SE531352C2 - Spiroalkanderivat och användning av dessa föreningar för behandling av artrit, cancer, kardiovaskulära sjukdomar, hudsjukdomar och inflammatoriska och allergiska tillstånd - Google Patents

Spiroalkanderivat och användning av dessa föreningar för behandling av artrit, cancer, kardiovaskulära sjukdomar, hudsjukdomar och inflammatoriska och allergiska tillstånd

Info

Publication number
SE531352C2
SE531352C2 SE0701538A SE0701538A SE531352C2 SE 531352 C2 SE531352 C2 SE 531352C2 SE 0701538 A SE0701538 A SE 0701538A SE 0701538 A SE0701538 A SE 0701538A SE 531352 C2 SE531352 C2 SE 531352C2
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
compound according
crb
substituted
alkyl
absent
Prior art date
Application number
SE0701538A
Other languages
English (en)
Other versions
SE531352C8 (sv
SE0701538L (sv
Inventor
Wenqing Yao
Jincong Zhou
Meizhong Xu
Fenglei Zhang
Brian Metcalf
Original Assignee
Incyte Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Incyte Corp filed Critical Incyte Corp
Publication of SE0701538L publication Critical patent/SE0701538L/sv
Publication of SE531352C2 publication Critical patent/SE531352C2/sv
Publication of SE531352C8 publication Critical patent/SE531352C8/sv

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/20—Spiro-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D497/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D497/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D497/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)

Description

25 30 35 531 352 2 från fibroblast i mânriiskohud, kollagenas i humant sputum, aggrekanas och gela- tinas, och humant stromelysin. Kollagenas, stromelysin, aggrekanas och besläktade enzymer anses vara viktiga vid mediering av symtomatologin för ett antal sjukdo- 11181' .
Zinkproteaser år under-indelade enligt primårstrukturen för deras katalytiska stål- len och inkluderar gluzinkin, metzinkin, inuzinkin, karboxipepüdas och DD- karboxipeptidasundergrupper (Hooper NM, 1994, FEBS Lett, 354:l-6). Metzinki- nundergruppen år vidare indelad i serralysirier, astaciner, matrixiner och adamaly- siner (Stocker W och Bode W, 1995, Curr Opin Struct Biol, 5:383-390).
Matrixinerna inkluderar matrixmetalloproteaserna, eller MMP:ema. MMP:er utgör en familj av strukturellt likartade zinkinnehållande metalloproteaser, som år inbe- gripna i remodelleringen och degraderingen av extracellulâra matrixproteiner, både som del i normala fysiologiska processer och vid patologiska tillstånd. För en över- sikt se Bode, W et al, 1996, Adv Exp Med biol, 389: l-l 1. Bindvåv, beståndsdelar i den extracellulära matrixen och basalmembran år de biologiska material som ger stadga, differentiering, fâstpunkter och, i vissa fall, elasticitet åt biologiska system.
Komponenter i bindvâv inkluderar t ex kollagen, elastin, proteoglykaner, fibronektín och laminin som bildar stommen för samtliga humana vävnader. Under normala betingelser år bindvåvomsâttnings- och/ eller reparationsprocesser reglerade och föreligger ijåmvikt. Förlust av denna balans, av en eller annan orsak, leder till ett sjukdomstillstånd. Hâmning av enzyrnerna som svarar lör förlusten av jäm- vikt erbjuder en kontrollmekanism för denna vâvnadssönderdelning och således en behandling av dessa sjukdomar. Okontrollerad nedbrytning av bindvâv av metallo- proteaser är ett utmärkande drag för många patologiska tillstånd.
Utöver en roll i regleringen av den extracellulåra matrixen firms även bevis att före- slå att MMP:er medierar inflammatoriska cellers migrering in ivâvnader (Moscatelli D och Rifldn DB, 1988, Biochim Biophys Acta, 948:67-85). Flera rapporter har visat att olika MMP:er kan aktivera en lång rad olika betydande icke-matrixproteiner, inkluderande cytokiner, kemokiner, integriner och antimikrobiella peptider (se Parks WC, 2002, J Clin Invest, 11026 13-4). Många av de humana MMP:erna överut- trycks i humana tumörer och är förknippade med peritumörvâvnadsdegradering och metastasbildning. En annan viktig funktion för vissa MMP:er år att aktivera 10 15 20 25 30 531 EEE 3 olika enzymer, inkluderande andra MMP:er, genom att klyva pro-domänerna från deras proteasdomåner. Således fungerar somliga MMP:er så att de reglerar aktivite- tema för andra MMP:er, varför överproduktion av ett MMP kan leda till överdriven proteolys av extracellulâr matrix genom ett annat. Det har även rapporterats att MMP:er kan klyva och därigenom inaktivera de endogena hämmarna av andra pro- teinaser såsom elastas (Winyard PG et al, 1991, FEBS Letts, 279z9l-94). Hammare av MMP:er skulle således kunna påverka aktiviteten för andra destruktiva proteina- ser genom att modifiera halten av deras endogena hämmare. Dessutom stödjer ök- ning eller bibehållande av halterna av en endogen eller administrerad serinprotea- shämmare behandlingen och förhindrande av sjukdomar såsom emfysem, lung- sjukdomar, inflammatoriska sjukdomar och ålderssjukdomar såsom förlust av hud-- eller organtänjbarhet och -resiliens. Således ska MMP:er ej ses enbart som protei- naser i ECM-katabolism, utan snarare som extracellulåra processeringsenzymer inbegripna i att reglera cell-cell- och cell-ECM-signaleringsfórlopp.
Adamalysinerna inkluderar reprolysinerna, ormgiftsmetalloproteaser och ADAM:er- na. ADAMzema (a disintegrin and metalloprotease domain) är en familj av typ I- transmembranglykoproteiner som viktig i diverse biologiska processer, såsom cell- adhesion och proteolytisk fållning (shedding) av cellytreceptorer. ADAM-familjemed- lemmarna har identifierats från däggdjurskållor och icke-dâggdjurskållor, inklude- rande Xenopus, Drosophila och Caenorhabdítis elegans. Medlemmar i denna familj har en modulär utformning, som utmårks av närvaro och metalloproteasaktivitet och integrinreceptorbindande aktivitet, och en cytoplasmadomän som i_ många fa- miljemedlemmar definierar bindningsstållen för olika signaltransducerande protei- ner. ADAM-familjen har inbegripits i regleringenav membranfusion, cytokin, till- våxtfaktor och tillväxtfalctorreceptorfållning, och cellmigration, såväl som processer såsom muskelutveckling, fertilisezing, neurogenes och bestämning av cellöde. För- lust av reglering kan leda till sjukdom och patologi. Patologier såsom infertilitet, inflammation och cancer har visat sig inbegripa ADAM-familjemedlemmar. För en översikt se Wolfsberg TG och White JM, 1998, ADAM metalloproteiriases. I Hand- I book of Proteolytic Enzymes (Barrett AJ, Rawlings ND och Woessner JF utg), s 1310-1313, Academic Press, London och Seals DF och Courtneidge SA, 2003, Genes and Development, l7:7-30. 20 25 30 35 531352 4 Vissa specifika exempel på viktiga ADAM-metalloproteaser inkluderar TNFu-konver- terande enzym, TACE eller ADAM 17, som för närvarande är ett betydelsefullt mål för antiinflammatoriska läkemedel (Moss ML et al, 2001, Drug Discov Today, 61417- 426 och Black RA, 2002, Int J Biochem Cell Biol, 34:1-5). Andra medlemmar i fa- miljen år också sarmolikt bra terapeutiska mål. ADAM8 har rapporterats uttryckas nästan uteslutande i celler i immunsystemet, i synnerhet B-celler, monocyter, eosi- nofiler och granulocyter. ADAM8 representerar därför ett terapeutiskt mål för hu- mana immunologiskt baserade sjukdomar. ADAM 15 finns i celler i human glatt muskulatur i aorta och odlade endotelceller från umbílikalvenen. Även om ADAM15 ej uttrycks i normala blodkärl har det detekterats i debuterande aterosklerotiska lesioner (Herren B et al, 1997, FASEB J, 1 1: 173- 180), och har även visats vara uppreglerad i osteoartiitiskt brosk jämfört med normalt humant brosk (Bohm BB et al, 1999, Arthritis Rheum, 42: 1946-1950). Således kan ADAM15 spela en roll vid ateroskleros och broskdegenererande sjukdomar. Det lyrnfocytspecifika uttrycket av ADAM28 indikerar att det kan ha en viktig immunologisk funktion. Överdrivet uttryck av IgE förmodas vara en betydande mediator av allergiska re- sponser. CD23, lågaffinitetsreceptorn för IgE, är föremål för av metalloproteas av typen ADAM beroende proteolytisk frisâttning av lösliga extracellulâra fragment, som har visats förorsaka uppreglering av IgE-produktion och induktion av inflam- matoriska cytokiner (se Novak N et al, 2001, Curr Opin Immunol, l3:721-726 och Mayer RJ et al, 2002, Inflamm Res, 51:85-90). Ökade nivåer av lösligt CD23 har observerats vid allergisk astma, vid kronisk B-lyrnfocytisk leukemi och vid reumato- id artrit. av det enzym'(er) som svarar för -CDZB-processning kan erbjuda ett terapeutiskt tillvägagångssätt för behandling av olika immunbaserade sjukdo- mar. ADAM-metalloproteaser förefaller även svara för frisättningen eller fållningen (shedding) av lösliga receptorer (t ex CD30 och receptorer för TNF), adhesionsmole- kyler (t ex L-selektin, ICAM-1, fibronektin), tillvâxtfalctorer och cytokiner (t ex Fas- ligand, TGF-a, EGF, HB-EGF, SCF IL-6, IL-1, TSH och M-CSF) och tillvåxtfaktorre- ceptorer (t ex EGFR-familjemedlemmarna, t ex Her-2 och Her-4, som har inbegri- píts i patogenes för olika typer av cancer (Y arden Y och Sliwkowski MX, 2001, Natu- re Reviews 2: 127-137). Her-2 överuttrycks exempelvis i 25-30% av human bröst- cancer och är associerad med en ökad risk för återfall och död (Slamon DJ et al, 1987, Science, 235: 177-182). ADAM 17 har nyligen visats vara avgörande för regle- rad fällniiig av Her-4 (Rio C et al, 2000, J Biol Chem, 275: 1037 9-10387). Proteaset 20 25 30 35 531 352 som svarar för klyvning av Her-Z, känt som Her-Z-sheddas, är ett okänt MMP som även kan vara en medlem av ADAM-familjen (Codony-Servat J et al, 1999, Cancer Res 59: 1 196- 120 1). Modulering av denna aktivitet kan därför ha en viktig roll vid moduleringen av humana sjukdomar. För en översikt av sheddasaktiviteten hos ADAMzer se Moss ML och Lambert MH, 2002, Essays Biochem, 38: 141-153.
ADAM-TS-proteaser har identifierats som medlemmar i ADAM-familjen. Dessa pro- teiner är nya såtillvida att de innehåller unika trombospondin (TS) typ I-motiv ut- över vissa strukturellt konserverade domäner hos andra ADAM-familjemedlemmar.
ADAMTS:er skiljer sig även från ADAM:er genom deras avsaknad av cysteinrika, EGF-liknande, transmembran- och cytoplasmiska domäner. ADAM-TS-proteiner har även visats vara förknippade med ett antal patologiska eller humana sjukdoms- tillstånd. ADAMTS- l är exempelvis en tumörselektiv gen som uttrycks i kolontu- mörceller och är även ett inflammationsassocierat protein. En human ortolog till ADAMTS-l, känd som METH-l, och det besläktade proteinet METH-2 har nyligen visats ha antiangiogen aktivitet, och dessa eller andra ADAMTS-farníljemedlemmar kan spela viktiga roller vid reglering av kärlutveckling. ADAMTS-2 har inbegripits i hudens normala utveckling. Detta enzym var länge känt som prokollagen-N- proteinas, ett proteinas som proteolyüskt avlägsnar aminopeptider vid processning- en av typ I- och typ II-prokollagener till kollagener, och det påvisades saknas i hu- den hos individer med nedärvd bindvävssjukdom av typen VIIC-Ehlers-Danros- syndrom. ADAMTS-4 och ADAMTS- 1 1 är kända som aggrekanas-l och -2 på grund av deras förmåga att klyva specifika ställen i aggrekan, en proteoglykan som upp- rätthåller de mekaniska egenskaperna hos brosk. Progressiv degradering och ut- armning av aggrekan har inbegripits i degenerativa ledsjukdomar såsom osteoartrit och inflarnrnatoriska ledsjukdomar såsom reumatoidartrit. För en översikt av ADAM-TS-metalloproteaserna, se Tang BL, 2001, Int J Biochem Cell Biol, 3333-44 och Kaushal GP och SV Shah, 2000, J Clin Invest 10521335-1337. “ Metalloproteasema är en av de äldre klasserna av proteinaser och finns i bakterier, svampar såväl som i högre organismer. Många enzymer innehåller sekvensen HEXXH, som ger två hístidinligander för zinkatomen, under det att en tredje ligan- den är antingen en glutaminsyra (termolysin, neprilysin, alanylaminopeptidas) eller en histidin (astacin). Andra familjer uppvisar ett distinkt bindningssätt till Zn- atomen. Metalloproteaser har därför isolerats från ett antal prokaryota och euka- 10 l5 20 25 30 35 531 352 6 ryota källor. Sura metalloproteaser har isolerats ur ormgift från bredbandat kop- parhuvud och skallerorm. Neutrala metalloproteaser, speciellt de med optimal akti- vitet vid neutralt pH-vârde, har exempelvis isolerats från Asperglllus sojae. Alkalis- ka metalloproteaser har exempelvis isolerats från Pseudomonas aerugínosa och in- sektspatogenen Xenorhabdus luminescens. Håmning av mikrobiella metalloprotea- ser kan leda till tillväxthâmriing och representerar en antibiotisk strategi. Håmning av metalloproteaser associerade med ormgift eller insektstoxicitet kan också leda till nya terapeutiska strategier.
Potentiella terapeutiska indikationer för MP-härnmare har diskuterats i litteraturen, Se exempelvis US-patentet nr 6,500,847 (Bayer Corporation), US-patentet nr 6,268,379 (DuPont Pharmaceuticals Company), US-patentet nr 5,968,7 95 (Bayer Corporation), US-patentet nr 5,892,l 12 (Glycomed Incorporated och The University of Florida) och US-patentet nr 5,872, 152 (British Biotech Pharmaceuticals Limited).
Några exempel där hämning av metalloproteasaktivitet skulle vara av fördel inklu- derar: a) osteoartrit, b) reumatiska sjukdomar och tillstånd såsom autoimmunsjuk- dom, reumatoid artrit, c) septisk artrit, d) cancer inkluderande tumörtillvåxt, tu- mörmetastas och angiogenes, e) periodontala sjukdomar, i) korneal, epidermal eller gastrisk ulceration (ulcerativa tillstånd kan resultera i kornea som ett resultat av alkalibrärmskador eller som ett resultat av infektion av Pseudomonas aeruginosa, Acantarrzoeba, Herpes simplex och vacciniavirus), g) proteinuri, h) olika kardiova- skulära och pulmonâra sjukdomar såsom ateroskleros, trombotiska händelser, ate- rom, hemodynamisk chock, instabil angina, restenos, hjärtfel, i) aneurysmala sjuk- domar inkluderande de i aorta, hjärta eller hjärna, j) födelsekontroll, k) dystrofob epidennolysis bullosa, 1) degenerativ broskförlust efter traumatisk ledskada, m) os- teopenier och andra sjukdomar med abnorm benförlust inkluderande osteoporos, n) temperomandibulår ledsjukdom, o) lungsjukdomar såsom kronisk obstruktiv lung- sjukdom, p) demyeliniserande sjukdomar i nervsystemet såsom multipel skleros, q) metaboliska sjukdomar inkluderande diabetes (med ökad kollagendegraderlng) och fetina medierad av insulinresistens, makulâr degeneration och diabetesretinopati medierad genom angiogenes, kakexi, prematurt hudåldrande, r) försämrad sårläk- ning inkluderande brännskador, s) dekubitalsår, t) akuta och kroniska neurodege- nerativa sjukdomar inkluderande stroke, ryggrads- och traumatisk hjärnskada, arnyotrof lateral skleros, cerebral amyloid angiopati, CNS-skador vid AIDS, Parldn- sons sjukdom, Alzheimers sjukdom, Huntingtons sjukdomar, prionsjukdomar, my- 10 15 20 25 30 35 E31 352 7 asthenia gravis och Duchennes muskeldystrofi, u) smärta, v) autoimmun encefalo- myelit och w) sjukdomar förknippade med TNFa-produktion och/ eller signalering såsom en lång rad olika inflamrnatoriska och/ eller immunomodulatoriska sjukdo- mar, inkluderande akut reumatisk feber, reumatoid artrit, multipel skleros, allergi, periodontala sjukdomar, hepatit, benresorption, sepsis, gramnegativ sepsis, septisk chock, endotoxisk chock, toxiskt chock-syndrom, systemisk inflamrnatorisk re- spons-syndrom, inflarnmatoriska tarmsjukdomar inkluderande Chrons sjukdom och ulcerös kolit, J arisch-Herxheimer-realctioner, astma, respiratoriskt distress- syndrom hos vuxna, akuta lungfibrossjukdomar, lungsarkoidos, allergiska respira- toriska sjukdomar, silikos, pneumokonios hos kolgruvearbetare, alveolår skada, leversvikt, leversjukdom under akut inflammation, grav alkoholhepatit, malaria in- kluderande Plasmodiumfalcíparum-malaria och cerebral malaria, kronisk hjärtin- sufficiens, skada efter hjärtsjukdom, arterioskleros inkluderande ateroskleros, Alz- heimers sjukdom, akut encefalit, hjärnskada, pankreatit inkluderande systemiska komplikationer vid akut pankreatit, försämrad sårläkning och irnmunsvar vid infek- tion, inflammation och cancer, myelodysplastiska syndrom, systemisk lupus erythematosus, biliâr cirros, icke-insulinberoende diabetes mellitus, tarmnekros, psoriasis, kakexi och anorexi, strålskada och toxicitet efter administrering av mo- noklonala antikroppar såsom OKT3, host-versus-gaft-realmoner inkluderande ischemireperfusionsskada och allograftrejektion inkluderande de i njure, lever, hjärta och hud, lungallograftrejektion inkluderande kronisk lungallograftrej ektion (obliterativ bronkit) samt komplikationer till följd av total höftledsplastik, infek- tionssjukdomar inkluderande mykobakteriell infektion, meningit, helicobakter pylo- ri-infektion under peptisk sårsjukdorn, Chagas sjukdom orsakad av trypanosoma cruzi-infektion, effekter av shigaliknande toxin orsakat av E. coli-infektion, effek- tema av enterotoxin A orsakade av stafylocockinfektion, mcningocockal infektion och infektioner av borrelia burgdorferi, treponema pallidum, cytomegalovirus, influ- ensavirus, sendai-virus, Theilers encefalomyelit-virus, och humant immunbristvi- rus (HIV). Defekta reparationsprocesser vid skada förekommer även. Detta kan ge felaktig sårläkning som leder till svaga reparationer, adhesioner och ârrbildriing. De senare defekterna kan leda till vanställdhet och/ eller permanenta handikapp som med postkirurgiska adherenser.
Matrixmetalloproteashåmmare är lämpliga vid behandling av sjukdomar förorsaka- de åtminstone delvis av kollaps av strukturproteiner, Även om en mångfald häm- 531 352 8 mare har framställts föreligger ett fortsatt behov av potenta matrixmetalloproteas- hämmare lämpliga vid behandling av sådana sjukdomar. Sökanden har funnit att föreningarna enligt föreliggande uppfinning överraskande år potenta metallopro- teashårnmare.
SAMMANFATTNING AV UPPFINNINGEN Föreliggande uppfinning avser en förening med Formeln I eller II: (RD: A Rl 2 Ra D 1 R; Rß' Å R1 R2 M U V U' V' II eller enantiomer, diastereomer, solvat, eller farmaceutiskt godtagbart salt därav, varvid ingående 'medlemmar anges nedan.
Föreliggande uppfinning avser vidare kompositioner omfattande en förening med Formel I eller II och ett farmaceutiskt godtagbar bärare.
Föreliggande uppfinning avser vidare ett förfarande för behandling av en sjukdom associerad med oönskad metalloproteasaktivitet.
Föreliggande uppfinning avser vidare ett förfarande för behandling av en sjukdom modulerad av ett metalloproteas i en dâggdjursindifid, varvid sjukdomen år vald 10 20 25 30 35 53? 352 9 bland gruppen bestående av artrit, cancer, kardiovaskulära sjukdomar, hudsjuk- domar, inflammations- och allergiska tillstånd.
Föreliggande uppfinning avser vidare ett förfarande för behandling av cancer, inbe- gripande men ej begränsad till, bröstcancer hos ett däggdjur.
Föreliggande uppfinning avser vidare ett förfarande för håmning av patologiska för- ändringar medierade av förhöjda nivåer av matrixmetalloproteaser i däggdjur, om- fattande administrering till nämnda däggdjur i behov därav av en terapeutiskt ef- fektiv mängd av en förening enligt uppfinningen.
Föreliggande uppfinning avser vidare ett förfarande för behandling av en sjukdom associerad med oönskad TNF-ot-konvertasaktivitet.
Föreliggande uppfinning avser vidare ett förfarande för behandling av en sjukdom associerad med oönskad matrixmetalloproteasalrtivitet varvid nânmda matrixmetal- loproteas väljs bland gruppen bestående av MMPIZ, MMPl4, MMP3, MMP2 och MMP9 hos en däggdjursindivid.
Föreliggande uppfinning avser vidare ett förfarande för behandling av en sjukdom associerad med oönskad aktivitet hos Her-Z-sheddas, tillväxtfaktorsheddaser eller cytokinsheddaser hos en dåggdjursindivid.
Föreliggande uppfinning avser vidare ett förfarande för behandling av en sjukdom associerad med aktivitet hos Her-Z-sheddas hos ett däggdjur.
Föreliggande uppfinning avser vidare ett förfarande för behandling av en sjukdom associerad med oönskad ADAM10-, ADAM 15- eller ADAMN-aktivitet hos en dägg- djursindivid.
DETALJERAD BESKRIVNING Föreliggande uppfinning avser bland annat föreningar och farmaceutiska komposi- tioner för behandling av patologiska tillstånd som är associerade med metalloprote- asaktivitet, såsom snabb, oreglerad nedbrytning av extracellulär matrix-vävnad ge- 10 15 20 53% 352 lO nom MMP:er inkluderande men ej begränsade till MMP12 och MMP13. Några av dessa tillstånd inkluderar reumatoid artrit, osteoartrit, septisk artrit, korneal, epi- dermal eller gastrisk ulceration; periodontal sjukdom, proteinuri, koronartrombos associerad med aterosklerotisk plackruptur och bensjukdom. Föreningarna enligt uppfinningen är även lämpliga för behandling av cancer inkluderande exempelvis tumörmetastas och angiogenes som även förefaller vara associerad med rnetallopro- teasaktivitet. Eftersom cykeln för vâvnadsskada och respons år associerad med en försämring av sjukdomstillståndet kan begränsning av metalloproteasinducerad vävnadsskada till följd av förhöjda nivåer av proteinaserna med föreningarna enligt uppfinningen vara ett allmänt användbart terapeutiskt tillvägagångssätt gentemot många av dessa försvagande sjukdomar och andra. Föreningarna enligt uppfin- ningen är även hämmare av TNFwkonvertas och sheddaser inkluderande Her-2- sheddas och HB-EGF-sheddas och andra tillväxtfaktor- och cytokinsheddaser.
Uppfinningen avser en förening med Formel I eller II: (RJ: M U V U' V' n eller enantiomer, diastereomer, solvat, eller farmaceutiskt godtagbart salt därav, vari: A är CWNHOH eller CWNHORs; 20 25 30 531 352 ll D år syre eller svavel; M âr CO eller S(O);; U år frånvarande, CHO-alkylen substituerad med O till 5 Ra, C2_1O-alkeny1en sub- sfimerad med o m1 2 12,, N, o, NRb, NRbrxo), NRbc(o)o, NRbC(O)NRb, NRbS(0)m, NRbS(O)NRb eller kombinationer därav; V år frånvarande, H, CMS-karbocyklyl substituerad med O-5 Re eller hetereocyklyl substituerad med 0-5 Re; U' år frånvarande, CHQ-alkylen substituerad med 0 till 5 Ra, C2_10-alkenylen sub- sfimerad med o m1 2 Ra, N, o, NRbswym, c=o, Nabqo), NRbC(0)0, NRbCt0lNRb, C(O)O, OC(O), S(O)m NRb, NRbS(O)m, NRbS(O)NRb eller kombinationer därav; V' år H, C1-g-alkyl, NRbRe, C3-13-karbocyklyl substítuerad med 0-5 Re eller hetero- cyklyl substituerad med 0-5 Re; R., och Re är var och en oberoende, H, T, Cbg-alkylen-T, CM-alkenylen-T, CM- anqnylen-T, c(o)NR..,'(cRb'Rc'),~T, c(o)o(cRb'Rc'),-T, s(o),,(cRb'Rc'),~T, (CRb'R¿),~0- (CRERcÜfT, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NRIRH, CORIH, COORW, ORIV, CONRIRH, NRI' CONRIRH, OCONRIR", NRICORII, SOZNRIRH, NRISOQRH, NRïSOzNRIRII, OSCMNRIRII, SOPRV, Gbg-halogenalkyl, C343-karbocykly1, heterocyldyl, karbocyklylalkyl 61161' he- terocyklylalkyl, vari var och en av nämnda karbocyklyL, heterocyklyl-, karbocyklcy- lalkyl- och heterocyklylalkylgrupper valfritt år substituerad med en eller flera C1-s~ alkyl, alkoxi, halogen, halogenalkyl, halogenalkoxi, cyano, nítro, amino, alkylamíiw, dialkylamino, karboxi, karboxialkylester, karboxiarylester, aminokarbonyl, alkyla- minokarbonyl, dialkylaminokarbonyl, sulfonyl, aniinosulfonyl, alkylamínosulfonyl, dialkylaminosulfonyl, arylsulfonyl, arylsulfinyl, alkylsulfonyl eller arylsulfonyl: Rb och Re år var och en oberoende, H, T, Cw-alkylen-T, Czs-alkenyïên-T, Cz-s- axkynylen-T, c(o)NR,'(cRC'Rb'),-T, c(o)o(cRb'R¿),-T, C(O)(CRb'Rc'),~T. S(0)p(CRb'R«=')r-- T, (cR,'R,_.'),-o-(cR,'R¿),-T, c(NR,'R,')(=N-cN) eller c(NR,'R,')(=cHNo2); 20 25 35 537 352 12 Rd och Rf är var och en oberoende, H, Cre-alkyl, CM-alkenyl, Czfi-alkynyl, T, C11,- alkylen-T, Cgß-alkenylen-T, Cgfi-alkynylen-T, C(O)NRa'(CRc'Rb')r-T, C(O)0(CRb'Rc'l,-'T, S(O)p(CR1,'Rc')r-T eller (CRb'Rc')r-O-(CRb'Rc')r-T, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NRIRII, CO- Rlfl, COORW, ORIV, CONRIRII, RINCONRIRH, OCONRIRU, RINCORII, SOQNRIRII, NRI- SOQRH, NRISOQNRIRII, OSOQNRIRU, SOpRV, Cbg-halogenalkyl, karbocyklyl, heterocyk- lyl, karbocyklylalkyl, heterocyklylalkyl, karbocyklyloxí eller heterokarbocyklyloxi, varvid var och en av nämnda karbocyklyh, heterocyklyb, karbocyklylalkyh, hetero- cyklylalkyl-, karbocyklyloxi- eller heterokarbocyklyloxigrupper valfritt år substitue- rad med en eller flera Cm-alkyl, alkoxi, halogen, halogenalkyl, halogenalkoxi, cya- no, nitro, amino, alkylamino, dialkylamino, karboxi, karboxialkylester, karboxiary- lester, aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, díalkylaminokarbonyl, sulfonyl, amino- sulfonyl, alkylaminosulfonyl, dialkylaminosulfonyl, arylsulfonyl, arylsulfinyl, alkyl- sulfonyl eller arylsulfonyl; T år H, CHO-alkyl substítuerad med 0 till 5 Ry; C2_1O-alkenyl substituerad med 0 'fill 5 Rbfl C2_10~alkynyl substituerad med O till 5 Rb', Cms-kârbmïyklyï SUbSÜtuCfad med 0-3 Rb', heterocyklyl substituerad med O-5 Rb'; RQ, Rb' och Rc' är var och en oberoende, H, Cw-alkyl, CM-alkenyl, CM-alkynyl, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NRIR", CORUI, COORIV, ORW, CONRIRH, RINCONRIRU, OCONRI- RH, RINCORH, SOQNRIRU, NRISOQRII, NRISO; NRIRII, 0802 NRIR", SOPRV, C1-s- halogenalkyl, karbocyklyl, heterocyklyl, karbocyklylalkyl, heterocyklylalkyl, karbo- cyklyloxi eller heterokarbocyklyloxi, varvid var och en av nånmda karbocyklyL, he- terocyklyl-, karbocyklylalkyb, heterocyklylalkyb, karbocyklyloxi- eller heterokarbo- cyklylozdgrupper valfritt år substituerad med en eller flera CLg-alkyl, alkoxi, halo- gen, halogenalkyl, halogenalkoxi, cyano, nitro, amino, alkylamino, díalkylamino, karboxí, karboxíalkylester, karboxiarylester, aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, dialkylarninokarbonyl, sulfonyl, aminosulfonyl, alkylamínosulfonyl, dialkylamino- sulfonyl, arylsulfonyl, arylsulfinyl, alkylsulfonyl eller arylsulfonyl; RI ål' VåtC, Cpfi-alkyl, SRIO, ORIO eller NRllRlz; Rz ål' VålIC, Cyfi-alkyl, SRIO, ÛRIO CHCI' NRIIRIZ; RS 8.11 20 25 30 35 531 352 13 (i) C1-1o-alkyl, CH-alkenyl eller Cßg-alkynyl; (ii) Ca-m-karbocyklyl valfritt substituerad med en eller flera substituenter valda bland halogen, Cw-alkyl, SR13, NRl 1R12, OR13, heterocyklyl, aryl, =S, =O, CN, N02, NRßRg, CORW R.,NC(O)NR.,R,', OC(O)NR,,R,,', C(O)OR,, C(O)NR,,R.,' eller R,,NC(O)O; (iii) aryl valfritt substituerad med en eller flera substituenter valda bland halogen, CM-alkfl» SR13, NRl 11312, 01213, heterocyklyl, aryl, =S, =O, CN, N02, NRpRßÉ CCR" R»,NC(O)NR,,R,,', OC(O)NR.,R,', C(O)OR,,, C(O]NR,R,,' eller R.,NC(O)O; (iv) heterocyklyl valfritt subsümerad med en eller flera substituenter valda bland halügêll, Cra-alkyl, SR13, NR11R12, OR13, heterocyklyl, aryl, =S, =O, CN, NÛz, NRßRßZ COR» R«NC(0)NR«RJ, 0C(0)NR«R«', C(0)0R»,, C(0)NR«R«' eller R«NC(0)0; (v) NR14(cH2)1NR14R15; eller (Vi) NRieRriš R4 och RS är var och en oberoende, H, halogen, T, C1-a-alkylen~T, Cz-aflfiükYïïyleïkT, C(O)NRa'(CRC'Rb') r-T, COKÃRgfRCÜT-T, C(O)Û(CR1,'RC')r-T, S(O)p(CR1,'Rc')r-T, [CRdRbflrr ø-(cRtfRcqr-T, NRI 11212, SRIS 61161' ÛRIS; I R4' är H, halogen, T, CLÖ-alkylen-T, CM-alkynylen-T, C(O)NRa'(CRc'Rb')r-T, COKÉRI» RcJfT» C(0)0(CR1>'RÄ),~"T> S(0)p(CRb'Rc'),-'T eller (CR1-'Rc')r'0'lCRb'Rc'),-'T» NRI 1Rl2= 61161' ORIS; Rs' år H, halogen, T, Cm-alkylen-T, Cgß-alkynylen-T, C(O)NRa'(CRC'Rb')r-T, CO(CRb, RCJfT» C(O)0(CR1='Rc')r-T, S(Û)p(CRb'Rc')r~T 81101' (CR1>'R<.~'),-0-(CR1>'R«=') fT, NR11R12» SRIS eller OR18; eller och R5' bildar tillsammans med de atomer till vilka de är bundna en ring vald bland Cma-karbocyklyl och 3- 14-ledad heterocyklyl; W år syre eller svavel; Ešfi 352 14 RG och R7 år var och en oberoende väte, CHa-alkyl, Cz-s-filkeflyl eller Cßfalkynyl; RS ål' H, CLm-âlkylen-T, C2_10-8.1kCI'ly1Cn-T OCh C2_10~311{YI1Y1CI'1'T, 20 25 30 35 (cRg c),o(cRb'R¿),-T, (CRIJRC) rNRa' (C Rb'Rc')f-T (cRb'Rc),c(o)(cRb'R¿)r-T, (cRgRc),c(o)o(cR.;R¿),-T, (cRbRc),,oc(o}(cRb'Rc'),~T, (cRyRc),c(o)NRa-(c1zb'12¿),-T, (CR1='Rc),NRa'C(0)(CRb'R¿)r-T, (om: c),oc(o)o(cR.,'R¿),-T, (cRgRc),oc(o)NR;(cRb'R¿),-T, (om c),1\IR..;c(o)o(cRb'R¿),-T, (cRbRC),1\1R;c(o)NRa'(cRb'R.;)r-T, (CR1>'RCl,S(0)p(CRb'R¿) r-T, (cRg c),so2NR,;(cRb'R¿),-T, (om: c),Nmçsoz(cRb'R.s),-T enar (cRgRc),so2NR,;so2(cRb'R¿),-T; 20 25 30 53% 352 15 Rlo ål' H 61161' Cyfi-alkyl; RI 1 och R12 är var och en oberoende väte eller CLg-alkyl, eller Rl 1 och 1212 bildar tillsammans med den N-atom till vilka de är bundna en 3- 14-ledad heterocyklisk ling; R13 är Cm-alkyl, Cm-halogenalkyl, C3-13-karbocykly1, karbocyklylallcyl, heterocyk- lyl, heterocyklylalkyl, av vilka var och en valfritt år substituerad med en eller flera halogen, CM-alkyl, CH-alkoxi, Clll-halogenalkyl, CM-halogenalkoxi, CN, N02, OH, COOH, amino, alkylamino eller dialkylamino; RM och R15 år var och en oberoende väte, Cmo-alkyl, Ca-ia-kafbföflyklyl Subsfitue' rad med en eller flera heterocyklyl, eller RM och R15 bildar tillsammans med den N-atom till vilka de år bundna ett 3- 14-ledat heterocykliskt system; Rló och RI? âr var och en oberoende väte, Crmra-l-lšyl, C3-13-karbocyklyl, aryl, 03-13- karbocyklylalkyl eller arylalkyl, vari nämnda CLm-alkyl, Caqa-karbmïyklyl, 8171, Cs-ia-karbocyklylalkyl eller arylalkyl var och en valfritt år substituerad med en eller flera halogen, CM-alkyl, CM-halogenalkyl, OR17', SRI-f, COORl-f, amino, alkyla- mino, dialkylamino eller heterocyklyl; eller 1216 och R17 bildar tillsammans med den N-atom fill vilka de år bundna en 3? 14-ledad heterocykel substituerad med 0-5 Ra eller är substituerade med en eller flera heterocyklyl, heterocyklylalkyl, C3.13-karbocyklyl eller karbocyklylalkyl, vari nämnda heterocyklyl, heterocyklylalkyl, Cmg-karbocyklyl eller karbocyklylalkyl var och en valfi-itt år substituerad med en eller flera Ra; R17' är H, C1-4-allfyl, CM-halogenalkyl, Cæm-karbocyklyl, karbocyklylalkyl, hetero- cyklyl eller heterocyklylalkyl vari nämnda Cmg-karbocyklyl, karbocyklylalkyl, hete- rocyklyl eller heterocyklylalkyl var och en valfritt är substituerad med halogen eller CM-alkyl; Rls år Cpfi-âlkyl; 20 25 30 35 16 R, är halogen, Cm-alkyl, Cag-alkyloxialkyl, Cbfi-halogenalkyl, SR13, NR11R12, ÛH, OR13, Cprm-karbocyklyl, heterocyklyl, aryl, =S, =O, CN, N02, NRßRflß CCR” NRßc(o)NRßR,;, oc(o)NR,,R,,', c(o)NRßR,', c(o)0R,, NRßC(0)0R1 eller NRßC(0)R« eller två Ra bildar tillsammans med en kolatom till vilka de är bundna en C3-13~ karbocykel; Rp, Rß', R, och R,' är var och en oberoende H, CM-alkvl eller fenyl eller bensyl; RI och RH år var och en oberoende H, Cm-allcyl eller C3-13-karbocyk1yl; RIU och RW är var och en oberoende H, Cm-alkyl, halogenalkyl, karbocyklyl, hetero- cyklyl, karbocyklylalkyl eller heterocyklylalkyl, vari nämnda karbocyklyl, heterocyk-- lyl, karbocyklylalkyl eller heterocyklylalkyl var och en valfritt är substituerad med en eller flera halogen, CM-alkyl eller C1.4-alkoxi; RV är CM-alkyl, halogenallcyl, karbocyklyl eller heterocyklyl; i= 0, l eller 2; l= 2, 3, 4, 5, 6, 7 eller 8; m = O, 1 eller 2; p = l eller 2; och r= 0, 1, 2, 3, 4 eller 5.
Spiroringen är företrädesvis en stabil kemisk substans (entity).
I vissa utföringsformer har NRS och NRb inga N-N- eller N-O-bindningar.
I vissa utföringsfonner år A C(O)NHOH.
I vissa utföringsfonner är D syre.
I vissa utföringsformer är RI H.
I vissa utföringsfonner är RQ H. 20 25 30 35 53% SEÉ 17 I vissa utiöringsformer är R4 H.
I vissa utföringsformer år R4' H.
I vissa utföringsformer år Rs' H.
I vissa utiöringsformer år R3 NR16R11.
I vissa utfóringsforrner år M CO.
I vissa utföríngsformer år U frånvarande.
I vissa uttöringsfonner är V heterocyklyl substituerad med 0-5 Re.
I vissa uttbríngsformer år V azetidín- 1-y1, 2,5-dihydro- lH-pyrrol- I-yl, piperindjn- 1- yI, piperazin- l-yl, pyrrolidín- 1-yl, isokínol-Z-yl, pyrídin- l-yl, 3,6-dihydr0pyridin- 1- y1, zß-dihydroindol-Lyl, 1,s,4,9-teuahydmkarboun-2-y1,tienoIZQYCIPYfidin-ö-yl, 3,4,1o, ma-teuahydro- 1H-pyrazmo[1,2-a]indo1-2-y1, 1 ,2,4,4a,5,6-hexahydr°- pyrazino[1,2-a]1dno1in-3~y1, pyrazíno[l,2-a]kinolin-3-yl, diaZepan-l-Yl, 1,4,5,5* tetrahydro-ZH-bensqflisolcinulin-S-yl, 1 ,4,4a,5,6, lOb-hexahydro-ZI-I-benscflfl- isokínolín-S-yl, 3,3a,8,8a-tetrahydro-1H-Z-azacyklopentqalinden-Z-Yl 61191' 2,3,4,7' tetrahydro- lH-azepin- 1 ~y1, azepan- 1 -yl.
I vissa utfóringsformer är U' frånvarande, O eller CLm-alkylen substituerad med» 0 till 5 RJ.
I vissa utföringsformer är U' frånvarande.
I vissa utföríngsformer är V' Cwg-karbocyklyl substituerad med 0-5 Re eller hetero- cyklyl substituerad med O-S Re.
I vissa uttöringsfonner är V' Cwg-karbocyklyl »substituerad med 0-5 Re.
I vissa utföringsførmer är V' fenyl substituerad med O-5 Re. 20 25 30 35 53? 3522 18 I vissa utföfingsformer är V' fenyl substítuerad med 0-5 T, Cm-alkylen-T, (CRdRcÛf O-(CRb'Rc')r-T, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, O RW, CONRIR" eller NRICÛR".
I vissa utföringsformer är V' fenyl.
I vissa utföringsformer år V' heterocyklyl substituerad med 0~5 I vissa utföringsformer år V' tiazolyl, bensotiazolyl, tienyl, kínolinyl, pyridínyl, Pyra- zinyl, bensimidazolyl, indazolyl, Sß-dihydropyridinyl, piperidinyl eller 2,3- dihydrobensofzlran-S-yl.
I vissa utföringsformer âr U' O eller CHO-alkylen och V' år Cmykarbocyklyl substi- tuerad med O-5 Re eller heterocyklyl substituerad med 0-5 Re.
I vissa utföríngsfonner år M CO, U är frånvarande, V âr heterocyklyl substituerad med 0-5 Re, U' är frånvarande och V' år C3-13-karbocyklyl substituerad med 0-5 Re eller heterocyklyl substituerad med O-S Re.
I vissa utföringsfonner år M CO, U âr frånvarande, V år frånvarande, U' år frånva- rande och V' är NRbRC.
I vissa utföringsformer är Rb och Rc var och en oberoende H, Cre-alkylen-T, c(o)NRa{(cR¿R1,'),-T, c(o)o(cR1;R¿),-T,c(o)(cRb'R¿),-T, s(0),,(CRb'R¿),-T, (CRgRhlf o-(cR¿Rb'),-T, C(NR¿R,')(=N-CN) eller c(NR,;R,,')(=cHN02). _ l I vissa utföringsformer år Rb och Rc var och en oberoende H, Cr-râlkyl, c(o]NRa'(cRc'Rb'),-T, c(o)o(cR,,'R¿),-T, s(o),,(cRb'R¿),-T, (CRC'Rb'),-O-(CRC'R1J)r-T, C(N Ra'1{1')(=N-CN) eller C(NRa'Ra')(*CHNO2). 1 vissa uuöfingsfnrmer är R, H, c1_4-a1ky1, c(o)(cRb'R¿),-T, C(0)0(CR1>'R«='),~T, s(o),,(cRb'R¿),-T eller (cRc'Rb'),-o-(cRC'Rb')r-T.
I vissa utíöringsforrner år Rb H.
I vissa utfóringsformer är Rb C M-alkyl. 20 25 35 Éšäï 352 19 I vissa utföringsformer är Rb C(O)(CRb'Rc')r-T.
I vissa ufiringsformer år Rb C(O)O(CRb'Rc')r-T.
I vissa utfóringsforrner år Rb S(0)p(CRb'Rc')r-T.
I vissa utföringsformer år Rb (CRc'Rb')r-O-(CRéRbfir-T.
I vissa utföríngsfonner är Rc H eller C1-4-alkyl.
I vissa utlöringsformer år Re H, T, Cm-alkylen-T, C(O)NRa'(CRb'Rc'),-T, (CRÉRÄL-'Û- (cRbïacqr-T, oH, c1, F, Br, 1, CN, N02, oRrv, NRIRII, CONRIRH, NRICORII, SOZNRIRH, CLg-halogenalkyl, C3-13-karbocyk1yl, heterocyklyl, karbocyklylalkyl eller heterocyk1y-- lalkyl, vari var och en av nämnda karbocyklyL, heterocyklyl-, karbocyklcylalkyl- OCh heterocyklylalkylgnlpper valfritt år substituerad med en eller flcra CLS-alkyl, alkwfi, halogen, halogenalkyl, halogenalkozci, cyano, nitro, amíno, alkylaxníno, dialkYlamí' no, karboxi, karboxialkylester, karboxíaxylester, aminokarbonyl, alkylaminokarbo- nyl, díalkylamínokarbonyl, sulfonyl, aminosulfonyl, alkylaminosulfonyl, dialkylalflflí- nosulfonyl, arylsulfonyl, axylsulfinyl, alkylsulfonyl eller arylsulfonyl.
Ivissa utföringsforrner, van' Re är H, Cw-alkyl, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, fenoxi, bensyloxi, amino, (CM-alkyflamífw, (CHP _ aimkyuunmo, c(c>)o(c1-,-a11 halogenalkyl, fenyl, cykloprøpyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyï, bensyl eller fenetyl.
I vissa utíöringsformer är R4' C(O)NR,,'(CRc'Rb')r-T, C(O)O(CRb'Rc')r-T 61161" S(Û)P(CR1,'RC') r-T.
I vissa utföringsforrner är Rs' C(O)NR,,'(CRc'Rb')r-T, C(O)O(CRb'Rc'),,-T 61161' s(o),,(cR,'R¿)"r-T.
I vissa utföringsforrner är rO, l eller 2. 20 25 30 35 53% 352 20 I vissa utíöringsformer har nämnda förening Formel II.
I vissa utföringsformer har föreningen Formel II vari: A är cwNHoH, M är co; U är frånvarande, CHO-alkylen substituerad med 0 till 5 Ra, O, NRb, S(0)m, C=Û, NRbqo), NRbqoyo, NRbqomRb, c(o)o, oc(o), s(o)m NRb, NRbS(0)m eller NRbS(O)NRb; V år frånvarande, C343-karbocyklyl substimerad med 0-5 Re eller hetereocyklyl substituerad med O-5 Re; U' är frånvarande, Crm-alkylen substituerad med 0 till 5 Ra, 0, NRbS(0)m, C=Û, NRbC(O), NRbC(O)O, NRbCKHNRb, C(O)O, ÛC(O), S(O)mNRb, NRbS(Ü)m eller NRbS(O)NRb; V' år H, C1.8-alkyl, NRbRc, C3-13-karbocykly1 substítuerad med 0-5 Re eller hetero- cyklyl substituerad med 0-5 Re; Rl år väte; RQ år väte; R3 år NR16R11; R4' år H, C(O)NRa'(CRc'Rb'),.-T, C(O)O(CRb'Rc')r-T eller S(O),,(CRb'Rc')r-T; RS' år H, C(O)NRa'(CRc'Rb')r-T, C(O)O(CRb'Rc')r-T eller S(O)p(CR1,'Rc'),-T; OCh W år syre. 20 25 30 35 Ešïšl 352 21 I vissa utiöringsformer har föreningen Formel II vari: A är C(O)NHOH, M är CO; U är frånvarande; V år fiånvarande, Cgqykarbocyklyl substituerad med 0-5 Re eller heterocyklyl sub- stituerad med 0-5 Re; U' år frånvarande, CLw-alkylen substituerad med 0 till 5 Ra, O, NRbS(0)m, C=Û, NRbqo), NRbc(o)o, NRbc(o)NRb, c(o)o, oc(o), s(0)m NR»,NR1,S(O)m eller NRbS(O)NRb; V' är H, C1_g-alky1, NRbRc, Cmg-karbocyklyl substituerad med O-5 Re eller hetero- cyklyl substituerad med 0-5 Re; Rb och Rc år var och en oberoende H, C(O)O(CR1,'R<='),.~T 61161" S(Û)p(CRb'Rc'),-'Tš Rd och Rf är var och en oberoende H eller Cpe-âlkyl; RI är väte; RQ är väte; R3 år NRWRW; R4' år H, C(O)NR.,'(CRc'Rb')r-T, C(O)O(CRb'R¿)r-T eller S(O),,(CR1,'Rc'),.-T; Rs' är H, c(o)NR_.;(cRc'Rb'),-T, c(o)o(cRb'R¿)r-T enar s(o),,(CRb'R.J),~T; I vissa utiöringsforrner har föreningen Formel II vari: 20 25 30 53? 352 22 A år c(o)NHoH, M år CO; U år frånvarande; V är frånvarande, Cwg-karbocyklyl substituerad med O-5 Re eller heterocyklyl sub- stituerad med 0-5 Re; U' år frånvarande, CLw-alkylen substituerad med 0 till 5 Ra, O, NRbS(0)m, 0:0, NRbC(O), NRbC(O)O, NRbC(O)NRb, C(O]O, OC(O), S(0)m NRb, NRbslølm eller NRbS(Û)NRb; V' är H, Cw-alkyl, NRbRc, C3-13-karbocyk1yl substituerad med 0-5 Re eller hetero- cyklyl substituerad med 0-5 Re; Rb och R., år var och en oberoende H, C(O)O(CRb'Rc')r-T 61161' S(0)p(CRb'Rc')r-Tš c(o)(cR.;R¿),-T, (cRckbqr-o-(cRcïzbqfr, c(o)NRa'(cR¿Rb'),-T, c(NRa'Ra')(=N-CN) eller C(NRa'Ra')(=CHNO2); Rd och Rf år var och en oberoende H, eller Cm-alkyl; Ra' år H eller Cm-alkyl; Rb' och Rc' är var och en oberoende H, CLÖ-alkyl, OH, Cl, F, BT, I, CN» N02: NRIRII= ORIV eller halogenalkyl; RI är väte; R2 är väte; R4' är H, C(O)NRa'(CRc'R1,')r-T, C(0)O(CR1,'Rc')r-T eller S(O)p(CRb'Rc'),-T; Rs' år H, C(O)NRa'(CRc'R1,')r-T, C(O)O(CRb'Rc')r-T eller S(O),,(CRb'Rc']r-Tä 20 25 30 35 53? 352 23 l= 2, 3 eller 4; r= 0, 1 eller 2.
I I vissa utföringsforrner har föreningen Formel II vari: A år CONHOH; M år CO; U år fiånvarande; V år heterocyklyl substituerad med 0-5 Re; U' är frånvarande, CHO-alkylen substituerad med O till 5 Ra eller O; V' år H, Cm-alkyl, NRbRc, C3-13-karbocyklyl substituerad med O~5 Re eller hetero- cyklyl substituerad med 0-5 Re; Rb är H, c(o)o(c R'R¿),-T eller s(o),,(cRb'R¿),-T; c(o)(cRb'R¿),-T, (CRgRblr-O- (crzclabqr-T, c(o)NR,'(cRC'Rb-)r-T, c(NR,,-R¿)(=N-cN)e11er c(NR,'R,')(=cHNo,); RC år H, T, Cw-alkylen-T, Cgß-alkenylen-T eller Cgß-alkynylen-T; Rd och Rf år var och en oberoende H eller Cw-alkyl; Ra' är H eller Cbó-alkyl; Rb' och RC' år var och en oberoende H, Cm-alkyl, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NRIRH, ORW eller halogenalkyl; Rl år väte; 20 25 35 53% 352 24 l= 2, 3 eller 4; r= 0, 1 eller 2.
I vissa ufiöringsformer har föreningen Formel II vari: A är CONHOH; M år CO; U âr frånvarande; V år heterocyklyl substituerad med 0-5 Re; U' år frånvarande, Cr-w-aïkylen substituerad med 0 till 5 Ra, eller O; V' är H, Clß-alkyl, NRbRc, Cwa-karbocyklyl substituerad med 0-5 Re eller hetero- cyklyl substituerad med O~5 Re; Rb är H, c(o)o(cRb'Rc'),-T ener s(o),,(cRb'R¿),-T; c(o)(cRb'R¿),-T, (CRC'R»'),-0- (cRcRbur-T, c(o)NR,'(cRc'Rb'),-T, C(NRa'R_.;)(=N-CN) eller C(NR..,'R;)(=CHNO2); Rc år H, T, C1-e-alkylen~T, CM-alkenylen-T eller Cge-alkynylen-T; Rd och Rf år var och en oberoende H eller Cm-alkyl; Ra' år H eller Cm-alkyl; 20 25 30 35 531 3523 25 Rb' och Rc' år var och en oberoende I-I, CLS-alkyl, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NRIRH, ORW eller halogenalkyl; RI âr väte; R2 är väte; R4' år H; Rs' år H; l= 2, 3 eller 4; r= O, 1 eller 2.
I vissa utföringsformer har föreningen Formel II vari: M år CO; U är frånvarande; V är heterocyklyl substituerad med 0-5 Re; U' är frånvarande, Chm-alkylen substituerad med 0 till 5 Ra, eller O; V' år H, CLg-alkyl, NRbRc, Cmg-karbocyklyl subsütuerad med O-5 Re eller hetero- cyklyl substituerad med 0-5 Re; R, är H, c(o)o(cRb~R¿)r-T enar s(o),,(c12b'12¿),-T; c(o)(cRb'R;),-T, (CRC'Rb'),-0- (CRc'Rb')T-T, C(O)NR,,'(CRC'R1,') r-T, C(NRa'R,,')(=N-CN) eller C(NRa'Ra')(=CHNOz)š Rc år H, T, Cw-alkylen-T, Czg-alkenylen-T eller Cgß-alkynylen-T; R; år H eller CLö-alkyl; 20 25 30 35 53*'l 352 26 Rb' och RC' är var och en oberoende H, Cyfi-alkyl, OH, Cl, F, B13 I, CN, N02, NRIRH, ORW eller halogenalkyl; RI år väte; R2 är väte; R4' år H; Rs' år H; l= 2, 3 eller 4; r= O, 1 eller 2.
I vissa utföringsformer har föreningen Formel II vari: A år CONHOH; M är CO; U år frånvarande; V är azetidin-l-yl, 2,5-dihydro-lH-pyrro1- l-yl, pipeñndin- l-yl, píperazin-l-yl, PYT' rolídin- l-yl, isoktinol-2-yl, pyridin- l-yl, ßß-dihydropyridin- l-yl, Qß-díhydroindol- 1- yl, 1,3,4,9-tetrahydrokarbolin-2-yl, tíeno[2,3-c]pyridín-6-yl, 3,4,10,10a-tetrahydro- 1H-pyrazino[1,2-a]indo1-2-y1, 1,2 ,4,4a,5,6-hexahydro-pyrazino[1 ,2-a]kino1in-3-y1, pyrazinoUQ-alkínolin-S-yl, diazepaAn-l-yl, l,4,5,6-tetrahydro-ZH-benso[flisoldnolim 3-yl, 1 ,4,4a,5,6, lOb-hexahydro-ZH-benso[fjisoldnolin-B-yl, 3,3a,8,8a-tetrahydro- lH- 2-azacyk1openta[a]inden~2-y1 eller 2,3,4,7-tetrahydro-1H-azepin-l-yl, aZCPaIPLYIÉ U' år frånvarande; 20 25 30 35 531 352 27 V' år C3-13-karbocyk1y1 substítuerad med O-5 Re; Rb är H, C(O)O(CRb'R,,')r-T eller C(O)(CR1,'Rc')r-T; Ra' år H eller Cw-alkyl; Rb' och Rc' år båda H; Rl år väte; RQ är väte; R4' år H; Rs' är H; r= O, 1 eller 2.
I vissa utföríngsformer har föreningen Formel H vari: A är CONHOH; M är CO; U år frånvarande; V år píperindin-l-yl, piperazín- l-yl, pyrrolidin-l-yl, pyridín-l-yl eller 3,6- dihydropyridin- 1 -yl; U' år frånvarande; V' år C343-aryl substituerad med 0-5 Re; Rb âr H, C(O)O(CR1,'RC')r-T eller C(O)(CR;,'Rc')r~T; 20 25 30 53¶ 35.? 28 Rb* och Rc' är båda H; RI är väte; Rz år väte; r= 0, 1 eller 2.
I vissa utfóringsformer har föreningen Formel II vari: A âr CONHOH; M är CO; U är frånvarande; V år piperindin-l-yl, piperazin- 1-yl, pyrrolidin-l-yl, pyridin-l-YÄ 61161' 3,5' dihydropyridin- 1 -yl; U' är frånvarande; V' år fenyl substituerad med 0-3 Re; Rb är H, C(O)O(CRb'Rc')r-T eller C(O)(CR1,'R-.~'),=T; Rb' och RC' är båda H; RI är väte; 20 25 30 531 352 29 r= 0, 1 eller 2.
På olika ställen i denna beskrivning beskrivs substituenter på föreningar enligt uppfinningen i grupper eller i intervaller. Det år specifikt avsett att uppfinningen ska inkludera varje individuell underkombination av medlemmarna i sådana grup- per och intervaller. Exempelvis år uttrycket ” Cm-alkyl” specifikt avsett att indivi- duellt beskriva metyl, etyl, C3-alkyl, C4-alkyl, Cs-alkyl och Cö-alkyl.
För föreningar enligt uppfinningen i vilka en variabel förekommer fler än en gång kan varje variabel vara en skiljaktig molekyldel vald bland Markush-gnippen som definierar variabeln. Där exempelvis en struktur anges ha två Rl-grupper som sam- tidigt år närvarande i samma förening; så kan de två R-grupperna representera oli- ka molekyldelar valda blanda Markush-gruppen som definieras för R.
Det är vidare underförstått att vissa särdrag för uppfinningen, som för klarhets skull beskrivs i samband med separata utföringsformer, även kan förekomma i kombination i en" och samma utforingsform. Omvänt kan olika särdrag för uppfin- ningen, som för korthets skull beskrivs i samband med en enda utföringsform, även förekomma separat eller i någon lämplig underkombination.
Såsom det används här betyder uttrycket ”alkyl” en mättad kolvátegmpp som år rakkedjad eller grenad. Exempel på alkylgrupper inkluderar metyl (Me), etyl (Et), propyl (t ex n-propyl och isopropyl), butyl (t ex n-butyl, isobutyl, t-butyl), pentyl (t ex n-pentyl, isopentyl, neopentyl) och liknande. En alkylgrupp kan innehålla från 1 tillca20,från2ti11ca20,från l tillca l0,från l tíllca8,från 1 tillcaö, från 1 till ca 4 eller från 1 till ca 3 kolatomer. 20 25 30 35 535 353 30 Såsom det används här avser ”alkenyl” en alkylgrupp med en eller flera dubbla kol-- kolbindningar. Exempel på alkenylgrupper inkluderar etenyl, propenyl, cyklohexe- nyl och liknande.
Såsom det används här avser ”alkynyl” en alkylgrupp med en eller flera tredubbla kol-kolbindningar. Exempel på alkynylgrupper inkluderar etynyl, propynyl och lik- nande.
Såsom det används här avser ”halogenalkyl” en alkylgmpp med en eller flera halo- gensubstituenter. Exempel på halogenalkylgrupper inkluderar CFS, CzFs, CHF 2, CCl3, CHClg, C2Cl5 och liknande. En alkylgrupp i vilken samtliga väteatomer är er- satta med halogenatomer kan benämnas ”perhalogenalkyl”.
Såsom det används här avser ”alkylen” eller ”alkylenyl” en bivalent alkylgrupp. Ett exempel på alkylengrupp är metylen eller etylen.
Såsom det används här avser ”alkenylen” eller ”alkenylenyl” en bivalent alkenyl- gfuPP- Såsom det används här år ”karbocyklyP-grupper mättade (dvs innehåller inga dub- bel- eller trippelbindningar) eller omättade (dvs innehåller en eller flera dubbel- eller trippelbindningar) cykliska kolvätemolekyldelar. Karbocyklylgrupper kan vara mono- eller polycykliska (t ex med 2, 3 eller 4 kondenserade ringar) eller spirocyk- liska. Exempel på karbocyklylgmpper inkluderar cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopen- tyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklopentenyl, lß-cyklopentadienyl, cyklohexenyl, norbornyl, norpinyl, norkarnyl, adamantyl, fenyl och liknande. Karbocyklylgrupper kan vara aromatiska (t ex ”ary1”) eller icke aromatiska (t ex ”cykloalky1”). I vissa ut- föringsfonner kan karbocyklylgrupper ha från ca 3 till ca 30 kolatomer, ca 3 till ca 20, ca 3 till ca 10 eller ca 3 till ca 7 kolatomer.
Såsom det används här avser ”aryl” en aromatisk karbocyklylgrupp inkluderande monocykliska eller polycykliska (t ex med 2, 3 eller 4 kondenserade ringar) aroma- tiska kolväten såsom t ex fenyl, naftyl, antracenyl, fenantrenyl, indanyl, indenyl och liknande. I vissa utföringsfonner har arylgrupper från 6 till ca 20 kolatomer. 20 25 30 35 53% 35.2? 31 Såsom det används här avser ”cykloalkyl” ickearomatiska karbocyklylgrupper in- kluderande cykliserade alkyl-, alkenyl- och alkynylgnipper. Cykloalkylgrupper kan inkludera bi- eller polycykliska (t ex med 2, 3 eller 4 kondenserade ringar) ríngsy- stem såväl som spiroringsystem. Exempel på cykloalkylgrupper inkluderar cyklop- ropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklopentenyl, cyklohexenyl, cyklohexadienyl, cykloheptatrienyl, norbornyl, norpinyl, norkarnyl, adamantyl och liknande. Även inkluderade i definitionen för cykloalkyl är molekyldelar som har en eller flera aromatiska ringar kondenserade (dvs med en gemensam bindning) till cykloalkylringen, t ex bensoderivat av pentan, penten, hexan och liknande.
Såsom det används här avser ”heterocyklyl” eller ”heterocykel” en mättad eller omättad karbocyklylgrupp vari en eller flera av de ringbildande kolatomerna i kar- bocyklylgruppen har ersatts med en heteroatom såsom O, S eller N. Heterocyklyl- grupper kan vara aromatiska (t ex ”heteroaryl”) eller ickearomatiska (t ex ”hetero- cykloalkyl”). Heterocyklylgrupper kan också motsvara hydrogenerade och partiellt hydrogenerade heteroarylgrupper. Heterocyklylgrupper kan kännetecknas såsom havande 3-14 ringbildande atomer- I vissa utföringsforrner kan heterocyldylgrupper utöver minst en heteroatom innehålla från ca l till ca 20, ca 2 till ca 10 eller ca 2 till ca 7 kolatomer och kan vara bundna via en kolatom eller heteroatom. I vissa utföringsformer kan heteroatomen vara oxiderad (t ex ha en oxo- eller sulfindosubs- tituent) eller en kvåveatom kan vara kvaterniserad. Exempel på heterocyklylgrupper inkluderar morfolino, tíomorfolino, piperazinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrotienyl, Zß-dihydrobensofuryl, 1,3-bensodioxol, benso-IA-dioxan, piperidinyl, pyrrolidjnyl, isoxazolidinyl, isotiazolidinyl, pyrazolidinyl, oxazolidinyl, tiazolidinyl, imidazolidinyl och liknande, såväl som någon av de grupper som uppräknas nedan för ”heteroaryl” och ”heterocykloalkylï Ytterligare exempel pâ heterocykler inkluderar pyrimidinyl, fenantridinyl, fenantrolinyl, fenazinyl, fenotiazinyl, fenoxatijnyl, fenoxazinyl, ftalazi- nyl, piperazinyl, piperidjnyl, 3,6-dihydropyridyl, 1,2,3,6-tetrahydropyridyl, l,2,5,6- tetrahydropyridyl, piperidonyl, 4-piperidonyl, piperonyl, pteridinyl, purinyl, pyranyl, pyrazinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridooxazol, pyridoimi- dazol, pyridotiazol, pyridinyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrrolidínyl, pyrrolinyl, 2H- pyrrolyl, pyrrolyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydroisokinolinyl, tetrahydrokzinolinyl, tetrazolyl, 6H- l,2,5-tiadiazinyl, l,2,3-tiadiazo1yl, l,2,4-tiadiazolyl, l,2,5-tíadiazo1yl, l,3,4-tiadiazolyl, tiantrenyl, tiazolyl, tienyl, tienotiazolyl, tienooxazolyl, tienoimida- zolyl, tiofenyl, triazinyl, l,2,3-1riazo1yl, 1,2,4-triazolyl, 1,2,5-triazoly1, l,3,4-triazo1yl, 20 25 30 531 1352 32 xantenyl, oktahydroisokinolinyl, oxadiazolyl, l,2,3-oxadiazolyl, l,2,4-oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazo1yl, l,3,4-oxadiazolyl, oxazolidinyl, oxazolyl, oxazolidinyl, kinazolinyl, ldnolinyl, 4H-lcino1izinyl, kinoxalinyl, kinuklidinyl, alcridinyl, azocinyl, bensimidazo- lyl, bensofuranyl, bensotiofuranyl, benso-tiofenyl, bensoxazolyl, benstiazolyl, ben- striazolyl, benstetrazolyl, bensisoxazolyl, bensisotiazolyl, bensímidazolinyl, mety- lendioxifenl, morfolinyl, naftyridinyl, deka-hydrokinolinyl, 2H,6H-l,5,2-ditiazinyl, dihydrofurol2,3-b]tetrahydrofuran, furanyl, furazanyl, karbazolyl, 4aH-karbazo1y1, karbolínyl, kromanyl, kromenyl, cinnolinyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, imidazolyl, lH-indazolyl, indolenyl, indolinyl, indolizinyl, indolyl, 3H-indolyl, isobensofuranyl, isokromanyl, isoindazolyl, isoindolinyl, isoindolyl, isokinolinyl, isotiazolyl och isoxa- zolyl. Ytterligare exempel på heterocykler inkluderar azetidin- l-yl, 2,5-dihydro- lH- pyrrol- 1 -yl, piperindín- 1 -y1, piperazin- 1 -yl, pyrrolidin- l-yl, isokinol-2-yl, pyridin- 1- yl, 3,6-dihydropyridin-1-yl, Zß-dihydroindol-l-yl, 1,3,4,9-tetrahydrokarbolin-2-yl, tieno[2,3-c]pyridin-6-yl, 3,4, 10, IOa-tetrahydrm1H-pyrazino[l,2-a]indol-2-yl, l ,2,4,4a,5,6-hexahydropyrazino[1 ,2-a]kinolin-3~yl, pyrazino[ 1 ,2-a]kinolin-3-yl, dia- zepan-l-yl, 1,4,5,6-tetrahydro-ZH-benso[flisokinolinß-yl, l,4,4a,5,6,10b-hexa- hydro-ZH-benso[flisokinolin-S-yl, 3,3a,8,8a-tetrahydro- lH-2-azacyklopenta[a]inden~ 2-yl och 2,3,4,7-tetrahydro- lH-azepiri-l-yl, azepan-1-yl. Även inkluderade år kon- denserade ring- och spiroföreningar innehållande exempelvis ovannämnda hetero- cykler.
Såsom det används här är ”heteroaryP-gnipper aromatiska heterocyklylgrupper och inkluderar monocykliska och polycykliska (t ex med2, 3 eller 4 kondenserade ringar) aromatiska kolväten som har minst en heteroatomiingmedlem, såsom sva- vel, syre eller kväve. Heteroarylgxupper inkluderar, utan begränsning, pyridyl, py- rimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazinyl, fiiryl, kinolyl, isokinolyl, tienyl, imidazo- lyl, tiazolyl, indolyl, pyrryl, oxazolyl, bensofiiryl, bensotienyl, benstiazolyl, isoxazo- lyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, indazolyl, l,2,4-tiadiazolyl, isotiazolyl, bensotie- nyl, purinyl, karbazolyl, bensimidazolyl, indolinyl och liknande. I vissa utförings- former har heteroarylgnippen från 1 till ca 20 kolatomer, och i ytterligare utförings~ former från ca 3 till ca 20 kolatomer. lvissa utföringsformer innehåller heteroaryl- gruppen 3 till ca 14, 3 till ca 7 eller 5 till 6 ringbildande atomer. I vissa utfórings- former har heteroaiylgruppen 1 till ca 4, l till ca 3 eller l till 2 heteroatomer. 20 25 30 553% 352 33 Såsom det används här avser ”heterocykloalkyl” ickearomatiska heterocyklylgrup- per inkluderande cykliserade alkyl-, alkenyl- och alkynylgrupper där en eller flera av de ringbildande kolatomema år ersatta med en heteroatom såsom en O-, N- eller S-atom. Exempel på ”heterocykloalkyP-grupper inkluderar morfolino, tiomorfolino, piperazinyl, tetrahydrofllranyl, tetrahydrotienyl, ZÅ-S-dihydrobensofuryl, 1,3- bensodioxol, benso-1,4-dioxan, piperidinyl, pyrrolidinyl, isoxazolidinyl, isotiazolidi- nyl, pyrazolidinyl, oxazolidinyl, tiazolidinyl, imidazolidinyl och liknande. Även inbe~ gripnai definitionen för heterocykloalkyl är molekyldelar som har en eller flera aromatiska ringar kondenserade (dvs med en gemensam bindning) till den ickearo- matiska heterocykliska ringen, t ex ftalimidyl, naftalimidyl och bensoderivat av he- terocykler såsom indolen- och isoindolengrupper. I vissa utföringsforrner har hete- rocykloalkylgruppen från 1 till ca 20 kolatomer, och i ytterligare utföringsforrner från ca 3 till ca 20 kolatomer. I vissa utföringsformer innehåller heterocykloalkyl- gruppen 3 till ca 14, 3 till ca 7 eller 5 till 6 ringbildande atomer. I vissa utfórings- former har heterocykloalkylgruppen 1 till ca 4, 1 till ca 3 eller 1 till 2 heteroatomer.
I vissa utföringsforxner innehåller heterocykloalkylgruppen 0 till 3 dubbelbindning- ar. I vissa utfóringsfonner innehåller heterocykloalkylgruppen 0 till 2 tríppelbind- ningar.
Såsom det används här inkluderar ”halo” eller ”halogen” fluor, klor, brom och jod.
Såsom det används här avser ”alkoxi” en -O-alkylgrupp. Exempel på alkoxigrupper inkluderar metoxi, etoxi, propoxi (t ex n-propoxi ochisopropoxi), t-butoxi och lik- nande.
Såsom det används här avser ”aryloxi” en -O-arylgrupp. Ett exempel på aryloxi- grupp är fenoxi.
Såsom det används här avser ”haloalkoxi” en -O-haloalkylgrupp. Ett exempel på haloalkoxigrupp år OCF3.
Såsom det används här avser ”karbocyklylalkyl” en alltylznolekyldel substituerad med en karbocyklylgrupp. Exempel på karbocyklylalkylgrupper inkluderar ”aralkyl” (alkyl substituerad med azyl (”a.rylalkyl”)) och ”cykloalkylalkyl” (alkyl substituerad 20 25 30 35 531 352 34 med cykloalkyl). I vissa utföringsfonner har karbocyklylalkylgrupper från 4 till 24 kolatomer.
Såsom det används hår avser ”heterocyklylalkyl” en alkylmolekyldel substítuerad med en heterokarbocyldylgxupp. Exempel på heterokarboeyklylalkylgrupper inklu- derar ”heteroaxylalkyl” (alkyl substítuerad med heteroaryl) och ”heterocykloalkylal- kyl” (alkyl substituerad med heterocykloalkyl). I vissa utföringsformer har hetero- cyklylalkylgrupper från 3 till 24 kolatomer utöver åtminstone en ringbildande hete- roatom.
Såsom det används hår avser ”amíno” en NHZ-grupp. ”Alkyiamino” avser en amíno» grupp substituerad med en alkylgrupp och ”dialkylamíno” avser en aminogrupp substituerad med två alkylgzupper.
Såsom det används här avser ”aminokarbonyl” CONH2.
Såsom det används här avser ”alkylaminokarbonyl” CONI-Halkyl).
Såsom det används hår avser ”alkylaminokarbonyl” CON (a1ky1)2.
Såsom det används här avser ”karboxi” eller ”karboxyl” COOH.
Såsom det används hår avser ”karboxialkylester” COO-alkyl.
Såsom det används hår avser ”karboxiaxylestex” COO-aryl.
Såsom det används hår avser ”hydroxi” OH.
Såsom det används hår avser ”merkapto” SH.
Såsom det används här avser ”sulfinyl” SO.
Såsom det används här avser ”sulfonyl” S02.
Såsom det används här avser ”aminosulfonyl” SOzNHz. 10 20 25 30 35 535 352 35 Såsom det används här avser ”alkylaininosulfonyl” SO2NH(alkyl).
Såsom det används här avser ”dialkylaminosulfonyl” SO2N(alkyl)2.
Såsom det används hår avser ”arylsulfonyl” SO2-aryl.
Såsom det används här avser ”arylsulfinyl” SO-aryl.
Såsom det används här avser ”alkylsulfonyl” SOg-alkyl.
Såsom det används här avser "alkylsulfinyl" SO-alkyl.
Såsom det används här är ”kombinationer därav” avsett att beteckna en samman- länkning av två eller flera uppräknade molekyldelar för en given variabel. Exempel- vis skulle ”CH2, NH, CO och kombinationer därav” inkludera CHQNH, CHQCO, CONH, CHQNHCO och andra stabila kombinationer.
Om ej annat anges är föreningarna enligt ovannämnda formel avsedda att inkludera farmaceutiskt godtagbara salter, prodmgs, enantiomerer, diastereomerer, racemis- ka blandningar, lnistallina former, ickekristallina former, amorfa former, hydrat och solvat därav.
Uttrycket ”farmaceutiskt godtagbart salt” betecknar salter av den aktiva föreningen som framställts med relativt icketoxiska syror eller baser, beroende på de särskilda substituenter som finns på föreningarna som beskrivs här. När föreningar enligt uppfinningen innehåller relativt sura funktionaliteter kan basadditionssalter erhål- las genom att den neutrala formen av sådana föreningar bringas i kontakt med en lämplig mängd önskad bas, antingen ren eller i ett lämpligt inert lösningsmedel.
Exempel på farmaceutiskt godtagbara basadditionssalter inkluderar natrium-, kali- um-, kalcium-, ammonium-, organiskt amino- eller magnesiumsalt, eller ett de salt. När föreningar enligt uppfinningen innehåller relativt basiska funktionalite- ter kan syraadditionssalter erhållas genom att den neutrala formen av sådana före- ningar bringas i kontakt med en tillräcklig mängd önskad syra, antingen ren eller i ett lämpligt inert lösningsmedel. Exempel på farmaceutiskt godtagbara syraaddi- 10 15 20 25 30 35 53,1 352 36 tionssalter inkluderar de hârledda från oorgariiska syror såsom saltsyra, bromvå- tesyra, salpetersyra, kolsyra, fosforsyra, partiellt neutraliserade fosforsyror, svavel- syra, partiellt neutraliserad svavelsyra, jodvätesyra eller fosforsyrlighet och liknan- de, såväl som salterna hårledda från relativt icketoxiska organiska syror såsom ät- tiksyra, propionsyra, isobutyrsyra, maleinsyra, malonsyra, bensoesyra, bärnstens- syra, korksyra, fumarsyra, mandelsyra, ftalsyra, bensensulfonsyra, p-tolyl- sulfonsyra, citronsyra, vinsyra, metansulfonsyra och liknande. Även inkluderade är salter av aminosyror såsom arginat och liknande, samt salter av organiska syror såsom glukuronsyra eller galakturonsyror och liknande. Vissa specifika föreningar enligt uppfimiingen kan innehålla både basiska och sura funktionaliteter som med- ger att föreningarna omvandlas i endera bas- eller syraadditionssalter.
De neutrala formerna av föreningarna enligt uppfinningen kan regenereras genom att saltet bringas i kontakt med en bas eller syra och den ursprungliga föreningen isoleras på konventionellt sätt. Den ursprungliga formen av föreningen skiljer sig från de olika saltformerna i vissa fysikaliska egenskaper, såsom löslighet i polära lösningsmedel, men eljest är salterna ekvivalenta med den ursprungliga formen av föreningen för ändamålen med uppfinningen.
Såsom angivits ovan kan en del av föreningarna enligt uppfimiingen ha kirala eller asymmetriska kolatomer (optiska centra) eller dubbelbindningar; racemat, diastere-i omerer, geometriska isomerer och individuella optiska isomerer är alla avsedda att omfattas av uppfinningen.
Föreningar enligt uppfinningen kan även inkludera samtliga isotoper av atomer som förekommer i intermediårer eller slutliga föreningar. lsotoper inkluderar de atomer som har samma atomnummer men skiljaktiga masstal. lsotoper av väte inkluderar exempelvis tritium och deuterium.
Föreningar enligt uppfinningen kan även inkludera tautomera former såsom ketoe- noltautomerer. Tautomera former kan föreligga i jämvikt eller steriskt låsta i en form genom lämplig substitution.
Vissa av föreningarna enligt uppfinningen kan föreligga i osolvatiserade former så- väl som i solvatiserade former, inkluderande hydratiserade former. I allmänhet är 10 15 20 25 30 '35 531 35.? 37 solvatiserade former ekvivalenta med ickesolvatiserade former och är avsedda att omfattas av föreliggande uppfinning. Vissa föreningar enligt uppfinningen kan före- ligga i flera kristallina eller amorfa former. Allmänt är alla fysikaliska former ekviva- lenta för de användningar som avses enligt föreliggande uppfinning och är avsedda att omfattas av uppfinningen.
Utöver saltformer kan föreningarna enligt uppfinningen föreligga i en prodrug-form.
Prodrugs av föreningarna som beskrivs här är de föreningar som lätt genomgår ke- miska förändringar under fysiologiska betingelser så att föreningarna enligt uppfin- ningen erhålles. Prodrugs kan dessutom omvandlas till föreningarna enligt uppfin- ningen genom kemiska eller biokemiska metoder i en ex-vivo-miljö. Prodrugs kan exempelvis långsamt omvandlas till föreningarna enligt uppfinningen när de place- ras i en transdermal patch-behållare med ett lämpligt enzym eller kemiskt reagens.
I vissa utföringsformer avser uppfinningen en förening vald bland: (5,6 mans)-N-hydroxi-ö-{[4-(3-metylfenyl)piperazin- 1-yl]karbonyl}spiro[2 . Sloktan- 5- karboxamid; (5 ,6-trans) -N-hydroxi-ö- [(4-fenyl-3 ß-dihydropyridin- 1 (2H)-yl) karbonyl] spiro[2 . 5]- oktan-S-karboxarnid; Syntes De nya föreningarna enligt föreliggande uppfinning kan framställas på en mängd olika sätt kända för fackmarmen inom tekniken avseende organisk syntes. Före- ningarna enligt föreliggande uppfinning kan syntetiseras med användning av de metoder som beskrivs nedan, tillsammans med syntesmetoder kända inom teknik- omrädet för syntetisk organisk kemi eller variationer därav såsom inses av fack- mannen inom tekniken.
Föreningarna enligt denna uppfinning kan framställas utgående från lätt tillgängli- ga utgångsmaterial med användning av följ ande allmänna metoder och förfaranden., Det inses att där typiska eller föredragna processförhållanden (dvs reaktionstempe- raturer, tider, molförhållanden för reaktanter, lösningsmedel, tryck etc) anges kan 10 15 20 25 30 35 531 352 38 även andra processbetingelser användas om ej annat uppges. Optimala reaktions- betingelser kan variera med de sårskila reaktanter eller lösningsmedel som an- vänds, men sådana betingelser kan fastställas av fackmannen inom tekniken ge- nom rutinmässiga optimeringsförfaranden.
Processema som beskrivs hâri kan övervakas enligt någon lämplig metod känd inom tekniken. Exempelvis kan produktbildningen övervakas med hjälp av spektro- skopiska medel, såsom spektroskopi med kärnmagnetisk resonans (t ex IH eller 130), infraröd spektroskopi, spektrofotometri (t ex UV-syriligt), eller masspektrome- tri, eller genom lcromatografi såsom ”high performance liquid chromatography” (HPLC) eller tunnskiktskromatografi.
Framställningen av föreningarna kan inbegripa skyddande och avlägsnande av skydd av olika kemiska grupper. Behovet av skydd och avlägsnande av skydd, och valet av lämpliga skyddande grupper, kan lätt fastställas av fackmannen inom tek- niken. Kemin för skyddande grupper står exempelvis att finna i Green, et al, Protec- tive Groups in Organic Synthesis, 2za utg., Wiley 8; Sons, 1991, som i sin helhet in- förlivas håri genom hänvisning.
Reaktionerna vid processema som beskrivs här kan utföras i lämpliga lösningsme- del som lätt kan väljas av fackmannen inom teknikområdet organisk syntes, Lämp- liga lösningsmedel kan vara väsentligen ickerealctiva med utgångsmaterialen (reak- tanterna), intermediärerna eller produkterna vid de temperaturer vid vilka reaktio- nerna utfórs, det vill säga temperaturer som kan sträcka sig från lösningsmedlets frystemperatur till lösningsmedlets koktemperatur. En given reaktion kan utföras i ett lösningsmedel eller en blandning av fler än ett lösningsmedel. Beroende på det särskilda reaktionssteget kan lämpliga lösningsmedel för ett särskilt reaktionssteg väljas.
De nya föreningarna enligt denna uppfirming kan framställas med användning av de reaktionsvägar och tekniker som beskrivs nedan.
En serie föreningar med formel 12 framställdes medelst metoderna som beskrivs i Schema l (där Rl och R2 i formlerna 10-12 och R3 och R4 i formlerna 11-12 mot- svarar lämpliga substituenter som skulle ge föreningar enligt uppfinningen). H- 53% 352 39 Asp(OtButyl)-OH behandlades med bensylbromid och DBU i toluen vilket gav före- ning 2, som bringades att reagera med 3 för erhållande av 4. Den N-alkylerade pro- dukten behandlades sedan med NaI i aceton, vilket gav motsvarande jodid, som cykliserades med användning av LiHMDS i THF för erhållande av den önskade pro- dukten 6. Den skyddande bensylgruppen byttes till Cbz för erhållande av förening 7. Cyklopropanering av 7 åstadkoms med behandling med diazometan och Pd(OAc)2 för erhållande av den önskade produkten 8. Cbz- och Bn-gruppernai 8 avlâgsnades genom hydrogenering för erhållande av syran 9. Den resulterande sy- ran kopplades med ainixi med användning av standardmâssiga betingelser för amidbindningsbildning för erhållande av 10. Reduktiv aminering av 10 med alde- hyd eller keton för erhållande av förening 1 1. Tert-butylgruppen avlägsnas genom behandling med TFA i metylenklorid, följt av direkt koppling med hydroxylamín för erhållande av den slutliga föreningen 12. 531 352 40 Schema 1 0 cl o o cnJkcl Oü-Bu) BnBr/DBU oa-Bu) s Y oa-Bu) NauAeeron OH -_---> :---> _--_--> HZN muen HN 05" Kzcoa/Na: N 05" 96% 0 ån O MeCN Én 0 1 s4-s1% 4 2 I o o i _ ÅL oaßu) oa-su) LlHmosrrHF OG-Bu) 01120' CB" N os" 50% N GB" 3°-5°% ”f ån o än o Ch* ° s s 1 o cHzNz H2 _,.~lLO(t_Bu) BoP/DMF ---_--> -í-> ---_--> Pd(oAc)2 Pd/Baso., N OH NHR1R2 H o 8 s l” IL 1 TFA cH c| 'MLNHOH ou-Bu) R3C0R4 _______>' ' 2 2 N NR1R2 “_""** 2, eoP/DMF N NR1R2 NaBH(oAc)3 NHZORHCI /k O H Ra R., o 1o 12 Syntesen av föreningarna med den allmänna strukturen 20 beskrivs i Schema 3 (där R1 och R2 i formlema 20 och 27 motsvarar lämpliga substituenter som skulle ge föreningar enligt uppfinningen). Diels-Alder-realcfion av 21 med 22 ger 23. TMS- etern hydrolyserades till motsvarande keton 24. Ketonen omvandlades sedan till olefinen 25. Cyklopropanering med användning av liknande tillvägagångssätt som beskrivits i Schema 1 ger nyckelmellanprodukten 26; Etylestern omvandlades di- rekt till amid 27. Tert-butylgruppen i 27 avlâgsnades för erhållande av syran. Den resulterande syran omvandlades till den slutliga produkten 20 med användning av standardmâssiga syntesförhållanden. 53? (353 41 Schema 3 o - 0 JL TMso I 0 TMSO ~ ou-Bu) + o --_-» os: $./ 21 0 22 za 0 ll ll 0 ou-Bu) oa-Bu) . kt. ___..._...,__.__. must Wttug-rea non mora 24 O i 25 O 0 o “JL JL CH2N2 ° O(t-Bu) HNR1R2 Qwgu) Pd(oAc)2 CE* NMea NR1R2 26 0 21 0 l” 1, TFA, cH cl \ 2 2 LNHoH 2, BoP, NHZOH, DMF NR1R2 200 Uppfinningen åskâdliggörs med hj ålp av följ ande exempel vilka inte år avsedda att vara begränsande på något sätt.
EXEMPEL De reagens och lösningsmedel som används nedan kan erhållas från kommersiella källor såsom Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wis., USA). Masspektrometziresul- tat rapporteras som förhållandet massa genom laddning, följt av den relativa före- komsten av varje jon (inom parantes). I tabellerna anges ett enda m/ e-vârde för M+H- (eller, som noterats, M-H-) jonen innehållande de vanligaste atomisotoperna.
Isotopmönstren motsvarar den väntade formeln i samtliga fall. 20 25 30 531 352 42 Exempel 1 (ej enligt uppfinningen) (6S,7S)-N-hydrozci-S-metyl-6-{[4-(S-metylfenyhpiperazin-1-y1]karbonyl}-5- azaspíro[2.5]oktan-7-karboxamid Steg la. Frarnställning av BnNH-IfAsp(Otbutyl)-OBn Till en blandning av H-L-Asp(Otbutyl)-0H (22g, 106 mmol) och bensylbromid (35g, 205 mmol) i toluen (600 ml) sattes DBU (33g, 2 17 mmol). Blandningen omrördes vid rumstemperatur under natten och filtrerades. Filtratet koncentrerades. Återsto~ den renades genom Combiflash (hexan och etylacetat: gradient 0 till 10% på 12 min) för erhållande av l2,lg (30,9%) av den önskade produkten BnNH-L~ Aspmfbuiyy-osn. Ms (Esiy 370,3 (M + Hfi.
Steg lb. Framställníng av 1-bensyl-4-tert-butyl-(2S)-2-{bensyl[2-(klorrnetyl)prop-2-en- 1 -yl]amino}succinat En blandning av BnNH-L-Asp(Otbutyl)-Obn från steg la (l2,1g, 32,6 mmol), KzCOs (14g, 3 ekv.), Nal (3,0g , 20 mmol) och l-klor-Z-klorrnetyl-l-propen (5,1g, 40,8 mmol) i MeCN (150 ml) omrördes vid 81°C i 16 timmar. Efter avkylning filtrerades blandningen. Filtratet koncentrerades och renades genom Combiflash (hexan och etylacetat: gradient O till 8% i 12 min) för erhållande av (8,7 g) 1-bensyl~4-tert- butyl-(2S)-2-{bensyl[2-(klorrnetyUprop-Z-en-l-yl]arnino}succinat, MS (ESI): 4ss,s/46o,3 (M + H+).
Steg le. Framställning av 1-bensyl-4-tert-butyl-(2S)-2~{bensyl[2-(jodmetyUprop-Z-en-1-Y yl]arnino}suocinat En blandning av 1-bensyl-4-tert-butyl-(2S)-2-{bensyl[2-(klormetyDprop-Q-en-1- yl]amino}succinat från steg lb (8,7 g) och Nal (8,0 g) i aceton (100 ml) omrördes vid rumstemperatur under natten. Det fasta materialet filtrerades av och filtratet kon- centrerades. Återstoden behandlades med metylenklorid och filtrerades genom en dyna av silikagel för erhållande av 1-bensyl-4-tert-butyl-(2S)-2-{bensyl[2- (jodmetyUprop-Z-en-1-yl]an1ino}succi1'1at (9,2 g). MS (ESI): 550,2 (M + H+). 20 25 30 53i 352 43 Steg 1 d. Fïanzstâllning av ßbertsyl-S-tert-butyl-(QS,3S)-1-berzsyl-S-metylenpiperidin- 2, S-dikarboxylat 'Pill en kyld (-78°C) lösning av 1-bensy1-4-tert-buty1-(2S)-2-{bensyl[2-(jodme1y1)prop- 2-en- l-yl]an1ino}succinat från steg lc (9,2 g) iTHF (50 m1) sattes droppvis LiHMDS (1,0 M i THF, 20,2 ml) vid -78°C under en 'ddsrymd av 30 min. Blandningen omrör- des vid -78°C i 1 timme, och fick sedan värmas till -30°C under 3 timmar. Reak- tionsblandningen stoppades med 10% citronsyra (10 ml) och spâddes med saltlös- ning (100 rnl). Blandningen extraherades med etylacetat (4 x 75 m1). De kombinera- de organiska skikten torkades över MgSO4 och koncentrerades under reducerat tryck. Återstoden renades genom Combiflash (hexan och etylacetat: gradient 0 till 5% under 12 min) för erhållande av den önskade föreningen 2-bensyl-3-tert-butyl- (2S,3S)-1-bensy1-5-metylenpiperidin-2ß-dikarboxylat (3,45 g). MS (ESI): 422,3 (M + H*).
Steg le. Framställning av 1,2-díbensyl-3-tert-butyl (ZS,3S)-5-metylenpq9eridín-1,2,3- trikarboxylat En blandning av 2-bensyl-3-tert-buty1-(2S,3S)-1-bensyl-5~metylenpiperidin-2,3~ dikarboxylat från steg ld (2,3 g) och bensylkloroformiat (3 ml) omrördes vid 65°C i 28 timmar. Överskottet av bensylkloroformiatet avlâgsnades under reducerat tryck. Återstoden renades genom Combiflash (hexan och etylacetat: gradient 0 till 10% under 12 min) för erhållande av den önskade föreningen l,2-dibensyl-3-tert-buty1 (2S,3S)-5-metylenpiperidin-l,2,3-trikarboxylat (l,40 g): MS (ESAI): 488,1 (M + “Na+); 366,1 (M + H* - coon-Bun.
Steg lf. Frarnställning av 5, ó-dibensyl-7-tert-butyl-(6S, 7S)-5-azaspiro[2.5]oktan-5, 6, 7- tríkarboxylat En lösning av Diazald (5,0 g) i etyleter (50 ml) sattes droppvis till en blandning av (2,65 g), di(etylen)etyleter (5 ml), vatten (4 ml) och etyleter (5 ml) vid 60°C. Den bildade diazometanen destillerades direkt över i en reaktionskolv som innehöll en blandning av 1,2-dibensy1-3-tert-butyl (2S,3S)~5-metylenpiperidin~l,2,3-trikarboxy-- lat från steg le (4,0 g) och palladium(lI)acetat (50 mg) i etyleter (30 m1) vid -20°C.
Reaktionsblandnizigen fick värmas upp till rumstemperatur och omrördes i 3 tim- 20 25 30 35 53% 352 44 mar. Blandningen filtrerades och koncentrerades. Återstoden renades genom Com- biflash för erhållande av föreningen 5,6-dibensyl-7-tert-butyl-(6S,7S)-5- azaspiro[2.5]oktan-5,6,7-trikarboxy1at (3,86 g). MS (ESI): 502,3 (M + Na+); 380,3 (M + H* - coon-Bun.
Steg 1g. Frarnställning av {6S, 7S)-7-(tert-butoxíkarbonyU-S-azaspíroß.Slolctan-ó- karboxylsyra 5,6-dibensy1-7-tert-buty1-(6S,7S)-5-azaspiro[2.5]oktan-5,6,7-trikarboxylat (2,0 g) hydrogenerades i metanol (100 ml) med 5% Pd-BaSO4 (750 mg) under en våteatrno- sfâr (våteballong) vid rumstemperatur. Katalysatorn avlågsnades genom filtrering.
Filtratet koncentrerades. Återstoden torkades under reducerat tryck för erhållande av (6S,7S)-7-(tert-buto>dkarbonyl)-S-azaspiro[2.Sbktan-Ö-karboxylsyra (l,06 g). MS (Esn: 256,1 (M + Hfi; 200,1 (M + Ht) - t-Bu). steg in Framsfäzzning av Bn2N-L-Asp(of1auzy1)-o13n Till en suspension av L-asparaginsyra-ß-tert-butylester (l2,5g, 66 mmol) i DMF (100 ml) och DMSO (25 ml) sattes bensylbromid (39,5 ml, 236 mmol) följt av KQCO; (27,5g, 198 mmol). Blandningen omrördes vid 50°C under natten. Efter kylning till rumstemperatur filtrerades saltema och filtratet reducerades till en liten volym ge- nom indunstriing under reducerat tryck. Återstoden spâddes med vatten (200 ml) och den resulterande lösningen extraherades med EtOAc tre gånger. Den kombine- rade organiska lösningen tvâttades med saltlösning tre gånger, torkades med MgSO4 och koncentrerades. Återstoden renades på isilikagel med användning av 10% EtOAc/hexan som elueringsmedel för erhållande av 25,lg BnZN-L-Asp- (OtButyD-OBn (83%). MS (ESI): 460,1 (M + H+).
Steg li. Prarnställning av 4-bensyl-1-tert-butyl-(3S)-2-allyl-S-(díbensylamínojsuccinat Till en lösning av BnzN-lfAsp-(Otßutyh-OBn från steg lh (9,7g, 2 l, 1 mmol) ivat- tenfri THF (100 ml) vid -78°C sattes 0,5 M lösning KHMDS i toluen (50,7 mmol).
Efter omrörning vid -78°C i en timme tillsattes allyljodid (2,9 ml, 31,7 mmol). Tem- peraturen ökades till -30°C och omrörningen fortsatte vid denna temperatur i ca 4 timmar. Reaktionen stoppades med 10% citronsyralösning följt av spådning med en liten mängd saltlösning. Den resulterande lösningen extraherades med AcOEt tre 20 25 30 35 531 352 45 gånger. Den kombinerade lösningen tvâttades med saltlösning tre gånger, torkades med MgSO4 och koncentrerades. Återstoden renades på silikagel med användning av 20% EtOAc/hexan som elueringsmedel för erhållande av en blandning av cis- och antíprodukt 4-bensyl-1-tert-butyl-(SS)-2-allyl-3-(dibensyla1nino)succinat (8,1 g, 77%). Ms msn; 500,1 (M + HW. i Steg 1 j: Frarnställning av 1-bensyl-4-tert-butyl-(2S,3S)-2-(dibensylamino)-3-(2, 3- dihydroxzpropyüsuccínat Till en suspension av en blandning av cis- och antiprodukt 4-bensyl- l-tert-butyl- (3S)-2-a1lyl-3-(dibensylaminoßuccinat från steg li (3g, 6,01 mmol) i aceton och vat- ten (10 ml, 1:1 v/v) vid 0°C sattes NMO (O,774g, 6,61 mmol). Suspensionen omrör- des vid 0°C i en timme varefter en lösning av OsO4 (4%) ivatten (O, 15 ml) tillsattes.
Suspensionen omrördes vid rumstemperatur under natten. Till reaktionssuspen- sionen sattes natriumhydrosulfit (90 mg) och omrördes ca 1 timme. Reaktionssus- pensionen filtrerades genom Celite. Filtratet extraherades med EtOAc tre gånger och den kombinerade organiska lösningen tvâttades med saltlösning, torkades med MgSO4 och koncentrerades. Återstoden renades på silikagel med anvândningav 50% EtOAc/hexan som elueringsmedel för erhållande av den önskade föreningen 1- bensyl-4-tert-butyl-(2S,3S)-2-(dibensylaInino)-3-(2ß-díhydroxipropyhsuccinat (meg, 56%). Ms (ESI): 534,2 (M + H*).
Steg 1 k: Frarnställning ap 1-berwsyl-4-tert-butyl-(2S,3S)-2-(díbensylamino)-3-{2- hydroxi-3-flmetylsuUonyüoxíjpropyßsuccinat l-bensyl-4-tert-butyl-(2S,3S)-2-(dibensylamino)-3-(Zß-dihydroxipropyhsuccinat från steg lj (2,9l7g, 5,47 mmol) löstes i pyridin (10 m1), kyldes till 0°C och MsCl (0,444 m1, 5,74 mmol) tillsattes. Lösningen omrördes vid 0°C i 4 timmar och spåd- des med 10% citronsyra. Reaktionsblandningen extraherades med EtOAc tre gång- er. Den kombinerade organiska lösningen tvâttades med 10% citronsyra tre gånger, därefter saltlösning, torkades med MgSO4 och koncentrerades, varefter återstoden renades på silikagel med användning av 50% EtOAc/hexan som elueringsmedel för erhållande av 1-bensyl-4-tert-butyl-(2S,3S)-2-[dibensylamino)-3-{2-hydroxi-3- [(metylsulfonyl)oxi]propyl}succinat (2,696g, 81%). MS (ESI): 612,l,l (M + H+). 20 25 30 35 5331 352 46 Steg 1 l. Framställning av (28,3S)-3-(tert-butoxíkarbonyl-S-hydroxipnøeridinê- karboxylsyra Till en lösning av 1-bensyl-4-tert-butyl-(2S,3S)-Z-(dibensylamino)~3-{2-hydroxi-3- Kmetylsulfonyl)oxi]propyl}succinat från steg lk (5,02g, 8,2 mmol) i metanol (40 ml) sattes Pd-svart och lM HCl (4 ml) lösning. Blandningen hydrogenerades under H2 vid 50 psi under natten. Katalysatorn filtrerades av och lösningen koncentrerades till torrhet. Återstoden löstes i etanol och trietylamin (2 ml) tillsattes. Lösningen återloppskokades i tre timmar och koncentrerades sedan till torrhet för erhållande av den orenade föreningen 2S,3S}-3-(tert-butoxikarbonyl-S-hydroxipiperidin-Z- karboxylsyra, föreningen användes direkt i nästa steg. MS (ESI): 189,9 (M + H+ - t- 1311); 246,0 (M + HU; 268,0 (M + Nan.
Steg lm. Framställning av 1,2-dibensyl-3-tert-butyl-(2S,3S)~5-hydroxzpqøeridín-l,2,3- tríkarboxylat Till en lösning av (2S,3S)-3-(tert-butoxikarbonyl-5-hydroxipiperidin-2-karboxylsyra (2,02g, orenad från det föregående steget l1iDMF sattes N-(bensyloxikarbonyloxfl- succirlimid (3,08g, 12,36 mmol) följt av NMM (2,7 1 ml, 24,7 mmol). Blandningen omrördes vid rumstemperatur under natten. Lösningen surordes till ett pH av 1 med 1 M HC1, extraherades med EtOAc och den organiska fasen tvâttades med salt-- lösning tre gånger, torkades med MgSO4 och koncentrerades. Återstoden renades på silikagel med användning av 10% MeOH/ CH2C12 som elueringslösningsmedel för erhållande av en orenad blandning (2,l7g, 70%)(MS (ESU: 280,0 (M + H+) - coon-Bun; 402,0 (M + NJ).
Till ovannämnda material (l,28g, 3,38 mmol) i bensen (15 ml) sattes bensylbromid (0,68 ml, 5,75 mmol) följt av DBU (l,01 ml, 6,76 mmol). Blandningen omrördes vid rumstemperatur under natten. Därefter tillsattes EtOAc. Lösningen tvättades med 10% citronsyra tre gånger, sedan med saltlösning, torkades över MgSO4 och kon- centrerades sedan. Återstoden renades på silikagel med användning av 40% EtO- Ac/hexan som elueringslösningsmedel för erhållande av LZ-dibensyl-S-tert-butyl- (2S,3S)-5-hyd.roxipiperidin-l,2,3-trikarboxylat (O,96g, 61%). MS (ESI): 370,0 (M + H+ - COO(t-Bu)); 492,0 (M + Na+). 20 25 30 35 531 352 47 Steg ln. Framställning av 1,Z-dibensyl-S-tert-butyl-(ZS, 3S)-5-oxopi_zJeridin-1,2, 3- tríkarboxylat Till en kyld lösning av oxalylklorid (3 15 mg) i metylenklorid (2,5 m1) sattes droppvis en lösning av DMSO (0,3O ml) i metylenklorid (3,0 ml) vid -78°C. Blandningen om- rördes vid -78°C i 30 min, varefter l,2-dibensyl-3-tert-butyl-(2S,3S)-5-oxopiperidin-- l,2,3-trikarboxylat från steg lm (900 mg) imetylenklorld (4 ml) tillsattes droppvis.
Blandningen omrördes vid -78°C till -60°C i 1 timme. Trietylamin (620 mg) i mety~ lenklorid (2,5 ml) tillsattes. Blandningen fick värmas till rumstemperatur under en tidrymd av 2 timmar. Blandningen spâddes med etylacetat (75 ml) och tvâttades med saltlösning (2 x 25 ml). Det organiska skiktet torkades över Na2SO4 och kon- centrerades under reducerat tryck. Återstoden flashlcromatograferades på silikagel- kolonn för erhållande av l,2-dibensyl-3-tert-buty1-(2S,3S)-5-hydroxipiperidin- l,2,3- trikarboxylat (570 mg). MS (ESI): 490,3 (M + Na+); 368,2 (M + I-Ü) - COO(t-Bu)).
Steg 10: Frarnstcillning au 1,2-dibensyl-3-tert-butyl-(2S,3S)-5-metylenpiperidin-1,2,3- trikarboxylat Till en lösning av 1,2-dibensyl-3-tert-butyl-(2S,3S)-5-oxopiperidin-1,2,3-trikarboxy- lat från steg ln (850 mg) i toluen (10 ml) sattes droppvis en lösning av Ph3P=CH2 (0,25M i toluen / THF (3: 1), 9,1 ml) vid -10°C. Blandningen omrördes och fick vår- mas till rumstemperatur under en tidrymd av 2 timmar. Blandningen spâddes med etylacetat (75 ml) och tvâttades med saltlösning (3 x 25 ml). Det organiska skiktet torkades över N a2SO4 och koncentrerades under reducerat tryck. Återstoden flashk- romatograferades på silikagelkolonn för erhållande av l,2-dibensyl~3~tert-butyl- (2S,3S)-5-metylenpiperídin-1,2,3-trikarboxylat (546 mg). MS (ESI): 488,1 (M + Na+); 366,1 (1v1+ H* - coon-Bun.
Steg 1 p: Frarnställning av tert-butyl-(ÖS, 7S)-5-metyl-6-{[4-(3-metyUenyUpmerazin-1- yljkarbonyß-S-azaspirolz5joktan-7-karboxylat En blandning av (6S,7S)-7-(tert-butoxikarbonyl)-5-azaspiro[2.5]oktan~6- karboxylsyra från steg lg (25 mg), BOP (45 mg), I-(S-metylfenyhpiperazin (176 mg) och diisopropyletylamin (70 pl) i DMF (500 pl) omrördes vid rumstemperatur under natten. Formaldehydlösning (0,5 M iTHF/MeCN (l: 1), 600 pl) sattes till blandning- 20 25 531 352 48 en följt av NaBH(OAc)3 (O,25 M iTHF/MeCN (1: 1), 1000 pl). Den resulterande blandningen omrördes under natten. Lösningsmedlen avlågsnades under reducerat tryck. Återstoden löstes i etylacetat (5 ml). Lösningen tvåttades med NaCHOa (7,5%, 3xl ml). Den organiska fasen torkades över MgSOQ och filtrerades och koncentrera- des. Återstoden användes direkt i nästa steg utan vidare rening.
Steg 1 q: Framställning av (68, 7S)-N-hydroxi-5-metyl-6-{[4-(3-mety(fenyljpmerazin-1- yl]karbonyl} -5-azaspiro[2. 5 joktan- 7-karboxamíd Den orenade produkten från steg lp löstes i metylenklorid (3 ml). Till lösningen sat- tes TFA (3 ml) följt av vatten (O, 15 ml). Blandningen omrördes vid rumstemperatur under natten och koncentrerades under reducerat tryck. Återstoden löstes i DMF (200 ul). Till lösningen sattes BOP (45 mg) och hydroxylamin (21 mg). Blandningen justerades till pH: 9 med diisopropyletylanzin (~80 ul), och omrördes vid rumstem- peratur under natten, och underkastades direkt RP-HPLC-rening för erhållande av slutlprodukten (6S,7S)-N-hydroxi-5-mety1-6-{[4-(S-metylfenyflpiperazin- 1- yl]karbonyl}-5-azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamíd. Ms(ESI): (M+H)+ = 387,1.
Exempel 49 (ej enligt uppfinníngen) (5,6-trans)-N-hydroxi-5-{[4-(Z-metyl-4-nítrofenyl)piperazin-1-yl]karbonyl}spiro- [Zäloktan-ó-karboxamid Steg 1 Frarrzställning av Ztert-butyl-I -etyl-(I,2-transj4-[flrimetylsilyl)oxí]cyklohex-4- en- 1 , 2-díkarboxy lat T” .\\\\ OEt O Vid -20°C sattes en 0,4 M lösning i toluen av metylaluminium-bisQ,6~di-tert-butyl- 4-metylfenoxid) (MAD) (50 ml, 20 mmol) till lösningsmedlet metylenklorid (15 ml) 20 25 m. få! ...a 49 långsamt under omrörning. Vid denna temperatur sattes en lösning av tert- butyletylfumarat (3,60 g, 18 mmol) i metylenklorid (4 ml) till en MAD-lösning långsamt under omrörning. Vid -20°C sattes långsamt till reaktionsblandningen en lösning av Z-trimetylsilyloxi- 1,3-butadien (2,56 g, 18 mmol) i metylenklorid (4 ml).
Reaktionsblandningen omrördes vid -20°C i 70 timmar. Reaktionsblandningen stoppades med mättad citronsyralösning och spâddes med metylenklorid. Viss mängd olösligt material föll ut och filtrerades av. Efter separation extraherades vat- tenskiktet med metylenklorid (x2). De kombinerade extrakten torkades över N a2SO4. Efter filtrering koncentrerades filtratet. Den resulterande återstoden rena- des medelst flashlaomatografi, varvid 4, 12 g ren produkt erhölls. Filtratet renades ånyo genom kolonnkromatografi. Ytterligare 0,56 g ren produkt erhölls. Och 0,78 g utgångsmaterialet tert-butyletylfumarat utvanns. Utbyte: 97%.
Steg 2. Frarnställning av Z-tert-butyl-l-ety1-(1,2-trans)-4-oxocyklohexan-1,2-dikar- boxylat O J 0 köa-su) os: O Föreningen 2~tert-butyl- 1-etyl-( 1 ,2-trans)-4-[(trimetylsilyl)oxi]cyklohex-4-en- 1 ,2- dikarboxylat från steg 1 (0,7 2 g, 2, 1 mmol) löstes i metanol (10 rnl). Till lösningen sattes mättad citronsyralösning (1 ml). Blandningen omrördes vid rumstemperatur i 4 timmar. TLC utvisade att utgångsmaterialet förbrukats. Metanol avlägsnades ge- 'nom rotationsindunstriing. Den resulterande återstoden togs upp i etylacetat och tvâttades med vatten (xl), saltlösning (xl), torkades över Na2SO4. Efter filtrering koncentrerades filtratet för kvantitativt utbyte av produkten.
Steg 3. Flramställníng av Z-tert-butyl-l -etyl-{ 1,2)-4-nLetylencyklohexan-1,2- dikarboxylat O J kon-su) os: O 20 25 30 531 35.2* 50 Till blandningen av metyltrifenylfosfoniumbromid (0,87 g, 2,4 mmol) i toluen (6 ml) och THF (2 ml), sattes 1 M NaHMDS (2,4 ml, 2,4 mmol) iTHF. Blandningen omrör- des vid rumstemperatur i 1,5 timmar. Denna blandning sattes långsamt under om- rötning till en i förväg kyld (-10°C) lösning av föreningen 2-tert-butyl- l-etyl~(l,2- trans)-4-oxocyklohexan-l,2-dikarboxylat från steg 2 (0,57 g, 2,1 mmol) i toluen (8 ml). Efter fullbordan av tillsâttning omrördes reaktionsblandningen vid -10 i 10 min, därefter vid rumstemperatur i 1,5 timmar. TLC utvisade att utgångsmaterialet förbrukats. Reaktionsblandningen spâddes med etylacetat, tvâttades med vatten (x 1); saltlösning (x2); torkades över Na2SO4. Efter filtrering koncentrerades filtratet.
Den resulterande återstoden renades medelst flashkromatografi. 0,56 g 2-tert- i butyl-l-etyl-(l,2)~4-metylencyklohexan- LZ-dikarboxylat erhölls. Utbyte: 99%.
Steg 4. Framställníng av S-tert-butyl-ó-etyl-(S,6-trans)-spiro[2.5]oIctan-5,6- díkarboxylat O .Åk O('t-Bu) OEt O Till en lösning av KOH (5 g) i vatten (8 ml), di(e1ylenglykol)etyleter (24 ml) och etyle- ter (25 m1) i kolv A, sattes 3 g diazald i tre omgångar. Efter tillsatsen av den första omgången diazald nedsånktes kolven i ett i förväg uppvärmt (vid 60°C) olj ebad för utdestillering av CHQN; som bildats med eter till en annan kolv (B), i förväg kyld till ca - l5°C och innehållande 2-tert-butyl- 1-etyl-(l,2)-4-metylencyklohexan> 1,2- dikarboxylatester från steg 3 (500 mg) och Pd(OAc)2 (80 mg) i eter (15 ml). Efter 5 minuter avlågsnades oljebadet från kolven A. Därefter tillsattes en andra omgång diazald och ovannämnda förfarande upprepades två gånger, Efter fullbordan av destillationen av CH2N2 med eter till kolv B avlägsnades det kalla badet från kolv B.
Reaktionsblandningen omrördes vid rumstemperatur i 2 timmar, filtrerades sedan genom silikagel, sköljdes med etylacetat och därefter metylenklorid. Filtratet kon- centrerades. Den resulterande återstoden behandlades enligt ovan beskrivna ßrfa- randen tre ytterligare gånger. Nonnal upparbetning gav S-tert-butyl-Ö-etyl-(Sß- trans)-spiro[2.5]oktan-5,6-dikarboxy1at (80% utbyte). 20 25 3531 352 51 Steg 5. Framstållning av (5,6-trans)-6-(etoxikarbonyl)spiro[2.Shktan-S-karboxylsyra i) “kor-Ls oH O S-tert-butyl-ö-etyl-(5,6-trans)-spiro[2.5]oktan-5,6-dikarboxylat (150 mg, 0,53 mmol) löstes i en lösning av metylenklorid (2 ml)-TFA (2 ml) och vatten (0,1 m1). Blandnin- gen ornrördes vid rumstemperatur i 3 timmar. TLC utvisade att utgångsmateñalet förbrukats. Reaktionsblandningen koncentrerades för kvantitativt erhållande av produkten (5,6-trans)-6-(etoxikarbonyl)spiro[2.Sbktan-S-karboxylsyra.
Steg 6. Framställning av etyl-(5,6-trans)-5-{[4-(2-rrzetyl-4-nitrofényl)p§oerazin-1- yl]karbonyl}spíro[2.SIoktan-ó-karboxylat: “f “kost Nš-ÉNQNOZ o Me (5,6-trans)-6-(etoxikarbonyl)spiro[2.Sbktan-S-karboxylsyra från steg 5 (27,4 mg, 0,12 mmol) och 1-(2-metyl-4-nitrofenyl}-piperazin (29,4 mg, 0,13 mmol) löstes i DMF (1 ml). Till den resulterande lösningen sattes BOP~reagens (56,3 mg, 0,127 mmol). Efter omröring i 10 minuter sattes DIEA till blandningen. Den omrördes vid rumstemperatur under natten och stoppades därefter med mättad citronsyralös- ning. Produkten extraherades med etylacetat. Extraktet tvåttades med vatten (X1), saltlösning (x 1); torkades över Na2SO4. Efter filtrering koncentrerades filtratet för erhållande av etyl-(5,6-trans)-5-{[4-(2-metyl~4-nitrofenyhpiperazin-l-y1]karbonyl}- spiro[2.5]oktan-6-karboxy1at.
Steg 7. Franzstâllning av föreningen (5, 6-trans)-5-{[4-(2-metyl-4-nítrofenyUpqoerazín-1- yl]karbonyl}spiro[2. 5]oIctan-6-karboxylsyra f) AOH NíN-QNO, o .
Me 20 531 352 52 Etyl- (5 ,6-trans) -5-{[4- (2 -metyl-4-nitrofenyl) piperazin- 1 -yl]karbonyl}spiro[2 _ 5]oktan- ó-karboxylat erhållet från steg 6 blandades i THF (2 ml)-vatten (0,4 ml) och Li- OH.H2O (200 mg) och upphettades vid återloppskolming i 36 timmar. Efter avkyl- ning neutraliserades reaktionsblandningen med mättad citronsyra och extrahera~ des med etylacetat (x3). De kombinerade extrakten tvåttades med citronsyra (x 1), saltlösning (xl) och torkades över Na2SO4. Efter filtrering koncentrerades filtratet för erhållande av (5,6-trans)-5-{[4-(Z-metyl-4-nitrofenyl)piperazin- 1-yl]karbonyl}- spiro[2.5]oktan-6-karboxylsyra.
Steg 8. Pïamställning av föreningen (5, 6-trans)-N-hydroxi-5-{[4-(2-metyl-4-nitrofenyl)- piperazin-l -yl]karbonyl}spiro[2. Sjoktan-ó-karboxamid ? ~~“\J\NHoH Níuøuoz O Me Till en lösning av (5,6-trans)-5-{[4-(Z-metyl-4-nitrofenyl)piperazin~ 1~yl]karbonyl}- spiro[2.5}oktan-6-karboxylsyra erhållen i steg 7 och hydroxylamin HCl-salt (30 mg, 4,3 mmol) i 1 ml DMF sattes BOP-kopplingsmedel (56,3 mg, 0,13 mmol). Efter om- röming i 10 minuter sattes DIEA till blandningen. Blandningen omrördes vid rumstemperatur under natten och övervakades medelst HPLC. Den slutliga önska- de produkten renades medelst RP-HPLC för erhållande av 25,6 mg (5,6-trans)~N- hydroxi-5-{[4- (2-metyl-4 -nitrofenyhpiperazin- l -yl]karbonyl}spiro[2 . Sloktan-ö- kefbexenfid i so%-igt utbyte i tre steg; -Meæsxy (M+H)+ = 417,2. 20 25 30 35 535 352 53 Exempel 50 (5,6-trans)-N-hydroxi-6-{[4-(3-metylfenyflpiperazin-1-yl]karbony1}spiro[2.5]- oktan-S-karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempe149. Msussn; (M+H)* = 372,2.
Exempel 53 (5,6-trans)-N-hyd:cxi-6-[(4-feny1-3fi-dihydropyridin-1(2H)-y1)karbonyl]spiro- [Zßloktan-S-karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 49. Ms(ESI): (M+H)+ = 355.
Exempel 73 (5S,6S)-N-hydroxi-6 -flii-fenylpyrrolidin- 1 -y1)karbonyl]spiro[2.5]oktan -S-karbox- amid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 1. Msmsn; (M+H)+ = 343,3.
Exempel 270 (SS,6S)-N-hydrozrí-G-(H-fenylpiperazin- 1 -yl)karbonyl)spiro(2.5)oktanf5 -karbocx- ainid Steg 1. Franrställning av (1 S,2S,5S)-2-(tert-butoxikarbonyl)-5-hydroxicyklohaxan- karboxylsyra Tert-butyl-(lS,2S,5S)-7-oxo-6-oxabicyklo(3,2, l)oktan-2-karboxy1at löstes i THF- H20. Vid 0°C tillsattes LiOH (3 ekv.) och den resulterande blandningen omrördes vid 0°C i 2 timmar. TLC utvisade att utgångsmaterialet förbrukats. Blandningen sur ordes sedan till pH på ca 2. Produkten extraherades med EtOAc (X3). De kom- binerade extrakten tvåttades med saltlösning (x1); torkades över MgSO4. Efter filtre- ring koncentrerades filtratet för erhållande av (1S,2S,5S)~2-(tert-butoxikarbonyl)-5- hydroxicyklohexankarboxylsyra (kvantitativt). 20 25 30 35 53% 352 54 Steg 2. Framställning av Z-bensyl-l -tert-butylfl S, 2S, 4S)-4-hydroxícyklohexan-1,2- dikarboxylat (1S,2S,5S)-2-(tert-butoxikarbonyl)-S-hydroxicyklohexarikarboxylsyra (l,O7 g, 4,38 mmol) löstes i bensen (20 ml). Till lösningen sattes bensylbromid vid rumstempera- tur följt av DBU. Blandningen omrördes vid rumstemperatur i 3 timmar. Den resul- terande blandningen stoppades med lN HCI-lösning och extraherades med EtOAc (X2). De kombinerade extrakten tvåttades med 10% citronsyra (x1); saltlösning (xl) och torkades över MgSO4. Efter filtrering koncentrerades filtratet, vilket gav 2- bensyl- 1 -tert-butyl( 1 S,2S,4S)-4-hydroxicyklohexan- l ,2-díkarboxylat.
Steg 3. Framställning av 2-bensyl-1 -tert-butyl( 1 S,2S)-4-oxocyklohexan-1,2- dikarboxylat (lS,2S,4S)-1-tert-butyl-2-bensy1-4-hydroxicyklohexan-1,2-dikarboxylat (l,47 g, 4,40 mmol) löstes i DCM (30 ml). Dess-Martin-reagens sattes vid rumstemperatur till lösningen under omrörning. Efter 2 timmar utvisade TLC att utgångsmaterialet hade ßrbrukats. Blandningen stoppades med mättad N agSgOg-lösning och extrahe- rades sedan med EtOAc (X2). De kombinerade extrakten tvâttades med vatten (X1), saltlösning (x 1) och torkades över MgSO4. Efter filtrering koncentrerades filtratet.
Den resulterande återstoden renades med combiflash och eluerades med EtO- Ac/hexan, vilket gav 2-bensyl-1-tert-butyl(lS,2S)-4-oxocyklohexan- 1,2- 4 dikarboxylaf. ~ U Steg 5. Frarnställníng av 2-bensyl-1 -tert-butylfl S,2S)-4-oxocyklohaxan-1,2- dikarboxylat Metyltrifenylfosfoniumbromid (1,9 g, 5,32 mmol) och natriumbisürimetylsilyflamid (1,0 M iTHF, 5,32 ml, 5,32 mmol) itoluen (15 ml) /THF (5 mD-lösníng kombinera- des med en lösning av (1S,2S)- 1-tert-butyl-Z-bensyl-4-oxocyklohexan-l,2-di- karboxylat (1,0 g, 4,09 mmol) i toluen (15 ml) vid -10°C. Den resulterande bland- ningen omrördes vid rumstemperatur i 2 timmar vid)-10°C och vid rumstemperatur i 2 timmar. TLC utvisade att utgångsmaterialet hade förbrukats. Blandningen spåddes med EtOAc och den resulterande lösningen tvåttades med vatten (xl); salt- 20 25 30 35 Bål 352 55 lösning (X2) och torkades över MgSO4. Efter filtrering koncentrerades filtratet. Den orenade produkten renades med combiflash vilket gav (1S,2S)-1-tert-butyl-2- bensyl-ßl-metylencyklohexan-LZ-dikarboxylat (0,65 g; 1,97 mmol).
Steg 6. Framställning av S-bensyl-ó-tefi-butyl-(SS,6S)-spiro(2,5)olctan-5,ö-dikarboxylat Till en lösning av KOH (1,9 g) i vatten (3 ml), di(etylenglykol)etyleter (9 ml) och etyle- ter (10 ml) i kolv A, sattes 1,0 g diazald i tre omgångar. Efter tillsâttnirigen av den första omgången placerades kolven i ett föruppvärmt (vid 60°C) oljebad för utdestil- lering av CHQNQ som överfördes till kolv B, som i förväg kylts till ca - l5°C och inne- hållande föreningen (1S,2S)-1-tert-butyl-Z-bensyl-4-metylencyk1ohexan-1,2-di~ karboxylat (200 mg) och Pd(OAc)2 (80 mg) i eter (10 ml). Efter 5 minuter avlägsna- des oljebadet från kolv A. Därefter tillsattes den andra omgången av diazald och ovarmämnda förfarande upprepades två gånger. Efter fullbordan av destillationen av CHgNg med eter till kolv B avlågsnades det kalla badet från kolv B. Reakti- onsblandningen omrördes vid rumstemperatur i 2 timmar, filtrerades sedan genom silikagel och sköljdes med etylacetat och metylenklorid. Filtratet koncentrerades.
Den resulterande återstoden är den önskade produkt S-bensyl-ö-tert-butyl-(5S,6S)-- spiro(2,5)oktan-5,6-dikarboxylat, bekräftat medelst IH NMR. Produkten användes direkt i reaktionen i nästa steg utan ytterligare rening.
Steg 7. Framställning av (SS, 6S)-5-flbensyloxi)karbonyl)spiro(2. 5)oktan-6- karboxylsyra I ' Produkten från det föregående steget 6 omrördes i DCM / TFA (1:1) under natten och koncentrerades sedan för erhållande av (5S,6S)-5-((bensyIoxi)karbonyl)spíro(2,5)- oktan-ó-karboxylsyra.
Steg 8. Framstâllning av bensyl-(SS,6S)-6-((4fenyMperazin-1-yl)karbonyl)spiro(2,5)- oktan-S-karboxylat (5S,6S)-5-((bensylozci)karbony1)spiro(2,5)oktan-6~karboxylsyra från steg 7 (47 mg, 0,16 mmol) löstes i DMF (0,7 ml). Till lösningen sattes l-fenylpiperazin (29 mg, 0,18 mmol), följt av BOP (76 mg, 0,17 mmol). DIEA (53 mg, 0,41 mmol) tillsattes efter att blandningen rörts om vid rumstemperatur i 10 min. Blandningen omrördes sedan 20 25 30 35 531 352 56 vid rumstemperatur under natten och stoppades med mättad NaHCOg-lösriing, extraherades med EtOAc. Extraktet tvâttades med mättad NaHCOg-lösning, saltlös- ning; torkades över MgSO4. Efter filtrering koncentrerades filtratet. Den resulteran- de återstoden renades genom kolonnkromatografi vilket gav bensyl-(5S,6 S) -6-((4~ fenylpiperazin- l-yhkarbonyl) spiro(2.5)oktan- S-karboxylat.
Steg 9. Framställning av (SS, óSj-ó-(H-jenylpiperazin-l -yljkarbonyljspiroß5)oIctan-5- I karboxylsyra Produkten från det föregående steget 8 löstes i metanol. Till lösningen sattes 5% PdBaSO4. Blandningen omrördes under vâteatmosfär vid rumstemperatur i 2 tim- mar. Efter avlägsnande av fast material koncentrerades lösningen till torrhet (utby- te: 30%) vilket gav (5S,6S)-6-((4-feny1piperazin-1-y1)karbony1)spiro(2.5)oktan-5- karboxylsyra.
Steg 1 0. Frarnställníng av (SS, 6S)-N~hydroxi-ó-(Mfenyqoiperazín-1-yl)karbonyl}spiro- (2, Sbktan-S-karboxamid Produkten från steg 9 (36 mg, 0, 105 mmol) och hydroxylaminhydroklorid (22 mg, 0,315 mmol) löstes i DMF (0,70 ml). Till lösningen sattes BOP (49 mg, 0,1 1 mmol) under omrörning i rumstemperatur i 10 min. DIEA (61 mg, 047 mmol) tillsattes.
Blandningen omrördes vid rumstemperatur i 2 timmar. Produkten renades med preparativ HPLC, vilket gav 22 mg (5S,6S)-N-hydroxi-6-((4-fenylpiperazin- 1- yhkarbonyl)spiro(2.5)oktan-5-karboxamid. Utbyte: 44%. MS: M /Z 358,2 (M+H)+; 380,2 (M+Na)+; 737,2 (2M+Na)+.
Exempel 271 (6S)-N-hydroxi-6-{[(3R)-S-fenylpyrrolidin-1-yl]karbonyl}spiro[2.SIoktan-S- karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för framställningen i Exempel 270. MS: M /Z 343,3 (M+H)+; 365,2 (M+Na)+š 707,3 (2M+Na)*.
Ešïšl 352 57 Exempel 272 (SS,6S)-N-hydxoxi-ó-{[4-(Z-metyIA-nitrofenyfipíperazin-1- yl]karbonyßspiro[Zßloktan-S-karboxamid 5 Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för ffamstänmngen i Exempel 27o. Ms; M/z 417,2 (M+H)+.
Exempel 273 (5S,6S)-N-hydroxi-6-[(4-fenyl-3ß-dihydropyridín-1(2H)~ 10 yl)karbonyl]spiro[2.Shktan-S-karboxamíd Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för framställningen i Exempel 270. MS: M /Z 355,2 (M+H)+; 377,2 (M+Na)+; 731,4 (2M+Na)+. 15 Föreningar enligt exemplen anges nedan i Tabell 1.
Tabell 1 é o o 0 NHoH NHoH NHOH N NR"R"' NR"R"' NR"R'" I R' O O O 20 Å B D Exempel 1, 73, 271-273 i Ex. so, ss, 270-273 | Ex. 49 Exempel Stomme NR"R'" _ R' MS: M+H 50 B 4-(3-mety1fenyl)piperazin-1-y1 0 372,2 ss B fafenyrsß-dihydmpyfidin-1(2H)-y1 ass 73 B B-fenylpyrrolidin- 1 -yl 343,3 27 0 B 4-fenylpiperazin- 1 -yl 353,2 271 B (3R)-3-fenylpyrm1idin~l-y1 343,3 272 B 4-(Zmetyl-Ål-nitrofenyl)-piperazin- 1-yl 4 1 7,2 273 B 4-fenyl-3,6-dihydropyridin- 1 (2H)-y1 355 ,2 20 25 30 531 353 58 *M-H Förmågan hos de nya föreningarna enligt uppfinningen att hämma metalloproteaser kan bestämmas med användning av en lämplig screening, t ex en högeffektiv analys (high through-put assay). Ett medel kan exempelvis testas i en extracellulär acidifi- erings-analys, kalciumflödesanalys, ligandbindningsanalys eller kemotaxianalys.
Nedan följer exempel på analyser.
TNFa-analys I vissa utfóringsformer kan förmågan hos föreningarna enligt uppfinningen att fun- gera som hämmare av produktionen av TNFoc bestämmas med användning av föl- jande förfarande. En 100 uM lösning av hämrnaren som ska testas eller spädningar därav inkuberas vid 37°C i en atmosfär av 5% C02 med THP- l-celler (humana mo- nocyter) suspenderade i RPMI 1640-medium och 20 pM ß-merkaptoetanol vid en celldensitet på lxl06 /ml och stimuleras med LPS. Efter 18 timmar analyseras ovanvätskan med avseende på halterna av TNFa med användning av ett kommersi- ellt tillgängligt ELISA-kit. Aktiviteten i närvaro av 0,1 mM hämmare eller spädning- ar därav jämförs med aktiviteten för en kontroll utan hämmare och resultaten an- ges som den koncentration hämmare som åstadkommer 50% hämning av produk- tionen av TNFa.
PBMC-analys som mäter TNFa-aktívitet En leukofores erhålls från (Biological Specialties, Colmar PA) från normala läkeme- delsfria (ingen aspirin, ibuprofen, NSAID:er) etc) donatorer. 'Tillsätt 20 ml blod och 20 ml steril O,9%-ig saltlösning (Baxter Healthcare, Dearfield, IL) i ett 50 ml koniskt rör (VWR, NJ) och blanda väl. Använd 10 ml endotoxinfri Ficoll Paque (Pharmacia, Uppsala, Sverige) och rotera vid 3000 varv per minut i 30 minuter. Avlägsna skiktet med vita blodceller och tvätta med 50 ml O,9%-ig saltlösning. Räkna cellerna och tillsätt 0,250 ml till en platta med 96 brunnar (Costar/ Coming VWR, NJ) vid 2 X 106 celler/ ml, i RPMI 1640-medium (Gibco, BRL). Tillsätt föreningarna och förin- kubera med celler i 10 min ßre tillsättning av LPS (Calbiochem, CA) vid l pg/ ml i 5 timmar. Uppsamla supematanten och analysera med avseende på TNFa- 20 25 30 35 531 352 59 produktion medelst standard-sandwich-ELISA (R&D Systems, Minneapolis, MN).
Föreningens håmning bestämdes i förhållande till celler odlade med LPS enbart.
Analys med avseende på Her-Z-sheddas-aktivítet En human bröstcellcancerlinje BT474 (ATCC, Manassas, Va) sås ut vid 2 x 104 cel- ler/ brunn vid 100 pl i en 96 brunnsplatta (Costar/ Coming VWR, NJ) i RPMI 1640- media (In Vitrogen, Carlsbad, CA) innehållande 10% fetalt bovint serum (Hyclone, Lenexa, KS) och inkuberas under natten vid 37°C, 5% C02. Följande morgon av- lägsnas mediumet och färskt medium tillsätts ånyo om 100 ul/bmnn. Föreningarna tillsätts i lämpliga koncentrationer och cellerna inkuberas i 72 timmar vid 37°C, 5% C02. Ovanvätskorna avlägsnas och testas antingen omedelbart eller lagras vid -20°C tills det att testning kan utföras. Ovanvåtskoma testas vid 1/20 spädning för hämning av Her-2-sheddas medelst kommersiell ELISA (Oncogene Research, San Diego, CA). Föreningens hâmning bestäms i förhållande till celler odlade ensamma.
ADAM- och MMP-in vítro-analyser Med undantag för ADAM 17 och MTl-MMP erhölls alla rekombinanta humana MMP:er och ADAM:er från RösD Systems (Minneapolis, MN). Deras katalognummer år som följer: MMPl (90l-MP), MMPZ (902-MP), MMP3 (5 13-MP), MMP7 (907-MP), MMP8 (QOS-MP), MMP9 (9ll-MP), MMPIO (9 10-MP), MMPIZ (9l9-MP), MMPlS (51 l-MM), ADAM9 (939-AD) och ADAM 10 (936-AD). MTl-MMP erhölls från US Bio- logical (Swampscott, MA) med katalognummer M2429. Porcint ADAM 17 renades på företaget från porcin mj älte.
Flurogenic Peptide-substrat (7-metoxikumarin-4-yl) acetyl-Pro-Leu-Gly-Leu-(S-[2,4- diriitrofenyl]-L-2,3-diarniriopropionylyAla-Arg-NHQ erhölls från RSaD Systems med katalognummer ESO01. Detta användes som substrat för MMPl~, MMP2-, MMP7-, MMP8-, MMP9-, MMPl2~, MMP13- och MTl-MMP-analyser. Fluorogenic Peptide- substrat (7-metoxikumarin-4-y1) acetyl-Arg-Pro-Lys-Pro-Val-Glu-Nva-Trp-Arg- Lys(2,4~dinitrofenyl)-NH2 erhölls från R8sD Systems med katalognummer ESOOZ.
Detta användes som substrat för MMP3- och MMPIO-analyser. Fluorogenic Peptide Substrate (7-metoxikumarin-4-y1)-acetyl-Pro-Leu-Ala-Gln-Ala-Val-(3-[2,4- dinitrofenyH-L-Z, â-diaminopropionyh-Arg-Ser-Ser-Ser-Arg-NHQ erhölls från RBLD 20 25 30 35 531 352 60 Systems med katalognummer ES003. Detta användes som substrat för ADAM9-, ADAM 10- och ADAM 17 -analyser.
Analysbuffertförhållanden: Allmänt valdes analysbufïertförhållanden baserat på erhållande av optimala enzymatiska aktiviteter. De specifika analysbuffertförhål- landena sammanfattas enligt följande. För MMP1, MMP2, MMP3, MMP7 och MMP12 innehåller analysbufferten 50 mM Tricine, 10 mM NaCl, 10 mM CaCl-2, 1,0 mM znciz, pH 7,4. För MMP8 och MMP13 innehånef analysbufferten so mm 'raci- ne, 10 mM NaCl, 10 mM CaClg, 1,0 mM ZnClg, 0,001% Brij35, pH 7,4. För MMP9 och MMPlO innehåller analysbufferten 50 mM Tris-HCI, 150 mM NaCl, 10 mM CaClz, 0,001% Brij35, pH 7,5. För MTl-MMP innehåller analysbuiïerten 100 mM Tris-HCl, 100 mM NaCl, 10 mM CaClg, 0,001 Brij35, pH 7,5. För ADAM9 innehåller analysbufferten 25 mM Tris, 2,5 pM ZnClg och 0,001% Brij35, 0,1 mg/ ml BSA, pH 9,0. För ADAM 10 innehåller analysbufferten 25 mM Tris, 2,5 pM ZnClg och 0,005% Brij35, pH 9,0. För ADAM 17 innehåller analysbufferten 25 mM Tris, 2,5 pM ZnCl-g och 0,001% Brij35, pH 9,0.
För att aktivera MMP-enzymer löstes 10 eller 20 pg lyofiliserade Pro-MMP:er i 100 pl vatten. 100 mM p-arninofenylkvicksilveracetat (APMA)-moderlösning i DMSO sattes till Pro-PPM:er för erhållande av 1,0 mM slutlig koncentration. Pro-MMP:er inkube- rades med APMA vid 37 °C under en tid som anges nedan. För MMP1, MMP7 och MMP8 var inkubationstiden l timme. För MMPlO och MMPl3 var inkubationstiden 2 timmar. För MMP3 och MMP9 var inkubatíonstiden 24 timmar.
Allmänt framställdes 5 mM-föreningsmoderlösning i DMSO.. 2-Faldig seriell spåd- ning utgående från en specifik koncentration utfördes för erhållande av förenings- plattan. 1,0 pl av föreningen i DMSO överfördes från föreningsplattan till analys- plattan. Enzymlösning framställdes i analysbuffert med en koncentration som an- ges nedan. Substratlösning framställdes i analysbuffert med en koncentration av 20 pM. 50 pl enzymlösning sattes till analysplattan. Analysplattan inkuberades i 5 mi- nuter. 50 pl substratlösning sattes därefter till analysplattan. Plattan skyddas från ljus och reaktionen inkuberas vid rumstemperatur eller 37°C under en tid som an- ges nedan. Reaktionen stoppades genom tillsâttning av 10 pl 500 mM EDTA-lös- ning. Plattan avlåstes på en plattlâsare med excitering på. 320 nm och emission om 405 nm. Procent håmning beräknades för varje koncentration och ICSO-vârde gene- 20 25 30 35 53 'l 352 61 rerades genom kurvanpassning. Specifika betingelser för varje analys anges enligt följande: MMPl-enzymkoncentration 1000 ng/ ml, rumstemperatur, 1 timme inku- bering; MMPZ-enzyznkoncentrafion 200 ng/ ml, rumstemperatur, 1 timme inkubê- ring; MMP3-enzymkoncentration 1000 ng/ ml, rumstemperatur, 1 timme inkube- ring; MMP7-enzymkoncentration 100 ng / ml, rumstemperatur, 1 timme inkubering; MMPB-enzynikoncentration 500 ng/ ml, rumstemperatur, 2 timmar ínkubering; MMPQ-enzymkoncentration 100 ng/ ml, rumstemperatur, l timme inkubering; MMPIO-enzymkoncentration 1000 ng/ ml, rumstemperatur, 2 timmar inkubering; MMPIZ-enzymkoncentration 200 ng/ ml, rumstemperatur, 1 timme inkubering; MMPIS-enzymkoncentration 200 ng/ ml, rumstemperatur, 1,5 timme inkubering; MTl-MMP-enzymkoncentration 200 ng/ ml, rumstemperatur, 1 timme inkubering; ADAMQ-enzymkoncentration 4000 ng/ m1, iriktlbering vid 37°C 6 timmar; ADAM 10- enzymkoncentration 700 ng / ml, inkubering vid 37°C 6 timmar; ADAM 17- enzymkoncentration 600 ng/ ml, inkubering vid 37°C 1 timme.
IWGZ-analys 5 mM moderlösning av föreningen framställdes i DMSO. Föreningsplattan prepare- rades genom Z-faldig spâdníng för en kurva med 1 1 punkter, med högsta koncent- rationen 500 pm. 1 pl föreningi DMSO överfördes från föreningsplattan till analys- plattan. Enzymlösningen preparerades i analysbuffert med en koncentration på 10 ng/ 50 pl. Substratlösningen framställdes i analysbuffert med en koncentration på 20 pM. 50 pl enzymlösning sattes till analysplattan. Analysplattan inkuberades i_5 minuter. 50 pl substratlösning överfördes sedan till analysplattan. Plattan skydda- des från ljus och reaktionen inkuberades vid rumstemperatur i l timme. Reaktio- nen stoppades genom tillsåttning av 10 pl 500 mM EDTA-lösning. Plattan avlåstes på en plattavlâsare med excitation på 320 nm och emission på 405 nm.
MMP3-analys 5 mM moderlösning av föreningen framställdes i DMSO. Föreningsplattan prepare- rades genom 2~faldíg spådning för en kurva med 1 1 punkter, med högsta koncent- rationen 500 pm. l pl förening i DMSO överfördes från föreningsplattan till analys- plattan. Enzynilösnirlgen preparerades i analysbuffert med en koncentration på 50 ng/ 50 pl. Substratlösningen framställdes i analysbuffert med en koncentration på 20 25 30 35 53? 352 62 20 pM. 50 pl enzymlösning sattes till analysplattan. Analysplattan inkuberades i 5 minuter. 10 pl 500 mM EDTA sattes till bakgrundsbrunnaina. 50 pl substratlös- ning sattes sedan till analysplattan. Plattan skyddades från ljus och reaktionen in- kuberades vid rumstemperatur i 1 timme. Reaktionen stoppades genom tillsåttning av 10 pl 500 mM EDTA-lösning. Avläsning av plattan skedde på en plattavlâsare med excitation på 320 nm och emission på 405 nm.
MMPI Z-analys 5 mM moderlösning av föreningen framställdes i DMSO. Föreningsplattan prepare- rades genom Z-faldig spâdning för en kurva med 1 1 punkter, med högsta koncent- rationen 500 pm. l pl förening i DMSO överfördes från föreningsplattan till analys- plattan. Enzymlösningen preparerades i analysbuiïert med en koncentration på 10 ng/ 50 pl. Substrat-((7-metoxikumarin-4-yl)-acetyl-Pro-Leu-Gly-Leu-(B-[2,4- dinitrofenyl]-L-2,3-diaminopropionyD-Ala-Arg-NHZ)-lösningen framställdes i analys- bufiert med en koncentration på 20 pM. 50 pl enzymlösning sattes till analysplat- tan. Analysplattan inkuberades i 5 minuter. 10 pl 500 rnM EDTA sattes till bak- grundsbrunnarna. 50 pl substratlösning sattes sedan till analysplattan. Plattan skyddades från ljus' och reaktionen inkuberades vid rumstemperatur i 1 timme.
Reaktionen stoppades genom tillsâttning av 10 pl 500 mM EDTA-lösning. Avläsning av plattan skedde på en plattavlåsare med excitation på 320 nm och emission på 405 mn.
MMP1 Oanalys 5 mM moderlösning av föreningen framställdes i DMSO. Föreningsplattan prepare- rades genom 2-faldig spådning för en kurva med 1 1 punkter, med högsta koncent- rationen 500 pm. 1 pl förening i DMSO överfördes från föreningsplattan till analys- plattan. Enzyrnlösningen preparerades i analysbuifert med en koncentration på 100 ng/ 50 pl. Substrat-((7-metoxikumarin-4-yl)-acetyl-Pro-Leu-Ala-Gln-Ala-Val-(3-[2,4- dinitrofenyl]-L-2ß-diaminopropionyl)-Arg-Ser-Ser-Ser-Arg-NH2)-lösningen fram- ställdes i analysbuiïert med en koncentration på. 20 pM. 50 pl enzymlösníng sattes till analysplattan. Analysplattan inkuberades i 5 minuter. 50 pl substratlösning sat- tes sedan till analysplattan. Plattan skyddades från ljus och inkuberades vid 37°C i. 4 timmar. Reaktionen stoppades genom tillsåttning av 10 pl 500 mM EDTA-lösning. 10 15 20 25 30 35 531 352 63 Plattan avlästes på en plattavläsare med excitation på 320 nm och emission på 405 nm.
ADAM 1 5- analys ADAM 15 kan analyseras på liknande sätt som ADAM10 (se t ex Fourie et al, J Biol Chem. 2003, 278(33), 30469-7 7). I korthet framställs ett peptidsubstrat med släckt fluorescens (fluorescence quenched) genom märkning av ena änden med ett fluore- scerande färgämne och den andra änden med ett släckande fårgämne (quencher dye). Klyvning av pepfiden medelst ADAM 15 kan mätas genom ökning i fluorescens- intensitet som resultat av minskningen i proximitet mellan det släckande färgärnnet och det fluorescerande fârgämnet.
Föreningsaktivitet Föreningarna enligt föreliggande -uppfinning har lCso-värden i intervallet mellan ca 5 nM till ca 10 pLM för målhämning vid testning i minst en av ovannämnda in vitro- analyser.
In vivo~analys För att mäta den antineoplastiska aktiviteten för metalloproteashämmare användes både östrogenberoende (MCF-7 och BT-47 4) och -oberoende (MDA-MB-435) huma~ na bröstcancercellinjer i xenograftförsök i möss med nedsatt immunförsvar (BALB/ c nakna och SCID / bg). BT-474-tumörema kom från en subklon från de pa- rentala BT-474-cellerna från ATCC (BT-474-SCI) som valts baserat på deras ökade turnöfirekomst (tumor take) och tumörtillväxthastigheter men kallas här BT-474 för enkelhets skull. I BT-47 4- och MCFJ-tumörmodellerna ínserterades östrogen- pelletar med långsam frisåttning (Innovative Research of America) subkutant (s.c.) i slaksidan i vardera mus 24 timmar före tumörcellsinokulering. För samtliga model- ler kombineras det angiva antalet celler med BD Matrigelm vid ett förhållande 1:1 omedelbart före implantation. Dagen efter östrogenpelletimplantering injicerades 2xl07 BT-474-celler s.c. in i den övre slaksidan av vardera musen. MCRJ-tumörer' genererades genom s.c. implantering av 5x106 celler injicerade på liknande sätt.
För MDA-MB-435-tumörceller injicerades 211106 celler s.c. i slaksidan av BALB / c 10 15 20 25 30 35 53? 352 64 nakna möss. För samtliga modeller mättes tumörerna veckovis och deras volymer beräknades med användning av formeln [volym = (längd x bredd2) + 2). När väl den genomsnittliga tumörvolymen för det erforderliga antalet möss nådde önskad stor- lek (vanligen > 150 mmß) delades de slumpvis in i behandlingsgrupper, vanligen innehållande mellan 6 och 10 möss. Djuren behandlades därefter med testförening eller vehikel med miniosmotisk pump implanterad i.p. eller s.c. i 7 till 28 dygn för åstadkommande av önskad föreningsexponering - reglerat genom förändring av pumpflödet och/ eller koncentrationen av föreningen inuti pumparna. 'Pumörstorlek och kroppsvikter (ett mått på djurens hälsa) övervakades veckovis. Blodprover togs också medan de osmotiska pumparna var i drift och plasma separerades (genom centrifugering) och lagrades vid -80°C för senare farmakokinetisk analys.
Behandlingsmetoder, doseringar och formuleringar Föreningarna enligt uppfinningen kan administreras till ett däggdjur, såsom en människa, men kan även administreras till andra däggdjur, t ex ett djur i behov av veterinårbehandling, exempelvis husdjur (t ex hundar, katter och liknande), gårds- djur (t ex kor, får, grisar, hästar och liknande) och laboratoriedjur (t ex råttor, möss, marsvin och liknande). Däggdjuret som behandlas med metoderna enligt uppfinningen är ett däggdjur, han- eller honkön, i vilket modulering av matrizcme- talloproteasaktivitet är önskvärt. Uttrycket modulering är avsett att inbegripa anta- gonism, agonism, partiell antagonism och/ eller partiell agonism.
I föreliggande beskrivning avser uttrycket ”terapeutiskt effektiv mängd” den mängd av den aktuella föreningen som kommer att framkalla det biologiska eller medicins- ka svar hos en vävnad, system, djur eller människa som eftersträvas av forskaren, veterinären, den medicinske doktorn eller annan kliniker.
Föreningarna enligt uppfinningen administreras i terapeutiskt effektiva mängder för behandling av en sjukdom såsom exempelvis reumatoid artrit. En terapeutiskt ef~ fektiv mängd av en förening är den mängd som resulterar i hämning av en eller fle- ra av de processer som medieras av metalloproteaser i en individ med en sjukdom associerad med onormal metalloproteasaktivitet. Alternativt är en terapeutiskt ef- fektiv mängd av en förening den kvantitet som erfordras för att åstadkomma en önskad terapeutisk och/ eller profylaktisk effekt, såsom en mängd som resulterar i 10 15 20 25 30 35 SPN! 353 65 förhindrande av eller en minskning i symtomen förknippade med en sjukdom asso- cierad med onormal metalloproteasaktivitet.
Föreliggande uppfinning avser ett förfarande för behandling av en sjukdom associe- rad med oönskad metalloproteasaktivitet i en dåggdjursindivid. I vissa utförings- former är den oönskade metalloproteasalctiviteten associerad med artrit, cancer (t ex bröstcancer, ovariecancer, prostatacancer, icke-småcellig lungcancer, kolon- cancer, magcancer, pankreascancer, gliom och liknande), kardiovaskulära sjukdo- mar, hudsjukdomar, inflarnmatoriska eller allergiska tillstånd. I ytterligare utfö- ringsformer avser uppfinningen ett förfarande fór hâmning av patologiska föränd- ringar medierade av förhöjda nivåer av metalloproteaser i däggdjur.
Föreningarna här år lämpliga vid behandling av sjukdomar, patologiska tillstånd och sjukdomar associerade med metalloproteasaktivitet såsom genom moduler-ing (t ex hämning eller antagonism) av metalloproteaser inkluderande matrixmetallo- proteaser (MMP:er), ADAMzer, ADAM-TS:er och sheddaser som patologiskt kan in- begripa aberrant extracellulår matrixdegradering, fållning (shedding) av cellytepro- teinektodomåner och /eller TNF-syntes. I vissa utföringsformer modulerar förening- arna enligt uppfirmingen matrixmetalloproteaser (t ex MMP12, MMP14, MMP3, MMPZ eller MMP9), medlemmar av ADAMzer-familjen av enzymer inkluderande TNFa-konvertas, ADAM 10, ADAM 15, ADAM 17 och sheddaser såsom Her-Z- sheddas, heparinbindande EGF-sheddas. Föreningama enligt uppfinningen kan modulera aktiviteten hos ADAM:er som förmodas vara ansvariga för frisättning eller fâllning av lösliga receptorer (t ex CD30 och receptorer för TNF), adhesionsmolekyler (t ex L-selektin, ICAM-1, fibronektin), tillvåxtfaktorer och cytokiner (t ex Fas-ligand, TGF-a, EGF, HB-EGF, SCF IL-6, IL-1, TSH och M-CSF) och tillvåxtfalztorreceptorer (t ex medlemmar i EGFR-familjen, såsom Her-2 och Her-4) som inbegripits i pato- genesen för olika typer av cancer, inkluderande bröstcancer, ovariecancer, prosta- tacancer, icke-småcellig lungcancer, koloncancer, magcancer, pankreascancer och gliom. Följaktligen kan föreningarna enligt uppfinningen vara lämpliga vid behand- ling av sjukdomar och rubbningar relaterade till aktiviteten för någon av ovan- nämnda mål.
Sjukdomar eller tillstånd hos människa eller andra arter som kan behandlas med metalloproteasmodulatorer enligt uppfinningen inkluderar, men är ej begränsade 10 15 20 25 30 35 šâll 352 66 till: inflammatoriska eller allergiska sjukdomar och tillstånd, inkluderande respira- torisk-allergiska sjukdomar, såsom astma, allergisk rinit, hypersensitivitetslung- sjukdomar, hypersensitivitetspneumonit, eosinofil cellulit (t ex Wells syndrom), eo- sinofila pneumonier (t ex Loefflers syndrom, lnonisk eosinofil pneumoni), eosinofil fasciit (t ex Shulmans syndrom), hypersensitivitet av fördröjd typ, interstitiella lungsjukdomar (ILD) (t ex idiopatisk pulrnonell fibros, eller ILD associerad med reumatoid artrit, systemisk lupus erythematosus, pelvospondylit, systemisk skle- ros, Sjögrens syndrom, polymyosit eller derrnatomyosifl; systemisk anafylax eller hypersensitivitetsresponser, låkemedelsallergier (t ex mot penicillin, cefalosporiner), eosinofili-myalgi-syndrom pga. intag av förorenat tryptofan, insektsbettallergier, autoimmunsjukdomar, t ex reumatoid artrit, psoriasis arthropatica, multipel skle- ros, systemisk lupus erythematosus, svår muskelsvaghet, juvenil diabetes; glome- rulonefrit, autoimmun tyreoidit, Behcets sjukdom; transplantatavstötning (t ex vid transplantation), inkluderande allograftavstötning eller transplantat-mot- vårdsjukdom; inflammatoriska tarmsjukdomar såsom Crohns sjukdom och ulcerös kolit; spondyloartropatier; scleroderma; psoriasis (inkluderande T-cellmedierad pso- riasis) och inflammatoriska dermatoser såsom dermatit, eksem, atopisk dermatit, allergisk kontaktdermatit, násselutslag; vaskulit (t ex nekrotiserande, kutan och hypersensitivitetsvaskulifl; eosinofil myosit, eosinofil fasciit; neoplastiska sjukdo- mar såsom bröstcancer och cancer med leukocytinfiltrering av huden eller organen.
Andra sjukdomar eller tillstånd vid vilka oönskade inflammatoriska reaktioner ska hämmas kan behandlas inkluderande, men ej begränsade till, reperfusionsskada, ateroskleros, vissa hematologiska maligniteter, cytokiriinducerad toxicitet (t ex sep- tisk chock, endotoxisk chock), polymyosit och dermatomyosit.
Föreningarna enligt uppfinningen kan administreras i sådana orala beredningsfor- mer som tabletter, kapslar (som båda inbegriper formuleringar med fördröjd frisätt- ning eller tidsbeståmd frisâttning), piller, pulver, granuler, elixir, tinkturer, suspen- sioner, siraper och emulsioner. De kan även administreras i intravenös (bolus eller infusion), intraperitoneal, subkutan eller intramuskxilår form, som samtliga utnytt- jar beredningsformer som år välkända för fackmärmen inom det farmaceutiska om- rådet. De kan administreras ensamma, men administreras vanligen tillsammans med en farmaceutisk bärare vald baserat på det valda administreringssåttet och standardsmåssig farmaceutisk praxis. 10 15 20 25 30 531 35.2 67 Dos-kuren för föreningarna enligt uppfinningen kommer naturligtvis variera bero- ende på kända faktorer såsom farmakodynarniska karakteristika för det särskilda medlet och dess administreringssätt och -vågg den metaboliska stabiliteten, exkre- tionshastighet, läkemedelskombination och längden för föreningens verkan, arten, åldern, kön, hälsan, medicinska tillståndet och vikten hos mottagaren; beskaffen- heten och graden av symtomen; typen av samtidig behandling; frekvensen för be- handlingen; den specifika administreringsvägen, patientens renala och hepatiska funktion samt den önskade effekten. En läkare eller veterinär kan bestämma och förskriva effektiv mängd av läkemedlet som erfordras för att förhindra, motverka eller stoppa utvecklingen av den specifika störning för vilken behandling är nöd- vändig.
Vanligen sträcker sig den dagliga orala dosen av varje aktiv beståndsdel, vid an- vändning för de indicerade effekterna, mellan ca 0,000l till 1000 mg / kg kroppsvikt, företrädesvis mellan ca 0,00 1 till 100 mg/ kg ln-oppsvikt per dygn och allra helst mellan ca 0, l till ca 20 mg/ kg/ dygn. För intravenös användning kommer de mest föredragna doserna att sträcka sig från ca 0, 1 till ca 10 mg/ kg/ minut under en in- fusion med konstant hastighet. För oral administrering ges kompositionerna före- trädesvis i form av tabletter innehållande 1,0 till 1000 milligram av den aktiva be- ståndsdelen, särskilt 1,0, 5,0, 10,0, 15,0, 20,0, 25,0, 50,0, 75,0, 100,0, 150,0, 200,0, 250,0, 300,0, 400,0, 500,0, 600,0, 750,0, 800,0, 900,0 och 1000,0 milligram av den aktiva beståndsdelen för symtomatisk justering av dosen till patienten som ska behandlas. Föreningarna kan administreras enligt en kur om 1 till 4 gånger per dygn, företrädesvis en eller två gånger dagligen.
Föreningarna enligt uppfinningen kan även administreras i intranasal form via to- pisk användning av lämpliga intranasala vehiklar eller via transdermala vägar, med, användning av transdermala hudplåster. Vid administrering i form av ett system med transdermal avgivning kommer doseringsadministrationen naturligtvis vara kontinuerlig snarare än intermittent under hela doseringskuren.
Föreningarna enligt uppfinningen administreras typiskt i sammanblandning med lämpliga farmaceutiska fyllnadsmedel, hjälpämnen eller bärare (häri kollektivt kal- lade farmaceutiska bärare) lämpligt valda med avseende på den avsedda formen av 10 l5 20 25 30 35 534 352 68 administrering, det vill säga orala tabletter, kapslar, elixir, siraper och liknande och i överensstämmelse med gängse farmaceutisk praxis.
För oral administrering i form av en tablett eller kapsel kan den aktiva läkemedels- komponenten exempelvis kombineras med en oral, icke-toxisk, farmaceutiskt god- tagbar, inert bärare såsom laktos, stärkelse, sackaros, glukos, metylcellulosa, mag- nesiumstearat, dikalciumfosfat, kalciumsulfat, mannitol, sorbitol och liknande. För oral administrering i flytande form kan de orala läkemedelskomponentema kom- bineras med någon icke-toxisk, farmaceutiskt godtagbar, inert bärare såsom etanol, glycerol, vatten och liknande. När så är önskvärt eller nödvändigt kan dessutom lämpliga bindemedel, Smörjmedel, sprângmedel och färgämnen även inarbetas i blandningen. Lämpliga bindemedel inbegriper stärkelse, gelatin, naturliga sockerar- ter såsom glukos eller ß-laktos, maj ssötningsmedel, natur- och syntetgumrnin, så- som akacia, dragant eller natriumalginat, karboximetylcellulosa, polyetylenglykol, vaxer och liknande. Smörjmedel för användning i dessa beredningsforrner inklude- rar natriumoleat, natriumstearat, magnesiumstearat, natriumbensoat, natriumace- tat, natriumkloxid och liknande. Språngrnedel inkluderar, utan begräsning, stärkel- se, metylcellulosa, agar, bentonit, xantangummi och lilmande.
Föreningarna enligt föreliggande uppfinning kan även ges till en patient i form av liposomavgivningssystem, t ex små enskiktiga vesiklar, stora enskiktiga vesiklar och flerskiktiga vesíklar. Liposomer kan framställas av en rad fosfolípider, såsom kolesterol, stearylamin eller fosfatidylkoliner.
Föreningarna enligt uppfinningen kan även kopplas med lösliga polymerer som lä- kemedelsbärare som kan riktas mot mål. Sådana polymerer kan inkludera polyvi- nylpyrrolidon, pyransampolymer, polyhydroxipropylmetakrylaniidfenol, polyhyd- roxietylaspartamidfenol eller polyetylenoxid-polylysin substituerad med palmitoyl- rester. Vidare kan föreningarna enligt föreliggande uppfinning kopplas till en klass bionedbrytbara polymerer lämpliga fór åstadkommande av reglerad frisättning av ett läkemedel, exempelvis polymjölksyra, polyglykolsyra, sampolymerer av polym- jölk- och polyglykolsyra, polyepsilonkaprolalcton, polyhydroxisrnörsyra, polyortoest- rar, polyacetaler, polydihydropyraner och tvärbundna eller amfipatiska segment- sampolymerer av hydrogeler. 10 15 20 25 30 35 Eßl 35.? 69 Beredningsforrner för föreningarna enligt uppfinningen lämpliga för administrering kan innehålla ca O, l milligram till ca 100 milligram aktiv beståndsdel per dosenhet.
I dessa farmaceutiska kompositioner kommer den aktiva beståndsdelen vanligen ingå i en mängd om ca O,5-95 vikt-% baserat på kompositionens totala vikt.
Gelatinkapslar kan även användas som beredningsformer och kan innehålla den aktiva beståndsdelen och pulverformiga bärare, såsom laktos, stärkelse, cellulosa- derivat, magnesiumstearat, stearinsyra och liknande. Lilmande fyllnadsmedel kan användas för att framställa sammanpressade tabletter. Både tabletter och kapslar kan framställas som produkter med fördröjd frisättning för erhållande av kontinu- erlig frisâttning av läkemedel under ett antal timmar. Sarnmanpressade tabletter kan vara sockerdragerade eller filmdragerade för maskering av eventuell obehaglig smak och för att skydda tabletten från atmosfären, eller magsaftresistentdragerade för selektiv sönderdelning i mag-tannkanalen.
Vid användning av flytande beredningsformer för oral administrering kan dessa in- nehålla färgämnen och smakämnen för att öka patientens acceptans.
Allmänt år vatten, en lämplig olja, saltlösning, vattenhaltig dextros (glukos) och be- släktade sockerlösningar och glykoler såsom propylenglykol eller polyetylenglykoler lämpliga bärare för parenterala lösningar. Lösningar för parenteral administrering innehåller företrädesvis ett vattenlösligt salt av den aktiva beståndsdelen, lämpliga stabiliseringsmedel och, om så erfordras, bufiertsubstanser. Antioxidationsmedel, såsom natriumbisulfit, natriumsulfit eller askorbinsyra, antingen ensamma eller i kombination, är lärnpliga stabiliseringsmedel. Även lämpliga är citronsyra och dess salter samt natrium-EDTA. Dessutom kan parenterala lösningar innehålla konser- veringsmedel, t ex bensalkoniumklorid, metyl- eller propylparaben och klorbutanol.
Lämpliga farmaceutiska bärare beskrivs i Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, en standardreferenstext inom området farmakologi.
De farmaceutiska kompositionerna enligt uppfinningen kan även föreliggai form av olja-i-vatten-emulsioner. Oljefasen kan vara en vegetabilisk olja, t ex olivolja eller jordnötsolja, eller en mineralolja, t ex flytande parafiin eller blandningar av dessa.
Lämpliga emulgeringsmedel kan vara naturligt förekommande gummiarter, t ex akaciagummi eller dragantgummi, naturligt förekommande fosfatider, t ex sojabö- 10 15 20 25 30 35 53? 352 70 na, lecitin och estrar eller partialestrar härledda från fettsyror och hexitolarihydri- der, t ex sorbitarimonooleat, och kondensationsprodukter av nämnda partialestrar med etylenoxid, t ex polyoxietylensorbitanmonooleat. Emulsionema kan också in- nehålla sötnings- och smakämnen.
Föreningarna enligt föreliggande uppfinning kan också administreras i form av suppositorier för rektal administrering av läkemedlet. Dessa kompositioner kan framställas genom blandning av läkemedlet med ett lämpligt icke-irriterande hjälp- ämne som är fast vid vanliga temperaturer men flytande vid rektal temperatur och som därför smälter i rektum och frigör läkemedlet. Sådana material är kakaosmör och polyetylenglykoler.
För topisk användning används krämer, salvor, geléer, lösningar eller suspensioner etc, innehållande föreningarna enligt uppfinningen. Såsom det används häri år to- pisk påföring även avsett att inbegripa användningen av munsköljningar och gur- gelvattcn.
De farmaceutiska kompositionerna och metoderna enligt föreliggande uppfinning kan vidare omfatta andra terapeutiskt aktiva föreningar som vanligen används vid behandling av ovannämnda patologiska tillstånd.
Representativa lämpliga farmaceutiska beredningsformer för administrering av fö- reningarna enligt denna uppfinning kan åskådliggöras enligt följande: Kapslar Ett stort antal enhetskapslar kan framställas genom fyllning av standardenliga hårda tvådelade gelatinkapslar med vardera 50 milligram pulvriserad aktiv be- ståndsdel, 100 rnilligram laktos, 25 milligram cellulosa och 3 rnilligram magnesi- umstearat.
Mjuka gelatinkapslar En blandning av aktiv beståndsdel i en ätbar olja såsom sojabönolja, bomullsfröolja eller olivolja kan framställas och sprutas in i gelatin med hjälp av en positiv displa- 10 15 20 25 30 35 53fi 352 71 cementpump för framställning av mjuka gelatinkapslar innehållande 75 milligram av den aktiva beståndsdelen. Kapslarna bör sköljas och torkas.
Tabletter Tabletter kan framställas medelst konventionella förfaranden så att dosenheten är 75 milligram aktiv beståndsdel, 0,15 milligram kolloidal kiseldioxid, 4 milligram magnesiumstearat, 250 rnilligram milcrokristallin cellulosa, 9 milligram stärkelse och 75 milligram laktos. Lämpliga drageringar kända för fackmannen inom tekni- ken kan användas för att öka smakligheten eller fördröja absorptionen.
Injicerbara former En parenteral komposition lämplig för administrering genom injektion kan fram- ställas genom omrörning av 1,0 vikt-% aktiv beståndsdel i 8 volym-% propylengly- kol och vatten. Lösningen bör göras isoton med natriurnklorid och steriliseras.
Suspensíon En vattenhaltig suspension kan framställas för oral administrering så att vardera 5 ml innehåller 75 mg finfördelad aktiv beståndsdel, 150 mg natriumkarboximetylcel- lulosa, 3,75 mg natriumbensoat, 0,75 g sorbitollösning, U.S.P och 0,015 ml vanil- lin.
Samtliga patent, patentansökningar och publikationer som nämns i ansökan inför- livas härigenom i sin helhet genom hänvisning i samband med uppfinningen i samma utsträckning som om vart och ett individuellt patent, patentansökan eller publikation angavs individuellt. Även om de många former av uppfinningen som beskrivs här utgör för närvarande föredragna utföringsformer år många andra tänkbara och ytterligare detaljer röran- de de föredragna utföringsformerna och andra möjliga utföringsforrner ska ej tolkas som begränsningar. Det är underförstått att uttrycken som används här endast är beskrivande snarare än begränsande och att olika ßrändringar av många ekviva- lenter kan göras utan avvikelse från uppfinningstanken eller omfattningen för upp- finningen som anges i patentkraven.

Claims (7)

531 352 72 PATENTKRAV l. Förening med Formel I eller II: (Fä),- A R1 R 2 Ra D I R5' R; A R1 Rz M U V U' V' II enantiomer, díastereomer, solvat, eller farmaceutiskt godtagbart salt därav, vari: A år CWNHOH eller CWNHORS; D är syre eller svavel; M är co euer s(o)i; U år frånvarande, CHO-alkylen substítuerad med O till 5 Ra, Cz-w-alkenflcn Subsfi' tuerad med O till 2 Ra, N, O, NRb, NRbCXO), NRbC(O)O, NRbCwlNRhf NRbaolm» NRbS(O)NRb eller kombinationer därav; V âr frånvarande, H, C3-13-karbocyk1yl substituerad med 0-5 Re eller hetereocyklyl substituerad med 0-5 Re; 20 25 30 531 353 B U' är frånvarande, CLw-alkylen substituerad med 0 till 5 Ra, Cz-m-alkeflylen substi- tuerad med 0 till 2 Ra, N, O, NRbS(O)m, C=O, NRbC(O), NRbC(O)O, NRbC(O)NRb, C(O)O, OC(O), S(O),,,NR;,, NRbS(O)m, NRbS(O)NRb eller kombinationer därav; V' år H, C1-g-alkyl, NRbRC, Caß-karbocyklyl substituerad med 0-5 Re eller hetero- cyklyl substituerad med O-5 Re; Ra och Re âr var och en oberoende, H, T, Cm-alkylen-T, Cn-alkenylen-T, CM- alkynylen-T, C(O)NRa'(CRb'Rc')r-T, C(O)O(CR1,'Rc')r-T, S(O),,(CRb'R._.')r-T, (CR1,'Rc')r-O- (CRäRefir-T, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NRIRU, CORI", C00 RW, ORIV, CONRIRII, NRI' CONRIRU, OCONRIRU, NRICORU, SOQNRIRU, NRISOQRH, NRISOQNRIRH, OSOQNRIRH, SOPRV, C1-8-halogenalky1, Cmg-karbocyklyl, heterocyklyl, karbocyklylalkyl eller he- terocyklylalkyl, vari var och en av nämnda karbocyklyb, heterocyklyb, karbocyklcy- lalkyl- och heterocyklylalkylgrupper valfritt är subsfituerad med en eller flera Cm- alkyl, alkoxi, halogen, halogenalkyl, halogenalkoxi, cyano, nitro, amino, alkylarnino, dialkylamino, karboxi, karboxialkylester, karboxiarylester, aminokarbonyl, alkyla- minokarbonyl, dialkylaminokarbonyl, sulfonyl, aminosulfonyl, alkylarrfinosulfonyl, dialkylaminosulfonyl, arylsulfonyl, arylsulfmyl, alkylsulfonyl eller arylsulfonyl: Rb och Rc år var och en oberoende, H, T, CLG-alkylen-T, Cag-alkenylen-T, C26- alkyflylßn-T, C(0)NR.='(CRC'R:>')fT, C(0l0(CRb'Rä)r-T, C(0)(CRb'R«-.'),~T, S(0lp(CRb'Rc')f- T, (CRc'Rb')f-O-(CRc'Rb'),-T, C(NRa'Ra')(=N-CN) eller C(NR,,'Ra')(-=CHNO2); Rd och Rf år var och en oberoende, H, Cm-alkyl, CM-alkenyl, CM-alkynyl, T, Cr-s- alkylen-T, CM-alkenylen-T, CM-alkynylen-T, C(O)NR,,'(CRc'Rb')r-T, C(O)O(CR1,'Rc'),-T, S(O),,(CR1,'Rc'),-T eller (CRc'Rb'),-O-(CRc'Rb'),-T, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NRIRH, CO- RIU, COORW, ORIV, CONRIR", RINCONRIRH, OCONRIRII, RINCORH, SOQNRIRH, NR*- SOQRU, NRISO; NRIRII, OSOQNRIRU, SOPRV, Cbg-halogenalkyl, karbocyklyl, heterocyk- lyl, karbocyklylalkyl, heterocyklylalkyl, karbocyklyloxí eller heterokarbocyklylozci, varvid var och en av nämnda karbocyklyb, heterocyklyL, karbocyk1y1alkyl-, hetero- cykly1a1ky1-, karbocyklyloxi- eller heterokarbocyklyloxigxupper valfritt år substitue- rad med en eller flera Cbg-alkyl, alkoxí, halogen, halogenalkyl, halogenalkoxzi, cya- no, nitro, amino, alkylamino, dialkylamino, karboxí, karboxíalkylester, karboxiary- lester, aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, dialkylaminokarbonyl, sulfonyl, amino- 20 25 30 35 531 352 74 sulfonyl, alkylaminosulfonyl, dialkylarninosulfonyl, arylsulfonyl, arylsulfinyl, alkyl- sulfonyl eller arylsulfonyl; T är H, CHQ-alkyl substituerad med 0 till 5 Rb'; CHO-alkenyl substituerad med O till 5 Re, Cz-lo-alkynyl substituerad med 0 till 5 RQ, Cmg-karbocyklyl substituerad med 0-3 Rg, heterocyklyl substituerad med 0-5 Ry; Raß Rb' och Rc' år var och en oberoende, H, Cm-alkyl, CM-alkenyl, CM-alkynyl, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NRIRH, CORHI, COORW, ORW, CONRIRII, RINCONRIRH, OCONRI- RH, RINCORII, sozNRfRll, NRISQQRII, NRISQQNRIRH, osozNRrRfl, sopRv, 01.8- halogenalkyl, karbocyklyl, heterocyklyl, karbocyklylalkyl, heterocyklylalkyl, karbo- cyklyloxi eller heterokarbocyklyloxi, varvid var och en av nämnda karbocyklyb, he- terocyklyb, karbocyklylalkyl-, heterocyklylalkyb, karbocyklyloxi- eller heterokarbo- cyklyloxigrupper valfritt år substituerad med en eller flera CLS-alkyl, alkoxi, halo- gen, halogenalkyl, halogenalkoxi, cyano, nitro, amino, alkylamino, dialkylarriino, karboxi, karboxialkylester, karboxiarylester, aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, dialkylaminokarbonyl, sulfonyl, aminosulfonyl, alkylarriinosulfonyl, dialkylamino~ sulfonyl, arylsulfonyl, arylsulfinyl, alkylsulfonyl eller arylsulfonyl; RI ål' Vâte, Cpö-alkyl, SRIO, ÛRIO eller NR11R12; R2 ål' väte, Cyó-alkyl, SRIO, ORIO eller NRl lRlz; R3 åII (i) Ci-imalkyl, CM-alkenyl eller Cm-alkynyl; (ii) Cs-is-karbocyklyl valfritt substituerad med en eller flera substituenter valda bland halogen, CLÖ-alkyl, SR13, NR11R12, OR13, heterocyklyl, aryl, =S, =O, CN, N02- NRßRßÄ CÛRv, RvNqølNRvRvfl ÛCKÜNR-:RYÄ CiÛpRv, C(Û)NRvRv' eller RvNCKÜÛ; (iii) alyl valfritt substituerad med en eller flera substituenter valda bland halogen, C1-a-alkyl, SR13, NRI 11212, OR13, heterocyklyl, aryl, =S, =O, CN, N02, NRßRg, COR.,, R,,NC(O)NR,,R,,', OC{O)NR,,R,', C(O)OR,, C(O)NR,R.,' eller R,NC(O)O; 20 25 30 35 531 352 _15 (iv) heterocyklyl valfritt substituerad med en eller flera substituenter valda bland hELIOgCII, Cpß-alkyl, SR13, NRI IRIQ, ÛRIS, hCÉCIOCYKIYI, afyl, =S, :Oa CN, N02., NRßRßg 0012,, R,Nc(o)NR,R,', oc(o)NR,R;, c(o)o1z,, c(o)NR,R,,' eller R,NC(0)0; NRiaRr/š R4 och Rs år var och en oberoende, H, halogen, T, C1.e~alkyl6I1~T, Cz-eralkynylenjr- c(o)NRa'(cRc'Rb'),-T, co(cRb'R¿),-T, c(o)o(cR,,'R¿),-T, s(o)p(cRb'R¿)f-T, (CRC'R»')f-0- (cRc'Rb'),-T, NRI IRIQ, sRls eller 01218; R4' år H, halogen, T, CLÖ-alkylen-T, CM-alkynylen-T, C(O)NR.-,.'(CRC'Rb')f-T, COKÉRI» Rc, lf-T, C(O)O(CRb'Rc'),-T, S(O}p(CRb'Rc'),-T eller (CRcfRiJ)f-O-(CRcfRiflr-T, NRl 11312, SR18 61161' ÛRIS; Rs' är H, halogen, T, CW-alkylen-T, Cgß-alkynylen-T, C(O)NRa'(CRC'Rb')f ~T, co(cR.,'Rc')r-T, c(o)o(cR1;R.,'),-T, s(o),,(cRb'R¿),-T eller (CRCW)r-O-(CRCRbWI-T, NRllRlz, SR18 61161' oRls; eller R4' och Rs' bildar tillsammans med de atomer till vilka de år bundna en ring vald bland C3-13-karbocyklyl och 3- 14-ledad heterocyklyl; W år syre eller svavel; RÖ och R7 år var och en oberoende väte, CLfi-alkyl, CH-alkenyl eller Cz-s-Slkynyl; Rs är H, Cmg-alkylen-T, C2_10~alkenylen-T och C2_10-a1kyny1CI1-T, (CRb'Rc)fO(CRb'Re')r-T, (CRb'Rc)1-NR,,'[CR1,'Rc'),-T (CRif c),-C(O)(CR¿,'Rc'),-T, 20 25 30 35 šßfi 352 (CRb'RC),C(O)O(CRIQRJL-T, (CRb'RC}fOC(O) [CRb'Rc'),-T, wRbfläcyfcmnNRa'(clmsmvf-T, (CRb'Rc)rNRa'C(O)(CRfiRcfir-T, (cm: c1foc<0>0(cRb~R.:>,-T, (CRb'Rc)1-OC(O)NR.1'(CRb'Rc')f-T, (CRKRC)fNRa'C(O)O(CRb'RÄ)f~T, (CRERc)rNRa'C(O)NRa'(CRb'RC'),-T, (CRb'RC),S(O)p(CRb'Rc'),-T, (CRr/RcL-SOQNRA'(CRÄRcÜrT, (CRERc),-NRa'SO2(CRp'Rc')r-T eller (CRKRCLSOZNRQsOflCRfiRålr-T: RIG ål' H 61181' C1_f,-8lky1; R 1 1 och R12 år var och en oberoende väte eller Cm-alkyl, eller RI 1 och R12 bildar tillsammans med den N-atom till vilka de år bundna en 3-14-ledad heterocyklisk ring; 1213 är C1-6-alky1, Cm-halogenalkyl, Cgqg-karbocyklyl, karbocyklylalkyl, heterocyk- lyl, heterocyklylalkyl, av vilka var och en valfritt år substituerad med en eller flera halogen, CM-alkyl, C1-4-alko1ci, Cprhalogenalkyl, CM-halogenalkoxi, CN, N02, OH, COOH, amino, alkylarrxíno eller dialkylarníno; 10 20 25 30 35 5231 3533 TF R14 och R15 är var och en oberoende väte, CHO-alkyl, Csas-karbmlyklyl subs/time” rad med en eller flera heterocyklyl, eller R14 och R15 bildar tillsammans med den N -atom till vilka de är bundna ett 3-14-ledat heterocyklískt system; Rlö och 1217 år var och en oberoende väte, CHO-alkyl, Cgtß-karbocyklyl, aryl, C343- karbocyklylalkyl eller arylalkyl, vari nämnda Cmo-alkyl, C3-13-karbocykly1, aryl, Cwg-karbocyklylalkyl eller arylalkyl var och en valfritt år substituerad med en eller flera halogen, CH C1-4-alkyl, CH-halogenalkyl, OR17', SRI-f, COORl-f, amino, al- kylamino, dialkylamino eller heterocyklyl; eller Rlö och R17 bildar tillsammans med den N-atom till vilka de år bundna en 3- 14-ledad heterocykel substituerad med 0-5 Ra eller år substituerade med en eller flera heterocyklyl, heterocyklylalkyl, Cgqykarbocyklyl eller karbocyklylalkyl, vari nämnda heterocyklyl, heterocyklylalkyl, Cws-karbocyklyl eller karbocyklylalkyl var och en valfritt är substituerad med en eller flera Ru; R17' är H, Clwalkyl, CM-halogenalkyl, C3-13-karbocykly1, karbocyklylalkyl, hetero- cyklyl eller heterocyklylalkyl vari nämnda C3-13-karbocyk1yl, karbocyklylalkyl, hete- rocyklyl eller heterocyklylalkyl var och en valfritt är substituerad med halogen eller Cl-ørâlkyl; Rls ål' C16-alkyl; Ra är halogen, Cm-alkyl, Cgß-alkylozcialkyl, Cm-halogenalkyl, SR13, NR1 11312, OH, OR13, Cmg-karbocyklyl, heterocyklyl, aryl, =S, =O, CN, N02, NRßRlf, CÛRV, Nlzflcwmlaßlzßg ocwylvxßlzßg c(o)NR,,R,;, c(o)oR,, NR,,c(o)oR, eller NRßqouz, eller två R., bildar tillsammans med en kolatom till vilka de år bundna en C343- karbocykel; Rß, Rß', R., och R,' är var och en oberoende H, CM-alkyl eller fenyl eller bensyl; RI och RH âr var och en oberoende H, CM-alkyl eller Caqs-karbmïyklylš RIU och RW är var och en oberoende H, Cm-alkyl, halogenalkyl, karbocyklyl, hfiteffi" cyklyl, karbocyklylalkyl eller heterocyklylalkyl, vari nämnda karbocyklyl, heterocyk- 20 25 30 35 531 352 TS lyl, karbocyklylalkyl eller heterocyklylalkyl var och en valfritt är substituerad med en eller flera halogen, CM-alkyl eller CM-alkoxi; RV år Cm-alkyl, halogenalkyl, karbocyklyl eller heterocyklyl; i= 0, 1 eller 2; l= 2, 3, 4, 5, 6, 7 eller 8; m = O, 1 eller 2; p = 1 eller 2; och r= O, 1, 2, 3, 4 eller 5. med íörbehållen att: a) spiroringen är en stabil kemisk molekyldel; och b) NR8 och NRb inte har några N-N- eller N-O-bindningar. 2. Förening enligt patentkrav 1, vari A år C(O)NHOH. 3. Förening enligt patentkrav 1, vari D är syre. 4. Förening enligt patentkrav 1, vari RI är H. 5. Förening enligt patentkrav 1, vari RQ år H. 6. Förening enligt patentkrav 1, vari R4 är H. 7. Förening enligt patentkrav 1, van' R4' är H. 8. Förening enligt patentkrav 1, vari Rs' är H. 9. Förening enligt patentkrav 1, vari R3 år NR1Å5R11. 10. Förening enligt patentkrav 1, vari M är CO. 1 1. Förening enligt patentkrav 1 , vari U år frånvarande. 20 25 30 531 352 7% 12. Förening enligt patentkrav 1, vari V âr heterocyklyl substituerad med 0-5 Re. 13. Förening enligt patentkrav 1, vari V är azetidin- l-yl, 2,5-dihydro~1H-pyrrol- 1- yl, piperindín-l-yl, piperazin- l-yl, pyrrolidin-l-yl, isokinol-Z-yl, pyridin-l-yl, 3,6- dihydropyridin-l-yl, Zß-dihydroindol-l-yl, 1,3,4,9-tetrahydrokarbolin-2-yl, tie- no[2,3-c]pyridin-6-yl, 3 ,4 , 1 O, 1 Oa-tetrahydro- lH-pyrazino[ 1 ,2-a]indol-2-yl,
1. ,2,4,4a,5,6-hexahydro-pyrazino[1 ,2-a]kinolin~3~yl, pyrazino[ 1 ,2-a]ldnolin-3-yl, dia- Zepan- l-yl, 1,4,5,6-tetrahydro-ZH-bensofifisokinolin-S-yl, 1,4,4a,5,6, IOb-hexa- hydro-2H-benso[flisokinolin-3~yl, 3,3a,8,8a-tetrahydro- lH-2-azacyklopenta[a]inden- 2-yl eller 2,3,4,7-tetrahydro- lH-azepin- 1~yl, azepan- l-yl. 14. Förening enligt patentkrav 1, vari U' år frånvarande, O eller CLm-alkylen sub- stituerad med O till 5 Ra. 15. Förening enligt patentkrav 1, van' U' år frånvarande. 16. Förening enligt patentkrav 1, vari V' år Cgß-karbocyklyl substituerad med O-5 Re eller heterocyklyl substituerad med 0-5 17. Förening enligt patentkrav 1, vari V' år Caqg-karbocyklyl substituerad med 0-5 Re. 18. Förening enligt patentldav 1, vari V' är fenyl substituerad med O-5 Re. 19. Förening enligt patentkrav 1, vari V' år fenyl substituerad med O-5 T, CH;- alkylen-T, (CR1,'Rc')r-O-(CR1,'Rc')r-T, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, ORIV, CONRIRII eller NRïcoRïï. 20. Förening enligt patentkrav 1, vari V' är fenyl. 21. Förening enligt patentkrav 1, vari V' år heterocyklyl substituerad med O-5 20 25 30 35 531 352 80 22. Förening enligt patentkrav 1, vari V' år tiazolyl, bensotiazolyl, tienyl, kinolinyl, pyridinyl, pyrazinyl, bensimidazolyl, indazolyl, Sß-dihydropyridinyl, piperidinyl eller 2,3-dihydrobensofi1ran~5-yl. 23. Förening enligt patentkrav 1, vari U' är O eller CLm-alkylen och V' är C343- karbocyldyl substituerad med 0-5 Re eller heterocyklyl substituerad med 0~5 24. Förening enligt patentkrav 1, vari M år CO, U år frånvarande, V år heterocyk- lyl substituerad med O-5 Re, U' år frånvarande och V' är Ce.-13-ka1'b0CY1<1Y1 SUbSÜfU' erad med O-5 Rc eller heterocyklyl substituerad med O-5 Re. 25. Förening enligt patentkrav 1, vari M är CO, U år frånvarande, V år frånvaran- de, U' år frånvarande och V' år NRbRC. 26. Förening enligt patentkrav 1, vari Rb och Rc var och en är oberoende H, 01-6- alkylen-T, C(O)NRa'(CRc'Rb')r-T, C(O)O(CRb'Rc')r-T, C(O)(CRb'Rc')r-T, S(O)p(CRb'Rc')r-T, (CRC'Rb')r-O-(CRC'R1,')r-T, C(NR,,'R,')(=N-CN) eller C(NRa'Ra')(=CHNO2). 27. Förening enligt patentkrav 1, vari Rb och Rc var och en är oberoende H, C14- alkyl, C(O}NR,,'(CRc'Rb')r-T, C(O)O(CR1,'Rc')r-T, S(O_)p(CR1,'Rc')r-T, (CRc'Rb'),.-O- (CRc'R1,')r~T, C(NR,,'R,,')(=N-CN) eller C(NRa'R,,')(=CHNO2). 28. Förening enligt patentkrav 1, vari Rb är H, CM-alkyl, C(O)(CRb'Rc'),.-T, C(O)O(CR1,'RC')r-T, S(Û)p(CR1,'Rc')r-T eller (CRéRif)r-ÛÅCRCÉQbÛr-T- 29. Förening enligt patentkrav 1, vari Rb år H. 30. Förening enligt patentkrav 1, vari Rb år C1-4-alkyl. 31. Förening enligt patentkrav 1, vari Rb år C(O)(CRb'R.,')r-T. 32. Förening enligt patentkrav 1, vari Rb år C(O)O(CRb'Rc')r-T. 33. Förening enligt patentkrav 1, vari Ry, âr S(O)p(CRb'Rc')r-T. 20 25 30 35 531 352 SI 34. Förening enligt patentkrav 1, vari Rb är (CRc'Rb')r~O-(CRc'Rb')r-T- 35. Förening enligt patentkrav l, vari Rc är H eller CH-alkyl. 36. Förening enligt patentkrav l, vari Re år H, T, Cbg-alkylen-T, C(0)NRa'(CRb'R-_~'),.- T, (CRb'Rc')r-O-(CRb'Rc')r-T, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, ORMNRIR", CONRIRH, NRICO- RH, SOQNRIRH, Cw-halogenalkyl, Cms-karbocyklyl, heterocyklyl, karbocyklylalkyl eller heterocyklylalkyl, vari var och en av nämnda karbocyklyl-, heterocyklyb, kar- bocyklcylalkyl- och heterocyklylalkylgrupper valfritt år substituerad med en eller flera C1-8-alkyl, alkoxi, halogen, halogenalkyl, halogenalkoxi, cyano, nitro, amino, alkylamino, dialkylamino, karboxi, karboxialkylester, karboxiaiylester, aminokar- bonyl, alkylarninokarbonyl, dialkylaminokarbonyl, sulfonyl, aminosulfonyl, alkyla- minosulfonyl, dialkylarriinosulfonyl, arylsulfonyl, arylsulfinyl, alkylsulfonyl eller arylsulfonyl. 37. Förening enligt patentkrav 1, vari Re âr H, Cm-alkyl, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, metoxi, etøxi, n-propoxi, isopropoxi, fenoxi, bensyloxi, amino, (Cre-alkyflalïlífm, (Ceemialkylenfine, c(o)o(C1-4-a1ky1), CONHQ, coNH(c1-..-a11 CLe-halogenalkyl, fenyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cyklohep- tyl, bensyl eller fenetyl. ss. Förening enlig: petemkrav 1, var: 124' är c(o)NR,;(cRc'Rb'),-T, C(0)0(CR1,'R¿)r-T euer s(o),(cRh'R¿)r-T. 39. Förening enligt patentkrav l, vari R5' år C(O)NRa'(CRc'Rb')r-T, C(O)O(CRb'Re'),-T eller s(o),(cR.,'R¿),-T. 40. Förening enligt patentlcrav 1, vari rår 0, 1 eller 2. 41. Förening enligt patentkrav 1 med Formel H. 42. Förening enligt patentkrav 1 med Formel II vari: A år cWNHoH, 20 25 30 35 531 352 M är co; U år frånvarande, Cmo-alkylen substituerad med 0 till 5 Ra, O, NRb, S(0)m, 3:0: NRbqo), NRhc(o)ø, NRbc(o)NR.,, c(o)o, 0C(0), S(O)äNR», NRr-S(0)m eller NRbS(O)NRb; V är frånvarande, C3-13~karbocykly1 substituerad med O-S Re eller hetereocyklyl substituerad med 0-5 Re; U' år frånvarande, CHO-alkylen substituerad med O till 5 Ra, O, NRbslølm, G10» NRbqo), NRbc(o)o, NRbqomRb, c(o)o, 0C(0), S(0)mNRb, NRrS(O)m eller NRbS(O)NR1,; V' år H, Crg-alkyl, NRbRC, C3-13-karbocykly1 substituerad med O-5 Re eller hetero- cyklyl substítuerad med O-S Re; RI år väte; R2 âr väte; R3 är NRmRfl; 124' är H, c(o)NRa'(cR¿Rb'),-T, c(o)o(cR.,'R¿),-T eller SIOLÅCRrJRJL-T: RS' är H, c(o)NRä'(cRc'R.;)r-r, c(o)o(cRr,'R¿),-T eller S(0)p(CRb'R¿),-T; Och W âr syre. 43. Förening enligt patentkrav l med Formel II vari: A är c(o)NHoH, M är co; U år frånvarande; 20 25 30 531 35.? 83» V år frånvarande, C3-13-karb0cy1dy1 substituerad med 0-5 Re eller heterocyklyl sub- stituerad med 0-5 Re; U' år frånvarande, CLw-alkylen substitxlerad med 0 till 5 Ra, O, NRbS(0)m, 010, NRbC(O), NRbC(C)O, NRbC(O)NRb, C(O)Û, OC(O), S(0)mNRb, NRbS(O)m eller NRbS(O)NRb; V' år H, CLS-alkyl, NRbRc, CMS-karbocyklyl substituerad med 0-5 Re eller hetero- cyklyl substituerad med 0-5 Re; Rb och RC är var och en oberoende H, C(OlO(CRb'Rc')r-T eller S(O)p(CRb'Rc')fTš RI är väte; 122 år väte; 123 är NRIÖRU; R4' år H, C(O)NRa'(CRC'Rb'),-T, C(0)O(CRb'Rc')r-T eller S(O),,(CR1,'RC'),.~T; OCh Rs' är H, c(o)NR,;(cR¿Rb')r-T, c(o)o(cRb'Rä),-T eller S(0)p(CR»'R='),-T- 44. Förening enligt patentkrav l med Formel II vari: A är c(o)NHoH, M år CO; U âr frånvarande; V år fiånvarande, Cgfl-karbocyklyl substituerad med 0-5 Re eller heterocyklyl Sub- stituerad med 0-5 Re; 10 20 25 30 35 535 EEE åšif U' år frånvarande, CLm-alkylen substituerad med O till 5 Ra, O, NRbS(0)m, 3:0» NRbqo), NRbc(o)o, NRbcwyNRb, c(o)o, oc(o), S(0)m NRb, NRbS(0)m eller NRbs(o)NRb; V' är H, CLg-alkyl, NRbRc, C3.13~karbocyk1yl substituerad med 0-5 Re eller hetero- cyklyl substituerad med 0-5 Re; Rb och RC är var och en oberoende H, C(O)O(CR1,'Rc'),-T 01161' SKÜIÅCRIJRCIHJF; c(o)(cRb'R¿),~T, (cRcm)r-o-(cRcflzbwr-T, c(o)NRa'(cRc'Rb'),.-T, C(NR.»:R=J)(=N-CN) euer c(NRa'R,')(=cHNo2); Ra' är H eller Cm-alkyl; Rb' och Rc' âr var och en oberoende H, Cm-alkyl, OH, Cl, F, BT, I, CN, NOIbNRIRII» V ORW eller halogenalkyl; RI är väte; RQ är väte; R4' är H, C(O)NRa'(CRc'Rb')r-T, C(O)O(CRb'Rc')r-T eller S(O)p(CRb'Rc')T-T; Rs' är H, c(o)NR_.;(cRC'Rb'),-T, c(o)o(cRb'Rc'),-T eller S(0)p(CRb'R¿),-T; l= 2, 3 eller 4; r = 0, 1 eller 2. 45. Förening enligt patentkrav 1 med Formel II vari: A är CONHOH; M år CO; U år frånvarande; 20 25 30 35 53? EEE V år heterocyklyl substituerad med 0-5 Re; U' är frånvarande, CLm-alkylen substituerad med 0 till 5 Ra eller O; V' år H, C1-8-alky1, NRbRC, C3-13-karbocyk1y1 substítuerad med 0-5 Re eller hetero- cyklyl substituerad med 0-5 Re; Rb är 1-1, c(o)o(cR1;R¿),-T snar s(o),,(cRb'R¿),-T; c(0)(CRb'R.J),-T, (CRgRblr-O- (cR¿R.,')r-T, c(o)NRa'(cR¿Rb'),-T, c(NR.;R.-J)(=N-CN) ßllßf C(NRa'R6-.')(=CHN02); RC är H, T, CLG-alkylen-T, CH-alkenylen-T eller Cze-alkynylfiïl-T; Ra' år H eller Cbyalkyl; Rb' och RC' âr var och en oberoende H, Cm-alkyl, OH, Cl, F, BT, I, CN, N92, NRIRH: ORIV eller halogenalkyl; RI âr väte; RQ är väte; l= 2, 3 eller 4; r = 0, 1 eller 2. 46. Förening enligt patentkrav 1 med Formel II vari: A år CONHOH; MârCO; 20 25 30 35 53"! 353 åšb U är frånvarande; V år azetídin- l-yl, 2,5-dihydro-1H-pyrrol- l-yl, piperindin-l-yl, piperazin-l-yl, pyr- rolidin- l-yl, isokinol-Z-yl, pyrídin- 1~y1, Sß-dihydropyridín- l-yl, Zß-díhydroindol-l- yl, 1,3,4,9~tetrahydrokarbolin~2-yl, tieno[2,3-c]pyfidin-6-y1, 3,4,l0,l0a-tctfahYdf°' lH-pyrazino[ 1 ,2-a]indo1-2-y1, 1 ,2,4,4a,5,6-hexahydro-pyrazín0[ 1 ,2-a]kin01i11-3-Y1, pyrazír1o[1,2-a]ldno1in-3-y1, díazepan-l-yl, 1,4,5,6-tetrahydro-ZH-bensomisokinolin- 3-yl, 1,4,4a,5,6,10b-hexahydro-2H-benso[í]isokino1in-3-y1, 3,3a,8,8a-tetrahydro-lH-
2. -azacyklopenta[a]inden~2-yl eller 2,3,4,7-tetrahydro-lH-azepirl- 1~yl, 21269811- J-'Ylš U' år frånvarande; V' âr Cs-1a~karbocykly1 substituerad med 0-5 Re; Rb âr H, C(O)O(CRb'R.,')r-T eller C(O)(CRb'Rc')r-T; Ra' ål' H 61161' CLÖ-alkyl; Rb' och Rc' år båda H; RI är väte; R2 är väte; R4' ål' H; Rs' är H; och r= O, 1 eller 2. 47. Förening enligt patentkrav 1 med Formel II vari: A är CONHOH; 20 25 30 35 53% Såå 87 M år CO; U är frånvarande; V år piperindin- l-yl, piperazin- l-yl, pyrrolidjn-l-yl, pyridin- l-Yl 01161” 3,6' dihydropyridín- 1 -yl; U' år frånvarande; V' är C
3. -13-aryl substituerad med 0-5 Re; Rb är H, C(O)O(CRb'Rc'),rT eller C(O)(CRb'Rc'),.-T; Rb' och RC' år båda H; RI år väte; RQ är väte; R4' är H; Rs' är H; och r= 0, 1 eller 2. 48. Förening enligt patentkrav 1 med Formel II vari: A år CONHOH; M år CO; U år frånvarande; V år píperindin- l-yl, piperazin-l-yl, pyrrolidin-l-yl, pyridin-l-yl eller 3,6- díhydropyridin- 1 -yl; 20 25 30 35 531 352 U' år frånvarande; V' år fenyl substituerad med 0-3 Re; Rb är H, C(O)O(CR1,'R<='),~T eller C(O)(CR1,'R<=') r-T; Rb' och Rc' år båda H; R, är väte; R, är väte; RJ är H; Rs' år H; och r = O, 1 eller 2. 49. Förening enligt patentkrav 1, vald bland: (5,6-trans) -N-hydrozzi-ö-{[
4. -(3-mety1feny1)píperazin- 1 -yl]karbonyl}spirø[2 . 5]oktan-
5. - karboxamid; (5,
6. -trans)~N-hydroxi~6-[(4~feny1-3,6-dihydropyridin- 1(2H)-y1)karbonyl]spiro[2 . 5]- oktan-S-karboxanxid; (SS,6S)-N-hydroxí-ó~[(3-fenylpyrrolidin- l-yl)karbony1]spiro[2. Shktan-S-karboxamíd; (5S,6S)-N-hydroxi-ö-((4-feny1píperazín- 1 -y1)karbony1)spiro(2 .Smktan-S-karboxaznid; (6S)-N-hydroxi-6-{[(3R)-3~fcny1pyrro1idir1- 1 -y1]karbony1}spiro[2.5]oktan~5- karboxamid; (5S,6S)-N-hydroxi-6-{[4-(2~mety1-4-nítrofenyl)piperazin- 1 - y1]karbony1}spiro [2 . Sbktan-S-karboxamid; 10 15 20 25 30 35 531 352 êšcl (SS ,6 S) -N -hydroxi-ö- [(4-fenyl-3 ß-dihydropyridin- 1 (2H) -yl)karbony1] spiro [2. 5]oktan- S-karboxamid eller farmaceutiskt godtagbart salt därav. 50. Förening enligt patentkz-av 1, vald bland: (5 , ö-tran s) -N-hydroxi-6~{[4- (3 -metylfenyflpiperazin- 1 -yl]karbonyl}spiro[2 . Sjoktan-S- karboxamid; (5,6-trans) -N-hydroxi-ñ- [ (4-fenyl-3 fi-dihydropyridin- 1 (2H)-yl)karbonyl]spiro[2.S1- oktan-5-karboxamid; eller farmaceutiskt godtagbart salt därav. 5 l. Förening enligt något av föregående patentkrav för användning som läkeme- del. 52. Förening enligt något av patentkraven l-Sl för användning som läkemedel för behandling av en sjukdom associerad med oönskad metalloproteasaktivitet i en dâggdjursindivid. 53. Förening enligt något av patentkraven 1-51 ßr användning som läkemedel för behandling av en sjukdom modulerad av ett metalloproteas i en dâggdjursindivid, vilken sjukdom är vald bland artrit, cancer, kardiovaskulära sjukdomar, hudsjuk- domar, inflammatoriska och allergiska tillstånd. 54. Förening enligt något av patentkraven 1-51 för användning som läkemedel för behandling av bröstcancer i ett däggdjur. 55. Förening enligt något av patentkraven 1-5 1 för användning som läkemedel för hämning av patologiska förändringar medierade av förhöjda halter av matrixmetal- loproteaser i däggdjur. 56. Förening enligt något av patentkraven 1-5 1 för användning som läkemedel för behandling av en sjukdom associerad med oönskad TNF-a-konvertasaktivitet i en däggdjursiiidivid. 10 15 20 25 30 537 353 CIO 57. Förening enligt något av patentkraven l-Sl ßr användning som läkemedel för behandling av en sjukdom associerad med oönskad matrixmetalloproteasaktivitet varvid nämnda matrixmetalloproteas väljs från gruppen bestående av MMP12, MMP14, MMP3, MMP2 och MMP9 i en däggdjursindivid. 58. Förening enligt något av patentkraven 1-51 för användning som läkemedel för behandling av en sjukdom associerad med oönskad aktivitet för Her-2-sheddas, tillväxtfaktorsheddaser eller cytolcinsheddaser i en dâggdjursindivid. 59. Förening enligt något av patentkraven 1-51 för användning som läkemedel för behandling av en sjukdom associerad med aktivitet för Her-2-sheddas i ett dägg- djur. 60. Förening enligt patentkrav 59, varvid nämnda sjukdom är cancer. 6 1. Förening enligt patentkrav 60, varvid nämnda cancer är bröstcancer, ovarie- cancer, prostatacancer, icke-småcellig lungcancer, koloncancer, magcancer, pank- reascancer eller gliom. 62. Förening enligt något av patentkraven 1-51 för användning som läkemedel för behandling av en sjukdom associerad med oönskad ADAM 10-, ADAM 15- eller ADAM 1
7. -aktivitet i en däggdjursindivid. 63. Komposition omfattande en förening enligt något av patentkraven l-51 och en fannaceutiskt godtagbar bärare. 64. Användning av en förening enligt något av patentkraven 1-5 1 för framställning av ett läkemedel för behandling av en sjukdom modulerad av ett metalloproteas i en däggdjursindivid, vilken sjukdom är vald bland artrit, cancer, kardiovaskulära sjukdomar, hudsjukdomar, inflammatoriska och allergiska tillstånd. 65. Användning av en förening enligt något av patentkraven 1-51 för framställning av ett läkemedel för behandling av bröstcancer i ett däggdjur. saiuafia (il A66. Användning av en förening enligt något av patentkraven 1-51 för framställning av ett läkemedel för behandling av cancer i ett däggdjur. 67. Användning enligt patentkrav 66, varvid nämnda cancer är bröstcancer, ova- riecancer, prostatacancer, icke-småcellig lungcancer, koloncancer, magcancer, pankreascancer eller gliom.
SE0701538A 2003-04-24 2007-06-26 Spiroalkanderivat och användning av dessa föreningar för behandling av artrit, cancer, kardiovaskulära sjukdomar, hudsjukdomar och inflammatoriska och allergiska tillstånd SE531352C8 (sv)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US46615903P 2003-04-24 2003-04-24
US53450104P 2004-01-06 2004-01-06
PCT/US2004/012672 WO2004096139A2 (en) 2003-04-24 2004-04-23 Aza spiro alkane derivatives as inhibitors of metalloproteases

Publications (3)

Publication Number Publication Date
SE0701538L SE0701538L (sv) 2007-06-26
SE531352C2 true SE531352C2 (sv) 2009-03-03
SE531352C8 SE531352C8 (sv) 2009-05-19

Family

ID=33423596

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE0502338A SE529469C2 (sv) 2003-04-24 2005-10-21 Azaspiroalkanderivat och användning av dessa föreningar för behandling av artrit, cancer, kardiovaskulära sjukdomar, hudsjukdomar, inflammatoriska och allergiska tillstånd
SE0701538A SE531352C8 (sv) 2003-04-24 2007-06-26 Spiroalkanderivat och användning av dessa föreningar för behandling av artrit, cancer, kardiovaskulära sjukdomar, hudsjukdomar och inflammatoriska och allergiska tillstånd

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE0502338A SE529469C2 (sv) 2003-04-24 2005-10-21 Azaspiroalkanderivat och användning av dessa föreningar för behandling av artrit, cancer, kardiovaskulära sjukdomar, hudsjukdomar, inflammatoriska och allergiska tillstånd

Country Status (29)

Country Link
US (6) US7723349B2 (sv)
EP (3) EP2617419A1 (sv)
JP (2) JP4841429B2 (sv)
KR (1) KR101120414B1 (sv)
CN (1) CN101880277A (sv)
AU (2) AU2004233863B2 (sv)
BR (1) BRPI0409686A (sv)
CA (1) CA2523426C (sv)
CO (1) CO5700719A2 (sv)
CY (1) CY1117221T1 (sv)
DK (1) DK1622569T3 (sv)
EA (2) EA200701782A3 (sv)
EC (1) ECSP056118A (sv)
ES (1) ES2563304T3 (sv)
GE (2) GEP20084393B (sv)
HK (1) HK1086494A1 (sv)
HR (1) HRP20160180T1 (sv)
HU (2) HUP0501182A3 (sv)
IL (1) IL171480A (sv)
IS (1) IS2974B (sv)
MX (1) MXPA05011423A (sv)
NO (1) NO332758B1 (sv)
NZ (1) NZ543102A (sv)
PL (2) PL1622569T3 (sv)
PT (1) PT1622569E (sv)
RU (1) RU2379303C2 (sv)
SE (2) SE529469C2 (sv)
SI (1) SI1622569T1 (sv)
WO (1) WO2004096139A2 (sv)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004089294A2 (en) 2003-04-04 2004-10-21 Incyte Corporation Compositions, methods and kits relating to her-2 cleavage
CA2523426C (en) * 2003-04-24 2013-02-26 Incyte Corporation Aza spiro alkane derivatives as inhibitors of metalloproteases
MXPA06004191A (es) 2003-10-17 2007-01-19 Incyte Corp Hidroxamatos ciclicos sustituidos en la forma inhibidores de metaloproteinasas de matriz.
TWI350168B (en) 2004-05-07 2011-10-11 Incyte Corp Amido compounds and their use as pharmaceuticals
WO2005115389A2 (en) * 2004-05-25 2005-12-08 Pfizer Products Inc. Specific ppar agonists for treating negative energy balance
BRPI0606557A2 (pt) * 2005-02-09 2009-06-30 Genentech Inc método de inibição do abrigo de her2, método de redução do nìvel em soro de domìnio extracelular (ecd) de her2 em mamìferos, métodos de tratamento de cáncer em mamìferos, método de redução do nìvel de p95 her2 em célula e método de diagnóstico
CA2628747C (en) * 2005-11-22 2014-01-21 Incyte Corporation Combinations of hormone therapy agents and metalloprotease inhibitors for the treatment of cancer
WO2007084314A2 (en) * 2006-01-12 2007-07-26 Incyte Corporation MODULATORS OF 11-ß HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF, AND METHODS OF USING THE SAME
EP1832585A1 (en) * 2006-03-10 2007-09-12 ORIDIS BIOMED Forschungs- und Entwicklungs GmbH Thiazole-piperidine derivatives for treatment of hyperproliferative diseases
US7910108B2 (en) * 2006-06-05 2011-03-22 Incyte Corporation Sheddase inhibitors combined with CD30-binding immunotherapeutics for the treatment of CD30 positive diseases
NZ581363A (en) * 2007-06-05 2011-10-28 Nsab Af Neurosearch Sweden Ab New disubstituted phenylpyrrolidines as modulators of cortical catecholaminergic neurotransmission
CA2722658C (en) 2008-04-28 2018-09-18 Richard L. Watson Compositions and methods for treating multiple sclerosis
US20100113664A1 (en) * 2008-06-11 2010-05-06 Ferro Corporation Asymmetric Cyclic Diester Compounds
US20090312470A1 (en) * 2008-06-11 2009-12-17 Ferro Corporation Asymmetric Cyclic Diester Compounds
US9150865B2 (en) 2010-11-09 2015-10-06 The University Of Chicago Role of ADAM10 and its relevance to disease and therapeutics
CN103254290B (zh) * 2013-05-30 2014-09-03 南通广泰生化制品有限公司 基质金属蛋白酶-2多肽抑制剂及其应用
CN103304634B (zh) * 2013-05-30 2015-04-29 温州芳植生物科技有限公司 基质金属蛋白酶-2多肽抑制剂及其应用
WO2016126726A1 (en) 2015-02-02 2016-08-11 Forma Therapeutics, Inc. Bicyclic [4,6,0] hydroxamic acids as hdac6 inhibitors
WO2016126721A1 (en) 2015-02-02 2016-08-11 Forma Therapeutics, Inc. 3-aryl-bicyclic [4,5,0] hydroxamic acids as hdac inhibitors
US20190008828A1 (en) 2015-12-28 2019-01-10 The U.S.A., As Represented By The Secretary Department Of Health And Human Services Methods for inhibiting human immunodeficiency virus (hiv) release from infected cells
EP3472131B1 (en) * 2016-06-17 2020-02-19 Forma Therapeutics, Inc. 2-spiro-5- and 6-hydroxamic acid indanes as hdac inhibitors
WO2018049075A1 (en) 2016-09-07 2018-03-15 Flagship Pioneering, Inc. Methods and compositions for modulating gene expression
ES2949801T3 (es) 2017-01-09 2023-10-03 Whitehead Inst Biomedical Res Métodos para alterar la expresión génica mediante la perturbación de multímeros de factores de transcripción que estructuran bucles reguladores
CA3050853A1 (en) 2017-01-23 2018-07-26 Pfizer Inc. Heterocyclic spiro compounds as magl inhibitors
KR20200131260A (ko) 2018-03-15 2020-11-23 비온드 바이오로직스 엘티디 가용성 면역 수용체 cd28을 감소시키기 위한 방법 및 조성물
EP4034539A1 (en) 2019-09-24 2022-08-03 Relay Therapeutics, Inc. Shp2 phosphatase inhibitors and methods of making and using the same
EP4054569A4 (en) * 2019-11-05 2023-10-25 Merck Sharp & Dohme LLC SPIROPIPERIDINE ALLOSTERIC MODULATORS OF NICOTINIC ACETYLCHOLINE RECEPTORS
WO2023056365A2 (en) * 2021-09-30 2023-04-06 New York Society For The Relief Of The Ruptured And Crippled, Maintaining The Hospital For Special Surgery Irhom2 inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (103)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH395967A (de) * 1960-02-26 1965-07-31 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von racemischer und optisch aktiver 2,3-Dimercaptobernsteinsäure
FR2376120A1 (fr) * 1976-12-30 1978-07-28 Roussel Uclaf Procede de preparation d'esters d'alcoyle inferieur d'acides cis ou trans 3-formyl cyclopropane 1-carboxyliques 2,2-disubstitues racemiques
US4879315A (en) * 1982-03-30 1989-11-07 The Board Of Regents For The University Of Oklahoma Cyclopropyl analogs as anti-estrogenic, anti-tumor and female fertility agents
US4973593A (en) * 1987-08-04 1990-11-27 Research Corporation Technologies, Inc. Novel compounds for the treatment of hypertension
WO1989006692A1 (en) * 1988-01-12 1989-07-27 Genentech, Inc. Method of treating tumor cells by inhibiting growth factor receptor function
EP0431197A4 (en) 1989-06-28 1991-12-04 Mitsui Toatsu Chemicals Inc. Myoinositol derivative and method of production thereof, and phosphorylating agent and its use
JPH03287562A (ja) * 1989-06-28 1991-12-18 Shoichiro Ozaki ミオイノシトール誘導体およびその製造法およびリン酸化剤とその利用
JPH04225953A (ja) 1990-05-07 1992-08-14 Shionogi & Co Ltd スピロ　ジベンゾスベラン誘導体
US5892112A (en) 1990-11-21 1999-04-06 Glycomed Incorporated Process for preparing synthetic matrix metalloprotease inhibitors
US5157034A (en) * 1991-02-27 1992-10-20 Pfizer Inc. Neuroleptic perhydro-1H-pyrido[1,2-a]pyrazines
US5182288A (en) * 1991-11-13 1993-01-26 Ortho Pharmaceutical Corporation Substituted n-biphenylyl lactams
KR960011370B1 (ko) 1991-12-31 1996-08-22 재단법인 한국화학연구소 스피로알킬아민 유도체와 그의 제조방법
EP1002556A3 (en) 1992-05-01 2001-01-10 British Biotech Pharmaceuticals Limited Use of MMP inhibitors
WO1993023040A1 (en) 1992-05-20 1993-11-25 Merck & Co., Inc. 17-ethers and thioethers of 4-aza-steroids
WO1993023041A1 (en) 1992-05-20 1993-11-25 Merck & Co., Inc. Ester derivatives of 4-aza-steroids
JPH07300460A (ja) 1992-12-28 1995-11-14 Korea Res Inst Chem Technol 新規アザスピロ誘導体およびその製造方法
LT3595B (en) 1993-01-21 1995-12-27 Schering Corp Spirocycloalkyl-substituted azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
DE4302051A1 (de) 1993-01-26 1994-07-28 Thomae Gmbh Dr K 5-gliedrige Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US5494919A (en) * 1993-11-09 1996-02-27 Merck & Co., Inc. 2-substituted piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
US6110913A (en) * 1994-01-04 2000-08-29 Novo Nordisk A/S N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and esters thereof
US6239148B1 (en) * 1994-01-04 2001-05-29 Novo Nordisk A/S N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and esters thereof
US6071901A (en) * 1994-01-04 2000-06-06 Novo Nordisk A/S Substituted dibenz[b,f]azepines and uses thereof
AU2310895A (en) * 1994-04-07 1995-10-30 Cemaf Novel spiro{indole-pyrrolidine} derivatives as melatoninergic agonists, method for preparing same and use thereofas a drug
US5648505A (en) * 1994-06-28 1997-07-15 Xia; Zhi-Qiang Method for the preparation of a novel C-ring precursor for taxoids and novel intermediates
DE4436509A1 (de) 1994-10-13 1996-04-18 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Substituierte Spiroalkylamino- und alkoxy-Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel und Fungizide
AU5270896A (en) 1995-04-07 1996-10-23 Novo Nordisk A/S Novel heterocyclic compounds
WO1996031473A1 (en) 1995-04-07 1996-10-10 Novo Nordisk A/S Novel heterocyclic compounds
UA54385C2 (uk) 1995-04-07 2003-03-17 Ново Нордіск А/С N-заміщені азагетероциклічні карбонові кислоти та їх ефіри, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування
AU5271096A (en) 1995-04-07 1996-10-23 Novo Nordisk A/S Novel heterocyclic compounds
AU5271696A (en) 1995-04-07 1996-10-23 Novo Nordisk A/S Novel heterocyclic compounds
AU5271896A (en) 1995-04-07 1996-10-23 Novo Nordisk A/S Novel heterocyclic compounds
US5703092A (en) 1995-04-18 1997-12-30 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Hydroxamic acid compounds as metalloprotease and TNF inhibitors
RU2178790C2 (ru) * 1995-09-19 2002-01-27 Ново Нордиск А/С Производные дибензо[d, g][1,3]диоксоцина и дибензо-[d,g][1,3,6]диоксазоцина, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения нейрогенного воспаления, нейропатии и ревматоидного артрита
US6281352B1 (en) 1995-11-14 2001-08-28 Dupont Pharmaceuticals Company Macrocyclic compounds as metalloprotease inhibitors
US5925637A (en) 1997-05-15 1999-07-20 Bayer Corporation Inhibition of matrix metalloproteases by substituted biaryl oxobutyric acids
US5968795A (en) 1996-05-15 1999-10-19 Bayer Corporation Biaryl acetylenes as inhibitors of matrix metalloproteases
NZ334257A (en) 1996-08-28 2000-11-24 Procter & Gamble Spirocyclic metalloprotease inhibitors
US5945430A (en) * 1997-06-17 1999-08-31 Schering Corporation Aminooxyamide tricyclic inhibitors of farnesyl-protein transferase
AR013084A1 (es) 1997-06-19 2000-12-13 Astrazeneca Ab Derivados de amidino utiles como inhibidores de la trombina, composicion farmaceutica, utilizacion de dichos compuestos para la preparacion demedicamentos y proceso para la preparacion de los compuestos mencionados
SG70655A1 (en) * 1997-10-29 2000-02-22 Givaudan Roure Int New spirocyclic compounds
DE19756235A1 (de) * 1997-12-17 1999-07-01 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue piperidinylsubstituierte Pyridylalkan- alken- und -alkincarbonsäureamide
CA2260499A1 (en) 1998-01-29 1999-07-29 Sumitomo Pharmaceuticals Company Limited Pharmaceutical compositions for the treatment of ischemic brain damage
CA2330095A1 (en) 1998-05-14 1999-11-18 Dupont Pharmaceuticals Company Substituted aryl hydroxamic acids as metalloproteinase inhibitors
AU757445B2 (en) * 1998-05-26 2003-02-20 Warner-Lambert Company Conformationally constrained amino acid compounds having affinity for the alpha2delta subunit of a calcium channel
UA60365C2 (uk) * 1998-06-04 2003-10-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні ізотіазолу, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування гіперпроліферативного захворювання у ссавця
AU4692399A (en) * 1998-06-17 2000-01-05 Du Pont Pharmaceuticals Company Cyclic hydroxamic acids as metalloproteinase inhibitors
FR2781222A1 (fr) * 1998-07-17 2000-01-21 Lipha Composes cycliques utilisables dans le traitement de dyslipidemies, de l'atherosclerose et du diabete, compositions pharmaceutiques les contenant et procede de preparation
IT1304888B1 (it) 1998-08-05 2001-04-05 Menarini Ricerche Spa Composti monociclici ad azione nk-2 antagonista e formulazioni che licontengono
DE59806475D1 (de) 1998-09-18 2003-01-09 Pentapharm Ag Basel Urokinase-inhibitoren
FR2783519B1 (fr) * 1998-09-23 2003-01-24 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives d'amidines, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
DE19851986A1 (de) * 1998-11-11 2000-05-18 Bayer Ag Phenyl-substituierte zyklische Enaminone
WO2000032193A1 (en) 1998-12-02 2000-06-08 Novo Nordisk A/S Use of n-substituted azaheterocyclic compounds for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment of indications related to angiogenesis
AU2056700A (en) 1998-12-18 2000-07-03 Du Pont Pharmaceuticals Company 2-substituted-4-nitrogen heterocycles as modulators of chemokine receptor activity
EP1140086A4 (en) 1998-12-18 2002-04-03 Du Pont Pharm Co N-UREIDOALKYL-PIPERIDINES FOR USE AS MODULATORS OF THE ACTIVITY OF CHIMIOKIN RECEPTORS
EP1158980B1 (en) 1998-12-18 2005-08-24 Bristol-Myers Squibb Pharma Company N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
US7393823B1 (en) * 1999-01-20 2008-07-01 Oregon Health And Science University HER-2 binding antagonists
WO2000043383A1 (en) 1999-01-20 2000-07-27 Smithkline Beecham P.L.C. Piperidinylquinolines as protein tyrosine kinase inhibitors
GB9902881D0 (en) * 1999-02-09 1999-03-31 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
AU3555200A (en) 1999-03-17 2000-10-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Oxazolone derivatives and their use as alpha-1 adrenoreceptor modulators
US20020182702A1 (en) * 1999-05-27 2002-12-05 Ruben Steven M. ADAM polynucleotides, polypeptides, and antibodies
UA73123C2 (en) 1999-06-02 2005-06-15 Janssen Pharmaceutica Nv Derivatives of benzodioxane, benzofuran or benzopyran substituted by pyrolidinyl, piperidinyl or homopiperidinyl
WO2001000616A1 (fr) 1999-06-25 2001-01-04 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Inhibiteurs de la biosynthese du cholesterol contenant comme ingredient actif des composes aromatiques porteurs de groupes cycliques amino
GB9918057D0 (en) 1999-07-30 1999-10-06 Univ Bristol Therapeutic agents
CA2397681C (en) 1999-12-20 2011-03-15 Neuromed Technologies, Inc. Partially saturated calcium channel blockers
CO5261503A1 (es) 2000-02-11 2003-03-31 Vertex Pharma Derivados de piperazina y piperidina
WO2001066114A1 (en) * 2000-03-03 2001-09-13 Eisai Co., Ltd. Novel methods using cholinesterase inhibitors
PL360678A1 (en) 2000-03-17 2004-09-20 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Cyclic beta-amino acid derivatives as inhibitors of matrix metalloproteases and tnf-alpha
EP1138680A1 (en) * 2000-03-29 2001-10-04 Pfizer Products Inc. Gem substituted sulfonyl hydroxamic acids as MMP inhibitors
JO2352B1 (en) 2000-06-22 2006-12-12 جانسين فارماسيوتيكا ان. في Compounds for the treatment of non-adaptation of the bottom of the uterus
AU2002239277A1 (en) 2000-11-20 2002-05-27 Cor Therapeutics, Inc. Adenine based inhibitors of adenylyl cyclase, pharmaceutical compositions and method of use thereof
AU2002246983A1 (en) 2001-01-11 2002-07-24 Bristol-Myers Squibb Pharma Company 1,2-disubstituted cyclic inhibitors of matrix metallorproteases and tnf-alpha
EP1355901A2 (en) 2001-01-11 2003-10-29 Bristol-Myers Squibb Pharma Company 1,1-DISUBSTITUTED CYCLIC INHIBITORS OF MATRIX METALLOPROTEASE AND TNF-$g(a)
EP1363898A4 (en) * 2001-03-02 2004-12-08 Bristol Myers Squibb Co COMPOUNDS SUITABLE AS MODULATORS OF MELANOCORTIN RECEPTORS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM
AU2002258507A1 (en) * 2001-03-15 2002-10-03 Bristol-Myers Squibb Company Spiro-cyclic beta-amino acid derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases and tnf-alpha converting enzyme (tage)
WO2002076953A1 (en) 2001-03-21 2002-10-03 Warner-Lambert Company Llc New spirotricyclic derivatives and their use as phosphodiesterase-7 inhibitors
WO2002096426A1 (en) 2001-05-25 2002-12-05 Bristol-Myers Squibb Company Hydantion derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases
BR0211740A (pt) 2001-08-07 2004-09-28 Banyu Pharma Co Ltd Compostos espiro
WO2003024456A1 (en) 2001-09-20 2003-03-27 Eisai Co., Ltd. Methods for treating and preventing migraines
US7015217B2 (en) 2001-10-09 2006-03-21 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic sulfone derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases and/or TNF-α converting enzyme (TACE)
AU2002340232A1 (en) 2001-10-17 2003-04-28 Eisai Co., Ltd. Methods for treating substance abuse with cholinesterase inhibitors
US6727247B2 (en) * 2001-12-10 2004-04-27 Hoffman-La Roche Inc. Substituted benzothiazole amide derivatives
PE20030762A1 (es) 2001-12-18 2003-09-05 Schering Corp Compuestos heterociclicos como antagonistas nk1
JP2005521664A (ja) 2002-01-31 2005-07-21 ワーナー−ランバート カンパニー リミティド ライアビリティー カンパニー 耳鳴を治療するためのアルファ２デルタ・リガンド
KR20040090979A (ko) 2002-03-13 2004-10-27 얀센 파마슈티카 엔.브이. 히스톤 데아세틸레이즈의 신규한 억제제
CA2484217A1 (en) 2002-04-26 2003-11-06 Schering Corporation Muscarinic antagonists
AU2003228796A1 (en) 2002-05-01 2003-11-17 Eisai Co., Ltd. Cholinesterase inhibitors to prevent injuries caused by chemicals
WO2004034963A2 (en) 2002-05-17 2004-04-29 Eisai Co., Ltd. Methods and compositions using cholinesterase inhibitors
IL165593A0 (en) 2002-06-27 2006-01-15 Warner Lambert Co Use of an alpha2delta ligand such as gabapentin orpregabalin for treating attention deficit hyperac tivity disorder
WO2004009592A1 (ja) * 2002-07-19 2004-01-29 Sankyo Company, Limited 二環性不飽和３級アミン化合物
US20040034019A1 (en) 2002-08-08 2004-02-19 Ronald Tomlinson Piperazine and piperidine derivatives
WO2004018453A1 (ja) 2002-08-23 2004-03-04 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. プロリン誘導体
US20060162864A1 (en) 2002-09-10 2006-07-27 Olof Karlsson Methods and envelopes for rational sealing of documents and inserts of different kinds in envelopes
US20040077616A1 (en) 2002-10-22 2004-04-22 Bennani Youssef L. Spirocyclopropyl amides and acids and their therapeutic applications
AU2003301903A1 (en) 2002-11-06 2004-06-03 Bristol-Myers Squibb Company Isoxazoline derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases and/or tnf-alpha converting enzyme
WO2004056353A2 (en) 2002-12-20 2004-07-08 Novartis Ag Device and method for delivering mmp inhibitors
MXPA05007772A (es) 2003-01-22 2005-09-30 Warner Lambert Co Derivados del ciclopropil (-aminoacido.
WO2004089294A2 (en) 2003-04-04 2004-10-21 Incyte Corporation Compositions, methods and kits relating to her-2 cleavage
CA2523426C (en) * 2003-04-24 2013-02-26 Incyte Corporation Aza spiro alkane derivatives as inhibitors of metalloproteases
FR2854899B1 (fr) 2003-05-16 2006-07-07 Atofina Compositions de polymeres thermoplastiques olefiniques et de charges de taille nanometrique sous forme de melanges-maitres
MXPA06004191A (es) * 2003-10-17 2007-01-19 Incyte Corp Hidroxamatos ciclicos sustituidos en la forma inhibidores de metaloproteinasas de matriz.
US20050250789A1 (en) * 2004-04-20 2005-11-10 Burns David M Hydroxamic acid derivatives as metalloprotease inhibitors
CA2628747C (en) * 2005-11-22 2014-01-21 Incyte Corporation Combinations of hormone therapy agents and metalloprotease inhibitors for the treatment of cancer
US7910108B2 (en) * 2006-06-05 2011-03-22 Incyte Corporation Sheddase inhibitors combined with CD30-binding immunotherapeutics for the treatment of CD30 positive diseases

Also Published As

Publication number Publication date
US20170035751A1 (en) 2017-02-09
AU2004233863A1 (en) 2004-11-11
EP3020402A1 (en) 2016-05-18
US7723349B2 (en) 2010-05-25
PL1622569T3 (pl) 2016-06-30
SE0502338L (sv) 2005-12-23
DK1622569T3 (en) 2015-12-14
IS2974B (is) 2017-07-15
HUP0501182A2 (hu) 2007-12-28
US20040259896A1 (en) 2004-12-23
WO2004096139A3 (en) 2006-07-13
US9403775B2 (en) 2016-08-02
EA200501658A2 (ru) 2006-06-30
CA2523426A1 (en) 2004-11-11
HRP20160180T1 (hr) 2016-03-25
KR20060008918A (ko) 2006-01-27
PL217630B1 (pl) 2014-08-29
EP2617419A1 (en) 2013-07-24
IS8140A (is) 2005-11-22
GEP20094705B (en) 2009-06-10
US20180153882A1 (en) 2018-06-07
EA200701782A2 (ru) 2007-12-28
SI1622569T1 (sl) 2016-02-29
PT1622569E (pt) 2016-03-03
KR101120414B1 (ko) 2012-04-12
JP2007525459A (ja) 2007-09-06
ECSP056118A (es) 2006-08-30
NO20054880L (no) 2005-12-28
CN101880277A (zh) 2010-11-10
SE531352C8 (sv) 2009-05-19
WO2004096139A8 (en) 2005-12-08
HUP0501182A3 (en) 2011-08-29
AU2004233863B2 (en) 2010-06-17
AU2010214762A1 (en) 2010-09-23
NO20054880D0 (no) 2005-10-21
EA200701782A3 (ru) 2008-04-28
PL380275A1 (pl) 2007-01-22
JP4841429B2 (ja) 2011-12-21
NO332758B1 (no) 2013-01-07
ES2563304T3 (es) 2016-03-14
GEP20084393B (en) 2008-06-10
BRPI0409686A (pt) 2006-07-04
EP1622569B1 (en) 2015-12-02
US10226459B2 (en) 2019-03-12
US20090124649A1 (en) 2009-05-14
EP1622569A4 (en) 2008-08-27
JP2011236219A (ja) 2011-11-24
US8039471B2 (en) 2011-10-18
SE0701538L (sv) 2007-06-26
MXPA05011423A (es) 2005-12-12
IL171480A (en) 2012-03-29
US9801877B2 (en) 2017-10-31
HUE026904T2 (en) 2016-08-29
US20110288068A1 (en) 2011-11-24
US8637497B2 (en) 2014-01-28
CA2523426C (en) 2013-02-26
US20140187530A1 (en) 2014-07-03
RU2379303C2 (ru) 2010-01-20
HK1086494A1 (zh) 2006-09-22
WO2004096139A2 (en) 2004-11-11
CY1117221T1 (el) 2017-04-05
CO5700719A2 (es) 2006-11-30
NZ543102A (en) 2008-12-24
RU2005136429A (ru) 2006-06-10
EA009296B1 (ru) 2007-12-28
EP1622569A2 (en) 2006-02-08
SE529469C2 (sv) 2007-08-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE531352C2 (sv) Spiroalkanderivat och användning av dessa föreningar för behandling av artrit, cancer, kardiovaskulära sjukdomar, hudsjukdomar och inflammatoriska och allergiska tillstånd
US20050250789A1 (en) Hydroxamic acid derivatives as metalloprotease inhibitors
TW200406398A (en) Sulphonamide derivatives
US20140235548A1 (en) Compositions and methods for jamm protein inhibition
KR20080087070A (ko) 피리미딘 또는 트리아진 융합된 비시클릭 메탈로프로테아제억제제
US5571921A (en) Substituted (2-oxo-1-benzimidazolinyl)-peperidines, process for their preparation, and use as anti-retroviral agents
JP2003501414A (ja) メタロプロテイナーゼの阻害剤
KR101552150B1 (ko) 시스테인 프로테아제 억제제
JP2002523486A (ja) Ｎ−ヒドロキシアシルアミノ化合物、それらの製造方法、およびそれらを含む医薬組成物
WO2005082876A1 (en) C-5 substituted furanone dipeptide cathepsin s inhibitors
JPH09208578A (ja) ピリドンカルボン酸誘導体およびそれを有効成分とする抗ピロリ菌剤
JP2000204078A (ja) Ｉ型タンパク質ゲラニルゲラニルトランスフェラ―ゼ阻害物質
EP1916248A1 (en) Furanone derivatives as cysteine protease inhibitors