Re; U' está ausente o es alquileno de ??.10 sustituido con 0 a 5 Ra, o O; V es H, alquilo de Ci-8, NRbRc, carbociclilo de C3-i3 sustituido con 0-5 Re o heterociclilo sustituido con 0-5 Re; Rb es H, C(0)0(CRb'Rc' )r-T o S (O) p (CRb' Rc' ) r-T; C(O) (CRb'Rc' )r-T, (CRc'Rb' )r-0- (CRc'Rb' )r-T, C(0)NRa' (CRc'Rb' )r-T, C(NRa'Ra' ) (=N-CN) o C(NRa'Ra' ) (=CHN02) ; Rc es H, T, alquileno de Ci.e-T, alquenileno de C2.8-T o alquinileno de C2-6~T; Ra' es H o alquilo de <-._6 Rb' y Rc' son cada uno, independientemente, H, alquilo de Cz_6, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, R¾i:r, 0 IV o haloalquilo ; Ra es hidrógeno; R2 es hidrógeno; R4' es H; R5' es H; j= 1 6 2; 1= 2, 3 ó 4; rz= 0, 1, 2, 3 ó 4; y r= 0 , 1 ó 2. 75. Un compuesto de conformidad con reivindicación 1, caracterizado porque tiene la Fórmula II donde : A es CONHOH; B es C¾; G es CH2; X es CH2NRb; Y es (CH2) ; M es CO; U está ausente; V es azetidin-l-ilo, 2 , 5-dihidro-lH-pirrol-l-ilo, piperindin-1-ilo, piperazin-1-ilo , pirrolidin-l-ilo, isoquinol-2-ilo , piridin-l-ilo, 3 , 6-dihidropiridin-l-ilo, 2, 3-dihidroindol-l-ilo, 1,3,4, 9-tetrahidrocarbolin-2-ilo, tieno [2,3-c]piridin-6-ilo, 3,4,10, 10a-tetrahidro-lH-pirazino [1, 2-a] indol-2-ilo, 1,2,4, 4a, 5, 6-hexahidro-pirazino [1, 2-a] quinolin-3-ilo, pirazino [1, 2-a] q inolin-3 -ilo, diazepan-l-ilo, 1,4,5, 6-tetrahidro-2H-benzo [f] isoquinolin-3-ilo, 1, 4 , a, 5, 6 , 10b-hexahidro-2H-benzo [f] isoquinolin-3-ilo, 3 , 3a, 8 , 8a-tetra idro-lH-2-aza-ciclopenta [a] inden-2-ilo o 2,3,4, 7-tetrahidro-lH-azepin-l-ilo, azepan-l-ilo; U' está ausente; V es carbociclilo de C3-13 sustituido con 0-5 Re; Rb es H, C(O) 0(CRb'Rc' )r-T o C (O) (CRb'Rc' ) -T; Ra' es H o alquilo de Ci_6; ¾>' y Rc' son ambos H; i es hidrógeno; R2 es hidrógeno; R4' es H; R5' es H; j= 1 ó 2; y r= 0 , 1 ó 2. 76. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la Fórmula II donde : A es CONHOH; B es CH2; G es CH2; X es CH2NRb; Y es (CH2)j; M es CO; ü está ausente; V es piperindin-lilo, piperazin-l-ilo, pirrolidin-1-ilo, piridin-l-il o 3 , 6-dihidropiridin-l-ilo,- U' está ausente; V es arilo de C3-i3 sustituido con 0-5 Re; Rb es H, C(0)0(CRb'Rc' )r-T o C (O) (CRb' Rc' ) X-T; b' y Rc' son ambos H; 2 es hidrógeno; R2 es hidrógeno; R4 ' es H; R5' es H; es 1 o 2; y r es 0, 1 o 2. 77. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la Fórmula II donde : A es CONHOH; B es CH2; G es CH2; X es CH2NRb; V es (CH2);,-; M es CO; U está ausente; V es piperindin-lilo, piperazin-l-ilo, pirrolidin-1-ilo, piridin-l-il o 3 , 6-dihidropiridin-l-ilo; U' está ausente; V es fenilo sustituido con 0-3 Re; Rb es H, C(0)0(C¾'Rc' )r-T o C (O) (CRb' Rc' ) r-T; Rb' Y c' son ambos H; Ri es hidrógeno; R2 es hidrógeno; R5' es H; j es 1 ó 2; y r es 0 , 1 ó 2. 78. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de: N-hidroxi-5-metil-6- { [4- (3-metilfenil) iperazin il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-5-metil-6- [ (4-fenilpiperazin-1-il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-5-metil-6- ( {4- [3-(trifluorometil) fenil] iperazin-1-il} carbonil) -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-5-metil-6- { [4- (2-metilfenil) iperazin il] carbonil } -5-azaespiro [2.5] octa o-7-carboxamida; 6- { [4- (4-clorofenil) piperazin-l-il] carbonil} -N-hidroxi-5-metil-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-5-metil-6- { [4- (2-metil-4-nitrofenil) piperazin-l-il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-5-metil-6- [ (4 ~fenilpiperidin-1-il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida; N-hidroxi-6- [ (4 -hidroxi-4-fenilpiperidin-1-il) carbonil] -5-metil-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-5-metil-6- [ (4-fenil-3 , 6-dihidropiridin-1 (2H) -il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-5-metil-6- [ (4-quinolin-2-ilpiperazin-l-il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida,- 6-{ [4- (2, 3-diclorofenil) piperazin-l-il] carbonil}-N-hidroxi-5-metil-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-5-metil-6- [ (4-guinolin-4-ilpiperazin-l-il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-5-metil-6- { [4- (2-metilquinolin-4-il) piperazin-l-il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-5-metil-6- { [4- (2-feniletil) piperazin-l-il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-5-metil-6- [ (4 -piridin-4-ilpiperidin-l-il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octaño-7-carboxamida; N-hidroxi-5-metil-6- { [4- (4-nitrofenil) iperazin-l-il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octaño-7-carboxamida; N-hidroxi-6- { [4- (2-metoxifenil) piperazin-1-il] carbonil} -5-metil-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-5~metil-6- [ (4-fenoxipiperidin-1-il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida; 6- (3 , 4-dihidroisoguinolin-2 (1H) -ilcarbonil) -N-hidroxi-5-metil-5-azaespiro [2.5] octano- 7-carboxamida ; 6- (4 , 7-dihidrotieno [2 , 3-c] iridin-6 (5H) -ilcarbonil) -N-hidroxi-5-metil-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 6- [ (3-bencilpirrolidin-l-il) carbonil] -N-hidroxi-5-metil-5-azaespiro [2.5] octano- 7 -carboxamida ; N-hidroxi-5-metil- 5- [ (4 -piridin-2-ilpiperazin-l-il) carbonil] - 5-azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida; N-hidroxi-5-metil-5- { [4- (2-piridin-4-iletil) piperidin-l-il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida N- idroxi-5-metil-6- ({4- [5- ( trifluorometil) piridin 2-il] piperazin-l-il} carbonil) -5-azaespiro [2.5] octano- 7-carboxamida ; N-hidroxi-5-metil-5- ({4- [3- (trifluorometil) piridin 2-il]piperazin-l-il}carbonil) -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida ; 6- (1, 41 -bipiperidin-1 ' -ilcarbonil) -N-hidroxi-5-metil-5-azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida ; N-hidroxi-5-metil-6- { [4- (piridin-2-ilmetil) piperazin-l-il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi- 5-metil-6 - { [4- (piridin-4-ilmetil) iperazin-l-il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida N-hidroxi- 5-metil-6- { [4- (piridin-3-iltnetil) piperazin-l-il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida ; N-hidroxi- 5-metil- 6- { [4- (2-metilfenil) -3,6-dihidropiridin-1 (2H) -il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida; N-hidroxi-6- { [4- (3-metilfenil) piperazin-l-il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-5-metil-6- (1,3,4, 9-tetrahidro-2H-p-carbolin-2-ilcarbonil) -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-5-metil-6- [ (9-metil-l, 3,4, 9-tetrahidro-2H-P-carbolin-2-il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 6- { [4- (2-fluorofenil) -3 , 6-dihidropiridin-l (2H) -il] carbonil} -N-hidroxi-5 -metil-5 -azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 6-{ [4- (2-clorofenil) -3 , 6-dihidropiridin-l (2H) -il] carbonil } -N-hidroxi-5 -metil-5 -azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 6-{ [4- (4-nitrofenil) -3 , 6-dihidropiridin-l (2H) -il] carbonil} -N-hidroxi-5-metil-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 6- { [4-fenil-3 , 6-dihidropiridin-l (2H) -il] carbonil} -N-hidroxi-5-metil-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 6-{ [4- (2-metil-4-nitrofenil) -3 , 6-dihidropiridin-1 (2H) -il] carbonil} -N-hidroxi-5-tnetil-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida,- N(7) -hidroxi-N(6) , 5-dimetil- ( 6) - (3-fenilpropil) -5-azaespiro [2.5] octano-6, 7-dicarboxamida; N(7) -hidroxi-N (6) -isobutil-5-metil-5-azaespiro [2.5] octano-6, 7-dicarboxamida; N-hidroxi-5-metil-6~ { [4- (2-nitrofenil) piperazin-1-il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N(7) -hidroxi-N(6) -isobutil-N (6) , 5-dimetil-5-azaespiro [2.5] octano-6 , 7-dicarboxamida; N(7) -hidroxi-5-metil-N (6) - (2-fenoxietil) -5-azaespiro [2.5] octano-6, 7-dicarboxamida,- N(7) -hidroxi-N(6) - [2- (4-metoxifenil) etil] -5-metil-5-azaespiro [2.5] octano-6 , 7-dicarboxamida,- N(7) -hidroxi-5-metil-N(6) - (4-fenilbutil) -5-azaespiro [2.5] octano-6, 7-dicarboxamida; N(7) -hidroxi-5-metil-N(6) - [3- (2-oxopirrolidin-l-il)propil] -5-azaespiro [2.5] octano-6, 7-dicarboxamida; N-hidroxi-5-metil-e- [ (10a) -3 , , 10, 10a-tetrahidropirazino [1, 2-a] indol-2 (1H) -ilcarbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; (5, 6-trans) -N-hidroxi-5- { [4- (2-metil-4-nitrofenil) piperazin-l-il] carbonil}espiro [2.5] octano-6-carboxamida; (5, 6-trans) -N-hidroxi-6- { [4- (3-metilfenil) iperazin-l-il] carbonil}espiro [2.5] octano-5-carboxamida,- (5, 6-trans) -N-hidroxi-5- [ (4-fenil-3, 6-dihidropiridin-1 (2H) -il) carbonil] espiro [2.5] octano-6-carboxamida; (5, 6-trans) -N-hidroxi-5- { [4- (3-metilfenil) piperazin-l-il] carbonil}espiro [2.5] octano-6-carboxamida; (5 , 6-trans) -N-hidroxi-6- [ (4-fenil-3 , 6-dihidropiridin-1 (2H) -il) carbonil] espiro [2.5] octano-5-carboxamida; N-hidroxi-6- (3,4,10, 10a-tetrahidropirazino [1, 2-a] indol-2 (1H) -ilcarbonil) -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 6- (1,2, 4, 4a, 5, 6-hexahidro-3H-pirazino [1,2-a] quinolin-3 -ilcarbonil) -N-hidroxi-5-metil-5-azaespiro[2.5] octano-7-carboxamida; 7- [ (hidroxiamino) carbonil] -6- [ (4-fenil-3 , 6-dihidropiridin-1 (2H) -il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-5 carboxilato de metilo; 7- [ (hidroxiamino) carbonil] -6- [ (4-fenil-3 , 6-dihidropiridin-1 (2H) -il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-5 carboxilato de bencilo N-hidroxi-5- (metilsulfonil) -6- [ (4-fenil-3 , 6-dihidropiridirx-l (2H) -il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-6- { [3- (3-metoxifenil) piperidin-1-il] carbonil} -5-metil-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-5-metil-6- { [3- (2-feniletil) irrolidin-1-il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-6- { [4- (3 -metoxifenil) iperidin-1-il] carbonil} -5-metil-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 6-{ [4- [3- (aminocarbonil) fenil] -3 , 6-dihidropiridin-1 (2H) -il] carbonil} -N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-6- { [4- (2-metoxifenil) piperidin-1-il] carbonil} -5-metil-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamid ; 6-{ [4- (3-fluoro-2-metilfenil) piperazin-1-il] carbonil} -N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-6- { [4- (2-metil-3-nitrofenil) iperazin-1-il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; e-O'^'-dihidro-S^'-bipiridin-l' (2?)-ilcarbonil) -N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octaño-7-carboxamida; N(7) -hidroxi-N(6) - (4 -metoxifenil) -N(6) -metil-5-azaespiro [2.5] octano-6 , 7-dicarboxamida; N-hidroxi-6- { [4- (3-metoxifenil) piperazin-1-il] carbonil}-5-metil-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 6-{ [4- (3-clorofenil)piperazin-l-il] carbonil} -N- hidroxi-5-metil-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-6- [ (4-fenil-1, 4-diazepan-l-il) carbonil] - 5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidxoxi-6- { [3-metil-4- (3-metilfenil) piperazin-1- il] carbonil}-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-6- { [4- (3-metoxifenil)piperidin-l- il] carbonil}-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-6- [ (3-fenilpirrolidin-1- il) carbonil] espiro [2.5] octano-5-carboxamida; N-hidroxi-6- [ (4-isobutirilpiperazin-l-il) carbonil] 5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 6-{ [4- (4-ciano-2-metilfenil) -3 , 6-dihidropiridin- 1 (2H) -il] carbonil} -N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7- carboxamida; (7) -hidroxi-5-metil-N (6) - {4- [ (2-metilquinolin-4- il) metoxi] fenil} -5-azaespiro [2.5] octano-6 , 7-dicarboxamida; N(7) -hidroxi-N(6) - {4- [ (2-metilquinolin-4- il) metoxi] fenil} -5-azaespiro [2.5] octano-6 , 7-dicarboxamida; 6-{ [4- (4-cianofenil)piperazin-l-il] carbonil} -N- hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-7- [ (4-fenilpiperidin-l-il) carbonil] -5-¦ azaespiro [2.5] octano-6-carboxamida; N-hidroxi-6- [ (4-fenilpiperidin-l-il) carbonil] -5- azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-Hidroxi-6- [ (4-fenilpiperazin-l-il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida; N-hidroxi-6- ({4- [3- (metoximetil) fenil] piperidin-1-il} carbonil) -5-azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida; 3- [1- ( {7- [ (hidroxiamino) carbonil] -5-azaespiro [2.5] oct-6-il}carbonil) piperidin-4-il] benzoato de metilo; 6- [ (3-ciclohexilpirrolidin-l-il) carbonil] -N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano- 7 -carboxamida; N-hidroxi-6- { [4- (3-isopropilfenil) -3 , 6-dihidropiridin-1 (2H) -il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida ; N-hidroxi-6- { [4- (3-isopropilfenil) piperidin-1-il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-6- { [4- (4-propilfenil) -3 , 6-dihidropiridin- 1 (2H) -il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida ,- N-hidroxi-6- { [4- (4-etilfenil) -3 , 6-dihidropiridin-1 (2H) -il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-6- { [4- (4-etilfenil) iperidin-1-il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano- 7 -carboxamida; 6-{ [4- (4-ciano-2-metilfenil) iperazin-1-il] carbonil } -N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano- 7 -carboxamida; N-hidroxi-6- { [4- (3-isopropoxifenil) -3,6-dihidropiridin-1 (2H) -il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida ,· N-hidroxi-6- { [4- (3-metilfenil) -3 , 6-dihidropiridin-1 (2H) -il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-6- { [4- (3-metilfenil) piperidin-1-il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 6-{ [4- (4-terc-butilfenil) iperazin-l-il] carbonil} - N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-6- [ (4-piridin-4-ilpiperazin-l-il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 6- [ (3-bencilpiperidin-l-il) carbonil] -N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-6- [ (5-metoxi-2, 3-dihidro-lH-indol-l-il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-6- ( {5- [ (2-metilquinolin-4-il) metoxi] -2,3-dihidro-lH-indol-l-il} carbonil) -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-5-metil-6- ( {5- [ (2-metilquinolin- -il)metoxi] -2, 3-dihidro-lH-indol-l-il}carbonil) -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 6- { [5- (benciloxi) -2 , 3 -dihidro-lH-indol-1-il] carbonil} -N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 6- (1, 3-dihidro-1 'H-espiro [indeno-2, 4 ' -piperidin] -11 -ilcarbonil) -N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-6- { [4- (3 -isopropoxifenil) iperidin-1-il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 4- [1- ( {7- [ (hidroxiamino) carbonil] -5-azaespiro [2.5] oct-6-il}carbonil) -1,2,3, 6-tetrahidropiridin-4-il] -3-metilbenzoato de metilo; N-hidroxi-6- { [4- (2-metil-4-nitrofenil) -3, 6-dihidropiridin-1 (2H) -il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 6-{ [4- (2-etilfenil)piperidin-l-il] carbonil} -N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 4- [1- ( {7- [ (hidroxiamino) carbonil] -5-azaespiro [2.5] oct-6-il}carbonil)piperidin-4-il] -3-metilbenzoato de metilo; 6-{ [4- (2, 3-dihidro-l-benzofuran-5-il) -3,6-dihidropiridin-1 (2H) -il] carbonil} -N-hidroxi-5-metil-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-6- { [4- (3-isopropilfenil) -3,6-dihidropiridin-1 (2H) -il] carbonil } -5-metil-5-azaespiro [2.5] octaño-7-carboxamida; N-hidroxi-6- { [ (3 ) -3-fenilpirrolidin-1-il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-6- { [ (3S) -3-fenilpirrolidin-1-il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-6- ( {3- [3-(trifluorometil) fenil] irrolidin-l-il}carbonil) -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamid ; 6-{ [3- (3-clorofenil) irrolidin-l-il] carbonil} -N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida 6- { [3- (3-fluorofenil) pirrolidin-1-il] carbonil} -N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 6- { [3- (4-fl orofenil) irrolidin-l-il] carbonil} -N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 6- { [3- (4-clorofenil) irrolidin-l-il] carbonil} -N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-6- ( {3- [4-(trifluorometil) fenil] pirrolidin-l-il} carbonil) -5-azaespiro [2.5] octaño-7-carboxamida; 6- { [3- (4-metoxifenil) irrolidin-l-il] carbonil} -N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 6- { [3- (4 -fenoxifenil) pirrolidin-l-il] carbonil} -N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-6- { [4- (3 -metoxifenil) -3 , 6-dihidropiridin- 1 (2H) -il] carbonil } -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-6- { [4- (4-ciano-3-metilfenil) -3 , 6-dihidro iridin-1 (2H) -il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 6-{ [3- (3 -metoxifenil) pirrolidin-l-il] carbonil}-N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-6- [ (3-piridin-4-ilpirrolidin-l-il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-6- { [4- (3 , 5-dimetilfenil) -3,6-dihidropiridin-1 (2H) -il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida,- N-hidroxi-6- { [4- (3-trifluorometoxifenil) -3,6-dihidropiridin-1 (2H) -il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-6- { [5 - (metoximetil) -4 -fenil-3 , 6-dihidropiridin-1 (2H) -il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-6- (1,4,5, 6-tetrahidrobenzo [f] isoquinolin-3 (2H) -ilcarbonil) -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-6- { [4- (5-metoxi-2~metilfenil) -3 , 6-dihidropiridin-1 (2H) -il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-6- { [4- (4-metoxi-2-metilfenil) -3,6-dihidropiridin-1 (2H) -il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida,- 6- [ (4-ciano- -fenilpiperidin-l-il) carbonil] -N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida; 7- [ (hidroxiamino) carbonil] -6- [ ( -fenil-3 , 6-dihidropiridin-1 (2H) -il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-5-carboxilato de etilo; 7- [ (hidroxiamino) carbonil] -6- [ (4-fenil-3 , 6-dihidropiridin-1 (2H) -il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-5-carboxilato de propilo; 7- [ (hidroxiamino) carbonil] -6- [ (4-fenil-3 , 6-dihidropiridin-1 (2H) -il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-5-carboxilato de isopropilo; 7- [ (hidroxiamino) carbonil] -6- [ (4-fenil-3 , 6-dihidropiridin-1 (2H) -il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-5-carboxilato de isobutilo; y N-hidroxi-6- t (5 -metil-4 -fenil-3 , 6-dihidropiridin- 1 (2H) -il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida. 79. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de: 6- (1,4,4a, 5, 6, 10b-hexahidrobenzo [f] isoquinolin-3 (2H) -ilcarbonil) -N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 6-{ [4- (4-fluorofenil) -3-hidroxipiperidin-l-il] carbonil } -N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-6- (3 , 3a, 8 , 8a-tetrahidroindeno [1,2-c] pirrol-2 (1H) -ilcarbonil) -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-6- { [4- (4-fenil-l,3-tiazol-2-il)piperidin-1-il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octaño-7-carboxamida; N-hidroxi-6- { [4- (4-terc-butil-l, 3-tiazol-2-il) piperidin-l-il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-6- [ (4-metil-4-fenilpiperidin-1-il)-carbonil] -5-azaespiro [2.5] octaño-7-carboxamida; N-hidroxi-6- { [4- (4-etil-l, 3-tiazol-2-il) piperidin-1-il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-6- { [ (trans) -3-metil-4-fenilpirrolidin-1-il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 6- { [4- (2-fluorofenil) iperazin-l-il] carbonil} -N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida; 6-{ [4- (3, 5-dimetilfenil) -3; 6-dihidropiridin-l (2H) -il] carbonil} -N-hidroxi~5-metil-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 7- ( (hidroxiamino) carbonil) -6- ( (4-fenilpiperazin-1-il) carbonil) -5-azaespiro (2,5) octano-5 -carboxilato de tetrahidro-2H-piran-4 -ilo ; 7- ( (hidroxiamino) carbonil) ) -6- ( (4-fenilpiperazin-1-il) carbonil-5-azaespiro (2 , 5) octano-5-carboxilato de etilo; 7- [ (hidroxiamino) carbonil] -6- [ (4-fenilpiperazin-1-il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-5 -carboxilato de metilo; N-hidroxi-6- [ (4-pirazin-2-ilpiperazin-l-il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-6- [ (4-guinolin-2-ilpiperazin-l-il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida; N-hidroxi-6- { [3- (5, 6, 7, 8 -tetrahidronaftalen-2-il)pirrolidin-l-il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-5-metil-6- { [ (3R) -3-fenilpirrolidin-1-il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida; 7- [ (hidroxiamino) carbonil] -6- { [ (3R) -3-fenilpirrolidin-l-il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-5-carboxilato de metilo; N-hidroxi-6- [ (3-piridin-3-ilpirrolidin-l-il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-6- [ (3-piridin-2-ilpirrolidin-l-il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-6- [ (3-metil-3-fenilpirrolidin-1-il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-6- [ (3 -fenilazetidin-l-il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-5-metil-6- [ (3-metil~3-fenilpirrolidin-1-il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-5-metil-6- [ (3-fenilazetidin-l-il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida; 6- (1,3, 3a, 4, 5, 9b-hexahidro-2H-benzo [e] isoindol-2-ilcarbonil) -N-hidroxi-5 -azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-6- { [3- (2-naftil) pirrolidin-1-il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-6- { [4- (2-tienil) -3 , 6 -dihidropiridin-1 (2H) -il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-6- { [3- (3 -tienil) pirrolidin-1-il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida; N-hidroxi-6- { [3- (2-tienil) pirrolidin-1-il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-6- { [4- (2 -tienil) piperidin-l-il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi - 6 - { [3- ( 2 -metilfenil ) pirrolidin- 1 -il] carbonil } - 5 - azaespiro [2.5] octano - 7 - carboxamida ; N-hidroxi- 6 - { [3 - ( 4 -metilfenil ) irrolidin- 1 -i 1 ] carbonil } -5-azaespiro [2.5 ] octano - 7 - carboxamida ; 5 - aceti 1-N-hidroxi - 6 - [ (4-fenil-3 , 6 -dihidropiridin- 1 (2H) -il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano- 7 - carboxamida ; N-hidroxi- 6- { [4- (3-tienil) -3,6-dihidro iridin-1 (2H) -il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano- 7 - carboxamida ,- N-hidroxi-6- [ ( 3 - fenilpiperidin- 1 -il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octaño - 7 - carboxamida ; N-hidroxi-6 - { [4 - (3 - ienil ) iperidin- 1 -il] carbonil } -5-azaespiro [2.5] octano - 7 - carboxamida ; 6-{ [4- (3,5- dimetilfenil ) -3,6- dihidropiridin-1 (2H) -il] carbonil} -7 - [ (hidroxiamino ) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano- 5 - carboxilato de metilo; 6 - { [4 - ( 3 , 5 -dimetilfenil ) -3 , 6 -dihidropiridin-1 (2H) -il] carbonil} -N-hidroxi - 5 - (metilsulfonil ) -5-azaespiro [2.5] octano- 7 - carboxamida ; 6-{ [4- (3, 5-difluorofenil) -3 , 6-dihidropiridin-l (2H) -il] carbonil} -N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 6- { [4- (3 , 5-diclorofenil) -3, 6-dihidropiridin-l (2H) -il] carbonil} -N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octaño-7-carboxamida; 6-{ [4- [3, 5-bis (trifluorometil) fenil] -3,6-dihidropiridin-1 (2H) -il] carbonil} -N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-5- (metilsulfonil) -6- [ (4-fenilpiperazin-l il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 5-formil-N-hidroxi-6- [ (4-fenilpiperazin-1-il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octaño-7-carboxamida; 6- { [4- (3 , 5-difluorofenil) piperidin-l-il] carbonil} -N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 6-{ [4- {2, 5-dimetilfenil) -3 , 6-dihidropiridin-1 (2H) -il] carbonil}-N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 6- { [4- (2,4, 5-trimetilfenil) -3 , 6-dihidropiridin-1 (2H) -il] carbonil} -N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 6- [ (4-bifenil-3-ilpiperidin-l-il) carbonil] -N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 6- [ (4-dibenzo [b, d] furan-4-ilpiperidin-l-il) carbonil] -N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 6-{ [4- (2 , 5-dimetilfenil) iperidin-l-il] carbonil} -N hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida,- 6-{ [4- (2,4, 5-trimetilfenil) piperidin-l-il] carbonil} -N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 3 - [1- ( { 7- [ (hidroxiamino) carbonil] -5 -azaespiro [2.5] oct-6-il }carbonil) -1,2,3, 6-tetrahidropiridin-4 il] -4-metilbenzoato de metilo; 6- [ (5-fenil-2 ,3,4, 7-tetrahidro-lH-azepin-1-il) carbonil] -N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 6-{ [4- [3- (dimetilamino) fenil] -3 , 6-dihidropiridin-1 (2H) -il] carbonil} -N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 3- [1- ( {7- [ (hidroxiamino) carbonil] -5-azaespiro [2.5] oct-6-il}carbonil)piperidin-4-il] -4-metilbenzoato de metilo; 6- [ (5-fenilazepan-l-il) carbonil] -N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 6- ( {4- [3- (dimetilamino) fenil] piperidin-1-il}carbonil) -N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 6- { [4- (2-metilfenil) -3 , 6-dihidropiridin-l (2H) -il] carbonil } -N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 6- [ (3-fenil-2, 5-dihidro-lH-pirrol-l-il) carbonil] -N hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 6-{ [4- (4-ciano-2-metilfenil) piperidin-1-il] carbonil} -N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 6- [ (3, 3-dimetil-4-fenil-3, 6-dihidropiridin-l (2H) -il) carbonil] -N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 6- [ (3 , 3-dimetil-4-fenilpiperidin-l-il) carbonil] -N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida; N-hidroxi-5- (metilsulfonil) -5- [ (3-fenil-2 , 5-dihidro-lH-pirrol-l-il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 7- [ (hidroxiamino) carbonil] -6- [ (3-fenil-2/ 5-dihidro lH-pirrol-l-il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-5-carboxilato de metilo; N-hidroxi-5-metil-6- [ (3-fenil-2, 5-dihidro-lH-pirrol-l-il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 6-{ [4- (4-ciano-3-metilfenil)piperidin-l-il] carbonil} -N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 6- { [4- [3- (benciloxi) fenil] -3 , 6-dihidropiridin-1 (2H) -il] carbonil} -N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 6-{ [4- [3-etilfenil] -3 , 6-dihidropiridin-l (2H) -il] carbonil} -N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 6-{ [4- [3- (etiloxi) fenil] -3 , 6-dihidropiridin-l (2H) -il] carbonil} -N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 6- { [4- (3-etilfenil) piperidin-l-il] carbonil} -N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 6- { [4- (3-etoxifenil) iperidin-l-il] carbonil} -N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 6-{ [4- (3-ciclopropilfenil) -3 , 6-dihidropiridin-1 (2H) -il] carbonil } -N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 6- { [4- (4-metoxi-3 , 5-dimetilfenil) -3,6-dihidropiridin-1 (2H) -il] carbonil} -N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 6- { [4- (3 , 5 -dimetil-4-metoxifenil) iperidin-1-il] carbonil} -N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 6- { [4- (4-ciano-3-etilfenil) -3 , 6-dihidropiridin-1 (2H) -il] carbonil} -N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 6-{ [4- (4-ciano-3-etilfenil) piperidin-1-il] carbonil} -N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 6- { [4- (4-ciano-3 , 5-dimetilfenil) -3,6-dihidropiridin-1 (2H) -il] carbonil} -N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 6-{ [4- (4-ciano-3 , 5-dimetilfenil) piperidin-1-il] carbonil} -N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octaño-7-carboxamida; 6- { [4- (1 , 3-benzotiazol-6-il) -3 , 6-dihidropiridin-1 (2H) -il] carbonil} -N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-6- { [4- (l-metil-lH-bencimidazol-6-il) -3,6-dihidropiridin-1 (2H) -il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-6- { [4- (l-metil-lH-bencimidazol-6-il) piperidin-l-il] carbonil}-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 6- { [4- (4-ciano-3-isopropilfenil) -3 , 6-dihidropiridin-1 (2H) -il] carbonil} -N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 6-{ [4- (4-ciano-3-isopropilfenil) iperidiri-1-il] carbonil} -N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 6- { [4- (4-ciano-3-etilfenil) -3 , 6-diñidropiridin-1 (2H) -il] carbonil} -N-hidroxi-5-metil-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 6-{ [4- (4-ciano-3,5-dimetilfenil) -3, 6-dihidropiridin-1 (2H) -il] carbonil} -N-hidroxi-5-metil-5-azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida; N-hidroxi-6- { [4- (l-etil-lH-bencimidazol-6-il) -3, 6-dihidropiridin-1 (2H) -il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-6- { [4- (l-metil-lH-indazol-5-il) -3,6-dihidropiridin-1 (2H) -il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-6- { [4- (l-etil-lH-bencimidazol-6-il) piperidin-1-il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-6- { [4- (l-metil-lH-indazol-5-il) piperidin-1-il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-6- { [4- (l-etil-lH-indazol-5-il) -3 , 6-dihidropiridin-1 (2H) -il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 6-{ [4- (l-etil-lH-bencimidazol-6-il)piperidin-l-il] carbon.il} -7- [ (hidroxiamino) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-5-carboxilato de tetrahidro-2H-piran-4 -ilo; 6-{ [4- (l-etil-lH-bencimidazol-6-il) -3, 6-dihidropiridin-1 (2H) -il] carbonil} -7- [ (hidroxiamino) carbonil] 5-azaespiro [2.5] octano- 5 -carboxilato de metilo; 6-{ [4- (l-etil-lH-bencimidazol-6-il) -3,6-dihidropiridin-1 (2H) -il] carbonil} -N-hidroxi-5-(metilsulfonil) -5-azaespiro [2.5] octano- 7 -carboxamida; 6-{ [4- (l-etil-lH-bencimidazol-6-il)piperidin-l-il] carbonil} -7- [ (hidroxiamino) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-5-carboxilato de metilo; 6-{ [4- (l-etil-lH-bencimidazol-6-il) piperidin-1-il] carbonil} -N-hidroxi- 5- (metilsulfonil) -5-azaespiro [2.5] octano- 7 -carboxamida; 6-{ [4- (4-ciano-2-metilfenil) piperidin-1-il] carbonil} -N-hidroxi- 5- (metilsulfonil) -5-azaespiro [2.5] octaño- 7 -carboxamida; 6-{ [4- (4-ciano-2-metilfenil) iperazin-1-il] carbonil}-7- [ (hidroxiamino) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano- 5 -carboxilato de metilo 6-{ [4- (l-etil-lH-bencimidazol-S-il)piperazin-l-il] carbonil} -N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano- 7 -carboxamida; 6- { [4- (l-etil-lH-bencimidazol-6-il)piperazin-l-il] carbonil} -7- [ (hidroxiamino) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-5-carboxilato de metilo; 6-{ [4- (l-etil-lH-bencimidazol-6-il) iperazin-1-il] carbonil} -N-hidroxi-5- (metilsulfonil) -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 6-{ [4- (4-ciano~2-metilfenil) piperazin-1-il] carbonil} -7- [ (hidroxiamino) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-5-carboxilato de tetrahidro-2H-piran-4-ilo; 6-{ [4- (l-etil-lH-bencimidazol-6-il) piperazin-1-il] carbonil} -7- [ (hidroxiamino) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-5-carboxilato de tetrahidro-2H~piran-4-ilo; N-hidroxi-6- [ (3-metil-4-fenilpiperidin-l-il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 6-{ [5- (aminocarbonil) -4-fenil-3, 6-dihidropiridin-1 (2H) -il] carbonil} -N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 6- { [4- (4-cianofenil) -5-metil-3 , 6-dihidropiridin-1 (2H) -il] carbonil } -N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 6- { [4- (4-cianofenil) -3-metilpiperidin-l-il] carbonil} -N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; N-hidroxi-6- { [5-metil-4- (4-nitrofenil) -3, 6-dihidropiridin-1 (2H) -il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida ; N-hidroxi-6- { [5-metil-4- (3-nitrofenil) -3,6-dihidropiridin-1 (2H) -il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida ; 6- [ (4-dibenzo [b, d] furan-2-il-3 , 6-dihidropiridin-1 (2H) -il) carbonil] -N-hidroxi- 5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxaraida; 6- [ (4-dibenzo [b, d] furan-2-ilpiperidin-l-il) carbonil] -N-hidroxi - 5 -azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida ,- 6 - { [4 - (3,3 - dimet il - 2 , 3 -dihidro- 1 -benzof ran 5-il) -3 , 6 -dihidropiridin-1 (2H) -il] carbonil} -N-hidroxi- 5 -azaespiro [2.5] octano - 7 - carboxamida ; 6-{ [4- (3,3-dimetil-2,3 -dihidro- 1 -benzofuran 5-il)piperidin-l-il] carbonil } -N-hidroxi - 5 -azaespiro [2.5] octano- 7 - carboxamida ; 7 - [ (hidroxiamino) carbonil] -6- [(3-fenil-2,5-dihidro-lH-pirrol-l-il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-5 -carboxilato de isopropilo; 7 - [ ( idro iamino ) carbonil ] - 6 - [ ( 3 - fenil - 2,5-dihidro-lH-pirrol-l-il) carbonil] -5-azaespiro [ 2.5 ] octano- 5 - carboxilato de (3S)-te trahidrof ran- 3 - ilo ; 7 - [ (hidroxiamino) carbonil] -6- [ (3-fenil-2,5-dihidro-lH-pirrol-l-il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano- 5 - carboxilato de ciclohexilo; 7 - [ ( h droxiamino ) carbonil] -6- [ (3-fenil-2,5-dihidro-lH-pirrol-l-il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-5-carboxilato de tetrahidro- 2H-piran- 4 - ilo ; N-hidroxi-6- ( (4-fenilpiperazin-1-il) carbonil) espiro (2.5) octano- 5 - carboxamida ; N-hidroxi-6- { [ (3R) - 3 - fenilpirrolidin-1 -il] carbonil }espiro[2.5] octano- 5 - carboxamida ; N-hidroxi-6- { [4- (2-metil-4-nitrofenil)piperazin-l-il] carbonil } espiro [2.5] octano 5 - carboxamida ; N-hidroxi-6- [ (4-fenil-3, 6 - dihidropiridin- 1 (2H) -il) c rbonil] espiro [2.5] octano- 5 - carboxamida ; 7- [ (hidroxiamino) carbonil] -6- [ (4-fenilpiperazin-l-il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano 5-carboxilato de ( 3 S ) - tetrahidrofuran- 3 - ilo 7- [ (hidroxiamino) carbonil] -6- [ (4-fenilpiperazin- 1- il) carbonil] - 5-azaespiro [2.5] octano-5-carboxilato de (3R) -tetrahidrofuran-3-ilo; 7- ( (hidroxiamino) carbonil) -6- ( (4-fenilpiperazin-1-il) carbonil) -5-azaespiro (2 , 5) octano -5-carboxilato de 2-metoxietilo; N- idroxi-6- [ (4-fenilpiperazin-l-il) carbonil] -5-(fenilsulfonil) -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 7- [ (hidroxiamino) carbonil) ] -6- [ (4-fenilpiperazin-l-il) carbonil] -5-azaespiro [2 , 5] octano-5-carboxilato de propilo; 7- [ (hidroxiamino) carbonil] -6- [ (4 -fenilpiperazin-l-il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-5-carboxilato de isopropilo; 6-{ [4- (3,5-difluorofenil) -3 , 6-dihidropiridin-l (2H) -il] carbonil} -7- [ (hidroxiamino) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-5-carboxilato de metilo; 6-{ [4- (3,5-difluorofenil) -3 , 6-dihidropiridin-l (2H) -il] carbonil} -7- [ (hidroxiamino) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-5-carboxilato de metilo; N-hidroxi-6- { [4- (4-isopropilfenil) piperazin-1-il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; 6- { [4- (3 , 5-difluorofenil) iperidin-l-il] carbonil} -N-hidroxi-5- (metilsulfonil) -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; y 6- { [4- (4, 5-dimetil-l, 3 -tiazol-2-il) piperidin-1-il] carbonil} -N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida. 80. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de: (6S, 7S) -N-hidroxi-5-metil-6- { [4- (3-metilfenil) piperazin-l-il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; (6S, 7S) -N-hidroxi-5-metil-6- [ (4-fenilpiperazin-1-il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; (6S, 7S) -N-hidroxi-5-metil-6- ({4- [3-(trifluorometil) fenil] piperazin-l-il}carbonil) -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamid ; (6S, 7S) -N-hidroxi-5-metil-6-{ [4- (2-metilfenil) piperazin-l-il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-7 carboxamida; (6S,7S)-6-{[4- (4-clorofenil) iperazin-1-il] carbonil} -N-hidroxi-5-metil-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; (6S, 7S) -N- idroxi-5-metil-6-{ [4- (2-metil-4-nitrofenil) piperazin-l-il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-7 carboxamida; (6S, 7S) -N-hidroxi-5-metil-6- [ ( -fenilpiperidin-1-il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; (6S, 7S) -N-hidroxi-6- [ (4-hidroxi-4 -fenilpiperidin-1 il) carbonil] -5~metil-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; (5S, 7S) -N-hidroxi-5-metil-6- [ (4-fenil-3, 5-dihidropiridin-1 (2H) -il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; (6S, 7S) -N-hidroxi-5-metil-6- [ (4-quinolin-2-ilpiperazin-l-il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-7-' carboxamida; (6S, 7S) -6- { [4- (2 , 3-diclorofenil) piperazin-1-il] carbonil} -N-hidroxi-5-metil-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida ; (6S, 7S) -N-hidroxi-5-metil-6- [ (4-quinolin-4-ilpiperazin-l-il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida ,· (6S, 7S) -N-hidroxi-5-metil-6- { [4- (2-metilquinolin-4 il) iperazin-l-il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; (6S, 7S) -N- idroxi-5-metil-6-{ [4- (2-feniletil)piperazin-l-il] carbonil} -5 -azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida ; (6S, 7S) -N-hidroxi-5-metil-6- [ (4 -piridin-4-ilpiperidin-l-il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; (6S, 7S) -N-hidroxi-5-metil-6-{ [4- (4-nitrofenil) piperazin-l-il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-7 carboxamida ; (6S, 7S) -N-hidroxi-6- { [4- (2-metoxifenil) piperazin-1 il] carbonil} -5-metil-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; (6S, 7S) -N- idroxi-5-metil-6- [ (4-fenoxipiperidin-1-il) carbonil] -5 -azaespiro [2.5] octaño- 7 -carboxamida ; (6S, 7S) -6- (3 , 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -ilcarbonil) -N-hidroxi-5-metil-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida ; y (6S, 7S) -6- (4, 7-dihidrotieno [2,3-c] iridin-6 (5H) -ilcarbonil) -N-hidroxi-5-metil-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida . 81. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de: (6S, 7S) -6- [ (3-bencilpirrolidin-l-il) carbonil] -N-hidroxi-5-metil-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; (6S, 7S) -N-hidroxi-5-metil-6- [ (4-piridin-2-ilpiperazin-l-il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano- 7-carboxamida ; (6S, 7S) -N-hidroxi-5-metil-6-{ [4- (2-piridin-4-iletil) piperidin-l-il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; (6S, 7S) -N-hidroxi-5-metil-6- ( {4- [5-(trifluorometil) piridin-2-il] iperazin-l-il}carbonil) -5-azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida; (6S, 7S) -N-hidroxi-5-metil-6- ( {4- [3-(trifluorometil) piridin-2-il] piperazin-l-il} carbonil) -5-azaespiro [2.5] octano- 7 -carboxamida; (6S, 7S) -6- (1,4' -bipiperidin-1 ' -ilcarbonil) -N-hidroxi- 5 -metil-5 -azaespiro [2.5] octano- 7 -carboxamida; (6S, 7S) -N-hidroxi-5-metil-6- { [4- (piridin-2-ilmetil) piperazin-l-il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; (6S, 7S) -N- idroxi-5-metil-6- { [4- (piridin-4-ilmetil) piperazin-l-il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; (6S,7S) -N-hidroxi-5-metil-6-{ [4- (piridin-3-ilmetil) piperazin-l-il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; (6S,7S) -N-hidroxi-5-metil-6-{ [4- (2-metilfenil) -3, 6-di idropiridin-1 (2H) -il] carbonil}-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; (6S,7S) -N-hidroxi-S- { [4- (3-metilfenil) piperazin-l-il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; (6S,7S) -N-hidroxi-5-metil-6- (1, 3 , 4 , 9-tetrahidro^H- -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; (6S, 7S) -N-hidroxi-5-metil-6- [ (9-metil-l, 3 , 4 , 9-tetrahidro-2H- -carbolin-2-il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; (6S, 7S) -6- { [4- (2-fluorofenil) -3 , 6-dihidropiridin-1 (2H) -il] carbonil} -N-hidroxi-5-metil-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; (6S, 7S) -6- { [4- (2-clorofenil) -3 , 6-dihidropiridin-1 (2H) -il] carbonil} -N-hidroxi-5-metil-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; (6S, 7S) -6- { [4- (4-nitrofenil) -3 , 6-dihidropiridin-1 (2H) -il] carbonil} -N-hidroxi-5-metil-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamid ; (6S, 7S) -6- { [4-fenil-3 , 6-dihidropiridin-l (2H) -il] carbonil} -N-hidroxi-5-metil-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; (6S,7S) -6-{ [4- (2-metil-4-nitrofenil) -3,6-dihidropiridin-1 (2H) -il] carbonil} -N-hidroxi-5-metil-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; (6S,7S) -N(7) -hidroxi-N(6) , 5-dimetil-N (6) - (3-fenilpropil) -5-azaespiro [2.5] octano-6, 7-dicarboxamida; y (6S, 7S) -N(7) -hidroxi-N(6) -isobutil-5-metil-5-azaespiro [2.5] octano-6 , 7-dicarboxamida. 82. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de: (6S,7S) -6- (1,4, 4a, 5, 6, 10b-hexa idrobenzo [f] isoquinolin-3 (2H) -ilcarbonil) -N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; (6S, 7S) -6- { [4- (4-fluorofenil) -3-hidroxipiperidin-l-il] carbonil} -N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; (6S, 7S) -N-hidroxi-6- (3,3a, 8, 8a-tetrahidroindeno [1, 2-c] pirrol-2 (1H) -ilcarbonil) -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; (6S,7S) -N-hidroxi-6- { [4- (4-fenil-1, 3-tiazol-2-il) piperidin-l-il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano- 7-carboxamida; (6S, 7S) -N-hidroxi-6- { [4- (4-terc-butil-l, 3-tiazol-2-il) iperidin-l-il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; (6S, 7S) -N-hidroxi-6- [ (4 -metil-4-fenilpiperidin-1-il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-7 -carboxamida; (6S,7S) -N-hidroxi-6-{ [4- (4-etil-l, 3-tiazol-2-il) piperidin-l-il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; (6S, 7S) -N-hidroxi-6- { [ (trans) -3 -metil-4-fenilpirrolidin-l-il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; (6S, 7S) -6- { [4- (2-fl orofeniDpiperazin-1-il] carbonil}-N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; (6S,7S) -6-{ [4- (3,5-dimetilfenil) -3, 6-dihidropiridin-1 (2H) -il] carbonil} ~N-hidroxi-5-metil-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; (6S, 7S) -7- ( (hidroxiamino) carbonil) -6- ( (4-fenilpiperazin-l-il) carbonil) -5-azaespiro (2,5) octano-5-carboxilato de tetrahidro-2H-piran-4-ilo; (6S, 7S) -7- ( (hidroxiamino) carbonil) ) -6- ( (4-fenilpiperazin-l-il) carbonil-5-azaespiro (2,5) octano-5-carboxilato de etilo; (6S, 7S) -7- t (hidroxiamino) carbonil] -6- [ (4-fenilpiperazin-l-il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-5-carboxilato de metilo; (6S, 7S) -N-hidroxi-6- [ (4-pirazin-2-ilpiperazin-l-il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; (6S, 7S) -N-hidroxi-6- [ (4 -quinolin-2-ilpiperazin-l-il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; (SS, 7S) -N-hidroxi-6- { [3- (5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il) irrolidin-l-il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; (6S, 7S) -N- idroxi-5-metil-6- { [ (3R) -3-fenilpirrolidin-l-il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; (6S, 7S) -7- [ (hidroxiamino) carbonil] -6- { [ (3R) -3-fenilpirrolidin-l-il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-5-carboxilato de metilo; (6S, 7S) -N-hidroxi-6- [ (3-piridin-3-ilpirrolidin-l-il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; y (6S, 7S) -N-hidroxi-6- [ (3-piridin-2-ilpirrolidin-l-il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida. 83. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de: (6S, 7S) -N-hidroxi-6- [ (3-metil-3-fenilpirrolidin-l-il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; (6S, 7S) -N-hidroxi-6- [ (3 -fenilazetidin-1-il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; (6S, 7S) -N-hidroxi-5-metil-6- [ (3-metil-3-fenilpirrolidin-l-il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; (6S, 7S) -N-hidroxi-5-metil-6- [ (3-fenilazetidin-1-il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; (6S, 7S) -6- (1, 3 , 3a, 4 , 5 , b-hexahidro-2H-benzo [e] isoindol-2-ilcarbonil) -N-hidroxi-5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; (6S, 7S) -N-hidroxi-6-{ [3- (2-naftil) pirrolidin-1-il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; (6S, 7S) -N-hidroxi-6- { [4- (2-tienil) -3,6-dihidropiridin-1 (2H) -il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; (6S, 7S) -N-hidroxi-6- { [3- (3-tienil) irrolidin-1-il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; (6S, 7S) -N-hidroxi-6- { [3- (2-tienil) irrolidin-1-il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; (6S, 7S) -N-hidroxi-6- { [4- (2-tienil) iperidin-1-il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; (6S, 7S) -N-hidroxi-6- { [3 - (2-metilfenil) pirrolidin-1 il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octaño-7-carboxamida,- (6S, 7S) -N-hidroxi-6- { [3- (4-metilfenil) pirrolidin-1 il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; (6S, 7S) -5-acetil-N-hidroxi-6- [ (4-fenil-3 , 6-dihidropiridin-1 (2H) -il) carbonil] -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; (6S,7S) -N-hidroxi-6- { [4- (3-tienil) -3,6-dihidropiridin-1 (2H) -il] carbonil} -5-azaespiro [2.5] octano-7-carboxamida; (6S, 7S) -N-hidroxi-6- [ (3-fenilpiperidin-1-il) carbonil] - 5 - azaespiro [2.5] octano- 7 - carboxamida ; ( 6S , 7S) -N-hidroxi- 6- { [4- (3-tienil)piperidin-1-il] carbon l} -5-azaespiro[2.5] octano- 7 - carboxamida ; (6S,7S)-6-{[4-(3, 5-dimetilfenil) -3,6-dihidropiridin- 1 (2H) -il] carbonil} -7- [ ( hidroxiamino) carbonil] -5-azaespiro[2.5] octano- 5 -carboxilato de metilo; (6S,7S)-6-{[4-(3, 5-dimetilfenil) -3,6-dihidropiridin- 1 ( 2H) - il] carbonil } -N-hidroxi - 5 -(metilsulfonil ) -5-azaespiro [2.5] octano - 7 - carboxamida ; y (6S,7S) - 6- { [4- (3, 5-dif l orofenil) -3,6-dihidropiridin- 1 ( 2H) - il] carbonil } -N-hidroxi - 5 -azaespiro [2.5] octano- 7 - carboxamida . 84. Una composición caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable . 85. Un método para tratar una enfermedad asociada con actividad de metaloproteasa indeseada en un mamífero, caracterizado porque el método comprende administrar al mamífero en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 85. Un método para tratar una enfermedad modulada por una metaloproteasa en un mamífero, caracterizado porque la enfermedad es seleccionada de artritis, cáncer, trastornos cardiovasculares, trastornos de la piel, inflamación y condiciones alérgicas, donde el método comprende administrar al mamífero en necesidad del tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 87. Un método para tratar el cáncer de mama en un mamífero caracterizado porque comprende administrar al mamífero en necesidad del tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 88. Un método para inhibir cambios patológicos mediados por niveles elevados de metaloproteasas de matriz en mamíferos caracterizado porque comprende administrar al mamífero en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 89. Un método para tratar una enfermedad asociada con la actividad indeseada de la enzima convertidora de TNF-a en un mamífero, caracterizado porque el método comprende administrar al mamífero en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 90. Un método para tratar una enfermedad asociada con la actividad metaloproteasa de matriz indeseada, caracterizado porque la metaloproteasa de matriz es seleccionada del grupo que consiste de MMP12, MMP14, MP3 , MMP2 y MMP9 en un mamífero, donde el método comprende administrar al mamífero en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 91. Un método para tratar una enfermedad asociada con actividad Her-2 sheddase indeseada, sheddases del factor de crecimiento o citocina sheddases en un mamífero, caracterizado porque el método comprende administrar al mamífero en necesidad del mismo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 92. Un método para tratar una enfermedad asociada con la actividad Her-2 sheddase en un mamífero caracterizado porque comprende administrar al mamífero en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1. 93. El método de conformidad con la reivindicación 92, caracterizado porque la enfermedad es cáncer. 94. El método de conformidad con la reivindicación 93, caracterizado porque el cáncer es cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer pulmonar de célula no pequeña, cáncer del colon, cáncer gástrico, cáncer pancreático o glioma. 95. Un método para tratar una enfermedad asociada con una actividad de ADAM10, ADAM15, o ADAM17 indeseada en un mamífero, caracterizado porque el método comprende administrar al mamífero en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1.
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