CN112739701A - 具有表皮生长因子受体突变的抑制效果的新型融合嘧啶骨架磺酰胺衍生物 - Google Patents
具有表皮生长因子受体突变的抑制效果的新型融合嘧啶骨架磺酰胺衍生物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN112739701A CN112739701A CN201980062074.9A CN201980062074A CN112739701A CN 112739701 A CN112739701 A CN 112739701A CN 201980062074 A CN201980062074 A CN 201980062074A CN 112739701 A CN112739701 A CN 112739701A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- amino
- phenyl
- pyrrolo
- pyrimidin
- methylmethanesulfonamide
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 230000035772 mutation Effects 0.000 title claims abstract description 59
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 title abstract description 66
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 title abstract description 66
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 title abstract description 6
- HFFXLYHRNRKAPM-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trichloro-n-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)benzenesulfonamide Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C(=CC(Cl)=C(Cl)C=2)Cl)=N1 HFFXLYHRNRKAPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title description 21
- -1 pyrimidine skeleton sulfonamide Chemical class 0.000 claims abstract description 77
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 35
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 33
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 130
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 29
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 25
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 24
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 23
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 23
- 102200048955 rs121434569 Human genes 0.000 claims description 22
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 14
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 claims description 13
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 claims description 11
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 10
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 10
- 102200048928 rs121434568 Human genes 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DGJRFKVTKKJBNI-UHFFFAOYSA-N N-[2-[[2-[3-fluoro-4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl]anilino]-7-methylpyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]-N-methylmethanesulfonamide Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1N1CCC(CC1)N1CCN(CC1)C)NC=1N=C(C2=C(N=1)N(C=C2)C)NC1=C(C=CC=C1)N(S(=O)(=O)C)C DGJRFKVTKKJBNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004484 1-methylpiperidin-4-yl group Chemical group CN1CCC(CC1)* 0.000 claims description 2
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 claims description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007659 Fibroadenoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- FHFNCJVOJOIIKQ-UHFFFAOYSA-N N-[2-[[5-chloro-2-[[6-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl]amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]-N-methylmethanesulfonamide Chemical compound ClC1=CNC=2N=C(N=C(C21)NC2=C(C=CC=C2)N(S(=O)(=O)C)C)NC=2C=NC(=CC2)N2CCN(CC2)C FHFNCJVOJOIIKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HUWVSNYUCKRBQE-UHFFFAOYSA-N N-[2-[[5-fluoro-2-[3-fluoro-4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl]anilino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]-N-methylmethanesulfonamide Chemical compound FC1=CNC=2N=C(N=C(C21)NC2=C(C=CC=C2)N(S(=O)(=O)C)C)NC2=CC(=C(C=C2)N2CCC(CC2)N2CCN(CC2)C)F HUWVSNYUCKRBQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NAOCYQLKKSNDDO-UHFFFAOYSA-N N-methyl-N-[2-[[2-[[5-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridin-2-yl]amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound CN(S(=O)(=O)C)C1=C(C=CC=C1)NC=1C2=C(N=C(N=1)NC1=NC=C(C=C1)N1CCN(CC1)C)NC=C2 NAOCYQLKKSNDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XHOMJTHZEMBTHY-UHFFFAOYSA-N N-methyl-N-[2-[[2-[[6-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl]amino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound CN(S(=O)(=O)C)C1=C(C=CC=C1)NC=1C2=C(N=C(N=1)NC=1C=NC(=CC=1)N1CCN(CC1)C)NC=C2 XHOMJTHZEMBTHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000821 Parathyroid Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006593 Urologic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 201000003149 breast fibroadenoma Diseases 0.000 claims description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 2
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026045 malignant tumor of parathyroid gland Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 2
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 claims description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002314 small intestine cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 2
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 claims 6
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 claims 6
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 claims 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 21
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 14
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 abstract description 7
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 abstract description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 7
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 abstract description 6
- 230000012010 growth Effects 0.000 abstract description 5
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 abstract description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 47
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 46
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 45
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 37
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 30
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 26
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 23
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 description 20
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 7
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 7
- 239000012591 Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline Substances 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 6
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 6
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 6
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WFQDTOYDVUWQMS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C=C1 WFQDTOYDVUWQMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 5
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 4
- GHXBPCSSQOKKGB-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound ClC1=NC(Cl)=C2C=CNC2=N1 GHXBPCSSQOKKGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 229960001686 afatinib Drugs 0.000 description 4
- ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N afatinib Chemical compound N1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 4
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 4
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009422 growth inhibiting effect Effects 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 4
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 4
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RSJKGSCJYJTIGS-UHFFFAOYSA-N undecane Chemical compound CCCCCCCCCCC RSJKGSCJYJTIGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 3
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- UHNHTTIUNATJKL-UHFFFAOYSA-N n-methylmethanesulfonamide Chemical compound CNS(C)(=O)=O UHNHTTIUNATJKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N 0.000 description 2
- GZNDUKANJZIZOT-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-(4-nitrophenyl)piperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 GZNDUKANJZIZOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASNBMEFTEPQHDX-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-9-(oxan-2-yl)purine Chemical compound C12=NC(Cl)=NC(Cl)=C2N=CN1C1CCCCO1 ASNBMEFTEPQHDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethoxy)ethyl-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCCl BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MOZNZNKHRXRLLF-UHFFFAOYSA-N 4-(4-methylpiperazin-1-yl)aniline Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(N)C=C1 MOZNZNKHRXRLLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 238000000006 cell growth inhibition assay Methods 0.000 description 2
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 2
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 230000008472 epithelial growth Effects 0.000 description 2
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000012595 freezing medium Substances 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000013038 irreversible inhibitor Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 2
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- KHIRTTMCPZWQBV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 9-methyl-3,9-diazaspiro[5.5]undecane-3-carboxylate Chemical compound C1CN(C)CCC21CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC2 KHIRTTMCPZWQBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- 125000006736 (C6-C20) aryl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- HWUGBMMPIAIJJC-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,5,6,6a-hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole Chemical compound N1CC2CNCC2=C1 HWUGBMMPIAIJJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVKAMJJNLSQRHR-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazaspiro[3.4]octane Chemical compound C1NNC11CCCC1 XVKAMJJNLSQRHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKXOWLUZZIFXMJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazaspiro[3.5]nonane Chemical compound C1NNC11CCCCC1 YKXOWLUZZIFXMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOVCJVIQQMZMIU-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazaspiro[4.4]nonane Chemical compound C1CCCC21NNCC2 BOVCJVIQQMZMIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCRMJVAKOKRMRS-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazaspiro[5.5]undecane Chemical compound C1CCCCC21NNCCC2 XCRMJVAKOKRMRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUBQQRMAWLSCCJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-difluoro-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1 RUBQQRMAWLSCCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNPZYFIPQGVOMJ-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(methoxymethoxy)-4-nitrophenyl]-4-methylpiperazine Chemical compound COCOC1=C(C=CC(=C1)[N+](=O)[O-])N1CCN(CC1)C DNPZYFIPQGVOMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRKJNZPQDVNFKO-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-(methoxymethoxy)-4-nitrobenzene Chemical compound COCOC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1Cl CRKJNZPQDVNFKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWKNBLFSJAVFAB-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1F PWKNBLFSJAVFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQMVRFXDBRYXFQ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-3,6-dihydro-2h-pyridine Chemical compound C1N(C)CCC(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)=C1 SQMVRFXDBRYXFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-dodecoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUMGQSCPTLELLS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-nitrophenol Chemical compound OC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1Cl BUMGQSCPTLELLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJZIPMQUKSTHLV-UHFFFAOYSA-N 2-ethyldecanoic acid Chemical class CCCCCCCCC(CC)C(O)=O WJZIPMQUKSTHLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RECARUFTCUAFPV-UHFFFAOYSA-N 2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonane Chemical compound C1OCC11CCNCC1 RECARUFTCUAFPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- ANDIKJMCOFEDBF-UHFFFAOYSA-N 3-(methoxymethoxy)-4-(4-methylpiperazin-1-yl)aniline Chemical compound COCOC=1C=C(N)C=CC=1N1CCN(CC1)C ANDIKJMCOFEDBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOPUCAPKOUZKPS-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-(4-methylpiperazin-1-yl)aniline Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(N)C=C1F GOPUCAPKOUZKPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMAFSZYYBSUAPI-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl]aniline Chemical compound C1CN(C)CCN1C1CCN(C=2C(=CC(N)=CC=2)F)CC1 PMAFSZYYBSUAPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJGVTIXCHOYDJW-UHFFFAOYSA-N 3-oxa-9-azaspiro[5.5]undecane Chemical compound C1CNCCC21CCOCC2 NJGVTIXCHOYDJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMIPTJUFAWNUEU-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-1-(oxan-2-yl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C12=NC(Cl)=NC(Cl)=C2C=NN1C1CCCCO1 VMIPTJUFAWNUEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFCBXOWNGOKMES-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-[(5-bromo-2-nitrophenyl)methoxymethyl]-1-nitrobenzene Chemical compound BrC=1C=CC(=C(COCC2=C(C=CC(=C2)Br)[N+](=O)[O-])C1)[N+](=O)[O-] PFCBXOWNGOKMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKDCLUARMDUUKN-XMMPIXPASA-N 6-ethyl-3-[4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl]anilino]-5-[(3r)-1-prop-2-enoylpyrrolidin-3-yl]oxypyrazine-2-carboxamide Chemical compound N1=C(O[C@H]2CN(CC2)C(=O)C=C)C(CC)=NC(C(N)=O)=C1NC(C=C1)=CC=C1N(CC1)CCC1N1CCN(C)CC1 QKDCLUARMDUUKN-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229910021380 Manganese Chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- KFCIJZARYHDWMF-UHFFFAOYSA-N N-[2-[[2-[3-fluoro-4-(1-methylpiperidin-4-yl)anilino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]-N-methylmethanesulfonamide Chemical compound FC=1C=C(C=CC1C1CCN(CC1)C)NC=1N=C(C2=C(N1)NC=C2)NC2=C(C=CC=C2)N(S(=O)(=O)C)C KFCIJZARYHDWMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZWWQCFVEHUYGK-UHFFFAOYSA-N N-[2-[[2-[3-fluoro-4-(2-methyl-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-7-yl)anilino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]-N-methylmethanesulfonamide Chemical compound FC=1C=C(C=CC1N1CCC2(CN(C2)C)CC1)NC=1N=C(C2=C(N1)NC=C2)NC2=C(C=CC=C2)N(S(=O)(=O)C)C SZWWQCFVEHUYGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPBNFTKJVNYYJN-UHFFFAOYSA-N N-[2-[[2-[3-fluoro-4-(2-methyl-2,8-diazaspiro[4.5]decan-8-yl)anilino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]-N-methylmethanesulfonamide Chemical compound FC=1C=C(C=CC1N1CCC2(CCN(C2)C)CC1)NC=1N=C(C2=C(N1)NC=C2)NC2=C(C=CC=C2)N(S(=O)(=O)C)C FPBNFTKJVNYYJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIQQTFCFIWVBED-UHFFFAOYSA-N N-[2-[[2-[3-fluoro-4-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)anilino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]-N-methylmethanesulfonamide Chemical compound FC=1C=C(C=CC1N1CCC2(COC2)CC1)NC=1N=C(C2=C(N1)NC=C2)NC2=C(C=CC=C2)N(S(=O)(=O)C)C FIQQTFCFIWVBED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZGLEPKFSNUYPD-UHFFFAOYSA-N N-[2-[[2-[3-fluoro-4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]-7H-purin-6-yl]amino]phenyl]-N-methylmethanesulfonamide Chemical compound FC=1C=C(C=CC1N1CCN(CC1)C)NC1=NC(=C2N=CNC2=N1)NC1=C(C=CC=C1)N(S(=O)(=O)C)C KZGLEPKFSNUYPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMDRLWCRLQXVKJ-UHFFFAOYSA-N N-[2-[[2-[3-fluoro-4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=C(C=CC=C1)NC=1C2=C(N=C(N1)NC1=CC(=C(C=C1)N1CCN(CC1)C)F)NC=C2 PMDRLWCRLQXVKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOZZSKAMWNYNHW-UHFFFAOYSA-N N-[2-[[2-[3-fluoro-4-(6-methyl-2,6-diazaspiro[3.3]heptan-2-yl)anilino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]-N-methylmethanesulfonamide Chemical compound FC=1C=C(C=CC1N1CC2(C1)CN(C2)C)NC=2N=C(C1=C(N2)NC=C1)NC1=C(C=CC=C1)N(S(=O)(=O)C)C IOZZSKAMWNYNHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNASCSDFBCJPBQ-UHFFFAOYSA-N N-[2-[[2-[3-fluoro-4-(7-methyl-2,7-diazaspiro[3.4]octan-2-yl)anilino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]-N-methylmethanesulfonamide Chemical compound FC=1C=C(C=CC1N1CC2(C1)CN(CC2)C)NC=2N=C(C1=C(N2)NC=C1)NC1=C(C=CC=C1)N(S(=O)(=O)C)C RNASCSDFBCJPBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPJKRAHYASYNSY-UHFFFAOYSA-N N-[2-[[2-[3-fluoro-4-(7-methyl-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-yl)anilino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]-N-methylmethanesulfonamide Chemical compound FC=1C=C(C=CC1N1CC2(C1)CCN(CC2)C)NC=2N=C(C1=C(N2)NC=C1)NC1=C(C=CC=C1)N(S(=O)(=O)C)C JPJKRAHYASYNSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLMYYXUKERBIIC-UHFFFAOYSA-N N-[2-[[2-[3-fluoro-4-(8-methyl-2,8-diazaspiro[4.5]decan-2-yl)anilino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]-N-methylmethanesulfonamide Chemical compound FC=1C=C(C=CC1N1CC2(CC1)CCN(CC2)C)NC=2N=C(C1=C(N2)NC=C1)NC1=C(C=CC=C1)N(S(=O)(=O)C)C NLMYYXUKERBIIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSPUKIUBWIOYFX-UHFFFAOYSA-N N-[2-[[2-[3-fluoro-4-(9-methyl-3,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-yl)anilino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]-N-methylmethanesulfonamide Chemical compound FC=1C=C(C=CC1N1CCC2(CC1)CCN(CC2)C)NC=2N=C(C1=C(N2)NC=C1)NC1=C(C=CC=C1)N(S(=O)(=O)C)C QSPUKIUBWIOYFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFSLVITURMWBJS-UHFFFAOYSA-N N-[2-[[2-[3-hydroxy-4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]-N-methylmethanesulfonamide Chemical compound OC=1C=C(C=CC1N1CCN(CC1)C)NC=1N=C(C2=C(N1)NC=C2)NC2=C(C=CC=C2)N(S(=O)(=O)C)C ZFSLVITURMWBJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDSJJOPVSCPHDE-UHFFFAOYSA-N N-[2-[[2-[4-(2-ethyl-2,8-diazaspiro[4.5]decan-8-yl)-3-fluoroanilino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]-N-methylethanesulfonamide Chemical compound C(C)N1CC2(CC1)CCN(CC2)C2=C(C=C(C=C2)NC=2N=C(C1=C(N2)NC=C1)NC1=C(C=CC=C1)N(S(=O)(=O)CC)C)F NDSJJOPVSCPHDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVFADPWTUNUKER-UHFFFAOYSA-N N-[2-[[2-[4-(4-ethylpiperazin-1-yl)-3-fluoroanilino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]-N-methylethanesulfonamide Chemical compound C(C)N1CCN(CC1)C1=C(C=C(C=C1)NC=1N=C(C2=C(N1)NC=C2)NC2=C(C=CC=C2)N(S(=O)(=O)CC)C)F YVFADPWTUNUKER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGQBMXNOWALNCZ-HDICACEKSA-N N-[2-[[2-[4-[(3aR,6aS)-2-methyl-1,3,3a,4,6,6a-hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-5-yl]-3-fluoroanilino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]-N-methylmethanesulfonamide Chemical compound FC=1C=C(C=CC1N1C[C@@H]2CN(C[C@@H]2C1)C)NC=1N=C(C2=C(N1)NC=C2)NC2=C(C=CC=C2)N(S(=O)(=O)C)C WGQBMXNOWALNCZ-HDICACEKSA-N 0.000 description 1
- GAYPFGJCSJHSHF-UHFFFAOYSA-N N-[2-[[2-[4-[4-(4-ethylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl]-3-fluoroanilino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]-N-methylethanesulfonamide Chemical compound C(C)N1CCN(CC1)C1CCN(CC1)C1=C(C=C(C=C1)NC=1N=C(C2=C(N1)NC=C2)NC2=C(C=CC=C2)N(S(=O)(=O)CC)C)F GAYPFGJCSJHSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAPNUAWLIALEME-UHFFFAOYSA-N N-[2-[[2-[4-[4-(4-ethylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl]-3-fluoroanilino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=C(C=CC=C1)NC=1C2=C(N=C(N1)NC1=CC(=C(C=C1)N1CCC(CC1)N1CCN(CC1)CC)F)NC=C2 QAPNUAWLIALEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQPDVELQICWRSD-UHFFFAOYSA-N N-[2-[[5-chloro-2-[3-fluoro-4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]-N-methylmethanesulfonamide Chemical compound ClC1=CNC=2N=C(N=C(C21)NC2=C(C=CC=C2)N(S(=O)(=O)C)C)NC2=CC(=C(C=C2)N2CCN(CC2)C)F KQPDVELQICWRSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCEDIQVWLCTBIT-UHFFFAOYSA-N N-[2-[[6-[3-fluoro-4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]-N-methylmethanesulfonamide Chemical compound FC=1C=C(C=CC=1N1CCN(CC1)C)NC1=NC(=C2C(=N1)NN=C2)NC1=C(C=CC=C1)N(S(=O)(=O)C)C PCEDIQVWLCTBIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 108091006662 SLC9B1 Proteins 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022894 Sodium/hydrogen exchanger 9B1 Human genes 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- XBAZKKKXWIIRGN-UHFFFAOYSA-N aminomethanesulfonimidic acid Chemical class NCS(N)(=O)=O XBAZKKKXWIIRGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003005 axitinib Drugs 0.000 description 1
- RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N axitinib Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=CC=C(C(\C=C\C=2N=CC=CC=2)=NN2)C2=C1 RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005874 benzothiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 150000001602 bicycloalkyls Chemical group 0.000 description 1
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000009134 cell regulation Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940061627 chloromethyl methyl ether Drugs 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000522 cyclooctenyl group Chemical group C1(=CCCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004068 intracellular signaling Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000021 kinase assay Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011565 manganese chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- YPMKIXADVWKELK-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminophenyl)-n-methylmethanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)N(C)C1=CC=CC=C1N YPMKIXADVWKELK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDMQDKQUTRLUBU-UHFFFAOYSA-N n-[3-[2-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)anilino]thieno[3,2-d]pyrimidin-4-yl]oxyphenyl]prop-2-enamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=NC(OC=2C=C(NC(=O)C=C)C=CC=2)=C(SC=C2)C2=N1 FDMQDKQUTRLUBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXWUQRNCQCAURO-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-(2-nitrophenyl)methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)N(C)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O MXWUQRNCQCAURO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009708 naquotinib Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000778 olmutinib Drugs 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960003278 osimertinib Drugs 0.000 description 1
- DUYJMQONPNNFPI-UHFFFAOYSA-N osimertinib Chemical compound COC1=CC(N(C)CCN(C)C)=C(NC(=O)C=C)C=C1NC1=NC=CC(C=2C3=CC=CC=C3N(C)C=2)=N1 DUYJMQONPNNFPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005592 polycycloalkyl group Polymers 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000008261 resistance mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000013037 reversible inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical class ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004187 tetrahydropyran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N xphos Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种由式I表示的新型融合嘧啶骨架磺酰胺衍生物、溶剂化物或其药学上可接受的盐以及含有其作为活性成分的药物组合物。本发明的新型融合嘧啶骨架磺酰胺衍生物可以有效抑制由表皮生长因子受体中酪氨酸激酶区的突变引起的癌细胞的生长和对药物的抗性或具有这种抗性的的癌细胞的生长。
Description
技术领域
本发明涉及一种具有对表皮生长因子受体突变的抑制效果的新型融合嘧啶骨架磺酰胺衍生物以及含有其作为活性成分的药物组合物。
背景技术
表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor；EGFR)是一种由受体部分和酪氨酸激酶部分组成的蛋白质，其通过穿过细胞膜将细胞外部的信号传递到细胞内部。EGFR在通过细胞内信号传递的正常细胞调节中起重要作用，但是由于EGFR的过表达或以配体-非依赖的酪氨酸激酶活性为特征的激活EGFR突变使无法调节通过其受体的信号传递，因此已知激活细胞信号系统诱导癌细胞的生长、分化、新血管形成、转移和抗性表达等(Wells A.国际生物化学与细胞生物学期刊(Int J Biochem Cell Bio)1.，1999，31，637以及Nancy E.Hynes和Heidi A.Lane，自然评论之肿瘤专刊(Nature Reviews Cancer)5，341，2005)。据报道，EGFR在大多数实体癌细胞中异常过量表达或频繁发生突变，这与不好的预后有关。已知其中诸如EGFR酪氨酸激酶区的外显子21的L858R点突变或外显子19的框内(in-frame)缺失的EGFR激活突变是引起非小细胞肺癌的重要原因。因此，根据阻止通过上皮生长因子受体的癌细胞信号转传递会使抗癌效果优异的预测，积极进行研究以开发靶向上皮生长因子受体的抗癌剂。
在小分子物质中最早开发为EGFR酪氨酸激酶抑制剂的药物是吉非替尼(Gefitinib)，其是一种可逆抑制剂，其可选择性地抑制EGFR亚型中的EGFR(Erb-B1)。具有这种特征的另一种药物是厄洛替尼(Erlotinib)，靶向EGFR的治疗剂主要以非小细胞肺癌(NSCLC)为主要适应症，并且主要用于具有EGFR激活突变的患者。
但是，据报道，施用了吉非替尼或厄洛替尼的具有EGFR激活突变的非小细胞肺癌患者在约8至16个月后显示出对药物的抗性，其中约60％显示出由于EGFR T790M突变引起的抗性(Helena A.Yu等人，临床癌症研究(Clin Cancer Res).19(8)，2240，2013)。
为了克服对诸如吉非替尼或厄洛替尼的现有EGFR抑制剂的抗性，已经提出了具有喹唑啉骨架的不可逆抑制剂(Danan Li等人，癌细胞(Cancer Cell)12，81，2007；以及AnjaMichalczyk等人，生物有机与药物化学(Bioorganic&Medicinal Chemistry)16，3482，2008)。但是，由于EGFR不可逆抑制剂还具有对在正常细胞中也存在的EGFR野生型(wild-type；WT)的高活性，因此在施用用于克服由于EGFR T790M突变引起的抗性的用量时引起严重的副作用，结果显示出临床应用的局限性(Martin L.Sos，等人，癌症研究(Cancer Res).70，868，2010)。
作为对此替代方法，对作为EGFR突变选择性抑制剂的奥希替尼(osimertinib)、奥美替尼(olmutinib)、纳奎替尼(naquotinib)和艾维替尼以及许多药物进行了临床开发，并且其中，作为第三代EGFR抑制剂，奥希替尼用作具有诸如L858R点突变或外显子19的框内(in-frame)缺失的EGFR激活突变和EGFR T790M突变的非小细胞肺癌患者的治疗剂。但是，已知施用了奥希替尼的具有EGFR T790M突变的非小细胞肺癌患者在10个月后显示出由于其他抗性机制的激活引起的抗性，其中，C797S突变以超过20％的高比率出现(Thress，K.S.等人.自然·医学(Nat.Med).21,560，2015；Shuhang Wang等人.血液学和肿瘤学期刊(Journal of Hematology&Oncology)，9，59，2016以及Tan等人.分子癌症(MolecularCancer)，17，29，2018)。C797S突变是一种其中与对EGFR的不可逆的抑制剂形成共价键的半胱氨酸773(Cys773)变为丝氨酸的点突变，其不会与对EGFR的不可逆的抑制剂形成共价键，从而导致对药物的反应性降低。
如上所述，靶向EGFR的治疗剂的开发显示出由于原发性和继发性抗性的表达而不能维持一定期间的药效的局限性。特别地，对EGFR C797S突变的研究除了早期临床前研究的报道外没有任何临床研究中的物质，因此迫切需要一种对其的有效的治疗方案。
发明内容
技术问题
本发明的目的在于提供新型化合物，其选择性和有效地抑制由表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor；EGFR)中酪氨酸激酶区的突变(mutation)引起的癌细胞生长和对药物的抗性或具有这种抗性的癌症，同时具有很少副作用。
另外，本发明的另一目的在于提供含有所述化合物作为活性成分的用于抑制癌细胞生长的药物组合物。
技术方案
本发明的一方面提供
由下式I表示的化合物、其溶剂化物、立体异构体或其药学上可接受的盐。
[式I]
本发明的另一方面提供用于预防或治疗具有EGFR突变的癌症的药物组合物，其包括所述式I的嘧啶衍生物、其溶剂化物、其立体异构体或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
有益效果
根据本发明的一方面的式I的化合物、溶剂化物、立体异构体或其药学上可接受的盐可以选择性和有效地抑制由表皮生长因子受体中酪氨酸激酶区的突变引起的癌细胞生长和对药物的抗性或具有这种抗性的癌症。
具体实施方式
在下文中，将更详细地描述本发明。
除非另有定义，否则本发明中使用的所有技术术语均以与本领域普通技术人员通常在本发明的相关领域中理解的含义相同的含义使用。另外，尽管在本说明书中描述了优选的方法或样品，但是那些相似或同等的方法或样品也包括在本发明的范围内。并且，即使未有明示，本说明书中记载的数值也被认为包括“约”的含义。作为参考文献记载于本说明书中的所有出版物的内容通过引用整体并入本文。
一方面提供一种由下式I表示的化合物、溶剂化物或其药学上可接受的盐：
[式I]
在所述式I中，
R1和R2各自独立地选自取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基或取代或未取代的胺基；
Cy1为C3-C12芳基或C1-C12杂芳基，所述芳基或杂芳基可以具有一个或多个取代基，其选自卤素、氰基、羟基、巯基、硝基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C1-C10杂环烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、-O(CH2)a-(Q1)和由一个或多个卤素取代的的C1-C6烷氧基；
Cy2为C3-C12芳基或C1-C12杂芳基，所述芳基或杂芳基可以具有一个或多个取代基，其选自卤素、氰基、羟基、巯基、硝基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基和取代或未取代的C1-C10杂环烷基；
所述Q1选自氢、羟基、取代或未取代的胺基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C3-C10环烷基和取代或未取代的C1-C10杂环烷基；
X1、X2和X3各自独立地为-CR3-、-O-、-S-、-N-或-NR4-；
Y为-(CH2)a-N(Q2)(Q3)、-(CH2)a-O(Q2)、-(CH2)a-S(Q2)、-(CH2)a-Q2、-(CH2)a-C(＝O)(Q2)、-(CH2)a-N(Q2)C(＝O)-(Q3)或-(CH2)a-C(＝O)N(Q2)(Q3)；
所述Q2和Q3各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C12双杂环烷基、C1-C18三杂环烷基、C1-C12螺杂环烷基、C3-C12芳基和C1-C12杂芳基，并且可以具有一个或多个取代基，其选自卤素、氰基、羟基、巯基、硝基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、-(CH2)a-N(Q4)(Q5)、-(CH2)a-O(Q4)、取代或未取代的C3-C10芳基、取代或未取代的C1-C10杂芳基、取代或未取代的C3-C10环烷基和取代或未取代的C1-C10杂环烷基；
所述Q4和Q5各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基；
a为0至6的整数；
R3选自氢、卤素、氰基、羟基、巯基、硝基、取代或未取代的胺基、取代或未取代的酰胺基、取代或未取代的酯基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基和由一个或多个卤素取代的C1-C6烷氧基；
R4为氢或取代或未取代的C1-C6烷基；以及
所述取代基可以各自独立地选自卤素、氰基、羟基、巯基、氧基、硝基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C3-C10环烷氧基、C3-C10芳氧基、C3-C10芳硫基、C1-C10杂芳氧基、C1-C10杂芳硫基、C3-C10芳基和C1-C10杂芳基。
在本说明书中，术语“卤素”可以是F、Cl、Br或I。
在本说明书中，除非另有说明，术语“烷基”是指可以被取代或未被取代的直链或支链残基。所述烷基可以包括但不限于，例如，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基，己基或其所有可能的异构体，例如异丙基、异丁基和叔丁基。
在本说明书中，除非另有说明，术语“烷氧基”示出可以被取代或未被取代的直链或支链残基与氧连接。所述烷氧基可包括但不限于，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基或其所有可能的异构体，例如异丙氧基、异丁氧基和叔丁氧基。
在本说明书中，术语“烯基”是指不饱和的脂肪族基，其长度和取代可能性与上述烷基相似，但是其含有一个或多个碳-碳双键。例如，可以包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基和支链烯基或其所有异构体，例如(E)或(Z)。
在本说明书中，术语“炔基”是指不饱和的脂族基，其长度与和取代可能性与上述炔基相似，但是其含有一个或多个碳-碳三键。例如，可以包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基和支链炔基等。
在本说明书中，除非另有说明，术语“环烷基”具有与“碳环烷基”相同的含义，并且示出可以被取代或未被取代的环状烷基。所述环烷基可以包括，例如，C3-C30碳环烷基、C3-C20碳环烷基或C3-C10碳环烷基，并且可以是指，例如，单-、交联的环状基团(例如，双环脂肪族或三环烷基)或螺双环基团(spirobicyclicgroups)。具体地，在本说明书中，除非另有说明，术语“双环烷基”或“三环烷基”是“多环烷基”的一种，其是指由共同具有两个或更多个原子的两个或更多个环烷基部分组成的结构。例如，所述碳环烷基可以包括并不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基、环辛基、环辛烯基、2,5-环己二烯基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.2]辛基、金刚-1-基、十氢萘基、氧代环己基、二氧代环己基、环己基硫代、2-氧代双环[2.2.1]庚-1-基、螺[5.5]十一烷或其所有可能的异构体。
在本说明书中，除非另有说明，否则术语“杂环烷基”是指包括选自B、N、O、S、P(＝O)、Si和P的一个或多个杂原子的单环、双环或三环或更多环、或螺二环的取代或未取代的环状的芳基或烷基。单杂环烷基的实例包括但不限于哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、咪唑烷基、四氢化呋喃基、哌嗪基和类似其的基团。双杂环烷基的实例可以包括但不限于二氮杂二环[2.2.1]庚基、六氢吡咯并[3,4-c]吡咯和类似其的基团。此外，螺杂环烷基的实例可以包括但不限于二氮杂螺[5.5]十一烷、二氮杂螺[4.5]正癸烷、二氮杂螺[4.4]壬烷、二氮杂螺[3.5]壬烷、二氮杂螺[3.3]正庚烷、二氮杂螺[3.4]辛烷、3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷和类似其的基团。
在本说明书中，除非另有说明，术语“芳基”是指可以被取代或未被取代的芳族基团，并可以包括例如C6-C30芳基、C6-C20芳基或C6-C10芳基，且在相邻的碳原子或合适的杂原子之间双键交替(共振)。例如，可以包括但不限于苯基、联苯基、萘基、甲苯酰基、萘基、蒽基或其所有可能的异构体。
在本说明书中，除非另有说明，否则术语“杂芳基”是指包括选自B、N、O、S、P(＝O)、Si和P的一个或多个杂原子的单环、双环或更多环的取代或未取代的芳族基团。单环杂芳基的实例可以包括并不限于噻唑基、恶唑基、苯硫基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、异恶唑基、吡唑基、三唑基、噻二唑基、四唑基、恶二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基和类似其的基团。双环杂芳基的实例可以包括并不限于吲哚基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并恶唑基、苯并异恶唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、呋喃吡啶基、氧代色烯、二氧代异吲哚基、吡唑并吡啶基、吡唑并[1,5-a]吡啶基和类似其的基团。
在本说明书中，术语“胺”或“氨基”可以由式-NA1A2A3表示，此时，A1、A2和A3可以独立地为氢或如上定义的取代或未取代的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。
在本说明书中，术语“酯”可以由式-OC(O)A1或-C(O)OA1表示，此时，A1可以为如上定义的取代或未取代的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。
在本说明书中，术语“酰胺”可以由式-NHC(O)A1或-C(O)NHA1表示，时，A1可以为氢或如上定义的取代或未取代的烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、环炔基、芳基或杂芳基。
在本说明书中，使用术语“至”示的数值范围是指包括在“至”之前和之后描述的数值分别作为下限和上限的范围。
在本说明书中，术语“溶剂化物”可以包括和一种或多种药学上可接受的溶剂分子例如乙醇或水的分子复合物。其中所述溶剂分子是水的复合物也称为“水合物”。
在本说明书中，术语“衍生物(derivative)”是指通过用另一原子或原子团取代所述化合物的结构的一部分而获得的化合物。
另外，根据本发明的化合物可以以衍生自无机酸或有机酸的药学上可接受的盐的形式使用，例如，所述盐可以为衍生自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、苹果酸、扁桃酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、棕榈酸、马来酸、羟基马来酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯乙酸、桂皮酸、水杨酸、甲磺酸、苯磺酸或甲苯磺酸等。
根据本发明的化合物的药学上可接受的盐可以通过将式I的化合物溶解在与水混溶的的有机溶剂如丙酮、甲醇、乙醇或乙腈等中并加入过量的有机酸或无机酸的酸性水溶液后进行沉淀或结晶来制备。随后，从混合物中将溶剂或过量的酸蒸发并干燥以获得附加盐，或者可以通过吸入过滤析出的盐来制备。
在一实施例中，所述式I的X1可以为-CH-、-O-、-S-、-N-或-NH-；
X2可以为-CH-或-N-；X3可以为-CR3-、-O-、-S-、-N-或-NR4-；R3可以选自氢、卤素、氰基、羟基、巯基、硝基、取代或未取代的胺基、取代或未取代的酰胺基、取代或未取代的酯基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基或由一个或多个卤素取代的C1-C6烷氧基；以及R4为氢或C1-C6烷基。
在一实施例中，所述式I的X1可以为-CH或-NH-；X2可以为-CH-或-N-；X3可以为-CR3-、-O-、-S-、或-N-；以及R3可以为氢、卤素、氰基或C1-C6烷基。
在一实施例中，所述式I的R1和R2可以各自独立地选自取代或未取代的C1-C6烷基或取代或未取代的C3-C10环烷基；Cy1可以为苯基或吡啶基；Cy2可以为苯基、吡啶基或吡唑基，并且可以具有一个或多个取代基，其选自羟基、卤素和C1-C6烷基。
在一实施例中，所述式I的Y可以为-(CH2)a-Q2、-N(Q2)(Q3)、-N(Q2)C(＝O)-(Q3)或-C(＝O)N(Q2)(Q3)；所述Q2和Q3可以各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C12双杂环烷基、C1-C12螺杂环烷基、C3-C12芳基和C1-C12杂芳基，并且可以具有一个或多个取代基，其选自卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、-(CH2)a-N(Q4)(Q5)、-(CH2)a-O(Q4)、取代或未取代的C3-C10环烷基和取代或未取代的C1-C10杂环烷基；以及Q4和Q5可以各自独立地为氢或C1-C6烷基。
在一实施例中，由所述式I表示的化合物可以选自以下1)至67)的化合物：
1)N-甲基-N-(2-((2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)甲磺酰胺；
2)N-甲基-N-(2-((2-((2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)甲磺酰胺；
3)N-(2-((2-((2-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺；
4)N-(2-((2-((3-羟基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺；
5)N-甲基-N-(2-((2-((3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)甲磺酰胺；
6)N-(2-((2-((3-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺；
7)N-(2-((2-((3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺；
8)N-(2-((2-((3-氟-4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺；
9)N-(2-((2-((3-氟-4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺；
10)N-(2-((2-((3-氟-4-(4-丙基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺；
11)N-(2-((2-((3-氟-4-(4-环丙基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺；
12)N-(2-((2-((3-氟-4-吗啉代苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺；
13)N-(2-((2-((3-氟-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺；
14)N-(2-((2-((3-氟-4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺；
15)N-(2-((2-((3-氟-4-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺；
16)N-(2-((2-((3-氟-4-(4-(4-丙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺；
17)N-(2-((2-((3-氟-4-(4-(4-环丙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺；
18)N-(2-((2-((3-氟-4-(4-吗啉代哌啶-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺；
19)N-(2-((2-((3-氟-4-(4-(4-(氧杂环丁-3-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺；
20)N-(2-((2-((3-氟-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺；
21)N-(2-((2-((4-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺；
22)N-(2-((2-((4-(哌啶-1-基)-3-氟苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺；
23)N-(2-((2-((3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺；
24)N-(2-((2-((3-氟-4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺；
25)N-(2-((2-((3,5-二氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺；
26)N-(2-((2-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)-3,5-二氟苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺；
27)N-(2-((2-((2,3-二氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺；
28)N-(2-((2-((2,3-二氟-4-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺；
29)N-甲基-N-(2-((2-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)甲磺酰胺；
30)N-甲基-N-(2-((2-((6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)甲磺酰胺；
31)N-(2-((2-((3-氟-4-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺
32)N-(2-((2-((4-(9-乙基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-3-氟苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲磺酰胺
33)N-(2-((2-((3-氟-4-(2-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺
34)N-(2-((2-((3-氟-4-(2-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺
35)N-(2-((2-((3-氟-4-(8-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺
36)N-(2-((2-((3-氟-4-(6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺
37)N-(2-((2-((3-氟-4-(7-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺
38)N-(2-((2-((3-氟-4-(6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺
39)N-(2-((2-((3-氟-4-(3-氧杂-9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺
40)N-(2-((2-((3-氟-4-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺
41)N-(2-((2-((3-氟-4-((3aR，6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺
42)N-(2-((2-((3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)甲磺酰胺
43)N-乙基-N-(2-((2-((3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)甲磺酰胺；
44)N-(2-((2-((3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-异丙基甲烷甲磺酰胺；
45)N-环丙基-N-(2-((2-((3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)甲磺酰胺；
46)N-(2-((2-((3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基乙烷磺酰胺；
47)N-(2-((2-((3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基丙烷-2-磺酰胺；
48)N-(2-((2-((3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基环丙烷磺酰胺；
49)N-(2-((2-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-氟苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)甲磺酰胺
50)N-乙基-N-(2-((2-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-氟苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)甲磺酰胺
51)N-(2-((2-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-氟苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基乙烷磺酰胺
52)N-乙基-N-(2-((2-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-氟苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙磺酰胺
53)N-(2-((2-((4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)甲磺酰胺
54)N-(2-((2-((4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基乙烷磺酰胺
55)N-乙基-N-(2-((2-((4-(9-乙基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-3-氟苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)甲磺酰胺
56)N-(2-((2-((4-(2-乙基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-氟苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基乙烷磺酰胺
57)N-(2-((5-氯-2-((3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺；
58)N-(2-((5-氯-2-((2,3-二氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺；
59)N-(2-((5-氯-2-((6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺；
60)N-(2-((2-((3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺；
61)N-(2-((5-
-2-((3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺；
62)N-(2-((5-氟-2-((3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺；
63)N-(2-((2-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-氟苯基)氨基)-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺
64)N-(2-((5-氟-2-((3-氟-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺
65)N-(2-((2-((3-氟-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺
66)N-甲基-N-(2-((2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-
-4-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)甲磺酰胺；
67)N-(2-((2-((3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺。
另一方面涉及一种药物组合物，其包括所述式I的化合物、其溶剂化物、立体异构体或其药学上可接受的盐作为有效成分。
在一实施例中，所述药物组合物可以是用于预防或治疗癌症的药物组合物。
在一实施例中，所述药物组合物可以是用于预防或治疗具有表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor；EGFR)突变的癌症的药物组合物。
在一实施例中，所述EGFR突变提供一种药物组合物，其为激活EGFR突变(activating EGFR mutation)、诱发对EGFR抑制剂的抗性的突变或其组合。
另一方面涉及一种作为式1的化合物、其溶剂化物、立体异构体或其药学上可接受的盐的化合物的医药用途。
所述医药用途可以是用于预防或治疗癌症，具体地，是用于预防或治疗具有EGFR突变的癌症，更具体地，所述EGFR突变可以是激活EGFR突变(activating EGFR mutation)、诱发对EGFR抑制剂的抗性的突变或其组合。
所述式I的化合物可以抑制癌细胞，特别是表皮生长因子受体(EGFR)中酪氨酸激酶区的突变所引起的癌细胞的增殖，抑制对EGFR抑制剂药物的抗性表达，或选择性地和有效地抑制具有对这种EGFR抑制剂药物的抗性的癌症。
在下面的试验例1、2和3中证明了这种效果。为了确认化合物是否对表达EGFR突变的细胞表现出活性，在过表达EGFR del19/T790M/C797S变异的Ba/F3和PC9细胞株中证实了生长抑制效果(试验例1和2)。结果(表5和6)，所述式I的化合物对Ba/F3和PC9细胞株表现出非常优异的增殖抑制效果。相反，作为现有的EGFR抑制剂药物的厄洛替尼和奥希替尼对Ba/F3细胞株的增殖抑制效果很微小。阿法替尼对Ba/F3细胞株表现出增殖抑制效果，但在同时，已知其由于对EGFR WT具有显着的抑制效果，因此具有严重的副作用(腹泻、皮肤病和体重减轻)。
为了评估由这种EGFR WT抑制引起的副作用的可能性，针对本发明的化合物评估了在EGFR WT和突变中的选择性(试验例3)。结果(表7)，所述式I的化合物对EGFR L858R/T790M/C797S和L858R/T790M突变表现出优异的酶抑制效果，并且同时对EGFR WT没有表现出酶抑制效果，因此表现出对EGFR突变具有非常高的选择性，并且确认与阿法替尼相比具有显着优越的选择性。
因此，确认了所述式I的化合物为对于具有EGFR突变的非小细胞肺癌患者更安全和更有效的药物。
在一实施例中，所述癌症可以选自肺癌、肝癌、食道癌、胃癌、结肠癌、小肠癌、胰脏癌、黑素瘤、乳癌、口腔癌、脑肿瘤、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾癌、子宫颈癌、肉瘤、前列腺癌、尿道癌、膀胱癌、睾丸癌、血液癌、淋巴瘤、皮肤癌、牛皮癣和纤维腺瘤。
在一实施例中，所述癌症可以是非小细胞肺癌。
此外，本发明的药物组合物可以单独施用或与一种或多种的额外治疗剂组合施用。“组合施用”是指将根据一方面的药物组合物和一种或多种的额外治疗剂以任何顺序同时或在具有时间差的不同时间点施用于受治疗的个体或患者。因此，每个成分可以分开施用或可以在足够接近的时间内施用以提供所需的治疗效果。所述一种或多种的额外治疗剂可以是例如其他抗癌剂。
所述药物组合物的施用量是对个体或患者具有有效的治疗或预防的量，根据目的可以经口服或肠胃外施用，所述药物组合物可以分成一次至几次施用以在经口服施用时，基于活性成分可以在每天对每1kg体重施用0.01mg至1000mg，更具体地施用0.1mg至300mg的量，并且在肠胃外施用时，基于活性成分可以在每天对每1kg体重施用0.01mg至100mg，更具体地施用0.1mg至50mg的量。对特定个体或患者的施用量应该理解为根据几个相关因素，例如患者的体重、年龄、性别、健康状况、饮食、施用时间、施用方法和疾病严重程度等来确定，并可以由专家适当添加或减少，且所述施用量无意以任何方式限制本发明的范围。具有相关技术领域的普通技术的医生或兽医可以容易地确定并处方有效量的所需制药组合物。例如，医生或兽医可以将用于制药组合物的德本发明的化合物的用量从低于达到期望的治疗效果所需的量的水平开始，然后逐渐增加施用量直至达到期望的效果。
在一实施例中，所述药物组合物可以包括常规的药学上可接受的载体、赋形剂或添加剂。本发明的药物组合物可以按照常规方法制剂化，并且可以制成各种口服施用方式，例如片剂、丸剂、散剂、胶囊剂、糖浆、乳液和微乳液等，或注入肌肉内、静脉内或皮下施用的肠胃外施用方式。
当本发明的药物组合物制造成口服剂型形式时，所使用的添加剂或载体的实例包括纤维素，硅酸钙，玉米淀粉，乳糖，蔗糖，右旋糖，磷酸钙，硬脂酸，硬脂酸镁，硬脂酸钙，明胶，滑石粉，表面活性剂、悬浮剂、乳化剂和稀释剂等。当造成本发明的药物组合物制注射剂形式时，所述加剂或载体可以是水、生理盐水、葡萄糖水溶液、类似的糖水溶液、醇、二醇、醚(例如聚乙二醇400)油、脂肪酸酯、甘油酯、表面活性剂、悬浮剂和乳化剂等。
另一方面提供一种预防或治疗癌症的方法，其包括以在治疗学上有效的量施用作为所述式1的化合物、其溶剂化物、立体异构体或其药学上可接受的盐的化合物给需要癌症治疗的个体或患者。
可以将对根据本发明的一方面的药物组合物的以上描述照原样应用于所述预防或治疗方法的细节中。
另外，在所述预防或治疗方法中使用的施用量是对个体或患者的治疗或预防有效的量，并且可以直接应用所述药物组合物的施用量的描述。
在本说明书中，术语“治疗的”或治疗”是指抑制疾病，例如抑制经历或表现出疾病、病状或障碍的病理或征候的个体中的疾病、病状或障碍，换言之，防止病理和/或征候的进一步发展，或指改善疾病，例如，改善经历或表现出疾病病状或障碍的病理或征候的个体中的疾病、病状或障碍，换言之，逆转病理和/或征候，例如，降低疾病严重程度。
在本说明书中，术语“预防的”或预防”是指预防疾病，例如，预防可能具有疾病、病状或障碍的倾向但尚未经历或表现出疾病的病理或征候的个体中的疾病、病状或障碍。
在本说明书中，术语“个体”或“患者”是指任何动物，包括哺乳动物，例如小鼠、大鼠、其他啮齿类动物、兔子、狗、猫、猪、牛、绵羊、马或灵长类动物和人类。
另一方面提供一种化合物库，其包括根据本发明的化合物、其盐、异构体、水合物和溶剂化物中的一种或多种。
在下文中，将详细描述制备所述式I的化合物的方法。
所述式1的化合物通常可以根据以下反应式1中所示的方法制备，但不限于此。有机化合物领域的普通技术人员可以通过与以下实施例中具体示出的方法不同的方法，通过适当地调节具体的反应路径、反应条件和反应量等来制备其他合成方法。
[反应式1]
在所述反应式1中，
X为卤素，X’为X1或由诸如对甲苯磺酰氯、(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基或四氢吡喃-2-基的保护基取代的X1，Cy1、Cy2、R1、R2、X1、X2、X3和Y如上式I所定义。
当参照所述反应式1更详细地描述时，从其中由可从市售获得的卤素取代的化合物(Ⅰ)中将其中由R1和R2取代的磺酰胺化合物(ⅱ)在诸如酸铯或氢化钠的碱性条件下在乙腈或N，N-二甲基甲酰胺等溶剂中在室温至100℃范围内的温度下进行反应，从而获得其中由磺酰胺取代的化合物(ⅲ)。此时，在反应中使用的磺酰胺化合物(ⅱ)可从市售获得，但可以通过将可从市售获得的由R1取代的胺化合物和由R2取代的磺酰氯化合物与1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯在诸如4-二甲氨基吡啶、碳酸钾、三乙胺或N，N-二异丙基乙胺的适当强度的碱性条件下在吡啶、水、四氢呋喃或二氯甲烷等溶剂中在室温至60℃范围内的温度下进行反应来制备化合物(ⅱ)以使用。
将所制备的化合物(ⅲ)的硝基进行使用钯/碳作为催化剂的氢化反应或以铁作为媒介进行还原反应，从而转化为胺来获得化合物(ⅳ)。
通过使用诸如N，N-二异丙基乙胺或叔丁氧基钾的适当强度的碱基将所制备的化合物(ⅴ)与融合嘧啶化合物(ⅴ)在丁醇或N，N-二甲基甲酰胺等的溶剂中在室温至100℃范围内的温度下进行反应来获得其中融合嘧啶的第4位的氯化物被胺取代的磺酰胺化合物(ⅵ)。此时，在反应中使用的融合嘧啶化合物(ⅴ)可从市售获得，但当X1是NH时，可以通过将对甲苯磺酰氯或2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯与三乙胺在诸如4-二甲氨基吡啶或氢化钠的碱性条件下在二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺等的溶剂中在室温至100℃范围内的温度下进行反应，或者通过将二氢吡喃在诸如对甲苯磺酸的酸性条件下在二氯甲烷或四氢呋喃等的溶剂中在室温至100℃范围内的温度下进行反应，从而制备其中X’为具有诸如对甲苯磺酰氯、2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基或四氢吡喃-2-基的保护基的X1的融合嘧啶化合物(ⅴ)来使用。
制备的化合物(ⅵ)和胺化合物(ⅶ)在诸如盐酸的无机酸或诸如对甲苯磺酸或三氟乙酸的有机酸的存在下在2-丁醇等的醇溶剂中在70℃至回流温度的范围中进行反应，或在诸如三(二亚苄基丙酮)二钯(0)的钯催化剂和诸如(±)-2,2’-双(二苯基膦)-1,1’-联萘基(BINAP)或2-二环己基膦-2’,4’,6’-三异丙基联苯(Xphos)配体以及诸如酸铯、碳酸钾或叔丁氧基钠的无机碱基存在下在2-丁醇或1,4-二恶烷等的有机溶剂中在约100℃的温度范围内进行反应，从而获得其中融合嘧啶的第2位的卤素被胺取代的本发明的式I的化合物。当X’为具有诸如对甲苯磺酰氯、2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基或四氢吡喃-2-基的保护基的X1时，在诸如四氢呋喃、甲醇或二氯甲烷的溶剂中在如三氟乙酸的酸性条件下或诸如四丁基氟化铵或氢氧化钠水溶液的碱性条件下进行反应或在酸性和碱性条件下依次反应，从而进行脱保护反应来获得本发明的式I的化合物。此时，反应中使用的胺化合物(ⅶ)可以与以下反应式2相同的方法得到。
[反应式2]
所述反应式2为用于制备化合物(ⅶ)中间体反应式，
在所述反应式2中，
Cy2和Y如上式I所定义，X”为卤素，R为H或取代或未取代的烷基，并且当R为烷基时，两个R可形成融合的环。
当参照反应式2更详细地描述时，从其中由可从市售获得的卤素取代的硝基化合物(ⅷ)中将可从市售获得的Y-H在诸如碳酸钾的碱性条件下在N,N-二甲基甲酰胺或乙腈等的溶剂中在室温至100℃范围内的温度下进行反应，或在诸如乙酸钯(Ⅱ)的钯催化剂和诸如(4,5双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)的配体以及酸铯等的无机碱基的存在下，在1,4-二恶烷等的有机溶剂中在约100℃的温度范围内进行反应，从而获得其中化合物(ⅷ)中的卤素被Y取代化合物(ⅸ)。或者，通过其他条件的合成法，可以将化合物(ⅷ)与硼酸或硼酸酯Y-B(OR)2在铃木条件下偶联，以获得化合物(ⅸ)。通常，这反应通过将卤素化合物与硼酸或硼酸酯在诸如碳酸钾的碱基和钯催化剂，例如，1,1”-双(二苯基膦)二氯化钯(II)、二氯甲烷复合物的存在下，在N,N-二甲基甲酰胺等的溶剂中，在约80℃至100℃的温度下加热来进行。此时，所使用的硼酸或硼酸酯Y-B(OR)2可从市售获得，但可从由Y取代的卤素化合物偶联硼酸酯二聚体来获得。
将所制备的化合物(ⅸ)的硝基进行使用钯/碳作为催化剂的氢化反应或以铁作为媒介进行还原反应，从而转化为胺来获得化合物(ⅶ)。
包括通过这种制备方法合成的式I化合物、溶剂化物、立体异构体及其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物可以用于治疗由表皮生长因子受体中酪氨酸激酶区的突变诱发的癌细胞的生长和对药物的抗性或具有这种抗性的癌症。
在下文中，将通过实施例详细描述本发明。然而，以下实施例仅是例示本发明，并且本发明的内容不限于以下实施例。
实施例1：N-甲基-N-(2-((2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)甲磺酰胺的制备
步骤1)N-甲基-N-(2-硝基苯基)甲磺酰胺的制备
将20g的2-氟硝基苯(0.14mol)和23g的N-甲基甲磺酰胺(0.21mol)稀释在200ml的乙腈中，并加入92g的酸铯(0.28mol)，然后在室温搅拌16小时。将所得的混合物用乙酸乙酯稀释后，用蒸馏水和饱和盐水洗涤。将所得的分离的有机层用无水硫酸钠干燥，然后在减压下过滤和在减压下蒸馏，从而获得25g的标题化合物(收率：78％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.92(d，1H)，7.67(m，1H)，7.61(m，2H)，3.33(s，3H)，3.02(s，3H)。
步骤2)N-(2-氨基苯基)-N-甲基甲磺酰胺的制备
将30g的铁(0.54mol)和29g的氯化铵(0.54mol)在150ml的40％乙醇水溶液中稀释，并在90℃下搅拌30分钟。在此，向其中加入将从所述步骤1)中制备的化合物溶解在30ml的40％乙醇水溶液中而获得的溶液，然后在90℃下搅拌2小时。当反应完成时，将所得的反应混合物通过填充有硅藻土的过滤器进行过滤以除去铁，并且将所得的滤液在减压下蒸馏。将所得残余物稀释于三氯甲烷：2-丙醇(3：1(体积比))的混合溶剂中，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将所得的分离的有机层用无水硫酸钠干燥，然后在减压下过滤和在减压下蒸馏，从而获得20g的标题化合物(收率：91％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.18(d，1H)，7.01(m，1H)，6.74(m，1H)，6.56(m，1H)，5.10(s，2H)，3.07(s，3H)，3.03(s，3H)。
步骤3)
2,4-二氯-7-(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的制备
将25g的2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(133.0mmol)稀释于200ml的N,N-二甲基甲酰胺中，并在0℃下缓慢加入7.98g的60％氢化钠(199.5mmol)，然后在0℃下搅拌30分钟。在此，在0℃下向其中缓慢加入31ml的2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯(172.9mmol)，然后在室温下搅拌2小时。反应完成后，将所得反应混合物缓慢滴加到冰水中并搅拌。将所得的混合物用乙酸乙酯稀释后，用蒸馏水和饱和饱和盐水洗涤。将所得的分离的有机层用无水硫酸钠干燥，然后在减压下过滤并在减压下蒸馏。通过柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝4∶1(体积比))分离得到的残余物)，从而获得38.9g的标题化合物(收率：93％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.37(d，1H)，6.65(d，1H)，5.60(s，2H)，3.54(m，2H)，0.91(m，2H)，0.01(s，9H).
步骤4)N-(2-((2-氯-7-(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-
4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺的制备
将8.8g的从所述步骤2)中制备的化合物(44.0mmol)和14g的从所述步骤3)中制备的化合物(44.0mmol)稀释于15ml的N,N-二甲基甲酰胺，并在0℃下缓慢加入14.8g的叔丁氧基钾，然后在室温下搅拌2小时。反应完成后，将所得反应混合物缓慢滴加到冰水中后搅拌。将所得的混合物用乙酸乙酯稀释后，用1N的盐酸水溶液和饱和盐水洗涤。将所得的分离的有机层用无水硫酸钠干燥，然后在减压下过滤并在减压下蒸馏。通过柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝2∶1(体积比))分离得到的残余物，从而获得6.1g的标题化合物(收率：29％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.49(d，1H)，8.38(s，1H)，7.46(t，1H)，7.34(m，1H)，7.22(m，1H)，7.14(d，1H)，6.49(d，1H)，5.58(s，2H)，3.55(t，2H)，3.30(s，3H)，3.02(s，3H)，0.95(t，2H)，0.01(s，9H)。
步骤5)1-甲基-4-(4-硝基苯基)哌嗪的制备
将10g的4-氟硝基苯(70.9mmol)和8.6ml的1-甲基-4-哌嗪(78.0mmol)稀释于80ml的N,N-二甲基甲酰胺，并加入14.7g的碳酸钾(106.4mmol)，然后在80℃下搅拌15小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温，并将所得反应混合物缓慢滴加至冰水中后搅拌。将所得固体用蒸馏水洗涤，在减压下过滤并在减压下干燥，从而获得12.5g的标题化合物(收率：80％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.02(d，2H)，7.00(d，2H)，3.42(m，4H)，2.40(m，4H)，2.19(s，3H)。
步骤6)4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺的制备
将12.5g的从所述步骤5)中制备的化合物(56.5mmol)稀释于120ml的乙酸乙酯，然后在室温下加入1.2g的钯/碳(10wt％)，并在氢气下搅拌14小时。反应完成后，将反应混合物在填充有硅藻土的过滤器上用乙酸乙酯洗涤，并在减压下过滤，然后将所得的滤液在减压下蒸馏，从而获得10g的标题化合物(收率：93％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.65(d，2H)，6.47(d，2H)，4.55(brs，2H)，2.87(m，4H)，2.40(m，4H)，2.18(s，3H)。
步骤7)
N-甲基-N-(2-((2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7-(2-(三甲基硅基)乙氧
基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)甲磺酰胺的制备
将150mg的从所述步骤4)中制备的化合物(0.31mmol)和54mg的从所述步骤6)中制备的化合物(0.28mmol)溶解在5ml的1,4-二恶烷中，加入15mg的2--二环己基膦-2’,4’,6’-三异丙基联苯(0.03mmol)和304mg的酸铯(0.93mmol)并在室温下搅拌5分钟，然后加入29mg的三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(0.03mmol)并在100℃下搅拌3小时。反应完成当反应完成时，将所得反应混合物冷却至室温，并以填充有硅藻土的过滤器过滤，然后将滤液在三氯甲烷：2-丙醇(3∶1(体积比))的混合溶剂中稀释并用水洗涤。将所得的分离的有机层用无水硫酸钠干燥，然后在减压下过滤并在减压下蒸馏。通过柱色谱法(二氯甲烷：甲醇＝8∶1(体积比))分离得到的残余物，从而获得110mg的标题化合物(收率：56％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.49(d，1H)，8.26(m，1H)，8.15(s，1H)，7.41(m，1H)，7.29(m，3H)，7.17(m，1H)，6.94(m，2H)，6.69(m，1H)，6.44(d，1H)，5.52(s，2H)，3.67(m，2H)，3.58(m，2H)，3.29(s，3H)，3.10(m，4H)，3.11(s，3H)，2.73(s，3H)，2.65(m，2H)，0.88(m，2H)，0.06(s，9H)。
步骤8)
N-甲基-N-(2-((2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-
4-基)氨基)苯基)甲磺酰胺的制备
将110mg的从所述步骤7)中制备的化合物(0.17mmol)稀释于1.5ml的二氯甲烷，并加入2.5ml的三氟乙酸，然后在室温下搅拌2小时。当反应完成时，减压蒸馏所得的反应混合物，将所得残余物稀释于3ml的四氢呋喃中，并加入9ml的6N氢氧化钠水溶液，然后在室温下搅拌4小时。反应完成后，将所得反应混合物稀释于乙酸乙酯，并用蒸馏水洗涤。将所得的有机层用无水硫酸钠干燥，然后在减压下过滤并在减压下蒸馏，并通过柱色谱法(二氯甲烷：甲醇＝8∶1(体积比))分离所得的残余物，从而获得40mg的标题化合物(收率：48％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.24(s，1H)，8.62(s，1H)，8.41(d，1H)，8.16(s，1H)，7.59(m，3H)，7.36(m，1H)，7.18(m，1H)，6.91(d，1H)，6.82(d，2H)，6.22(d，1H)，3.20(s，3H)，3.09(s，3H)，3.04(m，4H)，2.41(m，4H)，2.23(s，3H)；
MS(ESI+)：m/z＝507.2[M+H]+。
通过使用由由卤素取代的Cy2-NO2和Y-H(Cy2和Y如本申请所定义)表示的各种衍生物来代替所述实施例1的步骤5)中使用的4-氟硝基苯和1-甲基-4-哌嗪，并通过与所述实施例1的方法相同或相似的方法分别制备下表1所示的实施例2至30的化合物。
[表1]
实施例4：N-(2-((2-((3-羟基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺的制备
步骤1)2,4-二氯-7-对甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的制备
将20g的2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(106mmol)稀释于300ml的二氯甲烷，加入22ml的三乙胺(159mmol)和1.3g的4-(二甲氨基)吡啶(10.6mmol)并冷却至0℃，缓慢加入30g的对甲苯磺酰氯(159mmol)，然后在室温下搅拌16小时。反应完成后，将所得反应混合物稀释于二氯甲烷，并用饱和盐水洗涤。将所得的分离的有机层在填充有硅藻土的过滤器中以二氯甲烷洗涤，在减压下过滤，并以无水硫酸钠干燥滤液，然后在在减压下过滤并在减压下蒸馏。将所得残余物在二氯甲烷和己烷的混合溶剂中搅拌，然后将所得固体过滤，从而获得32g的标题化合物(收率：85％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.11(d，2H)，7.76(d，1H)，7.34(d，2H)，6.67(d，1H)，2.44(s，3H)。
步骤2)N-(2-((2-氯-7-对甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯
基)-N-甲基甲磺酰胺的制备
将2.74g的从所述步骤1)中制备的化合物(8.00mmol)和1.46g的从实施例1的步骤2)中制备的化合物(7.28mmol)溶解在30ml的正丁烷中，加入3.81ml的N,N-二异丙基乙胺(21.8mmol)，并在110℃下密封并搅拌48小时。反应完成后，将所得的反应混合物冷却至室温，并稀释于乙酸乙酯，然后用水洗涤。将所得的分离的有机层用无水硫酸钠干燥，然后在减压下过滤并在减压下蒸馏。通过柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝1∶1(体积比))分离得到的残余物，从而获得1.3g的标题化合物(收率：35％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.41(s，1H)，8.31(d，1H)，8.11(d，2H)，7.51-7.26(m，5H)，7.19(m，1H)，6.48(d，1H)，3.25(s，3H)，2.97(s，3H)，2.41(s，3H)。
步骤3)1-氯-2-(甲氧基甲氧基)-4-硝基苯的制备
将4.12g的2-氯-5-硝基苯酚(23.5mmol)稀释于60ml的N,N-二甲基甲酰胺，并在15℃下缓慢加入1.68g的氢化钠(42.0mmol)，然后搅拌30分钟。在其中在15℃下缓慢加入2.18ml的氯甲基甲基醚(28.2mmol),然后在室温下搅拌16小时。反应完成后，将所得反应混合物稀释于乙酸乙酯，然后用蒸馏水洗涤。将所得的分离的有机层用无水硫酸钠干燥，然后在减压下过滤并在减压下蒸馏。通过柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝15∶1(体积比))分离得到的残余物，从而获得4.1g的标题化合物(收率：80％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.04(d，1H)，7.89(dd，1H)，7.77(dd，1H)5.47(s，2H)，3.44(s，3H)。
步骤4)1-(2-(甲氧基甲氧基)-4-硝基苯基)-4-甲基哌嗪的制备
将4.1g的从所述步骤3)中制备的化合物(18.8mmol)和3.6g的1-甲基哌嗪(35.9mmol)溶解在80ml的1,4-二恶烷中，然后加入2.18g的4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基氧杂蒽(3.76mmol)和18.4g的酸铯(56.4mmol)，并在室温下搅拌5分钟。加入422mg的乙酸钯(II)(1.88mmol)，并在100℃下搅拌8小时。当反应完成时，将所得反应混合物冷却至室温，并以填充有硅藻土的过滤器过滤，然后将滤液稀释于二氯甲烷中并用水洗涤。将所得的分离的有机层用无水硫酸钠干燥，然后在减压下过滤并在减压下蒸馏。通过柱色谱法(二氯甲烷：甲醇＝10∶1(体积比))分离得到的残余物，从而获得2.8g的标题化合物(收率：53％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.91(m，2H)，7.06(d，1H)，5.34(s，2H)，3.47(s，3H)，3.25(m，4H)，2.48(m，4H)，2.24(s，3H)。
步骤5)3-(甲氧基甲氧基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺的制备
除了使用从所述步骤4)中制备的化合物来代替所述实施例1的步骤6)的1-甲基-4-(4-硝基苯基)哌嗪之外，通过进行与实施例1的步骤6)相同的工艺，从而获得1.2g的标题化合物(收率：48％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ6.64(d，1H)，6.30(d，1H)，6.14(dd，1H)5.08(s，2H)，4.73(s，2H)，3.38(s，3H)，2.80(m，4H)，2.41(m，4H)，2.19(s，3H)。
步骤6)N-(2-((2-((3-(甲氧基甲氧基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7-对
甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺的制备
将572mg的从所述步骤2)中制备的化合物(1.13mmol)和286mg的从所述步骤5)中制备的化合物(1.13mmol)溶解在17ml的叔丁醇中，加入108mg的2--二环己基膦-2’,4’,6’-三异丙基联苯(0.23mmol)和313mg的碳酸钾(2.26mmol)，并在室温下搅拌5分钟，然后加入100mg的三(二亚苄基丙酮)二钯(O)(0.11mmol)并90℃下搅拌16小时。当反应完成时，将所得的反应混合物冷却至室温，并稀释于二氯甲烷，然后用水洗涤。将所得的分离的有机层用无水硫酸钠干燥，然后在减压下过滤并在减压下蒸馏。通过柱色谱法(二氯甲烷：甲醇＝9∶1(体积比))分离得到的残余物，从而获得630mg的标题化合物(收率：77％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.03(s，1H)，8.63(s，1H)，7.98(m，3H)，7.57(m，2H)，7.41-7.33(m，5H)，7.25(m，1H)，6.83(m，1H)，6.63(m，1H)，5.17(s，2H)，3.43(s，3H)，3.15(s，3H)，3.00(s，3H)，2.99(m，4H)，2.49(m，4H)，2.31(s，3H)，2.22(s，3H)。
步骤7)N-(2-((2-((3-(甲氧基甲氧基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7H-吡
咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺的制备
将300mg的从所述步骤6)中制备的化合物(0.42mmol)稀释于4ml的四氢呋喃：甲醇＝1：1(体积比)的混合溶剂中，并加入1ml的4N氢氧化钠水溶液，然后在室温下搅拌16小时。反应完成后，将所得反应混合物稀释于二氯甲烷，然后用蒸馏水洗涤。将所得的有机层用无水硫酸钠干燥，然后在减压下过滤并在减压下蒸馏，并通过柱色谱法(二氯甲烷：甲醇＝15∶1(体积比))分离所得的残余物，从而获得218mg的标题化合物(收率：92％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.24(s，1H)，8.70(s，1H)，8.41(m，1H)，8.17(s，1H)，7.58(m，1H)，7.60-7.34(m，3H)，7.19(m，1H)，6.94(m，1H)，6.92(d，1H)，6.23(m，1H)，5.11(s，2H)，3.42(s，3H)，3.20(s，3H)，3.09(s，3H)，2.93(m，4H)，2.49(m，4H)，2.22(s，3H)。
步骤8)N-(2-((2-((3-羟基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-
d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺的制备
将120mg的从所述步骤7)中制备的化合物(0.21mmol)稀释于2ml的二氯甲烷，并加入1ml的三氟乙酸，然后在室温下搅拌4小时。反应完成后，将所得反应混合物在减压下过滤并在减压下蒸馏，并通过柱色谱法(二氯甲烷：甲醇＝10∶1(体积比))分离所得残余物，从而获得22mg的标题化合物(收率：20％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.20(s，1H)，8.60(s，1H)，8.43(d，1H)，8.12(s，1H)，7.56(m，1H)，7.33(m，1H)，7.22(m，1H)，7.15(m，2H)，6.91(m，1H)，6.79(d，1H)，6.20(m，1H)，3.19(s，3H)，3.08(s，3H)，2.83(m，4H)，2.49(m，4H)，2.21(s，3H)；
MS(ESI+)：m/z＝523.2[M+H]+。
实施例20:
N-(2-((2-((3-氟-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺的制备
步骤1)
4-(2-氟-4-硝基苯基)-1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶的制备
将1g的5-溴-2-硝基苯甲醚(4.31mmol)和961mg的1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯(4.53mmol)稀释于N,N-二甲基甲酰胺，并加入1.8g的碳酸钾(12.9mmol)和190mg的[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(Ⅱ)(0.26mmol)，然后在90℃下搅拌1小时30分钟。当反应完成时，将所得的反应混合物冷却至室温，并稀释于乙酸乙酯，然后用蒸馏水洗涤。将所得的有机层用无水硫酸钠干燥，然后在减压下过滤并在减压下蒸馏，并通过柱色谱法(正己烷：乙酸乙酯＝4：1(体积比))分离所得的残余物，从而获得875mg的标题化合物(收率：86％)。
步骤2)
N-(2-((2-((3-氟-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-
基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺的制备
除了在步骤6)中使用通过进行所述步骤1)制备的化合物来代替进行所述实施例1的步骤5)之外，通过进行与实施例1相同的工艺来获得35mg的标题化合物(最终步骤产率：37％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.51-8.49(m，2H)，8.16(s，1H)，7.72(d，1H)，7.43(t，1H)，7.31(t，1H)，7.19-7.12(m，3H)，6.87(m，2H)，6.43(m，1H)，3.31(s，3H)，3.02(s，3H)，2.98(m，2H)，2.81(m，1H)，2.35(s，3H)，2.19(m，2H)，1.82(m，4H)；
MS(ESI+)：m/z＝524.2[M+H]+.
实施例31：
N-(2-((2-((3-氟-4-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺的制备
步骤1)
叔-丁基9甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸盐的制备
将2g的叔-丁基9甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸盐(6.88mmol)稀释于20ml的甲醇，并加入2ml的甲醛，然后在室温下搅拌1小时。在0℃下将390mg的硼氢化钠(10.3mmol)缓慢加入到反应混合物中，然后在室温下搅拌2小时。当反应完成时，将反应混合物稀释于乙酸乙酯中，然后用碳酸氢钠和蒸馏水洗涤。将所得的分离的有机层用无水硫酸钠干燥，然后在减压下过滤和在减压下蒸馏，从而获得1.45g的标题化合物(收率：78％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ3.39(m，4H)，2.65(m，4H)，2.47(s，3H)，1.67(m，4H)，1.46(s，9H)，1.44(m，4H)。
步骤2)3-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷的制备
将1.45g的从所述步骤1)中制备的化合物(5.40mmol)稀释在10ml的二氯甲烷中，并加入5ml的三氟乙酸，然后在室温下搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物在减压下蒸馏，从而获得920mg的标题化合物(收率：99％)。
步骤3)
N-(2-((2-((3-氟-4-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)氨基)-7H-
吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺的制备
除了使用从所述步骤2)中制备的化合物来代替所述实施例1的步骤5)中的-甲基-4-哌嗪之外，通过进行与实施例1相同的工艺，从而获得36mg的标题化合物(最终步骤产率：43％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.31(s，1H)，8.89(s，1H)，8.32(m，1H)，8.25(s，1H)，7.83(m，1H)，7.59(m，1H)，7.41(m，1H)，7.38(m，1H)，7.23(m，1H)，6.96(m，2H)，6.27(d，1H)，3.20(s，3H)，3.10(s，3H)，2.88(m，4H)，2.29(m，4H)，2.16(s，3H)，1.56(m，4H)，1.49(m，4H)；
MS(ESI+)：m/z＝592.3[M+H]+。
通过使用由各种螺取代的Y-H(如本申请所定义)表示的各种衍生物来代替所述实施例31的步骤1)中使用的叔-丁基9甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-羧酸盐，并通过与所述实施例31的方法相同或相似的方法分别制备下表2所示的实施例32至41的化合物。
[表2]
通过使用由表示为R2S(O)2NH(R1)(R1和R2如本申请所定义)的R1和R2取代的磺酰胺来代替所述实施例1的步骤1)中使用的N-甲基甲磺酰胺，并且使用表示为由卤素取代的Cy2-NO2和Y-H(Cy2和Y如本申请所定义)的各种衍生物来代替在步骤5)中使用的4-氟硝基苯和1-甲基-4-哌嗪，并通过与所述实施例1的方法相同或相似的方法分别制备下表3所示的实施例42至56的化合物。
[表3]
通过使用由R3取代的2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(R3如本申请所定义)来代替所述实施例1的步骤3)中使用的2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶，并且使用表示为由卤素取代的Cy2-NO2和Y-H(Cy2和Y如本申请所定义)的各种衍生物来代替在步骤5)中使用的4-氟硝基苯和1-甲基-4-哌嗪，并通过与所述实施例1的方法相同或相似的方法分别制备下表4所示的实施例57至64的化合物。
[表4]
实施例65：N-(2-((2-((3-氟-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺的制备
步骤1)2,4-二氯-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的制备
将500mg的2,4-二氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(2.66mmol)稀释在2.5ml的乙腈中，并在0℃下缓慢加入1.52g的氢化钠(2.79mmol)，然后搅拌30分钟。将180μl的碘甲烷(2.93mmol)加入到反应混合物中，然后在室温下搅拌1小时。当反应完成时，将所得混合物缓慢滴加入到冰水中，然后搅拌。将所得固体用蒸馏水洗涤，在减压下过滤并在减压下干燥，从而获得500mg的标题化合物(收率：93％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.21(s，1H)，6.63(s，1H)，3.88(s，3H)。
步骤2)
N-(2-((2-((3-氟-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-7-甲基-7H-
吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺的制备
除了使用所述步骤1)的化合物来代替所述实施例1的步骤4)的2,4-二氯-7-(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶，并使用3，3-氟-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺来代替所述实施例1的步骤7)中的4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺之外，通过进行与实施例1的步骤4)至7)相同的工艺，从而获得40mg的标题化合物(收率：47％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.51(d，1H)，8.08(s，1H)，7.82(d，1H)，7.43(t，1H)，7.30(m，1H)，7.09-7.18(m，2H)，6.90(t，1H)，6.77-6.83(m，2H)，6.39(s，1H)，3.76(s，3H)，3.46(m，2H)，3.30(s，3H)，3.02(s，3H)，2.65-2.76(m，11H)，2.38(s，3H)，1.75-1.99(m，4H)；
MS(ESI+)：m/z＝622.3[M+H]+。
实施例66：
N-(2-((2-((3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺的制备
步骤1)N-(2-((2-氯-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)苯基)-N-甲
基甲磺酰胺的制备
除了使用2,6-二氯-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤(US20160083369制备方法)来代替所述实施例的步骤4)中的2,4-二氯-7-(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶之外，通过进行与实施例1的步骤4)相同的工艺，从而获得130mg的标题化合物(收率：27％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.19(s，1H)，8.53(s，1H)，8.13(d，1H)，7.66(d，1H)，7.49(t，1H)，7.32(t，1H)，5.66(d，1H)，4.04(m，1H)，3.76(m，1H)，3.21(s，3H)，3.06(s，3H)，2.31-2.22(m，1H)，2.04(m，2H)，1.77(m，1H)，1.59(m，2H)。
步骤2)3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯胺的制备
除了使用3，4-二氟硝基苯来代替所述实施例1的步骤5)中的4-氟硝基苯之外，通过进行与实施例1的步骤5)至6)相同的工艺，从而获得4.5g的标题化合物(收率：85％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.77(t，1H)，6.34(m，2H)，4.93(s，2H)，2.81(m，4H)，2.40(m，4H)，2.18(s，3H)。
步骤3)N-(2-((2-((3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-9-(四氢-2H-吡喃-
2-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺的制备
将100mg的从所述步骤1)中制备的化合物(0.229mmol))和45mg的从所述步骤2)中制备的化合物(0.217mmol)稀释于6ml的1,4-二恶烷中，加入21mg的三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.023mmol)和29mg的(±)-2,2’-双(二苯基膦)-1,1’-联萘基(0.046mmol)，并在室温下搅拌10分钟，然后加入44mg的叔丁氧基钠(0.458mmol)并密封，在100℃下搅拌18小时。当反应完成时，将所得的反应混合物冷却至室温，并在填充有硅藻土的过滤器中以三氯甲烷：2-丙醇(3：1(体积比))的混合溶剂洗涤，在减压下过滤，然后用饱和盐水洗涤所得滤液。将所得的有机层用无水硫酸钠干燥，然后在减压下过滤并在减压下蒸馏，并通过柱色谱法(三氯甲烷：甲醇＝40∶1(体积比))分离所得的残余物，从而获得120mg的标题化合物(收率：86％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.32(s，1H)，8.63(d，1H)，8.56(s，1H)，8.18(s，1H)，7.88(d，1H)，7.64(m，1H)，7.44-7.33(m，2H)，7.21(t，1H)，6.99(t，1H)，5.58(m，1H)，4.08(m，1H)，3.71(m，1H)，3.22(s，3H)，3.13(s，3H)，2.99(m，4H)，2.58(m，4H)，2.32(m，1H)，2.30(s，3H)，2.00(m，2H)，1.70-1.62(m，3H)。
步骤4)N-(2-((2-((3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-9H-嘌呤-6-基)氨
基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺的制备
将60mg的从所述步骤3)中制备的化合物(0.098mmol)稀释于5ml的二氯甲烷，冷却至0℃并加入1.0ml的三氟乙酸，然后在室温下搅拌1小时。当反应完成时，将所得反应混合物在减压下蒸馏，然后稀释于三氯甲烷：2-丙醇(3∶1(体积比))的混合溶剂中，并依次用饱和碳酸氢钠水溶液和蒸馏水洗涤。将所得的有机层用无水硫酸钠干燥，然后在减压下过滤并在减压下蒸馏，并通过柱色谱法(三氯甲烷：甲醇＝5∶1(体积比))分离所得的残余物，从而获得15mg的标题化合物(最终步骤收率：29％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.7(s，1H)，9.19(s，1H)，8.73(d，1H)，8.51(s，1H)，7.96(s，1H)，7.89(d，1H)，7.63(d，1H)，7.43(t，1H)，7.35(dd，1H)，7.20(t，1H)，7.00(t，1H)，3.23(s，3H)，3.14(s，3H)，3.00(m，4H)，2.73(m，4H)，2.35(s，3H)；
MS(ESI+)：m/z＝526.2[M+H]+。
实施例67：
N-(2-((6-((3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺的制备
除了使用4,6-二氯-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(WO2014140065制备方法)来代替所述实施例66的步骤1中的2,6-二氯-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤之外，通过进行与实施例66相同的工艺，从而获得12mg的标题化合物(最终步骤收率：21％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.0(s，1H)，9.11(s，1H)，9.04(s，1H)，7.87(m，1H)，7.79(m，2H)，7.58(m，1H)，7.43(m，1H)，7.29(m，2H)，6.88(t，1H)，3.28(m，4H)，3.15(s，3H)，3.01(s，3H)，2.93(m，4H)，2.23(s，3H)；
MS(ESI+)：m/z＝526.2[M+H]+。
试验例1：Ba/F3 EGFR del19/T790M/C797S细胞生长抑制试验
为了确认从所述实施例1至67中获得的化合物是否对表达EGFR del19/T790M/C797S变异型的细胞表现出活性，在过表达EGFR del19/T790M/C797S变异的Ba/F3细胞株(Crown bio社)中如下确认生长抑制效果。对于细胞生长条件，使用含有10％胎牛血清(fetal bovine serum；FBS)和1％青霉素/链霉素(Gibco BRL)的RPMIMedium 1640(1x)培养基。
具体地，取出保管在液氮罐中的细胞株，在37℃下迅速溶解，并离心以除去冷冻保存培养基。将回收的细胞沉淀物(pellet)在培养基中充分混合，放入培养瓶中，并在37℃和5％二氧化碳的条件下传代培养，从而对数生长(logarithmic growth)使细胞稳定。然后，从烧瓶中取出细胞，离心除去培养基，用杜伯科磷酸缓冲盐溶液(Dulbecco’s PhosphateBuffered Saline；DPBS)洗涤，然后再次离心除去DPBS，然后用培养基稀释至1×105细胞/ml。将稀释的细胞以每孔(well)100μl分配到96孔(96-well)板中。将从所述实施例中制备的化合物分别溶解在99.5％的二甲基亚砜(以下称为DMSO，细胞培养级)中以达到10mM。将含有每种化合物的DMSO溶液在培养基中稀释至各自浓度为30μ，然后逐步稀释10倍，从而制备稀释至0.3nM的溶液(此时，最终DMSO的浓度为1％或更少)。
将50μl的每种化合物试验溶液加入到分株有细胞的96孔板中，每孔150μl中达到10μM至0.1nM的最终浓度。用试验溶液处理的细胞在37℃和5％二氧化碳的条件下培养72小时。然后，将培养细胞的96孔板在室温下适应30分钟后，将CellTiter-
发光细胞分析试剂(Luminescent Cell Assay Reagent)(CTG，Promega))分株至每孔50μl。在发光信号稳定10分钟后，用酶标仪(microplate reader)测量发光强度。
根据测量值，当从未用试验物质处理的孔的最终细胞密度值中减去初始细胞密度值并将该值置为100％时，在每种化合物抑制细胞生长50％的浓度下计算GI50值。通过使用GraphPad Prism的非线性回归(nonlinear regression)；对数[抑制]vs平衡反应分析计算每种化合物的GI50值，结果示于下表5中。
[表5]
试验例2：PC9 EGFR del19/T790M/C797S细胞生长抑制试验
为了确认从所述实施例1至67中获得的化合物是否对表达EGFR del19/T790M/C797S变异型的细胞表现出活性，在过表达EGFR del19/T790M/C797S变异的PC9细胞株(Crown bio社)中如下确认生长抑制效果。对于细胞生长条件，使用含有10％FBS和1％青霉素/链霉素(Gibco BRL)的RPMI Medium 1640(1x)培养基。
具体地，取出保管在液氮罐中的细胞株，在37℃下迅速溶解，并离心以除去冷冻保存培养基。将回收的细胞沉淀物(pellet)在培养基中充分混合，放入培养瓶中，并在37℃和5％二氧化碳的条件下传代培养，从而对数生长(logarithmicgrowth)使细胞稳定。然后，从烧瓶中取出细胞，离心除去培养基，用杜伯科磷酸缓冲盐溶液(Dulbecco’s PhosphateBuffered Saline；DPBS)洗涤，然后再次离心除去DPBS，然后用培养基稀释至1×105细胞/ml。将稀释的细胞以每孔(well)100μl分配到96孔(96-well)板中。将从所述实施例中制备的化合物分别溶解在99.5％的二甲基亚砜(以下称为DMSO，细胞培养级)中以达到10mM。将含有每种化合物的DMSO溶液在培养基中稀释至浓度为30μM，然后逐步稀释10倍，从而制备稀释至0.3nM的溶液(此时，最终DMSO的浓度为1％或更少)。
将50μl的每种化合物试验溶液加入到分株有细胞的96孔板中，每孔150μl中达到10μM至0.1nM的最终浓度。用试验溶液处理的细胞在37℃和5％二氧化碳的条件下培养72小时。然后，将培养细胞的96孔板在室温下适应30分钟后，将CellTiter-
发光细胞分析试剂(Luminescent Cell Assay Reagent)(CTG，Promega))分株至每孔50μl。在发光信号稳定10分钟后，用酶标仪(microplate reader)测量发光强度。
根据测量值，当从未用试验物质处理的孔的最终细胞密度值中减去初始细胞密度值并将该值置为100％时，在每种化合物抑制细胞生长50％的浓度下计算GI50值。通过使用GraphPad Prism的非线性回归(nonlinear regression)；对数[抑制]vs平衡反应分析计算每种化合物的GI50值，结果示于下表6中。
[表6]
试验例3：EGFR酶抑制活性评估
为了确认从所述实施例获得的化合物是否表现出EGFR正常(WT)或突变(T790M/L858R，L858R/T790M/C797S)抑制活性，进行了酶活性抑制评估。为此，使用了Z’-LYTE激酶测定试剂盒(ThermoFisher Scientific，PV3191)，使用的激酶是从ThermoFisherScientific社购买的。简单的试验方法总结如下。
将从所述实施例1至47中制备的化合物溶解在DMSO中来制成10mM溶液，并由此以1/10的倍率用含有4％DMSO的水溶液稀释至10μM至0.0001μM的浓度。并且，每种激酶通过使用激酶缓冲液(50mM HEPES(PH 7.5)、10mM MgCl2、4mM MnCl2、2mM DTT、1mM EGTA、0.01％BRIJ-35或50mM HEPES(PH 6.5)、10mM MgCl2、1mM EGTA、0.01％BRIJ-35、0.02％NaN3)稀释至浓度为7至45ng/测定。试验在384孔板(聚苯乙烯平底孔板)上进行。首先，加入5μl的稀释的化合物溶液，然后将试剂盒中所述浓度的肽底物、10μl的激酶混合物溶液和5μl的10μM至100μM的ATP溶液加至样品中并在室温下在搅拌器中进行反应60分钟。之后，分别加入10μl的显色溶液使肽底物的荧光反应60分钟，然后分别加入10μl的终溶液以终止反应。并且，使用SynergyNeo(Biotek)等的酶标仪(microplate reader)测量该板的荧光值(400nm激发滤片，445/520nm发射滤光片)。此时，根据试剂盒中的方案，与对照组相比，化合物抑制激酶反应的活性程度计算为磷酸化率的0％至100％，得出其中抑制50％活性的区间的x轴浓度，并计算出50％抑制浓度(IC50)。使用Microsoft Excel和GraphPad Prism进行每种化合物的IC50值的计算和结果分析，结果显示在下表7中。
[表7]
为了确认根据本发明的化合物是否对表达EGFR突变的细胞表现出活性，确认在过表达EGFR del19/T790M/C797S变异的Ba/F3细胞株和PC9细胞株中的增殖抑制效果(试验例1和2)。如所述表4和表5所示，对于具有EGFR del19/T790M/C797S突变的BaF3细胞株和PC9细胞株表现出非常优异的增殖抑制效果。如表4所示，作为EGFR抑制剂的第一代药物的厄洛替尼和第三代药物的奥希替尼没有表现出具有EGFR del19/T790M/C797S突变的BaF3细胞株的增殖抑制活性(GI50>1,000nM)。相反，根据本发明的化合物大多数对具有EGFR del19/T790M/C797S突变的BaF3细胞株和PC9细胞株表现出GI50 100nM或更少的优异的细胞增殖抑制效果。作为第二代药物的阿法替尼显示出抑制活性，但是这些喹唑啉骨架的不可逆抑制剂在为了抑制EGFR突变而施用的用量中同时强烈抑制EGFR WT，因此具有引起由于药理作用而引起的严重副作用(腹泻，皮肤病和体重减轻)的问题。为了评估避免由这种EGFR WT抑制引起的副作用的可能性，评估了在EGFR WT和突变中的选择性(试验例3)。如所述表6所示，根据本发明的化合物对EGFR L858R/T790M/C797S和L858R/T790M突变表现出优异的抑制效果，并且同时对EGFR WT没有表现出抑制效果，因此表现出对变具有非常高的选择性，并且确认与阿法替尼相比具有显着优越的选择性。因此，可以确认根据本发明的化合物为对于具有EGFR突变的非小细胞肺癌患者更安全和更有效的药物。
Claims (15)
1.一种由下式I表示的化合物、其溶剂化物、立体异构体或其药学上可接受的盐：
[式I]
在所述式I中，
R1和R2各自独立地选自取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基或取代或未取代的胺基；
Cy1为C3-C12芳基或C1-C12杂芳基，所述芳基或杂芳基可以具有一个或多个取代基，其选自卤素、氰基、羟基、巯基、硝基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C1-C10杂环烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、-O(CH2)a-(Q1)和由一个或多个卤素取代的的C1-C6烷氧基；
Cy2为C3-C12芳基或C1-C12杂芳基，所述芳基或杂芳基可以具有一个或多个取代基，其选自卤素、氰基、羟基、巯基、硝基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基和取代或未取代的C1-C10杂环烷基；
所述Q1选自氢、羟基、取代或未取代的胺基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C3-C10环烷基和取代或未取代的C1-C10杂环烷基；
X1、X2和X3各自独立地为-CR3-、-O-、-S-、-N-或-NR4-；
Y为-(CH2)a-N(Q2)(Q3)、-(CH2)a-O(Q2)、-(CH2)a-S(Q2)、-(CH2)a-Q2、-(CH2)a-C(＝O)(Q2)、-(CH2)a-N(Q2)C(＝O)-(Q3)或-(CH2)a-C(＝O)N(Q2)(Q3)；
所述Q2和Q3各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C12双杂环烷基、C1-C18杂三环烷基、C1-C12螺杂环烷基、C3-C12芳基和C1-C12杂芳基，并且可以具有一个或多个取代基，其选自卤素、氰基、羟基、巯基、硝基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、-(CH2)a-N(Q4)(Q5)、-(CH2)a-O(Q4)、取代或未取代的C3-C10芳基、取代或未取代的C1-C10杂芳基、取代或未取代的C3-C10环烷基和取代或未取代的C1-C10杂环烷基；
所述Q4和Q5各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基；
a为0至6的整数；
R3选自氢、卤素、氰基、羟基、巯基、硝基、取代或未取代的胺基、取代或未取代的酰胺基、取代或未取代的酯基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基和由一个或多个卤素取代的C1-C6烷氧基；
R4为氢或取代或未取代的C1-C6烷基；以及
所述取代基可以各自独立地选自卤素、氰基、羟基、巯基、氧基、硝基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C3-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C3-C10环烷氧基、C3-C10芳氧基、C3-C10芳硫基、C1-C10杂芳氧基、C1-C10杂芳硫基、C3-C10芳基和C1-C10杂芳基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中，
X1为-CH-、-O-、-S-、-N-或-NH-；
X2为-CH-或-N-；
X3为-CR3-、-O-、-S-、-N-或-NR4-；
R3选自氢、卤素、氰基、羟基、巯基、硝基、取代或未取代的胺基、取代或未取代的酰胺基、取代或未取代的酯基、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基或由一个或多个卤素取代的C1-C6烷氧基；以及
R4为氢或C1-C6烷基。
3.如权利要求1所述的化合物，其中，
X1为-CH-或-NH-；
X2为-CH-或-N-；
X3为-CR3-、-O-、-S-或-N-；以及
R3为氢、卤素、氰基或C1-C6烷基。
4.如权利要求1所述的化合物，其中，
R1和R2各自独立地选自取代或未取代的C1-C6烷基或取代或未取代的C3-C10环烷基；
Cy1为苯基或吡啶；
Cy2为苯基、吡啶或吡唑并，并可以具有选自羟基、卤素,和C1-C6烷基的一种或多种的取代基。
5.如权利要求1所述的化合物，其中，
Y为-(CH2)a-Q2、-N(Q2)(Q3)、-N(Q2)C(＝O)-(Q3)或-C(＝O)N(Q2)(Q3)；
所述Q2和Q3各自独立地选自氢、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、C1-C12双杂环烷基、C1-C12螺杂环烷基、C3-C12芳基、C1-C12杂芳基，并可以具有一个或多个取代基，其选自卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、-(CH2)a-N(Q4)(Q5)、-(CH2)a-O(Q4)、取代或未取代的C3-C10环烷基和取代或未取代的C1-C10杂环烷基；以及
所述Q4和Q5各自独立地选自氢或C1-C6烷基。
6.如权利要求1所述的化合物，其中，由所述式I表示的化合物选自以下1)至67)的化合物：
1)N-甲基-N-(2-((2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)甲磺酰胺；
2)N-甲基-N-(2-((2-((2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)甲磺酰胺；
3)N-(2-((2-((2-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺；
4)N-(2-((2-((3-羟基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺；
5)N-甲基-N-(2-((2-((3-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)甲磺酰胺；
6)N-(2-((2-((3-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺；
7)N-(2-((2-((3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺；
8)N-(2-((2-((3-氟-4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺；
9)N-(2-((2-((3-氟-4-(4-异丙基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺；
10)N-(2-((2-((3-氟-4-(4-丙基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺；
11)N-(2-((2-((3-氟-4-(4-环丙基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺；
12)N-(2-((2-((3-氟-4-吗啉代苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺；
13)N-(2-((2-((3-氟-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺；
14)N-(2-((2-((3-氟-4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺；
15)N-(2-((2-((3-氟-4-(4-(4-异丙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺；
16)N-(2-((2-((3-氟-4-(4-(4-丙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺；
17)N-(2-((2-((3-氟-4-(4-(4-环丙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺；
18)N-(2-((2-((3-氟-4-(4-吗啉代哌啶-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺；
19)N-(2-((2-((3-氟-4-(4-(4-(氧杂环丁-3-基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺；
20)N-(2-((2-((3-氟-4-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺；
21)N-(2-((2-((4-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺；
22)N-(2-((2-((4-(哌啶-1-基)-3-氟苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺；
23)N-(2-((2-((3-氟-4-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺；
24)N-(2-((2-((3-氟-4-((1-甲基哌啶-4-基)氨基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺；
25)N-(2-((2-((3,5-二氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺；
26)N-(2-((2-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)-3,5-二氟苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺；
27)N-(2-((2-((2,3-二氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺；
28)N-(2-((2-((2,3-二氟-4-(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺；
29)N-甲基-N-(2-((2-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)甲磺酰胺；
30)N-甲基-N-(2-((2-((6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)甲磺酰胺；
31)N-(2-((2-((3-氟-4-(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺；
32)N-(2-((2-((4-(9-乙基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-3-氟苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲磺酰胺；
33)N-(2-((2-((3-氟-4-(2-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺；
34)N-(2-((2-((3-氟-4-(2-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺；
35)N-(2-((2-((3-氟-4-(8-甲基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-2-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺；
36)N-(2-((2-((3-氟-4-(6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺；
37)N-(2-((2-((3-氟-4-(7-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺；
38)N-(2-((2-((3-氟-4-(6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺；
39)N-(2-((2-((3-氟-4-(3-氧杂-9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺；
40)N-(2-((2-((3-氟-4-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺；
41)N-(2-((2-((3-氟-4-((3aR,6aS)-5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺；
42)N-(2-((2-((3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)甲磺酰胺；
43)N-乙基-N-(2-((2-((3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)甲磺酰胺；
44)N-(2-((2-((3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-异丙基甲烷甲磺酰胺；
45)N-环丙基-N-(2-((2-((3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)甲磺酰胺；
46)N-(2-((2-((3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基乙烷磺酰胺；
47)N-(2-((2-((3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基丙烷-2-磺酰胺；
48)N-(2-((2-((3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基环丙烷磺酰胺；
49)N-(2-((2-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-氟苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)甲磺酰胺；
50)N-乙基-N-(2-((2-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-氟苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)甲磺酰胺；
51)N-(2-((2-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-氟苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基乙烷磺酰胺；
52)N-乙基-N-(2-((2-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-氟苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙磺酰胺；
53)N-(2-((2-((4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)甲磺酰胺；
54)N-(2-((2-((4-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-3-氟苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基乙烷磺酰胺；
55)N-乙基-N-(2-((2-((4-(9-乙基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-3-氟苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)甲磺酰胺；
56)N-(2-((2-((4-(2-乙基-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-氟苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基乙烷磺酰胺；
57)N-(2-((5-氯-2-((3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺；
58)N-(2-((5-氯-2-((2,3-二氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺；
59)N-(2-((5-氯-2-((6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺；
60)N-(2-((2-((3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺；
61)N-(2-((5-
-2-((3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺；
62)N-(2-((5-氟-2-((3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺；
63)N-(2-((2-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)-3-氟苯基)氨基)-5-氟-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺
64)N-(2-((5-氟-2-((3-氟-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺
65)N-(2-((2-((3-氟-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基)-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺
66)N-甲基-N-(2-((2-((1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-
-4-基)氨基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)甲磺酰胺；
67)N-(2-((2-((3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)苯基)-N-甲基甲磺酰胺。
7.一种用于预防或治疗癌症的药物组合物，其包括根据权利要求1至6中任一项所述的化合物作为有效成分。
8.如权利要求7所述的药物组合物，其中，所述癌症具有EGFR突变。
9.如权利要求8所述的药物组合物，其中，所述EGFR突变为激活EGFR突变(activatingEGFR mutation)、诱发对EGFR抑制剂的抗性的突变或其组合。
10.如权利要求9所述的药物组合物，其中，所述激活EGFR突变为del19、L858R或其组合。
11.如权利要求9所述的药物组合物，其中，所述诱发对EGFR抑制剂的抗性的突变为T790M、C797S或其组合。
12.如权利要求7所述的药物组合物，其中，具有EGFR突变的癌症为具有C797S突变的癌症。
13.如权利要求7所述的药物组合物，其中，所述癌症选自肺癌、肝癌、食道癌、胃癌、结肠癌、小肠癌、胰脏癌、黑素瘤、乳癌、口腔癌、脑肿瘤、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾癌、子宫颈癌、肉瘤、前列腺癌，尿道癌、膀胱癌、睾丸癌、血液癌、淋巴瘤、皮肤癌、牛皮癣和纤维腺瘤。
14.如权利要求7所述的药物组合物，其中，所述癌症为非小细胞肺癌。
15.如权利要求7所述的药物组合物，其中，所述药物组合物制成片剂、丸剂、散剂、胶囊剂、糖浆、乳液或微乳液的形式。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR20180113083 | 2018-09-20 | ||
| KR10-2018-0113083 | 2018-09-20 | ||
| KR10-2019-0098931 | 2019-08-13 | ||
| KR1020190098931A KR102377007B1 (ko) | 2018-09-20 | 2019-08-13 | 상피세포 성장인자 수용체 돌연변이 저해 효과를 갖는 신규 융합 피리미딘 골격 설폰아마이드 유도체 |
| PCT/KR2019/012207 WO2020060268A1 (ko) | 2018-09-20 | 2019-09-20 | 상피세포 성장인자 수용체 돌연변이 저해 효과를 갖는 신규 융합 피리미딘 골격 설폰아마이드 유도체 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN112739701A true CN112739701A (zh) | 2021-04-30 |
| CN112739701B CN112739701B (zh) | 2024-02-13 |
Family
ID=70003429
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201980062074.9A Active CN112739701B (zh) | 2018-09-20 | 2019-09-20 | 具有表皮生长因子受体突变的抑制效果的融合嘧啶骨架磺酰胺衍生物 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20210380589A1 (zh) |
| KR (1) | KR102377007B1 (zh) |
| CN (1) | CN112739701B (zh) |
Citations (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20130079324A1 (en) * | 2011-09-22 | 2013-03-28 | Pfizer Inc. | Pyrrolopyrimidine and purine derivatives |
| US20130281438A1 (en) * | 2011-01-07 | 2013-10-24 | Centaurus Biopharma Co., Ltd. | 2,4-DIAMINO-6,7-DIHYDRO-5H-PYRROLO[2,3]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS FAK/Pyk2 INHIBITORS |
| US20140296216A1 (en) * | 2011-06-10 | 2014-10-02 | Guangzhou Institute Of Biomedicine And Health, Chinese Academy Of Sciences | Pyrimido[4,5-d]pyrimidinyl compounds, pharmaceutical compositions and uses thereof |
| CN105884695A (zh) * | 2015-02-13 | 2016-08-24 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 杂环衍生物类酪氨酸激酶抑制剂 |
| EP3290420A1 (en) * | 2015-04-29 | 2018-03-07 | Xiamen University | Pyrimidine pyrrole compound, preparation method therefor, pharmaceutical composition, and uses thereof |
| WO2018098561A1 (en) * | 2016-12-01 | 2018-06-07 | Aptose Biosciences Inc. | Fused pyrimidine compounds as brd4 and jak2 dual inhibitors and methods for use thereof |
| US20180290984A1 (en) * | 2015-10-13 | 2018-10-11 | H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. | Brd4-kinase inhibitors as cancer therapeutics |
| WO2019067699A1 (en) * | 2017-09-28 | 2019-04-04 | Metabolon, Inc. | COMPOUNDS, REAGENTS AND USES THEREOF |
| WO2019112344A1 (ko) * | 2017-12-07 | 2019-06-13 | 주식회사 온코빅스 | 암세포 성장 억제 효과를 나타내는 신규한 피리미딘 유도체 및 그를 포함하는 약제학적 조성물 |
| CN111386266A (zh) * | 2017-12-07 | 2020-07-07 | 昂科比克斯有限公司 | 具有抑制癌细胞生长作用的新型嘧啶衍生物及包含其的药物组合物 |
-
2019
- 2019-08-13 KR KR1020190098931A patent/KR102377007B1/ko active IP Right Grant
- 2019-09-20 CN CN201980062074.9A patent/CN112739701B/zh active Active
- 2019-09-20 US US17/278,017 patent/US20210380589A1/en active Pending
Patent Citations (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20130281438A1 (en) * | 2011-01-07 | 2013-10-24 | Centaurus Biopharma Co., Ltd. | 2,4-DIAMINO-6,7-DIHYDRO-5H-PYRROLO[2,3]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS FAK/Pyk2 INHIBITORS |
| US20140296216A1 (en) * | 2011-06-10 | 2014-10-02 | Guangzhou Institute Of Biomedicine And Health, Chinese Academy Of Sciences | Pyrimido[4,5-d]pyrimidinyl compounds, pharmaceutical compositions and uses thereof |
| US20130079324A1 (en) * | 2011-09-22 | 2013-03-28 | Pfizer Inc. | Pyrrolopyrimidine and purine derivatives |
| CN105884695A (zh) * | 2015-02-13 | 2016-08-24 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 杂环衍生物类酪氨酸激酶抑制剂 |
| EP3290420A1 (en) * | 2015-04-29 | 2018-03-07 | Xiamen University | Pyrimidine pyrrole compound, preparation method therefor, pharmaceutical composition, and uses thereof |
| US20180290984A1 (en) * | 2015-10-13 | 2018-10-11 | H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. | Brd4-kinase inhibitors as cancer therapeutics |
| WO2018098561A1 (en) * | 2016-12-01 | 2018-06-07 | Aptose Biosciences Inc. | Fused pyrimidine compounds as brd4 and jak2 dual inhibitors and methods for use thereof |
| WO2019067699A1 (en) * | 2017-09-28 | 2019-04-04 | Metabolon, Inc. | COMPOUNDS, REAGENTS AND USES THEREOF |
| WO2019112344A1 (ko) * | 2017-12-07 | 2019-06-13 | 주식회사 온코빅스 | 암세포 성장 억제 효과를 나타내는 신규한 피리미딘 유도체 및 그를 포함하는 약제학적 조성물 |
| CN111386266A (zh) * | 2017-12-07 | 2020-07-07 | 昂科比克斯有限公司 | 具有抑制癌细胞生长作用的新型嘧啶衍生物及包含其的药物组合物 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR102377007B1 (ko) | 2022-03-22 |
| US20210380589A1 (en) | 2021-12-09 |
| CN112739701B (zh) | 2024-02-13 |
| KR20200033725A (ko) | 2020-03-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3712151B1 (en) | (s)-1'-(8-((2-amino-3-chloropyridin-4-yl)thio)imidazo[1,2-c]pyrimidin-5-yl)-5,7-dihydrospiro[cyclopenta[b]pyridine-6,4'-piperidine]-5-amine as shp2 inhibitor for the treatment of cancer | |
| RU2617405C2 (ru) | Пиридоновые и азапиридоновые соединения и способы применения | |
| KR20230142465A (ko) | 아자퀴나졸린 범-KRas 저해제 | |
| WO2021169990A1 (zh) | 用于癌症治疗的kras抑制剂 | |
| JP2021528467A (ja) | ハンチントン病を処置するためのヘテロ環式およびヘテロアリール化合物 | |
| EP4100381A1 (en) | Substituted 1,1'-biphenyl compounds and methods using same | |
| CN113754682B (zh) | 具有大环结构的化合物及其用途 | |
| TW202220994A (zh) | 雙環化合物，包含其的藥物組合物及其用途 | |
| JP2021506977A (ja) | ホスファチジルイノシトールリン酸キナーゼ阻害剤としてのクロメノピリジン誘導体 | |
| WO2023091726A1 (en) | Inhibitors of cyclin‑dependent kinase 12 (cdk12) | |
| KR20220085735A (ko) | 아이소옥사졸리딘 유도체 화합물 및 이의 용도 | |
| AU2022217319A1 (en) | Tricyclic compounds and uses thereof | |
| WO2023041049A1 (zh) | 作为sos1抑制剂的杂环化合物及其用途 | |
| TW202400581A (zh) | 驅動蛋白kif18a抑制劑及其應用 | |
| CN112739701B (zh) | 具有表皮生长因子受体突变的抑制效果的融合嘧啶骨架磺酰胺衍生物 | |
| EP3842435A1 (en) | Novel sulfonamide derivative with fused pyrimidine skeleton, having epidermal growth factor receptor mutation inhibitory effect | |
| CN113966336B (zh) | 三环类化合物及其用途 | |
| RU2781100C1 (ru) | Соединения со спиро- и ароматическими кольцами и их применение | |
| EP4342895A1 (en) | Heteroaryl derivative compound and use thereof | |
| WO2023192502A1 (en) | Spirobicyclic compounds | |
| TW202339749A (zh) | Ｔｙｋ２抑制劑及其組合物和方法 | |
| WO2024044570A1 (en) | Compounds and methods for modulating her2 | |
| WO2024091370A1 (en) | 5,6-fused bicyclic heteroaromatic compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |