JP2020533315A - がんを治療するためのｓｈｐ２阻害剤組成物および方法 - Google Patents

がんを治療するためのｓｈｐ２阻害剤組成物および方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、ＳＨＰ２の阻害剤を単独で、および、ＲＡＳ経路阻害剤（例えば、ＭＥＫ阻害剤）のような他の治療剤と組み合わせて、疾患または障害を治療または予防する組成物および方法；ＳＨＰ２阻害剤感受性を示す１つまたはそれ以上のバイオマーカーの発現に基づいて、対象に対して適切な治療計画を策定する方法；ならびに、ＳＨＰ２のリン酸化状態に基づいてＳＨＰ２阻害剤に対する感受性を判断する方法に関する。

Description

関連出願への相互参照
本出願は、２０１７年９月７日に出願された米国仮特許出願第６２／５５５，４００号；２０１７年９月１３日に出願された米国仮特許出願第６２／５５８，２５５号；２０１８年４月６日に出願された米国仮特許出願第６２／６５３，８３１号；および２０１８年６月５日に出願された米国仮特許出願第６２／６８１，００１号の利益を主張し、その内容は、その全体を参照によって本明細書に組み入れる。
本開示は、タンパク質チロシンホスファターゼＳＨＰ２の阻害剤を単独で、および、ＲＡＳ経路阻害剤（例えば、ＭＥＫ阻害剤）のような他の治療剤と組み合わせて、疾患または障害（例えば、がん）の治療のための組成物および方法に関する。具体的には、本発明は、ＳＨＰ２阻害剤での治療の候補として決定した患者の特定のサブセットにおいて、疾患または障害（例えば、がん）を治療する方法に関する。
がんは依然として、ヒトの健康に対して最も致命的な脅威の１つである。米国において、がんは、毎年１３０万人近くの新たな患者が罹患し、心疾患に次いで死因第二位であり、死亡のおよそ４例に１例を占める（特許文献１）。多くのがんは、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）および／またはＲＡＳ経路モジュレーターの構成的または異常な活性化により起こる。
ＲＴＫは、細胞外リガンド結合ドメイン、膜貫通ドメイン、およびチロシンキナーゼドメインを有する膜貫通タンパク質である。受容体チロシンキナーゼは、細胞の増殖、生存、代謝、および遊走を含む多くの基本的細胞プロセスに関与する、重要なクラスの受容体である（例えば、非特許文献１）。このクラスの顕著なファミリーとして、例えば、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）、ｅｒｂＢ２、ｅｒｂＢ４、血管内皮成長因子受容体（ＶＥＧＦＲ）、免疫グロブリン様上皮成長因子相同性ドメインを伴うチロシンキナーゼ（ＴＩＥ−２）、インスリン成長因子−Ｉ（ＩＧＦＩ）受容体、マクロファージコロニー刺激因子（ＭＣＳＦ）、ＢＴＫ、ｃｋｉｔ、ｃｍｅｔ、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）受容体、Ｔｒｋ受容体（ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、およびＴｒｋＣ）、エフリン（ｅｐｈ）受容体、肝細胞成長因子受容体（ＨＧＦＲ）、ならびにＲＥＴ癌原遺伝子が挙げられる。
このクラスの受容体チロシンキナーゼは、二量化により活性化される場合、ＲＴＫの細胞内ドメインが様々のシグナル伝達経路を順番に活性化することができるチロシンキナーゼ活性を獲得するためにそう呼ばれている。
図１は、ＲＴＫ経路の模式的な概略図を示す。ＲＴＫは、リガンドが結合すると二量化されるが、これが、受容体の自己リン酸化および下流のシグナル伝達の開始を引き起こす。具体的には、ＲＴＫリン酸化が、そのＳＨ２ドメインを介してＧＲＢ２アダプターの結合をリクルートし、次いで、ＧＲＢ２が、アダプタータンパク質ＧＡＢ１およびＧＥＦタンパク質ＳＯＳ１のような下流のシグナリング分子を（ＳＨ３ドメインを介して）リクルートする（非特許文献２）。
ＲＡＳは、ＧＤＰ結合「オフ」とＧＴＰ結合「オン」の状態の間を往復し、それは、ＲＡＳにＧＴＰを結合させるＧＥＦタンパク質（例えばＳＯＳ１）と、ＧＴＰを加水分解することによりＲＡＳを不活性化するＧＡＰタンパク質（例えばＮＦ１）との相互作用により促進される。加えて、ＳＨ２ドメイン含有タンパク質チロシンホスファターゼ−２（ＳＨＰ２）は、受容体シグナリング装置に関連し、ＲＴＫが活性化すると活性になり、次いでＲＡＳ活性化を促進する（同上）。
ＲＡＳの活性化の結果、セリン／スレオニンキナーゼＲＡＦを誘発する。ＲＡＦは、ＭＥＫ１／２をリン酸化し、さらにはそれがＥＲＫ１／２をリン酸化し活性化することにより、例えば転写を介する下流のシグナリングならびにＲＴＫのフィードバック阻害をもたらし、それによりシグナルの伝達が止まる。ＲＡＦはまた、ＭＫＫ４／７、ＭＫＫ３／６およびＭＥＫ５を活性化するＭＡＰ３キナーゼを活性化し、続いてＪＮＫ１／２、ｐ３８およびＥＲＫ５を活性化する。ＭＡＰ３Ｋはまた、炎症性サイトカイン、酸化ストレスおよびＵＶ照射により活性化される。ＰＩ３Ｋは、ＲＴＫの自己リン酸化により活性化され、Ａｋｔの活性化をもたらし、またｍＴＯＲＣ１複合体内にｍＴＯＲを誘発する。Ａｋｔはまた、ｍＴＯＲＣ２複合体により調節される。ＰＬＣγ活性化は、Ｃａ+2動員、およびＰＫＣの活性化をもたらす。これらの事象は、増殖、分化、生存および細胞遊走において重要な役割を果たす。
ＲＴＫおよび／またはＲＡＳ経路シグナリング分子の過剰発現または変異の結果、制御されない細胞の成長が示されている。このようなキナーゼの異常活性は、悪性組織の増殖、生存、侵襲および転移と関係している。例えば、ＲＴＫおよび／またはＲＡＳ経路成分Ｒａｓ（ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＨＲＡＳ）、Ｂ−Ｒａｆ、ＮＦ１、ＰＩ３ＫならびにＡＫＴに影響する変異が、いくつかのタイプのがんおよび異なる組織起源の悪性度を促進することは一般的である。
したがって、ＲＴＫおよび下流のＲＡＳ経路シグナル伝達物質は、魅力的な治療標的となる。
しかし、ＲＡＳ経路の治療的阻害は、最初は有効であることが多いが、例えば、これらの経路で自然に動作する負フィードバック機構の軽減を介する経路の再活性化を含む、いくつかの機構を介するＲＡＳ経路シグナリングの過剰な活性化をもたらす可能性があるので、最終的に効果のないことが判明する場合がある。例えば、様々ながんにおいて、ＭＥＫ阻害の結果、ＲＴＫ活性化のＭＥＫ／ＥＲＫによって媒介されるフィードバック阻害の軽減により、ＥｒｂＢシグナリングは増強する。結果として、このような阻害剤に最初は感受性を示した細胞は、耐性を有するようになる可能性がある。ゆえに、抵抗機構の活性化を誘発せずにＲＡＳ経路シグナリングを効果的に阻害する方法が必要とされている。
ＳＨＰ２は、増殖、分化、細胞周期の維持および遊走を含む複数の細胞機能に寄与する、ＰＴＰＮ１１遺伝子によりコードされる非受容体タンパク質チロシンホスファターゼである。ＳＨＰ２は、ＲＡＳ−マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）、ＪＡＫ−ＳＴＡＴおよび／またはホスホイノシトール３−キナーゼ−ＡＫＴ経路を通したシグナリングに関与する。
ＳＨＰ２は、２つのＮ末端Ｓｒｃ相同性２ドメイン（Ｎ−ＳＨ２およびＣ−ＳＨ２）、触媒ドメイン（ＰＴＰ）、ならびにＣ末端テイルを有する。２つのＳＨ２ドメインは、ＳＨＰ２の細胞内局在性および機能調節を制御する。分子は、Ｎ−ＳＨ２およびＰＴＰドメインの両方由来の残基が関与する結合ネットワークにより安定した不活性で自己阻害された立体配座に存在する。ＲＴＫを通して作用する例えばサイトカインまたは成長因子による刺激により、ＳＨＰ２の酵素活性化をもたらす触媒部位の曝露をもたらす。
ＰＴＰＮ１１遺伝子と、続くＳＨＰ２での変異は、ヌーナン症候群およびレオパード症候群のようないくつかのヒトの発育障害、ならびに、若年性骨髄単球性白血病、神経芽腫、黒色腫、急性骨髄性白血病、ならびに乳、肺および結腸のがんのようなヒトのがんで確認されている。これらの変異のいくつかは、ＳＨＰ２の自己阻害された立体配座を不安定化し、ＳＨＰ２の自己活性化または成長因子に由来する上昇した活性を促進する。
したがって、ＳＨＰ２は、がんを含む様々な疾患の治療のための新規療法の開発に対して、非常に魅力的な標的となる。ＲＮＡｉ技術を使用するＳＨＰ２発現のノックダウンまたはアロステリック小分子阻害剤によるＳＨＰ２の阻害のいずれかが、がん細胞の成長の駆動に関与する様々なＲＴＫ由来のシグナリングを妨げることは、先に開示されている。しかし、この報告はまた、このようなアプローチが、ＲａｓまたはＲａｆタンパク質での変異を活性化することを含むもののような、成長がＲＴＫの下流として作用するタンパク質での変異により駆動される細胞で、成長シグナリングを妨害することにおいて効果がないと結論付けていた（非特許文献３）。
ＵＳ２０１７０２０４１８７
Ｓｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒ、Ｃｅｌｌ、１０３：２１１〜２２５頁（２０００） ＭｃＤｏｎａｌｄら、ＦＥＢＳ Ｊ．２０１２年６月 ２７９（２）：２１５６〜２１７３頁 Ｃｈｅｎ，Ｙｉｎｇ−Ｎａｎ Ｐ．１４８ Ｎａｔｕｒｅ第５３５巻、２０１６年７月７日、１５１頁
本開示は、ＳＨＰ２阻害剤を単独で、または別の好適な治療剤と組み合わせて、疾患または障害（例えば、がん）を治療または予防することに関する。具体的には、いくつかの実施形態において、本開示は、先行技術の教示に反して、腫瘍性ＲＡＳ経路変異を有するがん細胞の特定のサブセットが、ＳＨＰ２阻害に対して感受性を示し、ＳＨＰ２阻害剤で効果的に治療されるという予想外の発見に関する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＲＡＳ変異（例えばＫＲＡＳG12Cおよび／または特定の他のＫＲＡＳ変異）を有するがん細胞の特定のサブセットが、ＳＨＰ２阻害に対して感受性を示すという発見に関する。いくつかの実施形態において、本開示は、ＮＦ１LOF変異を有するがん細胞の特定のサブセットが、ＳＨＰ２阻害に対して感受性を示すという発見に関する。
したがって、様々な実施形態において、本開示は、ＲＡＳ経路変異を含有する細胞（例えば、がん細胞）を治療するための方法を提供するが、これは、ＳＨＰ２の阻害剤で、ＳＨＰ２を通じて上流のシグナリングに変異したタンパク質を依存させる。
いくつかの実施形態において、本開示は、ＳＨＰ２活性化がＭＡＰＫシグナリングを自然に促進し、これはさらには、ＲＴＫおよびＲＡＳ経路シグナリングのフィードバック阻害を促進することができるが、ＳＨＰ２の阻害の結果、フィードバック阻害の軽減を介してＲＴＫまたはＲＡＳ経路シグナリングは、続いて過剰に活性化しないという予想外の発見に関する。これは、ＳＨＰ２が、ＲＡＳ経路においてＲＴＫの下流であり、ＳＨＰ２阻害が、ＲＴＫからのシグナルの伝達を妨害するので、ＳＨＰ２阻害の予想された結果が、フィードバックの脱阻害によるＲＴＫの過剰活性化だったという事実をふまえれば、特に驚くべきことである。ゆえに、本開示は、異なったＭＡＰＫ阻害剤が、フィードバック阻害の軽減により耐性を誘発でき、ＳＨＰ２阻害剤は誘発しないが、これらが、ＭＥＫ阻害剤の薬物耐性に寄与する可能性があるＭＥＫ阻害剤治療に関してＲＡＳの過剰活性化を低減できることを示す。
いくつかの実施形態において、本開示は、ＳＨＰ２阻害が様々ながん療法に対する腫瘍抵抗性の出現を予防し、遅らせ、ＭＡＰＫ阻害剤に対する耐性がある腫瘍をその阻害剤に対して再感作させるために効果的な手段であるという発見に関する。
いくつかの実施形態において、本明細書で開示される発見は、ＳＨＰ２阻害剤で細胞（例えば、がん細胞）を治療するための方法であって、細胞を治療介入（例えばＭＡＰＫ阻害剤の投与）によってＳＨＰ２に依存させる、方法を提供する。いくつかの実施形態において、細胞をＳＨＰ２シグナリングに依存させるこのような治療介入の結果、天然ＲＡＳ経路の負フィードバック機構の軽減を介して、ＲＡＳ経路は過剰活性化する。
いくつかの実施形態において、本開示は、先行技術の教示に反して、Ｙ５８０でのＳＨＰ２リン酸化が後で起こり、先のＹ５４２でのリン酸化に依存し、ＳＨＰ２活性のアロステリック阻害が酵素の閉塞状態を安定させることにより起こり、これにより、Ｙ５４２ではなくＹ５８０のリン酸化を予防するという驚くべき発見に関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、ＳＨＰ２阻害剤がその標的（すなわちＳＨＰ２）を係合するかどうかを判断する方法であって、ＳＨＰ２のＹ５８０ではなくＹ５４２が成長因子刺激に対してリン酸化されるかどうかを判断することを含む、方法を提供する。
したがって、本発明は、タンパク質チロシンホスファターゼＳＨＰ２の阻害剤で疾患または障害（例えば、がん）を治療または予防するための組成物および方法に関する。本発明はまた、対象由来の組織サンプルでの１つまたはそれ以上のバイオマーカーの発現に基づいて、対象に対して適切な治療計画を策定する方法であって、バイオマーカーはＳＨＰ２阻害剤感受性を示す、方法に関する。本発明はまた、ＳＨＰ２のリン酸化状態に基づいてＳＨＰ２阻害剤に対する感受性を判断する方法に関する。
いくつかの実施形態において、本開示は、ＫＲＡＳG12Cバリアントをコードする変異を含有する細胞を含む疾患または障害を有する対象を治療する方法であって、対象にＳＨＰ２の阻害剤を提供することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態において、疾患または状態は、腫瘍である。いくつかの実施形態において、腫瘍は、ＮＳＣＬＣ、結腸がん、食道がん、直腸がん、ＪＭＭＬ、乳がん、黒色腫、シュワン細胞腫、および膵がんから選択される。いくつかの実施形態において、方法は、対象にＲＡＳ経路の阻害剤を提供することをさらに含む。いくつかの実施形態において、ＲＡＳ経路の阻害剤は、ＭＡＰＫ阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＲＡＳ経路の阻害剤は、ＭＥＫ阻害剤またはＥＲＫ阻害剤である。いくつかの実施形態において、Ｒａｓ経路の阻害剤は、トラメチニブ、ビニメチニブ、セルメチニブ、コビメチニブ、ＬＥｒａｆＡＯＮ（ＮｅｏＰｈａｒｍ）、ＩＳＩＳ５１３２；ベムラフェニブ、ピマセルチブ、ＴＡＫ７３３、ＲＯ４９８７６５５（ＣＨ４９８７６５５）；ＣＩ−１０４０；ＰＤ−０３２５９０１；ＣＨ５１２６７６６；ＭＡＰ８５５；ＡＺＤ６２４４；レファメチニブ（ＲＤＥＡ １１９／ＢＡＹ ８６−９７６６）；ＧＤＣ−０９７３／ＸＬ５８１；ＡＺＤ８３３０（ＡＲＲＹ−４２４７０４／ＡＲＲＹ−７０４）；ＲＯ５１２６７６６；ＡＲＳ−８５３およびＧＳＫ１１２０２１２の１つまたはそれ以上から選択される。いくつかの実施形態において、ＲＡＳ経路阻害剤は、アベマシクリブまたはウリキセルチニブである。いくつかの実施形態において、ＳＨＰ２阻害剤は、（ｉ）化合物Ａ；（ｉｉ）化合物Ｂ；（ｉｉｉ）ＳＨＰ０９９；（ｉｖ）ＮＳＣ−８７８７７；（ｖ）式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式Ｉ−Ｖ１、式Ｉ−Ｖ２、式Ｉ−Ｗ、式Ｉ−Ｘ、式Ｉ−Ｙ、式Ｉ−Ｚ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＩＶ−Ｘ、式ＩＶ−Ｙ、式ＩＶ−Ｚ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、および式Ｘのいずれか１つのＳＨＰ２阻害剤化合物；（ｖｉ）ＴＮＯ１５５；（ｖｉｉ）国際ＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０４１５７７（ＷＯ２０１８０１３５９７）（その全体を参照によって本明細書に組み入れる）に開示されるＳＨＰ２阻害剤；（ｖｉｉｉ）化合物Ｃ；（ｉｘ）本明細書に開示される表１からの化合物；（ｘ）本明細書に開示される表２からの化合物；ならびに（ｘｉ）それらの組合せから選択される。
いくつかの実施形態において、本開示は、ＮＦ１機能喪失（ＮＦ１LOF）バリアントをコードする変異を伴う細胞を含む疾患または障害を有する対象を治療する方法であって、対象にＳＨＰ２の阻害剤を提供することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態において、疾患または障害は、腫瘍である。いくつかの実施形態において、腫瘍は、ＮＳＣＬＣ、結腸がん、食道がん、直腸がん、ＪＭＭＬ、乳がん、黒色腫、シュワン細胞腫、および膵がんから選択される。いくつかの実施形態において、方法は、対象にＲＡＳ経路の阻害剤を提供することをさらに含む。いくつかの実施形態において、ＲＡＳ経路の阻害剤は、ＭＡＰＫ阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＲＡＳ経路の阻害剤は、ＭＥＫ阻害剤またはＥＲＫ阻害剤である。いくつかの実施形態において、Ｒａｓ経路の阻害剤は、トラメチニブ、ビニメチニブ、セルメチニブ、コビメチニブ、ＬＥｒａｆＡＯＮ（ＮｅｏＰｈａｒｍ）、ＩＳＩＳ ５１３２；ベムラフェニブ、ピマセルチブ、ＴＡＫ７３３、ＲＯ４９８７６５５（ＣＨ４９８７６５５）；ＣＩ−１０４０；ＰＤ−０３２５９０１；ＣＨ５１２６７６６；ＭＡＰ８５５；ＡＺＤ６２４４；レファメチニブ（ＲＤＥＡ １１９／ＢＡＹ ８６−９７６６）；ＧＤＣ−０９７３／ＸＬ５８１；ＡＺＤ８３３０（ＡＲＲＹ−４２４７０４／ＡＲＲＹ−７０４）；ＲＯ５１２６７６６；ＡＲＳ−８５３およびＧＳＫ１１２０２１２の１つまたはそれ以上から選択される。いくつかの実施形態において、ＲＡＳ経路阻害剤は、アベマシクリブまたはウリキセルチニブである。いくつかの実施形態において、ＳＨＰ２阻害剤は、（ｉ）化合物Ａ；（ｉｉ）化合物Ｂ；（ｉｉｉ）ＳＨＰ０９９；（ｉｖ）ＮＳＣ−８７８７７；（ｖ）式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式Ｉ−Ｖ１、式Ｉ−Ｖ２、式Ｉ−Ｗ、式Ｉ−Ｘ、式Ｉ−Ｙ、式Ｉ−Ｚ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＩＶ−Ｘ、式ＩＶ−Ｙ、式ＩＶ−Ｚ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、および式Ｘのいずれか１つのＳＨＰ２阻害剤化合物；（ｖｉ）ＴＮＯ１５５；（ｖｉｉ）国際ＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０４１５７７（ＷＯ２０１８０１３５９７）（その全体を参照によって本明細書に組み入れる）に開示されるＳＨＰ２阻害剤；（ｖｉｉｉ）化合物Ｃ；（ｉｘ）本明細書に開示される表１からの化合物；（ｘ）本明細書に開示される表２からの化合物；ならびに（ｘｉ）それらの組合せから選択される。
いくつかの実施形態において、本開示は、ＳＨＰ２を通じてシグナリングフラックスに細胞を少なくとも部分的に依存させる対象の細胞におけるＲＡＳ経路変異に関連する疾患または障害を有する対象を治療する方法であって、対象にＳＨＰ２の阻害剤を提供することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態において、ＲＡＳ経路変異は、任意の特異的アイソフォームまたはそれらのアレオタイプを含む、ＲＡＳ、ＲＡＦ、ＮＦ１、ＭＥＫ、ＥＲＫまたはＳＯＳでの変異である。いくつかの実施形態において、ＲＡＳ経路変異は、任意の特異的アイソフォームまたはそれらのアレオタイプを含む、ＲＡＳ、ＲＡＦ、ＮＦ１またはＳＯＳでの変異である。いくつかの実施形態において、ＲＡＳ経路変異は、ＫＲＡＳ変異、ＮＲＡＳ変異、ＨＲＡＳ変異、およびクラスＩＩＩ ＢＲＡＦ変異から選択されるＲＡＳ変異である。いくつかの実施形態において、ＫＲＡＳ変異は、ＫＲＡＳG12A変異、ＫＲＡＳG12C変異、ＫＲＡＳG12D変異、ＫＲＡＳG12F変異、ＫＲＡＳG12I変異、ＫＲＡＳG12L変異、ＫＲＡＳG12R変異、ＫＲＡＳG12S変異、ＫＲＡＳG12V変異、およびＫＲＡＳG12Y変異から選択される。いくつかの特定の実施形態において、ＫＲＡＳ変異は、ＫＲＡＳG12Cである。いくつかの特定の実施形態において、ＫＲＡＳ変異は、ＫＲＡＳG12Aである。いくつかの実施形態において、クラスＩＩＩ ＢＲＡＦ変異は、ヒトＢＲＡＦにおける以下のアミノ酸置換：Ｄ２８７Ｈ；Ｐ３６７Ｒ；Ｖ４５９Ｌ；Ｇ４６６Ｖ；Ｇ４６６Ｅ；Ｇ４６６Ａ；Ｓ４６７Ｌ；Ｇ４６９Ｅ；Ｎ５８１Ｓ；Ｎ５８１Ｉ；Ｄ５９４Ｎ；Ｄ５９４Ｇ；Ｄ５９４Ａ；Ｄ５９４Ｈ；Ｆ５９５Ｌ；Ｇ５９６Ｄ；Ｇ５９６ＲおよびＡ７６２Ｅの１つまたはそれ以上から選択される。いくつかの実施形態において、ＭＥＫ変異は、ＭＥＫ１またはＭＥＫ２変異である。いくつかの実施形態において、ＭＥＫ１変異は、ＲＡＦ依存性ＭＥＫ１変異（すなわち「クラスＩ」ＭＥＫ１変異）である。いくつかの実施形態において、ＭＥＫ１変異は、ＲＡＦ制御型ＭＥＫ１変異（すなわち「クラスＩＩ」ＭＥＫ１変異）である。いくつかの実施形態において、クラスＩ ＭＥＫ１変異は、Ｄ６７Ｎ；Ｐ１２４Ｌ；Ｐ１２４Ｓ；およびＬ１７７Ｖから選択される。いくつかの実施形態において、クラスＩＩ ＭＥＫ変異は、ΔＥ５１−Ｑ５８；ΔＦ５３−Ｑ５８；Ｅ２０３Ｋ；Ｌ１７７Ｍ；Ｃ１２１Ｓ；Ｆ５３Ｌ；Ｋ５７Ｅ；Ｑ５６Ｐ；およびＫ５７Ｎから選択される。いくつかの実施形態において、ＲＡＦ変異は、ＡＲＡＦまたはＣＲＡＦ変異である。いくつかの実施形態において、ＮＦ１変異は、ＮＦ１機能喪失変異である。いくつかの実施形態において、ＳＯＳ変異は、ＳＯＳの変化した機能をもたらす。いくつかの実施形態において、疾患または状態は、腫瘍である。いくつかの実施形態において、腫瘍は、ＮＳＣＬＣ、結腸がん、食道がん、直腸がん、ＪＭＭＬ、乳がん、黒色腫、シュワン細胞腫、および膵がんから選択される。いくつかの実施形態において、方法は、対象にＲＡＳ経路の阻害剤を提供することをさらに含む。いくつかの実施形態において、ＲＡＳ経路の阻害剤は、ＭＡＰＫ阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＲＡＳ経路の阻害剤は、ＭＥＫ阻害剤またはＥＲＫ阻害剤である。いくつかの実施形態において、Ｒａｓ経路の阻害剤は、トラメチニブ、ビニメチニブ、セルメチニブ、コビメチニブ、ＬＥｒａｆＡＯＮ（ＮｅｏＰｈａｒｍ）、ＩＳＩＳ ５１３２；ベムラフェニブ、ピマセルチブ、ＴＡＫ７３３、ＲＯ４９８７６５５（ＣＨ４９８７６５５）；ＣＩ−１０４０；ＰＤ−０３２５９０１；ＣＨ５１２６７６６；ＭＡＰ８５５；ＡＺＤ６２４４；レファメチニブ（ＲＤＥＡ １１９／ＢＡＹ ８６−９７６６）；ＧＤＣ−０９７３／ＸＬ５８１；ＡＺＤ８３３０（ＡＲＲＹ−４２４７０４／ＡＲＲＹ−７０４）；ＲＯ５１２６７６６；ＡＲＳ−８５３およびＧＳＫ１１２０２１２の１つまたはそれ以上から選択される。いくつかの実施形態において、ＲＡＳ経路阻害剤は、アベマシクリブまたはウリキセルチニブである。いくつかの実施形態において、ＳＨＰ２阻害剤は、（ｉ）化合物Ａ；（ｉｉ）化合物Ｂ；（ｉｉｉ）ＳＨＰ０９９；（ｉｖ）ＮＳＣ−８７８７７；（ｖ）式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式Ｉ−Ｖ１、式Ｉ−Ｖ２、式Ｉ−Ｗ、式Ｉ−Ｘ、式Ｉ−Ｙ、式Ｉ−Ｚ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＩＶ−Ｘ、式ＩＶ−Ｙ、式ＩＶ−Ｚ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、および式Ｘのいずれか１つのＳＨＰ２阻害剤化合物；（ｖｉ）ＴＮＯ１５５；（ｖｉｉ）国際ＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０４１５７７（ＷＯ２０１８０１３５９７）（その全体を参照によって本明細書に組み入れる）に開示されるＳＨＰ２阻害剤；（ｖｉｉｉ）化合物Ｃ；（ｉｘ）本明細書に開示される表１からの化合物；（ｘ）本明細書に開示される表２からの化合物；ならびに（ｘｉ）それらの組合せから選択される。
いくつかの実施形態において、本開示は、ＮＦ１機能喪失変異に関連する疾患を有する対象を治療する方法であって、対象にＳＨＰ２の阻害剤を提供することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態において、疾患または状態は、腫瘍である。いくつかの実施形態において、腫瘍は、ＮＳＣＬＣ、結腸がん、食道がん、直腸がん、ＪＭＭＬ、乳がん、黒色腫、シュワン細胞腫、および膵がんから選択される。いくつかの実施形態において、疾患は、ＮＦ１機能喪失変異を伴う細胞を含む腫瘍である。いくつかの実施形態において、腫瘍は、ＮＳＣＬＣまたは黒色腫腫瘍である。いくつかの実施形態において、疾患は、神経線維腫症Ｉ型、神経線維腫症ＩＩ型、神経鞘腫症、およびＷａｔｓｏｎ症候群から選択される。いくつかの実施形態において、方法は、対象にＲＡＳ経路の阻害剤を提供することをさらに含む。いくつかの実施形態において、方法は、対象にＲＡＳ経路の阻害剤を提供することをさらに含む。いくつかの実施形態において、ＲＡＳ経路の阻害剤は、ＭＡＰＫ阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＲＡＳ経路の阻害剤は、ＭＥＫ阻害剤またはＥＲＫ阻害剤である。いくつかの実施形態において、Ｒａｓ経路の阻害剤は、トラメチニブ、ビニメチニブ、セルメチニブ、コビメチニブ、ＬＥｒａｆＡＯＮ（ＮｅｏＰｈａｒｍ）、ＩＳＩＳ ５１３２；ベムラフェニブ、ピマセルチブ、ＴＡＫ７３３、ＲＯ４９８７６５５（ＣＨ４９８７６５５）；ＣＩ−１０４０；ＰＤ−０３２５９０１；ＣＨ５１２６７６６；ＭＡＰ８５５；ＡＺＤ６２４４；レファメチニブ（ＲＤＥＡ １１９／ＢＡＹ ８６−９７６６）；ＧＤＣ−０９７３／ＸＬ５８１；ＡＺＤ８３３０（ＡＲＲＹ−４２４７０４／ＡＲＲＹ−７０４）；ＲＯ５１２６７６６；ＡＲＳ−８５３およびＧＳＫ１１２０２１２の１つまたはそれ以上から選択される。いくつかの実施形態において、ＲＡＳ経路阻害剤は、アベマシクリブまたはウリキセルチニブである。いくつかの実施形態において、ＳＨＰ２阻害剤は、（ｉ）化合物Ａ；（ｉｉ）化合物Ｂ；（ｉｉｉ）ＳＨＰ０９９；（ｉｖ）ＮＳＣ−８７８７７；（ｖ）式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式Ｉ−Ｖ１、式Ｉ−Ｖ２、式Ｉ−Ｗ、式Ｉ−Ｘ、式Ｉ−Ｙ、式Ｉ−Ｚ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＩＶ−Ｘ、式ＩＶ−Ｙ、式ＩＶ−Ｚ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、および式Ｘのいずれか１つのＳＨＰ２阻害剤化合物；（ｖｉ）ＴＮＯ１５５；（ｖｉｉ）国際ＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０４１５７７（ＷＯ２０１８０１３５９７）（その全体を参照によって本明細書に組み入れる）に開示されるＳＨＰ２阻害剤；（ｖｉｉｉ）化合物Ｃ；（ｉｘ）本明細書に開示される表１からの化合物；（ｘ）本明細書に開示される表２からの化合物；ならびに（ｘｉ）それらの組合せから選択される。
いくつかの実施形態において、本開示は、腫瘍を有する対象を治療するための方法であって、（ａ）対象から得られる生体サンプルがＫＲＡＳ変異体として分類されるかどうかを判断すること；および（ｂ）生体サンプルがＫＲＡＳG12C変異体、ＫＲＡＳG12D変異体、ＫＲＡＳG12S変異体、またはＫＲＡＳG12V変異体として分類される場合、対象にＳＨＰ２の阻害剤を投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態において、ＳＨＰ２阻害剤は、（ｉ）化合物Ａ；（ｉｉ）化合物Ｂ；（ｉｉｉ）ＳＨＰ０９９；（ｉｖ）ＮＳＣ−８７８７７；（ｖ）式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式Ｉ−Ｖ１、式Ｉ−Ｖ２、式Ｉ−Ｗ、式Ｉ−Ｘ、式Ｉ−Ｙ、式Ｉ−Ｚ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＩＶ−Ｘ、式ＩＶ−Ｙ、式ＩＶ−Ｚ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、および式Ｘのいずれか１つのＳＨＰ２阻害剤化合物；（ｖｉ）ＴＮＯ１５５；（ｖｉｉ）国際ＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０４１５７７（ＷＯ２０１８０１３５９７）（その全体を参照によって本明細書に組み入れる）に開示されるＳＨＰ２阻害剤；（ｖｉｉｉ）化合物Ｃ；（ｉｘ）本明細書に開示される表１からの化合物；（ｘ）本明細書に開示される表２からの化合物；ならびに（ｘｉ）それらの組合せから選択される。いくつかの実施形態において、腫瘍は、ＮＳＣＬＣ、結腸がん、食道がん、直腸がん、ＪＭＭＬ、乳がん、黒色腫、シュワン細胞腫、および膵がんから選択される。
いくつかの実施形態において、本開示は、腫瘍を有する対象を治療するための方法であって、（ａ）対象から得られる生体サンプルがＮＦ１LOF変異体として分類されるかどうかを判断すること；および（ｂ）生体サンプルがＮＦ１LOF変異体として分類される場合、対象にＳＨＰ２の阻害剤を投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態において、ＳＨＰ２阻害剤は、（ｉ）化合物Ａ；（ｉｉ）化合物Ｂ；（ｉｉｉ）ＳＨＰ０９９；（ｉｖ）ＮＳＣ−８７８７７；（ｖ）式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式Ｉ−Ｖ１、式Ｉ−Ｖ２、式Ｉ−Ｗ、式Ｉ−Ｘ、式Ｉ−Ｙ、式Ｉ−Ｚ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＩＶ−Ｘ、式ＩＶ−Ｙ、式ＩＶ−Ｚ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、および式Ｘのいずれか１つのＳＨＰ２阻害剤化合物；（ｖｉ）ＴＮＯ１５５；（ｖｉｉ）国際ＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０４１５７７（ＷＯ２０１８０１３５９７）（その全体を参照によって本明細書に組み入れる）に開示されるＳＨＰ２阻害剤；（ｖｉｉｉ）化合物Ｃ；（ｉｘ）本明細書に開示される表１からの化合物；（ｘ）本明細書に開示される表２からの化合物；ならびに（ｘｉ）それらの組合せから選択される。いくつかの実施形態において、腫瘍は、ＮＳＣＬＣ、結腸がん、食道がん、直腸がん、ＪＭＭＬ、乳がん、黒色腫、シュワン細胞腫、および膵がんから選択される。
いくつかの実施形態において、本開示は、腫瘍を有する対象を治療するための方法であって、（ａ）対象から得られる生体サンプルがクラス３ ＢＲＡＦ変異体として分類されるかどうかを判断すること；および（ｂ）生体サンプルがクラス３ ＢＲＡＦ変異体として分類される場合、対象にＳＨＰ２の阻害剤を投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態において、ＳＨＰ２阻害剤は、（ｉ）化合物Ａ；（ｉｉ）化合物Ｂ；（ｉｉｉ）ＳＨＰ０９９；（ｉｖ）ＮＳＣ−８７８７７；（ｖ）式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式Ｉ−Ｖ１、式Ｉ−Ｖ２、式Ｉ−Ｗ、式Ｉ−Ｘ、式Ｉ−Ｙ、式Ｉ−Ｚ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＩＶ−Ｘ、式ＩＶ−Ｙ、式ＩＶ−Ｚ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、および式Ｘのいずれか１つのＳＨＰ２阻害剤化合物；（ｖｉ）ＴＮＯ１５５；（ｖｉｉ）国際ＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０４１５７７（ＷＯ２０１８０１３５９７）（その全体を参照によって本明細書に組み入れる）に開示されるＳＨＰ２阻害剤；（ｖｉｉｉ）化合物Ｃ；（ｉｘ）本明細書に開示される表１からの化合物；（ｘ）本明細書に開示される表２からの化合物；ならびに（ｘｉ）それらの組合せから選択される。いくつかの実施形態において、腫瘍は、ＮＳＣＬＣ、結腸がん、食道がん、直腸がん、ＪＭＭＬ、乳がん、黒色腫、シュワン細胞腫、および膵がんから選択される。
いくつかの実施形態において、本開示は、腫瘍を有する対象を治療するための方法であって、（ａ）対象から得られる生体サンプルがクラス１ ＭＥＫ１変異体として分類されるかどうかを判断すること；および（ｂ）生体サンプルがクラス１ ＭＥＫ１変異体として分類される場合、対象にＳＨＰ２の阻害剤を投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態において、ＳＨＰ２阻害剤は、（ｉ）化合物Ａ；（ｉｉ）化合物Ｂ；（ｉｉｉ）ＳＨＰ０９９；（ｉｖ）ＮＳＣ−８７８７７；（ｖ）式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式Ｉ−Ｖ１、式Ｉ−Ｖ２、式Ｉ−Ｗ、式Ｉ−Ｘ、式Ｉ−Ｙ、式Ｉ−Ｚ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＩＶ−Ｘ、式ＩＶ−Ｙ、式ＩＶ−Ｚ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、および式Ｘのいずれか１つのＳＨＰ２阻害剤化合物；（ｖｉ）ＴＮＯ１５５；（ｖｉｉ）国際ＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０４１５７７（ＷＯ２０１８０１３５９７）（その全体を参照によって本明細書に組み入れる）に開示されるＳＨＰ２阻害剤；（ｖｉｉｉ）化合物Ｃ；（ｉｘ）本明細書に開示される表１からの化合物；（ｘ）本明細書に開示される表２からの化合物；ならびに（ｘｉ）それらの組合せから選択される。いくつかの実施形態において、腫瘍は、ＮＳＣＬＣ、結腸がん、食道がん、直腸がん、ＪＭＭＬ、乳がん、黒色腫、シュワン細胞腫、および膵がんから選択される。いくつかの実施形態において、クラスＩ ＭＥＫ１変異は、Ｄ６７Ｎ；Ｐ１２４Ｌ；Ｐ１２４Ｓ；およびＬ１７７Ｖから選択される。
いくつかの実施形態において、本開示は、腫瘍を有する対象を治療するための方法であって、（ａ）対象から得られる生体サンプルがクラス２ ＭＥＫ１変異体として分類されるかどうかを判断すること；および（ｂ）生体サンプルがクラス２ ＭＥＫ１変異体として分類される場合、対象にＳＨＰ２の阻害剤を投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態において、ＳＨＰ２阻害剤は、（ｉ）化合物Ａ；（ｉｉ）化合物Ｂ；（ｉｉｉ）ＳＨＰ０９９；（ｉｖ）ＮＳＣ−８７８７７；（ｖ）式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式Ｉ−Ｖ１、式Ｉ−Ｖ２、式Ｉ−Ｗ、式Ｉ−Ｘ、式Ｉ−Ｙ、式Ｉ−Ｚ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＩＶ−Ｘ、式ＩＶ−Ｙ、式ＩＶ−Ｚ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、および式Ｘのいずれか１つのＳＨＰ２阻害剤化合物；（ｖｉ）ＴＮＯ１５５；（ｖｉｉ）国際ＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０４１５７７（ＷＯ２０１８０１３５９７）（その全体を参照によって本明細書に組み入れる）に開示されるＳＨＰ２阻害剤；（ｖｉｉｉ）化合物Ｃ；（ｉｘ）本明細書に開示される表１からの化合物；（ｘ）本明細書に開示される表２からの化合物；ならびに（ｘｉ）それらの組合せから選択される。いくつかの実施形態において、腫瘍は、ＮＳＣＬＣ、結腸がん、食道がん、直腸がん、ＪＭＭＬ、乳がん、黒色腫、シュワン細胞腫、および膵がんから選択される。いくつかの実施形態において、クラスＩＩ ＭＥＫ変異は、ΔＥ５１−Ｑ５８；ΔＦ５３−Ｑ５８；Ｅ２０３Ｋ；Ｌ１７７Ｍ；Ｃ１２１Ｓ；Ｆ５３Ｌ；Ｋ５７Ｅ；Ｑ５６Ｐ；およびＫ５７Ｎから選択される。
いくつかの実施形態において、本開示は、ＲＡＳ経路阻害剤の投与を受けている対象において薬物耐性を治療または予防するための方法であって、対象にＳＨＰ２阻害剤を投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態において、対象は、ＮＦ１LOF変異を伴う細胞を含有する腫瘍を含む。いくつかの実施形態において、対象は、ＫＲＡＳG12C変異、ＫＲＡＳG12D変異、ＫＲＡＳG12A変異、ＫＲＡＳG12S変異、またはＫＲＡＳG12V変異を含有する腫瘍を含む。いくつかの実施形態において、ＲＡＳ経路阻害剤は、ＭＥＫ阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＭＥＫ阻害剤は、トラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）；セルメチニブ（ＡＺＤ６２４４）；コビメチニブ（ＧＤＣ−０９７３／ＸＬ５８１）；ビニメチニブ；ベムラフェニブ；ピマセルチブ；ＴＡＫ７３３；ＲＯ４９８７６５５（ＣＨ４９８７６５５）；ＣＩ−１０４０；ＰＤ−０３２５９０１；ＣＨ５１２６７６６；ＭＡＰ８５５；レファメチニブ（ＲＤＥＡ １１９／ＢＡＹ ８６−９７６６）；ＲＯ５１２６７６６；ＡＺＤ８３３０（ＡＲＲＹ−４２４７０４／ＡＲＲＹ−７０４）；およびＧＳＫ１１２０２１２の１つまたはそれ以上から選択される。いくつかの実施形態において、ＲＡＳ経路阻害剤は、ＥＲＫ阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＥＲＫ阻害剤は、当該技術分野で知られている任意のＥＲＫ阻害剤から選択される。いくつかの実施形態において、ＥＲＫ阻害剤は、ＬＹ３２１４９９６およびＢＶＤ５２３から選択される。いくつかの実施形態において、ＳＨＰ２阻害剤は、（ｉ）化合物Ａ；（ｉｉ）化合物Ｂ；（ｉｉｉ）ＳＨＰ０９９；（ｉｖ）ＮＳＣ−８７８７７；（ｖ）式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式Ｉ−Ｖ１、式Ｉ−Ｖ２、式Ｉ−Ｗ、式Ｉ−Ｘ、式Ｉ−Ｙ、式Ｉ−Ｚ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＩＶ−Ｘ、式ＩＶ−Ｙ、式ＩＶ−Ｚ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、および式Ｘのいずれか１つのＳＨＰ２阻害剤化合物；（ｖｉ）ＴＮＯ１５５；（ｖｉｉ）国際ＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０４１５７７（ＷＯ２０１８０１３５９７）（その全体を参照によって本明細書に組み入れる）に開示されるＳＨＰ２阻害剤；（ｖｉｉｉ）化合物Ｃ；（ｉｘ）本明細書に開示される表１からの化合物；（ｘ）本明細書に開示される表２からの化合物；ならびに（ｘｉ）それらの組合せから選択される。
いくつかの実施形態において、方法は、対象にＲＡＳ経路の阻害剤を提供することをさらに含む。いくつかの実施形態において、本開示は、それを必要とする対象にＲＡＳ経路阻害剤およびＳＨＰ２阻害剤を投与することを含む、組合せ療法を提供する。いくつかの実施形態において、ＲＡＳ経路阻害剤は、ＭＥＫ阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＭＥＫ阻害剤は、トラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）；セルメチニブ（ＡＺＤ６２４４）；コビメチニブ（ＧＤＣ−０９７３／ＸＬ５８１）；ビニメチニブ；ベムラフェニブ；ピマセルチブ；ＴＡＫ７３３；ＲＯ４９８７６５５（ＣＨ４９８７６５５）；ＣＩ−１０４０；ＰＤ−０３２５９０１；ＣＨ５１２６７６６；ＭＡＰ８５５；レファメチニブ（ＲＤＥＡ １１９／ＢＡＹ ８６−９７６６）；ＲＯ５１２６７６６；ＡＺＤ８３３０（ＡＲＲＹ−４２４７０４／ＡＲＲＹ−７０４）；およびＧＳＫ１１２０２１２の１つまたはそれ以上から選択される。いくつかの実施形態において、ＲＡＳ経路阻害剤は、アベマシクリブまたはウリキセルチニブである。いくつかの実施形態において、ＲＡＳ経路阻害剤は、ＫＲＡＳG12C特異的阻害剤ＡＲＳ−８５３である。いくつかの実施形態において、ＳＨＰ２阻害剤は、（ｉ）化合物Ａ；（ｉｉ）化合物Ｂ；（ｉｉｉ）ＳＨＰ０９９；（ｉｖ）ＮＳＣ−８７８７７；（ｖ）式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式Ｉ−Ｖ１、式Ｉ−Ｖ２、式Ｉ−Ｗ、式Ｉ−Ｘ、式Ｉ−Ｙ、式Ｉ−Ｚ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＩＶ−Ｘ、式ＩＶ−Ｙ、式ＩＶ−Ｚ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、および式Ｘのいずれか１つのＳＨＰ２阻害剤化合物；（ｖｉ）ＴＮＯ１５５；（ｖｉｉ）国際ＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０４１５７７（ＷＯ２０１８０１３５９７）（その全体を参照によって本明細書に組み入れる）に開示されるＳＨＰ２阻害剤；（ｖｉｉｉ）化合物Ｃ；（ｉｘ）本明細書に開示される表１からの化合物；（ｘ）本明細書に開示される表２からの化合物；ならびに（ｘｉ）それらの組合せから選択される。
いくつかの実施形態において、本開示は、ＲＡＳ経路阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ならびに１つまたはそれ以上の医薬的に許容される担体、添加剤、賦形剤、および／または界面活性剤を含む、医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態において、ＳＨＰ２阻害剤は、（ｉ）化合物Ａ；（ｉｉ）化合物Ｂ；（ｉｉｉ）ＳＨＰ０９９；（ｉｖ）ＮＳＣ−８７８７７；（ｖ）式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式Ｉ−Ｖ１、式Ｉ−Ｖ２、式Ｉ−Ｗ、式Ｉ−Ｘ、式Ｉ−Ｙ、式Ｉ−Ｚ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＩＶ−Ｘ、式ＩＶ−Ｙ、式ＩＶ−Ｚ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、および式Ｘのいずれか１つのＳＨＰ２阻害剤化合物；（ｖｉ）ＴＮＯ１５５；（ｖｉｉ）国際ＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０４１５７７（ＷＯ２０１８０１３５９７）（その全体を参照によって本明細書に組み入れる）に開示されるＳＨＰ２阻害剤；（ｖｉｉｉ）化合物Ｃ；（ｉｘ）本明細書に開示される表１からの化合物；（ｘ）本明細書に開示される表２からの化合物；ならびに（ｘｉ）それらの組合せから選択される。いくつかの実施形態において、ＲＡＳ経路阻害剤は、トラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）；セルメチニブ（ＡＺＤ６２４４）；コビメチニブ（ＧＤＣ−０９７３／ＸＬ５８１）、ビニメチニブ、ベムラフェニブ、ピマセルチブ、ＴＡＫ７３３、ＲＯ４９８７６５５（ＣＨ４９８７６５５）；ＣＩ−１０４０；ＰＤ−０３２５９０１；ＣＨ５１２６７６６；ＭＡＰ８５５；レファメチニブ（ＲＤＥＡ １１９／ＢＡＹ ８６−９７６６）；ＲＯ５１２６７６６；ＡＺＤ８３３０（ＡＲＲＹ−４２４７０４／ＡＲＲＹ−７０４）；およびＧＳＫ１１２０２１２の１つまたはそれ以上から選択される。いくつかの実施形態において、ＲＡＳ経路阻害剤は、アベマシクリブまたはウリキセルチニブである。
いくつかの実施形態において、本開示は、ＲＡＳ経路変異を含有する細胞の成長または増殖を阻害する方法であって、ＲＡＳ経路変異は、ＳＨＰ２を通じてシグナリングフラックスに細胞を少なくとも部分的に依存させ、該方法が細胞をＳＨＰ２の阻害剤と接触させることを含む、方法を提供する。ＳＨＰ２阻害剤は、当該技術分野で知られている、または本明細書で開示される任意のＳＨＰ２阻害剤であり得る。いくつかの実施形態において、ＳＨＰ２阻害剤は、（ｉ）化合物Ａ；（ｉｉ）化合物Ｂ；（ｉｉｉ）ＳＨＰ０９９；（ｉｖ）ＮＳＣ−８７８７７；（ｖ）式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式Ｉ−Ｖ１、式Ｉ−Ｖ２、式Ｉ−Ｗ、式Ｉ−Ｘ、式Ｉ−Ｙ、式Ｉ−Ｚ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＩＶ−Ｘ、式ＩＶ−Ｙ、式ＩＶ−Ｚ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、および式Ｘのいずれか１つのＳＨＰ２阻害剤化合物；（ｖｉ）ＴＮＯ１５５；（ｖｉｉ）国際ＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０４１５７７（ＷＯ２０１８０１３５９７）（その全体を参照によって本明細書に組み入れる）に開示されるＳＨＰ２阻害剤；（ｖｉｉｉ）化合物Ｃ；（ｉｘ）本明細書に開示される表１からの化合物；（ｘ）本明細書に開示される表２からの化合物；ならびに（ｘｉ）それらの組合せから選択される。いくつかの実施形態において、ＲＡＳ経路変異は、ＫＲＡＳ変異、ＮＲＡＳ変異、ＨＲＡＳ変異、ＳＯＳ変異、クラス３ ＢＲＡＦ変異、ＭＥＫ１変異、ＭＥＫ２変異、ＥＲＫ変異、およびＮＦ１変異から選択される。いくつかの実施形態において、ＫＲＡＳ変異は、ＫＲＡＳG12A変異、ＫＲＡＳG12C変異、ＫＲＡＳG12D変異、ＫＲＡＳG12F変異、ＫＲＡＳG12I変異、ＫＲＡＳG12L変異、ＫＲＡＳG12R変異、ＫＲＡＳG12S変異、ＫＲＡＳG12V変異、およびＫＲＡＳG12Y変異から選択される。特定の実施形態において、ＫＲＡＳ変異は、ＫＲＡＳG12C変異である。特定の実施形態において、ＫＲＡＳ変異は、ＫＲＡＳG12A変異である。いくつかの実施形態において、クラス３ ＢＲＡＦ変異は、ヒトＢＲＡＦにおける以下のアミノ酸置換：Ｄ２８７Ｈ；Ｐ３６７Ｒ；Ｖ４５９Ｌ；Ｇ４６６Ｖ；Ｇ４６６Ｅ；Ｇ４６６Ａ；Ｓ４６７Ｌ；Ｇ４６９Ｅ；Ｎ５８１Ｓ；Ｎ５８１Ｉ；Ｄ５９４Ｎ；Ｄ５９４Ｇ；Ｄ５９４Ａ；Ｄ５９４Ｈ；Ｆ５９５Ｌ；Ｇ５９６Ｄ；Ｇ５９６ＲおよびＡ７６２Ｅの１つまたはそれ以上から選択される。いくつかの実施形態において、ＭＥＫ１変異は、Ｄ６７Ｎ；Ｐ１２４Ｌ；Ｐ１２４Ｓ；およびＬ１７７Ｖから選択される。いくつかの実施形態において、ＭＥＫ１変異は、ΔＥ５１−Ｑ５８；ΔＦ５３−Ｑ５８；Ｅ２０３Ｋ；Ｌ１７７Ｍ；Ｃ１２１Ｓ；Ｆ５３Ｌ；Ｋ５７Ｅ；Ｑ５６Ｐ；およびＫ５７Ｎから選択される。
いくつかの実施形態において、方法は、細胞をＲＡＳ経路の阻害剤と接触させることをさらに含む。いくつかの実施形態において、ＲＡＳ経路の阻害剤は、ＭＡＰＫ阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＲＡＳ経路阻害剤は、ＳＯＳ阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＳＯＳ阻害剤は、通常より高いＳＯＳレベルまたはＳＯＳ活性を含む細胞に投与される。いくつかの実施形態において、ＲＡＳ経路の阻害剤は、ＭＥＫ阻害剤またはＥＲＫ阻害剤である。いくつかの実施形態において、Ｒａｓ経路の阻害剤は、トラメチニブ、ビニメチニブ、セルメチニブ、コビメチニブ、ＬＥｒａｆＡＯＮ（ＮｅｏＰｈａｒｍ）、ＩＳＩＳ ５１３２；ベムラフェニブ、ピマセルチブ、ＴＡＫ７３３、ＲＯ４９８７６５５（ＣＨ４９８７６５５）；ＣＩ−１０４０；ＰＤ−０３２５９０１；ＣＨ５１２６７６６；ＭＡＰ８５５；ＡＺＤ６２４４；レファメチニブ（ＲＤＥＡ １１９／ＢＡＹ ８６−９７６６）；ＧＤＣ−０９７３／ＸＬ５８１；ＡＺＤ８３３０（ＡＲＲＹ−４２４７０４／ＡＲＲＹ−７０４）；ＲＯ５１２６７６６；ＡＲＳ−８５３；ＬＹ３２１４９９６；ＢＶＤ５２３；およびＧＳＫ１１２０２１２の１つまたはそれ以上から選択される。いくつかの実施形態において、ＲＡＳ経路阻害剤は、アベマシクリブまたはウリキセルチニブである。
いくつかの実施形態において、本開示は、ＲＡＳ経路変異を含有する細胞においてＲＡＳ−ＧＴＰの蓄積を阻害する方法であって、ＲＡＳ経路変異は、ＳＨＰ２を通じてシグナリングフラックスに細胞を少なくとも部分的に依存させ、該方法が細胞をＳＨＰ２の阻害剤と接触させることを含む、方法を提供する。ＳＨＰ２阻害剤は、当該技術分野で知られている、または本明細書で開示される任意のＳＨＰ２阻害剤であり得る。いくつかの実施形態において、ＳＨＰ２阻害剤は、（ｉ）化合物Ａ；（ｉｉ）化合物Ｂ；（ｉｉｉ）ＳＨＰ０９９；（ｉｖ）ＮＳＣ−８７８７７；（ｖ）式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式Ｉ−Ｖ１、式Ｉ−Ｖ２、式Ｉ−Ｗ、式Ｉ−Ｘ、式Ｉ−Ｙ、式Ｉ−Ｚ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＩＶ−Ｘ、式ＩＶ−Ｙ、式ＩＶ−Ｚ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、および式Ｘのいずれか１つのＳＨＰ２阻害剤化合物；（ｖｉ）ＴＮＯ１５５；（ｖｉｉ）国際ＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０４１５７７（ＷＯ２０１８０１３５９７）（その全体を参照によって本明細書に組み入れる）に開示されるＳＨＰ２阻害剤；（ｖｉｉｉ）化合物Ｃ；（ｉｘ）本明細書に開示される表１からの化合物；（ｘ）本明細書に開示される表２からの化合物；ならびに（ｘｉ）それらの組合せから選択される。いくつかの実施形態において、ＲＡＳ経路変異は、ＫＲＡＳ変異、ＮＲＡＳ変異、ＨＲＡＳ変異、ＳＯＳ変異、クラス３ ＢＲＡＦ変異、ＭＥＫ変異、ＥＲＫ変異、およびＮＦ１変異から選択される。いくつかの実施形態において、ＲＡＳ経路変異は、ＫＲＡＳ変異、ＮＲＡＳ変異、ＨＲＡＳ変異、ＳＯＳ変異、クラス３ ＢＲＡＦ変異、およびＮＦ１変異から選択される。いくつかの実施形態において、ＫＲＡＳ変異は、ＫＲＡＳG12A変異、ＫＲＡＳG12C変異、ＫＲＡＳG12D変異、ＫＲＡＳG12F変異、ＫＲＡＳG12I変異、ＫＲＡＳG12L変異、ＫＲＡＳG12R変異、ＫＲＡＳG12S変異、ＫＲＡＳG12V変異、およびＫＲＡＳG12Y変異から選択される。特定の実施形態において、ＫＲＡＳ変異は、ＫＲＡＳG12Cである。特定の実施形態において、ＫＲＡＳ変異は、ＫＲＡＳG12Aである。いくつかの実施形態において、クラス３ ＢＲＡＦ変異は、ヒトＢＲＡＦにおける以下のアミノ酸置換：Ｄ２８７Ｈ；Ｐ３６７Ｒ；Ｖ４５９Ｌ；Ｇ４６６Ｖ；Ｇ４６６Ｅ；Ｇ４６６Ａ；Ｓ４６７Ｌ；Ｇ４６９Ｅ；Ｎ５８１Ｓ；Ｎ５８１Ｉ；Ｄ５９４Ｎ；Ｄ５９４Ｇ；Ｄ５９４Ａ；Ｄ５９４Ｈ；Ｆ５９５Ｌ；Ｇ５９６Ｄ；Ｇ５９６ＲおよびＡ７６２Ｅの１つまたはそれ以上から選択される。特定の実施形態において、ＭＥＫ変異は、Ｄ６７Ｎ；Ｐ１２４Ｌ；Ｐ１２４Ｓ；およびＬ１７７Ｖから選択されるクラスＩ ＭＥＫ１変異である。いくつかの実施形態において、ＭＥＫ変異は、ΔＥ５１−Ｑ５８；ΔＦ５３−Ｑ５８；Ｅ２０３Ｋ；Ｌ１７７Ｍ；Ｃ１２１Ｓ；Ｆ５３Ｌ；Ｋ５７Ｅ；Ｑ５６Ｐ；およびＫ５７Ｎから選択されるクラスＩＩ ＭＥＫ１変異である。いくつかの実施形態において、方法は、細胞をＲＡＳ経路の阻害剤と接触させることをさらに含む。いくつかの実施形態において、ＲＡＳ経路の阻害剤は、ＭＡＰＫ阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＲＡＳ経路阻害剤は、ＳＯＳ阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＳＯＳ阻害剤は、通常より高いＳＯＳレベルまたはＳＯＳ活性を含む細胞に投与される。いくつかの実施形態において、ＲＡＳ経路の阻害剤は、ＭＥＫ阻害剤またはＥＲＫ阻害剤である。いくつかの実施形態において、Ｒａｓ経路の阻害剤は、トラメチニブ、ビニメチニブ、セルメチニブ、コビメチニブ、ＬＥｒａｆＡＯＮ（ＮｅｏＰｈａｒｍ）、ＩＳＩＳ ５１３２；ベムラフェニブ、ピマセルチブ、ＴＡＫ７３３、ＲＯ４９８７６５５（ＣＨ４９８７６５５）；ＣＩ−１０４０；ＰＤ−０３２５９０１；ＣＨ５１２６７６６；ＭＡＰ８５５；ＡＺＤ６２４４；レファメチニブ（ＲＤＥＡ １１９／ＢＡＹ ８６−９７６６）；ＧＤＣ−０９７３／ＸＬ５８１；ＡＺＤ８３３０（ＡＲＲＹ−４２４７０４／ＡＲＲＹ−７０４）；ＲＯ５１２６７６６；ＡＲＳ−８５３；ＬＹ３２１４９９６；ＢＶＤ５２３；およびＧＳＫ１１２０２１２の１つまたはそれ以上から選択される。いくつかの実施形態において、ＲＡＳ経路阻害剤は、アベマシクリブまたはウリキセルチニブである。
いくつかの実施形態において、本開示は、腫瘍細胞の成長を阻害する方法であって、腫瘍細胞をＭＥＫ阻害剤およびＳＨＰ２阻害剤を含む組合せ療法と接触させることを含む、方法を提供する。このような接触は、例えば、対象（例として哺乳動物、好ましくはヒト）においてインビボであり得る。さらに、このような方法は、例えば、１つの非限定的な実施形態において、腫瘍細胞を、ＳＨＰ２阻害剤、ならびにトラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）；セルメチニブ（ＡＺＤ６２４４）；コビメチニブ（ＧＤＣ−０９７３／ＸＬ５８１）、ビニメチニブ、ベムラフェニブ、ピマセルチブ、ＴＡＫ７３３、ＲＯ４９８７６５５（ＣＨ４９８７６５５）；ＣＩ−１０４０；ＰＤ−０３２５９０１；ＣＨ５１２６７６６；ＭＡＰ８５５；レファメチニブ（ＲＤＥＡ １１９／ＢＡＹ ８６−９７６６）；ＲＯ５１２６７６６；ＡＺＤ８３３０（ＡＲＲＹ−４２４７０４／ＡＲＲＹ−７０４）；およびＧＳＫ１１２０２１２の１つまたはそれ以上から選択されるＭＥＫ阻害剤を含む組合せ療法と接触させることを含むことができる。いくつかの実施形態において、ＲＡＳ経路阻害剤は、アベマシクリブまたはウリキセルチニブである。いくつかの非限定的な実施形態において、腫瘍細胞は、ＭＥＫ阻害剤、ならびに（ｉ）化合物Ａ；（ｉｉ）化合物Ｂ；（ｉｉｉ）ＳＨＰ０９９；（ｉｖ）ＮＳＣ−８７８７７；（ｖ）式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式Ｉ−Ｖ１、式Ｉ−Ｖ２、式Ｉ−Ｗ、式Ｉ−Ｘ、式Ｉ−Ｙ、式Ｉ−Ｚ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＩＶ−Ｘ、式ＩＶ−Ｙ、式ＩＶ−Ｚ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、および式Ｘのいずれか１つのＳＨＰ２阻害剤化合物；（ｖｉ）ＴＮＯ１５５；（ｖｉｉ）国際ＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０４１５７７（ＷＯ２０１８０１３５９７）（その全体を参照によって本明細書に組み入れる）に開示されるＳＨＰ２阻害剤；（ｖｉｉｉ）化合物Ｃ；（ｉｘ）本明細書に開示される表１からの化合物；（ｘ）本明細書に開示される表２からの化合物；ならびに（ｘｉ）それらの組合せから選択されるＳＨＰ２阻害剤を含む組合せ療法と接触させる。いくつかの非限定的な実施形態において、腫瘍細胞は、化合物Ｂ、ならびにトラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）；セルメチニブ（ＡＺＤ６２４４）；コビメチニブ（ＧＤＣ−０９７３／ＸＬ５８１）、ビニメチニブ、ＣＩ−１０４０；ＰＤ−０３２５９０１；ＣＨ５１２６７６６；ＭＡＰ８５５；レファメチニブ（ＲＤＥＡ １１９／ＢＡＹ ８６−９７６６）；ＲＯ５１２６７６６；ＡＺＤ８３３０（ＡＲＲＹ−４２４７０４／ＡＲＲＹ−７０４）；およびＧＳＫ１１２０２１２の１つまたはそれ以上から選択されるＭＥＫ阻害剤を含む組合せ療法と接触させる。いくつかの非限定的な実施形態において、腫瘍細胞は、化合物Ｂおよびアベマシクリブを含む組合せ療法と接触させる。いくつかの非限定的な実施形態において、腫瘍細胞は、トラメチニブ、ならびに（ｉ）化合物Ａ；（ｉｉ）化合物Ｂ；（ｉｉｉ）ＳＨＰ０９９；（ｉｖ）ＮＳＣ−８７８７７；（ｖ）式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式Ｉ−Ｖ１、式Ｉ−Ｖ２、式Ｉ−Ｗ、式Ｉ−Ｘ、式Ｉ−Ｙ、式Ｉ−Ｚ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＩＶ−Ｘ、式ＩＶ−Ｙ、式ＩＶ−Ｚ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、および式Ｘのいずれか１つのＳＨＰ２阻害剤化合物；（ｖｉ）ＴＮＯ１５５；（ｖｉｉ）国際ＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０４１５７７（ＷＯ２０１８０１３５９７）（その全体を参照によって本明細書に組み入れる）に開示されるＳＨＰ２阻害剤；（ｖｉｉｉ）化合物Ｃ；（ｉｘ）本明細書に開示される表１からの化合物；（ｘ）本明細書に開示される表２からの化合物；ならびに（ｘｉ）それらの組合せから選択されるＳＨＰ２阻害剤を含む組合せ療法と接触させる。いくつかの非限定的な実施形態において、腫瘍細胞は、トラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）および化合物Ｂを含む組合せ療法と接触させる。いくつかの非限定的な実施形態において、腫瘍細胞は、トラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）および化合物Ａを含む組合せ療法と接触させる。いくつかの非限定的な実施形態において、腫瘍細胞は、トラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）およびＳＨＰ０９９を含む組合せ療法と接触させる。いくつかの非限定的な実施形態において、腫瘍細胞は、トラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）およびＮＳＣ−８７８７７を含む組合せ療法と接触させる。いくつかの非限定的な実施形態において、腫瘍細胞は、トラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）、ならびに式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式Ｉ−Ｖ１、式Ｉ−Ｖ２、式Ｉ−Ｗ、式Ｉ−Ｘ、式Ｉ−Ｙ、式Ｉ−Ｚ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＩＶ−Ｘ、式ＩＶ−Ｙ、式ＩＶ−Ｚ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、および式Ｘのいずれか１つのＳＨＰ２阻害剤化合物；（ｖｉ）ＴＮＯ１５５；（ｖｉｉ）国際ＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０４１５７７（ＷＯ２０１８０１３５９７）（その全体を参照によって本明細書に組み入れる）に開示されるＳＨＰ２阻害剤；（ｖｉｉｉ）化合物Ｃ；（ｉｘ）本明細書に開示される表１からの化合物；（ｘ）本明細書に開示される表２からの化合物；ならびに（ｘｉ）それらの組合せを含む組合せ療法と接触させる。全てのこのような実施形態において、ここで、本開示は、腫瘍細胞の成長を阻害する方法であって、腫瘍細胞を組合せ療法と接触させることを含む、方法を提供し、腫瘍細胞は、造血系およびリンパ系の腫瘍；骨髄増殖性症候群；骨髄異形成症候群；白血病；急性骨髄性白血病；若年性骨髄単球性白血病；食道がん；乳がん；肺がん；結腸がん；胃がん（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）；神経芽腫；膀胱がん；前立腺がん；神経膠芽細胞腫；尿路上皮癌；子宮癌；腺様および卵巣漿液性嚢胞腺癌；傍神経節腫；褐色細胞腫；膵がん；副腎皮質癌；胃腺癌；肉腫；横紋筋肉腫；リンパ腫；頭頚部がん；皮膚がん；腹膜がん；腸がん（小腸および大腸）；甲状腺がん；子宮内膜がん；胆道のがん；軟部組織がん；卵巣がん；中枢神経系がん（例えば原発性ＣＮＳリンパ腫）；胃がん（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）；下垂体がん；生殖管がん；尿路がん；唾液腺がん；子宮頚部がん；肝がん；眼のがん；副腎のがん；自律神経節のがん；上気道消化管のがん；骨がん；精巣がん；胸膜がん；腎がん；陰茎がん；副甲状腺がん；髄膜のがん；外陰部がんおよび黒色腫から選択される腫瘍由来の細胞である。例えば、いくつかの実施形態において、本開示は、腫瘍細胞の成長を阻害する方法であって、腫瘍細胞を、トラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）および化合物Ｂを含む組合せ療法のような、ＭＥＫ阻害剤およびＳＨＰ２阻害剤を含む組合せ療法と接触させることを含み、腫瘍細胞は、ＮＳＣＬＣ腫瘍由来であり、接触は、好ましくは対象（例として哺乳動物、好ましくはヒト）においてインビボで行われる、方法を提供する。いくつかの代替的な実施形態において、方法は、上記の通りだが、腫瘍細胞は、ＮＳＣＬＣ腫瘍ではなく結腸がん腫瘍由来である。いくつかの代替的な実施形態において、方法は、上記の通りだが、腫瘍細胞は、食道がん腫瘍である。いくつかの代替的な実施形態において、方法は、上記の通りだが、腫瘍細胞は、直腸がん腫瘍である。いくつかの代替的な実施形態において、方法は、上記の通りだが、腫瘍細胞は、ＪＭＭＬ腫瘍である。いくつかの代替的な実施形態において、方法は、上記の通りだが、腫瘍細胞は、乳がん腫瘍である。いくつかの代替的な実施形態において、方法は、上記の通りだが、腫瘍細胞は、黒色腫腫瘍である。いくつかの代替的な実施形態において、方法は、上記の通りだが、腫瘍細胞は、シュワン細胞腫腫瘍である。いくつかの代替的な実施形態において、方法は、上記の通りだが、腫瘍細胞は、膵がん腫瘍である。
様々な実施形態において、腫瘍細胞とＭＥＫ阻害剤およびＳＨＰ２阻害剤を含む組合せ療法との接触の結果、腫瘍細胞を各ＭＥＫおよびＳＨＰ２阻害剤と別々に接触させることにより達成できる腫瘍成長の阻害の量に対して単に付加的である以上に腫瘍成長を阻害する。
いくつかの実施形態において、本開示は、腫瘍を有する対象を治療する方法であって、対象にＳＨＰ２の阻害剤およびＲＡＳ経路の阻害剤を提供することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態において、疾患または状態は、腫瘍である。いくつかの実施形態において、腫瘍は、ＮＳＣＬＣ、結腸がん、食道がん、直腸がん、ＪＭＭＬ、乳がん、黒色腫、シュワン細胞腫、および膵がんから選択される。いくつかの実施形態において、疾患は、ＮＦ１機能喪失変異を伴う細胞を含む腫瘍である。いくつかの実施形態において、腫瘍は、ＮＳＣＬＣまたは黒色腫腫瘍である。いくつかの実施形態において、疾患は、神経線維腫症Ｉ型、神経線維腫症ＩＩ型、神経鞘腫症、およびＷａｔｓｏｎ症候群から選択される。いくつかの実施形態において、方法は、対象にＲＡＳ経路の阻害剤を提供することをさらに含む。いくつかの実施形態において、ＲＡＳ経路の阻害剤は、ＭＡＰＫ阻害剤である。いくつかの実施形態において、ＲＡＳ経路の阻害剤は、ＭＥＫ阻害剤またはＥＲＫ阻害剤である。いくつかの実施形態において、Ｒａｓ経路の阻害剤は、トラメチニブ、ビニメチニブ、セルメチニブ、コビメチニブ、ＬＥｒａｆＡＯＮ（ＮｅｏＰｈａｒｍ）、ＩＳＩＳ ５１３２；ベムラフェニブ、ピマセルチブ、ＴＡＫ７３３、ＲＯ４９８７６５５（ＣＨ４９８７６５５）；ＣＩ−１０４０；ＰＤ−０３２５９０１；ＣＨ５１２６７６６；ＭＡＰ８５５；ＡＺＤ６２４４；レファメチニブ（ＲＤＥＡ １１９／ＢＡＹ ８６−９７６６）；ＧＤＣ−０９７３／ＸＬ５８１；ＡＺＤ８３３０（ＡＲＲＹ−４２４７０４／ＡＲＲＹ−７０４）；ＲＯ５１２６７６６；ＡＲＳ−８５３およびＧＳＫ１１２０２１２の１つまたはそれ以上から選択される。いくつかの実施形態において、ＲＡＳ経路阻害剤は、アベマシクリブまたはウリキセルチニブである。いくつかの実施形態において、ＳＨＰ２阻害剤は、（ｉ）化合物Ａ；（ｉｉ）化合物Ｂ；（ｉｉｉ）ＳＨＰ０９９；（ｉｖ）ＮＳＣ−８７８７７；（ｖ）式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式Ｉ−Ｖ１、式Ｉ−Ｖ２、式Ｉ−Ｗ、式Ｉ−Ｘ、式Ｉ−Ｙ、式Ｉ−Ｚ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＩＶ−Ｘ、式ＩＶ−Ｙ、式ＩＶ−Ｚ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、および式Ｘのいずれか１つのＳＨＰ２阻害剤化合物；（ｖｉ）ＴＮＯ１５５；（ｖｉｉ）国際ＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０４１５７７（ＷＯ２０１８０１３５９７）（その全体を参照によって本明細書に組み入れる）に開示されるＳＨＰ２阻害剤；（ｖｉｉｉ）化合物Ｃ；（ｉｘ）本明細書に開示される表１からの化合物；（ｘ）本明細書に開示される表２からの化合物；ならびに（ｘｉ）それらの組合せから選択される。
いくつかの実施形態において、本開示は、腫瘍を有する対象を治療する方法であって、腫瘍をＭＥＫ阻害剤およびＳＨＰ２阻害剤を含む組合せ療法と接触させることを含む、方法を提供する。このような接触は、例えば、対象（例として哺乳動物、好ましくはヒト）においてインビボであり得る。ゆえに、当業者は、接触が、例えば対象（例として哺乳動物、好ましくはヒト）への投与を介し得ることは理解するであろう。したがって、このような方法は、例えば、腫瘍細胞を、ＳＨＰ２阻害剤、ならびにトラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）；セルメチニブ（ＡＺＤ６２４４）；コビメチニブ（ＧＤＣ−０９７３／ＸＬ５８１）、ビニメチニブ、ベムラフェニブ、ピマセルチブ、ＴＡＫ７３３、ＲＯ４９８７６５５（ＣＨ４９８７６５５）；ＣＩ−１０４０；ＰＤ−０３２５９０１；ＣＨ５１２６７６６；ＭＡＰ８５５；レファメチニブ（ＲＤＥＡ １１９／ＢＡＹ ８６−９７６６）；ＲＯ５１２６７６６；ＡＺＤ８３３０（ＡＲＲＹ−４２４７０４／ＡＲＲＹ−７０４）；およびＧＳＫ１１２０２１２の１つまたはそれ以上から選択されるＭＥＫ阻害剤を含む組合せ療法と接触させることを含むことができる。このような方法は、例えば、腫瘍細胞をＳＨＰ２阻害剤およびアベマシクリブを含む組合せ療法と接触させることを含むことができる。腫瘍を有する対象を治療するこのような方法のいくつかの非限定的な実施形態において、腫瘍細胞は、ＭＥＫ阻害剤、ならびに（ｉ）化合物Ａ；（ｉｉ）化合物Ｂ；（ｉｉｉ）ＳＨＰ０９９；（ｉｖ）ＮＳＣ−８７８７７；（ｖ）式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式Ｉ−Ｖ１、式Ｉ−Ｖ２、式Ｉ−Ｗ、式Ｉ−Ｘ、式Ｉ−Ｙ、式Ｉ−Ｚ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＩＶ−Ｘ、式ＩＶ−Ｙ、式ＩＶ−Ｚ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、および式Ｘのいずれか１つのＳＨＰ２阻害剤化合物；（ｖｉ）ＴＮＯ１５５；（ｖｉｉ）国際ＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０４１５７７（ＷＯ２０１８０１３５９７）（その全体を参照によって本明細書に組み入れる）に開示されるＳＨＰ２阻害剤；（ｖｉｉｉ）化合物Ｃ；（ｉｘ）本明細書に開示される表１からの化合物；（ｘ）本明細書に開示される表２からの化合物；ならびに（ｘｉ）それらの組合せから選択されるＳＨＰ２阻害剤を含む組合せ療法と接触させる。腫瘍を有する対象を治療するこのような方法のいくつかの非限定的な実施形態において、腫瘍細胞は、化合物Ｂ、ならびにトラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）；セルメチニブ（ＡＺＤ６２４４）；コビメチニブ（ＧＤＣ−０９７３／ＸＬ５８１）、ビニメチニブ、ベムラフェニブ、ピマセルチブ、ＴＡＫ７３３、ＲＯ４９８７６５５（ＣＨ４９８７６５５）；ＣＩ−１０４０；ＰＤ−０３２５９０１；ＣＨ５１２６７６６；ＭＡＰ８５５；レファメチニブ（ＲＤＥＡ １１９／ＢＡＹ ８６−９７６６）；ＲＯ５１２６７６６；ＡＺＤ８３３０（ＡＲＲＹ−４２４７０４／ＡＲＲＹ−７０４）；およびＧＳＫ１１２０２１２の１つまたはそれ以上から選択されるＭＥＫ阻害剤を含む組合せ療法と接触させる。腫瘍を有する対象を治療するこのような方法のいくつかの非限定的な実施形態において、腫瘍細胞は、ＳＨＰ２阻害剤（例えば化合物Ｂ）およびアベマシクリブを含む組合せ療法と接触させる。腫瘍を有する対象を治療するこのような方法のいくつかの非限定的な実施形態において、腫瘍細胞は、トラメチニブ、ならびに（ｉ）化合物Ａ；（ｉｉ）化合物Ｂ；（ｉｉｉ）ＳＨＰ０９９；（ｉｖ）ＮＳＣ−８７８７７；（ｖ）式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式Ｉ−Ｖ１、式Ｉ−Ｖ２、式Ｉ−Ｗ、式Ｉ−Ｘ、式Ｉ−Ｙ、式Ｉ−Ｚ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＩＶ−Ｘ、式ＩＶ−Ｙ、式ＩＶ−Ｚ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、および式Ｘのいずれか１つのＳＨＰ２阻害剤化合物；（ｖｉ）ＴＮＯ１５５；（ｖｉｉ）国際ＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０４１５７７（ＷＯ２０１８０１３５９７）（その全体を参照によって本明細書に組み入れる）に開示されるＳＨＰ２阻害剤；（ｖｉｉｉ）化合物Ｃ；（ｉｘ）本明細書に開示される表１からの化合物；（ｘ）本明細書に開示される表２からの化合物；ならびに（ｘｉ）それらの組合せから選択されるＳＨＰ２阻害剤を含む組合せ療法と接触させる。腫瘍を有する対象を治療するこのような方法のいくつかの非限定的な実施形態において、腫瘍細胞は、トラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）および化合物Ｂを含む組合せ療法と接触させる。腫瘍を有する対象を治療するこのような方法のいくつかの非限定的な実施形態において、腫瘍細胞は、トラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）および化合物Ａを含む組合せ療法と接触させる。腫瘍を有する対象を治療するこのような方法のいくつかの非限定的な実施形態において、腫瘍細胞は、トラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）および化合物Ｃを含む組合せ療法と接触させる。腫瘍を有する対象を治療するこのような方法のいくつかの非限定的な実施形態において、腫瘍細胞は、トラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）およびＳＨＰ０９９を含む組合せ療法と接触させる。腫瘍を有する対象を治療するこのような方法のいくつかの非限定的な実施形態において、腫瘍細胞は、トラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）およびＮＳＣ−８７８７７を含む組合せ療法と接触させる。腫瘍を有する対象を治療するこのような方法のいくつかの非限定的な実施形態において、腫瘍細胞は、トラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）、ならびに式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式Ｉ−Ｖ１、式Ｉ−Ｖ２、式Ｉ−Ｗ、式Ｉ−Ｘ、式Ｉ−Ｙ、式Ｉ−Ｚ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＩＶ−Ｘ、式ＩＶ−Ｙ、式ＩＶ−Ｚ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、および式Ｘのいずれか１つのＳＨＰ２阻害剤化合物、ならびにそれらの組合せを含む組合せ療法と接触させる。腫瘍を有する対象を治療するこのような方法のいくつかの非限定的な実施形態において、腫瘍細胞は、トラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）およびＴＮＯ１５５のＳＨＰ２阻害剤化合物を含む組合せ療法と接触させる。腫瘍を有する対象を治療するこのような方法のいくつかの非限定的な実施形態において、腫瘍細胞は、トラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）および国際ＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０４１５７７（ＷＯ２０１８０１３５９７）（その全体を参照によって本明細書に組み入れる）に開示されるＳＨＰ２阻害剤を含む組合せ療法と接触させる。腫瘍を有する対象を治療するこのような方法のいくつかの非限定的な実施形態において、腫瘍細胞は、トラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）および表１に列挙されたＳＨＰ２阻害剤を含む組合せ療法と接触させる。腫瘍を有する対象を治療するこのような方法のいくつかの非限定的な実施形態において、腫瘍細胞は、トラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）および表２に列挙されたＳＨＰ２阻害剤を含む組合せ療法と接触させる。腫瘍を有する対象を治療する方法であって、腫瘍細胞を組合せ療法と接触させることを含む、このような方法の全てのこのような実施形態において、腫瘍細胞は、造血系およびリンパ系の腫瘍；骨髄増殖性症候群；骨髄異形成症候群；白血病；急性骨髄性白血病；若年性骨髄単球性白血病；食道がん；乳がん；肺がん；結腸がん；胃（ｇａｓｔｒｉｃ）がん；神経芽腫；膀胱がん；前立腺がん；神経膠芽細胞腫；尿路上皮癌；子宮癌；腺様および卵巣漿液性嚢胞腺癌；傍神経節腫；褐色細胞腫；膵がん；副腎皮質癌；胃腺癌；肉腫；横紋筋肉腫；リンパ腫；頭頚部がん；皮膚がん；腹膜がん；腸がん（小腸および大腸）；甲状腺がん；子宮内膜がん；胆道のがん；軟部組織がん；卵巣がん；中枢神経系がん（例えば原発性ＣＮＳリンパ腫）；胃（ｓｔｏｍａｃｈ）がん；下垂体がん；生殖管がん；尿路がん；唾液腺がん；子宮頚部がん；肝がん；眼のがん；副腎のがん；自律神経節のがん；上気道消化管のがん；骨がん；精巣がん；胸膜がん；腎がん；陰茎がん；副甲状腺がん；髄膜のがん；外陰部がんおよび黒色腫から選択される腫瘍由来の細胞であり得る。例えば、いくつかの実施形態において、本開示は、腫瘍を有する対象を治療する方法であって、トラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）および化合物Ｂを含む組合せ療法のような、腫瘍細胞をＭＥＫ阻害剤およびＳＨＰ２阻害剤を含む組合せ療法と接触させることを含み、腫瘍細胞は、ＮＳＣＬＣ腫瘍由来であり、接触は、好ましくは対象（例として哺乳動物、好ましくはヒト）においてインビボで行われる、方法を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、腫瘍を有する対象を治療する方法であって、トラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）および化合物Ｃを含む組合せ療法、またはトラメチニブならびに表１および表２に列挙された化合物から選択される化合物を含む組合せ療法のような、腫瘍細胞をＭＥＫ阻害剤およびＳＨＰ２阻害剤を含む組合せ療法と接触させることを含み、腫瘍細胞は、ＮＳＣＬＣ腫瘍由来であり、接触は、好ましくは対象（例として哺乳動物、好ましくはヒト）においてインビボで行われる、方法を提供する。いくつかの代替的な実施形態において、方法は、上記の通りだが、腫瘍細胞は、ＮＳＣＬＣ腫瘍ではなく結腸がん腫瘍由来である。いくつかの代替的な実施形態において、方法は、上記の通りだが、腫瘍細胞は、食道がん腫瘍である。いくつかの代替的な実施形態において、方法は、上記の通りだが、腫瘍細胞は、直腸がん腫瘍である。いくつかの代替的な実施形態において、方法は、上記の通りだが、腫瘍細胞は、ＪＭＭＬ腫瘍である。いくつかの代替的な実施形態において、方法は、上記の通りだが、腫瘍細胞は、乳がん腫瘍である。いくつかの代替的な実施形態において、方法は、上記の通りだが、腫瘍細胞は、黒色腫腫瘍である。いくつかの代替的な実施形態において、方法は、上記の通りだが、腫瘍細胞は、シュワン細胞腫腫瘍である。いくつかの代替的な実施形態において、方法は、上記の通りだが、腫瘍細胞は、膵がん腫瘍である。
様々な実施形態において、腫瘍を有する対象を治療する方法であって、腫瘍細胞とＭＥＫ阻害剤およびＳＨＰ２阻害剤を含む組合せ療法との接触を含む、方法により、腫瘍成長を相乗的に阻害する。「腫瘍成長の相乗的な阻害」とは、腫瘍細胞を各阻害剤と別々に接触させることにより達成できる腫瘍成長の阻害の量に対して単に付加的である以上に腫瘍成長を阻害することを意味する。例えば、いくつかの実施形態において、腫瘍を有する対象をトラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）および化合物Ｂを含む組合せ療法で治療することにより、腫瘍成長を相乗的に阻害する、すなわち、腫瘍細胞を各トラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）および化合物Ｂ阻害剤と別々に接触させることにより達成できる腫瘍成長の阻害の量に対して単に付加的である以上に腫瘍成長を阻害する。いくつかの実施形態において、腫瘍を有する対象を、トラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）、ならびに（ｉ）化合物Ａ；（ｉｉ）化合物Ｂ；（ｉｉｉ）ＳＨＰ０９９；（ｉｖ）ＮＳＣ−８７８７７；（ｖ）式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式Ｉ−Ｖ１、式Ｉ−Ｖ２、式Ｉ−Ｗ、式Ｉ−Ｘ、式Ｉ−Ｙ、式Ｉ−Ｚ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＩＶ−Ｘ、式ＩＶ−Ｙ、式ＩＶ−Ｚ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、および式Ｘのいずれか１つのＳＨＰ２阻害剤化合物；（ｖｉ）ＴＮＯ１５５；（ｖｉｉ）国際ＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０４１５７７（ＷＯ２０１８０１３５９７）（その全体を参照によって本明細書に組み入れる）に開示されるＳＨＰ２阻害剤；（ｖｉｉｉ）化合物Ｃ；（ｉｘ）本明細書に開示される表１からの化合物；（ｘ）本明細書に開示される表２からの化合物；ならびに（ｘｉ）それらの組合せから選択されるＳＨＰ２阻害剤を含む組合せ療法で治療することにより、腫瘍成長を相乗的に阻害する。
いくつかの実施形態において、腫瘍を有する対象を、ＳＨＰ２阻害剤、ならびにトラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）；セルメチニブ（ＡＺＤ６２４４）；コビメチニブ（ＧＤＣ−０９７３／ＸＬ５８１）、ビニメチニブ、ベムラフェニブ、ピマセルチブ、ＴＡＫ７３３、ＲＯ４９８７６５５（ＣＨ４９８７６５５）；ＣＩ−１０４０；ＰＤ−０３２５９０１；ＣＨ５１２６７６６；ＭＡＰ８５５；レファメチニブ（ＲＤＥＡ １１９／ＢＡＹ ８６−９７６６）；ＲＯ５１２６７６６、ＡＺＤ８３３０（ＡＲＲＹ−４２４７０４／ＡＲＲＹ−７０４）；およびＧＳＫ１１２０２１２の１つまたはそれ以上から選択されるＭＥＫ阻害剤を含む組合せ療法で治療することにより、腫瘍成長を相乗的に阻害する。
いくつかの実施形態において、腫瘍を有する対象を、（ａ）トラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）；セルメチニブ（ＡＺＤ６２４４）；コビメチニブ（ＧＤＣ−０９７３／ＸＬ５８１）、ビニメチニブ、ベムラフェニブ、ピマセルチブ、ＴＡＫ７３３、ＲＯ４９８７６５５（ＣＨ４９８７６５５）；ＣＩ−１０４０；ＰＤ−０３２５９０１；ＣＨ５１２６７６６；ＭＡＰ８５５；レファメチニブ（ＲＤＥＡ １１９／ＢＡＹ ８６−９７６６）；ＲＯ５１２６７６６；ＡＺＤ８３３０（ＡＲＲＹ−４２４７０４／ＡＲＲＹ−７０４）；およびＧＳＫ１１２０２１２の１つまたはそれ以上から選択されるＭＥＫ阻害剤；ならびに（ｂ）（ｉ）化合物Ａ；（ｉｉ）化合物Ｂ；（ｉｉｉ）ＳＨＰ０９９；（ｉｖ）ＮＳＣ−８７８７７；（ｖ）式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式Ｉ−Ｖ１、式Ｉ−Ｖ２、式Ｉ−Ｗ、式Ｉ−Ｘ、式Ｉ−Ｙ、式Ｉ−Ｚ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＩＶ−Ｘ、式ＩＶ−Ｙ、式ＩＶ−Ｚ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、および式Ｘのいずれか１つのＳＨＰ２阻害剤化合物；（ｖｉ）ＴＮＯ１５５；（ｖｉｉ）国際ＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０４１５７７（ＷＯ２０１８０１３５９７）（その全体を参照によって本明細書に組み入れる）に開示されるＳＨＰ２阻害剤；（ｖｉｉｉ）化合物Ｃ；（ｉｘ）本明細書に開示される表１からの化合物；（ｘ）本明細書に開示される表２からの化合物；ならびに（ｘｉ）それらの組合せから選択されるＳＨＰ２阻害剤を含む組合せ療法で治療することにより、腫瘍成長を相乗的に阻害する。
受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）シグナリング経路を概略的に描写した図である。図１Ａは、結合してＥＲＫを活性化するＲＴＫリガンドからのシグナリング、および後続のＲＴＫ活性のフィードバック阻害を示す図である。図１Ｂは、ＳＨＰ２が、ＧＥＦタンパク質ＳＯＳ１をプライミングすることに関与すると仮定する未知の機構により、ＲＡＳ−ＧＴＰ担持をモジュレートすることを示す図である。 ３Ｄ培養中で成長させたＫＲＡＳG12C変異細胞株およびＨ４４１（ＫＲＡＳG12V）のパネルにおける、ＳＨＰ２アロステリック阻害剤化合物Ｂ（化合物Ｂ）の、細胞生存率（ＣＴＧを使用して測定した場合）に対する阻害能力（ＩＣ５０値）を示す図である。 化合物Ｂ（化合物Ｂ）（アロステリックＳＨＰ２阻害剤）およびＡＲＳ−８５３（共有結合的ＫＲＡＳG12C選択的阻害剤）が、ＮＳＣＬＣ ＫＲＡＳG12C細胞株における細胞のｐ−ＥＲＫ１／２レベルの濃度依存的阻害を引き起こしたことを示す図である。図３Ａは、Ｈ３５８細胞におけるｐＥＲＫ１／２レベルの阻害を示す図である。図３Ｂは、Ｈ１７９２細胞におけるｐＥＲＫ１／２レベルの阻害を示す図である。図３Ｃは、ＣＡＬＵ−１細胞におけるｐＥＲＫ１／２レベルの阻害を示す図である。 図３−１の続き。 ＳＨＰ２アロステリック阻害剤化合物Ａ（化合物Ａ）が、Ｈ３５８ ＫＲＡＳG12C細胞において、インビトロで、ＲＡＳ活性化を阻害し、細胞のｐ−ＥＲＫ１／２レベルおよび細胞成長（３Ｄ培養）の濃度依存的阻害をもたらすことを示す図である。図４Ａは、化合物Ａ（化合物Ａ）がＲＡＳ−ＧＴＰを減少させることを実証する、ウエスタンブロットを示す図である。図４Ｂは、化合物Ａ（化合物Ａ）がｐ−ＥＲＫ１／２レベルを阻害することを示す図である。図４Ｃは、化合物Ａ（化合物Ａ）がＨ３５８ ＫＲＡＳG12C細胞成長を阻害することを示す図である。 ＳＨＰ２アロステリック阻害剤化合物Ａ（化合物Ａ）が、Ｈ１８３８ ＮＦ１LOF細胞において、インビトロで、Ｒａｓ活性化を阻害し、細胞のｐ−ＥＲＫ１／２レベルおよび細胞成長の濃度依存的阻害をもたらすことを示す図である。図５Ａは、化合物Ａ（化合物Ａ）がＲＡＳ−ＧＴＰを減少させることを示す図である。図５Ｂは、化合物Ａ（化合物Ａ）がｐ−ＥＲＫ１／２を阻害することを示す図である。図５Ｃは、化合物Ａ（化合物Ａ）がＨ１８３８ ＮＦ１LOF細胞成長を阻害することを示す図である。 雌のＣＢ．１７ ＳＣＩＤマウスにおけるＮＳＣＬＣ Ｈ３５８異種移植モデルにおける、化合物Ａ（化合物Ａ）の経口投与に続く、腫瘍細胞成長の用量依存的阻害を示す図である。 雌の胸腺欠損ヌードマウスにおけるＮＳＣＬＣ Ｈ３５８異種移植モデルにおける、ＳＨＰ２アロステリック阻害剤化合物Ｂ（化合物Ｂ）の経口投与に続く、腫瘍細胞成長の用量依存的阻害（＊＊ｐ＜０．０１、多重比較を用いるＡＮＯＶＡ）を示す図である。 雌の胸腺欠損ヌードマウスにおける膵がんＭｉａＰａｃａ−２異種移植モデルにおける、ＳＨＰ２アロステリック阻害剤化合物Ｂ（化合物Ｂ）の経口投与に続く、腫瘍細胞成長の用量依存的阻害（＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、多重比較を用いるＡＮＯＶＡ）を示す図である。 ＭＤＡ−ＭＢ−２３１（ＫＲＡＳG13D）細胞株において、セルメチニブによるＭＥＫ阻害が、フィードバック駆動型ｐ−ＲＴＫ過剰活性化を引き起こし、それに対して、化合物Ａ（化合物Ａ）はフィードバック駆動型ｐ−ＲＴＫ過剰活性化を引き起こさなかったことを示す図である。 ＮＣＩ−Ｈ１８３８（ＮＦ１LOF）におけるトラメチニブによるＭＥＫ阻害が、フィードバック駆動型ＲＡＳ−ＧＴＰ蓄積を引き起こし、化合物Ａ（化合物Ａ）が、この作用を抑制したことを示す図である。 ＳＨＰ２アロステリック阻害剤化合物Ｂ（化合物Ｂ）が、Ｈ３５８（ＫＲＡＳG12C）およびＡ５４９（ＫＲＡＳG12S）細胞において、トラメチニブによるＭＥＫ阻害に起因してＲＡＳ−ＧＴＰ蓄積を抑制したことを示す図である。図１１Ａは、Ｈ３５８（ＫＲＡＳG12C）細胞における、化合物ＢによるＳＨＰ２阻害を伴うおよび伴わない、６時間および２４時間のＭＥＫ阻害のＲＡＳ−ＧＴＰ蓄積に対する作用を示す図である。図１１Ｂは、Ｈ３５８（ＫＲＡＳG12C）細胞における、ＫＲＡＳG12C特異的阻害剤ＡＲＳ−８５３を伴うおよび伴わない、６時間および２４時間のＭＥＫ阻害のＲＡＳ−ＧＴＰ蓄積に対する作用を示す図である。図１１Ｃは、Ａ５４９（ＫＲＡＳG12S）細胞における、化合物ＢによるＳＨＰ２阻害を伴うおよび伴わない、６時間および２４時間のＭＥＫ阻害のＲＡＳ−ＧＴＰ蓄積に対する作用を示す図である。図１１Ｄは、Ａ５４９（ＫＲＡＳG12S）細胞における、ＫＲＡＳG12C特異的阻害剤ＡＲＳ−８５３を伴うおよび伴わない、６時間および２４時間のＭＥＫ阻害のＲＡＳ−ＧＴＰ蓄積に対する作用を示す図である。 図１１−１の続き。 様々な細胞株においてＥＧＦおよびＰＤＧＦの両方に反応して測定された、Ｔｙｒ−５４２およびＴｙｒ−５８０のリン酸化を示す図である。図１２Ａは、マウス胚性線維芽細胞（ＭＥＦ）におけるＴｙｒリン酸化を示す図である。図１２Ｂは、Ｈ３５８細胞におけるＴｙｒリン酸化を示す図である。図１２Ｃは、ＨＥＫ ２９３（Ｃ）細胞におけるＴｙｒリン酸化を示す図である。「Ｃｍｐ Ｂ」は、化合物Ｂを表す。 図１２−１の続き。 図１２−２の続き。 ＳＨＰ２阻害が、ＢＲＡＦクラスＩＩＩ変異を有するがん細胞株において、成長およびＲＡＳ／ＭＡＰＫシグナリングを抑制することを示す図である。図１３Ａは、化合物Ｂ（化合物Ｂ）の、３Ｄ培養中のクラスＩ（Ａ３７５、ＢＲＡＦV600E））およびクラスＩＩ（ＮＣＩ−Ｈ１７５５ ＢＲＡＦG469A）ＢＲＡＦ変異細胞株の増殖に対する作用を示す図である。図１３Ｂは、化合物Ｂ（化合物Ｂ）の、２Ｄ培養中で成長させたクラスＩ Ａ３７５およびクラスＩＩ ＮＣＩ−Ｈ１７５５細胞におけるＲＡＳ−ＧＴＰレベルに対する作用を示す図である。図１３Ｃは、化合物Ｂ（化合物Ｂ）の、２Ｄ培養中で成長させたクラスＩ Ａ３７５およびクラスＩＩ ＮＣＩ−Ｈ１７５５細胞におけるｐ−ＥＲＫレベルに対する作用を示す図である。図１３Ｄは、化合物Ｂ（化合物Ｂ）の、３Ｄ培養中の２つのクラスＩＩＩ ＢＲＡＦ変異細胞株（Ｃａｌ−１２Ｔ、ＢＲＡＦＧ４６６Ｖ／＋；ＮＣＩ−Ｈ１６６６、ＢＲＡＦＧ４６６Ｖ／＋）細胞の増殖に対する作用を示す図である。図１３Ｅは、化合物Ｂ（化合物Ｂ）の、クラスＩＩＩ Ｃａｌ−１２Ｔ細胞におけるＲＡＳ−ＧＴＰレベルに対する作用を示す図である。図１３Ｆは、化合物Ｂ（化合物Ｂ）の、クラスＩＩＩ Ｃａｌ−１２ＴおよびＮＣＩ−Ｈ１６６６細胞におけるｐ−ＥＲＫレベルに対する作用を示す図である。 ＳＨＰ２阻害の、ＳＯＳ１を通して進行するＲＡＳ活性化に対する作用を示す図である。図１４Ａは、Ｐｒｏｊｅｃｔ ＤＲＩＶＥにおけるＲＴＫ／ＲＡＳ経路における、シグナリング分子の遺伝子ノックダウンの細胞作用の相関分析を示す図である。ＰＴＰＮ１１（ＳＨＰ２）のノックダウンは、ＳＯＳ１（相関係数０．５１）およびＧＲＢ２（相関係数０．４）と最も密接に相関し、これらがすべて、核ＲＡＳ調節モジュールの一員であることを示唆している。図１４Ｂは、ＳＯＳ−ＷＴ（野生型）、またはＳＯＳタンパク質を原形質膜へと恒常的に標的とするＳＯＳ−１変異であるＳＯＳ−Ｆを発現しているＨＥＫ２９３における、化合物Ｂ（化合物Ｂ）の、細胞ｐ−ＥＲＫに対する作用を示す図である。図１４Ｃは、ＨＥＫ２９３細胞におけるＳＯＳ−Ｆの発現が、ＥＧＦ非依存的ｐＥＲＫシグナリングをもたらすことを示す図である。 図１４−１の続き。 ＵＬＡプレート上でスフェロイドとして成長させたＮＣＩ−Ｈ３５８細胞におけるカスパーゼ３／７活性を示す図である。培養スフェロイドを、化合物Ｂ（化合物Ｂ）または陽性対照としてスタウロスポリンで処置し、２２時間後にカスパーゼ３／７活性についてアッセイした。 トラメチニブと組み合わせた様々な濃度の化合物Ｂ（化合物Ｂ）を用いた、ヒト非小細胞肺がん細胞株ＣＡＬＵ−１およびＮＣＩ−Ｈ３５８の組合せのインビトロの処置を介した、相乗的な腫瘍細胞成長阻害を示す図である。図１６Ａは、スフェロイドで成長し（３Ｄ培養）、化合物Ｂ（化合物Ｂ）およびトラメチニブの量を増大させながら５日間処置したＨ３５８ ＮＳＣＬＣ腫瘍細胞における、ビヒクル対照に対する正規化されたパーセント阻害を示す図である。図１６Ｂは、図１６Ａにおける正規化された成長阻害データに対する、加法性のＬｏｅｗｅモデルの適合を示す図である。図１６Ｃは、スフェロイドで成長させ（３Ｄ培養）、化合物Ｂ（化合物Ｂ）およびトラメチニブの量を増大させながら５日間処置したＣＡＬＵ−１ ＮＳＣＬＣ腫瘍細胞における、ビヒクル対照に対する正規化されたパーセント阻害を示す図である。図１６Ｄは、図１６Ｃにおける正規化された成長阻害データに対する、加法性のＬｏｅｗｅモデルの適合を示す図である。図１６Ｂおよび１６Ｄの各々について、陽性範囲（青色でマッピングされている）の数は、相乗効果を示す図である。 図１６−１の続き。 ヒト非小細胞肺がんのＮＣＩ−Ｈ３５８モデルにおける、１０および３０ｍｇ／ｋｇ ＰＯの化合物Ｂ（化合物Ｂ）（それぞれ、腫瘍成長阻害、ＴＧＩ＝５４、７９％）単独、ならびに１ｍｇ／ｋｇのトラメチニブ（ＴＧＩ＝７９％）との組合せの、毎日の反復投与の腫瘍成長阻害についてのインビボの効能を示す図である。 ＮＣＩ−Ｈ３５８担がんヌードマウスにおける、化合物Ｂ（化合物Ｂ）単独、およびトラメチニブとの組合せにおける、体重に対する作用を示す図である。化合物Ｂ（化合物Ｂ）３０ｍｇ／ｋｇ＋トラメチニブ群（暗緑色）における１匹の動物が、３０日目に体重が＞２０％減少し、試験から除外されたことに留意されたい。 ＳＨＰ２阻害が、ＮＦ１LOF変異により駆動されたがん細胞株において、成長およびＲＡＳ／ＭＡＰＫシグナリングを抑制することを示す図である。図１９Ａおよび図１９Ｂは、化合物Ｂの、３Ｄ培養中のＮＦ１機能喪失細胞の増殖に対する作用を示す図である。播種した１日後に、細胞を化合物Ｂで処置し、７日目にＣＴＧを使用して、細胞生存率を測定した。図１９Ｂは、評価したがん細胞株における、化合物Ｂによる増殖阻害についてのＩＣ５０の幾何平均値およびＮＦ１変異状態を列挙している。図１９Ｃおよび図１９Ｄは、ＮＣＩ−Ｈ１８３８およびＭｅＷｏ ＮＦ１ ＬＯＦ細胞を２Ｄ培養中で成長させ、化合物Ｂの濃度を増大させながら１時間インキュベートしたことを示す図である。細胞溶解物を製造し、ＲＡＳ−ＧＴＰ（ｂ）およびｐＥＲＫ（ｃ）のレベルを判断した。ＮＣＩ−Ｈ１８３８およびＭｅＷｏ細胞におけるＲＡＳ−ＧＴＰレベルは、化合物Ｂにより、濃度依存的様式で阻害された。ｐＥＲＫの減少についてのＩＣ５０の幾何平均値は、ＮＣＩ−Ｈ１８３８細胞において２９ｎＭであり、ＭｅＷｏ細胞において２４ｎＭであった（データは、≧３の独立した観察を示し、各々は２回実施され；図は、ｐＥＲＫについての平均±Ｓ．Ｄ．およびＲＡＳ−ＧＴＰについての平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．を示す）。 ＳＨＰ２阻害が、ＮＦ１LOF変異により駆動されたがん細胞株において、成長およびＲＡＳ／ＭＡＰＫシグナリングを抑制することを示す図である。図２０Ａおよび２０Ｂは、化合物Ｂ（Ｃｍｐ Ｂ）の、３Ｄ培養中のＮＦ１機能喪失細胞の増殖に対する作用を示す図である。播種した１日後に、細胞を化合物Ｂで処置し、７日目にＣＴＧを使用して、細胞生存率を測定した。図２０Ｂは、評価したがん細胞株における、化合物Ｂによる増殖阻害についてのＩＣ５０の幾何平均値およびＮＦ１変異状態を列挙している。図２０Ｃおよび２０Ｄは、ＮＣＩ−Ｈ１８３８およびＭｅＷｏ ＮＦ１ ＬＯＦ細胞を２Ｄ培養中で成長させ、化合物Ｂの濃度を増大させながら１時間インキュベートしたことを示す図である。細胞溶解物を製造し、ＲＡＳ−ＧＴＰ（ｂ）およびｐＥＲＫ（ｃ）のレベルを判断した。ＮＣＩ−Ｈ１８３８およびＭｅＷｏ細胞におけるＲＡＳ−ＧＴＰレベルは、化合物Ｂにより、濃度依存的様式で阻害された。ｐＥＲＫの減少についてのＩＣ５０の幾何平均値は、ＮＣＩ−Ｈ１８３８細胞において２９ｎＭであり、ＭｅＷｏ細胞において２４ｎＭであった（データは、≧３の独立した観察を示し、各々は２回実施され；図は、ｐＥＲＫについての平均±Ｓ．Ｄ．およびＲＡＳ−ＧＴＰについての平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．を示す）。 ヒト非小細胞肺がんのＨ３５８ ＫＲａｓG12Cモデルにおける、Ｒａｓ経路阻害剤の同時投与を伴うかまたは伴わない、１０ｍｇ／ｋｇ ＰＯのＳＨＰ２阻害剤化合物Ｃ（「Ｃｍｐ Ｃ」）の、毎日の反復投与の効能を示す図である。図２１Ａは、化合物Ｃおよびトラメチニブ（ＭＥＫ阻害剤）の、単独または組合せの効能を示し、図２１Ｂは、これらのマウスにおける体重変化のパーセントを示し、図２１Ｃは、化合物Ｃおよびコビメチニブ（ＭＥＫ阻害剤）の、単独または組合せの効能を示し、図２１Ｄは、これらのマウスにおける体重変化のパーセントを示し、図２１Ｅは、化合物Ｃおよびウリキセルチニブ（ＥＲＫ１／２阻害剤）の、単独または組合せの効能を示し、図２１Ｆは、これらのマウスにおける体重変化のパーセントを示す図である。すべての群について、対照はビヒクルのみである。 ヒト膵癌ＭＩＡ−Ｐａ−Ｃａ−２異種移植モデルにおける、５０ｍｇ／ｋｇのアベマシクリブ（ＣＤＫ阻害剤）の同時投与を伴うかまたは伴わない、３０ｍｇ／ｋｇ ＰＯのＳＨＰ２阻害剤化合物Ｃ（「Ｃｍｐ Ｃ」）の、毎日の反復投与の効能を示す図である。図２２Ａは、化合物Ｃおよびアベマシクリブの、単独または組合せの効能を示し、図２２Ｂは、これらのマウスにおける体重変化のパーセントを示す図である。
本発明の詳細は、以下の添付の明細書で述べられている。本明細書で記載されるものと類似または同等の方法および物質は本発明の実施または試験で使用することができるが、例示的な方法および物質はここで記載される。本発明の他の特徴、目的、および利点は、明細書および特許請求の範囲から明らかであろう。明細書および特許請求の範囲において、単数形はまた、文脈から明らかに別の意味を示さない限り、複数形を含む。別段定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術的および科学的な用語は、本発明が属する当業者が通常理解すると同じ意味を有する。本明細書で引用される全ての特許および刊行物は、その全体を参照によって本明細書に組み入れる。
一般的方法
本発明の実施は、別段に示されない限り、当該技術分野に含まれる、細胞培養、分子生物学（組換え技術を含む）、微生物学、細胞生物学、生化学、および免疫学の従来技術を利用する。このような技術は、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ、第３版（Ｓａｍｂｒｏｏｋら、２００１年）Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｒｅｓｓ；Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｐ．Ｈｅｒｄｅｗｉｊｎ編、２００４年）；Ａｎｉｍａｌ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅ（Ｒ．Ｉ．Ｆｒｅｓｈｎｅｙ編、１９８７年）；Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．）；Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｄ．Ｍ．Ｗｅｉｒ＆Ｃ．Ｃ．Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ編）；Ｇｅｎｅ Ｔｒａｎｓｆｅｒ Ｖｅｃｔｏｒｓ ｆｏｒ Ｍａｍｍａｌｉａｎ Ｃｅｌｌｓ（Ｊ．Ｍ．Ｍｉｌｌｅｒ＆Ｍ．Ｐ．Ｃａｌｏｓ編、１９８７年）；Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｆ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌら編、１９８７年）；ＰＣＲ：Ｔｈｅ Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ Ｃｈａｉｎ Ｒｅａｃｔｉｏｎ、（Ｍｕｌｌｉｓら編、１９９４年）；Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｊ．Ｅ．Ｃｏｌｉｇａｎら編、１９９１年）；Ｓｈｏｒｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ（Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９９年）；Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ（Ｂ．Ｄｅｔｒｉｃｋ、Ｎ．Ｒ．Ｒｏｓｅ、およびＪ．Ｄ．Ｆｏｌｄｓ編、２００６年）；Ｉｍｍｕｎｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ（Ｊ．Ｐｏｕｎｄ編、２００３年）；Ｌａｂ Ｍａｎｕａｌ ｉｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ａ．ＮｉｇａｍおよびＡ．Ａｙｙａｇａｒｉ編、２００７年）；Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍａｎｕａｌ：Ｔｈｅ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｓｏｕｒｃｅｂｏｏｋ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ（Ｉｖａｎ Ｌｅｆｋｏｖｉｔｓ編、１９９６年）；Ｕｓｉｎｇ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ（Ｅ．ＨａｒｌｏｗおよびＤ．Ｌａｎｅ編、１９８８年）；および、他のもののような文献において十分に説明されている。
定義
別段定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術的および科学的な用語は、本発明が属する当業者が通常理解すると同じ意味を有する。本明細書で記載されるものと類似または同等のいかなる方法および物質も本発明の実施または試験で使用することができるが、好ましい方法および物質は記載される。本発明の目的のために、以下の用語は、下記で定義される。
冠詞「ａ」および「ａｎ」は、その冠詞の文法的な対象の１つまたは２つ以上（すなわち、少なくとも１つ）を指すのに本開示で使用される。一例として、「要素（ａｎ ｅｌｅｍｅｎｔ）」とは、１つの要素または２つ以上の要素を意味する。
用語「および／または」は、別段に示されない限り、「および」または「または」のいずれかを意味するのに本開示で使用される。
本明細書を通して、本文脈が別段必要としない限り、単語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、言及された工程もしくは要素、または工程もしくは要素の群を含むことを暗示するが、いかなる他の工程もしくは要素、または工程もしくは要素の群も除外しないと暗示することが理解されるであろう。「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」とは、成句「からなる」の前にあるものを全て含み、かつそれに限定されることを意味する。ゆえに、成句「からなる」は、列挙された要素が必要または強制的なものであり、他の要素は存在しない可能性があることを示す。「から本質的なる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」とは、成句の後に列挙されたあらゆる要素を含み、列挙された要素に対して本開示で特定される活性または作用を妨げない、またはそれに寄与しない他の要素に限定されることを意味する。ゆえに、成句「から本質的になる」は、列挙された要素が必要または強制的なものであるが、他の要素が任意であり、列挙された要素の活性または作用に大きな影響を及ぼすかどうかによって存在してもしなくてもよいことを示す。
単語「例えば（ｅ．ｇ．）」は、「例えば（ｆｏｒ ｅｘａｍｐｌｅ）」を意味するのに本明細書で使用され、言及された工程もしくは要素、または工程もしくは要素の群を含むことを暗示するが、いかなる他の工程もしくは要素、または工程もしくは要素の群も除外しないと暗示することが理解されるであろう。
「任意で」または「場合により」とは、後述される事象または状況が起こっても起こらなくてもよく、その記載が事象または状況が起こる例および起こらない例を含むことを意味する。例えば、「場合により置換されたアリール」は、本明細書で定義される通り、「アリール」および「置換されたアリール」の両方を包含する。１つまたはそれ以上の置換基を含有する任意の基に関して、このような基が、立体的に非現実的、合成的に実現不能および／または本質的に不安定であるいかなる置換または置換パターンも導入しないことを意図することは、当業者は理解するであろう。
本開示で使用される用語「投与する」、「投与すること」または「投与」とは、開示された化合物もしくは開示された化合物の医薬的に許容される塩もしくは組成物を対象に直接投与すること、または、化合物もしくは化合物の医薬的に許容される塩もしくは組成物のプロドラッグ誘導体もしくは類似体を対象に投与することのいずれかを指すが、これは、対象の体内で等量の活性化合物を形成することができる。
本開示で使用される用語「担体」とは、添加剤および賦形剤を包含し、対象の１つの臓器または体の一部から別の臓器または体の一部に医薬を運搬または輸送することに関与する液体もしくは固体の充填剤、賦形剤、添加剤、溶剤またはカプセル化物質のような、物質、組成物またはビヒクルを意味する。
用語「化合物Ａ」および「Ｃｍｐ Ａ」は、以下の構造を有するＳＨＰ２阻害剤化合物を指すのに、本明細書で互換的に使用される：
Figure 2020533315
用語「化合物Ｂ」および「Ｃｍｐ Ｂ」は、以下の構造を有するＳＨＰ２阻害剤化合物を指すのに、本明細書で互換的に使用される：
Figure 2020533315
用語「化合物Ｃ」および「Ｃｍｐ Ｃ」は、化合物ＡおよびＢに類似の構造のアロステリックＳＨＰ２阻害剤化合物を指すのに、本明細書で互換的に使用される。化合物Ｃは、ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０４１５７７（ＷＯ２０１８／０１３５９７）に開示され、その全体を参照によって本明細書に組み入れる。
用語ＳＨＰ０９９とは、以下の構造を有するＳＨＰ２阻害剤を指す：
Figure 2020533315
用語「クラスＩＩＩ ＢＲＡＦ変異」；「クラス３ ＢＲＡＦ変異」；「ＢＲＡＦクラス３変異」；「ＢＲＡＦクラスＩＩＩ変異」；「ＢＲＡＦクラス3変異」および「ＢＲＡＦクラスIII変異」は、（野生型ＢＲＡＦと比較して）キナーゼ失活型のまたは活性が低いＢＲＡＦ変異を指すのに、本明細書で互換的に使用されるが、この変異は、限定されないが、Ｙａｏ，Ｚ．ら、Ｎａｔｕｒｅ、２０１７年８月１０日；５４８（７６６６）：２３４〜２３８頁、またはＮｉｅｔｏ，Ｐ．ら、Ｎａｔｕｒｅ、２０１７年８月１０日；５４８（７６６６）：２３９〜２４３頁（各々はその全体を参照によって本明細書に組み入れる）に開示されるクラス３ ＢＲＡＦ変異のいずれかを含む。クラス３ ＢＲＡＦ変異は、限定されないが、ヒトＢＲＡＦにおける以下のアミノ酸置換：Ｄ２８７Ｈ；Ｐ３６７Ｒ；Ｖ４５９Ｌ；Ｇ４６６Ｖ；Ｇ４６６Ｅ；Ｇ４６６Ａ；Ｓ４６７Ｌ；Ｇ４６９Ｅ；Ｎ５８１Ｓ；Ｎ５８１Ｉ；Ｄ５９４Ｎ；Ｄ５９４Ｇ；Ｄ５９４Ａ；Ｄ５９４Ｈ；Ｆ５９５Ｌ；Ｇ５９６Ｄ；Ｇ５９６ＲおよびＡ７６２Ｅを含む。
用語「クラスＩ ＭＥＫ１変異」または「クラス１ ＭＥＫ１変異」は、ＭＥＫ１キナーゼを、ＲＡＦによるＳ２１８およびＳ２２２のリン酸化に依存させ、過剰活性化させるＭＥＫ１変異を指すのに、本明細書で使用される。いくつかの実施形態において、クラスＩ ＭＥＫ１変異は、限定されないが、Ｇａｏ Ｙ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ．２０１８年５月；８（５）：６４８〜６６１頁（その全体を参照によって本明細書に組み入れる）に開示されるクラスＩ ＭＥＫ１変異のいずれかを含む。例えば、いくつかの実施形態において、用語「クラスＩ ＭＥＫ１変異」は、限定されないが、ヒトＭＥＫ１における以下のアミノ酸置換：Ｄ６７Ｎ；Ｐ１２４Ｌ；Ｐ１２４Ｓ；およびＬ１７７Ｖを含む。
用語「クラスＩＩ ＭＥＫ１変異」または「クラス２ ＭＥＫ１変異」は、ＭＥＫ１キナーゼに、あるレベルの基礎的なＲＡＦ非依存性の活性をもたらすが、ＲＡＦによるさらなる活性はもたらさないＭＥＫ１変異を指すのに、本明細書で使用される。いくつかの実施形態において、クラスＩＩ ＭＥＫ１変異は、限定されないが、Ｇａｏ Ｙ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ．２０１８年５月；８（５）：６４８〜６６１頁（その全体を参照によって本明細書に組み入れる）に開示されるクラスＩＩ ＭＥＫ１変異のいずれかを含む。例えば、いくつかの実施形態において、用語「クラスＩＩ ＭＥＫ１変異」は、限定されないが、ヒトＭＥＫ１における以下のアミノ酸置換：ΔＥ５１−Ｑ５８；ΔＦ５３−Ｑ５８；Ｅ２０３Ｋ；Ｌ１７７Ｍ；Ｃ１２１Ｓ；Ｆ５３Ｌ；Ｋ５７Ｅ；Ｑ５６Ｐ；およびＫ５７Ｎを含む。
用語「組合せ療法」とは、対象に少なくとも２つの治療剤を、場合により１つまたはそれ以上の医薬組成物として投与することを含む治療の方法を指す。例えば、組合せ療法は、少なくとも２つの治療剤ならびに１つまたはそれ以上の医薬的に許容される担体、添加剤、賦形剤、および／または界面活性剤を含む単一の医薬組成物を投与することを含むことができる。組合せ療法は、２つまたはそれ以上の医薬組成物であって、各組成物は、１つまたはそれ以上の治療剤ならびに１つまたはそれ以上の医薬的に許容される担体、添加剤、賦形剤、および／または界面活性剤を含む、組成物を投与することを含むことができる。様々な実施形態において、治療剤の少なくとも１つは、ＳＨＰ２阻害剤である。２つの薬剤は、場合により、同時に（単一のもしくは別々の組成物として）、または連続的に（別々の組成物として）投与される。治療剤は、有効量で投与される。治療剤は、治療有効量で投与される。いくつかの実施形態において、治療剤の１つまたはそれ以上の有効量は、例えば、２つまたはそれ以上の治療剤を組み合わせる相加的または相乗的な効果のために、単独療法として使用される場合の同じ治療剤の治療量より、組合せ療法で使用される場合で低い。
「判断する」という言及は、疾患または障害（例えば、腫瘍）を有する対象がＳＨＰ２阻害に応答するかどうかを「判断する」ための本明細書で開示される方法に対して、および、サンプル（例えば腫瘍）が特定のサブタイプ（例えばＮＦ１LOFまたはＫＲＡＳG12Cサブタイプ）として分類されるかどうかを「判断する」ことに対して、（例えば当該技術分野で知られている、または本明細書で開示される実験方法を介して）実験的に判断すること、および、このような判断に好適な情報を含む記録に対する単なる言及の両方を含む。例えば、いくつかの実施形態において、「判断する」は、対象の医学的なまたは他の記録の分析を含むことができ、記録は、対象がＫＲＡＳG12C変異を伴う細胞を含む腫瘍を含むことを示す。いくつかの実施形態において、「判断する」は、対象の医学的なまたは他の記録の分析を含むことができ、記録は、対象がＮＦ１LOF変異を伴う細胞を含む腫瘍を含むことを示す。いくつかの実施形態において、「判断する」は、対象の医学的なまたは他の記録の分析を含むことができ、記録は、対象がＫＲＡＳG12D、ＫＲＡＳG12SまたはＫＲＡＳG12V変異を伴う細胞を含む腫瘍を含むことを示す。いくつかの実施形態において、「判断する」は、ＳＨＰ２阻害剤で治療可能な疾患または障害（例えば腫瘍）を有する、または有する疑いがある対象由来のサンプル（例えば腫瘍細胞のような１つまたはそれ以上の細胞を含む組織サンプル）を実験的に試験して、サンプルが、細胞がＳＨＰ２阻害に感受性を示す可能性があるという指標を含むかどうかを判断することを含むことができる。いくつかのこのような実施形態において、細胞がＳＨＰ２阻害に感受性を示す可能性があるという指標は、ＮＦ１LOF変異、ＲＡＳ変異、ＮＲＡＳ変異、ＨＲＡＳ変異、ＫＲＡＳ変異、アミノ酸１２での置換を伴うＫＲＡＳ変異、ＫＲＡＳG12A変異、ＫＲＡＳG12C変異、ＫＲＡＳG12D変異、ＫＲＡＳG12F変異、ＫＲＡＳG12I変異、ＫＲＡＳG12L変異、ＫＲＡＳG12R変異、ＫＲＡＳG12S変異、ＫＲＡＳG12V変異、ＫＲＡＳG12Y変異、クラスＩＩＩ ＢＲＡＦ変異、または２つもしくはそれ以上のこのような変異の組合せの存在を含む。このような変異の存在を実験的に判断するための好適な方法は、本明細書で開示され、当該技術分野で知られている（例えばＤｏｍａｇａｌａら、Ｐｏｌ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ ２０１２；３：１４５〜１６４頁、その全体を参照によって本明細書に組み入れる）。
用語「障害」は、別段に示されない限り、疾患、状態、または疾病という用語を意味するのに、本開示で使用され、これらと互換的に使用される。
「有効量」は、化合物に関連して使用される場合、本明細書で記載される対象において疾患または障害を治療または予防するのに有効な量である。
用語「阻害剤」とは、生体分子（例えばタンパク質、核酸）で反応が完了または開始することを防ぐ化合物を意味する。阻害剤は、競合的、非競合的、または不競合的な手段により反応を阻害することができる。例示的な阻害剤として、限定されないが、核酸、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、タンパク質、タンパク質模倣物、ペプチド、ペプチド模倣物、抗体、小分子、化学物質、例えばシグナル伝達に関与する酵素、受容体、または他のタンパク質の結合部位を模倣する類似体、治療剤、医薬組成物、薬物、およびこれらの組合せが挙げられる。いくつかの実施形態において、阻害剤は、限定されないが、細胞での機能性タンパク質の量を減らすｓｉＲＮＡを含む核酸分子であり得る。したがって、特定のタンパク質、例えばＳＨＰ２を「阻害が可能である」といわれる化合物は、任意のこのような阻害剤を含む。
用語「単独療法」とは、対象に単一の治療剤を、場合により１つの医薬組成物として投与することを含む治療の方法を指す。例えば、単独療法は、１つの治療剤ならびに１つまたはそれ以上の医薬的に許容される担体、添加剤、賦形剤、および／または界面活性剤を含む医薬組成物を投与することを含むことができる。治療剤は、有効量で投与される。治療剤は、治療有効量で投与される。
本明細書で使用される用語「変異」とは、変化した核酸またはポリペプチドをもたらす核酸および／またはポリペプチドの任意の改変を示す。用語「変異」として、例えば、点変異、ポリヌクレオチドでの単一または複数の残基の欠失または挿入（遺伝子のタンパク質コード領域内で起こる変化、および、限定されないが調節またはプロモーター配列のようなタンパク質コード配列の外側の領域での変化を含む）、ならびに、増幅および／または染色体の切断もしくは転座を挙げることができる。
用語「ＮＦ１機能喪失」および「ＮＦ１LOF」は、ＮＦ１酵素を触媒不活性にするか、または、ＮＦ１転写物もしくはタンパク質がほとんどもしくは全く生成されない任意の変異を指すのに、本明細書で互換的に使用される。ＮＦ１中の２６００超の異なる変異は、遺伝することが知られており、全ての構造的なＮＦ１変異の８０％超は、不活性化（すなわちＮＦ１LOF変異）する（Ｐｈｉｌｐｏｔｔら、Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ（２０１７）１１：１３、その全体を参照によって本明細書に組み入れる）。
「患者」または「対象」は、哺乳動物、例えば、ヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、または、サル、チンパンジー、ヒヒもしくはアカゲザルのような非ヒト霊長類である。
対象に対して「予防する」または「予防すること」という用語は、疾患または障害が対象を苦しめることを防止することを指す。予防することには、予防的治療を含まれる。例えば、予防することは、対象に本明細書で開示された化合物を、対象が疾患に苦しむ前に投与し、投与することで対象が疾患に苦しむことを防止することを含むことができる。
治療剤、例えばＳＨＰ２阻害剤を「対象に提供すること」という用語は、このような薬剤を投与することを含む。
用語「ＲＡＳ経路」および「ＲＡＳ／ＭＡＰＫ経路」は、様々な細胞表面の成長因子受容体のシグナル伝達カスケードの下流を指すのに、本明細書で互換的に使用されるが、ＲＡＳ（および様々なアイソフォームまたはアレオタイプ）の活性化は、細胞の増殖、活性化、分化、動員、および他の機能性を決定する各種細胞エフェクター事象を引き起こす中心事象である。ＳＨＰ２は、成長因子受容体からＲＡＳ活性化／不活性化サイクルへ陽性シグナルを送るが、これは、ＧＴＰをＲＡＳに結合させて機能的活性のＧＴＰ結合ＲＡＳを生成するグアニンヌクレオチド交換因子（ＳＯＳ１のようなＧＥＦ）、ならびに、ＧＴＰをＧＤＰへ変換することによりシグナルの終端を容易にするＧＴＰ促進タンパク質（ＮＦ１のようなＧＡＰ）によりモジュレートされる。このサイクルで生成されたＧＴＰ結合ＲＡＳは、重要な陽性シグナルを、ＲＡＦおよびＭＡＰキナーゼを含む一連のセリン／スレオニンキナーゼへ送り、ここから追加のシグナルを様々な細胞エフェクター機能へ発する。
用語「ＲＡＳ経路変異」および「ＲＡＳ／ＭＡＰＫ経路活性化変異」は、ＲＡＳ／ＭＡＰＫシグナリング経路のシグナリング過程に直接関与した、および／または、経路を活性化させるこのシグナリング経路を（正または負のいずれかに）調節する、タンパク質をコードする遺伝子での変異を指すのに、本明細書で互換的に使用されるが、このような変異は、前記タンパク質の活性化レベルを高める、変化させる、または低くすることがある。このようなタンパク質として、限定されないが、Ｒａｓ、Ｒａｆ、ＮＦ１、ＳＯＳ、および、特異的アイソフォームまたはそれらのアレオタイプが挙げられる。
用語「ＲＴＫ由来腫瘍」とは、高レベルのＲＴＫシグナリングをもたらす、ＲＴＫの１つもしくはそれ以上の腫瘍性変異を伴う細胞、またはＲＴＫシグナリング複合体の一部であるタンパク質を含む腫瘍を指す。いくつかのこのような細胞は、ＲＴＫに「依存する」とみなされ、ＲＴＫシグナリングの阻害により、下流の経路の一斉抑制をもたらし、多くの場合、細胞の成長、停止、および死をもたらす。ＲＴＫ由来腫瘍として、限定されないが、ＥＧＦＲまたはＡＬＫでの変異を伴う非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）が挙げられる。
用語「ＳＨＰ２」とは、「Ｓｒｃ相同性−２ホスファターゼ」を意味し、ＳＨ−ＰＴＰ２、ＳＨ−ＰＴＰ３、Ｓｙｐ、ＰＴＰ１Ｄ、ＰＴＰ２Ｃ、ＳＡＰ−２またはＰＴＰＮ１１としても知られている。
用語「ＳＨＰ２阻害剤」および「ＳＨＰ２の阻害剤」は、互換的に使用される。
用語「ＳＯＳ」（例えば「ＳＯＳ変異」）とは、ＳＯＳ遺伝子を指し、ＲＡＳへのＧＴＰ結合およびシグナリングを促進する受容体チロシンキナーゼにより活性化されるＲＡＳグアニンヌクレオチド交換因子タンパク質を含むことが当該技術分野で知られている。用語ＳＯＳは、ＧＴＰによりＲａｓ結合ＧＤＰの交換を促進する全てのＳＯＳ相同体を含む。特定の実施形態において、ＳＯＳとは、具体的に「セブンレスの息子（ｓｏｎ ｏｆ ｓｅｖｅｎｌｅｓｓ）相同体１」（「ＳＯＳ１」）を指す。
細胞の「サブタイプ」（例えばＮＦ１LOFサブタイプ、ＫＲＡＳG12Cサブタイプ、ＫＲＡＳG12Sサブタイプ、ＫＲＡＳG12Dサブタイプ、ＫＲＡＳG12Vサブタイプ）という言及は、細胞が示された種類のタンパク質での変化をコードする遺伝子変異を含有することを意味する。例えば、「ＮＦ１LOFサブタイプ」として分類された細胞は、ＮＦ１機能喪失をもたらす変異を含有し；「ＫＲＡＳG12Cサブタイプ」と分類された細胞は、位置１２のグリシンからシステインへのアミノ酸置換（Ｇ１２Ｃ）をコードする少なくとも１つのＫＲＡＳ対立遺伝子を含有し；ならびに、同様に、特定のサブタイプの他の細胞（例えばＫＲＡＳG12D、ＫＲＡＳG12SおよびＫＲＡＳG12Vサブタイプ）は、示された変異（例えば、それぞれＫＲＡＳG12D変異、ＫＲＡＳG12S変異、またはＫＲＡＳG12V変異）を伴う少なくとも１つの対立遺伝子を含有する。別段記載されない限り、本明細書で参照された（例えばＫＲＡＳG12Cでの「Ｇ１２Ｃ」のような）全てのアミノ酸位置の置換は、参照されたタンパク質のヒトバージョンでの置換に対応する、すなわち、ＫＲＡＳG12Cとは、ヒトＫＲＡＳの位置１２のＧ→Ｃの置換を指す。
「治療剤」は、任意の物質、例えば、疾患または障害を治療することが可能な化合物または組成物である。いくつかの実施形態において、本開示に関連して有用な治療剤として、限定されないが、ＳＨＰ２阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＲＴＫ阻害剤（ＴＫＩ）、および、がん化学療法剤が挙げられる。多くのこのような阻害剤は、当該技術分野で知られ、本明細書に開示される。
用語「治療有効量」、「治療用量」、「予防的有効量」または「診断的有効量」は、投与に続いて所望の生物学的応答を誘発するために必要とされる、薬物、例えばＳＨＰ２阻害剤の量である。
対象に対して「治療」または「治療すること」という用語とは、直接的に、または別の治療の効果を高めることのいずれかにより、対象の疾患または障害の少なくとも１つの症状、病理またはマーカーを改善することを指す。治療することは、障害を治癒すること、改善すること、または少なくとも部分的に回復することを含み、治療される疾患または状態の１つまたはそれ以上の測定可能なマーカーにおける微小な変化または改善も含むことができる。「治療」または「治療すること」は、疾患もしくは状態、またはそれらの関連する症状の完全な根絶または治癒を必ずしも示すわけではない。この治療を受ける対象は、それを必要とする任意の対象である。臨床的改善の例示的なマーカーは、当業者には明らかであろう。
概要
本開示は、とりわけ、ＳＨＰ２阻害剤を単独で、または別の好適な治療剤と組み合わせて、疾患または障害（例えば、がん）を治療または予防するための組成物、方法、およびキットに関する。
ＳＨＰ２は、各種受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）に対する重要なシグナリングエフェクター分子であり、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦＲ）、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦＲ）、および上皮成長因子（ＥＧＦＲ）の受容体を含む。ＳＨＰ２はまた、がんの発症に不可欠である細胞形質転換をもたらすことができる、マイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼ経路の活性化を調節する、重要なシグナリング分子である。例えば、ＳＨＰ２は、Ｒａｓ−マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ、ＪＡＫ−ＳＴＡＴおよび／またはホスホイノシトール３−キナーゼ−ＡＫＴ経路を通したシグナリングに関与する。ＳＨＰ２は、ＲＡＳ活性化をモジュレートすることにより、ＥｒｂＢ１、ＥｒｂＢ２およびｃ−Ｍｅｔのような受容体チロシンキナーゼによるＥｒｋ１およびＥｒｋ２（Ｅｒｋ１／２、Ｅｒｋ）ＭＡＰキナーゼの活性化を媒介する。
ＳＨＰ２は、２つのＮ末端Ｓｒｃ相同性２ドメイン（Ｎ−ＳＨ２およびＣ−ＳＨ２）、触媒ドメイン（ＰＴＰ）、ならびにＣ末端テイルを有する。２つのＳＨ２ドメインは、ＳＨＰ２の細胞内局在性および機能調節を制御する。分子は、Ｎ−ＳＨ２およびＰＴＰドメインの両方由来の残基が関与する結合ネットワークを介してそれ自身の活性を阻害する、不活性な立体配座に存在する。成長因子刺激に関して、ＳＨＰ２は、ＲＴＫシグナリング装置に関連し、これは、ＳＨＰ２活性化をもたらす構造変化を誘発する。
ＳＨＰ２の活性化変異は、ヌーナン症候群およびレオパード症候群のような発生病理に関連しており、多くのＲＴＫ由来腫瘍、白血病、肺および乳がん、胃癌、未分化大細胞型リンパ腫、神経膠芽細胞腫、および神経芽腫を含む、複数のがんの種類においても見出されている。１
１ Grossmann, K. S., Rosario, M., Birchmeier, C. & Birchmeier, W. The tyrosine phosphatase Shp2 in development and cancer. Adv. Cancer Res. 106, 53-89 (2010). Chan, R. J. & Feng, G. S. PTPN11 is the first identified proto-oncogene that encodes a tyrosine phosphatase. Blood 109, 862-867 (2007). Matozaki, T., Murata, Y., Saito, Y., Okazawa, H. & Ohnishi, H. Protein tyrosine phosphatase SHP-2: a proto-oncogene product that promotes Ras activation. Cancer Sci. 100, 1786-1793 (2009). Mohi, M. G. & Neel, B. G. The role of Shp2 (PTPN11) in cancer. Curr. Opin. Genet. Dev. 17, 23-30 (2007). Ostman, A., Hellberg, C. & Bohmer, F. D. Protein-tyrosine phosphatases and cancer. Nat. Rev. Cancer 6, 307-320 (2006).
加えて、ＳＨＰ２は、限定されないが、プログラムされた細胞死タンパク質１（ＰＤ−１）および細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ−４）を含む、免疫チェックポイント分子起源のシグナルを導入する役割を果たす。これに関して、ＳＨＰ２機能を阻害することで、抗がん免疫応答を含む、チェックポイント分子を発現する免疫細胞の活性化を促進することができる。
ＲＮＡｉ技術を使用するＳＨＰ２発現のノックダウンまたはアロステリック小分子阻害剤によるＳＨＰ２の阻害のいずれかが、がん細胞の成長の駆動に関与する様々なＲＴＫ由来のシグナリングを妨げることは、先に開示されている。しかし、この報告はまた、このようなアプローチが、ＲａｓまたはＲａｆタンパク質での変異を活性化することを含有するもののような、成長がＲＴＫの下流として作用するタンパク質での変異により駆動される細胞で、成長シグナリングを妨害することにおいて効果がないと結論付けていた（Ｃｈｅｎ，Ｙｉｎｇ−Ｎａｎ Ｐ．１４８ Ｎａｔｕｒｅ第５３５巻、２０１６年７月７日、１５１頁）。
したがって、いくつかの実施形態において、本開示は、先行技術の教示に反して、特定の腫瘍性Ｒａｓ経路変異（例えばＫＲＡＳG12C変異）を有する細胞の特定のサブセットが、ＳＨＰ２阻害に対して感受性を示し、ＳＨＰ２阻害剤で効果的に治療されるという予想外の発見に関する（例えば実施例１を参照）。例えば、本開示は、特にＲａｓ経路変異に関して、特定のＫＲＡＳ変異（例えばＫＲＡＳG12C変異）またはＮＦ１LOF変異を有するがん細胞の特定のサブセットが、ＳＨＰ２阻害に対して感受性を示し、ＳＨＰ２阻害が、がん療法（例えばＭＡＰＫ阻害剤）を含む様々な治療剤に対する腫瘍抵抗性の出現を防ぎ、遅らせるために効果的な手段、および、がん療法（例えばＭＡＰＫ阻害剤）に対する耐性がある腫瘍をその阻害剤に対して再感作させるために効果的な手段であるということを示す。同様に、本開示は、特にＲａｓ経路変異に関して、特定のＢＲＡＦ変異（例えばクラス３ ＢＲＡＦ変異）またはＭＥＫ変異（例えばクラス１ ＭＥＫ１変異）を有するがん細胞の特定のサブセットが、ＳＨＰ２阻害に対して感受性を示し、ＳＨＰ２阻害が、がん療法（例えばＭＡＰＫ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、Ｅｒｋ阻害剤など）を含む様々な治療剤に対する腫瘍抵抗性の出現を防ぎ、遅らせるために効果的な手段、および、がん療法（例えばＭＡＰＫ阻害剤）に対する耐性がある腫瘍をその阻害剤に対して再感作させるために効果的な手段であるということを示す。
ＳＨＰ２阻害剤が全てではないが一部のＫＲＡＳ変異細胞を阻害することができるという観察が示すのは、特定のＫＲＡＳ変異のヌクレオチドサイクリングの特徴の関数、および、高レベルの活性ＧＴＰ結合状態を維持するためのシグナリングの入力での対応する依存性であり得る。実際に、Ｐａｔｒｉｃｅｌｌｉおよび共同研究者らは、ＫＲＡＳG12Cが構成的かつ十分な活性タンパク質ではないが、ＫＲＡＳG12Cのヌクレオチド状態が上流のシグナリング因子によりモジュレートすることができる動的フラックスの状態にあることを示している（Ｐａｔｒｉｃｅｌｌｉら、Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ．２０１６年３月；６（３）：３１６〜２９頁、その全体を参照によって本明細書に組み入れる）。同様に、ＧＴＰａｓｅ活性化タンパク質（ＧＡＰ）、例えばＮＦ１LOFの機能を喪失した細胞において、ＲＡＳの活性ＧＴＰ結合状態に移行し、ＲＡＳエフェクターおよび成長依存へのシグナリングを引き起こす。これらの細胞において、野生型ＲＡＳは、ＫＲＡＳG12Cとして、高い活性状態を維持するために上流のシグナリングの入力に対して感受性を示させるヌクレオチドサイクリングを行う。本開示において、ＫＲＡＳG12CおよびＮＦ１LOF株のＳＨＰ２アロステリック阻害剤に対する感受性は、これらの上流の因子のモジュレーションと、したがって阻害剤による変異／ＷＴ ＲＡＳのヌクレオチド状態とを反映する。
ゆえに、本開示は、ＳＨＰ２阻害剤を単独で含む、または別のがん治療剤（例えばＭＡＰキナーゼ経路の阻害剤）と組み合わせる、治療に応答する疾患または状態（例えば、例として癌遺伝子関連のがんまたは腫瘍のような、がんまたは腫瘍）の同定、判定および／または治療のための組成物、方法、およびキットを少なくとも部分的に提供する。
いくつかの実施形態において、本開示は、ＲＡＳ経路変異の有無に基づく、または特定のサブタイプのこのような変異に基づく患者層別のための方法を提供する。本明細書で使用される場合、「患者層別」とは、ＳＨＰ２阻害剤で治療可能である可能性があるか、または可能性がないかのいずれかである疾患または障害（例えば、がん）を有する１体またはそれ以上の患者を分類することを意味する。患者層別は、ＳＨＰ２阻害剤での治療に感受性を示す腫瘍を有する患者を分類することを含むことができる。患者層別は、ＳＨＰ２を通じてシグナリングフラックスに変異したタンパク質を依存させるＲＡＳ経路変異を含有する１つまたはそれ以上の細胞を含む腫瘍の有無に基づく。本明細書で使用される場合、変異、例えばＲＡＳ経路変異に関して使用される場合での用語「ＳＨＰ２を通じてシグナリングフラックスに少なくとも部分的に依存」とは、変異したタンパク質の機能をＳＨＰ２によりモジュレートしやすくする変異、およびその阻害剤の効果を指す。ＲＡＳ経路変異は、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＨＲＡＳ、ＡＲＡＦ、ＢＲＡＦ、ＣＲＡＦ、ＳＯＳ、ＭＥＫ（例えばＭＥＫ１）、およびＮＦ１から選択される１つまたはそれ以上のタンパク質において起こり得る。ＲＡＳ経路変異は、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＨＲＡＳ、ＢＲＡＦ、ＳＯＳ、およびＮＦ１から選択される１つまたはそれ以上のタンパク質において起こり得る。特定の実施形態において、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＨＲＡＳ、ＢＲＡＦ、ＳＯＳ、ＭＥＫ（例えばＭＥＫ１）またはＮＦ１における変異は、高い活性状態を維持するために変異したタンパク質を上流のシグナリングの入力に対して感受性を示させる。上流のシグナリングの入力には、ＳＨＰ２を必要とし得る。本明細書で使用される場合、用語「高い活性状態を維持するために上流のシグナリングの入力に対して感受性を示す」とは、タンパク質（例えばＧＴＰ−ＲＡＳ）の活性状態の維持には、上流のシグナリングの入力（例えばＳＨＰ２を介するシグナリング）を必要とし、（例えばＳＨＰ２阻害による）これらの入力のモジュレーションの結果、タンパク質の活性状態が変化する（例えば、本明細書で示される通り、ＳＨＰ２の阻害の結果、ＲＡＳ−ＧＴＰレベルは低下し（図４〜５）；ゆえに、ＲＡＳは、高い活性状態を維持するために上流のシグナリングの入力に対して感受性を示す）ことを意味する。このような変異として、限定されないが、以下の変異の１つまたはそれ以上を挙げることができる：ＫＲＡＳG12A；ＫＲＡＳG12C；ＫＲＡＳG12D；ＫＲＡＳG12S；ＫＲＡＳG12V；ＮＦ１LOF変異；クラス３ ＢＲＡＦ変異；クラス１ ＭＥＫ１変異；クラス２ ＭＥＫ１変異、およびＳＯＳでの変異。このような変異として、限定されないが、以下の変異の１つまたはそれ以上を挙げることができる：ＫＲＡＳG12A；ＫＲＡＳG12C；ＫＲＡＳG12D；ＫＲＡＳG12S；ＫＲＡＳG12V；ＮＦ１LOF変異；クラス３ ＢＲＡＦ変異；およびＳＯＳでの変異。
いくつかの実施形態において、本発明は、対象層別のための方法であって、（ａ）対象由来の細胞がＫＲＡＳG12A；ＫＲＡＳG12C；ＫＲＡＳG12D；ＫＲＡＳG12S；ＫＲＡＳG12V；ＮＦ１LOF変異；クラス３ ＢＲＡＦ変異；クラス１ ＭＥＫ１変異；クラス２ ＭＥＫ１変異、およびＳＯＳ変異／増幅からなる群から選択されるＲＡＳ経路変異を含むかどうかを判断すること；（ｂ）対象にＳＨＰ２阻害剤を投与すること；（ｃ）場合により、対象に追加の治療剤（例えば抗がん治療剤）を投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、対象層別のための方法であって、（ａ）対象由来の細胞がＫＲＡＳG12A；ＫＲＡＳG12C；ＫＲＡＳG12D；ＫＲＡＳG12S；ＫＲＡＳG12V；ＮＦ１LOF変異；クラス３ ＢＲＡＦ変異；およびＳＯＳ変異／増幅からなる群から選択されるＲＡＳ経路変異を含むかどうかを判断すること；（ｂ）対象にＳＨＰ２阻害剤を投与すること；（ｃ）場合により、対象に追加の治療剤（例えば抗がん治療剤）を投与することを含む、方法を提供する。
ＲＡＳ経路変異に関連する任意の疾患または状態は、本開示にしたがって同定、判定および／または治療される。特定の実施形態において、ＲＡＳ経路変異は、ＳＨＰ２を通じてシグナリングフラックスに変異したタンパク質を依存させる。ＲＡＳ経路変異を含む、いくつかのこのような疾患または状態は、当該技術分野で知られている。例えば、特定の実施形態において、本開示は、限定されないが、ヌーナン症候群（例えばＳＨＰ２変異以外の機構により発症するヌーナン症候群）、レオパード症候群（例えばＳＨＰ２変異以外の機構により発症するレオパード症候群）；骨髄増殖性症候群、骨髄異形成症候群、ならびに白血病、例えば急性骨髄性白血病および若年性骨髄単球性白血病を含む、造血系およびリンパ系の腫瘍；食道がん；乳がん；肺がん；結腸がん；胃（ｇａｓｔｒｉｃ）がん、神経芽腫、膀胱がん、前立腺がん；神経膠芽細胞腫；尿路上皮癌、子宮癌、腺様および卵巣漿液性嚢胞腺癌、傍神経節腫、褐色細胞腫、膵がん、副腎皮質癌、胃腺癌、肉腫、横紋筋肉腫、リンパ腫、頭頚部がん、皮膚がん、腹膜がん、腸がん（小腸および大腸）、甲状腺がん、子宮内膜がん、胆道のがん、軟部組織がん、卵巣がん、中枢神経系がん（例えば原発性ＣＮＳリンパ腫）、胃（ｓｔｏｍａｃｈ）がん、下垂体がん、生殖管がん、尿路がん、唾液腺がん、子宮頚部がん、肝がん、眼のがん、副腎のがん、自律神経節のがん、上気道消化管のがん、骨がん、精巣がん、胸膜がん、腎がん、陰茎がん、副甲状腺がん、髄膜のがん、外陰部がん、ならびに黒色腫から選択される、疾患または状態を治療するための方法であって、例えば本明細書に開示される単独療法または組合せ療法のような本明細書に開示される方法を含む、方法を提供する。
様々な実施形態において、このような疾患または障害を治療するための方法は、対象に、有効量のＳＨＰ２阻害剤またはＳＨＰ２阻害剤を含む組成物（例えば医薬組成物）を投与することを含む。ＳＨＰ２を阻害することができる任意の化合物または物質は、ＳＨＰ２を阻害するための本開示において利用することができる。このようなＳＨＰ２阻害剤の非限定的な例は、当該技術分野で知られ、本明細書に開示される。例えば、本明細書に記載される組成物および方法は、限定されないが、本明細書に開示されるＳＨＰ０９９を含む、Ｃｈｅｎ，Ｙｉｎｇ−Ｎａｎ Ｐら、１４８ Ｎａｔｕｒｅ第５３５巻、２０１６年７月７日（その全体を参照によって本明細書に組み入れる）に開示される任意のＳＨＰ２阻害剤から選択される１つまたはそれ以上のＳＨＰ２阻害剤を利用できる。本明細書に記載される組成物および方法は、限定されないが、ＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０４１５７７（ＷＯ２０１８０１３５９７）（その全体を参照によって本明細書に組み入れる）に開示される任意のＳＨＰ２阻害剤から選択される１つまたはそれ以上のＳＨＰ２阻害剤を利用できる。本明細書に記載される組成物および方法は、限定されないが、ＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＩＢ２０１５／０５０３４３（ＷＯ２０１５１０７４９３）；ＰＣＴ／ＩＢ２０１５／０５０３４４（ＷＯ２０１５１０７４９４）；ＰＣＴ／ＩＢ２０１５／０５０３４５（ＷＯ２０１５０７４９５）；ＰＣＴ／ＩＢ２０１６／０５３５４８（ＷＯ２０１６／２０３４０４）；ＰＣＴ／ＩＢ２０１６／０５３５４９（ＷＯ２０１６２０３４０５）；ＰＣＴ／ＩＢ２０１６／０５３５５０（ＷＯ２０１６２０３４０６）；ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０４５８１７（ＷＯ２０１１０２２４４０）；ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０２１７８４（ＷＯ２０１７１５６３９７）；および、ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０６０７８７（ＷＯ２０１７０７９７２３）；および、ＰＣＴ／ＣＮ２０１７／０８７４７１（ＷＯ２０１７２１１３０３）（各々はその全体を参照によって本明細書に組み入れる）に開示される任意のＳＨＰ２阻害剤から選択される１つまたはそれ以上のＳＨＰ２阻害剤を利用できる。本明細書に記載される組成物および方法は、限定されないが、本明細書に開示されるＮＳＣ−８７８７７を含む、Ｃｈｅｎ Ｌら、Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００６年８月；７０（２）：５６２〜７０頁（その全体を参照によって本明細書に組み入れる）に開示される任意のＳＨＰ２阻害剤から選択される１つまたはそれ以上のＳＨＰ２阻害剤を利用できる。本明細書に記載される組成物および方法は、ワールドワイドウェブアドレス：ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ０３１１４３１９で入手できる、ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ Ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｒ：ＮＣＴ０３１１４３１９（その全体を参照によって本明細書に組み入れる）に記載されるＴＮＯ１５５を利用できる。本明細書に記載される組成物および方法は、限定されないが、本明細書に開示された化合物Ａ；本明細書に開示された化合物Ｂ；本明細書に開示された化合物Ｃ；本明細書に開示される式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式Ｉ−Ｖ１、式Ｉ−Ｖ２、式Ｉ−Ｗ、式Ｉ−Ｘ、式Ｉ−Ｙ、式Ｉ−Ｚ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＩＶ−Ｘ、式ＩＶ−Ｙ、式ＩＶ−Ｚ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、および式ＸのＳＨＰ２阻害剤化合物；本明細書に開示される表１からの化合物；ならびに、本明細書に開示される表２からの化合物から選択される１つまたはそれ以上のＳＨＰ２阻害剤を利用できる。
本開示の一態様は、式Ｉ：
Figure 2020533315
 の化合物、およびその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体に関し、式中：
Ａは、５〜１２員の単環式または多環式の、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｙ1は、−Ｓ−または直接結合であり；
Ｙ2は、−ＮＲa−、−（ＣＲa 2）m−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒa）2ＮＨ−、−（ＣＲa 2）mＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｓ（Ｏ）2−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）Ｏ−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒa）−または−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−であり；Ｙ2の左側の結合は、図示されるように、ピラジン環と結合し、Ｙ2部分の右側の結合は、Ｒ3と結合し；
Ｒ1は、独立して、各出現において、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）Ｒ5または−ＣＯ2Ｒ5であり、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリールまたはヘテロアリールと置換されており；
Ｒ2は、独立して、−ＯＲb、−ＣＮ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリールまたはヘテロアリールと置換されており；ならびにヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を介して付着しておらず；
Ｒaは、独立して、各出現において、−Ｈ、−Ｄ、−ＯＨ、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルまたは−Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、各アルキルまたはシクロアルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の−ＮＨ2と置換されており、２つのＲaは、それらが両方付着する炭素原子と一緒になって、組み合わされて３〜８員のシクロアルキルを形成することができ；
Ｒbは、独立して、各出現において、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニルまたはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであり；各アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたは複素環は、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリールまたはヘテロアリールと置換されており；
Ｒ3は、独立して、−Ｃ1〜Ｃ6アルキルもしくは３〜１２員の単環式もしくは多環式の複素環であり、各アルキルもしくは複素環は、場合により、１つもしくはそれ以上の−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨもしくは−ＮＨ2と置換されており；または
Ｒ3は、Ｒaと組み合わされて、３〜１２員の単環式もしくは多環式の複素環もしくは５〜１２員のスピロ複素環を形成することができ、各複素環もしくはスピロ複素環は、場合により、１つもしくはそれ以上の−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨもしくは−ＮＨ2と置換されており；
Ｒ4は、独立して、−Ｈ、−Ｄもしくは−Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、各アルキルは、場合により、１つもしくはそれ以上の−ＯＨ、−ＮＨ2、ハロゲンもしくはオキソと置換されており；または
ＲaおよびＲ4は、それらが付着する原子（複数可）と一緒になって、組み合わされて、単環式もしくは多環式のＣ3〜Ｃ12シクロアルキルもしくは単環式もしくは多環式の３〜１２員の複素環を形成することができ、シクロアルキルもしくは複素環は、場合により、オキソと置換されており；
Ｒ5およびＲ6は、独立して、各出現において、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、単環式または多環式の３〜１２員の複素環、−ＯＲ7、−ＳＲ7、ハロゲン、−ＮＲ7Ｒ8、−ＮＯ2または−ＣＮであり；
Ｒ7およびＲ8は、独立して、各出現において、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルまたは単環式もしくは多環式の３〜１２員の複素環であり、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたは複素環は、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2または−ＣＮと置換されており；
ｍは、独立して、各出現において、１、２、３、４、５または６であり；ならびに
ｎは、独立して、各出現において、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である。
本開示の別の態様は、式ＩＩ：
Figure 2020533315
 の化合物、およびその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体に関し、式中：
Ａは、５〜１２員の単環式または多環式の、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｙ2は、−ＮＲa−、−（ＣＲa 2）m−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒa）2ＮＨ−、−（ＣＲa 2）mＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｓ（Ｏ）2−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）Ｏ−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒa）−、または−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−であり；Ｙ2の左側の結合は、図示されるように、ピラジン環と結合し、Ｙ2部分の右側の結合は、Ｒ3と結合し；
Ｒ1は、独立して、各出現において、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）Ｒ5または−ＣＯ2Ｒ5であり、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリールまたはヘテロアリールと置換されており；
Ｒ2は、独立して、−ＯＲb、−ＣＮ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリールまたはヘテロアリールと置換されており；ならびにヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を介して付着しておらず；
Ｒaは、独立して、各出現において、−Ｈ、−Ｄ、−ＯＨ、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルまたは−Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、各アルキルまたはシクロアルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の−ＮＨ2と置換されており、２つのＲaは、それらが両方付着する炭素原子と一緒になって、組み合わされて３〜８員のシクロアルキルを形成することができ；
Ｒbは、独立して、各出現において、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニルまたはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであり；各アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたは複素環は、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリールまたはヘテロアリールと置換されており；
Ｒ3は、独立して、−Ｃ1〜Ｃ6アルキルもしくは３〜１２員の単環式もしくは多環式の複素環であり、各アルキルもしくは複素環は、場合により、１つもしくはそれ以上の−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨもしくは−ＮＨ2と置換されており；または
Ｒ3は、Ｒaと組み合わされて、３〜１２員の単環式もしくは多環式の複素環もしくは５〜１２員のスピロ複素環を形成することができ、各複素環もしくはスピロ複素環は、場合により、１つもしくはそれ以上の−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨもしくは−ＮＨ2と置換されており；
Ｒ4は、独立して、−Ｈ、−Ｄもしくは−Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、各アルキルは、場合により、１つもしくはそれ以上の−ＯＨ、−ＮＨ2、ハロゲンもしくはオキソと置換されており；または
ＲaおよびＲ4は、それらが付着する原子（複数可）と一緒になって、組み合わされて、単環式もしくは多環式のＣ3〜Ｃ12シクロアルキルもしくは単環式もしくは多環式の３〜１２員の複素環を形成することができ、シクロアルキルもしくは複素環は、場合により、オキソと置換されており；
Ｒ5およびＲ6は、独立して、各出現において、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、単環式または多環式の３〜１２員の複素環、−ＯＲ7、−ＳＲ7、ハロゲン、−ＮＲ7Ｒ8、−ＮＯ2または−ＣＮであり；
Ｒ7およびＲ8は、独立して、各出現において、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルまたは単環式もしくは多環式の３〜１２員の複素環であり、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたは複素環は、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2または−ＣＮと置換されており；
ｍは、独立して、各出現において、１、２、３、４、５または６であり；ならびに
ｎは、独立して、各出現において、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である。
本開示の別の態様は、式ＩＩＩ：
Figure 2020533315
 の化合物、およびその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体に関し、式中：
Ａは、５〜１２員の単環式または多環式の、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｙ2は、−ＮＲa−、−（ＣＲa 2）m−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒa）2ＮＨ−、−（ＣＲa 2）mＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｓ（Ｏ）2−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）Ｏ−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒa）−、または−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−であり；Ｙ2の左側の結合は、図示されるように、ピラジン環と結合し、Ｙ2部分の右側の結合は、Ｒ3と結合し；
Ｒ1は、独立して、各出現において、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）Ｒ5または−ＣＯ2Ｒ5であり、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリールまたはヘテロアリールと置換されており；
Ｒ2は、独立して、−ＯＲb、−ＣＮ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリールまたはヘテロアリールと置換されており；ならびにヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を介して付着しておらず；
Ｒaは、独立して、各出現において、−Ｈ、−Ｄ、−ＯＨ、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルまたは−Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、各アルキルまたはシクロアルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の−ＮＨ2と置換されており、２つのＲaは、それらが両方付着する炭素原子と一緒になって、組み合わされて３〜８員のシクロアルキルを形成することができ；
Ｒbは、独立して、各出現において、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニルまたはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであり；各アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたは複素環は、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリールまたはヘテロアリールと置換されており；
Ｒ3は、独立して、−Ｃ1〜Ｃ6アルキルもしくは３〜１２員の単環式もしくは多環式の複素環であり、各アルキルもしくは複素環は、場合により、１つもしくはそれ以上の−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨもしくは−ＮＨ2と置換されており；または
Ｒ3は、Ｒaと組み合わされて、３〜１２員の単環式もしくは多環式の複素環もしくは５〜１２員のスピロ複素環を形成することができ、各複素環もしくはスピロ複素環は、場合により、１つもしくはそれ以上の−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨもしくは−ＮＨ2と置換されており；
Ｒ4は、独立して、−Ｈ、−Ｄもしくは−Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、各アルキルは、場合により、１つもしくはそれ以上の−ＯＨ、−ＮＨ2、ハロゲンもしくはオキソと置換されており；または
ＲaおよびＲ4は、それらが付着する原子（複数可）と一緒になって、組み合わされて、単環式もしくは多環式のＣ3〜Ｃ12シクロアルキルもしくは単環式もしくは多環式の３〜１２員の複素環を形成することができ、シクロアルキルもしくは複素環は、場合により、オキソと置換されており；
Ｒ5およびＲ6は、独立して、各出現において、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、単環式または多環式の３〜１２員の複素環、−ＯＲ7、−ＳＲ7、ハロゲン、−ＮＲ7Ｒ8、−ＮＯ2または−ＣＮであり；
Ｒ7およびＲ8は、独立して、各出現において、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルまたは単環式もしくは多環式の３〜１２員の複素環であり、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたは複素環は、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2または−ＣＮと置換されており；
ｍは、独立して、各出現において、１、２、３、４、５または６であり；ならびに
ｎは、独立して、各出現において、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である。
本開示の一態様は、式Ｉ−Ｖ１：
Figure 2020533315
 の化合物、およびその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体に関し、式中：
Ａは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、５〜１２員の単環式または５〜１２員の多環式であり；
Ｙ1は、−Ｓ−、直接結合、−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、−Ｃ（＝ＣＨ2）−、−ＣＨ−または−Ｓ（Ｏ）−であり；
Ｙ2は−ＮＲa−であり、Ｙ2の左側の結合は、図示されるように、ピラジン環と結合し、Ｙ2部分の右側の結合は、図示されるように、Ｒ3と結合し；
ＲaおよびＲ4は、それらが付着する原子（複数可）と一緒になって、組み合わされて、単環式もしくは多環式のＣ3〜Ｃ12シクロアルキルまたは単環式もしくは多環式の３〜１２員の複素環を形成し、シクロアルキルまたは複素環は、場合により、オキソと置換されており；複素環は、場合により、複素環中に−Ｓ（Ｏ）2−を含み；
Ｒ1は、独立して、各出現において、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ6、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）Ｒ5、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）Ｒ6、単環式または多環式の、ヘテロシクリル、スピロヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはオキソであり、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、スピロヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、場合により、１つまたはそれ以上の、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、オキソ、＝Ｏ、−ＣＮ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリールまたはヘテロアリールと置換されており；
Ｒ2は、独立して、−ＮＨ2、−ＯＲb、−ＣＮ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲb、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリールまたはヘテロアリールと置換されており；ならびにヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を介して付着しておらず；
Ｒbは、独立して、各出現において、−Ｈ、−Ｄ、−ＯＨ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−（ＣＨ2）n−アリール、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；各アルキル、シクロアルキル、アルケニル、複素環、ヘテロアリールまたは−（ＣＨ2）n−アリールは、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ2）nＯＨ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2または−ＣＨ2Ｆと置換されており；
Ｒ3は、独立して、−Ｈ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、３〜１２員の単環式もしくは多環式の複素環、５〜１２員のスピロ複素環、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルまたは−（ＣＨ2）n−Ｒbであり、各アルキル、スピロ複素環、複素環またはシクロアルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＯＲb、−ＮＨＲb、−（ＣＨ2）nＯＨ、ヘテロシクリルまたはスピロヘテロシクリルと置換されており；
Ｒ5およびＲ6は、独立して、各出現において、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、単環式または多環式の３〜１２員の複素環、−ＯＲ7、−ＳＲ7、ハロゲン、−ＮＲ7Ｒ8、−ＮＯ2、−ＣＦ3または−ＣＮであり；
Ｒ7およびＲ8は、独立して、各出現において、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、−ＯＲbまたは単環式もしくは多環式の３〜１２員の複素環であり、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたは複素環は、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2または−ＣＮと置換されており；ならびに
ｎは、独立して、各出現において、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である。
本開示の一態様は、式Ｉ−Ｖ２：
Figure 2020533315
 の化合物、およびその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体および異性体に関し、式中：
Ａは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、５〜１２員の単環式または５〜１２員の多環式であり；
Ｙ1は、−Ｓ−、直接結合、−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、−Ｃ（＝ＣＨ2）−、−ＣＨ−または−Ｓ（Ｏ）−であり；
Ｙ2は−ＮＲa−であり、Ｙ2の左側の結合は、図示されるように、ピラジン環と結合し、Ｙ2部分の右側の結合は、図示されるように、Ｒ3と結合し；
Ｒ3は、Ｒaと組み合わされて、３〜１２員の多環式の複素環または５〜１２員のスピロ複素環を形成し、各複素環またはスピロ複素環は、場合により、１つまたはそれ以上の−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲb、−ＮＨ2、−ＮＨＲb、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−（ＣＨ2）nＮＨ2、−（ＣＨ2）nＯＨ、−ＣＯＯＲb、−ＣＯＮＨＲb、−ＣＯＮＨ（ＣＨ2）nＣＯＯＲb、−ＮＨＣＯＯＲb、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2Ｆまたは＝Ｏと置換されており；
Ｒ1は、独立して、各出現において、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ6、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）Ｒ5、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）Ｒ6、単環式または多環式の、ヘテロシクリル、スピロヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはオキソであり、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、スピロヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、場合により、１つまたはそれ以上の、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、オキソ、＝Ｏ、−ＣＮ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリールまたはヘテロアリールと置換されており；
Ｒ2は、独立して、−ＮＨ2、−ＯＲb、−ＣＮ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲb、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリールまたはヘテロアリールと置換されており；ならびにヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を介して付着しておらず；
Ｒbは、独立して、各出現において、−Ｈ、−Ｄ、−ＯＨ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−（ＣＨ2）n−アリール、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；各アルキル、シクロアルキル、アルケニル、複素環、ヘテロアリールまたは−（ＣＨ2）n−アリールは、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ2）nＯＨ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2または−ＣＨ2Ｆと置換されており；
Ｒ4は、独立して、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、−Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル、−ＣＦ2ＯＨ、−ＣＨＦＯＨ、−ＮＨ−ＮＨＲ5、−ＮＨ−ＯＲ5、−Ｏ−ＮＲ5Ｒ6、−ＮＨＲ5、−ＯＲ5、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ5、−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＨＳ（Ｏ）2ＮＨＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＮＨ（ＣＨ2）nＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）nＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）nＲb、−Ｃ（Ｏ）Ｒb、−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり、各アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＯＲb、ハロゲンまたはオキソと置換されており；各アリールまたはヘテロアリールは、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＮＨ2またはハロゲンと置換されており；
Ｒ5およびＲ6は、独立して、各出現において、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、単環式または多環式の３〜１２員の複素環、−ＯＲ7、−ＳＲ7、ハロゲン、−ＮＲ7Ｒ8、−ＮＯ2、−ＣＦ3または−ＣＮであり；
Ｒ7およびＲ8は、独立して、各出現において、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、−ＯＲbまたは単環式もしくは多環式の３〜１２員の複素環であり、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたは複素環は、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2または−ＣＮと置換されており；ならびに
ｎは、独立して、各出現において、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である。
本開示の一態様は、式Ｉ−Ｗ：
Figure 2020533315
 の化合物、およびその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体および異性体に関し、式中：
Ａは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、５〜１２員の単環式または５〜１２員の多環式であり；
Ｙ1は、−Ｓ−、直接結合、−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、−Ｃ（＝ＣＨ2）−、−ＣＨ−または−Ｓ（Ｏ）−であり；
Ｙ2は、−ＮＲa−、−（ＣＲa 2）m−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒa）2ＮＨ−、−（ＣＲa 2）mＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｓ（Ｏ）2−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）Ｏ−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒa）−、または−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−であり；Ｙ2の左側の結合は、図示されるように、ピラジン環と結合し、Ｙ2部分の右側の結合は、図示されるように、Ｒ3と結合し；
Ｒ1は、独立して、各出現において、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、−ＯＨ、−ＯＲ6、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）Ｒ5、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）Ｒ6、単環式または多環式の、ヘテロシクリル、スピロヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはオキソであり、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、スピロヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、場合により、１つまたはそれ以上の、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、オキソ、＝Ｏ、−ＣＮ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリールまたはヘテロアリールと置換されており；
Ｒ2は、独立して、−ＯＲb、−ＣＮ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲb、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリールまたはヘテロアリールと置換されており；ならびにヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を介して付着しておらず；
Ｒaは、独立して、各出現において、−Ｈ、−Ｄ、−ＯＨ、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、３〜１２員のヘテロシクリルもしくは−（ＣＨ2）n−アリールであり、各アルキルもしくはシクロアルキルは、場合により、１つもしくはそれ以上の−ＮＨ2と置換されており、または、２つのＲaは、それらが両方付着する炭素原子と一緒になって、組み合わされて３〜８員のシクロアルキルを形成することができ；
Ｒbは、独立して、各出現において、−Ｈ、−Ｄ、−ＯＨ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−（ＣＨ2）n−アリール、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；各アルキル、シクロアルキル、アルケニル、複素環、ヘテロアリールまたは−（ＣＨ2）n−アリールは、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｃ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ2）nＯＨ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2または−ＣＨ2Ｆと置換されており；
Ｒ3は、独立して、−Ｈ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、３〜１２員の単環式もしくは多環式の複素環、５〜１２員のスピロ複素環、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルもしくは−（ＣＨ2）n−Ｒbであり、各アルキル、スピロ複素環、複素環もしくはシクロアルキルは、場合により、１つもしくはそれ以上の−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＯＲb、−ＮＨＲb、−（ＣＨ2）nＯＨ、ヘテロシクリルもしくはスピロヘテロシクリルと置換されており；または
Ｒ3は、Ｒaと組み合わされて、３〜１２員の単環式もしくは多環式の複素環もしくは５〜１２員のスピロ複素環を形成することができ、各複素環もしくはスピロ複素環は、場合により、１つもしくはそれ以上の−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲb、−ＮＨ2、−ＮＨＲb、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−（ＣＨ2）nＮＨ2、−（ＣＨ2）nＯＨ、−ＣＯＯＲb、−ＣＯＮＨＲb、−ＣＯＮＨ（ＣＨ2）nＣＯＯＲb、−ＮＨＣＯＯＲb、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、−ＣＨ2Ｆもしくは＝Ｏと置換されており；
Ｒ4は、独立して、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、−Ｃ1〜Ｃ6ヒドロキシアルキル、−ＣＦ2ＯＨ、−ＣＨＦＯＨ、−ＮＨ−ＮＨＲ5、−ＮＨ−ＯＲ5、−Ｏ−ＮＲ5Ｒ6、−ＮＨＲ5、−ＯＲ5、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ5、−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＨＳ（Ｏ）2ＮＨＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＮＨ（ＣＨ2）nＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）nＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）nＲb、−Ｃ（Ｏ）Ｒb、−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、もしくはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり、各アルキル、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルは、場合により、１つもしくはそれ以上の−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＯＲb、ハロゲンもしくはオキソと置換されており；各アリールもしくはヘテロアリールは、場合により、１つもしくはそれ以上の−ＯＨ、−ＮＨ2もしくはハロゲンと置換されており；または
ＲaおよびＲ4は、それらが付着する原子（複数可）と一緒になって、組み合わされて、単環式もしくは多環式のＣ3〜Ｃ12シクロアルキルもしくは単環式もしくは多環式の３〜１２員の複素環を形成することができ、シクロアルキルもしくは複素環は、場合により、オキソと置換されており；複素環は、場合により、複素環中に−Ｓ（Ｏ）2−を含み；
Ｒ5およびＲ6は、独立して、各出現において、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、単環式または多環式の３〜１２員の複素環、−ＯＲ7、−ＳＲ7、ハロゲン、−ＮＲ7Ｒ8、−ＮＯ2、−ＣＦ3または−ＣＮであり；
Ｒ7およびＲ8は、独立して、各出現において、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、−ＯＲbまたは単環式もしくは多環式の３〜１２員の複素環であり、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたは複素環は、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2または−ＣＮと置換されており；
ｍは、独立して、各出現において、１、２、３、４、５または６であり；ならびに
ｎは、独立して、各出現において、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である。
本開示の一態様は、式Ｉ−Ｘ：
Figure 2020533315
 の化合物、およびその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体に関し、式中：
Ａは、５〜１２員の単環式または多環式の、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｙ1は、−Ｓ−または直接結合であり；
Ｙ2は、−ＮＲa−、−（ＣＲa 2）m−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒa）2ＮＨ−、−（ＣＲa 2）mＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｓ（Ｏ）2−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）Ｏ−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒa）−、または−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−であり；Ｙ2の左側の結合は、図示されるように、ピラジン環と結合し、Ｙ2部分の右側の結合は、図示されるように、Ｒ3と結合し；
Ｒ1は、独立して、各出現において、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）Ｒ5または−ＣＯ2Ｒ5であり、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリールまたはヘテロアリールと置換されており；
Ｒ2は、独立して、−ＯＲb、−ＣＮ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリールまたはヘテロアリールと置換されており；ならびにヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を介して付着しておらず；
Ｒaは、独立して、各出現において、−Ｈ、−Ｄ、−ＯＨ、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルまたは−Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、各アルキルまたはシクロアルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の−ＮＨ2と置換されており、２つのＲaは、それらが両方付着する炭素原子と一緒になって、組み合わされて３〜８員のシクロアルキルを形成することができ；
Ｒbは、独立して、各出現において、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニルまたはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであり；各アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたは複素環は、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリールまたはヘテロアリールと置換されており；
Ｒ3は、独立して、−Ｈ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたは３〜１２員の単環式もしくは多環式の複素環であり、各アルキルまたは複素環は、場合により、１つまたはそれ以上の−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨまたは−ＮＨ2と置換されており；または
Ｒ3は、Ｒaと組み合わされて、３〜１２員の単環式もしくは多環式の複素環または５〜１２員のスピロ複素環を形成することができ、各複素環またはスピロ複素環は、場合により、１つまたはそれ以上の−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨまたは−ＮＨ2と置換されており；
Ｒ4は、独立して、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＮＨ−ＮＨＲ5、−ＮＨ−ＯＲ5、−Ｏ−ＮＲ5Ｒ6、−ＮＨＲ5、−ＯＲ5、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ5、−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＨＳ（Ｏ）2ＮＨＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、もしくはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり、各アルキル、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルは、場合により、１つもしくはそれ以上の−ＯＨ、−ＮＨ2、ハロゲンもしくはオキソと置換されており；各アリールもしくはヘテロアリールは、場合により、１つもしくはそれ以上の−ＯＨ、−ＮＨ2もしくはハロゲンと置換されており；または
ＲaおよびＲ4は、それらが付着する原子（複数可）と一緒になって、組み合わされて、単環式もしくは多環式のＣ3〜Ｃ12シクロアルキルもしくは単環式もしくは多環式の３〜１２員の複素環を形成することができ、シクロアルキルもしくは複素環は、場合により、オキソと置換されており；複素環は、場合により、複素環中に−Ｓ（Ｏ）2−を含み；
Ｒ5およびＲ6は、独立して、各出現において、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、単環式または多環式の３〜１２員の複素環、−ＯＲ7、−ＳＲ7、ハロゲン、−ＮＲ7Ｒ8、−ＮＯ2または−ＣＮであり；
Ｒ7およびＲ8は、独立して、各出現において、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルまたは単環式もしくは多環式の３〜１２員の複素環であり、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたは複素環は、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2または−ＣＮと置換されており；
ｍは、独立して、各出現において、１、２、３、４、５または６であり；ならびに
ｎは、独立して、各出現において、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である。
本開示の一態様は、式Ｉ−Ｙ：
Figure 2020533315
 の化合物、およびその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体に関し、式中：
Ａは、５〜１２員の単環式または多環式の、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｙ1は、−Ｓ−または直接結合であり；
Ｙ2は、−ＮＲa−、−（ＣＲa 2）m−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒa）2ＮＨ−、−（ＣＲa 2）mＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｓ（Ｏ）2−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）Ｏ−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒa）−、または−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−であり；Ｙ2の左側の結合は、図示されるように、ピラジン環と結合し、Ｙ2部分の右側の結合は、図示されるように、Ｒ3と結合し；
Ｒ1は、独立して、各出現において、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）Ｒ5または−ＣＯ2Ｒ5であり、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリールまたはヘテロアリールと置換されており；
Ｒ2は、独立して、−ＯＲb、−ＣＮ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリールまたはヘテロアリールと置換されており；ならびにヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を介して付着しておらず；
Ｒaは、独立して、各出現において、−Ｈ、−Ｄ、−ＯＨ、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルまたは−Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、各アルキルまたはシクロアルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の−ＮＨ2と置換されており、２つのＲaは、それらが両方付着する炭素原子と一緒になって、組み合わされて３〜８員のシクロアルキルを形成することができ；
Ｒbは、独立して、各出現において、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニルまたはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであり；各アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたは複素環は、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ2）nＯＨ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2または−ＣＨ2Ｆと置換されており；
Ｒ3は、独立して、−Ｈ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、３〜１２員の単環式もしくは多環式の複素環、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルもしくは−（ＣＨ2）n−Ｒbであり、各アルキル、複素環もしくはシクロアルキルは、場合により、１つもしくはそれ以上の−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＯＲb、−ＮＨＲb、−（ＣＨ2）nＯＨ、ヘテロシクリルもしくはスピロヘテロシクリルと置換されており；または
Ｒ3は、Ｒaと組み合わされて、３〜１２員の単環式もしくは多環式の複素環もしくは５〜１２員のスピロ複素環を形成することができ、各複素環もしくはスピロ複素環は、場合により、１つもしくはそれ以上の−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ2、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−（ＣＨ2）nＮＨ2、−ＣＯＯＲb、−ＣＯＮＨＲb、−ＣＯＮＨ（ＣＨ2）nＣＯＯＲb、−ＮＨＣＯＯＲb、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、もしくは−ＣＨ2Ｆと置換されており；
Ｒ4は、独立して、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＮＨ−ＮＨＲ5、−ＮＨ−ＯＲ5、−Ｏ−ＮＲ5Ｒ6、−ＮＨＲ5、−ＯＲ5、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ5、−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＨＳ（Ｏ）2ＮＨＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＮＨ（ＣＨ2）nＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）nＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）nＲb、−Ｃ（Ｏ）Ｒb、−ＮＨ2、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、もしくはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり、各アルキル、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルは、場合により、１つもしくはそれ以上の−ＯＨ、−ＮＨ2、ハロゲンもしくはオキソと置換されており；各アリールもしくはヘテロアリールは、場合により、１つもしくはそれ以上の−ＯＨ、−ＮＨ2もしくはハロゲンと置換されており；または
ＲaおよびＲ4は、それらが付着する原子（複数可）と一緒になって、組み合わされて、単環式もしくは多環式のＣ3〜Ｃ12シクロアルキルもしくは単環式もしくは多環式の３〜１２員の複素環を形成することができ、シクロアルキルもしくは複素環は、場合により、オキソと置換されており；複素環は、場合により、複素環中に−Ｓ（Ｏ）2−を含み；
Ｒ5およびＲ6は、独立して、各出現において、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、単環式または多環式の３〜１２員の複素環、−ＯＲ7、−ＳＲ7、ハロゲン、−ＮＲ7Ｒ8、−ＮＯ2または−ＣＮであり；
Ｒ7およびＲ8は、独立して、各出現において、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルまたは単環式もしくは多環式の３〜１２員の複素環であり、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたは複素環は、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2または−ＣＮと置換されており；
ｍは、独立して、各出現において、１、２、３、４、５または６であり；ならびに
ｎは、独立して、各出現において、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である。
本開示の一態様は、式Ｉ−Ｚ：
Figure 2020533315
 の化合物、およびその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体に関し、式中：
Ａは、５〜１２員の単環式または多環式の、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｙ1は、−Ｓ−、直接結合、−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、−Ｃ（＝ＣＨ2）−、−ＣＨ−または−Ｓ（Ｏ）−であり；
Ｙ2は、−ＮＲa−、−（ＣＲa 2）m−、−Ｃ（Ｒa）2ＮＨ−、−（ＣＲa 2）mＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｓ（Ｏ）2−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒa）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）Ｏ−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｓ）−、または−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒa）−であり；Ｙ2の左側の結合は、図示されるように、ピラジン環と結合し、Ｙ2部分の右側の結合は、図示されるように、Ｒ3と結合し；
Ｒ1は、独立して、各出現において、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）Ｒ5または−ＣＯ2Ｒ5であり、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリールまたはヘテロアリールと置換されており；
Ｒ2は、独立して、−ＯＲb、−ＮＨ2、−ＣＮ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲb、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリールまたはヘテロアリールと置換されており；ならびにヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を介して付着しておらず；
Ｒaは、独立して、各出現において、−ＯＨ、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルまたは−Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、各アルキルまたはシクロアルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の−ＮＨ2と置換されており、２つのＲaは、それらが両方付着する炭素原子と一緒になって、組み合わされて３〜８員のシクロアルキルを形成することができ；
Ｒbは、独立して、各出現において、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニルまたはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであり；各アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたは複素環は、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ2）nＯＨ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2または−ＣＨ2Ｆと置換されており；
Ｒ3は、独立して、−Ｈ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、３〜１２員の単環式もしくは多環式の複素環、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルもしくは−（ＣＨ2）n−Ｒbであり、各アルキル、複素環もしくはシクロアルキルは、場合により、１つもしくはそれ以上の−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＯＲb、−ＮＨＲb、−（ＣＨ2）nＯＨ、ヘテロシクリルもしくはスピロヘテロシクリルと置換されており；または
Ｒ3は、Ｒaと組み合わされて、３〜１２員の単環式もしくは多環式の複素環もしくは５〜１２員のスピロ複素環を形成することができ、各複素環もしくはスピロ複素環は、場合により、１つもしくはそれ以上の−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ2、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−（ＣＨ2）nＮＨ2、−ＣＯＯＲb、−ＣＯＮＨＲb、−ＣＯＮＨ（ＣＨ2）nＣＯＯＲb、−ＮＨＣＯＯＲb、−ＣＦ3、−ＣＨＦ2、もしくは−ＣＨ2Ｆと置換されており；
Ｒ4は、独立して、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＮＨ−ＮＨＲ5、−ＮＨ−ＯＲ5、−Ｏ−ＮＲ5Ｒ6、−ＮＨＲ5、−ＯＲ5、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ5、−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＨＳ（Ｏ）2ＮＨＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＮＨ（ＣＨ2）nＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）nＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）nＲb、−Ｃ（Ｏ）Ｒb、−ＮＨ2、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはＮ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり、各アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＮＨ2、ハロゲンまたはオキソと置換されており；各アリールまたはヘテロアリールは、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＮＨ2またはハロゲンと置換されており；
ＲaおよびＲ4は、それらが付着する原子（複数可）と一緒になって、組み合わされて、単環式もしくは多環式のＣ3〜Ｃ12シクロアルキルまたは単環式もしくは多環式の３〜１２員の複素環を形成し、シクロアルキルまたは複素環は、場合により、オキソと置換されており；複素環は、場合により、複素環中に−Ｓ（Ｏ）2−を含み；
Ｒ5およびＲ6は、独立して、各出現において、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、単環式または多環式の３〜１２員の複素環、−ＯＲ7、−ＳＲ7、ハロゲン、−ＮＲ7Ｒ8、−ＮＯ2または−ＣＮであり；
Ｒ7およびＲ8は、独立して、各出現において、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルまたは単環式もしくは多環式の３〜１２員の複素環であり、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたは複素環は、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2または−ＣＮと置換されており；
ｍは、独立して、各出現において、１、２、３、４、５または６であり；ならびに
ｎは、独立して、各出現において、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である。
本発明の一態様は、式ＩＶ：
Figure 2020533315
 の化合物、およびその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体に関し、式中：
Ａは、５〜１２員の単環式または多環式の、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｙ1は、−Ｓ−または直接結合であり；
Ｙ2は：−ＮＲa−、−（ＣＲa 2）m−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒa）2ＮＨ−、−（ＣＲa 2）mＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｓ（Ｏ）2−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）Ｏ−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒa）−および−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−からなる群から選択され；Ｙ2の左側の結合は、図示されるように、ピラジン環と結合し、Ｙ2部分の右側の結合は、Ｒ3と結合し；
Ｒ1は、独立して、各出現において、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）Ｒ5または−ＣＯ2Ｒ5であり、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリールまたはヘテロアリールと置換されており；
Ｒ2は、独立して、−ＯＲb、−ＣＮ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ、ＰもしくはＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはＮ、Ｓ、ＰもしくはＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリールまたはヘテロアリールと置換されており；ならびにヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を介して付着しておらず；
Ｒaは、独立して、各出現において、−Ｈ、−Ｄ、−ＯＨ、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルおよび−Ｃ1〜Ｃ6アルキルからなる群から選択され、各アルキルまたはシクロアルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の−ＮＨ2と置換されており、２つのＲaは、それらが両方付着する炭素原子と一緒になって、組み合わされて３〜８員のシクロアルキルを形成することができ；
Ｒbは、独立して、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ1〜Ｃ6シクロアルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニルまたはＮ、Ｓ、ＰもしくはＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであり；各アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたは複素環は、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリールまたはヘテロアリールと置換されており；
Ｒ3は、独立して、各出現において、−Ｃ1〜Ｃ6アルキルもしくは３〜１２員の単環式もしくは多環式の複素環からなる群から選択され、各アルキルもしくは複素環は、場合により、１つもしくはそれ以上の−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨもしくは−ＮＨ2と置換されており；または
Ｒ3は、Ｒaと組み合わされて、３〜１２員の単環式もしくは多環式の複素環もしくは５〜１２員のスピロ複素環を形成することができ、各複素環もしくはスピロ複素環は、場合により、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨもしくは−ＮＨ2と置換されており；
Ｒ4は、独立して、各出現において、−Ｈ、−Ｄもしくは−Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、各アルキルは、場合により、１つもしくはそれ以上の−ＯＨ、−ＮＨ2、ハロゲンもしくはオキソと置換されており；または
ＲaおよびＲ4は、それらが付着する原子（複数可）と一緒になって、組み合わされて、単環式もしくは多環式のＣ3〜Ｃ12シクロアルキルもしくは単環式もしくは多環式の３〜１２員の複素環を形成することができ、シクロアルキルもしくは複素環は、場合により、オキソと置換されており；
Ｒ5およびＲ6は、各々独立して、各出現において、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、単環式または多環式の３〜１２員の複素環、−ＯＲ7、−ＳＲ7、ハロゲン、−ＮＲ7Ｒ8、−ＮＯ2および−ＣＮからなる群から選択され；
Ｒ7およびＲ8は、独立して、各出現において、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、単環式または多環式の３〜１２員の複素環であり、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたは複素環は、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2または−ＣＮと置換されており；
ｍは、独立して、１、２、３、４、５または６であり；ならびに
ｎは、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である。
本発明の別の態様は、式Ｖ：
Figure 2020533315
 の化合物、およびその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体に関し、式中：
Ａは、５〜１２員の単環式または多環式の、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｙ2は：−ＮＲa−、−（ＣＲa 2）m−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒa）2ＮＨ−、−（ＣＲa 2）mＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｓ（Ｏ）2−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）Ｏ−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒa）−および−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−からなる群から選択され；Ｙ2の左側の結合は、図示されるように、ピラジン環と結合し、Ｙ2部分の右側の結合は、Ｒ3と結合し；
Ｒ1は、独立して、各出現において、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）Ｒ5または−ＣＯ2Ｒ5であり、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリールまたはヘテロアリールと置換されており；
Ｒ2は、独立して、−ＯＲb、−ＣＮ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ、ＰもしくはＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはＮ、Ｓ、ＰもしくはＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリールまたはヘテロアリールと置換されており；ならびにヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を介して付着しておらず；
Ｒaは、独立して、各出現において、−Ｈ、−Ｄ、−ＯＨ、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルおよび−Ｃ1〜Ｃ6アルキルからなる群から選択され、各アルキルまたはシクロアルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の−ＮＨ2と置換されており、２つのＲaは、それらが両方付着する炭素原子と一緒になって、組み合わされて３〜８員のシクロアルキルを形成することができ；
Ｒbは、独立して、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ1〜Ｃ6シクロアルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニルまたはＮ、Ｓ、ＰもしくはＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであり；各アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたは複素環は、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリールまたはヘテロアリールと置換されており；
Ｒ3は、独立して、各出現において、−Ｃ1〜Ｃ6アルキルもしくは３〜１２員の単環式もしくは多環式の複素環からなる群から選択され、各アルキルもしくは複素環は、場合により、１つもしくはそれ以上の−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨもしくは−ＮＨ2と置換されており；または
Ｒ3は、Ｒaと組み合わされて、３〜１２員の単環式もしくは多環式の複素環もしくは５〜１２員のスピロ複素環を形成することができ、各複素環もしくはスピロ複素環は、場合により、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨもしくは−ＮＨ2と置換されており；
Ｒ4は、独立して、各出現において、−Ｈ、−Ｄもしくは−Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、各アルキルは、場合により、１つもしくはそれ以上の−ＯＨ、−ＮＨ2、ハロゲンもしくはオキソと置換されており；または
ＲaおよびＲ4は、それらが付着する原子（複数可）と一緒になって、組み合わされて、単環式もしくは多環式のＣ3〜Ｃ12シクロアルキルもしくは単環式もしくは多環式の３〜１２員の複素環を形成することができ、シクロアルキルもしくは複素環は、場合により、オキソと置換されており；
Ｒ5およびＲ6は、各々独立して、各出現において、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、単環式または多環式の３〜１２員の複素環、−ＯＲ7、−ＳＲ7、ハロゲン、−ＮＲ7Ｒ8、−ＮＯ2および−ＣＮからなる群から選択され；
Ｒ7およびＲ8は、独立して、各出現において、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、単環式または多環式の３〜１２員の複素環であり、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたは複素環は、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2または−ＣＮと置換されており；
ｍは、独立して、１、２、３、４、５または６であり；ならびに
ｎは、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である。
本発明の別の態様は、式ＶＩ：
Figure 2020533315
 の化合物、およびその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体に関し、式中：
Ａは、５〜１２員の単環式または多環式の、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｙ2は：−ＮＲa−、−（ＣＲa 2）m−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒa）2ＮＨ−、−（ＣＲa 2）mＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｓ（Ｏ）2−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）Ｏ−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒa）−および−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−からなる群から選択され；Ｙ2の左側の結合は、図示されるように、ピラジン環と結合し、Ｙ2部分の右側の結合は、Ｒ3と結合し；
Ｒ1は、独立して、各出現において、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）Ｒ5または−ＣＯ2Ｒ5であり、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリールまたはヘテロアリールと置換されており；
Ｒ2は、独立して、−ＯＲb、−ＣＮ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ、ＰもしくはＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはＮ、Ｓ、ＰもしくはＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリールまたはヘテロアリールと置換されており；ならびにヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を介して付着しておらず；
Ｒaは、独立して、各出現において、−Ｈ、−Ｄ、−ＯＨ、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルおよび−Ｃ1〜Ｃ6アルキルからなる群から選択され、各アルキルまたはシクロアルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の−ＮＨ2と置換されており、２つのＲaは、それらが両方付着する炭素原子と一緒になって、組み合わされて３〜８員のシクロアルキルを形成することができ；
Ｒbは、独立して、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ1〜Ｃ6シクロアルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニルまたはＮ、Ｓ、ＰもしくはＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであり；各アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたは複素環は、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリールまたはヘテロアリールと置換されており；
Ｒ3は、独立して、各出現において、−Ｃ1〜Ｃ6アルキルもしくは３〜１２員の単環式もしくは多環式の複素環からなる群から選択され、各アルキルもしくは複素環は、場合により、１つもしくはそれ以上の−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨもしくは−ＮＨ2と置換されており；または
Ｒ3は、Ｒaと組み合わされて、３〜１２員の単環式もしくは多環式の複素環もしくは５〜１２員のスピロ複素環を形成することができ、各複素環もしくはスピロ複素環は、場合により、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨもしくは−ＮＨ2と置換されており；
Ｒ4は、独立して、各出現において、−Ｈ、−Ｄもしくは−Ｃ1〜Ｃ6アルキルであり、各アルキルは、場合により、１つもしくはそれ以上の−ＯＨ、−ＮＨ2、ハロゲンもしくはオキソと置換されており；または
ＲaおよびＲ4は、それらが付着する原子（複数可）と一緒になって、組み合わされて、単環式もしくは多環式のＣ3〜Ｃ12シクロアルキルもしくは単環式もしくは多環式の３〜１２員の複素環を形成することができ、シクロアルキルもしくは複素環は、場合により、オキソと置換されており；
Ｒ5およびＲ6は、各々独立して、各出現において、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、単環式または多環式の３〜１２員の複素環、−ＯＲ7、−ＳＲ7、ハロゲン、−ＮＲ7Ｒ8、−ＮＯ2および−ＣＮからなる群から選択され；
Ｒ7およびＲ8は、独立して、各出現において、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、単環式または多環式の３〜１２員の複素環であり、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたは複素環は、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2または−ＣＮと置換されており；
ｍは、独立して、１、２、３、４、５または６であり；ならびに
ｎは、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である。
本発明の一態様は、式ＩＶ−Ｙ：
Figure 2020533315
 の化合物、またはその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体に関し、式中：
Ａは、５〜１２員の単環式または多環式の、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｙ1は、−Ｓ−または直接結合であり；
Ｙ2は：−ＮＲa−、−（ＣＲa 2）m−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒa）2ＮＨ−、−（ＣＲa 2）mＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｓ（Ｏ）2−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）Ｏ−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒa）−および−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−からなる群から選択され；Ｙ2の左側の結合は、図示されるように、ピラジン環と結合し、Ｙ2部分の右側の結合は、図示されるように、Ｒ3と結合し；
Ｒ1は、独立して、各出現において、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）Ｒ5または−ＣＯ2Ｒ5であり、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリールまたはヘテロアリールと置換されており；
Ｒ2は、独立して、−ＯＲb、−ＣＮ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ、ＰもしくはＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはＮ、Ｓ、ＰもしくはＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリールまたはヘテロアリールと置換されており；ならびにヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を介して付着しておらず；
Ｒaは、独立して、各出現において、−Ｈ、−Ｄ、−ＯＨ、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルおよび−Ｃ1〜Ｃ6アルキルからなる群から選択され、各アルキルまたはシクロアルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の−ＮＨ2と置換されており、２つのＲaは、それらが両方付着する炭素原子と一緒になって、組み合わされて３〜８員のシクロアルキルを形成することができ；
Ｒbは、独立して、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ1〜Ｃ6シクロアルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニルまたはＮ、Ｓ、ＰもしくはＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであり；各アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたは複素環は、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ2）nＯＨ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＣＦ3、ＣＨＦ2またはＣＨ2Ｆと置換されており；
Ｒ3は、独立して、各出現において、−Ｈ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、３〜１２員の単環式もしくは多環式の複素環、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルもしくは−（ＣＨ2）n−Ｒbからなる群から選択され、各アルキル、複素環もしくはシクロアルキルは、場合により、１つもしくはそれ以上の−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＯＲa、−ＮＨＲa、−（ＣＨ2）nＯＨ、ヘテロシクリルもしくはスピロヘテロシクリルと置換されており；または
Ｒ3は、Ｒaと組み合わされて、３〜１２員の単環式もしくは多環式の複素環もしくは５〜１２員のスピロ複素環を形成することができ、各複素環もしくはスピロ複素環は、場合により、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ2、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−（ＣＨ2）nＮＨ2、−ＣＯＯＲa、−ＣＯＮＨＲb、−ＣＯＮＨ（ＣＨ2）nＣＯＯＲa、−ＮＨＣＯＯＲa、−ＣＦ3、ＣＨＦ2もしくはＣＨ2Ｆと置換されており；
Ｒ4は、独立して、各出現において、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＮＨ−ＮＨＲ5、−ＮＨ−ＯＲ5、−Ｏ−ＮＲ5Ｒ6、−ＮＨＲ5、−ＯＲ5、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ5、−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＨＳ（Ｏ）2ＮＨＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＮＨ（ＣＨ2）nＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）nＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）nＲb、−Ｃ（Ｏ）Ｒb、ＮＨ2、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり、各アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＮＨ2、ハロゲンまたはオキソと置換されており；各アリールまたはヘテロアリールは、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＮＨ2またはハロゲンと置換されており；または
ＲaおよびＲ4は、それらが付着する原子（複数可）と一緒になって、組み合わされて、単環式もしくは多環式のＣ3〜Ｃ12シクロアルキルまたは単環式もしくは多環式の３〜１２員の複素環を形成し、シクロアルキルまたは複素環は、場合により、オキソと置換されており；複素環は、場合により、複素環中に−Ｓ（Ｏ）2−を含み；
Ｒ5およびＲ6は、各々独立して、各出現において、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、単環式または多環式の３〜１２員の複素環、−ＯＲ7、−ＳＲ7、ハロゲン、−ＮＲ7Ｒ8、−ＮＯ2および−ＣＮからなる群から選択され；
Ｒ7およびＲ8は、独立して、各出現において、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、単環式または多環式の３〜１２員の複素環であり、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたは複素環は、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2または−ＣＮと置換されており；
ｍは、独立して、１、２、３、４、５または６であり；ならびに
ｎは、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である。
本発明の一態様は、式ＩＶ−Ｚ：
Figure 2020533315
 の化合物、またはその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体に関し、式中：
Ａは、５〜１２員の単環式または多環式の、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｙ1は、−Ｓ−、直接結合、−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、−Ｃ（＝ＣＨ2）−、−ＣＨ−または−Ｓ（Ｏ）−であり；
Ｙ2は：−ＮＲa−、−（ＣＲa 2）m−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒa）2ＮＨ−、−（ＣＲa 2）mＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｓ（Ｏ）2−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）Ｏ−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒa）−および−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−からなる群から選択され；Ｙ2の左側の結合は、図示されるように、ピラジン環と結合し、Ｙ2部分の右側の結合は、図示されるように、Ｒ3と結合し；
Ｒ1は、独立して、各出現において、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）Ｒ5または−ＣＯ2Ｒ5であり、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリールまたはヘテロアリールと置換されており；
Ｒ2は、独立して、−ＯＲb、−ＣＮ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−ＮＨ2、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ、ＰもしくはＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはＮ、Ｓ、ＰもしくはＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリールまたはヘテロアリールと置換されており；ならびにヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を介して付着しておらず；
Ｒaは、独立して、各出現において、−Ｈ、−Ｄ、−ＯＨ、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルおよび−Ｃ1〜Ｃ6アルキルからなる群から選択され、各アルキルまたはシクロアルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の−ＮＨ2と置換されており、２つのＲaは、それらが両方付着する炭素原子と一緒になって、組み合わされて３〜８員のシクロアルキルを形成することができ；
Ｒbは、独立して、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ1〜Ｃ6シクロアルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニルまたはＮ、Ｓ、ＰもしくはＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであり；各アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたは複素環は、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ2）nＯＨ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＣＦ3、ＣＨＦ2またはＣＨ2Ｆと置換されており；
Ｒ3は、独立して、各出現において、−Ｈ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、３〜１２員の単環式もしくは多環式の複素環、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルもしくは−（ＣＨ2）n−Ｒbからなる群から選択され、各アルキル、複素環もしくはシクロアルキルは、場合により、１つもしくはそれ以上の−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＯＲa、−ＮＨＲa、−（ＣＨ2）nＯＨ、ヘテロシクリルもしくはスピロヘテロシクリルと置換されており；または
Ｒ3は、Ｒaと組み合わされて、３〜１２員の単環式もしくは多環式の複素環もしくは５〜１２員のスピロ複素環を形成することができ、各複素環もしくはスピロ複素環は、場合により、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ2、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−（ＣＨ2）nＮＨ2、−ＣＯＯＲa、−ＣＯＮＨＲb、−ＣＯＮＨ（ＣＨ2）nＣＯＯＲa、−ＮＨＣＯＯＲa、−ＣＦ3、ＣＨＦ2もしくはＣＨ2Ｆと置換されており；
Ｒ4は、独立して、各出現において、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＮＨ−ＮＨＲ5、−ＮＨ−ＯＲ5、−Ｏ−ＮＲ5Ｒ6、−ＮＨＲ5、−ＯＲ5、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲ5、−ＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＨＳ（Ｏ）2ＮＨＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、−ＮＨ（ＣＨ2）nＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）nＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）nＲb、−Ｃ（Ｏ）Ｒb、ＮＨ2、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり、各アルキル、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルは、場合により、１つもしくはそれ以上の−ＯＨ、−ＮＨ2、ハロゲンもしくはオキソと置換されており；各アリールもしくはヘテロアリールは、場合により、１つもしくはそれ以上の−ＯＨ、−ＮＨ2もしくはハロゲンと置換されており；または
ＲaおよびＲ4は、それらが付着する原子（複数可）と一緒になって、組み合わされて、単環式もしくは多環式のＣ3〜Ｃ12シクロアルキルもしくは単環式もしくは多環式の３〜１２員の複素環を形成し、シクロアルキルもしくは複素環は、場合により、オキソと置換されており；複素環は、場合により、複素環中に−Ｓ（Ｏ）2−を含み；
Ｒ5およびＲ6は、各々独立して、各出現において、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、単環式または多環式の３〜１２員の複素環、−ＯＲ7、−ＳＲ7、ハロゲン、−ＮＲ7Ｒ8、−ＮＯ2および−ＣＮからなる群から選択され；
Ｒ7およびＲ8は、独立して、各出現において、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、単環式または多環式の３〜１２員の複素環であり、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたは複素環は、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2または−ＣＮと置換されており；
ｍは、独立して、１、２、３、４、５または６であり；ならびに
ｎは、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である。
本発明の一態様は、式ＶＩＩ：
Figure 2020533315
 の化合物、およびその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体に関し、式中：
ＱはＨまたは
Figure 2020533315
 であり；
Ａは、５〜１２員の単環式または多環式の、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ1は、独立して、各出現において、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）Ｒ5または−ＣＯ2Ｒ5であり、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリールまたはヘテロアリールと置換されており；
Ｙ1は、−Ｓ−、直接結合、−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、−Ｃ（＝ＣＨ2）−、−ＣＨ−または−Ｓ（Ｏ）−であり；
Ｘ1は、ＮまたはＣであり；
Ｘ2は、ＮまたはＣＨであり；
付着点の原子を含むＢは、単環式もしくは多環式の５〜１２員の複素環、または単環式もしくは多環式の５〜１２員のヘテロアリールであり；
Ｒ2は、独立して、Ｈ、−ＯＲb、−ＮＲ5Ｒ6、−ＣＮ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−ＮＨ2、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｎ、Ｓ、ＰもしくはＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、Ｎ、Ｓ、ＰもしくはＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリールまたはヘテロアリールと置換されており；ならびにヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を介して付着しておらず；
Ｙ2は：−ＮＲa−、−（ＣＲa 2）m−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒa）2ＮＨ−、−（ＣＲa 2）mＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｓ（Ｏ）2−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）Ｏ−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒa）−および−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−からなる群から選択され；Ｙ2の左側の結合は、図示されるように、環と結合し、Ｙ2部分の右側の結合は、図示されるように、Ｒ3と結合し；
Ｒaは、独立して、各出現において、−Ｈ、−Ｄ、−ＯＨ、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルおよび−Ｃ1〜Ｃ6アルキルからなる群から選択され、各アルキルまたはシクロアルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の−ＮＨ2と置換されており、２つのＲaは、それらが両方付着する炭素原子と一緒になって、組み合わされて３〜８員のシクロアルキルを形成することができ；
Ｒbは、独立して、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ1〜Ｃ6シクロアルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニルまたはＮ、Ｓ、ＰもしくはＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであり；各アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたは複素環は、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ2）nＯＨ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＣＦ3、ＣＨＦ2またはＣＨ2Ｆと置換されており；
Ｒ3は、独立して、各出現において、−Ｈ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、３〜１２員の単環式もしくは多環式の複素環、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルもしくは−（ＣＨ2）n−Ｒbからなる群から選択され、各アルキル、複素環もしくはシクロアルキルは、場合により、１つもしくはそれ以上の−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＯＲa、−ＮＨＲa、−（ＣＨ2）nＯＨ、ヘテロシクリルもしくはスピロヘテロシクリルと置換されており；または
Ｒ3は、Ｒaと組み合わされて、３〜１２員の単環式もしくは多環式の複素環もしくは５〜１２員のスピロ複素環を形成することができ、各複素環もしくはスピロ複素環は、場合により、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ2、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−（ＣＨ2）nＮＨ2、−ＣＯＯＲa、−ＣＯＮＨＲb、−ＣＯＮＨ（ＣＨ2）nＣＯＯＲa、−ＮＨＣＯＯＲa、−ＣＦ3、ＣＨＦ2もしくはＣＨ2Ｆと置換されており；
Ｒ5およびＲ6は、各々独立して、各出現において、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、単環式または多環式の３〜１２員の複素環、−ＯＲ7、−ＳＲ7、ハロゲン、−ＮＲ7Ｒ8、−ＮＯ2および−ＣＮからなる群から選択され；
Ｒ7およびＲ8は、独立して、各出現において、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、単環式または多環式の３〜１２員の複素環であり、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたは複素環は、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2または−ＣＮと置換されており；
ｍは、独立して、１、２、３、４、５または６であり；ならびに
ｎは、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である。
本発明の別の態様は、式ＶＩＩＩ：
Figure 2020533315
 の化合物、およびその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体に関し、式中：
Ａは、５〜１２員の単環式または多環式の、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ1は、独立して、各出現において、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）Ｒ5または−ＣＯ2Ｒ5であり、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリールまたはヘテロアリールと置換されており；
Ｙ1は、−Ｓ−、直接結合、−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）2−、−Ｓ（Ｏ）2−ＮＨ−、−Ｃ（＝ＣＨ2）−、−ＣＨ−または−Ｓ（Ｏ）−であり；
Ｘ1は、ＮまたはＣであり；
Ｘ2は、ＮまたはＣＨであり；
付着点の原子を含むＢは、単環式もしくは多環式の５〜１２員の複素環、または単環式もしくは多環式の５〜１２員のヘテロアリールであり；
Ｒ2は、独立して、Ｈ、−ＯＲb、−ＮＲ5Ｒ6、−ＣＮ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−ＮＨ2、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｎ、Ｓ、ＰもしくはＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはＮ、Ｓ、ＰもしくはＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリールまたはヘテロアリールと置換されており；ならびにヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を介して付着しておらず；
Ｙ2は：−ＮＲa−、−（ＣＲa 2）m−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒa）2ＮＨ−、−（ＣＲa 2）mＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｓ（Ｏ）2−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）Ｏ−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒa）−および−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−からなる群から選択され；Ｙ2の左側の結合は、図示されるように、環と結合し、Ｙ2部分の右側の結合は、図示されるように、Ｒ3と結合し；
Ｒaは、独立して、各出現において、−Ｈ、−Ｄ、−ＯＨ、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルおよび−Ｃ1〜Ｃ6アルキルからなる群から選択され、各アルキルまたはシクロアルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の−ＮＨ2と置換されており、２つのＲaは、それらが両方付着する炭素原子と一緒になって、組み合わされて３〜８員のシクロアルキルを形成することができ；
Ｒbは、独立して、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ1〜Ｃ6シクロアルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニルまたはＮ、Ｓ、ＰもしくはＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであり；各アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたは複素環は、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ2）nＯＨ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＣＦ3、ＣＨＦ2またはＣＨ2Ｆと置換されており；
Ｒ3は、独立して、各出現において、−Ｈ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、３〜１２員の単環式もしくは多環式の複素環、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルもしくは−（ＣＨ2）n−Ｒbからなる群から選択され、各アルキル、複素環もしくはシクロアルキルは、場合により、１つもしくはそれ以上の−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＯＲa、−ＮＨＲa、−（ＣＨ2）nＯＨ、ヘテロシクリルもしくはスピロヘテロシクリルと置換されており；または
Ｒ3は、Ｒaと組み合わされて、３〜１２員の単環式もしくは多環式の複素環もしくは５〜１２員のスピロ複素環を形成することができ、各複素環もしくはスピロ複素環は、場合により、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ2、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−（ＣＨ2）nＮＨ2、−ＣＯＯＲa、−ＣＯＮＨＲb、−ＣＯＮＨ（ＣＨ2）nＣＯＯＲa、−ＮＨＣＯＯＲa、−ＣＦ3、ＣＨＦ2もしくはＣＨ2Ｆと置換されており；
Ｒ5およびＲ6は、各々独立して、各出現において、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、単環式または多環式の３〜１２員の複素環、−ＯＲ7、−ＳＲ7、ハロゲン、−ＮＲ7Ｒ8、−ＮＯ2および−ＣＮからなる群から選択され；
Ｒ7およびＲ8は、独立して、各出現において、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、単環式または多環式の３〜１２員の複素環であり、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたは複素環は、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2または−ＣＮと置換されており；
ｍは、独立して、１、２、３、４、５または６であり；ならびに
ｎは、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である。
本発明の別の態様は、式ＩＸ：
Figure 2020533315
 の化合物、およびその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体に関し、式中：
Ａは、５〜１２員の単環式または多環式の、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ1は、独立して、各出現において、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）Ｒ5または−ＣＯ2Ｒ5であり、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリールまたはヘテロアリールと置換されており；
Ｘ1は、ＮまたはＣであり；
Ｘ2は、ＮまたはＣＨであり；
付着点の原子を含むＢは、単環式もしくは多環式の５〜１２員の複素環、または単環式もしくは多環式の５〜１２員のヘテロアリールであり；
Ｒ2は、独立して、Ｈ、−ＯＲb、−ＮＲ5Ｒ6、−ＣＮ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−ＮＨ2、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、アリール、Ｎ、Ｓ、ＰもしくはＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはＮ、Ｓ、ＰもしくはＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリールまたはヘテロアリールと置換されており；ならびにヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を介して付着しておらず；
Ｙ2は：−ＮＲa−、−（ＣＲa 2）m−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒa）2ＮＨ−、−（ＣＲa 2）mＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｓ（Ｏ）2−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）Ｏ−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒa）−および−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−からなる群から選択され；Ｙ2の左側の結合は、図示されるように、環と結合し、Ｙ2部分の右側の結合は、図示されるように、Ｒ3と結合し；
Ｒaは、独立して、各出現において、−Ｈ、−Ｄ、−ＯＨ、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルおよび−Ｃ1〜Ｃ6アルキルからなる群から選択され、各アルキルまたはシクロアルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の−ＮＨ2と置換されており、２つのＲaは、それらが両方付着する炭素原子と一緒になって、組み合わされて３〜８員のシクロアルキルを形成することができ；
Ｒbは、独立して、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ1〜Ｃ6シクロアルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニルまたはＮ、Ｓ、ＰもしくはＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであり；各アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたは複素環は、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ2）nＯＨ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＣＦ3、ＣＨＦ2またはＣＨ2Ｆと置換されており；
Ｒ3は、独立して、各出現において、−Ｈ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、３〜１２員の単環式もしくは多環式の複素環、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルもしくは−（ＣＨ2）n−Ｒbからなる群から選択され、各アルキル、複素環もしくはシクロアルキルは、場合により、１つもしくはそれ以上の−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＯＲa、−ＮＨＲa、−（ＣＨ2）nＯＨ、ヘテロシクリルもしくはスピロヘテロシクリルと置換されており；または
Ｒ3は、Ｒaと組み合わされて、３〜１２員の単環式もしくは多環式の複素環もしくは５〜１２員のスピロ複素環を形成することができ、各複素環もしくはスピロ複素環は、場合により、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ2、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−（ＣＨ2）nＮＨ2、−ＣＯＯＲa、−ＣＯＮＨＲb、−ＣＯＮＨ（ＣＨ2）nＣＯＯＲa、−ＮＨＣＯＯＲa、−ＣＦ3、ＣＨＦ2もしくはＣＨ2Ｆと置換されており；
Ｒ5およびＲ6は、各々独立して、各出現において、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、単環式または多環式の３〜１２員の複素環、−ＯＲ7、−ＳＲ7、ハロゲン、−ＮＲ7Ｒ8、−ＮＯ2および−ＣＮからなる群から選択され；
Ｒ7およびＲ8は、独立して、各出現において、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、単環式または多環式の３〜１２員の複素環であり、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたは複素環は、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2または−ＣＮと置換されており；
ｍは、独立して、１、２、３、４、５または６であり；ならびに
ｎは、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である。
本発明の別の態様は、式Ｘ：
Figure 2020533315
 の化合物、およびその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体に関し、式中：
Ａは、５〜１２員の単環式または多環式の、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ1は、独立して、各出現において、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、−Ｃ（Ｏ）Ｒ5または−ＣＯ2Ｒ5であり、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の、−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリールまたはヘテロアリールと置換されており；
Ｘ1は、ＮまたはＣであり；
Ｘ2は、ＮまたはＣＨであり；
付着点の原子を含むＢは、単環式もしくは多環式の５〜１２員の複素環、または単環式もしくは多環式の５〜１２員のヘテロアリールであり；
Ｒ2は、独立して、Ｈ、−ＯＲb、−ＮＲ5Ｒ6、−ＣＮ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−ＮＨ2、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）ＯＲa、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｎ、Ｓ、ＰもしくはＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはＮ、Ｓ、ＰもしくはＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり；各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリールまたはヘテロアリールと置換されており；ならびにヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を介して付着しておらず；
Ｙ2は：−ＮＲa−、−（ＣＲa 2）m−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒa）2ＮＨ−、−（ＣＲa 2）mＯ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）2Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｓ（Ｏ）2−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒa）Ｏ−、−Ｎ（Ｒa）Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒa）−および−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−からなる群から選択され；Ｙ2の左側の結合は、図示されるように、環と結合し、Ｙ2部分の右側の結合は、図示されるように、Ｒ3と結合し；
Ｒaは、独立して、各出現において、−Ｈ、−Ｄ、−ＯＨ、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルおよび−Ｃ1〜Ｃ6アルキルからなる群から選択され、各アルキルまたはシクロアルキルは、場合により、１つまたはそれ以上の−ＮＨ2と置換されており、２つのＲaは、それらが両方付着する炭素原子と一緒になって、組み合わされて３〜８員のシクロアルキルを形成することができ；
Ｒbは、独立して、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ1〜Ｃ6シクロアルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニルまたはＮ、Ｓ、ＰもしくはＯからなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであり；各アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたは複素環は、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、ハロゲン、−ＮＯ2、オキソ、−ＣＮ、−Ｒ5、−ＯＲ5、−ＮＲ5Ｒ6、−ＳＲ5、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）Ｒ5、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｓ（Ｏ）Ｒ6、複素環、アリール、ヘテロアリール、−（ＣＨ2）nＯＨ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＣＦ3、ＣＨＦ2またはＣＨ2Ｆと置換されており；
Ｒ3は、独立して、各出現において、−Ｈ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、３〜１２員の単環式もしくは多環式の複素環、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルもしくは−（ＣＨ2）n−Ｒbからなる群から選択され、各アルキル、複素環もしくはシクロアルキルは、場合により、１つもしくはそれ以上の−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ2、−ＯＲa、−ＮＨＲa、−（ＣＨ2）nＯＨ、ヘテロシクリルもしくはスピロヘテロシクリルと置換されており；または
Ｒ3は、Ｒaと組み合わされて、３〜１２員の単環式もしくは多環式の複素環もしくは５〜１２員のスピロ複素環を形成することができ、各複素環もしくはスピロ複素環は、場合により、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ2、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−（ＣＨ2）nＮＨ2、−ＣＯＯＲa、−ＣＯＮＨＲb、−ＣＯＮＨ（ＣＨ2）nＣＯＯＲa、−ＮＨＣＯＯＲa、−ＣＦ3、ＣＨＦ2もしくはＣＨ2Ｆと置換されており；
Ｒ5およびＲ6は、各々独立して、各出現において、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、単環式または多環式の３〜１２員の複素環、−ＯＲ7、−ＳＲ7、ハロゲン、−ＮＲ7Ｒ8、−ＮＯ2および−ＣＮからなる群から選択され；
Ｒ7およびＲ8は、独立して、各出現において、−Ｈ、−Ｄ、−Ｃ1〜Ｃ6アルキル、−Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−Ｃ4〜Ｃ8シクロアルケニル、−Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、−Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、単環式または多環式の３〜１２員の複素環であり、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたは複素環は、場合により、１つまたはそれ以上の−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ2、−ＮＯ2または−ＣＮと置換されており；
ｍは、独立して、１、２、３、４、５または６であり；ならびに
ｎは、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である。
本開示の別の態様は、表１中の、化合物、およびその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体に関する。
Figure 2020533315
Figure 2020533315
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Figure 2020533315
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Figure 2020533315
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Figure 2020533315
Figure 2020533315
Figure 2020533315
Figure 2020533315
Figure 2020533315
Figure 2020533315
Figure 2020533315
Figure 2020533315
本開示の別の態様は、表２中の、化合物、およびその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体に関する。
Figure 2020533315
用語「アリール」とは、フェニル、ビフェニル、またはナフチルのような単環式または二環式基を含む、１〜２個の芳香環を有する環状芳香族炭化水素基を指す。２個の芳香環（二環式など）を含有する場合、アリール基の芳香環は、単一点で結合する（例えばビフェニル）、または縮合する（例えばナフチル）。アリール基は、場合により、任意の結合点で、１つまたはそれ以上の置換基、例えば１〜５個の置換基で置換される。例示的な置換基として、限定されないが、−Ｈ、ハロゲン、−Ｏ−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−ＯＣ2−Ｃ6アルケニル、−ＯＣ2−Ｃ6アルキニル、−Ｃ2−Ｃ6アルケニル、−Ｃ2−Ｃ6アルキニル、−ＯＨ、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）2、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1−Ｃ6アルキル、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣ1−Ｃ6アルキル、−ＮＨ2、−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）、−Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2、−Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｓ（Ｏ）ＮＨＣ1−Ｃ6アルキル、および−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｃ1−Ｃ6アルキル）2が挙げられる。置換基は、場合により、それ自身が置換される。
別段具体的に定義されない限り、「ヘテロアリール」とは、Ｎ、Ｓ、ＰおよびＯから選択される１つまたはそれ以上の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子がＣである、５〜２４個の環原子の一価または多価の単環式芳香族ラジカルまたは多環式芳香族ラジカルを意味する。本明細書で定義されるヘテロアリールとはまた、ヘテロ原子がＮ、Ｓ、ＰおよびＯから選択される二環式ヘテロ芳香族基も意味する。芳香族ラジカルは、場合により、本明細書に記載される１つまたはそれ以上の置換基で独立して置換される。例として、限定されないが、フリル、チエニル、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、ピリミジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、インドリル、チオフェン−２−イル、キノリル、ベンゾピラニル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、チエノ［３，２−ｂ］チオフェン、トリアゾリル、トリアジニル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾリル、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、インダゾリル、１−メチル−１Ｈ−インダゾリル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジニル、チエノ［３，２−ｃ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、チエノ［２，３−ｂ］ピリジニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インドリニル、インドリノニル（ｉｎｄｏｌｉｎｏｎｙｌ）、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラン、クロマニル、チオクロマニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾチアジン、ジヒドロベンゾオキサニル、キノリニル、イソキノリニル、１，６−ナフチリジニル、ベンゾ［ｄｅ］イソキノリニル、ピロリド［４，３−ｂ］［１，６］ナフチリジニル、チエノ［２，３−ｂ］ピラジニル、キナゾリニル、テトラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジニル、イソインドリル、イソインドリン−１−オン、インドリン−２−オン、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル、イミダゾ［５，４−ｂ］ピリジニル、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジニル、テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピリミジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１λ2−ピロロ［２，１−ｂ］ピリミジン、ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン、ピリジン−２−オン、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、１Ｈ−ピロリド［３，４−ｂ］［１，４］チアジニル、２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピリミジル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル、ベンゾ［ｄ］オキサゾリル、フロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ベンゾチオフェニル、１，５−ナフチリジニル、フロ［３，２−ｂ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、ベンゾ［１，２，３］トリアゾリル、１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジニル、キノキサリニル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾリル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾリル、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−オン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ［１，５−ｂ］［１，２］オキサジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、チアゾロ［５，４−ｄ］チアゾリル、イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾリル、チエノ［２，３−ｂ］ピロリル、３Ｈ−インドリル、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、およびそれらの誘導体が挙げられる。
「アルキル」とは、直鎖または分枝鎖飽和炭化水素を指す。Ｃ1−Ｃ6アルキル基は、１〜６個の炭素原子を含有する。Ｃ1−Ｃ6アルキル基の例として、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ならびにネオペンチルが挙げられる。
用語「アルケニル」とは、炭素−炭素二重結合を含有し、鎖中に約２〜約６個の炭素原子を有する直鎖または分岐であり得る、脂肪族炭化水素基を意味する。特定のアルケニル基は、鎖中に２〜約４個の炭素原子を有する。分岐とは、メチル、エチル、またはプロピルのような１つまたはそれ以上の低級アルキル基が直鎖状のアルケニル鎖に結合されることを意味する。例示的なアルケニル基として、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、およびｉ−ブテニルが挙げられる。Ｃ2−Ｃ6アルケニル基は、２〜６個の炭素原子を含有するアルケニル基である。
用語「アルキニル」とは、炭素−炭素三重結合を含有し、鎖中に約２〜約６個の炭素原子を有する直鎖または分岐であり得る、脂肪族炭化水素基を意味する。特定のアルキニル基は、鎖中に２〜約４個の炭素原子を有する。分岐とは、メチル、エチル、またはプロピルのような１つまたはそれ以上の低級アルキル基が直鎖状のアルキニル鎖に結合されることを意味する。例示的なアルキニル基として、エチニル、プロピニル、ｎ−ブチニル、２−ブチニル、３−メチルブチニル、およびｎ−ペンチニルが挙げられる。Ｃ2−Ｃ6アルキニル基は、２〜６個の炭素原子を含有するアルキニル基である。
用語「シクロアルキル」とは、３〜１８個の炭素原子を含有する単環式または多環式飽和炭素環を意味する。シクロアルキル基の例として、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプタニル、シクロオクタニル、ノルボルニル、ノルボレニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、またはビシクロ［２．２．２］オクテニルが挙げられる。Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルは、３〜８個の炭素原子を含有するシクロアルキル基である。シクロアルキル基は、縮合できる（例えばデカリン）、または架橋できる（例えばノルボルナン）。
用語「シクロアルケニル」とは、４〜１８個の炭素原子を含有する単環式非芳香族不飽和炭素環を意味する。シクロアルケニル基の例として、限定されないが、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、およびノルボレニルが挙げられる。Ｃ4−Ｃ8シクロアルケニルは、４〜８個の炭素原子を含有するシクロアルケニル基である。
いくつかの実施形態において、用語「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロアルキル」または「複素環」とは、炭素、ならびに、酸素、リン、窒素、および硫黄から選択されるヘテロ原子を含有し、環炭素またはヘテロ原子を共有する非局在化π電子（芳香性）がない、単環式または多環式３〜２４員環を指す。ヘテロシクリル環として、限定されないが、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、ピラニル、チオピラニル、テトラヒドロピラニル、ジオキサリニル（ｄｉｏｘａｌｉｎｙｌ）、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルＳ−オキシド、チオモルホリニルＳ−ジオキシド、ピペラジニル、アゼピニル、オキセピニル、ジアゼピニル、トロパニル、およびホモトロパニルが挙げられる。ヘテロシクリルまたはヘテロシクロアルキル環はまた、縮合できる、または架橋できる、例えば、二環式環であり得る。
いくつかの実施形態において、「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクロアルキル」または「複素環」は、別段指定されない限り連結される炭素または窒素であり得る、少なくとも１つの原子が窒素、硫黄または酸素から選ばれる３〜２４個の原子を含有する、飽和、部分的に飽和または不飽和の単環式または二環式環であるが、ここで、−ＣＨ2−基は、場合により、−Ｃ（Ｏ）−により置き換えられるか、または、環硫黄原子は、場合により、酸化してＳ−オキシドを形成することがある。「ヘテロシクリル」は、別段指定されない限り連結される炭素または窒素であり得る、少なくとも１つの原子が窒素、硫黄または酸素から選ばれる５または６個の原子を含有する、飽和、部分的に飽和または不飽和の単環式または二環式環であるが、ここで、−ＣＨ2−基は、場合により、−Ｃ（Ｏ）−により置き換えられるか、または、環硫黄原子は、場合により、酸化してＳ−オキシドを形成することがある。用語「ヘテロシクリル」の非限定的な例および好適な値は、チアゾリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２−ピロリドニル、２，５−ジオキソピロリジニル、２−ベンゾオキサゾリノニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル、２，４−ジオキソイミダゾリジニル、２−オキソ−１，３，４−（４−トリアゾリニル）、２−オキサゾリジノニル、５，６−ジヒドロウラシリル、１，３−ベンゾジオキソリル、１，２，４−オキサジアゾリル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、４−チアゾリドニル、モルホリノ、２−オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチエニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、１−オキソ−１，３−ジヒドロイソインドリル、ピペラジニル、チオモルホリノ、１，１−ジオキソチオモルホリノ、テトラヒドロピラニル、１，３−ジオキソラニル、ホモピペラジニル、チエニル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピロリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、ピラニル、インドリル、ピリミジル、チアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、４−ピリドニル、キノリルおよび１−イソキノロニルである。
本明細書で使用される場合、用語「ハロ」または「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード基を意味する。
用語「カルボニル」とは、酸素原子と二重結合される炭素原子を含む官能基を指す。これは、「オキソ」、Ｃ（Ｏ）、またはＣ＝Ｏと略することができる。
「スピロ環」または「スピロ環状」とは、単一の原子を介して結合する両方の環を有する炭素からなる（ｃａｒｂｏｇｅｎｉｃ）二環式環系を意味する。環は、サイズおよび性質で異なるか、または、サイズおよび性質で同一であってもよい。例として、スピロペンタン、スピロヘキサン、スピロヘプタン、スピロオクタン、スピロノナン、またはスピロデカンが挙げられる。スピロ環での環の１つまたは両方は、別の炭素環、複素環、芳香族、またはヘテロ芳香族環と縮合することができる。スピロ環での炭素原子の１つまたはそれ以上は、ヘテロ原子（例えばＯ、Ｎ、ＳまたはＰ）で置換することができる。Ｃ5−Ｃ12スピロ環は、５〜１２個の炭素原子を含有するスピロ環である。いくつかの実施形態において、Ｃ5−Ｃ12スピロ環は、５〜１２個の炭素原子を含有するスピロ環である。炭素原子の１つまたはそれ以上は、ヘテロ原子で置換することができる。
用語「スピロ環状複素環」、「スピロヘテロシクリル」または「スピロ複素環」は、環の少なくとも１つが複素環である（例えば、環の少なくとも１つがフラニル、モルホリニル、またはピペラジニルである）、スピロ環を意味すると理解される。スピロ環状複素環は、少なくとも１つがＮ、Ｏ、ＳおよびＰから選択されるヘテロ原子である、５〜１２個の原子を含有することができる。いくつかの実施形態において、スピロ環状複素環は、少なくとも１つがＮ、Ｏ、ＳおよびＰから選択されるヘテロ原子である、５〜１２個の原子を含有することができる。
用語「互変異性体」とは、同じ数で種類の原子を有するが、結合連結性で異なり、互いに平衡状態にある、１セットの化合物を指す。「互変異性体」は、このセットの化合物の単一のものである。典型的には、単一の互変異性体は引き出されるが、この単一構造が存在し得る全ての可能な互変異性体を表すことを意味することは理解される。例として、エノール−ケトン互変異性が挙げられる。ケトンが引き出される場合、エノールおよびケトン体の両方が本開示の一部であることは理解される。
ＳＨＰ２阻害剤は、単独療法として単独で、または、組合せ療法として１つもしくはそれ以上の他の治療剤（例えばＭＡＰキナーゼ経路の阻害剤もしくは抗がん治療剤）と組み合わせて投与される。ＳＨＰ２阻害剤は、医薬組成物として投与してもよい。ＳＨＰ２阻害剤は、１つまたはそれ以上の他の治療剤（例えばＭＡＰキナーゼ経路の阻害剤もしくは抗がん治療剤）の前、後、および／または同時に投与される。１つまたはそれ以上の他の治療剤と同時に投与される場合、このような投与は、（例えば単一組成物として）同時であり得るか、または２つ以上の別々の組成物を介し、場合により同じもしくは異なる投与様式（例えば局所、全身、経口、静脈内など）を介し得る。
ＳＨＰ２阻害剤は、組合せ療法として１つまたはそれ以上のＭＥＫ阻害剤と組み合わせて投与される。ＳＨＰ２阻害剤は、組合せ療法として１つまたはそれ以上のＭＥＫ阻害剤と組み合わせて医薬組成物として投与される。ＳＨＰ２阻害剤は、１つまたはそれ以上のＭＥＫ阻害剤の前、後、および／または同時に投与される。１つまたはそれ以上のＭＥＫ阻害剤と同時に投与される場合、このような投与は、（例えば単一組成物として）同時であり得るか、または２つ以上の別々の組成物を介し、場合により同じもしくは異なる投与様式（例えば局所、全身、経口、静脈内など）を介し得る。
いくつかの実施形態において、ＳＨＰ２阻害剤は、対象に腫瘍の治療のための単独療法として投与される。腫瘍は、ＲＡＳ経路活性化変異を含有し得る。様々な実施形態において、ＲＡＳ経路活性化変異は、（例えばＧＴＰをＲＡＳに再結合させるために）ＳＨＰ２に細胞依存性を付与する。
特定の実施形態において、ＳＨＰ２阻害剤は、対象に、ＮＦ１LOF変異を含有する細胞を含む腫瘍の治療のための単独療法として投与される。ＮＦ１は、活性ＲＡＳ−ＧＴＰからのＧＴＰからＧＴＰの加水分解を促進することにより、ＲＡＳ活性化をモジュレートし、それによりＲＡＳを不活性化するＧＡＰタンパク質である。ＲＡＳは、ＧＤＰ結合「オフ」とＧＴＰ結合「オン」の間を往復する。ＮＦ１での機能喪失変異は、ＲＡＳによりＧＴＰ加水分解を減らし、平衡状態を活性化ＲＡＳに移行することにより、がん性の成長／増殖および場合によっては癌遺伝子依存をもたらす。ＮＦ１変異は、頻繁にＮＳＣＬＣで起こり（例えば、Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｏｍｅ Ａｔｌａｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｎｅｔｗｏｒｋ「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ ｏｆ ｌｕｎｇ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ．」Ｎａｔｕｒｅ ５１１、５３３〜５５０頁（２０１４）では８．３％）、全ての構造的なＮＦ１変異の８０％超は、ＮＦ１LOFである（Ｐｈｉｌｐｏｔｔ、２０１７年）が、標的の療法は、ＮＦ１LOFサブタイプの腫瘍の治療に利用できない。本明細書で示される通り、ＮＦ１LOF細胞でのＳＨＰ２阻害の結果、ｐ−ＥＲＫシグナリングおよび増殖が用量依存的に抑制された（実施例１、図６Ａおよび６Ｂ）。
特定の実施形態において、ＳＨＰ２阻害剤は、対象に、ＲＡＳ遺伝子での変異を含有する細胞を含む腫瘍の治療のための単独療法として投与される。特定の実施形態において、ＲＡＳ遺伝子変異は、ＳＨＰ２を通じてシグナリングフラックスにＲＡＳ経路を依存させる。ＲＡＳ経路変異は、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、またはＨＲＡＳ変異であり得る。ＫＲＡＳ変異のような腫瘍性ＲＡＳ変異は、ＲＡＳ平衡状態をＧＴＰ結合「オン」状態に移行し、ＲＡＳエフェクターへのシグナリングおよび癌遺伝子依存を駆動する。本明細書で使用される場合、「癌遺伝子依存」とは、その無数の遺伝的変化にもかかわらず、腫瘍細胞が、持続した増殖および／または生存に対して単一の腫瘍性経路またはタンパク質に明らかな依存を呈する現象を指す。ＫＲＡＳ細胞株のパネルの治療では、ＳＨＰ２阻害に対して感受性を示す成長のバイオマーカーとして特定の変異が同定された（実施例１、表３）。特定の実施形態において、ＳＨＰ２阻害剤は、対象に、ＫＲＡＳG12C変異を含有する細胞を含む腫瘍の治療のための単独療法として投与される。特定の実施形態において、ＳＨＰ２阻害剤は、対象に、ＫＲＡＳG12A；ＫＲＡＳG12D、ＫＲＡＳG12S、またはＫＲＡＳG12V変異を含有する細胞を含む腫瘍の治療のための単独療法として投与される。
特定の実施形態において、ＳＨＰ２阻害剤は、対象に、ＲＡＦ遺伝子変異を含有する細胞を含む腫瘍の治療のための単独療法として投与される。ＲＡＦ遺伝子変異は、ＳＨＰ２を通じてシグナリングフラックスにＲＡＳ経路を依存させ得る。特定の実施形態において、変異は、クラスＩＩＩ ＢＲＡＦ変異である。いくつかの実施形態において、クラスＩＩＩ ＢＲＡＦ変異は、Ｄ２８７Ｈ；Ｐ３６７Ｒ；Ｖ４５９Ｌ；Ｇ４６６Ｖ；Ｇ４６６Ｅ；Ｇ４６６Ａ；Ｓ４６７Ｌ；Ｇ４６９Ｅ；Ｎ５８１Ｓ；Ｎ５８１Ｉ；Ｄ５９４Ｎ；Ｄ５９４Ｇ；Ｄ５９４Ａ；Ｄ５９４Ｈ；Ｆ５９５Ｌ；Ｇ５９６Ｄ；Ｇ５９６ＲおよびＡ７６２Ｅからなる群から選択される。特定の実施形態において、変異は、ＡＲＡＦまたはＣＲＡＦ変異である。
特定の実施形態において、ＳＨＰ２阻害剤は、対象に、ＭＥＫ遺伝子変異を含有する細胞を含む腫瘍の治療のための単独療法として投与される。ＭＥＫ遺伝子変異は、ＳＨＰ２を通じてシグナリングフラックスにＲＡＳ経路を依存させ得る。特定の実施形態において、ＭＥＫ遺伝子変異は、クラスＩ ＭＥＫ１変異である。いくつかの実施形態において、クラスＩ ＭＥＫ１変異は、Ｄ６７Ｎ；Ｐ１２４Ｌ；Ｐ１２４Ｓ；およびＬ１７７Ｖからなる群から選択される。特定の実施形態において、ＭＥＫ遺伝子変異は、クラスＩＩ ＭＥＫ１変異である。いくつかの実施形態において、クラスＩＩ ＭＥＫ１変異は、ΔＥ５１−Ｑ５８；ΔＦ５３−Ｑ５８；Ｅ２０３Ｋ；Ｌ１７７Ｍ；Ｃ１２１Ｓ；Ｆ５３Ｌ；Ｋ５７Ｅ；Ｑ５６Ｐ；およびＫ５７Ｎからなる群から選択される。
特定の実施形態において、ＳＨＰ２阻害剤は、対象に、ＳＨＰ２を通じてシグナリングフラックスに変異したタンパク質を依存させるＲＡＳ経路変異を含有する細胞を含む腫瘍の治療のための組合せ療法として、１つまたはそれ以上の他の治療剤（例えばＭＡＰキナーゼ経路の阻害剤）と組み合わせて投与される。変異は、ＮＦ１LOF変異；ＲＡＳ／ＲＡＦ変異；ＫＲＡＳ変異；ＫＲＡＳG12A変異；ＫＲＡＳG12C変異；ＫＲＡＳG12D変異；ＫＲＡＳG12S変異；ＫＲＡＳG12V変異から選択されるＫＲＡＳ変異；クラスＩＩＩ ＢＲＡＦ変異；Ｄ２８７Ｈ；Ｐ３６７Ｒ；Ｖ４５９Ｌ；Ｇ４６６Ｖ；Ｇ４６６Ｅ；Ｇ４６６Ａ；Ｓ４６７Ｌ；Ｇ４６９Ｅ；Ｎ５８１Ｓ；Ｎ５８１Ｉ；Ｄ５９４Ｎ；Ｄ５９４Ｇ；Ｄ５９４Ａ；Ｄ５９４Ｈ；Ｆ５９５Ｌ；Ｇ５９６Ｄ；Ｇ５９６ＲおよびＡ７６２Ｅから選択されるＢＲＡＦ変異；クラスＩ ＭＥＫ１変異；Ｄ６７Ｎ；Ｐ１２４Ｌ；Ｐ１２４Ｓ；およびＬ１７７Ｖから選択されるＭＥＫ１変異；クラスＩＩ ＭＥＫ１変異；ならびに、ΔＥ５１−Ｑ５８；ΔＦ５３−Ｑ５８；Ｅ２０３Ｋ；Ｌ１７７Ｍ；Ｃ１２１Ｓ；Ｆ５３Ｌ；Ｋ５７Ｅ；Ｑ５６Ｐ；およびＫ５７Ｎから選択されるＭＥＫ１変異の１つまたはそれ以上を含むことができる。変異は、ＡＲＡＦまたはＣＲＡＦ変異の１つまたはそれ以上を含むことができる。組合せ療法は、ＳＨＰ２阻害剤および当該技術分野で知られている、または本明細書に開示される任意の他の抗がん治療剤の投与を含むことができる。例えば、ＳＨＰ２阻害剤は、対象に、例えば、限定されないが、タキサン、ビンカアルカロイド、パクリタキセル、ドセタキセル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、またはビンフルニンのような有糸分裂阻害剤、他の抗がん剤、例えば、シスプラチン、５−フルオロウラシルもしくは５−フルオロ−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン（５ＦＵ）、フルタミド、ゲムシタビン、例えばペムブロリズマブ（もしくは「Ｋｅｙｔｒｕｄａ」、Ｍｅｒｃｋ）、ニボルマブ（もしくは「Ｏｐｄｉｖｏ」、ＢＭＳ）、ＰＤＲ００１（ＮＶＳ）、ＲＥＧＮ２８１０（Ｓａｎｏｆｉ／Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）のようなＰＤ−１抗体、例えばアベルマブ（もしくは「ＭＳＢ００１０７１８Ｃ」もしくは「Ｂａｖｅｎｃｉｏ」、ＰＦＥ＆Ｍｅｒｃｋ Ｋｇａ）、デュルバルマブ（もしくは「Ｉｍｆｉｎｚｉ」もしくは「ＭＥＤＩ−４７３６」、Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ＆Ｃｅｌｇｅｎｅ）、アテゾリズマブ（もしくは「Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ」もしくは「ＭＰＤＬ−３２８０Ａ」、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ＆Ｒｏｃｈｅ）、ピディリズマブ（もしくは「ＣＴ−００１」、Ｍｅｄｉｖａｔｉｏｎ−現在、Ｐｆｉｚｅｒ）、ＪＮＪ−６３７２３２８３（ＪＮＪ）、ＢＧＢ−Ａ３１７（ＢｅｉＧｅｎｅ＆Ｃｅｌｇｅｎｅ）のようなＰＤ−Ｌ１抗体のようなチェックポイント阻害剤（例えばチェックポイント阻害剤抗体）、または、限定されないが、イピリムマブ、トレメリムマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、ＡＭＰ２２４、ＡＭＰ５１４／ＭＥＤＩ０６８０、ＢＭＳ９３６５５９、ＭＥＤｌ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ＢＭＳ９８６０１６、ＩＭＰ３２１、リリルマブ、ＩＰＨ２１０１、１−７Ｆ９、およびＫＷ−６００２を含む、Ｐｒｅｕｓｓｅｒ，Ｍ．ら（２０１５）Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｌ．（その全体を参照によって本明細書に組み入れる）に開示されるチェックポイント阻害剤；ＲＴＫ阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路阻害剤、ＭＡＰキナーゼ経路の阻害剤、ならびにＭＥＫ阻害剤から選択される抗がん剤を組み合わせて投与される。ＲＴＫ阻害剤（ＴＫＩ）は、例えば、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）、ｅｒｂＢ２、ｅｒｂＢ４、血管内皮成長因子受容体（ＶＥＧＦＲ）、免疫グロブリン様上皮成長因子相同性ドメインを伴うチロシンキナーゼ（ＴＩＥ−２）、インスリン成長因子−Ｉ（ＩＧＦＩ）受容体、マクロファージコロニー刺激因子（ｃｆｍｓ）、ＢＴＫ、ｃｋｉｔ、ｃｍｅｔ、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）受容体、Ｔｒｋ受容体（ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、およびＴｒｋＣ）、エフリン（ｅｐｈ）受容体、肝細胞成長因子受容体（ＨＧＦＲ）、ＲＥＴ癌原遺伝子、ならびにＡＬＫから選択される１つまたはそれ以上のＲＴＫを阻害し得る。ＴＫＩとして、限定されないが、Ｃａｎｃｅｒｓ（Ｂａｓｅｌ）、２０１５年９月；７（３）：１７５８〜１７８４頁（その全体を参照によって本明細書に組み入れる）に記載される１つまたはそれ以上のＴＫＩを挙げることができる。ＴＫＩとして、限定されないが、ＥＧＦＲ阻害剤またはＡｌｋ阻害剤を挙げることができる。ＴＫＩとして、限定されないが、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）；セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ）；パニツムマブ（ｖｅｃｔｉｂｉｘ）；ゲフィニチブ（ｉｒｅｓｓａ）；エルロチニブ（ｔａｒｃｅｖａ）；ラパチニブ（ｔｙｋｅｒｂ）；アファチニブ；ソラフェニブ（ｎｅｘａｖａｒ）；スニチニブ（ｓｕｔｅｎｔ）；ベバシズマブ（ａｖａｓｔｉｎ）；ソラチニブ；パゾパニブ；ニロチニブ；ブリバニブ（ＢＭＳ−５４０２１５）；ＣＨＩＲ−２５８（ＴＫＩ−２５８）；ＳＧＸ５２３；およびイマチニブ（ｇｌｅｅｖｅｃ）を挙げることができる。ＳＨＰ２阻害剤と組み合わせて本開示にしたがって使用される他のＴＫＩとして、限定されないが、Ｋａｔｈ，Ｊｏｈｎ Ｃ．、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（２０００）１０（６）：８０３〜８１８頁；Ｓｈａｗｖｅｒら、ＤＤＴ第２巻、第２号、１９９７年２月；および、Ｌｏｆｔｓ，Ｆ．Ｊ．ら、「Ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｓ ｔａｒｇｅｔｓ」、Ｎｅｗ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔａｒｇｅｔｓ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、Ｗｏｒｋｍａｎ，ＰａｕｌおよびＫｅｒｒ，Ｄａｖｉｄ編、ＣＲＣ ｐｒｅｓｓ １９９４年、Ｌｏｎｄｏｎ（その全体を参照によって本明細書に組み入れる）に記載される成長因子受容体阻害剤を挙げることができる。組合せ療法は、当該技術分野で知られている、または本明細書に開示されるＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ経路の阻害剤（「ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ阻害剤」）と組み合わせてＳＨＰ２阻害剤を含むことができる。ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ阻害剤として、限定されないが、Ｃａｎｃｅｒｓ（Ｂａｓｅｌ）、２０１５年９月；７（３）：１７５８〜１７８４頁（その全体を参照によって本明細書に組み入れる）に記載される１つまたはそれ以上のＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ阻害剤を挙げることができる。例えば、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ阻害剤は、ＮＶＰ−ＢＥＺ２３５；ＢＧＴ２２６；ＸＬ７６５／ＳＡＲ２４５４０９；ＳＦ１１２６；ＧＤＣ−０９８０；ＰＩ−１０３；ＰＦ−０４６９１５０２；ＰＫＩ−５８７；ＧＳＫ２１２６４５８の１つまたはそれ以上から選択される。ＡＬＫ阻害剤として、限定されないが、セリチニブ、ＴＡＥ−６８４（本明細書では「ＮＶＰ−ＴＡＥ６９４」とも称す）、ＰＦ０２３４１０６６（本明細書では「クリゾチニブ」または「１０６６」とも称す）、アレクチニブ；ブリガチニブ；エヌトレクチニブ；エンサルチニブ（Ｘ−３９６）；ロルラチニブ；ＡＳＰ３０２６；ＣＥＰ−３７４４０；４ＳＣ−２０３；ＴＬ−３９８；ＰＬＢ１００３；ＴＳＲ−０１１；ＣＴ−７０７；ＴＰＸ−０００５、およびＡＰ２６１１３が挙げられる。ＡＬＫキナーゼ阻害剤の追加例は、その全体を参照によって本明細書に組み入れるＷＯ２００５０１６８９４の実施例３〜３９に記載されている。ＳＨＰ２阻害剤は、このような抗がん剤の１つまたはそれ以上の前、後、または同時に投与される。いくつかの実施形態において、このような組合せは、療法における相加または相乗作用を含む、大きな利点をもたらし得る。
いくつかの特定の実施形態において、本開示は、疾患または障害、例えばがんを、当該技術分野で知られている、または本明細書に開示されるＭＡＰキナーゼ（ＭＡＰＫ）経路の阻害剤（または「ＭＡＰＫ阻害剤」）と組み合わせた、当該技術分野で知られている、または本明細書に開示されるＳＨＰ２阻害剤を含む組合せ療法で治療するための方法を提供する。ＭＡＰＫ阻害剤は、ＭＥＫ阻害剤であり得る。本明細書に開示される方法で使用するＭＡＰＫ阻害剤として、限定されないが、Ｃａｎｃｅｒｓ（Ｂａｓｅｌ）、２０１５年９月；７（３）：１７５８〜１７８４頁（その全体を参照によって本明細書に組み入れる）に記載される１つまたはそれ以上のＭＡＰＫ阻害剤を挙げることができる。例えば、ＭＡＰＫ阻害剤は、トラメチニブ、ビニメチニブ、セルメチニブ、コビメチニブ、ＬＥｒａｆＡＯＮ（ＮｅｏＰｈａｒｍ）、ＩＳＩＳ ５１３２；ベムラフェニブ、ピマセルチブ、ＴＡＫ７３３、ＲＯ４９８７６５５（ＣＨ４９８７６５５）；ＣＩ−１０４０；ＰＤ−０３２５９０１；ＣＨ５１２６７６６；ＭＡＰ８５５；ＡＺＤ６２４４；レファメチニブ（ＲＤＥＡ １１９／ＢＡＹ ８６−９７６６）；ＧＤＣ−０９７３／ＸＬ５８１；ＡＺＤ８３３０（ＡＲＲＹ−４２４７０４／ＡＲＲＹ−７０４）；ＲＯ５１２６７６６（Ｒｏｃｈｅ、ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０１４年１１月２５日；９（１１）に記載、その全体を参照によって本明細書に組み入れる）；およびＧＳＫ１１２０２１２（または「ＪＴＰ−７４０５７」、Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１１年３月１日；１７（５）：９８９〜１０００頁に記載、その全体を参照によって本明細書に組み入れる）の１つまたはそれ以上から選択される。ＳＨＰ２阻害剤は、このようなＭＡＰＫ阻害剤の１つまたはそれ以上の前、後、または同時に投与される。いくつかの実施形態において、このような組合せは、療法における相加または相乗作用を含む、大きな利点をもたらし得る。
いくつかの実施形態において、本開示は、疾患または障害、例えばがんを、当該技術分野で知られている、または本明細書に開示されるＲＡＳタンパク質の阻害剤（または「ＲＡＳ阻害剤」）と組み合わせた、当該技術分野で知られている、または本明細書に開示されるＳＨＰ２阻害剤を含む組合せ療法で治療するための方法を提供する。ＲＡＳ阻害剤は、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、またはＨＲＡＳを阻害し得る。ＲＡＳ阻害剤は、特異的なＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、またはＨＲＡＳ変異を阻害し得る。ＲＡＳ阻害剤は、ＫＲＡＳG12C特異的阻害剤である。例えば、ＲＡＳ阻害剤は、ＡＲＳ−８５３（Ｐａｔｒｉｃｅｌｌｉら、２０１６年）であり、ＧＤＰ結合状態でＫＲＡＳG12Cのシステイン残基に選択的に結合する。
本開示はまた、ＳＨＰ２の阻害の結果、フィードバック駆動の活性化ＲＡＳ経路シグナリングをもたらさず（図９）、ＳＨＰ２阻害の結果、ＥＲＫリン酸化は低下する（図５Ｂ）ので、ＭＥＫ阻害の場合と同様にしてこのようなフィードバック活性化を誘発することが予想される（図１０）という予想外の発見を示す。さらに、ＳＨＰ２阻害は、ＭＥＫ阻害剤で誘発されたＲＡＳの活性化を妨害した（図１１）。ゆえに、耐性を誘発し得るＭＡＰＫ阻害剤と異なり、ＳＨＰ２阻害剤は、ＲＡＳの過剰活性化を起こさず、これらが、ＭＥＫ阻害剤の薬物耐性に寄与する可能性があるＭＥＫ阻害剤治療に関してＲＡＳの過剰活性化を低減できる。
したがって、いくつかの実施形態において、本開示は、ＲＡＳ経路シグナル伝達物質を標的とする治療剤（例えば抗がん剤）に対する細胞（例えば腫瘍細胞）における抵抗性の出現を防ぐまたは遅らせるための方法であって、ＳＨＰ２阻害剤と組み合わせて治療剤を投与することを含む、方法を提供する。ＳＨＰ２阻害剤は、治療剤の前、後、または同時に投与される。特定の実施形態において、治療剤は、ＭＡＰＫ阻害剤（例えばＭＥＫ阻害剤）である。ＭＥＫ阻害剤は、本明細書で示される通り、ＳＨＰ２阻害剤で妨害されるＲＡＳのフィードバック活性化を誘発する。投与は、例えば対象（例として哺乳動物、好ましくはヒト）においてインビボであり得る。ゆえに、ＲＡＳ経路シグナル伝達物質を標的とする治療剤（例えば抗がん剤）に対する細胞（例えば腫瘍細胞）における抵抗性の出現を防ぐまたは遅らせるための方法は、ＳＨＰ２阻害剤、ならびにトラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）；セルメチニブ（ＡＺＤ６２４４）；コビメチニブ（ＧＤＣ−０９７３／ＸＬ５８１）、ビニメチニブ、ベムラフェニブ、ピマセルチブ、ＴＡＫ７３３、ＲＯ４９８７６５５（ＣＨ４９８７６５５）；ＣＩ−１０４０；ＰＤ−０３２５９０１；ＣＨ５１２６７６６；ＭＡＰ８５５；レファメチニブ（ＲＤＥＡ １１９／ＢＡＹ ８６−９７６６）；ＲＯ５１２６７６６；ＡＺＤ８３３０（ＡＲＲＹ−４２４７０４／ＡＲＲＹ−７０４）；およびＧＳＫ１１２０２１２の１つまたはそれ以上から選択されるＭＥＫ阻害剤を投与することを含むことができる。いくつかの実施形態において、ＲＡＳ経路阻害剤は、アベマシクリブまたはウリキセルチニブである。ＲＡＳ経路シグナル伝達物質を標的とする治療剤（例えば抗がん剤）に対する細胞（例えば腫瘍細胞）における抵抗性の出現を防ぐまたは遅らせるための方法は、ＭＥＫ阻害剤、ならびに（ｉ）化合物Ａ；（ｉｉ）化合物Ｂ；（ｉｉｉ）ＳＨＰ０９９；（ｉｖ）ＮＳＣ−８７８７７；（ｖ）式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式Ｉ−Ｖ１、式Ｉ−Ｖ２、式Ｉ−Ｗ、式Ｉ−Ｘ、式Ｉ−Ｙ、式Ｉ−Ｚ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＩＶ−Ｘ、式ＩＶ−Ｙ、式ＩＶ−Ｚ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、および式Ｘのいずれか１つのＳＨＰ２阻害剤化合物；（ｖｉ）ＴＮＯ１５５；（ｖｉｉ）国際ＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０４１５７７（ＷＯ２０１８０１３５９７）（その全体を参照によって本明細書に組み入れる）に開示されるＳＨＰ２阻害剤；（ｖｉｉｉ）化合物Ｃ；（ｉｘ）本明細書に開示される表１からの化合物；（ｘ）本明細書に開示される表２からの化合物；ならびに（ｘｉ）それらの組合せから選択されるＳＨＰ２阻害剤を投与することを含むことができる。ＲＡＳ経路シグナル伝達物質を標的とする治療剤（例えば抗がん剤）に対する細胞（例えば腫瘍細胞）における抵抗性の出現を防ぐまたは遅らせるための方法は、化合物Ｂ、ならびにトラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）；セルメチニブ（ＡＺＤ６２４４）；コビメチニブ（ＧＤＣ−０９７３／ＸＬ５８１）、ビニメチニブ、ベムラフェニブ、ピマセルチブ、ＴＡＫ７３３、ＲＯ４９８７６５５（ＣＨ４９８７６５５）；ＣＩ−１０４０；ＰＤ−０３２５９０１；ＣＨ５１２６７６６；ＭＡＰ８５５；レファメチニブ（ＲＤＥＡ １１９／ＢＡＹ ８６−９７６６）；ＲＯ５１２６７６６、ＡＺＤ８３３０（ＡＲＲＹ−４２４７０４／ＡＲＲＹ−７０４）；およびＧＳＫ１１２０２１２の１つまたはそれ以上から選択されるＭＥＫ阻害剤を投与することを含むことができる。いくつかの実施形態において、ＲＡＳ経路阻害剤は、アベマシクリブまたはウリキセルチニブである。ＲＡＳ経路シグナル伝達物質を標的とする治療剤（例えば抗がん剤）に対する細胞（例えば腫瘍細胞）における抵抗性の出現を防ぐまたは遅らせるための方法は、トラメチニブ、ならびに（ｉ）化合物Ａ；（ｉｉ）化合物Ｂ；（ｉｉｉ）ＳＨＰ０９９；（ｉｖ）ＮＳＣ−８７８７７；（ｖ）式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式Ｉ−Ｖ１、式Ｉ−Ｖ２、式Ｉ−Ｗ、式Ｉ−Ｘ、式Ｉ−Ｙ、式Ｉ−Ｚ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＩＶ−Ｘ、式ＩＶ−Ｙ、式ＩＶ−Ｚ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、および式Ｘのいずれか１つのＳＨＰ２阻害剤化合物；（ｖｉ）ＴＮＯ１５５；（ｖｉｉ）国際ＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０４１５７７（ＷＯ２０１８０１３５９７）（その全体を参照によって本明細書に組み入れる）に開示されるＳＨＰ２阻害剤；（ｖｉｉｉ）化合物Ｃ；（ｉｘ）本明細書に開示される表１からの化合物；（ｘ）本明細書に開示される表２からの化合物；ならびに（ｘｉ）それらの組合せから選択されるＳＨＰ２阻害剤を投与することを含むことができる。ＲＡＳ経路シグナル伝達物質を標的とする治療剤（例えば抗がん剤）に対する細胞（例えば腫瘍細胞）における抵抗性の出現を防ぐまたは遅らせるための方法は、トラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）および化合物Ｂを投与することを含むことができる。ＲＡＳ経路シグナル伝達物質を標的とする治療剤（例えば抗がん剤）に対する細胞（例えば腫瘍細胞）における抵抗性の出現を防ぐまたは遅らせるための方法は、トラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）および化合物Ａを投与することを含むことができる。ＲＡＳ経路シグナル伝達物質を標的とする治療剤（例えば抗がん剤）に対する細胞（例えば腫瘍細胞）における抵抗性の出現を防ぐまたは遅らせるための方法は、トラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）および化合物Ｃを投与することを含むことができる。ＲＡＳ経路シグナル伝達物質を標的とする治療剤（例えば抗がん剤）に対する細胞（例えば腫瘍細胞）における抵抗性の出現を防ぐまたは遅らせるための方法は、トラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）および表１から選択される化合物を投与することを含むことができる。ＲＡＳ経路シグナル伝達物質を標的とする治療剤（例えば抗がん剤）に対する細胞（例えば腫瘍細胞）における抵抗性の出現を防ぐまたは遅らせるための方法は、トラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）および表２から選択される化合物を投与することを含むことができる。ＲＡＳ経路シグナル伝達物質を標的とする治療剤（例えば抗がん剤）に対する細胞（例えば腫瘍細胞）における抵抗性の出現を防ぐまたは遅らせるための方法は、トラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）およびＳＨＰ０９９を投与することを含むことができる。ＲＡＳ経路シグナル伝達物質を標的とする治療剤（例えば抗がん剤）に対する細胞（例えば腫瘍細胞）における抵抗性の出現を防ぐまたは遅らせるための方法は、トラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）およびＮＳＣ−８７８７７を投与することを含むことができる。ＲＡＳ経路シグナル伝達物質を標的とする治療剤（例えば抗がん剤）に対する細胞（例えば腫瘍細胞）における抵抗性の出現を防ぐまたは遅らせるための方法は、トラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）、ならびに式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式Ｉ−Ｖ１、式Ｉ−Ｖ２、式Ｉ−Ｗ、式Ｉ−Ｘ、式Ｉ−Ｙ、式Ｉ−Ｚ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＩＶ−Ｘ、式ＩＶ−Ｙ、式ＩＶ−Ｚ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、および式Ｘのいずれか１つのＳＨＰ２阻害剤化合物；（ｖｉ）ＴＮＯ１５５、ならびに；（ｖｉｉ）国際ＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０４１５７７（ＷＯ２０１８０１３５９７）（その全体を参照によって本明細書に組み入れる）に開示されるＳＨＰ２阻害剤；（ｖｉｉｉ）化合物Ｃ；（ｉｘ）本明細書に開示される表１からの化合物；（ｘ）本明細書に開示される表２からの化合物；ならびに（ｘｉ）それらの組合せを投与することを含むことができる。
いくつかの実施形態において、本開示は、耐性がある腫瘍を、ＲＡＳ経路シグナル伝達物質を標的とする治療剤に対して再感作させるための方法であって、ＳＨＰ２阻害剤を投与することを含む、方法を提供する。特定の実施形態において、治療剤は、ＭＡＰＫ阻害剤（例えば、ＭＥＫ阻害剤またはＥＲＫ阻害剤）である。好適なＭＡＰＫ阻害剤は、当該技術分野で知られ、本明細書に開示され、限定されないが、ＭＥＫ阻害剤、Ｃａｎｃｅｒｓ（Ｂａｓｅｌ）、２０１５年９月；７（３）：１７５８〜１７８４頁（その全体を参照によって本明細書に組み入れる）に記載される１つまたはそれ以上のＭＡＰＫ阻害剤、トラメチニブ、ビニメチニブ、セルメチニブ、コビメチニブ、ＬＥｒａｆＡＯＮ（ＮｅｏＰｈａｒｍ）、ＩＳＩＳ ５１３２；ベムラフェニブ、ピマセルチブ、ＴＡＫ７３３、ＲＯ４９８７６５５（ＣＨ４９８７６５５）；ＣＩ−１０４０；ＰＤ−０３２５９０１；ＣＨ５１２６７６６；ＭＡＰ８５５；ＡＺＤ６２４４；レファメチニブ（ＲＤＥＡ １１９／ＢＡＹ ８６−９７６６）；ＧＤＣ−０９７３／ＸＬ５８１；ＡＺＤ８３３０（ＡＲＲＹ−４２４７０４／ＡＲＲＹ−７０４）；ＲＯ５１２６７６６（Ｒｏｃｈｅ、ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０１４年１１月２５日；９（１１）に記載、その全体を参照によって本明細書に組み入れる）；およびＧＳＫ１１２０２１２（または「ＪＴＰ−７４０５７」、Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１１年３月１日；１７（５）：９８９〜１０００頁、その全体を参照によって本明細書に組み入れる）の１つまたはそれ以上が挙げられる。
いくつかの実施形態において、本開示は、ＳＨＰ２阻害剤で細胞（例えば、がん細胞）を治療するための方法であって、細胞を治療剤（例えばＭＡＰＫ阻害剤）での治療によってＳＨＰ２に依存させる、方法を提供する。治療剤は、ＭＥＫ阻害剤およびＥＲＫ阻害剤から選択されるＭＡＰＫ阻害剤であり得る。治療剤は、天然ＲＡＳ経路の負フィードバック機構の軽減を介するＲＡＳ経路の過剰活性化を誘発し得、過剰活性化したＲＡＳ経路は、ＳＨＰ２シグナリングに（例えばＧＴＰをＲＡＳに再結合させることをプライミングするために）依存する。治療剤（例えばＭＡＰＫ阻害剤）を組み合わせるＳＨＰ２阻害剤の投与は、治療剤によるＲＡＳ経路のこのような過剰活性化を防ぐことができる。このような細胞は、（例えばＧＴＰをＲＡＳに再結合させるために）ＳＨＰ２に細胞依存性を付与するＲＡＳ経路変異を含んでもいいが、必要ではない。ＭＡＰＫ阻害剤（例えばＭＥＫまたはＥＲＫ阻害剤）と組み合わせるＳＨＰ２阻害剤の治療は、ＭＡＰＫ阻害剤で誘発されたＲＡＳ経路のフィードバック活性化を防ぐことができる。
本発明はまた、対象が、ＳＨＰ２阻害に応答する腫瘍を有するかどうかを判断するための方法を提供する。方法は、腫瘍がＮＦ１LOFサブタイプとして分類されるかどうかを判断すること、および、腫瘍がＮＦ１LOFサブタイプとして分類される場合、対象にＳＨＰ２の阻害剤を投与することを含むことができる。いくつかの実施形態において、判断することは、例えば実験を介して実験的に判断することを含むことができる。腫瘍のサブタイプを判断するためのこのような方法は、当該技術分野で知られ、遺伝子型決定すること、ＮＦ１タンパク質レベルを測定すること、（例えばウエスタンブロット法、質量分析方法、サイズ排除クロマトグラフィーのような任意の好適な方法を介して）ＮＦ１のサイズを決定すること、または、ＲＡＳ−ＧＴＰの蓄積アッセイのような機能的アッセイにより測定することを含むことができる。
一実施形態において、本発明は、がんを有する対象が、ＳＨＰ２阻害に応答するかどうかを判断するための方法であって、がんがＫＲＡＳG12Cサブタイプとして分類されるかどうかを判断すること、および、生体サンプルがＫＲＡＳG12Cサブタイプとして分類される場合、対象にＳＨＰ２の阻害剤を投与することを含む、方法を提供する。ＫＲＡＳサブタイプを判断するための方法は、当該技術分野で知られ、本開示にしたがう使用に好適であり、限定されないが、例えばＤｏｍａｇａｌａら、Ｐｏｌ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ ３：１４５〜１６４頁（２０１２）（その全体を参照によって本明細書に組み入れる）に記載される、直接シーケンシング、次世代シーケンシング、および（ＣＥ−ＩＶＤマーク付き）高感度診断アッセイの利用を含み、ＴｈｅｒａＳｃｒｅｅｎ ＰＣＲ；ＡｍｏｙＤｘ；ＰＮＡＣｌａｍｐ；ＲｅａｌＱｕａｌｉｔｙ；ＥｎｔｒｏＧｅｎ；ＬｉｇｈｔＭｉｘ；ＳｔｒｉｐＡｓｓａｙ；Ｈｙｂｃｅｌｌ ｐｌｅｘＡ；Ｄｅｖｙｓｅｒ；Ｓｕｒｖｅｙｏｒ；Ｃｏｂａｓ；および、ＴｈｅｒａＳｃｒｅｅｎ Ｐｙｒｏを含む。
一実施形態において、本発明は、がんを有する対象が、ＳＨＰ２阻害に応答するかどうかを判断するための方法であって、がんがＫＲＡＳG12Dサブタイプとして分類されるかどうかを判断すること、および、生体サンプルがＫＲＡＳG12Dサブタイプとして分類される場合、対象にＳＨＰ２の阻害剤を投与することを含む、方法を提供する。
一実施形態において、本発明は、がんを有する対象が、ＳＨＰ２阻害に応答するかどうかを判断するための方法であって、がんがＫＲＡＳG12Sサブタイプとして分類されるかどうかを判断すること、および、生体サンプルがＫＲＡＳG12Sサブタイプとして分類される場合、対象にＳＨＰ２の阻害剤を投与することを含む、方法を提供する。
一実施形態において、本発明は、がんを有する対象が、ＳＨＰ２阻害に応答するかどうかを判断するための方法であって、がんがＫＲＡＳG12Vサブタイプとして分類されるかどうかを判断すること、および、生体サンプルがＫＲＡＳG12Vサブタイプとして分類される場合、対象にＳＨＰ２の阻害剤を投与することを含む、方法を提供する。
一実施形態において、本開示は、ＳＨＰ２阻害剤を含む治療が、ＳＨＰ２関連の疾患または障害に罹患する患者に投与するのに最適であるかどうかを判断する方法を提供する。いくつかの態様において、疾患または障害は、がんである。いくつかの態様において、患者がＳＨＰ２阻害剤を含む治療を受けなければならないかどうかを判断することは、がんがＮＦ１LOFサブタイプとして分類されるかどうかを判断すること、および、そうであれば患者がＳＨＰ２阻害剤治療を受けなければならないことを判断することを含む。いくつかの態様において、患者がＳＨＰ２阻害剤を含む治療を受けなければならないかどうかを判断することは、がんがＫＲＡＳG12Cサブタイプとして分類されるかどうかを判断すること、および、そうであれば患者がＳＨＰ２阻害剤治療を受けなければならないことを判断することを含む。いくつかの態様において、患者がＳＨＰ２阻害剤を含む治療を受けなければならないかどうかを判断することは、がんがＫＲＡＳG12Aサブタイプとして分類されるかどうかを判断すること、および、そうであれば患者がＳＨＰ２阻害剤治療を受けなければならないことを判断することを含む。いくつかの態様において、患者がＳＨＰ２阻害剤を含む治療を受けなければならないかどうかを判断することは、がんがＫＲＡＳG12Sサブタイプとして分類されるかどうかを判断すること、および、そうであれば患者がＳＨＰ２阻害剤治療を受けなければならないことを判断することを含む。いくつかの態様において、患者がＳＨＰ２阻害剤を含む治療を受けなければならないかどうかを判断することは、がんがＫＲＡＳG12Vサブタイプとして分類されるかどうかを判断すること、および、そうであれば患者がＳＨＰ２阻害剤治療を受けなければならないことを判断することを含む。したがって、本開示はまた、ＮＦ１LOFサブタイプ、ＫＲＡＳG12A、ＫＲＡＳG12Cサブタイプ、ＫＲＡＳG12Vサブタイプおよび／またはＫＲＡＳG12Sサブタイプを含むこのような患者をＳＨＰ２阻害剤で治療する方法を提供する。
当業者であれば理解するように、様々な実施形態において、本明細書に開示される全ての治療剤、すなわち、特異的なＴＫＩ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤などは、一般的に、このような阻害剤を必要とする、本明細書に開示される実施形態のいずれか１つまたはそれ以上で使用される。ゆえに、例えば、一般的に例えば、「ＳＨＰ２阻害剤」または一般的に「ＴＫＩ阻害剤」での治療を含む実施形態は、（本文脈が別段必要としない限り）本明細書に開示される、いずれか１つまたはそれ以上のＳＨＰ２阻害剤またはＴＫＩ阻害剤、それぞれでの治療を含むことができる。
開示される組成物および化合物（例えばＳＨＰ２阻害剤および／または他の治療剤）の投与は、治療剤に対する任意の投与様式を介して行うことができる。これらの様式として、経口、経鼻、非経口、経皮、皮下、経膣、バッカル、直腸のような全身または局所性投与、または局所的投与様式が挙げられる。
意図される投与様式により、開示された化合物または医薬組成物は、ときに単位投与量で従来の薬務に一致して、例えば注射液、錠剤、坐剤、丸剤、時間放出カプセル剤、エリキシル剤、チンキ剤、乳剤、シロップ剤、散剤、液剤、懸濁剤等のような固体、半固体、または液体剤形とすることができる。同様に、これらはまた、静脈内（ボーラスおよび注入の両方）、腹腔内、皮下、または筋肉内の形態で投与することもでき、これら全ては、医薬分野において当業者に周知の形態を使用する。ＳＨＰ２阻害剤（単独で、または、例えば本開示にしたがう別の治療剤と組み合わせて）の送達に好適な医薬組成物、およびこれらを製造するための方法は、当業者には直ちに明らかであろう。このような組成物およびこれらを製造するための方法は、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１９版（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５年）に見出され、その全体を本明細書に組み入れる。
例示的な医薬組成物は、ＳＨＰ２阻害剤を単独で含む、または、ａ）賦形剤、例えば、純水、水素化または部分水素化植物油もしくはその混合物、トウモロコシ油、オリーブ油、ヒマワリ油、ベニバナ油、ＥＰＡもしくはＤＨＡのような魚油のようなトリグリセリド油、もしくはそのエステルもしくはトリグリセリドもしくはその混合物、オメガ−３脂肪酸もしくはその誘導体、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、ナトリウム、サッカリン、グルコースおよび／もしくはグリシン；ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムおよび／もしくはポリエチレングリコール；錠剤に対してはまた；ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、炭酸マグネシウム、グルコースもしくはベータ−ラクトースのような天然糖、トウモロコシ甘味料、アカシア、トラガカントもしくはアルギン酸ナトリウムのような天然および合成ゴム、ワックスおよび／もしくはポリビニルピロリドン、所望により；ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、メチルセルロース、ベントナイト、キサンタンガム、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、もしくは発泡性混合物；ｅ）吸収剤、着色剤、風味剤および甘味料；ｆ）Ｔｗｅｅｎ８０、Ｌａｂｒａｓｏｌ、ＨＰＭＣ、ＤＯＳＳ、ｃａｐｒｏｙｌ９０９、ｌａｂｒａｆａｃ、ｌａｂｒａｆｉｌ、ｐｅｃｅｏｌ、ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ、ｃａｐｍｕｌ ＭＣＭ、ｃａｐｍｕｌ ＰＧ−１２、ｃａｐｔｅｘ３５５、ｇｅｌｕｃｉｒｅ、ビタミンＥ ＴＧＰＳもしくは他の許容される乳化剤のような、乳化剤もしくは分散化剤；ならびに／または、ｇ）シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−シクロデキストリン、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ２００のような、化合物の吸収を向上させる薬剤のような、本開示にしたがう別の治療剤および医薬的に許容される担体と組み合わせる、錠剤およびゼラチンカプセル剤である。
液体の、特に注射可能な組成物は、例えば、溶解、分散などにより製造することができる。例えば、ＳＨＰ２阻害剤（単独で、または、本開示にしたがう別の治療剤と組み合わせて）は、例えば水、塩水、水性デキストロース、グリセリン、エタノールなどのような医薬的に許容される溶媒に溶解するか、または混合し、これにより、注射可能な等張性液剤または懸濁剤を形成する。アルブミンのようなタンパク質、カイロミクロン粒子、または血清タンパク質を使用して、ＳＨＰ２阻害剤（単独で、または、本開示にしたがう別の治療剤と組み合わせて）を可溶化することができる。
ＳＨＰ２阻害剤はまた、担体としてプロピレングリコールのようなポリアルキレングリコールを使用して、単独で、または、本開示にしたがう別の治療剤と組み合わせて坐剤として製剤化することができ、脂肪乳剤または懸濁剤から製造することができる。
ＳＨＰ２阻害剤はまた、単独か、または本開示にしたがう別の治療剤と組み合わせるかのいずれかで、小型単層小胞体、大型単層小胞体および多層小胞体のようなリポソーム送達系の形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンを含有する各種リン脂質から形成することができる。いくつかの実施形態において、米国特許第５，２６２，５６４号（その内容は、参照によって本明細書に組み入れる）に記載される通り、脂質成分の膜は、薬物の水溶液で水和されて、薬物をカプセル化する脂質層が形成される。
ＳＨＰ２阻害剤はまた、開示された化合物が結合する個々の担体としてモノクローナル抗体を使用して送達することもできる。ＳＨＰ２阻害剤はまた、標的化可能な薬物担体として可溶性ポリマーと結合することもできる。このようなポリマーとして、パルミトイル残基で置換される、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパナミドフェノール（ｐｏｌｙｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌａｓｐａｎａｍｉｄｅｐｈｅｎｏｌ）、またはポリエチレンオキシドポリリジンを挙げることができる。さらに、ＳＨＰ２阻害剤は、薬物の制御放出を達成するのに有用な生分解性ポリマーの１種、例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーと結合することができる。一実施形態において、開示された化合物は、ポリマー、例えばポリカルボン酸ポリマーまたはポリアクリレートに共有結合していない。
非経口注射液投与は、一般的に、皮下、筋肉内、または静脈内の注射および注入で使用される。注射液は、液体液剤もしくは懸濁剤、または注射前の液体に溶解するのに好適な固体形態のいずれかとして、従来の形態で製造することができる。
本発明の別の態様は、ＳＨＰ２阻害剤（単独で、または、例えば本開示にしたがう別の治療剤と組み合わせて）および医薬的に許容される担体を含む、医薬組成物に関する。医薬的に許容される担体は、さらに添加剤、賦形剤、または界面活性剤を含むことができる。
ゆえに、本開示は、本明細書に開示される方法、例えばＳＨＰ２単独療法で使用するための、１つまたはそれ以上のＳＨＰ２阻害剤を含む、組成物（例えば医薬組成物）を提供する。このような組成物は、ＳＨＰ２阻害剤、ならびに、例えば１つまたはそれ以上の担体、添加剤、賦形剤、および／または界面活性剤を含むことができる。
本開示は、本明細書に開示される方法、例えばＳＨＰ２組合せ療法で使用するための、１つまたはそれ以上のＳＨＰ２阻害剤、および１つまたはそれ以上の追加の治療剤を含む、組成物（例えば医薬組成物）を提供する。このような組成物は、ＳＨＰ２阻害剤、追加の治療剤（例えばＴＫＩ、ＭＡＰＫ経路阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、ＡＬＫ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤）、ならびに、例えば１つまたはそれ以上の担体、添加剤、賦形剤、および／または界面活性剤を含むことができる。
本開示は、本明細書に開示される方法、例えばＳＨＰ２組合せ療法で使用するための、１つまたはそれ以上のＳＨＰ２阻害剤、および１つまたはそれ以上のＭＥＫ阻害剤を含む、組成物（例えば医薬組成物）を提供する。このような組成物は、ＳＨＰ２阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ならびに、例えば１つまたはそれ以上の担体、添加剤、賦形剤、および／または界面活性剤を含むことができる。このような組成物は、ＳＨＰ２阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ならびに、例えば１つまたはそれ以上の担体、添加剤、賦形剤、および／または界面活性剤から本質的になることができる。このような組成物は、ＳＨＰ２阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ならびに、例えば１つまたはそれ以上の担体、添加剤、賦形剤、および／または界面活性剤からなることができる。例えば、本開示の組成物の１つの非限定的な例は、（ａ）ＳＨＰ２阻害剤；（ｂ）トラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）；セルメチニブ（ＡＺＤ６２４４）；コビメチニブ（ＧＤＣ−０９７３／ＸＬ５８１）、ビニメチニブ、ベムラフェニブ、ピマセルチブ、ＴＡＫ７３３、ＲＯ４９８７６５５（ＣＨ４９８７６５５）；ＣＩ−１０４０；ＰＤ−０３２５９０１；ＣＨ５１２６７６６；ＭＡＰ８５５；レファメチニブ（ＲＤＥＡ １１９／ＢＡＹ ８６−９７６６）；ＲＯ５１２６７６６、ＡＺＤ８３３０（ＡＲＲＹ−４２４７０４／ＡＲＲＹ−７０４）；およびＧＳＫ１１２０２１２の１つまたはそれ以上から選択されるＭＥＫ阻害剤；ならびに、（ｃ）１つまたはそれ以上の担体、添加剤、賦形剤、および／または界面活性剤を含む、これらから本質的になる、またはこれらからなることができる。本開示の組成物の別の非限定的な例は、（ａ）ＭＥＫ阻害剤；（ｂ）（ｉ）化合物Ａ；（ｉｉ）化合物Ｂ；（ｉｉｉ）ＳＨＰ０９９；（ｉｖ）ＮＳＣ−８７８７７；（ｖ）式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式Ｉ−Ｖ１、式Ｉ−Ｖ２、式Ｉ−Ｗ、式Ｉ−Ｘ、式Ｉ−Ｙ、式Ｉ−Ｚ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＩＶ−Ｘ、式ＩＶ−Ｙ、式ＩＶ−Ｚ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、および式Ｘのいずれか１つのＳＨＰ２阻害剤化合物；（ｖｉ）ＴＮＯ１５５；（ｖｉｉ）国際ＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０４１５７７（ＷＯ２０１８０１３５９７）（その全体を参照によって本明細書に組み入れる）に開示されるＳＨＰ２阻害剤；（ｖｉｉｉ）化合物Ｃ；（ｉｘ）本明細書に開示される表１からの化合物；（ｘ）本明細書に開示される表２からの化合物；ならびに（ｘｉ）それらの組合せから選択されるＳＨＰ２阻害剤；ならびに、（ｃ）１つまたはそれ以上の担体、添加剤、賦形剤、および／または界面活性剤を含む、これらから本質的になる、またはこれらからなることができる。
本開示の組成物の別の非限定的な例は、（ａ）化合物Ｂ、（ｂ）トラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）；セルメチニブ（ＡＺＤ６２４４）；コビメチニブ（ＧＤＣ−０９７３／ＸＬ５８１）、ビニメチニブ、ベムラフェニブ、ピマセルチブ、ＴＡＫ７３３、ＲＯ４９８７６５５（ＣＨ４９８７６５５）；ＣＩ−１０４０；ＰＤ−０３２５９０１；ＣＨ５１２６７６６；ＭＡＰ８５５；レファメチニブ（ＲＤＥＡ １１９／ＢＡＹ ８６−９７６６）；ＲＯ５１２６７６６、ＡＺＤ８３３０（ＡＲＲＹ−４２４７０４／ＡＲＲＹ−７０４）；およびＧＳＫ１１２０２１２の１つまたはそれ以上から選択されるＭＥＫ阻害剤、ならびに、（ｃ）１つまたはそれ以上の担体、添加剤、賦形剤、および／または界面活性剤を含む、これらから本質的になる、またはこれらからなることができる。本開示の組成物の別の非限定的な例は、（ａ）トラメチニブ；（ｂ）（ｉ）化合物Ａ；（ｉｉ）化合物Ｂ；（ｉｉｉ）ＳＨＰ０９９；（ｉｖ）ＮＳＣ−８７８７７；（ｖ）式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式Ｉ−Ｖ１、式Ｉ−Ｖ２、式Ｉ−Ｗ、式Ｉ−Ｘ、式Ｉ−Ｙ、式Ｉ−Ｚ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＩＶ−Ｘ、式ＩＶ−Ｙ、式ＩＶ−Ｚ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、および式Ｘのいずれか１つのＳＨＰ２阻害剤化合物；（ｖｉ）ＴＮＯ１５５；（ｖｉｉ）国際ＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０４１５７７（ＷＯ２０１８０１３５９７）（その全体を参照によって本明細書に組み入れる）に開示されるＳＨＰ２阻害剤；（ｖｉｉｉ）化合物Ｃ；（ｉｘ）本明細書に開示される表１からの化合物；（ｘ）本明細書に開示される表２からの化合物；ならびに（ｘｉ）それらの組合せから選択されるＳＨＰ２阻害剤；ならびに、（ｃ）１つまたはそれ以上の担体、添加剤、賦形剤、および／または界面活性剤を含む、これらから本質的になる、またはこれらからなることができる。
本開示の組成物の別の非限定的な例は、（ａ）化合物Ｂ；（ｂ）トラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）；ならびに、（ｃ）１つまたはそれ以上の担体、添加剤、賦形剤、および／または界面活性剤を含む、これらから本質的になる、またはこれらからなることができる。
本開示の組成物の別の非限定的な例は、（ａ）化合物Ａ；（ｂ）トラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）；ならびに、（ｃ）１つまたはそれ以上の担体、添加剤、賦形剤、および／または界面活性剤を含む、これらから本質的になる、またはこれらからなることができる。
本開示の組成物の別の非限定的な例は、（ａ）化合物Ｃ；（ｂ）トラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）；ならびに、（ｃ）１つまたはそれ以上の担体、添加剤、賦形剤、および／または界面活性剤を含む、これらから本質的になる、またはこれらからなることができる。
本開示の組成物の別の非限定的な例は、（ａ）表１の化合物から選択される化合物；（ｂ）トラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）；ならびに、（ｃ）１つまたはそれ以上の担体、添加剤、賦形剤、および／または界面活性剤を含む、これらから本質的になる、またはこれらからなることができる。
本開示の組成物の別の非限定的な例は、（ａ）表２の化合物から選択される化合物；（ｂ）トラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）；ならびに、（ｃ）１つまたはそれ以上の担体、添加剤、賦形剤、および／または界面活性剤を含む、これらから本質的になる、またはこれらからなることができる。
本開示の組成物の別の非限定的な例は、（ａ）ＳＨＰ０９９；（ｂ）トラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）；ならびに、（ｃ）１つまたはそれ以上の担体、添加剤、賦形剤、および／または界面活性剤を含む、これらから本質的になる、またはこれらからなることができる。
本開示の組成物の別の非限定的な例は、（ａ）トラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）；（ｂ）式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式Ｉ−Ｖ１、式Ｉ−Ｖ２、式Ｉ−Ｗ、式Ｉ−Ｘ、式Ｉ−Ｙ、式Ｉ−Ｚ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＩＶ−Ｘ、式ＩＶ−Ｙ、式ＩＶ−Ｚ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、および式Ｘのいずれか１つのＳＨＰ２阻害剤化合物；ならびに、（ｃ）１つまたはそれ以上の担体、添加剤、賦形剤、および／または界面活性剤を含む、これらから本質的になる、またはこれらからなることができる。
組成物は、従来の混合、造粒またはコーティングの方法にしたがってそれぞれ製造し、本医薬組成物は、重量または体積で約０．１％〜約９９％、約５％〜約９０％、または約１％〜約２０％の開示された化合物を含有することができる。
開示された化合物を利用する投与レジメンは、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別および病状；治療する状態の重症度；投与経路；患者の腎機能および肝機能を含む、各種因子；ならびに、利用される特定の開示された化合物に応じて選択される。当該技術分野の医師または獣医師は、状態の進行を予防、対抗、または停止するために必要な薬物の有効量を容易に決定し、処方することができる。
ＳＨＰ２阻害剤の有効な投与量は、示された効果のために使用される場合、状態を治療するために必要に応じて約０．５ｍｇ〜約５０００ｍｇの範囲である。インビボまたはインビトロでの使用のための組成物は、約０．５、５、２０、５０、７５、１００、１５０、２５０、５００、７５０、１０００、１２５０、２５００、３５００、もしくは５０００ｍｇの開示される化合物、または、列挙された用量の１つの量と別の量との範囲で含有することができる。一実施形態において、組成物は、刻み目を入れた錠剤の形態である。
ＡＬＫ阻害剤の有効な投与量は、示された効果のために使用される場合、状態を治療するために必要に応じて約０．５ｍｇ〜約５０００ｍｇの範囲である。インビボまたはインビトロでの使用のための組成物は、約０．５、５、２０、５０、７５、１００、１５０、２５０、５００、７５０、１０００、１２５０、２５００、３５００、もしくは５０００ｍｇの開示される化合物、または、列挙された用量の１つの量と別の量との範囲で含有することができる。一実施形態において、組成物は、刻み目を入れた錠剤の形態である。
ＥＧＦＲ阻害剤の有効な投与量は、示された効果のために使用される場合、状態を治療するために必要に応じて約０．５ｍｇ〜約５０００ｍｇの範囲である。インビボまたはインビトロでの使用のための組成物は、約０．５、５、２０、５０、７５、１００、１５０、２５０、５００、７５０、１０００、１２５０、２５００、３５００、もしくは５０００ｍｇの開示される化合物、または、列挙された用量の１つの量と別の量との範囲で含有することができる。一実施形態において、組成物は、刻み目を入れた錠剤の形態である。
ＭＥＫ阻害剤の有効な投与量は、示された効果のために使用される場合、状態を治療するために必要に応じて約０．０５ｍｇ〜約５０００ｍｇの範囲である。インビボまたはインビトロでの使用のための組成物は、約０．０５、０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１、２、５、２０、５０、７５、１００、１５０、２５０、５００、７５０、１０００、１２５０、２５００、３５００、もしくは５０００ｍｇの開示される化合物、または、列挙された用量の１つの量と別の量との範囲で含有することができる。一実施形態において、組成物は、刻み目を入れた錠剤の形態である。
本発明はまた、ＳＨＰ２阻害剤、１つまたはそれ以上の担体、添加剤、賦形剤、および／または界面活性剤で疾患または障害を治療するためのキット、ならびに、対象からのサンプル（例えば腫瘍サンプル）がＳＨＰ２治療に対して感受性を示す可能性があるかどうかを判断するための手段を提供する。いくつかの実施形態において、判断するための手段は、サンプルが、ＮＦ１LOF変異、ＫＲＡＳG12C変異、ＫＲＡＳG12D変異、ＫＲＡＳG12S変異、および／またはＫＲＡＳG12V変異を含むかどうかを判断するための手段を含む。このような手段は、限定されないが、例えばＤｏｍａｇａｌａら、Ｐｏｌ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ ３：１４５〜１６４頁（２０１２）（その全体を参照によって本明細書に組み入れる）に記載される、直接シーケンシング、および（ＣＥ−ＩＶＤマーク付き）高感度診断アッセイの利用を含み、ＴｈｅｒａＳｃｒｅｅｎ ＰＣＲ；ＡｍｏｙＤｘ；ＰＮＡＣｌａｍｐ；ＲｅａｌＱｕａｌｉｔｙ；ＥｎｔｒｏＧｅｎ；ＬｉｇｈｔＭｉｘ；ＳｔｒｉｐＡｓｓａｙ；Ｈｙｂｃｅｌｌ ｐｌｅｘＡ；Ｄｅｖｙｓｅｒ；Ｓｕｒｖｅｙｏｒ；Ｃｏｂａｓ；および、ＴｈｅｒａＳｃｒｅｅｎ Ｐｙｒｏを含む。
本明細書中で言及するか、または出願データシートに列挙された、米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、ＰＣＴ特許出願、ＰＣＴ特許出願公開、外国の特許、外国の特許出願、および非特許の刊行物の全ては、その全体を参照によって本明細書に組み入れる。以上のことから、本発明の具体的な実施形態は、例示を目的として本明細書で記載されているが、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、様々な改変が行われることが理解されよう。
例示的な実施形態
本開示のいくつかの実施形態は、以下の実施形態Ｉである：
実施形態Ｉ−１。ＫＲＡＳG12Cバリアントをコードする変異を含有する細胞を含む疾患または障害を有する対象を治療する方法であって、対象にＳＨＰ２の阻害剤を提供することを含む、方法。
実施形態Ｉ−１ａ。ＫＲＡＳG12Cバリアントをコードする変異を含有する細胞を含む疾患または障害を治療する方法で使用するＳＨＰ２の阻害剤。
実施形態Ｉ−１ｂ。ＫＲＡＳG12Cバリアントをコードする変異を含有する細胞を含む疾患または障害を治療するための薬剤を製造するためのＳＨＰ２の阻害剤の使用。
実施形態Ｉ−２。ＮＦ１機能喪失（ＮＦ１LOF）バリアントをコードする変異を伴う細胞を含む疾患または障害を有する対象を治療する方法であって、対象にＳＨＰ２の阻害剤を提供することを含む、方法。
実施形態Ｉ−２ａ。ＮＦ１機能喪失（ＮＦ１LOF）バリアントをコードする変異を伴う細胞を含む疾患または障害を治療する方法で使用するＳＨＰ２の阻害剤。
実施形態Ｉ−２ｂ。ＮＦ１機能喪失（ＮＦ１LOF）バリアントをコードする変異を伴う細胞を含む疾患または障害を治療するための薬剤を製造するためのＳＨＰ２の阻害剤の使用。
実施形態Ｉ−３。ＳＨＰ２を通じてシグナリングフラックスに細胞を少なくとも部分的に依存させる対象の細胞におけるＲＡＳ経路変異に関連する疾患または障害を有する対象を治療する方法であって、対象にＳＨＰ２の阻害剤を提供することを含む、方法。
実施形態Ｉ−３ａ。ＳＨＰ２を通じてシグナリングフラックスに細胞を少なくとも部分的に依存させる細胞におけるＲＡＳ経路変異に関連する疾患または障害を治療する方法で使用するＳＨＰ２の阻害剤。
実施形態Ｉ−３ｂ。ＳＨＰ２を通じてシグナリングフラックスに細胞を少なくとも部分的に依存させる細胞におけるＲＡＳ経路変異に関連する疾患または障害を治療するための薬剤を製造するためのＳＨＰ２の阻害剤の使用。
実施形態Ｉ−４。ＲＡＳ経路変異は、ＫＲＡＳ変異、ＮＲＡＳ変異、ＳＯＳ変異、ＢＲＡＦクラスＩＩＩ変異、クラスＩ ＭＥＫ１変異、クラスＩＩ ＭＥＫ１変異、およびＮＦ１変異から選択されるＲＡＳ変異である、実施形態Ｉ−３に記載の方法。
実施形態Ｉ−５。ＫＲＡＳ変異は、ＫＲＡＳG12A変異、ＫＲＡＳG12C変異、ＫＲＡＳG12D変異、ＫＲＡＳG12F変異、ＫＲＡＳG12I変異、ＫＲＡＳG12L変異、ＫＲＡＳG12R変異、ＫＲＡＳG12S変異、ＫＲＡＳG12V変異、およびＫＲＡＳG12Y変異から選択される、実施形態Ｉ−４に記載の方法。
実施形態Ｉ−６。ＫＲＡＳ変異は、ＫＲＡＳG12Cである、実施形態Ｉ−４に記載の方法。
実施形態Ｉ−７。ＫＲＡＳ変異は、ＫＲＡＳG12Aである、実施形態Ｉ−４に記載の方法。
実施形態Ｉ−８。ＢＲＡＦクラスＩＩＩ変異は、ヒトＢＲＡＦにおける以下のアミノ酸置換：Ｄ２８７Ｈ；Ｐ３６７Ｒ；Ｖ４５９Ｌ；Ｇ４６６Ｖ；Ｇ４６６Ｅ；Ｇ４６６Ａ；Ｓ４６７Ｌ；Ｇ４６９Ｅ；Ｎ５８１Ｓ；Ｎ５８１Ｉ；Ｄ５９４Ｎ；Ｄ５９４Ｇ；Ｄ５９４Ａ；Ｄ５９４Ｈ；Ｆ５９５Ｌ；Ｇ５９６Ｄ；Ｇ５９６ＲおよびＡ７６２Ｅの１つまたはそれ以上から選択される、実施形態Ｉ−４に記載の方法。
実施形態Ｉ−９。ＮＦ１変異は、機能喪失変異である、実施形態Ｉ−４に記載の方法。
実施形態Ｉ−１０。クラスＩ ＭＥＫ１変異は、ヒトＭＥＫ１における以下のアミノ酸置換：Ｄ６７Ｎ；Ｐ１２４Ｌ；Ｐ１２４Ｓ；およびＬ１７７Ｖの１つまたはそれ以上から選択される、実施形態Ｉ−４に記載の方法。
実施形態Ｉ−１１。クラスＩＩ ＭＥＫ１変異は、ヒトＭＥＫ１における以下のアミノ酸置換：ΔＥ５１−Ｑ５８；ΔＦ５３−Ｑ５８；Ｅ２０３Ｋ；Ｌ１７７Ｍ；Ｃ１２１Ｓ；Ｆ５３Ｌ；Ｋ５７Ｅ；Ｑ５６Ｐ；およびＫ５７Ｎの１つまたはそれ以上から選択される、実施形態Ｉ−４に記載の方法。
実施形態Ｉ−１２。対象にＲＡＳ経路の阻害剤を提供することをさらに含む、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−１１のいずれか１項に記載の方法。
実施形態Ｉ−１３。ＲＡＳ経路の阻害剤は、ＭＡＰＫ阻害剤である、実施形態Ｉ−１２に記載の方法。
実施形態Ｉ−１４。ＲＡＳ経路の阻害剤は、ＭＥＫ阻害剤またはＥＲＫ阻害剤である、実施形態Ｉ−１３に記載の方法。
実施形態Ｉ−１５。Ｒａｓ経路の阻害剤は、トラメチニブ、ビニメチニブ、セルメチニブ、コビメチニブ、ＬＥｒａｆＡＯＮ（ＮｅｏＰｈａｒｍ）、ＩＳＩＳ ５１３２；ベムラフェニブ、ピマセルチブ、ＴＡＫ７３３、ＲＯ４９８７６５５（ＣＨ４９８７６５５）；ＣＩ−１０４０；ＰＤ−０３２５９０１；ＣＨ５１２６７６６；ＭＡＰ８５５；ＡＺＤ６２４４；レファメチニブ（ＲＤＥＡ １１９／ＢＡＹ ８６−９７６６）；ＧＤＣ−０９７３／ＸＬ５８１；ＡＺＤ８３３０（ＡＲＲＹ−４２４７０４／ＡＲＲＹ−７０４）；ＲＯ５１２６７６６；ＡＲＳ−８５３；ＬＹ３２１４９９６；ＢＶＤ５２３；ＧＳＫ１１２０２１２；ウリキセルチニブ、およびアベマシクリブの１つまたはそれ以上から選択される、実施形態Ｉ−１２に記載の方法。
実施形態Ｉ−１６。疾患または状態は、腫瘍である、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−１５のいずれか１項に記載の方法。
実施形態Ｉ−１７。腫瘍は、ＮＳＣＬＣ、結腸がん、食道がん、直腸がん、ＪＭＭＬ、乳がん、黒色腫、シュワン細胞腫、および膵がんから選択される、実施形態Ｉ−１６に記載の方法。
実施形態Ｉ−１８。ＮＦ１機能喪失変異に関連する疾患を有する対象を治療する方法であって、対象にＳＨＰ２の阻害剤を提供することを含む、方法。
実施形態Ｉ−１８ａ。ＮＦ１機能喪失変異に関連する疾患を治療する方法で使用するＳＨＰ２の阻害剤。
実施形態Ｉ−１８ｂ。ＮＦ１機能喪失変異に関連する疾患を治療するための薬剤を製造するためのＳＨＰ２の阻害剤の使用。
実施形態Ｉ−１９。疾患は、ＮＦ１機能喪失変異を伴う細胞を含む腫瘍である、実施形態Ｉ−１８に記載の方法。
実施形態Ｉ−２０。腫瘍は、ＮＳＣＬＣまたは黒色腫腫瘍である、実施形態Ｉ−１９に記載の方法。
実施形態Ｉ−２１。疾患は、神経線維腫症Ｉ型、神経線維腫症ＩＩ型、神経鞘腫症、およびＷａｔｓｏｎ症候群から選択される、実施形態Ｉ−１８の方法。
実施形態Ｉ−２２。対象にＲＡＳ経路の阻害剤を提供することをさらに含む、実施形態Ｉ−１８〜Ｉ−２１のいずれか１項に記載の方法。
実施形態Ｉ−２３。ＲＡＳ経路阻害剤は、トラメチニブ、ビニメチニブ、セルメチニブ、コビメチニブ、ＬＥｒａｆＡＯＮ（ＮｅｏＰｈａｒｍ）、ＩＳＩＳ ５１３２；ベムラフェニブ、ピマセルチブ、ＴＡＫ７３３、ＲＯ４９８７６５５（ＣＨ４９８７６５５）；ＣＩ−１０４０；ＰＤ−０３２５９０１；ＣＨ５１２６７６６；ＭＡＰ８５５；ＡＺＤ６２４４；レファメチニブ（ＲＤＥＡ １１９／ＢＡＹ ８６−９７６６）；ＧＤＣ−０９７３／ＸＬ５８１；ＡＺＤ８３３０（ＡＲＲＹ−４２４７０４／ＡＲＲＹ−７０４）；ＲＯ５１２６７６６；ＡＲＳ−８５３；ＬＹ３２１４９９６；ＢＶＤ５２３；ＧＳＫ１１２０２１２；ウリキセルチニブ、およびアベマシクリブの１つまたはそれ以上から選択される、実施形態Ｉ−２２に記載の方法。
実施形態Ｉ−２４。腫瘍を有する対象を治療するための方法であって、
（ａ）対象から得られる生体サンプルがＫＲＡＳ変異体として分類されるかどうかを判断すること、および
（ｂ）生体サンプルがＫＲＡＳG12C変異体、ＫＲＡＳG12D変異体、ＫＲＡＳG12S変異体、またはＫＲＡＳG12V変異体として分類される場合、対象にＳＨＰ２の阻害剤を投与すること
を含む、方法。
実施形態Ｉ−２４ａ。腫瘍を有する対象を治療する方法で使用するＳＨＰ２の阻害剤であって、腫瘍は、ＫＲＡＳG12C変異、ＫＲＡＳG12D変異、ＫＲＡＳG12S変異、またはＫＲＡＳG12V変異を含む、阻害剤。
実施形態Ｉ−２４ｂ。治療のために腫瘍を有する対象を選択する方法であって、
対象から得られる生体サンプルがＫＲＡＳ変異体として分類されるかどうかをインビトロで判断することを含み、
生体サンプルがＫＲＡＳG12C変異体、ＫＲＡＳG12D変異体、ＫＲＡＳG12S変異体、またはＫＲＡＳG12V変異体として分類される場合、対象は治療のために選択される、
方法。
実施形態Ｉ−２４ｃ。腫瘍を治療するための方法であって、
（ａ）対象から得られる生体サンプルがＫＲＡＳ変異体として分類されるかどうかを判断すること、および
（ｂ）生体サンプルがＫＲＡＳG12C変異体、ＫＲＡＳG12D変異体、ＫＲＡＳG12S変異体、またはＫＲＡＳG12V変異体として分類される場合、対象にＳＨＰ２の阻害剤を投与すること
を含む、方法で使用するＳＨＰ２の阻害剤。
実施形態Ｉ−２５。腫瘍を有する対象を治療するための方法であって、
（ａ）対象から得られる生体サンプルがＮＦ１LOF変異体として分類されるかどうかを判断すること、および
（ｂ）生体サンプルがＮＦ１LOF変異体として分類される場合、対象にＳＨＰ２の阻害剤を投与すること
を含む、方法。
実施形態Ｉ−２５ａ。腫瘍を有する対象を治療する方法で使用するＳＨＰ２の阻害剤であって、腫瘍は、ＮＦ１LOF変異を含む、阻害剤。
実施形態Ｉ−２５ｂ。治療のために腫瘍を有する対象を選択する方法であって、
対象から得られる生体サンプルがＮＦ１LOF変異体として分類されるかどうかをインビトロで判断することを含み、
生体サンプルがＮＦ１LOF変異体として分類される場合、対象は治療のために選択される、
方法。
実施形態Ｉ−２５ｃ。腫瘍を治療するための方法であって、
（ａ）対象から得られる生体サンプルがＮＦ１LOF変異体として分類されるかどうかを判断すること、および
（ｂ）生体サンプルがＮＦ１LOF変異体として分類される場合、対象にＳＨＰ２の阻害剤を投与すること
を含む、方法で使用するＳＨＰ２の阻害剤。
実施形態Ｉ−２６。腫瘍を有する対象を治療するための方法であって、
（ａ）対象から得られる生体サンプルがクラス３ ＢＲＡＦ変異体として分類されるかどうかを判断すること、および
（ｂ）生体サンプルがクラス３ ＢＲＡＦ変異体として分類される場合、対象にＳＨＰ２の阻害剤を投与すること
を含む、方法。
実施形態Ｉ−２６ａ。腫瘍を有する対象を治療する方法で使用するＳＨＰ２の阻害剤であって、腫瘍は、クラス３ ＢＲＡＦ変異を含む、阻害剤。
実施形態Ｉ−２６ｂ。治療のために腫瘍を有する対象を選択する方法であって、
対象から得られる生体サンプルがクラス３ ＢＲＡＦ変異体として分類されるかどうかをインビトロで判断することを含み、
生体サンプルがクラス３ ＢＲＡＦ変異体として分類される場合、対象は治療のために選択される、
方法。
実施形態Ｉ−２６ｃ。腫瘍を治療するための方法であって、
（ａ）対象から得られる生体サンプルがクラス３ ＢＲＡＦ変異体として分類されるかどうかを判断すること、および
（ｂ）生体サンプルがクラス３ ＢＲＡＦ変異体として分類される場合、対象にＳＨＰ２の阻害剤を投与すること
を含む、方法で使用するＳＨＰ２の阻害剤。
実施形態Ｉ−２７。腫瘍を有する対象を治療するための方法であって、
（ａ）対象から得られる生体サンプルがクラスＩ ＭＥＫ１変異体として分類されるかどうかを判断すること、および
（ｂ）生体サンプルがクラスＩ ＭＥＫ１変異体として分類される場合、対象にＳＨＰ２の阻害剤を投与すること
を含む、方法。
実施形態Ｉ−２７ａ。腫瘍を有する対象を治療する方法で使用するＳＨＰ２の阻害剤であって、腫瘍は、クラスＩ ＭＥＫ１変異を含む、阻害剤。
実施形態Ｉ−２７ｂ。治療のために腫瘍を有する対象を選択する方法であって、
対象から得られる生体サンプルがクラスＩ ＭＥＫ１変異体として分類されるかどうかをインビトロで判断することを含み、
生体サンプルがクラスＩ ＭＥＫ１変異体として分類される場合、対象は治療のために選択される、
方法。
実施形態Ｉ−２７ｃ。腫瘍を治療するための方法であって、
（ａ）対象から得られる生体サンプルがクラスＩ ＭＥＫ１変異体として分類されるかどうかを判断すること、および
（ｂ）生体サンプルがクラスＩ ＭＥＫ１変異体として分類される場合、対象にＳＨＰ２の阻害剤を投与すること
を含む、方法で使用するＳＨＰ２の阻害剤。
実施形態Ｉ−２８。腫瘍を有する対象を治療するための方法であって、
（ａ）対象から得られる生体サンプルがクラスＩＩ ＭＥＫ１変異体として分類されるかどうかを判断すること、および
（ｂ）生体サンプルがクラスＩＩ ＭＥＫ１変異体として分類される場合、対象にＳＨＰ２の阻害剤を投与すること
を含む、方法。
実施形態Ｉ−２８ａ。腫瘍を有する対象を治療する方法で使用するＳＨＰ２の阻害剤であって、腫瘍は、クラスＩＩ ＭＥＫ１変異を含む、阻害剤。
実施形態Ｉ−２８ｂ。治療のために腫瘍を有する対象を選択する方法であって、
対象から得られる生体サンプルがクラスＩＩ ＭＥＫ１変異体として分類されるかどうかをインビトロで判断することを含み、
生体サンプルがクラスＩＩ ＭＥＫ１変異体として分類される場合、対象は治療のために選択される、
方法。
実施形態Ｉ−２８ｃ。腫瘍を治療するための方法であって、
（ａ）対象から得られる生体サンプルがクラスＩＩ ＭＥＫ１変異体として分類されるかどうかを判断すること、および
（ｂ）生体サンプルがクラスＩＩ ＭＥＫ１変異体として分類される場合、対象にＳＨＰ２の阻害剤を投与すること
を含む、方法で使用するＳＨＰ２の阻害剤。
実施形態Ｉ−２９。ＲＡＳ経路阻害剤の投与を受けている対象において薬物耐性を治療または予防するための方法であって、対象にＳＨＰ２の阻害剤を投与することを含む、方法。
実施形態Ｉ−２９ａ。ＲＡＳ経路阻害剤の投与を受けている対象において薬物耐性を治療または予防するための方法で使用するＳＨＰ２の阻害剤。
実施形態Ｉ−２９ｂ。ＲＡＳ経路阻害剤の投与を受けている対象において薬物耐性を治療または予防するための薬剤を製造するためのＳＨＰ２の阻害剤の使用。
実施形態Ｉ−３０。対象は、ＮＦ１LOF変異を伴う細胞を含有する腫瘍を含む、実施形態Ｉ−２９に記載の方法。
実施形態Ｉ−３１。対象は、ＫＲＡＳG12C変異、ＫＲＡＳG12D変異、ＫＲＡＳG12A変異、ＫＲＡＳG12S変異、またはＫＲＡＳG12V変異を含有する腫瘍を含む、実施形態Ｉ−２９またはＩ−３０に記載の方法。
実施形態Ｉ−３２。ＲＡＳ経路阻害剤は、ＭＥＫ阻害剤である、実施形態Ｉ−２９〜Ｉ−３１のいずれか１項に記載の方法。
実施形態Ｉ−３３。ＭＥＫ阻害剤は、トラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）、セルメチニブ（ＡＺＤ６２４４）、コビメチニブ（ＧＤＣ−０９７３／ＸＬ５８１）、ビニメチニブ、ベムラフェニブ、ピマセルチブ、ＴＡＫ７３３、ＲＯ４９８７６５５（ＣＨ４９８７６５５）；ＣＩ−１０４０；ＰＤ−０３２５９０１、レファメチニブ（ＲＤＥＡ １１９／ＢＡＹ ８６−９７６６）、ＲＯ５１２６７６６、ＡＺＤ８３３０（ＡＲＲＹ−４２４７０４／ＡＲＲＹ−７０４）、ＣＨ５１２６７６６、ＭＡＰ８５５、およびＧＳＫ１１２０２１２の１つまたはそれ以上から選択される、実施形態Ｉ−３２に記載の方法。
実施形態Ｉ−３４。ＲＡＳ経路阻害剤は、ＥＲＫ阻害剤である、実施形態Ｉ−２９〜Ｉ−３１のいずれか１項に記載の方法。
実施形態Ｉ−３５。ＥＲＫ阻害剤は、当該技術分野で知られている任意のＥＲＫ阻害剤；ＬＹ３２１４９９６；ウリキセルチニブ；およびＢＶＤ５２３から選択される、実施形態Ｉ−３４に記載の方法。
実施形態Ｉ−３６。ＳＨＰ２の阻害剤は、（ｉ）化合物Ａ；（ｉｉ）化合物Ｂ；（ｉｉｉ）ＳＨＰ０９９；（ｉｖ）ＮＳＣ−８７８７７；（ｖ）式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式Ｉ−Ｖ１、式Ｉ−Ｖ２、式Ｉ−Ｗ、式Ｉ−Ｘ、式Ｉ−Ｙ、式Ｉ−Ｚ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＩＶ−Ｘ、式ＩＶ−Ｙ、式ＩＶ−Ｚ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、および式Ｘのいずれか１つのＳＨＰ２阻害剤化合物；（ｖｉ）ＴＮＯ１５５；（ｖｉｉ）国際ＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０４１５７７（ＷＯ２０１８０１３５９７）（その全体を参照によって本明細書に組み入れる）に開示されるＳＨＰ２阻害剤；（ｖｉｉｉ）化合物Ｃ；（ｉｘ）本明細書に開示される表１からの化合物；（ｘ）本明細書に開示される表２からの化合物；ならびに（ｘｉ）それらの組合せから選択される、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−３５のいずれか１項に記載の方法。
実施形態Ｉ−３７。ＲＡＳ経路阻害剤およびＳＨＰ２の阻害剤を含む、組合せ療法。
実施形態Ｉ−３８。ＲＡＳ経路阻害剤は、ＭＥＫ阻害剤である、実施形態Ｉ−３７に記載の組合せ療法。
実施形態Ｉ−３９。ＭＥＫ阻害剤は、トラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）、セルメチニブ（ＡＺＤ６２４４）、コビメチニブ（ＧＤＣ−０９７３／ＸＬ５８１）、ビニメチニブ、ベムラフェニブ、ピマセルチブ、ＴＡＫ７３３、ＲＯ４９８７６５５（ＣＨ４９８７６５５）、ＣＩ−１０４０；ＰＤ−０３２５９０１、レファメチニブ（ＲＤＥＡ １１９／ＢＡＹ ８６−９７６６）、ＲＯ５１２６７６６、ＡＺＤ８３３０（ＡＲＲＹ−４２４７０４／ＡＲＲＹ−７０４）、ＣＨ５１２６７６６、ＭＡＰ８５５、およびＧＳＫ１１２０２１２の１つまたはそれ以上から選択される、実施形態Ｉ−３８に記載の組合せ療法。
実施形態Ｉ−４０。ＲＡＳ経路阻害剤は、ＫＲＡＳG12C特異的阻害剤ＡＲＳ−８５３である、実施形態Ｉ−３７に記載の組合せ療法。
実施形態Ｉ−４１。ＳＨＰ２の阻害剤は、（ｉ）化合物Ａ；（ｉｉ）化合物Ｂ；（ｉｉｉ）ＳＨＰ０９９；（ｉｖ）ＮＳＣ−８７８７７；（ｖ）式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式Ｉ−Ｖ１、式Ｉ−Ｖ２、式Ｉ−Ｗ、式Ｉ−Ｘ、式Ｉ−Ｙ、式Ｉ−Ｚ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＩＶ−Ｘ、式ＩＶ−Ｙ、式ＩＶ−Ｚ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、および式Ｘのいずれか１つのＳＨＰ２阻害剤化合物；（ｖｉ）ＴＮＯ１５５；（ｖｉｉ）国際ＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０４１５７７（ＷＯ２０１８０１３５９７）（その全体を参照によって本明細書に組み入れる）に開示されるＳＨＰ２阻害剤；（ｖｉｉｉ）化合物Ｃ；（ｉｘ）本明細書に開示される表１からの化合物；（ｘ）本明細書に開示される表２からの化合物；ならびに（ｘｉ）それらの組合せから選択される、実施形態Ｉ−３７〜Ｉ−４０のいずれか１項に記載の組合せ療法。
実施形態Ｉ−４２。腫瘍の治療で使用する、実施形態Ｉ−３７〜Ｉ−４１のいずれか１項に記載の組合せ療法。
実施形態Ｉ−４３。腫瘍は、造血系およびリンパ系の腫瘍；骨髄増殖性症候群；骨髄異形成症候群；白血病；急性骨髄性白血病；若年性骨髄単球性白血病；食道がん；乳がん；肺がん；結腸がん；胃（ｇａｓｔｒｉｃ）がん；神経芽腫；膀胱がん；前立腺がん；神経膠芽細胞腫；尿路上皮癌；子宮癌；腺様および卵巣漿液性嚢胞腺癌；傍神経節腫；褐色細胞腫；膵がん；副腎皮質癌；胃腺癌；肉腫；横紋筋肉腫；リンパ腫；頭頚部がん；皮膚がん；腹膜がん；腸がん（小腸および大腸）；甲状腺がん；子宮内膜がん；胆道のがん；軟部組織がん；卵巣がん；中枢神経系がん（例えば原発性ＣＮＳリンパ腫）；胃（ｓｔｏｍａｃｈ）がん；下垂体がん；生殖管がん；尿路がん；唾液腺がん；子宮頚部がん；肝がん；眼のがん；副腎のがん；自律神経節のがん；上気道消化管のがん；骨がん；精巣がん；胸膜がん；腎がん；陰茎がん；副甲状腺がん；髄膜のがん；外陰部がんおよび黒色腫から選択される、実施形態Ｉ−４２に記載の組合せ療法。
実施形態Ｉ−４４。ＲＡＳ経路阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ならびに１つまたはそれ以上の医薬的に許容される担体、添加剤、賦形剤、および／または界面活性剤を含む、医薬組成物。
実施形態Ｉ−４５。ＳＨＰ２阻害剤は、（ｉ）化合物Ａ；（ｉｉ）化合物Ｂ；（ｉｉｉ）ＳＨＰ０９９；（ｉｖ）ＮＳＣ−８７８７７；（ｖ）式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式Ｉ−Ｖ１、式Ｉ−Ｖ２、式Ｉ−Ｗ、式Ｉ−Ｘ、式Ｉ−Ｙ、式Ｉ−Ｚ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＩＶ−Ｘ、式ＩＶ−Ｙ、式ＩＶ−Ｚ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、および式Ｘのいずれか１つのＳＨＰ２阻害剤化合物；（ｖｉ）ＴＮＯ１５５；（ｖｉｉ）国際ＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０４１５７７（ＷＯ２０１８０１３５９７）（その全体を参照によって本明細書に組み入れる）に開示されるＳＨＰ２阻害剤；（ｖｉｉｉ）化合物Ｃ；（ｉｘ）本明細書に開示される表１からの化合物；（ｘ）本明細書に開示される表２からの化合物；ならびに（ｘｉ）それらの組合せから選択される、実施形態Ｉ−４４に記載の医薬組成物。
実施形態Ｉ−４６。ＲＡＳ経路阻害剤は、トラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）、セルメチニブ（ＡＺＤ６２４４）；コビメチニブ（ＧＤＣ−０９７３／ＸＬ５８１）、ビニメチニブ、ベムラフェニブ、ピマセルチブ、ＴＡＫ７３３、ＲＯ４９８７６５５（ＣＨ４９８７６５５）；ＣＩ−１０４０；ＰＤ−０３２５９０１；ＣＨ５１２６７６６；ＭＡＰ８５５；レファメチニブ（ＲＤＥＡ １１９／ＢＡＹ ８６−９７６６）；ＲＯ５１２６７６６、ＡＺＤ８３３０（ＡＲＲＹ−４２４７０４／ＡＲＲＹ−７０４）；ＧＳＫ１１２０２１２、ウリキセルチニブ；およびアベマシクリブの１つまたはそれ以上から選択される、実施形態Ｉ−４４またはＩ−４５に記載の医薬組成物。
実施形態Ｉ−４７。腫瘍の治療で使用する、実施形態Ｉ−４４〜Ｉ−４６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
実施形態Ｉ−４８。腫瘍は、造血系およびリンパ系の腫瘍；骨髄増殖性症候群；骨髄異形成症候群；白血病；急性骨髄性白血病；若年性骨髄単球性白血病；食道がん；乳がん；肺がん；結腸がん；胃（ｇａｓｔｒｉｃ）がん；神経芽腫；膀胱がん；前立腺がん；神経膠芽細胞腫；尿路上皮癌；子宮癌；腺様および卵巣漿液性嚢胞腺癌；傍神経節腫；褐色細胞腫；膵がん；副腎皮質癌；胃腺癌；肉腫；横紋筋肉腫；リンパ腫；頭頚部がん；皮膚がん；腹膜がん；腸がん（小腸および大腸）；甲状腺がん；子宮内膜がん；胆道のがん；軟部組織がん；卵巣がん；中枢神経系がん（例えば原発性ＣＮＳリンパ腫）；胃（ｓｔｏｍａｃｈ）がん；下垂体がん；生殖管がん；尿路がん；唾液腺がん；子宮頚部がん；肝がん；眼のがん；副腎のがん；自律神経節のがん；上気道消化管のがん；骨がん；精巣がん；胸膜がん；腎がん；陰茎がん；副甲状腺がん；髄膜のがん；外陰部がんおよび黒色腫から選択される、実施形態Ｉ−４７に記載の医薬組成物。
実施形態Ｉ−４９。腫瘍は、造血系およびリンパ系の腫瘍；骨髄増殖性症候群；骨髄異形成症候群；白血病；急性骨髄性白血病；若年性骨髄単球性白血病；食道がん；乳がん；肺がん；結腸がん；胃（ｇａｓｔｒｉｃ）がん；神経芽腫；膀胱がん；前立腺がん；神経膠芽細胞腫；尿路上皮癌；子宮癌；腺様および卵巣漿液性嚢胞腺癌；傍神経節腫；褐色細胞腫；膵がん；副腎皮質癌；胃腺癌；肉腫；横紋筋肉腫；リンパ腫；頭頚部がん；皮膚がん；腹膜がん；腸がん（小腸および大腸）；甲状腺がん；子宮内膜がん；胆道のがん；軟部組織がん；卵巣がん；中枢神経系がん（例えば原発性ＣＮＳリンパ腫）；胃（ｓｔｏｍａｃｈ）がん；下垂体がん；生殖管がん；尿路がん；唾液腺がん；子宮頚部がん；肝がん；眼のがん；副腎のがん；自律神経節のがん；上気道消化管のがん；骨がん；精巣がん；胸膜がん；腎がん；陰茎がん；副甲状腺がん；髄膜のがん；外陰部がんおよび黒色腫から選択される、実施形態Ｉ−１６、Ｉ−１８、Ｉ−１９、Ｉ−２４〜Ｉ−２８、およびＩ−３０〜Ｉ−３６のいずれか１項に記載の方法。
実施形態Ｉ−５０。ＲＡＳ経路変異を含有する細胞の成長または増殖を阻害する方法であって、ＲＡＳ経路変異は、ＳＨＰ２を通じてシグナリングフラックスに細胞を少なくとも部分的に依存させ、該方法が細胞をＳＨＰ２の阻害剤と接触させることを含む、方法。
実施形態Ｉ−５０ａ。ＲＡＳ経路変異を含有する細胞の成長または増殖を阻害する方法で使用するＳＨＰ２の阻害剤であって、ＲＡＳ経路変異は、ＳＨＰ２を通じてシグナリングフラックスに細胞を少なくとも部分的に依存させる、阻害剤。
実施形態Ｉ−５０ｂ。ＲＡＳ経路変異を含有する細胞の成長または増殖を阻害するための薬剤を製造するためのＳＨＰ２の阻害剤の使用であって、ＲＡＳ経路変異は、ＳＨＰ２を通じてシグナリングフラックスに細胞を少なくとも部分的に依存させる、使用。
実施形態Ｉ−５１。ＲＡＳ経路変異を含有する細胞においてＲＡＳ−ＧＴＰの蓄積を阻害する方法であって、ＲＡＳ経路変異は、ＳＨＰ２を通じてシグナリングフラックスに細胞を少なくとも部分的に依存させ、該方法が細胞をＳＨＰ２の阻害剤と接触させることを含む、方法。
実施形態Ｉ−５１ａ。ＲＡＳ経路変異を含有する細胞においてＲＡＳ−ＧＴＰの蓄積を阻害する方法で使用するＳＨＰ２の阻害剤であって、ＲＡＳ経路変異は、ＳＨＰ２を通じてシグナリングフラックスに細胞を少なくとも部分的に依存させる、阻害剤。
実施形態Ｉ−５１ｂ。ＲＡＳ経路変異を含有する細胞においてＲＡＳ−ＧＴＰの蓄積を阻害するための薬剤を製造するためのＳＨＰ２の阻害剤の使用であって、ＲＡＳ経路変異は、ＳＨＰ２を通じてシグナリングフラックスに細胞を少なくとも部分的に依存させる、使用。
実施形態Ｉ−５２。ＲＡＳ経路変異を含有する細胞を殺す方法であって、ＲＡＳ経路変異は、ＳＨＰ２を通じてシグナリングフラックスに細胞を少なくとも部分的に依存させ、該方法が細胞をＳＨＰ２の阻害剤と接触させることを含む、方法。
実施形態Ｉ−５２ａ。ＲＡＳ経路変異を含有する細胞を殺す方法で使用するＳＨＰ２の阻害剤であって、ＲＡＳ経路変異は、ＳＨＰ２を通じてシグナリングフラックスに細胞を少なくとも部分的に依存させる、阻害剤。
実施形態Ｉ−５２ｂ。ＲＡＳ経路変異を含有する細胞を殺すための薬剤を製造するためのＳＨＰ２の阻害剤の使用であって、ＲＡＳ経路変異は、ＳＨＰ２を通じてシグナリングフラックスに細胞を少なくとも部分的に依存させる、使用。
実施形態Ｉ−５３。ＳＨＰ２阻害剤は、（ｉ）化合物Ａ；（ｉｉ）化合物Ｂ；（ｉｉｉ）ＳＨＰ０９９；（ｉｖ）ＮＳＣ−８７８７７；（ｖ）式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式Ｉ−Ｖ１、式Ｉ−Ｖ２、式Ｉ−Ｗ、式Ｉ−Ｘ、式Ｉ−Ｙ、式Ｉ−Ｚ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＩＶ−Ｘ、式ＩＶ−Ｙ、式ＩＶ−Ｚ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、および式Ｘのいずれか１つのＳＨＰ２阻害剤化合物；（ｖｉ）ＴＮＯ１５５；（ｖｉｉ）国際ＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０４１５７７（ＷＯ２０１８０１３５９７）（その全体を参照によって本明細書に組み入れる）に開示されるＳＨＰ２阻害剤；（ｖｉｉｉ）化合物Ｃ；（ｉｘ）本明細書に開示される表１からの化合物；（ｘ）本明細書に開示される表２からの化合物；ならびに（ｘｉ）それらの組合せから選択される、実施形態Ｉ−５０〜Ｉ−５２のいずれか１項に記載の方法。
実施形態Ｉ−５４。ＲＡＳ経路変異は、ＫＲＡＳ変異、ＮＲＡＳ変異、ＨＲＡＳ変異、ＳＯＳ変異、クラスＩＩＩ ＢＲＡＦ変異、およびＮＦ１機能喪失変異から選択される、実施形態Ｉ−５０〜Ｉ−５３のいずれか１項に記載の方法。
実施形態Ｉ−５５。ＫＲＡＳ変異は、ＫＲＡＳG12A変異、ＫＲＡＳG12C変異、ＫＲＡＳG12D変異、ＫＲＡＳG12F変異、ＫＲＡＳG12I変異、ＫＲＡＳG12L変異、ＫＲＡＳG12R変異、ＫＲＡＳG12S変異、ＫＲＡＳG12V変異、およびＫＲＡＳG12Y変異から選択される、実施形態Ｉ−５４に記載の方法。
実施形態Ｉ−５６。ＫＲＡＳ変異は、ＫＲＡＳG12Cである、実施形態Ｉ−５４に記載の方法。
実施形態Ｉ−５７。ＫＲＡＳ変異は、ＫＲＡＳG12Aである、実施形態Ｉ−５４に記載の方法。
実施形態Ｉ−５８。クラス３ ＢＲＡＦ変異は、ヒトＢＲＡＦにおける以下のアミノ酸置換：Ｄ２８７Ｈ；Ｐ３６７Ｒ；Ｖ４５９Ｌ；Ｇ４６６Ｖ；Ｇ４６６Ｅ；Ｇ４６６Ａ；Ｓ４６７Ｌ；Ｇ４６９Ｅ；Ｎ５８１Ｓ；Ｎ５８１Ｉ；Ｄ５９４Ｎ；Ｄ５９４Ｇ；Ｄ５９４Ａ；Ｄ５９４Ｈ；Ｆ５９５Ｌ；Ｇ５９６Ｄ；Ｇ５９６ＲおよびＡ７６２Ｅの１つまたはそれ以上から選択される、実施形態Ｉ−５４に記載の方法。
実施形態Ｉ−５９。細胞をＲＡＳ経路の阻害剤と接触させることをさらに含む、実施形態Ｉ−５０〜Ｉ−５８のいずれか１項に記載の方法。
実施形態Ｉ−６０。ＲＡＳ経路の阻害剤は、ＭＡＰＫ阻害剤である、実施形態Ｉ−５９に記載の方法。
実施形態Ｉ−６１。ＲＡＳ経路の阻害剤は、ＭＥＫ阻害剤またはＥＲＫ阻害剤である、実施形態Ｉ−６０に記載の方法。
実施形態Ｉ−６２。Ｒａｓ経路の阻害剤は、トラメチニブ、ビニメチニブ、セルメチニブ、コビメチニブ、ＬＥｒａｆＡＯＮ（ＮｅｏＰｈａｒｍ）、ＩＳＩＳ ５１３２；ベムラフェニブ、ピマセルチブ、ＴＡＫ７３３、ＲＯ４９８７６５５（ＣＨ４９８７６５５）；ＣＩ−１０４０；ＰＤ−０３２５９０１；ＣＨ５１２６７６６；ＭＡＰ８５５；ＡＺＤ６２４４；レファメチニブ（ＲＤＥＡ １１９／ＢＡＹ ８６−９７６６）；ＧＤＣ−０９７３／ＸＬ５８１；ＡＺＤ８３３０（ＡＲＲＹ−４２４７０４／ＡＲＲＹ−７０４）；ＲＯ５１２６７６６；ＡＲＳ−８５３；ＬＹ３２１４９９６；ＢＶＤ５２３；ＧＳＫ１１２０２１２；ウリキセルチニブ、およびアベマシクリブの１つまたはそれ以上から選択される、実施形態Ｉ−６１に記載の方法。
実施形態Ｉ−６３。細胞をＳＯＳ阻害剤と接触させることをさらに含む、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−３６、Ｉ−４９〜Ｉ−６２のいずれか１項に記載の方法。
実施形態Ｉ−６４。ＳＯＳ阻害剤は、通常より高いＳＯＳレベルまたはＳＯＳ活性を含む細胞に投与される、実施形態Ｉ−６３に記載の方法。
実施形態Ｉ−６５。腫瘍は、ＮＳＣＬＣ腫瘍由来である、実施形態Ｉ−１６に記載の方法。
実施形態Ｉ−６６。腫瘍は、結腸がん腫瘍である、実施形態Ｉ−１６に記載の方法。
実施形態Ｉ−６７。腫瘍は、食道がん腫瘍である、実施形態Ｉ−１６に記載の方法。
実施形態Ｉ−６８。腫瘍は、直腸がん腫瘍である、実施形態Ｉ−１６に記載の方法。
実施形態Ｉ−６９。腫瘍は、ＪＭＭＬ腫瘍である、実施形態Ｉ−１６に記載の方法。
実施形態Ｉ−７０。腫瘍は、乳がん腫瘍である、実施形態Ｉ−１６に記載の方法。
実施形態Ｉ−７１。腫瘍は、黒色腫腫瘍である、実施形態Ｉ−１６に記載の方法。
実施形態Ｉ−７２。腫瘍は、シュワン細胞腫腫瘍である、実施形態Ｉ−１６に記載の方法。
実施形態Ｉ−７３。腫瘍は、膵がん腫瘍である、実施形態Ｉ−１６に記載の方法。
実施形態Ｉ−７４。ＳＨＰ２阻害剤は、（ｉ）化合物Ａ；（ｉｉ）化合物Ｂ；（ｉｉｉ）ＳＨＰ０９９；（ｉｖ）ＮＳＣ−８７８７７；（ｖ）式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式Ｉ−Ｖ１、式Ｉ−Ｖ２、式Ｉ−Ｗ、式Ｉ−Ｘ、式Ｉ−Ｙ、式Ｉ−Ｚ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＩＶ−Ｘ、式ＩＶ−Ｙ、式ＩＶ−Ｚ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、および式Ｘのいずれか１つのＳＨＰ２阻害剤化合物；（ｖｉ）ＴＮＯ１５５；（ｖｉｉ）国際ＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０４１５７７（ＷＯ２０１８０１３５９７）（その全体を参照によって本明細書に組み入れる）に開示されるＳＨＰ２阻害剤；（ｖｉｉｉ）化合物Ｃ；（ｉｘ）本明細書に開示される表１からの化合物；（ｘ）本明細書に開示される表２からの化合物；ならびに（ｘｉ）それらの組合せから選択される、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−３６、Ｉ−４９〜Ｉ−７３のいずれか１項に記載の方法。
実施形態Ｉ−７５。腫瘍細胞の成長を阻害する方法であって、腫瘍細胞をＭＥＫ阻害剤およびＳＨＰ２阻害剤を含む組合せ療法と接触させることを含む、方法。
実施形態Ｉ−７５ａ。腫瘍細胞の成長を阻害する方法で使用するＭＥＫ阻害剤およびＳＨＰ２阻害剤を含む組合せ療法。
実施形態Ｉ−７５ｂ。腫瘍細胞の成長を阻害するための薬剤を製造するためのＭＥＫ阻害剤およびＳＨＰ２阻害剤を含む組合せ療法の使用。
実施形態Ｉ−７６。ＭＥＫ阻害剤は、トラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）、セルメチニブ（ＡＺＤ６２４４）、コビメチニブ（ＧＤＣ−０９７３／ＸＬ５８１）、ビニメチニブ、ベムラフェニブ、ピマセルチブ、ＴＡＫ７３３、ＲＯ４９８７６５５（ＣＨ４９８７６５５）、ＣＩ−１０４０；ＰＤ−０３２５９０１、ＣＨ５１２６７６６、ＭＡＰ８５５、レファメチニブ（ＲＤＥＡ １１９／ＢＡＹ ８６−９７６６）、ＲＯ５１２６７６６、ＡＺＤ８３３０（ＡＲＲＹ−４２４７０４／ＡＲＲＹ−７０４）、およびＧＳＫ１１２０２１２の１つまたはそれ以上から選択される、実施形態Ｉ−７５に記載の方法。
実施形態Ｉ−７７。ＳＨＰ２阻害剤は、（ｉ）化合物Ａ；（ｉｉ）化合物Ｂ；（ｉｉｉ）ＳＨＰ０９９；（ｉｖ）ＮＳＣ−８７８７７；（ｖ）式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式Ｉ−Ｖ１、式Ｉ−Ｖ２、式Ｉ−Ｗ、式Ｉ−Ｘ、式Ｉ−Ｙ、式Ｉ−Ｚ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＩＶ−Ｘ、式ＩＶ−Ｙ、式ＩＶ−Ｚ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、および式Ｘのいずれか１つのＳＨＰ２阻害剤化合物；（ｖｉ）ＴＮＯ１５５；（ｖｉｉ）国際ＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０４１５７７（ＷＯ２０１８０１３５９７）（その全体を参照によって本明細書に組み入れる）に開示されるＳＨＰ２阻害剤；（ｖｉｉｉ）化合物Ｃ；（ｉｘ）本明細書に開示される表１からの化合物；（ｘ）本明細書に開示される表２からの化合物；ならびに（ｘｉ）それらの組合せから選択される、実施形態Ｉ−７５またはＩ−７６に記載の方法。
実施形態Ｉ−７８。ＭＥＫ阻害剤は、トラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）である、実施形態Ｉ−７５〜Ｉ−７７のいずれか１項に記載の方法。
実施形態Ｉ−７９。ＳＨＰ２阻害剤は、化合物Ｂである、実施形態Ｉ−７５〜Ｉ−７８のいずれか１項に記載の方法。
実施形態Ｉ−８０。ＭＥＫ阻害剤は、トラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）であり、ＳＨＰ２阻害剤は、化合物Ｂである、実施形態Ｉ−７５に記載の方法。
実施形態Ｉ−８１。腫瘍細胞は、造血系およびリンパ系の腫瘍；骨髄増殖性症候群；骨髄異形成症候群；白血病；急性骨髄性白血病；若年性骨髄単球性白血病；食道がん；乳がん；肺がん；結腸がん；胃（ｇａｓｔｒｉｃ）がん；神経芽腫；膀胱がん；前立腺がん；神経膠芽細胞腫；尿路上皮癌；子宮癌；腺様および卵巣漿液性嚢胞腺癌；傍神経節腫；褐色細胞腫；膵がん；副腎皮質癌；胃腺癌；肉腫；横紋筋肉腫；リンパ腫；頭頚部がん；皮膚がん；腹膜がん；腸がん（小腸および大腸）；甲状腺がん；子宮内膜がん；胆道のがん；軟部組織がん；卵巣がん；中枢神経系がん（例えば原発性ＣＮＳリンパ腫）；胃（ｓｔｏｍａｃｈ）がん；下垂体がん；生殖管がん；尿路がん；唾液腺がん；子宮頚部がん；肝がん；眼のがん；副腎のがん；自律神経節のがん；上気道消化管のがん；骨がん；精巣がん；胸膜がん；腎がん；陰茎がん；副甲状腺がん；髄膜のがん；外陰部がんおよび黒色腫から選択される腫瘍由来の細胞である、実施形態Ｉ−７５〜Ｉ−８０のいずれか１項に記載の方法。
実施形態Ｉ−８２。腫瘍は、ＮＳＣＬＣ腫瘍由来である、実施形態Ｉ−７５〜Ｉ−８０のいずれか１項に記載の方法。
実施形態Ｉ−８３。接触は、対象においてインビボで行われる、実施形態Ｉ−７５〜Ｉ−８２のいずれか１項に記載の方法。
実施形態Ｉ−８４。対象は、ヒトである、実施形態Ｉ−８３に記載の方法。
実施形態Ｉ−８５。腫瘍細胞とＭＥＫ阻害剤およびＳＨＰ２阻害剤を含む組合せ療法との接触の結果、腫瘍細胞を各ＭＥＫおよびＳＨＰ２阻害剤と別々に接触させることにより達成できる腫瘍成長の阻害の量に対して単に付加的である以上に腫瘍成長を阻害する、実施形態Ｉ−７５〜Ｉ−８４のいずれか１項に記載の方法。
実施形態Ｉ−８６。ＭＥＫ阻害剤およびＳＨＰ２阻害剤は、同時に腫瘍細胞と接触させない、実施形態Ｉ−７５〜Ｉ−８５のいずれか１項に記載の方法。
実施形態Ｉ−８７。ＭＥＫ阻害剤およびＳＨＰ２阻害剤は、同時に腫瘍細胞と接触させる、実施形態Ｉ−７５〜Ｉ−８５のいずれか１項に記載の方法。
実施形態Ｉ−８８。接触は、ＭＥＫ阻害剤およびＳＨＰ２阻害剤の対象への投与を介する、実施形態Ｉ−８５〜Ｉ−８７のいずれか１項に記載の方法。
実施形態Ｉ−８９。ＭＥＫ阻害剤の投与は、ＳＨＰ２阻害剤の投与に先行する、実施形態Ｉ−８８に記載の方法。
実施形態Ｉ−９０。ＳＨＰ２阻害剤の投与は、ＭＥＫ阻害剤の投与に先行する、実施形態Ｉ−８８に記載の方法。
実施形態Ｉ−９１。ＳＨＰ２阻害剤の投与およびＭＥＫ阻害剤の投与は、同時に行われる、実施形態Ｉ−８８に記載の方法。
実施形態Ｉ−９２。ＳＨＰ２阻害剤およびＭＥＫ阻害剤は、単一の医薬組成物として投与される、実施形態Ｉ−９１に記載の方法。
実施形態Ｉ−９３。ＳＨＰ２阻害剤およびＭＥＫ阻害剤は、別々の医薬組成物として投与される、実施形態Ｉ−９１に記載の方法。
実施形態Ｉ−９４。腫瘍細胞の成長は、腫瘍を部分的または完全に退化させる程度に阻害される、実施形態Ｉ−７５〜Ｉ−９３のいずれか１項に記載の方法。
実施形態Ｉ−９５。腫瘍細胞の成長を阻害する方法であって、腫瘍細胞をトラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）および化合物Ｂを含む組合せ療法と接触させることを含む、方法。
実施形態Ｉ−９５ａ。腫瘍細胞の成長を阻害する方法で使用するトラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）および化合物Ｂを含む組合せ療法。
実施形態Ｉ−９５ｂ。腫瘍細胞の成長を阻害するための薬剤を製造するためのトラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）および化合物Ｂを含む組合せ療法の使用。
実施形態Ｉ−９６。腫瘍細胞は、ＮＳＣＬＣ腫瘍由来である、実施形態Ｉ−９５に記載の方法。
実施形態Ｉ−９７。接触は、対象においてインビボで行われる、実施形態Ｉ−９５またはＩ−９６に記載の方法。
実施形態Ｉ−９８。対象は、ヒトである、実施形態Ｉ−９７に記載の方法。
実施形態Ｉ−９９。腫瘍細胞とトラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）および化合物Ｂを含む組合せ療法との接触の結果、腫瘍細胞をそれぞれのトラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）および化合物Ｂと別々に接触させることにより達成できる腫瘍成長の阻害の量に対して単に付加的である以上に腫瘍成長を阻害する、実施形態Ｉ−９５〜Ｉ−９８のいずれか１項に記載の方法。
実施形態Ｉ−１００。腫瘍細胞の成長は、腫瘍を部分的または完全に退化させる程度に阻害される、実施形態Ｉ−９５〜Ｉ−９９のいずれか１項に記載の方法。
実施形態Ｉ−１０１。腫瘍を有する対象を治療する方法であって、対象における腫瘍での腫瘍細胞をＭＥＫ阻害剤およびＳＨＰ２阻害剤を含む組合せ療法と接触させることを含む、方法。
実施形態Ｉ−１０１ａ。腫瘍を有する対象を治療する方法で使用するＭＥＫ阻害剤およびＳＨＰ２阻害剤を含む組合せ療法。
実施形態Ｉ−１０１ｂ。腫瘍を有する対象を治療するための薬剤を製造するためのＭＥＫ阻害剤およびＳＨＰ２阻害剤を含む組合せ療法の使用。
実施形態Ｉ−１０２。ＭＥＫ阻害剤は、トラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）；セルメチニブ（ＡＺＤ６２４４）；コビメチニブ（ＧＤＣ−０９７３／ＸＬ５８１）、ビニメチニブ、ベムラフェニブ、ピマセルチブ、ＴＡＫ７３３、ＲＯ４９８７６５５（ＣＨ４９８７６５５）、ＣＩ−１０４０；ＰＤ−０３２５９０１；ＣＨ５１２６７６６；ＭＡＰ８５５；レファメチニブ（ＲＤＥＡ １１９／ＢＡＹ ８６−９７６６）；ＲＯ５１２６７６６、ＡＺＤ８３３０（ＡＲＲＹ−４２４７０４／ＡＲＲＹ−７０４）；およびＧＳＫ１１２０２１２の１つまたはそれ以上から選択される、実施形態Ｉ−１０１に記載の方法。
実施形態Ｉ−１０３。ＳＨＰ２阻害剤は、（ｉ）化合物Ａ；（ｉｉ）化合物Ｂ；（ｉｉｉ）ＳＨＰ０９９；（ｉｖ）ＮＳＣ−８７８７７；（ｖ）式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式Ｉ−Ｖ１、式Ｉ−Ｖ２、式Ｉ−Ｗ、式Ｉ−Ｘ、式Ｉ−Ｙ、式Ｉ−Ｚ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＩＶ−Ｘ、式ＩＶ−Ｙ、式ＩＶ−Ｚ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、および式Ｘのいずれか１つのＳＨＰ２阻害剤化合物；（ｖｉ）ＴＮＯ１５５；（ｖｉｉ）国際ＰＣＴ出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１７／０４１５７７（ＷＯ２０１８０１３５９７）（その全体を参照によって本明細書に組み入れる）に開示されるＳＨＰ２阻害剤；（ｖｉｉｉ）化合物Ｃ；（ｉｘ）本明細書に開示される表１からの化合物；（ｘ）本明細書に開示される表２からの化合物；ならびに（ｘｉ）それらの組合せから選択される、実施形態Ｉ−１０１またはＩ−１０２に記載の方法。
実施形態Ｉ−１０４。ＭＥＫ阻害剤は、トラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）である、実施形態Ｉ−１０１に記載の方法。
実施形態Ｉ−１０５。ＳＨＰ２阻害剤は、化合物Ｂである、実施形態Ｉ−１０１〜Ｉ−１０４のいずれか１項に記載の方法。
実施形態Ｉ−１０６。ＭＥＫ阻害剤は、トラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）であり、ＳＨＰ２阻害剤は、化合物Ｂである、実施形態Ｉ−１０１に記載の方法。
実施形態Ｉ−１０７。腫瘍細胞は、造血系およびリンパ系の腫瘍；骨髄増殖性症候群；骨髄異形成症候群；白血病；急性骨髄性白血病；若年性骨髄単球性白血病；食道がん；乳がん；肺がん；結腸がん；胃（ｇａｓｔｒｉｃ）がん；神経芽腫；膀胱がん；前立腺がん；神経膠芽細胞腫；尿路上皮癌；子宮癌；腺様および卵巣漿液性嚢胞腺癌；傍神経節腫；褐色細胞腫；膵がん；副腎皮質癌；胃腺癌；肉腫；横紋筋肉腫；リンパ腫；頭頚部がん；皮膚がん；腹膜がん；腸がん（小腸および大腸）；甲状腺がん；子宮内膜がん；胆道のがん；軟部組織がん；卵巣がん；中枢神経系がん（例えば原発性ＣＮＳリンパ腫）；胃（ｓｔｏｍａｃｈ）がん；下垂体がん；生殖管がん；尿路がん；唾液腺がん；子宮頚部がん；肝がん；眼のがん；副腎のがん；自律神経節のがん；上気道消化管のがん；骨がん；精巣がん；胸膜がん；腎がん；陰茎がん；副甲状腺がん；髄膜のがん；外陰部がんおよび黒色腫から選択される腫瘍由来の細胞である、実施形態Ｉ−１０１〜Ｉ−１０６のいずれか１項に記載の方法。
実施形態Ｉ−１０８。腫瘍細胞は、ＮＳＣＬＣ腫瘍由来である、実施形態Ｉ−１０１〜Ｉ−１０７のいずれか１項に記載の方法。
実施形態Ｉ−１０９。接触は、対象においてインビボで行われる、実施形態Ｉ−１０１〜Ｉ−１０８のいずれか１項に記載の方法。
実施形態Ｉ−１１０。対象は、ヒトである、実施形態Ｉ−１０９に記載の方法。
実施形態Ｉ−１１１。腫瘍細胞とＭＥＫ阻害剤およびＳＨＰ２阻害剤を含む組合せ療法との接触の結果、腫瘍細胞を各ＭＥＫおよびＳＨＰ２阻害剤と別々に接触させることにより達成できる腫瘍成長の阻害の量に対して単に付加的である以上に腫瘍成長を阻害する、実施形態Ｉ−１０１〜Ｉ−１１０のいずれか１項に記載の方法。
実施形態Ｉ−１１２。ＭＥＫ阻害剤およびＳＨＰ２阻害剤は、同時に腫瘍細胞と接触させない、実施形態Ｉ−１０１〜Ｉ−１１１のいずれか１項に記載の方法。
実施形態Ｉ−１１３。ＭＥＫ阻害剤およびＳＨＰ２阻害剤は、同時に腫瘍細胞と接触させる、実施形態Ｉ−１０１〜Ｉ−１１１のいずれか１項に記載の方法。
実施形態Ｉ−１１４。接触は、ＭＥＫ阻害剤およびＳＨＰ２阻害剤の対象への投与を介する、実施形態Ｉ−１１１〜Ｉ−１１３のいずれか１項に記載の方法。
実施形態Ｉ−１１５。ＭＥＫ阻害剤の投与は、ＳＨＰ２阻害剤の投与に先行する、実施形態Ｉ−１１４に記載の方法。
実施形態Ｉ−１１６。ＳＨＰ２阻害剤の投与は、ＭＥＫ阻害剤の投与に先行する、実施形態Ｉ−１１４に記載の方法。
実施形態Ｉ−１１７。ＳＨＰ２阻害剤の投与およびＭＥＫ阻害剤の投与は、同時に行われる、実施形態Ｉ−１１４に記載の方法。
実施形態Ｉ−１１８。ＳＨＰ２阻害剤およびＭＥＫ阻害剤は、単一の医薬組成物として投与される、実施形態Ｉ−１１７に記載の方法。
実施形態Ｉ−１１９。ＳＨＰ２阻害剤およびＭＥＫ阻害剤は、別々の医薬組成物として投与される、実施形態Ｉ−１１７に記載の方法。
実施形態Ｉ−１２０。治療は、腫瘍細胞の成長を阻害する、実施形態Ｉ−１０１〜Ｉ−１１９のいずれか１項に記載の方法。
実施形態Ｉ−１２１。腫瘍細胞の成長は、腫瘍を部分的または完全に退化させる程度に阻害される、実施形態Ｉ−１２０に記載の方法。
実施形態Ｉ−１２２。腫瘍を有する対象を治療する方法であって、対象における腫瘍の腫瘍細胞をトラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）および化合物Ｂを含む組合せ療法と接触させることを含む、方法。
実施形態Ｉ−１２２ａ。腫瘍を有する対象を治療する方法で使用するトラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）および化合物Ｂを含む組合せ療法。
実施形態Ｉ−１２２ｂ。腫瘍を有する対象を治療するための薬剤を製造するためのトラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）および化合物Ｂを含む組合せ療法の使用。
実施形態Ｉ−１２３。腫瘍細胞は、ＮＳＣＬＣ腫瘍由来である、実施形態Ｉ−１２２に記載の方法。
実施形態Ｉ−１２４。接触は、対象においてインビボで行われる、実施形態Ｉ−１２２またはＩ−１２３に記載の方法。
実施形態Ｉ−１２５。対象は、ヒトである、実施形態Ｉ−１２４に記載の方法。
実施形態Ｉ−１２６。腫瘍細胞とトラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）および化合物Ｂを含む組合せ療法との接触の結果、腫瘍細胞をそれぞれのトラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）および化合物Ｂと別々に接触させることにより達成できる腫瘍成長の阻害の量に対して単に付加的である以上に腫瘍成長を阻害する、実施形態Ｉ−１２２〜Ｉ−１２５のいずれか１項に記載の方法。
実施形態Ｉ−１２７。腫瘍細胞の成長は、腫瘍を部分的または完全に退化させる程度に阻害される、実施形態Ｉ−１２２〜Ｉ−１２６のいずれか１項に記載の方法。
実施形態Ｉ−１２８。ＳＨＰ２阻害剤は、化合物Ｃである、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−３６、Ｉ−４９〜Ｉ−７８、Ｉ−８０〜Ｉ−９４、Ｉ−１０１〜Ｉ−１０４、Ｉ−１０７〜Ｉ−１２１のいずれか１項に記載の方法。
実施形態Ｉ−１２９。ＳＨＰ２阻害剤は、化合物Ｃである、実施形態Ｉ−３７〜Ｉ−４３のいずれか１項に記載の組合せ療法。
実施形態Ｉ−１３０。ＳＨＰ２阻害剤は、化合物Ｃである、実施形態Ｉ−４４〜Ｉ−４８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
実施形態Ｉ−１３１。腫瘍細胞の成長を阻害する方法であって、腫瘍細胞をトラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）および化合物Ｃを含む組合せ療法と接触させることを含む、方法。
実施形態Ｉ−１３１ａ。腫瘍細胞の成長を阻害する方法で使用するトラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）および化合物Ｃを含む組合せ療法。
実施形態Ｉ−１３１ｂ。腫瘍細胞の成長を阻害するための薬剤を製造するためのトラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）および化合物Ｃを含む組合せ療法の使用。
実施形態Ｉ−１３２。腫瘍細胞は、ＮＳＣＬＣ腫瘍由来である、実施形態Ｉ−１３１に記載の方法。
実施形態Ｉ−１３３。接触は、対象においてインビボで行われる、実施形態Ｉ−１３１またはＩ−１３２に記載の方法。
実施形態Ｉ−１３４。対象は、ヒトである、実施形態Ｉ−１３３に記載の方法。
実施形態Ｉ−１３５。腫瘍細胞とトラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）および化合物Ｃを含む組合せ療法との接触の結果、腫瘍細胞をそれぞれのトラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）および化合物Ｃと別々に接触させることにより達成できる腫瘍成長の阻害の量に対して単に付加的である以上に腫瘍成長を阻害する、実施形態Ｉ−１３１〜Ｉ−１３４のいずれか１項に記載の方法。
実施形態Ｉ−１３６。腫瘍細胞の成長は、腫瘍を部分的または完全に退化させる程度に阻害される、実施形態Ｉ−１３１〜Ｉ−１３５のいずれか１項に記載の方法。
実施形態Ｉ−１３７。腫瘍を有する対象を治療する方法であって、対象における腫瘍の腫瘍細胞をトラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）および化合物Ｃを含む組合せ療法と接触させることを含む、方法。
実施形態Ｉ−１３７ａ。腫瘍を有する対象を治療する方法で使用するトラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）および化合物Ｃを含む組合せ療法。
実施形態Ｉ−１３７ｂ。腫瘍を有する対象を治療するための薬剤を製造するためのトラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）および化合物Ｃを含む組合せ療法の使用。
実施形態Ｉ−１３８。腫瘍細胞は、ＮＳＣＬＣ腫瘍由来である、実施形態Ｉ−１３７に記載の方法。
実施形態Ｉ−１３９。接触は、対象においてインビボで行われる、実施形態Ｉ−１３７またはＩ−１３８に記載の方法。
実施形態Ｉ−１４０。対象は、ヒトである、実施形態Ｉ−１３９に記載の方法。
実施形態Ｉ−１４１。腫瘍細胞とトラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）および化合物Ｃを含む組合せ療法との接触の結果、腫瘍細胞をそれぞれのトラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）および化合物Ｃと別々に接触させることにより達成できる腫瘍成長の阻害の量に対して単に付加的である以上に腫瘍成長を阻害する、実施形態Ｉ−１３７〜Ｉ−１４０のいずれか１項に記載の方法。
実施形態Ｉ−１４２。腫瘍細胞の成長は、腫瘍を部分的または完全に退化させる程度に阻害される、実施形態Ｉ−１３７〜Ｉ−１４１のいずれか１項に記載の方法。
実施形態Ｉ−１４３。有効量のＳＨＰ２の阻害剤を投与することを含む、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−３６およびＩ−４９のいずれか１項に記載の方法。
実施形態Ｉ−１４４。細胞を有効量のＳＨＰ２の阻害剤と接触させることを含む、実施形態Ｉ−５０〜Ｉ−１２８およびＩ−１３１〜Ｉ−１４２のいずれか１項に記載の方法。
実施形態Ｉ−１４５。有効量のＳＨＰ２の阻害剤を含む、実施形態Ｉ−３７〜Ｉ−４３、Ｉ−７５ａ、Ｉ−９５ａ、Ｉ−１０１ａ、Ｉ−１２２ａ、Ｉ−１２９、Ｉ−１３１ａ、およびＩ−１３７ａのいずれか１項に記載の組合せ療法。
実施形態Ｉ−１４６。有効量のＳＨＰ２の阻害剤を含む、実施形態Ｉ−４４〜Ｉ−４８およびＩ−１３０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
実施形態Ｉ−１４７。有効量で使用する、実施形態Ｉ−１ａ、Ｉ−２ａ、Ｉ−３ａ、Ｉ−１８ａ、Ｉ−２４ａ、Ｉ−２４ｃ、Ｉ−２５ａ、Ｉ−２５ｃ、Ｉ−２６ａ、Ｉ−２６ｃ、Ｉ−２７ａ、Ｉ−２７ｃ、Ｉ−２８ａ、Ｉ−２８ｃ、Ｉ−２９ａ、Ｉ−５０ａ、Ｉ−５１ａ、およびＩ−５２ａのいずれか１項に記載の方法で使用するＳＨＰ２の阻害剤。
実施形態Ｉ−１４８。ＳＨＰ２の阻害剤は、有効量で使用する、実施形態Ｉ−１ｂ、Ｉ−２ｂ、Ｉ−３ｂ、Ｉ−１８ｂ、Ｉ−２９ｂ、Ｉ−５０ｂ、Ｉ−５１ｂ、Ｉ−５２ｂのいずれか１項に記載のＳＨＰ２の阻害剤の使用。
実施形態Ｉ−１４９。治療有効量のＳＨＰ２の阻害剤を投与することを含む、実施形態Ｉ−１〜Ｉ−３６およびＩ−４９のいずれか１項に記載の方法。
実施形態Ｉ−１５０。細胞を治療有効量のＳＨＰ２の阻害剤と接触させることを含む、実施形態Ｉ−５０〜Ｉ−１２８およびＩ−１３１〜Ｉ−１４２のいずれか１項に記載の方法。
実施形態Ｉ−１５１。治療有効量のＳＨＰ２の阻害剤を含む、実施形態Ｉ−３７〜Ｉ−４３、Ｉ−７５ａ、Ｉ−９５ａ、Ｉ−１０１ａ、Ｉ−１２２ａ、Ｉ−１２９、Ｉ−１３１ａ、およびＩ−１３７ａのいずれか１項に記載の組合せ療法。
実施形態Ｉ−１５２。治療有効量のＳＨＰ２の阻害剤を含む、実施形態Ｉ−４４〜Ｉ−４８およびＩ−１３０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
実施形態Ｉ−１５３。治療有効量で使用する、実施形態Ｉ−１ａ、Ｉ−２ａ、Ｉ−３ａ、Ｉ−１８ａ、Ｉ−２４ａ、Ｉ−２４ｃ、Ｉ−２５ａ、Ｉ−２５ｃ、Ｉ−２６ａ、Ｉ−２６ｃ、Ｉ−２７ａ、Ｉ−２７ｃ、Ｉ−２８ａ、Ｉ−２８ｃ、Ｉ−２９ａ、Ｉ−５０ａ、Ｉ−５１ａ、およびＩ−５２ａのいずれか１項に記載の方法で使用するＳＨＰ２の阻害剤。
実施形態Ｉ−１５４。ＳＨＰ２の阻害剤は、治療有効量で使用する、実施形態Ｉ−１ｂ、Ｉ−２ｂ、Ｉ−３ｂ、Ｉ−１８ｂ、Ｉ−２９ｂ、Ｉ−５０ｂ、Ｉ−５１ｂ、Ｉ−５２ｂのいずれか１項に記載のＳＨＰ２の阻害剤の使用。
本開示は、以下の実施例および合成例によりさらに説明されるが、これは、本開示を、範囲または精神において、本明細書に記載された特定の手順に限定するものとして解釈されるべきではない。本実施例は、ある特定の実施形態を説明するために提供され、これにより本開示の範囲を限定することは意図されていないことを理解されたい。方策は、本開示および／または添付の特許請求項の範囲の精神から逸脱することなく当業者に想起されることができる、その多様な他の実施形態、修正および均等物を有することができることを、さらに理解されたい。
ＳＨＰ２アロステリック阻害剤の、Ｒａｓ経路変異を含有しＫＲＡＳへのＧＴＰの再担持に依存するがん細胞に対する作用
目的：
ＲＡＳへのＧＴＰの再担持に対する細胞依存性を付与するＫＲＡＳ、ＮＦ１およびＢＲＡＦにおける別個の変異を含む、Ｒａｓ経路変異を伴うがん細胞株において、ＳＨＰ２アロステリック阻害剤、化合物Ａまたは化合物Ｂの、ＲＡＳ経路活性化および腫瘍細胞成長に対するインビトロおよびインビボの作用を評価した。
方法：
３Ｄ培養中の細胞生存率を評価するために、対数成長期の細胞を、最適な播種密度で、０．６５％メチルセルロースを含有する成長培地に播種した。異なる濃度の試験物質で処置する前に、細胞を終夜インキュベートした。細胞をさらに７日間培養し、細胞生存率を、製造元の指示に従ってＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏ（商標）（ＣＴＧ）試薬を使用して評価した。いくつかの事例において、細胞を、３Ｄ培養中、スフェロイドとして成長させた。簡潔には、丸底超低接着９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）中の、１０％ウシ胎児血清および１％ペニシリン／ストレプトマイシンを追加した成長培地中に、２５００細胞／ウェルを播種し、３７℃で、５％ ＣＯ２中、７２時間、スフェロイドを形成させた。スフェロイド形成を目視で確認し、スフェロイドを、完全成長培地中、化合物Ｂの連続３倍希釈で２回処置した（最終ＤＭＳＯ濃度＝０．１％）。５日間の薬物曝露に続き、スフェロイド中の細胞生存率を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏアッセイキットを使用して判断した。Ｈ１８３８細胞を、１２ウェルプレートの１ウェルあたり５×１０３細胞で播種した。培養の１日後、細胞を試験物質を用いて処置し、試験物質をその後３日毎に補充した。細胞を、対照のウェルが細胞を固定しクリスタルバイオレットで染色するときの培養密度に達するまで、培養中で約１０日間維持した。
試験物質の、細胞外シグナル関連キナーゼ１および２（ＥＲＫ１／２）のＴｈｒ２０２／Ｔｙｒ２０４でのリン酸化（ｐ−ＥＲＫ）を阻害する能力を判断するため、それぞれの細胞株を、標準の２Ｄ培養条件で培養した。細胞を、１ウェルあたり約２０×１０3細胞で播種し、続いて終夜インキュベートし、無血清培地で洗浄した。その後、製造元の指示に従って実施するＡｌｐｈａＬｉｓａ ＳｕｒｅＦｉｒｅ Ｕｌｔｒａキットによる細胞溶解物中のｐＥＲＫレベルのアッセイおよび測定の終了前に、細胞を、０．２％ ＢＳＡを含有する無血清培地中で試験物質の濃度を増大させながら１時間インキュベートした。
小分子の、活性化ＲＡＳ−ＧＴＰアーゼのレベルに対する作用を判断するために、対象の細胞株を、標準の２Ｄ培養条件で培養した。細胞を播種し、続いて、ビヒクル（ＤＭＳＯ）または試験物質とともに、３７℃で終夜インキュベートした。適切なインキュベーション期間の後、細胞を洗浄し、細胞溶解緩衝液を加えて細胞溶解物を製造した。溶解物中のＲａｓ−ＧＴＰのレベルを、Ｒａｆ−ＲＢＤ（ＲａｆのＲａｓ結合ドメイン）／ＧＴＰ−Ｒａｓ複合体のアフィニティ精製を使用して判断した。１つの手法において、Ｐｉｅｒｃｅ活性型Ｒａｓプルダウンおよび検出キットを使用した。簡潔には、清澄化溶解物（ＢＣＡにより定量化された、５００μｇ総タンパク質）を、ＧＳＴ−Ｒａｆ−ＲＢＤとともにプレインキュベートしたグルタチオン樹脂と混合した。混合物をボルテックスし、４℃で１時間、穏やかに振盪させながらインキュベートした。樹脂を溶解緩衝液で３回洗浄し、２Ｘ還元サンプル緩衝液を加えることにより、結合したＲａｓ−ＧＴＰを溶出させた。溶出させたタンパク質を、４〜１５％トリス−グリシンゲル（ＢｉｏＲａｄ）を使用して、ＳＤＳ−ＰＡＧＥにより分離させた。抗Ｒａｓ抗体（Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ、１：２００）およびＬｉｃｏｒ ＩＲＤｙｅ−８００抗マウス二次抗体（１：２０，０００）を使用するウエスタンブロットのために、タンパク質をニトロセルロース膜に移した。Ｌｉｃｏｒ Ｏｄｙｓｓｅｙ ＣＬｘを、可視化のために使用した。
雌のＣＢ．１７ ＳＣＩＤ（８〜１２週齢）またはＢａｌｂ／ｃ（６〜８週齢）を使用したＮＳＣＬＣ Ｈ３５８ ＫＲａｓGs12C異種移植モデルにおける、ＳＨＰ２阻害剤の、腫瘍細胞成長に対するインビボの作用を評価した。マウスに、５０％マトリゲル中のＨ３５８腫瘍細胞（ＳＣＩＤおよびＢａｌｂ／ｃマウスについて、それぞれ、１×１０7および５×１０6）を、脇腹皮下に移植した。腫瘍が約２００ｍｍ3の平均サイズに達すると、マウスを処置群へと無作為化し、試験物質またはビヒクル（別段の指示がない限り、１０％カプチゾールを含有する５０ｍＭ酢酸緩衝液、ｐＨ４．６）の投与を開始した。体重および腫瘍体積（測径両脚器を使用する）を、試験のエンドポイントまで、隔週で測定した。化合物Ａまたは化合物Ｂを、毎日、強制経口投与により投与した。陽性対照である、５％エタノール、５％クレモフォールＥＬ、５％デキストロースの脱イオン水中のパクリタキセル（３０ｍｇ／ｋｇ ｉｖ）を、５日毎に１回投与した。トラメチニブ（０．５％メチルセルロース＋０．５％ Ｔｗｅｅｎ ８０中、１ｍｇ／ｋｇ ＰＯ）を、毎日、強制経口投与により投与した。試験のエンドポイントは、対照群における平均腫瘍体積が２０００ｍｍ3、または２２日目の、いずれか早い方と定義した。平均腫瘍体積データは、試験に残ったすべての動物について報告された。
類似の方法を使用して、試験物質の膵臓ＭｉａＰａｃａ−２ ＫＲａｓG12C異種移植モデルにおける効能を評価した。Ｂａｌｂ／ｃヌードマウス（６〜８週齢）に、５０％マトリゲル中の１．３５ｘ１０9 ＭｉａＰａｃａ−２腫瘍細胞を、脇腹皮下に移植した。腫瘍が約１００〜２００ｍｍ3の平均サイズに達すると、マウスを処置群へと無作為化した。試験物質の投与および試験デザインは、Ｈ３５８異種移植モデルについて上記したとおりである。
結果：
ＫＲＡＳ変異細胞株の小パネルにわたり、ＳＨＰ２阻害剤（化合物Ａ）による３Ｄ成長阻害に対して感受性（ＣＴＧ ＩＣ50＜１０μＭとして定義した）とするために、ＫＲＡＳG12C変異の存在を富化した（表３；参考文献１ Ｃｒｏｗｎ Ｂｉｏ Ｐｒｏｊｅｃｔ番号Ｅ３１０５−Ｕ１６０９）。
Figure 2020533315
これらの観察と一致し、およびこれらから拡大して、化合物Ｂは、９／１０ ＫＲＡＳG12C株、２／２ ＫＲＡＳG12A株、２／５ ＫＲＡＳG12D株、および、また、２つのＫＲＡＳG12V株、Ｈ４４１（図２；参考文献２ Ｃｒｏｗｎ Ｂｉｏ Ｐｒｏｊｅｃｔ番号Ｅ３１０５−Ｕ１７０３）における成長の強力な阻害剤であった（ＣＴＧ ＩＣ50範囲０．４〜７．８７μＭ）。ＫＲＡＳG12C変異細胞株のサブセットにおいて、ＳＨＰ２阻害剤のＲＡＳ−ＭＡＰＫ経路の活性化に対する作用を評価した（図３を参照）。化合物Ｂは、Ｈ３５８、Ｈ１７９２およびＣａｌｕ−１細胞において、ｐ−ＥＲＫ１／２レベルの濃度依存的阻害をもたらした。ＫＲＡＳG12Cをコードする変異遺伝子を含有するこれらの遺伝的特性と一致して、これらの細胞は、ＧＤＰ結合状態のＫＲＡＳG12Cのシステイン残基に選択的に結合する、ＫＲＡＳ特異的共有結合的阻害剤ＡＲＳ−８５３に対しても感受性である（Ｐａｔｒｉｃｅｌｌｉら、２０１６）。Ｈ３５８細胞におけるＳＨＰ２阻害剤のＲａｓ活性化に対する作用を、化合物Ａを用いて実証した（図４）。化合物Ａは、Ｒａｓ−ＧＴＰのレベルにより評価した場合に、ｐ−ＥＲＫレベルおよび細胞生存率を関連して濃度依存的に阻害するとともに、Ｒａｓ活性化を阻害した。ＫＲＡＳのある特定の発癌性Ｇ１２バリアントが、ＳＨＰ２媒介性ＧＴＰ担持に依存してシグナル伝達および細胞成長を維持することを実証する、これらのデータに基づき、ＲＡＳ経路のシグナル伝達因子における他の発癌性変異も、このような上流のＳＨＰ２シグナリングに依存し、そのため、ＳＨＰ２阻害に感受性であろうと仮定した。
その欠失または機能低下によりＳＨＰ２シグナリングに感受性を付与するであろう、ＲＡＳ経路に関与するこのようなタンパク質の１つは、ＮＦ１である。ＮＦ１は、ＲＡＳ−ＧＴＰの、その不活性型のＲＡＳ−ＧＴＰ形態への加水分解を促進し、それによりＲＡＳを不活性化する、ＲＡＳ−ＧＡＰタンパク質である。ＮＦ１は腫瘍抑制物質であり、この遺伝子における機能喪失変異は、様々なヒトのがんにおける細胞成長をもたらす、ＲＡＳ−ＧＴＰ蓄積および下流シグナリングをもたらす（Ｎｉｓｓａｎ、Ｋｒａｕｔｈａｍｍｅｒ、Ｒｅｄｉｇ）。したがって、ＮＦ１LOFモデルにおいて、ＳＨＰ２阻害がＲＡＳ経路シグナリングおよび細胞成長を有効に阻止するかどうかを試験した。
ＫＲＡＳG12C株における観察と類似して、化合物Ａは、Ｈ１８３８ ＮＦ１LOF ＮＳＣＬＣ細胞においても、Ｒａｓ−ＧＴＰをインビトロで阻害し、ｐ−ＥＲＫおよび細胞成長（クリスタルバイオレット染色）を強力に阻害した（図５）。さらに、このことと一致して、３／４ ＮＦ１LOF細胞株の増殖は、化合物Ｂに対して感受性を呈した（図１９Ａ〜Ｂ）。ＮＦ１LOF細胞株を製造し、この実施例における上記の実験物質または対照物質で処置し、ＲＡＳ−ＧＴＰおよびｐＥＲＫレベルを、前述のように測定した。感受性ＮＦ１LOF細胞株ＮＣＩ−Ｈ１８３８（肺、ＮＦ１Ｎ１８４ｆｓ）およびＭｅＷｏ（黒色腫、ＮＦ１Ｑ１３３６＊）の化合物Ｂでの処置は、ＲＡＳ−ＧＴＰレベルの下方調節およびｐＥＲＫの抑制をもたらし（図１９Ｃ〜Ｄ）、ＳＨＰ２阻害が、ＲＡＳ−ＧＴＰの蓄積、および結果として、ＮＦ１欠失に起因するＲＡＳ／ＭＡＰＫ経路の活性化を減弱させることを実証した。総括すると、これらのデータは、ＮＦ１の欠失が、ＳＨＰ２阻害を介するＲＡＳ−ＧＴＰ担持の阻害を通して標的化することができる、第２のクラスの下流の発癌性変異であることを示す。ＹＵＨＥＦ（ＮＦ１Ｑ８５３＊／ＦＳ−挿入欠失）、黒色腫細胞株におけるＳＨＰ２阻害の作用は観察されなかった（図１９Ａ〜Ｂ）。この株のゲノム背景は、ＲＡＳ／ＭＡＰＫ経路遺伝子において同時に行われ、そのいくつかがＳＨＰ２阻害に対する抵抗性を付与することがある変異を含有するがんにおいて、ＮＦ１LOF変異が頻繁に同時に行われるという点で、臨床的な黒色腫集団のゲノム背景を反映する｛Ｋｒａｕｔｈａｍｍｅｒ、２０１５ ＃２４７６；Ｎｉｓｓａｎ、２０１４ ＃２４２６｝。具体的には、ＹＵＨＥＦは、前述のＭＡＰＫ経路を活性化するヌーナン症候群変異である、３つのＳＯＳ１変異およびＲＡＦ１Ｐ２６１Ｌを有する｛Ｋｏｂａｙａｓｈｉ、２０１０ ＃２５３２；Ｋｒａｕｔｈａｍｍｅｒ、２０１５ ＃２４７６｝。
まとめると、これらの結果は、ＫＲＡＳG12C変異細胞株およびＮＦ１機能喪失細胞株において、ＳＨＰ２阻害剤が、ＲＡＳ−ＭＡＰＫシグナリングを減弱させることができ、一方で、成長阻害に対する感受性差が観察されることがあり、おそらく、各細胞株の、Ｒａｓ経路を介するシグナリングに対する依存性における固有の変動を反映していることを示唆する。
ＮＳＣＬＣ Ｈ３５８および膵臓ＭｉａＰａｃａ−２異種移植モデルにおける、ＳＨＰ２阻害剤のＫＲＡＳG12C腫瘍細胞成長に対するインビボの作用を評価した。化合物Ａまたは化合物Ｂの経口投与は、それぞれ、Ｈ３５８異種移植モデルにおいて、インビボで、腫瘍体積の用量依存的低減をもたらした（図６および７）。３０ｍｇ／ｋｇ ＰＯ ｑｄの用量の化合物Ａでは、腫瘍体積の減少は、公知の非標的化化学療法剤である、比較のパクリタキセルにおける腫瘍体積の減少と類似の規模であった。同様に、ＳＨＰ２阻害剤化合物Ｂは、Ｈ３５８ ＫＲＡＳG12CおよびＭｉａＰａｃａ−２ ＫＲＡＳG12C異種移植モデルの両方において、腫瘍体積の用量依存的低減をもたらした（図７および８）。３０ｍｇ／ｋｇ ＰＯ ｑｄの用量の化合物Ｂでは、腫瘍体積の減少は、Ｈ３５８モデルにおけるＭＥＫ阻害剤トラメチニブ（１ｍ／ｋｇ ＰＯ）における腫瘍体積の減少と類似の規模であったが、ＭｉａＰａｃａ−２モデルにおけるトラメチニブ（１ｍ／ｋｇ ＰＯ）よりも大きかった。
同様に、化合物Ａは、Ｈ１８３８ ＮＦ１LOF ＮＳＣＬＣ細胞において、インビトロで、ｐ−ＥＲＫ（図５Ｂ）および細胞成長（クリスタルバイオレット染色）（図５Ｃ）の強力な阻害剤でもあった。
ＲＡＳ経路を介するシグナリングに関与する別のタンパク質は、セリン／スレオニンキナーゼＢＲＡＦであり、ＢＲＡＦにおける変異は、ヒトのがんにおいて一般的に存在し、これらが結果としてｐＥＲＫシグナリングを過剰活性化するため、このような変異は発癌性である。３つのクラスの発癌性ＢＲＡＦ変異が報告されている。クラスＩ変異はＶ６００で行われ、それらのＲＡＳ−ＧＴＰ状態にかかわらず活性である、恒常的に活性なＢＲＡＦモノマーをもたらす（Ｐｏｕｌｉｋａｋｏｓ、２０１１）。クラスＩＩ変異は、二量体化に依存するが、それらのＲＡＳ−ＧＴＰ状態にかかわらず活性でもある（Ｙａｏ、２０１５）。ＢＲＡＦのクラスＩＩＩ変異は、ＲＡＦ二量体およびＲＡＳ−ＧＴＰの両方に依存する（Ｙａｏ、２０１７）。したがって、クラスＩおよびクラスＩ変異は、それらがＧＴＰとは独立にシグナル伝達するため、ＳＨＰ２阻害に対して不応性であり、対照的に、クラスＩＩＩ変異はＳＨＰ２シグナリングに依存して十分なＧＴＰ担持を促進し、これらの変異を含有する細胞は、したがって、ＳＨＰ２阻害に感受性であろうと仮定する。
これらの３つのクラスにおける発癌性ＢＲＡＦ変異を有する細胞株の代表的なパネルを、ＳＨＰ２阻害に対する感受性について、スクリーニングした。
第１に、クラスＩＢＲＡＦ変異がＳＨＰ２阻害に対して不応性であることを確認した。機構的フレームワークと一致して、Ａ３７５細胞において、化合物Ｂは、増殖ならびにＲＡＳ−ＧＴＰおよびｐＥＲＫレベルを抑制することができなかったことが観察された（図１３Ａ〜Ｃ）。類似の結果が、ＲＡＳ非依存的ホモ二量体形成およびシグナリングを呈するクラスＩＩＢＲＡＦ変異を有する細胞株、ＮＣＩ−Ｈ１７５５（肺、ＢＲＡＦＧ４６９Ａ）（Ｙａｏ ２０１５）において、観察された（図１３Ａ〜Ｃ）。とりわけ、化合物Ｂは、これらの細胞株において、ＲＡＳ−ＧＴＰレベルを阻害しなかった。クラスＩおよびクラスＩＩ ＢＲＡＦ変異癌タンパク質は、ＲＡＳの下流に機能するが、強力な、ＥＲＫ依存性の負のフィードバックを駆動し、ＲＡＳの上流のＲＡＳ−ＧＴＰ抑制をもたらす。当方のデータは、この抑制が、ＳＨＰ２阻害に対して非感受性である、例えば抑制がＳＯＳ１の直接的な阻害を介して行われる場合などであるか（Ｃｏｒｂａｌａｎ−Ｇａｒｃｉａ、１９９６；Ｋａｍｉｏｋａ、２０１１）、残りの低レベルのＲＡＳ−ＧＴＰを当方のアッセイで確実に定量化することができないほど十分に強力であるかのいずれかであることを示唆している。
しかし、クラスＩＩＩ ＢＲＡＦ変異を有する３つの細胞株、ＮＣＩ−Ｈ１６６６（ＢＲＡＦＧ４６６Ｖ／＋）、ＮＣＩ−Ｈ５０８（ＢＲＡＦＧ５９６Ｒ／＋）およびＣａｌ−１２Ｔ（ＢＲＡＦＧ４６６Ｖ／＋）において、化合物Ｂでの処置は、ｐＥＲＫレベル（図１３ＦおよびＲＡＳ−ＧＴＰレベル（図１３Ｅ）の両方、ならびに増殖（図１３Ｄ）を同じように抑制した。これらの結果は、クラスＩＩＩ ＢＲＡＦ変異が、上流シグナリングおよびＲＡＳ−ＧＴＰレベルのモジュレーションに対してなお感受性である真のがんドライバーであるという、近年の報告（Ｙａｏ、２０１７）と一致する。したがって、クラスＩＩＩ ＢＲＡＦ変異は、上流のＳＨＰ２媒介性ＲＡＳ−ＧＴＰ担持の遮断を通して標的化することができる、第３の区分の下流発癌性変異である。
化合物Ｂの細胞作用をより完全に定義するため、細胞周期およびアポトーシスのバイオマーカーを検査した。スフェロイド中の活性化カスパーゼ３／７アッセイ。ＮＣＩ−Ｈ３５８細胞（肺、ＫＲＡＳG12C）を、丸底超低接着９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）中の、１０％ウシ胎児血清および１％ペニシリン／ストレプトマイシンを追加したＲＰＭＩ培地（Ｇｉｂｃｏ）中に、５，０００細胞／ウェルで播種することにより、スフェロイドに成長させた。播種した直後に、細胞を１０００ＲＰＭで５分間スピンダウンし、３７℃で、５％ ＣＯ２中、５日間インキュベートし、スフェロイド形成させた。スフェロイド形成を、目視で確認した。スフェロイドを、化合物Ｂ、スタウロスポリン（Ｓｉｇｍａ）またはＤＭＳＯ（Ｓｉｇｍａ）で３回処置し（最終０．１％）、１０％ウシ胎児血清および１％ペニシリン／ストレプトマイシンを追加したＲＰＭＩ培地中で希釈し、３７℃で、５％ ＣＯ２中、２０時間インキュベートした。カスパーゼ３／７活性を、製造元の指示に従って、Ｃａｓｐａｓｅ−Ｇｌｏ ３／７アッセイシステム（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して測定した。Ｃａｓｐａｓｅ−Ｇｌｏ試薬を加えた後、ウェルの内容物を数回ピペット操作し、室温で、暗所中、４５分間インキュベートし、細胞を十分に溶解させた。５０μＬの溶解物／反応を、乳白色の９６ウェル半領域プレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）に移した。蛍光を、ＥｎＶｉｓｉｏｎマルチラベルプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で読み取った。アッセイデータを、Ｐｒｉｓｍ７（ＧｒａｐｈＰａｄ）ソフトウェアを使用してプロットした。
ＮＣＩ−Ｈ３５８細胞（肺、ＫＲＡＳG12C）において、化合物Ｂでのスフェロイド培養の処置は、頑健なカスパーゼ３／７活性化をもたらし、アポトーシス促進作用を示した（図１５）。
当方の試験をさらなる臨床的に関連したインビボモデルに拡大するため、患者由来異種移植（ＰＤＸ）モデルにおいて、化合物Ｂ媒介性のＳＨＰ２阻害に対する反応を評価した。ＢＲＡＦ変異ＮＳＣＬＣの２つのＰＤＸモデル、ＬＵＮ０２３およびＬＵＮ０３７を試験した。ＬＵＮ０２３は、前述のクラス３変異ＢＲＡＦD594Nを有し｛Ｙａｏ、２０１７ ＃２４３２｝、一方、ＬＵＮ０３７は、既知のクラス３の残基であり確立されたＲＡＳ病置換である、ＢＲＡＦN581Dを有する｛Ｎｉｉｈｏｒｉ、２００６ ＃２５３８｝。このクラスのＲＡＳ／ＭＡＰＫシグナリングの半自律性のドライバーについて予測されるように、両方のモデルにおいて、化合物Ｂの毎日の反復経口投与後の用量依存的な腫瘍成長阻害が観察された（図２０Ａおよび２０Ｂ）。さらに、化合物Ｂを、ＮＳＣＬＣの２つのさらなるＰＤＸモデルにおいて試験し、ＫＲＡＳG12C変異を、これらのＰＤＸにおけるＳＨＰ２阻害に対する感受性の遺伝子バイオマーカーとして確認し、当方のインビトロおよび細胞株ベースのインビボの知見を立証した（図２０Ｃ〜２０Ｄ）。
概要：
ＳＨＰ２阻害剤が、すべてではないがいくつかのＫＲＡＳ変異細胞を阻害することができるという観察は、おそらく、高レベルの活性型ＧＴＰ結合状態を維持するための、特定のＫＲＡＳ変異およびその対応するシグナリング入力への依存的なヌクレオチド周期特性の機能である。実際、Ｐａｔｒｉｃｅｌｌｉおよび同業者らは、ＫＲＡＳG12Cは、恒常的および完全に活性なタンパク質ではないが、ＫＲＡＳG12Cのヌクレオチド状態は、上流のシグナリング因子によりモジュレートすることができる、動的変動性の状態であることを実証した（Ｐａｔｒｉｃｅｌｌｉら、２０１６）。同様に、ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質（ＧＡＰ）の機能喪失、例えばＮＦ１LOFを有する細胞において、ＲＡＳエフェクターに対するシグナリングおよび成長依存性を駆動するＲＡＳの活性型ＧＴＰ結合状態へのシフトがみられる。これらの細胞において、野生型ＲＡＳは、ＫＲＡＳG12Cに関して、上流シグナリング入力に感受性とさせ、高い活性状態を維持させる、ヌクレオチド周期を経験する。加えて、ＢＲＡＦにおけるクラス３変異を獲得した細胞は、ＲＡＳ−ＧＴＰに、および、したがって、上流シグナリング因子に対してなお依存的である様式で、高いｐＥＲＫシグナリングを駆動する。ＫＲＡＳG12C、ＮＦ１LOFおよびＢＲＡＦクラス３細胞株のＳＨＰ２アロステリック阻害剤に対する感受性は、阻害剤による、これらの上流因子のモジュレーション、および、したがって、変異／ＷＴ ＲＡＳのヌクレオチド状態を反映している。
ＳＨＰアロステリック阻害剤の、ＭＡＰＫ経路阻害剤への腫瘍抵抗性の処置または阻止に対する作用
目的：ＳＨＰ２アロステリック阻害剤、化合物Ａまたは化合物Ｂの、ＭＥＫ阻害に起因するフィードバック駆動型ＲＡＳ経路活性化に対する作用を、ＫＲＡＳにおける別個の変異およびＮＦ１LOFのようなＲＡＳのヌクレオチド周期をモジュレートする他の変異を含む、様々ながん細胞株において評価した。
方法：
試験物質のリン酸化ＲＴＫのレベルに対する作用を判断するため、ＭＤＡ−ＭＢ２３１細胞を６ウェルプレートに播種し、完全成長培地中で終夜インキュベートした。細胞をセルメチニブ（５μＭ）または化合物Ａ（１および５μＭ）で２４時間処置するか、または未処置のままとした（ＤＭＳＯ対照）。溶解物を、プロテアーゼ阻害剤カクテルを含め、キット（Ｐｈｏｓｐｈｏ−ＲＴＫ Ａｒｒａｙ；Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ）とともに提供される溶解緩衝液を使用して生成した。タンパク質濃度を調整するため、総タンパク質濃度を、ＢＣＡ試薬キットを使用して定量化した。ホスホ−ＲＴＫのレベルを、製造元の指示に従って判断した。
小分子の、活性化ＲＡＳ−ＧＴＰアーゼのレベルに対する作用を判断するために、対象の細胞株を、標準の２Ｄ培養条件で培養した。細胞を播種し、続いて、ビヒクル（ＤＭＳＯ）または試験物質とともに、３７℃で終夜インキュベートした。適切なインキュベーション期間の後、細胞を洗浄し、細胞溶解緩衝液を加えて細胞溶解物を製造した。溶解物中のＲａｓ−ＧＴＰのレベルを、Ｒａｆ−ＲＢＤ（ＲａｆのＲａｓ結合ドメイン）／ＧＴＰ−Ｒａｓ複合体のアフィニティ精製を使用して判断した。１つの手法において、Ｐｉｅｒｃｅ活性型Ｒａｓプルダウンおよび検出キットを使用した。簡潔には、清澄化溶解物（ＢＣＡにより定量化された、５００μｇ総タンパク質）を、ＧＳＴ−Ｒａｆ−ＲＢＤとともにプレインキュベートしたグルタチオン樹脂と混合した。混合物をボルテックスし、４℃で１時間、穏やかに振盪させながらインキュベートした。樹脂を溶解緩衝液で３回洗浄し、２Ｘ還元サンプル緩衝液を加えることにより、結合したＲａｓ−ＧＴＰを溶出させた。溶出させたタンパク質を、４〜１５％トリス−グリシンゲル（ＢｉｏＲａｄ）を使用して、ＳＤＳ−ＰＡＧＥにより分離させた。抗Ｒａｓ抗体（Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ、１：２００）およびＬｉｃｏｒ ＩＲＤｙｅ−８００抗マウス二次抗体（１：２０，０００）を使用するウエスタンブロットのために、タンパク質をニトロセルロース膜に移した。Ｌｉｃｏｒ Ｏｄｙｓｓｅｙ ＣＬｘを、可視化のために使用した。
結果：
これらのリン酸化状態から読み取れるように（図９）、ＳＨＰ２阻害剤がＲＴＫのフィードバック再活性化を阻止することができるという観察は、ＲＡＳ上流のＳＨＰ２の阻害が、ＲＡＳ／ＭＡＰＫ経路の恒常的な調節を、ＲＡＳ下流のＭＥＫ阻害と同一の方法で妨害しないことを実証している。この原理と一致して、ＭＥＫ阻害剤にＳＨＰ２阻害剤を加えることにより、ＭＥＫ阻害剤処置に端を発するフィードバック駆動型のＲＡＳ−ＧＴＰの蓄積を抑制した（図１０〜１１）。ＲＡＳ−ＧＴＰの蓄積により、主要ながん細胞が標的治療（すなわち、ＭＥＫ阻害剤）への抵抗性を発現させると仮定される場合、これらのデータは、ＳＨＰ２阻害剤をがん患者へと展開してＲＡＳ／ＭＡＰＫ経路阻害剤への腫瘍抵抗性を処置または阻止することができるという概念を支持するものである。
ＳＨＰ２阻害剤（化合物Ｂ）の、ＳＨＰ２リン酸化に対する作用
目的：アロステリック阻害剤を用いるＳＨＰ２の阻害が、ＳＨＰ２のＣ末端鎖（Ｔｙｒ−５４２およびＴｙｒ−５８０）のチロシンリン酸化を阻止するかどうかを判断した。
背景：
ＳＨＰ２のＣ末端鎖（Ｔｙｒ−５４２およびＴｙｒ−５８０）のチロシンリン酸化は、調節的および機能的帰結の両方を有すると提唱されている。初期の研究では、ＳＨＰ２は、成長因子刺激後のチロシンリン酸化を介するＧｒｂ２−ＳＯＳとの相互作用を介してＲａｓへＰＤＧＦＲβを連結するための、足場タンパク質として働くと提唱された（Ｂｅｎｎｅｔｔ、１９９４）。しかし、Ｇｒｂ２が細胞状況においてｐＹ５４２またはｐＹ５８０に結合するかどうか、およびこの相互作用がＹ５４２／５８０リン酸化の主な機能的帰結であるかどうかは、なお議論の余地がある。Ｌｕら（２００１）は、これらの部位にリン酸化チロシン模倣物を使用し、リン酸化が、おそらくＳＨ２ドメインとの分子内相互作用を通して、ＳＨＰ２ ＰＴＰアーゼ活性を増大させることを示した。このことは、これらの残基のリン酸化が、足場よりもむしろ酵素活性に対して、大きく貢献することができることを示唆する。後続の研究により、マウス線維芽細胞におけるチロシンリン酸化についての成長因子特異性（ＰＤＧＦ、ＦＧＦ、しかしＥＧＦはそうではない）が特定され、Ｙ５８０リン酸化が、Ｙ５４２のリン酸化の後に行われ、およびそれに依存しているとも結論づけられた（Ａｒａｋｉら、２００３）。この観察により、著者らは、「閉鎖状態」において、Ｙ５８０は、Ｙ５４２のリン酸化により誘発される立体構造変化が行われるまで、リン酸化されにくいと仮定するに至った。彼らは、ｐ−Ｙ５４２が、線維芽細胞における主なＧｒｂ２結合部位であるとも提唱した。ＦＲＥＴを使用した総括的研究により、ｐ−Ｙ５４２／５８０がＳＨＰ２ ＳＨ２ドメインと相互作用し、Ｙ５８０リン酸化がＹ５４２のリン酸化に依存していることが確証された（Ｓｕｎら、２０１３）。この試験により、Ｙ５８０を、ＭＥＦにおけるＧｒｂ２のおそらく主要な結合部位であると特定した。これらの観察に基づき、ＳＨＰ２ ｐＹ５４２は、この残基のリン酸化がＲＴＫシグナリングに反応して行われるため、ＢＲＡＦ阻害剤へのＲＴＫ駆動型抵抗性を特定するためのバイオマーカーとして使用されている（Ｐｒａｈａｌｌａｄ、２０１５）。
方法：
細胞（ＭＥＦ、ＨＥＫ ２９３Ｅ、Ｈ３５８）を、低血清（０．１％ ＦＢＳ）培地中、７５０，０００細胞／ウェルの密度で６ウェルプレートに播種し、終夜成長させた。細胞を、ＤＭＳＯ（０．０５％）または化合物Ｂ（５μＭ）のいずれかとともに、１時間インキュベートした。細胞を５０ｎｇ／ｍＬのＥＧＦまたはＰＤＧＦで５分間刺激し、冷却したＰＢＳで洗浄し、１５０μＬの溶解緩衝液（Ｔｈｅｒｍｏ 番号１８６２３０１）をＨａｌｔプロテアーゼ／ホスファターゼ阻害剤（Ｔｈｅｒｍｏ 番号７８４４０）とともに加えた。細胞を掻き取り、冷却したエッペンドルフチューブに移し、１０秒間ボルテックスした。溶解物を、４℃で１５分間、１３，０００ｒｐｍでスピンし、新しいチューブに移した。溶解タンパク質濃度を、ＢＣＡアッセイを使用して評価した。溶解物（３０μｇ／レーン）を４〜１５％トリスグリシンゲル上に走らせ、ｉＢｌｏｔ２を使用してニトロセルロース膜へ移した。Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓのホスホ−ＳＨＰ２抗体を使用してウエスタンブロットを実施し；ｐＹ５４２（番号３７５１）およびｐＹ５８０（番号３７０３）を、５％ ＢＳＡのＴＢＳ中で、１：１０００希釈で両方使用した。膜を、一次抗体とともに、４℃で終夜、穏やかに振盪させながらインキュベートした。ベータアクチン抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ 番号８４５７、１：２０００）を、ローディング対照として使用した。二次抗体（Ｌｉｃｏｒ ＩＲＤｙｅ ８００ ＣＷ 抗ウサギ）を、５％ ＢＳＡのＴＢＳ中で、１：２００００希釈で、１時間、室温で振動させながら使用した。ブロットを、Ｌｉｃｏｒ Ｏｄｙｓｓｅｙ Ｃｌｘ Ｉｍａｇｅｒを使用して可視化した。
結果：
これらの実験は、成長因子に反応したＴｙｒ−５４２およびＴｙｒ−５８０のリン酸化の増大を示す。文献と一致して、リン酸化は、ＭＥＦにおいてＰＤＧＦにより刺激されたが、ＥＧＦでは刺激されなかった。逆に、ＭＡＰＫシグナリングが主にＥＧＦにより刺激される（データは示されていない）ＨＥＫ２９３およびＨ３５８細胞においては、ＥＧＦでのリン酸化が観察されたが、ＰＤＧＦでは観察されなかった。これらの結果は、ＳＨＰ２ Ｙ５４２／Ｙ５８０リン酸化の成長因子特異性は、細胞株依存性であることを示唆する。ＳＨＰ２の自己阻害的な閉鎖構造を安定化するアロステリック阻害剤である化合物Ｂでのこれらの細胞の処置は、Ｙ５８０の全体のリン酸化レベルを低減させたが、Ｙ５４２では低減させなかった。この観察は、Ａｒａｋｉら（２００３）により提唱された仮説と合致するものであり；Ｙ５８０は「閉鎖状態」において、リン酸化から遮断される。化合物Ｂは、この「閉鎖状態」を安定化し、この部位でのリン酸化を阻止すると仮定した。化合物Ｂを用いたＹ５８０のリン酸化阻害による細胞の機能的帰結が、Ｇｒｂ２結合の減弱またはＳＨＰ２ ＰＴＰアーゼ活性の減少につながるかどうかは、現在不明である。しかし、総括的に見ると、本観察は、Ｙ５８０のリン酸化の阻害が、化合物Ｂまたは他のアロステリックＳＨＰ２阻害剤の、細胞中の標的会合のマーカーとして役立つことができることを示唆する。さらに、本観察は、ｐＹ５８０レベル／依存性により、化合物Ｂまたは別のＳＨＰ２阻害剤に対する感受性を予測することができることを示唆する。
実施例３ 参考文献：
Ａｒａｋｉ，Ｔ、Ｎａｗａ，Ｈ、およびＮｅｅｌ，ＢＧ．（２００３） Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７８、４１６７７〜４１６８４頁。
Ｂｅｎｎｅｔ，ＡＭ、Ｔａｎｇ，ＴＬ、Ｓｕｇｉｍｏｔｏ，Ｓ、Ｗａｌｓｈ，ＣＴ、およびＮｅｅｌ ＢＧ．（１９９４）．ＰＮＡＳ、９１、７３３５〜７３３９頁。
Ｌｕ，Ｗ、Ｇｏｎｇ，Ｄ、Ｂａｒ−Ｓａｇｉ，Ｄ、およびＣｏｌｅ，ＰＡ．（２００１）．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ、８、７５９〜７６９頁。
Ｐｒａｈａｌｌａｄ，Ａ．、Ｂｅｒｎａｒｄｓ，Ｒ．ら（２０１５）．Ｃｅｌｌ Ｒｅｐ．、１２、１９７８〜１９８５頁。
Ｓｕｎ，Ｊ．、Ｌｕ，Ｓ．、Ｌｉｎ，Ｌ．、Ｚｈｕｏ，Ｙ．、Ｌｉｕ，Ｂ．、Ｃｈｉｅｎ，Ｓ．、Ｎｅｅｌ，Ｂ．Ｇ．、およびＷａｎｇ，Ｙ（２０１３）．Ｎａｔ． Ｃｏｍｍ．４：２０３７、ＤＯＩ１０．１０３８／ｎｃｏｍｍｓ３０３７。
ＳＨＰ２アロステリック阻害アッセイ
目的：化合物Ａ、ＢおよびＣでのＳＨＰ２活性の阻害を実証すること。
理論に拘束されることを望むものではないが、ＳＨＰは、ビス−チロシル−リン酸化ペプチドの、そのＳｒｃ相同２（ＳＨ２）ドメインへの結合を通して、アロステリックに活性化する。後半の活性化工程は、ＳＨＰ２の自己阻害的な境界面の解除をもたらし、次に、ＳＨＰ２タンパク質チロシンホスファターゼ（ＰＴＰ）を活性とし、基質認識および反応触媒を可能とさせる。ＳＨＰ２の触媒活性を、迅速蛍光アッセイ形式で、代替基質であるＤｉＦＭＵＰを使用して、モニタリングした。
ホスファターゼ反応を、室温で、９６ウェルの黒色ポリスチレンプレート、平底、非結合表面（Ｃｏｒｎｉｎｇ、カタログ番号３６５０）中、１００μＬの最終反応体積および以下のアッセイ緩衝液条件：５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．２、１００ｍＭ ＮａＣｌ、０．５ｍＭ ＥＤＴＡ、０．０５％ Ｐ−２０、１ｍＭ ＤＴＴを使用して、実施した。
化合物Ａ、化合物Ｂおよび化合物ＣによるＳＨＰ２の阻害を、０．２ｎＭのＳＨＰ２を０．５μＭの活性化ペプチド１（配列：Ｈ2Ｎ−ＬＮ（ｐＹ）ＩＤＬＤＬＶ（ｄＰＥＧ８）ＬＳＴ（ｐＹ）ＡＳＩＮＦＱＫ−アミド）または活性化ペプチド２（配列：Ｈ2Ｎ−ＬＮ（ｐＹ）ＡＱＬＷＨＡ（ｄＰＥＧ８）ＬＴＩ（ｐＹ）ＡＴＩＲＲＦ−アミド）とともにインキュベートしたアッセイを使用して、モニタリングした。２５℃での３０〜６０分間のインキュベーション後、代替基質ＤｉＦＭＵＰ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号Ｄ６５６７）を反応物に加え、活性を、マイクロプレートリーダー（Ｅｎｖｉｓｉｏｎ、Ｐｅｒｋｉｎ−ＥｌｍｅｒまたはＳｐｅｃｔｒａｍａｘ Ｍ５、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用した動的読み取りにより判断した。励起および発光波長は、それぞれ、３４０ｎｍおよび４５０ｎｍであった。初速度をデータの線形適合から判断し、阻害用量反応曲線を、対照ベースの正規化と適合した、正規化されたＩＣ50回帰曲線を使用して分析した。
上記のプロトコルを使用して、化合物Ａ、化合物Ｂおよび化合物ＣによるＳＨＰ２阻害を、表４に示す。
Figure 2020533315
ＳＨＰ２依存的なＲＡＳ−ＧＴＰ担持の阻害は、ＳＯＳ１の恒常的活性化により救済されることがある
目的：
ＲＡＳ−ＧＴＰ担持に対してなお依存的である、複数のクラスのＲＡＳ／ＭＡＰＫ経路癌タンパク質を、ＳＨＰ２阻害を介して標的化することができるという当方の知見に照らして、ＳＨＰ２依存的なＲＡＳ−ＧＴＰのモジュレーションが、核ＲＡＳ調節プロセスの妨害を介するものであるかどうかを求めた。
方法：
ＳＯＳ−ＷＴおよびＳＯＳ−Ｆ発現構築物
Ｎ末端ＨＡタグ化ＳＯＳ−ＷＴおよびＳＯＳ−Ｆ構築物を合成し（Ａｔｕｍ）、以下のプライマー：ＳＯＳ１−ＨＡ−Ｆｏｒ ５’− ＡＣＡＧＧＴＡＡＧＣＴＴＡＴＧＴＡＣＣＣＡＴＡＣＧＡＴＧＴＴＣＣＡＧＡＴＴＡＣ−３’、ＳＯＳ１−ＨＡ−ＲＥＶ ５’− ＡＧＡＣＴＡＧＣＧＧＣＣＧＣＴＣＡＧＧＡＡＧＡＡＴＧＧＧＣＡＴＴＣＴＣＣＡＡ−３’、およびＳＯＳ−Ｆ−ＨＡ−ＲＥＶ ５’− ＧＡＴＣＧＡＧＣＧＧＣＣＧＣＴＣＡＧＧＡＧＡＧＣＡＣＡＣＡＣＴＴＧＣＡＧ−３’を使用して、ｐｃＤＮＡ５／ＦＲＴ／ＴＯベクター（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）にサブクローニングした。ＳＯＳ−ＷＴおよびＳＯＳ−Ｆプラスミドを、製造元のプロトコルに従って、ｐＯＧ４４ Ｆｌｐリコンビナーゼ発現ベクター（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）を用いて、ＨＥＫ Ｆｌｐ−Ｉｎ Ｔ−Ｒｅｘ ２９３細胞株中に同時にトランスフェクトした。トランスフェクトされた細胞を、薬物培地（２００μｇ／ｍＬハイグロマイシンＢ、１５μｇ／ｍＬブラストサイジン）中で選択し、ＳＯＳ構築物の発現をウエスタンブロットにより検証した（ＳＯＳ−１；Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ 番号５８９０；ＨＡ： Ｓｉｇｍａ １１８６７４２３００１）。
ＨＥＫ−２９３ ＳＯＳ−ＷＴおよびＳＯＳ−ＦのｐＥＲＫ分析
１ウェルあたり３０，０００個のＨＥＫ−２９３細胞を、０．１％ウシ胎児血清、０．０２％ウシ血清アルブミンおよび１％ペニシリン／ストレプトマイシンを追加したビオチン不含ＲＰＭＩ（Ｈｙｃｌｏｎｅ）中、９６ウェルプレートに播種した。ＳＯＳ１構築物の発現を、２４時間、０．１μｇ／ｍＬドキシサイクリン（Ｓｉｇｍａ）を加えることにより誘導した。細胞を、１時間、０．０２％ウシ血清アルブミンおよび１％ペニシリン／ストレプトマイシンを追加したビオチン不含培地中に希釈した、化合物Ｂの連続３倍希釈で処置した（最終ＤＭＳＯ濃度は０．１％と等しい）。薬物処置の最終の５分間、細胞を５０ｎｇ／ｍＬ ＥＧＦ（Ｓｉｇｍａ）で刺激し、溶解させ、上記のようにＥＲＫ１／２リン酸化分析に供した。
結果：
第１に、分子的に定義されたがん細胞株の遺伝的依存性を試験するため、数百の細胞株にわたる数千の遺伝子を体系的に用いた、近年公開されたＰｒｏｊｅｃｔ ＤＲＩＶＥ（ＭｃＤｏｎａｌｄ、２０１７）からのデータを調査した。多数の独立した実験にわたり、共通の機能モジュールの一員のノックダウンにより反応の類似のパターンが得られる傾向があるため、ハイスループット遺伝子ノックダウン実験から機能モジュールを特定する１つの方法は、完全なデータセットにわたり、すべての可能性のある遺伝子対の表現型相関を検査することである。仮説駆動型手法をとり、ＲＴＫまたはＲＡＳ経路シグナリングに関与する２３種の遺伝子についてデータを得て、相関マトリックスを計算した（図１４Ａ）。２つの機能モジュールは、容易に明らかであり、ＭＡＰＫシグナルが、活性化ＲＡＳの下流および活性化ＲＡＳの上流のＲＴＫ／収束ノードモジュールを中継する。特に留意すべきことに、ＰＴＰＮ１１（ＳＨＰ２）に最も密接に相関したノックダウンは、ＧＥＦタンパク質ＳＯＳ１（ｃｃ＝０．５１）、およびＲＴＫと連結してＳＯＳ１媒介性のＲＡＳのＧＴＰ担持を行うアダプタータンパク質ＧＲＢ２（ｃｃ＝０．４０）である。事実、Ｐｒｏｊｅｃｔ ＤＲＩＶＥデータセットにおけるすべての７，８３７の遺伝子にわたり、ＳＯＳ１およびＧＲＢ２は、ＰＴＰＮ１１に最も密接に関連した遺伝子ノックダウンである（データは示されていない）。この分析は、ＳＨＰ２が、ＳＯＳ１およびＧＲＢ２を含有する核ＲＡＳ調節モジュールの要員であることを暗示する。したがって、化合物Ｂは、ＲＡＳのＧＴＰ担持に必要とされるＳＨＰ２／ＳＯＳ１／ＧＲＢ２モジュールを妨害することによりＲＡＳ−ＧＴＰを下方調節すると仮定した。
この仮説を試験するため、第１に、ＳＯＳ１の優勢で恒常的に活性な変異型が、細胞を、ｐＥＲＫシグナリングの化合物Ｂ媒介性抑制に非感受性とすることができるかどうかを求めた。実際、ＨＥＫ２９３細胞において、そのＣ末端がＨＲＡＳファルネシル化モチーフと融合して、恒常的にタンパク質を原形質膜へと標的化するＳＯＳ１変異体である、ＳＯＳ−Ｆの誘導性発現（Ａｒｏｎｈｅｉｍ、１９９４）は、ｐＥＲＫシグナリングをＥＧＦ刺激およびＳＨＰ２阻害に対して非感受性にする（図１４Ｂ、図１４Ｃ）。これらのデータは、ＳＨＰ２阻害の抑制作用が恒常的ＳＯＳ１活性化によりバイパスされることがあり、したがって、ＳＯＳ１はＰＴＰＮ１１／ＳＨＰ２の下流に（または並行して）機能することを示す。これらの知見についての１つの許容可能な説明は、ＳＨＰ２阻害はＳＯＳ１の原形質膜局在化および活性化を妨害することができるということである。
概要
新規のアロステリックＳＨＰ２阻害剤化合物Ｂを発見し、これおよび他のＳＨＰ２阻害剤を使用して、ＲＡＳ経路に変異を有する腫瘍におけるＳＨＰ２依存性の分子マーカーを探索した。腫瘍細胞においてＳＨＰ２阻害に感受性を付与するＫＲＡＳG12C、ＮＦ１LOFおよびＢＲＡＦクラスIII変異の特定により、ＳＨＰ２阻害が、診療所において現在の処置が概して有効でないこれらの発癌性ドライバーを有する腫瘍に対する、新規かつ有望な治療戦略として確立された。
ＮＳＣＬＣでは、これらの半自律性のドライバー変異が高頻度で観察され：ＫＲＡＳG12C、ＮＦ１LOFおよびＢＲＡＦクラスIII変異は、全体として、毎年、米国におけるすべての事例の約３％に現れる。重要なことに、これらの分子サブタイプについて承認された標的治療が存在しないため、これらの変異を有するがん患者は、医療を全く十分に受けられていない。本明細書に示されるデータは、ＳＨＰ２阻害剤がこれらの変異を臨床的に実用的なものとし、患者の予後を改善することができる刺激的な可能性を上昇させる。
当方のデータは、ＳＨＰ２が複数のＲＴＫの下流の収束シグナリングノードであるだけでなく、代わりに、発癌性ＲＡＳ活性化の不可欠な調節因子であることを示す。重要なことに、多数の腫瘍は、発癌性「ドライバー」変異が明らかに正規の経路におけるＳＨＰ２の下流にあるときでさえ、ＳＨＰ２阻害に対してなお感受性である。ＳＨＰ２とＳＯＳ１およびＧＲＢ２との関連により、ＲＡＳ−ＧＴＰレベルの調節におけるＳＨＰ２の精密な役割についての機構的文脈がもたらされ、アロステリック阻害剤のこの機能モジュールに対する影響に関する明らかな仮説が示される。
ＫＲＡＳG12C、ＮＦ１LOFおよびＢＲＡＦクラスIII変異のＳＨＰ２媒介性上流シグナルに対する保存された依存性は、ＲＡＳ経路発癌ドライバーのある特定の変異型が、ＲＡＳ−ＧＴＰおよび経路の出力を調節する恒常性維持機構を、バイパスするのではなく増幅させることを示唆する。このことは、ＲＡＳ癌遺伝子が「オン状態」のＧＴＰ結合状態に恒常的に固定されてシグナリングおよびがんを駆動させるという共通の仮定に反するものであり、ある特定の発癌性変異が、完全自律的ではなく半自律的ながんのドライバーであるというフレームワークと一致するものである。より広くは、当方の試験は、発癌性ＲＡＳシグナリングの潜在的な特性および予期しない治療機能を明らかにするための、選択的かつ強力な薬学的プローブを実現する力を強調する。
ＳＨＰ２アロステリック阻害剤（化合物Ｂ）の、単独およびＭＥＫ阻害剤トラメチニブとの組合せにおける、インビトロの腫瘍細胞成長に対する作用
目的：ヒト非小細胞肺がん細胞株ＣＡＬＵ−１およびＮＣＩ−Ｈ３５８由来の腫瘍細胞における、ＳＨＰ２アロステリック阻害剤化合物Ｂ単独およびトラメチニブとの組合せにおける、インビトロの効能を評価すること。
方法：
細胞を、３Ｄ培養中、スフェロイドとして成長させた。簡潔には、丸底超低接着９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）中の、１０％ウシ胎児血清および１％ペニシリン／ストレプトマイシンを追加した成長培地中に、２５００細胞／ウェルを播種し、５％ ＣＯ2中、３７℃で、７２時間、スフェロイドを形成させた。スフェロイド形成を目視で確認し、スフェロイドを、完全成長培地中、化合物Ｂの連続３倍希釈で２回処置した（最終ＤＭＳＯ濃度＝０．１％）。５日間の薬物曝露に続き、スフェロイド中の細胞生存率を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏアッセイキット（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して判断した。
結果：
図１６Ａおよび１６Ｃに示されるように、ＣＡＬＵ−１ ＮＳＣＬＣおよびＨ３５８ ＮＳＣＬＣ腫瘍細胞成長の用量依存的阻害は、ＳＨＰ２およびＭＥＫ阻害剤の各々での処置により達成された。さらに、ＭＥＫ阻害と組み合わせたＳＨＰ２阻害は、試験された細胞（ＣＡＬＵ−１ ＮＳＣＬＣ腫瘍細胞およびＨ３５８ ＮＳＣＬＣ腫瘍細胞）の各々において、相乗的な腫瘍成長阻害をもたらした。例えば、図１６Ｂおよび１６Ｄは、それぞれ、図１６Ａおよび１６Ｃからのデータの加法性のＬｏｅｗｅモデルの適合を示し、陽性範囲（青色でマッピングされている）の数は、相乗効果を示す。
ＳＨＰ２アロステリック阻害剤（化合物Ｂ）の、単独およびＭＥＫ阻害剤トラメチニブとの組合せにおける、インビボの腫瘍細胞成長に対する作用
目的：ヌードマウスのヒト非小細胞肺がん細胞株ＮＣＩ−Ｈ３５８異種移植モデルにおける、ＳＨＰ２アロステリック阻害剤化合物Ｂ単独およびトラメチニブとの組合せにおける、経口投与に続く効能を評価すること。
方法：
雌の胸腺欠損ヌードマウス（６〜８週齢）を使用したＮＳＣＬＣ Ｈ３５８異種移植モデルにおける、ＳＨＰ２阻害剤の、腫瘍細胞成長に対するインビボの作用を評価した。マウスに、５０％マトリゲル中のＨ３５８腫瘍細胞（１ｘ１０7細胞／動物）を、脇腹皮下に移植した。腫瘍が約２００ｍｍ3の平均サイズに達すると、マウスを処置群へと無作為化し、試験物質またはビヒクル（別段の指示がない限り、１０％カプチゾールを含有する５０ｍＭ酢酸緩衝液、ｐＨ４．６）の投与を開始した。トラメチニブを、０．５％メチルセルロース＋０．５％ Ｔｗｅｅｎ ８０の溶液中で製剤化した。体重および腫瘍体積（測径両脚器を使用する）を、試験のエンドポイントまで、１日おきに測定した。化合物を、表５に記載のスケジュールに従って、強制経口投与により投与した。
Figure 2020533315
試験のエンドポイントも、表５に示す。平均腫瘍体積データは、試験に残ったすべての動物について報告された。
結果：
図１７は、ヒト非小細胞肺がんのＮＣＩ−Ｈ３５８モデルにおける、１０および３０ｍｇ／ｋｇ ＰＯの化合物Ｂ（それぞれ、腫瘍成長阻害、ＴＧＩ＝５４、７９％）、ならびに１ｍｇ／ｋｇのトラメチニブ（ＴＧＩ＝７９％）の、毎日の反復投与の効能を示す。両方の用量の化合物Ｂおよびトラメチニブは、単剤として、ビヒクル対照と比較して、有意な腫瘍成長阻害を引き起こした。化合物Ｂでの１０および３０ｍｇ／ｋｇの処置で観察された効能は、ＮＣＩ−Ｈ３５８異種移植モデルにおいて実施例１において報告された以前のデータ（図７）を再現するものであったことに留意されたい。
Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアでの事後のＴｕｋｅｙ法による多重比較に加え、腫瘍体積の通常の一元配置ＡＮＯＶＡにより評価すると、１ｍｇ／ｋｇのトラメチニブおよび１０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｂの組合せは、平均３６％の腫瘍退化をもたらし、３０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｂと組み合わせた同一の用量のトラメチニブは、平均７１％の腫瘍退化をもたらし、それぞれ、＊＊ｐ＝０．００１、＊＊＊ｐ＜０．０００１であった。３０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｂおよび１ｍｇ／ｋｇのトラメチニブを投与された１０匹の動物のうち３匹は、３０日目に存続する腫瘍の完全退化を達成した。
図１８：体重により評価すると、投与の最終日に体重が＞２０％減少し、人道的理由から安楽死させられた１ｍｇ／ｋｇトラメチニブと組み合わせた３０ｍｇ／ｋｇ化合物Ｂ群の１匹の動物を除き、すべてのレジメンは、試験期間中、忍容性良好であった。
結論：
化合物Ｂは、ＮＣＩ−Ｈ３５８非小細胞肺がん異種移植モデルにおいて、１０ｍｇ／ｋｇ、毎日および３０ｍｇ／ｋｇ、毎日の経口投与に続く、統計学的に有意な、生物学的に有意な、および用量依存的な効能を呈した。トラメチニブも、このモデルにおいて、臨床的に関連すると以前に予測されていた用量レベルである１ｍｇ／ｋｇで、効能を呈した。重要なことに、この用量のトラメチニブと組み合わせた両方の用量の化合物Ｂは、忍容性であり、有意な腫瘍退化を引き起こし、そのうちのいくつかは完全退化であった。
ＳＨＰ２アロステリック阻害剤（化合物Ｃ）の、単独およびＭＥＫ阻害剤トラメチニブとの組合せにおける、インビボの腫瘍細胞成長に対する作用
目的：ヌードマウスの、ヒト非小細胞肺がんＮＣＩ−Ｈ３５８異種移植モデル（トラメチニブ、コビメチニブ、ウリキセルチニブ）、またはヒト膵臓癌ＭＩＡ−Ｐａ−Ｃａ−２異種移植モデル（アベマシクリブ）における、ＳＨＰ２アロステリック阻害剤化合物Ｃ単独ならびにトラメチニブ（ＭＥＫ阻害剤）、コビメチニブ（ＭＥＫ阻害剤）、ウリキセルチニブ（ＥＲＫ阻害剤）およびアベマシクリブ（ＣＤＫ４／６阻害剤）との組合せにおける、経口投与に続く効能を評価すること。
方法：
試験物質およびビヒクル製剤が（５０ｍＭクエン酸ナトリウム緩衝液中、２％ ＨＰＭＣ Ｅ−５０、０．５％ Ｔｗｅｅｎ ８０、ｐＨ４．０）±阻害剤化合物であったことを除いて実施例１において上記したように、ＮＳＣＬＣ Ｈ３５８ ＫＲａｓG12CおよびＭＩＡ−Ｐａ−Ｃａ−２異種移植モデルにおいて、別のＳＨＰ２阻害剤（化合物Ｃ）の、単独療法としての、または様々なＲａｓ経路阻害剤との組合せ療法としての、腫瘍細胞成長に対するインビボの作用を評価した。前の通りに、体重および腫瘍体積（測径両脚器を使用する）を、試験のエンドポイントまで、隔週で測定した。試験化合物またはビヒクル対照を、毎日、強制経口投与により投与した。試験のエンドポイントは、対照群における平均腫瘍体積が２０００ｍｍ3、または投与後２２日目の、いずれか早い方と定義した。平均腫瘍体積データは、試験に残ったすべての動物について報告された。
結果：
図２１は、ヒト非小細胞肺がんのＨ３５８ ＫＲａｓG12Cモデルにおける、Ｒａｓ経路阻害剤の同時投与を伴うかまたは伴わない、１０ｍｇ／ｋｇ ＰＯの化合物Ｃ（「Ｃｍｐ Ｃ」）の毎日の反復投与の効能を示す。図２１Ａおよび２１Ｂは、化合物Ｃおよびトラメチニブ試験を示し；図２１Ｃおよび２１Ｄは、化合物Ｃおよびコビメチニブ試験を示し；ならびに図２１Ｅおよび２１Ｆは、化合物Ｃおよびウリキセルチニブ試験を示す。化合物Ｃ（図２１Ａ、２１Ｃおよび２１Ｅ）、トラメチニブ（図２１Ａ）、コビメチニブ（図２１Ｃ）およびウリキセルチニブ（図２１Ｅ）の各々は、単剤として、ビヒクル対照と比較して、有意な腫瘍成長阻害を引き起こした。化合物Ｃでの１０ｍｇ／ｋｇの処置で観察された効能は、以前のＮＣＩ−Ｈ３５８異種移植モデルにおいて、実施例１において化合物Ａおよび化合物Ｂを用いて報告されたデータ（図７）ならびに実施例７において化合物Ｂを用いて報告されたデータ（図１７）を再現するものであったことに留意されたい。
Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアでの事後のＴｕｋｅｙ法による多重比較に加え、腫瘍体積の通常の一元配置ＡＮＯＶＡにより評価すると、１ｍｇ／ｋｇのトラメチニブおよび１０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｃの組合せは、腫瘍退化の有意な増大（＊＊＊ｐ＜０．０００５）をもたらした（図２１Ａ）。
同様に、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアでの事後のＴｕｋｅｙ法による多重比較に加え、腫瘍体積の通常の一元配置ＡＮＯＶＡにより評価すると、２．５ｍｇ／ｋｇのコビメチニブと１０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｃ（図２１Ｃ）ならびに１００ｍｇ／ｋｇのウリキセルチニブと１０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｃ（図２１Ｅ）の組合せの各々は、腫瘍退化の有意な増大（＊＊＊ｐ＜０．０００５）をもたらした。
図２２は、ヒト膵癌ＭＩＡ−Ｐａ−Ｃａ−２異種移植モデルにおける、５０ｍｇ／ｋｇのアベマシクリブの同時投与を伴うかまたは伴わない、３０ｍｇ／ｋｇ ＰＯの化合物Ｃの、毎日の反復投与の効能を示す。化合物Ｃおよびアベマシクリブの各々は、単剤として、ビヒクル対照と比較して、有意な腫瘍成長阻害を引き起こした（図２２Ａ）。さらに、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアでの事後のＴｕｋｅｙ法による多重比較に加え、腫瘍体積の通常の一元配置ＡＮＯＶＡにより評価すると、５０ｍｇ／ｋｇのアベマシクリブおよび３０ｍｇ／ｋｇの化合物Ｃの組合せは、腫瘍退化の有意な増大（＊＊＊ｐ＜０．０００５）をもたらした（図２２Ａ）。
体重により評価すると、すべてのレジメンは、試験期間中、忍容性良好であった（図２１Ｂ、２１Ｄ、２１Ｆおよび２２Ｂ）。
結論：
化合物ＡおよびＢのように、化合物Ｃは、ＮＣＩ−Ｈ３５８非小細胞肺がんおよびＭＩＡ−Ｐａ−Ｃａ−２異種移植モデルにおいて、１０ｍｇ／ｋｇ、毎日および３０ｍｇ／ｋｇ、毎日の経口投与に続く、統計学的に有意な、生物学的に有意な、および用量依存的な効能を呈した。臨床的に関連する用量である、それぞれ２．５、１００および５０ｍｇ／ｋｇのコビメチニブ、ウリキセルチニブおよびアベマシクリブと同じく、トラメチニブも、このモデルにおいて、臨床的に関連すると以前に予測されていた用量レベルである１ｍｇ／ｋｇで、効能を呈した。
重要なことに、すべての事例において、他のＲａｓ経路阻害剤の用量と組み合わせた化合物Ｃ ＳＨＰ２阻害剤の用量は、忍容性であり、有意な腫瘍退化を引き起こし、そのうちのいくつかは完全退化であった。
均等物
本発明は、上記の特定の実施形態と併せて記載されているが、その多数の代替形態、修正形態および他の変形形態は当業者に明白である。すべてのこのような代替形態、修正形態および変形形態が、本発明の精神および範囲に含まれることが意図されている。本明細書で参照されている、および／または出願データシートに列挙されている、すべての米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願および非特許刊行物は、それらの全体を参照によって本明細書に組み入れる。様々な特許、出願および刊行物の概念を採用して、なおさらなる実施形態を提供することが必要な場合には、実施形態の態様を修正することができる。上記の詳細な説明に照らして、これらのおよび他の変更を実施形態に対して行うことができる。概して、添付の特許請求の範囲において、使用されている用語は、特許請求の範囲を、本明細書および特許請求の範囲において開示されている特定の実施形態に制限するものと解釈されるべきでなく、このような特許請求の範囲により権利が与えられるすべての範囲の均等物に加えてすべての可能な実施形態を含むものとして解釈されるべきである。したがって、特許請求の範囲は、上記の開示に限定されない。

Claims (148)

  1. ＫＲＡＳＧ１２Ｃバリアントをコードする変異を含有する細胞を含む疾患または障害を有する対象を治療する方法であって、該対象にＳＨＰ２の阻害剤を提供することを含む、前記方法。
  2. ＮＦ１機能喪失（ＮＦ１ＬＯＦ）バリアントをコードする変異を伴う細胞を含む疾患または障害を有する対象を治療する方法であって、該対象にＳＨＰ２の阻害剤を提供することを含む、前記方法。
  3. ＳＨＰ２を通じてシグナリングフラックスに細胞を少なくとも部分的に依存させる対象の該細胞におけるＲＡＳ経路変異に関連する疾患または障害を有する該対象を治療する方法であって、該対象にＳＨＰ２の阻害剤を提供することを含む、前記方法。
  4. ＲＡＳ経路変異は、ＫＲＡＳ変異、ＮＲＡＳ変異、ＳＯＳ変異、ＢＲＡＦクラスＩＩＩ変異、クラスＩ ＭＥＫ１変異、クラスＩＩ ＭＥＫ１変異、およびＮＦ１変異から選択されるＲＡＳ変異である、請求項３に記載の方法。
  5. ＫＲＡＳ変異は、ＫＲＡＳＧ１２Ａ変異、ＫＲＡＳＧ１２Ｃ変異、ＫＲＡＳＧ１２Ｄ変異、ＫＲＡＳＧ１２Ｆ変異、ＫＲＡＳＧ１２Ｉ変異、ＫＲＡＳＧ１２Ｌ変異、ＫＲＡＳＧ１２Ｒ変異、ＫＲＡＳＧ１２Ｓ変異、ＫＲＡＳＧ１２Ｖ変異、およびＫＲＡＳＧ１２Ｙ変異から選択される、請求項４に記載の方法。
  6. ＫＲＡＳ変異は、ＫＲＡＳＧ１２Ｃである、請求項４に記載の方法。
  7. ＫＲＡＳ変異は、ＫＲＡＳＧ１２Ａである、請求項４に記載の方法。
  8. ＢＲＡＦクラスＩＩＩ変異は、ヒトＢＲＡＦにおける以下のアミノ酸置換：Ｄ２８７Ｈ；Ｐ３６７Ｒ；Ｖ４５９Ｌ；Ｇ４６６Ｖ；Ｇ４６６Ｅ；Ｇ４６６Ａ；Ｓ４６７Ｌ；Ｇ４６９Ｅ；Ｎ５８１Ｓ；Ｎ５８１Ｉ；Ｄ５９４Ｎ；Ｄ５９４Ｇ；Ｄ５９４Ａ；Ｄ５９４Ｈ；Ｆ５９５Ｌ；Ｇ５９６Ｄ；Ｇ５９６ＲおよびＡ７６２Ｅの１つまたはそれ以上から選択される、請求項４に記載の方法。
  9. ＮＦ１変異は、機能喪失変異である、請求項４に記載の方法。
  10. クラスＩ ＭＥＫ１変異は、ヒトＭＥＫ１における以下のアミノ酸置換：Ｄ６７Ｎ；Ｐ１２４Ｌ；Ｐ１２４Ｓ；およびＬ１７７Ｖの１つまたはそれ以上から選択される、請求項４に記載の方法。
  11. クラスＩＩ ＭＥＫ１変異は、ヒトＭＥＫ１における以下のアミノ酸置換：ΔＥ５１−Ｑ５８；ΔＦ５３−Ｑ５８；Ｅ２０３Ｋ；Ｌ１７７Ｍ；Ｃ１２１Ｓ；Ｆ５３Ｌ；Ｋ５７Ｅ；Ｑ５６Ｐ；およびＫ５７Ｎの１つまたはそれ以上から選択される、請求項４に記載の方法。
  12. 対象にＲＡＳ経路の阻害剤を提供することをさらに含む、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
  13. ＲＡＳ経路の阻害剤は、ＭＡＰＫ阻害剤である、請求項１２に記載の方法。
  14. ＲＡＳ経路の阻害剤は、ＭＥＫ阻害剤またはＥＲＫ阻害剤である、請求項１３に記載の方法。
  15. ＲＡＳ経路の阻害剤は、トラメチニブ、ビニメチニブ、セルメチニブ、コビメチニブ、ＬＥｒａｆＡＯＮ（ＮｅｏＰｈａｒｍ）、ＩＳＩＳ ５１３２；ベムラフェニブ、ピマセルチブ、ＴＡＫ７３３、ＲＯ４９８７６５５（ＣＨ４９８７６５５）；ＣＩ−１０４０；ＰＤ−０３２５９０１；ＣＨ５１２６７６６；ＭＡＰ８５５；ＡＺＤ６２４４；レファメチニブ（ＲＤＥＡ １１９／ＢＡＹ ８６−９７６６）；ＧＤＣ−０９７３／ＸＬ５８１；ＡＺＤ８３３０（ＡＲＲＹ−４２４７０４／ＡＲＲＹ−７０４）；ＲＯ５１２６７６６；ＡＲＳ−８５３；ＬＹ３２１４９９６；ＢＶＤ５２３；ＧＳＫ１１２０２１２；ウリキセルチニブ、およびアベマシクリブの１つまたはそれ以上から選択される、請求項１２に記載の方法。
  16. 疾患または状態は、腫瘍である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
  17. 腫瘍は、ＮＳＣＬＣ、結腸がん、食道がん、直腸がん、ＪＭＭＬ、乳がん、黒色腫、シュワン細胞腫、および膵がんから選択される、請求項１６に記載の方法。
  18. ＮＦ１機能喪失変異に関連する疾患を有する対象を治療する方法であって、該対象にＳＨＰ２の阻害剤を提供することを含む、前記方法。
  19. 疾患は、ＮＦ１機能喪失変異を伴う細胞を含む腫瘍である、請求項１８に記載の方法。
  20. 腫瘍は、ＮＳＣＬＣまたは黒色腫腫瘍である、請求項１９に記載の方法。
  21. 疾患は、神経線維腫症Ｉ型、神経線維腫症ＩＩ型、神経鞘腫症、およびＷａｔｓｏｎ症候群から選択される、請求項１８に記載の方法。
  22. 対象にＲＡＳ経路の阻害剤を提供することをさらに含む、請求項１８〜２１のいずれか１項に記載の方法。
  23. ＲＡＳ経路阻害剤は、トラメチニブ、ビニメチニブ、セルメチニブ、コビメチニブ、ＬＥｒａｆＡＯＮ（ＮｅｏＰｈａｒｍ）、ＩＳＩＳ ５１３２；ベムラフェニブ、ピマセルチブ、ＴＡＫ７３３、ＲＯ４９８７６５５（ＣＨ４９８７６５５）；ＣＩ−１０４０；ＰＤ−０３２５９０１；ＣＨ５１２６７６６；ＭＡＰ８５５；ＡＺＤ６２４４；レファメチニブ（ＲＤＥＡ １１９／ＢＡＹ ８６−９７６６）；ＧＤＣ−０９７３／ＸＬ５８１；ＡＺＤ８３３０（ＡＲＲＹ−４２４７０４／ＡＲＲＹ−７０４）；ＲＯ５１２６７６６；ＡＲＳ−８５３；ＬＹ３２１４９９６；ＢＶＤ５２３；ＧＳＫ１１２０２１２；ウリキセルチニブ、およびアベマシクリブの１つまたはそれ以上から選択される、請求項２２に記載の方法。
  24. 腫瘍を有する対象を治療するための方法であって、
    （ａ）該対象から得られる生体サンプルがＫＲＡＳ変異体として分類されるかどうかを判断すること、および
    （ｂ）該生体サンプルがＫＲＡＳＧ１２Ｃ変異体、ＫＲＡＳＧ１２Ｄ変異体、ＫＲＡＳＧ１２Ｓ変異体、またはＫＲＡＳＧ１２Ｖ変異体として分類される場合、該対象にＳＨＰ２の阻害剤を投与すること
    を含む、前記方法。
  25. 腫瘍を有する対象を治療するための方法であって、
    （ａ）該対象から得られる生体サンプルがＮＦ１ＬＯＦ変異体として分類されるかどうかを判断すること、および
    （ｂ）該生体サンプルがＮＦ１ＬＯＦ変異体として分類される場合、該対象にＳＨＰ２の阻害剤を投与すること
    を含む、前記方法。
  26. 腫瘍を有する対象を治療するための方法であって、
    （ａ）該対象から得られる生体サンプルがクラス３ ＢＲＡＦ変異として分類されるかどうかを判断すること、および
    （ｂ）該生体サンプルがクラス３ ＢＲＡＦ変異として分類される場合、該対象にＳＨＰ２の阻害剤を投与すること
    を含む、前記方法。
  27. 腫瘍を有する対象を治療するための方法であって、
    （ａ）該対象から得られる生体サンプルがクラスＩ ＭＥＫ１変異として分類されるかどうかを判断すること、および
    （ｂ）該生体サンプルがクラスＩ ＭＥＫ１変異として分類される場合、該対象にＳＨＰ２の阻害剤を投与すること
    を含む、前記方法。
  28. 腫瘍を有する対象を治療するための方法であって、
    （ａ）該対象から得られる生体サンプルがクラスＩＩ ＭＥＫ１変異として分類されるかどうかを判断すること、および
    （ｂ）該生体サンプルがクラスＩＩ ＭＥＫ１変異として分類される場合、該対象にＳＨＰ２の阻害剤を投与すること
    を含む、前記方法。
  29. ＲＡＳ経路阻害剤の投与を受けている対象において薬物耐性を治療または予防するための方法であって、該対象にＳＨＰ２の阻害剤を投与することを含む、前記方法。
  30. 対象は、ＮＦ１ＬＯＦ変異を伴う細胞を含有する腫瘍を含む、請求項２９に記載の方法。
  31. 対象は、ＫＲＡＳＧ１２Ｃ変異、ＫＲＡＳＧ１２Ｄ変異、ＫＲＡＳＧ１２Ａ変異、ＫＲＡＳＧ１２Ｓ変異、またはＫＲＡＳＧ１２Ｖ変異を含有する腫瘍を含む、請求項２９または３０に記載の方法。
  32. ＲＡＳ経路阻害剤は、ＭＥＫ阻害剤である、請求項２９〜３１のいずれか１項に記載の方法。
  33. ＭＥＫ阻害剤は、トラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）、セルメチニブ（ＡＺＤ６２４４）、コビメチニブ（ＧＤＣ−０９７３／ＸＬ５８１）、ビニメチニブ、ベムラフェニブ、ピマセルチブ、ＴＡＫ７３３、ＲＯ４９８７６５５（ＣＨ４９８７６５５）；ＣＩ−１０４０；ＰＤ−０３２５９０１、レファメチニブ（ＲＤＥＡ １１９／ＢＡＹ ８６−９７６６）、ＲＯ５１２６７６６、ＡＺＤ８３３０（ＡＲＲＹ−４２４７０４／ＡＲＲＹ−７０４）、ＣＨ５１２６７６６、ＭＡＰ８５５、およびＧＳＫ１１２０２１２の１つまたはそれ以上から選択される、請求項３２に記載の方法。
  34. ＲＡＳ経路阻害剤は、ＥＲＫ阻害剤である、請求項２９〜３１のいずれか１項に記載の方法。
  35. ＥＲＫ阻害剤は、当該技術分野で知られている任意のＥＲＫ阻害剤；ＬＹ３２１４９９６；ウリキセルチニブ；およびＢＶＤ５２３から選択される、請求項３４に記載の方法。
  36. ＳＨＰ２の阻害剤は、（ｉ）化合物Ａ；（ｉｉ）化合物Ｂ；（ｉｉｉ）ＳＨＰ０９９；（ｉｖ）ＮＳＣ−８７８７７；（ｖ）式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式Ｉ−Ｖ１、式Ｉ−Ｖ２、式Ｉ−Ｗ、式Ｉ−Ｘ、式Ｉ−Ｙ、式Ｉ−Ｚ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＩＶ−Ｘ、式ＩＶ−Ｙ、式ＩＶ−Ｚ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、および式Ｘのいずれか１つのＳＨＰ２阻害剤化合物；（ｖｉ）ＴＮＯ１５５；（ｖｉｉ）化合物Ｃ；（ｖｉｉｉ）本明細書に開示される表１からの化合物；（ｉｘ）本明細書に開示される表２からの化合物；ならびに（ｘ）それらの組合せから選択される、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の方法。
  37. ＲＡＳ経路阻害剤およびＳＨＰ２の阻害剤を含む、組合せ療法。
  38. ＲＡＳ経路阻害剤は、ＭＥＫ阻害剤である、請求項３７に記載の組合せ療法。
  39. ＭＥＫ阻害剤は、トラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）、セルメチニブ（ＡＺＤ６２４４）、コビメチニブ（ＧＤＣ−０９７３／ＸＬ５８１）、ビニメチニブ、ベムラフェニブ、ピマセルチブ、ＴＡＫ７３３、ＲＯ４９８７６５５（ＣＨ４９８７６５５）、ＣＩ−１０４０；ＰＤ−０３２５９０１、レファメチニブ（ＲＤＥＡ １１９／ＢＡＹ ８６−９７６６）、ＲＯ５１２６７６６、ＡＺＤ８３３０（ＡＲＲＹ−４２４７０４／ＡＲＲＹ−７０４）、ＣＨ５１２６７６６、ＭＡＰ８５５、およびＧＳＫ１１２０２１２の１つまたはそれ以上から選択される、請求項３８に記載の組合せ療法。
  40. ＲＡＳ経路阻害剤は、ＫＲＡＳＧ１２Ｃ特異的阻害剤ＡＲＳ−８５３である、請求項３７に記載の組合せ療法。
  41. ＳＨＰ２の阻害剤は、（ｉ）化合物Ａ；（ｉｉ）化合物Ｂ；（ｉｉｉ）ＳＨＰ０９９；（ｉｖ）ＮＳＣ−８７８７７；（ｖ）式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式Ｉ−Ｖ１、式Ｉ−Ｖ２、式Ｉ−Ｗ、式Ｉ−Ｘ、式Ｉ−Ｙ、式Ｉ−Ｚ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＩＶ−Ｘ、式ＩＶ−Ｙ、式ＩＶ−Ｚ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、および式Ｘのいずれか１つのＳＨＰ２阻害剤化合物；（ｖｉ）ＴＮＯ１５５；（ｖｉｉ）化合物Ｃ；（ｖｉｉｉ）本明細書に開示される表１からの化合物；（ｉｘ）本明細書に開示される表２からの化合物；ならびに（ｘ）それらの組合せから選択される、請求項３７〜４０のいずれか１項に記載の組合せ療法。
  42. 腫瘍の治療で使用する、請求項３７〜４１のいずれか１項に記載の組合せ療法。
  43. 腫瘍は、造血系およびリンパ系の腫瘍；骨髄増殖性症候群；骨髄異形成症候群；白血病；急性骨髄性白血病；若年性骨髄単球性白血病；食道がん；乳がん；肺がん；結腸がん；胃がん（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）；神経芽腫；膀胱がん；前立腺がん；神経膠芽細胞腫；尿路上皮癌；子宮癌；腺様および卵巣漿液性嚢胞腺癌；傍神経節腫；褐色細胞腫；膵がん；副腎皮質癌；胃腺癌；肉腫；横紋筋肉腫；リンパ腫；頭頚部がん；皮膚がん；腹膜がん；腸がん（小腸および大腸）；甲状腺がん；子宮内膜がん；胆道のがん；軟部組織がん；卵巣がん；中枢神経系がん（例えば原発性ＣＮＳリンパ腫）；胃がん（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）；下垂体がん；生殖管がん；尿路がん；唾液腺がん；子宮頚部がん；肝がん；眼のがん；副腎のがん；自律神経節のがん；上気道消化管のがん；骨がん；精巣がん；胸膜がん；腎がん；陰茎がん；副甲状腺がん；髄膜のがん；外陰部がんおよび黒色腫から選択される、請求項４２に記載の組合せ療法。
  44. ＲＡＳ経路阻害剤、ＳＨＰ２の阻害剤、ならびに１つまたはそれ以上の医薬的に許容される担体、添加剤、賦形剤、および／または界面活性剤を含む、医薬組成物。
  45. ＳＨＰ２の阻害剤は、（ｉ）化合物Ａ；（ｉｉ）化合物Ｂ；（ｉｉｉ）ＳＨＰ０９９；（ｉｖ）ＮＳＣ−８７８７７；（ｖ）式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式Ｉ−Ｖ１、式Ｉ−Ｖ２、式Ｉ−Ｗ、式Ｉ−Ｘ、式Ｉ−Ｙ、式Ｉ−Ｚ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＩＶ−Ｘ、式ＩＶ−Ｙ、式ＩＶ−Ｚ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、および式Ｘのいずれか１つのＳＨＰ２阻害剤化合物；（ｖｉ）ＴＮＯ１５５；（ｖｉｉ）化合物Ｃ；（ｖｉｉｉ）本明細書に開示される表１からの化合物；（ｉｘ）本明細書に開示される表２からの化合物；ならびに（ｘ）それらの組合せから選択される、請求項４４に記載の医薬組成物。
  46. ＲＡＳ経路阻害剤は、トラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）；セルメチニブ（ＡＺＤ６２４４）；コビメチニブ（ＧＤＣ−０９７３／ＸＬ５８１）、ビニメチニブ、ベムラフェニブ、ピマセルチブ、ＴＡＫ７３３、ＲＯ４９８７６５５（ＣＨ４９８７６５５）；ＣＩ−１０４０；ＰＤ−０３２５９０１；ＣＨ５１２６７６６；ＭＡＰ８５５；レファメチニブ（ＲＤＥＡ １１９／ＢＡＹ ８６−９７６６）；ＲＯ５１２６７６６、ＡＺＤ８３３０（ＡＲＲＹ−４２４７０４／ＡＲＲＹ−７０４）；ＧＳＫ１１２０２１２、ウリキセルチニブ；およびアベマシクリブの１つまたはそれ以上から選択される、請求項４４または４５に記載の医薬組成物。
  47. 腫瘍の治療で使用する、請求項４４〜４６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  48. 腫瘍は、造血系およびリンパ系の腫瘍；骨髄増殖性症候群；骨髄異形成症候群；白血病；急性骨髄性白血病；若年性骨髄単球性白血病；食道がん；乳がん；肺がん；結腸がん；胃がん（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）；神経芽腫；膀胱がん；前立腺がん；神経膠芽細胞腫；尿路上皮癌；子宮癌；腺様および卵巣漿液性嚢胞腺癌；傍神経節腫；褐色細胞腫；膵がん；副腎皮質癌；胃腺癌；肉腫；横紋筋肉腫；リンパ腫；頭頚部がん；皮膚がん；腹膜がん；腸がん（小腸および大腸）；甲状腺がん；子宮内膜がん；胆道のがん；軟部組織がん；卵巣がん；中枢神経系がん（例えば原発性ＣＮＳリンパ腫）；胃がん（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）；下垂体がん；生殖管がん；尿路がん；唾液腺がん；子宮頚部がん；肝がん；眼のがん；副腎のがん；自律神経節のがん；上気道消化管のがん；骨がん；精巣がん；胸膜がん；腎がん；陰茎がん；副甲状腺がん；髄膜のがん；外陰部がんおよび黒色腫から選択される、請求項４７に記載の医薬組成物。
  49. 腫瘍は、造血系およびリンパ系の腫瘍；骨髄増殖性症候群；骨髄異形成症候群；白血病；急性骨髄性白血病；若年性骨髄単球性白血病；食道がん；乳がん；肺がん；結腸がん；胃がん（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）；神経芽腫；膀胱がん；前立腺がん；神経膠芽細胞腫；尿路上皮癌；子宮癌；腺様および卵巣漿液性嚢胞腺癌；傍神経節腫；褐色細胞腫；膵がん；副腎皮質癌；胃腺癌；肉腫；横紋筋肉腫；リンパ腫；頭頚部がん；皮膚がん；腹膜がん；腸がん（小腸および大腸）；甲状腺がん；子宮内膜がん；胆道のがん；軟部組織がん；卵巣がん；中枢神経系がん（例えば原発性ＣＮＳリンパ腫）；胃がん（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）；下垂体がん；生殖管がん；尿路がん；唾液腺がん；子宮頚部がん；肝がん；眼のがん；副腎のがん；自律神経節のがん；上気道消化管のがん；骨がん；精巣がん；胸膜がん；腎がん；陰茎がん；副甲状腺がん；髄膜のがん；外陰部がんおよび黒色腫から選択される、請求項１６、１８、１９、２４〜２８、および３０〜３６のいずれか１項に記載の方法。
  50. ＲＡＳ経路変異を含有する細胞の成長または増殖を阻害する方法であって、該ＲＡＳ経路変異は、ＳＨＰ２を通じてシグナリングフラックスに該細胞を少なくとも部分的に依存させ、該方法が該細胞をＳＨＰ２の阻害剤と接触させることを含む、前記方法。
  51. ＲＡＳ経路変異を含有する細胞においてＲＡＳ−ＧＴＰの蓄積を阻害する方法であって、該ＲＡＳ経路変異は、ＳＨＰ２を通じてシグナリングフラックスに該細胞を少なくとも部分的に依存させ、該方法が該細胞をＳＨＰ２の阻害剤と接触させることを含む、前記方法。
  52. ＲＡＳ経路変異を含有する細胞を殺す方法であって、該ＲＡＳ経路変異は、ＳＨＰ２を通じてシグナリングフラックスに該細胞を少なくとも部分的に依存させ、該方法が該細胞をＳＨＰ２の阻害剤と接触させることを含む、前記方法。
  53. ＳＨＰ２の阻害剤は、（ｉ）化合物Ａ；（ｉｉ）化合物Ｂ；（ｉｉｉ）ＳＨＰ０９９；（ｉｖ）ＮＳＣ−８７８７７；（ｖ）式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式Ｉ−Ｖ１、式Ｉ−Ｖ２、式Ｉ−Ｗ、式Ｉ−Ｘ、式Ｉ−Ｙ、式Ｉ−Ｚ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＩＶ−Ｘ、式ＩＶ−Ｙ、式ＩＶ−Ｚ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、および式Ｘのいずれか１つのＳＨＰ２阻害剤化合物；（ｖｉ）ＴＮＯ１５５；（ｖｉｉ）化合物Ｃ；（ｖｉｉｉ）本明細書に開示される表１からの化合物；（ｉｘ）本明細書に開示される表２からの化合物；ならびに（ｘ）それらの組合せから選択される、請求項５０〜５２のいずれか１項に記載の方法。
  54. ＲＡＳ経路変異は、ＫＲＡＳ変異、ＮＲＡＳ変異、ＨＲＡＳ変異、ＳＯＳ変異、クラスＩＩＩ ＢＲＡＦ変異、およびＮＦ１機能喪失変異から選択される、請求項５０〜５３のいずれか１項に記載の方法。
  55. ＫＲＡＳ変異は、ＫＲＡＳＧ１２Ａ変異、ＫＲＡＳＧ１２Ｃ変異、ＫＲＡＳＧ１２Ｄ変異、ＫＲＡＳＧ１２Ｆ変異、ＫＲＡＳＧ１２Ｉ変異、ＫＲＡＳＧ１２Ｌ変異、ＫＲＡＳＧ１２Ｒ変異、ＫＲＡＳＧ１２Ｓ変異、ＫＲＡＳＧ１２Ｖ変異、およびＫＲＡＳＧ１２Ｙ変異から選択される、請求項５４に記載の方法。
  56. ＫＲＡＳ変異は、ＫＲＡＳＧ１２Ｃである、請求項５４に記載の方法。
  57. ＫＲＡＳ変異は、ＫＲＡＳＧ１２Ａである、請求項５４に記載の方法。
  58. クラス３ ＢＲＡＦ変異は、ヒトＢＲＡＦにおける以下のアミノ酸置換：Ｄ２８７Ｈ；Ｐ３６７Ｒ；Ｖ４５９Ｌ；Ｇ４６６Ｖ；Ｇ４６６Ｅ；Ｇ４６６Ａ；Ｓ４６７Ｌ；Ｇ４６９Ｅ；Ｎ５８１Ｓ；Ｎ５８１Ｉ；Ｄ５９４Ｎ；Ｄ５９４Ｇ；Ｄ５９４Ａ；Ｄ５９４Ｈ；Ｆ５９５Ｌ；Ｇ５９６Ｄ；Ｇ５９６ＲおよびＡ７６２Ｅの１つまたはそれ以上から選択される、請求項５４に記載の方法。
  59. 細胞をＲＡＳ経路の阻害剤と接触させることをさらに含む、請求項５０〜５８のいずれか１項に記載の方法。
  60. ＲＡＳ経路の阻害剤は、ＭＡＰＫ阻害剤である、請求項５９に記載の方法。
  61. ＲＡＳ経路の阻害剤は、ＭＥＫ阻害剤またはＥＲＫ阻害剤である、請求項６０に記載の方法。
  62. Ｒａｓ経路の阻害剤は、トラメチニブ、ビニメチニブ、セルメチニブ、コビメチニブ、ＬＥｒａｆＡＯＮ（ＮｅｏＰｈａｒｍ）、ＩＳＩＳ ５１３２；ベムラフェニブ、ピマセルチブ、ＴＡＫ７３３、ＲＯ４９８７６５５（ＣＨ４９８７６５５）；ＣＩ−１０４０；ＰＤ−０３２５９０１；ＣＨ５１２６７６６；ＭＡＰ８５５；ＡＺＤ６２４４；レファメチニブ（ＲＤＥＡ １１９／ＢＡＹ ８６−９７６６）；ＧＤＣ−０９７３／ＸＬ５８１；ＡＺＤ８３３０（ＡＲＲＹ−４２４７０４／ＡＲＲＹ−７０４）；ＲＯ５１２６７６６；ＡＲＳ−８５３；ＬＹ３２１４９９６；ＢＶＤ５２３；ＧＳＫ１１２０２１２；ウリキセルチニブ；およびアベマシクリブの１つまたはそれ以上から選択される、請求項６１に記載の方法。
  63. 細胞をＳＯＳ阻害剤と接触させることをさらに含む、請求項１〜３６、４９〜６２のいずれか１項に記載の方法。
  64. ＳＯＳ阻害剤は、通常より高いＳＯＳレベルまたはＳＯＳ活性を含む細胞に投与される、請求項６３に記載の方法。
  65. 腫瘍は、ＮＳＣＬＣ腫瘍由来である、請求項１６に記載の方法。
  66. 腫瘍は、結腸がん腫瘍である、請求項１６に記載の方法。
  67. 腫瘍は、食道がん腫瘍である、請求項１６に記載の方法。
  68. 腫瘍は、直腸がん腫瘍である、請求項１６に記載の方法。
  69. 腫瘍は、ＪＭＭＬ腫瘍である、請求項１６に記載の方法。
  70. 腫瘍は、乳がん腫瘍である、請求項１６に記載の方法。
  71. 腫瘍は、黒色腫腫瘍である、請求項１６に記載の方法。
  72. 腫瘍は、シュワン細胞腫腫瘍である、請求項１６に記載の方法。
  73. 腫瘍は、膵がん腫瘍である、請求項１６に記載の方法。
  74. ＳＨＰ２の阻害剤は、（ｉ）化合物Ａ；（ｉｉ）化合物Ｂ；（ｉｉｉ）ＳＨＰ０９９；（ｉｖ）ＮＳＣ−８７８７７；（ｖ）式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式Ｉ−Ｖ１、式Ｉ−Ｖ２、式Ｉ−Ｗ、式Ｉ−Ｘ、式Ｉ−Ｙ、式Ｉ−Ｚ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＩＶ−Ｘ、式ＩＶ−Ｙ、式ＩＶ−Ｚ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、および式Ｘのいずれか１つのＳＨＰ２阻害剤化合物；（ｖｉ）ＴＮＯ１５５；（ｖｉｉ）化合物Ｃ；（ｖｉｉｉ）本明細書に開示される表１からの化合物；（ｉｘ）本明細書に開示される表２からの化合物；ならびに（ｘ）それらの組合せから選択される、請求項１〜７３のいずれか１項に記載の方法。
  75. 腫瘍細胞の成長を阻害する方法であって、該腫瘍細胞をＭＥＫ阻害剤およびＳＨＰ２の阻害剤を含む組合せ療法と接触させることを含む、前記方法。
  76. ＭＥＫ阻害剤は、トラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）、セルメチニブ（ＡＺＤ６２４４）、コビメチニブ（ＧＤＣ−０９７３／ＸＬ５８１）、ビニメチニブ、ベムラフェニブ、ピマセルチブ、ＴＡＫ７３３、ＲＯ４９８７６５５（ＣＨ４９８７６５５）、ＣＩ−１０４０；ＰＤ−０３２５９０１、ＣＨ５１２６７６６、ＭＡＰ８５５、レファメチニブ（ＲＤＥＡ １１９／ＢＡＹ ８６−９７６６）、ＲＯ５１２６７６６、ＡＺＤ８３３０（ＡＲＲＹ−４２４７０４／ＡＲＲＹ−７０４）、およびＧＳＫ１１２０２１２の１つまたはそれ以上から選択される、請求項７５に記載の方法。
  77. ＳＨＰ２の阻害剤は、（ｉ）化合物Ａ；（ｉｉ）化合物Ｂ；（ｉｉｉ）ＳＨＰ０９９；（ｉｖ）ＮＳＣ−８７８７７；（ｖ）式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式Ｉ−Ｖ１、式Ｉ−Ｖ２、式Ｉ−Ｗ、式Ｉ−Ｘ、式Ｉ−Ｙ、式Ｉ−Ｚ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＩＶ−Ｘ、式ＩＶ−Ｙ、式ＩＶ−Ｚ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、および式Ｘのいずれか１つのＳＨＰ２阻害剤化合物；（ｖｉ）ＴＮＯ１５５；（ｖｉｉ）化合物Ｃ；（ｖｉｉｉ）本明細書に開示される表１からの化合物；（ｉｘ）本明細書に開示される表２からの化合物；ならびに（ｘ）それらの組合せから選択される、請求項７５または７６に記載の方法。
  78. ＭＥＫ阻害剤は、トラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）である、請求項７５〜７７のいずれか１項に記載の方法。
  79. ＳＨＰ２の阻害剤は、化合物Ｂである、請求項７５〜７８のいずれか１項に記載の方法。
  80. ＭＥＫ阻害剤は、トラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）であり、ＳＨＰ２の阻害剤は、化合物Ｂである、請求項７５に記載の方法。
  81. 腫瘍細胞は、造血系およびリンパ系の腫瘍；骨髄増殖性症候群；骨髄異形成症候群；白血病；急性骨髄性白血病；若年性骨髄単球性白血病；食道がん；乳がん；肺がん；結腸がん；胃がん（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）；神経芽腫；膀胱がん；前立腺がん；神経膠芽細胞腫；尿路上皮癌；子宮癌；腺様および卵巣漿液性嚢胞腺癌；傍神経節腫；褐色細胞腫；膵がん；副腎皮質癌；胃腺癌；肉腫；横紋筋肉腫；リンパ腫；頭頚部がん；皮膚がん；腹膜がん；腸がん（小腸および大腸）；甲状腺がん；子宮内膜がん；胆道のがん；軟部組織がん；卵巣がん；中枢神経系がん（例えば原発性ＣＮＳリンパ腫）；胃がん（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）；下垂体がん；生殖管がん；尿路がん；唾液腺がん；子宮頚部がん；肝がん；眼のがん；副腎のがん；自律神経節のがん；上気道消化管のがん；骨がん；精巣がん；胸膜がん；腎がん；陰茎がん；副甲状腺がん；髄膜のがん；外陰部がんおよび黒色腫から選択される腫瘍由来の細胞である、請求項７５〜８０のいずれか１項に記載の方法。
  82. 腫瘍は、ＮＳＣＬＣ腫瘍由来である、請求項７５〜８０のいずれか１項に記載の方法。
  83. 接触は、対象においてインビボで行われる、請求項７５〜８２のいずれか１項に記載の方法。
  84. 対象は、ヒトである、請求項８３に記載の方法。
  85. 腫瘍細胞とＭＥＫ阻害剤およびＳＨＰ２の阻害剤を含む組合せ療法との接触の結果、該腫瘍細胞を各ＭＥＫおよびＳＨＰ２の阻害剤と別々に接触させることにより達成できる腫瘍成長の阻害の量に対して単に付加的である以上に腫瘍成長を阻害する、請求項７５〜８４のいずれか１項に記載の方法。
  86. ＭＥＫ阻害剤およびＳＨＰ２の阻害剤は、同時に腫瘍細胞と接触させない、請求項７５〜８５のいずれか１項に記載の方法。
  87. ＭＥＫ阻害剤およびＳＨＰ２の阻害剤は、同時に腫瘍細胞と接触させる、請求項７５〜８５のいずれか１項に記載の方法。
  88. 接触は、ＭＥＫ阻害剤およびＳＨＰ２の阻害剤の対象への投与を介する、請求項８５〜８７のいずれか１項に記載の方法。
  89. ＭＥＫ阻害剤の投与は、ＳＨＰ２の阻害剤の投与に先行する、請求項８８に記載の方法。
  90. ＳＨＰ２の阻害剤の投与は、ＭＥＫ阻害剤の投与に先行する、請求項８８に記載の方法。
  91. ＳＨＰ２の阻害剤の投与およびＭＥＫ阻害剤の投与は、同時に行われる、請求項８８に記載の方法。
  92. ＳＨＰ２の阻害剤およびＭＥＫ阻害剤は、単一の医薬組成物として投与される、請求項９１に記載の方法。
  93. ＳＨＰ２の阻害剤およびＭＥＫ阻害剤は、別々の医薬組成物として投与される、請求項９１に記載の方法。
  94. 腫瘍細胞の成長は、腫瘍を部分的または完全に退化させる程度に阻害される、請求項７５〜９３のいずれか１項に記載の方法。
  95. 腫瘍細胞の成長を阻害する方法であって、該腫瘍細胞をトラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）および化合物Ｂを含む組合せ療法と接触させることを含む、前記方法。
  96. 腫瘍細胞は、ＮＳＣＬＣ腫瘍由来である、請求項９５に記載の方法。
  97. 接触は、対象においてインビボで行われる、請求項９５または９６に記載の方法。
  98. 対象は、ヒトである、請求項９７に記載の方法。
  99. 腫瘍細胞とトラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）および化合物Ｂを含む組合せ療法との接触の結果、該腫瘍細胞をそれぞれのトラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）および化合物Ｂと別々に接触させることにより達成できる腫瘍成長の阻害の量に対して単に付加的である以上に腫瘍成長を阻害する、請求項９５〜９８のいずれか１項に記載の方法。
  100. 腫瘍細胞の成長は、腫瘍を部分的または完全に退化させる程度に阻害される、請求項９５〜９９のいずれか１項に記載の方法。
  101. 腫瘍を有する対象を治療する方法であって、該対象における該腫瘍での腫瘍細胞をＭＥＫ阻害剤およびＳＨＰ２の阻害剤を含む組合せ療法と接触させることを含む、前記方法。
  102. ＭＥＫ阻害剤は、トラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）；セルメチニブ（ＡＺＤ６２４４）；コビメチニブ（ＧＤＣ−０９７３／ＸＬ５８１）、ビニメチニブ、ベムラフェニブ、ピマセルチブ、ＴＡＫ７３３、ＲＯ４９８７６５５（ＣＨ４９８７６５５）、ＣＩ−１０４０；ＰＤ−０３２５９０１；ＣＨ５１２６７６６；ＭＡＰ８５５；レファメチニブ（ＲＤＥＡ １１９／ＢＡＹ ８６−９７６６）；ＲＯ５１２６７６６、ＡＺＤ８３３０（ＡＲＲＹ−４２４７０４／ＡＲＲＹ−７０４）；およびＧＳＫ１１２０２１２の１つまたはそれ以上から選択される、請求項１０１に記載の方法。
  103. ＳＨＰ２の阻害剤は、（ｉ）化合物Ａ；（ｉｉ）化合物Ｂ；（ｉｉｉ）ＳＨＰ０９９；（ｉｖ）ＮＳＣ−８７８７７；（ｖ）式Ｉ、式ＩＩ、式ＩＩＩ、式Ｉ−Ｖ１、式Ｉ−Ｖ２、式Ｉ−Ｗ、式Ｉ−Ｘ、式Ｉ−Ｙ、式Ｉ−Ｚ、式ＩＶ、式Ｖ、式ＶＩ、式ＩＶ−Ｘ、式ＩＶ−Ｙ、式ＩＶ−Ｚ、式ＶＩＩ、式ＶＩＩＩ、式ＩＸ、および式Ｘのいずれか１つのＳＨＰ２阻害剤化合物；（ｖｉ）ＴＮＯ１５５；（ｖｉｉ）化合物Ｃ；（ｖｉｉｉ）本明細書に開示される表１からの化合物；（ｉｘ）本明細書に開示される表２からの化合物；ならびに（ｘ）それらの組合せから選択される、請求項１０１または１０２に記載の方法。
  104. ＭＥＫ阻害剤は、トラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）である、請求項１０１に記載の方法。
  105. ＳＨＰ２の阻害剤は、化合物Ｂである、請求項１０１〜１０４のいずれか１項に記載の方法。
  106. ＭＥＫ阻害剤は、トラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）であり、ＳＨＰ２の阻害剤は、化合物Ｂである、請求項１０１に記載の方法。
  107. 腫瘍細胞は、造血系およびリンパ系の腫瘍；骨髄増殖性症候群；骨髄異形成症候群；白血病；急性骨髄性白血病；若年性骨髄単球性白血病；食道がん；乳がん；肺がん；結腸がん；胃がん（ｇａｓｔｒｉｃ ｃａｎｃｅｒ）；神経芽腫；膀胱がん；前立腺がん；神経膠芽細胞腫；尿路上皮癌；子宮癌；腺様および卵巣漿液性嚢胞腺癌；傍神経節腫；褐色細胞腫；膵がん；副腎皮質癌；胃腺癌；肉腫；横紋筋肉腫；リンパ腫；頭頚部がん；皮膚がん；腹膜がん；腸がん（小腸および大腸）；甲状腺がん；子宮内膜がん；胆道のがん；軟部組織がん；卵巣がん；中枢神経系がん（例えば原発性ＣＮＳリンパ腫）；胃がん（ｓｔｏｍａｃｈ ｃａｎｃｅｒ）；下垂体がん；生殖管がん；尿路がん；唾液腺がん；子宮頚部がん；肝がん；眼のがん；副腎のがん；自律神経節のがん；上気道消化管のがん；骨がん；精巣がん；胸膜がん；腎がん；陰茎がん；副甲状腺がん；髄膜のがん；外陰部がんおよび黒色腫から選択される腫瘍由来の細胞である、請求項１０１〜１０６のいずれか１項に記載の方法。
  108. 腫瘍細胞は、ＮＳＣＬＣ腫瘍由来である、請求項１０１〜１０７のいずれか１項に記載の方法。
  109. 接触は、対象においてインビボで行われる、請求項１０１〜１０８のいずれか１項に記載の方法。
  110. 対象は、ヒトである、請求項１０９に記載の方法。
  111. 腫瘍細胞とＭＥＫ阻害剤およびＳＨＰ２の阻害剤を含む組合せ療法との接触の結果、該腫瘍細胞を各ＭＥＫおよびＳＨＰ２の阻害剤と別々に接触させることにより達成できる腫瘍成長の阻害の量に対して単に付加的である以上に腫瘍成長を阻害する、請求項１０１〜１１０のいずれか１項に記載の方法。
  112. ＭＥＫ阻害剤およびＳＨＰ２の阻害剤は、同時に腫瘍細胞と接触させない、請求項１０１〜１１１のいずれか１項に記載の方法。
  113. ＭＥＫ阻害剤およびＳＨＰ２の阻害剤は、同時に腫瘍細胞と接触させる、請求項１０１〜１１１のいずれか１項に記載の方法。
  114. 接触は、ＭＥＫ阻害剤およびＳＨＰ２の阻害剤の対象への投与を介する、請求項１１１〜１１３のいずれか１項に記載の方法。
  115. ＭＥＫ阻害剤の投与は、ＳＨＰ２の阻害剤の投与に先行する、請求項１１４に記載の方法。
  116. ＳＨＰ２の阻害剤の投与は、ＭＥＫ阻害剤の投与に先行する、請求項１１４に記載の方法。
  117. ＳＨＰ２の阻害剤の投与およびＭＥＫ阻害剤の投与は、同時に行われる、請求項１１４に記載の方法。
  118. ＳＨＰ２の阻害剤およびＭＥＫ阻害剤は、単一の医薬組成物として投与される、請求項１１７に記載の方法。
  119. ＳＨＰ２の阻害剤およびＭＥＫ阻害剤は、別々の医薬組成物として投与される、請求項１１７に記載の方法。
  120. 治療は、腫瘍細胞の成長を阻害する、請求項１０１〜１１９のいずれか１項に記載の方法。
  121. 腫瘍細胞の成長は、腫瘍を部分的または完全に退化させる程度に阻害される、請求項１２０に記載の方法。
  122. 腫瘍を有する対象を治療する方法であって、該対象における該腫瘍の腫瘍細胞をトラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）および化合物Ｂを含む組合せ療法と接触させることを含む、前記方法。
  123. 腫瘍細胞は、ＮＳＣＬＣ腫瘍由来である、請求項１２２に記載の方法。
  124. 接触は、対象においてインビボで行われる、請求項１２２または１２３に記載の方法。
  125. 対象は、ヒトである、請求項１２４に記載の方法。
  126. 腫瘍細胞とトラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）および化合物Ｂを含む組合せ療法との接触の結果、該腫瘍細胞をそれぞれのトラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）および化合物Ｂと別々に接触させることにより達成できる腫瘍成長の阻害の量に対して単に付加的である以上に腫瘍成長を阻害する、請求項１２２〜１２５のいずれか１項に記載の方法。
  127. 腫瘍細胞の成長は、腫瘍を部分的または完全に退化させる程度に阻害される、請求項１２２〜１２６のいずれか１項に記載の方法。
  128. ＳＨＰ２の阻害剤は、化合物Ｃである、請求項１〜３６、４９〜７８、８０〜９４、１０１〜１０４、１０７〜１２１のいずれか１項に記載の方法。
  129. ＳＨＰ２の阻害剤は、化合物Ｃである、請求項３７〜４３のいずれか１項に記載の組合せ療法。
  130. ＳＨＰ２の阻害剤は、化合物Ｃである、請求項４４〜４８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  131. 腫瘍細胞の成長を阻害する方法であって、該腫瘍細胞をトラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）および化合物Ｃを含む組合せ療法と接触させることを含む、前記方法。
  132. 腫瘍細胞は、ＮＳＣＬＣ腫瘍由来である、請求項１３１に記載の方法。
  133. 接触は、対象においてインビボで行われる、請求項１３１または１３２に記載の方法。
  134. 対象は、ヒトである、請求項１３３に記載の方法。
  135. 腫瘍細胞とトラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）および化合物Ｃを含む組合せ療法との接触の結果、該腫瘍細胞をそれぞれのトラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）および化合物Ｃと別々に接触させることにより達成できる腫瘍成長の阻害の量に対して単に付加的である以上に腫瘍成長を阻害する、請求項１３１〜１３４のいずれか１項に記載の方法。
  136. 腫瘍細胞の成長は、腫瘍を部分的または完全に退化させる程度に阻害される、請求項１３１〜１３５のいずれか１項に記載の方法。
  137. 腫瘍を有する対象を治療する方法であって、該対象における該腫瘍の腫瘍細胞をトラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）および化合物Ｃを含む組合せ療法と接触させることを含む、前記方法。
  138. 腫瘍細胞は、ＮＳＣＬＣ腫瘍由来である、請求項１３７に記載の方法。
  139. 接触は、対象においてインビボで行われる、請求項１３７または１３８に記載の方法。
  140. 対象は、ヒトである、請求項１３９に記載の方法。
  141. 腫瘍細胞とトラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）および化合物Ｃを含む組合せ療法との接触の結果、該腫瘍細胞をそれぞれのトラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）および化合物Ｃと別々に接触させることにより達成できる腫瘍成長の阻害の量に対して単に付加的である以上に腫瘍成長を阻害する、請求項１３７〜１４０のいずれか１項に記載の方法。
  142. 腫瘍細胞の成長は、腫瘍を部分的または完全に退化させる程度に阻害される、請求項１３７〜１４１のいずれか１項に記載の方法。
  143. 治療有効量のＳＨＰ２の阻害剤を投与することを含む、請求項１〜３６および４９のいずれか１項に記載の方法。
  144. 細胞を治療有効量のＳＨＰ２の阻害剤と接触させることを含む、請求項５０〜１２８および１３１〜１４２のいずれか１項に記載の方法。
  145. 治療有効量のＳＨＰ２の阻害剤を含む、請求項３７〜４３および１２９のいずれか１項に記載の組合せ療法。
  146. 治療有効量のＳＨＰ２の阻害剤を含む、請求項４４〜４８および１３０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  147. 接触は、対象においてインビボで行われる、請求項５０〜７４のいずれか１項に記載の方法。
  148. 対象は、ヒトである、請求項１４７に記載の方法。
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