BR112020004246A2 - composições inibidoras de shp2 e métodos para o tratamento de câncer - Google Patents

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Abstract

  A presente invenção refere-se a composições e métodos de tratamento ou prevenção de doenças ou distúrbios com inibidores de SHP2, sozinhas, e em combinação outros agentes terapêuticos tais como Inibidores da via RAS (por exemplo, inibidores de MEK); métodos de estabilização de planos de tratamento apropriados para indivíduos com base na expressão de um ou mais biomarcadores indicativos de inibidor de sensibilidade à SHP2; e métodos para a determinação da sensibilidade a um inibidor de SHP2 com base em um estado de fosforilação de SHP2.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COM- POSIÇÕES INIBIDORAS DE SHP2 E MÉTODOS PARA O TRATA- MENTO DE CÂNCER".
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
[001] Este pedido reivindica o benefício de Pedido Provisório Norte-americano No. 62/555.400, depositado em 7 de setembro de 2017; Pedido Provisório Norte-americano No. 62/558.255, depositado em 13 de setembro de 2017; Pedido Provisório Norte-americano No. 62/653.831, depositado em 6 de abril de 2018; e Pedido Provisório Norte-americano No. 62/681.001, depositado em 5 de junho de 2018, o teor dos quais é aqui incorporado por referência em sua íntegra.
CAMPO DA INVENÇÃO
[002] A presente invenção refere-se a composições e métodos para o tratamento de doenças ou distúrbios (por exemplo, câncer) com inibidores da proteína tirosina fosfatase SHP2, sozinha e em combina- ção com outros agentes terapêuticos tais como um inibidor da via RAS (por exemplo, um inibidor de MEK). Especificamente, esta invenção refere-se a métodos de tratamento de doenças ou distúrbios (tal como o câncer) em certos subconjuntos de pacientes que são determinados ser candidatos para o tratamento com um inibidor de SHP2.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[003] O câncer permanece uma das ameaças mais mortais à sa- úde humana. Nos Estados Unidos, o câncer afeta quase 1,3 milhão de novos pacientes a cada ano, e é a segunda causa indutora de morte após doença cardíaca, representando aproximadamente 1 em 4 mor- tes (US20170204187). Muitos cânceres são causados por ativação constitutiva ou aberrante de tirosina cinases receptoras (RTKs) e/ou moduladores da via RAS.
[004] RTKs são proteínas de transmembrana que possuem um domínio de ligação a ligante extracelular, um domínio de transmem-
brana, e um domínio de tirosina cinase. Tirosina cinases receptoras são uma importante classe de receptor que está envolvida em muitos processos celulares fundamentais incluindo proliferação, sobrevivên- cia, metabolismo, e migração celular, por exemplo, Schlessinger, Cell, 103: 211-225 (2000). Famílias proeminentes desta classe incluem, por exemplo, receptor de fator de crescimento epidérmico (EGFR), recep- tor de fator de crescimento derivado de plaqueta (PDGFR), erbB2, erbB4, receptor de fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR), tirosina cinase com domínios de homologia de fator de crescimento tipo imunoglobulina e epidérmico (TIE-2), receptor de fator-I de cres- cimento de insulina, fator de estimulação de colônia de macrófago (MCSF), BTK, ckit, cmet, receptores de fator de crescimento de fi- broblasto (FGF), receptores de Trk (TrkA, TrkB, and TrkC), receptores de efrina (eph), receptores de fator de crescimento de hepatócito (HGFR) e o proto-oncogene RET.
[005] A classe de tirosina cinases receptoras é desse modo de- nominada porque quando ativada por dimerização, o domínio intrace- lular de RTKs adquire atividade de tirosina cinase que pode, por sua vez, ativar uma variedade de vias de transdução de sinal.
[006] FIG. 1 mostra um desenho esquemático de uma via RTK. A RTK é dimerizada após ligação ao ligante, que desencadeia auto- fosforilação do receptor e início de transdução de sinal a jusante. Es- pecificamente, a fosforilação de RTK recruta a ligação do adaptador GRB2 por meio de seu domínio SH2, e GRB2 então recruta (por meio de seu domínio SH3) moléculas de sinalização a jusante tais como a proteína adaptadora GAB1 e a proteína GEF SOS1 (McDonald et al., FEBS J. 2012 Jun 279(2): 2156-2173).
[007] RAS oscila entre estado "desligado" de GDP e "ligado" a GTP, facilitados por interação entre uma proteína GEF (por exemplo, SOS1), que carrega RAS com GTP, e uma proteína GAP (por exem-
plo, NF1), que hidrolisa GTP, desse modo inativando RAS. Adicional- mente, a proteína tirosina fosfatase-2 contendo o domínio SH2 (SHP2) associa-se com o aparato de sinalização do receptor e torna-se ativa após a ativação de RTK, e então promove a ativação de RAS (id).
[008] A ativação de RAS resulta em indução da serina/treonina cinase RAF. RAF fosforila MEK/2 que por sua vez fosforila e ativa ERK1/2 levando à sinalização a jusante, por exemplo, por meio de transcrição, bem como inibição do feedback da RTK, desse modo des- ligando a transdução do sinal. RAF também ativa MAP3 cinases que ativa MKK4/7, MKKK3/6 e MEK5, que ativa JNK1/2, p38 e ERK5, con- secutivamente. MAP3Ks são também ativadas por citocinas inflamató- rias, estresse oxidativo e radiação de UV. PI3K é ativada por autofos- forilação de RTK e resulta na ativação de Akt, que também induz mTOR dentro do complexo mTORC1. Akt é também regulada pelo complexo mTORC2. A ativação de PLCγ leva à mobilização de Ca+2 e à ativação de PKC. Estes eventos desempenham um papel essencial em proliferação, diferenciação, sobrevivência e migração celular.
[009] Superexpressão ou mutação de moléculas de sinalização da via RTKs e/ou RAS tem sido mostrada resultar em crescimento ce- lular descontrolado. A atividade aberrante de tais cinases tem sido li- gada à proliferação, sobrevivência, invasão e metástase de tecido ma- ligno. Por exemplo, mutações que afetam componentes da via RTKs e/ou RAS Ras (KRAS, NRAS, HRAS), B-Raf, NF1, PI3K e AKT são comuns na promoção da malignidade de diversos tipos de cânceres e de diferentes origens de tecido.
[0010] Consequentemente, RTKs e transdutores de sinal da via RAS a jusante representam alvos terapêuticos atrativos.
[0011] No entanto, inibição terapêutica da via RAS, embora fre- quentemente inicialmente eficaz, pode finalmente provar-se ineficaz, visto que ela pode levar à superativação de sinalização da via RAS por meio de vários mecanismos incluindo, por exemplo, reativação da via por meio de alívio de mecanismos de feedback negativo que natural- mente operam nestas vias. Por exemplo, em vários cânceres, a inibi- ção de MEK resulta em sinalização aumentada de ErbB devido a seu alívio de inibição do feedback mediada por MEK/ERK de ativação de RTK. Como um resultado, células que foram inicialmente sensíveis a tais inibidores podem tornar-se resistentes. Desse modo, existe ne- cessidade de métodos de inibição eficaz da sinalização da via RAS sem induzir a ativação de mecanismos de resistência.
[0012] SHP2 é uma proteína tirosina fosfatase não receptora codi- ficada pelo gene PTPN11 que contribui para múltiplas funções celula- res incluindo proliferação, diferenciação, manutenção e migração do ciclo celular. SHP2 está envolvida em sinalização através da proteína cinase ativada por proteína cinase ativada por RAS-mitógeno (MAPK), JAK-STAT e/ou as vias fosfoinositol 3-cinase-AKT.
[0013] SHP2 tem dois domínios de homologia 2 de Src N-terminal (N-SH2 e C-SH2), um domínio catalítico (PTP), e uma cauda C- terminal. Os dois domínios SH2 controlam a localização subcelular e regulação funcional de SHP2. A molécula existe em uma conformação autoinibida, inativam, estabilizada por uma rede de ligação envolvendo resíduos de ambos os domínios N-SH2 e PTP. Estimulação, por exemplo, citocinas ou fatores de crescimento agindo através de RTKs leva à exposição do sítio catalítico resultando em ativação enzimática de SHP2.
[0014] Mutações no gene PTPN11 e subsequentemente em SHP2 foram identificadas em diversas doenças de desenvolvimento humano, tais como Síndrome Noonan e Síndrome Leopard, bem como cânce- res humanos, tais como leucemias mielomonocíticas juvenis, neu- roblastoma, melanoma, leucemia mieloide aguda e cânceres da ma- ma, pulmão e cólon. Algumas destas mutações desestabilizam a con-
formação autoinibida de SHP2 e promovem a autoativação ou ativação impulsinada por fator de crescimento realçado de SHP2.
[0015] SHP2, portanto, representa um alvo altamente atrativo para o desenvolvimento de novas terapias para o tratamento de várias do- enças incluindo o câncer. Foi descrito anteriormente que ou o nocaute de expressão de SHP2 usando a tecnologia RNAi ou inibição de SHP2 por um inibidor de molécula pequena alostérica interfere com a sinali- zação de várias RTKs envolvidas em impulsionamento do crescimento de célula cancerígena. No entanto, este trabalho também concluiu que tais métodos seriam ineficazes no bloqueio da sinalização do cresci- mento em células nas quais o crescimento é impulsionado por muta- ções em proteínas que agem a jusante de RTKs, tais como aquelas contendo mutações de ativação em proteínas Ras ou Raf (Chen, Ying- Nan P. 148 Nature Vol. 535 7, 7 de julho de 2016 na página 151).
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0016] A presente invenção refere-se ao tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio (por exemplo, câncer) com um inibidor de SHP2 sozinho ou em combinação com outro agente terapêutico ade- quado. Especificamente, em algumas modalidades, a presente inven- ção refere-se à inesperada descoberta de que, contrário aos ensina- mentos da técnica anterior, certos subconjuntos de células canceríge- nas portadoras de mutações da via RAS oncogênica são sensíveis à inibição de SHP2 e podem ser eficazmente tratadas com inibidores de SHP2. Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se à descoberta de que certos subconjuntos de células cancerígenas por- tadoras de mutações de RAS (por exemplo, KRASG12C e/ou certas ou- tras mutações de KRAS) são sensíveis à inibição de SHP2. Em algu- mas modalidades, a presente invenção refere-se à descoberta de que certos subconjuntos de células cancerígenas portadoras de mutações NF1LOF são sensíveis à inibição de SHP2.
[0017] Consequentemente, em várias modalidades, a presente invenção fornece um método para o tratamento de células (por exem- plo, células cancerígenas) contendo mutações da via RAS, que tornam a proteína mutada dependente da sinalização a montante através de SHP2, com um inibidor de SHP2.
[0018] Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se a a descoberta inesperada de que mesmo que a ativação de SHP2 pro- mova naturalmente a sinalização de MAPK, que por sua vez pode promover inibição do feedback de sinalização de RTK e via RAS, a inibição de SHP2 não resulta em subsequente superativação de sinali- zação de RTK ou via RAS por meio de alívio dessa inibição do feed- back. Isto é particularmente surpreendente devido ao fato de que SHP2 é a jusante das RTKs na via RAS, e a inibição de SHP2 blo- queia a transmissão de sinais de RTKs; desse modo, o resultado es- perado de inibição de SHP2 foi hiperativação de RTKs devido à desi- nibição do feedback. Desse modo, a presente invenção demonstra que ao contrário dos inibidores de MAPK, que pode induzir a resistência por alívio da inibição do feedback, inibidores de SHP2 não, e eles são capazes de atenuar a hiperativação de RAS em resposta ao tratamen- to com o inibidor de MEK que pode contribuir para a resistência ao fármaco inibidor de MEK.
[0019] Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se à descoberta de que a inibição de SHP2 é um método eficaz para pre- venir e retardar a emergência de resistência do tumor a várias terapias contra o câncer e para ressensibilizar um tumor que é resistente a um inibidor de MAPK a esse inibidor.
[0020] Em algumas modalidades, as descobertas descritas aqui fornecem um método para o tratamento de células (por exemplo, célu- las cancerígenas) com um inibidor de SHP2, em que as células foram tornadas dependentes da SHP2 por meio de uma intervenção terapêu-
tica (por exemplo, administração de um inibidor MAPK). Em algumas modalidades, tal intervenção terapêutica tornando as células depen- dentes da sinalização de SHP2 resulta na superativação da via RAS por meio de alívio de um mecanismo de feedback negativo da via RAS natural.
[0021] Em algumas modalidades, a presente invenção refere-se à surpreendente descoberta de que contrário aos ensinamentos da téc- nica anterior, a fosforilação de SHP2 em Y580 ocorre posteriormente, e é dependente da fosforilação anterior em Y542, e inibição alostérica da atividade de SHP2 ocorre por estabilização do estado fechado da enzima, desse modo impedindo a fosforilação de Y580, porém não Y542.
[0022] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método de determinar se um inibidor de SHP2 envolveu seu alvo (isto é, SHP2), o método compreendendo determinar se Y542, porém não Y580 sobre SHP2 é fosforilado em resposta à estimulação do fator de crescimento.
[0023] Consequentemente, a presente invenção refere-se a com- posições e métodos para o tratamento ou prevenção de doenças ou distúrbios (por exemplo, câncer) com inibidores da proteína tirosina fosfatase SHP2. A presente invenção também se refere a métodos de estabilização de planos de tratamento apropriados para indivíduos com base na expressão de um ou mais biomarcadores em uma amos- tra de tecido do indivíduo, em que o biomarcador é indicativo da sensi- bilidade do inibidor de SHP2. A presente invenção também se refere a métodos de determinar a sensibilidade a um inibidor de SHP2 com ba- se em um estado de fosforilação de SHP2.
[0024] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método de tratamento de um indivíduo portador de uma doença ou dis- túrbio compreendendo uma célula contendo uma mutação codificando a variante KRASG12C, compreendendo fornecer ao indivíduo um inibi- dor de SHP2. Em algumas modalidades, a doença ou condição é um tumor. Em algumas modalidades, o tumor é selecionado de um NSCLC, um câncer de cólon, um câncer esofágico, um câncer retal, JMML, câncer de mama, melanoma, Scwannoma, e um câncer pan- creático. Em algumas modalidades, o método também compreende fornecer ao indivíduo um inibidor da via RAS. Em algumas modalida- des, o inibidor da via RAS é um inibidor de MAPK. Em algumas moda- lidades, o inibidor da via RAS é um inibidor de MEK ou inibidor de ERK. Em algumas modalidades, o inibidor da via RAS é selecionado de um ou mais de Trametinibe, Binimetinibe, Selumetinibe, Cobimeti- nibe, LErafAON (NeoPharm), ISIS 5132; Vemurafenibe, Pimasertibe, TAK733, RO4987655 (CH4987655); CI-1040; PD-0325901; CH5126766; MAP855; AZD6244; Refametinibe (RDEA 119/BAY 86- 9766); GDC-0973/XL581; AZD8330 (ARRY-424704/ARRY-704); RO5126766; ARS-853 e GSK1120212. Em algumas modalidades, o inibidor da via RAS é Abemaciclibe ou Ulixertinibe ou Ulixertinibe. Em algumas modalidades, o inibidor de SHP2 é selecionado de (i) Com- posto A; (ii) Composto B; (iii) SHP099; (iv) NSC-87877; (v) um Com- posto inibidor de SHP2 de qualquer uma de Fórmula I, de Fórmula II, de Fórmula III, de Fórmula I-V1, de Fórmula I-V2, de Fórmula I-W, de Fórmula I-X, de Fórmula I-Y, de Fórmula I-Z, de Fórmula IV, de Fórmu- la V, de Fórmula VI, de Fórmula IV-X, de Fórmula IV-Y, de Fórmula IV- Z, de Fórmula VII, de Fórmula VIII, de Fórmula IX, e de Fórmula X; (vi) TNO155; (vii) um inibidor de SHP2 descrito no pedido PCT internacio- nal PCT/US2017/041577 (WO2018013597), incorporado aqui por refe- rência em sua íntegra; (viii) Composto C; (ix) um composto de Tabela 1, descrito aqui; (x) um composto de Tabela 2, descrito aqui; e (xi) uma combinação dos mesmos.
[0025] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método de tratamento de um indivíduo portador de uma doença ou dis- túrbio compreendendo uma célula com uma mutação codificando uma variante de perda de função de NF1 (NF1LOF), compreendendo forne- cer ao indivíduo um inibidor de SHP2. Em algumas modalidades, a doença ou condição é um tumor.
Em algumas modalidades, o tumor é selecionado de um NSCLC, um câncer de cólon, um câncer esofágico, um câncer retal, JMML, câncer de mama, melanoma, Scwannoma, e um câncer pancreático.
Em algumas modalidades, o método também compreende fornecer ao indivíduo um inibidor da via RAS.
Em algu- mas modalidades, o inibidor da via RAS é um inibidor de MAPK.
Em algumas modalidades, o inibidor da via RAS é um inibidor de MEK ou inibidor de ERK.
Em algumas modalidades, o inibidor da via RAS é selecionado de um ou mais de Trametinibe, Binimetinibe, Selumetini- be, Cobimetinibe, LErafAON (NeoPharm), ISIS 5132; Vemurafenibe, Pimasertibe, TAK733, RO4987655 (CH4987655); CI-1040; PD- 0325901; CH5126766; MAP855; AZD6244; Refametinibe (RDEA 119/BAY 86-9766); GDC-0973/XL581; AZD8330 (ARRY- 424704/ARRY-704); RO5126766; ARS-853 e GSK1120212. Em algu- mas modalidades, o inibidor da via RAS é Abemaciclibe ou Ulixertinibe ou Ulixertinibe.
Em algumas modalidades, o inibidor de SHP2 é seleci- onado de (i) Composto A; (ii) Composto B; (iii) SHP099; (iv) NSC- 87877; (v) um Composto inibidor de SHP2 de qualquer uma de Fórmu- la I, de Fórmula II, de Fórmula III, de Fórmula I-V1, de Fórmula I-V2, de Fórmula I-W, de Fórmula I-X, de Fórmula I-Y, de Fórmula I-Z, de Fórmula IV, de Fórmula V, de Fórmula VI, de Fórmula IV-X, de Fórmu- la IV-Y, de Fórmula IV-Z, de Fórmula VII, de Fórmula VIII, de Fórmula IX, e de Fórmula X; (vi) TNO155; (vii) um inibidor de SHP2 descrito no pedido PCT internacional PCT/US2017/041577 (WO2018013597), in- corporado aqui por referência em sua íntegra; (viii) Composto C; (ix) um composto de Tabela 1, descrito aqui; (x) um composto de Tabela
2, descrito aqui; e (xi) uma combinação dos mesmos.
[0026] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método de tratamento de um indivíduo portador de uma doença ou dis- túrbio associado com uma mutação da via RAS em uma célula do indi- víduo que torna a célula pelo menos parcialmente dependente do fluxo de sinalização através de SHP2, compreendendo fornecer ao indivíduo um inibidor de SHP2. Em algumas modalidades, a mutação da via RAS é uma mutação em uma RAS, RAF, NF1, MEK, ERK, ou SOS, incluindo quaisquer isoformas específicas ou aleótipos das mesmas. Em algumas modalidades, a mutação da via RAS é uma mutação em uma RAS, RAF, NF1, ou SOS, incluindo quaisquer isoformas específi- cas ou aleótipos das mesmas. Em algumas modalidades, a mutação da via RAS é uma mutação RAS selecionada de uma mutação de KRAS, uma mutação de NRAS, uma mutação de HRAS, e uma muta- ção de BRAF Classe III. Em algumas modalidades, a mutação de KRAS é selecionada de uma mutação de KRASG12A, uma mutação de KRASG12C, uma mutação de KRASG12D, uma mutação de KRASG12F, uma mutação de KRASG12I, uma mutação de KRASG12L, uma mutação de KRASG12R, uma mutação de KRASG12S, uma mutação de KRASG12V mutação, e uma mutação de KRASG12Y. Em algumas modalidades par- ticulares a mutação de KRAS é KRASG12C. Em algumas modalidades particulares a mutação de KRAS é KRASG12A. Em algumas modalida- des, a mutação de BRAF de Classe III é selecionada de um ou mais das seguintes substituições de aminoácido em BRAF humano: D287H; P367R; V459L; G466V; G466E; G466A; S467L; G469E; N581S; N581I; D594N; D594G; D594A; D594H; F595L; G596D; G596R e A762E. Em algumas modalidades, a mutação de MEK é uma mutação de MEK1 ou MEK2. Em algumas modalidades, a mutação de MEK1 é uma mutação de MEK1 dependente de RAF (isto é, uma mutação de MEK1 "Classe I"). Em algumas modalidades, a mutação de MEK1 é uma mutação de MEK1 regulada por RAF (isto é, uma mutação MEK1 "Classe II"). Em algumas modalidades, a mutação MEK1 de Classe I é selecionada de D67N; P124L; P124S; e L177V.
Em algumas modali- dades, a mutação MEK de Classe II é selecionada de ΔE51-Q58; ΔF53-Q58; E203K; L177M; C121S; F53L; K57E; Q56P; e K57N.
Em algumas modalidades, a mutação de RAF é uma mutação ARAF ou CRAF.
Em algumas modalidades, a mutação de NF1 é uma perda de função de mutação NF1. Em algumas modalidades, a mutação de SOS leva à função alterada de SOS.
Em algumas modalidades, a do- ença ou condição é um tumor.
Em algumas modalidades, o tumor é selecionado de um NSCLC, um câncer de cólon, um câncer esofágico, um câncer retal, JMML, câncer de mama, melanoma, Scwannoma, e um câncer pancreático.
Em algumas modalidades, o método também compreende fornecer ao indivíduo um inibidor da via RAS.
Em algu- mas modalidades, o inibidor da via RAS é um inibidor de MAPK.
Em algumas modalidades, o inibidor da via RAS é um inibidor de MEK ou inibidor de ERK.
Em algumas modalidades, o inibidor da via RAS é selecionado de um ou mais de Trametinibe, Binimetinibe, Selumetini- be, Cobimetinibe, LErafAON (NeoPharm), ISIS 5132; Vemurafenibe, Pimasertibe, TAK733, RO4987655 (CH4987655); CI-1040; PD- 0325901; CH5126766; MAP855; AZD6244; Refametinibe (RDEA 119/BAY 86-9766); GDC-0973/XL581; AZD8330 (ARRY- 424704/ARRY-704); RO5126766; ARS-853 e GSK1120212. Em algu- mas modalidades, o inibidor da via RAS é Abemaciclibe ou Ulixertini- be.
Em algumas modalidades, o inibidor de SHP2 é selecionado de (i) Composto A; (ii) Composto B; (iii) SHP099; (iv) NSC-87877; (v) um Composto inibidor de SHP2 de qualquer uma de Fórmula I, de Fórmu- la II, de Fórmula III, de Fórmula I-V1, de Fórmula I-V2, de Fórmula I-W, de Fórmula I-X, de Fórmula I-Y, de Fórmula I-Z, de Fórmula IV, de Fórmula V, de Fórmula VI, de Fórmula IV-X, de Fórmula IV-Y, de Fór-
mula IV-Z, de Fórmula VII, de Fórmula VIII, de Fórmula IX, e de Fór- mula X; (vi) TNO155; (vii) um inibidor de SHP2 descrito no pedido PCT internacional PCT/US2017/041577 (WO2018013597), incorporado aqui por referência em sua íntegra; (viii) Composto C; (ix) um compos- to de Tabela 1, descrito aqui; (x) um composto de Tabela 2, descrito aqui; e (xi) uma combinação dos mesmos.
[0027] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método de tratamento de um indivíduo portador de uma doença asso- ciada com uma perda de função de mutação de NF1, compreendendo fornecer ao indivíduo um inibidor de SHP2. Em algumas modalidades, a doença ou condição é um tumor. Em algumas modalidades, o tumor é selecionado de um NSCLC, um câncer de cólon, um câncer esofági- co, um câncer retal, JMML, câncer de mama, melanoma, Scwannoma, e um câncer pancreático. Em algumas modalidades, a doença é um tumor que possui células com uma perda de função de mutação NF1. Em algumas modalidades, o tumor é um NSCLC ou tumor melanoma. Em algumas modalidades, a doença é selecionada de neurofibromato- se tipo I, neurofibromatose tipo II, schwanomatose, e síndrome Wat- son. Em algumas modalidades, o método também compreende forne- cer ao indivíduo um inibidor da via RAS. Em algumas modalidades, o método também compreende fornecer ao indivíduo um inibidor da via RAS. Em algumas modalidades, o inibidor da via RAS é um inibidor de MAPK. Em algumas modalidades, o inibidor da via RAS é um inibidor de MEK ou inibidor de ERK. Em algumas modalidades, o inibidor da via RAS é selecionado de um ou mais de Trametinibe, Binimetinibe, Selumetinibe, Cobimetinibe, LErafAON (NeoPharm), ISIS 5132; Vemu- rafenibe, Pimasertibe, TAK733, RO4987655 (CH4987655); CI-1040; PD-0325901; CH5126766; MAP855; AZD6244; Refametinibe (RDEA 119/BAY 86-9766); GDC-0973/XL581; AZD8330 (ARRY- 424704/ARRY-704); RO5126766; ARS-853 e GSK1120212. Em algu-
mas modalidades, o inibidor da via RAS é Abemaciclibe ou Ulixertinibe ou Ulixertinibe. Em algumas modalidades, o inibidor de SHP2 é seleci- onado de (i) Composto A; (ii) Composto B; (iii) SHP099; (iv) NSC- 87877; (v) um Composto inibidor de SHP2 de qualquer uma de Fórmu- la I, de Fórmula II, de Fórmula III, de Fórmula I-V1, de Fórmula I-V2, de Fórmula I-W, de Fórmula I-X, de Fórmula I-Y, de Fórmula I-Z, de Fórmula IV, de Fórmula V, de Fórmula VI, de Fórmula IV-X, de Fórmu- la IV-Y, de Fórmula IV-Z, de Fórmula VII, de Fórmula VIII, de Fórmula IX, e de Fórmula X; (vi) TNO155; (vii) um inibidor de SHP2 descrito no pedido PCT internacional PCT/US2017/041577 (WO2018013597), in- corporado aqui por referência em sua íntegra; (viii) Composto C; (ix) um composto de Tabela 1, descrito aqui; (x) um composto de Tabela 2, descrito aqui; e (xi) uma combinação dos mesmos.
[0028] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para o tratamento de um indivíduo portador de um tumor com- preendendo: (a) determinar se uma amostra biológica obtida de célula do indivíduo é classificada como um mutante de KRAS; e (b) adminis- trar ao indivíduo um inibidor de SHP2 se a amostra biológica for classi- ficada como um mutante de KRASG12C, um mutante de KRASG12D, um mutante de KRASG12S, ou um mutante de KRASG12V. Em algumas mo- dalidades, o inibidor de SHP2 é selecionado de (i) Composto A; (ii) Composto B; (iii) SHP099; (iv) NSC-87877; (v) um Composto inibidor de SHP2 de qualquer uma de Fórmula I, de Fórmula II, de Fórmula III, de Fórmula I-V1, de Fórmula I-V2, de Fórmula I-W, de Fórmula I-X, de Fórmula I-Y, de Fórmula I-Z, de Fórmula IV, de Fórmula V, de Fórmula VI, de Fórmula IV-X, de Fórmula IV-Y, de Fórmula IV-Z, de Fórmula VII, de Fórmula VIII, de Fórmula IX, e de Fórmula X; (vi) TNO155; (vii) um inibidor de SHP2 descrito no pedido PCT internacional PCT/US2017/041577 (WO2018013597), incorporado aqui por referên- cia em sua íntegra; (viii) Composto C; (ix) um composto de Tabela 1,
descrito aqui; (x) um composto de Tabela 2, descrito aqui; e (xi) uma combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, o tumor é seleci- onado de um NSCLC, um câncer de cólon, um câncer esofágico, um câncer retal, JMML, câncer de mama, melanoma, Scwannoma, e um câncer pancreático.
[0029] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para o tratamento de um indivíduo portador de um tumor com- preendendo: (a) determinar se uma amostra biológica obtida do indiví- duo é classificada como um mutante de NF1LOF; e (b) administrar ao indivíduo um inibidor de SHP2 se a amostra biológica for classificada como um mutante de NF1LOF. Em algumas modalidades, o inibidor de SHP2 é selecionado de (i) Composto A; (ii) Composto B; (iii) SHP099; (iv) NSC-87877; (v) um Composto inibidor de SHP2 de qualquer uma de Fórmula I, de Fórmula II, de Fórmula III, de Fórmula I-V1, de Fór- mula I-V2, de Fórmula I-W, de Fórmula I-X, de Fórmula I-Y, de Fórmu- la I-Z, de Fórmula IV, de Fórmula V, de Fórmula VI, de Fórmula IV-X, de Fórmula IV-Y, de Fórmula IV-Z, de Fórmula VII, de Fórmula VIII, de Fórmula IX, e de Fórmula X; (vi) TNO155; (vii) um inibidor de SHP2 descrito no pedido PCT internacional PCT/US2017/041577 (WO2018013597), incorporado aqui por referência em sua íntegra; (viii) Composto C; (ix) um composto de Tabela 1, descrito aqui; (x) um composto de Tabela 2, descrito aqui; e (xi) uma combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, o tumor é selecionado de um NSCLC, um câncer de cólon, um câncer esofágico, um câncer retal, JMML, câncer de mama, melanoma, Scwannoma, e um câncer pan- creático.
[0030] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para o tratamento de um indivíduo portador de um tumor com- preendendo: (a) determinar se uma amostra biológica obtida do indiví- duo é classificada como um mutante de BRAF Classe 3; e (b) adminis-
trar ao indivíduo um inibidor de SHP2 se a amostra biológica for classi- ficada como um mutante de BRAF Classe 3. Em algumas modalida- des, o inibidor de SHP2 é selecionado de (i) Composto A; (ii) Compos- to B; (iii) SHP099; (iv) NSC-87877; (v) um Composto inibidor de SHP2 de qualquer uma de Fórmula I, de Fórmula II, de Fórmula III, de Fór- mula I-V1, de Fórmula I-V2, de Fórmula I-W, de Fórmula I-X, de Fór- mula I-Y, de Fórmula I-Z, de Fórmula IV, de Fórmula V, de Fórmula VI, de Fórmula IV-X, de Fórmula IV-Y, de Fórmula IV-Z, de Fórmula VII, de Fórmula VIII, de Fórmula IX, e de Fórmula X; (vi) TNO155; (vii) um inibidor de SHP2 descrito no pedido PCT internacional PCT/US2017/ 041577 (WO2018013597), incorporado aqui por referência em sua ín- tegra; (viii) Composto C; (ix) um composto de Tabela 1, descrito aqui; (x) um composto de Tabela 2, descrito aqui; e (xi) uma combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, o tumor é selecionado de um NSCLC, um câncer de cólon, um câncer esofágico, um câncer retal, JMML, câncer de mama, melanoma, Scwannoma, e um câncer pan- creático.
[0031] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para o tratamento de um indivíduo portador de um tumor com- preendendo: (a) determinar se uma amostra biológica obtida do indiví- duo é classificada como um mutante de MEK1 Classe 1; e (b) adminis- trar ao indivíduo um inibidor de SHP2 se a amostra biológica for classi- ficada como um mutante de MEK1 Classe 1. Em algumas modalida- des, o inibidor de SHP2 é selecionado de (i) Composto A; (ii) Compos- to B; (iii) SHP099; (iv) NSC-87877; (v) um Composto inibidor de SHP2 de qualquer uma de Fórmula I, de Fórmula II, de Fórmula III, de Fór- mula I-V1, de Fórmula I-V2, de Fórmula I-W, de Fórmula I-X, de Fór- mula I-Y, de Fórmula I-Z, de Fórmula IV, de Fórmula V, de Fórmula VI, de Fórmula IV-X, de Fórmula IV-Y, de Fórmula IV-Z, de Fórmula VII, de Fórmula VIII, de Fórmula IX, e de Fórmula X; (vi) TNO155; (vii) um inibidor de SHP2 descrito no pedido PCT internacional PCT/US2017/ 041577 (WO2018013597), incorporado aqui por referência em sua ín- tegra; (viii) Composto C; (ix) um composto de Tabela 1, descrito aqui; (x) um composto de Tabela 2, descrito aqui; e (xi) uma combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, o tumor é selecionado de um NSCLC, um câncer de cólon, um câncer esofágico, um câncer retal, JMML, câncer de mama, melanoma, Scwannoma, e um câncer pan- creático. Em algumas modalidades, a mutação MEK1 de Classe I é selecionada de D67N; P124L; P124S; e L177V.
[0032] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para o tratamento de um indivíduo portador de um tumor com- preendendo: (a) determinar se uma amostra biológica obtida do indiví- duo é classificada como um mutante de MEK1 de Classe 2; e (b) ad- ministrar ao indivíduo um inibidor de SHP2 se a amostra biológica for classificada como um mutante de MEK1 de Classe 2. Em algumas modalidades, o inibidor de SHP2 é selecionado de (i) Composto A; (ii) Composto B; (iii) SHP099; (iv) NSC-87877; (v) um Composto inibidor de SHP2 de qualquer uma de Fórmula I, de Fórmula II, de Fórmula III, de Fórmula I-V1, de Fórmula I-V2, de Fórmula I-W, de Fórmula I-X, de Fórmula I-Y, de Fórmula I-Z, de Fórmula IV, de Fórmula V, de Fórmula VI, de Fórmula IV-X, de Fórmula IV-Y, de Fórmula IV-Z, de Fórmula VII, de Fórmula VIII, de Fórmula IX, e de Fórmula X; (vi) TNO155; (vii) um inibidor de SHP2 descrito no pedido PCT internacional PCT/US2017/041577 (WO2018013597), incorporado aqui por referên- cia em sua íntegra; (viii) Composto C; (ix) um composto de Tabela 1, descrito aqui; (x) um composto de Tabela 2, descrito aqui; e (xi) uma combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, o tumor é seleci- onado de um NSCLC, um câncer de cólon, um câncer esofágico, um câncer retal, JMML, câncer de mama, melanoma, Scwannoma, e um câncer pancreático. Em algumas modalidades, a mutação MEK de
Classe II é selecionada de ΔE51-Q58; ΔF53-Q58; E203K; L177M; C121S; F53L; K57E; Q56P; e K57N.
[0033] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para o tratamento ou prevenção de resistência ao fármaco em um indivíduo recebendo a administração de um inibidor da via RAS, compreendendo administrar ao indivíduo um inibidor de SHP2. Em al- gumas modalidades, o indivíduo compreende um tumor contendo célu- las com uma mutação de NF1LOF. Em algumas modalidades, o indiví- duo compreende um tumor contendo uma mutação de KRASG12C, uma mutação de KRASG12D, uma mutação de KRASG12A, uma mutação de KRASG12S, ou uma mutação de KRASG12V. Em algumas modalidades, o inibidor da via RAS é um inibidor de MEK. Em algumas modalidades, o inibidor de MEK é selecionado de um ou mais de Trametinibe (GSK1120212); Selumetinibe (AZD6244); Cobimetinibe (GDC- 0973/XL581); Binimetinibe; Vemurafenibe; Pimasertibe; TAK733; RO4987655 (CH4987655); CI-1040; PD-0325901; CH5126766; MAP855; Refametinibe (RDEA 119/BAY 86-9766); RO5126766; AZD8330 (ARRY-424704/ARRY-704); e GSK1120212. Em algumas mo- dalidades, o inibidor da via RAS é um inibidor de ERK. Em algumas mo- dalidades, o inibidor de ERK é selecionado de qualquer inibidor de ERK conhecido na técnica. Em algumas modalidades, o inibidor de ERK é se- lecionado de LY3214996 e BVD523; em algumas modalidades, o inibidor de SHP2 é selecionado de (i) Composto A; (ii) Composto B; (iii) SHP099; (iv) NSC-87877; (v) um Composto inibidor de SHP2 de qualquer uma de Fórmula I, de Fórmula II, de Fórmula III, de Fórmula I-V1, de Fórmula I- V2, de Fórmula I-W, de Fórmula I-X, de Fórmula I-Y, de Fórmula I-Z, de Fórmula IV, de Fórmula V, de Fórmula VI, de Fórmula IV-X, de Fórmula IV-Y, de Fórmula IV-Z, de Fórmula VII, de Fórmula VIII, de Fórmula IX, e de Fórmula X; (vi) TNO155; (vii) um inibidor de SHP2 descrito no pedido PCT internacional PCT/US2017/041577 (WO2018013597), incorporado aqui por referência em sua íntegra; (viii) Composto C; (ix) um compos- to de Tabela 1, descrito aqui; (x) um composto de Tabela 2, descrito aqui; e (xi) uma combinação dos mesmos.
[0034] Em algumas modalidades, o método também compreende fornecer ao indivíduo um inibidor da via RAS. Em algumas modalida- des, a presente invenção fornece uma terapia de combinação que compreende administrar a um indivíduo em necessidade da mesma um inibidor da via RAS e um inibidor de SHP2. Em algumas modalida- des, o inibidor da via RAS é um inibidor de MEK. Em algumas modali- dades, o inibidor de MEK é selecionado de um ou mais de Trametinibe (GSK1120212); Selumetinibe (AZD6244); Cobimetinibe (GDC-0973/ XL581); Binimetinibe; Vemurafenibe; Pimasertibe; TAK733; RO4987655 (CH4987655); CI-1040; PD-0325901; CH5126766; MAP855; Refametinibe (RDEA 119/BAY 86-9766); RO5126766; AZD8330 (ARRY- 424704/ARRY-704); e GSK1120212. Em algumas modalidades, o inibi- dor da via RAS é Abemaciclibe ou Ulixertinibe ou Ulixertinibe. Em algu- mas modalidades, o inibidor da via RAS é o inibidor ARS-853 específico de KRASG12C. Em algumas modalidades, o inibidor de SHP2 é selecio- nado de (i) Composto A; (ii) Composto B; (iii) SHP099; (iv) NSC-87877; (v) um Composto inibidor de SHP2 de qualquer uma de Fórmula I, de Fórmula II, de Fórmula III, de Fórmula I-V1, de Fórmula I-V2, de Fórmula I-W, de Fórmula I-X, de Fórmula I-Y, de Fórmula I-Z, de Fórmula IV, de Fórmula V, de Fórmula VI, de Fórmula IV-X, de Fórmula IV-Y, de Fórmu- la IV-Z, de Fórmula VII, de Fórmula VIII, de Fórmula IX, e de Fórmula X; (vi) TNO155; (vii) um inibidor de SHP2 descrito no pedido PCT internaci- onal PCT/US2017/041577 (WO2018013597), incorporado aqui por refe- rência em sua íntegra; (viii) Composto C; (ix) um composto de Tabela 1, descrito aqui; (x) um composto de Tabela 2, descrito aqui; e (xi) uma combinação dos mesmos.
[0035] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo um inibidor da via RAS, um inibidor de SHP2, e um ou mais portador, excipiente, diluen- te, e/ou tensoativo farmaceuticamente aceitável. Em algumas modali- dades, o inibidor de SHP2 é selecionado de (i) Composto A; (ii) Com- posto B; (iii) SHP099; (iv) NSC-87877; (v) um Composto inibidor de SHP2 de qualquer uma de Fórmula I, de Fórmula II, de Fórmula III, de Fórmula I-V1, de Fórmula I-V2, de Fórmula I-W, de Fórmula I-X, de Fórmula I-Y, de Fórmula I-Z, de Fórmula IV, de Fórmula V, de Fórmula VI, de Fórmula IV-X, de Fórmula IV-Y, de Fórmula IV-Z, de Fórmula VII, de Fórmula VIII, de Fórmula IX, e de Fórmula X; (vi) TNO155; (vii) um inibidor de SHP2 descrito no pedido PCT internacional PCT/US2017/041577 (WO2018013597), incorporado aqui por referên- cia em sua íntegra; (viii) Composto C; (ix) um composto de Tabela 1, descrito aqui; (x) um composto de Tabela 2, descrito aqui; e (xi) uma combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, o inibidor da via RAS é selecionado de um ou mais de Trametinibe (GSK1120212) Se- lumetinibe (AZD6244); Cobimetinibe (GDC-0973/XL581), Binimetinibe, Vemurafenibe, Pimasertibe, TAK733, RO4987655 (CH4987655); CI- 1040; PD-0325901; CH5126766; MAP855; Refametinibe (RDEA 119/BAY 86-9766); RO5126766, AZD8330 (ARRY-424704/ARRY- 704); e GSK1120212. Em algumas modalidades, o inibidor da via RAS é Abemaciclibe ou Ulixertinibe ou Ulixertinibe.
[0036] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método de inibição do crescimento ou proliferação de uma célula con- tendo uma mutação da via RAS, em que a mutação da via RAS torna a célula pelo menos parcialmente dependente do fluxo de sinalização através de SHP2, o método compreendendo contatar a célula com um inibidor de SHP2. O inibidor de SHP2 pode ser qualquer inibidor de SHP2 conhecido na técnica ou descrito aqui. Em algumas modalida- des, o inibidor de SHP2 é selecionado de (i) Composto A; (ii) Compos-
to B; (iii) SHP099; (iv) NSC-87877; (v) um Composto inibidor de SHP2 de qualquer uma de Fórmula I, de Fórmula II, de Fórmula III, de Fór- mula I-V1, de Fórmula I-V2, de Fórmula I-W, de Fórmula I-X, de Fór- mula I-Y, de Fórmula I-Z, de Fórmula IV, de Fórmula V, de Fórmula VI, de Fórmula IV-X, de Fórmula IV-Y, de Fórmula IV-Z, de Fórmula VII, de Fórmula VIII, de Fórmula IX, e de Fórmula X; (vi) TNO155; (vii) um inibidor de SHP2 descrito no pedido PCT internacional PCT/US2017/041577 (WO2018013597), incorporado aqui por referên- cia em sua íntegra; (viii) Composto C; (ix) um composto de Tabela 1, descrito aqui; (x) um composto de Tabela 2, descrito aqui; e (xi) uma combinação dos mesmos.
Em algumas modalidades, a mutação da via RAS é selecionada de uma mutação de KRAS, uma mutação de NRAS, uma mutação de HRAS, uma mutação de SOS, uma mutação de BRAF Classe 3, uma mutação de MEK1, uma MEK2 mutação, uma mutação de ERK e uma mutação de NF1. Em algumas modalidades, a mutação de KRAS é selecionada de uma KRASG12A mutação, uma mu- tação de KRASG12C, uma mutação de KRASG12D, uma mutação de KRASG12F, uma mutação de KRASG12I, uma mutação de KRASG12L, uma mutação de KRASG12R, uma mutação de KRASG12S, uma mutação de KRASG12V, e uma mutação de KRASG12Y.
Em modalidades particu- lares, a mutação de KRAS é KRASG12C.
Em modalidades particulares, a mutação de KRAS é KRASG12A.
Em algumas modalidades, a muta- ção de BRAF Classe 3 é selecionada de um ou mais das seguintes substituições de aminoácido em BRAF humano: D287H; P367R; V459L; G466V; G466E; G466A; S467L; G469E; N581S; N581I; D594N; D594G; D594A; D594H; F595L; G596D; G596R e A762E.
Em algumas modalidades, a mutação de MEK1 é selecionada de D67N; P124L; P124S; e L177V.
Em algumas modalidades, a mutação de MEK1 é selecionada de ΔE51-Q58; ΔF53-Q58; E203K; L177M; C121S; F53L; K57E; Q56P; e K57N.
[0037] Em algumas modalidades, o método também compreende contatar a célula com um inibidor da via RAS. Em algumas modalida- des, o inibidor da via RAS é um inibidor de MAPK. Em algumas moda- lidades, o inibidor da via RAS é um inibidor de SOS. Em algumas mo- dalidades, o inibidor de SOS é administrado a uma célula compreen- dendo níveis de SOS ou atividade de SOS maior do que o normal. Em algumas modalidades, o inibidor da via RAS é um inibidor de MEK ou inibidor de ERK. Em algumas modalidades, o inibidor da via RAS é selecionado de um ou mais de Trametinibe, Binimetinibe, Selumetini- be, Cobimetinibe, LErafAON (NeoPharm), ISIS 5132; Vemurafenibe, Pimasertibe, TAK733, RO4987655 (CH4987655); CI-1040; PD- 0325901; CH5126766; MAP855; AZD6244; Refametinibe (RDEA 119/BAY 86-9766); GDC-0973/XL581; AZD8330 (ARRY-424704/ AR- RY-704); RO5126766; ARS-853; LY3214996; BVD523; e GSK1120212. Em algumas modalidades, o inibidor da via RAS é Abemaciclibe ou Ulixertinibe. .
[0038] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método de inibição do acúmulo de RAS-GTP em uma célula contatan- do a mutação da via RAS, em que a mutação da via RAS torna a célu- la pelo menos parcialmente dependente do fluxo de sinalização atra- vés de SHP2, o método compreendendo contatar a célula com um ini- bidor de SHP2. O inibidor de SHP2 pode ser qualquer inibidor de SHP2 conhecido na técnica ou descrito aqui. Em algumas modalida- des, o inibidor de SHP2 é selecionado de (i) Composto A; (ii) Compos- to B; (iii) SHP099; (iv) NSC-87877; (v) um Composto inibidor de SHP2 de qualquer uma de Fórmula I, de Fórmula II, de Fórmula III, de Fór- mula I-V1, de Fórmula I-V2, de Fórmula I-W, de Fórmula I-X, de Fór- mula I-Y, de Fórmula I-Z, de Fórmula IV, de Fórmula V, de Fórmula VI, de Fórmula IV-X, de Fórmula IV-Y, de Fórmula IV-Z, de Fórmula VII, de Fórmula VIII, de Fórmula IX, e de Fórmula X; (vi) TNO155; (vii) um inibidor de SHP2 descrito no pedido PCT internacional PCT/ US2017/041577 (WO2018013597), incorporado aqui por referência em sua íntegra; (viii) Composto C; (ix) um composto de Tabela 1, descrito aqui; (x) um composto de Tabela 2, descrito aqui; e (xi) uma combina- ção dos mesmos.
Em algumas modalidades, a mutação da via RAS é selecionada de uma mutação de KRAS, uma mutação de NRAS, uma mutação de HRAS, uma mutação de SOS, uma mutação de BRAF Classe 3, uma mutação de MEK, uma mutação de ERK, e uma muta- ção de NF1. Em algumas modalidades, a mutação da via RAS é sele- cionada de uma mutação de KRAS, uma mutação de NRAS, uma mu- tação de HRAS, uma mutação de SOS, uma mutação de BRAF Classe 3, e uma mutação de NF1. Em algumas modalidades, a mutação de KRAS é selecionada de uma KRASG12A mutação, uma mutação de KRASG12C, uma mutação de KRASG12D, uma mutação de KRASG12F, uma mutação de KRASG12I, uma mutação de KRASG12L, uma mutação de KRASG12R, uma mutação de KRASG12S, uma mutação de KRASG12V, e uma mutação de KRASG12Y.
Em modalidades particulares, a muta- ção de KRAS é KRASG12C.
Em modalidades particulares, a mutação de KRAS é KRASG12A.
Em algumas modalidades, a mutação de BRAF Classe 3 é selecionada de um ou mais das seguintes substituições de aminoácido em BRAF humano: D287H; P367R; V459L; G466V; G466E; G466A; S467L; G469E; N581S; N581I; D594N; D594G; D594A; D594H; F595L; G596D; G596R e A762E.
Em modalidades particulares, a mutação de MEK é uma mutação de MEK1 Classe I se- lecionada de D67N; P124L; P124S; e L177V.
Em algumas modalida- des, a mutação de MEK é uma mutação de MEK1 Classe II seleciona- da de ΔE51-Q58; ΔF53-Q58; E203K; L177M; C121S; F53L; K57E; Q56P; e K57N.
Em algumas modalidades, o método também compre- ende contatar a célula com um inibidor da via RAS.
Em algumas mo- dalidades, o inibidor da via RAS é um inibidor de MAPK.
Em algumas modalidades, o inibidor da via RAS é um inibidor de SOS. Em algumas modalidades, o inibidor de SOS é administrado a uma célula compre- endendo níveis de SOS ou atividade de SOS maior do que o normal. Em algumas modalidades, o inibidor da via RAS é um inibidor de MEK ou inibidor de ERK. Em algumas modalidades, o inibidor da via RAS é selecionado de um ou mais de Trametinibe, Binimetinibe, Selumetini- be, Cobimetinibe, LErafAON (NeoPharm), ISIS 5132; Vemurafenibe, Pimasertibe, TAK733, RO4987655 (CH4987655); CI-1040; PD- 0325901; CH5126766; MAP855; AZD6244; Refametinibe (RDEA 119/BAY 86-9766); GDC-0973/XL581; AZD8330 (ARRY-424704/ AR- RY-704); RO5126766; ARS-853; LY3214996; BVD523; e GSK1120212. Em algumas modalidades, o inibidor da via RAS é Abemaciclibe ou Ulixertinibe.
[0039] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método de inibição do crescimento de uma célula de tumor, compre- endendo contatar a célula de tumor com uma terapia de combinação compreendendo um inibidor de MEK e um inibidor de SHP2. Tal conta- to pode ser, por exemplo, in vivo, em um indivíduo (por exemplo, um mamífero, preferivelmente um humano). Além disso, tal método pode, por exemplo, em uma modalidade não limitante, compreender contatar a célula de tumor com uma terapia de combinação compreendendo um inibidor de SHP2 e um inibidor de MEK selecionado de um ou mais de Trametinibe (GSK1120212); Selumetinibe (AZD6244); Cobimetinibe (GDC-0973/XL581), Binimetinibe, Vemurafenibe, Pimasertibe, TAK733, RO4987655 (CH4987655); CI-1040; PD-0325901; CH5126766; MAP855; Refametinibe (RDEA 119/BAY 86-9766); RO5126766, AZD8330 (ARRY-424704/ARRY-704); e GSK1120212. Em algumas modalidades, o inibidor da via RAS é Abemaciclibe ou Ulixertinibe. Em algumas modalidades não limitantes, a célula de tu- mor pode ser contatada com uma terapia de combinação que compre-
ende um inibidor de MEK e um inibidor de SHP2 selecionado de (i) Composto A; (ii) Composto B; (iii) SHP099; (iv) NSC-87877; (v) um Composto inibidor de SHP2 de qualquer uma de Fórmula I, de Fórmu- la II, de Fórmula III, de Fórmula I-V1, de Fórmula I-V2, de Fórmula I-W, de Fórmula I-X, de Fórmula I-Y, de Fórmula I-Z, de Fórmula IV, de Fórmula V, de Fórmula VI, de Fórmula IV-X, de Fórmula IV-Y, de Fórmu- la IV-Z, de Fórmula VII, de Fórmula VIII, de Fórmula IX, e de Fórmula X; (vi) TNO155; (vii) um inibidor de SHP2 descrito no pedido PCT internaci- onal PCT/US2017/041577 (WO2018013597), incorporado aqui por refe- rência em sua íntegra; (viii) Composto C; (ix) um composto de Tabela 1, descrito aqui; (x) um composto de Tabela 2, descrito aqui; e (xi) uma combinação dos mesmos.
Em algumas modalidades não limitantes, a célula de tumor pode ser contatada com uma terapia de combinação que compreende Composto B e um inibidor de MEK selecionado de um ou mais de Trametinibe (GSK1120212); Selumetinibe (AZD6244); Cobimeti- nibe (GDC-0973/XL581), Binimetinibe, CI-1040; PD-0325901; CH5126766; MAP855; Refametinibe (RDEA 119/BAY 86-9766); RO5126766, AZD8330 (ARRY-424704/ARRY-704); e GSK1120212. Em algumas modalidades não limitantes, a célula de tumor pode ser contata- da com uma terapia de combinação que compreende Composto B e Abemaciclibe.
Em algumas modalidades não limitantes, a célula de tumor pode ser contatada com uma terapia de combinação que compreende Trametinibe e um inibidor de SHP2 selecionado de (i) Composto A; (ii) Composto B; (iii) SHP099; (iv) NSC-87877; (v) um Composto inibidor de SHP2 de qualquer uma de Fórmula I, de Fórmula II, de Fórmula III, de Fórmula I-V1, de Fórmula I-V2, de Fórmula I-W, de Fórmula I-X, de Fór- mula I-Y, de Fórmula I-Z, de Fórmula IV, de Fórmula V, de Fórmula VI, de Fórmula IV-X, de Fórmula IV-Y, de Fórmula IV-Z, de Fórmula VII, de Fórmula VIII, de Fórmula IX, e de Fórmula X; (vi) TNO155; (vii) um inibi- dor de SHP2 descrito no pedido PCT internacional PCT/US2017/041577
(WO2018013597), incorporado aqui por referência em sua íntegra; (viii) Composto C; (ix) um composto de Tabela 1, descrito aqui; (x) um com- posto de Tabela 2, descrito aqui; e (xi) uma combinação dos mesmos.
Em algumas modalidades não limitantes, a célula de tumor pode ser contatada com uma terapia de combinação que compreende Trameti- nibe (GSK1120212) e Composto B.
Em algumas modalidades não limi- tantes, a célula de tumor pode ser contatada com uma terapia de combinação que compreende Trametinibe (GSK1120212) e Composto A.
Em algumas modalidades não limitantes, a célula de tumor pode ser contatada com uma terapia de combinação que compreende Trameti- nibe (GSK1120212) e SHP099. Em algumas modalidades não limitan- tes, a célula de tumor pode ser contatada com uma terapia de combi- nação que compreende Trametinibe (GSK1120212) e NSC-87877. Em algumas modalidades não limitantes, a célula de tumor pode ser con- tatada com uma terapia de combinação que compreende Trametinibe (GSK1120212) e um Composto inibidor de SHP2 de qualquer uma de Fórmula I, de Fórmula II, de Fórmula III, de Fórmula I-V1, de Fórmula I-V2, de Fórmula I-W, de Fórmula I-X, de Fórmula I-Y, de Fórmula I-Z, de Fórmula IV, de Fórmula V, de Fórmula VI, de Fórmula IV-X, de Fórmula IV-Y, de Fórmula IV-Z, de Fórmula VII, de Fórmula VIII, de Fórmula IX, e de Fórmula X; (vi) TNO155; (vii) um inibidor de SHP2 descrito no pedido PCT internacional PCT/US2017/041577 (WO2018013597), incorporado aqui por referência em sua íntegra; (viii) Composto C; (ix) um composto de Tabela 1, descrito aqui; (x) um composto de Tabela 2, descrito aqui; e (xi) uma combinação dos mesmos.
Em todas as tais modalidades, em que a presente invenção fornece um método para a inibição do crescimento de uma célula de tumor compreendendo contatar a célula de tumor com uma terapia de combinação, a célula de tumor pode ser uma célula de um tumor sele- cionado de tumores de sistema hematopoiético e linfoide; uma sín-
drome mieloproliferativa; uma síndrome mielodisplásica; leucemia; leucemia mieloide aguda; leucemia mielomonocítica juvenil; câncer esofágico; câncer de mama; câncer de pulmão; câncer de cólon; cân- cer gástrico; neuroblastoma; câncer de bexiga; câncer da próstata; glioblastoma; carcinoma urotelial; carcinoma uterino; cistadenocarci- noma seroso adenoide e ovariano; paraganglioma; faeocromocitoma; câncer pancreático; carcinoma adrenocortical; adenocarcinomas de estômago; sarcoma; rabdomiossarcoma; linfoma; câncer de cabeça e pescoço; câncer da pele; câncer de peritôneo; câncer intestinal (intes- tino delgado e grosso); câncer da tireoide; câncer endometrial; câncer do trato biliar; câncer de tecido mole; câncer ovariano; câncer do sis- tema nervoso central (por exemplo; linfoma do CNS primário); câncer de estômago; câncer da pituitária; câncer do trato genital; câncer do trato urinário; câncer de glândula salivar; câncer cervical; câncer de fígado; câncer de olho; câncer da glândula adrenal; câncer de gânglios autonômico; câncer do trato aerodigestivo superior; câncer ósseo; câncer testicular; câncer de pleura; câncer dos rins; câncer de pênis; câncer da paratireoide; câncer das meninges; câncer vulvar e mela- noma.
Por exemplo, em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método de inibição do crescimento de uma célula de tu- mor, compreendendo contatar a célula de tumor com uma terapia de combinação compreendendo um inibidor de MEK e um inibidor de SHP2, tais como terapia de combinação compreendendo Trametinibe (GSK1120212) e Composto B, em que a célula de tumor é de um tu- mor de NSCLC; em que o contato preferivelmente ocorre in vivo em um indivíduo (por exemplo, um mamífero, preferivelmente um huma- no). Em algumas modalidades alternativas, o método é como acima, porém a célula de tumor é de um tumor de câncer de cólon em vez de um tumor de NSCLC.
Em algumas modalidades alternativas, o método é como acima, porém a célula de tumor é câncer esofágico tumor.
Em algumas modalidades alternativas, o método é como acima, porém a célula de tumor é um tumor de câncer retal. Em algumas modalidades alternativas, o método é como acima, porém a célula de tumor é um tumor JMML. Em algumas modalidades alternativas, o método é como acima, porém a célula de tumor é um tumor de câncer de mama. Em algumas modalidades alternativas, o método é como acima, porém a célula de tumor é um tumor de melanoma. Em algumas modalidades alternativas, o método é como acima, porém a célula de tumor é a Scwannoma tumor. Em algumas modalidades alternativas, o método é como acima, porém a célula de tumor é um tumor de câncer pancreá- tico.
[0040] Em várias modalidades, o contato de uma célula de tumor com a terapia de combinação compreendendo o inibidor de MEK e o inibidor de SHP2 resulta em uma inibição do crescimento do tumor que é mais do que meramente aditiva com respeito à quantidade de inibi- ção do crescimento de tumor obtenível contatando a célula de tumor com cada um dos respectivos inibidores de MEK e SHP2 separada- mente.
[0041] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método de tratamento de um indivíduo portador de um tumor, compre- endendo fornecer ao indivíduo um inibidor de SHP2 e um inibidor da via RAS. Em algumas modalidades, a doença ou condição é um tu- mor. Em algumas modalidades, o tumor é selecionado de um NSCLC, um câncer de cólon, um câncer esofágico, um câncer retal, JMML, câncer de mama, melanoma, Scwannoma, e um câncer pancreático. Em algumas modalidades, a doença é um tumor que possui células com uma perda de função de mutação NF1. Em algumas modalida- des, o tumor é um NSCLC ou tumor melanoma. Em algumas modali- dades, a doença é selecionada de neurofibromatose tipo I, neurofi- bromatose tipo II, schwanomatose, e síndrome Watson. Em algumas modalidades, o método também compreendendo fornecer ao indivíduo um inibidor da via RAS. Em algumas modalidades, o inibidor da via RAS é um inibidor de MAPK. Em algumas modalidades, o inibidor da via RAS é um inibidor de MEK ou inibidor de ERK. Em algumas modalida- des, o inibidor da via RAS é selecionado de um ou mais de Trametinibe, Binimetinibe, Selumetinibe, Cobimetinibe, LErafAON (NeoPharm), ISIS 5132; Vemurafenibe, Pimasertibe, TAK733, RO4987655 (CH4987655); CI-1040; PD-0325901; CH5126766; MAP855; AZD6244; Refametinibe (RDEA 119/BAY 86-9766); GDC-0973/XL581; AZD8330 (ARRY- 424704/ARRY-704); RO5126766; ARS-853 e GSK1120212. Em algumas modalidades, o inibidor da via RAS é Abemaciclibe ou Ulixertinibe. Em algumas modalidades, o inibidor de SHP2 é selecionado de (i) Composto A; (ii) Composto B; (iii) SHP099; (iv) NSC-87877; (v) um Composto inibi- dor de SHP2 de qualquer uma de Fórmula I, de Fórmula II, de Fórmula III, de Fórmula I-V1, de Fórmula I-V2, de Fórmula I-W, de Fórmula I-X, de Fórmula I-Y, de Fórmula I-Z, de Fórmula IV, de Fórmula V, de Fórmula VI, de Fórmula IV-X, de Fórmula IV-Y, de Fórmula IV-Z, de Fórmula VII, de Fórmula VIII, de Fórmula IX, e de Fórmula X; (vi) TNO155; (vii) um inibidor de SHP2 descrito no pedido PCT internacional PCT/US2017/041577 (WO2018013597), incorporado aqui por referência em sua íntegra;(viii) Composto C; (ix) um composto de Tabela 1, des- crito aqui; (x) um composto de Tabela 2, descrito aqui; e (xi) uma com- binação dos mesmos.
[0042] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método de tratamento de um indivíduo portador de um tumor, que compreende contatar o tumor com uma terapia de combinação com- preendendo um inibidor de MEK e um inibidor de SHP2. Tal contato pode ser, por exemplo, in vivo, em um indivíduo (por exemplo, um mamífero, preferivelmente um humano). Desse modo, a pessoa ver- sada na técnica entenderá que o contato pode ser por meio de admi-
nistração, por exemplo, a um indivíduo (tal como um mamífero, prefe- rivelmente um humano). Desse modo, tal método pode, por exemplo, compreender contatar a célula de tumor com uma terapia de combina- ção compreendendo um inibidor de SHP2 e um inibidor de MEK sele- cionado de um ou mais de Trametinibe (GSK1120212); Selumetinibe (AZD6244); Cobimetinibe (GDC-0973/XL581), Binimetinibe, Vemurafeni- be, Pimasertibe, TAK733, RO4987655 (CH4987655); CI-1040; PD- 0325901; CH5126766; MAP855; Refametinibe (RDEA 119/BAY 86- 9766); RO5126766, AZD8330 (ARRY-424704/ARRY-704); e GSK1120212. Tal método pode, por exemplo, compreender contatar a célula de tumor com uma terapia de combinação compreendendo um inibidor de SHP2 e Abemaciclibe.
Em algumas modalidades não limitan- tes de tal método de tratamento de um indivíduo portador de um tumor, a célula de tumor pode ser contatada com uma terapia de combinação que compreende um inibidor de MEK e um inibidor de SHP2 selecionado de (i) Composto A; (ii) Composto B; (iii) SHP099; (iv) NSC-87877; (v) um Composto inibidor de SHP2 de qualquer uma de Fórmula I, de Fórmula II, de Fórmula III, de Fórmula I-V1, de Fórmula I-V2, de Fórmula I-W, de Fórmula I-X, de Fórmula I-Y, de Fórmula I-Z, de Fórmula IV, de Fórmula V, de Fórmula VI, de Fórmula IV-X, de Fórmula IV-Y, de Fórmula IV-Z, de Fórmula VII, de Fórmula VIII, de Fórmula IX, e de Fórmula X; (vi) TNO155; (vii) um inibidor de SHP2 descrito no pedido PCT internacional PCT/US2017/041577 (WO2018013597), incorporado aqui por referência em sua íntegra; (viii) Composto C; (ix) um composto de Tabela 1, des- crito aqui; (x) um composto de Tabela 2, descrito aqui; e (xi) uma com- binação dos mesmos.
Em algumas modalidades não limitantes de tal método de tratamento de um indivíduo portador de um tumor, a célula de tumor pode ser contatada com uma terapia de combinação que compreende Composto B e um inibidor de MEK selecionado de um ou mais de Trametinibe (GSK1120212); Selumetinibe (AZD6244); Cobi-
metinibe (GDC-0973/XL581), Binimetinibe, Vemurafenibe, Pimasertibe, TAK733, RO4987655 (CH4987655); CI-1040; PD-0325901; CH5126766; MAP855; Refametinibe (RDEA 119/BAY 86-9766); RO5126766, AZD8330 (ARRY-424704/ARRY-704); e GSK1120212. Em algumas modalidades não limitantes de tal método de tratamento de um indivíduo portador de um tumor, a célula de tumor pode ser con- tatada com uma terapia de combinação que compreende um inibidor de SHP2 (por exemplo, Composto B) e Abemaciclibe.
Em algumas modalidades não limitantes de tal método de tratamento de um indiví- duo portador de um tumor, a célula de tumor pode ser contatada com uma terapia de combinação que compreende Trametinibe e um inibi- dor de SHP2 selecionado de (i) Composto A; (ii) Composto B; (iii) SHP099; (iv) NSC-87877; (v) um Composto inibidor de SHP2 de qual- quer uma de Fórmula I, de Fórmula II, de Fórmula III, de Fórmula I-V1, de Fórmula I-V2, de Fórmula I-W, de Fórmula I-X, de Fórmula I-Y, de Fórmula I-Z, de Fórmula IV, de Fórmula V, de Fórmula VI, de Fórmula IV-X, de Fórmula IV-Y, de Fórmula IV-Z, de Fórmula VII, de Fórmula VIII, de Fórmula IX, e de Fórmula X; (vi) TNO155; (vii) um inibidor de SHP2 descrito no pedido PCT internacional PCT/US2017/041577 (WO2018013597), incorporado aqui por referência em sua íntegra; (viii) Composto C; (ix) um composto de Tabela 1, descrito aqui; (x) um composto de Tabela 2, descrito aqui; e (xi) uma combinação dos mesmos.
Em algumas modalidades não limitantes de tal método de tratamento de um indivíduo portador de um tumor, a célula de tumor pode ser contatada com uma terapia de combinação que compreende Trametinibe (GSK1120212) e Composto B.
Em algumas modalidades não limitantes de tal método de tratamento de um indivíduo portador de um tumor, a célula de tumor pode ser contatada com uma terapia de combinação que compreende Trametinibe (GSK1120212) e Com- posto A.
Em algumas modalidades não limitantes de tal método de tra-
tamento de um indivíduo portador de um tumor, a célula de tumor pode ser contatada com uma terapia de combinação que compreende Tra- metinibe (GSK1120212) e Composto C.
Em algumas modalidades não limitantes de tal método de tratamento de um indivíduo portador de um tumor, a célula de tumor pode ser contatada com uma terapia de com- binação que compreende Trametinibe (GSK1120212) e SHP099. Em algumas modalidades não limitantes de tal método de tratamento de um indivíduo portador de um tumor, a célula de tumor pode ser conta- tada com uma terapia de combinação que compreende Trametinibe (GSK1120212) e NSC-87877. Em algumas modalidades não limitantes de tal método de tratamento de um indivíduo portador de um tumor, a célula de tumor pode ser contatada com uma terapia de combinação que compreende Trametinibe (GSK1120212) e um Composto inibidor de SHP2 de qualquer uma de Fórmula I, de Fórmula II, de Fórmula III, de Fórmula I-V1, de Fórmula I-V2, de Fórmula I-W, de Fórmula I-X, de Fórmula I-Y, de Fórmula I-Z, de Fórmula IV, de Fórmula V, de Fórmula VI, de Fórmula IV-X, de Fórmula IV-Y, de Fórmula IV-Z, de Fórmula VII, de Fórmula VIII, de Fórmula IX, e de Fórmula X and uma combina- ção dos mesmos.
Em algumas modalidades não limitantes de tal mé- todo de tratamento de um indivíduo portador de um tumor, a célula de tumor pode ser contatada com uma terapia de combinação que com- preende Trametinibe (GSK1120212) e um Composto inibidor de SHP2 of TNO155. Em algumas modalidades não limitantes de tal método de tratamento de um indivíduo portador de um tumor, a célula de tumor pode ser contatada com uma terapia de combinação que compreende Trametinibe (GSK1120212) e um inibidor de SHP2 descrito no pedido PCT internacional PCT/US2017/041577 (WO2018013597), incorpora- do aqui por referência em sua íntegra.
Em algumas modalidades não limitantes de tal método de tratamento de um indivíduo portador de um tumor, a célula de tumor pode ser contatada com uma terapia de com-
binação que compreende Trametinibe (GSK1120212) e um inibidor de SHP2 listado na Tabela 1. Em algumas modalidades não limitantes de tal método de tratamento de um indivíduo portador de um tumor, a cé- lula de tumor pode ser contatada com uma terapia de combinação que compreende Trametinibe (GSK1120212) e um inibidor de SHP2 listado na Tabela 2. Em todas as tais modalidades de tal método de tratamen- to de um indivíduo portador de um tumor compreendendo contatar a célula de tumor com uma terapia de combinação, a célula de tumor pode ser uma célula de um tumor selecionado de tumores de sistema hematopoiético e linfoide; uma síndrome mieloproliferativa; uma sín- drome mielodisplásica; leucemia; leucemia mieloide aguda; leucemia mielomonocítica juvenil; câncer esofágico; câncer de mama; câncer de pulmão; câncer de cólon; câncer gástrico; neuroblastoma; câncer de bexiga; câncer da próstata; glioblastoma; carcinoma urotelial; carcino- ma uterino; cistadenocarcinoma seroso adenoide e ovariano; paragan- glioma; faeocromocitoma; câncer pancreático; carcinoma adrenocorti- cal; adenocarcinomas de estômago; sarcoma; rabdomiossarcoma; lin- foma; câncer de cabeça e pescoço; câncer da pele; câncer de peritô- neo; câncer intestinal (intestino delgado e grosso); câncer da tireoide; câncer endometrial; câncer do trato biliar; câncer de tecido mole; cân- cer ovariano; câncer do sistema nervoso central (por exemplo; linfoma do CNS primário); câncer de estômago; câncer da pituitária; câncer do trato genital; câncer do trato urinário; câncer de glândula salivar; cân- cer cervical; câncer de fígado; câncer de olho; câncer da glândula adrenal; câncer de gânglios autonômico; câncer do trato aerodigestivo superior; câncer ósseo; câncer testicular; câncer de pleura; câncer dos rins; câncer de pênis; câncer da paratireoide; câncer das meninges; câncer vulvar e melanoma.
Por exemplo, em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método de tratamento de um indivíduo portador de um tumor, compreendendo contatar a célula de tumor com uma terapia de combinação compreendendo um inibidor de MEK e um inibidor de SHP2, tais como terapia de combinação compreendendo Trametinibe (GSK1120212) e Composto B, em que a célula de tumor é de um tumor de NSCLC; em que o contato preferivelmente ocorre in vivo em um indivíduo (por exemplo, um mamífero, preferivelmente um humano). Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método de tratamento de um indivíduo portador de um tumor, compre- endendo contatar a célula de tumor com uma terapia de combinação compreendendo um inibidor de MEK e um inibidor de SHP2, tais como uma terapia de combinação compreendendo Trametinibe (GSK1120212) e Composto C ou uma terapia de combinação compre- endendo Trametinibe e um Composto selecionado dos compostos lis- tados na Tabela 1 e Tabela 2, em que a célula de tumor é de um tumor de NSCLC; em que o contato preferivelmente ocorre in vivo em um indivíduo (por exemplo, um mamífero, preferivelmente um humano). Em algumas modalidades alternativas, o método é como acima, porém a célula de tumor é de um tumor de câncer de cólon em vez de um tumor de NSCLC.
Em algumas modalidades alternativas, o método é como acima, porém a célula de tumor é câncer esofágico tumor.
Em algumas modalidades alternativas, o método é como acima, porém a célula de tumor é um tumor de câncer retal.
Em algumas modalidades alternativas, o método é como acima, porém a célula de tumor é um tumor JMML.
Em algumas modalidades alternativas, o método é como acima, porém a célula de tumor é um tumor de câncer de mama.
Em algumas modalidades alternativas, o método é como acima, porém a célula de tumor é um tumor de melanoma.
Em algumas modalidades alternativas, o método é como acima, porém a célula de tumor é a Scwannoma tumor.
Em algumas modalidades alternativas, o método é como acima, porém a célula de tumor é um tumor de câncer pancreá- tico.
[0043] Em várias modalidades, o método de tratamento de um in- divíduo portador de um tumor, compreendendo contatar a célula de tumor com a terapia de combinação compreendendo o inibidor de MEK e o inibidor de SHP2 resulta em inibição sinérgica do crescimento de tumor. "Inibição sinérgica de crescimento de tumor" significa inibi- ção de crescimento do tumor que é mais do que meramente aditivo com respeito à quantidade de inibição do crescimento de tumor obte- nível contatando a célula de tumor com cada um dos respectivos inibi- dores separadamente.
Por exemplo, em algumas modalidades, trata- mento de um indivíduo portador de um tumor com uma terapia de combinação compreendendo Trametinibe (GSK1120212) e Composto B resulta em inibição sinérgica do crescimento de tumor, isto é, inibi- ção de crescimento do tumor que é mais do que meramente aditivo com respeito à quantidade de inibição do crescimento de tumor obte- nível contatando a célula de tumor com cada um dos respectivos Inibi- dores Trametinibe (GSK1120212) e Composto B separadamente.
Em algumas modalidades, tratamento de um indivíduo portador de um tu- mor com uma terapia de combinação compreendendo Trametinibe (GSK1120212) e um inibidor de SHP2 selecionado de (i) Composto A; (ii) Composto B; (iii) SHP099; (iv) NSC-87877; (v) um Composto inibi- dor de SHP2 de qualquer uma de Fórmula I, de Fórmula II, de Fórmula III, de Fórmula I-V1, de Fórmula I-V2, de Fórmula I-W, de Fórmula I-X, de Fórmula I-Y, de Fórmula I-Z, de Fórmula IV, de Fórmula V, de Fór- mula VI, de Fórmula IV-X, de Fórmula IV-Y, de Fórmula IV-Z, de Fór- mula VII, de Fórmula VIII, de Fórmula IX, e de Fórmula X; (vi) TNO155; (vii) um inibidor de SHP2 descrito no pedido PCT internacional PCT/US2017/041577 (WO2018013597), incorporado aqui por referên- cia em sua íntegra; (viii) Composto C; (ix) um composto de Tabela 1, descrito aqui; (x) um composto de Tabela 2, descrito aqui; e (xi) uma combinação dos mesmos, resulta em inibição sinérgica do crescimento de tumor.
[0044] Em algumas modalidades, tratamento de um indivíduo por- tador de um tumor com uma terapia de combinação compreendendo um inibidor de SHP2 e um inibidor de MEK selecionado de um ou mais de Trametinibe (GSK1120212); Selumetinibe (AZD6244); Cobimetinibe (GDC-0973/XL581), Binimetinibe, Vemurafenibe, Pimasertibe, TAK733, RO4987655 (CH4987655); CI-1040; PD-0325901; CH5126766; MAP855; Refametinibe (RDEA 119/BAY 86-9766); RO5126766, AZD8330 (ARRY-424704/ARRY-704); e GSK1120212, resulta em inibição sinérgica do crescimento de tumor.
[0045] Em algumas modalidades, tratamento de um indivíduo por- tador de um tumor com uma terapia de combinação compreendendo (a) um inibidor de MEK selecionado de um ou mais de Trametinibe (GSK1120212); Selumetinibe (AZD6244); Cobimetinibe (GDC- 0973/XL581), Binimetinibe, Vemurafenibe, Pimasertibe, TAK733, RO4987655 (CH4987655); CI-1040; PD-0325901; CH5126766; MAP855; Refametinibe (RDEA 119/BAY 86-9766); RO5126766, AZD8330 (ARRY-424704/ARRY-704); e GSK1120212; e (b) um inibi- dor de SHP2 selecionado de (i) Composto A; (ii) Composto B; (iii) SHP099; (iv) NSC-87877; (v) um Composto inibidor de SHP2 de qual- quer uma de Fórmula I, de Fórmula II, de Fórmula III, de Fórmula I-V1, de Fórmula I-V2, de Fórmula I-W, de Fórmula I-X, de Fórmula I-Y, de Fórmula I-Z, de Fórmula IV, de Fórmula V, de Fórmula VI, de Fórmula IV-X, de Fórmula IV-Y, de Fórmula IV-Z, de Fórmula VII, de Fórmula VIII, de Fórmula IX, e de Fórmula X; (vi) TNO155, ; (vii) um inibidor de SHP2 descrito no pedido PCT internacional PCT/US2017/041577 (WO2018013597), incorporado aqui por referência em sua íntegra; (viii) Composto C; (ix) um composto de Tabela 1, descrito aqui; (x) um composto de Tabela 2, descrito aqui; e (xi) uma combinação dos mesmos, resulta em inibição sinérgica do crescimento de tumor.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
[0046] Figura 1 mostra um desenho esquemático representando a via de sinalização de tirosina cinase receptora (RTK). FIG. 1A mostra a sinalização de Ligação de ligante RTK para ativação de ERK e subse- quente inibição do feedback de atividade de RTK. FIG. 1B mostra que SHP2 modula a carga de RAS-GTP por um mecanismo desconhecido, que postulamos envolver a preparação de proteína GEF SOS1.
[0047] Figura 2 mostra a potência inibitória (valores IC50) de inibi- dor alostérico de SHP2 Composto B (Composto B) sobre a viabilidade celular (quando medida usando CTG) em um painel de linhagens celu- lares mutantes KRASG12C e H441 (KRASG12V) cultivadas em cultura 3D.
[0048] Figura 3 mostra que Composto B (Composto B) (inibidor de SHP2 alostérico) e ARS-853 (inibidor seletivo de KRASG12C covalente) causaram inibição dependente da concentração de níveis de p-ERK1/2 celular em linhagens celulares NSCLC KRASG12C. FIG. 3A mostra a inibição dos níveis de pERK1/2 em células H358. FIG. 3B mostra a inibição dos níveis de pERK1/2 em células H1792. FIG. 3C mostra a inibição dos níveis de pERK1/2 em células CALU-1.
[0049] Figura 4 mostra que o inibidor alostérico de SHP2 Compos- to A (Composto A) inibe a ativação de RAS e produz uma inibição de- pendente da concentração dos níveis de p-ERK1/2 celulares e cresci- mento celular (cultura 3D) em células H358 KRASG12C in vitro. FIG. 4A mostra um Western blot demonstrando que o Composto A (Composto A) reduz RAS-GTP. FIG. 4B mostra Composto A (Composto A) inibe os níveis de p-ERK1/2. FIG. 4C mostra Composto A (Composto A) ini- be o crescimento de célula H358 KRASG12C.
[0050] Figura 5 mostra que o inibidor alostérico de SHP2 Compos- to A (Composto A) inibe a ativação de RAS e produz uma inibição de- pendente da concentração dos níveis de p-ERK1/2 celulares e cresci- mento celular em células H1838 NF1LOF in vitro. FIG. 5A mostra Com-
posto A (Composto A) reduz RAS-GTP. FIG. 5B mostra Composto A (Composto A) inibe p-ERK1/2. FIG. 5C mostra Composto A (Composto A) inibe o crescimento de célula H1838 NF1LOF.
[0051] Figura 6 mostra inibição dependente da dose de crescimen- to de célula de tumor no modelo de xenoenxerto de NSCLC H358 em camundongos SCID CB.17 fêmeas após administração oral de Com- posto A (Composto A).
[0052] Figura 7 mostra inibição dependente da dose de crescimen- to de célula de tumor no modelo de xenoenxerto de NSCLC H358 em camundongos nus atímicos fêmeas após administração oral do inibidor alostérico SHP2 Composto B (Composto B) (**p<0.01 ANOVA com múltiplas comparações)
[0053] Figura 8 mostra inibição dependente da dose de crescimen- to de célula de tumor no modelo de xenoenxerto MiaPaca-2 de câncer pancreático em camundongos nus atímicos fêmeas após administra- ção oral do inibidor alostérico SHP2 Composto B (Composto B) (*p<0.05, **p<0.01 ANOVA com múltiplas comparações).
[0054] Figura 9 mostra que a inibição de MEK por selumetinibe causou a hiperativação de p-RTK com base no feedback em linhagem de célula MDA-MB-231 (KRASG13D) enquanto que o Composto A (Composto A) não.
[0055] Figura 10 mostra que a inibição de MEK por trametinibe em NCI-H1838 (NF1LOF) causou o acúmulo de RAS-GTP com base no feedback e o Composto A (Composto A) suprimiu este efeito.
[0056] Figura 11 mostra que o inibidor alostérico de SHP2 Com- posto B (Composto B) suprimiu o acúmulo de RAS-GTP que resulta da inibição de MEK por trametinibe em H358 (KRASG12C) e células A549 (KRASG12S). FIG. 11A mostra o efeito sobre o acúmulo de RAS-GTP de inibição de MEK de 6 horas e 24 horas em células H358 (KRASG12C) com e sem inibição de SHP2 pelo Composto B. FIG. 11B mostra o efeito sobre o acúmulo de RAS-GTP de inibição de MEK de 6 horas e 24 horas em células H358 (KRASG12C) com e sem o inibidor específico de KRASG12C ARS-853. FIG. 11C mostra o efeito sobre o acúmulo de RAS-GTP de inibição de MEK de 6 horas e 24 horas em células A549 (KRASG12S) com e sem inibição de SHP2 pelo Composto B. FIG. 11D mostra o efeito sobre o acúmulo de RAS-GTP de inibição de MEK de 6 horas e 24 horas em células A549 (KRASG12S) com e sem o inibidor específico de inibidor específico de KRASG12C ARS-853.
[0057] Figura 12 mostra fosforilação de Tyr-542 e Tyr-580 medida em resposta a ambos EGF e PDGF em várias linhagens celulares. FIG. 12A mostra fosforilação de Tyr em fibroblastos embriônicos de camundongos (MEFs). FIG. 12B mostra fosforilação de Tyr em células H358. FIG. 12C mostra fosforilação de Tyr em células HEK 293 (C). "Comp. B" significa Composto B.
[0058] Figura 13 mostra que a inibição de SHP2 suprime o cresci- mento e sinalização de RAS/MAPK em linhagens celulares de câncer com mutações BRAF de Classe III. FIG. 13A mostra o efeito de Com- posto B (Composto B) sobre a proliferação de linhagens celulares de BRAF de Classe I (A375, BRAFV600E)) e Classe II (NCI-H1755 BRAFG469A) em cultura 3D. FIG. 13B mostra o efeito de Composto B (Composto B) em níveis de RAS-GTP em células NCI-H1755 de Clas- se I A375 e Classe II cultivadas em cultura 2D. FIG. 13C mostra o efei- to de Composto B (Composto B) em níveis de p-ERK em células NCI- H1755 de Classe I A375 e Classe II cultivadas em cultura 2D. FIG. 13D mostra o efeito de Composto B (Composto B) sobre a proliferação de duas linhagens celulares mutantes de BRAF de Classe III (Cal-12T, BRAFG466V/+; NCI-H1666, BRAFG466V/+) células em cultura 3D. FIG. 13E mostra o efeito de Composto B (Composto B) em níveis de RAS-GTP em células Cal-12T de Classe III. FIG. 13F mostra o efeito de Composto B (Composto B) em níveis de p-ERK em células Cal-12T e NCI-H1666 de Classe III.
[0059] Figura 14 mostra que os efeitos de inibição de SHP2 na ati- vação de RAS continua no SOS1. FIG. 14A mostra análise de correla- ção dos efeitos celulares de nocaute genético de moléculas de sinali- zação na via RTK/RAS em Projeto DRIVE. Nocaute de PTPN11 (SHP2) está mais estreitamente correlacionado com SOS1 (coeficiente de correlação 0,51) e GRB2 (coeficiente de correlação 0,4) sugerindo que todos estes são membros de um módulo regulatório de núcleo RAS. FIG. 14B mostra o efeito de Composto B (Composto B) em p- ERK celular em HEK293 expressando SOS-WT (tipo selvagem) ou SOS-F, um SOS-1 mutante que tem como alvo proteína SOS constitu- tivamente na membrana plasmática. FIG. 14C mostra expressão de SOS-F em células HEK293 leva a sinalização de independente de EGF.
[0060] Figura 15 mostra atividade de caspase 3/7 em células NCI- H358 cultivadas em placas ULA como esferóides. Culturas esferoides foram tratadas com Composto B (Composto B) ou estaurosporina, co- mo um controle positivo, e ensaiadas para atividade de caspase 3/7 após 22 h.
[0061] Figura 16 mostra inibição de crescimento de célula de tu- mor sinérgica por meio do tratamento in vitro combinado de linhagens celulares de câncer de pulmão de células não pequenas humanas CALU-1 e NCI-H358 com concentrações variantes de Composto B (Composto B) em combinação com trametinibe. FIG. 16A mostra por- centagem de inibição normalizada em relação ao controle do veículo em células de tumor H358 NSCLC cultivadas em esferoides (cultura 3D), e tratadas durante cinco dias com quantidades crescentes de Composto B (Composto B) e Trametinibe. FIG. 16B mostra um ajuste do Modelo Loewe de Aditividade nos dados de inibição de crescimento normalizada em FIG. 16A. FIG. 16C mostra porcentagem de inibição normalizada em relação ao controle do veículo em células de tumor CALU-1 NSCLC cultivadas em esferoides (cultura 3D), e tratadas du- rante cinco dias com quantidades crescentes de Composto B (Com- posto B) e Trametinibe. FIG. 16D mostra um ajuste do Modelo Loewe de Aditividade nos dados de inibição de crescimento normalizada em FIG. 16C. Para cada uma das FIGS 16B e 16D, números em uma fai- xa positiva (mapeados em azul) são indicativos de sinergia.
[0062] Figura 17 mostra a eficácia in vivo para inibição de cresci- mento de tumor de dosagens repetidas diariamente de Composto B (Composto B) em 10 e 30 mg/kg PO (inibição de crescimento de tu- mor, TGI = 54, 79% respectivamente) sozinho, e em combinação com trametinibe em 1 mg/kg (TGI = 79%) no modelo de câncer de pulmão de célula não pequena humana NCI-H358.
[0063] Figura 18 mostra o efeito de Composto B (Composto B) so- zinho e em combinação com trametinibe no peso corporal em camun- dongos nus portando tumor NCI-H358. Note que um animal no grupo Composto B (Composto B) 30mg/kg + trametinibe (verde escuro) per- deu >20% de peso corporal no dia 30 e foi removido do estudo.
[0064] Figura 19 mostra que a inibição de SHP2 suprime o cresci- mento e sinalização de RAS/MAPK em linhagens celulares de câncer conduzidas por mutação NF1LOF. FIG. 19A e FIG. 19B mostram o efei- to de Composto B sobre a proliferação de células com perda de função NF1 em cultura 3D. Um dia após a semeadura as células foram trata- das com o Composto B e a viabilidade celular medida no Dia 7 usando CTG. FIG. 19B lista os valores IC50 médios geométricos para inibição de proliferação por Composto B e estado mutacional de NF1 nas li- nhagens celulares de câncer avaliadas. FIG. 19C e FIG. 19D mostra que células NCI-H1838 e MeWo NF1 LOF foram cultivadas em cultura 2D e incubadas com concentrações crescentes de Composto B duran- te uma hora. Lisados celulares foram preparados e níveis de RAS-
GTP (b) e pERK (c) determinados. Níveis de RAS-GTP em células NCI-H1838 e MeWo foram inibidos de uma maneira dependente da concentração por Composto B. Os valores IC50 médios geométricos para redução em pERK foram 29 nM em células NCI-H1838, e 24 nM em células MeWo (dados representativos de ≥ 3 observações inde- pendentes, cada uma realizada em duplicata; figuras mostram a média +/- S.D. para pERK e média +/- S.E.M. para RAS-GTP).
[0065] Figura 20 mostra que a inibição de SHP2 suprime o cresci- mento e sinalização de RAS/MAPK em linhagens celulares de câncer conduzidas por mutação de NF1LOF. FIGS 20A e 20B mostram o efeito de Composto B (Comp. B) sobre a proliferação de células com perda de função NF1 em cultura 3D. Um dia após a semeadura as células foram tratadas com o Composto B e a viabilidade celular medida no Dia 7 usando CTG. FIG. 20B lista os valores IC50 médios geométricos para inibição de proliferação por Composto B e estado mutacional de NF1 nas linhagens celulares de câncer avaliadas. FIGS 20C e 20D mostram que células NCI-H1838 e MeWo NF1 LOF foram cultivadas em cultura 2D e incubadas com concentrações crescentes de Com- posto B durante uma hora. Lisados celulares foram preparados e ní- veis de RAS-GTP (b) e pERK (c) determinados. Níveis de RAS-GTP em células NCI-H1838 e MeWo foram inibidos de uma maneira de- pendente da concentração por Composto B. Os valores IC50 médios geométricos para redução em pERK foi 29 nM em células NCI-H1838, e 24 nM em células MeWo (dados representativos de ≥ 3 observações independentes, cada uma realizada em duplicata; figuras mostram médias +/- S.D. para pERK e média +/- S.E.M. para RAS-GTP).
[0066] Figura 21 mostra a eficácia de dosagem diária repetida de de inibidor de SHP2 de Composto C ("Comp. C") em 10 mg/kg PO com ou sem coadministração de um inibidor da via RAS no modelo H358 KRasG12C de câncer de pulmão de célula não pequena humana.
FIG. 21A mostra a eficácia de Composto C e Trametinibe (inibidor de MEK), sozinhos ou em combinação, e a FIG. 21B mostra alterações percentuais do peso corporal nestes camundongos; FIG. 21C mostra a eficácia de Composto C e Cobimetinibe (inibidor de MEK) sozinhos ou em combinação, e a FIG. 21D mostra alterações percentuais de peso corporal nestes camundongos; FIG. 21E a eficácia de Composto C e Ulixertinibe (inibidor de ERK1/2), sozinhos ou em combinação, e a FIG. 21F mostra alterações percentuais de peso corporal nestes ca- mundongos. Controle é veículo apenas para todos os grupos.
[0067] Figura 22 mostra a eficácia de dosagem diária repetida de inibidor de SHP2 de Composto C ("Comp. C") em 30 mg/kg PO com ou sem coadministração de Abemaciclibe (inibidor de CDK) em 50 mg/kg no modelo de xenoenxerto MIA-Pa-Ca-2 de carcinoma pancreá- tico humano. FIG. 22A mostra a eficácia de Composto C e Abemacicli- be, sozinhos ou em combinação, e FIG.22B mostra alterações percen- tuais de peso corporal nestes camundongos.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0068] Os detalhes da invenção são fornecidos na descrição ane- xa abaixo. Embora métodos e materiais similares ou equivalentes àqueles descritos aqui possam ser usados na prática ou teste da pre- sente invenção, métodos e materiais são agora descritos. Outras ca- racterísticas, objetos, e vantagens da invenção serão aparentes na descrição e nas reivindicações. No relatório descritivo e nas reivindica- ções anexas, as formas singulares também incluem o plural a menos que o contexto claramente diga o contrário. A menos que de outro mo- do definido, todos os termos técnicos e científicos usados aqui têm o mesmo significado como comumente entendido por aqueles versados na técnica ao qual esta invenção pertence. Todas as patentes e publi- cações citadas neste relatório descritivo são incorporadas aqui por re- ferência em sua totalidade.
Métodos Gerais
[0069] A prática da presente invenção será empregada, a menos que de outro modo indicado, técnicas convencionais de cultura celular, biologia molecular (incluindo técnicas recombinantes), microbiologia, biologia celular, bioquímica e imunologia, que estão dentro da técnica. Tais técnicas são completamente explicadas na literatura, tais como, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, terceira edição (Sambrook et al., 2001) Cold Spring Harbor Press; Oligonucleotide Synthesis (P. Herdewijn, ed., 2004); Animal Cell Culture (R. I. Freshney), ed., 1987); Methods in Enzymology (Academic Press, Inc.); Handbook of Experi- mental Immunology (D. M. Weir & C. C. Blackwell, eds.); Gene Trans- fer Vectors for Mammalian Cells (J. M. Miller & M. P. Calos, eds., 1987); Current Protocols in Molecular Biology (F. M. Ausubel et al., eds., 1987); PCR: The Polymerase Chain Reaction, (Mullis et al., eds., 1994); Current Protocols in Immunology (J. E. Coligan et al., eds., 1991); Short Protocols in Molecular Biology (Wiley and Sons, 1999); Manual of Clinical Laboratory Immunology (B. Detrick, N. R. Rose, and J. D. Folds eds., 2006); Immunochemical Protocols (J. Pound, ed., 2003); Lab Manual in Biochemistry: Immunology and Biotechnology (A. Nigam and A. Ayyagari, eds. 2007); Immunology Methods Manual: The Comprehensive Sourcebook of Techniques (Ivan Lefkovits, ed., 1996); Usando Antibodies: A Laboratory Manual (E. Harlow and D. Lane, eds.,1988); e outros. Definições
[0070] A menos que de outro modo definido, todos os termos téc- nicos e científicos usados aqui têm o mesmo significado como comu- mente entendido por aqueles versados na técnica ao qual a invenção pertence. Embora quaisquer métodos e materiais similares ou equiva- lentes àqueles descritos aqui possam ser usados na prática ou teste da presente invenção, métodos e materiais preferidos são descritos.
Para os propósitos da presente invenção, os seguintes termos são de- finidos abaixo.
[0071] Os artigos "um, uma (a)" e "um, uma (an)" são usados nes- ta invenção para se referir a um ou mais que um (por exemplo, a pelo menos um) do objeto gramatical do artigo. A título de exemplo, "um elemento" significa um elemento ou mais que um elemento.
[0072] O termo "e/ou" é usado na invenção para significar ou "e" ou "ou" a menos que de outro modo indicado.
[0073] Em todo este relatório descritivo, a menos que o contexto requeira de outro modo, as palavras "compreender," "compreende," e "compreendendo" serão entendido como implicando a inclusão de uma etapa, elemento ou grupo estabelecido de etapas ou elementos, po- rém não a exclusão de qualquer outra etapa ou elemento ou grupo de etapas ou elementos. Por "consistindo em" entende-se incluindo, e não limitado a, o que segue a frase "consistindo em." Desse modo, a frase "consistindo em" indica que os elementos listados são exigidos ou obrigatórios, e que nenhum outro elemento pode estar presente. Por "consistindo essencialmente em" significa incluindo quaisquer elemen- tos listados após a frase, e limitados a outros elementos que não inter- ferem em ou contribuem para a atividade ou ação especificada na in- venção para os elementos listados. Desse modo, a frase "consistindo essencialmente em" indica que os elementos listados são exigidos ou obrigatórios, porém que outros elementos são opcionais e podem ou não podem estar presentes dependendo se afeta materialmente ou não a atividade ou ação dos elementos listados.
[0074] O termo "por exemplo" é usado aqui para significar "por exemplo," e será entendido implicar a inclusão de uma etapa ou ele- mento ou grupo de etapas ou elementos estabelecidos, porém não a exclusão de qualquer outra etapa ou elemento ou grupo de etapas ou elementos.
[0075] Por "opcional" ou "opcionalmente," entende-se que o even- to ou circunstância descrito subsequentemente pode ocorrer ou pode não ocorrer, e que a descrição inclui instâncias onde o evento ou cir- cunstâncias ocorrem e instâncias na qual não ocorrem. Por exemplo, "arila opcionalmente substituída" engloba ambos "arila" e "arila substi- tuída" como definido aqui. Deverá ser entendido por aquele comumen- te versado na técnica, a respeito de qualquer grupo contendo um ou mais substituintes, que tais grupos não são destinados a introduzir qualquer substituição ou padrões de substituições que são esterica- mente impraticáveis, sinteticamente inviáveis, e/ou inerentemente ins- táveis.
[0076] O termo "administrar", "administrando", ou "administração", como usado nesta descrição, refere-se a administrar diretamente um composto descrito ou sal farmaceuticamente aceitável do composto descrito ou uma composição a um indivíduo, ou administrar um deri- vado de profármaco ou análogo do composto ou sal farmaceuticamen- te aceitável do composto ou composição ao indivíduo, que podem for- mar uma quantidade equivalente de composto ativo dentro do corpo do indivíduo.
[0077] O termo "portador", como usado nesta descrição, engloba excipientes, e diluentes e significa um material, composição ou veícu- lo, tais como uma carga líquida ou sólida, diluente, excipiente, solvente ou material encapsulante, envolvido no transporte ou carreamento de um agente farmacêutico de um órgão, ou porção do corpo, a um outro órgão, ou porção do corpo de um indivíduo.
[0078] Os termos "Composto A" e "Comp. A" são usados alterna- damente aqui para se referir a um composto inibidor de SHP2 que possui a seguinte estrutura:
[0079] Os termos "Composto B" e "Comp. B" são usados alterna- damente aqui para se referir a um composto inibidor de SHP2 que possui a seguinte estrutura:
[0080] O termo "Composto C" e "Comp. C" são usados alternada- mente aqui para se referir a um composto inibidor de SHP2 aloestérico de estrutura similar aos Compostos A e B. O Composto C é descrito na PCT/US2017/041577 (WO 2018/013597), incorporado aqui por re- ferência em sua íntegra.
[0081] O termo SHP099 se refere a um inibidor de SHP2 que pos- sui a seguinte estrutura:
[0082] Os termos "mutação BRAF de Classe III"; "mutação BRAF de Classe 3"; "mutação Classe 3 de BRAF"; "mutação Classe III de BRAF"; "mutação de BRAFClasse 3" e "mutação BRAFClasse III" são usa- dos alternadamente aqui para se referir a uma mutação BRAF de ati- vidade de cinase morta ou menor (quando comparado a BRAF tipo selvagem) incluindo, porém não limitados a qualquer uma das muta- ções BRAF de Classe 3 divulgadas em Yao, Z. et al., Nature, 2017 Aug 10; 548(7666):234-238 ou Nieto, P. et al., Nature. 2017 Aug 10; 548(7666):239-243, cada um dos quais são incorporados aqui por re- ferência em sua integridade. Mutações BRAF de Classe 3 incluem, sem limitação, as seguintes substituições de aminoácido em BRAF humana: D287H; P367R; V459L; G466V; G466E; G466A; S467L; G469E; N581S; N581I; D594N; D594G; D594A; D594H; F595L; G596D; G596R e A762E.
[0083] Os termos "mutação MEK1 de Classe I" ou "mutação MEK1 de Classe 1" são usados aqui para se referir a uma mutação MEK1 que causa a MEK1 cinase ser dependente de e hiperativado por fosfo- rilação de S218 e S222 por RAF. Em algumas modalidades, mutações MEK1 de Classe I incluem, porém não estão limitados a qualquer uma das mutações MEK1 de Classe I divulgados em Gao Y., et al., Can- cerDiscov. 2018 May; 8(5):648-661, incorporado aqui por referência em sua íntegra. Por exemplo, em algumas modalidades, o termo "mu- tação MEK1 de Classe I" inclui, sem limitação, as seguintes substitui- ções de aminoácido em MEK1 humana: D67N; P124L; P124S; e L177V.
[0084] Os termos "mutação MEK1 de Classe II" e "mutação MEK1 de Classe 2" são usados aqui para se referir a uma mutação MEK1 que causa a MEK1 cinase ter algum nível de atividade independente de RAF, basal, porém ser também ativada por RAF. Em algumas mo- dalidades, mutações MEK1 de Classe II incluem, porém não estão li- mitados a qualquer uma das mutações MEK1 de Classe II descritas em Gao Y., et al., Cancer Discov. 2018 May; 8(5):648-661, incorpora- do aqui por referência em sua íntegra. Por exemplo, em algumas mo- dalidades, o termo "mutação MEK1 de Classe II" inclui, sem limitação, as seguintes substituições de aminoácido em MEK1 humana: ΔE51-
Q58; ΔF53-Q58; E203K; L177M; C121S; F53L; K57E; Q56P; e K57N.
[0085] O termo "terapia de combinação" se refere a um método de tratamento compreendendo administração a um indivíduo de pelo me- nos dois agentes terapêuticos, opcionalmente como um ou mais com- posições farmacêuticas. Por exemplo, uma terapia de combinação po- de compreender administração de uma única composição farmacêuti- ca compreendendo pelo menos dois agentes terapêuticos e um ou mais portadores, excipientes, diluentes, e/ou tensoativos farmaceuti- camente aceitáveis. Uma terapia de combinação pode compreender administração de duas ou mais composições farmacêuticas, cada composição compreendendo um ou mais agentes terapêuticos e um ou mais portadores, excipientes, diluentes, e/ou tensoativos farmaceu- ticamente aceitáveis. Em várias modalidades, pelo menos um dos agentes terapêuticos é um inibidor de SHP2. Os dois agentes podem opcionalmente ser administrados simultaneamente (como uma única ou como composições separadas) ou sequencialmente (como compo- sições separadas). Os agentes terapêuticos podem ser administrados em uma quantidade eficaz. O agente terapêutico pode ser administra- do em uma quantidade terapeuticamente eficaz. Em algumas modali- dades, a quantidade eficaz de um ou mais dos agentes terapêuticos pode ser inferior quando usada em uma terapia de combinação do que a quantidade terapêutica do mesmo agente terapêutico quando é usa- do como uma monoterapia, por exemplo, devido a um efeito aditivo ou sinérgico de combinação de duas ou mais terapêuticos.
[0086] Referência a "determinante," em relação aos métodos di- vulgados aqui para "determinar" se um indivíduo que tem doença ou distúrbio (por exemplo, um tumor) será responsivo a inibição de SHP2 e em relação a "determinar" se uma amostra (por exemplo, um tumor) é classificada como certo subtipo (por exemplo, um subtipo NF1LOF ou KRASG12C), compreende ambos determinando empiricamente (por exemplo, por meio de um método experimental conhecido na técnica ou descrito aqui) e mera referência a um registro compreendendo in- formação adequada para tal determinação.
Por exemplo, em algumas modalidades, "determinar" pode compreender análise de um médico de um indivíduo ou outro registro, cujo registro indica que o indivíduo compreende um tumor compreendendo uma célula com uma mutação de KRASG12C.
Em algumas modalidades, "determinar" pode compre- ender análise de um médico de um indivíduo ou outro registro, cujo registro indica que o indivíduo compreende um tumor compreendendo uma célula com uma mutação NF1LOF.
Em algumas modalidades, "de- terminar" pode compreender análise de médico de indivíduo ou outro registro, cujo registro indica que o indivíduo compreende um tumor compreendendo uma célula com uma mutação de KRASG12D, KRASG12S, ou KRASG12V.
Em algumas modalidades, "determinar" pode compreender testar experimentalmente uma amostra (por exemplo, uma amostra de tecidos compreendendo uma ou mais células tais co- mo uma célula de tumor) de um indivíduo tendo, ou com suspeita de ter, uma doença ou distúrbio (por exemplo, um tumor) que é tratável com um inibidor de SHP2 para determinar se a amostra compreende um indicador que a célula pode ser sensível à inibição de SHP2. Em algumas tais modalidades, o indicador que a célula pode ser sensível à inibição de SHP2 compreende a presença de uma mutação NF1LOF, uma mutação RAS, uma mutação NRAS, uma mutação HRAS, uma mutação KRAS, uma mutação KRAS com uma substituição em ami- noácido 12, uma mutação de KRASG12A, uma mutação de KRASG12C, uma mutação de KRASG12D, uma mutação de KRASG12F, uma mutação de KRASG12I, uma mutação de KRASG12L, uma mutação de KRASG12R, uma mutação de KRASG12S, uma mutação de KRASG12V, uma mutação de KRASG12Y, uma mutação BRAF de Classe III, ou uma combinação de duas ou mais tais mutações.
Métodos adequados para experimen-
talmente determinar a presença de tais mutações são divulgados aqui e conhecidos na técnica (por exemplo, Domagalaet al., Pol J Pathol 2012; 3: 145-164, incorporado aqui por referência em sua íntegra).
[0087] O termo "distúrbio" é usado nesta descrição para significar, e é usado alternadamente com, os termos doença, condição, ou en- fermidade, a menos que de outro modo indicado.
[0088] Uma "quantidade eficaz" quando usado em conexão com um composto é uma quantidade eficaz para tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio em um indivíduo como descrito aqui.
[0089] O termo "inibidor" significa um composto que previne uma biomolécula, (por exemplo, uma proteína, ácido nucleico) de conclusão ou iniciação de uma reação. Um inibidor pode inibir uma reação por meios competitivos, não competitivos (uncompetitive), ou não competi- tivos (non-competitive). Inibidores exemplares incluem, porém não es- tão limitados a, ácidos nucleicos, DNA, RNA, shRNA, siRNA, proteí- nas, miméticos de proteína, peptídeos, peptidomiméticos, anticorpos, pequenas moléculas, químicos, análogos que mimetizam o sítio de ligação de uma enzima, receptor, ou outra proteína, por exemplo, que está envolvida na transdução de sinal, agentes terapêuticos, composi- ções farmacêuticas, fármacos, e combinações destes. Em algumas modalidades, o inibidor pode ser moléculas de ácido nucleico incluin- do, porém não limitadas a, siRNA que reduz a quantidade de proteína funcional em uma célula. Consequentemente, compostos referidos como sendo "capazes de inibição" de uma proteína particular, por exemplo, SHP2, compreende qualquer tal inibidor.
[0090] O termo "monoterapia" se refere a um método de tratamen- to compreendendo administração a um indivíduo de um único agente terapêutico, opcionalmente como uma composição farmacêutica. Por exemplo, uma monoterapia pode compreender administração de uma composição farmacêutica compreendendo um agente terapêutico e um ou mais portador, excipiente, diluente, e/ou tensoativo farmaceutica- mente aceitável. O agente terapêutico pode ser administrado em uma quantidade eficaz. O agente terapêutico pode ser administrado em uma quantidade terapeuticamente eficaz.
[0091] O termo "mutação" como usado aqui indica qualquer modi- ficação de um ácido nucleico e/ou polipeptídeo que resulta em um áci- do nucleico ou polipeptídeo alterado. O termo "mutação" pode incluir, por exemplo, mutações pontuais, deleções ou inserções de resíduos únicos ou múltiplos em um polinucleotídeo, que inclui alterações sur- gindo dentro de uma região codificando proteína de um gene bem co- mo alterações em regiões fora de uma sequência codificando proteína, tal como, porém não limitada a, sequências regulatórias ou promoto- ras, bem como amplificações e/ou quebras cromossômicas ou translo- cações.
[0092] Os termos "perda de função de NF1" e "NF1LOF" são usa- dos alternadamente aqui para se referir a qualquer mutação que torne enzima NF1 cataliticamente inativa ou que resulte em pequena ou ne- nhuma produção de transcrição ou proteína de NF1. Mais que 2600 mutações diferentes em NF1 são conhecidos por ser herdado, e mais do que 80% de todas as mutações de NF1 constitucionais são inati- vantes (isto é, mutações NF1LOF) (Philpott et al., Human Genomics (2017) 11:13, incorporado aqui por referência em sua íntegra).
[0093] Um "paciente" ou "indivíduo" é um mamífero, por exemplo, um humano, camundongo, rato, cobaias, cachorro, gato, cavalo, vaca, porco, ou primata não humano, tal como um macaco, chimpanzé, ba- buíno ou rhesus.
[0094] O termo "prevenir" ou "prevenção" com respeito a um indi- víduo se refere a impedir uma doença ou distúrbio de aflingir o indiví- duo. Prevenção inclui tratamento profilático. Por exemplo, prevenção pode incluir administração ao indivíduo de um composto divulgado aqui antes de um indivíduo ser aflingido por uma doença e a adminis- tração irá impedir o indivíduo de ser aflingido pela doença.
[0095] O termo "fornecendo a um/ao indivíduo" um agente tera- pêutico, por exemplo, um inibidor de SHP2, inclui administração de um tal agente.
[0096] Os termos "via RAS" e "via RAS/MAPK" são usados alter- nadamente aqui para se referir a uma cascata de transdução de sinal a jusante de vários receptores de fator de crescimento de superfície celular nos quais ativação de RAS (e suas várias isoformas e aleoti- pos) é um evento central que impulsiona uma variedade de eventos efetores celulares que determinam a proliferação, ativação, diferencia- ção, mobilização, e outras propriedades funcionais da célula. SHP2 transmite sinais positivos de receptores de fatores de crescimento para o ciclo de ativação/desativação de RAS, que é modulado por fatores de permuta de nucleotídeo guanina (GEFs, tais como SOS1) que car- regam GTP no RAS para produzir RAS ligado a GTP funcionalmente ativo, bem como proteínas aceleradoras de GTP (GAPs, tais como NF1) que facilitam terminação dos sinais pela conversão de GTP para GDP. RAS ligado a GTP produzido por este ciclo transmite sinais posi- tivos essenciais para uma série de serina/treonina cinases incluindo RAF e MAP cinases, do qual emanam sinais adicionais para várias funções efetoras celulares.
[0097] Os termos "mutação da via RAS" e "mutação da ativação da via RAS/MAPK" são usados alternadamente aqui para se referir a uma mutação em um gene codificando uma proteína diretamente en- volvida nos processos de sinalização da via de sinalização RAS/MAPK e/ou regulação (ou positivamente ou negativamente) esta via de sinali- zação que torna a via ativa, em que tal mutação pode aumentar, alte- rar ou diminuir o nível de atividade de referida proteína. Tais proteínas incluem porém não estão limitados a Ras, Raf, NF1, SOS, e isoformas ou aleótipos específicos dos mesmos
[0098] O termo "tumor conduzido por RTK" se refere a um tumor compreendendo uma célula com uma ou mais mutações oncogênicas de um RTK, ou uma proteína que é parte do complexo de sinalização de RTK, que causa níveis elevados de sinalização de RTK. Tais célu- las podem ser consideradas "viciadas" no RTK, e inibição de sinaliza- ção de RTK leva à supressão simultânea de vias a jusante, frequen- temente resultando em crescimento, parada e morte celular. Tumores acionados por RTK incluem, porém não estão limitados a, cânceres de pulmão de célula não pequena (NSCLCs) com mutações em EGFR ou ALK.
[0099] O termo "SHP2" significa "Src Homologia-2 fosfatase" e é também conhecido como SH-PTP2, SH-PTP3, Syp, PTP1D, PTP2C, SAP-2 ou PTPN11.
[00100] Os termos "inibidor de SHP2" e "inibidor de SHP2" são usados alternadamente.
[00101] O termo "SOS" (por exemplo, uma "mutação de SOS") se refere a genes de SOS, que são conhecidos na técnica para incluir proteínas de fator de permuta de nucleotídeo guanina de RAS que são ativadas por tirosina cinases receptora para promover carregamento de GTP de RAS e sinalização. O termo SOS inclui todos os homólogos de SOS que promovem a permuta de GPD ligado a Ras por GTP. Em modalidades particulares, SOS se refere especificamente a "son of se- venless homolog 1" ("SOS1").
[00102] Referência a um "subtipo" de uma célula, (por exemplo, um subtipo NF1LOF, um subtipo KRASG12C, um subtipo KRASG12S, um sub- tipo KRASG12D, um subtipo KRASG12V) significa que a célula contém uma mutação de gene codificando uma alteração na proteína do tipo indicado. Por exemplo, uma célula classificada como um "subtipo NF1LOF" contém uma mutação que resulta em perda de função de
NF1; uma célula classificada como um "subtipo KRASG12C" contém pe- lo menos um alelo de KRAS que codifica uma substituição de aminoá- cido de cisteína por glicina na posição 12 (G12C); e, similarmente, ou- tras células de um subtipo particular (por exemplo, subtipos KRASG12D, KRASG12S e KRASG12V) contêm pelo menos um alelo com a mutação indicada (por exemplo, uma mutação de KRASG12D, uma mutação de KRASG12S ou uma mutação de KRASG12V, respectivamente). A menos que de outro modo indicado, todas as substituições de posição de aminoácido referidas aqui (tal como, por exemplo, "G12C" em KRASG12C) correspondem a substituições na versão humana da prote- ína referida, isto é, KRASG12C se refere a uma substituição de GC na posição 12 de KRAS humano.
[00103] Um "agente terapêutico" é qualquer substância, por exem- plo, um composto ou composição, capaz de tratar uma doença ou dis- túrbio. Em algumas modalidades, agentes terapêuticos que são úteis em conjunto com a presente invenção incluem sem limitação inibidores de SHP2, inibidores de ALK, inibidores de MEK, inibidores de RTK (TKIs), e quimioterápicos para o câncer. Muitos de tais inibidores são conhecidos na técnica e são divulgados aqui.
[00104] Os termos "quantidade terapeuticamente eficaz", "dose te- rapêutica", "quantidade profilaticamente eficaz", ou "quantidade diag- nosticamente eficaz" é a quantidade do fármaco, por exemplo, um ini- bidor de SHP2, necessário para obter a resposta biológica desejada após a administração.
[00105] O termo "tratamento" ou "tratar" em relação a um indivíduo, refere-se a melhorar pelo menos um sintoma, patologia ou marcador da doença ou distúrbio do indivíduo, diretamente ou realçando o efeito de outro tratamento. Tratamento inclui curar, melhorar, ou pelo menos parcialmente melhorar o distúrbio, e pode incluir ainda alterações mí- nimas ou melhoras em um ou mais marcadores mensuráveis da doen-
ça ou condição que está sendo tratada. "Tratamento" ou "tratando" não necessariamente indica erradicação completa ou cura da doença ou condição, ou sintomas associados das mesmas. O indivíduo que está recebendo este tratamento é qualquer indivíduo em necessidade do mesmo. Marcadores exemplares de melhora clínica serão evidentes para pessoas versadas na técnica. Visão Geral
[00106] A presente invenção refere-se a, inter alia, composições, métodos, e kits para tratamento ou prevenção de uma doença ou dis- túrbio (por exemplo, câncer) com um inibidor de SHP2 sozinho ou em combinação com outro agente terapêutico adequado.
[00107] SHP2 é uma importante molécula efetora de sinalização para uma variedade de tirosina cinases receptoras (RTKs), incluindo os receptores de fator de crescimento derivado de plaqueta (PDGFR), fator de crescimento de fibroblasto (FGFR), e fator de crescimento epidérmico (EGFR). SHP2 é também uma importante molécula de si- nalização que regula a ativação da via de proteína cinase (MAP) ativa- da por mitógeno que pode levar à transformação celular, um pré- requisito para o desenvolvimento de câncer. Por exemplo, SHP2 está envolvida em sinalização através da proteína cinase ativada por Ras- mitógeno, as vias JAK-STAT e/ou fosfoinositol 3-cinase-AKT. SHP2 media a ativação de Erkl e Erk2 (Erkl/2, Erk) MAP cinases por tirosina cinases receptoras tais como ErbBl, ErbB2 e c-Met modulando a ativa- ção de RAS.
[00108] SHP2 tem dois domínios de homologia 2 de Src N-terminal (N-SH2 e C-SH2), um domínio catalítico (PTP), e uma cauda C- terminal. Os dois domínios SH2 controlam a localização subcelular e a regulação funcional de SHP2. A molécula existe em uma conformação inativa, inibindo sua própria atividade por meio de uma rede de ligação envolvendo resíduos de ambos os domínios N-SH2 e PTP. Em respos-
ta à estimulação do fator de crescimento, SHP2 associa-se com o apa- rato de sinalização RTK, e isto induz uma mudança conformacional que resulta em ativação de SHP2.
[00109] Mutações de ativação de SHP2 têm sido associadas com patologias de desenvolvimento, tais como Síndrome Noonan e Sín- drome Leopard e podem também ser encontradas em múltiplos tipos de câncer, incluindo a maioria dos tumores impulsionados por RTK, leucemia, câncer de pulmão e mama, carcinoma gástrico, linfoma de célula grande anaplásica, glioblastoma e neuroblastoma.1
[00110] Além disso, SHP2 desempenha um papel na transdução de sinais que se originam de moléculas de ponto de verificação imune, incluindo, porém não limitadas à proteína 1 de morte celular progra- mada (PD-1) e proteína 4 associada a linfócito T citotóxico (CTLA-4). Neste contexto, inibição de função de SHP2 pode promover a ativação de células imunes expressando moléculas de ponto de verificação, in- cluindo respostas imunes anticâncer.
[00111] Foi descrito anteriormente que ou o nocaute de expressão de SHP2 usando a tecnologia RNAi ou inibição de SHP2 por um inibi- dor de molécula pequena alostérica interfere com a sinalização de vá- rias RTKs envolvidas no impulsionamento do crescimento de célula cancerígena. No entanto, este trabalho também concluiu que tais mé- todos seriam ineficazes no bloqueio da sinalização do crescimento em células nas quais o crescimento é impulsionado por mutações em pro- teínas que agem a jusante de RTKs, tais como aquelas contendo mu- tações de ativação em proteínas Ras ou Raf (Chen, Ying-Nan P. 148 Nature Vol 535 7 de julho de 2016 na pág. 151).
1 Grossmann, K. S., Rosário, M., Birchmeier, C. & Birchmeier, W. The tyrosine phosphatase Shp2 in development and cancer. Adv. Cancer Res. 106, 53–89 (2010). Chan, R. J. & Feng, G. S. PTPN11 is the first identified proto-oncogene that encodes a tyrosine phosphatase. Blood 109, 862–867 (2007). Matozaki, T., Murata, Y., Saito, Y., Okazawa, H. & Ohnishi, H. Protein tyrosine phosphatase SHP-2: a proto-oncogene product that promotes Ras activation. Cancer Sci. 100, 1786–1793 (2009). Mohi, M. G. & Neel, B. G. The role of Shp2 (PTPN11) in cancer. Curr. Opin. Genet. Dev. 17, 23–30 (2007). Östman, A., Hellberg, C. & Böhmer, F. D. Protein-tyrosine phosphatases and cancer. Nat. Rev. Can- cer 6, 307–320 (2006).
[00112] Consequentemente, em algumas modalidades, a presente invenção refere-se à descoberta inesperada de que, contrário aos en- sinamentos da técnica anterior, certos subconjuntos de células trans- portando mutações da via RAS oncogênica (por exemplo, mutações de KRASG12C) são sensíveis à inibição de SHP2 e podem ser eficaz- mente tratadas com inibidores de SHIP2 (veja, por exemplo, Exemplo 1). Por exemplo, a presente invenção demonstra que certos subcon- juntos de células cancerígenas portadoras de particulares mutações de KRAS (por exemplo, mutações de KRASG12C) ou mutações de NF1LOF são sensíveis à inibição de SHP2 e que a inibição de SHP2 é um meio eficaz para prevenir e retardar a emergência de resistência do tumor a vários agentes terapêuticos incluindo terapias contra o câncer (por exemplo, inibidores de MAPK) e um meio eficaz para res- sensibilizar um tumor que é resistente a uma terapia contra o câncer (por exemplo, um inibidor de MAPK) a esse inibidor, particularmente no contexto de mutações da via RAS. Similarmente, a presente inven- ção demonstra que certos subconjuntos de células cancerígenas por- tadoras de particulares mutações de BRAF (por exemplo, mutações de BRAF de Classe 3) ou mutações de MEK (por exemplo, Mutações de MEK1 de Classe 1) são sensíveis à inibição de SHP2 e que a inibição de SHP2 é um meio eficaz para prevenir e retardar a emergência de resistência do tumor a vários agentes terapêuticos incluindo terapias contra o câncer (por exemplo, inibidores de MAPK, inibidores de MEK, inibidores de Erk, etc.) e um meio eficaz para ressensibiliar um tumor que é resistente a uma terapia contra o câncer (por exemplo, um inibi- dor de MAPK) a esse inibidor, particularmente no contexto de muta- ções da via RAS.
[00113] A observação de que um inibidor de SHP2 pode inibir al- gumas, porém não todas, Células mutantes de KRAS pode ser uma função dos aspectos de ciclização de nucleotídeo de uma particular mutação de KRAS e sua correspondente dependência sobre as entra- das de sinalização para manter níveis elevados do estado ligado a GTP, ativo. De fato Patricelli e cotrabalhadores demonstraram que KRASG12C nãso é uma proteína constitutivamente e totalmente ativo, mas sim o estado de nucleotídeo de KRASG12C está em um estado de fluxo dinâmico que pode ser modulado por fatores de sinalização a montante (Patricelli et al., Cancer Discov. 2016 Mar; 6(3):316-29, in- corporado aqui por referência em sua íntegra). Similarmente, em célu- las que perderam a função da proteína de ativação de GTPase (GAP), por exemplo, NF1LOF sexiste uma mudança para o estado ligado a GTP, ativo de RAS, que direciona a sinalização para efetores de RAS e dependência de crescimento. Nestas células, o RAS tipo selvagem sofre ciclização de nucleotídeo que, como para KRASG12C, torna-o sensível a entradas de sinalização a montante para manter um estado altamente ativo. Na presente invenção, a sensibilidade de linhagens KRASG12C e NF1LOF a um inibidor alostérico SHP2 reflete a modulação destes fatores a montante, e, portanto, o estado nucleotídico de RAS mutante/tipo selvagem, pelo inibidor.
[00114] Desse modo, a presente invenção fornece pelo menos em parte, composições, métodos, e kits para a identificação, avaliação e/ou tratamento de uma doença ou condição (por exemplo, um câncer ou tumor tal como, por exemplo, um câncer ou tumor associado ao on- cogene) responsivo a um tratamento que inclui um inibidor de SHP2 sozinho ou em combinação com outro agente terapêutico contra o câncer (por exemplo, um inibidor de uma via de MAP cinase).
[00115] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para estratificação do paciente com base na presença ou au- sência de uma mutação da via RAS ou com base no subtipo particular de tal mutação. Como aqui usado, "estratificação do paciente" significa classificar um ou mais pacientes como tendo uma doença ou distúrbio
(por exemplo, câncer) que é provável ou improvável de ser tratável com um inibidor de SHP2. Estratificação do paciente pode compreen- der classificar um paciente como tendo um tumor que é sensível ao tratamento com um inibidor de SHP2. A estratificação do paciente po- de ser com base na presença ou ausência de um tumor compreen- dendo uma ou mais células contendo uma mutação da via RAS que torna a proteína mutada dependente do fluxo de sinalização através de SHP2. Como aqui usado, o termo "pelo menos parcialmente depen- dente do fluxo de sinalização através de SHP2" quando usado com relação a uma mutação, por exemplo, a mutação da via RAS, refere-se a uma mutação que torna a função da proteína mutada suscetível à modulação por SHP2 e aos efeitos de inibidores dos mesmos.
A muta- ção da via RAS pode ocorrer em uma ou mais proteínas selecionadas de KRAS, NRAS, HRAS, ARAF, BRAF, CRAF, SOS, MEK (por exem- plo, MEK1), e NF1. A mutação da via RAS pode ocorrer em uma ou mais proteínas selecionadas de KRAS, NRAS, HRAS, BRAF, SOS, e NF1. Em modalidades particulares, a mutação em KRAS, NRAS, HRAS, BRAF, SOS, MEK (por exemplo, MEK1) ou NF1torna a proteí- na mutada sensível a entradas de sinalização a montante para manter um estado altamente ativo.
As entradas de sinalização a montante po- dem requerer SHP2. Como aqui usado, o termo "sensível a entradas de sinalização a montante para manter um estado altamente ativo" significa que a manutenção do estado ativo de uma proteína (por exemplo, GTP-RAS) requer entradas de sinalização a montante (por exemplo, sinalização por meio de SHP2), e modulação destas estra- das (por exemplo, por inibição de SHP2) resulta em uma mudança do estado ativo da proteína (por exemplo, como mostrado aqui, inibição de SHP2 resulta em níveis reduzidos de RAS-GTP (FIGS 4-5); desse modo, RAS é sensível a entradas de sinalização a montante para manter um estado altamente ativo.) Tais mutações podem incluir, sem limitação uma ou mais das seguintes mutações: KRASG12A; KRASG12C; KRASG12D; KRASG12S; KRASG12V; uma mutação de NF1LOF; uma muta- ção de NF1LOF; uma mutação BRAF Classe 3; uma mutação de MEK1 Classe 1; uma mutação MEK1 Classe 2, e mutações em SOS. Tais mutações podem incluir, sem limitação uma ou mais das seguintes mutações: KRASG12A; KRASG12C; KRASG12D; KRASG12S; KRASG12V; uma mutação de NF1LOF; uma mutação de NF1LOF; uma mutação BRAF Classe 3; e mutações em SOS.
[00116] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para estratificação do indivíduo compreendendo (a) determinar se uma célula do indivíduo compreende uma mutação da via RAS se- lecionada do grupo que consiste em KRASG12A; KRASG12C; KRASG12D; KRASG12S; KRASG12V; uma mutação de NF1LOF; uma mutação BRAF Classe 3; uma mutação MEK1 Classe 1; uma mutação MEK1 Classe 2; e uma mutação/amplificação de SOS; (b) administrar ao indivíduo o inibidor de SHP2; (c) opcionalmente, administrar ao indivíduo um agente terapêutico adicional (por exemplo, um agente terapêutico anti- câncer).
[00117] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para estratificação do indivíduo compreendendo (a) determinar se uma célula do indivíduo compreende uma mutação da via RAS se- lecionada do grupo que consiste em KRASG12A; KRASG12C; KRASG12D; KRASG12S; KRASG12V; uma mutação NF1LOF; uma mutação BRAF Classe 3; e uma mutação/amplificação de SOS; (b) administrar ao in- divíduo o inibidor de SHP2; (c) opcionalmente, administrar ao indivíduo um agente terapêutico adicional (por exemplo, um agente terapêutico anticâncer).
[00118] Qualquer doença ou condição associada com uma mutação da via RAS pode ser identificada, avaliada, e/ou tratada de acordo com a presente invenção. Em modalidades particulares, a mutação da via
RAS torna a proteína mutada dependente do fluxo de sinalização atra- vés de SHP2. Diversas tais doenças ou condições compreendendo mutações da via RAS são conhecidas na técnica.
Por exemplo, em certas modalidades, a presente invenção fornece métodos para o tra- tamento de uma doença ou condição selecionada de, porém não limi- tada a, Síndrome Noonan (por exemplo, Síndrome Noonan causada por um mecanismo que não uma mutação de SHP2), Síndrome Leo- pard (por exemplo, Síndrome Leopard causada por um mecanismo que não uma mutação de SHP2); tumores de sistema hematopoiético e linfoide incluindo síndromes mieloproliferativas, síndromes mielodis- plásicas, e leucemia, por exemplo, leucemia mieloide aguda, and leu- cemias mielomonocíticas juvenis; câncer esofágico; câncer de mama; câncer de pulmão; câncer de cólon; câncer gástrico, neuroblastoma, câncer de bexiga, câncer da próstata; glioblastoma; carcinoma uroteli- al, carcinoma uterino, cistadenocarcinoma seroso adenoide e ovaria- no, paraganglioma, faeocromocitoma, câncer pancreático, carcinoma adrenocortical, adenocarcinomas de estômago, sarcoma, rabdomios- sarcoma, linfoma, câncer da cabeça e pescoço, câncer de pele, câncer de peritôneo, câncer intestinal (intestino delgado e grosso), câncer da tireoide, câncer endometrial, câncer do trato biliar, câncer de tecido mole, câncer ovariano, câncer do sistema nervoso central (por exem- plo, linfoma do CNS primário), câncer de estômago, câncer da pituitá- ria, câncer do trato genital, câncer do trato urinário, câncer de glândula salivar, câncer cervical, câncer de fígado, câncer ocular, câncer da glândula adrenal, câncer de gânglios autonômico, câncer do trato ae- rodigestivo superior, câncer ósseo, câncer testicular, câncer de pleura, câncer dos rins, câncer de pênis, paracâncer da tireoide, câncer das meninges, câncer vulvar e melanoma compreendendo um método descrito aqui, tal como, por exemplo, uma monoterapia ou terapia de combinação descrita aqui.
[00119] Em várias modalidades, os métodos para o tratamento de tais doenças ou distúrbios envolvem administrar a um indivíduo uma quantidade eficaz de um inibidor de SHP2 ou uma composição (por exemplo, uma composição farmacêutica) compreendendo um inibidor de SHP2. Qualquer composto ou substância capaz de inibir SHP2 po- de ser utilizado em aplicação com a presente invenção para inibir SHP2. Exemplos não limitantes de tais inibidores de SHP2 são conhe- cidos na técnica e são descritos aqui.
Por exemplo, as composições e métodos descritos aqui podem utilizar um ou mais inibidores de SHP2 selecionados de, porém não limitados a, qualquer inibidor de SHP2 descrito em Chen, Ying-Nan P et al., 148 Nature, Vol 535, 7 de julho de 2016, incorporado aqui por referência em sua íntegra, incluindo SHP099, descrito aqui.
As composições e métodos descritos aqui po- dem utilizar um ou mais inibidores de SHP2 selecionados de, porém não limitados a qualquer inibidor de SHP2 descrito no pedido PCT PCT/US2017/041577 (WO2018013597), que é incorporado aqui por referência em sua íntegra.
As composições e métodos descritos aqui podem utilizar um ou mais inibidores de SHP2 selecionados de, porém não limitados a qualquer inibidor de SHP2 descrito nos pedidos PCT PCT/IB2015/050343 (WO2015107493); PCT/IB2015/050344 (WO2015107494); PCT/IB2015/050345 (WO201507495); PCT/IB2016/053548 (WO2016/203404); PCT/IB2016/053549 (WO2016203405); PCT/IB2016/053550 (WO2016203406); PCT/US2010/045817 (WO2011022440); PCT/US2017/021784 (WO2017156397); e PCT/US2016/060787 (WO2017079723); e PCT/CN2017/087471 (WO 2017211303), cada um dos quais é incor- porado aqui por referência em sua íntegra.
As composições e métodos descritos aqui podem utilizar um ou mais inibidores de SHP2 selecio- nados de, porém não limitados a qualquer inibidor de SHP2 descrito em Chen L, et al., Mol Pharmacol. 2006 Aug; 70(2):562-70, incorpora-
do aqui por referência em sua íntegra, incluindo NSC-87877 descrito aqui. As composições e métodos descritos aqui podem utilizar TNO155, descrito sob ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03114319, dis- ponível no endereço web mundialmente: clinicaltrials.gov/ct2/show/ NCT03114319, incorporado aqui por referência em sua íntegra. As composições e métodos descritos aqui podem utilizar um ou mais ini- bidores de SHP2 selecionados de, porém não limitados ao Composto A, descrito aqui; Composto B, descrito aqui; Composto C, descrito aqui; um Composto inibidor de SHP2 de Fórmula I, Fórmula II, Fórmu- la III, Fórmula I-V1, Fórmula I-V2, Fórmula I-W, Fórmula I-X, Fórmula I- Y, Fórmula I-Z, Fórmula IV, Fórmula V, Fórmula VI, Fórmula IV-X, Fórmula IV-Y, Fórmula IV-Z, Fórmula VII, Fórmula VIII, Fórmula IX, e Fórmula X, descrito aqui; um composto de Tabela 1, descrito aqui; e um composto de Tabela 2, descrito aqui.
[00120] Um aspecto da invenção refere-se aos compostos de Fór- mula I: , e sais, profármacos, solvatos, hidratos, tautômeros, ou isômeros far- maceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que: A é uma cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila, monocíclica ou policíclica, de 5 a 12 membros; Y1 é –S– ou uma ligação direta; Y2 é –NRa–, –(CRa2)m–, –C(O)–, –C(Ra)2NH–, –(CRa2)mO–, –C(O)N(Ra)–, –N(Ra)C(O)–, –S(O)2N(Ra)–, –N(Ra)S(O)2–, –N(Ra)C(O)N(Ra)–,–N(Ra)C(S)N(Ra)–, –C(O)O–, –OC(O)–, –OC(O)N(Ra)–, –N(Ra)C(O)O–, –C(O)N(Ra)O–, –N(Ra)C(S)–, –C(S)N(Ra)–, ou –OC(O)O–; em que a ligação sobre o lado esquerdo de Y2, como representado, é ligada ao anel pirazina e a ligação no la- do direito da porção Y2 é ligada a R3; R1 é independentemente, em cada ocorrência –H, –D, –C1- C6 alquila, –C2-C6 alquenila, –C4-C8 cicloalquenila, –C2-C6 alquinila, –C3-C8 cicloalquila, –OH, halogênio, –NO2, –CN, –NR5R6, –SR5, –S(O)2NR5R6, –S(O)2R5, –NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, –NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, –C(O)R5, ou –CO2R5, em que cada alquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, ou cicloalquila é opcionalmente substituído por um ou mais –OH, halogê- nio, –NO2, oxo, –CN, −R5, –OR5, –NR5R6, −SR5, –S(O)2NR5R6, –S(O)2R5, –NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, –R5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, heterociclo, arila ou heteroarila; R2 é independentemente –ORb, –CN, –C1-C6 alquila, –C2-C6 alquenila, –C4-C8 cicloalquenila, –C2-C6 alquinila, –C3-C8 cicloalquila, arila, heterociclila contendo 1 a 5 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, S, P, e O, ou heteroarila contendo 1 a 5 heteroá- tomos selecionados do grupo que consiste em N, S, P, e O; em que cada alquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicli- la, arila, ou heteroarila é opcionalmente substituído por um ou mais –OH, halogênio, –NO2, oxo, –CN, −R5, –OR5, –NR5R6, −SR5, –S(O)2NR5R6, –S(O)2R5, –NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, –NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, heterociclo, ari- la ou heteroarila; e em que a heterociclila ou heteroarila não está liga- da por meio de um átomo nitrogênio; Ra é independentemente, em cada ocorrência –H, –D, –OH, –C3-C8 cicloalquila, ou –C1-C6 alquila, em que cada alquila ou cicloal- quila é opcionalmente substituída por um ou mais –NH2, em que 2 Ra, junto com o átomo de carbono ao qual ambos estão ligados, podem combinar para formar uma cicloalquila de 3 a 8 membros; Rb é independentemente, em cada ocorrência -H, -D, -C1-
C6 alquila, –C3-C8 cicloalquila, –C2-C6 alquenila, ou heterociclila con- tendo 1 a 5 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, S, P, e O; em que cada alquila, cicloalquila, alquenila, ou heterociclo é opcionalmente substituído por um ou mais –OH, halogênio, –NO2, oxo, –CN, −R5, –OR5, –NR5R6, −SR5, –S(O)2NR5R6, –S(O)2R5, –NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, –NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, heterociclo, arila ou heteroarila; R3 é independentemente –C1-C6 alquila ou um heterociclo monocíclico ou policíclico de 3 a 12 membros, em que cada alquila ou heterociclo é opcionalmente substituído por um ou mais –C1-C6 alquila, –OH, ou –NH2; ou R3 pode combinar com Ra para formar um heterociclo mo- nocíclico ou policíclico de 3 a 12 membros ou um espiro-heterociclo de 5 a 12 membros, em que cada heterociclo ou espiro-heterociclo é op- cionalmente substituído por um ou mais –C1-C6 alquila, –OH, ou –NH2; R4 é independentemente –H, –D, ou –C1-C6 alquila, em que cada alquila é opcionalmente substituída por um ou mais –OH, –NH2, halogênio, ou oxo; ou Ra e R4, juntamente com o átomo ou átomos aos quais es- tão ligados, podem combinar-se para formar uma molécula monocícli- ca ou policíclica C3-C12 cicloalquila ou um heterociclo monocíclico ou policíclico de 3 a 12 membros, em que a cicloalquila ou heterociclo é opcionalmente substituída por oxo; R5 e R6 são independentemente, a cada ocorrência, –H, –D, –C1-C6 alquila, –C2-C6 alquenila, –C4-C8 cicloalquenila, –C2-C6 al- quinila, –C3-C8 cicloalquila, um heterociclo monocíclico ou policíclico de 3 a 12 membros, –OR7, –SR7, halogênio, –NR7R8, –NO2, ou –CN; R7 e R8 são independentemente, em cada ocorrência, –H, –D, –C1-C6 alquila, –C2-C6 alquenila, –C4-C8 cicloalquenila, –C2-C6 al- quinila, –C3-C8 cicloalquila, ou um heterociclo monocíclico ou policíclico de 3 a 12 membros, em que cada alquila, alquenila, cicloalquenila, al- quinila, cicloalquila, ou heterociclo é opcionalmente substituído por um ou mais –OH, –SH, –NH2, –NO2, ou –CN; m é independentemente, em cada ocorrência 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; e n é independentemente, em cada ocorrência 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10.
[00121] Outro aspecto da descrição refere-se aos compostos de Fórmula II: , e sais, profármacos, solvatos, hidratos, tautômeros, ou isômeros far- maceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que: A é uma cicloalquila, heterocicloalquila, arila, ou heteroarila monocíclica ou policíclica de 5 a 12 membros; Y2 é –NRa–, –(CRa2)m–, –C(O)–, –C(Ra)2NH–, –(CRa2)mO–, –C(O)N(Ra)–, –N(Ra)C(O)–, –S(O)2N(Ra)–, –N(Ra)S(O)2–, –N(Ra)C(O)N(Ra)–, –N(Ra)C(S)N(Ra)–, –C(O)O–, –OC(O)–, –OC(O)N(Ra)–, –N(Ra)C(O)O–, –C(O)N(Ra)O–, –N(Ra)C(S)–, –C(S)N(Ra)–, ou –OC(O)O–; em que a ligação sobre o lado esquerdo de Y2, como representado, é ligada ao anel pirazina e a ligação no la- do direito da porção Y2 é ligada a R3; R1 é independentemente, em cada ocorrência, –H, –D, –C1- C6 alquila, –C2-C6 alquenila, –C4-C8 cicloalquenila, –C2-C6 alquinila, –C3-C8 cicloalquila, –OH, halogênio, –NO2, –CN, –NR5R6, –SR5, –S(O)2NR5R6, –S(O)2R5, –NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, –NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, –C(O)R5, ou –CO2R5, em que cada alquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, ou cicloalquila é opcionalmente substituída por um ou mais –OH, halogê- nio, –NO2, oxo, –CN, −R5, –OR5, –NR5R6, −SR5, –S(O)2NR5R6, –S(O)2R5, –NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, –NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, heterociclo, arila ou heteroarila; R2 é independentemente –ORb, –CN, –C1-C6 alquila, –C2-C6 alquenila, –C4-C8 cicloalquenila, –C2-C6 alquinila, –C3-C8 cicloalquila, arila, heterociclila contendo 1 a 5 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, S, P, e O, ou heteroarila contendo 1 a 5 heteroá- tomos selecionados do grupo que consiste em N, S, P, e O; em que cada alquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicli- la, arila, ou heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais –OH, halogênio, –NO2, oxo, –CN, −R5, –OR5, –NR5R6, −SR5, –S(O)2NR5R6, –S(O)2R5, –NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, –NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, heterociclo, ari- la ou heteroarila; e em que a heterociclila ou heteroarila não é ligada por meio de um átomo nitrogênio; Ra é independentemente, em cada ocorrência, –H, –D, –OH, –C3-C8 cicloalquila, ou –C1-C6 alquila, em que cada alquila ou cicloalquila é opcionalmente substituída por um ou mais –NH2, em que 2 Ra, junto com o átomo de carbono ao qual ambos estão ligados, po- dem combinar para formar uma cicloalquila de 3 a 8 membros; Rb é independentemente, em cada ocorrência, –H, –D, –C1- C6 alquila, –C3-C8 cicloalquila, –C2-C6 alquenila, ou heterociclila con- tendo 1 a 5 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, S, P, e O; em que cada alquila, cicloalquila, alquenila, ou heterociclo é opcionalmente substituído por um ou mais –OH, halogênio, –NO2, oxo, –CN, −R5, –OR5, –NR5R6, −SR5, –S(O)2NR5R6, –S(O)2R5, –NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, –NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, heterociclo, arila ou heteroarila; R3 é independentemente –C1-C6 alquila ou um heterociclo monocíclico ou policíclico de 3 a 12 membros, em que cada alquila ou heterociclo é opcionalmente substituído por um ou mais –C1-C6 alquila, –OH, ou –NH2; ou R3 pode combinar com Ra para formar um heterociclo mo- nocíclico ou policíclico de 3 a 12 membros ou um espiro-heterociclo de 5 a 12 membros, em que cada heterociclo ou espiro-heterociclo é op- cionalmente substituído por um ou mais –C1-C6 alquila, –OH, ou –NH2; R4 é independentemente –H, –D, ou –C1-C6 alquila, em que cada alquila é opcionalmente substituída por um ou mais –OH, –NH2, halogênio, ou oxo; ou Ra e R4, juntamente com o átomo ou átomos aos quais es- tão ligados, podem combinar-se para formar uma C3-C12 cicloalquila monocíclica ou policíclica ou um heterociclo monocíclico ou policíclico de 3 a 12 membros, em que a cicloalquila ou heterociclo é opcional- mente substituída por oxo; R5 e R6 são independentemente, em cada ocorrência, –H, –D, –C1-C6 alquila, –C2-C6 alquenila, –C4-C8 cicloalquenila, –C2-C6 al- quinila, –C3-C8 cicloalquila, um heterociclo monocíclico ou policíclico de 3 a 12 membros, –OR7, –SR7, halogênio, –NR7R8, –NO2, ou –CN; R7 e R8 são independentemente, em cada ocorrência, –H, –D, –C1-C6 alquila, –C2-C6 alquenila, –C4-C8 cicloalquenila, –C2-C6 al- quinila, –C3-C8 cicloalquila, ou um heterociclo monocíclico ou policíclico de 3 a 12 membros, em que cada alquila, alquenila, cicloalquenila, al- quinila, cicloalquila, ou heterociclo é opcionalmente substituído por um ou mais –OH, –SH, –NH2, –NO2, ou –CN; m é independentemente, em cada ocorrência 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; e n é independentemente, em cada ocorrência 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10.
[00122] Outro aspecto da descrição refere-se aos compostos de
Fórmula III:
, e sais, profármacos, solvatos, hidratos, tautômeros, ou isômeros far- maceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que: A é uma cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila, monocíclica ou policíclica, de 5 a 12 membros; Y2 é –NRa–, –(CRa2)m–, –C(O)–, –C(Ra)2NH–, –(CRa2)mO–, –C(O)N(Ra)–, –N(Ra)C(O)–, –S(O)2N(Ra)–, –N(Ra)S(O)2–, –N(Ra)C(O)N(Ra)–, –N(Ra)C(S)N(Ra)–, –C(O)O–, –OC(O)–,
–C(S)N(Ra)–, ou –OC(O)O–; em que a ligação sobre o lado esquerdo de Y2, como representado, é ligada ao anel pirazina e a ligação no la- do direito da porção Y2 é ligada a R3; R1 é independentemente, em cada ocorrência, –H, –D, –C1- C6 alquila, –C2-C6 alquenila, –C4-C8 cicloalquenila, –C2-C6 alquinila, –C3-C8 cicloalquila, –OH, halogênio, –NO2, –CN, –NR5R6, –SR5, –S(O)2NR5R6, –S(O)2R5, –NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, –NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, –C(O)R5, ou –CO2R5, em que cada alquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, ou cicloalquila é opcionalmente substituída por um ou mais –OH, halogê- nio, –NO2, oxo, –CN, −R5, –OR5, –NR5R6, −SR5, –S(O)2NR5R6, –S(O)2R5, –NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, –NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, heterociclo, arila ou heteroarila; R2 é independentemente –ORb, –CN, –C1-C6 alquila, –C2-C6 alquenila, –C4-C8 cicloalquenila, –C2-C6 alquinila, –C3-C8 cicloalquila, arila, heterociclila contendo 1 a 5 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, S, P, e O, ou heteroarila contendo 1 a 5 heteroá-
tomos selecionados do grupo que consiste em N, S, P, e O; em que cada alquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicli- la, arila, ou heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais –OH, halogênio, –NO2, oxo, –CN, −R5, –OR5, –NR5R6, −SR5, –S(O)2NR5R6, –S(O)2R5, –NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, –NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, heterociclo, ari- la ou heteroarila; e em que a heterociclila ou heteroarila não está liga- da por meio de um átomo nitrogênio; Ra é independentemente, em cada ocorrência –H, –D, –OH, –C3-C8 cicloalquila, ou –C1-C6 alquila, em que cada alquila ou cicloal- quila é opcionalmente substituída por um ou mais –NH2, em que 2 Ra, junto com o átomo de carbono ao qual ambos estão ligados, podem combinar para formar uma cicloalquila de 3 a 8 membros; Rb é independentemente, em cada ocorrência, –H, –D, –C1- C6 alquila, –C3-C8 cicloalquila, –C2-C6 alquenila, ou heterociclila con- tendo 1 a 5 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, S, P, e O; em que cada alquila, cicloalquila, alquenila, ou heterociclo é opcionalmente substituído por um ou mais –OH, halogênio, –NO2, oxo, –CN, −R5, –OR5, –NR5R6, −SR5, –S(O)2NR5R6, –S(O)2R5, –NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, –NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, heterociclo, arila ou heteroarila; R3 é independentemente –C1-C6 alquila ou um heterociclo monocíclico ou policíclico de 3 a 12 membros, em que cada alquila ou heterociclo é opcionalmente substituído por um ou mais –C1-C6 alquila, –OH, ou –NH2; ou R3 pode combinar com Ra para formar um heterociclo mo- nocíclico ou policíclico de 3 a 12 membros ou um espiro-heterociclo de 5 a 12 membros, em que cada heterociclo ou espiro-heterociclo é op- cionalmente substituído por um ou mais –C1-C6 alquila, –OH, ou –NH2; R4 é independentemente –H, –D, ou –C1-C6 alquila, em que cada alquila é opcionalmente substituída por um ou mais –OH, –NH2, halogênio, ou oxo; ou Ra e R4, juntamente com o átomo ou átomos aos quais es- tão ligados, pode combinar para formar uma C3-C12 cicloalquila mono- cíclica ou policíclica ou um heterociclo monocíclico ou policíclico de 3 a 12 membros, em que a cicloalquila ou heterociclo é opcionalmente substituída por oxo; R5 e R6 são independentemente, em cada ocorrência, –H, –D, –C1-C6 alquila, –C2-C6 alquenila, –C4-C8 cicloalquenila, –C2-C6 al- quinila, –C3-C8 cicloalquila, um heterociclo monocíclico ou policíclico de 3 a 12 membros, –OR7, –SR7, halogênio, –NR7R8, –NO2, ou –CN; R7 e R8 são independentemente, em cada ocorrência, –H, –D, –C1-C6 alquila, –C2-C6 alquenila, –C4-C8 cicloalquenila, –C2-C6 al- quinila, –C3-C8 cicloalquila, ou um heterociclo monocíclico ou policíclico de 3 a 12 membros, em que cada alquila, alquenila, cicloalquenila, al- quinila, cicloalquila, ou heterociclo é opcionalmente substituído por um ou mais –OH, –SH, –NH2, –NO2, ou –CN; m é independentemente, em cada ocorrência 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; e n é independentemente, em cada ocorrência 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10.
[00123] Um aspecto da invenção refere-se aos compostos de Fór- mula I-V1: , e sais, profármacos, solvatos, hidratos, tautômeros, ou isômeros far- maceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que:
A é cicloalquila, heterocicloalquila, arila, ou heteroarila, em que cicloalquila, heterocicloalquila, arila, e heteroarila são monocícli- cas de 5 a 12 membros ou policíclicas de 5 a 12 membros; Y1 é –S–, uma ligação direta, –NH–, –S(O)2–, –S(O)2–NH–, –C(=CH2) –, –CH–, ou –S(O)–; Y2 é –NRa–, em que a ligação sobre o lado esquerdo de Y2, como representado, está ligado ao anel pirazina e a ligação no lado direito da porção Y2, como representado, é ligado a R3; Ra e R4, juntamente com o átomo ou átomos aos quais es- tão ligados, são combinados para formar uma C3-C12 cicloalquila mo- nocíclica ou policíclica ou um heterociclo monocíclico ou policíclico de 3 a 12 membros, em que a cicloalquila ou heterociclo é opcionalmente substituído por oxo; em que o heterociclo opcionalmente compreende –S(O)2– no heterociclo; R1 é independentemente, em cada ocorrência –H, –D, –C1- C6 alquila, –C2-C6 alquenila, –C4-C8 cicloalquenila, –C2-C6 alquinila, –C3-C8 cicloalquila, –OH, –OR6, halogênio, –NO2, –CN, –NR5R6, –SR5, –S(O)2NR5R6, –S(O)2R5, –NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, –NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, –C(O)R5,–CO2R5, –C(O)NR5R6, –NR5C(O)R6, heterociclila policíclica ou monocíclica, es- piro-heterociclila, heteroarila, ou oxo, em que cada alquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, espiro-heterociclila, ou heteroarila é opcionalmente substituído por um ou mais –OH, halo- gênio, –NO2, oxo, =O, –CN, −R5, –OR5, –NR5R6, −SR5, –S(O)2NR5R6, –S(O)2R5, –NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, –NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, heterociclo, arila ou heteroarila; R2 é independentemente –NH2, –ORb, –CN, –C1-C6 alquila, –C2-C6 alquenila, –C4-C8 cicloalquenila, –C2-C6 alquinila, halogênio, –C(O)ORb, –C3-C8 cicloalquila, arila, heterociclila contendo 1 a 5 hete-
roátomos selecionados do grupo que consiste em N, S, P, e O, ou he- teroarila contendo 1 a 5 heteroátomos selecionados do grupo que con- siste em N, S, P, e O; em que cada alquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila, ou heteroarila é opcionalmen- te substituída por um ou mais –OH, halogênio, –NO2, oxo, –CN, −R5, –OR5, –NR5R6, −SR5, –S(O)2NR5R6, –S(O)2R5, –NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, –NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, heterociclo, arila ou heteroarila; e em que a heterociclila ou heteroarila não está ligada por meio de um átomo nitrogênio; Rb é independentemente, em cada ocorrência, –H, –D, –OH, –C1-C6 alquila, –C3-C8 cicloalquila, –C2-C6 alquenila, –(CH2)n- arila, heterociclila contendo 1 a 5 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, S, P, e O, ou heteroarila contendo 1 a 5 heteroá- tomos selecionados do grupo que consiste em N, S, P, e O; em que cada alquila, cicloalquila, alquenila, heterociclo, heteroarila, ou –(CH2)n-arila é opcionalmente substituída por um ou mais –OH, halo- gênio, –NO2, oxo, –CN, −R5, –OR5, –NR5R6, −SR5, –S(O)2NR5R6, –S(O)2R5, –NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, –NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, –C(O)NR5R6, –NR5C(O)R6, heterociclo, arila, heteroarila, –(CH2)nOH, –C1-C6 alquila, –CF3, –CHF2, ou –CH2F; R3 é independentemente –H, –C1-C6 alquila, um heterociclo monocíclico ou policíclico de 3 a 12 membros, um espiro-heterociclo de 5 a 12 membros, C3-C8 cicloalquila, ou –(CH2)n-Rb, em que cada alquila, espiro-heterociclo, heterociclo, ou cicloalquila é opcionalmente substituído por um ou mais –C1-C6 alquila, –OH, –NH2, –ORb, –NHRb, –(CH2)nOH, heterociclila, ou espiro-heterociclila; R5 e R6 são independentemente, em cada ocorrência, –H, –D, –C1-C6 alquila, –C2-C6 alquenila, –C4-C8 cicloalquenila, –C2-C6 al- quinila, –C3-C8 cicloalquila, um heterociclo monocíclico ou policíclico de 3 a 12 membros, –OR7, –SR7, halogênio, –NR7R8, –NO2, –CF3, o –CN;
R7 e R8 são independentemente, em cada ocorrência, –H, –D, –C1-C6 alquila, –C2-C6 alquenila, –C4-C8 cicloalquenila, –C2-C6 al- quinila, –C3-C8 cicloalquila, –ORb, ou um heterociclo monocíclico ou policíclico de 3 a 12 membros, em que cada alquila, alquenila, cicloal- quenila, alquinila, cicloalquila, ou heterociclo é opcionalmente substitu- ído por um ou mais –OH, –SH, –NH2, –NO2, ou –CN; e n é independentemente, em cada ocorrência 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10.
[00124] Um aspecto da invenção refere-se aos compostos de Fór- mula I-V2: , e sais, profármacos, solvatos, hidratos, tautômeros, e isômeros farma- ceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que: A é cicloalquila, heterocicloalquila, arila, ou heteroarila, em que cicloalquila, heterocicloalquila, arila, e heteroarila são monocícli- cas de 5 a 12 membros ou policíclicas de 5 a 12 membros; Y1 é –S–, uma ligação direta, –NH–, –S(O)2–, –S(O)2–NH–, –C(=CH2) –, –CH–, ou –S(O)–; Y2 é –NRa–, em que a ligação sobre o lado esquerdo de Y2, como representado, é ligada ao anel pirazina e a ligação no lado direi- to da porção Y2, como representado, é ligada a R3; R3 é combinado com Ra para formar um heterocíclo policí- clico de 3 a 12 membros ou um espiro-heterociclo de 5 a 12 membros, em que cada heterociclo ou espiro-heterociclo é opcionalmente substi- tuído por um ou mais –C1-C6 alquila, halogênio, –OH, –ORb, –NH2, –NHRb, heteroarila, heterociclila, –(CH2)nNH2, –(CH2)nOH, –COORb,
–CONHRb, –CONH(CH2)nCOORb, –NHCOORb, –CF3, –CHF2, –CH2F, ou =O; R1 é independentemente, em cada ocorrência, –H, –D, –C1- C6 alquila, –C2-C6 alquenila, –C4-C8 cicloalquenila, –C2-C6 alquinila, –C3-C8 cicloalquila, –OH, –OR6, halogênio, –NO2, –CN, –NR5R6, –SR5, –S(O)2NR5R6, –S(O)2R5, –NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, –NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, –C(O)R5, –CO2R5, –C(O)NR5R6, –NR5C(O)R6, heterociclila policíclica ou monocíclica, espiro-heterociclila, heteroarila, ou oxo, em que cada alquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, espiro-heterociclila, ou heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais –OH, halogênio, –NO2, oxo, =O, –CN, −R5, –OR5, –NR5R6, −SR5, –S(O)2NR5R6, –S(O)2R5, –NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, –NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, heterociclo, arila ou heteroarila; R2 é independentemente –NH2, –ORb, –CN, –C1-C6 alquila, –C2-C6 alquenila, –C4-C8 cicloalquenila, –C2-C6 alquinila, halogênio, –C(O)ORb, –C3-C8 cicloalquila, arila, heterociclila contendo 1 a 5 hete- roátomos selecionados do grupo que consiste em N, S, P, e O, ou he- teroarila contendo 1 a 5 heteroátomos selecionados do grupo que con- siste em N, S, P, e O; em que cada alquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila, ou heteroarila é opcionalmen- te substituída por um ou mais –OH, halogênio, –NO2, oxo, –CN, −R5, –OR5, –NR5R6, −SR5, –S(O)2NR5R6, –S(O)2R5, –NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, –NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, heterociclo, arila ou heteroarila; e em que a heterociclila ou heteroarila não está ligada por meio de um átomo nitrogênio; Rb é independentemente, em cada ocorrência –H, –D, –OH, –C1-C6 alquila, –C3-C8 cicloalquila, –C2-C6 alquenila, –(CH2)n-arila, he- terociclila contendo 1 a 5 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, S, P, e O, ou heteroarila contendo 1 a 5 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, S, P, e O; em que cada alquila, cicloalquila, alquenila, heterociclo, heteroarila, ou –(CH2)n-arila é opcionalmente substituída por um ou mais –OH, halogênio, –NO2, oxo, –CN, −R5, –OR5, –NR5R6, −SR5, –S(O)2NR5R6, –S(O)2R5, –NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, –NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, –C(O)NR5R6, –NR5C(O)R6, heterociclo, arila, heteroarila, –(CH2)nOH, –C1-C6 alquila, –CF3, –CHF2, ou –CH2F; R4 é independentemente –H, –D, –C1-C6 alquila, –C1-C6 ha- loalquila, –C1-C6 hidroxialquila, –CF2OH, –CHFOH, –NH-NHR5, –NH- OR5, –O-NR5R6, –NHR5, –OR5, –NHC(O)R5, –NHC(O)NHR5, –NHS(O)2R5, –NHS(O)2NHR5, –S(O)2OH, –C(O)OR5, –NH(CH2)nOH, –C(O)NH(CH2)nOH, –C(O)NH(CH2)nRb, –C(O)Rb, –NH2, –OH, –CN, –C(O)NR5R6, –S(O)2NR5R6, C3-C8 cicloalquila, arila, heterociclila con- tendo 1 a 5 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, S, P, e O, ou heteroarila contendo 1 a 5 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, S, P, e O, em que cada alquila, cicloalquila, ou heterociclila é opcionalmente substituído por um ou mais –OH, –NH2, –ORb, halogênio, ou oxo; em que cada arila ou heteroarila é op- cionalmente substituído por um ou mais –OH, –NH2, ou halogênio; R5 e R6 são independentemente, em cada ocorrência, –H, –D, –C1-C6 alquila, –C2-C6 alquenila, –C4-C8 cicloalquenila, –C2-C6 al- quinila, –C3-C8 cicloalquila, um heterociclo monocíclico ou policíclico de 3 a 12 membros, –OR7, –SR7, halogênio, –NR7R8, –NO2, –CF3, ou –CN; R7 e R8 são independentemente, em cada ocorrência, –H, –D, –C1-C6 alquila, –C2-C6 alquenila, –C4-C8 cicloalquenila, –C2-C6 al- quinila, –C3-C8 cicloalquila, –ORb, ou um heterociclo monocíclico ou policíclico de 3 a 12 membros, em que cada alquila, alquenila, cicloal- quenila, alquinila, cicloalquila, ou heterociclo é opcionalmente substitu-
ído por um ou mais –OH, –SH, –NH2, –NO2, ou –CN; e n é independentemente, em cada ocorrência 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10.
[00125] Um aspecto da invenção refere-se aos compostos de Fór- mula I-W: , e sais, profármacos, solvatos, hidratos, tautômeros, e isômeros farma- ceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que: A é cicloalquila, heterocicloalquila, arila, ou heteroarila, em que cicloalquila, heterocicloalquila, arila, e heteroarila são monocícli- cas de 5 a 12 membros ou policíclicas de 5 a 12 membros; Y1 é –S–, uma ligação direta, –NH–, –S(O)2–, –S(O)2–NH–, –C(=CH2) –, –CH–, ou –S(O)–; Y2 é –NRa–, –(CRa2)m–, –C(O)–, –C(Ra)2NH–, –(CRa2)mO–, –C(O)N(Ra)–, –N(Ra)C(O)–, –S(O)2N(Ra)–, –N(Ra)S(O)2–, –N(Ra)C(O)N(Ra)–, –N(Ra)C(S)N(Ra)–, –C(O)O–, –OC(O)–, –OC(O)N(Ra)–, –N(Ra)C(O)O–, –C(O)N(Ra)O–, –N(Ra)C(S)–, –C(S)N(Ra)–, ou –OC(O)O–; em que a ligação sobre o lado esquerdo de Y2, como representado, está ligada ao anel pirazina e a ligação no lado direito da porção Y2, como representado, é ligada a R3; R1 é independentemente, em cada ocorrência, –H, –D, –C1- C6 alquila, –C2-C6 alquenila, –C4-C8 cicloalquenila, –C2-C6 alquinila, –C3-C8 cicloalquila, –OH, –OR6, halogênio, –NO2, –CN, –NR5R6, –SR5, –S(O)2NR5R6, –S(O)2R5, –NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, –NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, –C(O)R5,–CO2R5, –C(O)NR5R6, –NR5C(O)R6, heterociclila policíclica ou monocíclica, espiro-heterociclila, heteroarila, ou oxo, em que cada alquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, espiro-heterociclila, ou heteroarila é opcionalmente substituído por um ou mais –OH, halogênio, –NO2, oxo, =O, –CN, −R5, –OR5, –NR5R6, −SR5, –S(O)2NR5R6, –S(O)2R5, –NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, –NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, heterociclo, arila ou heteroarila; R2 é independentemente –ORb, –CN, –C1-C6 alquila, –C2-C6 alquenila, –C4-C8 cicloalquenila, –C2-C6 alquinila, halogênio, –C(O)ORb, –C3-C8 cicloalquila, arila, heterociclila contendo 1 a 5 heteroátomos se- lecionados do grupo que consiste em N, S, P, e O, ou heteroarila con- tendo 1 a 5 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, S, P, e O; em que cada alquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, ci- cloalquila, heterociclila, arila, ou heteroarila é opcionalmente substituí- da por um ou mais –OH, halogênio, –NO2, oxo, –CN, −R5, –OR5, –NR5R6, −SR5, –S(O)2NR5R6, –S(O)2R5, –NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, –NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, heterociclo, arila ou heteroarila; e em que a heterociclila ou heteroarila não está ligada por meio de um átomo nitrogênio; Ra é independentemente, em cada ocorrência, –H, –D, –OH, –C3-C8 cicloalquila, –C1-C6 alquila, heterociclila de 3 a 12 mem- bros, ou –(CH2)n-arila, em que cada alquila ou cicloalquila é opcional- mente substituída por um ou mais –NH2, ou em que 2 Ra, junto com o átomo de carbono ao qual ambos estão ligados, pode combinar para formar um cicloalquila de 3 a 8 membros; Rb é independentemente, em cada ocorrência, –H, –D, –OH, –C1-C6 alquila, –C3-C8 cicloalquila,–C2-C6 alquenila, –(CH2)n-arila, heterociclila contendo 1 a 5 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, S, P, e O, ou heteroarila contendo 1 a 5 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, S, P, e O; em que cada alquila, cicloalquila, alquenila, heterociclo, heteroarila, ou –(CH2)n-arila é opcionalmente substituído por um ou mais –OH, halogênio, –NO2, oxo, –CN, −R5, –OR5, –NR5R6, −SR5, –S(O)2NR5R6, –S(O)2R5, –NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, –NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, –C(O)NR5R6, –NR5C(O)R6, heterociclo, arila, heteroarila, –(CH2)nOH, –C1-C6 alquila, –CF3, –CHF2, ou –CH2F; R3 é independentemente –H, –C1-C6 alquila, um heterociclo monocíclico ou policíclico de 3 a 12 membros, um espiro-heterociclo de 5 a 12 membros, C3-C8 cicloalquila, ou –(CH2)n-Rb, em que cada alquila, espiro-heterociclo, heterociclo, ou cicloalquila é opcionalmente substituído por um ou mais –C1-C6 alquila, –OH, –NH2, –ORb, –NHRb, –(CH2)nOH, heterociclila, ou espiro-heterociclila; ou R3 pode combinar com Ra para formar um heterociclo mo- nocíclico ou policíclico de 3 a 12 membros ou um espiro-heterociclo de 5 a 12 membros, em que cada heterociclo ou espiro-heterociclo é op- cionalmente substituído por um ou mais –C1-C6 alquila, halogênio, –OH, –ORb, –NH2, –NHRb, heteroarila, heterociclila, –(CH2)nNH2, –(CH2)nOH, –COORb, –CONHRb, –CONH(CH2)nCOORb, –NHCOORb, –CF3, –CHF2, –CH2F, ou =O; R4 é independentemente –H, –D, –C1-C6 alquila, –C1-C6 ha- loalquila, –C1-C6 hidroxialquila –CF2OH, –CHFOH –NH-NHR5, –NH- OR5, –O-NR5R6, –NHR5, –OR5, –NHC(O)R5, –NHC(O)NHR5, –NHS(O)2R5, –NHS(O)2NHR5, –S(O)2OH, –C(O)OR5, –NH(CH2)nOH, –C(O)NH(CH2)nOH, –C(O)NH(CH2)nRb, –C(O)Rb, –NH2, –OH, –CN, –C(O)NR5R6, –S(O)2NR5R6, C3-C8 cicloalquila, arila, heterociclila con- tendo 1 a 5 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, S, P, e O, ou heteroarila contendo 1 a 5 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, S, P, e O, em que cada alquila, cicloalquila, ou heterociclila é opcionalmente substituída por um ou mais –OH, –NH2, –ORb, halogênio, ou oxo; em que cada arila ou heteroarila é op-
cionalmente substituída por um ou mais –OH, –NH2, ou halogênio; ou Ra e R4, juntamente com o átomo ou átomos aos quais es- tão ligados, podem combinar-se para formar um monocíclico ou policí- clico C3-C12 cicloalquila ou um heterociclo monocíclico ou policíclico de 3 a 12 membros, em que a cicloalquila ou heterociclo é opcionalmente substituído por oxo; em que o heterociclo opcionalmente compreende –S(O)2– no heterociclo; R5 e R6 são independentemente, em cada ocorrência, –H, –D, –C1-C6 alquila, –C2-C6 alquenila, –C4-C8 cicloalquenila, –C2-C6 al- quinila, –C3-C8 cicloalquila, um heterociclo monocíclico ou policíclico de 3 a 12 membros, –OR7, –SR7, halogênio, –NR7R8, –NO2, –CF3, ou –CN; R7 e R8 são independentemente, em cada ocorrência, –H, –D, –C1-C6 alquila, –C2-C6 alquenila, –C4-C8 cicloalquenila, –C2-C6 al- quinila, –C3-C8 cicloalquila, –ORb, ou um heterociclo monocíclico ou policíclico de 3 a 12 membros, em que cada alquila, alquenila, cicloal- quenila, alquinila, cicloalquila, ou heterociclo é opcionalmente substitu- ído por um ou mais –OH, –SH, –NH2, –NO2, ou –CN; m é independentemente, em cada ocorrência 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; e n é independentemente, em cada ocorrência 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10.
[00126] Um aspecto da invenção refere-se aos compostos de Fór- mula I-X: , e sais, profármacos, solvatos, hidratos, tautômeros, ou isômeros far- maceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que:
A é uma cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila, monocíclica ou policíclica, de 5 a 12 membros; Y1 é –S– ou uma ligação direta; Y2 é –NRa–, –(CRa2)m–, –C(O)–, –C(Ra)2NH–, –(CRa2)mO–, –C(O)N(Ra)–, –N(Ra)C(O)–, –S(O)2N(Ra)–, –N(Ra)S(O)2–, –N(Ra)C(O)N(Ra)–, –N(Ra)C(S)N(Ra)–, –C(O)O–, –OC(O)–, –OC(O)N(Ra)–, –N(Ra)C(O)O–, –C(O)N(Ra)O–, –N(Ra)C(S)–, –C(S)N(Ra)–, ou –OC(O)O–; em que a ligação sobre o lado esquerdo de Y2, como representado, está ligado ao anel pirazina e a ligação no lado direito da porção Y2, como representado, é ligado a R3; R1 é independentemente, em cada ocorrência, –H, –D, –C1- C6 alquila, –C2-C6 alquenila, –C4-C8 cicloalquenila, –C2-C6 alquinila, –C3-C8 cicloalquila, –OH, halogênio, –NO2, –CN, –NR5R6, –SR5, –S(O)2NR5R6, –S(O)2R5, –NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, –NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, –C(O)R5, ou –CO2R5, em que cada alquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, ou cicloalquila é opcionalmente substituído por um ou mais –OH, halogê- nio, –NO2, oxo, –CN, −R5, –OR5, –NR5R6, −SR5, –S(O)2NR5R6, –S(O)2R5, –NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, –NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, heterociclo, arila ou heteroarila; R2 é independentemente –ORb, –CN, –C1-C6 alquila, –C2-C6 alquenila, –C4-C8 cicloalquenila, –C2-C6 alquinila, –C3-C8 cicloalquila, arila, heterociclila contendo 1 a 5 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, S, P, e O, ou heteroarila contendo 1 a 5 heteroá- tomos selecionados do grupo que consiste em N, S, P, e O; em que cada alquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicli- la, arila, ou heteroarila é opcionalmente substituído por um ou mais –OH, halogênio, –NO2, oxo, –CN, −R5, –OR5, –NR5R6, −SR5, S(O)2NR5R6, –S(O)2R5, –NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, –NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, heterociclo, arila ou heteroari-
la; e em que a heterociclila ou heteroarila não está ligado por meio de um átomo nitrogênio; Ra é independentemente, em cada ocorrência, –H, –D, –OH, –C3-C8 cicloalquila, ou –C1-C6 alquila, em que cada alquila ou cicloalquila é opcionalmente substituída por um ou mais –NH2, em que 2 Ra, junto com o átomo de carbono ao qual ambos estão ligados, po- dem combinar para formar um cicloalquila de 3 a 8 membros; Rb é independentemente, em cada ocorrência, –H, –D, –C1- C6 alquila, –C3-C8 cicloalquila, –C2-C6 alquenila, ou heterociclila con- tendo 1 a 5 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, S, P, e O; em que cada alquila, cicloalquila, alquenila, ou heterociclo é opcionalmente substituída por um ou mais –OH, halogênio, –NO2, oxo, –CN, −R5, –OR5, –NR5R6, −SR5, –S(O)2NR5R6, –S(O)2R5, –NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, –NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, heterociclo, arila ou heteroarila; R3 é independentemente –H, –C1-C6 alquila, ou um hetero- ciclo monocíclico ou policíclico de 3 a 12 membros, em que cada alqui- la ou heterociclo é opcionalmente substituído por um ou mais –C1-C6 alquila, –OH, ou –NH2; ou R3 pode combinar-se com Ra para formar um heterociclo monocíclico ou policíclico de 3 a 12 membros ou um espiro-heterociclo de 5 a 12 membros, em que cada heterociclo ou espiro-heterociclo é opcionalmente substituído por um ou mais –C1-C6 alquila, –OH, ou –NH2; R4 é independentemente –H, –D, –C1-C6 alquila, –NH- NHR5, –NH-OR5, –O-NR5R6, –NHR5, –OR5, –NHC(O)R5, –NHC(O)NHR5, –NHS(O)2R5, –NHS(O)2NHR5, –S(O)2OH, –C(O)OR5, –C(O)NR5R6, –S(O)2NR5R6, C3-C8 cicloalquila, arila, heterociclila con- tendo 1 a 5 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, S, P, e O, ou heteroarila contendo 1 a 5 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, S, P, e O, em que cada alquila, cicloalquila, ou heterociclila é opcionalmente substituída por um ou mais –OH, –NH2, halogênio, ou oxo; em que cada arila ou heteroarila é opcional- mente substituída por um ou mais –OH, –NH2, ou halogênio; ou Ra e R4, juntamente com o átomo ou átomos aos quais es- tão ligados, podem combinar-se para formar um monocíclico ou policí- clico C3-C12 cicloalquila ou um heterociclo monocíclico ou policíclico de 3 a 12 membros, em que a cicloalquila ou heterociclo é opcionalmente substituído por oxo; em que o heterociclo opcionalmente compreende –S(O)2– no heterociclo; R5 e R6 são independentemente, em cada ocorrência, –H, –D, –C1-C6 alquila, –C2-C6 alquenila, –C4-C8 cicloalquenila, –C2-C6 al- quinila, –C3-C8 cicloalquila, um heterociclo monocíclico ou policíclico de 3 a 12 membros, –OR7, –SR7, halogênio, –NR7R8, –NO2, ou –CN; R7 e R8 são independentemente, em cada ocorrência, –H, –D, –C1-C6 alquila, –C2-C6 alquenila, –C4-C8 cicloalquenila, –C2-C6 al- quinila, –C3-C8 cicloalquila, ou um heterociclo monocíclico ou policíclico de 3 a 12 membros, em que cada alquila, alquenila, cicloalquenila, al- quinila, cicloalquila, ou heterociclo é opcionalmente substituído por um ou mais –OH, –SH, –NH2, –NO2, ou –CN; m é independentemente, em cada ocorrência 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; e n é independentemente, em cada ocorrência 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10.
[00127] Um aspecto da invenção refere-se aos compostos de Fór- mula I-Y: ,
e sais, profármacos, solvatos, hidratos, tautômeros, ou isômeros far- maceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que: A é uma cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila, monocíclica ou policíclica, de 5 a 12 membros; Y1 é –S– ou uma ligação direta; Y2 é –NRa–, –(CRa2)m–, –C(O)–, –C(Ra)2NH–, –(CRa2)mO–, –C(O)N(Ra)–, –N(Ra)C(O)–, –S(O)2N(Ra)–, –N(Ra)S(O)2–, –N(Ra)C(O)N(Ra)–, –N(Ra)C(S)N(Ra)–, –C(O)O–, –OC(O)–, –OC(O)N(Ra)–, –N(Ra)C(O)O–, –C(O)N(Ra)O–, –N(Ra)C(S)–, –C(S)N(Ra)–, ou –OC(O)O–; em que a ligação sobre o lado esquerdo de Y2, como representado, é ligada ao anel pirazina e a ligação no la- do direito da porção Y2, como representado, esta ligada a R3; R1 é independentemente, em cada ocorrência –H, –D, –C1-C6 alquila, –C2-C6 alquenila, –C4-C8 cicloalquenila, –C2-C6 alquinila, –C3-C8 ciclo- alquila, –OH, halogênio, –NO2, –CN, –NR5R6, –SR5, –S(O)2NR5R6, –S(O)2R5, –NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, –NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, –C(O)R5, ou –CO2R5, em que cada al- quila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, ou cicloalquila é opcionalmen- te substituída por um ou mais –OH, halogênio, –NO2, oxo, –CN, −R5, –OR5, –NR5R6, −SR5, –S(O)2NR5R6, –S(O)2R5, –NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, –NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, heterociclo, arila ou heteroarila; R2 é independentemente –ORb, –CN, –C1-C6 alquila, –C2-C6 alquenila, –C4-C8 cicloalquenila, –C2-C6 alquinila, –C3-C8 cicloalquila, arila, heterociclila contendo 1 a 5 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, S, P, e O, ou heteroarila contendo 1 a 5 heteroá- tomos selecionados do grupo que consiste em N, S, P, e O; em que cada alquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicli- la, arila, ou heteroarila é opcionalmente substituído por um ou mais –OH, halogênio, –NO2, oxo, –CN, −R5, –OR5, –NR5R6, −SR5,
–S(O)2NR5R6, –S(O)2R5, –NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, –NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, heterociclo, ari- la ou heteroarila; e em que a heterociclila ou heteroarila não está liga- da por meio de um átomo nitrogênio; Ra é independentemente, em cada ocorrência, –H, –D, –OH, –C3-C8 cicloalquila, ou –C1-C6 alquila, em que cada alquila ou cicloalquila é opcionalmente substituída por um ou mais –NH2, em que 2 Ra, junto com o átomo de carbono ao qual ambos estão ligados, po- dem combinar para formar um cicloalquila de 3 a 8 membros; Rb é independentemente, em cada ocorrência, –H, –D, –C1- C6 alquila, –C3-C8 cicloalquila, –C2-C6 alquenila, ou heterociclila con- tendo 1 a 5 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, S, P, e O; em que cada alquila, cicloalquila, alquenila, ou heterociclo é opcionalmente substituído por um ou mais –OH, halogênio, –NO2, oxo, –CN, −R5, –OR5, –NR5R6, −SR5, –S(O)2NR5R6, –S(O)2R5, –NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, –NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, heterociclo, arila, heteroarila, –(CH2)nOH, –C1-C6 alquila, –CF3, –CHF2, ou –CH2F; R3 é independentemente –H, –C1-C6 alquila, um heterociclo monocíclico ou policíclico de 3 a 12 membros, C3-C8 cicloalquila, ou –(CH2)n-Rb, em que cada alquila, heterociclo, ou cicloalquila é opcio- nalmente substituída por um ou mais –C1-C6 alquila, –OH, –NH2, –ORb, –NHRb, –(CH2)nOH, heterociclila, ou espiro-heterociclila; ou R3 pode combinar com Ra para formar um heterociclo mo- nocíclico ou policíclico de 3 a 12 membros ou um espiro-heterociclo de 5 a 12 membros, em que cada heterociclo ou espiro-heterociclo é op- cionalmente substituído por um ou mais –C1-C6 alquila, –OH, –NH2, heteroarila, heterociclila, –(CH2)nNH2, –COORb, –CONHRb, –CONH(CH2)nCOORb, –NHCOORb, –CF3, –CHF2, ou –CH2F; R4 é independentemente –H, –D, –C1-C6 alquila, –NH-
NHR5, –NH-OR5, –O-NR5R6, –NHR5, –OR5, –NHC(O)R5, –NHC(O)NHR5, –NHS(O)2R5, –NHS(O)2NHR5, –S(O)2OH, –C(O)OR5, –NH(CH2)nOH, –C(O)NH(CH2)nOH, –C(O)NH(CH2)nRb, –C(O)Rb, –NH2, –OH, –CN, –C(O)NR5R6, –S(O)2NR5R6, C3-C8 cicloalquila, arila, hete- rociclila contendo 1 a 5 heteroátomos selecionados do grupo que con- siste em N, S, P, e O, ou heteroarila contendo 1 a 5 heteroátomos se- lecionados do grupo que consiste em N, S, P, e O, em que cada alqui- la, cicloalquila, ou heterociclila é opcionalmente substituído por um ou mais –OH, –NH2, halogênio, ou oxo; em que cada arila ou heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais –OH, –NH2, ou halogênio; ou Ra e R4, juntamente com o átomo ou átomos aos quais es- tão ligados, podem combinar para formar uma C3-C12 cicloalquila mo- nocíclica ou policíclica ou um heterociclo monocíclico ou policíclico de 3 a 12 membros, em que a cicloalquila ou heterociclo é opcionalmente substituído por oxo; em que o heterociclo opcionalmente compreende –S(O)2– no heterociclo; R5 e R6 são independentemente, em cada ocorrência, –H, –D, –C1-C6 alquila, –C2-C6 alquenila, –C4-C8 cicloalquenila, –C2-C6 al- quinila, –C3-C8 cicloalquila, um heterociclo monocíclico ou policíclico de 3 a 12 membros, –OR7, –SR7, halogênio, –NR7R8, –NO2, ou –CN; R7 e R8 são independentemente, em cada ocorrência, –H, –D, –C1-C6 alquila, –C2-C6 alquenila, –C4-C8 cicloalquenila, –C2-C6 al- quinila, –C3-C8 cicloalquila, ou um heterociclo monocíclico ou policíclico de 3 a 12 membros, em que cada alquila, alquenila, cicloalquenila, al- quinila, cicloalquila, ou heterociclo é opcionalmente substituído por um ou mais –OH, –SH, –NH2, –NO2, ou –CN; m é independentemente, em cada ocorrência 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; e n é independentemente, em cada ocorrência 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9,
ou 10.
[00128] Um aspecto da invenção refere-se aos compostos de Fór- mula I-Z: , e sais, profármacos, solvatos, hidratos, tautômeros, ou isômeros far- maceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que: A é uma cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila, monocíclica ou policíclica, de 5 a 12 membros; Y1 é –S–, uma ligação direta, –NH-, –S(O)2–, –S(O)2-NH–, –C(=CH2)–, –CH–, ou –S(O)–; Y2 é -NRa-, -(CRa2)m-, -C(Ra)2NH-, -(CRa2)mO-, –C(O)N(Ra)–, -N(Ra)C(O)-, -S(O)2N(Ra)-, -N(Ra)S(O)2-, -N(Ra)C(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(S)N(Ra)-, -OC(O)N(Ra)-, -N(Ra)C(O)O-, -C(O)N(Ra)O-, -N(Ra)C(S)-, ou -C(S)N(Ra)-; em que a ligação sobre o lado esquerdo de Y2, como representado, é ligada ao anel pirazina e a ligação no la- do direito da porção Y2, como representado, é ligada a R3; R1 é independentemente, em cada ocorrência -H, -D, -C1- C6 alquila, -C2-C6 alquenila, -C4-C8 cicloalquenila, -C2-C6 alquinila, -C3- C8 cicloalquila, -OH, halogênio, -NO2, -CN, -NR5R6, -SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, -C(O)R5, ou -CO2R5, em que cada alqui- la, alquenila, cicloalquenila, alquinila, ou cicloalquila é opcionalmente substituída por um ou mais -OH, halogênio, -NO2, oxo, -CN, −R5, -OR5, -NR5R6, −SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, heterociclo, arila ou heteroarila; R2 é independentemente -ORb, -NH2, -CN, -C1-C6 alquila, -
C2-C6 alquenila, -C4-C8 cicloalquenila, -C2-C6 alquinila, halogênio, -C(O)ORb, -C3-C8 cicloalquila, arila, heterociclila contendo 1 a 5 hete- roátomos selecionados do grupo que consiste em N, S, P, e O, ou he- teroarila contendo 1 a 5 heteroátomos selecionados do grupo que con- siste em N, S, P, e O; em que cada alquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila, ou heteroarila é opcionalmen- te substituído por um ou mais -OH, halogênio, -NO2, oxo, -CN, −R5, -OR5, -NR5R6, −SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, he- terociclo, arila ou heteroarila; e em que a heterociclila ou heteroarila não está ligada por meio de um átomo nitrogênio; Ra é independentemente, em cada ocorrência -OH, -C3-C8 cicloalquila, ou -C1-C6 alquila, em que cada alquila ou cicloalquila é op- cionalmente substituída por um ou mais -NH2, em que 2 Ra, junto com o átomo de carbono ao qual ambos estão ligados, podem combinar para formar uma cicloalquila de 3 a 8 membros; Rb é independentemente, em cada ocorrência, -H, -D, -C1- C6 alquila, -C3-C8 cicloalquila, -C2-C6 alquenila, ou heterociclila conten- do 1 a 5 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, S, P, e O; em que cada alquila, cicloalquila, alquenila, ou heterociclo é opcionalmente substituído por um ou mais -OH, halogênio, -NO2, oxo, -CN, −R5, -OR5, -NR5R6, −SR5, -S(O)2NR5R6, -S(O)2R5, -NR5S(O)2NR5R6, -NR5S(O)2R6, -S(O)NR5R6, -S(O)R5, -NR5S(O)NR5R6, -NR5S(O)R6, heterociclo, arila, heteroarila, -(CH2)nOH, -C1-C6 alquila, -CF3, -CHF2, ou -CH2F; R3 é independentemente -H, -C1-C6 alquila, um heterociclo monocíclico ou policíclico de 3 a 12 membros, C3-C8 cicloalquila, ou -(CH2)n-Rb, em que cada alquila, heterociclo, ou cicloalquila é opcio- nalmente substituída por um ou mais -C1-C6 alquila, -OH, -NH2, -ORb, -NHRb, -(CH2)nOH, heterociclila, ou espiro-heterociclila; ou
R3 pode combinar com Ra para formar um heterociclo mo- nocíclico ou policíclico de 3 a 12 membros ou um espiro-heterociclo de 5 a 12 membros, em que cada heterociclo ou espiro-heterociclo é op- cionalmente substituído por um ou mais –C1-C6 alquila, –OH, –NH2, heteroarila, heterociclila, –(CH2)nNH2, –COORb, –CONHRb, –CONH(CH2)nCOORb, –NHCOORb, –CF3, –CHF2, ou –CH2F; R4 é independentemente –C1-C6 alquila, –NH-NHR5, –NH- OR5, –O-NR5R6, –NHR5, –OR5, –NHC(O)R5, –NHC(O)NHR5, –NHS(O)2R5, –NHS(O)2NHR5, –S(O)2OH, –C(O)OR5, –NH(CH2)nOH, –C(O)NH(CH2)nOH, –C(O)NH(CH2)nRb, –C(O)Rb, –NH2, –OH, –C(O)NR5R6, –S(O)2NR5R6, C3-C8 cicloalquila, arila, heterociclila con- tendo 1 a 5 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, S, P, e O, ou heteroarila contendo 1 a 5 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, S, P, e O, em que cada alquila, cicloalquila, ou heterociclila é opcionalmente substituída por um ou mais –OH, –NH2, halogênio, ou oxo; em que cada arila ou heteroarila é opcional- mente substituída por um ou mais –OH, –NH2, ou halogênio; Ra e R4, juntamente com o átomo ou átomos aos quais es- tão ligados, são combinados para formar uma C3-C12 cicloalquila mo- nocíclica ou policíclica ou um heterociclo monocíclico ou policíclico de 3 a 12 membros, em que a cicloalquila ou heterociclo é opcionalmente substituído por oxo; em que o heterociclo opcionalmente compreende –S(O)2– no heterociclo; R5 e R6 são independentemente, em cada ocorrência, –H, –D, –C1-C6 alquila, –C2-C6 alquenila, –C4-C8 cicloalquenila, –C2-C6 al- quinila, –C3-C8 cicloalquila, um heterociclo monocíclico ou policíclico de 3 a 12 membros, –OR7, –SR7, halogênio, –NR7R8, –NO2, ou –CN; R7 e R8 são independentemente, em cada ocorrência, –H, –D, –C1-C6 alquila, –C2-C6 alquenila, –C4-C8 cicloalquenila, –C2-C6 al- quinila, –C3-C8 cicloalquila, ou um heterociclo monocíclico ou policíclico de 3 a 12 membros, em que cada alquila, alquenila, cicloalquenila, al- quinila, cicloalquila, ou heterociclo é opcionalmente substituído por um ou mais –OH, –SH, –NH2, –NO2, ou –CN; m é independentemente, em cada ocorrência 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; e n é independentemente, em cada ocorrência 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10.
[00129] Um aspecto da invenção refere-se aos compostos de Fór- mula IV: e sais, profármacos, solvatos, hidratos, tautômeros, ou isômeros far- maceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que: A é selecionado do grupo que consiste em cicloalquila, he- terocicloalquila, arila, ou heteroarila, monocíclica ou policíclica de 5 a 12 membros; Y1 é –S– ou uma ligação direta; Y2 é selecionado do grupo que consiste em: –NRa–, –(CRa2)m–, –C(O)–, –C(Ra)2NH–, –(CRa2)mO–, –C(O)N(Ra)–, –N(Ra)C(O)–, –S(O)2N(Ra)–, –N(Ra)S(O)2–, –N(Ra)C(O)N(Ra)–, –N(Ra)C(S)N(Ra)–, –C(O)O–, –OC(O)–, –OC(O)N(Ra)–, –N(Ra)C(O)O–, –C(O)N(Ra)O–, –N(Ra)C(S)–, –C(S)N(Ra)–, e –OC(O)O–; em que a ligação sobre o lado esquerdo de Y2, como re- presentado, é ligada ao anel piridina e a ligação no lado direito da Porção Y2 é ligada a R3; R1 é independentemente, em cada ocorrência, –H, –D, –C1- C6 alquila, –C2-C6 alquenila, –C4-C8 cicloalquenila, –C2-C6 alquinila, –C3-C8 cicloalquila, –OH, halogênio, –NO2, –CN, –NR5R6, –SR5,
–S(O)2NR5R6, –S(O)2R5, –NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, –NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, –C(O)R5, ou –CO2R5, em que cada alquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, ou cicloalquila é opcionalmente substituído por um ou mais –OH, halogê- nio, –NO2, oxo, –CN, −R5, –OR5, –NR5R6, −SR5, –S(O)2NR5R6, –S(O)2R5, –NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, –NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, heterociclo, arila ou heteroarila; R2 é independentemente –ORb, –CN, –C1-C6 alquila, –C2-C6 alquenila, –C4-C8 cicloalquenila, –C2-C6 alquinila, –C3-C8 cicloalquila, arila, heterociclila contendo 1 a 5 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, S, P, ou O, ou heteroarila contendo 1 a 5 heteroá- tomos selecionados do grupo que consiste em N, S, P, ou O; em que cada alquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, cicloalquila, heteroci- clil, arila, ou heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais –OH, halogênio, –NO2, oxo, –CN, −R5, –OR5, –NR5R6, −SR5, –S(O)2NR5R6, –S(O)2R5, –NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, –NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, heterociclo, ari- la ou heteroarila; e em que a heterociclila ou heteroarila não está liga- da por meio de um átomo nitrogênio; Ra é independentemente, em cada ocorrência selecionado do grupo que consiste em –H, –D, –OH, –C3-C8 cicloalquila, e –C1-C6 alquila, em que cada alquila ou cicloalquila é opcionalmente substituí- do por um ou mais –NH2, em que 2 Ra, junto com o átomo de carbono ao qual ambos estão ligados, podem combinar para formar um cicloal- quila de 3 a 8 membros; Rb é independentemente –H, –D,–C1-C6 alquila, –C1-C6 ci- cloalquila, –C2-C6 alquenila, ou heterociclila contendo 1 a 5 heteroáto- mos selecionados do grupo que consiste em N, S, P, ou O; em que cada alquila, cicloalquila, alquenila, ou heterociclo é opcionalmente substituído por um ou mais –OH, halogênio, –NO2, oxo, –CN, −R5,
–OR5, –NR5R6, −SR5, –S(O)2NR5R6, –S(O)2R5, –NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, –NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, heterociclo, arila ou heteroarila; R3 é independentemente, em cada ocorrência selecionado do grupo que consiste em –C1-C6 alquila, ou heterociclo, monocíclico ou policíclico, de 3 a 12 membros, em que cada alquila ou heterociclo é opcionalmente substituído por um ou mais –C1-C6 alquila, –OH, ou –NH2; ou R3 pode combinar com Ra para formar heterociclo, monocí- clico ou policíclico, de 3 a 12 membros, ou um espiro-heterociclo de 5 a 12 membros, em que cada heterociclo ou espiro-heterociclo é opcio- nalmente substituído por –C1-C6 alquila, –OH, ou –NH2; R4 é independentemente, em cada ocorrência, –H, –D, ou –C1-C6 alquila, em que cada alquila é opcionalmente substituída por um ou mais –OH, –NH2, halogênio, ou oxo; ou Ra e R4, juntamente com o átomo ou átomos aos quais es- tão ligados, pode combinar para formar uma C3-C12 cicloalquila mono- cíclica ou policíclica, ou heterociclo, monocíclico ou policíclico, de 3 a 12 membros, em que a cicloalquila ou heterociclo é opcionalmente substituído por oxo; R5 e R6 são cada um independentemente, em cada ocor- rência, selecionada do grupo que consiste em –H, –D, –C1-C6 alquila, –C2-C6 alquenila, –C4-C8 cicloalquenila, –C2-C6 alquinila, –C3-C8 ciclo- alquila, heterociclo, monocíclico ou policíclico, de 3 a 12 membros, –OR7, –SR7, halogênio, –NR7R8, –NO2, e –CN; R7 e R8 são independentemente, em cada ocorrência, –H, –D, –C1-C6 alquila, –C2-C6 alquenila, –C4-C8 cicloalquenila, –C2-C6 al- quinila, –C3-C8 cicloalquila, heterociclo, monocíclico ou policíclico, de 3 a 12 membros, em que cada alquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, cicloalquila, ou heterociclo é opcionalmente substituído por um ou mais
–OH, –SH, –NH2, –NO2, ou –CN; m é independentemente 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; e n é independentemente 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10.
[00130] Outro aspecto da invenção refere-se aos compostos de Fórmula V: e sais, profármacos, solvatos, hidratos, tautômeros, ou isômeros far- maceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que: A é selecionado do grupo que consiste em cicloalquila, he- terocicloalquila, arila, ou heteroarila, monocíclica ou policíclica de 5 a 12 membros; Y2 é selecionado do grupo que consiste em: –NRa–, –(CRa2)m–, –C(O)–, –C(Ra)2NH–, –(CRa2)mO–, –C(O)N(Ra)–, –N(Ra)C(O)–, –S(O)2N(Ra)–, –N(Ra)S(O)2–, –N(Ra)C(O)N(Ra)–, –N(Ra)C(S)N(Ra)–, –C(O)O–, –OC(O)–, –OC(O)N(Ra)–, –N(Ra)C(O)O– , –C(O)N(Ra)O–, –N(Ra)C(S)–, –C(S)N(Ra)–, e –OC(O)O–; em que a ligação sobre o lado esquerdo de Y2, como representado, é ligada ao anel piridina e a ligação no lado direito da Porção Y2 é ligada a R3; R1 é independentemente, em cada ocorrência, –H, –D, –C1- C6 alquila, –C2-C6 alquenila, –C4-C8 cicloalquenila, –C2-C6 alquinila, –C3-C8 cicloalquila, –OH, halogênio, –NO2, –CN, –NR5R6, –SR5, –S(O)2NR5R6, –S(O)2R5, –NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, –NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, –C(O)R5, ou –CO2R5, em que cada alquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, ou cicloalquila é opcionalmente substituída por um ou mais –OH, halogê- nio, –NO2, oxo, –CN, −R5, –OR5, –NR5R6, −SR5, –S(O)2NR5R6, –S(O)2R5, –NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5,
–NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, heterociclo, arila ou heteroarila; R2 é independentemente –ORb, –CN, –C1-C6 alquila, –C2-C6 alquenila, –C4-C8 cicloalquenila, –C2-C6 alquinila, –C3-C8 cicloalquila, arila, heterociclila contendo 1 a 5 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, S, P, ou O, ou heteroarila contendo 1 a 5 heteroá- tomos selecionados do grupo que consiste em N, S, P, ou O; em que cada alquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicli- la, arila, ou heteroarila é opcionalmente substituído por um ou mais –OH, halogênio, –NO2, oxo, –CN, −R5, –OR5, –NR5R6, −SR5, –S(O)2NR5R6, –S(O)2R5, –NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, –NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, heterociclo, ari- la ou heteroarila; e em que a heterociclila ou heteroarila não está liga- da por meio de um átomo nitrogênio; Ra é independentemente, em cada ocorrência, selecionado do grupo que consiste em –H, –D, –OH, –C3-C8 cicloalquila, e –C1-C6 alquila, em que cada alquila ou cicloalquila é opcionalmente substituí- do por um ou mais –NH2, em que 2 Ra, junto com o átomo de carbono ao qual ambos estão ligados, podem combinar para formar um cicloal- quila de 3 a 8 membros; Rb é independentemente –H, –D,–C1-C6 alquila, –C1-C6 ci- cloalquila, –C2-C6 alquenila, ou heterociclila contendo 1 a 5 heteroáto- mos selecionados do grupo que consiste em N, S, P, ou O; em que cada alquila, cicloalquila, alquenila, ou heterociclo é opcionalmente substituído por um ou mais –OH, halogênio, –NO2, oxo, –CN, −R5, –OR5, –NR5R6, −SR5, –S(O)2NR5R6, –S(O)2R5, –NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, –NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, heterociclo, arila ou heteroarila; R3 é independentemente, em cada ocorrência selecionado do grupo que consiste em –C1-C6 alquila, ou heterociclo, monocíclico ou policíclico, de 3 a 12 membros, em que cada alquila ou heterociclo é opcionalmente substituído por um ou mais –C1-C6 alquila, –OH, ou –NH2; ou R3 pode combinar com Ra para formar heterociclo, monocí- clico ou policíclico, de 3 a 12 membros, ou um espiro-heterociclo de 5 a 12 membros, em que cada heterociclo ou espiro-heterociclo é opcio- nalmente substituído por –C1-C6 alquila, –OH, ou –NH2; R4 é independentemente, em cada ocorrência –H, –D, ou –C1-C6 alquila, em que cada alquila é opcionalmente substituída por um ou mais –OH, –NH2, halogênio, ou oxo; ou Ra e R4, juntamente com o átomo ou átomos aos quais es- tão ligados, podem combinar para formar uma C3-C12 cicloalquila, mo- nocíclica ou policíclica, ou heterociclo, monocíclico ou policíclico, de 3 a 12 membros, em que a cicloalquila ou heterociclo é opcionalmente substituído por oxo; R5 e R6 são cada um independentemente, em cada ocor- rência, selecionados do grupo que consiste em –H, –D, –C1-C6 alquila, –C2-C6 alquenila, –C4-C8 cicloalquenila, –C2-C6 alquinila, –C3-C8 ciclo- alquila, heterociclo, monocíclico ou policíclico, de 3 a 12 membros, –OR7, –SR7, halogênio, –NR7R8, –NO2, e –CN; R7 e R8 são independentemente, em cada ocorrência, –H, –D, –C1-C6 alquila, –C2-C6 alquenila, –C4-C8 cicloalquenila, –C2-C6 al- quinila, –C3-C8 cicloalquila, heterociclo, monocíclico ou policíclico, de 3 a 12 membros, em que cada alquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, cicloalquila, ou heterociclo é opcionalmente substituído por um ou mais –OH, –SH, –NH2, –NO2, ou –CN; m é independentemente 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; e n é independentemente 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10.
[00131] Outro aspecto da invenção refere-se aos compostos de Fórmula VI:
e sais, profármacos, solvatos, hidratos, tautômeros, ou isômeros far- maceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que: A é selecionado do grupo que consiste em cicloalquila, he- terocicloalquila, arila, ou heteroarila, monocíclica ou policíclica de 5 a 12 membros; Y2 é selecionado do grupo que consiste em: –NRa–, –(CRa2)m–, –C(O)–, –C(Ra)2NH–, –(CRa2)mO–, –C(O)N(Ra)–, –N(Ra)C(O)–, –S(O)2N(Ra)–, –N(Ra)S(O)2–, –N(Ra)C(O)N(Ra)–, –N(Ra)C(S)N(Ra)–, –C(O)O–, –OC(O)–, –OC(O)N(Ra)–, –N(Ra)C(O)O– , –C(O)N(Ra)O–, –N(Ra)C(S)–, –C(S)N(Ra)–, e –OC(O)O–; em que a ligação sobre o lado esquerdo de Y2, como representado, é ligada ao anel piridina e a ligação no lado direito da porção Y2 é ligada a R3; R1 é independentemente, em cada ocorrência –H, –D, –C1- C6 alquila, –C2-C6 alquenila, –C4-C8 cicloalquenila, –C2-C6 alquinila, –C3-C8 cicloalquila, –OH, halogênio, –NO2, –CN, –NR5R6, –SR5, –S(O)2NR5R6, –S(O)2R5, –NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, –NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, –C(O)R5, ou –CO2R5, em que cada alquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, ou cicloalquila é opcionalmente substituída por um ou mais –OH, halogê- nio, –NO2, oxo, –CN, −R5, –OR5, –NR5R6, −SR5, –S(O)2NR5R6, –S(O)2R5, –NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, –NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, heterociclo, arila ou heteroarila; R2 é independentemente –ORb, –CN, –C1-C6 alquila, –C2-C6 alquenila, –C4-C8 cicloalquenila, –C2-C6 alquinila, –C3-C8 cicloalquila, arila, heterociclila contendo 1 a 5 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, S, P, ou O, ou heteroarila contendo 1 a 5 heteroá-
tomos selecionados do grupo que consiste em N, S, P, ou O; em que cada alquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, cicloalquila, heterocicli- la, arila, ou heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais –OH, halogênio, –NO2, oxo, –CN, −R5, –OR5, –NR5R6, −SR5, –S(O)2NR5R6, –S(O)2R5, –NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, –NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, heterociclo, ari- la ou heteroarila; e em que a heterociclila ou heteroarila não está liga- da por meio de um átomo nitrogênio; Ra é independentemente, em cada ocorrência selecionado do grupo que consiste em –H, –D, –OH, –C3-C8 cicloalquila, e –C1-C6 alquila, em que cada alquila ou cicloalquila é opcionalmente substituí- da por um ou mais –NH2, em que 2 Ra, junto com o átomo de carbono ao qual ambos estão ligados, podem combinar para formar um cicloal- quila de 3 a 8 membros; Rb é independentemente –H, –D,–C1-C6 alquila, –C1-C6 ci- cloalquila, –C2-C6 alquenila, ou heterociclila contendo 1 a 5 heteroáto- mos selecionados do grupo que consiste em N, S, P, ou O; em que cada alquila, cicloalquila, alquenila, ou heterociclo é opcionalmente substituído por um ou mais –OH, halogênio, –NO2, oxo, –CN, −R5, –OR5, –NR5R6, −SR5, –S(O)2NR5R6, –S(O)2R5, –NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, –NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, heterociclo, arila ou heteroarila; R3 é independentemente, em cada ocorrência selecionado do grupo que consiste em –C1-C6 alquila, ou heterociclo, monocíclico ou policíclico, de 3 a 12 membros, em que cada alquila ou heterociclo é opcionalmente substituído por um ou mais –C1-C6 alquila, –OH, ou -NH2; ou R3 pode combinar com Ra para formar heterociclo, monocí- clico ou policíclico, de 3 a 12 membros, ou um espiro-heterociclo de 5 a 12 membros, em que cada heterociclo ou espiro-heterociclo é opcio-
nalmente substituído por –C1-C6 alquila, –OH, ou –NH2; R4 é independentemente, em cada ocorrência –H, –D, ou –C1-C6 alquila, em que cada alquila é opcionalmente substituída por um ou mais –OH, –NH2, halogênio, ou oxo; ou Ra e R4, juntamente com o átomo ou átomos aos quais es- tão ligados, podem combinar para formar uma C3-C12 cicloalquila mo- nocíclica ou policíclica, ou heterociclo, monocíclico ou policíclico, de 3 a 12 membros, em que a cicloalquila ou heterociclo é opcionalmente substituído por oxo; R5 e R6 são cada um independentemente, em cada ocor- rência, selecionados do grupo que consiste em –H, –D, –C1-C6 alquila, –C2-C6 alquenila, –C4-C8 cicloalquenila, –C2-C6 alquinila, –C3-C8 ciclo- alquila, heterociclo, monocíclico ou policíclico, de 3 a 12 membros, –OR7, –SR7, halogênio, –NR7R8, –NO2, e –CN; R7 e R8 são independentemente, em cada ocorrência, –H, –D, –C1-C6 alquila, –C2-C6 alquenila, –C4-C8 cicloalquenila, –C2-C6 al- quinila, –C3-C8 cicloalquila, heterociclo, monocíclico ou policíclico, de 3 a 12 membros, em que cada alquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, cicloalquila, ou heterociclo é opcionalmente substituída por uma ou mais –OH, –SH, –NH2, –NO2, ou –CN; m é independentemente 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; e n é independentemente 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10.
[00132] Um aspecto da invenção refere-se aos compostos de Fór- mula IV-Y: ou um sal, profármaco, solvato, hidrato, tautômero farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que: A é selecionado do grupo que consiste em cicloalquila, he- terocicloalquila, arila, ou heteroarila, monocíclica ou policíclica, de 5 a 12 membros; Y1 é –S– ou uma ligação direta; Y2 é selecionado do grupo que consiste em: –NRa–, –(CRa2)m–, –C(O)–, –C(Ra)2NH–, –(CRa2)mO–, –C(O)N(Ra)–, –N(Ra)C(O)–, –S(O)2N(Ra)–, –N(Ra)S(O)2–, –N(Ra)C(O)N(Ra)–, –N(Ra)C(S)N(Ra)–, –C(O)O–, –OC(O)–, –OC(O)N(Ra)–, –N(Ra)C(O)O– , –C(O)N(Ra)O–, –N(Ra)C(S)–, –C(S)N(Ra)–, e –OC(O)O–; em que a ligação sobre o lado esquerdo de Y2, como representado, é ligada ao anel piridina e a ligação no lado direito da porção Y2, como represen- tado, é ligada R3; R1 é independentemente, em cada ocorrência –H, –D, –C1- C6 alquila, –C2-C6 alquenila, –C4-C8 cicloalquenila, –C2-C6 alquinila, –C3-C8 cicloalquila, –OH, halogênio, –NO2, –CN, –NR5R6, –SR5, –S(O)2NR5R6, –S(O)2R5, –NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, –NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, –C(O)R5, ou –CO2R5, em que cada alquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, ou cicloalquila é opcionalmente substituído por um ou mais –OH, halogê- nio, –NO2, oxo, –CN, −R5, –OR5, –NR5R6, −SR5, –S(O)2NR5R6, –S(O)2R5, –NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, –NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, heterociclo, arila ou heteroarila; R2 é independentemente –ORb, –CN, –C1-C6 alquila, –C2-C6 alquenila, –C4-C8 cicloalquenila, –C2-C6 alquinila, –C3-C8 cicloalquila, arila, heterociclila contendo 1 a 5 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, S, P, ou O, heteroarila contendo 1 a 5 heteroáto- mos selecionados do grupo que consiste em N, S, P, ou O; em que cada alquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, cicloalquila, heteroci- clil, arila, ou heteroarila é opcionalmente substituído por um ou mais –
OH, halogênio, –NO2, oxo, –CN, −R5, –OR5, –NR5R6, −SR5, –S(O)2NR5R6, –S(O)2R5, –NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, –NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, heterociclo, ari- la ou heteroarila; e em que a heterociclila ou heteroarila não está liga- da por meio de um átomo nitrogênio; Ra é independentemente, em cada ocorrência selecionado do grupo que consiste em –H, –D, –OH, –C3-C8 cicloalquila, e –C1-C6 alquila, em que cada alquila ou cicloalquila é opcionalmente substituí- do por um ou mais –NH2, em que 2 Ra, junto com o átomo de carbono ao qual ambos estão ligados, podem combinar para formar um cicloal- quila de 3 a 8 membros; Rb é independentemente –H, –D,–C1-C6 alquila, –C1-C6 ci- cloalquila, –C2-C6 alquenila, ou heterociclila contendo 1 a 5 heteroáto- mos selecionados do grupo que consiste em N, S, P, ou O; em que cada alquila, cicloalquila, alquenila, ou heterociclo é opcionalmente substituído por um ou mais –OH, halogênio, –NO2, oxo, –CN, −R5, –OR5, –NR5R6, −SR5, –S(O)2NR5R6, –S(O)2R5, –NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, –NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, heterociclo, arila, heteroarila, –(CH2)nOH, -C1-C6 alquila, CF3, CHF2, ou CH2F; R3 é independentemente, em cada ocorrência selecionado do grupo que consiste em –H, –C1-C6 alquila, heterociclo, monocíclico ou policíclico, de 3 a 12 membros, C3-C8 cicloalquila, ou –(CH2)n-Rb, em que cada alquila, heterociclo, ou cicloalquila é opcionalmente subs- tituído por um ou mais –C1-C6 alquila, –OH, –NH2, -ORa, -NHRa, -(CH2)nOH, heterociclila, ou espiro-heterociclila; ou R3 pode combinar com Ra para formar heterociclo, monocí- clico ou policíclico, de 3 a 12 membros, ou um espiro-heterociclo de 5 a 12 membros, em que cada heterociclo ou espiro-heterociclo é opcio- nalmente substituído por –C1-C6 alquila, –OH, –NH2, heteroarila, hete-
rociclila, -(CH2)nNH2, -COORa, -CONHRb, -CONH(CH2)nCOORa, -NHCOORa, -CF3, CHF2, or CH2F; R4 é independentemente, em cada ocorrência –H, –D, –C1- C6 alquila, -NH-NHR5, -NH-OR5, -O-NR5R6, -NHR5, -OR5, -NHC(O)R5, -NHC(O)NHR5, -NHS(O)2R5, -NHS(O)2NHR5, -S(O)2OH, -C(O)OR5, -NH(CH2)nOH, -C(O)NH(CH2)nOH, -C(O)NH(CH2)nRb, -C(O)Rb, NH2, -OH, -CN, –C(O)NR5R6, –S(O)2NR5R6, C3-C8 cicloalquila, arila, hetero- ciclila contendo 1 a 5 heteroátomos selecionados do grupo que consis- te em N, S, P, ou O, heteroarila contendo 1 a 5 heteroátomos selecio- nados do grupo que consiste em N, S, P, ou O, em que cada alquila, cicloalquila, ou heterociclila é opcionalmente substituído por um ou mais –OH, –NH2, halogênio, ou oxo; em que cada arila ou heteroarila é opcionalmente substituída por um ou mais –OH, –NH2, ou halogênio; ou Ra e R4, juntamente com o átomo ou átomos aos quais es- tão ligados, podem combinar para formar um monocíclico ou policíclico C3-C12 cicloalquila, ou heterociclo, monocíclico ou policíclico, de 3 a 12 membros, em que a cicloalquila ou heterociclo é opcionalmente substi- tuída por oxo; em que o heterociclo opcionalmente compreende –S(O)2– no heterociclo; R5 e R6 são cada um independentemente, em cada ocor- rência, selecionados do grupo que consiste em –H, –D, –C1-C6 alquila, –C2-C6 alquenila, –C4-C8 cicloalquenila, –C2-C6 alquinila, –C3-C8 ciclo- alquila, heterociclo, monocíclico ou policíclico, de 3 a 12 membros, – OR7, –SR7, halogênio, –NR7R8, –NO2, e –CN; R7 e R8 são independentemente, em cada ocorrência, –H, –D, –C1-C6 alquila, –C2-C6 alquenila, –C4-C8 cicloalquenila, –C2-C6 al- quinila, –C3-C8 cicloalquila, heterociclo, monocíclico ou policíclico, de 3 a 12 membros, em que cada alquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, cicloalquila, ou heterociclo é opcionalmente substituído por um ou mais
–OH, –SH, –NH2, –NO2, ou –CN; m é independentemente 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; e n é independentemente 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10.
[00133] Um aspecto da invenção refere-se aos compostos de Fór- mula IV-Z: ou um sal, profármaco, solvato, hidrato, tautômero farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que: A é selecionado do grupo que consiste em cicloalquila, he- terocicloalquila, arila, ou heteroarila, monocíclica ou policíclica, de 5 a 12 membros; Y1 é –S–, uma ligação direta, –NH-, –S(O)2-, –S(O)2-NH-, –C(=CH2)-, - CH-, ou -S(O)-; Y2 é selecionado do grupo que consiste em: –NRa–, –(CRa2)m–, –C(O)–, –C(Ra)2NH–, –(CRa2)mO–, –C(O)N(Ra)–, –N(Ra)C(O)–, –S(O)2N(Ra)–, –N(Ra)S(O)2–, –N(Ra)C(O)N(Ra)–, –N(Ra)C(S)N(Ra)–, –C(O)O–, –OC(O)–, –OC(O)N(Ra)–, –N(Ra)C(O)O– , –C(O)N(Ra)O–, –N(Ra)C(S)–, –C(S)N(Ra)–, e –OC(O)O–; em que a ligação sobre o lado esquerdo de Y2, como representado, é ligada ao anel piridina e a ligação no lado direito da porção Y2, como represen- tado, é ligada a R3; R1 é independentemente, em cada ocorrência –H, –D, –C1- C6 alquila, –C2-C6 alquenila, –C4-C8 cicloalquenila, –C2-C6 alquinila, –C3-C8 cicloalquila, –OH, halogênio, –NO2, –CN, –NR5R6, –SR5, –S(O)2NR5R6, –S(O)2R5, –NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, –NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, –C(O)R5, ou
–CO2R5, em que cada alquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, ou cicloalquila é opcionalmente substituída por um ou mais –OH, halogê- nio, –NO2, oxo, –CN, −R5, –OR5, –NR5R6, −SR5, –S(O)2NR5R6, –S(O)2R5, –NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, –NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, heterociclo, arila ou heteroarila; R2 é independentemente –ORb, –CN, –C1-C6 alquila, –C2-C6 alquenila, –C4-C8 cicloalquenila, –C2-C6 alquinila, -NH2, halogênio, -C(O)ORa, –C3-C8 cicloalquila, arila, heterociclila contendo 1 a 5 hete- roátomos selecionados do grupo que consiste em N, S, P, ou O, ou heteroarila contendo 1 a 5 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, S, P, ou O; em que cada alquila, alquenila, cicloalque- nila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila, ou heteroarila é opcio- nalmente substituído por um ou mais –OH, halogênio, –NO2, oxo, –CN, −R5, –OR5, –NR5R6, −SR5, –S(O)2NR5R6, –S(O)2R5, –NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, –NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, heterociclo, arila ou heteroarila; e em que a heterociclila ou heteroarila não está ligado por meio de um átomo nitrogênio; Ra é independentemente, em cada ocorrência selecionado do grupo que consiste em –H, –D, –OH, –C3-C8 cicloalquila, e –C1-C6 alquila, em que cada alquila ou cicloalquila é opcionalmente substituí- da por um ou mais –NH2, em que 2 Ra, junto com o átomo de carbono ao qual ambos estão ligados, pode combinar para formar um cicloal- quila de 3 a 8 membros; Rb é independentemente –H, –D,–C1-C6 alquila, –C1-C6 ci- cloalquila, –C2-C6 alquenila, ou heterociclila contendo 1 a 5 heteroáto- mos selecionados do grupo que consiste em N, S, P, ou O; em que cada alquila, cicloalquila, alquenila, ou heterociclo é opcionalmente substituído por um ou mais –OH, halogênio, –NO2, oxo, –CN, −R5, –OR5, –NR5R6, −SR5, –S(O)2NR5R6, –S(O)2R5, –NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, –NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6,
heterociclo, arila, heteroarila, –(CH2)nOH, -C1-C6 alquila, CF3, CHF2, ou CH2F; R3 é independentemente, em cada ocorrência selecionado do grupo que consiste em –H, –C1-C6 alquila, heterociclo, monocíclico ou policíclico, de 3 a 12 membros, C3-C8 cicloalquila, ou –(CH2)n-Rb, em que cada alquila, heterociclo, ou cicloalquila é opcio- nalmente substituída por um ou mais –C1-C6 alquila, –OH, –NH2, -ORa, -NHRa, -(CH2)nOH, heterociclila, ou espiro-heterociclila; ou R3 pode combinar com Ra para formar um heterociclo, mo- nocíclico ou policíclico, de 3 a 12 membros, ou um espiro-heterociclo de 5 a 12 membros, em que cada heterociclo ou espiro-heterociclo é opcionalmente substituído por –C1-C6 alquila, –OH, –NH2, heteroarila, heterociclila, -(CH2)nNH2, -COORa, -CONHRb, -CONH(CH2)nCOORa, -NHCOORa, -CF3, CHF2, ou CH2F; R4 é independentemente, em cada ocorrência –H, –D, –C1- C6 alquila, -NH-NHR5, -NH-OR5, -O-NR5R6, -NHR5, -OR5, -NHC(O)R5, -NHC(O)NHR5, -NHS(O)2R5, -NHS(O)2NHR5, -S(O)2OH, -C(O)OR5, -NH(CH2)nOH, -C(O)NH(CH2)nOH, -C(O)NH(CH2)nRb NH2, -OH, -CN, –C(O)NR5R6, –S(O)2NR5R6, C3-C8 cicloalquila, arila, heterociclila con- tendo 1 a 5 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, S, P, ou O, heteroarila contendo 1 a 5 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, S, P, ou O, em que cada alquila, cicloalqui- la, ou heterociclila é opcionalmente substituída por um ou mais –OH, –NH2, halogênio, ou oxo; em que cada arila ou heteroarila é opcional- mente substituída por um ou mais –OH, –NH2, ou halogênio; ou Ra e R4, juntamente com o átomo ou átomos aos quais es- tão ligados, podem combinar para formar uma C3-C12 cicloalquila mo- nocíclica ou policíclica, ou heterociclo, monocíclico ou policíclico, de 3 a 12 membros, em que a cicloalquila ou heterociclo é opcionalmente substituído por oxo; em que o heterociclo opcionalmente compreende
–S(O)2– no heterociclo; R5 e R6 são cada um independentemente, em cada ocor- rência, selecionados do grupo que consiste em –H, –D, –C1-C6 alquila, –C2-C6 alquenila, –C4-C8 cicloalquenila, –C2-C6 alquinila, –C3-C8 ciclo- alquila, heterociclo, monocíclico ou policíclico, de 3 a 12 membros, –OR7, –SR7, halogênio, –NR7R8, –NO2, e –CN; R7 e R8 são independentemente, em cada ocorrência, –H, – D, –C1-C6 alquila, –C2-C6 alquenila, –C4-C8 cicloalquenila, –C2-C6 al- quinila, –C3-C8 cicloalquila, heterociclo, monocíclico ou policíclico, de 3 a 12 membros, em que cada alquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, cicloalquila, ou heterociclo é opcionalmente substituído por um ou mais –OH, –SH, –NH2, –NO2, ou –CN; m é independentemente 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; e n é independentemente 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10.
[00134] Um aspecto da invenção refere-se aos compostos de Fór- mula VII: e sais, profármacos, solvatos, hidratos, tautômeros, ou isômeros far- maceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que: Q é H ou ; A é selecionado do grupo que consiste em cicloalquila, he- terocicloalquila, arila, ou heteroarila, monocíclica ou policíclica, de 5 a 12 membros; R1 é independentemente, em cada ocorrência –H, –D, –C1- C6 alquila, –C2-C6 alquenila, –C4-C8 cicloalquenila, –C2-C6 alquinila,
–C3-C8 cicloalquila, –OH, halogênio, –NO2, –CN, –NR5R6, –SR5, –S(O)2NR5R6, –S(O)2R5, –NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, –NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, –C(O)R5, ou –CO2R5, em que cada alquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, ou cicloalquila é opcionalmente substituída por um ou mais –OH, halogê- nio, –NO2, oxo, –CN, −R5, –OR5, –NR5R6, −SR5, –S(O)2NR5R6, –S(O)2R5, –NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, –NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, heterociclo, arila ou heteroarila; Y1 é –S–, uma ligação direta, –NH-, –S(O)2-, –S(O)2-NH-, –C(=CH2)-, -CH-, ou -S(O)-; X1 é N ou C; X2 é N ou CH; B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é um hetero- ciclo monocíclico ou policíclico de 5 a 12 membros ou uma heteroarila monocíclica ou policíclica de 5 a 12 membros; R2 é independentemente H, –ORb, –NR5R6,–CN, –C1-C6 al- quila, –C2-C6 alquenila, –C4-C8 cicloalquenila, –C2-C6 alquinila, -NH2, halogênio, -C(O)ORa, –C3-C8 cicloalquila, heterociclila contendo 1 a 5 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, S, P, ou O, ou heteroarila contendo 1 a 5 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, S, P, ou O; em que cada alquila, alquenila, ciclo- alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, ou heteroarila é opcio- nalmente substituída por um ou mais –OH, halogênio, –NO2, oxo, –CN, −R5, –OR5, –NR5R6, −SR5, –S(O)2NR5R6, –S(O)2R5, –NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, –NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, heterociclo, arila ou heteroarila; e em que a heterociclila ou heteroarila não está ligada por meio de um átomo nitrogênio; Y2 é selecionado do grupo que consiste em: –NRa–, –(CRa2)m–, –C(O)–, –C(Ra)2NH–, –(CRa2)mO–, –C(O)N(Ra)–, –N(Ra)C(O)–, –S(O)2N(Ra)–, –N(Ra)S(O)2–, –N(Ra)C(O)N(Ra)–,
–N(Ra)C(S)N(Ra)–, –C(O)O–, –OC(O)–, –OC(O)N(Ra)–, –N(Ra)C(O)O– , –C(O)N(Ra)O–, –N(Ra)C(S)–, –C(S)N(Ra)–, e –OC(O)O–; em que a ligação sobre o lado esquerdo de Y2, como representado, é ligada ao anel e a ligação no lado direito da porção Y2, como representado, é ligada a R3; Ra é independentemente, em cada ocorrência, selecionado do grupo que consiste em –H, –D, –OH, –C3-C8 cicloalquila, e –C1-C6 alquila, em que cada alquila ou cicloalquila é opcionalmente substituí- da por um ou mais –NH2, em que 2 Ra, junto com o átomo de carbono ao qual ambos estão ligados, podem combinar para formar um cicloal- quila de 3 a 8 membros; Rb é independentemente –H, –D,–C1-C6 alquila, –C1-C6 ci- cloalquila, –C2-C6 alquenila, ou heterociclila contendo 1 a 5 heteroáto- mos selecionados do grupo que consiste em N, S, P, ou O; em que cada alquila, cicloalquila, alquenila, ou heterociclo é opcionalmente substituída por um ou mais –OH, halogênio, –NO2, oxo, –CN, −R5, –OR5, –NR5R6, −SR5, –S(O)2NR5R6, –S(O)2R5, –NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, –NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, heterociclo, arila, heteroarila, –(CH2)nOH, -C1-C6 alquila, CF3, CHF2, ou CH2F; R3 é independentemente, em cada ocorrência selecionado do grupo que consiste em –H, –C1-C6 alquila, heterociclo, monocíclico ou policíclico, de 3 a 12 membros, C3-C8 cicloalquila, ou –(CH2)n-Rb, em que cada alquila, heterociclo, ou cicloalquila é opcio- nalmente substituído por um ou mais –C1-C6 alquila, –OH, –NH2, -ORa, -NHRa, -(CH2)nOH, heterociclila, ou espiro-heterociclila; ou R3 pode combinar com Ra para formar heterociclo, monocí- clico ou policíclico, de 3 a 12 membros, ou um espiro-heterociclo de 5 a 12 membros, em que cada heterociclo ou espiro-heterociclo é opcio- nalmente substituído por –C1-C6 alquila, –OH, –NH2, heteroarila, hete-
rociclila, -(CH2)nNH2, -COORa, -CONHRb, -CONH(CH2)nCOORa, -NHCOORa, -CF3, CHF2, ou CH2F; R5 e R6 são cada um independentemente, em cada ocor- rência, selecionados do grupo que consiste em –H, –D, –C1-C6 alquila, –C2-C6 alquenila, –C4-C8 cicloalquenila, –C2-C6 alquinila, –C3-C8 ciclo- alquila, heterociclo, monocíclico ou policíclico, de 3 a 12 membros, –OR7, –SR7, halogênio, –NR7R8, –NO2, e –CN; R7 e R8 são independentemente, em cada ocorrência, –H, –D, –C1-C6 alquila, –C2-C6 alquenila, –C4-C8 cicloalquenila, –C2-C6 al- quinila, –C3-C8 cicloalquila, heterociclo, monocíclico ou policíclico, de 3 a 12 membros, em que cada alquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, cicloalquila, ou heterociclo é opcionalmente substituído por um ou mais –OH, –SH, –NH2, –NO2, ou –CN; m é independentemente 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; e n é independentemente 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10.
[00135] Outro aspecto da invenção refere-se aos compostos de Fórmula VIII: e sais, profármacos, solvatos, hidratos, tautômeros, ou isômeros far- maceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que: A é selecionado do grupo que consiste em cicloalquila, he- terocicloalquila, arila, ou heteroarila, monocíclica ou policíclica, de 5 a 12 membros; R1 é independentemente, em cada ocorrência –H, –D, –C1- C6 alquila, –C2-C6 alquenila, –C4-C8 cicloalquenila, –C2-C6 alquinila, –C3-C8 cicloalquila, –OH, halogênio, –NO2, –CN, –NR5R6, –SR5, –S(O)2NR5R6, –S(O)2R5, –NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6,
–S(O)NR5R6, –S(O)R5, –NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, –C(O)R5, ou –CO2R5, em que cada alquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, ou cicloalquila é opcionalmente substituída por um ou mais –OH, halogê- nio, –NO2, oxo, –CN, −R5, –OR5, –NR5R6, −SR5, –S(O)2NR5R6, –S(O)2R5, –NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, –NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, heterociclo, arila ou heteroarila; Y1 é –S–, uma ligação direta, –NH-, –S(O)2-, –S(O)2-NH-, –C(=CH2)-, -CH-, ou -S(O)-; X1 é N ou C; X2 é N ou CH; B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é um hetero- ciclo monocíclico ou policíclico de 5 a 12 membros ou uma heteroarila monocíclica ou policíclica de 5 a 12 membros; R2 é independentemente H, –ORb, –NR5R6,–CN, –C1-C6 al- quila, –C2-C6 alquenila, –C4-C8 cicloalquenila, –C2-C6 alquinila, -NH2, halogênio, -C(O)ORa, –C3-C8 cicloalquila, heterociclila contendo 1 a 5 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, S, P, ou O, ou heteroarila contendo 1 a 5 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, S, P, ou O; em que cada alquila, alquenila, ciclo- alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, ou heteroarila é opcio- nalmente substituída por um ou mais –OH, halogênio, –NO2, oxo, –CN, −R5, –OR5, –NR5R6, −SR5, –S(O)2NR5R6, –S(O)2R5, –NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, –NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, heterociclo, arila ou heteroarila; e em que a heterociclila ou heteroarila não está ligada por meio de um átomo nitrogênio; Y2 é selecionado do grupo que consiste em: –NRa–, –(CRa2)m–, –C(O)–, –C(Ra)2NH–, –(CRa2)mO–, –C(O)N(Ra)–, –N(Ra)C(O)–, –S(O)2N(Ra)–, –N(Ra)S(O)2–, –N(Ra)C(O)N(Ra)–, –N(Ra)C(S)N(Ra)–, –C(O)O–, –OC(O)–, –OC(O)N(Ra)–, –N(Ra)C(O)O-, –C(O)N(Ra)O–, –N(Ra)C(S)–, –C(S)N(Ra)–, e –OC(O)O–; em que a ligação sobre o lado esquerdo de Y2, como representado, é ligada ao anel e a ligação no lado direito da porção Y2, como representado, é ligada a R3; Ra é independentemente, em cada ocorrência selecionado do grupo que consiste em –H, –D, –OH, –C3-C8 cicloalquila, e –C1-C6 alquila, em que cada alquila ou cicloalquila é opcionalmente substituí- da por um ou mais –NH2, em que 2 Ra, junto com o átomo de carbono ao qual ambos estão ligados, podem combinar para formar uma ciclo- alquila de 3 a 8 membros; Rb é independentemente –H, –D,–C1-C6 alquila, –C1-C6 ci- cloalquila, –C2-C6 alquenila, ou heterociclila contendo 1 a 5 heteroáto- mos selecionados do grupo que consiste em N, S, P, ou O; em que cada alquila, cicloalquila, alquenila, ou heterociclo é opcionalmente substituído por um ou mais –OH, halogênio, –NO2, oxo, –CN, −R5, –OR5, –NR5R6, −SR5, –S(O)2NR5R6, –S(O)2R5, –NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, –NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, heterociclo, arila, heteroarila, –(CH2)nOH, -C1-C6 alquila, CF3, CHF2, ou CH2F; R3 é independentemente, em cada ocorrência, selecionado do grupo que consiste em –H, –C1-C6 alquila, heterociclo, monocíclico ou policíclico, de 3 a 12 membros, C3-C8 cicloalquila, ou –(CH2)n-Rb, em que cada alquila, heterociclo, ou cicloalquila é opcio- nalmente substituída por um ou mais –C1-C6 alquila, –OH, –NH2, -ORa, -NHRa, -(CH2)nOH, heterociclila, ou espiro-heterociclila; ou R3 pode combinar com Ra para formar heterociclo, monocí- clico ou policíclico, de 3 a 12 membros, ou um espiro-heterociclo de 5 a 12 membros, em que cada heterociclo ou espiro-heterociclo é opcio- nalmente substituído por –C1-C6 alquila, –OH, –NH2, heteroarila, hete- rociclila, -(CH2)nNH2, -COORa, -CONHRb, -CONH(CH2)nCOORa, -NHCOORa, -CF3, CHF2, ou CH2F;
R5 e R6 são cada um independentemente, em cada ocor- rência, selecionados do grupo que consiste em –H, –D, –C1-C6 alquila, –C2-C6 alquenila, –C4-C8 cicloalquenila, –C2-C6 alquinila, –C3-C8 ciclo- alquila, heterociclo, monocíclico ou policíclico, de 3 a 12 membros, –OR7, –SR7, halogênio, –NR7R8, –NO2, e –CN; R7 e R8 são independentemente, em cada ocorrência, –H, –D, –C1-C6 alquila, –C2-C6 alquenila, –C4-C8 cicloalquenila, –C2-C6 al- quinila, –C3-C8 cicloalquila, heterociclo, monocíclico ou policíclico, de 3 a 12 membros, em que cada alquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, cicloalquila, ou heterociclo é opcionalmente substituída por um ou mais –OH, –SH, –NH2, –NO2, ou –CN; m é independentemente 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; e n é independentemente 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10.
[00136] Outro aspecto da invenção refere-se aos compostos de Fórmula IX: e sais, profármacos, solvatos, hidratos, tautômeros, ou isômeros far- maceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que: A é selecionada do grupo que consiste em cicloalquila, he- terocicloalquila, arila, ou heteroarila, monocíclica ou policíclica, de 5 a 12 membros; R1 é independentemente, em cada ocorrência –H, –D, –C1- C6 alquila, –C2-C6 alquenila, –C4-C8 cicloalquenila, –C2-C6 alquinila, –C3-C8 cicloalquila, –OH, halogênio, –NO2, –CN, –NR5R6, –SR5, –S(O)2NR5R6, –S(O)2R5, –NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, –NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, –C(O)R5, ou –CO2R5, em que cada alquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, ou cicloalquila é opcionalmente substituída por um ou mais –OH, halogê- nio, –NO2, oxo, –CN, −R5, –OR5, –NR5R6, −SR5, –S(O)2NR5R6, –S(O)2R5, –NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, –NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, heterociclo, arila ou heteroarila; X1 é N ou C; X2 é N ou CH; B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é um hetero- ciclo monocíclico ou policíclico de 5 a 12 membros ou uma heteroarila monocíclica ou policíclica de 5 a 12 membros; R2 é independentemente H, –ORb, –NR5R6,–CN, –C1-C6 al- quila, –C2-C6 alquenila, –C4-C8 cicloalquenila, –C2-C6 alquinila, -NH2, halogênio, -C(O)ORa, –C3-C8 cicloalquila, arila, heterociclila contendo 1 a 5 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, S, P, ou O, ou heteroarila contendo 1 a 5 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, S, P, ou O; em que cada alquila, alquenila, ciclo- alquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, arila, ou heteroarila é op- cionalmente substituída por um ou mais –OH, halogênio, –NO2, oxo, –CN, −R5, –OR5, –NR5R6, −SR5, –S(O)2NR5R6, –S(O)2R5, –NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, –NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, heterociclo, arila ou heteroarila; e em que a heterociclila ou heteroarila não está ligada por meio de um áto- mo nitrogênio; Y2 é selecionado do grupo que consiste em: –NRa–, –(CRa2)m–, –C(O)–, –C(Ra)2NH–,–(CRa2)mO–, –C(O)N(Ra)–, –N(Ra)C(O)–, –S(O)2N(Ra)–, –N(Ra)S(O)2–, –N(Ra)C(O)N(Ra)–, –N(Ra)C(S)N(Ra)–, –C(O)O–, –OC(O)–, –OC(O)N(Ra)–, –N(Ra)C(O)O– , –C(O)N(Ra)O–, –N(Ra)C(S)–, –C(S)N(Ra)–, e –OC(O)O–; em que a ligação sobre o lado esquerdo de Y2, como representado, é ligada ao anel e a ligação no lado direito da porção Y2, como representado, é ligada a R3;
Ra é independentemente, em cada ocorrência, selecionado do grupo que consiste em –H, –D, –OH, –C3-C8 cicloalquila, e –C1-C6 alquila, em que cada alquila ou cicloalquila é opcionalmente substituí- da por um ou mais –NH2, em que 2 Ra, junto com o átomo de carbono ao qual ambos estão ligados, podem combinar para formar um cicloal- quila de 3 a 8 membros; Rb é independentemente –H, –D,–C1-C6 alquila, –C1-C6 ci- cloalquila, –C2-C6 alquenila, ou heterociclila contendo 1 a 5 heteroáto- mos selecionados do grupo que consiste em N, S, P, ou O; em que cada alquila, cicloalquila, alquenila, ou heterociclo é opcionalmente substituído por um ou mais –OH, halogênio, –NO2, oxo, –CN, −R5, –OR5, –NR5R6, −SR5, –S(O)2NR5R6, –S(O)2R5, –NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, –NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, heterociclo, arila, heteroarila, –(CH2)nOH, -C1-C6 alquila, CF3, CHF2, or CH2F; R3 é independentemente, em cada ocorrência, selecionado do grupo que consiste em –H, –C1-C6 alquila, heterociclo, monocíclico ou policíclico, de 3 a 12 membros, C3-C8 cicloalquila, ou –(CH2)n-Rb, em que cada alquila, heterociclo, ou cicloalquila é opcionalmente subs- tituída por um ou mais –C1-C6 alquila, –OH, –NH2, -ORa, -NHRa, - (CH2)nOH, heterociclila, ou espiro-heterociclila; ou R3 pode combinar com Ra para formar heterociclo, monocí- clico ou policíclico, de 3 a 12 membros, ou um espiro-heterociclo de 5 a 12 membros, em que cada heterociclo ou espiro-heterociclo é opcio- nalmente substituído por –C1-C6 alquila, –OH, –NH2, heteroarila, hete- rociclila, -(CH2)nNH2, -COORa, -CONHRb, -CONH(CH2)nCOORa, -NHCOORa, -CF3, CHF2, ou CH2F; R5 e R6 são cada um independentemente, em cada ocor- rência, selecionados do grupo que consiste em –H, –D, –C1-C6 alquila, –C2-C6 alquenila, –C4-C8 cicloalquenila, –C2-C6 alquinila, –C3-C8 ciclo-
alquila, heterociclo, monocíclico ou policíclico, de 3 a 12 membros, –OR7, –SR7, halogênio, –NR7R8, –NO2, e –CN; R7 e R8 são independentemente, em cada ocorrência, –H, –D, –C1-C6 alquila, –C2-C6 alquenila, –C4-C8 cicloalquenila, –C2-C6 al- quinila, –C3-C8 cicloalquila, heterociclo, monocíclico ou policíclico, de 3 a 12 membros, em que cada alquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, cicloalquila, ou heterociclo é opcionalmente substituído por um ou mais –OH, –SH, –NH2, –NO2, ou –CN; m é independentemente 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; e n é independentemente 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10.
[00137] Outro aspecto da invenção refere-se aos compostos de Fórmula X: e sais, profármacos, solvatos, hidratos, tautômeros, ou isômeros far- maceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que: A é selecionado do grupo que consiste em cicloalquila, he- terocicloalquila, arila, ou heteroarila, monocíclica ou policíclica, de 5 a 12 membros; R1 é independentemente, em cada ocorrência –H, –D, –C1- C6 alquila, –C2-C6 alquenila, –C4-C8 cicloalquenila, –C2-C6 alquinila, –C3-C8 cicloalquila, –OH, halogênio, –NO2, –CN, –NR5R6, –SR5, –S(O)2NR5R6, –S(O)2R5, –NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, –NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, –C(O)R5, ou –CO2R5, em que cada alquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, ou cicloalquila é opcionalmente substituída por um ou mais –OH, halogê- nio, –NO2, oxo, –CN, −R5, –OR5, –NR5R6, −SR5, –S(O)2NR5R6, –S(O)2R5, –NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5,
–NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, heterociclo, arila ou heteroarila; X1 é N ou C; X2 é N ou CH; B, incluindo os átomos nos pontos de ligação, é um heterociclo mono- cíclico ou policíclico de 5 a 12 membros ou uma heteroarila monocícli- ca ou policíclica de 5 a 12 membros; R2 é independentemente H, –ORb, –NR5R6,–CN, –C1- C6alquila, –C2-C6 alquenila, –C4-C8 cicloalquenila, –C2-C6 alquinila, -NH2, halogênio, -C(O)ORa, –C3-C8 cicloalquila, heterociclila contendo 1 a 5 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, S, P, ou O, ou heteroarila contendo 1 a 5 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em N, S, P, ou O; em que cada alquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, cicloalquila, heterociclila, ou heteroarila é op- cionalmente substituída por um ou mais –OH, halogênio, –NO2, oxo, –CN, −R5, –OR5, –NR5R6, −SR5, –S(O)2NR5R6, –S(O)2R5, –NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, –NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, heterociclo, arila ou heteroarila; e em que a heterociclila ou heteroarila não está ligada por meio de um áto- mo nitrogênio; Y2 é selecionado do grupo que consiste em: –NRa–, –(CRa2)m–, –C(O)–, –C(Ra)2NH–, –(CRa2)mO–, –C(O)N(Ra)–, –N(Ra)C(O)–, –S(O)2N(Ra)–, –N(Ra)S(O)2–, –N(Ra)C(O)N(Ra)–, –N(Ra)C(S)N(Ra)–, –C(O)O–, –OC(O)–, –OC(O)N(Ra)–, –N(Ra)C(O)O-, –C(O)N(Ra)O–, –N(Ra)C(S)–, –C(S)N(Ra)–, e –OC(O)O–; em que a ligação sobre o lado esquerdo de Y2, como representado, é ligada ao anel e a ligação no lado direito da porção Y2, como representado, é ligada a R3; Ra é independentemente, em cada ocorrência selecionado do grupo que consiste em –H, –D, –OH, –C3-C8 cicloalquila, e –C1-C6 alquila, em que cada alquila ou cicloalquila é opcionalmente substituí-
da por um ou mais –NH2, em que 2 Ra, junto com o átomo de carbono ao qual ambos estão ligados, podem combinar para formar um cicloal- quila de 3 a 8 membros; Rb é independentemente –H, –D,–C1-C6 alquila, –C1-C6 ci- cloalquila, –C2-C6 alquenila, ou heterociclila contendo 1 a 5 heteroáto- mos selecionados do grupo que consiste em N, S, P, ou O; em que cada alquila, cicloalquila, alquenila, ou heterociclo é opcionalmente substituído por um ou mais –OH, halogênio, –NO2, oxo, –CN, −R5, –OR5, –NR5R6, −SR5, –S(O)2NR5R6, –S(O)2R5, –NR5S(O)2NR5R6, –NR5S(O)2R6, –S(O)NR5R6, –S(O)R5, –NR5S(O)NR5R6, –NR5S(O)R6, heterociclo, arila, heteroarila, –(CH2)nOH, -C1-C6 alquila, CF3, CHF2, ou CH2F; R3 é independentemente, em cada ocorrência selecionado do grupo que consiste em –H, –C1-C6 alquila, heterociclo, monocíclico ou policíclico, de 3 a 12 membros, C3-C8 cicloalquila, ou –(CH2)n-Rb, em que cada alquila, heterociclo, ou cicloalquila é opcionalmente subs- tituída por um ou mais –C1-C6 alquila, –OH, –NH2, -ORa, -NHRa, -(CH2)nOH, heterociclila, ou espiro-heterociclila; ou R3 pode combinar com Ra para formar heterociclo, monocí- clico ou policíclico, de 3 a 12 membros, ou um espiro-heterociclo de 5 a 12 membros, em que cada heterociclo ou espiro-heterociclo é opcio- nalmente substituído por –C1-C6 alquila, –OH, –NH2, heteroarila, hete- rociclila, -(CH2)nNH2, -COORa, -CONHRb, -CONH(CH2)nCOORa, - NHCOORa, -CF3, CHF2, ou CH2F; R5 e R6 são cada um independentemente, em cada ocor- rência, selecionados do grupo que consiste em –H, –D, –C1-C6 alquila, –C2-C6 alquenila, –C4-C8 cicloalquenila, –C2-C6 alquinila, –C3-C8 ciclo- alquila, heterociclo, monocíclico ou policíclico, de 3 a 12 membros, –OR7, –SR7, halogênio, –NR7R8, –NO2, e –CN; R7 e R8 são independentemente, em cada ocorrência, –H,
–D, –C1-C6 alquila, –C2-C6 alquenila, –C4-C8 cicloalquenila, –C2-C6 al- quinila, –C3-C8 cicloalquila, heterociclo, monocíclico ou policíclico, de 3 a 12 membros, em que cada alquila, alquenila, cicloalquenila, alquinila, cicloalquila, ou heterociclo é opcionalmente substituído por um ou mais –OH, –SH, –NH2, –NO2, ou –CN; m é independentemente 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; e n é independentemente 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10.
[00138] Outro aspecto da presente invenção refere-se a compostos, e sais, profármacos, solvatos, hidratos, tautômeros, ou isômeros far- maceuticamente aceitáveis dos mesmos, na Tabela 1. Tabela 1 Comp. # Estrutura Comp. # Estrutura 1 2
S
N N N NH2 Cl N Cl , , 3 4 , , 5 6 , , 7 8 , ,
, , 11 12
, , 13 14
, , 15 16
, , 17 18
, , 19 20
,
, 21 22
,
,
, , 25 26
, , 27 28
, , 29 30
, , 31 32
, , 33 34
, , 35 36
,
,
, , 39 40
,
, 41
, A-1 A-2
, , A-3 A-4
, , A-5 A-6
, , A-7 A-8
, ,
A-9 A-10
, , A-11 A-12
, , A-13 A-14
, , A-15 A-16
, , A-17 A-18
, , A-19 A-20
, , A-21 A-22
,
,
A-23 A-24
, , A-25 A-26
, , A-27 A-28
,
, A-29 A-30
, , A-31 A-32
,
, A-33 A-34
, , A-35 A-36
, ,
A-37 A-38
, , A-39 A-40
, , A-41 A-42
,
, A-43 A-44
, , A-45 A-46
, , A-47 A-48
, , A-49 A-50
, ,
A-51 A-52
, , A-53 A-54
, , A-55 A-56
, , A-57 A-58
, , A-59 A-60
, , A-61 A-62
, , A-63 A-64
, , A-65 A-66
, ,
A-67 A-68
,
, A-69 A-70
, , A-71 A-72
, , A-73 A-74
,
, A-75 A-76
, , A-77 A-78
, , A-79 A-80
,
,
A-81 A-82
, , A-83 A-84
,
, A-85 A-86
, , A-87 A-88
, , A-89 A-90
, , A-91 A-92
, , A-93 A-94
, ,
A-95 A-96
, , A-97 A-98
,
, A-99 A-100
, , A-101 A-102
, , A-103 A-104
,
, A-105 A-106
, , A-107 A-108
, ,
A-109 A-110
, , A-111 A-112
, , A-113 A-114
, , A-115 A-116
, , A-117 A-118
, , A-119 A-120
,
, A-121 A-122
, , A-123 A-124
,
, A-125 A-126
, , A-127 A-128
,
, A-129 A-130
, , A-131 A- 132
, , A-133 A-134
,
, A-135 A-136
,
, A-137 A-138
, ,
A-139 A-140
,
, A-141
, A-142 A-143
, , A-144 A-145
, , A-146 A-147
, , A-148 A-149
,
,
A-150 A-151
, , A-152 A-153
, , A-154 A-155
, , A-156 A-157
, , A-158 A-159
, , A-160 A-161
, ,
A-162 A-163
, , A-164 A-165
, , A-166 A-167
, , A-168 A-169
, , A-170 A-171
,
, A-172 A-173
, ,
A-174 A-175
, , A-176 A-177
, , A-178 A-179
, , A-180 A-181
, , A-182 A-183
,
, A-184 A-185
, ,
A-186 A-187
, , A-188 A-189
,
, A-190 A-191
, , A-192 A-193
, , A-194 A-195
, , A-196 A-197
,
,
A-198 A-199
, , A-200 A-201
, , A-202 A-203
, , A-204 A-205
, , A-206 A-207
, , A-208 A-209
, ,
A-210 A-211
, , A-212 A-213
, , A-214 A-215
, , A-216 A-217
, , A-218 A-219
, , A-220 A-221
, , A-222 A-223
, ,
A-224 A-225
, , A-226 A-227
, , A-228 A-229
, , A-230 A-231
, , A-232 A-233
, , A-234 A-235
, ,
A-236 A-237
, , A-238 A-239
, , A-240 A-241
, , A-242 A-243
,
, A-244 A-245
, , A-246 A-247
, ,
A-248 A-249
, , A-250 A-251
, , A-252 A-253
, , A-254 A-255
, , A-256 A-257
, , A-258 A-259
, , A-260 A-261
, ,
A-262 A-263
, , A-264 A-265
, , A-266 A-267
, , A-268 A-269
, , A-270 A-271
, , A-272 A-273
, , A-274 A-275
, ,
A-276 A-277
, , A-278 A-279
, , A-280 A-281
, , A-282 A-283
, , A-284 A-285
, , A-286 A-287
, , A-288 A-289
, ,
A-290 A-291
,
, A-292 A-293
, , A-294 A-295
, , A-296 A-297
, , A-298 A-299
, , A-300 A-301
, , A-302 A-303 ,
,
A-304 A-305 , , A-306 A-307 , , A-308 .
[00139] Outro aspecto da presente invenção refere-se a compostos, e sais, profármacos, solvatos, hidratos, tautômeros, ou isômeros farma- ceuticamente aceitáveis dos mesmos, na Tabela 2. Tabela 2 Estrutura Estrutura
[00140] O termo "arila" se refere a grupos de hidrocarbonetos cícli- cos, aromáticos que têm 1 a 2 anéis aromáticos, incluindo grupos mo- nocíclicos ou bicíclicos tais como fenila, bifenila ou naftila.
Onde con- tém dois anéis aromáticos (bicíclicos, etc.), os anéis aromáticos do grupo arila podem ser unidos em um único ponto (por exemplo, bifeni- la), ou fundidos (por exemplo, naftila). O grupo arila pode ser opcio- nalmente substituído por um ou mais substituintes, por exemplo, 1 a 5 substituintes, em qualquer ponto de ligação.
Substituintes exemplares incluem, porém não estão limitados a, −H, halogênio, −O-C1-C6alquila, −C1-C6alquila, −OC2-C6alquenila, −OC2-C6alquinila, −C2-C6alquenila, −C2-C6alquinila, −OH, −OP(O)(OH)2, −OC(O)C1-C6alquila, −C(O)C1- C6alquila, −OC(O)OC1-C6alquila, −NH2, −NH(C1-C6alquila), −N(C1- C6alquila)2, −S(O)2-C1-C6alquila, −S(O)NHC1-C6alquila, e −S(O)N(C1- C6alquila)2. Os substituintes podem em si ser opcionalmente substituí- do.
[00141] A menos que de outro modo especificamente definido, "he- teroarila" significa um radical aromático monocíclico monovalente ou multivalente ou um radical aromático policíclico de 5 a 24 átomos de anel, contendo um ou mais heteroátomos de anel selecionados de N, S, P, e O, os átomos restantes de anel sendo C. Heteroarila como aqui definido também significa um grupo heteroaromático bicíclico em que o heteroátomo é selecionado de N, S, P, e O. O radical aromático é op- cionalmente substituído independentemente com um ou mais substi- tuintes descritos aqui. Exemplos incluem, porém não estão limitados a, furila, tienila, pirrolila, piridila, pirazolila, pirimidinila, imidazolila, isoxa- zolila, oxazolila, oxadiazolila, pirazinila, indolila, tiofen-2-ila, quinolila, benzopiranila, isotiazolila, tiazolila, tiadiazolila, benzo[d]imidazolila, tie- no[3,2-b]tiofeno, triazolila, triazinila, imidazo[1,2-b]pirazolila, furo[2,3- c]piridinila, imidazo[1,2-a]piridinila, indazolila, 1-metil-1H-indazolila, pir- rolo[2,3-c]piridinila, pirrolo[3,2-c]piridinila, pirazolo[3,4-c]piridinila, tie- no[3,2-c]piridinila, tieno[2,3-c]piridinila, tieno[2,3-b]piridinila, benzoti- azolila, indolila, indolinila, indolinonila, di-hidrobenzotiofenila, di-hidro- benzofuranila, benzofurano, cromanila, tiocromanila, tetra-hidro- quinolinila, di-hidrobenzotiazina, di-hidrobenzoxanila, quinolinila, iso- quinolinila, 1,6-naftiridinila, benzo[de]isoquinolinila, pirido[4,3-b] [1,6]naftiridinila, tieno[2,3-b]pirazinila, quinazolinila, tetrazolo[1,5-a] pi- ridinila, [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridinila, isoindolila, isoindolin-1-ona, indo- lin-2-ona, pirrolo[2,3-b]piridinila, pirrolo[3,4-b]piridinila, pirrolo[3,2-b]
piridinila, imidazo[5,4-b]piridinila, pirrolo[1,2-a]pirimidinila, tetra- hidropirrolo[1,2-a]pirimidinila, 3,4-di-hidro-2H-1λ2-pirrolo[2,1-b]pirimi- dina, dibenzo[b,d]tiofeno, piridin-2-ona, furo[3,2-c]piridinila, furo[2,3-c] piridinila, 1H-pirido[3,4-b][1,4]tiazinila, 2-metilbenzo[d]oxazollila, 1,2,3, 4-tetra-hidropirrolo[1,2-a]pirimidila, 2,3-di-hidrobenzofuranila, benzo- oxazolila, benzoisoxazolila, benzo[d]isoxazolila, benzo[d]oxazolila, fu- ro[2,3-b]piridinila, benzotiofenil, 1,5-naftiridinila, furo[3,2-b]piridinila, [1,2,4]triazolo[1,5-a]piridinila, benzo[1,2,3]triazolila, 1-metil-1H-benzo [d][1,2,3]triazolila, imidazo[1,2-a]pirimidinila, [1,2,4]triazolo[4,3-b]piri dazinila, quinoxalinila, benzo[c][1,2,5]tiadiazolila, benzo[c] [1,2,5] oxa- diazolila, 1,3-di-hidro-2H-benzo[d]imidazol-2-ona, 3,4-di-hidro-2H-pira- zolo[1,5-b][1,2]oxazinila, 3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]oxazinila, 4,5,6, 7-tetra-hidropirazolo[1,5-a]piridinila, tiazolo[5,4-d]tiazolila, imidazo[2,1- b][1,3,4]tiadiazolila, tieno[2,3-b]pirrolila, 3H-indolila, benzo[d][1,3] dio- xolila, pirazolo[1,5-a]piridinila, e derivados dos mesmos.
[00142] "Alquila" refere-se a um hidrocarboneto saturado de cadeia linear ou ramificada. Grupos C1-C6alquila contêm 1 a 6 átomos de car- bono. Exemplos de um grupo C1-C6alquila incluem, porém não estão limitados a, metila, etila, propila, butila, pentila, isopropila, isobutila, sec-butila e terc-butila, isopentila e neopentila.
[00143] O termo "alquenila" significa um grupo de hidrocarboneto alifático contendo uma ligação dupla carbono-carbono e que pode ser linear ou ramificada tendo cerca de 2 a cerca de 6 átomos de carbono na cadeia. Certos grupos alquenila têm 2 a cerca de 4 átomos de car- bono na cadeia. Ramificado significa que um ou mais grupos alquila inferiores tais como metila, etila, ou propila são ligados a uma cadeia alquenila linear. Grupos alquenila exemplares incluem etenila, propeni- la, n-butenila, e i-butenila. Um grupo C2-C6alquenila é um grupo alque- nila contendo entre 2 e 6 átomos de carbono.
[00144] O termo "alquinila" significa um grupo de hidrocarboneto alifático contendo uma ligação tripla carbono-carbono e que pode ser linear ou ramificada tendo cerca de 2 a cerca de 6 átomos de carbono na cadeia. Certos grupos alquinila têm 2 a cerca de 4 átomos de car- bono na cadeia. Ramificado significa que um ou mais grupos alquila inferiores tais como metila, etila, ou propila são ligados a uma cadeia alquinila linear. Grupos alquinila exemplares incluem etinila, propinila, n-butinila, 2-butinila, 3-metilbutinila, e n-pentinila. Um grupo C2- C6alquinila é um grupo alquinila contendo entre 2 e 6 átomos de car- bono.
[00145] O termo "cicloalquila" significa anéis de carbono saturados monocíclicos ou policíclicos contendo 3 a 18 átomos de carbono. Exemplos de grupos cicloalquila incluem, sem limitações, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptanila, ciclooctanila, nor- boranila, norborenila, biciclo[2.2.2]octanila, ou biciclo[2.2.2]octenila. A C3-C8cicloalquila é um grupo cicloalquila contendo entre 3 e 8 átomos de carbono. Um grupo cicloalquila pode ser fundido (por exemplo, de- calina) ou em ponte (por exemplo, norbornano).
[00146] O termo "cicloalquenila" significa anéis de carbono insatu- rados monocíclicos, não aromáticos contendo 4 a 18 átomos de car- bono. Exemplos de grupos cicloalquenila incluem, sem limitação, ci- clopentenila, ciclo-hexenila, ciclo-heptenila, ciclooctenila, e norborenila. Um C4-C8cicloalquenila é um grupo cicloalquenila contendo entre 4 e 8 átomos de carbono.
[00147] Em algumas modalidades, os termos "heterociclila" ou "he- terocicloalquila" ou "heterociclo" refere-se a anéis de 3 a 24 membros monocíclicos ou policíclicos contendo carbono e heteroátomos seleci- onados de oxigênio, fósforo, nitrogênio, e enxofre e em que não há elétrons π deslocalizados (aromaticidade) compartilhados entre o car- bono do anel ou heteroátomos. Anéis heterociclila incluem, porém não estão limitados a, oxetanila, azetidinila, tetra-hidrofuranila, pirrolidinila,
oxazolinila, oxazolidinila, tiazolinila, tiazolidinila, piranila, tiopiranila, te- tra-hidropiranila, dioxalinila, piperidinila, morfolinila, tiomorfolinila, S- óxido de tiomorfolinila, S-dióxido de tiomorfolinila, piperazinila, azepini- la, oxepinila, diazepinila, tropanila, e homotropanila. Um anel heteroci- clila ou heterocicloalquila pode também ser fundido ou em ponte, por exemplo, pode ser um anel bicíclico.
[00148] Em algumas modalidades "heterociclila" ou "heterocicloal- quila" ou "heterociclo" é um anel mono ou bicíclico, saturado, parcial- mente saturado ou insaturado, contendo 3 a 24 átomos dos quais pelo menos um átomo é selecionado de nitrogênio, enxofre ou oxigênio, que podem, a menos que de outro modo especificado, ser carbono ou nitrogênio ligado, em que um grupo –CH2– pode opcionalmente ser substituído por um –C(O)– ou um átomo de enxofre de anel pode ser opcionalmente oxidado para formar os S-óxidos. "Heterociclila" pode ser um anel mono ou bicíclico, saturado, parcialmente saturado ou in- saturado contendo 5 ou 6 átomos dos quais pelo menos um átomo é selecionado de nitrogênio, enxofre ou oxigênio, que podem, a menos que de outro modo especificado, ser carbono ou nitrogênio ligado, em que um grupo –CH2– pode opcionalmente ser substituído por um – C(O)– ou um átomo de enxofre de anel pode ser opcionalmente oxida- do para formar S-óxido(s). Exemplos não limitantes e valores adequa- dos do termo "heterociclila" são tiazolidinila, pirrolidinila, pirrolinila, 2- pirrolidonila, 2,5-dioxopirrolidinila, 2-benzoxazolinonila, 1,1-dioxotetra- hidrotienila, tienila, 2,4-dioxoimidazolidinila, 2-oxo-1,3,4-(4-triazolinil), 2-oxazolidinonila, 5,6-di-hidrouracilila, 1,3-benzodioxolila, 1,2,4- oxadiazolila, 2-azabiciclo[2.2.1]heptila, 4-tiazolidonila, morfolino, 2- oxotetra-hidrofuranila, tetra-hidrofuranila, 2,3-di-hidrobenzofuranila, benzotienil, tetra-hidropiranila, piperidila, 1-oxo-1,3-di-hidroisoindolila, piperazinila, tiomorfolino, 1,1-dioxotiomorfolino, tetra-hidropiranila, 1,3- dioxolanila, homopiperazinila, tienila, isoxazolila, imidazolila, pirrolila,
tiadiazolila, isotiazolila, 1,2,4-triazolila, 1,3,4-triazolila, piranila, indolila, pirimidila, tiazolila, pirazinila, piridazinila, piridila, 4-piridonila, quinolila e 1-isoquinolonila.
[00149] Como no presente documento usado, o termo "halo" ou "halogênio" significa um grupo de flúor, cloro, bromo, ou iodo.
[00150] O termo "carbonila" refere-se a um grupo funcional com- preendendo um átomo de carbono duplamente ligado a um átomo de oxigênio. Ele pode ser abreviado no presente documento como "oxo," como C(O), ou como C=O.
[00151] "Espirociclo" ou "espirocíclico" significa sistemas de anel bicíclico carbogênico com ambos os anéis conectados por meio de um único átomo. O anel pode ser diferente em tamanho e natureza, ou idêntico em tamanho e natureza. Exemplos incluem espiropentano, espiro-hexano, espiro-heptano, espirooctano, espirononano, ou espi- rodecano. Um ou ambos os anéis em um espirociclo podem ser fundi- dos a outro anel carbocíclico, heterocíclico, aromático, ou heteroaro- mático. Um ou mais átomos de carbono no espirociclo podem ser substituídos por um heteroátomo (por exemplo, O, N, S, ou P). Um C5- C12 espirociclo é um espirociclo contendo entre 5 e 12 átomos de car- bono. Em algumas modalidades, um C5-C12 espirociclo é um espiroci- clo contendo de 5 a 12 átomos de carbono. Um ou mais átomos de carbono podem ser substituídos por um heteroátomo.
[00152] O termo "heterociclo espirocíclico," "espiro-heterociclila," ou "espiro-heterociclo" é compreendido como significando um espirociclo em que pelo menos um dos anéis é um heterociclo (por exemplo, pelo menos um dos anéis é furanila, morfolinila, ou piperadinila). Um hete- rociclo espirocíclico pode conter entre 5 e 12 átomos, pelo menos um dos quais é um heteroátomo selecionado de N, O, S e P. Em algumas modalidades, um heterociclo espirocíclico pode conter de 5 a 12 áto- mos, pelo menos um dos quais é um heteroátomo selecionado de N,
O, S e P.
[00153] O termo "tautômeros" refere-se a um conjunto de compos- tos que têm o mesmo número e tipo de átomos, mas diferem em co- nectividade de ligação e estão em equilíbrio com um outro. Um "tautômero" é um membro único deste conjunto de compostos. Tipi- camente um tautômero único é representado, porém é entendido que essa estrutura única se destina a representar todos os tautômeros possíveis que podem existir. Exemplos incluem tautomerismo enol- cetona. Quando uma cetona é representada deve-se entender que ambos as formas enol e cetona são parte da divulgação.
[00154] O inibidor de SHP2 pode ser administrado sozinho como uma monoterapia ou em combinação com um ou mais outro agente terapêutico (por exemplo, um inibidor de uma via MAP cinase ou um agente terapêutico anticâncer) como uma terapia de combinação. O inibidor de SHP2 pode ser administrado como uma composição farma- cêutica. O inibidor de SHP2 pode ser administrado antes, após, e/ou concomitantemente com um ou mais outro agente terapêutico (por exemplo, um inibidor de uma via MAP cinase ou um agente terapêuti- co anticâncer). Se administrado simultaneamente com um ou mais ou- tro agente terapêutico, tal administração pode ser simultânea (por exemplo, em uma composição única) ou pode ser por meio de duas ou mais composições separadas, opcionalmente por meio dos mesmos ou diferentes modos de administração (por exemplo, local, sistêmica, oral, intravenosa, etc.).
[00155] O inibidor de SHP2 pode ser administrado em combinação com um ou mais inibidor de MEK como uma terapia de combinação. O inibidor de SHP2 pode ser administrado como uma composição farma- cêutica em combinação com um ou mais inibidor de MEK como uma terapia de combinação. O inibidor de SHP2 pode ser administrado an- tes, após, e/ou concomitantemente com um ou mais inibidor de MEK.
Se administrado concomitantemente com um ou mais inibidor de MEK, tal administração pode ser simultânea (por exemplo, em uma compo- sição única) ou pode ser por meio de duas ou mais composições sepa- radas, opcionalmente por meio dos mesmos ou diferentes modos de administração (por exemplo, local, sistêmica, oral, intravenosa, etc.).
[00156] Em algumas modalidades, o inibidor de SHP2 é administra- do ao indivíduo como uma monoterapia para o tratamento de um tu- mor. O tumor pode conter uma mutação de ativação da via RAS. Em várias modalidades, a mutação de ativação da via RAS confere depe- dência celular em SHP2 (por exemplo, para recarga de GTP no RAS).
[00157] Em certas modalidades, o inibidor de SHP2 é administrado ao indivíduo como uma monoterapia para o tratamento de um tumor compreendendo uma célula que contém uma mutação de NF1LOF. NF1 é uma proteína GAP que modula ativação de RAS facilitando hidrólise de GTP de GTP de RAS-GTP ativo, desse modo inativando RAS. RAS oscila entre "desligado" liga a GDP e "ligado" ligado a GTP. Perda de função de mutações em NF1 reduzem hidrólise de GTP por RAS, e alteram o equilíbrio a respeito de RAS ativados, desse modo resultan- do em crescimento/proliferação cancerosa e possivelmente dependên- cia de oncogene. Mutações de NF1 ocorrem frequentemente em NSCLC (por exemplo, 8,3% por Cancer Genome Atlas Research Network "Comprehensive molecular profiling of lung adenocarcinoma." Nature 511, 533-550 (2014)), e mais que 80% de todas as mutações de NF1 constitucionais são NF1LOF (Philpott, 2017), ainda não existem terapias direcionadas disponíveis para tratar tumores de subtipo NF1LOF. Como mostrado no presente documento, inibição de SHP2 em células NF1LOF resultou em supressão dependente de dose de sinali- zação p-ERK e proliferação (Exemplo 1, FIGS. 6A e 6B).
[00158] Em certas modalidades, o inibidor de SHP2 é administrado ao indivíduo como uma monoterapia para o tratamento de um tumor compreendendo uma célula que contém uma mutação em um gene RAS. Em certas modalidades, a mutação de gene RAS torna a via RAS dependente do fluxo de sinalização através de SHP2. A mutação da via RAS pode ser uma mutação KRAS, NRAS, ou HRAS. Mutações RAS oncogênicas, tais como mutações KRAS, alteram o equilíbrio de RAS para o estado "ligado" ligado a GTP, direcionando a sinalização para efetores RAS e dependência de oncogene. Como no presente documento usado, "dependência de oncogene" refere-se ao fenômeno pelo qual uma célula tumoral exibe dependência aparente em uma via oncogênica única ou proteína para proliferação e/ou sobrevivência sustentada, apesar de sua miríade de alterações genéticas. Tratamen- to de painéis de linhagem celular de KRAS identificou certas mutações como biomarcadores de sensibilidade de crescimento da inibição de SHP2 (Exemplo 1, Tabela 3). Em certas modalidades, o inibidor de SHP2 é administrado ao indivíduo como uma monoterapia para o tra- tamento de um tumor compreendendo uma célula que contém uma mutação de KRASG12C. Em certas modalidades, o inibidor de SHP2 é administrado ao indivíduo como uma monoterapia para o tratamento de um tumor compreendendo uma célula que contém uma mutação de KRASG12A; uma de KRASG12D, uma de KRASG12S, ou uma de KRASG12V.
[00159] Em certas modalidades, o inibidor de SHP2 é administrado ao indivíduo como uma monoterapia para o tratamento de um tumor compreendendo uma célula contendo uma mutação de gene RAF. A mutação de gene RAF pode tornar uma via RAS dependente do fluxo de sinalização através de SHP2. Em certas modalidades, a mutação é uma mutação de BRAF Classe III. Em algumas modalidades, a muta- ção de BRAF Classe III pode ser selecionada do grupo consistindo em: D287H; P367R; V459L; G466V; G466E; G466A; S467L; G469E; N581S; N581I; D594N; D594G; D594A; D594H; F595L; G596D;
G596R e A762E. Em certas modalidades, a mutação é uma mutação ARAF ou CRAF.
[00160] Em certas modalidades, o inibidor de SHP2 é administrado ao indivíduo como uma monoterapia para o tratamento de um tumor compreendendo uma célula contendo uma mutação de gene MEK. A mutação de gene MEK pode tornar a via de RAS dependente do fluxo de sinalização através de SHP2. Em certas modalidades, a mutação de gene MEK é uma mutação MEK1 Classe I. Em algumas modalida- des, a mutação de MEK1 Classe I pode ser selecionada do grupo que consiste em D67N; P124L; P124S; e L177V. Em certas modalidades, a mutação de gene MEK é uma mutação de MEK1 Classe II. Em algu- mas modalidades, a mutação de MEK1 Classe II pode ser selecionada do grupo que consiste em ΔE51-Q58; ΔF53-Q58; E203K; L177M; C121S; F53L; K57E; Q56P; e K57N.
[00161] Em certas modalidades, o inibidor de SHP2 é administrado ao indivíduo em combinação com um ou mais outro agente terapêutico (por exemplo, um inibidor de uma via MAP cinase) como uma terapia de combinação para o tratamento de um tumor compreendendo uma célula contendo uma mutação da via RAS que torna a proteína mutada dependente do fluxo de sinalização através de SHP2. A mutação pode compreender uma ou mais de uma mutação de NF1LOF; uma mutação de RAS/RAF; uma mutação de KRAS; uma mutação de KRAS seleci- onada de uma mutação de KRASG12A; uma mutação de KRASG12C; uma mutação de KRASG12D; uma mutação de KRASG12S; uma mutação de KRASG12V; uma mutação BRAF de Classe III; uma mutação BRAF selecionada de D287H; P367R; V459L; G466V; G466E; G466A; S467L; G469E; N581S; N581I; D594N; D594G; D594A; D594H; F595L; G596D; G596R e A762E; uma mutação MEK1 de Classe I; uma mutação MEK1 selecionada de D67N; P124L; P124S; e L177V; uma mutação MEK1 de Classe II; e uma mutação MEK1 selecionada de ΔE51-Q58; ΔF53-Q58; E203K; L177M; C121S; F53L; K57E; Q56P; e K57N.
A mutação pode compreender uma ou mais de uma mutação ARAF ou CRAF.
A terapia de combinação pode compreender adminis- tração de um inibidor de SHP2 e qualquer outro agente terapêutico anticâncer conhecido na técnica ou descrito no presente documento.
Por exemplo, o inibidor de SHP2 pode ser administrado ao indivíduo em combinação com um agente anticâncer selecionado de, por exem- plo, porém não limitado a, inibidores mitóticos tais como um taxano, um vinca alcaloide, paclitaxel, docetaxel, vincristina, vinblastina, vino- relbina ou vinflunina, e outros agentes anticâncer, por exemplo, cispla- tina, 5-fluorouracila ou 5-fluoro-2-4(lH,3H)-pirimidinediona2 (5FU), flu- tamida, gencitabina, um inibidor de ponto de verificação (por exemplo, um anticorpo inibidor de ponto de verificação) tal como, por exemplo, um anticorpo PD-1, tal como, por exemplo, pembrolizumabe (ou "Keytruda", Merck) nivolumabe (ou "Opdivo", BMS), PDR001 (NVS), REGN2810 (Sanofi/Regeneron), um anticorpo PD-L1 tal como, por exemplo, avelumabe (ou "MSB0010718C" ou "Bavencio", PFE & Merck Kga), durvalumabe (ou "Imfinzi" ou "MEDI-4736", Medimmune & Celgene), atezolizumabe (ou "Tecentriq" ou "MPDL-3280A", Genen- tech & Roche), Pidilizumabe (ou "CT-001", Medivation – Now Pfizer), JNJ-63723283 (JNJ), BGB-A317 (BeiGene & Celgene) ou um inibidor de ponto de verificação descrito em Preusser, M. et al.(2015) Nat.
Rev.
Neurol. (incorporado no presente documento por referência em sua íntegra), incluindo, sem limitação, Ipilimumabe, Tremelimumabe, Nivo- lumabe, Pembrolizumabe, Pidilizumabe, AMP224, AMP514/ ME- DI0680, BMS936559, MEDl4736, MPDL3280A, MSB0010718C, BMS986016, IMP321, Lirilumabe, IPH2101, 1-7F9, e KW-6002; um inibidor de RTK, um inibidor de EGFR, um inibidor de ALK, um inibidor de via PI3K/AKT, um inibidor de uma via MAP cinase, e um inibidor de MEK.
O inibidor de RTK (TKI) pode inibir, por exemplo, um ou mais
RTK selecionados de receptor de fator de crescimento epidérmico (EGFR), receptor de fator de crescimento derivado de plaqueta (PDGFR), erbB2, erbB4, receptor de fator de crescimento endotelial vascular (VEGFR), tirosina cinase com domínios de homologia de fator de crescimento tipo imunoglobulina e epidérmico (TIE-2), receptor de fator-I de crescimento de insulina, fator de estimulação de colônia de macrófago (cfms), BTK, ckit, cmet, receptores de fator de crescimento de fibroblasto (FGF), receptores de Trk (TrkA, TrkB, and TrkC), recep- tores de efrina (eph), receptores de fator de crescimento de hepatócito (HGFR), o protooncogene RET, e ALK.
O TKI pode incluir, mas não é limitado a, um ou mais TKI descritos em Cancers (Basel). 2015 Sep; 7(3): 1758–1784, incorporados no presente documento por referência em sua íntegra.
O TKI pode incluir, mas não é limitado a, um inibidor de EGFR ou um inibidor de Alk.
O TKI pode incluir, mas não é limitado a trastuzumabe (Herceptin); cetuximabe (Erbitux); panitumumabe (vec- tibix); gefitinibe (iressa); erlotinibe (tarceva); lapatinibe (tykerb); afatini- be; sorafenibe (nexavar); sunitinibe (sutent); bevacizumabe (avastin); soratinibe; pazopanibe; nilotinibe; brivanibe (BMS-540215); CHIR-258 (TKI-258); SGX523; e imatinibe (gleevec). Outros TKIs que podem ser usados de acordo com a presente invenção em combinação com um inibidor de SHP2 podem incluir, porém não estão limitados aos agen- tes inibidores de receptor de fator de crescimento descritos em Kath, John C., Exp.
Opin.
Ther.
Patents (2000) 10(6):803–818; Shawver et al DDT Vol 2, No. 2 February 1997; e Lofts, F.
J. et al, "Growth factor re- ceptors as targets", New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy, ed.
Workman, Paul and Kerr, David, CRC press 1994, London, incor- porados no presente documento por referência em sua íntegra.
A tera- pia de combinação pode compreender um inibidor de SHP2 em com- binação com um inibidor da via PI3K/AKT ("inibidor de PI3K/AKT") co- nhecido na técnica ou descrito no presente documento.
O inibidor de
PI3K/AKT pode incluir, mas não é limitado a, um ou mais inibidor de PI3K/AKT descritos em Cancers (Basel). 2015 Sep; 7(3): 1758–1784, incorporados no presente documento por referência em sua íntegra. Por exemplo, o inibidor de PI3K/AKT pode ser selecionado de um ou mais de NVP-BEZ235; BGT226; XL765/SAR245409; SF1126; GDC- 0980; PI-103; PF-04691502; PKI-587; GSK2126458. O inibidor de ALK pode incluir, mas não é limitado a, ceritinibe, TAE-684 (também referi- do no presente documento como "NVP-TAE694"), PF02341066 (tam- bém referido no presente documento como "crizotinibe" ou "1066"), alectinibe; brigatinibe; entrectinibe; Ensartinibe (X-396); lorlatinibe; ASP3026; CEP-37440; 4SC-203; TL-398; PLB1003; TSR-011; CT-707; TPX-0005, e AP26113. Exemplos adicionais de inibidores de ALK ci- nase são descrito nos exemplos 3 a 39 de WO 2005016894, incorpo- rados no presente documento por referência em sua íntegra. O inibidor de SHP2 pode ser administrado antes, após, ou simultaneamente com um ou mais de tais agente anticâncer. Em algumas modalidades, tais combinações podem oferecer vantagens significantes, incluindo ativi- dade aditiva ou sinérgica em terapia.
[00162] Em algumas modalidades particulares, a presente invenção fornece método para tratamento de uma doença ou distúrbio, por exemplo, um câncer, com uma terapia de combinação compreendendo um inibidor de SHP2 conhecido na técnica ou descrito no presente do- cumento em combinação com um inibidor da via MAP cinase (MAPK) (ou "inibidor de MAPK") conhecido na técnica ou descrito no presente documento. O inibidor de MAPK pode ser um inibidor de MEK. Inibido- res de MAPK para uso no métodos descrito no presente documento podem incluir, porém não estão limitados a, um ou mais inibidores de MAPK descritos em Cancers (Basel). 2015 Sep; 7(3): 1758–1784, in- corporados no presente documento por referência em sua íntegra. Por exemplo, o inibidor de MAPK pode ser selecionado de um ou mais de
Trametinibe, Binimetinibe, Selumetinibe, Cobimetinibe, LErafAON (Ne- oPharm), ISIS 5132; Vemurafenibe, Pimasertibe, TAK733, RO4987655 (CH4987655); CI-1040; PD-0325901; CH5126766; MAP855; AZD6244; Refametinibe (RDEA 119/BAY 86-9766); GDC-0973/XL581; AZD8330 (ARRY-424704/ARRY-704); RO5126766 (Roche, descritos em PLoS One. 2014 Nov 25;9(11), incorporados no presente docu- mento por referência em sua íntegra); e GSK1120212 (ou "JTP- 74057", descritos em Clin Cancer Res. 2011 Mar 1;17(5):989-1000, incorporados no presente documento por referência em sua íntegra). O inibidor de SHP2 pode ser administrado antes, após, ou simultane- amente com um ou mais de tais inibidores de MAPK. Em algumas mo- dalidades, tais combinações podem oferecer vantagens significantes, incluindo atividade aditiva ou sinérgica em terapia.
[00163] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece mé- todo para tratamento de uma doença ou distúrbio, por exemplo, um câncer, com uma terapia de combinação compreendendo um inibidor de SHP2 conhecido na técnica ou descrito no presente documento em combinação com um inibidor de uma proteína RAS (ou "inibidor de RAS") conhecido na técnica ou descrito no presente documento. O ini- bidor de RAS pode inibir KRAS, NRAS, ou HRAS. O inibidor de RAS pode inibir uma mutação KRAS, NRAS, ou HRAS específica. O inibi- dor de RAS pode ser um inibidor específico de KRASG12C. Por exem- plo, o inibidor de RAS pode ser ARS-853 (Patricelli et al., 2016), que se liga seletivamente à resíduo de cisteína de KRASG12C no estado li- gado ao GDP.
[00164] A presente invenção também demonstra a descoberta inesperada que inibição de SHP2 não resulta em sinalização via RAS de ativação acionada por feedback (FIG. 9), apesar de inibição de SHP2 não resultar em fosforilação de ERK diminuída (FIG. 5B) e pode, portanto, ser esperada induzir tal ativação por feedback da mesma maneira como inibição de MEK não (FIG. 10). Além disso, inibição de SHP2 neutralizou inibidor de ativação de RAS induzida por MEK (FIG. 11). Desse modo, ao contrário dos inibidores de MAPK, que podem induzir resistência, inibidores de SHP2 não causam hiperativação de RAS, e eles são capazes de atenuar hiperativação de RAS em respos- ta ao inibidor de tratamento de MEK que pode contribuir para resistên- cia de fármaco inibidor de MEK.
[00165] Consequentemente, em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para prevenção ou retardamento da emergência de resistência em uma célula (por exemplo, uma célula tumoral) a um agente terapêutico (por exemplo, um agente anticâncer) alvejando um transdutor de sinal da via RAS, o método compreenden- do administração do agente terapêutico em combinação com um inibi- dor de SHP2. O inibidor de SHP2 pode ser administrado antes, após, ou simultaneamente com o agente terapêutico. Em modalidades parti- culares, o agente terapêutico é um inibidor de MAPK (por exemplo, inibidor de MEK). Inibidores de MEK induzem ativação por feedback de RAS, que, como mostrado no presente documento, pode ser blo- queado com um inibidor de SHP2. A administração pode ser in vivo, por exemplo, a um indivíduo (tal como um mamífero, preferivelmente um humano). Desse modo, o método para prevenção ou retardamento da emergência de resistência em uma célula (por exemplo, uma célula tumoral) a um agente terapêutico (por exemplo, um agente anticâncer) alvejando um transdutor de sinal da via RAS, pode compreender ad- ministração de um inibidor de SHP2 e um inibidor de MEK selecionado de um ou mais de Trametinibe (GSK1120212); Selumetinibe (AZD6244); Cobimetinibe (GDC-0973/XL581), Binimetinibe, Vemura- fenibe, Pimasertibe, TAK733, RO4987655 (CH4987655); CI-1040; PD- 0325901; CH5126766; MAP855; Refametinibe (RDEA 119/BAY 86- 9766); RO5126766, AZD8330 (ARRY-424704/ARRY-704); e
GSK1120212. Em algumas modalidades, o inibidor da via RAS é Abemaciclibe ou Ulixertinibe.
O método para prevenção ou retarda- mento da emergência de resistência em uma célula (por exemplo, uma célula tumoral) a um agente terapêutico (por exemplo, um agente anti- câncer) alvejando um transdutor de sinal da via RAS, pode compreen- der administração de um inibidor de MEK e um inibidor de SHP2 sele- cionado de (i) Composto A; (ii) Composto B; (iii) SHP099; (iv) NSC- 87877; (v) um Composto inibidor de SHP2 de qualquer uma de Fórmu- la I, de Fórmula II, de Fórmula III, de Fórmula I-V1, de Fórmula I-V2, de Fórmula I-W, de Fórmula I-X, de Fórmula I-Y, de Fórmula I-Z, de Fórmula IV, de Fórmula V, de Fórmula VI, de Fórmula IV-X, de Fórmu- la IV-Y, de Fórmula IV-Z, de Fórmula VII, de Fórmula VIII, de Fórmula IX, e de Fórmula X; (vi) TNO155, ; (vii) um inibidor de SHP2 descrito no pedido PCT internacional PCT/US2017/041577 (WO2018013597), incorporado no presente documento por referência em sua íntegra; (viii) Composto C; (ix) um composto de Tabela 1, descrito no presente documento; (x) um composto de Tabela 2, descrito no presente docu- mento; e (xi) uma combinação dos mesmos.
O método para prevenção ou retardamento da emergência de resistência em uma célula (por exemplo, uma célula tumoral) a um agente terapêutico (por exemplo, um agente anticâncer) alvejando um transdutor de sinal da via RAS, pode compreender administração Composto B e um inibidor de MEK selecionado de um ou mais de Trametinibe (GSK1120212); Selumeti- nibe (AZD6244); Cobimetinibe (GDC-0973/XL581), Binimetinibe, Ve- murafenibe, Pimasertibe, TAK733, RO4987655 (CH4987655); CI- 1040; PD-0325901; CH5126766; MAP855; Refametinibe (RDEA 119/BAY 86-9766); RO5126766, AZD8330 (ARRY-424704/ARRY- 704); e GSK1120212. Em algumas modalidades, o inibidor da via RAS é Abemaciclibe ou Ulixertinibe.
O método para prevenção ou retarda- mento da emergência de resistência em uma célula (por exemplo, uma célula tumoral) a um agente terapêutico (por exemplo, um agente anti- câncer) alvejando um transdutor de sinal da via RAS, pode compreen- der administração de Trametinibe e um inibidor de SHP2 selecionado de (i) Composto A; (ii) Composto B; (iii) SHP099; (iv) NSC-87877; (v) um Composto inibidor de SHP2 de qualquer uma de Fórmula I, de Fórmula II, de Fórmula III, de Fórmula I-V1, de Fórmula I-V2, de Fór- mula I-W, de Fórmula I-X, de Fórmula I-Y, de Fórmula I-Z, de Fórmula IV, de Fórmula V, de Fórmula VI, de Fórmula IV-X, de Fórmula IV-Y, de Fórmula IV-Z, de Fórmula VII, de Fórmula VIII, de Fórmula IX, e de Fórmula X; (vi) TNO155,; (vii) um inibidor de SHP2 descrito no pedido PCT internacional PCT/US2017/041577 (WO2018013597), incorpora- dos no presente documento por referência em sua íntegra; (viii) Com- posto C; (ix) um composto de Tabela 1, descrito no presente documen- to; (x) um composto de Tabela 2, descrito no presente documento; e (xi) uma combinação dos mesmos.
O método para prevenção ou re- tardamento da emergência de resistência em uma célula (por exemplo, uma célula tumoral) a um agente terapêutico (por exemplo, um agente anticâncer) alvejando um transdutor de sinal da via RAS, pode com- preender administração de Trametinibe (GSK1120212) e Composto B.
O método para prevenção ou retardo da emergência de resistência em uma célula (por exemplo, uma célula tumoral) a um agente terapêutico (por exemplo, um agente anticâncer) alvejando um transdutor de sinal da via RAS, pode compreender administração de Trametinibe (GSK1120212) e Composto A.
O método para prevenção ou retarda- mento da emergência de resistência em uma célula (por exemplo, uma célula tumoral) a um agente terapêutico (por exemplo, um agente anti- câncer) alvejando um transdutor de sinal da via RAS, pode compreen- der administração de Trametinibe (GSK1120212) e Composto C.
O método para prevenção ou retardamento da emergência de resistência em uma célula (por exemplo, uma célula tumoral) a um agente tera-
pêutico (por exemplo, um agente anticâncer) alvejando um transdutor de sinal da via RAS, pode compreender administração de Trametinibe (GSK1120212) e um composto selecionado de Tabela 1. O método para prevenção ou retardamento da emergência de resistência em uma célula (por exemplo, uma célula tumoral) a um agente terapêutico (por exemplo, um agente anticâncer) alvejando um transdutor de sinal da via RAS, pode compreender administração de Trametinibe (GSK1120212) e um composto selecionado de Tabela 2. O método para prevenção ou retardamento da emergência de resistência em uma célula (por exemplo, uma célula tumoral) a um agente terapêutico (por exemplo, um agente anticâncer) alvejando um transdutor de sinal da via RAS, pode compreender administração de Trametinibe (GSK1120212) e SHP099. O método para prevenção ou retardamento da emergência de resistência em uma célula (por exemplo, uma célula tumoral) a um agente terapêutico (por exemplo, um agente anticâncer) alvejando um transdutor de sinal da via RAS, pode compreender ad- ministração de Trametinibe (GSK1120212) e NSC-87877. O método para prevenção ou retardamento da emergência de resistência em uma célula (por exemplo, uma célula tumoral) a um agente terapêutico (por exemplo, um agente anticâncer) alvejando um transdutor de sinal da via RAS, pode compreender administração de Trametinibe (GSK1120212) e um composto inibidor de SHP2 de qualquer uma de Fórmula I, de Fórmula II, de Fórmula III, de Fórmula I-V1, de Fórmula I-V2, de Fórmula I-W, de Fórmula I-X, de Fórmula I-Y, de Fórmula I-Z, de Fórmula IV, de Fórmula V, de Fórmula VI, de Fórmula IV-X, de Fórmula IV-Y, de Fórmula IV-Z, de Fórmula VII, de Fórmula VIII, de Fórmula IX, e de Fórmula X; (vi) TNO155, e; (vii) um inibidor de SHP2 descritos no pedido PCT internacional PCT/US2017/041577 (WO2018013597), incorporado no presente documento por referência em sua íntegra; (viii) Composto C; (ix) um composto de Tabela 1, des-
crito no presente documento; (x) um composto de Tabela 2, descrito no presente documento; e (xi) uma combinação dos mesmos.
[00166] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para ressensibiliar um tumor que é resistente a um agente te- rapêutico alvejando um transdutor de sinal da via RAS, o método com- preendendo administração de um inibidor de SHP2. Em modalidades particulares, o agente terapêutico é um inibidor de MAPK (por exem- plo, inibidor de MEK ou um inibidor de ERK). Inibidores adequados de MAPK são conhecidos na técnica, são descritos no presente docu- mento, e incluem, sem limitação: inibidores de MEK, um ou mais inibi- dor de MAPK descrito em Cancers (Basel). 2015 Sep; 7(3): 1758– 1784, incorporado no presente documento por referência em sua ínte- gra, um ou mais de Trametinibe, Binimetinibe, Selumetinibe, Cobimeti- nibe, LErafAON (NeoPharm), ISIS 5132; Vemurafenibe, Pimasertibe, TAK733, RO4987655 (CH4987655); CI-1040; PD-0325901; CH5126766; MAP855; AZD6244; Refametinibe (RDEA 119/BAY 86- 9766); GDC-0973/XL581; AZD8330 (ARRY-424704/ARRY-704); RO5126766 (Roche, descrito em PLoS One. 2014 Nov 25;9(11), in- corporado no presente documento por referência em sua íntegra); e GSK1120212 (ou "JTP-74057", descrito em Clin Cancer Res. 2011 Mar 1;17(5):989-1000, incorporado no presente documento por refe- rência em sua íntegra.
[00167] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um método para tratamento de células (por exemplo, células de câncer) com um inibidor de SHP2, em que as células foram processadas de- pendentes de SHP2 para tratamento com um agente terapêutico (por exemplo, um inibidor de MAPK). O agente terapêutico pode ser um inibidor de MAPK selecionado de um inibidor de MEK e um inibidor de ERK. O agente terapêutico pode induzir superativação da via RAS por meio de alívio de um mecanismo de feedback negativo da via RAS na-
tural em que a via RAS superativada é dependente da sinalização de SHP2 (por exemplo, para preparar o recarregamento de GTP sobre RAS). Administração de um inibidor de SHP2 em combinação com o agente terapêutico (por exemplo, um inibidor de MAPK) pode prevenir tal superativação da via RAS pelo agente terapêutico. Tais células po- dem, mas não necessitam compreender uma mutação da via RAS que confere depedência celular de SHP2 (por exemplo, para recarga de GTP em RAS). Tratamento com um inibidor de SHP2 em combinação com um inibidor de MAPK (por exemplo, um inibidor de MEK ou de ERK) pode prevenir ativação por feedback induzido por inibidor de MAPK da via RAS.
[00168] A presente invenção também fornece métodos para deter- minar se um indivíduo tem tumor que irá ser responsivo para inibidor de SHP2. O método pode compreender determinação se o tumor é classificado como um subtipo NF1LOF e administrar ao indivíduo um inibidor de SHP2 se o tumor é classificado como um subtipo NF1LOF. Em algumas modalidades, a determinação pode compreender deter- minação empírica, por exemplo, por meio de experimentação. Tais métodos para determinação de um subtipo de um tumor são conheci- dos na técnica e podem incluir genotipagem, medição de níveis de proteína NF1, determinação do tamanho de NF1 (por exemplo, por meio de qualquer método adequado tal como Western blot, espectro- metria de massa, cromatografia de exclusão de tamanho), ou medição por um ensaio funcional tal como, um ensaio de acúmulo de RAS- GTP.
[00169] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para determinar se um indivíduo que tem câncer irá ser responsi- vo a inibição de SHP2, o método compreendendo determinar se o câncer é classificado como um subtipo KRASG12C e administração ao indivíduo um inibidor de SHP2 se a amostra biológica for classificada como um subtipo de KRASG12C. Métodos para determinar subtipos KRAS são conhecidos na técnica e são adequados para uso de acor- do com a presente invenção incluindo, porém não limitados a, um se- quenciamento direto, sequenciamento de geração seguinte, e utiliza- ção de um ensaio diagnóstico de alta sensibilidade (com marca CE- IVD), por exemplo, como descrito em Domagala, et al., Pol J Pathol 3: 145-164 (2012), incorporado no presente documento por referência em sua íntegra, incluindo TheraScreen PCR; AmoyDx; PNAClamp; Real- Quality; EntroGen; LightMix; StripAssay; Hybcell plexA; Devyser; Sur- veyor; Cobas; e TheraScreen Pyro.
[00170] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para determinar se um indivíduo que tem câncer irá ser responsi- vo a inibição de SHP2, o método compreendendo determinar se o câncer é classificado como um subtipo KRASG12D e administração ao indivíduo de um inibidor de SHP2 se a amostra biológica é classificada como um subtipo KRASG12D.
[00171] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para determinar se um indivíduo que tem câncer irá será respon- sivo a inibição de SHP2, o método compreendendo determinar se o câncer é classificado como um subtipo KRASG12S e administração ao indivíduo um inibidor de SHP2 se a amostra biológica é classificada como um subtipo KRASG12S.
[00172] Em uma modalidade, a presente invenção fornece um mé- todo para determinar se um indivíduo que tem câncer irá ser responsi- vo a inibição de SHP2, o método compreendendo determinar se o câncer é classificado como um subtipo KRASG12V e administração ao indivíduo de um inibidor de SHP2 se a amostra biológica for classifica- da como um subtipo de KRASG12V.
[00173] Em uma modalidade, a presente invenção fornece métodos de determinação se um tratamento compreendendo um inibidor de
SHP2 é ótimo para administração a um paciente sofrendo de uma do- ença ou distúrbio relacionado a SHP2. Em alguns aspectos, a doença ou distúrbio é um câncer. Em alguns aspectos, determinar se um paci- ente deve receber um tratamento incluindo um inibidor de SHP2 inclui determinar se o câncer é classificado como um subtipo NF1LOF e, se assim for, determinar que o paciente deve receber um tratamento com o inibidor de SHP2. Em alguns aspectos, determinar se um paciente deve receber um tratamento incluindo um inibidor de SHP2 inclui de- terminar se o câncer é classificado como um subtipo KRASG12C e, se assim for, determinar que o paciente deve receber um tratamento com o inibidor de SHP2. Em alguns aspectos, determinar se um paciente deve receber um tratamento incluindo um inibidor de SHP2 inclui de- terminar se o câncer é classificado como um subtipo KRASG12A e, se assim for, determinar que o paciente deve receber um tratamento com o inibidor de SHP2. Em alguns aspectos, determinar se um paciente deve receber um tratamento incluindo um inibidor de SHP2 inclui de- terminar se o câncer é classificado como um subtipo KRASG12S e, se assim for, determinar que o paciente deve receber um tratamento com o inibidor de SHP2. Em alguns aspectos, determinar se um paciente deve receber um tratamento incluindo um inibidor de SHP2 inclui de- terminar se o câncer é classificado como um subtipo KRASG12V e, se assim for, determinar que o paciente deve receber um tratamento com o inibidor de SHP2. A presente invenção consequentemente também fornece métodos de tratamento de tal paciente compreendendo um subtipo NF1LOF, um subtipo KRASG12A, um subtipo KRASG12C, um sub- tipo KRASG12V e/ou um subtipo KRASG12S com um inibidor de SHP2.
[00174] Como alguém versado na técnica apreciará, em várias mo- dalidades, todos os agentes terapêuticos descritos no presente docu- mento, isto é, os inibidores de TKI específicos, inibidores de MEK, ini- bidores de ALK, inibidores de SHP2, inibidores de EGFR, etc., podem ser usados em qualquer uma ou mais das modalidades descritas no presente documento que pedem por um tal inibidor, geralmente. Desse modo, por exemplo, uma modalidade compreendendo tratamento com, por exemplo, um "inibidor de SHP2," geralmente, ou um "inibidor de TKI," geralmente, pode compreender tratamento com qualquer um ou mais inibidor de SHP2 ou inibidor de TKI, respectivamente, que é des- crito no presente documento (a menos que o contexto requeira de ou- tro modo).
[00175] Administração das composições divulgadas e compostos (por exemplo, inibidores de SHP2 e/ou outros agentes terapêuticos) pode ser acompanhada por meio de qualquer modo de administração para agentes terapêuticos. Estes modos incluem administração sistê- mica ou local tal como modos de administração oral, nasal, parenteral, transdermal, subcutânea, vaginal, bucal, retal ou topical.
[00176] Dependendo do modo de administração pretendido, os compostos divulgados ou compostos farmacêuticos podem estar em forma de dosagem sólida, semi-sólida, ou líquida, tal como, por exem- plo, injetáveis, comprimidos, supositórios, pílulas, cápsula de liberação no tempo, elixires, tinturas, emulsões, xaropes, pós, líquidos, suspen- sões, ou similares, algumas vezes em dosagens unitárias e consisten- tes com práticas farmacêuticas convencionais. Igualmente, eles po- dem também ser administrados de forma intravenosa (ambas em bolo e infusão), intraperitoneal, subcutânea ou intramuscular, e todas as formas de uso são bem conhecidas por aqueles versados nas técnicas farmacêuticas. Composições farmacêuticas adequadas para liberação de um inibidor de SHP2 (sozinho ou, por exemplo, em combinação com outro agente terapêutico de acordo com a presente invenção) e métodos para sua preparação irão ser prontamente aparentes para aqueles versados na técnica. Tais composições e métodos para sua preparação podem ser encontrados, por exemplo, em Remington’s
Pharmaceutical Sciences, 19ª Edição (Mack Publishing Company, 1995), incorporado no presente documento em sua íntegra.
[00177] Composições farmacêuticas ilustrativas são comprimidos e cápsulas de gelatina compreendendo um inibidor de SHP2 sozinho ou em combinação com outro agente terapêutico de acordo com a inven- ção e um portador farmaceuticamente aceitável, tais como a) um dilu- ente, por exemplo, água purificada, óleos de triglicerídeos, tais como óleo vegetal hidrogenado ou parcialmente hidrogenado, ou misturas dos mesmos, óleo de milho, azeite, óleo de girassol, óleo de cártamo, óleos de peixe, tais como EPA ou DHA, ou seus ésteres ou triglicerí- deos ou misturas dos mesmos, ácidos graxos de ômega-3 ou deriva- dos dos mesmos, lactose, dextrose, sucrose, manitol, sorbitol, celulo- se, sódio, sacarina, glicose e/ou glicina; b) um lubrificante, por exem- plo, sílica, talco, ácido esteárico, seus sais de magnésio ou cálcio, ole- ato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio e/ou polietileno glicol; para comprimidos também; c) um aglutinante, por exemplo, silicato de alu- mínio de magnésio, pasta de amido, gelatina, tragacanto, metilcelulo- se, carboximetilcelulose de sódio, carbonato de magnésio, açúcares naturais tais como glicose ou beta-lactose, adoçantes de milho, gomas naturais e sintéticas tais como acácia, tragacanto ou alginato de sódio, ceras e/ou polivinilpirrolidona, se desejado; d) um desintegrante, por exemplo, amidos, ágar, metil celulose, bentonita, goma de xantano, ácido álgico ou seus sais de sódio, ou misturas efervescentes; e) ab- sorvente, colorante, aromatizante e adoçante; f) um emulsificante ou agente de dispersão, tais como Tween 80, Labrasol, HPMC, DOSS, caproil 909, labrafac, labrafil, peceol, transcutol, capmul MCM, capmul PG-12, captex 355, gelucire, vitamina E TGPS ou outro emulsificante adequado; e/ou g) um agente que realça a absorção do composto tal como ciclodextrina, hidroxipropil-ciclodextrina, PEG400, PEG200.
[00178] Composições líquidas, particularmente injetáveis podem, por exemplo, ser preparadas por dissolução, dispersão, etc. Por exemplo, um inibidor de SHP2 (sozinho ou em combinação com outro agente terapêutico de acordo com a invenção) é dissolvido em ou mis- turado como um solvente farmaceuticamente aceitável tal como, por exemplo, água, salina, dextrose aquosa, glicerol, etanol, e similares, para desse modo formar uma solução ou suspensão isotônica injetá- vel. Proteínas tais como albumina, partículas de quilomícron, ou prote- ínas de soro podem ser usadas para solubilizar o inibidor de SHP2 (sozinho ou em combinação com outro agente terapêutico de acordo com a invenção).
[00179] O inibidor de SHP2 pode ser também formulado como um supositório, sozinho ou em combinação com outro agente terapêutico de acordo com a invenção, que pode ser preparado de suspensões ou emulsões graxas; usando polialquileno glicóis tais como propileno gli- col, como o portador.
[00180] O inibidor de SHP2 pode também ser administrado na for- ma de sistemas de liberação de lipossoma, tais como vesículas unila- melares pequenas, vesículas unilamelares grandes e vesículas multi- lamelares, ou sozinho ou em combinação com outro agente terapêuti- co de acordo com a invenção. Lipossomas podem ser formados de uma variedade de fosfolipídeos, contendo colesterol, estearilamina ou fosfatidilcolinas. Em algumas modalidades, uma película de compo- nentes de lipídicos é hidratada com uma solução aquosa de fármaco para uma forma de camada de lipídeo encapsulando o fármaco, como descrito, por exemplo, em Patente Norte-Americana No. 5,262,564, os conteúdos dos quais são incorporados no presente documento por re- ferência.
[00181] Inibidores de SHP2 podem também ser liberados pelo uso de anticorpos monoclonais como portadores individuais aos quais os compostos divulgados são acoplados inibidores de SHP2 podem tam- bém ser acoplados a polímeros solúveis como portadores de fármaco alvejáveis. Tais polímeros podem incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, poli-hidroxipropilmetacrilamida-fenol, poli-hidroxietilaspa- namidafenol, ou polietilenooxidepolilisina substituído por resíduos de palmotoíla. Além disso, um inibidor de SHP2 pode ser acoplado a uma classe de polímeros biodegradáveis úteis na obtenção de liberação controlada de um fármaco, por exemplo, ácido polilático, poliepsilon caprolactona, ácido poli-hidróxi butírico, poliortoésteres, poliacetais, polidi-hidropiranos, policianoacrilatos e copolímeros em bloco de hi- drogéis reticulados ou anfipáticos. Em uma modalidade, compostos divulgados não são covalentemente ligados a um polímero, por exem- plo, um polímero de ácido policarboxílico, ou um poliacrilato.
[00182] Administração injetável parental é geralmente usada para injeções e infusões subcutâneas, intramusculares ou intravenosas. In- jetáveis podem ser preparadas em formas convencionais, ou como soluções ou suspensões líquidas ou formas sólidas adequadas para dissolução em líquido antes da injeção.
[00183] Outro aspecto da invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo um inibidor de SHP2 (sozinho ou em combinação com outro agente terapêutico de acordo com a presente invenção) e um portador farmaceuticamente aceitável. O portador far- maceuticamente aceitável pode também incluir um excipiente, diluen- te, ou tensoativo.
[00184] Desse modo, a presente invenção fornece composições (por exemplo, composições farmacêuticas) compreendendo um ou mais inibidores de SHP2 para uso em um método descrito no presente documento, por exemplo, uma monoterapia de SHP2. Tais composi- ções podem compreender um inibidor de SHP2 e, por exemplo, um ou mais portadores, excipientes, diluentes, e/ou tensoativos.
[00185] A presente invenção fornece composições (por exemplo, composições farmacêuticas) compreendendo um ou mais inibidores de SHP2 e um ou mais agentes terapêuticos adicionais para uso em um método descrito no presente documento, por exemplo, uma terapia de combinação de SHP2. Tais composições pode compreender um inibi- dor de SHP2, um agente terapêutico adicional (por exemplo, um inibi- dor de via TKI, uma via MAPK, um inibidor de EGFR, um inibidor de ALK, um inibidor de MEK) e, por exemplo, um ou mais portadores, ex- cipientes, diluentes, e/ou tensoativos.
[00186] A presente invenção fornece composições (por exemplo, composições farmacêuticas) compreendendo um ou mais inibidores de SHP2 e um ou mais inibidores de MEK para uso em um método des- crito no presente documento, por exemplo, uma SHP2 terapia de com- binação. Tais composições pode compreender um inibidor de SHP2, um inibidor de MEK e, por exemplo, um ou mais portadores, excipien- tes, diluentes, e/ou tensoativos. Tais composições podem consistir es- sencialmente em um inibidor de SHP2, um inibidor de MEK e, por exemplo, um ou mais portadores, excipientes, diluentes, e/ou tensoati- vos. Tais composições podem consistir em um inibidor de SHP2, um inibidor de MEK e, por exemplo, um ou mais portadores, excipientes, diluentes, e/ou tensoativos. Por exemplo, um exemplo não limitante de uma composição de uma presente invenção pode compreender, con- sistir essencialmente em, ou consistir em (a) um inibidor de SHP2; (b) um inibidor de MEK selecionado de um ou mais de Trametinibe (GSK1120212); Selumetinibe (AZD6244); Cobimetinibe (GDC- 0973/XL581), Binimetinibe, Vemurafenibe, Pimasertibe, TAK733, RO4987655 (CH4987655); CI-1040; PD-0325901; CH5126766; MAP855; Refametinibe (RDEA 119/BAY 86-9766); RO5126766, AZD8330 (ARRY-424704/ARRY-704); e GSK1120212; e (c) um ou mais portadores, excipientes, diluentes, e/ou tensoativos. Outro exem-
plo não limitante de uma composição da presente invenção pode com- preender, consistir essencialmente em, ou consistir em (a) um inibidor de MEK; (b) um inibidor de SHP2 selecionado de (i) Composto A; (ii) Composto B; (iii) SHP099; (iv) NSC-87877; (v) um Composto inibidor de SHP2 de qualquer uma de Fórmula I, de Fórmula II, de Fórmula III, de Fórmula I-V1, de Fórmula I-V2, de Fórmula I-W, de Fórmula I-X, de Fórmula I-Y, de Fórmula I-Z, de Fórmula IV, de Fórmula V, de Fórmula VI, de Fórmula IV-X, de Fórmula IV-Y, de Fórmula IV-Z, de Fórmula VII, de Fórmula VIII, de Fórmula IX, e de Fórmula X; (vi) TNO155,; (vii) um inibidor de SHP2 descrito no pedido PCT internacional PCT/US2017/041577 (WO2018013597), incorporado no presente do- cumento por referência em sua íntegra; (viii) Composto C; (ix) um composto de Tabela 1, descrito no presente documento; (x) um com- posto de Tabela 2, descrito no presente documento; e (xi) uma combi- nação dos mesmos; e (c) um ou mais portadores, excipientes, diluen- tes, e/ou tensoativos.
[00187] Outro exemplo não limitante de uma composição da pre- sente invenção pode compreender, consistir essencialmente em, ou consistir em (a) Composto B; (b) um inibidor de MEK selecionado de um ou mais de Trametinibe (GSK1120212); Selumetinibe (AZD6244); Cobimetinibe (GDC-0973/XL581), Binimetinibe, Vemurafenibe, Pima- sertibe, TAK733, RO4987655 (CH4987655); CI-1040; PD-0325901; CH5126766; MAP855; Refametinibe (RDEA 119/BAY 86-9766); RO5126766, AZD8330 (ARRY-424704/ARRY-704); e GSK1120212; e (c) um ou mais portadores, excipientes, diluentes, e/ou tensoativos. Outro exemplo não limitante de uma composição da presente invenção pode compreender, consistir essencialmente em, ou consistir em (a) Trametinibe; (b) um inibidor de SHP2 selecionado de (i) Composto A; (ii) Composto B; (iii) SHP099; (iv) NSC-87877; (v) um inibidor de SHP2 de composto de qualquer uma de Fórmula I, de Fórmula II, de Fórmula
III, de Fórmula I-V1, de Fórmula I-V2, de Fórmula I-W, de Fórmula I-X, de Fórmula I-Y, de Fórmula I-Z, de Fórmula IV, de Fórmula V, de Fór- mula VI, de Fórmula IV-X, de Fórmula IV-Y, de Fórmula IV-Z, de Fór- mula VII, de Fórmula VIII, de Fórmula IX, e de Fórmula X; (vi) TNO155;; (vii) um inibidor de SHP2 descrito no pedido PCT internacio- nal PCT/US2017/041577 (WO2018013597), incorporado no presente documento por referência em sua íntegra; (viii) Composto C; (ix) um composto de Tabela 1, descrito no presente documento; (x) um com- posto de Tabela 2, descrito no presente documento; e (xi) uma combi- nação dos mesmos; e (c) um ou mais portadores, excipientes, diluen- tes, e/ou tensoativos.
[00188] Outro exemplo não limitante de uma composição da pre- sente invenção pode compreender, consistir essencialmente em, ou consistir em (a) Composto B; (b) Trametinibe (GSK1120212); e (c) um ou mais portadores, excipientes, diluentes, e/ou tensoativos.
[00189] Outro exemplo não limitante de uma composição da pre- sente invenção pode compreender, consistir essencialmente em, ou consistir em (a) Composto A; (b) Trametinibe (GSK1120212); e (c) um ou mais portadores, excipientes, diluentes, e/ou tensoativos.
[00190] Outro exemplo não limitante de uma composição da pre- sente invenção pode compreender, consistir essencialmente em, ou consistir em (a) Composto C; (b) Trametinibe (GSK1120212); e (c) um ou mais portadores, excipientes, diluentes, e/ou tensoativos.
[00191] Outro exemplo não limitante de uma composição da pre- sente invenção pode compreender, consistir essencialmente em, ou consistir em (a) um composto selecionado dos compostos na Tabela 1; (b) Trametinibe (GSK1120212); e (c) um ou mais portadores, excipien- tes, diluentes, e/ou tensoativos.
[00192] Outro exemplo não limitante de uma composição da pre- sente invenção pode compreender, consistir essencialmente em, ou consistir em (a) um composto selecionado dos compostos na Tabela 2; (b) Trametinibe (GSK1120212); e (c) um ou mais portadores, excipien- tes, diluentes, e/ou tensoativos.
[00193] Outro exemplo não limitante de uma composição da pre- sente invenção pode compreender, consistir essencialmente em, ou consistir em (a) SHP099; (b) Trametinibe (GSK1120212); e (c) um ou mais portadores, excipientes, diluentes, e/ou tensoativos.
[00194] Outro exemplo não limitante de uma composição da pre- sente invenção pode compreender, consistir essencialmente em, ou consistir em (a) Trametinibe (GSK1120212); (b) um inibidor de SHP2 de Composto de qualquer uma de Fórmula I, de Fórmula II, de Fórmu- la III, de Fórmula I-V1, de Fórmula I-V2, de Fórmula I-W, de Fórmula I- X, de Fórmula I-Y, de Fórmula I-Z, de Fórmula IV, de Fórmula V, de Fórmula VI, de Fórmula IV-X, de Fórmula IV-Y, de Fórmula IV-Z, de Fórmula VII, de Fórmula VIII, de Fórmula IX, e de Fórmula X e (c) um ou mais portadores, excipientes, diluentes, e/ou tensoativos.
[00195] Composições podem ser preparadas de acordo com méto- dos de mistura convencionais, granulação ou revestimento, respecti- vamente, e as presentes composições farmacêuticas podem conter de cerca de 0,1% a cerca de 99%, de cerca de 5% a cerca de 90%, ou de cerca de 1% a cerca de 20% do composto descrito por peso ou volu- me.
[00196] O regime de dosagem utilizando o composto divulgado é selecionado de acordo com uma variedade de fatores incluindo tipo, espécies, idade, peso, sexo e condição médica do paciente; a severi- dade da condição a ser tratada; a via de administração; a função renal ou hepática do paciente; e o composto divulgado particular emprega- do. Um médico ou veterinário versado na técnica pode prontamente determinar e prescrever a quantidade eficaz do fármaco necessário para prevenir, conter ou interromper o progresso da condição.
[00197] Quantidades de dosagem eficazes de um inibidor de SHP2, quando usado para os efeitos indicados, variam de cerca de 0,5 mg a cerca de 5000 mg conforme necessário para tratar a condição. Com- posições para uso in vivo ou in vitro podem conter cerca de 0,5, 5, 20, 50, 75, 100, 150, 250, 500, 750, 1000, 1250, 2500, 3500, ou 5000 mg do composto divulgado, ou, em uma faixa de uma quantidade a outra quantidade na lista de doses. Em uma modalidade, as composições estão na forma de um comprimido que pode ser marcado.
[00198] Quantidades de dosagem eficazes de um inibidor de ALK, quando usado para os efeitos indicados, variam de cerca de 0,5 mg a cerca de 5000 mg conforme necessário para tratar a condição. Com- posições para uso in vivo ou in vitro podem conter cerca de 0,5, 5, 20, 50, 75, 100, 150, 250, 500, 750, 1000, 1250, 2500, 3500, ou 5000 mg do composto divulgado, ou, em uma faixa de uma quantidade a outra quantidade na lista de doses. Em uma modalidade, as composições estão na forma de um comprimido que pode ser marcado.
[00199] Quantidades de dosagem eficazes de um inibidor de EGFR, quando usado para efeitos indicados, variam de cerca de 0,5 mg a cerca de 5000 mg conforme necessário para tratar a condição. Com- posições para uso in vivo ou in vitro podem conter cerca de 0,5, 5, 20, 50, 75, 100, 150, 250, 500, 750, 1000, 1250, 2500, 3500, ou 5000 mg do composto divulgado, ou, em uma faixa de uma quantidade a outra quantidade na lista de doses. Em uma modalidade, as composições estão na forma de um comprimido que pode ser marcado.
[00200] Quantidades de dosagem eficazes de um inibidor de MEK, quando usado para efeitos indicados, variam de cerca de 0,05 mg a cerca de 5000 mg conforme necessário para tratar a condição. Com- posições para uso in vivo ou in vitro podem conter cerca de 0,05, 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 2, 5, 20, 50, 75, 100, 150, 250, 500, 750, 1000, 1250, 2500, 3500, ou 5000 mg do composto divulga-
do, ou, em uma faixa de uma quantidade a outra quantidade na lista de doses. Em uma modalidade, as composições estão na forma de um comprimido que pode ser marcado.
[00201] A presente invenção também fornece kits para tratamento de uma doença ou distúrbio com um inibidor de SHP2, um ou mais portadores, excipientes, diluentes, e/ou tensoativos, e um meio para determinar se uma amostra de um indivíduo (por exemplo, uma amos- tra de tumor) é provável que seja sensitivo para tratamento de SHP2. Em algumas modalidades, os métodos para determinar compreendem um método para determina se a amostra compreende uma mutação NF1LOF, uma mutação KRASG12C, uma mutação KRASG12D, uma muta- ção KRASG12S, e/ou uma mutação KRASG12V. Tais métodos incluem, porém não estão limitados um sequenciamento direto, e utilização de um ensaio diagnóstico de alta sensibilidade (com marca CE-IVD), por exemplo, como descrito em Domagala, et al., Pol J Pathol 3: 145-164 (2012), incorporado no presente documento por referência em sua ín- tegra, incluindo TheraScreen PCR; AmoyDx; PNAClamp; RealQuality; EntroGen; LightMix; StripAssay; Hybcell plexA; Devyser; Surveyor; Cobas; e TheraScreen Pyro.
[00202] Todas as patentes Norte-Americanas, Pedido de Publica- ção de Patente Norte-Americana, pedido de patente norte-americana, pedido de patente PCT, publicação de pedido de patente PCT, paten- tes internacionais, publicações de patentes internacionais e publica- ções de não patente referidas neste relatório descritivo ou listadas em qualquer Folha de Dados do Pedido são incorporadas no presente do- cumento por referência em sua íntegra. Pelo exposto, será apreciado que, embora modalidades específicas da invenção tenham sido descri- tas no presente documento para propósitos de ilustração, várias modi- ficações podem ser feitas sem se desviar do espírito e escopo da in- venção.
Modalidades Exemplo
[00203] Algumas modalidades desta invenção são Modalidade I, como segue:
[00204] Modalidade I-1. Um método para o tratamento de um indi- víduo portador de uma doença ou distúrbio compreendendo uma célu- la contendo uma mutação codificando uma variante KRASG12C, com- preendendo fornecer ao indivíduo um inibidor de SHP2.
[00205] Modalidade I-1a. Um inibidor de SHP2 para uso em um mé- todo de tratamento de uma doença ou distúrbio compreendendo uma célula contendo uma mutação codificando a variante de KRASG12C.
[00206] Modalidade I-1b. Uso de um inibidor de SHP2 para a fabri- cação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou dis- túrbio compreendendo uma célula contendo uma mutação codificando uma variante de KRASG12C.
[00207] Modalidade I-2. Um método para o tratamento de um indi- víduo portador de uma doença ou distúrbio compreendendo uma célu- la com uma mutação codificando uma perda de função de variante de NF1 (NF1LOF), compreendendo fornecer ao indivíduo um inibidor de SHP2.
[00208] Modalidade I-2a. Um inibidor de SHP2 para uso em um mé- todo de tratamento de uma doença ou distúrbio compreendendo uma célula com uma mutação codificando uma perda de função de variante de NF1 (NF1LOF).
[00209] Modalidade I-2b. Uso de um inibidor de SHP2 para a fabri- cação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou dis- túrbio compreendendo uma célula com uma mutação codificando uma perda de função de variante de NF1 (NF1LOF).
[00210] Modalidade I-3. Um método para o tratamento de um indi- víduo portador de uma doença ou distúrbio associado com uma muta- ção da via RAS em uma célula do indivíduo que torna a célula pelo menos parcialmente dependente do fluxo de sinalização através de SHP2, compreendendo fornecer ao indivíduo um inibidor de SHP2.
[00211] Modalidade I-3a. Um inibidor de SHP2 para uso em um mé- todo de tratamento de uma doença ou distúrbio associado com uma mutação da via RAS em uma célula que torna a célula pelo menos parcialmente dependente do fluxo de sinalização através de SHP2.
[00212] Modalidade I-3b. Uso de um inibidor de SHP2 para a fabri- cação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou dis- túrbio associado com uma mutação da via RAS em uma célula que torna a célula pelo menos parcialmente dependente do fluxo de sinali- zação através de SHP2.
[00213] Modalidade I-4. O método de Modalidade I-3, em que a mu- tação da via RAS é uma mutação RAS selecionada de uma mutação de KRAS, uma mutação de NRAS, uma mutação de SOS, uma muta- ção Classe III de BRAF, uma mutação de MEK1 Classe I, uma muta- ção de MEK1 Classe II, e uma mutação de NF1.
[00214] Modalidade I-5. O método de Modalidade I-4, em que a mu- tação de KRAS é selecionada de uma mutação de KRASG12A, uma mu- tação de KRASG12C, uma mutação de KRASG12D, uma mutação de KRASG12F, uma mutação de KRASG12I, uma mutação de KRASG12L, uma mutação de KRASG12R, uma mutação de KRASG12S, uma mutação de KRASG12V, e uma mutação de KRASG12Y.
[00215] Modalidade I-6. O método de Modalidade I-4, em que a mu- tação de KRAS é KRASG12C.
[00216] Modalidade I-7. O método de Modalidade I-4, em que a mu- tação de KRAS é KRASG12A.
[00217] Modalidade I-8. O método de Modalidade I-4, em que a mu- tação Classe III de BRAF é selecionada de um ou mais das seguintes substituições de aminoácido em BRAF humano: D287H; P367R; V459L; G466V; G466E; G466A; S467L; G469E; N581S; N581I;
D594N; D594G; D594A; D594H; F595L; G596D; G596R e A762E.
[00218] Modalidade I-9. O método de Modalidade I-4, em que a mu- tação de NF1 é uma perda de mutação de função.
[00219] Modalidade I-10. O método de Modalidade I-4, em que a mutação MEK1 de Classe I é selecionada de uma ou mais das seguin- tes substituições de aminoácido em MEK1 humana: D67N; P124L; P124S; e L177V.
[00220] Modalidade I-11. O método de Modalidade I-4, em que a mutação de MEK1 Classe II é selecionada de um ou mais das seguin- tes substituições de aminoácido em MEK1 humana: ΔE51-Q58; ΔF53- Q58; E203K; L177M; C121S; F53L; K57E; Q56P; e K57N.
[00221] Modalidade I-12. O método de qualquer uma das Modalida- des I-1 a I-11, também compreendendo fornecer ao indivíduo um inibi- dor da via RAS.
[00222] Modalidade I-13. O método de Modalidade I-12, em que o inibidor da via RAS é um inibidor de MAPK.
[00223] Modalidade I-14. O método de Modalidade I-13, em que o inibidor da via RAS é um inibidor de MEK ou inibidor de ERK.
[00224] Modalidade I-15. O método de Modalidade I-12, em que o inibidor da via RAS é selecionado de um ou mais de Trametinibe, Bi- nimetinibe, Selumetinibe, Cobimetinibe, LErafAON (NeoPharm), ISIS 5132; Vemurafenibe, Pimasertibe, TAK733, RO4987655 (CH4987655); CI-1040; PD-0325901; CH5126766; MAP855; AZD6244; Refametinibe (RDEA 119/BAY 86-9766); GDC-0973/XL581; AZD8330 (ARRY- 424704/ARRY-704); RO5126766; ARS-853; LY3214996; BVD523; GSK1120212; Ulixertinibe, and Abemaciclibe.
[00225] Modalidade I-16. O método de qualquer uma das Modalida- des I-1 a I-15, em que a doença ou condição é um tumor.
[00226] Modalidade I-17. O método de Modalidade I-16, em que o tumor é selecionado de um NSCLC, a câncer de cólon, um câncer esofágico, um câncer retal, JMML, câncer de mama, melanoma, Scwannoma, e um câncer pancreático.
[00227] Modalidade I-18. Um método de tratamento de um indivíduo portador de uma doença associada com uma perda de função de mu- tação de NF1, compreendendo fornecer ao indivíduo um inibidor de SHP2.
[00228] Modalidade I-18a. Um inibidor de SHP2 para uso em um método de tratamento de uma doença associada com uma perda de função de mutação NF1.
[00229] Modalidade I-18b. Uso de um inibidor de SHP2 para a fa- bricação de um medicamento para o tratamento de uma doença asso- ciada com uma perda de função de mutação NF1.
[00230] Modalidade I-19. O método de Modalidade I-18, em que a doença é um tumor que possui células com uma perda de função de mutação NF1.
[00231] Modalidade I-20. O método de Modalidade I-19, em que o tumor é um NSCLC ou tumor melanoma.
[00232] Modalidade I-21. O método de Modalidade I-18, em que a doença é selecionada de neurofibromatose tipo I, neurofibromatose tipo II, schwanomatose, e síndrome Watson.
[00233] Modalidade I-22. O método de qualquer uma das Modali- dades I-18 a I-21, também compreendendo fornecer ao indivíduo um inibidor da via RAS.
[00234] Modalidade I-23. O método de Modalidade I-22, em que o inibidor da via RAS é selecionado de um ou mais de Trametinibe, Bi- nimetinibe, Selumetinibe, Cobimetinibe, LErafAON (NeoPharm), ISIS 5132; Vemurafenibe, Pimasertibe, TAK733, RO4987655 (CH4987655); CI-1040; PD-0325901; CH5126766; MAP855; AZD6244; Refametinibe (RDEA 119/BAY 86-9766); GDC-0973/XL581; AZD8330 (ARRY- 424704/ARRY-704); RO5126766; ARS-853; LY3214996; BVD523;
GSK1120212; Ulixertinibe, and Abemaciclibe.
[00235] Modalidade I-24. Um método para o tratamento de um indi- víduo portador de um tumor compreendendo: (a) determinar se uma amostra biológica obtida de célula do indivíduo é classificada como um mutante de KRAS; e (b) administrar ao indivíduo um inibidor de SHP2 se a amostra biológica for classificada como um mutante de KRASG12C, um mutante de KRASG12D, um mutante KRASG12S, ou um mutante de KRASG12V.
[00236] Modalidade I-24a. Um inibidor de SHP2 para uso em um método de tratamento de um indivíduo portador de um tumor, em que o tumor compreende uma mutação de KRASG12C, uma mutação de KRASG12D, uma mutação de KRASG12S, ou uma mutação de KRASG12V.
[00237] Modalidade I-24b. Um método de seleção de um indivíduo portador de um tumor para tratamento: em que o método compreende determinar in vitro se uma célula obtida da amostra biológica do indivíduo é classificada como um mutante de KRAS; e em que o indivíduo é selecionado para tratamento se a amostra biológica for classificada como um mutante de KRASG12C, um mutante de KRASG12D, um mutante de KRASG12S, ou um mutante de KRASG12V.
[00238] Modalidade I-24c. Um inibidor de SHP2 para uso em um método para o tratamento de um tumor, em que o método compreen- de: (a) determinar se uma amostra biológica obtida de célula do indivíduo é classificada como um mutante de KRAS; e (b) administrar ao indivíduo um inibidor de SHP2 se a amostra biológica for classificada como um mutante de KRASG12C, um mutante de KRASG12D, um mutante de KRASG12S, ou um mutante de
KRASG12V.
[00239] Modalidade I-25. Um método para o tratamento de um indi- víduo portador de um tumor compreendendo: (a) determinar se uma amostra biológica obtida do indivíduo é classificada como um mutante de NF1LOF; e (b) administrar ao indivíduo um inibidor de SHP2 se a amostra biológica for classificada como um mutante de NF1LOF.
[00240] Modalidade I-25a. Um inibidor de SHP2 para uso em um método de tratamento de um indivíduo portador de um tumor, em que o tumor compreende uma mutação de NF1LOF.
[00241] Modalidade I-25b. Um método de seleção de um indivíduo portador de um tumor para tratamento: em que o método compreende determinar in vitro se uma célula obtida da amostra biológica do indivíduo é classificada como um mutante de NF1LOF; e em que o indivíduo é selecionado para tratamento se a amostra biológica for classificada como um mutante de NF1LOF.
[00242] Modalidade I-25c. Um inibidor de SHP2 para uso em um método para o tratamento de um tumor, em que o método compreen- de: (a) determinar se uma amostra biológica obtida de célula do indivíduo é classificada como um mutante de NF1LOF; e (b) administrar ao indivíduo um inibidor de SHP2 se a amostra biológica for classificada como um mutante de NF1LOF.
[00243] Modalidade I-26. Um método para o tratamento de um indi- víduo portador de um tumor compreendendo: (a) determinar se uma amostra biológica obtida do indivíduo é classificada como um mutante de BRAF Classe 3; e (b) administrar ao indivíduo um inibidor de SHP2 se a amostra biológica for classificada como um mutante de BRAF Classe
3.
[00244] Modalidade I-26a. Um inibidor de SHP2 para uso em um método de tratamento de um indivíduo portador de um tumor, em que o tumor compreende Mutação de BRAF Classe 3.
[00245] Modalidade I-26b. Um método de seleção de um indivíduo portador de um tumor para tratamento: em que o método compreende determinar in vitro se uma célula obtida da amostra biológica do indivíduo é classificada como um mutante de BRAF Classe 3; e em que o indivíduo é selecionado para tratamento se a amostra biológica for classificada como um mutante de BRAF Classe
3.
[00246] Modalidade I-26c. Um inibidor de SHP2 para uso em um método para o tratamento de um tumor, em que o método compreen- de: (a) determinar se uma amostra biológica obtida de célula do indivíduo é classificada como um mutante de BRAF Classe 3; e (b) administrar ao indivíduo um inibidor de SHP2 se a amostra biológica for classificada como um mutante de BRAF Classe
3.
[00247] Modalidade I-27. Um método para o tratamento de um indi- víduo portador de um tumor compreendendo: (a) determinar se uma amostra biológica obtida do indivíduo é classificada como um mutante de MEK1 Classe I; e (b) administrar ao indivíduo um inibidor de SHP2 se a amostra biológica for classificada como um mutante de MEK1 Classe I.
[00248] Modalidade I-27a. Um inibidor de SHP2 para uso em um método de tratamento de um indivíduo portador de um tumor, em que o tumor compreende uma mutação de MEK1 Classe I.
[00249] Modalidade I-27b. Um método de seleção de um indivíduo portador de um tumor para tratamento: em que o método compreende determinar in vitro se uma célula obtida da amostra biológica do indivíduo é classificada como um mutante de MEK1 Classe I; e em que o indivíduo é selecionado para tratamento se a amostra biológica for classificada como um mutante de MEK1 Classe I.
[00250] Modalidade I-27c. Um inibidor de SHP2 para uso em um método para o tratamento de um tumor, em que o método compreen- de: (a) determinar se uma amostra biológica obtida de célula do indivíduo é classificada como um mutante de MEK1 Classe I; e (b) administrar ao indivíduo um inibidor de SHP2 se a amostra biológica for classificada como um mutante de MEK1 Classe I.
[00251] Modalidade I-28. Um método para o tratamento de um indi- víduo portador de um tumor compreendendo: (a) determinar se uma amostra biológica obtida do indivíduo é classificada como um mutante de MEK1 Classe II; e (b) administrar ao indivíduo um inibidor de SHP2 se a amostra biológica for classificada como um mutante de MEK1 Classe II.
[00252] Modalidade I-28a. Um inibidor de SHP2 para uso em um método de tratamento de um indivíduo portador de um tumor, em que o tumor compreende uma mutação de MEK1 Classe II.
[00253] Modalidade I-28b. Um método de seleção de um indivíduo portador de um tumor para tratamento: em que o método compreende determinar in vitro se uma célula obtida da amostra biológica do indivíduo é classificada como um mutante de MEK1 Classe II; e em que o indivíduo é selecionado para tratamento se a amostra biológica for classificada como um mutante de MEK1 Classe II.
[00254] Modalidade I-28c. Um inibidor de SHP2 para uso em um método para o tratamento de um tumor, em que o método compreen- de: (a) determinar se uma amostra biológica obtida de célula do indivíduo é classificada como um mutante de MEK1 Classe II; e (b) administrar ao indivíduo um inibidor de SHP2 se a amostra biológica for classificada como um mutante de MEK1 Classe II.
[00255] Modalidade I-29. Um método para o tratamento ou preven- ção de resistência ao fármaco em um indivíduo recebendo a adminis- tração de um inibidor da via RAS, compreendendo administrar ao indi- víduo um inibidor de SHP2.
[00256] Modalidade I-29a. Um inibidor de SHP2 para uso em um método para o tratamento ou prevenção de resistência ao fármaco em um indivíduo recebendo a administração de um inibidor da via RAS.
[00257] Modalidade I-29b. Uso de um inibidor de SHP2 para a fa- bricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de re- sistência ao fármaco em um indivíduo recebendo a administração de um inibidor da via RAS.
[00258] Modalidade I-30. O método de Modalidade I-29, em que o indivíduo compreende um tumor contendo células com uma mutação de NF1LOF.
[00259] Modalidade I-31. O método de Modalidade I-29 ou I-30, em que o indivíduo compreende um tumor contendo uma mutação de KRASG12C, mutação de KRASG12D, mutação de KRASG12A, mutação de KRASG12S, ou mutação de KRASG12V.
[00260] Modalidade I-32. O método de qualquer uma das Modalida- des I-29 a I-31, em que o inibidor da via RAS é um inibidor de MEK.
[00261] Modalidade I-33. O método Modalidade I-32, em que o ini- bidor de MEK é selecionado de um ou mais de Trametinibe
(GSK1120212), Selumetinibe (AZD6244), Cobimetinibe (GDC- 0973/XL581), Binimetinibe, Vemurafenibe, Pimasertibe, TAK733, RO4987655 (CH4987655), Vemurafenibe, Pimasertibe, TAK733, RO4987655 (CH4987655); CI-1040; PD-0325901, Refametinibe (RDEA 119/BAY 86-9766), RO5126766, AZD8330 (ARRY- 424704/ARRY-704), CH5126766, MAP855, e GSK1120212.
[00262] Modalidade I-34. O método de qualquer uma das Modalida- des I-29 a I-31, em que o inibidor da via RAS é um inibidor de ERK.
[00263] Modalidade I-35. O método de Modalidade I-34, em que o inibidor de ERK é selecionado de qualquer inibidor de ERK conhecido na técnica; LY3214996; Ulixertinibe; e BVD523.
[00264] Modalidade I-36. O método de qualquer uma das modalida- des precedentes, em que o inibidor de SHP2 é selecionado de (i) Composto A; (ii) Composto B; (iii) SHP099; (iv) NSC-87877; (v) um Composto inibidor de SHP2 de qualquer uma de Fórmula I, de Fórmu- la II, de Fórmula III, de Fórmula I-V1, de Fórmula I-V2, de Fórmula I-W, de Fórmula I-X, de Fórmula I-Y, de Fórmula I-Z, de Fórmula IV, de Fórmula V, de Fórmula VI, de Fórmula IV-X, de Fórmula IV-Y, de Fór- mula IV-Z, de Fórmula VII, de Fórmula VIII, de Fórmula IX, e de Fór- mula X; (vi) TNO155; (vii) um inibidor de SHP2 descrito no pedido PCT internacional PCT/US2017/041577 (WO2018013597), incorporado no presente documento por referência em sua íntegra; (viii) Composto C; (ix) um composto de Tabela 1, descrito no presente documento; (x) um composto de Tabela 2, descrito no presente documento; e (xi) uma combinação dos mesmos.
[00265] Modalidade I-37. A terapia de combinação compreendendo um inibidor da via RAS e um inibidor de SHP2.
[00266] Modalidade I-38. A terapia de combinação de Modalidade I- 37, em que o inibidor da via RAS é um inibidor de MEK.
[00267] Modalidade I-39. A terapia de combinação de Modalidade I-
38, em que o inibidor de MEK é selecionado de um ou mais de Trame- tinibe (GSK1120212), Selumetinibe (AZD6244), Cobimetinibe (GDC- 0973/XL581), Binimetinibe, Vemurafenibe, Pimasertibe, TAK733, RO4987655 (CH4987655), CI-1040; PD-0325901, Refametinibe (RDEA 119/BAY 86-9766), RO5126766, AZD8330 (ARRY- 424704/ARRY-704), CH5126766, MAP855, e GSK1120212.
[00268] Modalidade I-40. A terapia de combinação de Modalidade I- 37, em que o inibidor da via RAS é o inibidor ARS-853 específico de KRASG12C.
[00269] Modalidade I-41. A terapia de combinação de qualquer uma das Modalidades I-37 a I-40, em que o inibidor de SHP2 é selecionado de (i) Composto A; (ii) Composto B; (iii) SHP099; (iv) NSC-87877; (v) um Composto inibidor de SHP2 de qualquer uma de Fórmula I, de Fórmula II, de Fórmula III, de Fórmula I-V1, de Fórmula I-V2, de Fór- mula I-W, de Fórmula I-X, de Fórmula I-Y, de Fórmula I-Z, de Fórmula IV, de Fórmula V, de Fórmula VI, de Fórmula IV-X, de Fórmula IV-Y, de Fórmula IV-Z, de Fórmula VII, de Fórmula VIII, de Fórmula IX, e de Fórmula X; (vi) TNO155; (vii) um inibidor de SHP2 descrito no pedido PCT internacional PCT/US2017/041577 (WO2018013597), incorpora- do no presente documento por referência em sua íntegra; (viii) Com- posto C; (ix) um composto de Tabela 1, descrito no presente documen- to; (x) um composto de Tabela 2, descrito no presente documento; e (xi) uma combinação dos mesmos.
[00270] Modalidade I-42. A terapia de combinação de qualquer uma das Modalidades I-37 a I-41, para uso no tratamento de um tumor.
[00271] Modalidade I-43. A terapia de combinação de Modalidade I- 42, em que o tumor é selecionado de tumores de sistema hematopoié- tico e linfoide; uma síndrome mieloproliferativa; uma síndrome mielo- displásica; leucemia; leucemia mieloide aguda; leucemia mielomonocí- tica juvenil; câncer esofágico; câncer de mama; câncer de pulmão;
câncer de cólon; câncer gástrico; neuroblastoma; câncer de bexiga; câncer da próstata; glioblastoma; carcinoma urotelial; carcinoma uteri- no; cistadenocarcinoma seroso adenoide e ovariano; paraganglioma; faeocromocitoma; câncer pancreático; carcinoma adrenocortical; ade- nocarcinomas de estômago; sarcoma; rabdomiossarcoma; linfoma; câncer de cabeça e pescoço; câncer da pele; câncer de peritôneo; câncer intestinal (intestino delgado e grosso); câncer da tireoide; cân- cer endometrial; câncer do trato biliar; câncer de tecido mole; câncer ovariano; câncer do sistema nervoso central (por exemplo; linfoma do CNS primário); câncer de estômago; câncer da pituitária; câncer do trato genital; câncer do trato urinário; câncer de glândula salivar; cân- cer cervical; câncer de fígado; câncer de olho; câncer da glândula adrenal; câncer de gânglios autonômico; câncer do trato aerodigestivo superior; câncer ósseo; câncer testicular; câncer de pleura; câncer dos rins; câncer de pênis; câncer da paratireoide; câncer das meninges; câncer vulvar e melanoma.
[00272] Modalidade I-44. Uma composição farmacêutica compre- endendo um inibidor da via RAS, um inibidor de SHP2, e um ou mais portador, excipiente, diluente, e/ou tensoativo farmaceuticamente acei- tável.
[00273] Modalidade I-45. A composição farmacêutica de Modalida- de I-44, em que o inibidor de SHP2 é selecionado de (i) Composto A; (ii) Composto B; (iii) SHP099; (iv) NSC-87877; (v) um Composto inibi- dor de SHP2 de qualquer uma de Fórmula I, de Fórmula II, de Fórmula III, de Fórmula I-V1, de Fórmula I-V2, de Fórmula I-W, de Fórmula I-X, de Fórmula I-Y, de Fórmula I-Z, de Fórmula IV, de Fórmula V, de Fór- mula VI, de Fórmula IV-X, de Fórmula IV-Y, de Fórmula IV-Z, de Fór- mula VII, de Fórmula VIII, de Fórmula IX, e de Fórmula X; (vi) TNO155; (vii) um inibidor de SHP2 descrito no pedido PCT internacional PCT/US2017/041577 (WO2018013597), incorporado no presente do-
cumento por referência em sua íntegra; (viii) Composto C; (ix) um composto de Tabela 1, descrito no presente documento; (x) um com- posto de Tabela 2, descrito no presente documento; e (xi) uma combi- nação dos mesmos..
[00274] Modalidade I-46. A composição farmacêutica de Modalida- de I-44 ou I-45, em que o inibidor da via RAS é selecionado de um ou mais de Trametinibe (GSK1120212) Selumetinibe (AZD6244); Cobime- tinibe (GDC-0973/XL581), Binimetinibe, Vemurafenibe, Pimasertibe, TAK733, RO4987655 (CH4987655); CI-1040; PD-0325901; CH5126766; MAP855; Refametinibe (RDEA 119/BAY 86-9766); RO5126766, AZD8330 (ARRY-424704/ARRY-704); GSK1120212, Uli- xertinibe; e Abemaciclibe.
[00275] Modalidade I-47. A composição farmacêutica de qualquer uma das Modalidades I-44 a I-46, para uso no tratamento de um tu- mor.
[00276] Modalidade I-48. A composição farmacêutica de Modalida- de I-47, em que o tumor é selecionado de tumores de sistema hema- topoiético e linfoide; uma síndrome mieloproliferativa; uma síndrome mielodisplásica; leucemia; leucemia mieloide aguda; leucemia mielo- monocítica juvenil; câncer esofágico; câncer de mama; câncer de pul- mão; câncer de cólon; câncer gástrico; neuroblastoma; câncer de be- xiga; câncer da próstata; glioblastoma; carcinoma urotelial; carcinoma uterino; cistadenocarcinoma seroso adenoide e ovariano; paragangli- oma; faeocromocitoma; câncer pancreático; carcinoma adrenocortical; adenocarcinomas de estômago; sarcoma; rabdomiossarcoma; linfoma; câncer de cabeça e pescoço; câncer da pele; câncer de peritôneo; câncer intestinal (intestino delgado e grosso); câncer da tireoide; cân- cer endometrial; câncer do trato biliar; câncer de tecido mole; câncer ovariano; câncer do sistema nervoso central (por exemplo; linfoma do CNS primário); câncer de estômago; câncer da pituitária; câncer do trato genital; câncer do trato urinário; câncer de glândula salivar; cân- cer cervical; câncer de fígado; câncer de olho; câncer da glândula adrenal; câncer de gânglios autonômico; câncer do trato aerodigestivo superior; câncer ósseo; câncer testicular; câncer de pleura; câncer dos rins; câncer de pênis; câncer da paratireoide; câncer das meninges; câncer vulvar e melanoma.
[00277] Modalidade I-49. O método de qualquer uma de Modalida- de I-16, I-18, I-19, I-24 a I-28, e I-30 a I-36, em que o tumor é selecio- nado de tumores de sistema hematopoiético e linfoide; uma síndrome mieloproliferativa; uma síndrome mielodisplásica; leucemia; leucemia mieloide aguda; leucemia mielomonocítica juvenil; câncer esofágico; câncer de mama; câncer de pulmão; câncer de cólon; câncer gástrico; neuroblastoma; câncer de bexiga; câncer da próstata; glioblastoma; carcinoma urotelial; carcinoma uterino; cistadenocarcinoma seroso adenoide e ovariano; paraganglioma; faeocromocitoma; câncer pan- creático; carcinoma adrenocortical; adenocarcinomas de estômago; sarcoma; rabdomiossarcoma; linfoma; câncer de cabeça e pescoço; câncer da pele; câncer de peritôneo; câncer intestinal (intestino delga- do e grosso); câncer da tireoide; câncer endometrial; câncer do trato biliar; câncer de tecido mole; câncer ovariano; câncer do sistema ner- voso central (por exemplo; linfoma do CNS primário); câncer de estô- mago; câncer da pituitária; câncer do trato genital; câncer do trato uri- nário; câncer de glândula salivar; câncer cervical; câncer de fígado; câncer de olho; câncer da glândula adrenal; câncer de gânglios au- tonômico; câncer do trato aerodigestivo superior; câncer ósseo; câncer testicular; câncer de pleura; câncer dos rins; câncer de pênis; câncer da paratireoide; câncer das meninges; câncer vulvar e melanoma.
[00278] Modalidade I-50. Um método de inibição do crescimento ou proliferação de uma célula contatando a mutação da via RAS, em que a mutação da via RAS torna a célula pelo menos parcialmente depen-
dente do fluxo de sinalização através de SHP2, o método compreen- dendo contatar a célula com um inibidor de SHP2.
[00279] Modalidade I-50a. Um inibidor de SHP2 para uso em um método de inibição do crescimento ou proliferação de uma célula con- tendo uma mutação da via RAS, em que a mutação da via RAS torna a célula pelo menos parcialmente dependente do fluxo de sinalização através de SHP2.
[00280] Modalidade I-50b. Uso de um inibidor de SHP2 para a fa- bricação de um medicamento para inibição do crescimento ou prolife- ração de uma célula contatando a mutação da via RAS, em que a mu- tação da via RAS torna a célula pelo menos parcialmente dependente do fluxo de sinalização através de SHP2.
[00281] Modalidade I-51. Um método de inibição do acúmulo de RAS-GTP em uma célula contatando a mutação da via RAS, em que a mutação da via RAS torna a célula pelo menos parcialmente depen- dente do fluxo de sinalização através de SHP2, o método compreen- dendo contatar a célula com um inibidor de SHP2.
[00282] Modalidade I-51a. Um inibidor de SHP2 para uso em um método de inibição do acúmulo de RAS-GTP em uma célula contatan- do a mutação da via RAS, em que a mutação da via RAS torna a célu- la pelo menos parcialmente dependente do fluxo de sinalização atra- vés de SHP2.
[00283] Modalidade I-51b. Uso de um inibidor de SHP2 para a fa- bricação de um medicamento para inibição do acúmulo de RAS-GTP em uma célula contatando a mutação da via RAS, em que a mutação da via RAS torna a célula pelo menos parcialmente dependente do flu- xo de sinalização através de SHP2.
[00284] Modalidade I-52. Um método para matar uma célula conta- tando a mutação da via RAS, em que a mutação da via RAS torna a célula pelo menos parcialmente dependente do fluxo de sinalização através de SHP2, o método compreendendo contatar a célula com um inibidor de SHP2.
[00285] Modalidade I-52a. Um inibidor de SHP2 para uso em um método para matar uma célula contatando a mutação da via RAS, em que a mutação da via RAS torna a célula pelo menos parcialmente de- pendente do fluxo de sinalização através de SHP2.
[00286] Modalidade I-52b. Uso de um inibidor de SHP2 para a fa- bricação de um medicamento para matar uma célula contatando a mu- tação da via RAS, em que a mutação da via RAS torna a célula pelo menos parcialmente dependente do fluxo de sinalização através de SHP2.
[00287] Modalidade I-53. O método de qualquer uma das Modalida- des I-50 a I-52, em que o inibidor de SHP2 é selecionado de (i) Com- posto A; (ii) Composto B; (iii) SHP099; (iv) NSC-87877; (v) um Com- posto inibidor de SHP2 de qualquer uma de Fórmula I, de Fórmula II, de Fórmula III, de Fórmula I-V1, de Fórmula I-V2, de Fórmula I-W, de Fórmula I-X, de Fórmula I-Y, de Fórmula I-Z, de Fórmula IV, de Fórmu- la V, de Fórmula VI, de Fórmula IV-X, de Fórmula IV-Y, de Fórmula IV- Z, de Fórmula VII, de Fórmula VIII, de Fórmula IX, e de Fórmula X; (vi) TNO155; (vii) um inibidor de SHP2 descrito no pedido PCT internacio- nal PCT/US2017/041577 (WO2018013597), incorporado no presente documento por referência em sua íntegra; (viii) Composto C; (ix) um composto de Tabela 1, descrito no presente documento; (x) um com- posto de Tabela 2, descrito no presente documento; e (xi) uma combi- nação dos mesmos..
[00288] Modalidade I-54. O método de qualquer uma das Modalida- des I-50 a I-53, em que a mutação da via RAS é selecionada de uma mutação de KRAS, uma mutação de NRAS, uma mutação de HRAS, uma mutação de SOS, uma mutação BRAF Classe III, e uma perda de função de mutação NF1.
[00289] Modalidade I-55. O método de Modalidade I-54, em que a mutação de KRAS é selecionada de uma mutação de KRASG12A, uma mutação de KRASG12C, uma mutação de KRASG12D, uma mutação de KRASG12F, uma mutação de KRASG12I, uma mutação de KRASG12L, uma mutação de KRASG12R, uma mutação de KRASG12S, uma mutação de KRASG12V, e uma mutação de KRASG12Y.
[00290] Modalidade I-56. O método de Modalidade I-54, em que a mutação de KRAS é KRASG12C.
[00291] Modalidade I-57. O método de Modalidade I-54, em que a mutação de KRAS é KRASG12A.
[00292] Modalidade I-58. O método de Modalidade I-54, em que a mutação de BRAF Classe 3 é selecionada de um ou mais das seguin- tes substituições de aminoácido em BRAF humano: D287H; P367R; V459L; G466V; G466E; G466A; S467L; G469E; N581S; N581I; D594N; D594G; D594A; D594H; F595L; G596D; G596R e A762E.
[00293] Modalidade I-59. O método de qualquer uma das Modalida- des I-50 a I-58, também compreendendo contatar a célula com um ini- bidor da via RAS.
[00294] Modalidade I-60. O método de Modalidade I-59, em que o inibidor da via RAS é um inibidor de MAPK.
[00295] Modalidade I-61. O método de Modalidade I-60, em que o inibidor da via RAS é um inibidor de MEK ou inibidor de ERK.
[00296] Modalidade I-62. O método de Modalidade I-61, em que o inibidor da via RAS é selecionado de um ou mais de Trametinibe, Bi- nimetinibe, Selumetinibe, Cobimetinibe, LErafAON (NeoPharm), ISIS 5132; Vemurafenibe, Pimasertibe, TAK733, RO4987655 (CH4987655); CI-1040; PD-0325901; CH5126766; MAP855; AZD6244; Refametinibe (RDEA 119/BAY 86-9766); GDC-0973/XL581; AZD8330 (ARRY- 424704/ARRY-704); RO5126766; ARS-853; LY3214996; BVD523; GSK1120212; Ulixertinibe; e Abemaciclibe.
[00297] Modalidade I-63. O método de qualquer uma de Modalida- de I-1 a I-36, I-49 a I-62 também compreendendo contatar a célula com um inibidor de SOS.
[00298] Modalidade I-64. O método de Modalidade I-63, em que o inibidor de SOS é administrado a uma célula compreendendo níveis de SOS ou atividade de SOS maior do que o normal.
[00299] Modalidade I-65. O método de Modalidade I-16, em que o tumor é de um tumor de NSCLC.
[00300] Modalidade I-66. O método de Modalidade I-16, em que o tumor é um tumor de câncer de cólon.
[00301] Modalidade I-67. O método de Modalidade I-16, em que o tumor é um tumor de câncer esofágico.
[00302] Modalidade I-68. O método de Modalidade I-16, em que o tumor é um tumor de câncer retal.
[00303] Modalidade I-69. O método de Modalidade I-16, em que o tumor é um tumor JMML.
[00304] Modalidade I-70. O método de Modalidade I-16, em que o tumor é um tumor de câncer de mama.
[00305] Modalidade I-71. O método de Modalidade I-16, em que o tumor é um tumor de melanoma.
[00306] Modalidade I-72. O método de Modalidade I-16, em que o tumor é um tumor de Scwannoma.
[00307] Modalidade I-73. O método de Modalidade I-16, em que o tumor é um tumor de câncer pancreático.
[00308] Modalidade I-74. O método de qualquer uma das modalida- des precedentes, em que o inibidor de SHP2 é selecionado de (i) Composto A; (ii) Composto B; (iii) SHP099; (iv) NSC-87877; (v) um Composto inibidor de SHP2 de qualquer uma de Fórmula I, de Fórmu- la II, de Fórmula III, de Fórmula I-V1, de Fórmula I-V2, de Fórmula I-W, de Fórmula I-X, de Fórmula I-Y, de Fórmula I-Z, de Fórmula IV, de
Fórmula V, de Fórmula VI, de Fórmula IV-X, de Fórmula IV-Y, de Fór- mula IV-Z, de Fórmula VII, de Fórmula VIII, de Fórmula IX, e de Fór- mula X; (vi) TNO155; (vii) um inibidor de SHP2 descrito no pedido PCT internacional PCT/US2017/041577 (WO2018013597), incorporado no presente documento por referência em sua íntegra; (viii) Composto C; (ix) um composto de Tabela 1, descrito no presente documento; (x) um composto de Tabela 2, descrito no presente documento; e (xi) uma combinação dos mesmos..
[00309] Modalidade I-75. Um método de inibição do crescimento de uma célula de tumor, compreendendo contatar a célula de tumor com uma terapia de combinação compreendendo um inibidor de MEK e um inibidor de SHP2.
[00310] Modalidade I-75a. A terapia de combinação compreenden- do um inibidor de MEK e um inibidor de SHP2 para uso em um método de inibição do crescimento de uma célula de tumor.
[00311] Modalidade I-75b. Uso de uma terapia de combinação compreendendo um inibidor de MEK e um inibidor de SHP2 para a fa- bricação de um medicamento para a inibição do crescimento de uma célula de tumor.
[00312] Modalidade I-76. O método de Modalidade I-75, em que o inibidor de MEK é selecionado de um ou mais de Trametinibe (GSK1120212), Selumetinibe (AZD6244), Cobimetinibe (GDC- 0973/XL581), Binimetinibe, Vemurafenibe, Pimasertibe, TAK733, RO4987655 (CH4987655), CI-1040; PD-0325901, CH5126766, MAP855, Refametinibe (RDEA 119/BAY 86-9766), RO5126766, AZD8330 (ARRY-424704/ARRY-704), e GSK1120212.
[00313] Modalidade I-77. O método de Modalidade I-75 ou I-76, em que o inibidor de SHP2 é selecionado de (i) Composto A; (ii) Composto B; (iii) SHP099; (iv) NSC-87877; (v) um Composto inibidor de SHP2 de qualquer uma de Fórmula I, de Fórmula II, de Fórmula III, de Fórmula
I-V1, de Fórmula I-V2, de Fórmula I-W, de Fórmula I-X, de Fórmula I- Y, de Fórmula I-Z, de Fórmula IV, de Fórmula V, de Fórmula VI, de Fórmula IV-X, de Fórmula IV-Y, de Fórmula IV-Z, de Fórmula VII, de Fórmula VIII, de Fórmula IX, e de Fórmula X; (vi) TNO155; (vii) um ini- bidor de SHP2 descrito no pedido PCT internacional PCT/US2017/041577 (WO2018013597), incorporado no presente do- cumento por referência em sua íntegra; (viii) Composto C; (ix) um composto de Tabela 1, descrito no presente documento; (x) um com- posto de Tabela 2, descrito no presente documento; e (xi) uma combi- nação dos mesmos.
[00314] Modalidade I-78. O método de qualquer uma das Modalida- des I-75 a I-77, em que o inibidor de MEK é Trametinibe (GSK1120212).
[00315] Modalidade I-79. O método de qualquer uma das Modalida- des I-75 a I-78, em que o inibidor de SHP2 é o Composto B.
[00316] Modalidade I-80. O método de Modalidade I-75, em que o inibidor de MEK é Trametinibe (GSK1120212) e o inibidor de SHP2 é o Composto B.
[00317] Modalidade I-81. O método de qualquer uma de Modalida- de I-75 a I-80, em que a célula de tumor é uma célula de um tumor se- lecionado de tumores de sistema hematopoiético e linfoide; uma sín- drome mieloproliferativa; uma síndrome mielodisplásica; leucemia; leucemia mieloide aguda; leucemia mielomonocítica juvenil; câncer esofágico; câncer de mama; câncer de pulmão; câncer de cólon; cân- cer gástrico; neuroblastoma; câncer de bexiga; câncer da próstata; glioblastoma; carcinoma urotelial; carcinoma uterino; cistadenocarci- noma seroso adenoide e ovariano; paraganglioma; faeocromocitoma; câncer pancreático; carcinoma adrenocortical; adenocarcinomas de estômago; sarcoma; rabdomiossarcoma; linfoma; câncer de cabeça e pescoço; câncer da pele; câncer de peritôneo; câncer intestinal (intes-
tino delgado e grosso); câncer da tireoide; câncer endometrial; câncer do trato biliar; câncer de tecido mole; câncer ovariano; câncer do sis- tema nervoso central (por exemplo; linfoma do CNS primário); câncer de estômago; câncer da pituitária; câncer do trato genital; câncer do trato urinário; câncer de glândula salivar; câncer cervical; câncer de fígado; câncer de olho; câncer da glândula adrenal; câncer de gânglios autonômico; câncer do trato aerodigestivo superior; câncer ósseo; câncer testicular; câncer de pleura; câncer dos rins; câncer de pênis; câncer da paratireoide; câncer das meninges; câncer vulvar e mela- noma.
[00318] Modalidade I-82. O método de qualquer uma das Modalida- des I-75 a I-80, em que o tumor é um tumor de NSCLC.
[00319] Modalidade I-83. O método de qualquer uma das Modalida- des I-75 a I-82, em que o contato ocorre in vivo em um indivíduo.
[00320] Modalidade I-84. O método de Modalidade I-83, em que o indivíduo é um humano.
[00321] Modalidade I-85. O método de qualquer uma das Modalida- des I-75 a I-84, em que o contato de uma célula de tumor com a tera- pia de combinação compreendendo o inibidor de MEK e o inibidor de SHP2 resulta em uma inibição do crescimento do tumor que é mais do que meramente aditiva com respeito à quantidade de inibição do cres- cimento de tumor obtenível contatando a célula de tumor com cada um dos respectivos inibidores de MEK e SHP2 separadamente.
[00322] Modalidade I-86. O método de qualquer uma das Modalida- des I-75 a I-85, em que o inibidor de MEK e o inibidor de SHP2 não contatam a célula de tumor simultaneamente.
[00323] Modalidade I-87. O método de qualquer uma das Modalida- des I-75 a I-85, em que o inibidor de MEK e o inibidor de SHP2 conta- tam a célula de tumor simultaneamente.
[00324] Modalidade I-88. O método de qualquer uma das Modalida-
des I-85 a I-87, em que o contato é por meio de administração do ini- bidor de MEK e do inibidor de SHP2 ao indivíduo.
[00325] Modalidade I-89. O método de Modalidade I-88, em que a administração do inibidor de MEK precede a administração do inibidor de SHP2.
[00326] Modalidade I-90. O método de Modalidade I-88, em que a administração do inibidor de SHP2 precede a administração do inibidor de MEK.
[00327] Modalidade I-91. O método de Modalidade I-88, em que a administração do inibidor de SHP2 e a administração do inibidor de MEK ocorre simultaneamente.
[00328] Modalidade I-92. O método de Modalidade I-91, em que o inibidor de SHP2 e o inibidor de MEK são administrados como uma única composição farmacêutica.
[00329] Modalidade I-93. O método de Modalidade I-91, em que o inibidor de SHP2 e o inibidor de MEK são administrados como compo- sições farmacêuticas separadas.
[00330] Modalidade I-94. O método de qualquer uma das Modalida- des I-75 a I-93, em que o crescimento da célula de tumor é inibido o suficiente para causar parcial ou completa regressão do tumor.
[00331] Modalidade I-95. Um método de inibição do crescimento de uma célula de tumor, compreendendo contatar a célula de tumor uma terapia de combinação compreendendo trametinibe (GSK1120212) e Composto B.
[00332] Modalidade I-95a. A terapia de combinação compreenden- do trametinibe (GSK1120212) e Composto B para uso em um método de inibição do crescimento de uma célula de tumor.
[00333] Modalidade I-95b. Uso de uma terapia de combinação compreendendo trametinibe (GSK1120212) e Composto B para a fa- bricação de medicamento para a inibição do crescimento de uma célu-
la de tumor.
[00334] Modalidade I-96. O método de Modalidade I-95, em que a célula de tumor é de um tumor de NSCLC.
[00335] Modalidade I-97. O método de Modalidade I-95 ou I-96, em que o contato ocorre in vivo em um indivíduo.
[00336] Modalidade I-98. O método de Modalidade I-97, em que o indivíduo é um humano.
[00337] Modalidade I-99. O método de qualquer uma das Modalida- des I-95 a I-98, em que o contato de uma célula de tumor com a tera- pia de combinação compreendendo trametinibe (GSK1120212) e Composto B resulta em uma inibição do crescimento do tumor que é mais do que meramente aditiva com respeito à quantidade de inibição do crescimento de tumor obtenível contatando a célula de tumor com cada um de trametinibe (GSK1120212) e Composto B separadamente.
[00338] Modalidade I-100. O método de qualquer uma das Modali- dades I- 95 a I-99, em que o crescimento da célula de tumor é inibido o suficiente para causar parcial ou completa regressão do tumor.
[00339] Modalidade I-101. Um método de tratamento de um indiví- duo portador de um tumor, compreendendo contatar uma célula de tumor no tumor no indivíduo com uma terapia de combinação compre- endendo um inibidor de MEK e um inibidor de SHP2.
[00340] Modalidade I-101a. A terapia de combinação compreen- dendo um inibidor de MEK e um inibidor de SHP2 para uso em um mé- todo de tratamento de um indivíduo portador de um tumor.
[00341] Modalidade I-101b. Uso de uma terapia de combinação compreendendo um inibidor de MEK e um inibidor de SHP2 para a fa- bricação de medicamento para o tratamento de um indivíduo portador de um tumor.
[00342] Modalidade I-102. O método de Modalidade I-101, em que o inibidor de MEK é selecionado de um ou mais de Trametinibe
(GSK1120212); Selumetinibe (AZD6244); Cobimetinibe (GDC- 0973/XL581), Binimetinibe, Vemurafenibe, Pimasertibe, TAK733, RO4987655 (CH4987655), CI-1040; PD-0325901; CH5126766; MAP855; Refametinibe (RDEA 119/BAY 86-9766); RO5126766, AZD8330 (ARRY-424704/ARRY-704); e GSK1120212.
[00343] Modalidade I-103. O método de Modalidade I-101 ou I-102, em que o inibidor de SHP2 é selecionado de (i) Composto A; (ii) Com- posto B; (iii) SHP099; (iv) NSC-87877; (v) um Composto inibidor de SHP2 de qualquer uma de Fórmula I, de Fórmula II, de Fórmula III, de Fórmula I-V1, de Fórmula I-V2, de Fórmula I-W, de Fórmula I-X, de Fórmula I-Y, de Fórmula I-Z, de Fórmula IV, de Fórmula V, de Fórmula VI, de Fórmula IV-X, de Fórmula IV-Y, de Fórmula IV-Z, de Fórmula VII, de Fórmula VIII, de Fórmula IX, e de Fórmula X; (vi) TNO155; (vii) um inibidor de SHP2 descrito no pedido PCT internacional PCT/US2017/041577 (WO2018013597), incorporado no presente do- cumento por referência em sua íntegra; (viii) Composto C; (ix) um composto de Tabela 1, descrito no presente documento; (x) um com- posto de Tabela 2, descrito no presente documento; e (xi) uma combi- nação dos mesmos.
[00344] Modalidade I-104. O método de Modalidade I-101, em que o inibidor de MEK é Trametinibe (GSK1120212).
[00345] Modalidade I-105. O método de qualquer uma das Modali- dades I-101 a I-104, em que o inibidor de SHP2 é o Composto B.
[00346] Modalidade I-106. O método de Modalidade I-101, em que o inibidor de MEK é Trametinibe (GSK1120212) e o inibidor de SHP2 é o Composto B.
[00347] Modalidade I-107. O método de qualquer uma das Modali- dades I-101 a I-106, em que a célula de tumor é uma célula de um tu- mor selecionado de tumores de sistema hematopoiético e linfoide; uma síndrome mieloproliferativa; uma síndrome mielodisplásica; leucemia;
leucemia mieloide aguda; leucemia mielomonocítica juvenil; câncer esofágico; câncer de mama; câncer de pulmão; câncer de cólon; cân- cer gástrico; neuroblastoma; câncer de bexiga; câncer da próstata; glioblastoma; carcinoma urotelial; carcinoma uterino; cistadenocarci- noma seroso adenoide e ovariano; paraganglioma; faeocromocitoma; câncer pancreático; carcinoma adrenocortical; adenocarcinomas de estômago; sarcoma; rabdomiossarcoma; linfoma; câncer de cabeça e pescoço; câncer da pele; câncer de peritôneo; câncer intestinal (intes- tino delgado e grosso); câncer da tireoide; câncer endometrial; câncer do trato biliar; câncer de tecido mole; câncer ovariano; câncer do sis- tema nervoso central (por exemplo; linfoma do CNS primário); câncer de estômago; câncer da pituitária; câncer do trato genital; câncer do trato urinário; câncer de glândula salivar; câncer cervical; câncer de fígado; câncer de olho; câncer da glândula adrenal; câncer de gânglios autonômico; câncer do trato aerodigestivo superior; câncer ósseo; câncer testicular; câncer de pleura; câncer dos rins; câncer de pênis; câncer da paratireoide; câncer das meninges; câncer vulvar e mela- noma.
[00348] Modalidade I-108. O método de qualquer uma das Modali- dades I-101 a I-107, em que a célula de tumor é de um tumor de NSCLC.
[00349] Modalidade I-109. O método de qualquer uma das Modali- dades I-101 a I-108, em que o contato ocorre in vivo em um indivíduo.
[00350] Modalidade I-110. O método de Modalidade I-109, em que o indivíduo é um humano.
[00351] Modalidade I-111. O método de qualquer uma das Modali- dades I-101 a I-110, em que o contato de uma célula de tumor com a terapia de combinação compreendendo o inibidor de MEK e o inibidor de SHP2 resulta em uma inibição do crescimento do tumor que é mais do que meramente aditiva com respeito à quantidade de inibição do crescimento de tumor obtenível contatando a célula de tumor com ca- da um dos respectivos inibidores de MEK e SHP2 separadamente.
[00352] Modalidade I-112. O método de qualquer uma das Modali- dades I-101 a I-111, em que o inibidor de MEK e o inibidor de SHP2 não contatam a célula de tumor simultaneamente.
[00353] Modalidade I-113. O método de qualquer uma das Modali- dades I-101 a I-111, em que o inibidor de MEK e o inibidor de SHP2 contatam a célula de tumor simultaneamente.
[00354] Modalidade I-114. O método de qualquer uma das Modali- dades I-111 a I-113, em que o contato é por meio de administração do inibidor de MEK e do inibidor de SHP2 ao indivíduo.
[00355] Modalidade I-115. O método de Modalidade I-114, em que a administração do inibidor de MEK precede a administração do inibi- dor de SHP2.
[00356] Modalidade I-116. O método de Modalidade I-114, em que a administração do inibidor de SHP2 precede a administração do inibi- dor de MEK.
[00357] Modalidade I-117. O método de Modalidade I-114, em que a administração do inibidor de SHP2 e a administração do inibidor de MEK ocorre simultaneamente.
[00358] Modalidade I-118. O método de Modalidade I-117, em que o inibidor de SHP2 e o inibidor de MEK são administrados como uma única composição farmacêutica.
[00359] Modalidade I-119. O método de Modalidade I-117, em que o inibidor de SHP2 e o inibidor de MEK são administrados como com- posições farmacêuticas separadas.
[00360] Modalidade I-120. O método de qualquer uma das Modali- dades I-101 a I-119, em que o tratamento inibe o crescimento da célu- la de tumor.
[00361] Modalidade I-121. O método de Modalidade I-120, em que o crescimento da célula de tumor é inibido o suficiente para causar parcial ou completa regressão do tumor.
[00362] Modalidade I-122. Um método de tratamento de um indiví- duo portador de um tumor, compreendendo contatar uma célula de tumor do tumor no indivíduo com uma terapia de combinação compre- endendo trametinibe (GSK1120212) e o Composto B.
[00363] Modalidade I-122a. A terapia de combinação compreen- dendo trametinibe (GSK1120212) e o Composto B para uso em um método de tratamento de um indivíduo portador de um tumor.
[00364] Modalidade I-122b. Uso de uma terapia de combinação compreendendo trametinibe (GSK1120212) e Composto B para a fa- bricação de um medicamento para o tratamento de um indivíduo por- tador de um tumor.
[00365] Modalidade I-123. O método de Modalidade I-122, em que a célula de tumor é de um tumor de NSCLC.
[00366] Modalidade I-124. O método de Modalidade I-122 ou I-123, em que o contato ocorre in vivo em um indivíduo.
[00367] Modalidade I-125. O método de Modalidade I-124, em que o indivíduo é um humano.
[00368] Modalidade I-126. O método de qualquer uma das Modali- dades I-122 a I-125, em que o contato de uma célula de tumor com a terapia de combinação compreendendo trametinibe (GSK1120212) e Composto B resulta em uma inibição do crescimento do tumor que é mais do que meramente aditiva com respeito à quantidade de inibição do crescimento de tumor obtenível contatando a célula de tumor com cada um de trametinibe (GSK1120212) e Composto B separadamente.
[00369] Modalidade I-127. O método de qualquer uma das Modali- dades I-122 a I-126, em que o crescimento da célula de tumor é inibido o suficiente para causar parcial ou completa regressão do tumor.
[00370] Modalidade I-128. O método de qualquer uma das Modali-
dades I-1 a I-36, I-49 a I-78, I-80 a I-94, I-101 a I-104, I-107 a I-121, em que o inibidor de SHP2 é o Composto C.
[00371] Modalidade I-129. A terapia de combinação de qualquer uma das Modalidades I-37 a I-43, em que o inibidor de SHP2 é o Composto C.
[00372] Modalidade I-130. A composição farmacêutica de qualquer uma das Modalidades I-44 a I-48, em que o inibidor de SHP2 é o Composto C.
[00373] Modalidade I-131. Um método de inibição do crescimento de uma célula de tumor, compreendendo contatar a célula de tumor com uma terapia de combinação compreendendo trametinibe (GSK1120212) e o Composto C.
[00374] Modalidade I-131a. A terapia de combinação compreen- dendo trametinibe (GSK1120212) e Composto C para uso em um mé- todo de inibição do crescimento de uma célula de tumor.
[00375] Modalidade I-131b. Uso de uma terapia de combinação compreendendo trametinibe (GSK1120212) e Composto C para a fa- bricação de um medicamento para a inibição do crescimento de uma célula de tumor.
[00376] Modalidade I-132. O método de Modalidade I-131, em que a célula de tumor é de um tumor de NSCLC.
[00377] Modalidade I-133. O método de Modalidade I-131 ou I-132, em que o contato ocorre in vivo em um indivíduo.
[00378] Modalidade I-134. O método de Modalidade I-133, em que o indivíduo é um humano.
[00379] Modalidade I-135. O método de qualquer uma das Modali- dades I-131 a I-134, em que o contato de uma célula de tumor com a terapia de combinação compreendendo trametinibe (GSK1120212) e Composto C resulta em uma inibição do crescimento do tumor que é mais do que meramente aditiva com respeito à quantidade de inibição do crescimento de tumor obtenível contatando a célula de tumor com cada um de trametinibe (GSK1120212) e Composto C separadamente.
[00380] Modalidade I-136. O método de qualquer uma das Modali- dades I-131 a I-135, em que o crescimento da célula de tumor é inibido o suficiente para causar parcial ou completa regressão do tumor.
[00381] Modalidade I-137. Um método de tratamento de um indiví- duo portador de um tumor, compreendendo contatar uma célula de tumor do tumor no indivíduo com uma terapia de combinação compre- endendo trametinibe (GSK1120212) e Composto C.
[00382] Modalidade I-137a. A terapia de combinação compreen- dendo trametinibe (GSK1120212) e Composto C para uso em um mé- todo de tratamento de um indivíduo portador de um tumor.
[00383] Modalidade I-137b. Uso de uma terapia de combinação compreendendo trametinibe (GSK1120212) e Composto C para a fa- bricação de um medicamento para o tratamento de um indivíduo por- tador de um tumor.
[00384] Modalidade I-138. O método de Modalidade I-137, em que a célula de tumor é de um tumor de NSCLC.
[00385] Modalidade I-139. O método de Modalidade I-137 or I-138, em que o contato ocorre in vivo em um indivíduo.
[00386] Modalidade I-140. O método de Modalidade I-139, em que o indivíduo é um humano.
[00387] Modalidade I-141. O método de qualquer uma das Modali- dades I-137 a I-140, em que o contato de uma célula de tumor com a terapia de combinação compreendendo trametinibe (GSK1120212) e Composto C resulta em uma inibição do crescimento do tumor que é mais do que meramente aditiva com respeito à quantidade de inibição do crescimento de tumor obtenível contatando a célula de tumor com cada um de trametinibe (GSK1120212) e Composto C separadamente.
[00388] Modalidade I-142. O método de qualquer uma de Modali-
dade I-137 a I-141, em que o crescimento da célula de tumor é inibido o suficiente para causar parcial ou completa regressão do tumor.
[00389] Modalidade I-143. O método de qualquer uma das Modali- dades I-1 a I-36 e I-49, compreendendo a administração de uma quan- tidade eficaz do inibidor de SHP2.
[00390] Modalidade I-144. O método de qualquer uma das Modali- dades I-50 a I-128 e I-131 a I-142, compreendendo contatar a célula com uma quantidade eficaz do inibidor de SHP2.
[00391] Modalidade I-145. A terapia de combinação de qualquer uma das Modalidades I-37 a I-43, I-75a, I-95a, I-101a, I-122a, I-129, I- 131a, e I-137a, compreendendo uma quantidade eficaz do inibidor de SHP2.
[00392] Modalidade I-146. A composição farmacêutica de qualquer uma das Modalidades I-44 a I-48 e I-130, compreendendo uma quanti- dade eficaz do inibidor de SHP2.
[00393] Modalidade I-147. O inibidor de SHP2 para uso em um mé- todo de acordo com qualquer uma das Modalidades I-1a, I-2a, I-3a, I- 18a, I-24a, I-24c, I-25a, I-25c, I-26a, I-26c, I-27a, I-27c, I-28a, I-28c, I- 29a, I-50a, I-51a, e I-52a, em que o inibidor de SHP2 é usado em uma quantidade eficaz.
[00394] Modalidade I-148. O uso de um inibidor de SHP2 de acordo com qualquer uma das Modalidades I-1b, I-2b, I-3b, I-18b, I-29b, I-50b, I-51b, I-52b, I- , em que o inibidor de SHP2 é usado em uma quantida- de eficaz.
[00395] Modalidade I-149. O método de qualquer uma das Modali- dades I-1 a I-36 e I-49, compreendendo a administração de uma quan- tidade terapeuticamente eficaz do inibidor de SHP2.
[00396] Modalidade I-150. O método de qualquer uma das Modali- dades I-50 a I-128 e I-131 a I-142, compreendendo contatar a célula com uma quantidade terapeuticamente eficaz do inibidor de SHP2.
[00397] Modalidade I-151. A terapia de combinação de qualquer uma das Modalidades I-37 a I-43, I-75a, I-95a, I-101a, I-122a, I-129, I- 131a, e I-137a, compreendendo uma quantidade terapeuticamente efi- caz do inibidor de SHP2.
[00398] Modalidade I-152. A composição farmacêutica de qualquer uma das Modalidades I-44 a I-48 e I-130, compreendendo uma quanti- dade terapeuticamente eficaz do inibidor de SHP2.
[00399] Modalidade I-153. O inibidor de SHP2 para uso em um mé- todo de acordo com qualquer uma das Modalidades I-1a, I-2a, I-3a, I- 18a, I-24a, I-24c, I-25a, I-25c, I-26a, I-26c, I-27a, I-27c, I-28a, I-28c, I- 29a, I-50a, I-51a, and I-52a, em que o inibidor de SHP2 é usado em uma quantidade terapeuticamente eficaz.
[00400] Modalidade I-154. O uso de um inibidor de SHP2 de acordo com qualquer uma das Modalidades I-1b, I-2b, I-3b, I-18b, I-29b, I-50b, I-51b, I-52b, I- , em que o inibidor de SHP2 é usado em uma quantida- de terapeuticamente eficaz.
EXEMPLOS
[00401] A invenção é também ilustrada pelos seguintes exemplos e exemplos síntese, que não devem ser construídos como limitantes desta invenção no escopo ou espírito aos procedimentos específicos no presente documento descritos. Deve-se entender que os exemplos são fornecidos para ilustrar certas modalidades e que nenhuma limita- ção ao escopo da invenção é desse modo pretendida. Deve-se tam- bém entender que o recurso pode ser utilizado para várias outras mo- dalidades, modificações, e equivalentes dos mesmos que podem ser sugeridos àqueles versados na técnica, sem afastar-se do espírito da presente invenção e/ou escopo das reivindicações anexas. Exemplo 1. Efeito de inibidor alostérico de SHP2s sobre células de câncer contendo mutações da via RAS e dependente da recarga de GTP sobre KRAS Objetivo:
[00402] O efeito de inibidor alostérico de SHP2s, Composto A ou Composto B sobre a ativação da via RAS e crescimento de célula de tumor in vitro, e in vivo, foi avaliasdo em linhagens de células de cân- cer com mutações da via RAS, incluindo distintas mutações em KRAS, NF1, e BRAF que conferem dependência celular sobre a recarga de GTP sobre RAS. Métodos:
[00403] Para avaliar a viabilidade celular em cultura 3D, células em fase de crescimento logarítmica foram semeadas em meio de cresci- mento contendo 0,65% de metilcelulose em uma densidade ideal de semeadura. As células foram incubadas durante a noite antes do tra- tamento com diferentes concentrações do artigo teste. As células fo- ram cultivadas durante um adicional de sete dias e a viabilidade celular avaliada usando o reagente CellTiterGlo™ (CTG), de acordo com as instruções do fabricante. Em alguns casos, as células foram cultivadas em cultura 3D como esferoides. Em síntese, 2500 célulass/cavidade foram semeadas em pladas de 96 cavidades de fixaçãso ultra baixa de base redonda (Corning) em meio de crescimento suplementada com 10% de soro bovino fetal e 1% de penicilina/estreptomicina, e deixadas formar esferoides durante 72 horas a 37C em CO2 a 5%. A formação de esferoide foi confirmada visualmente, e os esferoides foram trata- dos em duplicate com diluições seriais de 3 vezes de Composto B em meio de crescimento completo (concentração final de DMSO = 0,1%). Após exposição ao fármaco durante cinco dias, a viabilidade celular em esferoides foi determinada usando o kit de ensaio CellTiter-Glo. Células H1838 foram semeadas a 5 x 103 células por cavidade de uma placa de 12 cavidades. Após um dia em cultura, as células foram tra- tadas com o artigo teste, que foi então reabastecido a cada três dias.
As células foram mantidas em cultura durante ~ 10 dias até as cavida- des de controle atingirem a confluência, em cujo momento as células foram fixadas e manchadas com violeta cristal.
[00404] Para determinar a potência de artigos teste para inibir a fos- forilação de cinases 1 e 2 relacionada com sinal extracelular (ERK1/2) a Thr202/Tyr204 (p-ERK), respectivas linhagens celulares foram culti- vadas sob condições padrão de cultura 2D. As células foram semea- das a ~20 x 103 células por cavidade e após incubação durante a noite foram lavadas com meio livre de soro. As células foram em seguida incubadas durante uma hora com concentrações crescentes do artigo teste em meio livre de soro contendo BSA a 0,2% antes da terminação do ensaio e avaliação de níveis de pERK em lisados celulares pelo kit AlphaLisa SureFire Ultra conduzido de acordo com as instruções do fabricante.
[00405] Para determinar os efeitos de moléculas pequenas sobre os níveis de RAS-GTPase ativada, linhagens celulares de interesse foram cultivadas sob condições de cultura 2D padrão. As células foram se- meadas e após incubação durante a noite incubadas a 37°C com veí- culo (DMSO) ou artigos teste. Após um período de incubação apropri- ada, as células foram lavadas e tampão de lise celular adicionado para preparar um lisado celular. Os níveis de Ras-GTP nos lisados foram determinados usando purificação de afinidade de um complexo Raf- RBD (domínio de Raf de ligação a Ras)/GTP-Ras. Em um método, o Pierce Active Ras Pulldown and Detection Kit foi usado. Em síntese, lisados clarificados (500 µg de proteína total, quantificados por BCA) foram misturados com a resina glutationa, que foi preincubada com GST-Raf-RBD. A mistura foi vortexada e incubada a 4° C durante 1 hora com suave balanço. A resina foi lavada três vezes com tampão de lise e Ras-GTP ligado eluído pela adição de tampão de amostra de redução 2X. As proteínas eluídas foram separadas por SDS-PAGE usando um gel de 4 a 15% de Tris-glicina (BioRad). As proteínas fo- ram transferidas para uma membrana de nitrocelulose para Western blot usando um anticorpo anti-Ras (Thermofisher, 1:200) e um anticor- po secundário anticamundongo Licor IRDye-800 (1:20,000). O Licor Odyssey CLx foi usado para visualização.
[00406] Os efeitos de um inibidor de SHP2 sobre o crescimento de célula de tumor in vivo foram avaliados no modelo de xenoenxerto NSCLC H358 KRasG12C usando CB.17 SCID (8 a 12 semanas de ida- de) ou Balb/c (6 a 8 semanas de idade) fêmeas. Os camundongos fo- ram implantados com células de tumor H358 em 50% de Matrigel (1x107 e 5x106 para camundongos SCID e Balb/c, respectivamente) subcutaneamente no flanco. Assim que os tumores atingiram um ta- manho médio de ~200 mm3 os camundongos foram randomizados pa- ra grupos de tratamento e a administração de artigo teste ou veículo (tampão de acetato a 50 mM, pH 4,6 contendo 10% de captisol, a me- nos que de outro modo indicado) iniciada. Peso corporal e volume de tumor (usando compassos de calibre) foram medidos duas vezes por semana até o término do estudo. Composto A ou Composto B foram administrados por gavagem oral diariamente. O controle positivo, pacli- taxel (30 mg/kg iv) em 5% de etanol, 5% de cremophor EL, em 5% de dextrose em água desionizada foi administrado uma vez a cada cinco dias. Trametinibe (1 mg/kg PO em 0,5% de Metilcelulose + 0,5% de Tween 80) foi administrado por gavagem oral diariamente. O término do estudo foi definido como um volume médio de tumor de 2000 mm3 no grupo de controle ou 22 dias, o que vier primeiro. Os dados de vo- lume de tumor médio são reportados para todos os animais que per- maneceram no estudo.
[00407] Métodos similares foram usados para avaliar a eficácia de artigos teste no modelo de xenoenxerto MiaPaca-2 KRasG12C pancreá- tico. Camundongos nus Balb/c (6 a 8 semanas de idade) foram implan-
tados com 1,35x109 células de tumor MiaPaca-2 em 50% de Matrigel subcutaneamente no flanco. Assim que os tumores atingiram um ta- manho médio de ~100-200 mm3 os camundongos foram randomizados para grupos de tratamento. Administração de artigos teste e planeja- mento de estudo são como descritos acima para modelo de xenoen- xerto de H358. Resultados:
[00408] Por um pequeno painel de linhagens celulares mutantes KRAS, a presença de uma mutação de KRASG12C enriqueceu quanto à sensibilidade à inibição do crescimento 3D (definida como uma CTG IC50 < 10 µM) por um inibidor de SHP2 (Composto A) (Tabela 3; Ref #1 Crown Bio Project # E3105-U1609). Tabela 3. Potência Inibitória (valores IC50) de inibidor alostérico de SHP2 Composto A sobre a viabilidade celular (quando medida usando CTG) de um painel de linhagens de célula mutante KRAS cultivadas em cultura 3D.
Legendas da tabela: Linhagem Celular; Mutação de KRAS
[00409] Consistente com e estendendo estas observações, Com- posto B, foi um potente inibidor de crescimento (CTG IC50 varia de 0,4 a 7,87 µM) nas linhagens 9/10 KRASG12C, linhagens 2/2 KRASG12A, li-
nhagens 2/5 KRASG12D, e também duas linhagens KRASG12V, H441 (Figura 2; Ref #2 Crown Bio Project # E3105-U1703). Em um subcon- junto das linhagens de células mutantes KRASG12C, o efeito do inibidor de SHP2 sobre a ativação da via RAS-MAPK foi avaliada (veja a Figu- ra 3). O Composto B produziu uma inibição dependente da concentra- ção dos níveis de p-ERK1/2 em células H358, H1792 e Calu-1. Con- sistent com sua caracterização genética como contendo um gene mu- tante codificando KRASG12C, estas células foram também sensíveis ao inibidor ARS-853 covalente específico de KRAS (Patricelli et al., 2016), que se liga seletivamente ao resíduo de cisteína de KRASG12C no esta- do ligado de GDP. O efeito de um inibidor de SHP2 sobre a ativação de Ras em células H358 foi demonstrado com o Composto A (Figura 4). O Composto A inibiu a ativação de Ras, como avaliado pelos níveis de Ras-GTP, com uma inibição dependente da concentração associa- da dos níveis de p-ERK e a viabilidade celular. Com base nestes da- dos, que demonstram que certas variantes G12 oncogênicas de KRAS são dependentes de carga de GTP mediada por SHP2 para manter a transdução de sinal e cultura celular, postulamos que outras mutações oncogênicas em transdutores de sinal via RAS podem também ser de- pendentes de tal sinalização a montante de SHP2 e, desse modo, sensíveis à inibição de SHP2.
[00410] Tal proteína envolvida na Via de RAS que pode conferir sensibilidade à sinalização de SHP2 por sua ausência ou função redu- zida é a NF1. NF1 é uma proteína RAS-GAP que facilita a hidrólise de RAS-GTP em sua forma inativa RAS-GTP, desse modo inativando RAS. NF1 é um suppressor de tumor, e mutações de perda de função neste gene resultam em acúmulo de RAS-GTP e sinalização a jusante levando a crescimento celular em vários cânceres humanos (Nissan, Krauthammer, Redig). Portanto, testamos de a inibição de SHP2 pode eficazmente prevenir a sinalização da via RAS e cultura celular em modelos de NF1LOF.
[00411] Similar às observações na linhagem KRASG12C, o Compos- to A também inibiu Ras-GTP e potencialmente inibiu p-ERK e cultura celular (mancha violeta cristal) em células NSCLC NF1LOF de H1838 in vitro (Figura 5). Além disso, consistente com isto, proliferação de li- nhagens celulares 3/4 NF1LOF exibiram sensibilidade ao Composto B (FIG. 19A-B). Linhagens celulares NF1LOF foram preparadas e tratadas com agentes experimentais ou de controle como acima descrito neste Exemplo e os níveis de RAS-GTP e pERK foram medidos como ante- riormente descrito acima. Tratamento das linhagens de célula NF1LOF sensíveis NCI-H1838 (pulmão, NF1N184fs) e MeWo (melanoma, NF1Q1336*) com o Composto B levou à sub-regulação dos níveis de RAS-GTP e supressão de pERK (FIG. 19C-D), demonstrando que a inibição de SHP2 pode atenuar o acúmulo de RAS-GTP, e consequen- te ativação da via RAS/MAPK que resulta em perda de NF1. Coletiva- mente, estes dados indicam que a perda de NF1 é uma segunda clas- se de mutação oncogênica a jusante que pode ser direcionada por meio da inibição de carga de RAS-GTP por meio da inibição de SHP2. Nenhum efeito de inibição de SHP2 foi observado na YUHEF (NF1Q853*/FS-indel), linhagem celular de melanoma (FIG. 19A-B). A paisagem genômica desta linhagem reflete aquele de populações de metanoma clínico em que mutações de NF1LOF frequentemente co- ocorre em cânceres que contêm mutações de co-ocorrência em genes da via RAS/MAPK, algumas das quais pode conferir resistência à inibi- ção de SHP2 {Krauthammer, 2015 #2476; Nissan, 2014 #2426}. Espe- cificamente, YUHEF transporte três mutações SOS1 e RAF1P261L, uma mutação da Síndrome Noonan ativadora da via MAPK anterior- mente descrita {Kobayashi, 2010 #2532; Krauthammer, 2015 #2476}.
[00412] Conjuntamente, estes resultados sugerem que um inibidor de SHP2 pode atenuar a sinalização de RAS-MAPK em linhagens ce-
lulares mutantes KRASG12C e perda de função de linhagens celulares NF1, embora sensibilidade diferencial à inibição do crescimento possa ser observada, o que provavelmente reflete a variação intrínseca em dependência de cada linhagem celular sobre a sinalização por meio da via de Ras.
[00413] O efeito de um inibidor de SHP2 sobre o crescimento de célula de tumor KRASG12C in vivo foi avaliado nos modelos de xenoen- xerto de NSCLC H358 e MiaPaca-2 pancreática. Administração oral de Composto A ou Composto B, respectivamente, produziu um decrésci- mo dependente da dose em volume de tumor in vivo no modelo de xe- noenxerto de H358 (Figuras 6 e 7). Em uma dose de 30 mg/kg PO qd de Composto A a redução em volume de tumor foi de uma ordem de magnitude similar àquela do comparador paclitaxel, um agente quimio- terápico não alvejado bem conhecido. Similarmente, o inibidor de SHP2 Composto B produziu um decréscimo dependente da dose em volume de tumor em ambos os modelos de xenoenxerto H358 KRASG12C e MiaPaca-2 KRASG12C (Figuras 7 e 8). Em uma dose de 30 mg/kg PO qd de Composto B a redução em volume de tumor foi de uma ordem de magnitude similar àquela do inibidor de MEK trametini- be (1 m/kg PO) no modelo H358 porém foi maior do que trametinibe (1 m/kg PO) no modelo MiaPaca-2.
[00414] Similarmente, o Composto A foi também um potente inibi- dor de p-ERK (Figura 5B) e cultura celular (mancha violeta cristal) (Fi- gura 5C) em células NSCLC NF1LOF H1838 in vitro.
[00415] Outra proteína que está envolvida na sinalização por meio da via RAS na serina/treonina cinase BRAF, e mutações em BRAF estão comumente presentes em câncer humano, e tais mutações são oncogênicas por causa de sua hiperativação resultante de sinalização de pERK. Três classes de mutações BRAF oncogênicas foram repor- tadas. Mutações classe I ocorrem em V600 e resultam em monômeros
BRAF constitutivamente ativos que são ativos independente de seu estado RAS-GTP (Poulikakos, 2011). Mutações classe II são depen- dentes de dimerização, porém também são ativas independente de seu estado RAS-GTP (Yao, 2015). Mutações classe III de BRAF são tanto dímero de RAF e dependente de RAS-GTP (Yao, 2017). Conse- quentemente, postulamos que Classe I e mutações Classe I podem ser refratárias à inibição de SHP2 por causa de seu sinal independente de GTP, ao passo que, ao contrário mutações de Classe III podem ser dependentes da sinalização de SHP2 para promover a carga adequa- da de GTP, e células contendo estas mutações podem, portanto, ser sensíveis à inibição de SHP2.
[00416] Analisamos um painel representative de linhagens celulares portadoras de mutações de BRAF oncogênicas nestas três classes para sensibilidade à inibição de SHP2.
[00417] Primeiro, confirmamos que as mutações BRAF Classe I fo- ram refratárias à inibição de SHP2. Consistente com a estrutura me- canística, observamos que o Composto B não suprimiu a proliferação e os níveis de RAS-GTP e pERK em células A375 (FIG. 13A-C). Re- sultados similares foram observados em uma linhagem celular trans- portando uma mutação de BRAF Classe II, NCI-H1755 (pulmão, BRAFG469A), que exibe a formação e sinalização de homodímero in- dependente de RAS (Yao 2015) (FIG. 13A-C). De modo notável, o Composto B não inibiu os níveis de RAS-GTP nestas linhagens celula- res. Oncoproteínas mutantes de BRAF Classe I e Classe II funcionam a jusante de RAS porém direciona feedback negativo dependente de ERK, forte, levando à supressão de RAS-GTP a montante de RAS. Nossos dados sugerem que esta supressão é ou insensível à inibição de SHP2, por exemplo, se a supressão ocorrer por meio de inibição indireta de SOS1 (Corbalan-Garcia, 1996; Kamioka, 2011), ou suficien- temente forte para que os baixos níveis restantes de RAS-GTP não possam ser confiavelmente quantificados com nosso ensaio.
[00418] No entanto, em três linhagens celulares portadoras de mu- tações BRAF Classe III, NCI-H1666 (BRAFG466V/+), NCI-H508 (BRAFG596R/+), e Cal-12T (BRAFG466V/+), tratamento com Com- posto B levou à concordante supressão de ambos os níveis de pERK (FIG. 13F e dos níveis de RAS-GTP (FIG. 13E), e, proliferação (FIG. 13D). Estes resultados são consistentes com relatos recentes de que mutações de BRAF Classe III são controladores de câncer genuínos que permanecem sensíveis à modulação de sinalização a montante e os níveis de RAS-GTP (Yao, 2017). Portanto, mutações de BRAF Classe III são uma terceira categoria de mutação oncogênica a jusante que podem ser direcionadas através do bloqueio de carga de RAS- GTP mediada por SHP2 a montante.
[00419] Para mais completamente definir os efeitos celulares de Composto B, examinamos os biomarcadores do ciclo celular e apopto- se. Ensaio de Caspase 3/7 Ativada em Esferoides. Células NCI-H358 (Lung, KRASG12C) foram desenvolvidas em esferoides por semeadura de 5.000 células/cavidade em placas de 96 cavidades de fixação ultra- baixa de base redonda (Corning) em meio RPMI (Gibco) suplementa- do com soro bovino fetal a 10% e 1% de penicilina/estreptomicina. Imediatamente após a semeadura, as células foram centrifugadas a 1000 RPM durante 5 minutos, e incubadas a 37°C em CO2 a 5% du- rante cinco dias para permitir a formação de esferoide. A formação de esferoide foi confirmada visualmente. Os esferoides foram tratados em triplicado com o Composto B, estaurosporina (Sigma), ou DMSO (Sig- ma) (0,1% final), diluídos em meio RPMI suplementado com 10% de soro bovino fetal e 1% de penicilina/estreptomicina, e incubados a 37°C em CO2 a 5% durante 20 horas. A atividade de caspase 3/7 quando medida usando o Sistema de Ensaio Caspase-Glo 3/7 (Pro- mega), seguindo as instruções do fabricante. Após a adição do rea-
gente Caspase-Glo, o conteúdo da cavidade foi pipetado diversas ve- zes e incubado em temperatura ambiente no escuro durante 45 minu- tos para permitir a lise celular. 50 µL do lisado/reação foram transferi- dos para uma placa de ½ área de 96 cavidades branco opaco (Perkin Elmer). Luminescência foi lida em uma Leitora de Placa de Múltiplos Rótulos EnVision (Perkin Elmer). Os dados do ensaio foram plotados usando o software Prism 7 (GraphPad).
[00420] Em células NCI-H358 (Lung, KRASG12C), tratamento de cul- turas esferoides com o Composto B levou à ativação robusta de cas- pase 3/7, indicando um efeito pró-apoptótico (FIG. 15).
[00421] Para estender nossos estudos em modelos in vivo clinica- mente relevantes adicionais, avaliamos a resposta à inibição de SHP2 mediada pelo Composto B em modelos de xenoenxerto (PDX) deriva- dos do paciente. Dois modelos PDX de BRAF mutant NSCLC, LUN023 e LUN037 mutantes de BRAF, foram testados. LUN023 é portador da mutação de BRAFD594N Classe 3 anteriormente descrito {Yao, 2017 #2432}, enquanto LUN037 é portador de BRAFN581D, um resíduo clas- se 3 conhecido e substituição de RASopatia estabelecida {Niihori, 2006 #2538}. Como previsto para esta classe de controlador semi- autônomo de sinalização de RAS/MAPK, observamos a inibição do crescimento de tumor dependente da dose após dosagem oral de Composto B em ambos os modelos (FIGS. 20A e 20B). Além disso, testamos o Composto B em dois modelos de PDX adicional de NSCLC e mutações de KRASG12C confirmadas como biomarcadores genotípi- cos de sensibilidade à inibição de SHP2 nestes PDXs, validando no- sas linhagem celular e in vitro com base em descobertas in vivo (FIGS. 20C-20D). Sumário:
[00422] A observação de que um inibidor de SHP2 pode inibir al- gumas, porém não todas, células mutantes de KRAS é provável que uma função dos aspectos de ciclização de nucleotídeo de uma particu- lar mutação de KRAS e sua correspondente dependência sobre as en- tradas de sinalização mantenham os níveis elevados do estado ligado a GTP, ativo. De fato, Patricelli e cotrabalhadores demonstraram que KRASG12C não é uma proteína constitutivamente e totalmente ativa, mas sim o estado de nucleotídeo de KRASG12C está em um estado de fluxo dinâmico que pode ser modulado por fatores de sinalização a montante (Patricelli et al., 2016). Similarmente, em células que perde- ram a função da proteína de ativação de GTPase (GAP), por exemplo, NF1LOF existe uma mudança do estado ligado a GTP, ativo, de RAS que direciona a sinalização para efetores de RAS e adicção do cres- cimento. Nestas células, o RAS tipo selvagem sofre ciclização de nu- cleotídeo que, como para KRASG12C, torna-o sensível a entradas de sinalização a montante para manter um estado altamente ativo. Além disso, células que adquiriram uma mutação Classe 3 em BRAF direci- onam alta sinalização de pERK de uma maneira que permaneça de- pendente de RAS-GTP, e, portanto, de fatores de sinalização a mon- tante. A sensibilidade de KRASG12C; NF1LOF; e linhagens celulares Classe 3 de BRAF a um inibidor alostérico SHP2 reflete a modulação destes fatores a montante, e, portanto, o estado nucleotídico de RAS mutante/tipo selvagem, pelo inibidor. Exemplo 2. Efeito de inibidor alostérico de SHP2s sobre o tratamento ou pre- venção de resistência do tumor a inibidores da via MAPK.
[00423] Objetivo: O efeito de inibidor alostérico de SHP2s, Compos- to A ou Composto B, sobre a ativação da via RAS orientada pelo feed- back que resulta de inibição de MEK foi avaliada em várias linhagens de células de câncer compreendendo distintas mutações em KRAS e outras mutações que modulam a ciclização de nucleotídeo de RAS, tal como NF1LOF.
Métodos:
[00424] Para determinar os efeitos de artigos teste sobre os níveis de RTKs fosforiladas, células MDA-MB231 foram semeadas em placas de 6 cavidades e incubadas durante a noite em meio de crescimento total. As células foram tratadas durante 24 horas com selumetinibe (5 µM) ou Composto A (1 e 5 µM) ou deixadas não tratadas (controle de DMSO). Os lisados foram gerados usando o tampão de lise fornecido com o kit (Phospho-RTK Array; R&D systems) com inclusão de um co- quetel inibidor de protease. Para controle da concentração de proteína, os níveis de proteína totais foram squantificados usando o kit de rea- gente BCA. Os níveis de fosfo-RTK foram determinados de acordo com as instruções do fabricante.
[00425] Para determinar os efeitos de moléculas pequenas sobre os níveis de RAS-GTPase ativada, linhagens celulares de interesse foram cultivadas sob condições de cultura 2D padrão. As células foram se- meadas e após incubação durante a noite incubadas a 37°C com veí- culo (DMSO) ou artigos teste. Após um período de incubação apropri- ada, as células foram lavadas e tampão de lise celular adicionado para preparar um lisado celular. Os níveis de Ras-GTP nos lisados foram determinados usando purificação de afinidade de um complexo Raf- RBD (domínio de Raf de ligação a Ras)/GTP-Ras. Em um método, o Kit Pierce Active Ras Pulldown and Detection foi usado. Em síntese, lisados clarificados (500 µg de proteína total, quantificados por BCA) foram misturados com a resina glutationa que foi preincubada com GST-Raf-RBD. A mistura foi vortexada e incubada a 4°C durante 1 ho- ra com suave balanço. A resina foi lavada três vezes com tampão de lise e Ras-GTP ligado eluído pela adição de tampão de amostra de redução 2X. As proteínas eluídas foram separadas por SDS-PAGE usando um gel de 4 a 15% de Tris-glicina (BioRad). As proteínas fo- ram transferidas para uma membrana de nitrocelulose para Western blot usando um anticorpo anti-Ras (Thermofisher, 1:200) e um anticor- po secundário anticamundongo Licor IRDye-800 (1:20,000). O Licor Odyssey CLx foi usado para visualização. Resultados:
[00426] A observação de que um inibidor de SHP2 pode prevenir a reativação de feedback de RTKs, como interpretado por seu estado de fosforilação (FIG. 9), demonstra que inibição de SHP2 a montante de RAS não atrapalha a regulação homeostática da via RAS/MAPK da mesma maneira que a inibição de MEK a jusante de RAS. Consistente com este princípio, a adição de um inibidor de SHP2 com um inibidor de MEK suprimiu o acúmulo de RAS-GTP com base no feedback que é desencadeado por tratamento com o inibidor de MEK (FIGS 10-11). Como o acúmulo de RAS-GTP é hipotetizado para preparer células de câncer para desenvolver resistência a terapias direcionadas (isto é, inibidores de MEK), estes dados suportam o conceito de que um inibi- dor de SHP2 pode ser implantado em pacientes de câncer para tratar ou prevenir a resistência do tumor aos inibidores da via de RAS/MAPK. Exemplo 3 Efeito de inibidor de SHP2 (Composto B) sobre a fosforilação de SHP2
[00427] Objetivo: Determinar se a inibição de SHP2 com um inibidor alostérico previne a fosforilação de tirosina da cauda C-terminal (Tyr- 542 e Tyr-580) de SHP2. Base:
[00428] A fosforilação de tirosina da cauda C-terminal (Tyr-542 e Tyr-580) de SHP2 foi proposta ter ambas as consequências regulatória e funcional. Trabalho iniial propôs que SHP2 age como uma proteina de estrutura para ligar PDGFRβ a Ras por interações com Grb2-SOS (Bennett, 1994) por meio de fosforilação de tirosina após estimulação do fator de crescimento. No entanto, permanence controverso se Grb2 liga-se a pY542 ou pY580 em um contexto celular, e se esta interação é a consequência funcional principal de fosforilação de Y542/580. Lu et. al (2001) usaram mímicas de fosfotirosina nestes sítios para mos- trar que a fosforilação aumenta a atividade de SHP2 PTPase, presu- mívelmente por meio de interações intramoleculares com os domínios de SH2. Isto sugere que a fosforilação destes resíduos pode contribuir significativamente para a atividade de enzima em vez estruturas. Sub- sequente trabalho identificou uma especificidade de fator de cresci- mento para fosforilação de tirosina em fibroblastos murinos (PDGF, FGF, porém não EGF) e também concluiu que a fosforilação de Y580 ocorre após, e é dependente de, fosforilação de Y542 (Araki et al., 2003). Esta observação leva os autores a hipotetizar que em um "es- tado fechado" Y580 é inacessível à fosforilação até uma mudança con- formacional evocada por fosforilação de Y542 ocorrer. Eles também propuseram que p-Y542 é o principal sítio de ligação de Grb2 em fi- broblastos. Um estudo abrangente usando FRET corroborou que p- Y542/580 interage com os domínios SHP2 SH2, e que a fosforilação de Y580 é dependente da fosforilação de Y542 (Sun et al, 2013). Este estudo identificou que Y580 como o provável maior sítio de ligação pa- ra Grb2 em MEFs. Com base nestas observações, SHP2 pY542 foi usado como um biomarcador para identificar a resistência com base em RTK a inibidores de BRAF (Prahallad, 2015), visto que a fosforila- ção deste resíduo ocorre em resposta à sinalização de RTK. Métodos:
[00429] Células (MEFs, HEK 293E, H358) foram semeadas em pla- cas de 6 cavidades em uma densidade de 750.000 células/cavidade em meio com baixo teor de soro (0,1% de FBS) e deixadas desenvol- ver durante a noite. As células foram incubadas com DMSO (0,05%), ou Composto B (5 µM) durante 1 hora. As células foram estimuladas com 50 ng/mL de EGF ou PDGF durante 5 minutos, lavadas com PBS frio, e 150 µL de tampão de lise (Thermo #1862301) com inibidor de Fosfatase/Protease de Interrupção (Thermo #78440) foram adiciona- das. As células foram raspadas, transferidas para um tubo Eppendorf frio e vortexadas durante 10 segundos. Os lisados foram centrifugados a 4°C durante 15 minutos a 13,000 rpm e transferidos para um novo tubo. A concentração de proteína de lisado foi avaliada usando o en- saio BCA. Os lisados (30 µg/faixa) foram centrifugados em um gel de glicina Tris a 4 a 15% e transferidos para uma membrana de nitrocelu- lose usando o iBlot2. Western blots foram realizados usando os anti- corpos fosfo-SHP2 de Cell Signaling Technologies; pY542 (#3751) e pY580 (#3703) foram ambos usados em uma diluição de 1:1000 em BSA a 5% em TBS. As membranas foram incubadas com anticorpo primário durante a noite com suave agitação a 4°C. Anticorpo de beta actina (Cell Signaling Technologies #8457, 1:2000) foi usado como um controle de carga. O anticorpo secundária (Licor IRDye 800 CW anti- coelho) foi usado em uma diluição de 1:20000 em BSA a 5% em TBS durante 1 hora de agitação em temperatura ambiente. As manchas foram visualizadas usando o Licor Odyssey Clx Imager. Resultados
[00430] Estes experimentos mostram um aumento em fosforilação de Tyr-542 e Tyr-580 em resposta a fatores de crescimento. Em con- cordância com a literature, esta fosforilação é estimulada por PDGF em MEFs, porém não EGF. Ao contrário, em células HEK293 e H358, onde a sinalização de MAPK é predominantemente estimulada por EGF (dados não mostrados), observamos fosforilação com EGF, po- rém não PDGF. Estes resultados sugerem que a especificidades do fator de crescimento de fosforilação de SHP2 Y542/Y580 é dependen- te da linhagem celular. Tratamento destas células com o Composto B, um inibidor alostérico que estabiliza a conformação de SHP2 fechada,
autoinibida, reduz os níveis de fosforilação total de Y580, porém não Y542. Esta observação está de acordo com a hipótese proposta por Araki et al. (2003); Y580 é ocluído de fosforilação em um "estado fe- chado". Postulamos que o Composto B estabiliza este "estado fecha- do", prevenindo a fosforilação neste sítio. Atualmente não está claro se as consequências funcionais celulares de inibição de fosforilação de Y580 pelo Composto B estão ligadas à atenuação de ligação de Grb2 ou à redução da atividade de SHP2 PTPase. No entanto, coletivamen- te, as presentes observações sugerem que a inibição de fosforilação de Y580 podem servir como um marcador de Composto B, ou outro inibidor de SHP2 alostérico, direciona o envolvimento em uma célula. Além disso, as presentes observações sugerem que os ní- veis/dependência de pY580 podem ser preditivos de sensibilidade ao Composto B ou outro inibidor de SHP2. Exemplo 3 – Referências: Araki, T, Nawa, H, and Neel, BG. (2003) J. Biol. Chem. 278, 41677-
41684. Bennet, AM, Tang, TL, Sugimoto, S, Walsh, CT, and Neel BG. (1994). PNAS, 91, 7335-7339. Lu, W, Gong, D, Bar-Sagi, D, and Cole, PA. (2001). Mol. Cell, 8, 759-
769. Prahallad, A., Bernards, R. et al. (2015). Cell Rep., 12, 1978-1985. Sun, J., Lu, S., Lin, L., Zhuo, Y., Liu, B., Chien, S., Neel, B.G., and Wang, Y. (2013). Nat. Comm. 4:2037, DOI10.1038/ncomms3037. Exemplo 4 Ensaio de Inibição Alostérica de SHP2
[00431] Objetivo: Demonstrar a inibição de atividade de SHP2 com os Compostos A, B, and C.
[00432] Sem desejar ser ligado por teoria, SHP é alostericamente ativada por meio da ligação de peptídeos bis-tirosil-fosforilados a seus domínios de Homologia 2 de Src (SH2). A última etapa de ativação leva à liberação da interface autoinibitória de SHP2, que por sua torna a SHP2 proteína tirosina fosfatase (PTP) ativa e disponível para o re- conhecimento de substrato e catálise de reação. A atividade catalítica de SHP2 foi monitorada usando o substrato substituto DiFMUP em um formato de ensaio de pronta fluorescência.
[00433] As reações de fosfatase foram realizadas em temperatura ambiente em placa de polistireno preta de 96 cavidades, base plana, superfície não ligante (Corning, Cat # 3650) usando um volume de re- ação final de 100 µL e as seguintes condições de tampão de ensaio: HEPES a 50 mM, pH 7,2, NaCl a 100 mM, EDTA a 0,5 mM, 0,05% fr P-20, DTT a 1 mM.
[00434] A inibição de SHP2 pelo Composto A, Composto B, e Com- posto C foi monitorada usando um ensaio no qual SHP2 a 0,2 nM foi incubada com Peptídeo 1 de Ativação a 0,5 µM (sequência: H2N- LN(pY)IDLDLV(dPEG8)LST(pY)ASINFQK-amida) ou Peptídeo 2 de Ativação (sequência: H2N-LN(pY)AQLWHA(dPEG8)LTI(pY)ATIRRF- amida). Após 30 a 60 minutos de incubação a 25°C, o substrato substi- tuto DiFMUP (Invitrogen, Cat # D6567) foi adicionado à reação e a ati- viade foi determinada por uma leitura cinética usando uma leitora de microplaca (Envision, Perkin-Elmer or Spectramax M5, Molecular De- vices). Os comprimentos de onda de excitação e emissão foram de 340 nm e 450 nm, respectivamente. As taxas iniciais foram determina- das de um ajuste linear dos dados, e as curvas de dose-response de inibidor foram analisadas usando o ajuste de curva de regressão de IC50 normalizada com normalização com base no controle.
[00435] Usando o protocolo acima mencionado, a inibição de SHP2 pelo Composto A, Composto B, e Composto C é mostrada na Tabela
4.
Tabela 4: Inibição de SHP2 pelos Compostos A, B, e C Composto SHP2 IC50, nM Composto A 2,19 Composto B 1,55 Composto C 1,29 Exemplo 5 Inibição de carga de RAS-GTP dependente de SHP2 pode ser res- gatada por ativação constitutiva de SOS1 Objetivo:
[00436] À luz de nossas descobertas de que múltiplas classes das oncoproteínas da via RAS/MAPK que permanecem dependentes da carga de RAS-GTP podem ser direcionadas por meio da inibição de SHP2, perguntamos se a modulação de RAS-GTP dependente de SHP2 foi devido à interrupção de processos regulatórios de RAS de núcleo. Métodos: Construções de Expressão de SOS-WT e SOS-F
[00437] Construções SOS-WT e SOS-F marcadas por HA N- terminalmente foram sintetizadas (Atum) e subclonadas no vetor pcD- NA5/FRT/TO (ThermoFisher) usando os seguintes iniciadores: SOS1-HA-For 5’-ACAGGTAAGCTTATGTACCCATACGATGTTCCAGAT TAC-3’, SOS1-HA-REV 5’-AGACTAGCGGCCGCTCAGGAAGAATGGG CATTCTCCAA-3’, e SOS-F-HA-REV 5’- GATCGAGCGGCCGCTCAG- GAGAGCACACACTTGCAG-3’. Os plasmídeos SOS-WT e SOS-F fo- ram cotransfectados com o vetor de expressão de pOG44 Flp- recombinase (ThermoFisher) na linhagem celular HEK Flp-In T-Rex 293 de acordo com o protocolo do fabricante. Células transfectadas foram selecionadas em meio de fármaco (200 µg/mL de higromicina B, 15 µg/mL de blastidicina) e expressão de construções SOS foi verifi- cada por Western blot (SOS-1: Cell Signaling Technologies # 5890; HA: Sigma 11867423001).
Análise pERK de HEK-293 SOS-WT e SOS-F
[00438] 30.000 células HEK-293 por cavidade foram semeadas em placas de 96 cavidades em RPMI livre de biotina (Hyclone) suplemen- tado com 0,1% de soro bovino fetal, 0,02% de albumina de soro bovi- no e 1% penicilina/estreptomicina. Expressão de construções SOS1 foi induzida pela adição de 0,1 µg/mL de doxiciclina (Sigma) durante 24 horas. As células foram tratadas com diluições seriais de 3 vezes de Composto B diluído em meio livre de biotina suplementado com 0,02% de albumina de soro bovino e 1% de penicilina/estreptomicina (con- centração final de DMSO equivalente a 0,1%) durante uma hora. Para os 5 minutos finais de tratamento com o fármaco, as células foram es- timuladas com 50 ng/mL de EGF (Sigma), lisadas e submetidas à aná- lise de fosforilação ERK1/2 como acima descrito. Resultados
[00439] Primeiramente, extraímos dados do Project DRIVE (McDo- nald, 2017) recentemente publicado, no qual milhares de genes foram sistematicamente esgotados por centenas de linhagens celulares para estudar dependências genéticas de linhagens de célula de câncer mo- lecularmente definidas. Um modo de identificar módulos funcionais de experimentos de nocaute genético de alta produtividade é examinar a correlação fenotípica de todos os pares de gene possíveis em todo o conjunto de dados, como nocaute de membros de um módulo funcio- nal comum tende a produzir padrões similares de resposta em muitos experimentos independentes. Adotando um método com basse em hipóteses, coletamos dados de 23 genes envolvidos na sinalização da via RTK ou RAS e calculamos uma matriz de correlação (FIG. 14A). Dois módulos funcionais foram facilmente evidentes – a retransmissão do sinal de MAPK a jusante de RAS ativado e o RTK/módulo de nodo convergente a montante de RAS ativado. De particular interesse, os nocautes mais intimamente correlacionados com PTPN11 (SHP2) são a proteína GEF SOS1 (cc=0,51) e a proteína adaptadora GRB2, que liga RTKs à carga de GTP mediada por SOS1 de RAS (cc=0,40). De fato, SOS1 e GRB2 são os nocautes de gene mais intimamente relaci- onados a PTPN11 por todos os 7.837 genes no conjunto de dados Project DRIVE (dados não mostrados). Esta análise implica que SHP2 é um membros essencial de um módulo regulatório de RAS de núcleo contendo SOS1 e GRB2. Portanto, hipotetizamos que o Composto B sub-regula RAS-GTP rompendo o módulo SHP2/SOS1/GRB2 que é requerido para carga de GTP de RAS.
[00440] Para testar esta hipótese, primeiro perguntamos se uma forma mutante constitutivamente ativa dominante de SOS1 pode tornar as células insensíveis à supressão mediada pelo Composto B de sina- lização de pERK. Realmente, em células HEK293, expressão induzível de SOS-F, um mutante SOS1 com sua terminação C fundida ao motif de farnesilação de HRAS que direciona a proteína constitutivamente à membrana plasmática (Aronheim, 1994), tornou a sinalização de pERK insensível à estimulação de EGF e inibição de SHP2 (FIG. 14B, FIG. 14C). Estes dados mostram que os efeitos supressivos da inibição de SHP2 podem ser contornados pela ativação de SOS1 constitutiva e que SOS1, portanto, funciona a jusante de (ou em paralelo a) PTPN11/SHP2. Uma possível explicação para estas descobertas é que a inibição de SHP2 pode interferir com a localização e ativação da membrana plasmática de SOS1. Sumário
[00441] Descobrimos um novo inibidor de SHP2 alostérico, Com- posto B, e o usamos e outros inibidores de SHP2 para pesquisa quan- to a marcadores moleculares de dependência de SHP2 em tumores portadores de mutações na RAS. A identificação de mutações de KRASG12C, NF1LOF e BRAFClass III, que conferem sensibilidade à inibição de SHP2 em células tumorais, estabelece a inibição de SHP2 como uma estratégia terapêutica nova e promissora contra tumores portado- res desses controladores oncogênicos, para os quais os tratamentos atuais são amplamente ineficazes na clínica.
[00442] Em NSCLC, essas mutações de controlador semi-autô- nomo são observadas com frequência: as mutações de KRASG12C, NF1LOF e BRAFClass III representam coletivamente cerca de 3% de todos os casos nos EUA anualmente. De modo importante, os pacientes cu- jos cânceres são portadores dessas mutações são dramaticamente desassistidos, uma vez que nenhuma terapia alvejada foi recomenda- da para esses subtipos moleculares. Os dados no presente documento apresentados aumentam a possibilidade empolgante de que um inibi- dor de SHP2 possa tornar essas mutações clinicamente acionáveis e melhorar as perspectivas para os pacientes.
[00443] Nossos dados mostram que o SHP2 não é apenas um nó de sinalização convergente a jusante de vários RTKs, mas é um regu- lador essencial da ativação do RAS oncogênico. De modo importante, muitos tumores permanecem sujeitos à inibição de SHP2, mesmo quando a mutação de "controlador" oncogênico for aparentemente a jusante de SHP2 na via canônica. A associação de SHP2 com SOS1 e GRB2 fornece um contexto mecanicista para o papel preciso de SHP2 na regulação dos níveis de RAS-GTP e apresenta hipóteses claras sobre o impacto de inibidores alostéricos neste módulo funcional.
[00444] A dependência preservada das mutações de KRASG12C, NF1LOF e BRAFClass III nos sinais a montante mediados por SHP2 suge- re que certas formas mutantes de controladores oncogênicos da via RAS ampliam, em vez de contornar, os mecanismos homeostáticos que regulam o RAS-GTP e a saída da via. Isso contrasta com uma su- posição comum de que oncogenes RAS estão bloqueados no estado ligado a GTP constitutivamente para direcionar sinalização e câncer e é consistente com uma estrutura na qual certas mutações oncogênicas são controladores semiautônomos, e não totalmente autônomos de câncer. Mais amplamente, nosso estudo destaca o poder do desenvol- vimento de sondas farmacológicas seletivas e potentes para descobrir características ocultas da sinalização oncogênica de RAS e oportuni- dades terapêuticas imprevistas. Exemplo 6 Efeito de inibidor alostérico de SHP2 (Composto B) sobre cresci- mento de célula de tumor in vitro sozinha e em combinação com inibidor de MEK trametinibe
[00445] Objetivo: Avaliar a eficácia do inibidor alostérico SHP2, Composto B sozinho e em combinação com trametinibe, in vitro, em células de tumor de linhagens celulares de câncer de pulmão de célula não pequena humana CALU-1 e NCI-H358. Métodos:
[00446] As células foram cultivadas em cultura 3D como esferoides. Em síntese, 2500 células/cavidade foram semeadas em placas de 96 cavidades de ligação ultra-baixa de base redonda (Corning) em meios de desenvolvimento suplementados com 10% de soro bovino fetal e 1% de penicilina/estreptomicina, e deixadas formar esferoides durante 72 horas a 37C em 5% de CO2. Formação de esferoide foi confirmada visualmente, e esferoides foram tratados em duplicado com diluições em série de 3 vezes de Composto B em meios de desenvolvimento completos (concentração de DMSO final = 0,1%). Após exposição ao fármaco durante cinco dias, a viabilidade celular em esferoides foi de- terminada usando o kit de ensaio CellTiter-Glo (Promega) Resultados:
[00447] Como mostrado nas Figuras 16A e 16C, inibição dependen- te da dose de CALU-1 NSCLC e H358 NSCLC do crescimento de cé- lula de tumor foi obtida por tratamento com cada um de SHP2 e inibi- dores de MEK. Além disso, inibição de SHP2 em combinação com ini-
bição de MEK levou à inibição de crescimento de tumor sinérgico em cada das células testadas (células de tumor CALU-1 NSCLC e células de tumor H358 NSCLC). Por exemplo, Figuras 16B e 16D mostram um Modelo Loewe de ajuste da aditividade dos dados de Figuras 16A e 16C, respectivamente, em que os números na faixa positiva (mapeada em azul) são indicativos de sinergia. Exemplo 7 Efeito de inibidor alostérico de SHP2 (Composto B) sobre cresci- mento de célula de tumor in vivo sozinha e em combinação com inibidor de MEK trametinibe
[00448] Objetivo: Avaliar a eficácia do inibidor alostérico SHP2 Composto B sozinho e em combinação com trametinibe, após a admi- nistração oral, no modelo de xenoenxerto NCI-H358 de câncer de pulmão de célula não pequena humana em camundongos nus. Métodos:
[00449] Os efeitos de um inibidor de SHP2 sobre o crescimento de célula de tumor in vivo foram avaliados no modelo de xenoenxerto de NSCLC H358 usando camundongos nus atímicos fêmeas (6 a 8 se- manas de idade). Os camundongos foram implantados com células de tumor H358 em 50% de Matrigel (1x107 células/animal) subcutanea- mente no flanco. Assim que os tumores atingiram um tamanho médio de ~200 mm3, os camundongos foram randomizados para grupos de tratamento e administração de artigo teste ou veículo (tampão de ace- tato a 50 mM, pH 4,6 contendo 10% captisol, a menos que de outro modo indicado) iniciada. Trametinibe foi formulado em uma solução de 0,5% de Metilcelulose + 0,5% de Tween 80. Peso corporal e volume de tumor (usando compassos de calibre) foram medidos a cada dois dias até os términos do estudo. Os compostos foram administrados por sonda oral de acordo com o esquema estabelecido na Tabela 5: Tabela 5: Esquema de avaliação de dosagem repetida
Composto/Grupo Dose Fim de PK de estudo, Fim de PD de estudo, pERK, n = 3/ponto de tempo n = 3/ponto de tempo Controle de veículo 10 ml/kg único Tempo único Trametinib 1 mg/kg 0,5, 1, 2, 4, 8, 24 h 2, 8, 24 h Composto B 10 mg/kg 0,5, 1, 2, 4, 8, 24 h 2, 8, 24 h Composto B 30 mg/kg 0,5, 1, 2, 4, 8, 24 h 2, 8, 24 h Composto B + trametinib 10 + 1 mg/kg 0,5, 1, 2, 4, 8, 24 h 2, 8, 24 h Composto B + trametinib 30 + 1 mg/kg 0,5, 1, 2, 4, 8, 24 h 2, 8, 24 h
[00450] Os términos do estudo são também mostrados na Tabela 5. Os dados de volume de tumor médio são reportados para todos os animais que permaneceram no estudo. Resultados:
[00451] Figura 17 mostra a eficácia de dosagem diária repetida de Composto B em PO de 10 e 30 mg/kg (inibição de crescimento de tu- mor, TGI = 54, 79% respectivamente), e trametinibe a 1 mg/kg (TGI = 79%) no modelo de NCI-H358 de câncer de pulmão de célula não pe- quena humana. Composto B em ambas as doses e trametinibe como um agente único causaram significante inibição de crescimento de tu- mor quando comparados ao controle de veículo. Nota-se que a eficá- cia observada em tratamento de 10 e 30 mg/kg com Composto B re- produziu dados anteriores reportados no Exemplo 1 no modelo de xe- noenxerto NCI-H358 (FIG. 7).
[00452] A combinação de trametinibe em 1 mg/kg e Composto B em 10 mg/kg resultou em uma regressão de tumor média de 36%, e a mesma dose de trametinibe em combinação com 30 mg/kg de Com- posto B resultou em uma regressão de tumor média de 71%, **p = 0,001, ***p<0,0001, respectivamente, avaliado por um ANOVA mono- direcional habitual de volumes de tumor juntamente com múltiplas comparações por meio de um teste de Tukey post-hoc em software Graphpad Prism. Três em cada dez animais que receberam Composto B em 30mg/kg e trametinibe em 1mg/kg atingiram uma regressão completa de tumor que persistiu no dia 30.
[00453] Figura 18: Todos os regimes foram bem tolerados durante a duração do estudo quando avaliados por peso corporal, com a exce- ção de um animal na combinação de 30 mg/kg de Composto B com 1 mg/kg de trametinibe, que perdeu >20% de peso corporal no último dia de dosagem e foi sacrificado por razões humanas. Conclusão:
[00454] Composto B exibe eficácia dependente de dose, estatisti- camente significante e biologicamente significante no modelo de xeno- enxerto de câncer de pulmão de célula não pequena de NCI-H358 após a administração oral em 10 mg/kg diariamente e 30 mg/kg diari- amente. Trametinibe também exibiu eficácia neste modelo em 1 mg/kg, um nível de dose anteriormente previsto ser clinicamente rele- vante. De modo importante, ambas as doses de Composto B em com- binação com esta dose de trametinibe foram toleradas e causaram significantes regressões de tumor, algumas das quais foram regres- sões completas. Exemplo 8 Efeito de inibidor alostérico de SHP2 (Composto C) sobre cresci- mento de célula de tumor in vivo sozinha e em combinação com inibidor de MEK trametinibe
[00455] Objetivo: avaliar a eficácia do inibidor alostérico SHP2, Composto C sozinho e em combinação com Trametinibe (inibidor de MEK), Cobimetinibe (inibidor de MEK), Ulixertinibe (inibidor de ERK), e Abemaciclibe (inibidor de CDK4/6) após a administração oral, em um modelo de xenoenxerto de NCI-H358 de câncer de pulmão de célula não pequena humana (Trametinibe, Cobimetinibe, Ulixertinib) ou em um modelo de xenoenxerto de MIA-Pa-Ca-2 de carcinoma pancreático humano (Abemaciclib) em camundongos nus. Métodos:
[00456] Os efeitos sobre o crescimento de célula de tumor in vivo de outro inibidor de SHP2 (Composto C) como uma monoterapia ou como uma terapia de combinação com vários inibidores da via RAS foram avaliados no NSCLC H358 KRasG12C e modelos de xenoenxerto MIA-Pa-Ca-2 como descrito acima no Exemplo 1, exceto que o artigo teste e formulação de veículo foram (2% de HPMC E-50, 0,5% de Tween 80 em tampão de citrato de sódio a 50 mM, pH 4.0) +/- o com- posto(s) de inibidor. Como antes, peso corporal e volume de tumor (usando compassos de calibre) foram medidos duas vezes por sema- na até o término do estudo. Os compostos teste ou controle de veículo foram administrados por sonda oral diariamente. O término do estudo foi definido como um volume médio de tumor de 2000 mm3 no grupo de controle ou 22 dias após a dosagem, o que vier primeiro. Os dados de volume de tumor médio são reportados para todos os animais que permaneceram no estudo. Resultados:
[00457] Figura 21 mostra a eficácia de dosagem diária repetida de Composto C ("Comp. C") em 10 mg/kg de PO com ou sem coadminis- tração de um inibidor da via RAS no modelo H358 KRasG12C de câncer de pulmão de célula não pequena humana. FIGS. 21A e 21B mostram estudos de Composto C e Trametinibe; FIGS. 21C e 21D mostram es- tudos de Composto C e Cobimetinibe; e FIGS. 21E e 21F mostram es- tudos de Composto C e Ulixertinibe. Cada de Composto C (FIGS. 21A, 21C, e 21E), Trametinibe (FIG. 21A), Cobimetinibe (FIG.21C) e Ulixer- tinibe (FIG. 21E) causou significante inibição de crescimento de tumor como um agente único quando comparado ao controle de veículo. No- ta-se que a eficácia observada em tratamento de 10 mg/kg com Com- posto C reproduziu dados de modelo de xenoenxerto NCI-H358 ante- riores reportados em Exemplo 1 com Composto A e Composto B (FIG 7) e dados reportados no Exemplo 7 com Composto B (FIG. 17).
[00458] A combinação de Trametinibe em 1 mg/kg e Composto C em 10 mg/kg resultou em um aumento significante em regressão de tumor (***p<0,0005), avaliado por um ANOVA monodirecional habitual de volumes de tumor juntamente com múltiplas comparações por meio de um teste de Tukey post-hoc em software Graphpad Prism (FIG. 21A).
[00459] Similarmente, cada das combinações de Cobimetinibe em 2,5 mg/kg com Composto C em 10 mg/kg (FIG. 21C) e de Ulixertinibe em 100 mg/kg com Composto C em 10 mg/kg (FIG. 21E) resultou em um aumento significante em regressão de tumor (***p<0,0005), avalia- do por um ANOVA monodirecional habitual de volumes de tumor jun- tamente com múltiplas comparações por meio de um teste de Tukey post-hoc em software Graphpad Prism.
[00460] Figura 22 mostra a eficácia de dosagem diária repetida de Composto C em 30 mg/kg de PO com ou sem coadministração de Abemaciclibe em 50 mg/kg no modelo de xenoenxerto MIA-Pa-Ca-2 de carcinoma pancreático humano. Cada de Composto C e Abemaci- clibe causou significante inibição de crescimento de tumor como um agente único quando comparado ao controle de veículo (FIG. 22A). Além disso, a combinação de Abemaciclibe em 50 mg/kg e Composto C em 30 mg/kg resultou em um aumento significante em regressão de tumor (***p<0,0005), avaliado por um ANOVA monodirecional habitual de volumes de tumor juntamente com múltiplas comparações por meio de um teste de Tukey post-hoc em software Graphpad Prism (FIG. 22A).
[00461] Todos os regimes foram bem tolerados durante a duração do estudo quando avaliados por peso corporal (FIGS. 21B, 21D, 21F, e 22B). Conclusão:
[00462] Como os Compostos A e B, Composto C exibe eficácia es- tatisticamente significante, biologicamente significante e dependente de dose no câncer de pulmão de célula não pequena de NCI-H358 e nos modelos de xenoenxerto MIA-Pa-Ca-2 após a administração oral em 10 mg/kg diariamente e 30 mg/kg diariamente. Trametinibe tam- bém exibiu eficácia neste modelo em 1 mg/kg, um nível de dose ante- riormente previsto ser clinicamente relevante, assim como Cobimetini- be, Ulixertinibe, e Abemaciclibe em doses clinicamente relevantes de 2,5, 100, e 50 mg/kg, respectivamente.
[00463] De modo importante, em todos os casos, doses do inibidor de SHP2 de Composto C em combinação com a dose dos outros inibi- dores da via RAS foram toleradas e causaram significantes regressões de tumor, algumas das quais foram regressões completas. Equivalentes
[00464] Embora a presente invenção tenha sido descrita em conjun- to com as modalidades específicas estabelecidas acima, muitas alter- nativas, modificações e outras variações das mesmas serão evidentes àqueles versados na técnica. Todas essas alternativas, modificações e variações devem estar dentro do espírito e do escopo da presente in- venção. Todas as patentes dos Estados Unidos, publicações de pedi- dos de patentes dos Estados Unidos, pedido de patente dos Estados Unidos, patentes estrangeiras, pedido de patente estrangeira e publi- cações de não patente relacionadas com reste relatório descritivo e/ou listadas na folha de dados do pedido são incorporadas no presente documento por referência em sua totalidade. Aspectos das modalida- des podem ser modificados, se necessário, para empregar conceitos das várias patentes, pedidos e publicações para fornecer ainda outras modalidades. Essas e outras alterações podem ser feitas nas modali- dades à luz da descrição detalhada acima. Em geral, nas reivindica- ções a seguir, os termos usados não devem ser interpretados para li- mitar as reivindicações às modalidades específicas descritas no relató- rio descritivo e nas reivindicações, mas devem ser interpretados para incluir todas as modalidades possíveis, juntamente com o escopo completo de equivalentes aos quais tais reivindicações têm direito.
Consequentemente, as reivindicações não são limitadas pela inven- ção.

Claims (147)

REIVINDICAÇÕES
1. Método para o tratamento de um indivíduo portador de uma doença ou distúrbio, caracterizado pelo fato de que compreende uma célula contendo uma mutação codificando uma variante de KRASG12C, compreendendo fornecer ao indivíduo um inibidor de SHP2.
2. Método para o tratamento de um indivíduo portador de uma doença ou distúrbio, caracterizado pelo fato de compreender uma célula com uma mutação codificando uma perda de função de variante de NF1 (NF1LOF), compreendendo fornecer ao indivíduo um inibidor de SHP2.
3. Método para o tratamento de um indivíduo portador de uma doença ou distúrbio associado com uma mutação da via RAS em uma célula do indivíduo que torna a célula pelo menos parcialmente dependente do fluxo de sinalização através de SHP2, caracterizado pelo fato de compreender fornecer ao indivíduo um inibidor de SHP2.
4. Método de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que a mutação da via RAS é uma mutação RAS selecio- nada de uma mutação de KRAS, uma mutação de NRAS, uma muta- ção de SOS, uma mutação Classe III de BRAF, uma mutação de MEK1 Classe I, uma mutação de MEK1 Classe II, e uma mutação de NF1.
5. Método de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a mutação de KRAS é selecionada de uma mutação de KRASG12A, uma mutação de KRASG12C, uma mutação de KRASG12D, uma mutação de KRASG12F, uma mutação de KRASG12I, uma mutação de KRASG12L, uma mutação de KRASG12R, uma mutação de KRASG12S, uma mutação de KRASG12V, e uma mutação de KRASG12Y.
6. Método de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a mutação de KRAS é KRASG12C.
7. Método de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a mutação de KRAS é KRASG12A.
8. Método de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a mutação Classe III de BRAF é selecionada de uma ou mais das seguintes substituições de aminoácido em BRAF humano: D287H; P367R; V459L; G466V; G466E; G466A; S467L; G469E; N581S; N581I; D594N; D594G; D594A; D594H; F595L; G596D; G596R e A762E.
9. Método de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a mutação de NF1 é uma perda de mutação de fun- ção.
10. Método de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a mutação MEK1 de Classe I é selecionada de uma ou mais das seguintes substituições de aminoácido em MEK1 huma- na: D67N; P124L; P124S; e L177V.
11. Método de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a mutação de MEK1 Classe II é selecionada de um ou mais das seguintes substituições de aminoácido em MEK1 humana: ΔE51-Q58; ΔF53-Q58; E203K; L177M; C121S; F53L; K57E; Q56P; e K57N.
12, Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 11, caracterizado pelo fato de também compreender fornecer ao indivíduo um inibidor da via RAS.
13. Método de acordo com a reivindicação 12, caracteriza- do pelo fato de que o inibidor da via RAS é um inibidor de MAPK.
14. Método de acordo com a reivindicação 13, caracteriza- do pelo fato de que o inibidor da via RAS é um inibidor de MEK ou ini- bidor de ERK.
15. Método de acordo com a reivindicação 12, caracteriza- do pelo fato de que o inibidor da via RAS é selecionado de um ou mais de Trametinibe, Binimetinibe, Selumetinibe, Cobimetinibe, LErafAON
(NeoPharm), ISIS 5132; Vemurafenibe, Pimasertibe, TAK733, RO4987655 (CH4987655); CI-1040; PD-0325901; CH5126766; MAP855; AZD6244; Refametinibe (RDEA 119/BAY 86-9766); GDC- 0973/XL581; AZD8330 (ARRY-424704/ARRY-704); RO5126766; ARS- 853; LY3214996; BVD523; GSK1120212; Ulixertinibe, e Abemaciclibe.
16. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 15, caracterizado pelo fato de que a doença ou condição é um tumor.
17. Método de acordo com a reivindicação 16, caracteriza- do pelo fato de que o tumor é selecionado de um NSCLC, a câncer de cólon, um câncer esofágico, um câncer retal, JMML, câncer de mama, melanoma, Scwannoma, e um câncer pancreático.
18. Método de tratamento de um indivíduo portador de uma doença associada com uma perda de função de mutação de NF1, ca- racterizado pelo fato de compreender fornecer ao indivíduo um inibidor de SHP2.
19. Método de acordo com a reivindicação 18, caracteriza- do pelo fato de que a doença é um tumor que possui células com uma perda de função de mutação NF1.
20. Método de acordo com a reivindicação 19, caracteriza- do pelo fato de que o tumor é um NSCLC ou tumor melanoma.
21. Método de acordo com a reivindicação 18, caracteriza- do pelo fato de que a doença é selecionada de neurofibromatose tipo I, neurofibromatose tipo II, schwanomatose, e síndrome Watson.
22. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 18 a 21, caracterizado pelo fato de também compreender forne- cer ao indivíduo um inibidor da via RAS.
23. Método de acordo com a reivindicação 22, caracteriza- do pelo fato de que o inibidor da via RAS é selecionado de um ou mais de Trametinibe, Binimetinibe, Selumetinibe, Cobimetinibe, LErafAON
(NeoPharm), ISIS 5132; Vemurafenibe, Pimasertibe, TAK733, RO4987655 (CH4987655); CI-1040; PD-0325901; CH5126766; MAP855; AZD6244; Refametinibe (RDEA 119/BAY 86-9766); GDC- 0973/XL581; AZD8330 (ARRY-424704/ARRY-704); RO5126766; ARS- 853; LY3214996; BVD523; GSK1120212; Ulixertinibe, e Abemaciclibe.
24. Método para o tratamento de um indivíduo portador de um tumor, caracterizado pelo fato de compreender: (a) determinar se uma amostra biológica obtida de célula do indivíduo é classificada como um mutante de KRAS; e (b) administrar ao indivíduo um inibidor de SHP2 se a amostra biológica for classificada como um mutante de KRASG12C, um mutante de KRASG12D, um mutante de KRASG12S, ou um mutante de KRASG12V.
25. Método para o tratamento de um indivíduo portador de um tumor caracterizado pelo fato de compreender: (a) determinar se uma amostra biológica obtida do indiví- duo é classificada como um mutante de NF1LOF; e (b) administrar ao indivíduo um inibidor de SHP2 se a amostra biológica for classificada como um mutante de NF1LOF.
26. Método para o tratamento de um indivíduo portador de um tumor, caracterizado pelo fato de compreender: (a) determinar se uma amostra biológica obtida do indiví- duo é classificada como um mutante de BRAF Classe 3; e (b) administrar ao indivíduo um inibidor de SHP2 se a amostra biológica for classificada como um mutante de BRAF Classe
3.
27. Método para o tratamento de um indivíduo portador de um tumor, caracterizado pelo fato de compreender: (a) determinar se uma amostra biológica obtida do indiví- duo é classificada como um mutante de MEK1 Classe I; e
(b) administrar ao indivíduo um inibidor de SHP2 se a amostra biológica for classificada como um mutante de MEK1 Classe I.
28. Método para o tratamento de um indivíduo portador de um tumor, caracterizado pelo fato de compreender: (a) determinar se uma amostra biológica obtida do indiví- duo é classificada como um mutante de MEK1 Classe II; e (b) administrar ao indivíduo um inibidor de SHP2 se a amostra biológica for classificada como um mutante de MEK1 Classe II.
29. Método para o tratamento ou prevenção de resistência ao fármaco em um indivíduo recebendo a administração de um inibidor da via RAS, caracterizado pelo fato de compreender administrar ao indivíduo um inibidor de SHP2.
30. Método de acordo com a reivindicação 29, caracteriza- do pelo fato de que o indivíduo compreende um tumor contendo célu- las com uma mutação de NF1LOF.
31. Método de acordo com a reivindicação 29 ou 30, carac- terizado pelo fato de que o indivíduo compreende um tumor contendo uma mutação de KRASG12C, uma mutação de KRASG12D, uma mutação de KRASG12A, uma mutação de KRASG12S, ou uma mutação de KRASG12V.
32. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 29 a 31, caracterizado pelo fato de que o inibidor da via RAS é um inibidor de MEK.
33. Método de acordo com a reivindicação 32, caracteriza- do pelo fato de que o inibidor de MEK é selecionado de um ou mais de Trametinibe (GSK1120212), Selumetinibe (AZD6244), Cobimetinibe (GDC-0973/XL581), Binimetinibe, Vemurafenibe, Pimasertibe, TAK733, RO4987655 (CH4987655), Vemurafenibe, Pimasertibe, TAK733, RO4987655 (CH4987655); CI-1040; PD-0325901, Refameti-
nibe (RDEA 119/BAY 86-9766), RO5126766, AZD8330 (ARRY- 424704/ARRY-704), CH5126766, MAP855, e GSK1120212.
34. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 29 a 31, caracterizado pelo fato de que o inibidor da via RAS é um inibidor de ERK.
35. Método de acordo com a reivindicação 34, caracteriza- do pelo fato de que o inibidor de ERK é selecionado de qualquer inibi- dor de ERK conhecido na técnica; LY3214996; Ulixertinibe; e BVD523.
36. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que o inibidor de SHP2 é selecionado de (i) Composto A; (ii) Composto B; (iii) SHP099; (iv) NSC-87877; (v) um Composto inibidor de SHP2 de qualquer uma de Fórmula I, de Fórmula II, de Fórmula III, de Fórmula I-V1, de Fórmula I-V2, de Fórmula I-W, de Fórmula I-X, de Fórmula I-Y, de Fórmula I-Z, de Fórmula IV, de Fórmula V, de Fórmula VI, de Fórmula IV-X, de Fórmula IV-Y, de Fórmula IV-Z, de Fórmula VII, de Fórmula VIII, de Fórmula IX, e de Fórmula X; (vi) TNO155; (vii) Composto C, (viii) um composto de Tabela 1, descrito no presente documento; (ix) um com- posto de Tabela 2, descrito no presente documento; e (x) uma combi- nação dos mesmos.
37. Terapia de combinação, caracterizada pelo fato de compreender um inibidor da via RAS e um inibidor de SHP2.
38. Terapia de combinação de acordo com a reivindicação 37, caracterizada pelo fato de que o inibidor da via RAS é um inibidor de MEK.
39. Terapia de combinação de acordo com a reivindicação 38, caracterizada pelo fato de que o inibidor de MEK é selecionado de um ou mais de Trametinibe (GSK1120212), Selumetinibe (AZD6244), Cobimetinibe (GDC-0973/XL581), Binimetinibe, Vemurafenibe, Pima- sertibe, TAK733, RO4987655 (CH4987655), CI-1040; PD-0325901,
Refametinibe (RDEA 119/BAY 86-9766), RO5126766, AZD8330 (AR- RY-424704/ARRY-704), CH5126766, MAP855, e GSK1120212.
40. Terapia de combinação de acordo com a reivindicação 37, caracterizada pelo fato de que o inibidor da via RAS é o inibidor ARS-853 específico de KRASG12C.
41. Terapia de combinação de acordo com qualquer uma das reivindicações 37 a 40, caracterizado pelo fato de que o inibidor de SHP2 é selecionado de (i) Composto A; (ii) Composto B; (iii) SHP099; (iv) NSC-87877; (v) um Composto inibidor de SHP2 de qualquer uma de Fórmula I, de Fórmula II, de Fórmula III, de Fórmula I-V1, de Fór- mula I-V2, de Fórmula I-W, de Fórmula I-X, de Fórmula I-Y, de Fórmu- la I-Z, de Fórmula IV, de Fórmula V, de Fórmula VI, de Fórmula IV-X, de Fórmula IV-Y, de Fórmula IV-Z, de Fórmula VII, de Fórmula VIII, de Fórmula IX, e de Fórmula X; (vi) TNO155; (vii) Composto C, (viii) um composto de Tabela 1, descrito no presente documento; (ix) um com- posto de Tabela 2, descrito no presente documento; e (x) uma combi- nação dos mesmos.
42. Terapia de combinação de acordo com qualquer uma das reivindicações 37 a 41, caracterizada pelo fato de se destinar ao uso no tratamento de um tumor.
43. Terapia de combinação de acordo com a reivindicação 42, caracterizada pelo fato de que o tumor é selecionado de tumores de sistema hematopoiético e linfoide; uma síndrome mieloproliferativa; uma síndrome mielodisplásica; leucemia; leucemia mieloide aguda; leucemia mielomonocítica juvenil; câncer esofágico; câncer de mama; câncer de pulmão; câncer de cólon; câncer gástrico; neuroblastoma; câncer de bexiga; câncer da próstata; glioblastoma; carcinoma uroteli- al; carcinoma uterino; cistadenocarcinoma seroso adenoide e ovaria- no; paraganglioma; faeocromocitoma; câncer pancreático; carcinoma adrenocortical; adenocarcinomas de estômago; sarcoma; rabdomios-
sarcoma; linfoma; câncer de cabeça e pescoço; câncer da pele; câncer de peritôneo; câncer intestinal (intestino delgado e grosso); câncer da tireoide; câncer endometrial; câncer do trato biliar; câncer de tecido mole; câncer ovariano; câncer do sistema nervoso central (por exem- plo; linfoma do CNS primário); câncer de estômago; câncer da pituitá- ria; câncer do trato genital; câncer do trato urinário; câncer de glândula salivar; câncer cervical; câncer de fígado; câncer de olho; câncer da glândula adrenal; câncer de gânglios autonômico; câncer do trato ae- rodigestivo superior; câncer ósseo; câncer testicular; câncer de pleura; câncer dos rins; câncer de pênis; câncer da paratireoide; câncer das meninges; câncer vulvar e melanoma.
44. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de compreender um inibidor da via RAS, um inibidor de SHP2, e um ou mais de portador, excipiente, diluente, e/ou tensoativo farmaceutica- mente aceitável.
45. Composição farmacêutica de acordo com a reivindica- ção 44, caracterizada pelo fato de que o inibidor de SHP2 é seleciona- do de (i) Composto A; (ii) Composto B; (iii) SHP099; (iv) NSC-87877; (v) um Composto inibidor de SHP2 de qualquer uma de Fórmula I, de Fórmula II, de Fórmula III, de Fórmula I-V1, de Fórmula I-V2, de Fór- mula I-W, de Fórmula I-X, de Fórmula I-Y, de Fórmula I-Z, de Fórmula IV, de Fórmula V, de Fórmula VI, de Fórmula IV-X, de Fórmula IV-Y, de Fórmula IV-Z, de Fórmula VII, de Fórmula VIII, de Fórmula IX, e de Fórmula X; (vi) TNO155; (vii) Composto C, (viii) um composto de Tabe- la 1, descrito no presente documento; (ix) um composto de Tabela 2, descrito no presente documento; e (x) uma combinação dos mesmos.
46. Composição farmacêutica de acordo com a reivindica- ção 44 ou 45, caracterizada pelo fato de que o inibidor da via RAS é selecionado de um ou mais de Trametinibe (GSK1120212) Selumetini- be (AZD6244); Cobimetinibe (GDC-0973/XL581), Binimetinibe, Vemu-
rafenibe, Pimasertibe, TAK733, RO4987655 (CH4987655); CI-1040; PD-0325901; CH5126766; MAP855; Refametinibe (RDEA 119/BAY 86-9766); RO5126766, AZD8330 (ARRY-424704/ARRY-704); GSK1120212, Ulixertinibe; e Abemaciclibe.
47. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 44 a 46, caracterizada pelo fato de se destinar ao uso no tratamento de um tumor.
48. Composição farmacêutica de acordo com a reivindica- ção 47, caracterizada pelo fato de que o tumor é selecionado de tumo- res de sistema hematopoiético e linfoide; uma síndrome mieloprolifera- tiva; uma síndrome mielodisplásica; leucemia; leucemia mieloide agu- da; leucemia mielomonocítica juvenil; câncer esofágico; câncer de mama; câncer de pulmão; câncer de cólon; câncer gástrico; neuroblas- toma; câncer de bexiga; câncer da próstata; glioblastoma; carcinoma urotelial; carcinoma uterino; cistadenocarcinoma seroso adenoide e ovariano; paraganglioma; faeocromocitoma; câncer pancreático; carci- noma adrenocortical; adenocarcinomas de estômago; sarcoma; rab- domiossarcoma; linfoma; câncer de cabeça e pescoço; câncer da pele; câncer de peritôneo; câncer intestinal (intestino delgado e grosso); câncer da tireoide; câncer endometrial; câncer do trato biliar; câncer de tecido mole; câncer ovariano; câncer do sistema nervoso central (por exemplo; linfoma do CNS primário); câncer de estômago; câncer da pituitária; câncer do trato genital; câncer do trato urinário; câncer de glândula salivar; câncer cervical; câncer de fígado; câncer de olho; câncer da glândula adrenal; câncer de gânglios autonômico; câncer do trato aerodigestivo superior; câncer ósseo; câncer testicular; câncer de pleura; câncer dos rins; câncer de pênis; câncer da paratireoide; cân- cer das meninges; câncer vulvar e melanoma.
49. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 16, 18, 19, 24 a 28, e 30 a 36, caracterizado pelo fato de que o tumor é selecionado de tumores de sistema hematopoiético e linfoide; uma síndrome mieloproliferativa; uma síndrome mielodisplásica; leu- cemia; leucemia mieloide aguda; leucemia mielomonocítica juvenil; câncer esofágico; câncer de mama; câncer de pulmão; câncer de có- lon; câncer gástrico; neuroblastoma; câncer de bexiga; câncer da prós- tata; glioblastoma; carcinoma urotelial; carcinoma uterino; cistadeno- carcinoma seroso adenoide e ovariano; paraganglioma; faeocromoci- toma; câncer pancreático; carcinoma adrenocortical; adenocarcinomas de estômago; sarcoma; rabdomiossarcoma; linfoma; câncer de cabeça e pescoço; câncer da pele; câncer de peritôneo; câncer intestinal (in- testino delgado e grosso); câncer da tireoide; câncer endometrial; cân- cer do trato biliar; câncer de tecido mole; câncer ovariano; câncer do sistema nervoso central (por exemplo; linfoma do CNS primário); cân- cer de estômago; câncer da pituitária; câncer do trato genital; câncer do trato urinário; câncer de glândula salivar; câncer cervical; câncer de fígado; câncer de olho; câncer da glândula adrenal; câncer de gânglios autonômico; câncer do trato aerodigestivo superior; câncer ósseo; câncer testicular; câncer de pleura; câncer dos rins; câncer de pênis; câncer da paratireoide; câncer das meninges; câncer vulvar e mela- noma.
50. Método de inibição do crescimento ou proliferação de uma célula contatando a mutação da via RAS, caracterizado pelo fato de que a mutação da via RAS torna a célula pelo menos parcialmente dependente do fluxo de sinalização através de SHP2, o método com- preendendo contatar a célula com um inibidor de SHP2.
51. Método de inibição do acúmulo de RAS-GTP em uma célula contatando a mutação da via RAS, caracterizado pelo fato de que a mutação da via RAS torna a célula pelo menos parcialmente de- pendente do fluxo de sinalização através de SHP2, o método compre- endendo contatar a célula com um inibidor de SHP2.
52. Método para matar uma célula contatando a mutação da via RAS, caracterizado pelo fato de que a mutação da via RAS tor- na a célula pelo menos parcialmente dependente do fluxo de sinaliza- ção através de SHP2, o método compreendendo contatar a célula com um inibidor de SHP2.
53. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 50 a 52, caracterizado pelo fato de que o inibidor de SHP2 é se- lecionado de (i) Composto A; (ii) Composto B; (iii) SHP099; (iv) NSC- 87877; (v) um Composto inibidor de SHP2 de qualquer uma de Fórmu- la I, de Fórmula II, de Fórmula III, de Fórmula I-V1, de Fórmula I-V2, de Fórmula I-W, de Fórmula I-X, de Fórmula I-Y, de Fórmula I-Z, de Fórmula IV, de Fórmula V, de Fórmula VI, de Fórmula IV-X, de Fórmu- la IV-Y, de Fórmula IV-Z, de Fórmula VII, de Fórmula VIII, de Fórmula IX, e de Fórmula X; (vi) TNO155, (vii) Composto C; (vii) Composto C, (viii) um composto de Tabela 1, descrito no presente documento; (ix) um composto de Tabela 2, descrito no presente documento; e (x) uma combinação dos mesmos.
54. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 50 a 53, caracterizado pelo fato de que a mutação da via RAS é selecionada de uma mutação de KRAS, uma mutação de NRAS, uma mutação de HRAS, uma mutação de SOS, uma mutação BRAF Classe III, e uma perda de função de mutação NF1.
55. Método de acordo com a reivindicação 54, caracteriza- do pelo fato de que a mutação de KRAS é selecionada de uma muta- ção de KRASG12A, uma mutação de KRASG12C, uma mutação de KRASG12D, uma mutação de KRASG12F, uma mutação de KRASG12I, uma mutação de KRASG12L, uma mutação de KRASG12R, uma mutação de KRASG12S, uma mutação de KRASG12V, e uma mutação de KRASG12Y.
56. Método de acordo com a reivindicação 54, caracteriza-
do pelo fato de que a mutação de KRAS é KRASG12C.
57. Método de acordo com a reivindicação 54, caracteriza- do pelo fato de que a mutação de KRAS é KRASG12A.
58. Método de acordo com a reivindicação 54, caracteriza- do pelo fato de que a mutação de BRAF Classe 3 é selecionada de um ou mais das seguintes substituições de aminoácido em BRAF humano: D287H; P367R; V459L; G466V; G466E; G466A; S467L; G469E; N581S; N581I; D594N; D594G; D594A; D594H; F595L; G596D; G596R e A762E.
59. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 50 a 58, caracterizado pelo fato de também compreender conta- tar a célula com um inibidor da via RAS.
60. Método de acordo com a reivindicação 59, caracteriza- do pelo fato de que o inibidor da via RAS é um inibidor de MAPK.
61. Método de acordo com a reivindicação 60, caracteriza- do pelo fato de que o inibidor da via RAS é um inibidor de MEK ou ini- bidor de ERK.
62. Método de acordo com a reivindicação 61, caracteriza- do pelo fato de que o inibidor da via RAS é selecionado de um ou mais de Trametinibe, Binimetinibe, Selumetinibe, Cobimetinibe, LErafAON (NeoPharm), ISIS 5132; Vemurafenibe, Pimasertibe, TAK733, RO4987655 (CH4987655); CI-1040; PD-0325901; CH5126766; MAP855; AZD6244; Refametinibe (RDEA 119/BAY 86-9766); GDC- 0973/XL581; AZD8330 (ARRY-424704/ARRY-704); RO5126766; ARS- 853; LY3214996; BVD523; GSK1120212; Ulixertinibe; e Abemaciclibe.
63. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 36, 49 a 62 caracterizado pelo fato de também compreender contatar a célula com um inibidor de SOS.
64. Método de acordo com a reivindicação 63, caracteriza- do pelo fato de que o inibidor de SOS é administrado a uma célula compreendendo níveis de SOS ou atividade de SOS maior do que o normal.
65. Método de acordo com a reivindicação 16, caracteriza- do pelo fato de que o tumor é de um tumor de NSCLC.
66. Método de acordo com a reivindicação 16, caracteriza- do pelo fato de que o tumor é um tumor de câncer de cólon.
67. Método de acordo com a reivindicação 16, caracteriza- do pelo fato de que o tumor é um tumor de câncer esofágico.
68. Método de acordo com a reivindicação 16, caracteriza- do pelo fato de que o tumor é um tumor de câncer retal.
69. Método de acordo com a reivindicação 16, caracteriza- do pelo fato de que o tumor é um tumor JMML.
70. Método de acordo com a reivindicação 16, caracteriza- do pelo fato de que o tumor é um tumor de câncer de mama.
71. Método de acordo com a reivindicação 16, caracteriza- do pelo fato de que o tumor é um tumor de melanoma.
72. Método de acordo com a reivindicação 16, caracteriza- do pelo fato de que o tumor é um tumor de Scwannoma.
73. Método de acordo com a reivindicação 16, caracteriza- do pelo fato de que o tumor é um tumor de câncer pancreático.
74. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções precedentes, caracterizado pelo fato de que o inibidor de SHP2 é selecionado de (i) Composto A; (ii) Composto B; (iii) SHP099; (iv) NSC-87877; (v) um Composto inibidor de SHP2 de qualquer uma de Fórmula I, de Fórmula II, de Fórmula III, de Fórmula I-V1, de Fórmula I-V2, de Fórmula I-W, de Fórmula I-X, de Fórmula I-Y, de Fórmula I-Z, de Fórmula IV, de Fórmula V, de Fórmula VI, de Fórmula IV-X, de Fórmula IV-Y, de Fórmula IV-Z, de Fórmula VII, de Fórmula VIII, de Fórmula IX, e de Fórmula X; (vi) TNO155; (vii) Composto C, (viii) um composto de Tabela 1, descrito no presente documento; (ix) um com-
posto de Tabela 2, descrito no presente documento; e (x) uma combi- nação dos mesmos.
75. Método de inibição do crescimento de uma célula de tumor, caracterizado pelo fato de compreender contatar a célula de tumor com uma terapia de combinação compreendendo um inibidor de MEK e um inibidor de SHP2.
76. Método de acordo com a reivindicação 75, caracteriza- do pelo fato de que o inibidor de MEK é selecionado de um ou mais de Trametinibe (GSK1120212), Selumetinibe (AZD6244), Cobimetinibe (GDC-0973/XL581), Binimetinibe, Vemurafenibe, Pimasertibe, TAK733, RO4987655 (CH4987655), CI-1040; PD-0325901, CH5126766, MAP855, Refametinibe (RDEA 119/BAY 86-9766), RO5126766, AZD8330 (ARRY-424704/ARRY-704), e GSK1120212.
77. Método de acordo com a reivindicação 75 ou 76, carac- terizado pelo fato de que o inibidor de SHP2 é selecionado de (i) Com- posto A; (ii) Composto B; (iii) SHP099; (iv) NSC-87877; (v) um Com- posto inibidor de SHP2 de qualquer uma de Fórmula I, de Fórmula II, de Fórmula III, de Fórmula I-V1, de Fórmula I-V2, de Fórmula I-W, de Fórmula I-X, de Fórmula I-Y, de Fórmula I-Z, de Fórmula IV, de Fórmu- la V, de Fórmula VI, de Fórmula IV-X, de Fórmula IV-Y, de Fórmula IV- Z, de Fórmula VII, de Fórmula VIII, de Fórmula IX, e de Fórmula X; (vi) TNO155; (vii) Composto C, (viii) um composto de Tabela 1, descrito no presente documento; (ix) um composto de Tabela 2, descrito no pre- sente documento; e (x) uma combinação dos mesmos. O método de acordo com qualquer uma das reivindicações 75-77, em que o inibidor de MEK é Trametinibe (GSK1120212).
78. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 75 a 77, caracterizado pelo fato de que o inibidor de SHP2 é o Composto B.
79. Método de acordo com a reivindicação 75, caracteriza-
do pelo fato de que o inibidor de MEK é Trametinibe (GSK1120212) e o inibidor de SHP2 é o Composto B.
80. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 75 a 79, caracterizado pelo fato de que a célula de tumor é uma célula de um tumor selecionado de tumores de sistema hematopoiético e linfoide; uma síndrome mieloproliferativa; uma síndrome mielodisplá- sica; leucemia; leucemia mieloide aguda; leucemia mielomonocítica juvenil; câncer esofágico; câncer de mama; câncer de pulmão; câncer de cólon; câncer gástrico; neuroblastoma; câncer de bexiga; câncer da próstata; glioblastoma; carcinoma urotelial; carcinoma uterino; cistade- nocarcinoma seroso adenoide e ovariano; paraganglioma; faeocromo- citoma; câncer pancreático; carcinoma adrenocortical; adenocarcino- mas de estômago; sarcoma; rabdomiossarcoma; linfoma; câncer de cabeça e pescoço; câncer da pele; câncer de peritôneo; câncer intesti- nal (intestino delgado e grosso); câncer da tireoide; câncer endometri- al; câncer do trato biliar; câncer de tecido mole; câncer ovariano; cân- cer do sistema nervoso central (por exemplo; linfoma do CNS primá- rio); câncer de estômago; câncer da pituitária; câncer do trato genital; câncer do trato urinário; câncer de glândula salivar; câncer cervical; câncer de fígado; câncer de olho; câncer da glândula adrenal; câncer de gânglios autonômico; câncer do trato aerodigestivo superior; câncer ósseo; câncer testicular; câncer de pleura; câncer dos rins; câncer de pênis; câncer da paratireoide; câncer das meninges; câncer vulvar e melanoma.
81. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 75 a 80, caracterizado pelo fato de que o tumor é um tumor de NSCLC.
82. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 75 a 81, caracterizado pelo fato de que o contato ocorre in vivo em um indivíduo.
83. Método de acordo com a reivindicação 82, caracteriza- do pelo fato de que o indivíduo é um humano.
84. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 75 a 83, caracterizado pelo fato de que o contato de uma célula de tumor com a terapia de combinação compreendendo o inibidor de MEK e o inibidor de SHP2 resulta em uma inibição do crescimento do tumor que é mais do que meramente aditiva com respeito à quantida- de de inibição do crescimento de tumor obtenível contatando a célula de tumor com cada um dos respectivos MEK e inibidor de SHP2 sepa- radamente.
85. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 75 a 84, caracterizado pelo fato de que o inibidor de MEK e o ini- bidor de SHP2 não contatam a célula de tumor simultaneamente.
86. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 75 a 85, caracterizado pelo fato de que o inibidor de MEK e o ini- bidor de SHP2 contatam a célula de tumor simultaneamente.
87. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 85 a 86, caracterizado pelo fato de que o contato é por meio de administração do inibidor de MEK e do inibidor de SHP2 ao indivíduo.
88. Método de acordo com a reivindicação 87, caracteriza- do pelo fato de que a administração do inibidor de MEK precede a ad- ministração do inibidor de SHP2.
89. Método de acordo com a reivindicação 88, caracteriza- do pelo fato de que a administração do inibidor de SHP2 precede a administração do inibidor de MEK.
90. Método de acordo com a reivindicação 88, caracteriza- do pelo fato de que a administração do inibidor de SHP2 e a adminis- tração do inibidor de MEK ocorre simultaneamente.
91. Método de acordo com a reivindicação 90, caracteriza- do pelo fato de que o inibidor de SHP2 e o inibidor de MEK são admi-
nistrados como uma única composição farmacêutica.
92. Método de acordo com a reivindicação 91, caracteriza- do pelo fato de que o inibidor de SHP2 e o inibidor de MEK são admi- nistrados como composições farmacêuticas separadas.
93. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 75 a 92, caracterizado pelo fato de que o crescimento da célula de tumor é inibido o suficiente para causar parcial ou completa regres- são do tumor.
94. Método de inibição do crescimento de uma célula de tumor, caracterizado pelo fato de compreender contatar a célula de tumor uma terapia de combinação compreendendo trametinibe (GSK1120212) e Composto B.
95. Método de acordo com a reivindicação 94, caracteriza- do pelo fato de que a célula de tumor é de um tumor de NSCLC.
96. Método de acordo com a reivindicação 94 ou 95, carac- terizado pelo fato de que o contato ocorre in vivo em um indivíduo.
97. Método de acordo com a reivindicação 96, caracteriza- do pelo fato de que o indivíduo é um humano.
98. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 94 a 97, caracterizado pelo fato de que o contato de uma célula de tumor com a terapia de combinação compreendendo trametinibe (GSK1120212) e Composto B resulta em uma inibição do crescimento do tumor que é mais do que meramente aditiva com respeito à quanti- dade de inibição do crescimento de tumor obtenível contatando a célu- la de tumor com cada um de trametinibe (GSK1120212) e Composto B separadamente.
99. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 95 a 99, caracterizado pelo fato de que o crescimento da célula de tumor é inibido o suficiente para causar parcial ou completa regres- são do tumor.
100. Método de tratamento de um indivíduo portador de um tumor, caracterizado pelo fato de compreender contatar uma célula de tumor no tumor no indivíduo com uma terapia de combinação compre- endendo um inibidor de MEK e um inibidor de SHP2.
101. Método de acordo com a reivindicação 100, caracteri- zado pelo fato de que o inibidor de MEK é selecionado de um ou mais de Trametinibe (GSK1120212); Selumetinibe (AZD6244); Cobimetinibe (GDC-0973/XL581), Binimetinibe, Vemurafenibe, Pimasertibe, TAK733, RO4987655 (CH4987655), CI-1040; PD-0325901; CH5126766; MAP855; Refametinibe (RDEA 119/BAY 86-9766); RO5126766, AZD8330 (ARRY-424704/ARRY-704); e GSK1120212.
102. Método de acordo com a reivindicação 100 ou 101, ca- racterizado pelo fato de que o inibidor de SHP2 é selecionado de (i) Composto A; (ii) Composto B; (iii) SHP099; (iv) NSC-87877; (v) um Composto inibidor de SHP2 de qualquer uma de Fórmula I, de Fórmu- la II, de Fórmula III, de Fórmula I-V1, de Fórmula I-V2, de Fórmula I-W, de Fórmula I-X, de Fórmula I-Y, de Fórmula I-Z, de Fórmula IV, de Fórmula V, de Fórmula VI, de Fórmula IV-X, de Fórmula IV-Y, de Fór- mula IV-Z, de Fórmula VII, de Fórmula VIII, de Fórmula IX, e de Fór- mula X; (vi) TNO155; (vii) Composto C, (viii) um composto de Tabela 1, descrito no presente documento; (ix) um composto de Tabela 2, descrito no presente documento; e (x) uma combinação dos mesmos.
103. Método de acordo com a reivindicação 101, caracteri- zado pelo fato de que o inibidor de MEK é Trametinibe (GSK1120212).
104. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 100 a 103, caracterizado pelo fato de que o inibidor de SHP2 é o Composto B.
105. Método de acordo com a reivindicação 101, caracteri- zado pelo fato de que o inibidor de MEK é Trametinibe (GSK1120212) e o inibidor de SHP2 é o Composto B.
106. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 100 a 105, caracterizado pelo fato de que a célula de tumor é uma célula de um tumor selecionado de tumores de sistema hemato- poiético e linfoide; uma síndrome mieloproliferativa; uma síndrome mi- elodisplásica; leucemia; leucemia mieloide aguda; leucemia mielomo- nocítica juvenil; câncer esofágico; câncer de mama; câncer de pulmão; câncer de cólon; câncer gástrico; neuroblastoma; câncer de bexiga; câncer da próstata; glioblastoma; carcinoma urotelial; carcinoma uteri- no; cistadenocarcinoma seroso adenoide e ovariano; paraganglioma; faeocromocitoma; câncer pancreático; carcinoma adrenocortical; ade- nocarcinomas de estômago; sarcoma; rabdomiossarcoma; linfoma; câncer de cabeça e pescoço; câncer da pele; câncer de peritôneo; câncer intestinal (intestino delgado e grosso); câncer da tireoide; cân- cer endometrial; câncer do trato biliar; câncer de tecido mole; câncer ovariano; câncer do sistema nervoso central (por exemplo; linfoma do CNS primário); câncer de estômago; câncer da pituitária; câncer do trato genital; câncer do trato urinário; câncer de glândula salivar; cân- cer cervical; câncer de fígado; câncer de olho; câncer da glândula adrenal; câncer de gânglios autonômico; câncer do trato aerodigestivo superior; câncer ósseo; câncer testicular; câncer de pleura; câncer dos rins; câncer de pênis; câncer da paratireoide; câncer das meninges; câncer vulvar e melanoma.
107. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 100 a 106, caracterizado pelo fato de que a célula de tumor é de um tumor de NSCLC.
108. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 100 a 107, caracterizado pelo fato de que o contato ocorre in vivo em um indivíduo.
109. Método de acordo com a reivindicação 108, caracteri- zado pelo fato de que o indivíduo é um humano.
110. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 100 a 109, caracterizado pelo fato de que o contato de uma célu- la de tumor com a terapia de combinação compreendendo o inibidor de MEK e o inibidor de SHP2 resulta em uma inibição do crescimento do tumor que é mais do que meramente aditiva com respeito à quanti- dade de inibição do crescimento de tumor obtenível contatando a célu- la de tumor com cada um dos respectivos MEK e inibidor de SHP2 se- paradamente.
111. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 100 a 110, caracterizado pelo fato de que o inibidor de MEK e o inibidor de SHP2 não contatam a célula de tumor simultaneamente.
112. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 101 a 111, caracterizado pelo fato de que o inibidor de MEK e o inibidor de SHP2 contatam a célula de tumor simultaneamente.
113. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 110 a 112, caracterizado pelo fato de que o contato é por meio de administração do inibidor de MEK e do inibidor de SHP2 ao indiví- duo.
114. Método de acordo com a reivindicação 113, caracteri- zado pelo fato de que a administração do inibidor de MEK precede a administração do inibidor de SHP2.
115. Método de acordo com a reivindicação 114, caracteri- zado pelo fato de que a administração do inibidor de SHP2 precede a administração do inibidor de MEK.
116. Método de acordo com a reivindicação 114, caracteri- zado pelo fato de que a administração do inibidor de SHP2 e a admi- nistração do inibidor de MEK ocorrem simultaneamente.
117. Método de acordo com a reivindicação 116, caracteri- zado pelo fato de que o inibidor de SHP2 e o inibidor de MEK são ad- ministrados como uma única composição farmacêutica.
118. Método de acordo com a reivindicação 117, caracteri- zado pelo fato de que o inibidor de SHP2 e o inibidor de MEK são ad- ministrados como composições farmacêuticas separadas.
119. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 100 a 118, caracterizado pelo fato de que o tratamento inibe o crescimento da célula de tumor.
120. Método de acordo com a reivindicação 119, caracteri- zado pelo fato de que o crescimento da célula de tumor é inibido o su- ficiente para causar parcial ou completa regressão do tumor.
121. Método de tratamento de um indivíduo portador de um tumor, caracterizado pelo fato de compreender contatar uma célula de tumor do tumor no indivíduo com uma terapia de combinação compre- endendo trametinibe (GSK1120212) e Composto B.
122. Método de acordo com a reivindicação 121, caracteri- zado pelo fato de que a célula de tumor é de um tumor de NSCLC.
123. Método de acordo com a reivindicação 121 ou 122, ca- racterizado pelo fato de que o contato ocorre in vivo em um indivíduo.
124. Método de acordo com a reivindicação 123, caracteri- zado pelo fato de que o indivíduo é um humano.
125. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 120 a 124, caracterizado pelo fato de que o contato de uma célu- la de tumor com a terapia de combinação compreendendo trametinibe (GSK1120212) e Composto B resulta em uma inibição do crescimento do tumor que é mais do que meramente aditiva com respeito à quanti- dade de inibição do crescimento de tumor obtenível contatando a célu- la de tumor com cada um de trametinibe (GSK1120212) e Composto B separadamente.
126. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 120 a 125, caracterizado pelo fato de que o crescimento da célu- la de tumor é inibido o suficiente para causar parcial ou completa re-
gressão do tumor.
127. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1-36, 49-78, 80-94, 101-104, 107-121, em que o inibidor de SHP2 é o Composto C.
128. Terapia de combinação de acordo com qualquer uma das reivindicações 37 a 43, caracterizado pelo fato de que o inibidor de SHP2 é o Composto C.
129. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 44 a 48, caracterizado pelo fato de que o inibi- dor de SHP2 é o Composto C.
130. Método de inibição do crescimento de uma célula de tumor, caracterizado pelo fato de compreender contatar a célula de tumor com uma terapia de combinação compreendendo trametinibe (GSK1120212) e o Composto C.
131. Método de acordo com a reivindicação 130, caracteri- zado pelo fato de que a célula de tumor é de um tumor de NSCLC.
132. Método de acordo com a reivindicação 130 ou 131, ca- racterizado pelo fato de que o contato ocorre in vivo em um indivíduo.
133. Método de acordo com a reivindicação 132, caracteri- zado pelo fato de que o indivíduo é um humano.
134. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 130 a 133, caracterizado pelo fato de que o contato de uma célu- la de tumor com a terapia de combinação compreendendo trametinibe (GSK1120212) e Composto C resulta em uma inibição do crescimento do tumor que é mais do que meramente aditiva com respeito à quanti- dade de inibição do crescimento de tumor obtenível contatando a célu- la de tumor com cada um de trametinibe (GSK1120212) e Composto C separadamente.
135. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 130 a 134, caracterizado pelo fato de que o crescimento da célu-
la de tumor é inibido o suficiente para causar parcial ou completa re- gressão do tumor.
136. Método de tratamento de um indivíduo portador de um tumor, caracterizado pelo fato de compreender contatar uma célula de tumor do tumor no indivíduo com uma terapia de combinação compre- endendo trametinibe (GSK1120212) e Composto C.
137. Método de acordo com a reivindicação 136, caracteri- zado pelo fato de que a célula de tumor é de um tumor de NSCLC.
138. Método de acordo com a reivindicação 135 or 136, ca- racterizado pelo fato de que o contato ocorre in vivo em um indivíduo.
139. Método de acordo com a reivindicação 138, caracteri- zado pelo fato de que o indivíduo é um humano.
140. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 136 a 139, caracterizado pelo fato de que o contato de uma célu- la de tumor com a terapia de combinação compreendendo trametinibe (GSK1120212) e Composto C resulta em uma inibição do crescimento do tumor que é mais do que meramente aditiva com respeito à quanti- dade de inibição do crescimento de tumor obtenível contatando a célu- la de tumor com cada um de trametinibe (GSK1120212) e Composto C separadamente.
141. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 136 a 141, caracterizado pelo fato de que o crescimento da célu- la de tumor é inibido o suficiente para causar parcial ou completa re- gressão do tumor.
142. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 36 e 49, caracterizado pelo fato de compreender a adminis- tração de uma quantidade terapeuticamente eficaz do inibidor de SHP2.
143. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 50 a 128 e 131 a 142, caracterizado pelo fato de compreender contatar a célula com uma quantidade terapeuticamente eficaz do ini- bidor de SHP2.
144. Terapia de combinação de acordo com qualquer uma das reivindicações 37 a 43 e 129, caracterizado pelo fato de compre- ender uma quantidade terapeuticamente eficaz do inibidor de SHP2.
145. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 44 a 48 e 130, caracterizada pelo fato de compreender uma quantidade terapeuticamente eficaz do inibidor de SHP2.
146. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 50 a 74, caracterizado pelo fato de que o contato é in vivo em um indivíduo.
147. Método de acordo com a reivindicação 146, caracteri- zado pelo fato de que o indivíduo é um humano.
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