JP2002523486A - Ｎ−ヒドロキシアシルアミノ化合物、それらの製造方法、およびそれらを含む医薬組成物 - Google Patents

Ｎ−ヒドロキシアシルアミノ化合物、それらの製造方法、およびそれらを含む医薬組成物

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Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）：Ｒ1-ＣＯ-Ｎ(ＯＨ)-ＣＲ2Ｒ3-ＣＲ4Ｒ5-ＣＯＮＨ-ＣＲ6Ｒ7-ＣＯＮＲ8Ｒ9［式中、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、アリールまたはアリールＣ１−６アルキルであり；Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリールまたはアリールＣ１−６アルキルであり；Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキルまたはアリールＣ１−６アルキルであるか；またはＲ２およびＲ３は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−８シクロアルキル環を形成し；Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキルまたはアリールＣ１−６アルキルであり；Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキルまたはアリールＣ１−６アルキルであり；Ｒ６は、水素、Ｃ１ −６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールＣ１−６アルキルまたは天然に存在するアミノ酸の側鎖であり；Ｒ７は、水素またはＣ１−６アルキルであり；Ｒ ８は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールＣ１−６アルキルまたはヘテロサイクリルＣ１−６アルキルであり；Ｒ９は、水素またはＣ１−６アルキルであるか；またはＲ８およびＲ９は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環を形成し；ここで、Ｒ１−Ｒ９における基または環はいずれも、場合により置換されていることがある。］で示される化合物；並びにその薬学的に許容され得る塩および生体内で加水分解可能な前駆体は、１種以上のメタロプロテイナーゼ酵素の阻害剤であり、従って、炎症性およびアレルギー性疾患が含まれる様々な疾患状態を処置するのに有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、(Ｎ−ヒドロキシ)アシルアミノ化合物、特にペプチド構造を有する
(Ｎ−ヒドロキシ)アシルアミノ化合物に関する。本発明はさらに、そのような化
合物を製造する方法、それらを含む医薬組成物および家畜病治療用組成物、並び
に治療的処置方法におけるそれらの使用に関する。
【０００２】 本発明の化合物は、１種以上のメタロプロテイナーゼ酵素の阻害剤である。メ
タロプロテイナーゼは、プロテイナーゼ（酵素）のスーパーファミリーの１つで
あり、その数は、近年、劇的に増加している。構造的および機能的な考慮に基づ
いて、これらの酵素は、Ｎ．Ｍ．Ｈooper（１９９４）ＦＥＢＳ Ｌetters ３５
４：１−６に記載されているファミリーおよびサブファミリーに分類されている
。メタロプロテイナーゼの例には、コラゲナーゼ（ＭＭＰ１、ＭＭＰ８、ＭＭＰ
１３）、ゼラチナーゼ（ＭＭＰ２、ＭＭＰ９）、ストロメライシン（ＭＭＰ３、
ＭＭＰ１０、ＭＭＰ１１）、マトリライシン(matrilysin)（ＭＭＰ７）、メタロ
エラスターゼ（ＭＭＰ１２）、エナメライシン(enamelysin)（ＭＭＰ１９）、Ｍ
Ｔ-ＭＭＰ（ＭＭＰ１４、ＭＭＰ１５、ＭＭＰ１６、ＭＭＰ１７）といったよう
なマトリックスメタロプロテイナーゼ(ＭＭＰ)；セクレターゼ、およびＴＮＦ変
換酵素（ＡＤＡＭ１０およびＴＡＣＥ）のようなシェッダーゼ(sheddase)が含ま
れるレプロライシン(reprolysin)またはアダマライシン(adamalysin)またはＭＤ
Ｃファミリー；プロコラーゲンプロセッシングプロテイナーゼ(ＰＣＰ)のような
酵素が含まれるアスタシンファミリー；並びにアグレカナーゼ(aggrecanase)、
エンドセリン変換酵素ファミリー、およびアンジオテンシ変換酵素ファミリーと
いったような他のメタロプロテイナーゼが含まれる。
【０００３】 メタロプロテイナーゼは、胚成育、骨形成、および月経期間の子宮リモデリン
グといったような組織リモデリングを伴う、多血性の生理学的疾患過程において
重要であると信じられている。これは、コラーゲン、プロテオグリカンおよびフ
ィブロネクチンといったような、広範囲のマトリックス基質を切断するメタロプ
ロテイナーゼの能力に基づく。メタロプロテイナーゼはまた、腫瘍壊死因子(Ｔ
ＮＦ)のような生物学的に重要な細胞媒介物質のプロセッシングまたは分泌；お
よび低親和性ＩgＥ受容体 ＣＤ２３のような、生物学的に重要な膜タンパク質（
より完全なリストに関しては、Ｎ．Ｍ．Ｈooperら（１９９７）Ｂiochem. Ｊ.
３２１，２６５−２７９を参照）の翻訳後のタンパク質分解プロセッシングまた
は脱落(shedding)において重要であるとも信じられている。
【０００４】 メタロプロテイナーゼは、多くの疾患状態と関連している。１種以上のメタロ
プロテイナーゼの活性の阻害は、これらの疾患状態、例えば、関節の炎症（とり
わけ、慢性関節リウマチ、骨関節炎および痛風）、胃腸の炎症（とりわけ、炎症
性腸疾患、潰瘍性大腸炎および胃炎）、皮膚の炎症（とりわけ、乾癬、湿疹、皮
膚炎）といったような種々の炎症性およびアレルギー性疾患において；腫瘍転移
または侵襲において；骨関節炎のような細胞外マトリックスの制御不能な分解と
関連している疾患において；（骨粗鬆症およびページェット病といったような）
骨再吸収疾患において；異常脈管形成と関連している疾患；糖尿病、（歯肉炎の
ような）歯周疾患、角膜潰瘍、皮膚の潰瘍、（大腸吻合術のような）手術後の状
態および皮膚創傷治癒と関連しているコラーゲンリモデリングの増進；（多発性
硬化症のような）中枢および末梢神経系の脱髄性疾患；アルツハイマー病；並び
に再狭窄および動脈硬化症のような心血管疾患において観察される細胞外マトリ
ックスリモデリングにおいて十分有益なものであり得る。
【０００５】 メタロプロテイナーゼ阻害剤は、多数知られており；様々な化合物群は、種々
のメタロプロテイナーゼを阻害するための様々な程度の効力および選択性を有し
得る。我々は、メタロプロテイナーゼの阻害剤であって、ＭＭＰ−１３を阻害す
る点で特に興味深い、新たな化合物群を発見した。本発明の化合物は、有益な効
力および／または薬物動態学的性質を有する。
【０００６】 ＭＭＰ１３またはコラゲナーゼ３は、最初、胸部腫瘍に由来するcＤＮＡライ
ブラリーからクローン化された［Ｊ. Ｍ. Ｐ. Ｆreijeら（１９９４）Ｊournal
of Ｂiological Ｃhemistry ２６９（２４）：１６７６６−１６７７３］。広範
囲の組織から得られるＲＮＡのＰＣＲ-ＲＮＡ分析は、ＭＭＰ１３の発現が乳癌
に限定されることを示したが、これは、ＭＭＰ１３の発現が胸部線維腺腫、正常
または休止期の乳腺、胎盤、肝臓、卵巣、子宮、前立腺または唾液腺において、
または乳癌セルライン（Ｔ４７−Ｄ、ＭＣＦ−７およびＺＲ７５−１）において
見出されなかったからである。この観察に続いて、ＭＭＰ１３は、形質転換表皮
ケラチノサイト［Ｎ. Ｊohanssonら（１９９７）Ｃell Ｇrowth Ｄiffer.，８（
２）：２４３−２５０］、扁平上皮細胞癌［Ｎ. Ｊohanssonら（１９９７）Ａm.
Ｊ. Ｐathol. １５１（２）：４９９−５０８］および表皮腫瘍［Ｋ. Ａirola
ら（１９９７）Ｊ. Ｉnvest. Ｄermatol. １０９（２）：２２５−２３１］にお
いて検出された。これらの結果は、ＭＭＰ１３が形質転換上皮細胞により分泌さ
れて、とりわけ、侵襲性乳癌病巣において、および皮膚発癌での悪性上皮増殖に
おいて観察される転移と関連している、細胞外マトリックス分解および細胞−マ
トリックスの相互作用に関与し得ることを示唆する。
【０００７】 最近公開されたデータは、ＭＭＰ１３が他の結合組織の代謝回転において役割
を担うことを示す。例えば、ＭＭＰ１３の基質特異性およびII型コラーゲンの分
解に対する優先性［Ｐ. Ｇ. Ｍitchellら（１９９６）Ｊ. Ｃlin. Ｉnvest. ９
７（３）：７６１−７６８；Ｖ. Ｋnauperら（１９９６）Ｔhe Ｂiochemical Ｊ
ournal ２７１：１５４４−１５５０］と合致して、ＭＭＰ１３は、慢性関節リ
ウマチおよび骨関節炎といったような破壊的関節疾患［Ｄ. Ｗernickeら（１９
９６）Ｊ. Ｒheumatol. ２３：５９０−５９５；Ｐ. Ｇ. Ｍitchellら（１９９
６）Ｊ. Ｃlin. Ｉnvest. ９７（３）：７９１−７６８；Ｏ. Ｌindyら（１９９
７）Ａrthritis Ｒheum ４０（８）：１３９１−１３９９］における、一次骨化
および骨格リモデリング［Ｍ. Ｓtahle−Ｂackdahlら（１９９７）Ｌab. Ｉnves
t. ７６（５）：７１７−７２８；Ｎ. Ｊohanssonら（１９９７）Ｄev. Ｄyn.
２０８（３）：３８７−３９７］の間；並びに股置換の無菌性弛緩［Ｓ. Ｉmai
ら（１９９８）Ｊ. Ｂone Ｊoint Ｓurg. Ｂr. ８０（４）：７０１−７１０］
の間の役割に貢献するという仮説が立てられている。ＭＭＰ１３はまた、慢性的
に炎症を起こした粘膜ヒト歯茎組織の上皮に局在していることから、慢性成人歯
周炎にも関与しており［Ｖ. Ｊ. Ｕittoら（１９９８）Ａm. Ｊ. Ｐathol １５
２（６）：１４８９−１４９９］、そして慢性創傷におけるコラーゲン性マトリ
ックスのリモデリングにも関与している［Ｍ. Ｖaalamoら（１９９７）Ｊ. Ｉnv
est. Ｄermatol. １０９（１）：９６−１０１］。
【０００８】 本発明は、式（Ｉ）： Ｒ1-ＣＯ-Ｎ(ＯＨ)-ＣＲ2Ｒ3-ＣＲ4Ｒ5-ＣＯＮＨ-ＣＲ6Ｒ7-ＣＯＮＲ8Ｒ9 （
Ｉ） ［式中、 Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、アリールまたはアリールＣ１−６アルキルであり
； Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリールまたは
アリールＣ１−６アルキルであり； Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキルまたはアリールＣ１−６アルキルであるか；
または Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−８シク
ロアルキル環を形成し； Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキルまたはアリールＣ１−６アルキルであり； Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキルまたはアリールＣ１−６アルキルであり； Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアル
キルＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールＣ１−６ア
ルキルまたは天然に存在するアミノ酸の側鎖であり； Ｒ７は、水素またはＣ１−６アルキルであり； Ｒ８は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロ
アルケニル、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールＣ１−６アルキルまた
はヘテロサイクリルＣ１−６アルキルであり； Ｒ９は、水素またはＣ１−６アルキルであるか；または Ｒ８およびＲ９は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環を形
成し； ここで、Ｒ１−Ｒ９における基または環はいずれも、場合により置換されてい
ることがある。］ で示される化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは生体内で加水分
解可能な前駆体を提供する。
【０００９】 「アリール」および「アリールＣ１−６アルキル」という用語における「アリ
ール」は、典型的には、フェニルまたはナフチル、好ましくはフェニルを意味す
る。「ヘテロアリール」および「ヘテロアリールＣ１−６アルキル」という用語
における「ヘテロアリール」は、窒素、酸素および硫黄から選択される環ヘテロ
原子を５個まで有する芳香族単環式または二環式の５−１０員環を意味する。「
ヘテロアリール」の例には、チエニル、ピロリル、フラニル、イミダゾリル、チ
アゾリル、ピリミジニル、ピリジニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベン
ゾチアゾリル、キノリニルおよびイソキノリニルが含まれる。「ヘテロサイクリ
ル」および「ヘテロサイクリルＣ１−６アルキル」という用語における「ヘテロ
サイクリル」は、窒素、酸素および硫黄から選択される環ヘテロ原子を５個まで
有する非芳香族単環式または二環式の５−１０員環を意味する。「ヘテロサイク
リル」の例には、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ジヒドロピリジ
ニルおよびジヒドロピリミジニルが含まれる。
【００１０】 Ｒ１−Ｒ９における基または環はいずれも、場合により、例えば、同じであっ
ても、または異なっていてもよい、３つまでの置換基で置換されていることがあ
る。典型的な置換基には、ヒドロキシ；Ｃ１−６アルコキシ、例えば、メトキシ
；メルカプト；Ｃ１−６アルキルチオ、例えば、メチルチオ；アミノ；Ｃ１−６ アルキルアミノ、例えば、メチルアミノ；ジ(Ｃ１−６アルキル)アミノ、例えば
、ジメチルアミノ；カルボキシ；カルバモイル；Ｃ１−６アルキルカルバモイル
、例えば、メチルカルバモイル；ジＣ１−６アルキルカルバモイル、例えば、ジ
メチルカルバモイル；Ｃ１−６アルキルスルホニル、例えば、メチルスルホニル
；アリールスルホニル、例えば、フェニルスルホニル；Ｃ１−６アルキルアミノ
スルホニル、例えば、メチルアミノスルホニル；ジ(Ｃ１−６アルキル)アミノス
ルホニル、例えば、ジメチルアミノスルホニル；ニトロ；シアノ；シアノＣ１− ６ アルキル、例えば、シアノメチル；ヒドロキシＣ１−６アルキル、例えば、ヒ
ドロキシメチル；アミノＣ１−６アルキル、例えば、アミノエチル；Ｃ１−６ア
ルカノイルアミノ、例えば、アセトアミド；Ｃ１−６アルコキシカルボニルアミ
ノ、例えば、メトキシカルボニルアミノ；Ｃ１−６アルカノイル、例えば、アセ
チル；Ｃ１−６アルカノイルオキシ、例えば、アセトキシ；Ｃ１−６アルキル、
例えば、メチル、エチル、イソプロピルまたはtert−ブチル；ハロ、例えば、フ
ルオロ、クロロまたはブロモ；トリフルオロメチル；アリール、例えば、フェニ
ル；アリールＣ１−６アルキル、例えば、ベンジル；アリールオキシ、例えば、
フェノキシ；アリールＣ１−６アルコキシ、例えば、ベンジルオキシ；ヘテロア
リール；ヘテロアリールＣ１−６アルキル；ヘテロサイクリル；およびヘテロサ
イクリルＣ１−６アルキルが含まれる。「天然に存在するアミノ酸の側鎖」とい
う用語は、アミノ酸 ＮＨ２−ＣＨＸ−ＣＯＯＨの側鎖Ｘを意味する。適当なア
ミノ酸には、アラニン、アルギニン、アスパラギン酸、システイン、アスパラギ
ン、グルタミン、ヒスチジン、ホモセリン、イソロイシン、ロイシン、リジン、
メチオニン、ノルロイシン、ノルバリン、オルニチン、セリン、トレオニン、ト
リプトファン、チロシンおよびバリンが含まれる。
【００１１】 本発明の化合物は、例えば、−ＣＲ２Ｒ３−に、−ＣＲ４Ｒ５−に、−ＣＲ６ Ｒ７−に、および事によると可変基 Ｒ１−Ｒ９に、（可変基の性質により）多
数のキラル中心を有する。本発明は、１種以上のメタロプロテイナーゼ酵素を阻
害する異性体、ジアステレオ異性体等、およびそれらの混合物を全て包含する。
【００１２】 Ｒ１に特有な基には、Ｃ１−６アルキル、例えば、メチル、エチル、イソプロ
ピル、n−プロピル、イソブチル、sec−ブチル、n−ブチル、tert−ブチル、イ
ソペンチル、n−ペンチルまたはヘキシル；酸素または硫黄原子で中断されたＣ
１−６アルキル、例えば、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、
メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシエチル、プロポキシメチル、エチ
ルチオエチルまたはメチルチオプロピル；フェニルＣ１−６アルキル、例えば、
ベンジル、フェネチル、フェニルプロピルまたはフェニルブチル；酸素または硫
黄で中断されたフェニルＣ１−６アルキル、例えば、ベンジルオキシブチルまた
はベンジルオキシプロピル；およびアリール、例えば、フェニルまたはトリフル
オロメチルフェニルが含まれる。
【００１３】 好ましくは、Ｒ１は、メチル、エチル、イソプロピル、tert−ブチル、イソブ
チル、ベンジル、フェネチルまたはフェニルである。
【００１４】 Ｒ２に特有な基には、水素；Ｃ１−６アルキル、例えば、メチルまたはエチル
；Ｃ３−８シクロアルキル、例えば、シクロブチル、シクロペンチルまたはシク
ロヘキシル；アリール、例えば、フェニル；およびアリールＣ１−６アルキル、
例えば、ベンジル、フェネチルまたはフェニルプロピルが含まれる。
【００１５】 好ましくは、Ｒ２は、水素またはメチルである。
【００１６】 Ｒ３に特有な基には、水素；Ｃ１−６アルキル、例えば、メチルまたはエチル
；およびアリールＣ１−６アルキル、例えば、ベンジルまたはフェネチルが含ま
れる。
【００１７】 好ましくは、Ｒ３は、水素である。
【００１８】 Ｒ４に特有な基には、水素；Ｃ１−６アルキル、例えば、メチル、エチル、イ
ソプロピル、n−プロピル、イソブチル、sec−ブチル、n−ブチル、tert−ブチ
ル、イソペンチル、n−ペンチルまたはヘキシル；酸素または硫黄原子で中断さ
れたＣ１−６アルキル、例えば、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエ
チル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシエチル、プロポキシメチル
、エチルチオエチルまたはメチルチオプロピル；フェニルＣ１−６アルキル、例
えば、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピルまたはフェニルブチル；ハロフ
ェニルＣ１−６アルキル、例えば、フルオロフェネチル、フルオロフェニルプロ
ピル、フルオロフェニルブチルまたはクロロフェニルブチル；および酸素または
硫黄で中断されたフェニルＣ１−６アルキル、例えば、ベンジルオキシブチルま
たはベンジルオキシプロピルが含まれる。
【００１９】 好ましくは、Ｒ４は、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、フェニルブ
チルまたはフルオロフェニルブチルである。
【００２０】 Ｒ５に特有な基には、水素；Ｃ１−６アルキル、例えば、メチルまたはエチル
；およびフェニルＣ１−６アルキル、例えば、ベンジルが含まれる。
【００２１】 好ましくは、Ｒ５は、水素またはメチルである。
【００２２】 （Ｒ４およびＲ５が同じではない場合）−ＣＲ４Ｒ５−にはキラル中心があり
；この中心は、下記の式（II）に示す立体配置を有するのが好ましい。例えば、
（Ｒ５が水素である場合）Ｒ４のほとんどの意義に関して、この中心はＣahn−
Ｐrelog−Ｉngoldの配列規則下にＲの立体化学を有する。
【００２３】 Ｒ６に特有な基には、Ｃ１−６アルキル、例えば、メチル、エチル、イソプロ
ピル、n−プロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、イ
ソペンチル、n−ペンチルもしくはヘキシル；酸素もしくは硫黄原子で中断され
たＣ１−６アルキル、例えば、メトキシエチル、メトキシプロピル、メチルチオ
エチルもしくは１,１−ジメチルメチルチオメチル(ＭeＳＣＭe２−)；Ｃ３−８
シクロアルキルＣ１−６アルキル、例えば、シクロペンチルメチル、シクロヘキ
シルメチルもしくはシクロヘプチルメチル；またはフェニルＣ１−６アルキル、
例えば、ベンジルもしくはフェネチルが含まれる。
【００２４】 好ましくは、Ｒ６は、イソブチル、tert−ブチル、１,１-ジメチルメチルチオ
メチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルまたはベンジルであり、
tert−ブチルが最も好ましい。
【００２５】 Ｒ７に特有な基には、水素；またはＣ１−６アルキル、例えば、メチルもしく
はエチルが含まれる。
【００２６】 好ましくは、Ｒ７は、水素である。
【００２７】 （Ｒ６およびＲ７が同じではない場合）−ＣＲ６Ｒ７−にはキラル中心があり
；この中心は、下記の式（II）に示す立体配置を有するのが好ましい。例えば、
（Ｒ７が水素である場合）Ｒ６のほとんどの意義に関して、この中心はＳの立体
化学を有する。
【００２８】 Ｒ８に特有な基には、Ｃ１−６アルキル、例えば、メチル、エチル、n−プロ
ピル、イソプロピル、tert−ブチルもしくはn−ブチル；酸素もしくは硫黄原子
で中断されたＣ１−６アルキル、例えば、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、
メチルチオエチルもしくはエトキシエチル；アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノも
しくはジＣ１−６アルキルアミノのいずれかで置換されたＣ２−６アルキル；フ
ェニルＣ１−６アルキル、例えば、ベンジル、フェネチルもしくはフェニルプロ
ピル；ヘテロ環式アルキル、例えば、２−モルホリノエチル、２−ピペラジノエ
チル、２−(Ｎ−メチルピペラジノ)エチルもしくは２−ピペリジノエチル；また
はＣ３−８シクロアルキルＣ１−６アルキル、例えば、シクロプロピルメチル、
シクロブチルメチルもしくはシクロペンチルメチルが含まれる。
【００２９】 好ましくは、Ｒ８は、メチル、エチル、n−プロピル、イソブチル、tert−ブ
チル、ベンジルまたはフェネチルである。これらのうち、メチルが最も好ましい
。
【００３０】 Ｒ９に特有な基は、水素；およびＣ１−６アルキル、例えば、メチルまたはエ
チルである。好ましくは、Ｒ９は、水素である。
【００３１】 本発明の特に適当な化合物群は、式（II）：
【化２】 ［式中、Ｒ１−Ｒ９は、上に定義した通りである。］ で示される化合物群である。
【００３２】 式（II）で示される好ましい化合物群は、Ｒ１がメチル、エチル、イソプロピ
ル、ベンジル、フェネチルまたはフェニルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ７ が全て水素であり；Ｒ４がベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、フェニル
ブチルまたは４−フルオロフェニルブチルであり；Ｒ６がイソブチル、tert−ブ
チル、１,１−ジメチルメチルチオメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキ
シルメチルまたはベンジルであり；Ｒ８がメチル、エチル、n−プロピル、イソ
ブチル、tert−ブチル、２−ジメチルアミノエチル、ベンジルまたはフェネチル
であり；およびＲ４が水素またはメチルである化合物群である。
【００３３】 本発明の特有な化合物には、下記の実施例の化合物、並びにＲ１がフェニルま
たはtert−ブチルであり；Ｒ４がフェニルプロピルであり；Ｒ６がtert−ブチル
であり；Ｒ８がメチルであり；およびＲ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ７が各々水素で
ある式（II）の化合物が含まれる。
【００３４】 適当な薬学的に許容され得る塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、クエン酸塩およ
びマレイン酸塩といったような酸付加塩；並びにリン酸および硫酸で形成される
塩が含まれる。別の態様において、適当な塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナト
リウムもしくはカリウム；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムもしくはマ
グネシウム；または有機アミン塩、例えば、トリエチルアミンといったような塩
基塩である。
【００３５】 生体内で加水分解可能な前駆体は、ヒトの体内で加水分解されて、親化合物を
産生する、薬学的に許容され得る前駆体である。そのような前駆体は、例えば、
被験化合物を試験動物に静脈内投与し、続いて、試験動物の体液を検査すること
により同定することが確認できる。適当な生体内で加水分解可能な前駆体には、
エステルが含まれ、このうち、カルボキシに適当な例にはメトキシメチル；ヒド
ロキシに適当な例にはアセチルが含まれる。
【００３６】 式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは生体
内で加水分解可能な前駆体を、ヒトが含まれる哺乳類の（予防的処置が含まれる
）治療的処置に使用するためには、通常、標準的な薬剤学的手法に従って、医薬
組成物として製剤化する。
【００３７】 従って、別の態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物、またはそ
の薬学的に許容され得る塩もしくは生体内で加水分解可能な前駆体、および薬学
的に許容され得る担体を含んでなる医薬組成物を提供する。
【００３８】 本発明の医薬組成物は、処置することが望ましい疾患状態のために、標準的な
方法で、例えば、経口、局所、非経腸、舌下、鼻腔、膣または直腸投与により、
または吸入により投与するのがよい。これらの目的のために、本発明の化合物は
、当業界で知られている方法により、例えば、錠剤、カプセル剤、水性または油
性溶液剤、懸濁液剤、乳濁液剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、鼻腔噴霧剤、坐
剤、吸入用の微粉末剤またはエアゾール剤、および（静脈内、筋肉内または注入
が含まれる）非経腸使用のための無菌水性または油性溶液剤または無菌乳濁液剤
の形態に製剤化するのがよい。
【００３９】 本発明の化合物に加えて、本発明の医薬組成物はまた、上に言及した１つ以上
の疾患状態を処置する際に有用な１種以上の薬剤を含んでいてもよいし、または
それらの薬剤と共に（同時に、または連続して）投与してもよい。
【００４０】 本発明の医薬組成物は、通常、例えば、０.５〜７５mg／kg 体重（好ましくは
、０.５〜３０mg／kg 体重）の１日用量が与えられるよう、ヒトに投与される。
この１日用量は、必要ならば、分割用量で投与してもよく、与えられる化合物の
正確な量および投与経路は、処置すべき患者の体重、年齢および性別に依存し、
そして当業界で知られている原則に従って、処置すべき特定の疾患状態に依存す
る。
【００４１】 典型的な単位投薬量形態は、本発明の化合物を約１mg〜５００mg含む。
【００４２】 従って、さらなる一態様において、本発明は、人体または動物体の治療的処置
方法に使用するための式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容され
得る塩もしくは生体内で加水分解可能な前駆体を提供する。
【００４３】 またさらなる一態様において、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物、または
その薬学的に許容され得る塩もしくは生体内で加水分解可能な前駆体の有効量を
温血動物に投与することを含んでなる、１種以上のメタロプロテイナーゼ酵素に
より媒介される疾患状態を処置する方法を提供する。本発明はまた、１種以上の
メタロプロテイナーゼ酵素により媒介される疾患状態に使用するための薬剤の製
造における、式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容され得る塩も
しくは生体内で加水分解可能な前駆体の使用を提供する。
【００４４】 別の態様において、本発明は、式（III）： Ｒ1-ＣＯ-Ｎ(ＯＰ)-ＣＲ2Ｒ3-ＣＲ4Ｒ5-ＣＯＮＨ-ＣＲ6Ｒ7-ＣＯＮＲ8Ｒ9 （II
I） ［式中、 Ｒ１−Ｒ９は、上に定義した通りであり；および Ｐは、保護基であり； ここで、他の官能基はいずれも、必要ならば、保護されている。］ で示される化合物を脱保護すること；および ｉ）他のいずれかの保護基を除去すること； ii）場合により、薬学的に許容され得る塩または生体内で加水分解可能な前駆体
を形成すること； を含んでなる、式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容され得る塩
もしくは生体内で加水分解可能な前駆体を製造する方法を提供する。
【００４５】 Ｐは、ヒドロキシルアミン基のＯ原子を保護することが知られている、いずれ
かの適当な保護基である。典型的には、Ｐは、ベンジル、p−メトキシベンジル
のような置換ベンジル、tert−ブチルまたはシリルである。そのような基は、当
業界で知られている標準的な条件下に除去することができ；例えば、ベンジル保
護基は、接触水素化により除去することができる。
【００４６】 保護基は、一般に、問題となる基の保護に適当であるとして、文献に記載され
ているか、または当業界の化学者に知られている基のいずれかより選択するのが
よく、従来の方法により導入するのがよい；例えば、Ｐrotecting Ｇroups in
Ｏrganic Ｃhemistry；Ｔheodora Ｗ. Ｇreeneを参照。
【００４７】 他の官能基のための保護基は、問題となる保護基の除去に適当であるとして、
文献に記載されているか、または当業界の化学者に知られている、いずれかの便
利な方法により除去するのがよく、そのような方法は、保護基の除去が、その分
子において他の場所にある基への妨害を最小として行われるよう選択される。
【００４８】 便宜性のために、保護基の具体例を以下に記す。これらの例が網羅的でないこ
とは理解される。保護基の除去方法の具体例を以下に記す場合、これらは、同様
に、網羅的ではない。具体的には述べていない保護基の使用および脱保護方法は
、勿論、本発明の範囲内である。
【００４９】 カルボキシル保護基は、エステル形成性の脂肪族もしくは芳香族−脂肪族(ara
liphatic)アルコールの残基、またはエステル形成性のシラノール（該アルコー
ルまたはシラノールは、好ましくは、Ｃ１−２０炭素原子を含む）の残基であり
得る。
【００５０】 カルボキシル保護基の例には、直線状または分枝鎖状のＣ１−１２アルキル基
（例えば、イソプロピル、t−ブチル）；Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル
基（例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、イソブトキシメチル）；Ｃ１− ４ アシルオキシＣ１−４アルキル基（例えば、アセトキシメチル、プロピオニル
オキシメチル、ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル）；Ｃ１−４ア
ルコキシカルボニルオキシＣ１−４アルキル基（例えば、１−メトキシカルボニ
ルオキシエチル、１−エトキシカルボニルオキシエチル）；アリールＣ１−４ア
ルキル基（例えば、ベンジル、p−メトキシベンジル、o−ニトロベンジル、p−
ニトロベンジル、ベンズヒドリルおよびフタリジル）；トリ(Ｃ１−４アルキル)
シリル基（例えば、トリメチルシリルおよびt−ブチルジメチルシリル）；トリ(
Ｃ１−４アルキル)シリル低級アルキル基（例えば、トリメチルシリルエチル）
；およびＣ２−６アルケニル基（例えば、アリルおよびビニルエチル）が含まれ
る。
【００５１】 カルボキシル保護基の除去に特に適当な方法には、例えば、酸、塩基、金属ま
たは酵素により触媒される加水分解が含まれる。
【００５２】 ヒドロキシル保護基の例には、Ｃ１−４アルキル基（例えば、t−ブチル）；
Ｃ２−４アルケニル基（例えば、アリル）；Ｃ１−４アルカノイル基（例えば、
アセチル）；Ｃ１−４アルコキシカルボニル基（例えば、t−ブトキシカルボニ
ル）；Ｃ２−４アルケニルオキシカルボニル基（例えば、アリルオキシカルボニ
ル）；アリールＣ１−４アルコキシカルボニル基（例えば、ベンゾイルオキシカ
ルボニル、p−メトキシベンジルオキシカルボニル、o−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル、p−ニトロベンジルオキシカルボニル）；トリＣ１−４アルキルシリ
ル（例えば、トリメチルシリル、t−ブチルジメチルシリル）；およびアリール
Ｃ１−４アルキル（例えば、ベンジル）基が含まれる。
【００５３】 アミノ保護基の例には、ホルミル、アルアルキル基（例えば、ベンジルおよび
置換ベンジル、p−メトキシベンジル、ニトロベンジルおよび２,４−ジメトキシ
ベンジル、並びにトリフェニルメチル）；ジp−アニシルメチルおよびフリルメ
チル基；Ｃ１−４アルコキシカルボニル（例えば、t−ブトキシカルボニル）；
Ｃ２−４アルケニルオキシカルボニル（例えば、アリルオキシカルボニル）；ア
リールＣ１−４アルコキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、
p−メトキシベンジルオキシカルボニル、o−ニトロベンジルオキシカルボニル、
p−ニトロベンジルオキシカルボニル）；トリＣ１−４アルキルシリル（例えば
、トリメチルシリルおよびt−ブチルジメチルシリル）；アルキリデン（例えば
、メチリデン）；ベンジリデンおよび置換ベンジリデン基が含まれる。
【００５４】 ヒドロキシおよびアミノ保護基の除去に適当な方法には、例えば、酸、塩基、
金属または酵素により触媒される加水分解、p−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルのような基に関しては、水素添加、およびo−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルのような基に関しては、光分解が含まれる。
【００５５】 式（III）で示される化合物は、 ａ）標準的なペプチド結合条件下、式（IV）： Ｒ1-ＣＯ-Ｎ(ＯＰ)-ＣＲ2Ｒ3-ＣＲ4Ｒ5-ＣＯＯＨ （IV） で示される化合物を、式（Ｖ）： ＮＨ2-ＣＲ6Ｒ7-ＣＯＮＲ8Ｒ9 （Ｖ） ［式中、Ｒ１−Ｒ９およびＰは、上に定義した通りである。］ で示される化合物と反応させること； ｂ）標準的なペプチド結合条件下、式（VI）： Ｒ1-ＣＯ-Ｎ(ＯＰ)-ＣＲ2Ｒ3-ＣＲ4Ｒ5-ＣＯＮＨ-ＣＲ6Ｒ7-ＣＯＯＨ （VI
） で示される化合物を、式（VII）： ＨＮＲ8Ｒ9 （VII） ［式中、Ｒ１−Ｒ９およびＰは、上に定義した通りである。］ で示される化合物と反応させること； ｃ）式（VIII）： Ｐ1Ｏ-ＮＨ-ＣＲ2Ｒ3-ＣＲ4Ｒ5-ＣＯＮＨ-ＣＲ6Ｒ7-ＣＯＮＲ8Ｒ9 （VIII
） ［式中、 Ｒ１−Ｒ９およびＰは、上に定義した通りであり；および Ｐ１は、水素または上の定義したＰ基である。］ で示される化合物を、アシル化剤 Ｒ１−ＣＯ−Ｘでアシル化すること； により製造することができる。
【００５６】 標準的なペプチド結合条件は、多くの論文および教科書に記載されている。
【００５７】 式（Ｖ）で示される化合物は、標準的なペプチド結合条件下、式（VII）で示
される化合物を、式（IX）： ＮＨ2ＣＲ6Ｒ7ＣＯＯＨ （IX） ［式中、Ｒ６およびＲ７は、上に定義した通りである。］ で示される化合物と反応させることにより製造することができる。
【００５８】 式（IV）で示される化合物は、有機合成の標準的な方法により製造することが
でき、例えば、下記の実施例の方法を参照。
【００５９】 式（VI）で示される化合物は、標準的なペプチド結合条件下、式（IV）で示さ
れる化合物を式（IX）で示される化合物と反応させることにより製造することが
できる。
【００６０】 式（VIII）で示される化合物をアシル化して、式（III）で示される化合物を
形成する。Ｐ１が水素である場合、アシル化は、ヒドロキシルアミン官能基の窒
素および酸素原子の両方に対してアシル化を起こし得る。この場合ならば、Ｏ−
アシル基は、標準的な脱保護条件下に除去することができる。
【００６１】 適当なアシル化剤には、塩化アセチル、無水酢酸および関連化合物が含まれる
。
【００６２】 式（VIII）で示される化合物は、式（III）で示される化合物を製造すること
に関して上に記載した方法と同様の方法により製造される。
【００６３】 本発明を説明するために、次の生物学的試験方法および実施例を与える。
【００６４】単離した酵素のアッセイ 例えば、ＭＭＰ１３が含まれるマトリックスメタロプロテイナーゼファミリー 組換えヒトプロＭＭＰ１３は、Ｋnauperら［Ｖ. Ｋnauperら，（１９９６）Ｔ
he Ｂiochemical Ｊouranal，２７１：１５４４−１５５０（１９９６）］によ
り記載されているように発現させて、精製することができる。精製した酵素を使
用して、次のように阻害剤の活性をモニターすることができる：１mＭ アミノフ
ェニルマーキュリ酸(amino phenyl mercuric acid)(ＡＰＭＡ)を使用して、精製
したプロＭＭＰ１３を２１℃で２０時間活性化し；その活性化ＭＭＰ１３（アッ
セイ１回につき１１.２５ng）を、アッセイ緩衝液（０.１Ｍ ＮaＣl、２０mＭ
ＣaＣl2、０.０２mＭ ＺnＣlおよび０.０５％（ｗ／ｖ） Ｂrij ３５を含む０.
１Ｍ Ｔris-ＨＣl，pＨ ７.５）中、合成基質 ７−メトキシクマリン−４−イル
アセチル. Ｐro. Ｌeu. Ｇly. Ｌeu. Ｎ−３−(２,４−ジニトロフェニル)−Ｌ
−２,３−ジアミノプロピオニル. Ａla. Ａrg. ＮＨ２を阻害剤の存在または不
在下に３５℃で４−５時間インキュベーションする。活性は、λex ３２８nmお
よびλem ３９３nmでの蛍光を測定することにより測定する。阻害％は、次のよ
うに計算される：
【数１】
【００６５】 他の発現されて精製したプロＭＭＰに関しては、例えば、Ｃ. Ｇraham Ｋnigh
tら（１９９２）ＦＥＢＳ Ｌett. ２９６（３）：２６３−２６６に記載されて
いるように、ある特定のＭＭＰに最適な基質および緩衝液条件を使用して、同様
のプロトコルを使用することができる。
【００６６】例えば、ＴＮＦコンベルターゼが含まれるアダマライシンファミリー 部分的に精製して単離した酵素のアッセイを使用して、プロＴＮＦαコンベル
ターゼ酵素を阻害する化合物の能力を評価することができ、その酵素は、Ｋ. Ｍ
. Ｍohlerら（１９９４）Ｎature ３７０：２１８−２２０により記載されてい
るように、ＴＨＰ−１の膜から得られる。その精製した酵素の活性およびその阻
害は、アッセイ緩衝液（０.１％（ｗ／ｖ）Ｔriton Ｘ−１００および２mＭ Ｃa
Ｃl２を含む５０mＭ Ｔris ＨＣl，pＨ ７.４）中、基質 ４',５'−ジメトキシ
フルオレセイニル Ｓer. Ｐro. Ｌeu. Ａla. Ｇln. Ａla. Ｖal. Ａrg. Ｓer.
Ｓer. Ｓer. Ａrg. Ｃys(４−(３−スクシンイミド−１−イル)フルオレセイン)
−ＮＨ２を使用して、部分的に精製した酵素を試験化合物の存在または不在下に
２６℃で１８時間インキュベートすることにより測定される。阻害量は、λex
４９０nmおよびλem ５３０nmを使用することを除き、ＭＭＰ１３に関するよう
に測定する。その基質は、次のように合成した：基質のペプチド部分は、手作業
により、または自動化ペプチド合成装置のいずれかで、Ｆmoc−アミノ酸および
結合剤としてのＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメ
チルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(ＨＢＴＵ)の使用を伴う標準的な方
法により、少なくとも４または５倍過剰のＦmoc−アミノ酸およびＨＢＴＵを用
いて、Ｆmoc−ＮＨ−Ｒink−ＭＢＨＡ−ポリスチレン樹脂上で構築した。Ｓer１ およびＰro２をダブルカップリングさせた。次の側鎖保護手法を使用した；Ｓer １ (Ｂuｔ)、Ｇln５(Ｔrityl)、Ａrg８,１２(Ｐmc／Ｐbf)、Ｓer９,１０,１１(Ｔ
rityl)、Ｃys１３(Ｔrityl)。アッセンブリの後、そのＦmoc−ペプチジル−樹脂
をＤＭＦ中で処理することにより、Ｎ末端のＦmoc保護基を除去した。そのよう
にして得られたアミノ−ペプチジル−樹脂を、１.５−２当量の４',５'−ジメト
キシフルオレセイン−４(５)−カルボン酸［Ｋhanna ＆ Ｕllman（１９８０）Ａ
nal. Ｂiochem. １０８：１５６−１６１；ＤＭＦ中、ジイソプロピルカルボジ
イミドおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾールで予め活性化しておいた］を用
いて、７０℃で１.５−２時間処理することによりアシル化した。次いで、その
ジメトキシフルオレセイニルペプチドを、各々５％の水およびトリエチルシラン
を含むトリフルオロ酢酸で処理することにより、同時に脱保護して樹脂から切断
した。そのジメトキシフルオレセイニルペプチドを蒸発、ジエチルエーテルでの
トリチュレーション、および濾過により単離した。ジイソプロピルエチルアミン
を含むＤＭＦ中、その単離したペプチドを４−(Ｎ−マレイミド)−フルオレセイ
ンと反応させ、生成物をＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して、最後に、水性酢酸から
凍結乾燥させることにより単離した。その生成物をＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳお
よびアミノ酸分析により特性決定した。
【００６７】天然基質 アグレカン(aggrecan)分解の阻害剤としての本発明の化合物の活性は、例えば
、Ｅ. Ｃ. Ａrnerら（１９９８）Ｏsteoarthritis and Ｃartilage ６：２１４
−２２８の開示およびその中に記載されている抗体に基づいた方法を使用して、
アッセイすることができる。コラゲナーゼに対する阻害剤として作用する化合物
の効力は、Ｔ. ＣawstonおよびＡ. Ｂarrett（１９７９）Ａnal. Ｂiochem. ９
９：３４０−３４５に記載されているように測定することができる。
【００６８】細胞／組織に基づいた活性でのメタロプロテイナーゼ活性の阻害 ＴＮＦコンベルターゼのような膜シェダーゼ(sheddases)を阻害する薬剤として
の試験 ＴＮＦα生産の細胞プロセッシングを阻害する本発明の化合物の能力は、本質
的には、Ｋ. Ｍ. Ｍohlerら（１９９４）Ｎature ３７０：２１８−２２０に記
載されているように、解離したＴＮＦを検出するためのＥＬＩＳＡを使用して、
ＴＨＰ−１細胞においてアッセイすることができる。同様の方法で、適当なセル
ラインを使用し、脱落(shed)タンパク質を検出するのに適当な抗体を用いて、Ｎ
. Ｍ. Ｈooperら（１９９７）Ｂiochem. Ｊ. ３２１：２６５−２７９に記載さ
れているような他の膜分子のプロセッシングまたは脱落を試験することができる
。
【００６９】細胞に基づいた侵襲を阻害する薬剤としての試験 侵襲アッセイにおいて細胞移動を阻害する本発明の化合物の能力は、Ａ. Ａlb
iniら（１９８７）Ｃancer Ｒesearch ４７：３２３９−３２４５に記載されて
いるように測定することができる。
【００７０】全血ＴＮＦシェダーゼ活性を阻害する薬剤としての試験 ＴＮＦα産生を阻害する本発明の化合物の能力は、ＬＰＳを使用して、ＴＮＦ
αの放出を促進する、ヒト全血アッセイにおいて評価される。提供者から得られ
たヘパリン化(１０単位／ml)ヒト血液を培地（ＲＰＭＩ１６４０＋重炭酸塩、ペ
ニシリン、ストレプトマイシンおよびグルタミン）で１：５に希釈して、湿潤化
（５％ ＣＯ２／９５％ 空気）インキュベーターにおいて、ＤＭＳＯまたは適切
なビヒクル中、試験化合物２０μl（３回）と共に３７℃で３０分間インキュベ
ートした（１６０μl）後、ＬＰＳ（Ｅ. coli. ０１１１：Ｂ４；最終濃度１０
μg／ml）２０μlを加える。各々のアッセイには、媒体単独で、または標準品と
して知られているＴＮＦα阻害剤と共にインキュベートした希釈血液（６ウェル
／プレート）の対照が含まれる。次いで、そのプレートを３７℃で６時間インキ
ュベートし（湿潤化インキュベーター）、遠心分離し（２０００rpm、１０分間
；４℃）、血漿を収集して（５０−１００μl）、９６ウェルのプレートにおい
て−７０℃で保存した後、続いて、ＥＬＩＳＡによりＴＮＦα濃度に関して分析
する。
【００７１】試験管内での軟骨分解を阻害する薬剤としての試験 軟骨のアグレカンまたはコラーゲン成分の分解を阻害する本発明の化合物の能
力は、本質的には、Ｋ. Ｍ. Ｂottomleyら（１９９７）Ｂiochem. Ｊ. ３２３：
４８３−４８８に記載されているようにアッセイすることができる。
【００７２】薬力学的試験 本発明の化合物のクリアランス特性およびバイオアベイラビリティを評価する
ために、上記の合成基質アッセイ、あるいはまた、ＨＰＬＣまたは質量分光分析
を利用する生体外での薬力学的試験を使用する。これは、化合物のクリアランス
速度を種の範囲を超えて評価するために使用することができる、一般的な試験で
ある。動物（例えば、ラット、マーモセット）に、（２０％ ｗ／ｖ ＤＭＳＯ、
６０％ ｗ／ｖ ＰＥＧ４００といったような）化合物の可溶性製剤を静脈内また
は経口投与し、その後の時点（例えば、５、１５、３０、６０、１２０、２４０
、４８０、７２０、１２２０分）で、血液試料を適当な脈管から１０Ｕのヘパリ
ンへと採取する。遠心分離後に血漿画分を得て、その血漿タンパク質をアセトニ
トリル（最終濃度 ８０％ ｗ／ｖ）で沈殿させる。−２０℃で３０分後、血漿タ
ンパク質を遠心分離により沈降させて、Ｓavant speed vac.を使用して、上清液
画分を蒸発乾固させる。その沈降物をアッセイ緩衝液中で再構築し、続いて、合
成基質アッセイを使用して、化合物含量に関して分析する。簡単に言えば、評価
を行う化合物に関して、化合物濃度−応答曲線を作成する。再構築した血漿抽出
物の連続希釈物を活性に関して評価して、全血漿希釈係数を考慮に入れながら濃
度−応答曲線を使用して、元の血漿試料中に存在する化合物の量を計算する。
【００７３】生体内での評価 抗ＴＮＦ剤としての試験 生体外でのＴＮＦα阻害剤としての本発明の化合物の能力をラットにおいて評
価する。簡単に言えば、雄のＷister Ａlderley Ｐark（ＡＰ）ラット（１８０
−２１０ｇ）群に、化合物（ラット６匹）または薬物ビヒクル（ラット１０匹）
を、適当な経路、例えば、経口(p.o.)、腹腔内(i.p.)、皮下(s.c.)により投与す
る。９０分後、ＣＯ２濃度の上昇を使用して、ラットを屠殺し、後大静脈から５
単位のヘパリンナトリウム／血液 mlへと採血する。血液試料を直ちに氷上に置
き、２０００rpmにて４℃で１０分間遠心分離して、その後、ＬＰＳで刺激した
ヒト血液によるＴＮＦα産生に対するそれらの効果をアッセイするために、収集
した血漿を−２０℃で凍結させる。ラット血漿試料を解凍して、各々の試料１７
５μlを９６Ｕウェルのプレートにおける一組のフォーマットパターンに加える
。ヘパリン化ヒト血液５０μlを各々のウェルに加え、混合して、そのプレート
を３７℃で３０分間インキュベート（湿潤化インキュベーター）する。ＬＰＳ（
２５μl、最終濃度 １０μｇ／ml）を各々のウェルに加えて、さらに５.５時間
インキュベーションし続ける。対照のウェルは、培地単独２５μlでインキュベ
ートする。次いで、プレートを２０００rpmで１０分間遠心分離して、上清２０
０μlを９６ウェルのプレートに移して、その後、ＴＮＦ濃度をＥＬＩＳＡによ
り分析するために、収集した血漿を−２０℃で凍結させる。専用ソフトウェアに
より、各々の化合物／用量に関するデータ分析を計算する。
【数２】
【００７４】抗関節炎剤としての試験 ある化合物の抗関節炎薬剤としての活性は、Ｄ. Ｅ. Ｔrenthamら（１９７７
）Ｊ. Ｅx. Ｍed. １４６：８５７により定義されているコラーゲンにより誘発
される関節炎(ＣＩＡ)において試験される。このモデルにおいて、酸可溶性天然
II型コラーゲンは、フロインドの不完全アジュバントで投与した場合、ラットに
おいて多発性関節炎を引き起こす。同様の条件を使用して、マウスおよび霊長類
において関節炎を誘発することができる。
【００７５】抗癌剤としての試験 ある化合物の抗癌剤としての活性は、本質的には、Ｉ. Ｊ. Ｆidlerら（１９
７８）Ｍethods in Ｃancer Ｒesearch １５：３９９−４３９に記載されている
ように、例えば、（Ｂ. Ｈibnerら，Ａbstract ２８３, ７５頁，１０th ＮＣＩ
−ＥＯＲＴＣ Ｓymposium，Ａmsterdam, １９９８年６月１６−１９日に記載さ
れている）Ｂ１６セルラインを使用して評価することができる。
【００７６】 実施例において： （ａ）ＮＭＲスペクトルは、３００ＭＨzで測定し； （ｂ）溶媒の蒸発は、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下に行い； （ｃ）ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドを意味し； （ｄ）特に述べない限り、クロマトグラフィーは全て、フラッシュ技術を使用し
て、Ｍerk ９３８５ シリカで行った。
【００７７】実施例 実施例１
【化３】 低極性のジアステレオ異性体(５６０mg)をエタノール(５０ml)に溶解して、１
０％ 炭素に担持させたパラジウム(１００mg)を加えた。その混合物を水素雰囲
気下に８時間撹拌した。触媒をケイ藻土に通しての濾過により除去して、濾液を
蒸発させて、示した生成物(２３３mg)を油状物質として得た。 ＮＭＲ ＤＭＳＯｄ６ δ ７.９(ｄ，１Ｈ)，７.６(ｄ，１Ｈ)，７.３−７.１(ｍ
，５Ｈ)，４.２(ｄ，１Ｈ)，３.６(ｍ，２Ｈ)，２.４(ｍ，４Ｈ)，１.９(ｓ，３
Ｈ)，１.６(ｍ，４Ｈ)，０.８(ｓ，９Ｈ)。
【００７８】
【化４】 極性ジアステレオ異性体(６８０mg)を上記のように水素化して、示した生成物
を油状物質(２７０mg)として得た。 ＮＭＲ ＤＭＳＯｄ６ δ ７.９(ｄ，１Ｈ)，７.８(ｄ，１Ｈ)，７.３−７.１(ｍ
，５Ｈ)，４.２(ｄ，１Ｈ)，３.６(ｍ，２Ｈ)，２.４(ｍ，４Ｈ)，１.９(ｓ，３
Ｈ)，１.６(ｍ，４Ｈ)，０.９５(ｓ，９Ｈ)。
【００７９】 これらの反応のためのジアステレオ異性体の出発物質を次のように製造した。
【００８０】工程Ａ
【化５】 不活性雰囲気下、−７０℃まで冷却したリチウムジイソプロピルアミドの２.
０Ｍ 溶液(８６.３ml、０.１７３Ｍ)に、４−フェニルブテン酸メチル１(２０.
５ｇ、０.１１５Ｍ)を加えた。その添加は、温度を−７０℃で維持するために徐
々に行った。その混合物を−７０℃で３０分間撹拌し、クロロトリメチルシラン
(３４.５ml、０.３６９Ｍ)を加えて、その混合物を−７０℃でさらに９０分間撹
拌した後、周囲温度まで１８時間温めた。その混合物を蒸発乾固させて、残留物
をイソヘキサンで処理した。不溶性物質を濾過により除去し、濾液を蒸発乾固さ
せて、残留物を得た。この油状残留物(２７.３ｇ、０.１０９Ｍ)をジクロロメタ
ン(４００ml)に溶解して、Ｏ−ベンジルホルムアルドキシム２(１４.７ｇ、０.
１０９Ｍ)を加えた。その混合物をアルゴン下に−１０℃まで冷却し、トリメチ
ルシリルトリフレート(２.１ml、０.０１０９Ｍ)を撹拌しながら滴加して、温度
を−１０℃で１０分間維持した。その混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、重炭
酸ナトリウム溶液で洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥させて、蒸発乾固させた。
残留物をクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／ヘキサン(１：９)で溶出する
と、１(１０.３ｇ)を油状物として得た。 ＮＭＲ ＣＤＣl３ δ ７.４−７.１(ｍ，１０Ｈ)，５.７(ｓ，１Ｈ)，４.６(ｓ
，２Ｈ)，３.６(ｓ，３Ｈ)，３.２(ｍ，１Ｈ)，３.１(ｍ，１Ｈ)，２.８(ｍ，１
Ｈ)，２.６(ｍ，２Ｈ)，２.０−１.８(ｍ，２Ｈ)。
【００８１】工程Ｂ
【化６】 ０℃でのジクロロメタン(５０ml)およびトリエチルアミン(２.９ml、２０mＭ)
中のエステル１(３.１３ｇ、１０mＭ)に、塩化アセチル(０.７１ml、１０mＭ)を
徐々に加えた。次いで、その混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、重炭酸ナトリ
ウム溶液で洗浄し、乾燥させて、蒸発乾固させた。残留物をクロマトグラフィー
にかけ、酢酸エチル／ヘキサン(１：２)で溶離すると、２(２.８ｇ；７.６mＭ)
を油状物質として得た。 ＮＭＲ ＣＤＣl３ δ ７.４−７.１(ｍ，１０Ｈ)，４.８(ｑ，２Ｈ)，３.９(ｄ
，１Ｈ)，３.８(ｍ，１Ｈ)，３.６(ｓ，３Ｈ)，２.８(ｍ，１Ｈ)，２.６(ｍ，２
Ｈ)，２.１(ｓ，３Ｈ)，２.０−１.８(ｍ，２Ｈ)。
【００８２】工程Ｃ
【化７】 この油状物をメタノール(１００ml)に溶解し、水(１０ml)中の水酸化ナトリウ
ム(０.４６ｇ、１１.４mＭ)を加えて、その混合物を周囲温度で１８時間撹拌し
た。蒸発乾固させた後、残留物を水に溶解して、酢酸エチルで抽出した。水相を
２Ｍ ＨＣｌで酸性として、酢酸エチルで２回再抽出した。合わせた有機抽出物
を乾燥させ、蒸発乾固させて、酸３(１.６ｇ)を得、これをさらに精製すること
なく使用した。 ＮＭＲ ＣＤＣl３ δ ７.３−７.１(ｍ，１０Ｈ)，４.８(ｑ，２Ｈ)，３.９５(
ｄ，２Ｈ)，２.８(ｍ，１Ｈ)，２.７(ｍ，２Ｈ)，１.９(ｓ，３Ｈ)，１.９−１.
７(ｍ，２Ｈ)。
【００８３】工程Ｄ
【化８】 ジクロロメタン(５０ml)中の酸３(１.６ｇ、４.７mＭ)に、１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール(６５０mg、４.７mＭ)、トリエチルアミン(０.８５ml、６mＭ)
、Ｓ−tert−ブチルロイシン Ｎ−メチルアミド(６７７mg、４.７mＭ)および１
−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩(１.１６ｇ
；６mＭ)を加えた。その混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、１Ｍ クエン酸、
水、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させて、蒸発乾固させた。残留物をＫ
romasil Ｃ６０ １０ミクロンのシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ、酢
酸エチル／ジクロロメタン(４０／６０)で溶出して、２つ別々のジアステレオ異
性体：低極性異性体(５８４mg)および極性異性体(７０４mg)を油状物として得た
。低極性異性体 ：ＮＭＲ ＣＤＣl３ δ ７.４−７.１(ｍ，１０Ｈ)，６.３(ｄ，１
Ｈ)，６.１(ｄ，１Ｈ)，４.７(ｓ，２Ｈ)，４.２(ｄ，１Ｈ)，３.９(ｍ，２Ｈ)
，２.８(ｄ，３Ｈ)，２.６(ｍ，３Ｈ)，２.１(ｓ，３Ｈ)，１.８(ｍ，２Ｈ)，０
.９(ｓ，９Ｈ)。極性異性体 ：ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ δ ７.３−７.１(ｍ，１０Ｈ)，６.３(ｄ，１
Ｈ)，５.３(ｂｒ，１Ｈ)，４.７(ｄ，１Ｈ)，４.６(ｄ，１Ｈ)，４.１(ｄ，１Ｈ
)，３.９(ｂｒ，１Ｈ)，３.７(ｍ，１Ｈ)，２.６５(ｍ，３Ｈ)，２.５(ｄ，３Ｈ
)，２.１(ｓ，３Ｈ)，１.９−１.７(ｍ，２Ｈ)，０.９(ｓ，９Ｈ)。
【００８４】実施例２ 工程Ａにおける塩化アセチルの代わりに塩化プロピオニルを使用したことを除
き、Ｒ１がエチルである（および他の意義は、実施例１と同様である）式（Ｉ）
で示される化合物を実施例１と同じ方法で製造した。実施例１と同様に、低極性
異性体および極性異性体を得た。低極性異性体 ：ＤＭＳＯｄ６ δ ８.０(ｄ，１Ｈ)，７.７(ｄ，１Ｈ)，７.２３(
ｍ，２Ｈ)，７.１５(ｍ，３Ｈ)，４.２(ｄ，１Ｈ)，３.８(ｍ，１Ｈ)，３.４(ｍ
，１Ｈ)，２.８(ｂｒ，１Ｈ)，２.５８(ｄ，３Ｈ)，２.４(ｍ，２Ｈ)，２.３(ｍ
，２Ｈ)，１.６(ｍ，２Ｈ)，０.９(ｍ，１２Ｈ)。極性異性体 ：ＤＭＳＯｄ６ δ ７.９(ｄ，１Ｈ)，７.８(ｄ，１Ｈ)，７.２５−
７、１５(ｍ，５Ｈ)，４.２(ｄ，１Ｈ)，３.６(ｍ，２Ｈ)，２.９(ｂｒ，１Ｈ)
，２.６(ｄ，３Ｈ)，２.４(ｍ，２Ｈ)，２.３(ｍ，２Ｈ)，１.６(ｍ，２Ｈ)，０
.９(ｍ，１２Ｈ)。
【００８５】実施例３ 工程Ａにおける塩化アセチルの代わりに塩化イソブチリルを使用したことを除
き、Ｒ１がイソプロピルである（および他の意義は、実施例１と同様である）式
（Ｉ）で示される化合物を実施例１と同じ方法で製造した。実施例１と同様に、
低極性異性体および極性異性体を得た。低極性異性体 ：ＤＭＳＯｄ６ δ ８.０(ｄ，１Ｈ)，７.６５(ｄ，１Ｈ)，７.３
−７.１(ｍ，５Ｈ)，４.２(ｄ，１Ｈ)，３.８(ｍ，１Ｈ)，３.４(ｄｄ，１Ｈ)，
２.８(ｍ，１Ｈ)，２.６(ｓ，３Ｈ)，２.４(ｍ，２Ｈ)，１.８−１.６(ｍ，２Ｈ
)，０.９５(ｄ，６Ｈ)，０.９(ｓ，９Ｈ)。極性異性体 ：ＤＭＳＯｄ６ δ ７.９(ｄ，１Ｈ)，７.８(ｄ，１Ｈ)，７.３−７.
１(ｍ，５Ｈ)，４.２(ｄ，１Ｈ)，３.７(ｍ，１Ｈ)，３.５(ｍ，１Ｈ)，２.９(
ｍ，２Ｈ)，２.６(ｓ，３Ｈ)，２.４(ｍ，２Ｈ)，１.７−１.５(ｍ，２Ｈ)，０.
９８(ｍ，１５Ｈ)。
【００８６】実施例４ 工程Ａにおける塩化アセチルの代わりに塩化ベンゾイルを使用したことを除き
、Ｒ１がフェニルである（および他の意義は、実施例１と同様である）式（Ｉ）
で示される化合物を実施例１と同じ方法で製造した。実施例１と同様に、低極性
異性体および極性異性体を得た。低極性異性体 ：ＤＭＳＯｄ６ δ ８.１(ｄ，１Ｈ)，７.８(ｄ，１Ｈ)，７.６(ｍ
，２Ｈ)，７.５(ｍ，３Ｈ)，７.３(ｍ，２Ｈ)，７.１５(ｍ，３Ｈ)，４.３６(ｄ
，１Ｈ)，４.０(ｍ，１Ｈ)，３.６(ｍ，１Ｈ)，３.０(ｂｒ，１Ｈ)，２.６(ｄ，
３Ｈ)，２.４(ｍ，２Ｈ)，１.８(ｍ，２Ｈ)，０.９５(ｓ，９Ｈ)。極性異性体 ：ＤＭＳＯｄ６ δ ８.０(ｍ，２Ｈ)，７.６(ｍ，２Ｈ)，７.４(ｍ，
３Ｈ)，７.３(ｍ，３Ｈ)，７.１５(ｍ，３Ｈ)，４.３(ｍ，１Ｈ)，３.６(ｍ，１
Ｈ)，３.２(ｍ，１Ｈ)，３.０(ｂｒ，１Ｈ)，２.５(ｍ，５Ｈ)，１.７(ｍ，２Ｈ
)，０.９５(ｓ，９Ｈ)。
【００８７】実施例５
【化９】 ４−フェニルブテン酸メチルを５−フェニルバレリアン酸メチル４で代替し、
工程Ｂでは、塩化アセチルを３−フェニルプロピオニルクロリドで代替した以外
は、これらの化合物（−ＣＲ４Ｒ５−位での異性体）を実施例１に記載したよう
に製造した。工程Ｄでは、Ｓ−tert−ブチルロイシン−Ｎ−メチルアミドをＳ−
β−シクロヘキシルアラニン Ｎ−(２−フェニルエチル)アミド７で代替した。
実施例１と同様に、低極性異性体および極性異性体を得た。これらの化合物のＮ
ＭＲスペクトルは広かったが、化合物は両方とも、質量スペクトル ＭＳ（ＥＳ
）（Ｍ＋Ｈ）：６１２を有する。低極性異性体 ：ＤＭＳＯｄ６ δ ７.４−７.０(ｍ，１５Ｈ)，４.３(ｍ，１Ｈ)
，３.８−３.５(ｍ，２Ｈ)，３.３(ｑ，２Ｈ)，３.０−２.６(ｍ，１０Ｈ)，１.
７−０.８(ｍ，１７Ｈ)。極性異性体 ：ＤＭＳＯｄ６ δ ７.４−７.０(ｍ，１５Ｈ)，４.３(ｍ，１Ｈ)，
３.６(ｍ，１Ｈ)，３.４−３.１(ｍ，２Ｈ)，３.３(ｑ，２Ｈ)，３.０−２.６(
ｍ，１２Ｈ)，１.７−０.８(ｍ，１５Ｈ)。
【００８８】実施例６ ４−フェニルブテン酸メチルを、次のように製造した５−(４−フルオロフェ
ニル)ヘキサン酸メチルで代替する以外は、Ｒ１がメチルであり、Ｒ４が４−フ
ルオロフェニルブチルである（および他の意義は、実施例５と同様である）式（
Ｉ）で示される化合物を実施例１と同じ方法で製造した。工程Ｄでは、Ｓ−tert
−ブチルロイシン Ｎ−メチルアミドをＳ−β−シクロヘキシルアラニン Ｎ−(
２−フェニルエチル)アミドで代替した。低極性異性体 ：ＤＭＳＯｄ６ δ ７.４−７.０(ｍ，９Ｈ)，４.３(ｍ，１Ｈ)，
３.８−３.７(ｍ，１Ｈ)，３.６−３.５(ｍ，１Ｈ)，３.３５(ｍ，２Ｈ)，２.８
−２.６(ｍ，３Ｈ)，２.０(ｓ，３Ｈ)，１.７−０.８(ｍ，２１Ｈ)。極性異性体 ：ＤＭＳＯｄ６ δ ７.４−７.０(ｍ，９Ｈ)，４.３(ｍ，１Ｈ)，３.
８−３.６(ｍ，２Ｈ)，３.６−３.５(ｍ，２Ｈ)，２.８−２.５(ｍ，４Ｈ)，２.
０(ｓ，３Ｈ)，１.７−０.８(ｍ，２０Ｈ)。
【００８９】 ５−(４−フルオロフェニル)ヘキサン酸６(３.０ｇ、０.０１５Ｍ)をメタノー
ル(３０ml)に溶解し、濃硫酸(１０滴)を加えて、その反応混合物を還流下に１６
時間撹拌した。減圧下に濃縮した後、ジクロロメタン(３０ml)を加え、その混合
物を飽和重炭酸ナトリウム溶液(２×２０ml)で洗浄し、乾燥させ、濾液を減圧下
に濃縮して、５−(４−フルオロフェニル)ヘキサン酸メチルを橙色の油状物質(
３.１１ｇ、収率 ９７％)として得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣl３）１.３５(ｍ，２Ｈ)，１.６１(ｍ，４Ｈ)，２.３０(ｔ，２
Ｈ)，２.５８(ｔ，２Ｈ)，３.６５(ｓ，３Ｈ)，６.９５(ｄｄ，２Ｈ)，７.１２(
ｄｄ，２Ｈ)。
【００９０】 実施例７ 本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩（「化合物Ｘ」）に関する
典型的な錠剤の製剤は、以下のものである： （ａ）錠剤Ｉ mg／錠 化合物Ｘ １００ 欧州局方乳糖 １７９ クロスカルメロースナトリウム １２ ポリビニルピロリドン ６ ステアリン酸マグネシウム ３ （ｂ）錠剤II mg／錠 化合物Ｘ ２５０ 欧州局方乳糖 ２１５ クロスカルメロースナトリウム ２０ ポリビニルピロリドン １０ ステアリン酸マグネシウム ５
【００９１】 錠剤は、医薬品業界で十分知られている従来の手順により製造することができ
、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのような典型的なコーティング物質でフ
ィルムコートしてもよい。
【００９２】参考文献 １．Ｄeshmukh, Ａ. Ｒ.ら Ｊ. Ｏrg. Ｃhem.（１９９２）５７（２）６６７−
７０。 ２．Ｈart, Ｄavid Ｊ.ら Ｊ. Ａm. Ｃhem. Ｓoc.（１９９８）１１０（５）１
６３１−３。 ３．Ｋumar, Ｐunit, Ｏrg. Ｐrep. Ｐroceed. Ｉnt.（１９９７）２９（４）４
７７−８０。 ４．Ｉnomata, Ｋatsuhikoら Ｃhem. Ｌett.（１９９０）９，１５６７−７０。
５．Ｒosenblum, Ｓtuart Ｂ.ら Ｊ. Ｍed. Ｃhem.（１９９８）４１（６）９７
３−８０。 ６．Ｇapinski, Ｄ. Ｍarkら Ｊ. Ｍed. Ｃhem.（１９９０）３３（１０）２８
０７−１３。 ７．ＰＣＴ特許出願公表番号 ＷＯ ９３１４０５６。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/00 Ａ６１Ｐ 9/00 17/00 17/00 17/06 17/06 19/02 19/02 19/08 19/08 19/10 19/10 25/28 25/28 29/00 １０１ 29/00 １０１ 35/00 35/00 35/04 35/04 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ // Ｃ０７Ｂ 51/00 Ｃ０７Ｂ 51/00 Ｂ 53/00 53/00 Ｇ Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，Ｖ Ｎ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C206 AA01 AA02 AA03 HA16 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA15 ZA16 ZA36 ZA45 ZA66 ZA67 ZA89 ZA96 ZA97 ZB13 ZB15 ZB26 ZC20 ZC35 4H006 AA01 AA03 AB20 AB22 AB26

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： Ｒ1-ＣＯ-Ｎ(ＯＨ)-ＣＲ2Ｒ3-ＣＲ4Ｒ5-ＣＯＮＨ-ＣＲ6Ｒ7-ＣＯＮＲ8Ｒ9 （
    Ｉ） ［式中、 Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、アリールまたはアリールＣ１−６アルキルであり
    ； Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、アリールまたは
    アリールＣ１−６アルキルであり； Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキルまたはアリールＣ１−６アルキルであるか；
    または Ｒ２およびＲ３は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３−８シク
    ロアルキル環を形成し； Ｒ４は、水素、Ｃ１−６アルキルまたはアリールＣ１−６アルキルであり； Ｒ５は、水素、Ｃ１−６アルキルまたはアリールＣ１−６アルキルであり； Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−８シクロアル
    キルＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールＣ１−６ア
    ルキルまたは天然に存在するアミノ酸の側鎖であり； Ｒ７は、水素またはＣ１−６アルキルであり； Ｒ８は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロ
    アルケニル、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールＣ１−６アルキルまた
    はヘテロサイクリルＣ１−６アルキルであり； Ｒ９は、水素またはＣ１−６アルキルであるか；または Ｒ８およびＲ９は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環を形
    成し； ここで、Ｒ１−Ｒ９における基または環はいずれも、場合により置換されてい
    ることがある。］ で示される化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは生体内で加水分
    解可能な前駆体。
  2. 【請求項２】 Ｒ１がＣ１−６アルキル；酸素または硫黄原子で中断された
    Ｃ１−６アルキル；フェニルＣ１−６アルキル；酸素または硫黄で中断されたフ
    ェニルＣ１−６アルキル；およびアリールから選択される、請求項１に記載の化
    合物。
  3. 【請求項３】 式（II）： 【化１】 ［式中、Ｒ１−Ｒ９は、請求項１に定義した通りである。］ で示される、請求項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容され得
    る塩もしくは生体内で加水分解可能な前駆体、および薬学的に許容され得る担体
    を含んでなる医薬組成物。
  5. 【請求項５】 式（II）で示される化合物、またはその薬学的に許容され得
    る塩もしくは生体内で加水分解可能な前駆体、および薬学的に許容され得る担体
    を含んでなる医薬組成物。
  6. 【請求項６】 人体または動物体の治療的処置方法に使用するための式（Ｉ
    ）もしくは（II）で示される化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしく
    は生体内で加水分解可能な前駆体。
  7. 【請求項７】 式（Ｉ）もしくは（II）で示される化合物、またはその薬学
    的に許容され得る塩もしくは生体内で加水分解可能な前駆体の有効量を温血動物
    に投与することを含んでなる、１種以上のメタロプロテイナーゼ酵素により媒介
    される疾患状態を処置する方法。
  8. 【請求項８】 １種以上のメタロプロテイナーゼ酵素により媒介される疾患
    状態に使用するための薬剤の製造における、式（Ｉ）もしくは（II）で示される
    化合物、またはその薬学的に許容され得る塩もしくは生体内で加水分解可能な前
    駆体の使用。
  9. 【請求項９】 式（III）： Ｒ1-ＣＯ-Ｎ(ＯＰ)-ＣＲ2Ｒ3-ＣＲ4Ｒ5-ＣＯＮＨ-ＣＲ6Ｒ7-ＣＯＮＲ8Ｒ9 （II
    I） ［式中、 Ｒ１−Ｒ９は、上に定義した通りであり；および Ｐは、保護基であり； ここで、他の官能基はいずれも、必要ならば、保護されている。］ で示される化合物を脱保護すること；および ｉ）他のいずれかの保護基を除去すること； ii）場合により、薬学的に許容され得る塩または生体内で加水分解可能な前駆体
    を形成すること； を含んでなる、式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容され得る塩
    もしくは生体内で加水分解可能な前駆体を製造する方法。
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