SE529469C2 - Azaspiroalkanderivat och användning av dessa föreningar för behandling av artrit, cancer, kardiovaskulära sjukdomar, hudsjukdomar, inflammatoriska och allergiska tillstånd - Google Patents

Azaspiroalkanderivat och användning av dessa föreningar för behandling av artrit, cancer, kardiovaskulära sjukdomar, hudsjukdomar, inflammatoriska och allergiska tillstånd

Info

Publication number
SE529469C2
SE529469C2 SE0502338A SE0502338A SE529469C2 SE 529469 C2 SE529469 C2 SE 529469C2 SE 0502338 A SE0502338 A SE 0502338A SE 0502338 A SE0502338 A SE 0502338A SE 529469 C2 SE529469 C2 SE 529469C2
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
carbonyl
azaspiro
octane
carboxamide
hydroxy
Prior art date
Application number
SE0502338A
Other languages
English (en)
Other versions
SE0502338L (sv
Inventor
Wenqing Yao
Jincong Zhou
Meizhong Xu
Fenglei Zhang
Brian Metcalf
Original Assignee
Incyte Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Incyte Corp filed Critical Incyte Corp
Publication of SE0502338L publication Critical patent/SE0502338L/sv
Publication of SE529469C2 publication Critical patent/SE529469C2/sv

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/20—Spiro-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D497/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D497/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D497/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)

Description

25 30 35 529 469 2 från fibroblast i människohud, kollagenas i humant sputum, aggrekanas och gela- tinas, och humant stromelysin. Kollagenas, stromelysin, aggrekanas och besläktade enzymer anses vara viktiga vid mediering av symtomatologin för ett antal sjukdo- mar.
Zinkproteaser är under-indelade enligt primârstrulcturen för deras katalytiska stål- len och inkluderar gluzinkin, metzirikin, inuzinkín, karboxipeptidas och DD- karboxipeptidasundergrupper (Hooper NM, 1994, FEBS Lett, 354:l~6). Metzirxlci- nundergruppen är vidare indelad i serralysiner, astaciner, matrixiner och adamaly- siner (Stocker W och Bode W, 1995, Curr Opín Struct Biol, 5:383-390).
Matrixinerna inkluderar matrixrnetalloproteaserna, eller MMP:ema. MMP:er utgör en familj av strukturellt likartade zinkinnehållande metalloproteaser, som är inbe- gripna i remodelleringen och degraderingen av extracellulära matrixproteiner, både som del i normala fysiologiska processer och vid patologiska tillstånd. För en över- sikt se Bode, W et al, 1996, Adv Exp Med biol, 389: l-l l. Bindväv, beståndsdelar i den extracellulära matrixen och basalmembran år de biologiska material som ger stadga, difierentiering, fâstpunkter och, i vissa fall, elasticitet åt biologiska system.
Komponenter i bindväv inkluderar t ex kollagen, elastin, proteoglykaner, fibronektin och laminin som bildar stommen för samtliga humana vävnader. Under normala betingelser år bindvåvomsättrzings- och/ eller reparationsprocesser reglerade och föreligger ijämvikt. Förlust av denna balans, av en eller annan orsak, leder till ett antal sjukdomstillstånd. Hâmning av enzymerna som svarar för förlusten av jäm- vikt erbjuder en kontrollmekanism för denna vâvnadssönderdelning och således en behandling av dessa sjukdomar. Okonirollerad nedbrytning av bindväv av metallo- proteaser âr ett utmärkande drag för många patologiska tillstånd.
Utöver en roll i regleringen av den extracellulâra matrixen finns även bevis att före- slå att MMP: er medierar inflammatoriska cellers migrering in i vävnader (Moscatelli D och Riflrín DB, 1988, Biochim Biophys Acta, 948267-85). Flera rapporter har visat att olika MMP:er kan aktivera en lång rad olika betydande icke-matrixproteiner, inkluderande cytokiner, kemokiner, integriner och antimikrobiella peptider (se Parks WC, 2002, J Clin Invest, ll0:6 13-4). Många av de humana MMPzema överut- trycks i humana tumörer och är förknippade med perimmörvåvnadsdegradeñng och metastasbildning. En annan viktig funktion för vissa MMP:er är att aktivera 10 15 20 25 30 529 469 3 olika enzymer, inkluderande andra MMPzer, genom att klyva pro-domânema från deras proteasdomäner. Således fungerar somliga MMPzer så att de reglerar aktivite- terna för andra MMP:er, varför överprodukfion av ett MMP kan leda till överdriven proteolys av extracellulår matrix genom ett annat. Det har även rapporterats att MMP:er kan klyva och därigenom inaktivera de endogena håmmarna av andra pro- teinaser såsom elastas (Winyard PG et al, 1991, FEBS Letts, 279:91-94). Håmmare av MMP:er skulle således kunna påverka aktiviteten för andra destruktiva proteina- ser genom att modifiera halten av deras endogena hämmare. Dessutom stödjer ök- ning eller bibehållande av halterna av en endogen eller administrerad serinprotea- shâmmare behandlingen och förhindrande av sjukdomar såsom emfysem, lung- sjukdomar, inflammatoriska sjukdomar och ålderssjukdomar såsom förlust av hud- eller organtänjbarhet och -resiliens. Således ska MMPzer ej ses enbart som protei- naser i ECM-katabolism, utan snarare som extracellulâra processeringsenzymer inbegripna i att reglera cell-cell- och cell-ECM-signaleringsförlopp.
Adamalysinema inkluderar reprolysinema, ormgiftsmetalloproteaser och ADAM:er- na. ADAM:erna (a disintegrin and metalloprotease domain) är en familj av typ I- transmembranglykoproteiner som viktig i diverse biologiska processer, såsom cell- adhesion och proteolytisk fållning (shedding) av cellytreceptorer. ADAM-familjemed- lemmarna har identifierats från dâggdjurskållor och icke-dâggdjurskâllor, inklude- rande Xenopus, Drosophila och Caenorhabditis elegans. Medlemmar i denna familj har en modulâr utformning, som utmårks av närvaro och metalloproteasaktivitet och integrinreceptorbindande aktivitet, och en cytoplasmadomån som i många fa- miljemedlemmar definierar bindningsstållen för olika signaltransducerande protei- ner. ADAM-familjen har inbegripits i regleringen av membranflision, cytokin, till- våxtfaktor och tillväxtíalctorreceptofallriing, och cellmigration, såväl som processer såsom muskelutveckling, ferfilisering, neurogenes och bestämning av cellöde. För- lust av reglering kan leda till sjukdom och patologi. Patologier såsom infertilitet, inflammation och cancer har visat sig inbegripa ADAM-familjemedlemmar. För en översikt se Wolfsberg TG och White JM, 1998, ADAM metalloproteinases. I Hand- book of Proteolytic Enzymes (Barrett AJ, Rawlings ND och Woessner JF utg), s 1310-1313, Academic Press, London och Seals DF och Courtneidge SA, 2003, Genes and Development, l7z7-30. 10 15 20 25 30 35 529 469 4 Vissa specifika exempel på viktiga ADAM-metalloproteaser inkluderar TNFot-konver- terande enzym, TACE eller ADAM 17, som för närvarande är ett betydelsefullt mål för antiínflammatoriska läkemedel (Moss ML et al, 200 1, Drug Discov Today, 6:4 17- 426 och Black RA, 2002, Int J Biochem Cell Biol, 34: 1-5). Andra medlemmar i fa- miljen âr också sannolikt bra terapeutiska mål. ADAM8 har rapporterats uttryckas nästan uteslutande i celler i immunsystemet, i synnerhet B-celler, monocyter, eosi- nofiler och granulocyter. ADAM8 representerar därför ett terapeutiskt mål för hu- mana immunologiskt baserade sjukdomar. ADAMl5 firms i celler i human glatt muskulatur i aorta och odlade endotelceller från umbilikalvenen. Även om ADAMl5 ej uttrycks i normala blodkärl har det detekterats i debuterande aterosklerofiska lesioner (Herren B et al, 1997, FASEB J, 1 1:17 3-180), och har även visats vara uppreglerad i osteoartritiskt brosk jämfört med normalt humant brosk (Bohm BB et al, 1999, Arthritis Rheum, 42: 1946-1950). Således kan ADAM15 spela en roll vid ateroskleros och broskdegenererande sjukdomar. Det lymfocytspecifika uttrycket av ADAM28 indikerar att det kan ha en viktig immunologisk funktion. Överdrivet uttryck av IgE förmodas vara en betydande mediator av allergiska re- sponser. CD23, lågafiïnitetsreceptorn för IgE, är föremål för av metalloproteas av typen ADAM beroende proteolytisk frisâttning av lösliga extracellulära fragment, som har visats förorsaka uppreglering av IgE-produkfion och induktion av inflam- matoriska cytokiner (se Novak N et al, 2001, Curr Opin Immunol, l3:72l-726 och Mayer RJ et al, 2002, Inflamm Res, 51:85-90). Ökade nivåer av lösligt CD23 har observerats vid allergisk astma, vid kronisk B-lymfocytisk leukemi och vid reumato- id artrit. Hâmning av det enzym(er) som svarar för CD23-processning kan erbjuda ett terapeutiskt tillvägagångssätt för behandling av olika immunbaserade sjukdo- mar. ADAM-metalloproteaser förefaller även svara för frisättningen eller fâllningen (shedding) av lösliga receptorer (t ex CD3O och receptorer för TNF), adhesionsmole- kyler (t ex L-selektin, ICAM-1, fibronekfin), tíllväxtfaktorer och cytokiner (t ex Fas- ligand, TGF-a, EGF, HB-EGF, SCF IL-6, IL-l, TSH och M-CSF) och tillväxtfaktorre- ceptorer (t ex EGFR-familjemedlemmarna, t ex Her-2 och Her-4, som har inbegri- pits i patogenes för olika typer av cancer (Y arden Y och Sliwkowski MX, 2001, Natu- re Reviews 2: 127- 137). Her-2 överuttrycks exempelvis i 25-30% av human bröst- cancer och år associerad med en ökad risk för återfall och död (Slamon DJ et al, 1987, Science, 235: 177- 182). ADAMl7 har nyligen visats vara avgörande för regle- rad íällníng av Her-4 (Rio C et al, 2000, J Biol Chem, 275: 10379- 10387). Proteaset 10 15 20 25 30 35 529 469 5 som svarar fór klyvning av Her-2, känt som Her-2-sheddas, är ett okänt MMP som även kan vara en medlem av ADAM-familjen (Codony-Servat J et al, 1999, Cancer Res 59: 1 196-1201). Moduler-ing av denna aktivitet kan därför ha en viktig roll vid moduleringen av humana sjukdomar. För en översikt av sheddasaktiviteten hos ADAMzer se Moss ML och Lambert MH, 2002, Essays Biochem, 38: 141-153.
ADAM-TS-proteaser har identifierats som medlemmar i ADAM-familj en. Dessa pro- teiner är nya såtillvida att de innehåller unika trombospondin (TS) typ I-motiv ut- över vissa strukturellt konserverade domäner hos andra ADAM-familj emedlemmar.
ADAMTS:er skiljer sig även från ADAM:er genom deras avsaknad av cysteinrika, EGF-lilmande, transmembran- och cytoplasmiska domäner. ADAM-TS-proteiner har även visats vara förknippade med ett antal patologiska eller humana sjukdoms- tillstånd. ADAMTS-l är exempelvis en tumörselektiv gen som uttrycks i kolontu- mörceller och år även ett inflammationsassocierat protein. En human ortolog till ADAMTS-1, känd som METH- 1, och det besläktade proteinet METH-2 har nyligen visats ha antiangiogen aktivitet, och dessa eller andra ADAMTS-familjemedlemmar kan spela viktiga roller vid reglering av kärlutvecklirlg. ADAMTS-2 har inbegripits i hudens normala utveckling. Detta enzym var länge känt som prokol1agen-N- proteinas, ett proteinas som proteolyfiskt avlägsnar aminopeptider vid processning- en av typ I- och typ II-prokollagener till kollagener, och det påvisades saknas i hu- den hos individer med nedärvd bindvävssjukdom av typen VIIC-Ehlers-Darrros- syndrom. ADAMTS-4 och ADAMTS-1 1 är kända som aggrekanas-l och -2 på grund av deras förmåga att klyva specifika ställen i aggrekan, en proteoglykan som upp- râtthåller de mekaniska egenskaperna hos brosk. Progressiv degradering och ut- armning av aggrekan har inbegripits i degenerativa ledsjukdomar såsom osteoartrit och inflammatoriska ledsjukdomar såsom reumatoid artrit. För en översikt av ADAM-TS-metalloproteaserna, se Tang BL, 2001, Int J Biochem Cell Biol, 33:33-44 och Kaushal GP och SV Shah, 2000, J Clin Invest l05:l335-l337.
Metalloproteaserna är en av de äldre klasserna av proteinaser och finns i bakterier, svampar såväl som i högre organismer. Många enzymer innehåller sekvensen HEXXI-I, som ger två histidinligander för zinkatomen, under det att en tredje ligan- den är antingen en glutaminsyra (termolysin, neprilysin, alanylaminopeptidas) eller en histidin (astacin). Andra familjer uppvisar ett distinkt bindníngssätt till Zn- atomen. Metalloproteaser har därför isolerats från ett antal prokaryota och euka- 10 15 20 25 30 35 529 469 6 ryota källor. Sura metalloproteaser har isolerats ur ormgift från bredbandat kop- parhuvud och skallerorm. Neutrala metalloproteaser, speciellt de med optimal akti- vitet vid neutralt pH-vârde, har exempelvis isolerats från Aspergillus sojae. Alkalis- ka metalloproteaser har exempelvis isolerats från Pseudomonas aeruginosa och in- sektspatogenen Xenorhabdus luminescens. Hämning av mikrobiella metaHOPTOtCa' ser kan leda till fillväxthämning och representerar en antibiotisk strategi. Hämning av metalloproteaser associerade med ormgift eller insektstoxicitet kan också leda till nya terapeutiska strategier.
Potentiella terapeutiska indikationer för MP-hämmare har diskuterats i litteraturen.
Se exempelvis US-patentet nr 6,500,847 (Bayer Corporation), US-patentet nr 6,268,379 (DuPont Pharmaceuticals Company), US-patentet nr 5,968,795 (Bayer Corporation), US-patentet nr 5,892, l 12 (Glycomed Incorporated och The University of Florida) och US-patentet nr 5,872,l52 (British Biotech Pharmaceuticals Limited).
Några exempel där hämning av metalloproteasaktivitet skulle vara av fördel inklu- derar: a) osteoartrit, b) reumatiska sjukdomar och tillstånd såsom autoimmunsjuk- dom, reumatoid artrit, c) septisk artrit, d) cancer inkluderande tumörtillvåxt, tu- mörmetastas och angiogenes, e) periodontala sjukdomar, f) komeal, epidermal eller gastrisk ulceration (ulcerativa tillstånd kan resultera i kornea som ett resultat av alkalibrännskador eller som ett resultat av infektion av Pseudomonas aeruginosa, Acantamoeba, Herpes simplex och vacciniavirus), g) proteinuri, h) olika kardiova- skulära och pulmonåra sjukdomar såsom ateroskleros, trombotiska händelser, ate- rom, hemodynamisk chock, instabil angina, restenos, hjärtfel, i) aneurysmala sjuk- domar inkluderande de i aorta, hjärta eller hjåma, j) födelsekontroll, k) dystrofob epidermolysis bullosa, 1) degenerativ brosldörlust efter traumatisk ledskada, m) os- teopenier och andra sjukdomar med abnorm benförlust inkluderande osteoporos, n) temperomandibulär ledsjukdom, o) lungsjukdomar såsom kronisk obstruktiv lung- sjukdom, p) demyelíniserande sjukdomar i nervsystemet såsom multipel skleros, q) metaboliska sjukdomar inkluderande diabetes (med ökad kollagendegradering) och fetma medierad av insulinresistens, makulär degeneration och diabetesretinopati medierad genom angiogenes, kakexi, prematurt hudåldrande, r) försämrad sårläk- ning inkluderande brännskador, s) dekubitalsår, t) akuta och kroniska neurodege- nerativa sjukdomar inkluderande stroke, ryggrads- och traumatisk hjärnskada, amyotrof lateral skleros, cerebral amyloid angiopati, CNS-skador vid AIDS, Parkin- sons sjukdom, Alzheimers sjukdom, Huntingtons sjukdomar, prionsjukdomar, my- 10 15 20 25 30 35 529 469 7 asthenia gavis och Duchennes muskeldystrofi, u) smärta, v) autoimmun encefalo- myelit och w) sjukdomar förknippade med TNFa-produktion och/ eller signalering såsom en lång rad olika inflammatoriska och/ eller immunomodulatoriska sjukdo- mar, inkluderande akut reumatisk feber, reumatoid artrit, multipel skleros, allergi, periodontala sjukdomar, hepatit, benresorption, sepsis, gramnegativ sepsis, septisk chock, endotoxisk chock, toxiskt chock-syndrom, systemisk inflammatorisk re- spons-syndrom, inflammatoriska tarmsjukdomar inkluderande Chrons sjukdom och ulcerös kolit, Jarisch-Herxheirner-reaktioner, astma, respiratoriskt distress- syndrom hos vuxna, akuta lungfibrossjukdomar, lungsarkoidos, allergiska respira- toriska sjukdomar, silikos, pneumokonios hos kolgruvearbetare, alveolär skada, leversvíkt, leversjukdom under akut inflammation, grav alkoholhepatit, malaria in- kluderande Plasmodíumfalciparum-malaria och cerebral malaria, kronisk hjärtin- sufliciens, skada efter hjärtsjukdom, arterioskleros inkluderande ateroskleros, Alz- heimers sjukdom, akut encefalit, hjärnskada, pankreatit inkluderande systemiska komplikationer vid akut pankreafit, försämrad sårläkning och immunsvar vid infek- tion, inflammation och cancer, myelodysplastiska syndrom, systemisk lupus erythematosus, biliär cirros, icke-ínsulinberoende diabetes mellitus, tarmnekros, psoriasis, kakexi och anorexi, strålskada och toxicitet efter administrering av mo- noklonala antikroppar såsom OKT3, host-versus-graft-reaktioner inkluderande ischemireperfusionsskada och allograftrejekfion inkluderande de i njure, lever, hjärta och hud, lungallograftrejektion inkluderande kronisk lungallografüejekfion (obliterativ bronkit) samt komplikationer till följd av total höftledsplastik, infek- tionssjukdomar inkluderande mykobakteriell irifektion, meningit, helicobakter pylo- ri-infektion under peptisk sårsjukdom, Chagas sjukdom orsakad av trypanosoma cruzi-irifektion, eiïekter av shigaliknande toxin orsakat av E. coli-infektion, effek- terna av enterotoxin A orsakade av stafylococlcinfektion, meningocockal infektion och infektioner av borrelia burgdorferi, treponema pallidum, cytomegalovirus, influ- ensavirus, sendai-virus, Theilers encefalomyelit-virus, och humant immunbristvi- rus (HIV). Defekta reparationsprocesser vid skada förekommer även. Detta kan ge felaktig sårläkning som leder till svaga reparationer, adhesioner och ärrbildning. De senare defekterna kan leda till vanställdhet och / eller permanenta handikapp som med postlcirurgiska adherenser.
Matrixmetalloproteashåmmare är lämpliga vid behandling av sjukdomar förorsaka- de åtminstone delvis av kollaps av strukturproteiner. Även om en mångfald häm- 20 25 529 469 8 mare har framställts föreligger ett fortsatt behov av potenta matrixmetalloproteas- hämmare lämpliga vid behandling av sådana sjukdomar. Sökanden har funnit att föreningarna enligt föreliggande uppfinning överraskande är potenta metallopro- teashåmmare.
SAMMANFATTNING AV UPPFINNINGEH Föreliggande uppfinning avser en förening med Formeln I eller II: (RO: A RT Rz R w 3 Rb D 1 Rg. R4' Å Rl RZ rïl M _u--v--u'»\r Rb 11 eller enanfiomer, diastereomer, solvat, eller farrnaceutiskt godtagbart salt därav, varvid ingående medlemmar anges nedan.
Föreliggande uppfinning avser vidare kompositioner omfattande en förening med Formel I eller Il och ett farmaceutiskt godtagbar bärare.
Föreliggande uppfinning avser vidare ett förfarande för behandling av en sjukdom associerad med oönskad metalloproteasaktivitet. 10 15 20 25 30 35 529 469 9 Föreliggande uppfinning avser vidare ett förfarande för behandling av en sjukdom modulerad av ett metalloproteas i en dâggdjursindivid, varvid sjukdomen är vald bland gruppen bestående av artrit, cancer, kardiovaskulära sjukdomar, hudsjuk- domar, inflammations- och allergiska tillstånd.
Föreliggande uppfinning avser vidare ett förfarande fór behandling av cancer, inbe- gripande men ej begränsad till, bröstcancer hos ett däggdjur.
Föreliggande uppfinning avser vidare ett förfarande för hämning av patologiska tör- ändringar medierade av förhöjda nivåer av mattixmetalloproteaser i däggdjur, om- fattande administrering till nämnda däggdjur i behov därav av en terapeutiskt ef- fektiv mängd av en förening enligt uppfinningen.
Föreliggande uppfinning avser vidare ett förfarande för behandling av en sjukdom associerad med oönskad TN F-a-konvertasaktivitet.
Föreliggande uppfinning avser vidare ett förfarande för behandling av en sjukdom associerad med oönskad matrixmetalloproteasaktivitet varvid nämnda matrixmetal- loproteas välj s bland gruppen bestående av MMPl2, MMP 14, MMP3, MMP2 och MMP9 hos en däggdjursindivid.
Föreliggande uppfinning avser vidare ett förfarande för behandling av en sjukdom associerad med oönskad aktivitet hos Her-Z-sheddas, tillväxtfaktorsheddaser eller cytoldnsheddaser hos en däggdjursindivid.
Föreliggande uppfinning avser vidare ett förfarande för behandling av en sjukdom associerad med aktivitet hos Her-2-sheddas hos ett däggdjur.
Föreliggande uppfinning avser vidare ett förfarande för behandling av en sjukdom associerad med oönskad ADAM 10-, ADAM 15- eller ADAM 17 -aktivitet hos en dägg- djursindivid. 10 15 20 25 529 469 10 DETALJERAD BESKRIVNING Föreliggande uppfinning avser bland annat föreningar och farmaceutiska komposi- tioner för behandling av patologiska tillstånd som är associerade med metalloprote- asaktivitet, såsom snabb, oreglerad nedbrytning av extracellulär matrix-vävnad ge- nom MMP:er inkluderande men ej begränsade till MMP12 och MMPl3. Några av dessa tillstånd inkluderar reumatoid artrit, osteoarlrit, septisk artrit, komeal, epi- derma] eller gastrisk ulceration; periodontal sjukdom, proteinuri, koronartrombos associerad med aterosklerotisk plackruptur och bensjukdom. Föreningarna enligt uppfinningen är även lämpliga för behandling av cancer inkluderande exempelvis tumörmetastas och angiogenes som även förefaller vara associerad med metallopro- teasaktivitet. Eftersom cykeln för vävnadsskada och respons är associerad med en försämring av sjukdomstillståndet kan begränsning av metalloproteasinducerad vävnadsskada till följd av förhöjda nivåer av proteinaserna med föreningarna enligt uppfinningen vara ett allmänt användbart terapeutiskt tillvägagångssätt gentemot många av dessa försvagande sjukdomar och andra. Föreningarna enligt uppfin- ningen är även hämmare av TNFa-konvertas och sheddaser inkluderande Her-2- sheddas och HB-EGF-sheddas och andra tillväxtfaktor- och cytokinsheddaser.
Uppfinningen avser en förening med Formel I eller Il: (RJ,- A Rl R2 R w 3 Rb D I R; R4 A Rl R 20 25 30 35 529 469 11 eller enantiomer, diastereomer, solvat, eller farmaceutiskt godtagbart salt därav, vari: A år CWOH, CWNHOH, CWNHORS, N(OH)CHO, N(OH)CWR6, SH, SR-f eller hydan- toinyl; D är syre eller svavel; M år CO eller S(O)¿; U är frånvarande, CLm-alkylen substituerad med 0 till 5 Ra, C2_10-alkenylen subsfimerad med o :in 2 Ra, N, o, NRb, NRbqo), NRbC(0)0, NRbC(0)NRb, NRbS(O)m, NRbS(O)NRb eller kombinationer därav; V år frånvarande, H, C3_13-karbocyklyl substituerad med 0-5 Re eller hetereocyklyl substítuerad med 0-5 Re; U' âr frånvarande, CLIO-alkylen substítuerad med O till 5 Ra, C2_ lo-alkenylen subsfimerad med o 1111 2 Ra, N, o, NRbs(o)m, c=o, NRbqo), NRbC(0)0, NRbc(o)NRb, c(o)o, oc(o), s(o)mNRb, NRbs(o)m, NRbS(0)NRb eller lwmbinafiw ner därav; V' år H, C1_8 alkyl, NRbRc, C3_13-karbocyklyl substituerad med 0-5 Re eller hete- rocyklyl substituerad med 0-5 Re; Ra och Re är var och en oberoende, H, T, C1_8-alkylen-T, C2_8-alkenylen-T, C2_6- alkynylen-T, c(o)NRa'(cRb'Rc1,-T,c(o)o(cRb'RC1,-T,s(o)p(cRb'Rc1,-T, (CRgRclr- o-(cRbRcqr-T, oH, c1, F, Br, 1, cN, N02, NRIRU, coRm, cooRïV, oRW, coNRP RH, NRICONRIRU, ocoNRïRïï, NRïcoRïï, sozNRïRïï,NR1so2RH,NRIS02NR1RH, oSoZNRIRU, sopRV, cbs-hamgenmkyl, c3_13-1 cyklylalkyl eller heterocyklylalkyl, vari var och en av nämnda karbocyklyL, hetero- cykly1-, karbocyklcylalkyl- och heterocyklylalkylgrupper valfritt år substituerad med en eller flera CLS-alkyl, alkoxi, halogen, halogenalkyl, halogenalkozd, Cyano, nifrfl, amino, alkylamino, díalkylamino, karboxi, karboxialkylester, karbozciazylester, ami- 20 25 30 35 529 469 12 nokarbonyl, alkylaminokarbonyl, dialkylaminokarbonyl, sulfonyl, aminosulfonyl, alkylaminosulfonyl, dialkylaminosulfonyl, arylsulfonyl, arylsulfinyl, alkylsulfonyl eller arylsulfonyl: Rb och Rc år var och en oberoende, H, T, Cbö-alkylen-T, Czß-alkenylen-T, C2_6- alkynylen-T, C(O)NRa'(CRc'Rb')r-T, C(O)O(CRb'Rc”) r-T, C(O)(CRb'RC r-T, S(O)p(CRb'Rc1r-T, (CRcRbfir-O-(CRcRbj r-T, C(NRa'Ra')(=N-CN] eller c(NRa'Ra')(=cHNo2); Rd och Rf år var och en oberoende, H, C1_6-alky1, C2_6-a1kenyl, C2_6-alkyny1, T, CLÖ-alkylen-T, Czg-alkenylen-T, C2_6-alkynylen-T, C(O)NRa'(CRc'RblfT, c(o)o(cRb'Rc'),-T, s(o)p(cRb'Rc7r-T eller (cRcRbqr-o-(cRcRblfT, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, NR1R11, 0012111, cooRW, oR1V, coNR1R11, R1NcoNR1R11, ocoNR1R11, 121NcoR11, so2NR1R11, NR1so2R11, NR1so2NR1R11, oso2NR1R11, so V, c1_8- halogenalkyl, karbocyklyl, heterocyklyl, karbocyklylalkyl, heterocyklylallšyl, kHIbO' cyklyloxi eller heterokarbocyklyloxi, varvid var och en av nämnda karbocyklyb, he- terocyklyl-, karbocyklylalkyb, heterocyklylalkyb, karbocyklyloxi- eller heterokarbo- cyklyloxigrupper valfritt âr substítuerad med en eller flera CLs-alkyl, alkoxi, halo- gen, halogenalkyl, halogenalkoxi, cyano, nitro, amino, alkylamino, díalkylamirw, karboxi, karboxialkylester, karboxiarylester, aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, díalkylaminokarbonyl, sulfonyl, aminosulfonyl, alkylaminosulfonyl, dialkylamino- sulfonyl, arylsulfonyl, arylsulfinyl, alkylsulfonyl eller arylsulfonyl; T år H, CLm-alkyl substituerad med 0 till 5 Rb'; C2_10-alkeny1 substituerad med 0 till 5 Rb', CZJO-alkynyl substituerad med 0 fill 5 Rbfi C3_13-karbocyklyl substi- tuerad med 0-3 Rbfi heterocyklyl substituerad med 0-5 Rb'; Rafl Rb' och Rc' âr var och en oberoende, H, C1_6-alky1, C2_6~alkeny1, Cßgallkynyl, oH, c1, F, Br, 1, cN, N02, NR1R11, 0012111, cooRW, oR1V, coNR1R11, R1NCONR1R11, ocoNR1R11, R1NcoR11, so2NR1R11, NR1so2R11, NR1so2NR1R11, oso2NR1R11, SOpRV, C1_8-halogena1kyl, karbocyklyl, heterocyklyl, karbocyklylalkyl, heterocykly- lalkyl, karbocyklyloxi eller heterokarbocyklyloxi, varvid var och en av nämnda kar- bocyklyl-, heterocyklyb, karbocyklylalkyb, heterocyklylalkyb, karbocyklylozri- eller heterokarbocyklyloxigrupper valfritt år substituerad med en eller flera C1_8-a1kyl, alkoxi, halogen, halogenalkyl, halogenalkoxi, cyano, niu-o, amino, alkylamino, dial- 20 25 30 529 469 13 kylamino, karbozd, karboxialkylester, karboxíarylester, aminokarbonyl, alkylamino- karbonyl, dialkylaminokarbonyl, sulfonyl, aminosulfonyl, alkylaminosulfonyl, dial- kylamínosulfonyl, arylsulfonyl, arylsulfinyl, alkylsulfonyl eller arylsulfonyl; RI ål' VâtC, C1_6-a1ky1, SRIO, ORIO 61161' NRI IRIQ; RQ ål' Vät6, C1_6~a1ky1, SRIO, ORIO 61161' NR11R12; RS aII (i) CLIO-alkyl, C2_8-a1keny1 eller C2_8-alkyny1; (ii) C3-13-karbocykly1 valfritt substítuerad med en eller flera subsfituenter valda bland halogen, C1_6-a11 N02, NRßRßfl CORY, RYNC(O)NRYRY', OC(O)NRYRY', C(O)ORY, C(O)NR.YRY' eller RYNC(O)O; (iii) aryl valfritt substituerad med en eller flera substituenter valda bland halogen, C Lö-alkyl, SR13, NRl 1R12, OR13, heterocyklyl, aryl, =S, =O, CN, N02, NRßRßfl CORY, RYNC(O)NRYRY', oc(o)NRYR7', c(o)oRy, c(o)NRYRY'e11ef RyNc(o)o; (iv) heterocyklyl valfritt subsfituerad med en eller flera substítuenter valda bland halogen: C1-6"a~1ky1: SR13, NRI 11212, ÛRIS, h6t6IOCyk1y1, 8Iy1, =S, =O, CN, NÛ2, NRßRßÜ CÛRY, RYNC(O)NRYR.I', OC(O)NRYRY', C(O)OR.Y, C(O)NRYRY' eller RYNC(O)O; (V) NR14(CH2)lNR14R15; 61161' (Vi) NR16R172 R4 och R5 år var och en oberoende, H, halogen, T, CLÖ-alkylen-T, C2_6-alkynylen- T, C(0)NRa'(CRc'Rb'),.-T, co(cRb'Rc1,-'r, c(o)o(cRb'Rc'),-T, s(o)p(cRb'Rc1,-T, (cRçRbyh-'odcRcyRbvr-T, NRI 1R12, SRIS 61161' 01218; 20 25 30 35 529 469 14 124' är H, halogen, T, clïeukylen-T, c2_6-au co(cRb, Rclr-T, c(o)o(cRb'Rc1,-T, s(o)p(CRb'Rc'),-T eller (CRJRblf-O~(CRC'RIIJ1= T, 1R12, 61161' RS' är H, hauogen, T, cbö-anqaen-T, CM-aJkynyIen-T. C(0)NRa'(CRe'Rblf-T» co(cRb, Rv) r-T, c(o)o (cRbflcfi r-T, s(o)p(CRb'Rc') ,-T eller (CRcRbl fO-(CRCRbW f T, NRI lRlz, SRIS 61161' ÛRls; eller R4' och R5' bildar tillsammans med de atomer till vilka de är bundna en :ing vald bland C3_ 13-karbocyklyl och 3- 14-ledad heterocyklyl; W år syre eller svavel; RÖ och R7 år var och en oberoende väte, CLö-alkyl, C2_8-aJkeny1 eller C2_8- allwnyl; Rs är H, c1_ lo-alkylen-T, c2_10-a11<=ny1en-T och c2_10-a11 (cRbwrqcRbazcqr-T, (cRbRcyrlvRaïcRbflcg-T (cRbRc),c(o)(cRb'Rc'),-T, (cRbRc)rc(o)o(cRb'Rc7r-T, (cRb'R°),oc(o)(cRb'Rc1,-T, lcRgRcl ,C<0>NRa' (cRbRc),1\rRa'c(o)(cRb'Rc'),-T, (cRbRc),oc(o)o(cRb'R¿),-T, (cRbRc),oc(o)NRa'(cRb'RC1,-T, 20 25 30 529 469 15 (cRbRc),1\1Ra'c(o)o(cRb'Rc1 r-T, (cRbRc),NRa'c(o)NRa'(cRb'R¿)r-T, (cRbRc),s(o)p(cRb'Rc1,-T, (cnbachsogvraaxcnbuacqfr, (cRbflchlvRasoflcRbkcqr-T eller (cRbRC),so2NRa'so2(cRb'Rc1,-T= Rm är H eller cw-alkyl; Rl 1 och 1212 är var och en oberoende vâte eller C1_8-a]kyl, eller Ru och Ru bildar tillsammans med den N-atom till vilka de är bundna en 3- 14-1edad heterocyklisk ring; E13 är C1_6-alkyl, CLö-halogenalkyl, C3_13-karbocykly1, karbocyklylalkyl, hetero- cyklyl, heterocyklylalkyl, av vilka var och en valfritt är substituerad med en eller flera halogen, C1_4-alkyl, C1_4-alkoxi, C1_4-halogenalky1, CIA-halogenalkoxi, CN, N02, OH, COOH, amino, alkylamino eller dialkylamino; R14 och 1215 år var och en oberoende väte, CLIO-alkyl, C3i_13-karbocyklyl substi- tuerad med en eller flera heterocyklyl, eller R14 och R15 bildar tillsammans med den N -atom till vilka de är bundna ett 3- l4-1edat heterocykliskt system; R16 och R17 är var och en oberoende väte, CLm-alkyl, C3_13-karbocyklyl, aryl, C3_13-karbocykly1a]kyl eller axylalkyl, vari nämnda C1_ lo-alkyl, C3_13-karbocyklyl, aryl, C3_13-karbocyklylalkyl eller arylalkyl var och en valfritt år substituerad med en eller flera halogen, C1_4-alky1, C1_4-halogenalky1, ORl-f, SRI-f, COORl-f, ami- no, alkylamino, dialkylamino eller heterocyklyl; 20 25 30 35 529 469 16 eller R16 och R17 bildar tillsammans med den N-atom till vilka de är bundna en 3- 14-ledad heterocykel substituerad med 0-5 Ra eller år substituerade med en eller flera heterocyklyl, heterocyklylalkyl, C3_13-karbocykly1 eller karbocyklylalkyl, vari nämnda heterocyklyl, heterocylclylallcyl, C3_ 13-karbocyklyl eller karbocyklylfilkyl var och en valfritt år substituerad med en eller flera Ra; 1217' år H, c1_4-a1ky1, c1_4-ha1°gena1ky1, CSJS-karbocyklyl, karbocyklylallwl, he- ærocymyl eller heter0cy1<1y1a1ky1 van' nämnda c3_ lykarbocyklyl, karbocyklylallwl, heterocyklyl eller heterocyklylalkyl var och en valfritt år substituerad med halogen eller C 1_4~alkyl; Rls ål' CLÖ-âlkyl; Ra år halogen, C1_6-alkyl, C2_8-alkyloxialky1, CLÖ-halogenalkyl, SR13, NRl 1R12, OH, 0R13, C3_13-karbocyklyl, heterocyklyl, aryl, =S, =O, CN, N02, NRßRßfl CCR-Y, NRßcxomRßRß: oqouvkßizß: c(o)NRßRß°, c(0)0R,, NRßC(0)0R, eller NRßCl0lRy eller två Ra bildar tillsammans med en kolatom till vilka de år bundna en C3_13- karbocykel; Rß, Rßß Ry och Ry' år var och en oberoende H, C1_4-alky1 eller fenyl eller bensyl; RI och RH år var och en oberoende H, C1_6~alkyl eller C3_ 13-karbocyk1yl; Rm och RW är var och en oberoende H, CLö-alkyl, halogenalkyl, RaIbOCYkIYI, hete' rocyklyl, karbocyklylalkyl eller heterocyklylalkyl, vari nämnda karbocyklyl, hetero- cyklyl, karbocyklylallcyl eller heterocyklylalkyl var och en valfritt år substituerad med en eller flera halogen, C 1_4-alkyl eller C1_4-alkoxi; RV år C 1_6-a1ky1, halogenalkyl, karbocyklyl eller heterocyklyl; j= 1, 2, 3 eller4; í= 0, 1 eller 2; l= 2, 3, 4, 5, 6, 7 eller 8; n= O, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 eller 12; m= 0, 1 eller 2; 20 25 30 35 529 469 17 p= 1 eller 2; och r= O, 1, 2, 3, 4 eller 5.
Spiroringen år företrädesvis en stabil kemisk substans (entity).
I vissa utiöringsformer har NR8 och NRb inga N-N- eller N-O-bindningar.
Ivissa utfafingsformer är A CWNHOH, cwNHoRs, N(oH)cH0 eller N(0H)CWR6- I vissa utföringsformer är A CWNHOH eller CWNHOR5.
I vissa uttöringsformer år A C(O)NHOH.
I vissa utföringsformer är D syre.
I vissa utfóringsformer är Rl H.
I vissa utföringsformer år RQ H.
I vissa ufiringsformer är R4 H.
I vissa utföringsformer är R4' H.
I vissa utlöringsformer år R5' H.
I vissa utföringsformer år R3 NR16R17.
I vissa utlöringsfonner år M CO.
I vissa utföringsformer är U frånvarande.
I vissa utiöringsformer är V heterocyklyl substítuerad med 0-5 I vissa ufiöfingsformer är V azetidin- l-yl, 2,5-djhydro- lH-pyrrol-l-yl, piperindín-l- yl, píperazin- l-yl, pyrrolidjn- 1-yl, isokinol-Z-yl, pyridin- 1-yl, 3,6~díhYd1'0PYfidiI1' 1' 20 25 30 5 2 9 4 6 9 18 y1, 2,3-dihydmm<101-1-y1, 1,3,4,9-teuahydmkarb01in-2-y1, fienøl-'LS-clpyridin-ö-yl, 3 ,4, 10, IOa-tetrahydro- 1H-pyrazino[ 1 ,2-a]indol-2-yl, 1 ,2,4,4a,5,5'hexahydf°' pyrazirio[l,2-a]ldnolín-3-yl, pyrazino[1,2-a]kino1in-3-y1, diazepan-l-yl, 1,455' tetrahydro-ZI-I-bensomisolcinolin-B-yl, 1,4,4a,5,6,IOb-hexahydro-QH-bensoßj- isokinolin-S-yl, 3,3a,8,8a-tetrahydro- IH-Z-aZaCYkIOPCHtQIQ-lifldenflrbyl 61101' 2,3,4,7' tetrahydro- lH-azepin- 1 -y1, azepan- 1-y1.
I vissa ufiringsformer år U' frånvarande, O eller C1_ lo-alkylen subSfifllefad med Û 1111 5 Ra.
I vissa utfóringsformer âr U' frånvarande.
I vissa utföringsformer år V' C3_13-karbocyk1y1 subslituerad med 0-5 Re eller hete- rocyklyl substituerad med 0-5 Re.
I vissa utföringsformer år V' C3_ 13-karbocykly1 substituerad med 0-5 I vissa utföringsformer är V' fenyl substituerad med 0-5 Re.
I vissa utföringsformer år V' fenyl substituerad med O-5 T, Cbs-alkylên-T, (cRbRey-o-(clabizcar-T, oH, c1, F, Br, 1, cN, N02, oRW, CONRIRH eller Nraïco- RU.
I vissa utfóringsformer år V' fenyl.
I vissa utfóringsformer år V' heterocyklyl substittierad med O-5 Ivissa utföringsformer år V” tiazolyl, bensofiazolyl, tienyl, kinolinyl, pyridínyl, PYfa' zinyl, bensimídazolyl, indazolyl, Sß-díhydropyridinyl, piperidinyl eller 2,3- dihydrobensofuran-S-yl.
I vissa uttöringsformer år U' O eller C1_1 o-alkylen och V' år C3_13-karbocyk1yl sub- stituerad med 0-5 Re eller heterocyklyl substituerad med 0-5 Re. 20 25 30 35 529 469 19 I vissa utföringsformer âr M CO, U är frånvarande, V år heterocyklyl substifußrad med 0-5 Re, U' år 'frånvarande och V' år C3_13-karbocyk1yl substítuerad med 0-5 Re eller heterocyklyl substituerad med 0-5 I vissa utfóríngsformer år M CO, U år frånvarande, V år frånvarande, U' år fiånva- rande och V' år NRbRc. R I vissa utiöringsformer är Rb och Rc var och en oberoende H, C1_5-a1ky1ßn-T, c(o)NRa'(cR¿Rb1,-T, c(o)o(cRb'Rc'),-T, c(o)(cRb'RC'1,-T, S(0)p(CRb'Rc'),-T, (cRcRbL-o-(clzcuzbqfr, c(NRa'Ra')(=N-cN) eller c(NRa'Ra';(=cHNO2)- I vissa utföringsformer är Rb och Rc var och en oberoende H, C1_4-alky1, c(o)NRa'(cRc*Rbq,-T, c(o)o(cRb'Rc'),-'r, s(o)p(cRb'Rc'),-T, (cRgRbh-O-(Cälïbär- T, c(NRa*Ra')(=N-cm euer c(NRa'Ra1(=cHNo2).
I vissa utföringsformer år Rb H, C1_4-a]ky1, C(O)(CRb'Rc')r-T, C(Û)Û(CRb'RC r-T, S(O)p(CRb'Rc') r-T 61161' (CRCRbÛ r-O-(CRëRbfl r-T.
I vissa utrföringsforrner år Rb H.
I vissa utíöringsformer år Rb C1_4-a1ky1.
I vissa utiöfingsformer år Rb C(O)(CRb'RC') r-T.
I vissa utiöringsformer år Rb C(O)O(CRb'Rc')r-T.
I vissa utföringsformer år Rb S(O)p(CRb'RC')r-T.
I vissa ufiöringsformer år Rb (CRcRbfi r-O-(CRcRbfi r-T.
I vissa utiöringsformer år Rc H eller C1_4-a1kyl.
Ivissa urföringsformer är Re H, T, cbs-anryærr-T, c(o)NRa'(CRb'Rc1 f-T, (CRfiRcïr- o-(cRbRcyr-T, oH, c1, F, Br, 1, cN,No2,oR1V,NRïRH, CONRIRU, NRICORH, SOQNRIRH, Cbs-halogenalkyl, C3_13-karbocykly1, heterocyklyl, karbocyklylalkyl 20 25 30 35 529 469 20 eller heterocyklylalkyl, vari var och en av nämnda karbocyldylw hetefmïyklflfi kar' bocyklcylalkyl- och heterocyklylallcylgupper valfritt år substituerad med en eller flera C1_8-alky1, alkoxi, halogen, halogenalkyl, halogenalkwší, Cyaïm» nitm» aminOfl alkylamíno, díalkylamino, karboxi, karboxialkylester, karboxíarylester, aminokar- bonyl, alkylamínokarbonyl, díalkylaminokarbonyl, sulfonyl, aminosulfonyl, alkyla' minosulfonyl, dialkylamínosulfonyl, arylsulfonyl, arylslllfinyl, alky 1511301154 eller arylsulfonyl.
Ivissa utföringsformer, vari Re är H, CLó-alkyl, OH, Cl, F, Br, I, CN, N02, mCIOXi, etoxi, n-propoxí, isopropoxi, fenoxi, bensyloxi, amjno, (C lßpfilkï/Uamïïm, (CQ-ßl' diamymmino, c(o)o(c1_4-an CLó-halogenalkyl, fenyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, CYRIOhCXYI, CYKIOhCP' tyl, bensyl eller fenetyl.
Ivissa utföringsformer är 124' c(o)NRa'(cRc'Rb';,-T, C(0)0(CRb'RC'J,-T eller swypænbncqr-T. 1 vissa urföringsformer är Rs' c(o)NRa'(cRC'Rb'),-T, C(O)0(CRb'Rc'l,-T eller s(o)p(cRb'Rcq,-T.
I vissa uüöfingsformer år r O, 1 eller 2.
I vissa utíöringsformer är n 0, 1 eller 2.
I vissa utföringsformer år j 1 eller 2.
I vissa utiöringsformer har nämnda förening Formel II.
I vissa utíöringsformer har föreningen Formel H vari: A år CWNHOH, MårCO; 20 25 30 35 529 469 21 U är frånvarande, CHO-auqlen subsfimerad med o :in s Ra, o, NRb, S(0),,,, C=0.
NRbcxo), NRbc(o)o, NRbqomRb, c(o)o, oc(o), swlmNRb. NRbS(O)m eller NRbswuvRb; V år frånvarande, C3_13-karbocyklyl subsfituerad med 0-5 Re eller hetereocyklyl substituerad med O-5 Re; U' år frånvarande, CLIO-alkylen substituerad med 0 till 5 Ra, O, NRbS(0)m, 0:0, NRbqo), NRbc(o)o, NRbqonwRb, c(o)o, oc(o), s(o)mNRb, NRbS(0)m eller NRbSKÜNRb; V' är H, CLS-alkyl, NRbRc, C3_13-karbocyklyl substituerad med 0-5 Re eller hete- rocyklyl substituerad med 0-5 Re; Rl år väte; R2 är väte; R3 år NR15R17; R4' år H, C(O)NRa'(CRc'Rb')r-T, C(O)O(CRb'Rc') r-T eller S(O]p(CRb'Rc') r-T; Rs' är H, C(O)NRa'(CRc'Rb')r-T, C(O)O(CRb'Rc') r-T eller S(O)p(CRb'Rc') r-T; 0011 W är syre.
I vissa utföringsformer har föreningen Formel II vari: A år C(O)NHOH, M år CO; U år frånvarande; 20 25 30 35 529 469 22 V år frånvarande, C34 3-karbocyk1yl substituerad med 0-5 Re eller heterocyldyl substituerad med 0-5 Rc; U' år frånvarande, CLIO-alkylen substituerad med 0 till 5 Ra, O, NRbSKÜm, C=0, NRbqo), NRbc(o)o, NRbc(o)NRb, c(o)o, oc(o), s(0)mNRb, NRbS(0)m eller NRbsmNRb; V' är H, CLs-alkyl, NRbRc, C3_13-karbocyklyl substituerad med 0-5 Re eller hete- rocyklyl substituerad med 0-5 Re; Rb eeh Rc år var eeh en oberoende H, c(o)o(cRb'Rc') r-T euer s(0)p(CRb'Rc') r-T; Rd och Rf år var och en oberoende H eller CLÖ-alkyl; Rl är väte; RQ är väte; 123 är NRIÖRW; R4' är H, C(O)NRa'(CRc'Rb')r-T, C(O)O(CRb'Rc')r-T eller S(O)p(CRb'RC'),-T; RS' är H, C(O)NRa'(CRc'Rb')r-T, C(O)O(CRb'Rc')r-T eller S(O)p(CRb'Rc')ur-T; I vissa utfóringsformer har föreningen Formel H vari: A är c(o)NHoH, M är CO; U år frånvarande; V år frånvarande, C3_ l3-karbocyklyl substituerad med 0-5 Re eller heterocyklyl substituerad med 0-5 Re; 20 25 30 35 529 469 23 U' âr frånvarande, CLm-alkylen substituerad med 0 till 5 Ra, O, NRbS(0)m, C=0» NRbqo), NRbc(o)o, NRbc(o)NRb, c(o)o, oc(0), s(o)mNR ,NRbS(0lm eller NRbs(o)NRb; V' år H, CLS-alkyl, NRbRc, C3_13-karbocyklyl subsfituerad med 0-5 Re eller hete- rocyklyl subsfituerad med 0-5 Re; Rb och Rc år var och en oberoende H, C(O)O(CRb'RC') r-T eller S(O)p(CRb'Rc'l fTš c(o)(cRb'Rc'),-r, (cRckbqfo-(clzcuzbqr-r, c(o)NRa'(cRc'Rb1,-T, C(NRa'Ra')(=N~CNl eller C(NRa'Ra')(=CHNO2); Rcl och Rf är var och en oberoende H, eller C1_6-alky1; Ra' är H eller C LÖ-alkyl; Rb' och Rc' âr var och en oberoende H, Chö-alkyl, OH, Cl, F , BI, I, CN» N02» NRI' RH, ORIV eller halogenalkyl; RI år väte; RQ år väte; R4° är H, C(O)NRa'(CRc'Rb')r-T, C(O)O(CRb'Rc') r-T eller S(O)p(CRb'Rc')r-T; Rs' är H, C(O)NRa'(CRC'Rb')r-T, C(O)O(CRb'RC') r-T eller S(O)p(CRb'Rc')r-T; j = 1 eller 2; Z = 2, 3 eller 4; n= O, 1, 2, 3 eller 4; r= 0, 1 eller 2. 20 25 30 35 529 469 24 I vissa ufiöringsformer har föreningen Formel II vari: A är CONHOH; M är CO; U är frånvarande; V år heterocyklyl substituerad med 0-5 RE; U' år frånvarande, CLm-alkylen substituerad med 0 till 5 Ra eller O; V' år H, C1_8-alkyl, NRbRc, C3_13-karbocyk1yl substituerad med O-5 Re eller hete- rocyklyl substituerad med 0-5 Re; Rb är H, c(o)o(cRb'Rc') r-T euer s(o)p(cRb'Rcq,-T; c(0)(CRb'Rc'),-T, (CRJRbUfO- (cRcRbqr-T, c(o)NRa'(cR¿Rb'),-r, c(NRa'Raq(=N-cN) eller c(NRa'Ra')(=cHNo2); Rc âr H, T, CLÖ-alkylen-T, C2_8-alkenylen-T eller C2_6-alkyny1en~T; Rd och Rf år var och en oberoende H eller Chö-alkyl; Ra' är H eller C1_6-alkyl; Rb' och Rc' är var och en oberoende H, C1_6-a1ky1, OH, Cl, F, BI", I, CN, N02, NRI- RH, ORIV eller halogenalkyl; RI år väte; RQ är väte; 20 25 30 529 469 25 j= 1 eller 2; l= 2, 3 eller 4; n= O, 1, 2, 3 eller 4; och r= O, 1 eller 2.
I vissa utföringsformer har föreningen Formel II vari: A år CONHOH; M är CO; U är frånvarande; V år heterocyklyl substituerad med 0-5 Rc; U' är fiånvarande, CLIO-alkylen substituerad med O till 5 Ra, eller O; V' är H, CLS-alkyl, NRbRc, C3_13-karbocyk1y1 substituerad med O-S Re eller hete- rocyklyl substituerad med O-S Rc; Rb är H, c(o)o(cRb'Rc'),-T euer s(o)p(cRb'Rc'),-T; c(o)(cRb'R¿),-T, (CRgRblf-O- (cRcïzbqr-T, c(o)NRa'(cRC'Rb'),-T, c(NRa'Ra')(=N-cN) enar c(NRa'Ra')(=cHNo2); Rc år H, T, CLÖ-alkylen-T, Czß-alkenylen-T eller C2_5-alkynyl6I1-T§ R¿ och Rf år var och en oberoende H eller CLÖ-alkyl; Ra' är H eller C1_6-alkyl; 20 25 30 35 529 469 26 1- Rb' och Rc' ârvar och en oberoende H, CLÖ-alkyl, OH, Cl, F, B13 I, CN» N02» NR RH, ORIV eller halogenalkyl; Rl år väte; RZ är väte; j= 1 eller 2; l= 2, 3 eller 4; n = O, 1, 2, 3 eller 4; och r= O, 1 eller 2.
I vissa utföringsformer har föreningen Formel H vari: A år CONHOH; M är CO; U år frånvarande; V är heterocyklyl substituerad med 0-5 Re; U' är frånvarande, CLIO-alkylen subsfituerad med O till 5 Ra, eller O; V' är H, Cbs-alkyl, NRbRc, C3_13-karbocyklyl substituerad med 0-5 Re eller hete- rocyklyl substituerad med 0-5 Re; 20 25 30 35 529 469 27 Rb är H, c(o)o(cRb'Rc'),-T enar s(o)p(cRb'Rc'),-T; c(o)(cRb'Rc'),-T, (CRCRbUfO- (cRcqabqr-T, c(o)NRa'(cRc'Rb1,-T, cuvRaRâgFN-cm enar cmRaazaaecnNofl; Rc är H, T, C1_6-alkylen-T, Czs-alkenylen-T eller C2_6-alkyny16I1-Tš Ra' år H eller C1_6-alkyl; Rb' och Rc' år var och en oberoende H, C1_6-alkyl, OH, Cl, F, B13 I» CN, N02, NRI- RH, ORIV eller halogenalkyl; Rl år väte; R2 är väte; j= l eller 2; l= 2, 3 eller 4; n= O, 1, 2, 3 eller 4; och r= 0, 1 eller 2.
I vissa utföringsførmer har föreningen Formel II vari: A år CONHOH; M år CO; U är frånvarande; 20 25 30 35 529 469 28 v är azefidjn-1-y1, zls-dihydrø-ui-pynol-l-yl, pipefindin-l-yl, piPerflzin-l-yl, PYHO- lidín-l-yl, isokino1-2-y1, pyridín- l-yl, 3,6-dihydropyridin- l-yl, Zß-dihydroindol- 1-yl, 1,s,4,9-t@uahydr01 pyrazino[1,2-a]md01-2-y1, 1,2,4,4a,s,6-hexahydm-pyrazino[1,2-a]kin°1in-3-y1, Pyra- zino[1,2-a]ldno1in-3-yl, díazepan-l-yl, 1,4,5,ö-tefiahydro-ZH-benso[flisokinolin-S-Yl, 1,4,4a,s,6,1ob-hexahydrø-zn-benso[qisømnolin-s-yl, sßaihßa-tefrahydrv-IH-Z- azacyklopenta[a]inden-2~yl eller 2,3,4,7-tetrahydro- lH-azepin-l-Yl, aZCPaH' 1°Y1š U' är frånvarande; V' är C3_ 13-karbocyklyl substituerad med 0-5 Re; Rb är H, c(o)o(cRb'RC') r-T eller c(o)(cRb'R¿),-T; Ra' är H eller CLö-alkyl; Rb' och Rc' är båda H; Rl år väte; RQ år väte; R4' år H; Rs' ål' H; j= 1 eller 2; och r= 0, 1 eller 2.
I vissa utiöringsformer har föreningen Formel II vari: A år CONHOH; 20 25 30 35 529 469 29 M år CO; U är frånvarande; V år piperindín-l-yl, piperazin-l-yl, pyrrolidín-l-yl, pyridin-l-yl eller 3,5' dihydropyridin- 1 -yl; U' är frånvarande; V' år C3_13-aryl substituerad med 0-5 Re; Rb âr H, C(O)O(CRb'Rc') r-T eller C(O)(CRb'Rc') r-T; Rb' och Rc' år båda H; RI år väte; R2 âr väte; R4' år H; R5' år H; j= 1 eller 2; och r= O, 1 eller 2.
I vissa ufiringsflormer har föreningen Førmel II vari: A är CONHOH; M år CO; U är frånvarande; 20 25 30 529 469 30 V år piperindin- l-yl, piperazin-l-yl, pyrrolidin- 1-yl, pyridin- l-yl eller 3,6- dihydropyridin- 1 -yl; U' år frånvarande; V' år fenyl substituerad med 0-3 Re; Rb år H, C(O)O(CRb'Rc') r-T eller C(O)(CRb'RC') r-T; Rb' och Rc' år båda H; Rl år väte; RQ år väte; R4' år H; R5' är H; j= 1 eller 2; och r= 0, 1 eller 2.
På olika ställen i denna beskrivning beskrivs substítuenter på föreningar enligt uppfinningen i grupper eller i intervaller. Det år specifikt avsett att uppfinningen ska inkludera varje individuell underkombination av medlemmarna i sådana grup- per och intervaller. Exempelvis är uttrycket ”CLö-alkyl” specifikt avsett att indivi- dueut besmava metyr eryr, c3-a1ky1, c4-a1ky1, cs-auql och Cö-alkyl- För föreningar enligt uppfinningen i vilka en variabel förekommer fler än en gång kan varje variabel vara en skiljaküg molekyldel vald bland Markush-gruppen som definierar variabeln. Där exempelvis en struktur anges ha två Rl-grupper som sam- 20 25 35 529 469 31 tidigt är närvarande i samma förening; så kan de två R-guppema representera oli- ka molekyldelar valda blanda Markush-gruppen som definieras för R.
Det är vidare underförstått att vissa särdrag för uppfinningen, som för klarhets skull beskrivs i samband med separata utföringsformer, även kan förekommai kombination i en och samma utlöringsform. Omvänt kan olika särdrag för uppfin- ningen, som iör korthets skull beskrivs i samband med en enda utfóringsform, även förekomma separat eller i någon lämplig underkombination.
Såsom det används här betyder uttrycket ”alkyl” en mättad kolvätegrupp som är rakkecljad eller grenad. Exempel på alkylgrupper inkluderar metyl (Me), etyl (Et), propyl (t ex n-propyl och isopropyl), butyl (t ex n-butyl, isobutyl, t-butyl), pentyl (t ex n-pentyl, isopentyl, neopentyl) och liknande. En alkylgrupp kan innehålla från ltillca20,från2tillca20,från ltillca l0,från ltillca8,från l fillca6,från 1 till ca 4 eller från 1 till ca 3 kolatomer.
Såsom det används här avser ”alkenyl” en alkylgrupp med en eller flera dubbla kol- kolbiridningar. Exempel på alkenylgrupper inkluderar etenyl, propenyl, cyklohexe- nyl och liknande.
Såsom det används här avser ”alkynyl” en alkylgrupp med en eller flera tredubbla kol-kolbindningar. Exempel på alkynylgrupper inkluderar etynyl, propynyl och lik- nande.
Såsom det används här avser ”halogenalkyl” en alkylgrupp med en eller flera halo- gensubstituenter. Exempel på halogenalkylgrupper inkluderar CF3, C2F5, CHFg, CCl3, CHCIZ, C2C15 och liknande. En alkylgrupp ivilken samtliga väteatomer är ersatta med halogenatomer kan benämnas ”perhalogenalkyl”.
Såsom det används här avser ”alkylen” eller ”alkylenyl” en bivalent alkylgrupp. Ett exempel på alkylengrupp år metylen eller etylen.
Såsom det används här avser ”alkenylen” eller ”alkenylenyl” en bivalent alkenyl- gfllPP- 10 15 20 25 30 35 529 469 32 Såsom det används här år ”karbocyldyP-grupper mättade (dvs innehåller inga dub- bel- eller trippelbindningar) eller omättade (dvs innehåller en eller flera dubbel- eller trippelbindningar) cykliska kolvåtemolekyldelar. Karbocyklylgrupper kan vara mono- eller polycykliska (t ex med 2, 3 eller 4 kondenserade ringar) eller spirflßYk' liska. Exempel på karbocyklylgrupper inkluderar cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopen- tyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklopentenyl, 1,3-cyklopentadienyl, cyklohexenyl, norbornyl, norpinyl, norkarnyl, adamantyl, fenyl och liknande. Karbocyklylgruppcr kan vara aromatiska (t ex ”aryl”) eller icke aromatiska (t ex ”cykloalkyl”). I vissa ut- föringsformer kan karbocyklylgrupper ha från ca 3 till ca 30 kolatomer, ca 3 till ca 20, ca 3 till ca 10 eller ca 3 till ca 7 kolatomer.
Såsom det används här avser ”aryl” en aromatisk karbocyklylgrupp inkludßrandß monocykliska eller polycykliska (t ex med 2, 3 eller 4 kondenserade ringar) aroma- tiska kolväten såsom t ex fenyl, naftyl, antracenyl, fenantrenyl, indanyl, ífldenYl Och liknande. I vissa utföringsformer har arylgrupper från 6 till ca 20 kolatomer.
Såsom det används här avser ”cykloalkyl” icke-aromatiska karbocyklylgrupper in- kluderande cykliserade alkyl-, alkenyl- och alkynylgrupper. Cykloalkylgnlpper kan inkludera bi- eller polycykliska (t ex med 2, 3 eller 4 kondenserade ringar) ringsy- stem såväl som spiroringsystem. Exempel på cykloalkylgrupper inkluderar cyklop- ropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, cyklopentenyl, cyklohexenyl, cyklohexadienyl, cykloheptatrienyl, norbomyl, norpinyl, norkamyl, adamantyl och liknande. Även inkluderade i definitionen för cykloalkyl är molekyldelar SOIII har C11 eller flera aromatiska ringar kondenserade (dvs med en gemensam bindning) till cykloalkylringen, t ex bensoderivat av pentan, penten, hexan och liknande.
Såsom det används här avser "heterocyklyP eller ”heterocykel” en mättad eller omättad karbocyklylgrupp vari en eller flera av de ringbildande kolatomema i kar- bocyklylgruppen har ersatts med en heteroatom såsom O, S eller N. Heterocyklyl- grupper kan vara aromatiska (t ex ”heteroaryl”) eller ickearomatiska (t ex ”hetero- cykloalkyl”). Heterocyklylgrupper kan också motsvara hydrogenerade och partiellt hydrogenerade heteroarylgrupper. Heterocyklylgrupper kan kännetecknas såsom havande 3- 14 ringbildande atomer. I vissa utföringsformer kan heterocyklylgrupper utöver minst en heteroatom innehålla från ca l till ca 20, ca 2 till ca 10 eller ca 2 till ca 7 kolatomer och kan vara bundna via en kolatom eller heteroatom. I vissa 20 25 30 529 469 33 utföñngsformer kan heteroatomen vara oxiderad (t ex ha en oxo- eller sulfindosubs- tituent) eller en kvâveatom kan vara kvatemiserad. Exempel på heterocyklylgçrupper inkluderar morfolino, tiomorfolino, piperazinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrotienyl, Zß-dihydrobensofuryl, LS-bensodioxol, benso-1,4-dioxan, piperidjnyl, pyrrolidinyl, isoxazolidjnyl, isotiazolidinyl, pyrazolidinyl, oxazolidinyl, tiazolidínyl, imidazolidinyl och liknande, såväl som någon av de grupper som upprâlmas nedan för ”heteroaryl” och ”heterocykloalkyfï Ytterligare exempel på heterocykler inkluderar pyrimidinyl, fenantridjnyl, fenantrolinyl, fenazinyl, fenotiazinyl, fenoxatiinyl, fenoxazinyl, ftalazi- nyl, piperazinyl, piperidinyl, Sß-dihydropyridyl, 1,2,3,6-tetrahydropyridy1, 1,2,5,6- tetrahydropyridyl, piperidonyl, 4-piperidonyl, piperonyl, pteridjnyl, purinyl, pyranyLß pyrazinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridooxazol, pyridoimi- dazol, pyridotiazol, pyridinyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrrolidjnyl, pyrrolinyl, 21-1- pyrrolyl, pyrrolyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydroisokinolínyl, tetrahydrolcinolinyl, tetrazolyl, 6H-1,2,5-tiadiaziny1, 1,2,3-tiadiazo1yl, l,2,4-tiadiazolyl, 1,2,5-fiadiazoly1, 1,3,4-tiadiazolyl, tíantrenyl, üazolyl, tienyl, tienotiazolyl, tienooxazolyl, tienoimida- zolyl, fiofenyl, triazinyl, 1,2,3-triazo1y1, 1,2,4-triazo1y1, 1,2,5-triazoly1, 1,3,4-triazo1yl, xantenyl, oktahydroiisokinolinyl, oxadiazolyl, 1,2,3-oxadiazo1y1, 1,2,4-oxadiazo1yl, 1,2,5-oxadiazo1y1, 1,3,4-oxadíazo1y1, oxazolidinyl, oxazolyl, oxamlidinyl, kinazolinyl, kinolinyl, 4H-kinolizinyl, kinoxalinyl, kinuklidinyl, akridinyl, azocinyl, bensimidazo- lyl, bensofuranyl, bensotiofuranyl, benso-tiofenyl, bensoxazolyl, benstiazolyl, ben- striazolyl, benstetrazolyl, bensisoxazolyl, bensisotiazolyl, bensimidazolinyl, mety- lendioxifenl, morfolinyl, naftyridinyl, deka-hydrolcinolinyl, 2H,6H-1,5,2-d.itiaziny1, dihydrofuro[2,3-b]te1rahydrofuran, furanyl, furazanyl, karbazolyl, 4aH-karhazo1y1, karbolinyl, kromanyl, kromenyl, cinnolinyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, imidazolyl, lH-indazolyl, indolenyl, indolinyl, irldolíziriyl, indolyl, 3H-indolyl, isobensofuranyl, ísokromanyl, isoindazolyl, isoindolinyl, isoindolyl, isokinolinyl, isotiazolyl och išoxa- zolyl. Ytterligare exempel på heterocylder inkluderar azefidjn- 1-y1, 2,5-dihydr0- IH- pyrrol- 1-y1, pipeñndin- l-yl, piperazin- 1-yl, pyrrolidin- l-yl, isokinol-Z-yl, pyridin- 1- yl, Sß-dihydropyridin- l-yl, 2,3-dihydroindo1- l-yl, 1,3,4,9-tetrahydrokarbolin-2-yl, tieno[2,3-c]pyridjn-6-y1, 3,4, 10, IOa-tetrahydro- 1H-pyrazino[ 1 ,2-a]indo1-2-y1, 1,2,4,4a,5,6-hexahydropyrazino[1,2-a]kino1in-3-y1, pyrazino[1,2-a]1dno1in-3-y1, dia- zepan-1-yl, 1,4,5,6-tetrahydro-2H-benso[flisokinolin-S-yl, l,4,4a,5,6,10b-hexa- hydro-2H-benso[fjisokinolin-B-yl, 3,3a,8,8a-tetrahydro- 1H-2-azacyk1openta[a]inden- 2 -yl och 2,3,4,7-tetrahydro- 1H-azepin- l-yl, azepan- 1-yl. Även inkluderade år kon- 10 15 20 25 30 35 529 469 34 denserade ring- och spiroföreningar innehållande exempelvis ovannämnda hetero- cykler.
Såsom det anvånds här är ”heteroaryP-grupper aromatiska heterocyklylgrupper och inkluderar monocykliska och polycyklíska (t ex med 2, 3 eller 4 kondenserade ringar) aromatiska kolväten som har minst en heteroatomringmedlem, såsom sva- vel, syre eller kväve. Heteroarylgrupper inkluderar, utan begränsning, pyridyl, py- rimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazinyl, furyl, ldnolyl, isokinolyl, tienyl, imidazo- lyl, tiazolyl, indolyl, pyrryl, oxazolyl, bensofuryl, bensotíenyl, benstiazolyl, isoxazo- lyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, indazolyl, l,2,4-tiadiazolyl, isotiazolyl, bensotie- nyl, purinyl, karbazolyl, bensimidazolyl, indolinyl och liknande. I vissa utförings- former har heteroarylgruppen från 1 till ca 20 kolatomer, och i ytterligare utiörings- former från ca 3 till ca 20 kolatomer. I vissa utföringsformer innehåller heteroaryl- gruppen 3 till ca 14, 3 till ca 7 eller 5 till 6 ringbildande atomer. I vissa uttörings- former har heteroarylgruppen l till ca 4, 1 till ca 3 eller l till 2 heteroatomer.
Såsom det används här avser ”heterocykloalkyl” ickearomatíska heterocyklylgrup- per inkluderande cykliserade alkyl-, alkenyl- och alkynylgrupper där en eller flera av de ringbildande kolatomema är ersatta med en heteroatom såsom en O-, N- eller S-atom. Exempel på ”heterocykloalkyP-grupper inkluderar morfolino, tiomorfolino, piperazinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrotienyl, Zß-dihydrobensofuryl, 1,3- bensodioxol, benso- l,4-dioxan, piperidinyl, pyrrolidinyl, isoxazolidinyl, isotiazolidi- nyl, pyrazolidinyl, oxazolidinyl, tiazolidinyl, imidazolidinyl och liknande. Även inbe- gripnai definitionen för heterocykloalkyl år molekyldelar som har en eller flera aromatiska ringar kondenserade (dvs med en gemensam bindning) till den ickearo~ matiska heterocykliska ringen, t ex ftalimidyl, naftalimidyl och bensoderivat av he- terocykler såsom indolen- och isoindolengrupper. I vissa utföringsforrner har hete- rocykloalkylgruppen från 1 till ca 20 kolatomer, och i ytterligare utfóringsformer från ca 3 till ca 20 kolatomer. I vissa utföringsforrner innehåller heterocykloalkyl- gruppen 3 till ca 14, 3 till ca 7 eller 5 till 6 ringbildande atomer. Ivissa utförings- former har heterocykloalkylgruppen 1 till ca 4, 1 till ca 3 eller l till 2 heteroatomer.
I vissa utföringsformer irmehåller heterocykloalkylgruppen O till 3 dubbelbindning- ar. I vissa ufiöringsformer innehåller heterocykloalkylgruppen 0 till 2 trippelbind- ningar. 10 15 20 25 30 35 529 469 35 Såsom det används här inkluderar ”halo” eller ”halogen” fluor, klor, brom och jod.
Såsom det används här avser ”alkoxi” en -O-alkylgmpp. Exempel på alkozdgrupper inkluderar metoxi, etoxi, propoxi (t ex n-propoxi och isopropoxi), t-butoxi och lik- nande.
Såsom det används här avser ”aryloxí” en -O-arylgrupp. Ett exempel på aryloxi- grupp är fenoxi.
Såsom det används här avser ”haloalkoxi” en -O-haloalkylgrupp. Ett exempel på haloaikofigiupp är ocFs.
Såsom det används här avser ”karbocylclylalkyl” en alkylmolekyldel substituerad med en karbocyklylgrupp. Exempel på karbocyklylalkylgrupper inkluderar ”aralkyl” (alkyl substituerad med aryl (”arylalkyl”)) och ”cykloalkylalkyl” (alkyl subsfitucrad med cykloalkyl). I vissa utföringsforrner har karbocyklylallcylgrupper från 4 till 24 kolatomer.
Såsom det används här avser ”heterocyklylalkyl” en alkylmolekyldel substituerad med en heterokarbocyklylgrupp. Exempel på heterokarbocyklylalkylgmpper inklu- derar ”heteroarylalkyl” (alkyl substituerad med heteroaryl) och ”heterocykloalkylal- kyl” (alkyl substituerad med heterocykloalkyl). I vissa utföringsformer har hetero- cyklylalkylgmpper från 3 till 24 kolatomer utöver åtminstone en ringbildande hete- roatom.
Såsom det används här avser ”amino” en NHZ-grupp. ”Alkylamino” avser en amino- grupp substituerad med en alkylgmpp och ”dialkylamíno” avser en aminogmpp substituerad med två alkylgrupper.
Såsom det används här avser ”aminokarbonyl” CONHQ.
Såsom det används här avser ”alkylamínokarbonyl” CONH(alkyl).
Såsom det används här avser ”alkylaminokarbonyl” CON(a1ky1)2. 10 15 20 25 30 35 529 469 36 Såsom det används här avser ”karboxi” eller ”karboxyl” COOH.
Såsom det används här avser ”karboxialkylester” C00-alkyl.
Såsom det används här avser ”karboxiarylester” COO-aryl.
Såsom det används här avser ”hydroxi” OH.
Såsom det används här avser ”merkapto” SH.
Såsom det används här avser ”sulfinyl” SO.
Såsom det används här avser ”sulíonyl” S02.
Såsom det används här avser ”aminosulfonyl” SO2NH2.
Såsom det används här avser ”alkylaminosulfonyl” SOQNI-Halkyl).
Såsom det används här avser ”dialkylaminosulfonyl” SO2N(alky1)2.
Såsom det används här avser ”arylsulfonyl” SOz-aryl.
Såsom det används här avser ”arylsulfinyl” SO-aryl.
Såsom det används här avser ”alkylsulfonyl” SOQ-alkyl.
Såsom det används här avser ”alkylsulfinyl” SO-alkyl.
Såsom det används här är ”kombinationer därav” avsett att beteckna en samman- länkning av två eller flera uppräknade molekyldelar fór en given variabel. Exempel- vis sioino ”cH2, NH, co ooh kombinationer' därav” iiikiudora CHQNH, cflzco, CONH, CHQNHCO och andra stabila kombinationer.
Om ej annat anges är föreningarna enligt ovannämnda formel avsedda att inkludera farmaceutiskt godtagbara salter, enantiomerer, diastereomerer, racemiska bland- 10 15 20 25 30 529 469 37 ningar, kristallina former, ickekristallina former, amorfa former, hydrat och solvat därav.
Uttrycket ”farmaceutiskt godtagbart salt” betecknar salter av den aktiva föreningen som framställts med relativt icketoxiska syror eller baser, beroende på de särskilda substituenter som finns på föreningarna som beskrivs här. När föreningar enligt uppfinningen innehåller relativt sura funkfionaliteter kan basadditionssalter erhål- las genom att den neutrala formen av sådana föreningar bringas i kontakt med en lämplig mängd önskad bas, antingen ren eller i ett lämpligt inert lösningsmedel.
Exempel på farmaceutiskt godtagbara basadditionssalter inkluderar natrium-, kali- um-, kalcium-, ammonium-, organiskt amino- eller magnesiumsalt, eller ett liknan- de salt. Nâr föreningar enligt uppfinningen innehåller relativt basiska funktionalite- ter kan syraadditionssalter erhållas genom att den neutrala formen av sådana före- ningar bringas i kontakt med en tillräcklig mängd önskad syra, antingen ren eller i ett lämpligt inert lösningsmedel. Exempel på farmaceutiskt godtagbara syraaddi- tionssalter inkluderar de hårledda från oorganiska syror såsom saltsyra, bromvâ- tesyra, salpetersyra, kolsyra, fosforsyra, partiellt neutraliserade fosforsyror, svavel- syra, pariiellt neutraliserad svavelsyra, j odvâtesyra eller fosforsyrlighet och liknan- de, såväl som salterna härledda från relativt icketoxiska organiska syror såsom åt- tiksyra, propionsyra, isobutyrsyra, maleinsyra, malonsyra, bensoesyra, bärnstens- syra, korksyra, fumarsyra, mandelsyra, ftalsyra, bensensulfonsyra, p-tolyl- sulfonsyra, citronsyra, vinsyra, metansulfonsyra och lilmande. Även inkluderade är salter av aminosyror såsom arginat och liknande, samt salter av organiska syror såsom glukuronsyra eller galakturonsyror och liknande. Vissa specifika föreningar enligt uppfinningen kan innehålla både basiska och sura funktionaliteter som med- ger att föreningarna omvandlas i endera bas- eller syraadditionssalter.
De neutrala formema av föreningarna enligt uppfinningen kan regenereras genom att saltet bringas i kontakt med en bas eller syra och den ursprungliga ßreningen isoleras på konventionellt sätt. Den ursprungliga formen av föreningen skiljer sig från de olika saltformerna i vissa fysikaliska egenskaper, såsom löslighet i polära lösningsmedel, men eljest år saltema ekvivalenta med den ursprungliga formen av föreningen för åndamålen med uppfinningen. 10 15 20 25 30 35 529 469 38 Såsom angivits ovan kan en del av föreningarna enligt uppfinningen ha liífala eller asymmetriska kolatomer (optiska centra) eller dubbelbindningar; racemat, diastere- omerer, geometriska isomerer och individuella optiska isomerer år alla avsedda att omfattas av uppfinningen.
Föreningar enligt uppfinningen kan även inkludera samtliga isotoper av atomer som förekommer i intermediârer eller slutliga föreningar. Isotoper inkluderar de atomer som har samma atomnummer men skiljaktiga masstal. Isotoper av vâte inkluderar exempelvis trifium och deuterium.
Föreningar enligt uppfinningen kan även inkludera tautomera former såsom ketoe- noltautomerer. Tautomera former kan föreligga ijâmvikt eller steriskt låsta i en form genom lämplig substitution.
Vissa av föreningarna enligt uppfinningen kan föreliggai osolvatiserade former så- vâl som i solvatiserade former, inkluderande hydratiserade former. I allmänhet år solvatiserade former ekvivalenta med ickesolvatiserade former och år avsedda att omfattas av föreliggande uppfinning. Vissa föreningar enligt uppfinningen kan före- ligga i flera krístallina eller amorfa former. Allmänt år alla fysikaliska former ekviva- lenta för de anvândningar som avses enligt föreliggande uppfinning och år avsedda att omfattas av uppfinningen.
I vissa utlöringsformer avser uppfinningen en förening vald bland: N-hydroxi-5-metyl-6-{[4-(S-metylfenyflpiperazin- 1 -y1]karbony1}-5-azaspiro[2 . 5]oktan- 7-karboxamid; N-hydroxi-S-metyl-ö- [(4-fenylpiperazin- 1 -yl)karbonyl]-5-azaspiro[2 . 5]oktan-7- karboxamid; N-hydroxi-S-metyl-ö-(H-[3-(trifluormetyl)fenyl]piperazin- 1-y1}karbonyl)-5- azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamid; N-hydrozci-S-metyl-ö-{[4-(2-metylfenyl)piperazin- 1 -y1]karbonyl}- 5-azaspiro[2 . 5]oktan- 7-karboxamid; 20 25 30 529 469 39 6-{[4-(4-k1orfeny1)piperazin- 1 -y1]karbonyB-N-hydroxí-S-mety1-5-azaspiro[2_ 5] oktan- 7-karboxamid; N-hydroxi-5-mety1-6-{[4-(2-metyl-4-nít:rofeny1)piperazin- 1 -yflkarbonyß-S-azaspiro- [2.5]oktan-7-ka.rboxamid; N-hydrozd-S-metyl-ö-[(4-feny1piperidin- 1-y1)karbony1]-5-azaspiro[2 . 5]oktan~7- karboxamid; N-hydroxi-6- [(4-hydroxi-4-feny1pipefidin- 1 -y1)karbony1]-S-metyl-S-azaspíro- [2.5]oktan~7-karboxamid; N-hydroxí-5-mety1-6-[(4-feny1-3 ß-díhydropyridin- 1(2I-I)-y1)karbony1]-5-aZaSPïf°' [2.5]oktan-7-karboxamid; N-hydroxi-S-metyl-ö-[M-kinolin-Z-ylpiperazín-1-y1)karbony1]-5-azaspiro[2.5]oktan-7- karboxamíd; 6-{[4- (2 ,3~diklorfeny1)piperazin- 1 -y1]karbonyH-N-hydroxi-S-metyl-5-azaspiro- [2.5]oktan-7-ka.rboxamíd; N-hydrozd-S-metyl-ö-[(4-kino1in-4-ylpiperazinf 1-y1)karbony1]-5-azaspiro[2.5]oktan-7- karboxamíd; I N -hydroxi-5-mety1-6~{[4- (Z-metyHdnOIínA-yhpiperazin- 1-yl]karbony1}- S-azaspiro- [2.5]oktan-7-karboxamid; N-hydrozd-ä-metyl-ó-fl4- (Z-fenyletyflpiperazin- 1 -y1]karbony1}-5-azaspiro[2 .5]oktan-7~ karboxamid; N-hydroxi-S-metyl-ö-[(4-pyridin-4-y1pipefidin- 1-y1)karbony1] -5-azaspirø[2 . 5]oktan-7_'- karboxamid; 20 25 30 35 529 469 40 N-hydroxi-S-metyl-ó -{[4-(4-nítrofenyl)piperazin- 1-y1]karbony1}-5-azaspiro[2 .5]oktan- 7-karboxamid; N-hydroxi-ö-{[4-(2-metozcifenyl)piperazin- 1-y1]karbony1}- S-metyl-S-azaspiro- [2.5]oktan-7-karboxamid; N-hydrozd-S-metyl-ö-[(4-fenoxipiperidin~1-y1)karbony1]-5-azaspiro[2.5]oktan~7- karboxamid; 6-(3 ,4-dihydroiso1dno1ín-2( 1H)-y1karbonyl) -N-hydroxi-5-mety1-5-azaspiro[2 . 5]oktan- 7-karboxamid; 6-(4,7-dihydrotíeno[2,3-c]pyridin-6(5H)-y1karbonyl)-N-hydr0fi-5-mC1iY1'5'flZa-SPÜ°' [2.5]oktan-7-karboxamid; 6- KS-bensylpyrrolidín- 1 -y1)karbonyD-N-hydroxí-S-metyl-5-azaspiro[2 . 5]oktan- 7- karboxamid; N-hydroxi-S-metyl-ö- [(4-pyridin-2 -ylpiperazin- 1-y1)karbony1]-5-azaspiro[2. 5]oktan- 7-karboxamid; N-hydrozd-5-metyl-ö-fi4- (2-pyridin-4-y1ety1) piperidin- 1-y1]karbony1}- S-azaspiro- {2.5]oktan-7-karboxamid; N-hydroxi-S-metyl-ö-(H-[5-(trifluormctyl)pyridin-Z-yllpipcrazin-1fY1}kafb°nY1]'5'aZa-' spíro[2.5]oktan-7-karboxamíd; N-hydroxí- 5-mety1-6-({4- [3- (tIifluormetyDpyridín-2 -yljpiperazin- 1 -y1}karbony1) -5-aza- spiro[2.5]oktan-7-karboxamid; 6-( 1 ,4 ïbipiperidin- 1 ïylkarbonyl) -N-hydroxi- 5-mety1- 5-azaspiro[2 . 5]oktan-7~ karboxamid; N-hydmxi-s-mety1-64m-(pyndin-z-ylmetynpipefazin-1-y11kflfb°ny1%5-azaSpir°- [2 . 5]oktan-7-karboxamíd; 20 25 30 529 469 41 N-hydIoxi-5-mety1-6-{[4- (pyridinA-ylmetyhpiperazin- I-yIIkaIbOnyB-S-azaspiro- [2. 5]oktan-7-karboxamid; N-hydroxi-S-metyl-ö-{[4-(pyridin-3-y1mety1)piperazin- 1-y1]karbony1}-5-azaspiro- [2.5]oktan-7-karboxamid; N-hydrofi-5-mety1-6-fl4- (2-mety1feny1)-3 ß-djhydropyridin- 1 (2}-I)-y1]karbony1}- S-aza- spiro[2. 5]oktan-7-karboxamíd; N-hydroxi-6-{[4-(Séínetylfcnyhpiperazin- 1 -y1]karbony1}~5-azaspiro[2 . 5] oktan-7- karboxamid; N-hydroxí- 5-mety1-6-( 1 ,3 ,4,9-tetrahydro-ZH-ß-karbolin-Z-ylkarbonyl) -5~azaspiro- {2.5]oktan~7-karboxamid; N-hydmxi-s-metyrs-uø-meryl-1,3,4,9-teuahydro-2H-ß-karbolin-2-y1)karb°n§'11- 5- azaspiro[2.5]øktan-7-karboxamíd; 6-{[4-(2-fluorfeny1)-3ß-dihydropyridjn- 1 (2H) -yl]karbony1}-N-hydr0Xí-5-I11Cf§'1'5'ala' spiro[2.5]oktan-7-karboxamid; 6-{[4-(2-k1orfeny1)-3,6-dihydr0pyridín-1(2H)-y1]karbony1}~N-hydroxi-S-metyl-S-aza- spifoizßpaktanfl-kafboxamid; - 6-{[4- (4-nítrofenyl) -3 ß-dihydropyridin- 1(2H) -yflkarbonyß-N-hydroxi- S-metyl-S-aza- spiro[2. 5]oktan-7-karboxamid; 6-{[4-fenyl-3 ß-dihydropyñdin- 1(2H)-yl]karbonyl}-N-hydroxi-S-metyl-S-azaspiro- [2.5]oktan-7-karboxamíd; 6~{[4- (2-mety1-4-nitrofeny1)~3 ß-dihydropyridin- 1(2H)-yl]karbony1}-N-hydroxi-5- mety1-5-azaspiro[2. äloktan-7-karboxamid; 20 25 30 35 529 469 42 N(7)-hydroxi-N(6),5-dimcty1-N(6)-(3-fenylpropy1)-5-azaspiro[2.Sløktan-Öfl' dikarboxamid; N(7)-hydroxi-N(6)ásobutyl-S-metyl- 5-azaspirol2.5]oktan-6,7-dikarboxamid; N-hydrofi-5-mety1-6-fl4-(2 -nitrofenyfipiperazin- 1 -y1]karbonyl}-5-azaspiro[2 .5]oktan- 7-karboxamid; N(7)-hydroxí-N(6)-isobuty1-N(6),5-dimety1-5-azaspiro[2.Shktan-Öflflííkafbflxflmíd; N(7)-hydroxi-5-mety1-N(6)-(2-fenoxiety1)-5-azaspiro[2 . Shktan-öfl-djkarboxamid; N(7) -hydroxi-N(6)-[2-(4-metoxifeny1)ety1]-5-mety1-5-azaspiro[2 . 5}oktan-6 ,7- dilcarboxamid; N(7)-hydroxi-5-mety1-N(6)-(4-feny1buty1)-5-azaspiro[2.5]oktan-6,7-dikarboxamíd; N(7)-hydroxi-5-mety1-N(6)-(S-(Z-oxopyrrolídín- 1-yl)pr0py1]-5-aZaSPi1'0[2-5IOIštaII-Ö ,7- dikarboxamid; N-hydmxi-s-metyl-e-fl1oa)-3,4,10,wa-teuahydropyrazinou,2-a]indø1-2(IH)- y1karbony1]-5-azaspiro[2.5]oktan-7-dikarboxamid; N-hydroxi-6-(3,4, 10, 10a-tetrahydropyrazino[ 1 ,2-a]indQ1-2-(1H)-ylkarbony1)-5- azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamíd; 6-(1,2,4Afgsß-hexahydro-sn-pyrazinq1,2-a11 mety1-5-azaspiro[2.5]oktan~7-karboxamid; Mety1-7-[(hydroxiamíno)karbony1]-6-[(4-fenyl~3 ß-dihydropyridin- 1 (2H)-y1)karbony1]- 5-azaspíro[2.Shktan-S-karboxylat; Bensyl-v-[(hydroxiamino)karbony1]-s-[m-fenyl-sß-dihydropyridin-1(2H)-y1)- karbony1]-5-azaspiro[2.5]oktan-5-karboxylat; 20 25 30 35 529 469 43 N-hydroxi-S-(metylsulfonyl) -6- [(4-feny1-3,6-dihydropyn'din- 1 (2I-I)-y1)karbonyl]-5- azaspiro[2 . 5]oktan-7-karboxamíd; N-hydroxi-ö -{[3-(3-metoxifenyl)piperidin- 1-y1]karbonyl}-5-metyl- 5- azaspiro[2. 5]- oktan-7-karboxamid; N-hydroxi-s-memyLs-qa-(z-fenynerylypyrfondin- 1-yl1kafbønylkä-azaspirol251014211- 7-karboxamid; N-hydroxi-6-{[4-(S-metozcifenyhpiperidin- 1-y1]karbóny1}-5-metyl-5-azaspiro[2 .5]- oktan-Tkarlø-oxamid; 6-{[4- [3-(aminokarbony1)feny1]-3 ß-dihydropyridin- 1 (2H) -y1]karbony1}-N-hydroxi-5- azaspiro[2 . 5] oktanJ-karboxamid; N-hydroxzi-ó-{[4-(Z-metoxifenyhpiperidin- 1-y1]karbony1}-5-mety1-5-azaspiro[2.5]- oktan-7-karboxamid; 6-{[4- (3 -fluor-Z-metylfcnyflpiperazin- 1-yllkarbonyß-N-hydroxí-5-azaspiro{2 .5]oktan- 7-karboxamíd; N-hydrozzi-ó-{[4-(2-metyl-S-nítrofenyhpiperazin- 1 -yl]karbony1}-5-azaspiro[2. 5]oktan- 7 -karboxamíd; 6-(3 ', 6 ïdihydro-S ,4'-bipyridin- 1 '(2'I-I)-y1karbony1)-N-hydrozri-S-azaspíroß.5]oktan-7- karboxamid; N(7)-hydroxi-N(6)-(4-metoxifenyl)-N(6)-mety1-5-azaspiro[2.5]oktan-6,7-dikarbox- amid; N-hydroxi-6-{[4- (3 -metoxífenyhpiperazin- 1 -y1]karbony1}- 5-metyl-5-azaspiro[2 .5]- oktan-7-karboxamíd; 6-{[4-(-3-k1orfeny1)piperazín- 1-y1]karbonyl}-N-hydroxi- 5-mety1-5-azaspiro[2.5]oktan- 7-karboxamíd; 20 25 30 529 469 44 N-hydroxi-ö- [(4-feny1- 1 A-díazepan- 1-y1)karbony1]-5-azaspir0[2. 5loktan-7- karboxamid; N-hydroxi-6-{[3 -mety1-4-(3-mety1feny1)piperazin- 1 -y1]karbony1}-5-azaspiro[2. 5]oktan- 7-karboxamid; N-hydroxi-6-{[4-(3 -mctoxifenyhpiperidin- 1 -y1]karbony1}- 5-azaspiro[2. 5]oktan-7- karboxamid; N-hydroxi-ö- [M-ísobutyrylpiperazin- 1 -y1)karbony1]-5-azaspiro[2 .5]oktan-7- karboxamíd; 6-{[4~ (4-cyano-2-mety1feny1) -3 ß-dihydropyridin- 1 (2H)-y1]karbony1}-N-hydroxi-5- azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamíd; N(7)-hydroxi-5-metyl-N(6)-{4-[(2-mctylkinolin-4-yl)metoxi]feny1}-5-azaspiro[2.5]~ oktan-öfl-dikarboxamid; N(7)-hydroxi-N (6)-{4-[(2-metylkinolin-4-y1)metoxi]feny1}-5-azaspiro[2.5]oktan-6,7- díkarboxamid; 6-{[4- (4-cyanofenyl)piperazir1- 1-y1]karbony1}-N-hydroxí-5-azaspiro[2 .5loktan-7- karboxamíd; N-hydroxi-7-[Mf-fenylpiperidin- 1 -y1)karbony1]-5-azaspirc[2 . Shktan-ö-kaffwmmid; N-hydroxi-ó- [M-fenylpiperidin- 1 -y1)karbonyl]-5-azaspiro[2 .5]oktan-7-karb0X8míd; N-hydroxi-ö-[H-fenylpiperazin- l-yflkarbonyl]-5-azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamid; N -hydroxí-ö- ({4- [3- (metoximetyhfenyflpiperidin- 1 -y1}karbony1)-5-azaspiro[2. 5]oktan- 7 -karboxamid; 20 25 30 35 529 469 45 Metyl-s-l1-({7-[(hydfofiaminø)1 4-y1]bensoat; 6- KS-Cyklohexylpyrrolidin- 1 -y1)karbony1]-N-hydrozci-S-azaspíroß. 5]oktan-7- karboxamid; N-hydfom-e-qßæ-(s-isopmpylfenyn-sß-dihydropyriain-uzm-yllkarbonylfi-azaspirv- [2.5]oktan-7-karboxamid; I N-hydrozci-ö-fl4- (S-isopropylfenyhpiperídin- 1-y1]karbony1}-5-azaSPif0[2- 5]°ktan'7' karboxamid; N-hydroxí-6-{[4-(4-propylfeny1)-3,6-dihydropyridin- 1(2H)-y1]karbony1}~5-azaspiro- [2.5}oktan-7-karboxamid; N-hydroxí-6-fi4-(4-etylfeny1)-3 ß-dihydropyridin- 1 (2H) -y1]karbony1}-5-azaspiro[2 . 5]- oktan-7-karboxamíd; N-hydroærí-ó-fl4- (4-ety1feny1)piperidin- 1 -y1]karbony1}-5-azaspiro[2 . 5loktan-7- karboxamíd; 6-{[4- (4-cyano-2-metylfenyhpiperazin- 1 -yl]karbonyH-N-hydxoxi-S-azaspiro[2. 5]- oktanJ-karboxamid; N-hydroxí-6-{[4- (S-isopropoxifenyh-S ß-dihydropyridin- 1(2H)-y1]karbony1}-5- azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamid; N-hydroxi-6-fl4- (3 -metylfenyfl -3 ß-dihydropyridin- 1(2H)-y1]karbonyl}-5-azaspiro- [2.5]oktan-7-karboxamid; N-hydrozci-ö-fl4- (3~metylfenyl)piperidín- 1 -y1]karbøny1}-5-azaspiro[2 . 5]oktan-7- karboxamíd; 6-{[4- (4-tert-buty1fenyhpiperazin- 1-yl]karbonyl}-N-hydroxi-S-azaspiro[2.5]oktan-7- karboxamíd; 20 25 30 35 529 469 46 N-hydroxi-ö-[(4-pyridjn-4-y1piperazin- 1 -y1)karbony1]-5-azaspiro[2 . 5]oktan-7- karboxamíd; ö-[ß-Bensylpiperidin- 1-y1)karbony1]-N-hydroxi-5-azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamid; N-hydroxi-ó- [(5-metoxi~2 , 3-dihydro- 1 H-indol- 1-y1)karbony1]-5-azaspiro[2 . SIøktan-7- karboxamíd; N-hydrofi-6-({5-[ (2 -metyllcinolin-4-yl)metozci] -2 ß-djhydro- lH-indol- l-yl}karbony1)-5- azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamid; N-hydrozd-S-metyl-ö-(ß- [(2-metyI.kino1in-4-y1)metoxi]-2 ß-díhydro- lH-indol- 1 - y1}karbony1)-5-azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamid; ö-HS-(bensyloxi) -2 ß-dihydro- lH-indol- 1-y1]karbonyl}-N-hydrozd-5-azaspiro[2.5]- oktan-7-karboxamid; 6- ( 1 ß-djhydro- 1 'H- spirofinden-Zßïpiperídin] - 1 ïkarbonyß-N-hydroxi-S- azaspiro[2 . 5}oktan-7-karboxamid; N-hydrozcí-ö-flfl- (3 -isopropoxifenyflpiperidin- 1 -y1]karbony1}-5-azaspiro[2 . 5]oktan-7- karboxamíd; Mety1-4-[ 1-({7-[(hydroxiamíno)karbonyl]-5-azaspiro[2.5]okt-6-y1}karbony1)- 1 ,2,3,5~ tetrahydropyridjn-4-y1]-S-metylbensoat; N-hydroxi-6-{[4- (2-me1y1-4~nitrofeny1) -Sß-djhydropyrídín- 1 (2I-I)-yl]karbony1}-5- azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamid; 6 -{[4- (2 -etylfenyflpiperidin- 1 -yljkarbonylyN-hydroxi-S- azaspiro[2 . 5] oktan-7- karboxamíd; Metyl~4-[ 1-({7-{(hydro1damíno)karbony1]-5-azaspiro[2.5]okt-6-y1}karbony1) -piperidjn- 4-y1]-3-mety1bensoat; 20 25 30 529 469 47 6-{[4-(2,3-djhydro- l-bensofuran-S-yh-S ß-dihydropyridin- 1(2I-I)-y1]karbony1}-N- hydroxi -5-mety1-5-azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamid; N-hydroxi-ö -{[4-(3-isopropy1feny1)-3 ß-dihydropyridin- 1(2H) -yl]karbonyl}-5-metyl- 5- azaspíro[2.5]oktan-7-karboxamid; N-hydroxi-6-{[(3R) -B-fenylpyrrolídjn- 1 -yl]karbony1}-5-azaspiro[2. 5]oktan-7- karboxamíd; N-hydroxi-6-{[ (3 S) -S-fenylpyrrolidin- 1 -yl]karbony1}-5-azaspiro[2 . 5]oktan-7- karboxamid; N-hydroxi-ö- ({3- [3 -(trifluormety1)feny1]pyrro1idin- 1 -y1}karbony1)~ 5- azaspiro[2 . 5] - oktan-7-karboxamid; I 6-{[3-(3 -k1orfeny1) pyrrolidin- 1 -yl]karbonyß-N-hydrozd-S-azaspiro[2 . 5]oktan-7- karboxamíd; 6-{[3-(3-fluorfenyl)pyrro1idin- 1 -yflkarbonyß-N-hydroxi- 5- azaspiro[2 . 5]oktan-7- karboxamid; 6-{[3-(4-fluorfeny1)pyrro1ídin- l-yllkarbonyß-N-hydrozfi- 5-azaspiro[2 ._5]oktan-7- karboxamid; 6-{[3-(4-k1orfeny1)pyrro1ídin- 1-yljkarbonyß-N-hydroxi-5-azaspiro[2.5]oktan~7- karboxamid; N-hydroxi-ö- ({3-[4- (trifluormetyhfenyflpyrrolidin- 1-y1}karbonyl)-5-azaspíro[2 . 5]- oktan-7-karboxamid; 6-{[3- (4-metoxifeny1)pyrro1idin- 1-y1]karbony1}- N-hydroxi-S-azaspirofi .5]oktan-7- karboxamid; 20 25 30 35 529 469 48 6-{[3-(4-fenoxifeny1)pyrro1idjn- 1-y1]karbony1}-N-hydroxi-5-azaspiro[2.5]oktan-7- karboxamid; N-hydrozci-ó-fl4-(3 -metoxifenyD-S ß-dihydropyridin- 1(2I-I)-yl]karbony1}-5-azaspir0- [2.5]oktan-7-karboxamíd; N-hydrozši-ö-fl4-(4~cyano-3-metylfeny1)-3 fi-dihydropyridjn- 1(2H]-yl]karbony1}-5- mety1-5-azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamid; 6-{[3- (3 -metoxifenyhpyrrolidin- 1 -yllkarbonyfl-N-hydroxi-5-azaspiro[2 . 5] oktan-7- karboxamíd; N-hydroxí-ö- [(3-pyridin-4-y1pyrrolidjn- 1 -y1)karbony1]~5-azaspiro[2 . 5]oktan-7- karboxamid; N-hydrozci-ö-{[4-(3 ,5-d.imety1feny1) -3 ,6 -dihydxopyridin- 1 (2H)-y1]karbony1}-5-azaspii'0- [2.5]oktan-7-karboxamid; N-hydfoffi-e-q4-(s-uifluofmetoxafeny1)-sß-djhydropyfidin-uzny-yllkarbonylkß- azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamíd; N-hydmXi-G-flS-(metozrimetyl) -4-feny1-3 ß-dihydropyridin- 1 (2H)-y1]karbony1}~5- azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamid; N-hydroxi-6-( 1 ,4, 5 , 6-tetrahydrobenso[í]iso1cíno1in-3(2I-I)-y1karbony1)-5-azaspíro[2 .5]- oktan-7-karboxamid; N-hydroxi-ö -{[4- (5-metoxi-2-me1y1fenyD-3 ß-dihydropyridin- 1(2H)-y1]karbony1}-5- azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamid; N-hydroxi-ö -{[4- (4-metoxi-2-mety1feny1) -3 ß-djhydropyridin- 1(2H)-yl]karbony1}-5- azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamid; 6- [H-cyano-fl-fenylpiperidin- 1 -y1)karbonyl] -N-hydroxí- 5~azaspíro[2 . 5]oktan-7- karboxamid; 20 25 30 529 469 49 Ety1-7-[(hydroxiamino)karbony1] -6-[(4-fenyl-3 ,6-dihydropyridin- 1 (2H)-y1)karbonyl]-5- azaspiro[2.5]oktan-5-karboxy1at; Propyl-7-[(hydrozdamino)karbonyl] -6- [(4 -fenyl-Sß-dihydropyridín- 1 (2H)- y1)karbony1]-5-azaspiro[2.5]oktan-5-karboxy1at; Isopropy1-7-[(hydroxiamínqkarbonyll-6-[(4-fenyl-3 ß-dihydropyridín- 1 (2H)- y1)karbony1]-5-azaspiro[2.Shktan-S-karboxylat; Isobuty1-7- [(hydroxiamino)karbony1]-6-[(4-feny1-3 , ö-dihydropyridin- 1 (ZH) - y1)karbony1]-5-azaspiro[2.Shktan-S-karboxylat; och N-hydroxi-ö- [(5-mety1-4-feny1-3 fi-dihydropyrídin- 1(ZH)-yl)karbony1]-5-azaspiro[2 . 5]- oktan-7-karboxamid.
Föreningar enligt uppfinningen inkluderar dessutom: 6-( 1 ,4 ,4a, 5 ,6, 1 Ob-hexahydrobensqflisokinolin-S (2H)-ylkarbonyl)-N-hydrorci- 5- azaspiro[2. 5]oktan-7-karboxamid; 6-{[4-(4-fluorfeny1)-3-hydroxipiperidín- 1-y1]karbony1}-N-hydroxi-S-azaspiro [2. 5]- øktan-v-karboxamid; ' “ N -hydroxi-ö-(3,3a,8,8a-tetrahydroir1deno[ 1 ,2-c]pyrro1~2(1H)-y1karbony1)-5-azaspiro- [2.5]oktan-7-karboxamid; N-hydrozd-ö-fl4- (4-feny1- 1 ß-tiazol-Z-yflpiperidin- 1-y1]karbonyl}-5-azaspiro[2.5]- oktan-7-karboxarnid; N-hydroxi-ö-{[4-(4-tert-butyl- 1 ,3-1iazo1-2-yl)piperidin- 1 -y1]karbony1}- 5-azaspiro[2.5]- oktan-7-karboxamíd; 20 25 30 35 529 469 50 N-hydroxi-ö-[(4-mety1-4-feny1piperidin- 1-y1)karbony1]-5-azaspiro[2.5]oktan-7- karboxamíd; N-hyd10xi-6-{[4-(4-e:y1- 1,3-fiaz°1-2-y1)pipefidin- l-yllkflrbvnyl}-ä-azaspiml251014211- 7 -karboxamid; N-hydroxi-6-{[(trans)-3-metyl-4-feny1pyrro1ídin~ 1-y1}karbony1}-5-azaspiro[2 . 5]oktan- 7-karboxamid; 6-{[4-(2-fluorfeny1)piperazin- 1-yllkarbonyß-N-hydroxi-S-azaspiro[2.5]oktan-7- karboxamid; u 6-{[4-(3 , S-dimetylfenyl) -3 ,6- díhydropyñdin- 1 (2H)-yl}karbony1}-N-hydroxí-S-metyl-5- azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamid; Tetrahydro-2H-pyran-4-yl-7-((hydroxiamjno)karbonyl)-ó-(H-fenylpiperazin- 1- yl)karbonyl)-5-azaspiro(2,5)oktan-5-karboxy1at; Ety1-7-((hydroxíamino)karbony1))-6- ((4-feny1piperazin- 1 -y1) karbonyl-S- azaspiro(2,5)oktan-5-karboxy1at; Mety1-7- [ (hydroxiamíno)karbony1] -6-[(4-feny1pipcrazin- 1 -y1)karbony1] -5- azaspiro[2,5]oktan-5-karboxy1at; N-hydroxi-ö- [(4-pyrazin~2-y1piperazin- 1 -y1)karbony1]-5-azaspiro[2. 5] oktan-7- karboxamíd; N-hydroxi-ö-[H-lcinoljn-Z-ylpiperazin- 1-y1)karbony1]-5-azaspiro[2 .5]oktan-7- karboxamid; N-hydroxi-ö -{[3-(5,6 ,7 ,8-tetrahydronaftalen-Z-yhpyrrolidin- 1 -y1]karbony1}-5- azaspiro[2 . 5]oktan-7-karboxamid; N-hydroxi- S-metyl-6-{[(3R)-3-feny1pyn'olidin- 1 -y1]karbony1}- 5-azaspiro[2 .5]oktan-7- karboxamíd; 20 25 30 35 529 469 51 Metyl-7-[(hydroxiamino)karbony1}-6-{[(3R)-S-fenylpyrrolidin- 1-y1]karbonyl}-5- azaspiro[2,5]oktan-5-karboxy1at; N-hydroxi-ö- [ß-pyridin-S-ylpyrrolidin- 1-y1)karbony1]-5-azaspiro[2 . 5]oktan-7- karboxamíd; N-hydroxi-ö- KB-pyridin-Z-ylpyrrolídin- 1-yl)ka.rbony1] -5-azaspiro[2 .5]oktan-7- karboxamíd; N -hydroxi-G- [(3-mety1-3-feny1pyrro1ídin- 1 -y1)karbony1]-5-azaspiro[2 . 5]oktan-7- karboxamid; N -hydroxi-G-Kß-fenylazetidin- l-yhkarbonyl]-5-azaspir0[2.5]0ktan~7-kfi1'b0Xfimí<1; N-hydroxí-S-metyl-ö- [ß-metyl-S-fenylpyrrolidin- 1 -y1)karbony1]-5-azaspiro[2 _ 5]oktan- 7-karboxamíd; N-hydrozri-S-metyl-ö- HS-fenylazctidin- 1 -y1)karbony1}-5-azaspiro[2 . 5]oktan-7- karboxamíd; 6-( 1 ,3,3a,4,5 ßb-hexahydro-ZH-benso [e]isoindo1-Z-yIkaIbonyD-N-hydroxi-5- azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamíd; N-hydroxi-6-{[3- (Z-naftyDpyI-rolídin- 1 -y1]karbony1}-5-azaspíro[2 . 5]oktan-7-karbox- amid; N-hydrozá-ö-fl4- (Z-tienyD-Sß-dihydropyñdjn- 1(2H)-y1]karbony1}-5-azaspiro[2 . 5]- øktan-7-karboxamíd; N-hydrozd-ö-QS-(S -tienyhpyrrolidin- 1 -y1]karbony1}-5-azaspiro[2 . 5]oktan-7-karbox- amid; N~hydroxi-6-{[3-(Z-tienyhpyrrolidin- 1 -y1]karbony1}-5-azaspiro[2 . 5]oktan-7-karbox- amid; 20 25 30 35 529 469 52 N-hydrozci-ö- {[4- (2 -tienyhpiperidin- 1 -y1]karbony1}- 5- azaspiro [2 . 5]oktan-7-karbox- amíd; N-hydroxi-ö -QS-(Z-metylfenyflpyrrolidin- 1-y1]karbony1}-5-azaspiro[2.5]oktan-7- karboxamid; N-hydroxi-6-fl3-(4-mety1feny1)pyrru1idin- 1-y1]karbony1}-5-azaspiro[2.5]oktan-7- karboxamid; S-Acetylv-N-hydxozd-ö-[(4~feny1-3,6-dihydropyñdin- 1 (2H)-y1)karbonyl]-5-azaspir0- ' [2.5]oktan-7-karboxamíd; N-hydroxi-G -{[4-(3 -tieny1) -3 ß-díhydropyridin- 1 (2H)-y1]karbony1}-5-azaspiro- [2.5]oktan-7-karboxamíd; N-hydrom-s-us-fenyflpipefidin-Lynkafbonyl]-5-azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamid; N-hydrofi-6-fl4-(3-tíeny1) -piperidin- 1 -y1]karbony1}-5-azaspiro[2. 5]oktan-7-karbox- amid; Mety1-6-{[4-(3,5-dimetylfeny1)-3 ß-dihydropyridín- 1 (2H) -y1]karbony1}-7- [(11ydroxi- amino)karbony1]-5-azaspiro[2.Shktan-S-karboxylat; 6-{[4-(3 ,5-dimety1feny1)-3 ß-dihydropyridin- 1 (2H)-y1]karbonyl}-N-hydroxi-5- (mety1su1fony1)-5-azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamid; 6-{[4-(3,5-d1°fluorfcny1)-3 ß-dihydropyridin- 1 (2H)-y1]karbony1}-N-hydro2d- 5-azaspiro- [2.5]oktan-7-karboxamid; 6-{I4- (3 ,5-dík1orfeny1)-3,6-dihydropyridin~ 1 (2H)-yl]karbonyB-N-hydroxí-S-azaspiro- [2.5]oktan-7-karboxamid; 6-{[4-(3 ,5-bis(trifluormetyl)fenyl]-3ß-dihydropyridin- 1 (2H)-y1]karbonyl}-N-hydroxi- 5- azaspiro[2.5]oktan~7-karboxamíd; 20 25 30 529 469 53 N-hydroxi- 5- (mctylsulfonyl) -6- [H-fenylpiperazin- 1 -y1)karbony1]- 5-azaspirfll2 - 51' oktan-7-karboxamíd; S-Formyl-N-hydroxi-ö- [H-fenylpiperazin- 1 -y1)karbony1]-5-21Z9-SPÜ°[2- 5] Oktanfl' karboxamid; 6-{[4- (3 , S-difluorfenyhpiperidin- 1 -yflkarbonyß-N-hydroxi- 5-azaspiro[2.5]oktan- 7- karboxamid; 6-{[4- (2 , S-dimetyIfenyD-S ß-djhydropyridin- 1 (2H)-yIIkaIbQnyB-N-hydroxi-S-azaspiro- [2.5]oktan-7-karboxamid; 6-{[4- (2 ,4 ,5-trimety1feny1)-3 ß-dihydropyridin- 1(2H) -yflkarbonyß-N-hydroxí-S- azaspiro[2 . äloktan-7-karboxamid; 6- [ßl-bifenyl-S-ylpiperidin- 1-y1)karbony1]-N-hydroxi-5-azaspiro[2. 5]oktan-7- karboxamíd; 6- [(4-dibenso[b,d]furan-4-y1piperidin- 1 -yhkarbonyfl-N-hydroxi-S-azaspiro[2 . 5]oktan- 7-karboxamid; 6-{[4-(2,5-dímety1feny1)-piperidin- 1-yflkarbonyß-N-hydroxi-S-azaspiro[2 .5]oktan-7- karboxamid; 6-{[4-(2 ,4 ,5-trimety1fenyl)-piperidin- 1 -yl]karbonyH-N-hydroxi-S-azaspiro[2 .5]oktan~ 7-karboxamid; Mety1~3- [ 1 -({7-[(hydrozciamino)karbony1] -5-azaspiro[2 . 5]okt-6-yl}karbony1) - l Q ,3 ,6' tetrahydIopyñdjnA-yl]-4-metylbensoat; 6- [(5 -feny1-2 ,3,4,7-tet1'ahydro- 1 H-azepín- 1 -yhkarbonyfl-N-hydroxi-5-azaspir0l2- 51' oktan-7-karboxamid; 20 25 30 35 529 469 54 6-{[4-(s-(dimety1am1n0)feny1]-3ß-dihydropyfidin-1(2m-y1]1=i-5- azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamíd; Mega-eg1-({7-[(hyaroxiammøykarbonyn-s-azaspiroiz.s]okt-6-y1}karb°ny1)-pi1>ßfidin- 4-y1]-4-mety1bensoat; ö-KS-fenylazepan- l-yflkarbonyfl-N-hydroxí-S-azaspiro[2. Sloktan-Tkarboxamid; 6-({4- [S-(dimetylamincflfenyllpiperidin- 1 -yl}karbony1)-N-hydroxi-5-azaspir0[2 _51- oktan-7-karboxamid; 6-{[4- (2-mety1feny1) -3 , 6 -dihydropyridjn- 1 (ZH) -yflkarbonyß-N-hydroxi- S-azaspiro- [2.5]oktan-7-karboxamid; 6- [(3 -feny1-2 ,5-dihydro- 1 H-pyrrol- 1 -yflkarbonyfl-N-hydroxi- 5-azaspiro[2 .5]oktan-7- karboxamíd; 6-{[4-(4-cyano~2 -metylfenyhpiperidin- 1 -y1]karbonyB-N-hydrozci-S-azaspiro[2 .5]oktan- 7-karboxamid; 6- [(3 ,3-dimetyl-4-fenyl-3 ß-dihydropyridjn- 1 (2H)-y1)karbonyl]-N-hydroxi-S- azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamid; 6-[(3 ß-dimetyl-A-fenylpiperidin- 1 -y1) karbonyH-N-hydroxi-S-azaspiro [2. 5]oktan-7- karboxamíd; N-hydroxi-S-(metylsulfonyl)-6-[(3-feny1-2,5-díhydro- 1H-pyrro1- 1-y1)karbonyl]- 5- azaspiro[2.5]oktan-7-karbcxamíd; Mety1-7-[(hydro>damino)karbony1]-6- [(3-fenyl-2 ,5-d.ihydro- 1H-pyrro1- 1 -y1)karbony1]- 5-azaspíro[2.5]oktan- S-karboxylat; N-hydrozci-S-metyl-ö- [ (3-?fcny1-2,5-dihydro- IH-pyrrol- 1-y1)karbony1]-5~azaspiro[2 .5]- oktan-7-karboxamid; 20 25 30 35 529 469 55 6-{[4-(4- cyano-S-metylfenyhpipeñdin- 1 -y1]karbony1}-N-hydroxi-5-azaspiro[2 . 5] oktan- 7-karboxamíd; 6-{[4- [3- (bensy1oxi)feny1]-3 ß-dihydropyridin- 1 (2H) -yllkarbonyß-N-hydroxi-S- azaspíro[2.5]oktan-7-karboxamid; 6-{[4-[3-ety1fenyl]-3 , ó-djhydropyridin- »l (2H)-y1]karbony1}- N-hydroxi- 5- azaspiro [2 . 5]- oktan-7-karboxamíd; ' 6-{[4- [3-(etyloxi)feny1]-3 ß-dihydropyridin- 1 (2H)-yl]karbonyB-N-hydroxí-S- azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamid; 6-{[4-(3-etylfenyl)piperidin-1-yl]karbonyB-N-hydrozci-S-azaspiro[2.5]oktan-7- i karboxamid; 6-{[4-(3 -etoxifenyflpiperidin- 1-yflkarbonyß-N-hydrozá-S-azaspiro[2.5]oktan-7- karboxamid; 6-{[4- (3 -cyklopropylfenyfl -Sfi-díhydropyridín- 1 (2H)-yl]karbony1}-N-hydroxi-5- azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamid; 6-{[4-(4-metoxi-3 ,5-dimety1fenyl)-3 ß-díhydropyridjn- 1(2I-I) -yflkarbonyß-N-hydroxí- 5- azaspiro [2 . 5]oktan-7~karboxamíd-; 6-{[4- (3 ,5-dimetyl-4-metozdfenyflpipeñdin- 1 -yl]karbony1}-N-hydroxí-5-azaspiro[2.5]- oktan-7-karboxamid; 6-{[4- (4-cyano-3 -etylfenyfl -3 ß-dihydropyridin- 1 (2H)-y1]karbony1}-N-hydroxi-5- azaspiro[2. 5]oktan-7-karboxamid; 6-{[4- (4-cyano-3-ety1feny1)piperidin- 1 -y1] karbonyH-N-hydroxi- 5-azaspiro[2 .5]oktan- 7-karboxamid; 6-{{4-(4-cyano-3,5-dimety1feny1) -3,6- dihydropyridin- 1 (2H)-y1]karbony1}-N-hydroxi- 5- azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamid; 20 25 30 5 2 9 4 6 9 56 6-{[4-(4-cyano-3 ,5-dimety1feny1)piperidin- 1 -y1]karbonyB-N-hydroxi-S-azaspiro[2 . 5]- oktan-7-karboxamid; 6-{[4-( 1 ,3-bensoüazo1-6-y1)-3 ß-dihydropyridin- 1 (ZH)-y1]karbony1}-N-hydroxi-5- azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamid; N -hydroxi-6-{[4- ( 1 -metyl- lH-bensimidazol-ö-yfl-S ß-dihydropyrídin- 1 (Zl-I)- y1]karbony1}- 5-azaspíro [2. 5]oktan-7-karboxamid; N-hydroxi-6-{[4-( 1 -metyl- lH-bensimidazol-ó-yl) piperidin- 1-yl]karbony1}- 5- azaspiro[2.5]oktan-7~karboxamid; 6-{[4- (4-cyano-3-isopropy1feny1) -3 ß-djhydropyridín- 1 (2I-I)-y1]karbonyH-N-hydroxi-S- azaspiro[2.5]øktan-7-karboxamid; 6-{[4- (4-cyano-3 -isopropylfenyhpiperidin- 1-y1]karbony1}-N-hyd1'0X'i-5-aZaSPïIOIZ - 51' oktan-7-karboxamid; 6-{[4-(4-cyano-3-ety1fenyD-3 fi-dihydropyridin- 1 (2I-I)-y1]karbony1}-N-hydroxi-S-metyl- 5-azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamid; 6-{[4-(4-cyan0-sßfnmefylfenyn-sß-dihydmpyridiq-1(an).y11kafbony1}-N-hydr°==i-5- " mety1-5-azaspiro[2 . 5]oktan-7-karboxamíd; N-hydroxi-ö -{[4-( l-etyl- 1H~bensimidazol-6-yl)~3ß-dihydropyridin- 1 (2H)-y1]- karbony1}-5-azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamíd; N-hydrozci-ö-fi4-( l-metyl- 1 H-indazol-5-yl)-3 ß-dihydropyridin- 1 (2H)-y1]ka.rbony1}- 5- azaspiro[2.5]oktan~7-karboxamid; N-hydroxí-6-{[4-( 1-ety1- lH-bensimídazol-ö-yflpiperídín- 1-y1]karbonyl}-5-azaspiro- [2.5]oktan-7-karboxamid; 20 25 30 35 529 469 57 N-hydrofi-s-q4-(1-mery1-1H-mdaz01-s-y1)piperidin-1-y1]kflfb°I1Y1}~5-a2æpir°[2-5I- oktan-7-karboxamíd; N-hydroxi-6-fl4-( l-etyl- lH-indazol-S-yl) -3 ß-dihydropyridin- 1(2H)-y1]karbony1}-5- azaspíro[2.5]oktan-7-karboxa1nid; Tetrahydro-2H-pyran-4-y1-6-{[4-( l-etyl- 1 H-bensimídazol-ö-yhpiperidin- 1 - y1]karbony1}-7-[(hydroxíamino)karbony1]-5-azaspiro[2.Sbktan-S-karboxylëltš Metyl-6-{[4-( 1 -etyl- 1 H-bensimídazo1-6-yD-3 ß-dihydropyridjn- 1(2H)-yl]karbony1}-7- [(hydroxiamino)karbony1]-5-azaspiro[2.Shktan-S-karbcxylat; 6-{[4- ( 1 -ety1- 1H-imidazo1-6-y1)-3 ß-djhydropyridin- 1 (2I-I)-y1]karbony1}-N-hydroJti-5- (mety1su1fony1)-5~azaspiro[2.öloktan-7-karboxamid; Mety1-6-{[4-(1-ety1- lH-bensimidazol-Ö-yhpipefidin- 1-y1]karbony1}~7-[(hydroxiamino)- karbony1]-5-azaspiro[2.Shktan-S-karboxylat; 6-{[4-(1 -etyl- lH-bensimidazol-ö-yflpiperidín- 1 -y1]karbony1}-N-hyd1'oxi-5- (mety1su1fony1)-5-azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamid; V 6-{[4- (4-cyano-2-metylfeny1)piperidin- 1 -yl] karbony1}-N -hydroxi- 5- (metylsulfonyh-S- azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamíd; Mety1-6-{[4-(4-cyano-Z-metylfenyhpiperazin- 1-y1]karbony1}-7-[(hydroxiamíno)- karbony1]-5-azaspiro[2.Sbktan-S-karboxylat; 6-{[4-( 1 -etyl- lH-bensimidazol-ö-yhpiperazin- 1 -y1]karbony1}-N-hydroxi- 5- azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamíd; Mety1-6-{[4~(1-etyl- 1H-bensin1ídazo1-6~y1)piperazin- 1-y1]karbonyl}-7-[(1'1ydroxiamino)- karbonyl]-5-azaspiro[2.Sbktan-S-karboxylat; 6-{[4- ( 1 -ety1- 1H-bensimídazol-ó-yhpiperazín- 1 -y1]karbony1}-N-hydroxi-5- (metylsulfonyl)-5-azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamid; 20 25 30 529 469 58 'reuahydfo-zn-pyran-4-y1-6-fl4- (ßx-cyano-z-metylfenylhviperazin- l-yllkarbvnyflfl- Khydroxriaminoflšarbonyl] -5-azaspiro[2 .5]oktan- S-karboxylat; Tetrahydro-2H-pyran-4-y1-6-{[4-(1 -etyl- 1 H-bensimidazol-ö-yflpiperazin- l-yll- karbony1}-7 - [(l'1ydroxiamíno)karbony1]- 5-azaspiro[2 . Sjoktan- 5-karboxylat; N-hydroxi-ö- [(3-mety1-4-fcny1píperidin- 1 -y1)karbony1]-5-azaspiro[2 . 5]oktan-7- karboxamid; ö-flä-(aminokarbonyl) -4-feny1-3 ß-dihydropyridin- 1(ZH)-yflkarbonyß-N-hydroxi-S- azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamid; 6-{[4-(4-cyan0feny1)-s-metyl-sß-dihydmpyridjn-1(2H)-y11karbonyH-N-hydwXi-5- azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamid; 6-{[4-(4-cyanofeny1)-3 -metylpipeñdin- 1-y1]karbonyB-N-hydroxi-S-azaspirøß . 5]oktan- 7-karboxamíd; N-hydroxi-6-{[5-mety1-4- (4-nitrofeny1)-3 ß-dihydropyridin- 1 (2H) -y1]karbony1}-5- azaspiro[2.5]olctan-7-karboxamid; N-hydmm-6-qs-mety1-4-(s-niuofenyn-sß-dihydropyridinf1(2Ií)-y1]karb°ns'1}-5- azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamid; 6-[(4-dibenso[b,d]furan-2-y1-3 ß-dihydropyridin- 1(2H) -y1)karbony1]-N-hydroxi-5- azaspiro [2.5]oktan-7-karboxa1nid; 6-[(4-dibenso[b,d]furan-2 -ylpiperidjn- l-yflkarbonyfl-N-hydroxi- 5-azaspiro[2 .5}oktan- 7-karboxamid; 6-{[4~(3,3-dímety1-2,3-díhydro- 1-bensofuran-S-yh-Sß-djhydropyridin- 1 (2H)- y1]karbony1}-N-hydroxí-5-azaspiro[2. 5]oktan-7-ka.rboxamid; 20 25 30 35 529 469 59 6-q4-(s,3-dimety1-2,s-aihydm-Lbensofufan-s-yn-pipefidan-l-yllkarbvnyß-N- hydroxi-5-azaspiro[2.5]oktan-7~karboxamid; Isopropyl- 7-[(hydroxiamino)karbonyl] -6-[(3-feny1-2,5-dihydro- lH-pyrrol- 1- y1)karbonyl]-5-azaspíro[2.5]oktan-5-karboxy1at; (3 S) -tet-.rahydromran-Sfyl- 7-[(1.'1ydroxiamino)karbony1]-6- [(3-feny1-2 , S-dihydro- IH- pyrrol- 1 -y1)karbcny1]-5-azaspiro [2 .Shktan-S-karboxylat; Cyk1ohexy1-7-[(hydroxiamino)karbony1]-6-[(3-fcny1-2,S-dihydro- lH-pyrrol- 1 - y1)karbony1]-5-azaspiro[2.5]oktan-5-karboxy1at; TetIahydro-2H-pyran-4-yl-7-[(11yd1~o:damíno)karbony1}-6-[(3-feny1-2 ,5-dihydro- IH- pyrrol- 1 -y1)karbony1]-5-azaspiro [2.5]oktan-5-karboxy1at; (3 S) -tetrahydrofilran-3-yl-7-Khydroxiamínoflcarbonyfl-ö- [H-fenylpiperazin- 1- y1)karbony1]-5-azaspiru[2.Shktan-S-karboxylat; (3 R) -tetrahydrofilran-S -y1-7- [(hydro2ciamino)karbony1] -ö-[H-fenylpiperazin- 1 - yl)karbony1]-5-azaspiro[2.Shktan-S-karboxylat; Z-Metoxietyl- 7- flhydroxiaminqkarbonyl]-6-((4-feny1pipcrazin- 1 -y1)karbony1]-5- azaspiro(2,5)oktan-5-karboxy1at; N-hydroxi-ö- [H-fenylpiperazin- 1 -y1)karbony1]-5-(feny1su1fony1)-5-azaspiro[2 . 5]oktan- 7-karboxamíd; Propy1-7- [(hydroxiamíno)karbony1]-6- [H-fenylpíperazin- 1 -y1)karbony1]-5- azaspiro[2.5]oktan-5-karboxy1at; Isopropy1-7-[(11ydroxiamino)karbony1]-6-[H-fenylpiperazin- 1 -yl)karbonyl]-5- azaspirol2.5]oktan-5-karboxylat; Mety1-6-{[4- (3 , S-difluorfenyl) -Sß-dihydropyñdin- 1(2H)-yl]karbony1}-7-[(hydroxi- amino)karbony1]-5-azaspiro[2.Sloktan-S-karboxylat; 20 25 30 529 469 60 Mety1-6-{[4-(3 ,5-difluorfeny1)-3 ß-dihydropyridin- 1(2I-I)-y1]karbony1}-7-[(hydroxi- amíno)karbony1]-5-azaspiro[2.Shktan-S-karboxylat; N-hydroxi-6-fl4-(4-isopropy1feny1)piperazin- 1-y1}karbonyI}-5-azaspiro[2 .5]oktan-7- karboxamíd; 6-{[4- (3 ,5-difluorfenyl)piperidin- 1-y1]karbony1}-N-hydroxi-5-(mety1su1fony1)-5- azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamíd; och 6-{[4- (4 ,5-dimety1- 1 ß-tíazol-Z-yhpíperidín- 1 -y1]karbony1}-N-hydroxi-5- azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamid.
I vissa utföringsformer inbegriper föreningar enligt uppfinningen: 5-Mety1-6- (4-m-to1y1píperazin- 1-karbonyl)-5-azaspiro{2. Shktan-'ï-karboxylsyra- hydroxáamid; 5-Mety1-6-(4-feny1píperazin- 1 -karbony1)-5-azaspiro[2 .5]oktan-7-karboxylsyra- hydroxíamid; 5-Mety1-6-[4-(S-trifluormetyIfenyD-piperazin- 1-kaxbony1]-5-azaspiro[2 . 5]oktan-7~ karboxylsyrahydroxiamid; 5-Metyl-6-(4-o-to1y1piperazin- 1-karbony1)-5-azaspiro[2 .5]oktan-7-karboxy1syra- hydroxíamid; 6-[4-(4-K1orfeny1)-piperazin- 1-karbonyl]-5-mety1-5-azaspiro[2.5]oktan-7 - karboxylsyrahydroxiamíd; 5-Metyl-6- [4- (2 -metyl-4-nitrofenyl)-piperazin- 1 -karbony1]-5-azaspiro[2. 5]oktan-7- karboxylsyrahydroxiamid; 20 25 30 35 529 469 61 5-Mety1-6-(4-fenylpiperidjn- 1 -karbony1)-5~azaspiro[2.Sloktanfl-karboxylsyzra- hydroxiamíd; 6-(4-Hydroxi-4-fenylpiperídjn- l-karbonyl) -5-metyl-5-azaspiro[2 . 5]oktan-7- karboxylsyrahydroxiamíd; 5-Metyl-6-(4-fenyl-3ß-dihydro-ZH-pyridín- 1-karbony1)-5-azaspiro[2.5]oktan-7- karboxylsyrahydroxiamid; 5-Mety1-6-(4-1dno1ín-2-y1-piperazirx- 1 -karbonyl) -5-azaspiro[2 . 5]oktan-7- karboxylsyrahydroxíamid; 6- [4-(2 ß-Diklorfenyß-piperazin- 1 -karbonyU-S-metyl-S-azaspiro [2 . 5]0ktan-7- karboxylsyrahydroxiaxnid; 5-Mety1-6-(4-1dno1in-4-y1píperazin- 1-karbony1)-5-azaspiro[2. 5]oktan-7-karboxylsyra- hydroxiamid; 5-Me1y1-6-[4-(Z-metylldnolin--fhyflpiperazin- 1 -karbonyfl- 5- azaspiro[2 .5]oktan-7- karboxylsyrahydrozziamíd; 5-Mety1-6-(4-fenety1piperazin- 1-karbony1)-5-azaspiro[2.Sbktanfl-karboxylsyra- hydroxiamíd; 5-Mety1-6- (3 ,4,5,6-tetrahydro-2H-[4,4']bipyrídiny1- 1-karbony1)-5-azaspiro[2. 5]oktan- 7-karboxy1syrahydroxíamíd; 5-Mety1-6-[4-(4-nitrofenyl)-piperazin- 1 -karbony1}-5-azaspiro[2.5]oktan-7- karboxylsyrahydroxiamíd; 6- [4-(2-metoxifeny1) -piperazin- 1 -karbønyfl -5-mety1-5-azaspiro[2. 5]oktan-7 - karboxylsyrahydroxíamíd; 5-Mcty1-6-(4-fenoxipíperidin- 1 -karbony1)-5-azaspiro[2.5]oktan~7-karboxylsyra- hydroxiamíd; 20 25 30 529 469 62 6-(3,4-Dihydro-1H-isoldnolín-Z-karbonyl)-5-mety1-5-azaspiro[2.5]oktan-7- karboxylsyrahydroxiamid; 6- (4,7-Dihydro-5H-fieno[2,3-c]pyridin-6-karbony1)-S-metyl-S-azaspiroß.5]oktan-7- karboxylsyrahydrøzciamid; 6- (3 -Bensylpyrrolídin- 1 -karbony1)-5-metyl-5-azaspiro[2 .5]oktan-7-karboxy1syra- hydroxiamíd; 5-Mety1-6-M-pyridín-Z-ylpiperazín- 1-karbony1)-5- azaspiro[2.5]oktan-7- karboxylsyrahydroxíamíd; 5-Mety1-6-[4- [2-pyñdin-4-y1etyD-piperidín- 1 -karbony1]-5-azaspiro[2 .5] oktan-7- karboxylsyrahydrozciamid; 5-Mety1-6-[4-(5-trifluormety1pyrídin-2-y1)-piperazin- 1 -karbony1]-5-azaspiro[2. 5]- oktan-7-karboxylsyrahydroxiamíd; 5-Mety1-6-[4-(S-trifluormetlpyridin-Q-yl)-piperazin- 1-karbonyl]-5-azaspiro[2.5]oktan- 7-karboxy1syrahydroxiamíd; 6-([1 ,4']Bipiperidíny1- 1 ïkarbonyh-S-metyl- 5-azaspiro[2.5]oktan-7-karboxyIsyra- hydroxiamid; “ 5-Mety1-6-(4-pyridin-2»ylmetylpiperazin- l-karbonyl)-5-azaspiro[2 . 5] oktan-7- karboxylsyrahydrozciamid; 5-MetyI-ö-(4-pyridin-4-y1metylpiperazin- 1-karbonyl)-5-azaspiro[2. 5loktan-7- karb oxylsyrahydroxiamíd; 5-Metyl-ö-H-pyridin-S-ylmetylpíperazin- 1 -karbonyD- 5-azaspiro[2. 5]oktan-7- karboxylsyrahydroxiamid; 20 25 30 529 469 63 5~Mety1-6-(4-o-to1y1-3 ß-díhydro-ZH-pyridin- 1 -karbony1) ~5-azaspiro[2.5]oktan-7- karboxylsyrahydroxiamid; 6-(4-m-Toly1piperazin- 1 -karbonyl) ~5-azaspiro[2 . 5] oktanJ-karboxylsyrahydroxziamid; 6-(1,3,4,9-Tetrahydro-b-karbolin-2-karbony1)~5-azaspiro[2.5]oktan-7-karboxy1syra- hydroxiamíd; i 6-(9-Mety1- 1 ,3,4,9-tetrahydro-b-karbolín-Z-karbony1)-5-azaspiro[2.5]oktan-7- karboxylsyrahydroxiamid; 6-[4-(2-F1uorfeny1)-3 ß-dihydro-QH-pyridin- 1-karbony1]-5-azaspiro[2 .5]oktan- 7- karboxylsyrahydroxiamíd; 6-[4-(2-IflorfenyD-3 ß-djhydro-ZH-pyridin- 1-karbonyl]-5-azaspiro[2.5loktan-7- karboxylsyrahydroxíamíd; 6- [4-(4-Nitrofeny1)-3 ,6-djhydro-2H-pyridín- 1 -karbonyl]-5-azaspiro[2. 5]oktan-7- karboxylsyrahydxoxiamíd; 6- (4-Feny1-3 ,6-dihydro- 2H-pyridin- 1 ~karbony1)-5-azaspiro[2. 5]oktan-7-karboxy1- syrahydroxiamid; 6- [4- (2-Metyl-4-nitrofenyl)-píperazín- 1 -karbonyll-S-azaspiroß. 5] oktan-7-karboxy1- syrahydroxiamid; 5-Mety1-5-azaspiro[2 . 5]oktan-6 J-dikarboxylsyrafl-hydroxiamid-ö-[mety1-(3- fcnyIpmpyD-amid; 5-Mety1-5-azaspirc[2 . 5]oktan-6 ,7-díkarbcxy1syra-7-hydroxiamid-ö-(isobutylamid) ; 5-Mety1-6- [4-(2-nitrofeny1) -piperazin- 1 -karbony1]-5-azaspiro[2. 5]oktan-7-karboxy1~ syrahydroxiamid; 20 25 30 529 469 64 5-Mety1-5-azaspiro[2. 5] oktan-6 ,7-dikarboxy1syra-7-hydroxiamid-6- (isobutylmetyl- amid) ; S-Metyl- 5-azaspíro[2. 5] oktan~6 J-díkarbøxylsyrafl-hydroxiarnid-ö- [(2-fenoxiety1)- amiq; 5-Mety1-5-azaspiro[2. 5] oktan-6,7-dikarboxy1syra-7-hydroxiamíd-6~{[2- (4- metoxifeny1)-ety1]-amid}; S-Metyl- 5- azaspiro[2 .5] oktan-ó ,7-dikarboxy1syra-7 -hydrozdamid-ö-[M-fenylbutyh- amidl; 5-Mety1-5-azaspiro[2 . 5]oktan-6,7-dikarboxylsyraJ-hydroxiamid-ö-HS-(2- oxopyrrolidin- 1-y1)propy1] -amid}; 6- (3,4 , 10, IOa-Tetrahydro- 1H-pyrazino[ 1 ,2-a]indol-2-karbony1)-S-azaspiro[2. 5]oktan- 7-karboxylsyrahydrozziamid; 5- [4-(2-Mety1-4-nitrofeny1) -piperazín- l-karbonyl]-spiro[2 .Sbktan-ö-karboxylsyra- hydroxiamíd; 6- (4-m-To1y1pipcrazin- 1 -karbonyD-spiro [2 . 5] oktan- S-karbøxylsyrahydrozcíamíd; s-(4-Feny1-3ß-dihydm-QH-pyfidin-1-karbonyn-spiroß.Sloktan-ö-karbflxylsyra- hydroxiamid; 5- (4-m-To1y1píperazin- 1 -karbony1)-spiro[2 . Shktan-ö-karboxylsyrahydroxiamíd; 6-(4-Fenyl-3 ß-dihydro-ZH-pyridin- l-karbonyl)-spiro[2.5]oktan-5-karboxylsyra~ hydroxiamid; 6-(3,4, 10, IOa-Tetrahydro- 1H-pyrazino[ 1 ,2~a]indo1-2-karbonyl)-5-azaspiro[2.5]oktan- Wkarboxylsyrahydrozciamid; 20 25 30 35 529 469 65 6-(1,2,4,4a,s,6-Hexahydr0pyrazm0[1p-apanofin-s-kafbonyly-s-metyl-S-aZaSPiIO- [2 . 5] oktanJ-karboxylsyrahydroxiamid; rflydmmmbamoype-pflf-fenyl-s,6-dihydro-2H-pyfidin-1-kflrb°ny1)-5-azaSpir°[2-5l- oktan-S-karboxylsyrametylester; 'r-Hyarofikarbamoyl-e- (4-feny1-sß-dihydm-m-pyfidin- l-karbonyl) -S-azaspirflß - 51- oktan-S-karboxylsyrabensylester; 5-Metansu1fony1-6-(4-feny1-sß-dihydm-zn-pyfidin-1-karb0ny1)-5-azaspir°[2-5]- oktan-S-karboxylsyrahydroxiamid; 6- [S-(B-Metozdfenyh-piperidin- 1-karbonyH-S-metyl-5-azaspiro[2.5]okta.n-7- karboxylsyrahydroxiamid; S-Metyl-ö-(S-fenetylpyrrolidin- 1 -karbonyl)-5-azaspiro[2 . 5]oktan-7- karboxylsyrahydroxiamíd; 6- [4-(3-Metozcifenylypiperidin- 1-karbony1]-5-mety1-5-aza.spiro[2.5]oktan-7- karboxylsyrahydrozdamíd; 6- [4- (B-Karbamoylfenyh-B ß-dihydro-ZH-pyridim' 1~karbony1]-5-azaspiro[2 . Sloktan- Tkarboxylsyrahydrozciamid; ó-[4-(2-Metozcifenyfl-3ß-dihydro-ZH-pyridín-1-karbonyl]-5-mety1-5-azaspiro[2.5]- oktan-7 -karboxy1syrahydroxiamid; 6- [4-(3-Fluor-2-metylfenyl)-piperazin- 1 -karbonyfl -5-azaspiro[2. 5]oktan-7-karboxy1- syrahydroxíamíd; 6- [4-(2-Metyl-3-niüofenyl)-piperazin- 1-karbony1]-5- azaspiro[2.5]oktan-7-karboxyl- syrahydrozciamid; 6~(3 ',6 '-Dihydro-2 'H- [3 ,4']bipyridiny1~ 1 '-karbony1]-5-azaspiro[2 .5]oktan-7-karboxy1- syrahydroxiamid; 20 25 30 35 529 469 66 s-Azaspirop.syoktan-e,7-di1 amid] ; 6- [4-(3-MetoxifenyD-piperazin- 1-karbonyH-S-mctyl-5-azaspiro[2 .5]oktan-7-karboxy1- syrahydroxiamid; 6- [4-(3~K1orfeny1)-piperazin- 1 -karbonyll-S-metyl- 5- azaspiro[2 .Sloktanfl-karboxyl- syrahydroxíamíd; 6- (4-Fenyl-[ 1 ,4]diazepan- 1 -karbony1]-5-azaspíro[2.Shktanfi-karboxylsyrahydroxi- amid; 6- (3 -Mety1-4-m-to1y1piperazin- 1-karbcny1)-5-azaspiro[2 .5]oktan-7-karboxylsyra- hydroxiamid; 6- [4-(3-MetozcifenyD-piperidin- l-karbonyfl-S-azaspiro[2.5]oktan-7-karboxyIsyra- hydroxíamíd; 6- (B-Fenylpyrrolídín- 1-karbony1]-spiro[2 . Shktan-S-karboxylsyrahydroxiamíd; 6-(4-Isobutyry1piperazín- 1-karbony1)-5-azaspiro[2.5]oktan-7- karboxflsyrahydrozdamid; 6-[4- (4-Cyano-2-mety1feny1) -3 ß-díhydro-ZH-pyridjn- 1 -karbcny1]-5-azaspiro[2 .5]- oktanfl-karboxylsyrahydroxiamid; 5-Mety1-5-azaspíro[2.5]oktan-6,7-djkarboxy1syra-7-hydroxiamid-6-fi4-(2- mety1ldno1in-4-y1metoxi)-feny1]-amid}; 5-Azaspiro[2.5]oktan-6fl-dikarboxylsyra-'Fhydroxiamid-ö-{[4-(2-mety1lcino1in-4- ylmetoici)-fenyl]-amid}; 6-[4-(4-Cyanofeny1) -piperazin- 1 -karbony1]-5-azaspiro[2.5]oktan-7-karboxy1syra- hydroxiamid; 20 25 30 529 469 67 7-(4-Feny1piperazin- 1 -karbony1)-5-azaspiro[2 . 5] oktan-ó-karboxylsyrahydroxiamíd; 6- (4-Feny1piperidin- 1 -karbony1)-5-azaspiro[2. Shktan-ó-karboxylsyrahydroxíâmíd; 6-(4-Feny1piperazin- 1 -karbonyl)-5-azaspiro[2 . Shktanfl-karboxylsyrahydrwiiamídš 6- [4-(3-Metoximetylfenyl) -piperidin- 1-karbony1]-5-azaspiro[2 . 5loktan-7-karboxyl- syrahydroxiamid; 3-[ 1 -Ü-Hydroxikarbamoyl-S-azaspiroß .Sbktan-G-karbonyl)-piperídin-4fYll"hämma" syramctylester; 6-(3-Cyklohexy1pyrro1idin- 1 -karbony1)-5-azaspiro[2.Skktanfi-karboxylsyrahydroxi- amíd; 6- [4-(3-Isopropy1fenyD-3 ,6-dihydro-2H-pyridin- 1-karbony1]-5-azaspiro[2.5]oktan-7- karboxylsyrahydroxiamíd; 6-[4-(3-Isopropylfenyh-piperidin- 1-karbonyl]-5-azaspiro[2.5]oktan-7-karboxy1- syrahydroxiamíd; 6- [4- (4-Propy1feny1) -3 ß-dihydro-ZH-pyridín- 1 -karbony1]-5-azas_piro[2 . 5]oktan-7- karboxylsyrahydroxiamíd; 6-[4-(4-Ety1feny1)-3ß-dihydro-ZH-pyridin- 1 -karbony1]-5-azaspiro[2 .5]oktan-7- karboxylsyrahydroxíamid; 6- [4-(4-Etylfeny1) -piperidin- 1-karbony1]-5-azaspiro[2 . 5]oktan-7-karboxy1syra- hydroxiamíd; 6- [4- (4-Cyano-2-metylfenyl) -piperazin- 1-karbony1]-5-azaspiro[2.5]oktan-7-karboxy1- syrahydroxiarníd; 20 25 30 35 529 469 68 6- [4~(3-Isopropoxifeny1) -3 ß-dihydro-ZH-pyridin- 1 -karbony1]-5-aza.spiro[2 . 5]oktan-7- karboxylsyrahydroxiamid; 6- (4-m-Tolyl-3 ,6-dihydro-2H-pyñd.in- 1-karbonyl)-5-azaspiro[2.5]oktan-7-karboxy1- syrahydrczdamid; 6- [4- (4-tert~Butylfenyl)-piperazin- 1-karbony1]-5-azaspiro[2 . 5]oktan-7-karboxyl- syrahydroxiamid; 6 - (4 -Pyridin-4-ylpiperazin- 1 -karbonyl)-5-azaspiro[2 . 5]oktan-7-karboxy1syra- hydroxiamid; 6- (3 -Bensylpiperidin- 1-karbonyl)-5-azaspiro[2.Shktanfl-karboxylsyrahydrozciamid; 6- (5-Metoxi-2 ß-dihydroindol- 1-karbonyl)-5-azaspiro[2 . 5]oktan-7-karboxy1- syrahydroxiamid; 6-[5-(2-Mety1kino1ín-4-y1metoxi) -2,3-d1'hydroindo1- I-kaIbonyH-S-azaspiro[2.5]oktan- 7 -karboxy1syrahydroxiamid; 5-Mety1-6-[5-(2-metyHdnofin-4-y1metoxfl-2 ß-djhydroindol- 1 -karbonyl]-5-azaspiro- [2.SIOktanJ-karboxylsyrahydrozciamid; 6-(5-Bcnsy1oxi-2 ß-dihydroindol- 1 -karbony1)-5-azaspiro[2 . 5]oktan-7-karboxy1syra- hydroxiamíd; 6-[4-(2,2-Spiroindanpiperidin-1-karbony1]-5-azaspiro[2.5]oktan-7~ka1'boxy1syra- hydroxiamíd; 6- [4-(3 -IsopropoxifenyD-piperidín- 1 -karbonyl]-5-azaspiro[2 . 5]oktan-7-karboxylsyra- hydroxiamid; 4-[ 1-(7-Hydrozcíkarbamoyl-5-azaspiro[2.5]oktan-6-karbony1)- 1 ,2,3,6-tetrahydro~ pyridin-4-y1]-S-metylbensoesyrametylester; 20 25 30 529 469 69 6-[4-(2-Mety1-4-nítrofeny1)-3,6-dihydro-2H-pyridjn- 1-karbony1]-5-azaspiro[2.5]- oktan-Tkarboxylsyrahydrozziamid; 6- [4- (2-Ety1feny1)-piperidín- 1 -karbonyl]-5-azaspiro[2. 5]oktan- 7-karboxylsyra- hydroxiamid; 4-[ 1 -Ü-Hydroxikarbamoyl- 5-azaspiro[2. 5]oktan-6-karbony1) -piperidin-4-y1]-3- metylbensoesyrametylester; 6- [4- (2 ß-Dihydrobensofuran-S-yfl-S ß-dihydro-QH-pyridjn- 1 -karbonyl] -5-mety1-5- azaspiro [2 . Sbktanfi-karboxylsyrahydroxiamíd; 6-[4-(3-Isopropy1fenyU-3ß-dihydro-ZH-pyridin- 1-karbonyH-S-metyl-S-azaspiro- [2.Shktanfl-karboxylsyrahydroxiamid; 6-(3-Feny1pyrrolidin- 1-karbony1)-5-azaspiro[2 .Shktanfi-karboxylsyrahydroxiamid; 6-(3-Feny1pyrro1idin~ 1-karbony1)-5-azaspiro[2 . Shktanfi-karboxylsyrahydroxíamíd; 6- [3-(3 -TrifluQrmetyIfenyD-pyrrolidin- 1 -karbony1]-5-azaspiro[2. 5]oktan-7-karboxy1- syrahydroxiamid; 6- [3-(3~K1orfeny1) -pyrrolidjn- 1 -karbony1]-5-azaspiro[2 . 5]oktan-7-karboxy1syra- hydroxiamíd; 6- [3-(3 -FIuQrfenyU-pyrroIidjn- l-karbonyfl- S-azaspiro[2.5]oktan-7-karboxy1syra- hydroxiamíd; 6-[3- (4-F1uorfeny1)-py1ro1ídin- 1-karbonyl]-5-azaspiro[2.5]oktan-7-karboxylsyra- hydroxiamid; 6-[3-(4-K1orfenyD-pyrro1idin- 1 -karbony1]-5-azaspiro[2 . 5loktan-7-karboxylsyra- hydroxiamíd; »zo 25 30 35 529 469 70 6-[3-(4-Trifluormetylfenylypynolidin- 1 -karbonyl]-5-azaspiro[2 .5]oktan-7-karboxy1- syrahydroxiamid; 6- [S-(flf-Metcx-ífenyfl-pyrrolidin- 1 -karbonyl]-5-azaspiro[2. 5]oktan-7-karboxy1- syrahydroxiamid; 6- [3-(4-FenoxifenyU-pyrro1idin- 1 -karbony1]-5-azaspiro[2. 5]oktan-7-karboXY1' syrahydroxiamid; 6- [4-(3-MetofifenyD-3ß-dihydro-ZH-pyridin- 1-karbony1]-5-azaspiro[2.5]oktan-7- karboxylsyrahydroxiarníd; 6- [4-(4-Cyano-3-mety1fenyD-3 ß-dihydro-ZH-pyridjn- 1-karbony1]-5-azaspiro[2. 5]- oktan-7-karboxy1syrahydroxiamid; 6-(3-Pyfid1n-4-y1pyrr01idin-1-kafbonyn-s-azaspifolz.sløktan-V-karboxylsyrahydrßxi- amid; 6-[4-(3,5-Dimety1feny1)-Sß-dihydro-ZH-pyridin- 1-karbony1]-5-azaspiro[2 .5]oktan-7- karboxylsyrahydrozciamíd; 6- [4-(S-Trifluormetozdfenyh-S,ö-dihydro-ZH-pyridin- 1 -karbony1]-5-azaspiro[2 . 5]- oktanJ-karboxylsyrahydroxiamid; 6- (5-Metoximety1-4-feny1-3,6-dihydro-2H-pyridín- l-karbony1)-5-azaspiro[2 . 5]oktan- Tkarboxylsyrahydroxíamíd; 6- ( 1 ,4 , 5 ,6-Tetrahydro-2H-benso[flisoldnolin-S-karbonyl) -5-azaspiro[2 . 5]øktan-7- karboxylsyrahydroxiamid; 6- (4-m-To1y1pipcridjn- 1 -karbony1)-5-azaspiro[2. 5] oktanJ-karboxylsyrahydmxiamídš 6- [4-(5-Metoxi-2-metylfenyfl-Sß-dihydro-ZH-pyñdin- 1-karbony1]-5-azaspíro[2.5]- oktanJ-karboxylsyrahydroxiamid; 10 15 20 25 30 35 529 469 71 6- [4-(4-Metozci-2-metylfenyl) -Sß-dihydro-ZH-pyridin- 1-karbonyl]-5-azaspiro[2.5]- oktanfl-karboxylsyrahydroidarnid; 6- (4-Cyano-4-fenylpiperidin- 1-karbony1)-5-azaspiro[2.5]oktan-7-karboxylsyra- hydroxiamid; 7-Hydroxikarbamoyl-6- (4-fenyl-3,6-dihydro-2H-pyñdin- 1 -karbony1)-5-azaspiro[2 . 5]- oktan-S-karboxylsyraetylester; Y-Hydroxikarbamoyl-ö- (4-feny1-3,ö-dihydro-ZH-pyridin- 1-karbony1)-5-azaspiro[2.5]- oktan-S-karboxylsyrapropylester; i 7-Hydroxikarbamoyl-6- (4-fenyl-3,6-dihydro-2H-pyridin- 1 -karbonyl) -5-azaspiro[2 . 5] - oktan-S-karboxylsyraisopropylesten 7 -Hydroxikarbamoyl-ó- (4 -feny1-3,6-dihydro-2H-pyridin- l -karbonyl) -5-azaspiro[2 . 5]- oktan-S-karboxylsyraisobutylesten och 6-(5-mety1-4-feny1-3ß-dihydro-ZH-pyridin- l-karbony1)-5-azaspiro[2 . 5]oktan-7- karboxylsyrahydroxiamíd.
Syntes De nya föreningarna enligt föreliggande uppfinning kan framställas på en mängd olika sätt kända för fackmannen inom tekniken avseende organisk syntes. Före- ningarna enligt föreliggande uppfinning kan syntetiseras med användning av de metoder som beskrivs nedan, tillsammans med syntesmetoder kända inom telmik- området för syntetisk organisk kemi eller variationer därav såsom inses av fack- mannen inom tekniken.
Föreningarna enligt denna uppfinning kan framställas utgående från lätt tillgängli- ga utgångsmaterial med användning av följande allmänna metoder och förfaranden.
Det inses att där typiska eller föredragna processförhållanden (dvs reaktionstempe- raturer, tider, molförhållanden för reaktanter, lösningsmedel, tryck etc) anges kan 10 15 20 25 30 35 s29 4s9 72 även andra processbefingelser användas om ej annat uppges. Opfimala reaktions- betlngelser kan variera med de särskila reaktanter eller lösningsmedel som an- vänds, men sådana betingelser kan fastställas av fackmannen inom telmiken ge- nom rutinmässiga optimeringsförfaranden.
Processerna som beskrivs häri kan övervakas enligt någon lämplig IIIBIOd känd inom tekniken. Exempelvis kan produktbildningen övervakas med hjälp av spektru- skopiska medel, såsom spektroskopi med kärnmagnetisk resonans (t ex IH eller 13C), irzfiaröd spektroskopi, spektrofotometri (t ex UV-synligt), eller masspektrome- tri, eller genom kromatografi såsom ”high performance liquid cliromatography” (HPLC) eller tunnskiktskr-omatografi.
Framställningen av föreningarna kan inbegripa skyddande och avlägsnande av skydd av olika kemiska grupper. Behovet av skydd och avlägsnande av skydd, och valet av lämpliga skyddande grupper, kan lätt fastställas av fackmannen inom tek- niken. Kemin för skyddande grupper står exempelvis att finnai Green, et al, Protec- tive Groups in Organic Synthesis, 2:a utg., Wiley 8: Sons, 1991, som i sin helhet in- förlivas hän' genom hänvisning.
Reaktionema vid processerna som beskrivs här kan utiöras i lämpliga lösningsme- del som lätt kan väljas av fackmannen inom teknikområdet organisk syntes. Lämp- liga lösningsmedel kan vara väsentligen ickereaktiva med utgångsmaterialen (reak- tanterna), intermediârema eller produkterna vid de temperaturer vid reaktio- nerna utförs, det vill säga temperaturer som kan sträcka sig från lösningsmedlets frystemperatur till lösningsmedlets koktemperatur. En given reaktion kan utföras i ett lösningsmedel eller en blandning av fler än ett lösningsmedel. Beroende på det särskilda reaktionssteget kan lämpliga lösningsmedel för ett särskilt reaktionssteg väljas.
De nya föreningarna enligt denna uppfinning kan framställas med användning av de reaktionsvägar och tekniker som beskrivs nedan.
En serie föreningar med formel 12 framställdes medelst metoderna som beskrivs i Schema l (där R1 och R2 i formlema 10-12 och R3 och R4 i formlema 11-12 mot- svarar lämpliga substituenter som skulle ge föreningar enligt uppfinningen). H- 10 529 469 73 Asp(OtButyl) -OH behandlades med bensylbromid och DBU i toluen vilket gav före- ning 2, som bringades att reagera med 3 fór erhållande av 4. Den N-alkylerade pro- dukten behandlades sedan med Nal i aceton, vilket gav motsvarande jodid, som cykliserades med användning av LiHMDS i THF för erhållande av den önskade pro- dukten 6. Den skyddande bensylgruppen byttes till Cbz för erhållande av förening 7. Cyklopropanering av 7 åstadkoms med behandling med diazometan och Pd(OAc)2 för erhållande av den önskade produkten 8. Cbz- och Bn-gruppernai 8 avlâgsnades genom hydrogenering för erhållande av syran 9. Den resulterande sy- ran kopplades med arnjn med användning av standardmâssiga betingelser för arnid- bindningsbildning för erhållande av 10. Reduktiv aminering av 10 med aldehyd el- ler keton för erhållande av förening 1 1. Tert-butylgruppen avlägsnas genom be- handling med TFA i metylenklorid, följt av direkt koppling med hydroxylamin för erhållande av den slutliga föreningen 12. 10 20 25 30 35 40 45 529 469 74 Schema 1 0 cl o O Ck/[LCI O(t-Bu) BnBr/DBU (Nagu) 3 O(t-Bu) Nai/Aeetonfv H = OH OBn OBH '____"" :N Toluen HN " KZCOyhIaI ä; 95% I 0 Bn o MecN sn o 1 _, 54-61% 4 o I O i ”lLou-Bu) oa-su) LiHMosrrHF -- oü-Bu) GMC' oBn "__*“_* oBn o' N os" ä! 50% I? 3Û-5UÅ I Bn O Bn O Cbz o s s 1 ° i CH2N2 “JLoa-ßu) Hz oa-Bu) ”P/ÜMF PøuoAqz N GB” Pd/ßaso., N OH NHR1R2 l cbz o H o 8 s o o i *L ' A cH c: "QLNHOH .d Oaiøu) R3CÛR4 'LTF , 2 2 N NR1R2 NR R '_°_'_* 1 2 zßop/DMF *NI 1 2 NHBPKOAGM Ä O NH20H_HC| R ÅR 0 Q Ra R4 3 4 1o 11 12 Syntesen av föreningarna med formel 7 kan dessutom även åstadkommas med an- vändning av tillvâgagångssâttet som beskrivs i Schema 2. Både amino- och karbox- ylsyragruppen i H-Asp(OtButyl)-0H skyddades med bensylgrupper för erhållande av den trisbensylskyddade aminosyran 13. Den resulterande föreningen behandlades sedan med KHMDS, följt av allylering för erhållande av kopplingsprodukten 14. Di- hydroxylering av 14 gav l,2-diolen 15. Den primära alkoholen omvandlades sedan till motsvarande mesylat, följt av hydrogenering för erhållande av motsvarande cyk- liserade produkt 17. Amino- och karboxylsyragruppen i 17 skyddades ånyo med Cbz- respektive bensylgiupp. SWem-ozcidation av 18 ger ketonen 19. Med använd- ning av Wittig-reaktionen omvandlades förening 19 till olefinen 7. 20 25 30 35 40 45 529 469 75 Schema 2 o o I i O H3 anar/DEU ou-ßu) L/B' \ ~ Oü-BU) ( U) í» oH T I __ '*' oßn KHMDs B N °B“ HZN Over* BnZN H2 o 0 THF O 1:. M OH 0 oMs o 0504 "lkOü-Bu) MsCl fuïxtqgu) NMoJHF-Hzo H0 oßn ' _" ' Ho 05,, BflzN ßnzN o 15 15 O 0 o H0 “Loa-Bin H0 “JLOO-BU) Pd/c OH 1, cbz-rn oßn E: n n' N N a ° i: o 2'B"B' åbz o '18 11 i ° \\ l [O] 0 -\ o(t_Bu) (Ph3P)3PCH3| .w LO(t_Bu) gl 08” NaHMos, 'funnen N 05" l Cbz 0 gb; 0 19 7 Syntesen av föreningarna med den allmänna strukturen 20 beskrivs i Schema 3 (där R1 och R2 i formlerna 20 och 27 motsvarar lämpliga substltuenter som skulle ge föreningar enligt uppfinriingen). Diels-Alder-reaktion av 21 med 22 ger 23. TMS- etern hydrolyserades till motsvarande keton 24. Ketonen omvandlades sedan till “ olefinen 25. Cyklopropanering med användning av liknande tillvägagångssätt som beskrivits i Schema 1 ger nyckelmellanprodukten 26. Etylestern omvandlades di- rekt till amid 27. Tert-butylgruppen i 27 avlâgsnades för erhållande av syran. Den resulterande syran omvandlades till den slutliga produkten 20 med användning av standardmâssiga syntesförhållanden. 20 25 30 35 40 45 529 469 76 Schema 3 TMSQ I TMSOÛ O(t-Bu) + o ___» . i os: í V wr 21 0 22 23 0 “ii i 0 ou-Bu) oa-Bu) . m.
OEt Wttlg-rea :on OH 24 o 25 o i o CHZNZ ou-Bu) HNR1R2 »kgmßuj '_ "'* os: Pd(oAc)-,, NMes NR1R2 26 0 21 0 1,TFA, cH cs \ “i 2 2 NHoH 2, BoP, NHZoH, DMF NR1R2 20 0 Alternativt, såsom visas i Schema 4 (där R1 och R2 i formlerna 28 och 29 motsvarar lämpliga subsiituenter som skulle ge föreningar enligt uppfinningen), avlågsnades först tert-butylgxuppen i förening 26, följt av konventionell koppling för erhållande av amid 28. Basisk hydrolys av 28 under återloppsbetíngelser gav syran, syran om- vandlades sedan till den slutliga föreningen 29 med användning av standardkopp- lingsförfarandet. 20 25 30 35 40 45 529 469 77 Schema 4 o i i “Umar u 1 , ' OEt 2, BOP, amin NR1R2 0 O zs 28 o . JL 1, uoH, THF, H20 ~ NHoH 2, BOP, NHZOH, DMF NR,R2 i o 29 Föreningama med den allmârma strukturen 30 kan framställas med användning av förfarandet som beskrivs i Schema 5 (där Rl och R2 i formlerna 30 och 32 motsva- rar lämpliga substituenter som skulle ge föreningar enligt uppfinningen). Ketonen 24 omvandlades till den motsvarande dífioketalen 31. Etylestergïuppen hydrolyse- rades till syran, följt av koppling med amin för erhållande av amiden 32. Genom att följa ett förfarande lílmande det som beskrivs i Schema 3, omvandlades förening 32 till den slutliga föreningen 30. 20 25 30 35 40 45 529 469 78 Schema 5 O “O S l i o Üwrggßu) TsOH ( 6š Ofi-Bu) os: sH AIM .NHR R 24 0 "SAM" . 31 o 63 1 2 n: 1,2 o s | O ( éš Loa-au) 1, TFA, cHzczz ( 6:8 jL . NHoH NR1R2 32 Û 2, BoP, NHZQH, DMF S NR,R2 30 0 En serie föreningar med formlerna 33 och 34 kan framställas enligt syntesen som beskrivs i Schema 6 (där R1 och R2 i formlerna 33 och 34 motsvarar lämpliga sub- stituenter som skulle ge föreningar enligt uppfinningen). Ketonen 24- behandlas med allyltrímetylsilan i närvaro av TiCl4 för erhållande av 35. Hydroborering följt av oxidation ger den primära alkoholen 36. Den primära alkoholen aktiverades och cykliserades till motsvarande tetrahydrofuran 37. Omvandling av 37 till amiden och slutligen hydroxamsyra 33 eller 34 fortsätter via samma tillvägagångssätt som be- skrivits tidigare. 5 20 25 30 35 40 45 529 469 79 Schema 6 E) o _» \./\ _ O OÜ-BU) SlMeg, HO ~*“lLQ(t_5u) BH3_T_HF os: ---_--=- 05- > “(3,4 35 “ NaoH/Hzoz - 24 0 cH2c|2 o Ho |L M c: ME: i \ s i 32 \\ H0 oa-Bu) O " Oü-BU) 36 O 37 0 En serie föreningar med formlema 38 eller 39 framställs enligt sekvensen som be- skrivs i Schema 7 (dâr R1 och R2 i formlerna 38 och 39 motsvarar lämpliga substi- tuenter som skulle ge föreningar enligt uppfinningen). Den primära alkoholßn 35 oxiderades och omvandlades till olefin. Hydroborering och oxidation ger diolen 40.
Cyklísering följt av en sekvens lilmande den som tidigare beskrivits ger 38 eller 39. g Schema 7 Ho Ho o Ho *fm » i (' u) _ H0 ou-su) 0,3 2, Ph3P-eH2 a, Bua/Hzoz OEf sa o 40 O Mscx, Netz cuzclz Ãfeifiopy 20 25 30 35 40 529 469 80 En serie föreningar med formel 41 framställs med användning av schemat som be- skrivs i Schema 8 (där RI och R2 i formel 4 1 motsvarar lämpliga substituenter som skulle ge föreningen enligt uppfinningen). Olefinen behandlades med MCPBA för erhållande av epoxiden 42. Epoxiden behandlades med amin för erhållande av ring- öppningsprodukten 43. Aminoalkoholen cykliserades sedan till spirokarbamatet 44. Omvandling av 44 till amiden och slutligen hydroxamsyran 41 fortskrider enligt samma tillvägagångssätt som tidigare beskrivits.
Schema 8 o o ”LCKf-BU) MCPBA O “JkQfi-BU) RNHZ os: os: cHzcrz 25 0 42 0 EN i o o o HO ou-Bu) °°("“>2 Rfu “Lou-Bu) os: os: 4:a 0 44 0 0 O *_~__:___. o J WN ' kNHoH NR1R2 41 O Serien av 4-aryl-1,2,3,6-tetrahydropyridin med formel 45 och 4-arylpiperidin med formel 46 kan framställas med användning av Schema 9. Palladiumkatalyserad Su- zukti-koppling av 4-trifluonnetansulfonylozci-3ß-dihydro-ZI-I-pyñdin- l- karboxylsyratertbutylester 47 med arylborsyra kan ge föreningar med formel 48 med användning av standardförfaranden (t ex Y. Deng, L. Gong, A Mi, H. Liu, Y.
Jifln, Synthesis, 2003, 337-339). Den skyddande gruppen Boc kan avlägsnas ge- nom behandling av motsvarande amin med TFA eller HC1. Med användning av en standardhydrogeneringsmetod kan 4-aryl- 1,2,3,6-tetrahydropyridin omvandlas till motsvarande 4-arylpiperidin. 20 25 30 35 529 469 81 Schema 9 Pd(0Ac)2, PPhB 432% + Ar-B(oH)2 TÛVNEQCÛ; ä. å -lä m 3.' rßš -Éè G7! NH H2. Pd/C Af 4G Uppfinningen åskådlíggörs med hjälp av följ ande exempel vilka inte är avsedda att vara begränsande på något sätt.
EXEMPEL De reagens och lösningsmedel som används nedan kan erhållas från kommersiella källor såsom Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wis., USA). Masspektrometriresul- tat rapporteras som förhållandet massa genom laddning, följt av den relativa före- komsten av varje jon (inom parantes). I tabellerna anges ett enda m/ e-värde för M+H- (eller, som noterats, M-H-) jonen innehållande de vanligaste atomisotopema.
Isotopmönstren motsvarar den väntade formeln i samtliga fall.
Exempel 1 (GS,7S)-N-hydroxi-S-metyl-ó-{[4-(3-mety1feny1)píperazin-1-y1]karbony1}-5- azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamid steg ia Framszazzning av BnNH-LAspmfbuzyvoBn Till en blandning av H-L-Asp(Otbuty1)-OH (22g, 106 mmol) och bensylbromid (35g, 205 mmol) i toluen (600 ml) sattes DBU (33g, 217 mmol). Blandningen omrördes vid rumstemperatur under natten och filtrerades. Filtratet koncentrerades. Återsto~ den renades genom Combiflash (hexan och etylacetat: gradient 0 till 10% på 12 min) för erhållande av 12, lg (30,9%) av den önskade produkten BnNH-L- Aspmfburyuoßn Ms (Esxy 370,3 (M + Hfi. 20 25 30 35 529 469 82 Steg 1 b. Fïamställníng av 1-bensyl-4-tert-butyl-(2S)-2-{benSyl[2-(ïd0f1fl@tyl)Pf0P'2'en' 1 -yljaminoßuccinat En mandnmg av BnNH-nAspwfbutyn-obn från steg ia (12,1g, 32,6 mmoi), K2co3 (l4g, 3 ekv.), NaI (3,0g , 20 mmol) och 1-klor-2-klormety1-1-propen (5,1g, 40,8 mmol) i MeCN (150 ml) omrördes vid 81°C i 16 timmar. Efter avkylning filüeradßS blandningen. Filtratet koncentrerades och renades genom Combiflash (hexan och etylacetat: gradient 0 till 8% i 12 min) för erhållande av (8,7 g) l-bensyl-4-tert- butyl-(2S)-2-{bensy1[2-(klormety1)prop-2-en-l-yl]amino}succínat, MS (ESI): 4ss,s/46o,3 (M + 11+). steg za. Framstazzning av 1-bensyM-:en-buty1-(2sfz-(bensylß-(ivdmelyllpraw-en-1~ yl]amino}succinat En blandning av 1-bensy1-4-tert-buty1-(2S)-2-{bensyl[2-(klormetyl)prop-2-en- 1- y1]amino}succinat från steg lb (8,7 g) och NaI (8,0 g) i aceton (100 ml) omrördes vid rumstemperatur under natten. Det fasta materialet filtrerades av och filtratet kon- centrerades. Återstoden behandlades med metylenklorid och filtrerades genom en dyna av silikagel för erhållande av 1-bensy1-4-tert-butyl-(2S)-2-{bensyl[2- (iodmetyDprop-Z-en- l-yl]amino}succinat (9,2 g). MS (ESI): 550,2 (M + H+).
Steg 1 d. Framstállning av 2-bensyl-3-tert-butyl-(2S,3S)-1-berzsyl-S-metyleripiperidín- 2, 3-dikarboxylat Till en kyld (-78°C) lösning av l-bensyl-4-tert-butyl-(2S)-2-{bensyl[2-(iodmetyl)pr0p- 2-en-l-yl]amino}succinat från steg lc (9,2 g) iTHF (50 ml) sattes droppvis LiHMDS (1,0 M iTHF, 20,2 ml) vid -78°C under en tidsrymd av 30 min. Blandningen omrör- des vid -78°C i 1 timme, och fick sedan värmas till -30°C under 3 timmar. Reak- tionsblandningen stoppades med 10% citronsyra (10 ml) och spåddes med saltlös- ning (100 ml). Blandningen extraherades med etylacetat (4 x 75 ml). De kombinera- de organiska skikten torkades över MgSO4 och koncentrerades under reducerat tryck. Återstoden renades genom Combiflash (hexan och etylacetat: gradient 0 till 5% under 12 min) för erhållande av den önskade föreningen Z-bensyl-B-tert-butyl- (2S,3S)-1-bensyl-5-metylenpiperidin-2ß-dikarboxylat (3,45 g). MS (ESI): 422,3 (M + Hfi. 20 25 30 35 529 469 83 Steg 1e. Frarnställning av Lßdibensyl-B-tert-bufyl (2s,3s)'5'mßtylenpil9efídín'l123' trikarboxylat En blandning av 2-bensyl-3-tert-butyl-(2S,3S)- l-bensyl-S-metylenpiperidin-Z,3- dikarboxylat från steg ld (2,3 g) och bensylkloroformíat (3 ml) omrördes vid 65°C i 28 timmar. Överskottet av bensylkloroformiatet avlågsnades under reducerat tryck. Återstoden renades genom Combiflash (hexan och etylacetat: gradient O till 10% under 12 min) för erhållande av den önskade föreningen 1,2-dibensyl-3-tert-butyl (2S,3S)-5-mety1enpiperidin-1,2,3-trikarboxylat (l,40 g): MS (ESI): 488,1 (M + Na+lš 366,1 (M + H* - coon-Bun.
Steg lfI Framställning av 5, 6-dibensyl-7-tert-butyl-(6S, 7S)-5-aza.spiro[2.5]oktcln-5,Ö, 7' trikarboxylat En lösning av Diazald (5,0 g) i etyleter (50 ml) sattes droppvis till en blandning av KOH (2,65 g), di(etylen)etyleter (5 ml), vatten (4 ml) och etyleter (5 ml) vid 60°C. Den bildade diazometanen destillerades direkt över i en reaktionskolv som innehöll en blandning av 1,2-dibensyl-3-tert-butyl (2S,3S)~5-metylenpiperidin-l ,2,3-trikarboxy- lat från steg le (4,0 g) och pal1adium(II)acetat (50 mg) i etyleter (30 ml) vid -20°C.
Reaktionsblandningen fick värmas upp till rumstemperatur och omrördes i 3 tim- mar. Blandningen filtrerades och koncentrerades. Återstoden renades genom Com- biflash för erhållande av föreningen 5,6-dibensyl-'7_ -tert-buqf1-(6S,7S)~5- azaspimp.s10ktan-s,6,7->fifl + H* - coon-Buy).
Steg lg. Framställning av (6S,7S)-7-(tert-butoxikarbonyl)-5-azaspiro[2.Sjolctan-ó- karboxylsyra 5,6-dibensy1-7-tcrt-butyl-(6S,7S)-5-azaspiro[2.5]oktan-5,6,7-trikarboxylat (2,0 g) hydrogenerades i metanol (100 ml) med 5% Pd-BaSO4 (750 mg) under en vâteatmo- sfär (vâteballong) vid rumstemperatur. Katalysatorn avlågsnades genom filtrering.
Filtratet koncentrerades. Återstoden torkades under reducerat tryck för erhållande av (6S,7S)-7~(tert-butoxikarbonyl)-S-azaspiro[2.Sloktan-ö-karboxylsyra (1,06 g). MS (Esn: 256,1 (M + H+); 200,1 (M + Hfi - t-Bu). 20 25 30 529 469 84 Steg 1 h. Framställning av Bn2N-L-Asp(OtButyl)-OBn Till en suspension av L-asparaginsyra-ß-terbbutylester (l2,5g, 66 mmol) i DMF (100 ml) och DMSO (25 ml) sattes bensylbromid (39,5 ml, 236 mmol) följt av K2CO3 (27,5g, 198 mmol). Blandningen omrördes vid 50°C under natteni Efter kylning till rumstemperatur filtrerades salterna och filtratet reducerades till en liten volym ge- nom indunstning under reducerat tryck. Återstoden spåddes med vatten (200 ml) och den resulterande lösningen extraherades med EtOAc tre gånger. Den kombine- rade organiska lösningen tvättades med saltlösning tre gånger, torkades med MgSO4 och koncentrerades. Återstoden renades på silikagel med användning av 10% EtOAc/hexan som elueringsmedel för erhållande av 25,1 g Bn2N-L-Asp- (OtButyU-OBn (83%). MS (ESI): 460,1 (M + H+).
Steg li. Framställning av 4-bensyl-1-tert-butyl-(3S)-2-allyl-3-(díbensylamino)succínat Till en lösning av Bn2N-L-Asp-(0tButyU-OBn från steg lh »(9,7g, 21, l mmol) i vat- tenfn' THF (100 ml) vid -78°C sattes 0,5 M lösning KHMDS i toluen (50,7 mmol).
Efter omrörning vid ~78°C i en timme tillsattes allyljodid (2,9 ml, 3 1,7 mmol). Tem- peraturen ökades till -30°C och omrörningen fortsatte vid denna temperatur i ca 4 timmar. Reaktionen stoppades med 10% citronsyralösning följt av spâdning med en liten mängd saltlösning. Den resulterande lösningen extraherades med AcOEt tre gånger. Den kombinerade lösningen tvâttades med saltlösning tre gånger, torkades med MgSO4 och koncentrerades". Återstoden renades på silikagel med användning av 20% EtOAc/hexan som elueringsmedel för erhållande av en blandning av cis- och antiprodukt 4-bensyl- 1-tert-butyl-(3S)-2-allyl-3-(dibensylamino)succinat (8, lg, 77%). Ms (Esn: 500,1 (M + 11+).
Steg 1 j: Framställníng av 1-bensyl-4-tert-buwl-(2S,3S)-2-(dibensylamino)-3-(2,3- díhydroxípropyüsuccinat Till en suspension av en blandning av cis~ och antiprodukt 4-bensyl-l-tert-butyl- (3S)-2-allyl-3-(dibensylamino)succinat från steg li (Bg, 6,01 mmol) i aceton och vat- ten (10 ml, lzl v/v) vid O°C sattes NMO (0,774g, 6,61 mmol). Suspensionen omrör- des vid O°C i en timme varefter en lösning av OsO4 (4%) i vatten (0, 15 ml) tillsattes. 20 25 30 35 529 469 85 Suspensionen omrördes vid rumstemperatur under natten. Till reaktionssuspen- sionen sattes natriumhydrosulfit (90 mg) och omrördes ca l timme. Reaktionssus- pensionen filtrerades genom Celite. Filtratet extraherades med EtOAc tre gånger och den kombinerade organiska lösningen tvättades med saltlösning, torkades med MgSO4 och koncentrerades. Återstoden renades på silikagel med användning av 50% EtOAc/hexan som elueringsmedel tör erhållande av den önskade föreningen 1- bensyl-4-tert-butyl-(2S,3S)-2-(dibensylamino)-S-(Qß-dihydroxipropyl)succinat (1,78g, 56%). MS (ESI): 534,2 (M + H+).
Steg 1 k: Frarnställning av 1-bensyl-4-tert-butyl-(2S,3S)-2-(dibensylamino)-3-{2- hydroxi-3-[(metylsulfonyüoxíjpropyßsuccinat 1-bensyl-4-tert-butyl-(2S,3S)~2-(dibensylamino)-3-(2ß-dihydroxipropyflsuccinat från steg lj (2,9 17 g, 5,47 mmol) löstes i pyridin (10 ml), kyldes till 0°C och MsCl (0,444 ml, 5,74 mmol) tillsattes. Lösningen omrördes vid 0°C i 4 timmar och spåd- des med 10% citronsyra. Reaktionsblandningen extraherades med EtOAc tre gång- er. Den kombinerade organiska lösningen tvättades med 10% citronsyra tre gånger, därefter saltlösning, torkades med MgSO4 och koncentrerades, varefter återstoden renades på silikagel med användning av 50% EtOAc/hexan som elueringsmedel för erhållande av 1-bensyl-4-tert-butyl-(2S,3S)-2-(dibensylamino)-3-{2-hydroxi-3- [(metylsulfonyl)oxi]propyl}succinat (2,696g, 81%). MS (ESI): 6 l2,l,l (M + H+).
Steg ll. Frarnställning av (2S,3S)-3~(tert-butoxikarbonyl- -hydroxipwperidín-Z- karboxylsyra Till en lösning av 1-bensyl-4-tert-butyl-(2S,3S)-2-(dibensylamino)-3-{2-hydroxi-S- [(metylsulfonyl)oxi}propyl}succinat från steg lk (5,02g, 8,2 mmol) i metanol (40 ml) sattes Pd-svart och lM HCl (4 ml) lösning. Blandningen hydrogenerades under H2 vid 50 psi under natten. Katalysatom filtrerades av och lösningen koncentrerades till torrhet. Återstoden löstes i etanol och trietylamin (2 ml) tillsattes. Lösningen återloppskokades i tre timmar och koncentrerades sedan till torrhet för erhållande av den orenade föreningen 28,38)-3-(tert-butoxikarbonyl-S-hydroxipiperidin-Z- karboxylsyra, föreningen användes direkt i nästa steg. MS (ESI): 189,9 (M + H+ - t- Bu); 246,0 (M + Hfi; 268,0 (M + Nä). 20 25 30 529 469 86 Steg lm. Framställning av 1,2-dibensyl-3-tert-butyl-(2S, 3S)-5-hydroxip1pefídín-1,2»3' trikarboxylat Till en lösning av (2S,3S)-3-(tert-butoxikarbonyl-S-hydroxipiperidin-Z-karboxylsyra (2,02g, orenad från det föregående steget l1iDMF sattes N-(bensyloxíkarbonyloxfl- succinimid (3,08g, 12,36 mmol) följt av NMM (2,7l ml, 24,7 mmol). Blandningen omrördes vid rumstemperatur under natten. Lösningen sur ordes fill ett pH av 1 med 1 M HCl, extraherades med EtOAc och den organiska fasen tvâttades med salt- lösning tre gånger, torkades med MgSO4 och koncentrerades. Återstoden renades på silikagel med användning av 10% MeOH/ CH2Cl2 som elueringslösningsmedel för erhållande av en orenad blandning (2,17g, 70%). MS (ESI): 280,0 (M + E+) - cooceßun; 4ø2,o (M + Nä).
Till ovannämnda material (1,28g, 3,38 mmol) i bensen (15 ml) sattes bensylbromid (O,68 ml, 5,75 mmol) följt av DBU (1,0l ml, 6,76 mmol). Blandningen omrördes vid rumstemperatur under natten. Därefter tillsattes EtOAc. Lösningen tvâttades med 10% citronsyra tre gånger, sedan med saltlösning, torkades över MgSO4 och kon- centrerades sedan. Återstoden renades på silikagel med användning av 40% EtO- Ac/hexan som elueringslösriingsmedel fór erhållande av LZ-dibensyl-S-tert-butyl- (2S,3S)-5-hydroxipiperidin-l,2,3-trikarboxylat (0,96g, 61%). MS (ESI): 370,0 (M + H* - coon-Bun; 492,0 (M + Nañ.
Steg ln. Frarnställning av 1ß-dibensyl-S-tert-butyl-(ZS,3S)-5¥oxopiperidin-1,2,3- tríkarboxylat Till en kyld lösning av oxalylklorid (315 mg) i metylenklorid (2,5 ml) sattes droppvis en lösning av DMSO (O,30 ml) i metylenklorid (3,0 ml) vid -78°C. Blandningen om- rördes vid -78°C i 30 min, varefter l,2-dibensyl-S-tert-butyl-(2S,3S)-S-oxopiperidin- l,2,3-trikarboxy1at från steg lm (900 mg) i metylenklorid (4 ml) tillsattes droppvis.
Blandningen omrördes vid -78°C till ~60°C i 1 timme. Trietylamin (620 mg) i mety- lenklorid (2,5 ml) tillsattes. Blandningen fick värmas till rumstemperatur under en tidrymd av 2 timmar. Blandningen späddes med etylacetat (75 ml) och tvâttades med saltlösning (2 x 25 ml). Det organiska slciktet torkades över Na2SO4 och kon- centrerades under reducerat tryck. Återstoden flashkromatograferades på silikagel- 20 25 30 529 469 87 kolonn för erhållande av 1,2-dibensyl-3-tert-butyl-(ZS,3S)-5-hydroxípiperidin- l,2,3- uflmrboxylat (570 mg). Ms (Esn: 490,3 (M + Nañ; 368,2 (M + Hfi - coop-Bun- Steg 1o: Framställning av 1,2-díbensyl-3-tert-butyl-(2S,3S)-5-metylenp1peridin-1,2,3- trikarboxylat Till en lösning av 1,Z-dibensyl-S-tert-butyl-(ZS,3S)-5-oxopiperidin-1,2,3-trikarboxy- lat från steg ln (850 mg) i toluen (10 ml) sattes droppvis en lösning av Ph3P=CH2 (0,25M í toluen / THF (3:l), 9,1 ml) vid -10°C. Blandningen omrördes och fick vår- mas till rumstemperatur under en tidrymd av 2 timmar. Blandningen spâddes med etylacetat (75 ml) och tvâttades med saltlösning (3 x 25 ml). Det organiska skíktet torkades över Na2SO4 och koncentrerades under reducerat tryck. Återstoden flashlcromatograferades på silikagelkolonn för erhållande av l,2~dibensyl-3-tert- butyl-(2S,3S)-5-metylenpiperidin-1,2,3-trikarboxylat (546 mg). MS (ESI): 488,1 (M + Nafi; 366,1 (M+ H* - coop-Bun.
Steg Ip: Frarnställníng av tert-butyl-(6S, 7S)-5-metyl-6-{[4-(3-rrzety(fenyl)piperazin-1- yl]karbonyl}-5-azaspíro[2.5joktan-7-karboxylat i En blandning av (6S,7S)-7-(tert-butoxikarbonyl)-5-azaspiro[2.5)oktan-6- karboxylsyra från steg lg (25 mg), BOP (45 mg), 1-(3-mety1fenyl)piperazin (176 mg) och diisopropyletylamiri (70 pl) i DMF (500 pl) omrördes vid rumstemperatur under natten. Formaldehydlösning (0,5 M i THF/ MeCN (lzl), 600 pl) sattes till blandning- en följt av NaBH(OAc)3 (0,25 M iTHF/MeCN (1: 1), 1000 pl). Den resulterande blandningen omrördes under natten. Lösningsmedlen avlâgsnades under reducerat tryck. Återstoden löstes i etylacetat (5 ml). Lösningen tvåttades med NaCHO3 (7,5%, 3xl ml). Den organiska fasen torkades över MgSO4 och filüerades och koncentre- rades. Återstoden användes direkt i nästa steg utan vidare rening.
Steg 1q: Framställning av (6S, 7S)-N-hydroxí-5-metyl-6-{[4-(3-mety¶enyl)piperazin-1 ~ yl]karbonyl}-5-azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamíd Den orenade produkten från steg lp löstes i metylenklorid (3 ml). Till lösningen sat- tes TFA (3 ml) följt av vatten (0, 15 ml). Blandningen omrördes vid rumstemperatur under natten och koncentrerades under reducerat tryck. Återstoden löstes i DMF 20 25 30 35 529 469 88 (200 pl). Till lösningen sattes BOP (45 mg) och hydroxylamin (21 mg). Blandningen justerades till pH: 9 med diisopropyletylamin (~80 pl), och omrördes vid rumstem- peratur under natten, och underkastades direkt RP-HPLC-rening för erhållande av slutlprodukten (6S,7S)-N-hydroxi-5-mety1-6-fl4-(S-metylfenyhpiperazin- 1- yl]karbonyl}-5-azaspiro[2.5]oktan-7~karboxamid. Ms(ESI): (M+H)+ = 387, 1.
Exempel 2 (6S,7S)-N-hydroxi-5-metyl-6-[(4-fenylpiperazin-1-yl)karbonyl]-5- azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 1. Meæsn: (M+H)+ = 373,2.
Exempel 3 (6S,7S)-N-hydroxi-5-mety1-6-({4-[3-(trifluormetyl)fenyflpiperazin-1-yl}karbonyl)- 5-azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamid Denna förening-framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempe1 1. Meæsn; (M+H)+ = 441.
Exempel 4 (GSJQ-N-hydroxi-S-metyl-ö-{[4-Q-metylfenyfipiperazin-1-yl]karbony1}-5- azaspiroßßloktanfl-karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 1. Meæsn; (M+H)+ = 387,1.
Exempel 5 (6S,7S)-6-{[4-(4-klorfenyllpíperazin-1-yllkarbonyß-N-hydrozri-S-metyl-S- azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamid Denna förening fi-amställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 1. Meæsn; (M+H)+ = 407,1. 20 25 30 35 529 469 89 Exempel 6 (6S,7S)-N-hydrozrl-5-metyl-6-{[4-(2-metyl-4-nitrofenyl)piperazin-1-yl]karbonyl}- 5-azaspíro[2.5]oktan-7-karboxamíd Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 1. Ms(ESI): (M+H)+ = 432,0, Exempel 7 (6S,7S)-N-hydroxi-5-metyl-ó-[(4-fenylpiperidin-1-yl)karbonyl]-5- azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 1. Ms(ESI): (M+H)+ = 372,2 Exempel 8 (6S,7S)-N-hydroxi-6-flll-hydrozzi-ßfenylpíperidin-l-yflkarbønyll-S-metyl-S-aza- “ spixo[2.5loktan-7-karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 1. Ms(ESI): (M+H)+ = 333_ Exempel 9 (6S,7S)dï-hyclroxi-S-metyl-G-[M-fenyl-Sß-díhydropyridin-l(2H)-yl)karbonyl]-5- azaspiro[2.Sloktanfl-karboxamíd Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de fór Exempel 1. Ms(ESI): (M+H)+ = 370,0_ V Exempel 1 1 (6S,7S]-N-hydrozzi-S-metyl-ó-[(4-kinolin-2-ylpiperazín-l-ylflnearbonyll-S-azaspíro- [Zßloktanfl-karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 1. Ms(ESI): (M+H)+ = 424,3_ 20 25 30 35 529 469 90 Exempel 12 (6S,7S)-6-{[4-(2ß-diklorfenyhpiperazin-1-yl]ka.rbønyl}-N-hydroxi-S-metyl-S-aza- spíro[2.5]oktan-7-karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempe1 1. Msu-csn; (M+H)+ = 441.
Exempel 13 (6S,7S)-N-hydroxi-5-metyl-ö-[(4-lcinolin-4-ylpíperazin-l-yfikarbonyll-S-azaspiro- [2.5]oktan-7-karboxamid; Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 1. Meæsn; (M+H)+ = 424,3.
Exempel 14 (6S,7 S) -N-hydrozd-S -metyl-6-{[4- (2-metylkinolin-4-yflpiperazin- 1 -yflkarbonyß-S- azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamid; Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 1. Meæsn; (M+H)+ = 438,4.
Exempel 15 (6S,7S)-N-hydroxi-5-metyl-ö-{[4-(2-fenyletyl)piperazin-l-yllkarbonyß-S-azaspiro- [2.5]oktan-7-karboxamíd i Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempe1 1. Meæzsn: (M+H)+ = 401,3.
Exempel 16 (6S,7S)-N-hydroxi-5 -metyl-ö-[(4-pyridin-4-ylpiperidin-I-yfikarbonyfl-S-azaspiro- [Zßloktanfl-karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 1. Ms(ESI): (M+H)+ = 373,3. 20 25 30 35 529 469 91 Exempel 17 (ssflsy-N-hydrexi-s-mety1-6-q4-(mniuefenylypiperezm-l-yllkatbvnvß-S-m- spiro[2.5]oktan-7-karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 1. Meæsly; (M+H)+ = 413,3.
Exempel 18 (6S,7S)-N-hydroxi-6-{[4-(2-metoxifenyfipiperazin- 1 -yflkarbonyß-S-metyl-S-aza- spiro[2.5]oktan-7-karboxamíd Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempe1 1. Mqßsn: (M+H)+ = 403.
Exempel 19 (6S,7S)-N-hydroxi-S-metyl-G-[H-fenoxipiperídin-l-yflkarbonyll-S-azaspíro- [2.5]0ktan-7-karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempe1 1. Meæzsn; (1v1+H)+ = 383,3.
Exempel 20 (6S,7S)-6-(3,4-dihydroisokinolin-2(1Hyylkarbonyl)-N-liydrozçi-S-metyl-S-aza- I spíro[2.5]oktan-7-karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 1. Msuasn; (M+H)+ = 344,3.
Exempel 21 (6S,7S)-6-(4,7-dihydrotíeno[2,3-c]pyridin-ó(SH)-yllxarbonyfl-N-hydrozzi-S-metfl' 5-azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 1. Msæsl). (M+H)* = 350,2. 20 25 30 35 529 469 92 Exempel 22 (6Sflsj-ö-[ß-bensylpyrrolidin-l-yhkarbonyl)-N-hydroxi-S-metyl-S-azaspiro- [2.5]okta.n-7-karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 1. Meuïzsn: (M+H)* = 372,3.
Exempel 23 (GS,7S)-N-hydroxi-S-metyl-ö-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-l-yflkarbonyfl-S-azaspiro- [Zšloktanfl-karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de fór Exempe1 1. Meçasn; (M+H)+ = 374,2.
Exempel 24 (68,78)-N-hydroxí-S-metyl-6-{[4-(2-pyrídin-4-yletyl)piperidin-1-y1]karbony1}-5- azaspíro[2.5]oktan-7-karboxamid ' Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 1. Meæsn; (M+H)+ = 401,3.
Exempel 25 (6S,7S)-N-hydroxi-5-metyl-6-({4-[5-firifluormetyflpyridin-Z-ylhiiperazin- 1 - ynkerbenyn-s-ezeepirep.spkten-'r-kefbexemia Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempei 1. Meæsn; (M+H)+ = 442,3.
Exempel 26 (6S,7S)-N-hydrozd-S-mety1-6-({4-[3-firifluormetyDpyñdin-Z-yflpiperazin-1- yßkarbonyl)-5-azaspiro[2.Skoktan-'I-karboxamíd Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 1. Me(Es1): (M+H)+ = 442,3. 20 25 30 529 469 93 Exempel 27 (6S,7S)-6-(1,4'-bípiperidin-P-ylkarbonyl)-N-hydrozxi-S-metyl-S-azaspíro- [2.5]oktan-7-karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 1. Ms(ESI): (M+H)+ = 379,3.
Exempel 28 (6S,7S)-N-hydrozzi-S-metyl-ó-{[4-(pyridin-Z-ylmetyflpiperazin-1-yl]karbony1}-5- azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 1. Ms(ESI): (M+H)+ = 388,3.
Exempel 29 (6S,7S)-N-hydrozd-S-metyl-ó-{[4-(pyridín-4-ylmetyl)piperazín-l-yllkarbonyß-S- azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamíd Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 1. Ms(ESI): (M+H)+ = 388,3.
Exempel 30 (6S,7S)-N-hydroxi-S-metyl-6-{[4-(pyridin-3-ylmetyl)piperazin-1-yl]karbonyl}-5- azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 1. Msufizsn; (M+H)+ = 388,3.
Exempel 31 (6S,7S)-N-hydroxi-5 -metyl-ö-{[4-(2-metylfenyl)-3,6 -dihydropyridin-1(2H)- yl]karbonyl}-5-azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamid Steg 1. Framställníng av 4-(2-metyUenyl-1,2,3,ö-tetrahydropyridin 20 25 30 35 529 469 94 Till en lösning av tert-butyl-4-{[(triiluormetyl)sulfonyl]ozzi}-3ß-dihydropyrídin- 1(2H)' karboxylat (500 mg, 1,51 mmol), Na2CO3 (2,1 ml, 2,0 M), I..iCl (188 mg) och Pd(PPh3)4 12 mg) sattes Z-metylfenylborsyra. Reaktionsblandníngen återloppsko- kades i 2,0 timmar och avkyldes till rumstemperatur. Lösningen extraherades med etylacetat och tvâttades med 2N Na2CO3 och NH4OH-lösning och mättad saltlös- ning. Den orenade återstoden renades på flash-kolonn för erhållande av 370 mg av den rena föreningen. i Ovannåmnda material löstes i 4,5 ml CH2C13 och 0,5 ml H20 följt av tillsåttning av 5 ml TFA. Blandningen omrördes vid rumstemperatur i 50 min. Blandningen kon- centrerades därefter för erhållande av motsvarande material. steg 2. Ffamsfäzzning av (ss, Vsfzv-hydmxi-s-mezy1-61f1442-m:yUenyl)-3, Mifwdff* pyrídin~1 (2H)-yl]karbonyl}-5-asaspiro[2. Sjoktan- 7-karboxamíd 1 ,4-(2-metylfenyl) 1 ,2,3,6-tetrahydropyridin kopplades till (6S,7S)-7-(tert- butoxikarbony1)-5-azaspiro[2.5]oktan-6-karboxylsyra med användning av fÖffa-mn' den analoga till de för Exempel 1, vilket gav den önskade (6S,7S)-N-hydroxi-5- metyl-6-{[4-(2-metylfeny1)-3 ß-dihydropyridin- 1 (ZH) -yl]karbony1}- 5- azaspifopsynaan-v-karboxamiden. Msæsn; (M+H)* = 384,1.
Exempel 32 (6S,7S]-N-hydroxi-ö-{[4-(3-metylfenyl]píperazin-I-yllkarbonyß-S-azaspiro- [2.5]oktan-7-karboxa.mid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 1. Msussn; (M+H)+ = 373,1.
Exempel 33 (ssfis)-N-nydroxi-s-mecyi-m1,s,4,9-teuahydfo-zn-ß-kafbølin-z-ylkarbønyl)-5- azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamid 20 25 30 35 529 469 95 Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 1. Ms(ESI): (M+I-I)"' = 333,0_ Exempel 34 (6S,7S)-N-hydroxi-S-metyl-ó-[(9-metyl-1,3,4,9-tetrahydro-ZH-B-karbolin-Z- yhkarbonyll-S-azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamid O [L NHoH l N N N \ Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 1. Ms(ESI): (M+H)"' = 396,9.
Exempel 35 (6S,7S)-6-{[4-(Z-fluorfenyfl-àö-dihydropyridín-1(2H)-yllkarbonyß-N-hydroxi-S- metyl-S-azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 31. Ms(ESI): (M+H)+ = 388,0_ w Exempel 36 (5335)-6-{[4-(2-k1orfenyl)-3 ß-dihydropyrídin- 1 (Zm-yllkarbonyß-N-hydroxi-S- metyl-5-azaspiro[2.floktanfl-karboxamid I Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 1. Msmsn; (M+H)+ = 404,0.
Exempel 37 (68,7S)-6-{[4-(4-nítrof'eny1)-3,6-dihydropyridin- 1 (ZIfl-yllkarbonyß-N-hydroxi-S- metyl-S-azaspíro[2.5]oktan-7-katboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempffl 31. Msæsn; (M+H)+ = 415,1. 20 25 30 35 529 469 96 Exempel 38 (6S,7S)-6-{[4-fenyl-3fi-dihydropyridin-1(2H)-yl]karbonyH-N-hydroxi-S-azaspiro- [2.5]oktan-7-karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för »Exempel 1. Msæsn; (M+H)* = 356.
Exempel 39 (6S,7S)-6-{[4-(2-metyl-4-nitrofenyl)-3fi-dihydropyridin-1(2H)-yl]karbonyl}-N- hydroxi-5-azaspiro[2.SIOktan-Tkarboxamid Denna förening 'framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 31. Msuazsn; (M+H)+ = 418,0.
Exempel 40 (6S,7S)-N(7)-hydroxi-N(6),5-dimel:yl-N(6)-(S-fenyIpropyD-S-azaspíroß.5]oktan- ófl-dikarboxamid Denna förening fiarnstâlldes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel l. Ms(ESI): (M+H)"' = 360,1.
Exempel 41 (6S,7 S) -N(7 )-hydroxí-N(6l-isobutyl-S-metyl-S-azaspirofi.5]oktan-6fl-díkarbox- amid ' Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempe1 1. Msuzsn: (M+H)+ = 284,0.
Exempel 42 (6S,7S)-N-hydroxí-S-metyl-6-{[4-(2-nitrofenyl)piperazin-l-yukarbonyß-S-aza- spiro[2.5]oktan-7-karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempe1 1. Msæsn; (M+H)+ = 418,0. 20 25 30 529 469 97 kempe! 43 (6S,7S)-N(7)-hyd:oxi-N(6)-ísobutyl-N(6),5-dimetyl-5-azaspiro[2.Sloktan-ófl- dikarboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempffl 1. Msaasn; (M+H)+ = 298,0.
Exempel 44 (GS,7S)-N(7)-hydrozzi-5-metyl-lflóHZ-fenoxietyß-S-azaspiroß.5]oktan-6,7- dikarboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 1. Msæsn; (M+H)+ = 348,0.
Exempel 45 (68,78)-Nl7]-hydroxí-DHG)-[2-(4-metoxifenyl)etyl]-5-metyl-5-azaspiro[2.5]oktan- 6 , 7 -dikarboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de ßr Exempel 1. Msaæsn; (M+H)+ = 362,0.
Exempel 46 _ (6S,7S)-N(7)-hydroxi-S-mety1-N(6)-(4-feny1butyl)-5-azaspiro[2.5]oktan-ö,7- díkarboxamid Denna ñrening framställdes med användning av förfaranden analoga med de fór Exempel 1. Ms(ESI): (M+H)+ = 360,0_ Exempel 47 (6S,7S)-N(7)-hydrozzi-S-metyl-N(6H3-(2-oxopyrrolidin-l-yhpropyfl-S-azaspiro- [2.5]okta.n-6,7-dikarboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 1. Ms(ESI): (M+H)+ = 353,0. 20 25 30 35 529 469 98 Exempel 48 (68,7S)-N-hydro:zi-5-mety1-6~[(10aR)-3,4,IOJOa-tetrahydropyrazinofl,2-a]indol- 2( 1 H)-ylkarbonyl]-5 -azaspiroßßloktanfl-dikarboxamid Steg 1. Framställning av metyl-{[(2R)-2,3-dihydro-1H-indol-2-ylkarbonyUarnino}aoetat Till en lösning av (2R)-indolin-2-karboxylsyra (lg, 5,64 mmol) och HCl-salt av ami- noâttiksyrametylester (710 mg, 5,64 mmol) och BOP (2,75g, 1, 1 ekv.) i 15 ml DMF sattes 2,95 ml hunigs bas. Blandningen omrördes under natten. Blandningen spâddes i mättad NaHCO3, extraherades med EtOAc tre gånger och tvâttades med mättad NaHCO3 och saltlösning. Den organiska lösningen torkades över Na2SO4 och koncentrerades för erhållande av det önskade metyl-{[(2R)-2,3-dihydro-1H- indol-2-ylkarbonyl]amino}acetatet. Detta material användes direkt i nästa steg utan vidare rening.
Steg 2. Framställning av (1 0aR)-1,2, 3, 4, 1 O, 1 0a-hexahydmpyrazíno[1,2~a,1indol Metyl-{[(2R)-2,3-dihydro-lH-indol-2-ylkarbonyl]amino}acetat (390 mg) blandades med 100 mg NaOMe i 5 ml etanol. Blandningen återloppskokades i 2 timmar och kyldes till rumstemperatur. Det orenade materialet renades genom flashlcroma- tografi iör erhållande av den önskade (l0aR)-2,3,10, 10a-tetrahydropyrazino[l,2- a]indol- l ,4-dionen.
Till en lösning av (l0aR)-2,3, 10, l0a-tetrahydropyrazino[1,2-a]indol-1,4-dion (200 mg), 0,99 mmol) i 5 ml THF sattes LAH. Reaktionsblandningen återloppskokades i 1 timme. Standardmåssig upparbeming gav 170 mg ren (l0aR)-1,2,3,4,l0, l0a- hexahydropyrazino[ 1 ,2-a]indo1. 20 25 30 529 469 99 Steg 3.
Med användning av förfarandet som beskrivits i Exempel 1 omvandlades (10aR)- 1,2,3,4, 10, IOa-hexahydropyrazinq1,2-a]indo1 till önskade (6S,7S)-N-hydroxi-5- mety1-6-[( 10aR)-3,4, 10, l0a-tetrahydropyrazino[ 1 ,2-a]indo1-2( 1 H)-ylkarbony1]-5- azaspiro[z.s]oktan-v-karboxamid. Msæzsn; (M+H)+ = 385,0.
Exempel 54 (6S,7S)-N-hydroxi-6-(3,4,10,IOa-tetrahydropyrazinofl,2-a]indol-2-(IH)- ylkarbonyl)-5-azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempffl 48. Msæsn; (Mmf = 371,2.
Exempel 55 (5S,7S)-6 -( 1 ,2,4,4a,5 ,6-hexahydro-3I-I-pyrazino[1 ,2-a]kinolin-3-y1karbonyl)-N- hydroxí-S -metyl-S-azaspiro[2.5]oktan-7-ka.rboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 48. Msæzsn; (M+H)+ = 399,4.
Ezempel 56 Metyl-(6S,7S]-7-[(hydroxiamino)karbonyl]-6-[(4-feny1-3fi-dihydropyridin-1(211)- y1)karbony1]-5-azaspíro[2.Sloktan-S-karboxylat Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempe1 1. Msæsn; (M+H)+ = 414,0. 20 25 30 35 529 469 100 Exempel 57 Bensyl-(GSJS)-7-[(hydroxiamino)karbonyl]-6-[(4-fenyl-3ß-dihydropyrídin-11211)- yl)karbonyl]-5-azaspi.to[2.Skktan-S-karboxylat Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempe1 1. Me(Es1); (M+H)+ = 490,0.
Exempel 58 (6S,7S)-N-hydroxi-S-(metylsulfonyl)-6-[(4-fenyl¿3ß-dihydropyrídin-1(2H)-yl)- karbonyll-S-azaspirofißloktan-Tkarboxamid Denna förening fiamstâlldes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 1. Me(Es1)= (M+H)+ = 434,0.
Exempel 59 (6S,7S)-N-hydroxi-6-{[3-(S-metozrifenyflpiperidin-1-yflkarbonyfl-S-metyl-S-aza- spiro[2.5]oktan-7-karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 1. Me(Es1); (M+H)+ = 402,4.
Exempel 60 (6S,7S)-N-hydroxi-5-metylf6-{[3-Q-fenyletyfipyrrolídin-l-yflkarbonyß-S-azay spiro[2.5]oktan-7-karboxamíd Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 1. Me(Es1); (M+1+1)+ = 386,0.
Ezzempel 6 1 (6S,7S)-N-hydroxi-ó-{[4-(3-metoxifeny1)piperid.i.n-1-yflkarbonyß-S-metyl-S-aza- spíro[2.5]oktan-7-karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempe1 1. Meæsn; (M+H)+ = 402,4. 20 25 30 35 529 469 101 Exempel 62 (6S,7S)-6-{[4-[3-(amínokarbonyUfenyfl-3fi-dihydropyridín-1(2E)-y1]karbonyl}-N- hydxoxi-S-azaspiroß.5]oktan-7-ka:boxamíd Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för EXempe1 31. Mscßsn; (M+H)+ = 398,9.
Exempel 63 (6S,7S)-N-hydroxi-6-{[4-(Z-metoxifenyfipiperidin-1-yflkarbonyß-S-metyl-S-aza- spiroßßloktan-'l-karboxamid Denna iöreriing tïamstâlldes med användning av förfaranden analoga med de för Exempa 31. Msuasn; (M+H)+ =4o2,4.
Exempel 64 (6S,7S)-6-{[4-(3-fluor-Z-metylfenyhpiperazín-1-yI]karbony1}-N-hydroxi-5-aza- spiro[2.5]oktan-7-karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempe1 1. Msmsn; (M+H)+ =s91,s.
Exempel 65 (6S,7S)->N-hydroxi-6 -{[4-(2-metylß-nitrofenyflpiperazin-l-yflkarbonyß-S-azapiro- [Zâloktanfl-karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 1. Ms(ESI): (M+H)+ =4 18,3.
Exempel 66 (55,73)-6-(3',6'-dihydro-3,4'-bipyrídin-1'(2'H)-ylkarbonyH-N-hydroxi-S-azaspiro- [2.5]oktan-7-karboxamíd ,ÛH N O ...JL H ßgfifh! \ \N O \ / 20 25 30 35 529 469 102 Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 31. Me(Es1); (Mmfi = 357,4.
Exempel 67 (6S,7S)-N(7)-hydroxi-N(6)-(4-meto:üfeny!)-N(6)-metyl-S-azaspiro[2.5]oktan-6,7- diarboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 1. Meuasn; (M+H)+ = 334.
Exempel 68 (68,78)-N-hydroxi-ó-{[4-(ßmetoxifenyhpipetazin-1-y!]karbony1}-5~mety!-5-aza- spíro[2.5]oktan-7-karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 1. Me(Es1)= (M+H)+ = 403,0.
Exempel 69 (6S,7S)-6 -{[4--(-3-klorfenyl)piperazin- 1 -yllkarbonyß-N-hydroxi-S-metyl-S -aza- spiro[2.5]oktan-7-karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 1. Ms(Es1); (M+H)* = 407,3.
Exempel 70 (68,7S)-N-hydroxi-6-[(4-fenyl-1A-díazepan-1-yflkarbonyll-S-azaspiro[2.5]oktan- 7-karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 1. Ms(Es1)= (M+H)+ = 373.
Exempel 71 (68,7S)-N-hydroxi-6-{[3-mety!-4-(S-metylfenyflpiperazin-1-y!]karbony!}-5-aza- spiro[2.5]oktan-7-karbommid i 20 25 30 35 529 469 103 Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de fór Exempel 1. Ms(ESI): (M+I-I)+ = 387.
Exempel 72 (6S,7S)-N-hydrozzi-ö-fl4-(3-metoxifenyflpiperídin-1-yI]karbony1}-5-azaspiro[2.5]- oktanfl-karboxamíd Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 1. Msæsn; (M+H)+ = 388,4.
Exempel 74 (6S,7S)-N-hydroxi-6-[(4-isobutyrylpíperazin-1-yl)karbonyl]-5-azaspiro[2.5]oktan- 7-karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 1. Ms(ESI): (M+H)"' = 353_ Exempel 75 (68,7S)-6-{[4-(4-cyano-2-metylfenyl)-3fi-dihydropyrídin-1(2H)-yl]karbonyl}-N- hydroxi-S-azaspirofi.floktan-'T-karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempa 31. Msæsn; (M+H)+ = 395.
Exempel 76 (6S,7S)-N(7)-hydroxi-S-metyl-N(6)-(4-[(2-metyllzinolin-4-y1)metoxi]feny1}-5-aza- spiro[2.5]oktan~6,7-dikarboxamid Steg 1. Framställníng av 4-(2-metylkínolin-4-ylmetoxijfenylamín Till en blandning av Z-metylkinolin (43,0 g, 0,3 mol), järn (5,04 g, 0,09 mol), Fe- S047 H20 (25,0 g, 0,09 mol) imetanol (400 ml) och vatten (200 ml) sattes svavel- syra (konc., 16,0 ml, 0,3 mol) vid 0°C och därefter tillsattes långsamt H2O2 (160 ml) vid 0°C. Blandningen uppvârmdes sedan till rumstemperatur och rördes om under natten. Lösningen späddes med vatten, ordes basisk med ammonium- 20 25 30 529 469 104 hydroxid och extraherades med etylacetat. Det kombinerade extraktet tvâttades med saltlösning, torkades och koncentrerades. Omkristallisafion ur etyleter/hexan gav (2-metylldnolin-4-yl)metanol (12.0 g). ESI (M+H)+ 173,9. (2-Metyllánolin-4~yl)metanol (7,0 g) löstes i kloroform (150 ml) och kyldes till 0°C, tionylklorid (15,0 ml) tillsattes långsamt till denna temperatur och sedan fick reak- tionsblandningen värmas upp till rumstemperatur under. omrörning under natten. lßsningsmedlet avlägsnades och återstoden tritlirerades med etylacetat/etyleter för erhållande av föreningen 4-klormetyl-2-metyllcinolin som HCl-salt (9,0 g). ESI (M+H)+ 191,9.
Blandningen av 4-klormetyl-2-metylkinolin (6,84 g, 30,0 mmol), (4-hydroxifenyl)- karbamsyra-tert-butylester (6,24 g, 30,0 mmol), Cs2CO3 (20,0 g, 60,0 mmol) och n- Bu4NI (l 1,l g, 30,0 mmol) i DMSO (150 ml) rördes om vid 80°C i 3 timmar. Bland- ningen avkyldes sedan, dumpades i kallt vatten och extraherades med etylacetat.
Det kombinerade extraktet tvättades med vatten, saltlösning, torkades och kon- centrerades. Kromatografi medelst CH2Cl2/EtOAc gav föreningen [4-(2-metyl- kinolin-4-ylmetoxi)fenyl]-karbamsyra-tert-butylester (8,0 g). ESI (M+H)+ 365,3.
Till en lösning av föreningen [4-(2-metylkinolin-4-ylmetoxi)fenyl]-karbamsyra-tert- butylester (1,5 g) i etylacetat (5 ml) sattes 4 N HCl i dioxan (20 ml) och blandningen omrördes vid rumstemperatur i 3 timmar. Etyleter tillsattes och fällningen filtrera- des och tvättades med etyleter för erhållande av 4-(2-metyllcinolin-4-ylmetoxi)- fenylamin som ett HCl-salt (1,3 g). ESI (M + H)+ 265,0.
Steg 2. Framställníng av tert-butyl-(óS, 7S)-6-[{{4-[(2-metyllcinolin-4-yl)metoxilfenyß- amíno)karbonyl]-5-azaspiro[2.5]oIctan-7-karboxylat 4-(2-Metylkinolin-4-ylmetoxflfenylamin som ett HCl-salt (94,0 mg, 0,28 mmol) och (6S,7S)-7-(tert-butoxilcarbonyl)-5-azaspiro[2.Sbktan-ö-karboxylsyra (70,0 mg, 0,27 mmol) löstes i DMF (2,0 ml). BOP (l43,0 mg, 0,32 mmol) sattes till ovannämnda lösning och kyldes därefter till 0°C. Diisopropyletylamin (0,175 ml, 1,0 mmol) sattes till ovannämnda blandning vid 0°C och därefter omrördes reaktionen vid rumstem- peratur i 2 timmar. Blandningen spâddes med vatten, extraherades med etylacetat, det kombinerade extraktet tvättades med saltlösning, torkades och koncentrerades. 20 25 30 529 469 105 Det orenade tert-butyl-(6S,7S)-6-[({4-[(2-metylkinolin-4-yl)metoxilfenyßamino)- karbonyl]-5-azaspiro[2.5]oktan-7-karboxylatet (140 mg) användes i nästa steg utan mmng. Es: (M+H)* 502,4.
Steg 3. Framställning av tert-butyl-(ÖS, 7S)-5-metyl-6-[({4-[(2-metylIcinoZín-4-yUmetoxfl- fenyUamínoflcarbonyll-S-azaspiroß.Sjoktan- 7-karboxylat Till en lösning av tert-butyl-(6S,7S)-6-[({4-[(2-metyllsânolin-4-yl)metoxi]fenyl}amino)- karbony1]-5-azaspiro[2.5]oktan-7 -karboxylat (140 mg, 0,27 mmol) i metanol (3,0 ml) sattes formaldehyd (37 % lösning i vatten, 0,5 ml) och natriumttiacetoxiborhydrid (0,25 g, 1,2 mmol). Blandningen omrördes sedan vid rumstemperatur i 2 timmar.
Reaktionen spâddes med etylacetat, tvåttades med mättad NaHCO3, vatten och saltlösning. Torkades och køncentrerades. Te1t-butyl~(6S,7S)-5-metyl-6-[({4-[(2- mety11cino1in-4-y1)metozci]fenyl}amixio)karbonyl]-5-azaspiro[2.5]øktan-7 -karboxylat (105,0 mg) erhölls medelst kolonn med användning av CH2C12 /metanol (10%). ESI (M+H)+ 516,5.
Steg 4. Framställníng av (6S, 7S)-5-metyl-6-[({4-[(2-m.etylkínolin-4-yl)metoacilfenyU- amino}karbonyl]-5-azaspíro[2.Sjoktan-7-karboxylsyra TFA (1,0 ml) sattes till en lösning av tert-butyl-(6S,7S)-5-metyl-6-[({4-[(2-metyl- lcinolin-4-y1)metoxi]fenyl}amino)karbenyl]-5-azaspiro[2.5]oktan-7-karboxylat (105,0 mg) i CHZCIQ (1 ,0 m1) och blandningen omrördes vid rumstemperatur i 5 timmar.
Lösningsmedlet avlågsnades för erhållande av (6S,7S)-5-metyl-6-[({4-[(2-metyl- kinolin-4-yl)metoxi]fenyl}a1nino)karbonyl]-5-azaspiro[2.5]oktan-7-karboxylsyra (140 mg) som en TFA-san. Esl (M+H)+ 460,3.
Steg 5. Frarnställníng av (6S, 7S)-N(7)-hydroxi-5-metyl~N(6)-{4-[(2-metylIcinolin-4~ yl)rrzetoxí]fenyl}-5-azaspíro[2. Sjoktan-ö, 7-díkarboxamid Till BOP (l20,0 mg, 0,24 mmol) sattes till en lösning av (6S,7S)-5-mety1-6-[({4-[(2- metyllcinolin-4-y1)metoxi]fenyl}amino)karbonyl]-5-azaspiro[2.5loktan-7-karboxylsyra (140 mg, 0,20 mmol) i DMF (1,0 ml) vid 0°C följt av hydroxylaminhydroklonid (28,0 mg, 0,40 mmol). 4-Metylmorfolin (0,07 ml, 0,70 mmol) sattes sedan till ovannämn- 20 25 30 35 529 469 106 da blandning vid O°C och omrördes vid denna temperatur i 2 timmar. Produkten (70 mg) renades medelst preparativ HPLC. ESI (M+H)+ 475,4.
Exempel 77 (6S,7S)-N(7)-hydroxi-N(6)-{4-[(2-mety1l:inolin-4-yl)metoxi]fenyl}-5-azaspiro[2.5]- oktan-öfl-dikarboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 77. Ms(ESI): (M+H)+ = 461,0.
Exempel 78 (ÖSJSI-G -{[4-(4-cyanofeny1)piperazin-1-y1]karbony1}-N-hyd:o:ü-5-azaspiro[2.51- oktanfl-karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 1. Ms(ESI): (M+H)+ = 334,0_ Exempel 80 (6S,7S)-N-hydroxi-6-[(4-fenylpiperidin-1-ylflrarbonyll-5-azaspiro[2.5]oktan-7- karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 1. Ms(ESI): (M+H)+ = 353_ Exempel 8 1 (6S,7S)-N -hydroxi-G-[(4-feny1piperazin-1-yl)karbony1]-5-azaspíro[2.5]oktan-7 - karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 1. Ms(ESI): (M+H)+ = 359,4_ Exempel 82 (6S,7S)-N-hydroxi-ó-({4-[3-(metoximetyl)fenyl]piperídin-I-yHkarbonyD-S-aza- spiro[2.5]oktan-7-karboxamid 20 25 30 35 529 469 107 Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de fór Exempel l. Ms(ESI): (M+H)+ = 402.
Exempel 83 Metyl-3-[1-({(6S,7S)-7-[(hydroxiamino)karbonyl]-5-azaspíro[2.5]okt-6-yl}- karbonyl)píperidin-4-yllbensoat Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 1. Ms(ESI): (M+H)+ = 416, Exempel 84 (6S,7S)-6-[(3-Cyklohexylpyrrolídín-1-yhkarbonyfl-N-hydroxi-S-azaspiro[2.5]- oktan-'ï-karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 1. Ms(ESI): (M+H)+ = 350,4_ Exempel 85 (6S,7S)-N-hydrozzi-ö-{[4-(3-isopropylfenyl)-Sß-dihydropyridin-1(2H|-yl]- karbonyl}-5-azaspiro[2.floktan-'T-karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 31. Ms(ESI): (M+H)+ = 393,4_ Exempel 86 (6S,7S)-N-hyd:oxi-6-{[4-ßdsopropylfenyflpiperídin-l-yflkarbonyß-S-azaspiro- [2.5]oktan-7-karboxamid (6S ,7S)-N-hydroxi-6-{[4-(3 -isopropylfenyh-S ß-dihydropyridin- 1 (2H)-yl]karbonyl}- 5- azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamid (10 mg) hydrogenerades vid 1,0 atm över BaSO4 i MeOH i en timme för erhållande av den önskade produkten, Ms(ESI): (M+H)+ = 400,4. 20 25 30 35 529 469 108 Exempel 87 (6S,7S)-N-hydroxi-6-{[4-(4-propylfenyl)-3,6-dihydropyridin-1(2H)-yl]karbonyl}-5- azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 31. Ms(ESI): (M+H)+ = 398.
Exempel 88 (6S,7S)-N-hydrozzi-ó-{[4-(4-etylfeny1)-3fi-dihydropyridin-1l2H)-yl]karbonyl}-5- azaspíro[2.5]oktan-7-karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de fór Exempel 31. Ms(ESI): (M+H)+ = 384,4.
Exempel 89 (6S,7S)-N-hydrozzi-ó-{[4-(4-etylfenyl)piperidin-1-yl]karbonyl}-5-azaspíro[2.5]- oktanfl-karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 86. Ms(ESI): (M+H)+ = 335 Exempel 90 (6S,7S)-6-{[4-(4-cyano-2-metylfenyl)piperazin- 1-y1]karbonyI}-I¶-hydroxi-5-aza- spiro[2.5]oktan-7-karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 1. Ms(ESI): (M+H)+ = 393_ Exempel 9 1 (6S,7S)-N-hydrozzí-ó-{[4-(3-isopropozzifenyD-Sfi-dihydropyrídin-1(2H)-yl]- karbonyl}-5-azaspiro[2.Shktanfl-karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 31. Msuasn; (M+H)+ = 414,4. 20 25 30 35 529 469 109 Exempel 92 (6S,7S)-N-hydroxi-ó-{[4-(3-metylfenyl)-3fi-dihydropyridin-1(2H)-yl]karbony1}-5- azaspíro[2.5]oktan-7-karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempe131. Ms(Es1);.(M+H)+ = 370,3.
Exempel 93 (6S,7S)-N-hydrofi-6-fl4-(3-metylfenyflpiperídin-1-y1]karbony1}-5-azaspiro[2.5]- oktanfl-karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempe1 se. Msæsn; (M+H)* = 372,4.
Exempel 94 (6S,7S)-6-{[4-(4-tert-buty1feny1)piperazin-1-yflkarbonyß-N-hydroxifä-azaspiro- [Zßjoktanfl-karboxamíd Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 1. Ms(ESI): (M+H)+ = 415,4.
Exempel 95 e (6S,7S)-N-hydroxi-ö-[(4-pyrídin-4-ylpipera¿in-1=yl)karbony1]-5-azaspiro[2.5]- oktanfl-karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel l. Ms(ESI): (M+H)+ = 360_ Exempel 96 (68,7S)-6-[(3-Bensylpiperidín-1-ynkarbonyll-N-hydrofi-5-azaspiro[2.5]oktan-7- ' karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel l. Ms(ESI); (M+H)+ = 371,9. 20 25 30 35 529 469 110 Exempel 97 (6S,7S)-N-hydroxi-6-[(5-metoxí-Zß-dihydro- IH-indol-I-yDkaIbonyII-S-azaspiro- [Zßloktanfl-karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de fór Exempe1 76. Msæsn; (M+H)+ = 346,3.
EKempeI 98 (6S,7S)-N-hydroxi-6-({5-[(2-metylldnolin-4-yl)metoxi]-42,3-dihydro-IH-indol-1- yl}karbonyl)-5-azaspiro[2.Shktanfl-karboxamíd Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 76. Ms(ESI): (M+H)+ = 487,4.
Exempel 99 (6S,7S]-N-hydrozri-S-metyl-ó-({5-[[2-mety11dno1in-4-y1)metoxi]-2,3-dihydro-IH- indol-1-y1}ka.rbony1)-5-azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 76. Ms(ESI): (M+H)+ = 501,4_ Exempel 100 (6S,7S)-G-QS-(bensylozzi)-2,3-dihydro-IHÉíndoI-1-ylflrarbonyß-N-hydroxí-S-aza- spiro[2.5]oktan-7-karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 76. Ms(ESI): (M+H)+ = 422,3.
Exempel 101 (6S,7S)-6-( 1 ß-dihydro- 1 'H-spiroßnden-Z,4'-piperídin]-1flylkarbonyfl-N-hydrozzi- S-azaspircflzßlokäanfl-karboxamid Ní§m 20 25 30 35 529 469 111 Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 1. Ms(ESI): (M+H)+ = 334,4_ Exempel 102 (6 8,78)-N-hydrozci-ó-fl4-(3-isopropozrifenyfipiperidin- 1 -yflkarbonyß-S-azaspiro- [2.5]oktan-7-karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 86. Ms(ESI): (M+H)+ = 416,4.
Exempel 103 Metyl-4-[1-({(6S,TS)-Tflhydroxiaminofllarbønyll-5-azaspir0[2.5]0kt-6-yl}- kflrbflnyfi- 1 ,2,3 ,6 -tetrahydxopyridin-4-yll-3-metylbensoat Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 31. Msæsn; (M+H)+ = 427,9.
Exempel 104 [6S,7S)-N-hydrozci-ö-{[4-(2-metyl-4-nítrofenyl)-3fi-dihydropyridin-1(2H)-yI]- karbonyl}-5-azaspiro[2.Skvktan-'Y-karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 31. Ms(ESI): (M+H)+ = 418,8, Exempel 105 (GS/ïsy-e-qfz-çz-etyifenylypipefiam-1-yqkaflmnyn-N-nyaruxi-s-mspirqz.s1- oktanfl-karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel se. Msæsn; (M+H)+ = 385,9.
Exempel 106 Metyl-4-[1-({(6S,7S)-T-flhydrozziamino)karbonyl]-5-azaspiro[2.5]okt-6-yl}- karbonyl)-píperídin-4-yl]-3-metylbensoat 20 25 30 35 529 469 112 Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 86. Ms(ESI): (M+H)+ = 429,9. kempe! 107 (6S,7S)-6-{[4-(2,3-dihydro-1-bensofllran-S-ylj-Sßdihydropyridin-1(2H)-yl]- karbonyl}-N-hydroxi-5-metyl-5-azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamíd Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 31. Ms(ESI): (M+H)+ = 412,2 ' Exempel 108 (6S,7S)-N-hydroxi-6-{[4-(3-isopropylfenyl)-3fi-dihydropyrídin-1(2H)~yl]- karbonyH-S-metyl-S -azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempa 31. Msuzsn; (M+H)+ = 412,25.
Exempel 109 (68,7S)-N-hydroxi-6-{[(3R)-3-fenylpyrrolidin-1-yl]karbonyl}-5-azaspiro[2.5]oktan¿ 7-karboxamíd Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 1. Ms(ESI): (M+H)* = 344,1_ Exempel 1 10 (6S,7S)-N-hydroxi-6-{[(3S)-3-fenylpyrrolidin-1-yllkarbony1}-5-azaspiro[2.5]oktan- 7-karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 1. Ms(ESI): (M+H)+ = 344,1_ Exempel 1 12 (GS,7S)-N-hydroxi-6-({3-[3-(trífluormetyl)fenyllpyrrolidin-1-yßkarbonylj-S- azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamid 20 25 30 35 529 469 113 Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 1. Ms(ESI):~ (M+I-I)+ = 412,1, Exempel 1 13 (6S,7S)-G-HS-(S-klorfenylflayrrolidin-1-ylflcarbonyß-N-hydroxi-S-azaspiro[2.5]- oktan-'ï-karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempa 1. Msæsn; (M+H)+ = 378,1. _ Exempel 1 14 (6S,7S)-6-{[3-(3-fluorfeny!)pyrro!idin-1-y!]karbony1}-N-hydroxi-5-azaspíro[2.5]- oktan-'ï-karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 1. Ms(ESI); (M+I-I)+ = 362,1.
Exempel 1 15 (6S,7S)-6-{[3-(4-fluorfeny!)pyrro!idin-1-yflkarbonyfi-N-hydroxí-S-azaspiro[2.5]- oktanfl-karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 1. Ms(ESI); (M+H)+ = 352,1_ Exempel 1 16 (6S,7S)-6 -{[3-(4-k!orfeny!)pyrro!ídin- 1-ylflxarbonyß-N-hydroxi-S-azaspiro[2 .5]- oktanfl-karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempa 1. Msæsn; (Mmfi = 378,1.
Exempel 1 17 (6S,7S)-N-hydrozzí-ó-(ß-[4-(trifluormetyfifenyflpyrrolidin-1-y!}karbony!)-5- azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamid 20 25 30 35 529 469 114 Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 1. Msæsn; (M+H)+ =412,1.
Exempel 1 18 (6S,7S)-6-HS-M-metozrifenyflpyrrolidin-1-yl]karbonyl}-N-hydroazi-S-azaspiroßß]- oktan-T-karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel l. Ms(ESI): (M+H)+ = 374,1.
Exempel 1 19 (6S,7S)-6-{[3-Mienozcifenyflpyrrolidin-1-yllkarbonyß-N-hydroxi-S-azaspiro[2.5]- oktanJ-karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 1. Ms(ESI): (M+H)+ = 436,2.
Exempel 120 (6S,7S)-N-hydrozri-ó-{[4-(3-metozrifenyfl-Sfi-dihydropyridin-1(2H)-yl]karbonyl}~5- azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempe1 31. Msæsn; (M+H)+ = 386,1.
Exempel 121 (6S,7S)-N-hydroxi-6-{[4-(4-cyano-3-metylfenyl)-Sß-dihydropyridin-1(2H)-yl]- ' karbonyH-S-azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 31. Ms(ESI): (M+H)+ = 395,1.
Exempel 122 (6S,7S)-6-HS-ß-metoxifenyfipyrrolidin-1-yflkarbonyß-N-hydroxi-S-azaspiro[2.5]- oktanfl-karboxamid 20 25 30 35 529 469 115 Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempe1 1. Msussn; (M+H)+ = 374,1.
Exempel 123 (6S,7S)-N-hydroxi-6-[(3-pyridin-4-y1pyrro1idin-1-yl)karbonyI]-5-azaspiro[2.5]- oktan-Tkarboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempe1 1. Msuasn; (M+H)* = 345,2.
Exempel 124 (6S,7S)-N-hydroxí-6-{[4-(3,5-dimetylfenyhßfi-dihydropyridin-1(2H)-yl]- karbonyl}-5-azaspiro[2.Skktanfl-karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 31. Msafïsn; (M+H)+ = 384,2.
Exempel 125 (6S,7S)-N-hydroazi-ö-{[4-(iš-trifluormetozzífenyfi-Sß-dihydropyridin-1(2H)-yl]- karbonyB-S-azaspiro[2.Skktanfl-karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 31. Msuasn; (M+H)* = 440,1.
Exempel 126 (6S,7S)-N-hydroz:i-6-{[5-(metoximetyl)-4-fenyI-3,6-dihydropyrídin-1(2H)-yl]- ' karbonyfl-5-azaspíro[2.5]oktan-7-karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 1. Ms(ESI): (M+H)+ = 400_ Ezempel 127 (6S,7S)-N-hyd:oxi-6-( 1 ,4,5 ,6-tetrahydrobensoßlisokinolín-ZB(ZI-D-ylkarbonyfl-S- azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamíd 20 25 30 35 529 469 Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempfa 1. Msmzsn; man* = 381,9.
Exempel 129 (6S,7S)-N-hydroxi-6-{[4-(5-metozzi-Z-metylfenyl)-3,6-dihydropyridin- 1(2H)- yl]karbonyfi-5-azaspíro[2.5]oktan-7-karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 31. Msuzzsn; (M+H)+ = 400,2.
Exempel 130 (6S,7S]-N-hydxoxí-ó-{[4-(4-metoxi-2-metylfenyl)-3,6-dihydropyridin-1(2I-I)- y1]karbony1}-5-azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamíd Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempe1 31. Msæsn; (M+H)+ = 400,2.
Exempel 131 (6S,7S)-6-[(4-cyano-4-fenylpiperidin-1-yDkarbonyH-N-hydroxi-S-azaspiro[2.5]- oktan-'T-karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 1. Msæzsn; (M+H)+ = 383,2.
Exempel 132 Etyl-(6S,7S)-7 -[(hydrozn'amíno)karbonyl]-6-[(4-fenyl-3fi-dihydropyrídin-1(2H)- yl)karbonyl]-5-azaspiro[2.Skaktan-S-karboxylat Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 1. Ms(ESI): (M-HY = 426,1. 20 25 30 529 469 117 Exempel 133 Propyl-(6S,7S)-7-[(hydroxiamino)karbony1]-6-[(4-fenyl-3,6-dihydropyrídin-1(2H)- ynkarbonyl]-5-azaspiro[2.Shktan-S-karboxylat Denna förening framställdes med användning av förfarandenanaloga med de för Exempel l. Ms(ESI): (M-H)' = 440,2.
Exempel 134 Isopropyl-(óS,7S)-7-[(hydroxiamino)karbonyl]-6-[(4-fenyl-3ß-dihydropyridin- 1(Zl-I)-yllkarbonyl]-5-azaspiro[2.5]oktan-5-karboxylat Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempe1 1. Msæsn; (M-Hy' = 440,2.
Exempel 135 Isobutyl-(GSJS)-7-[(hydroxiamino)karbonyl]-6-[(4-feny1-3ß-dihydropyridin- 1(ZH)-yl)karbonyl]-5-azaspíro[2.5]oktan-5-karboxylat Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 1. Ms(ESI): (M-HY = 454,2.
Exempel 136 (6S,7S)-N-hydrozd-ö-[(5-metyl-4-feny1-3ß-dihydropyridin-1(2H)-yl)karb0ny1]f5- azaspiro[2.5]okta.n-7-karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 1. Msæsn; (M+H)+ = 370.
Exempel 143 (6S,7S)-6-(1 ,4,4a,5,6 , 10b-hexahydrobensoßjisokinolin-3(Zlfl-ylkarbonyfl-N- hydroxi-S-azaspiro[2.Sloktanfl-karboxamid 20 25 30 35 529 469 118 O Ašïunou Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 1. Msæsn; (M+H)* = 384,2.
Exempel 144 (6S,7S)-6-{[4-(4-fluorfenyl)-3-hydroxipiperídin-I-ylßrarbonyß-N-hydroxi-S-aza- spiro[2.5]oktan-7-karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 1. Msaasn; (M+H)+ = 392,1. i Exempel 145 (6S,7S)-N-hydroxi-ö-(3,3a,8,8a-tetrahydroíndeno[1,2-e}pyrrol-2(1H)-ylkarbonyl)- 5-azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamíd o ¿§tïï]l::NHoH N N Mïö Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med devför Exemprfl 1. Msæsn; (M+H)+ = 356,1.
Exempel 146 (6S,7S)-N-hydroxi-6 -{[4-(4-fenyl- 1 ß-tiazol-Z-yflpiperídin- 1 -yl]kau'bonyl}-5-aza- spiro[2.5]oktan-7-karboxamid 0 @fl~NHoH S: N NÖ* H ° NÄÛ 5 15 20 25 30 35 529 469 119 Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempe1 1. Msæsn; (M+H)+ = 441,3.
Exempel 147 (6S,7S]-N-hydrofi-6-fl4-(4-tert-butyl-1ß-tiazol-Z-yflpiperidin-l-yllkarbonyß-S- azaspirofißloktan-Tkarboxamíd Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 1. Ms(ESI): (M+H)+ = 421,1_ Exempel 148 (6S,7S)-N-hydrozzi-ö-[(4-metyl-4-fenylpiperidin-1-yl)karbony1]-5-azaspiro[2.5]- oktanfl-karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 1. Ms(ESI): (M+H)+ = 372,2.
Exempel 149 (6S,7S]-N-hydrofi-6-fi4-(4-etyl-1ß-tiazol-Z-yflpiperidín-l-yflkarbonyß-S-aza- spíro[2.5]oktan-7-karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 1. Ms(ESI): (M+H)+ = 393,1_ Exempel 150 (68,78)-N-hydroxi-ó-mtransy-s-mecyl-fz-fenylpyrmfiam-1-y1]karb°ny1}-s-aza- spiro[2.5]oktan-7-karboxamid o Aíjïtwflora N N 'r H O CLQ Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 1. Ms(ESI): (M+H)+ = 353,2 20 25 30 35 529 469 120 Exempel 151 (6S,7S)-6-{[4-(2-fluorfenyl)piperazin-1-yHkarbonyHJW-hydroxi-S-azaspiro[2.5]- oktanfl-karboxamid Denna ßrening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 1. Msursn; (M+H)+ = 377,2.
Exempel 152 (6S,7S)-6-{[4-(a,s- hydroxi-S-metyl-S-azaspirofi.Sloktan-Tkarboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 1. Ms(ESI): (M+H)* = 393,1_ Exempel 153 Tetrahydro-ZH-pyran-A-yl-(öS,7S)-7-((hydroxiamíno)karbony1)-6-((4-fenyl- piperazin-1-y1)karbonyl)-5-azaspíro(2,5bktan-S-karboxylat o JLNßH AQY: "Q 0=< O \_/ o Û Steg 1. Framställning av tert-butyl-(GS, 7S)-6-((4-fenyl)piperazín-1-yl)karbonyU-5- azaspíro(2,5)olctan-7-karboxylat Till en lösning av (6S,7S)-7-(tert-butoxikarbonyl)-5-azaspiro[2.5]oktan-6-karboxy1- syra (160 mg, 0,63 mmol) i DMF (1,5 ml) sattes 1-fenylpiperazin (1 12 mg, 0,69 mmol), följt av tillsåttníng av BOP (292 mg, 0,66 mmol). Efter omrörningi 10 min, tillsattes DIEA (204 mg, 1,57 mmol). Blandningen omrördes vid rumstemperatur i 3 timmar och stoppades med mättad KH2PO4-lösning, extraherades med etylacetat.
Extraktet tvâttades med vatten, saltlösning och torkades över MgSO4. Efter filtre- ring koncentrerades filtratet. Det orenade materialet renades med flashkolonn. Tert- 20 25 30 35 529 469 121 butyl-(6S,7S) -6-((4-fenyl)piperazin- 1 -yl)karbony1)- I-yDkaIbOnyD-S-azaspiro- (2,s)01 Steg 2. Framställning av (6S, 7 S-6-((4-_f'enyl)píperazin-1 -yl)karbonyl)-5-azaspír0- (2, 5)olctan-7-karboxylsyra Ovannåmnda produkt tert-butyl-(6S,7S)-6-((4-feny1)piperazin- 1-y1)karbor1Y1)'5' azaspiro(2,5)oktan-7-karboxylat omrördes i 8 ml 50%-ig TFA i metylenkloridlösning (v/v) i 4 timmar. Efter avlägsnande av lösningsmedlet torkades återstoden under högvakuum under natten, vilket gav (6S,7S)-6-((4-feny1)piperazin-1-y1)karbonyl)-5- azaspiro(z,s)oktan-v-karb<>xylsyra. Lc-Ms; m/z 344,1 (M+1~1)+. steg s. namszäzzning av (ss, rsizv-(bensyzaxfl-s-(mfenyziviperazin-1-yUkGfbOHyU-S- azaspíro(2, 5)oktan- 7-karboxamid Det ovannämnda resulterande materialet (6S,7S)-6-((4-feny1)piperazin- 1-y1)- karbonyl)-5-azaspiro(2,5)oktan-7-karboxylsyra (330 mg, 0,96 mmol) löstes i DMF (2 ml). 'Fill den resulterande lösningen sattes O-bensylhydroxylaminhydroklorid (307 mg, 1,92 mmol), följt av BOP (510 mg, 1,15 mmol). Efter omrörning i 5 min vid 0°C, tillsattes DIEA (437 mg, 3,36 mmol). Blandningen omrördes vid rumstemperatur i 3 timmar och stoppades sedan med mättad KH2PO4-lösning. Produkten CXtTâlhCIaÖ-CS med etylacetat. Extraktet tvâttades med vatten, saltlösning och torkades över MgSO4. Efter filtzrenng koncentrerades filtratet för erhållande av den önskade pro» _ dukten i kvantitativt utbyte.
Steg 4. Tetrahydro-2H-pyran-4yl(6S, 7S)-7-(((bensyloxüarninoflcarbonyl)-6-((4;fenyl- píperazin-l -yl)karbonyl)-5-azaspiro(2, 5)oktan-5-karboxylat (6S,7 S) -N- (bensyloxi) -6- ((4-fenyl)piperazin- 1 -yl)karbonyl)-5-azaspiro(2 ,5)oktan-7- karboxamid (18,6 mg, 0,041 mmol) blandades med 4-nitrofenyltetrahydropyran-4- yl-karbonat (13,3 mg, 0,050 mmol) och DIEA (1 1,0 mg, 0,083 mmol) iTHF och om- rördes vid rumstemperatur i 24 timmar. Efter koncentrering renades det orenade materialet med flashkolonn vilket gav den önskade produkten (6,0 mg) i kvantitativt utbyte. 20 25 30 35 529 469 122 Steg 5. Tetrahydro-2H~pyran~4yl(6S, 7S)-7-((hydroxíarnino)karbonyl)-6-((4fenyl- pflperazin-I -yl)karbonyl)-5-azaspíro(2, 5 Mktan-S-karboxylat Tetrahydro-2H-pyran-4y1(6S,7S)-7-(((bensy1oxi)amino)karbony1)-6-((4-feny1piperazin- 1-y1)karbony1)-5-azaspiro(2,5)oktan-5-karboxy1at (6,0 mg, 0,0104 mmol) löstes i me- tanol (0,3 ml) och 2 mg 5% Pd/BaSO4 sattes till den resulterande reaktionsbland- ningen. Blandningen omrördes under väte (1 atm) i 1,5 timmar. Efter filtrering re- nades produkten med preparativ RP-HPLC. De önskade fraktionerna uppsamlades och frystorkades, vilket gav 3,8 mg fast material. LC-MS: m/ z 487,1 (M+H)+; 509,0 (M+Na)+.
Exempel 154 Etyl-(6S,7S)-7-((hydroxiaminflkarbonyl))-6-((4-fenylpiperazin-I-yUkarbonyI-S- azaspiro(2,5)oktan-5-karboxylat Steg 1. 7-tert-butyl-5-etyl-(6S,7S)-6-((4fenyLpÅperazin-1-yükarbonyl-S-azaspiro- (2, 5 )oktan-5, 7-dikarboxylat Blandningen av tert-butyl-(6S,7S)-6-((4-feny1)piperazin- l-yhkarbonyl-S-azaspiro- (2,5)oktan-7-karboxy1at framställt i Exempel 153 (40 mg, 0,10 mmol), etylklorofor- miat (13 mg, 0, 12 mmol) och DIEA (26 mg, 0,2 mmol) i acetonitril (0,20 mi) omrör- des vid rumstemperatur i 1 timme. Efter koncentrering renades återstoden med flashkolonn. En mängd av 29 mg 7 -tert-butyl-S-etyl-(6S,7S)-6-((4-fenylpiperazin-1- y1)karbony1-5-azaspiro(2,5)oktan-5,7-dikarboxy1at erhölls. Utbyte: 61%. MS: m/ z 472,3 (M+H)*.
Steg 2. (6S, 7S)-5-(etoxikarbonyl))-6-((4¿fenyQømerazin-1-yükarbonyl-S-azaspiro- (2, 5)oktan-5, 7 -dikarboxylsyra Det ovan nämnda materialet 7-tert-buty1-5-ety1-(6S,7S]-ö-(H-fenylpiperazin- 1- y1)karbony1-5-azaspiro(2,5)oktan-5,7-dikarboxylat rördes om i 2 m1 50%-ig TFA i DCM-lösning (v/ v) i 1,5 timmar. Efter avlägsnande av lösningsmedel torkades åter- stoden under högvakuum under natten för kvantitafivt erhållande av den önskade produkten. Lc-Ms; m/z 416,2 (M+H)+; 853,4 (2M+Na)+. 20 25 30 35 529 469 123 Steg 3. Etyl-(óS, 7S)-7-((hydroxíamino)karbonyUj-ó-(Hfenybqøerazín-1-ylflcarbonyl-S- azaspiro(2, 5 )oktan-5-karboxylat Till en lösning av (6S,7S)-5-(etoxikarbonyln-ö-(H-fenylpiperazin- 1-yl)karbonyl- 5- azaspiro(2,5)oktan-7-dikarboxylsyra (30 mg, 0,072 mmol), hydroxylaminhydroklorid (15 mg, 0,217 mmol), och BOP (34 mg, 0,076 mmol) i DMF (0,30 ml), sattes DIEA (33 mg, 0,253 mmol). Blandningen omrördes vid rumstemperatur i 2 timmar. Den slutliga produkten renades med preparativ HPLC för erhållande av ett fast material (14,s mg). Utbyte; 37%. Ms; m/z 431,2 (M+H)+; 883,5 (2M+Na)*.
Ezzempel 155 Metyl-(GSJS)-7-[(hydroxiamino)karbonyll-ó-[(4-fenylpiperazin-1-yl)karbonyl]-5- azaspiro[2.5]oktan-5-karboxylat Steg 1 .
Tert-butyl-(ÖS, 7S)-6-[(4-fenyIpíperazin-1 -yl)karbonyl]-5-azaspíro[2. 5]oktan- 7- karboxylat l-Fenylpiperazin (124 mg, 0,76 mmol) sattes till en blandning av (6S,7S)~7-(tert- butoxikarbonyD-5-azaspíro[2.Sloktan-ó-karboxylsyra (180 mg, 0,70 mmol) och BOP (320 mg, 0,75 mmol) i DMF (4 ml) vid 0°C. Blandningen omrördes vid 0°C i 10 min, varefter N~metlmorfolin (300 pl) tillsattes. Den resulterande blandningen omrördes vid rumstemperatur över natten, spâddes med 5%-ig NaHCO3 och extraherades med etylacetat (3 x 10 ml). De kombinerade organiska skikten tvättades med måt- tad saltlösning och torkades över Na2SO4. Lösningen filtrerades och koncentrera- des vilket gav 248,2 mg tert-butyl-(GS,7S)-6-((4~fenylpiperazin-1-y1)karbony1]-5- azaspiro (2. 5]oktan-7-karboxy1at.
Steg 2. 7-Te1t-butyl-5-rrLetyl-(6S, 7S)-6-[(4-_fenylpiperazin-1 -yl)karbonyl]-5-azaspiro[2. 5]oktan- 5, 7 -dikarboxylat Metylkloroformiat (55 pl, 700 pl) sattes till en lösning av tert-buty1-(6S,7S)-6-[(4- fenylpiperazin-1-y1)karbonyl]-5-azaspiro[2.5loktan-7-karboxylat (248,4 mg, 0,62 mmol) och diisopropyletylamin (0,70 mmol, 0,125 ml) i 5 ml acetonitril. Blandning- 20 25 30 35 529 469 124 en omrördes vid rumstemperatur i 3 timmar. Lösningsmedlet avlâgsnades för erhål- lande av en återstod som löstes i etyleter (15 ml), tvåttades med vatten (3 x 2 ml) och torkades över Na2SO4. Lösningen filtrerades och koncentrerades, vilket gav 28 1 mg 7-tert-bu1yl-5-metyl-(6S,7S)-6-[(4-fenylpiperazin- l-y1)karbonyl]-5-azaspiro- [2.5]oktan-5,7-dikarboxy1at.
Steg 3.
Metyl-(ÖS, 7S)- 7-[(hydroxíamino)karbonyU-ö-[Hfenyflníperazin-1 -ylfloarbonyU-S- azaspíro[2. Sjoktan-S-karboxylat 7-Tert-butyl-5-mety1-(6S,7S)-6-[(4-fenylpiperazin- 1-yl)karbony1]-5-azaspiro[2 .5]- oktan-Sfl-dikarboxylat (281 mg) behandlades med en lösning av 5 ml TFA i 5 ml diklormetan och 1,0 ml vatten. Blandningen omrördes vid rumstemperatur under natten. Lösningsmedlen avlågsnades under reducerat tryck. Återstoden avdunsta- des tillsammans med metanol (2 x 3 ml) och torkades under högvakuum.
Ovan nämnda återstod löstes i DMF (4,0 ml) och kyldes med isvattenbad. Till den resulterande lösningen sattes PyBOP (320 mg) och hydroxylaminhydroklorid (125 mg) och N-metylmorfolin (320 pl). Efter 15 min avlågsnades isvattenbadet och om- rördes vid rumstemperatur i 2 timmar. Blandningen justerades till pH 2 med TFA.
Den resulterande lösningen renades genom HPLC vilket gav 126 mg av den önskade produkten: metyl-(6S,7S)-7-[(hydroxiamino)karbonyl]-6-[H-fenylpiperazin- 1- yl)karbonyl]-5-azaspiro[2.5]oktan-5-karboxylat. MS (ESI): (M+H)+ = 417,1.
Exempel 156 (6S,7S)-N-hydroxí-ó-[H-pyrazin-Z-ylpíperazin-1-y1)karbonyl]-5-azaspiro[2.5]- i oktan-'ï-karboxamíd Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 1. Msæzsn; (M+H)+ = 361,2.
Exempel 157 (68,7S)-N-hydroiri-ó-[(4-kinolín-2-ylpiperazin-1-y1)karbonyl]-5-azaspiro[2.5]- oktanfl-karboxamid 20 25 30 35 529 469 125 Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 1. Ms(ESI): (M+H)* = 410,1, Exempel 158 (6S,7S)-N-hydroxi-6-{[3-(5,6,7,8-tetrahydronaftalen-Z-yhpyrrolídin-1- yl]karbonyl}-5-azaspiro[2.5]oktanfl-karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 1. Ms(ESI): (M+H)+ = 398,2.
Exempel 159 (6S,7S)-N-hydrozni-5-metyl-ö-{[(3R)-3-fenylpyrrolidin-l-yllkarbonyß-S-azaspíro- [2.5]oktan-7-karboxamíd Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 1. Ms(ESI): (M+H)+ = 35g,1_ Exempel 160 Metyl-(GSJS) -7-[(hydroxíamino)karbonyl]-6-{[(3R)-3-fenylpyrrolidin-1- yl]karbony1}-5-azaspí.ro[2,5]oktan-5-karboxylat Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 1. Msæsn; (M+H)+ = 402,1.
Exempel 161 (GS,7S)-N-hydroxi-6-[(3-pyridin-3-ylpyrrolidin-1-yhkarbonyll-5-azaspiro[2.5]- oktanfl-karboxamíd Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 1. Ms(ESI): (M+H)+ = 345,1_ Exempel 162 (6S,7S)-N-hydroxi-6-flâ-pyridin-Z-ylpyrrolidin-1-yl)karbony1]-5-azaspiro[2.5]- oktanJ-karboxamid 20 25 30 35 529 469 126 Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel l. Ms(ESI): (M+I-I)+ == 345,1.
Exempel 163 (6S,7S)-N-hydxozzi-ö-[(3-metyl-3-fenylpyrrolid.in-1-yl)karbonyl]-5-azaspiro[2.5]- oktanfl-karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 1. Ms(ESI): (M+H)+ = 353,2 Exempel 164 [68,7S)-N-hydrozri-ö-[liš-fenylazetidin-1-yflkarbonyll-5-azaspíro[2.5]oktan-7- karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 1. Ms(ESI): (M+I-I)"' = 330,3, Exempel 165 (6S,7S]-N-hydrozzi-S-metyl-ó-HS-metyl-â-fenylpyrrolidin-1-yl)karbonyl]-5- azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de fór Exempel 1. Msæsn; (M+H)+ = 372,4.
Exempel 166 (6Sflsl-N-hydroxi-S-metyl-ó-HS-fenylazetídin-1-yl)karbonyl]-5-azaspiro[2.5]- oktan-'ï-karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 1. Msæsn: (M+H)+ = 344,4.
Exempel 168 (6S,7S)-6-( 1 ,3 ,3a,4,5 ßb-hexahydxo-ZH-benso[efisoindol-Z-ylkarbonyl)-N- hydroxi-S-azaspiroß.5]oktan-7-karboxamid 20 25 30 35 529 469 127 o .N N ' H o Denna förening 'framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel l. Ms(ESI): (M+H)+ = 370,4.
Exempel 169 (6S,7S)-N-hydroxi-6-{[3-(2-nafiyl)pyrrolidín-1-y1]karbonyl}-5-a.zaspiro[2.5]oktan- 7-karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel l. Ms(ESI): (M+H)"' = 394,4_ Exempel 170 (6S,7S)-N-hydroxi-ö-{[4-(2-tienyl)-3,6-dihydropyridin-1(2H)-yl]ka:bonyl}-5- azaspíro[2.5]oktan-7-karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel l. Ms(ESI): (M+H)"" = 362,1.
Exempel 171 (6S,7S)-N-hydroxi-6-{[3-(3-tieny1)pyrrolidin-1-yl]karbonyl}-5-azaspir0[2.5]oktan- 7-karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 1. Msuïsn; (M+H)+ = 350,1.
Exempel 172 (6S,7S)-N-hydroxi-6-{[3-(Z-tienyflpyrrolidin-1-yl]karbonyl}-5-azaspiro[2.5]oktan- 'T-karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel l. Ms(ESI): (M+H)+ = 350,2 20 25 30 35 529 469 '128 Exempel 173 (6S,7S)-N-hydroxi-6-{[4-(2-tienyl)píperídin- 1 -yflkarbonyß-S-azaspíro [2.5]oktan- 7-karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 1. Ms(ESI): (M+H)+ = 364,1.
Exempel 174 (6S,7S)-N-hydroxi-6-{[3-G-metylfenyhpynolidin-1-y1]karbonyl}-5-azaspi.ro[2.5]- oktanfl-karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 1. Ms(ESI): (M+H)+ = 353,2, Exempel 175 (6S,7S)-N-hyd.toxi-6-{[3-(4-mety1fenyl)pyrrolíd.in-1-yl]karbony1}-S-azaspi:o[2.5]- oktan-'T-karboxamid o äíï-NHOH N N H O Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 1. Ms(ESI): (M+H)+ = 353,2 Exempel 176 (6S,7S)-S-Acetyl-N-hydrozzi-ó-[(4-feny1-3,6-dihydropyridin-1(2H)-yl)karbonyl]-5- azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempe1 154. Msæsn; (M-Hy* = 396,2. 20 25 30 35 529 469 129 Exempel 177 (6S,7S)-N-hydroxi-6-{[4-(3-tíenyl)-3fi-dihydropyriclin-1(2H)-yl]karbonyl}-5- azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 1. Ms(Es1); (M+H)+ = 362,1.
Exempel 178 (6S,78)-N-hydrozzi-G-[ß-fenylpíperidin-1-yl)karbonyl]-5-azaspiro[2.5]oktan-7- karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 1. Msæsn; (M+H)* = 358,2.
Exempel 179 (6S,7S)-N-hydroxi-6-{[4-(3-tienyD-piperídin-1-yl]karbonyl}-5-azaspiro[2.5]oktan- 7-karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel l. Ms(ESI): (M+H)+ = 364,1_ Exempel 180 Mety1-(6S,7S)-6-_{[4-(3,5-dimetylfenyl)-3,6-dihydropyridin-l(2H)-yl]karbonyl}-7- [(hydroxiamino)karbonyl]-5-azaspiro[2.Skktan-S-karboxylat Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 154. Ms(ESI): (M+H)+ = 442,2.
Exempel 181 (6S,7S)-6-{[4-(3,5-dimetylfenyll-Sfi-dihydropyridin-1(2H)-yl]karbonyl}-N- hydroxi-S-(metylsulfonyl)-5-azaspiro[2.5]oktanfl-karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 154. Memsn; (M+H)+ = 462,1. 20 25 30 35 529 469 130 Exempel 182 (6S,7S)-6-{[4-(3,5-difluurfenyU-Sß-dihydropyrldin-1(2H)-yl]karbonyl}-N-hydroxi- 5-azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 1. Ms(ESI); (M+H)+ = 392,2, Exempel 183 (6S,7S)-6-{[4-(3,5-dik1orfenyl)-3,6-dihydropyrid.in-Ißm-yllkarbonyß-N-hydroxi- 5-azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 1. Me(Es1): (M+H)+ = 424,1.
Exempel 184 (6S,7S)-6-{[4-(3,5-bis(trifluormetyl)fenyl]-3,6-díhydropyridin-1|2H)-yl]karbonyl}- N-hydrozri-S-azaspiroß.Skktanfl-karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempe1 1. Me(Es1)= (M+H)+ = 492,1.
Exempel 185 (6S,7S)-N-hydroxi-5-(metylsulfonyl)-ö-[M-fenylpiperazin-1-yl)karbony1]-5- azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 154. Meæsn; (M+H)+ = 437,2.
Exempel 186 (6S,7S)-5-Formyl-N-hydroxi-ö-[(4-fenylpiperazin-1-yl)karbonyI]-5-azaspíro[2.5]- oktan-T-karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 154. Meuzsn; (M+H)+ = 387,2. 20 25 30 35 529 469 131 Exempel 187 (6S,7S)-6-{[4-(3,5-difluorfeny1)piperidin-1-yllkarbonyß-N-hydroxi-S-azaspiro- [2.5]oktan-7-karbozzamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 1. Meæsn; (M+H)+ = 394,2.
Exempel 188 (6S,7S)-6-{[4-(2,5-dimetylfenyl)-3,6-dihydropyridin-1(2H)-yl]karbony1}-N- hydroxi-S-azaspirofißloktan-'ï-karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 1. Mecßsn: (M+H)+ = 384,1.
Exempel 189 (65,TS)-6-{[4-(2,4,5-trímety1feny1)-3ß-díhydropyridín-1(2H)-yl]karbony1}-N- hydroxi-S-azaspíro[2.5]oktan-7-karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 1. Ms(ESI): (M+H)+ = 393,2 Ezempel 190 (6S,78)-6-[(4-bifenyl-3-ylpiperidin-1-yljkarbonyll-N-hydrozzi-S-azaspiro- [2.5]oktan-7-karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 1. Meufïsn; (M+H)+ =434,2_ i Exempel 191 (6S,7S)-6-[(4-dibenso[b,d]furan-4-y1piperidin-1-y1)ka.rbonyl]-N-hyd:oxi-5- azaspíroßälolštanfl-karboxamid O Û 20 25 30 35 529 469 132 Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de fór Exempel 1. Ms(ESI): (M+H)"' = 448,2, Exempel 192 (5S,7S)-6-{[4-(2,5-dimetylfenyU-piperidin-1-yl]karbonyH-N-hydrozci-S-azaspiro- i [A2.5]oktan-7-karboxamid Denna förening fi-amstålldes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 1. Meussn; (M+H)+ = 386,2.
Exempel 193 (6S,7S|-6 -{[4-(2Aß-trimetylfenylypiperidin-l-yllkarbonyß-N-hydroxi-S- azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 1. Ms(ESI): (M+H)+ = 400,2.
Exempel 194 Metyl-3-[1-({(6S,7S)-7-[(hydto:damino)karbonyl]-5-azaspiro[2.5]okt-6- y1}karbony1)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-y1]-4-metylbensoat Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 1. Meæsn; (M+1f1)* = 428,2.
Exempel 195 (6S,7S)-6-[(5-feny1-2,3,4,7-tetrahydro- IH-azepin-l-ylflsarbonyll-N-hydroxi-S- azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 1. Ms(ESI): (M+H)+ = 370,2 Exempel 196 lösas)-6-{[4-(s-1aimecyiamineyfenyll-sß-ainydrepyfiain-uzm-yipleeebenyn-N- hydroxi-S-azaspirofl.Sloktan-'ï-kaxboxamid 10 20 25 30 35 529 469 133 Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för EXempe1 1. Msæsn; (M+H)+ = 399,2. ' Exempel 197 Metyl-3-[1-({(6S,7S)-7-[(hydroxiamino)karbony1]-5-azaspiro[2.5]okt-6- yl}karbonyl)-piperídin-4-yl]-ll-metylbensoat Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 1. Msuasn; (M+H)+ = 430,2.
Exempel 198 (6S,7S)-6 -flä-fenylazepan- 1 -yljkarbonyll-N-hydroxi-S-azaspírofi.5]oktan-7- karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempra 1. Msuëzsn; (M+H)+ = 372,2.
Exempel 199 (68,75)-ó-(M-[S-(dimetylamino)fenyflpiperídin-l-yßkarbonyh-N-hydrozü-S- azaspíro[2.5]oktan-7-karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analöga med de fór Exempel 1. Ms(ESI): (M+H)"' = 4()_1,2_ Exempel 200 (6S,7S)-6-{[4-(2-metylfenyl)-3 ,6 -dihydropyridin- 1(2H)-yl]karbony1}-N-hydroxí-5- azaspíroßßloktanfl-karboxamíd Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 1. Ms(ESI): (M+H)+ = 370,2.
Exempel 20 1 (6S,7S)-6-[(3-fenyl-2,5-dihydro-IH-pyrrol-1-y1)karbonyl]-N-hyd:oxi-5- azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamíd 10 20 25 30 35 529 469 134 Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 1. Mscssn; (M+H)+ = 342,1.
Exempel 202 (6S,7S)-6-{[4-(ßcyano-Z-metylfenyflpiperídin-1-y!]karbony!}-N-hydroxi-5- azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamíd Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 1. Ms(ESI): (M+H)+ = 397,2, Ezempe! 203 (6S,7S)-6-[(3,3-dimety1-4-fenyl-3ß-dihydropyridin- 1(2H)-y!]karbony1]-N-hydroxi- 5-azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 1. Ms(ESI): (M+H)"' = 334,1_ Exempel 204 (6S,7S)-6-[(3,3-dimetyl-4-feny!píperidin-1-y!)karbony!]-N-hydroxi-5- azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 1. Ms(ESI): (Mfa-Hf* = 335,2 Exempel 205 (6S,7S)-N-hydroxi-5-(mety!su1fonyl)-6-[(3-fenyl-2,5-dihyd.ro- IH-pyrrol-l- y!)karbonyl]-5-azaspiro[2.Shaktanfl-karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 154. MqEsn; (M+H)+ = 42ø,2.
Exempel 206 Metyl-(ÖSJS)-ïflhydroxíaminoflrarbonyl]-6-[(3-feny1-2,5-dihydro-IH-pyrrol-1- yhkarbonyl]-S-azaspiroßßloktan-S-karboxylat 20 25 30 35 529 469 135 Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 154. Me(EsI): (M+H)+ = 4øo,2.
Exempel 207 (6S,7S)-N-hydrozci-S-metyl-6-fl3-fenyl-2,5-dihydro-IH-pyrrol-1-yl)karbonyl]-5- azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 1. Me(Es1)= uvnm* = 356,2.
Exempel 208 (68,7S)-6-{[4-(4-cyano-3-metylfenyl)píperidin-l-ylflrarbonyß-N-hydroxi-S- azaspirofißloktanfl-karbommid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 1. Ms(Es1); (M+H)+ = 397,2.
Exempel 209 (6S,7S)-6-{[4-[3-(bensyloxí)fenyl]-3fi-díhydropyridin-1(2H)-yl]karbonyl}-N- hydroxi-S-azaspíro[2.5]oktan-7-karboxamid Till en blandning av tert-butyl-5,6-dihydro-4-(3-hydroxifenyl)pyridin- 1(2H)- karboxylat (orenad, 100 mg) och kaliumkarbonat (300 mg) i DMF sattes bensylbro- mid (60 pl) vid rumstemperatur. Den resulterande blandningen omrördes vid 80°C i 16 timmar. Blandningen kyldes ned, spâddes med etylacetat, tvâttades med vatten, saltlösning, torkades och koncentrerades. Produkten (60 mg) renades medelst com- biflash med användning av hexan/ etylacetat (max EtOAc 10%), vilket gav tert- butyl-4-(3-(bensyloxflfenyl)-Sß-dihydropyridin-l(2H)-karboxylat som sedan om- vandlades till den slutliga föreningen med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 1. Ms(Es1); (M+H)* = 462,2. 20 25 30 35 529 469 136 Exempel 210 (6S,7S)-6-{[4-[3-ety1feny1]-3,6-dihyd:opyridin-1(2H)-yl]karbonyß-N-hydroxi-S- azaspirofiñloktanfl-karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 1. MS(ESI): (M+H)"' = 334,1_ i Exempel 21 1 (6S,7S)-6-{[4-[3-(ety1oxi)fenyl]-3fi-díhydropyridin-1(2H)-yl]karbonyl}-N-hydroxi- 5-azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempe1 1. Msæsn; (M+H)+ = 4oo,1.
Exempel 2 12 (68,7S)-6-{[4-(3-etylfenyl)piperidin-1-yl]karbonyß-N-hydroxi-5-azaspiro[2.5]- oktanfl-karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 1. Msuasn; (M+H)+ = 386,1.
Exempel 213 (65,79)-6-{[4-(3-etozzífenyflpiperídin- 1 ~yl]karbonyH-N-hydrozzi-S-azaspiro[2.5]- oktanfl-karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 1. MS(ESI): (M+H)+ = 402,1.
Exempel 2 14 (5Sß75)~5-{[4-(3-cyklopropy1feny1)-3fi-dihydropyridin- 1(2H)-yl]karbony1}-N~ hydroxi-S-azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel l. MS(ESI): (M+H)+ = 396,2. 20 25 30 35 529 469 137 Exempel 215 (6S,7S)-6-{[4-(4-metoxi-3,5-dimety1fenyl)-3,6-d.ihydropyridin-1(2H|-yl]ka:bony1}- N -hydroxi-S-azaspiro[2.5]oktan-7-ka.rbommid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 1. Msæzsn: (M+H)+ = 414,2.
Exempel 2 16 (6S,7S)-6-{[4-(3,5-dimetyl-4-metozzifenyl)piperidin-I-yHkarbonyH-N-hydrozzí-S- azaspiroßßloktanfl-karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 1. Msæsn; (M+H)+ = 416,2.
Exempel 2 17 (6S,7S)-6-{[4-(4-cyano-3-etylfenyl)-3fi-dihydropyfidin-1(2H)-yl]karbonyl}-N- hydroxí-S-azaspiro[Zßloktanfl-karboxamid Steg 1 . 4-Brom-2-etylberzsonítril Till en lösning av 4-brom-2-metylbensonitri1 (0,4 g, 2,0 mmol) i torr THF (10 ml) sattes långsamt LDA (1,3 ml, 1,8 M i THF) vid -78°C och omrördes vid denna tem- peratur i ytterligare 30 min. Metyljodid (O, 15 ml, 2,4 mmol) sattes vid -78°C till ovannämnda mörkt purpurfârgade lösning och blandningen vârmdes till rumstem~ peratur i 3 timmar. Realationen stoppades med vatten, extraherades med eter som sedan tvâttades med saltlösning, torkades och koncentrerades. 4-Brom-2- etylbensonitril (O,34 g) renades medelst Combiflash.
Steg 2. 2-Etyl-4-(1,2, 3, 6-tetrahydropyridin-4~yl)bensonítril 4-Brom-2-ety1bensonitri1 omvandlades till 2-etyl-4-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4- y1)bensonitril med användning av standardmåssig Suzuki-koppling.
Steg 3. (6S, 7S)-6-{[4-(4-cyano~3-e1ylf'enyZ)-3,ó-dihydropyrídín-l(Hfl-yykarbonyß-N- hydroxi-S-azaspír-OLQ. 5 joktan- 7-karboxarnid 20 25 30 35 529 469 138 Med användning av förfaranden analoga med de i Exempel 1 omvandlades 2-ety1-4- (l,2,3,6-tetrahydropyxidin-4-yl)bensonitril till den slutliga föreningen (6S,7S)-6-{[4- (4-cyano-3-etylfenyD-3 ß-dihydropyridin- l (2H) -yl]karbonyl}-N-hydroxi- S-azaspiro- [zspktan-rkarbøxamid, Msæsn; (M+H)* = 409,2.
Exempel 218 (6S,7S)-6 -{[4-(4-cyano-3-etylfenyflpiperídin-I-yHkarbonyH-N-hydroxi-S- azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempffl 1. Msæsn; (M+H)+ = 411,2.
Exempel 2 19 (53,7S)-6-{[4-(4-cyano-3,5-dímetylfenyl)-Sß-dihydxopyridin-l(2H)-yl]karbonyl}- N-hydrozzi-S-azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempa 1. Msæsn; (M+H)+ = 409,2.
Exempel 220 (6S,7S)-6-{[4-(4-cyano-3,5-d.imetylfenyl)piperídin-l-ylßrarbonyß-N-hydroxi-S- azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 1. Msassn; (M+H)+ = 411,4.
Exempel 22 1 (6S,7S)-6-{[4-(1,3-bensotiazo1-6-y1)-3fi-dihydropyridin-1(2H)-yl]katbonyl}~N- hydroxi-S-azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamid En lösning av natriumnitrit (O,147 g, 2,1 mmol) ivatten (1,0 ml) sattes långsamt till en suspension av 6-aminobensotiazol (0,30 g, 2,0 mmol) i HBr (48% i vatten, 3 ml) vid O°C och därefter omrördes blandningen vid rumstemperatur i 30 min. Den bil- dade lösningen sattes sedan långsamt till en lösning av kopparmbromid (O,435 g, 10 15 20 25 30 35 529 469 139 3,0 innini) i Hci (knnn, s m1) vid o°c. Efter :insättning-en nmrönies blandningen vid 60°C i 1,5 timmar. Kyldes ned och reaküonsblandningen gjordes basisk med över- skott av ammoniak och extraherades med dietyleter. Det kombinerade extraktet tvâttades med vatten, saltlösning, torkades och koncentrerades. ö-Brombensotiazol (0,26 g) erhölls medelst Combiflash och omvandlades därefter till den slutliga före- ningen med anvândning av förfaranden analoga med de för Exempel 1, MS(ESI): (M+H)+ = 413,1.
Exempel 222 (6S,7S)-N-hydroxi-6 -{[4-( l-metyl- 1H-bensimidazol-ó-yD-Sß-díhydropyridin- 1(2H)-y1]karbonyl}-5-azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamíd Steg 1. S-Brom-Z-metylfenyldíazoniumtetrafluorborat Natriumnitrít (0,56 g) i vatten (2,0 ml) sattes långsamt till en blandning av 2-metyl- S-bromanilin (l,50 g) i tetrafluorborsyra (6,0 ml) och vatten (4,0 ml) vid 0-5°C. Efter tillsâttningen omrördes reaktionen vid rumstemperatur i 30 min. Blandningen kyl- des till 0°C, filtrerades, tvättades med kallt vatten, kall metanol och eter. Bland- ningen torkades sedan vilket gav produkten 5-bromQ-metylfenyldiazoniumtetra- fluorborat (1,90 g).
Steg 2. ö-Bromíndazol 5-Brom-Z-metylfenyldiazoniumtetrafluorborat (l,50 g) sattes till en blandning av kaliumacetat (1,0 g) och l8-kron-6 (70 mg) ikloroform (50 ml) vid rumstemperaturi omgångar och därefter omrördes reaktionen i 2 timmar. Den resulterande bland- ningen filtrerades och tvâttades med kloroform. Filtratet koncentrerades och åter- stoden löstes i dietyleter som sedan tvâttades med vatten, saltlösning, torkades och lösningsmedlet avlågsnades för erhållande av produkten 6~bromindazol (0,9 g). Pro- dukten användes i nästa steg utan ytterligare rening.
Steg 3. ö-Brom-I-metylíndazol 6-Bromindazol (400 mg) löstes i metanol (10 ml). Till denna lösning sattes kalium- hydroxid (450 mg) följt av metyljodid (0,5O ml) och blandningen återloppskokades i 20 25 30 35 529 469 140 2,5 timmar. Reaktionen kyldes, spâddes med dietyleter, tvåttades med vatten, salt- lösning, torkades och koncentrerades. Produkten ö-brom-l-metylindazol (160 mg) separerades fiån sin isomer genom Combiflash.
Steg 4. (6S, 7S)-N-hydroxi-6-{[4-(1-metyl-lH-bensimidazol-6-yU-3,ödihydropyridin- 1 (2H)-yl]karbonyl}-5~azaspiro[2. 5joktan-7-karboxamid ö-Brom-l-metylindazol omvandlades sedan till den slutliga föreningen med an- vändning av förfaranden liknande de som beskrivits i Exempel 1, MS(ESI): (M+H)+ = 410,2.
, Exempel 223 (6S,7S)-N-hyd:oxi-6-{[4-(1-metyl-IH-bensimídazol-ö-ylßiiperidín-l-yllkarbonyß- 5-azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 1. MS(ESI): (M+H)+ = 412,3.
Exempel 224 (6S,7S)-6-{[4-(4-cyano-3-isopropylfenyUßfi-dihydropyridin-1(2H)-y1]karbony1}-N- hydroxi-S -azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamid Steg 1. 4-Brom~2-isopropyl_fenol Till en omrörd lösning av 2-isopropylfenyl (2,0 g) i âttiksyra (20 ml) sattes bromvâ- tesyra (48%, 10 m1) följt av droppvis tillsåttning av DMSO (10 ml). Blandningen om- rördes ytterligare 20 min och spâddes med vatten, extraherades med dietyleter. Det kombinerade extraktet tvâttades med mättad NaHCOs, vatten, saltlösning, torkades och koncentrerades för erhållande av produkten 4-brom-2-isopropylfenyl (2,2 g, HPLC-renhet 95%).
Steg 2. Tert-butyl-4-(4-hydroxi-3-ísopropy(fenyl)-3, ö-díhydropyridin-I (2H)-karboxylat Till en lösning av tert-butyl-4-(4,4,5,5-tetramety1-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-3,6- dihydropyñdin-l(2H)-karboxy1at (O,36 g), 4-brom-2-isopropylfenyl (0,3 g) iDMF (8,0 10 15 20 25 30 529 469 141 ml) sattes kaliumkarbonat (0,5 g) och PdClzdppf (60 mg) under kväve. Blandningen omrördes vid 80°C i 16 timmar. Reaktionen kyldes ned, spåddes med etylacetat, tvâttades med vatten, saltlösning, torkades och koncentrerades. Produkten tert- butyl-4-(4-hydroxi-S-isopropylfenyl)-Sß-dihydropyridin- 1(2H)-karboxylat (0, 12 g) erhölls genom Combiflash.
Steg 3. Tert-butyl-4-(3-isopropyl-4-{[(tnfluormetyl)sub”onyUoxi}fenyl)-3, ö-dihydro- pyridin-l (2Hj-karboxylat Till en lösning av tert-butyl-4-(4-hydroxi-3-isopropylfenyh-3ß-dihydropyridin-1(2H)- karboxylat (0, 10 g) itoluen (3,0 m1) vid 0°C sattes trietylamin (85 pl) följt av trifluo- râttiksyraanhydrid (60 pl). Reaktionen vârmdes till rumstemperatur och omrördes i 2 timmar. Blandningen dumpades i mättad lösning av NaHCO3 och extraherades med dietyleter. Det kombinerade extraktet tvåttades med vatten, saltlösning, torka- des och koncentrerades vilket gav produkten tert-butyl-4-(3-isopropy1-4-{[(trifluor- metyl)sulfonyl]ozci}fenyl)-3ß-dihydropyridin-l(2H)-karboxylat (0, 14 g, 95% renhet enligt HPLC).
Steg 4. 2-Isopropyl-4-( 1 ,2, 3, ö-tetrahydropyridin-4-yl)bensonitrilhydroklorid En blandning av tert-butyl-4-(3-isopropyl-4-{[(trifluormetyl)sulfonyl]oxi}fenyl)-3,6- dihydropyridin-l(2H)-karboxylat (0, 14 g), zinkcyanid (65 mg) och tetrakisürifenyl- fosfin)palladium(0) (25,0 mg) i DMF (3,0 ml) omrördes vid 100°C under kväve i 4 timmar. Reaktionen kyldes ned, spåddes med vatten, extraherades med dietyleter.
Det kombinerade extraktet tvâttades med vatten, saltlösning, torkades och koncen- trerades. Tert-butyl»4-(4-cyano-3-isopropylfeny1)-3,6~dihydropyridin-1(2H)- i karboxylat (85 mg) isolerades medelst Combiflash. Den isolerade produkten löstes i en minimal mängd etylacetat och 4 N HC1 i dioxan (3,0 ml) tillsattes och omrördes i 1 tirnme. Dietyleter (10 ml) tillsattes och det fasta materialet filtrerades av och tvät- tades med eter, vilket gav produkten 2-isopropyl-4-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4- yhbensonitrilhydroklorid (65 mg). 529 469 142 Steg 5. (63, 7S)-6~{[4-(4~cyano-3-isopropyUenyU-3, ó-dihydropyridin-l (ZI-Ij-yllkarbonyü- N-hydroxi-S-azaspiroß.5]oktan- 7-karboxamíd i 2-lsopropy1-4~(1 ,2,3 ,6-tetrahydropyrídin-4-yhbensonitrilhydroklorid omvandlades 5 sedan till den slutliga föreningen med användning av förfarande liknande det som beskrivs 1 Exempel 1, Msuzsn; (M+H)+ = 423,2.
Exempel 225 (68,7S)-6-{[4-(4-cyano-3-ísopropylfenyl)pipe ridín- 1 -yllkarbonyß-N-hydrozci-S- 10 azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamid .ü i N N CN ' H O Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 1, MS(ESI): (M+H)* = 425,2.
Exempel 236 20 (6S,7S)-6-{[4-(4-cyano-3-etylfenyl)-Sß-dihydropyridin-1(2H)-yl]karbonyl}-N- hydroxi-5-mety1-5-azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamid O -~' N,OH »f 25 o Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel l, MS(ESI): (M+H)+ = 423,2.
Exempel 237 20 (6S,7s)-6-{[4-(4-eyene-s,s-dimefy1feny1)-3ß-aihyarepyridin-uzny-yl1kefbenyn- N-hydroxi-S-metyl-ä-azaspíro[2.5]oktan-7-karboxamid O ...1LN,eH »f O 5 15 20 25 30 529 469 143 Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 1, Msæsn: (M+H)+ = 423,2.
Exempel 238 (6S,7S)-N-hydroxí-6-{[4-(1-etyl-1H-bensimidazo1-6-yD-3JS-dihydropyridin-1(2H)- y1]karbonyl}-5-azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamid o ,.\\ ~ <:>r(1Fv H' O N) Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 1, Msæzsn; (M+H)+ = 424,3.
Exempel 239 (6S,7S)-N-hydroxi-6-{[4-( I-metyl- II-I-indazol-S-yl)-3,6-dihydropyridin- 1(2H)-y1]- karbony1}-5-azaspiro[2.Sloktanfl-karboxamid °L Afjwwofl N \ / H N ä' N ...J o 1 Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 1, MS(ESI): (M+H)+ = 410,2.
Exempel 240 (6S,7S)-N~hydroxi-6-{[4-( 1-etyl-1H-bensimidazol-ó-yllpiperidin- l-yllkarbonyß-S- azaspíro[2.5]oktan-7-karboxamid O n! .
N i H 0 N J 20 25 30 35 529 469 144 Denna förening frarnställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 1, Msæsn; (MH-IF = 425,2.
Exempel 241 (6S,7S)-N-hydroxi-6-{[4-( 1-mety1- IH-indazol-S-yhpiperidin- 1 -yl]karbonyl}-5-aza- spiro[2.5]oktan-7-karboxamid .ü i :i N v" Û /N Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 1, Msmsn; (M+H)+ = 412,2.
Exempel 242 (6S,7S)-N-hydroxi-6-{[4-( 1-ety1- 1H-indazol-5-yD-3fi-dihydropyridin- 1(2H)-yl]- karbonyl}-5-azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 1, Msæzsn: (M+H)+ = 424,2.
Exempel 243 Tetrahydro-ZH-pyran-4-(6S,7S)-6-{[4-(l-etyl-lH-bensimidazol-ñ-yhpíperidin-1- y1]karbony1}-7 -[(hydroxíamíno)karbonvl]-5-azaspíro[2.Skøktan-S-karboxylat Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempa 154, Msæsn; (M+H)+ = 554,3.
Exempel 244 Mety1-(6S,7S)-6-{[4-( l-etyl- 1H-bensimidazol-6-yl)-3,6-dihydropyridin- 1 (2I-I)-yl]- karbonyHfl-[flnydrozciamino]karbony1]-5-azaspiro[2.Sloktan-S-karboxylat Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 154, Msæsn; (M+H)+ = 482,2. 20 25 30 35 529' 469 145 Exempel 245 (6S,7S)-6-{[4-( 1 -etyl- IH-imidazol-ö-yfl-Sfi-dihydropyridin- 1(2H)-yl]karbonyl}-N- hydroxí-S-(metylsulfonyl)-5-azaspiro[2.Sloktanfl-karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 154, MS(ESI): (M+H)+ = 502,2.
Exempel 246 Metyl-(6S,7S)-6-{[4-( 1 -etyl- 1H-bensixnidazol-G-yl)piperidin- 1-yl]karbony1}-7- [(hydroxiamino)karbony1]-5-azaspiro[2.Sbktan-S-karboxylat Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 154, Msæsn; (M+H)+ = 484,2.
Exempel 247 (6S,7S)-6-{[4-( l-etyl- IH-bensimidazol-ö-ynpiperidin- l-yflkarbonyß-N-hydroxi-S- [metylsulfonyß-5-azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempffl 1s4,Ms(Es1)= (M+H)* = 504,2.
Exempel 248 (6S,7S)-6-{[4-(4-cyano-2-metylfenyflpiperidin-1-yflkarbonyß-N-hydrozri-S-(metyl- sulfonyl)-5-azaspiro[2.Shktanfl-karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 154, MS(ESI): (M+H)+ = 476,2.
Exempel 249 Metyl-(GS,7S)-6-{[4-(4-cyano-2-metylfenyflpiperazin-1-yl]karbonyl}~7-[(hydroxi- amino)karbonyl]-5-azaspiro[2.Skktan-S-karboxylat Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 154, MS(ESI): (M+H)+ = 456,2. 20 25 30 35 529 469 146 Exempel 250 (6S,7S)-6-{[4-( l-etyl- 1H-bensimidazol-ó-yl)piperazin- 1 -yllkarbonyß-N-hydroxí-S- azaspiro[2.Sloktanfl-karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 1, Msrßsn; (M+H)+ = 427,5.
Exempel 25 1 Mety1-(6S,7S)-6-{[4-( I-etyl- 1H-bensimidazol-ó-yfipiperazin- 1-yl]karbony1}-7- flhydroxiaminoflzarbonyl]-5-azaspiro[2.5]oktan-5-karboxylat Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 154, Msuzsïy (M+H)+ = 485,; Exempel 252 (6S,7S)-6-{[4-( 1 -etyl- 1H-bensimidazol-ö-yflpiperazin- I-yllkarbonyß-N-hydroxi-S- (metylsulfonylyä-azaspiro[2.Sloktan-Tkarboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 154, MS(ESI): (M+H)+ = 505,2.
Exempel 253 Tetrahydro-2I-I-pyran-4-yl-(6S,7S)-6-{[4-(4-cyano-2-metylfenyhpiperazin-1-yl]- karbonyl}-7-flhydroxiaminqkarbonyll-S-azaspiro[2.Sloktan-S-karboxylat Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 1s4,Ms(Es1)= (M+H)+ = 526,3.
Exempel 254 Tetrahydro-2H-pyran-4-yl-(6S,7S)-6-{[4-(l-etyl-1H-bensimidazol-ó-yfipiperazin- 1-yl]karbonyl}-7-[(hydroxiamino)karbonyl]-5-azaspiro[2.5]oktan-5-karboxylat Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 154, MS(ESI): (M+H)+ = 455,3_ 20 25 30 35 529 469 147 Exempel 255 (6S,7S)-N-hydroxí-6-[(3-metyl-4-fenylpiperidin-1-yl)karbonyl]-5-azaspiro[2.5]- oktan-7-karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 86. Ms(ESI): (M+H)"' = 372,1, I Exempel 256 (6S,7S)-6-{[5-(aminokarbonyl)-4-fenyl-3,6-dihydropyridin-1(2H)-yl]karbony1}-N- hydroxi-S-azaspiroß.Sloktanfl-karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempe131. Msæsn; (M+H)* = 386,1.
Exempel 257 (6S,7S)-6-{[4-(4-cyanofenyl)-5-metyl-Sß-dihydropyridin-1(2H)-yl]karbonyl}-N- hydroxi-S-azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempe1 31. Msæsn; (M+H)+ = 395,2.
Exempel 258 (68,7S)-6-{[4-(4-cyanofenyl)-3-mety1píperídin-1-yflkarbonyß-N-hydrozzi-S-aza- spiro[2.5]oktan-7-karboxamid Denna förening framställdes med användning avförfaranden analoga med de för Exempel se. Msæsn; (Mmff = 397,1.
Exempel 259 (6S,7S)-N-hydroxi-ó-{[5-metyl-4-(4-nitrofenyl)-3,6-dihydropyridín-1(2H)-yl]- karbonyl}-5-azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 31. Msæzsn; (M+H)+ = 415,2. 20 25 30 35 529 469 148 Exempel 260 (6S,7S)-N-hydrozzi-ó-{[5-mety1-4-(3-nitrofenyD-3fi-dihydropyridin-1(2H)-y1]- karbonyl}-5-azaspiro[2.Sloktanfl-karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 31. Me(Es1); (M+H)* = 415,1.
Exempel 262 (6S,7S)-6-[(4-dibenso[b,d]furan-2-yl-3ß-dihydropyridin-1(2H)-yl)karbonyl]-N- hydroxi-S-azaspirofi.Sloktanfl-karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 31. Me(EsI); (M+H)+ = 446,1.
Exempel 263 (6S,7S)-6-[(4-dibenso[bfllfuran-Z-ylpiperidin-l-y1)karbony1]-N-hydroxi-S-aza- spiro[2.5]oktan-7-karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel se. Me(Es1); (M+H)* = 448,1.
Exempel 264 (6S,7S)-6-{[4-(Sß-dimetyl-Zß-dihydro-1-bensofiran-5-yl)-3,6-dihydropyridin- 1(2H)-y1]karbonyB-N-hydroxi-S-azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 31. Me(Es1); (M+H)+ = 426,1.
Exempel 265 (6S,7S)-6-{[4-(3ß-dímetyl-Zß-dihydro-1-bensofuran-S-yD-piperidin-1-y1]- karbonyl}-N-hydrozzí-S-azaspirofl.Sloktanfl-karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel se. Me(Es1)= (M+H)+ = 428,1. 20 25 30 35 529 469 149 Exempel 266 Isopropy1-(6S,7S)-7 -Khydroxiamino)karbonyl]-6-[(3-fenyl-2,5-dihydro-IH-pyrrol- 1-y1)karbonyl]-5-azaspíro[2.Shktan-S-karboxylat Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 56. Ms(ESI); (M+H)+ = 428,1.
Exempel 267 (3Sytetrahydrofuran-S-yl-(6S,7S)-7-[(hydrozziamino)karbonyl]-6-[(3-feny1-2,5-di- hydro-IH-pyrrol-1-ynkarbonyll-S-azaspiro[2.Sloktan-S-karbokylat Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de fór Exempel 56. Msutsn; (M+H)+ = 456,1.
Exempel 268 CyklohexyH6S,7S)-7-[(hydroxiamino)karbonyl]-6-[(3-fenyl-2,5-dihydro-1H- pyrrol- 1 -yl)karbonyl]-5-azaspiro[2 .5]oktan-5 -karboxylat Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 56. Ms(ESI): (M+H)+ = 468,2.
Exempel 269 Tetrahydro-2H-pyran-4-yl-(6S,7S)-7-[(hydroxiamino]karbonyl]-6-[(3-fenyl-2,5-di- hydro-IH-pyrrol-1-y1)karbonyl]-5-azaspiro[2.Shktan-S-karboxylat Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 56. Msæsn; (M+H)+ = 470,2.
Exempel 274 (38)-tetrahydrofuran-S-y1-(6S,7S)Jflflhydroxiaminoflrarbonyl]-6-[(4- fenylpiperazin- 1 -yflkarbonyll-S-azaspiro[2.5]oktan-5-karboxylat Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 154. MS: m/z 473,2 (M+H)+; 495,0 (M+Na)*_ 10 20 25 30 35 529 469 150 Exempel 275 (3R)-tetrahydrofuran-3-yl-(6S,7S)-7-[(hydroxiamino)karbonyl]-6-[(4- fenylpiperazin-1-yl)karbonyl]-5-azaspiro[2.Spktan-S-karboxylat Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 154. Ms; m/z 473,2 (M+H)+; 495,2 (M+Ne)*.
Exempel 276 2-Metoráetyl-(óS,7S)-7-(lhydrozziamino)karbonyll-ó-((4-fenylpiperazin-l- yl)karbonyl]-5-azaspíro[2,Smktan-S-karboxylat Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 154. MS: m/z 461,1 (M+H)+; 483,1 (M+Na)+.
Exempel 277 (68,78)-N-hydroxi-ó-[(4-fenylpiperazin- 1-yl)karbonyl]-S-(fenylsulfonyfl-S- azaspiro[2.Sloktanfl-karboxamíd Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 154. lvls; m/z 499,1 (M+H)+.
Exempel 278 Propyl-(6S,7S)-7-[(hydroxiaminoflsarbonyll-ó-[(4-fenylpíperazin-1,-yl)karbonyl]-5- azaspiro[2.Shaktan-S-karboxylat Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 154. Ms; m/z 445,2 (M+H)*.
Exempel 279 Isopropyl-(GSJS)-7-[(hydroxiamino)karbonyl]-6-[(4-fenylpiperazin-1- yl]karbony1]-5-azaspiro[2.5]oktan-5-karboxylat Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 154. MS: m/z 445,2 (M+H)+; 467,2 (M+Na)+. 20 25 30 35 529 469 151 Exempel 280 Metyl-(6S,7S)-6-{[4-(3,5-difluorfeny1)-3ß-dihydropyridin-1(2H)-y1]karbonyl}-7- flhydroxiaminoflxarbonyl]-5-azaspiro[Zäloktan-S-karboxylat Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempei 1. Mscßsn; (M+H)* = 450,2.
Exempel 28 1 Metyl-(6S,7S)-6-{[4-(3,5-difluorfeny1)-3ß-dihydropyridin-l(2H)-y1]karbony1}-7- Hhydroxiaminqkarbonyl]-5-azaspiro[2.5]oktan-5-karboxylat Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 154. Msæsn: (M+H)+ = 470,2.
Exempel 282 (6S,7S)-N-hydroxi-6-{[4-(4-isopropylfenyl)piperazin-1-yl]karbonyl}-5- azaspiro[2.Sloktanfl-karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 1. Ms(ESI); (M+H)+ = 400,2.
Exempel 283 v (6S,7S)-6-{[4-(3,5-difluorfeny1)piperidin-1-yllkarbonyß-N-hydroxi-S- (metylsulfonyfi-S-azaspiro[2.Sloktanfl-karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempei 154. Msazsn; (M+H)+ = 472,1.
Exempel 284 (6S,7S)-6-{[4-(4,5-dimetyl- 1 ,3-tiazol-2-yl)piperidin- 1 -yllkarbonyß-N-hydroxi-S- azaspiro[2.Spktanfl-karboxamid Denna förening framställdes med användning av förfaranden analoga med de för Exempel 1. Msæsn; (M+H)+ = 393,1.
Föreningar enligt exemplen anges nedan i Tabell 1. 529 469 1 52 Tabell 1 0 _o o o NHoH NHoH NHoH NHoH N NR"R"' NR"R"' NR"R"' NR-'Rm ' 0 o o o B C D Ex. 1-48, 54-78, 80-136, Ex. 50, 53, 270-273 EX. 79 EX. 49, 51, 52 143-225, 236-269, 271-284 Exp Stom- NR”R'” R' MS: me M+H 1 A 4-(3-mety1feny1)piperazin-1-yl Me 387, 1 2 A 4-feny1piperazin- 1-yl Me 373,2 3 A 4-[3-(trifluormetyllfenylhoiperazin- l-yl Me 44 1 4 A 4-(2-mety1feny1)piperazin- 1-yl Me 387, 1 5 A 4-(4-k1orfeny1)piperazin-1-y1 Me 407, 1 6 A 4-(2-metyl-4-nitrofenyhpiperazin-1-yl Me 432 7 A 4-feny1piperidin- 1-yl Me 372,2 8 A 4-hydroxi-4-fenylpiperidin-1-yl M6 333 9 A 4-feny1-3,6-díhydropyridin-1(2H)-y1 Me 370 14 1 A 4-kíno1in-2-y1piperazin- 1 -yl Me 424,3 12 A 4-(2,3-dik1orfeny1)piperazin-1-yl Me 441 1 3 A 4-kino1in-4-y1piperazin- 1 -y1 Me 424, 3 14 A 4-(2-metyllcínolín-4-yhpiperazin-1-y1 Me 438,4 15 A 4-(2-fenyletyl)piperazin-1-yl Me 401,3 16 A 4-pyridin-4-y1piperidin-1-y1 Me '37 3,3 17 A 4-(4-nitrofeny1)piperazin-1-yl Me 418,3 18 A 4-(2-metoxifeny1)piperazin- 1-y1 Me 403 19 A 4-fenozdpiperidin-l-yl Me 388,3 20 A 3,4-dihydroisokino1in-2(1H)-yl Me 344,3 2 1 A 4,7 -dihydrotieno[2,3-c]pyridin-6(5H)-y1 Me 350,2 22 A 3-bensy1pyrro1idin- 1-yl Me 372,3 23 A 4-pyridin-2-y1piperazin- 1 -yl Me 374, 2 529 469 1 53 24 A 4-(2-pyridin-ßx-yletynpipefidin-1-y1 Me 401,3 25 A 4-[5-(trífluorrnetyhpyridinä-yflpiperazin-1-y1 Me 442,3 26 A 4-[S-(trifluorrnetyhpyñdin-2-y1]piperazin-1-y1 Me 442,3 27 A 1,4'-bipiperidin-1'~y1 Me 379,3 28 A 4-(pyxídin-2-y1mety1)piperazin- 1-y1 Me 388,3 29 A 4-(pyridin-4-y1mety1)piperazin-1-y1 Me 388,3 30 A 4-(pyridin-3-ylmetyhpiperazin-1-yl Me 388,3 3 1 A 4-(Z-metylfenyl)-3,6-dihydropyridin- I (2H)-yl Me 384, 1 32 A 4-(3-mety1feny1)piperazin- 1-yl H 373, 1 33 A 1,3,4,9-tetrahydro-2H-ß-karbo1in-2-yl Me 383 34 A 9-mety1- 1,3,4,9-tetrahydro-2H-ß-karbo1in-2-yl Me 396,9 35 A 4-(2-fluorfeny1)-3,ó-dihydropyridin- 1(2H)-y1 Me 388 36 A 4-(2-k1orfenyl)-3ß-dihydropyridin-1(2H)-y1 Me 404 37 A 4-(4-nitrofenyl)-3ß-dihydropyñdín-1(2H)-y1 Me 415,1 38 A 4-feny1-3,6-dihydropyridin-1(2H)-y1 H 356 39 A 4-(2-mety1-4-nitrofenyhpiperazin- 1-yl H 4 18 40 A N-metyl-Nï(S-fenylpropyhamino Me 360, 1 41 A Isobutylamino Me 284 42 A 4-(2-nitrofeny1)piperazin-1-y1 Me 418 43 A N-mety1-N'-(isobutyl)amino MC 298 44 A (2-fenoxiety1)-a1nino Me 348 45 A 2 -(4-metoxifenyl)ety1amino I M6 362 46 A 4-feny1buty1amíno Me 360 47 A 3-(2-oxopyrrolidin-l-yhpropylamino Me 353 48 A 3,4, 10, lOa-tetrahydropyrazinofl ,2-a]indo1- H 385 2 ( 1 H)-yl 54 A 3,4, 1 0 , l Oa-tetrahydropyrazínq 1, 2-alindol- H 37 1 ,2 2 ( 1 H)-y1 55 A 1,2,4,4a,5,6-hexahydro-3H-pyrazin[1,2- Me 399,4 aqkinolin-s-yl 529 469 154 56 A 4-feny1-3,6-díhydropyridin-1(2H)-y1 metoxikarbcnyl 414 57 A 4-feny1-3,6-díhydropyridin-1(2H)-y1 bensyloxi- 490 karbonyl 58 A 4-feny1-3,6-dihydropyridin-1(2H)-y1 metylsulfonyl 434 59 A 3-(3-metoxifcny1)piperidin-1-y1 Me 402,4 60 A 3-(2-feny1ety1)pyrro1idin- 1-yl Me 386 61 A 4-(3-metoxifenyl)piperidin-1-y1 Me 402,4 62 A 4-[3-(aInínokarbonyl)feny1]-3,6-dihydropyridin- H 398 ,9 1 (2H)-y1 63 A 4-(2-metoxifenyl)pipefidin-1-y1 Me 402,4 64 A 4-(3-fluor-z-metyuenynpiperazin-1-y1 H 391,3 65 A 4-(2-metyl-3-nitrofenyflpiperazin- 1-y1 H 418,3 66 A 3',6'-dihydro-3,4'-bipyridin-1'(2”H)-y1 H 357,4 67 A N-(4-metoxifenyl)-N'-mety1amin0 H 334 68 A 4'(3-met0ëiifenyhpiperazín-1-y1 Me 403 69 A 4-(3-k1orfeny1)piperazin-1-y1 Me 407,3 70 A 4-feny1-[ 1 ,4]diazepan- l-yl H 373 7 1 A 3-mety1-4-(3-mety1feny1) piperazin- 1 -y1 H 387 72 A 4-(3-metoxifenyl)piperidin- 1-y1 H 388,4 74 A 4-iSObHtYIw/IPiperazin-1-y1 H ass 7 5 A 4-(4-cyano-2-rnetylfenyh-Sß-dihydropyrídín- H 395 1(2H)-yl 76 A 4-[(2-meryllanoun-ßf-ynmemxnqfenynimino Me 475,4 77 A 4-[(2-metylldnofin-4-yl)metoxi}fenylamino H 461 78 A “f-tflf-Cyanofenyflpiperazin-1-y1 H 384 80 A 4-feny1piperidin- 1-yl _ H 358 0 8 1 A 4-fenylpipcrazin- 1-y1 H 359 82 A 4-[3-(metoximety1)feny1] piperidin- 1-yl H 402 83 A 4-(S-metoxikarbonylfenyl)piperidin-1-y1 H 416 84 A S-cyklohexylpyrrolidin- 1 -y1 H 350 ,4 85 A 4-(3-isopropy1feny1)-3ß-dihydropyridin- 1(2H)-y1 H 398,4 86 A 4-(S-isopropylfenyhpiperidin- 1-yl H 400,4 87 A 4-(4-propy1feny1)-3ß-dihydropyrídin- 1(2H)-y1 H 398 529 469 1 5 5 88 A 4- (4-ety1fenyl)-3,6-dihydropyridin- 1(2H)-y1 H 384,4 89 A 4-(4-etylfeny1)piperidin- 1-y1 H 335 90 A 4-(4-cyano-2-metylfenyhpiperazin- l-yl H 398 9 1 A 4-(3-isopr6poxifeny1)-3,6-dihydropyridin- 1 (2H)- H 4 14,4 yl 92 A 4-(3-mety1fenyl)-3,6-dihydropyridin-1(2H)-yl H 370,3 93 A 4-(3-mety1feny1)piperazin- 1 -yl H 372 ,4 94 A 4-(4-tert-butylfenyhpíperazin-l-yl H 415,4 95 A 4-pyridin-4-y1piperazin-1-y1 H 360 96 A S-bensylpiperidírl- 1 -yl H 37 l ,9 97 A S-metoxi-Zß-díhydro- 1 H-indo1- 1 -yl H 346,3 98 A 5-[(2-mety1kino1in-4-y1)metoxi]-2,3-dihydro- lH- H 487,4 indol- 1 -yl 99 A 5-[(2-mety1kino1in-4-y1)metoxi]-2,S-dihydro- lH- Me 50 1 ,4 indol- 1-y1 100 A S-(bensylorcü-Z ,3-dihydro~ 1 H-indol- 1 -yl H 422,3 10 1 A 1 ,3-dihydro- 1 'H-spiro[inden-2,4'-piperidin]- 1 '-yl H 384,4 1 02 A 4-(3 -isopropoxifenyflpiperidin- 1 -yl H 4 1 6 ,4 103 A 4~(2-mety1-4-metoxikarbony1fenyD-3,6- H 427,9 dihydropyridin- 1 (2 H)-yl 104 A 4-(2-mety1-4-nitrofenyU-3 ß-dihydropyridin- v H 414,8 1 (2 H)-yl 105 A 4-(2-ety1feny1)piperidin- l-yl H 385,9 1 06 A 4- (2-mety1-4-metoxíkarbonylfenyhpiperidín- 1-yl H 429,9 107 A 4-(2,3-dihydro- 1-bensofuran-5-yl)-3,6- Me 4 12,2 dihydropyridin- 1 (2 H) -yl 108 A 4-(3 -isopropylfenyl)-3 ß-dihydropyridin- 1(2 H)-yl Me 4 12,2 109 A (3R)-3-fenylpyn'o1idin- 1 -yl H 344, 1 110 A (3S)-3-feny1pyrro1idin-1-yl H 344,1 1 1 2 A 3-[3-(trifluonnetyflfenyflpyrrolidin- 1-yl H 4 12 , 1 1 1 3 A 3-(3-k1ørfenyUpyrro1idin- 1-yl H 378, 1 1 14 A 3-(3-flucrfenyl)pyrrolidin- 1-yl H 362, 1 1 1 5 A 3-(4-flourfenyl)pyrrolídin- 1-y1 H 362, 1 1 16 A 3-(4-klorfeny1)pyrro1idín- 1-yl H 378, 1 529 469 1 56 1 17 A 3-[4-(trifluorrnetyhfenyflpyrrolídín-1-yl H 4 12,1 118 A 3-(4-metoxifeny1)pyrro1idin-1-y1 H 374,1 119 A 3-(4-fenozdfenyl)pyrrolidin-1-y1 H 436,2 120 A 4-(S-metoxifenyl)-3,6-dihydropyridin-1(2H)-y1 H 386,1 12 1 A 4-(4-cyano-3-mety1feny1)-Sß-dihydropyridin- H 395, 1 1 (2 H) -yl 122 A B-(B-metoxifenyßpyrrolidin- 1-yl H 374, 1 1 23 A 3 -pyrídin-4-y1pyrro1idín- 1 -yl H 345 .2 124 A 4-(3,5-dimety1fenyl)-3ß-díhydropyridin-1(2H)-y1 H 384,2 125 A 4-(3-trifluormctozdfenyfl-ß,6-dihydropyridín- H 440, 1 1(2H)-y1 126 A S-(metoximetyl)-4-feny1-3,6-dihydropyridin- H 400 1 (2H)-y1 127 A 1 ,4,5,ö-tetrahydrobenso[flisokínolin-3(2H)-yl H 381,9 129 A 4-(5-metozci-2-metylfenyfl-3ß-díhydropyridin- H 400,2 1 (2 H) -yl 130 A 4-(4-metoxi-2-metylfenyD-3,ö-dihydropyridin- H 400,2 1 (2H)-y1 13 1 A 4-cyano-4-feny1piperidin-1-yl H 383,0 132 A 4-feny1-3,6-dihydropyridin- 1(2H)-y1 etozcikarbonyl 426, 1* 133 A 4-fenyl-3,6-díhydropyridin-1(2H)-y1 propionoxi- 440,2* karbonyl 134 A 4-feny1-3,6-dihydropyridin- 1(2H)-y1 isopropionoxi~ 440,2* karbonyl 135 A 4-feny1-3ß-dihydropyridin- 1(2H)-y1 isobutoxikarbo- 454,2* nyl 136 A 5-metyl-4-feny1-3,ó-dihydropyridin- 1(2H)-yl H 370 143 A 1,4 ,4a,5,6, IOb-hexahydrobensoßhsolnnohn- H 384,2 3 (2 H) -yl 144 A 4-(4-fluorfeny1)-3-hydroxipiperidin- l-yl H 392, 1 145 A 3,3a,8,8a-tetrahydroindeno[1 ,2-c]pyrro1-2(1 H)-yl H 356, 1 146 A 4-(4-feny1- 1 ,3-tiazo1-2-y1)piperidin- l-yl H 441,3 147 A 4-(4-tert-buty1-lß-tiazol-Z-yflpiperidin-l-yl H 42 1, 1 1 48 A 4-mety1-4-fenylpiperidin- 1 -yl H 372,2 529 469 1 57 149 A 4-(4-ety1- 1 ,3-tiazo1-2-y1)pipeñdin- 1 -yl H 393, 1 150 A 3-mety1-4-feny1pyrro1ídin- 1-yl H 358,2 15 1 A 4-(2-fluorfeny1)piperazin-1-y1 H 377,2 1 52 A 4-(3,S-dimetyIfenyD-Bß-dihydropyridin- 1(2 H)-y1 Me 398, 1 153 A 4-feny1p1perazin-1-y1 fßffahydw-2H- 457,1 pyran-4-oxi- karbonyl 154 A 4-fenylpiperazin-1-yl etoxikarbonyl 431,2 155 A 4-fenylpiperazín-1-y1 metoxikarbonyl 417, 1 156 A 4-pyrazin-2-y1piperazin-1-yl H 36 1,2 1 57 A 4-kino1in-2-ylpiperazin- l-yl H 4 10, 1 1 58 A 3-(5,6,7, 8-tetrahydronaftalen-2-yl)pyrro1idir1- 1 -yl H 398,2 159 A (sRy-s-fenylpyrroudin-l-yl Mè 355,1 1 60 A (3R) - B-fenylpyrrolídin- 1 -yl metoxikarbonyl 402, 1 16 1 A B-pyridin-S-ylpyrrolidin- 1-yl H 345, 1 162 A S-pyridin-Z-ylpyrrolidin- 1-y1 H 345, 1 163 A B-metyl-S-fenylpyrrolidin- 1-yl H _ 358,2 164 A S-fenylazetidin- 1-yl H 330,3 165 A S-metyl-S-fenylpyrrolidin- 1-yl Me 372,4 166 A S-fenylazetidm- 1-y1 Me 344,4 168 A 1 ,3,3a,4,5 ,9b, -hexahydro-2H-benso[e]isoindo1- H 370,4 2-y1 169 A 3-(2-nafty1)pyrro1idin-1-yl H 394,4 170 A 4-(2-tíeny1)-3,6-dihydropyridin- 1(2H)-yl H 362,1 1 7 1 A 3-(3-tíeny1)pyrro1idín- 1 -yl H 350, 1 172 A 3-(2-tieny1)pyrro1idín-1-y1 H 350,2 173 A 4-(2-tieny1)piperidin- 1-yl H 364, 1 174 A S-(Z-metylfenjhpyrrolidin-1-y1 H 358,2 175 A 3-(4-mety1feny1)pyrro1idin-l-yl H 358,2 1 76 A 4-feny1-3 ,6-dihydropyridin-1(2H)-y1 Ac 396,2 177 A 4-(3-tieny1)-3ß-díhydropyridin-1(2H)-yl H 362,1 178 A S-fenylpiperidin- 1-y1 H 358,2 1 79 A 4-(3-tieny1)piperidin-1-y1 H 364, 1 180 A 4-(3,5-di1nety1feny1)-3ß-dihydropyridin- 1 (2 H) -yl metoxikarbonyl 442,2 18 1 A 4-(3,5-dimety1feny1)-3,6-díhydropyridin- 1(2H)-y1 metansuïfonyl 462, 1 529 469 1 58 1 82 A 4-(3,S-djfluOrfenyD-Bß-díhydropyridin- 1(2H)-yl H 392,2 1 83 A 4-(3 , 5-dik1orfeny1)-3 fi-dihydropyridin- 1 (2 H)-yl H 424, 1 184 A 4- [3,5-bis(trifluormety1)feny1]-3,6- H 492, 1 dihydropyridin- 1(2H)-y1 185 A 4-fcny1piperazín- l-yl metansulfonyl 437,2 -- 186 A 4-fenylpiperazin-1-yl formyl 387,2 187 A 4-(3,5-difluorfeny1)piperidin- l-yl H 394,2 188 A 4-(2,5-dimety1feny1) -3,6-dihydropyridin-1(2H)-yl H 384, 1 189 A 4-(2,4,5-trimety1feny1)-3 ß-dihydropyridin- 1 (2H)-yl H 398,2 190 A 4-bifeny1-3-y1piperidin- 1-y1 H 434,2 19 1 A 4-dibenso[b,d]f|.1ran-4-y1piperidin- 1-yl H 448,2 192 A 4- (2 , S-dimetylfenyflpiperidin- 1 -yl H 386,2 193 A 4-(2,4, S-trimctylfenyhpiperidin-1-yl H 400,2 194 A 4-(3-metoxikarbonyl-ö-metylfenyl)-3,6- H 423,2 dihydropyridin- 1(2 H)-yl 195 A 5-fenyl-2,3,4,7-tetrahydro~ lH-azepin- 1 -yl H 370,2 196 A 4-[S-(dimetylaminofienyll-Sß-dihydropyridin- H 399,2 1 (2H)-y1 197 A 4-(3-metoxikarbonyl-ö-metylfenyl)piperidjn-1-yl H 430,2 198 A S-fenylazepan- 1 -yl H 372 ,2 199 A 4-[S-(dimetylamino)fenyflpiperidin- 1-yl H 401,2 200 A 4-(2-mety1feny1)-3ß-díhydropyridin- 1 (2H)-y1 H 370,2 20 1 A 3-feny1-2 ,5-dihydro- 1 H-pyrrol- l-yl H 342 ,1 202 A 4-(4-cyano-2-mety1feny1) piperidín- 1 -yl H 397,2 203 A 3,3-dimetjgfl-4-fenyl-3ß-dihydropyridin- 1 (2H)-y1 H 384, 1 204 A 3,3-dírnetyl-4-feny1piperidin- l-yl H 386,2 205 A 3-feny1-2,5-dihydro-1H-pyrrol- l-yl metansulfonyl 420,2 206 A S-fenyl-ZS-dihydro-lH-pyrrol- l-yl metoxikarbonyl 400,2 207 A 3-feny1-2,5-dihydro-1H-pyrrol- l-yl Me 356,2 208 A 4-(4-cyano-3-metylfenyflpiperidin- l-yl H 397,2 209 A 4-[3-(bensyloxüfenyll-Sß-dihydropyridin- 1(2H)-y1 H 462 ,2 2 1 0 A 4- [3 -ety1feny1]-3 ß-díhydropyridin- 1 (2 H)-y1 H 384, 1 2 1 1 A 4-[3-(ety1øxi)feny1]-3,6-dihydropyridin- 1 (2H)-y1 H 400, 1 2 12 A 4-(3-ety1feny1)piperidin- 1-y1 H 335, 1 529 469 1 59 2 1 3 4-(3-etoxifeny1)piperidin- 1 -yl H 402, 1 2 14 4-(3-cyklcpropy1fenyD-3ß-dihydropyridin-1(2H)~y1 H 396,2 2 15 4-(4-metoxi-3, 5-dimety1fenyl)-3,6- H 414,2 dihydropyridin- 1(2H)-y1 2 16 4-(3,5~dimety1-4-metoxifeny1)piperidin- l-yl H 41 6,2 217 4-(4-cyano-3-etylfenyl)-3,6-dihydropyridin- H 409,2 1(2H)-y1 ' 2 18 4-(4-cyano-3-etylfenyflpiperídin-1-yl H _ 411,2 219 4-(4-cyano-3,5-dirnety1feny1)-3,6-dihydro- H 409,2 pyridín- 1(2H)-yl 220 4-(4-cyano-3 ,5-dirnety1feny1)piperidin- 1-yl H 4 1 1,4 221 4-(1,3-bensofiaz01-6-y1)-3ß-aihydfopyridin- H 413,1 1 (2 H)-yl 222 4-(1-mety1- 1 H-bensimidazol-ö-yl)-3,6-dihydro- H 410,2 pyridin- 1 (2H)-y1 22 3 4-(1-mety1- 1 H-benshnidazol-ó-yflpiperidin- l-yl H 412,3 224 4-(4-cyano-3-isopropy1feny1) -Sß-dihydropyridín- H 423,2 1 (2H)-y1 225 4-(4-cyano-3-isopropylfenyhpiperidin- l-yl H 425,2 236 4-(4-cyano-3-ety1fenyl)-3ß-dihydropyridin- Me 423,2 1 (2 H) -yl 237 4-(4-cyano-3,5-dimety1feny1)-3,6-dihydr0~ Me 423,2 pyridín- 1 (2H)-y1 238 4-(1-ety1- 1H-bensinxidazol-ö-yl)-3,6-dihydro- H 424,3 pyridin- 1(2H)-y1 239 4-(1 -mety1- 1 H-indazo1-5-y1)-3,6-dihydropyridin- I H 4 10,2 1 (2 H)-yl 240 4-( 1-ety1- 1 H-bensimidazol-ö-ynpiperidín- 1 -yl H 426,2 24 1 4-( 1 -metyl- lH-indazol-S-yhpiperidin- 1 -yl H 412,2 242 4-(1-ety1- 1 H-indazol-S-yl)-Sfi-dihydropyridin- H 424,2 1 (2 H)-y1 243 4-(1-ety1-1H-bensnmdazm-e-ynpiperidin-1-y1 feffahydm-ZH- 554,3 pyran-4-oxi- karbonyl 529 469 160 244 A 4-(1-etyI-1H-bensirnidazokó-yl)-3,6-díhydro- metoxíkarbonyl 482,2 pyridín- 1 (2 H) -yl 245 A 4-( 1 -etyl- 1 H-bensirrxidazol-ó-yh-ß,ö-dihydro- metansulfonyl 502 ,2 pyridin- 1 (2 H)-y1 246 A _ 4-(1-ety1- 1H-bensimidazol-6-y1)piperidin-1-y1 metoxikarbonyl 484,2 247 A 4-(1-etyl-1H-bensimídazol-ó-yhpiperidin-l-yl metansulfonyl 504,2 248 A 4-(4-cyano-2-metylfenyflpiperidin- l-yl metansulfonyl 476,2 249 A 4-(4-cyano-2 -metylfenyßpiperazin- 1-y1 metoxikarbonyl 456,2 250 A 4-(1-ety1- 1H-bensirnidazol-ö-yhpiperazin- 1 -yl H 427,5 251 A 4-(1-ety1- 1H~bensimidazol-ö-yhpiperazin-1-y1 metoxikarbonyl... 485,3, 252 A 4~( 1 -etyl- 1H-bensirrxídazol-6-yl)piperazin- 1-yl metansulfonyl 505,2 253 A 4-(4-cyan0-2-metyuenynpiperazin-1-y1 fCfYahYÛIO-flí- 526,3 pyran-4- oxikarbonyl 254 A 4-(1-ety1-1H-bensimidazol-e-ynpiperazin-1-y1 teffahYdm-flï- 455,3 pyran-4-oxi- karbonyl 255 A 3-metyl-4-feny1piperidin- 1-yl H 372, 1 256 A 5-(aminokarbonyl)-4-feny1-3,6-dihydropyridin- H 386, 1 1(2H)-yl 257 A 4-(4-cyanofenyl)-S-metyl-Sß-dihydropyridín- H 395,2 1 (2 H)-y1 258 A 4-(4-cyancfeny1)-S-metylpiperidin-l-yl H 397,1 259 A 5-mety1-4-(4-nitrcfeny1)-Sß-dihydropyridin- H 4 15,2 1 (2 H)-y1 260 A 5-mety1-4-(3-nifiofeny1)-Sß-dihydropyridin- H 415,1 1 (2H)-yl 262 A 4-dibenso[b,d]furan~2-y1-3ß-dihydropyridin- H 446, 1 1 (2 H)-yl 263 A 4-dibenso[b,d]furan-2-y1piperidin- 1-y1 H 448, 1 264 A 4-(3,3-dixnety1-2,3-díhydro- 1 -bensoñlran-S-yfl- H 426,1 3 ß-dihydropyridin- 1 (2H) -yl 529 469 161 265 A 4-(3,3-dímetyl-2 ,3-dihydro- l-bensofuran-S-yh- H 428, 1 píperidin- 1 -yl 266 A 3~feny1-2,5-dihydro- 1 H-pyrrol- 1-y1 isopropionoxi- 428, 1 karbonyl 267 A 3-feny1-2,5-dihydro-lH-pyrrol- 1-y1 (3S)-tetrahydro- 456,1 fLIran-S-ozd- karbonyl 268 A 3-fenyl-2,5-dihydro- 1H~pyrro1- 1-y1 cyklohexozcikar- 468,2 bonyl 269 A 3-feny1-2, S-díhydro- 1H-pyrro1- 1-yl tetlfahydro-2H- 470,2 pyran-4-oxi- karbonyl 274 A 4-feny1piperazin- 1-y1 (3S)-tetra- 473 , 2 hydrofuran-S - oxikarbonyl 275 A 4-fenylpiperazin- 1-yl (3R)-tetrahydro- 473,2 furan-S-ozd- karbonyl 276 A 4-feny1piperazin- l-yl Z-metoxietoxi- 46 1 , 1 karbonyl 277 A 4-feny1piperazin- 1 -yl fenylsulfonyl 499 , 1 278 A 4~fenylpiperazin- l-yl propíonoxi- 445,2 karbonyl 279 A 4-feny1piperazin- 1-yl isopropionoxi- 445,2 karbonyl 280 A 4-(3,5-dífluorfeny1)-3ß-dihydropyridin- 1(2H)-y1 metoxikarbonyl 450,2 281 A 4-(3,5-difluorfeny1)-3ß-dihydropyridin-1(2H)-yl metansulfonyl 470,2 282 A 4-(4-isopropylfenyhpiperazin- 1 -yl H 400,2 283 A 4-(3,5-difluorfeny1)piperidin- 1-yl metansulfonyl 472, 1 284 A 4-(4,5-dimetyl-1,3-tiazo1-2-y1)piperidin- l-yl H 393, 1 *M-H 20 25 30 35 529 469 162 Förmågan hos de nya föreningarna enligt uppfinningen att hämma metalloproteaser kan bestämmas med användning av en lämplig Sßfeening» t CX en hÖgCÜCkfiV analys (high through-put assay). Ett medel kan exempelvis testas i en extracellulär acidifi- erings-analys, kalciumflödesanalys, ligandbindningsanalys eller kemotaxianalys.
Nedan följer exempel på analyser.
TNFa-analys I vissa utiöringsformer kan förmågan hos föreningarna enligt uppfinningen att flm' gera som hämmare av produktionen av TNFa bestämmas med användning av föl- jande förfarande. En 100 pM lösning av hämmaren som ska testas eller spâdningar därav inkuberas vid 37°C i en atmosfär av 5% C02 med THP-1-celler (humana mo- nocyter) suspenderade i RPM l 1640-medium och 20 pM ß-merkaptoetanol vid en celldensitet på 1x1O6 / ml och stimuleras med LPS. Efter 18 timmar analyseras ovanvâtskan med avseende på halterna av TNFa med användning av ett kommersi- ellt tillgängligt ELISA-kit. Aktiviteten i närvaro av 0, 1 mM hämmare eller spädning- ar därav jämförs med aktiviteten för en kontroll utan hämmare och resultaten an- ges som den koncentration hämmare som åstadkommer 50% hämning av produk- tionen av TNFa.
PBMC-analys som mäter TNFa-aktivítet En leukofores erhålls från (Biological Specialties, Colmar PA) från normala läkeme- delsfria (ingen aspirin, ibuprofen, NSAID:er) etc) donatorer. Tillsätt 20 ml blod och 20 ml steril 0,9%-ig saltlösning (Baxter Healthcare, Dearfield, IL) i ett 50 ml koniskt rör (VWR, NJ) och blanda väl. Använd 10 ml endotoxínfri Ficoll Paque (Pharmacia, Uppsala, Sverige) och rotera vid 3000 varv per minuti 30 minuter. Avlâgsna skiktet med vita blodceller och tvätta med 50 ml 0,9%-ig saltlösning. Räkna cellerna OCh tillsätt 0,250 ml till en platta med 96 brunnar (Costar/Corning VWR, NJ) vid 2 X 106 celler /m1, i RPMI imo-medium (Gimo, BRL). Tillsätt föreningarna Och farin- kubera med celler i 10 min före tillsättning av LPS (Calbiochem, CA) vid 1 pg/ ml i 5 timmar. Uppsamla supernatanten och analysera med avseende på TNFa- produktion medelst standard-sandwich-ELISA (RëtD Systems, Minneapolis, MN).
Föreningens hämning bestämdes i förhållande till celler odlade med LPS enbart. 20 25 30 35 529 469 163 Analys med avseende pá Her-2-sheddas-aktivitet En human bröstcellcancerlinje BT474 (ATCC, Manassas, Va) sås ut vid 2 x 104 cel- ler/ brunn vid 100 pl i en 96 brunnsplatta (Costar/Corning VWR, NJ) i RPMI 1640- media (In Vitrogen, Carlsbad, CA) innehållande 10% fetalt bovint serum (Hyclone, Lenexa, KS) och inkuberas under natten vid 37°C, 5% C02. Följande morgon av- lägsnas mediumet och färskt medium tillsätts ånyo om 100 pl/ brunn. Föreningarna tillsätts i lämpliga koncentrationer och cellerna inkuberas i 72 timmar vid 37 °C, 5% C02. Ovanvâtskoma avlägsnas och testas antingen omedelbart eller lagras vid -20°C tills det att testning kan utföras. Ovanvätskorna testas vid 1 / 20 spädning för håmning av Her-Z-sheddas medelst kommersiell ELISA (Oncogene Research, San Diego, CA). Föreningens hämning bestäms i förhållande till celler odlade ensamma.
ADAM- och WMP-in uitro-analyser Med undantag för ADAM 17 och MT1-MMP erhölls alla rekombinanta humana MMPzer och ADAM:er från RSLD Systems (Minneapolis, MN). Deras katalognummer år som följer: MMP1 (901-MP), MMP2 (902-MP), MMP3 (513-MP), MMP7 (907 -MP), MMP8 (908-MP), MMP9 (91 1-MP), MMPIO (QIO-MP), MMP12 (919-MP), MMP13 (51 1-MM), ADAM9 (939-AD) och ADAM 10 (936-AD). MTl-MMP erhölls från US Bio- logical (Swampscott, MA) med katalognummer M2429. Porcint ADAM 17 renades på företaget från porcin mjålte.
Flurogeníc Peptide-substrat (7 -metoxikumarin-4-yl) acetyl-Pro-Leu-Gly-Leu-(3-[2,4- dinitrofenyH-L-Z,3-diaminopropionyl)-Ala-Arg-NH2 erhölls från RSsD Systems med katalognummer ES00l. Detta användes som substrat för MMP1-, MMP2-, MMP7-, MMP8-, MMP9-, MMPl2-, MMP13- och MTl-MMP-analyser. Fluorogenic Peptide- substrat (7-metoxikumarin-4-yl) acetyl-Arg-Pro-Lys-Pro-Val-Glu-Nva-Trp-Arg- Lys(2,4-dinitrofeny1)-NH2 erhölls från R&D Systems med katalognummer ESOOZ.
Detta användes som substrat för MMP3- och MMPIO-analyser. Fluorogenic Peptide Substrate (7 -metoxikumarin-4-yl)-acetyl-Pro-Leu-Ala-Gln-Ala-Val-(3-[ZA-dínitro- fenyl]-If2, S-diaminopropionyl]-Arg-Ser-Ser-Ser-Arg-NHZ erhölls från RösD Systems med katalognummer ES003. Detta användes som substrat för ADAM9-, ADAM 10- och ADAM 17 -analysen 20 25 30 35 529 469 164 Analysbuffertiörhållanden: Allmänt valdes analysbufifertfórhållanden baserat på erhållande av optimala enzymatiska aktiviteter. De specifika analysbuffertförhål- landena sammanfattas enligt följande. För MMPl, MMP2, MMP3, MMP7 och MMPl2 innehåller analysbufferten 50 mM Tricine, 10 mM NaCl, 10 mM CaClz, 1,0 mM ZnCl2, pH 7,4. För MMP8 och MMPl3 innehåller analysbufferten 50 mM Trici- ne, 10 mM NaCl, 10 mM CaCl2, 1,0 mM ZnCl2, 0,00 1% Brij35, pH 7,4. För MMP9 och MMP10 innehåller analysbufferten 50 mM Tris-HCl, 150 mM NaCl, 10 mM CaClz, 0,001% Brij35, pH 7,5. För MTl-MMP innehåller analysbufierten 100 mM Tas-Hcl, 100 mM Nacl, 10 mM caclz, 0,001 Brij35, pH 7,5. För ADAMQ innehåller analysbuiferten 25 mM Tris, 2,5 uM ZnClz och 0,00l% Brij35, 0,1 mg/ ml BSA, pH 9,0. För ADAM 10 innehåller analysbufferten 25 mM Tris, 2,5 uM ZnClz och 0,005% Brij35, pH 9,0. För ADAM 17 innehåller analysbufferten 25 mM Tris, 2,5 uM ZnCl2 och 0,001% Brij35, pH 9,0.
För att aktivera MMP-enzymer löstes 10 eller 20 pg lyofiliserade Pro-MMP:er i 100 pl vatten. 100 mM p-aminofenylkvicksilveracetat (APMA)-moderlösning i DMSO sattes till Pro-PPM:er för erhållande av 1,0 mM slutlig koncentration. Pro-MMP:er inkube- rades med APMA vid 37°C under en tid som anges nedan. För MMPl, MMP7 och MMP8 var inkubationstiden 1 timme. För MMP10 och MMPl3 var inkubationsticlen 2 timmar. För MMP3 och MMP9 var inkubationstiden 24 timmar.
Allmänt framställdes 5 mM-föreningsmoderlösning i DMSO. 2-Faldíg seriell spåd- ning utgående från en specifik koncentration utfördes för erhållande av förenings- plattan. 1,0 ul av föreningen i DMSO överfördes från föreningsplattan till analys- plattan. Enzyrnlösning framställdes i analysbuifert med en koncentration som an- ges nedan. Substratlösning framställdes i analysbuffert med en koncentration av 20 uM. 50 pl enzymlösning sattes till analysplattan. Analysplattan inkuberades i 5 mi- nuter. 50 ul substratlösning sattes därefter till analysplattan. Plattan skyddas från ljus och reaktionen inkuberas vid rumstemperatur eller 37°C under en tid som an- ges nedan. Reaktionen stoppades genom tillsâttriing av 10 pl 500 mM EDTA-lös- ning. Plattan avlâstes på en plattlåsare med excitering på 320 nm och emission om 405 nm. Procent håmning beräknades för varje koncentration och IC50-värde gene- rerades genom kurvanpassning. Specifika betingelser för varje analys anges enligt följande: MMPl-enzymkoncentratíon 1000 ng/ ml, rumstemperatur, l timme inku- bering; MMP2-enzymkoncentzration 200 ng/ ml, rumstemperatur, 1 timme inkube- 20 25 30 35 529 469 165 ring; MMPB-enzymkoncentration 1000 ng/ml, rumstemperatur, 1 timme inkube- ring; MMP7-enzymkoncentration 100 ng /ml, rumstemperatur, 1 timme inkubering; MMPS-enzymkoncentration 500 ng/ ml, rumstemperatur, 2 timmar inkubering; MMPQ-enzymkoncentration 100 ng / ml, rumstemperatur, 1 timme inkubering; MMPIO-enzymkoncentration 1000 ng/ ml, rumstemperatur, 2 timmar inkubering; MMPl2-enzymkoncentrafion 200 ng/ ml, rumstemperatur, l timme inkubering; MMPIS-enzymkoncentration 200 ng/ ml, rumstemperatur, 1,5 timme inkubering; MT l-MMP-enzymkoncentration 200 ng/ ml, rumstemperatur, 1 timme inkubering; ADAM9-enzymkoncentzration 4000 ng/ ml, inkubering vid 37°C 6 timmar; ADAM 10- enzymkoncentratíon 700 ng / ml, inkubering vid 37 °C 6 timmar; ADAM17- enzymkoncentration 600 ng/ml, inkubering vid 37°C 1 timme.
IWWPZ-analys 5 mM moderlösning av ßreningen framställdes liöreningsplattan prepare- rades genom 2-faldig spådning för en kurva med 1 1 punkter, med högsta koncent- rationen 500 pm. 1 pl fóreningi DMSO överfördes från föreningsplattan till analys- plattan. Enzymlösningen preparerades i analysbuiïert med en koncentration på 10 ng/ 50 pl. Substratlösningen framställdes i analysbuffert med en koncentration på 20 pM. 50 pl enzymlösning sattes till analysplattan. Analysplattan inkuberades i 5 minuter. 50 pl substratlösning överfördes sedan till analysplattan. Plattan skydda- des från ljus och reaktionen inkuberades vid rumstemperatur i 1 timme. Reaktio- nen stoppades genom tillsâttning av 10 pl 500 mM EDTA-lösning. Plattan avlâstes på en plattavlåsare med excitation på 320 nm och emission på 405 nm.
MMPS-analys 5 mM moderlösning av föreningen framställdes i DMSO. Föreningsplattan prepare- rades genom 2-faldig spâdning för en kurva med 1 1 punkter, med högsta koncent- rationen 500 pm. 1 pl föreningi DMSO överfördes från föreningsplattan till analys- plattan. Enzymlösningen preparerades i analysbuíïert med en koncentration på 50 ng / 50 pl. Substratlösningen framställdes i analysbuffert med en koncentration på 20 pM. 50 pl enzymlösning sattes till analysplattan. Analysplattan ínkuberades i 5 minuter. 10 pl 500 mM EDTA sattes till bakgrundsbrunnama. 50 pl substratlös- ning sattes sedan till analysplattan. Plattan skyddades från ljus och reaktionen in- 20 25 30 35 529 469 166 kuberades vid rumstemperatur i 1 timme. Reaktionen stoppades genom tillsåttning av 10 pl 500 mM EDTA-lösning. Avläsning av plattan skedde på en plattavlâsare med excitation på 320 nm och emission på 405 nm.
MMPI Z-analys 5 mM moderlösning av föreningen framställdes i DMSO. Föreningsplattan prepare- rades genom 2-faldig spådnmg för en kurva med 1 1 punkter, med högsta koncent- rationen 500 pm. 1 pl fóreningi DMSO överfördes från föreningsplattan till analys- plattan. Enzyrnlösningen preparerades i analysbuffert med en koncentration på 10 ng/ 50 pl. Substrat-((7-metoxikumarin-4-yl)-acetyl-Pro-Ieu-Gly-Leu-(S-[ZA-dinitro- fenyll-L-Z,3-diaminopropionyl)-Ala-Arg-NH2)-lösningen framställdes i analysbuiïert med en koncentration på 20 pM. 50 pl enzymlösning sattes till analysplattan. Ana- lysplattan inkuberades i 5 minuter. 10 p.l 500 mM EDTA sattes till bakgrundsbrun- narna. 50 pl substratlösning sattes sedan till analysplattan. Plattan skyddades från ljus och reaktionen inkuberades vid rumstemperatur i 1 timme. Reaktionen stop- pades genom tzillsåttning av 10 pl 500 mM EDTA-lösning. Avläsning av plattan skedde på en plattavlâsare med excitation på 320 nm och emission på 405 nm.
MMPl 0-analys 5 mM moderlösning av föreningen framställdes i DMSO. Föreningsplattan prepare- rades genom 2-faldig spådning för en kurva med l 1 punkter, med högsta koncent- rationen 500 pm. 1 pl förening i DMSO överfördes från föreningsplattan till analys- plattan. Enzymlösningen preparerades i analysbuffert med en koncentration på 100 ng/ 50 pl. Substrat-((7-metoxikumarin-4-yl)-acetyl-Pro-Leu-Ala-Gln-Ala-Val-(3-[2,4- dínitrofeny1]-L-2,B-diaminopropionyl)-Arg-Ser-Ser-Ser-Arg-NH2)-lösningen fram- ställdes i analysbuffert med en koncentration på 20 pM. 50 pl enzymlösning sattes till analysplattan. Analysplattan inkuberades i 5 minuter. 50 pl substratlösning sat- tes sedan till analysplattan. Plattan skyddades från ljus och inkuberades vid 37°C i 4 timmar. Reaktionen stoppades genom tillsåttnirig av 10 pl 500 mM EDTA-lösning.
Plattan avlåstes på en plattavlâsare med excitation på 320 nm och emission på 405 nm. 10 l5 20 25 30 35 529 469 167 ADAM 1 5- analys ADAM15 kan analyseras på liknande sätt som ADAM 10 (se t ex Fourie et al, J Bíol Chern. 2003, 27 8(33), 30469-77). I korthet framställs ett peptidsubstrat med släckt fluorescens (fluorescence quenched) genom märkning av ena änden med ett fluore- scerande färgämne och den andra änden med ett slâckande färgåmne (quencher dye). Klyvning av peptiden medelst ADAM 15 kan mätas genom ökning i fluorescens- intensitet som resultat av minskningen i proximitet mellan det slâckande fårgämnet och det fluorescerande färgämnet.
Föreníngsaktivitet Föreningarna enligt föreliggande uppfinning har IC50-vârden i intervallet mellan ca 5 nM till ca 10 pM för målhåmning vid testning i minst en av ovannämnda in vitro- analyser.
In vivo-analys För att mäta den antineoplastiska aktiviteten för metalloproteashämmare användes både östrogenberoende (MCF-7 och BT-474) och -oberoende (MDA-MB-435) huma- na bröstcancercellinjer i xenograffiörsök i möss med nedsatt immunförsvar (BALB / c nakna och SCID / bg). BT-474-tumörerna kom från en subklon från de pa- rentala BT-474-cellerna från ATCC (BT-474-SCI) som valts baserat på deras ökade tumörförekomst (tumor take) och tumörtillväxtliastigheter men kallas här BT-47 4 för enkelhets skull. I BT-474- och MCF-7-tumörmodellerna inserterades östrogen- pelletar med långsam frisättning (Innovative Research of America) subkutant (s.c.) i slaksidan i vardera mus 24 timmar före turnörcellsinokulering. För samtliga model- ler kombineras det angva antalet celler med BD Matrigelf” vid ett förhållande 1:1 omedelbart före implantation. Dagen efter östrogenpelleümplantexing injicerades 2xl07 BT-474-celler s.c. in i den övre slaksidan av vardera musen. MCR-7-tumörer genererades genom s.c. implantering av 5x106 celler injicerade på liknande sätt.
För MDA-MB-435-tumörceller injicerades 2xl06 celler s.c. i slaksidan av BALB / c nakna möss. För samtliga modeller mättes tumörerna veckovis och deras volymer beräknades med användning av formeln [volym = (längd x breddz) + 2]. När väl den genomsnittliga tumörvolymen för det erforderliga antalet möss nådde önskad stor- 10 15 20 25 30 35 529 469 168 lek (vanligen > 150 mmß) delades de slumpvis in ibehandlingsgrupper, vanligen innehållande mellan 6 och 10 möss. Djuren behandlades därefter med testförening eller vehikel med miniosmotisk pump implanterad i.p. eller s.c. i 7 till 28 dygn för åstadkommande av önskad föreningsexponering - reglerat genom förändring av pumpflödet och/ eller koncentrationen av föreningen inuti pumparna. Tumörstorlek och kroppsvikter (ett mått på djurens hälsa) övervakades veckovis. Blodprover togs också medan de osmotiska pumparna var i drift och plasma separerades (genom centrifugering) och lagrades vid -80°C för senare farmakokinetisk analys.
Behandlíngsmetoder, doseringar och formuleringar Föreningama enligt uppfinningen kan administreras till ett däggdjur, såsom en människa, men kan även administreras till andra däggdjur, t ex ett djur i behov av veterinärbehandling, exempelvis husdjur (t ex hundar, katter och liknande), gårds- djur (t ex kor, får, grisar, hästar och liknande) och laboratoriedjur (t ex råttor, möss, marsvin och liknande). Däggdjuret som behandlas med metodema enligt uppfinningen är ett däggdjur, han- eller honkön, i vilket moduler-ing av mauixme- talloproteasaktivitet är önskvärt. Uttrycket modulering är avsett att inbegripa anta- gonism, agonism, partiell antagonism och/ eller partiell agonism.
I föreliggande beskrivning avser uttrycket ”terapeutiskt eiïeküv mängd” den mängd av den aktuella föreningen som kommer att fiamkalla det biologiska eller medicins- ka svar hos en vävnad, system, djur eller människa som eftersträvas av forskaren, veterinären, den medicinske doktorn eller annan kliniker.
Föreningarna enligt uppfinningen administreras i terapeutiskt effektiva mängder för behandling av en sjukdom såsom exempelvis reumatoid artrit. En terapeutiskt ef- fektiv mängd av en förening är den mängd som resulterar i hämning av en eller fle- ra av de processer som medieras av metalloproteaser i en individ med en sjukdom associerad med ononnal metalloproteasaktivitet. Alternativt är en terapeutiskt ef- fektiv mängd av en förening den kvantitet som erfordras :för att åstadkomma en önskad terapeutisk och / eller profylaktisk effekt, såsom en mängd som resulterar i förhindrande av eller en minskning i symtomen förknippade med en sjukdom asso- cierad med onormal metalloproteasaktivitet. 10 15 20 25 30 35 529 469 169 Föreliggande uppfinning avser ett förfarande för behandling av en sjukdom associe- rad med oönskad metalloproteasaktiviteti en dâggdjursindivid. I vissa utförings- former år den oönskade metalloproteasaktiviteten associerad med artrit, cancer (t ex bröstcancer, ovariecancer, prostatacancer, icke-småcellig lungcancer, kolon- cancer, magcancer, pankreascancer, gliom och liknande), kardiovaskulära sjukdo- mar, hudsjukdomar, inflammatoriska eller allergiska tillstånd. I ytterligare utfö- ringsformer avser uppfinningen ett förfarande ßr hämning av patologiska föränd- ringar medierade av förhöjda nivåer av metalloproteaser i däggdjur.
Föreningarna här år lämpliga vid behandling av sjukdomar, patologiska tillstånd och sjukdomar associerade med metalloproteasaktivitet såsom genom moduler-ing (t ex håmning eller antagonism) av metalloproteaser inkluderande matrixmetallo- proteaser (MMP:er), ADAM:er, ADAM-TSzer och sheddaser som patologiskt kan in- begripa aberrant extracellulär matrrixdegradering, fållning (shedding) av cellytepro- teinektodomåner och / eller TNF-syntes. I vissa utföringsformer modulerar förening- v arna enligt uppfinningen matrixmetalloproteaser (t ex MMP12, MMPl4, MMP3, MMP2 eller MMP9), medlemmar av ADAM:er-familjen av enzymer inkluderande TNFa-konvertas, ADAM 10, ADAMIS, ADAM 17 och sheddaser såsom Her-2- sheddas, heparinbindande EGF-sheddas. Föreningarna enligt uppfinningen kan modulera aktiviteten hos ADAM:er som förmodas vara ansvariga för frisåttning eller fâllning av lösliga receptorer (t ex CD30 och receptorer för TNF), adhesionsmolekyler (t ex L-selektin, ICAM-1, fibronektin), tillväxtfalctorer och cytokiner (t ex Fas-ligand, TGF-a, EGF, HB-EGF, SCF IL-6, IL-l, TSH och M-CSF) och tillväxtfaktorreceptorer (t ex medlemmar i EGFR-familjen, såsom Her-2 och Her-4) som inbegripits i pato- genesen för olika typer av cancer, inkluderande bröstcancer, ovariecancer, prosta- tacancer, icke-småcellig lungcancer, koloncancer, magcancer, pankreascancer och gliom. Följaktligen kan föreningarna enligt uppfinningen vara lämpliga vid behand- ling av sjukdomar och rubbningar relaterade till aktiviteten för någon av ovan- nämnda mål.
Sjukdomar eller tillstånd hos människa eller andra arter som kan behandlas med metalloproteasmodulatorer enligt uppfinningen inkluderar, men âr ej begränsade till: inflammatoriska eller allergiska sjukdomar och tillstånd, inkluderande respira- toxisk-allergiska sjukdomar, såsom astma, allergisk rinit, hypersensitivitetslung- sjukdomar, hypersensitivitetspneumonit, eosinofil cellulit (t ex Wells syndrom), eo- 10 15 20 25 30 35 529 469 170 sinofila pneumonier (t ex Loefflers syndrom, kronisk eosinofil pneumoni), eosinofil fasciít (t ex Shulmans syndrom), hypersensitivitet av fördröjd typ, interstitiella lungsjukdomar (ILD) (t ex idiopatisk pulmonell fibros, eller ILD associerad med reumatoid artrit, systemisk lupus erythematosus, pelvospondylit, systemisk skle- ros, Sjögrens syndrom, polymyosit eller dermatomyosifl; systemisk anafiylax eller hypersensitivitetsresponser, läkemedelsallergier (t ex mot penicillin, cefalosporiner), eosinofili-myalgi-syndrom pga. intag av förorenat tryptofan, insektsbettallergíer, autoimmunsjukdomar, t ex reumatoid artrit, psoriasis arthropafica, multipel skle- ros, systemisk lupus erythematosus, svår muskelsvaghet, juveníl diabetes; glome- rulonefiit, autoimmun tyreoidit, Behcets sjukdom; transplantatavstöming (t ex vid transplantation), inkluderande allograftavstötning eller transplantat-mot-vârd- sjukdom; inflammatoriska tarmsjukdomar såsom Crohns sjukdom och ulcerös ko- lit; spondyloartropatier; scleroderma; psoriasis (inkluderande T-cellmedierad psori- asis) och ínflammatoriska dermatoser såsom dermatit, eksem, atopisk dermatit, allergisk kontaktdermatit, nâsselutslag; vaskulit (t ex nekrotiserande, kutan och hypersensitivitetsvaskulifl; eosinofil myosit, eosinofil fasciit; neoplastiska sjukdo- mar såsom bröstcancer och cancer med leukocytinfiltrering av huden eller organen.
Andra sjukdomar eller tillstånd vid vilka oönskade inflammatoriska reaktioner ska hämmas kan behandlas inkluderande, men ej begränsade till, reperfusionsskada, aterosklerosfiissa hematologiska maligniteter, cytokirxinducerad toxicitet (t ex sep- tisk chock, endotoxisk chock), polymyosit och dermatomyosit.
Föreningarna enligt uppfinningen kan administreras i sådana orala beredningsfor- mer som* tabletter, kapslar (som båda inbegriper fonnuleringar med fördröjd frisätt- ning eller tidsbestâmd frisättning), piller, pulver, granuler, elixir, tinkturer, suspen- sioner, siraper och emulsioner. De kan även administreras i intravenös (bolus eller infusion), intraperitoneal, subkutan eller intramuskulär form, som samtliga utnytt- jar beredningsforrner som år välkända för fackmännen inom det farmaceutiska om- rådet. De kan administreras ensamma, men administreras vanligen tillsammans med en farmaceutisk bärare vald baserat på det valda administreringssâttet och standardsmässig farmaceutisk praxis.
Dos-kuren för föreningarna enligt uppfinningen kommer naturligtvis variera bero- ende på kända faktorer såsom farmakodynamiska karakteristika för det särskilda medlet och dess administreringssätt och -våg; den metaboliska stabiliteten, exkre- 10 15 20 25 30 529 469 171 tionshastighet, lâkemedelskombination och längden för föreningens verkan, arten, åldern, kön, hälsan, medicinska tillståndet och vikten hos mottagaren; beskaffen- heten och graden av symtomen; typen av samtidig behandling; frekvensen för be- handlingen; den specifika administreringsvägen, patientens renala och hepatiska funktion samt den önskade eiïekten. En läkare eller veterinär kan bestämma och förskriva efiektív mängd av läkemedlet som erfordras för att förhindra, motverka eller stoppa utvecklingen av den specifika stöming för vilken behandling är nöd- vändig.
Vanligen sträcker sig den dagliga orala dosen av varje aktiv beståndsdel, vid an- vändning för de indicerade effekterna, mellan ca 0,0001 1:ill 1000 mg / kg kroppsvikt, företrädesvis mellan ca 0,001 till 100 mg/ kg kroppsvikt per dygn och allra helst mellan ca 0, 1 till ca 20 mg/ kg/ dygn. För intravenös användning kommer de mest föredragna doserna att sträcka sig från ca 0,1 till ca 10 mg/ kg/ minut under en in- fusion med konstant hastighet. För oral administrering ges kompositionerna före- trädesvis i form av tabletter innehållande 1,0 till 1000 milligram av den aktiva be- ståndsdelen, särskilt 1,0, 5,0, 10,0, 15,0, 20,0, 25,0, 50,0, 75,0, 100,0, 150,0, 200,0, 250,0, 300,0, 400,0, 500,0, 600,0, 750,0, 800,0, 900,0 och l000,0 milligram av den aktiva beståndsdelen för symtomatisk justering av dosen till patienten som ska behandlas. Föreningarna kan administreras enligt en kur om 1 till 4 gånger per dygn, företrädesvis en eller två. gånger dagligen.
Föreningarna enligt uppfinningen kan även administreras i intranasal form via to- pisk användning av lämpliga intranasala vehiklar eller via transdermala vägar, med användning av transdermala hudplåster. Vid administrering i form av ett system med transdermal avgivning kommer doseringsadministrationen naturligtvis vara kontinuerlig snarare än interrnittent under hela doseringskuren.
Föreningarna enligt uppfinningen administreras typiskt i sammanblandning med lämpliga farmaceutiska fyllnadsmedel, hjälpämnen eller bärare (häri kollektivt kal- lade farmaceutiska bärare) lämpligt valda med avseende på den avsedda formen av administrering, det vill säga orala tabletter, kapslar, elixir, siraper och liknande och i överensstämmelse med gängse farmaceutisk praxis. 10 15 20 25 30 529 469 172 För oral administrering i form av en tablett eller kapsel kan den alctiva läkemedels- komponenten exempelvis kombineras med en oral, icke-toxisk, farmaceutiskt god- tagbar, inert bärare såsom laktos, stärkelse, sackaIOS, gIHROS» mCtYICCÜI-IIOSa» mag' nesiumstearat, dikalciumfosfat, kalciumsulfat, mannitol, sorbitol och liknande. För oral administrering i flytande form kan de orala läkemedelskomponenterna kom- bineras med någon icke-toxisk, farmaceutiskt godtagbar, inert bärare såsom etanol, glycerol, vatten och liknande. När så är önskvärt eller nödvändigt kan dessutom lämpliga bindemedel, Smörjmedel, sprängmedel och färgämnen även inarbfitasi blandningen. Lämpliga bindemedel inbegriper stärkelse, gelatin, naturliga sockerar- ter såsom glukos eller ß-laktos, majssötningsmedel, natur- och syntetgummin, så- som akacia, dragant eller natriumalginat, karboximetylcellulosa, polyetylenglykol, vaxer och liknande. Smörjmedel för användning i dessa beredningsformer inklude- rar natriumoleat, natriumstearat, magnesiumstearat, natriumbensoat, natriumace- tat, natriumklorid och liknande. Sprängmedel inkluderar, utan begräsning, stärkel- se, metylcellulosa, agar, bentonit, xantangummi och liknande.
Föreningarna enligt föreliggande uppfinning kan även ges till en patient i form av liposomavgivningssystem, t ex små enskiktiga vesiklar, stora enskiktiga vesiklar och flerskiktiga vesiklar. Liposomer kan framställas av en rad fosfolipider, såsom kolesterol, stearylamin eller fosfatidylkoliner.
Föreningarna enligt uppfinningen kan även kopplas med lösliga polymerer som lä- kemedelsbärare som kan riktas mot mål. Sådana polymerer kan inkludera p01YVï' nylpyrrolidon, pyransampolymer, polyhydroxipropylmetalnylamidfenol, polyhyd' roxietylaspartamidfenol eller polyetylenoxid-polylysin substituerad med palmitoyl- rester. Vidare kan föreningarna enligt föreliggande uppfinning kopplas till en klass bionedbrytbara polymerer lämpliga för åstadkommande av reglerad fiisättriing av ett läkemedel, exempelvis polymjölksyra, polyglykolsyra, sampolymerer av polym- jölk- och polyglykolsyra, polyepsilonkaprolakton, polyhydroxismörsyra, polyortoest- rar, polyacetaler, polydihydropyraner och tvärbundna eller amfipatiska segment- sampolymerer av hydrogeler.
Beredningsformer för ßreningarna enligt uppfinningen lämpliga för administrering kan innehålla ca 0,1 milligram till ca 100 milligram aktiv beståndsdel per dosenhet. 10 15 20 25 30 35 529 469 173 I dessa farmaceutiska kompositioner kommer den aktiva beståndsdelen vanligen ingåi en mängd om ca 0,5-95 vikt-% baserat på kompositionens totala vikt.
Gelatinkapslar kan även användas som beredningsformer och kan innehålla den aktiva beståndsdelen och pulverformiga bärare, såsom laktos, stärkelse, cellulosa- derivat, magnesiumstearat, stearinsyra och liknande. Liknande fyllnadsmedel kan användas för att framställa sammanpressade tabletter. Både tabletter och kapslar kan framställas som produkter med fördröjd frisâttriing för erhållande av kontinu- erlig frisättning av läkemedel under ett antal timmar. Sammanpressade tabletter kan vara sockerdragerade eller filmdragerade för masker-ing av eventuell obehaglig smak och för att skydda tabletten från atmosfären, eller magsaftresistentdragerade för selektiv sönderdelning i mag-tarmkanalen.
Vid användning av flytande beredningsformer för oral administrering kan dessa in- nehålla färgämnen och smakämnen för att öka patientens acceptans.
Allmänt är vatten, en lämplig olja, saltlösning, vattenhaltig dextros (glukos) och be- släktade sockerlösningar och glykoler såsom propylenglykol eller polyetylenglykoler lämpliga bärare för parenterala lösningar. Lösningar för parenteral administrering innehåller företrädesvis ett vattenlösligt salt av den aktiva beståndsdelen, lämpliga stabiliseringsmedel och, om så erfordras, buifertsubstanser. Antioxidationsmedel, såsom natriumbisulfit, natriumsulfit eller askorbinsyra, antingen ensamma eller i kombination, är lämpliga stabiliseringsmedel. Även lämpliga är citronsyra och dess salter samt natrium-EDTA. Dessutom kan parenterala lösningar innehålla konser- veringsmedel, t ex bensalkoniumklorid, metyl- eller propylparaben och klorbutanol.
Lämpliga farmaceutiska bärare beskrivs i Remingtons Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, en standardreferenstext inom området farmakologi.
De farmaceutiska kompositionema enligt uppfinningen kan även föreliggai form av olja-i-vatten-emulsioner. Oljefasen kan vara en vegetabilisk olja, t ex olivolja eller jordnötsolja, eller en mineralolja, t ex flytande paraflin eller blandningar av dessa.
Lämpliga emulgeringsmedel kan vara naturligt förekommande gummiarter, t ex akaciagummi eller dragantgummi, naturligt förekommande fosfatider, t ex sojabö- na, lecitin och estrar eller partialestrar härledda från fettsyror och hexitolanhydri- der, t ex sorbitanmonooleat, och kondensationsprodukter av nämnda partialestrar 10 15 20 25 30 35 529 469 174 med etylenoxid, t ex polyoxietylensorbitanmonooleat. Emulsionerna kan också in- nehålla sötnings- och smakämnen.
Föreningarna enligt föreliggande uppfinning kan också administreras i form av suppositorier för rektal administrering av läkemedlet. Dessa kompositioner kan framställas genom blandning av läkemedlet med ett lämpligt icke-irriterande hjälp- ämne som är fast vid vanliga temperaturer men flytande vid rektal temperatur och som därför smälter i rektum och frigör läkemedlet. Sådana material är kakaosmör och polyetylenglykoler.
För topisk användning används krämer, salvor, geléer, lösningar eller suspensioner etc, innehållande föreningarna enligt uppfinningen. Såsom det används häri år to- pisk påföring även avsett att inbegripa användningen av munsköljningar och gllf' gelvatten.
De farmaceutiska kompositionerna och metodema enligt föreliggande uppfinning kan vidare omfatta andra terapeutiskt aktiva föreningar som vanligen används vid behandling av ovannämnda patologiska tillstånd.
Representativa lämpliga farmaceutiska beredningsfoimer för administrering av fö- reningarna enligt denna uppfinning kan åskådliggöras enligt följ ande: Kapslar Ett stort antal enhetskapslar kan framställas genom fyllning av standardenliga hårda tvådelade gelatinkapslar med vardera 50 milligram pulvriserad aktiv be- ståndsdel, 100 milligram laktos, 25 milligram cellulosa och 3 milligram magnesi- umstearat.
Mjuka gelatínkapslar En blandning av aktiv beståndsdel i en ätbar olja såsom sojabönolja, bomullsfröolja eller olivolja kan framställas och sprutas in i gelatin med hjälp av en positiv displa- cementpump för framställning av mjuka gelatinkapslar innehållande 75 milligram av den aktiva beståndsdelen. Kapslarna bör skölj as och torkas. 10 15 20 25 30 529 469 175 Tabletter Tabletter kan framställas medelst konventionella förfaranden så att dosenheten är 75 mílligram aktiv beståndsdel, 0,15 milligram kolloidal kiseldioxid, 4 milligram magnesiumstearat, 250 milligram mikrokxistallin cellulosa, 9 milligram stärkelse och 75 milligram laktos. Lämpliga drageringar kända för fackmannen inom tekni- ken kan användas för att öka smakligheten eller fördröja absorptionen.
Injicerbara former En parenteral komposition lämplig för administrering genom injektion kan fram- ställas genom omrörning av 1,0 vikt-% aktiv beståndsdel i 8 volym-% propylengly- kol och vatten. Lösningen bör göras isoton med natriumklorid och steriliseras. suspension En vattenhaltig suspension kan framställas för oral administrering så att vardera 5 ml innehåller 75 mg finfördelad aktiv beståndsdel, 150 mg natriumkarbozcimetrylcel- lulosa, 3,75 mg natriumbensoat, 0,75 g sorbitollösning, U.S.P och 0,015 ml vanil- lin.
Samtliga patent, patentansökningar och publikationer som nämns i ansökan inßr- livas här-igenom i sin helhet genom hänvisning i samband med uppfinningen i samma utsträckning som om vart och ett individuellt patent, patentansökan eller publikation angavs individuellt. Även om de många former av uppfinningen som beskrivs här utgör för närvarande föredragna utföringsformer är många andra tänkbara och ytterligare detaljer röran- de de föredragna utföringsformerna och andra möjliga utföringsformer ska ej tolkas som begränsningar. Det är underförstått att uttrycken som används här endast är beskrivande snarare än begränsande och att olika förändringar av många ekviva- lenter kan göras utan avvikelse från uppfinningstariken eller omfattningen för upp- finrlingen som anges i patentkraven.

Claims (75)

529 469 176 PATENTKRAV
1. l. Förening med Formel I eller II: (RJ,- enantiomer, diastereomer, solvat, eller farmaceutiskt godtagbart salt därav, vari: A är CWOH, CWNHOH, CWNHORS, N(OH)CHO, N(OI-I)CWR6, SH, SR7 eller hydan- toinyl; D är syre eller svavel; M är CO eller S(O)¿; U är frånvarande, C1_ lo-alkylen subsfituerad med 0 till 5 Ra, C2_ lo-alkenylen subsfimerad med o fiu 2 Ra, N, o, NRb, NRbqo), NRbc(0)0, NRbC(O)NRb, NRbS(O)m, NRbS(O)NRb eller kombinationer därav; V är frånvarande, H, C3_13-karbocyk1yl substituerad med 0-5 Re eller hetereocyklyl substituerad med O-5 Re; 20 25 30 35 529 469 177 U' är frånvarande, CLIO-alkylen substituerad med 0 till 5 Ra, C2_ lg-alkfiflYlefl subsfimerad med o fiu 2 Ra, N, o, NRbs(o)m, c=o, NRbC(0), NRbC(0)0, NRbqoyNRb, c(o)o, oc(o), s(o)mNRb, NRbs(o)m, NRbS(0)NRb eller kmbinafi” ner därav; V' är H, Cbs-allšyl, NRbRc, C3_13-karbocykly1substímerad med 0-5 Re eller hete- rocyklyl substituerad med O-5 Re; Ra och Re år var och en oberoende, H, T, CLS-alkylen-T, Czß-al-RCIIYICHJT» 02-6' a1kyny1en-T, c(o)NRa=(cRb'Rc3,-T, qoymclzbïzcqr-T, s(o)p(CRb'R¿),-T, (CRbRclf o-(cRbncyr-T, oH, c1, F, Br, 1, cN,No2,NR1R11, coRm, cooRW, ORIV, CONRI' RH, NRICONRIRH, ocoNRïRïï, NRïcoRfl, sozNRïRïï,NR1so2RH,NR1so2NR1Rfl, OSOQNRIRH, sopRV, clß-halogenanql, c3_13-1 cyklylalkyl eller heterocyklylalkyl, vari var och en av nämnda karbocyklyk, hetero- cyklyl-, karbocyklcylallcyl- och heterocyklylalkylgupper valfiítt är Sllbsüfllefad med en eller flera C1_8-alkyl, alkoxi, halogen, halogenalkyl, halogenalkoxi, cyano, ní1I0, amino, alkylamíno, dialkylamirlo, karboxí, karboxialkylester, karboxiarylester, ami- nokarbonyl, alkylaminokarbonyl, dialkylaminokarbonyl, sulfonyl, aminosulfonyl, alkylaminosulfonyl, djalkylaminosulfonyl, arylsulfonyl, axylstllfinyl, alkylsulfmïyl eller arylsulfonyl: Rb och Rc är var och en oberoende, H, T, CLÖ-alkylßn-T, C2_g'a1k°1'1Y1C11'T, 02-6' alkynynemr, c(o)NRa'(cR¿Rb'),-T, c(o)o(cRb'RC'),-T, C(0)(CRb'R¿,'),-T, sløliflcRbRclrjlx (CRcRb1r'O'(cRC,Rb,)r'T° C(NRa,Ra,)(=N'CN) eller c(NRa'Ra1(=cHNo2); R¿ och Rf är var och en oberoende, H, CLÖ-alkyl, Cßö-GJRCIIYL CQ-KaIkYTIYL T» CLÖ-alkylen-T, Czs-alkenylen-T, Czö-alkynylen-T, C(O)NRa'(CRC'Rb') fT, c(o)o(cRb'Rcq,-T, s(o)p(cRb'Rc'),-T euer(cRcRb3,-o-(CR¿R1,'),-T, 0H,C1, F, Br, I, cN, N02, NRIRII, coRm, cooRW, oRIV, CQNRIRH, RïNcoNRïRïï, ocoNRïRfl, RïNcoRïï, sozNRïRïï, NRISoQRII, NR1so2NR1RH, osozNRïRfl, sopRV, CH;- halogenalkyl, karbocyklyl, heterocyklyl, karbocyklylalkyl, heterocyklylalkyl, karbo- cyklyloxi eller heterokarbocyklyloxi, varvid var och en av nämnda karbocyklyb, he- terocyk1yl-, karbocyklylalkyb, heterocyklylalkyk, karbocyklyloxi- eller heterokarbo- cyklyloxigmpper valfritt är substituerad med en eller flera CLs-alkyl, alkoxi, halo- 20 25 30 529 469 178 gen, halogenalkyl, halogenalkoxi, cyano, nitro, amino, alkylamino, dialkylamino, karboxi, karbozáalkylester, karboxiarylester, aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, dialkylammokarbonyl, sulfonyl, aminosulfonyl, alkylaminosulfonyl, dialkylamíno- sulfonyl, arylsulfonyl, arylsulfinyl, alkylsulfonyl eller arylsulfonyl; T är H, CLm-alkyl substituerad med 0 till 5 Rbfi C2_1O-a1kenyl substítuerad med 0 till 5 Rbfl Czlo-alkynyl substituerad med O till 5 Rbfl C3_13-karbocyklyl substi- tuerad med 0-3 Rbfi heterocyklyl substituerad med 0-5 Rb'; Rafl Rb' och Rc' är var och en oberoende, H, CLÖ-alkyl, C2_5-a1keny1, C2_6-alkyny1, oH, cl, F, Br, 1,. cN, N02, NRIRH, coRm, cooRW, oRW, CONRIRH, RïNcoNRïRfl, V ocoNRïRfl, RINCORH, SOQNRIRII, NRïsozRïï, NRlsozNRïRïï, osozNRïRfi, SOPRV, CLs-halogenalkyl, karbocyklyl, heterocyklyl, karbocyklylalkyl, heterocykly- lalkyl, karbocyklyloxi eller heterokarbocyklyloxi, varvid var och en av nämnda kar- bocyklyl-, heterocyklyb, karbocyklylalkyL, heterocyklylalkyb, karbocyklyloxi- eller heterokarbocyklyloxigupper valfritt är substituerad med en eller flera C1_8-alkyl, alkoxí, halogen, halogenalkyl, halogenalkoxi, cyano, nitro, amino, alkylamino, dial- kylamino, karboxi, karboxialkylester, karboxiaxylester, aminokarbonyl, alkylamino- karbonyl, dialkylamínokarbonyl, sulfonyl, aminosulfonyl, alkylamínosulfonyl, dial- kylaminosulfonyl, arylsulfonyl, arylsulfinyl, alkylsulfonyl eller arylsulfonyl; RI ål' VåtC, C1_6-an{y1, SRIO, ORIO 61161' NRllRlz; R2 äIVâtC, C1_6-31ky1, SRIO, ÛRIO 61161' NRI 1R12; Rs âIZ (i) cLlo-alkyl, Czß-alkenyl eller C2_8-alkynyl; (ii) C3- 13-karbocyklyl valfritt substítuerad med en eller flera substituenter valda. bland halogen, C1_6-alkyl, SR13, NRI 1R12, OR13, heterocyklyl, aryl, =S, =O, CN, N 02, NRßRßfl CORY, RYNC(O)NRYRY', OC(O)NRYRY', C(O)ORY, C(O)N'RYRY' eller RyNc(o)o; 20 25 30 35 529 469 179 (iii) aryl valfritt substituerad med en eller flera substituenter valda bland halogen, C1_6-81ky1, SRIS, NR11R12, ORIS, hCÉCIOCYkIYI, afyl, =S, =O, CN, NRßRß: coRY, RYNQQNRYRY: oc(o)NRYRY', c(o)oR_,, c(o)NRYR,' enar R,Nc(o)o; (iv) heterocyklyl valfritt substítuerad med en eller flera substituenter valda bland halogen, C1_6-alkyl, SR13, NRI 1R12, 0R13, heterocyklyl, aryl, =S, =0, CN, N02, NRßRßfl CORY, RYNC(O)NRYRY', OC(O)NRYRY', C(O)OR.Y, C(O)NRYRY' eller RYNC(O)O; (V) NRl4(CH2)l1\IR14Rl5; 61.161' (Vi) NRleRr/š R4 och R5 år var och en oberoende, H, halogen, T, CLö-alkylen-T, C2_6-alkyny1Cn- T, C(O)NRa'(CRc'Rb')r-T, CO(CRb'Rc') r-T, C(O)O(CR (CRcRbfir-O-(CRcRbfir-T, NR1 1R12, SR18 eller OR18; R4' är H, halogen, T, C1_5-alkylen-T, C2_6~a1kynylen-T, C(O)NRa'(CRc'Rb')r-T, C0tCRb, RcJr-T, c(o)o(cRb'Rc'),-T, s(o)p(cRb'Rc'),-T euer(cRc'Rb1,-o-(cRC'Rb1,- T, 1R12, 61161' Rs' är H, halogen, T, CLÖ-alkylen-T, c2_6-a11 co(cRb, Rcgr-T, c(o)o(cRb'Rc'),-T, s(o)p(cRb'Rc'),-T enar (cRcnbqr-o-(clzcRbfir- T, NRl CllCI' eller R4' och R5' bildar tillsammans med de atomer till vilka de är bundna en ring vald bland C3_13-karbocyk1yl och 3- l4-ledad heterocyklyl; W år syre eller svavel; RÖ och R7 år var och en oberoende väte, C1_6-alky1, C2_8-a.lkenyl eller C28- alkynyl; Rs år H, C1_1 O-alkylen-T, C2_ lo-alkenylen-T och C2_ lo-alkynylen-T, (CRb Rc) TO (CRbRcfl r-T, 20 25 30 35 529 469 180 (cRbRchnRaïcRbacqr-T (cRb'R¿,c(o)(cRb'Rc7,-T, (cRbRc),c(o)o(cRb'Rc'),-T, (cRbRc),oc(o)(cRb'Rc1,-T, (cRbRc),c(o)NRa'(cRb'Rc')r-T, (cRbRcbNRegqo)(cRbRcfir-T, (cRbRc),oc(o)o(cRb'Rc1,-T, (cRbficyoqomRaïcRbfRcqr-T, (cRbRc),1~1Ra'c(o)o(cRb'Rc1r-T, (cRbRC),1\IRa'C(O)NRa*(CRb'RC7r-T, (cRbRc),s(o)p(cRb'Rc1,-T, (cRbRc) ,so2NRa'(cRb'Rc1 r-T, (cRbRC),1vRa'so2(cRb'Rc*),-T eller (cRbRc),so2NRa'so2(cRb'R¿),-T= RIG åI' H 81161' C1_6-8lky1; RI 1 och Ru är var och en oberoende väte eller C1_8-alkyl, eller RI 1 och R12 bildar tillsammans med den N-atom till vilka de år bundna en 3-14-ledad heterocyklisk 11112; 20 25 30 35 529 469 181 R13 år CLÖ-alkyl, Cbö-halogenalkyl, C3_13-karbocyklyl, karbocyklylalkyl, hetero- cyklyl, heterocyklylalkyl, av vilka var och en valfritt år substituerad med en eller flera halogen, C1_4-alkyl, C1_4-alkoxi, C1_4-halogenalky1, C1_4-halogenalkoxi, CN, N02, OH, COOH, amino, alkylamíno eller díalkylamino; R14 och R15 år var och en oberoende väte, C1_ m-alkyl, C3_ 13-karbocyldy1 subSfi- tuerad med en eller flera heterocyklyl, eller H14 och R15 bildar tillsammans med den N-atom till vilka de år bundna ett 3- 14-ledat heterocykliskt system; Rlö och R17 är var och en oberoende väte, CLw-alkyl, C3_13-karbocyklyl, aryl, C3_ 13-karbocyklylalkyl eller arylalkyl, vari nämnda C1_ IO-alkyl, C3_ l3-karbocylclyl, aryl, C3_13-karbocyklylalkyl eller arylalkyl var och en valfritt år substítuerad med en eller flera halogen, C1_4-alkyl, C1_4-halogenalkyl, ORl-f, SR17', COORl-f, ami- no, alkylamino, dialkylamino eller heterocyklyl; eller R16 och 1217 bildar tillsammans med den N-atom till vilka de år bundna en 3- l4-1edad heterocykel substituerad med 0-5 Ra eller år substituerade med en eller flera heterocyklyl, heterocyklylallzyl, C3_ 13-karbocyklyl eller karbocyklylalkyl, vari nämnda heterocyklyl, heterocyklylalkyl, C3_ 13-karbocyklyl eller karbocyklylalkyl var och en valfritt år substítuerad med en eller flera Ru; R17' är H, C1_4-alkyl, C1_4-halogenalkyl, C3_13-karbocyklyl, karbocyklylalkyl, he- terocyklyl eller heterocyklylalkyl van' nämnda C3_ 13-karbocyklyl, karbocyklylalkyl, heterocyklyl eller heterocyklylalkyl var och en valfi-itt år substítuerad med halogen eller C 1_4-alkyl; Rls ål' C 1_6-alkyl; Ra ål' hGIOgCII, C1_6-8.lkyl, C2_8-alkyl0Xlalkyl, C1_6-hal0g6nal.ky1, SRlS, NRI 11212, OH, OR13, C3_13-karbocyklyl, heterocyklyl, aryl, =S, =O, CN, N02, NRßRßfl CORY, NRßC(O)NRßRß', OC(O)NRBRB', C(O)NRBRB', C(O)ORY, NRBC(O)OR.Y eller NRßC(O)RY eller två Ru bildar tillsammans med en kolatom till vilka de år bundna en C343- karbocykel; RB, Rßl Ry och Ry' år var och en oberoende H, C1_4-alkyl eller fenyl eller bensyl; 20 25 30 35 529 469 182 RI och RH är var och en oberoende H, C1_6-alkyl eller C3_13-karbocyklyl; Rm och RW år var och en oberoende H, CLö-alkyl, halogcflalkyï» kHTbUCYkIYL hete' rocyklyl, karbocyldylalkyl eller heterocyklylalkyl, vari nämnda karbocyklyl, hetero- cyklyl, karbocyklylalkyl eller heterocyklylalkyl var och en valfiitt är substituerad med en eller flera halogen, C1_4-alkyl eller C1_4-alkoxi; RV år CLÖ-alkyl, halogenalkyl, karbocyklyl eller heterocyklyl; í= 0, 1 eller 2; l= 2, 3, 4, 5, 6, 7 eller 8; m = 0, 1 eller 2; p = 1 eller 2; och r= 0,1, 2, 3, 4 eller 5. med förbehållen att: a) spiroringen är en stabil kemisk molekyldel; och b) NRS och NRb inte har några N-N- eller N-O-biridningar.
2. Förening enligt patentkrav 1, vari A är CWNHOH, CWNHOR5, N(OH)CHO eller _N(oH)cWR6.
3. Förening enligt patentkrav l, vari A är CWNHOH eller CWNHOR5.
4. Förening enligt patentkrav 1, vari A är C(O)NHOH.
5. Förening enligt patentkrav 1, vari D år syre.
6. Förening enligt patentkrav 1, vari Rl är H.
7. Förening enligt patentlcrav 1, vari R2 år H.
8. Förening enligt patentkrav 1, vari R4 år H. 20 25 30 35 529 469 183
9. Förening enligt patentki-av 1, vari R4' år H.
10. Förening enligt patentkrav 1, vari R5' år H.
11. 1 1. Förening enligt patentkrav 1, vari R3 år NR16R17.
12. Förening enligt patentlcav 1, vari M är CO.
13. Förening enligt patentkrav 1, vari U år frånvarande.
14. Förening enligt patentkrav 1, vari V år heterocyklyl subsfitlierad med 0-5 Re.
15. Förening enligt patentkrav 1, vari V år azetidin-l-yl, 2,5~dihydro- 1H-pyrrol-1- y1, piperindin-1-yl, piperazin- l-yl, pyrrolidin-l-yl, isokinol-Z-yl, pyridin-l-yl, 3,6- dihydropyridin-l-yl, Zß-dihydroindol-l-yl, 1,3,4,9-tetrahydrokarbo1in-2-y1, tie- no[2 ,3-c]pyridin-6-y1, 3 ,4 , 10, IOa-tetrahydro- lH-pyrazino[ 1 ,2-a]indo1-2-yl, 1,2,4,4a,5,6-hexahydro-pyrazino[l,2-a]lcino1in-3-y1, pyrazino[l,2-a]kin01íI1-3-Y1, dia* zepan- l-yl, 1,4,Sß-tetrahydro-ZH-benso[flisoldnolin-3-yl, 1,4,4a,5,6,10b-hexa- hydro-2H-benso[fjisokinolin-B-yl, 3,3a,8,8a-tetrahydro- 1H-2-azacyklopenta[a]inden- 2-yl eller 2,3,4,7-tetrahydro- lH-azepin- 1-yl, azepan- l-yl.
16. Förening enligt patentkrav 1, van' U' är frånvarande, 0 eller Cblo-alkylen substituerad med O till 5 Ra.
17. Förening enligt patentkrav 1, vari U' är frånvarande.
18. Förening enligt patentkrav 1, vari V' år C3_13-karbocyk1y1 substituerad med 0- 5 Re eller heterocyklyl substituerad med 0-5 Re.
19. Förening enligt patentkrav 1, vari V' är C3_13-karbocyldyl substituerad med 0- 5 Re.
20. Förening enligt patentkrav l, vari V' âr fenyl substituerad med O-S 20 25 30 35
21. 529 469 184 Förening enligt patentkrav 1, vari V' är fenyl subsfítußrad med 0-5 T, C143' aueylen-T, (cnbncqr-o-(cRbncnr-T, oH, c1,F,Br,1, CN, N02, oRIV, CONRIRH eller NRICORU.
22.
23. Förening enligt patentkrav 1, vari V' år heterocyklyl substituerad med 0-5 Förening enligt patentkrav 1, vari V' är fenyl.
24. Förening enligt patentkrav 1, vari V' är tiazolyl, bensotiazolyl, tíêllyl, kíïlfllilflyl, _ pyridinyl, pyrazinyl, bensimidazolyl, indazolyl, Sß-dihydropyridínyl, PiPCIíÖÅJ-'IYI eller Zß-dihydrobensofuran-S-yl.
25. Förening enligt patentkzrav 1, vari U' år O eller CLm-alkylen och V' är C3_13- karbocyklyl substituerad med 0-5 Re eller heterocyklyl substituerad med 0-5 Re.
26. Förening enligt patentkrav 1, vari M är CO, U år frånvarande, V år heterocyk- lyl substituerad med O-S Re, U' är frånvarande och V' år C3_13-karbocyklyl substi- tuerad med 0~5 Re eller heterocyklyl substituerad med 0-5
27. Förening enligt patentkrav 1, vari M âr CO, U år frånvarande, V år frånvaran- de, U' år frånvarande och V' är NRbRC.
28. Förening enligt patentlcav 1, vari Rb och Rc var och en är oberoende H, C1_6- eikylen-T, c(o)NRa'(cRC'Rb'),-T, c(o)o(cRb'Rc') r-T, C(O)(CR1,'RC') ,-T, S(0)p(CRb'Rc'),~T, (CRJRblfO-(Clšcïblr-T, C(NRa'Ra')(=N-CN) Clïßf C(NRa'Ra') (=CHNO2) .
29. Förening enligt patentkrav 1, vari Rb och Rc var OCh en år OÖGIOCIIÖC H, 01-4' e11 (cxcizbqr-T, cçnRaffzaqen-CN) ener c(NRa'Ra1(=cHNo2).
30. Förening enligt patentlqav 1, vari Rb år H, C1_4-alky1, C(O)(CRb'Rc,),-'T, c(o)o(cRb'Rc1,-T, s(o)p(cRb'Rc1,-T eller (cRcizbq r-o-(cRcRblf-T-
31. Förening enligt patentkrav 1, vari Rb âr H. 20 25 30 35 529 469 185
32. Förening enligt patentkrav 1, vari Rb år C1_4-alky1.
33. Förening enligt patentkrav 1, vari Rb är C(O)(CRb'RC') fT-
34. Förening enligt patentkrav 1, vari Rb är C(O)O(CR1,'RC') fT-
35. Förening enligt patentkrav 1, vari Rb är S(O)p(CRb'Rc')r-T.
36. Förening enligt patentlcav l, vari Rb år (CRCRbÛr-O-(CRCRbÛfT-
37. Förening enligt patentkrav l, vari RC är H eller C1_4-a1ky1.
38. Förening enligt patentlaav 1, vari Re år H, T, CLg-alkylßfl-T, c(o)NRa'(cRb'Rc1,-T, (cRbRcL-o-(cRbRcL-T, oH, c1, F, Br, 1, cN, N02, ORW, NRIRH, coNRïRïl, NRICORU, sozNRïRïï, cbs-halogenalkyl, C3_13-karb0<=yk1y1, heterocyklyl, karbocyklylalkyl eller heterocyklylalkyl, vari Val' OCh 611 aV nämnda karbocyklyb, heterocyklyl-, karbocyklcylalkyl- och heterocyklylalkylgrll-PPCI' Valfritt är substituerad med en eller flera C1_8-alkyl, alkoxi, halogen, halogenalkyl, halflge' nalkoxi, cyano, nitro, amino, alkylamino, dialkylamino, karboxi, karboxialkylester, karboxiarylester, aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, díalkylaminflkafbmlyl» Sum* nyl, aminosulfonyl, alkylaminosulfonyl, dialkylaminosulfonyl, aIYISIIIfOIIYL a-fylsul' finyl, alkylsulfonyl eller arylsulfonyl.
39. Förening enligt patentkrav 1, vari Re är H, C1_5-alkyl, OH, Cl, F, BT, I, CN, N02, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, fenoxi, bensyloxi, amino, (C14- alkynamino, (cæsyiianqflanfino, c(o)o(c1_4-a1ky1), CONHQ, C0NH(C1-4-a1ky1), CON(C1_4-alkyl)2, C1_5~halogenalkyl, fenyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopßntyl, cyklohexyl, cykloheptyl, bensyl eller fenetyl.
40. Förening enligt patentlcav 1, vari R4' är C(O)NRa'(CRc'Rb'lr-T, C(O)O(CRb'RC')r-T eller S(O)p(CRb'Rc')r-T.
41. Förening enligt patentlaav 1, vari R5” âr C(O)NRa'(CRc'Rb'),.-T, C(O)O(CRb'RC') r-T eller S(O)p(CRb'Rc') r-T. 20 25 30 35 529 469 186
42. Förening enligt patentkrav 1, vari r är O, 1 eller 2.
43. Förening enligt patentlqav 1 med Formel II.
44. Förening enligt patentlaav 1 med Formel II vari: A år CWNHOH, M år CO; U år frånvarande, CLIO-alkylen substituerad med 0 till 5 Ra, O, NRb, S(O)m, C=0, NRbqø), NRbc(o)o, NRbc(o)NRb, c(o)o, 0c(o), s(o)mNRb, NRbS(0)m eller NRbsmNRb; V är frånvarande, C3_13-karbocyklyl substítuerad med 0-5 Re eller hetereocyklyl substituerad med 0-5 Re; U' år frånvarande, CLIO-alkylen substituerad med 0 till 5 Ra, O, NRbS(O)m, C=Û, NRbC(O), NRbC(O)O, NRbC(O)NRb, C(O)O, OC(O], S(O)mNRb, NRbS(O)m eller NRbS(O)NRb; RI år väte; R2 är väte; RS år NR16R17; R4' är H, C(O)NRa'(CRc'Rb')r-T, C(O)O(CRb'Rc')r-T eller S(O)p(CRb'Rc')r-T; RS' är H, C(O)NRa'(CRc'Rb')r-T, C(0)O(CRb'Rc')r-T eller S(O)p(CRb'Rc') r-T; Och W år syre.
45. Förening enligt patentkrav 1 med Formel H vari: 10 20 25 30 529 469 187 A år C(O)NHOH, M är CO; U är frånvarande; V är frånvarande, C3_13-karbocyk1yl substituerad med 0-5 Re eller heterocyklyl substituerad med 0-5 Re; U' är frånvarande, CLw-alkylen substituerad med 0 till 5 Ra, O, NRbSKÜm» 0:0» NRbqo), NRbc(o)o, NRbcmNRb, c(o)o, oc(o), s(o)mNRb, NRbS(0)m eller NRbs(o)NRb; Rb och RC är var och en oberoende H, C(O)O(CRb'RC') r-T 61161' S(Û)p(CRb'Rc,),-'Tš RI är väte; R2 är väte; Rs år NR16R17§ R4' år H, C(O)NRa'(CRc'Rb')r-T, C(O)O(CRb'Rc')r-T eller S(O)p(CRb'Rc')r-T; OCh Rs' är H, C(O)NRa'(CRc'Rb') r-T, C(O)O(CRb'RC') r-T eller S(O)p(CRb'Rc')r~T.
46. Förening enligt patentkrav 1 med Formel II vari: A är c(o)NHoH, M är CO; U år frånvarande; 20 25 30 529 469 188 V år frånvarande, C3_ 13-karbocyk1y1 substituerad med 0-5 Re eller heterocyklyl substitulerad med 0-5 Re; U' âr fiånvarande, CLm-alkylen substituerad med 0 till 5 Ra, O, NRbS(0)m, C=0» NRbqo), NRbc(o)o, NRbqouwRb, c(o)o, oc(0), -s(o)mNR ,NRbS(0)m eller NRbs(o)NRb; Rb eeh Rc är var eeh en oberoende H, c(o)o(cRb'Rc'),-T eller S(0)p(CRb'Rc'),-T; fxoncRbfifiefif-T, tßRefievf-O-(Cæfiblf-T, CflolNRelßRaRelf-T» CINReReWFN-CN) eller c(NRa'Ra')(=cHNo2); Ra, ål' H 61161' CLÖ-alkyl; Rb' och Rc' år var och en oberoende I-I, CLG-alkyl, OH, Cl, F, B13 I, CN, N02, NRI' RH, ORIV eller halogenalkyl; Rl är väte; R2 âr väte; R4' år H, C(O)NRa'(CRC'Rb')r-T, C(O)O(CRb'RC r-T eller S(O)p(CRb'Rc'),.-Tš RS' år H, C(O)NRa'(CRc'Rb')r-T, C(O)O(CRb'Rc') r-T eller S(O)p(CRb'Rc') fTš l= 2, 3 eller 4; och r = O, l eller 2.
47. Förening enligt patentkrav 1 med Formel ll vari: A är CONHOH; M är CO; U är frånvarande; 20 25 30 35 529 469 189 V är heterocyklyl substituerad med 0-5 Re; U' är frånvarande, CLm-alkylen substituerad med 0 till 5 Ra eller O; Rb är H, c(o)o(cRb'R¿)r-T enar s(o)p(cRb'Rc'),-T; c(0)(CRb'Rc'),-T, (CRgRbb-O- (CRcRbÜr-T, C(O)NRa'(CRC'Rb') r-T, C(NRa'Ra')(=N-Cm eller C(NRa'Ra')(=CHNO2); Rc är H, T, C1_6-alkylen-T, C2_8-alkenylen-T eller C2_6-alkyny16I1-T; Ra' år H eller CLÖ-alkyl; Rb' och Rc' är var och en oberoende H, C1_6-alkyl, OH, Cl, F, BT, 1, CN, N92, NRI- RH, ORN eller halogenalkyl; RI är väte; RQ är väte; R4” är H; R5' är H; l= 2, 3 eller 4; och r = 0, 1 eller 2.
48. Förening enligt patentkrav 1 med Formel H vari: A är CONHOH; M är CO; U är frånvarande; 20 25 30 35 529 469 190 V år heterocyklyl substituerad med O-5 Re; U' år frånvarande, CLIO-alkylen substituerad med 0 till 5 Ra, eller O; Rb är H, c(o)o(cRb=R¿) r-T eller s(o)p(cRb'Rc'),-T; c(o)(cRb'Rc'),-T, tCRgRbïr-O- (cxcRbqr-T, c(o)NRa'(cRc'Rb') r-T, c(NRa'Ra';(=N-CN) eller C(NRa'Ra')(=CHN02)š Rc år H, T, C Lö-alkylen-T, C2_8-a1keny1en-T eller C2_6-a]kyny1CI1~T; Ra' år H eller C1_6-alky1; Rb' och Rc' är var och en oberoende H, C1_6-a1ky1, OH, Cl, F, B13 I, CN, N02, NRI- RU, oRW euef hamgenanqn; R 1 år väte; Rz är väte; R4' år H; Rs' är H; l= 2, 3 eller 4; och r = 0, 1 eller 2.
49. Förening enligt patentlaav 1 med Formel II vari: A år CONHOH; M år co; U år frånvarande; V är heterocyklyl substituerad med 0-5 Re; 20 25 30 35 529 469 191 U' år frånvarande, CLIO-alkylen substituerad med O till 5 Ra, eller O; Rb är H, c(o)o(cRb'Rc'),-T euer s(o)p(cRb=Rcqr.T; C(o)(cRb'Rc'),-T, (CRgRblr-O- (clzcRbqr-T, c(o)NRa'(cRc'Rb') r-T, c(NRa'Ra')(=N-cN) euer c(NRa'Ra')(=CHN02); Rc år H, T, CLÖ-alkylen-T, Czs-alkenylen-T eller C2_6-alkynylen-T;V Ra' år H eller CLÖ-alkyl; Rb' och Rc' år var och en oberoende H, Cbö-alkyl, OH, Cl, F, B13 I, CN, N92, NRI- RH, oRW ener hæogenækyl; RI år VåtC; R2 år väte; l= 2, 3 eller 4; och r= 0, 1 eller 2.
50. Förening enligt patentkrav 1 med Formel II vari: A år CONHOH; M är CO; U år frånvarande; V år azetidin- l-yl, 2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-y1, piperindin-l-yl, piperazin- l-yl, PYf' rolídin- 1 ~yl, isokinol-Z-yl, pyrídin- 1 -yl, 3,6-dihydropyridjn- l-yl, 2,3-díhydroi.ndo1- 1- 10 15 20 25 30 529 469 192 yl, 1,3,4,9-tetrahyd:okarbo]in-2-y1, tieno[2,3-c]pyridin-6-yl, 3,4,10,10a-tetrahydro- 1H-pyrazino[ 1 ,2-a]índo1-2-y1, 1 ,2,4,4a,5,6-hexahydro-pyrazino[1 ,2-a]kíno1in-3-yL pyrazino[1 ,2-a]kíno1in-3-yl, diazepan-1-yl, 1,4,5,6-tetrahydro-ZH-bensomisokinolin- 3-yl, 1 ,4,4a,5,6, 10b-hexahydro-ZH-benso[fliso1dno1in-3-y1, 3,3a,3,3a-tetfahYdf °'1H' z-azacymopentapqinden-z-yl eller zßhmv-teuahydm-m-azepin-l-yl, azepan-l-yl; U' år frånvarande; V' âr C3_13-karbocyk1y1 substituerad med 0-5 Re; Rb är H, C(O)0(CRb'Rc”) r-T eller C(O)(CRb'Rc')r-T; Ra' år H eller C1_6-a]ky1; Rb' och RC' âr båda H; RI är väte; RQ år väte; R4' år H; RS' är H; och r = 0, 1 eller 2.
51. 5 1. Förening enligt patentkrav 1 med Formel H vari: A år CONHOH; M år CO; U år frånvarande; 20 25 30 35 529 469 193 V år píperindin-l-yl, piperazírr-l-yl, pyrrolidín-l-yl, pYfíd-ill- l-Yl 61161' 3,5' díhydropyridin- 1 -yl; U' år frånvarande; V' är C3_13-a1yl substituerad med 0-5 Re; Rb år H, C(O)O(CRb'Rc')r-T eller C(O)(CRb'RC')r-T; Rb' och Rc' år båda H; Rl är väte; RQ år väte; R4' år H; Rs' år H; och r = 0, l eller 2.
52. Förening enligt patentkrav 1 med Formel II vari: A är CONHOH; M är co; U är frånvarande; V år piperindin- l-yl, piperazin- l-yl, pyrrolidjn- l-yl, pyridin-l-yl eller 3,6- dihydropyridin- 1-yl; U' år frånvarande; V' år fenyl substítuerad med 0-3 Re; 20 25 30 35 529 469 194 Rb år H, C(O)O(CRb'RC') r-T eller C(O)(CRb'Rc') r-T; Rb' och Rc' är båda H; RI är väte; RQ år vâte; R4' är H; Rs' år H; och r = O, 1 eller 2.
53. Förening enligt patentkrav l, vald bland: N-hydroxi-5-metyl-6-{[4- (S-metylfenyflpiperazin- 1 -y1]karbonyl}- 5-azaspiro[2 . Sloktan- 7 -karboxamíd; N-hydroxi-5-metyl-6-[(4-fenylpiperazin- 1-yl)karbonyl]-5-azaspiro[2.5]oktan-7- karboxamid; N-hydroxi-5-mety1-6-({4-[3-(trífluormetyl)fenyl]píperazin- 1-y1}karbony1)-5- azaspíro[2.5]øktan-7-karboxamíd; N-hydrozzi-S-metyl-ö-flfl- (Z-metylfenyflpiperazin- 1 -yl]karbonyl}- 5-azaspíro[2 . 5]oktan- 7-karboxamid; 6-{[4-(4-k1orfeny1)piperazin- 1-yl]karbonyB-N-hydroxí-5-metyl-5-azaspiro[2.5]oktan- 7-karboxamid; N-hydroxi-S-metyl-ö -{[4-(2-metyl-4-nitrofenyl)píperazin- l-yl1karbonyl}- S-azaspiro- [2.5]oktan-7-karboxamid; 20 25 30 35 529 469 195 N-hydroxi-5-mety1-6-[H-fenylpiperidin- 1-y1)karbony1]-5-azaspiro[2 .5]oktan-7- karboxamíd; N-hydroxi-ö-[(4-hydrozci-4-fenylpiperidin- 1-y1)karbonyl]-S-metyl-S-azaspiro- [2.5]oktan-7-karboxamid; N-hydroxi- 5-mety1-6-[(4-fenyl-3,6-dihydropyfidín- 1 (2H) -y1)karbony1]-5- azaspiro- [2.5]oktan-7-karboxamid; N-hydrozzi-S-metyl-ö-[(4-kino1in-2-y1piperazin- 1-y1)karbony1]-5-aza.spiro[2 . 5]oktan-7- karboxamid; 6-{[4-(Zß-djklorfenyhpiperazin- 1 -yflkarbonyß-N-hydroxi-S-metyl-S-azaspiro- [2.5]oktan-7-karboxamid; N-hydroxi-S-metyl-ö- [(4-1cino].in-4-y1piperazin- 1 -y1)karbony1]-5-azaspiro[2 . 5]oktan-7- karboxamid; N-hydroxi-5-mety1-6-fl4- (2 -metylldnolin-4~yl)piperazin- 1 -y1]karbony1}- 5- azaspiro- [2.5]oktan-7-karboxamid; N-hydrofi-5-mety1-6-fi4-(Z-fenyletyhpiperazin- 1 -y1]karbony1}-5- azaspiro[2 . 5]oktan-7- karboxamíd; N-hydroxí-S-metyl-ö-[(4-pyridín-4-ylpiperidjn- 1-y1)karbony1]-5~azaspiro[2. 5]oktan-7- karboxamid; N-hydroxi-5~mety1-6-{[4- (4-nitrofenyl)piperazin- 1 -y1]karbony1}-5-azaspiro[2. 5]oktan- 7-karboxamid; N-hydroxi-6-{[4-(2-metoxifeny1)piperazin-1-y1]karbony1}-S-metyl-S-azaspiro- [2.5]oktan-7-karboxamíd; N-hydrozci-S-metyl-ó-M-fenozcipiperidín- 1-y1)karbonyl]-5-azaspiro[2. 5]oktan-7- karboxamid; 20 25 30 529 469 196 6-(3,4-dihydroisokino1in-2(IH)-ylkarbonyfl-N-hydrozd-S-metyl-S-azaspirofi.5]oktan- 7 -karboxamidg 6-(4,7-dihydrotieno[2,3-c]py:ridin-6(5H)-ylkarbonyh-N-hydroxi-S-metyl-S-azaspiro- [2.5]oktan-7-karboxamíd; 6- [(3 -bensylpyrrolidin- 1 -y1)kaIbony1)-N-hydroxi-S-metyl-S-azaspiro[2 . 5]oktan-7- karboxamíd; N-hydrozd-S-metyl-ó-[(4-pyridin-2-y1piperazin- 1 -y1)karbony1]-5-azaspiro[2 .5]oktan- 7 -karboxamid; N-hydroxi-5-méty1-6-fl4- (2-pyridin-4-y1etyl)piperidin- 1-y1]karbony1}-5-azaspiro- [2.5]oktan-7-karboxamid; N-hydfoxi-s-metyl-e-(æ-[s-(trifluormetynpyfidin-z-yllpiperazin- 1-y1}kaIb°ny1)-5-fi2a- spiro[2.5]oktan-7-karboxamid; N-hydmm-s-metyl-a-(gr-[3-(uifluøfmerynpyndin-z-yupiperazin-1-y1}karb°ny1)-5-a2a- spiro[2.5]oktan-7-karboxamíd; 6-( 1 fP-bipiperidin- 1 '-y1karbony1)-N-hydro:d-S-metyl-S-azaspirofi .5]oktan-7- karboxamíd; ' i N-hydrofi-5-mety1-6-fl4- (pyridin-Z-ylmetyhpiperazín- 1 -yllkarbonyß-S-azaspiro- [2.5]oktan-7-karboxamid; N-hydrozci-ä-metyl-ö-fi4- (pyfldjn-4-yhnetyflpiperazin- 1 -yflkarbonyß-S-azaspiro- [2.5]oktan-7-karboxamíd; N-hydroñ-5-mety1-6-fl4- (pyrídinß-ylmetyhpiperazin- 1 -yflkarbonyß-S-azaspiro- [2.5]oktan-7-karboxamid; 20 25 30 35 529 469 197 N-hyafofi-s-mefyl-e-qøf-(z-mefylfenyn-sß-dihydropyfidin-lüw-yllkflrbflnylšß-aza- spiIo[2.5]oktan-7-karboxamid; N-hydroxi-6-{[4- (3 -metylfenyl)píperazin~ 1 -yl]karbonyl}- 5-azaspiro[2 . 5] oktan- 7- karboxamid; N-hydfwd-s-metyl-s-(1 ,3,4,9-teuahydro-zH-ß-karbolin-2fiflkarbonyll-S-aZaS-PiIO- [2.5]oktan~7-karboxamid; N-hydrozd-S-metyl-ö-[(9-mety1-1,3,4,9-tetrahydro-ZH-ß-karbolín-Z-yfikarbonyl]- 5- azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamíd; 6414-(z-fluoffenyn-s,e-dihydfopyridin- 1 (2H)-yukarbonyn-N-hydroxi-S-mßtyl-S-aza- spiro[2.5]oktan-7-karboxamid; 6-{[4- (2-k1orfeny1)-3 ß-djhydropyridin- 1 (2H)-yl]karbony1}-N-hydroxi- S-metyl-S-aza- spíro[2 . 5]oktan-7-karboxamid; 6-{[4-(4-nitrofeny1)-Sß-dihydropyridin- 1(2H)-yl]karbonyl}-N-hydroxi-5-mety1-5-aza- spiro[2.5]oktan-7-karboxamíd; 6-{[4-feny1-3 ß-dihydropyridjn- 1 (2H)-y1]karbony1}-N-hydroxi-S-metyl-S-azaspiro- [2.5]oktan-7-karboxamid; 6-{[4- (2 -mety1-4-nitrofeny1)-3 ß-dihydropyridin- 1(2H)-yflkarbonyfl-N-hydroxi-S- metyl-5-azaspíro[2 . 5]oktan-7-karboxamid; N (7)-hydroxi-N(6) ,5-dimety1-N(6) -(3-feny1propy1)-5-azaspiro[2.5]oktan-6,7- dikarboxamid; N(7)-hydroxi-N(6) -isobuty1-5-mety1-5-azaspiro[2.5]oktan-6J-dikarboxamíd; N-hydroxi-5-mety1-6-{[4- (2-nitrcfeny1)piperazin- 1-y1]karbony1}-5-azaspiro[2 . 5]oktan- 7-karboxamid; 20 25 30 35 529 469 198 Nm-hydmfa-Nuw-isobutyd-Nß)ßdimetyl-s-azaspirolz.SJoktan-fLV-dikarboxamid; N(7]-hydroxi-5-mety1-N(6)-(2-fenoxiety1)-5-azaspiro[2.Sloktan-Öfl-dikafbwšamídš N(7)-hydroxi-N(6)-[2-(4-metoxifenyfletyl]-5-mety1-5-azaspiro[2.5]oktan-6,7- dikarboxamid; N(7)-hyd.roxí-5-mety1-N (6)-(4-feny1buty1) -5-azaspiro[2 . 5]oktan-6,7-dikarboxamid; N(7)-hydroxi-5-mety1-N(6)-(3-(Z-oxopyrrolidin-1-y1)propy1]~5-azaspiro[2.Sløktan-Öfl- dikarboxamid; N-hydrom-s-metyl-ß-u1oa)-3,4,10,loa-:euahydropyrazifiq1,2-a1ina01-2(1m- ylkarbonyll-S-azaspiroß.Sloktan-Tkarboxamid; N-hydrozzi-ö-(3 ,4, 10, 10a-tetrahydropyrazíno[ 1 ,2-a]indo1-2-(1H)-y1karbonyl)-5- azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamid; 6-( 1 ,2 ,4,4a, 5,6-hexahydro-3H-pyrazino[ 1 ,2-a]kino1in-3-y1karbonyl)-N-hydroxi-S- metyl-S-azaspiro[2.5]oktan-7~karboxamid; Mety1-7- [(hydrozcíamino)karbony1]-6- [(4-fenyl-3 , ö-díhydropyridjn- 1(2H)-y1)karbony1]- 5-azaspiro[2.5]oktan-5-karboxy1at; Bensy1-7-[(hydroxíamino)karbony1]-6- [(4-feny1-3-,6-díhydropyridin- 1(2H) -yl) - karbony1]-5-azaspiro[2.Sloktan-S-karboxylat; N-hydroxi-S-(metylsulfonyl) -6-[(4-fenyl-3 ß-djhydropyridin- 1(2H) -yljkarbonyll-S- azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamid; N -hydroxi-ö -flß-(S-metoxifenyhpiperidin- 1-y1]karbonyl}-S-metyl-S-azaspiro[2. 5]- oktan-7-karboxamid; N -hydroxí-S-metyl-ö-{[3-(2-feny1etyl)pyrro1idjn- 1-y1]karbony1}-5-azaspiro[2 . Sloktan- 7-karboxamid; 20 25 30 529 469 199 N-hydroxi-6-{[4-(S-metoxifenyl)piperidin- 1 -y1]karbonyl}-5-metyl-5-azaspiro[2. 5]- oktan-7-karboxamíd; 6-{[4- [3- (aminokarbony1)feny1]-3 ß-djhydropyridin- 1 (2H) -yflkarbonyß-N-hydroxi- 5- azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamid; 1 N-hydroxi-6-{[4- (2 -metoxifenyßpiperidin- 1-y1]karbony1}- 5-metyl-5-azaspiro[2.5]- oktan-7-karbcxamid; 6-{I4-(3-fluor-Q-rnetylfenyhpiperazin- 1-y1]karbony1}-N-hydroxi-5- azaspiro[2.5]oktan- 7 -karboxamíd; N-hydroxi-ö -{[4- (2-mcty1-S-nitrofenyflpiperazin- 1-y1]karbony1}-5-azaspiro [2 . 5]oktan- 7 -karboxamid; 6- (3',6 ïdihydro-S ,4'-bipyridin- 1 '(2 'I-I) -y1karbony1) -N-hydrozci-S-azaspíroß . 5]oktan-7- karboxamid; N(7)-hydroxi-N(6)- (4-metoxifeny1)-N(6)-mety1-5-azaspiro[2. 5]oktan-6,7-dikarbox- amid; N-hydrozci-ö-{[4- (S-metoxifenyhpipçrazin- 1 -yl]karbony1}-5-mety1-5-azaspiro[2 . 5]- oktan-7-karboxamíd; 6-{[4-(-3-1dorfeny1)piperazin- 1-yflkarbonyß-N-hydrozci-S-metyl-S-azaspiro[2.5]oktan- 7-karboxamíd; N-hydrozci-ö-[M-fenyl- 1 ,4-díazepan- 1 -y1)karbony1]-5-azaspiro[2 . 5loktan-7- karboxanlid; N-hydroxi-6-{[3 -mety1-4- (3 -metylfenyhpiperazin- 1 -yl}karbonyl}-5-azaspiro[2 . 5]oktan- 7-karboxamíd; 20 25 30 529 469 200 N-hydroxi-ó-{I4-(3-metoxífeny1)pipefid.in- 1-y1]karbonyl}-5-azaspíro[2.5]oktan-7- karboxamíd; N-hydroxi-ö-[H-isobutyrylpíperazin- 1-yl)karbony1]-5-azaspiro[2.5]oktan-7- karboxamid; 6-{[4-(4-cyano-2-mety1fenyl) -Sß-dihydropyridin- 1 (2H) -y1]karbonyl}-N-hydroxi-5- azaspiro[2.5]ok1;an-7-karboxamid; N(7)-hydroxi-S-metyl-N(6)-{4-[(2-mety1kinolin-4-y1)metoxi]fenyl}-S-azaspiro[2.5]- oktan-GJ-dikarboxamid; N(7) ~hydroxi-N(6)-{4-[(2-metylkínolin-4-y1)metoxi]feny1}-5-azaspiro{2.5]oktan-6,7~ dikarboxamid; 6 ~{[4-(4-cyanofeny1)piperazin~ 1-y1]karbony1}-N-hydroxi-5-azaspiro[2 . 5] oktan-7- karboxamid; N-hydroxi-ö- [H-fenylpiperidin- 1 -y1)karbony1]-5-azaspi.ro[2.5]oktan-7-ka1'b0X81IIíd; N -hydroxí-ö-[H-fenylpiperazin- 1-yl)karbony1]-5-azaspiro[2. 5]oktan-7-karboxamid; N-hydrozci-ö- ({_4- [3 - (metoximetyhfenyflpiperidin- 1-y1}karbony1)-5-azaspiro[2. 5]oktan- 7-karboxamid; Metyl-3-[ 1 -({7 -[(hydroxiamíno)karbony1] -5-azaspiro[2. 5] okt-6-y1}karbonyl) piperidin- 4-y1]bensoat; ó-KS-Cyklohexylpyrrolidin- 1-y1)karbony1]-N -hydrozci-S-azaspiro [2.5]oktan-7- karboxamid; N-hydroxi-6-fl4-(3-isopropy1feny1)-Bß-dihydropyrídin- 1 (2H) -y1]karbony1}- S-azaspiro- [2.5]oktan-7-karboxa.mid; 20 25 30 35 529 469 201 N-hydroxi-6-fl4- (3 -isopropylfenyhpiperidín- 1 -y1]karbony1}-5-azaspiro [2 . 5]oktan-7- karboxamíd; N -hydroxi-ó-{[4-(4-propy1feny1)-3,6-dihydropyridin- 1(2H)-yl]karbony1}-5~azaspiro- [2.5]oktan-7-karboxamíd; N-hydrozci-ó-flßï- (4-etylfeny1) -3 ß-díhydropyridin- 1 (2I-I)-y1]karbony1}-5-azaspiro[2 . 5]- oktan-7-karboxamid; N-hydroxí-ö-{[4-(4-etylfeny1)piperidin-1-y1]karbony1}-5-azaspiro[2.5]oktan~7- karboxamíd; 6-{[4- (4-cyano-2 -metylfenyhpiperazin- 1 -yl]karbony1}-N-hydrozci-S-azaspiroß .5]- oktan-7-karboxamid; N-hydmm-6-fi4-(s-isopmpomfenyn-sß-dihydmpyfiain-uzfn-yllkarbflnyß-S- azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamid; N-hydroxi~6-{[4-(3 -mety1feny1)-3 ß-dihydropyridin- 1 (2H) -y1]karbony1}- 5-azaspiro- [2.5]oktan-7-karboxamíd; N-hydrozcí-ö-fl4-(3 -metylfenyhpiperidjn- 1-y1]karbony1}-5-azaspiro[2.5]oktan-7- karboxamíd; 6-{[4-(4-tert-buty1feny1)piperazin- 1 -yl]karbony1}-N-hydroxi-S-azaspiro[2 . 5]oktan- 7- karboxamíd; N-hydroxi-6-[(4-pyridin-4-y1piperazin- 1-yl)karbony1]-5-azaspiro[2 .5]oktan-7- karboxamíd; 6- [(3 -Bensylpiperidin- 1 -y1)karbony1]-N-hydrozci-S-azaspiro [2 .5]oktan-7 karboxamíd; N-hydrozci-ö-KS-metoxi-Z,3-dihydro- lH-indol- 1-y1)karbony1]-5-azaspiro[2 . 5]oktan-7- karboxamíd; 20 25 30 35 529 469 202 N-hydroxi-e-gs-uz-metylkinolin-:w-ynmetoxil-Zß-dihydfm-lH-indßl-1-y1}1 azaspiro[2. 5]oktan-7-karboxamíd; N-hydroxi- 5-mety1-6-({5-[(2-mety1kino1in-4-y1)metoxi]-2 ,3-díhydro~ lH-indol- 1 - y1}karbony1) -5- azaspiro[2 . 5]oktan-7-karboxamid; 6-{[5- (bensy1oxi)-2 ,3-dihydro- lH-indol- 1 -y1]karbony1}-N -hydroxi- 5-azaspiro[2 . 5]- oktan-7-karboxamíd; 6-( 1 ß-dihydro- 1 'H- spirofinden-Q ,4'-pipcridjn]- 1 ïkarbonyl) -N-hydrøxi- 5- azaspiro[2 . 5] oktan~7 -karboxamid; N-hydroxi-6-fl4-(3 -isopropoxifenyhpiperídin- 1 -y1]karbony1}-5-azaspiro[2. 5]oktan-7- karboxamid; Metyl-4-[ 1-({7-[(hydroxiamino)karbony1]-5- azaspiro[2.5]okt-6-y1}karbony1)- 1 ,2 ,3 ß' tetrahydropyridin-4-y1]~3-metylbensoat; N-hydrozá-ö-{[4- (2-mety1-4-nitrofenyD-3 ß-dihydropyrídin- 1(2H)-y1]karbony1}-5- azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamid; 6-{{4-(2-cty1feny1)piperidin- 1 -yl]karbony1}-N-hydroxi-5-azaspiro[2. 5]oktan-7- karboxamid; Mety1-4~[ 1 -({7 ~ [(hydroxíamino)karbony1]-5-azaspiro[2 . 5]okt-6-yl}karbony1)pipefidin- 4-y1]-3-mety1bensoat; 6-{[4- (2 ,3-dihydro- 1 -bensofuran- 5-y1)-3,6-djhydropyridin- 1(2H)-y1]karbony1}-N- hydroxi-S-metyl-S-azaspiroß.5]oktan-7-karboxamid; N-hydrozd-ó-{[4-(B-isopropylfcnyfl-S ß-dihydropyridin- 1(2I~I)-yl]karbony1}-5-mety1-5- azaspiro[2 . 5]oktan-7-karboXamid; N-hydrozd-ó-{[(3R)-S-fenylpyrrolídjn- 1~y1]karbony1}-5-azaspiro[2.5]oktan-7- karboxamid; 20 25 30 529 469 203 N-hydrozci-ö-{[(3S)-S-fenylpyrrolídin- 1 -yl]karbony1}- 5-azaspiro[2 . 5]oktan-7- karboxamíd; N-hydroxi-ó- ({3-[S-(trifluormetyflfenyflpyrrolidin- 1 -y1}karbony1)-5-azaspiro[2. 5]- oktan-7-karboxamid; 6-{[3- (3-k1orfeny1)pyrro1idjn- 1 -y1]karbony1}-N-hydroxi-5-azaspiro[2 .5]oktan-7- karboxamid; 6 -QS-(S-fluorfenyhpyrrolidjn- 1-y1]karbony1}-N-hydroxi-5-azaspiro{2. 5]oktan-7- karboxamíd; 6-{[3-(4-fluorfeny1)pyno1idjn- 1 -yl]karbony1}-N-hydroxi-5-azaspiro[2 . 5loktan-7- karboxamid; 6-{[3-(4-k1orfeny1)pyrro1idin- 1 -y1]karbony1}-N -hydroxi-5-azaspiro[2 . 5]oktan-7- karboxamid; N-hydroxi-ö-({3-[4-(trifluormetyl)fenyl]pyrro1idin- 1 -yI}karbOny1)-5-azaspiro[2 . 5]- oktan-7-karboxamid; 6-{[3-(4-metoxifeny1)pyrro1idin- 1 -yflkarbonyß-N-hydroxi- 5-azaspiro[2 .5] oktan-7- karboxamid; 6-{[3-(4-fenoxifenyl)pytrrolidín- 1 -yllkarbonyß-N-hydroxi-S- aZaSpir0[2 - 5]0ktan'7' karboxamid; N-hydroxi-ó-{[4-(3-metoxifenyl)-3 ß-dihydropyridín- 1 (2H)-y1]karbony1}- S-azaspirc- [2 . 5]oktan-7-karboxamid; N-hydroxi-6-{[4~(4-cyano-3-metylfeny1)-3 ß-dihydropyridin- 1 (2H) -yl]karbony1}-5- azaspiro[2 .5]oktan-7-karboxamíd; 20 25 30 35 529 469 204 6-{[3-(3-metoxifeny1)pyrrolidín- 1-y1]karbony1}-N-hydrozri- 5-azaspiro[2 . 5]oktan-7- karboxamid; N -hydroxi-ö- [(3-pyrid.in-4-ylpyn'o1idin- 1 -y1)karbonyl]-5-azaspiro{2 . 5]oktan-7- karboxamid; N -hydrozd-6-{[4-(3 , S-dimetylfenyl) -3 ß-dihydropyridin- 1(2H)-yl]karbonyl}-5-azaspiro- [2.5]oktan-7-karboxamíd; N-hydroxi-ö-{[4-(3-trifluormetoxifeny1)-3ß-dihydropyridin- 1(2H)-y1]karbony1}-5- azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamid; N-hydrozzi-ö-HS-(metoximetyl)-4-feny1-3 ß-dihydropyridín- 1(2H)-y1]karbony1}-5- azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamid; N ~hydroxi-6-( 1 ,4 , 5 ,ö-tetrahydrobensoßjisokínolin-B(2H) -y1karbony1)-5-azaspiro[2 . 5]- oktan-7-karboxamíd; N -hydroxi-6-{[4-(5-metozci-2-mety1feny1) -3 ß-dihydropyridin- 1 (2H)-y1]karbony1}- 5- azaspiro[2 . 5]oktan-7-karboxamid; N-hydroxi-6-{[4~(4-metoxi-2-mety1fcnyU-3 ß-dihydropyridin- 1 (2H)-y1]karbony1}- 5- azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamid; 6- [(4-cyano-4-feny1piperidin- 1 -y1)karbonyl]-N-hydroxi-5-azaspiro[2. 5]oktan-7- karboxamid; Ety1-7-[(hydroxiamino)karbonyl]-6-[(4-feny1-3ß-dihydropyridin- 1(2H)-y1)karbony1]-5- azaspiro[2.5]oktan-5-karboxy1at; Propy1-7-[(hydroxiamino)karbony1]-6-[H-fenyl-Sß-dihydropyridjn- 1(2H)- yflkarbonyl]-5-azaspiro[2.5]oktan-5~karboxy1at; Isopropy1-7- [(11ydroxiamino)karbony1]-6-[(4-fenyl-3 ß-djhydropyridjn- 1 (2H) - yhkarbonyl]-5-azaspiro[2.Shktan-S-karboxylat; 20 25 30 35 529 469 205 Isobutyl-47-[(hydroxiamino)karbonyl]-6-[(4-feny1-3 ß-dihydropyridin- 1(2H)- y1)karbony1]-5-azaspiro[2.5]oktan-5-karboxy1at; och N-hydroxi-ö- [(5-mety1-4-feny1-3 ß-dihydropyridín- 1 (2H) -yl)ka.rbony1]-5-azaspiro[2 . 5]- oktan-7-karboxamíd, eller farmaceutislct godtagbart salt därav-
54. Förening enligt patentkrav 1, vald bland: 6- ( 1 ,4,4a,5 ,6, 10b-hexahydrobensqflisoldnolín-S(2H)-y1karbonyl)-N-hydroxi-5- azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamid; 6-{[4~(4-fluorfeny1)-3~hydroxipiperidin- 1-yllkarbonyß-N-hydroxi-5-azaspiro[2.5]- oktan-7-karboxamid; N-hydroxi-ö- (3 ,3a.,8,8a-tetrahydroindeno[ 1 ,2-c]pyrro1-2( 1I~I)-y1karbony1)-5-azaspiro- [2 . 5]oktan-7-karboxamid; N-hydrozd-6-{[4-(4-feny1- 1 , 3-tíazo1-2-y1) piperidin- 1 -y1]karbony1}-5~azaspiro[2 . 5]- oktan-7-karboxamíd; N-hydroxi-6-{[4-(4-tcrt~butyl- 1 ,3-tíazo1-2-y1)pipcñdin- 1 -y1]karbony1}- 5-azaspiro[2 . 5]- oktan-7-karboxamid; N-hydroxi-ö- [H-metyl-Ål-fenylpípcridin- 1 -y1)karbonyl]-5-azaspiro[2. 5] oktan-7- karboxamid; N-hydroxi-6-{[4~(4-ety1- 1 ,3-tiazo1-2-y1)piperidin- 1-yl]karbony1}-5- azaspiro[2.5]oktan- 7-karboxamid; N-hydrozci-ö-flfcran s)-3-mety1-4-feny1pyrro1idin- 1-y1]karbonyl}-5-azaspiro[2.5]oktan- 7 -karboxamid ; 6 -{[4- (Z-fluorfenyflpiperazin- 1 -yllkarbonyß-N-hydroxí-5-azaspiro[2 . 5]oktan~7- karboxamid; 20 25 30 529 469 206 6-{[4-(3 ,S-dímetyIIenyD-Sfi-djhydropyrídin- 1 (2H)-yllkarbonylkN-hydroxi-S-metyl- 5- azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamid; Tetrahydro-2H-pyran-4-y1-7-((hydroxiaminoflcarbonyfl-ö-({4-feny1piperazin- 1 - y1)karbony1)-5-azaspiro(2,5)oktan-5-karboxy1at; Etyl-7-(fl1ydro2damino)karbony1))-6-((4-feny1pipcrazin- 1 -y1)karbony1-5- azaspiro(2,5)oktan-5-karboxy1at; Mety1~7-[(hydroxíamino)karbony1]-6-[(4-fenylpiperazin- 1 -yl)karbony1]-5- azaspiro[2,5]oktan-5-karboxy1at; N-hydroxi-ö-[H-pyrazin-Z-ylpiperazin- 1-y1)karbony1}-5-azaspiro[2. 5]oktan-7- karboxamid; N-hydroxi-ö- [H-kinolin-Z-ylpiperazin- 1 -y1)karbøny1]-5-azaspiro[2 . 5}oktan-7- karboxamid; N-hyafom-e-qs-(s ,6,7,s-tetfahydmnafta1en-2-y1)pymudin- x-yllkarbonylkß- azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamíd; N-hydroxí-5-metyl-6-{[(3R)-3-feny1pyrro1idin- 1 -y1]karbony1}-5-azaspiro[2 . 5]oktan-7- karboxamíd; Mety1-7- [(hydroxiamíno)karbony1] -6-{[(3R)-3-feny1pyrro1íd.in- 1 ~y1]karbony1}-5- azaspiro[2,5]oktan-5-karboxy1at; N-hydroxi-ö- [(3-pyridin-3-y1pyrro]ídin- 1 -y1)karbony1]~5-azaspiro[2 . 5] oktan-7- karboxamid; N-hydrozzi-ö- [ß-pyridjn-Z-ylpyrrolidin- 1 -y1)karbony1]-5-azaspiro[2 . 5]oktan-7- karboxamid; 20 25 30 35 529 469 207 N-hydroxi-6- [ß-metyl-S-fenylpyrrolídin- 1 -yl)karbonyl]-5-azaspiro[2 . 5]oktan-7- karboxamid; N-hydroxi-ö- KS-fenylazetídin- 1 -yl)karbonyl]-5-azaspiro[2 . 5]oktan-7-karboxamid; N-hydroxí- 5-mety1-6-[(3 -metyl-S-fenylpyrrolidin- 1 -yl)karbony1]-5-azaspiro[2 . 5]oktan- 7-karboxamid; N-hydrozci-S-metyl-ó- [(3 -fenylazeüdin- 1-y1)karbonyl]-5~azaspiro[2 . 5]oktan-7- karboxamid; 6-(1 ,3 ,3a,4 ,5 ,9b-hexahydro-2H-benso[ehsoindol-Z-ylkarbonyl)-N-hydrozd- 5- azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamid; N -hydroëci-ö-{[3-(2-naftyl) pyrrolidin- 1 -yl]karbony1}-5-azaspiro[2. 5]oktan-7-karbox- amid; N-hydrozzi-ö-{[4-(2-tieny1)-3,6-dihydropyridin- 1 (2H)-yl]karbony1}-5-azaspiro[2.5]- oktan-7-karboxamíd; N-hydrozd-ö-HS- (3 -tienyhpyrrolidín- 1 -y1]karbony1}-5-azaspiro[2. 5]oktan-7-karbox- amid; N-hydroxi-6-{[3- (2-tieny1) pyrrolidin- 1 -y1]karbony1}-5- azaspiro[2 . 5]oktan-7-karbox- amid; N-hydrozcí-ö-{[4-(2-tienyl) piperidin- 1-y1]karbony1}-5-azaspiro[2. 5]oktan-7-karbox- amid; N-hydroxi-6-{[3-(2-mety1feny1)pyrro1ídín- 1-yl]karbony1}-5-azaspiro[2.5]oktan-7~ karboxamíd; N-hydroxi-6-{[3-(4-mety1feny1)pyrro1ídjn- 1-yl]karbony1}-5-azaspiro[2.5]oktan- 7- karboxamid; 20 25 30 35 529 469 208 S-Acetyl-N-hydroxi-6~[(4-fcnyl-3 ß-dihydropyridín- 1 (2H)-yl)karbony1]-5-azaspiro- [2.5]oktan-7-karboxamid; N-hydroxi-6-fl4-(3-tieny1)-3 ß-dihydropyridin- 1 (2H)-y1]karbonyl}-5-azaspiro- [2.5]oktan-7-karboxamid; N-hydroxí-ö- [(3 -fenylpipeñdín- 1-y1)karbonyl]-5-azaspiro[2.5]oktan-7-karb0Xamid; N-hydrozd-ó-{[4-(3-tienyl)-piperidin- 1 -y1]karbony1}-5-azaspiro[2 .5]okta.n-7-karbox- amíd; Mety1-6-{[4- (3 ,5-dimety]feny1)-3 ß-dihydropyridjn- 1 (2H) -y1]karbony1}-7- [(hydroxi- amino)karbony1]-5-azaspiro[2.Shktan-S-karboxylat; 6-{[4~(3,5-dimetylfeny1)-3 ß-djhydropyridin- 1(2H)-y1]karbony1}-N-hydroxi-5- (metylsulfonyh-S-azaspíro [2. 5]oktan-7-karboxamid; 6-{[4-(3, S-difluorfenyl) -3 ß-djhydropyridin- 1 (2H)-yflkarbonyß-N-hydroxi-S- azaspiro- [2. 5]0ktan-7-karboxamid; 6-{[4-(3,5- dik1orfenyl)-3 ß-dihydropyridin- 1 (2H)-y1]karbonyB-N-hydrozd-S-azaspiro- [2.5]oktan-7-karboxamid; 1 6-{[4- (3 , 5-bis(trífluormetyl)feny1]-3 ß-dihydropyridjn- 1 (2H)-y1]karbony1}-N-hydroxi-5- azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamíd; N-hydroxi-S-(metylsulfonyl)-ö-[H-fenylpiperazin?1-yl)karbony1]-5-azaspiro[2.5]- oktan-7-karboxamíd; S-Forrnyl-N-hydroxi-ó- [(4-feny1pipcrazin- 1 -y1)karbony1] -5-azaspiro[2 . 5]oktan-7- karboxamíd; 6-{[4-(3,5-difluorfeny1)piperidin- 1-yl]karbony1}-N-hydroxi- 5-azaspiro[2 . 5]oktan-7- karboxamíd; ' 20 25 30 35 529 469 209 6-{[4- (2 ,5-dimety1feny1)-3 ß-dihydropyridín- 1 (2H)-y1]karbony1}-N-hydroxi-S-azaspiro- [2.5]oktan-7-karboxamid; 6-{[4-(2 ,4 , S-trimetylfenyl) -3 ß-díhydropyridin- 1(2H)-yflkarbonyß-N-hydrozd-S- azaspíro[2.5]oktan-7-karboxamid; 6- [(4~bifeny1-3-y1piperidin- 1 -y1)karbony1]-N-hydrozzi-S-azaspiroß. 5loktan-7- karboxamíd; 6- [(4-díben so [b ,d] fi1ran-4-y1piperidin- 1 -y1)karbony1] -N-hydroxi- 5- azaspiro [2 . 5] oktan- 7-karboxamíd; 6-{[4- (2 ß-dimetylfenyßpiperidjn- 1 -y1]karbony1}-N-hydroxi-5-azaspiro[2 . 5]oktan-7- karboxamid; 6-{[4- (2 ,4 ,5-trimety1feny1)piperidin- 1-yl]karbonyl}-N-hydroxí-5-azaspiro[2 .5}oktan-7- karboxamid; Mcty1-3-[1 -({7-[(hydroxiamíno) karbonyl}-5-azaspiro[2.5]okt-6-y1}karbony1)- 1 23,5' tetahydIopyñdin-4-y1]-4-mety1bensoat; 6-[(5-feny1-2 ,3,4,7-tetrahydro- lH-azepin- 1 -y1)karbony1]-N-hydroxi- 5-azaspiro[2.5]- oktan-7-karboxamíd; 6-{[4- (3-(dimety1a1nino)feny1]-3 ß-dihydropyridin- 1 (2H) -yllkarbonyß-N-hydroxi-S- azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamid; Mety1-3-[ 1 -({7-[(hydroxiamino)karbony1]-5-azaspiro[2 .5]okt-6-y1}karbony1)piperidin- 4-yl]-4-metylbensoat; ö-HS-fenylazepan- 1 -ynkarbonyfl-N-hydroxi-5-azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamid; 6-({4-{3- (dimetylaminqfenyflpiperidin- 1 -y1}karbony1)-N-hydroxi-5-azaspiro[2 . 5]- oktan-7-karboxamíd; 20 30 529 469 210 6-{[4- (2-mety1fenyl)-3 ß-dihydropyridin- 1 (2I~I)-yl]ka.rbony1}-N-hydroxi-S-aZaSPiIÛ' [2.5}oktan-7-karboxamíd; 6- [(3-feny1-2 , S-dihydro- 1 H-pyrrol- 1 -y1)karbonyl]-N-hydrozci-S-azaspiroß.5]oktan-7- karboxamíd; 6-{[4- (4-cyanoQ-metylfenyhpiperidin- 1 -y1]karbonyl}- N-hydroxi- 5-azaspiro[2 . 5] oktan- 7-karboxamid; 6-[(3 ,3-dimety1-4-feny1-3 ß-dihydropyridin- 1(2H)-y1)karbony1]-N-hydroxí- 5- azaspiro[2 .5]oktan-7-karboxamíd; 6- [(3 ,3-dimety1-4-feny1piperidin- 1 -yl)karbony1]-N-hydrozzi-S-azaspiroß . 5]oktan-7- karboxamíd; N-hydroXi-S- (mety1su1fony1)-6-[(3-feny1-2 ,5-d.ihydro- lH-pyrrol- 1 -y1)karbony1]-5- azaspiro[2.5]oktan-7-kaIboxamíd; Mety1-7-[(hydroxiamino)karbony1] -6-[(3-feny1-2,5-dihydro- lH-pyrrol- 1-y1)karbony1]- 5-azaspiro[2.5]oktan-5-karboxy1at; N-hydroxi-S-metyl-ó- [(3-feny1-2 ,5-dihydro- lH-pyrrol- 1 -y1)karbony1] -5- azaspiro [2 . 5]- oktan-7-karboxamid; 6-{[4-(4-cyano-3~mety1feny1)piperidin- 1 -yflkarbonyß-N-hydroxi- 5-azaspiro[2 . 5]oktan- 7-karboxamid; 6-{[4- [3- (bensy1oxi)feny1] -3 ß-dihydropyridin- 1 (2H)-y1] karbonyB-N-hydroxi-S- azaspíro[2.5]oktan-7-karboxamid; 6-{[4- [3-ety1fcny1]-3 ß-dihydropyridin- 1(2H)-yl]karbony1}-N-hydroxi-S-azaspiro[2;5]- oktan-7-karboxamid; 1 6-{[4-[3-(ety1oxi)fenyl]-Sß-djhydropyridin- 1 (2H)-y1]karbony1}-N -hydroxi- 5- azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamid; 20 25 30 529 469 211 6-{[4-(3-etylfeny1)piperid.in- 1 -yl]karbony1}-N-hydroxi-S-azaspiroß. 5]oktan-7- karboxamid; 6-{[4-(3-etoxífeny1)piperidin- 1-yflkarbonyß-N-hydroxi-5-azaspiro[2.5loktan-7- karboxamíd; 6-{[4-(3~cy1c1opropy1feny1)-3 ß-dihydropyridin- 1 (2H) -yflkaxbonyß-N-hydroxi-S- azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamid; 6-{[4-(4-metofi-s,s-aimetylfenyly-sß-djhydropyridin-1(2m-y1]karbony1}~N-hydr°>=i-5- azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamid; 6-{[4- (3 ,5-dimetyl~4-metoxifenyl)pipezidin- 1-y1]karbonyl}-N-hyd.roxi-5-azaspiro[2 . 5] - oktan-7-karboxamíd; 6-{[4- (4-cyano-3-ety1feny1) -3 ,6~dihydropyn'djn- 1 (2I-I)-y1]karbony1}-N-hydroxi-5- azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamid; 6-{[4-(4-cyano-3-etylfeny1)piperidin- 1 -y1]karbony1}-N-hydro:ci- 5~azaspiro[2 . 5]oktan- 7 -karboxamid; 6-{[4- (4-cyano-3 ,5-dimety1feny1)-3 ß-díhydropyridin- 1(2H) -y1]karbonyl}-N -hydroxi- 5- azaspíro[2.5]oktan-7-karboxamid; 6-{[4- (4-cyano-3 , 5- dimetylfenyflpiperidin- 1-yl]karbony1}-N-hydroxi-5-azaspiro[2 . 5]- oktan-7-karboxamid; 6-{[4- ( 1 ,3-bensotiazol-6-y1)-3 ß-dihydropyridín- 1(2H)-yl]karbonyl}-N-hydroxi- 5- azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamíd; N-hydrozci~6-{[4-( 1 -metyl- 1I-I-bensimídazol-6-yD-3 ß-dihydropyridin- 1 (2H) - y1]karbony1}-5-azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamid; 20 25 30 35 529 469 212 N-hydroxi-6-fl4-( 1 -metyl- 1 I-I-bensimidazol-G-yhpiperidin- 1 -y1]karbonyl}-5- azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamíd; 6-{[4~ (4-cyano- 3 -isopropy1feny1)-3 ß-dihydropyridin- 1 (2H) -y1]karbony1}- N-hydroxi- 5- azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamid; 6-{[4-(4-cyano-S-isopropylfenyflpiperidin- 1-y1]karbonyB-N-hydroxi-S-azaspíro[2 . 5]- oktan-7-karboxamíd; 6-{[4- (4-cyano- 3-ety1feny1)-3 ß-dihydropyridjn- 1(2H) -yflkarbonyß-N-hydroxi-S-metyl- 5-azaspiro{2.5]oktan-7-karboxamíd; 6-{[4- (4-cyano-3 ,5-dimetylfeny1)-3 ß-dihydropyridin- 1 (21-I)-y1]karbony1}-N-hydroxi-5- metyl-5-azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamid; N-hydroxi-6-{[4-( 1 -efyl- lH-bensimídazol-ö-yß-S fi-dihydropyridin- 1 (2H)-y1]- karbony1}-5-azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamíd; N-hydrozzi-ö-{[4-( 1 -mety1- 1H-indazol-S-yl)-Sß-dihydropyridin- 1 (ZH) -y1]karbonyl}- 5- azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamid; N-hydroxí-6-{[4-( 1-ety1~ lH-bensimídazol-ö-yhpiperidjn- 1-y1]karbony1}- S-azaspíro- [2.5]oktan-7-karboxamid; N-hydrozd-ö-{[4-( 1 -metyl- 1 H-indazol-S-yflpiperidin- 1-y1]karbony1}-5-azaspíro[2.5]- oktan-7-karboxamid; N-hydroxí-6-{[4- ( 1 -etyl- 1 H-ír1dazo1~5-y1)-3 ß-dihydropyridin- 1 (2H)-y1]karbony1}- 5- azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamid; Tetrahydro-2H-pyran-4-y1-6-{[4-( l-ctyl- 1 H-bensimidazol-ó-yhpiperidin- 1 ~ yl]karbony1}-7-[(hydroxiamino)karbony1]-5-azaspiro[2.Sbktan-S-karboxylat; Mety1-6-{[4-(1-ety1- lH-bensimidazol-Ö-yh-Sß-djhydropyridin- 1 (2H)-y1]karbony1}-7- [(hydro:ciamino)karbony1]-5-azaspíro[2.5]oktan-5-karboxylat; 20 25 30 529 469 213 6-{[4-( 1 -ety1- lH-imidazol-ö-yfl-S ß-dihydropyridjn- 1(2H)-yl]karbony1}-N-hydxoxi-5- (mety1su1fony1)-5-azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamíd; Mety1-6-{[4-(1 -ety1- 1 H-bensimídazol-Ö -y1)piperidin- 1-y1]karbony1}- 7- [(11ydroxiamíno)- karbony1]-5-azaspiro[2.5]oktan-5-karboxy1at; 6-{[4-(1-ety1- lH-bensimidazol-ó-yhpipcridin- 1-y1]karbony1}-N-hydroxi-5- (mety1su1fony1)-5-azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamid; 6-{[4- (4-cyano-2-metylfenyflpiperidin- 1-y1]karbony1}-N -hydroxi- 5- (metylsulfonyfl-S- azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamíd; Mety1-6-{[4-(4-cyano-2-metylfenyflpiperazín- 1-y1]karbony1}-7-[(hydroxiamjno)- karbony1]-5-azaspiro[2.Sbktan-S-karboxylat; 6-{[4-(1 -etyl- lH-bensimídazol-ö-yflpiperazin- 1 -y1]karbony1}-N -hydrcxi- 5- . azaspiro[2 . 5]oktan-7-karboxamid; Mety1-6-{[4-( l-etyl- lH-bensímidazol-ö-yßpiperazin- 1-y1]karbony1}-7-[(hydroxiamíno)- karbony1]-5-azaspiro[2.5]oktan-5-karboxy1at; 6-{[4-( l-etyl- lH-bensixnídazol-G-yßpiperazin- 1-y1]karbony1}-N-hydroxi-5- (mety1su1fony1)-5-azaspiró[2.5]oktan-7-karboxamid; Tetrahydro-2H-pyran-4-y1-6-{[4-(4-cyano-2-metylfenyl)piperazin- 1 -y1]karbony1}-7- [fllydroxiamincflkarbonyl]-5-azaspiro[2.Shzktan-S-karboxylat; Tetrahydro-2H-pyran-4-y1-6~{[4-(1-ety1~ lH-bensimidazol-ö-yflpiperazin- 1-y1]- karbony1}-7-[(hydroxiamino)karbony1]-5-azaspiro[2.5]oktan-5-karboxylat; N-hydroxí-ö- [(3-mety1-4-feny1piperidin- 1 -y1)karbony1]-5-azaspiro[2 . 5]oktan- 7- karboxamid; 20 30 35 529 469 214 6-{[5~(aminokarbony1) -4-feny1-3 ß-djhydropyridin- 1(2H)-y1]karbony1}-N-hydroxi-5» azaspíro[2 . 5] oktan-7-karboxamid; 6-{[4-(4-cyanofeny1)-5~mety1-3 ß-dihydropyridin- 1 (2H) -yIIkaIbOnyB-N-hydroxi-S- azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamid; 6-{[4-(4-<=yan<>feny1)-s-metylpiperidin-1-ynkarbonylyN-hydrorfi-5-a2aSpir0[2-5]°ktan~ 7 -karboxamid; N-hydrofi-6-{[5-mety1-4-(4-nítrofenyl)-3 ß-dihydropyridin- 1 (2I-I).-yl]karbonyl}-5- azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamid; N-hydrofi-6-fl5-mety1-4- (3 -nitrofeny1) -3 ß-dihydropyridin- 1 (2H)-y1]ka1'bony1}- 5- azaspiro [2. 5]oktan-7-karboxamid; 6- [(4-dibenso[b,d]furan-2-yl-3 ß-dihydropyridin- 1 (2H)-y1)karbonyl]-N-hydroxí-S- azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamid; 6- [(4-dibenso[b ,d]f\.1ran-2-y1piperidjn- 1 -y1)karbony1]-N-hydroxi-5-azaspiro[2 . 5]oktan- 7 -karboxamich 6-{[4- (3 ,3~dimety1-2 ß-djhydro- 1 -bcnsofilran-S-yl) -Sß-dihydmpyridin- 1 (2H) - yl]karbonyH-N-hydroxi-S-azaspiro[2.SIoktanJ-karboxamid; 6-{[4-(3 ,3-dimety1-2 ß-dihydro- 1 -bensofilran-S-ybpiperidin- 1~yl]karbony1}-N- hydroxi-5-azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamid; Isøpropy1-7- [(hydroxiamino)karbony1]~6- [(3-feny1-2 ,5~d.ihydro- lH-pyrrol- 1 - y1)karbony1]-5-azaspiro[2.Shktan-S-karboxylat; (3 S) -tetrahydrofuran-3-y1-7-[(hydroxiamino)karbony1]-6-[(3-fenyl-2 ,5-dihydro- IH- pyrrol- 1 -y1)karbony1]-5-azaspiro[2 . Sloktan- 5-karboxylat; Cyk1ohexyl-7- [(hydroxiamíno)karbony1]-6-[(3-feny1-2 ,5-dihydro- 1 H-pyrrol- 1 - y1)karbony1]-5~azaspiro[2.Shktan-S-karboxylat; 20 25 30 529 469 215 Tetrahydro-2H-pyran-4-y1-7- [(hydroxiamino)karbony1]-6- [(3-feny1-2,5-dihydro- 1 H- pyrrol- 1 -y1)karbony1] - 5- azaspiro[2 . Sloktan- S-karboxylat; (3 S)-teüahydrofilran-S-y1-7-[(hydroxíamino)karbony1]-6-[M-fenylpiperazin- 1 - y1)karbony1]-5-azaspiro[2.5]oktan-5-karboxylat; (SR) -tetrahydrofuran-3-y1-7-I(hydroxiamíno)karbony1]-6-[H-fenylpipcrazin- 1 - yl)karbony1]-5-azaspiro[2.5]oktan-5-karboxylat; 2-Metoxiety1-7-((hydroxiamino)karbony1]-6-(H-fenylpiperazin- 1-y1)karbony1] - 5- azaspiro(2,5)oktan-5-karboxy1at; N-hydroxi-ö- [H-fenylpiperazin- 1-y1)karbony1]-5-(fenylsulfonyl) -5-azaspiro[2 . 5]oktan~ 7-karboxamíd; Propy1-7-[(hydroxiamino)karbony1]-6- [H-fenylpiperazin- 1 -y1)karbony1]-5- azaspiro[2.5]oktan-5-karboxylat; Isopropy1-7-[(hydroxianxino)karbonyl]-ó-[H-fenylpiperazin- 1 -y1)karbony1]-5- azaspiro[2.5]oktan-5-karboxylat; Me1y1-6-q4-(as-aifluorfenyn-sß-dihydmpyfidip-1(2H)-y1]karb°ny1}-7-[(hydr°> amino)karbonyl]-5-azaspiro[2.5]oktan- 5-karboxylat; Mety1-6-{[4-(3 ß-difluorfenyl)-Bß-dihydropyridin- 1(2H) -y1]karbony1}-7-[(hydroxi- amino)karbonyl]-5-azaspiro[2.Shktan-S-karboxylat; N-hydroxí-6-{{4- (4-isopropy1feny1)piperazin- 1-yl]karbony1}- 5-azaspiro[2.5]o1 karboxamid; 6-{[4-(3 ,5-díflu orfenyhpíperídín- 1-yl]karbonyB-N-hydroxi-S-(metylsulfonyl)-5- azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamid; och 20 25 30 35 529 469 216 6-{[4-(4,5-dímety1- 1 ß-tíazol-Q-yhpiperidin- l-y1]karbony1}-N-hydrox'i-5- azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamíd, eller farmaceufiskt godtagbart salt därav. 1
55. Förening enligt patentkrav 1, vald bland: (6S,7 S)-N-hydroxi-5-metyl-6-{[4- (S-metylfenyhpiperazin- 1-y1]karbony1}- 5- azaspiro[2 . 5]oktan-7-karboxamid; (6S,7S) -N-hydrozci-S-metyl-ö-[(4-feny1piperazin- 1 -y1)karbonyl]-5-azaspiro[2 .5]oktan- 7 -karboxamíd; 1 (6S,7S) -N-hydrozd-S-metyl-ö-(H- [3- (trifluormetyhfenyflpiperazin- 1 -y1}ka1'b0I1Y1)-5- azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamíd; (6S ,7S)-N-hydrozci-5-mety1-6-{[4- (Z-metylfenyflpiperazin- 1 -y1]karbony1}-5- azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamid; (6S,7S)-6-{[4-(4-k1orfenyl)piperazin- l-yflkarbonyß-N-hydroxi- S-metyl-S- azaspiro[2.5]oktan-7-karboxa1nid; (6S, 7S) -N-hydroxi-5-mety1-6-{[4-(2-metyl-4-nítrofenyßpiperazin- 1 -yl]karbøny1}-5- azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamid; (6 S, 7S)-N-hydroxi-5-metyl-ó-[H-fenylpiperidin- 1 -y1)karbony1]-5-azaspiro[2 . 5]oktan- 7-karboxamid; (6S,7S) ~N-hydroxi-6-[(4-hydroxi-4-feny1piperidin- 1 -yl)karbonyH-S-metyl-S-azaspiro- [2.5]oktan-7-karboxarnid; (6S, 7S) -N-hydroxí-5-mety1-6-[ (4-fenyl-3 ß-díhydropyñdin- 1 (2H)-y1)karbony1]-5-aza- spiro[2. 5]oktan-7-karboxamid; (6S,7S)-N-hydroxí-S-metyl-ö-[(4-kinolin-2-ylpiperazin- 1 -y1)karbony1]~5-azaspiro- [2.5]oktan-7~karboxarnid; 20 25 30 35 529 469 217 (6S,7S) -6-{[4-(2,3-dilclorfenyl)piperazin- 1 -yllkarbonylyN-hydroxi-S-metyl-S-azaspiro- [2.5]oktan-7-karboxamid; (6S,7S) ~N-hydroxi-5-mety1-6-[(4-kino1in-4-ylpiperazin- 1-yl)karbony1]-5-azaspir0- [2.5]oktan-7-karboxamíd; (6S,7S)-N-hydroxí-5-mety1-6-{[4-(2-mctylkinolin-4-yhpiperazin- 1 -yl]karbony1}- S-aza- spiro[2.5]oktan-7-karboxamid; (6S ,7S) -N-hydrozd-S-metyl-ö -{[4- (Z-fenyletyhpíperazin- 1 -y1]karbony1}~5-azaspiro- [2.5]oktan-7-karboxamid; (6S,7S)-N-hydroxi- 5-mety1-6-[(4-pyridin-4-ylpiperidin- l -yflkarbonyfl-S-azaspiro- [2.5]oktan-7-karboxamid; (6S ,7S) -N-hydroxi-S-metyl-ó-{[4-(4-nítrofeny1)piperazin- 1 -y1]karbony1}- 5- azaspiro- [2.5]oktan-7-karboxamid; (6S ,7S) -N-hydrozci-ö-{[4- (Z-metozcífenyhpiperazin- 1-yl]karbonyl}- S-rnetyl- 5- azaspiro- [2.5]øktan-7-karboxamid; (6S,7S)-N-hydroxi- S-metyl-ö- [ (4-fenoxipiperidin- 1 -y1)karbony1]-5«'azaspiro[2 .5]oktan- 7-karboxamíd; (6S ,7S) -6-(3 ,4-díhydroísokino1in-2( 1H)-y1karbony1) -N-hydroxi-S-metyl-S-azaspiro- [2.5]oktan-7-karboxamíd; och (6S,7S)-6-(4,7-díhydrotieno[2,3-c]pyridín-6(5H)-y1karbony1)-N-hydroxi-5~mety1-5- azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamid, eller farmaceutískt godtagbart salt därav.
56. Förening enligt patentkrav 1, vald bland: (6 S,'7S)-6-[(3-bensy1pyrro1idín- 1 -yflkarbonyfl-N-hydrozd-S-metyl-S-azaspiro- [2.5]oktan-7-karboxamid; 20 25 30 35 529 469 218 (6S,7 S) -N-hydroxi- 5-mety1-6-[(4-pyridin-2-y1piperazin- 1 -yl)karbony1]-5-azaspiro- [2.5]oktan-7-karboxamid; (6S,7S) -N-hydroxi- 5~mety1-6-{[4- (2-pyridin-4-yletyl)piperidin- 1 -y1]karbonyl}-5-aza- spiro[2.5]oktan-7-karboxamíd; (6S,7S)-N-hydroxi- 5-metyl-6-({4-[5-(trifluormetyDpyridin-Z-yflpiperazin- 1- yl}karbony1)-5-azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamíd; (6S ,7S) -N -hydroxi- 5-mety1~6-({4-[3- (trífluormetyl)pyridin-2-y1]piperazin- 1 - yßkarbonyl)-5-azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamid; (6S ,7S) -6-(1 ,4 ïbipiperidin- 1 ïylkarbonyl)-N-hydrozci-S-metyl-S-azaspiroß . 5]oktan-7- karboxamid; (6S,7 S) -N -hydroxi- 5-mety1-6-{[4- (pyridin-Z-ylmetyflpiperazin- 1 -yllkarbonyß-S-aza- spiro[2.5]oktan~7-karboxamíd; (6S ,7S)-N-hyd1'oxi- 5-mety1-6-{[4- (pyñdinA-ylmetyhpiperazítl- 1 -y1]karbony1}-5-aza- spiro[2.5]oktan-7-karboxamíd; (es,7S)-N-hyamm-s-mety1-e-q4-(pyfiain-s-ylmetynpiperazin- 1-y11kflfb°ny1}-5-aza- spiro[2.5]oktan-7-karboxamid; ' (6S,7S)-N-hydrofi-5-mety1-6-fl4- (2-mety1feny1)-3 ß-díhydropyridin- 1(2H)- y1]karbony1}-5-azaspiro[2. 5]oktan-7-karboxamid; (6S,7S) -N-hydrozci-ö-{[4- (3-mety1feny1)piperazin- 1 -y1]karbony1}- 5- azaspiro{2 . 5]oktan- 7-karboxamíd; (6S,7S)-N~hydroxi-5-mety1-6-(1,3,4,9-tetrahydro-2H-ß-karbo1ín-2~ylkarbony1)-5-aza- spiro[2.5]oktan-7-karboxamid; (6 S,7S]-N-hydroxi-5~mety1-6- [(9-mety1- 1 ,3,4,9-tetrahydro-2H-ß-karbolin-2- y1)karbony1]-5-azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamid; 20 25 30 35 529 469 219 (6S,7S)-6-{[4-(2 -fluorfenyD-Sß-dihydropyridin- 1 (2H) -y1]karbony1}-N-hydroxi-5- mety1-5-azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamid; (6S,7S) -6-{[4-(2 -k1orfeny1)-3 ß-dihydropyridin- 1 (2H) -y1]karbony1}-N-hydroxi-5-metyl- 5-azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamid; (6S ,7S) -6-{[4- (4-nitrofeny1) -3 ,6- dihydropyridin- 1 (2H) -y1]karbonyl}-N -hydroxi- 5- mety1-5-azaspiro[2 . 5]oktan-7-karboxamíd; (6 S ,-7 S) -6-{[4-feny1-3 ß-díhydropyridín- 1 (2H) -y1]karbony1}-N-hyd1'oxi- S-metyl-S- azaspíro[2 . Sloktan-Tkarboxamíd; (6S ,7S) -6-{[4-(2-mety1-4-nítrofeny1)-3 ß-dihydropyridin- 1 (2H)-y1]karbony1}-N- hydroxi-S-metyl-S-azaspiroß.5]oktan-7-karboxamid; (6S,7S)-N(7)-hydroxi-N(6),5-dimetyl-N(6)-(3-feny1propyl)-5-azaspiro[2.5]oktan-6,7- díkarboxamid; och (6S,7S)-N(7)-hydroxí-N(6Hsobutyl-S-metyl-5-azaspiro[2.5]oktan-6,7-dikarboxamíd, eller farmaceutiskt godtagbart salt därav.
57. Förening enligt patentlaav 1, vald bland: (6S,7S)-6-(1 ,4,4a,5,6 , 10b-hexahydrobensofijisoldnolin-S(2H) -ylkarbonyD-N-hydroxi- 5-azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamíd; (6S,7 S)-6-{[4-(4-fluorfenyl)-S-hydroxipiperidin- 1-y1]karbony1}-N-hydroxi-S-azaspiro- [2.5]oktan-7-karboxamid; (6S,7 S) -N-hydroxi-ö- (3 ,3 a,8 ,8a-tetrahydroindeno[ 1 ,2-c]pyrro1-2( 1H]-y1karbony1)-5- azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamid; (6S,7 S)-N-hydroxi-6-{[4~(4-fenylf 1 ß-tiazol-Z-yflpiperidín- l-yflkarbonyß-S-azaspiro- [2 . 5]oktan-7~karboxamíd; 20 25 30 529 469 220 (6 S,7 S) -N-hydroxi-6-{[4- (4-tert-buty1- 1,3-fiazo1-2-y1)piperidin- 1-y1]karbonyl}-5- azaspiro[2 . 5]oktan-7-karboxamid; (6S,7S)-N-hydroxi-ö-[(4-mety1-4-feny1piperídin- 1-y1)karbony1]-5-azaspiro[2 . 5]oktan- 7 -karboxamíd; (6S , 7S)-N-hydroxi-6-{[4- (4-ety1- 1 ,3-tiazo1-2-y1)piperidin- 1 -y1]karbony1}-5-azaspiro- [2.5]oktan-7-karboxamíd; (6S , 7S)-N-hydroxi-6-{[(trans)-3-mety1-4-feny1pyrro1idin- 1 -y1]karbony1}- S-azaspiro- [2 .5}oktan-7-karboxamíd; (6S ,7S)-6-{[4-(Z-fluorfenyflpiperazin- 1 -y1]karbony1}- N-hydroxi- 5-azaspiro[2 . 5]oktan- 7-karboxamid; (6 S ,7S) -6-{[4- (3 ,5-djmety1feny1) -3 ß-dihydropyridin- 1 (2H)-y1]karbony1}-N-hydroxi-5- ~ mety1-5-azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamid; Tetrahydro-2H-pyran-4-y1~(6S,7S)-7-((hydroxiamino)karbonyl)-6-((4-fcnylpiperazin- 1-y1)karbony1)-5-azaspiro(2,Shktan-S-karboxylat; Ety1-(6S,7S)-7-((hydroxiamino)karbony1))-6-(H-fenylpiperazin-1-yl)karbony1-5- azaspiro(2,5)oktan-5-karboxy1at; Mctyl- (6S,7 S)-7-[(11ydroxiamino)karbony1]-6- [M-fenylpiperazin- 1 -y1)karbonyl}-5- azaspiro[2.5]oktan-5-karboxy1at; (6S,7S) -N -hydroxi-ö-[(4-pyrazin-2-y1piperazin- 1-yl)karbonyl]-5-azaspiro[2.5]oktan-7- karboxamíd; ' (6S,7 S) -N -hydroxi-ö- [H-kinolin-Z-ylpiperazin- 1-yl)karbony1]-5-azaspiro[2 . 5]oktan-7- kàrboxamid; 20 25 30 35 529 469 221 (6s,7s)-N-hydmx1-6-{[3-(5,6:ß-teuahydmnafialen-z-ynpyrmlidin- ryllkafbmyß-S- azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamíd; (6 S ,7S) -N-hydroxi-5-metyl-6-{[(3R)-3-feny1pyrrolidin- 1 -y1]karbony1}-5-azaspiro[2 . 5]- oktan-7-karboxamid; Metyl- (6S,7S)-7-[(hydroxiamino)karbonyl]-6-{[(3R)-3-feny1pyrrolidin- 1 -y1]karbonyl}- 5-azaspiro[2,5]oktan-5-karboxy1at; (6S,7S) -N-hydroxi-ö- HS-pyridin-B-ylpyrrolidin- 1 -yl)karbony1]-5-azaspiro[2 .5]oktan- 7 -karboxamid; och (6S,7 S) -N-hydroxi-ó- [(3-pyridin-2-y1pyrro1idín- 1 ~y1)karbony1]-5-azaspiro[2 .5] oktan- 7-karboxamíd, eller farmaceutiskt godtagbart salt därav.
58. Förening enligt patentlcrav 1, vald bland: (6S,7S) -N~hydroxi-6- [(3-mety1-3 -fenylpyrrolidin- 1 -yl)karbony1]-5-azaspiro[2 .5]oktan- 7-karboxamid; (6S,7S)-N-hydrozci-ö-KS-fenylazeüdin- 1-y1)karbony1]-5-azaspiro[2 .5]oktan-7- karboxamid; (6 S,7 S) -N-hydroxi-S-metyl-ö- KS-metyl-S-fenylpyrrolidin- 1 -yl)karbony1]-5-azaspiro- [2.5]oktan-'7-karboxamid; (6S,7 S)-N-hydroxi-S-metyl-ö-HS-fenylazetidin- 1 -y1)karbony1]-5-azaspiro[2. 5]oktan-7- karboxamid; (6S,7S)-6-( 1 ,3 ,3a,4,5,9b-hexahydro-ZH-benso[e]isoindo1-Z-yIkarbOnyD-N-hydxoxi-5- azaspiro[2 .Shktan-'ï-karboxamíd; (6S,7S)-N-hydroxi-6-{[3-(2-naftyl)pyrrolidjn- 1 -y1]karbonyl}-5-azaspiro[2 . 5]oktan-7- karboxamid; 20 25 30 35 529 469 222 (esfis)-N-hydmxi-s-{[4-(z-fienyn-sß-djhydmpyridin-uzrn-ynkarbonyß-fi-azaspiro- [2.5]oktan-7-karboxamid; (6 S ,7S) -N-hydrøxi-6-{[3- (3 -tienyUpyrroIidín- 1 -y1]karbony1}-5-azaspiro[2. 5]oktan-7- karboxamíd; (6S,7S)-N-hydrozzi-ö-{[3-(Z-tienyhpyrrolídín- 1 -y1]karbuny1}-5-azaspiro[2. 5]oktan-7- karboxamid; (6 S ,7S)-N-hydroxi-6-{[4- (Z-tíenyhpiperidin- 1 -y1]karbonyl}- 5-azaspiro[2 . 5loktan-7- karboxamid; (6S,7S)-N-hydroxi-6-{[3- (Z-metylfenyhpyrrolidín- 1 -yl]karbony1}-5-azaspiro[2 . 5]oktan- 7-karboxamíd; (6S ,7S)-N-hydroxi-6-{[3- (4-metylfenyl)pyrrolidin- 1 -yl]karbony1}- 5-azaspiro[2 .5]oktan- 7 -karboxamid; (6 S ,7IS) -S-Acetyl- N~hydroxí-6- [(4-feny1-3 ß-djhydropyridin- 1 (2H)-yl)karbonyl]-5- azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamíd; (6 S ,7S) -N-hydrozzi-ö-{[4-(3-tienyl)-3 ß-djhydropyridin- 1(2}-I)-y1]karbony1}-5-azaspiro- [2.5]01 (6S,7S)-N-hydroxi-ö-[(3-feny1piperidin- 1 -y1)karbony1]-5-azaspiro[2.5]oktan-7- karboxamid; (6S,7S)-N-hydrozd-ö-{[4-(S-tienyhpiperidin- 1 -yl]karbony1}-5-azaspiro[2.5]oktan-7- karboxanxid; Mety1-(6S,7S)-6 -{[4-(3,5-dímety1feny1)-Sß-díhydropyridin- 1(2H)-y1]karbony1}-7- [(hydroxiamino)karbony1]-5-azaspiro[2.Sloktan-S-karboxylat; (6S ,7S) -6-{[4-(3 , S-dimetyIfenyD-S ß-dihydropyridin- 1 (2H) -yflkarbonyß-N-hydroxi-S- (metylsu1fony1)-5-azaspíro[2.5]oktan-7-karboxamíd; och 10 15 20 25 30 35 529 469 223 (6S,7S)-6-{I4-(3,5-difluorfenyl)-3ß-dihydropyridin- 1 (2H) -yl]karbony1}-N-hydroxi-5- azaspiro[2.5]oktan-7-karboxamid, eller farmaceutiskt godtagbart salt därav.
59. Förening enligt något av föregående patentkrav för användning som läkeme- del.
60. Förening enligt något av föregående patentlaaven 1-58 för användning som läkemedel för behandling av en sjukdom associerad med oönskad metalloprotea- saktivitet i en dâggdjursindivid.
61. 6 1. Förening enligt något av patentkraven 1-58 för användning som läkemedel för behandling av en sjukdom modulerad av ett metalloproteas i en dâggdjursindivid. vilken sjukdom är vald bland artrit, cancer, kardiovaskulära sjukdomar, hudsjuk- domar, inflammatoriska och allergiska tillstånd.
62. Förening enligt något av patentkraven 1-58 för användning som läkemedel för behandling av bröstcancer i ett däggdjur.
63. Förening enligt något av patentkraven 1-58 för användning som läkemedel för hâmning av patologiska förändringar medierade av förhöjda halter av matrixmetal- loproteaser i däggdjur.
64. Förening enligt något av patentkraven 1-58 för användning som läkemedel för behandling av en sjukdom associerad med oönskad TNF-a-konvertasaktivitet i en dâggdjursindivid.
65. Förening enligt något av patentkraven 1-58 för användning som läkemedel för behandling av en sjukdom associerad med oönskad matrixmetalloproteasalctivitet varvid nämnda matrimnetalloproteas väljs från gruppen bestående av MMP12, MMP14, MMP3, MMP2 och MMP9 i en dâggdjursindivid.
66. Förening enligt något av patentkraven l-S8 fór användning som läkemedel för behandling av en sjukdom associerad med oönskad aktivitet för Her-2-sheddas, tillväxtfaldorsheddaser eller cytokinsheddaser i en dâggdjursindivid. 10 15 20 25 30 529 469 224
67. Förening enligt något av patentkraven 1-58 för användning som läkemedel föl' behandling av en sjukdom associerad med aktivitet för Her-2-sheddas i ett dägg- djur.
68. Förening enligt patentkrav 67, varvid nämnda sjukdom är cancer.
69. Förening enligt patentkrav 68, varvid nämnda cancer är bröstcancer, ovane- cancer, prostatacancer, icke-småcellig lungcancer, koloncancer, magcancer, pank- reascancer eller gliom.
70. Förening enligt något av patentkraven 1-58 för användning som läkemedel för behandling av en sjukdom associerad med oönskad ADAM 10-, ADAM 15- eller A- DAM l7-aktivitet i en däggdjursindivid.
71. Komposition omfattande en förening enligt något av patentkraven 1-58 och en farmaceutiskt godtagbar bärare.
72. Användning av en förening enligt något av patentkraven 1-58 för framställning av ett läkemedel för behandling av en sjukdom modulerad av ett metalloproteas i en däggdjursindivid, vilken sjukdom är vald bland artrit, cancer, kardiovaskulära sjuk- domar, hudsjukdomar, inflammatoriska och allergiska tillstånd. '
73. Användning av en förening enligt något av patentkraven 1-58 för framställning av ett läkemedel för behandling av bröstcancer i ett däggdjur.
74. Användning av en förening enligt något av patentkraven 1-58 för framställning av ett läkemedel för behandling av cancer.
75. Användning enligt patentkrav 74, varvid nämnda cancer är bröstcancer, ova- riecancer, prostatacancer, icke-småcellig lungcancer, koloncancer, magcancer, pankreascancer eller gliom.
SE0502338A 2003-04-24 2005-10-21 Azaspiroalkanderivat och användning av dessa föreningar för behandling av artrit, cancer, kardiovaskulära sjukdomar, hudsjukdomar, inflammatoriska och allergiska tillstånd SE529469C2 (sv)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US46615903P 2003-04-24 2003-04-24
US53450104P 2004-01-06 2004-01-06
PCT/US2004/012672 WO2004096139A2 (en) 2003-04-24 2004-04-23 Aza spiro alkane derivatives as inhibitors of metalloproteases

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE0502338L SE0502338L (sv) 2005-12-23
SE529469C2 true SE529469C2 (sv) 2007-08-14

Family

ID=33423596

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE0502338A SE529469C2 (sv) 2003-04-24 2005-10-21 Azaspiroalkanderivat och användning av dessa föreningar för behandling av artrit, cancer, kardiovaskulära sjukdomar, hudsjukdomar, inflammatoriska och allergiska tillstånd
SE0701538A SE531352C8 (sv) 2003-04-24 2007-06-26 Spiroalkanderivat och användning av dessa föreningar för behandling av artrit, cancer, kardiovaskulära sjukdomar, hudsjukdomar och inflammatoriska och allergiska tillstånd

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE0701538A SE531352C8 (sv) 2003-04-24 2007-06-26 Spiroalkanderivat och användning av dessa föreningar för behandling av artrit, cancer, kardiovaskulära sjukdomar, hudsjukdomar och inflammatoriska och allergiska tillstånd

Country Status (29)

Country Link
US (6) US7723349B2 (sv)
EP (3) EP1622569B1 (sv)
JP (2) JP4841429B2 (sv)
KR (1) KR101120414B1 (sv)
CN (1) CN101880277A (sv)
AU (2) AU2004233863B2 (sv)
BR (1) BRPI0409686A (sv)
CA (1) CA2523426C (sv)
CO (1) CO5700719A2 (sv)
CY (1) CY1117221T1 (sv)
DK (1) DK1622569T3 (sv)
EA (2) EA009296B1 (sv)
EC (1) ECSP056118A (sv)
ES (1) ES2563304T3 (sv)
GE (2) GEP20084393B (sv)
HK (1) HK1086494A1 (sv)
HR (1) HRP20160180T1 (sv)
HU (2) HUP0501182A3 (sv)
IL (1) IL171480A (sv)
IS (1) IS2974B (sv)
MX (1) MXPA05011423A (sv)
NO (1) NO332758B1 (sv)
NZ (1) NZ543102A (sv)
PL (2) PL217630B1 (sv)
PT (1) PT1622569E (sv)
RU (1) RU2379303C2 (sv)
SE (2) SE529469C2 (sv)
SI (1) SI1622569T1 (sv)
WO (1) WO2004096139A2 (sv)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2537514T3 (es) 2003-04-04 2015-06-09 Incyte Corporation Composiciones, métodos y kits relacionados con la escisión de HER-2
ES2563304T3 (es) * 2003-04-24 2016-03-14 Incyte Holdings Corporation Derivados azaespiro alcano como inhibidores de metaloproteasas
EP1678167A1 (en) * 2003-10-17 2006-07-12 Incyte Corporation Substituted cyclic hydroxamates as inhibitors of matrix metalloproteinases
TWI350168B (en) 2004-05-07 2011-10-11 Incyte Corp Amido compounds and their use as pharmaceuticals
WO2005115389A2 (en) * 2004-05-25 2005-12-08 Pfizer Products Inc. Specific ppar agonists for treating negative energy balance
CA2595395A1 (en) * 2005-02-09 2006-08-17 Genentech, Inc. Inhibiting her2 shedding with matrix metalloprotease antagonists
EP1951242A2 (en) * 2005-11-22 2008-08-06 Incyte Corporation Combination therapy for the treatment of cancer
US7998959B2 (en) 2006-01-12 2011-08-16 Incyte Corporation Modulators of 11-β hydroxyl steroid dehydrogenase type 1, pharmaceutical compositions thereof, and methods of using the same
EP1832585A1 (en) * 2006-03-10 2007-09-12 ORIDIS BIOMED Forschungs- und Entwicklungs GmbH Thiazole-piperidine derivatives for treatment of hyperproliferative diseases
WO2007143600A2 (en) * 2006-06-05 2007-12-13 Incyte Corporation Sheddase inhibitors combined with cd30-binding immunotherapeutics for the treatment of cd30 positive diseases
CA2689692A1 (en) * 2007-06-05 2008-12-11 Clas Sonesson New disubstituted phenylpyrrolidines as modulators of cortical catecholaminergic neurotransmission
AU2009241365B2 (en) 2008-04-28 2015-01-22 Revalesio Corporation Compositions and methods for treating multiple sclerosis
US20100113664A1 (en) * 2008-06-11 2010-05-06 Ferro Corporation Asymmetric Cyclic Diester Compounds
US20090312470A1 (en) * 2008-06-11 2009-12-17 Ferro Corporation Asymmetric Cyclic Diester Compounds
US9150865B2 (en) 2010-11-09 2015-10-06 The University Of Chicago Role of ADAM10 and its relevance to disease and therapeutics
CN103254290B (zh) * 2013-05-30 2014-09-03 南通广泰生化制品有限公司 基质金属蛋白酶-2多肽抑制剂及其应用
CN103304634B (zh) * 2013-05-30 2015-04-29 温州芳植生物科技有限公司 基质金属蛋白酶-2多肽抑制剂及其应用
US10183934B2 (en) 2015-02-02 2019-01-22 Forma Therapeutics, Inc. Bicyclic [4,6,0] hydroxamic acids as HDAC inhibitors
WO2016126725A1 (en) 2015-02-02 2016-08-11 Forma Therapeutics, Inc. 3-alkyl-4-amido-bicyclic [4,5,0] hydroxamic acids as hdac inhibitors
WO2017117130A1 (en) 2015-12-28 2017-07-06 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Methods for inhibiting human immunodeficiency virus (hiv) release from infected cells
WO2017218950A1 (en) 2016-06-17 2017-12-21 Forma Therapeutics, Inc. 2-spiro-5- and 6-hydroxamic acid indanes as hdac inhibitors
EP3510152A4 (en) 2016-09-07 2020-04-29 Flagship Pioneering, Inc. METHODS AND COMPOSITIONS FOR MODULATING GENE EXPRESSION
ES2949801T3 (es) 2017-01-09 2023-10-03 Whitehead Inst Biomedical Res Métodos para alterar la expresión génica mediante la perturbación de multímeros de factores de transcripción que estructuran bucles reguladores
JP2020506903A (ja) 2017-01-23 2020-03-05 ファイザー・インク Ｍａｇｌ阻害薬としての複素環式スピロ化合物
AU2019234183A1 (en) 2018-03-15 2020-10-01 Biond Biologics Ltd. Methods and compositions for decreasing soluble immune receptor CD28
EP4034539A1 (en) 2019-09-24 2022-08-03 Relay Therapeutics, Inc. Shp2 phosphatase inhibitors and methods of making and using the same
WO2021091751A1 (en) * 2019-11-05 2021-05-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Spiropiperidine allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptors
WO2023056365A2 (en) * 2021-09-30 2023-04-06 New York Society For The Relief Of The Ruptured And Crippled, Maintaining The Hospital For Special Surgery Irhom2 inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (103)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH395967A (de) * 1960-02-26 1965-07-31 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von racemischer und optisch aktiver 2,3-Dimercaptobernsteinsäure
FR2376120A1 (fr) * 1976-12-30 1978-07-28 Roussel Uclaf Procede de preparation d'esters d'alcoyle inferieur d'acides cis ou trans 3-formyl cyclopropane 1-carboxyliques 2,2-disubstitues racemiques
US4879315A (en) * 1982-03-30 1989-11-07 The Board Of Regents For The University Of Oklahoma Cyclopropyl analogs as anti-estrogenic, anti-tumor and female fertility agents
US4973593A (en) * 1987-08-04 1990-11-27 Research Corporation Technologies, Inc. Novel compounds for the treatment of hypertension
JP3040121B2 (ja) * 1988-01-12 2000-05-08 ジェネンテク，インコーポレイテッド 増殖因子レセプターの機能を阻害することにより腫瘍細胞を処置する方法
JPH03287562A (ja) * 1989-06-28 1991-12-18 Shoichiro Ozaki ミオイノシトール誘導体およびその製造法およびリン酸化剤とその利用
EP0431197A4 (en) 1989-06-28 1991-12-04 Mitsui Toatsu Chemicals Inc. Myoinositol derivative and method of production thereof, and phosphorylating agent and its use
JPH04225953A (ja) 1990-05-07 1992-08-14 Shionogi & Co Ltd スピロ　ジベンゾスベラン誘導体
US5892112A (en) * 1990-11-21 1999-04-06 Glycomed Incorporated Process for preparing synthetic matrix metalloprotease inhibitors
US5157034A (en) * 1991-02-27 1992-10-20 Pfizer Inc. Neuroleptic perhydro-1H-pyrido[1,2-a]pyrazines
US5182288A (en) * 1991-11-13 1993-01-26 Ortho Pharmaceutical Corporation Substituted n-biphenylyl lactams
KR960011370B1 (ko) 1991-12-31 1996-08-22 재단법인 한국화학연구소 스피로알킬아민 유도체와 그의 제조방법
EP0639982A1 (en) 1992-05-01 1995-03-01 British Biotech Pharmaceuticals Limited Use of mmp inhibitors
EP0649306B1 (en) * 1992-05-20 2001-01-10 Merck & Co. Inc. Ester derivatives of 4-aza-steroids
ES2148229T3 (es) * 1992-05-20 2000-10-16 Merck & Co Inc Eteres y tioeteres en la posicion 17 de 4-aza-esteroides.
JPH07300460A (ja) 1992-12-28 1995-11-14 Korea Res Inst Chem Technol 新規アザスピロ誘導体およびその製造方法
LT3595B (en) 1993-01-21 1995-12-27 Schering Corp Spirocycloalkyl-substituted azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
DE4302051A1 (de) 1993-01-26 1994-07-28 Thomae Gmbh Dr K 5-gliedrige Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US5494919A (en) * 1993-11-09 1996-02-27 Merck & Co., Inc. 2-substituted piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone
US6071901A (en) * 1994-01-04 2000-06-06 Novo Nordisk A/S Substituted dibenz[b,f]azepines and uses thereof
US6110913A (en) * 1994-01-04 2000-08-29 Novo Nordisk A/S N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and esters thereof
US6239148B1 (en) * 1994-01-04 2001-05-29 Novo Nordisk A/S N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and esters thereof
EP0754183A1 (fr) * 1994-04-07 1997-01-22 Cemaf Nouveaux derives de spiro[indole-pyrrolidine] agonistes melatoninergiques, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicament
US5648505A (en) * 1994-06-28 1997-07-15 Xia; Zhi-Qiang Method for the preparation of a novel C-ring precursor for taxoids and novel intermediates
DE4436509A1 (de) 1994-10-13 1996-04-18 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Substituierte Spiroalkylamino- und alkoxy-Heterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel und Fungizide
WO1996031470A1 (en) 1995-04-07 1996-10-10 Novo Nordisk A/S Novel heterocyclic compounds
AU5271896A (en) 1995-04-07 1996-10-23 Novo Nordisk A/S Novel heterocyclic compounds
AU5270896A (en) 1995-04-07 1996-10-23 Novo Nordisk A/S Novel heterocyclic compounds
UA54385C2 (uk) 1995-04-07 2003-03-17 Ново Нордіск А/С N-заміщені азагетероциклічні карбонові кислоти та їх ефіри, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування
CA2217194A1 (en) 1995-04-07 1996-10-10 Novo Nordisk A/S Novel heterocyclic compounds
WO1996031473A1 (en) 1995-04-07 1996-10-10 Novo Nordisk A/S Novel heterocyclic compounds
US5703092A (en) 1995-04-18 1997-12-30 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Hydroxamic acid compounds as metalloprotease and TNF inhibitors
IL123424A (en) * 1995-09-19 2002-02-10 Novo Nordisk As Transformed derivatives of the N-heterocyclic H12-divenzo [[1,3] d, g] dioxoxin, their preparation and pharmaceutical preparations containing
US6281352B1 (en) 1995-11-14 2001-08-28 Dupont Pharmaceuticals Company Macrocyclic compounds as metalloprotease inhibitors
US5925637A (en) * 1997-05-15 1999-07-20 Bayer Corporation Inhibition of matrix metalloproteases by substituted biaryl oxobutyric acids
US5968795A (en) 1996-05-15 1999-10-19 Bayer Corporation Biaryl acetylenes as inhibitors of matrix metalloproteases
KR100326611B1 (ko) 1996-08-28 2002-03-02 데이비드 엠 모이어 스피로시클릭 메탈로프로테아제 저해제
US5945430A (en) * 1997-06-17 1999-08-31 Schering Corporation Aminooxyamide tricyclic inhibitors of farnesyl-protein transferase
AR013084A1 (es) 1997-06-19 2000-12-13 Astrazeneca Ab Derivados de amidino utiles como inhibidores de la trombina, composicion farmaceutica, utilizacion de dichos compuestos para la preparacion demedicamentos y proceso para la preparacion de los compuestos mencionados
SG70655A1 (en) * 1997-10-29 2000-02-22 Givaudan Roure Int New spirocyclic compounds
DE19756235A1 (de) * 1997-12-17 1999-07-01 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue piperidinylsubstituierte Pyridylalkan- alken- und -alkincarbonsäureamide
CA2260499A1 (en) 1998-01-29 1999-07-29 Sumitomo Pharmaceuticals Company Limited Pharmaceutical compositions for the treatment of ischemic brain damage
AU4074799A (en) 1998-05-14 1999-11-29 Du Pont Pharmaceuticals Company Substituted aryl hydroxamic acids as metalloproteinase inhibitors
EP1082306A1 (en) * 1998-05-26 2001-03-14 Warner-Lambert Company Conformationally constrained amino acid compounds having affinity for the alpha2delta subunit of a calcium channel
UA60365C2 (uk) * 1998-06-04 2003-10-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні ізотіазолу, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування гіперпроліферативного захворювання у ссавця
US6429213B1 (en) * 1998-06-17 2002-08-06 Bristol Myers Squibb Pharma Co Cyclic hydroxamic acids as metalloproteinase inhibitors
FR2781222A1 (fr) * 1998-07-17 2000-01-21 Lipha Composes cycliques utilisables dans le traitement de dyslipidemies, de l'atherosclerose et du diabete, compositions pharmaceutiques les contenant et procede de preparation
IT1304888B1 (it) 1998-08-05 2001-04-05 Menarini Ricerche Spa Composti monociclici ad azione nk-2 antagonista e formulazioni che licontengono
US7745441B1 (en) 1998-09-18 2010-06-29 Wilex Ag Urokinase inhibitors
FR2783519B1 (fr) * 1998-09-23 2003-01-24 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives d'amidines, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
DE19851986A1 (de) * 1998-11-11 2000-05-18 Bayer Ag Phenyl-substituierte zyklische Enaminone
EP1135129A1 (en) 1998-12-02 2001-09-26 Novo Nordisk A/S Use of n-substituted azaheterocyclic compounds for the manufacture of a pharmaceutical composition for the treatment of indications related to angiogenesis
CA2350730A1 (en) 1998-12-18 2000-06-22 George V. Delucca N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity
DE69926919D1 (de) 1998-12-18 2005-09-29 Bristol Myers Squibb Pharma Co N-ureidoalkylpiperidine als modulatoren der aktivität der chemokinrezeptoren
WO2000035876A1 (en) 1998-12-18 2000-06-22 Du Pont Pharmaceuticals Company 2-substituted-4-nitrogen heterocycles as modulators of chemokine receptor activity
US7393823B1 (en) * 1999-01-20 2008-07-01 Oregon Health And Science University HER-2 binding antagonists
AU2437900A (en) 1999-01-20 2000-08-07 Smithkline Beecham Plc Piperidinylquinolines as protein tyrosine kinase inhibitors
GB9902881D0 (en) * 1999-02-09 1999-03-31 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
WO2000055143A1 (en) 1999-03-17 2000-09-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Oxazolone derivatives and their use as alpha-1 adrenoreceptor modulators
US20020182702A1 (en) * 1999-05-27 2002-12-05 Ruben Steven M. ADAM polynucleotides, polypeptides, and antibodies
DE60014896T2 (de) 1999-06-02 2006-02-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyrrolidinyl, piperidinyl oder homopiperidinyl substituierte (benzodioxan, benzofuran oder benzopyran) derivate
AU5569500A (en) 1999-06-25 2001-01-31 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Cholesterol biosynthesis inhibitors containing as the active ingredient aromaticcompounds bearing cyclic amino groups
GB9918057D0 (en) 1999-07-30 1999-10-06 Univ Bristol Therapeutic agents
JP2003518107A (ja) 1999-12-20 2003-06-03 ニューロメド テクノロジーズ， インコーポレイテッド 部分飽和カルシウムチャネルブロッカー
CO5261503A1 (es) 2000-02-11 2003-03-31 Vertex Pharma Derivados de piperazina y piperidina
EP1311272B1 (en) * 2000-03-03 2006-11-22 Eisai Co., Ltd. Novel methods using cholinesterase inhibitors
KR20030009391A (ko) 2000-03-17 2003-01-29 브리스톨-마이어스 스퀴브 파마 컴파니 기질 금속단백분해효소 및 ＴＮＦ-α의 억제제인 시클릭β-아미노산 유도체
EP1138680A1 (en) * 2000-03-29 2001-10-04 Pfizer Products Inc. Gem substituted sulfonyl hydroxamic acids as MMP inhibitors
JO2352B1 (en) 2000-06-22 2006-12-12 جانسين فارماسيوتيكا ان. في Compounds for the treatment of non-adaptation of the bottom of the uterus
US6887880B2 (en) 2000-11-20 2005-05-03 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Adenine based inhibitors of adenylyl cyclase, pharmaceutical compositions, and method of use thereof
WO2002055516A2 (en) 2001-01-11 2002-07-18 Bristol Myers Squibb Co 1,1-DISUBSTITUTED CYCLIC INHIBITORS OF MATRIX METALLOPROTEASE AND TNF-$g(a)
EP1355648A2 (en) 2001-01-11 2003-10-29 Bristol-Myers Squibb Pharma Company 1,2-DISUBSTITUTED CYCLIC INHIBITORS OF MATRIX METALLORPROTEASES AND TNF-$g(a)
HUP0401544A2 (hu) * 2001-03-02 2004-12-28 Bristol-Myers Squibb Company Melanokortin receptor modulátoraiként hasznos vegyületek és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
CA2439539A1 (en) * 2001-03-15 2002-09-26 Matthew E. Voss Spiro-cyclic beta-amino acid derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases and tnf-alpha converting enzyme (tage)
AP1699A (en) 2001-03-21 2006-12-26 Warner Lambert Co New spirotricyclic derivatives and their use as phosphodiesterase-7 inhibitors
ATE445400T1 (de) 2001-05-25 2009-10-15 Bristol Myers Squibb Co Hydantion-derivate als hemmer von matrix- metalloproteinasen
HUP0401108A2 (hu) 2001-08-07 2004-09-28 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Spirovegyületek, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
WO2003024456A1 (en) 2001-09-20 2003-03-27 Eisai Co., Ltd. Methods for treating and preventing migraines
WO2003031431A1 (en) 2001-10-09 2003-04-17 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic sulfone derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases and/or tnf-$g(a) converting enzyme (tace)
AU2002340232A1 (en) 2001-10-17 2003-04-28 Eisai Co., Ltd. Methods for treating substance abuse with cholinesterase inhibitors
US6727247B2 (en) * 2001-12-10 2004-04-27 Hoffman-La Roche Inc. Substituted benzothiazole amide derivatives
PE20030762A1 (es) 2001-12-18 2003-09-05 Schering Corp Compuestos heterociclicos como antagonistas nk1
KR20040081478A (ko) 2002-01-31 2004-09-21 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 이명을 치료하기 위한 알파 2 델타 리간드
AU2003212335B8 (en) 2002-03-13 2009-04-23 Janssen Pharmaceutica N.V. Aminocarbonyl-derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase
AU2003228674A1 (en) 2002-04-26 2003-11-10 Schering Corporation Muscarinic antagonists
WO2003092606A2 (en) 2002-05-01 2003-11-13 Eisai Co., Ltd. Cholinesterase inhibitors to prevent injuries caused by chemicals
AU2003298514A1 (en) 2002-05-17 2004-05-04 Eisai Co., Ltd. Methods and compositions using cholinesterase inhibitors
BR0312240A (pt) 2002-06-27 2005-04-12 Warner Lambert Co Método de tratamento do distúrbio por déficit de atenção com hiperatividade
WO2004009592A1 (ja) * 2002-07-19 2004-01-29 Sankyo Company, Limited 二環性不飽和３級アミン化合物
US20040034019A1 (en) 2002-08-08 2004-02-19 Ronald Tomlinson Piperazine and piperidine derivatives
WO2004018453A1 (ja) 2002-08-23 2004-03-04 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. プロリン誘導体
WO2004024462A1 (en) 2002-09-10 2004-03-25 Olof Karlsson Methods and envelopes for rational sealing of documents and inserts of different kinds in envelopes
US20040077616A1 (en) 2002-10-22 2004-04-22 Bennani Youssef L. Spirocyclopropyl amides and acids and their therapeutic applications
US7125870B2 (en) 2002-11-06 2006-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Isoxazoline derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases and/or TNF-α converting enzyme
AU2003294917A1 (en) 2002-12-20 2004-07-14 Novartis Ag Device and method for delivering mmp inhibitors
EP1592661A2 (en) 2003-01-22 2005-11-09 Warner-Lambert Company LLC Cyclopropyl beta-amino acid derivatives
ES2537514T3 (es) * 2003-04-04 2015-06-09 Incyte Corporation Composiciones, métodos y kits relacionados con la escisión de HER-2
ES2563304T3 (es) * 2003-04-24 2016-03-14 Incyte Holdings Corporation Derivados azaespiro alcano como inhibidores de metaloproteasas
FR2854899B1 (fr) 2003-05-16 2006-07-07 Atofina Compositions de polymeres thermoplastiques olefiniques et de charges de taille nanometrique sous forme de melanges-maitres
EP1678167A1 (en) 2003-10-17 2006-07-12 Incyte Corporation Substituted cyclic hydroxamates as inhibitors of matrix metalloproteinases
WO2005117882A2 (en) 2004-04-20 2005-12-15 Incyte Corporation Hydroxamic acid derivatives as metalloprotease inhibitors
EP1951242A2 (en) * 2005-11-22 2008-08-06 Incyte Corporation Combination therapy for the treatment of cancer
WO2007143600A2 (en) * 2006-06-05 2007-12-13 Incyte Corporation Sheddase inhibitors combined with cd30-binding immunotherapeutics for the treatment of cd30 positive diseases

Also Published As

Publication number Publication date
AU2004233863A1 (en) 2004-11-11
DK1622569T3 (en) 2015-12-14
EP3020402A1 (en) 2016-05-18
IS2974B (is) 2017-07-15
KR101120414B1 (ko) 2012-04-12
US20170035751A1 (en) 2017-02-09
NO20054880D0 (no) 2005-10-21
WO2004096139A2 (en) 2004-11-11
PL380275A1 (pl) 2007-01-22
IS8140A (is) 2005-11-22
SE531352C2 (sv) 2009-03-03
US20090124649A1 (en) 2009-05-14
HUP0501182A2 (hu) 2007-12-28
BRPI0409686A (pt) 2006-07-04
ES2563304T3 (es) 2016-03-14
HUE026904T2 (en) 2016-08-29
JP2007525459A (ja) 2007-09-06
EA200501658A2 (ru) 2006-06-30
KR20060008918A (ko) 2006-01-27
PL217630B1 (pl) 2014-08-29
EA200701782A2 (ru) 2007-12-28
CN101880277A (zh) 2010-11-10
EP1622569A2 (en) 2006-02-08
US9403775B2 (en) 2016-08-02
US20140187530A1 (en) 2014-07-03
NO332758B1 (no) 2013-01-07
US20040259896A1 (en) 2004-12-23
EP2617419A1 (en) 2013-07-24
US9801877B2 (en) 2017-10-31
EP1622569B1 (en) 2015-12-02
JP2011236219A (ja) 2011-11-24
US10226459B2 (en) 2019-03-12
EP1622569A4 (en) 2008-08-27
NO20054880L (no) 2005-12-28
NZ543102A (en) 2008-12-24
PT1622569E (pt) 2016-03-03
CY1117221T1 (el) 2017-04-05
US8039471B2 (en) 2011-10-18
WO2004096139A8 (en) 2005-12-08
US8637497B2 (en) 2014-01-28
SE531352C8 (sv) 2009-05-19
CA2523426A1 (en) 2004-11-11
CA2523426C (en) 2013-02-26
PL1622569T3 (pl) 2016-06-30
AU2004233863B2 (en) 2010-06-17
HUP0501182A3 (en) 2011-08-29
RU2005136429A (ru) 2006-06-10
HK1086494A1 (zh) 2006-09-22
IL171480A (en) 2012-03-29
HRP20160180T1 (hr) 2016-03-25
MXPA05011423A (es) 2005-12-12
GEP20084393B (en) 2008-06-10
US20180153882A1 (en) 2018-06-07
WO2004096139A3 (en) 2006-07-13
SI1622569T1 (sl) 2016-02-29
SE0701538L (sv) 2007-06-26
AU2010214762A1 (en) 2010-09-23
ECSP056118A (es) 2006-08-30
US7723349B2 (en) 2010-05-25
RU2379303C2 (ru) 2010-01-20
JP4841429B2 (ja) 2011-12-21
EA009296B1 (ru) 2007-12-28
US20110288068A1 (en) 2011-11-24
GEP20094705B (en) 2009-06-10
SE0502338L (sv) 2005-12-23
EA200701782A3 (ru) 2008-04-28
CO5700719A2 (es) 2006-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE529469C2 (sv) Azaspiroalkanderivat och användning av dessa föreningar för behandling av artrit, cancer, kardiovaskulära sjukdomar, hudsjukdomar, inflammatoriska och allergiska tillstånd
US20050250789A1 (en) Hydroxamic acid derivatives as metalloprotease inhibitors
AU2003263347A1 (en) Hydantoin derivatives and their uses as TACE inhibitors
WO2004024698A1 (en) 1-sulphonyl piperidine derivatives
ZA200509496B (en) Aza spiro alkane derivatives as inhibitors of metalloproteases

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed