KR20060008918A - 메탈로프로테아제의 억제제로서의 아자 스피로 알칸 유도체 - Google Patents

메탈로프로테아제의 억제제로서의 아자 스피로 알칸 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I 또는 II의 화합물, 이의 에난티오머, 부분입체이성체, 프로드럭, 용매화물, 대사물질 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 화학식 I 또는 II의 화합물은 메탈로프로테아제의 조절제이며, 관절염, 암, 심혈관계 질환, 피부 질환, 염증 및 알러지성 질환과 같은 메탈로프로테아제 활성과 연관된 질환을 치료하는 데 유용하다.
화학식 I
Figure 112005060067198-PCT00056
화학식 II
Figure 112005060067198-PCT00057
위의 화학식 I 및 화학식 II에서,
각종 치환체는 본원 명세서에서 정의한 바와 같다.
메탈로프로테아제 활성, 메탈로프로테아제 억제제, 아자 스피로 알칸 화합물.

Description

메탈로프로테아제의 억제제로서의 아자 스피로 알칸 유도체 {Aza spiro alkane derivatives as inhibitors of metallproteases}
본 발명은 쉐다아제(sheddase) 및 아다말리신(adamalysin)(ADAM)의 활성을 포함한, 메탈로프로테아제 활성과 관련된 질환, 병리학 상태 및 질병의 치료시 유용한 아자 스피로 알칸 화합물에 관한 것이다.
대부분의 조직은 상당히 조절된 역학적 평형상태로 존재하며, 이때 신규 조직이 형성되어, 기존의 조직은 분해되어 제거된다. 결합 조직 및 기저막을 포함한, 세포외 기질(ECM; extracellular matrix)의 분해는 결합 조직 및 침입된 염증 세포로부터 방출되는 메탈로프로테이나아제에 의해 영향을 받는다. 이들 효소의 지나친 비조절 활성으로 바람직하지 못한 조직 파괴가 야기될 수 있으며, 이들의 활성은 효능있는 프로 효소의 조절된 활성화에 의해, 그리고, 해독후, 세포내 특별한 억제 요인[예: TIMP("메탈로프로테이나아제의 조직 억제제")]에 의해 또는 보다 일반적인 프로테이나아제 억제제(예: α2-마크로글로불린)에 의해 전사 단계에서 조절된다.
몇몇 구조적으로 관련된 메탈로프로테아제(MP)는 구조 단백질의 파괴시 중요한 역할을 하는 것으로 공지되어 있다. 이들 메탈로프로테아제는 통상 세포간 기질에 대해 작용하여, 조직 파괴 및 재구성에 관여된다. 이러한 단백질은 메탈로프로테아제 또는 MP(metalloprotease)로서 언급되어 왔다. 서열 동족체로 분류되는 몇몇 상이한 그룹의 MP가 있다. 공지된 MP의 몇몇 그룹 및 이의 예들이 당해 분야에 기술되어 있다.
이들 MP는 기질-메탈로프로테아제(MMP; Matrix-Metallo Protease), 아연 메탈로프로테아제, 많은 막 결합 메탈로프로테아제, TNF 전환 효소, 안지오텐신-전환 효소(ACE), ADAM(참조: Wolfsberg et al, 131 J. Cell Bio. 275-78 October, 25 1995)을 포함한 디신테그린 및 엔케팔리나제를 포함한다. MP의 예로는 사람 피부의 섬유아세포 콜라게나제, 사람 피부의 섬유아세포 젤라티나제, 사람 타액의 콜라게나제, 아그레카나제와 젤라티나제, 및 사람의 스트로멜리신이 포함된다. 콜라게나제, 스트로멜리신, 아그레카나제 및 관련 효소는 수 많은 질환의 병징학을 매개하는데 중요한 것으로 여겨진다.
아연 프로테아제는 이들의 촉매 부위의 1차 구조에 따라 세분되며, 글루진신, 메트진신, 이누진신, 카복시펩티다제 및 DD 카복시펩티다제 서브그룹이 포함된다(참조: Hooper NM, 1994, FEBS Lett, 354:1-6). 메트진신 서브그룹은 다시 세랄리신, 아스타신, 매트릭신 및 아다말리신으로 구분된다(참조: Stocker W and Bode W, 1995, Curr Opin Struct Biol, 5:383-390).
매트릭신에는 기질 메탈로프로테아제 또는 MMP가 포함된다. MMP는 구조적으 로 유사한 아연 함유 메탈로프로테아제의 그룹을 구성하며, 이는 정상적인 생리학적 과정의 일부로서 및 병리학적 상태에서 모두, 세포외 기질 단백질의 재구성 및 분해에 관여된다(참조: Bode, W et al., 1996, Adv Exp Med Biol, 389:1-11). 결합 조직, 세포외 기질 구성원 및 기저막은 생물학적 시스템에 강성도, 미분화, 결합 부위 및, 어떤 경우에, 탄성을 제공하는 생물학적 물질이다. 결합 조직 성분에는, 예를 들면, 모든 사람 조직에 대한 발판을 형성하는 콜라겐, 엘라스틴, 프로테오글리칸, 피브로넥틴 및 라미닌이 포함된다. 정상적인 상태에서, 결합 조직 전환 및/또는 회복 과정은 조절되어, 평형상태로 존재한다. 어떠한 이유로든, 이러한 균형의 손실로 수 많은 질병 상태가 유도된다. 평형 손실에 책임이 있는 효소의 억제로 이러한 조직 분해에 대한 조절 메카니즘을 제공함으로써, 이들 질환의 치료를 제공한다. 메탈로프로테아제에 의한 결합 조직의 조절되지 않은 파괴는 많은 병리학적 상태의 미래이다.
세포외 기질의 조절에 있어서의 역할 이외에, MMP가 조직으로의 염증 세포의 이동을 매개한다고 제안하는 증거가 또한 존재한다(참조: Moscatelli D and Rifkin DB, 1988, Biochim Biophys Acta, 948:67-85). 몇몇 보고서는 다양한 MMP가 사이토킨, 케모킨, 인테그린 및 항미생물 펩티드를 포함한, 다양한 중요 비-기질 단백질을 활성화할 수 있다고 기술하고 있다(참조: Parks WC, 2002, J Clin Invest, 110:613-4). 사람 MMP의 많은 것들은 사람 종양에서 과잉 발현되고, 종양주위 조직 분해 및 전이 형성과 관련이 있다. 특정 MMP의 다른 중요한 기능은 이들의 프로테아제 도메인으로부터 프로-도메인을 분해시킴으로써, 다른 MMP를 포함한, 다양 한 효소를 활성화시키는 것이다. 따라서, 일부 MMP는 다른 MMP의 활성을 조절하도록 작용함으로써, 한 MMP의 과잉 생성이 다른 것에 의해 세포외 기질의 지나친 가단백질 분해를 유도할 수 있도록 한다. 또한, MMP는 분해됨으로써, 다른 프로테이나아제(예: 엘라스타제)의 내인성 억제제를 비활성할 수 있는 것으로 보고되고 있다(참조: Winyard PG et al., 1991, FEBS Letts, 279:91-94). 따라서, MMP의 억제제는 이들의 내인성 억제제의 수준을 개질시킴으로써 다른 파괴성 프로테이나아제의 활성에 영향을 줄 수 있다. 또한, 내인성 또는 투여되는 세린 프로테아제 억제제의 수준을 증가시키거나 유지함으로써 기종과 같은 질환, 폐 질환, 염증 질환 및 노화 질환(예: 피부 또는 기관 신장 및 탄성의 손실)의 치료 및 예방을 지지해 준다. 따라서, MMP는 단지 ECM 분해작용의 프로테이나아제로서가 아니라, 오히려 세포-세포 및 세포-CEM 신호화 과정을 조절하는데 관여되는 세포외 처리 효소로서 간주되어야 한다.
아다말리신은 레프롤리신, 뱀 독의 메탈로프로테아제 및 ADAM을 포함한다. ADAM(디신테그린 및 메탈로프로테아제 도메인)은 세포 표면 수용체의 세포 유착 및 가단백질 분해 탈립과 같은, 상이한 생물학적 과정에서 중요한 형태 I 막횡단 당단백질의 그룹이다. ADAM 그룹 구성원은 제노퍼스(Xenopus), 드로소필라(Drosophila) 및 캐노르하브디티스 엘레간스(Caenorhabditis elegans)를 포함한, 포유동물 및 비포유동물 원으로부터 확인된다. 그 그룹의 구성원은 메탈로프로테아제와 인테그린 수용체-결합 활성의 존재, 및 많은 그룹 구성원에서, 다양한 신호-변환 단백질을 위한 결합 부위를 특정화하는 세포질 도메인을 특징으로 하는 기준 척도 설계를 갖는다. ADAM 그룹은 근육 발달, 수정, 신경 형성 및 세포 수명 결정과 같은 과정 뿐만 아니라, 막 융합, 사이토킨, 성장 인자 및 성장 인자 수용체 탈립과, 세포 이동의 조절시 관여되어 왔다. 조절의 손실로 질환 및 병리학이 유도될 수 있다. 불임, 염증 및 암과 같은 병리학은 ADAM 그룹 구성원을 포함하는 것으로 밝혀졌다(참조: Wolfsberg TG and White JM, 1998, ADAM metalloproteinases; In Handbook of Proteolytic Enzymes(BarRctt AJ, Rawlings ND and Woessner JF eds), p. 1310-1313, Academic PRcss, London 및 Seals DF and Courtneidge SA, 2003, Genes and Development, 17:7-30).
중요한 ADAM 메탈로프로테아제의 특정 예로는 통상 소염제를 위한 중요한 표적인 TNFα-전환 효소, TACE 또는 ADAM17이 포함된다(참조: Moss ML et al., 2001, Drug Discov Today, 6:417-426 및 Black RA, 2002, Int J Biochem Cell Biol, 34:1-5). 그룹의 다른 구성원은 또한 양호한 치료제가 될 수 있다. ADAM8은 거의 오로지 면역 시스템의 세포, 특히 B-세포, 단핵구, 호산구 및 과립구에서만 발현되는 것으로 보고되고 있다. 따라서, ADAM8은 사람의 면역학-기본 질환에 대한 치료학적 표적을 나타낸다. ADAM15는 사람의 대동맥 평활근 및 배양된 제대 정맥 내피 세포에서 발견된다. ADAM15가 정상적인 혈관에서 발현되지 않지만, 아테롬성 경화증 병변의 발병시 감지되었고(참조: HerRcn B et al., 1997, FASEB J, 11:173-180), 또한 골관절염 대 정상적인 사람의 연골에서 상향조절되는 것으로 밝혀졌다(참조: Bohm BB et al., 1999, Arthritis Rheum, 42:1946-1950). 따라서, ADAM15는 아테롬성 경화증 및 연골 변성 질환에서 역할을 할 수 있다. ADAM28의 림프구-특 이적 발현은 이것이 중요한 면역학적 기능을 가질 수 있음을 제안하고 있다.
IgE의 지나친 생성은 알러지성 반응의 주요 매개체인 것으로 여겨진다. IgE에 대한 저친화성 수용체인 CD23은 가용성 세포외 단편의 ADAM 형 메탈로프로테아제-의존성 가단백질 분해성 방출에 적용되고, 이느 염증성 사이토킨의 IgE 생성 및 억제의 상향 조절을 유발하는 것으로 밝혀졌다(참조: Novak N et al, 2001, Curr Opin Immunol, 3:721-726 및 Mayer RJ et al., 2002, Inflamm Rcs, 51:85-90). 증가된 수준의 가용성 CD23이 알러지성 천식, 만성 B-림프구성 백혈병 및 류마티스 관절염에서 관찰된다. CD23 과정에 원인이 되는 효소(들)의 억제는 다양한 면역 기본 질환의 치료에 대한 치료학적 접근을 제공할 수 있다. ADAM 메탈로프로테아제는 또한 가용성 수용체(예: CD30 및 TNF에 대한 수용체), 유착 분자(예: L-셀렉틴, ICAM-1, 피브로넥틴), 성장 인자와 사이토킨(예: Fas 리간드, TGF-α, EGF, HB-EGF, SCF IL-6, IL-1, TSH 및 M-CSF), 및 성장 인자 수용체(예: 상이한 형태인 암의 발병 과정에 관여하는 Her-2 및 Her-4와 같은, EGFR 그룹 구성원; 참조: Yarden Y and Sliwkowski MX, 2001, NatuRc Rcviews 2:127-137)의 방출 또는 탈립에 원인이 되는 것으로 나타났다. 예를 들면, Her-2는 사람의 유방암의 25 내지 30%에서 과잉 발현되고, 재발 및 사망의 증가되는 위험과 관련이 있다(참조: Slamon DJ et al, 1987, Science, 235:177-182). ADAM17은 최근에 Her-4의 조절된 탈립에 대해 중요한 것으로 밝혀졌다(참조: Rio C et al, 2000, J Biol Chem, 275:10379-10387). Her-2 쉐다아제로서 공지된, Her-2 분해에 책임이 있는 프로테아제는 또한 ADAM 그룹의 구성원일 수 있는 알려지지 않은 MMP이다(참조: Codony- Servat J et al, 1999, Cancer Rcs 59:1196-1201). 따라서, 이러한 활성의 조절은 사람의 질환의 조절시 중요한 역할을 한다. ADAM의 쉐다아제 활성에 대한 검토를 위해, 다음을 참조한다: Moss ML and Lambert MH, 2002, Essays Biochem, 38:141-153.
ADAM-TS 프로테아제는 ADAM 그룹의 구성원으로서 확인되었다. 이들 단백질은 이들이 다른 ADAM 그룹 구성원의 구조적으로 보존되는 도메인의 일부 이외에, 독특한 트롬보스폰딘(TS) 형태 I 모티브를 함유하는 점에서 신규이다. ADAMTS는 또한 시스테인 풍부한 EGF-형 막횡단 및 세포질 도메인의 결여에 의해, ADAM과 구분된다. ADAM-TS 단백질은 또한 수 많은 병리학적 또는 사람의 질환 상태와 관련이 있는 것으로 밝혀졌다. 예를 들면, ADAMTS-1은 결장 종양 세포에서 발현되는 종양-선택적 유전자이고, 또한 염증-관련 단백질이다. METH-1로서 공지된, ADAMTS-1의 사람 오르토로그(ortholog) 및 관련 단백질 METH-2는 최근에 항 안지오겐 활성을 갖는 것으로 밝혀졌고, 이들 또는 다른 ADAMTS 그룹 구성원은 혈관 발병을 조절하는데 중요한 역할을 할 수 있다. ADAMTS-2는 사람의 정상적인 발병에 관여한다. 이러한 효소는 형태 I 및 형태 II 프로콜라겐의 콜라겐으로의 과정에서 아미노 펩티드를 가단백질 분해적으로 제거하는 프로테이나아제인, 프로콜라겐 N-프로테이나아제로서 오랫동안 공지되고 있고, 유전된 결합 조직 질환 형태 VIIC 에러스-단로스 증후군(Ehlers-Danros syndrome)을 갖는 개개인의 피부에서 결핍되는 것으로 나타났다. ADAMTS-4 및 ADAMTS-11은 연골의 역학적 특성을 유지하는 프로테오글리칸인, 아그레칸에서 특정 부위를 분해하는 이들의 능력으로 인하여, 아그 레카나제-1 및 -2로서 공지되고 있다. 아그레칸의 점진적 변성 및 결실은 변성 관절 질환(예: 골관절염) 및 염증성 관절 질환(예: 류마티스 관절염)에 관여되어 왔다. ADAM-TS 메탈로프로테아제의 검토를 위해 다음을 참조한다: Tang BL, 2001, Int J Biochem Cell Biol, 33:33-44 및 Kaushal GP and SV Shah, 2000, J Clin Invest 105:1335-1337.
메탈로프로테아제는 프로테이나아제 중에서 보다 오래된 그룹의 하나이며, 보다 고등 유기체 뿐만 아니라, 세균, 곰팡이에서 발견된다. 많은 효소는 서열 HEXXH를 함유하며, 이는 아연에 대한 2개의 히스티딘 리간드를 제공하는 반면에, 세번째 리간드는 글루탐산(테르몰리신, 네프릴리신, 알라닐 아미노펩티다제) 또는 히스티딘(아스타신)이다. 다른 그룹은 Zn 원자의 독특한 결합 형태를 나타낸다. 따라서, 메탈로프로테아제는 수 많은 전핵 및 진핵성 공급원으로부터 분리된다. 산성 메탈로프로테아제는 광범위한 밴드의 구리 헤드 및 방울뱀 독으로부터 분리된다. 특히 중성 pH에서 최적의 활성을 갖는 것인, 중성 메탈로프로테아제는 예를 들면, 아스퍼질러스 조자에(Aspergillus sojae)로부터 분리된다. 알칼리성 메탈로프로테아제는, 예를 들면, 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa) 및 곤충 병원체인 제노르하브두스 루미네센스(Xenorhabdus luminescens)로부터 분리된다. 미생물 메탈로프로테아제의 억제는 성장 억제를 유도하고, 항생 전략을 나타낼 수 있다. 뱀 독 또는 곤충 독성과 관련된 메탈로프로테아제의 억제는 또한 새로운 치료학적 전략을 유도할 수 있다.
MP 억제제의 잠재적인 치료학적 제시는 문헌에 논의되어 있다[참조예; 미합 중국 특허 제6,500,847호(Bayer Corporation), 미합중국 특허 제6,268,379호(DuPont Pharmaceuticals Company), 미합중국 특허 제5,968,795호(Bayer Corporation), 미합중국 특허 제5,892,112호(Glycomed Incorporated and The University of Florida) 및 미합중국 특허 제5,872,112호(British Biotech Pharmaceuticals Limited)]. 메탈로프로테아제 활성의 억제가 잇점이 되는 몇몇 예로는 a) 골관절염, b) 류마티스 질환 및 상태(예: 자가면역 질환, 류마티스 관절염), c) 패혈성 관절염, d) 종양 성장, 종양 전이 및 혈관 형성을 포함한 암, e) 각막, 표피 또는 위 궤양(궤양 상태는 알칼리 화상의 결과로서 또는 슈도모나스 아에루기노사, 아칸타타모에바(Acanthamoeba), 헤르페스 심플렉스(Herpes simplex) 및 백신 비루스에 의한 감염의 결과로서 각막에서 유발될 수 있다), g) 단백뇨, h) 다양한 심혈관 및 폐 질환(예: 아테롬성 경화증, 혈전증 결과, 죽종, 혈류역학적 쇽, 불안정 협심증, 재발협착증, 심장 질환), i) 대동맥, 심장 또는 뇌의 것을 포함한 동맥류 질환, j) 출산 조절, k) 디스트로포빅 수포성 표피박리증, l) 외상 관절 손상이 따르는 변성 연골 손실, m) 골감소증 및 골다공증을 포함한 이상 골 손실의 다른 질환, n) 측두 하학관절 질환, o) 폐 질환(예: 만성 폐쇄성 폐 질환), p) 신경계의 수초탈락 질환(예: 다발성 경화증), q) 당뇨병(증진된 콜라겐 분해를 수반) 및 인슐린 내성에 의해 매개되는 비만, 황반 변성 및 혈관형성에 의해 매개되는 당뇨성 망막증, 악액질, 조발성 피부 노화를 포함한 대사성 질환, r) 화상을 포함한 손상된 상처 치유, s) 욕창성 궤양, t) 쇽, 첫수 및 외상 뇌 손상, 근위축성 측삭 경화증, 뇌 아밀로이드 안지오패시를 포함한 급성 및 만성 신경변성 질환, u) 동통, v) 자가면역 뇌척수염 및 w) TNFα 생성 및/또는 신호화와 관련된 질환(예: 급성 류마티스 열, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 알러지, 치근막 질환, 간염, 골 흡수, 패혈증, 그램 음성 패혈증, 패혈성 쇽, 내독소 쇽, 독성 쇽 증후군, 전신 염증 반응 증후군, 크론씨 병 및 궤양성 대장염을 포함한 염증성 장 질환, 자리시-헤르세이머(Jarisch-Herxheimer) 반응, 천식, 성인 호흡곤란증, 급성 폐 섬유증, 폐성 사르코이도시스, 알러지성 호흡성 질환, 규폐증, 석탄 노동자의 폐진증, 폐포 손상, 간 손상, 급성 염증 도중의 간 질환, 심각한 알콜성 간염, 플라스모디움 팔시파룸(Plasmodium falciparum) 말라리아 및 뇌 말라리아를 포함한 말라리아, 울혈성 심장 손상, 심장 질환이 따르는 소상, 아테롬성 경화증을 포함한 동맥경화증, 알쯔하이머 병, 급성 뇌염, 뇌 손상, 급성 췌장염에 전신 합병증을 포함한 췌장염, 손상된 상처 치유 및 감염 염증과 암에서의 면역 반응, 골수이형성 증후군, 전신 홍반성 루프스, 담즙성 간경변, 비-인슐린 의존성 진성당뇨병, 장 괴사, 건선, 악액질 및 식욕부진, 방사선 손상, 및 모노클로날 항체(예: OKT3)의 투여후 독성, 허혈성 관류 손상 및 신장, 간, 심장과 피부의 것을 포함한 동종이식편 거부, 만성 폐 동종이식편 거부를 포함한 폐 동종이식편 거부반응(폐색성 기관지염) 뿐만 아니라, 전체 힙 대체로 인한 합병증을 포함한 숙주-대-이식편 반응, 미코박테리아 감염, 뇌막염, 소화성 궤양 질환 도중 헬리코박터 필로리 감염, 트립파노소마 크루지(Trypanosoma cruzi) 감염으로부터 생성되는 샤가(Chaga) 병, 이. 콜라이 감염으로부터 생성되는 시가-형(Shiga-like) 독소의 효과, 스타필로코쿠스 감염으로부터 생성되는 엔테로톡신 A의 효과, 수막염 감염과, 보렐리아 부르그도르페리(BorRclia burgdorferi), 트레포네마 팔리둠(TRcponema pallidum), 사이토메갈로비루스(cytomegalovirus), 인플루엔자 비루스, 센다이 비루스, 테일러 뇌척수염 비루스 및 사람의 면역결핍 비루스(HIV)로부터의 감염을 포함한 감염성 질환이 포함된다. 결함이 있는 손상 회복 과정이 또한 일어난다. 이는 약한 회복, 유착 및 흉터를 유도하는 부적절한 상처 치유를 유발할 수 있다. 이들 후자의 결점은 수술후 유착과 함께, 상처 및/또는 영구적인 무력함을 유도할 수 있다.
기질 메탈로프로테아제 억제제는 적어도 부분적으로, 구조 단백질의 파괴에 의해 유발되는 질환의 치료시 유용하다. 다양한 억제제가 제조되었지만, 이러한 질환의 치료시 유용한 효능있는 기질 메탈로프로테아제 억제제에 대한 요구가 계속되고 있다. 본 출원인은 놀랍게도, 본 발명의 화합물이 효능있는 메탈로프로테아제 억제제임을 발견하였다.
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 I 또는 II의 화합물, 이의 에난티오머, 부분입체이성체, 프로드럭, 용매화물, 대사물질 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
Figure 112005060067198-PCT00001
Figure 112005060067198-PCT00002
위의 화학식 I 및 II에서,
치환체들은 아래에 정의된 바와 같다.
본 발명은 또한 화학식 I 또는 II의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 원치 않는 메탈로프로테아제 활성과 관련된 질환의 치료방법을 제공한다.
본 발명은 또한 포유동물 피검자에서 메탈로프로테아제에 의해 조절되는 질환의 치료방법을 제공하며, 이때 질환은 관절염, 암, 심혈관계 질환, 피부 질환, 염증 및 알러지성 질환으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명은 또한, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 포유동물에서 유방암을 포함한 암의 치료방법을 제공한다.
본 발명은 또한 기질 메탈로프로테아제의 증가된 수준에 의해 매개되는 병리학적 변화의 억제를 필요로 하는 포유동물에게 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 투여함을 포함하여, 포유동물에서 기질 메탈로프로테아제의 증가된 수준에 의해 매개되는 병리학적 변화를 억제하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 원치 않는 TNF-α 전환 효소 활성과 관련된 질환의 치료방 법을 제공한다.
본 발명은 또한 원치 않는 기질 메탈로프로테아제 활성과 관련된 질환의 치료방법을 제공하며, 이때 기질 메탈로프로테아제는 포유동물 피검자에서 MMP12, MMP14, MMP3, MMP2 및 MMP9로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명은 또한, 포유동물 피검자에서 Her-2 쉐다아제, 성장 인자 쉐다아제 또는 사이토킨 쉐다아제의 원치 않는 활성과 관련된 질환의 치료방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 포유동물에서 Her-2 쉐다아제의 활성과 관련된 질환의 치료방법을 제공한다.
본 발명은 또한 포유동물 피검자에서 원치 않는 ADAM10, ADAM15 또는 ADAM17 활성과 관련된 질환의 치료방법을 제공한다.
본 발명은 특히, 이로써 제한되는 것은 아니지만, MMP 12 및 MMP 13을 포함한, MMP에 의한 세포외 기질 조직의 신속한 비조절 파괴와 같은 메탈로프로테아제 활성과 관련된 병리학적 상태를 치료하기 위한 화합물 및 이의 약제학적 조성물을 제공한다. 이들 상태중 일부에는 류마티스 관절염, 골관절염, 패혈성 관절염, 각막, 내피 또는 위 궤양; 치근막 질환, 단백뇨, 아테롬성 경화증 플라크 파쇄와 관련된 관상동맥 혈전증 및 골 질환이 포함된다. 본 발명의 화합물은 또한, 예를 들면, 메탈로프로테아제 활성과 관련된 것으로 나타나는 종양 전이 및 혈관형성을 포함한, 암의 치료에 유용하다. 또한, 조직 손상 및 반응 주기가 질환 상태의 악화와 관련이 있으므로, 본 발명의 화합물에 의한 프로테이나아제의 증가된 수준에 기인하는 제한된 메탈로프로테아제-유도된 조직 손상은 일반적으로 많은 이들 손상 질환 및 다른 것에 대한 유용한 치료학적 접근이 될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 억제제 TNFα 전환 효소 및, Her-2 쉐다아제와 HB-EGF 쉐다아제, 다른 성장 인자 및 사이토킨 쉐다아제를 포함한 쉐다아제이다.
본 발명은 화학식 I 또는 II의 화합물, 이의 에난티오머, 부분입체이성체, 프로드럭, 용매화물, 대사물질 또는 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다.
화학식 I
Figure 112005060067198-PCT00003
화학식 II
Figure 112005060067198-PCT00004
위의 화학식 I 및 II에서,
A는 CWOH, CWNHOH, CWNHOR5, N(OH)CHO, N(OH)CWR6, SH, SR7 또는 하이단토이닐이고,
B는 (CH2)n, (CH2)nC=W, (CRdRf)nNR8, NR8(CRdRf)n, (CRdRf)nO(CRdRf)r, (CRdRf)nS(CRdRf)r, O(C=W)NR8, O, N, NR8, S(O)m, S, C(O)NR8(CRdRf)n, C(O)(CRdRf)n 또는 이들의 조합이며,
G는 (CH2)n, (CH2)nC=W, (CRdRf)nNR8, NR8(CRdRf)n, (CRdRf)nO(CRdRf)r, (CRdRf)nS(CRdRf)r, O(C=W)NR8, O, N, NR8, S(O)m, S, C(O)NR8(CRdRf)n, C(O)(CRdRf)n 또는 이들의 조합이고,
D는 산소 또는 황이며,
X는 부재이거나, (CH2)j, 0 내지 3개의 Ra에 의해 치환된 C1-10 알킬렌, 0 내지 2개의 Ra에 의해 치환된 C2-10 알케닐렌, N, O, NRb, S(O)m, C=O, NRbC(O), NRbC(O)O, NRbC(O)NRb, C(O)O, OC(O), S(O)mNRb, NRbS(O)m, NRbS(O)mNRb, (CRdRf)jNRb, NRb(CRdRf)j 또는 이들의 조합이고,
Y는 부재이거나, (CH2)j, 0 내지 3개의 Ra에 의해 치환된 C1-10 알킬렌, 0 내지 2개의 Ra에 의해 치환된 C2-10 알케닐렌, N, O, NRb, S(O)m, C=O, NRbC(O), NRbC(O)O, NRbC(O)NRb, C(O)O, OC(O), S(O)mNRb, NRbS(O)m, NRbS(O)mNRb, (CRdRf)jNRb, NRb(CRdRf)j 또는 이들의 조합이며,
M은 CO 또는 S(O)i이고,
U은 부재이거나, 0 내지 5개의 Ra에 의해 치환된 C1-10 알킬렌, 0 내지 2개의 Ra에 의해 치환된 C2-10 알케닐렌, N, O, NRb, NRbC(O), NRbC(O)O, NRbC(O)NRb, NRbS(O)m, NRbS(O)NRb 또는 이들의 조합이며,
V는 부재이거나, H, 0 내지 5개의 Re에 의해 치환된 C3-13 카보사이클릴 또는 0 내지 5개의 Re에 의해 치환된 헤테로사이클릴이고,
U'는 부재이거나, 0 내지 5개의 Ra에 의해 치환된 C1-10 알킬렌, 0 내지 2개의 Ra에 의해 치환된 C2-10 알케닐렌, N, O, NRbS(O)m, C=O, NRbC(O), NRbC(O)O, NRbC(O)NRb, C(O)O, OC(O), S(O)mNRb, NRbS(O)m, NRbS(O)NRb 또는 이들의 조합이며,
V'는 H, C1-8 알킬, NRbRc, 0 내지 5개의 Re에 의해 치환된 C3-13 카보사이클릴 또는 0 내지 5개의 Re에 의해 치환된 헤테로사이클릴이고,
Ra 및 Re는 각각 독립적으로 H, T, C1-8 알킬렌-T, C2-8 알케닐렌-T, C2-6 알키닐렌-T, C(O)NRa'(CRb'Rc')r-T, C(O)O(CRb'Rc')r-T, S(O)p(CRb'Rc')r-T, (CRb'Rc')r-O-(CRb'Rc')r-T, OH, Cl, F, Br, I, CN, NO2, NRIRII, CORIII, COORIV, ORIV, CONRIRII, NRICONRIRII, OCONRIRII, NRICORII, SO2NRIRII, NRISO2RII, NRISO2NRIRII, OSO2NRIRII, SOpRV, C1-8 할로알킬, C3-13 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 카보사이클릴알킬 또는 헤테로사이클릴알킬(여기서, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 카보사이클릴알킬 및 헤테로사이클릴알킬 그룹은 각각 하나 이상의 C1-8 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카복시, 카복시 알킬 에스테르, 카복시 아릴 에스테르, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 설포닐, 아미노설포닐, 알킬아미노설포닐, 디알킬아미노설포닐, 아릴설포닐, 아릴설피닐, 알킬설포닐 또는 아릴설포닐에 의해 임의로 치환된다)이며,
Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 H, T, C1-6 알킬렌-T, C2-8 알케닐렌-T, C2-6 알키닐렌-T, C(O)NRa'(CRb'Rc')r-T, C(O)O(CRb'Rc')r-T, C(O)(CRb'Rc')r-T, S(O)p(CRb'Rc')r-T, (CRc'Rb')r-O-(CRc'Rb')r-T, C(NRa'Ra')(=N-CN) 또는 C(NRa'Ra')(=CHNO2)이고,
Rd 및 Rf는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, T, C1-6 알킬렌-T, C2-8 알케닐렌-T, C2-6 알키닐렌-T, C(O)NRa'(CRc'Rb')r-T, C(O)O(CRb'Rc')r-T, S(O)p(CRb'Rc')r-T, (CRc'Rb')r-O-(CRc'Rb')r-T, OH, Cl, F, Br, I, CN, NO2, NRIRII, CORIII, COORIV, ORIV, CONRIRII, RINCONRIRII, OCONRIRII, RINCORII, SO2NRIRII, NRISO2RII, NRISO2NRIRII, OSO2NRIRII, SOpRV, C1-8 할로알킬, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 카보사이클릴알킬, 헤테로사이클릴알킬, 카보사이클릴옥시 또는 헤테로카보사이클릴옥시(여기서, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 카보사이클릴알킬, 헤테로사이클릴알킬, 카보사이클릴옥시 또는 헤테로카보사이클릴옥시 그룹은 각각 하나 이상의 C1-8 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카복시, 카복시 알킬 에스테르, 카복시 아릴 에스테르, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 설포닐, 아미노설포닐, 알킬아미노설포닐, 디알킬아미노설포닐, 아릴설포닐, 아릴설피닐, 알킬설포닐 또는 아릴설포닐에 의해 임의로 치환된다)이며,
T는 H, 0 내지 5개의 Rb'에 의해 치환된 C1-10 알킬, 0 내지 5개의 Rb'에 의해 치환된 C2-10 알케닐, 0 내지 5개의 Rb'에 의해 치환된 C2-10 알키닐, 0 내지 3개의 Rb'에 의해 치환된 C3-13 카보사이클릴 또는 0 내지 5개의 Rb'에 의해 치환된 헤테로사이클릴이고,
Ra', Rb' 및 Rc'는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, OH, Cl, F, Br, I, CN, NO2, NRIRII, CORIII, COORIV, ORIV, CONRIRII, RINCONRIRII, OCONRIRII, RINCORII, SO2NRIRII, NRISO2RII, NRISO2NRIRII, OSO2NRIRII, SOpRV, C1-8 할로알킬, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 카보사이클릴알킬, 헤테로사이클릴알킬, 카보사이클릴옥시 또는 헤테로카보사이클릴옥시(여기서, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 카보사이클릴알킬, 헤테로사이클릴알킬, 카보사이클릴옥시 또는 헤테로카보사이클릴옥시 그룹은 각각 하나 이상의 C1-8 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카복시, 카복시 알킬 에스테르, 카복시 아릴 에스테르, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 설포닐, 아미노설포닐, 알킬아미노설포닐, 디알킬아미노설포닐, 아릴설포닐, 아릴설피닐, 알킬설포닐 또는 아릴설포닐에 의해 임의로 치환된다)이며,
R1은 수소, C1-6 알킬, SR10, OR10 또는 NR11R12이고,
R2는 수소, C1-6 알킬, SR10, OR10 또는 NR11R12이며,
R3은 (i) C1-10 알킬, C2-8 알케닐 또는 C2-8 알키닐; (ii) 할로겐, C1-6 알킬, SR13, NR11R12, OR13, 헤테로사이클릴, 아릴, =S, =O, CN, NO2, NRβRβ', CORγ, RγNC(O)NRγRγ', OC(O)NRγRγ', C(O)ORγ, C(O)NRγRγ' 및 RγNC(O)O로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C3-13 카보사이클릴; (iii) 할로겐, C1-6 알킬, SR13, NR11R12, OR13, 헤테로사이클릴, 아릴, =S, =O, CN, NO2, NRβRβ', CORγ, RγNC(O)NRγRγ', OC(O)NRγRγ', C(O)ORγ, C(O)NRγRγ' 및 RγNC(O)O로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 아릴; (iv) 할로겐, C1-6 알킬, SR13, NR11R12, OR13, 헤테로사이클릴, 아릴, =S, =O, CN, NO2, NRβRβ', CORγ, RγNC(O)NRγRγ', OC(O)NRγRγ', C(O)ORγ, C(O)NRγRγ' 및 RγNC(O)O로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴; (v) NR14(CH2)lNR14R15 또는 (vi) NR16R17이고,
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 할로겐, T, C1-6 알킬렌-T, C2-6 알키닐렌-T, C(O)NRa'(CRc'Rb')r-T, CO(CRb'Rc')r-T, C(O)O(CRb'Rc')r-T, S(O)p(CRb'Rc')r-T, (CRc'Rb')r-O-(CRc'Rb')r-T, NR11R12, SR18 또는 OR18이며,
R4'는 H, 할로겐, T, C1-6 알킬렌-T, C2-6 알키닐렌-T, C(O)NRa'(CRc'Rb')r-T, CO(CRb'Rc')r-T, C(O)O(CRb'Rc')r-T, S(O)p(CRb'Rc')r-T, (CRc'Rb')r-O-(CRc'Rb')r-T, NR11R12, SR18 또는 OR18이고,
R5'는 H, 할로겐, T, C1-6 알킬렌-T, C2-6 알키닐렌-T, C(O)NRa'(CRc'Rb')r-T, CO(CRb'Rc')r-T, C(O)O(CRb'Rc')r-T, S(O)p(CRb'Rc')r-T, (CRc'Rb')r-O-(CRc'Rb')r-T, NR11R12, SR18 또는 OR18이거나,
R4' 및 R5'는, 이들이 결합된 원자와 함께, C3-13 카보사이클릴 및 3 내지 14원 헤테로사이클릴로부터 선택된 환을 형성하고,
W는 산소 또는 황이며,
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-8 알케닐 또는 C2-8 알키닐이고,
R8은 H, C1-10 알킬렌-T, C2-10 알케닐렌-T, C2-10 알키닐렌-T, (CRb'Rc)rO(CRb'Rc')r-T, (CRb'Rc)rNRa'(CRb'Rc')r-T, (CRb'Rc)rC(O)(CRb'Rc')r-T, (CRb'Rc)rC(O)O(CRb'Rc')r-T, (CRb'Rc)rOC(O)(CRb'Rc')r-T, (CRb'Rc)rC(O)NRa'(CRb'Rc')r-T, (CRb'Rc)rNRa'C(O)(CRb'Rc')r-T, (CRb'Rc)rOC(O)O(CRb'Rc')r-T, (CRb'Rc)rOC(O)NRa'(CRb'Rc')r-T, (CRb'Rc)rNRa'C(O)O(CRb'Rc')r-T, (CRb'Rc)rNRa'C(O)NRa'(CRb'Rc')r-T, (CRb'Rc)rS(O)p(CRb'Rc')r-T, (CRb'Rc)rSO2NRa'(CRb'Rc')r-T, (CRb'Rc)rNRa'SO2(CRb'Rc')r-T 또는 (CRb'Rc)rSO2NRa'SO2(CRb'Rc')r-T이며,
R10은 H 또는 C1-C6 알킬이고,
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C8 알킬이거나,
R11 및 R12는, 이들이 결합된 N 원자와 함께, 3 내지 14원 헤테로사이클릭 환을 형성하며,
R13은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-13 카보사이클릴, 카보사이클릴알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬(여기서, 이들 각각은 하나 이상의 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, CN, NO2, OH, COOH, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노에 의해 임의로 치환된다)이고,
R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소, C1-10 알킬, 또는 하나 이상의 헤테로사이클릴에 의해 치환된 C3-13 카보사이클릴이거나,
R14 및 R15는, 이들이 결합된 N 원자와 함께, 3 내지 14원 헤테로사이클릭 시스템을 형성하고,
R16 및 R17은 각각 독립적으로 수소, C1-C10 알킬, C3-C13 카보사이클릴, 아릴, C3-C13 카보사이클릴알킬 또는 아릴알킬(여기서, C1-C10 알킬, C3-C13 카보사이클릴, 아릴, C3-C13 카보사이클릴알킬 또는 아릴알킬은 각각 하나 이상의 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, OR17', SR17', COOR17', 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 헤테로사이클릴에 의해 임의로 치환된다)이거나,
R16 및 R17은, 이들이 결합된 N 원자와 함께, 0 내지 5개의 Rα에 의해 치환된 3 내지 14원 헤테로사이클을 형성하거나, 하나 이상의 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, C3-C13 카보사이클릴 또는 카보사이클릴알킬에 의해 치환(여기서, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, C3-C13 카보사이클릴 또는 카보사이클릴알킬은 각각 하나 이상의 Rα에 의해 임의로 치환된다)되고,
R17'는 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C3-13 카보사이클릴, 카보사이클릴알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬(여기서, C3-13 카보사이클릴, 카보사이클릴알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬은 각각 할로 또는 C1-4 알킬에 의해 임의로 치환된다)이며,
R18은 C1-6 알킬이고,
Rα는 할로겐, C1-6 알킬, C2-8 알킬옥시알킬, C1-6 할로알킬, SR13, NR11R12, OH, OR13, C3-13 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, =S, =O, CN, NO2, NRβRβ', CORγ, NRβC(O)NRβRβ', OC(O)NRβRβ', C(O)NRβRβ', C(O)ORγ, NRβC(O)ORγ 또는 NRβC(O)Rγ이거나,
두 개의 Rα는, 이들이 모두 결합된 탄소 원자와 함께, C3-13 카보사이클릴을 형성하고,
Rβ, Rβ', Rγ 및 Rγ'는 각각 독립적으로 H, C1-4 알킬, 페닐 또는 벤질이며,
RI 및 RII는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 C3-13 카보사이클릴이고,
RIII 및 RIV는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, 할로알킬, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 카보사이클릴알킬 또는 헤테로사이클릴알킬(여기서, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 카보사이클릴알킬 또는 헤테로사이클릴알킬은 각각 하나 이상의 할로, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시에 의해 임의로 치환된다)이며,
RV는 C1-6 알킬, 할로알킬, 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴이고,
j는 1, 2, 3 또는 4이며,
i는 0, 1 또는 2이고,
l은 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이며,
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이고,
m은 0, 1 또는 2이며,
p는 1 또는 2이고,
r은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
스피로 환은 바람직하게는 안정한 화학적 실체이다.
어떤 양태에 있어서, NR8 및 NRb는 N-N 또는 N-O 결합이 없다.
어떤 양태에 있어서, A는 CWNHOH, CWNHOR5, N(OH)CHO 또는 N(OH)CWR6이다.
어떤 양태에 있어서, A는 CWNHOH 또는 CWNHOR5이다.
어떤 양태에 있어서, A는 C(O)NHOH이다.
어떤 양태에 있어서, B는 (CH2)n, (CH2)nC=W, (CRdRf)nNR8, NR8(CRdRf)n, (CRdRf)nO(CRdRf)r, (CRdRf)nS(CRdRf)r, O(C=W)NR8, O, NR8, S(O)m, S, C(O)NR8(CRdRf)n 또는 C(O)(CRdRf)n이다.
어떤 양태에 있어서, B는 (CH2)n, (CH2)nC=W, (CRdRf)nNR8, NR8(CRdRf)n, O(C=W)NR8, O, NR8, S(O)m, S, C(O)NR8(CRdRf)n 또는 C(O)(CRdRf)n이다.
어떤 양태에 있어서, B는 (CH2)n, (CH2)nC=W, (CRdRf)nNR8, NR8(CRdRf)n, O(C=W)NR8, C(O)NR8(CRdRf)n 또는 C(O)(CRdRf)n이다.
어떤 양태에 있어서, B는 (CH2)n, (CH2)nC=W, (CRdRf)nNR8 또는 NR8(CRdRf)n이다.
어떤 양태에 있어서, B는 (CH2)n이다.
어떤 양태에 있어서, B는 CH2이다.
어떤 양태에 있어서, G는 (CH2)n, (CH2)nC=W, (CRdRf)nNR8, NR8(CRdRf)n, (CRdRf)nO(CRdRf)r, (CRdRf)nS(CRdRf)r, O(C=W)NR8, O, NR8, S(O)m, S, C(O)NR8(CRdRf)n 또는 C(O)(CRdRf)n이다.
어떤 양태에 있어서, G는 (CH2)n, (CH2)nC=W, (CRdRf)nNR8, NR8(CRdRf)n, O(C=W)NR8, O, NR8, S(O)m, S, C(O)NR8(CRdRf)n 또는 C(O)(CRdRf)n이다.
어떤 양태에 있어서, G는 (CH2)n, (CH2)nC=W, (CRdRf)nNR8, NR8(CRdRf)n, O(C=W)NR8, C(O)NR8(CRdRf)n 또는 C(O)(CRdRf)n이다.
어떤 양태에 있어서, G는 (CH2)n, (CH2)nC=W, (CRdRf)nNR8 또는 NR8(CRdRf)n이다.
어떤 양태에 있어서, G는 (CH2)n이다.
어떤 양태에 있어서, G는 CH2이다.
어떤 양태에 있어서, B 및 G는 둘 다 CH2이다.
어떤 양태에 있어서, D는 산소이다.
어떤 양태에 있어서, X는 (CH2)j, 0 내지 3개의 Ra에 의해 치환된 C1-10 알킬렌, NRb, S(O)m, C=O, NRbC(O), NRbC(O)O, NRbC(O)NRb, C(O)O, OC(O), S(O)mNRb, NRbS(O)m, NRbS(O)NRb, (CRdRf)jNRb 또는 NRb(CRdRf)j이다.
어떤 양태에 있어서, X는 (CH2)j, NRb, (CRdRf)jNRb 또는 NRb(CRdRf)j이다.
어떤 양태에 있어서, X는 (CH2)j, (CRdRf)jNRb 또는 NRb(CRdRf)j이다.
어떤 양태에 있어서, X는 CH2NRb, CH2CH2 또는 NRbCH2CH2이다.
어떤 양태에 있어서, X는 CH2NRb이다.
어떤 양태에 있어서, Y는 부재이거나, (CH2)j, 0 내지 3개의 Ra에 의해 치환된 C1-10 알킬렌, NRb, S(O)m, C=O, NRbC(O), NRbC(O)O, NRbC(O)NRb, C(O)O, OC(O), S(O)mNRb, NRbS(O)m, NRbS(O)NRb, (CRdRf)jNRb 또는 NRb(CRdRf)j이다.
어떤 양태에 있어서, Y는 부재이거나, (CH2)j, NRb, (CRdRf)jNRb 또는 NRb(CRdRf)j이다.
어떤 양태에 있어서, Y는 부재이거나, (CH2)j, (CRdRf)jNRb 또는 NRb(CRdRf)j이다.
어떤 양태에 있어서, Y는 부재이거나, CH2, CH2NRb, CH2CH2 또는 NRbCH2CH2이다.
어떤 양태에 있어서, Y는 부재이거나, CH2이다.
어떤 양태에 있어서, Y는 CH2이다.
어떤 양태에 있어서, R1은 H이다.
어떤 양태에 있어서, R2는 H이다.
어떤 양태에 있어서, R4는 H이다.
어떤 양태에 있어서, R4'는 H이다.
어떤 양태에 있어서, R5'는 H이다.
어떤 양태에 있어서, R3은 NR16R17이다.
어떤 양태에 있어서, M은 CO이다.
어떤 양태에 있어서, U는 부재이다.
어떤 양태에 있어서, V는 0 내지 5개의 Re에 의해 치환된 헤테로사이클릴이다.
어떤 양태에 있어서, V는 아제티딘-1-일, 2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일, 피페린딘-1-일, 피페라진-1-일, 피롤리딘-1-일, 이소퀴놀-2-일, 피리딘-1-일, 3,6-디하이드로피리딘-1-일, 2,3-디하이드로인돌-1-일, 1,3,4,9-테트라하이드로카볼린-2-일, 티에노[2,3-c]피리딘-6-일, 3,4,10,10a-테트라하이드로-1H-피라지노[1,2-a]인돌-2-일, 1,2,4,4a,5,6-헥사하이드로-피라지노[1,2-a]퀴놀린-3-일, 피라지노[1,2-a]퀴놀린-3-일, 디아제판-1-일, 1,4,5,6-테트라하이드로-2H-벤조[f]이소퀴놀린-3-일, 1,4,4a,5,6,10b-헥사하이드로-2H-벤조[f]이소퀴놀린-3-일, 3,3a,8,8a-테트라하이드로-1H-2-아자-사이클로펜타[a]인덴-2-일 또는 2,3,4,7-테트라하이드로-1H-아제핀-1-일 또는 아제판-1-일이다.
어떤 양태에 있어서, U'는 부재이거나, O 또는 0 내지 5개의 Ra에 의해 치환된 C1-10 알킬렌이다.
어떤 양태에 있어서, U'는 부재이다.
어떤 양태에 있어서, V'는 0 내지 5개의 Re에 의해 치환된 C3-13 카보사이클릴 또는 0 내지 5개의 Re에 의해 치환된 헤테로사이클릴이다.
어떤 양태에 있어서, V'는 0 내지 5개의 Re에 의해 치환된 C3-13 카보사이클릴이다.
어떤 양태에 있어서, V'는 0 내지 5개의 Re에 의해 치환된 페닐이다.
어떤 양태에 있어서, V'는 0 내지 5개의 T에 의해 치환된 페닐, C1-8 알킬렌-T, (CRb'Rc')r-O-(CRb'Rc')r-T, OH, Cl, F, Br, I, CN, NO2, ORIV, CONRIRII 또는 NRICORII이다.
어떤 양태에 있어서, V'는 페닐이다.
어떤 양태에 있어서, V'는 0 내지 5개의 Re에 의해 치환된 헤테로사이클릴이다.
어떤 양태에 있어서, V'는 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 티에닐, 퀴놀리닐, 피리디닐, 피라지닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 3,6-디하이드로피리디닐, 피페리디닐 또는 2,3-디하이드로벤조푸란-5-일이다.
어떤 양태에 있어서, U'는 O 또는 C1-10 알킬렌이고, V'는 0 내지 5개의 Re에 의해 치환된 C3-13 카보사이클릴 또는 0 내지 5개의 Re에 의해 치환된 헤테로사이클릴이다.
어떤 양태에 있어서, M은 CO이고, U는 존재하지 않으며, V는 0 내지 5개의 Re에 의해 치환된 헤테로사이클릴이고, U'는 존재하지 않으며, V'는 0 내지 5개의 Re에 의해 치환된 C3-13 카보사이클릴 또는 0 내지 5개의 Re에 의해 치환된 헤테로사이클릴이다.
어떤 양태에 있어서, M은 CO이고, U는 존재하지 않으며, V는 존재하지 않고, U'는 존재하지 않으며, V'는 NRbRc이다.
어떤 양태에 있어서, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬렌-T, C(O)NRa'(CRc'Rb')r-T, C(O)O(CRb'Rc')r-T, C(O)(CRb'Rc')r-T, S(O)p(CRb'Rc')r-T, (CRc'Rb')r-O-(CRc'Rb')r-T, C(NRa'Ra')(=N-CN) 또는 C(NRa'Ra')(=CHNO2)이다.
어떤 양태에 있어서, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 H, C1-4 알킬, C(O)NRa'(CRc'Rb')r-T, C(O)O(CRb'Rc')r-T, S(O)p(CRb'Rc')r-T, (CRc'Rb')r-O-(CRc'Rb')r-T, C(NRa'Ra')(=N-CN) 또는 C(NRa'Ra')(=CHNO2)이다.
어떤 양태에 있어서, Rb는 H, C1-4 알킬, C(O)(CRb'Rc')r-T, C(O)O(CRb'Rc')r-T, S(O)p(CRb'Rc')r-T 또는 (CRc'Rb')r-O-(CRc'Rb')r-T이다.
어떤 양태에 있어서, Rb는 H이다.
어떤 양태에 있어서, Rb는 C1-4 알킬이다.
어떤 양태에 있어서, Rb는 C(O)(CRb'Rc')r-T이다.
어떤 양태에 있어서, Rb는 C(O)O(CRb'Rc')r-T이다.
어떤 양태에 있어서, Rb는 S(O)p(CRb'Rc')r-T이다.
어떤 양태에 있어서, Rb는 (CRc'Rb')r-O-(CRc'Rb')r-T이다.
어떤 양태에 있어서, Rc는 H 또는 C1-4 알킬이다.
어떤 양태에 있어서, Re는 H, T, C1-8 알킬렌-T, C(O)NRa'(CRb'Rc')r-T, (CRb'Rc')r-O-(CRb'Rc')r-T, OH, Cl, F, Br, I, CN, NO2, ORIV, NRIRII, CONRIRII, NRICORII, SO2NRIRII, C1-8 할로알킬, C3-13 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 카보사이클릴알킬 또는 헤테로사이클릴알킬(여기서, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 카보사이클릴알킬 및 헤테로사이클릴알킬 그룹은 각각 하나 이상의 C1-8 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카복시, 카복시 알킬 에스테르, 카복시 아릴 에스테르, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 설포닐, 아미노설포닐, 알킬아미노설포닐, 디알킬아미노설포닐, 아릴설포닐, 아릴설피닐, 알킬설포닐 또는 아릴설포닐에 의해 임의로 치환된다)이다.
어떤 양태에 있어서, Re는 H, C1-6 알킬, OH, Cl, F, Br, I, CN, NO2, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 펜옥시, 벤질옥시, 아미노, (C1-4 알킬)아미노, (C2-8)디알킬아미노, C(O)O(C1-4 알킬), CONH2, CONH(C1-4 알킬), CON(C1-4 알킬)2, C1-6 할로알킬, 페닐, 사이클로알킬, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 벤질 또는 펜에틸이다.
어떤 양태에 있어서, R4'는 C(O)NRa'(CRc'Rb')r-T, C(O)O(CRb'Rc')r-T 또는 S(O)p(CRb'Rc')r-T이다.
어떤 양태에 있어서, R5'는 C(O)NRa'(CRc'Rb')r-T, C(O)O(CRb'Rc')r-T 또는 S(O)p(CRb'Rc')r-T이다.
어떤 양태에 있어서, r은 0, 1 또는 2이다.
어떤 양태에 있어서, n은 0, 1 또는 2이다.
어떤 양태에 있어서, j는 1 또는 2이다.
어떤 양태에 있어서, 화합물은 화학식 II를 갖는다.
어떤 양태에 있어서, 화합물은,
A가 CWNHOH이고,
B가 (CH2)n, (CH2)nC=W, (CRdRf)nNR8, NR8(CRdRf)n, (CRdRf)nO(CRdRf)r, (CRdRf)nS(CRdRf)r, OC(O)NR8, O, NR8, S(O)m, S, C(O)NR8(CRdRf)n 또는 C(O)(CRdRf)n이며,
G가 (CH2)n, (CH2)nC=W, (CRdRf)nNR8, NR8(CRdRf)n, (CRdRf)nO(CRdRf)r, (CRdRf)nS(CRdRf)r, OC(O)NR8, O, NR8, S(O)m, S, C(O)NR8(CRdRf)n 또는 C(O)(CRdRf)n이고,
X가 부재이거나, (CH2)j, 0 내지 3개의 Ra에 의해 치환된 C1-10 알킬렌, O, NRb, S(O)m, C=O, NRbC(O), NRbC(O)O, NRbC(O)NRb, C(O)O, OC(O), S(O)mNRb, NRbS(O)m, NRbS(O)NRb, (CRdRf)jNRb 또는 NRb(CRdRf)j이며,
Y가 부재이거나, (CH2)j, 0 내지 3개의 Ra에 의해 치환된 C1-10 알킬렌, O, NRb, S(O)m, C=O, NRbC(O), NRbC(O)O, NRbC(O)NRb, C(O)O, OC(O), S(O)mNRb, NRbS(O)m, NRbS(O)NRb, (CRdRf)jNRb 또는 NRb(CRdRf)j이고,
M이 CO이며,
U가 부재이거나, 0 내지 5개의 Ra에 의해 치환된 C1-10 알킬렌, O, NRb, S(O)m, C=O, NRbC(O), NRbC(O)O, NRbC(O)NRb, C(O)O, OC(O), S(O)mNRb, NRbS(O)m 또는 NRbS(O)NRb이고,
V가 부재이거나, 0 내지 5개의 Re에 의해 치환된 C3-13 카보사이클릴 또는 0 내지 5개의 Re에 의해 치환된 헤테로사이클릴이며,
U'가 부재이거나, 0 내지 5개의 Ra에 의해 치환된 C1-10 알킬렌, O, NRbS(O)m, C=O, NRbC(O), NRbC(O)O, NRbC(O)NRb, C(O)O, OC(O), S(O)mNRb, NRbS(O)m 또는 NRbS(O)NRb이고,
V'가 H, C1-8 알킬, NRbRc, 0 내지 5개의 Re에 의해 치환된 C3-13 카보사이클릴 또는 0 내지 5개의 Re에 의해 치환된 헤테로사이클릴이며,
R1이 수소이고,
R2가 수소이며,
R3가 NR16R17이고,
R4'가 H, C(O)NRa'(CRc'Rb')r-T, C(O)O(CRb'Rc')r-T 또는 S(O)p(CRb'Rc')r-T이며,
R5'가 H, C(O)NRa'(CRc'Rb')r-T, C(O)O(CRb'Rc')r-T 또는 S(O)p(CRb'Rc')r-T이고,
W가 산소인 화학식 II를 갖는다.
어떤 양태에 있어서, 화합물은,
A가 C(O)NHOH이고,
B가 (CH2)n, (CH2)nC=W, (CRdRf)nNR8, NR8(CRdRf)n, (CRdRf)nO(CRdRf)r, (CRdRf)nS(CRdRf)r, OC(O)NR8, O, NR8, S(O)m, S, C(O)NR8(CRdRf)n 또는 C(O)(CRdRf)n이며,
G가 (CH2)n, (CH2)nC=W, (CRdRf)nNR8, NR8(CRdRf)n, (CRdRf)nO(CRdRf)r, (CRdRf)nS(CRdRf)r, OC(O)NR8, O, NR8, S(O)m, S, C(O)NR8(CRdRf)n 또는 C(O)(CRdRf)n이고,
X가 부재이거나, (CH2)j, NRb, (CRdRf)jNRb 또는 NRb(CRdRf)j이며,
Y가 부재이거나, (CH2)j, NRb, (CRdRf)jNRb 또는 NRb(CRdRf)j이고,
M이 CO이며,
U가 존재하지 않고,
V가 부재이거나, 0 내지 5개의 Re에 의해 치환된 C3-13 카보사이클릴 또는 0 내지 5개의 Re에 의해 치환된 헤테로사이클릴이며,
U'가 부재이거나, 0 내지 5개의 Ra에 의해 치환된 C1-10 알킬렌, O, NRbS(O)m, C=O, NRbC(O), NRbC(O)O, NRbC(O)NRb, C(O)O, OC(O), S(O)mNRb, NRbS(O)m 또는 NRbS(O)NRb이고,
V'가 H, C1-8 알킬, NRbRc, 0 내지 5개의 Re에 의해 치환된 C3-13 카보사이클릴 또는 0 내지 5개의 Re에 의해 치환된 헤테로사이클릴이며,
Rb 및 Rc가 각각 독립적으로 H, C(O)O(CRb'Rc')r-T 또는 S(O)p(CRb'Rc')r-T이고,
Rd 및 Rf가 각각 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이며,
R1이 수소이고,
R2가 수소이며,
R3가 NR16R17이고,
R4'가 H, C(O)NRa'(CRc'Rb')r-T, C(O)O(CRb'Rc')r-T 또는 S(O)p(CRb'Rc')r-T이며,
R5'가 H, C(O)NRa'(CRc'Rb')r-T, C(O)O(CRb'Rc')r-T 또는 S(O)p(CRb'Rc')r-T인 화학식 II를 갖는다.
어떤 양태에 있어서, 화합물은,
A가 C(O)NHOH이고,
B가 (CH2)n, (CH2)nC=W, (CRdRf)nNR8, NR8(CRdRf)n, (CRdRf)nO(CRdRf)r, (CRdRf)nS(CRdRf)r, OC(O)NR8, O, NR8, S(O)m, S, C(O)NR8(CRdRf)n 또는 C(O)(CRdRf)n이며,
G가 (CH2)n, (CH2)nC=W, (CRdRf)nNR8, NR8(CRdRf)n, (CRdRf)nO(CRdRf)r, (CRdRf)nS(CRdRf)r, OC(O)NR8, O, NR8, S(O)m, S, C(O)NR8(CRdRf)n 또는 C(O)(CRdRf)n이고,
X가 부재이거나, (CH2)j, NRb, (CRdRf)jNRb 또는 NRb(CRdRf)j이며,
Y가 부재이거나, (CH2)j, NRb, (CRdRf)jNRb 또는 NRb(CRdRf)j이고,
M이 CO이며,
U가 존재하지 않고,
V가 부재이거나, 0 내지 5개의 Re에 의해 치환된 C3-13 카보사이클릴 또는 0 내지 5개의 Re에 의해 치환된 헤테로사이클릴이며,
U'가 부재이거나, 0 내지 5개의 Ra에 의해 치환된 C1-10 알킬렌, O, NRbS(O)m, C=O, NRbC(O), NRbC(O)O, NRbC(O)NRb, C(O)O, OC(O), S(O)mNRb, NRbS(O)m 또는 NRbS(O)NRb이고,
V'가 H, C1-8 알킬, NRbRc, 0 내지 5개의 Re에 의해 치환된 C3-13 카보사이클릴 또는 0 내지 5개의 Re에 의해 치환된 헤테로사이클릴이며,
Rb 및 Rc가 각각 독립적으로 H, C(O)O(CRb'Rc')r-T, S(O)p(CRb'Rc')r-T, C(O)(CRb'Rc')r-T, (CRc'Rb')r-O-(CRc'Rb')r-T, C(O)NRa'(CRc'Rb')r-T, C(NRa'Ra')(=N-CN) 또는 C(NRa'Ra')(=CHNO2)이고,
Rd 및 Rf가 각각 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이며,
Ra'가 H 또는 C1-6 알킬이고,
Rb' 및 Rc'가 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, OH, Cl, F, Br, I, CN, NO2, NRIRII, ORIV 또는 할로알킬이며,
R1이 수소이고,
R2가 수소이며,
R4'가 H, C(O)NRa'(CRc'Rb')r-T, C(O)O(CRb'Rc')r-T 또는 S(O)p(CRb'Rc')r-T이고,
R5'가 H, C(O)NRa'(CRc'Rb')r-T, C(O)O(CRb'Rc')r-T 또는 S(O)p(CRb'Rc')r-T이며,
j가 1 또는 2이고,
l이 2, 3 또는 4이며,
n이 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
r이 0, 1 또는 2인 화학식 II를 갖는다.
어떤 양태에 있어서, 화합물은,
A가 CONHOH이고,
B가 (CH2)n, (CH2)nC=W, (CRdRf)nNR8, NR8(CRdRf)n, (CRdRf)nO(CRdRf)r, (CRdRf)nS(CRdRf)r, OC(O)NR8, O, NR8, S(O)m, S, C(O)NR8(CRdRf)n 또는 C(O)(CRdRf)n이며,
G가 (CH2)n, (CH2)nC=W, (CRdRf)nNR8, NR8(CRdRf)n, (CRdRf)nO(CRdRf)r, (CRdRf)nS(CRdRf)r, OC(O)NR8, O, NR8, S(O)m, S, C(O)NR8(CRdRf)n 또는 C(O)(CRdRf)n이고,
X가 부재이거나, (CH2)j, CH2NRb 또는 NRbCH2CH2이며,
Y가 부재이거나, (CH2)j, CH2NRb 또는 NRbCH2CH2이고,
M이 CO이며,
U가 존재하지 않고,
V가 0 내지 5개의 Re에 의해 치환된 헤테로사이클릴이며,
U'가 부재이거나, 0 내지 5개의 Ra에 의해 치환된 C1-10 알킬렌 또는 O이고,
V'가 H, C1-8 알킬, NRbRc, 0 내지 5개의 Re에 의해 치환된 C3-13 카보사이클릴 또는 0 내지 5개의 Re에 의해 치환된 헤테로사이클릴이며,
Rb가 H, C(O)O(CRb'Rc')r-T, S(O)p(CRb'Rc')r-T; C(O)(CRb'Rc')r-T, (CRc'Rb')r-O-(CRc'Rb')r-T, C(O)NRa'(CRc'Rb')r-T, C(NRa'Ra')(=N-CN) 또는 C(NRa'Ra')(=CHNO2)이고,
Rc가 H, T, C1-6 알킬렌-T, C2-8 알케닐렌-T 또는 C2-6 알키닐렌-T이며,
Rd 및 Rf가 각각 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이고,
Ra'가 H 또는 C1-6 알킬이며,
Rb' 및 Rc'가 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, OH, Cl, F, Br, I, CN, NO2, NRIRII, ORIV 또는 할로알킬이고,
R1이 수소이며,
R2가 수소이고,
R4'가 H이며,
R5'가 H이고,
j가 1 또는 2이며,
l이 2, 3 또는 4이고,
n이 0, 1, 2, 3 또는 4이며,
r이 0, 1 또는 2인 화학식 II를 갖는다.
어떤 양태에 있어서, 화합물은,
A가 CONHOH이고,
B가 (CH2)n, (CH2)nC=W, (CRdRf)nNR8 또는 NR8(CRdRf)n이며,
G가 (CH2)n, (CH2)nC=W, (CRdRf)nNR8 또는 NR8(CRdRf)n이고,
X가 부재이거나, (CH2)j, CH2NRb 또는 NRbCH2CH2이며,
Y가 부재이거나, (CH2)j, CH2NRb 또는 NRbCH2CH2이고,
M이 CO이며,
U가 존재하지 않고,
V가 0 내지 5개의 Re에 의해 치환된 헤테로사이클릴이며,
U'가 부재이거나, 0 내지 5개의 Ra에 의해 치환된 C1-10 알킬렌 또는 O이고,
V'가 H, C1-8 알킬, NRbRc, 0 내지 5개의 Re에 의해 치환된 C3-13 카보사이클릴 또는 0 내지 5개의 Re에 의해 치환된 헤테로사이클릴이며,
Rb가 H, C(O)O(CRb'Rc')r-T, S(O)p(CRb'Rc')r-T, C(O)(CRb'Rc')r-T, (CRc'Rb')r-O-(CRc'Rb')r-T, C(O)NRa'(CRc'Rb')r-T, C(NRa'Ra')(=N-CN) 또는 C(NRa'Ra')(=CHNO2)이고,
Rc가 H, T, C1-6 알킬렌-T, C2-8 알케닐렌-T 또는 C2-6 알키닐렌-T이며,
Rd 및 Rf가 각각 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이고,
Ra'가 H 또는 C1-6 알킬이며,
Rb' 및 Rc'가 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, OH, Cl, F, Br, I, CN, NO2, NRIRII, ORIV 또는 할로알킬이고,
R1이 수소이며,
R2가 수소이고,
R4'가 H이며,
R5'가 H이고,
j가 1 또는 2이며,
l이 2, 3 또는 4이고,
n이 0, 1, 2, 3 또는 4이며,
r이 0, 1 또는 2인 화학식 II를 갖는다.
어떤 양태에 있어서, 화합물은,
A가 CONHOH이고,
B가 (CH2)n이며,
G가 (CH2)n이고,
X가 부재이거나, (CH2)j, CH2NRb 또는 NRbCH2CH2이며,
Y가 부재이거나, (CH2)j, CH2NRb 또는 NRbCH2CH2이고,
M이 CO이며,
U가 존재하지 않고,
V가 0 내지 5개의 Re에 의해 치환된 헤테로사이클릴이며,
U'가 부재이거나, 0 내지 5개의 Ra에 의해 치환된 C1-10 알킬렌 또는 O이고,
V'가 H, C1-8 알킬, NRbRc, 0 내지 5개의 Re에 의해 치환된 C3-13 카보사이클릴 또는 0 내지 5개의 Rr에 의해 치환된 헤테로사이클릴이며,
Rb가 H, C(O)O(CRb'Rc')r-T, S(O)p(CRb'Rc')r-T, C(O)(CRb'Rc')r-T, (CRc'Rb')r-O-(CRc'Rb')r-T, C(O)NRa'(CRc'Rb')r-T, C(NRa'Ra')(=N-CN) 또는 C(NRa'Ra')(=CHNO2)이고,
Rc가 H, T, C1-6 알킬렌-T, C2-8 알케닐렌-T 또는 C2-6 알키닐렌-T이며,
Ra'가 H 또는 C1-6 알킬이고,
Rb' 및 Rc'가 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, OH, Cl, F, Br, I, CN, NO2, NRIRII, ORIV 또는 할로알킬이며,
R1이 수소이고,
R2가 수소이며,
R4'가 H이고,
R5'가 H이며,
j가 1 또는 2이고,
l이 2, 3 또는 4이며,
n이 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
r이 0, 1 또는 2인 화학식 II를 갖는다.
어떤 양태에 있어서, 화합물은,
A가 CONHOH이고,
B가 CH2이며,
G가 CH2이고,
X가 CH2NRb이며,
Y가 (CH2)j이고,
M이 CO이며,
U가 존재하지 않고,
V가 아제티딘-1-일, 2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일, 피페린딘-1-일, 피페라진-1-일, 피롤리딘-1-일, 이소퀴놀-2-일, 피리딘-1-일, 3,6-디하이드로피리딘-1-일, 2,3-디하이드로인돌-1-일, 1,3,4,9-테트라하이드로카볼린-2-일, 티에노[2,3-c]피리딘-6-일, 3,4,10,10a-테트라하이드로-1H-피라지노[1,2-a]인돌-2-일, 1,2,4,4a,5,6-헥사하이드로-피라지노[1,2-a]퀴놀린-3-일, 피라지노[1,2-a]퀴놀린-3-일, 디아제판-1-일, 1,4,5,6-테트라하이드로-2H-벤조[f]이소퀴놀린-3-일, 1,4,4a,5,6,10b-헥사하이드로-2H-벤조[f]이소퀴놀린-3-일, 3,3a,8,8a-테트라하이드로-1H-2-아자-사이클로펜타[a]인덴-2-일 또는 2,3,4,7-테트라하이드로-1H-아제핀-1-일, 아제판-1-일이며,
U'가 존재하지 않고,
V'가 0 내지 5개의 Re에 의해 치환된 C3-13 카보사이클릴이며,
Rb가 H, C(O)O(CRb'Rc')r-T 또는 C(O)(CRb'Rc')r-T이고,
Ra'가 H 또는 C1-6 알킬이며,
Rb' 및 Rc'가 둘 다 H이고,
R1이 수소이며,
R2가 수소이고,
R4'가 H이며,
R5'가 H이고,
j가 1 또는 2이며,
r이 0, 1 또는 2인 화학식 II를 갖는다.
어떤 양태에 있어서, 화합물은,
A가 CONHOH이고,
B가 CH2이며,
G가 CH2이고,
X가 CH2NRb이며,
Y가 (CH2)j이고,
M이 CO이며,
U가 존재하지 않고,
V가 피페린딘-1-일, 피페라진-1-일, 피롤리딘-1-일, 피리딘-1-일 또는 3,6-디하이드로피리딘-1-일이며,
U'가 존재하지 않고,
V'가 0 내지 5개의 Re에 의해 치환된 C3-13 아릴이며,
Rb가 H, C(O)O(CRb'Rc')r-T 또는 C(O)(CRb'Rc')r-T이고,
Rb' 및 Rc'가 둘 다 H이며,
R1이 수소이고,
R2가 수소이며,
R4'가 H이고,
R5'가 H이며,
j가 1 또는 2이며,
r이 0, 1 또는 2인 화학식 II를 갖는다.
어떤 양태에 있어서, 화합물은,
A가 CONHOH이고,
B가 CH2이며,
G가 CH2이고,
X가 CH2NRb이며,
Y가 (CH2)j이고,
M이 CO이며,
U가 존재하지 않고,
V가 피페린딘-1-일, 피페라진-1-일, 피롤리딘-1-일, 피리딘-1-일 또는 3,6-디하이드로피리딘-1-일이며,
U'가 존재하지 않고,
V'가 0 내지 3개의 Re에 의해 치환된 페닐이며,
Rb가 H, C(O)O(CRb'Rc')r-T 또는 C(O)(CRb'Rc')r-T이고,
Rb' 및 Rc'가 둘 다 H이며,
R1이 수소이고,
R2가 수소이며,
R4'가 H이고,
R5'가 H이며,
j가 1 또는 2이고,
r이 0, 1 또는 2인 화학식 II를 갖는다.
본 발명의 화합물의 본 명세서 치환체에 있어서의 다양한 위치에 그룹 또는 범위로 기술된다. 본 발명은 특히, 이러한 그룹 및 범위의 구성원의 각각 및 모든 개개 서브 조합을 포함하고자 한다. 예를 들면, 용어 "C1-6 알킬"은 특히 메틸, 에틸, C3 알킬, C4 알킬, C5 알킬 및 C6 알킬을 개별적으로 기술하고자 한다.
변수가 1회 이상 존재하는 본 발명의 화합물의 경우, 각 변수는 변수를 정의하는 마르쿠시(Markush) 그룹으로부터 선택되는 상이한 잔기일 수 있다. 예를 들면, 동시에 동일한 화합물 상에 존재하는 두 R1 그룹을 갖는 구조를 기술하는 경우에, 두 R 그룹은 R에 대해 정의된 마르쿠시 그룹으로부터 선택되는 상이한 잔기를 나타낼 수 있다.
또한, 별도의 양태 설명에서 확실히 기술된, 본 발명의 특정 특징들은 또한 단일 양태로 조합되어 제공될 수 있음을 알 수 있다. 환언하면, 단일 양태의 설명에서 간단히 기술된 본 발명의 다양한 특징들은 또한 별도로 또는 적절한 서브 조합으로 제공될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "알킬"은 직쇄 또는 측쇄인 포화 탄화수소 그룹을 언급하는 것을 의미한다. 알킬 그룹의 예로는 메틸(Me), 에틸(Et), 프로필(예: n-프로필 및 이소프로필), 부틸(예: n-부틸, 이소부틸, t-부틸) 및 펜틸(예: n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸) 등이 포함된다. 알킬 그룹은 1 내지 약 20개, 2 내지 약 20개, 1 내지 약 10개, 1 내지 약 8개, 1 내지 약 6개, 1 내지 약 4개 또는 1 내지 약 3개의 탄소 원자를 함유할 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "알케닐"은 하나 이상의 이중 탄소-탄소 결합을 갖는 알킬 그룹을 의미한다. 알케닐 그룹의 예로는 에테닐, 프로페닐 및 사이클로헥세닐 등이 포함된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "알키닐"은 하나 이상의 삼중 탄소-탄소 결합을 갖는 알킬 그룹을 의미한다. 알키닐 그룹의 예로는 에티닐 및 프로피닐 등이 포함된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 치환체를 갖는 알킬 그룹을 의미한다. 할로알킬 그룹의 예로는 CF3, C2F5, CHF2, CCl3, CHCl2 및 C2Cl5 등이 포함된다. 모든 수소 원자가 할로겐 원자로 치환된 알킬 그룹은 "퍼할로알킬"로 언급할 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "알킬렌" 또는 "알킬레닐"은 2가 알킬 그룹을 의미한다. 알킬렌 그룹의 예로는 메틸렌 또는 에틸렌이 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "알케닐렌" 또는 "알케닐레닐"은 2가 알케닐 그룹을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "카보사이클릴" 그룹은 포화(즉, 이중 또는 삼중 결합이 없음) 또는 불포화(즉, 하나 이상의 이중 또는 삼중 결합을 함유함) 사이클릭 탄화수소 잔기이다. 카보사이클릴 그룹은 모노- 또는 폴리사이클릭(예: 2, 3 또는 4개의 융합된 환을 가짐)이거나, 스피로사이클릭일 수 있다. 카보사이클릴 그룹의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로펜테닐, 1,3-사이클로펜타디에닐, 사이클로헥세닐, 노르보닐, 노르피닐, 노르카르닐, 아다만틸 및 페닐 등이 포함된다. 카보사이클릴 그룹은 방향족(예: "아릴") 또는 비-방향족(예: "사이클로알킬")일 수 있다. 어떤 양태에 있어서, 카보사이클릴 그룹은 약 3 내지 약 30개, 약 3 내지 약 20개, 약 3 내지 약 10개 또는 약 3 내지 약 7개의 탄소 원자를 가질 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "아릴"은 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭(예: 2, 3 또는 4개의 융합된 환을 가짐)의 방향족 탄화수소를 포함하는 방향족 카보사이클릴 그룹을 의미하며, 예를 들면, 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 페난트레닐, 인다닐 및 인데닐 등이 포함된다. 어떤 양태에 있어서, 아릴 그룹은 6 내지 약 20개의 탄소 원자를 갖는다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "사이클로알킬"은 고리화된 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹을 포함하는 비-방향족 카보사이클릴 그룹을 의미한다. 사이클로알킬 그룹은 스피로 환 시스템 뿐만 아니라, 비- 또는 폴리사이클릭(예: 2, 3 또는 4개의 융합된 환을 가짐) 환 시스템을 포함할 수 있다. 사이클로알킬 그룹의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로펜에틸, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵타트리에닐, 노르보닐, 노르피닐, 노르카닐 및 아다만틸 등이 포함된다. 또한, 사이클로알킬의 정의에는 사이클로알킬 환에 융합된 하나 이상의 방향족 환을 갖는(즉, 사이클로알킬 환과의 결합을 통상 갖는) 잔기가 포함되며, 예를 들면, 펜탄, 펜텐 및 헥산 등의 벤조 유도체가 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클"은 카보사이클릴 그룹의 환-형성 탄소 원자중 하나 이상이 헤테로 원자(예: O, S 또는 N)에 의해 치환된 포화 또는 불포화 카보사이클릴 그룹을 의미한다. 헤테로사이클릴 그룹은 방향족(예: "헤테로 아릴") 또는 비-방향족(예: "헤테로사이클로알킬")일 수 있다. 헤테로사이클릴 그룹은 또한 수소화 및 부분 수소화 헤테로 아릴 그룹에 상응할 수 있다. 헤테로사이클릴 그룹은 3 내지 14개의 환-형성 원자를 가짐을 특징으로 할 수 있다. 어떤 양태에 있어서, 헤테로사이클릴 그룹은 하나 이상의 헤테로 원자 이외에, 약 1 내지 약 20개, 약 2 내지 약 10개 또는 약 2 내지 약 7개의 탄소 원자를 함유할 수 있고, 탄소 원자 또는 헤테로 원자를 통해 결합될 수 있다. 다른 양태로, 헤테로 원자는 산화되거나(예: 옥소 또는 설핀도 치환체를 가짐), 질소 원자는 사급화될 수 있다. 헤테로사이클릴 그룹의 예로는 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페라지닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 2,3-디하이드로벤조푸릴, 1,3-베조디옥솔, 벤조-1,4-디옥산, 피페리디닐, 피롤리디닐, 이속사졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이미다졸리디닐 등과, 하기에서 "헤테로 아릴" 및 "헤테로사이클로알킬"에 대해 제시되는 그룹들이 포함된다. 헤테로사이클의 다른 예로는 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 펜옥사티이닐, 펜옥사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 3,6-디하이드로피리딜, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딜, 1,2,5,6-테트라하이드로피리딜, 피페리도닐, 4-피페리도닐, 피페로닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라졸릴, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 크산테닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹사지닐, 퀴누클리디닐, 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조-티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 메틸렌디옥시페닐, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 데카-하이드로퀴놀리닐, 2H, 6H-1,5,2-디티아지닐, 디하이드로푸로[2,3-b]테트라하이드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 카바졸릴, 4aH-카바졸릴, 카르볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴 및 이속사졸릴이 포함된다. 헤테로사이클을 또 다른 예로는 아제티딘-1-일, 2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일, 피페린딘-1-일, 피페라진-1-일, 피롤리딘-1-일, 이소퀴놀-2-일, 피리딘-1-일, 3,6-디하이드로피리딘-1-일, 2,3-디하이드로인돌-1-일, 1,3,4,9-테트라하이드로카볼린-2-일, 티에노[2,3-c]피리딘-6-일, 3,4,10,10a-테트라하이드로-1H-피라지노[1,2-a]인돌-2-일, 1,2,4,4a,5,6-헥사하이드로-피라지노[1,2-a]퀴놀린-3-일, 피라지노[1,2-a]퀴놀린-3-일, 디아제판-1-일, 1,4,5,6-테트라하이드로-2H-벤조[f]이소퀴놀린-3-일, 1,4,4a,5,6,10b-헥사하이드로-2H-벤조[f]이소퀴놀린-3-일, 3,3a,8,8a-테트라하이드로-1H-2-아자-사이클로펜타[a]인덴-2-일 또는 2,3,4,7-테트라하이드로-1H-아제핀-1-일 또는 아제판-1-일이 포함된다. 또한, 융합된 환 및, 예를 들면, 상기 헤테로사이클을 함유하는 스피로 화합물이 포함된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "헤테로 아릴" 그룹은 방향족 헤테로사이클릴 그룹이며, 하나 이상의 헤테로 원자 환 구성원(예: 황, 산소 또는 질소)을 갖는 모노사이클릭 및 폴리사이클릭(예: 2, 3 또는 4개의 융합된 환을 가짐) 방향족 탄화수소를 포함한다. 헤테로 아릴 그룹에는 제한없이, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 푸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 티에닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 인돌릴, 피릴, 옥사졸릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤즈티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 인다졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 벤조티에닐, 푸리닐, 카바졸릴, 벤즈이미다졸릴 및 인돌리닐 등이 포함된다. 어떤 양태에 있어서, 헤테로 아릴 그룹은 1 내지 약 20개의 탄소 원자를 가지며, 다른 양태에 있어서는, 약 3 내지 약 20개의 탄소 원자를 갖는다. 어떤 양태에 있어서, 헤테로 아릴 그룹은 3 내지 약 14개, 3 내지 약 7개 또는 5 내지 6개의 환-형성 원자를 함유한다. 어떤 양태에 있어서, 헤테로 아릴 그룹은 1 내지 약 4개, 1 내지 약 3개, 또는 1 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "헤테로사이클로알킬"은 고리화 알킬, 알케닐 및 알키닐 그룹을 포함하는 비-방향족의 헤테로사이클릴 그룹을 의미하며, 이때 환-형성 탄소 원자중 하나 이상은 헤테로 원자(예: O, N 또는 S 원자)에 의해 치환된다. 헤테로사이클로알킬 그룹의 예로는 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페라지닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 2,3-디하이드로벤조푸릴, 1,3-벤조디옥솔, 벤조-1,4-디옥산, 피페리디닐, 피롤리디닐, 이속사졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐 및 이미다졸리디닐 등이 포함된다. 또한, 헤테로사이클로알킬의 정의에는 비방향족 헤테로사이클릭 환에 융합된(즉, 통상 이와의 결합을 갖는) 하나 이상의 방향족 환을 갖는 잔기가 포함되며, 예를 들면, 프탈이미딜, 나프탈이미딜 및, 헤테로사이클의 벤조 유도체(예: 인돌렌 및 이소인돌렌 그룹)가 있다. 어떤 양태에 있어서, 헤테로사이클로알킬 그룹은 1 내지 약 20개의 탄소 원자를 가지며, 다른 양태에 있어서는, 약 3 내지 약 20개의 탄소 원자를 갖는다. 어떤 양태에 있어서, 헤테로사이클로알킬 그룹은 3 내지 약 14개, 3 내지 약 7개 또는 5 내지 6개ㅡ이 환-형성 원자를 함유한다. 어떤 양태에 있어서, 헤테로사이클로알킬 그룹은 1 내지 약 4개, 1 내지 약 3개, 또는 1 내지 2개의 헤테로 원자를 갖는다. 어떤 양태에 있어서, 헤테로사이클로알킬 그룹은 0 내지 3개의 이중 결합을 함유한다. 어떤 양태에 있어서, 헤테로사이클로알킬 그룹은 0 내지 2개의 삼중 결합을 함유한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "알콕시"는 -O-알킬 그룹을 의미한다. 알콕시 그룹의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시(예: n-프로폭시 및 이소프로폭시) 및 3급-부톡시 등이 포함된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "아릴옥시"는 -O-아릴 그룹을 의미한다. 아릴옥시 그룹의 예로는 펜옥시가 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "할로알콕시"는 -O-할로알킬 그룹을 의미한다. 할로알콕시 그룹의 예로는 OCF3이 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "카보사이클릴알킬"은 카보사이클릴 그룹에 의해 치환된 알킬 잔기를 의미한다. 카보사이클릴알킬 그룹의 예로는 "아르알킬"(아릴에 의해 치환된 알킬("아릴알킬")) 및 "사이클로알킬알킬"(사이클로알킬에 의해 치환된 알킬)이 포함된다. 어떤 양태에 있어서, 카보사이클릴알킬 그룹은 탄소수가 4 내지 24개이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "헤테로사이클릴알킬"은 헤테로카보사이클릴 그룹에 의해 치환된 알킬 잔기를 의미한다. 헤테로카보사이클릴알킬 그룹의 예로는 "헤테로아릴알킬"(헤테로 아릴에 의해 치환된 알킬) 및 "헤테로사이클로알킬알킬"(헤테로사이클로알킬에 의해 치환된 알킬)이 포함된다. 어떤 양태에 있어서, 헤테로사이클릴알킬 그룹은 하나 이상의 환-형성 헤테로 원자 이외에, 3 내지 24개의 탄소 원자를 갖는다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "아미노"는 NH2 그룹을 의미한다. "알킬아미노"는 알킬 그룹에 의해 치환된 아미노 그룹을 의미하며, "디알킬아미노"는 두 개의 알킬 그룹에 의해 치환된 아미노 그룹을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "아미노카보닐"은 CONH2를 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "알킬아미노카보닐"은 CONH(알킬)을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "알킬아미노카보닐"은 CON(알킬)2를 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "카복시" 또는 "카복실"은 COOH를 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "카복시 알킬 에스테르"는 COO-알킬을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "카복시 아릴 에스테르"는 COO-아릴을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "하이드록시"는 OH를 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "머캅토"는 SH를 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "설피닐"은 SO를 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "설포닐"은 SO2를 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "아미노설포닐"은 SO2NH2를 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "알킬아미노설포닐"은 SO2NH(알킬)을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "디알킬아미노설포닐"은 SO2N(알킬)2를 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "아릴설포닐"은 SO2-아릴을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "아릴설피닐"은 SO-아릴을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "알킬설포닐"은 SO2-알킬을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "알킬설피닐"은 SO-알킬을 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "이들의 조합"은 제시된 변수에 대해 인용된 둘 이상의 잔기의 결합을 의미한다. 예를 들면, "CH2, NH, CO 및 이들의 조합"은 CH2NH, CH2CO, CONH, CH2NHCO 및 다른 안정한 조합을 포함한다.
달리 제시되지 않는 한, 상기 화학식으로 제공된 화합물은 이의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 에난티오머, 부분입체이성체, 라세미 혼합물, 결정 형태, 비결정 형태, 무정형 형태, 수화물 및 용매화물을 포함함을 의미한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 본 명세서에 기술된 화합물에서 발견되는 특별한 치환체에 따라, 비교적 무독성인 산 또는 염기에 의해 제조되는 활성 화합물의 염을 의미하고자 한다. 본 발명의 화합물이 비교적 산성인 작용기를 함유하는 경우에, 염기 부가염은 이러한 화합물의 중성 형태와 충분한 양의 원하는 염기를 그대로 또는 적절한 불활성 용매 속에서 접촉시켜 수득할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염기 부가염의 예로는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 암모늄, 유기 아미노 또는 마그네슘 염이나, 유사한 염이 포함된다. 본 발명의 화합물이 비교적 염기성인 작용기를 함유하는 경우에, 산 부가염은 이러한 화합물의 중성 형태와 충분한 양의 원하는 산을 그대로 또는 적절한 불활성 용매 속에서 접촉시켜 수득할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 산 부가염의 예로는 무기산(예: 염산, 브롬화수소산, 질산, 카본산, 인산, 부분 중성화 인산, 황산, 부분 중성화 황산, 요오드화수소산 또는 아인산 등)으로부터 유도되는 것 뿐만 아니라, 비교적 무독성인 유기산(예: 아세트산, 프로피온산, 이소부티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 석신산, 수베르산, 푸마르산, 만델산, 프탈산, 벤젠설폰산, p-톨릴설폰산, 시트르산, 타르타르산, 메탄설폰산 등)으로부터 유도되는 염이 포함된다. 또한, 아미노산의 염(예: 아르기네이트 등) 및 유기산의 염(예: 글루쿠론산 또는 갈락투노르산 등)이 포함된다. 본 발명의 특정한 화합물은 화합물을 염기 또는 산 부가염으로 전환시킬 수 있는 염기 및 산성 작용기를 모두 함유할 수 있다.
본 발명의 화합물의 중성 형태는 염과 염기 또는 산을 접촉시키고, 모 화합물을 통상적인 방법으로 분리함으로써 재생성할 수 있다. 화합물의 모 형태는 특정한 물리적 특성(예: 극성 용매중 용해도)에서 다양한 염 형태와 상이하지만, 한편 염은 본 발명의 목적을 위해 화합물의 모 형태와 상응하다.
상기 제시된 바와 같이, 본 발명의 화합물중 일부는 키랄성 또는 비대칭 탄소 원자(광학적 중심)나, 이중 결합을 가지며, 라세메이트, 부분입체이성체, 기하 이성체 및 개개 광학 이성체를 본 발명의 범위내에 모두 포함시키고자 한다.
본 발명의 화합물은 또한 중간체 또는 최종 화합물에 존재하는 원자의 모든 동위원소를 포함할 수 있다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만, 질량수는 상이한 원자를 포함한다. 예를 들면, 수소의 동위원소는 트리튬 및 듀테륨을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 케토-엔올 토오토머와 같은 토오토머 형태를 포함할 수 있다. 토오토머 형태는 평형으로 존재하거나, 적절한 치환에 의해 한 형태로 입체적으로 고정할 수 있다.
본 발명의 화합물중 일부는 수화 형태를 포함한, 용매화 형태 뿐만 아니라, 비용매화 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화 형태는 비용매화 형태와 동등하며, 본 발명의 범위내에 포함시키고자 한다. 본 발명의 특정 화합물은 다중 결정성 또는 무정형의 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 모든 물리적 형태는 본 발명에 의해 시도된 용도에 대해 대등하며, 본 발명의 범위에 포함시키고자 한다.
염 형태 이외에, 본 발명은 화합물을 프로드럭 형태로 존재할 수 있도록 제공한다. 본 명세서에 기술된 화합물의 프로드럭은 본 발명의 화합물을 제공하는 생리학적 조건하에 용이하게 화학적 변화를 수행하는 화합물이다. 또한, 프로드럭은 생체외 환경에서 화학적 또는 생물학적 방법에 의해 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들면, 프로드럭은 적절한 효소 또는 화학적 시약과 함께 경피용 패치 저장소에 놓는 경우에, 본 발명의 화합물로 서서히 전환될 수 있다.
몇몇 양태에서, 본 발명은
N-하이드록시-5-메틸-6-{[4-(3-메틸페닐)피페라진-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
N-하이드록시-5-메틸-6-[(4-페닐피페라진-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
N-하이드록시-5-메틸-6-({4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진-1-일}카보닐)-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
N-하이드록시-5-메틸-6-{[4-(2-메틸페닐)피페라진-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
6-{[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일]카보닐}-N-하이드록시-5-메틸-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
N-하이드록시-5-메틸-6-{[4-(2-메틸-4-니트로페닐)피페라진-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
N-하이드록시-5-메틸-6-[(4-페닐피페리딘-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
N-하이드록시-6-[(4-하이드록시-4-페닐피페리딘-1-일)카보닐]-5-메틸-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
N-하이드록시-5-메틸-6-[(4-페닐-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
N-하이드록시-5-메틸-6-[(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
6-{[4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일]카보닐}-N-하이드록시-5-메틸-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
N-하이드록시-5-메틸-6-[(4-퀴놀린-4-일피페라진-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
N-하이드록시-5-메틸-6-{[4-(2-메틸퀴놀린-4-일)피페라진-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
N-하이드록시-5-메틸-6-{[4-(2-페닐에틸)피페라진-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
N-하이드록시-5-메틸-6-[(4-피리딘-4-일피페리딘-1-일)카보닐]-5-아자스피로 [2.5]옥탄-7-카복스아미드;
N-하이드록시-5-메틸-6-{[4-(4-니트로페닐)피페라진-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
N-하이드록시-6-{[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]카보닐}-5-메틸-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
N-하이드록시-5-메틸-6-[(4-페녹시피페리딘-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
6-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일카보닐)-N-하이드록시-5-메틸-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
6-(4,7-디하이드로티에노[2,3-c]피리딘-6(5H)-일카보닐)-N-하이드록시-5-메틸-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
6-[(3-벤질피롤리딘-1-일)카보닐]-N-하이드록시-5-메틸-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
N-하이드록시-5-메틸-6-[(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
N-하이드록시-5-메틸-6-{[4-(2-피리딘-4-일에틸)피페리딘-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
N-하이드록시-5-메틸-6-(4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}카보닐)-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
N-하이드록시-5-메틸-6-({4-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}카보닐)-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
6-(1,4'-비피페리딘-1'-일카보닐)-N-하이드록시-5-메틸-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
N-하이드록시-5-메틸-6-[4-(피리딘-2-일메틸)피페라진-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
N-하이드록시-5-메틸-6-[4-(피리딘-4-일메틸)피페라진-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
N-하이드록시-5-메틸-6-{[4-(피리딘-3-일메틸)피페라진-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
N-하이드록시-5-메틸-6-{[4-(2-메틸페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
N-하이드록시-6-{[4-(3-메틸페닐)피페라진-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
N-하이드록시-5-메틸-6-(1,3,4,9-테트라하이드로-2H-β-카볼린-2-일카보닐)-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
N-하이드록시-5-메틸-6-[(9-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-β-카볼린-2-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
6-{[4-(2-플루오로페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-N-하이드록시-5-메틸-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
6-{[4-(2-클로로페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-N-하이드록시-5-메틸-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
6-{[4-(4-니트로페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-N-하이드록시-5-메틸-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
6-{[4-페닐-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일J카보닐}-N-하이드록시-5-메틸-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
6-{[4-(2-메틸-4-니트로페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-N-하이드록시-5-메틸-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
N(7)-하이드록시-N(6),5-디메틸-N(6)-(3-페닐프로필)-5-아자스피로[2.5]옥탄-6,7-디카복스아미드;
N(7)-하이드록시-N(6)-이소부틸-5-메틸-5-아자스피로[2.5]옥탄-6,7-디카복스아미드;
N-하이드록시-5-메틸-6-{[4-(2-니트로페닐)피페라진-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
N(7)-하이드록시-N(6)-이소부틸-N(6),5-디메틸-5-아자스피로[2.5]옥탄-6,7-디카복스아미드;
N(7)-하이드록시-5-메틸-N(6)-(2-페녹시에틸)-5-아자스피로[2.5]옥탄-6,7-디카복스아미드;
N(7)-하이드록시-N(6)-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-5-메틸-5-아자스피로[2.5]옥탄-6,7-디카복스아미드;
N(7)-하이드록시-5-메틸-N(6)-(4-페닐부틸)-5-아자스피로[2.5]옥탄-6,7-디카복스아미드;
N(7)-하이드록시-5-메틸-N(6)-[3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필]-5-아자스피로[2.5]옥탄-6,7-디카복스아미드;
N-하이드록시-5-메틸-6-[(10a)-3,4,10,1Oa-테트라하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
(5,6-트랜스)-N-하이드록시-5-{[4-(2-메틸-4-니트로페닐)피페라진-1-일]카보닐}스피로[2.5]옥탄-6-카복스아미드;
(5,6-트랜스)-N-하이드록시-6-{[4-(3-메틸페닐)피페라진-1-일]카보닐}스피로[2.5]옥탄-5-카복스아미드;
(5,6-트랜스)-N-하이드록시-5-[(4-페닐-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)카보닐]스피로[2.5]옥탄-6-카복스아미드;
(5,6-트랜스)-N-하이드록시-5-{[4-(3-메틸페닐)피페라진-1-일]카보닐}스피로[2.5]옥탄-6-카복스아미드;
(5,6-트랜스)-N-하이드록시-6-[(4-페닐-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)카보닐]스피로[2.5]옥탄-5-카복스아미드;
N-하이드록시-6-(3,4,10,1Oa-테트라하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일카보닐)-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
6-(1,2,4,4a,5,6-헥사하이드로-3H-피라지노[1,2-a]퀴놀린-3-일카보닐)-N-하이드록시-5-메틸-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
메틸 7-[(하이드록시아미노)카보닐]-6-[(4-페닐-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복실레이트;
벤질 7-[(하이드록시아미노)카보닐]-6-[(4-페닐-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복실레이트;
N-하이드록시-5-(메틸설포닐)-6-[(4-페닐-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
N-하이드록시-6-{[3-(3-메톡시페닐)피페리딘-1-일]카보닐}-5-메틸-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
N-하이드록시-5-메틸-6-{[3-(2-페닐에틸)피롤리딘-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
N-하이드록시-6-{[4-(3-메톡시페닐)피페리딘-1-일]카보닐}-5-메틸-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
6-{[4-[3-(아미노카보닐)페닐]-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
N-하이드록시-6-{[4-(2-메톡시페닐)피페리딘-1-일]카보닐}-5-메틸-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
6-{[4-(3-플루오로-2-메틸페닐)피페라진-1-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
N-하이드록시-6-{[4-(2-메틸-3-니트로페닐)피페라진-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
6-(3',6'-디하이드로-3,4'-비피리딘-1'(2'H)-일카보닐)-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
N(7)-하이드록시-N(6)-(4-메톡시페닐)-N(6)-메틸-5-아자스피로[2.5]옥탄-6,7-디카복스아미드;
N-하이드록시-6-{[4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일]카보닐}-5-메틸-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
6-{[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일]카보닐}-N-하이드록시-5-메틸-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
N-하이드록시-6-[(4-페닐-1,4-디아제판-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
N-하이드록시-6-{[3-메틸-4-(3-메틸페닐)피페라진-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
N-하이드록시-6-{[4-(3-메톡시페닐)피페리딘-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
N-하이드록시-6-[(3-페닐피롤리딘-1-일)카보닐]스피로[2.5]옥탄-5-카복스아미드;
N-하이드록시-6-[(4-이소부티릴피페라진-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
6-{[4-(4-시아노-2-메틸페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
N(7)-하이드록시-5-메틸-N(6)-{4-[(2-메틸퀴놀린-4-일)메톡시]페닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-6,7-디카복스아미드;
N(7)-하이드록시-N(6)-{4-[(2-메틸퀴놀린-4-일)메톡시]페닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-6,7-디카복스아미드;
6-{[4-(4-시아노페닐)피페라진-1-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
N-하이드록시-7-[(4-페닐피페리딘-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복스아미드;
N-하이드록시-6-[(4-페닐피페리딘-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
N-하이드록시-6-[(4-페닐피페라진-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
N-하이드록시-6-({4-[3-(메톡시메틸)페닐]피페리딘-1-일}카보닐)-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
메틸 3-[1-({7-[(하이드록시아미노)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥트-6-일}카보닐)피페리딘-4-일] 벤조에이트;
6-[(3-사이클로헥실피롤리딘-1-일)카보닐]-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
N-하이드록시-6-{[4-(3-이소프로필페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
N-하이드록시-6-{[4-(3-이소프로필페닐)피페리딘-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
N-하이드록시-6-{[4-(4-프로필페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
N-하이드록시-6-{[4-(4-에틸페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
N-하이드록시-6-{[4-(4-에틸페닐)피페리딘-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
6-{[4-(4-시아노-2-메틸페닐)피페라진-1-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
N-하이드록시-6-{[4-(3-이소프로폭시페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
N-하이드록시-6-[4-(3-메틸페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
N-하이드록시-6-[4-(3-메틸페닐)피페리딘-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
6-{[4-(4-3급 부틸페닐)피페라진-1-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
N-하이드록시-6-[(4-피리딘-4-일피페라진-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
6-[(3-벤질피페리딘-1-일)카보닐]-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
N-하이드록시-6-[(5-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인돌-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
N-하이드록시-6-({5-[(2-메틸퀴놀린-4-일)메톡시]-2,3-디하이드로-1H-인돌-1-일}카보닐)-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
N-하이드록시-5-메틸-6-({5-[(2-메틸퀴놀린-4-일)메톡시]-2,3-디하이드로-1H-인돌-1-일}카보닐)-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
6-{[5-(벤질옥시)-2,3-디하이드로-1H-인돌-1-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
6-(1,3-디하이드로-1'H-스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일카보닐)-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
N-하이드록시-6-{[4-(3-이소프로폭시페닐)피페리딘-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
메틸 4-[1-({7-[(하이드록시아미노)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥트-6-일}카보닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일]-3-메틸벤조에이트;
N-하이드록시-6-{[4-(2-메틸-4-니트로페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
6-{[4-(2-에틸페닐)피페리딘-1-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
메틸 4-[1-({7-[(하이드록시아미노)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥트-6-일}카보닐)피페리딘-4-일]-3-메틸벤조에이트;
6-{[4-(2,3-디하이드로-1-벤조푸란-5-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-N-하이드록시-5-메틸-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
N-하이드록시-6-{[4-(3-이소프로필페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-5-메틸-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
N-하이드록시-6-{[(3R)-3-페닐피롤리딘-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
N-하이드록시-6-{[(3S)-3-페닐피롤리딘-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
N-하이드록시-6-({3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피롤리딘-1-일}카보닐)-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
6-{[3-(3-클로로페닐)피롤리딘-1-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
6-{[3-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
6-{[3-(4-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
6-{[3-(4-클로로페닐)피롤리딘-1-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
N-하이드록시-6-({3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피롤리딘-1-일}카보닐)-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
6-{[3-(4-메톡시페닐)피롤리딘-1-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
6-[3-(4-페녹시페닐)피롤리딘-1-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
N-하이드록시-6-{[4-(3-메톡시페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
N-하이드록시-6-{[4-(4-시아노-3-메틸페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
6-{[3-(3-메톡시페닐)피롤리딘-1-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
N-하이드록시-6-[(3-피리딘-4-일피롤리딘-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
N-하이드록시-6-{[4-(3,5-디메틸페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
N-하이드록시-6-{[4-(3-트리플루오로메톡시페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
N-하이드록시-6-[5-(메톡시메틸)-4-페닐-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
N-하이드록시-6-(1,4,5,6-테트라하이드로벤조[f]이소퀴놀린-3(2H)-일카보닐)-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
N-하이드록시-6-{[4-(5-메톡시-2-메틸페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
N-하이드록시-6-{[4-(4-메톡시-2-메틸페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
6-[(4-시아노-4-페닐피페리딘-1-일)카보닐]-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
에틸 7-[(하이드록시아미노)카보닐]-6-[(4-페닐-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복실레이트;
프로필 7-[(하이드록시아미노)카보닐]-6-[(4-페닐-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복실레이트;
이소프로필 7-[(하이드록시아미노)카보닐]-6-[(4-페닐-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복실레이트;
이소부틸 7-[(하이드록시아미노)카보닐]-6-[(4-페닐-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복실레이트; 및
N-하이드록시-6-[(5-메틸-4-페닐-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드로부터 선택된 화합물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 추가로
6-(1,4,4a,5,6,10b-헥사하이드로벤조[f]이소퀴놀린-3(2H)-일카보닐)-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
6-{[4-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시피페리딘-1-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
N-하이드록시-6-(3,3a,8,8a-테트라하이드로인데노[1,2-c]피롤-2(1H)-일카보닐)-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
N-하이드록시-6-{[4-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)피페리딘-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
N-하이드록시-6-{[4-(4-3급 부틸-1,3-티아졸-2-일)피페리딘-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
N-하이드록시-6-[(4-메틸-4-페닐피페리딘-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
N-하이드록시-6-[4-(4-에틸-1,3-티아졸-2-일)피페리딘-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
N-하이드록시-6-{[(트랜스)-3-메틸-4-페닐피롤리딘-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
6-{[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
6-{[4-(3,5-디메틸페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-N-하이드록시-5-메틸-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
테트라하이드로-2H-피란-4-일-7-((하이드록시아미노)카보닐)-6-((4-페닐피페라진-1-일)카보닐)-5-아자스피로(2,5)옥탄-5-카복실레이트;
에틸 7-((하이드록시아미노)카보닐))-6-((4-페닐피페라진-1-일)카보닐-5-아자스피로(2,5)옥탄-5-카복실레이트;
메틸 7-[(하이드록시아미노)카보닐]-6-[(4-페닐피페라진-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복실레이트;
N-하이드록시-6-[(4-피라진-2-일피페라진-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
N-하이드록시-6-[(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
N-하이드록시-6-{[3-(5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)피롤리딘-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
N-하이드록시-5-메틸-6-{[(3R)-3-페닐피롤리딘-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
메틸 7-[(하이드록시아미노)카보닐]-6-{[(3R)-3-페닐피롤리딘-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복실레이트;
N-하이드록시-6-[(3-피리딘-3-일피롤리딘-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
N-하이드록시-6-[(3-피리딘-2-일피롤리딘-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
N-하이드록시-6-[(3-메틸-3-페닐피롤리딘-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
N-하이드록시-6-[(3-페닐아제티딘-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
N-하이드록시-5-메틸-6-[(3-메틸-3-페닐피롤리딘-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
N-하이드록시-5-메틸-6-[(3-페닐아제티딘-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
6-(1,3,3a,4,5,9b-헥사하이드로-2H-벤조[e]이소인돌-2-일카보닐)-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
N-하이드록시-6-{[3-(2-나프틸)피롤리딘-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
N-하이드록시-6-{[4-(2-티에닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
N-하이드록시-6-{[3-(3-티에닐)피롤리딘-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
N-하이드록시-6-{[3-(2-티에닐)피롤리딘-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
N-하이드록시-6-{[4-(2-티에닐)피페리딘-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
N-하이드록시-6-{[3-(2-메틸페닐)피롤리딘-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
N-하이드록시-6-{[3-(4-메틸페닐)피롤리딘-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
5-아세틸-N-하이드록시-6-[(4-페닐-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
N-하이드록시-6-{[4-(3-티에닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
N-하이드록시-6-[(3-페닐피페리딘-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
N-하이드록시-6-{[4-(3-티에닐)피페리딘-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
메틸 6-{[4-(3,5-디메틸페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-7-[(하이드록시아미노)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복실레이트;
6-{[4-(3,5-디메틸페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-N-하이드록시-5-(메틸설포닐)-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
6-{[4-(3,5-디플루오로페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
6-{[4-(3,5-디클로로페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
6-[4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
N-하이드록시-5-(메틸설포닐)-6-[(4-페닐피페라진-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
5-포르밀-N-하이드록시-6-[(4-페닐피페라진-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
6-{[4-(3,5-디플루오로페닐)피페리딘-1-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
6-{[4-(2,5-디메틸페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
6-{[4-(2,4,5-트리메틸페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
6-[(4-비페닐-3-일피페리딘-1-일)카보닐]-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
6-[(4-비벤조[b,d]푸란-4-일피페리딘-1-일)카보닐]-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
6-{[4-(2,5-디메틸페닐)피페리딘-1-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
6-{[4-(2,4,5-트리메틸페닐)피페리딘-1-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
메틸 3-[1-({7-[(하이드록시아미노)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥트-6-일}카보닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일]-4-메틸벤조에이트;
6-[(5-페닐-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-아제핀-1-일)카보닐]-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
6-{[4-[3-(디메틸아미노)페닐]-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
메틸 3-[1-({7-[(하이드록시아미노)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥트-6-일}카보닐)피페리딘-4-일]-4-메틸벤조에이트;
6-[(5-페닐아제판-1-일)카보닐]-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
6-({4-[3-(디메틸아미노)페닐]피페리딘-1-일}카보닐)-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
6-{[4-(2-메틸페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
6-[(3-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)카보닐]-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
6-{[4-(4-시아노-2-메틸페닐)피페리딘-1-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
6-[(3,3-디메틸-4-페닐-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)카보닐]-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
6-[(3,3-디메틸-4-페닐피페리딘-1-일)카보닐]-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
N-하이드록시-5-(메틸설포닐)-6-[(3-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
메틸 7-[(하이드록시아미노)카보닐]-6-[(3-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복실레이트;
N-하이드록시-5-메틸-6-[(3-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
6-{[4-(4-시아노-3-메틸페닐)피페리딘-1-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
6-{[4-[3-(벤질옥시)페닐]-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
6-{[4-[3-에틸페닐]-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
6-{[4-[3-(에틸옥시)페닐]-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
6-{[4-(3-에틸페닐)피페리딘-1-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
6-{[4-(3-에톡시페닐)피페리딘-1-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
6-{[4-(3-사이클로프로필페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
6-{[4-(4-메톡시-3,5-디메틸페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
6-{[4-(3,5-디메틸-4-메톡시페닐)피페리딘-1-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
6-{[4-(4-시아노-3-에틸페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
6-{[4-(4-시아노-3-에틸페닐)피페리딘-1-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
6-{[4-(4-시아노-3,5-디메틸페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
6-{[4-(4-시아노-3,5-디메틸페닐)피페리딘-1-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
6-{[4-(1,3-벤조티아졸-6-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
N-하이드록시-6-{[4-(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
N-하이드록시-6-{[4-(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)피페리딘-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
6-{[4-(4-시아노-3-이소프로필페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
6-{[4-(4-시아노-3-이소프로필페닐)피페리딘-1-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
6-{[4-(4-시아노-3-에틸페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-N-하이드록시-5-메틸-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
6-{[4-(4-시아노-3,5-디메틸페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-N-하이드록시-5-메틸-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
N-하이드록시-6-{[4-(1-에틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-3,6-디하이드로피리딘-1 (2H)-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
N-하이드록시-6-{[4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
N-하이드록시-6-{[4-(1-에틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)피페리딘-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
N-하이드록시-6-{[4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)피페리딘-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
N-하이드록시-6-{[4-(1-에틸-1H-인다졸-5-일)-3,6디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
테트라하이드로-2H-피란-4-일 6-{[4-(1-에틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)피페리딘-1-일]카보닐}-7-[(하이드록시아미노)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복실레이트;
메틸 6-{[4-(1-에틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-7-[(하이드록시아미노)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복실레이트;
6-{[4-(1-에틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-N-하이드록시-5-(메틸설포닐)-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
메틸 6-{[4-(1-에틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)피페리딘-1-일]카보닐}-7-[(하이드록시아미노)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복실레이트;
6-{[4-(1-에틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)피페리딘-1-일]카보닐}-N-하이드록시-5-(메틸설포닐)-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
6-{[4-(4-시아노-2-메틸페닐)피페리딘-1-일]카보닐}-N-하이드록시-5-(메틸설포닐)-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
메틸 6-{[4-(4-시아노-2-메틸페닐)피페라진-1-일]카보닐}-7-[(하이드록시아미노)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복실레이트;
6-{[4-(1-에틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)피페라진-1-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
메틸 6-{[4-(1-에틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)피페라진-1-일]카보닐}-7-[(하이드록시아미노)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복실레이트;
6-{[4-(1-에틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)피페라진-1-일]카보닐}-N-하이드록시-5-(메틸설포닐)-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
테트라하이드로-2H-피란-4-일 6-{[4-(4-시아노-2-메틸페닐)피페라진-1-일]카보닐}-7-[(하이드록시아미노)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복실레이트;
테트라하이드로-2H-피란-4-일 6-{[4-(1-에틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)피페라진-1-일]카보닐}-7-[(하이드록시아미노)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복실레이트;
N-하이드록시-6-[(3-메틸-4-페닐피페리딘-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
6-{[5-(아미노카보닐)-4-페닐-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
6-{[4-(4-시아노페닐)-5-메틸-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
6-{[4-(4-시아노페닐)-3-메틸피페리딘-1-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
N-하이드록시-6-{[5-메틸-4-(4-니트로페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
N-하이드록시-6-{[5-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
6-[(4-디벤조[b,d]푸란-2-일-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)카보닐]-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
6-[(4-디벤조[b,d]푸란-2-일피페리딘-1-일)카보닐]-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
6-{[4-(3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-5-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
6-{[4-(3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-5-일)피페리딘-1-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
이소프로필 7-[(하이드록시아미노)카보닐]-6-[(3-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복실레이트;
(3S)-테트라하이드로푸란-3-일 7-[(하이드록시아미노)카보닐]-6-[(3-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복실레이트;
사이클로헥실 7-[(하이드록시아미노)카보닐]-6-[(3-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복실레이트;
테트라하이드로-2H-피란-4-일 7-[(하이드록시아미노)카보닐]-6-[(3-페닐-2, 5-디하이드로-1H-피롤-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복실레이트;
N-하이드록시-6-((4-페닐피페라진-1-일)카보닐)스피로(2.5)옥탄-5-카복스아미드;
N-하이드록시-6-{[(3R)-3-페닐피롤리딘-1-일]카보닐}스피로[2.5]옥탄-5-카복스아미드;
N-하이드록시-6-{[4-(2-메틸-4-니트로페닐)피페라진-1-일]카보닐}스피로[2.5]옥탄-5-카복스아미드;
N-하이드록시-6-[(4-페닐-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)카보닐]스피로[2.5]옥탄-5-카복스아미드;
(3S)-테트라하이드로푸란-3-일 7-[(하이드록시아미노)카보닐]-6-[(4-페닐피페라진-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복실레이트;
(3R)-테트라하이드로푸란-3-일 7-[(하이드록시아미노)카보닐]-6-[(4-페닐피페라진-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복실레이트;
2-메톡시에틸 7-((하이드록시아미노)카보닐)-6-((4-페닐피페라진-1-일)카보닐)-5-아자스피로(2,5)옥탄-5-카복실레이트;
N-하이드록시-6-[(4-페닐피페라진-1-일)카보닐]-5-(페닐설포닐)-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
프로필 7-[(하이드록시아미노)카보닐)]-6-[(4-페닐피페라진-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2,5]옥탄-5-카복실레이트;
이소프로필 7-[(하이드록시아미노)카보닐]-6-[(4-페닐피페라진-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복실레이트;
메틸 6-{[4-(3,5-디플루오로페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-7-[(하이드록시아미노)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복실레이트;
메틸 6-{[4-(3,5-디플루오로페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-7-[(하이드록시아미노)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복실레이트;
N-하이드록시-6-{[4-(4-이소프로필페닐)피페라진-1-일]카보닐)-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드;
6-{4-(3,5-디플루오로페닐)피페리딘-1-일]카보닐-N-하이드록시-5-(메틸설포닐)-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드; 및
6-{[4-(4,5-디메틸-1,3-티아졸-2-일)피페리딘-1-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드를 포함한다.
몇몇 양태에서, 본 발명의 화합물은
5-메틸-6-(4-m-톨릴-피페라진-1-카보닐)-5-아자-스피로[2.5]옥탄-7-카복실산 하이드록시아미드;
5-메틸-6-(4-페닐-피페라진-1-카보닐)-5-아자-스피로[2.5]옥탄-7-카복실산 하이드록시아미드;
5-메틸-6-[4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-5-아자-스피로[2.5]옥탄 7-카복실산 하이드록시아미드;
5-메틸-6-(4-o-톨릴-피페라진-1-카보닐)-5-아자-스피로[2.5]옥탄-7-카복실산 하이드록시아미드;
6-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-카보닐]-5-메틸-5-아자-스피로[2.5]옥탄-7-카복실산 하이드록시아미드;
5-메틸-6-[4-(2-메틸-4-니트로-페닐)-피페라진-1-카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산 하이드록시아미드;
5-메틸-6-(4-페닐-피페리딘-1-카보닐)-5-아자-스피로[2.5]옥탄-7-카복실산 하이드록시아미드;
6-(4-하이드록시-4-페닐-피페리딘-1-카보닐)-5-메틸-5-아자-스피로[2.5]옥탄-7-카복실산 하이드록시아미드;
5-메틸-6-(4-페닐-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카보닐)-5-아자-스피로[2.5]옥탄-7-카복실산 하이드록시아미드;
5-메틸-6-(4-퀴놀린-2-일-피페라진-1-카보닐)-5-아자-스피로[2.5]옥탄-7-카복실산 하이드록시아미드;
6-[4-(2,3-디클로로-페닐)-피페라진-1-카보닐]-5-메틸-5-아자-스피로[2.5]옥탄-7-카복실산 하이드록시아미드;
5-메틸-6-(4-퀴놀린-4-일-피페라진-1-카보닐)-5-아자-스피로[2.5]옥탄-7-카복실산 하이드록시아미드;
5-메틸-6-[4-(2-메틸-퀴놀린-4-일)-피페라진-1-카보닐]-5-아자-스피로[2.5]옥탄-7-카복실산 하이드록시아미드;
5-메틸-6-(4-펜에틸-피페라진-1-카보닐)-5-아자-스피로[2.5]옥탄-7-카복실산 하이드록시아미드;
5-메틸-6-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[4,4']비피리디닐-1-카보닐)-5-아자-스피로[2.5]옥탄-7-카복실산 하이드록시아미드;
5-메틸-6-[4-(4-니트로-페닐)-피페라진-1-카보닐]-5-아자-스피로[2.5]옥탄-7-카복실산 하이드록시아미드;
6-[4-(2-메톡시-페닐)-피페라진-1-카보닐]-5-메틸-5-아자-스피로[2.5]옥탄-7-카복실산 하이드록시아미드;
5-메틸-6-(4-페녹시-피페리딘-1-카보닐)-5-아자-스피로[2.5]옥탄-7-카복실산 하이드록시아미드;
6-(3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카보닐)-5-메틸-5-아자-스피로[2.5]옥탄-7-카복실산 하이드록시아미드;
6-(4,7-디하이드로-5H-티에노[2,3-c]피리딘-6-카보닐)-5-메틸-5-아자-스피로[2.5]옥탄-7-카복실산 하이드록시아미드;
6-(3-벤질-피롤리딘-1-카보닐)-5-메틸-5-아자-스피로[2.5]옥탄-7-카복실산 하이드록시아미드;
5-메틸-6-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-카보닐)-5-아자-스피로[2.5]옥탄-7-카복실산 하이드록시아미드;
5-메틸-6-[4-(2-피리딘-4-일-에틸)-피페리딘-1-카보닐]-5-아자-스피로[2.5]옥탄-7-카복실산 하이드록시아미드;
5-메틸-6-[4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-카보닐]-5-아자-스피로[2.5]옥탄-7-카복실산 하이드록시아미드;
5-메틸-6-[4-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-카보닐]-5-아자-스피로[2.5]옥탄-7-카복실산 하이드록시아미드;
6-([1,4']비피페리디닐-1'-카보닐)-5-메틸-5-아자-스피로[2.5]옥탄-7-카복실산 하이드록시아미드;
5-메틸-6-(4-피리딘-2-일메틸-피페라진-1-카보닐)-5-아자-스피로[2.5]옥탄-7-카복실산 하이드록시아미드;
5-메틸-6-(4-피리딘-4-일메틸-피페라진-1-카보닐)-5-아자-스피로[2.5]옥탄-7-카복실산 하이드록시아미드;
5-메틸-6-(4-피리딘-3-일메틸-피페라진-1-카보닐)-5-아자-스피로[2.5]옥탄-7-카복실산 하이드록시아미드;
5-메틸-6-(4-o-톨릴-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카보닐)-5-아자-스피로[2.5]옥탄-7-카복실산 하이드록시아미드;
6-(4-m-톨릴-피페라진-1-카보닐)-5-아자-스피로[2.5]옥탄-7-카복실산 하이드록시아미드;
6-(1,3,4,9-테트라하이드로-b-카볼린-2-카보닐)-5-아자-스피로[2.5]옥탄-7-카복실산 하이드록시아미드;
6-(9-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-b-카볼린-2-카보닐)-5-아자-스피로[2.5]옥탄-7-카복실산 하이드록시아미드;
6-[4-(2-플루오로-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카보닐]-5-아자-스피로[2.5]옥탄-7-카복실산 하이드록시아미드;
6-[4-(2-클로로-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카보닐]-5-아자-스피로[2.5]옥탄-7-카복실산 하이드록시아미드;
6-[4-(4-니트로-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카보닐]-5-아자-스피로[2.5]옥탄-7-카복실산하이드록시아미드;
6-(4-페닐-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카보닐)-5-아자-스피로[2.5]옥탄-7-카복실산 하이드록시아미드;
6-[4-(2-메틸-4-니트로-페닐)-피페라진-1-카보닐]-5-아자-스피로[2.5]옥탄-7-카복실산 하이드록시아미드;
5-메틸-5-아자-스피로[2.5]옥탄-6,7-디카복실산 7-하이드록시아미드 6-[메틸-(3-페닐-프로필)-아미드;
5-메틸-5-아자-스피로[2.5]옥탄-6,7-디카복실산 7-하이드록시아미드 6-(이소부틸-아미드);
5-메틸-6-[4-(2-니트로-페닐)-피페라진-1-카보닐]-5-아자-스피로[2.5]옥탄-7 카복실산 하이드록시아미드;
5-메틸-5-아자-스피로[2.5]옥탄-6,7-디카복실산 7-하이드록시아미드 6-(이소부틸메틸-아미드);
5-메틸-5-아자-스피로[2.5]옥탄-6,7-디카복실산 7-하이드록시아미드 6-[(2-페녹시-에틸)-아미드];
5-메틸-5-아자-스피로[2.5]옥탄-6,7-디카복실산 7-하이드록시아미드 6-{[2-(4-메톡시-페닐)-에틸]-아미드};
5-메틸-5-아자-스피로[2.5]옥탄-6,7-디카복실산 7-하이드록시아미드 6-[(4-페닐부틸)-아미드];
5-메틸-5-아자-스피로[2.5]옥탄-6,7-디카복실산 7-하이드록시아미드 6-{[3-(2-옥소피롤리딘-1-일)-프로필]-아미드};
6-(3,4,10,1Oa-테트라하이드로-1H-피라지노[1,2-a]인돌-2-카보닐)-5-아자-스피로[2.5]옥탄-7-카복실산 하이드록시아미드;
5-[4-(2-메틸-4-니트로-페닐)-피페라진-1-카보닐]-스피로[2.5]옥탄-6-카복실산 하이드록시아미드;
6-(4-m-톨릴-피페라진-1-카보닐)-스피로[2.5]옥탄-5-카복실산 하이드록시아미드;
5-(4-페닐-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카보닐)-스피로[2.5]옥탄-6-카복실산 하이드록시아미드;
5-(4-m-톨릴-피페라진-1-카보닐)-스피로[2.5]옥탄-6-카복실산 하이드록시아미드;
6-(4-페닐-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카보닐)-스피로[2.5]옥탄-5-카복실산 하이드록시아미드;
6-(3,4,10,1Oa-테트라하이드로-1H-피라지노[1,2-a]인돌-2-카보닐)-5-아자-스피로[2.5]옥탄-7-카복실산 하이드록시아미드;
6-(1,2,4,4a,5,6-헥사하이드로-피라지노[1,2-a]퀴놀린-3-카보닐)-5-메틸-5-아자스피로[2.5]-옥탄-7-카복실산 하이드록시아미드;
7-하이드록시카바모일-6-(4-페닐-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카보닐)-5-아자-스피로[2.5]옥탄-5-카복실산 메틸 에스테르;
7-하이드록시카바모일-6-(4-페닐-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카보닐)-5-아자-스피로[2.5]옥탄-5-카복실산 벤질 에스테르;
5-메탄설포닐-6-(4-페닐-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카보닐)-5-아자-스피로[2.5]옥탄-7-카복실산 하이드록시아미드;
6-[3-(3-메톡시-페닐)-피페리딘-1-카보닐]-5-메틸-5-아자-스피로[2.5]옥탄-7-카복실산 하이드록시아미드;
5-메틸-6-(3-펜에틸-피롤리딘-1-카보닐)-5-아자-스피로[2.5]옥탄-7-카복실산 하이드록시아미드;
6-[4-(3-메톡시-페닐)-피페리딘-1-카보닐]-5-메틸-5-아자-스피로[2.5]옥탄-7-카복실산 하이드록시아미드;
6-[4-(3-카바모일-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카보닐]-5-아자-스피로[2.5]옥탄-7-카복실산 하이드록시아미드;
6-[4-(2-메톡시-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카보닐]-5-메틸-5-아자-스피로[2.5]옥탄-7-카복실산 하이드록시아미드;
6-[4-(3-플루오로-2-메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-5-아자-스피로[2.5]옥탄-7-카복실산 하이드록시아미드;
6- [4-(2-메틸-3-니트로-페닐)-피페라진-1-카보닐]-5-아자-스피로[2.5]옥탄-7-카복실산 하이드록시아미드;
6-(3',6'-디하이드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1'-카보닐)-5-아자-스피로[2.5]옥탄-7-카복실산 하이드록시아미드;
5-아자-스피로[2.5]옥탄-6,7-디카복실산 7-하이드록시아미드 6-[(4-메톡시-페닐)-메틸-아미드];
6-[4-(3-메톡시-페닐)-피페라진-1-카보닐]-5-메틸-5-아자-스피로[2.5]옥탄-7-카복실산 하이드록시아미드;
6-[4-(3-클로로-페닐)-피페라진-1-카보닐]-5-메틸-5-아자-스피로[2.5]옥탄-7-카복실산 하이드록시아미드;
6-(4-페닐-[1,4]디아제판-1-카보닐)-5-아자-스피로[2.5]옥탄-7-카복실산 하이드록시아미드;
6-(3-메틸-4-m-톨릴-피페라진-1-카보닐)-5-아자-스피로[2.5]옥탄-7-카복실산 하이드록시아미드;
6-[4-(3-메톡시-페닐)-피페리딘-1-카보닐]-5-아자-스피로[2.5]옥탄-7-카복실산 하이드록시아미드;
6-(3-페닐-피롤리딘-1-카보닐)-스피로[2.5]옥탄-5-카복실산 하이드록시아미드;
6-(4-이소부티릴-피페라진-1-카보닐)-5-아자-스피로[2.5]옥탄-7-카복실산 하이드록시아미드;
6-[4-(4-시아노-2-메틸-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카보닐]-5-아자-스피로[2.5]옥탄-7-카복실산 하이드록시아미드;
5-메틸-5-아자-스피로[2.5]옥탄-6,7-디카복실산 7-하이드록시아미드 6-{[4-(2-메틸-퀴놀린-4-일메톡시)-페닐]-아미드};
5-아자-스피로[2.5]옥탄-6,7-디카복실산 7-하이드록시아미드 6-{[4-(2-메틸- 퀴놀린-4-일메톡시)-페닐]-아미드};
6-[4-(4-시아노-페닐)-피페라진-1-카보닐]-5-아자-스피로[2.5]옥탄-7-카복실산 하이드록시아미드;
7-(4-페닐-피페라진-1-카보닐)-5-아자-스피로[2.5]옥탄-6-카복실산 하이드록시아미드;
6-(4-페닐-피페리딘-1-카보닐)-5-아자-스피로[2.5]옥탄-7-카복실산 하이드록시아미드;
6-(4-페닐-피페라진-1-카보닐)-5-아자-스피로[2.5]옥탄-7-카복실산 하이드록시아미드; 6-[4-(3-메톡시메틸-페닐)-피페리딘-1-카보닐]-5-아자-스피로[2.5]옥탄-7-카복실산 하이드록시아미드;
3-[1-(7-하이드록시카바모일-5-아자-스피로[2.5]옥탄-6-카보닐)-피페리딘-4-일]-벤조산 메틸 에스테르;
6-(3-사이클로헥실-피롤리딘-1-카보닐)-5-아자-스피로[2.5]옥탄-7-카복실산 하이드록시아미드;
6-[4-(3-이소프로필-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카보닐]-5-아자-스피로[2.5]옥탄-7-카복실산 하이드록시아미드;
6-[4-(3-이소프로필-페닐)-피페리딘-1-카보닐]-5-아자-스피로[2.5]옥탄-7-카복실산 하이드록시아미드;
6-[4-(4-프로필-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카보닐]-5-아자-스피로[2.5]옥탄-7-카복실산 하이드록시아미드;
6-[4-(4-에틸-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카보닐]-5-아자-스피로[2.5]옥탄-7-카복실산 하이드록시아미드;
6-[4-(4-에틸-페닐)-피페리딘-1-카보닐]-5-아자-스피로[2.5]옥탄-7-카복실산 하이드록시아미드;
6-[4-(4-시아노-2-메틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-5-아자-스피로[2.5]옥탄-7-카복실산 하이드록시아미드;
6-[4-(3-이소프로폭시-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카보닐]-5-아자-스피로[2.5]옥탄-7-카복실산 하이드록시아미드;
6-(4-m-톨릴-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카보닐)-5-아자-스피로[2.5]옥탄-7-카복실산 하이드록시아미드;
6-[4-(4-3급 부틸-페닐)-피페라진-1-카보닐]-5-아자-스피로[2.5]옥탄-7-카복실산 하이드록시 아미드;
6-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-카보닐)-5-아자-스피로[2.5]옥탄-7-카복실산 하이드록시아미드;
6-(3-벤질-피페리딘-1-카보닐)-5-아자-스피로[2.5]옥탄-7-카복실산 하이드록시아미드;
6-(5-메톡시-2,3-디하이드로-인돌-1-카보닐)-5-아자-스피로[2.5]옥탄-7-카복실산 하이드록시아미드;
6-[5-(2-메틸-퀴놀린-4-일메톡시)-2,3-디하이드로-인돌-1-카보닐]-5-아자-스피로[2.5]옥탄-7-카복실산 하이드록시아미드;
5-메틸-6-[5-(2-메틸-퀴놀린-4-일메톡시)-2,3-디하이드로-인돌-1-카보닐]-5-아자-스피로[2.5]옥탄-7-카복실산 하이드록시아미드;
6-(5-벤질옥시-2,3-디하이드로-인돌-1-카보닐)-5-아자-스피로[2.5]옥탄-7-카복실산 하이드록시아미드;
6-[4-(2,2-스피로인단피페리딘-1-카보닐]-5-아자-스피로[2.5]옥탄-7-카복실산 하이드록시아미드;
6-[4-(3-이소프로폭시-페닐)-피페리딘-1-카보닐]-5-아자-스피로[2.5]옥탄-7-카복실산 하이드록시아미드;
4-[1-(7-하이드록시카바모일-5-아자-스피로[2.5]옥탄-6-카보닐)-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일]-3-메틸-벤조산 메틸 에스테르;
6-[4-(2-메틸-4-니트로-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카보닐]-5-아자-스피로[2.5]옥탄-7-카복실산 하이드록시아미드;
6-[4-(2-에틸-페닐)-피페리딘-1-카보닐]-5-아자-스피로[2.5]옥탄-7-카복실산 하이드록시아미드;
4-[1-(7-하이드록시카바모일-5-아자-스피로[2.5]옥탄-6-카보닐)-피페리딘-4-일]-3-메틸-벤조산 메틸 에스테르;
6-[4-(2,3-디하이드로-벤조푸란-5-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카보닐]-5-메틸-5-아자-스피로[2.5]옥탄-7-카복실산 하이드록시아미드;
6-[4-(3-이소프로필-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카보닐]-5-메틸-5-아자-스피로[2.5]옥탄-7-카복실산 하이드록시아미드;
6-(3-페닐-피롤리딘-1-카보닐)-5-아자-스피로[2.5]옥탄-7-카복실산 하이드록시아미드;
6-(3-페닐-피롤리딘-1-카보닐)-5-아자-스피로[2.5]옥탄-7-카복실산 하이드록시아미드;
6-[3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피롤리딘-1-카보닐]-5-아자-스피로[2.5]옥탄-7-카복실산 하이드록시아미드;
6-[3-(3-클로로-페닐)-피롤리딘-1-카보닐]-5-아자-스피로[2.5]옥탄-7-카복실산 하이드록시아미드;
6-[3-(3-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-카보닐]-5-아자-스피로[2.5]옥탄-7-카복실산 하이드록시아미드;
6-[3-(4-플루오로-페닐)-피롤리딘-1-카보닐]-5-아자-스피로[2.5]옥탄-7-카복실산 하이드록시아미드;
6-[3-(4-클로로-페닐)-피롤리딘-1-카보닐]-5-아자-스피로[2.5]옥탄-7-카복실산 하이드록시아미드;
6-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피롤리딘-1-카보닐]-5-아자-스피로[2.5]옥탄-7-카복실산 하이드록시아미드;
6-[3-(4-메톡시-페닐)-피롤리딘-1-카보닐]-5-아자-스피로[2.5]옥탄-7-카복실산 하이드록시아미드;
6-[3-(4-페녹시-페닐)-피롤리딘-1-카보닐]-5-아자-스피로[2.5]옥탄-7-카복실산 하이드록시아미드;
6-[4-(3-메톡시-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카보닐]-5-아자-스피로[2.5]옥탄-7-카복실산 하이드록시아미드;
6-[4-(4-시아노-3-메틸-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카보닐]-5-아자-스피로[2.5]옥탄-7-카복실산 하이드록시아미드;
6-(3-피리딘-4-일-피롤리딘-1-카보닐)-5-아자-스피로[2.5]옥탄-7-카복실산 하이드록시아미드;
6-[4-(3,5-디메틸-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카보닐]-5-아자-스피로[2.5]옥탄-7-카복실산 하이드록시아미드;
6-[4-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카보닐]-5-아자-스피로[2.5]옥탄-7-카복실산 하이드록시아미드;
6-(5-메톡시메틸-4-페닐-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카보닐)-5-아자-스피로[2.5]옥탄-7-카복실산 하이드록시아미드;
6-(1,4,5,6-테트라하이드로-2H-벤조[f]이소퀴놀린-3-카보닐)-S-아자-스피로[2.5]옥탄-7-카복실산 하이드록시아미드;
6-(4-m-톨릴-피페리딘-1-카보닐)-5-아자-스피로[2.5]옥탄-7-카복실산 하이드록시아미드;
6-[4-(5-메톡시-2-메틸-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카보닐]-5-아자-스피로[2.5]옥탄-7-카복실산 하이드록시아미드;
6-[4-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카보닐]-5-아자-스피로[2.5]옥탄-7-카복실산 하이드록시아미드;
6-(4-시아노-4-페닐-피페리딘-1-카보닐)-5-아자-스피로[2.5]옥탄-7-카복실산 하이드록시아미드;
7-하이드록시카바모일-6-(4-페닐-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카보닐)-5-아자-스피로[2.5]옥탄-5-카복실산 에틸 에스테르;
7-하이드록시카바모일-6-(4-페닐-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카보닐)-5-아자-스피로[2.5]옥탄-5-카복실산 프로필 에스테르;
7-하이드록시카바모일-6-(4-페닐-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카보닐)-5-아자-스피로[2.5]옥탄-5-카복실산 이소프로필 에스테르;
7-하이드록시카바모일-6-(4-페닐-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카보닐)-5-아자- 스피로[2.5]옥탄-5-카복실산 이소부틸 에스테르; 및
6-(5-메틸-4-페닐-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카보닐)-5-아자-스피로[2.5]옥탄-7-카복실산 하이드록시아미드를 포함한다.
합성
본 발명의 신규한 화합물은 유기 합성 분야의 숙련가들에게 공지되어 있는 각종 방법으로 제조할 수 있다. 본 발명의 화합물은 당해 기술분야의 숙련가들이 인지하고 있는 바와 같은 합성 유기 화학 분야에 공지되어 있는 합성 방법 또는 이의 또 다른 방법과 함께, 아래에 후술된 바와 같은 방법을 사용하여 합성할 수 있다.
본 발명의 화합물은 하기 일반적인 방법 및 과정을 사용하여 쉽게 입수 가능한 출발 물질로부터 제조할 수 있다. 전형적이거나 바람직한 공정 조건(즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰 비, 용매, 압력 등)이 제공되어 있는 경우, 달리 언급하지 않는 한, 다른 공정 조건을 사용할 수도 있다. 최적 반응 조건은 사용되는 특정 반응물 또는 용매에 따라 달라질 수 있지만, 이러한 조건은 통상의 최적화 과정에 의해 당해 기술분야의 숙련가들에게 의해 결정될 수 있다.
본원에 기재된 방법은 당해 기술분야에 공지되어 있는 적당한 방법에 따라 모니터링할 수 있다. 예를 들면, 생성물 형성은 핵자기 공명 분광법(예를 들면, 1H 또는 13C), 적외선 분광법, 분광 측광법(예를 들면, UV-가시광선) 또는 질량 분광 분석법과 같은 분광법이나 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 또는 박층 크로마토그래피와 같은 크로마토그래피에 의해 모니터링할 수 있다.
화합물의 제조는 각종 화학 그룹의 보호 및 탈보호를 포함할 수 있다. 보호 및 탈보호의 필요성 및 적당한 보호 그룹의 선택은 당해 기술분야의 숙련가들에게 의해 용이하게 결정될 수 있다. 보호 그룹의 화학적 성질은, 예를 들면, 본원에 전문이 참고로 인용되어 있는 문헌[참조; Green, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., Wiley & Sons, 1991]에서 찾아볼 수 있다.
본원에 기재된 공정들의 반응은 유기 화학 분야의 숙련가들이 용이하게 선택할 수 있는 적당한 용매 속에서 수행할 수 있다. 적합한 용매는 반응이 실시되는 온도, 즉 용매의 빙점 내지 용매의 비점 범위의 온도에서 출발 물질(반응물), 중간체 또는 생성물과 실질적으로 비반응성일 수 있다. 제시된 반응은 하나의 용매 속에서 또는 하나 이상의 용매들의 혼합물 속에서 수행할 수 있다. 특정 반응 단계에 따라, 특정 반응 단계에 적합한 용매를 선택할 수 있다.
본 발명의 신규한 화합물은 후술된 바와 같은 반응 경로 및 기법을 사용하여 제조할 수 있다.
일련의 화학식 12의 화합물은 반응식 1(여기서, 화학식 10 내지 12의 R1 및 R2와 화학식 11 내지 12의 R3 및 R4는 본 발명의 화합물을 제공하는 적당한 치환체에 상응한다)에 요약된 방법으로 제조한다. H-Asp(Ot부틸)-OH를 톨루엔 중의 벤질 브로마이드 및 DBU로 처리하여 화합물(2)를 수득하며, 이를 화합물(3)과 반응시켜 화합물(4)를 수득하였다. 이어서, N-알킬화 생성물을 아세톤 중의 NaI로 처리하여 상응하는 요오다이드를 수득하고, 이를 THF 중의 LiHMDS를 사용하여 폐환시켜 목적하는 생성물(6)을 수득하였다. 벤질 보호 그룹을 Cbz로 대체하여 화합물(7)을 수득하였다. 화합물(7)을 디아조메탄 및 Pd(OAc)2로 처리하여 사이클로프로판화시킴으로써 목적하는 생성물(8)을 수득하였다. 화합물(8)의 Cbz 및 Bn 그룹을 수소화에 의해 제거하여 산(9)을 수득하였다. 생성된 산을 표준 아미드 결합 형성 조건을 사용하여 아민과 커플링시켜 화합물(10)을 수득하였다. 화합물(10)을 알데히드 또는 케톤을 사용하여 환원적 아민화시켜 화합물(11)을 수득하였다. 3급 부틸 그룹을, 메틸렌 클로라이드 중의 TFA로 처리한 다음 하이드록실아민과 직접 커플링시켜 제거함으로써 최종 화합물(12)를 제조하였다.
Figure 112005060067198-PCT00005
추가로, 화학식 7의 화합물의 합성은, 반응식 2에 요약되어 있는 방법을 사용해서도 성취할 수 있다. H-Asp(Ot부틸)-OH의 아미노 및 카복실 그룹 둘 다를 벤질 그룹으로 보호하여 트리스 벤질 보호된 아미노산(13)을 수득하였다. 이어서, 생성된 화합물을 KHMDS로 처리한 다음 알릴화시켜 커플링 생성물(14)을 수득하였다. 화합물(14)을 디하이드록실화시켜 1,2-디올(15)을 수득하였다. 이어서, 1급 알콜을 상응하는 메실레이트로 전환시킨 다음 수소화하여 상응하는 폐환된 생성물 (17)을 수득하였다. 화합물(17)의 아미노 및 카복실 그룹을 각각 Cbz 및 벤질 그룹으로 재보호시켰다. 화합물(18)을 스원 산화(swern oxidation)시켜 케톤(19)을 수득하였다. 위티그 반응(Wittig reaction)을 사용하여 화합물(10)를 올레핀(7)으로 전환시켰다.
Figure 112005060067198-PCT00006
화학식 20의 화합물의 합성은 반응식 3(여기서, 화학식 20의 R1 및 R2는 본 발명의 화합물을 제공하는 적절한 치환체에 상응한다)에 요약되어 있다. 화합물(21)과 화합물(22)와의 딜스-알더 반응(Diels-Alder reaction)으로 화합물(23)이 수득된다. TMS 에테르를 가수분해하여 상응하는 케톤(24)을 수득하였다. 이어서, 케톤을 올레핀(25)으로 전환시켰다. 반응식 1에 기재된 유사한 방법을 사용하여 사이클로프로판화시켜 주요 중가체(26)를 수득한다. 에틸 에스테르를 직접 아미드(27)로 전환시켰다. 아미드(27)의 3급 부틸 그룹을 제거하여 산을 수득하였다. 생성된 산을 표준 합성 조건을 사용하여 최종 생성물(20)로 전환시켰다.
Figure 112005060067198-PCT00007
또는, 반응식 4(여기서, 화학식 28 및 29의 R1 및 R2는 본 발명의 화합물을 제공하는 적절한 치환체에 상응한다)에 도시되어 있는 바와 같이, 화합물(26)의 3급 부틸 그룹을 먼저 제거한 다음 통상의 커플링에 의해 아미드(28)를 수득하였다. 환류 조건하에서 화합물(28)을 염기성 가수분해하여 산을 수득한 다음, 표준 커플링 과정을 사용하여 산을 최종 화합물(29)로 전환시켰다.
Figure 112005060067198-PCT00008
화학식 30의 화합물을 반응식 5(여기서, 화학식 30 및 32의 R1 및 R2는 본 발명의 화합물을 제공하는 적절한 치환체에 상응한다)에 요약되어 있는 과정을 사용하여 제조할 수 있다. 케톤(24)을 상응하는 디티오케탈(31)로 전환시킨다. ㅇ에틸 에스테르 그룹을 산으로 가수분해한 다음 아민과 커플링시켜 아미드(32)를 수득한다. 반응식 3에 도시된 바와 유사한 과정에 따라, 화합물(32)를최종 화합물(30)으로 전환시킨다.
Figure 112005060067198-PCT00009
일련의 화학식 33 및 23의 화합물을 반응식 6(여기서, 화학식 33 및 34의 R1 및 R2는 본 발명의 화합물을 제공하는 적절한 치환체에 상응한다)에 요약되어 있는 과정을 사용하여 제조할 수 있다. 케톤(24)을 TiCl4의 존재하에 알릴트리메틸실란으로 처리하여 화합물(35)를 수득한다. 붕소 수소화 반응에 이어 산화시킴으로써 1차 알콜(36)을 수득한다. 1급 알콜을 활성화시키고 폐환시켜 상응하는 테트라하이드로푸란(37)을 수득하였다. 화합물(37)을 아미드로 전환시키고, 최종적으로 하이드로암산(33 또는 34)을 상기한 바와 동일한 방법을 통해 처리하였다.
Figure 112005060067198-PCT00010
일련의 화학식 38 또는 39의 화합물을 반응식 7(여기서, 화학식 38 및 39의 R1 및 R2는 본 발명의 화합물을 제공하는 적당한 치환체에 상응한다)에 요약되어 있는 순서에 따라 제조한다. 1급 알콜(36)을 산화시키고 올레핀으로 전환시킨다. 붕소 수소화 및 산화에 의해 디올(40)을 수득한다. 폐환시킨 다음 상기한 바와 유사한 순서에 의해 화합물(38 또는 39)를 수득한다.
Figure 112005060067198-PCT00011
일련의 화학식 41의 화합물을 반응식 8(여기서, 화학식 41의 R1 및 R2는 본 발명의 화합물을 제공하는 적당한 치환체에 상응한다)에 요약되어 있는 순서에 따라 제조한다. 올레핀을 MCPBA로 처리하여 에폭사이드(42)를 수득하였다. 에폭사이드를 아민으로 처리하여 환-개열 생성물(43)을 수득하였다. 이어서, 아미노 알콜을 폐환시켜 스피로 카바메이트(44)를 수득하였다. 화합물(44)를 아미드로 전환시키고, 최종적으로 하이드로암산(41)을 상기한 바와 동일한 방법을 통해 처리하였다.
Figure 112005060067198-PCT00012
일련의 화학식 45의 4-아릴-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘과 화학식 46의 4-아릴-피페리딘을 하기 반응식 9에 따라 제조할 수 있다. 예를 들면, 표쥰 방법[문헌 참조; Y. Deng, L. Gong, A Mi, H. Liu, Y. Jiang, Synthesis, 2003, 337-339]을 사용하여 4-트리플루오로메탄설포닐옥시-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스테르(47)와 아릴 보론산과의 팔라듐 촉매된 스즈키 커플링(Suzuki coupling)에 의해 화학식 48의 화합물을 수득할 수 있다. Boc 보호 그룹은 상응하는 아민을 TFA 또는 HCl로 처리하여 제거할 수 있다. 표준 수소화 방법을 사용하여, 4-아릴-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘을 상응하는 4-아릴-피페리딘으로 전환시킬 수 있다.
Figure 112005060067198-PCT00013
본 발명을 하기 실시예에 의해 예시하지만, 본 발명이 어떠한 방식으로든 이에 제한되는 것은 아니다.
아래 사용되는 시약 및 용매는 미국 위스콘신주 밀워키에 소재하는 알드리치 케미칼 캄파니(Aldrich Chemical Co.)와 같은 시판원으로부터 입수할 수 있다. 질량 분광 분석법 결과는 과충전 질량의 비에 이어 (괄호로) 각 이온의 상대적 충만도로서 보고되어 있다. 표에서, 단독 m/e 값은 가장 통상적인 원자 동위원소를 함유하는 M+H(또는 주지한 바와 같이, M-H) 이온에 대해 보고되어 있다. 동위원소 패턴은 모든 경우에 예상 화학식에 상응한다.
실시예 1
(6S,7S)-N-하이드록시-5-메틸-6-{[4-(3-메틸페닐)피페라진-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
단계 1a. BnNH-L-Asp(Ot부틸)-OBn의 제조
톨루엔(600mL) 중의 H-L-Asp(Ot부틸)-OH(22g, 106mmol) 및 벤질 브로마이드(35g, 205mmol)의 혼합물에 DBU(33g, 217mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하여 여과하였다. 여액을 농축시켰다. 잔류물을 콤비플래쉬(Combiflash)(헥산 및 에틸 아세테이트: 12분내에 0 내지 10% 농도 구배)로 정제하여 목적하는 생성물 12.1g(30.9%)을 수득하였다. BnNH-L-Asp(Ot부틸)-OBn. MS (ESI): 370.3 (M + H+).
단계 1b. 1-벤질 4-3급 부틸 (2S)-2-{벤질[2-(클로로메틸)프롭-2-엔-1-일]아미노}숙시네이트의 제조
MeCN(150mL) 중의 단계 1a로부터의 BnNH-L-Asp(Ot부틸)-Obn(12.1g, 32.6mmol), K2CO3(14g, 3당량), NaI(3.0g, 20mmol) 및 1-클로로-2-클로로메틸-1-프로펜(5.1g, 40.8mmol)의 혼합물을 81℃에서 16시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하였다. 여액을 농축시키고, 콤비플래쉬(헥산 및 에틸 아세테이트: 12분내에 0 내지 8%의 농도 구배)로 정제하여 1-벤질 4-3급 부틸 (2S)-2-{벤질 [2-(클로로메틸)프롭-2-엔-1-일]아미노}숙시네이트(8.7g)를 수득하였다. MS (ESI): 458.3/460.3 (M + H+).
단계 1c. 1-벤질 4-3급 부틸 (2S)-2-{벤질[2-(요오도메틸)프롭-2-엔-1-일]아미노}숙시네이트의 제조
아세톤(100mL) 중의 단계 lb로부터의 1-벤질 4-3급 부틸 (2S)-2-{벤질 [2-(클로로메틸)프롭-2-엔-1-일]숙시네이트(8.7g) 및 Nal(8.0g)을 실온에서 밤새 교반 하였다. 고체를 여과 제거하고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드로 처리하고, 실리카겔 패드를 통해 여과하여, 1-벤질 4-3급 부틸 (2S)-2-{벤질[2-(요오도메틸)프롭-2-엔-1-일]아미노}숙시네이트(9.2g)를 수득하였다. MS (ESI): 550.2 (M + H+).
단계 1d. 2-벤질 3-3급 부틸 (2S, 3S)-1-벤질-5-메틸렌피페리딘-2,3-디카복실레이트의 제조
THF(50mL) 중의 단계 1c로부터의 1-벤질 4-3급 부틸 (2S)-2-{벤질[2-(요오도메틸)프롭-2-엔-1-일]아미노}숙시네이트(9.2g)의 냉각(-78℃) 용액에 LiHMDS(THF 중의 1.0M, 20.2mL)를 -78℃에서 30분 동안 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시가 동안 교반한 다음, 3시간 동안 -30℃로 가온시켰다. 반응 혼합물을 10% 시트르산(10mL)으로 급냉시키고, 염수(100mL)로 희석시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(4 ×75mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgS04로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 콤비플래쉬(헥산 및 에틸 아세테이트: 12분내에 0 내지 5%의 농도 구배)로 정제하여 목적하는 2-벤질 3-3급 부틸 (2S,3S)-1-벤질-5-메틸렌피페리딘-2,3-디카복실레이트(3.45g)를 수득하였다. MS (ESI): 422.3 (M + H+).
단계 1e. 1,2-디벤질 3-3급 부틸 (2S,3S)-5-메틸렌피페리딘-1,2,3-트리카복실레이트의 제조
단계 1d로부터의 2-벤질 3-3급 부틸 (2S,3S)-1-벤질-5-메틸렌피페리딘-2,3-디카복실레이트(2.3g)와 벤질 클로로포르메이트(3mL)의 혼합물을 65℃에서 28시간 동안 교반하였다. 잉여량의 벤질 클로로포르메이트를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 콤비플래쉬(헥산 및 에틸 아세테이트: 12분내에 0 내지 10%의 농도 구배)로 정제하여 목적하는 화합물인 1,2-디벤질 3-3급 부틸 (2S,3S)-5-메틸렌피페리딘-1,2,3-트리카복실레이트(1.40g)를 수득하였다. MS (ESI): 488.1 (M + Na+) ; 366.1 (M + H+-COO(t-Bu)).
단계 1f. 5,6-디벤질 7-3급 부틸 (6S,7S)-5-아자스피로[2. 5]옥탄-5,6,7-트리카복실레이트의 제조
에틸 에테르(50mL) 중의 디아잘드(5.0g)의 용액을 60℃에서 KOH(2.65g), 디(에틸렌)에틸 에테르(5mL), 물(4mL) 및 에틸 에테르(5mL)의 혼합물에 적가하였다. 형성된 디아조메탄을, -20℃에서 에틸 에테르(30mL) 중의 단계 1e로부터의 1 2-디벤질 3-3급 부틸 (2S,3S)-5-메틸렌피페리딘-1,2,3-트리카복실레이트(4.0g) 및 팔라듐(II) 아세테이트(50mg)의 혼합물이 담겨있는 반응 플라스크로 직접 증류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시켜 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하여 농축시켰다. 잔류물을 콤비플래쉬를 통해 정제하여 화합물 5,6-디벤질 7-3급 부틸 (6S,7S)-5-아자스피로[2.5]옥탄-5,6,7-트리카복실레이트(3.86g)를 수득하였다. MS (ESI): 502.3 (M + Na+) ; 380.3 (M + H+-COO(t-Bu)).
단계 1g. (6S,7S)-7-(3급 부톡시카보닐)-5-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복실산의 제조
5,6-디벤질 7-3급 부틸 (6S,7S)-5-아자스피로[2.5]옥탄-5,6,7-트리카복실레 이트(2.0g)를 실온에서 수소 대기(수소-벌론)하에 5% Pd-BaS04(750mg)를 사용하여 메톤올(100mL) 속에서 수소화시켰다. 촉매를 여과하여 제거하였다. 여액을 농축시켰다. 잔류물을 감압하에 건조시켜 (6S,7S)-7-(3급 부톡시카보닐)-5-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복실산(1.06g)을 제조하였다. MS (ESI): 256.1 (M + H+) ; 200.1 (M + H+-t-Bu).
단계 1h. Bn2N-L-Asp(Ot부틸)-OBn의 제조
DMF(100ml) 및 DMSO(25mL) 중의 L-아스파르트산 β-3급 부틸 에스테르(12.5g, 66mmol)의 현탁액에 벤질 브로마이드(39.5mL, 236mmol)를 첨가한 다음 K2CO3(27.5g, 198mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 염을 여과하고, 여액을 감압하에 증발시켜 소량으로 감소시켰다. 잔류물을 물(200mL)로 희석시키고, 생성된 용액을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수로 3회 세척하고, MgS04로 건조시키며, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔상에서 용출제로서 10% EtOAc/헥산을 사용하여 정제하여 Bn2N-L-Asp-(Ot부틸)-OBn 25.1g(83%)을 수득하였다. MS (ESI): 460.1 (M + H+).
단계 1i : 4-벤질 1-3급 부틸 (3S)-2-알릴-3-(디벤질아미노)숙시네이트이 제조
-78℃에서 무수 THF(100mL) 중의 단계 1h로부터의 Bn2N-L-Asp-(Ot부틸)- Obn(9.7g, 21.1mmol)의 용액에 톨루엔(50.7mmol) 중의 KHMDS의 0.5M 용액을 가하였다. -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, 알릴 요오다이드(2.9mL, 31.7mmol)를 가하였다. 온도를 -30℃로 증가시키고, 이 온도에서 약 4시간 동안 교반을 계속하였다. 반응을 10% 시트르산 용액으로 급냉시킨 다음 소량의 염수로 희석시켰다. 수득된 용액을 AcOEt로 3회 추출하였다. 합한 용액을 염수로 3회 세척하고, MgS04로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 용출제로서 20% EtOAc/헥산을 사용하여 정제하여 시스 및 안티-생성물 4-벤질 1-3급 부틸 (3S)-2-알릴-3-(디벤질아미노)숙시네이트의 혼합물(8.1g, 77%)을 수득하였다. MS (ESI): 500.1 (M + H+).
단계 lj : 1-벤질 4-3급 부틸 (2S,3S)-2-(디벤질아미노)-3-(2,3-디하이드록시프로필)숙시네이트의 제조
0℃에서 아세톤 및 물(10mL, 1:1 v/v) 중의 단계 1i로부터의 시스 및 안티-생성물 4-벤질 1-3급 부틸 (3S)-2-알릴-3-(디벤질아미노)숙시네이트(3g, 6.0lmmol)의 혼합물의 현탁액에 NMO(0.774g, 6.61mmol)를 가하였다. 상기 현탁액을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음 물(0.15mL) 중의 Os04(4%)의 용액을 가하였다. 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 현탁액에 황화수소나트륨(90mg)을 가하여 약 1시간 동안 교반하였다. 반응 현탁액을 셀리트를 통해 여과하였다. 여액을 EtOAc로 3회 추출하여 합한 유기 용액을 염수로 세척하고, MgS04로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 용출제로서 50% EtOAc/헥산을 사용하여 정제하여 목적하는 1-벤질 4-3급 부틸 (2S,3S)-2-(디벤질아미노)-3-(2,3-디하이드록시프로필)숙시 네이트(1.78g, 56%)를 수득하였다. MS (ESI): 534.2 (M + H+).
단계 1k : 1-벤질 4-3급 부틸 (2S,3S)-2-(디벤질아미노)-3-{2-하이드록시-3-[(메틸설포닐)옥시]프로필}숙시네이트의 제조
단계 1j로부터의 1-벤질 4-3급 부틸 (2S,3S)-2-(디벤질아미노)-3-(2,3-디하이드록시프로필)숙시네이트(2.917g, 5.47mmol)를 0℃로 냉각시킨 피리딘(10mL)에 용해시키고, MsCl(0.444mL, 5.74mmol)을 가하였다. 용액을 0℃에서 4시간 동안 교반하고, 10% 시트르산으로 희석시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 용액을 10% 시트르산으로 3회 세척한 다음 염수로 세척하고, MgS04로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 용출제로서 50% EtOAc/헥산을 사용하여 정제하여 1-벤질 4-3급 부틸 (2S,3S)-2-(디벤질아미노)-3-{2-하이드록시-3-[(메틸설포닐)옥시]프로필}숙시네이트(2.696g, 81%)를 수득하였다. MS (ESI): 612.1.1 (M + H+).
단계 1l. (2S,3S)-3-(3급 부톡시카보닐)-5-하이드록시피페리딘-2-카복실산의 제조
메탄올(40mL) 중의 단계 1k로부터의 1-벤질 4-3급 부틸 (2S,3S)-2-(디벤질아미노)-3-{2-하이드록시-3-[(메틸설포닐)옥시]프로필}숙시네이트(5.02g, 8.2mmol)의 용액에 Pd-블랙 및 1M HCl(4mL) 용액을 가하였다. 혼합물을 H2하에 50psi에서 밤새 수소화시켰다. 촉매를 여과 제거하고, 용액을 건조될 때까지 농축시켰다. 잔류물 을 에탄올에 용해시키고, 트리에틸아민(2mL)을 가하였다. 용액을 3시간 동안 환류시킨 다음 건조될 때까지 농축시켜 조 생성물 (2S,3S)-3-(3급 부톡시카보닐)-5-하이드록시피페리딘-2-카복실산을 수득하며, 이들 화합물을 후속 단계에 직접 사용하였다. MS (ESI): 189.9 (M + H+-t-Bu) ; 246.0 (M + H+) ; 268. 0 (M + Na+).
단계 1m. 1,2-디벤질 3-3급 부틸 (2S,3S)-5-하이드록시피페리딘-1,2,3-트리카복실레이트의 제조
DMF 중의 단계 1l로부터의 조악한 (2S,3S)-3-(3급 부톡시카보닐)-5-하이드록시피페리딘-2-카복실산(2.02g)의 용액에 N-(벤질옥시카보닐옥시)숙신이미드(3.08g, 12.36mmol)를 가한 다음 NMM(2.71mL, 24.7mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 1M HCl을 사용하여 pH 1로 되도록 산성화시키고, EtOAc로 추출하며, 유기 상을 염수로 3회 세척하고, MgS04로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 용출 용매로서 10% MeOH/CH2Cl2를 사용하여 정제하여 조 혼합물(2.17g, 70%)을 수득하였다. MS (ESI): 280.0 (M + H+-COO(t- Bu)); 402.0 (M + Na+).
벤젠(15mL) 중의 상기 물질(1.28g, 3.38mmol)에 벤질 브로마이드(0.68mL, 5.75mmol)를 가한 다음 DBU(1.01mL, 6.76mmol)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, EtOAc를 가하였다. 용액을 10% 시트르산으로 3회 세척한 다음 염수로 세척하고, MgS04로 건조시킨 다음 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상 에서 용출 용매로서 40% EtOAc/헥산을 사용하여 정제하여 1,2-디벤질 3-3급 부틸 (2S,3S)-5-하이드록시피페리딘-1,2,3-트리카복실레이트(0.96g, 61%)를 수득하였다. MS (ESI): 370.0 (M + H+-COO(t-Bu)); 492.0 (M + Na+).
단계 1n. 1,2-디벤질 3-3급 부틸 (2S,3S)-5-옥소피페리딘-1,2,3-트리카복실레이트의 제조
메틸렌 클로라이드(2.5mL) 중의 옥살릴 클로라이드(315 mg)의 냉각 용액에 -78℃에서 메틸렌 클로라이드(3.0mL) 중의 DMSO(0.30mL)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 메틸렌 클로라이드(4mL) 중의 단계 1m의 1,2-디벤질 3-3급 부틸 (2S,3S)-5-하이드록시피페리딘-1,2,3-트리카복실레이트(900mg)를 적가하였다. 혼합물을 -78 내지 -60℃에서 1시간 동안 교반하였다. ㅌ메틸렌 클로라이드(2.5mL) 중의 트리에틸아민(620mg)을 가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(75mL)로 희석시키고, 염수(2 ×25mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2S04로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서 섬광 크로마토그래피하여 1,2-디벤질 3-3급 부틸 (2S,3S)-5-옥소피페리딘-1,2,3-트리카복실레이트(570mg)를 수득하였다. MS (ESI): 490.3 (M + Na+) ; 368. 2 (M + H+-COO(t-Bu)).
단계 1o. 1,2-디벤질 3-3급 부틸 (2S,3S)-5-메틸렌피페리딘-1,2,3-트리카복실레이트의 제조
톨루엔(10mL) 중의 단계 1n의 1,2-디벤질 3-3급 부틸 (2S,3S)-5-옥소피페리 딘-1,2,3-트리카복실레이트(850mg)의 용액에 -10℃에서 Ph3P=CH2(톨루엔/THF(3:1) 중의 0.25M, 9.1mL)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 교반하고, 2시간 동안 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(75mL)로 희석시키고, 염수(3 ×25mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2S04로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서 섬광 크로마토그래피하여 1,2-디벤질 3- 3급 부틸 (2S,3S)-5-메틸렌피페리딘-1,2,3-트리카복실레이트(546mg)를 수득하였다. MS (ESI): 488.1 (M + Na+) ; 366.1 (M + H+-COO(t-Bu)).
단계 1p. 3급 부틸 (6S,7S)-5-메틸-6-{[4-(3-메틸페닐)피페라진-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실레이트의 제조
DMF(500㎕) 중의 단계 1g의 (6S,7S)-7-(3급 부톡시카보닐)-5-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복실산(25mg), BOP(45mg), 1-(3-메틸페닐)피페라진(176mg) 및 디이소프로필에틸아민(70㎕)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포름알데히드 용액(THF/MeCN(1:1) 중의 0.5M, 600㎕)을 혼합물에 가한 다음 NaBH(OAc)3(THF/MeCN(1:1) 중의 0.25M, 1000㎕)를 가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(5mL)에 용해시켰다. 용액을 NaHC03(7.5%, 3 ×1mL)로 세척하였다. 유기 상을 MgS04로 건조시키고 여과하여 농축시켰다. 잔류물을 추가로 정제하지 않고서 후속 단계 반응에 직접 사용하였다.
단계 1q. (6S,7S)-N-하이드록시-5-메틸-6-{[4-(3-메틸페닐)피페라진-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드의 제조
단계 1p로부터의 조 생성물을 메틸렌 클로라이드(3mL)에 용해시켰다. 이들 용액에 TFA(3mL)를 가한 다음 물(0.15mL)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 DMF(200㎕)에 용해시켰다. 이들 용액에 BOP(45mg) 및 하이드록실아민(21mg)을 가하였다. 혼합물을 디이소프로필에틸아민(~80㎕)을 사용하여 pH 9로 조절하여, 실온에서 밤새 교반하고, 직접 RP-HPLC로 정제하여 최종 생성물인 (6S,7S)-N-하이드록시-5-메틸-6-{[4-(3-메틸페닐)피페라진-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드를 수득하였다. Ms (ESI): (M+H)+ = 387.1.
실시예 2
(6S,7S)-N-하이드록시-5-메틸-6-[(4-페닐피페라진-1-일)카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
당해 화합물은 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI): (M+H)+ = 373.2.
실시예 3
(6S,7S)-N-하이드록시-5-메틸-6-({4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진-1- 일}카보닐)-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
당해 화합물은 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI): (M+H)+ = 441.
실시예 4
(6S,7S)-N-하이드록시-5-메틸-6-{[4-(2-메틸페닐)피페라진-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
당해 화합물은 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI): (M+H)+ = 387.1.
실시예 5
(6S,7S)-6-{[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일]카보닐}-N-하이드록시-5-메틸-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
당해 화합물은 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI): (M+H)+ = 407.1.
실시예 6
(6S,7S)-N-하이드록시-5-메틸-6-{[4-(2-메틸-4-니트로페닐)피페라진-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
당해 화합물은 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI): (M+H)+ = 432.0.
실시예 7
(6S,7S)-N-하이드록시-5-메틸-6-[(4-페닐피페리딘-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
당해 화합물은 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI): (M+H)+ = 372.2.
실시예 8
(6S,7S)-N-하이드록시-6-[(4-하이드록시-4-페닐피페리딘-1-일)카보닐]-5-메틸-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
당해 화합물은 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI): (M+H)+ = 388.
실시예 9
(6S,7S)-N-하이드록시-5-메틸-6-[(4-페닐-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
당해 화합물은 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI): (M+H)+ = 370.0.
실시예 11
(6S,7S)-N-하이드록시-5-메틸-6-[(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
당해 화합물은 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI): (M+H)+ = 424.3.
실시예 12
(6S,7S)-6-{[4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일]카보닐}-N-하이드록시-5-메틸-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
당해 화합물은 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI): (M+H)+ = 441.
실시예 13
(6S,7S)-N-하이드록시-5-메틸-6-[(4-퀴놀린-4-일피페라진-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
당해 화합물은 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI): (M+H)+ = 424.3.
실시예 14
(6S,7S)-N-하이드록시-5-메틸-6-{[4-(2-메틸퀴놀린-4-일)피페라진-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
당해 화합물은 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI): (M+H)+ = 438.4.
실시예 15
(6S,7S)-N-하이드록시-5-메틸-6-{[4-(2-페닐에틸)피페라진-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
당해 화합물은 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI) : (M+H)+ = 401.3.
실시예 16
(6S,7S)-N-하이드록시-5-메틸-6-[(4-피리딘-4-일피페리딘-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
당해 화합물은 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI): (M+H)+ = 373.3.
실시예 17
(6S,7S)-N-하이드록시-5-메틸-6-{[4-(4-니트로페닐)피페라진-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
당해 화합물은 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI): (M+H)+ = 418.3.
실시예 18
(6S,7S)-N-하이드록시-6-{[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]카보닐}-5-메틸-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
당해 화합물은 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI): (M+H)+ = 403.
실시예 19
(6S,7S)-N-하이드록시-5-메틸-6-[(4-페녹시피페리딘-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
당해 화합물은 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI) : (M+H)+= 388.3.
실시예 20
(6S,7S)-6-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일카보닐)-N-하이드록시-5-메틸-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
당해 화합물은 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI): (M+H)+ = 344.3.
실시예 21
(6S,7S)-6-(4,7-디하이드로티에노[2,3-c]피리딘-6(5H)-일카보닐)-N-하이드록시-5-메틸-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
당해 화합물은 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI): (M+H)+ = 350.2.
실시예 22
(6S,7S)-6-[(3-벤질피롤리딘-1-일)카보닐]-N-하이드록시-5-메틸-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
당해 화합물은 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI): (M+H)+ = 372.3.
실시예 23
(6S,7S)-N-하이드록시-5-메틸-6-[(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
당해 화합물은 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI): (M+H)+ = 374.2.
실시예 24
(6S,7S)-N-하이드록시-5-메틸-6-{[4-(2-피리딘-4-일에틸)피페리딘-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
당해 화합물은 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI): (M+H)+ = 401.3.
실시예 25
(6S,7S)-N-하이드록시-5-메틸-6-({4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}카보닐)-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
당해 화합물은 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI): (M+H)+ = 442.3.
실시예 26
(6S,7S)-N-하이드록시-5-메틸-6-({4-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}카보닐)-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
당해 화합물은 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI): (M+H)+ = 442.3.
실시예 27
(6S,7S)-6-(1,4'-비피페리딘-1'-일카보닐)-N-하이드록시-5-메틸-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
당해 화합물은 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI): (M+H)+ = 379.3.
실시예 28
(6S,7S)-N-하이드록시-5-메틸-6-{[4-(피리딘-2-일메틸)피페라진-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
당해 화합물은 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI): (M+H)+ = 388.3.
실시예 29
(6S,7S)-N-하이드록시-5-메틸-6-{[4-(피리딘-4-일메틸)피페라진-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
당해 화합물은 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI): (M+H)+ = 388.3.
실시예 30
(6S,7S)-N-하이드록시-5-메틸-6-{[4-(피리딘-3-일메틸)피페라진-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
당해 화합물은 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI): (M+H)+ = 388.3.
실시예 31
(6S,7S)-N-하이드록시-5-메틸-6-{[4-(2-메틸페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
단계 1. 4-(2-메틸페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘의 제조
3급 부틸 4-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)- 카복실레이트(500mg, 1.51mmol), Na2C03(2.1mL, 2.0M), LiCl(188mg) 및 Pd(PPh3)4(12mg)의 용액에 2-메틸페닐보론산을 가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시켰다. 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, Na2CO3 및 NH40H 용액과 포화 염수로 세척하였다. 조 잔류물을 섬광 컬럼으로 정제하여 순수한 화합물 370mg을 수득하였다.
상기 물질을 CH2Cl3 4.5mL 및 H20 0.5mL에 용해시킨 다음 TFA 5mL를 가하였다. 혼합물을 실온에서 50분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시켜 상응하는 물질을 수득하였다.
단계 2. (6S,7S)-N-하이드록시-5-메틸-6-{[4-(2-메틸페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드의 제조
1,4-(2-메틸페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘을 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여 (6S,7S)-7-(3급 부톡시카보닐)-5-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복실산에 커플링시켜 목적하는 (6S,7S)-N-하이드록시-5-메틸-6-{[4-(2-메틸페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드를 수득하였다. Ms (ESI): (M+H)+ =384.1.
실시예 32
(6S,7S)-N-하이드록시-6-{[4-(3-메틸페닐)피페라진-1-일]카보닐}-5-아자스피 로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
당해 화합물은 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI): (M+H)+ = 373.1.
실시예 33
(6S,7S)-N-하이드록시-5-메틸-6-(1,3,4,9-테트라하이드로-2H-β-카볼린-2-일카보닐)-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure 112005060067198-PCT00014
당해 화합물은 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI): (M+H)+ = 383.0.
실시예 34
(6S,7S)-N-하이드록시-5-메틸-6-[(9-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-β-카볼린-2-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure 112005060067198-PCT00015
당해 화합물은 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI): (M+H)+ = 396.9.
실시예 35
(6S,7S)-6-{[4-(2-플루오로페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-N-하이드록시-5-메틸-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
당해 화합물은 실시예 31과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI): (M+H)+ = 388.0.
실시예 36
(6S,7S)-6-{[4-(2-클로로페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-N-하이드록시-5-메틸-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
당해 화합물은 실시예 31과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI): (M+H)+ =404.0.
실시예 37
(6S,7S)-6-{[4-(4-니트로페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-N-하이드록시-5-메틸-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
당해 화합물은 실시예 31과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI): (M+H)+ =415.1.
실시예 38
(6S,7S)-6-{[4-페닐-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
당해 화합물은 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI): (M+H)+ =356.
실시예 39
(6S,7S)-6-{[4-(2-메틸-4-니트로페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
당해 화합물은 실시예 31과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI): (M+H)+ =418.0.
실시예 40
(6S,7S)-N(7)-하이드록시-N(6),5-디메틸-N(6)-(3-페닐프로필)-5-아자스피로[2.5]옥탄-6,7-디카복스아미드
당해 화합물은 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI): (M+H)+ = 360.1.
실시예 41
(6S,7S)-N(7)-하이드록시-N(6)-이소부틸-5-메틸-5-아자스피로[2.5]옥탄-6,7-디카복스아미드
당해 화합물은 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI): (M+H)+ = 284.0.
실시예 42
(6S,7S)-N-하이드록시-5-메틸-6-{[4-(2-니트로페닐)피페라진-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
당해 화합물은 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI): (M+H)+ =418.0.
실시예 43
(6S,7S)-N(7)-하이드록시-N(6)-이소부틸-N(6),5-디메틸-5-아자스피로[2.5]옥탄-6,7-디카복스아미드
당해 화합물은 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI) : (M+H)+ = 298.0.
실시예 44
(6S,7S)-N(7)-하이드록시-5-메틸-N(6)-(2-페녹시에틸)-5-아자스피로[2.5]옥탄-6,7-디카복스아미드
당해 화합물은 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI): (M+H)+ = 348.0.
실시예 45
(6S,7S)-N(7)-하이드록시-N(6)-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-5-메틸-5-아자스피로 [2.5]옥탄-6,7-디카복스아미드
당해 화합물은 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI): (M+H)+ = 362.0.
실시예 46
(6S,7S)-N(7)-하이드록시-5-메틸-N(6)-(4-페닐부틸)-5-아자스피로[2.5]옥탄-6,7-디카복스아미드
당해 화합물은 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI): (M+H)+ = 360.0.
실시예 47
(6S,7S)-N(7)-하이드록시-5-메틸-N(6)-[3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필]-5-아자스피로[2.5]옥탄-6,7-디카복스아미드
당해 화합물은 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI): (M+H)+ = 353.0.
실시예 48
(6S,7S)-N-하이드록시-5-메틸-6-[(lOaR)-3,4,10,10a-테트라하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure 112005060067198-PCT00016
단계 1. 메틸 {[(2R)-2,3-디하이드로-1H-인돌-2-일카보닐]아미노}아세테이트의 제조
DMF 15mL 중의 (2R)-인돌린-2-카복실산(1g, 5.64mmol) 및 아미노-아세트산 메틸 에스테르(710mg, 5.64mmol)와 BOP(2.75g, 1.1당량)의 HCl염의 용액에 휘니그 염기 2.95mL를 가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3에 희 석시키고, EtOAc로 3회 추출하여, 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기 용액을 Na2S04로 건조시키고 농축시켜 목적하는 메틸 {[(2R)-2,3-디하이드로-1H-인돌-2-일카보닐]아미노}아세테이트를 수득하였다. 상기 물질을 추가로 정제하지 않고서 후속 단계에 직접 사용하였다.
단계 2. (10aR)-1,2,3,4,10,1Oa-헥사하이드로피라지노[1,2-a]인돌의 제조
메틸 {[(2R)-2,3-디하이드로-1H-인돌-2-일카보닐]아미노}아세테이트(390mg)를 에탄올 5mL 중의 NaOMe 100mg과 혼합하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류시켜 실온으로 냉각시켰다. 조 물질을 섬광 크로마토그래피로 정제하여 목적하는 (lOaR)-2,3,10,1Oa-테트라하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1,4-디온을 수득하였다.
THF 5mL 중의 (10aR)-2,3,10,10a-테트라하이드로피라지노[1,2-a]인돌-1,4-디온(200mg, 0.99mmol)의 용액에 LAH를 가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 표준 후처리에 의해 순수한 (10aR)-1,2,3,4,10,10a-헥사하이드로피라지노[1,2-a]인돌 170mg을 수득하였다.
단계 3.
실시예 1에 기재되어 있는 과정을 사용하여, (10aR)-1,2,3,4,10,10a-헥사하이드로피라지노[1,2-a]인돌을 목적하는 (6S,7S)-N-하이드록시-5-메틸-6-[(10aR)-3,4,10,10a-테트라하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드로 전환시켰다. Ms (ESI): (M+H)+ = 385.0.
실시예 49
(5,6-트랜스)-N-하이드록시-5-{[4-(2-메틸-4-니트로페닐)피페라진-1-일]카보닐}스피로[2.5] 옥탄-6-카복스아미드
Figure 112005060067198-PCT00017
단계 1. 2-3급 부틸 1-에틸 (1,2-트랜스)-4-[(트리메틸실릴)옥시]사이클로헥스-4-엔-1,2-디카복실레이트의 제조
Figure 112005060067198-PCT00018
-20℃에서, 톨루엔 중의 메틸 알루미늄 비스(2,6-디-3급 부틸-4-메틸펜페녹사이드)(MAD)(50mL, 20mmole)의 0.4M 용액을 서서히 교반하면서 용매 메틸렌 클로라이드(15mL)에 가하였다. 이 온도에서, 메틸렌 클로라이드(4mL) 중의 3급 부틸 에틸 푸마레이트(3.60g, 18mmole)의 용액을 서서히 교반하면서 MAD에 가하였다. -20℃에서, 반응 혼합물에, 메틸렌 클로라이드(4mL) 중의 2-트리메틸실릴옥시-1,3-부타디엔(2.56g, 18mmole)의 용액을 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 -20℃에서 70시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 시트르산 용액으로 급냉시키고, 메틸렌 클로라이드로 희석시켰다. 약간의 불용성 물질이 석출되며, 이를 여과 제거하였다. 분리 후, 수성 층을 메틸렌 클로라이드(x2)로 추출하였다. 합한 추출물 을 Na2S04로 건조시켰다. 여과 후, 여액을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 섬광 크로마토그래피로 정제하여, 순수한 생성물 4.12g을 수득하였다. 여액을 컬럼 크로마토그래피로 재정제하였다. 순수한 생성물 0.56g이 추가로 수득되었다. 출발 물질인 3급 부틸 에틸 푸마레이트 0.78g이 회수되었따. 수율 : 97%.
단계 2. 2-3급 부틸 1-에틸 (1,2-트랜스)-4-옥소사이클로헥산-1,2-디카복실레이트의 제조
Figure 112005060067198-PCT00019
단계 1의 화합물 2-3급 부틸 1-에틸 (1,2-트랜스)-4-[(트리메틸실릴)옥시]사이클로헥스-4-엔-1,2-디카복실레이트(0.72g, 2.1mmol)을 메탄올(10mL)에 용해시켰다. 상기 용액에 포화 시트르산 용액(1mL)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. TLC 결과, 출발 물질이 소모된 것으로 나타났다. 회전증발에 의해 메탄올을 제거하였다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트에 흡수시키고 물(×1), 염수(×1)로 세척하여 Na2S04로 건조시켰다. 여과 후, 여액을 농축시켜 정량적 생성물을 수득하였다.
단계 3. 2-3급 부틸 1-에틸 (1,2)-4-메틸렌사이클로헥산-1,2-디카복실레이트의 제조
Figure 112005060067198-PCT00020
톨루엔(6mL)과 THF(2mL) 중의 메틸 트리페닐포스포늄 브로마이드(0.87g, 2.4mmole)의 혼합물에 THF 중의 1M NaHMDS(2.4mL, 2.4mmole)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이들 혼합물을 톨루엔(8mL) 중의 단계 2의 화합물 2-3급 부틸 1-에틸 (1,2-트랜스)-4-옥소사이클로헥산-1,2-디카복실레이트(0.57g, 2.1mmol)의 예비냉각(-10℃) 용액에 서서히 교반하면서 가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 -10℃에서 10분 동안 교반한 다음 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. TLC 결과, 출발 물질이 소모된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물(×l), 염수(×2)로 세척하여, Na2SO4로 건조시켰다. 여과 후, 여액을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 섬광 크로마토그래피로 정제하였다. 2-3급 부틸 1-에틸 (1,2)-4-메틸렌사이클로헥산-1,2-디카복실레이트 0.56g이 수득되었다. 수율 : 99%.
단계 4. 5-3급 부틸 6-에틸 (5,6-트랜스)-스피로[2.5]옥탄-5,6-디카복실레이트의 제조
Figure 112005060067198-PCT00021
플라스크 A 속의 물(8mL), 디(에틸렌 글리콜) 에틸 에테르(24mL) 및 에틸 에테르(25mL) 중의 KOH(5g)의 용액에 디아잘드 3g을 3회에 나누어 가하였다. 디아잘드의 제1 분획을 가한 후, 에테르(15mL) 중의 단계 3으로부터의 2-3급 부틸 1-에틸 (1,2)-4-메틸렌사이클로헥산-1,2-디카복실레이트(500mg) 및 Pd(OAc)2(80mg)를 함유 하는 약 -15℃로 예비-냉각된 또 다른 플라스크 B로 형성된 에테르에 의해 CH2N2를 증류제거하기 위해, 플라스크를 예열(60℃)된 오일욕에 부었다. 5분 후, 오일욕을 플라스크 A로부터 제거하였다. 이어서, 디아잘드의 제2 분획을 가하고, 상기 과정을 2회 반복하였다. 에테르에 의해 CH2N2를 플라스크 B로 증류를 완료한 후, 냉욕을 플라스크 B로부터 제거하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 실리카겔을 통해 여과하고, 에틸 아세테이트에 이어 메틸렌 클로라이드로 세정하였다. 여액을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 상기한 과정에 따라 추가로 3회 처리하였다. 통상의 후처리에 의해 5-3급 부틸 6-에틸 (5,6-트랜스)-스피로[2.5]옥탄-5,6-디카복실레이트(80% 수율)를 수득하였다.
단계 5. (5,6-트랜스)-6-(에톡시카보닐)스피로[2.5]옥탄-5-카복실산의 제조
Figure 112005060067198-PCT00022
5-3급 부틸 6-에틸 (5,6-트랜스)-스피로[2.5]옥탄-5,6-디카복실레이트(150mg, 0.53mmol)를 메틸렌 클로라이드(2mL)-TFA(2mL) 및 물(0.1mL)의 용액에 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. TLC 결과, 출발물질이 소모된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 농축시켜 정량적 생성물인 (5,6-트랜스)-6- (에톡시카보닐)스피로[2.5] 옥탄-5-카복실산를 수득하였다.
단계 6. 에틸 (5,6-트랜스)-5-{[4-(2-메틸-4-니트로페닐)피페라진-1-일]카보닐}스피로[2.5]옥탄-6-카복실레이트의 제조
Figure 112005060067198-PCT00023
단계 5의 (5,6-트랜스)-6-(에톡시카보닐)스피로[2.5]옥탄-5-카복실산(27.4mg, 0.12mmol) 및 1-(2-메틸-4-니트로페닐)-피페라진(29.4mg, 0.13mmol)을 DMF(1mL)에 용해시켰다. 생성된 용액에 BOP 시약(56.3mg, 0.127mmol)을 가하였다. 10분 동안 교반한 후, DIEA를 혼합물에 가하였다. 이를 실온에서 밤새 교반한 다음, 포화 시트르산 용액으로 급냉시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물(×l), 염수(×l)로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 여과한 후, 여액을 농축시켜 에틸 (5,6-트랜스)-5-{[4-(2-메틸-4-니트로페닐)피페라진-1-일]카보닐}스피로[2.5]옥탄-6-카복실레이트를 수득하였다.
단계 7. 화합물 (5,6-트랜스)-5-{[4-(2-메틸-4-니트로페닐)피페라진-1-일]카보닐}스피로[2.5]옥탄-6-카복실산의 제조
Figure 112005060067198-PCT00024
에틸 (5,6-트랜스)-5-{[4-(2-메틸-4-니트로페닐)피페라진-1-일]카보닐}스단계 6으로부터 수득된 피로[2.5]-옥탄-6-카복실레이트를 THF(2mL)-물(0.4mL) 및 LiOH.H20(200mg)에 혼합하고, 36시간 동안 환류하에 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 시트르산으로 중화시키고, 에틸 아세테이트(×3)로 추출하였다. 합한 추출물을 시트르산(×1), 염수(×1)로 세척하고, Na2S04로 건조시켰다. 여과 후, 여액을 농축시켜 (5,6-트랜스)-5-{[4-(2-메틸-4-니트로페닐)피페라진-1-일]카보닐}스피로[2.5]옥탄-6-카복실산을 수득하였다.
단계 8. 화합물 (5,6-트랜스)-N-하이드록시-5-{[4-(2-메틸-4-니트로페닐)피페라진-1-일]카보닐}스피로[2.5]옥탄-6-카복스아미드의 제조
Figure 112005060067198-PCT00025
DMF 1mL 중의 단계 7에서 수득된 (5,6-트랜스)-5-{[4-(2-메틸-4-니트로페닐)피페라진-1-일]카보닐}스피로[2.5]옥탄-6-카복실산 및 하이드록실아민 HCl염(30mg, 4.3mmol)의 용액에 BOP 커플링제(56.3mg, 0.13mmol)를 가하였다. 10분 동안 교반한 후, DIEA를 혼합물에 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, HPLC로 모니터링하였다. 최종 목적 생성물을 RP-HPLC로 정제하여 (5,6-트랜스)-N-하이드록시-5-{[4-(2-메틸-4-니트로페닐)피페라진-1-일]카보닐}스피로[2.5]옥탄-6-카복스아미드 25.6mg을 3단계에서 50% 수율로 수득하였다. Ms (ESI): (M+H)+ = 417.2.
실시예 50
(5,6-트랜스)-N-하이드록시-6-{[4-(3-메틸페닐)피페라진-1-일]카보닐}스피로[2.5]옥탄-5-카복스아미드
당해 화합물은 실시예 49와 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI) : (M+H)+ = 372.2.
실시예 51
(5,6-트랜스)-N-하이드록시-5-[(4-페닐-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)카보닐]스피로[2.5]옥탄-6-카복스아미드
당해 화합물은 실시예 49와 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI): (M+H)+ = 355.
실시예 52
(5,6-트랜스)-N-하이드록시-5-{[4-(3-메틸페닐)피페라진-1-일[카보닐}스피로[2.5]옥탄-6-카복스아미드
당해 화합물은 실시예 49와 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI): (M+H)+ = 372.0.
실시예 53
(5,6-트랜스)-N-하이드록시-6-[(4-페닐-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)카보닐]스피로[2.5]옥탄-5-카복스아미드
당해 화합물은 실시예 49와 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI): (M+H)+ = 355.
실시예 54
(6S,7S)-N-하이드록시-6-(3,4,10,10a-테트라하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일카보닐)-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure 112005060067198-PCT00026
당해 화합물은 실시예 48과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI): (M+H)+ = 371.2.
실시예 55
(6S,7S)-6-(1,2,4,4a,5,6-헥사하이드로-3H-피라지노[1,2-a]퀴놀린-3-일카보닐)-N-하이드록시-5-메틸-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
당해 화합물은 실시예 48과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI): (M+H)+ = 399.4.
실시예 56
메틸 (6S,7S)-7-[(하이드록시아미노)카보닐]-6-[(4-페닐-3,6-디하이드로피리 딘-1(2H)-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복실레이트
당해 화합물은 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI) : (M+H)+ = 414.0.
실시예 57
벤질 (6S,7S)-7-[(하이드록시아미노)카보닐]-6-[(4-페닐-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복실레이트
당해 화합물은 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI): (M+H)+ =490.0.
실시예 58
(6S,7S)-N-하이드록시-5-(메틸설포닐)-6-[(4-페닐-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
당해 화합물은 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI): (M+H)+ = 434.0.
실시예 59
(6S,7S)-N-하이드록시-6-{[3-(3-메톡시페닐)피페리딘-1-일]카보닐}-5-메틸-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
당해 화합물은 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI): (M+H)+ = 402.4.
실시예 60
(6S,7S)-N-하이드록시-5-메틸-6-{[3-(2-페닐에틸)피롤리딘-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
당해 화합물은 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI): (M+H)+ = 386.0.
실시예 61
(6S,7S)-N-하이드록시-6-{[4-(3-메톡시페닐)피페리딘-1-일]카보닐}-5-메틸-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
당해 화합물은 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI) : (M+H)+ = 402.4.
실시예 62
(6S,7S)-6-{[4-[3-(아미노카보닐)페닐]-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
당해 화합물은 실시예 31과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI): (M+H)+ = 398.9.
실시예 63
(6S,7S)-N-하이드록시-6-{[4-(2-메톡시페닐)피페리딘-1-일]카보닐}-5-메틸-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
당해 화합물은 실시예 31과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI): (M+H)+ = 402.4.
실시예 64
(6S,7S)-6-{[4-(3-플루오로-2-메틸페닐)피페라진-1-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
당해 화합물은 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI): (M+H)+ = 391.3.
실시예 65
(6S,7S)-N-하이드록시-6-{[4-(2-메틸-3-니트로페닐)피페라진-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
당해 화합물은 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI): (M+H)+ =418.3.
실시예 66
(6S,7S)-6-(3',6'-디하이드로-3,4'-비피리딘-1'(2'H)-일카보닐)-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure 112005060067198-PCT00027
당해 화합물은 실시예 31과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI): (M+H)+ = 357.4.
실시예 67
(6S,7S)-N(7)-하이드록시-N(6)-(4-메톡시페닐)-N(6)-메틸-5-아자스피로[2.5]옥탄-6,7-디카복스아미드
당해 화합물은 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI): (M+H)+ = 334.
실시예 68
(6S,7S)-N-하이드록시-6-{[4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일]카보닐}-5-메틸- 5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
당해 화합물은 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI): (M+H)+ = 403.0.
실시예 69
(6S,7S)-6-{[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일]카보닐}-N-하이드록시-5-메틸)-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
당해 화합물은 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI): (M+H)+ =407.3.
실시예 70
(6S,7S)-N-하이드록시-6-[(4-페닐-1,4-디아제판-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
당해 화합물은 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI): (M+H)+ = 373.
실시예 71
(6S,7S)-N-하이드록시-6-{[3-메틸-4-(3-메틸페닐)피페라진-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
당해 화합물은 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI): (M+H)+ = 387.
실시예 72
(6S,7S)-N-하이드록시-6-[4-(3-메톡시페닐)피페리딘-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
당해 화합물은 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI): (M+H)+ = 388.4.
실시예 73
(5S, 6S)-N-하이드록시-6-[(3-페닐피롤리딘-1-일)카보닐]스피로[2.5]옥탄-5-카복스아미드
당해 화합물은 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI): (M+H)+ = 343.3.
실시예 74
(6S,7S)-N-하이드록시-6-[(4-이소부티릴피페라진-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
당해 화합물은 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI): (M+H)+ = 353.
실시예 75
(6S,7S)-6-{[4-(4-시아노-2-메틸페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
당해 화합물은 실시예 31과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI): (M+H)+ = 395.
실시예 76
(6S,7S)-N(7)-하이드록시-5-메틸-N(6)-{4-[(2-메틸퀴놀린-4-일)메톡시]페닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-6,7-디카복스아미드
단계 1. 4-(2-메틸퀴놀린-4-일메톡시)페닐아민의 제조
메탄올(400mL) 및 물(200mL) 중의 2-메틸퀴놀린(43.0g, 0.3mol), 철(5.04g, 0.09mol), FeS04·7H20(25.0g, 0.09mol)의 혼합물에 0℃에서 황산(농축, 16.0mL, 0.3mol)을 가한 다음, 0℃에서 H202(160mL)를 서서히 가하였다. 이어서, 혼합물을 실온으로 가온시켜 밤새 교반하였다. 용액을 물로 희석시키고, 수산화암모늄으로 염기성화하여, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키며, 농축시켰다. 에틸 에테르/헥산으로부터 재결정화하여 (2-메틸퀴놀린- 4-일)메탄올(12.0g)을 수득하였다. ESI (M+H)+ 173.9.
(2-메틸퀴놀린-4-일)메탄올(7.0g)을 클로로포름(150mL)에 용해시켜 0℃로 내악시키고, 이 온도에서 티오닐 클로라이드(15.0mL)를 서서히 가한 다음, 반응 혼합물을 밤새 교반하면서 실온으로 가온시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트/에틸 에테르로 연마하여 화합물 4-클로로메틸-2-메틸퀴놀린을 HCl염으로서 수득하였다. ESI (M+H)+ 191.9.
DMSO(150mL) 중의 4-클로로메틸-2-메틸퀴놀린(6.84g, 30.0mmol), (4-하이드록시페닐)카밤산 3급 부틸 에스테르(6.24g, 30.0mmol), CS2CO3(20.0g, 60.0mmol) 및 n-Bu4NI(11.1g, 30.0mmol)의 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 냉각시키고, 냉수에 부어, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 물, 염수로 세척하고, 건조시키며, 농축시켰다. CH2Cl2/EtOAc로 크로마토그래피하여 화합물 [4-(2-메틸퀴놀린-4-일메톡시)페닐]-카밤산 3급 부틸 에스테르(8.0g)를 수득하였다. ESI (M+H)+ 365.3.
에틸 아세테이트(5mL) 중의 화합물 [4-(2-메틸퀴놀린-4-일메톡시)페닐]카밤산 3급 부틸 에스테르(1.5g)의 용액에 디옥산(20mL) 중의 4N HCl를 가하여 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 에틸 에테르를 가하고, 침전물을 여과하여 에틸 에테르로 세척함으로써 4-(2-메틸퀴놀린-4-일메톡시)페닐아민을 HCl염(1.3g) 으로서 수득하였다. ESI (M+H)+ 265.0.
단계 2. 3급 부틸 (6S,7S)-6-[({4-[(2-메틸퀴놀린-4-일)메톡시]페닐아미노)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실레이트의 제조
HCl염으로서의 4-(2-메틸퀴놀린-4-일메톡시)페닐아민(94.0mg, 0.28mmol)과 (6S,7S)-7-(3급 부톡시카보닐)-5-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복실산(70.0mg, 0.27mmol)을 DMF(2.0mL)에 용해시켰다. BOP(143.0 mg, 0.32mmol)를 상기 용액에 가한 다음 0℃로 냉각시켰다. 디이소프로필에틸아민(0.175mL, 1.0mmol)을 0℃에서 상기 혼합물에 가한 다음, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하여, 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키며, 농축시켰다. 조 3급 부틸 (6S,7S)-6-[({4-[(2-메틸퀴놀린-4-일)메톡시]페닐}아미노)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실레이트(140mg)를 정제하지 않고 후속 단계에 사용하였다. ESI (M+H)+ 502.4.
단계 3. 3급 부틸 (6S,7S)-5-메틸-6-[({4-[(2-메틸퀴놀린-4-일)메톡시]페닐}아미노)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실레이트의 제조
메탄올(3.0mL) 중의 3급 부틸 (6S,7S)-6-[({4-[(2-메틸퀴놀린-4-일)메톡시]페닐}아미노)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실레이트(140mg, 0.27mmol)의 용액에 포름알데히드(물 중의 37% 용액, 0.5mL) 및 수소화붕소트리아세톡시나트륨(0.25g, 1.2mmol)을 가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하였 다. 건조시키고 농축시켰다. CH2Cl2/메탄올(10%)을 사용하여 컬럼에 의해, 3급 부틸 (6S,7S)-5-메틸-6-[({4-[(2-메틸퀴놀린-4-일)메톡시]페닐}아미노)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실레이트(105.0mg)를 수득하였다. ESI (M+H)+ 516.5.
단계 4. (6S,7S)-5-메틸-6-[({4-[(2-메틸퀴놀린-4-일)메톡시]페닐}아미노)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산의 제조
TFA(1.0mL)를 CH2Cl2(1.0mL) 중의 3급 부틸 (6S,7S)-5-메틸-6-[({4-[(2-메틸퀴놀린-4-일)메톡시]아미노)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실레이트(105.0mg)의 용액에 가하여 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 (6S,7S)-5-메틸-6-[({4-[(2-메틸퀴놀린-4-일)메톡시]페닐}아미노)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(140mg)을 TFA 염으로서 수득하였다. ESI (M+H)+ 460.3.
단계 5. (6S,7S)-N(7)-하이드록시-5-메틸-N(6){4-[(2-메틸퀴놀린-4-일)메톡시]페닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-6,7-디카복스아미드의 제조
BOP(120.0 mg, 0.24mmol)에 0℃에서 DMF(1.0mL) 중의 (6S,7S)-5-메틸-6-[({4-[(2-메틸퀴놀린-4-일)메톡시]페닐}아미노)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실산(140mg, 0.20mmol)의 용액을 가한 다음, 하이드록실아민 하이드로클로라이드(28.0 mg, 0.40mmol)를 가하였다. 이어서, 4-메틸모르폴린(0.07mL, 0.70mmol)을 0℃에서 상기 혼합물에 가하여, 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 생성물을 예비 HPLC로 정제하였다. ESI (M+H)+ 475.4.
실시예 77
(6S,7S)-N(7)-하이드록시-N(6)-{4-[(2-메틸퀴놀린-4-일)메톡시]페닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-6,7-디카복스아미드
당해 화합물은 실시예 77과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI): (M+H)+ = 461.0.
실시예 78
(6S,7S)-6-{[4-(4-시아노페닐)피페라진-1-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
당해 화합물은 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI): (M+H)+ =384.0.
실시예 79
(6S,7S)-N-하이드록시-7-[(4-페닐피페리딘-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복스아미드
당해 화합물은 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI): (M+H)+ =358.0.
실시예 80
(6S,7S)-N-하이드록시-6-[(4-페닐피페리딘-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
당해 화합물은 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI): (M+H)+ = 358.
실시예 81
(6S,7S)-N-하이드록시-6-[(4-페닐피페라진-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
당해 화합물은 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI) : (M+H)+ =359.4.
실시예 82
(6S,7S)-N-하이드록시-6-({4-[3-(메톡시메틸)페닐]피페리딘-1-일}카보닐)-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
당해 화합물은 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI): (M+H)+ = 402.
실시예 83
메틸 3-[1-({(6S,7S)-7-[(하이드록시아미노)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥트-6-일}카보닐)피페리딘-4-일]벤조에이트
당해 화합물은 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI): (M+H)+ = 416.
실시예 84
(6S,7S)-6-[(3-사이클로헥실피롤리딘-1-일)카보닐]-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
당해 화합물은 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI): (M+H)+ = 350.4.
실시예 85
(6S,7S)-N-하이드록시-6-{[4-(3-이소프로필페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
당해 화합물은 실시예 31과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI): (M+H)+ = 398.4.
실시예 86
(6S,7S)-N-하이드록시-6-{[4-(3-이소프로필페닐)피페리딘-1-일]카보닐}-5-아 자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
(6S,7S)-N-하이드록시-6-{[4-(3-이소프로필페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드(10mg)를 MeOH 속에서 1시간 동안 BaS04 상에서 1.0atm에서 수소화시켜 목적하는 생성물을 수득하였다. Ms (ESI): (M+H)+ = 400.4.
실시예 87
(6S,7S)-N-하이드록시-6-{[4-(4-프로필페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
당해 화합물은 실시예 31과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI): (M+H)+ = 398.
실시예 88
(6S,7S)-N-하이드록시-6-{[4-(4-에틸페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
당해 화합물은 실시예 31과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI): (M+H)+ = 384.4.
실시예 89
(6S,7S)-N-하이드록시-6-{[4-(4-에틸페닐)피페리딘-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
당해 화합물은 실시예 86과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI): (M+H)+ =386.
실시예 90
(6S,7S)-6-{[4-(4-시아노-2-메틸페닐)피페라진-1-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
당해 화합물은 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI): (M+H)+ = 398.
실시예 91
(6S,7S)-N-하이드록시-6-{[4-(3-이소프로폭시페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
당해 화합물은 실시예 31과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI): (M+H)+ = 414.4.
실시예 92
(6S,7S)-N-하이드록시-6-{[4-(3-메틸페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
당해 화합물은 실시예 31과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI): (M+H)+ = 370.3.
실시예 93
(6S,7S)-N-하이드록시-6-{[4-(3-메틸페닐)피페리딘-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
당해 화합물은 실시예 86과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI): (M+H)+ = 372.4.
실시예 94
(6S,7S)-6-{[4-(4-3급 부틸페닐)피페라진-1-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
당해 화합물은 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI): (M+H)+ = 415.4.
실시예 95
(6S,7S)-N-하이드록시-6-[(4-피리딘-4-일피페라진-1-일)카보닐]-5-아자스피 로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
당해 화합물은 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI): (M+H)+ = 360.
실시예 96
(6S,7S)-6-[(3-벤질피페리딘-1-일)카보닐]-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
당해 화합물은 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI): (M+H)+ = 371.9.
실시예 97
(6S,7S)-N-하이드록시-6-[(5-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인돌-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
당해 화합물은 실시예 76과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI): (M+H)+ = 346.3.
실시예 98
(6S,7S)-N-하이드록시-6-({5-[(2-메틸퀴놀린-4-일)메톡시]-2,3-디하이드로-1H-인돌-1-일}카보닐)-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
당해 화합물은 실시예 76과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI): (M+H)+ = 487.4.
실시예 99
(6S,7S)-N-하이드록시-5-메틸-6-({5-[(2-메틸퀴놀린-4-일)메톡시]-2,3-디하이드로-1H-인돌-l-일}카보닐)-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
당해 화합물은 실시예 76과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI): (M+H)+ = 501.4.
실시예 100
(6S,7S)-6-{[5-(벤질옥시)-2,3-디하이드로-1H-인돌-1-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
당해 화합물은 실시예 76과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI): (M+H)+ = 422.3.
실시예 101
(6S,7S)-6-(1,3-디하이드로-1'H-스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일카보닐)-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure 112005060067198-PCT00028
당해 화합물은 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI): (M+H)+ = 384.4.
실시예 102
(6S, 7S)-N-하이드록시-6-{[4-(3-이소프로폭시페닐)피페리딘-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
당해 화합물은 실시예 86과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI): (M+H)+ = 416.4.
실시예 103
메틸 4-[1-({(6S,7S)-7-[(하이드록시아미노)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥트-6-일}카보닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일]-3-메틸벤조에이트
당해 화합물은 실시예 31과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI): (M+H)+ = 427.9.
실시예 104
(6S,7S)-N-하이드록시-6-{[4-(2-메틸-4-니트로페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
당해 화합물은 실시예 31과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI): (M+H)+ = 414.8.
실시예 105
(6S,7S)-6-{[4-(2-에틸페닐)피페리딘-1-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
당해 화합물은 실시예 86과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI): (M+H)+ = 385.9.
실시예 106
메틸 4-[1-({(6S,7S)-7-[(하이드록시아미노)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥트-6-일}카보닐)피페리딘-4-일]-3-메틸벤조에이트
당해 화합물은 실시예 86과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI): (M+H)+ = 429.9.
실시예 107
(6S,7S)-6-{[4-(2,3-디하이드로-1-벤조푸란-5-일)-3,6-디하이드로피리딘- 1(2H)-일]카보닐}-N-하이드록시-5-메틸-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
당해 화합물은 실시예 31과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI): (M+H)+ = 412.2.
실시예 108
(6S,7S)-N-하이드록시-6-{[4-(3-이소프로필페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-5-메틸-5-아자스피로[2.5] 옥탄-7-카복스아미드
당해 화합물은 실시예 31과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI): (M+H)+ = 412.25.
실시예 109
(6S,77)-N-하이드록시-6-{[(3R)-3-페닐피롤리딘-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
당해 화합물은 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI): (M+H)+ = 344.1.
실시예 110
(6S,7S)-N-하이드록시-6-{[(3S)-3-페닐피롤리딘-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
당해 화합물은 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI): (M+H)+ = 344.1.
실시예 112
(6S,7S)-N-하이드록시-6-({3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피롤리딘-1-일}카보닐)-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
당해 화합물은 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI): (M+H)+ = 412.1.
실시예 113
(6S,7S)-6-{[3-(3-클로로페닐)피롤리딘-1-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
당해 화합물은 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI): (M+H)+ = 378.1.
실시예 114
(6S,7S)-6-{[3-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
당해 화합물은 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI): (M+H)+ =362.1.
실시예 115
(6S,7S)-6-{[3-(4-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
당해 화합물은 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI): (M+H)+ = 362.1.
실시예 116
(6S,7S)-6-{[3-(4-클로로페닐)피롤리딘-1-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
당해 화합물은 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI): (M+H)+ = 378.1.
실시예 117
(6S,7S)-N-하이드록시-6-({3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피롤리딘-1-일}카보닐)-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
당해 화합물은 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI): (M+H)+ = 412.1.
실시예 118
(6S,7S)-6-{[3-(4-메톡시페닐)피롤리딘-1-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
당해 화합물은 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI): (M+H)+ = 374.1.
실시예 119
(6S,7S)-6-{[3-(4-페녹시페닐)피롤리딘-1-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
당해 화합물은 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI): (M+H)+ = 436.2.
실시예 120
(6S,7S)-N-하이드록시-6-{[4-(3-메톡시페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
당해 화합물은 실시예 31과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI): (M+H)+ =386.1.
실시예 121
(6S,7S)-N-하이드록시-6-{[4-(4-시아노-3-메틸페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
당해 화합물은 실시예 31과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI): (M+H)+ = 395.1.
실시예 122
(6S,7S)-6-{[3-(3-메톡시페닐)피롤리딘-1-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
당해 화합물은 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI): (M+H)+ = 374.1.
실시예 123
(6S,7S)-N-하이드록시-6-[(3-피리딘-4-일피롤리딘-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
당해 화합물은 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI): (M+H)+ = 345.2.
실시예 124
(6S,7S)-N-하이드록시-6-{[4-(3,5-디메틸페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
당해 화합물은 실시예 31과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI): (M+H)+ = 384.2.
실시예 125
(6S,7S)-N-하이드록시-6-{[4-(3-트리플루오로메톡시페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
당해 화합물은 실시예 31과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI): (M+H)+ = 440.1.
실시예 126
(6S,7S)-N-하이드록시-6-{[5-(메톡시메틸)-4-페닐-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
당해 화합물은 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI): (M+H)+ = 400.
실시예 127
(6S,7S)-N-하이드록시-6-(1,4,5,6-테트라하이드로벤조[f]이소퀴놀린-3(2H)-일카보닐)-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure 112005060067198-PCT00029
당해 화합물은 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI) : (M+H)+ = 381.9.
실시예 129
(6S,7S)-N-하이드록시-6-{[4-(5-메톡시-2-메틸페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
당해 화합물은 실시예 31과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI): (M+H)+ = 400.2.
실시예 130
(6S,7S)-N-하이드록시-6-{[4-(4-메톡시-2-메틸페닐)-3,6-디하이드로피리딘- 1(2H)-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
당해 화합물은 실시예 31과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI): (M+H)+ = 400.2.
실시예 131
(6S,7S)-6-[(4-시아노-4-페닐피페리딘-1-일)카보닐]-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
당해 화합물은 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI): (M+H)+ =383.2.
실시예 132
에틸 (6S,7S)-7-[(하이드록시아미노)카보닐]-6-[(4-페닐-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복실레이트
당해 화합물은 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI): (M-H)- = 426.1.
실시예 133
프로필 (6S,7S)-7-[(하이드록시아미노)카보닐]-6-[(4-페닐-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복실레이트
당해 화합물은 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI): (M-H)- = 440.2.
실시예 134
이소프로필 (6S,7S)-7-[(하이드록시아미노)카보닐]-6-[(4-페닐-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복실레이트
당해 화합물은 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI) : (M-H)- = 440.2.
실시예 135
이소부틸 (6S,7S)-7-[(하이드록시아미노)카보닐]-6-[(4-페닐-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복실레이트
당해 화합물은 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI) : (M-H)- = 454.2.
실시예 136
(6S,7S)-N-하이드록시-6-[(5-메틸-4-페닐-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
당해 화합물은 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI): (M+H)+ = 370.
실시예 143
(6S,7S)-6-(1,4,4a,5,6,10b-헥사하이드로벤조[f]이소퀴놀린-3(2H)-일카보닐)-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure 112005060067198-PCT00030
당해 화합물은 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI): (M+H)+ =384.2.
실시예 144
(6S,7S)-6-{[4-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시피페리딘-1-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
당해 화합물은 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI): (M+H)+ =392.1.
실시예 145
(6S,7S)-N-하이드록시-6-(3,3a,8,8a-테트라하이드로인데노[1,2-c]피롤- 2(1H)-일카보닐)-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure 112005060067198-PCT00031
당해 화합물은 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI): (M+H)+ =356.1.
실시예 146
(6S,7S)-N-하이드록시-6-{[4-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)피페리딘-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure 112005060067198-PCT00032
당해 화합물은 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI): (M+H)+ =441.3.
실시예 147
(6S,7S)-N-하이드록시-6-{[4-(4-3급 부틸-1,3-티아졸-2-일)피페리딘-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
당해 화합물은 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI): (M+H)+ = 421.1.
실시예 148
(6S,7S)-N-하이드록시-6-[(4-메틸-4-페닐피페리딘-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
당해 화합물은 실시예 1과 유사한 과정을 사용하여 제조하였다. Ms (ESI): (M+H)+ =372.2.
실시예 149
(6S,7S)-N-하이드록시-6-{[4-(4-에틸-1,3-티아졸-2-일)피페리딘-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
실시예 1과 유사한 방법을 사용하여 당해 화합물을 제조하였다. Ms(ESI): (M+H)+ = 393.1.
실시예 150
(6S,7S)-N-하이드록시-6-{[(트랜스)-3-메틸-4-페닐피롤리딘-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure 112005060067198-PCT00033
실시예 1과 유사한 방법을 사용하여 당해 화합물을 제조하였다. Ms(ESI): (M+H)+ = 358.2.
실시예 151
(6S,7S)-6-{[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
실시예 1과 유사한 방법을 사용하여 당해 화합물을 제조하였다. Ms(ESI): (M+H)+ = 377.2.
실시예 152
(6S,7S)-6-{[4-(3,5-디메틸페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-N-하이드록시-5-메틸-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
실시예 1과 유사한 방법을 사용하여 당해 화합물을 제조하였다. Ms(ESI): (M+H)+ = 398.1.
실시예 153
테트라하이드로-2H-피란-4-일-(6S,7S)-7-((하이드록시아미노)카보닐)-6-((4-페닐피페라진-1-일)카보닐)-5-아자스피로(2,5)옥탄-5-카복실레이트
Figure 112005060067198-PCT00034
단계 1. 3급-부틸 (6S,7S)-6-((4-페닐)피페라진-1-일)카보닐)-5-아자스피로(2,5)옥탄-7-카복실레이트의 제조
DMF(1.5㎖) 중의 (6S,7S)-7-(3급-부톡시카보닐)-5-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복실산(160mg, 0.63mmol)의 용액을 1-페닐피페라진(112mg, 0.69mmol)에 가하고, BOP(292mg, 0.66mmol)를 가하였다. 10분 동안 교반한 후에, DIEA(204mg, 1.57mmol)를 가하였다. 당해 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, KH2PO4 포화용액으로 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물과 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 여과시킨 후, 여액을 농축시켰다. 조 생성물을 섬광 칼럼으로 정제하였다. 3급-부틸 (6S,7S)-6-((4-페닐)피페라진-1-일)카보닐)-5-아자스피로(2,5)옥탄-7-카복실레이트를 양적으로 수득하였다. LC-MS: m/z 400.1(M+H)+.
단계 2. (6S,7S-6-((4-페닐)피페라진-1-일)카보닐)-5-아자스피로(2,5)옥탄-7-카복실산의 제조
전단계에서 수득한 3급-부틸 (6S,7S)-6-((4-페닐)피페라진-1-일)카보닐)-5-아자스피로(2,5)옥탄-7-카복실레이트를 메틸렌 클로라이드 용액(v/v) 중의 50% TFA(8㎖)에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후에, 잔류물을 고진공하에 밤새 건조시켜 (6S,7S)-6-((4-페닐)피페라진-1-일)카보닐)-5-아자스피로(2,5)옥탄-7-카복실산을 수득하였다. LC-MS: m/z 344.1(M+H)+.
단계 3. (6S,7S)-N-(벤질옥시)-6-((4-페닐)피페라진-1-일)카보닐)-5-아자스피로(2,5)옥탄-7-카복스아미드의 제조
전단계에서 수득한 (6S,7S)-6-((4-페닐)피페라진-1-일)카보닐)-5-아자스피로(2,5)옥탄-7-카복실산(330mg, 0.96mmol)을 DMF(2㎖)에 용해시켰다. 생성된 용액에, O-벤질하이드록실아미드 하이드로클로라이드(307mg, 1.92mmol)를 가하고, BOP(510mg, 1.15mmol)를 가하였다. 5분 동안 교반한 후에, 0℃에서 DIEA(437mg, 3.36mmol)를 가하였다. 당해 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, KH2PO4 포화용액으로 퀀칭하였다. 당해 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물과 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 여과시킨 후, 여액을 농축시켜 목적하는 생성물을 양적인 수율로 수득하였다.
단계 4. 테트라하이드로-2H-피란-4-일 (6S,7S)-7-(((벤질옥시)아미노)카보닐)-6-((4-페닐피페라진-1-일)카보닐)-5-아자스피로(2,5)옥탄-5-카복실레이트
(6S,7S)-N-(벤질옥시)-6-((4-페닐)피페라진-1-일)카보닐)-5-아자스피로(2,5)옥탄-7-카복스아미드(18.6mg, 0.041mmol)를 4-니트로페닐-테트라하이드로피란-4-일 카보네이트(13.3mg, 0.050mmol)와 혼합하고, THF 중의 DIEA(11.0mg, 0.083mmol)와 혼합하고, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 농축시킨 후에, 조 생성물을 섬광 칼럼으로 정제하여 목적하는 생성물(6.0mg)을 양적인 수율로 수득하였다.
단계 5. 테트라하이드로-2H-피란-4-일 (6S,7S)-7-((하이드록시아미노)카보닐)-6-((4-페닐피페라진-1-일)카보닐)-5-아자스피로(2,5)옥탄-5-카복실레이트
테트라하이드로-2H-피란-4-일 (6S,7S)-7-(((벤질옥시)아미노)카보닐)-6-((4-페닐피페라진-l-일)카보닐)-5-아자스피로(2,5)옥탄-5-카복실레이트(6.0mg, 0.0104mmol)를 메탄올(0.3㎖) 중에 용해시키고, 5% Pd/BaSO4(2mg)를 생성된 반응 혼합물에 가하였다. 당해 혼합물을 수소(1atm)하에 1.5시간 동안 교반하였다. 여과시킨 후, 생성물을 제조용 RP-HPLC로 정제하였다. 목적하는 분획을 수집하고, 동결 건조시켜 고형물 3.8mg을 수득하였다. LC-MS: m/z 487.1(M+H)+; 509.0(M+Na)+.
실시예 154
에틸 (6S,7S)-7-((하이드록시아미노)카보닐))-6-((4-페닐피페라진-1-일)카보닐-5-아자스피로(2,5)옥탄-5-카복실레이트
단계 1. 7-3급-부틸-5-에틸 (6S,7S)-6-((4-페닐피페라진-1-일)카보닐-5-아자스피로(2,5)옥탄-5,7-디카복실레이트
아세토니트릴(0.20㎖) 중의 실시예 153에서 제조한 3급-부틸 (6S,7S)-6-((4-페닐)피페라진-1-일)카보닐)-5-아자스피로(2,5)옥탄-7-카복실레이트(40mg, 0.10mmol), 에틸 클로로포르메이트(13mg, 0.12mmol) 및 DIEA(26mg, 0.2mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 농축시킨 후에, 잔류물을 섬광 칼럼으로 정제하였다. 7-3급-부틸-5-에틸 (6S,7S)-6-((4-페닐피페라진-1-일)카보닐-5-아자 스피로(2,5)옥탄-5,7-디카복실레이트(29mg)을 수득하였다. 수율: 61%. MS: m/z 472.3(M+H)+.
단계 2. (6S,7S)-5-(에톡시카보닐))-6-((4-페닐피페라진-1-일)카보닐-5-아자스피로(2,5)옥탄-7-디카복실산
전단계에서 수득한 7-3급-부틸-5-에틸 (6S,7S)-6-((4-페닐피페라진-1-일)카보닐-5-아자스피로(2,5)옥탄-5,7-디카복실레이트를 DCM 용액 중의 50% TFA(2㎖)(v/v) 1.5시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후에, 잔류물을 고진공하에 밤새 건조시켜 목적하는 생성물을 양적으로 수득하였다. LC-MS: m/z 416.2(M+H)+; 853.4(2M+Na)+.
단계 3. 에틸 (6S,7S)-7-((하이드록시아미노)카보닐))-6-((4-페닐피페라진-1-일)카보닐-5-아자스피로(2,5)옥탄-5-카복실레이트
DMF(0.30㎖) 중의 (6S,7S)-5-(에톡시카보닐))-6-((4-페닐피페라진-1-일)카보닐-5-아자스피로(2,5)옥탄-7-디카복실산(30mg, 0.072mmol), 하이드록실아미드 하이드로클로라이드(15mg, 0.217mmol) 및 BOP(34mg, 0.076mmol)의 용액에 DIEA(33mg, 0.253mmol)를 가하였다. 당해 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 최종 생성물을 제조용 HPLC로 정제하여 고형물(14.5mg)을 수득하였다. 수율: 37%. MS: m/z 431.2(M+H)+; 883.5(2M+Na)+.
실시예 155
메틸 (6S,7S)-7-[(하이드록시아미노)카보닐]-6-[(4-페닐피페라진-1-일)카보 닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복실레이트
단계 1. 3급-부틸 (6S,7S)-6-[(4-페닐피페라진-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실레이트
0℃에서 1-페닐피페라진(124mg, 0.76mmol)을 DMF(4㎖) 중의 (6S,7S)-7-(3급-부톡시카보닐)-5-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복실산(180mg, 0.70mmol)과 BOP(320mg, 0.75mmol)의 용액에 가하였다. 당해 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고, N-메틸모르폴린(300㎕)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 가열하고, 5% NaHCO3로 희석시키고, 에틸 아세테이트(3 ×10㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 포화염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 당해 용액을 여과시키고, 농축시켜 3급-부틸 (6S,7S)-6-[(4-페닐피페라진-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실레이트(248.4mg)를 수득하였다.
단계 2. 7-3급-부틸 5-메틸 (6S,7S)-6-[(4-페닐피페라진-1-일)카보닐7-5-아자스피로[2.5]옥탄-5,7-디카복실레이트
메틸 클로로포르메이트(55㎕, 700㎕)를 아세토니트릴(5㎖) 중의3급-부틸 (6S,7S)-6-[(4-페닐피페라진-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복실레이트(248.4mg, 0.62mmol)과 디이소프로필에틸아민(0.70mmol, 0.125㎖)의 용액에 가하였다. 당해 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 수득한 잔류물을 에틸 에테르(15㎖)에 용해시키고, 물(3 ×2㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 당해 용액을 여과시키고, 농축시켜 7-3급-부틸 5-메틸 (6S,7S)-6-[(4-페닐 피페라진-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-5,7-디카복실레이트(281mg)를 수득하였다.
단계 3. 메틸 (6S,7S)-7-[(하이드록시아미노)카보닐]-6-[(4-페닐피페라진-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2. 5J옥탄-5-카복실레이트
7-3급-부틸 5-메틸 (6S,7S)-6-[(4-페닐피페라진-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-5,7-디카복실레이트(281mg)를 디클로로메탄(5㎖)과 물(1.0㎖) 중의 TFA(5㎖) 용액으로 치료하였다. 당해 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 메탄올(2 ×3㎖)과 공증발시키고, 고진공하에 건조시켰다.
전단계의 잔류물을 DMF(4.0㎖)에 용해시키고, 빙수 배치에서 냉각시켰다. 생성된 용액에, PyBOP(320mg), 하이드록실아미드 하이드로클로라이드(125mg) 및 N-메틸모르폴린(320㎕)을 가하였다. 15분 후에, 빙수 배치를 제거하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. TFA를 사용하여 당해 혼합물의 Ph를 2로 조절하였다. 생성된 용액을 HPLC로 정제하여 목적하는 생성물인 메틸 (6S,7S)-7-[(하이드록시아미노)카보닐]-6-[(4-페닐피페라진-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복실레이트(126mg)를 수득하였다. Ms(ESI): (M+H)+ = 417.1.
실시예 156
(6S,7S)-N-하이드록시-6-[(4-피라진-2-일피페라진-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
실시예 1과 유사한 방법을 사용하여 당해 화합물을 제조하였다. Ms(ESI): (M+H)+ = 361.2
실시예 157
(6S,7S)-N-하이드록시-6-[(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
실시예 1과 유사한 방법을 사용하여 당해 화합물을 제조하였다. Ms(ESI): (M+H)+ = 410.1
실시예 158
(6S,7S)-N-하이드록시-6-{[3-(5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)피롤리딘-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
실시예 1과 유사한 방법을 사용하여 당해 화합물을 제조하였다. Ms(ESI): (M+H)+ = 398.2
실시예 159
(6S,7S)-N-하이드록시-5-메틸-6-{[(3R)-3-페닐피롤리딘-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
실시예 1과 유사한 방법을 사용하여 당해 화합물을 제조하였다. Ms(ESI): (M+H)+ = 358.1
실시예 160
메틸 (6S,7S)-7-[(하이드록시아미노)카보닐]-6-{[(3R)-3-페닐피롤리딘-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복실레이트
실시예 1과 유사한 방법을 사용하여 당해 화합물을 제조하였다. Ms(ESI): (M+H)+ = 402.1
실시예 161
(6S,7S)-N-하이드록시-6-[(3-피리딘-3-일피롤리딘-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
실시예 1과 유사한 방법을 사용하여 당해 화합물을 제조하였다. Ms(ESI): (M+H)+ = 345.1
실시예 162
(6S,7S)-N-하이드록시-6-[(3-피리딘-2-일피롤리딘-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
실시예 1과 유사한 방법을 사용하여 당해 화합물을 제조하였다. Ms(ESI): (M+H)+ = 345.1
실시예 163
(6S,7S)-N-하이드록시-6-[(3-메틸-3-페닐피롤리딘-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
실시예 1과 유사한 방법을 사용하여 당해 화합물을 제조하였다. Ms(ESI): (M+H)+ = 358.2
실시예 164
(6S,7S)-N-하이드록시-6-[(3-페닐라제티딘-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
실시예 1과 유사한 방법을 사용하여 당해 화합물을 제조하였다. Ms(ESI): (M+H)+ = 330.3
실시예 165
(6S,7S)-N-하이드록시-5-메틸-6-[(3-메틸-3-페닐피롤리딘-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
실시예 1과 유사한 방법을 사용하여 당해 화합물을 제조하였다. Ms(ESI): (M+H)+ = 372.4
실시예 166
(6S,7S)-N-하이드록시-5-메틸-6-[(3-페닐라제티딘-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
실시예 1과 유사한 방법을 사용하여 당해 화합물을 제조하였다. Ms(ESI): (M+H)+ = 344.4
실시예 168
(6S,7S)-6-(1,3,3a,4,5,9b-헥사하이드로-2H-벤조[e]이소인돌-2-일카보닐)-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure 112005060067198-PCT00035
실시예 1과 유사한 방법을 사용하여 당해 화합물을 제조하였다. Ms(ESI): (M+H)+ = 370.4
실시예 169
(6S,7S)-N-하이드록시-6-{[3-(2-나프틸)피롤리딘-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
실시예 1과 유사한 방법을 사용하여 당해 화합물을 제조하였다. Ms(ESI): (M+H)+ = 394.4
실시예 170
(6S,7S)-N-하이드록시-6-{[4-(2-티에닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
실시예 1과 유사한 방법을 사용하여 당해 화합물을 제조하였다. Ms(ESI): (M+H)+ = 362.1
실시예 171
(6S,7S)-N-하이드록시-6-{[3-(3-티에닐)피롤리딘-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
실시예 1과 유사한 방법을 사용하여 당해 화합물을 제조하였다. Ms(ESI): (M+H)+ = 350.1
실시예 172
(6S,7S)-N-하이드록시-6-{[3-(2-티에닐)피롤리딘-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
실시예 1과 유사한 방법을 사용하여 당해 화합물을 제조하였다. Ms(ESI): (M+H)+ = 350.2
실시예 173
(6S,7S)-N-하이드록시-6-{[4-(2-티에닐)피페리딘-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
실시예 1과 유사한 방법을 사용하여 당해 화합물을 제조하였다. Ms(ESI): (M+H)+ = 364.1
실시예 174
(6S,7S)-N-하이드록시-6-{[3-(2-메틸페닐)피롤리딘-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
실시예 1과 유사한 방법을 사용하여 당해 화합물을 제조하였다. Ms(ESI): (M+H)+ = 358.2
실시예 175
(6S,7S)-N-하이드록시-6-{[3-(4-메틸페닐)피롤리딘-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure 112005060067198-PCT00036
실시예 1과 유사한 방법을 사용하여 당해 화합물을 제조하였다. Ms(ESI): (M+H)+ = 358.2
실시예 176
(6S,7S)-5-아세틸-N-하이드록시-6-[(4-페닐-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
실시예 154와 유사한 방법을 사용하여 당해 화합물을 제조하였다. Ms(ESI): (M-H)+ = 396.2
실시예 177
(6S,7S)-N-하이드록시-6-{[4-(3-티에닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
실시예 1과 유사한 방법을 사용하여 당해 화합물을 제조하였다. Ms(ESI): (M+H)+ = 362.1
실시예 178
(6S,7S)-N-하이드록시-6-[(3-페닐피페리딘-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
실시예 1과 유사한 방법을 사용하여 당해 화합물을 제조하였다. Ms(ESI): (M+H)+ = 358.2
실시예 179(6S,7S)-N-하이드록시-6-{[4-(3-티에닐)피페리딘-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
실시예 1과 유사한 방법을 사용하여 당해 화합물을 제조하였다. Ms(ESI): (M+H)+ = 364.1
실시예 180 메틸 (6S,7S)-6-{[4-(3,5-디메틸페닐)-3,6-디하이드로피리딘- 1(2H)-일]카보닐}-7-[(하이드록시아미노)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복실레이트
실시예 154와 유사한 방법을 사용하여 당해 화합물을 제조하였다. Ms(ESI): (M+H)+ = 442.2
실시예 181
(6S,7S)-6-{[4-(3,5-디메틸페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-N-하이드록시-5-(메틸설포닐)-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
실시예 154와 유사한 방법을 사용하여 당해 화합물을 제조하였다. Ms(ESI): (M+H)+ = 462.1
실시예 182
(6S,7S)-6-{[4-(3,5-디플루오로페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
실시예 1과 유사한 방법을 사용하여 당해 화합물을 제조하였다. Ms(ESI): (M+H)+ = 392.2
실시예 183
(6S,7S)-6-{[4-(3,5-디클로로페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
실시예 1과 유사한 방법을 사용하여 당해 화합물을 제조하였다. Ms(ESI): (M+H)+ = 424.1
실시예 184
(6S,7S)-6-{(4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐-3,6-디하이드로피리딘-l(2H)-일]카보닐)-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
실시예 1과 유사한 방법을 사용하여 당해 화합물을 제조하였다. Ms(ESI): (M+H)+ = 492.1
실시예 185
(6S,7S)-N-하이드록시-5-(메틸설포닐)-6-[(4-페닐피페라진-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
실시예 154와 유사한 방법을 사용하여 당해 화합물을 제조하였다. Ms(ESI): (M+H)+ = 437.2
실시예 186
(6S,7S)-5-포밀-N-하이드록시-6-[(4-페닐피페라진-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
실시예 154와 유사한 방법을 사용하여 당해 화합물을 제조하였다. Ms(ESI): (M+H)+ = 387.2
실시예 187
(6S,7S)-6-{[4-(3,5-디플루오로페닐)피페리딘-1-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
실시예 1과 유사한 방법을 사용하여 당해 화합물을 제조하였다. Ms(ESI): (M+H)+ = 394.2
실시예 188
(6S,7S)-6-{[4-(2,5-디메틸페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
실시예 1과 유사한 방법을 사용하여 당해 화합물을 제조하였다. Ms(ESI): (M+H)+ = 384.1
실시예 189
(6S,7S)-6-{[4-(2,4,5-트리메틸페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
실시예 1과 유사한 방법을 사용하여 당해 화합물을 제조하였다. Ms(ESI): (M+H)+ = 398.2
실시예 190
(6S,7S)-6-[(4-비페닐-3-일피페리딘-1-일)카보닐]-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
실시예 1과 유사한 방법을 사용하여 당해 화합물을 제조하였다. Ms(ESI): (M+H)+ = 434.2
실시예 191
(6S,7S)-6-[(4-디벤조[b,d]푸란-4-일피페리딘-1-yI)카보닐]-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure 112005060067198-PCT00037
실시예 1과 유사한 방법을 사용하여 당해 화합물을 제조하였다. Ms(ESI): (M+H)+ = 448.2
실시예 192
(6S,7S)-6-{[4-(2,5-디메틸페닐)피페리딘-1-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
실시예 1과 유사한 방법을 사용하여 당해 화합물을 제조하였다. Ms(ESI): (M+H)+ = 386.2
실시예 193
(6S,7S)-6-{[4-(2,4,5-트리메틸페닐)피페리딘-1-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
실시예 1과 유사한 방법을 사용하여 당해 화합물을 제조하였다. Ms(ESI): (M+H)+ = 400.2
실시예 194
메틸 3-[1-({(6S,7S)-7-[(하이드록시아미노)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥트-6-일}카보닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일]-4-메틸벤조에이트
실시예 1과 유사한 방법을 사용하여 당해 화합물을 제조하였다. Ms(ESI): (M+H)+ = 428.2
실시예 195
(6S,7S)-6-[(5-페닐-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-아제핀-1-일)카보닐]-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
실시예 1과 유사한 방법을 사용하여 당해 화합물을 제조하였다. Ms(ESI): (M+H)+ = 370.2
실시예 196
(6S,7S)-6-{[4-[3-(디메틸아미노)페닐]-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보 닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
실시예 1과 유사한 방법을 사용하여 당해 화합물을 제조하였다. Ms(ESI): (M+H)+ = 3 99.2
실시예 197
메틸 3-[1-({(6S,7S)-7-[(하이드록시아미노)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥트-6-일}카보닐)피페리딘-4-일]-4-메틸벤조에이트
실시예 1과 유사한 방법을 사용하여 당해 화합물을 제조하였다. Ms(ESI): (M+H)+ = 430.2
실시예 198
(6S,7S)-6-[(5-페닐아제판-1-일)카보닐]-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
실시예 1과 유사한 방법을 사용하여 당해 화합물을 제조하였다. Ms(ESI): (M+H)+ = 372.2
실시예 199
(6S,7S)-6-({4-[3-(디메틸아미노)페닐]피페리딘-l-일}카보닐)-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
실시예 1과 유사한 방법을 사용하여 당해 화합물을 제조하였다. Ms(ESI): (M+H)+ = 401.2
실시예 200
(6S,7S)-6-{[4-(2-메틸페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
실시예 1과 유사한 방법을 사용하여 당해 화합물을 제조하였다. Ms(ESI): (M+H)+ = 370.2
실시예 201
(6S,7S)-6-[(3-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)카보닐]-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
실시예 1과 유사한 방법을 사용하여 당해 화합물을 제조하였다. Ms(ESI): (M+H)+ = 342.1
실시예 202
(6S,7S)-6-{[4-(4-시아노-2-메틸페닐)피페리딘-1-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
실시예 1과 유사한 방법을 사용하여 당해 화합물을 제조하였다. Ms(ESI): (M+H)+ = 397.2
실시예 2O3
(6S,7S)-6-[(3,3-디메틸-4-페닐-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)카보닐]-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
실시예 1과 유사한 방법을 사용하여 당해 화합물을 제조하였다. Ms(ESI): (M+H)+ = 384.1
실시예 204
(6S,7S)-6-[(3,3-디메틸-4-페닐피페리딘-1-일)카보닐]-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
실시예 1과 유사한 방법을 사용하여 당해 화합물을 제조하였다. Ms(ESI): (M+H)+ = 386.2.
실시예 205
(6S,7S)-N-하이드록시-5-(메틸설포닐)-6-[(3-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
실시예 154와 유사한 방법을 사용하여 당해 화합물을 제조하였다. Ms(ESI): (M+H)+ = 420.2
실시예 206
메틸 (6S,7S)-7-[(하이드록시아미노)카보닐]-6-[(3-페닐-2,5-디하이드로-1H- 피롤-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복실레이트
실시예 154와 유사한 방법을 사용하여 당해 화합물을 제조하였다. Ms(ESI): (M+H)+ = 400.2
실시예 207
(6S,7S)-N-하이드록시-5-메틸-6-[(3-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
실시예 1과 유사한 방법을 사용하여 당해 화합물을 제조하였다. Ms(ESI): (M+H)+ = 356.2
실시예 208
(6S,7S)-6-{[4-(4-시아노-3-메틸페닐)피페리딘-1-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
실시예 1과 유사한 방법을 사용하여 당해 화합물을 제조하였다. Ms(ESI): (M+H)+ = 397.2
실시예 209
(6S,7S)-6-{[4-[3-(벤질옥시)페닐]-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
실온에서, DMF 중의 3급-부틸 5, 6-디하이드로-4-(3-하이드록시페닐)피리딘- 1(2H)-카복실레이트(조 화합물)(100mg)과 탄산칼륨(300mg)의 혼합물에 벤질 브로마이드(60㎕)를 가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 당해 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물과 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 생성물(60mg)을 헥산/에틸 아세테이트(최대 EtOAc 10%)를 사용한 콤비프레시(combiflash)으로 정제하여, 3급-부틸 4-(3-(벤질옥시)페닐)-5,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트를 수득하였으며, 이를 실시예 1과 유사한 방법을 사용하여 최종 화합물로 전환시켰다. MS(ESI): (M+H)+ = 462.2
실시예 210
(6S,7S)-6-{[4-[3-에틸페닐]-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
실시예 1과 유사한 방법을 사용하여 당해 화합물을 제조하였다. MS(ESI): (M+H)+ = 384.1
실시예 211
(6S,7S)-6-{[4-[3-(에틸옥시)페닐]-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
실시예 1과 유사한 방법을 사용하여 당해 화합물을 제조하였다. MS(ESI): (M+H)+ = 400.1
실시예 212
(6S,7S)-6-{[4-(3-에틸페닐)피페리딘-1-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
실시예 1과 유사한 방법을 사용하여 당해 화합물을 제조하였다. MS(ESI): (M+H)+ = 386. 1
실시예 213
(6S,7S)-6-{[4-(3-에톡시페닐)피페리딘-1-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
실시예 1과 유사한 방법을 사용하여 당해 화합물을 제조하였다. MS(ESI): (M+H)+ = 402.1
실시예 214
(6S,7S)-6-{[4-(3-사이클로프로필페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
실시예 1과 유사한 방법을 사용하여 당해 화합물을 제조하였다. MS(ESI): (M+H)+ = 396.2
실시예 215
(6S,7S)-6-{[4-(4-메톡시-3,5-디메틸페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일] 카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
실시예 1과 유사한 방법을 사용하여 당해 화합물을 제조하였다. MS(ESI): (M+H)+ = 414.2
실시예 216
(6S,7S)-6-{[4-(3,5-디메틸-4-메톡시페닐)피페리딘-1-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
실시예 1과 유사한 방법을 사용하여 당해 화합물을 제조하였다. MS(ESI): (M+H)+ = 416.2
실시예 217
(6S,7S)-6-{[4-(4-시아노-3-에틸페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
단계 1. 4-브로모-2-에틸벤조니트릴
-78℃에서 무수 THF(10㎖) 중의 4-브로모-2-메틸벤조니트릴(0.4g, 2.0mmol) 용액에 LDA(1.3㎖, THF 중의 1.8M 용액)를 천천히 가하고, 해당 온도에서 추가로 30분 동안 교반하였다. -78℃에서 메틸 요오다이드(0.15㎖, 2.4mmol)를 상기한 진보라색 용액에 가하고, 당해 혼합물을 3시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 물을 사용하여 당해 반응을 퀀칭시키고, 에테르로 추출하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 4-브로모-2-에틸벤조니트릴(0.34g)을 콤비프레시로 정제하였다.
단계 2. 2-에틸-4-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)벤조니트릴
표준 스즈끼 커플링법을 사용하여 4-브로모-2-에틸벤조니트릴을 2-에틸-4-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)벤조니트릴로 전환시켰다.
단계 3. (6S,7S)-6-{[4-(4-시아노-3-에틸페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
실시예 1과 유사한 방법을 사용하여, 2-에틸-4-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)벤조니트릴을 최종 화합물 (6S,7S)-6-{[4-(4-시아노-3-에틸페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드로 전환시켰다. MS(ESI): (M+H)+ = 409.2.
실시예 218
(6S97S)-6-{[4-(4-시아노-3-에틸페닐)피페리딘-l-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
실시예 1과 유사한 방법을 사용하여 당해 화합물을 제조하였다. MS(ESI): (M+H)+ = 411.2
실시예 219
(6S,7S)-6-{[4-(4-시아노-3,5-디메틸페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
실시예 1과 유사한 방법을 사용하여 당해 화합물을 제조하였다. MS(ESI): (M+H)+ = 409.2
실시예 220
(6S,7S)-6-{[4-(4-시아노-3,5-디메틸페닐)피페리딘-1-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
실시예 1과 유사한 방법을 사용하여 당해 화합물을 제조하였다. MS(ESI): (M+H)+ = 411.4
실시예 221
(6S,7S)-6-{[4-(1,3-벤조티아졸-6-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
0℃에서, 물(1.0㎖) 중의 질산나트륨(0.147g, 2.1mmol) 용액을 HBr(물 중의 48% 용액, 3㎖) 중의 6-아미노벤조티아졸(0.30g, 2. 0mmol)의 현탁액에 천천히 가하고, 당해 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 용액을 강 HCl(5㎖) 중의 브롬화구리(I)(0.435g, 3.0mmol) 용액에 0℃에서 천천히 가하였다. 가한 후에, 당해 혼합물을 60℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 냉각시키고, 반응 혼합물을 과량의 암모니아로 염기성화시키고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 합한 추출물을 물과 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 6-브로모벤조티아졸(0.26g)을 콤비프레시에 의해 수득하고, 이를 실시예 1과 유사한 방법을 사용하여 최종 화합물로 전환시켰다. MS(ESI): (M+H)+ = 413.1
실시예 222
(6S,7S)-N-하이드록시-6-{[4-(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
단계 1. 5-브로모-2-메틸페닐디아조늄 테트라플루오로보레이트
물(2.0㎖) 중의 질산나트륨(0.56g)을 테트라플루오로붕산(6.0㎖) 중의 2-메틸-5-브로모아닐린(1.50g)과 물(4.0㎖)의 혼합물에 0 내지 5℃에서 천천히 가하였다. 가한 후에, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 당해 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 여과하고, 냉수, 냉 메탄올 및 에테르로 세척하였다. 당해 혼합물을 건조시켜 5-브로모-2-메틸페닐디아조늄 테트라플루오로보레이트(1.90g)를 수득하였다.
단계 2. 6-브로모인다졸
실온에서, 5-브로모-2-메틸페닐디아조늄 테트라플루오로보레이트(1.50g)를 클로로포름(50㎖) 중의 아세트산칼륨(1.0g)과 18-크라운-6(70mg)의 혼합물에 분획씩 가하고, 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 클로로포름으로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르에 용해시키고, 이를 물과 염수로 세척하고, 건조시키고, 용매를 제거하여, 6-브로모인다졸(0.9g)을 수득하였다. 당해 생성물을 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
단계 3. 6-브로모-1-메틸인다졸
6-브로모인다졸(400mg)을 메탄올(10㎖)에 용해시켰다. 당해 용액에, 수산화 칼륨(450mg)을 가하고, 메틸 요오다이드(0.50㎖)를 가하고, 당해 혼합물을 2.5시간 동안 환류시켰다. 반응물을 냉각시키고, 디에틸 에테르로 희석시키고, 물과 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 생성물 6-브로모-1-메틸인다졸(160mg)을 콤비프레시로 이의 이성체로부터 분리시켰다.
단계 4. (6S,7S)-N-하이드록시-6-{[4-(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
실시예 1과 유사한 방법을 사용하여, 6-브로모-l-메틸인다졸을 최종 화합물로 전환시켰다. MS(ESI): (M+H)+ = 410.2.
실시예 223
(6S,7S)-N-하이드록시-6-{[4-(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)피페리딘-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
실시예 1과 유사한 방법을 사용하여 당해 화합물을 제조하였다. MS(ESI): (M+H)+ = 412.3
실시예 224
(6S,7S)-6-{[4-(4-시아노-3-이소프로필페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
단계 1. 4-브로모-2-이소프로필페놀
아세트산(20㎖) 중의 2-이소프로필페놀(2.0g)의 교반된 용액에 수소화브롬산 (48%, 10㎖)을 가하고, DMSO(10㎖)를 적가하였다. 당해 혼합물을 20분 동안 추가로 교반하고, 물로 희석하고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 합한 추출물을 포화 NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 4-브로모-2-이소프로필페놀(2.2g, HPLC 순도 95%)을 수득하였다.
단계 2. 3급-부틸 4-(4-하이드록시-3-이소프로필페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트
DMF(8.0㎖) 중의 3급-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(0.36g), 4-브로모-2-이소프로필페놀(0.3g)의 용액에 탄산칼륨(0.5g)과 PdCl2dppf(60mg)를 질소하에 가하였다. 당해 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물과 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 3급-부틸 4-(4-하이드록시-3-이소프로필페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(0.12g)을 콤비프레시에 의해 수득하였다.
단계 3. 3급-부틸 4-(3-이소프로필-4-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트
0℃에서 톨루엔(3.0㎖) 중의 3급-부틸 4-(4-하이드록시-3-이소프로필페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(0.01g) 용액에 트리에틸 아민(85㎕)을 가하고, 트리플루오로아세트산 무수물(60㎕)을 가하였다. 반응을 실온으로 가온하하고, 2시간 동안 교반하였다. 당해 혼합물을 NaHCO3 포화 용액에 가하고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 합한 추출물을 물과 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 3급-부틸 4-(3-이소프로필-4-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시} 페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(0.14g, 95% 순도, HPLC)를 수득하였다.
단계 4. 2-이소프로필-4-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)벤조니트릴 하이드로클로라이드
DMF(3.0㎖) 중의 3급-부틸 4-(3-이소프로필-4-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}-페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(0.14g), 사안화물아연(65mg) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0)(25.0mg)의 혼합물을 100℃에서 질소하에 4시간 동안 교반하였다. 반응을 냉각시키고, 물로 희석시키고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 합한 추출물을 물과 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 3급-부틸 4-(4-시아노-3-이소프로필페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(85mg)를 콤비프레시로 분리시켰다. 당해 분리된 생성물을 최소량의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 디옥산(3.0㎖) 중의 4N HCl을 가하고, 1시간 동안 교반하였다. 디에틸 에테르(10㎖)을 가하고, 고형물을 여과시키고, 에테르로 세척하여 2-이소프로필-4-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)벤조니트릴 하이드로클로라이드(65mg)를 제조하였다.
단계 5. (6S,7S)-6-{[4-(4-시아노-3-이소프로필페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
실시예 1과 유사한 방법을 사용하여 2-이소프로필-4-(1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)벤조니트릴 하이드로클로라이드을 최종 화합물로 전환시켰다. MS(ESI): (M+H)+ = 423.2
실시예 225
(6S,7S)-6-{[4-(4-시아노-3-이소프로필페닐)피페리딘-1-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure 112005060067198-PCT00038
실시예 1과 유사한 방법을 사용하여 당해 화합물을 제조하였다. MS(ESI): (M+H)+ = 425.2
실시예 236
(6S,7S)-6-{[4-(4-시아노-3-에틸페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-N-하이드록시-5-메틸-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure 112005060067198-PCT00039
실시예 1과 유사한 방법을 사용하여 당해 화합물을 제조하였다. MS(ESI): (M+H)+ = 423.2
실시예 237
(6S,7S)-6-{[4-(4-시아노-3,5-디메틸페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-N-하이드록시-5-메틸-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure 112005060067198-PCT00040
실시예 1과 유사한 방법을 사용하여 당해 화합물을 제조하였다. MS(ESI): (M+H)+ = 423.2
실시예 238
(6S,7S)-N-하이드록시-6-{[4-(1-에틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일}카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure 112005060067198-PCT00041
실시예 1과 유사한 방법을 사용하여 당해 화합물을 제조하였다. Ms(ESI): (M+H)+ = 424.3
실시예 239
(6S,7S)-N-하이드록시-6-{[4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure 112005060067198-PCT00042
실시예 1과 유사한 방법을 사용하여 당해 화합물을 제조하였다. MS(ESI): (M+H)+ = 410.2
실시예 240
(6S,7S)-N-하이드록시-6-{[4-(1-에틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)피페리딘-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure 112005060067198-PCT00043
실시예 1과 유사한 방법을 사용하여 당해 화합물을 제조하였다. MS(ESI): (M+H)+ = 426.2
실시예 241
(6S,7S)-N-하이드록시-6-{[4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)피페리딘-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
Figure 112005060067198-PCT00044
실시예 1과 유사한 방법을 사용하여 당해 화합물을 제조하였다. MS(ESI): (M+H)+ = 412.2
실시예 242
(6S,7S)-N-하이드록시-6-{[4-(1-에틸-1H-인다졸-5-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
실시예 1과 유사한 방법을 사용하여 당해 화합물을 제조하였다. MS(ESI): (M+H)+ = 424.2
실시예 243
테트라하이드로-2H-피란-4-일 (6S,7S)-6-{[4-(1-에틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)피페리딘-1-일]카보닐}-7-[(하이드록시아미노)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복실레이트
실시예 154와 유사한 방법을 사용하여 당해 화합물을 제조하였다. MS(ESI): (M+H)+ = 554.3
실시예 244
메틸 (6S,7S)-6-{[4-(1-에틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-7-[(하이드록시아미노)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복실레이트
실시예 154와 유사한 방법을 사용하여 당해 화합물을 제조하였다. MS(ESI): (M+H)+ = 482.2
실시예 245
(6S,7S)-6-{[4-(1-에틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-N-하이드록시-5-(메틸설포닐)-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
실시예 154와 유사한 방법을 사용하여 당해 화합물을 제조하였다. MS(ESI): (M+H)+ = 502.2
실시예 246
메틸 (6S,7S)-6-{[4-(I-에틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)피페리딘-1-일]카보닐}-7-[(하이드록시아미노)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복실레이트
실시예 154와 유사한 방법을 사용하여 당해 화합물을 제조하였다. MS(ESI): (M+H)+ = 484.2
실시예 247
(6S,7S)-6-{[4-(1-에틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)피페리딘-1-일]카보닐}-N-하이드록시-5-(메틸설포닐)-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
실시예 154와 유사한 방법을 사용하여 당해 화합물을 제조하였다. MS(ESI): (M+H)+ = 504.2
실시예 248
(6S,7S)-6-{[4-(4-시아노-2-메틸페닐)피페리딘-1-일]카보닐}-N-하이드록시-5-(메틸설포닐)-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
실시예 154와 유사한 방법을 사용하여 당해 화합물을 제조하였다. MS(ESI): (M+H)+ = 476.2
실시예 249
메틸 (6S,7S)-6-{[4-(4-시아노-2-메틸페닐)피페라진-1-일]카보닐}-7-[(하이드록시아미노)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복실레이트
실시예 154와 유사한 방법을 사용하여 당해 화합물을 제조하였다. MS(ESI): (M+H)+ = 456.2
실시예 250
(6S,7S)-6-{[4-(1-에틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)피페라진-1-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
실시예 1과 유사한 방법을 사용하여 당해 화합물을 제조하였다. MS(ESI): (M+H)+ = 427.5
실시예 251
메틸 (6S,7S)-6-{[4-(1-에틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)피페라진-1-일]카보닐}-7-[(하이드록시아미노)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복실레이트
실시예 154와 유사한 방법을 사용하여 당해 화합물을 제조하였다. MS(ESI): (M+H)+ = 485.3
실시예 252
(6S,7S)-6-{[4-(1-에틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)피페라진-1-일]카보닐}-N-하이드록시-5-(메틸설포닐)-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
실시예 154와 유사한 방법을 사용하여 당해 화합물을 제조하였다. MS(ESI): (M+H)+ = 505.2
실시예 253
테트라하이드로-2H-피란-4-일 (6S,7S)-6-{[4-(4-시아노-2-메틸페닐)피페라진-1-일]카보닐}-7-[(하이드록시아미노)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복실레이트
실시예 154와 유사한 방법을 사용하여 당해 화합물을 제조하였다. MS(ESI): (M+H)+ = 526.3
실시예 254
테트라하이드로-2H-피란-4-일 (6S,7S)-6-{[4-(1-에틸-1H-벤즈이미다졸-6-일) 피페라진-1-일]카보닐}-7-[(하이드록시아미노)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복실레이트
실시예 154와 유사한 방법을 사용하여 당해 화합물을 제조하였다. MS(ESI): (M+H)+ = 455.3
실시예 255
(6S,7S)-N-하이드록시-6-[(3-메틸-4-페닐피페리딘-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
실시예 86과 유사한 방법을 사용하여 당해 화합물을 제조하였다. Ms(ESI): (M+H)+ = 372.1
실시예 256
(6S,7S)-6-{[5-(아미노카보닐)-4-페닐-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
실시예 31과 유사한 방법을 사용하여 당해 화합물을 제조하였다. Ms(ESI): (M+H)+ = 386.1
실시예 257
(6S,7S)-6-{[4-(4-시아노페닐)-5-메틸-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
실시예 31과 유사한 방법을 사용하여 당해 화합물을 제조하였다. Ms(ESI): (M+H)+ = 395.2
실시예 258
(6S,7S)-6-{[4-(4-시아노페닐)-3-메틸피페리딘-1-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
실시예 86과 유사한 방법을 사용하여 당해 화합물을 제조하였다. Ms(ESI): (M+H)+ = 397.1
실시예 259
(6S,7S)-N-하이드록시-6-{[5-메틸-4-(4-니트로페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-5-아자스피로[2. 5]옥탄-7-카복스아미드
실시예 31과 유사한 방법을 사용하여 당해 화합물을 제조하였다. Ms(ESI): (M+H)+ = 415.2
실시예 260
(6S,7S)-N-하이드록시-6-{[5-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
실시예 31과 유사한 방법을 사용하여 당해 화합물을 제조하였다. Ms(ESI): (M+H)+ = 415.1
실시예 262
(6S,7S)-6-[(4-디벤조[b,d]푸란-2-일-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)카보닐]-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
실시예 31과 유사한 방법을 사용하여 당해 화합물을 제조하였다. Ms(ESI): (M+H)+ = 446.1
실시예 263
(6S,7S)-6-[(4-디벤조[b,d]푸란-2-일피페리딘-1-일)카보닐]-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
실시예 86과 유사한 방법을 사용하여 당해 화합물을 제조하였다. Ms(ESI): (M+H)+ = 448.1
실시예 264
(6S,7S)-6-{[4-(3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-5-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
실시예 31과 유사한 방법을 사용하여 당해 화합물을 제조하였다. Ms(ESI): (M+H)+ = 426.1
실시예 265
(6S,7S)-6-{[4-(3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-5-일)피페리딘-1-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
실시예 86과 유사한 방법을 사용하여 당해 화합물을 제조하였다. Ms(ESI): (M+H)+ = 428.1
실시예 266
이소프로필(6S,7S)-7-[(하이드록시아미노)카보닐]-6-[(3-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복실레이트
실시예 56과 유사한 방법을 사용하여 당해 화합물을 제조하였다. Ms(ESI): (M+H)+ = 428.1
실시예 267
(3S)-테트라하이드로푸란-3-일 (6S,7S)-7-[(하이드록시아미노)카보닐]-6-[(3-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복실레이트
실시예 56과 유사한 방법을 사용하여 당해 화합물을 제조하였다. Ms(ESI): (M+H)+ = 456.1
실시예 268
사이클로헥실(6S,7S)-7-[(하이드록시아미노)카보닐]-6-[(3-페닐-2,5-디하이 드로-1H-피롤-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복실레이트
실시예 56과 유사한 방법을 사용하여 당해 화합물을 제조하였다. Ms(ESI): (M+H)+ = 468.2
실시예 269
테트라하이드로-2H-피란-4-일 (6S,7S)-7-[(하이드록시아미노)카보닐]-6-[(3-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복실레이트
실시예 56과 유사한 방법을 사용하여 당해 화합물을 제조하였다. Ms(ESI): (M+H)+ = 470.2
실시예 270
(5S,6S)-N-하이드록시-6-((4-페닐피페라진-1-일)카보닐)스피로(2.5)옥탄-5-카복스아미드
단계 1. (1S,2S,5S)-2-(3급-부톡시카보닐)-5-하이드록시사이클로헥산카복실산의 제조
3급-부틸(1S,2S,5S)-7-옥소-6-옥사비사이클로(3,2,1)옥탄-2-카복실레이트를 THF-H2O에 용해시켰다. 0℃에서, LiOH(3당량)을 가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 시작 물질을 보여주는 TLC를 사용하였다. 당해 혼합물을 pH 약 2로 산성화시켰다. 당해 생성물을 EtOAc(×3)로 추출하였다. 합한 추출물 을 염수(×1)로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 여과시킨 후, 여액을 농축시켜 (1S,2S,5S)-2-(3급-부톡시카보닐)-5-하이드록시사이클로헥산카복실산을 양적으로 수득하였다.
단계 2. 2-벤질-1-3급-부틸(1S,2S,4S)-4-하이드록시사이클로헥산-1,2-디카복실레이트의 제조
(1S,2S,5S)-2-(3급-부톡시카보닐)-5-하이드록시사이클로헥산카복실산(1.07g, 4.38mmol)을 벤젠(20㎖)에 용해시켰다. 실온에서, 당해 용액에 벤질 브로마이드를 가하고, DBU를 가하였다. 당해 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl 용액으로 퀀칭시키고, EtOAc(x2)로 추출하였다. 합한 추출물을 10% 시트르산(×1)과 염수(xl)로 세척하고 MgSO4로 건조시켰다. 여과시킨 후, 여액을 농축시켜 2-벤질-l-3급-부틸(1S,2S,4S)-4-하이드록시사이클로헥산-1,2-디카복실레이트를 수득하였다.
단계 3. 2-벤질-1-3급-부틸(1S,2S)-4-옥소사이클로헥산-1,2-디카복실레이트의 제조
(1S,2S,4S)-l-3급-부틸 2-벤질 4-하이드록시사이클로헥산-1,2-디카복실레이트(1.47g, 4.40mmol)를 DCM(30㎖)에 용해시켰다. 실온에서 데스-마틴 시약(Dess-Martin reagent)을 당해 용액에 교반하면서 가하였다. 2시간 후에, 시작 물질을 보여주는 TLC를 사용하였다. 당해 혼합물을 포화 Na2S2O3 용액으로 퀀칭시키고, EtOAc(x2)로 추출하였다. 합한 추출물을 물(x1)과 염수(x1)로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 여과시킨 후, 여액을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 콤비프레시로 정제하고, EtOAc/헥산으로 용리시켜 2-벤질-1-3급-부틸(1S,2S)-4-옥소사이클로헥산-1,2-디카복실레이트를 수득하였다.
단계 5. 2-벤질-l-3급-부틸(1S,2S)-4-메틸렌사이클로헥산-1,2-디카복실레이트의 제조
-10℃에서, 톨루엔(15㎖)/THF(5㎖) 중의 메틸 트리페닐포스포늄 브로마이드(1.9g, 5.32mmol)와 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드(THF 중의 1.0M 용액, 5.32㎖, 5.32mmol)의 용액을 톨루엔(15㎖) 중의 (1S,2S)-l-3급-부틸 2-벤질 4-옥소사이클로헥산-1,2-디카복실레이트(1.0g, 4.09mmol)의 용액과 합하였다. 생성된 혼합물을 -10℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 시작 물질을 보여주는 TLC를 사용하였다. 당해 혼합물을 EtOAc으로 희석시키고, 생성된 용액을 물(x1)과 염수(x2)로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 여과시킨 후, 여액을 농축시켰다. 조 생성물을 콤비프레시로 정제하여 (1S,2S)-l-3급-부틸 2-벤질 4- 메틸렌사이클로헥산-1,2-디카복실레이트(0.65g,1. 97mmol)를 수득하였다.
단계 6. 5-벤질-6-3급-부틸(5S,6S)-스피로(2,5)옥탄-5,6-디카복실레이트의 제조
플라스크 A 속에 들어있는 물(3㎖), 디(에틸렌 글리콜) 에틸 에테르(9㎖) 및 에틸 에테르(10㎖) 중의 KOH(1.9g)의 용액에 디아자이드(1.0g) 3분획을 가하였다. 제1 분획을 가한 후에, 플라스크를 예비가열된 오일 배치(60℃) 속에 넣어 CH2N2를 증류 배출시킨 후에, 이를 약 -15℃로 미리냉각된 플라스크 B에 옮겨 담고, 에테르(10㎖) 중의 (1S,2S)-l-3급-부틸 2-벤질 4-메틸렌사이클로헥산-1,2-디카복실레이트(200mg) 및 Pd(OAc)2(80mg)를 함유시켰다. 5분 후에, 플라스크 A로부터 오일 배치를 제거하였다. 이어서, 디아자이드 제2 분획을 가하고, 위에 기술한 바와 같은 과정을 2회 반복하였다. 플라스크 B 속에서 에테르로 CH2N2를 완전히 증류시킨 후에, 플라스크 B로부터 빙욕을 제거하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 실리카겔을 통과시켜 여과하고, 에틸 아세테이트와 메틸렌 클로라이드로 세정하였다. 여액을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 목적하는 생성물인 5-벤질-6-3급-부틸 (5S,6S)-스피로(2,5)옥탄-5,6-디카복실레이트을 수득하였으며, 1H NMR로 확인하였다. 당해 생성물을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 7. (5S,6S)-5-((벤질옥시)카보닐)스피로(2,5)옥탄-6-카복실산의 제조
6단계에서의 생성물을 DCM/TFA(1:1) 속에서 밤새 교반하고, 농축시켜 (5S,6S)-5-((벤질옥시)카보닐)스피로(2,5)옥탄-6-카복실산을 수득하였다.
단계 8. 벤질 (5S,6S)-6-((4-페닐피페라진-1-일)카보닐)스피로(2. 5)옥탄-5-카복실레이트의 제조
7단계에서 수득한 (5S,6S)-5-((벤질옥시)카보닐)스피로(2,5)옥탄-6-카복실산(47mg, 0.16mmol)을 DMF(0.7㎖)에 용해시켰다. 당해 용액에, 1-페닐피페라진(29mg, 0.18mmol)을 가하고, BOP(76mg, 0.17mmol)를 가하였다. 당해 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한 후에, DIEA(53mg, 0.41mmol)을 가하였다. 당해 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 포화 NaHCO3 용액으로 퀀칭시키고, EtOAc으로 추출하였다. 추출물을 NaHCO3 포화 용액과 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 여과시킨 후, 여액을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 벤질 (5S,6S)-6-((4-페닐피페라진-1-일)카보닐)스피로(2.5)옥탄-5-카복실레이트를 수득하였다.
단계 9. (5S,6S)-6-((4-페닐피페라진-1-일)카보닐)스피로(2.5)옥탄-5-카복실산의 제조
8단계에서 수득한 생성물을 메탄올에 용해시켰다. 당해 용액에, 5% PdBaSO4를 가하였다. 당해 혼합물을 수소 분위기하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 고형물을 제거한 후에, 당해 용액을 무수물로 농축시켜(수율: 30%) (5S,6S)-6-((4-페닐피페라진-1-일)카보닐)스피로(2.5)옥탄-5-카복실산을 수득하였다.
단계 10. (5S,6S)-N-하이드록시-6-((4-페닐피페라진-1-일)카보닐)스피로(2.5)옥탄-5-카복스아미드의 제조
9단계에서 수득한 생성물(36mg, 0.105mmol)과 하이드록실아미드 하이드로클로라이드(22mg, 0.315mmol)을 DMF(0.70㎖)에 용해시켰다. 실온에서 10분 동안 당해 용액에 BOP(49mg, 0.11mmol)을 교반하면서 가하였다. DIEA(61mg, 0.47mmol)를 가하였다. 당해 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 당해 생성물을 제조용 HPLC로 정제하여 (5S,6S)-N-하이드록시-6-((4-페닐피페라진-1-일)카보닐)스피로(2.5)옥탄-5-카복스아미드(22mg)를 수득하였다. 수율: 44%. MS: M/Z 358.2(M+H)+; 380.2(M+Na)+; 737.2(2M+Na)+.
실시예 271
(6S)-N-하이드록시-6{[(3R)-3-페닐피롤리딘-1-일]카보닐}스피로[2.5]옥탄-5-카복스아미드
실시예 270과 유사한 방법을 사용하여 당해 화합물을 제조하였다. MS: M/Z 343.3(M+H)+; 365.2(M+Na)+; 707.3(2M+Na)+.
실시예 272
(5S,6S)-N-하이드록시-6-{[4-(2-메틸-4-니트로페닐)피페라진-1-일]카보닐}스피로[2.5]옥탄-5-카복스아미드
실시예 270과 유사한 방법을 사용하여 당해 화합물을 제조하였다. MS: M/Z 417.2(M+H)+.
실시예 273
(5S,6S)-N-하이드록시-6-[(4-페닐-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)카보닐]스피로[2.5]옥탄-5-카복스아미드
실시예 270과 유사한 방법을 사용하여 당해 화합물을 제조하였다. MS: M/Z 355.2(M+H)+; 377.2(M+Na)+; 731.4(2M+Na)+.
실시예 274
(3S)-테트라하이드로푸란-3-일 (6S,7S)-7-[(하이드록시아미노)카보닐]-6-[(4-페닐피페라진-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복실레이트
실시예 154와 유사한 방법을 사용하여 당해 화합물을 제조하였다. MS: m/z 473.2(M+H)+; 495.0(M+Na)+.
실시예 275
(3R)-테트라하이드로푸란-3-일 (6S,7S)-7-[(하이드록시아미노)카보닐]-6-[(4-페닐피페라진-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복실레이트
실시예 154와 유사한 방법을 사용하여 당해 화합물을 제조하였다. MS: m/z 473.2(M+H)+; 495.2(M+Na)+.
실시예 276
2-메톡시에틸 (6S,7S)-7-((하이드록시아미노)카보닐)-6-((4-페닐피페라진-1-일)카보닐)-5-아자스피로(2,5)옥탄-5-카복실레이트
실시예 154와 유사한 방법을 사용하여 당해 화합물을 제조하였다. MS: m/z 461.1(M+H)+; 483.1(M+Na)+.
실시예 277
(6S,7S)-N-하이드록시-6-[(4-페닐피페라진-1-일)카보닐]-5-(페닐설포닐)-5- 아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
실시예 154와 유사한 방법을 사용하여 당해 화합물을 제조하였다. MS: m/z 499.1(M+H)+.
실시예 278
프로필 (6S,7S)-7-[(하이드록시아미노)카보닐]]-6-[(4-페닐피페라진-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2,5]옥탄-5-카복실레이트
실시예 154와 유사한 방법을 사용하여 당해 화합물을 제조하였다. MS: m/z 445.2(M+H)+.
실시예 279
이소프로필 (6S,7S)-7-[(하이드록시아미노)카보닐]-6-[(4-페닐피페라진-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복실레이트
실시예 154와 유사한 방법을 사용하여 당해 화합물을 제조하였다. MS: m/z 445.2(M+H)+; 467.2(M+Na)+.
실시예 280
메틸 (6S,7S)-6-{[4-(3,5-디플루오로페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-7-[(하이드록시아미노)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복실레이트
실시예 1과 유사한 방법을 사용하여 당해 화합물을 제조하였다. Ms(ESI): (M+H)+ = 450.2.
실시예 281
메틸 (6S,7S)-6-{[4-(3,5-디플루오로페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-7-[(하이드록시아미노)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복실레이트
실시예 154와 유사한 방법을 사용하여 당해 화합물을 제조하였다. Ms(ESI): (M+H)+ = 470.2
실시예 282
(6S,7S)-N-하이드록시-6-{[4-(4-이소프로필페닐피페라진-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
실시예 1과 유사한 방법을 사용하여 당해 화합물을 제조하였다. Ms(ESI): (M+H)+ = 400.2
실시예 283
(6S,7S)-6-{[4-(3,5-디플루오로페닐)피페리딘-1-일]카보닐}-N-하이드록시-5-(메틸설포닐)-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
실시예 154와 유사한 방법을 사용하여 당해 화합물을 제조하였다. Ms(ESI): (M+H)+ = 472.1
실시예 284
(6S,7S)-6-{[4-(4,5-디메틸-1,3-티아졸-2-일)피페리딘-1-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드
실시예 1과 유사한 방법을 사용하여 당해 화합물을 제조하였다. Ms(ESI): (M+H)+ = 393.1.
실시예의 화합물들이 표 1에 정리되어 있다.
Figure 112005060067198-PCT00045
Figure 112005060067198-PCT00046
Figure 112005060067198-PCT00047
Figure 112005060067198-PCT00048
Figure 112005060067198-PCT00049
Figure 112005060067198-PCT00050
Figure 112005060067198-PCT00051
Figure 112005060067198-PCT00052
Figure 112005060067198-PCT00053
메탈로프로테아제의 억제에 대한 본 발명의 신규 화합물의 용량은 적합한 스크린, 예를 들면, 고치료량 검정을 사용하여 측정할 수 있다. 예를 들면, 하나의 제제가 세포외 산성화 검정, 칼슘 유동 검정, 리간드 결합 검정 또는 주화성 검정에서 시험될 수 있다. 이들 검정의 예는 다음과 같다.
TNFα 검정
몇 가지 양태에서, TNFα의 제조를 억제하는 작용을 하는 본 발명의 화합물의 용량을 다음과 같은 방법으로 측정할 수 있다. 이의 시험되는 억제제 용액 100μM 또는 이의 희석액을, RPM1 1640 매질과 20μM β-머캅토에탄올에 세포 밀도 1 ×106/㎖으로 현탁되어 있고 LPS로 자극된 THP-1 세포(인간 단핵세포)와 함께 37℃의 5% C0₂분위기에서 항온배양할 수 있다. 18시간 후에, 시판용 ELISA 키트를 사용하여, 상청액을 TNFα수준에 대해 검정한다. 억제제 또는 이의 희석액 0.1mM의 존재하에서의 활성을 억제제가 부재한 경우의 활성과 비교하여, TNFα의 제조를 50% 억제하는 데 유효한 억제제 농도를 보고한다.
TNFα 활성을 측정하는 PBMC 검정
약물(아스피린, 이부프로펜, NSAID 등)이 함유되어 있지 않은 통상의 공여체로[미국 펜실베니아주 콜마에 소재한 바이올로지칼 스페셜티즈(Biological Specialties) 제조]부터, 백혈구 이동(leukophoresis)을 수득한다. 50㎖ 원뿔형 튜브(미국 뉴 저지주에 소재한 VWR 제조) 속에 혈액 20㎖ 및 무균 식염수[미국 일리노이주 디어필드에 소재한 박스터 헬쓰케어(Baxter Healthcare) 제조] 20㎖를 가하고 잘 혼합한다. 내독소가 없는 피콜 파퀴(ficoll paque)[스웨덴 웁살라에 소재한 파마시아(Pharmacia) 제조] 10㎖를 깔아놓고, 300rpm에서 30분 동안 회전시킨다. 백혈구 세포층을 제거하고, 0.9% 식염수 50㎖로 세척한다. 세포 갯수를 세고, 96 웰 플레이트(미국 뉴 저지주에 소재한 Costar/Corning VWR 제조)에 RPMI 1640 매질[지브코 BRL(Gibco BRL) 제조] 중의 세포 0.250㎖를 세포 2 ×106개/㎖로 가한다. 화합물을 가하고, 세포와 함께 10분 동안 예비항온배양시킨 후에, LPS[미국 캘리포니아주에 소재한 칼비켐(Calbiochem) 제조]를 속도 1㎍/㎖로 5시간 동안 가한다. 상청액을 수집하고, 표준 샌드위치 ELISA[미국 미네소타주 미니애폴리스에 소재한 알앤디 시스템스(R&D Systems) 제조]에 의해 TNFα 제조를 검정한다.
Her-2 쉐다아제 활성의 검정
인간 유방암 세포주 BT474(ATCC, Manassas, Va)를, 96 웰 플레이트(미국 뉴 저지에 소재한 Costar/Corning VWR 제조) 속에 존재하는, 10% 소태아 혈청[미국 캔자스 레넥사에 소재한 하이클론(Hyclone) 제조]을 함유한 RPMI 1640 매질[미국 캘리포니아주 칼스베드에 소재한에 소재한 인 비트로겐(시험관내gen) 제조] 중의 세포 100㎕에 세포 2 ×104개/웰의 농도로 씨딩하고, 37℃의 5% C0₂에서 밤새 항온배양한다. 다음의 아침 매질을 제거하고, 신선한 매질을 100㎕/웰에 다시 가한다. 화합물을 적절한 농도로 가하고, 세포를 72시간 동안 37℃의 5% CO₂에서 항온배양한다. 상청액을 제거하고, 즉시 시험하거나, 시험할 수 있을때까지 -20℃에서 보관한다. 1/20 희석하여, 시판용 ELISA[미국 캘리포니아주 샌 디에고에 소재한 온코제네 리서치(Oncogene Research) 제조]를 사용하여 상청액을 Her-2 쉐다아제의 억제에 대해 시험한다. 화합물 억제를, 배양되기만 한 세포와 비교하여 측정한다.
ADAM 및 MMP의 시험관내 검정
ADAM17과 MT1-MMP를 제외한 모든 재조합체 인간 MMP 및 ADAM은 미국 미네소타주 미니애폴리스에 소재한 알앤디 시스템스에서 제조하였다. 이들의 카탈로그 번호는 MMP1(901-MP), MMP2(902-MP), MMP3(513-MP), MMP7(907-MP), MMP8(908-MP), MMP9(911-MP), MMP10(910-MP), MMP12(919-MP), MMP13(511-MM), ADAM9(939-AD) 및 ADAM10(936-AD)이다. MT1-MMP는 미국 매사추세츠 스왐프스콧에 소재한 유에스 바이올로지칼(US Biological)에서 제조하였다(카탈로그 번호 M2429). 돼지 ADAM17은 돼지 비장(porcine spleen)으로부터 정제하였다.
형광발생 펩티드 기질 (7-메톡시쿠마린-4-일)아세틸-Pro-Leu-Gly-Leu-(3-[2,4-디니트로페닐]-L-2,3-디아미노프로피오닐)-Ala-Arg-NH2는 알앤디 시스템즈에서 제조하였다(카탈로그 번호 ESOO1). 당해 기질을 MMP1, MMP2, MMP7, MMP8, MMP9, MMP12, MMP13 및 MT1-MMP 검정용 기질로 사용하였다. 형광발생 펩티드 기질 (7-메톡시쿠마린-4-일)아세틸-Arg-Pro-Lys-Pro-Val-Glu-Nva-Trp-Arg-Lys(2,4-디니트로페닐)-NH2는 알앤디 시스템즈에서 제조하였다(카탈로그 번호 ES002). 당해 기질은 MMP3 및 MMP10 검정용 기질로 사용하였다. 형광발생 펩티드 기질 (7-메톡시쿠마린-4-일)-아세틸-Pro-Leu-Ala-Gln-Ala-Val-(3-[2,4-디니트로페닐]-L-2,3-디아미노프로피오닐)-Arg-Ser-Ser-Ser-Arg-NH2는 알앤디 시스템즈에서 제조하였다(카탈로그 번호 ES003). 당해 기질은 ADAM9, ADAM10 및 ADAM17 검정용 기질로 사용하였다.
검정 완충액 조건: 일반적으로, 검정 완충액 조건은 수득된 최적의 효소 활성에 근거하여 선택된다. 특정한 검정 완충액 조건은 다음과 같다. MMP1, MMP2, MMP3, MMP7 및 MMP12에 대해, 검정 완충액은 50mM 트리신, 10mM NaCl, 10mM CaCl₂및 1.0mM ZnCl₂를 함유하고 있으며, pH는 7.4이다. MMP8 및 MMP13에 대해, 검정 완충액은 50mM 트리신, 10mM NaCl, 10mM CaCl₂, 1.0mM ZnCl₂및 0.001% Brij35를 함유하고 있으며, pH는 7.4이다. MMP9 및 MMP10에 대해, 검정 완충액은 50mM 트리스-HCl, 150mM NaCl, 10mM CaCl₂및 0.001% Brij35를 함유하고 있으며, pH는 7.5이다. MT1-MMP에 대해, 검정 완충액은 100mM 트리스-HCl, 100mM NaCl, 10mM CaCl₂및 0.001 Brij35를 함유하고 있으며, pH는 7.5이다. ADAM9에 대해, 검정 완충액은 25mM 트리스, 2.5μM ZnCl₂, 0.001% Brij35 및 O.1mg/㎖ BSA를 함유하고 있으며, pH는 9.0이다. ADAM10에 대해, 검정 완충액은 25mM 트리스, 2.5μM ZnCl₂및 0.005% Brij35를 함유하고 있으며, pH는 9.0이다. ADAM17에 대해, 검정 완충액은 25mM 트리스, 2.5μM ZnCl₂ 및 0.001% Brij35를 함유하고 있으며, pH는 9.0이다.
MMP 효소를 활성화시키기 위해, 동결 건조된(lyophilized) Pro-MMP 10 또는 20㎍을 물 100㎕에 용해시켰다. DMSO 중의 100mM p-아미노페닐아세트산 수은(APMA) 모액을 Pro-MMP에 가하여, 1.0mM의 최종 농도를 제공하였다. Pro-MMP를 APMA와 함께 37℃에서 아래에 기술한 바와 같은 특정 시간 동안 항온배양하였다. MMP1, MMP7 및 MMP8에 대해, 항온배양 시간을 1시간으로 하였다. MMP10 및 MMP13에 대해, 항온배양 시간을 2시간으로 하였다. MMP3 및 MMP9에 대해, 항온배양 시간을 24시간으로 하였다.
일반적으로, 5mM 화합물 모액을 DMSO 중에서 제조하였다. 특정 농도로 시작하는 일련의 2배 희석을 수행하여 화합물 플레이트를 수득하였다. DMSO 중의 화합물 1.0를 화합물 플레이트로부터 검정 플레이트로 옮겼다. 효소 용액을 검정 완충액 중에서 다음과 같은 특정 농도로 제조하였다. 기질 용액을 검정 완충액 중에서 20μM 농도로 제조하였다. 효소 용액 50㎕를 검정 플레이트에 가하였다. 검정 플레이트를 5분 동안 항온배양하였다. 기질 용액 50㎕를 검정 플레이트에 가하였다. 당해 플레이트를 광으로부터 보호하고, 당해 반응물을 실온 또는 37℃에서 아래에 명시한 시간 동안 항온배양하였다. 500mM EDTA 용액 10㎕를 가하여 반응을 중지시켰다. 플레이트 판독기에서 320nm에서 여기시키고 405nm에서 방출시켜, 플레이트를 판독하였다. 억제율(%)을 각각의 농도에 대해 계산하고, IC50 값을 곡선 맞춤(curve fitting)에 의해 산출하였다. 각각의 검정에 대한 특정 조건은 다음과 같다: MMP1 효소 농도 1000ng/㎖, 실온, 1시간 항온배양; MMP2 효소 농도 200ng/㎖, 실온, 1시간 항온배양; MMP3 효소 농도 1000ng/㎖, 실온, 1시간 항온배양; MMP7 효소 농도 100ng/㎖, 실온, 1시간 항온배양; MMP8 효소 농도 500ng/㎖, 실온, 2시간 항온배양; MMP9 효소 농도 100ng/㎖, 실온, 1시간 항온배양; MMP10 효소 농도 1000ng/㎖, 실온, 2시간 항온배양; MMP 12 효소 농도 200ng/㎖, 실온, 1시간 항온배양; MMP13 효소 농도 200ng/㎖, 실온, 1.5시간 항온배양; MT1-MMP 효소 농도 200ng/㎖, 실온, 1시간 항온배양; ADAM9 효소 농도 4000ng/㎖, 37℃에서 6시간 항온배양; ADAM10 효소 농도 700ng/㎖, 37℃에서 6시간 항온배양; ADAM17 효소 농도 600ng/㎖, 37℃에서 1시간 항온배양.
MMP2 검정
5mM 화합물 모액을 DMSO 중에서 제조하였다. 11개 지점 곡선에 대해, 2배 희석액을 사용하여, 화합물 플레이트를 최대 농도 500μM로 제조하였다. DMSO 중의 화합물 1㎕를 화합물 플레이트로부터 검정 플레이트로 옮겼다. 효소 용액을 검정 완충액 중에서 농도 10ng/50㎕로 제조하였다. 기질 용액을 검정 완충액 중에서 농도 20μM로 제조하였다. 효소 용액을 검정 플레이트에 가하였다. 검정 플레이트를 5분 동안 항온배양하였다. 기질 용액 50㎕를 검정 플레이트에 가하였다. 당해 플레이트를 광으로부터 보호하고, 당해 반응물을 실온에서 1시간 동안 항온배양하였다. 500mM EDTA 용액 10㎕를 가하여 반응을 중지시켰다. 플레이트 판독기에서 320nm에서 여기시키고 405nm에서 방출시켜, 플레이트를 판독하였다.
MMP3 검정
5mM 화합물 모액을 DMSO 중에서 제조하였다. 11개 지점 곡선에 대해, 2배 희석액을 사용하여, 화합물 플레이트를 최대 농도 500μM로 제조하였다. DMSO 중의 화합물 1㎕를 화합물 플레이트로부터 검정 플레이트로 옮겼다. 효소 용액을 검정 완충액 중에서 농도 50ng/50㎕로 제조하였다. 기질 용액을 검정 완충액 중에서 농도 20μM로 제조하였다. 효소 용액 50㎕를 검정 플레이트에 가하였다. 검정 플레이트를 5분 동안 항온배양하였다. 500mM EDTA 10㎕를 배경 웰에 가하였다. 기질 용액 50㎕를 검정 플레이트에 가하였다. 당해 플레이트를 광으로부터 보호하고, 당해 반응물을 실온에서 1시간 동안 항온배양하였다. 500mM EDTA 용액 10㎕를 가하여 반응을 중지시켰다. 플레이트 판독기에서 320nm에서 여기시키고 405nm에서 방출시켜, 플레이트를 판독하였다.
MMP12 검정
5mM 화합물 모액을 DMSO 중에서 제조하였다. 11개 지점 곡선에 대해, 2배 희석액을 사용하여, 화합물 플레이트를 최대 농도 500μM로 제조하였다. DMSO 중의 화합물 1㎕를 화합물 플레이트로부터 검정 플레이트로 옮겼다. 효소 용액을 검정 완충액 중에서 농도 10ng/50㎕로 제조하였다. 기질 ((7-메톡시쿠마린-4-일)아세틸-Pro-Leu-Gly-Leu-(3-[2,4-디니트로페닐]-L-2,3-디아미노프로피오닐)-Ala-Arg-NH2) 용액을 검정 완충액 중에서 농도 20μM로 제조하였다. 효소 용액 50㎕를 검정 플레이트에 가하였다. 검정 플레이트를 5분 동안 항온배양하였다. Add 500mM EDTA 10㎕ 배경 웰에 가하였다. 기질 용액 50㎕를 검정 플레이트에 가하였다. 당해 플레이트를 광으로부터 보호하고, 당해 반응물을 실온에서 1시간 동안 항온배양하였다. 500mM EDTA 용액 10㎕를 가하여 반응을 중지시켰다. 플레이트 판독기에서 320nm에서 여기시키고 405nm에서 방출시켜, 플레이트를 판독하였다.
ADAM1O 검정
5mM 화합물 모액을 DMSO 중에서 제조하였다. 11개 지점 곡선에 대해, 2배 희석액을 사용하여, 화합물 플레이트를 최대 농도 500μM로 제조하였다. DMSO 중의 화합물 1㎕를 화합물 플레이트로부터 검정 플레이트로 옮겼다. 효소 용액을 검정 완충액 중에서 농도 100ng/50㎕로 제조하였다. 기질 ((7-메톡시쿠마린-4-일)-아세틸-Pro-Leu-Ala-Gln-Ala-Val-(3-[2,4-디니트로페닐]-L-2,3-디아미노프로피오닐)-Arg-Ser-Ser-Ser-Arg-NH2) 용액을 검정 완충액 중에서 농도 20μM으로 제조하였다. 효소 용액 50㎕를 검정 플레이트에 가하였다. 검정 플레이트를 5분 동안 항온배양하였다. 기질 용액 50㎕를 검정 플레이트에 가하였다. 플레이트를 광으로부터 보호하고, 37℃에서 4시간 동안 항온배양하였다. 500mM EDTA 용액 10㎕를 가하여 반응을 중지시켰다. 플레이트 판독기에서 320nm에서 여기시키고 405nm에서 방출시켜, 플레이트를 판독하였다.
ADAM15 검정
ADAM10의 검정 방법과 유사하게 ADAM15를 검정할 수 있다[참조: Fourie et al., J Biol Chem. 2003, 278(33), 30469-77]. 간단하게, 펩티드 기질을 퀀칭하는 형광은, 형광 염료를 사용하여 하나의 말단을 라벨링하고 퀀처 염료(quencher dye)를 사용하여 나머지 말단을 라벨링하여 생성시킨다. ADAM15에 의한 펩티드의 개열(cleavage)은, 퀀처 염료가 형광 염료에 접근하는 것을 감소시킴으로써 형광 강도를 증가시켜 측정할 수 있다.
화합물 활성
위에서 기술한 시험관내 검정법들 중의 한 가지 방법으로 시험하는 경우, 목적하는 억제에 대한 본 발명의 화합물의 IC50 값은 약 5nM 내지 약 10μM이다.
생체내 검정
메탈로프로테아제 억제제의 항신생물 활성을 측정하기 위해, 에스트로겐 의존성 인간 유방암 세포주(MCF-7 및 BT-474) 및 에스트로겐 독립성 인간 유방암 세포주(MDA-MB-435)를 면역력이 약화된 마우스(BALB/c 누드 및 SCID/bg)의 이종이식 실험에 사용하였다. BT-474 종양은 이의 증가된 종양 취득 속도 및 성장 속도에 근거하여 선택된 ATCC(BT-474-SC1)로부터의 모체 BT-474 세포의 서브클론으로부터 비롯되었지만, 단순하게 본원에서는 BT-474를 의미한다. BT-474 및 MCF-7 종양 모델에서, 종양 세포를 접종하기 전에, 서방형 에스트로겐 펠렛[이노베이션 리서치 오브 아메리카(Innovative Research of America) 제조]을 각각의 마우스의 옆구리에 24시간 동안 피하(s.c.) 주입하였다. 모든 모델에 대해, 지정된 세포수는 이식 직전에 BD Matrigel과 1:1의 비율로 합한다. 에스트로겐 펠렛을 이식하고 하루가 지난 후에, BT-474 세포 2×107개를 각각의 마우스의 옆구리에 피하 주사하였다. 세포 5 ×106개를 유사한 방식으로 피하 이식하여 MCF-7 종양을 발생시켰다. MDA-MB-435 종양 세포에 대해, 세포 2 ×106개를 BALB/c 누드 마우스의 옆구리에 피하 주사하였다. 모든 모델에 대해, 종양을 일주일 간격으로 측정하고, 이의 용적을 식 [용적 = (길이 ×너비2)÷2]으로 계산하였다. 요구되는 수량의 마우스의 종양 용적이 목적하는 크기(일반적으로, 150㎣를 초과하는 크기)에 도달하면, 이들 마우스를 일반적으로 마우스 6 내지 10마리를 포함하는 치료 그룹으로 임의로 나누었다. 시험 화합물 또는 비히클로 동물을 소형 삼투압 펌프에 의해 7 내지 28일 동안 치료하여, 펌프 유속 및/또는 펌프내 화합물의 농도를 조절하여 제어된 목적하는 화합물 노출을 수득하였다. 종양 크기 및 체중(동물 건강의 측정치)을 매주 모니터링하였다. 또한, 삼투압 펌프가 작용하는 동안 혈액 시료를 뽑아내어 혈장을 (원심분리하여) 분리시키고, 이후의 약동학적 분석을 위해 -80℃에서 보관하였다.
치료, 투여 및 제형방법
본 발명의 화합물은 인간과 같은 포유류에 투여할 수 있지만, 수의학적 치료를 필요로 하는 다른 포유류, 예를 들면, 가금류(예를 들면, 개, 고양이 등), 사육 동물(예를 들면, 소, 양, 돼지, 말 등) 및 실험용 동물(예를 들면, 레트, 마우스, 기니아 피그 등)에도 투여할 수 있다. 본 발명의 방법으로 치료된 포유류는 매트릭스 메탈로프로테아제 활성의 조절이 요구되는 암컷 또는 수컷의 포유류이다. "조절(조절)"이라는 표현에는 길항 작용, 효능 작용, 부분 길항 작용 및/또는 부분 효능 작용이 포함된다.
본 발명에서, "치료학적 유효량"은 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상학자가 찾고 있는 조직, 계 동물 또는 인간의 생물학적 반응 또는 의학적 반응을 이끌어내는 목적하는 화합물의 양을 의미한다.
예를 들면, 류머티즘 관절염과 같은 질환을 치료하기 위해, 본 발명의 화합물을 치료학적 유효량으로 투여한다. 화합물의 치료학적 유효량은 비정상적 메탈로프로테아제 활성과 연관된 질환에 기인한, 메탈로프로테아제에 의해 매개되는 1종 이상의 질환을 억제할 수 있는 양이다. 또한, 화합물의 치료학적 유효량은 목적하는 치료학적 및/또는 예방학적 효과를 달성하는 데 필요한 양, 예를 들면, 비정상적 메탈로프로테아제 활성과 연관된 질환과 연관된 증후군 또는 질병을 예방할 수 있는 양이다.
본 발명은 포유류의 원치 않는 메탈로프로테아제 활성과 연관된 질환의 치료방법을 제공한다. 몇 가지 양태에서, 원치 않는 메탈로프로테아제 활성은 관절염, 암(예를 들면, 유방암, 난소암, 전립선암, 거대 세포 폐암, 결장암, 위암, 췌장암, 신경교종 등), 심혈관 장애, 피부 장애, 염증 또는 알레르기 상태와 연관된다. 추가의 양태에서, 본 발명은 포유류의 메탈로프로테아제 농도의 증가에 의해 매개된 병리학적 변화의 억제방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은, 예를 들면, 매트릭스 메탈로프로테아제(MMP), ADAM, ADAM-TS를 포함하는 메탈로프로테아제의 조절(예를 들면, 억제 또는 길항 작용), 및 비정상적 세포외 매트릭스 퇴행을 병리학적으로 포함할 수 있는 쉐다아제, 세포 표면 단백질 엑토도메인(ectodomain)의 유출, 및/또는 TNF 합성에 의한, 메탈로프로테아제 활성과 연관된 질환, 병리학적 조건 및 장애의 치료에 유용하다. 추가의 양태에서, 본 발명의 화합물은 매트릭스 메탈로프로테아제(예를 들면, MMP12, MMP14, MMP3, MMP2 또는 MMP9), 및 TNFα-전환효소, ADAM10, ADAM15, ADAM17 및 쉐다아제(sheddase)(예를 들면, Her-2 쉐다아제, 헤파린-결합 EGF 쉐다아제)을 포함하는 효소의 ADAM과의 구성원을 조절한다. 본 발명의 화합물은, 유방암, 난소암, 전립선암, 거대 세포 폐암, 결장 암, 위암, 췌장암 및 신경교종을 포함하는 상이한 형태의 암의 발병에 영향을 주는, 가용성 수용체(예를 들면, CD30, TNF용 수용체), 부착 분자(예를 들면, L-셀렉틴, ICAM-1, 피브로넥틴), 성장 인자 및 사이토킨(예를 들면, Fas 리간드, TGF-a, EGF, HB-EGF, SCF IL-6, IL-1, TSH 및 M-CSF) 및 성장 인자 수용체(예를 들면, Her-2 및 Her-4와 같은 EGFR과 구성원)을 방출 또는 유출시킬 수 있는 것으로 사료되는 ADAM의 활성을 조절할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 위에서 기술한 임의의 목적하는 활성과 관련된 질환 및 장애의 치료에 유용할 수 있다.
인간 또는 본 발명의 메탈로프로테아제 조절제로 치료할 수 있는 다른 종의 질환 또는 상태에는, 호흡성 알레르기 질환, 예를 들면, 천식, 알레르기성 비염, 과민성 폐 질환, 과민성 폐렴, 호산성 연조직염(cellulitis)(예를 들면, 웰 증후군), 호산성 폐렴(예를 들면, 뢰플러 증후군, 만성 호산성 폐렴), 호산성 근막염(예를 들면, 슐만 증후군), 지연형 과민성, 간질성 폐 질환(ILD: Interstitial Lung Disease)(예를 들면, 특발성 폐 섬유증, 또는 류머티즘 관절염과 관련된 ILD, 전신성 홍반성 루푸스, 강직성 척추염, 전신성 경화증, 쇼그렌 증후군, 다중근염 또는 피부근염)을 포함하는 염증성 또는 알레르기 질환 및 상태; 전신성 아나팔락시스 또는 과민성 반응, 약물 알레르기(예를 들면, 페니실린 또는 세팔로스포린 알레르기); 오염된 트립토판의 섭취, 벌레 쏘임 알레르기에 의한 호산구증가-근육통 증후군; 자가면역 질환, 예를 들면, 류머티즘 관절염, 건선 관절염, 다발성 경화증, 전신성 홍반성 루푸스, 중증 근무력증, 소년기 발병 당뇨병; 사구체신염, 자가면역 갑상선염, 베체트병; 동종이식 거부 또는 이식편 대 숙주 질환을 포함하는 이식 거부(예를 들면, 이식술시에 발생하는 이식 거부); 염증성 장질환, 예를 들면, 크론병 및 궤양성 대장염; 척추관절염(spondyloarthropathies); 공피증; 건선(T-세포 매개된 건선 포함) 및 염증성 피부병, 예를 들면, 피부염, 습진, 아토피 피부염, 알레르기 접촉 피부염, 두드러기; 맥관염, 예를 들면, 괴사성 맥관염, 피부 맥관염 및 과민성 맥관염; 호산성 근염, 호산성 근막염; 신생물 질환, 예를 들면, 피부 또는 조직의 백혈구 침윤을 동반한 암 및 유방암이 비제한적으로 포함된다. 재관류 손상, 죽상경화증, 특정 혈액암, 사이토킨-유발된 독성(예를 들면, 폐혈성 쇼크, 내독소성 쇼크), 다중근염 및 피부근염이 비제한적으로 포함되는, 목적하지 않은 염증 반응이 억제되어야 하는 다른 질환 또는 상태를 치료할 수 있다.
본 발명의 화합물은 정제, 캡슐(당해 캡슐은 각각 서방형 제형 또는 지효성 제형을 포함한다), 환제, 산제, 미립제, 엘릭시르제, 팅크제, 현탁제, 시럽제 및 유제로서의 경구 투여 형태로 투여할 수 있다. 또한, 당해 화합물은 정맥내(환제 또는 액제로 투여), 복막내, 피하 또는 근육내 투여할 수 있으며, 사용하는 모든 투여 형태는 약제 분야의 숙련가들에게 잘 알려져 있다. 당해 화합물은 단독 투여할 수 있지만, 일반적으로 선택된 투여 경로 및 약제학적 표준 관례에 근거하여 약제학적 캐리어와 함께 투여할 수 있다.
물론, 본 발명의 화합물에 대한 투여 요법은 알려진 인자, 예를 들면, 특별한 제제의 약동학적 특징 및 이의 투여 방식과 투여 경로; 대사 안정성, 배출 속도, 약물 조합, 및 화합물의 작용 길이; 수용체의 종, 연령, 성별, 건강 상태, 의학적 상태 및 체중; 증상의 성질 및 정도; 수반되는 치료의 종류; 치료 빈도; 특정한 투여 경로; 환자의 신장 또는 간장의 작용; 및 목적하는 효과에 따라 매우 가변적일 수 있다. 의사 또는 수의사는 환자에게 요구되는 약물의 유효량을 결정하고 처방하여, 치료가 필요한 특정 질환의 진행을 막거나 정지시킬 수 있다.
일반적으로, 지시된 효과를 위해 사용되는 경우, 각각의 활성 물질의 일일 경구 투여량은 체중 1kg당 약 0.0001 내지 1000mg/kg/day, 바람직하게는 약 0.001 내지 100mg/kg/day, 가장 바람직하게는 약 0.1 내지 20mg/kg/day이다. 정맥내 투여의 경우, 가장 바람직한 투여량은 일정한 주입 속도로 약 0.1 내지 약 10mg/kg/min이다. 경구 투여의 경우, 치료 대상 환자에 대한 투여량을 증상에 따라 조절하기 위해, 당해 조성물은 바람직하게는 활성 물질 1.0 내지 1000mg, 특히 활성 물질 1.0mg, 5.0mg, 10.0mg, 15.0mg, 20.0mg, 25.0mg, 50.0mg, 75.0mg, 100.0mg, 150.0mg, 200.0mg, 250.0mg, 300.0mg, 400.0mg, 500.0mg, 600.0mg, 750.0mg, 800.0mg, 900.0mg 및 1000.0mg를 함유하는 정제 형태로 제공된다. 당해 화합물은 일일 1 내지 4회, 바람직하게는 일일 1 또는 2회의 처방전으로 투여할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 적합한 비강내 비히클을 사용하여 비강내 투여하거나, 경피 피부 패치를 사용한 경피 경로를 통하여 투여할 수 있다. 경피 전달 시스템 형태로 투여하는 경우, 투여량은 물론 투여 처방전을 통한 간헐적 투여보다는 연속적이다.
본 발명의 화합물은, 의도하는 투여 형태(즉 경구용 정제, 캡슐, 엘릭시르제, 시럽제 등)에 따라 적합하게 선택되고 통상의 약제학적 현실과 일치되는, 적합한 약제학적 희석제, 부형제 또는 캐리어(본원에서는 집합적으로 약제학적 캐리어를 의미함)와의 혼합물로 통상적으로 투여된다.
예를 들면, 정제 또는 캡슐 형태의 경구용 투여에 있어서, 활성 약물 성분은 경구용의 약제학적으로 허용되는 비독성 불활성 캐리어, 예를 들면, 락토오스, 전분, 수크로오스, 글루코오스, 메틸 셀룰로스, 스테아르산 마그네슘, 인산이칼슘, 황산칼슘, 만니톨, 소르비톨 등과 배합할 수 있다. 액제 형태의 투여에 있어서, 경구용 약물 성분은 경구용의 약제학적으로 허용되는 비독성 불활성 캐리어, 예를 들면, 에탄올, 글리세롤, 물 등과 배합할 수 있다. 따라서, 목적하거나 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제를 이들 혼합물에 혼입시킬 수도 있다. 적합한 결합제에는 전분, 젤라틴, 천연 당, 예를 들면, 글루코오스 또는 8-락토오스, 옥수수 감미료, 천연 고무 및 합성 고무, 예를 들면, 아카시아, 트래거캔스, 또는 알긴산 나트륨, 카복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등이 포함된다. 이들 투여 형태에 사용되는 윤활제에는 올레산 나트륨, 스테아르산 나트륨, 스테아르산 마그네슘, 나트륨 벤조에이트, 아세트산 나트륨, 나트륨 클로라이드 등이 포함된다. 붕해제에는 전분, 메틸 셀룰로스, 한천, 벤토나이트, 크산탄 고무 등이 비제한적으로 포함된다.
또한, 본 발명의 화합물을 작은 단층(unilamellar) 소포, 거대 단층 소포 및 다층 소포와 같은 리포좀 전달 시스템 형태로 환자에게 제공할 수 있다. 리포좀은 각종 포스포리피드, 예를 들면, 콜레스테롤, 스테아릴아민, 또는 포스파티딜콜린로부터 제조할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 목적 가능한 약물 캐리어로서의 가용성 중합체와 커플링될 수 있다. 이러한 중합체에는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리하이드록시프로필메타크릴아미드-페놀, 폴리하이드록시에틸아스파라트아미드페놀, 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥사이드-폴리일신이 포함될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 조절된 약물 방출의 달성에 유용한 생분해성 중합체류, 예를 들면, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락트산과 폴리글리콜산의 공중합체, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리하이드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디하이드로피란, 하이드로겔의 가교결합 또는 양친매성 블럭 공중합체에 커플링될 수 있다.
투여에 작합한 본 발명의 화합물의 투여 형태는 활성 물질을 투여 단위당 약 0.1mg 내지 약 100mg 함유할 수 있다. 이들 약제학적 조성물에서, 활성 물질은, 조성물의 총 중량을 기준으로 하여, 약 0.5 내지 95중량%의 양으로 존재할 수 있다.
또한, 젤라틴 캡슐을 트여 형태로 사용할 수 있으며, 활성 물질과 분말상 캐리어, 예를 들면, 락토오스, 전분, 셀룰로스 유도체, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 등을 함유할 수 있다. 유사한 희석제를 사용하여 압착 정제를 제조할 수 있다. 정제와 캡슐은 둘 다 서방형 제품으로 제조하여, 약제를 일정 기간에 걸쳐 지속적으로 방출할 수 있다. 압착 정제를 당 피복 또는 필름 피복하여, 임의의 좋지 않은 맛을 차폐시키고 정제를 대기로부터 차단할 수 있으며, 위장관에서의 선택적 붕해를 위해 장관 피복할 수 있다.
경구 투여를 위해 액제 형태를 사용하는 경우, 당해 형태는 착색제와 향미제를 함유하야 환자가 보다 잘 섭취할 수 있게 할 수 있다.
일반적으로, 물, 적합한 오일, 식염수, 수성 덱스트로스(글루코오스) 및 관련된 당 용액 및 글리콜, 예를 들면, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜은 비경구 용액에 적합한 캐리어이다. 비경구 투여용 용액은 바람직하게는 활성 물질의 수용성 염, 적합한 안정제 및, 필요한 경우, 완충액 기질을 함유한다. 제2아황산나트륨, 아황산나트륨 또는 아스코르브산(단독의 물질 또는 배합된 형태)과 같은 산화방지제가 적합한 안정제이다. 또한, 시트르산과 이의 염 및 나트륨 EDTA도 사용한다. 또한, 비경구 용액은 방부제, 예를 들면, 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸-파라벤, 프로필-파라벤 및 클로로부탄올을 함유할 수 있다. 적합한 약제학적 캐리어가 약리학 분야의 표준 참고 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company]에 기재되어 있다.
또한, 본 발명의 약제학적 조성물은 유중수 유제 형태일 수 있다. 오일 상은 식물성 오일, 예를 들면 올리브유 아라키스유이거나, 광물 오일, 예를 들면, 액상 파라핀, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 천연 고무, 예를 들면, 아카시아 고무 또는 트래거캔스 고무, 천연 인지질, 예를 들면, 콩, 레시틴, 및 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들면, 소르비탄 모노스테아레이트, 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드와의 축합 중합체, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노스테아레이트일 수 있다. 또한, 유제는 감미제와 향미제를 함유할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 약물의 직장 투여를 위한 좌제 형태일 수 있다. 약물을 평상시 온도에서 고체이지만 직장 온도에서는 액체여서 직장에서 약물을 방출시키는 적합한 비방사성 부형제와 혼합하여 이들 조성물을 제조할 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이다.
국소 투여용으로는, 본 발명의 화합물을 포함하는 크림, 연고, 젤리, 용액 또는 현탁제 등을 사용한다. 본원에서 사용하는 바와 같이, 국소 투여는 구강 세척의 용도가 포함됨을 의미한다.
본 발명의 약제학적 조성물 및 방법은 위에서 언급한 병리학적 조건의 치료에 일반적으로 사용되는 다른 치료학적 활성 화합물을 추가로 포함한다.
본 발명의 화합물의 투여에 유용한 대표적인 약제학적 투여 형태는 다음과 같이 예시할 수 있다.
캡슐
각각 분말상 활성 물질 50mg, 락토오스 100mg, 셀룰로스 25mg 및 스테아르산 마그네슘 3mg을 함유하는, 표준 2부분(two-piece) 경질 젤라틴 캡슐을 충전하여, 다수의 캡슐 단위를 제조할 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐
소화 가능한 오일, 예를 들면, 대두유, 목화씨유 또는 올리브유 중의 활성 물질의 혼합물 제조하고, 정변위 펌프(positive displacement pump)를 사용하여 젤라틴으로 사출하여, 활성 물질 75mg을 함유한 연질 젤라틴 캡슐을 제조할 수 있다. 당해 캡슐은 세척하고 건조시켜야 한다.
정제
투여 단위에 활성 물질 75mg, 콜로이드성 이산화규소 0.15mg, 스테아르산 마그네슘 4mg, 미세결정질 셀룰로스 250mg, 전분 9mg 및 락토오스 75mg가 함유된 정제를 통상의 방법으로 제조할 수 있다. 당해 기술 분야에 잘 알려진 적절한 피복물을 피복하여, 선호도를 증가시키거나 흡수를 지연시킬 수 있다.
주사 가능한 액제
활성 물질 1.0중량%를 프로필렌 글리콜 8용적%와 물 속에서 교반하여, 주사 투여에 적합한 비경구 조성물을 제조할 수 있다. 당해 액제는 나트륨 클로라이드와 등장성이여야 하고, 살균되어야 한다.
현탁제
5㎖당 미분된 활성 물질 75mg, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스 150mg, 나트륨 벤조에이트 3.75mg, 소르비톨 용액 0.75g, U.S.P. 및 바닐린 0.015㎖를 함유하는, 경구 투여용 수성 현탁제를 제조할 수 있다.
모든 특허, 특허 명세서 및 당해 명세서에 인용된 문헌들은, 이의 전문이, 모든 목적을 위해, 각각의 개별적인 특허, 특허 명세서 및 문헌들이 개별적으로 나타내는 바와 같이 동일한 정도로, 참조의 목적으로 인용되어 있다.
본원에 기술되어 있는 본 발명의 다수의 형태가 현재 바람직한 양태를 구성하고 있지만, 다수의 다른 형태 또한 존재할 수 있으며 바람직한 양태에 관한 추가의 상세한 설명 및 다른 가능한 양태들이 제한 사항으로서 간주되지는 않는다. 본원에 사용된 용어들은 본 발명을 단지 설명할 뿐이며 본 발명을 한정시키지 않는다는 것을 이해해야 하며, 청구된 본 발명의 요지 및 범주로부터 벗어나지 않으면서 이들과 동등한 각종 변형이 이루어질 수 있음을 이해해야 할 것이다.

Claims (95)

  1. 화학식 I 또는 II의 화합물, 이의 에난티오머, 부분입체이성체, 프로드럭, 용매화물, 대사물질 또는 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 I
    Figure 112005060067198-PCT00054
    화학식 II
    Figure 112005060067198-PCT00055
    위의 화학식 I 및 화학식 II에서,
    A는 CWOH, CWNHOH, CWNHOR5, N(OH)CHO, N(OH)CWR6, SH, SR7 또는 하이단토이닐이고,
    B는 (CH2)n, (CH2)nC=W, (CRdRf)nNR8, NR8(CRdRf)n, (CRdRf)nO(CRdRf)r, (CRdRf)nS(CRdRf)r, O(C=W)NR8, O, N, NR8, S(O)m, S, C(O)NR8(CRdRf)n, C(O)(CRdRf)n 또는 이들의 조합이며,
    G는 (CH2)n, (CH2)nC=W, (CRdRf)nNR8, NR8(CRdRf)n, (CRdRf)nO(CRdRf)r, (CRdRf)nS(CRdRf)r, O(C=W)NR8, O, N, NR8, S(O)m, S, C(O)NR8(CRdRf)n, C(O)(CRdRf)n 또는 이들의 조합이고,
    D는 산소 또는 황이며,
    X는 부재이거나, (CH2)j, 0 내지 3개의 Ra에 의해 치환된 C1-10 알킬렌, 0 내지 2개의 Ra에 의해 치환된 C2-10 알케닐렌, N, O, NRb, S(O)m, C=O, NRbC(O), NRbC(O)O, NRbC(O)NRb, C(O)O, OC(O), S(O)mNRb, NRbS(O)m, NRbS(O)mNRb, (CRdRf)jNRb, NRb(CRdRf)j 또는 이들의 조합이고,
    Y는 부재이거나, (CH2)j, 0 내지 3개의 Ra에 의해 치환된 C1-10 알킬렌, 0 내지 2개의 Ra에 의해 치환된 C2-10 알케닐렌, N, O, NRb, S(O)m, C=O, NRbC(O), NRbC(O)O, NRbC(O)NRb, C(O)O, OC(O), S(O)mNRb, NRbS(O)m, NRbS(O)mNRb, (CRdRf)jNRb, NRb(CRdRf)j 또는 이들의 조합이며,
    M은 CO 또는 S(O)i이고,
    U은 부재이거나, 0 내지 5개의 Ra에 의해 치환된 C1-10 알킬렌, 0 내지 2개의 Ra에 의해 치환된 C2-10 알케닐렌, N, O, NRb, NRbC(O), NRbC(O)O, NRbC(O)NRb, NRbS(O)m, NRbS(O)NRb 또는 이들의 조합이며,
    V는 부재이거나, H, 0 내지 5개의 Re에 의해 치환된 C3-13 카보사이클릴 또는 0 내지 5개의 Re에 의해 치환된 헤테로사이클릴이고,
    U'는 부재이거나, 0 내지 5개의 Ra에 의해 치환된 C1-10 알킬렌, 0 내지 2개의 Ra에 의해 치환된 C2-10 알케닐렌, N, O, NRbS(O)m, C=O, NRbC(O), NRbC(O)O, NRbC(O)NRb, C(O)O, OC(O), S(O)mNRb, NRbS(O)m, NRbS(O)NRb 또는 이들의 조합이며,
    V'는 H, C1-8 알킬, NRbRc, 0 내지 5개의 Re에 의해 치환된 C3-13 카보사이클릴 또는 0 내지 5개의 Re에 의해 치환된 헤테로사이클릴이고,
    Ra 및 Re는 각각 독립적으로 H, T, C1-8 알킬렌-T, C2-8 알케닐렌-T, C2-6 알키닐렌-T, C(O)NRa'(CRb'Rc')r-T, C(O)O(CRb'Rc')r-T, S(O)p(CRb'Rc')r-T, (CRb'Rc')r-O-(CRb'Rc')r-T, OH, Cl, F, Br, I, CN, NO2, NRIRII, CORIII, COORIV, ORIV, CONRIRII, NRICONRIRII, OCONRIRII, NRICORII, SO2NRIRII, NRISO2RII, NRISO2NRIRII, OSO2NRIRII, SOpRV, C1-8 할로알킬, C3-13 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 카보사이클릴알킬 또는 헤테로사이클릴알킬(여기서, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 카보사이클릴알킬 및 헤테로사이클릴알킬 그룹은 각각 하나 이상의 C1-8 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카복시, 카복시 알킬 에스테르, 카복시 아릴 에스테르, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 설포닐, 아미노설포닐, 알킬아미노설포닐, 디알킬아미노설포닐, 아릴설포 닐, 아릴설피닐, 알킬설포닐 또는 아릴설포닐에 의해 임의로 치환된다)이며,
    Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 H, T, C1-6 알킬렌-T, C2-8 알케닐렌-T, C2-6 알키닐렌-T, C(O)NRa'(CRb'Rc')r-T, C(O)O(CRb'Rc')r-T, C(O)(CRb'Rc')r-T, S(O)p(CRb'Rc')r-T, (CRc'Rb')r-O-(CRc'Rb')r-T, C(NRa'Ra')(=N-CN) 또는 C(NRa'Ra')(=CHNO2)이고,
    Rd 및 Rf는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, T, C1-6 알킬렌-T, C2-8 알케닐렌-T, C2-6 알키닐렌-T, C(O)NRa'(CRc'Rb')r-T, C(O)O(CRb'Rc')r-T, S(O)p(CRb'Rc')r-T, (CRc'Rb')r-O-(CRc'Rb')r-T, OH, Cl, F, Br, I, CN, NO2, NRIRII, CORIII, COORIV, ORIV, CONRIRII, RINCONRIRII, OCONRIRII, RINCORII, SO2NRIRII, NRISO2RII, NRISO2NRIRII, OSO2NRIRII, SOpRV, C1-8 할로알킬, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 카보사이클릴알킬, 헤테로사이클릴알킬, 카보사이클릴옥시 또는 헤테로카보사이클릴옥시(여기서, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 카보사이클릴알킬, 헤테로사이클릴알킬, 카보사이클릴옥시 또는 헤테로카보사이클릴옥시 그룹은 각각 하나 이상의 C1-8 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카복시, 카복시 알킬 에스테르, 카복시 아릴 에스테르, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 설포닐, 아미노설포닐, 알킬아미노설포닐, 디알킬아미노설포닐, 아릴설포닐, 아릴설피닐, 알킬설포닐 또는 아릴설포닐 에 의해 임의로 치환된다)이며,
    T는 H, 0 내지 5개의 Rb'에 의해 치환된 C1-10 알킬, 0 내지 5개의 Rb'에 의해 치환된 C2-10 알케닐, 0 내지 5개의 Rb'에 의해 치환된 C2-10 알키닐, 0 내지 3개의 Rb'에 의해 치환된 C3-13 카보사이클릴 또는 0 내지 5개의 Rb'에 의해 치환된 헤테로사이클릴이고,
    Ra', Rb' 및 Rc'는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, OH, Cl, F, Br, I, CN, NO2, NRIRII, CORIII, COORIV, ORIV, CONRIRII, RINCONRIRII, OCONRIRII, RINCORII, SO2NRIRII, NRISO2RII, NRISO2NRIRII, OSO2NRIRII, SOpRV, C1-8 할로알킬, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 카보사이클릴알킬, 헤테로사이클릴알킬, 카보사이클릴옥시 또는 헤테로카보사이클릴옥시(여기서, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 카보사이클릴알킬, 헤테로사이클릴알킬, 카보사이클릴옥시 또는 헤테로카보사이클릴옥시 그룹은 각각 하나 이상의 C1-8 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카복시, 카복시 알킬 에스테르, 카복시 아릴 에스테르, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 설포닐, 아미노설포닐, 알킬아미노설포닐, 디알킬아미노설포닐, 아릴설포닐, 아릴설피닐, 알킬설포닐 또는 아릴설포닐에 의해 임의로 치환된다)이며,
    R1은 수소, C1-6 알킬, SR10, OR10 또는 NR11R12이고,
    R2는 수소, C1-6 알킬, SR10, OR10 또는 NR11R12이며,
    R3은 (i) C1-10 알킬, C2-8 알케닐 또는 C2-8 알키닐; (ii) 할로겐, C1-6 알킬, SR13, NR11R12, OR13, 헤테로사이클릴, 아릴, =S, =O, CN, NO2, NRβRβ', CORγ, RγNC(O)NRγRγ', OC(O)NRγRγ', C(O)ORγ, C(O)NRγRγ' 및 RγNC(O)O로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 C3-13 카보사이클릴; (iii) 할로겐, C1-6 알킬, SR13, NR11R12, OR13, 헤테로사이클릴, 아릴, =S, =O, CN, NO2, NRβRβ', CORγ, RγNC(O)NRγRγ', OC(O)NRγRγ', C(O)ORγ, C(O)NRγRγ' 및 RγNC(O)O로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 아릴; (iv) 할로겐, C1-6 알킬, SR13, NR11R12, OR13, 헤테로사이클릴, 아릴, =S, =O, CN, NO2, NRβRβ', CORγ, RγNC(O)NRγRγ', OC(O)NRγRγ', C(O)ORγ, C(O)NRγRγ' 및 RγNC(O)O로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 헤테로사이클릴; (v) NR14(CH2)lNR14R15 또는 (vi) NR16R17이고,
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 H, 할로겐, T, C1-6 알킬렌-T, C2-6 알키닐렌-T, C(O)NRa'(CRc'Rb')r-T, CO(CRb'Rc')r-T, C(O)O(CRb'Rc')r-T, S(O)p(CRb'Rc')r-T, (CRc'Rb')r-O-(CRc'Rb')r-T, NR11R12, SR18 또는 OR18이며,
    R4'는 H, 할로겐, T, C1-6 알킬렌-T, C2-6 알키닐렌-T, C(O)NRa'(CRc'Rb')r-T, CO(CRb'Rc')r-T, C(O)O(CRb'Rc')r-T, S(O)p(CRb'Rc')r-T, (CRc'Rb')r-O-(CRc'Rb')r-T, NR11R12, SR18 또는 OR18이고,
    R5'는 H, 할로겐, T, C1-6 알킬렌-T, C2-6 알키닐렌-T, C(O)NRa'(CRc'Rb')r-T, CO(CRb'Rc')r-T, C(O)O(CRb'Rc')r-T, S(O)p(CRb'Rc')r-T, (CRc'Rb')r-O-(CRc'Rb')r-T, NR11R12, SR18 또는 OR18이거나,
    R4' 및 R5'는, 이들이 결합된 원자와 함께, C3-13 카보사이클릴 및 3 내지 14원 헤테로사이클릴로부터 선택된 환을 형성하고,
    W는 산소 또는 황이며,
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C2-8 알케닐 또는 C2-8 알키닐이고,
    R8은 H, C1-10 알킬렌-T, C2-10 알케닐렌-T, C2-10 알키닐렌-T, (CRb'Rc)rO(CRb'Rc')r-T, (CRb'Rc)rNRa'(CRb'Rc')r-T, (CRb'Rc)rC(O)(CRb'Rc')r-T, (CRb'Rc)rC(O)O(CRb'Rc')r-T, (CRb'Rc)rOC(O)(CRb'Rc')r-T, (CRb'Rc)rC(O)NRa'(CRb'Rc')r-T, (CRb'Rc)rNRa'C(O)(CRb'Rc')r-T, (CRb'Rc)rOC(O)O(CRb'Rc')r-T, (CRb'Rc)rOC(O)NRa'(CRb'Rc')r-T, (CRb'Rc)rNRa'C(O)O(CRb'Rc')r-T, (CRb'Rc)rNRa'C(O)NRa'(CRb'Rc')r-T, (CRb'Rc)rS(O)p(CRb'Rc')r-T, (CRb'Rc)rSO2NRa'(CRb'Rc')r-T, (CRb'Rc)rNRa'SO2(CRb'Rc')r-T 또는 (CRb'Rc)rSO2NRa'SO2(CRb'Rc')r-T이며,
    R10은 H 또는 C1-C6 알킬이고,
    R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C8 알킬이거나,
    R11 및 R12는, 이들이 결합된 N 원자와 함께, 3 내지 14원 헤테로사이클릭 환을 형성하며,
    R13은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-13 카보사이클릴, 카보사이클릴알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬(여기서, 이들 각각은 하나 이상의 할로, C1-4 알킬, C1-4 알콕시, C1-4 할로알킬, C1-4 할로알콕시, CN, NO2, OH, COOH, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노에 의해 임의로 치환된다)이고,
    R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소, C1-10 알킬, 또는 하나 이상의 헤테로사이클릴에 의해 치환된 C3-13 카보사이클릴이거나,
    R14 및 R15는, 이들이 결합된 N 원자와 함께, 3 내지 14원 헤테로사이클릭 시스템을 형성하고,
    R16 및 R17은 각각 독립적으로 수소, C1-C10 알킬, C3-C13 카보사이클릴, 아릴, C3-C13 카보사이클릴알킬 또는 아릴알킬(여기서, C1-C10 알킬, C3-C13 카보사이클릴, 아 릴, C3-C13 카보사이클릴알킬 또는 아릴알킬은 각각 하나 이상의 할로, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, OR17', SR17', COOR17', 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노 또는 헤테로사이클릴에 의해 임의로 치환된다)이거나,
    R16 및 R17은, 이들이 결합된 N 원자와 함께, 0 내지 5개의 Rα에 의해 치환된 3 내지 14원 헤테로사이클을 형성하거나, 하나 이상의 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, C3-C13 카보사이클릴 또는 카보사이클릴알킬에 의해 치환(여기서, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, C3-C13 카보사이클릴 또는 카보사이클릴알킬은 각각 하나 이상의 Rα에 의해 임의로 치환된다)되고,
    R17'는 H, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C3-13 카보사이클릴, 카보사이클릴알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬(여기서, C3-13 카보사이클릴, 카보사이클릴알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릴알킬은 각각 할로 또는 C1-4 알킬에 의해 임의로 치환된다)이며,
    R18은 C1-6 알킬이고,
    Rα는 할로겐, C1-6 알킬, C2-8 알킬옥시알킬, C1-6 할로알킬, SR13, NR11R12, OH, OR13, C3-13 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, =S, =O, CN, NO2, NRβRβ', CORγ, NRβC(O)NRβRβ', OC(O)NRβRβ', C(O)NRβRβ', C(O)ORγ, NRβC(O)ORγ 또는 NRβC(O)Rγ 이거나,
    두 개의 Rα는, 이들이 모두 결합된 탄소 원자와 함께, C3-13 카보사이클릴을 형성하고,
    Rβ, Rβ', Rγ 및 Rγ'는 각각 독립적으로 H, C1-4 알킬, 페닐 또는 벤질이며,
    RI 및 RII는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 C3-13 카보사이클릴이고,
    RIII 및 RIV는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, 할로알킬, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 카보사이클릴알킬 또는 헤테로사이클릴알킬(여기서, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 카보사이클릴알킬 또는 헤테로사이클릴알킬은 각각 하나 이상의 할로, C1-4 알킬 또는 C1-4 알콕시에 의해 임의로 치환된다)이며,
    RV는 C1-6 알킬, 할로알킬, 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴이고,
    j는 1, 2, 3 또는 4이며,
    i는 0, 1 또는 2이고,
    l은 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8이며,
    n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12이고,
    m은 0, 1 또는 2이며,
    p는 1 또는 2이고,
    r은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이되,
    a) 스피로 환은 안정한 화학적 실체이고, b) NR8 및 NRb는 N-N 또는 N-O 결합이 없다.
  2. 제1항에 있어서, A가 CWNHOH, CWNHOR5, N(OH)CHO 또는 N(OH)CWR6인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, A가 CWNHOH 또는 CWNHOR5인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, A가 C(O)NHOH인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, B가 (CH2)n, (CH2)nC=W, (CRdRf)nNR8, NR8(CRdRf)n, (CRdRf)nO(CRdRf)r, (CRdRf)nS(CRdRf)r, O(C=W)NR8, O, NR8, S(O)m, S, C(O)NR8(CRdRf)n 또는 C(O)(CRdRf)n인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, B가 (CH2)n, (CH2)nC=W, (CRdRf)nNR8, NR8(CRdRf)n, O(C=W)NR8, O, NR8, S(O)m, S, C(O)NR8(CRdRf)n 또는 C(O)(CRdRf)n인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, B가 (CH2)n, (CH2)nC=W, (CRdRf)nNR8, NR8(CRdRf)n, O(C=W)NR8, C(O)NR8(CRdRf)n 또는 C(O)(CRdRf)n인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, B가 (CH2)n, (CH2)nC=W, (CRdRf)nNR8 또는 NR8(CRdRf)n인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, B가 (CH2)n인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, B가 CH2인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, G가 (CH2)n, (CH2)nC=W, (CRdRf)nNR8, NR8(CRdRf)n, (CRdRf)nO(CRdRf)r, (CRdRf)nS(CRdRf)r, O(C=W)NR8, O, NR8, S(O)m, S, C(O)NR8(CRdRf)n 또는 C(O)(CRdRf)n인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, G가 (CH2)n, (CH2)nC=W, (CRdRf)nNR8, NR8(CRdRf)n, O(C=W)NR8, O, NR8, S(O)m, S, C(O)NR8(CRdRf)n 또는 C(O)(CRdRf)n인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, G가 (CH2)n, (CH2)nC=W, (CRdRf)nNR8, NR8(CRdRf)n, O(C=W)NR8, C(O)NR8(CRdRf)n 또는 C(O)(CRdRf)n인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, G가 (CH2)n, (CH2)nC=W, (CRdRf)nNR8 또는 NR8(CRdRf)n인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, G가 (CH2)n인 화합물.
  16. 제1항에 있어서, G가 CH2인 화합물.
  17. 제1항에 있어서, B 및 G가 둘 다 CH2인 화합물.
  18. 제1항에 있어서, D가 산소인 화합물.
  19. 제1항에 있어서, X가 (CH2)j, 0 내지 3개의 Ra에 의해 치환된 C1-10 알킬렌, NRb, S(O)m, C=O, NRbC(O), NRbC(O)O, NRbC(O)NRb, C(O)O, OC(O), S(O)mNRb, NRbS(O)m, NRbS(O)NRb, (CRdRf)jNRb 또는 NRb(CRdRf)j인 화합물.
  20. 제1항에 있어서, X가 (CH2)j, NRb, (CRdRf)jNRb 또는 NRb(CRdRf)j인 화합물.
  21. 제1항에 있어서, X가 (CH2)j, (CRdRf)jNRb 또는 NRb(CRdRf)j인 화합물.
  22. 제1항에 있어서, X가 CH2NRb, CH2CH2 또는 NRbCH2CH2인 화합물.
  23. 제1항에 있어서, Y가 부재이거나, (CH2)j, 0 내지 3개의 Ra에 의해 치환된 C1-10 알킬렌, NRb, S(O)m, C=O, NRbC(O), NRbC(O)O, NRbC(O)NRb, C(O)O, OC(O), S(O)mNRb, NRbS(O)m, NRbS(O)NRb, (CRdRf)jNRb 또는 NRb(CRdRf)j인 화합물.
  24. 제1항에 있어서, Y가 부재이거나, (CH2)j, NRb, (CRdRf)jNRb 또는 NRb(CRdRf)j인 화합물.
  25. 제1항에 있어서, Y가 부재이거나, (CH2)j, (CRdRf)jNRb 또는 NRb(CRdRf)j인 화합물.
  26. 제1항에 있어서, Y가 부재이거나, CH2, CH2NRb, CH2CH2 또는 NRbCH2CH2인 화합 물.
  27. 제1항에 있어서, Y는 부재이거나, CH2인 화합물.
  28. 제1항에 있어서, Y가 CH2인 화합물.
  29. 제1항에 있어서, R1이 H인 화합물.
  30. 제1항에 있어서, R2가 H인 화합물.
  31. 제1항에 있어서, R4가 H인 화합물.
  32. 제1항에 있어서, R4'가 H인 화합물.
  33. 제1항에 있어서, R5'가 H인 화합물.
  34. 제1항에 있어서, R3이 NR16R17인 화합물.
  35. 제1항에 있어서, M이 CO인 화합물.
  36. 제1항에 있어서, U가 존재하지 않는 화합물.
  37. 제1항에 있어서, V가 0 내지 5개의 Re에 의해 치환된 헤테로사이클릴인 화합물.
  38. 제1항에 있어서, V가 아제티딘-1-일, 2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일, 피페린딘-1-일, 피페라진-1-일, 피롤리딘-1-일, 이소퀴놀-2-일, 피리딘-1-일, 3,6-디하이드로피리딘-1-일, 2,3-디하이드로인돌-1-일, 1,3,4,9-테트라하이드로카볼린-2-일, 티에노[2,3-c]피리딘-6-일, 3,4,10,10a-테트라하이드로-1H-피라지노[1,2-a]인돌-2-일, 1,2,4,4a,5,6-헥사하이드로-피라지노[1,2-a]퀴놀린-3-일, 피라지노[1,2-a]퀴놀린-3-일, 디아제판-1-일, 1,4,5,6-테트라하이드로-2H-벤조[f]이소퀴놀린-3-일, 1,4,4a,5,6,10b-헥사하이드로-2H-벤조[f]이소퀴놀린-3-일, 3,3a,8,8a-테트라하이드로-1H-2-아자-사이클로펜타[a]인덴-2-일 또는 2,3,4,7-테트라하이드로-1H-아제핀-1-일, 아제판-1-일인 화합물.
  39. 제1항에 있어서, U'가 부재이거나, O, 또는 0 내지 5개의 Ra에 의해 치환된 C1-10 알킬렌인 화합물.
  40. 제1항에 있어서, U'가 존재하지 않는 화합물.
  41. 제1항에 있어서, V'가 0 내지 5개의 Re에 의해 치환된 C3-13 카보사이클릴 또는 0 내지 5개의 Re에 의해 치환된 헤테로사이클릴인 화합물.
  42. 제1항에 있어서, V'가 0 내지 5개의 Re에 의해 치환된 C3-13 카보사이클릴인 화합물.
  43. 제1항에 있어서, V'가 0 내지 5개의 Re에 의해 치환된 페닐인 화합물.
  44. 제1항에 있어서, V'가 0 내지 5개의 T에 의해 치환된 페닐, C1-8 알킬렌-T, (CRb'Rc')r-O-(CRb'Rc')r-T, OH, Cl, F, Br, I, CN, NO2, ORIV, CONRIRII 또는 NRICORII인 화합물.
  45. 제1항에 있어서, V'가 페닐인 화합물.
  46. 제1항에 있어서, V'가 0 내지 5개의 Re에 의해 치환된 헤테로사이클릴인 화합물.
  47. 제1항에 있어서, V'가 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 티에닐, 퀴놀리닐, 피리디닐, 피라지닐, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 3,6-디하이드로피리디닐, 피페리디닐 또는 2,3-디하이드로벤조푸란-5-일인 화합물.
  48. 제1항에 있어서, U'가 O 또는 C1-10 알킬렌이고, V'는 0 내지 5개의 Re에 의해 치환된 C3-13 카보사이클릴 또는 0 내지 5개의 Re에 의해 치환된 헤테로사이클릴인 화합물.
  49. 제1항에 있어서, M이 CO이고, U는 존재하지 않으며, V는 0 내지 5개의 Re에 의해 치환된 헤테로사이클릴이고, U'는 존재하지 않으며, V'는 0 내지 5개의 Re에 의해 치환된 C3-13 카보사이클릴 또는 0 내지 5개의 Re에 의해 치환된 헤테로사이클릴인 화합물.
  50. 제1항에 있어서, M이 CO이고, U는 존재하지 않으며, V는 존재하지 않고, U'는 존재하지 않으며, V'는 NRbRc인 화합물.
  51. 제1항에 있어서, Rb 및 Rc가 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬렌-T, C(O)NRa'(CRc'Rb')r-T, C(O)O(CRb'Rc')r-T, C(O)(CRb'Rc')r-T, S(O)p(CRb'Rc')r-T, (CRc'Rb')r-O-(CRc'Rb')r-T, C(NRa'Ra')(=N-CN) 또는 C(NRa'Ra')(=CHNO2)인 화합물.
  52. 제1항에 있어서, Rb 및 Rc가 각각 독립적으로 H, C1-4 알킬, C(O)NRa'(CRc'Rb')r-T, C(O)O(CRb'Rc')r-T, S(O)p(CRb'Rc')r-T, (CRc'Rb')r-O-(CRc'Rb')r-T, C(NRa'Ra')(=N-CN) 또는 C(NRa'Ra')(=CHNO2)인 화합물.
  53. 제1항에 있어서, Rb가 H, C1-4 알킬, C(O)(CRb'Rc')r-T, C(O)O(CRb'Rc')r-T, S(O)p(CRb'Rc')r-T 또는 (CRc'Rb')r-O-(CRc'Rb')r-T인 화합물.
  54. 제1항에 있어서, Rb가 H인 화합물.
  55. 제1항에 있어서, Rb가 C1-4 알킬인 화합물.
  56. 제1항에 있어서, Rb가 C(O)(CRb'Rc')r-T인 화합물.
  57. 제1항에 있어서, Rb가 C(O)O(CRb'Rc')r-T인 화합물.
  58. 제1항에 있어서, Rb가 S(O)p(CRb'Rc')r-T인 화합물.
  59. 제1항에 있어서, Rb가 (CRc'Rb')r-O-(CRc'Rb')r-T인 화합물.
  60. 제1항에 있어서, Rc가 H 또는 C1-4 알킬인 화합물.
  61. 제1항에 있어서, Re가 H, T, C1-8 알킬렌-T, C(O)NRa'(CRb'Rc')r-T, (CRb'Rc')r-O-(CRb'Rc')r-T, OH, Cl, F, Br, I, CN, NO2, ORIV, NRIRII, CONRIRII, NRICORII, SO2NRIRII, C1-8 할로알킬, C3-13 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 카보사이클릴알킬 또는 헤테로사이클릴알킬(여기서, 카보사이클릴, 헤테로사이클릴, 카보사이클릴알킬 및 헤테로사이클릴알킬 그룹은 각각 하나 이상의 C1-8 알킬, 알콕시, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카복시, 카복시 알킬 에스테르, 카복시 아릴 에스테르, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 설포닐, 아미노설포닐, 알킬아미노설포닐, 디알킬아미노설포닐, 아릴설포닐, 아릴설피닐, 알킬설포닐 또는 아릴설포닐에 의해 임의로 치환된다)인 화합물.
  62. 제1항에 있어서, Re가 H, C1-6 알킬, OH, Cl, F, Br, I, CN, NO2, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 펜옥시, 벤질옥시, 아미노, (C1-4 알킬)아미노, (C2-8)디알킬아미노, C(O)O(C1-4 알킬), CONH2, CONH(C1-4 알킬), CON(C1-4 알킬)2, C1-6 할로알킬, 페닐, 사이클로알킬, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 벤질 또는 펜에틸인 화합물.
  63. 제1항에 있어서, R4'가 C(O)NRa'(CRc'Rb')r-T, C(O)O(CRb'Rc')r-T 또는 S(O)p(CRb'Rc')r-T인 화합물.
  64. 제1항에 있어서, R5'가 C(O)NRa'(CRc'Rb')r-T, C(O)O(CRb'Rc')r-T 또는 S(O)p(CRb'Rc')r-T인 화합물.
  65. 제1항에 있어서, r이 0, 1 또는 2인 화합물.
  66. 제1항에 있어서, n이 0, 1 또는 2인 화합물.
  67. 제1항에 있어서, j가 1 또는 2인 화합물.
  68. 제1항에 있어서, 화학식 II인 화합물.
  69. 제1항에 있어서,
    A가 CWNHOH이고,
    B가 (CH2)n, (CH2)nC=W, (CRdRf)nNR8, NR8(CRdRf)n, (CRdRf)nO(CRdRf)r, (CRdRf)nS(CRdRf)r, OC(O)NR8, O, NR8, S(O)m, S, C(O)NR8(CRdRf)n 또는 C(O)(CRdRf)n이며,
    G가 (CH2)n, (CH2)nC=W, (CRdRf)nNR8, NR8(CRdRf)n, (CRdRf)nO(CRdRf)r, (CRdRf)nS(CRdRf)r, OC(O)NR8, O, NR8, S(O)m, S, C(O)NR8(CRdRf)n 또는 C(O)(CRdRf)n이고,
    X가 부재이거나, (CH2)j, 0 내지 3개의 Ra에 의해 치환된 C1-10 알킬렌, O, NRb, S(O)m, C=O, NRbC(O), NRbC(O)O, NRbC(O)NRb, C(O)O, OC(O), S(O)mNRb, NRbS(O)m, NRbS(O)NRb, (CRdRf)jNRb 또는 NRb(CRdRf)j이며,
    Y가 부재이거나, (CH2)j, 0 내지 3개의 Ra에 의해 치환된 C1-10 알킬렌, O, NRb, S(O)m, C=O, NRbC(O), NRbC(O)O, NRbC(O)NRb, C(O)O, OC(O), S(O)mNRb, NRbS(O)m, NRbS(O)NRb, (CRdRf)jNRb 또는 NRb(CRdRf)j이고,
    M이 CO이며,
    U가 부재이거나, 0 내지 5개의 Ra에 의해 치환된 C1-10 알킬렌, O, NRb, S(O)m, C=O, NRbC(O), NRbC(O)O, NRbC(O)NRb, C(O)O, OC(O), S(O)mNRb, NRbS(O)m 또는 NRbS(O)NRb이고,
    V가 부재이거나, 0 내지 5개의 Re에 의해 치환된 C3-13 카보사이클릴 또는 0 내지 5개의 Re에 의해 치환된 헤테로사이클릴이며,
    U'가 부재이거나, 0 내지 5개의 Ra에 의해 치환된 C1-10 알킬렌, O, NRbS(O)m, C=O, NRbC(O), NRbC(O)O, NRbC(O)NRb, C(O)O, OC(O), S(O)mNRb, NRbS(O)m 또는 NRbS(O)NRb이고,
    V'가 H, C1-8 알킬, NRbRc, 0 내지 5개의 Re에 의해 치환된 C3-13 카보사이클릴 또는 0 내지 5개의 Re에 의해 치환된 헤테로사이클릴이며,
    R1이 수소이고,
    R2가 수소이며,
    R3가 NR16R17이고,
    R4'가 H, C(O)NRa'(CRc'Rb')r-T, C(O)O(CRb'Rc')r-T 또는 S(O)p(CRb'Rc')r-T이며,
    R5'가 H, C(O)NRa'(CRc'Rb')r-T, C(O)O(CRb'Rc')r-T 또는 S(O)p(CRb'Rc')r-T이고,
    W가 산소인 화학식 II의 화합물.
  70. 제1항에 있어서,
    A가 C(O)NHOH이고,
    B가 (CH2)n, (CH2)nC=W, (CRdRf)nNR8, NR8(CRdRf)n, (CRdRf)nO(CRdRf)r, (CRdRf)nS(CRdRf)r, OC(O)NR8, O, NR8, S(O)m, S, C(O)NR8(CRdRf)n 또는 C(O)(CRdRf)n이며,
    G가 (CH2)n, (CH2)nC=W, (CRdRf)nNR8, NR8(CRdRf)n, (CRdRf)nO(CRdRf)r, (CRdRf)nS(CRdRf)r, OC(O)NR8, O, NR8, S(O)m, S, C(O)NR8(CRdRf)n 또는 C(O)(CRdRf)n이고,
    X가 부재이거나, (CH2)j, NRb, (CRdRf)jNRb 또는 NRb(CRdRf)j이며,
    Y가 부재이거나, (CH2)j, NRb, (CRdRf)jNRb 또는 NRb(CRdRf)j이고,
    M이 CO이며,
    U가 존재하지 않고,
    V가 부재이거나, 0 내지 5개의 Re에 의해 치환된 C3-13 카보사이클릴 또는 0 내지 5개의 Re에 의해 치환된 헤테로사이클릴이며,
    U'가 부재이거나, 0 내지 5개의 Ra에 의해 치환된 C1-10 알킬렌, O, NRbS(O)m, C=O, NRbC(O), NRbC(O)O, NRbC(O)NRb, C(O)O, OC(O), S(O)mNRb, NRbS(O)m 또는 NRbS(O)NRb이고,
    V'가 H, C1-8 알킬, NRbRc, 0 내지 5개의 Re에 의해 치환된 C3-13 카보사이클릴 또는 0 내지 5개의 Re에 의해 치환된 헤테로사이클릴이며,
    Rb 및 Rc가 각각 독립적으로 H, C(O)O(CRb'Rc')r-T 또는 S(O)p(CRb'Rc')r-T이고,
    Rd 및 Rf가 각각 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이며,
    R1이 수소이고,
    R2가 수소이며,
    R3가 NR16R17이고,
    R4'가 H, C(O)NRa'(CRc'Rb')r-T, C(O)O(CRb'Rc')r-T 또는 S(O)p(CRb'Rc')r-T이며,
    R5'가 H, C(O)NRa'(CRc'Rb')r-T, C(O)O(CRb'Rc')r-T 또는 S(O)p(CRb'Rc')r-T인 화학식 II의 화합물.
  71. 제1항에 있어서,
    A가 C(O)NHOH이고,
    B가 (CH2)n, (CH2)nC=W, (CRdRf)nNR8, NR8(CRdRf)n, (CRdRf)nO(CRdRf)r, (CRdRf)nS(CRdRf)r, OC(O)NR8, O, NR8, S(O)m, S, C(O)NR8(CRdRf)n 또는 C(O)(CRdRf)n이며,
    G가 (CH2)n, (CH2)nC=W, (CRdRf)nNR8, NR8(CRdRf)n, (CRdRf)nO(CRdRf)r, (CRdRf)nS(CRdRf)r, OC(O)NR8, O, NR8, S(O)m, S, C(O)NR8(CRdRf)n 또는 C(O)(CRdRf)n이고,
    X가 부재이거나, (CH2)j, NRb, (CRdRf)jNRb 또는 NRb(CRdRf)j이며,
    Y가 부재이거나, (CH2)j, NRb, (CRdRf)jNRb 또는 NRb(CRdRf)j이고,
    M이 CO이며,
    U가 존재하지 않고,
    V가 부재이거나, 0 내지 5개의 Re에 의해 치환된 C3-13 카보사이클릴 또는 0 내지 5개의 Re에 의해 치환된 헤테로사이클릴이며,
    U'가 부재이거나, 0 내지 5개의 Ra에 의해 치환된 C1-10 알킬렌, O, NRbS(O)m, C=O, NRbC(O), NRbC(O)O, NRbC(O)NRb, C(O)O, OC(O), S(O)mNRb, NRbS(O)m 또는 NRbS(O)NRb이고,
    V'가 H, C1-8 알킬, NRbRc, 0 내지 5개의 Re에 의해 치환된 C3-13 카보사이클릴 또는 0 내지 5개의 Re에 의해 치환된 헤테로사이클릴이며,
    Rb 및 Rc가 각각 독립적으로 H, C(O)O(CRb'Rc')r-T, S(O)p(CRb'Rc')r-T, C(O)(CRb'Rc')r-T, (CRc'Rb')r-O-(CRc'Rb')r-T, C(O)NRa'(CRc'Rb')r-T, C(NRa'Ra')(=N-CN) 또는 C(NRa'Ra')(=CHNO2)이고,
    Rd 및 Rf가 각각 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이며,
    Ra'가 H 또는 C1-6 알킬이고,
    Rb' 및 Rc'가 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, OH, Cl, F, Br, I, CN, NO2, NRIRII, ORIV 또는 할로알킬이며,
    R1이 수소이고,
    R2가 수소이며,
    R4'가 H, C(O)NRa'(CRc'Rb')r-T, C(O)O(CRb'Rc')r-T 또는 S(O)p(CRb'Rc')r-T이고,
    R5'가 H, C(O)NRa'(CRc'Rb')r-T, C(O)O(CRb'Rc')r-T 또는 S(O)p(CRb'Rc')r-T이 며,
    j가 1 또는 2이고,
    l이 2, 3 또는 4이며,
    n이 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
    r이 0, 1 또는 2인 화학식 II의 화합물.
  72. 제1항에 있어서,
    A가 CONHOH이고,
    B가 (CH2)n, (CH2)nC=W, (CRdRf)nNR8, NR8(CRdRf)n, (CRdRf)nO(CRdRf)r, (CRdRf)nS(CRdRf)r, OC(O)NR8, O, NR8, S(O)m, S, C(O)NR8(CRdRf)n 또는 C(O)(CRdRf)n이며,
    G가 (CH2)n, (CH2)nC=W, (CRdRf)nNR8, NR8(CRdRf)n, (CRdRf)nO(CRdRf)r, (CRdRf)nS(CRdRf)r, OC(O)NR8, O, NR8, S(O)m, S, C(O)NR8(CRdRf)n 또는 C(O)(CRdRf)n이고,
    X가 부재이거나, (CH2)j, CH2NRb 또는 NRbCH2CH2이며,
    Y가 부재이거나, (CH2)j, CH2NRb 또는 NRbCH2CH2이고,
    M이 CO이며,
    U가 존재하지 않고,
    V가 0 내지 5개의 Re에 의해 치환된 헤테로사이클릴이며,
    U'가 부재이거나, 0 내지 5개의 Ra에 의해 치환된 C1-10 알킬렌 또는 O이고,
    V'가 H, C1-8 알킬, NRbRc, 0 내지 5개의 Re에 의해 치환된 C3-13 카보사이클릴 또는 0 내지 5개의 Re에 의해 치환된 헤테로사이클릴이며,
    Rb가 H, C(O)O(CRb'Rc')r-T, S(O)p(CRb'Rc')r-T; C(O)(CRb'Rc')r-T, (CRc'Rb')r-O-(CRc'Rb')r-T, C(O)NRa'(CRc'Rb')r-T, C(NRa'Ra')(=N-CN) 또는 C(NRa'Ra')(=CHNO2)이고,
    Rc가 H, T, C1-6 알킬렌-T, C2-8 알케닐렌-T 또는 C2-6 알키닐렌-T이며,
    Rd 및 Rf가 각각 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이고,
    Ra'가 H 또는 C1-6 알킬이며,
    Rb' 및 Rc'가 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, OH, Cl, F, Br, I, CN, NO2, NRIRII, ORIV 또는 할로알킬이고,
    R1이 수소이며,
    R2가 수소이고,
    R4'가 H이며,
    R5'가 H이고,
    j가 1 또는 2이며,
    l이 2, 3 또는 4이고,
    n이 0, 1, 2, 3 또는 4이며,
    r이 0, 1 또는 2인 화학식 II의 화합물.
  73. 제1항에 있어서,
    A가 CONHOH이고,
    B가 (CH2)n, (CH2)nC=W, (CRdRf)nNR8 또는 NR8(CRdRf)n이며,
    G가 (CH2)n, (CH2)nC=W, (CRdRf)nNR8 또는 NR8(CRdRf)n이고,
    X가 부재이거나, (CH2)j, CH2NRb 또는 NRbCH2CH2이며,
    Y가 부재이거나, (CH2)j, CH2NRb 또는 NRbCH2CH2이고,
    M이 CO이며,
    U가 존재하지 않고,
    V가 0 내지 5개의 Re에 의해 치환된 헤테로사이클릴이며,
    U'가 부재이거나, 0 내지 5개의 Ra에 의해 치환된 C1-10 알킬렌 또는 O이고,
    V'가 H, C1-8 알킬, NRbRc, 0 내지 5개의 Re에 의해 치환된 C3-13 카보사이클릴 또는 0 내지 5개의 Re에 의해 치환된 헤테로사이클릴이며,
    Rb가 H, C(O)O(CRb'Rc')r-T, S(O)p(CRb'Rc')r-T, C(O)(CRb'Rc')r-T, (CRc'Rb')r-O-(CRc'Rb')r-T, C(O)NRa'(CRc'Rb')r-T, C(NRa'Ra')(=N-CN) 또는 C(NRa'Ra')(=CHNO2)이고,
    Rc가 H, T, C1-6 알킬렌-T, C2-8 알케닐렌-T 또는 C2-6 알키닐렌-T이며,
    Rd 및 Rf가 각각 독립적으로 H 또는 C1-6 알킬이고,
    Ra'가 H 또는 C1-6 알킬이며,
    Rb' 및 Rc'가 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, OH, Cl, F, Br, I, CN, NO2, NRIRII, ORIV 또는 할로알킬이고,
    R1이 수소이며,
    R2가 수소이고,
    R4'가 H이며,
    R5'가 H이고,
    j가 1 또는 2이며,
    l이 2, 3 또는 4이고,
    n이 0, 1, 2, 3 또는 4이며,
    r이 0, 1 또는 2인 화학식 II의 화합물.
  74. 제1항에 있어서,
    A가 CONHOH이고,
    B가 (CH2)n이며,
    G가 (CH2)n이고,
    X가 부재이거나, (CH2)j, CH2NRb 또는 NRbCH2CH2이며,
    Y가 부재이거나, (CH2)j, CH2NRb 또는 NRbCH2CH2이고,
    M이 CO이며,
    U가 존재하지 않고,
    V가 0 내지 5개의 Re에 의해 치환된 헤테로사이클릴이며,
    U'가 부재이거나, 0 내지 5개의 Ra에 의해 치환된 C1-10 알킬렌 또는 O이고,
    V'가 H, C1-8 알킬, NRbRc, 0 내지 5개의 Re에 의해 치환된 C3-13 카보사이클릴 또는 0 내지 5개의 Rr에 의해 치환된 헤테로사이클릴이며,
    Rb가 H, C(O)O(CRb'Rc')r-T, S(O)p(CRb'Rc')r-T, C(O)(CRb'Rc')r-T, (CRc'Rb')r-O-(CRc'Rb')r-T, C(O)NRa'(CRc'Rb')r-T, C(NRa'Ra')(=N-CN) 또는 C(NRa'Ra')(=CHNO2)이고,
    Rc가 H, T, C1-6 알킬렌-T, C2-8 알케닐렌-T 또는 C2-6 알키닐렌-T이며,
    Ra'가 H 또는 C1-6 알킬이고,
    Rb' 및 Rc'가 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, OH, Cl, F, Br, I, CN, NO2, NRIRII, ORIV 또는 할로알킬이며,
    R1이 수소이고,
    R2가 수소이며,
    R4'가 H이고,
    R5'가 H이며,
    j가 1 또는 2이고,
    l이 2, 3 또는 4이며,
    n이 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
    r이 0, 1 또는 2인 화학식 II의 화합물.
  75. 제1항에 있어서,
    A가 CONHOH이고,
    B가 CH2이며,
    G가 CH2이고,
    X가 CH2NRb이며,
    Y가 (CH2)j이고,
    M이 CO이며,
    U가 존재하지 않고,
    V가 아제티딘-1-일, 2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일, 피페린딘-1-일, 피페라진-1-일, 피롤리딘-1-일, 이소퀴놀-2-일, 피리딘-1-일, 3,6-디하이드로피리딘-1-일, 2,3-디하이드로인돌-1-일, 1,3,4,9-테트라하이드로카볼린-2-일, 티에노[2,3-c]피리딘-6-일, 3,4,10,10a-테트라하이드로-1H-피라지노[1,2-a]인돌-2-일, 1,2,4,4a,5,6-헥사하이드로-피라지노[1,2-a]퀴놀린-3-일, 피라지노[1,2-a]퀴놀린-3-일, 디아제판-1-일, 1,4,5,6-테트라하이드로-2H-벤조[f]이소퀴놀린-3-일, 1,4,4a,5,6,10b-헥사하이드로-2H-벤조[f]이소퀴놀린-3-일, 3,3a,8,8a-테트라하이드로-1H-2-아자-사이클로펜타[a]인덴-2-일 또는 2,3,4,7-테트라하이드로-1H-아제핀-1-일, 아제판-1-일이며,
    U'가 존재하지 않고,
    V'가 0 내지 5개의 Re에 의해 치환된 C3-13 카보사이클릴이며,
    Rb가 H, C(O)O(CRb'Rc')r-T 또는 C(O)(CRb'Rc')r-T이고,
    Ra'가 H 또는 C1-6 알킬이며,
    Rb' 및 Rc'가 둘 다 H이고,
    R1이 수소이며,
    R2가 수소이고,
    R4'가 H이며,
    R5'가 H이고,
    j가 1 또는 2이며,
    r이 0, 1 또는 2인 화학식 II의 화합물.
  76. 제1항에 있어서,
    A가 CONHOH이고,
    B가 CH2이며,
    G가 CH2이고,
    X가 CH2NRb이며,
    Y가 (CH2)j이고,
    M이 CO이며,
    U가 존재하지 않고,
    V가 피페린딘-1-일, 피페라진-1-일, 피롤리딘-1-일, 피리딘-1-일 또는 3,6-디하이드로피리딘-1-일이며,
    U'가 존재하지 않고,
    V'가 0 내지 5개의 Re에 의해 치환된 C3-13 아릴이며,
    Rb가 H, C(O)O(CRb'Rc')r-T 또는 C(O)(CRb'Rc')r-T이고,
    Rb' 및 Rc'가 둘 다 H이며,
    R1이 수소이고,
    R2가 수소이며,
    R4'가 H이고,
    R5'가 H이며,
    j가 1 또는 2이며,
    r이 0, 1 또는 2인 화학식 II의 화합물.
  77. 제1항에 있어서,
    A가 CONHOH이고,
    B가 CH2이며,
    G가 CH2이고,
    X가 CH2NRb이며,
    Y가 (CH2)j이고,
    M이 CO이며,
    U가 존재하지 않고,
    V가 피페린딘-1-일, 피페라진-1-일, 피롤리딘-1-일, 피리딘-1-일 또는 3,6-디하이드로피리딘-1-일이며,
    U'가 존재하지 않고,
    V'가 0 내지 3개의 Re에 의해 치환된 페닐이며,
    Rb가 H, C(O)O(CRb'Rc')r-T 또는 C(O)(CRb'Rc')r-T이고,
    Rb' 및 Rc'가 둘 다 H이며,
    R1이 수소이고,
    R2가 수소이며,
    R4'가 H이고,
    R5'가 H이며,
    j가 1 또는 2이고,
    r이 0, 1 또는 2인 화학식 II의 화합물.
  78. 제1항에 있어서,
    N-하이드록시-5-메틸-6-{[4-(3-메틸페닐)피페라진-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    N-하이드록시-5-메틸-6-[(4-페닐피페라진-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    N-하이드록시-5-메틸-6-({4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진-1-일}카보닐)-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    N-하이드록시-5-메틸-6-{[4-(2-메틸페닐)피페라진-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    6-{[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일]카보닐}-N-하이드록시-5-메틸-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    N-하이드록시-5-메틸-6-{[4-(2-메틸-4-니트로페닐)피페라진-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    N-하이드록시-5-메틸-6-[(4-페닐피페리딘-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    N-하이드록시-6-[(4-하이드록시-4-페닐피페리딘-1-일)카보닐]-5-메틸-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    N-하이드록시-5-메틸-6-[(4-페닐-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    N-하이드록시-5-메틸-6-[(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    6-{[4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일]카보닐}-N-하이드록시-5-메틸-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    N-하이드록시-5-메틸-6-[(4-퀴놀린-4-일피페라진-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    N-하이드록시-5-메틸-6-{[4-(2-메틸퀴놀린-4-일)피페라진-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    N-하이드록시-5-메틸-6-{[4-(2-페닐에틸)피페라진-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    N-하이드록시-5-메틸-6-[(4-피리딘-4-일피페리딘-1-일)카보닐]-5-아자스피로 [2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    N-하이드록시-5-메틸-6-{[4-(4-니트로페닐)피페라진-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    N-하이드록시-6-{[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]카보닐}-5-메틸-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    N-하이드록시-5-메틸-6-[(4-페녹시피페리딘-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    6-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일카보닐)-N-하이드록시-5-메틸-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    6-(4,7-디하이드로티에노[2,3-c]피리딘-6(5H)-일카보닐)-N-하이드록시-5-메틸-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    6-[(3-벤질피롤리딘-1-일)카보닐]-N-하이드록시-5-메틸-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    N-하이드록시-5-메틸-6-[(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    N-하이드록시-5-메틸-6-{[4-(2-피리딘-4-일에틸)피페리딘-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    N-하이드록시-5-메틸-6-(4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}카보닐)-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    N-하이드록시-5-메틸-6-({4-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}카보닐)-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    6-(1,4'-비피페리딘-1'-일카보닐)-N-하이드록시-5-메틸-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    N-하이드록시-5-메틸-6-[4-(피리딘-2-일메틸)피페라진-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    N-하이드록시-5-메틸-6-[4-(피리딘-4-일메틸)피페라진-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    N-하이드록시-5-메틸-6-{[4-(피리딘-3-일메틸)피페라진-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    N-하이드록시-5-메틸-6-{[4-(2-메틸페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    N-하이드록시-6-{[4-(3-메틸페닐)피페라진-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    N-하이드록시-5-메틸-6-(1,3,4,9-테트라하이드로-2H-β-카볼린-2-일카보닐)-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    N-하이드록시-5-메틸-6-[(9-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-β-카볼린-2-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    6-{[4-(2-플루오로페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-N-하이드록시-5-메틸-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    6-{[4-(2-클로로페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-N-하이드록시-5-메틸-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    6-{[4-(4-니트로페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-N-하이드록시-5-메틸-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    6-{[4-페닐-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일J카보닐}-N-하이드록시-5-메틸-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    6-{[4-(2-메틸-4-니트로페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-N-하이드록시-5-메틸-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    N(7)-하이드록시-N(6),5-디메틸-N(6)-(3-페닐프로필)-5-아자스피로[2.5]옥탄-6,7-디카복스아미드,
    N(7)-하이드록시-N(6)-이소부틸-5-메틸-5-아자스피로[2.5]옥탄-6,7-디카복스아미드,
    N-하이드록시-5-메틸-6-{[4-(2-니트로페닐)피페라진-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    N(7)-하이드록시-N(6)-이소부틸-N(6),5-디메틸-5-아자스피로[2.5]옥탄-6,7-디카복스아미드,
    N(7)-하이드록시-5-메틸-N(6)-(2-페녹시에틸)-5-아자스피로[2.5]옥탄-6,7-디카복스아미드,
    N(7)-하이드록시-N(6)-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-5-메틸-5-아자스피로[2.5]옥탄-6,7-디카복스아미드,
    N(7)-하이드록시-5-메틸-N(6)-(4-페닐부틸)-5-아자스피로[2.5]옥탄-6,7-디카복스아미드,
    N(7)-하이드록시-5-메틸-N(6)-[3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필]-5-아자스피로[2.5]옥탄-6,7-디카복스아미드,
    N-하이드록시-5-메틸-6-[(10a)-3,4,10,1Oa-테트라하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    (5,6-트랜스)-N-하이드록시-5-{[4-(2-메틸-4-니트로페닐)피페라진-1-일]카보닐}스피로[2.5]옥탄-6-카복스아미드,
    (5,6-트랜스)-N-하이드록시-6-{[4-(3-메틸페닐)피페라진-1-일]카보닐}스피로[2.5]옥탄-5-카복스아미드,
    (5,6-트랜스)-N-하이드록시-5-[(4-페닐-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)카보닐]스피로[2.5]옥탄-6-카복스아미드,
    (5,6-트랜스)-N-하이드록시-5-{[4-(3-메틸페닐)피페라진-1-일]카보닐}스피로[2.5]옥탄-6-카복스아미드,
    (5,6-트랜스)-N-하이드록시-6-[(4-페닐-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)카보닐]스피로[2.5]옥탄-5-카복스아미드,
    N-하이드록시-6-(3,4,10,1Oa-테트라하이드로피라지노[1,2-a]인돌-2(1H)-일카보닐)-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    6-(1,2,4,4a,5,6-헥사하이드로-3H-피라지노[1,2-a]퀴놀린-3-일카보닐)-N-하이드록시-5-메틸-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    메틸 7-[(하이드록시아미노)카보닐]-6-[(4-페닐-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복실레이트,
    벤질 7-[(하이드록시아미노)카보닐]-6-[(4-페닐-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복실레이트,
    N-하이드록시-5-(메틸설포닐)-6-[(4-페닐-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    N-하이드록시-6-{[3-(3-메톡시페닐)피페리딘-1-일]카보닐}-5-메틸-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    N-하이드록시-5-메틸-6-{[3-(2-페닐에틸)피롤리딘-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    N-하이드록시-6-{[4-(3-메톡시페닐)피페리딘-1-일]카보닐}-5-메틸-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    6-{[4-[3-(아미노카보닐)페닐]-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    N-하이드록시-6-{[4-(2-메톡시페닐)피페리딘-1-일]카보닐}-5-메틸-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    6-{[4-(3-플루오로-2-메틸페닐)피페라진-1-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    N-하이드록시-6-{[4-(2-메틸-3-니트로페닐)피페라진-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    6-(3',6'-디하이드로-3,4'-비피리딘-1'(2'H)-일카보닐)-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    N(7)-하이드록시-N(6)-(4-메톡시페닐)-N(6)-메틸-5-아자스피로[2.5]옥탄-6,7-디카복스아미드,
    N-하이드록시-6-{[4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일]카보닐}-5-메틸-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    6-{[4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일]카보닐}-N-하이드록시-5-메틸-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    N-하이드록시-6-[(4-페닐-1,4-디아제판-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    N-하이드록시-6-{[3-메틸-4-(3-메틸페닐)피페라진-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    N-하이드록시-6-{[4-(3-메톡시페닐)피페리딘-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    N-하이드록시-6-[(3-페닐피롤리딘-1-일)카보닐]스피로[2.5]옥탄-5-카복스아미드,
    N-하이드록시-6-[(4-이소부티릴피페라진-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    6-{[4-(4-시아노-2-메틸페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    N(7)-하이드록시-5-메틸-N(6)-{4-[(2-메틸퀴놀린-4-일)메톡시]페닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-6,7-디카복스아미드,
    N(7)-하이드록시-N(6)-{4-[(2-메틸퀴놀린-4-일)메톡시]페닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-6,7-디카복스아미드,
    6-{[4-(4-시아노페닐)피페라진-1-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    N-하이드록시-7-[(4-페닐피페리딘-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-6-카복스아미드,
    N-하이드록시-6-[(4-페닐피페리딘-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    N-하이드록시-6-[(4-페닐피페라진-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    N-하이드록시-6-({4-[3-(메톡시메틸)페닐]피페리딘-1-일}카보닐)-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    메틸 3-[1-({7-[(하이드록시아미노)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥트-6-일}카보닐)피페리딘-4-일] 벤조에이트,
    6-[(3-사이클로헥실피롤리딘-1-일)카보닐]-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    N-하이드록시-6-{[4-(3-이소프로필페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    N-하이드록시-6-{[4-(3-이소프로필페닐)피페리딘-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    N-하이드록시-6-{[4-(4-프로필페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    N-하이드록시-6-{[4-(4-에틸페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    N-하이드록시-6-{[4-(4-에틸페닐)피페리딘-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    6-{[4-(4-시아노-2-메틸페닐)피페라진-1-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    N-하이드록시-6-{[4-(3-이소프로폭시페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    N-하이드록시-6-[4-(3-메틸페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    N-하이드록시-6-[4-(3-메틸페닐)피페리딘-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    6-{[4-(4-3급 부틸페닐)피페라진-1-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    N-하이드록시-6-[(4-피리딘-4-일피페라진-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    6-[(3-벤질피페리딘-1-일)카보닐]-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    N-하이드록시-6-[(5-메톡시-2,3-디하이드로-1H-인돌-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    N-하이드록시-6-({5-[(2-메틸퀴놀린-4-일)메톡시]-2,3-디하이드로-1H-인돌-1-일}카보닐)-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    N-하이드록시-5-메틸-6-({5-[(2-메틸퀴놀린-4-일)메톡시]-2,3-디하이드로-1H-인돌-1-일}카보닐)-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    6-{[5-(벤질옥시)-2,3-디하이드로-1H-인돌-1-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    6-(1,3-디하이드로-1'H-스피로[인덴-2,4'-피페리딘]-1'-일카보닐)-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    N-하이드록시-6-{[4-(3-이소프로폭시페닐)피페리딘-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    메틸 4-[1-({7-[(하이드록시아미노)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥트-6-일}카보닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일]-3-메틸벤조에이트,
    N-하이드록시-6-{[4-(2-메틸-4-니트로페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    6-{[4-(2-에틸페닐)피페리딘-1-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    메틸 4-[1-({7-[(하이드록시아미노)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥트-6-일}카보닐)피페리딘-4-일]-3-메틸벤조에이트,
    6-{[4-(2,3-디하이드로-1-벤조푸란-5-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-N-하이드록시-5-메틸-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    N-하이드록시-6-{[4-(3-이소프로필페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-5-메틸-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    N-하이드록시-6-{[(3R)-3-페닐피롤리딘-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    N-하이드록시-6-{[(3S)-3-페닐피롤리딘-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    N-하이드록시-6-({3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피롤리딘-1-일}카보닐)-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    6-{[3-(3-클로로페닐)피롤리딘-1-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    6-{[3-(3-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    6-{[3-(4-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    6-{[3-(4-클로로페닐)피롤리딘-1-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    N-하이드록시-6-({3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피롤리딘-1-일}카보닐)-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    6-{[3-(4-메톡시페닐)피롤리딘-1-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    6-[3-(4-페녹시페닐)피롤리딘-1-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    N-하이드록시-6-{[4-(3-메톡시페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    N-하이드록시-6-{[4-(4-시아노-3-메틸페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    6-{[3-(3-메톡시페닐)피롤리딘-1-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    N-하이드록시-6-[(3-피리딘-4-일피롤리딘-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    N-하이드록시-6-{[4-(3,5-디메틸페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    N-하이드록시-6-{[4-(3-트리플루오로메톡시페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    N-하이드록시-6-[5-(메톡시메틸)-4-페닐-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    N-하이드록시-6-(1,4,5,6-테트라하이드로벤조[f]이소퀴놀린-3(2H)-일카보닐)-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    N-하이드록시-6-{[4-(5-메톡시-2-메틸페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    N-하이드록시-6-{[4-(4-메톡시-2-메틸페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    6-[(4-시아노-4-페닐피페리딘-1-일)카보닐]-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    에틸 7-[(하이드록시아미노)카보닐]-6-[(4-페닐-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복실레이트,
    프로필 7-[(하이드록시아미노)카보닐]-6-[(4-페닐-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복실레이트,
    이소프로필 7-[(하이드록시아미노)카보닐]-6-[(4-페닐-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복실레이트,
    이소부틸 7-[(하이드록시아미노)카보닐]-6-[(4-페닐-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복실레이트 및
    N-하이드록시-6-[(5-메틸-4-페닐-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드로부터 선택되는 화합물.
  79. 제1항에 있어서,
    6-(1,4,4a,5,6,10b-헥사하이드로벤조[f]이소퀴놀린-3(2H)-일카보닐)-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    6-{[4-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시피페리딘-1-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    N-하이드록시-6-(3,3a,8,8a-테트라하이드로인데노[1,2-c]피롤-2(1H)-일카보닐)-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    N-하이드록시-6-{[4-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)피페리딘-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    N-하이드록시-6-{[4-(4-3급 부틸-1,3-티아졸-2-일)피페리딘-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    N-하이드록시-6-[(4-메틸-4-페닐피페리딘-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    N-하이드록시-6-[4-(4-에틸-1,3-티아졸-2-일)피페리딘-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    N-하이드록시-6-{[(트랜스)-3-메틸-4-페닐피롤리딘-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    6-{[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    6-{[4-(3,5-디메틸페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-N-하이드록시-5-메틸-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    테트라하이드로-2H-피란-4-일-7-((하이드록시아미노)카보닐)-6-((4-페닐피페라진-1-일)카보닐)-5-아자스피로(2,5)옥탄-5-카복실레이트,
    에틸 7-((하이드록시아미노)카보닐))-6-((4-페닐피페라진-1-일)카보닐-5-아자스피로(2,5)옥탄-5-카복실레이트,
    메틸 7-[(하이드록시아미노)카보닐]-6-[(4-페닐피페라진-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복실레이트,
    N-하이드록시-6-[(4-피라진-2-일피페라진-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    N-하이드록시-6-[(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    N-하이드록시-6-{[3-(5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)피롤리딘-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    N-하이드록시-5-메틸-6-{[(3R)-3-페닐피롤리딘-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    메틸 7-[(하이드록시아미노)카보닐]-6-{[(3R)-3-페닐피롤리딘-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복실레이트,
    N-하이드록시-6-[(3-피리딘-3-일피롤리딘-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    N-하이드록시-6-[(3-피리딘-2-일피롤리딘-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    N-하이드록시-6-[(3-메틸-3-페닐피롤리딘-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    N-하이드록시-6-[(3-페닐아제티딘-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    N-하이드록시-5-메틸-6-[(3-메틸-3-페닐피롤리딘-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    N-하이드록시-5-메틸-6-[(3-페닐아제티딘-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    6-(1,3,3a,4,5,9b-헥사하이드로-2H-벤조[e]이소인돌-2-일카보닐)-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    N-하이드록시-6-{[3-(2-나프틸)피롤리딘-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    N-하이드록시-6-{[4-(2-티에닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    N-하이드록시-6-{[3-(3-티에닐)피롤리딘-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    N-하이드록시-6-{[3-(2-티에닐)피롤리딘-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    N-하이드록시-6-{[4-(2-티에닐)피페리딘-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    N-하이드록시-6-{[3-(2-메틸페닐)피롤리딘-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    N-하이드록시-6-{[3-(4-메틸페닐)피롤리딘-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    5-아세틸-N-하이드록시-6-[(4-페닐-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    N-하이드록시-6-{[4-(3-티에닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    N-하이드록시-6-[(3-페닐피페리딘-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    N-하이드록시-6-{[4-(3-티에닐)피페리딘-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    메틸 6-{[4-(3,5-디메틸페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-7-[(하이드록시아미노)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복실레이트,
    6-{[4-(3,5-디메틸페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-N-하이드록시-5-(메틸설포닐)-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    6-{[4-(3,5-디플루오로페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    6-{[4-(3,5-디클로로페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    6-[4-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    N-하이드록시-5-(메틸설포닐)-6-[(4-페닐피페라진-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    5-포르밀-N-하이드록시-6-[(4-페닐피페라진-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    6-{[4-(3,5-디플루오로페닐)피페리딘-1-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    6-{[4-(2,5-디메틸페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    6-{[4-(2,4,5-트리메틸페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    6-[(4-비페닐-3-일피페리딘-1-일)카보닐]-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    6-[(4-비벤조[b,d]푸란-4-일피페리딘-1-일)카보닐]-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    6-{[4-(2,5-디메틸페닐)피페리딘-1-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    6-{[4-(2,4,5-트리메틸페닐)피페리딘-1-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    메틸 3-[1-({7-[(하이드록시아미노)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥트-6-일}카보닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일]-4-메틸벤조에이트,
    6-[(5-페닐-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-아제핀-1-일)카보닐]-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    6-{[4-[3-(디메틸아미노)페닐]-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    메틸 3-[1-({7-[(하이드록시아미노)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥트-6-일}카보닐)피페리딘-4-일]-4-메틸벤조에이트,
    6-[(5-페닐아제판-1-일)카보닐]-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    6-({4-[3-(디메틸아미노)페닐]피페리딘-1-일}카보닐)-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    6-{[4-(2-메틸페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    6-[(3-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)카보닐]-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    6-{[4-(4-시아노-2-메틸페닐)피페리딘-1-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    6-[(3,3-디메틸-4-페닐-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)카보닐]-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    6-[(3,3-디메틸-4-페닐피페리딘-1-일)카보닐]-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    N-하이드록시-5-(메틸설포닐)-6-[(3-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    메틸 7-[(하이드록시아미노)카보닐]-6-[(3-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복실레이트,
    N-하이드록시-5-메틸-6-[(3-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    6-{[4-(4-시아노-3-메틸페닐)피페리딘-1-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    6-{[4-[3-(벤질옥시)페닐]-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    6-{[4-[3-에틸페닐]-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    6-{[4-[3-(에틸옥시)페닐]-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    6-{[4-(3-에틸페닐)피페리딘-1-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    6-{[4-(3-에톡시페닐)피페리딘-1-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    6-{[4-(3-사이클로프로필페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    6-{[4-(4-메톡시-3,5-디메틸페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    6-{[4-(3,5-디메틸-4-메톡시페닐)피페리딘-1-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    6-{[4-(4-시아노-3-에틸페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    6-{[4-(4-시아노-3-에틸페닐)피페리딘-1-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    6-{[4-(4-시아노-3,5-디메틸페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    6-{[4-(4-시아노-3,5-디메틸페닐)피페리딘-1-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    6-{[4-(1,3-벤조티아졸-6-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    N-하이드록시-6-{[4-(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    N-하이드록시-6-{[4-(1-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)피페리딘-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    6-{[4-(4-시아노-3-이소프로필페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    6-{[4-(4-시아노-3-이소프로필페닐)피페리딘-1-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    6-{[4-(4-시아노-3-에틸페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-N-하이드록시-5-메틸-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    6-{[4-(4-시아노-3,5-디메틸페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-N-하이드록시-5-메틸-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    N-하이드록시-6-{[4-(1-에틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-3,6-디하이드로피리딘-1 (2H)-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    N-하이드록시-6-{[4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    N-하이드록시-6-{[4-(1-에틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)피페리딘-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    N-하이드록시-6-{[4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)피페리딘-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    N-하이드록시-6-{[4-(1-에틸-1H-인다졸-5-일)-3,6디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    테트라하이드로-2H-피란-4-일 6-{[4-(1-에틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)피페리딘-1-일]카보닐}-7-[(하이드록시아미노)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복실레이트,
    메틸 6-{[4-(1-에틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-7-[(하이드록시아미노)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복실레이트,
    6-{[4-(1-에틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-N-하이드록시-5-(메틸설포닐)-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    메틸 6-{[4-(1-에틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)피페리딘-1-일]카보닐}-7-[(하이드록시아미노)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복실레이트,
    6-{[4-(1-에틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)피페리딘-1-일]카보닐}-N-하이드록시-5-(메틸설포닐)-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    6-{[4-(4-시아노-2-메틸페닐)피페리딘-1-일]카보닐}-N-하이드록시-5-(메틸설포닐)-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    메틸 6-{[4-(4-시아노-2-메틸페닐)피페라진-1-일]카보닐}-7-[(하이드록시아미노)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복실레이트,
    6-{[4-(1-에틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)피페라진-1-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    메틸 6-{[4-(1-에틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)피페라진-1-일]카보닐}-7-[(하이 드록시아미노)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복실레이트,
    6-{[4-(1-에틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)피페라진-1-일]카보닐}-N-하이드록시-5-(메틸설포닐)-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    테트라하이드로-2H-피란-4-일 6-{[4-(4-시아노-2-메틸페닐)피페라진-1-일]카보닐}-7-[(하이드록시아미노)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복실레이트,
    테트라하이드로-2H-피란-4-일 6-{[4-(1-에틸-1H-벤즈이미다졸-6-일)피페라진-1-일]카보닐}-7-[(하이드록시아미노)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복실레이트,
    N-하이드록시-6-[(3-메틸-4-페닐피페리딘-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    6-{[5-(아미노카보닐)-4-페닐-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    6-{[4-(4-시아노페닐)-5-메틸-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    6-{[4-(4-시아노페닐)-3-메틸피페리딘-1-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    N-하이드록시-6-{[5-메틸-4-(4-니트로페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    N-하이드록시-6-{[5-메틸-4-(3-니트로페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    6-[(4-디벤조[b,d]푸란-2-일-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)카보닐]-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    6-[(4-디벤조[b,d]푸란-2-일피페리딘-1-일)카보닐]-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    6-{[4-(3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-5-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    6-{[4-(3,3-디메틸-2,3-디하이드로-1-벤조푸란-5-일)피페리딘-1-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    이소프로필 7-[(하이드록시아미노)카보닐]-6-[(3-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복실레이트,
    (3S)-테트라하이드로푸란-3-일 7-[(하이드록시아미노)카보닐]-6-[(3-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복실레이트,
    사이클로헥실 7-[(하이드록시아미노)카보닐]-6-[(3-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복실레이트,
    테트라하이드로-2H-피란-4-일 7-[(하이드록시아미노)카보닐]-6-[(3-페닐-2, 5-디하이드로-1H-피롤-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복실레이트,
    N-하이드록시-6-((4-페닐피페라진-1-일)카보닐)스피로(2.5)옥탄-5-카복스아미드,
    N-하이드록시-6-{[(3R)-3-페닐피롤리딘-1-일]카보닐}스피로[2.5]옥탄-5-카복스아미드,
    N-하이드록시-6-{[4-(2-메틸-4-니트로페닐)피페라진-1-일]카보닐}스피로[2.5]옥탄-5-카복스아미드,
    N-하이드록시-6-[(4-페닐-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)카보닐]스피로[2.5]옥탄-5-카복스아미드,
    (3S)-테트라하이드로푸란-3-일 7-[(하이드록시아미노)카보닐]-6-[(4-페닐피페라진-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복실레이트,
    (3R)-테트라하이드로푸란-3-일 7-[(하이드록시아미노)카보닐]-6-[(4-페닐피페라진-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복실레이트,
    2-메톡시에틸 7-((하이드록시아미노)카보닐)-6-((4-페닐피페라진-1-일)카보닐)-5-아자스피로(2,5)옥탄-5-카복실레이트,
    N-하이드록시-6-[(4-페닐피페라진-1-일)카보닐]-5-(페닐설포닐)-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    프로필 7-[(하이드록시아미노)카보닐)]-6-[(4-페닐피페라진-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2,5]옥탄-5-카복실레이트,
    이소프로필 7-[(하이드록시아미노)카보닐]-6-[(4-페닐피페라진-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복실레이트,
    메틸 6-{[4-(3,5-디플루오로페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-7-[(하이드록시아미노)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복실레이트,
    메틸 6-{[4-(3,5-디플루오로페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-7-[(하이드록시아미노)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복실레이트,
    N-하이드록시-6-{[4-(4-이소프로필페닐)피페라진-1-일]카보닐)-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    6-{4-(3,5-디플루오로페닐)피페리딘-1-일]카보닐-N-하이드록시-5-(메틸설포닐)-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및
    6-{[4-(4,5-디메틸-1,3-티아졸-2-일)피페리딘-1-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드로부터 선택되는 화합물.
  80. 제1항에 있어서,
    (6S,7S)-N-하이드록시-5-메틸-6-{[4-(3-메틸페닐)피페라진-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    (6S,7S)-N-하이드록시-5-메틸-6-[(4-페닐피페라진-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    (6S,7S)-N-하이드록시-5-메틸-6-({4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피페라진-1-일}카보닐)-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    (6S,7S)-N-하이드록시-5-메틸-6-{[4-(2-메틸페닐)피페라진-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    (6S,7S)-6-{[4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일]카보닐}-N-하이드록시-5-메틸-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    (6S,7S)-N-하이드록시-5-메틸-6-{[4-(2-메틸-4-니트로페닐)피페라진-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    (6S,7S)-N-하이드록시-5-메틸-6-[(4-페닐피페리딘-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    (6S,7S)-N-하이드록시-6-[(4-하이드록시-4-페닐피페리딘-1-일)카보닐]-5-메틸-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    (6S,7S)-N-하이드록시-5-메틸-6-[(4-페닐-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    (6S,7S)-N-하이드록시-5-메틸-6-[(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    (6S,7S)-6-{[4-(2,3-디클로로페닐)피페라진-1-일]카보닐}-N-하이드록시-5-메틸-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    (6S,7S)-N-하이드록시-5-메틸-6-[(4-퀴놀린-4-일피페라진-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    (6S,7S)-N-하이드록시-5-메틸-6-{[4-(2-메틸퀴놀린-4-일)피페라진-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    (6S,7S)-N-하이드록시-5-메틸-6-{[4-(2-페닐에틸)피페라진-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    (6S,7S)-N-하이드록시-5-메틸-6-[(4-피리딘-4-일피페리딘-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    (6S,7S)-N-하이드록시-5-메틸-6-{[4-(4-니트로페닐)피페라진-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    (6S,7S)-N-하이드록시-6-{[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]카보닐}-5-메틸-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    (6S,7S)-N-하이드록시-5-메틸-6-[(4-페녹시피페리딘-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    (6S,7S)-6-(3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일카보닐)-N-하이드록시-5-메틸-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및
    (6S,7S)-6-(4,7-디하이드로티에노[2,3-c]피리딘-6(5H)-일카보닐)-N-하이드록시-5-메틸-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드로부터 선택되는 화합물.
  81. 제1항에 있어서,
    (6S,7S)-6-[(3-벤질피롤리딘-1-일)카보닐]-N-하이드록시-5-메틸-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    (6S,7S)-N-하이드록시-5-메틸-6-[(4-피리딘-2-일피페라진-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    (6S,7S)-N-하이드록시-5-메틸-6-{[4-(2-피리딘-4-일에틸)피페리딘-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    (6S,7S)-N-하이드록시-5-메틸-6-({4-[5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}카보닐)-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    (6S,7S)-N-하이드록시-5-메틸-6-({4-[3-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-1-일}카보닐)-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    (6S,7S)-6-(1,4'-비피페리딘-1'-일카보닐)-N-하이드록시-5-메틸-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    (6S,7S)-N-하이드록시-5-메틸-6-{[4-(피리딘-2-일메틸)피페라진-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    (6S,7S)-N-하이드록시-5-메틸-6-{[4-(피리딘-4-일메틸)피페라진-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    (6S,7S)-N-하이드록시-5-메틸-6-{[4-(피리딘-3-일메틸)피페라진-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    (6S,7S)-N-하이드록시-5-메틸-6-{[4-(2-메틸페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    (6S,7S)-N-하이드록시-6-{[4-(3-메틸페닐)피페라진-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    (6S,7S)-N-하이드록시-5-메틸-6-(1,3,4,9-테트라하이드로-2H-(3-카볼린-2-일카보닐)-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    (6S,7S)-N-하이드록시-5-메틸-6-[(9-메틸-1,3,4,9-테트라하이드로-2H-β-카볼린-2-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    (6S,7S)-6-{[4-(2-플루오로페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-N-하이드록시-5-메틸-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    (6S,7S)-6-{[4-(2-클로로페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-N-하이드록시-5-메틸-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    (6S,7S)-6-{[4-(4-니트로페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-N-하이드록시-5-메틸-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    (6S,7S)-6-{[4-페닐-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-N-하이드록시-5-메틸-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    (6S,7S)-6-{[4-(2-메틸-4-니트로페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-N-하이드록시-5-메틸-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    (6S,7S)-N(7)-하이드록시-N(6),5-디메틸-N(6)-(3-페닐프로필)-5-아자스피로[2.5]옥탄-6,7-디카복스아미드 및
    (6S,7S)-N(7)-하이드록시-N(6)-이소부틸-5-메틸-5-아자스피로[2.5]옥탄-6,7- 디카복스아미드로부터 선택되는 화합물.
  82. 제1항에 있어서,
    (6S,7S)-6-(1,4,4a,5,6,1Ob-헥사하이드로벤조[f]이소퀴놀린-3(2H)-일카보닐)-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    (6S,7S)-6-[4-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시피페리딘-1-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    (6S,7S)-N-하이드록시-6-(3,3a,8,8a-테트라하이드로인데노[1,2-c]피롤-2(1H)-일카보닐)-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    (6S,7S)-N-하이드록시-6-{[4-(4-페닐-1,3-티아졸-2-일)피페리딘-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    (6S,7S)-N-하이드록시-6-{[4-(4-3급 부틸-1,3-티아졸-2-일)피페리딘-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    (6S,7S)-N-하이드록시-6-[(4-메틸-4-페닐피페리딘-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    (6S,7S)-N-하이드록시-6-{[4-(4-에틸-1,3-티아졸-2-일)피페리딘-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    (6S,7S)-N-하이드록시-6-[(트랜스)-3-메틸-4-페닐피롤리딘-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    (6S,7S)-6-{[4-(2-플루오로페닐)피페라진-1-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    (6S,7S)-6-{[4-(3,5-디메틸페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-N-하이드록시-5-메틸-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    테트라하이드로-2H-피란-4-일-(6S,7S)-7-((하이드록시아미노)카보닐)-6-((4-페닐피페라진-1-일)카보닐)-5-아자스피로(2,5)옥탄-5-카복실레이트,
    에틸 (6S,7S)-7-((하이드록시아미노)카보닐))-6-((4-페닐피페라진-1-일)카보닐-5-아자스피로(2,5)옥탄-5-카복실레이트,
    메틸 (6S,7S)-7-[(하이드록시아미노)카보닐]-6-[(4-페닐피페라진-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복실레이트,
    (6S,7S)-N-하이드록시-6-[(4-피라진-2-일피페라진-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    (6S,7S)-N-하이드록시-6-[(4-퀴놀린-2-일피페라진-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    (6S,7S)-N-하이드록시-6-{[3-(5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-2-일)피롤리딘-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    (6S,7S)-N-하이드록시-5-메틸-6-{[(3R)-3-페닐피롤리딘-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    메틸 (6S,7S)-7-[(하이드록시아미노)카보닐]-6-{[(3R)-3-페닐피롤리딘-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복실레이트,
    (6S,7S)-N-하이드록시-6-[(3-피리딘-3-일피롤리딘-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄- 7-카복스아미드 및
    (6S,7S)-N-하이드록시-6-[(3-피리딘-2-일피롤리딘-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드로부터 선택되는 화합물.
  83. 제1항에 있어서,
    (6S,7S)-N-하이드록시-6-[(3-메틸-3-페닐피롤리딘-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    (6S,7S)-N-하이드록시-6-[(3-페닐아제티딘-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    (6S,7S)-N-하이드록시-5-메틸-6-[(3-메틸-3-페닐피롤리딘-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    (6S,7S)-N-하이드록시-5-메틸-6-[(3-페닐아제티딘-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    (6S,7S)-6-(1,3,3a,4,5,9b-헥사하이드로-2H-벤조[e]이소인돌-2-일카보닐)-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    (6S,7S)-N-하이드록시-6-{[3-(2-나프틸)피롤리딘-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    (6S,7S)-N-하이드록시-6-{[4-(2-티에닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    (6S,7S)-N-하이드록시-6-{[3-(3-티에닐)피롤리딘-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    (6S,7S)-N-하이드록시-6-{[3-(2-티에닐)피롤리딘-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    (6S,7S)-N-하이드록시-6-{[4-(2-티에닐)피페리딘-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    (6S,7S)-N-하이드록시-6-{[3-(2-메틸페닐)피롤리딘-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    (6S,7S)-N-하이드록시-6-{[3-(4-메틸페닐)피롤리딘-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    (6S,7S)-5-아세틸-N-하이드록시-6-[(4-페닐-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    (6S,7S)-N-하이드록시-6-{[4-(3-티에닐)-3,6-디하이드로피리딘-1-(2H)-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    (6S,7S)-N-하이드록시-6-[(3-페닐피페리딘-1-일)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    (6S,7S)-N-하이드록시-6-{[4-(3-티에닐)피페리딘-1-일]카보닐}-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드,
    메틸 (6S,7S)-6-{[4-(3,5-디메틸페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-7-[(하이드록시아미노)카보닐]-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복실레이트,
    (6S,7S)-6-{[4-(3,5-디메틸페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-N-하이드록시-5-(메틸설포닐)-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드 및
    (6S,7S)-6-{[4-(3,5-디플루오로페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]카보닐}-N-하이드록시-5-아자스피로[2.5]옥탄-7-카복스아미드로부터 선택되는 화합물.
  84. 제1항의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물.
  85. 원치 않는 메탈로프로테아제 활성과 관련된 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료학적 유효량의 제1항의 화합물을 투여함을 포함하여, 포유동물 피검자에서 원치 않는 메탈로프로테아제 활성과 관련된 질환을 치료하는 방법.
  86. 메탈로프로테아제에 의해 조절되는 관절염, 암, 심혈관계 질환, 피부 질환, 염증 및 알러지성 질환으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료학적 유효량의 제1항에 따르는 화합물을 투여함을 포함하여, 포유동물 피검자에서 메탈로프로테아제에 의해 조절되는, 관절염, 암, 심혈관계 질환, 피부 질환, 염증 및 알러지성 질환으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 질환을 치료하는 방법.
  87. 유방암의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료학적 유효량의 제1항에 따르는 화합물을 투여함을 포함하여, 포유동물에서 유방암을 치료하는 방법.
  88. 기질 메탈로프로테아제의 증가된 수준에 의해 매개되는 병리학적 변화의 억제를 필요로 하는 포유동물에게 치료학적 유효량의 제1항에 따르는 화합물을 투여함을 포함하여, 포유동물에서 기질 메탈로프로테아제의 증가된 수준에 의해 매개되는 병리학적 변화를 억제하는 방법.
  89. 원치 않는 TNF-α 전환 효소 활성과 관련된 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료학적 유효량의 제1항의 화합물을 투여함을 포함하여, 포유동물 피검자에서 원치 않는 TNF-α 전환 효소 활성과 관련된 질환을 치료하는 방법.
  90. MMP12, MMP14, MMP3, MMP2 및 MMP9로 이루어진 그룹으로부터 선택된 원치 않는 기질 메탈로프로테아제 활성과 관련된 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료학적 유효량의 제1항의 화합물을 투여함을 포함하여, 포유동물 피검자에서 MMP12, MMP14, MMP3, MMP2 및 MMP9로 이루어진 그룹으로부터 선택된 원치 않는 기질 메탈로프로테아제 활성과 관련된 질환을 치료하는 방법.
  91. Her-2 쉐다아제, 성장 인자 쉐다아제 또는 사이토킨 쉐다아제의 원치 않는 활성과 관련된 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료학적 유효량의 제1항의 화합물을 투여함을 포함하여, 포유동물 피검자에서 Her-2 쉐다아제, 성장 인자 쉐다아제 또는 사이토킨 쉐다아제의 원치 않는 활성과 관련된 질환을 치료하는 방법.
  92. Her-2 쉐다아제의 활성과 관련된 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료학적 유효량의 제1항의 화합물을 투여함을 포함하여, 포유동물에서 Her-2 쉐다아제의 활성과 관련된 질환을 치료하는 방법.
  93. 제92항에 있어서, 질환이 암인 방법.
  94. 제93항에 있어서, 암이 유방암, 난소암, 전립선암, 비소세포(non-small cell) 폐암, 결장암, 위암, 췌장암 또는 신경 교종인 방법.
  95. 원치 않는 ADAM10, ADAM15 또는 ADAM17 활성과 관련된 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료학적 유효량의 제1항의 화합물을 투여함을 포함하여, 포유동물 피검자에서 원치 않는 ADAM10, ADAM15 또는 ADAM17 활성과 관련된 질환을 치료하는 방법.
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