JP2021521155A - Shp2阻害剤組成物、癌を処置するための方法、およびshp変異を有する対象を特定するための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2018年4月10日に出願された米国仮出願第62/655,648号の利益を主張し、その内容は、参照によってその全体が本明細書に組み入れられる。
本出願に関連する配列表は、紙コピーの代わりにテキスト形式で示され、これにより、参照によって本明細書に組み入れられる。配列表を含有するテキストファイルの名称は、REME_010_01WO_ST25.txtである。テキストファイルは、5.75KBであり、2019年3月27日に作成され、EFS−Webを経由して電子提出されている。
本発明の実践は、特に指示がない限り、従来技術の細胞培養、分子生物学(組換え技術を含む)、微生物学、細胞生物学、生化学および免疫学を用い、これらは、当業者の範囲内である。そのような技術は、Molecular Cloning:A Laboratory Manual、第3版(Sambrookら、2001年)Cold Spring Harbor Press;Oligonucleotide Synthesis(P.Herdewijn編、2004年);Animal Cell Culture(R.I.Freshney)編、1987年);Methods in Enzymology(Academic Press,Inc.);Handbook of Experimental Immunology(D.M.Weir&C.C.Blackwell編);Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells(J.M.Miller&M.P.Calos編、1987年);Current Protocols in Molecular Biology(F.M.Ausubelら編、1987年);PCR:The Polymerase Chain Reaction,(Mullisら編、1994年);Current Protocols in Immunology(J.E.Coliganら編、1991年);Short Protocols in Molecular Biology(Wiley and Sons、1999年);Manual of Clinical Laboratory Immunology(B.Detrick,N.R.RoseおよびJ.D.Folds編、2006年);Immunochemical Protocols(J.Pound編、2003年);Lab Manual in Biochemistry:Immunology and Biotechnology(A.NigamおよびA.Ayyagari編、2007年);Immunology Methods Manual:The Comprehensive Sourcebook of Techniques(Ivan Lefkovits編、1996年);Using Antibodies:A Laboratory Manual(E.HarlowおよびD.Lane編、1988年);のような文献で十分に説明されている。
特に定義されていない限り、本明細書で使用されるすべての技術および科学用語は、本発明が属する当業者により一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載されているものと同様の、またはそれに等しいある方法および材料は、本発明の実践またはテストに使用できるが、好ましい方法および材料が記載されている。本発明の目的のために、以下の用語が以下に定義されている。
10 20 30 40 50
MTSRRWFHPN ITGVEAENLL LTRGVDGSFL ARPSKSNPGD FTLSVRRNGA
60 70 80 90 100
VTHIKIQNTG DYYDLYGGEK FATLAELVQY YMEHHGQLKE KNGDVIELKY
110 120 130 140 150
PLNCADPTSE RWFHGHLSGK EAEKLLTEKG KHGSFLVRES QSHPGDFVLS
160 170 180 190 200
VRTGDDKGES NDGKSKVTHV MIRCQELKYD VGGGERFDSL TDLVEHYKKN
210 220 230 240 250
PMVETLGTVL QLKQPLNTTR INAAEIESRV RELSKLAETT DKVKQGFWEE
260 270 280 290 300
FETLQQQECK LLYSRKEGQR QENKNKNRYK NILPFDHTRV VLHDGDPNEP
310 320 330 340 350
VSDYINANII MPEFETKCNN SKPKKSYIAT QGCLQNTVND FWRMVFQENS
360 370 380 390 400
RVIVMTTKEV ERGKSKCVKY WPDEYALKEY GVMRVRNVKE SAAHDYTLRE
410 420 430 440 450
LKLSKVGQGN TERTVWQYHF RTWPDHGVPS DPGGVLDFLE EVHHKQESIM
460 470 480 490 500
DAGPVVVHCS AGIGRTGTFI VIDILIDIIR EKGVDCDIDV PKTIQMVRSQ
510 520 530 540 550
RSGMVQTEAQ YRFIYMAVQH YIETLQRRIE EEQKSKRKGH EYTNIKYSLA
560 570 580 590
DQTSGDQSPL PPCTPTPPCA EMREDSARVY ENVGLMQQQK SFR
本開示は、とりわけ、SHP2阻害剤を単体で用いた、または、別の好適な治療剤と組み合わせた、疾患または障害(例えば、癌)を処置または防止するための組成物、方法およびキットに関する。
Aは、5−から12−員環の単環式または多環式シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;
Y1は、−S−または直接結合であり、
Y2は、−NRa−、−(CRa 2)m−、−C(O)−、−C(Ra)2NH−、−(CRa 2)mO−、−C(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(O)−、−S(O)2N(Ra)−、−N(Ra)S(O)2−、−N(Ra)C(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(S)N(Ra)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−OC(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(O)O−、−C(O)N(Ra)O−、−N(Ra)C(S)−、−C(S)N(Ra)−または−OC(O)O−であり;ここで、描かれているY2の左側の結合は、ピラジン環に結合し、Y2部分の右側の結合は、R3に結合し;
R1は、独立して、それぞれの出現において、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、−OH、ハロゲン、−NO2、−CN、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、−C(O)R5または−CO2R5であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルは、場合により、1つまたはそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており;
R2は、独立して、−ORb、−CN、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、アリール、N、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、または、N、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり;ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、場合により、1つまたはそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており;ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を経由して付着しておらず;
Raは、独立して、それぞれの出現において、−H、−D、−OH、−C3〜C8シクロアルキルまたは−C1〜C6アルキルであり、ここで、各アルキルまたはシクロアルキルは、場合により、1つまたはそれ以上の−NH2で置換されており、ここで、2つのRaは、それらの両方に付着している炭素原子と一緒になって組み合わさって、3−から8−員環のシクロアルキルを形成し得;
Rbは、独立して、それぞれの出現において、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C3〜C8シクロアルキル、−C2〜C6アルケニル、またはN、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであり;ここで、各アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたはヘテロ環は、場合により、1つまたはそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており;
R3は、独立して、−C1〜C6アルキル、もしくは3−から12−員環の単環式もしくは多環式ヘテロ環であり、ここで、各アルキルもしくはヘテロ環は、場合により、1つもしくはそれ以上の−C1〜C6アルキル、−OHもしくは−NH2で置換されており;または
R3は、Raと組み合わさって、3−から12−員環の単環式もしくは多環式ヘテロ環、もしくは5−から12−員環のスピロヘテロ環を形成し得、ここで、各ヘテロ環もしくはスピロヘテロ環は、場合により、1つもしくはそれ以上の−C1〜C6アルキル、−OHもしくは−NH2で置換されており;
R4は、独立して、−H、−Dもしくは−C1〜C6アルキルであり、ここで、各アルキルは、場合により、1つもしくはそれ以上の−OH、−NH2、ハロゲンもしくはオキソで置換されており;または
RaおよびR4は、それらに付着している原子(複数可)と一緒になって組み合わさって、単環式もしくは多環式C3〜C12シクロアルキル、もしくは単環式もしくは多環式3−から12−員環のヘテロ環を形成し得、ここで、シクロアルキルもしくはヘテロ環は、場合により、オキソで置換されており;
R5およびR6は、独立して、それぞれの出現において、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、単環式もしくは多環式3−から12−員環のヘテロ環、−OR7、−SR7、ハロゲン、−NR7R8、−NO2または−CNであり;
R7およびR8は、独立して、それぞれの出現において、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキルまたは単環式もしくは多環式3−から12−員環のヘテロ環であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはヘテロ環は、場合により、1つまたはそれ以上の−OH、−SH、−NH2、−NO2または−CNで置換されており;
mは、独立して、それぞれの出現において、1、2、3、4、5または6であり;
nは、独立して、それぞれの出現において、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10である)の化合物、および医薬として許容できるその塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体に関する。
Aは、5−から12−員環の単環式または多環式シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;
Y2は、−NRa−、−(CRa 2)m−、−C(O)−、−C(Ra)2NH−、−(CRa 2)mO−、−C(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(O)−、−S(O)2N(Ra)−、−N(Ra)S(O)2−、−N(Ra)C(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(S)N(Ra)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−OC(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(O)O−、−C(O)N(Ra)O−、−N(Ra)C(S)−、−C(S)N(Ra)−または−OC(O)O−であり;ここで、描かれているY2の左側の結合は、ピラジン環に結合し、Y2部分の右側の結合は、R3に結合し;
R1は、独立して、それぞれの出現において、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、−OH、ハロゲン、−NO2、−CN、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、−C(O)R5または−CO2R5であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルは、場合により、1つまたはそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており;
R2は、独立して、−ORb、−CN、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、アリール、N、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、または、N、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり;ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、場合により、1つまたはそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており;ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を経由して付着しておらず;
Raは、独立して、それぞれの出現において、−H、−D、−OH、−C3〜C8シクロアルキルまたは−C1〜C6アルキルであり、ここで、各アルキルまたはシクロアルキルは、場合により、1つまたはそれ以上の−NH2で置換されており、ここで、2つのRaは、それらの両方に付着している炭素原子と一緒になって組み合わさって、3−から8−員環のシクロアルキルを形成し得;
Rbは、独立して、それぞれの出現において、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C3〜C8シクロアルキル、−C2〜C6アルケニル、またはN、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであり;ここで、各アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたはヘテロ環は、場合により、1つまたはそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており;
R3は、独立して、−C1〜C6アルキル、もしくは3−から12−員環の単環式もしくは多環式ヘテロ環であり、ここで、各アルキルもしくはヘテロ環は、場合により、1つもしくはそれ以上の−C1〜C6アルキル、−OHもしくは−NH2で置換されており;または
R3は、Raと組み合わさって、3−から12−員環の単環式もしくは多環式ヘテロ環、もしくは5−から12−員環のスピロヘテロ環を形成し得、ここで、各ヘテロ環もしくはスピロヘテロ環は、場合により、1つもしくはそれ以上の−C1〜C6アルキル、−OHもしくは−NH2で置換されており;
R4は、独立して、−H、−Dもしくは−C1〜C6アルキルであり、ここで、各アルキルは、場合により、1つもしくはそれ以上の−OH、−NH2、ハロゲンもしくはオキソで置換されており;または
RaおよびR4は、それらに付着している原子(複数可)と一緒になって組み合わさって、単環式もしくは多環式C3〜C12シクロアルキル、もしくは単環式もしくは多環式3−から12−員環のヘテロ環を形成し得、ここで、シクロアルキルもしくはヘテロ環は、場合により、オキソで置換されており;
R5およびR6は、独立して、それぞれの出現において、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、単環式もしくは多環式3−から12−員環のヘテロ環、−OR7、−SR7、ハロゲン、−NR7R8、−NO2または−CNであり;
R7およびR8は、独立して、それぞれの出現において、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキルまたは単環式もしくは多環式3−から12−員環のヘテロ環であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはヘテロ環は、場合により、1つまたはそれ以上の−OH、−SH、−NH2、−NO2または−CNで置換されており;
mは、独立して、それぞれの出現において、1、2、3、4、5または6であり;
nは、独立して、それぞれの出現において、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10である)の化合物、および医薬として許容できるその塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体に関する。
Aは、5−から12−員環の単環式または多環式シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;
Y2は、−NRa−、−(CRa 2)m−、−C(O)−、−C(Ra)2NH−、−(CRa 2)mO−、−C(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(O)−、−S(O)2N(Ra)−、−N(Ra)S(O)2−、−N(Ra)C(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(S)N(Ra)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−OC(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(O)O−、−C(O)N(Ra)O−、−N(Ra)C(S)−、−C(S)N(Ra)−または−OC(O)O−であり;ここで、描かれているY2の左側の結合は、ピラジン環に結合し、Y2部分の右側の結合は、R3に結合し;
R1は、独立して、それぞれの出現において、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、−OH、ハロゲン、−NO2、−CN、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、−C(O)R5または−CO2R5であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルは、場合により、1つまたはそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており;
R2は、独立して、−ORb、−CN、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、アリール、N、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、または、N、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり;ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、場合により、1つまたはそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており;ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を経由して付着しておらず;
Raは、独立して、それぞれの出現において、−H、−D、−OH、−C3〜C8シクロアルキルまたは−C1〜C6アルキルであり、ここで、各アルキルまたはシクロアルキルは、場合により、1つまたはそれ以上の−NH2で置換されており、ここで、2つのRaは、それらの両方に付着している炭素原子と一緒になって組み合わさって、3−から8−員環のシクロアルキルを形成し得;
Rbは、独立して、それぞれの出現において、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C3〜C8シクロアルキル、−C2〜C6アルケニル、またはN、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであり;ここで、各アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたはヘテロ環は、場合により、1つまたはそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており;
R3は、独立して、−C1〜C6アルキル、もしくは3−から12−員環の単環式もしくは多環式ヘテロ環であり、ここで、各アルキルもしくはヘテロ環は、場合により、1つもしくはそれ以上の−C1〜C6アルキル、−OHもしくは−NH2で置換されており;または
R3は、Raと組み合わさって、3−から12−員環の単環式もしくは多環式ヘテロ環、もしくは5−から12−員環のスピロヘテロ環を形成し得、ここで、各ヘテロ環もしくはスピロヘテロ環は、場合により、1つもしくはそれ以上の−C1〜C6アルキル、−OHもしくは−NH2で置換されており;
R4は、独立して、−H、−Dもしくは−C1〜C6アルキルであり、ここで、各アルキルは、場合により、1つもしくはそれ以上の−OH、−NH2、ハロゲンもしくはオキソで置換されており;または
RaおよびR4は、それらに付着している原子(複数可)と一緒になって組み合わさって、単環式もしくは多環式C3〜C12シクロアルキル、もしくは単環式もしくは多環式3−から12−員環のヘテロ環を形成し得、ここで、シクロアルキルもしくはヘテロ環は、場合により、オキソで置換されており;
R5およびR6は、独立して、それぞれの出現において、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、単環式もしくは多環式3−から12−員環のヘテロ環、−OR7、−SR7、ハロゲン、−NR7R8、−NO2または−CNであり;
R7およびR8は、独立して、それぞれの出現において、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキルまたは単環式もしくは多環式3−から12−員環のヘテロ環であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはヘテロ環は、場合により、1つまたはそれ以上の−OH、−SH、−NH2、−NO2または−CNで置換されており;
mは、独立して、それぞれの出現において、1、2、3、4、5または6であり;
nは、独立して、それぞれの出現において、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10である)の化合物、および医薬として許容できるその塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体に関する。
Aは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、5−から12−員環の単環式または5−から12−員環の多環式であり;
Y1は、−S−、直接結合、−NH−、−S(O)2−、−S(O)2−NH−、−C(=CH2)−、−CH−または−S(O)−であり;
Y2は、−NRa−であり、ここで、描かれているY2の左側の結合は、ピラジン環に結合し、描かれているY2部分の右側の結合は、R3に結合し;
RaおよびR4は、それらに付着している原子(複数可)と一緒になって組み合わさって、単環式もしくは多環式C3〜C12シクロアルキル、または単環式もしくは多環式3−から12−員環のヘテロ環を形成し、ここで、シクロアルキルまたはヘテロ環は、場合により、オキソで置換されており;ここで、ヘテロ環は、場合により、ヘテロ環に−S(O)2−を含み;
R1は、独立して、それぞれの出現において、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、−OH、−OR6、ハロゲン、−NO2、−CN、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、−C(O)R5、−CO2R5、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R6、単環式もしくは多環式ヘテロシクリル、スピロヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはオキソであり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、スピロヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、場合により、1つまたはそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、=O、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており;
R2は、独立して、−NH2、−ORb、−CN、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、ハロゲン、−C(O)ORb、−C3〜C8シクロアルキル、アリール、N、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、または、N、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり;ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、場合により、1つまたはそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており;ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を経由して付着しておらず;
Rbは、独立して、それぞれの出現において、−H、−D、−OH、−C1〜C6アルキル、−C3〜C8シクロアルキル、−C2〜C6アルケニル、−(CH2)n−アリール、N、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、または、N、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり;ここで、各アルキル、シクロアルキル、アルケニル、ヘテロ環、ヘテロアリールまたは−(CH2)n−アリールは、場合により、1つまたはそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R6、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、−(CH2)nOH、−C1〜C6アルキル、−CF3、−CHF2または−CH2Fで置換されており;
R3は、独立して、−H、−C1〜C6アルキル、3−から12−員環の単環式もしくは多環式ヘテロ環、5−から12−員環のスピロヘテロ環、C3〜C8シクロアルキルまたは−(CH2)n−Rbであり、ここで、各アルキル、スピロヘテロ環、ヘテロ環またはシクロアルキルは、場合により、1つまたはそれ以上の−C1〜C6アルキル、−OH、−NH2、−ORb、−NHRb、−(CH2)nOH、ヘテロシクリルまたはスピロヘテロシクリルで置換されており;
R5およびR6は、独立して、それぞれの出現において、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、単環式もしくは多環式3−から12−員環のヘテロ環、−OR7、−SR7、ハロゲン、−NR7R8、−NO2、−CF3または−CNであり;
R7およびR8は、独立して、それぞれの出現において、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、−ORbまたは単環式もしくは多環式3−から12−員環のヘテロ環であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはヘテロ環は、場合により、1つまたはそれ以上の−OH、−SH、−NH2、−NO2または−CNで置換されており;
nは、独立して、それぞれの出現において、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10である)化合物、および医薬として許容できるその塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体に関する。
Aは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、5−から12−員環の単環式または5−から12−員環の多環式であり;
Y1は、−S−、直接結合、−NH−、−S(O)2−、−S(O)2−NH−、−C(=CH2)−、−CH−または−S(O)−であり;
Y2は、−NRa−であり、ここで、描かれているY2の左側の結合は、ピラジン環に結合し、描かれているY2部分の右側の結合は、R3に結合し;
R3は、Raと組み合わさって、3−から12−員環の多環式ヘテロ環、または5−から12−員環のスピロヘテロ環を形成し、ここで、各ヘテロ環またはスピロヘテロ環は、場合により、1つまたはそれ以上の−C1〜C6アルキル、ハロゲン、−OH、−ORb、−NH2、−NHRb、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−(CH2)nNH2、−(CH2)nOH、−COORb、−CONHRb、−CONH(CH2)nCOORb、−NHCOORb、−CF3、−CHF2、−CH2Fまたは=Oで置換されており;
R1は、独立して、それぞれの出現において、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、−OH、−OR6、ハロゲン、−NO2、−CN、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、−C(O)R5、−CO2R5、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R6、単環式もしくは多環式ヘテロシクリル、スピロヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはオキソであり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、スピロヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、場合により、1つまたはそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、=O、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており;
R2は、独立して、−NH2、−ORb、−CN、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、ハロゲン、−C(O)ORb、−C3〜C8シクロアルキル、アリール、N、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、または、N、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり;ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、場合により、1つまたはそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており;ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を経由して付着しておらず;
Rbは、独立して、それぞれの出現において、−H、−D、−OH、−C1〜C6アルキル、−C3〜C8シクロアルキル、−C2〜C6アルケニル、−(CH2)n−アリール、N、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、または、N、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり;ここで、各アルキル、シクロアルキル、アルケニル、ヘテロ環、ヘテロアリールまたは−(CH2)n−アリールは、場合により、1つまたはそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R6、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、−(CH2)nOH、−C1〜C6アルキル、−CF3、−CHF2または−CH2Fで置換されており;
R4は、独立して、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6ヒドロキシアルキル、−CF2OH、−CHFOH、−NH−NHR5、−NH−OR5、−O−NR5R6、−NHR5、−OR5、−NHC(O)R5、−NHC(O)NHR5、−NHS(O)2R5、−NHS(O)2NHR5、−S(O)2OH、−C(O)OR5、−NH(CH2)nOH、−C(O)NH(CH2)nOH、−C(O)NH(CH2)nRb、−C(O)Rb、−NH2、−OH、−CN、−C(O)NR5R6、−S(O)2NR5R6、C3〜C8シクロアルキル、アリール、N、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、または、N、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり、ここで、各アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、場合により、1つまたはそれ以上の−OH、−NH2、−ORb、ハロゲンまたはオキソで置換されており;ここで、各アリールまたはヘテロアリールは、場合により、1つまたはそれ以上の−OH、−NH2またはハロゲンで置換されており;
R5およびR6は、独立して、それぞれの出現において、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、単環式もしくは多環式3−から12−員環のヘテロ環、−OR7、−SR7、ハロゲン、−NR7R8、−NO2、−CF3または−CNであり;
R7およびR8は、独立して、それぞれの出現において、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、−ORbまたは単環式もしくは多環式3−から12−員環のヘテロ環であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはヘテロ環は、場合により、1つまたはそれ以上の−OH、−SH、−NH2、−NO2または−CNで置換されており;
nは、独立して、それぞれの出現において、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10である)の化合物、ならびに医薬として許容できるその塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体および異性体に関する。
Aは、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、5−から12−員環の単環式または5−から12−員環の多環式であり;
Y1は、−S−、直接結合、−NH−、−S(O)2−、−S(O)2−NH−、−C(=CH2)−、−CH−または−S(O)−であり;
Y2は、−NRa−、−(CRa 2)m−、−C(O)−、−C(Ra)2NH−、−(CRa 2)mO−、−C(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(O)−、−S(O)2N(Ra)−、−N(Ra)S(O)2−、−N(Ra)C(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(S)N(Ra)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−OC(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(O)O−、−C(O)N(Ra)O−、−N(Ra)C(S)−、−C(S)N(Ra)−または−OC(O)O−であり;ここで、描かれているY2の左側の結合は、ピラジン環に結合し、描かれているY2部分の右側の結合は、R3に結合し;
R1は、独立して、それぞれの出現において、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、−OH、−OR6、ハロゲン、−NO2、−CN、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、−C(O)R5、−CO2R5、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R6、単環式もしくは多環式ヘテロシクリル、スピロヘテロシクリル、ヘテロアリールまたはオキソであり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、スピロヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、場合により、1つまたはそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、=O、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており;
R2は、独立して、−ORb、−CN、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、ハロゲン、−C(O)ORb、−C3〜C8シクロアルキル、アリール、N、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、または、N、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり;ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、場合により、1つまたはそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており;ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を経由して付着しておらず;
Raは、独立して、それぞれの出現において、−H、−D、−OH、−C3〜C8シクロアルキル、−C1〜C6アルキル、3−から12−員環のヘテロシクリルもしくは−(CH2)n−アリールであり、ここで、各アルキルもしくはシクロアルキルは、場合により、1つもしくはそれ以上の−NH2で置換されており、または、ここで、2つのRaは、それらの両方に付着している炭素原子と一緒になって組み合わさって、3−から8−員環のシクロアルキルを形成し得;
Rbは、独立して、それぞれの出現において、−H、−D、−OH、−C1〜C6アルキル、−C3〜C8シクロアルキル、−C2〜C6アルケニル、−(CH2)n−アリール、N、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、または、N、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり;ここで、各アルキル、シクロアルキル、アルケニル、ヘテロ環、ヘテロアリールまたは−(CH2)n−アリールは、場合により、1つまたはそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、−C(O)NR5R6、−NR5C(O)R6、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、−(CH2)nOH、−C1〜C6アルキル、−CF3、−CHF2または−CH2Fで置換されており;
R3は、独立して、−H、−C1〜C6アルキル、3−から12−員環の単環式もしくは多環式ヘテロ環、5−から12−員環のスピロヘテロ環、C3〜C8シクロアルキルまたは−(CH2)n−Rbであり、ここで、各アルキル、スピロヘテロ環、ヘテロ環もしくはシクロアルキルは、場合により、1つもしくはそれ以上の−C1〜C6アルキル、−OH、−NH2、−ORb、−NHRb、−(CH2)nOH、ヘテロシクリルもしくはスピロヘテロシクリルで置換されており;または
R3は、Raと組み合わさって、3−から12−員環の単環式もしくは多環式ヘテロ環、もしくは5−から12−員環のスピロヘテロ環を形成し得、ここで、各ヘテロ環もしくはスピロヘテロ環は、場合により、1つもしくはそれ以上の−C1〜C6アルキル、ハロゲン、−OH、−ORb、−NH2、−NHRb、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−(CH2)nNH2、−(CH2)nOH、−COORb、−CONHRb、−CONH(CH2)nCOORb、−NHCOORb、−CF3、−CHF2、−CH2Fもしくは=Oで置換されており;
R4は、独立して、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C1〜C6ハロアルキル、−C1〜C6ヒドロキシアルキル −CF2OH、−CHFOH −NH−NHR5、−NH−OR5、−O−NR5R6、−NHR5、−OR5、−NHC(O)R5、−NHC(O)NHR5、−NHS(O)2R5、−NHS(O)2NHR5、−S(O)2OH、−C(O)OR5、−NH(CH2)nOH、−C(O)NH(CH2)nOH、−C(O)NH(CH2)nRb、−C(O)Rb、−NH2、−OH、−CN、−C(O)NR5R6、−S(O)2NR5R6、C3〜C8シクロアルキル、アリール、N、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、もしくは、N、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり、ここで、各アルキル、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルは、場合により、1つもしくはそれ以上の−OH、−NH2、−ORb、ハロゲンもしくはオキソで置換されており;ここで、各アリールもしくはヘテロアリールは、場合により、1つもしくはそれ以上の−OH、−NH2もしくはハロゲンで置換されており;または
RaおよびR4は、それらに付着している原子(複数可)と一緒になって組み合わさって、単環式もしくは多環式C3〜C12シクロアルキル、もしくは単環式もしくは多環式3−から12−員環のヘテロ環を形成し得、ここで、シクロアルキルまたはヘテロ環は、場合により、オキソで置換されており;ここで、ヘテロ環は、場合により、ヘテロ環に−S(O)2−を含み;
R5およびR6は、独立して、それぞれの出現において、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、単環式もしくは多環式3−から12−員環のヘテロ環、−OR7、−SR7、ハロゲン、−NR7R8、−NO2、−CF3または−CNであり;
R7およびR8は、独立して、それぞれの出現において、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、−ORbまたは単環式もしくは多環式3−から12−員環のヘテロ環であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはヘテロ環は、場合により、1つまたはそれ以上の−OH、−SH、−NH2、−NO2または−CNで置換されており;
mは、独立して、それぞれの出現において、1、2、3、4、5または6であり;
nは、独立して、それぞれの出現において、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10である)の化合物、ならびに医薬として許容できるその塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体および異性体に関する。
Aは、5−から12−員環の単環式または多環式シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;
Y1は、−S−または直接結合であり、
Y2は、−NRa−、−(CRa 2)m−、−C(O)−、−C(Ra)2NH−、−(CRa 2)mO−、−C(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(O)−、−S(O)2N(Ra)−、−N(Ra)S(O)2−、−N(Ra)C(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(S)N(Ra)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−OC(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(O)O−、−C(O)N(Ra)O−、−N(Ra)C(S)−、−C(S)N(Ra)−または−OC(O)O−であり;ここで、描かれているY2の左側の結合は、ピラジン環に結合し、描かれているY2部分の右側の結合は、R3に結合し;
R1は、独立して、それぞれの出現において、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、−OH、ハロゲン、−NO2、−CN、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、−C(O)R5または−CO2R5であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルは、場合により、1つまたはそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており;
R2は、独立して、−ORb、−CN、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、アリール、N、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、または、N、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり;ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、場合により、1つまたはそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており;ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を経由して付着しておらず;
Raは、独立して、それぞれの出現において、−H、−D、−OH、−C3〜C8シクロアルキルまたは−C1〜C6アルキルであり、ここで、各アルキルまたはシクロアルキルは、場合により、1つまたはそれ以上の−NH2で置換されており、ここで、2つのRaは、それらの両方に付着している炭素原子と一緒になって組み合わさって、3−から8−員環のシクロアルキルを形成し得;
Rbは、独立して、それぞれの出現において、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C3〜C8シクロアルキル、−C2〜C6アルケニル、またはN、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであり;ここで、各アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたはヘテロ環は、場合により、1つまたはそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており;
R3は、独立して、−H、−C1〜C6アルキル、もしくは3−から12−員環の単環式もしくは多環式ヘテロ環であり、ここで、各アルキルもしくはヘテロ環は、場合により、1つもしくはそれ以上の−C1〜C6アルキル、−OHもしくは−NH2で置換されており;または
R3は、Raと組み合わさって、3−から12−員環の単環式もしくは多環式ヘテロ環、もしくは5−から12−員環のスピロヘテロ環を形成し得、ここで、各ヘテロ環もしくはスピロヘテロ環は、場合により、1つもしくはそれ以上の−C1〜C6アルキル、−OHもしくは−NH2で置換されており;
R4は、独立して、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−NH−NHR5、−NH−OR5、−O−NR5R6、−NHR5、−OR5、−NHC(O)R5、−NHC(O)NHR5、−NHS(O)2R5、−NHS(O)2NHR5、−S(O)2OH、−C(O)OR5、−C(O)NR5R6、−S(O)2NR5R6、C3〜C8シクロアルキル、アリール、N、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、もしくは、N、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり、ここで、各アルキル、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルは、場合により、1つもしくはそれ以上の−OH、−NH2、ハロゲンもしくはオキソで置換されており;ここで、各アリールもしくはヘテロアリールは、場合により、1つもしくはそれ以上の−OH、−NH2もしくはハロゲンで置換されており;または
RaおよびR4は、それらに付着している原子(複数可)と一緒になって組み合わさって、単環式もしくは多環式C3〜C12シクロアルキル、もしくは単環式もしくは多環式3−から12−員環のヘテロ環を形成し得、ここで、シクロアルキルもしくはヘテロ環は、場合により、オキソで置換されており;ここで、ヘテロ環は、場合により、ヘテロ環に−S(O)2−を含み;
R5およびR6は、独立して、それぞれの出現において、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、単環式もしくは多環式3−から12−員環のヘテロ環、−OR7、−SR7、ハロゲン、−NR7R8、−NO2または−CNであり;
R7およびR8は、独立して、それぞれの出現において、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキルまたは単環式もしくは多環式3−から12−員環のヘテロ環であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはヘテロ環は、場合により、1つまたはそれ以上の−OH、−SH、−NH2、−NO2または−CNで置換されており;
mは、独立して、それぞれの出現において、1、2、3、4、5または6であり;
nは、独立して、それぞれの出現において、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10である)の化合物、および医薬として許容できるその塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体に関する。
Aは、5−から12−員環の単環式または多環式シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;
Y1は、−S−または直接結合であり、
Y2は、−NRa−、−(CRa 2)m−、−C(O)−、−C(Ra)2NH−、−(CRa 2)mO−、−C(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(O)−、−S(O)2N(Ra)−、−N(Ra)S(O)2−、−N(Ra)C(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(S)N(Ra)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−OC(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(O)O−、−C(O)N(Ra)O−、−N(Ra)C(S)−、−C(S)N(Ra)−または−OC(O)O−であり;ここで、描かれているY2の左側の結合は、ピラジン環に結合し、描かれているY2部分の右側の結合は、R3に結合し;
R1は、独立して、それぞれの出現において、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、−OH、ハロゲン、−NO2、−CN、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、−C(O)R5または−CO2R5であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルは、場合により、1つまたはそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており;
R2は、独立して、−ORb、−CN、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、アリール、N、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、または、N、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり;ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、場合により、1つまたはそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており;ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を経由して付着しておらず;
Raは、独立して、それぞれの出現において、−H、−D、−OH、−C3〜C8シクロアルキルまたは−C1〜C6アルキルであり、ここで、各アルキルまたはシクロアルキルは、場合により、1つまたはそれ以上の−NH2で置換されており、ここで、2つのRaは、それらの両方に付着している炭素原子と一緒になって組み合わさって、3−から8−員環のシクロアルキルを形成し得;
Rbは、独立して、それぞれの出現において、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C3〜C8シクロアルキル、−C2〜C6アルケニル、またはN、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであり;ここで、各アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたはヘテロ環は、場合により、1つまたはそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、−(CH2)nOH、−C1〜C6アルキル、−CF3、−CHF2または−CH2Fで置換されており;
R3は、独立して、−H、−C1〜C6アルキル、3−から12−員環の単環式もしくは多環式ヘテロ環、C3〜C8シクロアルキルもしくは−(CH2)n−Rbであり、ここで、各アルキル、ヘテロ環もしくはシクロアルキルは、場合により、1つもしくはそれ以上の−C1〜C6アルキル、−OH、−NH2、−ORb、−NHRb、−(CH2)nOH、ヘテロシクリルもしくはスピロヘテロシクリルで置換されており;または
R3は、Raと組み合わさって、3−から12−員環の単環式もしくは多環式ヘテロ環、もしくは5−から12−員環のスピロヘテロ環を形成し得、ここで、各ヘテロ環もしくはスピロヘテロ環は、場合により、1つもしくはそれ以上の−C1〜C6アルキル、−OH、−NH2、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−(CH2)nNH2、−COORb、−CONHRb、−CONH(CH2)nCOORb、−NHCOORb、−CF3、−CHF2もしくは−CH2Fで置換されており;
R4は、独立して、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−NH−NHR5、−NH−OR5、−O−NR5R6、−NHR5、−OR5、−NHC(O)R5、−NHC(O)NHR5、−NHS(O)2R5、−NHS(O)2NHR5、−S(O)2OH、−C(O)OR5、−NH(CH2)nOH、−C(O)NH(CH2)nOH、−C(O)NH(CH2)nRb、−C(O)Rb、−NH2、−OH、−CN、−C(O)NR5R6、−S(O)2NR5R6、C3〜C8シクロアルキル、アリール、N、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、もしくは、N、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり、ここで、各アルキル、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルは、場合により、1つもしくはそれ以上の−OH、−NH2、ハロゲンもしくはオキソで置換されており;ここで、各アリールもしくはヘテロアリールは、場合により、1つもしくはそれ以上の−OH、−NH2もしくはハロゲンで置換されており;または
RaおよびR4は、それらに付着している原子(複数可)と一緒になって組み合わさって、単環式もしくは多環式C3〜C12シクロアルキル、もしくは単環式もしくは多環式3−から12−員環のヘテロ環を形成し得、ここで、シクロアルキルもしくはヘテロ環は、場合により、オキソで置換されており;ここで、ヘテロ環は、場合により、ヘテロ環に−S(O)2−を含み;
R5およびR6は、独立して、それぞれの出現において、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、単環式もしくは多環式3−から12−員環のヘテロ環、−OR7、−SR7、ハロゲン、−NR7R8、−NO2または−CNであり;
R7およびR8は、独立して、それぞれの出現において、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキルまたは単環式もしくは多環式3−から12−員環のヘテロ環であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはヘテロ環は、場合により、1つまたはそれ以上の−OH、−SH、−NH2、−NO2または−CNで置換されており;
mは、独立して、それぞれの出現において、1、2、3、4、5または6であり;
nは、独立して、それぞれの出現において、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10である)の化合物、および医薬として許容できるその塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体に関する。
Aは、5−から12−員環の単環式または多環式シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり;
Y1は、−S−、直接結合、−NH−、−S(O)2−、−S(O)2−NH−、−C(=CH2)−、−CH−または−S(O)−であり;
Y2は、−NRa−、−(CRa 2)m−、−C(Ra)2NH−、−(CRa 2)mO−、−C(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(O)−、−S(O)2N(Ra)−、−N(Ra)S(O)2−、−N(Ra)C(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(S)N(Ra)−、−OC(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(O)O−、−C(O)N(Ra)O−、−N(Ra)C(S)−または−C(S)N(Ra)−であり;ここで、描かれているY2の左側の結合は、ピラジン環に結合し、描かれているY2部分の右側の結合は、R3に結合し;
R1は、独立して、それぞれの出現において、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、−OH、ハロゲン、−NO2、−CN、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、−C(O)R5または−CO2R5であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルは、場合により、1つまたはそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており;
R2は、独立して、−ORb、−NH2、−CN、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、ハロゲン、−C(O)ORb、−C3〜C8シクロアルキル、アリール、N、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、または、N、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり;ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、場合により、1つまたはそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており;ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を経由して付着しておらず;
Raは、独立して、それぞれの出現において、−OH、−C3〜C8シクロアルキルまたは−C1〜C6アルキルであり、ここで、各アルキルまたはシクロアルキルは、場合により、1つまたはそれ以上の−NH2で置換されており、ここで、2つのRaは、それらの両方に付着している炭素原子と一緒になって組み合わさって、3−から8−員環のシクロアルキルを形成し得;
Rbは、独立して、それぞれの出現において、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C3〜C8シクロアルキル、−C2〜C6アルケニル、またはN、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであり;ここで、各アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたはヘテロ環は、場合により、1つまたはそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、−(CH2)nOH、−C1〜C6アルキル、−CF3、−CHF2または−CH2Fで置換されており;
R3は、独立して、−H、−C1〜C6アルキル、3−から12−員環の単環式もしくは多環式ヘテロ環、C3〜C8シクロアルキルもしくは−(CH2)n−Rbであり、ここで、各アルキル、ヘテロ環もしくはシクロアルキルは、場合により、1つもしくはそれ以上の−C1〜C6アルキル、−OH、−NH2、−ORb、−NHRb、−(CH2)nOH、ヘテロシクリルもしくはスピロヘテロシクリルで置換されており;または
R3は、Raと組み合わさって、3−から12−員環の単環式もしくは多環式ヘテロ環、または5−から12−員環のスピロヘテロ環を形成し得、ここで、各ヘテロ環またはスピロヘテロ環は、場合により、1つまたはそれ以上の−C1〜C6アルキル、−OH、−NH2、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−(CH2)nNH2、−COORb、−CONHRb、−CONH(CH2)nCOORb、−NHCOORb、−CF3、−CHF2または−CH2Fで置換されており;
R4は、独立して、−C1〜C6アルキル、−NH−NHR5、−NH−OR5、−O−NR5R6、−NHR5、−OR5、−NHC(O)R5、−NHC(O)NHR5、−NHS(O)2R5、−NHS(O)2NHR5、−S(O)2OH、−C(O)OR5、−NH(CH2)nOH、−C(O)NH(CH2)nOH、−C(O)NH(CH2)nRb、−C(O)Rb、−NH2、−OH、−C(O)NR5R6、−S(O)2NR5R6、C3〜C8シクロアルキル、アリール、N、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、または、N、S、PおよびOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり、ここで、各アルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、場合により、1つまたはそれ以上の−OH、−NH2、ハロゲンまたはオキソで置換されており;ここで、各アリールまたはヘテロアリールは、場合により、1つまたはそれ以上の−OH、−NH2またはハロゲンで置換されており;
RaおよびR4は、それらに付着している原子(複数可)と一緒になって組み合わさって、単環式または多環式C3〜C12シクロアルキル、または単環式もしくは多環式3−から12−員環のヘテロ環を形成し、ここで、シクロアルキルまたはヘテロ環は、場合により、オキソで置換されており;ここで、ヘテロ環は、場合により、ヘテロ環に−S(O)2−を含み;
R5およびR6は、独立して、それぞれの出現において、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、単環式もしくは多環式3−から12−員環のヘテロ環、−OR7、−SR7、ハロゲン、−NR7R8、−NO2または−CNであり;
R7およびR8は、独立して、それぞれの出現において、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキルまたは単環式もしくは多環式3−から12−員環のヘテロ環であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはヘテロ環は、場合により、1つまたはそれ以上の−OH、−SH、−NH2、−NO2または−CNで置換されており;
mは、独立して、それぞれの出現において、1、2、3、4、5または6であり;
nは、独立して、それぞれの出現において、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10である)の化合物、および医薬として許容できるその塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体に関する。
Aは、5−から12−員環の単環式または多環式シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールからなる群から選択され;
Y1は、−S−または直接結合であり、
Y2は:−NRa−、−(CRa 2)m−、−C(O)−、−C(Ra)2NH−、−(CRa 2)mO−、−C(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(O)−、−S(O)2N(Ra)−、−N(Ra)S(O)2−、−N(Ra)C(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(S)N(Ra)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−OC(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(O)O−、−C(O)N(Ra)O−、−N(Ra)C(S)−、−C(S)N(Ra)−および−OC(O)O−からなる群から選択され;ここで、描かれているY2の左側の結合は、ピリジン環に結合し、Y2部分の右側の結合は、R3に結合し;
R1は、独立して、それぞれの出現において、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、−OH、ハロゲン、−NO2、−CN、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、−C(O)R5または−CO2R5であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルは、場合により、1つまたはそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており;
R2は、独立して、−ORb、−CN、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、アリール、N、S、PもしくはOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはN、S、PもしくはOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり;ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、場合により、1つまたはそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており;ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を経由して付着しておらず;
Raは、独立して、それぞれの出現において、−H、−D、−OH、−C3〜C8シクロアルキルおよび−C1〜C6アルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキルまたはシクロアルキルは、場合により、1つまたはそれ以上の−NH2で置換されており、ここで、2つのRaは、それらの両方に付着している炭素原子と一緒になって組み合わさって、3−から8−員環のシクロアルキルを形成し得;
Rbは、独立して、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C1〜C6シクロアルキル、−C2〜C6アルケニル、またはN、S、PもしくはOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであり;ここで、各アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたはヘテロ環は、場合により、1つまたはそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており;
R3は、独立して、それぞれの出現において、−C1〜C6アルキルもしくは3−から12−員環の単環式もしくは多環式ヘテロ環からなる群から選択され、ここで、各アルキルもしくはヘテロ環は、場合により、1つもしくはそれ以上の−C1〜C6アルキル、−OHもしくは−NH2で置換されており;または
R3は、Raと組み合わさって、3−から12−員環の単環式もしくは多環式ヘテロ環、もしくは5−から12−員環のスピロヘテロ環を形成し得、ここで、各ヘテロ環もしくはスピロヘテロ環は、場合により、−C1〜C6アルキル、−OHもしくは−NH2で置換されており、
R4は、独立して、それぞれの出現において、−H、−Dもしくは−C1〜C6アルキルであり、ここで、各アルキルは、場合により、1つもしくはそれ以上の−OH、−NH2、ハロゲンもしくはオキソで置換されており;または
RaおよびR4は、それらに付着している原子(複数可)と一緒になって組み合わさって、単環式もしくは多環式C3〜C12シクロアルキル、もしくは単環式もしくは多環式3−から12−員環のヘテロ環を形成し得、ここで、シクロアルキルもしくはヘテロ環は、場合により、オキソで置換されており;
R5およびR6は、それぞれ独立して、それぞれの出現において、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、単環式または多環式3−から12−員環のヘテロ環、−OR7、−SR7、ハロゲン、−NR7R8、−NO2および−CNからなる群から選択され;
R7およびR8は、独立して、それぞれの出現において、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、単環式または多環式3−から12−員環のヘテロ環であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはヘテロ環は、場合により、1つまたはそれ以上の−OH、−SH、−NH2、−NO2または−CNで置換されており;
mは、独立して、1、2、3、4、5または6であり;
nは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10である)の化合物、および医薬として許容できるその塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体に関する。
Aは、5−から12−員環の単環式または多環式シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールからなる群から選択され;
Y2は:−NRa−、−(CRa 2)m−、−C(O)−、−C(Ra)2NH−、−(CRa 2)mO−、−C(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(O)−、−S(O)2N(Ra)−、−N(Ra)S(O)2−、−N(Ra)C(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(S)N(Ra)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−OC(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(O)O−、−C(O)N(Ra)O−、−N(Ra)C(S)−、−C(S)N(Ra)−および−OC(O)O−からなる群から選択され;ここで、描かれているY2の左側の結合は、ピリジン環に結合し、Y2部分の右側の結合は、R3に結合し;
R1は、独立して、それぞれの出現において、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、−OH、ハロゲン、−NO2、−CN、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、−C(O)R5または−CO2R5であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルは、場合により、1つまたはそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており;
R2は、独立して、−ORb、−CN、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、アリール、N、S、PもしくはOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはN、S、PもしくはOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり;ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、場合により、1つまたはそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており;ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を経由して付着しておらず;
Raは、独立して、それぞれの出現において、−H、−D、−OH、−C3〜C8シクロアルキルおよび−C1〜C6アルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキルまたはシクロアルキルは、場合により、1つまたはそれ以上の−NH2で置換されており、ここで、2つのRaは、それらの両方に付着している炭素原子と一緒になって組み合わさって、3−から8−員環のシクロアルキルを形成し得;
Rbは、独立して、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C1〜C6シクロアルキル、−C2〜C6アルケニル、またはN、S、PもしくはOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであり;ここで、各アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたはヘテロ環は、場合により、1つまたはそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており;
R3は、独立して、それぞれの出現において、−C1〜C6アルキル、もしくは3−から12−員環の単環式もしくは多環式ヘテロ環からなる群から選択され、ここで、各アルキルもしくはヘテロ環は、場合により、1つもしくはそれ以上の−C1〜C6アルキル、−OHもしくは−NH2で置換されており;または
R3は、Raと組み合わさって、3−から12−員環の単環式もしくは多環式ヘテロ環、もしくは5−から12−員環のスピロヘテロ環を形成し得、ここで、各ヘテロ環もしくはスピロヘテロ環は、場合により、−C1〜C6アルキル、−OHもしくはNH2で置換されており;
R4は、独立して、それぞれの出現において、−H、−DもしくはC1〜C6アルキルであり、ここで、各アルキルは、場合により、1つもしくはそれ以上の−OH、−NH2、ハロゲンもしくはオキソで置換されており;または
RaおよびR4は、それらに付着している原子(複数可)と一緒になって組み合わさって、単環式もしくは多環式C3〜C12シクロアルキル、もしくは単環式もしくは多環式3−から12−員環のヘテロ環を形成し得、ここで、シクロアルキルもしくはヘテロ環は、場合により、オキソで置換されており;
R5およびR6は、それぞれ独立して、それぞれの出現において、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、単環式または多環式3−から12−員環のヘテロ環、−OR7、−SR7、ハロゲン、−NR7R8、−NO2および−CNからなる群から選択され;
R7およびR8は、独立して、それぞれの出現において、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、単環式または多環式3−から12−員環のヘテロ環であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはヘテロ環は、場合により、1つまたはそれ以上の−OH、−SH、−NH2、−NO2または−CNで置換されており;
mは、独立して、1、2、3、4、5または6であり;
nは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10である)の化合物、および医薬として許容できるその塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体に関する。
Aは、5−から12−員環の単環式または多環式シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールからなる群から選択され;
Y2は:−NRa−、−(CRa 2)m−、−C(O)−、−C(Ra)2NH−、−(CRa 2)mO−、−C(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(O)−、−S(O)2N(Ra)−、−N(Ra)S(O)2−、−N(Ra)C(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(S)N(Ra)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−OC(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(O)O−、−C(O)N(Ra)O−、−N(Ra)C(S)−、−C(S)N(Ra)−および−OC(O)O−からなる群から選択され;ここで、描かれているY2の左側の結合は、ピリジン環に結合し、Y2部分の右側の結合は、R3に結合し;
R1は、独立して、それぞれの出現において、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、−OH、ハロゲン、−NO2、−CN、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、−C(O)R5または−CO2R5であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルは、場合により、1つまたはそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており;
R2は、独立して、−ORb、−CN、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、アリール、N、S、PもしくはOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはN、S、PもしくはOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり;ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、場合により、1つまたはそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており;ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を経由して付着しておらず;
Raは、独立して、それぞれの出現において、−H、−D、−OH、−C3〜C8シクロアルキルおよび−C1〜C6アルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキルまたはシクロアルキルは、場合により、1つまたはそれ以上の−NH2で置換されており、ここで、2つのRaは、それらの両方に付着している炭素原子と一緒になって組み合わさって、3−から8−員環のシクロアルキルを形成し得;
Rbは、独立して、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C1〜C6シクロアルキル、−C2〜C6アルケニル、またはN、S、PもしくはOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであり;ここで、各アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたはヘテロ環は、場合により、1つまたはそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており;
R3は、独立して、それぞれの出現において、−C1〜C6アルキル、もしくは3−から12−員環の単環式もしくは多環式ヘテロ環からなる群から選択され、ここで、各アルキルもしくはヘテロ環は、場合により、1つもしくはそれ以上の−C1〜C6アルキル、−OHもしくは−NH2で置換されており;または
R3は、Raと組み合わさって、3−から12−員環の単環式もしくは多環式ヘテロ環、もしくは5−から12−員環のスピロヘテロ環を形成し得、ここで、各ヘテロ環もしくはスピロヘテロ環は、場合により、−C1〜C6アルキル、−OHもしくは−NH2で置換されており;
R4は、独立して、それぞれの出現において、−H、−Dもしくは−C1〜C6アルキルであり、ここで、各アルキルは、場合により、1つもしくはそれ以上の−OH、−NH2、ハロゲンもしくはオキソで置換されており;または
RaおよびR4は、それらに付着している原子(複数可)と一緒になって組み合わさって、単環式もしくは多環式C3〜C12シクロアルキル、もしくは単環式もしくは多環式3−から12−員環のヘテロ環を形成し得、ここで、シクロアルキルもしくはヘテロ環は、場合により、オキソで置換されており;
R5およびR6は、それぞれ独立して、それぞれの出現において、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、単環式または多環式3−から12−員環のヘテロ環、−OR7、−SR7、ハロゲン、−NR7R8、−NO2および−CNからなる群から選択され;
R7およびR8は、独立して、それぞれの出現において、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、単環式または多環式3−から12−員環のヘテロ環であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはヘテロ環は、場合により、1つまたはそれ以上の−OH、−SH、−NH2、−NO2または−CNで置換されており;
mは、独立して、1、2、3、4、5または6であり;
nは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10である)の化合物、および医薬として許容できるその塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体に関する。
Aは、5−から12−員環の単環式または多環式シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールからなる群から選択され;
Y1は、−S−または直接結合であり、
Y2は:−NRa−、−(CRa 2)m−、−C(O)−、−C(Ra)2NH−、−(CRa 2)mO−、−C(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(O)−、−S(O)2N(Ra)−、−N(Ra)S(O)2−、−N(Ra)C(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(S)N(Ra)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−OC(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(O)O−、−C(O)N(Ra)O−、−N(Ra)C(S)−、−C(S)N(Ra)−および−OC(O)O−からなる群から選択され;ここで、描かれているY2の左側の結合は、ピリジン環に結合し、描かれているY2部分の右側の結合は、R3に結合し;
R1は、独立して、それぞれの出現において、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、−OH、ハロゲン、−NO2、−CN、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、−C(O)R5または−CO2R5であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルは、場合により、1つまたはそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており;
R2は、独立して、−ORb、−CN、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、アリール、N、S、PもしくはOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはN、S、PもしくはOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり;ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、場合により、1つまたはそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており;ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を経由して付着しておらず;
Raは、独立して、それぞれの出現において、−H、−D、−OH、−C3〜C8シクロアルキルおよび−C1〜C6アルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキルまたはシクロアルキルは、場合により、1つまたはそれ以上の−NH2で置換されており、ここで、2つのRaは、それらの両方に付着している炭素原子と一緒になって組み合わさって、3−から8−員環のシクロアルキルを形成し得;
Rbは、独立して、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C1〜C6シクロアルキル、−C2〜C6アルケニル、またはN、S、PもしくはOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであり;ここで、各アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたはヘテロ環は、場合により、1つまたはそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、−(CH2)nOH、−C1〜C6アルキル、CF3、CHF2またはCH2Fで置換されており;
R3は、独立して、それぞれの出現において、−H、−C1〜C6アルキル、3−から12−員環の単環式もしくは多環式ヘテロ環、C3〜C8シクロアルキルもしくは−(CH2)n−Rbからなる群から選択され、ここで、各アルキル、ヘテロ環もしくはシクロアルキルは、場合により、1つもしくはそれ以上の−C1〜C6アルキル、−OH、−NH2、−ORa、−NHRa、−(CH2)nOH、ヘテロシクリルもしくはスピロヘテロシクリルで置換されており;または
R3は、Raと組み合わさって、3−から12−員環の単環式もしくは多環式ヘテロ環、もしくは5−から12−員環のスピロヘテロ環を形成し得、ここで、各ヘテロ環もしくはスピロヘテロ環は、場合により、−C1〜C6アルキル、−OH、−NH2、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−(CH2)nNH2、−COORa、−CONHRb、−CONH(CH2)nCOORa、−NHCOORa、−CF3、CHF2もしくはCH2Fで置換されており;
R4は、独立して、それぞれの出現において、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−NH−NHR5、−NH−OR5、−O−NR5R6、−NHR5、−OR5、−NHC(O)R5、−NHC(O)NHR5、−NHS(O)2R5、−NHS(O)2NHR5、−S(O)2OH、−C(O)OR5、−NH(CH2)nOH、−C(O)NH(CH2)nOH、−C(O)NH(CH2)nRb、−C(O)Rb、NH2、−OH、−CN、−C(O)NR5R6、−S(O)2NR5R6、C3〜C8シクロアルキル、アリール、N、S、PもしくはOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、N、S、PもしくはOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり、ここで、各アルキル、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルは、場合により、1つもしくはそれ以上の−OH、−NH2、ハロゲンもしくはオキソで置換されており;ここで、各アリールもしくはヘテロアリールは、場合により、1つもしくはそれ以上の−OH、−NH2もしくはハロゲンで置換されており;または
RaおよびR4は、それらに付着している原子(複数可)と一緒になって組み合わさって、単環式もしくは多環式C3〜C12シクロアルキル、もしくは単環式もしくは多環式3−から12−員環のヘテロ環を形成し得、ここで、シクロアルキルもしくはヘテロ環は、場合により、オキソで置換されており;ここで、ヘテロ環は、場合により、ヘテロ環に−S(O)2−を含み;
R5およびR6は、それぞれ独立して、それぞれの出現において、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、単環式または多環式3−から12−員環のヘテロ環、−OR7、−SR7、ハロゲン、−NR7R8、−NO2および−CNからなる群から選択され;
R7およびR8は、独立して、それぞれの出現において、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、単環式または多環式3−から12−員環のヘテロ環であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはヘテロ環は、場合により、1つまたはそれ以上の−OH、−SH、−NH2、−NO2または−CNで置換されており;
mは、独立して、1、2、3、4、5または6であり;
nは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10である)の化合物、または医薬として許容できるその塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは異性体に関する。
Aは、5−から12−員環の単環式または多環式シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールからなる群から選択され;
Y1は、−S−、直接結合、−NH−、−S(O)2−、−S(O)2−NH−、−C(=CH2)−、−CH−または−S(O)−であり;
Y2は:−NRa−、−(CRa 2)m−、−C(O)−、−C(Ra)2NH−、−(CRa 2)mO−、−C(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(O)−、−S(O)2N(Ra)−、−N(Ra)S(O)2−、−N(Ra)C(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(S)N(Ra)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−OC(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(O)O−、−C(O)N(Ra)O−、−N(Ra)C(S)−、−C(S)N(Ra)−および−OC(O)O−からなる群から選択され;ここで、描かれているY2の左側の結合は、ピリジン環に結合し、描かれているY2部分の右側の結合は、R3に結合し;
R1は、独立して、それぞれの出現において、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、−OH、ハロゲン、−NO2、−CN、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、−C(O)R5または−CO2R5であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルは、場合により、1つまたはそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており;
R2は、独立して、−ORb、−CN、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−NH2、ハロゲン、−C(O)ORa、−C3〜C8シクロアルキル、アリール、N、S、PもしくはOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはN、S、PもしくはOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり;ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、場合により、1つまたはそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており;ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を経由して付着しておらず;
Raは、独立して、それぞれの出現において、−H、−D、−OH、−C3〜C8シクロアルキルおよび−C1〜C6アルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキルまたはシクロアルキルは、場合により、1つまたはそれ以上の−NH2で置換されており、ここで、2つのRaは、それらの両方に付着している炭素原子と一緒になって組み合わさって、3−から8−員環のシクロアルキルを形成し得;
Rbは、独立して、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C1〜C6シクロアルキル、−C2〜C6アルケニル、またはN、S、PもしくはOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであり;ここで、各アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたはヘテロ環は、場合により、1つまたはそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、−(CH2)nOH、−C1〜C6アルキル、CF3、CHF2またはCH2Fで置換されており;
R3は、独立して、それぞれの出現において、−H、−C1〜C6アルキル、3−から12−員環の単環式もしくは多環式ヘテロ環、C3〜C8シクロアルキルもしくは−(CH2)n−Rbからなる群から選択され、ここで、各アルキル、ヘテロ環もしくはシクロアルキルは、場合により、1つもしくはそれ以上の−C1〜C6アルキル、−OH、−NH2、−ORa、−NHRa、−(CH2)nOH、ヘテロシクリルもしくはスピロヘテロシクリルで置換されており;または
R3は、Raと組み合わさって、3−から12−員環の単環式もしくは多環式ヘテロ環、もしくは5−から12−員環のスピロヘテロ環を形成し得、ここで、各ヘテロ環もしくはスピロヘテロ環は、場合により、−C1〜C6アルキル、−OH、−NH2、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−(CH2)nNH2、−COORa、−CONHRb、−CONH(CH2)nCOORa、−NHCOORa、−CF3、CHF2もしくはCH2Fで置換されており;
R4は、独立して、それぞれの出現において、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−NH−NHR5、−NH−OR5、−O−NR5R6、−NHR5、−OR5、−NHC(O)R5、−NHC(O)NHR5、−NHS(O)2R5、−NHS(O)2NHR5、−S(O)2OH、−C(O)OR5、−NH(CH2)nOH、−C(O)NH(CH2)nOH、−C(O)NH(CH2)nRb、−C(O)Rb、NH2、−OH、−CN、−C(O)NR5R6、−S(O)2NR5R6、C3〜C8シクロアルキル、アリール、N、S、PもしくはOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、N、S、PもしくはOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり、ここで、各アルキル、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルは、場合により、1つもしくはそれ以上の−OH、−NH2、ハロゲンもしくはオキソで置換されており;ここで、各アリールもしくはヘテロアリールは、場合により、1つもしくはそれ以上の−OH、−NH2もしくはハロゲンで置換されており;または
RaおよびR4は、それらに付着している原子(複数可)と一緒になって組み合わさって、単環式もしくは多環式C3〜C12シクロアルキル、もしくは単環式もしくは多環式3−から12−員環のヘテロ環を形成し得、ここで、シクロアルキルもしくはヘテロ環は、場合により、オキソで置換されており;ここで、ヘテロ環は、場合により、ヘテロ環に−S(O)2−を含み;
R5およびR6は、それぞれ独立して、それぞれの出現において、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、単環式または多環式3−から12−員環のヘテロ環、−OR7、−SR7、ハロゲン、−NR7R8、−NO2および−CNからなる群から選択され;
R7およびR8は、独立して、それぞれの出現において、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、単環式または多環式3−から12−員環のヘテロ環であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはヘテロ環は、場合により、1つまたはそれ以上の−OH、−SH、−NH2、−NO2または−CNで置換されており;
mは、独立して、1、2、3、4、5または6であり;
nは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10である)の化合物、または医薬として許容できるその塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体もしくは異性体に関する。
Qは、Hまたは
Aは、5−から12−員環の単環式または多環式シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールからなる群から選択され;
R1は、独立して、それぞれの出現において、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、−OH、ハロゲン、−NO2、−CN、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、−C(O)R5または−CO2R5であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルは、場合により、1つまたはそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており;
Y1は、−S−、直接結合、−NH−、−S(O)2−、−S(O)2−NH−、−C(=CH2)−、−CH−または−S(O)−であり;
X1は、NまたはCであり;
X2は、NまたはCHであり;
付着点における原子を含むBは、単環式もしくは多環式5−から12−員環のヘテロ環、または単環式もしくは多環式5−から12−員環のヘテロアリールであり;
R2は、独立して、H、−ORb、−NR5R6、−CN、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−NH2、ハロゲン、−C(O)ORa、−C3〜C8シクロアルキル、N、S、PもしくはOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはN、S、PもしくはOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり;ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、場合により、1つまたはそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており;ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を経由して付着しておらず;
Y2は:−NRa−、−(CRa 2)m−、−C(O)−、−C(Ra)2NH−、−(CRa 2)mO−、−C(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(O)−、−S(O)2N(Ra)−、−N(Ra)S(O)2−、−N(Ra)C(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(S)N(Ra)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−OC(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(O)O−、−C(O)N(Ra)O−、−N(Ra)C(S)−、−C(S)N(Ra)−および−OC(O)O−からなる群から選択され;ここで、描かれているY2の左側の結合は、環に結合し、描かれているY2部分の右側の結合は、R3に結合し;
Raは、独立して、それぞれの出現において、−H、−D、−OH、−C3〜C8シクロアルキルおよび−C1〜C6アルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキルまたはシクロアルキルは、場合により、1つまたはそれ以上の−NH2で置換されており、ここで、2つのRaは、それらの両方に付着している炭素原子と一緒になって組み合わさって、3−から8−員環のシクロアルキルを形成し得;
Rbは、独立して、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C1〜C6シクロアルキル、−C2〜C6アルケニル、またはN、S、PもしくはOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであり;ここで、各アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたはヘテロ環は、場合により、1つまたはそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、−(CH2)nOH、−C1〜C6アルキル、CF3、CHF2またはCH2Fで置換されており;
R3は、独立して、それぞれの出現において、−H、−C1〜C6アルキル、3−から12−員環の単環式もしくは多環式ヘテロ環、C3〜C8シクロアルキルもしくは−(CH2)n−Rbからなる群から選択され、ここで、各アルキル、ヘテロ環もしくはシクロアルキルは、場合により、1つもしくはそれ以上の−C1〜C6アルキル、−OH、−NH2、−ORa、−NHRa、−(CH2)nOH、ヘテロシクリルもしくはスピロヘテロシクリルで置換されており;または
R3は、Raと組み合わさって、3−から12−員環の単環式もしくは多環式ヘテロ環、もしくは5−から12−員環のスピロヘテロ環を形成し得、ここで、各ヘテロ環もしくはスピロヘテロ環は、場合により、−C1〜C6アルキル、−OH、−NH2、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−(CH2)nNH2、−COORa、−CONHRb、−CONH(CH2)nCOORa、−NHCOORa、−CF3、CHF2もしくはCH2Fで置換されており;
R5およびR6は、それぞれ独立して、それぞれの出現において、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、単環式または多環式3−から12−員環のヘテロ環、−OR7、−SR7、ハロゲン、−NR7R8、−NO2および−CNからなる群から選択され;
R7およびR8は、独立して、それぞれの出現において、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、単環式または多環式3−から12−員環のヘテロ環であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはヘテロ環は、場合により、1つまたはそれ以上の−OH、−SH、−NH2、−NO2または−CNで置換されており;
mは、独立して、1、2、3、4、5または6であり;
nは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10である)の化合物、および医薬として許容できるその塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体に関する。
Aは、5−から12−員環の単環式または多環式シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールからなる群から選択され;
R1は、独立して、それぞれの出現において、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、−OH、ハロゲン、−NO2、−CN、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、−C(O)R5または−CO2R5であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルは、場合により、1つまたはそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており;
Y1は、−S−、直接結合、−NH−、−S(O)2−、−S(O)2−NH−、−C(=CH2)−、−CH−または−S(O)−であり;
X1は、NまたはCであり;
X2は、NまたはCHであり;
付着点における原子を含むBは、単環式もしくは多環式5−から12−員環のヘテロ環、または単環式もしくは多環式5−から12−員環のヘテロアリールであり;
R2は、独立して、H、−ORb、−NR5R6、−CN、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−NH2、ハロゲン、−C(O)ORa、−C3〜C8シクロアルキル、N、S、PもしくはOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはN、S、PもしくはOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり;ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、場合により、1つまたはそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており;ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を経由して付着しておらず;
Y2は:−NRa−、−(CRa 2)m−、−C(O)−、−C(Ra)2NH−、−(CRa 2)mO−、−C(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(O)−、−S(O)2N(Ra)−、−N(Ra)S(O)2−、−N(Ra)C(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(S)N(Ra)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−OC(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(O)O−、−C(O)N(Ra)O−、−N(Ra)C(S)−、−C(S)N(Ra)−および−OC(O)O−からなる群から選択され;ここで、描かれているY2の左側の結合は、環に結合し、描かれているY2部分の右側の結合は、R3に結合し;
Raは、独立して、それぞれの出現において、−H、−D、−OH、−C3〜C8シクロアルキルおよび−C1〜C6アルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキルまたはシクロアルキルは、場合により、1つまたはそれ以上の−NH2で置換されており、ここで、2つのRaは、それらの両方に付着している炭素原子と一緒になって組み合わさって、3−から8−員環のシクロアルキルを形成し得;
Rbは、独立して、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C1〜C6シクロアルキル、−C2〜C6アルケニル、またはN、S、PもしくはOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであり;ここで、各アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたはヘテロ環は、場合により、1つまたはそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、−(CH2)nOH、−C1〜C6アルキル、CF3、CHF2またはCH2Fで置換されており;
R3は、独立して、それぞれの出現において、−H、−C1〜C6アルキル、3−から12−員環の単環式もしくは多環式ヘテロ環、C3〜C8シクロアルキルもしくは−(CH2)n−Rbからなる群から選択され、ここで、各アルキル、ヘテロ環もしくはシクロアルキルは、場合により、1つもしくはそれ以上の−C1〜C6アルキル、−OH、−NH2、−ORa、−NHRa、−(CH2)nOH、ヘテロシクリルもしくはスピロヘテロシクリルで置換されており;または
R3は、Raと組み合わさって、3−から12−員環の単環式もしくは多環式ヘテロ環、もしくは5−から12−員環のスピロヘテロ環を形成し得、ここで、各ヘテロ環もしくはスピロヘテロ環は、場合により、−C1〜C6アルキル、−OH、−NH2、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−(CH2)nNH2、−COORa、−CONHRb、−CONH(CH2)nCOORa、−NHCOORa、−CF3、CHF2もしくはCH2Fで置換されており;
R5およびR6は、それぞれ独立して、それぞれの出現において、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、単環式または多環式3−から12−員環のヘテロ環、−OR7、−SR7、ハロゲン、−NR7R8、−NO2および−CNからなる群から選択され;
R7およびR8は、独立して、それぞれの出現において、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、単環式または多環式3−から12−員環のヘテロ環であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはヘテロ環は、場合により、1つまたはそれ以上の−OH、−SH、−NH2、−NO2または−CNで置換されており;
mは、独立して、1、2、3、4、5または6であり;
nは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10である)の化合物、および医薬として許容できるその塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体に関する。
Aは、5−から12−員環の単環式または多環式シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールからなる群から選択され;
R1は、独立して、それぞれの出現において、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、−OH、ハロゲン、−NO2、−CN、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、−C(O)R5または−CO2R5であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルは、場合により、1つまたはそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており;
X1は、NまたはCであり;
X2は、NまたはCHであり;
付着点における原子を含むBは、単環式もしくは多環式5−から12−員環のヘテロ環、または単環式もしくは多環式5−から12−員環のヘテロアリールであり;
R2は、独立して、H、−ORb、−NR5R6、−CN、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−NH2、ハロゲン、−C(O)ORa、−C3〜C8シクロアルキル、アリール、N、S、PもしくはOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはN、S、PもしくはOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり;ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールは、場合により、1つまたはそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており;ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を経由して付着しておらず;
Y2は:−NRa−、−(CRa 2)m−、−C(O)−、−C(Ra)2NH−、−(CRa 2)mO−、−C(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(O)−、−S(O)2N(Ra)−、−N(Ra)S(O)2−、−N(Ra)C(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(S)N(Ra)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−OC(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(O)O−、−C(O)N(Ra)O−、−N(Ra)C(S)−、−C(S)N(Ra)−および−OC(O)O−からなる群から選択され;ここで、描かれているY2の左側の結合は、環に結合し、描かれているY2部分の右側の結合は、R3に結合し;
Raは、独立して、それぞれの出現において、−H、−D、−OH、−C3〜C8シクロアルキルおよび−C1〜C6アルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキルまたはシクロアルキルは、場合により、1つまたはそれ以上の−NH2で置換されており、ここで、2つのRaは、それらの両方に付着している炭素原子と一緒になって組み合わさって、3−から8−員環のシクロアルキルを形成し得;
Rbは、独立して、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C1〜C6シクロアルキル、−C2〜C6アルケニル、またはN、S、PもしくはOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであり;ここで、各アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたはヘテロ環は、場合により、1つまたはそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、−(CH2)nOH、−C1〜C6アルキル、CF3、CHF2またはCH2Fで置換されており;
R3は、独立して、それぞれの出現において、−H、−C1〜C6アルキル、a 3−から12−員環の単環式もしくは多環式ヘテロ環、C3〜C8シクロアルキルもしくは−(CH2)n−Rbからなる群から選択され、ここで、各アルキル、ヘテロ環もしくはシクロアルキルは、場合により、1つもしくはそれ以上の−C1〜C6アルキル、−OH、−NH2、−ORa、−NHRa、−(CH2)nOH、ヘテロシクリルもしくはスピロヘテロシクリルで置換されており;または
R3は、Raと組み合わさって、3−から12−員環の単環式もしくは多環式ヘテロ環、もしくは5−から12−員環のスピロヘテロ環を形成し得、ここで、各ヘテロ環もしくはスピロヘテロ環は、場合により、−C1〜C6アルキル、−OH、−NH2、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−(CH2)nNH2、−COORa、−CONHRb、−CONH(CH2)nCOORa、−NHCOORa、−CF3、CHF2もしくはCH2Fで置換されており;
R5およびR6は、それぞれ独立して、それぞれの出現において、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、単環式または多環式3−から12−員環のヘテロ環、−OR7、−SR7、ハロゲン、−NR7R8、−NO2および−CNからなる群から選択され;
R7およびR8は、独立して、それぞれの出現において、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、単環式または多環式3−から12−員環のヘテロ環であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはヘテロ環は、場合により、1つまたはそれ以上の−OH、−SH、−NH2、−NO2または−CNで置換されており;
mは、独立して、1、2、3、4、5または6であり;
nは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10である)の化合物、および医薬として許容できるその塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体に関する。
Aは、5−から12−員環の単環式または多環式シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールからなる群から選択され;
R1は、独立して、それぞれの出現において、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、−OH、ハロゲン、−NO2、−CN、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、−C(O)R5または−CO2R5であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルは、場合により、1つまたはそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており;
X1は、NまたはCであり;
X2は、NまたはCHであり;
付着点における原子を含むBは、単環式もしくは多環式5−から12−員環のヘテロ環、または単環式もしくは多環式5−から12−員環のヘテロアリールであり;
R2は、独立して、H、−ORb、−NR5R6、−CN、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−NH2、ハロゲン、−C(O)ORa、−C3〜C8シクロアルキル、N、S、PもしくはOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリル、またはN、S、PもしくはOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロアリールであり;ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、場合により、1つまたはそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールで置換されており;ここで、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールは、窒素原子を経由して付着しておらず;
Y2は:−NRa−、−(CRa 2)m−、−C(O)−、−C(Ra)2NH−、−(CRa 2)mO−、−C(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(O)−、−S(O)2N(Ra)−、−N(Ra)S(O)2−、−N(Ra)C(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(S)N(Ra)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−OC(O)N(Ra)−、−N(Ra)C(O)O−、−C(O)N(Ra)O−、−N(Ra)C(S)−、−C(S)N(Ra)−および−OC(O)O−からなる群から選択され;ここで、描かれているY2の左側の結合は、環に結合し、描かれているY2部分の右側の結合は、R3に結合し;
Raは、独立して、それぞれの出現において、−H、−D、−OH、−C3〜C8シクロアルキルおよび−C1〜C6アルキルからなる群から選択され、ここで、各アルキルまたはシクロアルキルは、場合により、1つまたはそれ以上の−NH2で置換されており、ここで、2つのRaは、それらの両方に付着している炭素原子と一緒になって組み合わさって、3−から8−員環のシクロアルキルを形成し得;
Rbは、独立して、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C1〜C6シクロアルキル、−C2〜C6アルケニル、またはN、S、PもしくはOからなる群から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有するヘテロシクリルであり;ここで、各アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたはヘテロ環は、場合により、1つまたはそれ以上の−OH、ハロゲン、−NO2、オキソ、−CN、−R5、−OR5、−NR5R6、−SR5、−S(O)2NR5R6、−S(O)2R5、−NR5S(O)2NR5R6、−NR5S(O)2R6、−S(O)NR5R6、−S(O)R5、−NR5S(O)NR5R6、−NR5S(O)R6、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、−(CH2)nOH、−C1〜C6アルキル、CF3、CHF2またはCH2Fで置換されており;
R3は、独立して、それぞれの出現において、−H、−C1〜C6アルキル、3−から12−員環の単環式もしくは多環式ヘテロ環、C3〜C8シクロアルキルもしくは−(CH2)n−Rbからなる群から選択され、ここで、各アルキル、ヘテロ環もしくはシクロアルキルは、場合により、1つもしくはそれ以上の−C1〜C6アルキル、−OH、−NH2、−ORa、−NHRa、−(CH2)nOH、ヘテロシクリルもしくはスピロヘテロシクリルで置換されており;または
R3は、Raと組み合わさって、3−から12−員環の単環式もしくは多環式ヘテロ環、もしくは5−から12−員環のスピロヘテロ環を形成し得、ここで、各ヘテロ環もしくはスピロヘテロ環は、場合により、−C1〜C6アルキル、−OH、−NH2、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−(CH2)nNH2、−COORa、−CONHRb、−CONH(CH2)nCOORa、−NHCOORa、−CF3、CHF2もしくはCH2Fで置換されており;
R5およびR6は、それぞれ独立して、それぞれの出現において、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、単環式または多環式3−から12−員環のヘテロ環、−OR7、−SR7、ハロゲン、−NR7R8、−NO2および−CNからなる群から選択され;
R7およびR8は、独立して、それぞれの出現において、−H、−D、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C4〜C8シクロアルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、単環式または多環式3−から12−員環のヘテロ環であり、ここで、各アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはヘテロ環は、場合により、1つまたはそれ以上の−OH、−SH、−NH2、−NO2または−CNで置換されており;
mは、独立して、1、2、3、4、5または6であり;
nは、独立して、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10である)の化合物、および医薬として許容できるその塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、互変異性体または異性体に関する。
本開示の実施形態の一部は、以下のような例示的実施形態Iである:
SHP2(PTPN11)は、非受容体タンパク質チロシンホスファターゼおよびスキャフォールドタンパク質は、RAS/MAPK活性化を推進するために成長因子シグナルを統合する。SHP2は、3つの独特な構造的ドメイン:N−末端における2つのSH2ドメイン、続いてPTP触媒ドメインで構成される。SHP2は、RTKシグナル伝達なしで自己阻害立体配座をとる。自己阻害立体配座を不安定にする変異は、遺伝性RAS病およびある癌において一般的である。野生型SHP2において、自己阻害立体配座を安定させるアロステリック阻害剤は、RAS/MAPK経路において発癌性変異により促される、異種移植片モデルでのRAS/MAPKシグナル伝達および腫瘍成長を阻害する。この研究では、アロステリック阻害剤の活性化変異体SHP2に対する効果とは何かを調べた。
SHP2アロステリック阻害アッセイ
全長のSHP2を、そのSrc相同2(SH2)ドメインへと、ビス−チロシル−ホスホリル化ペプチドを結合することによりアロステリックに活性化した。後の活性化工程により、SHP2の自己阻害界面の放出が引き起こされ、これにより、続いて、SHP2タンパク質チロシンホスファターゼ(PTP)が活性になり、基質認識および反応触媒に利用できるようになる。SHP2の触媒活性は、代替基質DiFMUPを使用して、即発蛍光アッセイフォーマットでモニターした。SHP2の変異体変異形は、活性化ペプチドに対して変化に富んだ反応を示し、生化学アッセイは、活性化ペプチドの有無を問わず、500nMの濃度ですべての酵素で繰り返した。
化合物C(表1〜8で化合物33としても公知)および他のSHP2のアロステリック阻害剤53種を、SHP2活性の生化学アッセイで、その効力についてテストした。このアッセイでは、SHP2野生型または変異体の変異形は、化合物1〜53のそれぞれで30分インキュベートしてから、小分子基質DiFMUP(6,8−ジフルオロ−4−メチルウンベリフェリルホスフェート)を添加した。反応を、次いで30分進め、ホスファターゼ阻害剤、過バナジン酸ナトリウムを添加することにより止めた。DiFMUPの脱リン酸化反応により、蛍光性生成物が生成された。生成物の蛍光性を判定し、各変異体に対する各化合物のIC50を判定するために、4パラメーターS字状用量反応関数を使用して、Prism(GraphPad)で化合物の濃度に応じてプロットした。
H2N−Leu−Asn−pTyr−Ala−Gln−Leu−Trp−His−Ala−PEG8−Leu−Thr−Ile−pTyr−Ala−Thr−Ile−Arg−Arg−Phe−NH2(配列番号2〜3)。
方法
同質遺伝子的なSHP2発現細胞株の生成
実験系を作成して、SHP2変異体の同質遺伝子的バックグラウンドに対する活性をテストした(図6)。Flp−In T−REx−293細胞株は、Gibco(登録商標)から得、37℃、5% CO2にて加湿した細胞培養インキュベーター中において、2mM L−グルタミン(Hyclone(登録商標))を含有し、10% FBS(Hyclone(登録商標))、1%ペニシリン/ストレプトマイシン(Gibco(登録商標))、100μg/mL Zeocin(商標)(Gibco(登録商標))および15μg/mLブラストサイジン(Gibco(登録商標))を補充した高グルコースDMEM(商標)中で培養した。
化合物処理の1日前に、テストした各変異形に対するT−REx−293−SHP2細胞を採取し、96ウェルアッセイプレート中において、25,000細胞/ウェルの密度にて、2mM L−グルタミンを含有し、0.1% FBSおよび1%ペニシリン/ストレプトマイシン、200μg/mLハイグロマイシンBおよび15μg/mLブラストサイジンを補充した高グルコースDMEM中でシードした。SHP2構築物の発現は、ドキシサイクリン(最終濃度=0.1μg/mL)(Sigma(登録商標))を添加することにより24時間誘導した。
異なるSHP2変異形を発現する15種の安定な同質遺伝子細胞株は、FRT/TO系を使用して作成した。細胞を化合物BでインキュベートしてからEGFで刺激し、細胞pERKレベルをAlphaLISAにより測定した(図7)。細胞の状況における変異体の阻害に対する化合物Bの効力は、活性化されたSHP2変異形に対する生化学的効力と関連していた(図8)。
臨床的に関連性があるSHP2変異体のサブセットは、SHP2アロステリック阻害剤に感受性であった。野生型SHP2の比較的より強力な阻害剤も、この研究におけるすべての変異体に対してより強力であった。細胞におけるSHP2変異体の化合物Bに対する感受性は、活性化酵素の生化学的感受性と関連していた。結果は、SHP2活性化、および自己阻害立体配座の安定性により推進される阻害の単純な平衡モデルと一致した
本発明は、上で明記されている特定の実施形態に関連して記載されているが、その多くの代用物、改変および他の変化は、当業者に明らかである。そのような代用物、改変および変化のすべては、本発明の精神および範囲内にあるように意図されている。
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Claims (36)
- 変異体SHP2を含有する細胞に関連する疾患または障害を有する対象を処置する方法であって、対象にアロステリックSHP2阻害剤を投与する工程を含み、変異体SHP2は、アロステリック阻害剤感受性変異を含む、前記方法。
- アロステリック阻害剤感受性変異は、F285S、L262R、S189A、D61G、E69K、T73I、Q506Pおよびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- アロステリック阻害剤感受性変異は、F285S、L262RおよびS189Aからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- アロステリック阻害剤感受性変異は、D61Gである、請求項1に記載の方法
- アロステリック阻害剤感受性変異は、E69K、T73IおよびQ506Pからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 細胞は、SHP2のアロステリック阻害剤耐性変異に対して陰性である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- アロステリック阻害剤耐性変異は、E76K、P491S、S502Pおよびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項6に記載の方法。
- アロステリック阻害剤耐性変異は、E76KおよびP491Sからなる群から選択される、請求項6に記載の方法
- アロステリック阻害剤耐性変異は、S502Pである、請求項6に記載の方法。
- SHP2阻害剤を投与する前に、細胞は、アロステリック阻害剤感受性変異を有すると判定される、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
- SHP2阻害剤を投与する前に、細胞は、アロステリック阻害剤耐性変異を有さないと判定される、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法。
- アロステリックSHP2阻害剤は、(i)化合物A;(ii)化合物B;(iii)化合物C;(iv)SHP099;(v)式I、式II、式III、式I−V1、式I−V2、式I−W、式I−X、式I−Y、式I−Z、式IV、式V、式VI、式IV−X、式IV−Y、式IV−Z、式VII、式VIII、式IXおよび式Xのいずれか1つのアロステリックSHP2阻害剤化合物;(vi)TNO155;(vii)本明細書で開示されている表A1からの化合物;(viii)本明細書で開示されている表A2からの化合物;ならびに(ix)それらの組合せから選択される、請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法。
- 疾患または障害は、造血系およびリンパ系腫瘍;骨髄増殖性症候群;骨髄異形成症候群;白血病;急性骨髄性白血病;若年性骨髄単球性白血病;食道癌;乳癌;肺癌;結腸癌;胃癌(gastric cancer);神経芽細胞腫;膀胱癌;前立腺癌;膠芽腫;尿路上皮癌;子宮癌;咽頭扁桃嚢胞腺癌および卵巣漿液性嚢胞腺癌;傍神経節腫;クロム親和性細胞腫;膵臓癌;副腎皮質癌;胃腺癌;肉腫;横紋筋肉腫;リンパ腫;頭頸部癌;皮膚癌;腹膜癌;腸癌(例えば、小腸および/または大腸癌);甲状腺癌;子宮内膜癌;胆道癌;軟部組織癌;卵巣癌;中枢神経系癌(例えば、原発性CNSリンパ腫);胃癌(stomach cancer);下垂体癌;生殖器癌;尿路癌;唾液腺癌;子宮頸癌;肝臓癌;眼癌;副腎癌;自律神経節癌;上気道消化管癌;骨癌;精巣癌;胸膜癌;腎臓癌;陰茎癌;副甲状腺癌;髄膜癌;外陰部癌;ならびに黒色腫から選択される、請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法。
- 疾患または障害は、Noonan症候群およびLEOPARD症候群からなる群から選択される遺伝性発達障害である、請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法。
- アロステリックSHP2阻害剤は、有効量で投与される、請求項1〜14のいずれか1項に記載の方法。
- SHP2阻害剤に感受性であるSHP2変異を有する対象を特定する方法であって、SHP2変異に対する、対象からの生体サンプルを遺伝子型判定する工程を含み、SHP2変異が、アロステリック阻害剤感受性変異を含む場合、対象は、SHP2阻害剤に感受性であると特定される、前記方法。
- アロステリック阻害剤感受性変異は、F285S、L262R、S189A、D61G、E69K、T73I、Q506Pおよびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項16に記載の方法。
- アロステリック阻害剤感受性変異は、F285S、L262RおよびS189Aからなる群から選択される、請求項16に記載の方法。
- アロステリック阻害剤感受性変異は、D61Gである、請求項16に記載の方法。
- アロステリック阻害剤感受性変異は、E69K、T73IおよびQ506Pからなる群から選択される、請求項16に記載の方法。
- SHP2アロステリック阻害剤耐性変異を発現していない対象を特定する工程をさらに含む、請求項16〜20のいずれか1項に記載の方法。
- SHP2アロステリック阻害剤耐性変異は、E76K、P491S、S502Pおよびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項21に記載の方法。
- アロステリック阻害剤耐性変異は、E76KおよびP491Sからなる群から選択される、請求項21に記載の方法。
- アロステリック阻害剤耐性変異は、S502Pである、請求項21に記載の方法。
- アロステリックSHP2阻害剤は、(i)化合物A;(ii)化合物B;(iii)化合物C;(iv)SHP099;(v)式I、式II、式III、式I−V1、式I−V2、式I−W、式I−X、式I−Y、式I−Z、式IV、式V、式VI、式IV−X、式IV−Y、式IV−Z、式VII、式VIII、式IXおよび式Xのいずれか1つのアロステリックSHP2阻害剤化合物;(vi)TNO155;(vii)本明細書で開示されている表A1からの化合物;(viii)本明細書で開示されている表A2からの化合物;ならびに(ix)それらの組合せから選択される、請求項16〜24のいずれか1項に記載の方法。
- アロステリックSHP2阻害剤に耐性である対象を特定する方法であって、SHP2変異に対する、対象からの生体サンプルを遺伝子型判定する工程を含み、SHP2変異が、アロステリック阻害剤耐性変異を含む場合、対象は、SHP2阻害剤に耐性であると特定される、前記方法。
- アロステリック阻害剤耐性変異は、E76K、P491S、S502Pおよびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項26に記載の方法。
- アロステリック阻害剤耐性変異は、E76KおよびP491Sからなる群から選択される、請求項26に記載の方法。
- アロステリック阻害剤耐性変異は、S502Pである、請求項26に記載の方法。
- アロステリックSHP2阻害剤は、(i)化合物A;(ii)化合物B;(iii)化合物C;(iv)SHP099;(v)式I、式II、式III、式I−V1、式I−V2、式I−W、式I−X、式I−Y、式I−Z、式IV、式V、式VI、式IV−X、式IV−Y、式IV−Z、式VII、式VIII、式IXおよび式Xのいずれか1つのアロステリックSHP2阻害剤化合物;(vi)TNO155;(vii)本明細書で開示されている表A1からの化合物;(viii)本明細書で開示されている表A2からの化合物;ならびに(ix)それらの組合せから選択される、請求項26〜29のいずれか1項に記載の方法。
- アロステリックSHP2阻害剤感受性の診断テストであって、SHP2のアロステリック阻害剤感受性変異に特異的な核酸プローブを含む、前記診断テスト。
- アロステリック阻害剤感受性変異は、F285S、L262R、S189A、D61G、E69K、T73I、Q506Pおよびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項31に記載の診断テスト。
- アロステリック阻害剤感受性変異は、F285S、L262RおよびS189Aからなる群から選択される、請求項31に記載の診断テスト。
- アロステリック阻害剤感受性変異は、D61Gである、請求項31に記載の診断テスト。
- アロステリック阻害剤感受性変異は、E69K、T73IおよびQ506Pからなる群から選択される、請求項31に記載の診断テスト。
- アロステリックSHP2阻害剤非感受性の診断テストであって、SHP2アロステリック阻害剤耐性変異に特異的な核酸プローブを含み;アロステリック阻害剤耐性変異は、場合により、E76K、P491S、S502Pから選択される、前記診断テスト。
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