JP2023504230A - Ｐｒｍｔ５阻害剤の組合せ医薬 - Google Patents

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Abstract

本開示は、癌を処置及び/又は予防するための組合せ医薬並びにその方法及び使用に関する。より具体的には、PRMT5阻害剤と、EGFR阻害剤、KRAS阻害剤、KRAS-G12C阻害剤、MEK阻害剤、Bcl-2阻害剤、SOS1阻害剤、PARP阻害剤、RAF阻害剤、ERK阻害剤、CDK4/6阻害剤、MALT1阻害剤、BTK阻害剤、MAT2A阻害剤、PI3K阻害剤、AKT阻害剤、FGFR阻害剤、Ｉ型PRMT阻害剤、STINGアゴニスト又は免疫チェックポイント阻害剤/モジュレーターから選択される細胞活性モジュレーターとを含む組合せ医薬が提供される。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本PCT出願は、2019年10月22日に出願されたインド仮特許出願第201921042899号の優先権を主張するものであり、該仮特許出願の内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
このPCT出願で引用された、特許、特許出願、非特許参考文献を含むがこれらに限定されない全ての参考文献及び製品、並びにそれらの開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
分野
本発明は、癌を処置するための組合せ医薬に関する。特に、本発明は、式(I)のタンパク質アルギニンN-メチルトランスフェラーゼ５(PRMT5)阻害剤と、EGFR阻害剤、KRAS阻害剤、KRAS-G12C阻害剤、MEK阻害剤、Bcl-2阻害剤、SOS1阻害剤、PARP阻害剤、RAF阻害剤、ERK阻害剤、CDK4/6阻害剤、MALT1阻害剤、BTK阻害剤、MAT2A阻害剤、PI3K阻害剤、AKT阻害剤、FGFR阻害剤、Ｉ型PRMT阻害剤、STINGアゴニスト又は免疫チェックポイント阻害剤/モジュレーターから選択される少なくとも１つのタグ付加された薬剤/細胞活性モジュレーターとを含む、癌の処置及び/又は予防における使用のための組合せ医薬に関し、ここで、PRMT5阻害剤は、式(I)
Figure 2023504230000001
 の化合物、その互変異性体、その立体異性体、その薬学的に許容される塩、それらの多形、又はその溶媒和物である。
背景
タンパク質のメチル化は、タンパク質の活性及び他の生体分子との相互作用に影響を及ぼす一般的な翻訳後修飾である。N-メチル化は、代表的にはアルギニン、リジン及びヒスチジン残基の窒素原子上で起こり、メチル化反応を触媒する種々のファミリーの酵素が存在し、その各々が、メチル化されるアミノ酸残基に特異的である。
タンパク質アルギニンN-メチルトランスフェラーゼ(PRMT)と呼ばれる９つの酵素からなるファミリーは、アルギニンのグアニジニウム基のメチル化を担っている。アルギニンのグアニジニウム基は、モノメチル化又はジメチル化を受ける２つの末端窒素原子を有する。ジメチル化のタイプに応じて、酵素はさらにＩ型又はII型に分類される。Ｉ型PRMTはモノメチル化又は非対称性ジメチル化を触媒する一方、II型酵素は対称性ジメチル化を触媒する。メチル化を受ける基質には、ヒストン、Smリボ核タンパク質、MRE11及びp53結合タンパク質１がある。
アルギニン側鎖のメチル化は、転写活性化及び転写抑制、mRNA翻訳、プレmRNAスプライシング、タンパク質輸送並びにシグナル伝達を含む様々な細胞機能において重要な役割を担っている。メチル化は多種多様な基質に対しても生じる。PRMTの酵素活性は、それゆえ、細胞増殖、損傷したDNAの修復並びに細胞周期及び細胞死のような細胞プロセスに影響を及ぼす。PRMT酵素媒介性の過剰メチル化は、癌のような特定の疾患状態をもたらすことが示されている(Nature Reviews Cancer 2013, 13, p37; Cellular and Molecular Life Sciences 2015, 72, p2041; Trends in Biochemical Sciences 2011, 36, p633)。
現在、最も研究されているII型酵素はPRMT5であり、これは真核生物全体で保存されている。PRMT5の過剰発現は、いくつかのヒト悪性腫瘍における発癌及び患者生存率の低下と関連している(Cell Mol Life Sci., 2015, 72, p2041)。PRMT5は、癌においてしばしば調節不全となった又は変異したタンパク質と直接相互作用することから、推定の癌遺伝子である(Mol Cell Biol, 2008, 28, p6262)。PRMT5が媒介する、p53、RB-1、ST7のような腫瘍抑制遺伝子の転写抑制、又はサイクリンD1、CDK4、CDK6、eIF 4 E、MITF、FGFR3のアップレギュレーションは、固形腫瘍及び血液悪性腫瘍の両方における腫瘍形成に関連している。PRMT5は、核及び細胞質に位置し、その過剰発現は、多形神経膠芽腫(Oncogene, 2017, 36, p263)、前立腺癌(Oncogene, 2017, 36, p1223)、及び膵臓癌(Science, 2016, 351, p1214)、マントル細胞リンパ腫(Nature Chemical Biology, 2015, 11, p432)、非ホジキンリンパ腫及びびまん性大細胞型B細胞リンパ腫(Journal of Biological Chemistry, 2013, 288, p35534)、急性骨髄性白血病(Leukemia, 2018, 32, p499)、急性リンパ芽球性白血病(AACR; Cancer Research 2017;77(13 Suppl):Abstract nr 1128)、多発性骨髄腫(Leukemia, 2018, 32, p996)、非小細胞肺癌(The Biochemical Journal, 2012, 446, p235)、小細胞肺癌(AACR; Cancer Research 2017;77(13 Suppl):Abstract nr DDT02-04)、乳癌(Cell Reports, 2017, 21, p3498)、トリプルネガティブ乳癌(AACR; Cancer Res 2015;75(15 Suppl):Abstract nr 4786)、胃癌(International Journal of Oncology, 2016, 49, p1195)、結腸直腸癌(Oncotarget, 2015, 6, p22799)、卵巣癌(J Histochem Cytochem 2013, 61, p206)、膀胱癌(Clinical Cancer Research, 2018, CCR-18-1270)、肝細胞癌(Oncology Reports, 2018, 40, p536)、黒色腫(PLoS One, 2013, 8, e74710; J Clin Invest. 2018, 128, p517)、肉腫(Oncology Letters, 2018, 16, p2161)、口腔咽頭扁平上皮細胞癌(Oncotarget, 2017, 8, p14847)、慢性骨髄性白血病(J Clin Invest, 2016, 126, p3961)、表皮扁平上皮細胞癌(Carcinogenesis, 2017, 38, p827)、上咽頭癌(Carcinogenesis, 2017, 38, p827)、鼻咽頭癌(Oncology Reports, 2016, 35, p1703)、神経芽腫(Molecular Oncology, 2015, 9, p617)、子宮内膜癌(Gynecol Oncol., 2016, 140, p145)、子宮頸癌(Pharmazie, 2018, 73, p269)を含むが、これらに限定されない広範な癌に関連付けられてきた。これら知見は、PRMT5を阻害することにより細胞増殖が低減することを示すさらなる研究につながった(Molecular and Cellular Biology 2008, 28, p6262, The Journal of Biological Chemistry 2013, 288, p35534)。
アルギニンメチルトランスフェラーゼの阻害剤は、Journal of Biological Chemistry - Vol. 279 (23), p.23892においてChengらによって2004年に初めて開示された。それ以来、Ｉ型又はII型アルギニンメチルトランスフェラーゼのいずれかに対して、より高い選択性を有する種々の他の化合物及び物質が開示されている。PRMT5に関して阻害剤として小分子を開示する他の刊行物は、PCT国際公開第WO2011077133号、WO2011079236号、WO2014100695号、WO2014100716号、WO2014100719号、WO2014100730号、WO2014100734号、WO2014128465号、WO2014145214号、WO2015200677号、WO2015200680号、WO2015198229号、WO2016022605号、WO2016034671号、WO2016034673号、WO2016034675号、WO2016038550号、WO2016135582号、WO2016145150号、WO2016178870号、及びWO2017032840号並びにACS Medicinal Chemistry Letters 2015, 6, p408である。
しかしながら、必要とする対象において癌を処置又は予防するための改良された医薬組成物又は方法を特定する必要がある。
概要
本明細書に説明され、特許請求される発明は、この「発明の概要」に記載又は説明又は言及されているものを含むが、これらに限定されない多くの属性及び側面を有する。包括的であることを意図するものではなく、本明細書に説明され、特許請求される発明は、この「発明の概要」において特定される特徴又は実施形態に限定されず、これら特徴又は実施形態によって限定されず、この「発明の概要」は、例示のみを目的として含まれのであって、限定を目的としない。
上記課題を考慮して、本明細書に開示される１つの側面によれば、本発明は、式(I)のPRMT5阻害剤と、EGFR阻害剤、KRAS阻害剤、KRAS-G12C阻害剤、MEK阻害剤、Bcl-2阻害剤、SOS1阻害剤、PARP阻害剤、RAF阻害剤、ERK阻害剤、CDK4/6阻害剤、MALT1阻害剤、BTK阻害剤、MAT2A阻害剤、PI3K阻害剤、AKT阻害剤、BTK阻害剤、MAT2A阻害剤、PI3K阻害剤、AKT阻害剤、FGFR阻害剤、Ｉ型PRMT阻害剤、STINGアゴニスト又は免疫チェックポイント阻害剤/モジュレーターから選択される少なくとも１つのタグ付加薬剤/細胞活性モジュレーターとの組合せを含む、癌の処置及び/又は予防における使用のための組合せ医薬に関し、ここで、PRMT5阻害剤は、式(I)
Figure 2023504230000002
 の化合物、その互変異性体、その立体異性体、その薬学的に許容される塩、それらの多形、又はその溶媒和物である。
本明細書に開示される１つの側面によれば、対象における癌を処置及び/又は予防するための組合せ医薬であって、式(I)のPRMT5阻害剤又はその立体異性体若しくはその薬学的に許容される塩と、EGFR阻害剤、KRAS阻害剤、KRAS-G12C阻害剤、Bcl-2阻害剤、SOS1阻害剤、PARP阻害剤、RAF阻害剤、ERK阻害剤、CDK4/6阻害剤、MALT1阻害剤、BTK阻害剤、MAT2A阻害剤、PI3K阻害剤、AKT阻害剤、BTK阻害剤、MAT2A阻害剤、PI3K阻害剤、AKT阻害剤、FGFR阻害剤、Ｉ型PRMT阻害剤、STINGアゴニスト又は免疫チェックポイント阻害剤/モジュレーターから選択される少なくとも１つのタグ付加薬剤/モジュレーターとを含み、ここで、式(I)の化合物は
Figure 2023504230000003
 (式中、
L1は、-CRaRb-、-NRa-、S及びOから選択され；
Z=CH又はN；
Ra及びRbは、独立して、水素、置換若しくは非置換のアルキル及び置換若しくは非置換のシクロアルキルから選択され；
環Aは下記
Figure 2023504230000004
 から選択され；
Rc及びRdは、置換若しくは非置換のアルキルから選択され、又はそれらが結合する炭素原子と一緒になってC3-C6シクロアルキル環を形成し；
Rは、-NR4R5、水素、ハロゲン、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のアルコキシ、置換又は非置換のヘテロアリール及び置換又は非置換のシクロアルキルから選択され；
R1及びR2は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、-C=C-を形成するための結合を形成し；又はR1及びR2は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロパン環を形成し；
R2'及びR2aは、同一でも異なってもよく、独立して、水素及び置換又は非置換のアルキルから選択され；
R3は、存在ごとに、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換又は非置換のアルキル、-OR6、-NR7R8、置換又は非置換のシクロアルキル、-C(O)OH、-C(O)O-アルキル、-C(O)R9、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R9、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール及び置換又は非置換のヘテロシクリルから独立に選択され；
R4及びR5は、独立して、水素、置換又は非置換のアルキル及び置換又は非置換のシクロアルキルから選択され；
R6は、水素、置換又は非置換のアルキル及び置換又は非置換のシクロアルキルから選択され；
R7及びR8は、独立して、水素、置換又は非置換のアルキル及び置換又は非置換のシクロアルキルから選択され；
R9は、置換又は非置換のアルキル及び置換又は非置換のシクロアルキルから選択され；
R10は、水素、ハロゲン及び置換又は非置換のアルキルから選択され；
「n」は両端を含む０から４までの整数であり；
アルキル基は、置換されている場合、オキソ(=O)、ハロゲン、シアノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-OR7a、-C(=O)OH、-C(=O)O(アルキル)、-NR8aR8b、-NR8aC(=O)R9a及び-C(=O)NR8aR8bから独立して選択される１～４の置換基で置換され；
ヘテロアリール基は、置換されている場合、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、パーハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-OR7a、-NR8aR8b、-NR7aC(=O)R9a、-C(=O)R9a、-C(=O)NR8aR8b、-SO2-アルキル、-C(=O)OH及び-C(=O)O-アルキルから独立して選択される１～４の置換基で置換され；
複素環基は、置換されている場合、環炭素原子上又は環ヘテロ原子上のいずれかで置換され、環炭素原子上で置換されている場合、オキソ(=O)、ハロゲン、シアノ、アルキル、シクロアルキル、パーハロアルキル、-OR7a、-C(=O)NR8aR8b、-C(=O)OH、-C(=O)O-アルキル、-N(H)C(=O)(アルキル)、-N(H)R8a及び-N(アルキル)2から独立して選択される１～４の置換基で置換され、環窒素上で置換されている場合、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-SO2(アルキル)、-C(=O)R9a及び-C(=O)O(アルキル)から独立して選択される置換基で置換され、環硫黄上で置換されている場合、１又は２のオキソ(=O)基で置換され；
R7aは、水素、アルキル、パーハロアルキル及びシクロアルキルから選択され；
R8a及びR8bは、各々独立して、水素、アルキル及びシクロアルキルから選択され；
R9aは、アルキル及びシクロアルキルから選択される)
である、組合せ医薬。
本明細書に開示される別の１つの側面によれば、組合せ医薬における式(I)のPRMT5阻害剤は、
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-ブロモキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物１)；
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物２)；
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-ブロモキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-5-フルオロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物３)；
(1S,2R,5R)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-3-(((2-アミノキノリン-7-イル)チオ)メチル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物４)；
(1S,2R,5R)-3-(((2-アミノ-3-クロロキノリン-7-イル)チオ)メチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物５)；
(1S,2R,5R)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-3-(((2-アミノキノリン-7-イル)(メチル)アミノ)メチル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物６)；
(1S,2R,5R)-3-(1-(2-アミノ-3-ブロモキノリン-7-イル)プロパン-2-イル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物7a及び7b)；
(1S,2R,5R)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-3-(1-((2-(メチルアミノ)キノリン-7-イル)オキシ)エチル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物8a及び8b)；
(1S,2R,5R)-3-(((2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)オキシ)メチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-メチルシクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物９)；
(1S,2R,5R)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-3-(2-(2-(メチルアミノ)キノリン-7-イル)エチル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物10)；
(1S,2R,5R)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-3-(2-(3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)エチル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物11)；
(1S,2R,5R)-3-(((2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)オキシ)メチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-4-メチルシクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物12)；
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物13)；
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオールヒドロクロリド(化合物14)；
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物15)；
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物16)；
(1S,2R,5R)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-3-(((2-アミノキノリン-7-イル)アミノ)メチル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物17)；
(1S,2R,5R)-3-(((2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)オキシ)メチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物18)；
(1S,2R,5R)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-3-(((2-(メチルアミノ)キノリン-7-イル)オキシ)メチル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物19)；
(1S,2R,5R)-3-(1-((2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)オキシ)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物20a及び20b)；
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物21)；
(1S,2R,5R)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-3-(2-(2-(シクロブチルアミノ)キノリン-7-イル)エチル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物22)；
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物23)；
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物24)；
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-6-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物25)；
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-8-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物26)；
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3,3-ジメチル-3H-インドール-6-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物27)；
(1S,2R,5R)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-3-(2-(2'-アミノスピロ[シクロブタン-1,3'-インドール]-6'-イル)エチル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物28)；
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3,5-ジクロロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物29)；
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロキノリン-7-イル)エチル)-5-(2-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物30)；
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-イソプロピル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物31)；
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物32)；
(1S,2R,5R)-3-(1-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)プロパン-2-イル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物33a及び33b)；
(1S,2R,5R)-3-(1-(2-アミノ-3-クロロキノリン-7-イル)プロパン-2-イル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物34a及び34b)；
(1S,2R,5R)-3-(1-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)プロパン-2-イル)-5-(4-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物35a及び35b)；
(1S,2R,5R)-3-(1-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)プロパン-2-イル)-2-メチル-5-(4-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物36a及び36b)；
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-メチルシクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物37)；
(1S,2R,5R)-3-(1-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)プロパン-2-イル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-メチルシクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物38)；
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-2-メチル-5-(4-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物39)；
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-エチルシクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物40)；
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-エチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物41)；
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物42)；
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-ブロモ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物43)；
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-ブロモ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物44)；
(1S,2R,5R)-3-(1-(2-アミノ-3-ブロモ-5-フルオロキノリン-7-イル)プロパン-2-イル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物45a及び45b)；
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-6-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物46)；
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物47)；
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物48)；
(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-1-(2-(2-(メチルアミノ)キノリン-7-イル)エチル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物49)；
(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-1-(2-(2-(イソプロピルアミノ)キノリン-7-イル)エチル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物50)；
(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-1-(2-(2-(シクロブチルアミノ)キノリン-7-イル)エチル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物51)；
(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-1-(2-(2-((シクロプロピルメチル)アミノ)キノリン-7-イル)エチル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物52)；
(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-1-(2-(2-アミノ-8-フルオロキノリン-7-イル)エチル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物53)；
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-メチルキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物54)；
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-イソプロピルキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物55)；
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-(1,1-ジフルオロエチル)キノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物56)；
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-シクロプロピルキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物57)；
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-メトキシキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物58)；
2-アミノ-7-(2-((1R,2R,3S,4R,5S)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,3-ジヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)エチル)キノリン-3-カルボニトリル(化合物59)；
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物60)；
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-クロロキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物61)；
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-クロロ-6-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物62)；
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-クロロ-8-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物63)；
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-ブロモ-6-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物64)；
(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-1-(2-(3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)エチル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物65)；
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3,3-ジメチル-3H-インドール-6-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物66)；
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-6-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物67)；
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-クロロ-6-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-6-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物68)；
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物69)；
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物70)；
(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-1-(2-(2'-アミノスピロ[シクロブタン-1,3'-インドール]-6'-イル)エチル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物71)；
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-ブロモ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物72)；
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-ブロモキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物73)；
(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-1-(2-(2-アミノキノリン-7-イル)エチル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物74)；
(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-1-(2-(2-アミノキナゾリン-7-イル)エチル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物75)；
(1S,2R,3S,4R,5S)-1-((S)-1-(2-アミノ-3-ブロモキノリン-7-イル)プロパン-2-イル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物76a及び76b)；
(1S,2R,3S,4R,5S)-1-((S)-2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)-1-シクロプロピルエチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物77a及び77b)；
(1S,2R,3S,4R,5S)-1-(1-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)プロパン-2-イル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物78a及び78b)；
(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-1-(2-(2-アミノキノリン-7-イル)プロピル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物79a及び79b)；
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(((2-アミノ-3-ブロモキノリン-7-イル)オキシ)メチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物80)；
(1S,2R,3S,4R,5S)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-1-(((2-アミノキノリン-7-イル)チオ)メチル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物81)；
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-(4-フルオロフェニル)キノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物82)；
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-(ピリジン-3-イル)キノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物83)；及び
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-(3-メチルイソキサゾル-4-イル)キノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物84)
又はその薬学的に許容される塩、水和物若しくは立体異性体
からなる群より選択される化合物である。
本明細書に開示される別の１つ側面によれば、PRMT5阻害剤は、(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物24)又はその薬学的に許容される塩である。
本明細書に開示される別の１つの側面によれば、少なくとも１つのタグ付加された薬剤/細胞活性モジュレーターは、EGFR又はその癌原性変異体の阻害剤である。本明細書に開示される１つの更なる側面によれば、EGFRの阻害剤は、アファチニブ、オシメルチニブ、エルロチニブ又はゲフィチニブである。
本明細書に開示される別の１つの側面によれば、少なくとも１つのタグ付加された薬剤/細胞活性モジュレーターは、SOS1阻害剤の阻害剤である。本明細書に開示される１つの更なる側面によれば、SOS1阻害剤はBI-3406である。
本明細書に開示される別の１つの側面によれば、少なくとも１つのタグ付加された薬剤/細胞活性モジュレーターはERK阻害剤の阻害剤である。本明細書に開示される１つの更なる側面によれば、ERK阻害剤は、ウリキセルチニブ、MK-8353又はラボキセルチニブである。
本明細書に開示される別の１つの側面によれば、少なくとも１つのタグ付加された薬剤/細胞活性モジュレーターはPARPの阻害剤である。本明細書に開示される１つの更なる側面によれば、PARP阻害剤は、オラパリブ、ニラパリブ、ルカパリブ又はタラゾパリブ(BMN-673)である。
本明細書に開示される別の１つの側面によれば、少なくとも１つのタグ付加された薬剤/細胞活性モジュレーターはCDK4/6の阻害剤である。本明細書に開示される１つの更なる側面によれば、CDK4/6阻害剤は、パルボシクリブ、リボシクリブ及びアベマシクリブである。
本明細書に開示される別の１つの側面によれば、少なくとも１つのタグ付加された薬剤/細胞活性モジュレーターはMALT1の阻害剤である。本明細書に開示される１つの更なる側面によれば、MALT1阻害剤は、MI-2、JNJ-67856633である。
本明細書に開示される別の１つの側面によれば、少なくとも１つのタグ付加された薬剤/細胞活性モジュレーターはBTKの阻害剤である。本明細書に開示される１つの更なる側面によれば、BTK阻害剤は、イブルチニブ、ザヌブルチニブ及びアカラブルチニブである。
本明細書に開示される別の１つの側面によれば、PRMT5阻害剤化合物は、EGFR阻害剤、KRAS阻害剤、KRAS-G12C阻害剤、Bcl-2阻害剤、SOS1阻害剤、PARP阻害剤、RAF阻害剤、ERK阻害剤、CDK4/6阻害剤、MALT1阻害剤、BTK阻害剤、MAT2A阻害剤、PI3K阻害剤、AKT阻害剤、BTK阻害剤、MAT2A阻害剤、PI3K阻害剤、AKT阻害剤、FGFR阻害剤、Ｉ型PRMT阻害剤、STINGアゴニスト又は免疫チェックポイント阻害剤/モジュレーターから選択される少なくとも１つのタグ付加された薬剤/細胞活性モジュレーターと同時に、並行して、逐次に、順次に、交互に又は別々に投与される。
本明細書に開示される別の１つの側面によれば、
(a)化合物(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物24)又はその薬学的に許容される塩と、
(b)アファチニブと
を含む、対象における癌を処置及び/又は予防するための組合せ医薬。
本明細書に開示される別の１つの側面によれば、
(a)化合物(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物24)又はその薬学的に許容される塩と、
(b)BI-3406と
を含む、対象における癌を処置及び/又は予防するための組合せ医薬。
本明細書に開示される別の１つの側面によれば、
(a)化合物(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物24)又はその薬学的に許容される塩と、
(b)ウリキセルチニブと
を含む、対象における癌を処置及び/又は予防するための組合せ医薬。
本明細書に開示される別の１つの側面によれば、必要とするヒト対象における癌の処置及び/又は予防の方法であって、治療有効量の、本明細書に開示される組合せ医薬のいずれかをヒト対象に投与することを含む、方法。
本明細書に開示される別の１つの側面によれば、癌が、多形性膠芽腫、前立腺癌、膵臓癌、マントル細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫及びびまん性大細胞型B細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、非小細胞性肺癌、小細胞性肺癌、乳癌、トリプルネガティブ乳癌、胃癌、結腸直腸癌、卵巣癌、膀胱癌、肝細胞癌、メラノーマ、肉腫、中咽頭扁平上皮癌、慢性骨髄性白血病、表皮扁平上皮癌、鼻咽頭癌、神経芽腫、子宮内膜癌、頭頸部癌又は子宮頸癌である。
図面の簡単な説明
図面は本明細書の一部を成し、本明細書に記載される実施形態の特定の側面をさらに説明するために含まれる。これらの実施形態は、以下の図面のうちの１又は２以上を詳細な説明と組み合わせて参照することによって、よりよく理解され得る。
本発明の代表的な組合せである、化合物24及びPARP阻害剤オラパリブの、MIA PaCa-2細胞におけるインビトロ阻害効果を示す。 本発明の代表的な組合せである、化合物24及びPARP阻害剤BMN-673の、MDA-MB-231細胞におけるインビトロ阻害効果を示す。 本発明の代表的な組合せである、化合物24及びEGFR阻害剤アファチニブの、MIA PaCa-2細胞におけるインビトロ阻害効果を示す。 本発明の代表的な組合せである、化合物24及びSOS1阻害剤BI-3406の、MIA PaCa-2細胞におけるインビトロ阻害効果を示す。 本発明の代表的な組合せである、化合物24及びEGFR阻害剤アファチニブの、MDA-MB-231細胞におけるインビトロ阻害効果を示す。 本発明の代表的な組合せである、化合物24及びCDK4/6阻害剤アベマシクリブの、MDA-MB-231細胞におけるインビトロ阻害効果を示す。 本発明の代表的な組合せである、化合物24及びKRAS-G12C阻害剤AMG510の、MIA PaCa-2細胞におけるインビトロ阻害効果を示す線グラフである。 本発明の代表的な組合せである、化合物24及びEGFR阻害剤アファチニブの、MIA PaCa-2異種移植片におけるインビボ有効性を示す線グラフである。 本発明の代表的な組合せである、化合物24及びSOS1阻害剤BI-3406の、MIA PaCa-2異種移植片におけるインビボ有効性を示す線グラフである。 本発明の代表的な組合せである、化合物24及びERK阻害剤ウリキセルチニブ(BVD-523)の、MIA PaCa-2異種移植片におけるインビボ有効性を示す線グラフである。
詳細な説明
代表的な実施形態についての本説明は、添付の図面/図と共に読まれることが意図されており、当該図面/図は、書面による説明全体の一部と見なされるものとする。図面/図は、必ずしも縮尺通りではなく、特定の特徴は、明確性及び簡潔性に資するように、縮尺が誇張されていることもあり、又は幾分概略的な形態で示されていることもある。
PRMT5阻害剤のいくつかの種(そのいずれも式(I)の化合物ではない)は、癌の処置のためのいくつかの細胞活性モジュレーターと組み合わせることができる。癌の処置のためのタグ付加された治療剤/細胞活性モジュレーターは、PARP阻害剤(Cell Reports 2018, 24, 2643-2657)；EGFR阻害剤(Nat Cell Biol. 2011 Feb; 13(2): 174-181; Cancer Medicine, 2019, 8(5), 2414-2428)；SOS1阻害剤(Science, 2019,363(6433),1280-1281)；RAF阻害剤 (Sci Signal. 2011; 4(190): ra58)；ERK阻害剤(Nat Cell Biol. 2011 Feb; 13(2):174-181)；CDK4/6阻害剤(Proc Natl Acad Sci U S A. 2019; 116(36):17990-18000)；MALT1阻害剤(AACR Annual Meeting 2020; April 27-28, 2020 and June 22-24, 2020)；BTK阻害剤(J Clin Oncol 2020, 38(25): 2937)；PI3K阻害剤 (Leukemia. 2019 May 23. doi: 10.1038/s41375-019-0489-6;)；AKT阻害剤(J Cell Mol Med. 2019; 23(2):1333-1342)；FGFR阻害剤(Cancer Res 2015; 21(12); 2684-94)；c-Met阻害剤(Sci Signal. 2011; 4(190): ra58; Cancer Medicine 2018; 7(3):869-882)を含む。
本発明は、式(I)のPRMT5阻害剤と、EGFR阻害剤、KRAS阻害剤、KRAS-G12C阻害剤、MEK阻害剤、Bcl-2阻害剤、SOS1阻害剤、PARP阻害剤、RAF阻害剤、ERK阻害剤、CDK4/6阻害剤、MALT1阻害剤、BTK阻害剤、MAT2A阻害剤、PI3K阻害剤、AKT阻害剤、BTK阻害剤、MAT2A阻害剤、PI3K阻害剤、AKT阻害剤、FGFR阻害剤、Ｉ型PRMT阻害剤、STINGアゴニスト又は免疫チェックポイント阻害剤/モジュレーターから選択される少なくとも１つのタグ付加された薬剤/細胞活性モジュレーターとの組合せを含む組合せ医薬に関し、ここで、PRMT5阻害剤は、式(I)
Figure 2023504230000005
 (式中、
L1は、-CRaRb-、-NRa-、S及びOから選択され；
Z=CH又はN；
Ra及びRbは、独立して、水素、置換若しくは非置換のアルキル及び置換若しくは非置換のシクロアルキルから選択され；
環Aは下記
Figure 2023504230000006
 から選択され；
Rc及びRdは、置換若しくは非置換のアルキルから選択され、又はそれらが結合する炭素原子と一緒になってC3-C6シクロアルキル環を形成し；
Rは、-NR4R5、水素、ハロゲン、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のアルコキシ、置換又は非置換のヘテロアリール及び置換又は非置換のシクロアルキルから選択され；
R1及びR2は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、-C=C-を形成するための結合を形成し；又はR1及びR2は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロパン環を形成し；
R2'及びR2aは、同一でも異なってもよく、独立して、水素及び置換又は非置換のアルキルから選択され；
R3は、存在ごとに、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換又は非置換のアルキル、-OR6、-NR7R8、置換又は非置換のシクロアルキル、-C(O)OH、-C(O)O-アルキル、-C(O)R9、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R9、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール及び置換又は非置換のヘテロシクリルから独立に選択され；
R4及びR5は、独立して、水素、置換又は非置換のアルキル及び置換又は非置換のシクロアルキルから選択され；
R6は、水素、置換又は非置換のアルキル及び置換又は非置換のシクロアルキルから選択され；
R7及びR8は、独立して、水素、置換又は非置換のアルキル及び置換又は非置換のシクロアルキルから選択され；
R9は、置換又は非置換のアルキル及び置換又は非置換のシクロアルキルから選択され；
R10は、水素、ハロゲン及び置換又は非置換のアルキルから選択され；
「n」は両端を含む０から４までの整数であり；
アルキル又はシクロ アルキル基は、置換されている場合、オキソ(=O)、ハロゲン、シアノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-OR7a、-C(=O)OH、-C(=O)O(アルキル)、-NR8aR8b、-NR8aC(=O)R9a及び-C(=O)NR8aR8bから独立して選択される１～４の置換基で置換され；
アリール又はヘテロアリール基は、置換されている場合、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、パーハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-OR7a、-NR8aR8b、-NR7aC(=O)R9a、-C(=O)R9a、-C(=O)NR8aR8b、-SO2-アルキル、-C(=O)OH及び-C(=O)O-アルキルから独立して選択される１～４の置換基で置換され；
ヘテロシクリル基は、置換されている場合、環炭素原子上又は環ヘテロ原子上のいずれかで置換され、環炭素原子上で置換されている場合、オキソ(=O)、ハロゲン、シアノ、アルキル、シクロアルキル、パーハロアルキル、-OR7a、-C(=O)NR8aR8b、-C(=O)OH、-C(=O)O-アルキル、-N(H)C(=O)(アルキル)、-N(H)R8a及び-N(アルキル)2から独立して選択される１～４の置換基で置換され、環窒素上で置換されている場合、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-SO2(アルキル)、-C(=O)R9a及び-C(=O)O(アルキル)から独立して選択される置換基で置換され、環硫黄上で置換されている場合、１又は２のオキソ(=O)基で置換され；
R7aは、水素、アルキル、パーハロアルキル及びシクロアルキルから選択され；
R8a及びR8bは、各々独立して、水素、アルキル及びシクロアルキルから選択され；
R9aは、アルキル及びシクロアルキルから選択される)
の化合物、その互変異性体、その立体異性体、その薬学的に許容される塩、それらの多形、又はその溶媒和物である。
本発明のいくつかの実施形態において、本開示は、式(I)のPRMT5阻害剤と、EGFR阻害剤、KRAS阻害剤、KRAS-G12C阻害剤、MEK阻害剤、Bcl-2阻害剤、SOS1阻害剤、PARP阻害剤、RAF阻害剤、ERK阻害剤、CDK4/6阻害剤、MALT1阻害剤、BTK阻害剤、MAT2A阻害剤、PI3K阻害剤、AKT阻害剤、BTK阻害剤、MAT2A阻害剤、PI3K阻害剤、AKT阻害剤、FGFR阻害剤、Ｉ型PRMT阻害剤、STINGアゴニスト又は免疫チェックポイント阻害剤/モジュレーターから選択される少なくとも１つのタグ付加された薬剤/細胞活性モジュレーターとの組合せを含む組合せ医薬を含み、ここで、PRMT5阻害剤は、
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-ブロモキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物１)；
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物２)；
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-ブロモキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-5-フルオロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物３)；
(1S,2R,5R)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-3-(((2-アミノキノリン-7-イル)チオ)メチル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物４)；
(1S,2R,5R)-3-(((2-アミノ-3-クロロキノリン-7-イル)チオ)メチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物５)；
(1S,2R,5R)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-3-(((2-アミノキノリン-7-イル)(メチル)アミノ)メチル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物６)；
(1S,2R,5R)-3-(1-(2-アミノ-3-ブロモキノリン-7-イル)プロパン-2-イル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物7a及び7b)；
(1S,2R,5R)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-3-(1-((2-(メチルアミノ)キノリン-7-イル)オキシ)エチル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物8a及び8b)；
(1S,2R,5R)-3-(((2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)オキシ)メチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-メチルシクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物9)；
(1S,2R,5R)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-3-(2-(2-(メチルアミノ)キノリン-7-イル)エチル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物10)；
(1S,2R,5R)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-3-(2-(3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)エチル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物11)；
(1S,2R,5R)-3-(((2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)オキシ)メチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-4-メチルシクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物12)；
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物13)；
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオールヒドロクロリド(化合物14)；
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物15)；
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物16)；
(1S,2R,5R)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-3-(((2-アミノキノリン-7-イル)アミノ)メチル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物17)；
(1S,2R,5R)-3-(((2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)オキシ)メチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物18)；
(1S,2R,5R)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-3-(((2-(メチルアミノ)キノリン-7-イル)オキシ)メチル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物19)；
(1S,2R,5R)-3-(1-((2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)オキシ)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物20a及び20b)；
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物21)；
(1S,2R,5R)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-3-(2-(2-(シクロブチルアミノ)キノリン-7-イル)エチル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物22)；
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物23)；
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物24)；
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-6-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物25)；
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-8-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物26)；
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3,3-ジメチル-3H-インドール-6-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物27)；
(1S,2R,5R)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-3-(2-(2'-アミノスピロ[シクロブタン-1,3'-インドール]-6'-イル)エチル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物28)；
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3,5-ジクロロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物29)；
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロキノリン-7-イル)エチル)-5-(2-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物30)；
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-イソプロピル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物31)；
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物32)；
(1S,2R,5R)-3-(1-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)プロパン-2-イル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物33a及び33b)；
(1S,2R,5R)-3-(1-(2-アミノ-3-クロロキノリン-7-イル)プロパン-2-イル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物34a及び34b)；
(1S,2R,5R)-3-(1-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)プロパン-2-イル)-5-(4-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物35a及び35b)；
(1S,2R,5R)-3-(1-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)プロパン-2-イル)-2-メチル-5-(4-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物36a及び36b)；
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-メチルシクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物37)；
(1S,2R,5R)-3-(1-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)プロパン-2-イル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-メチルシクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物38)；
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-2-メチル-5-(4-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物39)；
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-エチルシクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物40)；
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-エチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物41)；
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物42)；
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-ブロモ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物43)；
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-ブロモ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物44)；
(1S,2R,5R)-3-(1-(2-アミノ-3-ブロモ-5-フルオロキノリン-7-イル)プロパン-2-イル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物45a及び45b)；
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-6-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物46)；
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物47)；
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物48)；
(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-1-(2-(2-(メチルアミノ)キノリン-7-イル)エチル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物49)；
(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-1-(2-(2-(イソプロピルアミノ)キノリン-7-イル)エチル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物50)；
(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-1-(2-(2-(シクロブチルアミノ)キノリン-7-イル)エチル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物51)；
(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-1-(2-(2-((シクロプロピルメチル)アミノ)キノリン-7-イル)エチル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物52)；
(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-1-(2-(2-アミノ-8-フルオロキノリン-7-イル)エチル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物53)；
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-メチルキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物54)；
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-イソプロピルキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物55)；
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-(1,1-ジフルオロエチル)キノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物56)；
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-シクロプロピルキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物57)；
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-メトキシキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物58)；
2-アミノ-7-(2-((1R,2R,3S,4R,5S)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,3-ジヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)エチル)キノリン-3-カルボニトリル(化合物59)；
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物60)；
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-クロロキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物61)；
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-クロロ-6-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物62)；
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-クロロ-8-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物63)；
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-ブロモ-6-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物64)；
(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-1-(2-(3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)エチル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物65)；
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3,3-ジメチル-3H-インドール-6-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物66)；
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-6-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物67)；
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-クロロ-6-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-6-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物68)；
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物69)；
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物70)；
(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-1-(2-(2'-アミノスピロ[シクロブタン-1,3'-インドール]-6'-イル)エチル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物71)；
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-ブロモ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物72)；
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-ブロモキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物73)；
(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-1-(2-(2-アミノキノリン-7-イル)エチル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物74)；
(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-1-(2-(2-アミノキナゾリン-7-イル)エチル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物75)；
(1S,2R,3S,4R,5S)-1-((S)-1-(2-アミノ-3-ブロモキノリン-7-イル)プロパン-2-イル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物76a及び76b)；
(1S,2R,3S,4R,5S)-1-((S)-2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)-1-シクロプロピルエチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物77a及び77b)；
(1S,2R,3S,4R,5S)-1-(1-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)プロパン-2-イル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物78a及び78b)；
(1R,2R,3S,4R,5S)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-1-(2-(2-アミノキノリン-7-イル)プロピル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物79a及び79b)；
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(((2-アミノ-3-ブロモキノリン-7-イル)オキシ)メチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物80)；
(1S,2R,3S,4R,5S)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-1-(((2-アミノキノリン-7-イル)チオ)メチル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物81)；
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-(4-フルオロフェニル)キノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物82)；
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-(ピリジン-3-イル)キノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物83)；又は
(1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-(3-メチルイソキサゾル-4-イル)キノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物84)；及び
それらの薬学的に許容される塩である。
いくつかの実施形態において、組合せ医薬は、癌の処置及び/又は予防における使用のために、化合物(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物24)と、EGFR阻害剤、KRAS阻害剤、KRAS-G12C阻害剤、MEK阻害剤、Bcl-2阻害剤、SOS1阻害剤、PARP阻害剤、RAF阻害剤、ERK阻害剤、CDK4/6阻害剤、MALT1阻害剤、BTK阻害剤、MAT2A阻害剤、PI3K阻害剤、AKT阻害剤、BTK阻害剤、MAT2A阻害剤、PI3K阻害剤、AKT阻害剤、FGFR阻害剤、Ｉ型PRMT阻害剤、STINGアゴニスト又は免疫チェックポイント阻害剤/モジュレーターである少なくとも１つのタグ付加された薬剤/細胞活性モジュレーターとを含む。
いくつかの実施形態において、組合せ医薬は、少なくとも１つの式１のPRMT5阻害剤と、EGFR阻害剤又はその癌原性変異体とを含む。いくつかの実施形態では、EGFR阻害剤は、アファチニブ((E)-N-[4-(3-クロロ-4-フルオロアニリノ)-7-[(3S)-オキソラン-3-イル]オキシキナゾリン-6-イル]-4-(ジメチルアミノ)ブタ-2-エナミド)、オシメルチニブ(N-[2-[2-(ジメチルアミノ)エチル-メチルアミノ]-4-メトキシ-5-[[4-(1-メチルインドール-3-イル)ピリミジン-2-イル]アミノ]フェニル]プロパ-2-エナミド)、エルロチニブ(N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-アミン)、及びゲフィチニブ(N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-(3-モルホリン-4-イルプロポキシ)キナゾリン-4-アミン)である：
Figure 2023504230000007
Figure 2023504230000008
Figure 2023504230000009
Figure 2023504230000010
いくつかの実施形態において、組合せ医薬は、少なくとも１つの式１のPRMT5阻害剤と、SOS1阻害剤とを含む。いくつかの実施形態において、SOS1阻害剤は、BI-3406(N-((R)-1-(3-アミノ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)エチル)-7-メトキシ-2-メチル-6-(((S)-テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ)キナゾリン-4-アミン)である：
Figure 2023504230000011
いくつかの実施形態において、組合せ医薬は、少なくとも１つの式１のPRMT5阻害剤と、ERK阻害剤とを含む。いくつかの実施形態において、ERK阻害剤は、ウリキセルチニブ(N-[(1S)-1-(3-クロロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]-4-[5-クロロ-2-(プロパン-2-イルアミノ)ピリジン-4-イル]-1H-ピロール-2-カルボキサミド)、MK-8353((S)-N-(3-(6-イソプロポキシピリジン-3-イル)-1H-インダゾール-5-イル)-1-(2-(4-(4-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)-2-オキソエチル)-3-(メチルチオ)ピロリジン-3-カルボキサミド)及びラボキセルチニブ(1-[(1S)-1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチル]-4-[2-[(2-メチルピラゾール-3-イル)アミノ]ピリミジン-4-イル]ピリジン-2-オン)である：
Figure 2023504230000012
Figure 2023504230000013
Figure 2023504230000014
いくつかの実施形態において、組合せ医薬は、少なくとも１つの式１のPRMT5阻害剤と、PARP阻害剤とを含む。いくつかの実施形態において、PARP阻害剤は、オラパリブ(4-[[3-[4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-カルボニル]-4-フルオロフェニル]メチル]-2H-フタラジン-1-オン)、ニラパリブ((S)-2-(4-(ピペリジン-3-イル)フェニル)-2H-インダゾール-7-カルボキサミド)、ルカパリブ(6-フルオロ-2-[4-(メチルアミノメチル)フェニル]-3,10-ジアザトリシクロ[6.4.1.04,13]トリデカ-1,4,6,8(13)-テトラエン-9-オン)及びタラゾパリブ(BMN-673)((11S,12R)-7-フルオロ-11-(4-フルオロフェニル)-12-(2-メチル-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-2,3,10-トリアザトリシクロ[7.3.1.05,13]トリデカ-1,5(13),6,8-テトラエン-4-オン)である：
Figure 2023504230000015
Figure 2023504230000016
Figure 2023504230000017
Figure 2023504230000018
いくつかの実施形態において、組合せ医薬は、少なくとも１つの式１のPRMT5阻害剤と、CDK4/6阻害剤とを含む。いくつかの実施形態において、CDK4/6阻害剤は、パルボシクリブ(6-アセチル-8-シクロペンチル-5-メチル-2-[(5-ピペラジン-1-イルピリジン-2-イル)アミノ]ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン)、リボシクリブ(7-シクロペンチル-N,N-ジメチル-2-[(5-ピペラジン-1-イルピリジン-2-イル)アミノ]ピロロ[2,3-d]ピリミジン-6-カルボキサミド)及びアベマシクリブ(N-[5-[(4-エチルピペラジン-1-イル)メチル]ピリジン-2-イル]-5-フルオロ-4-(7-フルオロ-2-メチル-3-プロパン-2-イルベンズイミダゾール-5-イル)ピリミジン-2-アミン)である：
Figure 2023504230000019
Figure 2023504230000020
Figure 2023504230000021
いくつかの実施形態において、組合せ医薬は、少なくとも１つの式１のPRMT5阻害剤と、BTK阻害剤とを含む。いくつかの実施形態において、BTK阻害剤は、イブルチニブ(1-[(3R)-3-[4-アミノ-3-(4-フェノキシフェニル)ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-1-イル]ピペリジン-1-イル]プロパ-2-エン-1-オン)、ザヌブルチニブ((7S)-2-(4-フェノキシフェニル)-7-(1-プロパ-2-エノイルピペリジン-4-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-カルボキサミド)又はアカラブルチニブ(4-[8-アミノ-3-[(2S)-1-ブタ-2-イノイルピロリジン-2-イル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン-1-イル]-N-ピリジン-2-イルベンズアミド)である：
Figure 2023504230000022
Figure 2023504230000023
Figure 2023504230000024
いくつかの実施形態において、本開示は、必要とする対象における癌の処置及び/又は予防における使用のための、(a)化合物(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール又はその薬学的に許容される塩と、(b)アファチニブとを含む組合せ医薬を含む。
いくつかの実施形態において、本開示は、必要とする対象における癌の処置及び/又は予防における使用のための、(a)化合物(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール又はその薬学的に許容される塩と、(b)BI-3406とを含む組合せ医薬を含む。
いくつかの実施形態において、本開示は、必要とする対象における癌の処置及び/又は予防における使用のための、(a)化合物(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール又はその薬学的に許容される塩と、(b)ウリキセルチニブとを含む組合せ医薬を含む。
いくつかの実施形態において、本開示は、式(I)のPRMT5阻害剤を、EGFR阻害剤、KRAS阻害剤、KRAS-G12C阻害剤、MEK阻害剤、Bcl-2阻害剤、SOS1阻害剤、PARP阻害剤、RAF阻害剤、ERK阻害剤、CDK4/6阻害剤、MALT1阻害剤、BTK阻害剤、MAT2A阻害剤、PI3K阻害剤、AKT阻害剤、BTK阻害剤、MAT2A阻害剤、PI3K阻害剤、AKT阻害剤、FGFR阻害剤、Ｉ型PRMT阻害剤、STINGアゴニスト又は免疫チェックポイント阻害剤/モジュレーターと共に含む組合せ医薬を含む。式(I)のPRMT5阻害剤は、少なくとも１つのタグ付加された薬剤/細胞活性モジュレーターと同時に、並行して、逐次に、順次に、交互に又は別々に投与することができる(例えば、式(I)のPRMT5阻害剤及び少なくとも１つのタグ付加された薬剤/細胞活性モジュレーターの投与は、任意の順序で行うことができる)。
本発明のいくつかの実施形態において、本開示は、必要とするヒト対象における癌の処置及び/又は予防の方法であって、本明細書において規定される、式(I)のPRMT5阻害剤と、EGFR阻害剤、KRAS阻害剤、KRAS-G12C阻害剤、MEK阻害剤、Bcl-2阻害剤、SOS1阻害剤、PARP阻害剤、RAF阻害剤、ERK阻害剤、CDK4/6阻害剤、MALT1阻害剤、BTK阻害剤、MAT2A阻害剤、PI3K阻害剤、AKT阻害剤、BTK阻害剤、MAT2A阻害剤、PI3K阻害剤、AKT阻害剤、FGFR阻害剤、Ｉ型PRMT阻害剤、STINGアゴニスト又は免疫チェックポイント阻害剤/モジュレーターから選択される少なくとも１つのタグ付加された薬剤/細胞活性モジュレーターとを含む組合せ医薬の治療有効量をヒト対象に投与し、これによりヒト対象における癌を処置及び/又は予防することを含む方法を含む。
本発明のいくつかの実施形態において、本開示は、癌を罹っているヒト対象の処置及び/又は予防の方法であって、本明細書において規定される、式(I)のPRMT5阻害剤と、EGFR阻害剤、KRAS阻害剤、KRAS-G12C阻害剤、MEK阻害剤、Bcl-2阻害剤、SOS1阻害剤、PARP阻害剤、RAF阻害剤、ERK阻害剤、CDK4/6阻害剤、MALT1阻害剤、BTK阻害剤、MAT2A阻害剤、PI3K阻害剤、AKT阻害剤、BTK阻害剤、MAT2A阻害剤、PI3K阻害剤、AKT阻害剤、FGFR阻害剤、Ｉ型PRMT阻害剤、STINGアゴニスト又は免疫チェックポイント阻害剤/モジュレーターから選択される少なくとも１つのタグ付加された薬剤/細胞活性モジュレーターとを含む組合せ医薬の治療有効量を、薬学的に許容される担体及び薬学的に許容される希釈剤の少なくとも１つと共にヒト対象に投与し、これによりヒト対象における癌を処置及び/又は予防することを含む方法を含む。
いくつかの実施形態において、本開示は、必要とする対象における癌の治療及び/又は予防における使用のための、本明細書において規定される、式(I)のPRMT5阻害剤と、EGFR阻害剤、KRAS阻害剤、KRAS-G12C阻害剤、MEK阻害剤、Bcl-2阻害剤、SOS1阻害剤、PARP阻害剤、RAF阻害剤、ERK阻害剤、CDK4/6阻害剤、MALT1阻害剤、BTK阻害剤、MAT2A阻害剤、PI3K阻害剤、AKT阻害剤、BTK阻害剤、MAT2A阻害剤、PI3K阻害剤、AKT阻害剤、FGFR阻害剤、Ｉ型PRMT阻害剤、STINGアゴニスト又は免疫チェックポイント阻害剤/モジュレーターから選択される少なくとも１つのタグ付加された薬剤/細胞活性モジュレーターとを含む組合せ医薬を含む。
いくつかの実施形態において、本開示は、必要とする対象における癌の処置における使用のための、本明細書において規定される、式(I)のPRMT5阻害剤と、EGFR阻害剤、KRAS阻害剤、KRAS-G12C阻害剤、MEK阻害剤、Bcl-2阻害剤、SOS1阻害剤、PARP阻害剤、RAF阻害剤、ERK阻害剤、CDK4/6阻害剤、MALT1阻害剤、BTK阻害剤、MAT2A阻害剤、PI3K阻害剤、AKT阻害剤、BTK阻害剤、MAT2A阻害剤、PI3K阻害剤、AKT阻害剤、FGFR阻害剤、Ｉ型PRMT阻害剤、STINGアゴニスト又は免疫チェックポイント阻害剤/モジュレーターから選択される少なくとも１つのタグ付加された薬剤/細胞活性モジュレーターとを含む組合せ医薬を含む。
いくつかの実施形態において、本開示は、必要とする対象における腫瘍増殖速度の低減、腫瘍サイズの縮小、又は腫瘍を有することに関連する１若しくは２以上の症状の軽減に使用するための、本明細書において規定される、式(I)のPRMT5阻害剤と、EGFR阻害剤、KRAS阻害剤、KRAS-G12C阻害剤、MEK阻害剤、Bcl-2阻害剤、SOS1阻害剤、PARP阻害剤、RAF阻害剤、ERK阻害剤、CDK4/6阻害剤、MALT1阻害剤、BTK阻害剤、MAT2A阻害剤、PI3K阻害剤、AKT阻害剤、BTK阻害剤、MAT2A阻害剤、PI3K阻害剤、AKT阻害剤、FGFR阻害剤、Ｉ型PRMT阻害剤、STINGアゴニスト又は免疫チェックポイント阻害剤/モジュレーターから選択される少なくとも１つのタグ付加された薬剤/細胞活性モジュレーターとを含む組合せ医薬を含む。
いくつかの実施形態において、本開示は、式(I)のPRMT5阻害剤と、EGFR阻害剤、KRAS阻害剤、KRAS-G12C阻害剤、MEK阻害剤、Bcl-2阻害剤、SOS1阻害剤、PARP阻害剤、RAF阻害剤、ERK阻害剤、CDK4/6阻害剤、MALT1阻害剤、BTK阻害剤、MAT2A阻害剤、PI3K阻害剤、AKT阻害剤、BTK阻害剤、MAT2A阻害剤、PI3K阻害剤、AKT阻害剤、FGFR阻害剤、Ｉ型PRMT阻害剤、STINGアゴニスト、又は免疫チェックポイント阻害剤/モジュレーターから選択される少なくとも１つのタグ付加された薬剤/細胞活性モジュレーターとを含む医薬組合せを含み、これは、多形性膠芽腫、前立腺癌、膵臓癌、マントル細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫及びびまん性大細胞型B細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、非小細胞性肺癌、小細胞性肺癌、乳癌、トリプルネガティブ乳癌、胃癌、結腸直腸癌、卵巣癌、膀胱癌、肝細胞癌、メラノーマ、肉腫、中咽頭扁平上皮癌、慢性骨髄性白血病、表皮扁平上皮癌、鼻咽頭癌、神経芽腫、子宮内膜癌、頭頸部癌及び子宮頸癌を含んでも含まなくてもよい様々な癌を処置及び/又は予防するために使用することができる。
定義
式中で使用される一般的な用語は、以下のように規定することができるが、述べられた意味は、用語自体の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
本明細書で使用される場合、変数/変量についての数値範囲の記載は、本発明が、当該範囲内の任意の値と等しい変数/変量を用いて実施され得る旨を理解させることを意図している。したがって、本質的に離散的である変数/変量については、その変数/変量は、数値範囲の端点を含む当該範囲の任意の整数値と等しくあり得る。同様に、本質的に連続的である変数/変量については、その変数/変量は、数値範囲の端点を含む当該範囲の任意の実数値と等しくあり得る。例として、０～２の値を有すると記載された変数/変量は、本質的に離散的である変数/変量については０、１又は２であり得、本質的に連続である変数/変量については0.0、0.1、0.01、0.001その他の任意の実数値であり得る。
本明細書で使用される場合、「約」との用語は、それが修飾する数値に条件を付することを意図しており、誤差の限界範囲内で可変である値を示している。平均値に対する標準偏差のような誤差の限界範囲が特に明記されていない場合、「約」との用語は、該用語が付されている数の±10％の数値を意味する。したがって、例えば、約50％とは、45％～55％の範囲内であることを意味する。
本明細書で使用される場合、「ハロゲン」又は「ハロ」との用語は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する。
本明細書で使用される場合、「アルキル」との用語は、骨格中に炭素原子及び水素原子のみを含み、不飽和を含まず、１～６の炭素原子を有し、単結合によって当該分子の残部に結合しているアルカン誘導炭化水素基、例えば、(C1～C6)アルキル又は(C1～C4)アルキルを指し、代表的な基としては、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、1-メチルエチル(イソプロピル)、n-ブチル、n-ペンチル等が挙げられる。反する記載がない限り、本明細書又は特許請求の範囲に記載される全てのアルキル基は、直鎖又は分岐鎖であってもよい。
本明細書で使用される場合、「アルケニル」との用語は、２～10の炭素原子を含有し、少なくとも１つの炭素-炭素二重結合を含んでいる炭化水素基を指す。アルケニル基の非限定的な例としては、例えば、(C2～C6)アルケニル、(C2～C4)アルケニル、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル(アリル)、イソ-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル等が挙げられる。反する記載がない限り、本明細書又は特許請求の範囲に記載される全てのアルケニル基は、直鎖又は分岐鎖であってもよい。
本明細書で使用される場合、「アルキニル」との用語は、２～10の炭素原子を含有し、少なくとも１つの炭素-炭素三重結合を含んでいる炭化水素基を指す。アルキニル基の非限定的な例としては、例えば、(C2～C6)アルキニル、(C2～C4)アルキニル、エチニル、プロピニル、ブチニル等が挙げられる。反する記載がない限り、本明細書又は特許請求の範囲に記載される全てのアルキニル基は、直鎖又は分岐鎖であってもよい。
本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」との用語は、１又は２以上の上記で定義したハロゲン原子で置換されている、上記で定義したアルキル基を指す。例えば、(C1～C6)ハロアルキル又は(C1～C4)ハロアルキルである。好適には、ハロアルキルは、モノハロアルキル、ジハロアルキル、又はパーハロアルキルを含むポリハロアルキルであってもよい。モノハロアルキルは、１つのヨウ素、臭素、塩素又はフッ素原子を有し得る。ジハロアルキル基及びポリハロアルキル基は、２又は３以上の同じハロゲン原子又は異なるハロゲン原子の組合せで置換されていることができる。好適には、ポリハロアルキルは12までのハロゲン原子で置換されている。ハロアルキルの非限定的な例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、ジクロロプロピル等が挙げられる。パーハロアルキルは、全ての水素原子がハロゲン原子で置換されているアルキルを指す。反する記載がない限り、本明細書又は特許請求の範囲に記載される全てのハロアルキル基は、直鎖又は分岐鎖であってもよい。
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」との用語は、酸素連結を介して当該分子の残部に結合しているアルキル基を意味する。このような基の代表的な例は、-OCH3及び-OC2H5である。反する記載がない限り、本明細書又は特許請求の範囲に記載される全てのアルコキシ基は、直鎖又は分岐鎖であってもよい。
本明細書で使用される場合、「アルコキシアルキル」との用語は、上記で定義されるアルキル基に直接結合した、上記で定義されるアルコキシ基、例えば、-CH2-O-CH3、-CH2-O-CH2CH3、-CH2CH2-O-CH3等を指す。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」との用語は、３～12の炭素原子を有する非芳香族単環又は多環式環系、例えば、(C3～C10)シクロアルキル、(C3～C6)シクロアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を指す。多環式シクロアルキル基の例としては、パーヒドロナフチル、アダマンチル及びノルボルニル基、架橋環式基又はスピロ二環式基、例えば、スピロ(4,4)ノナ-2-イル等が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「アリール」との用語は、６～14の炭素原子を有する芳香族基を指し、単環式、二環式及び三環式芳香族系、例えば、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、及びビフェニル等が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「複素環」又は「ヘテロシクリル環」又は「ヘテロシクリル」との用語は、特に指定がない限り、炭素原子と、N、O又はSから独立して選択される１又は２以上のヘテロ原子とからなる置換又は非置換の非芳香族３～15員環を指す。複素環は、単環式環系、又は縮合、架橋若しくはスピロ環系を含み得る二環式若しくは三環式環系であってよく、複素環中の窒素、炭素、酸素又は硫黄原子は、様々な酸化状態に任意に酸化していてもよい。また、窒素原子は任意に四級化していてもよく、複素環又はヘテロシクリルは任意に１又は２以上のオレフィン結合を含んでいてもよく、複素環又はヘテロシクリル中の１又は２の炭素原子は、-CF2-、-C(O)-、-S(O)-、S(O)2等で中断されていてもよい。また、複素環は芳香環と縮合していてもよい。複素環の非限定的な例としては、アゼチジニル、ベンゾピラニル、クロマニル、デカヒドロイソキノリル、インドリニル、イソインドリニル、イソクロマニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルフォリニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、2-オキソピペラジニル、2-オキソピペリジニル、2-オキソピロリジニル、2-オキソアゼピニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、ペルヒドロアゼピニル、ピペラジニル、4-ピペリドニル、ピロリジニル、ピぺリジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チアモルフォリニル、チアモルフォリニルスルホキシド、チアモルフォリニルスルホンインドリン、ベンゾジオキソール、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロベンゾピラン等が挙げられる。複素環は、安定構造の生成をもたらす、当該複素環の任意の原子によって結合され得る。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」との用語は、特に指定がない限り、N、O又はSから独立して選択される１又は２以上のヘテロ原子を有する、置換又は非置換の５～14員芳香族複素環を指す。ヘテロアリールは、単環式、二環式又は三環式環系であってもよい。ヘテロアリール環は、安定構造の生成をもたらす、当該ヘテロアリール環の任意の原子によって結合され得る。ヘテロアリール環の非限定的な例としては、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、フリル、インドリル、イソインドリル、ピロリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、カルバゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、プリニル、キノキサリニル、キノリル、イソキノリル、チアジアゾリル、インドリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フタラジニル等が挙げられる。
本発明の化合物は、１又は２以上のキラル中心を有していてもよい。各キラル中心における絶対立体化学は、「R」又は「S」であってもよい。本発明の化合物は、全てのジアステレオマー及びエナンチオマー並びにそれらの混合物を含む。特に断りがない限り、或る１つの立体異性体への言及は、可能な立体異性体のいずれにも当てはまる。立体異性体の組成が特定されていない場合、可能な全ての立体異性体が含まれると解するものとする。
本明細書で使用される場合、「立体異性体」との用語は、同じ結合により結合した同じ原子から構成されるが、互換性のない異なる三次元構造を有する化合物を指す。三次元構造は立体配置と呼ばれる。本明細書で使用される場合、「エナンチオマー」との用語は、その分子を互いに重ね合わせることができない鏡像である２つの立体異性体を指す。「キラル中心」との用語は、４つの異なる基が結合している炭素原子を指す。本明細書で使用される場合、「ジアステレオマー」との用語は、エナンチオマーでない立体異性体を指す。「ラセミ体」又は「ラセミ混合物」との用語は、等量のエナンチオマーの混合物を指す。
本明細書で使用される場合、「互変異性体」との用語は、化合物の或る原子から当該化合物の別の原子への迅速なプロトン移動を受ける化合物を指す。本明細書に記載される化合物のいくつかは、水素の結合点が異なる互変異性体として存在してもよい。個々の互変異性体及びその混合物は、式(I)の化合物に包含される。
本明細書で使用される場合、状態、障害又は病的状態の「処置する(こと)」又は「処置」との用語は、(a)状態、障害又は病的状態に罹患しているか又は罹患し易い可能性があるが、当該状態、障害又は病的状態の臨床又は亜臨床症状を未だ経験も呈してもいない対象において発症しつつある当該状態、障害又は病的状態の臨床症状の出現を防止又は遅延させること；(b)状態、障害又は病的状態を抑制すること、すなわち、疾患又はその少なくとも１つの臨床若しくは亜臨床症状の進展を阻止又は低減すること；(c)疾患、障害若しくは病的状態又はその臨床若しくは亜臨床症状の少なくとも１つを軽減すること、或いは(d)疾患を緩和すること、すなわち、状態、障害若しくは病的状態又はその臨床若しくは亜臨床症状の少なくとも１つの退行又は改善を引き起こすことを含む。
本明細書で使用される場合、「処置する」、「改善する」及び「抑制する」との用語及びそれらから派生する用語は、本明細書で使用される場合、必ずしも100％の又は完全な処置、改善又は抑制を意味するわけではない。むしろ、当業者が利益又は治療効果が見込まれると認識する治療、改善及び抑制の程度は様々である。この点において、開示された方法は、哺乳動物における障害の任意の量又はレベルの処置、改善又は抑制を提供することができる。例えば、障害(その症状又は病的状態を含む)を、例えば、100％、90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％又は10％低減させ得る。さらに、本発明の方法によって提供される処置、改善又は抑制は、障害(例えば、癌)の１又は２以上の病的状態又は症状の処置、改善又は抑制を含み得る。また、本明細書における目的のために、「処置」、「改善」又は「抑制」は、障害又はその症状若しくは病的状態の発症を遅延させることを包含することができる。
本明細書で使用される場合、「阻害剤」との用語は、酵素に結合して、当該酵素の活性を部分的に又は完全に阻害する分子を指す。
本明細書で使用される場合、「患者」及び「対象」との用語は互換であり、本明細書に開示される組合せ医薬で処置することのできる任意の生存生物を意味すると解釈され得る。「患者」及び「対象」との用語は、哺乳動物(例えば、霊長類又はヒト)その他の動物、例えば、飼育動物(domestic animals)(例えば、ネコ及びイヌを含む家庭用ペット)及び非飼育動物(例えば、野生動物)を含む。
本明細書で使用される場合、「治療有効量」は、或る化合物が疾患、障害又は病的状態を処置するために対象に投与されたとき、該対象において、投与の目的である効果を引き起こすに十分な該化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、投与経路、疾患及びその重症度、並びに処置される対象の年齢、体重、体調及び応答性に応じて変動する。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」とは、対象に安全に投与することができる、活性成分以外の医薬製剤中の成分を指す。薬学的に許容される担体は、緩衝剤、賦形剤、安定剤又は保存剤を含むが、これらに限定されない。好適な担体及び希釈剤は、緩衝化された、水溶液、生理食塩水、デキストロース、グリセロール、等張生理食塩水、例えばリン酸緩衝化生理食塩水、等張水等、及びそれらの組合せを含む。いくつかの実施形態において、担体は、プロピレングリコール、ジメチルイソソルビド及び水、さらにより具体的には、リン酸緩衝化生理食塩水、等張水、脱イオン水、一官能性アルコール及び対称アルコールを含んでもよい。
本明細書で使用される場合、「腫瘍」との用語は、悪性であるか良性であるかにかかわらず、全ての新生物性の細胞成長及び増殖、並びに全ての前癌性及び癌性の細胞及び組織を指す。「癌」、「癌性」、「細胞増殖性障害」、「増殖性障害」及び「腫瘍」との用語は、本明細書で言及される場合、互いに相反するものではない。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」との語句は、本発明の化合物の薬学的に許容される有機塩又は無機塩を指す。例示的な塩としては、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩(gentisinate)、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩「メシル酸塩」、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩(すなわち、1,1'-メチレン-ビス(2-ヒドロキシ-3-ナフトエ酸塩))が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に許容される塩は、別の分子、例えば、酢酸イオン、コハク酸イオン、又はその他の対イオンを含有していてもよい。いくつかの実施形態において、対イオンは、親化合物上の電荷を安定化する任意の有機部分又は無機部分である。さらに、薬学的に許容される塩は、その構造中に１より多い荷電原子を有していてもよい。複数の荷電原子が薬学的に許容される塩の一部である例では、複数の対イオンを有することができる。したがって、薬学的に許容される塩は、１以上の荷電原子及び/又は１以上の対イオンを有することができる。
いくつかの実施形態において、本発明の化合物が塩基である場合、所望の薬学的に許容される塩は、当該分野で利用可能な任意の好適な方法、例えば、遊離塩基を、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、リン酸等で、又は有機酸、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸、例えば、グルクロン酸若しくはガラクツロン酸、α-ヒドロキシ酸、例えば、クエン酸若しくは酒石酸、アミノ酸、例えば、アスパラギン酸若しくはグルタミン酸、芳香族酸、例えば、安息香酸若しくは桂皮酸、スルホン酸、例えば、p-トルエンスルホン酸若しくはエタンスルホン酸等で処理することにより製造する。
いくつかの実施形態において、本発明の化合物が酸である場合、所望の薬学的に許容される塩は、任意の好適な方法、例えば、遊離酸を無機塩基又は有機塩基、例えば、アミン(第一級、第二級又は第三級)、アルカリ金属水酸化物又はアルカリ土類金属水酸化物等で処理することにより製造する。好適な塩の例示的な例としては、アミノ酸、例えば、グリシン及びアルギニン、アンモニア、第一級アミン、第二級アミン及び第三級アミン、及び環状アミン、例えば、ピペリジン、モルホリン及びピペラジンから誘導される有機塩、並びにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム及びリチウムから誘導される無機塩が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「溶媒和物」との用語は、１又は２以上の溶媒分子と本発明の化合物との会合物又は複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒の例としては、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、DMSO、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンが挙げられるが、これらに限定されない。
組成物
いくつかの実施形態において、式(I)のPRMT5阻害剤と共に使用することができるEGFR阻害剤は、アファチニブ、オシメルチニブ、エルロチニブ若しくはゲフィチニブ、又は酵素EGFR若しくはその癌原性変異体の活性を阻害する任意の他の薬剤を含んでも含まなくてもよい。
いくつかの実施形態において、式(I)のPRMT5阻害剤と共に使用することができるCDK4/6阻害剤は、パルボシクリブ、リボシクリブ若しくはアベマシクリブ、又は酵素CDK4及びCDK6の活性を阻害する任意の他の薬剤を含んでも含まなくてもよい。
いくつかの実施形態において、式(I)のPRMT5阻害剤と共に使用することができるRAF阻害剤は、ダブラフェニブ、レゴラフェニブ、エンコラフェニブ又はpan-RAF阻害剤、例えば、RAF265、又はRAFアイソフォーム(ARAF、BRAF及びCRAF)の活性を阻害する任意の他の薬剤を含んでも含まなくてもよい。
いくつかの実施形態において、式(I)のPRMT5阻害剤と共に使用することができるERK阻害剤は、ウリキセルチニブ、MK-8353又はラボキセルチニブ、又はERK1/2キナーゼの活性を阻害する任意の他の薬剤を含んでも含まなくてもよい。
いくつかの実施形態において、式(I)のPRMT5阻害剤と共に使用することができるSOS1阻害剤は、BI-3406を含んでも含まなくてもよい。
いくつかの実施形態において、式(I)のPRMT5阻害剤と共に使用することができるMALT1阻害剤は、MI-2又はJNJ-67856633を含んでも含まなくてもよい。
いくつかの実施形態において、式(I)のPRMT5阻害剤と共に使用することができるBTK阻害剤は、イブルチニブ、ザヌブルチニブ又はアカラブルチニブを含んでも含まなくてもよい。
いくつかの実施形態において、式(I)のPRMT5阻害剤と共に使用することができるPI3K阻害剤は、アルペリシブ、コパンリシブ、デュベリシブ、BEZ-235、ゲダトリシブ、ブパリシブ、又は１若しくは２以上のPI3Kアイソフォーム(α、β、δ及びγ)若しくはPI3K-mTOR二重阻害剤の活性を阻害する薬剤を含んでも含まなくてもよい。
いくつかの実施形態において、式(I)のPRMT5阻害剤と共に使用することができるAKT阻害剤は、GSK690693、AZD5363又はイパタセルチブを含んでも含まなくてもよい。
いくつかの実施形態において、式(I)のPRMT5阻害剤と共に使用することができるFGFR阻害剤は、ドビチニブ、AZD4547、BGJ398又はJNJ42756493を含んでも含まなくてもよい。
いくつかの実施形態において、式(I)のPRMT5阻害剤と共に使用することができるc-Met阻害剤は、チバンチニブ、カボザンチニブ、クリゾチニブ又はカプマチニブを含んでも含まなくてもよい。
いくつかの実施形態において、式(I)のPRMT5阻害剤と共に使用することができるKRAS阻害剤及びKRAS-G12C阻害剤は、ソトラシブ(AMG510)、JNJ74699157又はGDC-6036を含んでも含まなくてもよい。
いくつかの実施形態において、式(I)のPRMT5阻害剤と共に使用することができるMEK阻害剤は、コビメチニブ、トラメチニブ、SF-2626を含んでも含まなくてもよい。
いくつかの実施形態において、式(I)のPRMT5阻害剤と共に使用することができるBcl-2阻害剤は、ナビトクラクス、ベネトクラクス、AZD-4320、アルボシジブ塩酸塩、TP-1287、APG-2575を含んでも含まなくてもよい。
いくつかの実施形態において、式(I)のPRMT5阻害剤と共に使用することができるＩ型PRMT阻害剤は、GSK-3368715を含んでも含まなくてもよい。
いくつかの実施形態において、式(I)のPRMT5阻害剤と共に使用することができるMAT2A阻害剤は、AG24512又はAG25696を含んでも含まなくてもよい。
いくつかの実施形態において、式(I)のPRMT5阻害剤と共に使用することができるSTINGアゴニストは、MK-1454、GSK-532、SYNB-1891、E-7766、又はBMS-986301を含んでも含まなくてもよい。
いくつかの実施形態において、式(I)のPRMT5阻害剤と共に使用することができる免疫チェックポイント阻害剤/モジュレーター(癌免疫療法薬)は、ニボルマブ、イピリムマブ、ペムブロリズマブ、オムブルタマブ、トレメリムマブ、ピディリズマブ、バルリルマブ、エパカドスタット、CT-011、AMP-224及びMDX-1106を含んでも含まなくてもよい。チェックポイント阻害薬は、チェックポイントタンパク質又はその誘導体を標的する薬剤であり、「チェックポイント阻害剤」とも呼ばれる。チェックポイント阻害剤は、タンパク質、ポリペプチド、アミノ酸残基、及びモノクローナル又はポリクローナル抗体を含んでも含まなくてもよい。PRMT5阻害剤化合物は、１又は２以上のチェックポイント阻害剤と一緒に投与することができる。チェックポイント阻害剤は、例えば、Ｔ細胞制御因子ファミリーのいずれか、例えばCD28/CTLA-4に見出されるリガンド又はタンパク質に結合することができる。チェックポイント阻害剤の標的は、免疫系エフェクター又はレギュレーター細胞(例えば、Ｔ細胞)に発現する受容体又は共受容体(例えば、CTLA-4；CD8)；抗原提示細胞の表面に発現するタンパク質(例えば、活性化Ｔ細胞の表面に発現するたんぱく質であり、PD-1、PD-2、PD-L1、PD-L2、4-1BB及びOX40を含む)；代謝酵素又は腫瘍及び腫瘍浸潤細胞の両方に発現する代謝酵素(例えば、インドールアミン(IDO)であり、IDO1及びIDO2等のアイソフォームを含む)；免疫グロブリンスーパーファミリーに属するタンパク質(例えば、LAG3としても知られるリンパ球活性化遺伝子３)；B7スーパーファミリーに属するタンパク質(例えば、B7-H3又はそのホモログ)を含むが、これらに限定されない。B7タンパク質は、活性化した抗原提示細胞及びＴ細胞の両方に見出され得る。
方法
いくつかの実施形態において、PRMT5タンパク質阻害の阻害が有益である疾患又は病的状態の処置において使用する医薬品の製造のための、式(I)のPRMT5阻害剤及びEGFR阻害剤、KRAS阻害剤、KRAS-G12C阻害剤、MEK阻害剤、Bcl-2阻害剤、SOS1阻害剤、PARP阻害剤、RAF阻害剤、ERK阻害剤、CDK4/6阻害剤、MALT1阻害剤、BTK阻害剤、MAT2A阻害剤、PI3K阻害剤、AKT阻害剤、BTK阻害剤、MAT2A阻害剤、PI3K阻害剤、AKT阻害剤、FGFR阻害剤、Ｉ型PRMT阻害剤、STINGアゴニスト若しくは免疫チェックポイント阻害剤/モジュレーターから選択される少なくとも１つのタグ付加された薬剤/細胞活性モジュレーター又はそれらの塩を含む組合せ薬剤の使用が提供される。
本発明のいくつかの実施形態において、本開示は、必要とするヒト対象における癌の処置及び/又は予防の方法であって、式(I)のPRMT5阻害剤と、EGFR阻害剤、KRAS阻害剤、KRAS-G12C阻害剤、MEK阻害剤、Bcl-2阻害剤、SOS1阻害剤、PARP阻害剤、RAF阻害剤、ERK阻害剤、CDK4/6阻害剤、MALT1阻害剤、BTK阻害剤、MAT2A阻害剤、PI3K阻害剤、AKT阻害剤、BTK阻害剤、MAT2A阻害剤、PI3K阻害剤、AKT阻害剤、FGFR阻害剤、Ｉ型PRMT阻害剤、STINGアゴニスト又は免疫チェックポイント阻害剤/モジュレーターから選択される少なくとも１つのタグ付加された薬剤/細胞活性モジュレーターとを含む組合せ医薬組成物をヒト対象に投与することを含む方法を提供する。疾患癌は、多形性膠芽腫、前立腺癌、膵臓癌、マントル細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫及びびまん性大細胞型B細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、非小細胞性肺癌、小細胞性肺癌、乳癌、トリプルネガティブ乳癌、胃癌、結腸直腸癌、卵巣癌、膀胱癌、肝細胞癌、メラノーマ、肉腫、中咽頭扁平上皮癌、慢性骨髄性白血病、表皮扁平上皮癌、鼻咽頭癌、神経芽腫、子宮内膜癌又は子宮頸癌であり得る。
いくつかの実施形態において、本発明は、必要とする対象における癌を処置及び/又は予防する方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、必要とする対象において、腫瘍増殖速度を低下させるか、腫瘍サイズを縮小させるか、腫瘍を有することに関連する１若しくは２以上の症状を軽減するか、又は腫瘍を除去する方法を提供する。癌はまた、固形腫瘍、白血病又はリンパ腫を含んでも含まなくてもよい。
投与
いくつかの実施形態において、本明細書に提供される組合せ医薬は、式(I)のPRMT5阻害剤と、EGFR阻害剤、KRAS阻害剤、KRAS-G12C阻害剤、MEK阻害剤、Bcl-2阻害剤、SOS1阻害剤、PARP阻害剤、RAF阻害剤、ERK阻害剤、CDK4/6阻害剤、MALT1阻害剤、BTK阻害剤、MAT2A阻害剤、PI3K阻害剤、AKT阻害剤、BTK阻害剤、MAT2A阻害剤、PI3K阻害剤、AKT阻害剤、FGFR阻害剤、Ｉ型PRMT阻害剤、STINGアゴニスト又は免疫チェックポイント阻害剤/モジュレーターから選択される少なくとも１つのタグ付加された薬剤/細胞活性モジュレーターとの組合せを含むことができ、処置する病的状態に適切な任意の経路で投与される。好適な経路は、経口、非経口(皮下、筋肉内、静脈内、動脈内、皮内、髄腔内及び硬膜外を含む)、腹腔内(IP)、経皮、直腸、経鼻、局所(頬側及び舌下を含む)、膣内、肺内及び鼻腔内を含んでも含まなくてもよい。いくつかの実施形態において、局所療法のために、化合物は、腫瘍に対して阻害剤を灌流するか、さもなければ接触させることを含む腫瘍内投与によって投与する。好ましい経路は、例えば、レシピエント/対象の病的状態によって変化し得ることが理解される。いくつかの実施形態において、化合物は、経口投与する場合、薬学的に許容される担体及び/又は賦形剤と共に、丸剤、カプセル剤、錠剤等として製剤化する。いくつかの実施形態において、化合物は、非経口投与する場合、本明細書に記載されるように、薬学的に許容される非経口ビヒクルと共に、注射可能な単位剤形で製剤化する。
好適な用量及び投薬レジメンは、対象の体重、身体体積、体表面積、投与領域、投与経路及び対象の癌予後の程度を関数とする範囲決定技術によって決定することができる。一般に、処置は、本発明の組成物の最適用量より少ない投薬量で開始される。その後、その状況下での最適効果に達するまで、投与量を少しずつ増加させる。本方法は、対象のkg体重当たり約0.1μg～約50mgの少なくとも１つの本発明の化合物の投与を含むことができる。例えば、70kgの患者については、患者の生理学的応答に応じて、約10μg～約200mgの化合物の投与量を用いることができる。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の癌の処置及び/又は予防の方法のための、本明細書に記載の薬学的活性物質の用量は、約0.001～約１mg/kg対象体重/日、例えば、約0.001mg、0.002mg、0.005mg、0.010mg、0.015mg、0.020mg、0.025mg、0.050mg、0.075mg、0.1mg、0.15mg、0.2mg、0.25mg、0.5mg、0.75mg又は１mg/kg体重/日とすることができる。記載されている方法のための、本明細書に記載の薬学的活性物質の用量は、約１～約1000mg/kg処置対象の体重/日、例えば、約１mg、２mg、５mg、10mg、15mg、0.020mg、25mg、50mg、75mg、100mg、150mg、200mg、250mg、500mg、750mg又は1000mg/kg体重/日とすることができる。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の癌の治療及び/又は予防の方法のための組合せ医薬内で、式(I)のPRMT5阻害剤の用量は、約１mg/kg/日、約２mg/kg/日、約５mg/kg/日、約10mg/kg/日、約15mg/kg/日、約20mg/kg/日、約25mg/kg/日、約30mg/kg/日、約35mg/kg/日、約40mg/kg/日、約45mg/kg/日、約50mg/kg/日、約60mg/kg/日、約70mg/kg/日、約80mg/kg/日、約90mg/kg/日、約100mg/kg/日、約125mg/kg/日、約150mg/kg/日、約175mg/kg/日、約200mg/kg/日、約250mg/kg/日又は約300mg/kg/日の用量で、約１mg/kg/日、約２mg/kg/日、約５mg/kg/日、約10mg/kg/日、約15mg/kg/日、約20mg/kg/日、約25mg/kg/日、約30mg/kg/日、約35mg/kg/日、約40mg/kg/日、約45mg/kg/日、約50mg/kg/日、約60mg/kg/日、約70mg/kg/日、約80mg/kg/日、約90mg/kg/日、約100mg/kg/日、約125mg/kg/日、約150mg/kg/日、約175mg/kg/日、約200mg/kg/日、約250mg/kg/日又は約300mg/kg/日の用量で投与することができるEGFR阻害剤と組み合わせて投与することができる。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の癌の治療及び/又は予防の方法のための組合せ医薬内で、式(I)のPRMT5阻害剤の用量は、約１mg/kg/日、約２mg/kg/日、約５mg/kg/日、約10mg/kg/日、約15mg/kg/日、約20mg/kg/日、約25mg/kg/日、約30mg/kg/日、約35mg/kg/日、約40mg/kg/日、約45mg/kg/日、約50mg/kg/日、約60mg/kg/日、約70mg/kg/日、約80mg/kg/日、約90mg/kg/日、約100mg/kg/日、約125mg/kg/日、約150mg/kg/日、約175mg/kg/日、約200mg/kg/日、約250mg/kg/日又は約300mg/kg/日の用量で、約１mg/kg/日、約２mg/kg/日、約５mg/kg/日、約10mg/kg/日、約15mg/kg/日、約20mg/kg/日、約25mg/kg/日、約30mg/kg/日、約35mg/kg/日、約40mg/kg/日、約45mg/kg/日、約50mg/kg/日、約60mg/kg/日、約70mg/kg/日、約80mg/kg/日、約90mg/kg/日、約100mg/kg/日、約125mg/kg/日、約150mg/kg/日、約175mg/kg/日、約200mg/kg/日、約250mg/kg/日又は約300mg/kg/日の用量で投与することができるSOS1阻害剤と組み合わせて投与することができる。
いくつかの実施形態において、上記の疾患又は病的状態の処置及び/又は予防の方法のための、本明細書に記載の癌の治療及び/又は予防の方法のための組合せ医薬内で、式(I)のPRMT5阻害剤の用量は、約１mg/kg/日、約２mg/kg/日、約５mg/kg/日、約10mg/kg/日、約15mg/kg/日、約20mg/kg/日、約25mg/kg/日、約30mg/kg/日、約35mg/kg/日、約40mg/kg/日、約45mg/kg/日、約50mg/kg/日、約60mg/kg/日、約70mg/kg/日、約80mg/kg/日、約90mg/kg/日、約100mg/kg/日、約125mg/kg/日、約150mg/kg/日、約175mg/kg/日、約200mg/kg/日、約250mg/kg/日又は約300mg/kg/日の用量で、約１mg/kg/日、約２mg/kg/日、約５mg/kg/日、約10mg/kg/日、約15mg/kg/日、約20mg/kg/日、約25mg/kg/日、約30mg/kg/日、約35mg/kg/日、約40mg/kg/日、約45mg/kg/日、約50mg/kg/日、約60mg/kg/日、約70mg/kg/日、約80mg/kg/日、約90mg/kg/日、約100mg/kg/日、約125mg/kg/日、約150mg/kg/日、約175mg/kg/日、約200mg/kg/日、約250mg/kg/日又は約300mg/kg/日の用量で投与することができるERK阻害剤と組み合わせて投与することができる。
いくつかの実施形態において、本開示の組合せ医薬は、式(I)のPRMT5阻害剤化合物の最終循環濃度が、およそ0.001～およそ150マイクロモル、又はそれより高く、200マイクロモル、300マイクロモル、400マイクロモル、500マイクロモル、600マイクロモル、700マイクロモル、800マイクロモル、900マイクロモル若しくは1000マイクロモルまでであるように、静脈内、動脈内又は腹腔内投与等によって全身投与することができる。最終循環濃度は(全てマイクロモルで)、0.001、0.002、0.003、0.004、0.005、0.006、0.007、0.008、0.009、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9.0、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10.0、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、100、110、120、130、140若しくは150マイクロモル、又は前記数字のいずれか２つの間の任意の濃度、又は上記のようなより高い濃度、及び記載された範囲内の任意の濃度とすることができる。当業者であれば、その薬剤の性質及び本明細書で先に論じた原理を考慮して、１又は２以上の活性剤についての望ましい投薬量を理解する。
いくつかの実施形態において、本開示は、式(I)のPRMT5阻害剤化合物を、
EGFR阻害剤、KRAS阻害剤、KRAS-G12C阻害剤、MEK阻害剤、Bcl-2阻害剤、SOS1阻害剤、PARP阻害剤、RAF阻害剤、ERK阻害剤、CDK4/6阻害剤、MALT1阻害剤、BTK阻害剤、MAT2A阻害剤、PI3K阻害剤、AKT阻害剤、BTK阻害剤、MAT2A阻害剤、PI3K阻害剤、AKT阻害剤、FGFR阻害剤、Ｉ型PRMT阻害剤、STINGアゴニスト又は免疫チェックポイント阻害剤/モジュレーターから選択される少なくとも１つのタグ付加された薬剤/細胞活性モジュレーターと同時に、並行して、逐次に、順次に、交互に又は別々に投与する方法を提供する。
式(I)のPRMT5阻害剤と、EGFR阻害剤、KRAS阻害剤、KRAS-G12C阻害剤、MEK阻害剤、Bcl-2阻害剤、SOS1阻害剤、PARP阻害剤、RAF阻害剤、ERK阻害剤、CDK4/6阻害剤、MALT1阻害剤、BTK阻害剤、MAT2A阻害剤、PI3K阻害剤、AKT阻害剤、BTK阻害剤、MAT2A阻害剤、PI3K阻害剤、AKT阻害剤、FGFR阻害剤、Ｉ型PRMT阻害剤、STINGアゴニスト又は免疫チェックポイント阻害剤/モジュレーターから選択される少なくとも１つのタグ付加された薬剤/細胞活性モジュレーターとの同時投与は、１又は２以上の症状の向上した緩和又は改善、疾患の期間又は程度の低減、疾患の進行の遅延又は減速、疾患状態の改善、軽減又は安定化、部分的又は完全な寛解、生存期間の延長、及び/又は他の有益な治療結果を可能にし得る。このような処置は、同時に、又は投与間に期間をおいて任意の順序で逐次に施してもよい。当業者であれば、薬剤又は療法を同時に、交互に又は逐次に施す方法、及び施行間で可能な期間を容易に認識する。PRMT5阻害剤化合物は、本明細書に記載される他の細胞活性モジュレーターと異なる時間に投与する場合、それらは、例えば、30分、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、９時間、10時間、11時間、１日、２日、３日、４日、５日、６日、１週間、２週間、３週間若しくは１月以内、又は前記期間のいずれか２つの間の任意の間隔で投与してもよい。投薬は、QD、BID、TID、QIDで、又は週単位の用量、例えば、QIW、BIW、QWで投与してもよい。それらはまた、必要時(PRN)に及び就寝前に投与してもよい。
いくつかの実施形態において、本発明による処置は、式(I)のPRMT5阻害剤と、EGFR阻害剤、KRAS阻害剤、KRAS-G12C阻害剤、MEK阻害剤、Bcl-2阻害剤、SOS1阻害剤、PARP阻害剤、RAF阻害剤、ERK阻害剤、CDK4/6阻害剤、MALT1阻害剤、BTK阻害剤、MAT2A阻害剤、PI3K阻害剤、AKT阻害剤、BTK阻害剤、MAT2A阻害剤、PI3K阻害剤、AKT阻害剤、FGFR阻害剤、Ｉ型PRMT阻害剤、STINGアゴニスト又は免疫チェックポイント阻害剤/モジュレーターから選択される少なくとも１つのタグ付加された薬剤/細胞活性モジュレーターとを含む組合せ医薬をヒト対象へ投与することを含んでいてもよい。例えば、本明細書に記載される組合せ医薬は、対象の全身健康状態の促進、又は癌治療の１又は２以上の副作用の低減における使用のための医薬品の製造に使用することができる。当業者であれば、例えば、処置すべき疾患に関して、投与することが有益であり得る種々の薬剤を容易に理解する。式(I)のPRMT5阻害剤化合物が、当初、EGFR阻害剤、KRAS阻害剤、KRAS-G12C阻害剤、MEK阻害剤、Bcl-2阻害剤、SOS1阻害剤、PARP阻害剤、RAF阻害剤、ERK阻害剤、CDK4/6阻害剤、MALT1阻害剤、BTK阻害剤、MAT2A阻害剤、PI3K阻害剤、AKT阻害剤、BTK阻害剤、MAT2A阻害剤、PI3K阻害剤、AKT阻害剤、FGFR阻害剤、Ｉ型PRMT阻害剤、STINGアゴニスト又は免疫チェックポイント阻害剤/モジュレーターから選択される少なくとも１つのタグ付加された薬剤/細胞活性モジュレーターと同時投与されるいくつかの実施形態において、式(I)の当該化合物の投与は、EGFR阻害剤、KRAS阻害剤、KRAS-G12C阻害剤、MEK阻害剤、Bcl-2阻害剤、SOS1阻害剤、PARP阻害剤、RAF阻害剤、ERK阻害剤、CDK4/6阻害剤、MALT1阻害剤、BTK阻害剤、MAT2A阻害剤、PI3K阻害剤、AKT阻害剤、BTK阻害剤、MAT2A阻害剤、PI3K阻害剤、AKT阻害剤、FGFR阻害剤、Ｉ型PRMT阻害剤、STINGアゴニスト又は免疫チェックポイント阻害剤/モジュレーターから選択される少なくとも１つのタグ付加された薬剤/細胞活性モジュレーターの投与は継続しながら、停止又は漸減させてもよい。
式(I)のPRMT5阻害剤化合物と、EGFR阻害剤、KRAS阻害剤、KRAS-G12C阻害剤、MEK阻害剤、Bcl-2阻害剤、SOS1阻害剤、PARP阻害剤、RAF阻害剤、ERK阻害剤、CDK4/6阻害剤、MALT1阻害剤、BTK阻害剤、MAT2A阻害剤、PI3K阻害剤、AKT阻害剤、BTK阻害剤、MAT2A阻害剤、PI3K阻害剤、AKT阻害剤、FGFR阻害剤、Ｉ型PRMT阻害剤、STINGアゴニスト又は免疫チェックポイント阻害剤/モジュレーターから選択される少なくとも１つのタグ付加された薬剤/細胞活性モジュレーターとの投与は、疾患若しくは障害の進行中の任意の時点、又は障害、若しくは疾患若しくは障害の１若しくは２以上の症状の発現の前若しくは後に行ってもよい。１つの実施形態において、式(I)のPRMT5阻害剤化合物と、EGFR阻害剤、KRAS阻害剤、KRAS-G12C阻害剤、MEK阻害剤、Bcl-2阻害剤、SOS1阻害剤、PARP阻害剤、RAF阻害剤、ERK阻害剤、CDK4/6阻害剤、MALT1阻害剤、BTK阻害剤、MAT2A阻害剤、PI3K阻害剤、AKT阻害剤、FGFR阻害剤、Ｉ型PRMT阻害剤、STINGアゴニスト又は免疫チェックポイント阻害剤/モジュレーターから選択される少なくとも１つのタグ付加された薬剤/細胞活性モジュレーターとは、症状の継続的な管理を支援するために長期間にわたって毎日投与される。別の１つの実施形態において、式(I)のPRMT5阻害剤化合物と、EGFR阻害剤、KRAS阻害剤、KRAS-G12C阻害剤、MEK阻害剤、Bcl-2阻害剤、SOS1阻害剤、PARP阻害剤、RAF阻害剤、ERK阻害剤、CDK4/6阻害剤、MALT1阻害剤、BTK阻害剤、MAT2A阻害剤、PI3K阻害剤、AKT阻害剤、FGFR阻害剤、Ｉ型PRMT阻害剤、STINGアゴニスト又は免疫チェックポイント阻害剤/モジュレーターから選択される少なくとも１つのタグ付加された薬剤/細胞活性モジュレーターとは、疾患又は障害の発現を予防し又は遅延させるために長期間にわたって毎日投与される。
相乗作用的/増強された組合せ
「相乗作用的」との用語は、本明細書で使用される場合、２又は３以上の単一薬剤の相加効果より有効である治療的組合せを指す。本併用療法は、「相乗作用」を提供し、「相乗作用的」、すなわち、活性成分を一緒に使用したときに達成される効果が、該化合物の別々の使用から生じる効果の合計より大きいことを立証し得る。相乗効果は、活性成分が、(1)共製剤化され、組み合わせた単位投薬製剤で同時に投与若しくは送達されるか；又は(2)別々の製剤として交互に送達される場合に達成され得る。交互療法で送達される場合、相乗効果は、化合物が逐次に、例えば、別々のシリンジでの異なる注射によって投与又は送達される場合に達成され得る。一般に、交互療法の間、各活性成分の有効投与量が、逐次に、すなわち、時間的に続いて投与される。いくつかの実施形態において、相乗作用は、同一総投与量でのいずれの単一成分の同一投与と比較して、当該組成物の毒性が低いことによって証明される。例えば、式(I)のPRMT5阻害剤化合物が本明細書に記載される細胞活性モジュレーターと同時投与される場合、PRMT5阻害剤化合物及び本明細書に記載される細胞活性モジュレーターを含む50:50(w/w)組成物の毒性は、100％(w/w)PRMT5阻害剤化合物又は100％(w/w)細胞活性モジュレーターの毒性より低く、組成物は、ほぼ同レベルの効力を有する。理論に拘束されることを意図するものではないが、本発明者らは、PRMT5阻害剤化合物が第１のセットの代謝酵素によって代謝され得る一方で、EGFR阻害剤、KRAS阻害剤、KRAS-G12C阻害剤、MEK阻害剤、Bcl-2阻害剤、SOS1阻害剤、PARP阻害剤、RAF阻害剤、ERK阻害剤、CDK4/6阻害剤、MALT1阻害剤、BTK阻害剤、MAT2A阻害剤、PI3K阻害剤、AKT阻害剤、FGFR阻害剤、Ｉ型PRMT阻害剤、STINGアゴニスト又は免疫チェックポイント阻害剤/モジュレーターから選択される少なくとも１つのタグ付加された薬剤/細胞活性モジュレーターは、第２のセットの酵素によって代謝され得、その結果、第１のセットの酵素と第２のセットの酵素とが完全に同じではないことを認識した。結果は、本組合せの毒性は該組合せの単一成分の毒性より低くなるか、又は該組合せの効力は当該組合せの単一成分の効力より高くなるというものである。２又は３以上の抗癌療法剤を組み合わせることの理論的根拠は、毒性を低減し、より高い安全性を付与するだけでなく、単一薬剤のみによって提供されるものより効力を高めることにもある。効力の増大は、併用療法の利点の１つである。本組合せは、複数の発癌経路に同時に対処して、最終的に抗癌活性及び/又は効力(腫瘍増殖の阻害)の増強に至るよう、細胞シグナル伝達機構を標的するように設計されている。本明細書で考察されている実施例の分析により、インビトロ及びインビボの両方において向上した抗癌効果が実証され、化合物24と他の細胞活性モジュレーターとを組み合わせる利点が明確に例示されている。
インビボ又は治療上の相乗作用を測定する際、相乗作用の尺度の１つとして、「Excess over Highest Single Agent(最高単一薬剤を超過する)」相乗作用が知られている。Excess over Highest Single Agent相乗作用は、固定用量の組合せが、その構成用量のいずれよりも優れている場合に生じ、これを「excess over highest single agent」と呼ぶ。
化合物(又はその薬学的に許容される塩)の有効量は、本発明の組合せにおいて、腫瘍細胞の増殖又は癌転移の進行を予防又は阻害するのに十分な量を含むと理解され得る。用量及び投与レジメンの治療的又は薬理学的有効性はまた、特定の腫瘍を経験している患者において寛解を誘導、強化、維持又は延長する能力として特徴付けられてもよい。
製造及び安定性
いくつかの実施形態において、本発明の製剤は実質的に純粋である。実質的に純粋とは、製剤が約10％、５％又は１％未満、好ましくは約0.1％未満の任意の不純物を含むことを意味する。いくつかの実施形態において、式(I)のPRMT5阻害剤化合物の代謝産物を含む総不純物は、15％以下である。いくつかの実施形態において、式(I)のPRMT5阻害剤化合物の代謝産物を含む総不純物は、12％以下である。いくつかの実施形態において、式(I)のPRMT5阻害剤化合物の代謝産物を含む総不純物は、11％以下である。他の実施形態において、式(I)のPRMT5阻害剤化合物の代謝産物を含む総不純物は、10％以下である。
いくつかの実施形態において、本発明の製剤の純度は、陰イオン交換HPLC(AEX-HPLC)又は質量分析法から選択される方法を使用して測定してもよい。質量分析法は、LC/MS又はLC/MS/MSを含んでもよい。いくつかの実施形態において、不純物を測定するために用いられる方法は、AEX-HPLC及びLC/MSの両方を含んでもよい。
本発明の式(I)のPRMT5阻害剤化合物又はその薬学的に許容される塩を含む滅菌組成物は、当該化合物を製剤ビヒクルに溶解することにより無菌処理で製造する。１つの実施形態において、製剤は濾過によって滅菌してもよい。本発明の製剤の製造に使用される賦形剤は、医薬製品に広く使用されており、薬局方基準に公表されている。
製剤
式(I)のPRMT5阻害剤化合物は、実質的に単離された形態で医薬製剤中に存在してもよい。製品は、当該製品の意図する目的と干渉しない担体又は希釈剤と混合してもよく、依然として、実質的に単離されているとみなされ得ることが理解される。本発明の製品はまた、実質的に精製された形態であってもよく、この場合、製品は、一般に、約80％、85％又は90％、例えば、少なくとも約88％、少なくとも約90、95若しくは98％又は少なくとも約99％の式(I)の化合物又はEGFR阻害剤、KRAS阻害剤、KRAS-G12C阻害剤、MEK阻害剤、Bcl-2阻害剤、SOS1阻害剤、PARP阻害剤、RAF阻害剤、ERK阻害剤、CDK4/6阻害剤、MALT1阻害剤、BTK阻害剤、MAT2A阻害剤、PI3K阻害剤、AKT阻害剤、FGFR阻害剤、Ｉ型PRMT阻害剤、STINGアゴニスト若しくは免疫チェックポイント阻害剤/モジュレーターから選択される少なくとも１つのタグ付加された薬剤/細胞活性モジュレーターを含む。
薬学的に許容される希釈剤、担体及び/又は賦形剤は、ヒト医薬用途だけでなく、獣医用途にも適したものを含む。好適な担体及び/又は賦形剤は、式(I)の化合物又は他の細胞活性モジュレーターの性質を考慮して、当業者によって容易に認識される。しかし、例として、希釈剤、担体及び/又は賦形剤は、溶液、溶媒、分散媒、遅延剤、ポリマー及び脂質剤、エマルジョン等を含む。さらなる例として、好適な(特に注射可能な溶液に好適な)液体担体としては、水、生理食塩水、デキストロース水溶液等が挙げられ、静脈内、脊髄内及び大槽内投与には等張溶液が好ましく、そしてビヒクル、例えば、リポソームもまた、薬剤の投与に特に好適である。
さらに、所望であれば、湿潤剤若しくは乳化剤、安定化剤若しくはpH緩衝剤又は保存剤等の物質もまた、本発明の組合せ医薬中に存在していてもよい。いくつかの実施形態において、本発明の組合せ医薬は、好適な薬学的に許容される緩衝液、例えば、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液、ホウ酸緩衝液及びそれらの混合物を含む。いくつかの実施形態において、本発明に有用な緩衝液は、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム、リン酸ナトリウム(一塩基性リン酸、二塩基性リン酸及び三塩基性リン酸、例えば、リン酸ナトリウム一塩基性一水和物及びリン酸ナトリウム二塩基性七水和物を含む)並びにそれらの混合物を含む。いくつかの実施形態において、保存剤は、安定化された二酸化塩素、カチオン性ポリマー又は第四級アンモニウム化合物であってもよい。いくつかの実施形態において、組合せ医薬はまた、湿潤剤、栄養剤、粘性ビルダー、抗酸化剤等、例えば、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム、アルカリ金属ヘキサメタリン酸塩、クエン酸、クエン酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、N-アセチルシステイン、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、ポリビニルアルコール、ポロキサマー(polyoxamer)、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース及びそれらの混合物、並びにそれらの混合物を含んでもよい。いくつかの実施形態において、本発明の医薬製剤は、保存剤を含んでいない。
いくつかの実施形態において、本開示の組合せ医薬は、滅菌注射用調製物、例えば、滅菌注射用水性又は油性懸濁液の形態である。いくつかの実施形態において、懸濁液は、上述した好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を使用する方法に従って製剤化される。滅菌注射用調製物はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液又は懸濁液、例えば、凍結乾燥粉末として調製された、1,3-ブタンジオール中の溶液であってもよい。いくつかの実施形態において、使用する許容可能なビヒクル及び溶媒は、水、リンガー液(乳酸リンガー液を含む)、ハルトマン液、タイロード液、及び等張塩化ナトリウム溶液を含んでも含まなくてもよい。いくつかの実施形態において、滅菌固定油は、溶媒又は懸濁媒体として使用される。この目的のために、合成モノグリセリド又はジグリセリドを含む任意の無刺激性固定油が使用される。いくつかの実施形態において、脂肪酸、例えば、オレイン酸が注射剤の製造に使用される。
本発明の組成物は、剤形及び投与様式を考慮して、任意の適切なレベルの式(I)のPRMT5阻害剤化合物又はEGFR阻害剤、KRAS阻害剤、KRAS-G12C阻害剤、MEK阻害剤、Bcl-2阻害剤、SOS1阻害剤、PARP阻害剤、RAF阻害剤、ERK阻害剤、CDK4/6阻害剤、MALT1阻害剤、BTK阻害剤、MAT2A阻害剤、PI3K阻害剤、AKT阻害剤、FGFR阻害剤、Ｉ型PRMT阻害剤、STINGアゴニスト若しくは免疫チェックポイント阻害剤/モジュレーターから選択される少なくとも１つのタグ付加された薬剤/細胞活性モジュレーターを含有していてもよい。しかしながら、例として、本発明に用いる組成物は、投与方法に応じて、約0.1重量％～約99重量％、好ましくは約１重量％～約60重量％の式(I)のPRMT5阻害剤化合物を含有していてもよい。
標準的な希釈剤、担体及び/又は賦形剤に加えて、本発明による組成物は、例えば、式(I)の化合物、EGFR阻害剤、KRAS阻害剤、KRAS-G12C阻害剤、MEK阻害剤、Bcl-2阻害剤、SOS1阻害剤、PARP阻害剤、RAF阻害剤、ERK阻害剤、CDK4/6阻害剤、MALT1阻害剤、BTK阻害剤、MAT2A阻害剤、PI3K阻害剤、AKT阻害剤、FGFR阻害剤、Ｉ型PRMT阻害剤、STINGアゴニスト又は免疫チェックポイント阻害剤/モジュレーターから選択される少なくとも１つのタグ付加された薬剤/細胞活性モジュレーターの活性又は生体内利用率を強化するか、一体性の保護又はその半減期若しくは貯蔵寿命の増大を助けるか、対象への投与時の徐放を可能にするか、或いは他の望ましい利点を提供するような様式で、１又は２以上の追加の構成要素と共に製剤化してもよい。例えば、徐放性ビヒクルは、マクロマー、ポリ(エチレングリコール)、ヒアルロン酸、ポリ(ビニルピロリドン)又はヒドロゲルを含む。さらなる例として、組成物はまた、保存料、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色料、香味料、コーティング剤、緩衝液等を含んでもよい。本発明が関連する技術分野の当業者であれば、特定の目的に所望され得るさらなる添加剤を容易に特定する。
本明細書に記載される組合せ医薬は、標準的な参考文献、例えば、Gennaro AR: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第20版, Lippincott, Williams & Wilkins, 2000に見出され得るような標準的な技術に従って製剤化してもよい。
実施例
以下の実施例は、本明細書に記載された方法を説明するために提供されるものであって、限定するためのものではない。当業者は、本明細書に記載された主題の真の趣旨及び範囲から逸脱することなく、様々な修正を行ってもよい。
実施例１：
材料
本開示の化合物は、PCT国際公開第WO2019116302号に記載され、本明細書に記載されている通りに作製し、特徴付けることができる。代表例として、化合物24の合成は以下の通りである。
3-クロロ-7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-6-イル)エチル)-5-フルオロキノリン-2-アミン
Figure 2023504230000025
4-クロロ-7-((3aS,4R,6aR)-2,2-ジメチル-6-ビニル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン(10.01g、31.5mmol)(WO2019116302の116頁２行～117頁19行に示される手順に従って製造)及び9-BBN(9-ボラビシクロノナン)(180ml、90mmol)の混合物を、N2雰囲気下で50℃にて1.15時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水(20ml)中のリン酸三カリウム(23.88g、113mmol)の溶液を加え、30分間攪拌した。その後、THF(20ml)中の7-ブロモ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-2-アミン(6.2g、22.50mmol)の溶液を加え、続いてジクロロ[1,1'-ビス(ジ-t-ブチルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)(1.467g、2.250mmol)を添加した。得られた混合物を50℃にて３時間撹拌した。反応混合物を水(100ml)でクエンチし、EtOAc(200ml)で抽出した。層を分離し、有機層を塩水(100ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。この残留物を、redisep Rfカラムで、コンビフラッシュ(Rf200、Teledyne/Isco)装置により、ジクロロメタン中(０～40％)酢酸エチルの勾配溶出を用いて精製して標題化合物(６g、51.8％)をオフホワイト固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (s, 1H), 8.18 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.09 - 7.01 (m, 2H), 6.96 (s, 2H), 6.45 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.67 (s, 1H), 5.56 - 5.52 (m, 1H), 5.35 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.03 (hept, J = 6.8 Hz, 2H), 2.65 (q, J = 11.9, 8.6 Hz, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.29 (s, 3H); LCMS m/z = 515.07 (M+).
7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-6-イル)エチル)-3-クロロ-5-フルオロキノリン-2-アミン
Figure 2023504230000026
ジオキサン(60ml)中の3-クロロ-7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-クロロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-6-イル)エチル)-5-フルオロキノリン-2-アミン(６g、11.66mmol)の撹拌溶液に、水酸化アンモニウム(114ml、2916mmol)を室温にて加えた。得られた混合物をスチールボンベ中120℃にて16時間撹拌した。反応混合物を水(100ml)で希釈し、EtOAc(100ml)で抽出した。層を分離し、有機層を塩水(50ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。この残留物を、redisep Rfカラムで、コンビフラッシュ(Rf200、Teledyne/Isco)装置により、ジクロロメタン中(０～８％)メタノールの勾配溶出を用いて精製して標題化合物(4.05g、70.1％)をオフホワイト固形物として得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.05 (dd, J = 11.1, 1.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.0 Hz, 4H), 6.41 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 5.30 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.02 (h, J = 6.8 Hz, 2H), 2.73 - 2.58 (m, 2H), 1.37 (s, 3H), 1.27 (s, 3H); LCMS m/z = 495.05 (M+).
(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物24)
Figure 2023504230000027
7-(2-((3aS,4R,6aR)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,2-ジメチル-3a,6a-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール-6-イル)エチル)-3-クロロ-5-フルオロキノリン-2-アミン(4.05g、8.18mmol)及びTFA(26.5ml、344mmol)の混合物を、N2雰囲気下で０℃にて５分間撹拌した。得られた混合物を室温にて12時間撹拌した。反応混合物を氷冷炭酸水素ナトリウム溶液で塩基性化し、酢酸エチル(100ml)で抽出した。層を分離し、有機層を塩水(50ml)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。有機層を濾過し、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。この残留物を、redisep Rfカラムで、コンビフラッシュ(Rf200、Teledyne/Isco)装置により、ジクロロメタン中(０～10％)メタノールの勾配溶出を用いて精製して標題化合物3.6gを得た。この化合物を、逆相分取HPLC(YMC Triart C18 50×2.0mm、1.9μm(RFLC-175)；移動相Ａ：水:CH3CN(9:1 V/V)＋0.05％NH4OH、移動相Ｂ：CH3CN:水(9:1)(V/V)＋0.05％NH4OH；注入体積：0.2μl、波長：220nm、ランタイム：4.5分、流速：0.6 ml/分)により再度精製した。RP分取HPLC後に得られた化合物を水(12ml及び５ml)で２回共蒸留して、標題化合物(2.3g、61.8％)をオフホワイト固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.01 (dd, J = 11.0, 1.4 Hz, 1H), 6.95 (s, 2H), 6.92 (s, 2H), 6.63 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.50 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 5.45 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 4.96 (dd, J = 6.3, 3.0 Hz, 2H), 4.45 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.97 (q, J = 5.5 Hz, 1H), 3.03 - 2.87 (m, 2H), 2.56 (t, J = 7.0 Hz, 2H); LCMS m/z = 454.98 (M+).
実施例２-インビトロデータ
化合物24((1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール)を、タグ付加された治療剤との組合せで、様々な細胞株において、CellTiter-Glo(登録商標)(CTG)により評価する細胞生存アッセイ又はクリスタルバイオレット染色により評価するコロニー形成アッセイ(CFA)又はCCK8アッセイのいずれかでインビトロにて調べた。細胞株MDA-MB-231(乳癌、TNBC)、MIA PaCa-2(KRAS-mut膵臓癌)、OCI-Ly10(ABC-びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫)及びOCI-Ly3(ABC-びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、CARD11変異体)において併用実験を実施した。細胞株OCI-Ly10及びOCI-Ly3は両方とも、University Health Network(Canada)から入手し、使用許諾を得た。
CTGアッセイ：
MDA-MB-231細胞を、96ウェル白色不透明プレートにおいて250細胞/ウェルの密度で培養培地(DMEM＋10％FBS)に播種し、その後、標準的な細胞培養条件下で一晩インキュベートした。翌日、細胞を、化合物24及び図に示す別のタグ付加薬剤で処理した。処理を５日目に再度行い、アッセイを10日目に終了した。CellTiter-Glo(登録商標)試薬を製造業者の指示に従って使用して、処理終了時の細胞生存を評価した。BioTek Synergy Neo IIプレートリーダーで発光を測定した。RLU(相対発光量)は、活発に増殖している細胞の数に正比例する。

％阻害=[[(平均ビヒクルRLU－平均ブランクRLU)－(平均試験RLU－平均ブランクRLU)]×100]/[(平均ビヒクルRLU－平均ブランクRLU)]
注：ブランクはCTG及び培地のみを含有する(細胞なし)。

OCI-Ly3細胞を、96ウェル白色不透明プレートにおいて2000細胞/ウェルの密度で培養培地(RPMI＋10％FBS)に播種した。当日に処理を開始し、細胞を４日間処理した。CellTiter-Glo(登録商標)試薬を製造業者の指示に従って使用して、処理終了時の細胞生存を評価した。BioTek Synergy Neo IIプレートリーダーで発光を測定した。細胞生存に対する効果を、MALT1阻害剤と組み合わせた化合物24について評価した。
CCK-8アッセイ：
OCI-Ly-10細胞を、96ウェル透明プレートにおいて2000細胞/ウェルの密度で培養培地(IMDM＋20％FBS)に播種し、様々な濃度の試験化合物で処理した。当日に処理を開始し、細胞を７日間処理した。CCK-8キット(Dojindo Laboratories, China)を製造業者の指示に従って使用して細胞生存を評価した。プレートを比色計で読み取り、吸光度を検出した(450nmで検出；650nmでバックグラウンド補正)。細胞生存に対する効果を、MALT1阻害剤と組み合わせたか又はBTK阻害剤イブルチニブと組み合わせた化合物24について評価した。

％阻害(バックグラウンドを減算後)＝[(平均ビヒクル対照OD－平均試験OD)×100]/[平均ビヒクル対照OD]
コロニー形成アッセイ：
MIA PaCa-2細胞を、６ウェルプレートに5000細胞/ウェル又は48ウェルプレートに500細胞/ウェルの密度で播種し、その後、標準的な細胞培養条件下で一晩インキュベートした。翌日、細胞を、化合物24及び図に示される別のタグ付加薬剤で処理した。７日間の薬物処理後、培地を各ウェルから除去し、プレートをPBSで洗浄した。コロニーをクリスタルバイオレット溶液で２～５分間染色した。次いで、プレートを水道水で慎重に洗浄し、風乾した。定量のために、10％氷酢酸を含有する1000μLの脱色溶液を各ウェルに添加し、コロニー由来のクリスタルバイオレットをプレートシェーカー上で20～30分間可溶化させた。可溶化後、抽出した染色剤の吸光度を、BioTek Synergy Neo IIプレートリーダーにおいて590nmで記録した。吸光度値はコロニー増殖に正比例した。

％阻害＝[[(平均ビヒクルabs－平均ブランクabs)－(平均試験abs－平均ブランクabs)]×100]/[(平均ビヒクルabs－平均ブランクabs)]
注：ブランクは脱色溶液のみを含有する。

図１～７に示され、以下の「インビボデータ」の項でさらに考察するように、化合物24と様々なタグ付加された薬剤(例えば、EGFR阻害剤、SOS1阻害剤、ERK阻害剤、PARP阻害剤、KRAS-G12C阻害剤又はCDK4/6阻害剤)との組合せは、いずれかの薬剤単独と比較して、細胞生存の相乗的な又は強化された阻害を示した。
インビボデータ
実施例３：
化合物24をEGFR阻害剤アファチニブと併用し、ヌードマウスのMIA PaCa-2ヒト膵臓癌異種移植モデルでインビボ効力試験を実施した。20×106個のMIA PaCa-2細胞を、1:1比のPBS及びマトリゲルの存在下で、ヌードマウスに皮下注射した。腫瘍が約177～178mm3の平均体積(腫瘍体積範囲119～232mm3)に達したときに、腫瘍担持マウスを無作為化した。マウスを以下の群に分けた(n=９～10/群)：ビヒクル対照、化合物24(１mg/kg；b.i.d.)、アファチニブ(12.5mg/kg；q.d.)、及び化合物24＋アファチニブ(化合物24；１mg/kg；b.i.d.＋アファチニブ；12.5mg/kg；q.d.)。化合物24単独及びアファチニブ単独は、それぞれ48.03±5.75％及び58.68±5.14％の腫瘍増殖阻害％を示したが、化合物24とアファチニブとの組合せは、84.16±1.88％の腫瘍増殖阻害をもたらした。
さらに、図８に、MIA PaCa-2異種移植片における化合物24及びEGFR阻害剤アファチニブの驚くべきインビボ効力を示す。
実施例４：
化合物24をSOS1阻害剤BI-3406と併用し、ヌードマウスのMIA PaCa-2ヒト膵臓癌異種移植モデルでインビボ効力試験を実施した。20×106個のMIA PaCa-2細胞を、1:1比のPBS及びマトリゲルの存在下で、ヌードマウスに皮下注射した。腫瘍が約155～159mm3の平均体積(腫瘍体積範囲107～248mm3)に達したときに、腫瘍担持マウスを無作為化した。マウスを以下の群に分けた(n=７～８/群)：ビヒクル対照、化合物24(１mg/kg；b.i.d.)、BI-3406(50mg/kg；b.i.d.)、及び化合物24＋BI-3406(化合物24；１mg/kg；b.i.d.＋BI-3406；50mg/kg；b.i.d.)。化合物24単独及びBI-3406単独は、15日目にそれぞれ47.88±12.12％及び47.97±11.91％の腫瘍増殖阻害％を示したが、化合物24とBI-3406との組合せは、15日目に85.98±6.79％の腫瘍増殖阻害をもたらした。
さらに、図９に、MIA PaCa-2異種移植片における化合物24及びSOS1阻害剤BI-3406の驚くべきインビボ効力を示す。
実施例５：
化合物24をERK阻害剤ウリキセルチニブ(BVD-523)と併用し、ヌードマウスのMIA PaCa-2ヒト膵臓癌異種移植モデルでインビボ効力試験を実施した。
MIA PaCa-2腫瘍断片をヌードマウスに皮下移植した。腫瘍が約181～183mm3の平均体積(腫瘍体積範囲54～314mm3)に達したときに、腫瘍担持マウスを無作為化した。マウスを以下の群に分けた(n=８～10/群)：ビヒクル対照、化合物24(１mg/kg；b.i.d.)、BVD-523(25mg/kg；b.i.d.)、及び化合物24＋BVD-523(化合物24；１mg/kg；b.i.d.＋BVD-523；25mg/kg；b.i.d.)。化合物24単独及びBVD-523単独は、それぞれ58.83±9.92％及び37.48±9.58％の腫瘍増殖阻害％を示したが、化合物24とBVD-523との組合せは、88.05±6.77％の腫瘍増殖阻害をもたらした。
さらに、図10に、MIA PaCa-2異種移植片における化合物24とERK阻害剤ウリキセルチニブ(BVD-523)との驚くべきインビボ効力を示す。
前述の説明は本発明の例示的な実施形態であり、本発明は示された特定の形態に限定されないことが理解される。本発明の範囲から逸脱することなく、要素の設計及び配置に変更を加えることができる。
本明細書に説明され、特許請求される発明は、この「詳細な説明」に記載又は説明又は言及されているものを含むが、これらに限定されない多くの属性及び実施形態を有する。包括的であることを意図するものではなく、本明細書に説明され、特許請求される発明は、この「詳細な説明」において特定される特徴又は実施形態に限定されず、これら特徴又は実施形態によって限定されず、この「詳細な説明」は、例示のみを目的として含まれるのであって、限定を目的としない。当業者であれば、構成要素及びパラメータの多くが、本発明の範囲から逸脱することなく、ある程度まで変更若しくは改変され得るか、又は公知の均等物と置換され得ることを容易に認識する。そのような改変及び均等物は、あたかも個々に記載されているかのように本明細書に組み込まれることを理解されたい。本発明はまた、本明細書において個々に又は集合的に言及されるか、又は示される工程、特徴、組成物及び化合物の全て、並びに当該工程又は特徴の任意の２又は３以上の任意の組合せ及び全ての組合せを含む。
本明細書で参照又は言及される全ての特許、刊行物、科学論文、ウェブサイト並びに他の文書及び資料は、本発明が関連する当業者の技術水準を示し、そして各々のこのような参照された文書及び資料は、その全体が個々に参考として本明細書に組み込まれているか、又はその全体が本明細書に記載されているかのように、同程度まで参考として本明細書に組み込まれる。本出願人らは、そのような特許、刊行物、科学論文、ウェブサイト、電子的に利用可能な情報及び他の参照された資料又は文書からのありとあらゆる資料及び情報を本明細書に物理的に組み込む権利を留保する。本明細書における任意の出願、特許及び刊行物への言及は、それらが有効な先行技術を構成していること、又は世界のいかなる国においても共通の一般的知識の一部を形成していることを認めるものではなく、またそのような示唆を与えるものでもなく、そのように解釈すべきではない。
本明細書に記載された特定の方法及び組成物は、好ましい実施形態の代表であり、例示であって、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。他の目的、実施形態、及び実施形態は、本明細書を考慮して当業者に想起され、特許請求の範囲によって定義される本発明の精神の範囲内に包含される。本発明の範囲及び精神から逸脱することなく、本明細書に開示された本発明に対して様々な置換及び改変がなされ得ることは、当業者には即座に明らかである。本明細書に例示的に記載された本発明は、好適には、本明細書において必須のものとして特に開示されていない任意の要素又は限定がない場合に実施され得るものである。したがって、例えば、本明細書における各事例において、この実施形態又は実施例では、「含む(comprising)」、「から本質的になる(consisting essentially of)」、及び「からなる(consisting of)」との用語のいずれも、本明細書においてその他の２つの用語のいずれかと置き換えられ得る。また、「含む(comprising)」、「含む(including)」、「含有する(containing)」等の用語は、拡張的に、かつ限定なしに解釈されるものとする。本明細書に例示的に記載された方法及びプロセスは、好適には、異なる順序の工程で実施され得、そしてそれらは、本明細書においてか又は特許請求の範囲において示された工程の順序に必ずしも限定されない。また、本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「a」、「an」、及び「the」は、文脈から明らかにそうでないと判断されない限り、複数の参照を含むということである。いかなる状況においても、本特許は、本明細書に具体的に開示された特定の実施例又は実施形態又は方法に限定して解釈されてはならない。いかなる状況においても、本特許は、特許商標庁の任意の審査官又は任意の他の職員若しくは従業員によってなされた任意の陳述が、出願人による応答文書において具体的かつ無条件で明示的に採用されない限り、そのような陳述によって限定して解釈されるものではない。さらに、表題、見出し等は、本文書の読者の理解を高めるために提供されており、この範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。本明細書で言及される本発明の実施形態の任意の例、実施形態又は構成要素は、非限定的であると見なされるものとする。
採用された用語及び表現は、限定ではなく説明の用語として使用されており、そのような用語及び表現の使用において、示され説明された特徴又はその一部の任意の均等物を排除する意図はないが、特許請求される本発明の範囲内で様々な改変が可能であることが認識される。したがって、これは好ましい実施形態及び任意選択の特徴によって具体的に開示されているが、本明細書で開示されている概念の改変および変形が当業者によって行われてもよく、そのような改変および変形は、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内にあると見なされることが理解される。
本発明は、本明細書において広範かつ一般的に記載されている。一般的な開示の範囲内に入るより狭い種および亜属の分類の各々もまた、本発明の一部を成す。これは、削除された素材が本明細書に具体的に列挙されているか否かにかかわらず、属から任意の患者事項を排除する但し書き又は否定的限定を伴う本発明の包括的記載を含む。
他の実施形態は、以下の特許請求の範囲内にある。さらに、本発明の特徴又は実施形態がマーカッシュ群によって記載されている場合、当業者であれば、本発明が、これにより当該マーカッシュ群の任意の個々のメンバー又はメンバーのサブグループによっても記載されていることを認識する。
アルギニンメチルトランスフェラーゼの阻害剤は、Journal of Biological Chemistry - Vol. 279 (23), p.23892においてChengらによって2004年に初めて開示された。それ以来、Ｉ型又はII型アルギニンメチルトランスフェラーゼのいずれかに対してより高い選択性を有する種々の他の化合物及び物質が開示されている。PRMT5に関して阻害剤として小分子を開示する他の刊行物は、PCT国際公開第WO2011077133号、WO2011079236号、WO2014100695号、WO2014100716号、WO2014100719号、WO2014100730号、WO2014100734号、WO2014128465号、WO2014145214号、WO2015200677号、WO2015200680号、WO2015198229号、WO2016022605号、WO2016034671号、WO2016034673号、WO2016034675号、WO2016038550号、WO2016135582号、WO2016145150号、WO2016178870号、WO2018065365号、WO2019032859号、WO2016089883号、及びWO2017032840号並びにACS Medicinal Chemistry Letters 2015, 6, p408、Cell reports 2018, 24(10), p2643-2657；Proceedings of the National Academy, 2019, 116(36), p 17990-18000；Blood Cancer Journal 2019, 33(12), p2898-2911及びBioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2019, 29(11), p1264-1269である。細胞活性モジュレーターを記載する他の刊行物は、WO2018115380号；WO2019051084号；Cell Elsevier, 2018,172(3), p578である。
実施例
以下の実施例は、本明細書に記載された方法を説明するために提供されるものであって、限定するためのものではない。当業者は、様々な修正を行ってもよい。
前述の説明は本発明の例示的な実施形態であり、本発明は示された特定の形態に限定されないことが理解される。要素の設計及び配置に変更を加えることができる。
本明細書に記載された特定の方法及び組成物は、好ましい実施形態の代表であり、例示であって、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。他の目的、実施形態、及び実施形態は、本明細書を考慮して当業者に想起され、特許請求の範囲によって定義されるとおりである。本明細書に開示された本発明に対して様々な置換及び改変がなされ得ることは、当業者には即座に明らかである。本明細書に例示的に記載された本発明は、好適には、本明細書において必須のものとして特に開示されていない任意の要素又は限定がない場合に実施され得るものである。したがって、例えば、本明細書における各事例において、この実施形態又は実施例では、「含む(comprising)」、「から本質的になる(consisting essentially of)」、及び「からなる(consisting of)」との用語のいずれも、本明細書においてその他の２つの用語のいずれかと置き換えられ得る。また、「含む(comprising)」、「含む(including)」、「含有する(containing)」等の用語は、拡張的に、かつ限定なしに解釈されるものとする。本明細書に例示的に記載された方法及びプロセスは、好適には、異なる順序の工程で実施され得、そしてそれらは、本明細書においてか又は特許請求の範囲において示された工程の順序に必ずしも限定されない。また、本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「a」、「an」、及び「the」は、文脈から明らかにそうでないと判断されない限り、複数の参照を含むということである。いかなる状況においても、本特許は、本明細書に具体的に開示された特定の実施例又は実施形態又は方法に限定して解釈されてはならない。いかなる状況においても、本特許は、特許商標庁の任意の審査官又は任意の他の職員若しくは従業員によってなされた任意の陳述が、出願人による応答文書において具体的かつ無条件で明示的に採用されない限り、そのような陳述によって限定して解釈されるものではない。さらに、表題、見出し等は、本文書の読者の理解を高めるために提供されており、この範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。本明細書で言及される本発明の実施形態の任意の例、実施形態又は構成要素は、非限定的であると見なされるものとする。

Claims (23)

  1. 対象における癌を処置及び/又は予防するための組合せ医薬であって、式(I)のPRMT5阻害剤若しくはその立体異性体又はその薬学的に許容される塩と、EGFR阻害剤、KRAS阻害剤、KRAS-G12C阻害剤、Bcl-2阻害剤、SOS1阻害剤、PARP阻害剤、RAF阻害剤、ERK阻害剤、CDK4/6阻害剤、MALT1阻害剤、BTK阻害剤、MAT2A阻害剤、PI3K阻害剤、AKT阻害剤、FGFR阻害剤、Ｉ型PRMT阻害剤、STINGアゴニスト又は免疫チェックポイント阻害剤/モジュレーターから選択される少なくとも１つのタグ付加された薬剤/モジュレーターとを含み、ここで、式(I)の化合物は
    Figure 2023504230000028
     (式中、
    L1は、-CRaRb-、-NRa-、S及びOから選択され；
    Z=CH又はN；
    Ra及びRbは、独立して、水素、置換若しくは非置換のアルキル及び置換若しくは非置換のシクロアルキルから選択され；
    環Aは下記
    Figure 2023504230000029
     から選択され；
    Rc及びRdは、置換若しくは非置換のアルキルから選択され、又はそれらが結合する炭素原子と一緒になってC3-C6シクロアルキル環を形成し；
    Rは、-NR4R5、水素、ハロゲン、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のアルコキシ、置換又は非置換のヘテロアリール及び置換又は非置換のシクロアルキルから選択され；
    R1及びR2は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、-C=C-を形成するための結合を形成し；又はR1及びR2は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロパン環を形成し；
    R2'及びR2aは、同一でも異なってもよく、独立して、水素及び置換又は非置換のアルキルから選択され；
    R3は、存在ごとに、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換又は非置換のアルキル、-OR6、-NR7R8、置換又は非置換のシクロアルキル、-C(O)OH、-C(O)O-アルキル、-C(O)R9、-C(O)NR7R8、-NR7C(O)R9、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール及び置換又は非置換のヘテロシクリルから独立に選択され；
    R4及びR5は、独立して、水素、置換又は非置換のアルキル及び置換又は非置換のシクロアルキルから選択され；
    R6は、水素、置換又は非置換のアルキル及び置換又は非置換のシクロアルキルから選択され；
    R7及びR8は、独立して、水素、置換又は非置換のアルキル及び置換又は非置換のシクロアルキルから選択され；
    R9は、置換又は非置換のアルキル及び置換又は非置換のシクロアルキルから選択され；
    R10は、水素、ハロゲン及び置換又は非置換のアルキルから選択され；
    「n」は両端を含む０から４までの整数であり；
    アルキル基は、置換されている場合、オキソ(=O)、ハロゲン、シアノ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、-OR7a、-C(=O)OH、-C(=O)O(アルキル)、-NR8aR8b、-NR8aC(=O)R9a及び-C(=O)NR8aR8bから独立して選択される１～４の置換基で置換され；
    ヘテロアリール基は、置換されている場合、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、パーハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-OR7a、-NR8aR8b、-NR7aC(=O)R9a、-C(=O)R9a、-C(=O)NR8aR8b、-SO2-アルキル、-C(=O)OH及び-C(=O)O-アルキルから独立して選択される１～４の置換基で置換され；
    複素環基は、置換されている場合、環炭素原子上又は環ヘテロ原子上のいずれかで置換され、環炭素原子上で置換されている場合、オキソ(=O)、ハロゲン、シアノ、アルキル、シクロアルキル、パーハロアルキル、-OR7a、-C(=O)NR8aR8b、-C(=O)OH、-C(=O)O-アルキル、-N(H)C(=O)(アルキル)、-N(H)R8a及び-N(アルキル)2から独立して選択される１～４の置換基で置換され、環窒素上で置換されている場合、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、-SO2(アルキル)、-C(=O)R9a及び-C(=O)O(アルキル)から独立して選択される置換基で置換され、環硫黄上で置換されている場合、１又は２のオキソ(=O)基で置換され；
    R7aは、水素、アルキル、パーハロアルキル及びシクロアルキルから選択され；
    R8a及びR8bは、各々独立して、水素、アルキル及びシクロアルキルから選択され；
    R9aは、アルキル及びシクロアルキルから選択される)である、組合せ医薬。
  2. 式(I)のPRMT5阻害剤が
    (1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-ブロモキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物１)；
    (1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物２)；
    (1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-ブロモキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-5-フルオロ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物３)；
    (1S,2R,5R)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-3-(((2-アミノキノリン-7-イル)チオ)メチル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物４)；
    (1S,2R,5R)-3-(((2-アミノ-3-クロロキノリン-7-イル)チオ)メチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物５)；
    (1S,2R,5R)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-3-(((2-アミノキノリン-7-イル)(メチル)アミノ)メチル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物６)；
    (1S,2R,5R)-3-(1-(2-アミノ-3-ブロモキノリン-7-イル)プロパン-2-イル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物7a及び7b)；
    (1S,2R,5R)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-3-(1-((2-(メチルアミノ)キノリン-7-イル)オキシ)エチル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物8a及び8b)；
    (1S,2R,5R)-3-(((2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)オキシ)メチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-メチルシクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物９)；
    (1S,2R,5R)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-3-(2-(2-(メチルアミノ)キノリン-7-イル)エチル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物10)；
    (1S,2R,5R)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-3-(2-(3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)エチル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物11)；
    (1S,2R,5R)-3-(((2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)オキシ)メチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-4-メチルシクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物12)；
    (1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物13)；
    (1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-メチル-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオールヒドロクロリド(化合物14)；
    (1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-1-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物15)；
    (1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物16)；
    (1S,2R,5R)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-3-(((2-アミノキノリン-7-イル)アミノ)メチル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物17)；
    (1S,2R,5R)-3-(((2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)オキシ)メチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物18)；
    (1S,2R,5R)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-3-(((2-(メチルアミノ)キノリン-7-イル)オキシ)メチル)シクロペン-3-エン-1,2-ジオール(化合物19)；
    (1S,2R,5R)-3-(1-((2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)オキシ)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物20a及び20b)；
    (1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物21)；
    (1S,2R,5R)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-3-(2-(2-(シクロブチルアミノ)キノリン-7-イル)エチル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物22)；
    (1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物23)；
    (1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物24)；
    (1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-6-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物25)；
    (1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-8-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物26)；
    (1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3,3-ジメチル-3H-インドール-6-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物27)；
    (1S,2R,5R)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-3-(2-(2'-アミノスピロ[シクロブタン-1,3'-インドール]-6'-イル)エチル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物28)；
    (1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3,5-ジクロロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物29)；
    (1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロキノリン-7-イル)エチル)-5-(2-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物30)；
    (1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-イソプロピル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物31)；
    (1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物32)；
    (1S,2R,5R)-3-(1-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)プロパン-2-イル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物33a及び33b)；
    (1S,2R,5R)-3-(1-(2-アミノ-3-クロロキノリン-7-イル)プロパン-2-イル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物34a及び34b)；
    (1S,2R,5R)-3-(1-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)プロパン-2-イル)-5-(4-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物35a及び35b)；
    (1S,2R,5R)-3-(1-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)プロパン-2-イル)-2-メチル-5-(4-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物36a及び36b)；
    (1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-メチルシクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物37)；
    (1S,2R,5R)-3-(1-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)プロパン-2-イル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-メチルシクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物38)；
    (1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-2-メチル-5-(4-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物39)；
    (1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2-エチルシクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物40)；
    (1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-エチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物41)；
    (1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-シクロプロピル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物42)；
    (1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-ブロモ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物43)；
    (1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-ブロモ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物44)；
    (1S,2R,5R)-3-(1-(2-アミノ-3-ブロモ-5-フルオロキノリン-7-イル)プロパン-2-イル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物45a及び45b)；
    (1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-6-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物46)；
    (1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物47)；
    (1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物48)；
    (1R,2R,3S,4R,5S)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-1-(2-(2-(メチルアミノ)キノリン-7-イル)エチル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物49)；
    (1R,2R,3S,4R,5S)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-1-(2-(2-(イソプロピルアミノ)キノリン-7-イル)エチル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物50)；
    (1R,2R,3S,4R,5S)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-1-(2-(2-(シクロブチルアミノ)キノリン-7-イル)エチル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物51)；
    (1R,2R,3S,4R,5S)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-1-(2-(2-((シクロプロピルメチル)アミノ)キノリン-7-イル)エチル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物52)；
    (1R,2R,3S,4R,5S)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-1-(2-(2-アミノ-8-フルオロキノリン-7-イル)エチル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物53)；
    (1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-メチルキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物54)；
    (1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-イソプロピルキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物55)；
    (1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-(1,1-ジフルオロエチル)キノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物56)；
    (1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-シクロプロピルキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物57)；
    (1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-メトキシキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物58)；
    2-アミノ-7-(2-((1R,2R,3S,4R,5S)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-2,3-ジヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)エチル)キノリン-3-カルボニトリル(化合物59)；
    (1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物60)；
    (1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-クロロキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物61)；
    (1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-クロロ-6-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物62)；
    (1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-クロロ-8-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物63)；
    (1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-ブロモ-6-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物64)；
    (1R,2R,3S,4R,5S)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-1-(2-(3-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル)エチル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物65)；
    (1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3,3-ジメチル-3H-インドール-6-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物66)；
    (1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-6-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物67)；
    (1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-クロロ-6-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-6-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物68)；
    (1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-メチル-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物69)；
    (1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-4-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物70)；
    (1R,2R,3S,4R,5S)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-1-(2-(2'-アミノスピロ[シクロブタン-1,3'-インドール]-6'-イル)エチル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物71)；
    (1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-ブロモ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物72)；
    (1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-ブロモキノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物73)；
    (1R,2R,3S,4R,5S)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-1-(2-(2-アミノキノリン-7-イル)エチル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物74)；
    (1R,2R,3S,4R,5S)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-1-(2-(2-アミノキナゾリン-7-イル)エチル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物75)；
    (1S,2R,3S,4R,5S)-1-((S)-1-(2-アミノ-3-ブロモキノリン-7-イル)プロパン-2-イル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物76a及び76b)；
    (1S,2R,3S,4R,5S)-1-((S)-2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)-1-シクロプロピルエチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物77a及び77b)；
    (1S,2R,3S,4R,5S)-1-(1-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)プロパン-2-イル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物78a及び78b)；
    (1R,2R,3S,4R,5S)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-1-(2-(2-アミノキノリン-7-イル)プロピル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物79a及び79b)；
    (1R,2R,3S,4R,5S)-1-(((2-アミノ-3-ブロモキノリン-7-イル)オキシ)メチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物80)；
    (1S,2R,3S,4R,5S)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)-1-(((2-アミノキノリン-7-イル)チオ)メチル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物81)；
    (1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-(4-フルオロフェニル)キノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物82)；
    (1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-(ピリジン-3-イル)キノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物83)；及び
    (1R,2R,3S,4R,5S)-1-(2-(2-アミノ-3-(3-メチルイソキサゾル-4-イル)キノリン-7-イル)エチル)-4-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2,3-ジオール(化合物84)
    又はその薬学的に許容される塩、水和物若しくは立体異性体
    からなる群から選択される化合物である、請求項１に記載の組合せ医薬。
  3. PRMT5阻害剤が(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物24)又はその医薬的に許容できる塩である、請求項１又は２に記載の組合せ医薬。
  4. 少なくとも１つのタグ付加された薬剤/細胞活性モジュレーターがEGFR又はその癌原性変異体の阻害剤である、請求項１～３のいずれか１項に記載の組合せ医薬。
  5. EGFRの阻害剤がアファチニブ、オシメルチニブ、エルロチニブ又はゲフィチニブである、請求項４に記載の組合せ医薬。
  6. 少なくとも１つのタグ付加された薬剤/細胞活性モジュレーターがSOS1阻害剤の阻害剤である、請求項１～３のいずれか１項に記載の組合せ医薬。
  7. SOS1阻害剤がBI-3406である、請求項６に記載の組合せ医薬。
  8. 少なくとも１つのタグ付加された薬剤/細胞活性モジュレーターがERK阻害剤の阻害剤である、請求項１～３のいずれか１項に記載の組合せ医薬。
  9. ERK阻害剤がウリキセルチニブ、MK-8353又はラボキセルチニブである、請求項８に記載の組合せ医薬。
  10. 少なくとも１つのタグ付加された薬剤/細胞活性モジュレーターがPARPの阻害剤である、請求項１～３のいずれか１項に記載の組合せ医薬。
  11. PARP阻害剤がオラパリブ、ニラパリブ、ルカパリブ又はタラゾパリブ(BMN-673)である、請求項１０に記載の組合せ医薬。
  12. 少なくとも１つのタグ付加された薬剤/細胞活性モジュレーターがCDK4/6の阻害剤である、請求項１～３のいずれか１項に記載の組合せ医薬。
  13. CDK4/6阻害剤がパルボシクリブ、リボシクリブ及びアベマシクリブである、請求項１２に記載の組合せ医薬。
  14. 少なくとも１つのタグ付加された薬剤/細胞活性モジュレーターがKRAS-G12Cの阻害剤である、請求項１～３のいずれか１項に記載の組合せ医薬。
  15. KRAS-G12C阻害剤がソトラシブ(AMG510)、JNJ74699157又はGDC-6036である、請求項１４に記載の組合せ医薬。
  16. 少なくとも１つのタグ付加された薬剤/細胞活性モジュレーターがアファチニブ、BI-3406、ウリキセルチニブ、タラゾパリブ(BMN-673)、アベマシクリブ又はソトラシブ(AMG510)である、請求項１～３のいずれか１項に記載の組合せ医薬。
  17. 少なくとも１つのタグ付加された薬剤/細胞活性モジュレーターがアファチニブ、BI-3406又はウリキセルチニブである、請求項１～３のいずれか１項に記載の組合せ医薬。
  18. PRMT5阻害剤化合物が、
    EGFR阻害剤、KRAS阻害剤、KRAS-G12C阻害剤、Bcl-2阻害剤、SOS1阻害剤、PARP阻害剤、RAF阻害剤、ERK阻害剤、CDK4/6阻害剤、MALT1阻害剤、BTK阻害剤、MAT2A阻害剤、PI3K阻害剤、AKT阻害剤、FGFR阻害剤、Ｉ型PRMT阻害剤、STINGアゴニスト又は免疫チェックポイント阻害剤/モジュレーターから選択される少なくとも１つのタグ付加された薬剤/細胞活性モジュレーターと同時に、並行して、逐次に、順次に、交互に又は別々に投与される、請求項１～１７のいずれか１項に記載の組合せ医薬。
  19. (a)化合物(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物24)又はその薬学的に許容される塩と、
    (b)アファチニブと
    を含む、対象における癌を処置及び/又は予防するための組合せ医薬。
  20. (a)化合物(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物24)又はその薬学的に許容される塩と、
    (b)BI-3406と
    を含む、対象における癌を処置及び/又は予防するための組合せ医薬。
  21. (a)化合物(1S,2R,5R)-3-(2-(2-アミノ-3-クロロ-5-フルオロキノリン-7-イル)エチル)-5-(4-アミノ-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-7-イル)シクロペンタ-3-エン-1,2-ジオール(化合物24)又はその薬学的に許容される塩と、
    (b)ウリキセルチニブと
    を含む、対象における癌を処置及び/又は予防するための組合せ医薬。
  22. 必要とするヒト対象における癌の処置及び/又は予防の方法であって、治療有効量の、請求項１～２１のいずれか１項に記載の組合せ医薬をヒト対象に投与することを含む、方法。
  23. 癌が、多形性膠芽腫、前立腺癌、膵臓癌、マントル細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫及びびまん性大細胞型B細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、非小細胞性肺癌、小細胞性肺癌、乳癌、トリプルネガティブ乳癌、胃癌、結腸直腸癌、卵巣癌、膀胱癌、肝細胞癌、メラノーマ、肉腫、中咽頭扁平上皮癌、慢性骨髄性白血病、表皮扁平上皮癌、鼻咽頭癌、神経芽腫、子宮内膜癌、頭頸部癌又は子宮頸癌である、請求項２２に記載の方法。
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