CN100371329C - 用于选择性抑制胶原酶的新的嘧啶-4,6-二甲酸二酰胺 - Google Patents
用于选择性抑制胶原酶的新的嘧啶-4,6-二甲酸二酰胺 Download PDFInfo
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Abstract
嘧啶-4，6-二甲酸二酰胺适于选择性抑制胶原酶(MMP13)。因此，嘧啶-4，6-二甲酸二酰胺可用于治疗变性性关节疾病。
Description
本发明涉及新的嘧啶-4，6-二甲酸二酰胺及其用于选择性抑制胶原酶(MMP13)的用途。因此，嘧啶-4，6-二甲酸二酰胺可用于治疗变性性关节疾病。
已知嘧啶-4，6-二甲酸二酰胺和2，4-取代的吡啶N-氧化物可以抑制酶脯氨酸羟基化酶和赖氨酸羟基化酶，因此通过对胶原特异性的羟基化反应产生影响而对胶原的生物合成产生抑制作用(EP 0418797；EP 0463592)。该胶原生物合成的抑制作用导致形成无功能的羟基化不足的胶原分子，细胞只能以较小的量将其释放进入细胞外间隙。此外，羟基化不足的胶原不能结合入胶原基质并且非常易于发生蛋白降解。作为这些效果的结果，细胞外沉积的胶原的总量减少。从专利申请WO 02/064571和WO 02/064080可以知道某些吡啶-2，4-二甲酸二酰胺和嘧啶-4，6-二甲酸二酰胺可以是MMP13的变构抑制剂。
在诸如骨关节炎和风湿病之类的疾病中，发生关节的破坏，这种破坏尤其是因胶原酶对胶原的蛋白水解而引起的。胶原酶属于金属蛋白酶(MP)或基质金属蛋白酶(MMP)总科。在生理性条件下，MMP裂解胶原、层粘连蛋白、蛋白聚糖、弹性蛋白或明胶，因此在骨头和结缔组织中起着重要的作用。已经公开了许多不同的MMP和/或胶原酶的抑制剂(EP 0606046；WO 94/28889)。已知的MMP抑制剂通常在仅需抑制一种MMP时存在缺乏特异性的缺点。结果，大多数的MMP抑制剂同时抑制数种MMP，因为在MMP中催化结构域的结构是相似的。因此，抑制剂对许多酶、包括那些具有重要功能的酶具有不利作用特性(Massova I.等，The FASEBJournal(1998)12，1075-1095)。
在寻找用于治疗结缔组织疾病的有效化合物的研究中发现，在本发明中所用的化合物是基质金属蛋白酶13的强有力的抑制剂，同时对MMP 3和8基本上没有影响。
因此，本发明涉及式I化合物
和/或式I化合物的所有立体异构形式和/或这些形式的任意比例的混合物
和/或式I化合物的生理上可耐受的盐，其中
对于a)种情况
R1是氢原子或-(C1-C6)-烷基，
R2是-(C1-C6)-烷基，其中烷基被下列取代基取代一次、两次或三次
1.-(C1-C6)-烷基-O-(C6-C14)-芳基，
2.-(C0-C6)-烷基-N(R8)-C(O)-O-(C1-C6)-烷基，其中R8是
i)氢原子或
ii)-(C1-C6)-烷基，
3.-C(O)-N(R9)-(R10)，其中R9和R10相同或不同并且彼此独立地是：
i)氢原子或
ii)-(C1-C6)-烷基，，或者
R9和R10与它们所连接的氮原子一起形成5-、6-或7-元的饱和环，其中选自氧、硫和氮的杂原子还可以代替一个或两个另外的碳原子，在氮的情况下，氮原子可以彼此独立地是未取代的或者被(C1-C6)-烷基所取代，
4.-(C6-C14)-芳基，其中芳基彼此独立地被下列取代基取代一次/两次或三次：
4.1)-CH2-C(O)-O-R8，其中R8具有以上所述的含义，
4.2)-(C0-C6)-烷基-C(O)-N(R9)-(R10)，其中R9和R10具有以上所述的含义，
4.3)-(C0-C6)-烷基-C(O)-NH-CN，
4.4)-O-(C0-C6)-烷基-C(O)-N(R9)-(R10)，其中R9和R10具有以上所述的含义，
4.5)-S(O)y-(C1-C6)-烷基-C(O)-O-R8，其中R8具有以上所述的含义且y是1或2，
4.6)-S(O)z-(C1-C6)-烷基-C(O)-N(R9)-(R10)，其中R9和R10具有以上所述的含义且z是0、1或2，
4.7)-(C0-C6)-烷基-C(O)-N(R8)-(C0-C6)-烷基-N(R9)-(R10)，其中R8、R9和R10具有以上所述的含义，
4.8)-C(O)-N(R8)-(C0-C6)-烷基-Het，其中R8具有以上所述的含义且Het是饱和或不饱和的单环或二环、3-至10-元的杂环系，其含有1、2或3个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子，并且是未取代的或者彼此独立地被下列取代基取代一次、两次或三次：
a)卤素，
b)氰基，
c)硝基，
d)羟基，
e)氨基，
f)-C(O)-O-(C1-C6)-烷基，
g)-C(O)-OH，
h)-(C1-C6)-烷基，其中烷基是未取代的或者彼此独立地被卤素取代一次、两次或三次，
i)-O-(C1-C6)-烷基，其中烷基是未取代的或者彼此独立地被卤素取代一次、两次或三次，
4.9)-C(O)-N(R8)-(C0-C6)-烷基-(C6-C14)-芳基，其中芳基是未取代的或者彼此独立地被以上提到的基团a)至i)取代一次、两次或三次，
4.10)-CH2-N(R9)-(R10)，其中R9和R10具有以上提到的含义，
4.11)-(CH2)y-N(R8)-C(O)-(C1-C6)-烷基，其中烷基是未取代的或者彼此独立地被以上提到的基团a)至i)取代一次、两次或三次且y是1或2，
4.12)-(CH2)x-N(R8)-C(O)-(C0-C6)-烷基-(C6-C14)-芳基，其中芳基是未取代的或者彼此独立地被以上提到的基团a)至i)取代一次、两次或三次且x是0、1、2、3或4，
4.13)-(CH2)x-N(R8)-C(O)-(C0-C6)-烷基-Het，其中Het是未取代的或者彼此独立地被以上提到的基团a)至i)取代一次、两次或三次且x是0、1、2、3或4，
4.14)-(CH2)x-N(R8)-C(O)-O-(C1-C6)-烷基，其中烷基是未取代的或者彼此独立地被以上提到的基团a)至i)取代一次、两次或三次且x是0、1、2、3或4，
4.15)-(CH2)x-N(R8)-C(O)-O-(C0-C6)-烷基-(C6-C14)-芳基，其中芳基是未取代的或者彼此独立地被以上提到的基团
a)至i)取代一次、两次或三次且x是0、1、2、3或4，
4.16)-(CH2)x-N(R8)-C(O)-O-(C0-C6)-烷基-Het，其中Het是未取代的或者彼此独立地被以上提到的基团a)至i)取代一次、两次或三次且x是0、1、2、3或4，
4.17)-(CH2)x-N(R8)-C(O)-N(R11)-R12，其中R8和x具有以上所述的含义，R11和R12相同或不同并且彼此独立地是：
4.17.1)氢原子，
4.17.2)-(C1-C6)-烷基，
4.17.3)-(C0-C6)-烷基-(C6-C14)-芳基，其中芳基是未取代的或者彼此独立地被以上提到的基团a)至i)取代一次、两次或三次，
4.17.4)-(C0-C6)-烷基-Het，其中Het是未取代的或者彼此独立地被以上提到的基团a)至i)取代一次、两次或三次，
4.17.5).-C(O)-(C1-C6)-烷基，
4.17.6)-C(O)-(C0-C6)-烷基-(C6-C14)-芳基，
4.17.7)-C(O)-(C0-C6)-烷基-Het，
4.17.8)-SO2-(C1-C6)-烷基，
4.17.9)-SO2-(C0-C6)-烷基-(C6-C14)-芳基，
4.17.10)-SO2-(C0-C6)-烷基-Het，
4.18)-(CH2)x-N(R8)-S(O)2-(C0-C6)-烷基-(C6-C14)-芳基，其中芳基是未取代的或者彼此独立地被以上提到的基团a)至i)取代一次、两次或三次且x和R8具有以上所述的含义，
4.19)-(CH2)x-N(R8)-S(O)2-(C0-C6)-烷基-Het，其中Het是未取代的或者彼此独立地被以上提到的基团a)至i)取代一次、两次或三次且x和R8具有以上所述的含义，
4.20)-(CH2)x-N(R8)-S(O)2-N(R8)-(C1-C6)-烷基，其中烷基是未取代的或者彼此独立地被以上提到的基团a)至i)取代一次、两次或三次且x和R8彼此独立地具有以上所述的含义，
4.21)-(CH2)x-N(R8)-S(O)2-N(R8)-(C0-C6)-烷基-(C6-C14)-芳基，其中芳基是未取代的或者彼此独立地被以上提到的基团a)至i)取代一次、两次或三次且x和R8彼此独立地具有以上所述的含义，
4.22)-(CH2)x-N(R8)-S(O)2-N(R8)-(C0-C6)-烷基-Het，其中Het是未取代的或者彼此独立地被以上提到的基团a)至i)取代一次、两次或三次且x和R8彼此独立地具有以上所述的含义，
4.23)-(CH2)x-N(R8)-C(O)-N(R8)-SO2-R13，其中x和R8彼此独立地具有以上所述的含义且R13是-(C1-C6)-烷基或-(C0-C6)-烷基-(C6-C14)-芳基，
4.24)-S(O)2-N(R8)-(C0-C6)-烷基-(C6-C14)-芳基，其中芳基是未取代的或者彼此独立地被以上提到的基团a)至i)取代一次、两次或三次且R8具有以上所述的含义，
4.25)S(O)2-N(R8)-(C0-C6)-烷基-Het，其中Het是未取代的或者彼此独立地被以上提到的基团a)至i)取代一次、两次或三次且R8具有以上所述的含义，
4.26)-S(O)2-N(R8)-(C1-C6)-烷基，其中烷基是未取代的或者彼此独立地被以上提到的基团a)至i)取代一次、两次或三次且R8具有以上所述的含义，
4.27)-S(O)2-(C0-C6)-烷基-(C6-C14)-芳基，其中芳基是未取代的或者彼此独立地被以上提到的基团a)至i)取代一次、两次或三次，
4.28)-S(O)2-(C0-C6)-烷基-Het，其中Het是未取代的或者彼此独立地被以上提到的基团a)至i)取代一次、两次或三次，
4.29)-O-Het，其中Het是未取代的或者彼此独立地被以上提到的基团a)至i)取代一次、两次或三次，或者
4.30)-Het，其中Het是未取代的或者彼此独立地被以上提到的基团a)至i)取代一次、两次或三次，或者
4.31)-苯基，其中苯环是未取代的或者被下列取代基取代一次、两次或三次：
4.31.1)卤素，
4.31.2)-(C1-C6)-烷基，
4.31.3)-O-(C1-C6)-烷基，
4.31.4)-S(O)2-R16，其中R16是(C1-C6)-烷基或-NH2，
5.-C(O)-N(R8)-(C0-C6)-烷基-(C6-C14)-芳基，其中芳基是未取代的或者彼此独立地被以上提到的基团4.1)至4.31)或4.8)a)至4.8)i)取代一次、两次或三次且R8具有以上所述的含义，或者
6.-C(O)-N(R8)-(C0-C6)-烷基-Het，其中Het具有以上所述的含义，并且是未取代的或者彼此独立地被以上提到的基团4.1)至4.31)或4.8)a)至4.8)i)取代一次、两次或三次且R8具有以上所述的含义，或者
7.-NH-(C6-C14)-芳基，其中芳基是未取代的或者彼此独立地被以上提到的基团4.1)至4.30)或4.8)a)至4.8)i)取代一次、两次或三次，或者
8.-NH-Het，其中Het具有以上所述的含义，并且是未取代的或者彼此独立地被以上提到的基团4.1)至4.31)或4.8)a)至4.8)i)取代一次、两次或三次，
R3、R4、R5、R6和R7相同或不同并且彼此独立地是：
1.氢原子，
2.卤素，
3.-(C1-C6)-烷基，其中烷基是未取代的或者彼此独立地被卤素取代一次、两次或三次，
4.-O-(C1-C6)-烷基，其中烷基是未取代的或者被卤素取代一次、两次或三次，或者
5.-S-(C1-C6)-烷基，或者
R4和R5或者R5和R6与它们在所有情况下所连接的碳原子一起彼此独立地形成5-或6-元的环，所述的环是芳香族的或饱和的并且含有0、1或2个选自氧、氮或硫的杂原子，其中所述的环是未取代的或者在一个或数个碳原子上被卤素取代一次或两次，其它的基团R3、R6和R7或R3、R4和R7具有以上提到的1.至5.的含义。
对于b)种情况
R1是氢原子或-(C1-C6)-烷基，
R2是-(C1-C6)-烷基，其中烷基被下列取代基取代一次、两次或三次：
1.-C(O)-O-R8′，其中R8′是
1.1)氢原子或
1.2)-(C1-C6)-烷基，
2.-(C1-C6)-烷基-O-R8′，其中R8′具有以上所述的含义，
3.-(C6-C14)-芳基，其中芳基彼此独立地被下列取代基取代一次、两次或三次：
3.1)-(C2-C6)-烷基-C(O)-O-R8′，其中R8′具有以上所述的含义，
3.2)-O-(C1-C6)-烷基-C(O)-O-R8′，其中R8′具有以上所述的含义，
3.3)-N(R14)-(R15)，其中R14和R15与它们所连接的氮原子一起形成5-、6-或7-元的饱和环，其中选自氧、硫和氮的杂原子还可以代替一个或两个另外的碳原子，在氮的情况下，氮原子可以彼此独立地是未取代的或者被(C1-C6)-烷基所取代，
3.4)-(CH2)k-N(R9′)-(R10′)，其中k是2、3、4或5，R9′和R10′相同或不同并且彼此独立地是，
3.4.1)氢或
3.4.2)-(C1-C6)-烷基，或者
R9′和R10′与它们所连接的氮原子一起形成5-、6-或7-元饱和环，其中选自氧、硫和氮的杂原子还可以代替一个或两个另外的碳原子，在氮的情况下，氮原子可以彼此独立地是未取代的或者被(C1-C6)-烷基所取代，
3.5)-O-(C2-C6)-烷基-N(R9′)-R10′，其中R9′和R10′具有以上所述的含义，
3.6)-N(R8′)-C(O)-(C1-C6)-烷基，其中烷基是未取代的或者被下列取代基取代一次、两次或三次：
3.6.1)卤素，
3.6.2)氰基，
3.6.3)硝基，
3.6.4)羟基，
3.6.5)氨基，
3.6.6)-C(O)-O-(C1-C6)-烷基，或者
3.6.7)-C(O)-OH，并且R8′具有以上所述的含义，
3.7)-苯基，其中苯环是未取代的或者被下列取代基取代一次、两次或三次：
3.7.1)卤素，
3.7.2)-(C1-C6)-烷基，
3.7.3)-O-(C1-C6)-烷基，
3.7.4)-S(O)2-R16′，其中R16′是(C1-C6)-烷基或-NH2，
4.Het，其中Het是含有1、2或3个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子的饱和或不饱和的单环或二环、3-至10-元的杂环环系，并且是未取代的或者被下列取代基取代一次、两次或三次：
4.1)卤素，
4.2)氰基，
4.3)硝基，
4.4)羟基，
4.5)氨基，
4.6)-C(O)-O(C1-C6)-烷基，
4.7)-C(O)-OH，
4.8)-(C1-C6)-烷基，其中烷基是未取代的或者彼此独立地被卤素取代一次、两次或三次，
4.9)-O-(C1-C6)-烷基，其中烷基是未取代的或者彼此独立地被卤素取代一次、两次或三次，
4.10)吡啶基，或者
4.11)苯基，其中苯基是未取代的或者彼此独立地被选自卤素、-(C1-C6)-烷氧基和-(C1-C6)-烷基的基团取代一次或一次以上，并且
R4和R5或R5和R6与它们在所有情况下连接的碳原子一起彼此独立地形成5-或6-元环，所述的环是饱和的并且含有一个或两个选自氧、氮或硫的杂原子，其中所述的环是未取代的或者在一个或数个碳原子上被卤素取代一次或两次，其它的基团R3、R6和R7或R3、R4和R7是氢，条件是未取代的苯并[1，3]间二氧杂环戊烯环除外。
Michael Murray证实含有未取代的苯并[1，3]间二氧杂环戊烯作为基团的化合物可以抑制细胞色素P450肝脏酶(Michael Murray，CurrentDrug Metabolism 2000，67-84)。所述的基团被认为是这些重要的毒理学效果的原因。由于该原因，将其从式I化合物中排除。
本发明还涉及如下式I化合物，其中
对于a)种情况，
R1是氢原子或-(C1-C6)-烷基，
R2是-(C1-C6)-烷基，其中烷基被下列取代基取代一次、两次或三次：
1.-(C1-C6)-烷基-O-(C6-C14)-芳基，
2.-(C0-C6)-烷基-N(R8)-C(O)-O-(C1-C6)-烷基，其中R8是
i)氢原子，
ii)-(C1-C6)-烷基，其中烷基是未取代的或者彼此独立地被下列取代基取代一次、两次或三次：-NH2、-CN、OH、-C(O)-OH、-C(O)-O-C1-C6)-烷基、-C(O)-NH-OH、NO2或卤素，或者
iii)OH，
3.-C(O)-N(R9)-(R10)，其中R9和R10相同或不同并且彼此独立地是：
i)氢原子或
ii)-(C1-C6)-烷基，或者
R9和R10与它们所连接的氮原子一起形成5-、6-或7-元饱和环，其中选自氧、硫和氮的杂原子还可以代替一个或两个另外的碳原子，在氮的情况下，氮原子可以彼此独立地是未取代的或者被(C1-C6)-烷基取代，
4.苯基，其中苯基彼此独立地被下列取代基取代一次、两次或三次：
4.1)-(C0-C6)-烷基-C(O)-O-R8，其中R8具有以上所述的含义，
4.2)-(C0-C6)-烷基-C(O)-N(R9)-(R10)，其中R9和R10具有以上所述的含义，
4.3)-(C0-C6)-烷基-C(O)-NH-CN，
4.4)-(C0-C6)-烷基-C(O)-(C0-C6)-烷基-Het，其中Het是选自下列的基团：氮杂、氮杂环丁烷、氮杂环丙烷、苯并咪唑、苯并呋喃、苯并[1，4]二英、1，3-苯并间二氧杂环戊烯、4H-苯并[1，4]嗪、苯并唑、苯并噻唑、苯并噻吩、喹唑烷、喹啉、喹喔啉、苯并二氢吡喃、噌啉、1，2-二氮杂、1，3-二氮杂、1，4-二氮杂、1，4-二英、间二氧杂环戊烯、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、异喹啉、异苯并二氢吡喃、异吲哚、异噻唑、异唑、吗啉、1，2-嗪、1，3-嗪、1，4-嗪、唑、环氧乙烷、哌嗪、哌啶、酞嗪、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡啶并咪唑、吡啶并吡啶、吡啶并嘧啶、吡咯、吡咯烷、四唑、1，2-噻嗪、1，3-噻嗪、1，4-噻嗪、噻唑、硫代吗啉、噻吩、噻喃、1，2，3-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2，4-三嗪、1，2，3-三唑或1，2，4-三唑，并且其中Het是未取代的或者彼此独立地被下列取代基取代一次、两次或三次：
a)卤素，
b)氰基，
c)硝基，
d)羟基，
e)氨基，
f)-C(O)-O-(C1-C6)-烷基，
g)-C(O)-OH，
h)-(C1-C6)-烷基，其中烷基是未取代的或者彼此独立地被卤素取代一次、两次或三次，
i)-O-(C1-C6)-烷基，其中烷基是未取代的或者被卤素或-N(R9)-(R10)取代一次、两次或三次，
j)-O，
k)-Het，其中Het如以上所定义，
l)-(C2-C6)-链烯基，其中链烯基是未取代的或者被卤素或-N(R9)-(R10)取代一次、两次或三次，或者
m)-(C2-C6)-炔基，其中炔基是未取代的或者或者被卤素或-N(R9)-(R10)取代一次、两次或三次，
4.5)-(C0-C6)-烷基-C(O)-(C0-C6)-烷基-OH，
4.6)-O-(C0-C6)-烷基-C(O)-N(R9)-(R10)，其中R9和R10具有以上所述的含义，
4.7)-(C0-C6)-烷基-C(O)-N(R8)-(C0-C6)-烷基-N(R9)-(R10)，其中R8、R9和R10具有以上所述的含义，
4.8)-(C0-C4)-烷基-N(R8)-S(O)2-(C0-C6)-烷基-Het，其中Het如以上所定义，并且是未取代的或者彼此独立地被以上提到的基团a)至m)取代一次、两次或三次且R8具有以上所述的含义，
4.9)-(C0-C4)-烷基-S(O)2-(C0-C6)-烷基-(C6-C14)-苯基，其中苯基是未取代的或者彼此独立地被以上提到的基团a)至m)取代一次、两次或三次，
4.10)-(C0-C6)-烷基-C(O)-N(R8)-(C0-C6)-烷基-Het，其中R8具有以上所述的含义，Het具有以上所述的含义并且是未取代的或者彼此独立地被以上提到的基团a)至m)取代一次、两次或三次，
4.11)-(C0-C6)-烷基-C(O)-N(R8)-(C0-C6)-烷基-(C6-C14)-苯基，其中苯基是未取代的或者彼此独立地被以上提到的基团a)至m)取代一次、两次或三次，
4.12)-(C0-C6)-烷基-N(R9)-(R10)，其中R9和R10具有以上所述的含义，
4.13)-(CH2)y-N(R8)-C(O)-(C1-C6)-烷基，其中烷基是未取代的或者彼此独立地被以上提到的基团a)至m)取代一次、两次或三次且y是1或2，
4.14)-(C0-C4)-烷基-N(R8)-C(O)-(C0-C6)-烷基-(C6-C14)-苯基，其中苯基是未取代的或者彼此独立地被以上提到的基团a)至m)取代一次、两次或三次，
4.15)-(C0-C4)-烷基-N(R8)-C(O)-(C0-C6)-烷基-Het，其中Het是未取代的或者彼此独立地被以上提到的基团a)至m)取代一次、两次或三次，
4.16)-(C0-C4)-烷基-N(R8)-C(O)-O-(C1-C6)-烷基，其中烷基是未取代的或者彼此独立地被以上提到的基团a)至m)取代一次、两次或三次，
4.17)-(C0-C4)-烷基-N(R8)-C(O)-O-(C1-C6)-链烯基，其中链烯基是未取代的或者彼此独立地被以上提到的基团a)至m)取代一次、两次或三次，
4.18)-(C0-C4)-烷基-N(R8)-C(O)-O-(C1-C6)-炔基，其中炔基是未取代的或者彼此独立地被以上提到的基团a)至m)取代一次、两次或三次，
4.19)-(C0-C4)-烷基-N(R8)-C(O)-O-(C0-C6)-烷基-(C6-C14)-苯基，其中苯基是未取代的或者彼此独立地被以上提到的基团a)至m)取代一次、两次或三次，
4.20)-(C0-C4)-烷基-N(R8)-C(O)-O-(C0-C6)-烷基-Het，其中Het如以上所定义并且是未取代的或者彼此独立地被以上提到的基团a)至m)取代-次、两次或三次，
4.21)-(C0-C4)-烷基-N(R8)-C(O)-(C0-C6)-烷基-N(R11)-R12，其中R8具有以上所述的含义，R11和R12相同或不同并且彼此独立地是：
4.21.1)氢原子，
4.21.2)-(C1-C6)-烷基，
4.21.3)-(C0-C6)-烷基-(C6-C14)-苯基，其中苯基是未取代的或者彼此独立地被以上提到的基团a)至m)取代一次、两次或三次，
4.21.4)-(C0-C6)-烷基-Het，其中Het如以上所定义，并且是未取代的或者彼此独立地被以上提到的基团a)至m)取代一次、两次或三次，
4.21.5)-C(O)-(C1-C6)-烷基，其中烷基是未取代的或者彼此独立地被以上提到的基团a)至m)取代一次、两次或三次，
4.21.6)-C(O)-(C3-C6)-环烷基，其中环烷基是未取代的或者彼此独立地被以上提到的基团a)至m)取代一次、两次或三次，
4.21.7)-C(O)-(C0-C6)-烷基-(C6-C14)-苯基，其中苯基是未取代的或者彼此独立地被以上提到的基团a)至m)取代一次、两次或三次，
4.21.8)-C(O)-(C0-C6)-烷基-Het，其中Het如以上所定义，并且是未取代的或者彼此独立地被以上提到的基团a)至m)取代一次、两次或三次，
4.21.9)-SO2-(C0-C6)-烷基，其中烷基是未取代的或者彼此独立地被以上提到的基团a)至m)取代一次、两次或三次，
4.21.10)-NH-SO2-(C0-C6)-烷基，其中烷基是未取代的或者彼此独立地被以上提到的基团a)至m)取代一次、两次或三次，
4.21.11)-SO2-(C0-C6)-烷基-(C6-C14)-苯基-(C0-C6)-烷基，其中苯基是未取代的或者彼此独立地被以上提到的基团a)至m)取代一次、两次或三次，
4.21.12)-SO2-(C0-C6)-烷基-Het，其中Het如以上所定义，并且是未取代的或者彼此独立地被以上提到的基团a)至m)取代一次、两次或三次，
4.22)-O-(C0-C6)-烷基-Het，其中Het如以上所定义，并且是未取代的或者彼此独立地被以上提到的基团a)至m)取代一次、两次或三次，
4.23)-(C0-C4)-烷基-Het，其中Het如以上所定义，并且是未取代的或者彼此独立地被以上提到的基团a)至m)取代一次、两次或三次，
5.-C(O)-N(R8)-(C0-C6)-烷基-苯基，其中苯基是未取代的或者彼此独立地被以上提到的基团4.1)至4.23)或4.4)a)至4.4)m)取代一次、两次或三次且R8具有以上所述的含义，或者
6.-C(O)-N(R8)-(C0-C6)-烷基-Het，其中Het是氮杂、氮杂环丁烷、氮杂环丙烷、苯并咪唑、苯并呋喃、苯并[1，4]二英、1，3-苯并间二氧杂环戊烯、4H-苯并[1，4]嗪、苯并唑、苯并噻唑、苯并噻吩、喹唑烷、喹啉、喹喔啉、苯并二氢吡喃、噌啉、1，2-二氮杂、1，3-二氮杂、1，4-二氮杂、1，4-二英、间二氧杂环戊烯、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、异喹啉、异苯并二氢吡喃、异吲哚、异噻唑、异唑、吗啉、1，2-嗪、1，3-嗪、1，4-嗪、唑、环氧乙烷、哌嗪、哌啶、酞嗪、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡啶并咪唑、吡啶并吡啶、吡啶并嘧啶、吡咯、吡咯烷、四唑、1，2-噻嗪、1，3-噻嗪、1，4-噻嗪、噻唑、硫代吗啉、噻吩、噻喃、1，2，3-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2，4-三嗪、1，2，3-三唑或1，2，4-三唑，Het是未取代的或者彼此独立地被以上提到的基团4.1)至4.4)或4.4)a)至4.4)m)取代一次、两次或三次且R8具有以上所述的含义，
R3、R4、R5、R6和R7相同或不同并且彼此独立地是，
1.氢原子，
2.卤素，
3.-(C1-C6)-烷基，其中烷基是未取代的或者被卤素取代一次、两次或三次，或者
4.-O-(C1-C6)-烷基，其中烷基是未取代的或者被卤素取代一次、两次或三次，或者
R4和R5或R5和R6与它们在所有情况下所连接的碳原子一起彼此独立地形成二烷、间二氧杂环戊烯、二氢呋喃或呋喃环，其中所述的环是未取代的或者在一个或数个碳原子上被卤素取代一次或两次，其它的基团R3、R6和R7或R3、R4和R7具有以上提到的1.至4.的含义，
或者，对于b)种情况
R1是氢原子或-(C1-C4)-烷基，
R2是-(C1-C4)-烷基，其中烷基被下列取代基取代一次、两次或三次：
1.-C(O)-O-R8′，其中R8′是
1.1)氢原子或
1.2)-(C1-C4)-烷基，
2.-(C1-C4)-烷基-O-R8′，其中R8′具有以上所述的含义，
3.苯基，其中苯基彼此独立地被下列取代基取代一次、两次或三次：
3.1)-(C2-C4)-烷基-C(O)-O-R8′，其中R8′具有以上所述的含义，
3.2)-O-(C1-C4)-烷基-C(O)-O-R8′，其中R8′具有以上所述的含义，
3.3)-N(R14)-(R15)，其中R14和R15与它们所连接的氮原子一起形成可衍生自下列的基团：吡咯烷、哌啶、吡唑烷、吡嗪、四嗪、咪唑烷、哌嗪、异唑烷、吗啉、异噻唑烷或硫代吗啉，在氮的情况下，氮原子可以彼此独立地是未取代的或者被(C1-C4)-烷基所取代，
3.4)-(CH2)k-N(R9′)-(R10′)，其中k是2、3、4或5，R9′和R10′相同或不同并且彼此独立地是：
3.4.1)氢原子或
3.4.2)-(C1-C6)-烷基，或者
R9′和R10′与它们所连接的氮原子一起形成可衍生自下列的基团：吡咯烷、哌啶、吡唑烷、吡嗪、四嗪、咪唑烷、哌嗪、异唑烷、吗啉、异噻唑烷或硫代吗啉，在氮的情况下，氮原子可以彼此独立地是未取代的或者被(C1-C4)-烷基所取代，
3.5)-O-(C2-C6)-烷基-N(R9′)-R10′，其中R9′和R10′具有以上所述的含义，
3.6)-N(R8′)-C(O)-(C1-C6)-烷基，其中烷基是未取代的或者被下列取代基取代一次、两次或三次：
3.6.1)卤素，
3.6.2)氰基，
3.6.3)硝基，
3.6.4)羟基，
3.6.5)氨基，
3.6.7)-C(O)-O-(C1-C6)-烷基，或者
3.6.8)-C(O)-OH，并且R8′具有以上所述的含义，
3.7)-苯基，其中苯环是未取代的或者被下列取代基取代一次、两次或三次：
3.7.1)卤素，
3.7.2)-(C1-C6)-烷基，
3.7.3)-O-(C1-C6)-烷基，或者
3.7.4)-S(O)2-R16′，其中R16′是(C1-C6)-烷基或-NH2，
4.Het，其中Het是氮杂、氮杂环丁烷、氮杂环丙烷、苯并咪唑、苯并呋喃、苯并[1，4]二英、1，3-苯并间二氧杂环戊烯、4H-苯并[1，4]嗪、苯并唑、苯并噻唑、苯并噻吩、喹唑烷、喹啉、喹喔啉、苯并二氢吡喃、噌啉、1，2-二氮杂、1，3-二氮杂、1，4-二氮杂、1，4-二英、间二氧杂环戊烯、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、异喹啉、异苯并二氢吡喃、异吲哚、异噻唑、异唑、吗啉、1，2-嗪、1，3-嗪、1，4-嗪、唑、环氧乙烷、哌嗪、哌啶、酞嗪、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡啶并咪唑、吡啶并吡啶、吡啶并嘧啶、吡咯、吡咯烷、四唑、1，2-噻嗪、1，3-噻嗪、1，4-噻嗪、噻唑、硫代吗啉、噻吩、噻喃、1，2，3-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2，4-三嗪、1，2，3-三唑或1，2，4-三唑，并且Het是未取代的或者彼此独立地被下列取代基取代一次、两次或三次：
4.1)卤素，
4.2)氰基，
4.3)硝基，
4.4)羟基，
4.5)氨基，
4.6)-C(O)-O(C1-C6)-烷基，
4.7)-C(O)-OH，
4.8)-(C1-C6)-烷基，其中烷基是未取代的或者彼此独立地被卤素取代一次、两次或三次，
4.9)-O-(C1-C6)-烷基，其中烷基是未取代的或者彼此独立地被卤素取代一次、两次或三次，
4.10)吡啶基，或者
4.11)苯基，其中苯基是未取代的或者彼此独立地被选自下列的基团取代一次、两次或三次：卤素、-(C1-C6)-烷氧基和-(C1-C6)-烷基，并且
R4和R5或R5和R6与它们在所有情况下所连接的苯环和碳原子一起彼此独立地形成选自下列的环系：苯并[1，4]二烷、2，3-二氢苯并呋喃和2，2-二氟苯并[1，3]间二氧杂环戊烯，其它的基团R3、R6和R7或R3、R4和R7是氢原子。
本发明还涉及如下式I化合物，其中，对于a)种情况，
R1是氢原子，
R2是-(C1-C3)-烷基，其中烷基被下列取代基所取代：
1.苯基，其中苯基彼此独立地被下列取代基取代一次、两次或三次：
1.1)-CH2-C(O)-O-R8，其中R8是氢、甲基、乙基、丙基或丁基，
1.2)-(C0-C6)-烷基-C(O)-N(R9)-(R10)，其中R9和R10是氢原子、甲基、乙基、丙基或丁基，或者
R9和R10与它们所连接的氮原子一起形成可衍生自下列的基团：吡咯烷、哌啶、吡唑烷、吡嗪、四嗪、咪唑烷、哌嗪、异唑烷、吗啉、异噻唑烷或硫代吗啉，在氮的情况下，氮原子可以彼此独立地是未取代的或者被(C1-C4)-烷基所取代，
1.3)-(C0-C4)-烷基-C(O)-NH-CN，
1.4)-O-(C0-C6)-烷基-C(O)-N(R9)-(R10)，其中R9和R10具有以上的1.2)提到的含义，
1.5)-(C0-C6)-烷基-C(O)-N(R8)-(C0-C6)-烷基-N(R9)-(R10)，其中R8、R9和R10具有以上所述的含义，
1.6)-C(O)-N(R8)-(C0-C2)-烷基-Het，其中R8具有以上所述的含义并且Het是氮杂、氮杂环丁烷、氮杂环丙烷、苯并咪唑、苯并呋喃、苯并[1，4]二英、1，3-苯并间二氧杂环戊烯、4H-苯并[1，4]嗪、苯并唑、苯并噻唑、苯并噻吩、喹唑烷、喹啉、喹喔啉、苯并二氢吡喃、噌啉、1，2-二氮杂、1，3-二氮杂、1，4-二氮杂、1，4-二英、间二氧杂环戊烯、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、异喹啉、异苯并二氢吡喃、异吲哚、异噻唑、异唑、吗啉、1，2-嗪、1，3-嗪、1，4-嗪、唑、环氧乙烷、哌嗪、哌啶、酞嗪、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡啶并咪唑、吡啶并吡啶、吡啶并嘧啶、吡咯、吡咯烷、四唑、1，2-噻嗪、1，3-噻嗪、1，4-噻嗪、噻唑、硫代吗啉、噻吩、噻喃、1，2，3-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2，4-三嗪、1，2，3-三唑或1，2，4-三唑并且Het是未取代的或者彼此独立地被下列取代基取代一次、两次或三次：
a)卤素，
b)氰基，
c)硝基，
d)羟基，
e)氨基，
f)-C(O)-O-(C1-C4)-烷基，
g)-C(O)-OH，
h)-(C1-C4)-烷基，其中烷基是未取代的或者彼此独立地被卤素取代一次、两次或三次，
i)-O-(C1-C4)-烷基，其中烷基是未取代的或者被卤素取代一次、两次或三次，或者
1.7)-C(O)-N(R8)-(C0-C4)-烷基-苯基，其中苯基是未取代的或者彼此独立地被以上提到的基团a)至i)取代一次、两次或三次，
1.8)-CH2-N(R9)-(R10)，其中R9和R10具有以上所述的含义，
1.9)-(CH2)y-N(R8)-C(O)-(C1-C4)-烷基，其中烷基是未取代的或者彼此独立地被以上提到的基团a)至i)取代一次、两次或三次且y是1或2，
1.10)-(CH2)x-N(R8)-C(O)-(C0-C2)-烷基-苯基，其中苯基是未取代的或者彼此独立地被以上提到的基团a)至i)取代一次、两次或三次且x是0、1或2，
1.11)-(CH2)x-N(R8)-C(O)-(C0-C2)-烷基-Het，其中Het是未取代的或者彼此独立地被以上提到的基团a)至i)取代一次、两次或三次且x是0、1或2，
1.12)-(CH2)x-N(R8)-C(O)-O-(C1-C4)-烷基，其中烷基是未取代的或者彼此独立地被以上提到的基团a)至i)取代一次、两次或三次且x是0、1或2，
1.13)-(CH2)x-N(R8)-C(O)-O-(C0-C4)-烷基-苯基，其中苯基是未取代的或者彼此独立地被以上提到的基团a)至i)取代一次、两次或三次且x是0、1或2，
1.14)-(CH2)x-N(R8)-C(O)-O-(C0-C4)-烷基-Het，其中Het是未取代的或者彼此独立地被以上提到的基团a)至i)取代一次、两次或三次且x是0、1或2，
1.15)-(CH2)x-N(R8)-C(O)-N(R11)-R12，其中R8和x具有以上所述的含义，R11和R12相同或不同并且彼此独立地是：
1.15.1)氢原子，
1.15.2)甲基、乙基、丙基或丁基，
1.15.3)-(C0-C2)-烷基-苯基，其中苯基是未取代的或者彼此独立地被以上提到的基团a)至i)取代一次、两次或三次，
1.15.4)-(C0-C2)-烷基-Het，其中Het是未取代的或者彼此独立地被以上提到的基团a)至i)取代一次、两次或三次，
1.15.5)-C(O)-(C1-C4)-烷基，
1.15.6)-C(O)-(C0-C2)-烷基-苯基，
1.15.7)-C(O)-(C0-C2)-烷基-Het，
1.15.8)-SO2-(C1-C4)-烷基，
1.15.9)-SO2-(C0-C4)-烷基-苯基，或者
1.15.10)-SO2-(C0-C2)-烷基-Het，
R3、R4、R5、R6和R7相同或不同并且彼此独立地是：
1.氢原子，
2.卤素，
3.-(C1-C6)-烷基，其中烷基是未取代的或者彼此独立地被卤素取代一次、两次或三次，
4.-O-(C1-C6)-烷基，其中烷基是未取代的或者彼此独立地被卤素取代一次、两次或三次，或者
R4和R5或R5和R6与它们所连接的碳原子一起彼此独立地形成二烷、间二氧杂环戊烯、二氢呋喃或呋喃环，其它基团R3、R6和R7或R3，、R4和R7具有以上提到的1至4的含义，
或者，对于b)种情况，
R1是氢原子，
R2是-(C1-C2)-烷基，其中烷基被下列取代基取代一次、两次或三次：
1.-C(O)-O-R8′，其中R8′是
1.1)氢原子或
1.2)-(C1-C2)-烷基，
2.苯基，其中苯基彼此独立地被下列取代基取代一次、两次或三次：
2.1)-O-(C2-C4)-烷基-N(R9′)-R10′，其中R9′和R10′彼此独立地是氢原子、甲基或乙基，或者R9′和R10′与它们所连接的氮原子一起形成可衍生自吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉或硫代吗啉的基团，在哌嗪的情况下，第二个氮原子可以被甲基或乙基取代，
2.2)-O-(C1-C2)-烷基-C(O)-O-R8′，其中R8′彼此独立地是氢原子、甲基或乙基，或者
2.3)-N(R14)-(R15)，其中R14和R15与它们所连接的氮原子一起形成可衍生自下列的基团：吡咯烷、哌啶、吡唑烷、吡嗪、四嗪、咪唑烷、哌嗪、异唑烷、吗啉、异噻唑烷或硫代吗啉，在氮的情况下，氮原子可以彼此独立地是未取代的或者被甲基或乙基取代，
2.4)-(CH2)k-N(R9′)-(R10′)，其中k是2、3或4，R9′和R10′相同或不同并且彼此独立地是氢原子、甲基或乙基，或者
R9′和R10′与它们所连接的氮原子一起形成可衍生自吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉或硫代吗啉的基团，在哌嗪的情况下，第二个氮原子可以被甲基或乙基取代，并且
R4和R5或R5和R6与苯环和它们在所有情况下所连接的碳原子一起彼此独立地形成选自下列的环系：苯并[1，4]二烷、2，3-二氢苯并呋喃和2，2-二氟苯并[1，3]间二氧杂环戊烯，其它基团R3、R6和R7或R3、R4和R7是氢原子。
本发明还涉及式I化合物，例如：
嘧啶-4，6-甲酸4-(3-甲氧基苄基酰胺)6-(4-丙基氨基甲酰基苄基酰胺)、嘧啶-4，6-甲酸4-(4-异丙基氨基甲酰基苄基酰胺)6-(3-甲氧基苄基酰胺)、[4-({[6-(3-甲氧基苄基氨基甲酰基)嘧啶-4-羰基]氨基}甲基)苯基]羧基氨基异丙酯、
嘧啶-4，6-甲酸4-(3-甲氧基苄基酰胺)6-[(2-苯氧基-乙基)酰胺]、(5-{[6-(3-甲氧基苄基氨基甲酰基)嘧啶-4-羰基]氨基}戊基)羧基氨基甲酯、嘧啶-4，6-甲酸4-[4-(2-二甲基氨基乙基氨基甲酰基)苄基酰胺]6-(3-甲氧基苄基酰胺)、
嘧啶-4，6-甲酸4-[(2，3-二氢苯并[1，4]二英-6-基甲基)酰胺]6-[4-(2-二甲基氨基乙基氨基甲酰基)苄基酰胺]、
嘧啶-4，6-甲酸4-(3-氯-4-氟苄基酰胺)6-[4-(2-二甲基氨基乙基氨基甲酰基)苄基酰胺]、
嘧啶-4，6-甲酸4-二甲基氨基甲酰基甲基酰胺6-(3-甲氧基苄基酰胺)、[4-({[6-(3-氨基苄基氨基甲酰基)嘧啶-4-羰基]氨基}甲基)苯基]羧基氨基叔丁酯、
嘧啶-4，6-二甲酸4-(3-氯苄基酰胺)6-(4-氟-3-甲基苄基酰胺)、
嘧啶-4，6-二甲酸4-[(2-氯吡啶-4-基甲基)酰胺]6-(4-氟-3-甲基苄基酰胺)、
嘧啶-4，6-二甲酸4-苄基酰胺6-(4-氟-3-甲基苄基酰胺)、
嘧啶-4，6-二甲酸4-(4-氟-3-甲基苄基酰胺)6-[(吡啶-4-基甲基)酰胺]、
嘧啶-4，6-二甲酸4-(4-氟-3-甲基苄基酰胺)6-(吡啶-3-基甲基)酰胺]、
嘧啶-4，6-甲酸4-(4-氟-3-甲基苄基酰胺)6-{4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]苄基酰胺}、
嘧啶-4，6-甲酸4-(4-氟-3-甲基苄基酰胺)6-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基)苄基酰胺]、
嘧啶-4，6-甲酸4-(4-二乙基氨基甲酰基甲氧基苄基酰胺)6-(4-氟-3-甲基苄基酰胺)、
嘧啶-4，6-甲酸4-(4-氟-3-甲基苄基酰胺)6-[4-(异丙基氨基甲酰基甲基)苄基酰胺]、
嘧啶-4，6-甲酸4-(4-氟-3-甲基苄基酰胺)6-{4-[(2-吗啉-4-基乙基氨基甲酰基)甲基]苄基酰胺}、
嘧啶-4，6-甲酸4-(4-二乙基氨基甲酰基甲基苄基酰胺)6-(4-氟-3-甲基苄基酰胺)、
嘧啶-4，6-甲酸4-(4-氟-3-甲基苄基酰胺)6-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)苄基酰胺]、
嘧啶-4，6-甲酸4-(4-氟-3-甲基苄基酰胺)6-[4-(异丙基氨基甲酰基甲氧基)苄基酰胺]、
嘧啶-4，6-二甲酸4-(3-甲氧基苄基酰胺)6-[(吡啶-3-基甲基)酰胺]、
嘧啶-4，6-甲酸4-(3-甲氧基苄基酰胺)6-({[(吡啶-4-基甲基)氨基甲酰基]甲基}酰胺)、
嘧啶-4，6-甲酸4-({[(2-氯吡啶-4-基甲基)氨基甲酰基]甲基}酰胺)6-(3-甲氧基苄基酰胺)、
嘧啶-4，6-甲酸4-(3-氯-4-氟苄基酰胺)6-({[(2-氯吡啶-4-基甲基)氨基甲酰基]甲基}酰胺)、
[4-({[6-(3-甲氧基苄基氨基甲酰基)嘧啶-4-羰基]氨基}甲基)苯基]羧基氨基异丁酯、
[4-({[6-(3-甲氧基苄基氨基甲酰基)嘧啶-4-羰基]氨基}甲基)苯基]羧基氨基乙酯、
[4-({[6-(3-甲氧基苄基氨基甲酰基)嘧啶-4-羰基]氨基}甲基)苯基]羧基氨基烯丙酯、
嘧啶-4，6-甲酸4-(3-氯-4-氟苄基酰胺)6-[4-(1-甲基哌啶-3-基氧基)苄基酰胺]、
嘧啶-4，6-甲酸4-(3-氯-4-氟苄基酰胺)6-({[(吡啶-3-基甲基)氨基甲酰基]甲基}酰胺)、
嘧啶-4，6-甲酸4-(3-甲氧基苄基酰胺)6-[4-(2-吗啉-4-基乙基氨基甲酰基)苄基酰胺]、
嘧啶-4，6-甲酸4-(3-甲氧基苄基酰胺)6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基氨基甲酰基)苄基酰胺]、
嘧啶-4，6-甲酸4-[(2，3-二氢苯并[1，4]二英-6-基甲基)酰胺]6-[(2′-氨磺酰基二苯基-2-基甲基)酰胺]、
嘧啶-4，6-甲酸4-[(2，3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)酰胺]6-[(噻吩-2-基甲基)酰胺]、
嘧啶-4，6-甲酸4-[(2，3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)酰胺]6-[(5-甲基呋喃-2-基甲基)酰胺]、
嘧啶-4，6-甲酸4-[(2，3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)酰胺]6-[(5-甲基呋喃-2-基甲基)酰胺]、
嘧啶-4，6-甲酸4-[(2，3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)酰胺]6-[(5-吡啶-2-基噻吩-2-基甲基)酰胺]、
嘧啶-4，6-甲酸4-[(2，3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)酰胺]6-[(吡啶-3-基甲基)酰胺]、
嘧啶-4，6-甲酸4-[(2，3-二氢苯并[1，4]二英-6-基甲基)酰胺]6-[(吡啶-3-基甲基)酰胺]、
嘧啶-4，6-甲酸4-[(2，3-二氢苯并[1，4]二英-6-基甲基)酰胺]6-[(5-甲基呋喃-2-基甲基)酰胺]、
嘧啶-4，6-甲酸4-[(2，3-二氢苯并[1，4]二英-6-基甲基)酰胺]6-[(噻吩-2-基甲基)酰胺]、
嘧啶-4，6-甲酸4-[(2，3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)酰胺]6-[(5-甲基异唑-3-基甲基)酰胺]、
嘧啶-4，6-甲酸4-[(2，3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)酰胺]6-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基甲基)酰胺]、
嘧啶-4，6-甲酸4-[(2，3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)酰胺]6-[(2，5-二甲基呋喃-3-基甲基)酰胺]、
嘧啶-4，6-甲酸4-[(6-氨基吡啶-3-基甲基)酰胺]6-[(2，3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)酰胺]、
嘧啶-4，6-甲酸4-[(2，3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)酰胺]6-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基)酰胺]、
嘧啶-4，6-甲酸4-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)酰胺]6-[(2，3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)酰胺]、
嘧啶-4，6-甲酸4-[(2，3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)酰胺]6-[(吡嗪-2-基甲基)酰胺]、
嘧啶-4，6-甲酸4-[(2，2-二氟苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基甲基)酰胺]6-[(吡啶-4-基甲基)酰胺]、
({6-[(2，3-二氢苯并[1，4]二英-6-基甲基)氨基甲酰基]嘧啶-4-羰基}氨基)乙酸甲酯、
嘧啶-4，6-甲酸4-[(2，3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)酰胺]6-[(2-甲基-1H-咪唑-4-基甲基)酰胺]、
嘧啶-4，6-甲酸4-[(2，3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)酰胺]6-[(2-吡啶-2-基乙基)酰胺]、
嘧啶-4，6-甲酸4-[(2，3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)酰胺]6-{[3-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基甲基]酰胺}、
嘧啶-4，6-甲酸4-[(2，3-二氢苯并[1，4]二英-6-基甲基)酰胺]6-[4-(3-二甲基氨基丙氧基)苄基酰胺]、
嘧啶-4，6-甲酸4-[(2，3-二氢苯并[1，4]二英-6-基甲基)酰胺]6-[4-(2-二甲基氨基乙氧基)苄基酰胺]、
嘧啶-4，6-甲酸4-[(2，3-二氢苯并[1，4]二英-6-基甲基)酰胺]6-[3-(2-二甲基氨基乙氧基)苄基酰胺]、
嘧啶-4，6-甲酸4-[(2，3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)酰胺]6-[(吡啶-4-基甲基)酰胺]、
嘧啶-4，6-二甲酸4-(3-氯-4-氟苄基酰胺)6-(4-[3′-甲基磺酰基]脲基苄基酰胺)、
嘧啶-4，6-二甲酸4-(3-甲氧基苄基aride)6-[4-(4-氧代哌啶-1-羰基)苄基酰胺]、
嘧啶-4，6-二甲酸4-(4-氟-3-甲基苄基酰胺)6-[4-(4-氧代哌啶-1-羰基)苄基酰胺]、
嘧啶-4，6-二甲酸4-[(2，3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)酰胺]6-[4-(4-氧代哌啶-1-羰基)苄基酰胺]、
嘧啶-4，6-二甲酸4-[4-(4-羟基哌啶-1-羰基)苄基酰胺]6-(3-甲氧基苄基酰胺)、
嘧啶-4，6-二甲酸4-[(2，3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)酰胺]6-[4-(4-羟基哌啶-1-羰基)苄基酰胺]、
嘧啶-4，6-二甲酸4-(4-氟-3-甲基苄基酰胺)6-[4-(4-羟基哌啶-1-羰基)苄基酰胺]、
嘧啶-4，6-二甲酸4-(4-氟-3-甲基苄基酰胺)6-[4-(硫代吗啉-4-羰基)苄基酰胺]、
嘧啶-4，6-二甲酸4-(3-甲氧基苄基酰胺)6-[4-(硫代吗啉-4-羰基)苄基酰胺]、
嘧啶-4，6-二甲酸4-[(2，3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)酰胺]6-[4-(硫代吗啉-4-羰基)苄基酰胺]、
嘧啶-4，6-二甲酸4-(3-甲氧基苄基酰胺)6-[4-(3-氧代哌嗪-1-羰基)苄基酰胺]、
嘧啶-4，6-二甲酸4-[(2，3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)酰胺]6-[4-(3-氧代哌嗪-1-羰基)苄基酰胺]、
嘧啶-4，6-二甲酸4-(4-氟-3-甲基苄基酰胺)6-[4-(3-氧代哌嗪-1-羰基)苄基酰胺]、
嘧啶-4，6-二甲酸4-[(2，3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)酰胺]6-[4-(2-羟基乙基氨基甲酰基)苄基酰胺]、
嘧啶-4，6-二甲酸4-(4-氟-3-甲基苄基酰胺)6-[4-(2-羟基乙基氨基甲酰基)苄基酰胺]、
嘧啶-4，6-二甲酸4-(4-氟-3-甲基苄基酰胺)6-{4-[(吡啶-4-基甲基)氨基甲酰基]苄基酰胺}、
嘧啶-4，6-二甲酸4-(4-氰基氨基甲酰基苄基酰胺)6-(4-氟-3-甲基苄基酰胺)、
嘧啶-4，6-二甲酸4-(3-甲氧基苄基酰胺)6-[4-(3-吗啉-4-基丙基氨基甲酰基)苄基酰胺]、
嘧啶-4，6-二甲酸4-[(2，3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)酰胺]6-[4-(3-吗啉-4-基-丙基氨基甲酰基)苄基酰胺]、
嘧啶-4，6-二甲酸4-(4-氟-3-甲基苄基酰胺)6-[4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苄基酰胺]、
嘧啶-4，6-二甲酸4-[(2，3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)酰胺]6-{4-[(吡啶-4-基甲基)氨基甲酰基]苄基酰胺}、
嘧啶-4，6-二甲酸4-(4-氟-3-甲基苄基酰胺)6-(4-[3′-甲基磺酰基]脲基苄基酰胺)、
嘧啶-4，6-二甲酸4-[(2，3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)酰胺]6-(4-[3-甲基磺酰基]脲基苄基酰胺)、
嘧啶-4，6-二甲酸4-(4-N-氰基氨基甲酰基苄基酰胺)6-[(2，3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)酰胺]、
嘧啶-4，6-二甲酸4-(4-N-氰基氨基甲酰基苄基酰胺)6-(3-甲氧基苄基酰胺)、
嘧啶-4，6-二甲酸4-(4-氟-3-甲基苄基酰胺)6-[4-(吗啉-4-羰基)苄基酰胺]、
嘧啶-4，6-二甲酸4-(3-甲氧基苄基酰胺)6-(3-[3′-甲基磺酰基]脲基苄基酰胺)、
嘧啶-4，6-二甲酸4-(4-羟基氨基甲酰基苄基酰胺)6-(3-甲氧基苄基酰胺)、
嘧啶-4，6-二甲酸4-[(2，3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)酰胺]6-[4-(羟基氨基甲酰基甲基氨基甲酰基)苄基酰胺]、
嘧啶-4，6-二甲酸4-[(2，3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)酰胺]6-[4-(1-甲基哌啶-3-基氧基)苄基酰胺]、
嘧啶-4，6-二甲酸4-(4-氟-3-甲基苄基酰胺)6-[4-(2-哌嗪-1-基乙基氨基甲酰基)苄基酰胺]、
嘧啶-4，6-二甲酸4-(4-氟-3-甲基苄基酰胺)6-(4-羟基氨基甲酰基苄基酰胺)、
嘧啶-4，6-二甲酸4-[(2，3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)酰胺]6-(4-羟基氨基甲酰基苄基酰胺)、
嘧啶-4，6-二甲酸4-(4-氟-3-甲基苄基酰胺)6-[4-(1-甲基哌啶-3-基氧基)苄基酰胺]、
嘧啶-4，6-二甲酸4-(4-叔丁基氨基甲酰基苄基酰胺)6-(3-甲氧基苄基酰胺)、
嘧啶-4，6-二甲酸4-(3-甲氧基苄基酰胺)6-{4-[甲基-(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基]苄基酰胺}、
{4-[({6-[(2，3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)氨基甲酰基]嘧啶-4-羰基}氨基)甲基]苯并基氨基}乙酸、
嘧啶-4，6-二甲酸4-(4-氟-3-甲基苄基酰胺)6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基氨基甲酰基)苄基酰胺]、
嘧啶-4，6-二甲酸4-{4-[4-(2-二甲基氨基乙基)哌嗪-1-羰基]苄基酰胺}6-(3-甲氧基苄基酰胺)、
嘧啶-4，6-二甲酸4-(3-甲氧基苄基酰胺)6-(4-[3′-甲基磺酰基]脲基苄基酰胺)、
嘧啶-4，6-二甲酸4-(3-甲氧基苄基酰胺)6-[3-(2-吗啉-4-基乙基氨基甲酰基)苄基酰胺]、
[4-({[6-(4-氟-3-甲基苄基氨基甲酰基)嘧啶-4-羰基]氨基}甲基)苯并基氨基]乙酸、
嘧啶-4，6-二甲酸4-(3-甲氧基苄基酰胺)6-[4-(2-哌嗪-1-基乙酰基氨基)苄基酰胺]、
嘧啶-4，6-二甲酸4-(4-氟-3-甲基苄基酰胺)6-[4-(2-吗啉-4-基-乙基氨基甲酰基)苄基酰胺]、
[4-({[6-(4-氟-3-甲基苄基氨基甲酰基)嘧啶-4-羰基]氨基}甲基)苯并基氨基]乙酸甲酯、
嘧啶-4，6-二甲酸4-(3-甲氧基苄基酰胺)6-[3-(吗啉-4-羰基)苄基酰胺]、
嘧啶-4，6-二甲酸4-(3-甲氧基苄基酰胺)6-{4-[(哌啶-4-基甲基)氨基甲酰基]苄基酰胺}、
嘧啶-4，6-二甲酸4-(3-甲氧基苄基酰胺)6-[4-(哌啶-4-基氨基甲酰基)苄基酰胺]、
嘧啶-4，6-二甲酸4-(4-氟-3-甲基苄基酰胺)6-[4-(哌啶-4-基氨基甲酰基)苄基酰胺]、
嘧啶-4，6-二甲酸4-(4-氟-3-甲基苄基酰胺)6-{4-[甲基-(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基]苄基酰胺}、
嘧啶-4，6-二甲酸4-(4-氟-3-甲基苄基酰胺)6-[(4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪-7-基甲基)酰胺]、
嘧啶-4，6-二甲酸4-(4-氟-3-甲基苄基酰胺)6-{4-[(哌啶-4-基甲基)氨基甲酰基]苄基酰胺}、
嘧啶-4，6-二甲酸4-(3-甲氧基苄基酰胺)6-[4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苄基酰胺]、
嘧啶-4，6-二甲酸4-(3-甲氧基苄基酰胺)6-[4-(4-吡啶-4-基哌嗪-1-羰基)苄基酰胺]、
嘧啶-4，6-二甲酸4-(3-甲氧基苄基酰胺)6-[4-(2-吗啉-4-基乙酰基氨基)苄基酰胺]、
嘧啶-4，6-二甲酸4-[(2，3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)酰胺]6-[4-(吗啉-4-羰基)苄基酰胺]、
嘧啶-4，6-二甲酸4-(3-甲氧基苄基酰胺)6-(4-[对甲苯磺酰基]脲基苄基酰胺)、
嘧啶-4，6-二甲酸4-[(2，3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)酰胺]6-[4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苄基酰胺]、
嘧啶-4，6-二甲酸4-[(2，3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)酰胺]6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基氨基甲酰基)苄基酰胺]、
嘧啶-4，6-二甲酸4-(3-甲氧基苄基酰胺)6-(4-[3′-苯基磺酰基]脲基苄基酰胺)、
嘧啶-4，6-二甲酸4-[(2，3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)酰胺]6-[4-(2-吗啉-4-基-乙基氨基甲酰基)苄基酰胺]、
嘧啶-4，6-二甲酸4-[(2，3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)酰胺]6-[4-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苄基酰胺]、
嘧啶-4，6-二甲酸4-[4-(3-环己烷羰基脲基)苄基酰胺]6-(3-甲氧基苄基酰胺)、
嘧啶-4，6-二甲酸4-(3-甲氧基苄基酰胺)6-{4-[3-(吡啶-3-羰基)脲基]苄基酰胺}、
嘧啶-4，6-二甲酸4-[4-(3-异丁酰基脲基)苄基酰胺]6-(3-甲氧基苄基酰胺)、
嘧啶-4，6-二甲酸4-(3-甲氧基苄基酰胺)6-[4-(2-吡咯烷-1-基乙酰基氨基)苄基酰胺]、
嘧啶-4，6-二甲酸4-[(4-氯噻吩-2-基甲基)酰胺]6-[(2，3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)酰胺]、
嘧啶-4，6-二甲酸4-(3-甲氧基苄基酰胺)6-{4-[2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙酰基氨基]苄基酰胺}、
嘧啶-4，6-二甲酸4-[(2，3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)酰胺]6-[(噻吩-3-基甲基)酰胺]、
嘧啶-4，6-二甲酸4-[(2，3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)酰胺]6-[(3-甲基噻吩-2-基甲基)酰胺]、
嘧啶-4，6-二甲酸4-[(2，3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)酰胺]6-[(5-甲基噻吩-2-基甲基)酰胺]、
嘧啶-4，6-二甲酸4-[4-(2-二甲基氨基乙酰基氨基)苄基酰胺]6-(3-甲氧基苄基酰胺)、
嘧啶-4，6-二甲酸4-[(2，3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)酰胺]6-[4-(2-吗啉-4-基乙氧基)苄基酰胺]、
嘧啶-4，6-二甲酸4-[4-(3-环己基脲基)苄基酰胺]6-(3-甲氧基苄基酰胺)、
嘧啶-4，6-二甲酸4-{4-[3-(2，6-二氯吡啶-4-基)脲基]苄基酰胺}6-(3-甲氧基苄基酰胺)、
嘧啶-4，6-二甲酸4-[4-(3-叔丁基脲基)苄基酰胺]6-(3-甲氧基苄基酰胺)、
[4-({[6-(3-甲氧基苄基氨基甲酰基)嘧啶-4-羰基]氨基}甲基)苯基]羧基氨基丁-2-炔基酯、
嘧啶-4，6-二甲酸4-(4-乙磺酰基氨基苄基酰胺)6-(3-甲氧基苄基酰胺)、
嘧啶-4，6-二甲酸4-(3-甲氧基苄基酰胺)6-[4-(噻吩-2-磺酰基氨基)苄基酰胺]、
嘧啶-4，6-二甲酸4-(3-甲氧基苄基酰胺)6-[4-(2，2，2-三氟乙磺酰基氨基)苄基酰胺]、
[4-({[6-(3-甲氧基苄基氨基甲酰基)嘧啶-4-羰基]氨基}甲基)苯基]羧基氨基甲酯、
[4-({[6-(3-甲氧基苄基氨基甲酰基)嘧啶-4-羰基]氨基}甲基)苯基]羧基氨基丙-2-炔基酯、
[4-({[6-(3-甲氧基苄基氨基甲酰基)嘧啶-4-羰基]氨基}甲基)苯基]羧基氨基2-甲氧基乙酯、
[4-({[6-(3-甲氧基苄基氨基甲酰基)嘧啶-4-羰基]氨基}甲基)苯基]羧基氨基4-氟苯基酯、
嘧啶-4，6-二甲酸4-[4-(3-苯并基脲基)苄基酰胺]6-(3-甲氧基苄基酰胺)、
[3-({[6-(3-甲氧基苄基氨基甲酰基)嘧啶-4-羰基]氨基}甲基)苯基]羧基氨基丁-2-炔基酯、
[3-({[6-(3-甲氧基苄基氨基甲酰基)嘧啶-4-羰基]氨基}甲基)苯基]羧基氨基丙-2-炔基酯、
[3-({[6-(3-甲氧基苄基氨基甲酰基)嘧啶-4-羰基]氨基}甲基)苯基]羧基氨基异丙酯、
嘧啶-4，6-二甲酸4-(3-氯-4-氟苄基酰胺)6-[4-(2-吡咯烷-1-基乙基氨基甲酰基)苄基酰胺]、
嘧啶-4，6-二甲酸4-(3-甲氧基苄基酰胺)6-[4-(吗啉-4-羰基)苄基酰胺]、
嘧啶-4，6-二甲酸4-(3-甲氧基苄基酰胺)6-{4-[(吡啶-4-基甲基)氨基甲酰基]苄基酰胺}、
嘧啶-4，6-二甲酸4-(3-氯-4-氟苄基酰胺)6-(4-二乙基氨基甲酰基苄基酰胺)、
嘧啶-4，6-二甲酸4-(3-氯-4-氟苄基酰胺)6-[4-(吗啉-4-羰基)苄基酰胺]、
嘧啶-4，6-二甲酸4-(3-氯-4-氟苄基酰胺)6-[4-(2-吗啉-4-基乙基氨基甲酰基)苄基酰胺]、
嘧啶-4，6-二甲酸4-{4-[2-(2，6-二甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙基]苄基酰胺}6-(4-氟-3-甲基苄基酰胺)、
嘧啶-4，6-二甲酸4-(3-甲氧基苄基酰胺)6-[4-(1-甲基哌啶-3-基氧基)苄基酰胺]、
嘧啶-4，6-二甲酸4-(4-二乙基氨基甲酰基苄基酰胺)6-(3-甲氧基苄基酰胺)、
嘧啶-4，6-二甲酸4-[(2-氯吡啶-4-基甲基)酰胺]6-[(2，3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)酰胺]、
嘧啶-4，6-二甲酸4-(3-氯-4-氟苄基酰胺)6-(4-甲磺酰基氨基苄基酰胺)或嘧啶-4，6-二甲酸4-(4-甲磺酰基苄基酰胺)6-(3-甲氧基苄基酰胺)。
本发明还涉及式I化合物
和/或式I化合物的所有立体异构形式和/或这些形式的任意比例的混合物
和/或式I化合物的生理上可耐受的盐在制备用于预防和治疗在其过程中涉及基质金属蛋白酶13的活性增加的疾病的药物中的用途。
术语“卤素”可以理解为是指氟、氯、溴或碘。
术语“烷基”可以在最宽的可能意义上理解为是指其碳链是直链或支链的烃基，或者由环状烃基或直链和环状基团的组合组成的烃基。直链和支链烃基的例子是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基或己基，而环状基团可以是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，直链和环状基团的组合可以是环丙基甲基、环丁基甲基或环戊基甲基。然而，烷基还可以是单或多不饱和的，例如(C2-C6)-链烯基、例如乙烯、丙烯、丁烯、甲基丙烯、异丁烯、1，3-丁二烯或1，3-戊二烯，或者是(C2-C6)-炔基，例如乙炔、丙炔、丁炔、2-甲基-3-己炔、1，4-戊二炔或2-己烯-4-炔。术语“-(C0-C6)-烷基”可以理解为是指其碳链是直链或支链的并且含有1至6个碳原子的烃基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基或己基。“-C0-烷基”是共价键。
术语“-(C6-C14)-芳基”可以理解为是指在环中具有6至14个碳原子的芳香族碳基团。-(C6-C14)-芳基的例子是苯基、萘基、例如1-萘基和2-萘基、联苯基例如2-联苯基、3-联苯基和4-联苯基、蒽基和芴基。联苯基、萘基、尤其是苯基是优选的芳基。
术语“R4和R5或R5和R6与它们在所有情况下所连接的碳原子一起彼此独立地形成5-或6-元环，所述的环是芳香族的或饱和的并且含有0、1或2个选自氧、氮或硫的杂原子”可以理解为是指衍生自下列物质的环系：间二氧杂环戊烯、吡咯、吡咯烷、吡啶、哌啶、二烷、四氢吡啶、吡唑、咪唑、吡唑啉、咪唑啉、吡唑烷、咪唑烷、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、吡喃、呋喃、二氢呋喃、四氢呋喃、唑、异唑、2-异唑啉、异唑烷、吗啉、氧硫杂环戊烷、噻喃、噻唑、异噻唑、2-异噻唑啉、异噻唑烷或硫代吗啉。
术语“Het”可以理解为是指饱和或不饱和的单环或二环、3-至10-元杂环环系，其含有1、2或3个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子。在下面的单环或二环杂环环系中，Het含有3、4、5、6、7、8、9或10个环原子。单环环系可以是3-、4-、5-、6-或7-元环。在二环的Het中，两个环可以彼此连接，其中的一个环可以是5-元或6-元杂环，另一个可以是5-或6-元杂环或碳环。二环的Het基团可以由例如8、9或10个环原子构成。Het包含在环中不具有任何双键的饱和杂环环系以及不饱和杂环环系，所述的不饱和杂环环系包括单不饱和和多饱和的杂环环系，其具有一个或多个双键并且形成稳定的环系。不饱和环可以是部分不饱和的或者形成芳香族体系。Het基团含有相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子。Het基团可衍生自的杂环的例子是吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻喃基、苯并硫吩、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑烷基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、十氢喹啉基、2H-6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异二氢吲哚基、异吲哚基、异喹啉基(苯并咪唑基)、异噻唑基、异唑基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、二唑基、1，2，3-二唑基、1，2，4-二唑基、1，2，5-二唑基、1，3，4-二唑基、唑烷基、唑基、唑烷基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、phenoxathiinyl、吩嗪基、2，3-二氮杂萘基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、purynyl、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基和氧杂蒽基。
优选氮杂、氮杂环丁烷、氮杂环丙烷、苯并咪唑、苯并呋喃、苯并[1，4]二英、1，3-苯并间二氧杂环戊烯、4H-苯并[1，4]嗪、苯并唑、苯并噻唑、苯并噻吩、喹唑烷、喹啉、喹喔啉、苯并二氢吡喃、噌啉、1，2-二氮杂、1，3-二氮杂、1，4-二氮杂、1，4-二英、间二氧杂环戊烯、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、异喹啉、异苯并二氢吡喃、异吲哚、异噻唑、异唑、吗啉、1，2-嗪、1，3-嗪、1，4-嗪、唑、环氧乙烷、哌嗪、哌啶、酞嗪、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡啶并咪唑、吡啶并吡啶、吡啶并嘧啶、吡咯、吡咯烷、四唑、1，2-噻嗪、1，3-噻嗪、1，4-噻嗪、噻唑、硫代吗啉、噻吩、噻喃、1，2，3-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2，4-三嗪、1，2，3-三唑或1，2，4-三唑等，还优选由所列出的杂环通过将其连接到或稠合到碳环上所形成的环系，例如这些杂环的苯并稠合的、环戊二烯并稠合的、环己三烯并稠合的或环庚三烯并稠合的衍生物。适宜的氮杂环还可以以N-氧化物或四价盐的形式存在，其中适宜的氮原子被(C1-C4)-烷基烷基化。根据列出的定义，Het基团可以是未取代的或取代的。
术语“R9和R10或R14和R15与它们所连接的氮原子一起形成5-、6-或7-元的饱和环，其中选自氧、硫和氮的杂原子还可以代替一个或两个另外的碳原子”可以理解为是指可衍生自下列的基团：咪唑烷、异噻唑烷、异唑烷、吗啉、哌嗪、哌啶、吡嗪、吡唑烷、吡咯烷、四嗪或硫代吗啉。
式I化合物可以例如通过将式II化合物
a)与式IIIa或IIIb化合物反应制得
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7具有式I中给出的含义且Y是卤素、羟基或C1-C4-烷氧基，或者与羰基一起形成活泼酯或混合酸酐，形成式I化合物，需要时，可将反应产物转化成其生理上可耐受的盐，或者
b)将式II化合物与式IIIa或IIIb化合物反应得到式IVa或IVb化合物
其中R1至R7具有式I中给出的含义且Y是卤素、羟基或C1-C4-烷氧基，或者与羰基一起形成活泼酯或混合酸酐，需要时，纯化式IVa或IVb化合物，然后用式IIIa或IIIb化合物转化成式I化合物。
下面更详细地描述了式I化合物的制备以及为该目的所需的起始物质的制备(当该物质不可购买到时)。
本发明的化合物最易于通过如下方法制得：将两种成分、即式(II)的嘧啶衍生物和式IIIa或IIIb的胺以等摩尔量相混合，然后将它们在-30℃至150℃、优选20℃至100℃的温度下反应以得到式IVa或IVb化合物，然后将式IVa或IVb化合物按照类似的方式与最多等摩尔量的式IIIb或IIIa的胺反应。反应的终点例如可通过薄层色谱或HPLC-MS进行确定。该方法的变体包括在适当的溶剂诸如二乙醚、二甲氧基乙烷或四氢呋喃、氯化烃类诸如二氯甲烷、氯仿、三氯乙烯或四氯乙烯、苯或甲苯或极性溶剂诸如二甲基甲酰胺、丙酮或二甲基亚砜中进行该反应。在这种情况下，反应温度在室温与溶剂的沸点之间，特别优选反应温度在室温至130℃之间。
反应还可通过混合酸酐诸如氯甲酸乙酯或者通过活泼酯诸如对硝基苯基酯(Y＝ClCH2-COO或NO2-C6H4-O)来进行。适当的方法是已知的的并且记载于文献中。
如果Y是OH的话，式II化合物或式IVa或IVb化合物还可以与式IIIa或IIIb的胺发生反应，利用常规的偶联剂将相应的羧酸就地活化。这些偶联剂的例子是碳二亚胺诸如二环己基碳二亚胺(DCC)或二异丙基碳二亚胺(DCI)或N，N′-羰基二唑诸如N，N′-羰基二咪唑或脲盐诸如O-((氰基(乙氧基羰基)亚甲基)氨基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐(TOTU)或O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)。适当的方法是已知的。
如果式IIIa或IIIb的胺无法购买到，它们可以从适当的可购买的起始化合物利用文献中已知的方法制得。对于胺来说，适宜的起始化合物的例子是腈、硝基化合物、甲酰胺、羧酸酯、羧酸、醛和溴化物。利用已知的方法可以将腈、硝基化合物和甲酰胺还原成胺。羧酸和羧酸酯可转化成甲酰胺。醛可通过还原氨基化利用NH4Ac/NaBH4直接转化成胺，或者使用羟基胺首先转化成肟，然后通过还原转化成胺。
如需要，反应还可以在碱的存在下进行。适于加入的碱的例子是碳酸盐或碳酸氢盐诸如碳酸钠或碳酸钾或碳酸氢钠或碳酸氢钾或叔胺诸如三乙基胺、四丁基铵或乙基二异丙基胺或杂环胺诸如N-烷基吗啉、吡啶或喹啉或二烷基苯胺。
如需要，可将产物、尤其是式IVa或IVb化合物例如通过萃取或色谱例如通过硅胶进行纯化。将分离出的产物重结晶并且，在适当的时候，与适当的酸反应以得到生理上可耐受的盐。适宜的酸的例子是无机酸诸如盐酸和氢溴酸以及硫酸、磷酸、硝酸和高氯酸，或者是有机酸诸如甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、苯乙酸、苯甲酸、甲磺酸、甲苯磺酸、草酸、4-氨基苯甲酸、萘-1，5-二磺酸或抗坏血酸。
当起始化合物无法购买到时，式IIIa或IIIb的起始化合物可以方便地合成(例如Organikum，Organisch Chemisches Grundpraktikum[Organicum，basic practical course in organic chemistry]，第15版，VEBDeutscher Verlag der Wissenschaften，1976；不同的可能性的概述可以参见方法索引中的第822页)。
式(II)的起始化合物可以例如通过利用文献中已知的方法得到，以将嘧啶-4，6-二甲酸优选在催化剂诸如二甲基甲酰胺的存在下转化成相应的嘧啶-4，6-二碳酰卤化物、优选二碳酰氯。然后将该酰基卤例如或者与适宜的醇例如对硝基苄醇反应以得到相应的活泼酯，或者与低级醇类诸如甲醇或乙醇反应以得到相应的酯类。还可以将嘧啶-4，6-二甲酸在加入的适宜的羧酸或羧酸酯诸如氯甲酸乙酯的存在下首先转化成混合酸酐，然后将其与式IIIa或IIIb和IVa或IVb的胺反应以得到本发明的产物。适当的方法同样也记载于文献中。
嘧啶-4，6-二甲酸可以利用文献中已知的方法、例如通过氧化4，6-二甲基嘧啶制得，而它本身又可以例如通过催化氢化可购买到的2-巯基-4，6-二甲基嘧啶来得到。
在式I化合物允许非对映异构或对映异构形式并且在所选择的合成中以它们的混合物形式得到时，或者通过在任选的手性载体物质上的色谱、或者通过分级结晶利用作为辅助物质的旋光性碱或酸所形成的非对映体盐将它们分离成纯净的立体异构体，只要式I的外消旋化合物能够成盐即可。对于旋光对映体的薄层或柱色谱分离，适宜的手性固定相的例子是改性的硅胶载体(将其称作Pirkle相)以及高分子量的碳水化合物诸如三乙酰基纤维素。在本领域技术人员已知的适当的衍生化后，手性固定相上的气相色谱法还可用于分析的目的。为了分离外消旋羧酸的对映体，利用通常可购买的旋光性碱诸如(-)-烟碱、(+)-和(-)-苯基乙基胺、奎宁碱、L-赖氨酸或L-和D-精氨酸形成溶解度不同的非对映体盐，更不易于溶解的成分以固体形式分离出来，更易于溶解的非对映体从母液中分离出来，纯净的对映体从按照该方法得到的非对映体盐中分离出来。将含有碱性基团诸如氨基的式I的外消旋化合物用旋光性酸诸如樟脑-10-磺酸、D-和L-酒石酸、D-和L-乳酸和(+)和(-)-扁桃酸按照原则上相同的方式转化成纯净的旋光对映体。含有醇或胺官能团的手性化合物还可以利用适当活化的或任选N-保护的对映体纯氨基酸转化成相应的酯类或酰胺类，或者相反地将手性羧酸用羧基-保护的对映体纯氨基酸转化成酰胺，或者用对映体纯羟基羧酸诸如乳酸转化成相应的手性酯类。然后可以利用已引入到对映体纯净形式中的氨基酸或醇基团的手性通过现已存在的非对映体分离异构体，通过结晶作用或在适宜的固定相上的色谱进行分离，然后利用适当的方法再次除去夹带的手性分子部分。
式I化合物的酸性或碱性产物可以以其盐的形式或游离形式存在。优选药理学上可耐受的盐例如碱金属盐或碱土金属盐或盐酸盐、氢溴酸酸、硫酸盐、半硫酸盐、所有可能的磷酸盐以及氨基酸、天然的碱或羧酸的盐。
生理上可耐受的盐可以按照本领域已知的方式从能够成盐的式I化合物(包括其立体异构形式)进行制备。羧酸与碱性试剂诸如氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、醇盐和氨或有机碱例如三甲基胺、三乙基胺、乙醇胺或三乙醇胺或者碱性氨基酸例如赖氨酸、鸟氨酸或精氨酸形成稳定的碱金属盐、碱土金属盐或任选取代的铵盐。在式I化合物具有碱性基团时，适宜的酸加成盐还可以用强酸制得。有机和无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、4-溴苯磺酸、环己基酰氨基磺酸、三氟甲基磺酸、乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸和三氟乙酸均适于该目的。
作为它们的药理学性能的结果，式I化合物适于预防和治疗在其过程中涉及基质金属蛋白酶13的活性增加的所有疾病。
这些疾病包括变性性关节疾病诸如骨关节病、椎关节强直或关节创伤后或半月板损伤或膝盖骨损伤或韧带破裂后的相对长时间的关节固定术后的软骨损失。它们还包括结缔组织的疾病诸如胶原性疾病、牙周病、伤口愈合紊乱和运动器官的慢性疾病诸如炎症、免疫学决定的或代谢决定的急性和慢性关节炎、关节病、肌痛和骨代谢紊乱或癌症疾病诸如乳腺癌。
本发明的药物可通过皮下、关节内、腹膜内或静脉注射给药。关节内注射是优选的。直肠、口服、吸入性或经皮给药也是可能的。
本发明还涉及制备药物的方法，其中将至少一种式I化合物与适于制药的且生理上可耐受的载体和，在适当的时候，其它适当的活性化合物、添加剂或辅助物质一起制成适当的给药剂型。
利用常规方法将式I化合物与适于该目的的添加剂诸如载体物质、稳定剂或惰性稀释剂相混合，然后制成适当的给药形式诸如片剂、糖包衣片剂、硬明胶胶囊、水性、醇性或油性混悬液或水性或油性溶液。可使用的惰性载体物质的例子是阿拉伯胶、氧化镁、碳酸镁、磷酸钾、乳糖、葡萄糖或淀粉，尤其是玉米淀粉。在这一点上，可以以干燥颗粒或湿颗粒的形式进行制备。适宜的油状载体物质或溶剂的例子是植物或动物油诸如向日葵油或鱼肝油。
对于皮下、关节内、腹膜内或静脉给药，如果需要的话，利用适于该目的的物质诸如增溶剂、乳化剂或其它辅助物质将活性化合物制成溶液、混悬液和乳液。适宜的溶剂的例子是生理盐水或醇类例如乙醇、丙醇或甘油以及糖溶液诸如葡萄糖或甘露醇的溶液，或者是由所提到的不同溶剂组成的混合物。
常用的辅助剂诸如载体物质、崩解剂、粘合剂、包衣剂、膨胀剂、助流剂或润滑剂、矫味剂、甜味剂和增溶剂也可以使用。经常使用的并且可提到的辅助物质是碳酸镁、二氧化钛、乳糖、甘露醇和其它糖类、滑石、乳蛋白、明胶、淀粉、纤维素及其衍生物、动物和植物油诸如鱼肝油、向日葵油、花生油或芝麻油、聚乙二醇和溶剂诸如无菌水和一元或多元醇诸如甘油。
式I化合物优选以药物制剂的形式制备，并且以剂量单位的形式给药，每个单位含有作为活性组分的式I化合物的所定义的剂量。对于该目的，式I化合物可以以0.01mg/kg/天至25.0mg/kg/天、优选0.01mg/kg/天至5.0mg/kg/天的剂量口服给药，或者以0.001mg/kg/天至5mg/kg/天、优选0.001mg/kg/天至2.5mg/kg/天的剂量非肠道给药。在严重病例中剂量还可以增加。然而，在许多情况下更小的剂量也是适当的。这些数据涉及成人的治疗。
下面借助于实施例更详细地解释本发明。
实施例1：
[4-({[6-(4-氟-3-甲基苄基氨基甲酰基)嘧啶-4-羰基]氨基}甲基)苯基]乙酸乙酯
a)6-(4-氟-3-甲基苄基氨基甲酰基)嘧啶-4-甲酸甲酯
将8.81g(0.045mol)嘧啶-4，6-二甲酸二甲酯溶于200ml DMF，加入6.25g(0.045mol)4-氟-3-甲基苄基胺，然后将混合物在60℃下搅拌48小时。真空蒸除溶剂并向残余物中加入乙酸乙酯。将有机相用碳酸氢钠饱和溶液和0.5N HCl洗涤，然后干燥(MgSO4)。过滤并真空蒸除溶剂后，将残余物在异丙醇中搅拌。由此得到8.75g产物，该产物不经任何进一步的纯化即可进行进一步的反应。
b)6-(4-氟-3-甲基苄基氨基甲酰基)嘧啶-4-甲酸
向8.75g(0.02mol)6-(4-氟-3-甲基苄基氨基甲酰基)嘧啶-4-甲酸甲酯(70％)中加入150ml乙醇，然后加入1.89g(0.022mol)NaOH的6ml水溶液。在室温下静置3小时后，减压蒸除溶剂并向残余物中加入水；然后用浓HCl调节至pH＜2。抽滤出沉淀物并干燥。由此得到5.5g(94％)6-(4-氟-3-甲基苄基氨基甲酰基)嘧啶-4-甲酸。MS(ES+)：m/e＝289.09。
c)(4-氨基甲基苯基)乙酸乙酯
将0.5g(2.6nmol)(4-氰基苯基)乙酸乙酯溶于70ml乙醇氨溶液，然后在室温及常压下用Raney镍氢化。45分钟后，将混合物过滤并蒸发。由此得到0.42g(82％)(4-氨基甲基苯基)乙酸乙酯。MS(ES+)：m/e＝194.11。
d)[4-({[6-(4-氟-3-甲基苄基氨基甲酰基)嘧啶-4-羰基]氨基}甲基)苯基]乙酸乙酯
将1.3g(4.5mmol)6-(4-氟-3-甲基苄基氨基甲酰基)嘧啶-4-甲酸和1.042g(5.4mmol)(4-氨基甲基苯基)乙酸乙酯溶于30ml DMF，然后于5℃下加入1.02g(4.9mmol)二环己基碳二亚胺和0.607g(4.5mmo1)羟基苯并三唑。将混合物搅拌5小时并进行抽滤。真空蒸除溶剂并向残余物中加入乙酸乙酯；将该溶液用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并减压蒸发。由此得到2.66g产物，将该产物进一步通过制备型HPLC纯化。MS(ES+)：m/e＝464.19。
实施例2：
[4-({[6-(4-氟-3-甲基苄基氨基甲酰基)嘧啶-4-羰基]氨基}甲基)苯基]乙酸
向2.4g(5.2mmol)[4-({[6-(4-氟-3-甲基苄基氨基甲酰基)嘧啶-4-羰基]氨基}甲基)苯基]乙酸乙酯中加入150ml水，然后加入10ml水和0.227g(5.7mmol)NaOH。在室温下搅拌5天后，减压蒸除溶剂并将残余物在乙醇中搅拌，然后将其滤出。由此得到1.51g(67％)[4-({[6-(4-氟-3-甲基苄基氨基甲酰基)嘧啶-4-羰基]氨基}甲基)苯基]乙酸。MS(ES+)：m/e＝436.15。
实施例3
嘧啶-4，6-二甲酸4-(4-二乙基氨基甲酰基苄基酰胺)6-(3-甲氧基苄基酰胺)
a)合成6-(3-甲氧基苄基氨基甲酰基)嘧啶-4-甲酸
将26g(88mmol)6-(3-甲氧基苄基氨基甲酰基)嘧啶-4-甲酸甲酯(通过将嘧啶-4，6-二甲酸二甲酯与3-甲氧基苄基胺反应来制得)溶于100ml四氢呋喃，然后加入104ml(1.2当量)1摩尔氢氧化锂水溶液，然后将反应混合物在室温下搅拌18小时。
然后减压蒸出所使用的大部分溶剂并从残余物中滤出不溶性副产物；然后将滤液用20％柠檬酸水溶液酸化。6-(3-甲氧基苄基氨基甲酰基)嘧啶-4-甲酸以浅黄色结晶的形式结晶析出，将其滤出。
由此得到19g(66.2mmol)6-(3-甲氧基苄基氨基甲酰基)嘧啶-4-甲酸(收率：理论值的75％；MS(ES+)：m/e＝287.8)。
b)4-({[6-(3-甲氧基苄基氨基甲酰基)嘧啶-4-羰基]氨基}甲基)苯甲酸甲酯
将4.3g从a)得到的6-(3-甲氧基苄基氨基甲酰基)嘧啶-4-甲酸(15mmol)溶于50ml无水N，N-二甲基甲酰胺，然后在0℃及搅拌下连续加入3.3g(16.5mmol)4-(氨基甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐、5.4g(16.5mmol)O-[(氰基乙氧基羰基亚甲基)氨基]-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐(TOTU)和4.6ml三乙基胺(33mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌12小时。
为了进行后处理，减压蒸出溶剂并向残余物中加入加入100ml二氯甲烷。将有机相用100ml碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，然后用3×100ml水洗涤。将有机相用Na2SO4干燥后，减压蒸出溶剂。将油状残余物用少量二乙醚研制，在该过程中结晶出无色结晶。滤出反应产物并用正戊烷洗涤后，得到6.6g 4-({[6-(3-甲氧基苄基氨基甲酰基)嘧啶-4-羰基]氨基}甲基)苯甲酸甲酯(浅黄色结晶)。根据LC-MS分析，反应产物的纯度是88％(MS(ES+)：m/e＝435.2)。
c)4-({[6-(3-甲氧基苄基氨基甲酰基)嘧啶-4-羰基]氨基}甲基)苯甲酸
将6.6g在b)中制得的甲酯溶于100ml四氢呋喃，然后加入36ml(2.4当量)1摩尔氢氧化锂溶液，然后在回流溶剂的同时将反应混合物搅拌4小时。
然后减压蒸出溶剂。加入50ml水后，将混合物通过Celite(R)助滤剂过滤并将滤液用2N盐酸溶液酸化。反应产物在酸化时沉淀析出，然后将其滤出。
由此得到3.05g浅黄色结晶状的4-({[6-(3-甲氧基苄基氨基甲酰基)嘧啶-4-羰基]氨基}甲基)苯甲酸[收率是理论值的48％；MS(ES+)：m/e＝421.31]。d)嘧啶-4，6-二甲酸4-(4-二乙基氨基甲酰基苄基酰胺)6-(3-甲氧基苄基酰胺)
将420mg从c)得到的4-({[6-(3-甲氧基苄基氨基甲酰基)嘧啶-4-羰基]氨基}甲基)苯甲酸溶于5ml无水N，N-二甲基甲酰胺，然后在0℃及搅拌下依次加入115μl二乙胺、361mg O-[(氰基乙氧基羰基亚甲基)氨基]-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐(TOTU)和153μl三乙基胺，并且将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌12小时。
为了进行后处理，减压蒸出溶剂并向残余物中加入100ml二氯甲烷。将有机相用30ml碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，然后用3×30ml水洗涤。将有机相用Na2SO4干燥后，减压蒸出溶剂。将油状残余物通过硅胶柱色谱(40-63μ)纯化，用乙酸乙酯/正庚烷(混合比2∶1)作为流动相。蒸出溶剂后，得到油状残余物，加入少量二乙醚后，该残余物缓慢结晶。
由此得到270mg无色结晶状的嘧啶-4，6-二甲酸4-(4-二乙基氨基甲酰基苄基酰胺)6-(3-甲氧基苄基酰胺)(收率为理论值的57％[MS(ES+)：m/e＝476.40])。
实施例62
嘧啶-4，6-二甲酸4-[(2，3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)酰胺]6-[(吡啶-4-基甲基)酰胺]
a)合成6-[(吡啶-4-基甲基)氨基甲酰基]嘧啶-4-甲酸
将9.7g(35.7mmol)6-[(吡啶-4-基甲基)氨基甲酰基]嘧啶-4-甲酸甲酯(通过将嘧啶-4，6-二甲酸二甲酯与吡啶-4-基甲基胺反应来制得)溶于80ml四氢呋喃和40ml水，然后加入40ml 1M NaOH水溶液并随后将反应混合物在室温下搅拌2小时。
为了进行后处理，将反应混合物在减压下在旋转蒸发器上浓缩至初始体积的一半。然后将残余物用22ml 2N盐酸水溶液酸化，并且将反应混合物在旋转蒸发器上浓缩至干。
由此得到12.2g无色固体状产物，将该产物按照62b)中所述的方法直接进一步反应。
b)嘧啶-4，6-二甲酸4-[(2，3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)酰胺]6-[(吡啶-4-基甲基)酰胺]
将12.2g由62a)制得的化合物溶于150ml无水DMF，然后依次加入6.63g(35.7mmol)5-氨基甲基-2，3-二氢苯并呋喃盐酸盐、11.7g(35.7mmol)O-[(氰基乙氧基羰基亚甲基)氨基]-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐(TOTU)和20ml三乙基胺，同时将混合物在0℃下搅拌；加入完成后，将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌4小时。
为了进行后处理，减压蒸出溶剂并向残余物中加入200ml二氯甲烷。然后将有机相用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤两次，用水洗涤一次，然后用硫酸钠干燥；然后在旋转蒸发器上减压蒸除溶剂。加入少量二乙醚后，以油状残余物产生的反应产物以粉红色结晶的形式析出。为了将其进一步纯化，将该反应产物用异丙醇重结晶两次，每次200ml。
由此得到10g(25.6mmol)嘧啶-4，6-二甲酸4-[(2，3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)酰胺]6-[(吡啶-4-基甲基)酰胺](收率为理论值的72％，基于两步反应；MS(ES+)：390.08)。
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：[δ]＝3.13(t，J＝8.6Hz，2H)，4.42(d，J＝6.4Hz，2H)，4.48(t，J＝8.6Hz，2H)，4.54(d，J＝6.4Hz，2H)，6.69(d，J＝8Hz，1H)，7.07(m，1H)，7.22(m，1H)，7.31(m，2H)，8.46(m，1H)，8.50(m 2H)，9.47(m，1H)，9.58(t，J＝6.4Hz，1H)，9.80(t，J＝6.4Hz，1H)。
实施例117
嘧啶-4，6-二甲酸4-[(2，3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)酰胺]6-[4-(吗啉-4-羰基)苄基酰胺]
a)合成6-[(2，3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)氨基甲酰基]嘧啶-4-甲酸
将16.1g(51mmol)6-[(2，3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)氨基甲酰基]嘧啶-4-甲酸甲酯(通过将嘧啶-4，6-二甲酸二甲酯与5-氨基甲基-2，3-二氢苯并呋喃反应来制得)溶于150ml四氢呋喃，然后加入62ml 1M LiOH水溶液，然后将反应混合物在室温下搅拌2小时。
为了进行后处理，将反应混合物在减压下在旋转蒸发器上浓缩。然后向粗产物中加入100ml水，加入活性炭后，将该溶液通过Celite(R)澄清层过滤。然后将形成的母液通过加入2N HCl水溶液酸化，反应产物以无色结晶的形式缓慢沉淀析出。
滤出反应产物并干燥后，得到8.3g(27mmol)无色固体状产物，然后将该产物直接进一步反应得到117b；收率为理论值的53％。MS(ES+)：300.1。
b)合成4-[({6-[(2，3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)氨基甲酰基]嘧啶-4-羰基}氨基)甲基]苯甲酸甲酯
将4.7g(15.7mmol)由a)制得的化合物溶于30ml无水DMF，然后依次加入3.5g(17.3mmol)4-氨基甲基苯甲酸甲酯、5.7g(17.3mmol)O-[(氰基乙氧基羰基亚甲基)氨基]-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐(TOTU)和4.8ml三乙基胺，同时将混合物在0℃下搅拌。加入完成后，将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌8小时。
为了进行后处理，减压蒸出溶剂并向残余物中加入100ml二氯甲烷。然后将有机相用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤两次，用水洗涤一次，然后用硫酸钠干燥；然后在旋转蒸发器上减压蒸除溶剂。加入少量二乙醚后，以油状残余物产生的反应产物以浅黄色结晶的形式析出。
由此得到6.8g(15.2mmol)4-[({6-[(2，3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)氨基甲酰基]嘧啶-4-羰基}氨基)甲基]苯甲酸甲酯，收率是理论值的97％。MS(ES+)：447.1。
c)4-[({6-[(2，3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)氨基甲酰基]嘧啶-4-羰基}氨基)甲基]苯甲酸
将6.28g(14mmol)4-[({6-[(2，3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)氨基甲酰基]嘧啶-4-羰基}氨基)甲基]苯甲酸甲酯(参见117b)在150ml四氢呋喃和70ml水中形成悬浮液，然后加入16.9ml 1N NaOH水溶液，然后将反应混合物在室温下搅拌24小时。
为了进行后处理，将反应混合物在减压下在旋转蒸发器上浓缩至约50ml，然后加入100ml冰水。然后将混合物用2N HCl水溶液酸化，反应产物以浅黄色结晶的形式沉淀析出。
滤出反应产物、用少量水洗涤并干燥后，得到5.4g(12.5mmol)无色固体状产物，将该产物直接进一步反应得到117d；收率：理论值的89％。MS(ES+)：433.2。
1H-NMR(400MHz，d6-DMSO)：[δ]＝3.13(t，J＝8.7Hz，2H)，4.43(d，J＝6.1Hz，2H)，4.48(t，J＝8.7Hz，2H)，4.59(d，J＝6.3Hz，2H)，6.69(d，J＝8.1Hz，1H)，7.07(m，1H)，7.22(m，1H)，7.44(m，2H)，7.88(m，1H)，7.90(m，1H)，8.47(d，J＝1.5Hz，1H)，9.46(d，J＝1.3Hz，1H)，9.56(t，J＝6.3Hz，1H)，9.76(t，J＝6.3Hz，1H)，12.90(br s，1H)。
d)嘧啶-4，6-二甲酸4-[(2，3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)酰胺]6-[4-(吗啉-4-羰基)苄基酰胺]
将432mg(1mmol)由c)制得的化合物溶于5ml无水DMF，然后依次加入96μl(1.1mmol)吗啉、361mg(1.1mmol)O-[(氰基乙氧基羰基亚甲基)氨基]-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸盐(TOTU)和155μl三乙基胺，同时将混合物在0℃下搅拌。加入完成后，将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌8小时。
为了进行后处理，减压蒸出溶剂并向残余物中加入30ml二氯甲烷。然后将有机相用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤两次，用水洗涤一次并用硫酸钠干燥；然后在旋转蒸发器上减压蒸除溶剂。将以油状残余物形式产生的粗产物通过硅胶色谱纯化(40-63μ；流动相：乙酸乙酯/甲醇＝20/1)。通过减压蒸馏除去流动相后，得到油状反应产物，加入二乙醚后，该反应产物以无色结晶的形式析出。得到340mg(068mmol)无色结晶，收率：理论值的68％。MS(ES+)：502.27。
1H-NMR(500MHz，d6-DMSO)：[δ]＝2.60(m，2H)，3.4-3.6(br m，8H)，4.42(d，J＝6.5Hz，2H)，4.48(t，J＝8.6Hz，2H)，4.56(d，J＝6.5Hz，2H)，6.68(d，J＝8.3Hz 1H)，7.07(d，J＝6.5Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.88(m，4H)，8.46(m，1H)，9.46(m，1H)，9.57(t，J＝6.5Hz，1H)，9.75(t，J＝6.5Hz，1H)。
下列化合物按照类似的方式制得。
表1：
药理学实施例
测定人类胶原酶3(MMP-13)的催化结构域的酶活性
该蛋白质以无活性的酶原的形式从INVITEK，Berlin(目录号30 100803)得到。活化酶原：
将2体积份的酶原与1体积的份APMA溶液在37℃下培育1.5小时。APMA溶液由10mmol/L对氨基苯基乙酸汞在0.1mmol/L NaOH中的溶液通过用3体积份tris/HCl缓冲液，pH7.5进行稀释来制得(参见下文)。通过加入1mmol/L HCl将pH调节到7.0至7.5。酶被活化后，将其用tris/HCl缓冲液稀释至浓度为1.67μg/ml。
为了测定酶的活性，将10μl酶溶液与10μl 3％(v/v)二甲基亚砜的缓冲溶液一起培育15分钟(反应1)。为了测定酶抑制剂的活性，将10μl酶溶液与10μl 3％(v/v)含有酶抑制剂的二甲基亚砜缓冲溶液一起培育(反应2)。
在反应1和反应2的情况下，在加入10μl 3％(v/v)含有0.75mmol底物/L的二甲基亚砜水溶液后，通过荧光光谱(328nm(消光)/393nm(发射))监测酶反应。
将酶的活性以消光/分钟的增量表示。
抑制剂的效应以抑制百分数的形式用下列公式计算得到：
％抑制作用＝100-[(反应2中消光/分钟的增量)/(反应1中消光/分钟的增量)＊100]。
IC50、即抑制酶活性50％所需的抑制浓度通过将不同抑制剂浓度下的抑制百分数进行作图来确定。
缓冲溶液含有0.05％Brij(Sigma、Deisenhofen，德国)和0.1moltris/HCl/L、0.1mol NaCl/L和0.01mol CaCl2/L(pH＝7.5)。酶溶液含有1.67μg酶结构域/mL。
底物溶液含有0.75mmol/L荧光底物(7-甲氧基香豆素-4-基)乙酰基-Pro-Leu-Gly-Leu-3-(2′，4′-二硝基苯基)-L-2，3-二氨基丙酰基-Ala-Arg-NH2(Bachem、Heidelberg，德国)。
下表2列出了结果。
表2：
| 实施例 | IC<sub>50</sub>MMP13(nM) | 实施例 | IC<sub>50</sub>MMP13(nM) | 实施例 | IC<sub>50</sub>MMP13(nM) | 实施例 | IC<sub>50</sub>MMP13(nM) |
| 3 | 4 | 73 | 25 | 96 | 50 | 126 | 2.3 |
| 4 | 13 | 74 | 30 | 98 | 20 | 127 | 3.3 |
| 6 | 20 | 75 | 70 | 99 | 50 | 128 | 60 |
| 36 | 10 | 75a | 34 | 101 | 2 | 129 | 22 |
| 39 | 30 | 76 | 23 | 105 | 23 | 135 | 20 |
| 44 | 200 | 78 | 3 | 106 | 40 | 136 | 20 |
| 62 | 20 | 82 | 30 | 109 | 50 | 137 | 40 |
| 63 | 9 | 83 | 5 | 112 | 45 | 138 | 50 |
| 64 | 10 | 84 | 3.2 | 114 | 50 | 139 | 10 |
| 65 | 15 | 85 | 3.5 | 115 | 20 | 144 | 9 |
| 66 | 10 | 86 | 2.5 | 117 | 8 | 147 | 3 |
| 67 | 15 | 87 | 24 | 118 | 2.4 | 150 | 80 |
| 68 | 22 | 88 | 33 | 119 | 35 | 151 | 9 |
| 69 | 32 | 89 | 18 | 121 | 30 | 153 | 15 |
| 70 | 24 | 93 | 20 | 122 | 43 | 154 | 22 |
| 71 | 9 | 94 | 20 | 125 | 4 | 158 | 4 |
| 72 | 10 |
测定人中性胶原酶(MMP-8)和人溶基质素(MMP-3)的催化结构域的酶活性。
人中性胶原酶和人溶基质素按照Weithmann等，Inflamm Res，46(1997)，第246-252页所述的方法以活性催化结构域的形式制得。酶活性的测定以及抑制剂对酶活性的抑制效应的确定也按照该出版物中所述的方法进行。
当测定人中性胶原酶和人溶基质素时，以上实施例中所述的化合物在所有情况下的IC50值均大于100000nM。因此，这些化合物事实上没有抑制MMP3和8的活性。
Claims (12)
1.式I化合物
和/或式I化合物的所有立体异构形式和/或这些形式的任意比例的混合物和/或式I化合物的生理上可耐受的盐，其中
R1是氢原子或-(C1-C6)-烷基，
R2是-(C1-C6)-烷基，其中烷基被下列取代基取代一次、两次或三次-(C6-C14)-芳基，其中芳基彼此独立地被下列取代基取代一次、两次或三次：
1.1)-(C0-C6)-烷基-C(O)-N(R9)-(R10)，其中R9和R10相同或不同并且彼此独立地是：
i)氢原子或
ii)-(C1-C6)-烷基，或者
R9和R10与它们所连接的氮原子一起形成5-、6-或7-元的饱和环，其中选自氧、硫和氮的杂原子还可以代替一个或两个另外的碳原子，在氮的情况下，氮原子可以彼此独立地是未取代的或者被(C1-C6)-烷基所取代，
1.2)-(C0-C6)-烷基-C(O)-NH-CN，
1.3)-O-(C0-C6)-烷基-C(O)-N(R9)-(R10)，其中R9和R10具有以上所述的含义，
1.4)-(C0-C6)-烷基-C(O)-N(R8)-(C0-C6)-烷基-N(R9)-(R10)，
其中R8是
i)氢原子或
ii)-(C1-C6)-烷基，其中烷基是未取代的或者彼此独立地被下列取代基取代一次、两次或三次：-NH2、-CN、-OH、-C(O)-OH、-C(O)-O-(C1-C6)-烷基、-C(O)-NH-OH、NO2或卤素，或者
iii)OH，
R9和R10具有以上所述的含义，
1.5)-(C0-C6)-烷基-C(O)-N(R8)-(C0-C6)-烷基-Het，其中R8具有以上所述的含义，且Het是饱和或不饱和的单环或二环、3-至10-元的杂环环系，其含有1、2或3个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子，并且是未取代的或者彼此独立地被下列取代基取代一次、两次或三次：
a)卤素，
b)氰基，
c)硝基，
d)羟基，
e)氨基，
f)-C(O)-O-(C1-C6)-烷基，
g)-C(O)-OH，
h)-(C1-C6)-烷基，其中烷基是未取代的或者被卤素取代一次、两次或三次，
i)-O-(C1-C6)-烷基，其中烷基是未取代的或者被卤素或-N(R9)-(R10)取代一次、两次或三次，
j)＝O，
k)-Het，
l)-(C2-C6)-链烯基，其中链烯基是未取代的或者被卤素或-N(R9)-(R10)取代一次、两次或三次，或者
m)-(C2-C6)-炔基，其中炔基是未取代的或者被卤素或-N(R9)-(R10)取代一次、两次或三次，
1.6)-(C0-C6)-烷基-C(O)-N(R8)-(C0-C6)-烷基-(C6-C14)-芳基，
其中芳基是未取代的或者彼此独立地被以上提到的基团a)至m)取代一次、两次或三次，
R3、R4、R5、R6和R7相同或不同并且彼此独立地是：
1.氢原子，
2.卤素，
3.-(C1-C6)-烷基，其中烷基是未取代的或者被卤素取代一次、两次或三次，
4.-O-(C1-C6)-烷基，其中烷基是未取代的或者被卤素取代一次、两次或三次，或者
5.-S-(C1-C6)-烷基，或者
R4和R5或R5和R6与它们在所有情况下所连接的碳原子一起彼此独立地形成5-或6-元环，所述的环是芳香族的或饱和的并且含有0、1或2个选自氧、氮或硫的杂原子，其中所述的环是未取代的或者在一个或数个碳原子上被卤素取代一次或两次，其它的基团R3、R6和R7或R3、R4和R7具有以上提到的1.至5.的含义。
2.权利要求1所述的式I化合物，其中，
R1是氢原子或-(C1-C6)-烷基，
R2是-(C1-C6)-烷基，其中烷基被下列取代基取代一次、两次或三次：苯基，其中苯基彼此独立地被下列取代基取代一次、两次或三次：
1.1)-(C0-C6)-烷基-C(O)-N(R9)-(R10)，其中R9和R10相同或不同并且彼此独立地是
i)氢原子或
ii)-(C1-C6)-烷基，或者
R9和R10与它们所连接的氮原子一起形成5-、6-或7-元的饱和环，其中选自氧、硫和氮的杂原子还可以代替一个或两个另外的碳原子，在氮的情况下，氮原子可以彼此独立地是未取代的或者被(C1-C6)-烷基所取代，
1.2)-(C0-C6)-烷基-C(O)-NH-CN，
1.3)-O-(C0-C6)-烷基-C(O)-N(R9)-(R10)，其中R9和R10具有以上所述的含义，
1.4)-(C0-C6)-烷基-C(O)-N(R8)-(C0-C6)-烷基-N(R9)-(R10)，
其中R8是
i)氢原子，
ii)-(C1-C6)-烷基，其中烷基是未取代的或者彼此独立地被下列取代基取代一次、两次或三次：-NH2、-CN、-OH、-C(O)-OH、-C(O)-O-(C1-C6)-烷基、-C(O)-NH-OH、NO2或卤素，或者
iii)-OH，
R9和R10具有以上所述的含义，
1.5)-(C0-C6)-烷基-C(O)-N(R8)-(C0-C6)-烷基-Het，其中R8具有以上所述的含义，Het是选自下列的基团：氮杂、氮杂环丁烷、氮杂环丙烷、苯并咪唑、苯并呋喃、苯并[1，4]二英、1，3-苯并间二氧杂环戊烯、4H-苯并[1，4]嗪、苯并唑、苯并噻唑、苯并噻吩、喹唑烷、喹啉、喹喔啉、苯并二氢吡喃、噌啉、1，2-二氮杂、1，3-二氮杂、1，4-二氮杂、1，4-二英、间二氧杂环戊烯、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、异喹啉、异苯并二氢吡喃、异吲哚、异噻唑、异唑、吗啉、1，2-嗪、1，3-嗪、1，4-嗪、唑、环氧乙烷、哌嗪、哌啶、酞嗪、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡啶并咪唑、吡啶并吡啶、吡啶并嘧啶、吡咯、吡咯烷、四唑、1，2-噻嗪、1，3-噻嗪、1，4-噻嗪、噻唑、硫代吗啉、噻吩、噻喃、1，2，3-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2，4-三嗪、1，2，3-三唑或1，2，4-三唑，其中Het是未取代的或者彼此独立地被下列取代基取代一次、两次或三次：
a)卤素，
b)氰基，
c)硝基，
d)羟基，
e)氨基，
f)-C(O)-O-(C1-C6)-烷基，
g)-C(O)-OH，
h)-(C1-C6)-烷基，其中烷基是未取代的或者被卤素取代一次、两次或三次，
i)-O-(C1-C6)-烷基，其中烷基是未取代的或者被卤素或-N(R9)-(R10)取代一次、两次或三次，
j)＝O，
k)-Het，其中Het如以上所定义，
l)-(C2-C6)-链烯基，其中链烯基是未取代的或者被卤或-N(R9)-(R10)取代一次、两次或三次，或者
m)-(C2-C6)-炔基，其中炔基是未取代的或者被卤素或-N(R9)-(R10)取代一次、两次或三次，
1.6)-(C0-C6)-烷基-C(O)-N(R8)-(C0-C6)-烷基-苯基，其中苯基是未取代的或者彼此独立地被以上提到的基团a)至
m)取代一次、两次或三次，
R3、R4、R5、R6和R7相同或不同并且彼此独立地是：
1.氢原子，
2.卤素，
3.-(C1-C6)-烷基，其中烷基是未取代的或者被卤素取代一次、两次或三次，或者
4.-O-(C1-C6)-烷基，其中烷基是未取代的或者被卤素取代一次、两次或三次，或者
R4和R5或R5和R6与它们在所有情况下所连接的碳原子一起彼此独立地形成二烷、间二氧杂环戊烯、二氢呋喃或呋喃环，其中所述的环是未取代的或者在一个或数个碳原子上被卤素取代一次或两次，其它的基团R3、R6和R7或R3、R4和R7具有以上提到的1.至4.的含义。
3.权利要求1或2所述的式I化合物，其中
R1是氢原子，
R2是-(C1-C3)-烷基，其中烷基被下列取代基所取代：
苯基，其中苯基彼此独立地被下列取代基取代一次、两次或三次：
1.1)-(C0-C6)-烷基-C(O)-N(R9)-(R10)，其中R9和R10是氢、甲基、乙基、丙基或丁基，或者R9和R10与它们所连接的氮原子一起形成可衍生自下列的基团：吡咯烷、哌啶、吡唑烷、吡嗪、四嗪、咪唑烷、哌嗪、异唑烷、吗啉、异噻唑烷或硫代吗啉，在氮的情况下，氮原子可以彼此独立地是未取代的或者被(C1-C4)-烷基所取代，
1.2)-(C0-C4)-烷基-C(O)-NH-CN，
1.3)-O-(C0-C6)-烷基-C(O)-N(R9)-(R10)，其中R9和R10具有上面的1.1)所述的含义，
1.4)-(C0-C6)-烷基-C(O)-N(R8)-(C0-C6)-烷基-N(R9)-(R10)，其中R8是氢、甲基、乙基、丙基或丁基且R9和R10具有以上所述的含义，
1.5)-C(O)-N(R8)-(C0-C2)-烷基-Het，其中R8具有以上所述的含义，Het是氮杂、氮杂环丁烷、氮杂环丙烷、苯并咪唑、苯并呋喃、苯并[1，4]二英、1，3-苯并间二氧杂环戊烯、4H-苯并[1，4]嗪、苯并唑、苯并噻唑、苯并噻吩、喹唑烷、喹啉、喹喔啉、苯并二氢吡喃、噌啉、1，2-二氮杂、1，3-二氮杂、1，4-二氮杂、1，4-二英、间二氧杂环戊烯、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、异喹啉、异苯并二氢吡喃、异吲哚、异噻唑、异唑、吗啉、1，2-嗪、1，3-嗪、1，4-嗪、唑、环氧乙烷、哌嗪、哌啶、酞嗪、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡啶并咪唑、吡啶并吡啶、吡啶并嘧啶、吡咯、吡咯烷、四唑、1，2-噻嗪、1，3-噻嗪、1，4-噻嗪、噻唑、硫代吗啉、噻吩、噻喃、1，2，3-三嗪、1，3，5-三嗪、1，2，4-三嗪、1，2，3-三唑或1，2，4-三唑，并且Het是未取代的或者彼此独立地被下列取代基取代一次、两次或三次：
a)卤素，
b)氰基，
c)硝基，
d)羟基，
e)氨基，
f)-C(O)-O-(C1-C4)-烷基，
g)-C(O)-OH，
h)-(C1-C4)-烷基，其中烷基是未取代的或者被卤素取代一次、两次或三次，
i)-O-(C1-C4)-烷基，其中烷基是未取代的或者被卤素取代一次、两次或三次，或者
1.6)-C(O)-N(R8)-(C0-C4)-烷基-苯基，其中苯基是未取代的或者彼此独立地被以上提到的基团a)至i)取代一次、两次或三次，
R3、R4、R5、R6和R7相同或不同并且彼此独立地是：
1.氢原子，
2.卤素，
3.-(C1-C6)-烷基，其中烷基是未取代的或者被卤素取代一次、两次或三次，
4.-O-(C1-C6)-烷基，其中烷基是未取代的或者被卤素取代一次、两次或三次，或者
R4和R5或R5和R6与它们所连接的碳原子一起彼此独立地形成二烷、间二氧杂环戊烯、二氢呋喃或呋喃环，其它的基团R3、R6和R7或R3、R4和R7具有以上提到的1.至4.的含义。
4.权利要求1至3中的一项或多项所述的式I化合物，其选自下列化合物之一：
嘧啶-4，6-二甲酸4-(3-甲氧基苄基酰胺)6-(4-丙基氨基甲酰基苄基酰胺)、
嘧啶-4，6-二甲酸4-(4-异丙基氨基甲酰基苄基酰胺)6-(3-甲氧基苄基酰胺)、
嘧啶-4，6-二甲酸4-[4-(2-二甲基氨基乙基氨基甲酰基)苄基酰胺]6-(3-甲氧基苄基酰胺)、
嘧啶-4，6-二甲酸4-[(2，3-二氢苯并[1，4]二英-6-基甲基)酰胺]6-[4-(2-二甲基氨基乙基氨基甲酰基)苄基酰胺]、
嘧啶-4，6-二甲酸4-(3-氯-4-氟苄基酰胺)6-[4-(2-二甲基氨基乙基氨基甲酰基)苄基酰胺]、
嘧啶-4，6-二甲酸4-(4-氟-3-甲基苄基酰胺)6-{4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]苄基酰胺}、
嘧啶-4，6-二甲酸4-(4-氟-3-甲基苄基酰胺)6-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙氧基)苄基酰胺]、
嘧啶-4，6-二甲酸4-(4-二乙基氨基甲酰基甲氧基苄基酰胺)6-(4-氟-3-甲基苄基酰胺)、
嘧啶-4，6-二甲酸4-(4-氟-3-甲基苄基酰胺)6-[4-(异丙基氨基甲酰基甲基)苄基酰胺]、
嘧啶-4，6-二甲酸4-(4-氟-3-甲基苄基酰胺)6-{4-[(2-吗啉-4-基乙基氨基甲酰基)甲基]苄基酰胺}、
嘧啶-4，6-二甲酸4-(4-二乙基氨基甲酰基甲基苄基酰胺)6-(4-氟-3-甲基苄基酰胺)、
嘧啶-4，6-二甲酸4-(4-氟-3-甲基苄基酰胺)6-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)苄基酰胺]、
嘧啶-4，6-二甲酸4-(4-氟-3-甲基苄基酰胺)6-[4-(异丙基氨基甲酰基甲氧基)苄基酰胺]、
嘧啶-4，6-二甲酸4-(3-甲氧基苄基酰胺)6-[4-(2-吗啉-4-基乙基氨基甲酰基)苄基酰胺]、
嘧啶-4，6-二甲酸4-(3-甲氧基苄基酰胺)6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基氨基甲酰基)苄基酰胺]、
嘧啶-4，6-二甲酸4-(4-氟-3-甲基苄基酰胺)6-[4-(硫代吗啉-4-羰基)苄基酰胺]、
嘧啶-4，6-二甲酸4-(3-甲氧基苄基酰胺)6-[4-(硫代吗啉-4-羰基)苄基酰胺]、
嘧啶-4，6-二甲酸4-(4-氰基氨基甲酰基苄基酰胺)6-(4-氟-3-甲基苄基酰胺)、
嘧啶-4，6-二甲酸4-(3-甲氧基苄基酰胺)6-[4-(3-吗啉-4-基丙基氨基甲酰基)苄基酰胺]、
嘧啶-4，6-二甲酸4-[(2，3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)酰胺] 6-[4-(3-吗啉-4-基-丙基氨基甲酰基)苄基酰胺]、
嘧啶-4，6-二甲酸4-(4-氟-3-甲基苄基酰胺)6-[4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苄基酰胺]、
嘧啶-4，6二甲酸4-[(2，3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)酰胺]6-{4-[(吡啶-4-基甲基)氨基甲酰基]苄基酰胺}、
嘧啶-4，6-二甲酸4-(4-N-氰基氨基甲酰基苄基酰胺)6-[(2，3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)酰胺]、
嘧啶-4，6-二甲酸4-(4-N-氰基氨基甲酰基苄基酰胺)6-(3-甲氧基苄基酰胺)、
嘧啶-4，6-二甲酸4-(4-氟-3-甲基苄基酰胺)6-[4-(吗啉-4-羰基)苄基酰胺]、
嘧啶-4，6-二甲酸4-(4-氟-3-甲基苄基酰胺)6-[4-(2-哌嗪-1-基乙基氨基甲酰基)苄基酰胺]、
嘧啶-4，6-二甲酸4-(4-叔丁基氨基甲酰基苄基酰胺)6-(3-甲氧基苄基酰胺)、嘧啶-4，6-二甲酸4-(3-甲氧基苄基酰胺)6-{4-[甲基-(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基]苄基酰胺}、
嘧啶-4，6-二甲酸4-(4-氟-3-甲基苄基酰胺)6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基氨基甲酰基)苄基酰胺]、
嘧啶-4，6-二甲酸4-(3-甲氧基苄基酰胺)6-[3-(2-吗啉-4-基乙基氨基甲酰基)苄基酰胺]、
嘧啶-4，6-二甲酸4-(4-氟-3-甲基苄基酰胺)6-[4-(2-吗啉-4-基-乙基氨基甲酰基)苄基酰胺]、
[4-({[6-(4-氟-3-甲基苄基氨基甲酰基)嘧啶-4-羰基]氨基}甲基)苯并基氨基]乙酸甲酯、
嘧啶-4，6-二甲酸4-(3-甲氧基苄基酰胺)6-[3-(吗啉-4-羰基)苄基酰胺]、
嘧啶-4，6-二甲酸4-(3-甲氧基苄基酰胺)6-{4-[(哌啶-4-基甲基)氨基甲酰基]苄基酰胺}、
嘧啶-4，6-二甲酸4-(3-甲氧基苄基酰胺)6-[4-(哌啶-4-基氨基甲酰基)苄基酰胺]、
嘧啶-4，6-二甲酸4-(4-氟-3-甲基苄基酰胺)6-[4-(哌啶-4-基氨基甲酰基)苄基酰胺]、
嘧啶-4，6-二甲酸4-(4-氟-3-甲基苄基酰胺)6-{4-[甲基-(1-甲基哌啶-4-基)氨基甲酰基]苄基酰胺}、
嘧啶-4，6-二甲酸4-(4-氟-3-甲基苄基酰胺)6-{4-[(哌啶-4-基甲基)氨基甲酰基]苄基酰胺}、
嘧啶-4，6-二甲酸4-(3-甲氧基苄基酰胺)6-[4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苄基酰胺]、
嘧啶-4，6-二甲酸4-[(2，3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)酰胺] 6-[4-(吗啉-4-羰基)苄基酰胺]、
嘧啶-4，6-二甲酸4-[(2，3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)-酰胺] 6-[4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苄基酰胺]、
嘧啶-4，6-二甲酸4-[(2，3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)酰胺]6-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基氨基甲酰基)苄基酰胺]、
嘧啶-4，6-二甲酸4-[(2，3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)酰胺]6-[4-(2-吗啉-4-基-乙基氨基甲酰基)苄基酰胺]、
嘧啶-4，6-二甲酸4-(3-氯-4-氟苄基酰胺)6-[4-(2-吡咯烷-1-基乙基氨基甲酰基)苄基酰胺]、
嘧啶-4，6-二甲酸4-(3-甲氧基苄基酰胺)6-[4-(吗啉-4-羰基)苄基酰胺]、
嘧啶-4，6-二甲酸4-(3-甲氧基苄基酰胺)6-{4-[(吡啶-4-基甲基)氨基甲酰基]苄基酰胺}、
嘧啶-4，6-二甲酸4-(3-氯-4-氟苄基酰胺)6-(4-二乙基氨基甲酰基苄基酰胺)、
嘧啶-4，6-二甲酸4-(3-氯-4-氟苄基酰胺)6-[4-(吗啉-4-羰基)苄基酰胺]、
嘧啶-4，6-二甲酸4-(3-氯-4-氟苄基酰胺)6-[4-(2-吗啉-4-基乙基氨基甲酰基)苄基酰胺]或
嘧啶-4，6-二甲酸4-(4-二乙基氨基甲酰基苄基酰胺)6-(3-甲氧基苄基酰胺)。
5.制备权利要求1至4中的一项或多项所述的式I化合物的方法，其中将式II化合物
a)与式IIIa或IIIb化合物反应
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7具有式I中给出的含义且Y是卤素、羟基或C1-C4-烷氧基，或者与羰基一起形成氯甲酸乙酯或对硝基苯基酯，形成式I化合物，需要时，可将反应产物转化成其生理上可耐受的盐，或者
b)将式II化合物与式IIIa或IIIb化合物反应得到式IVa或IVb化合物
其中R1至R7具有式I中给出的含义且Y是卤素、羟基或C1-C4-烷氧基，或者与羰基一起形成氯甲酸乙酯或对硝基苯基酯，需要时，纯化式IVa或IVb化合物，然后用式IIIa或IIIb化合物转化成式I化合物。
6.一种药物，其包含有效含量的至少一种权利要求1至4中的一项或多项所述的式I化合物和适于药用且生理上可耐受的载体物质、添加剂和/或其它活性化合物和辅助物质。
7.权利要求1至4中的一项或多项所述的式I化合物在制备用于预防和治疗在其过程中涉及基质金属蛋白酶13的活性增加的疾病的药物中的用途。
8.权利要求7所述的用途，其中在其过程中涉及基质金属蛋白酶13的活性增加的疾病是变性性关节疾病、结缔组织的疾病、牙周病、伤口愈合紊乱和运动器官的慢性疾病或癌症疾病。
9.权利要求8所述的用途，其中所述的变性性关节疾病是骨关节病、椎关节强直或关节创伤后或半月板损伤或膝盖骨损伤或韧带破裂后的相对长时间的关节固定术后的软骨损失。
10.权利要求8所述的用途，其中所述的结缔组织的疾病为胶原性疾病。
11.权利要求8所述的用途，其中所述的运动器官的慢性疾病是炎症、免疫学决定的或代谢决定的急性和慢性关节炎、关节病、肌痛和骨代谢紊乱。
12.权利要求8所述的用途，其中所述的癌症疾病是乳腺癌。
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