MX2012002426A - Quinolinas condensadas como moduladores de proteina cinasa. - Google Patents

Abstract

La invención se refiere en parte a moléculas de la fórmula (I) teniendo ciertas actividades biológicas que incluyen, pero no se limitan a, inhibir la proliferación de célula, modular la actividad de proteína cinasa y modular la actividad de polimerasa. Las moléculas de la invención pueden modular la actividad de proteína cinasa CK2, la actividad de Pim cinasa y/o la actividad de tirosina cinasa de tipo FMS (Fit). La invención también se refiere en parte a métodos para utilizar dichas moléculas (I), en donde los substituyentes son como se define en las reivindicaciones.

Description

QUI NOLI NAS CON DE NSADAS COMO MODU LADORES DE PROTEÍNA C I NASA Referencia cruzada a solicitudes relacionadas Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional de los Estados Unidos No. 61 /237.227 presentada el 26 de agosto de 2009 y titulada "NUEVOS MODULADORES DE PROTEÍNA CI NASA" y la Solicitud Provisional de los Estados Unidos No. 61 /289.31 7 presentada el 22 de diciembre de 2009 y titulada "NUEVOS MODU LADORES DE PROTEÍNA CI NASA", cuyo contenido se incorpora a la presente a modo de referencia en su totalidad a todos los efectos.

Campo de la i nvención La invención se refiere en parte a moléculas que tienen ciertas actividades biológicas que incluyen, a modo no limitante, inhibir la proliferación celular, modular la actividad de la serina-treonina proteína cinasa y modular la actividad de tirosina cinasa. Las moléculas de la invención pueden modular la actividad de la caseína cinasa (CK) (por ejemplo, la actividad de CK2) y/o la actividad de la Pim cinasa (por ejemplo, la actividad de PI M-1 ) y/o la actividad de la tirosina cinasa similar a Fms (FIt) (por ejemplo, la actividad de Flt-3). Estos compuestos son útiles en el tratamiento de varios trastornos fisiológicos debido a su actividad como inhibidores de cinasa. La invención también se refiere en parte a métodos para usar dichas moléculas y composiciones que las contienen.

Antecedentes de la invención Las proteínas cinasas PI M, que incluyen las estrechamente relacionadas PI M-1 , -2 y -3, se han implicado en diversos procesos biológicos tales como supervivencia, proliferación y diferenciación celular. La PI M-1 participa en varias vías de señalización que son altamente relevantes para la tumorigénesis [descrito en Bachmann y Moroy, I nternat. J. Biochem. Cell Biol.. 37, 726-730 (2005)]. Muchas de ellas participan en el avance del ciclo celular y la apoptosis. Se ha mostrado que la PI M-1 actúa como un factor anti-apoptótico a través de la inactivación del factor pro-apoptótico BAD (promotor de la muerte asociado con Bcl2, un iniciador de apoptosis). Este hallazgo sugirió un rol directo de PI M-1 para prevenir la muerte celular, dado que la inactivación de BAD puede mejorar la actividad de Bcl-2 y de ese modo promover la supervivencia celular [Aho et al. , FEBS Letters, 571 , 43-49 (2004)]. Se ha reconocido también que la PI M-1 es un regulador positivo del avance del ciclo celular. La PI M-1 se une y fosforila a Cdc25A, lo que conduce a un aumento en su actividad de fosfatasa y promoción de la transición G 1 /S [descrito en Losman et al. , JBC. 278, 4800-4805 (1999)]. Además, se encontró que el inhibidor de ciclina cinasa p21 Waf, que inhibe el avance de G 1 /S, es inactivado por PI M-1 [Wang et al. , Biochim. Biophvs. Acta. 1593, 45-55 (2002)]. Además, por medio de la fosforilación, PI M-1 inactiva C-TAKI y activa Cdc25C, lo que resulta en una aceleración de la transición G2/M [Bachman et al. , JBC, 279, 48319-48 (2004)].

Se cree que PIM-1 es un elemento esencial en la proliferación hematopoyética. La PIM-1 activa de cinasa se requiere para la señal de proliferación STAT3 mediada por gpl30 [Hirano et al., Oncogene 19,2548-2556, (2000)]. La PIM-1 se sobreexpresa o incluso muta en un número de tumores y diferentes tipos de líneas celulares de tumor y conduce a la inestabilidad genómica. Fedorov, et al. concluyeron que un compuesto de Fase III en desarrollo para tratar la leucemia, LY333'531, es un inhibidor de PIM-1 selectivo. O. Fedorov, et al., PNAS 104(51), 20523-28 (Dic. 2007). Se han publicado pruebas para mostrar que PIM-1 participa en tumores humanos que incluyen cáncer de próstata, cáncer oral y linfoma de Burkitt (Gaidano y Dalla Faver, 1993). Todos estos hallazgos apuntan a un papel importante de la PIM-1 en la iniciación y avance de cánceres humanos, que incluyen varios tumores y cánceres hematopoyéticos. Por lo tanto, los inhibidores de molécula pequeña de la actividad de PIM-1 son una estrategia terapéutica prometedora.

Adicionalmente, PIM-2 y PIM-3 tienen funciones superpuestas con PIM-1 y la inhibición de más de una isoforma puede proporcionar beneficios terapéuticos adicionales. Sin embargo, es preferible algunas veces para los inhibidores de PIM tener poco o ningún impacto in vivo a través de su inhibición de varias otras cinasas, dado que es probable que dichos efectos causen efectos secundarios o resultados impredecibles. Ver, por ejemplo, O. Fedorov, et al., PNAS 104(51), 20523-28 (Dic. 2007), que describe los efectos que los inhibidores de cinasa no específicos pueden producir. Por consiguiente, en algunas modalidades, la invención proporciona compuestos que son inhibidores selectivos de al menos una de PIM-1, PIM-2 y PIM-3, o alguna combinación de estas, y que tienen al mismo tiempo sustancialmente menos actividad en ciertas otras cinasas humanas, como se describe adicionalmente en la presente, si bien los compuestos de la Fórmula I son típicamente activos en CK2, así como en una o más proteínas Pim.

La implicación de un papel para la PI M-3 en cáncer fue sugerida primero mediante experimentos de perfiles transcripcionales que muestran que la trascripción génica de PIM3 se regulaba hacia arriba en la transformación maligna inducida por EWS/ETS de las células NI H 3T3. Estos resultados se extendieron para mostrar que PI M-3 se expresa selectivamente en carcinomas hepatocelulares y pancreáticos humanos y de ratones pero no en tejidos de hígado o pancreáticos normales. Además, el mRNA y la proteína de PI M-3 se expresan constitutivamente en múltiples l íneas celulares de cáncer pancreático y hepatocelular humano.

El enlace entre la sobreexpresión de PI M-3 y un papel funcional en la promoción de la tumorigénesis provino de los estudios de RNAi en líneas celulares de cáncer pancreático y hepatocelular que sobreexpresa PIM-3. En estos estudios la ablación de la proteína PI M-3 endógena promovió la apoptosis de estas células. El mecanismo molecular por el cual la PIM-3 suprime la apoptosis se conduce en parte a través de la modulación de la fosforilación de la proteína pro-apoptótica BAD. De manera similar a PI M-1 y 2, que fosforilan l proteína BAD, el silenciamiento de la proteína PI M-3 mediante siRNA resulta en una reducción de la fosforilación de BAD en Serll2. Por lo tanto, de manera similar a PIM- 1 y 2, PIM-3 actúa como un supresor de la apoptosis en cánceres de origen endodérmico, por ejemplo cánceres pancreáticos y de hígado. Además, dado que las terapias convencionales en cáncer pancreático tienen un resultado clínico pobre, PI -3 podría representar un nuevo objetivo molecular importante para el control exitoso de esta enfermedad incurable.

En la Reunión Anual de AACR de 2008, SuperGen anunció que ha identificado un inhibidor de cinasa PIM principal, SGI-1776, que causa la regresión del tumor en modelos de xenoinjerto de leucemia mielógena aguda (AML) (Resumen No. 4974). En una presentación oral titulada "A potent small molecule PI M kinase inhibitor with activity in cell lines from hematological and solid malignancies", el Dr. Steven Warner detalló cómo los científicos usaron la tecnolog ía CLI MB(TM) de SuperGen para construir un modelo que permitiera la creación de inhibidores de cinasa PI M de molécula pequeña. SGI-1776 se identificó como un inhibidor potente y selectivo de las cinasas PI M, induciendo la apoptosis y la detención del ciclo celular, causando de ese modo una reducción en los niveles de fosfo-BAD y la mejora de la inhibición de mTOR in vitro. Más particularmente, SGI-1776 indujo una significativa regresión del tumor en modelos de xenoinjerto MV-4-1 1 (AML) y MOLM-1 3 (AML). Esto demuestra que los inhibidores de cinasas PI M pueden usarse para tratar leucemias.

Fedorov, et al. , en PNAS vol. 104(51 ), 20523-28 mostró que un inhibidor selectivo de la PI M-1 cinasa (Ly5333'531 ) suprimió el crecimiento celular e indujo la muerte celular en células leucémicas de pacientes con AML. Se ha mostrado que PI M-3 se expresa en células de cáncer pancreático, mientras que no se expresa en células de páncreas normales, demostrando que debería ser un buen objetivo para el cáncer pancreático. Li, et al., Cáncer Res. 66(13), 6741-47 (2006). Los inhibidores de PIM cinasas que son útiles para tratar ciertos tipos de cánceres se describen en el documento PCT/US2008/012829.

La proteína cinasa CK2 (anteriormente denominada Caseína cinasa II, indicada en la presente como "C 2") es una proteina serina/treonina cinasa constante y altamente conservada. La holoenzima se encuentra típicamente en complejos tetraméricos que consisten en dos subunidades catalíticas (alfa y/o alfa') y dos subunidades reguladoras (beta). CK2 tiene distintos objetivos fisiológicos y participa en una serie compleja de funciones celulares que incluyen el mantenimiento de la viabilidad celular. El nivel de CK2 en células normales se regula fuertemente y se ha considerado durante un largo tiempo que juega un papel en el crecimiento y la proliferación celular. Los inhibidores de CK2 que se describen como útiles para tratar ciertos tipos de cánceres se describen en los documentos PCT/US2007/077464, PCT/US2008/074820, PCT/US2009/35609.

La prevalencia y la importancia de CK2 sugiere que es una enzima antigua en la escala evolutiva, al igual que un análisis evolutivo de sus secuencia; su longevidad puede explicar por qué se ha vuelto importante en tantos procesos bioquímicos y por qué la C 2 de huéspedes ha sido incluso cooptada por patógenos infecciosos (por ejemplo virus, protozoarios) como parte integral de sus ciclos bioquímicos de supervivencia y ciclo de vida. Estas mismas características explican por qué se cree que los inhibidores de CK2 son útiles en una variedad de tratamientos médicos como se describe en la presente. Dado que es central para varios procesos biológicos, como se resume en Guerra y Issinger, Curr. Med. Chem. , 2008, 15: 1870-1886, los inhibidores de CK2, incluyendo los compuestos descritos en la presente, deberían ser útiles en el tratamiento de una variedad de enfermedades y trastornos.

Las células cancerosas muestran una elevación de CK2 y la evidencia reciente sugiere que CK2 ejerce supresión potente de apoptosis en células protegiendo proteínas reguladoras a partir de la degradación mediada por caspasa. La función anti-apoptótica de CK2 puede contribuir a su capacidad para participar en la transformación y tumorigénesis. En particular, se ha mostrado que CK2 está asociada con leucemia mielógena aguda y crónica, linfoma y mieloma múltiple. Además, la actividad de CK2 mejorada fue observada en tumores sólidos del colon, recto y mama, carcinomas de células escamosas del pulmón y de la cabeza y cuello (SCCHN), adenocarcinomas del pulmón, colon, recto, riñon, mama y próstata. Se informa que la inhibición de CK2 por parte de una molécula pequeña induce la apoptosis de células de cáncer pancreático y células de carcinoma hepatocelular (lineas celulares de HegG2, Hep3, HeLa); y los inhibidores de CK2 sensibilizan dramáticamente los tumores RMS (rabdomiosarcoma) hacia la apoptosis inducida por TRAIL. Por lo tanto un inhibidor de CK2 solo, o en combinación con TRAI L o un ligando para el receptor TRAI L sería útil para tratar el RMS, el sarcoma de tejido blando más común en los niños.

Además, se encontró que la CK2 elevada se correlaciona altamente con la ag resividad de las neoplasias, y el tratamiento con u n i nhibidor de CK2 de la invención debería por lo tanto reducir la tendencia de que las lesiones benig nas avancen hacia las malignas, o de que las malignas produzcan metástasis.

A diferencia de otras cinasas y vías de señalización, donde las mutaciones se asocian con frecuencia con cambios estructurales que causan la pérdida del control reg ulador, se cree q ue el nivel de actividad de C K2 aumentado está causado generalmente por la regulación hacia arriba o la sobreexpresión de la proteína activa antes que por los cambios que afectan los n iveles de activación . Guerra e Issinger sostienen que esto puede deberse a la regulación med iante agregación , dado que los niveles de actividad no se correlacionan bien con los niveles de mRNA. Se ha mostrado la actividad excesiva de CK2 en muchos cánceres, incluyendo tumores SCCHN , tumores de pu lmón, tumores de mama y otros. Id .

Se mostró que la actividad elevada de CK2 en carcinomas colorrectales se correlaciona con la malign idad aumentada . Se ha informado que la expresión y la actividad aberrante de CK2 promueve el aumento de los niveles nucleares de NF-kappaB en célu las de cáncer de mama. La actividad de CK2 está aumentada marcadamente en pacientes con AML y CM L durante la crisis de blastos, indicando que un inhibidor de CK2 debería ser particu larmente efectivo en estas cond iciones. Se ha mostrado que la supervivencia de las células de m ieloma múltiple depende de la alta actividad de CK2, y los in hi bidores de CK2 fueron citotóxicos para las células MM. De forma similar, un inhibidor de CK2 inhibió el crecimiento de las células de linfoma p1 90 de murino. Se ha informado que su interacción con Bcr/Abl juega un papel importante en la proliferación de células que expresan Bcr/Abl, indicando que los inhibidores de CK2 pueden ser útiles en el tratam iento de leucemias positivas Bcr/Abl. Se ha mostrado que los inhibidores de CK2 inhiben el avance de papilomas de piel, xenoinjertos de cáncer de próstata y mama en ratones, y que prolongan la supervivencia de ratones transgénicos que expresan promotores de próstata. Id.

El papel de CK2 en varios procesos de enfermedades no cancerosas ha sido descrito recientemente. Ver Guerra y Issinger, Curr. Med. C em . , 2008, 1 5: 1870-1 886. La evidencia en aumento indica que CK2 participa en enfermedades críticas del sistema nervioso central, incluyendo, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y trastornos neurodegenerativos raros tales como demencia de Guam-Parkinson , síndrome de eliminación del cromosoma 18, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Kuf o enfermedad de Pick. Se sugiere que la fosforilación mediada por CK2 selectiva de las proteínas tau puede participar en la degeneración progresiva del Alzheimer. Además, estudios recientes sugieren que CK2 juega un papel en el trastorno de la memoria y la isquemia cerebral , siendo el último efecto aparentemente mediado por el efecto regulador de CK2 en las vías de supervivencia de PI3 .

También se ha mostrado que la CK2 participa en la modulación de trastornos inflamatorios, por ejemplo, dolor inflamatorio agudo o crónico, glomerulonefritis y enfermedades autoinmunes, incluyendo, por ejemplo, esclerosis múltiple (MS), lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide y artritis juvenil. Regula positivamente la función del canal receptor 5-HT3 de serotonina, activa la hemo oxigenasa tipo 2 y mejora la actividad de la sintasa de óxido n ítrico neuronal. Se informó que un inhibidor de CK2 selectivo reduce fuertemente la respuesta al dolor de los ratones cuando se administra al tejido de la médula espinal antes ¡de la prueba de dolor. Fosforila la fosfolipasa A2 tipo HA secretora a partir del fluido sinovial de pacientes RA, y modula la secreción de DEK (una proteína de unión de DNA nuclear) que es una molécula proinflamatoria que se encuentra en el fluido sinovial de pacientes con artritis juvenil. Por lo tanto se espera que la inhibición de CK2 controle el avance de patolog ías inflamatorias tales como aquellas que se describen en la presente, y se ha mostrado que los inhibidores de la presente tratan el dolor efectivamente en modelos animales.

También se mostrado que la proteína cinasa CK2 juega un papel en los trastornos del sistema vascular, tales como, por ejemplo, ateroesclerosis, esfuerzo cortante laminar e hipoxia. También se ha mostrado que CK2 juega un papel en los trastornos del músculo esquelético y del tejido óseo, tal como hipertrofia de cardiomiocito, señalamiento defectuoso de insulina y mineralizacion de tejido óseo. En un estudio, los inhibidores de CK2 fueron efectivos para ralentizar la angiogénesis inducida por el factor de crecimiento en células cultivadas. Además, en un modelo de retinopatía, un inhibidor de CK2 combinado con octreótido (un análogo de somatostatina) redujo los manojos neovascu lares; por lo tanto los inhibidores de CK2 descritos en la presente serían efectivos en com bi nación con un análogo de somastatina para tratar la reti nopatía.

También se ha mostrado que CK2 fosforila GS K, troponina y la cadena liviana de miosina; por lo tanto es im portante en la fisiolog ía del músculo esquelético y tejido óseo y se vincula con las enfermedades que afectan el tejido muscular.

Las pruebas sug ieren que CK2 partici pa en el desarrollo y la regulación del ciclo de vida de parásitos protozoarios , tales como por ejemplo, Theileria parva, Trypanosoma cruzi, Leishmania donovani, Herpetomonas muscarum muscarum, Plasmodium falciparum, Trypanosoma brucei, Toxoplasma gondii y Schistosoma mansoni. Numerosos estudios han confirmado el papel de C K2 en la regulación de la motilidad celu lar de los parásitos protozoarios, esencial a la invasión de células huésped . Se ha mostrado que la activación de C K2 o la actividad excesiva de CK2 ocurre en huéspedes infectados con Leishmania donovani, Herpetomonas muscarum muscarum, Plasmodium falciparum, Trypanosoma brucei, Toxoplasma gondii y Schistosoma mansoni. De hecho, se ha mostrado que la inhibición de CK2 bloquea la infección por T. cruzi.

También se ha mostrado que CK2 interactúa con y/o fosforila las prote ínas virales asociadas con el virus de inmunodeficiencia humana tipo 1 (H IV- 1 ) , virus del papiloma humano y virus herpes sim ple, además de otros tipos de virus (por ejem plo citomegalovirus humano , virus de la hepatitis C y B, virus de la enfermedad de Borna , adenovirus, coxsackievirus, coronavirus, influenza y virus de la varicela zóster). CK2 fosforila y activa la transcriptasa inversa y las proteasas de HIV-1 in vitro e in vivo, y promueve la patogenicidad de los virus de la inmunodeficiencia de simios-humanos (SH IV), un modelo para el HIV. Los inhibidores de CK2, por lo tanto, son capaces de reducir los efectos patogénicos de un modelo de infección de HIV. CK2 también fosforila numerosas proteínas en virus de herpes simple y otros numerosos virus y algunas pruebas sugieren que los virus han adoptado CK2 como una enzima de fosforilación por sus proteínas de ciclo de vida esenciales. Se espera, por lo tanto, que la inhibición de CK2 impida la infección y el avance de infecciones virales que dependen de la CK2 del huésped para sus propios ciclos de vida.

La CK2 es inusual en la diversidad de procesos biológicos que afecta y difiere de la mayoría de las cinasas de otras formas también: es constitutivamente activa, puede usar ATP o GT y es elevada en la mayoría de los tumores y tejidos de rápida proliferación. También tiene características estructurales inusuales que pueden distinguirla de la mayoría de las cinasas, permitiendo que sus inhibidores sean altamente específicos para la CK2, mientras que muchos inhibidores de cinasa afectan múltiples cinasas, aumentando la probabilidad de los efectos inesperados o la variabilidad entre sujetos individuales. Por todas estas razones, la CK2 es un objetivo particularmente interesante para el desarrollo de fármacos y la invención proporciona inhibidores altamente efectivos de CK2 que son útiles en el tratamiento de una variedad de diferentes enfermedades y trastornos mediados por o asociados con niveles excesivos, aberrantes o indeseados de la actividad de CK2.

Dado que estas proteínas cinasas tienen funciones importantes en las vías bioquímicas asociadas con el cáncer, las respuestas inmunológicas y la inflamación, y también son importantes en la patogenicidad de ciertos microorganismos, los inhibidores de su actividad tienen muchas aplicaciones médicas. La presente invención proporciona nuevos compuestos que inhiben la CK2 o la PIM, o ambas, así como composiciones y métodos para usar estos compuestos. Estos compuestos poseen utilidades terapéuticas que se cree derivan de su actividad como inhibidores de una o más de estas proteínas cinasas.

Descripción de la i nvención La presente invención proporciona en parte compuestos químicos que tienen ciertas actividades biológicas que incluyen, a modo no limitante, inhibir la proliferación celular, inhibir la angiogénesis y modular la actividad de la proteína cinasa. Estas moléculas pueden modular la actividad de la cinasa Pim y también la actividad de la caseína cinasa 2 (CK2) y, en algunos casos, también la tirosina cinasa 3 similar a Fms (Flt) y, por lo tanto, afectan funciones biológicas que incluyen, a modo no limitante, inhibir la transferencia de fosfato gamma desde la ATP a una proteína o sustrato peptídico, inhibir la angiogénesis, inhibir la proliferación celular e inducir la apoptosis celular, por ejemplo. La presente invención también proporciona |en parte métodos para preparar compuestos químicos nuevos y análogos de los mismos y métodos para usar los anteriores. También se proporcionan composiciones que comprenden las moléculas descritas anteriormente en combinación con otros agentes y métodos para usar dichas moléculas en combinación con otros agentes.

En un aspecto, la invención proporciona compuestos que inhiben al menos una cinasa seleccionada de Pim-1, Pim-2, Pim-3, CK2 y Flt.

Los compuestos de la invención incluyen compuestos de la Fórmula I: o una sal, disolvente y/o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Z1, Z2 y Z3 se seleccionan independientemente de S, N, CR1 y O, siempre que no más de uno de Z Z2 y Z3 sea O, y el anillo que contiene Z\ Z2 y Z3 sea aromático; L es un enlazador seleccionado de un enlace, NR2, O, S, CR R4, CR3R4-NR5, CR3R4-0- y CR3R -S; donde cada R1, R2, R3, R4, R5 y R6 es independientemente H, o un miembro sustituido opcionalmente seleccionado del grupo que consiste en grupo alquilo C1-C8, heteroalquilo C2-C8, alquenilo C2-C8, heteroalquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, heteroalquinilo C2-C8, acilo C1- C8, heteroacilo C2-C8, arilo C6-C10, heteroarilo C5-C12, arilalquilo C7-C12 y heteroalquilo C6-C12, o halo, OR, NR2, NROR, NRNR2> SR, SOR, S02R, S02NR2, NRS02R, NRCONR2, NRCSNR2, NRC( = NR)NR2, NRCOOR, NRCOR, CN, COOR, CONR2, OOCR, COR o N02, en donde cada R es independientemente H o alquilo C1-C8, heteroalquilo C2-C8, alquenilo C2-C8, heteroalquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, heteroalquinilo C2-C8, acilo C1-C8, heteroacilo C2-C8, arilo C6-C10, heteroarilo C5-C10, arilalquilo C7-C12 o heteroarilalquilo C6-C12, y en donde dos R en el mismo átomo o en átomos adyacentes pueden enlazarse para formar un anillo de 3-8 miembros que contiene opcionalmente uno o más N, O o S; y cada grupo R, y cada anillo formado enlazando dos grupos R juntos, se sustituye opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de halo, =0, =N-CN, =N-OR', =NR', OR', NR'2) SR', S02R', S02NR'2, NR'S02R\ NR'CONR'2l NR'CSNR'2l NR'C(=NR')NR'2l NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', CONR'2, OOCR', COR' y N02l en donde cada R' es independientemente H, alquilo C1-C6, heteroalquilo C2-C6, acilo C1-C6, heteroacilo C2-C6, arilo C6-C10, heteroarilo C5-C10, arilalquilo C7-12 o heteroarilalquilo C6-12, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente por uno o más grupos seleccionados de halo, alquilo C1-C4, heteroalquilo C1-C4, acilo C1-C6, heteroacilo C1-C6, hidroxi, amino y =0; y en donde dos R' en el mismo átomo o en átomos adyacentes pueden enlazarse para formar un anillo de 3-7 miembros que contiene opcionalmente hasta tres heteroátomos seleccionados de N , O y S ; y R3 y R4, cuando están en el m ismo átomo o en átomos conectados adyacentes, pueden enlazarse opcionalmente para formar un cicloalquilo o heterocicloalq uilo de 3-8 m iembros que se sustituye opcionalmente; W es alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroari lo, cicloalquilo o heterociclilo, cada uno de los cuales puede sustituirse; X es un sustituyente polar; y y m es 0-2.

En algunas modalidades de la Fórmu la I , el compuesto tiene la estructura de la Fórm ula l-A o l-B: o una sal , solvato y/o profármaco farmacéuticamente aceptable del m ismo, en donde Z\ Z2, Z3, L, W, X, R6 y m se defi nen como en la Fórmula I .

En otros aspectos, la invención proporciona composiciones que comprenden estos compuestos y métodos para usar estos compuestos para tratar varias afecciones méd icas , tales como cá ncer, trastornos inmunológicos, infecciones patogénicas , inflamación , dolor, trastornos relacionados con la ang iogénesis y simi lares , como se describe adicionalmente en la presente.

Tam bién se proporcionan en la presente composiciones farmacéuticas que com prenden un com puesto de una de las Fórm ulas descritas en la presente y al menos un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable, o dos o más portadores y/o excipientes farmacéuticamente aceptables. Las com posiciones farmacéuticas de estos compuestos pueden usarse en tratam ientos descritos en la presente.

Los com puestos de la invención se unen a , e interactúan con , cinasas y en un aspecto la invención proporciona un com puesto de la invención u nido con una prote ína cinasa.

En ciertas modalidades, la proteína es una proteína CK2 , tal como una proteína CK2 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ I D NO: 1 , 2 o 3 o una variante sustancialmente idéntica de la misma, por ejemplo. "Sustancialmente idéntico" significa que la secuencia comparte 90% de homolog ía con la secuencia especificada (SEQ I D NO: 1 , 2 o 3) y preferiblemente comparte a l menos 90% de identidad de secuencia con la secuencia especificada.

SEQ I D NO: 1 (N P_001 886; caseína cinasa I I subunidad alfa 1 isoforma a [Homo sapiens]) msgpvpsrar vytdvnthrp reywdyeshv vewgnqddyq Ivrklgrgky sevfeainit nnekvvvk.il kpvkkkk.ikr eik.ilen.lrg gpn.iit.ladi. vkdpvsrtpa lvfehvnntd 121 fkqlyqtltd ydirfymye lkaldychsm gimhrdvkph nvmidhehrk Irl.i.dwglae 181 fyhpgqeynv rvasryfkgp ellvdyqmyd ysldmwslgc rn asmif rke pff ghdnyd 241 q.l vriakvlg tedlydyidk yníeldprfn dilgrhsrkr werfvhsenq hlvspealdf 301 ldkllrydhq srltareame hpyfyt vkd qarmgsssmp ggstpvssan rremsg.issvpt 361 psplgplags pviaaanplg mpvpaaagaq q SEQ I D NO: 2 (NP_808227; caseína cinasa I I subunidad alfa 1 isoforma a [Homo sapiens]) msgpvpsrai: vytdvnthrp rey dyeshv vewgnqddyq lvrklgrgky sevfea.init nnekvvvk.i.l kpvkkkkikr eikilenlrg gpniitladi vkdpvsrtpa lvfehvnntd 121 fkqlyqtltd yd.irfytnye.i Ikaldychsm gimhrdvkph nvridhehrk lrlidwglae 181 fyhpgqeynv rvasryfkgp ellvdyqmyd ysldmwslgc mlasmifrke pffhghdnyd 241 qlvriakv.lg tedlydyidk ynieldprfn dilgrhsrkr erfv'nsenq hlvspealdf 301 Idkllrydhq srltareame hpyfytvvkd qarmgsssrap ggstpvssan mmsgissvpt 361 psplgplags pviaaanplg mpvpaaagaq q SEQ ID NO: 3 (NP_808228; caseína cinasa I I subunidad alfa 1 isoforma b [Homo sapiens]) myeilkaldy chsmgimhrd vkphnvmidh eh.rkirl.idw glaefyhpgq eyovrvasry fkgpellvdy qmydysldrnw slgcmlasmi frkepffhgh dnydqlvria kvlgtedlyd 121 yidkynie.ld pr ndilgrh srkrwer vh senqhlvspe aldfldkllr ydhqsrl a.r 181 eamehpyfyt vvkdqarmgs ssrapggstpv ssanmmsgis svptpsplgp lagspviaaa 241 nplgmpvpaa agaqq En ciertas modalidades la proteína está en una célula o en un sistema sin células. La proteína, el compuesto o la molécula en algunas modalidades está en asociación con una fase sólida. En ciertas modalidades, la interacción entre el compuesto y la proteína se detecta a través de una etiqueta detectable, donde en algunas modalidades la proteína comprende una etiqueta detectable y en ciertas modalidades el compuesto comprende una etiqueta detectable. La interacción entre el compuesto y la proteína algunas veces se detecta sin una etiqueta detectable.

También se proporcionan métodos para modular la actividad de una proteína Pim, proteína CK2, o proteína Flt que comprende poner ¡en contacto un sistema que comprende la proteína con un compuesto descrito en la presente en una cantidad efectiva para modular la actividad de la proteína. En ciertas modalidades, se inhibe la actividad de la proteína, y en algunas modalidades la proteína es una proteína CK2, tal como una proteína CK2 que comprende la secuencia de aminoácidos de SEQ I D NO: 1 , 2 o 3 o una variante sustancialmente idéntica de la misma, por ejemplo. En otras modalidades la proteína es una proteína Pim o una proteína Flt. En ciertas modalidades, el sistema es una célula y en otras modalidades el sistema es un sistema libre de células. La proteína o el compuesto puede estar en asociación con una fase sólida en ciertas modalidades.

También se proporcionan métodos para inhibir la proliferación celular, que comprende poner en contacto células con un compuesto descrito en la presente en una cantidad efectiva para inhibir la proliferación de las células. Algunas veces las células están en una línea celular, tal como una línea celular de cáncer (por ejemplo línea celular de cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer pancreático, cáncer hematopoyético, cáncer colorrectal, cáncer de piel, cáncer de ovario), por ejemplo. En algunas modalidades, la linea celular de' cáncer es una línea celular de cáncer de mama, cáncer de próstata o cáncer pancreático. Las células algunas veces están en un tejido, pueden estar en un sujeto, algunas veces están en un tumor, y algunas veces están en un tumor en un sujeto. En ciertas modalidades, el método comprende adicionalmente inducir la apoptosis celular. Las células algunas veces son de un sujeto que tiene degeneración macular.

También se proporcionan métodos para tratar una afección relacionada con la proliferación aberrante de células, que comprende administrar un compuesto descrito en la presente a un sujeto que lo necesita en u na cantidad efectiva para tratar la afección prol iferativa celular. En ciertas modalidades la afección proliferativa celular es un cáncer asociado con un tumor. El cáncer alg unas veces es de mama, próstata, páncreas , pulmón , colorrectal , de piel o de ovario. En algunas modalidades , la afección proliferativa celular es un cáncer no tumoral, tal como un cáncer hematopoyético, por ejemplo. La afección proliferativa celular es una degeneración macular en algunas modal idades .

Tam bién se proporcionan métodos para tratar un trastorno inmunológico, dolor o un trastorno inflamatorio en un sujeto q ue necesita dicho tratamiento , que com prende: admin istrar al sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente terapéutico útil para tratar d icho trastorno; y adm inistrar al sujeto una molécula que inhi be CK2, Pim o Flt en una cantidad que es efectiva para mejorar un efecto deseado del agente terapéutico. En ciertas modalidades, la molécula que inhibe CK2 , Pim o Flt es un compuesto de la Fórmula I o I I como se describe en la presente, o una sal , solvato y/o profármaco farmacéuticamente aceptable del m ismo. En algunas modalidades, la molécula que inhibe CK2, Pim o Flt es un com puesto específico en una de las listas de com puestos que se proporcionan en la presente, o una sa l, solvato y/o profármaco farmacéuticamente aceptable de uno de estos compuestos. En algunas modal idades, el efecto deseado del agente terapéutico que se mejora mediante la molécula que inhibe CK2, Pim o Flt es una reducción en la proliferación celu lar. En ciertas modalidades, el efecto deseado del agente terapéutico que se mejora mediante la molécula que inhibe CK2 , Pim o Flt es un aumento en la apoptosis en al menos un tipo de célula .

En algunas modalidades , el agente terapéutico y la molécula que inhibe CK2 , Pim o Flt se administra sustancia lmente al mismo tiempo. El agente terapéutico y la molécula que inhi be C K2 , Pim o Flt alg unas veces se usan concurrentemente por el sujeto. El agente terapéutico y la molécula que inhibe CK2, Pim o Flt se combinan en una composición farmacéutica en ciertas modalidades .

Estas y otras modalidades de la invención se describen en la siguiente descripción .

Modos de llevar a cabo la invención Modalidades de los compuestos: Por conveniencia , y sin considerar la nomenclatura estándar, cuando es necesario describir la posición de los grupos en la porción núcleo bicíclica de la Fórmula I , las posiciones de los anillos se identificará n mediante números usando el sig uiente esquema de numeración: En este esquema, las posiciones 1 -4 están en el anillo inferior (fenilo) y las posiciones 5 (nitrógeno) hasta la 8 están en el segundo anillo. Por lo tanto, por ejemplo, la posición del sustituyente polar X en el anillo de fenilo puede describirse como posición 4 si ese grupo se une al carbono insustituido adyacente al carbono de anillo de fenilo unido a N en el segundo anillo. También por conveniencia, el anillo de fenilo se etiqueta como anillo A en esta estructura y a lo largo de la solicitud, mientras que el segundo anillo que contiene N se etiqueta como "B" y puede indicarse como anillo B. El mismo esquema de numeración relativo se usará para otros compuestos que comparten la estructura bicíclica del anillo A y B, mientras que el anillo adicional que contiene Z1 , Z2, y Z3 fusionado a este grupo bicíclico se indicará como el anillo C en la presente.

"Opcionalmente sustituido", tal como se usa en la presente, indica que el grupo o grupos particulares que se describen pueden tener sustituyentes que no son hidrógeno, o el grupo o grupos pueden tener uno o más sustituyentes que no son hidrógeno. Si no especifica de otro modo, el número total de dichos sustituyentes que pueden estar presentes es igual al número de átomos H presentes en la forma insustituida del grupo que se describe. Cuando un sustituyente opcional se une a través de un enlace doble, tal como un oxígeno de carbonilo (=0), el grupo toma dos valencias disponibles, por lo que el número total de sustituyentes que puede incluirse se reduce de acuerdo con el número de valencias disponibles.

"Sustituido", cuando se usa para modificar un grupo o radical especificado, significa que uno o más átomos de hidrógeno del grupo o radical especificado son cada uno independientes entre sí, reemplazados con el mismo o con diferentes sustituyentes.

Los grupos sustituyentes útiles para sustituir átomos de carbono saturados en el grupo o radical especificado incluyen, a modo no limitante, -Ra, halo, -0\ =0, -ORb, -SRb, -S", =S, -N RCRC, =N Rb, =N-ORb, trihalomethyl, -CF3, -CN, -OCN , -SCN, -NO, -N02 l =N2, -N3, -S(0)2Rb, -S(0)2NR , -S(0)20\ -S(0)2ORb, -OS(0)2Rb, -0S(0)20", -OS(0)2ORb, -P(0)(0 )2, -P(0)(ORb)(0"), -P(0)(ORb)(ORb), -C(0)Rb, -C(S)Rb, -C(NRb)Rb, -C(0)0\ -C(0)ORb, -C(S)ORb, -C(0)N RcRc, -C(NR )NRcRc, -OC(0)Rb, -OC(S)Rb, -0C(0)0", -OC(0)OR , -OC(S)OR , -NRbC(0)Rb, -NRbC(S)Rb, -NRbC(0)0\ -NRbC(0)ORb, -NRbC(S)ORb, -NR C(0)NRcRc, -NRbC(NRb)R y NRbC(NRb)NRcRc, donde Ra se selecciona del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, cicioheteroalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo; cada Rb es independientemente hidrógeno o Ra; y cada R° es independientemente Rb o alternativamente, los dos Rc pueden tomarse juntos con el átomo de nitrógeno al cual están unidos para formar un cicioheteroalquilo de 4, 5, 6 o 7 miembros que puede incluir opcionalmente de 1 a 4 del mismo o de diferentes heteroátomos adicionales seleccionados a partir del grupo que consiste en O, N y S. Como ejemplos específicos, se pretende que -NRCRC incluya -NH2, -NH-alquilo, N-pirrolidinilo y N-morfolinilo. Como otro ejemplo específico, se pretende que un alquilo sustituido incluya -alquileno-O-alquilo, -alquileno-heteroarilo, -alquileno-cicloheteroalquilo, -alquileno-C(0)ORb, -alquileno-C(0)NRbRb y -CH2-CH2-C(0)-CH3. El o los grupos sustituyentes, tomados junto con los átomos a los cuales están unidos, pueden formar un anillo cíclico que incluye cicloalquilo y cicloheteroalquilo.

De manera similar, los grupos sustituyentes útiles para sustituir átomos de carbono insaturados en el grupo o radical especificado incluyen, a modo no limitante, -Ra, halo, -O", -ORb, -SRb, -S', -NRCR°, trihalometilo, -CF3, -CN , -OCN, -SCN, -NO, -N02, -N3, -S(0)2Rb, -S(0)20\ -S(0)2ORb, -OS(0)2Rb, -OS(0)20", -OS(0)2ORb, -P(0)(0-)2, -P(0)(ORb)(0 ), -P(0)(ORb)(OR ), -C(0)Rb, -C(S)Rb, -C(N Rb)Rb, -C(0)0-, -C(0)OR , -C(S)ORb, -C(0)NRcRc, -C(NRb)NRcRc, -OC(0)Rb, -OC(S)R , -OC(0)0-, -OC(0)ORb, -OC(S)ORb, -NRbC(0)Rb, -NRbC(S)Rb, -NRbC(0)0\ -NRbC(0)ORb, -N RbC(S)ORb, -N RbC(0)N R°RC, -NR C(NRb)Rb y -NRbC(NRb)NRcRc, donde Ra, Rb y Rc son como se definieron previamente.

Los grupos sustituyentes útiles para sustituir átomos de nitrógeno en los grupos heteroalquilo y cicloheteroalquilo incluyen, a modo no limitante, -Ra, -O", -ORb, -SRb, -S\ -NRCR°, trihalometilo, -CF3 l -CN, -NO, -N02, -S(0)2Rb, -S(0)20-, -S(0)2OR , -OS(0)2R , -0S(0)20-, -0S(O)2ORb, -P(0)(0 )2, -P(0)(0Rb)(0 ), -P(0)(OR )(ORb), -C(0)Rb, -C(S)Rb, -C(NRb)Rb, -C(0)OR , -C(S)ORb, -C(0)NRcRc, -C(NRb)NRcRc, -OC(0)Rb, -OC(S)Rb, -0C(O)ORb, -OC(S)ORb, -NRbC(0)Rb, -NRbC(S)Rb, -NR C(0)0Rb, -N RbC(S)0Rb, ,NR C(0)NRcRc, -NRbC(NR )Rb y -NRbC(NRb)NR°Rc, donde Ra, R y Rc son como se definieron previamente.

Los sustituyentes usados para sustituir un grupo especificado pueden sustituirse adicionalmente, típicamente con uno o más de los mismos o diferentes grupos seleccionados de varios grupos especificados anteriormente.

Los términos "un" y "uno" no denotan una limitación de cantidad, sino que denotan la presencia de al menos uno de los ítems referidos. Los términos "un" y "uno" se usan de forma intercambiable con "uñó o más" o "al menos uno". El término "o" o "y/o" se usa como una palabra función para indicar que dos palabras o expresiones se toman juntas o individualmente. Los términos "que comprende", "que tiene", "que incluye" y "que contiene" deben interpretarse como términos abiertos (es decir, que significan "que incluye, a modo no limitante"). Los puntos finales de todos los rangos dirigidos al mismo componente o propiedad son inclusivos y combinables independientemente.

Las expresiones "compuesto/s de la invención", "estos compuestos", el/los "compuesto(s)" y "el/los compuesto/s" se refieren a los compuestos abarcados por fórmulas estructurales divulgadas en la presente. Por ejemplo, la fórmula (I), (l-A), (l-B), (II), (I l-A), (ll-B), (III), (lll-A), (lll-B), (IV), (IV-A), (IV-B), (V), (V-A), y (V-B) incluye cualquier compuesto específico dentro de estas fórmulas cuya estructura se divulga en la presente. Los compuestos pueden identificarse por su estructura química y/o nombre químico. Cuando la estructura química y el nombre químico entran en conflicto, la estructura química determina la identidad del compuesto.

Los compuestos descritos en la presente pueden contener uno o más centros quirales y/o dobles enlaces y por lo tanto pueden existir como estereoisómeros, tales como isómeros de doble enlace (es decir, isómeros geométricos), enantiómeros o diastereómeros. La invención incluye cada una de las formas estereoisoméricas aisladas, así como mezclas de estereoisómeros en varios grados de pureza quiral, incluyendo mezclas racémicas y mezclas de diastereómeros. Por consiguiente, las estructuras químicas representadas en la presente abarcan todos los enantiómeros y estereoisómeros posibles de los compuestos ilustrados, incluyendo la forma pura estereoisomérica (por ejemplo, geométricamente pura, enantioméricamente pura o diastereoméricamente pura) y mezclas enantioméricas ; y estereoisoméricas. Las mezclas enantioméricas y estereoisoméricas pueden resolverse en sus ena ntiómeros o estereo isóme ros com ponentes usando técnicas de separación o técnicas de síntesis quiral bien conocidas por el experto en la técnica. La invención incluye cada una de las formas estereoisoméricas aisladas, así como mezclas de estereoisómeros en varios grados de pureza quiral, incluyendo mezclas racémicas. También abarca los varios diastereómeros.

Los compuestos también pueden existir en varias formas tautoméricas, y la representación en la presente de u n tautómero es solamente por conveniencia, y también se entiende que abarca otros tautómeros de la forma que se muestra. Por consiguiente, las estructuras químicas representadas en la presente abarcan todas las formas tautoméricas posibles de los compuestos ilustrados. El término "tautómero", tal como se usa en la presente, se refiere a isómeros que se transforman entre sí con gran facilidad de modo que puedan existir juntos en equi librio. Por ejem plo, la cetona y el enol son dos fornias tautoméricas de u n com puesto. En otro ejem plo , un derivado de 1 , 2,4-triazol sustitu ido puede existir en al menos tres formas tautoméricas como se muestra a continuación : T es H o alquilo opcionalmente sustituido, R12 es un arilo opcionalmente sustituido.

Los compuestos de la invención tienen con frecuencia grupos ionizables de modo que sean ca paces de prepararse como sales. En ese caso, cuando se haga referencia al compuesto, se entiende en la técnica que también se puede usar una sal farmacéuticamente aceptable. Estas sales pueden ser sales de adición de ácido que im pl ican ácidos inorgánicos u orgánicos o las sales pueden , en caso de formas acíd icas de los com puestos de la invención, prepararse a partir de bases inorgánicas u orgánicas. Con frecuencia , los compuestos se preparan o se usan como sales farmacéuticamente acepta bles preparadas como productos de adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables. Los ácidos y bases farmacéuticamente aceptables adecuados son bien conocidos en la técnica, tales como ácidos clorh ídricos, sulfúricos , bromh ídricos, acéticos , lácticos, cítricos o tartáricos para formar sales de adición de ácido, e hidróxido de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de amonio, cafeína , varias am inas y sim ilares para formar sales básicas. Los métodos para la preparación de las sales apropiadas están bien establecidos en la técnica . En algunos casos, los compuestos pueden contener un grupo funcional acid ico y uno básico, en cuyo caso pueden tener dos grupos ionizados y aun no tener carga neta. Los métodos estándar para la preparación de sales farmacéuticamente aceptables y sus formulaciones son bien conocidos en la técnica y se divulgan en varias referencias, incluyendo, por ejemplo, "Remingtón: The Science and Practice of Pharmacy", A. Gennaro, ed. , 20a edición, Lippincott, Williams & Wilkins, Filadelfia, PA.

"Solvato", tal como se usa en la presente, significa un compuesto formado por la solvatacion (la combinación de moléculas de disolvente con moléculas o iones del soluto) o un agregado que consiste en un ión de soluto o molécula, es decir, un compuesto de la invención, con una o más moléculas de disolvente. Cuando el agua es el disolvente, el solvato correspondiente es "hidrato". Ejemplos de hidrato incluyen, a modo no limitante, hemihidrato, monohidrato, dihidrato, trihidrato, hexahidrato, etc. Un experto en la técnica debería entender que la sal farmacéuticamente aceptable y/o profármaco del presente compuesto puede existir también en una forma solvatada. El solvato se forma típicamente a través de la hidratación que es parte de la preparación del presente compuesto o a través de la absorción natural de la humedad mediante el compuesto anhidro de la presente invención.

El término "éster" significa cualquier éster de un compuesto presente en el cual cualquiera de las funciones -COOH de la molécula se reemplaza por una función -COOR, en la cual el fragmento R del éster es cualquier grupo que contiene carbono que forma un fragmento de éster estable, que incluye a modo no limitante alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo y derivados sustituidos de los mismos. Los ésteres hidrolizables de los presentes com puestos son los compuestos cuyos carboxilos están presentes en la forma de g rupos éster hidrolizables. Es decir, estos ésteres son farmacéuticamente aceptables y pueden hidrol izarse con el correspondiente ácido carboxilo in vivo. Estos ésteres pueden ser convencionales, incluyendo ésteres de alcanoiloxialqui lo inferior, por ejem plo ésteres de pivaloiloximetilo y 1 -pivaloi loxietilo; ésteres de alcoxicarbonilalq uilo inferior, por ejemplo , ésteres de metoxicarboniloximetilo, 1 -etoxicarboni loxietilo y 1 -isopropilcarboniloxietilo; ésteres de alcoximetilo inferior, por ejemplo, ésteres de metoximeti lo, ésteres de lactonilo, cetoésteres de benzofurano, - cetoésteres de tiobenzofurano; ésteres de alcanoilaminometilo inferior, por ejemplo , ésteres de acetilaminometilo. También se pueden usar otros ésteres , tales como ésteres de bencilo y ésteres de cianometilo. Otros ejemplos de ésteres incluyen : ésteres de (2, 2-dimetil- 1 -oxipropiloxi)meti lo; ésteres de ( 1 RS)- 1 -acetoxietilo, 2-[(2-metilpropiloxi)carbonil]-2-pentenilo, ésteres de metiletoxi)carboni l]- oxijetilo; ésteres de isopropiloxicarboniloxietilo, ésteres de (5-metil-2-oxo- 1 , 3- dioxol-4-il) metilo, 1 -[[(ciclohexiloxi)carbonil]oxi]etil ; ésteres de 3, 3-dimetilo-2-oxobutilo. Es obvio para los expertos en la técnica que los ésteres hidrol izables de los compuestos de la presente invención pueden formarse en los carboxilos libres de dichos compuestos usando métodos convencionales. Ésteres representativos incluyen ésteres de pivaloiloximeti lo, ésteres de isopropiloxicarbon iloxietilo y ésteres de (5-metil-2-oxo-1 , 3-dioxol-4- il)metilo.

El término "profármaco" se refiere a un precursor de un compuesto farmacéuticamente activo en donde el precursor mismo puede o puede no estar farmacéuticamente activo pero, tras la administración se convertirá, ya sea metabólicamente o de otra manéra en el compuesto farmacéuticamente activo o fármaco de interés. Por ejemplo, el profármaco puede ser un éster, éter o una forma de amida de un compuesto farmacéuticamente activo. Se han preparado! y divulgado varios tipos de profármaco para una variedad de productos farmacéuticos. Ver, Por ejemplo, Bundgaard, H. y Moss, J., J. Phaím.

Sci. 78: 122-126 (1989). Por lo tanto, un experto en la técnica sabe cómo preparar estos profármacos con técnicas comúnmente empleadas de síntesis orgánica.

"Grupo protector" se refiere a un agrupamiento de átomos que cuando se unen a un grupo funcional reactivo en una molécula enmascara, reduce o evita la reactividad del grupo funcional. Ejemplos de grupos protectores pueden encontrarse en Green et al., "Protectíve Groups in Organic Chemistry", (Wiley, 2nd ed. 1991) y Harrison eí al., "Compendium of Synthetic Organic Methods", Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996). Los grupos protectores amino representativos incluyen, a modo no limitante, formilo, acetilo, trif luoroacetilo, bencilo, benciloxicarbonilo ("CBZ"), fer-/?utoxicarbonilo ("Boc"), trimetilsililo ("TMS"), 2-trimetilsililo-etanosulfonilo ("SES"), grupos tritilo y trifilo sustituidos, aliloxicarbonilo, 9-fluorenilmetiloxicarbonilo ("FMOC"), j nitro-veratriloxicarbonilo ("NVOC") y similares. Los grupos protectores hidroxi representativos incluyen , a modo no limitante, aquellos donde el grupo hidroxi está acilado o alq uilado tal como bencilo , y éteres de tritilo, así como éteres de alquilo, éteres de tetrahidropiranilo, éteres de trialquilsililo y éteres de alilo.

Tal como se usa en la presente, "farmacéuticamente aceptable" sig nifica adecuado para usar en contacto con los tej idos de humanos y animales sin toxicidad indebida, irritación , respuesta alérgica y similares, acorde con una relación entre beneficio y riesgo razonable y efectivo para su uso pretendido dentro del a lcance de un juicio médico razonable.

" Excipiente" se refiere a un d iluyente, adyuvante, veh ícu lo o portador con el cual se adm inistra un compuesto.

Una "cantidad efectiva" o "cantidad terapéuticamente efectiva" es la cantidad del presente compuesto en el cual se logra un resultado beneficioso cuando el compuesto se admi n istra a un paciente o alternativamente, la cantidad de compuesto q ue posee una actividad deseada in vivo o in vitro. En el caso de los trastornos proliferativos, un resultado cl ínico beneficioso incluye la reducción en la cantidad o gravedad de los síntomas asociados con la enfermedad o trastorno y/o un aumento en la longevidad y/o calidad de vida del paciente en comparación con la ausencia del tratam iento. Por ejem plo, para un sujeto con cáncer, "resultado cl ínico beneficioso" incl uye u na reducción en la masa del tumor, una reducción en la tasa de creci miento del tumor, una reducción en la metástasis, una reducción en la gravedad de los síntomas asociados con el cáncer y/o un aumento en la longevidad del sujeto en comparación con la ausencia del tratamiento. La cantidad precisa del compuesto administrado a un sujeto dependerá del tipo y de la gravedad de la enfermedad o condición y de las características del paciente, tales como salud general, edad, sexo, peso corporal; y tolerancia a las drogas. También dependerá del grado, gravedad y tipo de enfermedad proliferativa. El experto en la técnica será capaz de determinar las dosificaciones apropiadas que dependen de estos y de otros factores.

Como se usan en la presente "alquilo", "alquenilo" y "alquinilo" incluyen radicales de cadena recta, cadena ramificada e hidrocarbílo monovalente cíclicos, y combinaciones de estos, que contienen solamente C y H cuando están insustituidos. Ejemplos incluyen metilo, etilo, isobutilo, ciclohexilo, ciclopentiletilo, 2-propenilo, 3-butinilo y similares. Algunas veces se describe en la presente el número total de átomos de carbono en cada grupo, por ejemplo, cuando el grupo puede contener hasta diez átomos de carbono, puede representarse como 1 -10C o como C 1 -C 10 o C 1 -10. Cuando se permite que los heteroátomos (N , O y S típicamente) reemplacen a los átomos de carbono como en los grupos heteroalquilo, por ejemplo, los números que describen el grupo, si bien se escriben aun como por ejemplo C1 -C6, representan la suma del número de átomos de carbono en el grupo más el número de dichos heteroátomos que se incluyen como reemplazos para los átomos de carbono en la estructura principal del anillo o cadena que se describe. ; Típicamente, los sustituyentes alquilo, alquenilo y alquinilo de la invención contienen 1 -10C (alquilo) o 2-10C (alquenilo o alquinilo).

Preferiblemente contienen 1-8C (alquilo) o 2-8C (alquenilo o alquinilo). Algunas veces contienen 1-4C (alquilo) o 2-4C (alquenilo o alquinilo). Un grupo simple puede incluir más de un tipo de enlace múltiple, o más de un enlace múltiple; dichos grupos están incluidos dentro de la definición del término "alquenilo" cuando contienen al menos un doble enlace carbono-carbono, y se incluyen dentro del término "alquinilo" cuando contienen al menos un triple enlace carbono-carbono.

Los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo con frecuencia se sustituyen opcionalmente a tal punto que dicha sustitución tiene sentido químicamente. Los sustituyentes típicos incluyen, a modo no limitante, halo, =0, =N-CN, =N-OR, =NR, OR, NR2, SR, S02R, S02NR2, NRSO¿R, NRCONR2, NRCSNR2, NRC(=NR)NR2, NRCOOR, NRCOR, CN, C=CR, COOR, CONR2, OOCR, COR, y N02, en donde cada R es independientemente H, alquilo C1-C8, heteroalquilo C2-C8, acilo C1-G8, heteroacilo C2-C8, alquenilo C2-C8, heteroalquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, heteroalquinilo C2-C8, arilo C6-C10, o heteroarilo C5-C10, y cada R se sustituye opcionalmente por halo, =0, =N-CN, =N-OR', =NR', 0R\ NR'2, SR', S02R\ S02NR"2, NR'S02R', NR'CONR'2, NR'CSNR'2, NR'C( = NR')NR'2) NR'COOR', NR'COR', CN, C = CR', COOR', CONR'2l OOCR', COR' y N02, en donde cada R' es independientemente H, alquilo C1-C8, heteroalquilo C2-C8, acilo C1-C8, heteroacilo C2-C8, arilo C6-C10 o heteroarilo C5-C10. Los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo también pueden sustituirse por acilo C1-C8, heteroacilo C2-C8, arilo C6-C10 o heteroarilo C5-C10, cada uno de los cuales puede sustituirse por los sustituyentes que sean apropiados para cada grupo particular.

Cuando dos R o R' están presentes en el mismo átomo (por ejemplo NR2), o en átomos adyacentes que están unidos juntos (por ejemplo -NR-C(O)R), los dos grupos R o R pueden tomarse juntos con los átomos a los cuales están conectados para formar un anillo de 5-8 miembros, que puede sustituirse por alquilo C 1 -C4, acilo C 1 -C4, halo, alcoxi G 1 -C4, y similares, y puede contener un heteroátomo adicional seleccionado de N , O y S como un miembro del anillo.

Los sustituyentes "acetileno" son grupos alquinilo 2-10C que se sustituyen opcionalmente, y son de la fórmula -C=C-Ra, en donde Ra es H o alquilo C1 -C8, heteroalquilo C2-C8, alquenilo C2-C8, heteroalquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, heteroalquinilo C2-C8, acilo C 1 -C8, heteroacilo C2-C8, arilo C6-C10, heteroarilo C5-C 10, arilalquilo C7-C12, o heteroarilalquilo C6-C 12, y cada grupo Ra se sustituye opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de halo, =0, =N-CN, =N-OR\ =NR\ OR', NR'2 l SR\ S02R' , S02NR'2, NR'S02R\ NR'CONR'2, NR'CSNR';,, NR'C( = NR,)NR 2, N R'COOR', N R'COR', CN, COOR', CONR'2, OOCR', COR" y N02, en donde cada R' es independientemente H, alquilo C1 -C6, heteroalquilo C2-C6, acilo C 1 -C6, heteroacilo C2-C6, arilo C6-C 10, heteroarilo C5-C 1 0, arilalquilo C7-12 o heteroarilalquilo C6-12, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente por uno o más grupos seleccionados de halo, alquilo C1 -C4, heteroalquilo C 1 -C4, acilo C 1 -C6, heteroacilo C 1 -C6, hidroxi, amiho y =0; y en donde dos R' pueden enlazarse para formar un anillo de 3-7 miembros que contiene opcionalmente hasta tres heteroátomos seleccionados de N, O y S. En algunas modalidades, Ra of -C=C-Ra es H o Me. Cuando dos R o R' están presentes en el mismo átomo (por ejemplo NR2), o en átomos adyacentes que están unidos juntos (por ejemplo -N R-C(O)R) , los dos grupos R o R pueden tomarse juntos con los átomos a los cuales están conectados para formar un anillo de 5-8 miembros, que puede sustituirse por alquilo C1 -C4, acilo C 1 -C4, halo, alcoxi C 1 -C4 y similares, y puede contener un heteroátomo adicional seleccionado de N , O y S como un miembro del anillo.

"Heteroalquilo", "heteroalquenilo" y "heteroalquinilo" y similares se definen de forma similar a los grupos hidrocarbilo correspondientes (alquilo, alquenilo y alquinilo), pero el término "hetero" se refiere a grupos que contienen heteroátomos 1 -3 O, S o N o combinaciones de los mismos dentro del residuo de la estructu ra pri nci pa l ; por lo tanto al menos un átomo de carbono de un grupo alquilo, alquenilo o alquinilo se reemplaza por uno de los heteroátomos especificados para formar un grupo heteroalquilo, heteroalquenilo o heteroalquinilo. Los tamaños típicos para las heteroformas de los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo son generalmente los mismos que para los grupos hidrocarbilo correspondientes, y los sustituyentes que pueden estar presentes en las heteroformas son los mismos que aquellos descritos anteriormente para los grupos hidrocarbilo. Por razones de estabilidad química, se entiende que, salvo especificado de otro modo, dichos grupos no incluyen más de dos heteroátomos contiguos excepto cuando un grupo oxo está presente en N o S como en un grupo nitro o sulfonilo.

Mientras que "alquilo", tal como se usa en la presente, incluye grupos cicloalquilo y cicloalquilalquilo, el término "cicloalquilo" puede usarse en la presente para describir un grupo no aromático carbocíclico que se conecta a través de un átomo de carbono, y "cicloalquilalquilo" puede usarse para describir un grupo no aromático carbocíclico que se conecta a la molécula a través de un enlazador de alquilo. De manera similar, "heterociclilo" puede usarse para describir un grupo cíclico no aromático que contiene al menos un heteroátomo como un miembro del anillo y que se conecta a la molécula a través de un átomo de anillo, que puede ser C o N; y "heterociclilalquilo" puede usarse para describir dicho grupo que se conecta con otra molécula a través de un enlazador. Los tamaños y sustituyentes que son adecuados para los grupos cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo son los mismos que aquellos descritos anteriormente para los grupos alquilo. Tal como se usa en la presente, estos términos también incluyen anillos que contienen un doble enlace o dos, mientras que el anillo no sea. aromático.

Tal como se usa en la presente, "acilo" abarca grupos que comprenden un radical alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo o arilalquilo unido a una de las dos posiciones de valencia de un átomo de carbono de carbonilo, y heteroacilo se refiere a los grupos correspondientes en donde al menos un carbono que no es el carbono de carbonilo ha sido reemplazado por un heteroátomo elegido de N, O y S. Por lo tanto, heteroacilo incluye, por ejemplo, -C(=0)OR y -C(=0)NR2, así como -C(=0)-heteroarilo.

Los grupos acilo y heteroacilo se unen a cualquier grupo o molécula a los cuales se unen a través de la valencia abierta del átomo de carbono de carbonilo. Típicamente, ellos son grupos acilo C1 -C8, que incluyen formilo, acetilo, pivaloilo y benzoílo, y grupos heteroacilo C2-C8, que incluyen metoxiacetilo, etoxicarbonilo y 4-piridinoílo. Los grupos hidrocarbilo, grupos arilo y heteroformas de dichos grupos que comprenden un grupo acilo o heteroacilo pueden sustituirse por los sustituyentes descritos en la presente como sustituyentes generalmente adecuados para cada uno de los componentes correspondientes del grupo acilo o heteroacilo.

Fragmento "aromático" o fragmento "arilo" se refiere a Un fragmento monocíclico o bicíclico fusionado que tiene las características conocidas de aromaticidad; ejemplos incluyen fenilo y naftilo. De manera similar, "heteroaromático" y "heteroarilo" se refieren a dichos sistemas de anillos monocíclicos o bicíclicos fusionados que contienen como miembros de anillos uno o más heteroátomos seleccionados de O, S y N. La inclusión de un heteroátomo permite la aromaticidad en anillos de 5 miembros, así como anillos de 6 , miembros. Los sistemas heteroaromáticos típicos incluyen grupos aromáticos C5-C6 monocíclicos tales como piridilo, pirimidilo, pirazinilo, tienilo, furaniío, pirrolilo, pirazolilo, tiazolilo, oxazolilo e imidazolilo y los fragmentos bicíclicos fusionados formados fusionando uno de estos grupos monocíclicos con un anillo de fenilo o con cualquiera de los grupos monocíclicos heteroaromáticos para formar un grupo bicíclico C8-C10 tal como ¡ndolilo, benzimidazolilo, indazolilo, benzotriazolilo, isoquinolilo, quinolilo, benzotiazolilo, benzofuranilo, pirazolopiridilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinnolinilo y similares. Cualquier sistema monocíclico o bicícl ico de anillo fusionado que tiene las características de aromaticidad en términos de distribución de electrones a lo largo del sistema de anillo está incluido en esta definición. También incluye grupos bicíclicos donde al menos el anillo que está directamente unido al fragmento de la molécula tiene las características de aromaticidad. Típicamente, los sistemas de anillo contienen 5-12 átomos de miembros de anillo. Preferiblemente los heteroarilos monocíclicos contienen 5-6 miembros de anillo, y los heteroarilos bicíclicos contienen 8-10 miembros de anillo.

Los fragmentos arilo y heteroarilo pueden sustituirse por una variedad de sustituyentes, incluyendo alquilo C1 -C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, arilo C5-C 12, acilo C 1 -C8 y heteroformas de estos, cada uno de los cuales puede sustituirse adicionalmente; otros sustituyentes para los fragmentos arilo y heteroarilo incluyen halo, OR, NR2, SR, S02R, S02NR2, N RS02R, NRCONR2, NRCSNR2, NRC(=NR)NR2, NRCOOR, NRCOR, CN , C=CR, COOR, CONR2, OOCR, COR, y N02, en donde cada R es independientemente H, alquilo C 1 -C8, heteroalquilo C2-C8, alquenilo C2-C8, heteroalquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, heteroalquinilo C2-C8, arilo C6-C 10, heteroarilo C5-C1 0, arilalquilo C7-C12 o heteroarilalquilo C6-C1 2, y cada R se sustituye opcionalmente como se describió anteriormente para los grupos alquilo. Cuando dos R o R' están presentes en el mismo átomo (por ejemplo NR2), o en átomos adyacentes que están unidos juntos (por ejemplo -NR-C(O)R), los dos grupos R o R; pueden tomarse juntos con los átomos a los cuales están conectados para formar un anillo de 5-8 miembros, que puede sustituirse por alquilo C1-C4, acilo C1-C4, halo, alcoxi C1-C4 y similares, y puede contener un heteroátomo adicional seleccionado de N, O y S como un miembro del anillo.

Los grupos sustituyentes en un grupo arilo o heteroarilo pueden obviamente sustituirse por los grupos descritos en la presente como adecuados para cada tipo de dichos sustituyentes o para cada componente de| sustituyente. Por lo tanto, por ejemplo, un sustituyente arilalquilo puede sustituirse en la porción arilo con sustituyentes descritos en la presente como típicos para los grupos arilo, y puede sustituirse adicionalmente en la porción alquilo con sustituyentes descritos en la presente como típicos o adecuados para los grupos alquilo.

De manera similar, "arilalquilo" y "heteroarilalquilo" se refieren a sistemas de anillos aromáticos y heteroaromáticos que se unen a su punto de unión a través de un grupo de unión tal como un alquileno, incluyendo enlazadores sustituidos o insustituidos, saturados o insaturados, cíclicos o acíclicos. Típicamente el enlazador es alquilo C1-C8 o una forma hetero del mismo. Estos enlazadores también pueden incluir un grupo carbonilo, por lo tanto haciéndolos capaces de proporcionar sustituyentes como un fragmento acilo o heteroacilo. Un anillo arilo o heteroarilo en un grupo arilalquilo o heteroarilalquilo puede sustituirse por los mismos sustituyentes descritos anteriormente para los grupos arilo. Preferiblemente, un grupo arilalquilo incluye un anillo fenilo opcionalmente sustituido por los grupos definidos anteriormente para los grupos arilo y un alquileno C1-C4 que está insustituido o está sustituido por uno o dos grupos alquilo C1 -C4 o grupos heteroalquilo, donde los grupos alquilo o heteroalquilo pueden opcionalmente ciclizarse para formar un anillo tal como ciclopropano, dioxolano u oxaciclopentano. De manera similar, un grupo heteroarilalquilo preferiblemente incluye un grupo heteroarilo monocíclico C5-C6 que se sustituye opcionalmente por los grupos descritos anteriormente como sustituyentes típicos en grupos arilo y un alquileno C1 -C4 que está insustituido o está sustituido por uno o dos grupos alquilo C 1 -C4 o grupos heteroalquilo, o incluye un anillo fenílo opcionalmente sustituido o heteroarilo monocíclico C5-C6 y un heteroalquileno C1 -C4 que está insustituido o está sustituido por uno o dos grupos alquilo C1 -C4 o heteroalquilo, donde los grupos alquilo o heteroalquilo pueden ciclizarse opcionalmente para formar un anillo tal como ciclopropano, dioxolano u oxaciclopentano.

Cuando un grupo arilalquilo o heteroarilalquilo se describe como opcionalmente sustituido, los sustituyentes pueden estar en la porción alquilo o heteroalquilo o en la porción arilo o heteroarilo del grupo. Los sustituyentes opcionalmente presentes en la porción alquilo o heteroalquilo son los mismos que aquellos descritos anteriormente para los grupos alquilo generalmente; los sustituyentes opcionalmente presentes en la porción arilo o heteroarilo son los mismos que aquellos descritos anteriormente para los grupos arilo generalmente.

Los grupos "arilalquilo" como se usan en la presente son grupos hidrocarbilo si están insustituidos, y se describen por el número total de átomos de carbono en el anillo y alquileno o enlazador similar. Por lo tanto un grupo bencilo es un grupo arilaquilo C7 y un feniletilo es un arilaquilo C8.

"Heteroarilalquilo" como se describió anteriormente se refiere a un fragmento que comprende un grupo arilo que se une a través de un grupo enlazador, y difiere de "arilalquilo" en que al menos un átomo de anillo del fragmento arilo o un átomo en el grupo de enlace es un heteroátomo seleccionado de N, O y S. Los grupos heteroarilalquilo se describen en la presente de acuerdo con el número total de átomos en el anillo y enlazadores combinados, e incluyen grupos arilo enlazados a través de un enlazador de heteroalquilo; los grupos heteroarilo enlazados a través de un enlazador de hidrocarbilo tal como un alquileno; y grupos heteroarilo enlazados a través de un enlazador de heteroalquilo. Por lo tanto, por ejemplo, heteroarilalquilo C7 incluiría piridilmetilo, fenoxi y N-pirrolilmetoxi.

"Alquileno", tal como se usa en la presente, se refiere a un grupo hidrocarbilo divalente; porque es divalente, puede enlazar otros dos grupos juntos. Típicamente se refiere a -(CH2)n- donde n es 1 -8 y preferiblemente n es 1 -4, aunque donde se especifique, un alquileno también puede sustituirse por otros grupos, y puede tener otras longitudes, y las valencias abiertas no necesitan estar en los extremos opuestos de una cadena. Por lo tanto -CH(Me)- y -C(Me)2- también pueden denominarse alquilemos, al igual que un grupo cíclico tal como ciclopropan-1 , 1 -diilo. Cuando un grupo alquileno está sustituido, los sustituyentes incluyen aquellos típicamente presentes en grupos alquilo como se describe en la presente.

En general, cualquier grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, acilo o arilo o arilalquilo o cualquier heteroforma de uno de estos grupos que está contenida en un sustituyente puede sustituirse opcionalmente por sustituyentes adicionales. La naturaleza de estos sustituyentes es similar a aquella descrita con respecto a los sustituyentes principales si los sustituyentes no se describen de otro modo. Por lo tanto, donde una realización de, por ejemplo, R7 es alquilo, este alquilo puede sustituirse opcionalmente por los sustituyentes restantes listados como modalidades para R7 donde esto tiene sentido químico, y donde esto no socava el límite de tamaño proporcionado para el alquilo de por sí; por ejemplo, alquilo sustituido por alquilo o por alquenilo simplemente extendería el límite superior de átomos de carbono para estas modalidades y no se incluye. Sin embargo, alquilo sustituido por arilo, amino, alcoxi, =0 y similares estaría incluido dentro del alcance de la invención, y los átomos de estos grupos sustituyentes no se cuentan en el número usado para describir el grupo alquilo, alquenilo, etc. que se está describiendo. Cuando no se especifica ningún número de sustituyentes, cada grupo alquilo, alquenilo, alquinilo, acilo o arilo puede sustituirse por un número de sustituyentes de acuerdo con sus valencias disponibles; en particular, cualquiera de estos grupos puede sustituirse por átomos de flúor en cualquiera o todas de sus valencias disponibles, por ejemplo.

"Heteroforma", tal como se usa en la presente, se refiere a un derivado de un grupo tal como un alquilo, arilo o acilo, en donde al menos un átomo de carbono del grupo carbocíclico designado ha sido reemplazado por un heteroátomo seleccionado de N , O y S. Por lo tanto las heteroformas de alquilo, alquenilo, alquinilo, acilo, arilo y arilalquilo son heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, heteroacilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, respectivamente. Se entiende que no más ¡ de dos átomos de N , O o S se conectan comúnmente secuencialmente, excepto cuando un grupo oxo se une a N o S para formar un grupo nitro o sulfonilo.

"Halo", tal como se usa en la presente, incluye fluoro, cloro, bromo y yodo.

"Amino", tal como se usa en la presente, se refiere a NH2 l pero cuando un amino se describe como "sustituido" u "opcionalmente sustituido", el término incluye NR'R" en donde cada R' y R" es independientemente H, o es un grupo alquilo, alquenilo, alq ui n i lo , aci lo , arilo o arilalquilo o una heteroforma de uno de estos grupos, y cada uno de los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, acilo, arilo o arilalquilo o heteroformas de uno de estos grupos se sustituye opcionalmente por los sustituyentes descritos en la presente como adecuados para el grupo correspondiente. El término también incluye formas en donde R' y R" se enlazan juntos para formar un anillo de 3-8 miembros que puede ser saturado, insaturado o aromático y que contiene 1 -3 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O y S como miembros de anillo, y que se sustituye opcionalmente por los sustituyentes descritos como adecuados para grupos alquilo, o si NR'R" es un grupo aromático, se sustituye opcionalmente por los sustituyentes descritos como típicos para los grupos heteroarilo.

Tal como se usa en la presente, el término "carbociclo" se refiere a un compuesto cíclico que contiene solamente átomos de carbono en el anillo, mientras que un "heterociclo" se refiere a un compuesto cíclico que comprende un heteroátomo. Las estructuras carbocíclicas y heterocíclicas abarcan compuestos que tienen sistemas de anillos monocíclicos, bicíclicos o múltiples. Tal como se usa en la presente, I estos términos también incluyen anillos que contienen un doble enlacé o dos; en algunas modalidades, el anillo heterocíclico no es aromático.

Tal como se usa en la presente, el término "heteroátomo" !se í refiere a cualquier átomo que no es carbono o hidrógeno, tal como I nitrógeno, oxígeno o azufre.

Ejemplos ilustrativos de heterociclos incluyen, a modo no limitante, tetrahidrofurano, 1 ,3-dioxolano, 2,3-dihidrofurano, pirarlo, tetrahidropirano, benzofurano, isobenzofurano, 1,3-dihidro- ? isobenzofurano, isoxazol, 4,5-dihidroisoxazol, piperidina, pirrolidina, pirrolidin-2-ona, pirrol, piridina, pirimidina, octahidro-pirrolo[3,4 bjpiridina, piperazina, pirazina, morfolina, tiomorfolina, imidazol, imidazolidina 2,4-diona, 1 ,3-dihidrobenzimidazol-2-ona, indol, tiazol, benzotiazol, tiadiazol, tiofeno, tetrahidro tiofeno 1 , 1 -dióxido, diazepina, triazol, guanidina, diazabiciclo[2.2.1]heptano, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano, 2,3,4,4a,9,9a-hexahidro-1 ?-ß-carboliña, oxirano, oxetano, tetrahidropirano, dioxano, lactonas, aziridiha, azetidina, piperidina, lactamas, y también pueden abarcar heteroarilps. Otros ejemplos ilustrativos de heteroarilos incluyen, a modo no limitante, furano, pirrol, piridina, pirimidina, imidazol, benzimidazol y triazol.

Tal como se usa en la presente, la expresión "sustituyente inorgánico" se refiere a sustituyentes que no contienen carbono o contienen carbono unido a elementos que no son hidrógeno (por ejemplo, carbono elemental, monóxido de carbono, dióxido de carbono y carbonato). Ejemplos de sustituyentes inorgánicos incluyen, a modo no limitante, nitro, halógeno, azido, ciano, sulfonilos, sulfinilos, sulfonatos, fosfatos, etc.

La expresión "sustituyente polar", tal como se usa en la presente, se refiere a cualquier sustituyente que tiene un dipolo eléctrico, y opcionalmente un momento de dipolo (por ejemplo un sustituyente pojar asimétrico tiene un momento de dipolo y un sustituyente polar simétrico no tiene un momento de dipolo). Los sustituyentes polares incluyen sustituyentes que aceptan o donan un enlace de hidrógeno, y grupos que llevarían al menos una carga positiva o negativa parcial en solución acuosa a niveles de pH fisiológicos. En ciertas modalidades, un sustituyente polar es uno que puede aceptar o donar electrones en un enlace de hidrógeno no covalente con otro fragmento químico.

En ciertas modalidades, un sustituyente polar se selecciona de un carboxi, un bioisóstero de carboxi u otro fragmento derivado de ácido que existe predominantemente como un anión en un pH de aproximadamente 7 a 8 o mayor. Otros sustituyentes polares incluyen, a modo no limitante, grupos que contienen un OH o NH , un oxígeno de éter, un nitrógeno de amina, un azufre o nitrógeno oxidado, un carbonilo, un nitrilo y un anillo heterocíclico que contiene nitrógeno o que contiene oxígeno ya sea aromático o no aromático. En algunas modalidades, el sustituyente polar (representado por X) es un carboxilato o un bioisóstero de carboxilato.

"Bioisóstero de carboxilato" "o bioisóstero de carboxi", tal como se usa en la presente, se refiere a un fragmento que se espera que se cargue negativamente a un grado sustancial a un pH fisiológico. En ciertas modalidades, el bioisóstero de carboxilato es un fragmento seleccionado del grupo que consiste en: y sales de lo anterior, en donde cada R7 es independientemente H o un miembro opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste en alquilo C^o, alquenilo C2-10, heteroalquilo C2-io, anillo carbocíclico C3.8 y anillo heterocíclico C3.8 opcionalmente fusionado a un anillo carbocíclico o heterocíclico adicional opcionalmente sustituido; o R7 es un alquilo ? -10, alquenilo C2-io, o heteroalquilo C2-io sustituido por un anillo carbocíclico C3-8 o anillo heterocíclico C3.8 opcionalmente sustituido.

En ciertas modalidades, el sustituyente polar se selecciona del grupo que consiste en ácido carboxílico, éster carboxílico, carboxamida, tetrazol, triazol, oxadiazol, oxotiadiazol, tiazol, aminotiazol, hidroxitiazol y carboximetano sulfonamida. En algunas modalidades de los compuestos descritos en la presente, al menos un sustituyente polar presente es un ácido carboxílico o una sal o éster o un bioisostero del mismo. En ciertas modalidades, al menos un sustituyente polar presente es un sustituyente o una sal, éster o bioisostero del mismo que contiene un ácido carboxílico. En las últimas modalidades, el sustituyente polar puede ser un alquilo C 1 -C 1 0 o alquenilo C1 -C 1 0 enlazado a un ácido carboxílico (o sal, éster o bioisostero del mismo), por ejemplo.

La expresión "grupo solubilizante" o "grupo potenciador de la solubilidad", tal como se usa en la presente, se refiere a un fragmento molecular seleccionado por su capacidad para mejorar la solubilidad fisiológica de un compuesto que tiene de otro modo baja solubilidad. Cualquier sustituyente que puede facilitar la disolución de cualquier molécula particular en agua o cualquier medio biológico puede servir como un grupo potenciador de la solubilidad. Ejemplos de grupos solubilizantes son, a modo no limitante: cualquier sustituyente que contiene un grupo susceptible de ser ionizado en agua a un rango de pH de 0 a 14; cualquier grupo ionizable susceptible de formar una sal; o cualquier sustituyente altamente polar, con un alto momento dipolar y capaz de formar una fuerte interacción con moléculas de agua. Ejemplos de grupos solubilizantes son, a modo no limitante: alquilaminas sustituidas, alcoholes de alquilo sustituidos, éteres de alquilo, arilaminas, piridinas, fenoles, ácidos carboxílicos, tetrazolés, sulfonamidas, amidas, sulfanilamidas, ácidos sulfónicos, ácidos sulfínicos, fosfatos, sulfonilureas.

Grupos adecuados para este propósito incluyen, por ejemplo, grupos de la fórmula -A-(CH2)o-4-G, donde A está ausente, O o NR, donde R es H o Me; y G puede ser un grupo carboxi, un bioisóstero carboxi, hidroxi, fosfonato, sulfonato, o un grupo de la fórmula -NRy2 o P(0)(ORy)2, donde cada Ry es independientemente H o un alquilo C 1 -C4 que puede sustituirse por uno o más (típicamente hasta tres) de estos grupos: NH2, OH, NHMe, NMe2, OMe, halo u =0 (oxígeno de carbonilo); y dos Ry en dicho grupo pueden enlazarse para formar un anillo de 5-7 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional (N, O o S) como un miembro del anillo, y opcionalmente sustituido por un alquilo C1 -C4, que puede sustituirse por uno o más (típicamente hasta tres) de estos grupos: NH2, OH, NHMe, NMe2, OMe, halo u =0 (oxígeno de carbonilo).

En un aspecto, la invención proporciona compuestos de la Fórmula I: en donde: Z1 , Z2 y Z3 se seleccionan independientemente de S, N, CR1 y O, siempre que no más de uno de Z1, Z2 y Z3 sea O, y el anillo que contiene Z1, Z2 y Z3 sea aromático; L es un enlazador seleccionado de un enlace, NR2, O, S, CR3R4, CR3R4-NR6, CR3R -0- y CR3R -S¡ donde cada R1, R2, R3, R4, R5 y R6 es independientemente H, o un miembro sustituido opcionalmente seleccionado del grupo que consiste en grupo alquilo C1-C8, heteroalquilo C2-C8, alquenilo C2-C8, heteroalquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, heteroalquinilo C2-C8, acilo G1-C8, heteroacilo C2-C8, arilo C6-C10, heteroarilo C5-C12, arilalquilo 07-C12 y heteroalquilo C6-C12, o halo, OR, NR2, NROR, NRNR2, SR, SOR, S02R, S02NR2, NRS02R, NRCONR2, NRCSNR2, NRC( = NR)NR2, NRCOOR, NRCOR, GN, COOR, CONR2, OOCR, COR o N02, j en donde cada R es independientemente H o alquilo C1-C8, heteroalquilo C2-C8, alquenilo C2-C8, heteroalquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, heteroalquinilo C2-C8, acilo C1-C8, heteroacilo C2-C8, arilo C10, heteroarilo C5-C10, arilalquilo C7-C12 o heteroarilalquilo C6-C12, y en donde dos R en el mismo átomo o en átomos adyacentes pueden enlazarse para formar un anillo de 3-8 miembros que contiene opcionalmente uno o más N, O o S; y cada grupo R, y cada anillo formado enlazando dos grupos R juntos, se sustituye opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de halo, =0, =N-CN, =N-OR', =NR\ OR', NR'2, SR", S02R\ S02NR'2) NR'S02R\ NR'CONR'2l NR'CSNR'2, NR'C(=NR')NR'2, NR'COOR', NR'COR', CN, COOR', CONR'2, OOCR', COR' y N02, en donde cada R' es independientemente H , alquilo C 1 -C6, heteroalquilo C2-C6, acilo C 1 -C6, heteroacilo C2-C6, arilo C6-C10, heteroarilo C5-C 1 0, arilalquilo C7-12 o heteroarilalquilo C6-1 2, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente por uno o más grupos seleccionados de halo, alquilo C 1 -C4, heteroalquilo C1 -C4, acilo C 1 -G6, heteroacilo C 1 -C6, hidroxi, amino y =0; y en donde dos R' en el mismo átomo o en átomos adyacentes pueden enlazarse para formar un anillo de 3-7 miembros que contiene opcionalmente hasta tres heteroátomos seleccionados de N , O y S; y R3 y R4, cuando están en el mismo átomo o en átomos conectados adyacentes, pueden enlazarse opcionalmente para formar un cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3-8 miembros que se sustituye opcionalmente; W es alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo, cada uno de los cuales puede sustituirse; X es un sustituyente polar; y m es 0-2; o una sal, solvato y/o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.

En algunas modalidades, el compuesto de la Fórmula I tiene la estructura de la Fórmula l-A o l-B: o una sal, solvato y/o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Z1, Z2, Z3, L, W, X, R6 y m se definen como en la Fórmula I.

En algunas modalidades de las fórmulas I, l-A y l-B, uno de Z1-Z3 es S, y los otros dos son CR1 En ciertas modalidades, Z1 es S y Z2 y Z3 son CR1. En otras modalidades, Z2 es S y Z1 y Z3 son CR1. En otras modalidades, Z3 es S y Z y Z2 son CR1. En algunas de dichas modalidades, al menos un grupo R1 es H; con frecuencia, ambos grupos R1 son H.

En otras modalidades de las fórmulas I, l-A y l-B, uno de Z1-Z3 es S, y al menos uno de los otros dos grupos Z es N. En algunas de dichas modalidades, Z1 es S, Z2 es CR1 y Z3 es N. En otras modalidades, Z3 es S, Z2 es CR1 y Z1 es N. En modalidades adicionales, Z1 es S, Z3 es CR1 y Z2 es N. En otras modalidades adicionales, Z3 es S, Z1 es CR1 y Z2 es N. En modalidades adicionales, Z1 es S y cada Z2 y Z3 es N.

En otras modalidades, Z1 es O, Z2 es CR1 y Z3 es N.

En algunas modalidades, el anillo que contiene Z -Z3 es un anillo de tiofeno, tiazol, isotiazol, oxazol o tiadiazol. Algunas veces, el anillo que contiene Z -Z3 se selecciona del grupo que consiste en.

En algunas modalidades, la invención proporciona un compuesto de la Fórmula II, ll-A o ll-B: (II) (ll-A) (ll-B) o una sal, solvato y/o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1, L, W, X, R6 y m se definen como en la Fórmula I. En otras modalidades, la invención proporciona un compuesto de la fórmula III, Ill-A o lll-B: (III) (III - A ) (???-?) o una sal , solvato y/o profármaco farmacéuticamente aceptable del m ismo, en donde R1 , L, W, X, R6 y m se definen como en la Fórm ula I . En modal idades adicionales, la i nvención proporciona un compuesto de la fórmula IV, IV-A o IV-B: (IV) (IV-A) (IV o una sal, solvato y/o profármaco farmacéuticamente aceptable del m ismo, en donde R1 , L, W, X, R6 y m se definen como en la Fórmula I . En otras modalidades adicionales, la invención proporciona un compuesto de la Fórmula V, V-A or V-B: (V) (V-A) (V-B) o una sal, solvato y/o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 , L, W, X, R6 y m se definen como en la Fórmula I .

Se entiende que los compuestos de la Fórmula I pueden incluir compuestos de la Fórmula l-A y l-B, los compuestos de la Fórmula I I incluyen compuestos de la Fórmula ll-A y l l-B, los compuestos de la Fórmula I I I incluyen los compuestos de la Fórmula l ll-A y l l l-B, los compuestos de la Fórmula IV incluyen compuestos de la Fórmula IV-A y IV-B, y los compuestos de la Fórmula V incluyen compuestos de la Fórmula V-A y V-B.

En algunas modalidades de los compuestos descritos en la presente, L es NH o NMe. En otras modalidades, L puede ser NAc, donde Ac representa un grupo acilo C1 -C1 0, es decir, L es un grupo de la fórmula N-C(=0)-R2, donde Rz es H o un grupo alquilo C1 -C9 opcionalmente sustituido. Estos pueden servir como profármacos para compuestos donde L es N H. En otras modalidades adicionales, L es un enlace; en estas modalidades, W es con frecuencia un arilo o heteroarilo o heterociclilo, que está opcionalmente sustituido.

Nótese que en los compuestos de la Fórmula l-l V, L es un enlazador seleccionado de un enlace, NR2, O, S, CR3R4, CR3R4-NR5, CR3R4-0- y CR3R -S. Donde L es un enlazador de dos átomos, puede unirse al sistema de anillos a través de cualquier extremo, es decir, el átomo de carbono o el heteroátomo de CR3R4-NR5, CR3R4-0- y CR3R4-S puede unirse al anillo, y el otro átomo está unido a L. En algunas modalidades, L es un enlace, o un enlazador de 1 -2 átomos, incluyendo -N(R2)-, -O-, -S-, -CH2- N(R2)-, - N(R5)-CH2-, -0-CH2-, -CH2-0-, -CH2-S-, -S-CH2-, -CMe2 N(R5)-, -CMe2-0-, - N(R5)-CMe2, -0-CMe2-, y similares. En ciertas modalidades, L se selecciona de un enlace, NH, NMe y -CH2-N(R5)- o - N(R5)-CH2-, donde R5 es H o Me.

En algunas modalidades de los compuestos anteriormente descritos, W se selecciona de arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido y heterociclilo opcionalmente sustituido. Por ejemplo, W puede ser un grupo fenilo, piridilo, pirimidinilo o pirazinilo opcionalmente sustituido; o un grupo naftilo, indol; benzofurano, benzopirazol, benzotiazol, quinolina, isoquinolina, quinazolina o quinoxalina. Los sustituyentes adecuados para estos grupos incluyen, a modo no limitante, halo, alquilo C1 -C4, alquenilo o alquinilo C2-C4, CN, OMe, COOMe, COOEt, CONH2, CF3 y similares, y típicamente el grupo arilo está sustituido por hasta 2 de estos grupos; en algunas modalidades, cuando W es arilo o heteroarilo, está insustituido, o está sustituido por 1 o 2 sustituyentes.

En algunas modalidades de los compuestos descritos anteriormente, W es fenilo opcionalmente sustituido, piridilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o alquilo C1-C4 sustituido por al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste en fenilo opcionalmente sustituido, heteroalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, halo, hidroxi y -NR"2, donde cada R" es independientemente H o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido; y dos R" tomados juntos con el N al cual están unidos pueden enlazarse para formar un anillo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido que puede contener otro heteroátomo seleccionado de N, O y S como un miembro del anillo, y puede ser saturado, insaturado o aromático.

En algunos de dichos compuestos, W comprende al menos un grupo de la fórmula -(CH2)P-NR 2, donde p es 1-4, en cada caso R es independientemente H o alquilo opcionalmente sustituido; y dos Rx tomados juntos con el N al cual están unidos pueden enlazarse para formar un anillo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido que puede contener otro heteroátomo seleccionado de N, O y S como un miembro del anillo, y puede ser saturado, insaturado o aromático.

En algunas modalidades, W puede ser arilo (por ejemplo fenilo), heterocíclico (por ejemplo pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina, tiomorfolina), o heteroarilo (por ejemplo, pirrol, piridina, pirazina, pirimidina, furano, tiofeno, tiazol, isotiazol, tiadiazol, oxazol, isoxazol, imidazol, pirazol, triazol, triazina, tetrazol y similares, cada uno de los cuales puede sustituirse. En algunas de dichas modalidades, se selecciona de fenilo, piridinilo, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina y similares.

W puede sustituirse por una variedad de sustituyentes. En ciertas modalidades, W es un anillo de arilo sustituido por un grupo de la fórmula -(CH2) o.4-NRx2, donde cada R puede ser H o alquilo C1 -C4, y puede sustituirse, y donde dos Rx pueden opcionalmente ciclizarse en un anillo. En algunas modalidades, este grupo es de la fórmula -(CH2)0. 4-Az, donde Az representa un grupo azacíclico tal como pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina, tiomorfolina, pirrol y similares. !En algunas modalidades, este grupo es -(CH2) i .3-Az, donde Az es 4-morfolinilo, 1 -piperazinilo, 1 -pirrolidinilo, o 1 -piperidinilo; -CH2-CH2-Az, donde Az es 4-morfolinilo es un ejemplo de sustituyente para W, cuando W está sustituido.

En otras modalidades, W está sustituido por al menos un grupo halo, haloalquilo, ciano, alquino o haloalcoxi. Los sustituyentes alquino adecuados incluyen etinilo y 1 -propinilo, y los sustituyentes halo adecuados incluyen F, Cl y Br. Los sustituyentes específicos algunas veces presentes incluyen trifluorometilo, trifluorometoxi, difluorometoxi, F, Cl, CN y etinilo. En algunas modalidades un sustituyente está presente; en otras modalidades dos sustituyentes están presentes en W cuando W representa fenilo o piridilo.

En ciertas modalidades, W es fenilo ortosustituido, por ejemplo 2-clorofenilo o 2-fluorofenilo.

En algunas modalidades de los compuestos descritos anteriormente, X se selecciona del grupo que consiste en COOR , C(0)NR9-OR9, triazol, tetrazol (preferiblemente enlazado al anillo de fenilo a través del átomo de carbono del anillo de tetrazol), CN , imidazol, carboxilato, un bioisóstero de carboxilato, en donde cada R9 es independientemente H o un miembro opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo y heteroarilalquilo, y dos R9 en los mismos átomos o átomos adyacentes pueden opcionalmente enlazarse para formar un anillo opcionalmente sustituido que también puede contener un heteroátomo adicional seleccionado de N, O y S como un miembro del anillo; R10 es halo, CF3, CN, SR, OR, NR2 o R, donde cada R es independientemente H o alquilo C1 -C6 opcionalmente sustituido, y dos R en los mismos átomos o átomos adyacentes pueden opcionalmente enlazarse para formar un anillo opcionalmente sustituido que también puede contener un heteroátomo adicional seleccionado de N, O y S como un miembro del anillo; y A es N o CR10.

En los compuestos de la Fórmula I, II, III, IV y V, al menos un sustituyente polar X puede estar en cualquier posición en el anillo fenilo (anillo A) y el anillo puede incluir uno, dos, tres o cuatro sustituyentes polares. En los compuestos de la Fórmula l-A, l-B, ll-A, ll-B, Ill-A, lll-B, IV-A, IV-B, V-A y V-B, la molécula contiene al menos un grupo polar, X, en la posición indicada por la estructura, y el anillo puede incluir uno, dos, tres o cuatro sustituyentes polares. En ciertas modalidades, hay un grupo polar, X, y cada R6 es H, o hasta dos R6 son sustituyentes descritos en la presente que no son H, tales como por ejemplo solamente Me, Et, halo (especialmente F o Cl), MeO, CF3, CONH2, o CN. Un grupo polar puede estar en cualquier posición en el anillo de fenilo. En algunas modalidades, el anillo de fenilo se selecciona de las siguientes opciones, que se orientan para coincidir la orientación de la Fórmula I de la presente, e ilustrar la posición del sustituyente polar X: donde X es un sustituyente polar y cada R se selecciona independientemente de sustituyentes R6, como se definió anteriormente con respecto a los compuestos de la Fórmula l-V. En algunas de estas modalidades, cada R6 es H.

En algunas modalidades de los compuestos anteriormente descritos, el sustituyente polar X está ubicado en la posición 4 en el anillo de fenilo. En modalidades alternativas, el sustituyente polar X está ubicado en la posición 3 en el anillo de fenilo. En ciertas modalidades, el sustituyente polar es un ácido carboxílico o un tetrazol, y está en la posición 3 o 4 en el anillo de fenilo.

En algunas modalidades de estos compuestos, el anillo de fenilo (es decir, anillo A) se sustituye por hasta tres sustituyentes adicionales, además del sustituyente polar X. Los sustituyentes adecuados para el fenilo se describen previamente. En algunas modalidades, estos sustituyentes se seleccionan a partir de halo, alquilo C1-C4, haloalquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, amino, alquiltio C1-C4 y CN. En algunas modalidades, solamente hay un sustituyente (es decir, m es 1 ) o no hay sustituyente adicional además del sustituyente polar X, es decir, m es 0.

En algunas modalidades de los compuestos descritos anteriormente, -L-W se selecciona de: 20 25 soliíbilzanta sohibilizante cada R se selecciona independientemente de H, halo, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y haloalquilo C1-C4, y dos grupos R en los m ismos átomos o átomos adyacentes conectados pueden enlazarse opcionalmente para formar un ani llo de 3-8 miembros; cada A es N o CR; y cada grupo solubilizante es un grupo potenciador de la solubilidad.

Utilidades de los compuestos: En otro aspecto, la i nvención proporciona un método para inhibir la prol iferación celular que comprende poner en contacto células con un compuesto que tiene una estructura de las Fórmu las l-V, en una cantidad efectiva para inhibir la proliferación de las células . En ciertas modalidades, estas células son células de una l ínea celu lar de cáncer. En moda lidades particu lares, la l ínea celular de cáncer es una l ínea celular de cáncer de mama , cá ncer de próstata, cáncer pancreático, cáncer de pulmón , cáncer hematopoyético, cáncer colorrectal , cáncer de piel o cáncer de ovario. Con frecuencia , las célu las están en un tumor en un sujeto, y el compuesto reduce la tasa de crecimiento del tumor, o reduce el tamaño del tumor, o reduce la ag resividad del tumor, o reduce la metástasis del tumor. En algunas modal idades , el com puesto induce la apoptosis.

En ciertas modalidades, los métodos incluyen poner en contacto células , especialmente célu las tumorales, con un compuesto que tiene una estructura de las Fórmulas l-V, que induce la apoptosis.

En ciertas modal idades, las célu las son de un ojo de un sujeto que tiene degeneración macular, y el método de tratamiento reduce la gravedad o los síntomas o el avance adicional de la degeneración macular en el sujeto.

En otro aspecto, la invención proporciona un método para tratar una afección relacionada con una proliferación celular aberrante, que comprende administrar un compuesto que tiene una estructura de las Fórmulas l-V a un sujeto que lo necesita, donde el compuesto se administra en una cantidad efectiva para tratar o mejorar la afección proliferativa celular. En ciertas modalidades, la afección proliferativa celular es un cáncer asociado con un tumor. Los cánceres específicos para los cuales los compuestos son útiles incluyen cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer pancreático, cáncer de pulmón, cáncer hematopoyético, cáncer colorrectal, cáncer de piel y cáncer de ovario, colon y recto, hígado, ganglio linfático, colon, próstata, cerebro, cabeza y cuello, piel, riñon, sangre y corazón.

En otras modalidades, la afección proliferativa celular es un cáncer no tumoral. Ejemplos de modalidades incluyen cánceres hematopoyéticos, tales como linfoma y leucemia.

En otras modalidades, la afección proliferativa celular es degeneración macular.

En otro aspecto, la invención proporciona un método para tratar el dolor o la inflamación en un sujeto, que comprende administrar un compuesto de las Fórmulas l-V a un sujeto que lo necesita en una cantidad efectiva para tratar o reducir el dolor o la inflamación.

En otro aspecto, la invención proporciona un método para inhibir la angiogénesis en un sujeto, que comprende administrar un compuesto de las Fórmulas l-V a un sujeto que lo necesita en una cantidad efectiva para inhibir la angiogénesis.

I El término "tratar" y la expresión "que trata" como se usan en la presente se refieren a mejorar, aliviar, disminuir y eliminar síntomas de una enfermedad o afección. Una molécula o compuesto candidato descrito en la presente puede estar en una cantidad terapéuticamente efectiva en una formulación o medicamento, que es una cantidad que puede conducir a un efecto biológico, tal como apoptosis de ciertas células (por ejemplo células de cáncer), reducción de la proliferación de ciertas células, o conducir a mejorar, aliviar, disminuir o eliminar síntomas de una enfermedad o afección, por ejemplo. Los términos también pueden referirse a reducir o detener una tasa de proliferación celular (por ejemplo ralentizar o detener el crecimiento del tumor) o reducir el número de células de cáncer en proliferación (por ejemplo, eliminar una parte o la totalidad de un tumor).

Estos términos también se aplican para reducir un titulo de un microorganismo en un sistema (es decir, célula, tejido o sujeto) infectado con un microorganismo, reducir la tasa de propagación microbiana, reducir el número de síntomas o un efecto de un síntoma asociado con la infección microbiana, y/o eliminar cantidades detectables del microbio del sistema. Ejemplos de microorganismos incluyen, a modo no limitante, virus, bacterias y hongos. Por lo tanto la invención proporciona métodos para tratar trastornos de protozoarios tales como parasitosis protozoaria, que incluye infección por protozoarios parasitarios responsables de trastornos neurológ icos tales como esquizofrenia , paranoia y encefal itis en pacientes inmunocomprometidos, así como la enfermedad de Chagas. También proporciona métodos para tratar varias enfermedades virales, que incluyen el virus de inmunodeficiencia humana tipo 1 (H IV- 1 ) , los virus del papiloma humano (VPH), virus del herpes simple (HSV) , virus de Epstein-Barr (EBV) , citomegalovirus humano, virus de la hepatitis C y B , virus de la influenza , virus de la enfermedad de Borna, adenovirus, coxsackievirus, coronavirus y virus de la varicela zóster.

Los métodos para tratar estos trastornos com prenden adm inistrar a un sujeto que lo necesita una cantidad efectiva de un compuesto inhibidor de una de las fórmulas descritas en la presente.

Tal como se usa en la presente, el térm ino "apoptosis" se refiere a una autodestrucción celular intrínseca o programa suicida . En respuesta a un estímulo de disparo, las células sufren una cascada de eventos q ue incluyen reducción , ampollam iento de mem branas celulares y condensación cromática y fragmentación . Estos eventos culm inan en la conversión celular a grupos de partículas unidas a la membrana (cuerpos apoptóticos) que luego son envueltos por los macrófagos.

La invención en parte proporciona com posiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto dentro del alcance de la invención como se describe en la presente, y métodos para usar los com puestos descritos en la presente. Por ejemplo, la i nvención en parte proporciona métodos para identificar una molécula cand idata que interactúa con una prote ína CK2 , Pim o Flt, q ue com prende poner en contacto una composición que contiene una proteína CK2, Pim o Flt y una molécula descrita en la presente con una molécula candidata y determinar si la cantidad de la molécula descrita en la presente que interactúa con la proteína está modulada, por la cual una molécula candidata que modula la cantidad de la molécula descrita en la presente que interactúa con la proteína se identifica como una molécula candidata que interactúa con la proteína.

También se proporcionan métodos para modular una actividad de proteína cinasa. Las proteínas cinasas catalizan la transferencia de un fosfato gamma de adenosina trifosfato a un aminoácido de serina o treonina (serina/treonina proteína cinasa) , tirosina aminoácido (tirosina proteína cinasa), tirosina, serina o treonina (proteína cinasa de especificidad dual) o histidina aminoácido (histidina proteína cinasa) en un péptido o sustrato proteico. Por lo tanto, se incluyen en la presente métodos que comprenden poner en contacto un sistema que comprende una proteína cinasa con un compuesto descrito en la presente en una cantidad efectiva para modular (por ejemplo inhibir) la actividad de la proteína cinasa. En algunas modalidades, la actividad de la proteína cinasa es la actividad catalítica de la proteína (por ejemplo, catalizar la transferencia de un fosfato gamma de adenosina trifosfato a un péptido o sustrato proteico). En ciertas modalidades, se proporcionan métodos para identificar una molécula candidata que interactúa con una proteína cinasa, que comprende: poner en contacto una composición que contiene una proteína cinasa y un compuesto descrito en la presente con una molécula candidata bajo condiciones en las cuales el compuesto y la proteína cinasa interactúan, y determinar si la cantidad del compuesto que interactúa con la proteína cinasa está modulada con relación a una interacción testigo entre el compuesto y la proteína cinasa sin la molécula candidata, por la cual una molécula candidata que modula la cantidad del compuesto que interactúa con la proteína cinasa relativa a la interacción testigo se identifica como una molécula candidata que interactúa con la proteína cinasa. Los sistemas en dichas modalidades pueden ser un sistema libre de células o un sistema que comprende células (por ejemplo, in vitro). La proteína cinasa, el compuesto o la molécula en algunas modalidades está en asociación con una fase sólida. En ciertas modalidades, la interacción entre el compuesto y la proteína cinasa se detecta a través de una etiqueta detectable, donde en algunas modalidades la proteína cinasa comprende una etiqueta detectable y en ciertas modalidades el compuesto comprende una etiqueta detectable. La interacción entre el compuesto y la proteína cinasa algunas veces se detecta sin una etiqueta detectable.

También se proporcionan composiciones de material que comprende una proteína cinasa y un compuesto descrito en la presente. En algunas modalidades, la proteína cinasa en la composición es una serina treonina proteína cinasa o una tirosina proteína cinasa. En algunas modalidades, la proteína cinasa es un fragmento de proteína cinasa que tiene una actividad de unión de compuesto. En algunas modalidades, la proteína cinasa en la composición es o contiene una subunidad (por ejemplo, subunidad catalítica, dominio SH2, dominio SH3) de la proteína cinasa subfamilia CK2, Pim (por ejemplo PIM1 , PIM2, PIM3) o proteína cinasa subfamilia FIt (por ejemplo, FLT1, FLT3, FLT4). En ciertas modalidades la composición está libre de células y algunas veces la proteína cinasa es una proteína recombinante.

La proteína cinasa puede ser de cualquier fuente, tal como células de un mamífero, simio o humano, por ejemplo. Ejemplos de serina-treonina proteína cinasas que pueden inhibirse, o que pueden potencialmente inhibirse por compuestos divulgados en la presente incluyen sin limitación versiones humanas de CK2, CK2a2, cinasas subfamilia Pim (por ejemplo, PIM1, PIM2, PIM3), CDK1/ciclinaB, c-RAF, Mer, MELK, HIPK3, HIPK2 y ZIPK. Una serina treonina proteína cinasa algunas veces es un miembro de una subfamilia que contiene uno o más de los siguientes aminoácidos en posiciones que corresponden a aquellas listadas en CK2 humana: leucina en la posición 45, metionina en la posición 163 e isoleucina en la posición 174. Ejemplos de dichas proteínas cinasas incluyen sin limitación versiones humanas de CK2, STK10, HIPK2, HIPK3, DAPK3, DYK2 y PIM-1. Ejemplos de tirosina proteína cinasas que pueden inhibirse o que pueden potencialmente inhibirse por los compuestos divulgados en la presente incluyen sin limitación versiones humanas de miembros de la subfamilia FIt (por ejemplo, FLT1, FLT2, FLT3, FLT3 (D835Y), FLT4). Un ejemplo de proteína cinasa de especificidad dual que puede inhibirse o que potencialmente puede inhibirse por los compuestos divulgados en la presente incluye sin limitación DYRK2. Las secuencias de nucleótidos y aminoácidos para las proteínas cinasas y reactivos se encuentran disponibles para el público (por ejemplo URL de la red informática mundial ncbi. nlm. nih .gov/sites/entrez/ y l nvitrogen.com) Por ejemplo, se puede acceder a varias secuencias de nucleótidos usando los siguientes números de acceso: NM_002648.2 y N P_002639. 1 para PI M1 ; NM_006875.2 y NP_006866.2 para PIM2; XM_938171 .2 y XP_943264.2 para PIM3; NM_0041 19.2 y NP_0041 1 0.2 para FLT3; NM_002020.3 y NP_00201 1 .2 para FLT4; y NM_00201 9.3 y NP_00201 0.2 para FLT1 .

La invención también proporciona en parte métodos para tratar una afección relacionada con la proliferación celular aberrante. Por ejemplo, se proporcionan métodos para tratar una afección proliferativa celular en un sujeto, que comprende administrar un compuesto descrito en la presente a un sujeto que lo necesita en una cantidad efectiva para tratar la afección proliferativa celular. El sujeto puede ser un animal de investigación (por ejemplo roedor, perro, gato, mono) , que opcionalmente contiene un tumor tal como un tumor de xenoinjerto (por ejemplo tumor humano), por ejemplo, o puede ser un humano. Una afección proliferativa celular algunas veces es un cáncer de tumor o que no es de tumor, que incluye a modo no limitante cánceres del colon-recto, mama, pulmón, hígado, páncreas, ganglio linfático, colon, próstata, cerebro, cabeza y cuello, piel, hígado, riñon, sangre y corazón (por ejemplo leucemia, linfoma, carcinoma).

También se proporcionan métodos para tratar una afección relacionada con la inflamación o dolor. Por ejemplo, se proporcionan métodos para tratar el dolor en un sujeto, que comprenden administrar un compuesto descrito en la presente a un sujeto que lo necesita en una cantidad efectiva para tratar el dolor. También se proporcionan métodos para tratar la inflamación en un sujeto, que comprenden administrar un compuesto descrito en la presente a un sujeto que lo necesita en una cantidad efectiva para tratar la inflamación. El sujeto puede ser un animal de investigación (por ejemplo roedor, perro, gato, mono), por ejemplo, o puede ser un humano. Las afecciones asociadas con la inflamación y el dolor incluyen sin limitación reflujo gastroesofágico, pirosis, acné, alergias y sensibilidades, enfermedad de Alzheimer, asma, ateroesclerosis, bronquitis, carditis, enfermedad celíaca, dolor crónico, enfermedad de Crohn, cirrosis, colitis, demencia, dermatitis, diabetes, ojo seco, edema, enfisema, eczema, fibromialgia, gastroenteritis, gingivitis, enfermedad cardíaca, hepatitis, alta presión arterial, resistencia a la insulina, cistitis intersticial, dolor en las articulaciones/artritis/ artritis reumatoide, síndrome metabólico (síndrome X), miositis, nefritis, obesidad, osteopenia, glomerulonefritis (GN), enfermedad quística juvenil del riñon y nefronoptisis tipo I (NPHP), osteoporosis, enfermedad de Parkinson, demencia de Guam-Parkinson, parálisis supranuclear, enfermedad de Kuf y enfermedad de Pick, así como trastorno de la memoria, isquemia cerebral y esquizofrenia, enfermedad periodontal, poliarteritis, policondritis, psoriasis, esclerodermia, sinusitis, síndrome de Sjógren, colon espástico, candidiasis sistémica, tendonitis, infecciones del tracto urinario, vaginitis, cáncer inflamatorio (por ejemplo, cáncer de mama inflamatorio) y similares. Los métodos para determinar los efectos de los compuestos de la presente en el dolor o la inflamación son conocidos. Por ejemplo, los comportamientos de dolor estimulados con formalina en animales de investigación pueden monitorearse luego de la administración de un compuesto descrito en la presente para evaluar el tratamiento del dolor (por ejemplo Li et al., Pain 1 15(1-2): 182-90 (2005)).) También, la modulación de moléculas proinflamatorias (por ejemplo, I L-8, GRO-alfa, MCP-1 , TNFalfa y ¡NOS) puede monitorearse luego de la administración de un compuesto descrito en la presente para evaluar el tratamiento de la inflamación (por ejemplo, Parhar et al., Int J Colorectal Dis. 22(6): 601 -9 (2006)), por ejemplo. Por lo tanto, se proporcionan métodos para determinar si un compuesto de la presente reduce la inflamación o el dolor, que comprende poner en contacto un sistema con un compuesto descrito en la presente en una cantidad efectiva para l a mod ul ación (por ejem plo in h ibir) la actividad de una señal de dolor o señal de inflamación. También se proporcionan métodos para identificar un compuesto que reduce la inflamación o el dolor que comprenden: poner en contacto un sistema con un compuesto de una de las fórmulas descritas en la presente; y detectar una señal de dolor o señal de inflamación , por la cual un compuesto que modula la señal de dolor con relación a una molécula testigo se identifica como un compuesto que reduce la inflamación del dolor. Ejemplos no limitativos de señales de dolor son comportamientos de dolor estimulados con formalina y ejemplos de señales de inflamación incluyen sin limitación un nivel de una molécula proinflamatoria. La invención por lo tanto en parte se relaciona con métodos para modular la angiogénesis en un sujeto, y métodos para tratar una afección asociada con la angiogénesis aberrante en un sujeto, retinopatía diabética proliferativa.

También se ha mostrado que CK2 juega un papel en ia patogénesis de la ateroesclerosis y puede prevenir la aterogénesis manteniendo un flujo de esfuerzo cortante laminar. CK2 juega un papel en la vascularización, y se ha mostrado que media la activación inducida por hipoxia de histona deacetilasas (HDAC). CK2 también participa en enfermedades relacionadas con el músculo esquelético y tejido óseo, que incluye, por ejemplo, hipertrofia de cardiomiocito, insuficiencia cardíaca, señalamiento defectuoso de insulina y resistencia a la insulina, hipofosfatemia y mineralización inadecuada de la matriz ósea.

Por lo tanto en un aspecto, la invención proporciona métodos para tratar estas afecciones, que comprenden administrar a un sujeto que necesita dicho tratamiento una cantidad efectiva de un inhibidor de CK2, tal como un compuesto de una de las fórmulas divulgadas en la presente.

También se proporcionan métodos para tratar una afección de angiogénesis que comprende administrar un compuesto descrito en la presente a un sujeto que lo necesita en una cantidad efectiva para tratar la afección de angiogénesis. Las afecciones de angiogénesis incluyen sin limitación cánceres de tumores sólidos, enfermedad varicosa y similares.

También se proporcionan métodos para tratar una afección asociada con una respuesta inmune en un sujeto, que comprenden administrar un compuesto descrito en la presente a un sujeto que lo necesita, en una cantidad efectiva para tratar la afección. Las afecciones caracterizadas por una respuesta inmune aberrante incluyen sin limitación rechazo al transplante de órganos, asma, enfermedades autoinmunes, incluyendo artritis reumatoide, esclerosis múltiple, miastenia grave, lupus eritematoso sistémico, esclerodermia, polimiositis, enfermedad de tejido conjuntivo mixto (MCTD), enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa. En ciertas modalidades, una respuesta autoinmune puede modularse administrando un compuesto de la presente en combinación con una molécula que modula (por ejemplo inhibe) la actividad biológica de un miembro de vía mTOR o un miembro de una vía relacionada (por ejemplo mTOR, PI3 cinasa, AKT). En ciertas modalidades la molécula que modula la actividad biológica de un miembro de vía mTOR o un miembro de una vía relacionada es rapamicina. En ciertas modalidades, se proporciona en la presente una composición que comprende un compuesto descrito en la presente en combinación con una molécula que modula la actividad biológica de un miembro de vía mTOR o miembro de una vía relacionada, tal como rapamicina, por ejemplo.

En algunas modalidades de la presente invención, el compuesto es un compuesto de la Fórmula I a V descrito en una de las listas de compuestos proporcionados en la presente, o una sal, solvato y/o profármaco farmacéuticamente aceptable de uno de estos compuestos.

Composiciones y vías de administración: En otro aspecto, la invención proporciona composiciones farmacéuticas (es decir, formulaciones). Las composiciones farmacéuticas pueden comprender un compuesto de cualquiera de las Fórmulas l-V como se describe en la presente, mezcladas con al menos un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable. Con frecuencia, la composición comprende al menos dos excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables.

Cualquier formulación adecuada de un compuesto descrito anteriormente puede prepararse para la administración. Puede usarse cualquier vía de administración, incluyendo pero no limitándose a la vía oral, parenteral, intravenosa, intramuscular, transdérmica, tópica y subcutánea. Dependiendo del sujeto a tratarse, el modo de administración y el tipo de tratamiento deseado - por ejemplo prevención, profilaxis, terapia; los compuestos se formulan en vías consona ntes con estos pará metros . La preparación de formu lacio nes adecuadas para cada vía de administración son conocidas en la técnica. Se puede encontrar un resumen de dichos métodos y técnicas de formulación en Remington's Pharmaceutical Sciences, última edición, Mack Publishing Co. , Easton, PA, la cual se incorpora a la presente a modo de referencia. La formulación de cada sustancia o de la combinación de dos sustancias incluirá generalmente un diluyente, así como, en algunos casos, adyuvantes, soluciones amortiguadoras, conservantes y similares. Las sustancias a ser administradas pueden administrarse también en composiciones liposomales o como microemulsiones.

Para la inyección, las formulaciones pueden prepararse en formas convencionales como soluciones líquidas o suspensiones o como formas sólidas adecuadas para la solución o suspensión en líquido antes de la inyección o como emulsiones. Los excipientes adecuados incluyen, por ejemplo, agua, solución salina, dextrosa, glicerol y similares. Dichas composiciones también pueden contener cantidades de sustancias auxiliares no tóxicas tales como agentes humectantes o emulsionantes, agentes amortiguadores de pH y similares, tales como por ejemplo acetato de sodio, monolaureato de sorbitán, etc.

También se han diseñado varios sistemas de liberación sostenida para los fármacos, y se pueden aplicar a los compuestos de la invención. Ver, por ejemplo, la Patente de los Estados Unidos No. 5.624.677, los métodos de la cual se incorporan en la presente a modo de referencia.

La administración sistémica también puede incluir métodos relativamente no invasivos tales como el uso de supositorios, parches transdérmicos, administración transmucosa y administración intranasal. La administración oral también es adecuada para los compuestos de la invención. Las formas adecuadas incluyen jarabes, cápsulas, comprimidos, según como se entiende en la técnica.

Para la administración a sujetos animales o humanos, la dosificación apropiada del compuesto descrito anteriormente es con frecuencia de 0,01 a 1 5 mg/kg, y a veces de 0, 1 a 1 0 mg/kg. Los niveles de dosificación son dependientes de la naturaleza de la afección, eficacia del fármaco, la afección del paciente, el juicio del especialista y la frecuencia y modo de administración; sin embargo, la optimización de dichos parámetros está dentro del nivel normal de la técnica.

Combinaciones terapéuticas: La invención proporciona métodos para tratar afecciones tales como cáncer e inflamación adm inistrá ndole a un sujeto que necesita dicho tratam iento una cantidad terapéuticamente efectiva que se une a ciertos segmentos de DNA y adm inistrar al mismo sujeto un modulador de PARP o CK2 en una cantidad que es efectiva para mejorar la actividad del agente terapéutico. Un modulador de PARP o CK2 es un agente que inhibe o mejora una actividad biológ ica de una proteína PARP o una proteína CK2, y. generalmente se i nd ica de aqu í en adelante como "mod ulador" . El agente terapéutico y el mod ulador pueden administrarse juntos, como composiciones farmacéuticas separadas o mezcladas en una única composición farmacéutica. El agente terapéutico y el modulador tam bién pueden administrarse separadamente, incluyendo en diferentes tiempos y con diferentes frecuencias, siempre que el modulador se admin istre en un tiempo que aumente la potencia del agente terapéutico. El modulador puede admin istrarse por cualquier vía conocida , tal como de forma oral , intravenosa, intramuscular, nasal y sim ilares; y el agente terapéutico también puede adm inistrarse med iante cualquier vía convencional. En muchas modalidades , al menos uno y opcionalmente tanto el modulador como el agente terapéutico pueden adm inistrarse de forma oral .

En algunas modal idades, el modulador y el agente terapéutico se administran al mismo tiempo, en dosificaciones separadas o mezcladas en una dosificación única. Donde la frecuencia de adm inistración de los dos materiales puede ajustarse para coincidir, el modu lador y el agente terapéutico se combinan preferiblemente en u na composición farmacéutica ún ica, por lo que el paciente tratado recibirá una dosificación oral única o una ún ica inyección, por ejem plo.

La cantidad de cada uno de estos materiales para administrarse variará con la vía de admin istración , la afección del sujeto, otros tratamientos q ue se adm inistran al sujeto y otros parámetros. Los agentes terapéuticos de la i nvención pueden, obviamente, ocasionar múltiples efectos deseados; y la cantidad de modulador a usarse en combinación el agente terapéutico debería ser una ca ntidad que aumenta uno o más de estos efectos deseados. El modulador se administrará en una cantidad q ue es efectiva para mejorar un efecto deseado del agente terapéutico . Una cantidad es "efectiva para mej ora r un efecto deseado del agente terapéutico" , tal como se usa en la presente, si aumenta en al menos 25% al menos u no de los efectos deseados del agente terapéutico solo. Preferiblemente , es una cantidad que aumenta un efecto deseado del agente terapéutico en al menos 50% o en al menos 100% (es decir, duplica la actividad efectiva del agente terapéutico). En algunas modal idades, es una cantidad que aumenta u n efecto deseado del agente terapéutico en al menos 200%.

La cantidad de un modulador q ue aumenta un efecto deseado de un agente terapéutico puede determ inarse usando métodos in vitro, tales como ensayos de proliferación cel ular. Los agentes terapéuticos de la invención son útiles para contrarrestar los trastornos h iperproliferativos tales como cáncer, por lo tanto reducen la proliferación celular. Por lo tanto, por ejemplo, una cantidad adecuada de u n modulador podría ser la cantidad q ue se necesita para mejorar un efecto antiproliferativo de un agente tera péutico en al menos 25% como se determina en un ensayo de proliferación celu lar.

El modulador que se usa - en la presente invención mejora al menos un efecto deseado producido por el agente terapéutico con el que se usa , por lo tanto las combinaciones de la invención proporcionan un efecto sinerg ístico, no solamente un efecto aditivo . Los mismos moduladores son algunas veces úti les para tratar los mismos tipos de afecciones, y por lo tanto pueden tener algún efecto directo en dichos ensayos. En ese caso, la "cantidad efectiva para aumentar un efecto deseado" debe ser una mejora sinerg ística de la actividad del agente terapéutico que es atribuible a la mejora mediante el modulador de un efecto del agente terapéutico, más que un simple efecto aditivo que se esperaría con la administración separada de los dos materiales. Én muchos casos, el modulador puede usarse en una cantidad (concentración) q ue no se esperaría que tuviera efecto a parente alguno en el sujeto tratado o el ensayo in vitro, por lo tanto, el efecto aumentado logrado con la com binación se atribuye di recta mente a un efecto sinerg ístico.

Los compuestos de la invención pueden usarse solos o en combinación con otro agente terapéutico. La invención proporciona métodos para tratar afecciones tales como cáncer, inflamación y trastornos inmunes adm inistrando a un sujeto que necesita dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente terapéutico útil para tratar dicho trastorno y administrando al m ismo sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un modulador de la presente invención. El agente terapéutico y el modulador pueden administrarse juntos, como composiciones farmacéuticas separadas o mezcladas en una única composición farmacéutica. El agente terapéutico y el modulador también pueden administrarse de forma separada, incluyendo en tiempos diferentes y con diferentes frecuencias. El modulador puede administrarse por cualquier vía conocida, tal como de forma oral, intravenosa, intramuscular, nasal y similares; y el agente terapéutico también puede administrarse mediante cualquier vía convencional. En muchas modalidades, al menos uno y opcionalmente tanto el modulador como el agente terapéutico pueden administrarse de forma oral.

En ciertas modalidades, un "modulador", tal como se describe anteriormente, puede usarse en combinación con un agente terapéutico que puede actuar uniendo regiones de DNA que pueden formar ciertas estructuras cuádruples. En dichas modalidades, los agentes terapéuticos tienen una actividad anticáncer propia, pero su actividad se mejora cuando se usan en combinación con un modulador. Este efecto sinergístico permite que el agente terapéutico se administre en una dosificación menor mientras que logra niveles equivalentes o mayores de al menos un efecto deseado.

Para la administración a sujetos animales o humanos, la dosificación apropiada de un modulador, tal como un compuesto de la Fórmula I, II, III, IV o V como se describe en la presente, está típicamente entre aproximadamente 0,01 a 15 mg/kg, y aproximadamente 0, 1 a 10 mg/kg . Los niveles de dosificación son dependientes de la naturaleza de la afección, eficacia del fármaco, la afección del paciente, el juicio del especialista y la frecuencia y modo de administración; sin embargo, la optimización de dichos parámetros está dentro del nivel normal de la técnica.

Un modulador puede ser activo de forma separada para tratar un cáncer. Para las terapias de combinación descritas anteriormente, cuando se usan en combinación con un agente terapéutico, la dosificación de un modulador será con frecuencia de dos veces a diez veces inferior a la dosificación requerida cuando el modulador se solo para tratar la misma afección o sujeto. La determinación de cantidad adecuada del modulador para usar en combinación con un agente terapéutico se determina fácilmente por métodos conocidos en la técnica.

Los compuestos y composiciones de la invención pueden usarse en combinación con agentes anticáncer u otros, tales como agentes paliativos, que se administran típicamente a un paciente que se está tratando de cáncer. Dichos "agentes anticáncer" incluyen, por ejemplo, agentes quimioterapéuticos clásicos, así como agentes terapéuticos dirigidos moleculares, agentes de terapia biológica y agentes radioterapéuticos.

Cuando un compuesto o composición de la invención se usa en combinación con un agente anticáncer u otro agente terapéutico, la presente invención proporciona, por ejemplo, un tratamiento simultáneo, escalonado o alternativo. Por lo tanto, el compuesto de la invención puede administrarse al mismo tiempo que un agente anticáncer o terapéutico adicional, en la misma composición farmacéutica; el compuesto de la invención puede administrarse al mismo tiempo que el otro agente, en composiciones farmacéuticas separadas; el compuesto de la invención puede administrarse antes que el otro agente, o el otro agente puede administrarse antes que el compuesto de la invención, por ejemplo, con una diferencia de tiempo de segundos, minutos, horas, días o semanas.

En los ejemplos de un tratamiento escalonado, puede administrarse un desarrollo de terapia con el compuesto de la invención, seguido por el desarrollo de una terapia con otro agente terapéutico, o puede usarse el orden inverso de tratamiento, y se puede usar más de una serie de tratamientos con cada componente. En ciertos ejemplos de la presente invención, un componente, por ejemplo, el compuesto de la invención o el otro agente terapéutico, se administra a un mamífero mientras que el otro componente, o sus productos derivados, permanece en el torrente sanguíneo del mam ífero. Por ejemplo, un compuesto para las fórmulas (l)-(V) puede administrarse mientras que el otro agente o sus productos derivados permanecen en el torrente sanguíneo, o el otro agente terapéutico puede administrarse mientras que el compuesto de las fórmulas (l)-(V) o sus derivados permanecen en el torrente sanguíneo. En otros ejemplos, el segundo componente se administra luego de que todos, o la mayoría del primer componente o sus derivados, han dejado el torrente sanguíneo del mam ífero.

El compuesto de la invención y el agente terapéutico adicional puede adm inistrarse en la m isma forma de dosificación , por ejemplo que ambos se administren como soluciones i ntravenosas , o que se administren en diferentes formas de dosificación , por ejemplo, un compuesto puede ad ministrarse de forma tópica y el otro de forma oral . Un experto en la técnica seria capaz de discernir cuáles com binaciones de agentes serían úti les basándose en las características particulares de los fármacos y el cáncer im plicado.

Los agentes terapéuticos adicionales útiles para la terapia en combi nación con los com puestos de la i nvención incluyen los sig uientes tipos de agentes e inhibidores : Los agentes anticáncer útiles en combinación con |os compuestos de la presente invención pueden incluir agentes seleccionados de cualquiera de las clases conocidas por los expertos en la técn ica , incluyendo pero no limitándose a agentes antimicrotúbulos tales como diterpenoides y alcaloides de la vinca ; complejos de coordinación de platino; agentes alq uilantes ta les como mostazas de nitrógeno, oxazafosforinas , alquilsulfonatos, nitrosoureas, y triazenps; agentes antibióticos tales como antraciclinas, actinomicinas y bleomicinas; inhibidores de topoisomerasa I I tales como epipodofilotoxinas; antimetabolitos tales como análogos de purina y pirim idina y compuestos anti-folato; inh ibidores de topoisomerasa I tales como camptotecinas ; hormonas y análogos hormona les; inhibidores de las vías de transd ucción de señales; i nhibidores de ang iogénesis de tirosina ci nasa no receptora; agentes inmunoterapéuticos; agentes pro-apoptóticos; e inhibidores de señalamiento del ciclo celular; otros agentes.

Los agentes antimicrotúbulos o antimitóticos son agentes específicos de fase que están típicamente activos contra los microtúbulos de las células tumorales durante M o la fase de mitosis. del ciclo celular. Ejemplos de agentes antimicrotúbulos incluyen, a modo no limitante, diterpenoides y alcaloides de la vinca.

Los diterpenoides, que derivan de fuentes naturales, son agentes anticáncer específicos de fase que se cree que operan en las fases G2/M del ciclo celular. Se cree que los diterpenoides estabilizan la subunidad de p-tubulina de los microtúbulos, uniéndose con esta proteína. Parece que entonces el desmontaje de la proteína se inhibe deteniéndose la mitosis y luego ocurriendo la muerte celular.

Ejemplos de diterpenoides incluyen, a modo no limitante, taxanos tales como paclitaxel, docetaxel, larotaxel, ortataxel y tesetaxel. Paclitaxel es un producto de diterpeno natural aislado del árbol de tejo del Pacífico Taxus brevifolia y está disponible en el mercado como una solución inyectable TAXOL®. Docetaxel es un derivado semisintético de paclitaxel q. v. , preparado usando un precursor natural, 10-deacetil-baccatina III, extraída de la hoja del árbol de tejo europeo. Docetaxel está disponible en el mercado como una solución inyectable como TAXOTERE®.

Los alcaloides de la vinca son agentes antineoplásicos específicos derivados de la planta de vincapervinca. Se cree que los alcaloides de la vinca actúan en la fase M (mitosis) del ciclo celular uniéndose específicamente a la tubulina. Por consiguiente, la molécula de tubulina unida es incapaz de polimerizarse en microtú bu los. Se cree que la mitosis se detiene en la metafase con la muerte celular posterior. Ejemplos de alcaloides de la vinca incl uyen, a modo no limitante, vinblastina, vincristina, vindesina y vinorelbina . La vinblastina , vincaleucoblastina sulfato, se encuentra disponible en el mercado como VELBAN® como una solución inyectable. La vincristiha , vincaleucoblastina 22 oxosu lfato, se encuentra disponible en el mercado como ONCOVI N® como una sol ución inyectable. La vinorelbina se encuentra disponible en el mercado como una solución inyectable de vinorelbina tartrato (NAVELBI NE®) , y es un derivado alca loide de : la vinca semisi ntético.

Los complejos de coordi nación de platino son agentes anticáncer específicos que no son de fase, que son interactivos con el DNA. Se cree que los com plejos de plati no entran en las células del tu mor, sufren aguado y forman enlaces cruzados intra e inter-filamentados con el DNA causando efectos biológicos adversos al tu mor. Los com plejos de coordinación basados en platino incluyen , a modo no limitante, cisplatino, carboplatino, nedaplatino, oxaliplatino, satraplatino , y (SP-4-3)-(cis)-am inadicloro-[2-metilpiridina] platino(l l ) . El cisplatino, cis-diaminodicloroplatino se encuentra disponible en el mercado como PLATI NOL® como una solución inyectable. El carboplatino, platino, diamina [ 1 , 1 -ciclobutano-dicarboxi lato(2-)-0, 0'] , se encuentra disponible en el mercado como PARAPLATI N® como una solución inyectable.

Los agentes alquilantes son generalmente agentes específicos que no son de fase y típicamente son fuertes electrófilos. Típicamente, los agentes alquilantes forman enlaces covalentes, por alquilación, al DNA a través de fragmentos nucleofílicos de la molécula de DNA taíes como grupos fosfato, amino, sulfhidrilo, hidroxilo, carboxilo e imidazol. Dicha alquilación altera la función de ácido nucleico conduciendo a la muerte celular. Ejemplos de agentes alquilantes incluyen, a modo no limitante alquilsulfonatos tales como busulfán; derivados de etilenimina y metilmelamina tales como altretamina y tiotepa; mostazas de nitrógeno tales como clorambucil, ciclofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, melfalán, y uramustina; nitrosoureas tales como carmustina, lomustina y estreptozocina; triazenos e imidazotetrazinas tales como dacarbazina, procarbazina, temozolamida y temozolomida. La ciclofosfamida, 2-[bis(2-cloroetil)-amino]tetrahidro-2H-1 ,3,2-oxazafosforina 2-óxido monohidrato, se encuentra disponible en el mercado como una solución inyectable o comprimidos como CYTOXAN®. El melfalán, 4-[bis(2-cloroetil)amino]-L-fenilalanina, se encuentra disponible en el mercado como una solución inyectable o comprimidos como ALKERAN®. El clorambucil, ácido 4-[bis(2-cloroetil)amino]-bencenobutanoico, se encuentra disponible en el mercado como comprimidos LEUKERAN®. El busulfán, 1 ,4-butanodiol dimetanosulfonato, se encuentra disponible en el mercado como comprimidos MYLERAN®. La carmustina, 1 ,3-[bis(2-cloroetilo)-1-nitrosourea, se encuentra disponible en el mercado como viales de material liofilizado como BiCNU®, 5-(3,3-dimetil-1-triazeno)-imidazol-4-carboxamida, se encuentra disponible en el mercado como viales de material simples como DTIC-Dome®.

Los antibióticos antitumorales son agentes específicos que no son de fase que se cree que se unen o intercalan con el DNA. Esto puede resultar en complejos de DNA estables o rotura de filamento que altera la función ordinaria de los ácidos nucleicos, conduciendo a la muerte celular. Ejemplos de agentes antibióticos antitumorales incluyen, a modo no limitante, antraciclinas tales como daunorrubicina (incluyendo daunorrubicina liposomal), doxorrubicina (incluyendo doxorrubicina liposomal), epirrubicina, idarrubicina y valrrubicina; agentes relacionados con streptomyces tales como bleomicina, actinomicina, mitramicina, mitomicina, porfiromicina; y mitoxantrona. La dactinomicina, también conocida como Actinomicina D, se encuentra disponible en el mercado en forma inyectable como COSMEGEN®. La daunorrubicina, (8S-cis-)-8-acetil-1 0-[(3-amino-2,3,6-tridesoxi-a-L-lixohexopiranosil)oxi]-7,8,9,1 O-tetrahidro-6,8, 11 -trihidroxi-1-metoxi-5, 12-naftacenodiona clorhidrato se encuentra disponible en el mercado como una forma inyectable liposomal como DAUNOXOME® o como un inyectable como CERUBIDINE®. La doxorrubicina, (8S, 10S)-10-[(3-amino-2,3,6-tridesoxi-D-L-lixohexopiranosil)oxi]-8-glicoloilo, 7,8,9,1 O-tetrahidro-6,8, 11-trihidroxi-1-metoxi-5,12-naftacenodiona clorhidrato, se encuentra disponible en el mercado en una forma inyectable como RUBEX® o ADRIAMYCIN RDF®. La bleomicina, una mezcla de antibióticos glicopeptídicos citotóxicos aislados de una cepa de Streptomyces verticil/us, se encuentra disponible como BLENOXANE®.

Los inhibidores de topoisomerasa II incluyen, a modo no limitante, epipodofilotoxinas, que son agentes antineoplásicos específicos de fase derivados de la planta de la mandrágora. Las epipodofilotoxinas típicamente afectan células en las fases S y G2 del ciclo celular formando un complejo ternario con topoisomerasa I I y DNA causando roturas de los filamentos del DNA. Las roturas de los filamentos se acumulan y sigue la muerte celular. Ejemplos de epipodofilotoxinas incluyen, a modo no limitante etoposida, teniposida y amsacrina. La etoposida, 4'-demetilo-epipodofilotoxina 9[4,6-0-(R)-etilideno-p-D-glucopiranosida], se encuentra disponible en el mercado como una solución inyectable o cápsulas como VePESID® y se la i conoce comúnmente como VP-16. La teniposida, 4'-demetilo-epipodofilotoxina 9[4,6-0-(R)-tenilideno-p-D- glucopiranosida], se encuentra disponible en el mercado como una solución inyectable como VUMON® y se la conoce comúnmente como VM-26.

Los agentes neoplásicos antimetabolitos son agentes antineoplásicos específicos de fase que actúan típicamente como fase S (síntesis de DNA) del ciclo celular inhibiendo la síntesis de DNA o inhibiendo la síntesis de base de purina o pirimidina y de ese modo limitando la síntesis de DNA. Consecuentemente, la fase S no procede y sigue la muerte celular. Los antimetabolitos incluyen análogos de purina, tales como fludarabina, cladribina, clorodesoxadenosina, clofarabina, mercaptopurina, pentostatina, eritrohidroxinoniladenina, fludarabina fosfato y tioguanina; análogos de pirimidina tales como fluorouracilo, gemcitabina, capecitabina, citarabina, azacitidina, edatrexato, floxuridina, y troxacitabina; antifolatos, tales como metotrexato, pemetrexed, raltitrexed y trimetrexato. La citarabina, 4-amino-1 -p-D- arabinofuranosilo-2 ( 1 H)-p¡rimidinona, se encuentra disponible en el mercado como CYTOSAR-U® y es conocida comúnmente como Ara-C. La mercaptopurina, 1 ,7-dihidro-6H-purina-6-tiona monohidrato, se encuentra disponible en el mercado como PURI NETHOL®. La tioguanina, 2-amino-1 , 7-dihidro-6H-purina-6-tiona, se encuentra disponible en el mercado como TABLOI D®. La gemcitabina, 2'-desox¡-2', 2'-difluorocitidina monoclorhidrato (p-isómero), se encuentra disponible en el mercado como GEMZAR®.

Los inhibidores de topoisomerasa I incluyen camptotecina y derivados de camptotecina. Ejemplos de inhibidores de topoisomerasa I incluyen, a modo no limitante camptotecina, topotecán, irinotecán, rubitecán, belotecán y las varias formas ópticas (es decir, (R), (S) o (R,S)) de 7-(4-metilpiperazino-metileno)-1 0, 1 1 -etilenodioxi-camptotecina, como se describe en la Patente de los Estados Unidos Nos. 6.063.923; 5.342.947; 5.559.235; 5.491 .237 y la Patente pendiente de los Estados Unidos No. 08/977.21 7 presentada el 24 de noviembre de 1997. El irinotecán HCI, (4S)-4, 1 1 -dietil-4-hidroxi-9-[(4-piperidinopiperidino)-carboniloxi]-1 H-pirano[3',4',6,7]indolizino[1 ,2-b]quinolina-3, 14(4H, 1 2H)-diona clorhidrato, se encuentra disponible en el mercado como la solución inyectable CAMPTOSAR®. El irinotecán es un derivado de la camptotecina que se une, junto con un metabolito activo 8N-38, al complejo topoisomerasa I - DNA. El topotecán HCI, (S)-10-[(dimetilamino)metil]-4-etil-4,9-dihidroxi-1 H-piranotS' ^' .ejJindolizinoM ,2-b]quinolina-3, 14-(4H, 12H)-diona monoclorhidrato, se encuentra disponible en el mercado como la solución inyectable HYCA TIN®.

Las hormonas y análogos hormonales son compuestos útiles para tratar cánceres en los cuales hay una relación entre la/s hormona/s y el crecimiento y/o falta de crecimiento del cáncer. Ejemplos de hormonas y análogos hormonales útiles en el tratamiento del cáncer incluyen, a modo no limitante, andrógenos tales como fluoximesterona y testolactona; antiandrógenos tales como bicalutamida, ciproterona, flutamida y nilutamida; inhibidores de aromatasa tales como aminoglutetimida, anastrozol, exemestano, formestano, vorazol y letrozol; corticoesteroides tales como dexametasona, prednisona y prednisolona; estrógenos tales como dietilstilbestrol; antiestrógenos tales como fulvestrant, raloxifeno, tamoxifeno, toremifina, droloxifeno y yodoxifeno, así como moduladores del receptor de estrógeno selectivo (SERMS) tales como los descritos en las Patentes de Estados Unidos Nos. 5.681.835, 5.877.219, y 6.207.716; 5a-reductasas tales como finasterida y dutasterida; hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) y análogos de los mismos que estimulan la liberación de hormona luteinizante (LH) y/o la hormona folículoestimulante (FSH), por ejemplo agonistas y antagonistas de LHRH tales como buserelina, goserelina, leuprolida y triptorelina; progestinas tales como acetato de medroxiprogesterona y acetato de megestrol; y hormonas tiroides tales como levotiroxina y liotironina.

Los inhibidores de la vía de transducción de señales son aquellos inhibidores que bloquean o inhiben un proceso químico que evoca un cambio intracelular, tal como la proliferación o diferenciación celular. Los inhibidores de transducción de señal que son útiles en la presente invención incluyen, por ejemplo, inhibidores de tirosina cinasas receptoras, tirosina cinasas no receptoras, bloqueadores de dominio SH2/SH3, serina/treonina cinasas, fosfotidil inositol-3 cinasas, señalamiento de mioinositol y oncogenes Ras.

Muchas proteínas tirosina cinasas catalizan la fosforilación de los residuos de tirosil específicos en varias proteínas que participan en la regulación del crecimiento celular. Dichas proteínas tirosina cinasas pueden clasificarse ampliamente como cinasas receptoras o no receptoras. Las tirosina cinasas receptoras son proteínas transmembrana que tienen un dominio de unión de ligando extracelular, un dominio transmembrana y un dominio tirosina cinasa. Las tirosina cinasas receptoras están implicadas en la regulación del crecimiento celular y algunas veces se las denomina receptores del factor de crecimiento.

Se ha mostrado que la activación inapropiada o descontrolada de muchas de estas cinasas, por ejemplo por sobreexpresión o mutación, resulta en un crecimiento celular descontrolado. Por consiguiente, la actividad aberrante de dichas cinasas ha sido relacionada con el crecimiento de tejido maligno. Consecuentemente, los inhibidores de dichas cinasas podrían proporcionar métodos para el tratamiento del cáncer.

Los receptores del factor de crecimiento incluyen, por ejemplo, el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFr), el receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFr), erbB2, erbB4, receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFr), tirosina cinasa con dominios de homología del factor de crecimiento similares a inmunoglobulina y epidérmicos (TIE-2), receptor del factor de crecimiento de insulina-l (IGFI), factor estimulante de colonias de macrofagos (cfms), BTK, ckit, cmet, receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), receptores Trk (TrkA, TrkB, y TrkC), receptores de efrina (eph) y el proto-oncógeno RET.

Varios inhibidores de los receptores de crecimiento están bajo desarrollo e incluyen antagonistas de ligandos, anticuerpos, inhibidores de tirosina cinasa y oligonucleótidos antisentido. Los receptores del factor de crecimiento y los agentes que inhiben la función del receptor del factor de crecimiento se describen, por ejemplo, en Kath, John C, Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(6):803-818; Shawver et al., Drug Discov. Today (1997), 2(2):50-63; y Lofts, F. J. et al., "Growth factor receptors as targets", New Molecular Targets for Cáncer Chemotherapy, ed. Workman, Paul y Kerr, David, CRC press 1994, Londres. Ejemplos específicos de los inhibidores de tirosina cinasa receptoras incluyen, a modo no limitante, sunitinib, erlotinib, gefitinib e imatinib.

Las tirosina cinasas que no son cinasas receptoras del factor de crecimiento se denominan tirosina cinasas no receptoras. Las tirosina cinasas no receptoras son útiles en la presente invención, que son objetivos o objetivos potenciales de fármacos anticáncer, incluyen cSrc, Lck, Fyn, Yes, Jak, cAbl, FAK (cinasa de adhesión Focal), tirosina cinasa Brutons y Bcr-Abl. Dichas cinasas y agentes no receptores que inhiben la función de tirosina cinasa no receptora se describen en Sinh, S. y Corey, S.J., J. Hematotherapy & Stem Cell Res. (1999) 8(5): 465 - 80; y Bolen, J.B., Brugge, J.S., Annual Review of Immunology. (1997) 15: 371-404.

Los bloqueadores del dominio SH2/SH3 son agentes que alteran 5 el dominio SH2 o SH3 uniendo una variedad de enzimas o proteínas adaptadores que incluyen subunidad PI3-K p85, cinasas de la familia Src, moléculas adaptadores (Shc, Crk, Nck, Grb2) y Ras-GAP. Los dominios de SH2/SH3 como objetivos para los fármacos anticáncer se describen en Smithgall, T.E., J. Pharmacol. Toxicol. Methods. (1995), 10 34(3): 125-32. Los inhibidores de Serina/Treonina cinasas que incluyen los bloqueadores en cascada de cinasa MAP que incluyen bloqueadores de Raf cinasas (rafk), Cinasa Regulada por mitógeno o extracelular (MEKs), y Cinasas Reguladas Extracelulares (ERKs); y los bloqueadores del miembro de la familia de la Proteína cinasa C que incluyen 15 bloqueadores de PKC (alfa, beta, gamma, épsilon, mu, lambda, iota, zeta). La familia de la IkB cinasa (IKKa, IKKb), cinasas de la familia PKB, miembros de la familia de la AKT cinasa y cinasas del receptor de TGF beta. Dichas Serina/Treonina cinasas y sus inhibidores se describen en Yamamoto, T., Taya, S., Kaibuchi, K., J. Biochemistry. 20 (1999) 126 (5): 799-803; Brodt, P, Samani, A, y Navab, R, Biochem.

Pharmacol. (2000) 60: 1101-1107; Massague, J., Weis-Garcia, F., Cáncer Surv. (1996) 27:41-64, Philip, P.A, y Harris, AL, Cáncer Treat. Res. (1995) 78: 3-27; Lackey, K. et al. Bioorg. Med. Chem. Letters, (2000) 10(3): 223-226; Patente de Estados Unidos No. 6.268.391; y Martinez- <y Lacaci, I., et al., Int. J. Cáncer (2000), 88(1): 44-52. Los inhibidores de los miembros de la familia de Fosfotidil inositol-3 cinasa incluyen los bloqueadores de PI3-cinasa, ATM, DNA-PK, y Ku también son útiles en la presente invención. Dichas cinasas se describen en Abraham, RT. Current Opin. Immunol. (1996), 8(3): 412-8; Canman, C E. , Lim, D.S. , Oncogene (1998) 17(25) : 3301 -8; Jackson, S. P. , Int. J. Biochem. Cell Biol. ( 1 997) 29(7): 935-8; y Zhong , H . et al. , Cáncer Res. (2000) 60(6): 1 541 -5. También son útiles en la presente invención los inhibidores de señalamiento de mioinositol tales como bloqueadores de fosfolipasa C y análogos de mioinositol. Dichos inhibidores de señal se describen en Powis, G. , y Kozikowski A, (1 994) New Molecular Targets for Cáncer Chemotherapy, ed. , Paul Workman y David Kerr, CRC Press 1994, Londres.

Otro grupo de inhibidores de la vía de transducción de señales son los inhibidores del Oncógeno Ras. Dichos inhibidores incluyen inhibidores de farnesiltransferasa, geranil-geranil transferasa, y proteasas CAAX, así como oligonucleótidos antisentido, ribozimas e inmunoterapia. Se ha mostrado que dichos inhibidores bloquean la activación de ras en células que contienen ras mutante de tipo salvaje, de este modo actuando como agentes antiproliferación. La inhibición del oncogen ras se describe en Scharovsky, O.G. , Rozados, V. R, Gervasoni, SI , Matar, P. , J. Biomed. Sci. (2000) 7(4): 292-8; Ashby, M. N . , Curr. Opin. Lipidol. (1 998) 9(2): 99 -102; y Oliff, A. , Biochim. Biophys. Acta, (1999) 1423(3):C19-30.

Como se mencionó anteriormente, los antagonistas de anticuerpos con la unión del receptor del ligando de cinasa pueden servir como inhibidores de la transducción de señal. Este grupo de inhibidores de la vía de transducción de señales incluye el uso de anticuerpos humanizados para el dominio de unión de ligando extracelular de las tirosina cinasas receptoras. Por ejemplo anticuerpo específico Imclone C225 EGFR (ver Green, M.C. et al., Cáncer Treat. Rev., (2000) 26(4): 269-286); anticuerpo Herceptin® erbB2 (ver Stern, DF, Breast Cáncer Res. (2000) 2(3):176-183); y anticuerpo específico 2CB VEGFR2 (ver Brekken, R.A. et al., Cáncer Res. (2000) 60(18):5117-24).

Los inhibidores de la angiogénesis de cinasa no receptora también pueden tener uso en la presente invención. Los inhibidores de VEGFR Y TIE2 relacionados con la angiogénesis se describen previamente con respecto a los inhibidores de transducción de señal (ambos receptores son tirosina cinasas receptoras). La angiogénesis en general se vincula con el señalamiento de erbB2/EGFR dado que se ha mostrado que los inhibidores de erbB2 y EGFR inhiben la angiogénesis, principalmente la expresión de VEGF. Por lo tanto, la combinación de un inhibidor de erbB2/EGFR con un inhibidor de la angiogénesis tiene sentido. Por consiguiente, los inhibidores de tirosina cinasa no receptora pueden usarse en combinación con los inhibidores de EGFR/erbB2 de la presente invención. Por ejemplo, los anticuerpos anti-VEGF, que no reconocen VEGFR (el receptor tirosina cinasa receptora) pero se unen al ligando; inhibidores de molécula pequeña de integrina (alphav beta3) que inhibirán la angiogénesis; la endostatina y angiostatina (no RTK) también pueden ser útiles en combinación con los inhibidores de la familia erb divulgados. (Ver Bruns, CJ et al., Cáncer Res. (2000), 60(11): 2926-2935; Schreiber AB, Winkler ME, y Derynck R., Science (1986) 232(4755):1250-53; Yen L. et al., Oncogene (2000) 19(31): 3460-9)· Los agentes usados en regímenes inmunoterapéuticos también pueden ser útiles en combinación con los compuestos de la fórmula (I)-(V). Existen varias estrategias inmunológicas para generar una respuesta inmune contra erbB2 o EGFR. Estas estrategias se encuentran generalmente en el ámbito de las vacunas tumorales. La eficacia de las aproximaciones inmunológicas puede mejorarse en gran medida a través de la inhibición combinada de las vías de señalamiento de erbB2/EGFR usando un inhibidor de molécula pequeña. La descripción de la aproximación de vacuna inmunológica/tumoral contra erbB2/EGFR se encuentra en Reilly RT, et al., Cáncer Res. (2000) 60(13):3569-76; y Chen Y, et al., Cáncer Res. (1998) 58(9): 1965-71.

Los agentes usados en regímenes pro-apoptóticos (por ejemplo, oligonucleótidos antisentido bcl-2) también pueden usarse en la combinación de la presente invención. Los miembros de la familia de proteínas Bcl-2 bloquean la apoptosis. La regulación hacia arriba de bcl-2 por lo tanto fue vinculada con la quimioresistencia. Los estudios han mostrado que el factor de crecimiento epidérmico (EGF) estimula los miembros anti-apoptóticos de la familia bcl-2. Por lo tanto, las estrategias diseñadas para regular hacia abajo la expresión de bcl-2 en tumores han demostrado un beneficio clínico y ahora se encuentran en ensayos de Fase ll/lll, precisamente oligonucleótido antisentido G3139 bcl-2 de Genta. Dichas estrategias pro-apoptóticas que usan la estrategia de oligonucleótidos antisentido para bcl-2 se describen en Waters JS, et al. , J. Clin. Oncol. (2000) 1 8(9) : 1 81 2-23; y Kitada S, et al . Antisense Res. Dev. ( 1 994) 4(2) : 71 -9.

Los inhibidores de seña lamiento del ciclo celular i nhiben moléculas que participan en el control del ciclo celu lar. Una familia de proteínas cinasa llamada cinasas dependientes de ciclina (CDK) y su interacción con una familia de prote ínas denominada ciclinas controla el avance a través del ciclo celular eucariota . La activación y la inactivación coordinada de diferentes com plejos de ciclina/CDK es necesaria para el avance normal a través del ciclo celular. Varios inhibidores del señalamiento del ciclo celu lar se encuentran bajo desarrollo. Por ejemplo, los ejem plos de cinasas dependientes de ciclina , que incluyen CDK2, C DK4 y CDK6 e i nhibidores para los mismos se describen por ejem plo en RosaniaG R y Chang Y-T. , Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 1 0(2) : 21 5-30.

Otros agentes dirig idos moleculares incluyen agentes de unión FKBP, tales como el antibiótico macrólido inm unosupresor, rapamicina; agentes de terapia con genes, agentes de terapia antisentido y moduladores de expresión génica tales como los retinoides y rexinoides , por ejemplo adapaleno, bexaroteno, ácido trans-retinoico, ácido 9-cisretinoico y N-(4 hidroxifenil)retinamida; agentes de terapia dirigida a fenotipos, que incluyen: anticuerpos monoclonales tales como alemtuzumab, bevacizumab, cetuximab, ibritumomab tiuxetán , rituximab y trastuzumab; inm unotoxinas tales como gemtuzumab ozogamicina , radioinmunoconjugados tales como 131 -tositumomab; y vacunas para el cáncer.

Los agentes misceláneos incluyen altretamina, trióxido de arsénico, nitrato de galio, hidroxiurea, levamisol, mitotano, octreótido, procarbazina, suramina, talidomida, compuestos fotodinámicos tales como metoxsalen y porfímero sódico, e inhibidores de proteasoma tales como bortezomib.

Los agentes terapéuticos biológicos incluyen: interferones tales como interferon-u2a e interferón-u2b, e interleucinas tales como aldesleucina, denileucina diftitox y oprelvecina.

Además de estos agentes anticáncer que pretenden actuar contra las células cancerosas, las terapias de combinación que incluyen el uso de agentes adyuvantes, incluyen: agentes citoprotectores tales como armifostina, dexrazoxano y mesna, fosfonatos tales como parmidronato y ácido zoledrónico, y también se prevén factores estimulantes tales como epoetina, darbeopetina, filgrastima, PEG-filgrastima y sargramostima.

Por lo tanto en un aspecto, la invención proporciona un método para tratar una afección que se describe en la presente usando un compuesto de la invención en terapia de combinación con cualquiera de los agentes terapéuticos adicionales anteriores e inhibidores y similares. El método comprende administrar un compuesto de la Fórmula I, II, III, IV o V a un sujeto que lo necesita, y un agente adicional seleccionado de los agentes e inhibidores divulgados anteriormente, en donde las cantidades combinadas del compuesto de la Fórmula I, II, III, IV o V y del agente terapéutico adicional son efectivas para tratar la afección proliferativa celular. La invención proporciona además composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un com puesto de la invención , es decir, un compuesto de la Fórmu la I , I I , I I I , IV o V como se describe en la presente, mezclado con al menos un agente terapéutico adicional seleccionado de los agentes e inhibidores anteriores. Opcionalmente, estas composiciones farmacéuticas comprenden además al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

Ejemplos: Los compuestos de la invención pueden prepararse usando métodos y reactivos disponibles en base al nivel normal de la técnica y los métodos en los esquemas y ejemplos provistos a continuación .

Los sigu ientes ejem plos ilustran pero no limitan la invención .

Ejemplo 1 Procesos sintéticos Proceso 1 Se mezcló ácido 2-amino-3-bromobenzoico ( 1 ,00 g) con metanol ( 1 0 mi) y ácido sulfúrico concentrado (1 m i). La mezcla se agitó a reflujo durante 31 horas. Los disolventes se evaporaron y se agregó cuidadosamente bicarbonato de sodio acuoso saturado. El sól ido se extrajo con CH2CI2 (3x) . Los extractos combi nados se secaron sobre Na2S0 y los disolventes se retiraron al vacío para proporcionar 2-amino-3-bromobenzoato como un sólido semicristalino (976 mg, 91 % de rendimiento). LCMS (ES): >85% puro, m/z 230 [M+ 1 ]+.

De forma alternativa, se preparó 2-amino-3-bromobenzoato de metilo en dos etapas a partir de 7-bromoindolina-2, 3-diona usando un procedimiento que se describe en la patente de Estados Unidos 6.399.603 página 36.

Proceso 2 Se mezclaron 2-amino-3-bromobenzoato de metilo (1 ,0 eq , 10,0 g, 43,46 mmol), dipinacol-diboro (1 ,4 eq , 1 5,42 g, 60,85 mmol) y acetato de potasio (3,0 eq , 12,79 g , 130,4 mmol) en tolueno anhidro (220 mi). La reacción se desgasificó burbujeando nitrógeno durante 10 min a través de la solución. Se agregó el catalizador PdCI2(dppf).CH2CI2 (0,05 éq, 1 ,77 g, 2, 17 mmol). La reacción se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno en un baño de aceite a 1 00°C durante aproximadamente 5 horas. La reacción se monitoreó mediante LCMS y TLC . Aparecieron dos manchas en TLC (S¡02, 20%AcOEt en hexanos). La mancha inferior (Rf = 0,30) fue un producto lateral de naturaleza desconocida. El material esperado constituyó la mancha superior (Rf = 0,5). La reacción se enfrió, se diluyó con EtOAc (300 mi) y se filtró sobre un a almohadilla de celite. La almohadilla se lavó adicionalmente con EtOAc (200 mi). La mezcla se diluyó con agua (800 mi) y NaHC03 saturado (400 mi). Se separaron las fases orgánicas y acuosas. La fase acuosa se lavó con EtOAc (2x500 mi). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (1L). La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró al vacío. El aceite marrón/negro oscuro se purificó mediante cromatografía instantánea en gel de sílice usando un gradiente de EtOAc (1,5 a 2,5%) en hexanos. El aceite incoloro resultante se solidificó al vacío para proporcionar 2-amino-3-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo como un sólido semicristalino amarillento (5,44g, 45% de rendimiento). LC S (ES): >95% puro, m/z 278 [M+1]+, 246 [M+1-MeOH]+. P.f. = 49-51°C.

Proceso 3 Se suspendió ácido 2-bromo-3-tiofeno carboxílico (1,0 eq, 12,56 g, 60,66 mmol) en CH2CI2 (200 mi). Se agregó cloruro de oxalilo (1,1 eq, 5,9 mi, 67,16 mmol) y 5 gotas de DMF, induciendo la formación de gas. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y los volátiles se concentraron al vacío. El sólido resultante se suspendió en metanol seco (1 50 mi) y la mezcla se calentó a ebullición. La evaporación de los disolventes proporcionó 2-bromotiofen-3-carboxilato de metilo ( 1 3, 16 g , 98% de rendimiento) como un aceite marrón crudo. LCMS (ES): 99% puro, m/z no detectado; 1 H NMR (CDCI3, 400 MHz) d 3,88 (s, 3H), 7,23 (d, J = 5,6, 1 H), 7,56 (d, J = 5,6, 1 H) ppm.

Proceso 4 Se preparó 4-bromotiofen-3-carboxilato de metilo usando un i procedimiento similar al descrito en el Proceso 3. Se aisló 4- bromotiofen-3-carboxilato de metilo luego de la purificación mediante cromatografía instantánea (Si02, CH2CI2) como un sólido blanco (63% ¡de rendimiento). LCMS (ES) m/z 220 [M]+, 222 [M+2]+. P.f. = 46-47°C.

Se mezcló 2-bromotiofen-3-carboxilato de metilo (1 , 1 eq, 459 mg , 2,08 mmol) y 2-amino-3-(4,4,5, 5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan÷2- il)benzoato de metilo (1 ,0 eq, 502 mg, 1 ,81 mmol) con Cs2C03 (3,0 éq, 1 ,77g, 5,43 mmol) y PdCI2(dppf).CH2CI2 (0,05 eq , 66 mg , 0,090 mmol) ;en una mezcla de dioxano (5 mi) y agua (250 ul). La mezcla se desgasificó burbujeando nitrógeno durante 5-10 min. La reacción se agitó en un baño de aceite a 100°C durante 3 horas. Luego de enfriar, se agregó el agua y el sólido resultante se filtró. La trituración del sólido en metanol y la filtración proporcionó 4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-6-carboxilato de metilo como un sólido gris (132 mg, 28% de rendimiento). LCMS (ES): >95% puro, m/z 260 [M + 1]+.

Proceso 6 Las siguientes lactamas se prepararon usando un procedimiento similar al proceso 5 haciendo reaccionar 2-amino-3-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo y 2-bromo ésteres apropiados.

Se hizo reaccionar 4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina÷6-carboxilato (1,0 eq, 132 mg, 0,51 mmol) con POCI3 (4,0 eq, 186 ul, 2,03 mmol) y NEt3 (1,05 eq, 75 ul, 0,54 mmol) en acetonitrilo seco (0,7 ml) a 100°C durante 2,5 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Se cargó un matraz separado con metanol seco (5 ml), NEt3 (1 ml) y acetonitrilo (5 ml). La mezcla se enfrió con un baño de agua-hielo. La mezcla de reacción se transfirió por goteo en la última solución mientras se mantuvo la temperatura interna por debajo de 10°C. El baño de agua-hielo se retiró y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. Los volátiles se retiraron al vacío y se agregó agua. El sólido resultante se filtró y se secó para proporcionar 4-clorotieno[3,2-c]quinolina-6-carboxilato de metilo (1ÍÍI7 mg, 83% de rendimiento) como un sólido gris. LCMS (ES): >95% puro, m/z 278 [M+1]+.

P L similares Proceso 9 Se mezcló 4-clorotieno[3,2-c]quinol¡na-6-carboxilato de metilo (1,0 eq, 114 mg, 0,410 mmol) y 2-cloroanilina (2,4 eq, 106 ul, 1,01 mmol) en NMP anhidro (0,8 mi). La mezcla se calentó en un horno microondas a 140°C durante 10 min. El monitoreo de LCMS indicó la presencia en el medio de reacción de una mezcla 1:1 de éster esperado (M+1 = 369) y ácido (M + 1 = 370), así como 15% de material de partida. Se agregó un volumen adicional de 2-cloroanilina (50 ul) y la mezcla se calentó bajo microondas durante 10 min. El monitoreo de LCMS indicó la presencia en el medio de reacción de una mezcla 1:9 de éster esperado (M+1 = 369) y ácido (M+1 = 355).

Se agregó 6N NaOH acuoso (0,2 mi) y la mezcla se agitó a 60°C durante 45 min. Se agregó agua y HCI para alcanzar pH = 3. El precipitado resultante se filtró y se secó. La trituración en metanol y la filtración proporcionó ácido 4-(2-clorofenilamino)tieno[3,2-c]quinolina-6- carboxílico como un sólido gris (95 mg, 65% de rendimiento). LCMS (ES): >90% puro, m/z 355 [M+1]+.

Proceso 10 Se hizo reaccionar ácido 4-(2-clorofenilamino)tieno[3,2- c]quinolina-6-carboxílico (1,0 eq, 39 mg, 0,11 mmol), cloruro de amonio (4,0 eq, 24 mg, 0,449 mmol), HOBt.H20 (2,0 eq, 30 mg, 0,222 mmol), DIEA (4,0 eq, 77 ul, 0,442 mmol) y EDCI (2,0 eq, 42 mg, 0,219 mmol) en NMP (0,5 mi) a 70°C durante 1 hora. Se agregó agua y el sólido resultante se filtró y se secó. Luego de la trituración en una mezcla de AcOEt/hexanos, el sólido resultante se filtró y se secó para proporcionar 4-(2-clorofenilamino)tieno[3,2-c]quinolina-6-carboxamida como un sólido gris (25 mg, 64% de rendimiento). LCMS (ES): >95% puro, m/z 354 [M + 1]+.

Proceso 11 Se calentó 4-(2-clorofenilamino)tieno[3,2-c]quinol¡na-6-carboxamida (17 mg) en ? , /V-Dimetilformamida Dimetilacetal (1 mi) a 80°C durante una hora. Los volátiles se retiraron al vacío. Se agregó ácido acético (0, 5 mi) e hidrato de hidrazina (0, 1 mi) y la mezcla resultante se agitó a 80°C durante 2,5 horas. Se agregó agua y el sólido resultante se filtró. La purificación mediante TLC preparativo (Si02, 3% MeOH en CH2CI2) proporcionó N-(2-clorofenil)-6-(4H-1 ,2,4-triazol-3-il)tieno[3,2-c]quinolina-4-amina como un sólido blancuzco esponjoso ( 10 mg). LCMS (ES): >95% puro, m/z 378 [M+1 ]+.

Los siguientes compuestos se prepararon usando químicas similares a los procesos 8, 9, 10 y 1 1 : Estructu ra PM LC MS m/z [M+1 ]+ 354,8 355 1 Proceso 12 Se agitó 4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-6-carboxilato de metilo (1,0 eq, 1,34 g, 5,17 mmol) a 80°C en mezcla de Etanol (15 mi) y 6N NaOH (3 mi) durante 5 horas. Se agregó agua y HCI y el precipitado resultante se filtró y se secó para proporcionar ácido 4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-6-carboxílico como un sólido (1,17 g, 92%). LCMS (ES): >95% puro, m/z 246 [M + 1]+. El sólido (1,0 eq, 1,17 g, 4,77 mmol) se mezcló en un matraz con HOBt.H20 (2,0 eq, 1,28 g, 9,47 mmol), NH4CI (8,0 eq, 2,05 g, 38,25 mmol), DI EA (4,0 eq, 3,32 mi, T9.05 mmol) y EDCI (2,0 eq, 1,83 g, 9,54 mmol) en NMP anhidro (15 mi) y la mezcla se agitó a 80°C durante 5 horas. Se agregó agua y el sólido se filtró y se secó para proporcionar 4-oxo-4,5-dihidrotieno[3,2-c]quinolina-6-carboxamida (1,13 g, 97%) como un sólido tostado. LCMS (ES): >95% puro, m/z 245 [M+1]+. Este material (1,0 eq, 1,13 g, 4,61 mmol) se suspendió en DMF-DMA (20 mi) y se agitó a 80°C durante 4,5 horas. Los volátiles se evaporaron y el residuo se disolvió en ácido acético (20 mi). Se agregó hidrato de hidrazina (2 mi) induciendo la precipitación pesada. La suspensión espesa resultante se agitó a 80°C durante 2 horas. Se agregó agua, el sólido se filtró, se lavó con agua y se secó para proporcionar 6-(4H-1 ,2,4-triazol-3-il)tieno[3,2-c]quinolina-4(5H)-o!na como un sólido (1,10 g, 89%). LCMS (ES): >95% puro, m/z 269 [M + 1]+.

Proceso 1 3 Se suspendió 6-(4H-1 ,2,4-triazol-3-il)tieno[3,2-c]quinolina-4(5H)-ona (1 ,0 eq, 1 , 10 g , 4, 10 mmol) en acetonitrilo seco ( 1 0 mi). Se agregó trietilamina (1 ,05 eq , 600 ul, 4,30 mmol) y oxicloruro de fósforo (4,0 eq, 1 ,50 mi, 16, 38 mmol) y la mezcla se agitó a 1 00°C en un baño de aceite durante 4 horas. La mezcla de reacción enfriada se agregó por goteo en una mezcla de trietilamina ( 1 5 mi), Metanol (1 0 mi) y acetonitrilo (20 mi). La tasa de adición se controló de modo que la temperatura interna de la solución de aplacamiento permaneciera por debajo de 5°C. Al final del aplacamiento, los volátiles se evaporaron y se agregó agua. El precipitado resultante se filtró y se secó para proporcionar 4-cloro-6- (4H-1 ,2,4-triazol-3-il)tieno[3, 2-c]quinolina crudo como un sólido (1 ,03 g, 88%). LCMS (ES): >80% puro, m/z 287 [M+ 1 ]+.

Proceso 14 El 4-cloro-6-(4H-1 ,2,4-triazol-3-il)tieno[3,2-c]quinolina crudo (20 mg) se mezcló en un vial de microondas con 2-fluoroanilina (100 ul) y NMP (0,5 mi). La mezcla se calentó bajo microondas a 120 °C durante 15 min. Se agregó agua y el sólido resultante se filtró. El material crudo se purificó mediante TLC preparativo en gel de sílice (3% MeOH en CH2CI2) para proporcionar N-(2-flulorofenil)-6-(4H-1 ^^-triazol-S- il)tieno[3,2-c]quinolina-4-amina como un sólido blancuzco (8 mg). LCMS (ES): >95% puro, m/z 362 [M+1]+.

Proceso 15 Las siguientes moléculas en la tabla se prepararon usando químicas descritas en los procesos 9 a 11, 13 y 14 usando los reactivos de amina apropiados. Todos los compuestos se purificaron mediante TLC preparativo en gel de sílice o HPLC preparativo y se caracterizan por LCMS.

Proceso 16 Se hizo reaccionar 4-clorotieno[3,2-c]quinolina-6-carboxilato de metilo (23 mg) con 3-aminofenilacetileno (0,1 mi) en NMP (0,4 mi) en un vial a 80°C durante una hora. Luego de agregar agua, el sólido se filtró y se purificó por TLC preparativo en gel de sílica (1%MeOH en CH2CI2) para proporcionar 4-(3-etinilfenilamino)tieno[3,2-c]quinolinar6-carboxilato de metilo(12 mg). LCMS (ES): >95% puro, m/z 359 [M+1]+. Este material (10 mg) se agitó en un vial a 60°C durante 5 horas en presencia de hidrato de hidrazina (0,2 mi) y metanol (0,2 mi). Se agregó agua y el residuo se filtró y se secó. El sólido se hizo reaccionar con trietil-ortoformiato (4 mi) a 120°C durante toda la noche. Los volátiles se retiraron al vacío y el residuo se purificó por TLC preparativo en gel de sílice. N-(3-etinilfenil)-6-(1 ,3,4-oxadiazol-2-il)tieno[3,2-c]quinolina-4-amina se aisló como un sólido (6 mg). LCMS (ES): >95% puro, m/z 369 [M + 1]+.

Proceso 17 El 5-yodo-3-metilisotiazol-4-carboxilato de etilo puede prepararse a partir de 5-amino-3-metilisotiazol-4-carboxilato de etilo disponible en el mercado usando la química siguiente descrita previamente en la bibliografía (Bioorq. Med. Chem. Lett.. 2003, 13, 1821-1824): El 4-bromo-3-metil¡sotiazol-5-carbox¡lato de metilo puede prepararse en dos etapas a partir de ácido 3-metilisotiazol-5-carboxílico disponible en el mercado usando una química descrita previamente en la bibliografía (J. Chem . Soc , 1963, 2032-2039) .

Los siguientes 5-bromo-tiazol-4-carboxilatos de etilo sustituidos en la posición 2 por grupos amino pueden prepararse a partir de 2,5-dibromotiazol disponible en el mercado usando químicas similares descritas en la solicitud de patente WO2005/26149: El siguiente 4-bromo-5-nitrotiofen-3-carboxilato de metilo puede prepararse en 2 etapas a partir de un material disponible en el mercado usando químicas previamente descritas en la bibliografía (J. Heterocycl. Chemistrv. vol 36, 3, 1999, 761 -766).

El siguiente 4-yodo-2,5-dimetiltiofen-3-carboxilato de metilo puede prepararse en dos etapas a partir de 3,4-diyodo-2, 5-dimetiltiofen disponible en el mercado usando químicas previamente descritas en la bibliografía (Justus Liebigs Annalen der Chemie, 536 ( 1 938), 128-1 31 . ) El siguiente 2-amino-5-fluoro-3-(4,4, 5, 5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo puede prepararse a partir de 2-amino-5-fluoro-3-yodobenzoato de metilo usando qu ímicas previamente descritas en la solicitud de patente de Estados Unidos 2006/183769: Proceso 18 Las siguientes moléculas pueden prepararse usando químicas similares al proceso 5 haciendo reaccionar 2-amino-3-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo con ásteres de 2-halógeno Una química similar puede aplicarse a ésteres borónicos sustituidos y ácidos para preparar análogos sustituidos en el anillo de fenilo inferior, como se ejemplifica a continuación: Los siguientes intermedios pueden prepararse usando químicas similares descritas en el proceso 6: Aquellos intermedios pueden usarse para realizar varios compuestos como se ejemplifica a continuación con 4-clorotieno[3,2-c]quinolina-6-carboxilato de metilo: La química a continuación puede usarse para modificar grupos polares en el anillo de fenilo: La qu ímica descrita a continuación puede usarse para preparar análogos funcionalizados en el anillo de tiofeno: La misma química puede aplicarse a otros soportes como se ejemplifica a continuación: Los análogos con sustituciones en diferentes posiciones de los anillos de cinco miembros puede prepararse usando químicas que se ejemplifican a continuación: Los análogos de N-alquilo pueden prepararse usando químicas tales como la que se ejemplifican a continuación : Ejemplos de las modal idades específicas de la i nvención incluyen los sig uientes ejemplos de compuestos: o una sal, solvato y/o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.

Ejemplo 2 Inhibición de enzimas e inhibición del crecimiento celular Se evaluaron varios compuestos de la invención en bioensayos para la inhibición de enzimas y la inhibición del crecimiento celular.

Estos compuestos evaluados mostraron una actividad biológica deseable para inhibir una o más de las siguientes enzimas o células: CK2, PI M 1 , PI M2, MDA MB453, SUM-149PT, BxPC3, K-562, y MV-4-1 1 . Por ejemplo, todos los compuestos evaluados mostraron un IC50 menor que 50 uM contra una o más de las enzimas y células antemencionadas; algunos de los compuestos evaluados mostraron un IC50 menor que 30 uM contra una o más de las enzimas y células antemencionadas; algunos de los compuestos evaluados mostraron un IC50 menor que 20 uM contra una o más de las enzimas y células antemencionadas; algunos de los compuestos evaluados mostraron un IC50 menor que 1 0 uM contra una o más de las enzimas y células antemencionadas; algunos de los compuestos evaluados mostraron un IC50 menor que 5 uM contra una o más de las enzimas y células antemencionadas; algunos de los compuestos evaluados mostraron un IC50 menor que 2, 5 uM contra una o más de las enzimas y células antemencionadas; algunos de los compuestos evaluados mostraron un IC50 menor que 1 uM contra una o más de las enzimas y células antemencionadas; algunos de los compuestos evaluados mostraron un IC50 menor que 0, 5 uM contra una o más de las enzimas y células antemencionadas; y algunos de los compuestos evaluados mostraron un IC50 menor que 0, 1 uM contra una o más de las enzimas y células antemencionadas.

Las actividades biológicas para varios compuestos se resumen en la siguiente tabla, en donde los Compuestos A1 a H5 son Ejemplos y compuestos específicos (es decir, especies) como se describe anteriormente en la presente: Inhibición celular de la fosforilación de varios sustratos de cinasa La fosforilación de varios sustratos de cinasa se midió mediante técnicas convencionales para varios compuestos particulares como se resumen en la Tabla a continuación. Se muestra que los compuestos de la invención son inhibidores potentes en ensayos celulares para ciertos sustratos, incluyendo AKT S 129 y P21 T145, en particular. Estos se asocian algunas veces con cánceres, y pueden evaluarse fácilmente para predecir la sensibilidad del cáncer hacia el tratamiento con los compuestos de la invención. Por lo tanto se espera que los cánceres que muestran niveles elevados de estos sustratos o niveles elevados de la actividad de cinasa hacia estos sustratos sean particularmente susceptibles al tratamiento con los compuestos de la invención.

La fosforilación de AKT-S129 se mide del siguiente modo: Las células BXPC3 se sembraron a una densidad de 2x106 células por plato de 10cm. El día siguiente, las células se tratan con un fármaco de prueba de 0,3 y 3uM en duplicados. Luego de un tratamiento de 4 horas con el fármaco de prueba, las células se recolectan raspándolas en el medio. Las células se giran a 1 500rpm/4°C durante 5min, el medio se aspira y las células se lavan una vez con un medio helado de 1 ml. Las células se lisan en una solución amortiguadora (Señalamiento de célula de solución amortiguadora 10X RI PA #9806) más 10% de Glicerol, 1 mM de PMSF, 1 mM de DTT, 1 ug/ml de Microcisti na LR. Los Usados se son ica ron durante 3 min en h ielo , se giraron a 20000xg durante 1 0min y se cuantificaron para Proteína usando Bradford. Se cargan 50ug de Proteína en gel para un análisis Western Blot y se transfieren en FL-Nitrocelulosa (LiCOR). Las membranas se bloquean en una mezcla 1 : 1 de Solución Amortiguadora Bloqueadora (LiCOR) y 1 xPBS durante al menos hora a TA o durante toda la noche a 4°C. Las membranas se incuban con anticuerpos primarios (AKT Señalamiento Celular total #2938 o 2967, AKT-S129 Abgent AP7141 f y b-Actina Sigma Aldrich A5441 ) durante la noche a 4°C. El análisis Western blot fue realizado usando una máquina de detección Odyssey (LiCOR) que usa una detección de fluorescencia infrarroja directa. Los compuestos 1 A a 1 F como se mencionan en la tabla a continuación son Ejemplos y compuestos específicos (es decir, especies) como se describe en la presente anteriormente.

La cita de las patentes, solicitudes de patente, publicaciones y documentos anteriores no admite q ue cualq uiera de lo anterior sea técnica previa relevante, ni constituye una admisión con respecto al contenido o la fecha de estas publicaciones o documentos.

Pueden realizarse modificaciones a lo anterior sin apartarse de los aspectos básicos de la invención. Si bien la invención fue descrita en detalle sustancial con referencia a una o más modalidades específicas, los expertos en la técnica reconocerán que pueden realizarse cambios a las modalidades divulgadas específicamente en esta solicitud, y aun dichas modificaciones y mejoras estarán dentro del alcance y espíritu de la invención. La invención descrita en la presente de forma ilustrativa adecuadamente puede ponerse en práctica en ausencia de cualquier elemento que no se divulga específicamente en la presente. Por lo tanto, por ejemplo, en cada instancia de la presente, cualquiera de las expresiones "que comprende" , "que consiste esencialmente en" y "que consiste en" pueden reem plazarse por cualq uiera de las otras dos expresiones. Por lo tanto , los términos y las expresiones que se emplearon se usan como términos de descripción y no de limitación , no se excluyen equivalentes de las características que se m uestran y se describen , o porciones de las mismas, y se reconoce que varias modificaciones son posibles dentro del a lcance de la invención .

Claims (51)

1. REIVINDICACIONES compuesto que tiene una estructura de la Fórmula I o una sal, solvato y/o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: Z1 , Z2 y Z3 se seleccionan independientemente de S, N, CR1 y O, siempre que no más de uno de Z1 , Z2 y Z3 sea O, y el anillo que contiene Z\ Z2 y Z3 sea aromático; L es un enlazador seleccionado de un enlace, NR2, O, S, CR3R4, CR3R4-NR5, CR3R4-0- y CR3R -S; donde cada R1 , R2, R3, R4, R5 y R6 es independientemente H, o un miembro sustituido opcionalmente seleccionado del grupo que consiste en grupo alquilo C 1 -C8, heteroalquilo C2-C8, alquenilo C2-C8, heteroalquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, heteroalquinilo C2-C8, acilo C1 -C8, heteroacilo C2-C8, arilo C6-C 10, heteroarilo C5-C 1 2, arilalquilo C7-C12 y heteroalquilo C6-C12, o halo, OR, N R2, NROR, NRN R2, SR, SOR, S02R, S02NR2, NRS02R, NRCON R2, NRCSNR2, NRC(=NR)NR2, NRCOOR, NRCOR, CN, COOR, CONR2, OOCR, COR o N02, en donde cada R es independientemente H o alquilo C1 -C8, heteroalquilo C2-C8, alquenilo C2-C8, heteroalquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, heteroalquinilo C2-C8, acilo C1 -C8, heteroacilo C2-C8, arilo C6-C10, heteroarilo C5-C 10, arilalquilo C7-C 1 2 o heteroarilalquilo C6-C 1 2, y en donde dos R en el mismo átomo o en átomos adyacentes pueden enlazarse para formar un anillo de 3-8 miembros que contiene opcionalmente uno o más N, O o S; y cada grupo R, y cada anillo formado enlazando dos grupos R juntos, se sustituye opcionalmente por uno o más sustituyeles seleccionados de halo, =0, =N-CN, =N-OR', =NR', OR', NR'2l SR\ S02R\ S02NR'2, NR'S02R\ NR'CONR'2 l N R'CSNR'2, NR"C( = NR')NR'2, NR'COOR', NR'COR' , CN , COOR', CONR'2 > OOCR', COR' y N02, en donde cada R' es independientemente H , alquilo C 1 -C6, heteroalquilo C2-C6, acilo C 1 -C6, heteroacilo C2-C6, arilo C6-C10, heteroarilo C5-C10, arilalquilo C7-12 o heteroarilalquilo C6-12, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente por uno o más grupos seleccionados de halo, alquilo C1 -C4, heteroalquilo C1 -C4, acilo C1 -C6, heteroacilo C 1 -C6, hidroxi, amino y =0; y en donde dos R' en el mismo átomo o en átomos adyacentes pueden enlazarse para formar un anillo de 3-7 miembros que contiene opcionalmente hasta tres heteroátomos seleccionados de N, O y S; y R3 y R4, cuando están en el mismo átomo o en átomos conectados adyacentes, pueden enlazarse opcionalmente para formar un cicloalquilo o heterocicloalquilo de 3-8 miembros que se sustituye opcionalmente; W es alquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterociclilo, cada uno de los cuales puede sustituirse; X es un sustituyente polar; y m es 0-2.
2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde L es NH o NMe.
3. 3. El compuesto de la reivindicación 1, en donde W se selecciona de arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido y heterociclilo opcionalmente sustituido.
4. 4. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el anillo que contiene Z1-Z3 comprende un anillo de tiofeno o un anillo de tiazol.
5. 5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde Z1 es S, Z2 es CR1 y Z3 es CR1.
6. 6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde Z1 es CR1, Z2 es S y Z3 es CR1.
7. 7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde Z1 es CR1, Z2 es CR1 y Z3 es S.
8. 8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde Z1 es S, Z2 es CR1 y Z3 es N.
9. 9. El compuesto de la reivindicación 4, en donde W es fenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o alquilo C1-C4 sustituido por al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste en fenilo opcionalmente sustituido, heteroalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, halo, hidroxi y -NR"2, donde cada R" es independientemente H o alquilo C 1 -C6 opcionalmente sustituido; y dos R" tomados juntos con el N al cual están unidos pueden enlazarse para formar un anillo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido que puede contener otro heteroátomo seleccionado de N, O y S como un miembro del anillo, y puede ser saturado, insaturado o aromático.
10. 10. El compuesto de la reivindicación 9, en donde W comprende al menos un grupo de la fórmula (CH2)p-NRx2 l donde p es 1 -4, en cada caso Rx es independientemente H o alquilo opcionalmente sustituido; y dos R tomados juntos con el N al cual están unidos pueden enlazarse para formar un anillo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido que puede contener otro heteroátomo seleccionado de N, O y S como un miembro del anillo, y puede ser saturado, insaturado o aromático.
11. 1 1 . El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde X se selecciona del grupo que consiste en COOR9, C(0)NR9-OR9, triazol, tetrazol, CN, imidazol, carboxilato, un bioisóstero de carboxilato, en donde cada R es independientemente H o u n miembro opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, ari lo, heteroarilo, arilalq uilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo y heteroarilaiquilo, y dos R9 en los mismos átomos o átomos adyacentes pueden opcionalmente enlazarse para formar un ani llo opcionalmente sustituido que tam bién puede contener un heteroátomo adicional seleccionado de N, O y S como un miem bro del anillo; R1 0 es halo, CF3, CN , SR, OR, N R2 o R, donde cada R es independientemente H o alquilo C 1 -C6 opcionalmente sustituido, y dos R en los m ismos átomos o átomos adyacentes pueden opcionalmente enlazarse para formar un ani llo opcionalmente sustituido q ue también puede contener un heteroátomo adicional seleccionado de N , O y S como un miembro del an illo; y A es N o CR10.
12. 12. El compuesto de la reivindicación 1 o 11, en donde el sustituyente polar X está ubicado en la posición 3 en el anillo de fenilo.
13. 13. El compuesto de la reivindicación 1 o 11, en donde el sustituyente polar X está ubicado en la posición 4 en el anillo de fenilo.
14. 14. El compuesto de la reivindicación 1, en donde -L-W se selecciona de: i88 en donde cada Ra es independientemente H, Cl o F; cada Rb es independientemente Me, F, o Cl; cada R se selecciona independientemente de H, halo, alquilo Ci-C4, alcoxi C1-C4 y haloalquilo C1-C4, y dos grupos R en los mismos átomos o átomos adyacentes conectados pueden enlazarse opcionalmente para formar un anillo de 3-8 miembros; cada A es N o CR; y cada grupo solubilizante es un grupo potenciador de la solubilidad.
15. 1 5. El compuesto de la reivindicación 1 , en donde el anillo que contiene Z1 a Z3 se selecciona del grupo que consiste en:
16. 16. El compuesto de la reivindicación 1 5, en donde L es NH o NMe y W es fenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o alquilo C 1 -C4 sustituido por al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste en fenilo opcionalmente sustituido, heteroalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, halo, hidroxi y -N R"2, donde cada R" es independientemente H o alquilo C 1 -C6 opcionalmente sustituido; y dos R" tomados juntos con el N al cual están unidos pueden enlazarse para formar un anillo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido que puede contener otro heteroátomo seleccionado de N, O y S como un miembro del anillo, y puede ser saturado, insaturado o aromático.
17. 17. El compuesto de la reivindicación 16, en donde X está en la i posición 3 del anillo de fenilo.
18. 18. El compuesto de la reivindicación 16, en donde X está en la posición 4 del anillo de fenilo.
19. 1 9. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 5 a 18, en donde X se selecciona del grupo que consiste en COOR9, C(0)NR9-OR9, triazol, tetrazol, CN, imidazol, carboxilato, un bioisóstero de carboxilato, en donde cada R es independientemente H o un miembro opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, eterocicloalquilalquilo y heteroarilalquilo, y dos R9 en los mismos átomos o átomos adyacentes pueden opcionalmente enlazarse para formar un anillo opcionalmente sustituido que también puede contener un heteroátomo adicional seleccionado de N, O y S como un miembro del anillo; R10 es halo, CF3, CN, SR, OR, NR2 o R, donde cada R es independientemente H o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, y dos R en los mismos átomos o átomos adyacentes pueden opcionalmente enlazarse para formar un anillo opcionalmente sustituido que también puede contener un heteroátomo adicional seleccionado de N, O y S como un miembro del anillo; y A es N o CR10.
20. 20. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la Fórmula II, III, IV o V: (il) (i") o una sal, solvato y/o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
21. 21 . El compuesto de la reivindicación 20, en donde W se selecciona de alquilo opcionalmente sustituido, arito opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido y cicloalquilo opcionalmente sustituido.
22. 22. El compuesto de la reivindicación 20, en donde L es NH o NMe, y W es fenilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido o alquilo C1 -C4 sustituido por al menos un miembro seleccionado del grupo que consiste en fenilo opcionalmente sustituido, heteroalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, halo y -NR"2, donde cada R" es independientemente H o alquilo C 1 -C6 opcionalmente sustituido; y dos R" tomados juntos con el N al cual están unidos pueden enlazarse para formar un anillo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido que puede contener otro heteroátomo seleccionado de N, O y S como un miembro del anillo, y puede ser saturado, insaturado o aromático.
23. 23. El compuesto de la reivindicación 22, en donde W comprende al menos un grupo de la fórmula (CH2)P-NR 2, donde p es 1 -4, en cada caso R es independientemente H o alquilo opcionalmente sustituido; y dos R' tomados juntos con el N al cual están unidos pueden enlazarse para formar un anillo de 3-8 miembros opcionalmente sustituido que puede contener otro heteroátomo seleccionado de N , O y S como un miembro del anillo, y puede ser saturado, insaturado o aromático.
24. 24. El compuesto de la reivindicación 20, en donde X se selecciona del grupo que consiste en COOR9, C(0)NR9-OR9, triazol, tetrazol, CN, imidazol, carboxilato, un bioisóstero de carboxilato, donde cada R es independientemente H o un miembro opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste en alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilalquilo y heteroarilalquilo, y dos R9 en los mismos átomos o átomos adyacentes pueden opcionalmente enlazarse para formar un anillo opcionalmente sustituido que también puede contener un heteroátomo adicional seleccionado de N, O y S como un miembro del anillo; R10 es halo, CF3, CN, SR, OR, NR2 o R, donde cada R es independientemente H o alquilo C1 -C6 opcionalmente sustituido, y dos R en los mismos átomos o átomos adyacentes pueden opcionalmente enlazarse para formar un anillo opcionalmente sustituido que también puede contener un heteroátomo adicional seleccionado de N , O y S como un miembro del anillo; y A es N o CR10.
25. 25. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 20 a 24, en donde el sustituyente polar X está ubicado en la posición 3 en el anillo de fenilo.
26. 26. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 20 a 24, en donde el sustituyente polar X está ubicado en la posición 4 en el anillo de fenilo.
27. 27. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 20 a 24, en donde -L-W se selecciona de: i96 i97 cada Rb es independientemente Me, F, o Cl; cada R se selecciona independientemente de H, halo, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y haloalquilo C1-C4, y dos grupos R en los mismos átomos o átomos adyacentes conectados pueden enlazarse opcionalmente para formar un anillo de 3-8 miembros; cada A es N o CR¡ y cada grupo solubilizante es un grupo potenciador de la solubilidad.
28. 28. Un compuesto que tiene una fórmula estructural seleccionada del grupo que consiste en i99 200 201 o una sal, solvato y/o profármaco farmacéuticamente aceptable del m ismo.
29. 29. Un compuesto, que es cualq uiera de las especies divulgadas en la presente; o una sal, solvato y/o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
30. 30. Una com posición farmacéutica q ue comprende un compuesto de la reivindicación 1 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
31. 31 . Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 20 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
32. 32. Un método para inhibir la proliferación celular que comprende poner en contacto células con un compuesto que tiene una estructura de la Fórmula I , I I , I I I , IV o V en una cantidad efectiva para inhibir la proliferación de las células.
33. 33. El método de la reivindicación 32, en donde las células están en una línea celular de cáncer.
34. 34. El método de la reivindicación 33, en donde la línea celular de cáncer es una línea celular de cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer pancreático, cáncer de pulmón, cáncer hematopoyético, cáncer colorrectal, cáncer de piel o cáncer de ovario.
35. 35. El método de la reivindicación 32, en donde las células están en un tumor en un sujeto.
36. 36. El método de la reivindicación 32, en donde poner en contacto dichas células con un compuesto que tiene una estructura de la Fórmula I , I I , I II , IV o V induce la apoptosis celular.
37. 37. El método de la reivindicación 32, en donde las células son de un ojo de un sujeto que tiene degeneración macular.
38. 38. El método de la reivindicación 32, en donde las células están en un sujeto que tiene degeneración macular.
39. 39. Un método para tratar una afección relacionada con la proliferación celular aberrante que comprende administrar un compuesto que tiene una estructura de la Fórmula I , I I , I I I , IV o V a un sujeto que lo necesita en una cantidad efectiva para tratar la afección proliferativa celular.
40. 40. El método de la reivindicación 39, en donde la afección proliferativa celular es un cáncer asociado con un tumor.
41. 41. El método de la reivindicación 40, en donde el cáncer es de colon/recto, mama, pulmón, hígado, páncreas, ganglio linfático, colon, próstata, cerebro, cabeza y cuello, piel, hígado, riñon, sangre y corazón.
42. 42. El método de la reivindicación 39, en donde la afección proliferativa celular es un cáncer no tumoral.
43. 43. El método de la reivindicación 42, en donde el cáncer no tumoral es un cáncer hematopoyético.
44. 44. El método de la reivindicación 39, en donde la afección proliferativa celular es degeneración macular.
45. 45. Un método para tratar el dolor o la inflamación en un sujeto que comprende administrar un compuesto de la Fórmula I, II, III, IV o V a un sujeto que lo necesita en una cantidad efectiva para tratar el dolor o la inflamación.
46. 46. Un método para inhibir la angiogénesis en un sujeto que comprende administrar un compuesto de la Fórmula I, II, III, IV o V a un sujeto que lo necesita en una cantidad efectiva para inhibir la angiogénesis.
47. 47. Un método para tratar una infección en un sujeto, que comprende administrar un compuesto de la Fórmula I, II, III, IV o V a un sujeto que lo necesita en una cantidad efectiva para tratar la infección.
48. 48. El método de la reivindicación 47, en donde la infección se selecciona de Theileria parva, Trypanosoma cruzi, Leishmania donovani, Herpetomonas muscarum muscarum, Plasmodium falciparum, Trypanosoma brucei, Toxoplasma gondii y Schistosoma mansoni, virus de inmunodeficiencia humana tipo 1 (HIV-1), virus del papiloma humano, virus herpes simple, citomegalovirus humano, virus de la hepatitis C y B, virus de la enfermedad de Borna, adenovirus, coxsackievirus, coronavirus, influenza y virus de la varicela zóster.
49. 49. Una composición que comprende un compuesto de la Fórmula I, II, III, IV o V y al menos un agente terapéutico adicional.
50. 50. Un método para tratar una afección relacionada con la proliferación celular aberrante que comprende administrar a un sujeto que necesita tratamiento para dicha afección un compuesto que tiene una estructura de la Fórmula I, II, III, IV o V y al menos un agente terapéutico adicional.
51. 51. Un método para modular la actividad de caseína cinasa 2, la actividad de Pim cinasa o la actividad de tirosina cinasa 3 similar a Fms en una célula que comprende poner en contacto la célula con un compuesto que tiene una estructura de la Fórmula I, II, III, IV o V. RESU ME N La invención se refiere en parte a moléculas de la fórmula (I) teniendo ciertas actividades biológ icas q ue incluyen , pero no se limitan a, inhibir la proliferación de célula, modular la actividad de la proteína cinasa y modular la actividad de polimerasa . Las moléculas de la invención pueden modular la actividad de prote ína cinasa CK2 , la actividad de Pim cinasa y/o la actividad de tirosina cinasa de tipo FMS (Flt) . La invención tam bién se refiere en parte a métodos para utilizar dichas moléculas (I ) , en donde los substituyentes se define en las reivindicaciones.