JPH07300460A - 新規アザスピロ誘導体およびその製造方法 - Google Patents
新規アザスピロ誘導体およびその製造方法Info
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- JPH07300460A JPH07300460A JP35872692A JP35872692A JPH07300460A JP H07300460 A JPH07300460 A JP H07300460A JP 35872692 A JP35872692 A JP 35872692A JP 35872692 A JP35872692 A JP 35872692A JP H07300460 A JPH07300460 A JP H07300460A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 式
〔式中、Ｒ1は水素原子、Ｃ1〜Ｃ20アルキル、ベンジル
または窒素保護基であり；Ｒ2は水素原子であるか、ま
たはメチル基であって好ましくは４−または６−位炭素
で置換されているもの；Ｒ3は−ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ2Ｏ
Ｈ、−ＣＯＮ3、−ＮＣＯ、−ＣＯＮＨＲ10（ここでＲ
10は水素原子、ベンジル、Ｃ1〜Ｃ8アルキルまたはＣ1
〜Ｃ5アルコキシカルボニル基である）等であり、そし
てＲ3が結合している炭素原子はキラル炭素原子であ
り；そしてｎは１または２である〕で表されるアザスピ
ロ誘導体。 【効果】 該化合物は、広スペクトルで強力な抗菌活性
を有するキノロンカルボン酸誘導体を製造するための中
間体として有用である。
または窒素保護基であり；Ｒ2は水素原子であるか、ま
たはメチル基であって好ましくは４−または６−位炭素
で置換されているもの；Ｒ3は−ＣＯ2Ｈ、−ＣＨ2Ｏ
Ｈ、−ＣＯＮ3、−ＮＣＯ、−ＣＯＮＨＲ10（ここでＲ
10は水素原子、ベンジル、Ｃ1〜Ｃ8アルキルまたはＣ1
〜Ｃ5アルコキシカルボニル基である）等であり、そし
てＲ3が結合している炭素原子はキラル炭素原子であ
り；そしてｎは１または２である〕で表されるアザスピ
ロ誘導体。 【効果】 該化合物は、広スペクトルで強力な抗菌活性
を有するキノロンカルボン酸誘導体を製造するための中
間体として有用である。
Description
【０００１】
【発明の分野】本発明は広スペクトルで強力な抗菌活性
を有するキノロンカルボン酸誘導体を製造するための中
間体として特に有用であるある種の新規アザスピロ誘導
体および該誘導体の新規製造方法に関する。
を有するキノロンカルボン酸誘導体を製造するための中
間体として特に有用であるある種の新規アザスピロ誘導
体および該誘導体の新規製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】エノキサシン、ノルフロキサシン、オフ
ロキサシン、シプロフロキサシン、トスルフロキサシン
等のようなキノロン類が開発され、しばらくの間商業的
に入手可能であった。しかし、これら従来技術による物
質の大部分は中枢神経系または心臓血管系に種々の副作
用を有することが知られており、しかも該薬剤に対して
抵抗する微生物例えば臨床的に重要なメチシリン耐性ス
タフィロコッカスアウレウス（ＭＲＳＡ；methicillin
resistant Staphylococcus aureus）の存在することが
見出されている。
ロキサシン、シプロフロキサシン、トスルフロキサシン
等のようなキノロン類が開発され、しばらくの間商業的
に入手可能であった。しかし、これら従来技術による物
質の大部分は中枢神経系または心臓血管系に種々の副作
用を有することが知られており、しかも該薬剤に対して
抵抗する微生物例えば臨床的に重要なメチシリン耐性ス
タフィロコッカスアウレウス（ＭＲＳＡ；methicillin
resistant Staphylococcus aureus）の存在することが
見出されている。
【０００３】従って、グラム陽性菌およびグラム陰性菌
の両方に対して広スペクトルで強力な抗菌活性を有し、
キノロン耐性微生物例えば前記のＭＲＳＡに対して有効
でありかつ副作用を起こす問題のない新規抗生物質を開
発する必要性が存在している。
の両方に対して広スペクトルで強力な抗菌活性を有し、
キノロン耐性微生物例えば前記のＭＲＳＡに対して有効
でありかつ副作用を起こす問題のない新規抗生物質を開
発する必要性が存在している。
【０００４】最近、本発明者等は下記式(Ａ)で表すこと
ができる、キノロン核の７−位に一定の置換基を有する
ある種のキノロンカルボン酸誘導体が前述の必要性をみ
たすということを発見した。
ができる、キノロン核の７−位に一定の置換基を有する
ある種のキノロンカルボン酸誘導体が前述の必要性をみ
たすということを発見した。
【０００５】
【化２】 〔上記式中、Ｘは窒素原子、ＣＨ、Ｃ−ハロゲンまたは
Ｃ−メトキシ基であり；Ｒ1は場合により置換されてい
るＣ1〜Ｃ7アルキル基、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、場合
により置換されているアルケニル、場合により置換され
ているアリール基であるか、またはＲ1が結合している
窒素原子とＸがＣＨである場合のＸとが一緒になって環
を形成する２価基の−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ(＊)Ｈ(ＣＨ3)−、
−ＯＣＨ2Ｃ(＊)Ｈ(ＣＨ3)−または−ＳＣＨ2Ｃ(＊)Ｈ
(ＣＨ3)−であり；Ｒ2は水素原子、カルボキシ保護基ま
たは薬学的に許容しうる金属もしくは有機陽イオンであ
り；Ｒ3は−ＣＯ2Ｈまたは−(ＣＨ2)m−Ｙ｛ここでｍは
０または１でありそしてＹはヒドロキシ基、Ｃ1〜Ｃ4ア
ルコキシ基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル基（ここで
ｍは０）であるか、または１個または２個のＣ1〜Ｃ4ア
ルキル基、１個のＣ1〜Ｃ4アルカノイル基またはインビ
ボで代謝可能な１個の窒素保護基で場合により置換され
ているアミノ基である｝であり、そしてＲ3が結合して
いる炭素原子は（Ｒ）、（Ｓ）またはその混合物の立体
化学配置を有するキラル炭素原子であり；Ｚは水素、塩
素もしくはフッ素原子、ヒドロキシ、メチルまたは場合
により置換されているアミノ基であり；そしてｎは１ま
たは２である〕。
Ｃ−メトキシ基であり；Ｒ1は場合により置換されてい
るＣ1〜Ｃ7アルキル基、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、場合
により置換されているアルケニル、場合により置換され
ているアリール基であるか、またはＲ1が結合している
窒素原子とＸがＣＨである場合のＸとが一緒になって環
を形成する２価基の−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ(＊)Ｈ(ＣＨ3)−、
−ＯＣＨ2Ｃ(＊)Ｈ(ＣＨ3)−または−ＳＣＨ2Ｃ(＊)Ｈ
(ＣＨ3)−であり；Ｒ2は水素原子、カルボキシ保護基ま
たは薬学的に許容しうる金属もしくは有機陽イオンであ
り；Ｒ3は−ＣＯ2Ｈまたは−(ＣＨ2)m−Ｙ｛ここでｍは
０または１でありそしてＹはヒドロキシ基、Ｃ1〜Ｃ4ア
ルコキシ基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル基（ここで
ｍは０）であるか、または１個または２個のＣ1〜Ｃ4ア
ルキル基、１個のＣ1〜Ｃ4アルカノイル基またはインビ
ボで代謝可能な１個の窒素保護基で場合により置換され
ているアミノ基である｝であり、そしてＲ3が結合して
いる炭素原子は（Ｒ）、（Ｓ）またはその混合物の立体
化学配置を有するキラル炭素原子であり；Ｚは水素、塩
素もしくはフッ素原子、ヒドロキシ、メチルまたは場合
により置換されているアミノ基であり；そしてｎは１ま
たは２である〕。
【０００６】式(Ａ)の化合物は韓国特許出願No．９１−
２５８８４号の“新規キノロンカルボン酸誘導体および
その製造方法”（ＷＯ−Ａ・・・・・・に対応）に記載の方法
によって製造することができる。
２５８８４号の“新規キノロンカルボン酸誘導体および
その製造方法”（ＷＯ−Ａ・・・・・・に対応）に記載の方法
によって製造することができる。
【０００７】
【発明の概要】予想外なことであるが、本発明者等は後
記式(Ｉ)の新規化合物が、抗菌活性を有する式(Ａ)で表
される強力な前記のようなキノロンカルボン酸誘導体を
製造するための出発物質として有効に用いられうること
を発見した。
記式(Ｉ)の新規化合物が、抗菌活性を有する式(Ａ)で表
される強力な前記のようなキノロンカルボン酸誘導体を
製造するための出発物質として有効に用いられうること
を発見した。
【０００８】従って、本発明は主として該キノロンカル
ボン酸誘導体を製造するための中間体として有用である
該新規アザスピロ誘導体またはそれらの薬学的に許容し
うる塩並びに該中間体の新規製造方法に関する。
ボン酸誘導体を製造するための中間体として有用である
該新規アザスピロ誘導体またはそれらの薬学的に許容し
うる塩並びに該中間体の新規製造方法に関する。
【０００９】〔発明の詳細な説明〕本発明の新規アザス
ピロ誘導体は下記式(Ｉ)
ピロ誘導体は下記式(Ｉ)
【化３】 〔式中、Ｒ1は水素原子、場合により置換されているＣ1
〜Ｃ20アルキル、場合により置換されているベンジルま
たは窒素保護基であり；Ｒ2は水素原子であるか、また
はメチル基であって好ましくは４−または６−位炭素で
置換されているもの；Ｒ3は−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＮ3、−
ＮＣＯ、−ＣＯＮＨＲ10（ここでＲ10は水素原子、ベン
ジル、Ｃ1〜Ｃ8アルキルまたはＣ1〜Ｃ5アルコキシカル
ボニル基である）または（−ＣＨ2)mＹ｛ここでｍは０
または１でありそしてＹはヒドロキシル、Ｃ2〜Ｃ5アシ
ルオキシ、メシルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキ
シまたはアミノ基（これは１個または２個のＣ1〜Ｃ4ア
ルキル基、１個のＣ1〜Ｃ4アルカノイル基、１個のベン
ジル基またはインビボで代謝可能な１個の窒素保護基で
場合により置換されている）である｝であり、そしてＲ
3が結合している炭素原子はキラル炭素原子であって、
（１,３）−Ｒ,Ｓ、（１,３）−Ｒ,Ｒ、（１,３）−Ｓ,
Ｓまたは（１,３）−Ｓ,Ｒの立体化学配置を有し；そし
てｎは１または２である〕で表すことができる。
〜Ｃ20アルキル、場合により置換されているベンジルま
たは窒素保護基であり；Ｒ2は水素原子であるか、また
はメチル基であって好ましくは４−または６−位炭素で
置換されているもの；Ｒ3は−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＮ3、−
ＮＣＯ、−ＣＯＮＨＲ10（ここでＲ10は水素原子、ベン
ジル、Ｃ1〜Ｃ8アルキルまたはＣ1〜Ｃ5アルコキシカル
ボニル基である）または（−ＣＨ2)mＹ｛ここでｍは０
または１でありそしてＹはヒドロキシル、Ｃ2〜Ｃ5アシ
ルオキシ、メシルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキ
シまたはアミノ基（これは１個または２個のＣ1〜Ｃ4ア
ルキル基、１個のＣ1〜Ｃ4アルカノイル基、１個のベン
ジル基またはインビボで代謝可能な１個の窒素保護基で
場合により置換されている）である｝であり、そしてＲ
3が結合している炭素原子はキラル炭素原子であって、
（１,３）−Ｒ,Ｓ、（１,３）−Ｒ,Ｒ、（１,３）−Ｓ,
Ｓまたは（１,３）−Ｓ,Ｒの立体化学配置を有し；そし
てｎは１または２である〕で表すことができる。
【００１０】式（Ｉ）の化合物のＲ1の定義に関して、
Ｒ1が場合により置換されているＣ1〜Ｃ20アルキル基で
ある場合にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、ｔ−ブチル、デカノイル、オクチルまたは
ドデカノイル基が好ましいし、Ｒ1が場合により置換さ
れているベンジル基である場合にはベンジル、４−ニト
ロベンジル、４−メトキシベンジル、４−フルオロベン
ジルまたは２,４−ジフルオロベンジル基が好ましい
し、そしてＲ1が窒素保護基である場合には、ホルミ
ル、場合により置換されているＣ1〜Ｃ5アルキルカルボ
ニル、場合により置換されているベンゾイル、場合によ
り置換されているＣ1〜Ｃ5アルコキシカルボニル、場合
により置換されているベンジルオキシカルボニル、場合
により置換されているＣ1〜Ｃ5アルキルスルホニルまた
は場合により置換されているベンゼンスルホニル基が好
ましい。
Ｒ1が場合により置換されているＣ1〜Ｃ20アルキル基で
ある場合にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、ｔ−ブチル、デカノイル、オクチルまたは
ドデカノイル基が好ましいし、Ｒ1が場合により置換さ
れているベンジル基である場合にはベンジル、４−ニト
ロベンジル、４−メトキシベンジル、４−フルオロベン
ジルまたは２,４−ジフルオロベンジル基が好ましい
し、そしてＲ1が窒素保護基である場合には、ホルミ
ル、場合により置換されているＣ1〜Ｃ5アルキルカルボ
ニル、場合により置換されているベンゾイル、場合によ
り置換されているＣ1〜Ｃ5アルコキシカルボニル、場合
により置換されているベンジルオキシカルボニル、場合
により置換されているＣ1〜Ｃ5アルキルスルホニルまた
は場合により置換されているベンゼンスルホニル基が好
ましい。
【００１１】式(Ｉ)の化合物のＲ3の定義に関して、Ｒ3
がインビボで代謝可能な窒素保護基で置換されているア
ミノ基である場合には、好ましい窒素保護基はホルミ
ル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ4アルキル
カルボニルメチル、２−または３−オキソアルキル、４
−メチレン−５−メチル−１,３−ジオキソレン−２−
オンであるか、またはアミノ酸から誘導されるＲＣＨ
(ＮＨ2)ＣＯ基（ここでＲは水素原子、場合により置換
されているＣ1〜Ｃ4アルキル基またはフェニル基であ
る）である。
がインビボで代謝可能な窒素保護基で置換されているア
ミノ基である場合には、好ましい窒素保護基はホルミ
ル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ4アルキル
カルボニルメチル、２−または３−オキソアルキル、４
−メチレン−５−メチル−１,３−ジオキソレン−２−
オンであるか、またはアミノ酸から誘導されるＲＣＨ
(ＮＨ2)ＣＯ基（ここでＲは水素原子、場合により置換
されているＣ1〜Ｃ4アルキル基またはフェニル基であ
る）である。
【００１２】本発明の化合物の中で好ましいのは下記の
とおりである。５−ベンジルオキシカルボニル−１−エ
トキシカルボニル−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタ
ン；５−ベンジルオキシカルボニル−５−アザスピロ
〔２,４〕ヘプタン−１−カルボン酸；５−ベンジルオ
キシカルボニル−１−アジドカルボニル−５−アザスピ
ロ〔２,４〕ヘプタン；５−ベンジルオキシカルボニル
−１−イソシアナト−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタ
ン；１−アミノ−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン塩
酸塩；１−アミノ−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタ
ン；５−ベンジル−１−エトキシカルボニル−５−アザ
スピロ〔２,４〕ヘプタン；ビス−（１,５−エトキシカ
ルボニル）−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン；５−
エトキシカルボニル−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタ
ン−１−カルボン酸；５−（ｔ−ブトキシカルボニル）
−１−エトキシカルボニル−５−アザスピロ〔２,４〕
ヘプタン；５−ｔ−ブトキシカルボニル−１−ｔ−ブト
キシカルボニルアミノ−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプ
タン；１−ｔ−ブトキシカルボニル−メチルアミノ−５
−ｔ−ブトキシカルボニル−５−アザスピロ〔２,４〕
ヘプタン；１−メチルアミノ−５−アザスピロ〔２,
４〕ヘプタン；１−メチルアミノ−５−アザスピロ
〔２,４〕ヘプタン塩酸塩；５−ベンジル−１−（エト
キシカルボニル）−５−アザスピロ〔２,５〕オクタ
ン；５−ベンジルオキシカルボニル−１−エチルオキシ
カルボニル−５−アザスピロ〔２,４〕オクタン、５−
ベンジルオキシカルボニル−５−アザスピロ〔２,５〕
オクタン−１−カルボン酸；１−アミノ−５−アザスピ
ロ〔２,５〕オクタン；１−アミノ−５−アザスピロ
〔２,５〕オクタン塩酸塩；５−ベンジル−１−ベンジ
ルアミド−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン；５−ベ
ンジル−１−ベンジルアミノメチル−５−アザスピロ
〔２,４〕ヘプタン；１−アミノメチル−５−アザスピ
ロ〔２,４〕ヘプタン；１−アミノメチル−５−アザス
ピロ〔２,４〕ヘプタンホルメート；１−ヒドロキシメ
チル−５−ベンジル−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタ
ン；
とおりである。５−ベンジルオキシカルボニル−１−エ
トキシカルボニル−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタ
ン；５−ベンジルオキシカルボニル−５−アザスピロ
〔２,４〕ヘプタン−１−カルボン酸；５−ベンジルオ
キシカルボニル−１−アジドカルボニル−５−アザスピ
ロ〔２,４〕ヘプタン；５−ベンジルオキシカルボニル
−１−イソシアナト−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタ
ン；１−アミノ−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン塩
酸塩；１−アミノ−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタ
ン；５−ベンジル−１−エトキシカルボニル−５−アザ
スピロ〔２,４〕ヘプタン；ビス−（１,５−エトキシカ
ルボニル）−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン；５−
エトキシカルボニル−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタ
ン−１−カルボン酸；５−（ｔ−ブトキシカルボニル）
−１−エトキシカルボニル−５−アザスピロ〔２,４〕
ヘプタン；５−ｔ−ブトキシカルボニル−１−ｔ−ブト
キシカルボニルアミノ−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプ
タン；１−ｔ−ブトキシカルボニル−メチルアミノ−５
−ｔ−ブトキシカルボニル−５−アザスピロ〔２,４〕
ヘプタン；１−メチルアミノ−５−アザスピロ〔２,
４〕ヘプタン；１−メチルアミノ−５−アザスピロ
〔２,４〕ヘプタン塩酸塩；５−ベンジル−１−（エト
キシカルボニル）−５−アザスピロ〔２,５〕オクタ
ン；５−ベンジルオキシカルボニル−１−エチルオキシ
カルボニル−５−アザスピロ〔２,４〕オクタン、５−
ベンジルオキシカルボニル−５−アザスピロ〔２,５〕
オクタン−１−カルボン酸；１−アミノ−５−アザスピ
ロ〔２,５〕オクタン；１−アミノ−５−アザスピロ
〔２,５〕オクタン塩酸塩；５−ベンジル−１−ベンジ
ルアミド−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン；５−ベ
ンジル−１−ベンジルアミノメチル−５−アザスピロ
〔２,４〕ヘプタン；１−アミノメチル−５−アザスピ
ロ〔２,４〕ヘプタン；１−アミノメチル−５−アザス
ピロ〔２,４〕ヘプタンホルメート；１−ヒドロキシメ
チル−５−ベンジル−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタ
ン；
【００１３】１−ヒドロキシメチル−５−アザスピロ
〔２,４〕ヘプタン；１−ヒドロキシメチル−５−アザ
スピロ〔２,４〕ヘプタンホルメート；１−アミノ−５
−エトキシカルボニル−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプ
タン；１−ヒドロキシ−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプ
タン塩酸塩；１−アセトキシメチル−５−ｔ−ブトキシ
カルボニル−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン；５−
ベンジル−１−エトキシカルボニル−４−メチル−５−
アザスピロ〔２,４〕ヘプタン；５−ベンジル−１−エ
トキシカルボニル−６−メチル−５−アザスピロ〔２,
４〕ヘプタン；５−エトキシカルボニル−１−エトキシ
カルボニル−４−メチル−５−アザスピロ〔２,４〕ヘ
プタン；５−エトキシカルボニル−１−エトキシカルボ
ニル−６−メチル−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタ
ン；５−エトキシカルボニル−４−メチル−５−アザス
ピロ〔２,４〕ヘプタン−１−カルボン酸；５−エトキ
シカルボニル−６−メチル−５−アザスピロ〔２,４〕
ヘプタン−１−カルボン酸；５−エトキシカルボニル−
６−メチル−１−アジドカルボニル−５−アザスピロ
〔２,４〕ヘプタン；５−エトキシカルボニル−４−メ
チル−１−アジドカルボニル−５−アザスピロ〔２,
４〕ヘプタン；５−エトキシカルボニル−１−アジドカ
ルボニル−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン；５−エ
トキシカルボニル−１−イソシアナト−５−アザスピロ
〔２,４〕ヘプタン；５−エトキシカルボニル−１−イ
ソシアナト−４−メチル−５−アザスピロ〔２,４〕ヘ
プタン；５−エトキシカルボニル−１−イソシアナト−
６−メチル−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン；１−
アミノ−４−メチル−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタ
ン；１−アミノ−４−メチル−５−アザスピロ〔２,
４〕ヘプタン塩酸塩；１−アミノ−６−メチル−５−ア
ザスピロ〔２,４〕ヘプタン；１−アミノ−６−メチル
−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン塩酸塩；Ｎ−〔１
−（Ｒ）−フェニルエチル〕−５−（ｔ−ブトキシカル
ボニル）−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン−１−カ
ルボキサミド；（１Ｓ,３Ｓ）−Ｎ−〔１−（Ｒ）−フ
ェニルエチル〕−５−（ｔ−ブトキシカルボニル）−５
−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン−１−カルボキサミ
ド；（１Ｒ,３Ｒ）−Ｎ−〔１−（Ｒ）−フェニルエチ
ル〕−５−（ｔ−ブトキシカルボニル）−５−アザスピ
ロ〔２,４〕ヘプタン−１−カルボキサミド；（１Ｒ,３
Ｓ）−Ｎ−〔１−（Ｒ）−フェニルエチル〕−５−（ｔ
−ブトキシカルボニル）−５−アザスピロ〔２,４〕ヘ
プタン−１−カルボキサミド；
〔２,４〕ヘプタン；１−ヒドロキシメチル−５−アザ
スピロ〔２,４〕ヘプタンホルメート；１−アミノ−５
−エトキシカルボニル−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプ
タン；１−ヒドロキシ−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプ
タン塩酸塩；１−アセトキシメチル−５−ｔ−ブトキシ
カルボニル−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン；５−
ベンジル−１−エトキシカルボニル−４−メチル−５−
アザスピロ〔２,４〕ヘプタン；５−ベンジル−１−エ
トキシカルボニル−６−メチル−５−アザスピロ〔２,
４〕ヘプタン；５−エトキシカルボニル−１−エトキシ
カルボニル−４−メチル−５−アザスピロ〔２,４〕ヘ
プタン；５−エトキシカルボニル−１−エトキシカルボ
ニル−６−メチル−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタ
ン；５−エトキシカルボニル−４−メチル−５−アザス
ピロ〔２,４〕ヘプタン−１−カルボン酸；５−エトキ
シカルボニル−６−メチル−５−アザスピロ〔２,４〕
ヘプタン−１−カルボン酸；５−エトキシカルボニル−
６−メチル−１−アジドカルボニル−５−アザスピロ
〔２,４〕ヘプタン；５−エトキシカルボニル−４−メ
チル−１−アジドカルボニル−５−アザスピロ〔２,
４〕ヘプタン；５−エトキシカルボニル−１−アジドカ
ルボニル−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン；５−エ
トキシカルボニル−１−イソシアナト−５−アザスピロ
〔２,４〕ヘプタン；５−エトキシカルボニル−１−イ
ソシアナト−４−メチル−５−アザスピロ〔２,４〕ヘ
プタン；５−エトキシカルボニル−１−イソシアナト−
６−メチル−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン；１−
アミノ−４−メチル−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタ
ン；１−アミノ−４−メチル−５−アザスピロ〔２,
４〕ヘプタン塩酸塩；１−アミノ−６−メチル−５−ア
ザスピロ〔２,４〕ヘプタン；１−アミノ−６−メチル
−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン塩酸塩；Ｎ−〔１
−（Ｒ）−フェニルエチル〕−５−（ｔ−ブトキシカル
ボニル）−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン−１−カ
ルボキサミド；（１Ｓ,３Ｓ）−Ｎ−〔１−（Ｒ）−フ
ェニルエチル〕−５−（ｔ−ブトキシカルボニル）−５
−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン−１−カルボキサミ
ド；（１Ｒ,３Ｒ）−Ｎ−〔１−（Ｒ）−フェニルエチ
ル〕−５−（ｔ−ブトキシカルボニル）−５−アザスピ
ロ〔２,４〕ヘプタン−１−カルボキサミド；（１Ｒ,３
Ｓ）−Ｎ−〔１−（Ｒ）−フェニルエチル〕−５−（ｔ
−ブトキシカルボニル）−５−アザスピロ〔２,４〕ヘ
プタン−１−カルボキサミド；
【００１４】（１Ｓ,３Ｒ）−Ｎ−〔１−（Ｒ）フェニ
ルエチル〕−５−（ｔ−ブトキシカルボニル）−５−ア
ザスピロ〔２,４〕ヘプタン−１−カルボキサミド；
（１Ｒ,３Ｒ）−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン−１−カ
ルボン酸；（１Ｓ,３Ｓ）−５−アザスピロ〔２,４〕ヘ
プタン−１−カルボン酸；（１Ｓ,３Ｒ）−５−アザス
ピロ〔２,４〕ヘプタン−１−カルボン酸；（１Ｒ,３
Ｓ）−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン−１−カルボ
ン酸；（１Ｓ,３Ｓ）−５−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン−１−カルボ
ン酸；（１Ｒ,３Ｒ）−５−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン−１−カルボ
ン酸；（１Ｓ,３Ｒ）−５−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン−１−カルボ
ン酸；（１Ｒ,３Ｓ）−５−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン−１−カルボ
ン酸；（１Ｓ,３Ｒ）−１−アミノ−５−アザスピロ
〔２,４〕ヘプタン；（１Ｓ,３Ｒ）−１−アミノ−５−
アザスピロ〔２,４〕ヘプタン塩酸塩；（１Ｓ,３Ｓ）−
１−アミノ−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン；（１
Ｒ,３Ｒ）−１−アミノ−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプ
タン；（１Ｓ,３Ｓ）−１−アミノ−５−アザスピロ
〔２,４〕ヘプタン塩酸塩；（１Ｒ,３Ｒ）−１−アミノ
−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン塩酸塩；（１Ｒ,３
Ｓ）−１−アミノ−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタ
ン；（１Ｒ,３Ｓ）−１−アミノ−５−アザスピロ〔２,
４〕ヘプタン塩酸塩；１−メタンスルホニルオキシメチ
ル−５−ベンジル−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン
および５−ベンジル−１−（ｐ−トルエンスルホニルオ
キシメチル）−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン。
ルエチル〕−５−（ｔ−ブトキシカルボニル）−５−ア
ザスピロ〔２,４〕ヘプタン−１−カルボキサミド；
（１Ｒ,３Ｒ）−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン−１−カ
ルボン酸；（１Ｓ,３Ｓ）−５−アザスピロ〔２,４〕ヘ
プタン−１−カルボン酸；（１Ｓ,３Ｒ）−５−アザス
ピロ〔２,４〕ヘプタン−１−カルボン酸；（１Ｒ,３
Ｓ）−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン−１−カルボ
ン酸；（１Ｓ,３Ｓ）−５−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン−１−カルボ
ン酸；（１Ｒ,３Ｒ）−５−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン−１−カルボ
ン酸；（１Ｓ,３Ｒ）−５−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン−１−カルボ
ン酸；（１Ｒ,３Ｓ）−５−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン−１−カルボ
ン酸；（１Ｓ,３Ｒ）−１−アミノ−５−アザスピロ
〔２,４〕ヘプタン；（１Ｓ,３Ｒ）−１−アミノ−５−
アザスピロ〔２,４〕ヘプタン塩酸塩；（１Ｓ,３Ｓ）−
１−アミノ−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン；（１
Ｒ,３Ｒ）−１−アミノ−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプ
タン；（１Ｓ,３Ｓ）−１−アミノ−５−アザスピロ
〔２,４〕ヘプタン塩酸塩；（１Ｒ,３Ｒ）−１−アミノ
−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン塩酸塩；（１Ｒ,３
Ｓ）−１−アミノ−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタ
ン；（１Ｒ,３Ｓ）−１−アミノ−５−アザスピロ〔２,
４〕ヘプタン塩酸塩；１−メタンスルホニルオキシメチ
ル−５−ベンジル−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン
および５−ベンジル−１−（ｐ−トルエンスルホニルオ
キシメチル）−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン。
【００１５】本発明のより好ましい化合物は下記のとお
りである。１−アミノ−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプ
タン、（１Ｓ,３Ｓ）−１−アミノ−５−アザスピロ
〔２,４〕ヘプタン、（１Ｓ,３Ｒ）−１−アミノ−５−
アザスピロ〔２,４〕ヘプタン、（１Ｒ,３Ｓ）−１−ア
ミノ−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン、（１Ｒ,３
Ｒ）−１−アミノ−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン
または１−アミノメチル−５−アザスピロ〔２,４〕ヘ
プタンまたは１−アミノ−５−アザスピロ〔２,４〕オ
クタンおよび１−メチルアミノ−５−アザスピロ〔２,
４〕ヘプタンまたはそれらの塩酸塩。式(Ｉ)によって表
される本発明のアザスピロ化合物は下記のようにして製
造することができる。
りである。１−アミノ−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプ
タン、（１Ｓ,３Ｓ）−１−アミノ−５−アザスピロ
〔２,４〕ヘプタン、（１Ｓ,３Ｒ）−１−アミノ−５−
アザスピロ〔２,４〕ヘプタン、（１Ｒ,３Ｓ）−１−ア
ミノ−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン、（１Ｒ,３
Ｒ）−１−アミノ−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン
または１−アミノメチル−５−アザスピロ〔２,４〕ヘ
プタンまたは１−アミノ−５−アザスピロ〔２,４〕オ
クタンおよび１−メチルアミノ−５−アザスピロ〔２,
４〕ヘプタンまたはそれらの塩酸塩。式(Ｉ)によって表
される本発明のアザスピロ化合物は下記のようにして製
造することができる。
【００１６】方法Ａ
【化４】 （上記式中、Ｒ1、Ｒ2およびｎは式(Ｉ)に定義したのと
同一であり；そしてＲ8はＣ1〜Ｃ5アルキル基好ましく
はメチルまたはエチル基である）。
同一であり；そしてＲ8はＣ1〜Ｃ5アルキル基好ましく
はメチルまたはエチル基である）。
【００１７】上記方法Ａに従って、まず第１に式(II)の
化合物を強塩基の存在下においてトリエチルホスホノア
セテートまたは式Ｐ(Ｃ6Ｈ5)3ＣＨ2ＣＯ2Ｒ8・Ｘ（ここ
でＲ8は前述で定義したのと同一でありそしてＸはヨウ
素または臭素原子である）の化合物と反応させて式(II
I)の化合物を得、次いで該式(III)の化合物をメチレン
ジョージドまたはメチレンジクロリド、および亜鉛末ま
たは塩化チタン（IV）と反応させて式(Ｉｂ)の化合物を
製造する。
化合物を強塩基の存在下においてトリエチルホスホノア
セテートまたは式Ｐ(Ｃ6Ｈ5)3ＣＨ2ＣＯ2Ｒ8・Ｘ（ここ
でＲ8は前述で定義したのと同一でありそしてＸはヨウ
素または臭素原子である）の化合物と反応させて式(II
I)の化合物を得、次いで該式(III)の化合物をメチレン
ジョージドまたはメチレンジクロリド、および亜鉛末ま
たは塩化チタン（IV）と反応させて式(Ｉｂ)の化合物を
製造する。
【００１８】第１工程において、使用するのに好ましい
塩基は強塩基例えば水素化ナトリウム、水素化カリウ
ム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナ
トリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、ブ
チルリチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭
酸カリウム、炭酸ナトリウム等である。該第１工程での
上記反応は非反応性溶媒例えばテトラヒドロフラン、エ
チルエーテル、ベンゼン、トルエン、ジオキサン、ジエ
チルスルホキシドまたはそれらの混合物中で−２０℃か
ら使用溶媒の沸点までの温度において実施されうる。第
２工程において、テトラヒドロフラン、メチレンクロリ
ド等のような溶媒もまた使用するのに好ましいことがあ
る。式（Ｉａ）の化合物は下記の方法ＢまたはＣのいず
れかによって式（Ｉｂ）の化合物から製造することがで
きる。
塩基は強塩基例えば水素化ナトリウム、水素化カリウ
ム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナ
トリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、ブ
チルリチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭
酸カリウム、炭酸ナトリウム等である。該第１工程での
上記反応は非反応性溶媒例えばテトラヒドロフラン、エ
チルエーテル、ベンゼン、トルエン、ジオキサン、ジエ
チルスルホキシドまたはそれらの混合物中で−２０℃か
ら使用溶媒の沸点までの温度において実施されうる。第
２工程において、テトラヒドロフラン、メチレンクロリ
ド等のような溶媒もまた使用するのに好ましいことがあ
る。式（Ｉａ）の化合物は下記の方法ＢまたはＣのいず
れかによって式（Ｉｂ）の化合物から製造することがで
きる。
【００１９】方法Ｂ
【化５】 （上記式中、Ｒ1、Ｒ2およびｎは前述で定義したのと同
一であり；そしてＲ8はＣ1〜Ｃ5アルキル基である）。
一であり；そしてＲ8はＣ1〜Ｃ5アルキル基である）。
【００２０】方法Ｂに従って、式（Ｉａ）の化合物は式
（Ｉｂ）の化合物を、アルコール中に溶解した０.５％
〜１０％水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム水溶液
中で加水分解し、次に生成物を慣用の酸で酸性化するこ
とによって製造することができる。この反応で使用する
のに好ましいアルコールはメタノールまたはエタノール
である。該加水分解はまたアルカリ性溶液およびテトラ
ヒドロフラン中で行うこともできる。またベンジルトリ
エチルクロリドまたはテトラブチルアンモニウムブロミ
ドのような表面活性剤を使用してもよい。
（Ｉｂ）の化合物を、アルコール中に溶解した０.５％
〜１０％水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム水溶液
中で加水分解し、次に生成物を慣用の酸で酸性化するこ
とによって製造することができる。この反応で使用する
のに好ましいアルコールはメタノールまたはエタノール
である。該加水分解はまたアルカリ性溶液およびテトラ
ヒドロフラン中で行うこともできる。またベンジルトリ
エチルクロリドまたはテトラブチルアンモニウムブロミ
ドのような表面活性剤を使用してもよい。
【００２１】方法Ｃ
【化６】 （上記式中、Ｒ2およびｎは式(Ｉ)で定義したのと同一
であり；Ｒ1aは場合により置換されているベンジル基で
あり；Ｒ1bは場合により置換されているＣ1〜Ｃ5アルコ
キシカルボニルまたは場合により置換されているベンジ
ルオキシカルボニル基であり；そしてＲ8はＣ1〜Ｃ5ア
ルキル基である）。
であり；Ｒ1aは場合により置換されているベンジル基で
あり；Ｒ1bは場合により置換されているＣ1〜Ｃ5アルコ
キシカルボニルまたは場合により置換されているベンジ
ルオキシカルボニル基であり；そしてＲ8はＣ1〜Ｃ5ア
ルキル基である）。
【００２２】方法Ｃにおいて、Ｒ1が場合により置換さ
れているベンジル基である式(Ｉ)の化合物を製造するに
は、式(Ｉｂ′)の化合物を溶媒例えばベンゼン、ジクロ
ロメタン等中においてエチルクロロホルメートまたはベ
ンジルクロロホルメートと室温ないし使用溶媒の沸点の
温度で反応させて式(Ｉｃ)の化合物を製造するか、また
は式(Ｉｂ′)の化合物を慣用法による水素での還元反応
に付してＲ1a基を除去し、次に生成物を慣用の塩基の存
在下でジ−ｔ−ブチルジカルボネート、ベンジルまたは
アルキルクロロホルメートと反応させて式（Ｉｃ）の化
合物を製造する。引続き、得られた式（Ｉｃ）の化合物
を前記方法Ｂに記載のと同じ方法で処理して式（Ｉａ）
の化合物を得る。前記化合物（Ｉｂ）は下記の方法Ｄま
たは方法Ｅのいずれかを用いることによって製造するこ
とができる。
れているベンジル基である式(Ｉ)の化合物を製造するに
は、式(Ｉｂ′)の化合物を溶媒例えばベンゼン、ジクロ
ロメタン等中においてエチルクロロホルメートまたはベ
ンジルクロロホルメートと室温ないし使用溶媒の沸点の
温度で反応させて式(Ｉｃ)の化合物を製造するか、また
は式(Ｉｂ′)の化合物を慣用法による水素での還元反応
に付してＲ1a基を除去し、次に生成物を慣用の塩基の存
在下でジ−ｔ−ブチルジカルボネート、ベンジルまたは
アルキルクロロホルメートと反応させて式（Ｉｃ）の化
合物を製造する。引続き、得られた式（Ｉｃ）の化合物
を前記方法Ｂに記載のと同じ方法で処理して式（Ｉａ）
の化合物を得る。前記化合物（Ｉｂ）は下記の方法Ｄま
たは方法Ｅのいずれかを用いることによって製造するこ
とができる。
【００２３】方法Ｄ
【化７】 （上記式中、Ｒ1、Ｒ2およびｎは式(Ｉ)で定義したのと
同一であり；そしてＲ8はＣ1〜Ｃ5アルキル基であ
る）。
同一であり；そしてＲ8はＣ1〜Ｃ5アルキル基であ
る）。
【００２４】方法Ｄによれば、式（II）の知られた化合
物を方法Ａと同じ手法で処理して式(III)の化合物を製
造し、次にこの式（III）の化合物を溶媒例えばジメチ
ルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジオキサンまた
はそれらの混合物中で好ましくは強塩基例えばナトリウ
ム、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムの存在下に
おいてトリメチルスルホキソニウムヨージドまたはトリ
メチルスルホニウムヨージドと室温〜１００℃の温度で
反応させて式（Ｉｂ）の化合物を製造する。
物を方法Ａと同じ手法で処理して式(III)の化合物を製
造し、次にこの式（III）の化合物を溶媒例えばジメチ
ルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジオキサンまた
はそれらの混合物中で好ましくは強塩基例えばナトリウ
ム、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムの存在下に
おいてトリメチルスルホキソニウムヨージドまたはトリ
メチルスルホニウムヨージドと室温〜１００℃の温度で
反応させて式（Ｉｂ）の化合物を製造する。
【００２５】方法Ｅ
【化８】 （上記式中、Ｒ1、Ｒ2およびｎは式(Ｉ)に定義したのと
同一であり；そしてＲ8はＣ1〜Ｃ5アルキル基であ
る）。
同一であり；そしてＲ8はＣ1〜Ｃ5アルキル基であ
る）。
【００２６】方法Ｅに従って、式（Ｉｂ）の化合物はま
た、式(IV)の化合物を溶媒例えばシクロヘキサン等中で
触媒例えばロジウムアセテート二量体、塩化第１銅およ
び硫酸等の存在下においてエチルジアゾアセテートと加
熱下に反応させることによって製造することもできる。
Ｒ3がアジドカルボニル基である式(Ｉ)の化合物（これ
は以下式（Ｉｄ）の化合物と称する）は下記の方法Ｆを
用いることによって製造できる。
た、式(IV)の化合物を溶媒例えばシクロヘキサン等中で
触媒例えばロジウムアセテート二量体、塩化第１銅およ
び硫酸等の存在下においてエチルジアゾアセテートと加
熱下に反応させることによって製造することもできる。
Ｒ3がアジドカルボニル基である式(Ｉ)の化合物（これ
は以下式（Ｉｄ）の化合物と称する）は下記の方法Ｆを
用いることによって製造できる。
【００２７】方法Ｆ
【化９】 （上記式中、Ｒ1、Ｒ2およびｎは式(Ｉ)で定義したのと
同一である）。
同一である）。
【００２８】方法Ｆにおいて、場合により置換されてい
るＣ1〜Ｃ5アルキルクロロホルメートを塩基の存在下で
式（Ｉａ）の化合物に加え、生成物をさらにナトリウム
アジド水溶液と反応させて式（Ｉｄ）の化合物を製造す
る。
るＣ1〜Ｃ5アルキルクロロホルメートを塩基の存在下で
式（Ｉａ）の化合物に加え、生成物をさらにナトリウム
アジド水溶液と反応させて式（Ｉｄ）の化合物を製造す
る。
【００２９】上記反応で使用しうるアルキルクロロホル
メート化合物はメチルクロロホルメート、エチルクロロ
ホルメートまたはブチルクロロホルメートであるのが好
ましい。使用しうる塩基はトリエチルアミン、ジイソプ
ロピルエチルアミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムであるのが好ま
しい。この反応は溶媒例えばアセトン、ジクロロメタ
ン、テトラヒドロフランまたはそれらの混合物中で−２
０℃〜室温において実施するのが好ましい。Ｒ3がイソ
シアナートである式(Ｉ)の化合物（以下、式（Ｉｅ）の
化合物と称する）は下記のようにして製造できる。
メート化合物はメチルクロロホルメート、エチルクロロ
ホルメートまたはブチルクロロホルメートであるのが好
ましい。使用しうる塩基はトリエチルアミン、ジイソプ
ロピルエチルアミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムであるのが好ま
しい。この反応は溶媒例えばアセトン、ジクロロメタ
ン、テトラヒドロフランまたはそれらの混合物中で−２
０℃〜室温において実施するのが好ましい。Ｒ3がイソ
シアナートである式(Ｉ)の化合物（以下、式（Ｉｅ）の
化合物と称する）は下記のようにして製造できる。
【００３０】方法Ｇ
【化１０】 （上記式中、Ｒ1、Ｒ2およびｎは前述で定義したのと同
じである）。方法Ｇに従って、式（Ｉｅ）の化合物は式
（Ｉｄ）の化合物を非反応性溶媒中で使用溶媒の沸点に
おいて加熱することによって製造できる。好ましい非反
応性溶媒は、トルエン、キシレン、ベンゼンまたはそれ
らの混合物である。Ｒ3がアミノ基である式(Ｉ)の化合
物（以下、式(Ｉｆ)の化合物と称する）は、下記の方法
Ｈを用いることによって式（Ｉｅ）の化合物から製造で
きる。
じである）。方法Ｇに従って、式（Ｉｅ）の化合物は式
（Ｉｄ）の化合物を非反応性溶媒中で使用溶媒の沸点に
おいて加熱することによって製造できる。好ましい非反
応性溶媒は、トルエン、キシレン、ベンゼンまたはそれ
らの混合物である。Ｒ3がアミノ基である式(Ｉ)の化合
物（以下、式(Ｉｆ)の化合物と称する）は、下記の方法
Ｈを用いることによって式（Ｉｅ）の化合物から製造で
きる。
【００３１】方法Ｈ
【化１１】 （上記式中、Ｒ1、Ｒ2およびｎは式(Ｉ)で定義したのと
同一である）。
同一である）。
【００３２】方法Ｈに従って、式(Ｉｆ)の化合物は式
(Ｉｅ)の化合物を酸の存在下で−５℃〜室温において、
または還流下で加熱しながら加水分解することにより、
または式(Ｉｅ)の化合物をアルカリの存在下で室温〜１
１０℃において加水分解することによって製造できる。
(Ｉｅ)の化合物を酸の存在下で−５℃〜室温において、
または還流下で加熱しながら加水分解することにより、
または式(Ｉｅ)の化合物をアルカリの存在下で室温〜１
１０℃において加水分解することによって製造できる。
【００３３】方法Ｈで用いるのに好ましい酸は１〜２０
％塩酸、臭化水素酸または硫酸水溶液である。方法Ｈで
用いるのに好ましいアルカリは１〜１０％水酸化ナトリ
ウムまたは水酸化カリウム水溶液である。
％塩酸、臭化水素酸または硫酸水溶液である。方法Ｈで
用いるのに好ましいアルカリは１〜１０％水酸化ナトリ
ウムまたは水酸化カリウム水溶液である。
【００３４】こうして得られた式(Ｉｆ)の化合物中のＲ
1基は試薬例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
１〜３６％塩酸、ギ酸、１〜４７％臭化水素酸、１〜３
０％硫酸または臭化水素−酢酸を用いることによって水
素原子に変換されうる。次にＲ2が水素原子である式(Ｉ
ｆ)の化合物は慣用の有機酸または無機酸例えば塩酸、
臭化水素酸、硫酸、リン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ
酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、コハク酸、マレ
イン酸、マロン酸、フマル酸、酒石酸、アスコルビン
酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホ
ン酸またはｐ−トルエンスルホン酸でその酸付加塩に変
換されうる。Ｒ3がヒドロキシ基である式Ｉの化合物
（以下、式(Ｉｇ)の化合物と称する）は下記の方法Ｉを
用いることによって製造できる。
1基は試薬例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
１〜３６％塩酸、ギ酸、１〜４７％臭化水素酸、１〜３
０％硫酸または臭化水素−酢酸を用いることによって水
素原子に変換されうる。次にＲ2が水素原子である式(Ｉ
ｆ)の化合物は慣用の有機酸または無機酸例えば塩酸、
臭化水素酸、硫酸、リン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ
酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、コハク酸、マレ
イン酸、マロン酸、フマル酸、酒石酸、アスコルビン
酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホ
ン酸またはｐ−トルエンスルホン酸でその酸付加塩に変
換されうる。Ｒ3がヒドロキシ基である式Ｉの化合物
（以下、式(Ｉｇ)の化合物と称する）は下記の方法Ｉを
用いることによって製造できる。
【００３５】方法Ｉ
【化１２】 （上記式中、Ｒ1、Ｒ2およびｎは式(Ｉ)で定義したのと
同一であり；そしてＡは塩酸、硫酸または硝酸であ
る）。
同一であり；そしてＡは塩酸、硫酸または硝酸であ
る）。
【００３６】方法Ｉにおいて、式(Ｉｇ)の化合物は式
(Ｉｆ)の化合物を慣用操作に従って亜硝酸ナトリウムお
よび塩酸または硫酸でジアゾ化することによって製造で
きる。 Ｒ3が−ＮＨＲ9でありそしてＲ9がＣ1〜Ｃ5アルコキシ
カルボニルまたはベンジルオキシカルボニル基である式
(Ｉ)の化合物（以下、式(Ｉｈ)の化合物と称する）は式
(Ｉｅ)の化合物から下記の方法Ｊを用いることによって
製造できる。
(Ｉｆ)の化合物を慣用操作に従って亜硝酸ナトリウムお
よび塩酸または硫酸でジアゾ化することによって製造で
きる。 Ｒ3が−ＮＨＲ9でありそしてＲ9がＣ1〜Ｃ5アルコキシ
カルボニルまたはベンジルオキシカルボニル基である式
(Ｉ)の化合物（以下、式(Ｉｈ)の化合物と称する）は式
(Ｉｅ)の化合物から下記の方法Ｊを用いることによって
製造できる。
【００３７】方法Ｊ
【化１３】 （上記式中、Ｒ1、Ｒ2およびｎは式(Ｉ)で定義したのと
同一であり、そしてＲ9はＣ1〜Ｃ5アルコキシカルボニ
ルまたはベンジルオキシカルボニル基である)。
同一であり、そしてＲ9はＣ1〜Ｃ5アルコキシカルボニ
ルまたはベンジルオキシカルボニル基である)。
【００３８】方法Ｊに従って、式(Ｉｈ)の化合物は式
(Ｉｅ)の化合物を非反応性溶媒例えばトルエン、ベンゼ
ン、キシレン等中で加熱下にＣ1〜Ｃ5アルコールまたは
ベンジルアルコールと反応させることによって製造でき
る。上記反応は触媒としての塩基例えばトリエチルアミ
ン、ナトリウムアルコキシド等の存在下で実施されう
る。さらに、式(Ｉｈ)中のＲ1基は方法Ｈの場合と同じ
手法で除去されうる。Ｒ1が水素原子である式(Ｉｈ)の
化合物は慣用の有機酸または無機酸でその酸付加塩に変
換されうる。Ｒ3が−ＮＲ9Ｒ10であり、Ｒ9がＣ1〜Ｃ5
アルコキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニル
基でありそしてＲ10がＣ1〜Ｃ5アルキル基である式(Ｉ)
の化合物（以下、式(Ｉｉ)の化合物と称する）は下記の
方法Ｋに従って式(Ｉｈ)の化合物から製造できる。
(Ｉｅ)の化合物を非反応性溶媒例えばトルエン、ベンゼ
ン、キシレン等中で加熱下にＣ1〜Ｃ5アルコールまたは
ベンジルアルコールと反応させることによって製造でき
る。上記反応は触媒としての塩基例えばトリエチルアミ
ン、ナトリウムアルコキシド等の存在下で実施されう
る。さらに、式(Ｉｈ)中のＲ1基は方法Ｈの場合と同じ
手法で除去されうる。Ｒ1が水素原子である式(Ｉｈ)の
化合物は慣用の有機酸または無機酸でその酸付加塩に変
換されうる。Ｒ3が−ＮＲ9Ｒ10であり、Ｒ9がＣ1〜Ｃ5
アルコキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニル
基でありそしてＲ10がＣ1〜Ｃ5アルキル基である式(Ｉ)
の化合物（以下、式(Ｉｉ)の化合物と称する）は下記の
方法Ｋに従って式(Ｉｈ)の化合物から製造できる。
【００３９】方法Ｋ
【化１４】 （上記式中、Ｒ1、Ｒ2およびｎは式(Ｉ)で定義したのと
同一であり；Ｒ9はＣ1〜Ｃ5アルコキシカルボニルまた
はベンジルオキシカルボニル基であり；そしてＲ10はＣ
1〜Ｃ5アルキル基である）。
同一であり；Ｒ9はＣ1〜Ｃ5アルコキシカルボニルまた
はベンジルオキシカルボニル基であり；そしてＲ10はＣ
1〜Ｃ5アルキル基である）。
【００４０】方法Ｋに従って、式(Ｉｈ)の化合物を塩基
の存在下で式Ｒ10−Ｈａｌ（ここでＲ10は前述の定義を
有しそしてＨａｌはハロゲン原子である）の化合物と反
応させると式(Ｉｉ)の化合物を得ることができる。上記
反応で用いることのできる塩基としては水素化ナトリウ
ム、水素化カリウム等があり、該反応に適当な溶媒とし
てはテトラヒドロフラン、ヘキサメチルホスホルアミ
ド、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまた
はそれらの混合物を挙げることができる。こうして得ら
れた式(Ｉｉ)の化合物中のＲ1基は水素原子に変換され
ることができ、それによってその酸付加塩を得ることが
可能である。Ｒ3が−ＮＨＲ10でありそしてＲ10がＣ1〜
Ｃ5アルキル基である式(Ｉ)の化合物（以下、式(Ｉｊ)
の化合物と称する）は式(Ｉｉ)の化合物から、下記の方
法Ｌを用いることによって製造できる。
の存在下で式Ｒ10−Ｈａｌ（ここでＲ10は前述の定義を
有しそしてＨａｌはハロゲン原子である）の化合物と反
応させると式(Ｉｉ)の化合物を得ることができる。上記
反応で用いることのできる塩基としては水素化ナトリウ
ム、水素化カリウム等があり、該反応に適当な溶媒とし
てはテトラヒドロフラン、ヘキサメチルホスホルアミ
ド、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまた
はそれらの混合物を挙げることができる。こうして得ら
れた式(Ｉｉ)の化合物中のＲ1基は水素原子に変換され
ることができ、それによってその酸付加塩を得ることが
可能である。Ｒ3が−ＮＨＲ10でありそしてＲ10がＣ1〜
Ｃ5アルキル基である式(Ｉ)の化合物（以下、式(Ｉｊ)
の化合物と称する）は式(Ｉｉ)の化合物から、下記の方
法Ｌを用いることによって製造できる。
【００４１】方法Ｌ
【化１５】 （上記式中、Ｒ1、Ｒ2およびｎは式(Ｉ)で定義したのと
同一であり；Ｒ9はＣ1〜Ｃ5アルコキシカルボニルまた
はベンジルオキシカルボニル基であり；そしてＲ10はＣ
1〜Ｃ5アルキル基である）。
同一であり；Ｒ9はＣ1〜Ｃ5アルコキシカルボニルまた
はベンジルオキシカルボニル基であり；そしてＲ10はＣ
1〜Ｃ5アルキル基である）。
【００４２】方法Ｌにおいて、式(Ｉｊ)の化合物は式
(Ｉｉ)の化合物を方法Ｈに記載のと同じ手法で酸または
アルカリを用いて加水分解することによって製造でき
る。Ｒ3がヒドロキシメチル基である式(Ｉ)の化合物
（以下、式(Ｉｋ)の化合物と称する）は式(Ｉｂ)の化合
物から下記の方法Ｍを用いることによって製造できる。
(Ｉｉ)の化合物を方法Ｈに記載のと同じ手法で酸または
アルカリを用いて加水分解することによって製造でき
る。Ｒ3がヒドロキシメチル基である式(Ｉ)の化合物
（以下、式(Ｉｋ)の化合物と称する）は式(Ｉｂ)の化合
物から下記の方法Ｍを用いることによって製造できる。
【００４３】方法Ｍ
【化１６】 （上記式中、Ｒ1、Ｒ2およびｎは式(Ｉ)で定義したのと
同一であり、そしてＲ8はＣ1〜Ｃ5アルキル基であ
る）。
同一であり、そしてＲ8はＣ1〜Ｃ5アルキル基であ
る）。
【００４４】方法Ｍに従って、式(Ｉｂ)の化合物を還元
剤例えば水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニ
ウムジイソブチル、水素化ホウ素ナトリウム−塩化カル
シウム等による還元に付して式(Ｉｋ)の化合物を得る
が、但しこの水素化アルミニウムリチウムはＲ1が場合
により置換されているベンジル基である式(Ｉｂ)の化合
物のためにだけ使用される。上記反応は有機溶媒例えば
テトラヒドロフラン、エチルエーテルまたはその混合物
中で−１０℃から使用溶媒の沸点までの温度において実
施するのが好ましい。
剤例えば水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニ
ウムジイソブチル、水素化ホウ素ナトリウム−塩化カル
シウム等による還元に付して式(Ｉｋ)の化合物を得る
が、但しこの水素化アルミニウムリチウムはＲ1が場合
により置換されているベンジル基である式(Ｉｂ)の化合
物のためにだけ使用される。上記反応は有機溶媒例えば
テトラヒドロフラン、エチルエーテルまたはその混合物
中で−１０℃から使用溶媒の沸点までの温度において実
施するのが好ましい。
【００４５】こうして得られた式(Ｉｋ)の化合物中のＲ
1基は、方法Ｈに記載のと同じ方法で水素原子に変換さ
れることができ、それによってその酸付加塩が慣用法に
よって得られる。Ｒ3が−(ＣＨ2)mＹであり、そしてｍ
が１であって、ＹがＣ2〜Ｃ5アシルオキシ、メシルオキ
シまたはｐ−トルエンスルホニルオキシ基である式(Ｉ)
の化合物（以下、式(II)の化合物と称する）は式(Ｉｋ)
の化合物から下記方法Ｎを用いることによって製造でき
る。
1基は、方法Ｈに記載のと同じ方法で水素原子に変換さ
れることができ、それによってその酸付加塩が慣用法に
よって得られる。Ｒ3が−(ＣＨ2)mＹであり、そしてｍ
が１であって、ＹがＣ2〜Ｃ5アシルオキシ、メシルオキ
シまたはｐ−トルエンスルホニルオキシ基である式(Ｉ)
の化合物（以下、式(II)の化合物と称する）は式(Ｉｋ)
の化合物から下記方法Ｎを用いることによって製造でき
る。
【００４６】方法Ｎ
【化１７】 （上記式中、Ｒ1、Ｒ2およびｎは式(Ｉ)に定義したのと
同一であり、そしてＲ11はＣ2〜Ｃ5アシル、メシルまた
はｐ−トルエンスルホニル基である）。
同一であり、そしてＲ11はＣ2〜Ｃ5アシル、メシルまた
はｐ−トルエンスルホニル基である）。
【００４７】方法Ｎに従って、式(Ｉｋ)の化合物を式Ｒ
11−Ｈａｌ（ここでＲ11は前記で定義したのと同一であ
りそしてＨａｌはハロゲン原子である）の化合物または
その酸無水物と反応させて式(II)の化合物を製造する。
上記反応は溶媒例えばピリジン、ジクロロメタンまたは
それらの混合物中で塩基例えばトリエチルアミン、ジイ
ソプロピルエチルアミン等の存在下において実施されう
る。Ｒ3が場合によりＣ1〜Ｃ8アルキルまたはベンジル
基で置換されているアミノカルボニル基である式(Ｉ)の
化合物（以下、式(Ｉｍ)の化合物と称する）は、式(Ｉ
ｂ)の化合物から下記の方法Ｏを用いることによって製
造できる。
11−Ｈａｌ（ここでＲ11は前記で定義したのと同一であ
りそしてＨａｌはハロゲン原子である）の化合物または
その酸無水物と反応させて式(II)の化合物を製造する。
上記反応は溶媒例えばピリジン、ジクロロメタンまたは
それらの混合物中で塩基例えばトリエチルアミン、ジイ
ソプロピルエチルアミン等の存在下において実施されう
る。Ｒ3が場合によりＣ1〜Ｃ8アルキルまたはベンジル
基で置換されているアミノカルボニル基である式(Ｉ)の
化合物（以下、式(Ｉｍ)の化合物と称する）は、式(Ｉ
ｂ)の化合物から下記の方法Ｏを用いることによって製
造できる。
【００４８】方法Ｏ
【化１８】 （上記式中、Ｒ1、Ｒ2およびｎは式(Ｉ)に定義したのと
同一であり、そしてＲ12はＣ1〜Ｃ8アルキルまたはベン
ジル基である）。
同一であり、そしてＲ12はＣ1〜Ｃ8アルキルまたはベン
ジル基である）。
【００４９】方法Ｏに従って、式(Ｉｂ)の化合物を常圧
または密閉管中で温度を室温ないし２５０℃に維持しな
がら式ＮＨ2−Ｒ12（ここでＲ12は前述で定義したのと
同一である）のアミンと反応させて式(Ｉｍ)の化合物を
製造する。Ｒ3が−ＣＨ2−ＮＨＲ12であり、そしてＲ12
が水素原子、ベンジルまたはＣ1〜Ｃ8アルキル基である
式(Ｉ)の化合物（以下、式(Ｉｎ)の化合物と称する）
は、式(Ｉｍ)の化合物から下記のようにして製造でき
る。
または密閉管中で温度を室温ないし２５０℃に維持しな
がら式ＮＨ2−Ｒ12（ここでＲ12は前述で定義したのと
同一である）のアミンと反応させて式(Ｉｍ)の化合物を
製造する。Ｒ3が−ＣＨ2−ＮＨＲ12であり、そしてＲ12
が水素原子、ベンジルまたはＣ1〜Ｃ8アルキル基である
式(Ｉ)の化合物（以下、式(Ｉｎ)の化合物と称する）
は、式(Ｉｍ)の化合物から下記のようにして製造でき
る。
【００５０】方法Ｐ
【化１９】 （上記式中、Ｒ1、Ｒ2およびｎは式(Ｉ)に定義したのと
同一であり、そしてＲ12は水素原子、Ｃ1〜Ｃ8アルキル
またはベンジル基である）。
同一であり、そしてＲ12は水素原子、Ｃ1〜Ｃ8アルキル
またはベンジル基である）。
【００５１】この方法において、式(Ｉｎ)の化合物は式
(Ｉｍ)の化合物を水素化アルミニウムリチウムで還元す
ることによって製造される。上記反応は通常、溶媒例え
ばテトラヒドロフラン、エチルエーテルまたはその混合
物中で好ましくは０℃から使用溶媒の沸点までの温度で
実施されうる。こうして得られた式(Ｉｎ)の化合物はメ
タノールまたはエタノール中で触媒としてＰｄ／炭素を
用いて常圧〜６０psiの圧力下において水素化すること
により、またはギ酸、酢酸または塩酸の存在下で還元す
ることにより、Ｒ1が水素原子である化合物に変換され
うる。異性体は下記のスキームに従って分割されうる。
(Ｉｍ)の化合物を水素化アルミニウムリチウムで還元す
ることによって製造される。上記反応は通常、溶媒例え
ばテトラヒドロフラン、エチルエーテルまたはその混合
物中で好ましくは０℃から使用溶媒の沸点までの温度で
実施されうる。こうして得られた式(Ｉｎ)の化合物はメ
タノールまたはエタノール中で触媒としてＰｄ／炭素を
用いて常圧〜６０psiの圧力下において水素化すること
により、またはギ酸、酢酸または塩酸の存在下で還元す
ることにより、Ｒ1が水素原子である化合物に変換され
うる。異性体は下記のスキームに従って分割されうる。
【００５２】
【化２０】
【００５３】
【実施例】以下に本発明を実施例によりさらに説明する
が、それらは本発明の範囲を限定するものではない。製造例１ ： １−ベンジル−３−メチレンピロリジンの合成
が、それらは本発明の範囲を限定するものではない。製造例１ ： １−ベンジル−３−メチレンピロリジンの合成
【化２１】 無水テトラヒドロフラン１リットル中に懸濁したメチル
トリフェニルホスホニウムヨージド１５０ｇ（０.３７m
ol）の懸濁液に窒素ガスをパージしながら０℃でｎ−ブ
チルリチウム（２.５mol、シクロヘキサン混合溶液１３
７ml）を滴加し、得られた混合物を同一温度で３０分間
撹拌し次にそれに無水テトラヒドロフラン３００ml中に
おける１−ベンジル−３−ピロリドン３０ｇ（０.１７m
ol）の溶液を加えた。次いで反応混合物を１時間撹拌
し、少量のメタノールを加えた。その後こうして得られ
た固形物を濾過し、酢酸エチル３００mlで洗浄した。濾
液および洗浄された溶液を合一し、濃縮した。残留物を
ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１で溶離するシリカゲル
でのカラムクロマトグラフィーによって精製して油状の
目的化合物１２.０ｇ（収率：４０.８％）を得た。1 H-NMR(CDCl3, δppm)：7.30(5H,m)、4.85(2H,m)、3.61
(2H,s)、2.68(2H,m)、2.49(2H,m)
トリフェニルホスホニウムヨージド１５０ｇ（０.３７m
ol）の懸濁液に窒素ガスをパージしながら０℃でｎ−ブ
チルリチウム（２.５mol、シクロヘキサン混合溶液１３
７ml）を滴加し、得られた混合物を同一温度で３０分間
撹拌し次にそれに無水テトラヒドロフラン３００ml中に
おける１−ベンジル−３−ピロリドン３０ｇ（０.１７m
ol）の溶液を加えた。次いで反応混合物を１時間撹拌
し、少量のメタノールを加えた。その後こうして得られ
た固形物を濾過し、酢酸エチル３００mlで洗浄した。濾
液および洗浄された溶液を合一し、濃縮した。残留物を
ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１で溶離するシリカゲル
でのカラムクロマトグラフィーによって精製して油状の
目的化合物１２.０ｇ（収率：４０.８％）を得た。1 H-NMR(CDCl3, δppm)：7.30(5H,m)、4.85(2H,m)、3.61
(2H,s)、2.68(2H,m)、2.49(2H,m)
【００５４】製造例２： １−ベンジルオキシカルボニル−３−メチレン−ピロリ
ジンの合成
ジンの合成
【化２２】 無水ジクロロメタン２０ml中に溶解した１−ベンジル−
３−メチレンピロリジン９ｇ（５２mmol）の溶液にベン
ジルクロロカルボネート１５ml（０.１mol）を滴加し、
得られた混合物を１２時間撹拌し次にベンジルクロロホ
ルメート２２ml（０.１５mol）をさらに加えた。６時間
撹拌後に、ジクロロメタン２０mlを加えて反応混合物を
希釈した。この希釈溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥しそして減圧下で濃縮した。残留物を
１０：１ ヘキサン：酢酸エチルで溶離するシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付して油状の目的化合物
５.５ｇ（収率：４８.７％）を得た。1 H-NMR(CDCl3, δppm)：7.32(5H,m)、5.20(2H,s)、4.99
(2H,m)、4.02(2H,m)、3.50(2H,m)、2.50(2H,m)
３−メチレンピロリジン９ｇ（５２mmol）の溶液にベン
ジルクロロカルボネート１５ml（０.１mol）を滴加し、
得られた混合物を１２時間撹拌し次にベンジルクロロホ
ルメート２２ml（０.１５mol）をさらに加えた。６時間
撹拌後に、ジクロロメタン２０mlを加えて反応混合物を
希釈した。この希釈溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥しそして減圧下で濃縮した。残留物を
１０：１ ヘキサン：酢酸エチルで溶離するシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに付して油状の目的化合物
５.５ｇ（収率：４８.７％）を得た。1 H-NMR(CDCl3, δppm)：7.32(5H,m)、5.20(2H,s)、4.99
(2H,m)、4.02(2H,m)、3.50(2H,m)、2.50(2H,m)
【００５５】実施例１： ５−ベンジルオキシカルボニル−３−エトキシカルボニ
ル−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタンの合成
ル−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタンの合成
【化２３】 製造例２で製造した１−ベンジルオキシカルボニル−３
−メチレンピロリジン５.５ｇ（２５.３mmol）およびロ
ジウムアセテート二量体５５mgをシクロヘキサン２０ml
に加え、生成物を還流した。この溶液に、シクロヘキサ
ン２０ml中に溶解したエチルジアゾアセテート６.４ml
（６０.７mmol）の溶液を１０時間かけて滴加し、生成
物を濾過し次いで減圧下で蒸発させた。残留物を、１
０：１ ヘキサン：酢酸エチルを用いるシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにより精製して目的化合物３.１
ｇ（収率：４０.４％）を得た。1 H-NMR(CDCl3, δppm)：7.42(5H,m)、5.25(2H,s)、4.22
(2H,q,J=7.4Hz)、3.61(4H,m)、1.98(3H,m)、1.37(1H,
m)、1.25(3H,t,J=7.4Hz)、1.20(1H,m)
−メチレンピロリジン５.５ｇ（２５.３mmol）およびロ
ジウムアセテート二量体５５mgをシクロヘキサン２０ml
に加え、生成物を還流した。この溶液に、シクロヘキサ
ン２０ml中に溶解したエチルジアゾアセテート６.４ml
（６０.７mmol）の溶液を１０時間かけて滴加し、生成
物を濾過し次いで減圧下で蒸発させた。残留物を、１
０：１ ヘキサン：酢酸エチルを用いるシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにより精製して目的化合物３.１
ｇ（収率：４０.４％）を得た。1 H-NMR(CDCl3, δppm)：7.42(5H,m)、5.25(2H,s)、4.22
(2H,q,J=7.4Hz)、3.61(4H,m)、1.98(3H,m)、1.37(1H,
m)、1.25(3H,t,J=7.4Hz)、1.20(1H,m)
【００５６】実施例２： ５−ベンジルオキシカルボニル−５−アザスピロ〔２,
４〕ヘプタン−１−カルボン酸の合成
４〕ヘプタン−１−カルボン酸の合成
【化２４】 ５−ベンジルオキシカルボニル−１−エチルオキシカル
ボニル−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン１５ｇ（４
９.９mmol）をエタノール１００ml中に溶解し、５％−
ＮａＯＨ水溶液１００mlを加えた。次に生成物を室温で
１.５時間撹拌し、減圧下で濃縮した。こうして得られ
た濃縮物を水５０mlの添加で希釈し、ジクロロメタン５
０mlで洗浄した。水性層を、冷却下２Ｎ塩酸水溶液を加
えることによって酸性にし、ジクロロメタン５０mlずつ
で３回抽出した。抽出物を合一し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し次いで減圧下で蒸発させて目的化合物１２.
４ｇ（収率：９１.２％）を得た。1 H-NMR(CDCl3, δppm)：10.12(1H,br,s)、7.35(5H,m)、
5.16(2H,s)、3.05(4H,)、1.98(3H,m)、1.37(1H,t,J=5H
z)、1.22(1H,dd,J=8,4.5Hz)
ボニル−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン１５ｇ（４
９.９mmol）をエタノール１００ml中に溶解し、５％−
ＮａＯＨ水溶液１００mlを加えた。次に生成物を室温で
１.５時間撹拌し、減圧下で濃縮した。こうして得られ
た濃縮物を水５０mlの添加で希釈し、ジクロロメタン５
０mlで洗浄した。水性層を、冷却下２Ｎ塩酸水溶液を加
えることによって酸性にし、ジクロロメタン５０mlずつ
で３回抽出した。抽出物を合一し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し次いで減圧下で蒸発させて目的化合物１２.
４ｇ（収率：９１.２％）を得た。1 H-NMR(CDCl3, δppm)：10.12(1H,br,s)、7.35(5H,m)、
5.16(2H,s)、3.05(4H,)、1.98(3H,m)、1.37(1H,t,J=5H
z)、1.22(1H,dd,J=8,4.5Hz)
【００５７】実施例３： ５−ベンジルオキシカルボニル−１−アジドカルボニル
−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタンの合成
−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタンの合成
【化２５】 ５−ベンジルオキシカルボニル−５−アザスピロ〔２,
４〕ヘプタン−１−カルボン酸１２ｇ（４３.６mmol）
をアセトン３５ml中に溶解し、トリエチルアミン４.９
ｇ（４８.０mmol）を５分間滴加した。次にこの溶液
に、アセトン１５ml中に溶解したエチルクロロカルボネ
ート５.２ｇ（４８.０mmol）の溶液を−５℃〜０℃にお
いて３０分間滴加し、その生成物をさらに１５分間撹拌
した。水１５ml中に溶解したナトリウムアジド５.２ｇ
（８７.７mmol）の溶液を同一温度で２０分かけて滴加
し、生成物をさらに３０分間撹拌し次いで冷却水を加え
た。生成物をトルエン７０mlずつで３回抽出し、得られ
たトルエン層を硫酸マグネシウムで乾燥し次に減圧下よ
り低い温度で蒸発させて目的化合物１１.４ｇ（収率：
８７.２％）を得た。1 H-NMR(CDCl3, δppm)：7.33(5H,m)、5.15(2H,s)、3.07
(4H,m)、1.99(3H,m)、1.37(1H,t,J=5Hz)、1.23(1H,dd,J
=8,4.5Hz)
４〕ヘプタン−１−カルボン酸１２ｇ（４３.６mmol）
をアセトン３５ml中に溶解し、トリエチルアミン４.９
ｇ（４８.０mmol）を５分間滴加した。次にこの溶液
に、アセトン１５ml中に溶解したエチルクロロカルボネ
ート５.２ｇ（４８.０mmol）の溶液を−５℃〜０℃にお
いて３０分間滴加し、その生成物をさらに１５分間撹拌
した。水１５ml中に溶解したナトリウムアジド５.２ｇ
（８７.７mmol）の溶液を同一温度で２０分かけて滴加
し、生成物をさらに３０分間撹拌し次いで冷却水を加え
た。生成物をトルエン７０mlずつで３回抽出し、得られ
たトルエン層を硫酸マグネシウムで乾燥し次に減圧下よ
り低い温度で蒸発させて目的化合物１１.４ｇ（収率：
８７.２％）を得た。1 H-NMR(CDCl3, δppm)：7.33(5H,m)、5.15(2H,s)、3.07
(4H,m)、1.99(3H,m)、1.37(1H,t,J=5Hz)、1.23(1H,dd,J
=8,4.5Hz)
【００５８】実施例４： ５−ベンジルオキシカルボニル−１−イソシアナト−５
−アザスピロ〔２,４〕ヘプタンの合成
−アザスピロ〔２,４〕ヘプタンの合成
【化２６】 ５−ベンジルオキシカルボニル−１−アジドカルボニル
−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン１１.０ｇ（３６.
７mmol）を無水トルエン２００ml中に溶解し、得られた
溶液を窒素ガス発生が止むまで還流し、減圧下で濃縮し
て油状の目的化合物９.５ｇ（収率：９５.２％）を得
た。1 H-NMR(CDCl3, δppm)：7.32(5H,m)、5.24(2H,s)、3.61
(4H,m)、1.98(3H,m)、1.37(1H,t,J=5Hz)、1.21(1H,dd,J
=8,4.5Hz)
−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン１１.０ｇ（３６.
７mmol）を無水トルエン２００ml中に溶解し、得られた
溶液を窒素ガス発生が止むまで還流し、減圧下で濃縮し
て油状の目的化合物９.５ｇ（収率：９５.２％）を得
た。1 H-NMR(CDCl3, δppm)：7.32(5H,m)、5.24(2H,s)、3.61
(4H,m)、1.98(3H,m)、1.37(1H,t,J=5Hz)、1.21(1H,dd,J
=8,4.5Hz)
【００５９】実施例５： １−アミノ−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン塩酸塩
の合成
の合成
【化２７】 ５−ベンジルオキシカルボニル−１−イソシアナト−５
−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン９.０ｇ（３３.１mmo
l）を冷却し、それに８Ｎ塩酸溶液６０mlを加えた。次
に反応溶液をだんだんと加温し、１０分間還流しそして
減圧下で濃縮して油状の目的化合物５.５ｇ（収率：８
９.８％）を得た。1 H-NMR(CDCl3, δppm)：3.30(4H,m)、2.65(1H,m)、1.91
(2H,m)、1.26(1H,dd,J=5.7Hz)、1.12(1H,t,J=5Hz)
−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン９.０ｇ（３３.１mmo
l）を冷却し、それに８Ｎ塩酸溶液６０mlを加えた。次
に反応溶液をだんだんと加温し、１０分間還流しそして
減圧下で濃縮して油状の目的化合物５.５ｇ（収率：８
９.８％）を得た。1 H-NMR(CDCl3, δppm)：3.30(4H,m)、2.65(1H,m)、1.91
(2H,m)、1.26(1H,dd,J=5.7Hz)、1.12(1H,t,J=5Hz)
【００６０】製造例３： １−ベンジル−３−メチレン−ピロリジンの合成
【化２８】 メチレンジヨージド２６.８ｇ（１００mmol）および亜
鉛末１１.７ｇ（１８０mmol）をテトラヒドロフラン１
００mlに加え、その溶液を窒素ガスの下で３０分間撹拌
した。次にこの溶液に塩化チタン（IV）３.８ｇ（２０m
mol）を０℃で加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌
した。次にこれにテトラヒドロフラン２０ml中に溶解し
た１−ベンジル−３−ピロリドン３.５ｇ（２０mmol）
を滴加し、生成物を室温で１時間撹拌した。次に反応混
合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、反応生成
物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫曹鉱で脱水
し、濃縮した。得られた残留物を、ヘキサン：酢酸エチ
ル １０：１（ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付して目的化合物０.２４ｇを液体の
形態で得た。1 H-NMR(CDCl3, δppm)：7.30(5H,m)、4.85(2H,m)、3.61
(2H,s)、2.68(2H,m)、2.49(2H,m)
鉛末１１.７ｇ（１８０mmol）をテトラヒドロフラン１
００mlに加え、その溶液を窒素ガスの下で３０分間撹拌
した。次にこの溶液に塩化チタン（IV）３.８ｇ（２０m
mol）を０℃で加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌
した。次にこれにテトラヒドロフラン２０ml中に溶解し
た１−ベンジル−３−ピロリドン３.５ｇ（２０mmol）
を滴加し、生成物を室温で１時間撹拌した。次に反応混
合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、反応生成
物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫曹鉱で脱水
し、濃縮した。得られた残留物を、ヘキサン：酢酸エチ
ル １０：１（ｖ／ｖ）を用いるシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付して目的化合物０.２４ｇを液体の
形態で得た。1 H-NMR(CDCl3, δppm)：7.30(5H,m)、4.85(2H,m)、3.61
(2H,s)、2.68(2H,m)、2.49(2H,m)
【００６１】製造例４： １−ベンジル−３−(エトキシカルボニル−メチレン）
−１−ピロリジンの合成
−１−ピロリジンの合成
【化２９】 水素化ナトリウム（６０〜６５％）２１ｇをテトラヒド
ロフラン１リットル中に分散し、分散液を窒素ガス下で
−２０℃に冷却し、それにトリエチルホスホノアセテー
ト１２５ｇ（０.５８８mol）を加えた。次に反応混合物
を室温で撹拌し、水素発生が止んだら、テトラヒドロフ
ラン５０ml中に溶解した１−ベンジル−３−ピロリドン
８５ｇ（０.４８５mol）を加えた。次に反応混合物を室
温で２時間撹拌し、酢酸エチル１リットルで希釈しそし
て２回水洗した。こうして得られた有機層を無水硫酸ナ
トリウムで脱水し、濃縮した。残留物をヘキサン／酢酸
エチル（２０／１→５／１→２／１）の勾配で溶離する
シリカカラムに通して、液体形態の目的化合物９６ｇ
（収率：８０％）を得た。1 H-NMR(CDCl3, δppm)：7.25(5H,m)、5.68(1H,m)、4.07
(2H,m)、3.60(3H,m)、3.17(1H,br,s)、2.90(1H,m)、2.6
4(1H,t,J=6.6Hz)、2.57(2H,s)、1.20(3H,m)
ロフラン１リットル中に分散し、分散液を窒素ガス下で
−２０℃に冷却し、それにトリエチルホスホノアセテー
ト１２５ｇ（０.５８８mol）を加えた。次に反応混合物
を室温で撹拌し、水素発生が止んだら、テトラヒドロフ
ラン５０ml中に溶解した１−ベンジル−３−ピロリドン
８５ｇ（０.４８５mol）を加えた。次に反応混合物を室
温で２時間撹拌し、酢酸エチル１リットルで希釈しそし
て２回水洗した。こうして得られた有機層を無水硫酸ナ
トリウムで脱水し、濃縮した。残留物をヘキサン／酢酸
エチル（２０／１→５／１→２／１）の勾配で溶離する
シリカカラムに通して、液体形態の目的化合物９６ｇ
（収率：８０％）を得た。1 H-NMR(CDCl3, δppm)：7.25(5H,m)、5.68(1H,m)、4.07
(2H,m)、3.60(3H,m)、3.17(1H,br,s)、2.90(1H,m)、2.6
4(1H,t,J=6.6Hz)、2.57(2H,s)、1.20(3H,m)
【００６２】実施例６： ５−ベンジル−１−エトキシカルボニル−５−アザスピ
ロ〔２,４〕ヘプタンの合成
ロ〔２,４〕ヘプタンの合成
【化３０】 トリメチルスルホキソニウムヨージド２５５ｇをジメチ
ルスルホキシド１リットル中に懸濁し、その懸濁液に窒
素ガス下で水素化ナトリウム（５５〜６０％）４８ｇを
加えた。生成物を水素ガスの発生が観察されなくなるま
で室温で撹拌し、それからジメチルスルホキシド１８０
ml中に溶解した１−ベンジル−３−（エチルカルボニル
−エチレン）−１−ピロリジン２４５ｇの溶液を加え
た。反応混合物を室温で１時間そして５５〜６０℃で２
時間撹拌し、室温に冷却した。この冷却した溶液に水２
リットルを加え、生成物をジクロロメタン７００mlずつ
で４回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで脱水し次いで濃縮した。次にこうして得ら
れた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
して液体形態の目的化合物１０３ｇ（収率：４０％）を
得た。 MS m／z(rel. int. ％)：259(M+,2.5)、230(21)、214
(2)、159(40)、140(4)、91(29)、85(63)、83(100)1 H-NMR(CDCl3, δppm)：7.30(5H,m)、4.10(2H,m)、3.63
(2H,s)、2.72-1.7(8H,m)、1.35-1.05(4H,m)
ルスルホキシド１リットル中に懸濁し、その懸濁液に窒
素ガス下で水素化ナトリウム（５５〜６０％）４８ｇを
加えた。生成物を水素ガスの発生が観察されなくなるま
で室温で撹拌し、それからジメチルスルホキシド１８０
ml中に溶解した１−ベンジル−３−（エチルカルボニル
−エチレン）−１−ピロリジン２４５ｇの溶液を加え
た。反応混合物を室温で１時間そして５５〜６０℃で２
時間撹拌し、室温に冷却した。この冷却した溶液に水２
リットルを加え、生成物をジクロロメタン７００mlずつ
で４回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで脱水し次いで濃縮した。次にこうして得ら
れた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
して液体形態の目的化合物１０３ｇ（収率：４０％）を
得た。 MS m／z(rel. int. ％)：259(M+,2.5)、230(21)、214
(2)、159(40)、140(4)、91(29)、85(63)、83(100)1 H-NMR(CDCl3, δppm)：7.30(5H,m)、4.10(2H,m)、3.63
(2H,s)、2.72-1.7(8H,m)、1.35-1.05(4H,m)
【００６３】実施例７： ５−ベンジルオキシカルボニル−１−エチルオキシカル
ボニル−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタンの合成
ボニル−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタンの合成
【化３１】 ５−ベンジル−１−エトキシカルボニル−５−アザスピ
ロ〔２,４〕ヘプタン３０ｇ（０.１２mole）を無水ジク
ロロメタン６０ml中に溶解し、これにベンジルクロロホ
ルメート３３mlを室温で滴加した。次に、生成物にベン
ジルクロロカルボネート５２mlを加え、その混合物をさ
らに６時間撹拌しそしてジクロロメタン５０mlで希釈し
た。次に生成物をブライン１００mlずつで２回洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し次いで減圧下で濃縮し
た。残留物を、ヘキサン：酢酸エチル＝９：１で溶離す
るカラムクロマトグラフィーに付して油状の目的化合物
１５.５ｇ（収率：４５％）を得た。1 H-NMR(CDCl3, δppm)：7.42(5H,m)、5.25(2H,s)、4.22
(2H,q,J=7.4Hz)、3.61(4H,m)、1.98(3H,m)、1.37(1H,
m)、1.25(3H,t,J=7.4Hz)、1.20(1H,m)
ロ〔２,４〕ヘプタン３０ｇ（０.１２mole）を無水ジク
ロロメタン６０ml中に溶解し、これにベンジルクロロホ
ルメート３３mlを室温で滴加した。次に、生成物にベン
ジルクロロカルボネート５２mlを加え、その混合物をさ
らに６時間撹拌しそしてジクロロメタン５０mlで希釈し
た。次に生成物をブライン１００mlずつで２回洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し次いで減圧下で濃縮し
た。残留物を、ヘキサン：酢酸エチル＝９：１で溶離す
るカラムクロマトグラフィーに付して油状の目的化合物
１５.５ｇ（収率：４５％）を得た。1 H-NMR(CDCl3, δppm)：7.42(5H,m)、5.25(2H,s)、4.22
(2H,q,J=7.4Hz)、3.61(4H,m)、1.98(3H,m)、1.37(1H,
m)、1.25(3H,t,J=7.4Hz)、1.20(1H,m)
【００６４】実施例８： ビス−（１,５−エトキシカルボニル）−５−アザスピ
ロ〔２,４〕ヘプタンの合成
ロ〔２,４〕ヘプタンの合成
【化３２】 ５−ベンジル−１−エトキシカルボニル−５−アザスピ
ロ〔２,４〕ヘプタン１０３ｇをベンゼン５００ml中に
溶解し、エチルクロロホルメート１８０mlを加えた。得
られた溶液を還流下で８時間加熱した。反応混合物を減
圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付して目的化合物６５ｇ（収率：６８％）を黄
色油状物として得た。 MS m／z(rel. int. ％)：241(M+,3.2)、196(9.7)、168
(4)、154(3.8)、141(100)、113(15)、82(33)、68(47)1 H-NMR(CDCl3, δppm)：4.17-4.10(4H,m)、3.55-3.3(4
H,m)、2.1-1.7(3H,m)、1.4-1.1(7H,m)
ロ〔２,４〕ヘプタン１０３ｇをベンゼン５００ml中に
溶解し、エチルクロロホルメート１８０mlを加えた。得
られた溶液を還流下で８時間加熱した。反応混合物を減
圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付して目的化合物６５ｇ（収率：６８％）を黄
色油状物として得た。 MS m／z(rel. int. ％)：241(M+,3.2)、196(9.7)、168
(4)、154(3.8)、141(100)、113(15)、82(33)、68(47)1 H-NMR(CDCl3, δppm)：4.17-4.10(4H,m)、3.55-3.3(4
H,m)、2.1-1.7(3H,m)、1.4-1.1(7H,m)
【００６５】実施例９： ５−エトキシカルボニル−５−アザスピロ〔２,４〕ヘ
プタン−１−カルボン酸の合成
プタン−１−カルボン酸の合成
【化３３】 エタノール４２０ml中に溶解したビス−（１,５−エト
キシカルボニル）−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン
６５ｇの溶液に５％ＮａＯＨ水溶液４２０mlを加え、生
成物を室温で３時間撹拌した。次に反応混合物を３０℃
での水浴中で減圧下に濃縮し、エタノールを留去した。
得られた固形物に蒸留水２１０mlを加え、その溶液を２
Ｎ−ＨＣｌ溶液でpH３〜４の酸性にし、次にジクロロメ
タン５００mlで抽出した。有機層を蒸留水およびブライ
ンで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し次いで減圧
下で濃縮して目的化合物４９.５ｇ（収率：８７％）を
茶色油状物として得た。 MS m／z(rel. int. ％)：213(M+,15)、168(10)、141(10
0)、113(11)、82(22)、68(25)1 H-NMR(CDCl3, δppm)：4.13(2H,q,J=7Hz)、3.6-3.3(5
H,m)、2.15-1.3(4H,m)、1.25(3H,t,J=7Hz)
キシカルボニル）−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン
６５ｇの溶液に５％ＮａＯＨ水溶液４２０mlを加え、生
成物を室温で３時間撹拌した。次に反応混合物を３０℃
での水浴中で減圧下に濃縮し、エタノールを留去した。
得られた固形物に蒸留水２１０mlを加え、その溶液を２
Ｎ−ＨＣｌ溶液でpH３〜４の酸性にし、次にジクロロメ
タン５００mlで抽出した。有機層を蒸留水およびブライ
ンで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し次いで減圧
下で濃縮して目的化合物４９.５ｇ（収率：８７％）を
茶色油状物として得た。 MS m／z(rel. int. ％)：213(M+,15)、168(10)、141(10
0)、113(11)、82(22)、68(25)1 H-NMR(CDCl3, δppm)：4.13(2H,q,J=7Hz)、3.6-3.3(5
H,m)、2.15-1.3(4H,m)、1.25(3H,t,J=7Hz)
【００６６】実施例１０： ５−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１−エトキシカルボ
ニル−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタンの合成
ニル−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタンの合成
【化３４】 ４.４％ギ酸−メタノール中に溶解した５−ベンジル−
１−エトキシカルボニル−５−アザスピロ〔２,４〕ヘ
プタン５１８mgの溶液に１０％Ｐｄ／木炭３００mgを加
え、生成物を窒素ガスの下で１６時間撹拌し次いで濾過
した。こうして得られた濾液にトリエチルアミン１.７
２mlおよびジ−ｔ−ブチルジカルボネート６５０mgを加
え、次に混合物を室温で１６時間撹拌した。その後、反
応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付して無色の油状物質３５０mg
（収率：６８％）を得た。 MS m／z(rel. int. ％)：269(M+,1)、212(5)、168(3)、
113(10)、84(33)、69(25)、58(76)1 H-NMR(CDCl3, δppm)：4.1(2H,m)、3.5-3.35(4H,m)、
1.94(1H,m)、1.72(2H,m)、1.42(9H,s)、1.35-1.1(5H,m)
１−エトキシカルボニル−５−アザスピロ〔２,４〕ヘ
プタン５１８mgの溶液に１０％Ｐｄ／木炭３００mgを加
え、生成物を窒素ガスの下で１６時間撹拌し次いで濾過
した。こうして得られた濾液にトリエチルアミン１.７
２mlおよびジ−ｔ−ブチルジカルボネート６５０mgを加
え、次に混合物を室温で１６時間撹拌した。その後、反
応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付して無色の油状物質３５０mg
（収率：６８％）を得た。 MS m／z(rel. int. ％)：269(M+,1)、212(5)、168(3)、
113(10)、84(33)、69(25)、58(76)1 H-NMR(CDCl3, δppm)：4.1(2H,m)、3.5-3.35(4H,m)、
1.94(1H,m)、1.72(2H,m)、1.42(9H,s)、1.35-1.1(5H,m)
【００６７】実施例１１： ５−ｔ−ブトキシカルボニル−１−ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタンの合成
ニルアミノ−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタンの合成
【化３５】 メタノール１５０ml中に溶解した１−アミノ−５−アザ
スピロ〔２,４〕ヘプタン塩酸塩１４ｇ（７５.５mmol）
の溶液にトリエチルアミン１６.７ｇ（１６５mmol）お
よびジ−ｔ−ブチルジカルボネート３９.５ｇ（１８１m
mol）を０℃で加え、得られた溶液を室温で１時間撹拌
しそして減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル１００
ml中に溶解し、数回水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し
次いで減圧下で蒸発させた。得られた残留物を１０：１
ヘキサン：酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラ
フィーに付して液状の目的化合物１７.２ｇ（収率：７
２.９％）を得た。1 H-NMR(CDCl3, δppm)：3.49(2H,m)、3.22(2H,m)、2.53
(1H,m)、1.82(2H,m)、1.43(18H,2×s)、1.12(1H,t,J=5H
z)、0.97(1H,dd,J=5.7Hz)
スピロ〔２,４〕ヘプタン塩酸塩１４ｇ（７５.５mmol）
の溶液にトリエチルアミン１６.７ｇ（１６５mmol）お
よびジ−ｔ−ブチルジカルボネート３９.５ｇ（１８１m
mol）を０℃で加え、得られた溶液を室温で１時間撹拌
しそして減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル１００
ml中に溶解し、数回水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥し
次いで減圧下で蒸発させた。得られた残留物を１０：１
ヘキサン：酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラ
フィーに付して液状の目的化合物１７.２ｇ（収率：７
２.９％）を得た。1 H-NMR(CDCl3, δppm)：3.49(2H,m)、3.22(2H,m)、2.53
(1H,m)、1.82(2H,m)、1.43(18H,2×s)、1.12(1H,t,J=5H
z)、0.97(1H,dd,J=5.7Hz)
【００６８】実施例１２： １−ｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ−５−ｔ−ブ
トキシカルボニル−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン
の合成
トキシカルボニル−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン
の合成
【化３６】 ５−ｔ−ブトキシカルボニル−１−ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン１ｇ
（３.２mmol）をヘキサメチルホスホルアミド５ml中に
溶解し、水素化ナトリウム０.１７ｇ（４.５mmol）を０
℃で加えた。次に反応混合物を室温で撹拌し、ヨウ化メ
チル０.６ｇ（４.２mmol）を０℃で加えた。さらに１時
間撹拌した後に、室温でこの溶液に水５mlを加えた。生
成物をジクロロメタン１０mlずつで３回抽出し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥しそして減圧下で濃縮した。こう
して得られた残留物を１０：１ ヘキサン：酢酸エチル
で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し
て目的化合物０.６７ｇ（収率：６４.１％）を得た。1 H-NMR(CDCl3, δppm)：3.49(2H,m)、3.22(2H,m)、2.75
(3H,s)、2.59(1H,m)、1.43(18H,2×s)、1.12(1H,t,J=5H
z)、0.96(1H,dd,J=5.7Hz)
ニルアミノ−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン１ｇ
（３.２mmol）をヘキサメチルホスホルアミド５ml中に
溶解し、水素化ナトリウム０.１７ｇ（４.５mmol）を０
℃で加えた。次に反応混合物を室温で撹拌し、ヨウ化メ
チル０.６ｇ（４.２mmol）を０℃で加えた。さらに１時
間撹拌した後に、室温でこの溶液に水５mlを加えた。生
成物をジクロロメタン１０mlずつで３回抽出し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥しそして減圧下で濃縮した。こう
して得られた残留物を１０：１ ヘキサン：酢酸エチル
で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し
て目的化合物０.６７ｇ（収率：６４.１％）を得た。1 H-NMR(CDCl3, δppm)：3.49(2H,m)、3.22(2H,m)、2.75
(3H,s)、2.59(1H,m)、1.43(18H,2×s)、1.12(1H,t,J=5H
z)、0.96(1H,dd,J=5.7Hz)
【００６９】実施例１３： １−メチルアミノ−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン
塩酸塩の合成
塩酸塩の合成
【化３７】 ２Ｎ塩酸−メタノール溶液５０mlに１−ｔ−ブトキシカ
ルボニルメチルアミノ−５−ｔ−ブトキシカルボニル−
５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン３.２６ｇ（１０mmo
l）を加え、得られた溶液を室温で５時間撹拌し、減圧
下で濃縮して目的化合物１.６３ｇ（収率：８２％）を
得た。 MS m／z：126(M+)1 H-NMR(D2O, δppm)：3.32(4H,m)、2.63(1H,m)、2.42(3
H,s)、1.90(2H,m)、1.25(1H,dd,J=5.7Hz)、1.12(1H,t,J
=5Hz)
ルボニルメチルアミノ−５−ｔ−ブトキシカルボニル−
５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン３.２６ｇ（１０mmo
l）を加え、得られた溶液を室温で５時間撹拌し、減圧
下で濃縮して目的化合物１.６３ｇ（収率：８２％）を
得た。 MS m／z：126(M+)1 H-NMR(D2O, δppm)：3.32(4H,m)、2.63(1H,m)、2.42(3
H,s)、1.90(2H,m)、1.25(1H,dd,J=5.7Hz)、1.12(1H,t,J
=5Hz)
【００７０】製造例５： １−ベンジル−３−(エトキシカルボニル−メチレン）
−１−ピペリジンの合成
−１−ピペリジンの合成
【化３８】 水素化ナトリウム（６０〜６５％）５.３ｇをテトラヒ
ドロフラン２００ml中に分散し、その分散液を−２０℃
に冷却しそしてトリエチルホスホノアセテート２４.２
ｇ（１０８mmol）を滴加した。生成物を室温で撹拌し、
水素ガスの発生が止んだらそれに、テトラヒドロフラン
２０ml中に溶解した１−ベンジル−３−ピペリドン１７
ｇ（９０mmol）の溶液を加えた。次に反応混合物を室温
で２時間撹拌し、酢酸エチル２００mlで希釈しそして水
４００mlずつで２回洗浄した。こうして分離した有機層
を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物をヘキ
サン：酢酸エチル＝８：１で溶離するシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付して液体形態の目的化合物１
９.１ｇ（収率：８２％）を得た。1 H-NMR(CDCl3, δppm)：7.28(5H,m)、5.62(1H,2×s)、
4.11(2H,2×q,J=7.1Hz)、3.68(1H,s)、3.60(1H,s)、3.5
2(1H,s)、2.91(1H,s)、2.82(1H,m)、2.50(2H,m)、2.20
(1H,m)、1.70(2H,m)、1.21(3H,2×g,J=7.1Hz)
ドロフラン２００ml中に分散し、その分散液を−２０℃
に冷却しそしてトリエチルホスホノアセテート２４.２
ｇ（１０８mmol）を滴加した。生成物を室温で撹拌し、
水素ガスの発生が止んだらそれに、テトラヒドロフラン
２０ml中に溶解した１−ベンジル−３−ピペリドン１７
ｇ（９０mmol）の溶液を加えた。次に反応混合物を室温
で２時間撹拌し、酢酸エチル２００mlで希釈しそして水
４００mlずつで２回洗浄した。こうして分離した有機層
を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物をヘキ
サン：酢酸エチル＝８：１で溶離するシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付して液体形態の目的化合物１
９.１ｇ（収率：８２％）を得た。1 H-NMR(CDCl3, δppm)：7.28(5H,m)、5.62(1H,2×s)、
4.11(2H,2×q,J=7.1Hz)、3.68(1H,s)、3.60(1H,s)、3.5
2(1H,s)、2.91(1H,s)、2.82(1H,m)、2.50(2H,m)、2.20
(1H,m)、1.70(2H,m)、1.21(3H,2×g,J=7.1Hz)
【００７１】実施例１４： ５−ベンジル−１−（エトキシカルボニル）−５−アザ
スピロ〔２,５〕オクタンの合成
スピロ〔２,５〕オクタンの合成
【化３９】 トリメチルスルホキソニウムヨージド２５.５ｇ（０.１
１６mol）をジメチルスルホキシド１５０ml中に懸濁
し、水素化ナトリウム（５５〜６０％）５.５ｇを窒素
ガスの下で加えた。次に得られた溶液を、水素ガスの発
生が観察されなくなるまで室温で撹拌し、次にジメチル
スルホキシド３０ml中に溶解した１−ベンジル−３−
（エトキシカルボニルメチレン）−１−ピペリジン２５
ｇ（０.０９６mol）の溶液を加えた。その後反応混合物
を室温で１時間そして５５〜６０℃で１時間撹拌し、室
温に冷却しそして水２００mlを加えた。生成物をジクロ
ロメタン２００mlずつで４回抽出し、有機層をブライン
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し次いで濃縮した。
こうして得られた残留物をヘキサン：酢酸エチル＝５：
１で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
して液状の目的化合物５.８ｇ（収率：２１.３％）を得
た。1 H-NMR(CDCl3, δppm)：7.27(5H,m)、4.11(2H,q,J=4.6H
z)、3.46(2H,s)、2.49-2.12(4H,m)、1.69(1H,m)、1.55-
1.45(4H,m)、1.21(3H,t,J=4.6Hz)、1.08(1H,t,J=4.6H
z)、0.84(1H,dd,J=4.6, 7.9Hz)
１６mol）をジメチルスルホキシド１５０ml中に懸濁
し、水素化ナトリウム（５５〜６０％）５.５ｇを窒素
ガスの下で加えた。次に得られた溶液を、水素ガスの発
生が観察されなくなるまで室温で撹拌し、次にジメチル
スルホキシド３０ml中に溶解した１−ベンジル−３−
（エトキシカルボニルメチレン）−１−ピペリジン２５
ｇ（０.０９６mol）の溶液を加えた。その後反応混合物
を室温で１時間そして５５〜６０℃で１時間撹拌し、室
温に冷却しそして水２００mlを加えた。生成物をジクロ
ロメタン２００mlずつで４回抽出し、有機層をブライン
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し次いで濃縮した。
こうして得られた残留物をヘキサン：酢酸エチル＝５：
１で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
して液状の目的化合物５.８ｇ（収率：２１.３％）を得
た。1 H-NMR(CDCl3, δppm)：7.27(5H,m)、4.11(2H,q,J=4.6H
z)、3.46(2H,s)、2.49-2.12(4H,m)、1.69(1H,m)、1.55-
1.45(4H,m)、1.21(3H,t,J=4.6Hz)、1.08(1H,t,J=4.6H
z)、0.84(1H,dd,J=4.6, 7.9Hz)
【００７２】実施例１５： ５−ベンジルオキシカルボニル−１−エチルオキシカル
ボニル−５−アザスピロ〔２,５〕オクタンの合成
ボニル−５−アザスピロ〔２,５〕オクタンの合成
【化４０】 ５−ベンジル−１−エトキシカルボニル−５−アザスピ
ロ〔２,５〕オクタン５.６ｇ（２０.５mmol）を無水ジ
クロロメタン２０ml中に溶解し、それにベンジルクロロ
ホルメート５０.６mlを室温で滴加し、得られた溶液を
１２時間撹拌し、ベンジルクロロホルメートをさらに
８.８ml滴加した。次に反応混合物をさらに６時間撹拌
し、ジクロロメタン１０mlで希釈し、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液５０mlずつで２回およびブラインで洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥しそして減圧下で濃縮
した。残留物をヘキサン：酢酸エチル＝９：１で溶離す
るシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して油状の
目的化合物３.８ｇ（収率：６７.９％）を得た。1 H-NMR(CDCl3, δppm)：7.31(5H,m)、5.08(2H,s)、4.08
(2H,q,J=5.32Hz)、3.59-3.22(4H,m)、1.74(1H,m)、1.65
(2H,m)、1.97(2H,m)、1.22(3H,t,J=5.32Hz)、1.56(1H,t
=4.6Hz)、0.83(1H,dd,J=4.6, J=7.9Hz)
ロ〔２,５〕オクタン５.６ｇ（２０.５mmol）を無水ジ
クロロメタン２０ml中に溶解し、それにベンジルクロロ
ホルメート５０.６mlを室温で滴加し、得られた溶液を
１２時間撹拌し、ベンジルクロロホルメートをさらに
８.８ml滴加した。次に反応混合物をさらに６時間撹拌
し、ジクロロメタン１０mlで希釈し、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液５０mlずつで２回およびブラインで洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥しそして減圧下で濃縮
した。残留物をヘキサン：酢酸エチル＝９：１で溶離す
るシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して油状の
目的化合物３.８ｇ（収率：６７.９％）を得た。1 H-NMR(CDCl3, δppm)：7.31(5H,m)、5.08(2H,s)、4.08
(2H,q,J=5.32Hz)、3.59-3.22(4H,m)、1.74(1H,m)、1.65
(2H,m)、1.97(2H,m)、1.22(3H,t,J=5.32Hz)、1.56(1H,t
=4.6Hz)、0.83(1H,dd,J=4.6, J=7.9Hz)
【００７３】実施例１６： ５−ベンジルオキシカルボニル−５−アザスピロ〔２,
５〕オクタン−１−カルボン酸の合成
５〕オクタン−１−カルボン酸の合成
【化４１】 ５−ベンジルオキシカルボニル−１−エトキシカルボニ
ル−５−アザスピロ〔２,５〕オクタン６ｇ（１３.２mm
ol）をエタノール２０ml中に溶解し、５％水酸化ナトリ
ウム水溶液２０mlを加え、それを室温で３時間撹拌しそ
して減圧下で濃縮した。生成物を水１０mlで希釈し、ジ
クロロメタン２０mlで洗浄し、こうして分離された水性
層を冷却下で２Ｎ塩酸により酸性化しそしてジクロロメ
タン２０mlずつで３回抽出した。次に、抽出物を合一
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥しそして減圧下で濃縮
した。残留物をクロロホルム：メタノール＝２０：１で
溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して
目的化合物３ｇ（収率：９２.８％）を得た。 MS m／z：289(M+)1 H-NMR(CDCl3, δppm)：7.82(5H,m)、5.11(2H,s)、3.70
-3.27(4H,m)、1.80(1H,dd,J=4.9, 7.9Hz)、1.68-1.40(4
H,m)、1.11(1H,t,J=4.0Hz)、0.88(1H,dd,J=4.6, 7.9Hz)
ル−５−アザスピロ〔２,５〕オクタン６ｇ（１３.２mm
ol）をエタノール２０ml中に溶解し、５％水酸化ナトリ
ウム水溶液２０mlを加え、それを室温で３時間撹拌しそ
して減圧下で濃縮した。生成物を水１０mlで希釈し、ジ
クロロメタン２０mlで洗浄し、こうして分離された水性
層を冷却下で２Ｎ塩酸により酸性化しそしてジクロロメ
タン２０mlずつで３回抽出した。次に、抽出物を合一
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥しそして減圧下で濃縮
した。残留物をクロロホルム：メタノール＝２０：１で
溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して
目的化合物３ｇ（収率：９２.８％）を得た。 MS m／z：289(M+)1 H-NMR(CDCl3, δppm)：7.82(5H,m)、5.11(2H,s)、3.70
-3.27(4H,m)、1.80(1H,dd,J=4.9, 7.9Hz)、1.68-1.40(4
H,m)、1.11(1H,t,J=4.0Hz)、0.88(1H,dd,J=4.6, 7.9Hz)
【００７４】実施例１７： １−アミノ−５−アザスピロ〔２,５〕オクタン塩酸塩
の合成
の合成
【化４２】 ５−ベンジルオキシカルボニル−５−アザスピロ〔２,
５〕オクタン−１−カルボン酸２.９ｇ（１１.８mmol）
をアセトン１０ml中に溶解し、トリエチルアミン１.４
ｇ（１３.７mmol）を５分かけて滴加し、得られた混合
物にアセトン５ml中におけるエチルクロロホルメート
１.５ｇ（１３.８mmol）の溶液を−５℃〜０℃で３０分
間滴加し、１５分間撹拌した。この溶液に、水５ml中に
溶解したナトリウムアジド１.４ｇ（２３.７mmol）の溶
液を同一温度で２０分間滴加し、生成物をさらに３０分
間撹拌し次に冷却水を加えた。次いで生成物をトルエン
１５mlずつで３回抽出し、トルエン層を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥しそして窒素ガスの発生が観察されなくな
るまで還流した。次に生成物を減圧下で濃縮し、８Ｎ塩
酸１５mlを冷却下で加え、だんだんに加熱し、１０分間
還流しそして減圧下で濃縮して油状の目的化合物１.５
ｇ（収率：６３.８％）を得た。 MS m／z(rel. int. ％)：126(M+,9.6)、109(6.7)、83(1
00)1 H-NMR(CDCl3, δppm)：3.42(4H,m)、2.61(1H,m)、1.68
-1.40(4H,m)、1.21(1H,t,J=4.0Hz)、1.11(1H,dd,J=4.6,
7.9Hz)
５〕オクタン−１−カルボン酸２.９ｇ（１１.８mmol）
をアセトン１０ml中に溶解し、トリエチルアミン１.４
ｇ（１３.７mmol）を５分かけて滴加し、得られた混合
物にアセトン５ml中におけるエチルクロロホルメート
１.５ｇ（１３.８mmol）の溶液を−５℃〜０℃で３０分
間滴加し、１５分間撹拌した。この溶液に、水５ml中に
溶解したナトリウムアジド１.４ｇ（２３.７mmol）の溶
液を同一温度で２０分間滴加し、生成物をさらに３０分
間撹拌し次に冷却水を加えた。次いで生成物をトルエン
１５mlずつで３回抽出し、トルエン層を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥しそして窒素ガスの発生が観察されなくな
るまで還流した。次に生成物を減圧下で濃縮し、８Ｎ塩
酸１５mlを冷却下で加え、だんだんに加熱し、１０分間
還流しそして減圧下で濃縮して油状の目的化合物１.５
ｇ（収率：６３.８％）を得た。 MS m／z(rel. int. ％)：126(M+,9.6)、109(6.7)、83(1
00)1 H-NMR(CDCl3, δppm)：3.42(4H,m)、2.61(1H,m)、1.68
-1.40(4H,m)、1.21(1H,t,J=4.0Hz)、1.11(1H,dd,J=4.6,
7.9Hz)
【００７５】実施例１８： ５−ベンジル−１−ベンジルアミド−５−アザスピロ
〔２,４〕ヘプタンの合成
〔２,４〕ヘプタンの合成
【化４３】 ５−ベンジル−１−エトキシカルボニル−５−アザスピ
ロ〔２,４〕ヘプタン１３ｇをベンジルアミン１０ｇと
混合し、混合物を還流下で４日間加熱し、ベンジルアミ
ンだけを減圧下で留去した。残留物を２〜１０％メタノ
ール−クロロホルムで溶離するシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付して目的化合物９.３６ｇ（収率：５
８％）を得た。 Mass m／z(rel. int., ％)：377(M+,22)、360(95)、345
(82)、333(25)、316(45)、301(100)1 H-NMR(CDCl3, δppm)：7.31(10H,m)、6.25, 6.15(1H,t
wo,t)、4.5(2H,m)、3.60(2H,m)、2.8-2.4(4H,m)、2.02-
1.80(2H,m)、1.50-1.30(2H,m)、1.01-0.92(1H,m)
ロ〔２,４〕ヘプタン１３ｇをベンジルアミン１０ｇと
混合し、混合物を還流下で４日間加熱し、ベンジルアミ
ンだけを減圧下で留去した。残留物を２〜１０％メタノ
ール−クロロホルムで溶離するシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付して目的化合物９.３６ｇ（収率：５
８％）を得た。 Mass m／z(rel. int., ％)：377(M+,22)、360(95)、345
(82)、333(25)、316(45)、301(100)1 H-NMR(CDCl3, δppm)：7.31(10H,m)、6.25, 6.15(1H,t
wo,t)、4.5(2H,m)、3.60(2H,m)、2.8-2.4(4H,m)、2.02-
1.80(2H,m)、1.50-1.30(2H,m)、1.01-0.92(1H,m)
【００７６】実施例１９： ５−ベンジル−１−ベンジルアミノメチル−５−アザス
ピロ〔２,４〕ヘプタンの合成
ピロ〔２,４〕ヘプタンの合成
【化４４】 水素化アルミニウムリチウム２ｇを窒素ガスの下でテト
ラヒドロフラン５０mlに加え、得られた溶液にテトラヒ
ドロフラン７０ml中に溶解した５−ベンジル−１−ベン
ジルアミド−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン９.２ｇ
の溶液を氷水浴中で滴加し、次に室温で３時間撹拌しそ
して還流下で３時間加熱した。反応混合物を氷水で冷却
し、水１０mlおよび３０％水酸化ナトリウム溶液１０ml
を加え、生成物をメタノール２０mlおよびジクロロメタ
ン１５０mlで希釈しそしてセライトで濾過した。濾液を
水洗し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥しそして濃
縮した。こうして得られた残留物を２〜１０％メタノー
ル−クロロホルムで溶離するシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付して目的化合物６.７ｇ（収率：７６
％）を得た。1 H-NMR(CDCl3, δppm)：7.30(10H,m)、3.75(2H,６重
線)、3.61(2H,q)、2.70-2.35(8H,m)、1.81(1H,t)、1.01
(1H,m)、1.70(1H,dd,J=4.7Hz)、0.27(1H,m)
ラヒドロフラン５０mlに加え、得られた溶液にテトラヒ
ドロフラン７０ml中に溶解した５−ベンジル−１−ベン
ジルアミド−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン９.２ｇ
の溶液を氷水浴中で滴加し、次に室温で３時間撹拌しそ
して還流下で３時間加熱した。反応混合物を氷水で冷却
し、水１０mlおよび３０％水酸化ナトリウム溶液１０ml
を加え、生成物をメタノール２０mlおよびジクロロメタ
ン１５０mlで希釈しそしてセライトで濾過した。濾液を
水洗し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥しそして濃
縮した。こうして得られた残留物を２〜１０％メタノー
ル−クロロホルムで溶離するシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付して目的化合物６.７ｇ（収率：７６
％）を得た。1 H-NMR(CDCl3, δppm)：7.30(10H,m)、3.75(2H,６重
線)、3.61(2H,q)、2.70-2.35(8H,m)、1.81(1H,t)、1.01
(1H,m)、1.70(1H,dd,J=4.7Hz)、0.27(1H,m)
【００７７】実施例２０： １−アミノメチル−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン
ホルメートの合成
ホルメートの合成
【化４５】 ５−ベンジル−１−ベンジルアミノメチル−５−アザス
ピロ〔２,４〕ヘプタン４.１ｇをエタノール１２０ml中
に溶解し、９８％ギ酸１.５mlおよび１０％Ｐｄ／炭素
２ｇを加えた。生成物を５０psi水素圧で１６時間振と
うし次にセライトで濾過した。濾液を濃縮してシロップ
状の目的化合物２.４ｇ（収率：８２％）を製造した。 Mass m／z（rel. int., ％)：126(M+,25)、109(100)、9
4(25)、82(45)、68(95)1 H-NMR(DMSO-d6, δppm)：3.87-3.55(4H,m)、3.21(1H,
m)、2.90(1H,m)、2.00-1.87(2H,m)、1.87(1H,m)、1.05
(1H,dd,J=8.5, 5.4Hz)、0.73(1H,t,J=5.4Hz)
ピロ〔２,４〕ヘプタン４.１ｇをエタノール１２０ml中
に溶解し、９８％ギ酸１.５mlおよび１０％Ｐｄ／炭素
２ｇを加えた。生成物を５０psi水素圧で１６時間振と
うし次にセライトで濾過した。濾液を濃縮してシロップ
状の目的化合物２.４ｇ（収率：８２％）を製造した。 Mass m／z（rel. int., ％)：126(M+,25)、109(100)、9
4(25)、82(45)、68(95)1 H-NMR(DMSO-d6, δppm)：3.87-3.55(4H,m)、3.21(1H,
m)、2.90(1H,m)、2.00-1.87(2H,m)、1.87(1H,m)、1.05
(1H,dd,J=8.5, 5.4Hz)、0.73(1H,t,J=5.4Hz)
【００７８】実施例２１： １−ヒドロキシメチル−５−ベンジル−５−アザスピロ
〔２,４〕ヘプタンの合成
〔２,４〕ヘプタンの合成
【化４６】 水素化アルミニウムリチウム２００mgを窒素ガスの下で
テトラヒドロフラン１０ml中に分散し、テトラヒドロフ
ラン１０ml中に溶解した５−ベンジル−１−エトキシカ
ルボニル−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン７７０mg
の溶液を滴加し、それを還流下で２時間加熱した。次に
反応混合物を室温に冷却し、水１mlおよび２０％水酸化
ナトリウム水溶液２mlを加え、それを３０分間撹拌し次
いで濾過した。濾液を少量の水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥しそして濃縮して目的化合物４３４mg（収
率：６８％）を得た。1 H-NMR(CDCl3, δppm)：7.31(5H,m)、3.80-3.55(4H,
m)、3.35(1H,m)、2.83(1H,m)、2.72(1H,m)、2.45(1H,
m)、2.1-1.65(2H,m)、1.12(1H,m)、0.76(1H,m)、0.45(1
H,m)
テトラヒドロフラン１０ml中に分散し、テトラヒドロフ
ラン１０ml中に溶解した５−ベンジル−１−エトキシカ
ルボニル−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン７７０mg
の溶液を滴加し、それを還流下で２時間加熱した。次に
反応混合物を室温に冷却し、水１mlおよび２０％水酸化
ナトリウム水溶液２mlを加え、それを３０分間撹拌し次
いで濾過した。濾液を少量の水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥しそして濃縮して目的化合物４３４mg（収
率：６８％）を得た。1 H-NMR(CDCl3, δppm)：7.31(5H,m)、3.80-3.55(4H,
m)、3.35(1H,m)、2.83(1H,m)、2.72(1H,m)、2.45(1H,
m)、2.1-1.65(2H,m)、1.12(1H,m)、0.76(1H,m)、0.45(1
H,m)
【００７９】実施例２２： １−ヒドロキシメチル−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプ
タンホルメートの合成
タンホルメートの合成
【化４７】 １−ヒドロキシメチル−５−ベンジル−５−アザスピロ
〔２,４〕ヘプタン４００mgをエタノール１０ml中に溶
解し、９８％ギ酸１mlおよび１０％Ｐｄ／炭素１００mg
を加えた。次に生成物を５０psiで１５時間放置しそし
て濾過した。濾液を濃縮して目的化合物２９０mg（収
率：９１％）を得た。1 H-NMR(DMSO-d6, δppm)：3.85-3.60(2H,m)、3.40(1H,
m)、2.80(1H,m)、2.71(1H,m)、2.46(1H,m)、2.00-1.62
(2H,m)、1.13(1H,m)、0.75(1H,m)、0.47(1H,m)
〔２,４〕ヘプタン４００mgをエタノール１０ml中に溶
解し、９８％ギ酸１mlおよび１０％Ｐｄ／炭素１００mg
を加えた。次に生成物を５０psiで１５時間放置しそし
て濾過した。濾液を濃縮して目的化合物２９０mg（収
率：９１％）を得た。1 H-NMR(DMSO-d6, δppm)：3.85-3.60(2H,m)、3.40(1H,
m)、2.80(1H,m)、2.71(1H,m)、2.46(1H,m)、2.00-1.62
(2H,m)、1.13(1H,m)、0.75(1H,m)、0.47(1H,m)
【００８０】実施例２３： １−ヒドロキシ−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン塩
酸塩の合成
酸塩の合成
【化４８】 １−アミノ−５−エトキシカルボニル−５−アザスピロ
〔２,４〕ヘプタン９２０mgを３Ｎ塩酸２０ml中に溶解
し、水５ml中における亜硝酸ナトリウム５００mgの溶液
を０℃で滴加し、反応混合物を同一温度で２時間撹拌し
た。次に生成物に濃塩酸５mlを加え、混合物を室温で１
日間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、クロロホルム
−メタノール（３：１）溶液中に可溶である部分を採
り、濃縮した。濃縮物を最小量の水の中に溶解し、エタ
ノール２０mlおよびエチルエーテルを加えた。こうして
生成した沈殿を濾過し、次いで減圧下で乾燥して目的化
合物３８８mg（収率：５２％）を得た。1 H-NMR(D2O, δppm)：3.35(4H,m)、2.69(1H,m)、1.90(2
H,m)、1.20(1H,dd,J=5.7Hz)、1.10(1H,t,J=5Hz)
〔２,４〕ヘプタン９２０mgを３Ｎ塩酸２０ml中に溶解
し、水５ml中における亜硝酸ナトリウム５００mgの溶液
を０℃で滴加し、反応混合物を同一温度で２時間撹拌し
た。次に生成物に濃塩酸５mlを加え、混合物を室温で１
日間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、クロロホルム
−メタノール（３：１）溶液中に可溶である部分を採
り、濃縮した。濃縮物を最小量の水の中に溶解し、エタ
ノール２０mlおよびエチルエーテルを加えた。こうして
生成した沈殿を濾過し、次いで減圧下で乾燥して目的化
合物３８８mg（収率：５２％）を得た。1 H-NMR(D2O, δppm)：3.35(4H,m)、2.69(1H,m)、1.90(2
H,m)、1.20(1H,dd,J=5.7Hz)、1.10(1H,t,J=5Hz)
【００８１】実施例２４： １−アセトキシメチル−５−ｔ−ブトキシカルボニル−
５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタンの合成
５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタンの合成
【化４９】 １−ヒドロキシメチル−５−ｔ−ブトキシカルボニル−
５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン４５４mgをピリジン
５ml中に溶解し、無水酢酸２mlを加え、その溶液を室温
で２０時間撹拌した。過剰の試薬および溶媒を減圧下で
蒸発させ、残留物をジクロロメタン２０ml中に溶解しそ
して水洗した。次に有機層を無水硫曹鉱で乾燥しそして
濃縮して目的化合物４９５mg（収率：９２％）を得た。1 H-NMR(DMSO-d6, δppm)：3.91-3.60(2H,m)、3.34(1H,
m)、2.80(1H,m)、2.70(1H,m)、2.45(1H,m)、2.20(3H,
s)、2.00-1.64(2H,m)、1.45(9H,s)、1.10(1H,m)、0.77
(1H,m)、0.50(1H,m)
５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン４５４mgをピリジン
５ml中に溶解し、無水酢酸２mlを加え、その溶液を室温
で２０時間撹拌した。過剰の試薬および溶媒を減圧下で
蒸発させ、残留物をジクロロメタン２０ml中に溶解しそ
して水洗した。次に有機層を無水硫曹鉱で乾燥しそして
濃縮して目的化合物４９５mg（収率：９２％）を得た。1 H-NMR(DMSO-d6, δppm)：3.91-3.60(2H,m)、3.34(1H,
m)、2.80(1H,m)、2.70(1H,m)、2.45(1H,m)、2.20(3H,
s)、2.00-1.64(2H,m)、1.45(9H,s)、1.10(1H,m)、0.77
(1H,m)、0.50(1H,m)
【００８２】実施例２５： ５−ベンジル−１−エトキシカルボニル−５−アザスピ
ロ〔２,４〕ヘプタン異性体（１ａ，１ｂ）の分割
ロ〔２,４〕ヘプタン異性体（１ａ，１ｂ）の分割
【化５０】 ５−ベンジル−１−エトキシカルボニル−５−アザスピ
ロ〔２,４〕ヘプタン２２４mgを５〜３０％ヘキサン：
酢酸エチル（１：１）で溶離するシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付してRf値が０.５である式(Ｉａ)の
化合物４８ｇおよびRf値が０.４５である式(Ｉｂ)の化
合物９５ｇを得た。1 H-NMR(CDCl3, δppm) for 1a：1.09(1H,dd,J=8.4, 4.5
Hz)、1.23(3H,t,J=4.9Hz)、1.23(1H,t,J=4.5Hz)、1.66
(1H,dd,J=8.4, 5.5Hz)、2.40(1H,d,J=9.3)、2.57(1H,d,
J=9.3Hz)、2.71(2H,m)、3.58(2H,m)、4.10(2H,m)、7.30
(5H,m)1 H-NMR(CDCl3, δppm) for 1b：1.09(1H,dd,J=8.3, 4.5
Hz)、1.24(3H,t,J=4.9Hz)、1.28(1H,t,J=4.5Hz)、1.71
(1H,dd,J=8.3, 5.5Hz)、1.88(2H,m)、2.38(4H,m)、3.61
(2H,s)、4.11(2H,m)、7.30(5H,m)
ロ〔２,４〕ヘプタン２２４mgを５〜３０％ヘキサン：
酢酸エチル（１：１）で溶離するシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付してRf値が０.５である式(Ｉａ)の
化合物４８ｇおよびRf値が０.４５である式(Ｉｂ)の化
合物９５ｇを得た。1 H-NMR(CDCl3, δppm) for 1a：1.09(1H,dd,J=8.4, 4.5
Hz)、1.23(3H,t,J=4.9Hz)、1.23(1H,t,J=4.5Hz)、1.66
(1H,dd,J=8.4, 5.5Hz)、2.40(1H,d,J=9.3)、2.57(1H,d,
J=9.3Hz)、2.71(2H,m)、3.58(2H,m)、4.10(2H,m)、7.30
(5H,m)1 H-NMR(CDCl3, δppm) for 1b：1.09(1H,dd,J=8.3, 4.5
Hz)、1.24(3H,t,J=4.9Hz)、1.28(1H,t,J=4.5Hz)、1.71
(1H,dd,J=8.3, 5.5Hz)、1.88(2H,m)、2.38(4H,m)、3.61
(2H,s)、4.11(2H,m)、7.30(5H,m)
【００８３】実施例２６： ５−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１−エトキシカルボ
ニル−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン（３ａ）の合
成
ニル−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン（３ａ）の合
成
【化５１】 ５−ベンジル−１−エトキシカルボニル−５−アザスピ
ロ〔２,４〕ヘプタン（１ａ）４６ｇをメタノール３０
０ml中に溶解し、９８％ギ酸１４mlおよび２０％Ｐｄ
(ＯＨ)2−カーボン１２ｇを加えた。生成物を水素流の
下で室温において４０時間撹拌し、セライトで濾過し
た。濾液を濃縮して式（２ａ）の化合物を油状物質とし
て得た。得られた化合物をメタノール２００ml中に溶解
し、そしてトリエチルアミン２８mlを加えた。次にジ−
ｔ−ブチルジカルボネート４３ｇを滴加し、生成物を室
温で１６時間撹拌し、４０℃水浴中で１時間加温しそし
て濃縮して溶媒を除去した。残留物を、５〜３０％アセ
テート−ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付して式（３ａ）の目的化合物３０ｇを得
た。1 H-NMR(CDCl3, δppm)：1.23(3H,t,J=7.2Hz)、1.23(1H,
dd,J=8.1, 5.3Hz)、1.41(1H,t,J=4.8)、1.97(1H,m)、2.
21(2H,m)、3.37(4H,m)、4.18(2H,m)
ロ〔２,４〕ヘプタン（１ａ）４６ｇをメタノール３０
０ml中に溶解し、９８％ギ酸１４mlおよび２０％Ｐｄ
(ＯＨ)2−カーボン１２ｇを加えた。生成物を水素流の
下で室温において４０時間撹拌し、セライトで濾過し
た。濾液を濃縮して式（２ａ）の化合物を油状物質とし
て得た。得られた化合物をメタノール２００ml中に溶解
し、そしてトリエチルアミン２８mlを加えた。次にジ−
ｔ−ブチルジカルボネート４３ｇを滴加し、生成物を室
温で１６時間撹拌し、４０℃水浴中で１時間加温しそし
て濃縮して溶媒を除去した。残留物を、５〜３０％アセ
テート−ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付して式（３ａ）の目的化合物３０ｇを得
た。1 H-NMR(CDCl3, δppm)：1.23(3H,t,J=7.2Hz)、1.23(1H,
dd,J=8.1, 5.3Hz)、1.41(1H,t,J=4.8)、1.97(1H,m)、2.
21(2H,m)、3.37(4H,m)、4.18(2H,m)
【００８４】実施例２７： ５−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１−エトキシカルボ
ニル−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン（３ｂ）の合
成
ニル−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン（３ｂ）の合
成
【化５２】 ５−ベンジル−１−エトキシカルボニル−５−アザスピ
ロ〔２,４〕ヘプタン（１ｂ）９２.６ｇを４.４％ギ酸
−メタノール９５０ml中に溶解し、２０％Ｐｄ(ＯＨ)2
−カーボン１１ｇおよび１０％Ｐｄ−Ｃ ２０ｇを加え
た。触媒を水素流の下で除去し、濾液を濃縮して式（２
ｂ）を得た。得られた化合物をメタノール５００ml中に
溶解し、トリエチルアミン５７mlを加えた。次にジ−ｔ
−ブチルジカルボネート８６ｇを滴加し、生成物を室温
で１５時間撹拌し、５０℃の水浴中で２時間加温し、濃
縮して溶媒を除去した。残留物を５〜３０％酢酸エチル
−ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付して式（３ｂ）の目的化合物６９.６ｇ（収
率：７２.３％）を得た。1 H-NMR(CDCl3, δppm)：1.18(1H,m)、1.19(3H,t,J=7.1H
z)、1.31(1H,t,J=5.3Hz)、1.83(1H,dd,J=8.1, 5.6Hz)、
1.93(2H,m)、3.40(4H,m)、4.08(2H,m)
ロ〔２,４〕ヘプタン（１ｂ）９２.６ｇを４.４％ギ酸
−メタノール９５０ml中に溶解し、２０％Ｐｄ(ＯＨ)2
−カーボン１１ｇおよび１０％Ｐｄ−Ｃ ２０ｇを加え
た。触媒を水素流の下で除去し、濾液を濃縮して式（２
ｂ）を得た。得られた化合物をメタノール５００ml中に
溶解し、トリエチルアミン５７mlを加えた。次にジ−ｔ
−ブチルジカルボネート８６ｇを滴加し、生成物を室温
で１５時間撹拌し、５０℃の水浴中で２時間加温し、濃
縮して溶媒を除去した。残留物を５〜３０％酢酸エチル
−ヘキサンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付して式（３ｂ）の目的化合物６９.６ｇ（収
率：７２.３％）を得た。1 H-NMR(CDCl3, δppm)：1.18(1H,m)、1.19(3H,t,J=7.1H
z)、1.31(1H,t,J=5.3Hz)、1.83(1H,dd,J=8.1, 5.6Hz)、
1.93(2H,m)、3.40(4H,m)、4.08(2H,m)
【００８５】実施例２８： ５−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１−エトキシカルボ
ニル−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン（３ａ，３
ｂ）の合成
ニル−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン（３ａ，３
ｂ）の合成
【化５３】 ５−ベンジル−１−エトキシカルボニル−５−アザスピ
ロ〔２,４〕ヘプタン５０ｇを４.４％ギ酸−メタノール
４００ml中に溶解し、２０％Ｐｄ(ＯＨ)2−カーボン１
０ｇを加えた。生成物を水素流の下で室温において２４
時間撹拌し次にセライトで濾過して触媒を除去し、濾液
を濃縮した。得られた残留物をメタノール３００ml中に
溶解し、トリエチルアミン３０mlを加えた。次にジ−ｔ
−ブチルジカルボネート４５ｇを滴加し、生成物を室温
で２４時間撹拌しそして濃縮して溶媒を除去した。残留
物を、５〜３０％酢酸エチル−ヘキサンで溶離するシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付して式（３ａ）の
目的化合物および式（３ｂ）の目的化合物１５ｇを得
た。
ロ〔２,４〕ヘプタン５０ｇを４.４％ギ酸−メタノール
４００ml中に溶解し、２０％Ｐｄ(ＯＨ)2−カーボン１
０ｇを加えた。生成物を水素流の下で室温において２４
時間撹拌し次にセライトで濾過して触媒を除去し、濾液
を濃縮した。得られた残留物をメタノール３００ml中に
溶解し、トリエチルアミン３０mlを加えた。次にジ−ｔ
−ブチルジカルボネート４５ｇを滴加し、生成物を室温
で２４時間撹拌しそして濃縮して溶媒を除去した。残留
物を、５〜３０％酢酸エチル−ヘキサンで溶離するシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付して式（３ａ）の
目的化合物および式（３ｂ）の目的化合物１５ｇを得
た。
【００８６】実施例２９： ５−（ｔ−ブトキシカルボニル）−５−アザスピロ
〔２,４〕ヘプタンカルボン酸（３ａ）の合成
〔２,４〕ヘプタンカルボン酸（３ａ）の合成
【化５４】 ５−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１−エトキシカルボ
ニル−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン（３ａ）２９
ｇをメタノール１５０ml中に溶解し、水１５０ml中に溶
解した水酸化ナトリウム１０ｇの溶液を加えた。生成物
を室温で３時間撹拌し、４０℃より高くない温度で濃縮
してメタノールを除去した。得られた固形物を氷水で冷
却し、２Ｎ−ＨＣｌ溶液を用いてpH４の酸性にし次にジ
クロロメタン３００mlで３回抽出した。抽出物を合一
し、無水硫酸ナトリウムで脱水しそして濃縮して式（４
ａ）の目的化合物２６.６ｇを得た。1 H-NMR(CDCl3, δppm)：1.17(1H,dd,J=8.3, 4.7Hz)、1.
31(1H,t,J=4.7Hz)、1.39(9H,s)、1.76(1H,m)、2.00(2H,
m)、3.25(2H,m)、3.43(2H,m)
ニル−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン（３ａ）２９
ｇをメタノール１５０ml中に溶解し、水１５０ml中に溶
解した水酸化ナトリウム１０ｇの溶液を加えた。生成物
を室温で３時間撹拌し、４０℃より高くない温度で濃縮
してメタノールを除去した。得られた固形物を氷水で冷
却し、２Ｎ−ＨＣｌ溶液を用いてpH４の酸性にし次にジ
クロロメタン３００mlで３回抽出した。抽出物を合一
し、無水硫酸ナトリウムで脱水しそして濃縮して式（４
ａ）の目的化合物２６.６ｇを得た。1 H-NMR(CDCl3, δppm)：1.17(1H,dd,J=8.3, 4.7Hz)、1.
31(1H,t,J=4.7Hz)、1.39(9H,s)、1.76(1H,m)、2.00(2H,
m)、3.25(2H,m)、3.43(2H,m)
【００８７】実施例３０： ５−（ｔ−ブトキシカルボニル）−５−アザスピロ
〔２,４〕ヘプタン−１−カルボン酸（４ｂ）の合成
〔２,４〕ヘプタン−１−カルボン酸（４ｂ）の合成
【化５５】 ５−（ｔ−ブトキシカルボニル）−１−エトキシカルボ
ニル−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン（３ｂ）６９.
２ｇをメタノール４５０ml中に溶解し、水２００ml中に
溶解した水酸化ナトリウム２０ｇの溶液を加えた。生成
物を室温で５時間撹拌しそして４０℃より高くない温度
で濃縮してメタノールを除去した。得られた溶液に水１
００mlを加え、その溶液を３Ｎ−ＨＣｌ溶液でpH４の酸
性にし、室温で一夜放置しそして濾過して、製造された
沈殿を回収した。濾液をジクロロメタンで抽出し、濃縮
し次に減圧下で乾燥して目的化合物５８.５ｇ（収率：
９４％）を得た。1 H-NMR(CDCl3, δppm)：1.17(1H,dd,J=8.3, 4.7Hz)、1.
38(1H,t,J=4.7Hz)、1.45(9H,s)、1.72(2H,m)、1.97(1H,
m)、3.45(2H,m)
ニル−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン（３ｂ）６９.
２ｇをメタノール４５０ml中に溶解し、水２００ml中に
溶解した水酸化ナトリウム２０ｇの溶液を加えた。生成
物を室温で５時間撹拌しそして４０℃より高くない温度
で濃縮してメタノールを除去した。得られた溶液に水１
００mlを加え、その溶液を３Ｎ−ＨＣｌ溶液でpH４の酸
性にし、室温で一夜放置しそして濾過して、製造された
沈殿を回収した。濾液をジクロロメタンで抽出し、濃縮
し次に減圧下で乾燥して目的化合物５８.５ｇ（収率：
９４％）を得た。1 H-NMR(CDCl3, δppm)：1.17(1H,dd,J=8.3, 4.7Hz)、1.
38(1H,t,J=4.7Hz)、1.45(9H,s)、1.72(2H,m)、1.97(1H,
m)、3.45(2H,m)
【００８８】実施例３１： Ｎ−〔１−（Ｒ）−フェニルエチル〕−５−（ｔ−ブト
キシカルボニル）−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン
−１−カルボキサミド（５ａａ，５ａｂ）の合成
キシカルボニル）−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン
−１−カルボキサミド（５ａａ，５ａｂ）の合成
【化５６】 ５−（ｔ−ブトキシカルボニル）−５−アザスピロ
〔２,４〕ヘプタン−１−カルボン酸（４ａ）２６.３ｇ
をジクロロメタン２００ml中に溶解し、トリエチルアミ
ン２０mlを加えた。得られた溶液に、ジクロロメタン５
０ml中で希釈したエチルクロロホルメート１３mlを−５
℃で滴加し、生成物を上記温度で１時間撹拌した。ジク
ロロメタン５０ml中に溶解したＲ−（＋）−α−メチル
ベンジルアミン１８.８ｇの溶液を−５℃で滴加し、こ
の温度で２時間および室温で３時間撹拌した。反応混合
物を水３００mlで３回洗浄し、有機層を硫酸マグネシウ
ムで脱水した。残留物を１０％イソプロピルアルコール
−１０〜６０％酢酸エチル：ヘキサン（２：１）で溶離
するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して式
（５ａａ）の目的化合物（Ｒｆ ０.５）１６.３ｇおよ
び式（５ａｂ）の化合物１４.８ｇを得た。1 H-NMR(CDCl3, δppm) for 5aa：0.96(1H,dd,J=8.3, 4.
7Hz)、1.31(1H,幅広 t,J=4.7Hz)、1.42(9H,s)、1.44(3
H,d,J=6.9Hz)、1.49(1H,m)、2.03(2H,m)、3.19(2H,m)、
3.40(2H,m)、5.10(1H,q,J=6.9Hz)、6.02(1H,m)、7.27(5
H,m)1 H-NMR(CDCl3, δppm) for 5ab：1.00(1H,dd,J=8.3, 4.
7Hz)、1.35(1H,t,J=4.7Hz)、1.45(9H,s)、1.47(3H,d,J=
6.9Hz)、1.51(1H,m)、1.90(2H,m)、3.19(2H,m)、3.32(2
H,m)、5.11(1H,d,J=6.9Hz)、6.03(1H,m)、7.27(5H,m)
〔２,４〕ヘプタン−１−カルボン酸（４ａ）２６.３ｇ
をジクロロメタン２００ml中に溶解し、トリエチルアミ
ン２０mlを加えた。得られた溶液に、ジクロロメタン５
０ml中で希釈したエチルクロロホルメート１３mlを−５
℃で滴加し、生成物を上記温度で１時間撹拌した。ジク
ロロメタン５０ml中に溶解したＲ−（＋）−α−メチル
ベンジルアミン１８.８ｇの溶液を−５℃で滴加し、こ
の温度で２時間および室温で３時間撹拌した。反応混合
物を水３００mlで３回洗浄し、有機層を硫酸マグネシウ
ムで脱水した。残留物を１０％イソプロピルアルコール
−１０〜６０％酢酸エチル：ヘキサン（２：１）で溶離
するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して式
（５ａａ）の目的化合物（Ｒｆ ０.５）１６.３ｇおよ
び式（５ａｂ）の化合物１４.８ｇを得た。1 H-NMR(CDCl3, δppm) for 5aa：0.96(1H,dd,J=8.3, 4.
7Hz)、1.31(1H,幅広 t,J=4.7Hz)、1.42(9H,s)、1.44(3
H,d,J=6.9Hz)、1.49(1H,m)、2.03(2H,m)、3.19(2H,m)、
3.40(2H,m)、5.10(1H,q,J=6.9Hz)、6.02(1H,m)、7.27(5
H,m)1 H-NMR(CDCl3, δppm) for 5ab：1.00(1H,dd,J=8.3, 4.
7Hz)、1.35(1H,t,J=4.7Hz)、1.45(9H,s)、1.47(3H,d,J=
6.9Hz)、1.51(1H,m)、1.90(2H,m)、3.19(2H,m)、3.32(2
H,m)、5.11(1H,d,J=6.9Hz)、6.03(1H,m)、7.27(5H,m)
【００８９】実施例３２： Ｎ−〔１−（Ｒ）−フェニルエチル〕−５−（ｔ−ブト
キシカルボニル）−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン
−１−カルボキサミド（５ｂａ，５ｂｂ）の合成
キシカルボニル）−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン
−１−カルボキサミド（５ｂａ，５ｂｂ）の合成
【化５７】 ５−（ｔ−ブトキシカルボニル）−５−アザスピロ
〔２,４〕ヘプタン−１−カルボン酸（４ｂ）５８.４ｇ
をジクロロメタン３５０ml中に溶解し、トリエチルアミ
ン４０mlを加えた。得られた溶液に、ジクロロメタン５
０ml中で希釈したエチルクロロホルメート２７mlを滴加
し、生成物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を水４０
０mlで３回洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで脱水し
た。残留物を１％イソプロピルアルコール−１０〜６０
％酢酸エチル：ヘキサン（２：１）で溶離するシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付して式（５ｂａ）の目
的化合物（Ｒｆ ０.４５）３７ｇおよび式（５ｂｂ）の
化合物３３ｇを得た。1 H-NMR(CDCl3, δppm) for 5ba：1.11(1H,dd,J=8.1, 4.
5Hz)、1.37(1H,t,J=4.5Hz)、1.37(1H,t,J=4.5Hz)、1.44
(9H,s)、1.51(3H,d,J=6.87Hz)、1.60(1H,m)、1.89(1H,
m)、3.43(4H,m)、5.6(1H,q,J=6.87Hz)、5.94(1H,m)、7.
32(5H,m)1 H-NMR(CDCl3, δppm) for 5bb：1.10(1H,dd,J=8.1, 4.
5Hz)、1.32(1H,t,J=4.5Hz)、1.41(9H,s)、1.48(3H,d,J=
6.87Hz)、1.62(1H,m)、1.75(1H,m)、3.40(4H,m)、5.10
(1H,q,J=6.87Hz)、5.92(1H,幅広)、7.79(5H,m)
〔２,４〕ヘプタン−１−カルボン酸（４ｂ）５８.４ｇ
をジクロロメタン３５０ml中に溶解し、トリエチルアミ
ン４０mlを加えた。得られた溶液に、ジクロロメタン５
０ml中で希釈したエチルクロロホルメート２７mlを滴加
し、生成物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を水４０
０mlで３回洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで脱水し
た。残留物を１％イソプロピルアルコール−１０〜６０
％酢酸エチル：ヘキサン（２：１）で溶離するシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付して式（５ｂａ）の目
的化合物（Ｒｆ ０.４５）３７ｇおよび式（５ｂｂ）の
化合物３３ｇを得た。1 H-NMR(CDCl3, δppm) for 5ba：1.11(1H,dd,J=8.1, 4.
5Hz)、1.37(1H,t,J=4.5Hz)、1.37(1H,t,J=4.5Hz)、1.44
(9H,s)、1.51(3H,d,J=6.87Hz)、1.60(1H,m)、1.89(1H,
m)、3.43(4H,m)、5.6(1H,q,J=6.87Hz)、5.94(1H,m)、7.
32(5H,m)1 H-NMR(CDCl3, δppm) for 5bb：1.10(1H,dd,J=8.1, 4.
5Hz)、1.32(1H,t,J=4.5Hz)、1.41(9H,s)、1.48(3H,d,J=
6.87Hz)、1.62(1H,m)、1.75(1H,m)、3.40(4H,m)、5.10
(1H,q,J=6.87Hz)、5.92(1H,幅広)、7.79(5H,m)
【００９０】実施例３３： （１Ｓ,３Ｓ）−５−（ｔ−ブトキシカルボニル）−５
−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン−１−カルボン酸（６
ａａ）の合成
−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン−１−カルボン酸（６
ａａ）の合成
【化５８】 （１Ｓ,３Ｓ）−Ｎ−〔１−（Ｒ）−フェニルエチル〕
−５−（ｔ−ブトキシカルボニル）−５−アザスピロ
〔２,４〕ヘプタン−１−カルボキサミド（５ａａ）１
３.３ｇを濃塩酸２５０ml中に溶解し、生成物を還流下
で５時間加熱し次にクロロホルム２００mlで３回洗浄し
た。水性層を減圧下で濃縮した。残留物をエタノール２
３０mlおよびトリエチルアミン１１５ml中に溶解し、そ
れにジ−ｔ−ブチルジカルボネート１７ｇを加えた。生
成物を室温で１６時間撹拌しそして減圧下で濃縮した。
水１００mlを加え、得られた溶液をＮ−ＨＣｌでpH４の
酸性にし次いでクロロホルム１５０mlで３回抽出した。
合一した抽出物を濃縮し、残留物を２〜１０％メタノー
ル−クロロホルムで溶離するシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付して式（６ａａ）の目的化合物５.８ｇ
（収率：６３％）を得た。 m.p：148〜149℃ Ms. m／z(rel. int. ％)：241(M+,57)、186(11)、168(2
0)、113(79)、69(51)、57(100)1 H-NMR(CDCl3, δppm)：1.17(1H,dd,J=8.3, 4.7Hz)、1.
30(1H,幅広 t,s=4.7Hz)、1.75(1H,m)、2.01(2H,m)、3.2
5(2H,m)、3.42(2H,m)
−５−（ｔ−ブトキシカルボニル）−５−アザスピロ
〔２,４〕ヘプタン−１−カルボキサミド（５ａａ）１
３.３ｇを濃塩酸２５０ml中に溶解し、生成物を還流下
で５時間加熱し次にクロロホルム２００mlで３回洗浄し
た。水性層を減圧下で濃縮した。残留物をエタノール２
３０mlおよびトリエチルアミン１１５ml中に溶解し、そ
れにジ−ｔ−ブチルジカルボネート１７ｇを加えた。生
成物を室温で１６時間撹拌しそして減圧下で濃縮した。
水１００mlを加え、得られた溶液をＮ−ＨＣｌでpH４の
酸性にし次いでクロロホルム１５０mlで３回抽出した。
合一した抽出物を濃縮し、残留物を２〜１０％メタノー
ル−クロロホルムで溶離するシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付して式（６ａａ）の目的化合物５.８ｇ
（収率：６３％）を得た。 m.p：148〜149℃ Ms. m／z(rel. int. ％)：241(M+,57)、186(11)、168(2
0)、113(79)、69(51)、57(100)1 H-NMR(CDCl3, δppm)：1.17(1H,dd,J=8.3, 4.7Hz)、1.
30(1H,幅広 t,s=4.7Hz)、1.75(1H,m)、2.01(2H,m)、3.2
5(2H,m)、3.42(2H,m)
【００９１】実施例３４： （１Ｒ,３Ｒ）−５−（ｔ−ブトキシカルボニル）−５
−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン−１−カルボン酸（６
ａｂ）の合成
−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン−１−カルボン酸（６
ａｂ）の合成
【化５９】 （１Ｒ,３Ｒ）−Ｎ−〔１−（Ｒ）−フェニルエチル〕
−５−（ｔ−ブトキシカルボニル）−５−アザスピロ
〔２,４〕ヘプタン−１−カルボキサミド（５ａｂ）１
０.８ｇを濃塩酸２１５ml中に溶解し、生成物を還流下
で５時間加熱し次にクロロホルム２００mlで３回洗浄し
た。水性層を減圧下で濃縮した。残留物をエタノール１
８５mlおよびトリエチルアミン９３ml中に溶解し、それ
にジ−ｔ−ブチルジカルボネート１３.７ｇを加えた。
生成物を室温で１６時間撹拌しそして減圧下で濃縮し
た。水１００mlを加え、得られた溶液をＮ−ＨＣｌでpH
４の酸性にし次いでクロロホルム２００mlで３回抽出し
た。合一した抽出物を濃縮し、残留物を１〜１０％メタ
ノール−クロロホルムで溶離するシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付して式（６ａｂ）の目的化合物５.
８ｇ（収率：７６％）を得た。 m.p：143〜145℃ Ms. m／z(rel. int. ％)：241(M+,5)、186(11)、168(2
0)、113(79)、69(51)、57(100)1 H-NMR(CDCl3, δppm)：1.17(1H,dd,J=8.3, 4.7Hz)、1.
30(1H,幅広 t,J=4.7Hz)、1.39(9H,s)、1.75(1H,m)、2.0
1(2H,m)、3.25(2H,m)、3.42(2H,m)
−５−（ｔ−ブトキシカルボニル）−５−アザスピロ
〔２,４〕ヘプタン−１−カルボキサミド（５ａｂ）１
０.８ｇを濃塩酸２１５ml中に溶解し、生成物を還流下
で５時間加熱し次にクロロホルム２００mlで３回洗浄し
た。水性層を減圧下で濃縮した。残留物をエタノール１
８５mlおよびトリエチルアミン９３ml中に溶解し、それ
にジ−ｔ−ブチルジカルボネート１３.７ｇを加えた。
生成物を室温で１６時間撹拌しそして減圧下で濃縮し
た。水１００mlを加え、得られた溶液をＮ−ＨＣｌでpH
４の酸性にし次いでクロロホルム２００mlで３回抽出し
た。合一した抽出物を濃縮し、残留物を１〜１０％メタ
ノール−クロロホルムで溶離するシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付して式（６ａｂ）の目的化合物５.
８ｇ（収率：７６％）を得た。 m.p：143〜145℃ Ms. m／z(rel. int. ％)：241(M+,5)、186(11)、168(2
0)、113(79)、69(51)、57(100)1 H-NMR(CDCl3, δppm)：1.17(1H,dd,J=8.3, 4.7Hz)、1.
30(1H,幅広 t,J=4.7Hz)、1.39(9H,s)、1.75(1H,m)、2.0
1(2H,m)、3.25(2H,m)、3.42(2H,m)
【００９２】実施例３５： （１Ｓ,３Ｒ）−５−（ｔ−ブトキシカルボニル）−５
−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン−１−カルボン酸（６
ｂａ）の合成
−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン−１−カルボン酸（６
ｂａ）の合成
【化６０】 （１Ｓ,３Ｒ）−Ｎ−〔１−（Ｒ）−フェニルエチル〕
−５−（ｔ−ブトキシカルボニル）−５−アザスピロ
〔２,４〕ヘプタン−１−カルボキサミド（５ｂａ）１
９ｇを濃塩酸２５０ml中に溶解し、生成物を５時間還流
し、クロロホルム２００mlで４回洗浄しそして減圧下で
濃縮した。残留物をエタノール１５０ml中に溶解し、そ
れにトリエチルアミン１６mlを加えた。生成物にジ−ｔ
−ブチルジカルボネート２５ｇを室温で滴加した。生成
物を１６時間撹拌しそして減圧下で濃縮した。残留物を
少量のメタノール中に溶解し、４％ＮａＯＨ溶液１００
mlを加えた。得られた溶液を撹拌し、ジクロロメタン５
０mlで４回洗浄した。水性層を３Ｎ−ＨＣｌ溶液でpH４
の酸性にし、ジクロロメタン１００mlで４回抽出しそし
て濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付して式（６ｂａ）の目的化合物７.９ｇを得
た。 m.p：132〜133℃ Ms. m／z(rel. int. ％)：241(M+,4)、186(9)、168(1
8)、113(80)、57(100)、41(25)1 H-NMR(CDCl3, δppm)：1.18(1H,dd,J=8.3, 4.7Hz)、1.
39(1H,t,J=4.7Hz)、1.45(9H,s)、1.71(2H,m)、1.98(1H,
m)、3.45(2H,m)
−５−（ｔ−ブトキシカルボニル）−５−アザスピロ
〔２,４〕ヘプタン−１−カルボキサミド（５ｂａ）１
９ｇを濃塩酸２５０ml中に溶解し、生成物を５時間還流
し、クロロホルム２００mlで４回洗浄しそして減圧下で
濃縮した。残留物をエタノール１５０ml中に溶解し、そ
れにトリエチルアミン１６mlを加えた。生成物にジ−ｔ
−ブチルジカルボネート２５ｇを室温で滴加した。生成
物を１６時間撹拌しそして減圧下で濃縮した。残留物を
少量のメタノール中に溶解し、４％ＮａＯＨ溶液１００
mlを加えた。得られた溶液を撹拌し、ジクロロメタン５
０mlで４回洗浄した。水性層を３Ｎ−ＨＣｌ溶液でpH４
の酸性にし、ジクロロメタン１００mlで４回抽出しそし
て濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付して式（６ｂａ）の目的化合物７.９ｇを得
た。 m.p：132〜133℃ Ms. m／z(rel. int. ％)：241(M+,4)、186(9)、168(1
8)、113(80)、57(100)、41(25)1 H-NMR(CDCl3, δppm)：1.18(1H,dd,J=8.3, 4.7Hz)、1.
39(1H,t,J=4.7Hz)、1.45(9H,s)、1.71(2H,m)、1.98(1H,
m)、3.45(2H,m)
【００９３】実施例３６： （１Ｒ,３Ｓ）−５−（ｔ−ブトキシカルボニル）−５
−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン−１−カルボン酸（６
ｂｂ）の合成
−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン−１−カルボン酸（６
ｂｂ）の合成
【化６１】 （１Ｒ,３Ｓ）−Ｎ−〔１−（Ｒ）−フェニルエチル〕
−５−（ｔ−ブトキシカルボニル）−５−アザスピロ
〔２,４〕ヘプタン−１−カルボキサミド（５ｂｂ）１
８ｇを濃塩酸２００ml中に溶解し、生成物を５時間還流
し、クロロホルム２００mlで４回洗浄しそして減圧下で
濃縮した。残留物をメタノール２００ml中に溶解し、そ
れにトリエチルアミン１６mlを加えた。生成物にジ−ｔ
−ブチルジカルボネート２３ｇを室温で滴加した。生成
物を１６時間撹拌しそして減圧下で濃縮した。残留物を
少量のメタノールを溶解し、４％ＮａＯＨ溶液１００ml
を加えた。得られた溶液を撹拌し、ジクロロメタン５０
mlで４回洗浄した。水性層を３Ｎ−ＨＣｌ溶液でpH５の
酸性にし、ジクロロメタン１００mlで４回抽出しそして
濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付して式（６ｂｂ）の目的化合物８.４ｇ（収率：
６６.６％）を得た。 m.p：130〜134℃ Ms. m／z(rel. int. ％)：241(M+,4)、186(10)、168(1
9)、113(78)、57(100)、41(24)1 H-NMR(CDCl3, δppm)：1.15(1H,dd,J=8.3, 4.7Hz)、1.
32(1H,t,J=4.7Hz)、1.42(9H,s)、1.72(2H,m)、1.95(1H,
m)、3.45(4H,m)
−５−（ｔ−ブトキシカルボニル）−５−アザスピロ
〔２,４〕ヘプタン−１−カルボキサミド（５ｂｂ）１
８ｇを濃塩酸２００ml中に溶解し、生成物を５時間還流
し、クロロホルム２００mlで４回洗浄しそして減圧下で
濃縮した。残留物をメタノール２００ml中に溶解し、そ
れにトリエチルアミン１６mlを加えた。生成物にジ−ｔ
−ブチルジカルボネート２３ｇを室温で滴加した。生成
物を１６時間撹拌しそして減圧下で濃縮した。残留物を
少量のメタノールを溶解し、４％ＮａＯＨ溶液１００ml
を加えた。得られた溶液を撹拌し、ジクロロメタン５０
mlで４回洗浄した。水性層を３Ｎ−ＨＣｌ溶液でpH５の
酸性にし、ジクロロメタン１００mlで４回抽出しそして
濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付して式（６ｂｂ）の目的化合物８.４ｇ（収率：
６６.６％）を得た。 m.p：130〜134℃ Ms. m／z(rel. int. ％)：241(M+,4)、186(10)、168(1
9)、113(78)、57(100)、41(24)1 H-NMR(CDCl3, δppm)：1.15(1H,dd,J=8.3, 4.7Hz)、1.
32(1H,t,J=4.7Hz)、1.42(9H,s)、1.72(2H,m)、1.95(1H,
m)、3.45(4H,m)
【００９４】実施例３７： （１Ｓ,３Ｓ）−１−アミノ−５−アザスピロ〔２,４〕
ヘプタン塩酸塩（７ａａ）の合成
ヘプタン塩酸塩（７ａａ）の合成
【化６２】 （１Ｓ,３Ｓ）−５−（ｔ−ブトキシカルボニル）−５
−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン−１−カルボン酸（６
ａａ）５.５ｇをアセトン５０ml中に溶解し、それにト
リエチルアミン４.５mlを加えた。生成物に、アセトン
１０ml中で希釈したエチルクロロホルメート３mlの溶液
を−５℃で１５分かけて滴加した。得られた溶液を３０
分間撹拌し、水１０ml中に溶解したナトリウムアジド
３.７ｇの溶液を上記温度で２０分かけて滴加した。３
０分撹拌した後に水５０mlを加えた。生成物をトルエン
５０mlで３回抽出し、合一した抽出物を無水硫酸マグネ
シウムで脱水し、窒素ガスの発生が止むまで還流下で加
熱しそして減圧下で濃縮した。残留物に６Ｎ−ＨＣｌ溶
液５０mlを加え、反応混合物を室温で５時間撹拌し、１
０分間還流し次にクロロホルム５０mlで３回洗浄した。
水性層を減圧下で濃縮して式（７ａａ）の目的化合物
３.３ｇ（収率：７８.２％）を得た。 Ms. m／z(rel. int. ％)：112（M+,20）、83(48)、70(1
00)、43(40)、36(88)1 H-NMR(CDCl3, δppm)：1.02(1H,dd,J=7.7, 4.7Hz)、1.
21(1H,t,J=7.7Hz)、1.98-2.10(2H,m)、2.79(1H,dd,J=8.
3, 4.7Hz)、3.10(1H,d,J=12.4Hz)、3.25(1H,d,J=12.4H
z)、3.42(2H,m)
−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン−１−カルボン酸（６
ａａ）５.５ｇをアセトン５０ml中に溶解し、それにト
リエチルアミン４.５mlを加えた。生成物に、アセトン
１０ml中で希釈したエチルクロロホルメート３mlの溶液
を−５℃で１５分かけて滴加した。得られた溶液を３０
分間撹拌し、水１０ml中に溶解したナトリウムアジド
３.７ｇの溶液を上記温度で２０分かけて滴加した。３
０分撹拌した後に水５０mlを加えた。生成物をトルエン
５０mlで３回抽出し、合一した抽出物を無水硫酸マグネ
シウムで脱水し、窒素ガスの発生が止むまで還流下で加
熱しそして減圧下で濃縮した。残留物に６Ｎ−ＨＣｌ溶
液５０mlを加え、反応混合物を室温で５時間撹拌し、１
０分間還流し次にクロロホルム５０mlで３回洗浄した。
水性層を減圧下で濃縮して式（７ａａ）の目的化合物
３.３ｇ（収率：７８.２％）を得た。 Ms. m／z(rel. int. ％)：112（M+,20）、83(48)、70(1
00)、43(40)、36(88)1 H-NMR(CDCl3, δppm)：1.02(1H,dd,J=7.7, 4.7Hz)、1.
21(1H,t,J=7.7Hz)、1.98-2.10(2H,m)、2.79(1H,dd,J=8.
3, 4.7Hz)、3.10(1H,d,J=12.4Hz)、3.25(1H,d,J=12.4H
z)、3.42(2H,m)
【００９５】実施例３８： （１Ｒ,３Ｒ）−１−アミノ−５−アザスピロ〔２,４〕
ヘプタン塩酸塩（７ａｂ）の合成
ヘプタン塩酸塩（７ａｂ）の合成
【化６３】 （１Ｒ,３Ｒ）−５−（ｔ−ブトキシカルボニル）−５
−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン−１−カルボン酸（６
ａｂ）３.７ｇをアセトン４５ml中に溶解し、それにト
リエチルアミン４２.６mlを加えた。生成物に、アセト
ン１０ml中に希釈したエチルクロロホルメート１.８ml
の溶液を−５℃で１５分かけて滴加した。得られた溶液
を３０分間撹拌し、水１０ml中に溶解したナトリウムア
ジド２ｇの溶液を上記温度で２０分かけて滴加した。３
０分撹拌した後に、水４０mlを加えた。生成物をトルエ
ン５０mlで３回抽出し、合一した抽出物を無水硫酸マグ
ネシウムで脱水し、窒素ガスの発生が止むまで還流下で
加熱し次に減圧下で濃縮した。残留物に６Ｎ−ＨＣｌ溶
液５０mlを加え、反応混合物を室温で４時間撹拌し、１
０分間還流し次にクロロホルム６０mlで３回洗浄した。
水性層を減圧下で濃縮して式（７ａｂ）の目的化合物
１.９６ｇ（収率：６９.０％）を得た。 Ms. m／z(rel. int. ％)：112（M+,20）、83(48)、70(1
00)、43(40)1 H-NMR(CDCl3, δppm)：1.02(1H,dd,J=7.7, 4.7Hz)、1.
21(1H,t,J=7.7Hz)、1.98-2.10(2H,m)、2.79(1H,dd,J=8.
3, 4.7Hz)、3.10(1H,d,J=12.4Hz)、3.15(1H,d,J=12.4H
z)、3.42(2H,m)
−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン−１−カルボン酸（６
ａｂ）３.７ｇをアセトン４５ml中に溶解し、それにト
リエチルアミン４２.６mlを加えた。生成物に、アセト
ン１０ml中に希釈したエチルクロロホルメート１.８ml
の溶液を−５℃で１５分かけて滴加した。得られた溶液
を３０分間撹拌し、水１０ml中に溶解したナトリウムア
ジド２ｇの溶液を上記温度で２０分かけて滴加した。３
０分撹拌した後に、水４０mlを加えた。生成物をトルエ
ン５０mlで３回抽出し、合一した抽出物を無水硫酸マグ
ネシウムで脱水し、窒素ガスの発生が止むまで還流下で
加熱し次に減圧下で濃縮した。残留物に６Ｎ−ＨＣｌ溶
液５０mlを加え、反応混合物を室温で４時間撹拌し、１
０分間還流し次にクロロホルム６０mlで３回洗浄した。
水性層を減圧下で濃縮して式（７ａｂ）の目的化合物
１.９６ｇ（収率：６９.０％）を得た。 Ms. m／z(rel. int. ％)：112（M+,20）、83(48)、70(1
00)、43(40)1 H-NMR(CDCl3, δppm)：1.02(1H,dd,J=7.7, 4.7Hz)、1.
21(1H,t,J=7.7Hz)、1.98-2.10(2H,m)、2.79(1H,dd,J=8.
3, 4.7Hz)、3.10(1H,d,J=12.4Hz)、3.15(1H,d,J=12.4H
z)、3.42(2H,m)
【００９６】実施例３９： （１Ｓ,３Ｒ）−１−アミノ−５−アザスピロ〔２,４〕
ヘプタン塩酸塩（７ｂａ）の合成
ヘプタン塩酸塩（７ｂａ）の合成
【化６４】 （１Ｓ,３Ｒ）−５−（ｔ−ブトキシカルボニル）−５
−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン−１−カルボン酸（６
ｂａ）１４ｇをアセトン１５０ml中に溶解し、それにト
リエチルアミン１１.３mlを加えた。生成物に、アセト
ン２５ml中に希釈したエチルクロロホルメート７.７３m
lの溶液を−５℃で６０分かけて滴加した。この反応混
合物に、水３０ml中に溶解したナトリウムアジド９.４
ｇの溶液を４０分かけて滴加した。１時間撹拌した後に
水２００mlを加えた。生成物をトルエン１００mlで３回
抽出し、合一した抽出物を無水硫酸マグネシウムで脱水
し、窒素ガスの発生が止むまで還流下で加熱しそして減
圧下で濃縮した。残留物に８Ｎ−ＨＣｌ溶液１２５mlを
加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌し、還流下で２
０分加熱し次にクロロホルム１００mlで３回洗浄した。
水性層を木炭で脱水し、減圧下で濃縮して式（７ｂａ）
の目的化合物９ｇ（収率：８６％）を得た。 Ms. m／z(rel. int. ％)：112（M+,20）、83(48)、70(1
00)、43(40)、36(88)1 H-NMR(D2O, δppm)：1.02(1H,dd,J=7.7, 4.7Hz)、1.21
(1H,t,J=7.7Hz)、1.82-2.02(2H,m)、2.68(1H,dd,J=8.1,
4.7Hz)、3.30(1H,d,J=2.8Hz)、3.75-3.41(2H,m)
−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン−１−カルボン酸（６
ｂａ）１４ｇをアセトン１５０ml中に溶解し、それにト
リエチルアミン１１.３mlを加えた。生成物に、アセト
ン２５ml中に希釈したエチルクロロホルメート７.７３m
lの溶液を−５℃で６０分かけて滴加した。この反応混
合物に、水３０ml中に溶解したナトリウムアジド９.４
ｇの溶液を４０分かけて滴加した。１時間撹拌した後に
水２００mlを加えた。生成物をトルエン１００mlで３回
抽出し、合一した抽出物を無水硫酸マグネシウムで脱水
し、窒素ガスの発生が止むまで還流下で加熱しそして減
圧下で濃縮した。残留物に８Ｎ−ＨＣｌ溶液１２５mlを
加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌し、還流下で２
０分加熱し次にクロロホルム１００mlで３回洗浄した。
水性層を木炭で脱水し、減圧下で濃縮して式（７ｂａ）
の目的化合物９ｇ（収率：８６％）を得た。 Ms. m／z(rel. int. ％)：112（M+,20）、83(48)、70(1
00)、43(40)、36(88)1 H-NMR(D2O, δppm)：1.02(1H,dd,J=7.7, 4.7Hz)、1.21
(1H,t,J=7.7Hz)、1.82-2.02(2H,m)、2.68(1H,dd,J=8.1,
4.7Hz)、3.30(1H,d,J=2.8Hz)、3.75-3.41(2H,m)
【００９７】実施例４０： （１Ｒ,３Ｓ）−１−アミノ−５−アザスピロ〔２,４〕
ヘプタン塩酸塩（７ｂｂ）の合成
ヘプタン塩酸塩（７ｂｂ）の合成
【化６５】 （１Ｒ,３Ｓ）−５−（ｔ−ブトキシカルボニル）−５
−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン−１−カルボン酸（６
ｂｂ）８.３ｇをアセトン１５０ml中に溶解し、それに
トリエチルアミン６.３mlを加えた。この生成物にエチ
ルクロロホルメート mlを−５℃で滴加した。得られた
溶液を上記温度で１時間撹拌し、水３０ml中に溶解した
ナトリウムアジド５.６ｇの溶液を滴加した。１.５時間
撹拌した後に水３００mlを加えた。生成物をトルエン１
００mlで３回抽出し、合一した有機層を水２００mlで３
回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、窒素ガスの
発生が止むまで還流下で加熱しそして減圧下で濃縮し
た。残留物に６Ｎ−ＨＣｌ溶液１２０mlを加え、反応混
合物を室温で３時間撹拌し、３０分還流し次にクロロホ
ルム１００mlで４回洗浄した。水性層を減圧下で濃縮し
て式（７ｂｂ）の目的化合物５.４ｇ（収率：８５％）
を得た。 Ms. m／z(rel. int. ％)：112（M+,20）、83(48)、70(1
00)、43(37)、36(88)1 H-NMR(D2O, δppm)：1.02(1H,dd,J=7.7, 4.7Hz)、1.21
(1H,t,J=7.7Hz)、1.82-2.02(2H,m)、2.68(1H,dd,J=8.1,
4.7Hz)、3.30(2H,d,J=2.8Hz)、3.75-3.41(2H,m)
−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン−１−カルボン酸（６
ｂｂ）８.３ｇをアセトン１５０ml中に溶解し、それに
トリエチルアミン６.３mlを加えた。この生成物にエチ
ルクロロホルメート mlを−５℃で滴加した。得られた
溶液を上記温度で１時間撹拌し、水３０ml中に溶解した
ナトリウムアジド５.６ｇの溶液を滴加した。１.５時間
撹拌した後に水３００mlを加えた。生成物をトルエン１
００mlで３回抽出し、合一した有機層を水２００mlで３
回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水し、窒素ガスの
発生が止むまで還流下で加熱しそして減圧下で濃縮し
た。残留物に６Ｎ−ＨＣｌ溶液１２０mlを加え、反応混
合物を室温で３時間撹拌し、３０分還流し次にクロロホ
ルム１００mlで４回洗浄した。水性層を減圧下で濃縮し
て式（７ｂｂ）の目的化合物５.４ｇ（収率：８５％）
を得た。 Ms. m／z(rel. int. ％)：112（M+,20）、83(48)、70(1
00)、43(37)、36(88)1 H-NMR(D2O, δppm)：1.02(1H,dd,J=7.7, 4.7Hz)、1.21
(1H,t,J=7.7Hz)、1.82-2.02(2H,m)、2.68(1H,dd,J=8.1,
4.7Hz)、3.30(2H,d,J=2.8Hz)、3.75-3.41(2H,m)
【００９８】使用例１： ７−（１−アミノ−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン
−５−イル）−１−シクロプロピル−６,８−ジフルオ
ロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸（化合物１）の合成
−５−イル）−１−シクロプロピル−６,８−ジフルオ
ロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸（化合物１）の合成
【化６６】 １−シクロプロピル−６,７,８−トリフルオロ−１,４
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸１.
２８ｇ（４.５２mmol）、１−アミノ−５−アザスピロ
〔２,４〕ヘプタン塩酸塩１ｇ（５.４０mmol）およびジ
アザビシクロ〔５,４,０〕ウンデク−７−エン２.４ｇ
（１５.７６mmol）をアセトニトリル１０ml中に溶解
し、得られた溶液を３時間還流し次に１時間撹拌した。
得られた沈殿を濾過し、冷却したアセトニトリル、水お
よびエチルエーテルで順次洗浄しそして減圧下で乾燥し
て目的化合物１ｇ（収率：５８.９％）を得た。1 H-NMR(DMSO-d6, δppm)：8.59(1H,s)、7.68(1H,dd,J=1
4.1, 1.6Hz)、4.07(1H,m)、3.82(3H,m)、3.67(1H,m)、
2.28(1H,dd,J=7.2, 4.8Hz)、1.86(1H,m)、1.67(1H,m)、
1.15(4H,m)、0.78(1H,dd,J=7.2, 4.5Hz)、0.37(1H,t,J=
4.5Hz) mp：217℃
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸１.
２８ｇ（４.５２mmol）、１−アミノ−５−アザスピロ
〔２,４〕ヘプタン塩酸塩１ｇ（５.４０mmol）およびジ
アザビシクロ〔５,４,０〕ウンデク−７−エン２.４ｇ
（１５.７６mmol）をアセトニトリル１０ml中に溶解
し、得られた溶液を３時間還流し次に１時間撹拌した。
得られた沈殿を濾過し、冷却したアセトニトリル、水お
よびエチルエーテルで順次洗浄しそして減圧下で乾燥し
て目的化合物１ｇ（収率：５８.９％）を得た。1 H-NMR(DMSO-d6, δppm)：8.59(1H,s)、7.68(1H,dd,J=1
4.1, 1.6Hz)、4.07(1H,m)、3.82(3H,m)、3.67(1H,m)、
2.28(1H,dd,J=7.2, 4.8Hz)、1.86(1H,m)、1.67(1H,m)、
1.15(4H,m)、0.78(1H,dd,J=7.2, 4.5Hz)、0.37(1H,t,J=
4.5Hz) mp：217℃
【００９９】使用例２： ７−（１−アミノ−５−アザスピロ〔２,５〕オクタン
−５−イル）−１−シクロプロピル−６,８−ジフルオ
ロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸（化合物２）の合成
−５−イル）−１−シクロプロピル−６,８−ジフルオ
ロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸（化合物２）の合成
【化６７】 １−アミノ−５−アザスピロ〔２,５〕オクタン塩酸塩
０.２３ｇ（１.２mmol）、１−シクロプロピル−６,７,
８−トリフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸０.２８ｇ（１mmol）および１,８
−ジアザビシクロ〔５,４,０〕ウンデク−７−エン０.
４６ｇ（３mmol）をアセトニトリル３ml中に溶解し、得
られた溶液を３時間還流し次いで室温に冷却した。製造
された沈殿を濾過し、アセトニトリル、水およびエチル
エーテルで順次洗浄し次いで減圧下で乾燥して目的化合
物０.１８ｇ（収率：４０％）を得た。 mp：275〜277℃1 H-NMR(CDCl3, δppm)：8.70(1H,s)、7.71(1H,d,J=11.8
Hz)、3.98(1H,m)、3.11(1H,d,J=12.5Hz)、2.86(1H,d,J=
12.5Hz)、2.34(1H,dd,J=4.0, 7.3Hz)、1.86-1.65(4H,
m)、1.32-1.12(4H,m)、0.62(1H,dd,J=5.2, 7.3Hz)、0.2
5(1H,t,J=4.5Hz)
０.２３ｇ（１.２mmol）、１−シクロプロピル−６,７,
８−トリフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸０.２８ｇ（１mmol）および１,８
−ジアザビシクロ〔５,４,０〕ウンデク−７−エン０.
４６ｇ（３mmol）をアセトニトリル３ml中に溶解し、得
られた溶液を３時間還流し次いで室温に冷却した。製造
された沈殿を濾過し、アセトニトリル、水およびエチル
エーテルで順次洗浄し次いで減圧下で乾燥して目的化合
物０.１８ｇ（収率：４０％）を得た。 mp：275〜277℃1 H-NMR(CDCl3, δppm)：8.70(1H,s)、7.71(1H,d,J=11.8
Hz)、3.98(1H,m)、3.11(1H,d,J=12.5Hz)、2.86(1H,d,J=
12.5Hz)、2.34(1H,dd,J=4.0, 7.3Hz)、1.86-1.65(4H,
m)、1.32-1.12(4H,m)、0.62(1H,dd,J=5.2, 7.3Hz)、0.2
5(1H,t,J=4.5Hz)
【０１００】使用例３： ７−（１−アミノメチル−５−アザスピロ〔２,４〕ヘ
プタン−５−イル）−１−シクロプロピル−６,８−ジ
フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３
−カルボン酸（化合物３）の合成
プタン−５−イル）−１−シクロプロピル−６,８−ジ
フルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３
−カルボン酸（化合物３）の合成
【化６８】 １−アミノメチル−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン
ジホルメート６１０mg、１−シクロプロピル−６,７,８
−トリフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸５８０mgおよび１,８−ジアザビシ
クロ〔５,４,０〕ウンデク−７−エン７５０mgをアセト
ニトリル１１ml中に溶解し、得られた溶液を還流下で加
熱し次に室温で一夜放置した。製造された沈殿を濾過
し、アセトニトリル、水、エタノールおよびエチルエー
テルで順次洗浄し次に減圧下で濃縮して目的化合物５７
０mg（収率：６９％）を得た。1 H-NMR(CDCl3＋CD3COOD, δppm)：8.75, 8.69(1H,２個
のs)、7.75(1H,d,J=13.5Hz)、4.05(1H,m)、3.95-3.65(4
H,m)、3.20(1H,m)、2.92(1H,m)、2.05-1.85(2H,m)、1.8
5(1H,m)、1.30-1.15(4H,m)、1.00(1H,dd,J=8.5, 5.4H
z)、0.70(1H,t,J=5.4Hz)
ジホルメート６１０mg、１−シクロプロピル−６,７,８
−トリフルオロ−１,４−ジヒドロ−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸５８０mgおよび１,８−ジアザビシ
クロ〔５,４,０〕ウンデク−７−エン７５０mgをアセト
ニトリル１１ml中に溶解し、得られた溶液を還流下で加
熱し次に室温で一夜放置した。製造された沈殿を濾過
し、アセトニトリル、水、エタノールおよびエチルエー
テルで順次洗浄し次に減圧下で濃縮して目的化合物５７
０mg（収率：６９％）を得た。1 H-NMR(CDCl3＋CD3COOD, δppm)：8.75, 8.69(1H,２個
のs)、7.75(1H,d,J=13.5Hz)、4.05(1H,m)、3.95-3.65(4
H,m)、3.20(1H,m)、2.92(1H,m)、2.05-1.85(2H,m)、1.8
5(1H,m)、1.30-1.15(4H,m)、1.00(1H,dd,J=8.5, 5.4H
z)、0.70(1H,t,J=5.4Hz)
【０１０１】前記使用例において、本発明の化合物いく
つかを用いて製造したキノロンカルボン酸化合物を下記
のようにして試験した。
つかを用いて製造したキノロンカルボン酸化合物を下記
のようにして試験した。
【０１０２】キノロン誘導体のより優れた有効性を証明
するために、ここでの使用例で合成したいくつかの化合
物について標準菌株に対する最小阻害濃度（ＭＩＣ）を
測定し、オフロキサシンと比較した。これらのＭＩＣ値
は２倍希釈法を用いることによって処理した。すなわ
ち、各供試化合物の２倍連続希釈を行い、Mueller-Hint
on寒天培地中に分散し、その培地に１０7ＣＦＵ／mlの
値を有する標準菌株を接種し、次にそれを３７℃で１８
時間培養した。ＭＩＣ試験の結果は下記表１に示される
とおりである。
するために、ここでの使用例で合成したいくつかの化合
物について標準菌株に対する最小阻害濃度（ＭＩＣ）を
測定し、オフロキサシンと比較した。これらのＭＩＣ値
は２倍希釈法を用いることによって処理した。すなわ
ち、各供試化合物の２倍連続希釈を行い、Mueller-Hint
on寒天培地中に分散し、その培地に１０7ＣＦＵ／mlの
値を有する標準菌株を接種し、次にそれを３７℃で１８
時間培養した。ＭＩＣ試験の結果は下記表１に示される
とおりである。
【０１０３】
【表１】
【０１０４】上記結果から分かるように、これらのキノ
ロンカルボン酸誘導体は知られているオフロキサシンに
比べてグラム陽性およびグラム陰性細菌特にスタフィロ
コッカスアウレウスに対して広スペクトルで強力な抗菌
活性を有する。
ロンカルボン酸誘導体は知られているオフロキサシンに
比べてグラム陽性およびグラム陰性細菌特にスタフィロ
コッカスアウレウスに対して広スペクトルで強力な抗菌
活性を有する。
Claims (3)
- 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 〔式中、Ｒ1は水素原子、場合により置換されているＣ1
〜Ｃ20アルキル、場合により置換されているベンジルま
たは窒素保護基であり；Ｒ2は水素原子であるか、また
はメチル基であって好ましくは４−または６−位炭素で
置換されているもの；Ｒ3は−ＣＯ2Ｈ、−ＣＯＮ3、−
ＮＣＯ、−ＣＯＮＨＲ10（ここでＲ10は水素原子、ベン
ジル、Ｃ1〜Ｃ8アルキルまたはＣ1〜Ｃ5アルコキシカル
ボニル基である）または（−ＣＨ2)mＹ｛ここでｍは０
または１でありそしてＹはヒドロキシル、Ｃ2〜Ｃ5アシ
ルオキシ、メチルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキ
シまたはアミノ基（これは１個または２個のＣ1〜Ｃ4ア
ルキル基、１個のＣ1〜Ｃ4アルカノイル基、１個のベン
ジル基またはインビボで代謝可能な１個の窒素保護基で
場合により置換されている）である｝であり、そしてＲ
3が結合している炭素原子はキラル炭素原子であって、
（１,３）−Ｒ,Ｓ、（１,３）−Ｒ,Ｒ、（１,３）−Ｓ,
Ｓまたは（１,３）−Ｓ,Ｒの立体化学配置を有し；そし
てｎは１または２である〕で表されるアザスピロ誘導体
およびその薬学的に許容しうる塩。 - 【請求項２】 ５−ベンジルオキシカルボニル−１−エ
トキシカルボニル−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタ
ン、５−ベンジルオキシカルボニル−５−アザスピロ
〔２,４〕ヘプタン−１−カルボン酸、５−ベンジルオ
キシカルボニル−１−アジドカルボニル−５−アザスピ
ロ〔２,４〕ヘプタン、５−ベンジルオキシカルボニル
−１−イソシアナート−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプ
タン、１−アミノ−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタ
ン、５−ベンジル−１−エトキシカルボニル−５−アザ
スピロ〔２,４〕ヘプタン、ビス−（１,５−エトキシカ
ルボニル）−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン、５−
エトキシカルボニル−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタ
ン−１−カルボン酸、５−（ｔ−ブトキシカルボニル）
−１−エトキシカルボニル−５−アザスピロ〔２,４〕
ヘプタン、５−ｔ−ブトキシカルボニル−１−ｔ−ブト
キシカルボニルアミノ−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプ
タン、１−ｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ−５−
ｔ−ブトキシカルボニル−５−アザスピロ〔２,４〕ヘ
プタン、１−メチルアミノ−５−アザスピロ〔２,４〕
ヘプタン、１−メチルアミノ−５−アザスピロ〔２,
４〕ヘプタン塩酸塩、５−ベンジル−１−（エトキシカ
ルボニル）−５−アザスピロ〔２,５〕オクタン、５−
ベンジルオキシカルボニル−１−エチルオキシカルボニ
ル−５−アザスピロ〔２,４〕オクタン、５−ベンジル
オキシカルボニル−５−アザスピロ〔２,５〕オクタン
−１−カルボン酸、１−アミノ−５−アザスピロ〔２,
５〕オクタン、１−アミノ−５−アザスピロ〔２,５〕
オクタン塩酸塩、５−ベンジル−１−ベンジルアミド−
５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン、１−アミノメチル
−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン、１−アミノメチ
ル−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタンホルメート、１
−ヒドロキシメチル−５−ベンジル−５−アザスピロ
〔２,４〕ヘプタン、１−ヒドロキシメチル−５−アザ
スピロ〔２,４〕ヘプタン、１−ヒドロキシメチル−５
−アザスピロ〔２,４〕ヘプタンホルメート、１−アミ
ノ−５−エトキシカルボニル−５−アザスピロ〔２,
４〕ヘプタン、１−ヒドロキシ−５−アザスピロ〔２,
４〕ヘプタン塩酸塩、１−アセトキシメチル−５−ｔ−
ブトキシカルボニル−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタ
ン、５−ベンジル−１−エトキシカルボニル−４−メチ
ル−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン、５−ベンジル
−１−エトキシカルボニル−６−メチル−５−アザスピ
ロ〔２,４〕ヘプタン、５−エトキシカルボニル−１−
エトキシカルボニル−４−メチル−５−アザスピロ
〔２,４〕ヘプタン、５−エトキシカルボニル−１−エ
トキシカルボニル−６−メチル−５−アザスピロ〔２,
４〕ヘプタン、５−エトキシカルボニル−４−メチル−
５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン−１−カルボン酸、
５−エトキシカルボニル−６−メチル−５−アザスピロ
〔２,４〕ヘプタン−１−カルボン酸、５−エトキシカ
ルボニル−６−メチル−１−アジドカルボニル−５−ア
ザスピロ〔２,４〕ヘプタン、５−エトキシカルボニル
−４−メチル−１−アジドカルボニル−５−アザスピロ
〔２,４〕ヘプタン、５−エトキシカルボニル−１−ア
ジドカルボニル−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン、
５−エトキシカルボニル−１−イソシアナト−５−アザ
スピロ〔２,４〕ヘプタン、５−エトキシカルボニル−
１−イソシアナト−４−メチル−５−アザスピロ〔２,
４〕ヘプタン、５−エトキシカルボニル−１−イソシア
ナト−６−メチル−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタ
ン、１−アミノ−４−メチル−５−アザスピロ〔２,
４〕ヘプタン、１−アミノ−４−メチル−５−アザスピ
ロ〔２,４〕ヘプタン塩酸塩、１−アミノ−６−メチル
−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン、１−アミノ−６
−メチル−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン塩酸塩、
Ｎ−〔１−（Ｒ）−フェニルエチル〕−５−（ｔ−ブト
キシカルボニル）−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン
−１−カルボキサミド、（１Ｓ,３Ｓ）−Ｎ−〔１−
（Ｒ）−フェニルエチル〕−５−（ｔ−ブトキシカルボ
ニル）−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン−１−カル
ボキサミド、（１Ｒ,３Ｒ）−Ｎ−〔１−（Ｒ）−フェ
ニルエチル〕−５−（ｔ−ブトキシカルボニル）−５−
アザスピロ〔２,４〕ヘプタン−１−カルボキサミド、
（１Ｒ,３Ｓ）−Ｎ−〔１−（Ｒ）−フェニルエチル〕
−５−（ｔ−ブトキシカルボニル）−５−アザスピロ
〔２,４〕ヘプタン−１−カルボキサミド、（１Ｓ,３
Ｒ）−Ｎ−〔１−（Ｒ）フェニルエチル〕−５−（ｔ−
ブトキシカルボニル）−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプ
タン−１−カルボキサミド、（１Ｒ,３Ｒ）−５−アザ
スピロ〔２,４〕ヘプタン−１−カルボン酸、（１Ｓ,３
Ｓ）−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン−１−カルボ
ン酸、（１Ｓ,３Ｒ）−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタ
ン−１−カルボン酸、（１Ｒ,３Ｓ）−５−アザスピロ
〔２,４〕ヘプタン−１−カルボン酸、（１Ｓ,３Ｓ）−
５−（ｔ−ブトキシカルボニル）−５−アザスピロ
〔２,４〕ヘプタン−１−カルボン酸、（１Ｒ,３Ｒ）−
５−（ｔ−ブトキシカルボニル）−５−アザスピロ
〔２,４〕ヘプタン−１−カルボン酸、（１Ｓ,３Ｒ）−
５−（ｔ−ブトキシカルボニル）−５−アザスピロ
〔２,４〕ヘプタン−１−カルボン酸、（１Ｒ,３Ｓ）−
５−（ｔ−ブトキシカルボニル）−５−アザスピロ
〔２,４〕ヘプタン−１−カルボン酸、（１Ｓ,３Ｒ）−
１−アミノ−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン、（１
Ｓ,３Ｒ）−１−アミノ−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプ
タン塩酸塩、（１Ｓ,３Ｓ）−１−アミノ−５−アザス
ピロ〔２,４〕ヘプタン、（１Ｒ,３Ｒ）−１−アミノ−
５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン、（１Ｓ,３Ｓ）−１
−アミノ−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン塩酸塩、
（１Ｒ,３Ｓ）−１−アミノ−５−アザスピロ〔２,４〕
ヘプタン、（１Ｒ,３Ｓ）−１−アミノ−５−アザスピ
ロ〔２,４〕ヘプタン塩酸塩、１−メタンスルホニルオ
キシメチル−５−ベンジル−５−アザスピロ〔２,４〕
ヘプタンおよび５−ベンジル−１−（ｐ−トルエンスル
ホニルオキシメチル）−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプ
タンである請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 １−アミノ−５−アザスピロ〔２,４〕
ヘプタン、（１Ｓ,３Ｓ）−１−アミノ−５−アザスピ
ロ〔２,４〕ヘプタン、（１Ｓ,３Ｒ）−１−アミノ−５
−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン、（１Ｒ,３Ｓ）−１−
アミノ−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン、（１Ｒ,３
Ｒ）−１−アミノ−５−アザスピロ〔２,４〕ヘプタン
または１−アミノメチル−５−アザスピロ〔２,４〕ヘ
プタンまたは１−アミノ−５−アザスピロ〔２,４〕オ
クタンおよび１−メチルアミノ−５−アザスピロ〔２,
４〕ヘプタンまたはそれらの塩酸塩である請求項１記載
の化合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP35872692A JPH07300460A (ja) | 1992-12-28 | 1992-12-28 | 新規アザスピロ誘導体およびその製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP35872692A JPH07300460A (ja) | 1992-12-28 | 1992-12-28 | 新規アザスピロ誘導体およびその製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07300460A true JPH07300460A (ja) | 1995-11-14 |
Family
ID=18460801
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP35872692A Pending JPH07300460A (ja) | 1992-12-28 | 1992-12-28 | 新規アザスピロ誘導体およびその製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07300460A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7723349B2 (en) | 2003-04-24 | 2010-05-25 | Incyte Corporation | Aza spiro alkane derivatives as inhibitors of metalloproteases |
| CN106938980A (zh) * | 2017-05-04 | 2017-07-11 | 无锡捷化医药科技有限公司 | 一种5‑苄基‑5‑n杂螺[2.4]庚烷‑1‑羧酸的制备方法 |
-
1992
- 1992-12-28 JP JP35872692A patent/JPH07300460A/ja active Pending
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7723349B2 (en) | 2003-04-24 | 2010-05-25 | Incyte Corporation | Aza spiro alkane derivatives as inhibitors of metalloproteases |
| US8039471B2 (en) | 2003-04-24 | 2011-10-18 | Incyte Corporation | Aza spiro alkane derivatives as inhibitors of metalloproteases |
| US8637497B2 (en) | 2003-04-24 | 2014-01-28 | Incyte Corporation | AZA spiro alkane derivatives as inhibitors of metalloproteases |
| US9403775B2 (en) | 2003-04-24 | 2016-08-02 | Incyte Corporation | AZA spiro alkane derivatives as inhibitors of metalloproteases |
| US9801877B2 (en) | 2003-04-24 | 2017-10-31 | Incyte Corporation | AZA spiro alkane derivatives as inhibitors of metalloproteases |
| US10226459B2 (en) | 2003-04-24 | 2019-03-12 | Incyte Holdings Corporation | Aza spiro alkane derivatives as inhibitors of metalloproteases |
| CN106938980A (zh) * | 2017-05-04 | 2017-07-11 | 无锡捷化医药科技有限公司 | 一种5‑苄基‑5‑n杂螺[2.4]庚烷‑1‑羧酸的制备方法 |
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