KR20200143417A

KR20200143417A - Shp2 억제제 조성물, 암을 치료하는 방법 및 shp2 돌연변이를 갖는 대상체를 확인하는 방법

Info

Publication number: KR20200143417A
Application number: KR1020207032251A
Authority: KR
Inventors: 데이빗 이. 윌데스; 카를로스 스탈헛-에스피노사; 로버트 제이. 니콜스
Original assignee: 레볼루션 메디슨즈, 인크.
Priority date: 2018-04-10
Filing date: 2019-04-09
Publication date: 2020-12-23
Also published as: TW201946627A; MX2020010719A; CO2020012588A2; IL277783B1; WO2019199792A1; AU2019251207A1; BR112020020743A2; US20210154190A1; CN112203689A; SG11202009793TA; CA3096535A1; JP2021521155A; EP3773590A1; IL277783A

Abstract

본 발명은 SHP2의 알로스테릭 억제제를 사용하여 SHP2 유전자에서의 돌연변이와 관련된 질환 또는 장애를 치료하는 방법 및 SHP2의 알로스테릭 억제제에 감수성 또는 저항성인 대상체를 확인하기 위한 방법 및 진단학적 시험을 제공한다. 특히, 본 발명은 진단학적 사용 및 치료학적 사용을 위한 SHP2의 알로스테릭 억제제 민감성 돌연변이 및 알로스테릭 억제제 저항성 돌연변이를 제공한다.

Description

SHP2 억제제 조성물, 암을 치료하는 방법 및 SHP2 돌연변이를 갖는 대상체를 확인하는 방법

관련 출원의 상호 참조

본 출원은 2018년 4월 10일에 출원된 미국 가출원 제62/655,648호의 이익을 주장하며, 그 전체 내용은 본원에 참고로 포함된다.

서열 목록에 관한 성명

본원과 연관된 서열 목록은 종이 사본 대신에 텍스트 형식으로 제공되고, 본원에 참고로 본 명세서에 포함된다. 서열 목록을 함유하는 텍스트 파일의 명칭은 REME_010_01WO_ST25.txt이다. 텍스트 파일은 5.75 KB이고, 2019년 3월 27일에 생성되었고, EFS 웹을 통해 전자로 제출되었다.

기술분야

본 발명은 단백질 티로신 포스파타제 SHP2의 억제제에 의해 질환 또는 장애(예를 들어, 암 또는 유전성 발달 장애)를 치료하는 방법에 관한 것이다. 구체적으로는, 본 발명은 알로스테릭 SHP2 억제제에 의한 치료를 위한 후보인 것으로 확인된 대상체에서의 질환 또는 장애(예컨대 암, 또는 유전성 발달 장애)를 치료하는 방법에 관한 것이다.

SHP2는 증식, 분화, 세포 주기 유지 및 이동을 비롯한 여러 세포 기능에 기여하는, PTPN11 유전자에 의해 암호화된 비수용체 단백질 티로신 포스파타제이다. SHP2는 RAS-미토겐-활성화 단백질 키나제(MAPK), JAK-STAT 및/또는 포스포이노시톨 3-키나제-AKT 경로를 통한 신호전달에 관여한다.

SHP2는 두 개의 N-말단 Src 동족체 2 도메인(N-SH2 및 C-SH2), 촉매성 도메인(PTP) 및 C-말단 꼬리를 갖는다. 두 개의 SH2 도메인은 SHP2의 세포이하 국재화 및 기능적 조절을 제어한다. 이 분자는 N-SH2 및 PTP 도메인 둘 다로부터의 잔기가 관여된 결합망에 의해 안정화된 비활성의 자가억제된 입체구조로 존재한다. 예를 들어, RTK를 통해 작용하는 성장 인자 또는 사이토카인에 의한, 자극은 촉매 부위를 노출시켜 SHP2의 효소적 활성화를 가져온다.

PTPN11 유전자의 돌연변이 및 그에 따른 SHP2의 돌연변이는 몇몇 인간 발달 질환, 예컨대 누난 증후군(Noonan Syndrome) 및 레오파드 증후군(LEOPARD Syndrome)뿐만 아니라 인간 암, 예컨대 연소형 골수단구성 백혈병, 신경모세포종, 흑색종, 급성 골수성 백혈병 및 유방암, 폐암 및 대장암에서 확인되었다. 이러한 돌연변이 중 일부는 SHP2의 자동억제된 형태를 불안정화시키고, SHP2의 자동 활성화 또는 개선된 성장 인자-유도 활성화를 촉진시킨다.

따라서, SHP2는 암을 포함하는 다양한 질병의 치료를 위한 신규 치료법 개발에 있어 매우 매력적인 표적에 해당한다. RNAi 기술을 사용한 SHP2 발현의 녹다운 또는 알로스테릭 소분자 억제제에 의한 SHP2의 억제가 암 세포 성장을 유도하는 데 관련된 다양한 RTK로부터의 신호전달을 방해한다. (Chen, Ying-Nan P. 148 Nature Vol 535 7 July 2016 at pg. 151).

그러나, 알로스테릭 SHP2 억제제가 돌연변이체 SHP2가 활성화 상태일 때 임상적으로 관련된 SHP2 돌연변이체에 대한 효력의 감소를 나타내는 것으로 이전에 개시되었다. 따라서, 돌연변이체 SHP2를 함유하는 세포와 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법, 및 대상체를 SHP2 억제제에 감수성 또는 저항성인 것으로 확인하는 방법, 및 이에 대한 진단학적 시험에 대한 충족되지 않은 필요성이 존재한다.

본 발명은 알로스테릭 SHP2 억제제에 의한 치료를 위한 후보인 것으로 결정된 소정의 대상체 하위집단에서 질환 또는 장애(예컨대, 암 또는 유전성 발달 장애)를 치료하는 방법에 관한 것이다.

일 양태에서, 본 발명은 돌연변이체 SHP2를 함유하는 세포와 연관된 질환 또는 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 알로스테릭 SHP2 억제제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 돌연변이체 SHP2는 알로스테릭 억제제 민감성 돌연변이를 포함한다. 상기 방법의 구현예에서, 알로스테릭 억제제 민감성 돌연변이는 F285S, L262R, S189A, D61G, E69K, T73I 또는 Q506P이다. 상기 방법의 구현예에서, 세포는 SHP2의 알로스테릭 억제제 저항성 돌연변이에 음성이다. 상기 방법의 구현예에서, 알로스테릭 억제제 저항성 돌연변이는 E76K, P491S 또는 S502P이다.

일 양태에서, 본 발명은 SHP2 억제제에 감수성인 SHP2 돌연변이를 갖는 대상체를 확인하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 SHP2 돌연변이에 대해 대상체로부터의 생물학적 샘플을 유전자형분석하는 단계를 포함하고, 대상체는 SHP2 돌연변이가 알로스테릭 억제제 민감성 돌연변이를 포함하면 SHP2 억제제에 감수성인 것으로 확인된다. 상기 방법의 구현예에서, 알로스테릭 억제제 민감성 돌연변이는 F285S, L262R, S189A, D61G, E69K, T73I 또는 Q506P이다.

일 양태에서, 본 발명은 대상체를 알로스테릭 SHP2 억제제에 저항성인 것으로 확인하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 SHP2 돌연변이에 대해 대상체로부터의 생물학적 샘플을 유전자형분석하는 단계를 포함하고, 대상체는 SHP2 돌연변이가 알로스테릭 억제제 저항성 돌연변이를 포함하면 SHP2 억제제에 저항성인 것으로 확인된다. 상기 방법의 구현예에서, 알로스테릭 억제제 저항성 돌연변이는 E76K, P491S 또는 S502P이다.

일 양태에서, 본 발명은 SHP2의 알로스테릭 억제제 민감성 돌연변이에 특이적인 핵산 프로브를 포함하는 알로스테릭 SHP2 억제제 민감도에 대한 진단학적 시험을 제공한다. 진단학적 방법의 구현예에서, 알로스테릭 억제제 민감성 돌연변이는 F285S, L262R, S189A, D61G, E69K, T73I 또는 Q506P이다.

도 1은 펩타이드 결합, 돌연변이 및 억제제 결합에 의한 활성화/억제에 대한 단순한 평형 모델을 보여준다.
도 2는 야생형 SHP2를 억제하는 효력에 대해 작도된 비활성화된 돌연변이체 SHP2를 억제하는 각각의 화합물의 효력을 보여준다.
도 3은 펩타이드 활성화된 야생형 SHP2를 억제하는 효력에 대해 작도된 펩타이드 활성화된 돌연변이체 SHP2를 억제하는 각각의 화합물의 효력을 보여준다.
도 4는 비활성화된 생화학적 실험과 펩타이드 활성화된 생화학적 실험 사이의 야생형 SHP2의 억제에 대한 효력의 무시할만한 이동을 보여준다.
도 5는 활성화 펩타이드(NsCs, 0.5 μM)의 첨가가 WT SHP2에 대한 억제제 효력에 대한 무시할만한 효과 및 돌연변이체 S189A(도 5a), F285C(도 5b), D61G(도 5c) 및 E76K(도 5d)에 대한 변하는 효과를 갖는다는 것을 보여준다.
도 6은 SHP2 돌연변이체에 대한 동질유전자 세포주의 생성 및 SHP2 억제에 대한 세포 검정에서의 이의 사용을 보여준다.
도 7은 다양한 농도의 화합물 B에서의 다양한 돌연변이체 SHP2에 대한 EGF 유도된 pERK 활성을 보여준다.
도 8은 활성화된 SHP2로부터의 생화학적 데이터가 비활성화된 SHP2로부터의 생화학적 데이터보다 세포 민감도의 더 양호한 예측자라는 것을 보여준다. 도 8a는 활성화된 SHP2에 대해 세포 pIC₅₀에 대해 작도된 생화학적 pIC₅₀을 도시한다. 도 8b는 비활성화된 SHP2에 대해 세포 pIC₅₀에 대해 작도된 생화학적 pIC₅₀을 도시한다.

본 발명의 상세한 내용은 아래의 첨부된 설명에 기재되어 있다. 본원에 기술된 것과 유사하거나 동등한 방법 및 재료가 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 예시적인 방법 및 재료를 이하 설명한다. 본 발명의 다른 특징, 목적, 및 이점은 상세한 설명 및 청구범위로부터 명백해질 것이다. 명세서 및 첨부된 청구범위에서, 단수형은 문맥에서 명백히 달리 지시하지 않는 한 복수형도 포함한다. 달리 정의하지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는, 본 발명이 속한 분야의 통상의 기술을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 인용된 모든 특허 및 공보는 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.

일반적인 방법

본 발명의 실시는 달리 나타내지 않는 한 세포 배양, 분자 생물학(재조합 기법을 포함함), 미생물학, 세포 생물학, 생화학 및 면역학의 통상적인 기법을 사용할 것이며, 이러한 기법은 당업자의 기술 범위 내에 충분히 있다. 이러한 기술들은 Molecular Cloning: A Laboratory Manual, third edition (Sambrook et al., 2001) Cold Spring Harbor Press; Oligonucleotide Synthesis (P. Herdewijn, ed., 2004); Animal Cell Culture (R. I. Freshney), ed., 1987); Methods in Enzymology (Academic Press, Inc.); Handbook of Experimental Immunology (D. M. Weir & C. C. Blackwell, eds.); Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells (J. M. Miller & M. P. Calos, eds., 1987); Current Protocols in Molecular Biology (F. M. Ausubel et al., eds., 1987); PCR : The Polymerase Chain Reaction, (Mullis et al., eds., 1994); Current Protocols in Immunology (J. E. Coligan et al., eds., 1991); Short Protocols in Molecular Biology (Wiley and Sons, 1999); Manual of Clinical Laboratory Immunology (B. Detrick, N. R. Rose, and J. D. Folds eds., 2006); Immunochemical Protocols (J. Pound, ed., 2003); Lab Manual in Biochemistry: Immunology and Biotechnology (A. Nigam and A. Ayyagari, eds. 2007); Immunology Methods Manual: The Comprehensive Sourcebook of Techniques (Ivan Lefkovits, ed., 1996); Using Antibodies: A Laboratory Manual (E. Harlow and D. Lane, eds.,1988); 및 기타들과 같은 문헌들에 충분히 설명된다.

정의

달리 정의하지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는, 본 발명이 속한 분야의 통상의 기술을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 비록 본원에 기술되는 것과 유사하거나 균등한 임의의 방법 및 재료가 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 바람직한 방법 및 재료가 기술된다. 본 발명의 목적을 위해, 하기 용어들이 아래에 정의된다.

관사 "a" 및 "an"은 이 관사의 1개 또는 1개 초과(즉, 적어도 1개)의 문법적 객체를 지칭하고자 본 발명에서 사용된다. 예로서, "요소"는 1개의 요소 또는 1개 초과의 요소를 의미한다.

용어, "및/또는"은 달리 지시되지 않는 한 "및" 또는 "또는"을 의미하고자 본 발명에서 사용된다.

본 명세서의 전반에 걸쳐, 문맥상 다르게 요구되지 않는 한, 용어 "포함한다" 및 "포함하는"은 다른 임의의 단계 또는 요소 또는 단계들 또는 요소들의 군을 배제하지 않고 언급된 단계 또는 요소 또는 단계들 또는 요소들의 군을 포함하는 것을 의미한다는 것을 이해할 것이다. "로 구성되는"은 "로 구성되는"이라는 구절 앞에 오는 것을 모두 포함하며, 이들로 제한되는 것을 의미한다. 따라서, "로 구성되는"이라는 구절은 열거된 요소가 필요하거나 필수적이며, 다른 요소가 존재할 수 없음을 나타낸다. "본질적으로 구성되는"은 이 구절 앞에 열거된 임의의 요소를 포함하는 것을 의미하며, 열거된 요소에 대해 본 명세서에 명시된 활동 또는 작용을 방해하거나 기여하지 않는 다른 요소로 제한된다. 따라서, "본질적으로 구성되는"이라는 구절은 열거된 요소가 필요하거나 필수적이지만, 다른 요소는 선택적이며, 열거된 요소의 활동 또는 작용에 실질적으로 영향을 미치는지의 여부에 따라 존재할 수 있거나 존재하지 않을 수 있음을 나타낸다.

용어 "예를 들어"는 예를 들어서 나타내고자 할 때 사용되며, 다른 임의의 단계 또는 요소 또는 단계들 또는 요소들의 군을 배제하지 않고 언급된 단계 또는 요소 또는 단계들 또는 요소들의 군을 포함하는 것을 의미한다는 것을 이해할 것이다.

"선택적인" 또는 "선택적으로"는 이후에 설명되는 사건 또는 상황이 발생할 수 있거나 발생하지 않을 수 있다는 점, 그리고 이 설명은 사건 또는 상황이 발생하는 경우 및 그렇지 않은 경우를 포함한다는 점을 의미한다. 예를 들어, "선택적으로 치환된 아릴"은 본원에 정의된 바와 같은 "아릴" 및 "치환된 아릴" 둘 다를 포괄한다. 당업자라면, 1개 이상의 치환기를 함유하는 임의의 기와 관련하여, 그러한 기가 입체구조적으로 불가능하고/하거나, 합성적으로 실현 불가능하고/하거나, 본질적으로 불안정한 임의의 치환 또는 치환 패턴을 도입하고자 하려는 것이 아님을 이해할 것이다.

본 발명에 사용된 용어 "투여하다", "투여하는" 또는 "투여"는 개시된 화합물 또는 개시된 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 조성물을 대상체에 직접적으로 투여하는 것, 또는 대상체의 신체 내에서 동등한 양의 활성 화합물을 형성할 수 있는, 화합물의 전구약물 유도체 또는 유사체 또는 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 조성물을 대상체에 투여하는 것을 지칭한다.

본 발명에 사용된 용어 "담체"는 담체, 부형제 및 희석제를 포함하며, 약제를 대상체의 신체의 한 기관, 또는 일부로부터 신체의 또 다른 기관, 또는 일부로 운반하거나 수송하는 데 관여하는, 물질, 조성물 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 의미한다.

용어 "화합물 A", "Cmp A", "화합물 1" 및 "Cmp 1"은 하기 구조를 갖는 RMC-0693943(본원에서 "RMC-3943"으로 축약됨)을 지칭하도록 본원에서 상호교환적으로 사용된다:

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용어 "화합물 B", "Cmp B", "화합물 21" 및 "Cmp 21"은 하기 구조를 갖는 RMC-0694550(본원에서 "RMC-4550"으로 축약됨)을 지칭하도록 본원에서 상호교환적으로 사용된다:

용어 "화합물 C" 및 "Cmp C"는 화합물 A 및 화합물 B와 유사한 구조의 알로스테릭 SHP2 억제제 화합물을 지칭하기 위해 본원에서 상호교환적으로 사용된다. 화합물 C는 PCT/US2017/041577호(WO 2018/013597호)(그 전체가 본원에 참고로 포함됨)에 개시되어 있다.

용어 SHP099는 하기 구조를 갖는 SHP2 억제제를 지칭한다:

용어 "장애"는, 달리 명시되지 않는 한, 본 발명에서 용어 질병, 병태 또는 병을 의미하며, 이들 용어와 상호교환적으로 사용된다.

"유효량"은 화합물과 관련하여 사용되는 경우, 본 설명에 기술된 바와 같이, 대상체에서 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 데 효과적인 양이다.

용어 "억제제"는 생체분자(예를 들어, 단백질, 핵산)가 반응을 완료 또는 개시하는 것을 방지하는 화합물을 의미한다. 억제제는 경쟁적, 무경쟁적 또는 비경쟁적 수단에 의해 반응을 억제할 수 있다. 예시적인 억제제는 핵산, DNA, RNA, shRNA, siRNA, 단백질, 단백질 모방체, 펩타이드, 펩티도미메틱, 항체, 소분자, 화학물질, 효소, 수용체, 또는 예를 들어, 신호전달에 관여하는 다른 단백질의 결합 부위를 모방하는 유사체, 치료제, 약제학적 조성물, 약물 및 이들의 조합을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 일부 구현예에서, 억제제는 비제한적인 예로서 세포내 기능성 단백질의 양을 감소시키는 siRNA를 포함하는 핵산 분자일 수 있다. 따라서, 특정 단백질, 예를 들어 SHP2를 "억제할 수 있는" 것으로 언급된 화합물은 임의의 이러한 억제제를 포함한다.

용어 "알로스테릭 억제제"는 효소의 활성 부위 이외의 부위에서 SHP2에 대한 결합을 통해 SHP2를 억제할 수 있는 소분자 화합물을 의미한다. 본원에 개시된 예시적인 알로스테릭 SHP2 억제제는 제한 없이 (i) 화합물 A; (ii) 화합물 B; (iii) 화합물 C; (iv) SHP099; (v) 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 I-V1, 화학식 I-V2, 화학식 I-W, 화학식 I-X, 화학식 I-Y, 화학식 I-Z, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 IV-X, 화학식 IV-Y, 화학식 IV-Z, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX 및 화학식 X 중 어느 하나의 알로스테릭 SHP2 억제제 화합물; (vi) TNO155; (vii) 국제 PCT 출원 PCT/US2017/041577호(WO2018013597호)에 개시된 SHP2 억제제(본원에 그 전체가 참고로 포함됨); (viii) 본원에 개시된 표 A1로부터의 화합물; (ix) 본원에 개시된 표 A2로부터의 화합물; 및 (x) 이들의 조합을 포함한다.

용어 "조절하는"은 대조군과 비교하여 일반적으로 통계학적으로 유의미하거나 생리학적으로 유의미한 양으로 "증가시키는", "향상시키는" 또는 "자극하는" 및 "줄이는" 또는 "감소시키는" 것을 포함한다. "증가한", "자극된" 또는 "향상된" 양은 일반적으로 "통계학적으로 유의미한" 양이고, 조성물 없이(예를 들어, 작용제 또는 화합물의 부재 하에) 생성되거나 대조군 조성물, 샘플 또는 시험 대상체에 의해 생성된 양의 1.1배, 1.2배, 2배, 3배, 4배, 5배, 6배, 7배, 8배, 9배, 10배, 15배, 20배, 30배 이상의 배수(예를 들어, 500배, 1000배)(1과 1 초과, 예를 들어 1.5, 1.6, 1.7. 1.8 등 사이의 모든 정수 및 소수점을 포함)인 증가를 포함할 수 있다. "감소한" 또는 "줄은" 양은 일반적으로 "통계학적으로 유의미한" 양이고, 조성물 없이(예를 들어, 작용제 또는 화합물의 부재 하에) 생성되거나 대조군 조성물에 의해 생성된 양의 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100%(사이의 모든 정수를 포함)의 감소를 포함할 수 있다.

본원에 사용된 바와 같이 용어 "돌연변이"는 변경된 핵산 또는 폴리펩타이드를 초래하는 핵산 및/또는 폴리펩타이드의 임의의 변형을 나타낸다. 용어 "돌연변이"는 예를 들어, 비제한적인 예로서 조절 또는 프로모터 서열과 같은 단백질 암호화 서열의 외부 영역에서의 변형뿐만 아니라 유전자의 단백질 암호화 영역 내에서 발생하는 변형을 포함하는, 폴리뉴클레오타이드에서 단일 또는 다중 잔기의 점 돌연변이, 결실 또는 삽입뿐만 아니라 증폭 및/또는 염색체 파괴 또는 전위를 포함할 수 있다.

용어 "알로스테릭 억제제 민감성 돌연변이"는, SHP2 돌연변이를 언급하며 사용될 때, SHP2 알로스테릭 억제제(예를 들어, 본원에 개시된 SHP2 알로스테릭 억제제 중 어느 하나)에 의해 조절될 수 있는 SHP2 폴리펩타이드를 생성시키는 SHP2에서의 돌연변이를 의미한다. 당업자에게 명확한 것처럼, 알로스테릭 억제제 민감성 돌연변이를 포함하는 SHP2 폴리펩타이드의 이러한 조절은 일부 구현예에서 SHP2 폴리펩타이드의 활성을 감소시킬 것이다. 이러한 활성은 당업계에 알려지거나 본원에 개시된 임의의 적합한 활성 검정(예를 들어, 본원에서 실시예 1에 기재된 SHP2 알로스테릭 억제 검정 참조)을 이용하여 측정될 수 있다. 일부 구현예에서, 알로스테릭 억제제 민감성 돌연변이는 F285S, L262R, S189A, D61G, E69K, T73I 및 Q506P 중 어느 하나로부터 선택된 SHP2 돌연변이이다. 일부 구현예에서, 알로스테릭 억제제 민감성 돌연변이는 F285S, L262R, S189A, D61G, E69K, T73I 및 Q506P로부터 선택된 2개 이상의 SHP2 돌연변이의 조합일 수 있다.

용어 "알로스테릭 억제제 저항성 돌연변이"는, SHP2 돌연변이를 언급하며 사용될 때, SHP2 폴리펩타이드가 SHP2 알로스테릭 억제제에 의한 억제에 불응성이거나 저항성인 SHP2에서의 돌연변이를 의미한다. 따라서, 일부 구현예에서, SHP2 폴리펩타이드에서의 알로스테릭 억제제 저항성 돌연변이는 SHP2 알로스테릭 억제제가 알로스테릭 억제제 저항성 돌연변이의 부재만이 다른 유사한 SHP2 폴리펩타이드에 대해 갖는 효과와 비교하여 그 억제제가 SHP2 폴리펩타이드에 미치는 억제 효과를 감소시킨다. 이러한 활성은 당업계에 알려지거나 본원에 개시된 임의의 적합한 활성 검정(예를 들어, 본원에서 실시예 1에 기재된 SHP2 알로스테릭 억제 검정 참조)을 이용하여 측정될 수 있다. 일부 구현예에서, SHP2 폴리펩타이드에서의 알로스테릭 억제제 저항성 돌연변이는 SHP2 알로스테릭 억제제가 SHP2 폴리펩타이드의 활성에 미치는 모든 검출 가능한 억제 효과를 무시하고, 여기서 그 억제제는 알로스테릭 억제제 저항성 돌연변이의 부재만이 다른 유사한 SHP2 폴리펩타이드에 미치는 검출 가능한 억제 효능을 갖는다. 이러한 알로스테릭 억제제 저항성 돌연변이는 제한 없이 SHP2의 자동억제된 입체형태를 탈안정화시키는 돌연변이를 포함한다. 일부 구현예에서, 알로스테릭 억제제 저항성 돌연변이는 E76K, P491S 및 S502P 중 어느 하나로부터 선택된 SHP2 돌연변이이다. 일부 구현예에서, 알로스테릭 억제제 저항성 돌연변이는 E76K, P491S 및 S502P로부터 선택된 2개 이상의 SHP2 돌연변이의 조합이다.

"환자" 또는 "대상체"는 포유동물, 예컨대, 인간, 마우스, 랫트, 기니피그, 개, 고양이, 말, 소, 돼지 또는 비인간 영장류, 예컨대, 원숭이, 침팬지, 개코원숭이 또는 붉은털원숭이이다.

대상체와 관련하여 용어 "예방하다" 또는 "예방"은 질환 또는 장애가 대상체를 괴롭게 하는 것을 막는 것을 지칭한다. 예방은 예방적 치료를 포함한다. 예를 들어, 예방은 대상체가 질환으로 고통받기 전에 본원에 개시된 화합물을 대상체에 투여하는 것을 포함할 수 있으며, 이러한 투여는 대상체가 질병으로부터 고통받는 것을 막아줄 것이다.

치료제, 예를 들어 SHP2 억제제를 "대상체에게 제공하는 것"이라는 용어는 상기 작용제를 투여하는 것을 포함한다.

용어 "RAS 경로" 및 "RAS/MAPK 경로"는 RAS(및 이의 다양한 이소형 및 동종형)의 활성화가 세포의 증식, 활성화, 분화, 동원 및 기타 기능적 특성을 결정하는 다양한 세포 효과기 사건을 유발하는 중심 사건인 다양한 세포 표면 성장 인자 수용체의 신호전달 캐스케이드 하류를 지칭하기 위해 본원에서 상호교환적으로 사용된다. SHP2는 성장 인자 수용체로부터 RAS 활성화/불활성화 주기로 양성 신호를 전달하는데, 이는 GTP를 RAS에 로딩하여 기능적으로 활성인 GTP-결합 RAS뿐만 아니라 GTP를 GDP로 전환하여 신호 종결을 촉진하는 GTP-촉진 단백질(GAP, 예컨대 NF1)을 생성하는 구아닌 뉴클레오타이드 교환 인자(GEF, 예컨대 SOS1)에 의해 조절된다. 이 주기에 의해 생성된 GTP-결합 RAS는 필수 양성 신호를 RAF 및 MAP 키나제를 포함한 일련의 세린/트레오닌 키나제로 전달하며, 이로부터 추가적인 신호를 다양한 세포 효과기 기능으로 방출한다.

용어 "RAS 경로 돌연변이" 및 "RAS/MAPK 경로 활성화 돌연변이"는 RAS/MAPK 신호전달 경로의 신호전달 과정에, 및/또는 경로를 활성화시키는 이 신호전달 경로를 (양성 또는 음성으로) 조절하는데 직접 관여하는 단백질을 암호화하는 유전자의 돌연변이를 지칭하기 위해 본원에서 상호교환적으로 사용되며, 상기 돌연변이는 상기 단백질의 활성 수준을 증가시키거나 변화시키거나 감소시킬 수 있다. 이러한 단백질은 RAS, Raf, NF1, SOS, 및 그의 특정 이소형 또는 동종형을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.

용어 "RTK-유도된 종양"은 RTK의 하나 이상의 발암성 돌연변이를 갖는 세포, 또는 RTK 신호전달 복합체의 일부인 단백질을 포함하여 높은 수준의 RTK 신호전달을 유발하는 종양을 지칭한다. 이러한 일부 세포는 RTK에 "중독된" 것으로 간주될 수 있으며, RTK 신호전달의 억제는 하류 경로의 동시 억제를 초래하여 종종 세포 성장, 정지 및 사멸을 초래한다. RTK-유도된 종양은 EGFR 또는 ALK에서 돌연변이를 갖는 비소세포 폐암(NSCLC: non-small cell lung cancer)을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.

용어 "SHP2"는 "Src 동족체 2 도메인 함유 단백질 티로신 포스파타제 2"를 의미하며, SH-PTP2, SH-PTP3, Syp, PTP1D, PTP2C, SAP-2 또는 PTPN11로도 알려져 있다. 본 발명에서의 SHP2 돌연변이의 넘버링은 Uniprot 이소형 2(수탁 번호 Q06124-2)(서열 번호 1)에 따른다:

관례 "AAwt###AAmut"는 돌연변이체 AAmut로 대체된 폴리펩타이드에서 ### 위치에서 야생형 아미노산 AAwt를 생성시키는 돌연변이를 나타내도록 사용된다.

"치료제"는 질환 또는 장애를 치료할 수 있는 임의의 물질, 예를 들어 화합물 또는 조성물이다. 일부 구현예에서, 본 발명과 관련하여 유용한 치료제는 제한없이 SHP2 억제제, ALK 억제제, MEK 억제제, RTK 억제제(TKI) 및 암 화학요법제를 포함한다. 많은 상기 억제제가 당업계에 알려져 있으며, 본원에 개시되어 있다.

용어 "치료적 유효량", "치료 용량", "예방적 유효량" 또는 "진단적 유효량"은 투여 후에 원하는 생물학적 반응을 이끌어내기 위해 필요한 약물, 예를 들어 SHP2 억제제의 양이다.

대상체와 관련하여 용어 "치료" 또는 "치료하는"은 직접 또는 다른 치료의 효과를 향상시킴으로써 대상체의 질환 또는 장애의 적어도 하나의 증상, 병리 또는 마커를 개선시키는 것을 지칭한다. 치료는 장애의 치유, 개선 또는 적어도 부분적 완화를 포함하고, 치료되는 질환 또는 병태의 하나 이상의 측정 가능한 마커에서의 최소한의 변화 또는 개선까지도 포함할 수 있다. "치료" 또는 "치료하는"은 반드시 질환 또는 병태, 또는 이와 관련된 증상의 완전한 퇴치 또는 치유를 나타내는 것은 아니다. 이 치료를 받는 대상체는 치료를 필요로 하는 임의의 대상체이다. 임상 개선의 예시적인 마커는 당업자에게 명백할 것이다.

개관

본 발명은 특히 SHP2 억제제를 단독으로 또는 다른 적합한 치료제와 조합하여 질환 또는 장애(예를 들어, 암)를 치료 또는 예방하기 위한 조성물, 방법 및 키트에 관한 것이다.

SHP2는 혈소판 유래 성장 인자(PDGFR), 섬유모세포 성장 인자(FGFR) 및 상피 성장 인자(EGFR)의 수용체들을 포함하는 다수의 수용체 티로신 키나제(RTK: receptor tyrosine kinase)를 위한 중요한 신호전달 효과기 분자이다. SHP2는 또한, 암 발병의 전제 조건인 세포 형질전환을 초래할 수 있는 미토겐 활성화 단백질(MAP) 키나제 경로의 활성화를 조절하는 중요한 신호전달 분자이다. 예를 들어, SHP2는 RAS-미토겐-활성화 단백질 키나제, JAK-STAT 및/또는 포스포이노시톨 3-키나제-AKT 경로를 통한 신호 전달에 관여한다. SHP2는 RAS 활성화를 조절함으로써 수용체 티로신 키나제, 예컨대 ErbBl, ErbB2 및 c-Met에 의한 Erkl 및 Erk2(Erkl/2, Erk) MAP 키나제의 활성화를 매개한다.

SHP2는 두 개의 N-말단 Src 동족체 2 도메인(N-SH2 및 C-SH2), 촉매성 도메인(PTP) 및 C-말단 꼬리를 갖는다. 두 개의 SH2 도메인은 SHP2의 세포이하 국재화 및 기능적 조절을 제어한다. 이 분자는 비활성 형태로 존재하여, N-SH2 및 PTP 도메인 둘 다로부터의 잔기가 관여된 결합망에 의해 그 자신의 활성을 억제한다. 성장 인자 자극에 반응하여, SHP2는 RTK 신호전달 장치와 관련되고, 이는 SHP2 활성화를 초래하는 구조적 변화를 유도한다.

SHP2의 활성화 돌연변이는 누난 증후군 및 레오파드 증후군과 같은 발달 병리와 연관되어 있으며, 또한 대부분의 RTK-유도된 종양, 백혈병, 폐암 및 유방암, 위 암종, 역형성 대세포 림프종, 교모세포종 및 신경모세포종을 포함하는 다수의 암 유형에서 발견될 수 있다.¹

또한, SHP2는 예정 세포사 단백질 1(PD-1) 및 세포독성 T 림프구 관련 단백질 4(CTLA-4)(이들로 한정되지는 않음)를 포함하는 면역 관문 분자로부터 유래하는 신호를 전달하는 역할을 한다. 이와 관련하여, SHP2 기능의 억제는 항암 면역 반응을 포함하여 관문 분자를 발현하는 면역 세포의 활성화를 촉진할 수 있다.

RNAi 기술을 사용한 SHP2 발현의 녹다운 또는 알로스테릭 소분자 억제제에 의한 SHP2의 억제가 암 세포 성장을 유도하는 데 관련된 다양한 RTK로부터의 신호전달을 방해한다는 것이 이전에 개시되어 있다. (Chen, Ying-Nan P. 148 Nature Vol 535 7 July 2016 at pg. 151).

일부 구현예에서, 본 발명은 SHP2 돌연변이의 존재 또는 부재, 또는 이러한 돌연변이의 특정 서브타입에 기초한 환자 계층화 방법을 제공한다. 본원에 사용된 바와 같이, "환자 계층화"는 1명 이상의 환자를 알로스테릭 SHP2 억제제로 치료할 가능성이 있거나 없는 질환 또는 장애(예를 들어, 암)를 갖는 것으로 분류하는 것을 의미한다. 환자 계층화는 환자를 알로스테릭 SHP2 억제제에 의한 치료에 민감한 종양을 갖는 것으로 분류하는 단계를 포함할 수 있다. 환자 계층화는 돌연변이된 SHP2 단백질이 SHP2의 알로스테릭 억제제에 민감성이거나 저항성이 되게 하는 SHP2 돌연변이를 함유하는 하나 이상의 세포를 포함하는 종양의 존재 또는 부재에 기초할 수 있다.

SHP2 돌연변이와 관련된 임의의 질환 또는 병태는 본 발명에 따라 확인되고/되거나 평가되고/되거나 치료될 수 있다. 특정 구현예에서, SHP2 돌연변이는 돌연변이된 단백질이 SHP2의 알로스테릭 억제제에 민감성이게 둔다. SHP2 돌연변이를 포함하는 몇몇 이러한 질환 또는 병태는 당업계에 알려져 있다. 예를 들어, 소정의 구현예에서, 본 발명은 본원에 개시된 방법, 예를 들어 본원에 개시된 단일 요법 또는 병용 요법을 포함하는, 비제한적인 예로서 누난 증후군(예를 들어, SHP2 돌연변이 이외의 메커니즘에 의해 유발된 누난 증후군), 레오파드 증후군(예를 들어, SHP2 돌연변이 이외의 메커니즘에 의해 유발된 레오파드 증후군); 골수증식성 증후군, 골수이형성 증후군, 및 백혈병, 예를 들어 급성 골수성 백혈병, 및 연소형 골수단구성 백혈병을 포함하는 조혈계 및 림프계 종양; 식도암; 유방암; 폐암; 대장암; 위암; 신경아세포종; 방광암; 전립선암; 교모세포종; 요로 암종; 자궁 암종; 아데노이드 및 장액성 난소 암종(ovarian sereous cystadenocarcinoma); 부신경절종; 크롬친화세포종(phaeochromocytoma); 췌장암; 부신피질 암종; 위 선암; 육종; 횡문근육종; 림프종; 두경부암; 피부암; 복막암; 장암(소장 및 대장); 갑상선암; 자궁내막암; 담도암; 연조직암; 난소암; 중추신경계 암(예를 들어, 원발성 CNS 림프종); 위암; 뇌하수체암; 생식기암; 요로암; 침샘암; 자궁경부암; 간암; 안암; 부신암; 자율 신경절 암; 상부 호흡소화관 암; 골암; 고환암; 흉막암; 신장암; 음경암; 부갑상선암; 수막암; 외음부암 및 흑색종으로부터 선택되는 질환 또는 병태를 치료하는 방법을 제공한다.

다양한 구현예에서, 이러한 질환 또는 장애를 치료하는 방법은 대상체에게 유효량의 SHP2 억제제 또는 SHP2 억제제를 포함하는 조성물(예를 들어, 약제학적 조성물)을 투여하는 단계를 포함한다. SHP2를 억제할 수 있는 임의의 화합물 또는 물질이 SHP2를 억제하기 위해 본 발명의 적용에 사용될 수 있다. 그러한 SHP2 억제제의 비제한적 예는 당업계에 알려져 있으며, 본원에 개시되어 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 조성물 및 방법은, 본원에 개시된 SHP099를 포함하여, 비제한적인 예로서 문헌[Chen, Ying - Nan P et al., 148 Nature Vol 535 7 July 2016](본원에 그 전체가 참고로 포함됨)에 개시된 임의의 SHP2 억제제로부터 선택된 하나 이상의 SHP2 억제제를 사용할 수 있다. 본원에 기재된 조성물 및 방법은 비제한적인 예로서 PCT 출원 PCT/US2017/041577호(WO2018013597호)(본원에 그 전체가 참고로 포함됨)에 개시된 임의의 SHP2 억제제로부터 선택된 하나 이상의 SHP2 억제제를 사용할 수 있다. 본원에 기재된 조성물 및 방법은 비제한적인 예로서 PCT 출원 PCT/IB2015/050343호(WO2015107493호); PCT/IB2015/050344호(WO2015107494호); PCT/IB2015/050345호(WO201507495호); PCT/IB2016/053548호(WO2016/203404호); PCT/IB2016/053549호(WO2016203405호); PCT/IB2016/053550호(WO2016203406호); PCT/US2010/045817호(WO2011022440호); PCT/US2017/021784호(WO2017156397호); 및 PCT/US2016/060787호(WO2017079723호); 및 PCT/CN2017/087471호(WO 2017211303호)(이들의 각각은 본원에 그 전체가 참고로 포함됨)에 개시된 임의의 SHP2 억제제로부터 선택된 하나 이상의 SHP2 억제제를 사용할 수 있다. 본원에 기재된 조성물 및 방법은, 본원에 개시된 NSC-87877을 포함하여, 비제한적인 예로서 문헌[Chen L, et al., Mol Pharmacol. 2006 Aug; 70(2):562-70](본원에 그 전체가 참고로 포함됨)에 개시된 임의의 SHP2 억제제로부터 선택된 하나 이상의 SHP2 억제제를 사용할 수 있다. 본원에 기재된 조성물 및 방법은 월드 와이드 웹 주소 clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03114319(본원에 그 전체가 참고로 포함됨)에서 이용 가능한 ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03114319 하에 기재된 TNO155를 사용할 수 있다. 본원에 기재된 조성물 및 방법은 비제한적인 예로서 본원에 개시된 RMC-3943; 본원에 개시된 RMC-4550; 본원에 개시된 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 I-V1, 화학식 I-V2, 화학식 I-W, 화학식 I-X, 화학식 I-Y, 화학식 I-Z, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 IV-X, 화학식 IV-Y, 화학식 IV-Z, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX 및 화학식 X의 SHP2 억제제 화합물; 본원에 개시된 표 A1로부터의 화합물; 및 본원에 개시된 표 A2로부터의 화합물로부터 선택되는 하나 이상의 SHP2 억제제를 사용할 수 있다.

본 발명의 일 양태는 화학식 I의 화합물:

[화학식 I]

및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 이성질체에 관한 것이고, 상기 식에서,

A는 5원 내지 12원의 단환식 또는 다환식 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;

Y¹은 -S- 또는 직접 결합이고;

Y²는 -NR^a-, -(CR^a ₂)_m-, -C(O)-, -C(R^a)₂NH-, -(CR^a ₂)_mO-, -C(O)N(R^a)-, -N(R^a)C(O)-, -S(O)₂N(R^a)-, -N(R^a)S(O)₂-, -N(R^a)C(O)N(R^a)-, -N(R^a)C(S)N(R^a)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)N(R^a)-, -N(R^a)C(O)O-, -C(O)N(R^a)O-, -N(R^a)C(S)-, -C(S)N(R^a)- 또는 -OC(O)O-이고; 여기서 도시된 바와 같이 Y²의 왼쪽 결합은 피라진 고리에 결합되고, Y² 모이어티의 오른쪽 결합은 R³에 결합되고;

R¹은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C₁-C₆알킬, -C₂-C₆알케닐, -C₄-C₈사이클로알케닐, -C₂-C₆알키닐, -C₃-C₈사이클로알킬, -OH, 할로겐, -NO₂, -CN, -NR⁵R⁶, -SR⁵, -S(O)₂NR⁵R⁶, -S(O)₂R⁵, -NR⁵S(O)₂NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)₂R⁶, -S(O)NR⁵R⁶, -S(O)R⁵, -NR⁵S(O)NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)R⁶, -C(O)R⁵ 또는 -CO₂R⁵이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐 또는 사이클로알킬은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO₂, 옥소, -CN, -R⁵, -OR⁵, -NR⁵R⁶, -SR⁵, -S(O)₂NR⁵R⁶, -S(O)₂R⁵, -NR⁵S(O)₂NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)₂R⁶, -S(O)NR⁵R⁶, -S(O)R⁵, -NR⁵S(O)NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)R⁶, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;

R²는 독립적으로 -OR^b, -CN, -C₁-C₆알킬, -C₂-C₆알케닐, -C₄-C₈사이클로알케닐, -C₂-C₆알키닐, -C₃-C₈사이클로알킬, 아릴, N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로사이클릴, 또는 N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO₂, 옥소, -CN, -R⁵, -OR⁵, -NR⁵R⁶, -SR⁵, -S(O)₂NR⁵R⁶, -S(O)₂R⁵, -NR⁵S(O)₂NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)₂R⁶, -S(O)NR⁵R⁶, -S(O)R⁵, -NR⁵S(O)NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)R⁶, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고; 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 질소 원자를 통해 부착되지 않고;

R^a는 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -OH, -C₃-C₈사이클로알킬 또는 -C₁-C₆알킬이고, 여기서 각각의 알킬 또는 사이클로알킬은 1개 이상의 -NH₂로 선택적으로 치환되고, 2개의 R^a는 그들 둘 다가 부착된 탄소 원자와 함께 결합하여 3원 내지 8원 사이클로알킬을 형성할 수 있고;

R^b는 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C₁-C₆알킬, -C₃-C₈사이클로알킬, -C₂-C₆알케닐, 또는 N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택되는 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로사이클릴이고, 여기서 각각의 알킬, 사이클로알킬, 알케닐 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO₂, 옥소, -CN, -R⁵, -OR⁵, -NR⁵R⁶, -SR⁵, -S(O)₂NR⁵R⁶, -S(O)₂R⁵, -NR⁵S(O)₂NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)₂R⁶, -S(O)NR⁵R⁶, -S(O)R⁵, -NR⁵S(O)NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)R⁶, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;

R³은 독립적으로 -C₁-C₆알킬 또는 3원 내지 12원의 단환식 또는 다환식 헤테로사이클이고, 여기서 각각의 알킬 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -C₁-C₆알킬, -OH 또는 -NH₂로 선택적으로 치환되거나;

R³은 R^a와 결합하여 3원 내지 12원의 단환식 또는 다환식 헤테로사이클, 또는 5원 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있고, 여기서 각각의 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 1개 이상의 -C₁-C₆알킬, -OH 또는 -NH₂로 선택적으로 치환되고;

R⁴는 독립적으로 -H, -D 또는 -C₁-C₆알킬이고, 여기서 각각의 알킬은 1개 이상의 -OH, -NH₂, 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환되거나;

R^a 및 R⁴는 그들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께 결합하여 단환식 또는 다환식 C₃-C₁₂사이클로알킬 또는 단환식 또는 다환식 3원 내지 12원 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 여기서 사이클로알킬 또는 헤테로사이클은 옥소로 선택적으로 치환되고;

R⁵ 및 R⁶은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C₁-C₆알킬, -C₂-C₆알케닐, -C₄-C₈사이클로알케닐, -C₂-C₆알키닐, -C₃-C₈사이클로알킬, 단환식 또는 다환식 3원 내지 12원 헤테로사이클, -OR⁷, -SR⁷, 할로겐, -NR⁷R⁸, -NO₂ 또는 -CN이고;

R⁷ 및 R⁸은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C₁-C₆알킬, -C₂-C₆알케닐, -C₄-C₈사이클로알케닐, -C₂-C₆알키닐, -C₃-C₈사이클로알킬, 또는 단환식 또는 다환식 3원 내지 12원 헤테로사이클이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, -SH, -NH₂, -NO₂ 또는 -CN으로 선택적으로 치환되고;

m은 독립적으로, 각 경우에, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;

n은 독립적으로, 각 경우에, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다.

본 발명의 다른 양태는 화학식 II의 화합물:

[화학식 II]

m은 독립적으로, 각 경우에, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;

본 발명의 다른 양태는 화학식 III의 화합물:

[화학식 III]

m은 독립적으로, 각 경우에, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;

본 발명의 일 양태는 화학식 I-V1의 화합물:

[화학식 I-V1]

A는 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 5원 내지 12원 단환식 또는 5원 내지 12원 다환식이고;

Y¹은 -S-, 직접 결합, -NH-, -S(O)₂-, -S(O)₂-NH-, -C(=CH₂)-, -CH- 또는 -S(O)-이고;

Y²는 -NR^a-이고, 여기서 도시된 바와 같이 Y²의 왼쪽 결합은 피라진 고리에 결합되고, Y² 모이어티의 오른쪽 결합은 R³에 결합되고;

R^a 및 R⁴는 그들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께 결합하여 단환식 또는 다환식 C₃-C₁₂사이클로알킬 또는 단환식 또는 다환식 3원 내지 12원 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 사이클로알킬 또는 헤테로사이클은 옥소로 선택적으로 치환되고; 헤테로사이클은 헤테로사이클 내에 -S(O)₂-를 선택적으로 포함하고;

R¹은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C₁-C₆알킬, -C₂-C₆알케닐, -C₄-C₈사이클로알케닐, -C₂-C₆알키닐, -C₃-C₈사이클로알킬, -OH, -OR⁶, 할로겐, -NO₂, -CN, -NR⁵R⁶, -SR⁵, -S(O)₂NR⁵R⁶, -S(O)₂R⁵, -NR⁵S(O)₂NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)₂R⁶, -S(O)NR⁵R⁶, -S(O)R⁵, -NR⁵S(O)NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)R⁶, -C(O)R⁵, -CO₂R⁵, -C(O)NR⁵R⁶, -NR⁵C(O)R⁶, 단환식 또는 다환식 헤테로사이클릴, 스피로헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 옥소이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 스피로헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO₂, 옥소, =O, -CN, -R⁵, -OR⁵, -NR⁵R⁶, -SR⁵, -S(O)₂NR⁵R⁶, -S(O)₂R⁵, -NR⁵S(O)₂NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)₂R⁶, -S(O)NR⁵R⁶, -S(O)R⁵, -NR⁵S(O)NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)R⁶, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;

R²는 독립적으로 -NH₂, -OR^b, -CN, -C₁-C₆알킬, -C₂-C₆알케닐, -C₄-C₈사이클로알케닐, -C₂-C₆알키닐, 할로겐, -C(O)OR^b, -C₃-C₈사이클로알킬, 아릴, N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로사이클릴, 또는 N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO₂, 옥소, -CN, -R⁵, -OR⁵, -NR⁵R⁶, -SR⁵, -S(O)₂NR⁵R⁶, -S(O)₂R⁵, -NR⁵S(O)₂NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)₂R⁶, -S(O)NR⁵R⁶, -S(O)R⁵, -NR⁵S(O)NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)R⁶, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고; 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 질소 원자를 통해 부착되지 않고;

R^b는 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -OH, -C₁-C₆알킬, -C₃-C₈사이클로알킬, -C₂-C₆알케닐, -(CH₂)_n-아릴, N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1개 내지 5개 이종원자를 함유하는 헤테로사이클릴, 또는 N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1개 내지 5개 이종원자를 함유하는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 헤테로사이클, 헤테로아릴 또는 -(CH₂)_n-아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO₂, 옥소, -CN, -R⁵, -OR⁵, -NR⁵R⁶, -SR⁵, -S(O)₂NR⁵R⁶, -S(O)₂R⁵, -NR⁵S(O)₂NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)₂R⁶, -S(O)NR⁵R⁶, -S(O)R⁵, -NR⁵S(O)NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)R⁶, -C(O)NR⁵R⁶, -NR⁵C(O)R⁶, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, -(CH₂)_nOH, -C₁-C₆알킬, -CF₃, -CHF₂ 또는 -CH₂F로 선택적으로 치환되고;

R³은 독립적으로 -H, -C₁-C₆알킬, 3원 내지 12원의 단환식 또는 다환식 헤테로사이클, 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클, C₃-C₈사이클로알킬 또는 -(CH₂)_n-R^b이고, 여기서 각각의 알킬, 스피로헤테로사이클, 헤테로사이클 또는 사이클로알킬은 1개 이상의 -C₁-C₆알킬, -OH, -NH₂, -OR^b, -NHR^b, -(CH₂)_nOH, 헤테로사이클릴 또는 스피로헤테로사이클릴로 선택적으로 치환되고;

R⁵ 및 R⁶은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C₁-C₆알킬, -C₂-C₆알케닐, -C₄-C₈사이클로알케닐, -C₂-C₆알키닐, -C₃-C₈사이클로알킬, 단환식 또는 다환식 3원 내지 12원 헤테로사이클, -OR⁷, -SR⁷, 할로겐, -NR⁷R⁸, -NO₂, -CF₃ 또는 -CN이고;

R⁷ 및 R⁸은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C₁-C₆알킬, -C₂-C₆알케닐, -C₄-C₈사이클로알케닐, -C₂-C₆알키닐, -C₃-C₈사이클로알킬, -OR^b, 또는 단환식 또는 다환식 3원 내지 12원 헤테로사이클이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, -SH, -NH₂, -NO₂ 또는 -CN으로 선택적으로 치환되고;

본 발명의 일 양태는 화학식 I-V2의 화합물:

[화학식 I-V2]

및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성체 및 이성질체에 관한 것이고, 상기 식에서,

R³은 R^a와 결합하여 3원 내지 12원 다환식 헤테로사이클 또는 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클을 형성하고, 여기서 각각의 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 1개 이상의 -C₁-C₆알킬, 할로겐, -OH, -OR^b, -NH₂, -NHR^b, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH₂)_nNH₂, -(CH₂)_nOH, -COOR^b, -CONHR^b, -CONH(CH₂)_nCOOR^b, -NHCOOR^b, -CF₃, -CHF₂, -CH₂F 또는 =O로 선택적으로 치환되고;

R⁴는 독립적으로 -H, -D, -C₁-C₆알킬, -C₁-C₆할로알킬, -C₁-C₆히드록시알킬, -CF₂OH, -CHFOH, -NH-NHR⁵, -NH-OR⁵, -O-NR⁵R⁶, -NHR⁵, -OR⁵, -NHC(O)R⁵, -NHC(O)NHR⁵, -NHS(O)₂R⁵, -NHS(O)₂NHR⁵, -S(O)₂OH, -C(O)OR⁵, -NH(CH₂)_nOH, -C(O)NH(CH₂)_nOH, -C(O)NH(CH₂)_nR^b, -C(O)R^b, -NH₂, -OH, -CN, -C(O)NR⁵R⁶, -S(O)₂NR⁵R⁶, C₃-C₈사이클로알킬, 아릴, N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로사이클릴, 또는 N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 1개 이상의 -OH, -NH₂, -OR^b, 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환되고; 각각의 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, -NH₂ 또는 할로겐으로 선택적으로 치환되고;

본 발명의 일 양태는 화학식 I-W의 화합물:

[화학식 I-W]

R²는 독립적으로 -OR^b, -CN, -C₁-C₆알킬, -C₂-C₆알케닐, -C₄-C₈사이클로알케닐, -C₂-C₆알키닐, 할로겐, -C(O)OR^b, -C₃-C₈사이클로알킬, 아릴, N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로사이클릴, 또는 N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO₂, 옥소, -CN, -R⁵, -OR⁵, -NR⁵R⁶, -SR⁵, -S(O)₂NR⁵R⁶, -S(O)₂R⁵, -NR⁵S(O)₂NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)₂R⁶, -S(O)NR⁵R⁶, -S(O)R⁵, -NR⁵S(O)NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)R⁶, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고; 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 질소 원자를 통해 부착되지 않고;

R^a는 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -OH, -C₃-C₈사이클로알킬, -C₁-C₆알킬, 3원 내지 12원 헤테로사이클릴 또는 -(CH₂)_n-아릴이고, 여기서 각각의 알킬 또는 사이클로알킬은 1개 이상의 -NH₂로 선택적으로 치환되거나, 2개의 R^a는 그들 둘 다가 부착된 탄소 원자와 함께 결합하여 3원 내지 8원 사이클로알킬을 형성할 수 있고;

R³은 독립적으로 -H, -C₁-C₆알킬, 3원 내지 12원의 단환식 또는 다환식 헤테로사이클, 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클, C₃-C₈사이클로알킬 또는 -(CH₂)_n-R^b이고, 여기서 각각의 알킬, 스피로헤테로사이클, 헤테로사이클 또는 사이클로알킬은 1개 이상의 -C₁-C₆알킬, -OH, -NH₂, -OR^b, -NHR^b, -(CH₂)_nOH, 헤테로사이클릴 또는 스피로헤테로사이클릴로 선택적으로 치환되거나;

R³은 R^a와 결합하여 3원 내지 12원의 단환식 또는 다환식 헤테로사이클, 또는 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있고, 여기서 각각의 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 1개 이상의 -C₁-C₆알킬, 할로겐, -OH, -OR^b, -NH₂, -NHR^b, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH₂)_nNH₂, -(CH₂)_nOH, -COOR^b, -CONHR^b, -CONH(CH₂)_nCOOR^b, -NHCOOR^b, -CF₃, -CHF₂, -CH₂F 또는 =O로 선택적으로 치환되고;

R⁴는 독립적으로 -H, -D, -C₁-C₆알킬, -C₁-C₆할로알킬, -C₁-C₆히드록시알킬 -CF₂OH, -CHFOH, -NH-NHR⁵, -NH-OR⁵, -O-NR⁵R⁶, -NHR⁵, -OR⁵, -NHC(O)R⁵, -NHC(O)NHR⁵, -NHS(O)₂R⁵, -NHS(O)₂NHR⁵, -S(O)₂OH, -C(O)OR⁵, -NH(CH₂)_nOH, -C(O)NH(CH₂)_nOH, -C(O)NH(CH₂)_nR^b, -C(O)R^b, -NH₂, -OH, -CN, -C(O)NR⁵R⁶, -S(O)₂NR⁵R⁶, C₃-C₈사이클로알킬, 아릴, N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로사이클릴, 또는 N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 1개 이상의 -OH, -NH₂, -OR^b, 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환되고; 각각의 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, -NH₂ 또는 할로겐으로 선택적으로 치환되거나;

R^a와 R⁴는 그들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께 결합하여 단환식 또는 다환식의 C₃-C₁₂사이클로알킬 또는 단환식 또는 다환식의 3원 내지 12원 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 여기서 사이클로알킬 또는 헤테로사이클은 옥소로 선택적으로 치환되고, 헤테로사이클은 헤테로사이클 내에 -S(O)₂-를 선택적으로 포함하고;

m은 독립적으로, 각 경우에, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;

본 발명의 일 양태는 화학식 I-X의 화합물:

[화학식 I-X]

Y¹은 -S- 또는 직접 결합이고;

R³은 독립적으로 -H, -C₁-C₆알킬 또는 3원 내지 12원의 단환식 또는 다환식 헤테로사이클이고, 여기서 각각의 알킬 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -C₁-C₆알킬, -OH 또는 -NH₂로 선택적으로 치환되거나;

R⁴는 독립적으로 -H, -D, -C₁-C₆알킬, -NH-NHR⁵, -NH-OR⁵, -O-NR⁵R⁶, -NHR⁵, -OR⁵, -NHC(O)R⁵, -NHC(O)NHR⁵, -NHS(O)₂R⁵, -NHS(O)₂NHR⁵, -S(O)₂OH, -C(O)OR⁵, -C(O)NR⁵R⁶, -S(O)₂NR⁵R⁶, C₃-C₈사이클로알킬, 아릴, N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택되는 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로사이클릴, 또는 N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택되는 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 1개 이상의 -OH, -NH₂, 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환되고; 각각의 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, -NH₂ 또는 할로겐으로 선택적으로 치환되고;

m은 독립적으로, 각 경우에, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;

본 발명의 일 양태는 화학식 I-Y의 화합물:

[화학식 I-Y]

Y¹은 -S- 또는 직접 결합이고;

R^b는 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C₁-C₆알킬, -C₃-C₈사이클로알킬, -C₂-C₆알케닐, 또는 N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로사이클릴이고; 여기서 각각의 알킬, 사이클로알킬, 알케닐 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO₂, 옥소, -CN, -R⁵, -OR⁵, -NR⁵R⁶, -SR⁵, -S(O)₂NR⁵R⁶, -S(O)₂R⁵, -NR⁵S(O)₂NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)₂R⁶, -S(O)NR⁵R⁶, -S(O)R⁵, -NR⁵S(O)NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)R⁶, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, -(CH₂)_nOH, -C₁-C₆알킬, -CF₃, -CHF₂ 또는 -CH₂F로 선택적으로 치환되고;

R³은 독립적으로 -H, -C₁-C₆알킬, 3원 내지 12원의 단환식 또는 다환식 헤테로사이클, C₃-C₈사이클로알킬 또는 -(CH₂)_n-R^b이고, 여기서 각각의 알킬, 헤테로사이클 또는 사이클로알킬은 1개 이상의 -C₁-C₆알킬, -OH, -NH₂, -OR^b, -NHR^b, -(CH₂)_nOH, 헤테로사이클릴 또는 스피로헤테로사이클릴로 선택적으로 치환되거나;

R³은 R^a와 결합하여 3원 내지 12원의 단환식 또는 다환식 헤테로사이클, 또는 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있고, 여기서 각각의 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 1개 이상의 -C₁-C₆알킬, -OH, -NH₂, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH₂)_nNH₂, -COOR^b, -CONHR^b, -CONH(CH₂)_nCOOR^b, -NHCOOR^b, -CF₃, -CHF₂ 또는 -CH₂F로 선택적으로 치환되고;

R⁴는 독립적으로 -H, -D, -C₁-C₆알킬, -NH-NHR⁵, -NH-OR⁵, -O-NR⁵R⁶, -NHR⁵, -OR⁵, -NHC(O)R⁵, -NHC(O)NHR⁵, -NHS(O)₂R⁵, -NHS(O)₂NHR⁵, -S(O)₂OH, -C(O)OR⁵, -NH(CH₂)_nOH, -C(O)NH(CH₂)_nOH, -C(O)NH(CH₂)_nR^b, -C(O)R^b, -NH₂, -OH, -CN, -C(O)NR⁵R⁶, -S(O)₂NR⁵R⁶, C₃-C₈사이클로알킬, 아릴, N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로사이클릴, 또는 N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 1개 이상의 -OH, -NH₂, 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환되고; 각각의 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, -NH₂ 또는 할로겐으로 선택적으로 치환되거나;

m은 독립적으로, 각 경우에, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;

본 발명의 일 양태는 화학식 I-Z의 화합물:

[화학식 I-Z]

Y²는 -NR^a-, -(CR^a ₂)_m-, -C(R^a)₂NH-, -(CR^a ₂)_mO-, -C(O)N(R^a)-, -N(R^a)C(O)-, -S(O)₂N(R^a)-, -N(R^a)S(O)₂-, -N(R^a)C(O)N(R^a)-, -N(R^a)C(S)N(R^a)-, -OC(O)N(R^a)-, -N(R^a)C(O)O-, -C(O)N(R^a)O-, -N(R^a)C(S)- 또는 -C(S)N(R^a)-이고; 여기서 도시된 바와 같이 Y²의 왼쪽 결합은 피라진 고리에 결합되고, Y² 모이어티의 오른쪽 결합은 R³에 결합되고;

R²는 독립적으로, -OR^b, -NH₂, -CN, -C₁-C₆알킬, -C₂-C₆알케닐, -C₄-C₈사이클로알케닐, -C₂-C₆알키닐, 할로겐, -C(O)OR^b, -C₃-C₈사이클로알킬, 아릴, N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택되는 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로사이클릴, 또는 N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택되는 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO₂, 옥소, -CN, -R⁵, -OR⁵, -NR⁵R⁶, -SR⁵, -S(O)₂NR⁵R⁶, -S(O)₂R⁵, -NR⁵S(O)₂NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)₂R⁶, -S(O)NR⁵R⁶, -S(O)R⁵, -NR⁵S(O)NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)R⁶, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고; 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 질소 원자를 통해 부착되지 않고;

R^a는 독립적으로, 각 경우에 -OH, -C₃-C₈사이클로알킬 또는 -C₁-C₆알킬이고, 여기서 각각의 알킬 또는 사이클로알킬은 1개 이상의 -NH₂로 선택적으로 치환되고, 2개의 R^a는 그들 둘 다가 부착된 탄소 원자와 함께 결합하여 3원 내지 8원 사이클로알킬을 형성할 수 있고;

R³은 독립적으로 -H, -C₁-C₆알킬, 3원 내지 12원의 단환식 또는 다환식 헤테로사이클, C₃-C₈사이클로알킬 또는 -(CH₂)_n-R^b이고, 여기서 알킬, 헤테로사이클 또는 사이클로알킬은 1개 이상의 -C₁-C₆알킬, -OH, -NH₂, -OR^b, -NHR^b, -(CH₂)_nOH, 헤테로사이클릴 또는 스피로헤테로사이클릴로 선택적으로 치환되거나;

R⁴는 독립적으로 -C₁-C₆알킬, -NH-NHR⁵, -NH-OR⁵, -O-NR⁵R⁶, -NHR⁵, -OR⁵, -NHC(O)R⁵, -NHC(O)NHR⁵, -NHS(O)₂R⁵, -NHS(O)₂NHR⁵, -S(O)₂OH, -C(O)OR⁵, -NH(CH₂)_nOH, -C(O)NH(CH₂)_nOH, -C(O)NH(CH₂)_nR^b, -C(O)R^b, -NH₂, -OH, -C(O)NR⁵R⁶, -S(O)₂NR⁵R⁶, C₃-C₈사이클로알킬, 아릴, N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로사이클릴, 또는 N, S, P 및 O로 구성된 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 1개 이상의 -OH, -NH₂, 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환되고; 각각의 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, -NH₂ 또는 할로겐으로 선택적으로 치환되거나;

m은 독립적으로, 각 경우에, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;

본 발명의 일 양태는 화학식 IV의 화합물:

[화학식 IV]

A는 5원 내지 12원의 단환식 또는 다환식 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되고;

Y¹은 -S- 또는 직접 결합이고;

Y²는 -NR^a-, -(CR^a ₂)_m-, -C(O)-, -C(R^a)₂NH-, -(CR^a ₂)_mO-, -C(O)N(R^a)-, -N(R^a)C(O)-, -S(O)₂N(R^a)-, -N(R^a)S(O)₂-, -N(R^a)C(O)N(R^a)-, -N(R^a)C(S)N(R^a)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)N(R^a)-, -N(R^a)C(O)O-, -C(O)N(R^a)O-, -N(R^a)C(S)-, -C(S)N(R^a)- 및 -OC(O)O-로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 도시된 바와 같이 Y²의 왼쪽 결합은 피리딘 고리에 결합되고, Y² 모이어티의 오른쪽 결합은 R³에 결합되고;

R²는 독립적으로 -OR^b, -CN, -C₁-C₆알킬, -C₂-C₆알케닐, -C₄-C₈사이클로알케닐, -C₂-C₆알키닐, -C₃-C₈사이클로알킬, 아릴, N, S, P 또는 O로 구성된 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로사이클릴, 또는 N, S, P 또는 O로 구성된 군으로부터 선택된 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로아릴이고; 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO₂, 옥소, -CN, -R⁵, -OR⁵, -NR⁵R⁶, -SR⁵, -S(O)₂NR⁵R⁶, -S(O)₂R⁵, -NR⁵S(O)₂NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)₂R⁶, -S(O)NR⁵R⁶, -S(O)R⁵, -NR⁵S(O)NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)R⁶, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고; 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 질소 원자를 통해 부착되지 않고;

R^a는 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -OH, -C₃-C₈사이클로알킬 및 -C₁-C₆알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬 또는 사이클로알킬은 1개 이상의 -NH₂로 선택적으로 치환되고, 2개의 R^a는 그들 둘 다가 부착된 탄소 원자와 함께 결합하여 3원 내지 8원 사이클로알킬을 형성할 수 있고;

R^b는 독립적으로 -H, -D, -C₁-C₆알킬, -C₁-C₆사이클로알킬, -C₂-C₆알케닐, 또는 N, S, P 또는 O로 구성된 군으로부터 선택되는 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로사이클릴이고, 여기서 각각의 알킬, 사이클로알킬, 알케닐 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO₂, 옥소, -CN, -R⁵, -OR⁵, -NR⁵R⁶, -SR⁵, -S(O)₂NR⁵R⁶, -S(O)₂R⁵, -NR⁵S(O)₂NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)₂R⁶, -S(O)NR⁵R⁶, -S(O)R⁵, -NR⁵S(O)NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)R⁶, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고;

R³은 독립적으로, 각 경우에, -C₁-C₆알킬 또는 3원 내지 12원의 단환식 또는 다환식 헤테로사이클로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -C₁-C₆알킬, -OH 또는 -NH₂로 선택적으로 치환되거나;

R³은 R^a와 결합하여 3원 내지 12원의 단환식 또는 다환식 헤테로사이클, 또는 5원 내지 12원의 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있고, 여기서 각각의 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 -C₁-C₆알킬, -OH 또는 -NH₂로 선택적으로 치환되고;

R⁴는 독립적으로, 각 경우에, -H, -D 또는 -C₁-C₆알킬이고, 여기서 각각의 알킬은 1개 이상의 -OH, -NH₂, 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환되거나;

R⁵ 및 R⁶은 각각 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C₁-C₆알킬, -C₂-C₆알케닐, -C₄-C₈사이클로알케닐, -C₂-C₆알키닐, -C₃-C₈사이클로알킬, 단환식 또는 다환식 3원 내지 12원 헤테로사이클, -OR⁷, -SR⁷, 할로겐, -NR⁷R⁸, -NO₂ 및 -CN으로 구성된 군으로부터 선택되고;

R⁷ 및 R⁸은 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C₁-C₆알킬, -C₂-C₆알케닐, -C₄-C₈사이클로알케닐, -C₂-C₆알키닐, -C₃-C₈사이클로알킬, 단환식 또는 다환식 3원 내지 12원 헤테로사이클이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, -SH, -NH₂, -NO₂ 또는 -CN으로 선택적으로 치환되고;

m은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;

n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다.

본 발명의 다른 양태는 화학식 V의 화합물:

[화학식 V]

Y²는 -NR^a ^-, -(CR^a ₂)_m-, -C(O)-, -C(R^a)₂NH-, -(CR^a ₂)_mO-, -C(O)N(R^a)-, -N(R^a)C(O)-, -S(O)₂N(R^a)-, -N(R^a)S(O)₂-, -N(R^a)C(O)N(R^a)-, -N(R^a)C(S)N(R^a)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)N(R^a)-, -N(R^a)C(O)O-, -C(O)N(R^a)O-, -N(R^a)C(S)-, -C(S)N(R^a)- 및 -OC(O)O-로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 도시된 바와 같이 Y²의 왼쪽 결합은 피리딘 고리에 결합되고, Y² 모이어티의 오른쪽 결합은 R³에 결합되고;

m은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;

n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다.

본 발명의 다른 양태는 화학식 VI의 화합물:

[화학식 VI]

m은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;

n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다.

본 발명의 일 양태는 화학식 IV-Y의 화합물:

[화학식 IV-Y]

또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 이성질체에 관한 것이고, 상기 식에서,

Y¹은 -S- 또는 직접 결합이고;

R^b는 독립적으로, -H, -D, -C₁-C₆알킬, -C_3-C₆사이클로알킬, -C₂-C₆알케닐, 또는 N, S, P 또는 O로 구성된 군으로부터 선택되는 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로사이클릴이고, 여기서 각각의 알킬, 사이클로알킬, 알케닐 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO₂, 옥소, -CN, -R⁵, -OR⁵, -NR⁵R⁶, -SR⁵, -S(O)₂NR⁵R⁶, -S(O)₂R⁵, -NR⁵S(O)₂NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)₂R⁶, -S(O)NR⁵R⁶, -S(O)R⁵, -NR⁵S(O)NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)R⁶, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, -(CH₂)_nOH, -C₁-C₆알킬, CF₃, CHF₂ 또는 CH₂F로 선택적으로 치환되고;

R³은 독립적으로, 각 경우에, -H, -C₁-C₆알킬, 3원 내지 12원의 단환식 또는 다환식 헤테로사이클, C₃-C₈사이클로알킬 또는 -(CH₂)_n-R^b로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 알킬, 헤테로사이클 또는 사이클로알킬은 1개 이상의 -C₁-C₆알킬, -OH, -NH₂, -OR^a, -NHR^a, -(CH₂)_nOH, 헤테로사이클릴 또는 스피로헤테로사이클릴로 선택적으로 치환되거나;

R³은 R^a와 결합하여 3원 내지 12원의 단환식 또는 다환식 헤테로사이클, 또는 5원 내지 12원 스피로헤테로사이클을 형성할 수 있고, 여기서 각각의 헤테로사이클 또는 스피로헤테로사이클은 -C₁-C₆알킬, -OH, -NH₂, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -(CH₂)_nNH₂, -COOR^a, -CONHR^b, -CONH(CH₂)_nCOOR^a, -NHCOOR^a, -CF₃, CHF₂ 또는 CH₂F로 선택적으로 치환되고;

R⁴는 독립적으로, 각 경우에, -H, -D, -C₁-C₆알킬, -NH-NHR⁵, -NH-OR⁵, -O-NR⁵R⁶, -NHR⁵, -OR⁵, -NHC(O)R⁵, -NHC(O)NHR⁵, -NHS(O)₂R⁵, -NHS(O)₂NHR⁵, -S(O)₂OH, -C(O)OR⁵, -NH(CH₂)_nOH, -C(O)NH(CH₂)_nOH, -C(O)NH(CH₂)_nR^b, -C(O)R^b, NH₂, -OH, -CN, -C(O)NR⁵R⁶, -S(O)₂NR⁵R⁶, C₃-C₈사이클로알킬, 아릴, N, S, P 또는 O로 구성된 군으로부터 선택되는 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로사이클릴, N, S, P, 또는 O로 구성된 군으로부터 선택되는 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴은 1개 이상의 -OH, -NH₂, 할로겐 또는 옥소로 선택적으로 치환되고; 각각의 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, -NH₂ 또는 할로겐으로 선택적으로 치환되거나;

R^a 및 R⁴는 그들이 부착되는 원자 또는 원자들과 함께 결합하여 단환식 또는 다환식 C₃-C₁₂사이클로알킬 또는 단환식 또는 다환식 3원 내지 12원 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 여기서 사이클로알킬 또는 헤테로사이클은 옥소로 선택적으로 치환되고; 헤테로사이클은 헤테로사이클 내에 -S(O)₂-를 선택적으로 포함하고;

m은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;

n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다.

본 발명의 일 양태는 화학식 IV-Z의 화합물:

[화학식 IV-Z]

R²는 독립적으로 -OR^b, -CN, -C₁-C₆알킬, -C₂-C₆알케닐, -C₄-C₈사이클로알케닐, -C₂-C₆알키닐, -NH₂, 할로겐, -C(O)OR^a, -C₃-C₈사이클로알킬, 아릴, N, S, P 또는 O로 구성된 군으로부터 선택되는 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로사이클릴, 또는 N, S, P 또는 O로 구성된 군으로부터 선택되는 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO₂, 옥소, -CN, -R⁵, -OR⁵, -NR⁵R⁶, -SR⁵, -S(O)₂NR⁵R⁶, -S(O)₂R⁵, -NR⁵S(O)₂NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)₂R⁶, -S(O)NR⁵R⁶, -S(O)R⁵, -NR⁵S(O)NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)R⁶, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고; 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 질소 원자를 통해 부착되지 않고;

R^b는 독립적으로, -H, -D, -C₁-C₆알킬, -C₁-C₆사이클로알킬, -C₂-C₆알케닐, 또는 N, S, P 또는 O로 구성된 군으로부터 선택되는 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로사이클릴이고, 여기서 각각의 알킬, 사이클로알킬, 알케닐 또는 헤테로사이클은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO₂, 옥소, -CN, -R⁵, -OR⁵, -NR⁵R⁶, -SR⁵, -S(O)₂NR⁵R⁶, -S(O)₂R⁵, -NR⁵S(O)₂NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)₂R⁶, -S(O)NR⁵R⁶, -S(O)R⁵, -NR⁵S(O)NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)R⁶, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, -(CH₂)_nOH, -C₁-C₆알킬, CF₃, CHF₂ 또는 CH₂F로 선택적으로 치환되고;

m은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;

n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다.

본 발명의 일 양태는 화학식 VII의 화합물:

[화학식 VII]

Q는 H 또는

이고;

X¹은 N 또는 C이고;

X²는 N 또는 CH이고;

부착점의 원자를 포함하여 B는 단환식 또는 다환식의 5원 내지 12원 헤테로사이클, 또는 단환식 또는 다환식의 5원 내지 12원 헤테로아릴이고;

R²는 독립적으로 H, -OR^b, -NR⁵R⁶, -CN, -C₁-C₆알킬, -C₂-C₆알케닐, -C₄-C₈사이클로알케닐, -C₂-C₆알키닐, -NH₂, 할로겐, -C(O)OR^a, -C₃-C₈사이클로알킬, N, S, P 또는 O로 구성된 군으로부터 선택되는 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로사이클릴, 또는 N, S, P 또는 O로 구성된 군으로부터 선택되는 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO₂, 옥소, -CN, -R⁵, -OR⁵, -NR⁵R⁶, -SR⁵, -S(O)₂NR⁵R⁶, -S(O)₂R⁵, -NR⁵S(O)₂NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)₂R⁶, -S(O)NR⁵R⁶, -S(O)R⁵, -NR⁵S(O)NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)R⁶, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고; 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 질소 원자를 통해 부착되지 않고;

Y²는 -NR^a-, -(CR^a ₂)_m-, -C(O)-, -C(R^a)₂NH-, -(CR^a ₂)_mO-, -C(O)N(R^a)-, -N(R^a)C(O)-, -S(O)₂N(R^a)-, -N(R^a)S(O)₂-, -N(R^a)C(O)N(R^a)-, -N(R^a)C(S)N(R^a)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -OC(O)N(R^a)-, -N(R^a)C(O)O-, -C(O)N(R^a)O-, -N(R^a)C(S)-, -C(S)N(R^a)- 및 -OC(O)O-로 구성된 군으로부터 선택되고; 여기서 도시된 바와 같이 Y²의 왼쪽 결합은 고리에 결합되고, Y² 모이어티의 오른쪽 결합은 R³에 결합되고;

m은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;

n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다.

본 발명의 다른 양태는 화학식 VIII의 화합물:

[화학식 VIII]

X¹은 N 또는 C이고;

X²는 N 또는 CH이고;

m은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;

n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다.

본 발명의 다른 양태는 화학식 IX의 화합물:

[화학식 IX]

X¹은 N 또는 C이고;

X²는 N 또는 CH이고;

R²는 독립적으로 H, -OR^b, -NR⁵R⁶, -CN, -C₁-C₆알킬, -C₂-C₆알케닐, -C₄-C₈사이클로알케닐, -C₂-C₆알키닐, -NH₂, 할로겐, -C(O)OR^a, -C₃-C₈사이클로알킬, 아릴, N, S, P 또는 O로 구성된 군으로부터 선택되는 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로사이클릴, 또는 N, S, P 또는 O로 구성된 군으로부터 선택되는 1개 내지 5개의 이종원자를 함유하는 헤테로아릴이고, 여기서 각각의 알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴은 1개 이상의 -OH, 할로겐, -NO₂, 옥소, -CN, -R⁵, -OR⁵, -NR⁵R⁶, -SR⁵, -S(O)₂NR⁵R⁶, -S(O)₂R⁵, -NR⁵S(O)₂NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)₂R⁶, -S(O)NR⁵R⁶, -S(O)R⁵, -NR⁵S(O)NR⁵R⁶, -NR⁵S(O)R⁶, 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴로 선택적으로 치환되고; 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴은 질소 원자를 통해 부착되지 않고;

m은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;

n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다.

본 발명의 다른 양태는 화학식 X의 화합물:

[화학식 X]

X¹은 N 또는 C이고;

X²는 N 또는 CH이고;

m은 독립적으로 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;

n은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이다.

본 발명의 다른 양태는 표 A1의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 이성질체에 관한 것이다.

표 A1

본 발명의 다른 양태는 표 A2의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 용매화물, 수화물, 호변이성질체 또는 이성질체에 관한 것이다.

표 A2

용어 "아릴"은 페닐, 비페닐 또는 나프틸과 같은 단환식 또는 이환식 기를 포함한, 1개 내지 2개의 방향족 고리를 갖는 고리형, 방향족 탄화수소 기를 지칭한다. 두 개의 방향족 고리(이환식 등)를 함유하는 경우, 아릴 기의 방향족 고리는 단일 지점에서 연결될 수 있거나(예컨대, 비페닐) 융합될 수 있다(예컨대, 나프틸). 아릴 기는 임의의 부착 지점에서 1개 이상의 치환기, 예컨대, 1개 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 예시적인 치환기는 -H, 할로겐, -O-C₁-C₆알킬, -C₁-C₆알킬, -OC₂-C₆알케닐, -OC₂-C₆알키닐, -C₂-C₆알케닐, -C₂-C₆알키닐, -OH, -OP(O)(OH)₂, -OC(O)C₁-C₆알킬, -C(O)C₁-C₆알킬, -OC(O)OC₁-C₆알킬, -NH₂, -NH(C₁-C₆알킬), -N(C₁-C₆알킬)₂, -S(O)₂-C₁-C₆알킬, -S(O)NHC₁-C₆알킬 및 -S(O)N(C₁-C₆알킬)₂를 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다. 치환기는 그 자체가 선택적으로 치환될 수 있다.

달리 명확하게 정의되지 않는 한, "헤테로아릴"은 N, S, P 및 O로부터 선택된 1개 이상의 고리 이종원자를 함유하고, 나머지 고리 원자는 C인, 5개 내지 24개 고리 원자의 1가 또는 다가의 단환식 방향족 라디칼 또는 다환식 방향족 라디칼을 의미한다. 본 설명에 정의된 헤테로아릴은 또한, 이환식 헤테로방향족 기를 의미하는데, 여기서 이종원자는 N, S, P 및 O로부터 선택된다. 방향족 라디칼은 선택적으로 본원에 기술된 1개 이상의 치환기로 독립적으로 치환된다. 예는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 피리딜, 피라졸릴, 피리미디닐, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 피라지닐, 인돌릴, 티오펜-2-일, 퀴놀릴, 벤조피라닐, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 벤조[d]이미다졸릴, 티에노[3,2-b]티오펜, 트리아졸릴, 트리아지닐, 이미다조[1,2-b]피라졸릴, 푸로[2,3-c]피리디닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 인다졸릴, 1-메틸-1H-인다졸릴, 피롤로[2,3-c]피리디닐, 피롤로[3,2-c]피리디닐, 피라졸로[3,4-c]피리디닐, 티에노[3,2-c]피리디닐, 티에노[2,3-c]피리디닐, 티에노[2,3-b]피리디닐, 벤조티아졸릴, 인돌릴, 인돌리닐, 인돌리노닐, 디하이드로벤조티오페닐, 디하이드로벤조푸라닐, 벤조푸란, 크로마닐, 티오크로마닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 디하이드로벤조티아진, 디하이드로벤족사닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 1,6-나프티리디닐, 벤조[데]이소퀴놀리닐, 피리도[4,3-b][1,6]나프티리디닐, 티에노[2,3-b]피라지닐, 퀴나졸리닐, 테트라졸로[1,5-a]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리디닐, 이소인돌릴, 이소인돌린-1-온, 인돌린-2-온, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 피롤로[3,4-b]피리디닐, 피롤로[3,2-b]피리디닐, 이미다조[5,4-b]피리디닐, 피롤로[1,2-a]피리미디닐, 테트라하이드로피롤로[1,2-a]피리미디닐, 3,4-디하이드로-2H-1λ²-피롤로[2,1-b]피리미딘, 디벤조[b,d]티오펜, 피리딘-2-온, 푸로[3,2-c]피리디닐, 푸로[2,3-c]피리디닐, 1H-피리도[3,4-b][1,4]티아지닐, 2-메틸벤조[d]옥사졸릴, 1,2,3,4-테트라하이드로피롤로[1,2-a]피리미딜, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 벤조옥사졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조[d]이속사졸릴, 벤조[d]옥사졸릴, 푸로[2,3-b]피리디닐, 벤조티오페닐, 1,5-나프티리디닐, 푸로[3,2-b]피리디닐, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리디닐, 벤조[1,2,3]트리아졸릴, 1-메틸-1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸릴, 이미다조[1,2-a]피리미디닐, [1,2,4] 트리아졸로[4,3-b]피리다지닐, 퀴녹살리닐, 벤조[c][1,2,5]티아디아졸릴, 벤조[c][1,2,5]옥사디아졸릴, 1,3-디하이드로-2H-벤조[d]이미다졸-2-온, 3,4-디하이드로-2H-피라졸로[1,5-b][1,2]옥사지닐, 3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사지닐, 4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리디닐, 티아졸로[5,4-d]티아졸릴, 이미다조[2,1-b][1,3,4]티아디아졸릴, 티에노[2,3-b]피롤릴, 3H-인돌릴, 벤조[d][1,3] 디옥솔릴, 피라졸로[1,5-a]피리디닐 및 이의 유도체를 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다.

"알킬"은 직쇄 또는 측쇄 포화 탄화수소를 지칭한다. C₁-C₆알킬 기는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다. C₁-C₆알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸, 이소펜틸 및 네오펜틸을 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다.

용어 "알케닐"은 탄소-탄소 이중 결합을 함유하며, 사슬 내에 약 2개 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 지방족 탄화수소 기를 의미한다. 특정 알케닐 기는 사슬 내에 2개 내지 약 4개의 탄소 원자를 갖는다. 측쇄는 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 1개 이상의 저급 알킬 기가 선형 알케닐 사슬에 부착된 것을 의미한다. 예시적인 알케닐 기는 에테닐, 프로페닐, n-부테닐 및 i-부테닐을 포함한다. C₂-C₆ 알케닐 기는 2개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐 기이다.

용어 "알키닐"은 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하며, 사슬 내에 약 2개 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 지방족 탄화수소 기를 의미한다. 특정 알키닐 기는 사슬 내에 2개 내지 약 4개의 탄소 원자를 갖는다. 측쇄는 메틸, 에틸 또는 프로필과 같은 1개 이상의 저급 알킬 기가 선형 알키닐 사슬에 부착된 것을 의미한다. 예시적인 알키닐 기는 에티닐, 프로피닐, n-부티닐, 2-부티닐, 3-메틸부티닐 및 n-펜티닐을 포함한다. C₂-C₆ 알키닐 기는 2개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알키닐 기이다.

용어 "사이클로알킬"은 3개 내지 18개 탄소 원자를 함유하는 단환식 또는 다환식 포화 탄소 고리를 의미한다. 사이클로알킬 기의 예는 제한 없이 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵타닐, 사이클로옥타닐, 노르보라닐, 노르보레닐, 비사이클로[2.2.2]옥타닐 또는 비사이클로[2.2.2]옥테닐을 포함한다. C₃-C₈ 사이클로알킬은 3개 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알킬 기이다. 사이클로알킬 기는 융합되거나(예컨대, 데칼린) 또는 가교 연결될 수 있다(예컨대, 노르보르난).

용어 "사이클로알케닐"은 4개 내지 18개 탄소 원자를 함유하는 단환식, 비방향족 불포화 탄소 고리를 의미한다. 사이클로알케닐 기의 예는 제한 없이 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐, 사이클로옥테닐 및 노르보레닐을 포함한다. C₄-C₈ 사이클로알케닐 기는 4개 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 사이클로알케닐 기이다.

일부 구현예에서, 용어 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클로알킬" 또는 "헤테로사이클"은 탄소 및, 산소, 인, 질소 및 황으로부터 선택된 이종원자를 함유하며, 고리 탄소 또는 이종원자 사이에 공유된 비국소 π 전자(방향족성)가 없는 단환식 또는 다환식 3원 내지 24원 고리를 지칭한다. 헤테로사이클릴 고리는 옥세타닐, 아제티디닐, 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 피라닐, 티오피라닐, 테트라하이드로피라닐, 디옥살리닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리닐 S-옥사이드, 티오모르폴리닐 S-디옥사이드, 피페라지닐, 아제피닐, 옥세피닐, 디아제피닐, 트로파닐 및 호모트로파닐을 포함하나, 이들로 한정되지는 않는다. 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클로알킬 고리는 융합되거나 가교 연결될 수도 있고, 예컨대 이환식 고리일 수 있다.

일부 구현예에서 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클로알킬" 또는 "헤테로사이클"은 3개 내지 24개 원자를 함유하는 포화, 부분 포화 또는 불포화, 단환식 또는 이환식 고리이고, 여기서 적어도 하나의 원자는 질소, 황 또는 산소로부터 선택되고, 달리 명시되지 않는 한, 탄소 또는 질소가 연결되었을 수 있으며, 여기서 -CH₂- 기는 -C(O)-로 선택적으로 교체될 수 있거나, 고리 황 원자는 선택적으로 산화되어 S-옥사이드를 형성할 수 있다. "헤테로사이클릴"은 5개 또는 6개 원자를 함유하는 포화, 부분 포화 또는 불포화, 단환식 또는 이환식 고리이고, 여기서 적어도 하나의 원자는 질소, 황 또는 산소로부터 선택되고, 달리 명시되지 않는 한, 탄소 또는 질소가 연결되었을 수 있으며, 여기서 -CH₂- 기는 -C(O)-로 선택적으로 교체될 수 있거나, 고리 황 원자는 선택적으로 산화되어 S-옥사이드(들)를 형성할 수 있다. 용어 "헤테로사이클릴"의 비제한적인 예 및 적합한 값은 티아졸리디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2-피롤리도닐, 2,5-디옥소피롤리디닐, 2-벤즈옥사졸리노닐, 1,1-디옥소테트라하이드로 티에닐, 2,4-디옥소이미다졸리디닐, 2-옥소-1,3,4-(4-트리아졸리닐), 2-옥사졸리디노닐, 5,6-디하이드로 우라실릴, 1,3-벤조디옥솔릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 2-아자비사이클로[2.2.1]헵틸, 4-티아졸리도닐, 모르폴리노, 2-옥소테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로푸라닐, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 벤조티에닐, 테트라하이드로피라닐, 피페리딜, 1-옥소-1,3-디하이드로이소인돌릴, 피페라지닐, 티오모르폴리노, 1,1-디옥소티오모르폴리노, 테트라하이드로피라닐, 1,3-디옥솔라닐, 호모피페라지닐, 티에닐, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 피라닐, 인돌릴, 피리미딜, 티아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피리딜, 4-피리도닐, 퀴놀릴 및 1-이소퀴놀로닐이다.

본 설명에 사용된 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도 기를 의미한다.

용어 "카보닐"은 산소 원자에 이중 결합된 탄소 원자를 포함하는 작용기를 지칭한다. 카보닐은 본 설명에서 "옥소", C(O) 또는 C=O로서 축약될 수 있다.

"스피로사이클" 또는 "스피로사이클릭"은 두 개의 고리가 단일 원자를 통해 연결된 카보젠형(carbogenic) 이환식 고리 시스템을 의미한다. 이 고리는 크기와 속성이 다르거나, 크기와 속성이 동일할 수 있다. 예는 스피로펜탄, 스피로헥산, 스피로헵탄, 스피로옥탄, 스피로노난 또는 스피로데칸을 포함한다. 스피로사이클의 고리 중 하나 또는 둘 다는 또 다른 카보사이클릭, 헤테로사이클릭, 방향족 또는 헤테로방향족 고리에 융합될 수 있다. 스피로사이클의 1개 이상의 탄소 원자는 이종원자(예컨대, O, N, S, 또는 P)로 치환될 수 있다. C₅-C₁₂ 스피로사이클은 5개 내지 12개 탄소 원자를 함유하는 스피로사이클이다. 일부 구현예에서, C₅-C₁₂ 스피로사이클은 5개 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 스피로사이클이다. 탄소 원자 중 1개 이상은 이종원자로 치환될 수 있다.

용어 "스피로고리 헤테로사이클", "스피로헤테로사이클릴" 또는 "스피로헤테로사이클"은 고리 중 적어도 1개가 헤테로사이클(예를 들어, 고리 중 적어도 1개가 푸라닐, 모르폴리닐 또는 피페라디닐임)인 스피로사이클을 의미하는 것으로 이해된다. 스피로고리 헤테로사이클은 5 내지 12개의 원자를 함유할 수 있으며, 이들 중 적어도 하나는 N, O, S 및 P로부터 선택된 이종원자이다. 일부 구현예에서, 스피로고리 헤테로사이클은 5 내지 12개의 원자를 함유할 수 있으며, 이들 중 적어도 하나는 N, O, S 및 P로부터 선택된 이종원자이다.

용어 "호변이성체들"은 동일한 원자 수와 원자 종류를 갖지만, 결합 연결성이 상이하고 서로 평형 상태에 있는 화합물 세트를 지칭한다. "호변이성질체"는 이러한 화합물 세트의 단일 구성원이다. 전형적으로 단일 호변이성체가 도출되지만, 이 단일 구조는 존재할 수 있는 모든 가능한 호변이성체들을 나타내도록 의도된다고 이해된다. 예로는 에놀-케톤 호변이성질 현상이 포함된다. 케톤이 도출되는 경우, 에놀 및 케톤 형태 둘 다가 본 발명의 일부인 것으로 이해된다.

SHP2 억제제는 단일 요법으로서 단독으로, 또는 병용 요법으로서 하나 이상의 다른 치료제(예를 들어, MAP 키나제 경로의 억제제 또는 항암 치료제)와 조합하여 투여될 수 있다. SHP2 억제제는 약제학적 조성물로서 투여될 수 있다. SHP2 억제제는 하나 이상의 다른 치료제(예를 들어, MAP 키나제 경로의 억제제 또는 항암 치료제) 이전에, 이후에 및/또는 이와 동시에 투여될 수 있다. 하나 이상의 다른 치료제와 동시에 투여되는 경우, 이러한 투여는 (예를 들어, 단일 조성물로) 동시에 이루어질 수 있고, 또는 임의로 동일하거나 상이한 투여 방식(예를 들어, 국소, 전신, 경구, 정맥내 등)을 통해 둘 이상의 개별 조성물을 통해 이루어질 수 있다.

개시된 조성물 및 화합물(예를 들어, SHP2 억제제 및/또는 다른 치료제)의 투여는 임의의 치료제 투여 방식을 통해 달성될 수 있다. 이들 방식은 전신 또는 국소 투여, 예컨대 구강, 비강, 비경구, 경피, 피하, 질, 협측, 직장 또는 국소 투여 방식을 포함한다.

의도된 투여 방식에 따라, 개시된 화합물 또는 약학적 조성물은, 예를 들어 주사제, 정제, 좌제, 환제, 지속 방출형 캡슐, 엘릭시르, 팅크제, 에멀젼, 시럽제, 산제, 액제, 현탁액 등과 같은 고체, 반고체 또는 액체 제형일 수 있고, 때때로 단위 제형일 수 있고, 통상적인 제약 관행과 일치할 수 있다. 마찬가지로, 이들은 또한, 정맥 내(볼루스 및 주입 둘 다), 복강내, 피하 또는 근육 내 형태 및 제약 분야의 당업자에게 잘 알려진 형태를 이용하는 모든 것으로 투여될 수 있다. (단독으로 또는 예컨대 본 발명에 따른 다른 치료제와 조합된) SHP2 억제제의 전달에 적합한 약제학적 조성물 및 이의 제조 방법은 당업자에게 명백할 것이다. 이러한 조성물 및 이의 제조 방법은 예를 들어 Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995)(본원에 그 전체가 포함됨)에서 발견될 수 있다.

예시적인 약학적 조성물은 SHP2 억제제를 단독으로 또는 본 발명에 따른 다른 치료제 및 약제학적으로 허용 가능한 담체, 예컨대 a) 희석제, 예를 들어, 정제수, 트리글리세라이드 오일, 예컨대 수소화 또는 부분 수소화 식물성 오일, 또는 이의 혼합물, 옥수수유, 올리브유, 해바라기유, 홍화유, 어유, 예컨대 EPA 또는 DHA, 또는 그의 에스테르 또는 트리글리세라이드 또는 이의 혼합물, 오메가-3 지방산 또는 이의 유도체, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스, 나트륨, 사카린, 글루코스 및/또는 글리신; b) 윤활제, 예를 들어, 실리카, 활석, 스테아르산, 그의 마그네슘 또는 칼슘 염, 올레산나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨 및/또는 폴리에틸렌 글리콜; 정제용으로 또한; c) 결합제, 예를 들어, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 탄산마그네슘, 천연 당, 예컨대 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 트라가칸트 또는 알긴산나트륨, 왁스 및/또는 폴리비닐피롤리돈, 필요한 경우; d) 붕해제, 예를 들어, 전분, 한천, 메틸 셀룰로스, 벤토나이트, 잔탄 검, 알긴산 또는 그의 나트륨 염, 또는 포화제(effervescent mixture); e) 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미료; f) 유화제 또는 분산제, 예컨대 트윈(Tween) 80, 라브라솔(Labrasol), HPMC, DOSS, 카프로일 909, 라브라팍, 라브라필, 페세올, 트랜스큐톨, 캅물 MCM, 캅물 PG-12, 카프텍스 355, 겔루시어, 비타민 E TGPS 또는 기타 허용 가능한 유화제; 및/또는 g) 화합물의 흡수를 증진시키는 작용제, 예컨대 사이클로덱스트린, 히드록시프로필-사이클로덱스트린, PEG400, PEG200을 포함하는, 정제 및 젤라틴 캡슐이다.

액제, 특히 주사 가능한, 조성물은, 예를 들어 용해, 분산 등에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, SHP2 억제제는 (단독으로 또는 본 발명에 따른 다른 치료제와 조합하여), 예를 들어 물, 염수, 수성 덱스트로스, 글리세롤, 에탄올 등과 같은 약제학적으로 허용 가능한 용매에 용해되거나 혼합되어, 주사 가능한 등장액 또는 현탁액을 형성한다. 알부민, 킬로미크론 입자 또는 혈청 단백질과 같은 단백질을 사용하여 SHP2 억제제를 (단독으로 또는 본 발명에 따른 다른 치료제와 조합하여) 가용화할 수 있다.

SHP2 억제제는 또한 단독으로 또는 본 발명에 따른 다른 치료제와 함께 좌제로서 제형화될 수 있으며, 이는 담체로서 프로필렌 글리콜과 같은 폴리알킬렌 글리콜을 사용하여, 지방 에멀젼 또는 현탁액으로부터 제조될 수 있다.

SHP2 억제제는 또한 리포좀 전달 시스템, 예컨대 작은 단층 소포, 큰 단층 소포 및 다층 소포의 형태로 단독으로 또는 본 발명에 따른 다른 치료제와 함께 투여될 수 있다. 리포솜은 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린을 함유하는 다양한 인지질로부터 형성될 수 있다. 일부 구현예에서, 지질 성분의 필름은 약물의 수용액으로 수화되어, 예를 들어 미국 특허 제5,262,564호(이의 내용은 본원에 참고로 포함됨)에 기재된 바와 같이 약물을 캡슐화하는 지질 층을 형성한다.

SHP2 억제제는 단일 클론 항체를 개시된 화합물이 커플링되는 개별 담체로서 사용하여 전달될 수도 있다. SHP2 억제제는 또한 표적화 가능한 약물 담체로서의 가용성 중합체와 커플링될 수 있다. 이러한 중합체는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리하이드록시프로필메타크릴아미드-페놀, 폴리하이드록시에틸아스파나미드페놀, 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥사이드 폴리리신을 포함할 수 있다. 또한, SHP2 억제제는 약물의 제어된 방출을 달성하는 데 유용한 생분해성 중합체의 부류, 예를 들어, 폴리락트산, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리하이드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디하이드로피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 하이드로겔의 가교결합형 또는 양친매성 블록 공중합체에 커플링될 수 있다. 일 구현예에서, 개시된 화합물은 중합체, 예를 들어 폴리카복실산 중합체 또는 폴리아크릴레이트에 공유 결합되지 않는다.

비경구 주사제 투여는 일반적으로 피하, 근육 내 또는 정맥 내 주사 및 주입에 이용된다. 주사제는 액체 용액 또는 현탁액 또는 주입 전에 액체에 용해시키기에 적합한 고체 형태로서 통상적인 형태로 제조될 수 있다.

본 발명의 다른 양태는 (단독의 또는 본 발명에 따른 다른 치료제와 조합된) SHP2 억제제 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 약제학적으로 허용 가능한 담체는 부형제, 희석제 또는 계면활성제를 추가로 포함할 수 있다.

따라서, 본 발명은 본원에 개시된 방법, 예를 들어 SHP2 단일요법에 사용하기 위한 하나 이상의 SHP2 억제제를 포함하는 조성물(예를 들어, 약제학적 조성물)을 제공한다. 이러한 조성물은 SHP2 억제제 및 예를 들어 하나 이상의 담체, 부형제, 희석제, 및/또는 계면활성제를 포함할 수 있다.

본 발명은 본원에 개시된 방법, 예를 들어 SHP2 병용 요법에 사용하기 위한 하나 이상의 SHP2 억제제 및 하나 이상의 추가 치료제를 포함하는 조성물(예를 들어, 약제학적 조성물)을 제공한다. 이러한 조성물은 SHP2 억제제, 추가 치료제(예를 들어, TKI, MAPK 경로 억제제, EGFR 억제제, ALK 억제제, MEK 억제제) 및 예를 들어 하나 이상의 담체, 부형제, 희석제, 및/또는 계면활성제를 포함할 수 있다.

본 발명은 본원에 개시된 방법, 예를 들어 SHP2 병용 요법에 사용하기 위한 하나 이상의 SHP2 억제제 및 하나 이상의 MEK 억제제를 포함하는 조성물(예를 들어, 약제학적 조성물)을 제공한다. 이러한 조성물은 SHP2 억제제, MEK 억제제 및 예를 들어 하나 이상의 담체, 부형제, 희석제, 및/또는 계면활성제를 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 SHP2 억제제, MEK 억제제 및 예를 들어 하나 이상의 담체, 부형제, 희석제, 및/또는 계면활성제로 본질적으로 구성될 수 있다. 이러한 조성물은 SHP2 억제제, MEK 억제제 및 예를 들어 하나 이상의 담체, 부형제, 희석제, 및/또는 계면활성제로 구성될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 조성물의 하나의 비제한적인 예는 (a) SHP2 억제제; (b) 트라메티닙(GSK1120212); 셀루메티닙(AZD6244); 코비메티닙(GDC-0973/XL581), 비니메티닙,　베무라페닙, 피마서팁, TAK733, RO4987655(CH4987655); CI-1040; PD-0325901; 레파메티닙(RDEA 119/BAY 86-9766); RO5126766, AZD8330 (ARRY-424704/ARRY-704); 및 GSK1120212 중 하나 이상으로부터 선택되는 MEK 억제제; 및 (c) 하나 이상의 담체, 부형제, 희석제, 및/또는 계면활성제를 포함하거나, 이들로 본질적으로 구성되거나, 이들로 구성될 수 있다. 본 발명의 조성물의 또 다른 비제한적인 예는 (a) MEK 억제제; (b) (i) RMC-3943; (ii) RMC-4550; (iii) SHP099; (iv) 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 I-V1, 화학식 I-V2, 화학식 I-W, 화학식 I-X, 화학식 I-Y, 화학식 I-Z, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 IV-X, 화학식 IV-Y, 화학식 IV-Z, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX 및 화학식 X 중 어느 하나의 SHP2 억제제 화합물; (v) TNO155, (vi) 국제 PCT 출원 PCT/US2017/041577호(WO2018013597호)(본원에 그 전체가 참고로 포함됨)에 개시된 SHP2 억제제; (vii) 화합물 C; (ix) 본원에 개시된 표 A1로부터의 화합물; (x) 본원에 개시된 표 A2로부터의 화합물; 및 (xi) 이들의 조합으로부터 선택된 SHP2 억제제; 및 (c) 하나 이상의 담체, 부형제, 희석제, 및/또는 계면활성제를 포함하거나, 이들로 본질적으로 구성되거나, 이들로 구성될 수 있다.

조성물은 각각 종래의 혼합 방법, 과립화 방법 또는 코팅 방법에 따라 제조될 수 있고, 본 약학적 조성물은 중량 또는 부피 기준으로, 개시된 RMC-4550 약 0.1% 내지 약 99%, 약 5% 내지 약 90%, 또는 약 1% 내지 약 20%를 함유할 수 있다.

개시된 화합물을 이용하는 투여 요법은 환자의 유형, 종, 연령, 체중, 성별 및 의학적 상태; 치료될 병태의 중증도; 투여 경로; 환자의 신장 또는 간 기능; 및 사용된 특정 개시된 화합물을 포함한 여러 가지의 인자에 따라 선택된다. 당해 분야의 통상의 기술자인 의사 또는 수의사는 질환의 진행을 예방하거나 대응하거나 저지하는 데 필요한 약물의 유효량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다.

SHP2 억제제의 효과적인 투여량은, 지시된 효과를 위해 사용되는 경우, 병태를 치료하기 위해 필요에 따라 약 0.5 mg 내지 약 5000 mg 범위이다. 생체내 또는 시험관내 사용을 위한 조성물은 개시된 화합물을 약 0.5, 5, 20, 50, 75, 100, 150, 250, 500, 750, 1000, 1250, 2500, 3500, 또는 5000 mg, 또는 이 용량 목록 중 한 가지 양으로부터 또 다른 양까지의 범위로 함유할 수 있다. 일 구현예에서, 조성물은 분할선을 새길 수 있는 정제 형태이다.

본 발명은 또한 SHP2 억제제, 하나 이상의 담체, 부형제, 희석제 및/또는 계면활성제로 질환 또는 장애를 치료하기 위한 키트, 및 대상체로부터의 샘플(예를 들어, 종양 샘플)이 SHP2 치료에 민감할 수 있는지의 여부를 결정하기 위한 수단을 제공한다. 일부 구현예에서, 결정 수단은 샘플이 SHP2에 대한 임의의 알로스테릭 억제제 저항성 돌연변이를 포함하는지를 결정하기 위한 수단을 포함한다. 일부 구현예에서, 결정 수단은 샘플이 SHP2에 대한 임의의 알로스테릭 억제제 민감성 돌연변이를 포함하는지를 결정하기 위한 수단을 포함한다. 일부 구현예에서, 결정 수단은 샘플이 F285S, L262R, S189A, D61G, E69K, T73I, Q506P, E76K, P491S 또는 S502P인 SHP2에 대한 임의의 돌연변이를 포함하는지를 결정하기 위한 수단을 포함한다. 이러한 수단은 직접 서열분석 및 예를 들어 TheraScreen PCR; AmoyDx; PNAClamp; RealQuality; EntroGen; LightMix; StripAssay; Hybcell plexA; Devyser; Surveyor; Cobas; 및 TheraScreen Pyro를 포함하는, 예를 들어 문헌[Domagala, et al., Pol J Pathol 3: 145-164 (2012)](그 전체가 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 고감도 진단 검정(CE-IVD 마크 사용)의 이용을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.

본 명세서에서 언급되거나 임의의 출원 데이터 시트에 열거된 모든 미국 특허, 미국 특허 출원 공보, 미국 특허 출원, PCT 특허 출원, PCT 특허 출원 공보, 외국 특허, 외국 특허 출원 및 비특허 간행물은 본원에 그 전체가 참고로 포함된다. 이상으로부터, 본 발명의 특정 구현예가 예시의 목적으로 본원에 기재되었지만, 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않으면서 다양한 변형이 이루어질 수 있음을 이해할 것이다.

예시적인 구현예

본 발명의 일부 구현예는 다음과 같은 예시적 구현예 I이다.

예시적 구현예 I-1. 돌연변이체 SHP2를 함유하는 세포와 연관된 질환 또는 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서, 알로스테릭 SHP2 억제제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하고, 돌연변이체 SHP2는 알로스테릭 억제제 민감성 돌연변이를 포함하는, 방법.

예시적 구현예 I-1a. 돌연변이체 SHP2를 함유하는 세포와 연관된 질환 또는 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 알로스테릭 SHP2 억제제로서, 돌연변이체 SHP2는 알로스테릭 억제제 민감성 돌연변이를 포함하는, 알로스테릭 SHP2 억제제.

예시적 구현예 I-1b. 돌연변이체 SHP2를 함유하는 세포와 연관된 질환 또는 장애를 갖는 대상체를 치료하기 위한 약제의 제조에서의 알로스테릭 SHP2 억제제의 용도로서, 돌연변이체 SHP2는 알로스테릭 억제제 민감성 돌연변이를 포함하는, 용도.

예시적 구현예 I-2a. 예시적 구현예 I-1에 있어서, 알로스테릭 억제제 민감성 돌연변이는 F285S, L262R, S189A, D61G, E69K, T73I, Q506P, 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.

예시적 구현예 I-2b. 예시적 구현예 I-1에 있어서, 알로스테릭 억제제 민감성 돌연변이는 F285S, L262R 및 S189A로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.

예시적 구현예 I-3. 예시적 구현예 I-1에 있어서, 알로스테릭 억제제 민감성 돌연변이는 D61G인, 방법.

예시적 구현예 I-4. 예시적 구현예 I-1에 있어서, 알로스테릭 억제제 민감성 돌연변이는 E69K, T73I 및 Q506P로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.

예시적 구현예 I-5. 이전의 예시적 구현예들 중 어느 하나에 있어서, 세포는 SHP2의 알로스테릭 억제제 저항성 돌연변이에 음성인, 방법.

예시적 구현예 I-6a. 예시적 구현예 I-5에 있어서, 알로스테릭 억제제 저항성 돌연변이는 E76K, P491S, S502P, 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.

예시적 구현예 I-6b. 예시적 구현예 I-5에 있어서, 알로스테릭 억제제 저항성 돌연변이는 E76K 및 P491S로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.

예시적 구현예 I-7. 예시적 구현예 I-5에 있어서, 알로스테릭 억제제 저항성 돌연변이는 S502P인, 방법.

예시적 구현예 I-8. 이전의 예시적 구현예들 중 어느 하나에 있어서, 세포는 SHP2 억제제를 투여하기 전에 알로스테릭 억제제 민감성 돌연변이를 갖는 것으로 결정되는, 방법.

예시적 구현예 I-9. 이전의 예시적 구현예들 중 어느 하나에 있어서, 세포는 SHP2 억제제를 투여하기 전에 알로스테릭 억제제 저항성 돌연변이를 갖지 않는 것으로 결정되는, 방법.

예시적 구현예 I-10. 이전의 예시적 구현예들 중 어느 하나에 있어서, 알로스테릭 SHP2 억제제는 (i) 화합물 A; (ii) 화합물 B; (iii) 화합물 C; (iv) SHP099; (v) 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 I-V1, 화학식 I-V2, 화학식 I-W, 화학식 I-X, 화학식 I-Y, 화학식 I-Z, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 IV-X, 화학식 IV-Y, 화학식 IV-Z, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX 및 화학식 X 중 어느 하나의 알로스테릭 SHP2 억제제 화합물; (vi) TNO155; (vii) 국제 PCT 출원 PCT/US2017/041577호(WO2018013597호)(본원에 그 전체가 참고로 포함됨)에 개시된 SHP2 억제제; (viii) 본원에 개시된 표 A1로부터의 화합물; (ix) 본원에 개시된 표 A2로부터의 화합물; 및 (x) 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.

예시적 구현예 I-11. 이전의 예시적 구현예들 중 어느 하나에 있어서, 질환 또는 장애는 조혈계 및 림프계 종양; 골수증식성 증후군; 골수이형성 증후군; 백혈병; 급성 골수성 백혈병; 연소형 골수단구성 백혈병; 식도암; 유방암; 폐암; 대장암; 위암; 신경아세포종; 방광암; 전립선암; 교모세포종; 요로 암종; 자궁 암종; 아데노이드 및 장액성 난소 암종; 부신경절종; 크롬친화세포종; 췌장암; 부신피질 암종; 위 선암; 육종; 횡문근육종; 림프종; 두경부암; 피부암; 복막암; 장암(예를 들어, 소장암 및/또는 대장암); 갑상선암; 자궁내막암; 담도암; 연조직암; 난소암; 중추신경계 암(예를 들어, 원발성 CNS 림프종); 위암; 뇌하수체암; 생식기암; 요로암; 침샘암; 자궁경부암; 간암; 안암; 부신암; 자율 신경절 암; 상부 호흡소화관 암; 골암; 고환암; 흉막암; 신장암; 음경암; 부갑상선암; 수막암; 외음부암 및 흑색종으로부터 선택되는, 방법.

예시적 구현예 I-12. 이전의 예시적 구현예들 중 어느 하나에 있어서, 질환 또는 장애는 노난 증후군 및 레오파드 증후군으로 구성된 군으로부터 선택된 유전성 발달 장애인, 방법.

예시적 구현예 I-13. 이전의 예시적 구현예들 중 어느 하나에 있어서, 알로스테릭 SHP2 억제제는 유효량으로 투여되는, 방법.

예시적 구현예 I-14. SHP2 억제제에 감수성인 SHP2 돌연변이를 갖는 대상체를 확인하는 방법으로서, SHP2 돌연변이에 대해 대상체로부터의 생물학적 샘플을 유전자형분석하는 단계를 포함하고, 대상체는 SHP2 돌연변이가 알로스테릭 억제제 민감성 돌연변이를 포함하면 SHP2 억제제에 감수성인 것으로 확인되는, 방법.

예시적 구현예 I-14a. SHP2 억제제에 감수성인 SHP2 돌연변이를 갖는 대상체를 시험관내 확인하는 방법으로서, SHP2 돌연변이에 대해 대상체로부터의 생물학적 샘플을 시험관내 검정을 통해 유전자형분석하는 단계를 포함하고, 대상체는 SHP2 돌연변이가 알로스테릭 억제제 민감성 돌연변이를 포함하면 SHP2 억제제에 감수성인 것으로 확인되는, 방법.

예시적 구현예 I-14b. SHP2 억제제에 감수성인 SHP2 돌연변이를 갖는 질환 또는 장애를 갖는 것으로 유전자형분석에 의해 확인된 대상체를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 알로스테릭 SHP2 억제제로서, 대상체는 SHP2 돌연변이가 알로스테릭 억제제 민감성 돌연변이를 포함하면 SHP2 억제제에 감수성인 것으로 확인되는, 알로스테릭 SHP2 억제제.

예시적 구현예 I-14c. SHP2 억제제에 감수성인 SHP2 돌연변이를 갖는 질환 또는 장애를 갖는 것으로 유전자형분석에 의해 확인된 대상체를 치료하기 위한 약제의 제조에서의 알로스테릭 SHP2 억제제의 용도로서, 대상체는 SHP2 돌연변이가 알로스테릭 억제제 민감성 돌연변이를 포함하면 SHP2 억제제에 감수성인 것으로 확인되는, 용도.

예시적 구현예 I-15a. 예시적 구현예 I-14에 있어서, 알로스테릭 억제제 민감성 돌연변이는 F285S, L262R, S189A, D61G, E69K, T73I, Q506P, 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.

예시적 구현예 I-15b. 예시적 구현예 I-14에 있어서, 알로스테릭 억제제 민감성 돌연변이는 F285S, L262R 및 S189A로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.

예시적 구현예 I-16. 예시적 구현예 I-14에 있어서, 알로스테릭 억제제 민감성 돌연변이는 D61G인, 방법.

예시적 구현예 I-17. 예시적 구현예 I-14에 있어서, 알로스테릭 억제제 민감성 돌연변이는 E69K, T73I 및 Q506P로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.

예시적 구현예 I-18. 예시적 구현예 I-14 내지 I-15 중 어느 하나에 있어서, 상기 방법은 대상체를 SHP2 알로스테릭 억제제 저항성 돌연변이를 발현하지 않는 것으로 확인하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.

예시적 구현예 I-19. 예시적 구현예 I-18에 있어서, SHP2 알로스테릭 억제제 저항성 돌연변이는 E76K, P491S, S502P, 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.

예시적 구현예 I-20. 예시적 구현예 I-18에 있어서, 알로스테릭 억제제 저항성 돌연변이는 E76K 및 P491S로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.

예시적 구현예 I-21. 예시적 구현예 I-18에 있어서, 알로스테릭 억제제 저항성 돌연변이는 S502P인, 방법.

예시적 구현예 I-22. 예시적 구현예 I-14 내지 I-21 중 어느 하나에 있어서, 알로스테릭 SHP2 억제제는 (i) 화합물 A; (ii) 화합물 B; (iii) 화합물 C; (iv) SHP099; (v) 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 I-V1, 화학식 I-V2, 화학식 I-W, 화학식 I-X, 화학식 I-Y, 화학식 I-Z, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 IV-X, 화학식 IV-Y, 화학식 IV-Z, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX 및 화학식 X 중 어느 하나의 알로스테릭 SHP2 억제제 화합물; (vi) TNO155, 및 (vii) 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.

예시적 구현예 I-23. 예시적 구현예 I-14 내지 I-22 중 어느 하나에 있어서, 알로스테릭 SHP2 억제제는 유효량인, 방법.

예시적 구현예 I-24. 대상체를 알로스테릭 SHP2 억제제에 저항성인 것으로 확인하는 방법으로서, SHP2 돌연변이에 대해 대상체로부터의 생물학적 샘플을 유전자형분석하는 단계를 포함하고, 대상체는 SHP2 돌연변이가 알로스테릭 억제제 저항성 돌연변이를 포함하면 SHP2 억제제에 저항성인 것으로 확인되는, 방법.

예시적 구현예 I-24a. 대상체를 알로스테릭 SHP2 억제제에 저항성인 것으로 확인하는 시험관내 방법으로서, SHP2 돌연변이에 대해 대상체로부터의 생물학적 샘플을 시험관내 검정을 통해 유전자형분석하는 단계를 포함하고, 대상체는 SHP2 돌연변이가 알로스테릭 억제제 저항성 돌연변이를 포함하면 SHP2 억제제에 저항성인 것으로 확인되는, 방법.

예시적 구현예 I-25a. 예시적 구현예 I-24에 있어서, 알로스테릭 억제제 저항성 돌연변이는 E76K, P491S, S502P, 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.

예시적 구현예 I-25b. 예시적 구현예 I-24에 있어서, 알로스테릭 억제제 저항성 돌연변이는 E76K 및 P491S로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.

예시적 구현예 I-26. 예시적 구현예 I-24에 있어서, 알로스테릭 억제제 저항성 돌연변이는 S502P인, 방법.

예시적 구현예 I-27. 예시적 구현예 I-24 내지 I-26 중 어느 하나에 있어서, 알로스테릭 SHP2 억제제는 (i) 화합물 A; (ii) 화합물 B; (iii) 화합물 C; (iv) SHP099; (v) 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 I-V1, 화학식 I-V2, 화학식 I-W, 화학식 I-X, 화학식 I-Y, 화학식 I-Z, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 IV-X, 화학식 IV-Y, 화학식 IV-Z, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX 및 화학식 X 중 어느 하나의 알로스테릭 SHP2 억제제 화합물; (vi) TNO155, 및 (vii) 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.

예시적 구현예 I-28. 예시적 구현예 I-24 내지 I-27 중 어느 하나에 있어서, 알로스테릭 SHP2 억제제는 유효량인, 방법.

예시적 구현예 I-29. SHP2의 알로스테릭 억제제 민감성 돌연변이에 특이적인 핵산 프로브를 포함하는, 알로스테릭 SHP2 억제제 민감도에 대한 진단학적 시험.

예시적 구현예 I-29a. SHP2의 알로스테릭 억제제 민감성 돌연변이에 특이적인 핵산 프로브를 포함하는, 알로스테릭 SHP2 억제제 민감도에 대한 시험관내 진단학적 시험.

예시적 구현예 I-30. 예시적 구현예 I-29에 있어서, 알로스테릭 억제제 민감성 돌연변이는 F285S, L262R, S189A, D61G, E69K, T73I, Q506P, 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는, 진단학적 시험.

예시적 구현예 I-31. 예시적 구현예 I-29에 있어서, 알로스테릭 억제제 민감성 돌연변이는 F285S, L262R 및 S189A로 구성된 군으로부터 선택되는, 진단학적 시험.

예시적 구현예 I-32. 예시적 구현예 I-29에 있어서, 알로스테릭 억제제 민감성 돌연변이는 D61G인, 진단학적 시험.

예시적 구현예 I-33. 예시적 구현예 I-29에 있어서, 알로스테릭 억제제 민감성 돌연변이는 E69K, T73I 및 Q506P로 구성된 군으로부터 선택되는, 진단학적 시험.

예시적 구현예 I-34. SHP2 알로스테릭 억제제 저항성 돌연변이에 특이적인 핵산 프로브를 포함하는, 알로스테릭 SHP2 억제제 비민감도에 대한 진단학적 시험으로서, 알로스테릭 억제제 저항성 돌연변이는 선택적으로 E76K, P491S, S502P로부터 선택되는, 진단학적 시험.

실시예

다음의 실시예 및 합성예에 의해 본 발명이 추가로 설명되나, 실시예 및 합성예가 본 발명을 범위 또는 사상 면에서 본원에 기술된 특정 절차로 한정하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 이 실시예는 특정 구현예를 설명하기 위해 제공된 것이며, 그에 의해 본 발명의 범위에 대한 어떠한 제한도 의도한 것이 아님이 이해될 것이다. 본 발명의 사상 및/또는 첨부된 청구범위의 범위를 벗어나지 않으면서, 당업자에게 제안할 수 있는 다양한 다른 구현예, 변형예 및 균등물이 있을 수 있는 것으로 또한 이해되어야 한다.

실시예 1.

활성화 돌연변이는 알로스테릭 억제제의 생화학적 효력에 차등 효과를 갖는다

SHP2(PTPN11)는 다수의 RTK의 하류에서 작용하여서 RAS/MAPK 활성화를 촉진하도록 성장 인자 신호를 통합하는 비수용체 단백질 티로신 포스파타제 및 스캐폴드 단백질이다. SHP2는 N 말단에서의 2개의 SH2 도메인, 이어서 PTP 촉매 도메인의 3개의 구별되는 구조 도메인으로 이루어진다. SHP2는 RTK 신호전달의 부재 하에 자가억제된 입체형태를 취한다. 자가억제된 입체형태를 탈안정화하는 돌연변이는 유전성 RAS병증 및 소정의 암에서 흔하다. 야생형 SHP2에서 자가억제된 입체형태를 안정화하는 알로스테릭 억제제는 RAS/MAPK 경로에서 종양원성 돌연변이에 의해 유발된 이종이식 모델에서 RAS/MAPK 신호전달 및 종양 성장을 억제한다. 이 연구는 어떤 것이 활성화된 돌연변이체 SHP2에 대한 알로스테릭 억제제의 효과인지를 묻는다.

신호전달 단백질에서의 디포스포티로신 모티프의 결합은 억제된 상태를 탈안정화하고 효소를 활성화한다. SHP2는 디포스포티로신 모티프를 함유하는 합성 펩타이드에 의해 시험관내 활성화될 수 있다. SH2-촉매 도메인 계면에서의 돌연변이는 포스포티로신 펩타이드로부터의 활성화 또는 단백질 결합을 분리시킬 수 있다. 자가억제된 입체형태에 특이적으로 결합하는 분자는 알로스테릭 억제제로서 작용한다.

펩타이드 결합, 돌연변이 및 억제제 결합에 의한 활성화/억제는 단순 평형 모델에 의해 설명될 수 있다(도 1).

본 연구는 돌연변이체 SHP2에 대한 알로스테릭 억제제의 효과를 조사하였다. 추가의 실험 연구에 노난 증후군, 연소형 골수단구성 백혈병(JMML), 및 다른 인간 암과 연관된 하기 돌연변이가 선택되었다: D61G, E76K, S189A, L262R, F285S, P491S 및 S502P. 돌연변이는 Uniprot 이소형 2에 따라 넘버링된 SHP2 서열(수탁 번호 Q06124-2)(서열 번호 1)과 관련된다.

방법

SHP2 알로스테릭 억제 검정

전장 SHP2는 Src 동족체 2(SH2) 도메인에 대한 비스-티로실-인산화 펩타이드의 결합을 통해 알로스테릭적으로 활성화된다. 후자의 활성화 단계는 SHP2의 자가억제 계면을 해제시키고, 이는 결국 SHP2 단백질 티로신 포스파타제(PTP)를 활성화하여 기질 인식 및 반응 촉매작용에 이용될 수 있게 한다. SHP2의 촉매 활성을 즉발 형광 검정 형식으로 대용 기질 DiFMUP를 사용하여 모니터링하였다. SHP2의 돌연변이체 변이체는 활성화 펩타이드에 대한 가변적인 반응을 나타냈고, 생화학적 검정은 500 nM의 농도의 활성화 펩타이드와 함께 및 이것 없이 모든 효소에서 반복되었다.

50 ㎕의 최종 반응 부피 및 하기 검정 완충액 조건을 사용하여 384웰 검정 폴리스티렌 플레이트, 편평 바닥, 비결합 표면(Corning, 카탈로그 781077호)에서 실온에서 포스파타제 반응을 수행하였다: 55 mM HEPES pH 7.2, 100 mM NaCl, 0.5 mM EDTA, 1 mM DTT, 0.001% Brij35, 0.002% BSA, 0.1% DMSO, 100 μM DiFMUP, 0.1, 0.3 또는 2 nM 효소, 0 또는 500 nM 활성화 펩타이드 NsCs 및 10 μM 내지 1.9 pM 억제제.

희석된 억제제(5 ㎕)를 활성화된 효소(25 ㎕)와 혼합하고, 실온에서 30분 동안 항온처리하였다. 250 μM 수성 DiFMUP 용액(20 ㎕)을 첨가하고, 플레이트를 실링하고, 30분 동안 항온처리하였다. 50 ㎕의 정지액(0.1 mM 나트륨 페르바나데이트)를 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트를 짧게 진탕하여 혼합하고, 340 nm 및 450 nm의 여기 및 방출을 사용하여 SpectraMax M5 플레이트 판독기(Molecular Devices)에서 종점 모드로 판독하였다. GraphPad Prism에 데이터를 불러온다. 형광 강도 대 log 몰[화합물]의 선도를 작성하고, IC₅₀을 추산하기 위해 3-매개변수 S자형 농도 반응 식으로 모델링하였다.

결과

SHP2 활성의 생화학적 검정에서 화합물 C(표 1 내지 표 8에서 화합물 33으로도 알려짐) 및 SHP2의 52개의 다른 알로스테릭 억제제를 이들의 효력에 대해 시험하였다. 이 검정에서, SHP2의 야생형 또는 돌연변이체 변이체를 30분 동안 화합물 1 내지 53의 각각과 항온처리한 후에, 소분자 기질 DiFMUP(6,8-디플루오로-4-메틸움벨리페릴 포스페이트)를 첨가하였다. 이후, 반응이 30분 동안 진행되게 하고, 포스파타제 억제제인 나트륨 페르바나데이트를 첨가하여 중단되었다. DiFMUP의 탈인산화는 형광 생성물을 생성시킨다. 생성물 형광은 Prism(GraphPad)에서 4개 매개변수 S자형 용량 반응 함수를 이용하여 각각의 돌연변이체에 대해 각각의 화합물에 대한 IC₅₀을 결정하기 위해 화합물 농도의 함수로서 결정되고 작도되었다.

PEG8 링커에 의해 연결된 2개의 티로신 인산화된 9합체(N 말단 및 C 말단 SH2 도메인 둘 다에 강하게 결합하도록 설계된 합성 서열)를 포함하는 비스-인산화된 활성화 펩타이드("NsCs"라 칭함)의 존재 하에 실험을 반복하였다. NsCs는 이 모델 시스템에서 단백질 티로신 키나제의 세포기질 도메인의 역할을 모방한다. NsCs 활성화 펩타이드는 하기 구조를 갖는다:

H2N-Leu-Asn-pTyr-Ala-Gln-Leu-Trp-His-Ala-PEG8-Leu-Thr-Ile-pTyr-Ala-Thr-Ile-Arg-Arg-Phe-NH2 (서열 번호 2 내지 3).

야생형 SHP2와 비교하여 다양한 돌연변이체의 비활성화된 형태(apo) 및 활성화된 형태를 억제하는 52개의 화합물의 효력은 표 1 내지 표 8에 요약되어 있다. 비활성화된 돌연변이체 SHP2를 억제하는 각각의 화합물의 효력은 도 2에서 야생형 SHP2를 억제하는 효력에 대해 작도된다. 활성화된 돌연변이체 및 야생형 SHP2에 대한 동일한 선도는 도 3에 도시되어 있다.

시험된 SHP2의 모든 53개의 알로스테릭 억제제는 6 내지 9의 pIC₅₀ 값에서 야생형 및 돌연변이체 SHP2를 억제한다. 각각의 돌연변이체에 대해, 돌연변이체 대 야생형에 대한 효력의 경향은 직선에 의해 근사치 계산될 수 있어서, 이 세트에서의 모든 화합물의 상대 효력이 돌연변이에 의해 유사하게 영향을 받는다는 것을 제시한다. 야생형 SHP2의 억제에 대한 효력의 무시할만한 이동만이 있으므로, 활성화 펩타이드 NsCs는 시험된 화합물에 대한 pIC₅₀ 값을 실질적으로 증가시키거나 감소시키지 않는다(도 4).

활성화 펩타이드의 부재 하에, 시험된 모든 돌연변이체 SHP2는 시험된 53개의 알로스테릭 억제제에 의해 억제되지만, 일부 돌연변이체는 야생형 SHP2에 대한 것보다 높은 억제제 농도에서만 억제된다. F285S, L262R, D61G 및 S189A는 비활성화된 SHP2에 대해 화합물 IC₅₀ 값에 매우 적은 효과를 미친다. 그에 반해서, E76K, P491S 및 S502P는 야생형 SHP2에 비해 비활성화된 상태의 억제에 대한 효력을 실질적(약 100배)으로 감소시켰다.

활성화 펩타이드의 존재 하에, 돌연변이는 변하는 규모의 억제제 효력의 펩타이드 유도 이동을 보여준다. 펩타이드는 IC₅₀ 값을 S189A 및 F285S에 대해 3배 이하로 이동시켰다. 펩타이드는 IC₅₀ 값을 D61G 및 L262R에 대해 10배 내지 30배 이동시켰다. 펩타이드는 IC₅₀ 값을 E76K 및 P491S에 대해 100배 내지 1000배 이동시켰다. S502P는 적어도 100배의 펩타이드 유도 효력 이동을 나타내지만, 활성화 펩타이드의 존재 하에 임의의 화합물(10 μM의 최대 시험 농도까지)에 대해 억제 활성이 검출되지 않으므로, 정확한 이동이 결정될 수 없었다. S189A, F285S, D61G 및 E76K의 이동은 도 5에 도시되어 있다.

종합하면, 이 생화학적 데이터는 이 연구에서 프로파일링된 SHP2 돌연변이체가 이 화합물 세트에 의한 알로스테릭 억제에 모두 민감성이라는 것을 제시한다. 하나의 돌연변이 그룹(D61G, S189A, L262R 및 F285S로 표시됨)은 비활성화된 SHP2에 대한 억제제 효력(IC₅₀)에 대해 검출 가능한 효과를 갖지 않았다. 제2 돌연변이 그룹(E76K, P491S 및 S502P로 표시됨)은 이 세트의 모든 화합물에 대해 억제제 효력을 균일하게 감소시켰지만, 가장 강력한 화합물은 이 돌연변이체에 대해 두 자릿수의 나노몰 활성을 보유하였다. 일부 SHP2 돌연변이체에 대해, 대응하는 apo 형태에 비해 활성화 펩타이드의 존재 하에 억제제 효력이 감소하였다.

실시예 2.

SHP2 돌연변이체의 생화학적 민감도는 알로스테릭 억제제 화합물 B에 대한 세포 민감도를 예측한다

방법

동질유전자 SHP2 발현 세포주의 생성

실험 시스템은 동질유전자 배경에 대한 SHP2 돌연변이체의 활성을 시험하기 위해 생성되었다(도 6). Flp-In T-REx-293 세포주는 Gibco®로부터 입수되고, 37℃, 5% CO2에서 습윤 세포 배양 항온처리기에서 10% FBS(Hyclone™)가 보충된 2 mM L-글루타민(Hyclone™), 1% 페니실린/스트렙토마이신(Gibco®), 100 ㎍/mL의 Zeocin™(Gibco®) 및 15 ㎍/mL의 블라스티시딘(Gibco®)을 함유하는 고글루코스 DMEM™에서 배양되었다.

야생형 또는 돌연변이체 SHP2 변이체를 합성하고, pcDNA5/FRT/TO 벡터(ThermoFisher)로 서브클로닝하였다. 플라스미드를 제조사의 지시에 따라 X-tremegene 9 DNA 형질주입 시약(Sigma®)을 사용하여 Flp-In T-REx-293 세포로 pOG44 Flp 재조합효소 발현 플라스미드(ThermoFisher®)와 동시형질주입하였다. 성공적으로 재조합된 세포는 콜로니가 눈에 보일 때까지 37℃, 5% CO2에서 습윤 세포 배양 항온처리기에서 10% FBS가 보충된 2 mM L-글루타민, 및 1% 페니실린/스트렙토마이신, 200 ㎍/mL의 하이그로마이신 B(Gibco®) 및 15 ㎍/mL의 블라스티시딘(Gibco®)(재조합 선별 배지)을 함유하는 고글루코스 DMEM에서 선별되었다. 콜로니를 37℃, 5% CO2에서 습윤 세포 배양 항온처리기에서 재조합 선별 배지에서 확장시켜 동질유전자 SHP2 변이체 발현 세포주(T-REx-293-SHP2)를 확립하였다.

화합물 B에 대한 민감도의 결정

화합물 처리 하루 전에, 각각의 시험된 변이체에 대해 T-REx-293-SHP2 세포를 수확하고, 25,000개의 세포/웰의 밀도로 96웰 검정 플레이트에서 0.1% FBS가 보충된 2 mM L-글루타민, 및 1% 페니실린/스트렙토마이신, 200 ㎍/mL의 하이그로마이신 B 및 15 ㎍/mL의 블라스티시딘을 함유하는 고글루코스 DMEM에서 시딩하였다. SHP2 작제물의 발현은 24시간 동안 독시사이클린(최종 농도 = 0.1 ㎍/mL)(Sigma®)의 첨가에 의해 유도되었다.

실험 일자에, 세포를 1시간 동안 37℃, 5% CO2에서 화합물 B의 증가하는 농도(0.51 nM 내지 30 μM의 최종 검정 농도) 또는 비히클(최종 검정 농도 0.1% DMSO)의 존재 하에 2중 웰에서 항온처리하였다. 약물 처리의 최종 5분 동안, 세포를 50 ng/mL의 표피 성장 인자(Sigma®)로 자극하였다. 이 항온처리를 완료한 후에, 배지를 흡기시키고, 용해 완충액을 사용하여 제조된 세포 용해물에 AlphaLISA 검출 키트(PerkinElmer)를 제공하였다. Thr202/Tyr204에서의 ERK1/2 인산화는 제조사의 지시에 따라 AlphaLISA SureFire Ultra HV pERK Assay Kit(Perkin Elmer®)를 사용하여 분석되었다. 샘플은 표준 AlphaLISA 설정을 이용하여 EnVision Multilabel Plate Reader(Perkin Elmer®)를 사용하여 판독되었다. 검정 데이터가 작도되고, EC50 값은 GraphPad Prism 7에서 4-매개변수 농도-반응 모델을 이용하여 결정되었다. 제공된 데이터는 대표 실험으로부터의 2회 반복 값의 평균 ± 표준 오차이다.

결과

상이한 SHP2 변이체를 발현하는 15개의 안정한 동질유전자 세포주는 FRT/TO 시스템을 사용하여 생성되었다. 세포를 화합물 B와 항온처리한 후에 EGF에 의해 자극하고 AlphaLISA에 의해 세포 pERK 수준을 측정하였다(도 7). 세포 상황에서의 돌연변이체의 억제에 대한 화합물 B 효력은 활성화된 SHP2 변이체에 대한 생화학적 효력과 상관되었다(도 8).

전체적으로, 13개 중 8개의 암 연관된 돌연변이체는 화합물 B(IC₅₀ < 2 μM)에 민감성이었다(표 9). 이 시스템에서의 야생형 SHP2의 억제에 대한 효력은 다른 세포주에서의 내인성 SHP2와 필적하고, 화합물 B 결합 부위에서의 조작된 이중 돌연변이체(T253M/Q275L)는 억제에 비민감성이었다.

결론

임상적으로 관련된 SHP2 돌연변이체의 하위집단은 SHP2 알로스테릭 억제제에 민감성이었다. 야생형 SHP2의 비교적 더 강력한 억제제는 또한 이 연구에서 모든 돌연변이체에 대해 더 강력하였다. 세포에서의 화합물 B에 대한 SHP2 돌연변이체의 민감도는 활성화된 효소의 생화학적 민감도와 상관되었다. 결과는 자가억제된 입체형태의 안정성에 의해 유도된 SHP2 활성화 및 억제의 단순 평형 모델과 일치하였다.

균등물

본 발명이 상기에 기재된 특정 구현예와 함께 기술되었지만, 이의 많은 대안예, 변경예 및 다른 변형예는 당업자에게 명백할 것이다. 이러한 모든 대안예, 변경예 및 변형예는 본 발명의 사상 및 범위 내에 속하는 것으로 의도된다.

SEQUENCE LISTING <110> Revolution Medicines, Inc. Wildes, David E. Stahlhut-Espinosa, Carlos Nichols, Robert J. <120> SHP2 INHIBITOR COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING CANCER <130> REME-010/01WO 323913-2131 <150> US 62/655,648 <151> 2018-04-10 <160> 3 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 593 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Met Thr Ser Arg Arg Trp Phe His Pro Asn Ile Thr Gly Val Glu Ala 1 5 10 15 Glu Asn Leu Leu Leu Thr Arg Gly Val Asp Gly Ser Phe Leu Ala Arg 20 25 30 Pro Ser Lys Ser Asn Pro Gly Asp Phe Thr Leu Ser Val Arg Arg Asn 35 40 45 Gly Ala Val Thr His Ile Lys Ile Gln Asn Thr Gly Asp Tyr Tyr Asp 50 55 60 Leu Tyr Gly Gly Glu Lys Phe Ala Thr Leu Ala Glu Leu Val Gln Tyr 65 70 75 80 Tyr Met Glu His His Gly Gln Leu Lys Glu Lys Asn Gly Asp Val Ile 85 90 95 Glu Leu Lys Tyr Pro Leu Asn Cys Ala Asp Pro Thr Ser Glu Arg Trp 100 105 110 Phe His Gly His Leu Ser Gly Lys Glu Ala Glu Lys Leu Leu Thr Glu 115 120 125 Lys Gly Lys His Gly Ser Phe Leu Val Arg Glu Ser Gln Ser His Pro 130 135 140 Gly Asp Phe Val Leu Ser Val Arg Thr Gly Asp Asp Lys Gly Glu Ser 145 150 155 160 Asn Asp Gly Lys Ser Lys Val Thr His Val Met Ile Arg Cys Gln Glu 165 170 175 Leu Lys Tyr Asp Val Gly Gly Gly Glu Arg Phe Asp Ser Leu Thr Asp 180 185 190 Leu Val Glu His Tyr Lys Lys Asn Pro Met Val Glu Thr Leu Gly Thr 195 200 205 Val Leu Gln Leu Lys Gln Pro Leu Asn Thr Thr Arg Ile Asn Ala Ala 210 215 220 Glu Ile Glu Ser Arg Val Arg Glu Leu Ser Lys Leu Ala Glu Thr Thr 225 230 235 240 Asp Lys Val Lys Gln Gly Phe Trp Glu Glu Phe Glu Thr Leu Gln Gln 245 250 255 Gln Glu Cys Lys Leu Leu Tyr Ser Arg Lys Glu Gly Gln Arg Gln Glu 260 265 270 Asn Lys Asn Lys Asn Arg Tyr Lys Asn Ile Leu Pro Phe Asp His Thr 275 280 285 Arg Val Val Leu His Asp Gly Asp Pro Asn Glu Pro Val Ser Asp Tyr 290 295 300 Ile Asn Ala Asn Ile Ile Met Pro Glu Phe Glu Thr Lys Cys Asn Asn 305 310 315 320 Ser Lys Pro Lys Lys Ser Tyr Ile Ala Thr Gln Gly Cys Leu Gln Asn 325 330 335 Thr Val Asn Asp Phe Trp Arg Met Val Phe Gln Glu Asn Ser Arg Val 340 345 350 Ile Val Met Thr Thr Lys Glu Val Glu Arg Gly Lys Ser Lys Cys Val 355 360 365 Lys Tyr Trp Pro Asp Glu Tyr Ala Leu Lys Glu Tyr Gly Val Met Arg 370 375 380 Val Arg Asn Val Lys Glu Ser Ala Ala His Asp Tyr Thr Leu Arg Glu 385 390 395 400 Leu Lys Leu Ser Lys Val Gly Gln Gly Asn Thr Glu Arg Thr Val Trp 405 410 415 Gln Tyr His Phe Arg Thr Trp Pro Asp His Gly Val Pro Ser Asp Pro 420 425 430 Gly Gly Val Leu Asp Phe Leu Glu Glu Val His His Lys Gln Glu Ser 435 440 445 Ile Met Asp Ala Gly Pro Val Val Val His Cys Ser Ala Gly Ile Gly 450 455 460 Arg Thr Gly Thr Phe Ile Val Ile Asp Ile Leu Ile Asp Ile Ile Arg 465 470 475 480 Glu Lys Gly Val Asp Cys Asp Ile Asp Val Pro Lys Thr Ile Gln Met 485 490 495 Val Arg Ser Gln Arg Ser Gly Met Val Gln Thr Glu Ala Gln Tyr Arg 500 505 510 Phe Ile Tyr Met Ala Val Gln His Tyr Ile Glu Thr Leu Gln Arg Arg 515 520 525 Ile Glu Glu Glu Gln Lys Ser Lys Arg Lys Gly His Glu Tyr Thr Asn 530 535 540 Ile Lys Tyr Ser Leu Ala Asp Gln Thr Ser Gly Asp Gln Ser Pro Leu 545 550 555 560 Pro Pro Cys Thr Pro Thr Pro Pro Cys Ala Glu Met Arg Glu Asp Ser 565 570 575 Ala Arg Val Tyr Glu Asn Val Gly Leu Met Gln Gln Gln Lys Ser Phe 580 585 590 Arg <210> 2 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthesized activating peptide <400> 2 Leu Asn Tyr Ala Gln Leu Trp His Ala 1 5 <210> 3 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthesized activating peptide <400> 3 Leu Thr Ile Tyr Ala Thr Ile Arg Arg Phe 1 5 10

Claims

돌연변이체 SHP2를 함유하는 세포와 연관된 질환 또는 장애를 갖는 대상체를 치료하는 방법으로서, 알로스테릭 SHP2 억제제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하되, 돌연변이체 SHP2는 알로스테릭 억제제 민감성 돌연변이를 포함하는, 방법.
제1항에 있어서, 알로스테릭 억제제 민감성 돌연변이는 F285S, L262R, S189A, D61G, E69K, T73I, Q506P, 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
제1항에 있어서, 알로스테릭 억제제 민감성 돌연변이는 F285S, L262R 및 S189A로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
제1항에 있어서, 알로스테릭 억제제 민감성 돌연변이는 D61G인, 방법.
제1항에 있어서, 알로스테릭 억제제 민감성 돌연변이는 E69K, T73I 및 Q506P로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 세포는 SHP2의 알로스테릭 억제제 저항성 돌연변이에 음성인, 방법.
제6항에 있어서, 알로스테릭 억제제 저항성 돌연변이는 E76K, P491S, S502P, 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
제6항에 있어서, 알로스테릭 억제제 저항성 돌연변이는 E76K 및 P491S로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
제6항에 있어서, 알로스테릭 억제제 저항성 돌연변이는 S502P인, 방법.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 세포는 SHP2 억제제를 투여하기 전에 알로스테릭 억제제 민감성 돌연변이를 갖는 것으로 결정되는, 방법.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 세포는 SHP2 억제제를 투여하기 전에 알로스테릭 억제제 저항성 돌연변이를 갖지 않는 것으로 결정되는, 방법.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 알로스테릭 SHP2 억제제는 (i) 화합물 A; (ii) 화합물 B; (iii) 화합물 C; (iv) SHP099; (v) 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 I-V1, 화학식 I-V2, 화학식 I-W, 화학식 I-X, 화학식 I-Y, 화학식 I-Z, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 IV-X, 화학식 IV-Y, 화학식 IV-Z, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX 및 화학식 X 중 어느 하나의 알로스테릭 SHP2 억제제 화합물; (vi) TNO155; (vii) 본원에 개시된 표 A1로부터의 화합물; (viii) 본원에 개시된 표 A2로부터의 화합물; 및 (ix) 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 질환 또는 장애는 조혈계 및 림프계 종양; 골수증식성 증후군; 골수이형성 증후군; 백혈병; 급성 골수성 백혈병; 연소형 골수단구성 백혈병; 식도암; 유방암; 폐암; 대장암; 위암; 신경아세포종; 방광암; 전립선암; 교모세포종; 요로 암종; 자궁 암종; 아데노이드 및 장액성 난소 암종(ovarian sereous cystadenocarcinoma); 부신경절종; 크롬친화세포종(phaeochromocytoma); 췌장암; 부신피질 암종; 위 선암; 육종; 횡문근육종; 림프종; 두경부암; 피부암; 복막암; 장암(예를 들어, 소장암 및/또는 대장암); 갑상선암; 자궁내막암; 담도암; 연조직암; 난소암; 중추신경계 암(예를 들어, 원발성 CNS 림프종); 위암; 뇌하수체암; 생식기암; 요로암; 침샘암; 자궁경부암; 간암; 안암; 부신암; 자율 신경절 암; 상부 호흡소화관 암; 골암; 고환암; 흉막암; 신장암; 음경암; 부갑상선암; 수막암; 외음부암 및 흑색종으로부터 선택되는, 방법.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 질환 또는 장애는 노난 증후군(Noonan Syndrome) 및 레오파드 증후군(LEOPARD Syndrome)으로 구성된 군으로부터 선택된 유전성 발달 장애인, 방법.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 알로스테릭 SHP2 억제제는 유효량으로 투여되는, 방법.
SHP2 억제제에 감수성인 SHP2 돌연변이를 갖는 대상체를 확인하는 방법으로서, SHP2 돌연변이에 대해 대상체로부터의 생물학적 샘플을 유전자형분석하는 단계를 포함하고, 대상체는 SHP2 돌연변이가 알로스테릭 억제제 민감성 돌연변이를 포함하면 SHP2 억제제에 감수성인 것으로 확인되는, 방법.
제16항에 있어서, 알로스테릭 억제제 민감성 돌연변이는 F285S, L262R, S189A, D61G, E69K, T73I, Q506P, 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
제16항에 있어서, 알로스테릭 억제제 민감성 돌연변이는 F285S, L262R 및 S189A로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
제16항에 있어서, 알로스테릭 억제제 민감성 돌연변이는 D61G인, 방법.
제16항에 있어서, 알로스테릭 억제제 민감성 돌연변이는 E69K, T73I 및 Q506P로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
제16항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 대상체를 SHP2 알로스테릭 억제제 저항성 돌연변이를 발현하지 않는 것으로 확인하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
제21항에 있어서, SHP2 알로스테릭 억제제 저항성 돌연변이는 E76K, P491S, S502P, 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
제21항에 있어서, 알로스테릭 억제제 저항성 돌연변이는 E76K 및 P491S로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
제21항에 있어서, 알로스테릭 억제제 저항성 돌연변이는 S502P인, 방법.
제16항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 알로스테릭 SHP2 억제제는 (i) 화합물 A; (ii) 화합물 B; (iii) 화합물 C; (iv) SHP099; (v) 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 I-V1, 화학식 I-V2, 화학식 I-W, 화학식 I-X, 화학식 I-Y, 화학식 I-Z, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 IV-X, 화학식 IV-Y, 화학식 IV-Z, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX 및 화학식 X 중 어느 하나의 알로스테릭 SHP2 억제제 화합물; (vi) TNO155; (vii) 본원에 개시된 표 A1로부터의 화합물; (viii) 본원에 개시된 표 A2로부터의 화합물; 및 (ix) 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
대상체를 알로스테릭 SHP2 억제제에 저항성인 것으로 확인하는 방법으로서, SHP2 돌연변이에 대해 대상체로부터의 생물학적 샘플을 유전자형분석하는 단계를 포함하고, 대상체는 SHP2 돌연변이가 알로스테릭 억제제 저항성 돌연변이를 포함하면 SHP2 억제제에 저항성인 것으로 확인되는, 방법.
제26항에 있어서, 알로스테릭 억제제 저항성 돌연변이는 E76K, P491S, S502P, 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
제26항에 있어서, 알로스테릭 억제제 저항성 돌연변이는 E76K 및 P491S로 구성된 군으로부터 선택되는, 방법.
제26항에 있어서, 알로스테릭 억제제 저항성 돌연변이는 S502P인, 방법.
제26항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 알로스테릭 SHP2 억제제는 (i) 화합물 A; (ii) 화합물 B; (iii) 화합물 C; (iv) SHP099; (v) 화학식 I, 화학식 II, 화학식 III, 화학식 I-V1, 화학식 I-V2, 화학식 I-W, 화학식 I-X, 화학식 I-Y, 화학식 I-Z, 화학식 IV, 화학식 V, 화학식 VI, 화학식 IV-X, 화학식 IV-Y, 화학식 IV-Z, 화학식 VII, 화학식 VIII, 화학식 IX 및 화학식 X 중 어느 하나의 알로스테릭 SHP2 억제제 화합물; (vi) TNO155; (vii) 본원에 개시된 표 A1로부터의 화합물; (viii) 본원에 개시된 표 A2로부터의 화합물; 및 (ix) 이들의 조합으로부터 선택되는, 방법.
SHP2의 알로스테릭 억제제 민감성 돌연변이에 특이적인 핵산 프로브를 포함하는, 알로스테릭 SHP2 억제제 민감도에 대한 진단학적 시험.
제31항에 있어서, 알로스테릭 억제제 민감성 돌연변이는 F285S, L262R, S189A, D61G, E69K, T73I, Q506P, 및 이들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는, 진단학적 시험.
제31항에 있어서, 알로스테릭 억제제 민감성 돌연변이는 F285S, L262R 및 S189A로 구성된 군으로부터 선택되는, 진단학적 시험.
제31항에 있어서, 알로스테릭 억제제 민감성 돌연변이는 D61G인, 진단학적 시험.
제31항에 있어서, 알로스테릭 억제제 민감성 돌연변이는 E69K, T73I 및 Q506P로 구성된 군으로부터 선택되는, 진단학적 시험.
SHP2 알로스테릭 억제제 저항성 돌연변이에 특이적인 핵산 프로브를 포함하는, 알로스테릭 SHP2 억제제 비민감도에 대한 진단학적 시험으로서, 알로스테릭 억제제 저항성 돌연변이는 선택적으로 E76K, P491S, S502P로부터 선택되는, 진단학적 시험.