MXPA05006401A - Diamidas de acido pirimidin - 4, 6 - dicarboxilico para uso como inhibidores de mmp - 13 selectivos. - Google Patents
Diamidas de acido pirimidin - 4, 6 - dicarboxilico para uso como inhibidores de mmp - 13 selectivos.Info
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Abstract
La invencion se refiere a los compuestos de formula (I), (ver formula (I)), en donde R1 a R7 se definen como en las reivindicaciones, ya su uso para inhibir selectivamente colagenasa (MMP 13); Las diamidas de acido pirimidin-4,6-dicarboxilico pueden usarse por lo tanto para tratar enfermedades degenerativas de las articulaciones.
Description
DIAMIDAS DE ACIDO PIRIMIDIN-4,6-DICARBOXILICO PARA USO COMO INHIBIDORES DE MMP-13 SELECTIVOS
La invención se refiere al uso de diamidas de ácido pirimidin-4,6-dicarboxílico para inhibir selectivamente colagenasa (MMP 13). Las diamidas de ácido pirimidin-4,6-dicarboxílico pueden usarse por lo tanto para tratar enfermedades degenerativas de las articulaciones. En enfermedades tales como la osteoartritis y el reumatismo, tiene lugar la destrucción de la articulación, siendo provocada esta destruc-ción, en particular, por la ruptura proteolítica del colágeno debido a colagenasas. Las colagenasas pertenecen a la superfamilia de las metaloproteinasas (MP) o metaloproteinasas de matriz (MMP). Bajo condiciones fisiológicas, las MMPs disocian el colágeno, la laminina, los proteglicanos, la elastina o la gelatina y por lo tanto juegan un papel importante en el tejido óseo y conectivo. Se ha descrito un gran número de diferentes inhibidores de las MMPs y/o colagenasas (documentos EP 0 606 046; WO 94/28889). Los inhibidores de MMP conocidos tienen frecuentemente la desventaja de carecer de la especificidad implicada en inhibir sólo una clase de MMPs. Como resultado, la mayoría de los inhibidores de MMP inhiben varias MMPs simultáneamente debido a que la estructura del dominio catalítico en las MMPs es similar. Como consecuencia, los inhibidores tienen la propiedad no deseable de actuar sobre muchas enzimas incluyendo las que tienen una función vital (Massova I. y otros, The FASEB Journal (1998) 12, 1075-1095).
Se sabe que las diamidas de ácido pirimidin-4,6-dicarboxílico y los N-óxidos de piridina sustituidos en 2,4 inhiben las enzimas prolina hidroxi-lasa y lisina hidroxilasa y de ese modo producen una inhibición de la biosíntesis de colágeno al ejercer una influencia sobre la reacción de hidroxilación es-pecífica para colágeno (documentos EP 0418797; EP 0463592). Esta inhibición de la biosíntesis de colágeno da como resultado la formación de una molécula de colágeno subhidroxilada no funcional que las células sólo pueden liberar al espacio extracelular en pequeña cantidad. Además, el colágeno su-bhidroxilado no puede incorporarse en la matriz de colágeno y se degrada proteolíticamente muy fácilmente. Como consecuencia de estos efectos, la cantidad global de colágeno que se deposita extraceiularmente disminuye. Se sabe de las solicitudes de patente WO 02/064571 y WO 02/064080 que ciertas diamidas de ácido piridin-2,4-dicarboxílico y diamidas de ácido pirimidin-4,6-dicarboxílico pueden ser inhibidores alostéricos de MMP 13. El documento WO 02/064571 describe ácido pirimidin-4,6-dicarboxílico y derivados de ácido pirimidin-4,6-dicarboxílico y su inhibición selectiva de MMP 13. El documento EP 0418797 también describe derivados de ácido pirimidin-4,6-dicarboxílico y su efecto inhibidor sobre prolina hidroxilasa. Era posible confirmar esta inhibición mediante ácido pirimidin-4,6-dicarboxílico en experimentos internos. Los compuestos descritos en los documentos WO 02/064571 y EP 0418797 tienen por lo tanto la desventaja de que, como resultado de que se inhibe la prolina hidroxilasa, la biosíntesis de colágeno también se inhibe y se forma una molécula de colágeno subhidroxi- lada no funcional, siendo capaces las células solo de liberar esta molécula al espacio extracelular en pequeñas cantidades. El objetivo de la presente invención es por lo tanto encontrar compuestos que, aunque inhiban selectivamente MMP 13, no inhiban prolina hidroxilasa y por lo tanto sean más adecuados para tratar enfermedades degenerativas de las articulaciones más eficazmente y más específicamente. Se ha encontrado ahora que los compuestos empleados de acuerdo con la invención son inhibidores potentes de metaloproteinasa de matriz 13, mientras que los compuestos empleados de acuerdo con la invención esencialmente no tienen actividad sobre las MMPs 3 y 8 y no inhiben prolina hidroxilasa La invención se refiere por lo tanto al uso de compuestos de la fórmula I
y/o todas las formas estereoisómeras del compuesto de la fórmula I y/o mezclas de estas formas en cualquier relación, y/o una sal fisiológicamente tolera-da del compuesto de la fórmula I para producir un producto farmacéutico para la profilaxis y la terapia de enfermedades en las que el curso implica una actividad incrementada de metaloproteinasa de matriz 13, donde es un átomo de hidrógeno o -alquilo(Ci-C6), es -a!qu¡lo(Ci-C6), donde el alquilo está sustituido, una vez, dos veces o tres veces, por 1. -C(0)-0-R8, en el que R8 es 1.1) un átomo de hidrógeno o 1.2) -alquilo(Ci-C6), 2. -alquil(Ci-C6)-0-R8, en el que R8 es 2.1) un átomo de hidrógeno o 2.2) -alquilo(Ci-C6), 3. -arilo(C6-Cu), en el que el arilo está sustituido, una vez, dos veces o tres veces, independientemente unas de otras, por 3.1) -alquil(C2-C6)-C(0)-0-R8, en el que R8 es 3.11) un átomo de hidrógeno o 3.12) -alquilo(Ci-C6), 3.2) -0-alquil(Ci-C6)-C(0)-0-R8, en el que R8 es 3.21) un átomo de hidrógeno o 3.22) -alquiIo(Ci-C6), 3.3) -N(R14)-(R15), en el que R14 y R15 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo saturado de 5, 6 ó 7 miembros en el que un heteroátomo de la serie oxígeno, azufre y nitrógeno también puede reemplazar a uno o dos átomos de carbono adicionales y, en el caso del nitrógeno, los átomos de nitrógeno pueden, independientemente unos de otros, no estar sustituidos o estar sustituidos por alquiIo(Ci-C6), -(CH2)k-N(R9)-(R10), en el que k es 2, 3, 4 ó 5 y R9 y R10 son idénticos o diferentes y son, independientemente uno de otro, 3.41) un átomo de hidrógeno o 3.42) -alquilo(Ci-C6), o R9 y R10 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo saturado de 5, 6 ó 7 miembros en el que un hete-roátomo de la serie oxígeno, azufre y nitrógeno también puede reemplazar a uno o dos átomos de carbono adicionales y, en el caso del nitrógeno, los átomos de nitrógeno pueden, independientemente unos de otros, no estar sustituidos o estar sustituidos por alqui-lo(Ci-Ce), -O-alquil(C2-C6)-IM(R9)-R10, donde R9 y R10 tienen el significado mencionado anteriormente, 3.6) -N(R8)-C(0)-alquilo(Ci-C6), en el que el alquilo no está sustituido o está sustituido, una vez, dos veces o tres veces, por 3.61) halógeno, 3.62) ciano, 3.63) nitro, 3.64) hidroxilo, 3.65) amino, 3.66) -C(0)-0-alquilo(Ci-C6) o 3.67) -C(0)-OH, Het, donde Het es un sistema anular heterocíclico de 3 a 10 miembros, saturado o insaturado, monocíclico o bicícli-co, que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos de anillo idénticos o diferentes de la serie nitrógeno, oxígeno y azufre y no está sustituido o está sustituido, una vez o más de una vez, por 4.1) halógeno, 4.2) ciano, 4.3) nitro, 4.4) hidroxilo, 4.5) amino, 4.6) -C(0)-0-alquilo(Ci-C6) 4.7) -C(0)-OH, 4.8) -alquilo(d-C6), donde el alquilo no está sustituido o está sustituido, una vez, dos veces o tres veces, por halógeno, 4.9) -0-alquilo(C-i-C6), donde el alquilo no está sustituido o está sustituido, una vez, dos veces o tres veces, por halógeno, 4.10) piridilo, o 4.11) fenilo, donde el fenilo no está sustituido o está sustituido, una vez o más de una vez e independientemente unas de otras, por un radical de la serie halógeno, alcoxi(Ci-Ce) y al- quilo(Ci-C6), y R3, R4, R5, R6 y R7 son idénticos o diferentes y son, independientemente unos de otros, 1. un átomo de hidrógeno, 2. halógeno, 3. -alquilo(Ci-C6), en el que el alquilo no está sustituido o está sustituido, una vez, dos veces o tres veces, por halógeno, 4. -0-alquilo(Ci-C6), en el que el alquilo no está sustituido o está sustituido, una vez, dos veces o tres veces, por halógeno, o 5. -S-alquilo(Ci-Ce). La invención también se refiere al uso de los compuestos de la fórmula I, en la que R1 es un átomo de hidrógeno o -alquilo(Ci-C4), R2 es -alquilo(Ci-C4), donde el alquilo está sustituido, una vez, dos veces o tres veces, por 1. -C(0)-0-R8, en el que R8 es 1.1) un átomo de hidrógeno o 1.2) -alquilo(Ci-C4), 2. -alquil(Ci-C4)-0-R8, en el que R8 es 2.1) un átomo de hidrógeno o 2.2) -alquilo(Ci-C4), 3. fenilo, en el que el fenilo está sustituido, una vez, dos veces o tres veces, independientemente unas de otras, por 3.1) -alquil(C2-C4)-C(0)-0-R8, en el que R8 es 3.11) un átomo de hidrógeno o 3.12) -alquilo(Ci-C4), 3.2) -0-alquil(Ci-C4)-C(0)-0-R8, en el que R8 es 3.21) un átomo de hidrógeno o 3.22) -alquilo(Ci-C4), 3.3) -N(R14)-(R15), en el que R14 y R15 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo saturado de 5, 6 ó 7 miem- bros en el que un heteroátomo de la serie oxígeno, azufre y nitrógeno también puede reemplazar a uno o dos átomos de carbono adicionales y, en el caso del nitrógeno, los átomos de nitrógeno pueden, independientemente unos de otros, no estar sustituidos o estar sustituidos por alquilo(Ci-C4), -(CH2)k-N(R9)-(R10), en el que k es 2, 3 ó 4 y R9 y R10 son idénticos o diferentes y son, independientemente uno de otro, 3.41) un átomo de hidrógeno o 3.42) -alquilo(Ci-C4), o R9 y R10 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo saturado de 5, 6 ó 7 miembros en el que un heteroátomo de la serie oxígeno, azufre y nitrógeno también puede reemplazar a uno o dos átomos de carbono adicionales y, en el caso del nitrógeno, los átomos de nitrógeno pueden, independientemente unos de otros, no estar sustituidos o estar sustituidos por alqui- -O-alquil(C2-C4)-N(R9)-R10, donde R9 y R10 tienen los significados mencionados anteriormente, 3.6) -N(H)-C(0)-alquilo(Ci-C4), en el que el alquilo no está sustituido o está sustituido, una vez, dos veces o tres veces, por 3.61) halógeno, 3.62) ciano, 3.63) nitro, 3.64) hidroxilo, 3.65) amino, 3.66) -C(0)-0-alquilo(Ci-C6) o 3.67) -C(0)-OH, Het, donde Het es acepina, acetidina, acridina, bencimida-zol, benzo[1 ,4]dioxina, 1 ,3-benzodioxol, benzofurano, 4H-benzo[1 ,4]oxacina, benzoxazol, benzotiazol, benzotiofeno, quinazolina, quinolina, quinoxalina, cromano, cinolina, oxi-rano, ,2-diacepina, 1 ,3-diacepina, 1 ,4-diacepina, 1,4-dioxina, dioxol, furano, imidazol, indazol, indol, isoquinoli-na, isocromano, isoindol, isoxazol, ¡sotiazol, 1 ,2-oxacina, 1,3-oxacina, 1,4-oxacina, oxazol, ftalacina, piperidina, pi-rano, piracina, pirazol, piridacina, piridina, pirimidina, piri-doimidazol, piridopiridina, piridopirimidina, pirrol, tetrazol, 1,2-tiacina, 1 ,3-tiacina, 1 ,4-tiacina, tiazol, tiofeno, tiopirano, 1.2.3- triacina, 1,2,4-triacina, 1 ,3,5-triacina, 1 ,2,3-triazol o 1.2.4- triazol y Het no está sustituido o está sustituido, una vez, dos veces o tres veces, independientemente unas de otras, por 4.1) halógeno, 4.2) amino, 4.3) -C(0)-0-aiquilo(d-C4), 4.4) -C(0)-OH, 4.5) -alquilo(Ci-C6), donde el alquilo no está sustituido o está sustituido, una vez, dos veces o tres veces, por halógeno, 4.6) -0-alquilo(Ci-C6), donde el alquilo no está sustituido o está sustituido, una vez, dos veces o tres veces, por halógeno, 4.7) piridilo, o 4.8) fenilo, donde el fenilo no está sustituido o está sustituido, una vez o más de una vez e independientemente unas de otras, por un radical de la serle halógeno, alcoxi(C-i-C4) y al- quilo(Ci-C4), y R3, R4, R5, R6 y R7 son idénticos o diferentes y son 1. un átomo de hidrógeno, 2. halógeno, 3. -alquilo(Ci-C6), en el que el alquilo no está sustituido o está sustituido, una vez, dos veces o tres veces, por halógeno, o 4. -O-alquilo(Ci-Ce), en el que el alquilo no está sustituido o está sustituido, una vez, dos veces o tres veces, por halógeno. La invención también se refiere al uso de los compuestos de la fórmula I, en la que R1 es un átomo de hidrógeno, R2 es -alquilo(Ci-C2), donde el alquilo está sustituido, una vez, dos veces o tres veces, por 1. fenilo, en el que el fenilo está sustituido, una vez, dos veces o tres veces, independientemente unas de otras, por 1.1) -alquil(C2-C4)-C(0)-0-R8, en el que R8 es 1.11) un átomo de hidrógeno o 1.12) -alquilo(Ci-C4) 1.2) -0-alquil(Ci-C4)-C(0)-0-R8, en el que R8 es 1.21 ) un átomo de hidrógeno o 1.22) -alquilo(Ci-C4) 1.3) -N(R14)-(R15), en el que R14 y R15 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un radical que puede derivarse de imidazolidina, isotiazolidina, isoxa- zolidina, morfolina, piperacina, piperidina, pi-racina, pirazolidina, pirrolidina, tetracina o tiomorfolina y, en el caso del nitrógeno, los átomos de nitrógeno pueden, independientemente unos de otros, no estar sustituidos o estar sustituidos por -alquilo(Ci-C4), -(CH2)k-N(R9)-(R10), en el que k es 2, 3 ó 4 y R9 y R10 son idénticos o diferentes y son, independientemente uno de otro, 1.41) un átomo de hidrógeno o 1.42) -aiquilo(Ci-C4), o R9 y R10 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un radical que puede derivarse de imidazolidina, isotiazoli-dina, isoxazolidina, morfolina, piperacina, piperidina, piracina, pirazolidina, pirrolidina, tetracina o tiomorfolina y, en el caso del nitrógeno, los átomos de nitrógeno pueden, independientemente unos de otros, no estar sustituidos o estar sustituidos por -alquilo(Ci-C4), -O-alquil(C2-C4)-N(R9)-R10, donde R9 y R10 tienen el significado mencionado anteriormente, 1.6) -N(H)-C(0)-alquilo(Ci-C4), en el que el alquilo no está sustituido o está sustituido, una vez, dos veces o tres veces, por 1.61) halógeno, 1.62) -C(0)-0-alquilo(Ci-C4) o 1.63) -C(0)-OH, Het, donde Het es furano, imidazoi, isotlazol, isoxazol, oxazol, pirazol, piridacina, piridina, pirimidina, pirrol, tiazol, tiofeno, 1 ,2,3-triazol o 1 ,2,4-triazol, y Het no está sustituido o está sustituido, una vez, dos veces o tres veces, independientemente unas de otras, por 2.1) halógeno, 2.2) amino, 2.3) -C(0)-0-alquiIo(Ci-C4), 2.4) -C(0)-OH, 2.5) -alquilo(C-i-C4), donde el alquilo no está sustituido o está sustituido, una vez, dos veces o tres veces, por halógeno, 2.6) -0-alquilo(d-C4), donde el alquilo no está sustituido o está sustituido, una vez, dos veces o tres veces, por halógeno, 2.7) piridilo, 2.8) fenilo, donde el fenilo no está sustituido o es- tá sustituido, una vez o más de una vez e independientemente unas de otras, por un radical de la serie halógeno, -alcoxi(Ci- C4) y -alquilo(C-i-C4), y R3, R4, R5, R6 y R7 son idénticos o diferentes y son 1. un átomo de hidrógeno, 2. halógeno, 3. metilo, 4. trifluorometilo, 5. metoxi o 6. trifluorometoxi. La invención también se refiere al compuesto de la fórmula I
y/o todas las formas estereoisómeras del compuesto de la fórmula I y/o mezclas de estas formas en cualquier relación, y/o una sal fisiológicamente tolerada del compuesto de la fórmula I, donde R1 es un átomo de hidrógeno o -aIqui!o(C-i-C6), R2 es -alquilo(Ci-C6), donde el alquilo está sustituido, una vez, dos veces o tres veces, por 1. -C(0)-0-R8, en el que R8 es 1.1) un átomo de hidrógeno o 1.2) -alquilo(Ci-C6), -alquil(Ci-C6)-0-R8, en el que R8 es 2.1) un átomo de hidrógeno o 2.2) -alquilo(Ci-C6), -arilo(C6-Ci4), en el que el ariio está sustituido, una vez, dos veces o tres veces, independientemente unas de otras, por 3.1) -alqu¡l(C2-C6)-C(0)-0-R8, en el que R8 es 3.11) un átomo de hidrógeno o 3.12) -alquilo(Ci-C6), 3.2) -0-alqu¡l(Ci-C6)-C(0)-0-R8, en el que R8 es 3.21) un átomo de hidrógeno o 3.22) -alquilo(Ci-C6), 3.3) -N(R14)-(R15), en el que R14 y R15 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo saturado de 5, 6 ó 7 miembros en el que un heteroátomo de la serie oxígeno, azufre y nitrógeno también puede reemplazar a uno o dos átomos de carbono adicionales y, en el caso del nitrógeno, los átomos de nitrógeno pueden, independientemente unos de otros, no estar sustituidos o estar sustituidos por alquilo(Ci-C6), -(CH2)k-N(R9)-(R10), en el que k es 2, 3, 4 ó 5 y R9 y R10 son idénticos o diferentes y son, independientemente uno de otro, 3.41) hidrógeno o 3.42) -alquiIo(CrC6), o R9 y R10 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo saturado de 5, 6 ó 7 miembros en el que un hete-roátomo de la serie oxígeno, azufre y nitrógeno también puede reemplazar a uno o dos átomos de carbono adicionales y, en el caso del nitrógeno, los átomos de nitrógeno pueden, independientemente unos de otros, no estar sustituidos o estar sustituidos por alqui-lo(d-C6), -O-alquil(C2-C6)-N(R9)-R10, donde R9 y R10 tienen el significado mencionado anteriormente, -N(R8)-C(0)-alquilo(Ci-C6), en el que el alquilo no está sustituido o está sustituido, una vez, dos veces o tres veces, por 3.61) halógeno, 3.62) ciano, 3.63) nitro, 3.64) hidroxilo, 3.65) amino, 3.66) -C(0)-0-alquilo(Ci-C6) o 3.67) -C(0)-OH, Het, donde Het es un sistema anular heterocíclico de 3 a 10 miembros, saturado o insaturado, monocíclico o bicícli-co, que contiene 1 , 2 ó 3 heteroátomos de anillo idénticos o diferentes de la serie nitrógeno, oxígeno y azufre y no está sustituido o está sustituido, una vez o más de una vez, por 4.1) halógeno, 4.2) ciano, 4.3) nitro, 4.4) hidroxilo, 4.5) amino, 4.6) -C(0)-0-aiquilo(CrC6), 4.7) -C(0)-OH, 4.8) -alquiIo(C-i-C6), donde el alquilo no está sustituido o está sustituido, una vez, dos veces o tres veces, por halógeno, 4.9) -0-alquiIo(Ci-C6), donde el alquilo no está sustituido o está sustituido, una vez, dos veces o tres veces, por halógeno, 4.10) piridilo, o 4. ) fenilo, donde el fenilo no está sustituido o está sustituido, una vez o más de una vez e independientemente unas de otras, por un radical de la serie halógeno, alcoxi(Ci-C6) y al- quilo(Ci-C6), y R3, R4, R5, R6 y R7 son idénticos o diferentes y son, independientemente unos de otros, 1. un átomo de hidrógeno, 2. halógeno, 3. -alquilo(Ci-C6), en el que el alquilo no está sustituido o está sustituido, una vez, dos veces o tres veces, por halógeno, 4. -0-aIquilo(Ci-C6), en el que el alquilo no está sustituido o está sustituido, una vez, dos veces o tres veces, por halógeno, o 5. -S-alquiio(C C6). La invención también se refiere al compuesto de la fórmula I, en la que R1 es un átomo de hidrógeno o -aIqu¡Io(Ci-C4), R2 es -alquilo(Ci-C4), donde el alquilo está sustituido, una vez, dos veces o tres veces, por 1. -C(0)-0-R8, en el que R8 es 1.1) un átomo de hidrógeno o 1.2) -alquilo(Ci-C4), 2. -alquil(Ci-C4)-0-R8, en el que R8 es 2.1) un átomo de hidrógeno o 2.2) -alquilo(Ci-C4), 3. fenilo, en el que el fenilo está sustituido, una vez, dos veces o tres veces, independientemente unas de otras, por 3.1) -aIquil(C2-C4)-C(0)-0-R8, en el que R8 es 3.11) un átomo de hidrógeno o 3.12) -alquilo(Ci-C4), 3.2) -0-alquil(Ci-C )-C(0)-0-R8, en el que R8 es 3.21) un átomo de hidrógeno o 3.22) -alquilo(Ci-C4), 3.3) -N(R14)-(R15), en el que R14 y R15 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo saturado de 5, 6 ó 7 miembros que puede derivarse de imidazolidina, isotiazolidina, isoxazolidina,, morfolina, pipe- racina, piperidina, piracina, pirazolidina, pirro- lidina, tetracina o tiomorfolina, donde los átomos de nitrógeno pueden, independien- temente unos de otros, no estar sustituidos o estar sustituidos por -alquilo(Ci-C4), 3.4) -(CH2)k-N(R9)-(R10), en el que k es 2, 3 ó 4 y R9 y R10 son idénticos o diferentes y son, independientemente uno de otro, 3.41) un átomo de hidrógeno o 3.42) -alquilo(Ci-C4), o R9 y R10 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un anillo saturado de 5, 6 ó 7 miembros que puede derivarse de imidazolidina, isotiazolidina, isoxa- zolidina,, morfolina, piperacina, piperidina, pi- racina, pirazolidina, pirrolidina, tetracina o tiomorfolina, donde los átomos de nitrógeno pueden, independientemente unos de otros, no estar sustituidos o estar sustituidos por - alquilo(Ci-C4), 3.5) -O-alquil(C2-C4)-N(R9)-R10, donde R9 y R10 tienen los significados mencionados anteriormente, 3.6) -N(H)-C(0)-alquilo(Ci-C4), en el que el alquilo no está sustituido o está sustituido, una vez, dos veces o tres veces, por 3.61) halógeno, 3.62) ciano, 3.63) nitro, . 3.64) hidroxilo, 3.65) amino, 3.66) -C(0)-0-alquilo(CrCe) o 3.67) -C(0)-OH, Het, donde Het es acepina, acetidina, aciridina, bencimi-dazol, benzo[1 ,4]dioxina, 1 ,3-benzodioxol, benzofurano, 4H-benzo[1 ,4]oxacina, benzoxazol, benzotiazol, benzotio-feno, quinazolina, quinolina, quinoxalina, cromano, cinoli-na, oxirano, 1 ,2-diacepina, 1 ,3-diacepina, 1 ,4-diacepina, 1,4-dioxina, dioxol, furano, imidazol, indazol, indol, isoqui-nolina, isocromano, isoindol, isoxazol, isotiazol, 1 ,2-oxacina, 1 ,3-oxacina, 1 ,4-oxacina, oxazol, ftalacina, pipe-ridina, pirano, piracina, pirazol, piridacina, piridina, pirimi-dina, piridoimidazol, piridopiridina, piridopirimidina, pirrol, tetrazol, 1 ,2-tiacina, 1,3-tiacina, 1 ,4-tiacina, tiazol, tiofeno, tiopirano, 1 ,2,3-triacina, 1 ,2,4-triacina, 1 ,3,5-triacina, 1 ,2,3-triazol o 1 ,2,4-triazol y Het no está sustituido o está sustituido, una vez, dos veces o tres veces, independientemente unas de otras, por 4.1) halógeno, 4.2) amino, 4.3) -C(0)-0-alquilo(Ci-C4), 4.4) -C(0)-OH, 4.5) -alquilo(Ci-C6), donde el alquilo no está susti- tuido o está sustituido, una vez, dos veces o tres veces, por halógeno, 4.6) -O-alquiIo(Ci-Cs), donde el alquilo no está sustituido o está sustituido, una vez, dos veces o tres veces, por halógeno, 4.7) piridilo, o 4.8) fenilo, donde el fenilo no está sustituido o está sustituido, una vez o más de una vez e independientemente unas de otras, por un radical de la serie halógeno, alcoxi(Ci-C4) y al- quilo(Ci-C4), y R3, R4, R5, R6 y R7 son idénticos o diferentes y son 1. un átomo de hidrógeno, 2. halógeno, 3. -alquilo(Ci-C6), en el que el alquilo no está sustituido o es- tá sustituido, una vez, dos veces o tres veces, por halógeno, o 4. -0-alquilo(Ci-C6), en el que el alquilo no está sustituido o está sustituido, una vez, dos veces o tres veces, por haló- geno. La invención también se refiere al compuesto de la fórmula I en la que R1 es un átomo de hidrógeno, R2 es -alquilo(Ci-C2), donde el alquilo está sustituido, una vez, dos veces o tres veces, por 1. fenilo, en el que el fenilo está sustituido, una vez, dos veces o tres veces, independientemente unas de otras, por 1.1) -alquil(C2-C4)-C(0)-0-R8, en el que R8 es 1.1 ) un átomo de hidrógeno o 1.12) -alquilo(CrC4), 1.2) -0-alquil(Ci-C4)-C(0)-0-R8, en el que R8 es 1.21) un átomo de hidrógeno o 1.22) -alquilo(Ci-C4), 1.3) -N(R14)-(R15), en el que R14 y R15 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un radical que puede derivarse de imidazolidina, isotiazolidina, isoxa- zolidina, morfolina, piperacina, piperidina, pi- racina, pirazolidina, pirrolidina, tetracina o tiomorfolina y, en el caso del nitrógeno, los átomos de nitrógeno pueden, independientemente unos de otros, no estar sustituidos o estar sustituidos por -alquilo(C-i-C4), 1.4) -(CH2)k-N(R9)-(R10), en el que k es 2, 3 ó 4 y R9 y R10 son idénticos o diferentes y son, independientemente uno de otro, 5 1.41) un átomo de hidrógeno o 1.42) -alquilo(Ci-C4), o R9 y R10 forman, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, un radical que puede derivarse de imidazolidina, isotiazoli- 10 dina, isoxazolidina, morfolina, piperacina, pi- peridina, piracina, pirazolidina, pirrolidina, te- tracina o tiomorfolina y, en el caso del nitrógeno, los átomos de nitrógeno pueden, independientemente unos de otros, no estar sus- 15 tituidos o estar sustituidos por -aIquilo(Ci-C4), 1.5) -O-alquil(C2-C4)-N(R9)-R10, donde R9 y R10 tienen el significado mencionado anteriormente, 1.6) -N(H)-C(0)-alquilo(Ci-C4), en el que el alqui-20 lo no está sustituido o está sustituido, una vez, dos veces o tres veces, por 1.61) halógeno, 1.62) -C(0)-0-alquilo(d-C ) o 1.63) -C(0)-OH, 2. Het, donde Het es furano, imidazol, isotiazol, isoxazol, oxazol, pirazol, piridacina, piridina, pirimidina, pirrol, tiazol, tiofeno, 1 ,2,3-triazol o 1 ,2,4-triazol, y Het no está sustituido o está sustituido, una vez, dos veces o tres veces, independientemente unas de otras, por 2.1) halógeno, 2.2) amino, 2.3) -C(0)-0-alquilo(Ci-C4), 2.4) -C(0)-OH, 2.5) -alquilo(Ci-C4), donde el alquilo no está sustituido o está sustituido, una vez, dos veces o tres veces, por halógeno, 2.6) -0-alquilo(Ci-C4), donde el alquilo no está sustituido o está sustituido, una vez, dos veces o tres veces, por halógeno, 2.7) piridilo, 2.8) fenilo, donde el fenilo no está sustituido o está sustituido, una vez o más de una vez e independientemente unas de otras, por un radical de la serie halógeno, -alcoxi(Ci- C4) y -alquilo(Ci-C4), y R3, R4, R5, R6 y R7 son idénticos o diferentes y son 1. un átomo de hidrógeno, 2. halógeno, 3. metilo, 4. trifluorometilo 5. metoxi o 6. trifluorometoxi. Se entiende que el término "halógeno" significa flúor, cloro, bromo o yodo. Se entiende que el término "-alquilo(CrC6)" significa, en el senti-do más amplio posible, radicales de hidrocarburo que contienen 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de carbono y cuya cadena de carbono es lineal o ramificada o que consisten en grupos de hidrocarburo cíclico o en combinaciones de grupos lineales y cíclicos. Por ejemplo, los radicales de hidrocarburo lineales y ramificados pueden ser metilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, butilo terciario, pentilo o hexilo, mientras que los grupos cíclicos pueden ser clclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, y una combinación de radicales lineales o cíclicos puede ser ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo y ciclopentilmetilo. Se entiende que la expresión "R4 y R5 o R5 y R6 forman, junto con los átomos de carbono a los que están unidos en cada caso, un anillo de 5 ó 6 miembros que es aromático o saturado y contiene cero, uno o dos hete-roátomos de la serie oxígeno, nitrógeno o azufre" significa radicales que pueden derivarse, por ejemplo de dioxolano, pirrol, pirrolidina, piridina, piperidina, dioxano, tetrahidropiridina, pirazol, imidazol, pirazolina, ¡midazolina, pirazolidi- na, imidazolidina, piridacina, pirimidina, piracina, piperacina, pirano, furano, dihidrofurano, tetrahidrofurano, oxazol, isoxazol, 2-isoxazolina, isoxazolidina, morfolina, oxotiolano, tiopirano, tiazol, isotiazol, 2-isotiazolina, isotiazolidina o tiomorfolina. Se entiende que el término "-arilo(C6-Ci4)" significa radicales de carbono aromáticos que tienen de 6 a 14 átomos de carbono en el anillo. Ejemplos de radicales -arilo(C6-C-i4) son fenilo, naftilo, por ejemplo 1 -naftilo y 2-naftilo, bifenililo, por ejemplo 2-bifenililo, 3-bifenililo y 4-bifeniIilo, antrilo o fluorenilo. Los radicales bifenililo, los radicales naftilo y, en particular, los radi-cales fenilo son radicales arilo preferidos. Se entiende que el término "Het" significa un sistema anular heterocíclico de 3 a 10 miembros, saturado o insaturado, monocíclico o bicíclico, que contiene 1 , 2 ó 3 heteroátomos de anillo idénticos o diferentes de la serie nitrógeno, oxígeno y azufre. En el sistema anular heterocíclico monocí-clico o bicíclico subyacente, Het contiene 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ó 10 átomos de anillo. El sistema anular monocíclico puede ser un anillo de 3, 4, 5, 6 ó 7 miembros. En el Het bicíclico, dos anillos pueden estar conectados entre sí, siendo posible que uno de los anillos sea un anillo heterocíclico de 5 miembros o 6 miembros y el otro sea un anillo heterocíclico o carbocíclico de 5 ó 6 miem-bros. Un grupo Het bicíclico puede estar compuesto, por ejemplo, por 8, 9 ó 10 átomos de anillo. Het comprende sistemas anulares heterocíclicos saturados que no poseen ningún doble enlace en los anillos y también sistemas anulares heterocíclicos insaturados, incluyendo sistemas anulares heterocíclicos monoinsaturados y poliinsaturados, que poseen uno o más dobles enlaces y forman un sistema anular estable. Los anillos insaturados pueden estar parcialmente insaturados o formar un sistema aromático. El grupo Het contiene heteroátomos idénticos o diferentes de la serie nitrógeno, oxígeno y azufre. Ejemplos de heterociclos de los que puede derivarse el grupo Het son los radicales acridinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofe-nilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, bencisoxa-zolilo, bencisotiazolilo, bencimidazalinilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, carboli-nilo, cromanilo, cromenilo, cinoiinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiacinilo, dihidrofuran[2,3-b]tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, imidazolidini-lo, imidazolinilo, imidazolilo, 1 H-indazolilo, indolinilo, indolicinilo, indolilo, 3H-indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo (bencimidazolilo), isotiazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1 ,2,3-oxadiazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1 ,2,5-oxadiazolilo, 1 ,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, pi-rimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenacinilo, fenotiacinilo, fenoxatiinilo, fenoxacinilo, ftalacinilo, piperacinilo, piperidinilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, piracinilo, piroazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridacinilo, piridooxazoles, pi-ridoimidazoles, piridotiazoles, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirroli-nilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolicinilo, quinoxalini-lo, quinuclidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolini-lo, 6H-1 ,2,5-tiadacinilo, 1 ,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, ,2,5-tiadiazolilo, 1 ,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tie- noimidazolilo, tiofenilo, triacinilo, 1 ,2,3-triazolilo, 1 ,2,3-tirazolilo, 1 ,2,4-triazolilo, 1 ,2,5-triazoIilo, 1 ,3,4-tirazoIilo y xantenilo. Se da preferencia al piridilo, tal como 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo; pirrolilo; tal como 2-pirrolilo y 3-pirrolilo; furilo; tal como 2-furilo y 3-furilo; tienilo; tal como 2-tienilo y 3-tienilo; imidazolilo; pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tetrazolilo, piridacinilo, piracinilo, pirimidinilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, 1 ,3-benzodioxoliIo, indazoli-lo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cromanilo, isocromanilo, cinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalacinilo, piri-doimidazolilo, piridopiridinilo, piridopirimidinilo, purinilo y pteridinilo. Se da particular preferencia a un Het del grupo aciridina, oxirano, acetidina, pirrol, furano, tiofeno, dioxol, imidazol, pirazol, oxazol, isoxazol, tlazol, isotiazol, 1 ,2,3-triazol, 1 ,2,4-triazol, piridina, pirano, tiopirano, piridacina, pirimidina, piracina, 1 ,4-dioxina, 1,2-oxacina, 1 ,3-oxacina, 1,4-oxacina, 1 ,2-tiacina, 1 ,3-tiacina, 1 ,4-tiacina, 1 ,2,3-triacina, 1 ,2,4-triacina, 1,3,5-triacina, acepina, 1 ,2-diacepina, 1 ,3-diacepina, 1 ,4-diacepina, indol, isoindol, benzofu-rano, benzotiofeno, 1 ,3-benzodioxol, benzo[1,4]dioxina, 4H-benzo[1 ,4]oxacina, indazol, bencimidazol, benzoxazol, benzotiazol, quinolina, isoquinolina, ero-mano, isocromano, cinolina, quinazolina, quinoxalina, ftalacina, piridoimidazo-les, piridopiridinas o piridopirimidinas, etc., y también sistemas anulares que resultan de los heterociclos listados mediante conexión o anelación con un anillo carbocíclico, por ejemplo derivados benzoanelados, ciclopentaanelados, ciclohexaanelados o cicloheptaanelados de estos heterociclos. Heterociclos nitrogenados adecuados también pueden estar presentes como N-óxidos o como sales cuaternarias en las que un átomo de nitrógeno adecuado está alquilado con radicales -alquilo(Ci-C4). Los grupos Het pueden no estar sustituidos o estar sustituidos de acuerdo con las definiciones listadas. Se entiende que el término "osteoartrosis" significa una enfermedad que se desarrolla principalmente en relación con una disparidad entre el esfuerzo y la capacidad de carga de los componentes individuales de la articulación y los tejidos de la articulación, que está asociada con una destrucción creciente del cartílago y que principalmente no es inflamatoria. El daño de la articulación, tal como desgaste, desmedulación e hialinización, seguido por cambios reactivos en el hueso subcondral, y también cambios en la cápsula, es relevante en la patología. Se entiende que el término "espondilosis" significa una artrosis de los cuerpos vertebrales, caracterizándose esta artrosis por una pérdida no inflamatoria de cartílago de los cuerpos vertebrales y los discos intervertebrales. Los compuestos de la fórmula I pueden prepararse, por ejemplo, al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II
a) con un compuesto de la fórmula Illa o lllb
en las que R1 , R2, R3, R4, R5, R6 y R7 tienen los significados dados en la fórmula l e Y es halógeno, hidroxilo o alcoxi C1-C4 o forma, junto con el grupo carbonilo, un éster activo o un anhídrido mixto, formándose un compuesto de la fórmula I y convirtiéndose los productos de reacción, cuando es apropiado, en sus sales fisiológicamente toleradas, o haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula II con un compuesto de la fórmula Illa o lllb para dar un compuesto de la fórmula IVa o IVb
(IVa) (IVb) en las que R1 a R7 tienen los significados dados en la fórmula I e Y es halógeno, hidroxilo o alcoxi C1-C4 o forma, junto con el grupo carbonilo, un éster activo o un anhídrido mixto, y purificando el compuesto de la fórmula IVa o IVb, cuando es apropiado, y a continuación usando un compuesto de la fórmula Illa o lllb para convertirlo en un compuesto de la fórmula I. La preparación de compuestos de la fórmula I y la preparación de las sustancias de partida que se requieren para este propósito - en tanto que estas sustancias no están disponibles comercialmente - se describen con más detalle posteriormente.
Los compuestos de acuerdo con la invención se preparan lo más fácilmente al mezclar los dos componentes, es decir el derivado de pirimidina de la fórmula (II) y la amina de la fórmula Illa o lllb, en cantidades equimolares y hacerlos reaccionar, a temperaturas de -30°C a 150°C, preferiblemente a de 20°C a 100°C, para dar un compuesto de la fórmula IVa o IVb, y a continuación hacer reaccionar los compuestos de la fórmula IVa o IVb con hasta una cantidad equimolar de la amina de la fórmula lllb o Illa de una manera análoga. La terminación de la reacción puede determinarse, por ejemplo, por medio de cromatografía en capa fina o HPLC-MS. Una variante de este método es que la reacción se lleve a cabo en un disolvente adecuado, tal como éter dietí-lico, dimetoxietano o tetrahidrofurano, hidrocarburos clorados, tales como cloruro de metileno, cloroformo, tricloroetileno o tetracloroetileno, benceno o tolueno, o también disolventes polares, tales como dimetilformamida, acetona o dimetilsulfóxido. Las temperaturas de reacción en relación con esto están en-tre temperatura ambiente y el punto de ebullición del disolvente, prefiriéndose particularmente temperaturas en el intervalo de temperatura ambiente hasta 130°C. La reacción también puede tener lugar por medio de un anhídrido mixto, tal como cloroformiato de etilo, o por medio de un éster activo, tal como éster paranitrofenílico (Y = CICH2-COO o NO2C6H4-O). Los métodos apropiados son conocidos y se describen en la literatura. Un compuesto de la fórmula II o un compuesto de la fórmula IVa o IVb también puede reaccionar con una amina de la fórmula Illa o lllb si Y es OH y el ácido carboxílico correspondiente se activa in situ usando reaccionantes de acoplamiento habituales. Ejemplos de estos reaccionantes de acoplamiento son carbodiimidas, tales como diciclohexilcarbodiimida (DCC) o diiso-propilcarbodiimida (DCI), o ?,?'-carbonildiazoles, tales como ?,?'-carbonildiimidazol, o una sal de uronio, tal como tetrafluoroborato de O-((ciano(etoxicarbonil)metilen)amino)-1 ,1,3,3-tetrametiluronio (TOTU) o hexa-fluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,3,3-tetrametiIuronio (HATU). Los métodos apropiados son conocidos. Si las aminas de la fórmula Illa o lllb no están disponibles co-mercialmente, pueden prepararse a partir de compuestos de partida disponibles comercialmente correspondientes usando métodos conocidos en la literatura. Ejemplos de compuestos de partida adecuados para aminas son nitrilos, nitrocompuestos, carboxamidas, ésteres carboxílicos, ácidos carboxílicos, aldehidos y bromuros. Los nitrilos, los nitrocompuestos y las carboxamidas pueden reducirse en aminas usando métodos conocidos. Los ácidos carboxílicos y los ésteres carboxílicos pueden convertirse en las carboxamidas. Los aldehidos pueden convertirse directamente en las aminas por medio de una aminación reductiva con Nh Ac/NaBhU o pueden convertirse inicialmente en las oximas usando hidroxilamina y a continuación convertirse en las aminas mediante reducción. Cuando es apropiado, la reacción también puede tener lugar en presencia de bases. Ejemplos de bases adicionales adecuadas son carbonates o hidrogenocarbonatos, tales como carbonato sódico o carbonato potásico o hidrogenocarbonato sódico o hidrogenocarbonato potásico, o aminas terciarias, tales como trietilamina, tributilamina o etildiisopropilamina, o aminas hete-rocíclicas, tales como N-alquilmorfolina, piridina, quinolina o dialquilanilinas. Cuando es apropiado, los productos, en particular el compuesto de la fórmula IVa o IVb, pueden tratarse, por ejemplo, por medio de extracción o cromatografía, por ejemplo a través de gel de sílice. El producto aislado puede recristal izarse y hacerse reaccionar, cuando es apropiado, con un ácido adecuado para dar una sal fisiológicamente tolerada. Ejemplos de ácidos adecuados son: ácidos minerales, tales como ácido clorhídrico y ácido bromhídri-co, y también ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico o ácido perclórico, o ácidos orgánicos, tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido succínico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido fenilacético, ácido benzoico, ácido metanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido oxálico, ácido 4-aminobenzoico, ácido naftaleno-1 ,5-disulfónico o ácido ascórbico. En tanto que no estén comercialmente disponibles, los compuestos de partida de la fórmula Illa o lllb pueden prepararse fácilmente (por ejemplo, Organikum, Organisch Chemisches Grundpraktikum, 15a edición, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, 1976; el índice de métodos contiene una revisión de las diferentes posibilidades en la p. 822). Los compuestos de partida de la fórmula (II) se obtienen, por ejemplo, al hacer reaccionar ácido pirimidin-4,6-dicarboxíIico, o ácido piridin-2,4-dicarboxílico, para dar el correspondiente haluro de pirimidin-4,6- dicarbonilo o haluro de piridin-2,4-dicarbonilo, preferiblemente el cloruro (usando métodos conocidos de la literatura), preferiblemente en presencia de un catalizador tal como dimetilformamida. Este haluro de ácido puede hacerse reaccionar a continuación, por ejemplo, con un alcohol adecuado, por ejemplo alcohol paranitrobencílico, para dar el éster activo correspondiente, o también con alcoholes inferiores, tales como metanol o etanol, para dar los ésteres correspondientes. El ácido pirimidin-4,6-dicarboxílico también puede convertirse inicialmente, en la presencia añadida de un ácido carboxílico adecuado o de un éster carboxílico, tal como cloroformiato de etilo, en un anhídrido mixto, que se hace reaccionar a continuación con las aminas del compuesto de las fórmulas Illa o lllb y IVa o IVb para dar los productos de acuerdo con la invención. Un método correspondiente también se describe en la literatura. El ácido pirimidin-4,6-dicarboxílico se prepara de acuerdo con métodos conocidos de la literatura, por ejemplo oxidando 4,6-dimetilpirimidina, que, por su parte, puede obtenerse, por ejemplo, hidrogenando catalíticamente 2-mercapto-4,6-dimetilpirimidina disponible comercialmente. En tanto que los compuestos de la fórmula I permitan formas diastereoisómeras o enantiómeras y resulten como sus mezclas en la síntesis que se seleccione, la separación en los estereoisómeros puros se alcanza mediante cromatografía sobre un material de soporte opcionalmente quiral o, con tal de que el compuesto racémico de la fórmula I sea capaz de formación de sal, al cristalizar fraccionadamente las sales diasteroisómeras que se forman usando una base o un ácido ópticamente activo como sustancia auxiliar.
Ejemplos de fases estacionarias quirales adecuadas para la separación cro-matográfica en capa fina o columna de enantiómeros son soportes de gel de sílice modificado (lo que se denomina fases de Pirkie) y también carbohidratos de alto peso molecular, tales como triacetilcelulosa. Después de la derivación apropiada, que es conocida por el experto, también pueden usarse métodos cromatográficos de gases sobre fases estacionarias quirales con propósitos analíticos. Para separar los enantiómeros de los ácidos carboxílicos racémi-cos, las sales diastereoisómeras, que difieren en solubilidad, se forman usando una base ópticamente activa, como norma disponible comercialmente, tal como (-)-nicotina, (+)- y (-)-feniletilamina, bases de quinina, L-lisina o L- y D-arginlna, el componente menos soluble se aisla como un sólido, el diastereoi-sómero más fácilmente soluble se separa de las aguas madres y los enantiómeros puros se aislan de las sales de diastereoisómero que se han obtenido de ese modo. Los compuestos racémicos de la fórmula I que contienen un grupo básico, tal como un grupo amino, pueden, en principio del mismo modo, convertirse en los enantiómeros puros usando ácidos ópticamente activos, tales como ácido (+)-canfor-10-sulfónico, ácido D- y L-tartárico, ácido D- y L-láctico y ácido (+)- y (-)-mandélico. Los compuestos quirales que contienen fracciones de alcohol o amina también pueden convertirse en los ésteres o las amidas correspondientes usando aminoácidos enantlómeramente puros apropiadamente activados u opcionalmente protegidos en N o, a la inversa, los ácidos carboxílicos quirales pueden convertirse en las amidas usando aminoácidos enantlómeramente puros protegidos con carboxilo o en los ésteres quirales correspondientes usando ácidos hidrocarboxílicos enantiomeramente puros tales como ácido láctico. La quiralidad del radical aminoácido o alcohol que se ha introducido en forma enantiomeramente pura puede usarse a continuación para separar los isómeros mediante los diastereoisómeros, que están ahora presentes, separándose por medio de cristalización o cromatografía sobre fases estacionarias adecuadas y, después de eso, usando métodos adecuados para eliminar una vez más el resto de molécula quiral arrastrado. Los productos ácidos o básicos del compuesto de la fórmula I pueden estar presentes en la forma de sus sales o en forma libre. Se da prefe-rencia a sales farmacológicamente toleradas, por ejemplo sales de metales alcalinos o sales de metales alcalinotérreos o hidrocloruros, hidrobromuros, sulfatos, hemisulfatos, todos los posibles fosfatos y también sales de los aminoácidos, bases naturales o ácidos carboxílicos. Las sales fisiológicamente toleradas se preparan de una manera conocida de por sí a partir de compuestos de la fórmula I, incluyendo sus formas estereoisómeras, que son capaces de formación de sales. Los ácidos carboxílicos forman sales de metales alcalinos, sales de metales alcalinotérreos o sales amónicas opcionalmente sustituidas estables con reaccionantes básicos tales como hídróxidos, carbonatos, hidrogenocarbonatos, alcóxidos y amoníaco o bases orgánicas, por ejemplo trimetilamina, trietilamina, etanola-mina o trietanolamina, o también aminoácidos básicos, por ejemplo lisina, ornitina o arginina. En tanto que los compuestos de la fórmula I posean grupos básicos, pueden prepararse sales de adición de ácidos estables usando áci- dos fuertes. Los ácidos tanto inorgánicos como orgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metano-sulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido 4-bromobencenosulfónico, ácido ciclohexilamidosulfónico, ácido trifluorometilsul-fónico, ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico y ácido trifluoroacético, son adecuados para este propósito. Como resultado de sus propiedades farmacológicas, los compuestos de la fórmula I son adecuados para la profilaxis y la terapia de todas las enfermedades en las que el curso implique una actividad incrementada de metaloproteinasa de matriz 13. Estas enfermedades incluyen enfermedades degenerativas de las articulaciones, tales como osteoartrosis, espondilosis y pérdida de cartílago después de trauma en la articulación o inmovilización de la articulación relativamente prolongada después de lesiones de menisco o rótula o rotura de ligamentos. También incluyen enfermedades del tejido conectivo, tales como colagenosis, enfermedades periodontales, perturbaciones en la curación de heridas y enfermedades crónicas del aparato locomotor tales como artritis inflamatorias, determinadas inmunológicamente o determinadas por el metabolismo, agudas y crónicas, artropatías, mialgias y perturbaciones del metabo-lismo óseo, o cánceres, tales como cáncer de mama. Los productos farmacéuticos de acuerdo con la invención pueden administrarse mediante inyección subcutánea, intraarticular, intraperito-neal o intravenosa. Se prefiere la inyección intraarticular. También es posible la administración rectal, oral, ¡nhalativa o transdérmica. La invención también se refiere a un procedimiento para producir un producto farmacéutico, en el que al menos un compuesto de la fórmula I se convierte, junto con un portador farmacéuticamente adecuado y fisiológica-mente tolerado y, cuando es apropiado, otros compuestos activos, aditivos o sustancias auxiliares adecuados, en una forma adecuada para la administración. Los compuestos de la fórmula I se mezclan con los aditivos, tales como sustancias portadoras, estabilizantes o diluyentes inertes, que son ade-cuados para el propósito, y se convierten en formas de administración adecuadas, tales como tabletas, tabletas revestidas con azúcar, cápsulas de gelatina dura, suspensiones acuosas, alcohólicas o aceitosas o soluciones acuosas o aceitosas, usando los métodos habituales. Ejemplos de sustancias portadoras inertes que pueden usarse son goma arábiga, óxido magnésico, carbonato magnésico, fosfato potásico, lactosa, glucosa o almidón, en particular almidón de maíz. En relación con esto, la preparación puede efectuarse como gránulos secos o como gránulos húmedos. Ejemplos de sustancias portadoras o disolventes aceitosos adecuados son aceites vegetales o animales, tales como aceite de girasol o acei-te de hígado de bacalao. Para la administración subcutánea, intraarticular, intraperitoneal o intravenosa, los compuestos activos, si se desea, se ponen en solución, suspensión o emulsión usando las sustancias que son adecuadas para este propósito, tales como solubilizantes, emulsionantes u otras sustancias auxiliares. Ejemplos de disolventes adecuados son solución fisiológica de cloruro sódico o alcoholes, por ejemplo etanol, propanol o glicerol, y, además, soluciones de azúcares, tales como soluciones de glucosa o manitol, o también una mezcla que está compuesta por los diferentes disolventes mencionados. También se usan adyuvantes habituales, tales como sustancias portadoras, desintegrantes, agentes aglutinantes, agentes de revestimiento, agentes de hinchamiento, deslizantes o lubricantes, saboreantes, edulcorantes y solubilizantes. Sustancias auxiliares que se emplean frecuentemente y que pueden mencionarse son carbonato magnésico, dióxido de titanio, lactosa, manitol y otros azúcares, talco, proteína de leche, gelatina, almidón, celulosa y sus derivados, aceites animales y vegetales, tales como aceite de hígado de bacalao, aceite de girasol, aceite de cacahuete o aceite de semillas de sésamo, polietilenglicol y disolventes tales como agua estéril y alcoholes mo-nohidroxilados o polihidroxilados, tales como glicerol. Los compuestos de la fórmula I se preparan preferiblemente como preparaciones farmacéuticas y se administran en unidades de dosificación, conteniendo cada unidad una dosis definida del compuesto de la fórmula I como el constituyente activo. Para este propósito, los compuestos de la fór-muía I pueden administrarse oralmente en dosis de 0,01 mg/kg/día a 25,0 mg/kg/día, preferiblemente de 0,01 mg/kg/día a 5,0 mg/kg/día, o parenteral-mente en dosis de 0,001 mg/kg/día a 5 mg/kg/día, preferiblemente de 0,001 mg/kg/día a 2,5 mg/kg/día. La dosificación también puede incrementarse en casos graves. Sin embargo, dosis inferiores también son adecuadas en muchos casos. Estas cifras se refieren al tratamiento de un adulto. La invención se explica con más detalle posteriormente con la ayuda de ejemplos.
Ejemplo 1 : [4-({[6-(4-Fluoro-3-metilbencilcarbamoil)-pirimidin-4-carbonil]amino}metil)fenoxi]acetato de tere-butilo (4-Formilfenoxi)acetato de tere-butilo: Se disolvieron 10 g (0,0819 moles) de 4-hidroxibenzaldehído y 15,97 g (0,0819 moles) de bro-moacetato de tere-butilo en 200 mi de 2-butanona, después de lo cual se añadieron 11 ,32 g (0,0819 moles) de carbonato potásico y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 2 horas (h). La mezcla se concentró a continuación bajo presión reducida y el residuo se recogió en agua y la solución se extrajo tres veces con diclorometano. La fase orgánica se secó (MgSO- , se filtró y se concentró bajo presión reducida. Rendimiento: 18,72 g (97%).
[4-(Hidroxiiminometil)fenoxi]acetato de tere-butilo: Se disolvieron 18,72 g (0,0792 moles) de (4-formilfenoxi)acetato de tere-butilo en 200 mi de agua/etanol (1 :1), después de lo cual se añadieron 6,056 g (0,0872 moles) de cloruro de hidroxiamonio y 3,169 g (0,0792 moles) de hidróxido sódico y la mezcla se agitó bajo reflujo durante 2,5 horas (h). La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo se recogió en agua y la solución se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó (MgS04), se filtró y se concentró bajo presión reducida. Rendimiento: 19,9 g (100%) MS (ES+): m/e = 252,12. (4-Aminometilfenoxi)acetato de tere-butilo: Se disolvieron 6 g (0,0239 moles) de [4-(hidroxiiminometil)fenoxi]acetato de tere-butilo en 10 mi de agua/etanol (1 :1) y se hidrogenaron, bajo una presión de 5 bares y a temperatura ambiente, sobre 0,06 g de Pd/C (10%). Después de 3 horas (h), la mezcla se filtró a través de Celite y se concentró bajo presión reducida. Rendimiento: 4,26 g (75%).
6-(4-Fluoro-3-metilbencilcarbamoil)pirimidin-4-carboxilato de metilo: El compuesto se preparó análogamente al 6-benciIcarbamoilpirimid¡n-4-carboxilato de metilo.
Ácido 6-(4-fluoro-3-metilbencilcarbamoil)pirimidin-4-carboxílico: Se añadieron 0,889 g (0,0222 moles) de hidróxido sódico en 6 mi de agua a 8,75 g (0,0202 moles) de 6-(4-fluoro-3-metilbencilcarbamoil)pirimidin-4-carboxilato de metilo en 80 mi de metanol y la mezcla se agitó a temperatura ambiente (TA). Después de 2,5 horas, el disolvente se retiró bajo presión reducida y el residuo se disolvió en 300 mi de agua y la solución se acidificó con HCI concentrado. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 5,43 g (95%) MS (ES+): m/e = 289,09.
[4-({[6-(4-Fluoro-3-metilbencilcarbamoil)pirimidin-4-carbonil]amino}metil)fenoxi]acetato de tere-butilo: Se disolvieron 150 mg (0,519 milimoles) de ácido 6-(4-fluoro-3-metilbencilcarbamoil)pirimidin-4-carboxílico en 5 mi de DMF, después de lo cual se añadieron 170 mg (0,519 milimoles) de TOTU y la mezcla se agitó a TA durante 30 minutos. Se añadieron a continuación 147,6 mg (0,62 milimoles) de (4-aminometilfenoxi)acetato de tere-butilo y 1 9,55 mg (1 ,038 milimoles) de N-etilmorfolina y la mezcla se agitó a TA durante 2 horas. El disolvente se retiró bajo presión reducida y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa (agua acetonitrilo). Las frac-ciones homogéneas se concentraron bajo presión reducida y se liofilizaron. Rendimiento: 126 mg (48%) MS (ES-): m/e = 508,21.
Ejemplo 2: Ácido [4-({[6-(4-fluoro-3-metilbencilcarbamoil)-pirimidin-4-carbonil]amino}metil)fenoxi]acético Se agitaron 83,6 mg (0,16 milimoles) de [4-({[6-(4-fluoro-3-metilbencilcarbamoil)-pirimidin-4-carbonil]amino}metil)fenoxi]acetato de etilo (Ejemplo 31) a TA durante 4 horas en ácido trifluoroacético al 90%. Se añadió a continuación acetonitrilo/agua y el precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 55 mg (76%) MS (ES+): m/e = 452,15.
Los siguientes compuestos se prepararon análogamente al
Ejemplo 1.
Tabla 1:
EJEMPLOS FARMACOLÓGICOS Determinación de la actividad enzitnática del dominio catalítico de colagenasa 3 humana (MMP-13). Esta proteína se obtiene como una proenzima inactiva de ÍNVI-TEK, Berlín (N° de Catálogo 30 100 813). Activación de la proenzima: Se incuban 2 partes en volumen de proenzima con una parte en volumen de solución de APMA a 37°C durante 1 ,5 horas. La solución de APMA se prepara a partir de una solución de 10 milimoles/l de acetato p-aminofenilmercúrico en 0,1 milimoles/l de NaOH al diluir con 3 partes en vo- lumen de tampón de tris/HCI, pH 7,5 (véase más adelante). El pH se ajusta hasta entre 7,0 y 7,5 al añadir 1 milimol/l de HCI. Después de que la enzima se haya activado, se diluye hasta una concentración de 1 ,67 pg/ml usando el tampón de tris/HCI. Para medir la actividad enzimática, se incuban 10 µ? de solución de enzima durante 15 minutos con 10 µ? de una solución tamponada al 3% (v/v) de dimetilsulfóxido (reacción 1). Para medir la actividad del inhibidor de la enzima, se incuban 10 µ? de solución de enzima con 10 µ? de una solución tamponada al 3% (v/v) de dimetilsulfóxido que contiene el inhibidor de la en-zima (reacción 2). Tanto en el caso de la reacción 1 como de la reacción 2, la reacción enzimática es controlada mediante espectroscopia de fluorescencia (328 nm (extinción)/393 nm (emisión)) después de añadir 10 µ? de una solución acuosa al 3% (v/v) de dimetilsulfóxido que contiene 0,75 milimoles del sustra-to/l. La actividad enzimática se representa como incremento en la extinción/minuto. El efecto del inhibidor se calcula como un porcentaje de inhibición usando la siguiente fórmula: % de inhibición = 100 - [(incremento en la extinción/minuto en la reacción 2)/(incremento en la extinción/minuto en la reacción 1) x 100]. La IC50, es decir la concentración de inhibidor que se requiere para inhibir la actividad enzimática en 50%, se determina gráficamente repre- sentando el porcentaje de inhibiciones a diferentes concentraciones de inhibidor. La solución tamponadora contiene 0,05% de Brij (Sigma, Dei-senhofen, Alemania) y 0,1 mol de tris/HCI/l, 0,1 moles de NaCI/l y 0,01 moles de CaClü/l (pH = 7,5). La solución de enzima contiene 1,67 pg del dominio enzimáti-co/ml. La solución de sustrato contiene 0,075 milimoles/l del sustrato fluorogénico (7-metoxicumarin-4-il)acetil-Pro-Leu-Gly-Leu-3-(2',4'-dinitrofenil)-L-2,3-diaminopropionil-Ala-Arg-NH2 (Bachem, Heidelberg, Alemania). La Tabla 2 siguiente muestra los resultados. Tabla 2:
Determinación de la actividad enzimática del dominio catalítico de colagenasa de neutrófilos humanos (MMP-8) y de estromeiisina humana (M P-3). Las enzimas colagenasa de neutrófilos humanos y estromeiisina humana, preparadas como dominios catalíticos activos, se probaron como se describe en Weithmann y otros, Inflamm Res, 46 (1997), páginas 246-252. La medida de la actividad enzimática y la determinación del efecto inhibidor de inhibidores sobre la actividad enzimática también se llevaron a cabo como se describe en esa publicación. Cuando se determinaban colagenasa de neutrófilos humanos y estromelisina humana, los compuestos descritos en los ejemplos anteriores en cada caso tenían valores de IC50 de más de 100.000 n . Estos compuestos están por lo tanto virtualmente sin actividad en cuanto a inhibir MMP 3 y 8. Determinación de la inhibición de prolil hidroxilasa mediante el método de Majamaa Eur. J. Biochem. 138 (1984) 239-235 usando la versión de Kaule y Guenzler Analytical Biochemistry 184 (1990) 291 -297. Se incubaron 0,03 µ9 de prolil 4-hidroxilasa, que se preparó, mediante el método de Kedersa, Collagen Relat. Res. 1 (1981) 345-353, a partir de embriones de pollo de 14 días de edad homogeneizados mediante precipitación con sulfato amónico y cromatografía de afinidad sobre Sepharose 4B acoplada a poli-L-prolina y cromatografía con DEAE-celulosa subsiguiente, a 37°C durante una hora, en 0,05 mi de una solución de tris-HCI 0,04 M (pH 7,5) que contenía FeS04 0,01 mM, 2-oxo-[5-C-14]glutarato 0,1 mM (100.000 dpm), 20 ig (0,4 mg/ml) de (Pro-Pro-Gly)io (Protein Research Foundation, Minoh, Osaka, Japón), ácido ascórbico 1 mM, 0,4 mg de catalasa/ml, ditiotreitol 0,5 mM y 2 mg de albúmina de suero bovino/ml, así como la concentración del inhibidor que ha de medirse (el experimento de comparación se llevó a cabo sin inhibidor). Después de eso, se añadieron 25 µ? de una solución de succina-to y 2-oxaglutarato 20 mM y también 25 µ? de una solución de 2,4-DNPH 0,16 M que contenía 30% de HCI04. Después de que la mezcla se hubiera incubado a temperatura ambiente durante 30 minutos más, se centrifugó a 3000 g durante 5 minutos. La radiactividad de 100 µ? del sobrenadante se determinó mediante centelleo de líquidos. La producción del succinato [1-C-14] se dio en dpm. A no ser que se indique otra cosa, todos los productos químicos y reaccionantes se obtuvieron de Sigma, Sigma D-82024, Taufkirchen. Los compuestos probados en la Tabla 3 se usaron a concentraciones de 0,1 µ? a 1 mM. Cuando era posible, el valor de IC50 se determinó mediante la extrapolación gráfica de los resultados individuales. Este valor indica la concentración de inhibidores activos que conducía a 50% de inhibición de la enzima. Tabla 3:
Claims (9)
1.5) -O-alquil(C2-C4)-N(R9)-R10, donde R9 y R10 tienen el significado mencionado anteriormente, 1.6) -N(H)-C(0)-alquilo(Ci-C4), en el que el alquilo no está sustituido o está sustituido, una vez, dos veces o tres veces, por 1.61) halógeno, 1.62) -C(0)-0-alquilo(Ci-C4) o 1.63) -C(0)-OH, o Het, donde Het es furano, imidazol, isotiazol, isoxazol, oxazol, pirazol, piridacina, piridina, pirimidina, pirrol, tiazol, tiofeno, 1 ,2,3-triazol o 1,2,4-triazol, y Het no está sustituido o está sustituido, una vez, dos veces o tres veces, independientemente unas de otras, por 2.1) halógeno, 2.2) amino, 2.3) -C(0)-0-alquilo(Ci-C ),
2.4) -C(0)-OH, 2.5) -alquilo(Ci-C4), donde el alquilo no está sustituido o está sustituido, una vez, dos veces o tres veces, por halógeno, 2.6) -0-alquilo(Ci-C4), donde el alquilo no está sustituido o está sustituido, una vez, dos veces o tres veces, por halógeno, 2.7) piridilo, 2.8) fenilo, donde el fenilo no está sustituido o está sustituido, una vez o más de una vez e independientemente unas de otras, por un radical de la serie halógeno, -alcoxi(d- C4) y -alquilo(Ci-C4), y R3, R4, R5, R6 y R7 son idénticos o diferentes y son 1. un átomo de hidrógeno, 2. halógeno,
3. metilo,
4. trifluorometilo,
5. metoxi o
6. trifluorometoxi.
7. - Un procedimiento para preparar el compuesto de la fórmula I de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II a) con un compuesto de la fórmula Illa o lllb en las que R1 , R2, R3, R4, R5, R6 y R7 tienen los significados dados en la fórmula I e Y es halógeno, hidroxílo o alcoxi C1-C4 o forma, junto con el grupo carbonilo, un éster activo o un anhídrido mixto, formándose un compuesto de la fórmula I y convirtiéndose los productos de reacción, cuando es apropiado, en sus sales fisiológicamente toleradas, o haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula II con un compuesto de la fórmula Illa o lllb para dar un compuesto de la fórmula IVa o IVb (IVa) (IVb) en las que R1 a R7 tienen los significados dados en la fórmula I e Y es halógeno, hidroxílo o alcoxi C1-C4 o forma, junto con el grupo carbonilo, un éster activo o un anhídrido mixto, y purificando el compuesto de la fórmula IVa o IVb, cuando es apropiado, y a continuación usando un compuesto de la fórmula Illa o lllb para convertirlo en un compuesto de la fórmula I.
8. - Un producto farmacéutico, que comprende un contenido efi-caz de al menos un compuesto de la fórmula I de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 3, junto con una sustancia portadora farmacéuticamente adecuada y fisiológicamente tolerada, un aditivo y/u otros compuestos activos y sustancias auxiliares.
9. - El uso del compuesto de la fórmula I de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 4 a 6, para producir un producto farmacéutico para la profilaxis y la terapia de enfermedades cuyo curso implica una actividad incrementada de metaloproteinasa de matriz 13, donde las enfermedades implicadas son enfermedades degenerativas de las articulaciones tales como osteoartrosis, espondilosis y pérdida de cartílago después de un trauma en la articulación o una inmovilización relativamente prolongada de la articulación después de lesiones de menisco o rótula o rotura de ligamentos, o enfermedades del tejido conectivo, tales como colagenosis, enfermedades periodonta-les, perturbaciones en la curación de heridas y enfermedades crónicas del aparato locomotor tales como artritis inflamatorias, determinadas inmunológi-camente o determinadas por el metabolismo, agudas y crónicas, artropatías, mialgias y perturbaciones del metabolismo óseo, o enfermedades cancerosas tales como cáncer de mama. RESU EN DE LA INVENCION La invención se refiere a los compuestos de fórmula (I), en donde R1 a R7 se definen como en las reivindicaciones, ya su uso para inhibir selectivamente colagenasa (MMP 13); Las diamidas de ácido pirimidin-4,6-dicarboxílico pueden usarse por lo tanto para tratar enfermedades degenerativas de las articulaciones.
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