KR20120059571A - 단백질 키나제 모듈레이터로서의 농축된 퀴놀린 - Google Patents

Abstract

본발명은 부분적으로, 세포 증식 저해, 단백질 키나제 활성 조절 및 폴리머라제 활성 조절을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는 특정의 생물학적 활성을 가지는 분자에 관한 것이다. 본발명의 분자는 단백질 키나제 CK2 활성, Pim 키나제 활성 및/또는 FMS-유사 티로신 키나제 (Flt) 활성을 조절할 수 있다. 본발명은 또한 부분적으로, 그러한 분자(I)를 사용하기 위한 방법에 관한 것이고, 여기서 치환기는 청구 범위에서와 같이 정의된다.

Description

단백질 키나제 모듈레이터로서의 농축된 퀴놀린{Condensed quinolines as protein kinase modulators}

관련 출원에 대한 상호참조

이 출원은 2009년 8월 26일에 출원된 "신규한 단백질 키나제 모듈레이터"라는 명칭의 미국 가출원번호 제 61/237,227호, 및 2009년 12월 22일에 출원된 "신규한 단백질 키나제 모듈레이터" 라는 명칭의 미국 가출원번호 제 61/289,317호에 대한 우선권을 주장하고, 이들의 내용은 모든 목적으로 전체가 참고로서 본명세서에 포함된다.

본발명은 부분적으로, 세포 증식 저해, 세린-트레오닌 단백질 키나제 활성 조절 및 티로신 키나제 활성 조절을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는 특정의 생물학적 활성을 가지는 분자에 관한 것이다. 본발명의 분자는 카제인 키나제 (CK) 활성 (예를 들면, CK2 활성) 및/또는 Pim 키나제 활성 (예를 들면, PIM-1 활성), 및/또는 Fms-유사 티로신 키나제 (Flt) 활성 (예를 들면, Flt-3 활성)을 조절할 수 있다. 이들 화합물은 키나제 저해제로서의 활성으로 인해 다양한 생리학적 질환의 치료에 유용하다. 본발명은 또한 부분적으로, 그러한 분자를 사용하기 위한 방법, 및 이들을 함유하는 조성물에 관한 것이다.

밀접하게 관련된 PIM-1, -2, 및 -3,을 포함하는 PIM 단백질 키나제는 다양한 생물학적 과정 이를테면 세포 생존, 증식, 및 분화에서 시사되었다. PIM-1는 종양발생과 깊이 관련된 수많은 신호전달 경로에 관여한다 [Bachmann & Moroy, Internat. J. Biochem . Cell Biol., 37, 726-730 (2005)에서 검토됨]. 이들은 대부분 세포 주기 진행 및 아폽토시스에 관여한다. PIM-1은 프로-아톱토시스 인자 BAD의 불활성화를 통해 항-아톱토시스 인자로서 작용한다고 밝혀졌다 (Bcl2 관련 죽음 촉진제, 아폽토시스 개시제). 이러한 발견은 세포 죽음 방지에서의 PIM-1의 직접적 역할을 시사하는데, BAD의 불활성화는 Bcl-2 활성을 증가시킬 수 있고 이에 의해 세포 생존을 촉진하기 때문이다 [Aho et al., FEBS Letters, 571, 43-49 (2004)]. PIM-1은 세포 주기 진행의 양성 조절자로서 또한 인식되었다. PIM-1는 Cdc25A와 결합하고 인산화하여, 그의 포스파타제 활성의 증가 및 Gl/S 전이 촉진을 유도한다 [Losman et al., JBC, 278, 4800-4805 (1999)에서 검토됨]. 또한, Gl/S 진행을 저해하는 사이클린 키나제 저해제 p21Waf는 PIM-1에 의해 불활성화되는 것으로 발견되었다 [Wang et al., Biochim . Biophys . Acta. 1593, 45-55 (2002)]. 또한, 인산화에 의해, PIM-1은 C-TAKl를 불활성화하고 Cdc25C를 활성화하여 G2/M 전이의 가속화를 유발한다 [Bachman et al., JBC, 279, 48319-48 (2004)].

PIM-1은 조혈증식에 있어서 필수적 역할을 하는 것으로 보인다. 키나제 활성인 PIM-1는 gpl30-매개된 STAT3 증식 신호에 대해 필요하다 [Hirano et al., Oncogen 19, 2548-2556, (2000)]. PIM-1는 많은 종양 및 상이한 유형의 종양 세포주에서 과발현 또는 심지어 돌연변이화되어 게놈 불안정성을 유도한다. Fedorov, et al.은 백혈병을 치료하기 위해 개발 중인 III 상 화합물, LY333'531가 선택적 PIM-1 저해제라고 결론내렸다. O. Fedorov, et al., PNAS 104(51), 20523-28 (Dec. 2007). PIM-1가 전립선암, 경구 암, 및 Burkitt 림프종을 포함하는 사람 종양에 관여한다는 것을 보여주는 증거가 공개되었다 (Gaidano & Dalla Faver, 1993). 이러한 모든 발견은 다양한 종양 및 조혈암을 포함하는 사람 암의 개시 및 진행에 있어서 PIM-1의 중요한 역할을 지적하고 있고, 따라서 PIM-1 활성의 소분자 저해제는 기대되는 치료적 전략이다.

부가적으로, PIM-2 및 PIM-3는 PIM-1과 중복되는 기능을 가지고, 하나 이상의 이소폼의 저해는 부가적 치료적 이익을 제공할 수 있다. 그렇지만, 어떤 경우 PIM 저해제가 다양한 다른 키나제의 저해를 통해 인 비보에서 거의 또는 전혀 효과를 가지지 않는 것이 바람직한데, 그러한 효과는 부작용 또는 예측하지 못한 결과를 일으킬 가능성이 있기 때문이다. 예를 들면, 비-특이적 키나제 저해제가 발생시킬 수 있는 효과를 논의하는 O. Fedorov, et al., PNAS 104(51), 20523-28 (Dec. 2007) 참조. 따라서, 어떤 구체예에서, 본발명은 본명세서에서 더욱 기술된 바와 같이, PIM-1, PIM-2, 및 PIM-3 중의 적어도 하나, 또는 이들의 어떤 조합의 선택적 저해제이면서, 특정의 다른 사람 키나제에 대해서는 실질적으로 작은 활성을 갖는 화합물을 제공하지만, 일반식 I의 화합물은 CK2와 더불어 하나 또는 그 이상의 Pim 단백질에 대해 전형적으로 활성이다.

암에서의 PIM-3에 대한 역할에 대한 암시는 NIH 3T3 세포의 EWS/ETS-유도된 악성 전환에서 PIM3 유전자 전사가 상방 조절된다는 보여주는 전사 프로파일링 실험에 의해 최초로 시사되었다. 이러한 결과가 확장되어, PIM-3가 사람 및 마우스 간세포 및 췌장 암종에서 선택적으로 발현되지만, 정상 간 또는 췌장 조직에서는 발현되지 않는다는 것을 보여주었다. 또한, PIM-3 mRNA 및 단백질은 다중 사람 췌장 및 간세포 암 세포주에서 구성적으로 발현된다.

PIM-3 과발현과 종양발생의 촉진에 있어서의 기능적 역할 사이의 연관은 PIM-3를 과발현하는 사람 췌장 및 간세포 암 세포주에서의 RNAi 연구로부터 나왔다. 이들 연구에서, 내인성 PIM-3 단백질의 제거는 이들 세포의 아폽토시스를 촉진시켰다. PIM-3가 아폽토시스를 억제하는 분자 메커니즘은 부분적으로 프로-아톱토시스 단백질 BAD 인산화 조절을 통해 수행되었다. BAD 단백질을 인산화하는 PIM-1 & 2 모두에 유사하게, siRNA에 의한 PIM-3 단백질의 넉다운은 Serll2에서 BAD 인산화의 감소를 유발한다. 따라서, PIM-1 및 2에 유사하게, PIM-3는 내배엽 기원 암, 예를 들면, 췌장 및 간 암에서의 아폽토시스의 억제자로서 작용한다. 또한, 췌장암에 있어서 종래의 치료법은 좋지 못한 임상적 결과를 가지므로, PIM-3는 이러한 불치병의 성공적인 제어를 향한 새로운 중요한 분자 표적을 나타낼 수 있다.

2008 AACR Annual Meeting에서, SuperGen은 급성 골수성 백혈병 (AML) 이종 이식 모델에서 종양 퇴보를 일으키는 리드 PIM 키나제 저해제, SGI-1776를 확인했다고 발표하였다 (Abstract No. 4974). "혈액학 및 고형암으로부터의 세포주에서 활성을 가지는 강력한 소분자 PIM 키나제 저해제 (A potent small molecule PIM kinase inhibitor with activity in cell lines from hematological and solid malignancies)"라는 명칭의 구두 발표에서, Dr. Steven Warner는 소분자 PIM 키나제 저해제의 제조를 가능하게 하는 모델을 만들기 위해 SuperGen's CLIMB(TM) 기술을 과학자들이 어떻게 사용하였는 지를 상세히 설명하였다. SGI-1776는 PIM 키나제의 강력한 및 선택적 저해제로서, 아폽토시스 및 세포 주기 중단을 유도하고, 이에 의해 인 비트로에서 포스포-BAD 수준의 감소 및 mTOR 저해의 증가를 유발하는 것으로 확인되었다. 가장 주목할만 것은, SGI-1776가 MV-4-11 (AML) 및 MOLM-13 (AML) 이종 이식 모델에서 상당한 종양 퇴보를 유도하였다는 것이다. 이는 PIM 키나제 저해제가 백혈병을 치료하기 위해 사용될 수 있음을 입증한다.

Fedorov, et al.은 PNAS vol. 104(51), 20523-28에서 PIM-1 키나제 선택적 저해제 (Ly5333'531)가 AML 환자로부터의 백혈병 세포에서 세포 성장을 억제하고 세포 죽음을 유도하였음을 보여주었다. PIM-3는 췌장암 세포에서는 발현되지만, 정상 췌장 세포에서는 발현되지 않는 것으로 나타나서, 췌장암에 대해 좋은 표적임을 입증하였다. Li, et al., Cancer Res . 66(13), 6741-47 (2006). 특정의 유형 암을 치료하기 위해 유용한 PIM 키나제의 저해제는 PCT/US2008/012829에 기술되어 있다.

단백질 키나제 CK2 (이전에 카제인 키나제 II로 불림, 본명세서에서 "CK2"로 언급됨)는 보편적이고 고도로 보존된 단백질 세린/트레오닌 키나제이다. 상기 홀로효소는 두 개의 촉매 (알파 및/또는 알파') 서브유닛 및 두 개의 조절 (베타) 서브유닛으로 구성된 사량체 착체에서 전형적으로 발견된다. CK2는 많은 생리학적 표적을 가지고 세포 생존의 유지를 포함하는 복잡한 시리즈의 세포 기능에 참여한다. 정상 세포에서의 CK2 수준은 엄밀하게 조절되고, 세포 성장 및 증식에서 역할을 한다고 오랬동안 생각되었다. 특정의 유형의 암을 치료하기 위해 유용한 것으로 기술된 CK2 저해제는 PCT/US2007/077464, PCT/US2008/074820, PCT/US2009/35609에 기술되어 있다.

CK2의 보편성과 중요성은 모두 CK2가 그 서열의 진화 분석에서와 같이 진화적 스케일 상 오래된 효소이고; 그의 장수성은 왜 CK2가 수많은 생화학적 과정에서 중요하게 되었는지와, 왜 숙주로부터의 CK2가 생존 및 라이프 주기 생화학적 시스템의 불가결한 부분으로서 감염성 병원균 (예를 들면, 바이러스, 원생생물)과 공존해왔는지를 설명할 수 있다. 이들 동일한 특징은 왜 CK2의 저해제가 본명세서에서 논의된 바와 같은 다양한 의학적 치료에서 유용하다고 생각되는지를 설명한다. Guerra & Issinger, Curr . Med . Chem ., 2008, 15:1870-1886에 의해 요약된 바와 같이CK2는 수많은생물학적 과정에서 중심이기 때문에, 본명세서에서 기술된 화합물을 포함하는 CK2의 저해제는 다양한 질환 및 장애의 치료에 유용할 것이다.

암 세포는 CK2의 증가를 나타내고, 최근의 증거는 카스파제-매개된 분해로부터 조절 단백질을 보호함으로써 CK2는 세포 내 아폽토시스의 강력한 억제를 나타내는 것을 시사한다. CK2의 항-아톱토시스 기능은 형질전환과 종양발생에 참여하는 능력에 기여할 수 있다. 특히, CK2는 급성 및 만성 골수성 백혈병, 림프종 및 다중 골수종과 관련되는 것으로 나타났다. 또한, 상기 대장, 직장 및 유방의 고체 종양, 폐 및 두경부 (head and neck)의 편평상피 세포 암종 (SCCHN), 폐, 대장, 직장, 신장, 유방, 및 전립선의 아데노암종에서 증가된 CK2 활성이 관찰되었다. 소분자에 의한 CK2 저해는 췌장암 세포, 및 간세포 암종 세포 (HegG2, Hep3, HeLa 암 세포주)의 아폽토시스를 유도한다고 보고되었고; CK2 저해제는 TRAIL에 의해 유도된 아폽토시스에 대해 RMS (횡문근육종) 종양을 극적으로 민감화시켰다. 따라서 CK2 저해제는 단독으로, 또는 TRAIL 또는 TRAIL 수용체에 대한 리간드와 조합하여, 어린이에서의 가장 흔한 연조직 육종인 RMS를 치료하기 위해 유용할 것이다. 또한, 증가된 CK2는 종양형성의 악성도와 고도로 상관관계가 있는 것으로 발견되었고, 본발명의 CK2 저해제를 사용한 치료는 따라서 양성 병소가 악성으로 진행하는 경향 또는 악성 병소가 전이하는 경향을 감소시킬 것이다.

돌연변이가 조절 제어의 소실을 유발하는 구조적 변화와 종종 관련되어 있는 다른 키나제 및 신호전달 경로와 달리, 증가된 CK2 활성 수준은 활성화 수준에 영향을 주는 변화보다는, 활성인 단백질의 상방 조절 또는 과발현에 의해 일반적으로 야기되는 것으로 보인다. Guerra 및 Issinger는 이것은 응집에 의한 조절에 기인할 수 있다고 상정하였는데, 활성 수준은 mRNA 수준과 큰 상관관계가 없기 때문이다. CK2의 과도한 활성은 SCCHN 종양, 폐종양, 유방종양, 및 기타 암을 포함하는 많은 암에서 나타났다. 상기에서 언급된 문헌과 동일.

결장직장암종에서의 증가된 CK2 활성은 악성 증가와 상관관계가 있는 것으로 나타났다. CK2의 일탈적인 발현 및 활성은 유방암 세포에서 NF-kappaB의 핵 수준 증가를 촉진한다고 보고되었다. CK2 활성은 급성 전화(blast crisis) 도중 AML 및 CML를 갖는 환자에서 상당히 증가되어, CK2 저해제가 이들 병태에서 특히 유효하다는 것을 나타내었다. 다중 골수종 세포 생존은 CK2의 높은 활성에 의존하는 것으로 나타났고, CK2의 저해제는 MM 세포에 대해 세포독성이었다. 유사하게, CK2 저해제는 쥐 p190 림프종 세포의 성장을 저해하였다. Bcr/Abl과의 그의 상호작용은 Bcr/Abl 발현 세포의 증식에서 중요한 역할을 하는 것으로 보고되어, CK2의 저해제가 Bcr/Abl-양성 백혈병의 치료에 유용할 수 있음을 나타내었다. CK2의 저해제는 마우스에서의 피부유두종, 전립선 및 유방암 이종 이식의 진행을 저해하고, 전립선-촉진제를 발현하는 유전자 이식 마우스의 생존을 연장시키는 것으로 나타났다. 상기에서 언급된 문헌과 동일.

다양한 비-암 질환 과정에서의 CK2의 역할이 최근 검토되었다. Guerra & Issinger, Curr . Med . Chem ., 2008, 15:1870-1886 참조. CK2가 예를 들면, 알츠하이머병, 파킨슨병, 및 희귀성 신경퇴행성 질환 이를테면 괌-파킨슨 (Guam-Parkinson) 치매, 염색체 18 결실 증후군, 진행성 핵상 마비, 쿠프스병(Kuf’s disease), 또는 피크병(Pick’s disease)를 포함하는 중추신경계의 주요 질환에 관여함을 나타내는 증거가 증가하고 있다. tau 단백질 선택적 CK2-매개된 인산화는 알츠하이머병의 진행성 신경퇴행에 관여될 수 있다고 시사된다. 또한, 최근의 연구는 CK2가 기억 손상 및 대뇌 허혈증에 역할을 하고, 대뇌 허혈증에 대한 역할의 효과는 PI3K 생존 경로에 대한 CK2의 조절 효과에 의해 매개되는 것으로 보인다고 시사한다.

CK2는 또한 염증성 질환, 예를 들면, 급성 또는 만성 염증성 통증, 사구체신염, 및 예를 들면, 다중 경화증 (MS), 전신성 홍반성 낭창, 류마티스성 관절염, 및 소아 관절염을 포함하는 자가면역 질환의 조절에 관여하는 것으로 나타났다. CK2는 세로토닌 5-HT3 수용체 채널의 기능을 양성으로 조절하고, 헴 옥시게나제 유형 2를 활성화시키고, 뉴런성 산화 질소 신타제의 활성을 증가시킨다. 선택적 CK2 저해제는 통증 시험 이전에 척수 조직에 투여될 때 마우스의 통증 반응을 강력하게 감소시키는 것으로 보고되었다. 선택적 CK2 저해제는 RA 환자의 활액으로부터의 분비형 IIA 포스포리파제 A2를 인산화시키고, DEK (핵 DNA-결합 단백질)의 분비를 조절하는데, DEK는 소아 관절염을 격는 환자의 활액에서 발견되는 프로염증성 분자이다. 따라서 CK2의 저해는 본명세서에서 개시된 바와 것과 같은 염증성 병리학의 진행을 제어할 것으로 기대되고, 본명세서에서 개시된 저해제는 동물 모델에서 통증을 효과적으로 치료하는 것으로 밝혀졌다.

단백질 키나제 CK2는 또한 혈액계 질환 이를테면, 예를 들면, 아테롬성 동맥 경화증, 층류 전단 응력(laminar shear stress), 및 저산소증에서 역할을 하는 것으로 밝혀졌다. CK2는 또한 골격 근육 및 골 조직의 질환, 이를테면 심근세포 비대증, 손상된 인슐린 신호전달 및 골 조직 미네랄화에서 역할을 하는 것으로 밝혀졌다. 한 연구에서, CK2의 저해제는 배양 세포에서 성장 인자에 의해 유도된 혈관신생을 지연시키는데 유효하였다. 또한, 망막증 모델에서, 옥트레오티드 (소마토스타틴 유사체)와 조합시킨 CK2 저해제는 신생혈관 다발을 감소시켰고; 따라서 본명세서에서 기술된 CK2 저해제는 망막증을 치료하기 위해 소마토스타틴 유사체와의 병용이 효과적이다.

CK2는 또한 GSK, 트로포닌 및 미오신 경쇄를 인산화하는 것으로 밝혀졌고; 따라서 골격 근육 및 골 조직 조직학에서 중요하고, 근육 조직에 영향을 주는 질환과 관련되어 있다.

증거는 CK2가 원생동물 기생충, 이를테면, 예를 들면, 타일레리아 파바 (Theileria parva), 크루스파동편모충 (Trypanosoma cruzi), 리슈만편모충(Leishmania donovani), 헤르페토모나스 무스카룸 무스카룸(Herpetomonas muscarum muscarum), 플라시모듐 팔시파룸(Plasmodium falciparum), 트리파노소마 브루세이(Trypanosoma brucei), 톡소플라즈마 곤디(Toxoplasma gondii) 및 시스토소마 만소니(Schistosoma mansoni)의 발병 및 라이프 사이클 조절에도 또한 관여한다고 시사한다. 여러 연구는 원생동물 기생충의 세포 운동성의 조절에 있어서의 CK2의 역할은 숙주 세포로의 침습에 있어서 필수적임을 확인시켜 주었다. CK2의 활성화 또는 CK2의 과도한 활성이 리슈만편모충(Leishmania donovani), 헤르페토모나스 무스카룸 무스카룸(Herpetomonas muscarum muscarum), 플라시모듐 팔시파룸(Plasmodium falciparum), 트리파노소마 브루세이(Trypanosoma brucei), 톡소플라즈마 곤디(Toxoplasma gondii) 및 시스토소마 만소니(Schistosoma mansoni)로 감염된 숙주에서 발생하는 것으로 밝혀졌다. 사실, CK2의 저해는 크루스파동편모충(T. cruzi)에 의한 감염을 봉쇄하는 것으로 밝혀졌다.

CK2는 또한 사람 면역결핍 바이러스 유형 1 (HIV-1), 사람 유두종 바이러스, 및 헤르페스 심플렉스 바이러스와 기타 바이러스 유형(예를 들면, 사람 사이토메갈로바이러스, 간염 C 및 B 바이러스, 보르나병(Borna disease) 바이러스, 아데노바이러스, 콕사키바이러스, 코로나바이러스, 독감, 및 수두-대상포진 바이러스)과 관련된 바이러스성 단백질과 상호작용 및/또는 인산화하는 것으로 밝혀졌다. CK2는 인 비트로에서 및 인 비보에서 HIV-I 역전사효소 및 프로티아제를 인산화 및 활성화시키고, HIV에 대한 모델인 유인원-사람 면역결핍 바이러스 (SHIV)의 병원성을 촉진시킨다. CK2의 저해제는 따라서 HIV 감염 모델의 병원성 효과를 감소시킬 수 있다. CK2는 또한 헤르페스 심플렉스 바이러스 및 많은 다른 바이러스 내의 많은 단백질을 인산화하고, 어떤 증거는 바이러스가 필수적 라이프 사이클 단백질에 대한 인산화 효소로서 CK2를 채용한다는 것을 시사한다. CK2의 저해는 따라서 감염과 바이러스성 감염의 진행을 지연시킬 것으로 기대되는데, 이는 자신의 라이프 사이클에 대한 숙주의 CK2에 의존한다.

CK2는 영향을 미치는 생물학적 과정의 다양성의 면에서 특이하고, 다른 면에서도 대부분의 키나제와는 다르다: CK2는 구성적으로 활성이고, ATP 또는 GTP를 사용할 수 있고, 대부분의 종양과 급속히 증식하는 조직에서 상승된다. CK2는 또한 대부분의 키나제와 구별될 수 있는 특이한 구조적 특징을 가지고 있어서, 많은 키나제 저해제가 여러 키나제에 영향을 미쳐서 표적-이탈 효과의 가능성 또는 개별 개체 간 편차를 증가시킴에 반해, CK2 저해제는 CK2에 고도로 특이적이게 한다. 이러한 모든 이유로 인해, CK2는 의약 개발에 대한 특히 흥미로운 표적이고, 본발명은 CK2 활성의 과도한, 일탈적인 또는 원하지 않는 수준에 의해 매개되거나 관련된 다양한 상이한 질환 및 장애의 치료에 유용한 고도로 효과적인 CK2의 저해제를 제공한다.

왜냐하면 이들 단백질 키나제는 암과 관련된 생화학적 경로, 면역학적 반응, 및 염증에서 중요한 기능을 가지고, 또한 특정의 미생물의 병원성에 있어서 중요하기 때문에, 그 활성의 저해제는 수많은 의약적 응용용도를 가진다. 본발명은 CK2 또는 PIM 또는 둘 다를 저해하는 신규한 화합물, 및 이와 더불어 조성물 및 이들 화합물을 사용하는 방법을 제공한다. 이들 화합물은 하나 또는 그 이상의 이들 단백질 키나제의 저해제로서의 활성으로부터 유래한다고 생각되는 치료적 용도를 가진다.

본발명은 부분적으로, 세포 증식 저해, 혈관신생 저해, 및 단백질 키나제 활성 조절을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는 특정의 생물학적 활성을 가지는 화학적 화합물을 제공한다. 이들 분자는 Pim 키나제 활성, 및 또한 카제인 키나제 2 (CK2) 활성, 및 어떤 경우 Fms-유사 티로신 키나제 3 (Flt) 활성을 또한 조절할 수 있고, 따라서, 예를 들면 ATP로부터 단백질 또는 펩티드 기질로의 감마 포스페이트 이동의 저해, 혈관신생 저해, 세포 증식 저해 및 세포 아폽토시스 유도를 포함하지만 이에 제한되지는 않는 생물학적 기능에 영향을 미친다. 본발명은 또한 부분적으로, 신규한 화학적 화합물, 및 그의 유사체를 제조하기 위한 방법 및 상기한 것을 사용하는 방법을 제공한다. 또한 제공되는 것은 상기한 분자를 기타 약제와 조합하여 포함하는 조성물, 및 그러한 분자를 기타 약제와 조합하여 사용하는 방법이다.

하나의 양상에서, 본발명은 Pim-1, Pim-2, Pim-3, CK2, 및 Flt로부터 선택되는 적어도 하나의 키나제를 저해하는 화합물을 제공한다.

본발명의 화합물은 일반식 I의 화합물:

(I),

또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매, 및/또는 프로드럭을 포함한다.

여기서:

Z¹, Z² 및 Z³는 독립적으로 S, N, CR¹, 및 O로부터 선택되고, 단 Z¹, Z² 및 Z³ 중 하나 이하는 O이고, Z¹, Z² 및 Z³를 함유하는 링은 방향족이고;

L는 결합, NR², O, S, CR³R⁴, CR³R⁴-NR⁵, CR³R⁴-O-, 및 CR³R⁴-S 로부터 선택되는 링커이고;

여기서 각각의 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, 및 R⁶는 독립적으로 H, 또는 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C12 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 및 C6-C12 헤테로아릴알킬 기로 구성된 그룹으로부터 선택되는 임의로 치환된 멤버이거나,

또는 할로, OR, NR₂, NROR, NRNR₂, SR, SOR, SO₂R, SO₂NR₂, NRSO₂R, NRCONR₂, NRCSNR₂, NRC(=NR)NR₂, NRCOOR, NRCOR, CN, COOR, CONR₂, OOCR, COR, 또는 NO₂,

여기서 각각의 R는 독립적으로 H 또는 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬,

그리고 여기서 동일한 원자 상 또는 인접한 원자 상의 두 개의 R은 결합하여 임의로 하나 또는 그 이상의 N, O 또는 S을 함유하는 3-8 원 링을 형성할 수 있고;

그리고 각각의 R 기, 및 두 개의 R 기가 함께 결합함으로써 형성되는 각각의 링은, 할로, =O, =N-CN, =N-OR', =NR', OR', NR'₂, SR', SO₂R', SO₂NR'₂, NR'SO₂R', NR'CONR'₂, NR'CSNR'₂, NR'C(=NR')NR'₂, NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', CONR'₂, OOCR', COR', 및 NO₂로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 임의로 치환되고,

여기서 각각의 R'는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 헤테로알킬, C1-C6 아실, C2-C6 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-12 아릴알킬, 또는 C6-12 헤테로아릴알킬이고, 이들 각각은 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 헤테로알킬, C1-C6 아실, C1-C6 헤테로아실, 히드록시, 아미노, 및 =O로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 기로 임의로 치환되고;

그리고 여기서 동일한 원자 상 또는 인접한 원자 상의 두 개의 R'는 결합하여 N, O 및 S로부터 선택되는 세 개까지의 헤테로원자를 임의로 함유하는 3-7 원 링을 형성할 수 있고;

그리고 R³ 및 R⁴는 동일한 원자 상 또는 인접한 결합된 원자 상에 있을 때, 임의로 함께 결합되어 임의로 치환된 3-8 원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고;

W는 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 헤테로시클릴이고, 이들 각각은 치환될 수 있고;

X는 극성 치환기이고;

그리고 m는 0-2.

일반식 I의 어떤 구체예에서, 본 화합물은 일반식 I-A 또는 I-B의 구조를 갖는다:

(I-A) 또는

(I-B)

또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 및/또는 프로드럭,

여기서 Z¹, Z², Z³, L, W, X, R⁶ 및 m은 일반식 I에서 정의된 바와 같다.

다른 양상에서, 본발명은 이들 화합물을 포함하는 조성물, 및 본명세서에서 더욱 기술되는 바와 같은 다양한 의학적 병태, 이를테면 암, 면역학적 질환, 병원성 감염, 염증, 통증, 혈관신생-관련 질환, 등을 치료하기 위해 이들 화합물을 사용하는 방법을 제공한다.

또한 본명세서에서 제공되는 것은 본명세서에서 기술된 일반식 중의 하나의 화합물 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제, 또는 두 개의 또는 그 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이다. 이들 화합물의 약제학적 조성물을 본명세서에서 기술된 치료에 이용할 수 있다.

본발명의 화합물은 키나제에 결합하여 상호작용하고, 하나의 양상에서 본발명은 키나제 단백질와 복합화된 본발명의 화합물을 제공한다.

특정의 구체예에서, 상기 단백질은 예를 들면 CK2 단백질, 이를테면 서열 식별 번호: 1, 2 또는 3의 아미노산 서열 또는 실질적으로 동일한 그의 변이체를 포함하는 CK2 단백질이다. '실질적으로 동일한'은 서열이 특정된 서열 (서열 식별 번호: 1, 2 또는 3)에 대해 적어도 90% 상동성을 공유하는 것, 및 바람직하게는 특정된 서열과 적어도 90% 서열 동일성을 공유하는 것을 의미한다.

서열 식별 번호: 1 ( NP _001886; 카제인 키나제 II 알파 1 서브유닛 이소폼 a [Homo sapiens ])

msgpvpsrar vytdvnthrp reywdyeshv vewgnqddyq lvrklgrgky sevfeainit

nnekvvvkil kpvkkkkikr eikilenlrg gpniitladi vkdpvsrtpa lvfehvnntd

121 fkqlyqtltd ydirfymyei lkaldychsm gimhrdvkph nvmidhehrk lrlidwglae

181 fyhpgqeynv rvasryfkgp ellvdyqmyd ysldmwslgc mlasmifrke pffhghdnyd

241 qlvriakvlg tedlydyidk ynieldprfn dilgrhsrkr werfvhsenq hlvspealdf

301 ldkllrydhq srltareame hpyfytvvkd qarmgsssmp ggstpvssan mmsgissvpt

361 psplgplags pviaaanplg mpvpaaagaq q

서열 식별 번호: 2 ( NP _808227; 카제인 키나제 II 알파 1 서브유닛 이소폼 a [Homo sapiens ])

msgpvpsrar vytdvnthrp reywdyeshv vewgnqddyq lvrklgrgky sevfeainit

nnekvvvkil kpvkkkkikr eikilenlrg gpniitladi vkdpvsrtpa lvfehvnntd

121 fkqlyqtltd ydirfymyei lkaldychsm gimhrdvkph nvmidhehrk lrlidwglae

181 fyhpgqeynv rvasryfkgp ellvdyqmyd ysldmwslgc mlasmifrke pffhghdnyd

241 qlvriakvlg tedlydyidk ynieldprfn dilgrhsrkr werfvhsenq hlvspealdf

301 ldkllrydhq srltareame hpyfytvvkd qarmgsssmp ggstpvssan mmsgissvpt

361 psplgplags pviaaanplg mpvpaaagaq q

서열 식별 번호: 3 ( NP _808228; 카제인 키나제 II 알파 1 서브유닛 이소폼 b [Homo sapiens ])

myeilkaldy chsmgimhrd vkphnvmidh ehrklrlidw glaefyhpgq eynvrvasry

fkgpellvdy qmydysldmw slgcmlasmi frkepffhgh dnydqlvria kvlgtedlyd

121 yidkynield prfndilgrh srkrwerfvh senqhlvspe aldfldkllr ydhqsrltar

181 eamehpyfyt vvkdqarmgs ssmpggstpv ssanmmsgis svptpsplgp lagspviaaa

241 nplgmpvpaa agaqq

특정의 구체예에서 상기 단백질은 세포 내에 또는 세포-없는 시스템 내에 있다. 어떤 구체예에서 상기 단백질, 본 화합물 또는 분자는 고체 상과 관련되어 있다. 특정의 구체예에서, 본 화합물과 상기 단백질 사이의 상호작용은 검출가능한 표지를 통해 검출되고, 여기서 어떤 구체예에서 상기 단백질은 검출가능한 표지를 포함하고 특정의 구체예에서 본 화합물은 검출가능한 표지를 포함한다. 본 화합물 및 상기 단백질 사이의 상호작용은 어떤 경우 검출가능한 표지 없이 검출된다.

또한 제공되는 것은 상기 단백질을 포함하는 시스템을 상기 단백질의 활성을 조절하기 위한 유효한 양의 본명세서에서 기술된 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는 Pim 단백질, CK2 단백질, 또는 Flt 단백질의 활성을 조절하기 위한 방법이다. 특정의 구체예에서 상기 단백질의 활성은 저해되고, 어떤 구체예에서 상기 단백질은, 예를 들면 CK2 단백질, 이를테면 서열 식별 번호: 1, 2 또는 3 또는 그의 실질적으로 동일한 변이체의 아미노산 서열을 포함하는 CK2 단백질이다. 다른 구체예에서 상기 단백질은 Pim 단백질 또는 Flt 단백질이다. 특정의 구체예에서, 상기 시스템은 세포이고, 다른 구체예에서 상기 시스템은 세포-없는 시스템이다. 상기 단백질 또는 본 화합물은 특정의 구체예에서 고체 상과 관련되어 있다.

또한 제공되는 것은 세포를 세포의 증식을 저해하기 위한 유효한 양의 본명세서에서 기술된 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는 세포 증식을 저해하기 위한 방법이다. 상기 세포는 어떤 경우, 예를 들면 세포주, 이를테면 암 세포주 (예를 들면, 유방암, 전립선암, 췌장암, 폐암, 조혈암, 결장직장암, 피부암, 난소암 세포주) 내에 존재한다. 어떤 구체예에서, 상기 암 세포주는 유방암, 전립선암 또는 췌장암 세포주이다. 상기 세포는 어떤 경우 조직 내에 있고, 대상 내에 존재할 수 있고, 종종 종양 내에 있고, 어떤 경우 대상 내의 종양 내에 있다. 특정의 구체예에서, 상기 방법은 세포 아폽토시스를 유도하는 것을 더욱 포함한다. 세포는 어떤 경우 시력 퇴행을 갖는 대상으로부터 유래한다.

또한 제공되는 것은 본명세서에서 기술된 화합물을 이를 필요로 하는 대상에게 상기 세포 증식성 병태 치료하기 위해 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는, 일탈적인 세포 증식과 관련된 병태를 치료하기 위한 방법이다. 특정의 구체예에서 상기 세포 증식성 병태는 종양-관련 암이다. 상기 암은 어떤 경우 유방, 전립선, 췌장, 폐, 결장직장, 피부, 또는 난소암이다. 어떤 구체예에서, 상기 세포 증식성 병태는, 예를 들면 비-종양 암, 이를테면 조혈암이다. 상기 세포 증식성 병태는 어떤 구체예에서 시력 퇴행이다.

또한 제공되는 것은 그러한 치료를 필요로 하는 대상에서의 면역학적 질환, 통증, 또는 염증성 질환을 치료하기 위한 방법으로서, 이 방법은 다음을 포함한다: 상기 대상에게 그러한 질환을 치료하기 위해 유용한 치료제의 치료적으로 유효한 양을 투여하는 것; 및 상기 대상에게 CK2, Pim 또는 Flta를 저해하는 분자를 상기 치료제의 소정의 효과를 증가시키기 위해 유효한 양으로 투여하는 것. 특정의 구체예에서, CK2, Pim 또는 Flt를 저해하는 분자는 본명세서에서 기술된 바와 같은 일반식 I 또는 II의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 및/또는 프로드럭이다. 어떤 구체예에서, CK2, Pim 또는 Flt를 저해하는 분자는 본명세서에서 제공되는 화합물 리스트 중 하나에서의 특이적 화합물, 또는 이들 화합물 중 하나의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 및/또는 프로드럭이다. 어떤 구체예에서, CK2, Pim 또는 Flt를 저해하는 분자에 의해 증가되는 상기 치료제의 소정의 효과는 세포 증식의 감소이다. 특정의 구체예에서, CK2, Pim 또는 Flt를 저해하는 분자에 의해 증가되는 상기 치료제의 소정의 효과는 적어도 하나의 유형 세포에서의 아폽토시스의 증가이다.

어떤 구체예에서, 상기 치료제 및 CK2, Pim 또는 Flt를 저해하는 분자는 실질적으로 동시에 투여된다. 상기 치료제 및 CK2, Pim 또는 Flt를 저해하는 분자는 어떤 경우 대상에 의해 동시에 사용된다. 상기 치료제 및 CK2, Pim 또는 Flt를 저해하는 분자는 특정의 구체예에서 하나의 약제학적 조성물 내에 조합된다.

본발명의 이들 및 다른 구체예는 다음의 상세한 설명에서 기술된다.

본발명을 실시하기 위한 태양

본 화합물의 구체예 :

편의상, 표준 명명법과 무관하게, 일반식 I의 비시클릭 코어 부분 상의 기의 위치를 기술할 필요가 있을 때에는, 링의 위치는 다음 넘버링 도식을 사용한 번호에 의해 식별된다:

.

이 도식에서, 위치 1-4는 저급 (페닐) 링 내에 있고, 위치 5 (질소) 내지 8은 제 2 링 내에 있다. 따라서, 예를 들면, 페닐 링 상의 극성 치환기 X의 위치는 그 기가 제 2 링 내의 N에 부착된 페닐 링 탄소에 인접한 비치환된 탄소에 부착되어 있다면 위치 4로서 기술할 수 있다. 또한 편의상, 페닐 링은 이 구조 내에서 및 본 출원서 전체에 걸쳐 링 A로 표지되고, N을 함유하는 제 2 링은 'B'로서 표지되고 링 B로 언급될 수 있다. A 및 B 링 비시클릭 구조를 공유하는 다른 화합물에 대해서는 동일한 상대적인 넘버링 도식이 사용될 것이고, 이 비시클릭 기와 융합되는 Z¹, Z², 및 Z³을 함유하는 부가적 링은 본명세서에서 C-링으로 언급될 것이다.

본명세서에서 사용된 바와 같은 "임의로 치환된"은 기술된 특정의 기 또는 기들이 비-수소 치환기를 가질수 있거나, 또는 이 기 또는 기들이 하나 또는 그 이상의 비-수소 치환기를 가질 수 있음을 나타낸다. 다르게 특정되어 있지 않는 한, 존재할 수 있는 그러한 치환기의 총수는 기술된 기의 비치환된 형태 상에 존재하는 H 원자의 개수와 같다. 여기서 임의적 치환기가 이중 결합, 이를테면 카르보닐 산소 (=O)를 통해 부착되는 경우, 상기 기는 두 개의 가능한 원자가를 차지하여, 포함될 수 있는 치환기의 총 수는 가능한 원자가의 개수에 따라 감소한다.

특정된 기 또는 라디칼을 수식하기 위해 사용된 경우의 "치환된"은 특정된 기 또는 라디칼의 하나 또는 그 이상의 수소 원자가 각각 서로 독립적으로, 동일한 또는 상이한 치환기(들)로 대체되는 것을 의미한다.

특정된 기 또는 라디칼 내의 포화 탄소 원자를 치환하기 위한 유용한 치환기는 -R^a, 할로, -O^-, =O, -OR^b, -SR^b, -S^-, =S, -NR^cR^c, =NR^b, =N-OR^b, 트리할로메틸, -CF₃, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO₂, =N₂, -N₃, -S(O)₂R^b, -S(O)₂NR^b, -S(O)₂O^-, -S(O)₂OR^b, -OS(O)₂R^b, -OS(O)₂O^-, -OS(O)₂OR^b, -P(O)(O^-)₂, -P(O)(OR^b)(O^-), -P(O)(OR^b)(OR^b), -C(O)R^b, -C(S)R^b, -C(NR^b)R^b, -C(O)O^-, -C(O)OR^b, -C(S)OR^b, -C(O)NR^cR^c, -C(NR^b)NR^cR^c, -OC(O)R^b, -OC(S)R^b, -OC(O)O^-, -OC(O)OR^b, -OC(S)OR^b, -NR^bC(O)R^b, -NR^bC(S)R^b, -NR^bC(O)O^-, -NR^bC(O)OR^b, -NR^bC(S)OR^b, -NR^bC(O)NR^cR^c, -NR^bC(NR^b)R^b 및 -NR^bC(NR^b)NR^cR^c을 포함하지만, 이에 제한되지는 않고, 여기서 R^a는 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 시클로헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 및 헤테로아릴알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되고; 각각의 R^b는 독립적으로 수소 또는 R^a; 및 각각의 R^c는 독립적으로 R^b 또는 택일적으로, 두 개의 R^c는 함께 자신이 결합하고 있는 질소 원자와 결합하여 O, N 및 S로 구성된 그룹으로부터 선택되는1 내지 4 개의 동일한 또는 상이한 부가적 헤테로원자를 임의로 포함할 수 있는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 시클로헤테로알킬을 형성할 수 있다. 특이적 예시로서, -NR^cR^c는 -NH₂, -NH-알킬, N-피롤리디닐 및 N-몰폴리닐을 포함하는 것을 의미한다. 또다른 특이적 예시로서, 치환된 알킬은 -알킬렌-O-알킬, -알킬렌-헤테로아릴, -알킬렌-시클로헤테로알킬, -알킬렌-C(O)OR^b, -알킬렌-C(O)NR^bR^b, 및 -CH₂-CH₂-C(O)-CH₃을 포함하는 것을 의미한다. 하나 또는 그 이상의 치환기는, 자신이 결합되는 원자와 함께 결합하여, 시클로알킬 및 시클로헤테로알킬을 포함하는 시클릭 링을 형성할 수 있다.

유사하게, 특정된 기 또는 라디칼 내의 불포화 탄소 원자를 치환하기 위한 유용한 치환기는 -R^a, 할로, -O^-, -OR^b, -SR^b, -S^-, -NR^cR^c, 트리할로메틸, -CF₃, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO₂, -N₃, -S(O)₂R^b, -S(O)₂O^-, -S(O)₂OR^b, -OS(O)₂R^b, -OS(O)₂O^-, -OS(O)₂OR^b, -P(O)(O^-)₂, -P(O)(OR^b)(O^-), -P(O)(OR^b)(OR^b), -C(O)R^b, -C(S)R^b, -C(NR^b)R^b, -C(O)O^-, -C(O)OR^b, -C(S)OR^b, -C(O)NR^cR^c, -C(NR^b)NR^cR^c, -OC(O)R^b, -OC(S)R^b, -OC(O)O^-, -OC(O)OR^b, -OC(S)OR^b, -NR^bC(O)R^b, -NR^bC(S)R^b, -NR^bC(O)O^-, -NR^bC(O)OR^b, -NR^bC(S)OR^b, -NR^bC(O)NR^cR^c, -NR^bC(NR^b)R^b 및 -NR^bC(NR^b)NR^cR^c을 포함하지만, 이에 제한되지는 않고, 여기서 R^a, R^b 및 R^c는 상기에서 정의된 바와 같다.

헤테로알킬 및 시클로헤테로알킬 기 내 질소 원자를 치환하기 위해 유용한 치환기는 -R^a, -O^-, -OR^b, -SR^b, -S^-, -NR^cR^c, 트리할로메틸, -CF₃, -CN, -NO, -NO₂, -S(O)₂R^b, -S(O)₂O^-, -S(O)₂OR^b, -OS(O)₂R^b, -OS(O)₂O^-, -OS(O)₂OR^b, -P(O)(O^-)₂, -P(O)(OR^b)(O^-), -P(O)(OR^b)(OR^b), -C(O)R^b, -C(S)R^b, -C(NR^b)R^b, -C(O)OR^b, -C(S)OR^b, -C(O)NR^cR^c, -C(NR^b)NR^cR^c, -OC(O)R^b, -OC(S)R^b, -OC(O)OR^b, -OC(S)OR^b, -NR^bC(O)R^b, -NR^bC(S)R^b, -NR^bC(O)OR^b, -NR^bC(S)OR^b, -NR^bC(O)NR^cR^c, -NR^bC(NR^b)R^b 및 -NR^bC(NR^b)NR^cR^c을 포함하지만, 이에 제한되지는 않고, 여기서 R^a, R^b 및 R^c는 상기에서 정의된 바와 같다.

특정된 기를 치환하기 위해 사용되는 치환기는 전형적으로 상기에서 특정된 다양한 기로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 동일한 또는 상이한 기로 더욱 치환될 수 있다.

용어 "a" 및 "an"는 양의 제한을 규정하는 것이 아니고, 적어도 하나의 언급된 항목이 존재함을 규정한다. 용어 "a" 및 "an"는 "하나 또는 그 이상의" 또는 "적어도 하나의"와 상호교환가능하게 사용된다. 용어 "또는" 또는 "및/또는"는 두 개의 단어 또는 표현이 함께 또는 개별적으로 있음을 나타내기 위한 기능 단어로서 사용된다. 용어 "포함하는 (comprising)", "가지는(having)", "포함하는 (including)", 및 "함유하는(containing)"는 오픈-말단 용어로서 간주되어야 한다 (즉, "포함하지만 이에 제한되지는 않는다" 을 의미함). 동일한 성분 또는 특성에 관한 모든 범위의 말단값은 포함적이고 독립적으로 조합가능하다.

용어 "본발명의 화합물(들)", "이들 화합물", "본 화합물(들)", 및 "본 화합물(들)"은 본명세서에서 개시된 구조식, 예를 들면, 일반식 (I), (I-A), (I-B), (II), (II-A), (II-B), (III), (III-A), (III-B), (IV), (IV-A), (IV-B), (V), (V-A), 및 (V-B)에 의해 포함되는 화합물을 언급하고, 그 구조가 본명세서에서 개시된 이들 화학식 내의 어떤 특이적 화합물을 포함한다. 화합물은 화학적 구조 및/또는 화학적 명칭에 의해 식별할 수 있다. 화학적 구조 및 화학적 명칭의 충돌이 있는 경우, 화학적 구조가 화합물의 식별성을 결정한다.

본명세서에서 기술된 본 화합물은 하나 또는 그 이상의 카이랄 중심 및/또는 이중 결합을 함유할 수 있고 따라서, 입체이성질체, 이를테면 이중-결합 이성질체 (즉, 기하 이성질체), 에난티오머 또는 디아스테레오머로서 존재할 수 있다. 본발명은 라세미 혼합물 및 디아스테레오머 혼합물을 포함하는, 다양한 정도의 카이랄 순도의 입체이성질체의 혼합물뿐만 아니라 각각의 분리된 입체이성질체적 형태를 포함한다. 따라서, 본명세서에서 도시된 화학적 구조는 입체이성질체적으로 순수한 형태 (예를 들면, 기하학적으로 순수한, 에난티오머적으로 순수한 또는 디아스테레오머적으로 순수한) 및 에난티오머적 및 입체이성질체적 혼합물을 포함하는 예시된 화합물의 모든 가능한 에난티오머 및 입체이성질체를 포함한다. 에난티오머적 및 입체이성질체적 혼합물은 숙련가에게 널리 공지된 분리 기술 또는 카이랄 합성 기술을 사용하여 성분 에난티오머 또는 입체이성질체로 분할될 수 있다. 본발명은 라세미 혼합물을 포함하는, 다양한 카이랄 순도의 입체이성질체의 혼합물뿐만 아니라 각각의 분리된 입체이성질체적 형태를 포함한다. 본발명은 또한 다양한 디아스테레오머를 포함한다.

본 화합물은 또한 몇가지 토토머 형태로 존재할 수 있고, 본명세서에서 하나의 토토머의 도시는 단지 편의를 위한 것이고, 나타낸 형태 외의 다른 토토머를 포함하는 것으로 또한 이해된다. 따라서, 본명세서에서 도시된 화학적 구조는 예시된 화합물의 모든 가능한 토토머 형태를 포함한다. 본명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "토토머"는 서로 매우 쉽게 변경되어 평형 상태로 함께 존재할 수 있는 이성질체를 언급한다. 예를 들면, 케톤 및 에놀은 하나의 화합물의 두 개의 토토머 형태이다. 또다른 예시에서, 치환된 1,2,4-트리아졸 유도체는 아래에서 나타낸 바와 같은 적어도 세 개의 토토머 형태로서 존재할 수 있다:

본발명의 화합물은 염으로서의 제제가 될 수 있도록 이온화가능한 기를 종종 가진다. 그와 같은 경우, 본 화합물에 대해 언급될 때마다, 약제학적으로 허용가능한 염도 또한 사용될 수 있다고 본업계에서 이해된다. 이들 염은 무기 또는 유기 산을 수반하는 산 부가 염일 수 있고 또는 염은 본발명의 화합물의 산성 형태인 경우, 무기 또는 유기 염기로부터 제조될 수 있다. 빈번하게, 본 화합물은 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기의 부가 생성물로서 제조된 약제학적으로 허용가능한 염으로서 제조하거나 또는 사용한다. 적절한 약제학적으로 허용가능한 산 및 염기는 본업계에서 널리-공지되어 있고, 이를테면 산 부가 염을 형성하기 위한 염산, 황산, 브롬화수소산, 아세트산, 젖산, 시트르산, 또는 타르타르산, 및 염기성 염을 형성하기 위한 수산화 칼륨, 수산화 나트륨, 수산화 암모늄, 카페인, 다양한 아민, 등이다. 적절한 염을 제조하기 위한 방법은 본업계에서 널리-확립되어 있다. 어떤 경우, 본 화합물은 산성 및 염기성 관능 기를 모두 함유할 수 있고, 이 경우 본 화합물은 두 개의 이온화된 기를 가지면서도 네트 전하를 가지지 않을 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 염 및 제제를 제조하기 위한 표준적인 방법은 본업계에서 널리 공지되어 있고, 예를 들면, "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", A. Gennaro, ed., 20th edition, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA을 포함하는 다양한 문헌에 개시되어 있다.

본명세서에서 사용된 바와 같은 "용매화물"는 용매화 (용매 분자와 용질의 분자 또는 이온의 조합)에 의해 형성되는 화합물, 또는 용질 이온 또는 분자, 즉, 본발명의 화합물과 하나 또는 그 이상의 용매 분자로 구성된 응집물을 의미한다. 물이 용매인 경우, 상응하는 용매화물은 "수화물"이다. 수화물의 예시는 반수화물, 일수화물, 이수화물, 삼수화물, 육수화물, 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 본 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 프로드럭은 또한 용매화물 형태로 존재할 수 있음을 본업계에서 통상의 지식을 가진 자는 이해한다. 용매화물은 전형적으로 본 화합물의 제조의 일부인 수화를 통해 또는 본발명의 무수 화합물에 의한 자연적인 수분 흡수를 통해 형성된다.

용어 "에스테르"는 분자의 어떤 -COOH 관능기가 -COOR 관능기로 대체되어 있는 본 화합물의 어떤 에스테르를 의미하는데, 여기서 에스테르의 R 부분은 안정한 에스테르 부분을 형성하는 어떤 탄소-함유 기로서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬 및 그의 치환된 유도체를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본 화합물의 가수분해가능한 에스테르는 카복실이 가수분해가능한 에스테르 기의 형태로 존재하는 화합물이다. 즉, 이들 에스테르는 약제학적으로 허용가능하고 인 비보에서 상응하는 카복실 산으로 가수분해될 수 있다. 이들 에스테르는 저급 알카노일옥시알킬 에스테르, 예를 들면 피발로일옥시메틸 및 1-피발로일옥시에틸 에스테르; 저급 알콕시카르보닐알킬 에스테르, 예를 들면, 메톡시카르보닐옥시메틸, 1-에톡시카르보닐옥시에틸, 및 1-이소프로필카르보닐옥시에틸 에스테르; 저급 알콕시메틸 에스테르, 예를 들면, 메톡시메틸 에스테르, 락토닐 에스테르, 벤조푸란 케토 에스테르, 티오벤조푸란 케토 에스테르; 저급 알카노일아미노메틸 에스테르, 예를 들면, 아세틸아미노메틸 에스테르를 포함하는 종래의 에스테르들이다. 이를테면 벤질 에스테르 및 시아노 메틸 에스테르인 다른 에스테르도 또한 사용될 수 있다. 이들 에스테르의 다른 예시는 다음을 포함한다: (2,2-디메틸-1-옥시프로필옥시)메틸 에스테르; (1RS)-1-아세톡시에틸 에스테르, 2-[(2-메틸프로필옥시)카르보닐]-2-펜테닐 에스테르, 1-[[(1-메틸에톡시)카르보닐]- 옥시]에틸 에스테르; 이소프로필옥시카르보닐옥시에틸 에스테르, (5-메틸-2-옥소-1,3- 디옥솔-4-일) 메틸 에스테르, 1-[[(시클로헥실옥시)카르보닐]옥시]에틸 에스테르; 3,3-디메틸-2-옥소부틸 에스테르. 종래의 방법을 사용하는 것에 의해 상기 화합물의 유리 카복실에서 본발명의 본 화합물의 가수분해가능한 에스테르가 형성될 수 있음은 본업계에서의 숙련가에게 명백하다. 대표적인 에스테르는 피발로일옥시메틸 에스테르, 이소프로필옥시카르보닐옥시에틸 에스테르 및 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 에스테르를 포함한다.

용어 "프로드럭"은 약제학적으로 활성인 화합물의 전구체를 언급하는데, 여기서 전구체 자체는 약제학적으로 활성이거나 비활성이지만, 투여에 의해 대사적으로 또는 기타 방법으로 원하는 약제학적으로 활성인 화합물 또는 의약으로 전환될 것이다. 예를 들면, 프로드럭은 약제학적으로 활성인 화합물의 에스테르, 에테르, 또는 아미드 형태일 수 있다. 다양한 약제에 대해 다양한 유형의 프로드럭이 제조되고 개시되었다. 예를 들면, Bundgaard, H 및 Moss, J., J. Pharm. Sci. 78: 122-126 (1989) 참조. 따라서, 본업계에서 통상의 지식을 가진 자는 통상 사용되는 유기 합성 기술을 사용하여 이들 프로드럭을 제조하는 방법을 숙지하고 있다.

"보호기"는 분자 내의 반응성 관능 기에 부착될 때 관능기의 반응성을 은폐, 감소 또는 방지하는 원자의 기를 말한다. 보호기의 예시는 Green et al., "Protective Groups in Organic Chemistry", (Wiley, 2^nd ed. 1991) and Harrison et al., "Compendium of Synthetic Organic Methods", Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996)에서 발견할 수 있다. 대표적인 아미노 보호기는 포밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤질, 벤질옥시카르보닐 ("CBZ"), tert-부톡시시카르보닐 ("Boc"), 트리메틸실릴 ("TMS"), 2-트리메틸실릴-에탄설포닐 ("SES"), 트리틸 및 치환된 트리틸 기, 알릴옥시카르보닐, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐 ("FMOC"), 니트로-베라트릴옥시카르보닐 ("NVOC") 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 대표적인 히드록시 보호기는 히드록시 기가 아실화 또는 알킬화 된 것 이를테면 벤질, 및 트리틸 에테르, 및 이와 더불어 알킬 에테르, 테트라하이드로피라닐 에테르, 트리알킬실릴 에테르 및 알릴 에테르를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.

본명세서에서 사용된 바와 같은, "약제학적으로 허용가능한"은 지나친 독성, 자극, 알레르기 반응, 등 없이 사람 및 동물의 조직과 접촉하여 사용함에 적절하고, 합리적인 이점/리스크 비를 가지고, 적절한 의료적 판단의 범위 내에서 의도하는 용도에 유효한 것을 의미한다.

"부형제"는 화합물과 함께 투여되는 희석제, 보조제, 비히클, 또는 담체를 언급한다.

"유효한 양" 또는 "치료적으로 유효한 양"은 화합물을 환자에게 투여할 때 유리한 결과가 달성되는 본 화합물의 양, 또는 택일적으로, 인 비보에서 또는 인 비트로에서 소정의 활성을 갖는 화합물의 양이다. 증식성 질환의 경우, 유리한 임상적 결과는 질병 또는 장애와 관련된 증상의 정도나 심각도의 감소, 및/또는 치료가 없는 경우와 비교하여 환자의 삶의 수명 및 또는 질의 증가를 포함한다. 예를 들면, 암에 걸린 대상에 대해, "유리한 임상적 결과"는 종양 크기의 감소, 종양 성장 속도 감소, 전이 감소, 암과 관련된 증상의 심각도의 감소 및/또는 치료가 없는 경우와 비교한 대상의 수명의 증가를 포함한다. 대상에 투여되는 화합물의 정밀한 양은 질병 또는 병태의 유형이나 심각도 및 전반적 건강, 나이, 성별, 체중 및 의약 내약성 등과 같은 환자의 특성에 의존할 것이다. 또한, 증식성 질환의 정도, 심각도 및 유형에도 또한 의존할 것이다. 숙련가는 이들 및 기타 인자에 따라 적절한 투여량을 결정할 수 있다.

본명세서에서 사용된 바와 같은, 용어 "알킬," "알케닐" 및 "알키닐"은 비치환된 때 C 및 H만을 함유하는 직쇄, 분지쇄 및 시클릭 일원자가 하이드로카르빌 라디칼, 및 이들의 조합을 포함한다. 예시는 메틸, 에틸, 이소부틸, 시클로헥실, 시클로펜틸에틸, 2-프로페닐, 3-부티닐, 등을 포함한다. 각각의 그러한 기 내의 탄소 원자의 총수는 어떤 경우 본명세서에서 기술된 바와 같고, 예를 들면, 상기 기가 열 개까지의 탄소 원자를 함유할 수 있을 때, 상기 기는 1-10C 또는 C1-C10 또는 C1-10로서 나타낼 수 있다. 헤테로원자 (N, O 및 S 전형적으로)가 헤테로알킬 기 내 탄소 원자를 대체하는 것이 허용될 때, 예를 들면, 상기 기를 기술하는 숫자는 예를 들면 C1-C6와 같이 여전히 표시되어 있어도, 상기 기 내의 탄소 원자의 개수 + 기술된 링 또는 사슬의 골격 내 탄소원자에 대한 대체물로서 포함되는 그러한 헤테로원자의 개수의 합을 나타낸다.

전형적으로, 본발명의 알킬, 알케닐 및 알키닐 치환기는 1-10C (알킬) 또는 2-10C (알케닐 또는 알키닐)을 함유한다. 바람직하게는 이들은 1-8C (알킬) 또는 2-8C (알케닐 또는 알키닐)을 함유한다. 어떤 경우 이들은 1-4C (알킬) 또는 2-4C (알케닐 또는 알키닐)을 함유한다. 단일 기는 다중 결합의 하나 초과의 유형, 또는 하나 초과의 다중 결합을 포함할 수 있고; 그러한 기는 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유할 때 용어 "알케닐"의 정의 내에 포함되고, 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유할 때 용어 "알키닐"의 정의 내에 포함된다.

알킬, 알케닐 및 알키닐 기는 그러한 치환이 화학적으로 가능한 정도까지 종종 임의로 치환된다. 전형적인 치환기는 할로, =O, =N-CN, =N-OR, =NR, OR, NR₂, SR, SO₂R, SO₂NR₂, NRSO₂R, NRCONR₂, NRCSNR₂, NRC(=NR)NR₂, NRCOOR, NRCOR, CN, C=CR, COOR, CONR₂, OOCR, COR, 및 NO₂을 포함하지만, 이에 제한되지는 않고, 여기서 각각의 R는 독립적으로 H, C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C6-C10 아릴, 또는 C5-C10 헤테로아릴이고, 각각의 R는 할로, =O, =N-CN, =N-OR', =NR', OR', NR'₂, SR', SO₂R', SO₂NR'₂, NR'SO₂R', NR'CONR'₂, NR'CSNR'₂, NR'C(=NR')NR'₂, NR'COOR', NR'COR', CN, C=CR', COOR', CONR'₂, OOCR', COR', 및 NO₂로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R'는 독립적으로 H, C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴 또는 C5-C10 헤테로아릴이다. 알킬, 알케닐 및 알키닐 기는 C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴 또는 C5-C10 헤테로아릴에 의해 또한 치환될 수 있고, 이들 각각은 특정의 기에 대해 적절한 치환기에 의해 치환될 수 있다. 두 개의 R 또는 R'는 동일한 원자 상 (예를 들면, NR₂), 또는 함께 결합된 인접한 원자 상 (예를 들면, -NR-C(O)R)에 존재하는 경우, 두 개의 R 또는 R; 기는 자신이 결합된 원자와 함께 결합하여 5-8 원 링을 형성할 수 있고, 이것은 C1-C4 알킬, C1-C4 아실, 할로, C1-C4 알콕시, 등으로 치환될 수 있고, 링 멤버로서 N, O 및 S로부터 선택되는 부가적 헤테로원자를 함유할 수 있다.

"아세틸렌" 치환기는 임의로 치환된 2-10C 알키닐 기이고, 일반식 -C=C-R^a를 가지고, 여기서 R^a는 H 또는 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬이고, 각각의 R^a 기는 할로, =O, =N-CN, =N-OR', =NR', OR', NR'₂, SR', SO₂R', SO₂NR'₂, NR'SO₂R', NR'CONR'₂, NR'CSNR'₂, NR'C(=NR')NR'₂, NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', CONR'₂, OOCR', COR', 및 NO₂로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 각각의 R'는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 헤테로알킬, C1-C6 아실, C2-C6 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-12 아릴알킬, 또는 C6-12 헤테로아릴알킬이고, 이들 각각은 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 헤테로알킬, C1-C6 아실, C1-C6 헤테로아실, 히드록시, 아미노, 및 =O로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 기로 임의로 치환되고; 여기서 두 개의 R'는 결합하여 N, O 및 S로부터 선택되는 세 개까지의 헤테로원자를 임의로 함유하는 3-7 원 링을 형성할 수 있다. 어떤 구체예에서, -C=C-R^a의 R^a는 H 또는 Me이다. 두 개의 R 또는 R'가 동일한 원자 상 (예를 들면, NR₂), 또는 함께 결합된 인접한 원자 상 (예를 들면, -NR-C(O)R)에 존재하는 경우, 두 개의 R 또는 R; 기는 자신이 결합된 원자와 함께 결합하여 5-8 원 링을 형성할 수 있고, 이것은 C1-C4 알킬, C1-C4 아실, 할로, C1-C4 알콕시, 등으로 치환될 수 있고, 링 멤버로서 N, O 및 S로부터 선택되는 부가적 헤테로원자를 함유할 수 있다.

"헤테로알킬", "헤테로알케닐", 및 "헤테로알키닐" 등은 상응하는 하이드로카르빌 (알킬, 알케닐 및 알키닐) 기와 유사하게 정의되지만, '헤테로'라는 용어는 골격 잔기 내에 1-3개의 O, S 또는 N 헤테로원자 또는 그의 조합을 함유하는 기를 말하고; 따라서 상응하는 알킬, 알케닐, 또는 알키닐 기의 적어도 하나의 탄소 원자는 특정된 헤테로원자 중의 하나에 의해 대체되어 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 또는 헤테로알키닐 기를 형성한다. 알킬, 알케닐 및 알키닐 기의 헤테로형태에 대한 대표적인 크기는 일반적으로 상응하는 하이드로카르빌 기에 대한 것과 동일하고, 헤테로형태 상에 존재할 수 있는 하이드로카르빌 기에 대해 상기에서 기술한 바와 같다. 화학적 안정성 때문에, 다르게 특정되지 않는 한, 그러한 기는 니트로 또는 설포닐 기에서와 같이 N 또는 S 상에 옥소 기가 존재하는 경우를 제외하고 두 개 초과의 인접한 헤테로원자를 포함하지 않는다는 것을 또한 이해한다.

본명세서에서 사용된 바와 같은 "알킬"은 시클로알킬 및 시클로알킬알킬 기를 포함하고, 용어 "시클로알킬"은 링 탄소 원자를 통해 결합된 카보시클릭 비-방향족 기를 기술하기 위해 본명세서에서 사용될 수 있고, "시클로알킬알킬"은 알킬 링커를 통해 분자에 결합된 카보시클릭 비-방향족 기를 기술하기 위해 사용될 수 있다. 유사하게, "헤테로시클릴"은 링 멤버로서의 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하고, C 또는 N일 수 있는 링 원자를 통해 분자에 결합된 비-방향족 시클릭 기를 기술하기 위해 사용될 수 있고; "헤테로시클릴알킬"은 링커를 통해 또다른 분자에 결합된 그러한 기를 기술하기 위해 사용될 수 있다. 상기 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 및 헤테로시클릴알킬 기에 대해 적절한 크기 및 치환기는 알킬 기에 대해 상기에서 기술한 바와 같다. 본명세서에서 사용된 바와 같은, 이들 용어는 링이 방향족이 아닌 한 이중 결합 또는 두 개를 함유하는 링을 또한 포함한다.

본명세서에서 사용된 바와 같은, "아실"는 카르보닐 탄소 원자의 두 개의 가능한 원자가 위치 중의 하나에 부착되는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 아릴알킬 라디칼을 포함하는 기를 포함하고, 헤테로아실은 카르보닐 탄소 이외의 적어도 하나의 탄소가 N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자에 의해 대체된 상응하는 기를 언급한다. 따라서 헤테로아실은 예를 들면, -C(=O)-헤테로아릴과 더불어 -C(=O)또는 및 -C(=O)NR₂을 포함한다.

아실 및 헤테로아실 기는 카르보닐 탄소 원자의 오픈 원자가를 통해 부착되어 있는 어떤 기 또는 분자와 결합되어 있다. 전형적으로, 이들은 포밀, 아세틸, 피발로일, 및 벤조일을 포함하는 C1-C8 아실 기, 및 메톡시아세틸, 에톡시카르보닐, 및 4-피리디노일을 포함하는 C2-C8 헤테로아실 기이다. 아실 또는 헤테로아실 기를 포함하는 그러한 기의 하이드로카르빌 기, 아릴 기, 및 헤테로형태는 아실 또는 헤테로아실 기의 각각의 상응하는 성분에 대해 일반적으로 적절한 치환기로서 본명세서에서 기술된 치환기로 치환될 수 있다.

"방향족" 부분 또는 "아릴" 부분은 방향성의 널리-공지된 특징을 가지는 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 부분을 언급하고; 예시는 페닐 및 나프틸을 포함한다. 유사하게, "헤테로방향족" 및 "헤테로아릴"은 O, S 및 N로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 헤테로원자를 링 멤버로서 함유하는 그러한 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 링 시스템을 말한다. 헤테로원자를 함유하는 것은 6-원 링와 더불어 5-원 링에서의 방향성을 가능하게 한다. 대표적인 헤테로방향족 시스템은 모노시클릭 C5-C6 방향족 기 이를테면 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 및 이미다졸릴 및 이들 모노시클릭 기 중의 하나를 페닐 링 또는 어떤 헤테로방향족 모노시클릭 기와 융합시켜 C8-C10 비시클릭 기 이를테면 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 벤조티아졸릴, 벤조푸라닐, 피라졸로피리딜, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 시놀리닐, 등을 형성하는 것에 의해 형성된 융합된 비시클릭 부분을 포함한다. 링 시스템 전체를 통해 전자 분포의 면에서 방향성의 특징을 가지는 어떤 모노시클릭 또는 융합된 링 비시클릭 시스템이 이러한 정의 내에 포함된다. 헤테로방향족 시스템은 적어도 분자의 나머지에 직접 부착되는 링이 방향성의 특징을 가지는 비시클릭 기도 또한 포함한다. 전형적으로, 상기 링 시스템은 5-12 링 멤버 원자를 함유한다. 바람직하게는 상기 모노시클릭 헤테로아릴은 5-6 링 멤버를 함유하고, 상기 비시클릭 헤테로아릴은 8-10 링 멤버를 함유한다.

아릴 및 헤테로아릴 부분은 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C5-C12 아릴, C1-C8 아실, 및 이들의 헤테로형태를 포함하는 다양한 치환기로 치환될 수 있고, 이들 각각은 그 자체가 더욱 치환될 수 있고; 아릴 및 헤테로아릴 부분에 대한 다른 치환기는 할로, OR, NR₂, SR, SO₂R, SO₂NR₂, NRSO₂R, NRCONR₂, NRCSNR₂, NRC(=NR)NR₂, NRCOOR, NRCOR, CN, C=CR, COOR, CONR₂, OOCR, COR, 및 NO₂을 포함하고, 여기서 각각의 R는 독립적으로 H, C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬이고, 각각의 R는 알킬 기에 대해 상기한 바와 같이 임의로 치환된다. 두 개의 R 또는 R'가 동일한 원자 상 (예를 들면, NR₂), 또는 함께 결합된 인접한 원자 상 (예를 들면, -NR-C(O)R)에 존재하는 경우, 두 개의 R 또는 R; 기는 자신이 결합된 원자와 함께 결합하여 5-8 원 링을 형성할 수 있고, 이것은 C1-C4 알킬, C1-C4 아실, 할로, C1-C4 알콕시, 등으로 치환될 수 있고, 링 멤버로서 N, O 및 S로부터 선택되는 부가적 헤테로원자를 함유할 수 있다.

아릴 또는 헤테로아릴 기 상의 치환기는 물론 그러한 치환기의 각각의 유형 또는 치환기의 각각의 성분에 대해 적합하다고 본명세서에서 기술된 기로 더욱 치환될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 아릴알킬 치환기는 아릴 기에 대해 전형적인 것으로 본명세서에서 기술된 치환기로 아릴 부분 상에서 치환될 수 있고, 알킬 기에 대해 전형적인 또는 적절하다고 본명세서에서 기술된 치환기로 알킬 부분 상에서 더욱 치환될 수 있다.

유사하게, "아릴알킬" 및 "헤테로아릴알킬"는 치환된 또는 비치환된, 포화 또는 불포화, 시클릭 또는 시클릭 링커를 포함하는 결합 기 이를테면 알킬렌을 통해 부착점에 결합되는 방향족 및 헤테로방향족 링 시스템을 말한다. 전형적으로 상기 링커는 C1-C8 알킬 또는 그의 헤테로 형태이다. 이들 링커는 또한 카르보닐 기를 포함하고, 따라서 아실 또는 헤테로아실 부분으로서 치환기를 제공할 수 있게 한다. 아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬 기 내 아릴 또는 헤테로아릴 링은 아릴 기에 대해 상기한 바와 같은 동일한 치환기로 치환될 수 있다. 바람직하게는, 아릴알킬 기는 아릴 기에 대해 상기한 바와 같은 상기 기로 임의로 치환된 페닐 링 및 비치환된 또는 하나의 또는 두 개의 C1-C4 알킬 기 또는 헤테로알킬 기로 치환된 C1-C4 알킬렌을 포함하고, 여기서 상기 알킬 또는 헤테로알킬 기는 임의로 환화되어 링 이를테면 시클로프로판, 디옥솔란, 또는 옥사시클로펜탄를 형성할 수 있다. 유사하게, 헤테로아릴알킬 기는 바람직하게는 아릴 기에 대해 전형적인 치환기로서 상기한 기로 임의로 치환되는 C5-C6 모노시클릭 헤테로아릴 기 및 비치환된 또는 하나의 또는 두 개의 C1-C4 알킬 기 또는 헤테로알킬 기로 치환된 C1-C4 알킬렌을 포함하거나, 또는 임의로 치환된 페닐 링 또는 C5-C6 모노시클릭 헤테로아릴 및 비치환된 또는 하나의 또는 두 개의 C1-C4 알킬 또는 헤테로알킬 기로 치환된 C1-C4 헤테로알킬렌을 포함하고, 여기서 상기 알킬 또는 헤테로알킬 기는 임의로 환화되어 링 이를테면 시클로프로판, 디옥솔란, 또는 옥사시클로펜탄을 형성할 수 있다.

아릴알킬 또는 헤테로아릴알킬 기가 임의로 치환된다고 기술되어 있는 경우, 치환기는 상기 기의 상기 알킬 또는 헤테로알킬 부분 상에 또는 아릴 또는 헤테로아릴 부분 상에 존재할 수 있다. 상기 알킬 또는 헤테로알킬 부분 상에 임의로 존재하는 치환기는 알킬 기에 대해 상기에서 기술한 바와 일반적으로 같고; 아릴 또는 헤테로아릴 부분 상에 임의로 존재하는 치환기는 아릴 기에 대해 상기에서 기술한 바와 일반적으로 같다.

본명세서에서 사용된 바와 같은 "아릴알킬" 기는 비치환된 경우 하이드로카르빌 기이고, 링 및 알킬렌 또는 유사한 링커 내의 탄소 원자 의 총수에 의해 기술된다. 따라서 벤질 기는 C7-아릴알킬 기이고, 페닐에틸은 C8-아릴알킬이다.

상기한 바와 같은 "헤테로아릴알킬"은 결합 기를 통해 부착되는 아릴 기를 포함하는 부분을 말하고, 아릴 부분의 적어도 하나의 링 원자 또는 결합 기 내의 한 원자가 N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자인 점에서 "아릴알킬"과는 다르다. 헤테로아릴알킬 기는 링 및 결합된 링커 내의 원자의 총수에 따라 본 명세서에 기술되고, 이들은 헤테로알킬 링커를 통해 결합된 아릴기; 하이드로카르빌 링커 이를테면 알킬렌을 통해 결합된 헤테로아릴 기; 및 헤테로알킬 링커를 통해 결합된 헤테로아릴 기를 포함한다. 따라서, 예를 들면, C7-헤테로아릴알킬은 피리딜메틸, 펜옥시, 및 N-피롤릴메톡시를 포함한다.

본명세서에서 사용된 바와 같은 "알킬렌"은 이원자가 하이드로카르빌 기를 언급하는데; 왜냐하면 알킬렌은 이원자가이고, 두 개의 다른 기를 함께 결합시킬 수 있기 때문이다. 전형적으로 알킬렌은 -(CH₂)_n-을 언급하는데 여기서 n는 비록 특정되어 있는 경우에도 1-8 및 바람직하게는 n는 1-4이고, 알킬렌은 다른 기에 의해 또한 치환될 수 있고, 다른 길이일 수 있고, 오픈 원자가가 사슬의 반대편 말단에 반드시 있을 필요가 없다. 따라서 -CH(Me)- 및 -C(Me)₂-는 또한 알킬렌이라고 지칭될 수 있는데, 시클릭 기 이를테면 시클로프로판-1,1-디일이 될 수 있기 때문이다. 알킬렌 기가 치환된 경우, 치환기는 본명세서에서 기술된 바와 같은 알킬 기 상에 전형적으로 존재하는 것들을 포함한다.

일반적으로, 어떤 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실, 또는 아릴 또는 아릴알킬 기 또는 치환기 내에 포함되는 이들 기 중의 하나의 어떤 헤테로형태는 그 자체가 임의로 부가적 치환기에 의해 치환될 수 있다. 이들 치환기의 특성은 치환기가 다르게 기술되어 있지 않다면 일차 치환기 기 자체에 대해 상기한 것과 유사하다. 따라서, 예를 들면, R⁷는 알킬의 구체예에서, 이 알킬은 화학적으로 가능하고, 상기 알킬 그 자체에 대해 제공된 크기 제한을 악화시키지 않는 경우 이 알킬은 R⁷에 대한 구체예로서 언급된 나머지 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고; 예를 들면, 알킬 또는 알케닐에 의해 치환된 알킬이 이들 구체예의 탄소 원자의 상한을 단순히 연장시킬 것이고, 포함되지 않는다. 그렇지만, 아릴, 아미노, 알콕시, =O, 등에 의해 치환된 알킬은 본발명의 범위 내에 포함될 것이고, 이들 치환기의 원자는 기술된 상기 알킬, 알케닐, 등을 기술하기 위해 사용되는 숫자 내에 카운트되지 않는다. 치환기의 숫자가 특정되어 있지 않은 경우, 각각의 그러한 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실, 또는 아릴 기는 가능한 원자가에 따라 다수의 치환기로 치환될 수 있고; 특히, 이들 기 중 어떤 하나는 예를 들면 가능한 원자가의 어떤 하나 또는 모두에서 불소 원자로 치환될 수 있다.

본명세서에서 사용된 바와 같은 "헤테로형태"는 기 이를테면 알킬, 아릴, 또는 아실의 유도체를 언급하고, 여기서 지정된 카보시클릭 기의 적어도 하나의 탄소 원자는 N, O 및 S로부터 선택되는 헤테로원자에 의해 대체된다. 따라서 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실, 아릴, 및 아릴알킬 헤테로형태는 각각 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로알키닐, 헤테로아실, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴알킬이다. 두 개를 초과하지 않는 N, O 또는 S 원자는 옥소 기가 N 또는 S에 부착되는 경우를 제외하고 통상 연속적으로 결합되어 니트로 또는 설포닐 기를 형성함을 이해한다.

본명세서에서 사용된 바와 같은 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 포함한다.

본명세서에서 사용된 바와 같은 "아미노"는 NH₂을 언급하지만, 아미노가 "치환된" 또는 "임의로 치환된"으로 기술된 경우, 이 용어는 NR'R"을 포함하고, 여기서 각각의 R' 및 R"는 독립적으로 H, 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실, 아릴, 또는 아릴알킬 기 또는 이들 기 중의 하나의 헤테로형태이고, 각각의 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아실, 아릴, 또는 아릴알킬 기 또는 이들 기 중의 하나의 헤테로형태는 상응하는 기에 대해 적절하다고 본명세서에서 기술된 치환기로 임의로 치환된다. 이 용어는 또한 R' 및 R"가 함께 결합하여 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있는 3-8 원 링을 형성하고, 링 멤버로서 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는1-3 헤테로원자 링을 함유하고, 알킬 기에 대해 적절하다고 기술된 치환기로 임의로 치환되고, 또는 NR'R"가 방향족 기인 경우 헤테로아릴 기에 대해 전형적인 것으로 기술된 치환기로 임의로 치환되는 형태를 또한 포함한다.

본명세서에서 사용된 바와 같은, 용어 "카보사이클"은 링 내에 탄소 원자만을 함유하는 시클릭 화합물을 언급하고, 반면 "헤테로사이클"은 헤테로원자를 포함하는 시클릭 화합물을 언급한다. 상기 카보시클릭 및 헤테로시클릭 구조는 모노시클릭, 비시클릭 또는 다중 링 시스템을 가지는 화합물을 포함한다. 본명세서에서 사용된 바와 같은, 이들 용어는 또한 하나 또는 두 개의 이중 결합을 함유하는 링을 포함하고; 어떤 구체예에서, 상기 헤테로시클릭 링은 방향족이 아니다.

본명세서에서 사용된 바와 같은, 용어 "헤테로원자"는 탄소 또는 수소가 아닌 어떤 원자, 이를테면 질소, 산소 또는 황을 언급한다.

헤테로사이클의 예시적 예시는 테트라하이드로푸란, 1,3-디옥솔란, 2,3-디하이드로푸란, 피란, 테트라하이드로피란, 벤조푸란, 이소벤조푸란, 1,3-디하이드로-이소벤조푸란, 이속사졸, 4,5-디하이드로이속사졸, 피페리딘, 피롤리딘, 피롤리딘-2-온, 피롤, 피리딘, 피리미딘, 옥타하이드로-피롤로[3,4 b]피리딘, 피페라진, 피라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 이미다졸, 이미다졸리딘 2,4-디온, 1,3-디하이드로벤즈이미다졸-2-온, 인돌, 티아졸, 벤조티아졸, 티아디아졸, 티오펜, 테트라하이드로 티오펜 1,1-디옥사이드, 디아제핀, 트리아졸, 구아니딘, 디아자비시클로[2.2.1]헵탄, 2,5- 디아자비시클로[2.2.1]헵탄, 2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-β-카볼린, 옥시란, 옥세탄, 테트라하이드로피란, 디옥산, 락톤, 아지리딘, 아제티딘, 피페리딘, 락탐을 포함하지만 이에 제한되지는 않고, 헤테로아릴을 또한 포함할 수 있다. 헤테로아릴의 다른 예시적 예시는 푸란, 피롤, 피리딘, 피리미딘, 이미다졸, 벤즈이미다졸 및 트리아졸을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.

본명세서에서 사용된 바와 같은, 용어 "무기 치환기"는 탄소 또는 수소 이외의 원소에 결합되는 탄소 (예를 들면, 원소 탄소, 일산화탄소, 이산화탄소, 및 카보네이트)를 함유하지 않는 치환기를 언급한다. 무기 치환기의 예시는 니트로, 할로겐, 아지도, 시아노, 설포닐, 설피닐, 설포네이트, 포스페이트, 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.

본명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "극성 치환기"는 전기적 쌍극자, 및 임의로 쌍극자 모멘트 (예를 들면, 비대칭적 극성 치환기는 쌍극자 모멘트를 가지고 및 대칭적 극성 치환기는 쌍극자 모멘트를 가지지 않는다)를 가지는 어떤 치환기를 언급한다. 극성 치환기는 수소 결합를 받거나 줄 수 있는 치환기, 및 생리적 pH 수준에서 수성 용액 내 적어도 부분적 양 또는 음 전하를 가지는 기를 포함한다. 특정의 구체예에서, 극성 치환기는 또다른 화학적 부분과의 비-공유적 수소 결합에서 전자를 받거나 줄 수 있는 것이다.

특정의 구체예에서, 극성 치환기는 카복시, 카복시 생물학적 동족체 또는 약 7 내지 8 또는 그 이상의 pH에서 음이온으로서 주로 존재하는 다른 산-유래 부분으로부터 선택된다. 다른 극성 치환기는 OH 또는 NH을 함유하는 기, 에테르 산소, 아민 질소, 산화된 황 또는 질소, 카르보닐, 니트릴, 및 방향족 또는 비-방향족 질소-함유 또는 산소-함유 헤테로시클릭 링을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 어떤 구체예에서, 상기 극성 치환기 (X에 의해 나타내어지는)는 카복실레이트 또는 카복실레이트 생물학적 동족체이다.

본명세서에서 사용된 바와 같은 "카복실레이트 생물학적 동족체" 또는 "카복시 생물학적 동족체"는 생리학적 pH에서 상당한 정도로 음으로 하전될 것으로 예상되는 부분을 언급한다. 특정의 구체예에서, 상기 카복실레이트 생물학적 동족체는 다음:

그리고 상기한 것들의 염으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 부분이고, 여기서 각각의 R⁷는 독립적으로 H 또는 C_{1 -10} 알킬, C_{2 -10} 알케닐, C_{2 -10} 헤테로알킬, C_{3 -8} 카보시클릭 링, 및 부가적 임의로 치환된 카보시클릭 또는 헤테로시클릭 링에 임의로 융합된 C_{3 -8} 헤테로시클릭 링으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 임의로 치환된 멤버이거나; 또는 R⁷는 C_{1 -10} 알킬, C_{2 -10} 알케닐, 또는 임의로 치환된 C_{3 -8} 카보시클릭 링 또는 C_{3 -8} 헤테로시클릭 링으로 치환된 C_{2 -10} 헤테로알킬이다.

특정의 구체예에서, 극성 치환기는 카복실산, 카복실에스테르, 카복사미드, 테트라졸, 트리아졸, 옥사디아졸, 옥소티아디아졸, 티아졸, 아미노티아졸, 히드록시티아졸, 및 카복시메탄설폰아미드로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 본명세서에서 기술된 본 화합물의 어떤 구체예에서, 존재하는 적어도 하나의 극성 치환기는 카복실산 또는 그의 염, 또는 에스테르 또는 생물학적 동족체이다. 특정의 구체예에서, 존재하는 적어도 하나의 극성 치환기는 카복실산-함유 치환기 또는 그의 염, 에스테르 또는 생물학적 동족체이다. 후자인 구체예에서, 극성 치환기는 예를 들면 카복실산 (또는 그의 염, 에스테르 또는 생물학적 동족체)에 결합된 C1-C10 알킬 또는 C1-C10 알케닐일 수 있다.

본명세서에서 사용된 바와 같은 용어 'sol기' 또는 '용해도-증가 기'는 달리 상대적으로 낮은 용해도를 갖는 화합물의 생리학적 용해도를 증가시키기 위한 능력에 대해 선택된 분자 단편을 언급한다. 물 또는 어떤 생물학적 매체 내 어떤 특정의 분자의 분해를 촉진시킬 수 있는 어떤 치환기는 용해도-증가 기로서 작용할 수 있다. 용해화 기의 예시는 다음과 같지만, 이에 제한되지는 않는다: 0 내지 14의 pH 범위에서 물 내에서 이온화하기 쉬운 기를 함유하는 어떤 치환기; 염을 형성하기 쉬운 어떤 이온화가능한 기; 높은 쌍극성 모멘트를 가지고 물 분자와 강한 상호작용을 형성할 수 있는 어떤 고도 극성 치환기. 용해화 기의 예시는 다음과 같지만, 이에 제한되지는 않는다: 치환된 알킬 아민, 치환된 알킬 알콜, 알킬 에테르, 아릴 아민, 피리딘,　페놀, 카복실산, 테트라졸, 설폰아미드, 아미드, 설포닐아미드, 설폰산, 설핀산, 포스페이트, 설포닐우레아.

이 목적에 적절한 기는, 예를 들면, 일반식 -A-(CH₂)_0-4-G 기, 여기서 A는 부재, O, 또는 NR, 여기서 R는 H 또는 Me; 및 G는 카복시 기, 카복시 생물학적 동족체, 히드록시, 포스페이트, 설포네이트, 또는 일반식 -NR^y ₂ 또는 P(O)(OR^y)₂ 기일 수 있고, 여기서 각각의 R^y는 독립적으로 H 또는 하나 또는 그 이상의 (전형적으로 세 개까지의) 이들 기로 치환될 수 있는 C1-C4 알킬: NH₂, OH, NHMe, NMe₂, OMe, 할로, 또는 =O (카르보닐 산소); 및 하나의 그러한 기 내의 두 개의 Ry는 함께 결합하여 부가적 헤테로원자 (N, O 또는 S)를 링 멤버로서 임의로 함유하고, C1-C4 알킬로 임의로 치환된 5-7 원 링을 형성할 수 있고, 이것은 그 자체가 하나 또는 그 이상의 (전형적으로 세 개까지의) 이들 기: NH₂, OH, NHMe, NMe₂, OMe, 할로, 또는 =O (카르보닐 산소)로 치환될 수 있음;을 포함한다.

하나의 양상에서, 본발명은 일반식 I의 화합물:

(I)

여기서:

Z¹, Z² 및 Z³는 Z¹, Z² 및 Z³ 중 하나 이하가 O인 것을 조건으로 하여 독립적으로 S, N, CR¹, 및 O로부터 선택되고, Z¹, Z² 및 Z³를 함유하는 링은 방향족이고;

L는 결합, NR², O, S, CR³R⁴, CR³R⁴-NR⁵, CR³R⁴-O-, 및 CR³R⁴-S로부터 선택되는 링커이고;

여기서 각각의 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, 및 R⁶는 독립적으로 H, 또는 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C12 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 및 C6-C12 헤테로아릴알킬 기로 구성된 그룹으로부터 선택되는 임의로 치환된 멤버이거나,

또는 할로, OR, NR₂, NROR, NRNR₂, SR, SOR, SO₂R, SO₂NR₂, NRSO₂R, NRCONR₂, NRCSNR₂, NRC(=NR)NR₂, NRCOOR, NRCOR, CN, COOR, CONR₂, OOCR, COR, 또는 NO₂,

여기서 각각의 R는 독립적으로 H 또는 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬이고,

그리고 여기서 동일한 원자 상 또는 인접한 원자 상의 두 개의 R은 결합하여 임의로 하나 또는 그 이상의 N, O 또는 S을 함유하는 3-8 원 링을 형성할 수 있고;

그리고 각각의 R 기, 및 두 개의 R 기가 함께 결합함으로써 형성되는 각각의 링은, 할로, =O, =N-CN, =N-OR', =NR', OR', NR'₂, SR', SO₂R', SO₂NR'₂, NR'SO₂R', NR'CONR'₂, NR'CSNR'₂, NR'C(=NR')NR'₂, NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', CONR'₂, OOCR', COR', 및 NO₂로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 임의로 치환되고,

여기서 각각의 R'는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 헤테로알킬, C1-C6 아실, C2-C6 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-12 아릴알킬, 또는 C6-12 헤테로아릴알킬이고, 이들 각각은 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 헤테로알킬, C1-C6 아실, C1-C6 헤테로아실, 히드록시, 아미노, 및 =O로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 기로 임의로 치환되고;

그리고 여기서 동일한 원자 상 또는 인접한 원자 상의 두 개의 R'는 결합하여 N, O 및 S로부터 선택되는 세 개까지의 헤테로원자를 임의로 함유하는 3-7 원 링을 형성할 수 있고;

그리고 R³ 및 R⁴는 동일한 원자 상 또는 인접한 결합된 원자 상에 있을 때, 임의로 함께 결합되어 임의로 치환된 3-8 원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고;

W는 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 헤테로시클릴이고, 이들 각각은 치환될 수 있고;

X는 극성 치환기이고;

그리고 m는 0-2;

또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 및/또는 프로드럭을 제공한다.

어떤 구체예에서, 일반식 I의 본 화합물은 일반식 I-A 또는 I-B:

(I-A) 또는

(I-B)

또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 및/또는 프로드럭의 구조를 갖고,

여기서 Z¹, Z², Z³, L, W, X, R⁶ 및 m는 일반식 I에서 정의된 바와 같다.

일반식 I, I-A 및 I-B의 어떤 구체예에서, Z¹-Z³ 중의 하나는 S이고, 나머지 두 개는 CR¹이다. 특정의 구체예에서, Z¹는 S이고 Z² 및 Z³는 CR¹이다. 다른 구체예에서, Z²는 S이고 Z¹ 및 Z³는 CR¹이다. 또다른 구체예에서, Z³는 S이고 Z¹ 및 Z²는 CR¹이다. 어떤 그러한 구체예에서, 적어도 하나의 R¹ 기는 H; 빈번하게, R¹ 기는 둘다 H이다.

일반식 I, I-A 및 I-B의 다른 구체예에서, Z¹-Z³ 중의 하나는 S이고, 다른 두 개 Z-기 중의 적어도 하나는 N이다. 어떤 그러한 구체예에서, Z¹는 S, Z²는 CR¹ 및 Z³는 N이다. 다른 구체예에서, Z³는 S, Z²는 CR¹ 및 Z¹는 N이다. 또다른 구체예에서, Z¹는 S, Z³는 CR¹ 및 Z²는 N이다. 여전히 다른 구체예에서, Z³는 S, Z¹는 CR¹ 및 Z²는 N이다. 또다른 구체예에서, Z¹는 S 및 각각의 Z² 및 Z³는 N이다.

다른 구체예에서, Z¹는 O, Z²는 CR¹ 및 Z³는 N이다.

어떤 구체예에서, Z¹-Z³을 함유하는 링은 티오펜, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 또는 티아디아졸 링이다. 어떤 경우, Z¹-Z³을 함유하는 링은 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택된다:

어떤 구체예에서, 본발명은 일반식 II, II-A 또는 II-B의 화합물:

( II ) ( II -A) ( II -B)

또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 및/또는 프로드럭을 제공하는데,

여기서 R¹, L, W, X, R⁶ 및 m은 일반식 I에서 정의된 바와 같다.

다른 구체예에서, 본발명은 일반식 III, III-A 또는 III-B의 화합물:

( III ) ( III -A) ( III -B)

또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 및/또는 프로드럭을 제공하는데,

여기서 R¹, L, W, X, R⁶ 및 m은 일반식 I에서 정의된 바와 같다.

또다른 구체예에서, 본발명은 일반식 IV, IV-A 또는 IV-B의 화합물:

( IV ) ( IV -A) ( IV -B)

또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 및/또는 프로드럭을 제공하는데,

여기서 R¹, L, W, X, R⁶ 및 m은 일반식 I에서 정의된 바와 같다.

여전히 다른 구체예에서, 본발명은 일반식 V, V-A 또는 V-B의 화합물:

(V) (V-A) (V-B)

또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 및/또는 프로드럭을 제공하는데,

여기서 R¹, L, W, X, R⁶ 및 m은 일반식 I에서 정의된 바와 같다.

일반식 I의 화합물은 일반식 I-A의 화합물 및 I-B을 포함할 수 있고, 일반식 II의 화합물은 일반식 II-A의 화합물 및 II-B을 포함할 수 있고, 일반식 III의 화합물은 일반식 III-A의 화합물 및 III-B을 포함할 수 있고, 일반식 IV의 화합물은 일반식 IV-A의 화합물 및 IV-B을 포함할 수 있음을 이해한다.

본명세서에서 기술된 본 화합물의 어떤 구체예에서, L는 NH 또는 NMe이다. 다른 구체예에서, L은 NAc일 수 있고, 여기서 Ac는 C1-C10 아실 기를 나타내고, 즉, L는 일반식 N-C(=O)-R^z의 기이고, 여기서 R^z는 H 또는 C1-C9 임의로 치환된 알킬 기이다. 이들은 L는 NH인 화합물에 대한 프로드럭으로서 작용할 수 있다. 여전히 다른 구체예에서, L는 결합이고; 이들 구체예에서, W는 종종 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이다.

일반식 I-V의 화합물에서, L는 결합, NR², O, S, CR³R⁴, CR³R⁴-NR⁵, CR³R⁴-O-, 및 CR³R⁴-S로부터 선택되는 링커임을 유의하라. L는 2-원자 링커인 경우, L는 두 말단 중 하나를 통해 링 시스템에 부착될 수 있고, 즉, CR³R⁴-NR⁵, CR³R⁴-O-, 및 CR³R⁴-S의 탄소 원자 또는 헤테로원자 중의 하나가 링에 부착될 수 있고, 나머지 원자는 L에 부착된다. 어떤 구체예에서, L는 결합, 또는 1-2 원자 링커이고, -N(R²)-, -O-, -S-, -CH₂- N(R²)-, -N(R⁵)-CH₂-, -O-CH₂-, -CH₂-O-, -CH₂-S-, -S-CH₂-, -CMe₂ N(R⁵)-, -CMe₂-O-, - N(R⁵)-CMe₂, -O-CMe₂-, 등을 포함한다.

특정의 구체예에서, L는 결합, NH, NMe, 및 -CH₂- N(R⁵)- 또는 - N(R⁵)-CH₂-로부터 선택되고, 여기서 R⁵는 H 또는 Me이다.

상기-기술된 화합물의 어떤 구체예에서, W는 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 시클로알킬, 및 임의로 치환된 헤테로시클릴로부터 선택된다. 예를 들면, W은 임의로 치환된 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 또는 피라지닐 기; 또는 나프틸, 인돌; 벤조푸란, 벤조피라졸, 벤조티아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸린 또는 퀴녹살린 기일 수 있다. 이들 기에 대한 적절한 치환기는 할로, C1-C4 알킬, C2-C4알케닐 또는 알키닐, CN, OMe, COOMe, COOEt, CONH₂, CF₃, 등을 포함하지만, 이에 제한되지는 않고, 전형적으로 상기 아릴 기는 2 개까지의 이들 기에 의해 치환되고; 어떤 구체예에서, W는 아릴 또는 헤테로아릴일 때, 비치환되거나, 또는1 또는 2개의 치환기에 의해 치환된다.

상기-기술된 화합물의 어떤 구체예에서, W는 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 피리딜, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 또는 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 헤테로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 할로, 히드록시 및 -NR"₂로 구성된 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 멤버로 치환된 C1-C4 알킬,

여기서 각각의 R"는 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬;

그리고 두 개의 R"는 자신들이 부착되어 있는 N과 함께 결합하여 임의로 치환된 3-8 원 링을 형성할 수 있고, 이 3-8 원 링은 링 멤버로서 N, O 및 S로부터 선택되는 또다른 헤테로원자를 함유할 수 있고, 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있다.

어떤 그러한 화합물에서, W은 일반식 -(CH₂)_p-NR^x ₂의 적어도 하나의 기를 포함하고,

여기서 p는 1-4,

R^x는 독립적으로 각각의 경우 H 또는 임의로 치환된 알킬;

그리고 두 개의 R^x는 자신들이 부착되어 있는 N과 함께 결합하여 임의로 치환된 3-8 원 링을 형성할 수 있고, 이 3-8 원 링은 링 멤버로서 N, O 및 S로부터 선택되는 또다른 헤테로원자를 함유할 수 있고, 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있다.

어떤 구체예에서, W은 아릴 (예를 들면, 페닐), 헤테로시클릭 (예를 들면, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진, 티오모르폴린), 또는 헤테로아릴 (예를 들면, 피롤, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 푸란, 티오펜, 티아졸, 이소티아졸, 티아디아졸, 옥사졸, 이속사졸, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 트리아진, 테트라졸 등)일 수 있고, 이들 각각은 치환될 수 있다. 어떤 그러한 구체예에서, W은 페닐, 피리디닐, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 등으로부터 선택된다.

W는 다양한 치환기에 의해 치환될 수 있다. 특정의 구체예에서, W는 일반식 -(CH₂)_0-4-NR^x ₂의 기에 의해 치환된 아릴 링이고, 여기서 각각의 R^x은 H 또는 C1-C4 알킬일 수 있고, 치환될 수 있고, 여기서 두 개의 Rx는 임의로 링으로 환화될 수 있다. 어떤 구체예에서, 이 기는 일반식 -(CH₂)_0-4-Az를 가지고, 여기서 Az는 아자시클릭 기 이를테면 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 피페라진, 티오모르폴린, 피롤, 등을 나타낸다. 어떤 구체예에서, 이 기는 -(CH₂)_1-3-Az이고, 여기서 Az는 4-몰폴리닐, 1-피페라지닐, 1-피롤리디닐, 또는 1-피페리디닐; Az는 4-몰폴리닐인 -CH₂-CH₂-Az는 W가 치환된 때 W에 대한 하나의 예시적 치환기이다.

다른 구체예에서, W는 적어도 하나의 할로, 할로알킬, 시아노, 알킨, 또는 할로알콕시 기에 의해 치환된다. 적절한 알킨 치환기는 에티닐 및 1-프로피닐을 포함하고, 적절한 할로 치환기는 F, Cl 및 Br을 포함한다. 어떤 경우 존재하는 특이적 치환기는 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, F, Cl, CN, 및 에티닐을 포함한다. 어떤 구체예에서 하나의 치환기가 존재하고; 다른 구체예에서 W가 페닐 또는 피리딜을 나타낼 때 두 개의 치환기가 W 상에 존재한다.

특정의 구체예에서, W는 오르토-치환된 페닐, 예를 들면, 2-클로로페닐 또는 2-플루오로페닐이다.

상기-기술된 화합물의 어떤 구체예에서, X는 COOR⁹, C(O)NR⁹-OR⁹, 트리아졸, 테트라졸 (바람직하게는 테트라졸 링의 탄소 원자를 통해 페닐 링에 결합된), CN, 이미다졸, 카복실레이트, 카복실레이트 생물학적 동족체,

로 구성된 그룹으로부터 선택되고,

여기서 각각의 R⁹는 독립적으로 H 또는 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 및 헤테로아릴알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되는 임의로 치환된 멤버이고,

그리고 동일한 또는 인접한 원자 상의 두 개의 R⁹는 임의로 함께 결합되어 링 멤버로서 N, O 및 S로부터 선택되는 부가적 헤테로원자를 또한 함유할 수 있는 임의로 치환된 링을 형성할 수 있고;

R¹⁰는 할로, CF₃, CN, SR, OR, NR₂, 또는 R, 여기서 각각의 R는 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, 동일한 또는 인접한 원자 상의 두 개의 R은 임의로 함께 결합되어 링 멤버로서 N, O 및 S로부터 선택되는 부가적 헤테로원자를 또한 함유할 수 있는 임의로 치환된 링을 형성할 수 있고;

그리고 A는 N 또는 CR¹⁰이다.

일반식 I, II, III, IV 및 V의 화합물에서, 적어도 하나의 극성 치환기 X는 페닐 링 (링 A) 상의 어떤 위치에 있을 수 있고, 이 링은 한 개, 두 개, 세 개의 또는 네 개의 극성 치환기를 포함할 수 있다. 일반식 I-A, I-B, II-A, II-B, III-A, III-B, IV-A, IV-B, V-A 및 V-B의 화합물에서, 분자는 구조에 의해 표시된 위치에서 적어도 하나의 극성 기, X를 함유하고, 링은 한 개, 두 개, 세 개의 또는 네 개의 극성 치환기를 포함할 수 있다. 특정의 구체예에서, 하나의 극성 기, X가 있고, 각각의 R⁶는 H, 또는 두 개까지의 R⁶는 H 이외의 본명세서에서 기술된 치환기, 이를테면, 단지 예를 들면, Me, Et, 할로 (특히 F 또는 Cl), MeO, CF₃, CONH₂, 또는 CN이다. 극성 기는 페닐 링 상의 어떤 위치에 있을 수 있다. 어떤 구체예에서, 상기 페닐 링은 다음 옵션으로부터 선택되고, 이들은 본명세서에서의 일반식 I의 배향과 일치하고 극성 치환기 X의 위치를 도시하도록 배향된다:

여기서 X는 극성 치환기이고 각각의 R⁶는 독립적으로 일반식의 화합물I-V에 대해 상기한 바와 같은 R⁶ 치환기로부터 선택된다. 어떤 이들 구체예에서, 각각의 R⁶는 H이다.

상기-기술된 화합물의 어떤 구체예에서, 상기 극성 치환기 X는 상기 페닐 링 상의 위치 4에 위치한다. 택일적 구체예에서, 상기 극성 치환기 X는 상기 페닐 링 상의 위치 3에 위치한다. 특정의 구체예에서, 상기 극성 치환기는 카복실산 또는 테트라졸이고, 상기 페닐 링 상의 위치 3 또는 4에 있다.

이들 화합물의 어떤 구체예에서, 상기 페닐 링 (즉, 링 A)은 상기 극성 치환기 X 이외에 세 개까지의 부가적 치환기에 의해 치환된다. 상기 페닐에 대한 적절한 치환기는 상기한 바와 같다. 어떤 구체예에서, 이들 치환기는 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시, 아미노, C1-C4 알킬티오, 및 CN 으로부터 선택된다. 어떤 구체예에서, 단지 하나의 그러한 치환기 (즉, m는 1) 가 있고, 또는 상기 극성 치환기 X 이외의 부가적 치환기가 없다, 즉, m는 0이다.

상기-기술된 화합물의 어떤 구체예에서, -L-W는 다음으로부터 선택되고:

,

여기서 각각의 R^a는 독립적으로 H, Cl 또는 F;

각각의 R^b는 독립적으로 Me, F, 또는 Cl;

각각의 R는 독립적으로H, 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 및 C1-C4 할로알킬로부터 선택되고,

그리고 동일한 또는 인접한 결합된 원자 상의 두 개의 R 기는 임의로 함께 결합되어 3-8 원 링을 형성할 수 있고;

각각의 A는 N 또는 CR;

그리고 각각의 Sol기는 용해도-증가 기이다.

본 화합물의 용도:

또다른 양상에서, 본발명은 세포를 세포의 증식을 저해하기 위한 유효한 양의 일반식 I-V의 구조를 가지는 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 세포 증식을 저해하기 위한 방법을 제공한다. 특정의 구체예에서, 이들 세포는 암 세포주의 세포이다. 특정의 구체예에서, 상기 암 세포주는 유방암, 전립선암, 췌장암, 폐암, 조혈암, 결장직장암, 피부암, 또는 난소 암 세포주이다. 종종, 상기 세포는 대상의 종양 내에 있고, 본 화합물은 종양의 성장 속도를 감소시키거나, 종양의 크기를 감소시키고, 또는 종양의 악성도 감소시키거나, 또는 종양의 전이를 감소시킨다. 어떤 구체예에서, 본 화합물은 아폽토시스를 유도한다.

특정의 구체예에서, 상기 방법은 세포, 특히 종양 세포를, 아폽토시스를 유도하는 일반식 I-V의 구조를 가지는 화합물과 접촉시키는 것을 포함한다.

특정의 구체예에서, 상기 세포는 시력 퇴행을 갖는 대상의 눈으로부터 유래하고, 상기 치료 방법은 대상에서의 시력 퇴행의 심각도 또는 증상 또는 더나아가 발병을 감소시킨다.

또다른 양상에서, 본발명은 일반식 I-V의 구조를 가지는 화합물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 일탈적인 세포 증식과 관련된 병태를 치료하기 위한 방법을 제공하는데, 여기서 본 화합물은 상기 세포 증식성 병태를 치료 또는 개선하기 위해 유효한 양으로 투여된다. 특정의 구체예에서, 상기 세포 증식성 병태는 종양-관련 암이다. 본 화합물이 유용한 특이적 암은 유방암, 전립선암, 췌장암, 폐암, 조혈암, 결장직장암, 피부암, 및 난소암, 결장직장암, 간암, 림프절암, 대장암, 전립선암, 대뇌암, 두경부 (head and neck)암, 피부암, 신장암, 혈액암 및 심장암을 포함한다.

다른 구체예에서, 상기 세포 증식성 병태는 비-종양 암이다. 예시적 구체예는 조혈암, 이를테면 림프종 및 백혈병을 포함한다.

다른 구체예에서, 상기 세포 증식성 병태는 시력 퇴행이다.

또다른 양상에서, 본발명은 일반식 I-V의 화합물을 통증 또는 염증을 치료 또는 감소시키기 위해 유효한 양으로 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상에서의 통증 또는 염증을 치료하기 위한 방법을 제공한다.

또다른 양상에서, 본발명은 일반식 I-V의 화합물을 혈관신생을 저해하기 위한 유효한 양으로 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상에서의 혈관신생을 저해하기 위한 방법을 제공한다.

본명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "치료한다" 및 "치료하는" 질환 또는 병태의 증상의 개선, 경감, 감소, 및 제거를 말한다. 본명세서에서 기술된 후보 분자 또는 화합물은 제제 또는 약제 내에 치료적으로 유효한 양일 수 있는데, 이 양은 생물학적 효과, 이를테면 특정의 세포 (예를 들면, 암 세포)의 아폽토시스, 특정의 세포의 증식 감소를 유도하거나, 또는 예를 들어 질환 또는 병태의 개선, 경감, 감소, 또는 제거 증상을 유도할 수 있는 양이다. 이 용어는 또한 세포 증식 속도의 감소 또는 중단 (예를 들면, 종양 성장의 지연 또는 중단) 또는 증식 암 세포 수의 감소 (예를 들면, 종양의 부분 또는 전부 제거)를 말할 수 있다.

이들 용어는 또한 미생물로 감염된 시스템 (즉, 세포, 조직, 또는 대상)에서의 미생물의 역가 감소, 미생물 전파 속도 감소, 미생물 감염과 관련된 증상의 수 또는 증상의 효과 감소, 및/또는 상기 시스템으로부터의 미생물의 검출가능한 양의 제거에도 또한 적용될 수 있다. 미생물의 예는 바이러스, 박테리아 및 곰팡이를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 따라서 본발명은 신경학적 질환 이를테면 샤가스병(Chagas' disease)과 더불어 면역부전 환자에서의 정신분열증, 편집증, 및 뇌염의 원인인 기생충 원생동물에 의한 감염을 포함하는 원생동물 질환 이를테면 원생동물기생충증을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 본발명은 또한 다양한 바이러스성 질환을 치료하기 위한 방법을 제공하는데, 이 바이러스성 질환은 사람 면역결핍 바이러스 유형 1 (HIV-1), 사람 유두종 바이러스 (HPVs), 헤르페스 심플렉스 바이러스 (HSV), 엡스타인-바르(Epstein-Barr)바이러스 (EBV), 사람 사이토메갈로바이러스, 간염 C 및 B 바이러스, 독감 바이러스, 보르나병(Borna disease) 바이러스, 아데노바이러스, 콕사키바이러스, 코로나바이러스 및 수두-대상포진 바이러스를 포함한다.

이들 질환을 치료하는 상기 방법은 본명세서에서 기술된 일반식 중의 하나의 저해제 화합물을 유효한 양으로 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함한다.

본명세서에서 사용된 바와 같은, 용어 "아폽토시스"는 내인성 세포 자기-파괴 또는 자살 프로그램을 언급한다. 개시적 자극에 반응하여, 세포는 세포 축소, 세포 막 수포 및 염색체 응축 및 단편화를 포함하는 사건의 캐스케이드를 격는다. 이들 사건은 막-결합 입자의 클러스터 (아톱토시스 바디)로의 세포 전환으로 끝이 나고, 이는 이후 마크로파지에 의해 포식된다.

본발명은 부분적으로 본명세서에서 기술된 바와 같은 본발명의 범위 내에서 있는 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 본명세서에서 기술된 화합물을 사용하는 방법을 제공한다. 예를 들면, 본발명은 부분적으로, CK2, Pim 또는 Flt 단백질와 상호작용하는 후보 분자를 식별하기 위한 방법을 제공하는데, 이 방법은 CK2, Pim 또는 Flt 단백질 및 본명세서에서 기술된 분자를 함유하는 조성물을 후보 분자와 접촉시키는 것 및 상기 단백질과 상호작용하는 본명세서에서 기술된 분자의 양이 조절되고 이에 의해, 상기 단백질과 상호작용하는 본명세서에서 기술된 분자의 양을 조절하는 후보 분자가 상기 단백질과 상호작용하는 후보 분자로서 식별되는지 여부를 결정하는 것을 포함한다.

또한 제공되는 것은 단백질 키나제 활성을 조절하기 위한 방법이다. 단백질 키나제는 아데노신 트리포스페이트로부터 펩티드 또는 단백질 기질 내에서의 세린 또는 트레오닌 아미노산 (세린/트레오닌 단백질 키나제), 티로신 아미노산 (티로신 단백질 키나제), 티로신, 세린 또는 트레오닌 (이중 특이성 단백질 키나제) 또는 히스티딘 아미노산 (히스티딘 단백질 키나제)으로의 감마 포스페이트의 이동을 촉매하다. 따라서, 여기에 포함되는 것은 단백질 키나제 단백질을 포함하는 시스템을 상기 단백질의 활성 키나제를 조절하기 위한 (예를 들면, 저해하는) 유효한 양의 본명세서에서 기술된 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는 방법이다. 어떤 구체예에서, 상기 단백질 키나제의 활성은 상기 단백질의 촉매 활성이다 (예를 들면, 아데노신 트리포스페이트로부터 펩티드 또는 단백질 기질로의 감마 포스페이트의 이동을 촉매함). 특정의 구체예에서, 제공되는 것은 단백질 키나제와 상호작용하는 후보 분자를 식별하기 위한 방법으로서, 이 방법은 다음을 포함한다: 단백질 키나제 및 본명세서에서 기술된 화합물을 함유하는 조성물을, 본 화합물과 상기 단백질 키나제가 상호작용하는 조건 하에서 후보 분자과 접촉시키는 것, 및 후보 분자 없이 본 화합물과 상기 단백질 키나제 사이의 대조(control) 상호작용과 상대적으로 단백질 키나제와 상호작용하는 본 화합물의 양이 조절되고, 이에 의해 상기 대조(control) 상호작용과 상대적으로 상기 단백질 키나제와 상호작용하는 화합물의 양을 조절하는 후보 분자를 상기 단백질 키나제와 상호작용하는 후보 분자로서 식별되는 지 여부를 결정하는 것. 그러한 구체예에서의 시스템은 세포-없는 시스템 또는 세포를 포함하는 시스템 (예를 들면, 인 비트로에서)일 수 있다. 어떤 구체예에서 상기 단백질 키나제, 본 화합물 또는 상기 분자는 고체 상과 관련되어 있다. 특정의 구체예에서, 본 화합물 및 상기 단백질 키나제 사이의 상호작용은 검출가능한 표지를 통해 검출되고, 여기서 어떤 구체예에서 상기 단백질 키나제는 검출가능한 표지를 포함하고 특정의 구체예에서 본 화합물은 검출가능한 표지를 포함한다. 본 화합물 및 상기 단백질 키나제 사이의 상호작용은 어떤 경우 검출가능한 표지 없이 검출된다.

또한 제공되는 것은 단백질 키나제 및 본명세서에서 기술된 화합물을 포함하는 조성물이다. 어떤 구체예에서, 상기 조성물 내 상기 단백질 키나제는 세린-트레오닌 단백질 키나제 또는 티로신 단백질 키나제이다. 특정의 구체예에서, 상기 단백질 키나제는 화합물-결합 활성을 가지는 단백질 키나제 단편이다. 어떤 구체예에서, 상기 조성물 내 상기 단백질 키나제는 CK2, Pim 서브패밀리 단백질 키나제 (예를 들면, PIM1, PIM2, PIM3) 또는 Flt 서브패밀리 단백질 키나제 (예를 들면, FLT1, FLT3, FLT4)의 서브유닛 (예를 들면, 촉매 서브유닛, SH2 도메인, SH3 도메인)이거나 이를 함유한다. 특정의 구체예에서 상기 조성물은 세포가 없고 어떤 경우 상기 단백질 키나제는 재조합 단백질이다.

상기 단백질 키나제는 예를 들면 어떤 기원, 이를테면 포유동물, 유인원 또는 사람으로부터의 세포로부터 유래할 수 있다. 본명세서에서 개시된 화합물에 의해 저해될 수 있거나, 잠재적으로 저해될 수 있는 세린-트레오닌 단백질 키나제 예시는 제한 없이 사람 버전의 CK2, CK2α2, Pim 서브패밀리 키나제 (예를 들면, PIM1, PIM2, PIM3), CDK1/사이클린B, c-RAF, Mer, MELK, HIPK3, HIPK2 및 ZIPK을 포함한다. 세린-트레오닌 단백질 키나제는 어떤 경우 사람 CK2에서 나열된 것과 상응하는 위치에서 하나 또는 그 이상의 다음 아미노산을 함유하는 서브-패밀리의 멤버이다: 위치 45에서 류신, 위치 163에서 메티오닌 및 위치 174에서 이소류신. 그러한 단백질 키나제의 예시는 제한 없이 사람 버전의 CK2, STK10, HIPK2, HIPK3, DAPK3, DYK2 및 PIM-1을 포함한다. 본명세서에서 개시된 화합물에 의해 저해될 수 있거나, 잠재적으로 저해될 수 있는 티로신 단백질 키나제의 예시는 제한 없이 사람 버전의 Flt 서브패밀리 멤버 (예를 들면, FLT1, FLT2, FLT3, FLT3 (D835Y), FLT4)을 포함한다. 본명세서에서 개시된 화합물에 의해 저해될 수 있거나, 잠재적으로 저해될 수 있는 이중 특이성 단백질 키나제의 예시는 제한 없이 DYRK2을 포함한다. 단백질 키나제에 대한 누클레오티드 및 아미노산 서열 및 시약은 공개적으로 입수가능하다 (예를 들면, World Wide Web URLs ncbi. nlm. niH. gov/sites/entrez/ 및 Invitrogen. com). 예를 들면, 다양한 누클레오티드 서열은 다음 수탁 번호를 사용하여 접근가능하다: PIM1에 대해 NM_002648.2 및 NP_002639.1; PIM2에 대해 NM_006875.2 및 NP_006866.2; PIM3에 대해 XM_938171. 2 및 XP_943264.2; FLT3에 대해 NM_004119.2 및 NP_004110.2; FLT4에 대해 NM_002020.3 및 NP_002011.2; 및 FLT1에 대해 NM_002019.3 및 NP_002010.2.

본발명은 또한 부분적으로 일탈적인 세포 증식과 관련된 병태를 치료하기 위한 방법을 제공한다. 예를 들면, 제공되는 것은 본명세서에서 기술된 화합물을 이를 필요로 하는 대상에게 상기 세포 증식성 병태 치료하기 위해 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는, 대상에서의 세포 증식성 병태를 치료하기 위한 방법이다. 상기 대상은 예를 들면, 종양, 이를테면 이종 이식 종양 (예를 들면, 사람 종양)을 임의로 함유하는 연구 동물 (예를 들면, 설치류, 개, 고양이, 원숭이)일 수 있고, 또는 사람일 수 있다. 세포 증식성 병태는 어떤 경우, 결장직장, 유방, 폐, 간, 췌장, 림프절, 대장, 전립선, 대뇌, 두경부 (head and neck), 피부, 간, 신장, 혈액 및 심장 (예를 들면, 백혈병, 림프종, 암종)의 암을 포함하지만 이에 제한되지 않는 종양 또는 비-종양 암이다.

또한 제공되는 것은 염증 또는 통증와 관련된 병태를 치료하기 위한 방법이다. 예를 들면, 제공되는 것은 대상에서의 통증을 치료하는 방법으로서, 이 방법은 본명세서에서 기술된 화합물을 통증을 치료하기 위해 유효한 양으로 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함한다. 또한 제공되는 것은 대상에서의 염증을 치료하는 방법으로서, 본명세서에서 기술된 화합물을 염증을 치료하기 위해 유효한 양으로 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함한다. 상기 대상은 예를 들면 연구 동물 (예를 들면, 설치류, 개, 고양이, 원숭이)일 수 있고, 또는 사람일 수 있다. 염증 및 통증 관련 병태는 제한 없이 산 역류, 속 쓰림, 여드름, 알레르기 및 과민증, 알츠하이머병, 천식, 아테롬성 동맥 경화증, 기관지염, 심장염, 소아 지방변증, 만성 통증, 크론병, 간경변, 대장염, 치매, 피부염, 당뇨병, 안구건조증, 부종, 기종, 습진, 섬유근육통, 위장염, 치은염, 심장 질환, 간염, 고혈압, 인슐린 저항증, 간질성 방광염, 관절 통증/관절염/류마티스성 관절염, 대상증후군 (X 증후군), 근염, 신염, 비만, 골감소증, 사구체신염 (GN), 소아 방광 신장병, 및 타입 I 신결핵 (NPHP), 골다공증, 파킨슨병, 괌-파킨슨 (Guam-Parkinson) 치매, 핵상 마비, 쿠프스병(Kuf's disease), 및 피크병(Pick's disease),와 더불어 기억 손상, 대뇌 허혈증, 및 정신분열증, 치주염, 다발성동맥염, 다연골염, 건선, 경피증, 부비강염, 쇼그렌 증후군, 경련성 대장, 전신성 칸디다증, 건염, 요로 감염, 질염, 염증성 암 (예를 들면, 염증성 유방암) 등을 포함한다. 통증 또는 염증에 대한 본명세서에서의 화합물의 효과를 결정하기 위한 방법은 공지되어 있다. 예를 들면, 연구 동물에서의 포르말린-자극 통증 행위는 본명세서에서 기술된 화합물의 투여 후 모니터링하여 통증 치료를 평가할 수 있다 (예를 들면, Li et al ., pain 115(1-2): 182-90 (2005)). 또한, 프로-염증성 분자 (예를 들면, IL-8, GRO-알파, MCP-1, TNF알파 및 iNOS)의 조절은 예를 들면 본명세서에서 기술된 화합물의 투여 후 모니터링하여 염증 치료를 평가할 수 있다 (예를 들면, Parhar et al ., Int J Colorectal Dis . 22(6): 601-9 (2006)). 따라서, 또한 제공되는 것은 본명세서에서의 화합물이 염증 또는 통증을 감소시키는 지 여부를 결정하기 위한 방법으로서, 이 방법은 시스템을, 통증 신호 또는 염증 신호의 활성을 조절하기 위한 (예를 들면, 저해하는) 유효한 양의 본명세서에서 기술된 화합물과 접촉시키는 것을 포함한다. 또한 제공되는 것은 염증 또는 통증을 감소시키는 화합물을 식별하기 위한 방법으로서, 이 방법은 다음을 포함한다: 시스템을 본명세서에서 기술된 일반식 중의 하나의 화합물과 접촉시키는 것; 및 통증 신호 또는 염증 신호 검출하고, 이에 의해 제어 분자와 상대적으로 통증 신호를 조절하는 화합물을 통증의 염증을 감소시키는 화합물로서 식별하는 것. 통증 신호의 비-제한적 예시는 포르말린-자극 통증 행위이고 염증 신호의 예시는 제한 없이 프로-염증성 분자의 수준을 포함한다. 본발명은 따라서 부분적으로, 대상에서의 혈관신생을 조절하기 위한 방법, 및 대상에서의 일탈적인 혈관신생과 관련된 병태를 치료하기 위한 방법에 관한 것이다. 증식성 당뇨병성 망막증.

CK2는 아테롬성 동맥 경화증의 병인에서 또한 작용하는 것으로 밝혀졌고, 층류 전단 응력(laminar shear stress flow)를 유지함으로써 아테롬 발생을 방지할 수 있다. CK2는 혈관신생에서 역할을 하고, 히스톤 디아세틸라제 (HDACs)의 저산소증-유도된 활성화를 매개하는 것으로 밝혀졌다. CK2는 또한 예를 들면, 심근세포 비대증, 심부전, 손상된 인슐린 신호전달 및 인슐린 저항증, 저인산혈증 및 불충분한 골 매트릭스 미네랄화를 포함하는 골격 근육 및 골 조직에 관한 질환에 또한 관여한다.

따라서 하나의 양상에서, 본발명은 이들 병태를 치료하기 위한 방법을 제공하는데, 이 방법은 그러한 치료를 필요로 하는 대상에게 유효한 양의 CK2 저해제, 이를테면 본명세서에서 개시된 일반식 중의 하나의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.

또한 제공되는 것은 혈관신생 병태를 치료하기 위한 방법으로서, 이 방법은 본명세서에서 기술된 화합물을 이를 필요로 하는 대상에게, 혈관신생 병태를 치료하기 위해 유효한 양으로 투여하는 것을 포함한다. 혈관신생 병태는 제한 없이 고체 종양 암, 정맥류 질환, 등을 포함한다.

또한 제공되는 것은 대상에서의 일탈적인 면역 반응과 관련된 병태를 치료하기 위한 방법으로서, 이 방법은 본명세서에서 기술된 화합물을 이를 필요로 하는 대상에게, 상기 병태를 치료하기 위해 유효한 양으로 투여하는 것을 포함한다. 일탈적인 면역 반응을 특징으로 하는 병태는 제한 없이, 장기 이식 거부, 천식, 류마티스성 관절염, 다중 경화증, 중증근무력증, 전신성 홍반성 낭창, 경피증, 다발성 근염, 혼합성 결합 조직 질환 (MCTD), 크론병, 및 괴사성 대장염을 포함하는 자가면역 질환을 포함한다. 특정의 구체예에서, 면역 반응은 본명세서에서의 화합물을 mTOR 경로 멤버 또는 관련 경로의 멤버 (예를 들면, mTOR, PI3 키나제, AKT)의 생물학적 활성을 조절하는 (예를 들면, 저해하는) 분자와 조합하여 투여하는 것에 의해 조절될 수 있다. 특정의 구체예에서 mTOR 경로 멤버 또는 관련 경로의 멤버의 생물학적 활성을 조절하는 분자는 라파마이신이다. 특정의 구체예에서, 본명세서에서 제공되는 것은 본명세서에서 기술된 화합물을, 예를 들면 mTOR 경로 멤버 또는 관련 경로의 멤버의 생물학적 활성을 조절하는 분자 이를테면 라파마이신과 조합하여 포함하는 조성물이다.

본발명의 어떤 구체예에서, 본 화합물은 본명세서에서 제공되는 화합물의 리스트 중의 하나에서 기술된 일반식 I 내지 V의 화합물, 또는 이들 화합물 중의 하나의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 및/또는 프로드럭이다.

조성물 및 투여 경로:

또다른 양상에서, 본발명은 약제학적 조성물 (즉, 제제)을 제공한다. 상기 약제학적 조성물은 본명세서에서 기술된 바와 같은 일반식 I-V 중의 하나의 화합물을, 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 혼합하여 포함할 수 있다. 빈번하게, 상기 조성물은 적어도 두 개의 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 포함한다.

상기한 화합물의 어떤 적절한 제제는 투여용으로 제조할 수 있다. 어떤 적절한 투여 경로가 사용될 수 있고, 경구, 비경구, 정맥내, 근육내, 경피, 외용 및 피하 경로를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 치료받을 대상, 투여 형태, 및 바람직한 치료 유형 - 예를 들면, 방지, 예방, 치료에 따라; 본 화합물은 이들 파라미터와 일치하는 방식으로 제제화된다. 각각의 투여 경로에 대해 적절한 제제의 제조는 본업계에서 공지되어 있다. 그러한 제제화 방법 및 기술의 요약은 Remington's Pharmaceutical Sciences, 최신판, Mack Publishing Co., Easton, PA에 개시되어 있고, 이 문헌은 참고로서 본명세서에 포함된다. 각각의 물질 또는 두 개의 물질의 조합의 제제는 일반적으로 희석제와 더불어, 어떤 경우, 보조제, 완충제, 보존제 등을 포함한다. 투여되는 물질은 또한 리포좀 조성물 또는 마이크로에멀젼으로서도 투여될 수 있다.

주사용으로, 제제는 액상 용액 또는 현탁액으로서 또는 주사 이전에 액체 내 용액 또는 현탁액으로 적절한 고체 형태로서 또는 에멀젼으로서 종래의 형태로 제조될 수 있다. 적절한 부형제는, 예를 들면, 물, 식염수, 덱스트로스, 글리세롤 등을 포함한다. 그러한 조성물은 비독성인 양의 보조적 물질 이를테면 습윤제 또는 유화제, pH 완충제 등, 이를테면, 예를 들면, 소듐 아세테이트, 소리비탄 라우릴레이트, 등을 또한 함유할 수 있다.

의약에 대한 다양한 서방출 시스템이 또한 고안되었고, 본발명의 화합물에 적용될 수 있다. 예를 들면, 미국 특허 제 5,624,677호 참조, 이 문헌의 방법들은 참고로서 본명세서에 포함된다.

전신성 투여는 상대적으로 비침습성 방법 이를테면 좌제, 경피 패치, 경점막성 송달 및 비강내 투여의 사용을 또한 포함할 수 있다. 경구 투여는 또한 본발명의 화합물에 적절하다. 적절한 형태는 본업계에서 이해되는 바와 같이 시럽, 캡슐, 정제를 포함한다.

동물 또는 사람 대상에 대한 투여용으로, 상기한 화합물의 적절한 투여량은 종종 0.01 내지 15　mg/kg이고, 어떤 경우 0.1 내지 10 mg/kg이다. 투여량 수준은 병태의 특성, 의약 효능, 환자의 상태, 의사의 판단, 투여 빈도와 형태에 따라 의존하고; 그렇지만, 그러한 파라미터의 최적화는 본업계의 숙련가의 통상적인 수준 이내이다.

치료적 병용:

본발명은 병태 이를테면 암 및 염증을 치료하기 위해 특정의 DNA 조각(segment)에 결합하는 치료적으로 유효한 양의 치료제를 그러한 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하고, 동일한 대상에 대해 상기 치료제의 활성을 증가시키기 위해 유효한 양으로 PARP 또는 CK2 모듈레이터를 투여하는 방법을 제공한다. PARP 또는 CK2 모듈레이터는 PARP 단백질 또는 CK2 단백질의 생물학적 활성을 저해하는 또는 증가시키는 물질이고, 이하에서 "모듈레이터"로서 포괄적으로 언급된다. 상기 치료제 및 상기 모듈레이터는 별도의 약제학적 조성물로서 함께 투여되거나 또는 단일 약제학적 조성물 내에서 혼합된다. 상기 치료제 및 상기 모듈레이터는 상기 모듈레이터가 상기 치료제의 강도를 증가시키는 시간에 투여되는 한 상이한 횟수 및 상이한 빈도를 포함하여, 또한 별도로 투여될 수 있다. 상기 모듈레이터는 어떤 공지된 경로, 이를테면 경구, 정맥내, 근육내, 비강내, 등으로 투여될 수 있고; 상기 치료제는 어떤 종래의 경로로 또한 투여될 수 있다. 많은 구체예에서, 상기 모듈레이터 및 상기 치료제의 적어도 하나 및 임의로 둘다 경구로 투여될 수 있다.

어떤 구체예에서, 상기 모듈레이터 및 상기 치료제는 별도의 투여량 또는 단일 투여량 내에 혼합되어 동시에 투여된다. 여기서 두 개의 물질의 투여 빈도는 일치하도록 조절될 수 있고, 상기 모듈레이터 및 치료제는 바람직하게는 단일 약제학적 조성물 내에 조합되어, 상기 치료받는 환자는 예를 들면 단일 경구 투여량 또는 단일 주사를 받을 수 있다.

투여되는 각각의 이들 물질의 양은 투여 경로, 대상의 병태, 대상에게 투여되는 다른 치료, 및 다른 파라미터에 따라 변할 것이다. 본발명의 치료제는 물론, 여러 소정의 효과를 일으킬 수 있고; 상기 치료제와 조합하여 사용되는 모듈레이터의 양은 하나 또는 그 이상의 이들 소정의 효과를 증가시키는 양이어야 한다. 상기 모듈레이터는 상기 치료제의 소정의 효과를 증가시키기 위해 유효한 양으로 투여되어야 한다. 본명세서에서 사용된 바와 같은, "상기 치료제의 소정의 효과를 증가시키기 위해 유효한" 양은 상기 치료제 단독의 소정의 효과 중의 적어도 하나의 적어도 약 25%를 증가시키는 양이다. 바람직하게는, 상기 양은 상기 치료제의 소정의 효과를 적어도 50% 또는 적어도 100% (즉, 상기 치료제의 유효한 활성을 두 배로 함.) 증가시키는 양이다. 어떤 구체예에서, 상기 양은 상기 치료제의 소정의 효과를 적어도 200% 증가시키는 양이다.

치료제의 소정의 효과를 증가시키는 모듈레이터의 양은 인 비트로 방법, 이를테면 세포 증식 어세이를 사용하여 결정할 수 있다. 본발명의 치료제는 과다증식성 질환 이를테면 암을 대처하는데 유용하고, 따라서 세포 증식을 감소시킨다. 따라서, 예를 들면, 모듈레이터의 적절한 양은 세포 증식 어세이에서 결정되는 적어도 25%만큼 치료제의 항증식성 효과를 증가시키기 위해 필요한 양일 수 있다.

본발명에서 사용되는 상기 모듈레이터는 함께 사용되는 상기 치료제가 발생시키는 적어도 하나의 소정의 효과를 증가시키고, 따라서 본발명의 상기 조합은 단지 부가적 효과가 아니라 상승적 효과를 제공한다. 상기 모듈레이터 자신은 때로는 동일한 유형의 병태를 치료하기 위해 유용하고, 따라서 그러한 어세이에서 어떤 직접적 효과도 또한 가질 수 있다. 그런 경우, "소정의 효과를 증가시키기 위해 유효한 양"은 두 개의 물질의 별도의 투여로 기대되는 단순 부가적 효과라기 보다는 상기 치료제의 효과가 상기 모듈레이터에 의해 증가함으로 인한 상기 치료제의 활성 상승적 증가이어야 한다. 많은 경우, 상기 모듈레이터는 상기 치료받는 대상 또는 인 비트로 어세이에 대해 어떤 뚜렷한 효과를 가질 것으로 기대되지 않는 양 (농도)으로 사용될 수 있고, 따라서 조합으로 달성되는 증가된 효과는 직접적으로 상승적 효과에 기인하는 것이다.

본발명의 화합물은 단독으로 또는 또다른 치료제와 조합하여 사용될 수 있다. 본발명은 병태 이를테면 암, 염증 및 면역 질환 치료하기 위해 그러한 치료를 필요로 하는 대상에게, 상기 질환을 치료하기 위해 유용한 치료제를 치료적으로 유효한 양으로 투여하는 것 및 동일한 대상에게 치료적으로 유효한 양의 본발명의 모듈레이터를 투여하는 방법을 제공한다. 상기 치료제 및 상기 모듈레이터는 별도의 약제학적 조성물 또는 단일 약제학적 조성물 내에 혼합되어 함께 투여될 수 있다. 상기 치료제 및 상기 모듈레이터는 상이한 횟수 및 상이한 빈도를 포함하여 또한 별도로 투여될 수 있다. 상기 모듈레이터는 어떤 공지된 경로, 이를테면 경구, 정맥내, 근육내, 비강내, 등으로 투여될 수 있고; 상기 치료제는 또한 어떤 종래의 경로에 의해 투여될 수 있다. 많은 구체예에서, 상기 모듈레이터 및 상기 치료제의 적어도 하나 및 임의로 둘다 는 경구로 투여될 수 있다.

특정의 구체예에서, 상기한 바와 같은 "모듈레이터"는 특정의 사중 구조를 형성할 수 있는 DNA 영역에 결합함으로써 작용할 수 있는 치료제와 조합하여 사용될 수 있다. 그러한 구체예에서, 상기 치료제는 스스로 항암 활성을 갖지만 모듈레이터와 조합하여 사용될 때 활성이 증가된다. 이 상승적 효과는 투여되는 치료제가 더 낮은 투여량으로 투여되면서도 적어도 하나의 소정의 효과가 동등하거나 더 높은 수준으로 달성되는 것을 가능하게 한다.

동물 또는 사람 대상 투여용으로, 모듈레이터, 이를테면 본명세서에서 기술된 바와 같은 일반식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물의 적절한 투여량은 전형적으로 약 0.01 내지 15　mg/kg, 및 약 0.1 내지 10 mg/kg이다. 투여량 수준은 병태의 특성, 의약 효능, 환자의 상태, 의사의 판단, 투여 빈도와 형태에 따라 의존하고; 그렇지만, 그러한 파라미터의 최적화는 본업계의 숙련가의 통상적인 수준 이내이다.

모듈레이터는 암을 치료하기 위해 별도로 활성일 수 있다. 상기한 병용 요법을 위해, 치료제와 조합하여 사용할 때, 모듈레이터의 투여량은 상기 모듈레이터를 동일한 병태 또는 대상을 치료하기 위해 단독으로 사용할 때 필요한 투여량보다 빈번하게 두 배 내지 열 배 낮다. 치료제와 조합하여 사용하기 위한 적절한 양의 상기 모듈레이터의 결정은 본업계에서 공지된 방법에 의해 용이하게 결정된다. 본발명의 화합물 및 조성물은 암 치료를 받는 환자에게 전형적으로 투여되는 항암제 또는 기타 약제, 이를테면 완화제와 조합하여 사용될 수 있다. 그러한 "항암제"는, 예를 들면, 전통적인 화학요법제와 더불어 분자 표적 치료제, 생물학적 치료제, 및 방사능치료제를 포함한다.

본발명의 화합물 또는 조성물을 항암물질 또는 또다른 치료제와 조합하여 사용할 때, 본발명은, 예를 들면, 동시, 시차, 또는 교대 치료를 제공한다. 따라서, 본발명의 화합물은 항암 또는 부가적 치료제와 동시에, 동일한 약제학적 조성물 내에서 투여될 수 있고; 본발명의 화합물은 다른 약제로서 동시에, 별도의 약제학적 조성물 내에서 투여될 수 있고; 본발명의 화합물은 다른 약제 이전에 투여될 수 있거나, 또는 본발명의 화합물 이전에 다른 약제가 예를 들면, 수초, 수분, 수시간, 수일 또는 수주의 시간 차이로 투여될 수 있다.

시차 치료의 예시에서, 본발명의 화합물 치료 코스는 또다른 치료제의 치료 코스 이후에 투여될 수 있고, 반대의 순서의 치료가 사용될 수 있고, 각각의 성분을 사용하는 하나 초과의 시리즈의 치료가 또한 사용될 수 있다. 본발명의 특정 예시에서, 하나의 성분, 예를 들면, 본발명의 화합물 또는 다른 치료제를 포유동물에게 투여하고, 반면 다른 성분 또는 그의 유도체 생성물은 포유동물의 혈액스트림 내에 잔류한다. 예를 들면, 일반식 (I)-(V)의 화합물을 투여하면서, 다른 약제 또는 그의 유도체 생성물은 혈액스트림 내에 잔류하거나, 또는 다른 치료제를 투여하면서, 일반식 (I)-(V)의 본 화합물 또는 그의 유도체는 혈액스트림 내에 잔류한다. 다른 예시에서, 제 2 성분이 결국 투여되고, 대부분의 제 1 성분, 또는 그의 유도체는 포유동물의 혈액스트림을 떠난다.

본발명의 화합물 및 부가적 치료제는 동일한 투여 형태 내에 투여될 수 있고, 예를 들면, 둘다 정맥투여 용액으로서 투여되거나, 또는 상이한 투여 형태, 예를 들면, 하나의 화합물은 외용으로 투여되고 다른 하나는 경구로 투여될 수 있다. 본업계의 통상적인 숙련가는 관련된 의약과 암의 특정한 특성에 기초하여 어떤 약제의 조합이 유용한 지를 판단할 수 있다.

본발명의 화합물과의 병용 치료에 유용한 부가적 치료제는 다음 유형의 약제 및 저해제를 포함한다:

본발명의 화합물과의 병용에 유용한 항암제는 통상적인 본업계의 숙련가에게 공지된 어떠한 부류로부터 선택되는 약제를 포함할 수 있고, 다음을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다: 항미소관제 이를테면 디터페노이드(diterpenoids) 및 빈카 알칼로이드; 백금 배위 착체; 알킬화제 이를테면 질소 머스터드, 옥사자포스포린, 알킬설포네이트, 니트로소 우레아, 및 트리아젠; 항생제 이를테면 안트라사이클린, 악티노마이신 및 블레오마이신; 위상이성질효소(topoisomerase) II 저해제 이를테면 에피포도필로톡신; 항대사체 이를테면 퓨린 및 피리미딘 유사체 및 항-엽산 화합물; 위상이성질효소(topoisomerase) I 저해제 이를테면 캄포테신; 호르몬 및 호르몬 유사체; 신호 전달 경로 저해제; 비수용체 티로신 키나제 혈관신생 저해제; 면역치료제; 프로-아톱토시스제; 및 세포 주기 신호전달 저해제; 기타 약제.

항-미소관 또는 항-유사분열제는 상기 세포 주기의 M 또는 유사분열 상 도중 종양 세포 미소관에 대해 전형적으로 활성인 상 특이적 약제이다. 항-미소관제의 예시는 디터페노이드(diterpenoids) 및 빈카 알칼로이드를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.

디터페노이드(diterpenoids)는, 자연적 기원으로부터 유래하고, 세포 주기의 G2/M 상에서 작동한다고 생각되는 상 특이적 항암제이다. 디터페노이드(diterpenoids)는 이 단백질과의 결합에 의해 미소관의 p-튜뷸린 서브유닛을 안정화시킨다고 생각된다. 상기 단백질의 분해는 이후 유사분열 퇴보 및 이후의 세포 죽음으로 저해되는 것으로 보인다.

디터페노이드(diterpenoids)의 예시는 탁산 이를테면 파클리탁셀, 도세탁셀, 라로탁셀, 오르타탁셀, 및 테세탁셀을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 파클리탁셀은 주목나무 Taxus brevifolia로부터 분리된 자연적 디터펜 생성물이고 주사가능 용액 TAXOL®으로서 상업적으로 입수가능하다. 도세탁셀은 파클리탁셀 q. v.의 반합성 유도체이고, 유럽산 주목 나무의 침으부터 추출된 자연적 전구체, 10-데아세틸-바카틴 III를 사용하여 제조한다. 도세탁셀은 TAXOTERE®로서 주사가능 용액으로서 상업적으로 입수가능하다.

빈카 알칼로이드는 페리윙클 식물로부터 유래한 상 특이적 항-신생물제이다. 빈카 알칼로이드는 튜뷸린에 특이적으로 결합하여 상기 세포 주기의 M 상 (유사분열)에 작용하다고 생각된다. 따라서, 결합된 튜뷸린 분자는 미소관으로 중합할 수 없다. 유사분열은 이후의 세포 죽음과 함께 중기에서 퇴보된다고 생각된다. 빈카 알칼로이드의 예시는 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 및 빈노렐빈을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 빈블라스틴, 빈카루코블라스틴 설페이트는 주사가능 용액으로서 VELBAN®로서 상업적으로 입수가능하다. 빈크리스틴, 빈카루코블라스틴 22-옥소-설페이트는 주사가능 용액으로서 ONCOVIN®로서 상업적으로 입수가능하다. 빈노렐빈은 빈노렐빈 타르트레이트 (NAVELBINE®)의 주사가능 용액으로서 상업적으로 구입가능하고, 반합성 빈카 알칼로이드 유도체이다.

백금 배위 착체는 비-상 특이적 항암제이고, DNA와 상호작용한다. 백금 착체는 종양 세포로 들어가서, 수화를 격고 DNA과 쇄내 및 쇄간 가교를 형성하여 종양에 대해 나쁜 생물학적 효과를 일으킨다고 생각된다. 백금-기초 배위 착체는 시스플라틴, 카보플라틴, 네다플라틴, 옥살리플라틴, 사트라플라틴, 및 (SP-4-3)-(cis)-암미네디클로로-[2-메틸피리딘] 백금(II)을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 시스플라틴, cis-디암미네디클로로백금은 주사가능 용액으로서 PLATINOL®로서 상업적으로 입수가능하다. 카보플라틴, 백금, 디암민 [1, 1-시클로부탄-디카복실레이트(2-)-0,0']는 주사가능 용액으로서 PARAPLATIN®로서 상업적으로 입수가능하다.

알킬화제는 일반적으로 비-상 특이적 약제이고 전형적으로는 강한 친전자성이다. 전형적으로, 알킬화제는 DNA 분자의 친핵성 부분, 이를테면 포스페이트, 아미노, 설프히드릴, 히드록실, 카복실, 및 이미다졸 기를 통해 알킬화에 의해 DNA에 공유적 결합을 형성한다. 그러한 알킬화는 핵산 기능을 교란시켜 세포 죽음을 유도한다. 알킬화제의 예시는 알킬 설포네이트 이를테면 부설판; 에틸렌이민 및 메틸멜라민 유도체 이를테면 알트레타민 및 티오테파; 질소 머스터드 이를테면 클로람부실, 시클로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 멜팔란, 및 우라무스틴; 니트로소 우레아 이를테면 카르무스틴, 로무스틴, 및 스테렙토조신; 트리아젠 및 이미다조테트라진 이를테면 다카바진, 프로카바진, 테모졸라미드, 및 테모졸로미드를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 시클로포스파미드, 2-[비스(2-클로로에틸)-아미노]테트라하이드로-2H-1,3,2-옥사자포스포린 2-옥사이드 일수화물은 CYTOXAN®로서 주사가능 용액 또는 정제로서 상업적으로 입수가능하다. 멜팔란, 4-[비스(2-클로로에틸)아미노]-L-페닐알라닌은 ALKERAN®로서 주사가능 용액 또는 정제로서 상업적으로 입수가능하다. 클로람부실, 4-[비스(2-클로로에틸)아미노]-벤젠부탄산은 LEUKERAN® 정제로서 상업적으로 입수가능하다. 부설판, 1,4-부탄디올 디메탄설포네이트는 MYLERAN® 정제로서 상업적으로 입수가능하다. 카르무스틴, 1,3-[비스(2-클로로에틸)-1-니트로소 우레아는 BiCNU®로서 동결건조 물질의 단일 바이알로서 상업적으로 입수가능하다. 5-(3,3-디메틸-1-트리아제노)-이미다졸-4-카복사미드는 DTIC-Dome®로서 단일 바이알 물질로서 상업적으로 입수가능하다.

항-종양 항생제는 DNA와 결합 또는 삽입한다고 생각되는 비-상 특이적 약제이다. 이것은 안정한 DNA 착체 또는 가닥 절단을 유도하여, 핵산의 통상적인 기능을 교란시켜 세포 죽음을 유도한다. 항-종양 항생제의 예시는 안트라사이클린 이를테면 다우노루비신 (리포좀 다우노루비신을 포함하는), 독소루비신 (리포좀 독소루비신을 포함하는), 에피루비신, 이다루비신, 및 발루비신; 스트렙토마이세스-관련 약제 이를테면 블레오마이신, 악티노마이신, 미쓰라마이신, 미토마이신, 포르피로마이신; 및 미톡산트론을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 닥티노마이신은, 또한 악티노마이신 D로서도 공지되어 있고, COSMEGEN®로서 주사가능 형태로 상업적으로 입수가능하다. 다우노루비신, (8S-cis-)-8-아세틸-1 0-[(3-아미노-2,3,6-트리데옥시-a-L-릭소헥소피라노실)옥시]-7,8,9,1 0-테트라하이드로-6,8, 11-트리히드록시-1-메톡시-5, 12-나프타센디온 염산은 DAUNOXOME®로서 리포좀 주사가능 형태로 또는 CERUBIDINE®로서 주사제로서 상업적으로 입수가능하다. 독소루비신, (8S, 10S)-10-[(3-아미노-2,3,6-트리데옥시-α-L-릭소헥소피라노실)옥시]-8-글리콜로일, 7,8,9,1 0-테트라하이드로-6,8, 11-트리히드록시-1-메톡시-5,12-나프타센디온 염산은 RUBEX® 또는 ADRIAMYCIN RDF®로서 주사가능 형태로 상업적으로 입수가능하다. 블레오마이신, Streptomyces verticil / us의 균주로부터 분리된 세포독성 글리코펩티드 항생제의 혼합물은 BLENOXANE®로서 상업적으로 입수가능하다.

위상이성질효소 II 저해제는 맨드레이크 식물로부터 유래한 상 특이적 항-신생물제인 에피포도필로톡신을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 에피포도필로톡신은 전형적으로 위상이성질효소 II 및 DNA와 삼원 착체를 형성하여 DNA 가닥 절단을 유발함으로써 세포 주기의 S 및 G2 상에서 세포에 영향을 미친다. 이후 가닥 절단이 축적되고 세포 죽음이 뒤따른다. 에피포도필로톡신의 예시는 에토포사이드, 테니포사이드, 및 암사크린을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 에토포사이드, 4'-데메틸-에피포도필로톡신 9[4,6-0-(R)-에틸리덴-β-D-글루코피라노시드]는 VePESID®로서 주사가능 용액 또는 캡슐로서 상업적으로 입수가능하고 VP-16로서 통상 공지되어 있다. 테니포시드, 4'-데메틸-에피포도필로톡신 9[4,6-0-(R)-테닐리덴-β-D-글루코피라노시드]는 VUMON®로서 주사가능 용액으로서 상업적으로 구입가능하고 VM-26로서 통상 공지되어 있다.

항대사체 신생물제는 DNA 합성을 저해하거나 또는 퓨린 또는 피리미딘 염기 합성을 저해하고 이에 의해 DNA 합성을 제한함으로써 세포 주기의 S 상 (DNA 합성)에 전형적으로 작용하는 상 특이적 항-신생물제이다. 따라서, S 상은 더 진행하지 않고 세포 죽음이 뒤따른다. 항-대사체는 퓨린 유사체, 이를테면 플루다라빈, 클라드리빈, 클로로데옥시아데노신, 클로파라빈, 머캅토퓨린, 펜토스타틴, 에리쓰로히드록시노닐아데닌, 플루다라빈 포스페이트 및 티오구아닌; 피리미딘 유사체 이를테면 플루오로우라실, 젬시타빈, 카페시타빈, 시타라빈, 아자시티딘, 에다트렉세이트, 플록슈리딘, 및 트록사시타빈; 항엽산제, 이를테면 메토트렉세이트, 페메트렉세드, 랄티트렉세드, 및 트리메트렉세이트를 포함한다. 시타라빈, 4-아미노-1-p-D-아라비노푸라노실-2 (1 H)-피리미디논은 CYTOSAR-U®로서 상업적으로 구입가능하고 Ara-C로서 통상 공지되어 있다. 머캅토퓨린, 1,7-디하이드로-6H-퓨린-6-티온 일수화물은 PURINETHOL®로서 상업적으로 입수가능하다. 티오구아닌, 2-아미노-1, 7-디하이드로-6H-퓨린-6-티온은 TABLOID®로서 상업적으로 입수가능하다. 젬시타빈, 2'-데옥시-2', 2'-디플루오로사이티딘 일염산 (p-이성질체)은 GEMZAR®로서 상업적으로 입수가능하다.

위상이성질효소 I 저해제는 캄포테신 및 캄포테신 유도체를 포함한다. 위상이성질효소 I 저해제 예시는 캄포테신, 토포테칸, 이리노테칸, 루비테칸, 벨로테칸 및 미국특허 제 6,063,923호; 5,342,947호; 5,559,235호; 5,491,237호 및 1997년 11월 24일에 출원된 계류 중인 미국특허 출원번호 제 08/977,217호에 기술된 7-(4-메틸피페라지노-메틸렌)-10, 11-에틸렌디옥시-캄포테신의 다양한 광학 형태 (즉, (R), (S) 또는 (R,S))를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 이리노테칸 HCl, (4S)-4, 11-디에틸-4-히드록시-9-[(4-피페리디노피페리디노)-카르보닐옥시]-1 H-피라노[3',4',6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3, 14(4H, 12H)-디온 염산은 주사가능 용액 CAMPT0SAR®로서 상업적으로 입수가능하다. 이리노테칸은 그의 활성인 대사체 8N-38와 함께 위상이성질효소 I - DNA 착체에 결합하는 캄포테신 유도체이다. 토포테칸 HCl, (S)-10-[(디메틸아미노)메틸]-4-에틸-4,9-디히드록시-1H-피라노[3',4',6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3, 14-(4H, 12H)-디온 일염산은 주사가능 용액 HYCAMTIN®로서 상업적으로 입수가능하다.

호르몬 및 호르몬 유사체는 호르몬(들)과 암의 성장 및/또는 성장 결핍 사이에 관계가 있는 암을 치료하기 위한 유용한 화합물이다. 암 치료에 유용한 호르몬 및 호르몬 유사체의 예시는 안드로겐 이를테면 플루옥시메스테론 및 테스토락톤; 항안드로겐 이를테면 비칼루타미드, 시프로테론, 플루타미드, 및 닐루타미드; 아로마타제 저해제 이를테면 아미노글루테티미드, 아나스트로졸, 엑세메스탄, 포르메스탄, 보라졸, 및 레트로졸; 코르티코스테로이드 이를테면 덱사메타손, 프레드니손 및 프레드니솔론; 에스트로겐 이를테면 디에틸스틸베스트롤; 항에스트로겐 이를테면 풀베스트란트, 랄록시펜, 타목시펜, 토레미펜, 드롤록시펜, 및 아이독시펜과 더불어 미국특허 제 5,681,835호, 5,877,219호, 및 6,207,716호에 기술된 바와 같은 선택적 에스트로겐 수용체 모듈레이터 (SERMS); 5α-리덕타제 이를테면 피나스테리드 및 두타스테리드; 고나도트로핀-방출 호르몬 (GnRH) 및 황체화 호르몬 (LH) 및/또는 여포 자극 호르몬 (FSH) 방출을 자극하는 그의 유사체, 예를 들면 LHRH 작동제 및 길항제 이를테면 부세렐린, 고세렐린, 루프롤리드, 및 트리프토렐린; 프로제스틴 이를테면 메드록시프로제스테론 아세테이트 및 메게스트롤 아세테이트; 및 갑상선 호르몬 이를테면 레보티록신 및 리오티로닌을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.

신호 전달 경로 저해제는 세포내 변화, 이를테면 세포 증식 또는 분화를 촉발하는 화학적 과정을 봉쇄 또는 저해하는 저해제이다. 본발명에서 유용한 신호 전달 저해제는, 예를 들면, 수용체 티로신 키나제, 비-수용체 티로신 키나제, SH2/SH3 도메인 봉쇄제, 세린/트레오닌 키나제, 포스포티딜 이노시톨-3 키나제, 미오-이노시톨 신호전달, 및 Ras 온코젠의 저해제를 포함한다.

몇가지 단백질 티로신 키나제는 세포 성장 조절에 관여하는 다양한 단백질에서 특이적 티로실 잔기의 인산화를 촉매한다. 그러한 단백질 티로신 키나제는 넓게 수용체 또는 비-수용체 키나제로 분류될 수 있다. 수용체 티로신 키나제는 세포외 리간드 결합 도메인, 막관통 도메인, 및 티로신 키나제 도메인을 가지는 막관통 단백질이다. 수용체 티로신 키나제는 세포 성장 조절에 관여하고 어떤 경우 성장 인자 수용체라고 지칭한다.

예를 들면 과-발현 또는 돌연변이에 의한 수많은 이들 키나제의 비적절한 또는 비제어된 활성화는 비제어된 세포 성장을 유발한다고 밝혀졌다. 따라서, 그러한 키나제의 일탈적인 활성은 악성 조직 성장과 연결되었다. 따라서, 그러한 키나제의 저해제는 암 치료 방법을 제공할 수 있다.

성장 인자 수용체는, 예를 들면, 표피 성장 인자 수용체 (EGFr), 혈소판 유래 성장 인자 수용체 (PDGFr), erbB2, erbB4, 혈관 내피 성장 인자 수용체 (VEGFr), 면역글로불린-유사 및 표피 성장 인자 상동성 도메인 (TIE-2)를 갖는 티로신 키나제, 인슐린 성장 인자 -I (IGFI) 수용체, 마크로파지 콜로니 자극 인자 (cfms), BTK, ckit, cmet, 섬유아세포 성장 인자 (FGF) 수용체, Trk 수용체 (TrkA, TrkB, 및 TrkC), 에프린 (eph) 수용체, 및 RET 프로토온코젠을 포함한다.

성장 수용체의 몇가지 저해제는 개발 중이고 리간드 길항제, 항체, 티로신 키나제 저해제 및 항-센스 올리고누클레오티드를 포함한다. 성장 인자 수용체 및 성장 인자 수용체 기능을 저해하는 약제는, 예를 들면, Kath, John C., Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(6):803-818; Shawver et al., Drug Discov. Today (1997), 2(2):50-63; and Lofts, F. J. et al., "Growth factor receptors as targets", New Molecular targets for Cancer Chemotherapy, ed. Workman, Paul and Kerr, David, CRC press 1994, London에 기술되어 있다. 수용체 티로신 키나제 저해제의 특이적 예시는 수니티니브, 얼로티니브, 게피티니브, 및 이마티니브를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.

성장 인자 수용체 키나제가 아닌 티로신은 비-수용체 티로신 키나제라고 지칭한다. 항암제의 표적 또는 잠재적 표적인, 본발명에서 유용한 비-수용체 티로신 키나제는 cSrc, Lck, Fyn, Yes, Jak, cAbl, FAK (초점 접착 키나제), 브루톤스(Brutons) 티로신 키나제, 및 Bcr-Abl을 포함한다. 비-수용체 티로신 키나제 기능을 저해하는 그러한 비-수용체 키나제 및 약제는 Sinh, S. and Corey, S.J., J. Hematotherapy & Stem Cell Res. (1999) 8(5): 465 - 80; and Bolen, J.B., Brugge, J.S., Annual Review of Immunology. (1997) 15: 371-404에 기술되어 있다.

SH2/SH3 도메인 봉쇄제는 PI3-K p85 서브유닛, Src 패밀리 키나제, 어뎁터 분자 (Shc, Crk, Nck, Grb2) 및 Ras-GAP를 포함하는 다양한 효소 또는 어뎁터 단백질에서 SH2 또는 SH3 도메인 결합을 교란시키는 약제이다. 항암제에 대한 표적으로서의 SH2/SH3 도메인은 Smithgall, T.E., J. Pharmacol. Toxicol. Methods. (1995), 34(3): 125-32에서 논의되어 있다. MAP 키나제 캐스케이드의 봉쇄제를 포함하는 세린/트레오닌 키나제의 저해제는 Raf 키나제 (rafk), 미토겐 또는 세포외 조절되는 키나제 (MEKs), 및 세포외 조절되는 키나제 (ERKs)의 봉쇄제; 및 PKCs (알파, 베타, 감마, 엡실론, 뮤, 람다, 아이오타, 제타) 봉쇄제를 포함하는 단백질 키나제 C 패밀리 멤버 봉쇄제를 포함한다. IkB 키나제 패밀리 (IKKa, IKKb), PKB 패밀리 키나제, AKT 키나제 패밀리 멤버, 및 TGF 베타 수용체 키나제. 그러한 세린/트레오닌 키나제 및 그의 저해제는 Yamamoto, T., Taya, S., Kaibuchi, K., J. Biochemistry. (1999) 126 (5): 799-803; Brodt, P, Samani, A, & Navab, R, Biochem. Pharmacol. (2000) 60:1101-1107; Massague, J., Weis-Garcia, F., Cancer Surv. (1996) 27:41-64; Philip, P.A, and Harris, AL, Cancer Treat. Res. (1995) 78: 3-27; Lackey, K. et al. Bioorg. Med. Chem. Letters, (2000) 10(3): 223-226; U.S. 특허 제6,268,391호; 및 Martinez-Lacaci, I., et al., Int. J. Cancer (2000), 88(1): 44-52에 기술되어 있다. PI3-키나제, ATM, DNA-PK, 및 Ku의 봉쇄제를 포함하는 포스포티딜 이노시톨-3 키나제 패밀리 멤버의 저해제가 또한 본발명에서 유용하다. 그러한 키나제는 Abraham, RT. Current Opin. Immunol. (1996), 8(3): 412-8; Canman, C.E., Lim, D.S., Oncogene (1998) 17(25): 3301-8; Jackson, S.P., Int. J. Biochem. Cell Biol. (1997) 29(7):935-8; 및 Zhong, H. et al., Cancer Res. (2000) 60(6):1541-5에서 논의되어 있다. 또한 본발명에서 유용한 것은 미오-이노시톨 신호전달 저해제 이를테면 포스포리파제 C 봉쇄제 및 미오이노시톨 유사체이다. 그러한 신호 저해제는 Powis, G., and Kozikowski A, (1994) New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy, ed., Paul Workman and David Kerr, CRC Press 1994, London에 기술되어 있다.

신호 전달 경로 저해제의 또다른 그룹은 Ras 온코젠의 저해제이다. 그러한 저해제는 파르네실트란스퍼라제, 제라닐-제라닐 트랜스퍼라제, 및 CAAX 프로티아제 저해제와 더불어 항-센스 올리고누클레오티드, 리보자임 및 면역치료를 포함한다. 그러한 저해제는 야생형 돌연변이 ras를 함유하는 세포에서 ras 활성화를 봉쇄하여 항증식제로서 작용함이 밝혀져 있다. Ras 온코젠 저해는 Scharovsky, O.G., Rozados, V.R, Gervasoni, SI, Matar, P., J. Biomed. Sci. (2000) 7(4): 292-8; Ashby, M.N., Curr. Opin. Lipidol. (1998) 9(2): 99 -102; and Oliff, A., Biochim. Biophys. Acta, (1999) 1423(3):C19-30에서 논의되어 있다.

상기한 바와 같이, 수용체 키나제 리간드 결합에 대한 항체 길항제는 신호 전달 저해제로서도 또한 작용할 수 있다. 신호 전달 경로 저해제의 이러한 그룹은 수용체 티로신 키나제의 세포외 리간드 결합 도메인에 대한 인간화 항체의 사용을 포함한다. 예를 들면 Imclone C225 EGFR 특이적 항체 (Green, M.C. et al., Cancer Treat. Rev., (2000) 26(4): 269-286 참조); Herceptin®erbB2 항체 (Stern, DF, Breast Cancer Res. (2000) 2(3):176-183 참조); 및 2CB VEGFR2 특이적 항체 (Brekken, R.A. et al., Cancer Res. (2000) 60(18):5117-24 참조).

비-수용체 키나제 혈관신생 저해제가 또한 본발명에서 사용될 수 있다. 혈관신생 관련 VEGFR 및 TIE2의 저해제는 신호 전달 저해제에 대해 상기에서 논의되어 있다 (두 수용체는 모두 수용체 티로신 키나제이다). 혈관신생은 일반적으로 erbB2/EGFR 신호전달과 연결되는데, erbB2 및 EGFR 저해제는 혈관신생, 주로 VEGF 발현을 저해하는 것으로 밝혀졌기 때문이다. 따라서, erbB2/EGFR 저해제와 혈관신생 저해제의 병용은 합리적이다. 따라서, 비-수용체 티로신 키나제 저해제는 본발명의 EGFR/erbB2 저해제와 조합하여 사용될 수 있다. 예를 들면, VEGFR (수용체 티로신 키나제)를 인식하지 않지만, 리간드에 결합하는 항-VEGF 항체; 혈관신생을 저해하는 인테그린 (알파v 베타3)의 소분자 저해제; 엔도스타틴 및 안지오스타틴 (비-RTK)도 개시된 erb 패밀리 저해제와 조합하여 유용하다고 또한 입증될 수 있다. (Bruns, CJ et al., Cancer Res. (2000), 60(11): 2926-2935; Schreiber AB, Winkler ME, & Derynck R., Science (1986) 232(4755):1250-53; Yen L. et al., Oncogene (2000) 19(31): 3460-9 참조).

면역치료적 치료계획에 사용되는 약제는 일반식 (I)-(V)의 본 화합물과 조합하여 또한 유용할 수 있다. erbB2 또는 EGFR에 대한 면역 반응을 발생시키는 수많은 면역학적 전략이 있다. 이들 전략은 일반적으로 종양 백신접종의 범위 내에 있다. 면역학적 접근의 효능은 소분자 저해제를 사용하여 erbB2/EGFR 신호전달 경로의 조합적 저해를 통해 크게 증가될 수 있다. erbB2/EGFR에 대한 면역학적/종양 백신 접근의 논의는 Reilly RT, et al., Cancer Res. (2000) 60(13):3569-76; 및 Chen Y, et al., Cancer Res. (1998) 58(9):1965-71에서 찾을 수 있다.

프로-아톱토시스 치료계획에 사용되는 약제(예를 들면, bcl-2 항센스 올리고누클레오티드)는 본발명의 조합에 또한 사용될 수 있다. 단백질의 Bcl-2 패밀리 멤버는 아폽토시스를 봉쇄한다. 따라서 bcl-2상방 조절은 화학저항증에 연관되었다. 연구에 의해 표피 성장 인자 (EGF)는 bcl-2 패밀리의 항-아톱토시스 멤버를 자극한다고 밝혀졌다. 따라서, 종양에서의 bcl-2 발현을 하방 조절하도록 설계된 전략은 임상적 이점이 입증되었고, 현재 II/III 상 시험 중이고, 말하자면 Genta's G3139 bcl-2 항센스 올리고누클레오티드이다. bcl-2에 대한 항센스 올리고누클레오티드 전략을 사용한 그러한 프로-아톱토시스 전략은 Waters JS, et al., J. Clin. Oncol. (2000) 18(9): 1812-23; 및 Kitada S, et al. Antisense Res. Dev. (1994) 4(2): 71-9에 논의되어 있다.

세포 주기 신호전달 저해제는 세포 주기의 제어에 관여하는 분자를 저해한다. 사이클린 의존성 키나제 (CDKs)로 불리는 단백질 키나제의 패밀리 및 사이클린이라고 지칭되는 단백질 패밀리와의 상호작용은 진핵성 세포 주기를 통해 진행을 제어한다. 상이한 사이클린/CDK 착체의 배위 활성화 및 불활성화는 세포 주기를 통한 정상 진행에 필수적이다. 세포 주기 신호전달의 몇가지 저해제가 개발 중이다. 예를 들면, CDK2, CDK4, 및 CDK6을 포함하는 사이클린 의존성 키나제 및 이에 대한 저해제의 예시는 예를 들면, Rosania GR & Chang Y-T., Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(2): 215-30에 기술되어 있다.

다른 분자 표적제는 FKBP 결합제, 이를테면 면역억제성 마크롤리드 항생제, 라파마이신; 유전자 치료제, 항센스 치료제, 및 유전자 발현 모듈레이터 이를테면 레티노이드 및 렉시노이드, 예를 들면 아다팔렌, 벡사로텐, trans-레티놀산, 9-cis레티놀산, 및 N-(4 히드록시페닐)레티나미드; 표현형-지향 치료제, 다음을 포함함: 모노클로날 항체 이를테면 알렘투주마브, 베바시주마브, 세툭시마브, 이브리투모마브 티욱세탄, 리툭시마브, 및 트라스투주마브; 면역톡신 이를테면 젬투주마브 오조가미신, 방사능면역컨쥬게이트 이를테면 131-토시투모마브; 및 암 백신을 포함한다.

그 밖의 약제는 알트레타민, 비소 트리옥사이드, 갈륨 나이트레이트, 히드록시우레아, 레바미솔, 미토탄, 옥트레오티드, 프로카바진, 수라민, 탈리도미드, 광역학 화합물 이를테면 메톡살렌 및 나트륨 포르피머, 및 프로테아좀 저해제 이를테면 보르테조미브를 포함한다.

생물학적 치료제는: 인터페론 이를테면 인터페론-u2a 및 인터페론-u2b, 및 인터루킨 이를테면 알데스루킨, 데닐루킨 디프티톡스, 및 오프렐베킨을 포함한다.

암 세포에 대해 작용하도록 의도된 이들 항암제 이외에, 다음을 포함하는 보호제 또는 보조제: 세포보호제 이를테면 아르미포스틴, 덱스라존산, 및 메스나, 포스페이트 이를테면 파르미드로네이트 및 졸레드론산, 및 자극 인자 이를테면 에포에틴, 다르베오페틴, 필그라스팀, PEG-필그라스팀, 및 사르그라모스팀의 사용을 포함하는 병용 요법도 또한 예상된다.

따라서 하나의 양상에서, 본발명은 상기한 부가적 치료제 및 저해제 등 중의 하나와의 병용 요법에서 본발명의 화합물을 사용하여 본명세서에서 기술된 병태를 치료하기 위한 방법을 제공한다. 상기 방법은 일반식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물 및 상기에서 개시된 약제 및 저해제로부터 선택되는 부가적 물질을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하고, 여기서 상기 일반식 I, II, III, IV 또는 V의 본 화합물 및 상기 부가적 치료제의 조합된 양은 상기 세포 증식성 병태를 치료하기 위해 유효하다. 본발명은 적어도 하나의 본발명의 화합물, 즉, 본명세서에서 기술된 바와 같은 일반식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물을, 상기한 약제 및 저해제로부터 선택되는 적어도 하나의 부가적 치료제와 혼합하여 포함하는 약제학적 조성물을 더욱 제공한다. 임의로, 이들 약제학적 조성물은 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 더욱 포함한다.

실시예 :

본발명의 화합물은 본업계의 숙련가의 통상적인 수준 및 이하에 제공되는 도식과 실시예에서의 방법에 기초하여 이용가능한 방법 및 시약을 사용하여 제조할 수 있다.

다음 실시예는 설명을 위해 제공되며, 본발명을 제한하기 위해 제공되는 것은 아니다.

실시예 1

합성 공정

공정 1

2-아미노-3-브로모벤조산 (1.00 g)을 메탄올 (10 ml) 및 농축 황산 (1ml)과 혼합하였다. 상기 혼합물을 환류 하에 31 시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고, 포화 수성 중탄산나트륨을 조심스럽게 부가하였다. 고체를 CH₂Cl₂ (3x)로 추출하였다. 조합시킨 추출물을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 용매를 진공에서 제거하여 메틸 2-아미노-3-브로모벤조에이트 (976 mg, 91% 수율)를 반-결정성 고체로서 얻었다. LCMS (ES): >85% 순도, m/z 230 [M+1]⁺.

택일적으로, 미국 특허 제 6,399,603호 36 쪽에 기술되어 있는 절차를 사용하여 7-브로모인돌린-2,3-디온으로부터 2 단계로 메틸 2-아미노-3-브로모벤조에이트를 제조하였다.

공정 2

메틸 2-아미노-3-브로모벤조에이트 (1.0 eq, 10.0 g, 43.46 mmol), 디피나콜-디보론 (1.4 eq, 15.42 g, 60.85 mmol) 및 칼륨 아세테이트 (3.0 eq, 12.79 g, 130.4 mmol)을 무수 톨루엔 (220 ml) 내에서 혼합하였다. 반응물을 용액을 통해10분간 질소를 발포시킴에 의해 탈기시켰다. 촉매 PdCl₂(dppf).CH₂Cl₂ (0.05 eq, 1.77 g, 2.17 mmol)를 부가하였다. 반응물을 질소 분위기 하에서 오일 배쓰 내에서 100^oC에서 약 5 시간 동안 교반시켰다. 반응물을 LCMS 및 TLC에 의해 모니터링하였다. TLC (SiO₂, 헥산 내 20%AcOEt) 상에 두 개의 점이 나타났다. 더 낮은 점 (Rf = 0.30)은 비공지된 특성의 부생물이었다. 기대되는 물질은 더 높은 점 (Rf = 0.5)을 구성하였다. 반응물을 냉각시키고, EtOAc (300 ml)로 희석시키고 셀라이트 패드 상에서 여과시켰다. 이 패드를 더욱 EtOAc (200 ml)로 세척하였다. 상기 혼합물을 물 (800 ml) 및 포화 NaHCO₃ (400 ml)로 희석시켰다. 유기 상 및 수성 상을 분리시켰다. 수성 상을 EtOAc (2x500 ml)로 세척하였다. 조합시킨 유기물을 식염수 (1L)로 세척하였다. 유기 상을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공에서 농축시켰다. 얻어진 짙은 갈색/흑색 오일을 헥산 내 EtOAc (1.5 내지 2.5%) 구배를 사용하여 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 얻어진 무색 오일을 진공 하에서 고형화시켜 메틸 2-아미노-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트를 노란색 반-결정성 고체로서 (5.44g, 45% 수율) 얻었다. LCMS (ES): >95% 순도, m/z 278 [M+1]⁺ _, 246 [M+1-MeOH]⁺. M.p.= 49-51^oC.

공정 3

2-브로모-3-티오펜 카복실산 (1.0 eq, 12.56 g, 60.66 mmol)을 CH₂Cl₂ (200 ml) 내에 현탁시켰다. 옥살릴 클로라이드 (1.1 eq, 5.9 ml, 67.16 mmol) 및 5 방울의 DMF를 부가하여, 가스 형성을 유도하였다. 상기 혼합물을 밤새 실온에서 교반시키고 휘발성분을 진공에서 제거하였다. 얻어진 고체를 건조 메탄올 (150 ml) 내에 현탁시키고 상기 혼합물을 비등할 때까지 가열시켰다. 용매를 증발시켜 메틸 2-브로모티오펜-3-카복실레이트 (13.16 g, 98% 수율)를 크루드 갈색 오일로서 얻었다. LCMS (ES): 99% 순도, m/z 검출되지 않음; ¹H　NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 3.88 (s, 3H), 7.23 (d, J = 5.6, 1H), 7.56 (d, J = 5.6, 1H) ppm.

공정 4

공정 3에 기술된 것과 유사한 절차를 사용하여 메틸 4-브로모티오펜-3-카복실레이트를 제조하였다. 플래시 크로마토그래피 (SiO₂, CH₂Cl₂)에 의한 정제 후 메틸 4-브로모티오펜-3-카복실레이트를 백색 고체로서 분리시켰다 (63% 수율). LCMS (ES) m/z 220 [M]⁺ _, 222 [M+2]⁺. M.p.= 46-47^oC.

공정 5

메틸 2-브로모티오펜-3-카복실레이트 (1.1 eq, 459 mg, 2.08 mmol) 및 메틸 2-아미노-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 (1.0 eq, 502 mg, 1.81 mmol)를 디옥산 (5 ml) 및 물 (250 ul)의 혼합물 내 Cs₂CO₃ (3.0 eq, 1.77g, 5.43 mmol) 및 PdCl₂(dppf).CH₂Cl₂ (0.05 eq, 66 mg, 0.090 mmol)와 혼합하였다. 상기 혼합물을 5-10분간 질소를 발포시킴에 의해 탈기시켰다. 반응물을 오일 배쓰 내에서 100^oC에서 3 시간 동안 교반시켰다. 냉각시킨 후, 물을 부가하고 얻어진 고체를 여과시켰다. 메탄올 내에서 고체를 분쇄하고 여과시켜 메틸 4-옥소-4,5-디하이드로티에노[3,2-c]퀴놀린-6-카복실레이트를 회색 고체로서 얻었다 (132 mg, 28% 수율). LCMS (ES): >95% 순도, m/z 260 [M+1]⁺.

공정 6

메틸 2-아미노-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트 및 적절한 2-브로모 에스테르를 반응시킴에 의해 공정 5와 유사한 절차를 사용하여 다음 락탐을 제조하였다.

공정 7

4-옥소-4,5-디하이드로티에노[3,2-c]퀴놀린-6-카복실레이트 (1.0 eq, 132 mg, 0.51 mmol)를 건조 아세토니트릴 (0.7 ml) 내 POCl₃ (4.0 eq, 186 ul, 2.03 mmol) 및 NEt₃ (1.05 eq, 75 ul, 0.54 mmol)와 100^oC에서 2.5 시간 동안 반응시켰다. 반응물을 질소 분위기 하에서 실온까지 냉각시켰다. 별도의 플라스크를 건조 메탄올 (5 ml), NEt₃ (1 ml) 및 아세토니트릴 (5 ml)로 충전하였다. 상기 혼합물을 물-얼음 배쓰로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 내부 온도를 10^oC 미만으로 유지시키면서 후자인 용액으로 한방울씩 옮겼다. 물-얼음 배쓰를 제거하고 상기 혼합물을 실온까지 데워지도록 방치하였다. 휘발성분을 진공에서 제거하고 물을 부가하였다. 얻어진 고체를 여과시키고 건조시켜 메틸 4-클로로티에노[3,2-c]퀴놀린-6-카복실레이트 (117 mg, 83% 수율)를 회색 고체로서 제공한다. LCMS (ES): >95% 순도, m/z 278 [M+1]⁺.

공정 8

공정 6에 기술되어 있는 것과 유사한 화학 및 적절한 락탐을 사용하여 다음 화합물을 제조하였다:

공정 9

메틸 4-클로로티에노[3,2-c]퀴놀린-6-카복실레이트 (1.0 eq, 114 mg, 0.410 mmol) 및 2-클로로아닐린 (2.4 eq, 106 ul, 1.01 mmol)를 무수 NMP (0.8 ml) 내에서 혼합하였다. 상기 혼합물을 마이크로파 오븐에서 140^oC에서 10분간 가열시켰다. LCMS 모니터링은 기대되는 에스테르 (M+1 = 369) 및 산 (M+1 = 370)의 1:1 혼합물와 더불어 15% 출발 물질이 반응물 매체 내에 존재함을 나타내었다. 부가적 부피의 2-클로로아닐린 (50 ul)를 부가하고 상기 혼합물을 마이크로파 하에서10분간 가열시켰다. LCMS 모니터링은 기대되는 에스테르 (M+1 = 369) 및 산 (M+1 = 355) 1:9 혼합물이 반응물 매체 내에 존재함을 나타내었다.

수성 6N NaOH (0.2 ml)를 부가하고 상기 혼합물을 60^oC에서 45분간 교반시켰다. 물 및 HCl를 pH = 3에 도달할 때까지 부가하였다. 얻어진 침전물을 여과시키고 건조시켰다. 메탄올 내 분쇄 및 여과에 의해 4-(2-클로로페닐아미노)티에노[3,2-c]퀴놀린-6-카복실산을 회색 고체로서 제공하였다 (95 mg, 65% 수율). LCMS (ES): >90% 순도, m/z 355 [M+1]⁺.

공정 10

4-(2-클로로페닐아미노)티에노[3,2-c]퀴놀린-6-카복실산 (1.0 eq, 39 mg, 0.11 mmol), 암모늄클로라이드 (4.0 eq, 24 mg, 0.449 mmol), HOBt.H₂O (2.0 eq, 30 mg, 0.222 mmol), DIEA (4.0 eq, 77 ul, 0.442 mmol) 및 EDCI (2.0 eq, 42 mg, 0.219 mmol)를 NMP (0.5 ml) 내에서 70^oC에서 1 시간 동안 반응시켰다. 물을 부가하고 얻어진 고체를 여과시키고 건조시켰다. AcOEt/헥산 혼합물 내에서 분쇄 후, 얻어진 고체를 여과시키고 건조시켜 4-(2-클로로페닐아미노)티에노[3,2-c]퀴놀린-6-카복사미드를 회색 고체로서 얻었다 (25 mg, 64% 수율). LCMS (ES): >95% 순도, m/z 354 [M+1]⁺.

공정 11

4-(2-클로로페닐아미노)티에노[3,2-c]퀴놀린-6-카복사미드 (17 mg)를 N,N-디메틸형태아미드 디메틸아세탈 (1 ml) 내에서 80^oC에서 한 시간 동안 가열시켰다. 휘발성분을 진공에서 제거하였다. 아세트산 (0.5 ml) 및 히드라진 수화물 (0.1 ml)를 부가하고 얻어진 혼합물을 80^oC에서 2.5 시간 동안 교반시켰다. 물을 부가하고 얻어진 고체를 여과시켰다. 분취용 TLC (SiO₂, 3% MeOH in CH₂Cl₂)에 의한 정제에 의해 N-(2-클로로페닐)-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티에노[3,2-c]퀴놀린-4-아민을 회백색 거품상 고체로서 제공하였다 (10 mg). LCMS (ES): >95% 순도, m/z 378 [M+1]⁺.

공정 8, 9, 10 및 11과 유사한 화학을 사용하여 다음 화합물을 제조하였다:

공정 12

메틸 4-옥소-4,5-디하이드로티에노[3,2-c]퀴놀린-6-카복실레이트 (1.0 eq, 1.34 g, 5.17 mmol)을 80^oC에서 에탄올 (15 ml) 및 6N NaOH (3 ml)의 혼합물 내에서5 시간 동안 교반시켰다. 물 및 HCl를 부가하고 얻어진 침전물을 여과시키고 건조시켜 4-옥소-4,5-디하이드로티에노[3,2-c]퀴놀린-6-카복실산을 고체로서 얻었다 (1.17 g, 92%). LCMS (ES): >95% 순도, m/z 246 [M+1]⁺. 고체 (1.0 eq, 1.17 g, 4.77 mmol)를 무수 NMP (15 ml) 내 HOBt.H₂O (2.0 eq, 1.28 g, 9.47 mmol), NH₄Cl (8.0 eq, 2.05 g, 38.25 mmol), DIEA (4.0 eq, 3.32 ml, 19.05 mmol) 및 EDCI (2.0 eq, 1.83 g, 9.54 mmol)와 함께 플라스크 내에서 혼합하고 상기 혼합물을 80^oC에서 5 시간 동안 교반시켰다. 물을 부가하고 고체를 여과시키고 건조시켜 4-옥소-4,5-디하이드로티에노[3,2-c]퀴놀린-6-카복사미드 (1.13 g, 97%)를 황갈색 고체로서 얻었다. LCMS (ES): >95% 순도, m/z 245 [M+1]⁺. 이 물질 (1.0 eq, 1.13 g, 4.61 mmol)을 DMF-DMA (20 ml) 내에 현탁시키고 80^oC에서 4.5 시간 동안 교반시켰다. 휘발성분을 증발시키고 잔기를 아세트산 (20 ml) 내에 용해시켰다. 히드라진 수화물 (2 ml)을 부가하여 무거운 침전을 유도하였다. 농후한 현탁액을 80^oC에서 2 시간 동안 교반시켰다. 물을 부가하여, 고체를 여과시키고, 물로 세척하고 건조시켜 6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티에노[3,2-c]퀴놀린-4(5H)-온의 고체 (1.10 g, 89%)를 얻었다. LCMS (ES): >95% 순도, m/z 269 [M+1]⁺.

공정 13

6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티에노[3,2-c]퀴놀린-4(5H)-온 (1.0 eq, 1.10 g, 4.10 mmol)을 건조 아세토니트릴 (10 ml) 내에 현탁시켰다. 트리에틸아민 (1.05 eq, 600 ul, 4.30 mmol) 및 포스포러스 옥시클로라이드 (4.0 eq, 1.50 ml, 16.38 mmol)를 부가하고 상기 혼합물을 100^oC에서 오일 배쓰 내에서 4 시간 동안 교반시켰다. 냉각시킨 반응 혼합물을 트리에틸아민 (15 ml), 메탄올 (10 ml) 및 아세토니트릴 (20 ml)의 혼합물 내로 한방울씩 부가하였다. 부가 속도를 제어하여 퀀칭 용액의 내부 온도가 5^oC 미만으로 남아있게 하였다. 퀀칭 말기에, 휘발성분을 증발시키고 물을 부가하였다. 얻어진 침전물을 여과시키고 건조시켜 크루드 4-클로로-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티에노[3,2-c]퀴놀린을 고체로서 얻었다 (1.03 g, 88%). LCMS (ES): >80% 순도, m/z 287 [M+1]⁺.

공정 14

크루드 4-클로로-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티에노[3,2-c]퀴놀린 (20 mg)를 2-플루오로아닐린 (100 ul) 및 NMP (0.5 ml)와 마이크로파 바이알 내에서 혼합하였다. 상기 혼합물을 마이크로파 하에서 120^oC에서 15분간 가열시켰다. 물을 부가하고 얻어진 고체를 여과시켰다. 크루드 물질을 실리카 겔 (CH₂Cl₂ 내 3% MeOH) 상 분취용 TLC에 의해 정제시켜 N-(2-플루오로페닐)-6-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티에노[3,2-c]퀴놀린-4-아민을 회백색 고체로서 얻었다 (8 mg). LCMS (ES): >95% 순도, m/z 362 [M+1]⁺.

공정 15

적절한 아민 시약을 사용하여 공정 9 내지 11, 13 및 14에 기술되어 있는 화학을 사용하여 표 중의 다음 분자들을 제조하였다. 모든 화합물을 실리카 겔 상의 분취용 TLC 또는 분취용 HPLC에 의해 정제시키고 LCMS에 의해 특성화시켰다.

공정 16

메틸 4-클로로티에노[3,2-c]퀴놀린-6-카복실레이트 (23 mg)를 NMP (0.4 ml) 내 3-아미노페닐아세틸렌 (0.1 ml)와 바이알 내에서 80^oC에서 한 시간 동안 반응시켰다. 물을 부가한 후, 고체를 여과시키고 실리카 겔 상의 분취용 TLC (CH₂Cl₂ 내 1%MeOH)에 의해 정제시켜 메틸 4-(3-에티닐페닐아미노)티에노[3,2-c]퀴놀린-6-카복실레이트 (12 mg)를 얻었다. LCMS (ES): >95% 순도, m/z 359 [M+1] ⁺. 이 물질 (10 mg)을 히드라진 수화물 (0.2 ml) 및 메탄올 (0.2 ml)의 존재 하에 바이알 내에서 60^oC에서 5 시간 동안 교반시켰다. 물을 부가하고 잔류물을 여과시키고 건조시켰다. 고체를 트리에틸-오르토포르메이트 (4 ml)와 120^oC에서 밤새 반응시켰다. 휘발성분을 진공에서 제거하고 잔류물을 실리카 겔 상의 분취용 TLC에 의해 정제시켰다. N-(3-에티닐페닐)-6-(1,3,4-옥사디아졸-2-일)티에노[3,2-c]퀴놀린-4-아민을 고체로서 분리시켰다 (6 mg). LCMS (ES): >95% 순도, m/z 369 [M+1]⁺.

공정 17

이전에 문헌 (Bioorg . Med . Chem . Lett ., 2003, 13, 1821-1824)에 기술되어 있는 다음 화학을 사용하여 상업적으로 구입가능한 에틸 5-아미노-3-메틸이소티아졸-4-카복실레이트로부터 에틸 5-아이오도-3-메틸이소티아졸-4-카복실레이트를 제조할 수 있다:

이전에 문헌 (J. Chem. Soc., 1963, 2032-2039)에 기술되어 있는 화학을 사용하여 상업적으로 구입가능한 3-메틸이소티아졸-5-카복실산로부터 2 단계로 메틸 4-브로모-3-메틸이소티아졸-5-카복실레이트를 제조할 수 있다.

특허 출원 WO2005/26149에 기술된 것과 유사한 화학을 사용하여 상업적으로 구입가능한 2,5-디브로모티아졸로부터, 아미노 기에 의해 위치-2에서 치환된 다음 에틸 5-브로모-티아졸-4-카복실레이트를 제조할 수 있다:

이전에 문헌 (J. Heterocycl . Chemistry, vol 36, 3, 1999, 761-766)에 기술되어 있는 화학을 사용하여 상업적으로 구입가능한 물질로부터2 단계로 다음 메틸 4-브로모-5-니트로티오펜-3-카복실레이트를 제조할 수 있다

이전에 문헌 (Justus Liebigs Annalen der Chemie, 536 (1938), 128-131.)에 기술되어 있는 화학을 사용하여 상업적으로 구입가능한 3,4-디아이오도-2,5-디메틸티오펜로부터 두 단계로 다음 메틸 4-아이오도-2,5-디메틸티오펜-3-카복실레이트를 제조할 수 있다

이전에 특허 출원 US2006/183769에 기술되어 있는 화학을 사용하여 메틸 2-아미노-5-플루오로-3-아이오도벤조에이트로부터 다음 메틸 2-아미노-5-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트를 제조할 수 있다:

공정 18

공정 5와 유사한 화학을 사용하여 메틸 2-아미노-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트를 상업적으로 구입가능한 2-할로게노 에스테르 또는 공정 17에서 제조된 2-할로게노에스테르와 반응시킴으로써 다음 분자를 제조할 수 있다:

유사한 화학을 치환된 보로닉 에스테르 및 산에 적용하여 아래에 예시된 바와 같은 저급 페닐 링 상의 유사체를 제조할 수 있다:

공정 6에 기술된 것과 유사한 화학을 사용하여 다음 중간체를 제조할 수 있다:

이들 중간체는 아래에 예시되는 바와 같이 메틸 4-클로로티에노[3,2-c]퀴놀린-6-카복실레이트와 함께 다양한 화합물을 제조하기 위해 사용될 수 있다:

상기 페닐 링 상의 상기 극성 기를 수식하기 위해 아래의 화학이 사용될 수 있다:

티오펜 링 상의 관능화된 유사체를 제조하기 위해 아래의 화학이 사용될 수 있다:

아래에 예시되는 바와 같이 다른 골격에도 동일한 화학을 적용할 수 있다:

아래에 예시되는 바와 같은 화학을 사용하여 5-원 링의 상이한 위치에서 치환기를 갖는 유사체를 제조할 수 있다:

이를테면 아래에 예시되는 것와 같은 화학을 사용하여 N-알킬 유사체를 제조할 수 있다:

본발명의 특이적 구체예의 예시는 다음 예시적 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 및/또는 프로드럭을 포함한다:

.

실시예 2

효소 저해 및 세포 성장 저해

다양한 본발명의 화합물을 효소 저해 및 세포 성장 저해에 대한 바이오어세이에서 시험하였다. 이들 시험된 화합물은 하나 또는 그 이상의 다음 효소 또는 세포를 저해하기 위한 바람직한 생물학적 활성을 나타내었다: CK2, PIM1, PIM2, MDA MB453, SUM-149PT, BxPC3, K-562, 및 MV-4-11. 예를 들면, 모든 시험된 화합물은 하나 또는 그 이상의 상기한 효소 및 세포에 대해50 uM 미만의 IC50을 나타내었다; 상기 시험된 화합물 중의 하나는 하나 또는 그 이상의 상기한 효소 및 세포에 대해 30 uM 미만의 IC50을 나타내었다; 상기 시험된 화합물 중의 하나는 하나 또는 그 이상의 상기한 효소 및 세포에 대해 20 uM 미만의 IC50을 나타내었다; 상기 시험된 화합물 중의 하나는 하나 또는 그 이상의 상기한 효소 및 세포에 대해 10 uM 미만의 IC50을 나타내었다; 상기 시험된 화합물 중의 하나는 하나 또는 그 이상의 상기한 효소 및 세포에 대해 5 uM 미만의 IC50을 나타내었다; 상기 시험된 화합물 중의 하나는 하나 또는 그 이상의 상기한 효소 및 세포에 대해 2.5 uM 미만의 IC50을 나타내었다; 상기 시험된 화합물 중의 하나는 하나 또는 그 이상의 상기한 효소 및 세포에 대해 1 uM 미만의 IC50을 나타내었다; 상기 시험된 화합물 중의 하나는 하나 또는 그 이상의 상기한 효소 및 세포에 대해 0.5 uM 미만의 IC50을 나타내었다; 및 상기 시험된 화합물 중의 하나는 하나 또는 그 이상의 상기한 효소 및 세포에 대해 0.1 uM 미만의 IC50을 나타내었다.

다양한 화합물에 대한 생물학적 활성은 다음 표에 요약되는데, 여기서 화합물 A1 내지 H5는 본명세서에서 상기에서 기술된 바와 같은 실시예 및 특이적 화합물 (즉, 종)이다:

다양한 키나제 기질의 인산화의 세포 저해

이하의 표에서 요약된 몇가지 특정의 화합물에 대해 종래의 기술에 의해 다양한 키나제 기질의 인산화를 측정하였다. 본발명의 화합물은 특히 AKT S129 및 P21 T145을 포함하는 특정의 기질에 대한 세포 어세이에서 강력한 저해제로 입증된다. 이들은 어떤 경우 암과 관련되고, 본발명의 화합물을 사용한 치료에 대한 상기 암의 감수성의 예측을 용이하게 평가할 수 있다. 따라서 이들 기질의 증가된 수준 또는 이들 기질에 대한 키나제 활성의 증가된 수준을 나타내는 암은 본발명의 화합물을 사용한 치료에 특히 민감할 것으로 기대된다.

AKT-S129의 인산화는 다음과 같이 측정한다:

BXPC3 세포를 10cm 접시당 2x10⁶ 세포의 밀도로 접종한다. 다음 날, 세포를 이중으로 0.3 및 3uM 시험 의약으로 처리한다. 시험 의약으로 4시간 처리 후, 세포를 매체 내에서 긁어서 수집한다. 세포를 1500rpm/4^oC에서 5분동안 회전시키고, 매체를 흡입시키고, 상기 세포를 1ml 얼음-냉각 매체로 한 번 세척한다. 상기 세포를 1xRIPA 완충액 (10X RIPA 완충액 세포 신호전달 #9806) 플러스10% 글리세롤, 1mM PMSF, 1mM DTT, 1ug/ml Microcystin LR 내에서 분해시킨다. 분해물을 얼음 상에서3분동안 초음파로 처리하고, 20000xg에서 10분동안 회전시키고 브레드포드(Bradford)를 사용하여 단백질을 정량한다. 50ug의 단백질을 웨스턴 블롯 분석에 대한 겔 상에 로딩하고 FL-니트로셀룰로오스 (LiCOR) 상으로 이동시킨다. 막을 RT에서 적어도 1시간 동안 또는 4^oC에서 밤새 봉쇄 완충액 (LiCOR) 및 1xPBS의 1:1 혼합물 내에서 봉쇄한다. 막을 4^oC에서 밤새 일차 항체 (AKT 총 세포 신호전달 #2938 또는 2967, AKT-S129 Abgent AP7141f 및 b-Actin Sigma Aldrich A5441)와 함께 배양한다. 웨스턴 블롯 분석은 직접적 적외선 형광 검출을 사용하는 Odyssey (LiCOR) 검출기를 사용하여 수행하였다. 아래의 표에 나열된 화합물 1A 내지 1F는 본명세서에서 상기에서 기술된 바와 같은 실시예 및 특이적 화합물 (즉, 종)이다.

상기 특허, 특허 출원, 간행물 및 문서에 대한 언급은 이들이 관련 선행 기술임을 인정하는 것은 아니고, 또한 이들 간행물 또는 문서의 내용 또는 날짜에 대한 어떠한 인정을 구성하는 것은 아니다.

본발명의 기초적 양상을 벗어남 없이 상기에 대한 변조를 행할 수 있다. 비록 본발명은 하나 또는 그 이상의 특이적 구체예에 관해 상당히 상세히 기술하였지만, 통상적인 본업계의 숙련가는 본출원에 특이적으로 개시된 구체예에 대해 변조를 행할 수 있고, 이러한 변조 및 개량은 본발명의 범위와 사상 이내임을 인식한다. 본명세서에서 적절하게 예시적으로 본발명은 특이적으로 본명세서에서 개시되지 않은 어떠한 요소의 부재 하에서 수행될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 각각의 경우 본명세서에서의 용어 "을 포함하는", "을 필수로 하여 구성된", 및 "로 구성된" 중의 하나는 나머지 다른 두 개의 용어로 대체될 수 있다. 따라서, 사용된 용어 및 표현은 설명적인 면에서 비제한적으로 사용되고, 나타내어지고 기술된 상기한 특징, 또는 그의 일부의 동등물이 배제되지 않고, 본발명의 범위 이내에서 다양한 변조가 가능함이 인식된다.

Claims (51)

1. 일반식 I의 구조를 가지는 화합물:
   

   

   (I)
   또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 및/또는 프로드럭,
   여기서:
   Z¹, Z² 및 Z³는 독립적으로 S, N, CR¹, 및 O로부터 선택되고, 단 Z¹, Z² 및 Z³ 중 하나 이하는 O이고, Z¹, Z² 및 Z³를 함유하는 링은 방향족이고;
   L는 결합, NR², O, S, CR³R⁴, CR³R⁴-NR⁵, CR³R⁴-O-, 및 CR³R⁴-S로부터 선택되는 링커이고;
   여기서 각각의 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, 및 R⁶는 독립적으로 H, 또는 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C12 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 및 C6-C12 헤테로아릴알킬 기로 구성된 그룹으로부터 선택되는 임의로 치환된 멤버이거나,
   또는 할로, OR, NR₂, NROR, NRNR₂, SR, SOR, SO₂R, SO₂NR₂, NRSO₂R, NRCONR₂, NRCSNR₂, NRC(=NR)NR₂, NRCOOR, NRCOR, CN, COOR, CONR₂, OOCR, COR, 또는 NO₂,
   여기서 각각의 R는 독립적으로 H 또는 C1-C8 알킬, C2-C8 헤테로알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 헤테로알케닐, C2-C8 알키닐, C2-C8 헤테로알키닐, C1-C8 아실, C2-C8 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-C12 아릴알킬, 또는 C6-C12 헤테로아릴알킬,
   그리고 여기서 동일한 원자 상 또는 인접한 원자 상의 두 개의 R은 결합하여 임의로 하나 또는 그 이상의 N, O 또는 S을 함유하는 3-8 원 링을 형성할 수 있고;
   그리고 각각의 R 기, 및 두 개의 R 기가 함께 결합함으로써 형성되는 각각의 링은, 할로, =O, =N-CN, =N-OR', =NR', OR', NR'₂, SR', SO₂R', SO₂NR'₂, NR'SO₂R', NR'CONR'₂, NR'CSNR'₂, NR'C(=NR')NR'₂, NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', CONR'₂, OOCR', COR', 및 NO₂로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 치환기로 임의로 치환되고,
   여기서 각각의 R'는 독립적으로 H, C1-C6 알킬, C2-C6 헤테로알킬, C1-C6 아실, C2-C6 헤테로아실, C6-C10 아릴, C5-C10 헤테로아릴, C7-12 아릴알킬, 또는 C6-12 헤테로아릴알킬이고, 이들 각각은 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 헤테로알킬, C1-C6 아실, C1-C6 헤테로아실, 히드록시, 아미노, 및 =O로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 기로 임의로 치환되고;
   그리고 여기서 동일한 원자 상 또는 인접한 원자 상의 두 개의 R'는 결합하여 N, O 및 S로부터 선택되는 세 개까지의 헤테로원자를 임의로 함유하는 3-7 원 링을 형성할 수 있고;
   그리고 R³ 및 R⁴는 동일한 원자 상 또는 인접한 결합된 원자 상에 있을 때, 임의로 함께 결합되어 임의로 치환된 3-8 원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고;
   W는 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 헤테로시클릴이고, 이들 각각은 치환될 수 있고;
   X는 극성 치환기이고;
   그리고 m는 0-2.
2. 제 1항에 있어서, L는 NH 또는 NMe인 화합물.
3. 제 1항에 있어서, W는 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 시클로알킬, 및 임의로 치환된 헤테로시클릴로부터 선택되는 화합물.
4. 제 1항 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서, Z¹-Z³을 함유하는 링은 티오펜 링 또는 티아졸 링을 포함하는 화합물.
5. 제 1항 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서, Z¹는 S, Z²는 CR¹, 및 Z³는 CR¹인 화합물.
6. 제 1항 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서, Z¹는 CR¹, Z²는 S이고, Z³는 CR¹ 인 화합물.
7. 제 1항 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서, Z¹는 CR¹, Z²는 CR¹, 및 Z³는 S 인 화합물.
8. 제 1항 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서, Z¹는 S, Z²는 CR¹, 및 Z³는 N 인 화합물.
9. 제 4항에 있어서, W는 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 또는 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 헤테로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 할로, 히드록시 및 -NR"₂로 구성된 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 멤버로 치환된 C1-C4 알킬이고,
   여기서 각각의 R"는 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬;
   그리고 두 개의 R"는 자신들이 부착되어 있는 N과 함께 결합하여 임의로 치환된 3-8 원 링을 형성할 수 있고, 이 3-8 원 링은 링 멤버로서 N, O 및 S로부터 선택되는 또다른 헤테로원자를 함유할 수 있고, 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있는 화합물.
10. 제 9항에 있어서, W은 일반식 -(CH₂)_p-NR^x ₂의 적어도 하나의 기를 포함하고,
    여기서 p는 1-4,
    R^x는 독립적으로 각각의 경우 H 또는 임의로 치환된 알킬;
    그리고 두 개의 R^x는 자신들이 부착되어 있는 N과 함께 결합하여 임의로 치환된 3-8 원 링을 형성할 수 있고, 이 3-8 원 링은 링 멤버로서 N, O 및 S로부터 선택되는 또다른 헤테로원자를 함유할 수 있고, 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있는 화합물.
11. 제 1항 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서, X는 COOR⁹, C(O)NR⁹-OR⁹, 트리아졸, 테트라졸, CN, 이미다졸, 카복실레이트, 카복실레이트 생물학적 동족체,
    

    

    
    로 구성된 그룹으로부터 선택되고,
    여기서 각각의 R⁹는 독립적으로 H 또는 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 및 헤테로아릴알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되는 임의로 치환된 멤버이고,
    그리고 동일한 또는 인접한 원자 상의 두 개의 R⁹는 임의로 함께 결합되어 링 멤버로서 N, O 및 S로부터 선택되는 부가적 헤테로원자를 또한 함유할 수 있는 임의로 치환된 링을 형성할 수 있고;
    R¹⁰는 할로, CF₃, CN, SR, OR, NR₂, 또는 R, 여기서 각각의 R는 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, 동일한 또는 인접한 원자 상의 두 개의 R은 임의로 함께 결합되어 링 멤버로서 N, O 및 S로부터 선택되는 부가적 헤테로원자를 또한 함유할 수 있는 임의로 치환된 링을 형성할 수 있고;
    그리고 A는 N 또는 CR¹⁰인 화합물.
12. 제 1항 또는 11항에 있어서, 상기 극성 치환기 X는 상기 페닐 링 상의 위치 3에 위치하는 화합물.
13. 제 1항 또는 11항에 있어서, 상기 극성 치환기 X는 상기 페닐 링 상의 위치 4에 위치하는 화합물.
14. 제 1항에 있어서, -L-W는 다음으로부터 선택되고:
    

    

    
    
    

    

    
    
    

    

    
    
    

    

    
    

    

    
    여기서 각각의 R^a는 독립적으로 H, Cl 또는 F;
    각각의 R^b는 독립적으로 Me, F, 또는 Cl;
    각각의 R는 독립적으로H, 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 및 C1-C4 할로알킬로부터 선택되고,
    그리고 동일한 또는 인접한 결합된 원자 상의 두 개의 R 기는 임의로 함께 결합되어 3-8 원 링을 형성할 수 있고;
    각각의 A는 N 또는 CR;
    그리고 각각의 Sol기는 용해도-증가 기인 화합물.
15. 제 1항에 있어서, Z¹ 내지 Z³을 함유하는 링은 다음:
    

    

    
    로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물.
16. 제 15항에 있어서, L는 NH 또는 NMe이고
    W는 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 또는 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 헤테로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 할로, 히드록시 및 -NR"₂로 구성된 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 멤버로 치환된 C1-C4 알킬,
    여기서 각각의 R"는 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬;
    그리고 두 개의 R"는 자신들이 부착되어 있는 N과 함께 결합하여 임의로 치환된 3-8 원 링을 형성할 수 있고, 이 3-8 원 링은 링 멤버로서 N, O 및 S로부터 선택되는 또다른 헤테로원자를 함유할 수 있고, 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있는 화합물.
17. 제 16항에 있어서, X는 상기 페닐 링 상의 위치 3에 위치하는 화합물.
18. 제 16항에 있어서, X는 상기 페닐 링 상의 위치 4에 위치하는 화합물.
19. 제 15항 내지 18항 중 어느 한 항에 있어서, X는 COOR⁹, C(O)NR⁹-OR⁹, 트리아졸, 테트라졸, CN, 이미다졸, 카복실레이트, 카복실레이트 생물학적 동족체,
    

    

    
    로 구성된 그룹으로부터 선택되고,
    여기서 각각의 R⁹는 독립적으로 H 또는 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 및 헤테로아릴알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되는 임의로 치환된 멤버이고,
    그리고 동일한 또는 인접한 원자 상의 두 개의 R⁹는 임의로 함께 결합되어 링 멤버로서 N, O 및 S로부터 선택되는 부가적 헤테로원자를 또한 함유할 수 있는 임의로 치환된 링을 형성할 수 있고;
    R¹⁰는 할로, CF₃, CN, SR, OR, NR₂, 또는 R, 여기서 각각의 R는 독립적으로 H 또는
    임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, 동일한 또는 인접한 원자 상의 두 개의 R은 임의로 함께 결합되어 링 멤버로서 N, O 및 S로부터 선택되는 부가적 헤테로원자를 또한 함유할 수 있는 임의로 치환된 링을 형성할 수 있고;
    그리고 A는 N 또는 CR¹⁰인 화합물.
20. 제 1항에 있어서, 일반식 II, III, IV 또는 V:
    

    

    
    ( II ) ( III )
    

    

    
    ( IV ) (V)
    를 가지는 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 및/또는 프로드럭.
21. 제 20항에 있어서, W는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 및 임의로 치환된 시클로알킬로부터 선택되는 화합물.
22. 제 20항에 있어서, L는 NH 또는 NMe이고 W는 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 또는 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 헤테로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 할로, 및 -NR"₂로 구성된 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 멤버로 치환된 C1-C4 알킬이고,
    여기서 각각의 R"는 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬;
    그리고 두 개의 R"는 자신들이 부착되어 있는 N과 함께 결합하여 임의로 치환된 3-8 원 링을 형성할 수 있고, 이 3-8 원 링은 링 멤버로서 N, O 및 S로부터 선택되는 또다른 헤테로원자를 함유할 수 있고, 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있는 화합물.
23. 제 22항에 있어서, W는 일반식 -(CH₂)_p-NR'₂의 적어도 하나의 기를 포함하고,
    여기서 p는 1-4,
    R'는 독립적으로 각각의 경우 H 또는 임의로 치환된 알킬;
    그리고 두 개의 R'는 자신들이 부착되어 있는 N과 함께 결합하여 임의로 치환된 3-8 원 링을 형성할 수 있고, 이 3-8 원 링은 링 멤버로서 N, O 및 S로부터 선택되는 또다른 헤테로원자를 함유할 수 있고, 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있는 화합물.
24. 제 20항에 있어서, X는 COOR⁹, C(O)NR⁹-OR⁹, 트리아졸, 테트라졸, CN, 이미다졸, 카복실레이트, 카복실레이트 생물학적 동족체,
    

    

    
    로 구성된 그룹으로부터 선택되고,
    여기서 각각의 R⁹는 독립적으로 H 또는 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아릴알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 및 헤테로아릴알킬로 구성된 그룹으로부터 선택되는 임의로 치환된 멤버이고,
    그리고 동일한 또는 인접한 원자 상의 두 개의 R⁹는 임의로 함께 결합되어 링 멤버로서 N, O 및 S로부터 선택되는 부가적 헤테로원자를 또한 함유할 수 있는 임의로 치환된 링을 형성할 수 있고;
    R¹⁰는 할로, CF₃, CN, SR, OR, NR₂, 또는 R, 여기서 각각의 R는 독립적으로 H 또는 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고, 동일한 또는 인접한 원자 상의 두 개의 R은 임의로 함께 결합되어 링 멤버로서 N, O 및 S로부터 선택되는 부가적 헤테로원자를 또한 함유할 수 있는 임의로 치환된 링을 형성할 수 있고;
    그리고 A는 N 또는 CR¹⁰인 화합물.
25. 제 20항 내지 24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 극성 치환기 X는 상기 페닐 링 상의 위치 3에 위치하는 화합물.
26. 제 20항 내지 24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 극성 치환기 X는 상기 페닐 링 상의 위치 4에 위치하는 화합물.
27. 제 20항 내지 24항 중 어느 한 항에 있어서, -L-W는 다음:
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    로부터 선택되고,
    여기서 각각의 R^a는 독립적으로 H, Cl 또는 F;
    각각의 R^b는 독립적으로 Me, F, 또는 Cl;
    각각의 R는 독립적으로H, 할로, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 및 C1-C4 할로알킬로부터 선택되고,
    그리고 동일한 또는 인접한 결합된 원자 상의 두 개의 R 기는 임의로 함께 결합되어 3-8 원 링을 형성할 수 있고;
    각각의 A는 N 또는 CR;
    그리고 각각의 Sol기는 용해도-증가 기인 화합물.
28. 다음:
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    

    

    ,
    로 구성된 그룹으로부터 선택되는 구조식을 가지는 화합물,
    또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 및/또는 프로드럭.
29. 본명세서에서 개시된 종 중의 하나인 화합물; 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 및/또는 프로드럭.
30. 제 1항의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
31. 제 20항의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
32. 세포를, 세포의 증식을 저해하기 위해 유효한 양의 일반식 I, II, III, IV 또는 V의 구조를 가지는 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 세포 증식을 저해하기 위한 방법.
33. 제 32항에 있어서, 상기 세포는 암 세포주인 방법.
34. 제 33항에 있어서, 상기 암 세포주는 유방암, 전립선암, 췌장암, 폐암, 조혈암, 결장직장암, 피부암, 난소암 세포주인 방법.
35. 제 32항에 있어서, 상기 세포는 대상에서의 종양 내에 있는 방법.
36. 제 32항에 있어서, 상기 세포를 일반식 I, II, III, IV 또는 V의 구조를 가지는 화합물과 접촉시키는 것은 세포 아폽토시스를 유도하는 방법.
37. 제 32항에 있어서, 상기 세포는 시력 퇴행을 갖는 대상의 눈으로부터 유래하는 방법.
38. 제 32항에 있어서, 상기 세포는 시력 퇴행을 갖는 대상 내에 있는 방법.
39. 일반식 I, II, III, IV 또는 V의 구조를 가지는 화합물을 이를 필요로 하는 대상에게 세포 증식성 병태 치료하기 위해 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는, 일탈적인 세포 증식과 관련된 병태를 치료하기 위한 방법.
40. 제 39항에 있어서, 상기 세포 증식성 병태는 종양-관련 암인 방법.
41. 제 40항에 있어서, 상기 암은 결장직장, 유방, 폐, 간, 췌장, 림프절, 대장, 전립선, 대뇌, 두경부 (head and neck), 피부, 간, 신장, 혈액 및 심장의 암인 방법.
42. 제 39항에 있어서, 상기 세포 증식성 병태는 비-종양 암인 방법.
43. 제 42항에 있어서, 상기 비-종양 암은 조혈암인 방법.
44. 제 39항에 있어서, 상기 세포 증식성 병태는 시력 퇴행인 방법.
45. 일반식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물을 이를 필요로 하는 대상에게 통증 또는 염증을 치료하기 위해 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는, 대상에서의 통증 또는 염증을 치료하기 위한 방법.
46. 일반식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물을 이를 필요로 하는 대상에게 혈관신생을 저해하기 위한 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는, 대상에서의 혈관신생을 저해하기 위한 방법.
47. 일반식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물을 이를 필요로 하는 대상에게 감염을 치료하기 위한 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하는, 대상에서의 감염을 치료하기 위한 방법.
48. 제 47항에 있어서, 감염은 타일레리아 파바 (Theileria parva), 크루스파동편모충 (Trypanosoma cruzi), 리슈만편모충(Leishmania donovani), 헤르페토모나스 무스카룸 무스카룸(Herpetomonas muscarum muscarum), 플라시모듐 팔시파룸(Plasmodium falciparum), 트리파노소마 브루세이(Trypanosoma brucei), 톡소플라즈마 곤디(Toxoplasma gondii) 및 시스토소마 만소니(Schistosoma mansoni), 사람 면역결핍 바이러스 유형 1 (HIV-1), 사람 유두종 바이러스, 헤르페스 심플렉스 바이러스, 사람 사이토메갈로바이러스, 간염 C 및 B 바이러스, 보르나병(Borna disease) 바이러스, 아데노바이러스, 콕사키바이러스, 코로나바이러스, 독감, 및 수두-대상포진 바이러스로부터 선택되는 방법.
49. 일반식 I, II, III, IV 또는 V의 화합물 및 적어도 하나의 부가적 치료제를 포함하는 조성물.
50. 일탈적인 세포 증식과 관련된 병태를 치료하기 위한 방법으로서, 이 방법은 일반식 I, II, III, IV 또는 V의 구조를 가지는 화합물 및 적어도 하나의 부가적 치료제를 그러한 병태에 대한 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
51. 세포를 일반식 I, II, III, IV 또는 V의 구조를 가지는 화합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 세포에서의 카제인 키나제 2 활성, Pim 키나제 활성, 또는 Fms-유사 티로신 키나제 3 활성을 조절하기 위한 방법.