KR101676077B1 - 화합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 치환된 인돌린 유도체에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 PERK의 억제제이고, 암, 안구 질환, 및 활성화된 비-폴딩된 단백질 반응 경로와 관련된 질환, 예컨대 알츠하이머병, 졸중, 제1형 당뇨병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 근위축성 측삭 경화증, 심근경색, 심혈관 질환, 아테롬성동맥경화증 및 부정맥, 보다 구체적으로는 유방암, 결장암, 췌장암 및 폐암의 치료에 유용할 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 사용하여 PERK 활성을 억제하는 방법 및 그와 관련된 장애의 치료에 관한 것이다.
<화학식 I>
상기 식에서, R1, R2 및 R3은 본원에 정의되어 있다.
<화학식 I>
상기 식에서, R1, R2 및 R3은 본원에 정의되어 있다.
Description
본 발명은 단백질 키나제 R (PKR)-유사 ER 키나제인 PERK의 활성의 억제제인 치환된 인돌린 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 암, 안구 질환, 및 활성화된 비-폴딩된 단백질 반응 경로와 관련된 질환, 예컨대 알츠하이머병, 졸중, 제1형 당뇨병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 근위축성 측삭 경화증, 심근경색, 심혈관 질환, 아테롬성동맥경화증 및 부정맥의 치료에 이러한 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
비-폴딩된 단백질 반응 (UPR)은 세포가 소포체 (ER)에서의 단백질 폴딩 및 성숙을 교란하는 환경적 스트레스를 견디도록 하는 신호 전달 경로이다 (문헌 [(Ma and Hendershot, 2004), (Feldman et al., 2005), (Koumenis and Wouters, 2006)]). UPR을 활성화시키는 스트레스 자극은 저산소증, 단백질 글리코실화의 파괴 (글루코스 부족), 내강 ER 칼슘의 고갈, 또는 ER 산화환원 상태의 변화를 포함한다 (문헌 [(Ma and Hendershot, 2004), (Feldman et al., 2005)]). 이들 교란은 ER 내에 비-폴딩된 또는 미스-폴딩된 단백질의 축적을 일으키며, 이는 상주하는 ER 막 단백질에 의해 감지된다. 이들 단백질은 동조 세포 반응을 활성화하여 스트레스의 충격을 완화하고 세포 생존을 증진시킨다. 반응은 단백질 재-폴딩, 미스-폴딩된 단백질의 분해를 증진시키는 샤페론 단백질 수준의 증가, 및 ER로 진입하는 단백질의 부담을 감소시키는 번역 정지를 포함한다. 이들 경로는 또한 아폽토시스 (문헌 [(Ma and Hendershot, 2004), (Feldman et al., 2005), (Hamanaka et al., 2009)]) 및 자가포식 (문헌 [Rouschop et al.])을 조정함으로써 세포 생존을 조절하고, 장기간의 ER 스트레스의 조건 하에 세포 사멸을 촉발시킬 수 있다.
3종의 ER 막 단백질이 UPR의 1차 이펙터로서 확인된 바 있다: 단백질 키나제 R (PKR)-유사 ER 키나제 [PERK, 또한 진핵 개시 인자 2A 키나제 3 (EIF2AK3) 또는 췌장 eIF2α 키나제 (PEK)로도 공지되어 있음], 이노시톨-요구 유전자 1 α/β (IRE1) 및 활성화 전사 인자 6 (ATF6) (문헌 [Ma and Hendershot, 2004]). 정상 조건 하에서 이들 단백질은 ER 샤페론인 GRP78 (BiP)에 결합함으로써 불활성 상태로 유지된다. ER에서의 비-폴딩된 단백질의 축적은 이들 센서로부터의 GRP78의 방출을 유발하여 그의 활성화를 일으킨다 (문헌 [Ma et al., 2002]). PERK는 ER 내강에 면하는 스트레스-감지 도메인, 막횡단 절편 및 세포질 키나제 도메인을 함유하는 유형 I ER 막 단백질이다 (문헌 [(Shi et al., 1998), (Sood et al., 2000)]). PERK의 스트레스-감지 도메인으로부터의 GRP78의 방출은 올리고머화 및 다양한 세린, 트레오닌 및 티로신 잔기에서의 자가인산화를 일으킨다 (문헌 [(Ma et al., 2001), (Su et al., 2008)]). PERK에 대한 주 기질은 세린-51에서의 진핵 개시 인자 2α (eIF2α)이다 (문헌 [Marciniak et al., 2006]). 이 부위는 또한 다양한 자극에 반응하여 다른 PERK 패밀리 구성원 [일반적 제어 비-탈억제 2 (GCN2), PKR, 및 헴-조절 키나제 (HRI)]에 의해, 및 ER 스트레스의 약리학적 유도제, 예컨대 탑시가르긴 및 투니카마이신에 의해 인산화된다. eIF2α의 인산화는 이를 eIF2B의 억제제로 전환시키고, 이는 40S 리보솜 번역 개시 복합체의 어셈블리를 방해하고 결과적으로 번역 개시의 속도를 감소시킨다. 다른 효과 사이에서, 이는 세포 분열 주기의 G1기에서의 정지를 일으키는 세포에서의 시클린 D1의 손실을 유발한다 (문헌 [(Brewer and Diehl, 2000), (Hamanaka et al., 2005)]). 역설적으로, 세포 생존 경로를 조정하는 eIF2α, ATF4 및 CHOP (C/EBP 상동성 단백질; GADD153)의 하류 이펙터를 코딩하는 특정 메시지의 번역은 실제로는 ER 스트레스 시에 증가된다. 제2의 PERK 기질인 Nrf2는 세포 산화환원 잠재력을 조절하고, ER 스트레스에 대한 세포 적응에 기여하고, 생존을 촉진한다 (문헌 [Cullinan and Diehl, 2004]). PERK의 정상적 기능은 분비 세포를 ER 스트레스로부터 보호하는 것이다. PERK 녹아웃 마우스의 표현형은 췌장 도세포의 손실로 인한 당뇨병, 골격 이상 및 성장 지연을 포함한다 (문헌 [(Harding et al., 2001), (Zhang et al., 2006), (Iida et al., 2007)]). 이들 특징은 PERK 유전자에 배선 돌연변이를 보유하는 월콧-랠리슨 증후군을 앓는 환자에서 나타난 것들과 유사하다 (문헌 [Delepine et al., 2000]). IRE1은 키나제 및 엔도뉴클레아제 (RNAse) 기능을 갖는 막횡단 단백질이다 (문헌 [(Feldman et al., 2005) (Koumenis and Wouters, 2006)]). ER 스트레스 하에, 이는 비-스플라이싱된 X-박스 결합 단백질 1 (XBP1) mRNA로부터 인트론을 삭제하는 엔도뉴클레아제를 활성화하는 올리고머화 및 자가인산화를 겪는다. 이는 UPR 유전자의 전사를 활성화하는 말단절단된 XBP1의 합성을 유발한다. UPR의 제3의 이펙터인 ATF6은 ER 스트레스 시에 골지로 수송되고, 여기서 이것은 프로테아제에 의해 절단되어 세포질 전사 도메인을 방출한다. 이 도메인은 핵으로 전위되고, UPR 유전자의 전사를 활성화한다 (문헌 [(Feldman et al., 2005), (Koumenis and Wouters, 2006)]).
종양 세포는 부적당한 혈액 공급 및 비정상적 혈관 기능으로 인해 그의 성장 동안 저산소증 및 영양 부족의 에피소드를 경험한다 (문헌 [(Brown and Wilson, 2004), (Blais and Bell, 2006)]). 따라서, 이들은 이들의 성장을 용이하게 하는 활성 UPR 신호전달에 의존적이기 쉽다. 이와 일관되게, PERK-/-, XBP1-/- 및 ATF4-/- 마우스로부터 유래된 마우스 섬유모세포, 및 돌연변이 eIF2α를 발현하는 섬유모세포는 시험관내 저산소 조건 하에서 감소된 클론원성 성장 및 증가된 아폽토시스를 나타내고, 누드 마우스에 종양으로서 이식되었을 때 실질적으로 감소된 속도로 성장한다 (문헌 [(Koumenis et al., 2002), (Romero-Ramirez et al., 2004), (Bi et al., 2005)]). 키나제 활성이 결핍된 우성 음성 PERK를 보유하는 인간 종양 세포주는 또한 저산소증 하에 시험관내에서 증가된 아폽토시스를 나타내었고, 생체내에서 종양 성장을 약화시켰다 (문헌 [Bi et al., 2005]). 이들 연구에서, UPR의 활성화는 저산소 지역과 일치하는 종양 내 영역에서 관찰되었다. 이들 지역은 무손상 UPR 신호전달을 갖는 종양과 비교하여 보다 높은 속도의 아폽토시스를 나타내었다. 종양 성장을 촉진하는 데 있어서의 PERK의 역할을 지지하는 추가의 증거는, 인슐린-분비 베타 세포에서 SV40- T 항원을 발현하는 트랜스제닉 마우스에서 발생하는 인슐린종의 수, 크기 및 혈관분포가 야생형 대조군과 비교하여 PERK -/- 마우스에서 극도로 감소되었다는 관찰이다 (문헌 [Gupta et al., 2009]). UPR의 활성화는 또한 임상 시편에서도 관찰되었다. 자궁경부 암종, 교모세포종 (문헌 [Bi et al., 2005]), 폐암 (문헌 [Jorgensen et al., 2008]) 및 유방암 (문헌 [(Ameri et al., 2004), (Davies et al., 2008)])으로부터 유래된 것들을 비롯한 인간 종양은 정상 조직과 비교하여 UPR에 관련된 단백질의 상승된 수준을 나타낸다. 따라서, PERK 또는 UPR의 다른 성분의 활성을 차단하는 화합물을 사용하여 비-폴딩된 단백질 반응을 억제하는 것은, 항암제로서 및 활성화된 비-폴딩된 단백질 반응 경로와 관련된 질환, 예컨대 알츠하이머병, 졸중 및 제1형 당뇨병의 치료에서 유용성을 가질 것으로 예상된다.
소포체 항상성의 손실 및 미스-폴딩된 단백질의 축적은 다음과 같은 심혈관 및 퇴행성 질환 (문헌 [Paschen, 2004])을 비롯한 다수의 질환 상태에 기여할 수 있다: 알츠하이머병 (문헌 [Salminen et al., 2009 및 O'Connor et al. 2008]), 파킨슨병, 헌팅톤병, 근위축성 측삭 경화증 (문헌 [Kanekura et al., 2009 및 Nassif et al. 2010]), 심근경색, 심혈관 질환, 아테롬성동맥경화증 (문헌 [McAlpine et al., 2010]) 및 부정맥. PERK 억제제는 근본적 병리상태 및 증상이 비-폴딩된 단백질 반응의 조절이상과 관련되어 있는 이러한 심혈관 및 퇴행성 질환의 치료에서 유용성을 가질 것으로 예상된다.
참고문헌
본 발명의 목적은 PERK의 억제제인 신규 화합물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 제약 담체 및 본 발명의 방법에 유용한 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 이러한 PERK 활성의 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 암, 및 활성화된 비-폴딩된 단백질 반응 경로와 관련된 질환, 예컨대 알츠하이머병, 졸중, 제1형 당뇨병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 근위축성 측삭 경화증, 심근경색, 심혈관 질환, 아테롬성동맥경화증 및 부정맥을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
발명의 요약
한 측면에서, 본 발명은 치환된 인돌린 유도체, 구체적으로는 하기 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
<화학식 I>
상기 식에서, R1, R2 및 R3은 하기 정의되어 있다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물이 PERK의 억제제로서 활성이라는 발견에 관한 것이다.
본 발명은 또한 유효량의 화학식 I의 PERK 억제 화합물을 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 유효량의 화학식 I의 PERK 억제 화합물을 알츠하이머병의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 유효량의 화학식 I의 PERK 억제 화합물을 졸중의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 졸중의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 유효량의 화학식 I의 PERK 억제 화합물을 제1형 당뇨병의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 제1형 당뇨병의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 유효량의 화학식 I의 PERK 억제 화합물을 파킨슨병, 헌팅톤병, 근위축성 측삭 경화증, 심근경색, 심혈관 질환, 아테롬성동맥경화증 및 부정맥으로부터 선택된 질환 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 파킨슨병, 헌팅톤병, 근위축성 측삭 경화증, 심근경색, 심혈관 질환, 아테롬성동맥경화증 및 부정맥으로부터 선택된 질환 상태의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가 측면에서, 본 발명의 PERK 억제 화합물을 제조하기에 유용한 신규 방법 및 신규 중간체가 제공된다.
제약 담체 및 본 발명의 방법에 유용한 화합물을 포함하는 제약 조성물이 본 발명에 포함된다.
또한, 본 발명의 PERK 억제 화합물을 추가의 활성 성분과 함께 공-투여하는 방법이 본 발명에 포함된다.
본 발명은 하기 화학식 I의 신규 화합물 및 그의 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
상기 식에서,
R1은
비시클로헤테로아릴, 및
할로,
C1 - 6알킬,
C1 - 4알킬옥시,
-OH,
히드록시C1 - 4알킬,
-COOH,
-CONH2,
테트라졸,
-CF3,
-C1 - 4알킬OC1 - 4알킬,
-CH2CH2N(H)C(O)OCH2아릴,
디C1 - 4알킬아미노C1 - 4알킬,
아미노C1 - 4알킬,
-NO2,
-NH2,
-CN,
아릴,
C1 - 4알킬, 디C1 - 4알킬아미노C1 - 4알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도 및 -CF3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 아릴,
헤테로시클로알킬,
C1 - 4알킬, 디C1 - 4알킬아미노C1 - 4알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도 및 -CF3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로시클로알킬,
-C1 - 4알킬헤테로시클로알킬,
C1 - 4알킬, 디C1 - 4알킬아미노C1 - 4알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도 및 -CF3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 -C1 - 4알킬헤테로시클로알킬,
헤테로아릴, 및
C1 - 4알킬, 디C1 - 4알킬아미노C1 - 4알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도 및 -CF3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로아릴
로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 비시클로헤테로아릴
로부터 선택되고;
R2는
아릴,
플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, C1 - 4알킬, C1 - 4알킬옥시, -OH, -COOH, -CONH2, -CF3, -C1 - 4알킬OC1 - 4알킬, -NO2, -NH2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 아릴,
헤테로아릴,
플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, C1 - 4알킬, C1 - 4알킬옥시, -OH, -COOH, -CONH2, -CF3, -C1 - 4알킬OC1 - 4알킬, -NO2, -NH2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 헤테로아릴,
시클로알킬, 및
플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, C1 - 4알킬, C1 - 4알킬옥시, -OH, -COOH, -CONH2, -CF3, -C1 - 4알킬OC1 - 4알킬, -NO2, -NH2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 시클로알킬
로부터 선택되고;
R3은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도로부터 선택된다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
적합하게는, 화학식 I의 화합물은 3-[1-(페닐아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-7-(3-피리디닐)티에노[3,2-c]피리딘-4-아민이 아니다.
화학식 I의 화합물에 대하여, 적합하게는 R1은
할로,
C1 - 6알킬,
C1 - 4알킬옥시,
-OH,
히드록시C1 - 4알킬,
-COOH,
-CONH2,
테트라졸,
-CF3,
-C1 - 4알킬OC1 - 4알킬,
-CH2CH2N(H)C(O)OCH2아릴,
디C1 - 4알킬아미노C1 - 4알킬,
아미노C1 - 4알킬,
-NO2,
-NH2,
-CN,
아릴,
C1 - 4알킬, 디C1 - 4알킬아미노C1 - 4알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도 및 -CF3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 아릴,
헤테로시클로알킬,
C1 - 4알킬, 디C1 - 4알킬아미노C1 - 4알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도 및 -CF3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로시클로알킬,
-C1 - 4알킬헤테로시클로알킬,
C1 - 4알킬, 디C1 - 4알킬아미노C1 - 4알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도 및 -CF3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 -C1 - 4알킬헤테로시클로알킬,
헤테로아릴, 및
C1 - 4알킬, 디C1 - 4알킬아미노C1 - 4알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도 및 -CF3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로아릴
로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 비시클로헤테로아릴이다.
화학식 I의 화합물에 대하여, 적합하게는 R1은
할로,
C1 - 6알킬,
C1 - 4알킬옥시,
-OH,
히드록시C1 - 4알킬,
-COOH,
테트라졸,
-CF3,
-C1 - 4알킬OC1 - 4알킬,
-CH2CH2N(H)C(O)OCH2아릴,
디C1 - 4알킬아미노C1 - 4알킬,
아미노C1 - 4알킬,
-NO2,
-NH2,
-CN,
아릴,
C1 - 4알킬, 디C1 - 4알킬아미노C1 - 4알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도 및 -CF3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 아릴,
헤테로시클로알킬,
C1 - 4알킬, 디C1 - 4알킬아미노C1 - 4알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도 및 -CF3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로시클로알킬,
-C1 - 4알킬헤테로시클로알킬,
C1 - 4알킬, 디C1 - 4알킬아미노C1 - 4알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도 및 -CF3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 -C1 - 4알킬헤테로시클로알킬,
헤테로아릴, 및
C1 - 4알킬, 디C1 - 4알킬아미노C1 - 4알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도 및 -CF3으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로아릴
로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 비시클로헤테로아릴이다.
화학식 I의 화합물에 대하여, 적합하게는 R1은 하기 비시클로헤테로아릴로부터 선택되며, 여기서 부착 위치는 파상선으로 표시되어 있고:
R2는
아릴,
할로, C1 - 4알킬, C1 - 4알킬옥시, -OH, -COOH, -CF3, -C1 - 4알킬OC1 - 4알킬, -NO2, -NH2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 아릴,
헤테로아릴,
플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, C1 - 4알킬, C1 - 4알킬옥시, -OH, -COOH, -CF3, -C1-4알킬OC1 - 4알킬, -NO2, -NH2 및 -CN으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 헤테로아릴
로부터 선택되고;
R3은 수소, 플루오로 및 클로로로부터 선택된다.
적합하게는, 본 발명은 하기 화학식 IA의 신규 화합물 및 그의 염에 관한 것이다.
<화학식 IA>
상기 식에서,
R1은
비시클로헤테로아릴, 및
할로,
C1 - 4알킬,
C1 - 4알킬옥시,
-OH,
-COOH,
테트라졸,
-CF3,
-C1 - 4알킬OC1 - 4알킬,
-NO2,
-NH2,
-CN,
아릴,
C1 - 4알킬, 디C1 - 4알킬아미노C1 - 4알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도 및 -CF3으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 아릴,
헤테로시클로알킬,
C1 - 4알킬, 디C1 - 4알킬아미노C1 - 4알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도 및 -CF3으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로시클로알킬,
헤테로아릴, 및
C1 - 4알킬, 디C1 - 4알킬아미노C1 - 4알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도 및 -CF3으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로아릴
로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 비시클로헤테로아릴
로부터 선택되고;
R2는
아릴,
플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, C1 - 4알킬, C1 - 4알킬옥시, -OH, -COOH, -CF3, -C1-4알킬OC1 - 4알킬, -NO2, -NH2 및 -CN으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 아릴,
시클로알킬, 및
플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, C1 - 4알킬, C1 - 4알킬옥시, -OH, -COOH, -CF3, -C1-4알킬OC1 - 4알킬, -NO2, -NH2 및 -CN으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 시클로알킬
로부터 선택된다.
본 발명은 또한 화학식 IA의 화합물의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
적합하게는, 화학식 IA의 화합물은 3-[1-(페닐아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-7-(3-피리디닐)티에노[3,2-c]피리딘-4-아민이 아니다.
화학식 IA의 화합물에 대하여, 적합하게는 R1은
할로,
C1 - 4알킬,
C1 - 4알킬옥시,
-OH,
-COOH,
테트라졸,
-CF3,
-C1 - 4알킬OC1 - 4알킬,
-NO2,
-NH2,
-CN,
아릴,
C1 - 4알킬, 디C1 - 4알킬아미노C1 - 4알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도 및 -CF3으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 아릴,
헤테로시클로알킬,
C1 - 4알킬, 디C1 - 4알킬아미노C1 - 4알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도 및 -CF3으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로시클로알킬,
헤테로아릴, 및
C1 - 4알킬, 디C1 - 4알킬아미노C1 - 4알킬, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도 및 -CF3으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 헤테로아릴
로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 비시클로헤테로아릴이다.
화학식 IA의 화합물에 대하여, 적합하게는 R1은
로부터 선택되고;
R2는
아릴,
할로, C1 - 4알킬, C1 - 4알킬옥시, -OH, -COOH, -CF3, -C1 - 4알킬OC1 - 4알킬, -NO2, -NH2 및 -CN으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 아릴,
시클로알킬, 및
할로, C1 - 4알킬, C1 - 4알킬옥시, -OH, -COOH, -CF3, -C1 - 4알킬OC1 - 4알킬, -NO2, -NH2 및 -CN으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 시클로알킬
로부터 선택된다.
적합하게는, 본 발명은 하기 화학식 IB의 신규 화합물 및 그의 염에 관한 것이다.
<화학식 IB>
상기 식에서,
R1은
비시클로헤테로아릴, 및
할로, C1 - 4알킬, C1 - 4알킬옥시, -OH, -COOH, -CF3, -C1 - 4알킬OC1 - 4알킬, 아릴, 헤테로아릴, -NO2, -NH2 및 -CN으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 비시클로헤테로아릴
로부터 선택되고,
R2는
아릴,
할로, C1 - 4알킬, C1 - 4알킬옥시, -OH, -COOH, -CF3, -C1 - 4알킬OC1 - 4알킬, -NO2, -NH2 및 -CN으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 아릴,
시클로알킬, 및
할로, C1 - 4알킬, C1 - 4알킬옥시, -OH, -COOH, -CF3, -C1 - 4알킬OC1 - 4알킬, -NO2, -NH2 및 -CN으로부터 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 시클로알킬
로부터 선택된다.
본 발명은 또한 화학식 IB의 화합물의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
적합하게는, 화학식 IB의 화합물은 3-[1-(페닐아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-7-(3-피리디닐)티에노[3,2-c]피리딘-4-아민이 아니다.
화학식 1B의 화합물에 대하여, 적합하게는 R1은 할로, C1 - 4알킬, C1 - 4알킬옥시, -OH, -COOH, -CF3, -C1 - 4알킬OC1 - 4알킬, 아릴, 헤테로아릴, -NO2, -NH2 및 -CN으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 비시클로헤테로아릴이다.
화학식 1B의 화합물에 대하여, 적합하게는 R1은
로부터 선택되고;
R2는
아릴,
할로, C1 - 4알킬, C1 - 4알킬옥시, -OH, -COOH, -CF3, -C1 - 4알킬OC1 - 4알킬, -NO2, -NH2 및 -CN으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 아릴,
시클로알킬, 및
할로, C1 - 4알킬, C1 - 4알킬옥시, -OH, -COOH, -CF3, -C1 - 4알킬OC1 - 4알킬, -NO2, -NH2 및 -CN으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 시클로알킬
로부터 선택된다.
본 발명의 화학식 I의 화합물에 포함되는 것은 다음과 같다:
1-메틸-3-[1-(페닐아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
3-[1-(페닐아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
7-메틸-5-[1-(페닐아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
3-[1-(페닐아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]티에노[3,2-c]피리딘-4-아민;
3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}티에노[3,2-c]피리딘-4-아민;
3-[1-(페닐아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-7-(3-피리디닐)티에노[3,2-c]피리딘-4-아민;
1-메틸-4-{1-[(3-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1H-인다졸-3-아민;
3-[1-(페닐아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-7-(4-피리디닐)티에노[3,2-c]피리딘-4-아민;
3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-(3-피리디닐)티에노[3,2-c]피리딘-4-아민;
3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-(1H-피라졸-3-일)티에노[3,2-c]피리딘-4-아민;
4-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1-메틸-1H-인다졸-3-아민;
3-[1-(페닐아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-7-(1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-c]피리딘-4-아민;
7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-[1-(페닐아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]티에노[3,2-c]피리딘-4-아민;
3-{1-[(2-플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
3-{1-[(3-플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
1-메틸-3-{1-[(2-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
1-메틸-3-{1-[(3-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
3-[1-(페닐아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-7-(1,2,3,6-테트라히드로-4-피리디닐)티에노[3,2-c]피리딘-4-아민;
3-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)티에노[3,2-c]피리딘-4-아민;
3-{1-[(2-클로로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}티에노[3,2-c]피리딘-4-아민;
3-{1-[(3-클로로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}티에노[3,2-c]피리딘-4-아민;
3-(1-{[3-(메틸옥시)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)티에노[3,2-c]피리딘-4-아민;
3-(1-{[2-(메틸옥시)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)티에노[3,2-c]피리딘-4-아민;
3-[1-(2-나프탈레닐아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]티에노[3,2-c]피리딘-4-아민;
3-[1-(페닐아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-7-(4-피페리디닐)티에노[3,2-c]피리딘-4-아민;
7-{3-[(디메틸아미노)메틸]페닐}-3-[1-(페닐아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]티에노[3,2-c]피리딘-4-아민;
3-{1-[(2,5-디메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
3-{1-[(3-플루오로-5-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
3-{1-[(3,5-디메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민;
3-{1-[(2,3-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
7-메틸-5-{1-[(2-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(2-플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(3-플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
3-{1-[(2,3-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}티에노[3,2-c]피리딘-4-아민;
7-메틸-5-{1-[(3-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
3-{1-[(3-플루오로-2-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}티에노[3,2-c]피리딘-4-아민;
3-{2-[5-(4-아미노티에노[3,2-c]피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일]-2-옥소에틸}벤조니트릴;
3-{1-[(2-플루오로-5-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
3-{1-[(2,3-디메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
3-{1-[(3-클로로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
1-메틸-3-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
7-메틸-5-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(3-플루오로-5-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(3-클로로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(2-클로로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
7-메틸-5-(1-{[2-(메틸옥시)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
1-메틸-3-(1-{[3-(메틸옥시)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
7-메틸-5-(1-{[3-(메틸옥시)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
3-{1-[(2-클로로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
1-메틸-3-(1-{[2-(메틸옥시)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(3-클로로-5-플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}푸로[3,2-c]피리딘-4-아민;
1-메틸-3-{1-[(2,3,5-트리플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(2,5-디메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-(1H-피라졸-4-일)푸로[3,2-c]피리딘-4-아민;
3-{1-[(3,5-디클로로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-(1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-c]피리딘-4-아민;
3-{1-[(3,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(3-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-(4-피페리디닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(3-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-(1-메틸-4-피페리디닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(3-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민;
3-{1-[(3-플루오로-5-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}푸로[3,2-c]피리딘-4-아민;
3-{1-[(3-클로로-5-플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}푸로[3,2-c]피리딘-4-아민;
3-{1-[(2-플루오로-5-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}푸로[3,2-c]피리딘-4-아민;
1-메틸-3-{1-[(1-메틸-1H-피롤-2-일)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
3-{1-[(3-클로로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}푸로[3,2-c]피리딘-4-아민;
5-{1-[(2,3-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(2-플루오로-3-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(3-플루오로-2-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(2-플루오로-5-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
3-{1-[(2-플루오로-3-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
3-{1-[(3-플루오로-2-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-(1-메틸-4-피페리디닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
3-{1-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
3-{1-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(2,3-디메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
1-(1-메틸에틸)-3-{1-[(3-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
2-(4-아미노-3-{1-[(3-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에탄올;
5-{1-[(3,5-디메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-(4-피페리디닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
1-에틸-3-{1-[(3-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸푸로[3,2-c]피리딘-4-아민;
3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1-(1-메틸에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(3,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
7-메틸-5-{1-[(2,3,5-트리플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(3,5-디클로로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
7-(3-아제티디닐)-5-{1-[(3-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(4-플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
7-메틸-5-{1-[(4-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-(1-{[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
7-[(메틸옥시)메틸]-5-{1-[(3-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
7-메틸-5-{1-[(1-메틸-1H-피롤-2-일)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-(1-메틸에틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(5-클로로-2-플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(2,4-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(3,4-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
페닐메틸 [2-(4-아미노-3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}푸로[3,2-c]피리딘-7-일)에틸]카르바메이트;
5-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-(3-메틸부틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-[2-(디메틸아미노)에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(6-클로로-2-피리디닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
3-{1-[(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
7-(2-아미노에틸)-3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}푸로[3,2-c]피리딘-4-아민;
4-아미노-3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}푸로[3,2-c]피리딘-7-카르보니트릴;
5-{1-[(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-[4-플루오로-1-(페닐아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-{4-플루오로-1-[(1-메틸-1H-피롤-2-일)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-4-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}푸로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)푸로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(3-클로로-5-플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}푸로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(3-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}푸로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-(1-{[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)푸로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-[2-(4-피페리디닐)에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
7-메틸-5-{1-[(6-메틸-2-피리디닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-(1-{[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-(3-옥세타닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-[2-(디메틸아미노)에틸]푸로[3,2-c]피리딘-4-아민;
7-메틸-5-(1-{[6-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
7-(3-옥세타닐)-5-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
7-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-5-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
7-(1-메틸에틸)-5-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
7-(3-메틸부틸)-5-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
4-{1-[(3-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-아민;
7-클로로-3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}푸로[3,2-c]피리딘-4-아민;
7-(3-아제티디닐)-5-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
7-(1-메틸-3-아제티디닐)-5-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
7-[2-(디메틸아미노)에틸]-5-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-(4-플루오로-1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-{4-플루오로-1-[(6-메틸-2-피리디닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-(4-플루오로-1-{[6-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)아세틸]-4-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-(4-플루오로-1-{[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-4-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}푸로[3,2-c]피리딘-4-아민;
5-{4-플루오로-1-[(4-플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
4-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-아민;
1-메틸-4-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-아민;
7-(3-아제티디닐)-5-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
7-[2-(4-피페리디닐)에틸]-5-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
7-(2-아미노에틸)-3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-4-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}푸로[3,2-c]피리딘-4-아민;
3-{1-[(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
5-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-{4-클로로-1-[(6-메틸-2-피리디닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민; 및
5-(4-클로로-1-{[6-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
및 이들의 제약상 허용되는 염을 비롯한 이들의 염.
당업자는, 화학식 I에 따른 화합물의 제약상 허용되는 염을 비롯한 염을 제조할 수 있음을 알 것이다. 사실상, 본 발명의 특정 실시양태에서, 화학식 I에 따른 화합물의 제약상 허용되는 염을 비롯한 염은 각각의 유리 염기에 비해 바람직할 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 화학식 I에 따른 화합물의 제약상 허용되는 염을 비롯한 염에 관한 것이다.
본 발명의 화합물의 염은 당업자에 의해 용이하게 제조된다.
본 발명의 화합물의 제약상 허용되는 염은 당업자에 의해 용이하게 제조된다.
화학식 I에 따른 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심 (또한 키랄 중심으로도 지칭됨)을 함유할 수 있으며, 따라서 개별 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 다른 입체이성질체 형태, 또는 이들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 키랄 중심, 예컨대 키랄 탄소 원자는 알킬 기와 같은 치환기에 존재할 수 있다. 화학식 I의 화합물 또는 본원에 예시된 임의의 화학 구조에 존재하는 키랄 중심의 입체화학이 명시되지 않은 경우에, 상기 구조는 모든 개별 입체이성질체 및 이들의 모든 혼합물을 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 1개 이상의 키랄 중심을 함유하는 화학식 I에 따른 화합물은 라세미 혼합물, 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물, 또는 거울상이성질체적으로 순수한 개별 입체이성질체로서 사용될 수 있다.
화학식 I에 따른 화합물은 또한 이중 결합 또는 다른 기하학적 비대칭 중심을 함유할 수 있다. 화학식 I 또는 본원에 예시된 임의의 화학 구조에 존재하는 기하학적 비대칭 중심의 입체화학이 명시되지 않은 경우에, 상기 구조는 트랜스 (E) 기하 이성질체, 시스 (Z) 기하 이성질체, 및 이들의 모든 혼합물을 포함하는 것으로 의도된다. 마찬가지로, 호변이성질체가 평형하게 존재하건, 한 형태로 우세하게 존재하건 간에, 모든 호변이성질체 형태가 또한 화학식 I에 포함된다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 비롯한 염은 고체 또는 액체 형태로 존재할 수 있다. 고체 상태에서, 본 발명의 화합물은 결정질 또는 비결정질 형태, 또는 그의 혼합물로서 존재할 수 있다. 결정질 형태인 본 발명의 화합물에 있어서, 당업자는 결정화 도중 결정질 격자 내로 용매 분자가 도입되어 제약상 허용되는 용매화물이 형성될 수 있음을 알 것이다. 결정질 격자 내로 도입되는 용매가 물인 용매화물은 전형적으로 "수화물"로 지칭된다. 수화물은 화학량론적 수화물 뿐만 아니라 가변량의 물을 함유하는 조성물을 포함한다. 본 발명은 이러한 모든 용매화물을 포함한다.
당업자는 또한 화학식 I의 특정 화합물 또는 그의 다양한 용매화물을 비롯하여 결정질 형태로 존재하는 그의 제약상 허용되는 염을 비롯한 염이 다형성 (즉, 다양한 결정질 구조로 생성되는 능력)을 나타낼 수 있음을 알 것이다. 이들 다양한 결정질 형태는 전형적으로 "다형체"로 공지되어 있다. 다형체는 동일한 화학적 조성을 갖지만, 패킹, 기하학적 배열 및 결정질 고체 상태의 다른 설명적 특성이 상이하다. 따라서, 다형체는 상이한 물리적 특성, 예컨대 형상, 밀도, 경도, 변형가능성, 안정성 및 용해 특성을 가질 수 있다. 다형체는 전형적으로 식별에 사용될 수 있는 상이한 융점, IR 스펙트럼 및 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 당업자는, 예를 들어 화합물을 만드는 데 사용되는 반응 조건 또는 시약을 변화시키거나 조절함으로써 상이한 다형체를 제조할 수 있음을 알 것이다. 예를 들어, 온도, 압력 또는 용매의 변화로 다형체를 생성할 수 있다. 추가로, 특정 조건 하에서 하나의 다형체는 또 다른 다형체로 자발적으로 전환될 수 있다. 본 발명은 이러한 모든 다형체를 포함한다.
정의
"알킬"은 명시된 수의 구성원 원자를 갖는 탄화수소 쇄를 지칭한다. 예를 들어, C1-C4 알킬은 1 내지 4개의 구성원 원자를 갖는 알킬 기를 지칭한다. 알킬 기는 포화, 불포화, 직쇄형 또는 분지형일 수 있다. 대표적인 분지형 알킬 기는 1, 2 또는 3개의 분지를 갖는다. 알킬은 메틸, 에틸, 에틸렌, 프로필 (n-프로필 및 이소프로필), 부텐 및 부틸 (n-부틸, 이소부틸 및 t-부틸)을 포함한다.
"알콕시"는 -O-알킬 기 (여기서, "알킬"은 본원에 정의된 바와 같음)를 지칭한다. 예를 들어, C1-C4알콕시는 1 내지 4개의 구성원 원자를 갖는 알콕시 기를 지칭한다. 대표적인 분지형 알콕시 기는 1, 2 또는 3개의 분지를 갖는다. 이러한 기의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 부톡시를 포함한다.
"아릴"은 방향족 탄화수소 고리를 지칭한다. 아릴 기는 모노시클릭 고리계 또는 비시클릭 고리계이다. 이러한 모노시클릭 아릴 고리의 예는 페닐 및 비페닐을 포함한다. 이러한 비시클릭 아릴 고리의 예는 나프탈렌, 비페닐, 및 페닐이 5, 6 또는 7개의 구성원 원자를 갖는 시클로알킬 또는 시클로알케닐 고리에 융합된 고리, 예를 들어 테트라히드로나프탈렌을 포함한다.
"시클로알킬"은 명시된 수의 구성원 원자를 갖는 포화 또는 불포화 비 방향족 탄화수소 고리를 지칭한다. 시클로알킬 기는 모노시클릭 고리계이다. 예를 들어, C3-C7 시클로알킬은 3 내지 7개의 구성원 원자를 갖는 시클로알킬 기를 지칭한다. 본원에 사용된 시클로알킬의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로부테닐, 시클로펜테닐 및 시클로헥세닐을 포함한다.
"할로"는 할로겐 라디칼 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 지칭한다.
"헤테로아릴"은 고리 중 구성원 원자로서 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 방향족 고리를 지칭한다. 1개 초과의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴 기는 상이한 헤테로원자를 함유할 수 있다. 헤테로아릴 기는 모노시클릭 고리계이다. 모노시클릭 헤테로아릴 고리는 5 또는 6개의 구성원 원자를 갖는다. 헤테로아릴은 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 푸라닐, 푸라자닐, 티에닐, 트리아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 테트라지닐을 포함한다.
"헤테로시클로알킬"은 고리 중 구성원 원자로서 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 포화 또는 불포화 고리를 지칭한다. 그러나, 헤테로시클로알킬 고리는 방향족이 아니다. 1개 초과의 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클로알킬 기는 상이한 헤테로원자를 함유할 수 있다. 헤테로시클로알킬 기는 모노시클릭 고리계, 또는 4 내지 11개의 구성원 원자를 갖는 아릴 고리 또는 헤테로아릴 고리에 융합된 모노시클릭 고리이다. 특정 실시양태에서, 헤테로시클로알킬은 포화이다. 다른 실시양태에서, 헤테로시클로알킬은 불포화이나, 방향족이 아니다. 헤테로시클로알킬은 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 피라닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로티에닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,3-디옥사닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-옥사티올라닐, 1,3-옥사티아닐, 1,3-디티아닐, 1,3-옥사졸리딘-2-온, 헥사히드로-1H-아제핀, 4,5,6,7-테트라히드로-1H-벤즈이미다졸, 피페리디닐, 1,2,3,6-테트라히드로-피리디닐 및 아제티디닐을 포함한다.
적합하게는, "헤테로시클로알킬"은 옥세타닐을 포함한다.
"비시클로헤테로아릴"은 구성원 원자로서 1 내지 6개의 헤테로원자를 함유하는 2개의 융합된 방향족 고리를 지칭한다. 1개 초과의 헤테로원자를 함유하는 비시클로헤테로아릴 기는 상이한 헤테로원자를 함유할 수 있다. 비시클로헤테로아릴 고리는 6 내지 11개의 구성원 원자를 갖는다. 비시클로헤테로아릴은 다음을 포함한다: 1H-피롤로[3,2-c]피리딘, 1H-피라졸로[4,3-c]피리딘, 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘, 1H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 티에노[3,2-c]피리딘, 티에노[2,3-d]피리미딘, 푸로[2,3-c]피리딘, 푸로[2,3-d]피리미딘, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 인다졸릴, 퓨리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 프테리디닐, 신놀리닐, 아자벤즈이미다졸릴, 테트라히드로벤즈이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 벤족사졸릴, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 이미다조[4.5-c]피리딘, 이미다조[4.5-b]피리딘, 푸로피리디닐 및 나프티리디닐.
적합하게는, "비시클로헤테로아릴"은 구성원 원자로서 1 내지 6개의 헤테로원자를 함유하는 2개의 융합된 방향족 고리를 지칭한다. 1개 초과의 헤테로원자를 함유하는 비시클로헤테로아릴 기는 상이한 헤테로원자를 함유할 수 있다. 비시클로헤테로아릴 고리는 6 내지 11개의 구성원 원자를 갖는다. 비시클로헤테로아릴은 다음을 포함한다: 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘, 1H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 티에노[3,2-c]피리딘, 티에노[2,3-d]피리미딘, 푸로[2,3-c]피리딘, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 인다졸릴, 퓨리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 프테리디닐, 신놀리닐, 아자벤즈이미다졸릴, 테트라히드로벤즈이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 벤족사졸릴, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 이미다조[4.5-c]피리딘, 이미다조[4.5-b]피리딘, 푸로피리디닐 및 나프티리디닐.
적합하게는, "비시클로헤테로아릴"은 다음을 포함한다: 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘, 1H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 7H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 티에노[3,2-c]피리딘, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 인다졸릴, 퓨리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 프테리디닐, 신놀리닐, 아자벤즈이미다졸릴, 테트라히드로벤즈이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 벤족사졸릴, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 이미다조[4.5-c]피리딘, 이미다조[4.5-b]피리딘, 푸로피리디닐 및 나프티리디닐.
"헤테로원자"는 질소, 황 또는 산소 원자를 지칭한다.
"제약상 허용되는"은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서, 과도한 독성, 자극 또는 다른 문제 또는 합병증 없이, 합리적인 이익/위험 비율에 알맞게 인간 및 동물의 조직과 접촉시켜 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및 투여 형태를 지칭한다.
본원에 사용된 이들 과정, 반응식 및 실시예에 사용된 기호 및 규칙은 최신 과학 문헌, 예를 들어 문헌 [Journal of the American Chemical Society] 또는 [Journal of Biological Chemistry]에 사용된 것과 일치한다. 1문자 또는 3문자의 표준 약어는 일반적으로 아미노산 잔기 (달리 나타내지 않는 한 L-배위로 간주됨)를 표시하기 위해 사용된다. 달리 나타내지 않는 한, 모든 출발 물질은 상업적 공급업체로부터 입수하고, 추가의 정제 없이 사용하였다. 구체적으로, 하기 약어는 실시예 및 명세서 전반에 걸쳐 사용될 수 있다:
Ac (아세틸);
Ac2O (아세트산 무수물);
ACN (아세토니트릴);
AIBN (아조비스(이소부티로니트릴));
ATP (아데노신 트리포스페이트);
비스-피나콜레이토디보론 (4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비-1,3,2-디옥사보롤란);
BSA (소 혈청 알부민);
BINAP (2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸);
BMS (보란 - 디메틸 술피드 착물);
Bn (벤질);
Boc (tert-부톡시카르보닐);
Boc2O (디-tert-부틸 디카르보네이트);
BOP (벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트);
C18 (HPLC 고정상에서 규소 상의 18-탄소 알킬 기를 지칭함);
CH3CN (아세토니트릴);
Cy (시클로헥실);
CAN (질산암모늄세륨);
Cbz (벤질옥시카르보닐);
CSI (클로로술포닐 이소시아네이트);
DABCO (1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄);
DAST ((디에틸아미노)황 트리플루오라이드);
DBU (1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔);
DCC (디시클로헥실 카르보디이미드);
DCE (1,2-디클로로에탄);
DDQ (2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논);
DCM (디클로로메탄);
DIEA (휘니그 염기, 디이소프로필에틸 아민, N-에틸-N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민);
DIPEA (휘니그 염기, 디이소프로필에틸 아민, N-에틸-N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민);
DMAP (4-디메틸아미노피리딘);
DME (1,2-디메톡시에탄);
DMF (N,N-디메틸포름아미드);
DMSO (디메틸술폭시드);
DPPA (디페닐 포스포릴 아지드);
EDC (N-(3-디메틸아미노프로필)-N'에틸카르보디이미드);
EDTA (에틸렌디아민테트라아세트산);
EtOAc (에틸 아세테이트);
EtOH (에탄올);
Et2O (디에틸 에테르);
HEPES (4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진 에탄 술폰산);
HATU (O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트);
HOAt (1-히드록시-7-아자벤조트리아졸);
HOBt (1-히드록시벤조트리아졸);
HOAc (아세트산);
HPLC (고압 액체 크로마토그래피);
HMDS (헥사메틸디실라지드);
휘니그 염기 (N,N-디이소프로필에틸아민);
IPA (이소프로필 알콜);
인돌린 (2,3-디히드로-1H-인돌);
KHMDS (칼륨 헥사메틸디실라지드);
LAH (수소화알루미늄리튬);
LDA (리튬 디이소프로필아미드);
LHMDS (리튬 헥사메틸디실라지드)
MeOH (메탄올);
MTBE (메틸 tert-부틸 에테르);
mCPBA (m-클로로퍼벤조산);
NaHMDS (나트륨 헥사메틸디실라지드);
NBS (N-브로모숙신이미드);
PE (석유 에테르);
Pd2(dba)3 (트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0));
Pd(dppf)Cl2 ([1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II));
PyBOP (벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트);
PyBrOP (브로모트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트);
RPHPLC (역상 고압 액체 크로마토그래피);
RuPhos (2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시비페닐);
SFC (초임계 유체 크로마토그래피);
SGC (실리카 겔 크로마토그래피);
T3P® (프로판 포스폰산 무수물);
TEA (트리에틸아민);
TEMPO (2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 1-옥실, 자유 라디칼);
TFA (트리플루오로아세트산); 및
THF (테트라히드로푸란).
에테르에 대한 모든 언급은 디에틸 에테르에 관한 것이고, 염수는 NaCl의 포화 수용액을 지칭한다.
화합물 제조
화학식 I에 따른 화합물은 종래의 유기 합성 방법을 이용하여 제조한다. 적합한 합성 경로는 하기 일반 반응식에 하기 도시되어 있다.
당업자는 본원에 기재된 치환기가 본원에 기재된 합성 방법에 상용성이 아닌 경우에, 상기 치환기를 반응 조건에 대해 안정한 적합한 보호기로 보호할 수 있음을 알 것이다. 보호기는 반응 순서의 적합한 시점에서 제거되어 목적 중간체 또는 표적 화합물을 제공할 수 있다. 적합한 보호기, 및 이러한 적합한 보호기를 이용하여 다양한 치환기를 보호 및 탈보호하는 방법은 당업자에게 널리 공지되어 있으며, 예를 들어 문헌 [T. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3rd ed.), John Wiley & Sons, NY (1999)]에서 찾아볼 수 있다. 일부 예에서, 구체적으로 치환기는 이용된 반응 조건 하에 반응성이도록 선택될 수 있다. 이러한 상황 하에, 반응 조건은 선택된 치환기를 중간체 화합물로서 유용하거나 목적 화합물에서 목적하는 치환기인 또 다른 치환기로 전환시킨다.
반응식 1에 나타낸 바와 같이, 상업적으로 입수가능한 5-브로모인돌린 1을 커플링 시약 (예를 들어, EDC, DCC 또는 HATU)을 사용하여 카르복실산으로 아실화하여 2에서의 아미드 결합을 형성한다. 2를 보로네이트 에스테르로 전환시키고, 후속적으로 스즈끼-미야우라 커플링시켜 생성물 3을 수득한다. 보로네이트 에스테르 (4로 나타내어짐)를 정제하고 단리할 수 있고 (원하는 경우에), 개별 합성 절차에서 스즈끼-미야우라 커플링에 적용시킬 수 있다. 비시클로헤테로아릴 할라이드 A 및 B는 공지된 화합물이거나 또는 확립된 방법에 의해 용이하게 제조된다.
<반응식 1>
대안적으로, 본 발명의 화합물은 반응식 2에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다. 5-브로모인돌린 1의 질소를 tert-부틸카르바메이트 (Boc) 기로 보호할 수 있다. 중간체 보로네이트 에스테르를 단리하거나 또는 하지 않으면서, 헤테로아릴 치환된 인돌린 6으로의 변환을 반응식 1에서와 같이 수행한다. HCl을 사용하여 Boc 기를 탈보호시킴으로써 인돌린 7을 수득하고, 이를 커플링 시약 (예를 들어, EDC, DCC 또는 HATU)을 사용하여 3으로 전환시킴으로써 아미드 결합을 형성할 수 있다.
<반응식 2>
비시클릭 헤테로아릴 기의 일부로서 2-아미노피리딘 고리를 함유하는 본 발명의 실시예를 반응식 3에 나타낸 바와 같이 추가로 치환할 수 있다. 8과 같은 화합물의 아미노피리딘 고리를 아이오딘화하여 9를 수득할 수 있고, 이어서 전이 금속 매개 커플링 반응과 같은 종래의 방법에 의해 추가로 조작하여 10 (다양한 R 치환기, 예컨대 아릴 또는 알킬 기를 가질 수 있음)을 수득할 수 있다.
<반응식 3>
15로 나타내어지는, R1로서 인다졸 및 1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-아민 기를 갖는 본 발명의 실시예를 반응식 4에 따라 제조할 수 있다. 보로에이트 에스테르 4를 스즈끼-미야우라 조건을 이용하여 11 또는 13과 커플링시킴으로써 각각 화합물 12 및 14를 수득할 수 있다. 플루오로니트릴 12 또는 피리딘의 클로로니트릴 14를 히드라진 또는 알킬 히드라진과 반응시켜 고리화하고, 15의 비시클로헤테로아릴 인다졸 또는 1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-아민 기를 형성할 수 있다.
<반응식 4>
푸로[2,3-d]피리미딘-4-아민 비시클로헤테로아릴 R1 기를 함유하는 본 발명의 화합물을 반응식 5에 나타낸 바와 같이 합성할 수 있다. 1,5-디아세틸 인돌린 16으로 출발하여, 브로민화하고, 이어서 아세트산나트륨을 사용하여 변위시킨 다음, 염기 가수분해하여 히드록실케톤 17을 수득하고, 이를 디에틸아민의 존재 하에 말로노니트릴과 반응시킬 때, 푸란 18을 수득한다. 18을 비스(에틸옥시)메틸 아세테이트와 반응시켜 19를 제조하고, 이어서 19를 메탄올 중 암모니아로 처리하여 중간체 20을 수득한다. 상기 아세트아미드를 염기를 사용하여 가수분해함으로써 인돌린 21을 수득할 수 있고, 이를 적합한 조건 하에 아릴 또는 헤테로아릴 아세트산 유도체와 반응시킬 때, 일반적 구조 22를 갖는 본 발명의 화합물을 수득한다.
<반응식 5>
사용 방법
화학식 I에 따른 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 PERK의 억제제이다. 이들 화합물은 잠재적으로, 근본적 병리상태가 UPR 경로의 활성화 (그러나 이에 제한되지는 않음)에 기인하는 상태, 예를 들어 암, 보다 구체적으로는 유방암, 결장암, 및 폐암, 췌장암 및 피부암의 치료에 유용하다. 따라서, 본 발명의 또 다른 측면은 이러한 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다.
적합하게는, 본 발명은 염증성 유방암, 관 암종 및 소엽성 암종을 비롯한 유방암의 치료 또는 중증도의 감소 방법에 관한 것이다.
적합하게는, 본 발명은 결장암의 치료 또는 중증도의 감소 방법에 관한 것이다.
적합하게는, 본 발명은 인슐린종, 선암종, 관선암종, 선편평세포 암종, 선방 세포 암종 및 글루카곤종을 비롯한 췌장암의 치료 또는 중증도의 감소 방법에 관한 것이다.
적합하게는, 본 발명은 흑색종 및 전이성 흑색종을 비롯한 피부암의 치료 또는 중증도의 감소 방법에 관한 것이다.
적합하게는, 본 발명은 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 편평 세포 암종, 선암종 및 대세포 암종을 비롯한 폐암의 치료 또는 중증도의 감소 방법에 관한 것이다.
적합하게는, 본 발명은 뇌암 (신경교종), 교모세포종, 성상세포종, 다형성 교모세포종, 바나얀-조나나 증후군, 코우덴병, 레르미트-두크로스병, 윌름 종양, 유잉 육종, 횡문근육종, 상의세포종, 수모세포종, 두경부암, 신장암, 간암, 흑색종, 난소암, 췌장암, 선암종, 관선암종, 선편평세포 암종, 선방 세포 암종, 글루카곤종, 인슐린종, 전립선암, 육종, 골육종, 골의 거대 세포 종양, 갑상선암, 림프모구성 T 세포 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 모발상-세포 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 호중구성 백혈병, 급성 림프모구성 T 세포 백혈병, 형질세포종, 면역모세포성 대세포 백혈병, 외투 세포 백혈병, 다발성 골수종, 거대핵모구성 백혈병, 다발성 골수종, 급성 거핵구성 백혈병, 전골수구성 백혈병, 적백혈병, 악성 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 림프모구성 T 세포 림프종, 버킷 림프종, 여포성 림프종, 신경모세포종, 방광암, 요로상피암, 외음부암, 자궁경부암, 자궁내막암, 신암, 중피종, 식도암, 타액선암, 간세포암, 위암, 비인두암, 협부암, 구강암, GIST (위장 기질 종양) 및 고환암으로 이루어진 군으로부터 선택된 암의 치료 또는 중증도의 감소 방법에 관한 것이다.
적합하게는, 본 발명은 인간을 비롯한 포유동물에서의 전암성 증후군의 치료 또는 중증도의 감소 방법에 관한 것이고, 여기서 전암성 증후군은 다음으로부터 선택된다: 자궁경부 상피내 신생물, 의미 불명의 모노클로날 감마글로불린병증 (MGUS), 골수이형성 증후군, 재생불량성 빈혈, 자궁경부 병변, 피부 모반 (전-흑색종), 전립선 상피내 (관내) 신생물 (PIN), 관상피내 암종 (DCIS), 결장 폴립 및 중증 간염 또는 간경변증.
적합하게는, 본 발명은 다음을 비롯한 UPR 활성화와 관련된 추가의 질환의 치료 또는 중증도의 감소 방법에 관한 것이다: 제1형 당뇨병, 알츠하이머병, 졸중, 파킨슨병, 헌팅톤병, 근위축성 측삭 경화증, 심근경색, 심혈관 질환, 아테롬성동맥경화증 및 부정맥.
본 발명의 화합물은 안구 질환의 치료와 관련된 혈관신생을 억제한다. 문헌 [Nature Reviews Drug Discovery 4, 711-712 (September 2005)]. 적합하게는, 본 발명은 안구 질환/혈관신생의 치료 또는 중증도의 감소 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 방법의 실시양태에서, 혈관 누출을 비롯한 안구 질환의 장애는 다음과 같을 수 있다: 임의의 폐쇄성 또는 염증성 망막 혈관 질환에 있어서의 부종 또는 신생혈관형성, 예컨대 홍채 혈관신생, 신생혈관 녹내장, 익상편, 혈관성 녹내장 여과포, 결막 유두종; 맥락막 신생혈관형성, 예컨대 신생혈관 연령-관련 황반 변성 (AMD), 근시, 선행 포도막염, 외상 또는 특발성; 황반 부종, 예컨대 수술후 황반 부종, 망막 및/또는 맥락막 염증을 비롯한 포도막염에 속발성인 황반 부종, 당뇨병에 속발성인 황반 부종, 및 망막혈관 폐쇄성 질환 (즉, 분지 및 중심 망막 정맥 폐쇄)에 속발성인 황반 부종; 당뇨병으로 인한 망막 신생혈관형성, 예컨대 망막 정맥 폐쇄, 포도막염, 경동맥 질환으로부터의 안구 허혈성 증후군, 안구 또는 망막 동맥 폐쇄, 겸상 적혈구 망막병증, 다른 허혈성 또는 폐쇄성 신생혈관 망막병증, 미숙아 망막병증, 또는 일스병; 및 유전 장애, 예컨대 폰히펠-린다우 증후군.
일부 실시양태에서, 신생혈관 연령-관련 황반 변성은 습성 연령-관련 황반 변성이다. 다른 실시양태에서, 신생혈관 연령-관련 황반 변성은 건성 연령-관련 황반 변성이고, 환자는 습성 연령-관련 황반 변성이 발병할 증가된 위험이 있는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 치료 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 의학적 요법에서, 특히 암 요법에서 사용하기 위한 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다. 따라서, 추가 측면에서, 본 발명은 UPR의 활성화를 특징으로 하는 장애, 예컨대 암 치료용 의약의 제조에서의 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
본원에 사용된 용어 "치료하는" 및 그의 파생어는 예방적 및 치료적 요법을 의미한다. 예를 들어, 대상체가 암 발병 위험이 높은 것으로 고려되거나 또는 대상체가 발암물질에 노출된 경우에 예방적 요법이 적절하다.
본원에 사용된 용어 "유효량" 및 그의 파생어는, 예를 들어 연구원 또는 임상의가 탐구하고 있는 조직, 시스템, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 도출할 약물 또는 제약 작용제의 양을 의미한다. 또한, 용어 "치료 유효량" 및 그의 파생어는 이 양을 투여받지 못한 상응하는 대상체와 비교하여, 질환, 장애 또는 부작용의 치료, 치유, 예방 또는 완화를 개선시키거나 질환 또는 장애의 진행 속도를 감소시키는 임의의 양을 의미한다. 상기 용어의 범주 내에는 또한 정상적인 생리적 기능을 증진시키는 데 유효한 양이 포함된다.
본원에 사용된 "환자" 또는 "대상체"는 인간 또는 다른 동물을 지칭한다. 적합하게는, 환자 또는 대상체는 인간이다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 전신 투여를 비롯한 임의의 적합한 투여 경로에 의해 투여될 수 있다. 전신 투여는 경구 투여 및 비경구 투여를 포함한다. 비경구 투여는 경장, 경피 또는 흡입 이외의 투여 경로를 지칭하며, 통상적으로 주사 또는 주입에 의한 투여이다. 비경구 투여는 정맥내, 근육내, 복강내 주사, 및 피하 주사 또는 주입을 포함한다.
화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1회 투여될 수 있거나 또는 다수의 용량이 주어진 기간 동안 다양한 시간 간격으로 투여되는 투여 요법에 따라 투여될 수 있다. 예를 들어, 용량은 1일 1, 2, 3 또는 4회 투여될 수 있다. 용량은 원하는 치료 효과가 달성되거나 또는 원하는 치료 효과가 무기한 유지될 때까지 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물에 적합한 투여 요법은 상기 화합물의 약동학적 특성, 예컨대 흡수, 분포 및 반감기에 따라 달라지며, 이는 당업자에 의해 결정될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물에 대한 적합한 투여 요법 (상기 요법이 투여되는 기간을 포함)은 치료되는 상태, 치료되는 상태의 중증도; 치료되는 환자의 연령 및 신체 상태; 치료되는 환자의 병력; 병용 요법의 특성; 목적하는 치료 효과, 및 당업자의 지식 및 숙련도 내의 유사 인자에 따라 달라진다. 또한, 당업자는 적합한 투여 요법이 투여 요법에 대한 개별 환자의 반응이 주어지도록 조정되거나 또는 시간이 지나 개별 환자 요구가 변화함에 따라 조정을 필요로 할 수 있음을 이해할 것이다.
추가로, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 전구약물로서 투여될 수 있다. 본원에 사용된 본 발명의 화합물의 "전구약물"은 환자에게 투여시 결국 생체내에서 본 발명의 화합물을 유리시키는 화합물의 기능적 유도체이다. 본 발명의 화합물을 전구약물로 투여하면 당업자는 다음 중 하나 이상을 달성할 수 있다: (a) 생체 내에서 화합물의 개시를 변화시키고; (b) 생체 내에서 화합물의 작용 지속 기간을 변화시키고; (c) 생체 내에서 화합물의 수송 또는 분포를 변화시키고; (d) 생체 내에서 화합물의 용해도를 변화시키고; (e) 화합물이 당면하는 부작용 또는 다른 문제를 극복한다. -COOH 또는 -OH 기가 존재하는 경우에, 용해도 또는 가수분해 특성을 변형시키기 위해 제약상 허용되는 에스테르, 예를 들어 -COOH에 대해 메틸, 에틸 등, -OH에 대해 아세테이트 말레에이트 등, 및 당업계에 공지된 에스테르가 이용될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 암의 치료에 유용한 것으로 공지된 하나 이상의 다른 활성제와 공-투여될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "공-투여"는 본원에 기재된 바와 같은 PERK 억제 화합물, 및 화학요법 및 방사선 치료를 비롯한 암의 치료에 유용한 것으로 공지된 추가의 활성제 또는 활성제들을 동시에 투여하거나, 또는 임의의 방식으로 개별 순차 투여하는 것을 의미한다. 본원에 사용된 용어 추가의 활성제 또는 활성제들은 암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여시에 유리한 특성을 나타내는 것으로 공지되거나 또는 이러한 특성이 입증된 임의의 화합물 또는 치료제를 포함한다. 바람직하게는, 투여가 동시에 이루어지지 않으면, 화합물은 서로 매우 짧은 시차를 두고 투여된다. 또한, 화합물들이 동일한 투여 형태로 투여되는지는 중요하지 않으며, 예를 들어 한 화합물은 주사에 의해 투여될 수 있고, 또 다른 화합물은 경구 투여될 수 있다.
전형적으로, 치료될 감수성 종양에 대한 활성을 갖는 임의의 항신생물제는 본 발명에서의 암 치료에서 공-투여될 수 있다. 이러한 작용제의 예는 문헌 [Cancer Principles and Practice of Oncology by V.T. Devita and S. Hellman (editors), 6th edition (February 15, 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishers]에서 찾을 수 있다. 통상의 당업자는 작용제의 조합이 약물 및 연관된 암의 특정 특성을 기초로 하여 유용할 것인지를 인지할 수 있을 것이다. 본 발명에 유용한 전형적인 항신생물제는 항미세소관제, 예컨대 디테르페노이드 및 빈카 알칼로이드; 백금 배위 착물; 알킬화제, 예컨대 질소 머스타드, 옥사자포스포린, 알킬술포네이트, 니트로소우레아 및 트리아젠; 항생제, 예컨대 안트라시클린, 악티노마이신 및 블레오마이신; 토포이소머라제 II 억제제, 예컨대 에피포도필로톡신; 항대사물, 예컨대 퓨린 및 피리미딘 유사체 및 항폴레이트 화합물; 토포이소머라제 I 억제제, 예컨대 캄프토테신; 호르몬 및 호르몬 유사체; 신호 전달 경로 억제제; 비-수용체 티로신 키나제 혈관신생 억제제; 면역요법제; 아폽토시스 촉진제; 세포 주기 신호전달 억제제; 프로테아솜 억제제; 및 암 대사의 억제제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 PERK 억제 화합물과 조합하여 사용하거나 공-투여하기 위한 추가의 활성 성분 또는 성분들 (항신생물제)의 예는 화학요법제이다.
항미세소관제 또는 항유사분열제는 세포 주기의 M기 또는 유사분열기 동안 종양 세포의 미세소관에 대해 활성인 단계 특이적 작용제이다. 항미세소관제의 예는 디테르페노이드 및 빈카 알칼로이드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
천연 공급원으로부터 유래되는 디테르페노이드는 세포 주기의 G2/M기에서 작동하는 기-특이적 항암제이다. 디테르페노이드는 미세소관과 결합하여 이 단백질의 β-튜불린 서브유닛을 안정화시키는 것으로 여겨진다. 이후, 상기 단백질의 분해가 억제되어 유사분열이 정지되고 세포 사멸이 일어난다고 여겨진다. 디테르페노이드의 예는 파클리탁셀 및 그의 유사체 도세탁셀을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
파클리탁셀 ((2R,3S)-N-벤조일-3-페닐이소세린과의 5β,20-에폭시-1,2α,4,7β,10β,13α-헥사-히드록시탁스-11-엔-9-온 4,10-디아세테이트 2-벤조에이트 13-에스테르)은 태평양주목 탁수스 브레비폴리아(Taxus brevifolia)로부터 단리된 천연 디테르펜 생성물이고, 주사가능한 용액 탁솔(TAXOL)®로서 상업적으로 입수가능하다. 이것은 테르펜의 탁산 패밀리의 구성원이다. 이는 1971년에 문헌 [Wani et al. J. Am. Chem, Soc., 93:2325. 1971]에 의해 최초로 단리되었으며, 화학적 방법 및 X선 결정학적 방법에 의해 그의 구조를 특징규명하였다. 그의 활성에 대한 한 메카니즘은 튜불린에 결합함으로써 암 세포 성장을 억제하는 파클리탁셀의 능력에 관한 것이다. 문헌 [Schiff et al., Proc. Natl, Acad, Sci. USA, 77:1561-1565 (1980); Schiff et al., Nature, 277:665-667 (1979); Kumar, J. Biol, Chem, 256: 10435-10441 (1981)]. 몇몇 파클리탁셀 유도체의 합성 및 항암 활성의 검토를 위하여, 문헌 [D. G. I. Kingston et al., Studies in Organic Chemistry vol. 26, entitled "New trends in Natural Products Chemistry 1986", Attaur-Rahman, P.W. Le Quesne, Eds. (Elsevier, Amsterdam, 1986) pp 219-235]을 참조한다.
파클리탁셀은 미국에서 내화성 난소암 치료에서의 임상 용도 (문헌 [Markman et al., Yale Journal of Biology and Medicine, 64:583, 1991; McGuire et al., Ann. lntem, Med., 111:273,1989]) 및 유방암의 치료 (문헌 [Holmes et al., J. Nat. Cancer Inst., 83:1797,1991])에 대해 승인되었다. 이것은 피부의 신생물 (문헌 [Einzig et al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 20:46]) 및 두경부 암종 (문헌 [Forastire et al., Sem. Oncol., 20:56, 1990])의 치료를 위한 잠재적인 후보이다. 상기 화합물은 또한 다낭성 신장 질환 ([Woo et al., Nature, 368:750. 1994]), 폐암 및 말라리아의 치료에 대한 잠재성을 나타낸다. 파클리탁셀을 사용한 환자의 치료는 역치 농도 (50 nM)를 초과하는 용량의 지속시간과 관련된 골수 억제 (다중 세포 계통, 문헌 [Ignoff, R.J. et al., Cancer Chemotherapy Pocket Guide, 1998])를 일으킨다 (문헌 [Kearns, C.M. et al., Seminars in Oncology, 3(6) p.16-23, 1995]).
도세탁셀 (5β-20-에폭시-1,2α,4,7β,10β,13α-헥사히드록시탁스-11-엔-9-온 4-아세테이트 2-벤조에이트와의 (2R,3S)-N-카르복시-3-페닐이소세린,N-tert-부틸 에스테르, 13-에스테르, 삼수화물)은 주사가능한 용액 탁소테레(TAXOTERE)®로서 상업적으로 입수가능하다. 도세탁셀은 유방암 치료용으로 처방된다. 도세탁셀은 유럽 주목의 침엽으로부터 추출된 천연 전구체인 10-데아세틸-바카틴 III를 사용하여 제조된, 파클리탁셀 q.v.의 반합성 유도체이다. 도세탁셀의 용량 제한 독성은 호중구감소증이다.
빈카 알칼로이드는 페리윙클 식물로부터 유래된 단계 특이적 항신생물제이다. 빈카 알칼로이드는 튜불린에 특이적으로 결합함으로써 세포 주기의 M기 (유사분열)에서 작용한다. 그 결과, 결합된 튜불린 분자는 미세소관으로 중합될 수 없다. 유사분열은 중기에서 정지되어 이후에 세포 사멸이 일어난다고 여겨진다. 빈카 알칼로이드의 예는 빈블라스틴, 빈크리스틴 및 비노렐빈을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
빈블라스틴 (빈카류코블라스틴 술페이트)은 벨반 (VELBAN)®이라는 주사가능한 용액으로서 상업적으로 입수가능하다. 이것이 다양한 고형 종양의 2차 요법으로서 가능한 적응증을 가짐에도 불구하고, 고환암 및 다양한 림프종, 예컨대 호지킨병; 및 림프구성 및 조직구성 림프종의 치료를 위해 주로 처방된다. 골수억제가 빈블라스틴의 용량 제한 부작용이다.
빈크리스틴 (빈카류코블라스틴, 22-옥소-, 술페이트)은 온코빈(ONCOVIN)®이라는 주사가능한 용액으로서 상업적으로 입수가능하다. 빈크리스틴은 급성 백혈병의 치료용으로 처방되며, 또한 호지킨 및 비호지킨 악성 림프종에 대한 치료 요법에서의 용도도 발견되었다. 탈모증 및 신경학적 효과는 빈크리스틴의 가장 흔한 부작용이며, 그보다 덜한 정도로 골수억제 및 위장 점막염 효과가 발생한다.
비노렐빈 타르트레이트의 주사가능한 용액 (나벨빈(NAVELBINE)®)으로서 상업적으로 입수가능한 비노렐빈 (3',4'-디데히드로-4'-데옥시-C'-노르빈카류코블라스틴 [R-(R*,R*)-2,3-디히드록시부탄디오에이트 (1:2)(염)])은 반합성 빈카 알칼로이드이다. 비노렐빈은 다양한 고형 종양, 특히 비소세포 폐암, 진행성 유방암 및 호르몬 내화성 전립선암의 치료시에 단일 작용제로서 처방되거나 다른 화학요법제, 예컨대 시스플라틴과 조합되어 처방된다. 골수억제가 비노렐빈의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다.
백금 배위 착물은 DNA와 상호작용하는 단계 비-특이적 항암제이다. 백금 착물은 종양 세포에 유입되고 수화되어 DNA와 가닥내 및 가닥간 가교를 형성하여 종양에 대한 유해한 생물학적 효과를 야기한다. 백금 배위 착물의 예는 시스플라틴 및 카르보플라틴을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
시스플라틴 (시스-디암민디클로로백금)은 플라티놀(PLATINOL)®이라는 주사가능한 용액으로서 상업적으로 입수가능하다. 시스플라틴은 주로 전이성 고환암 및 난소암 및 진행성 방광암의 치료시에 처방된다. 시스플라틴의 주된 용량 제한 부작용은 수화 및 이뇨에 의해 제어될 수 있는 신독성, 및 이독성이다.
카르보플라틴 (백금, 디암민 [1,1-시클로부탄-디카르복실레이트(2-)-O,O'])은 파라플라틴(PARAPLATIN)®이라는 주사가능한 용액으로서 상업적으로 입수가능하다. 카르보플라틴은 주로 진행성 난소암의 1차 및 2차 치료시에 처방된다. 골수 억제가 카르보플라틴의 용량 제한 독성이다.
알킬화제는 단계 비-특이적 항암제 및 강력한 친전자체이다. 전형적으로, 알킬화제는 DNA 분자의 친핵성 모이어티, 예컨대 포스페이트, 아미노, 술프히드릴, 히드록실, 카르복실 및 이미다졸 기를 통해 DNA에 대한 공유 연결을 알킬화에 의해 형성한다. 이러한 알킬화는 핵산 기능을 파괴하여 세포 사멸을 유도한다. 알킬화제의 예는 질소 머스타드, 예컨대 시클로포스파미드, 멜팔란 및 클로람부실; 알킬 술포네이트, 예컨대 부술판; 니트로소우레아, 예컨대 카르무스틴; 및 트리아진, 예컨대 다카르바진을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
시클로포스파미드 (2-[비스(2-클로로에틸)아미노]테트라히드로-2H-1,3,2-옥사자포스포린 2-옥시드 1수화물)는 시톡산(CYTOXAN)®이라는 주사가능한 용액 또는 정제로서 상업적으로 입수가능하다. 시클로포스파미드는 악성 림프종, 다발성 골수종 및 백혈병의 치료시에 단일 작용제로서 처방되거나 다른 화학요법제와 조합되어 처방된다. 탈모증, 오심, 구토 및 백혈구감소증이 시클로포스파미드의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다.
멜팔란 (4-[비스(2-클로로에틸)아미노]-L-페닐알라닌)은 알케란(ALKERAN)®이라는 주사가능한 용액 또는 정제로서 상업적으로 입수가능하다. 멜팔란은 다발성 골수종 및 난소의 절제가능하지 않은 상피 암종의 고식적 치료용으로 처방된다. 골수 억제가 멜팔란의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다.
클로람부실 (4-[비스(2-클로로에틸)아미노]벤젠부탄산)은 류케란(LEUKERAN)® 정제로서 상업적으로 입수가능하다. 클로람부실은 만성 림프 백혈병, 및 악성 림프종, 예컨대 림프육종, 거대 여포성 림프종 및 호지킨병의 고식적 치료용으로 처방된다. 골수 억제가 클로람부실의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다.
부술판 (1,4-부탄디올 디메탄술포네이트)은 밀레란(MYLERAN)® 정제로서 상업적으로 입수가능하다. 부술판은 만성 골수성 백혈병의 고식적 치료용으로 처방된다. 골수 억제가 부술판의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다.
카르무스틴 (1,3-[비스(2-클로로에틸)-1-니트로소우레아)은 BiCNU®라는 동결건조된 물질의 단일 바이알로서 상업적으로 입수가능하다. 카르무스틴은 단일 작용제로서 또는 다른 작용제와 함께 뇌 종양, 다발성 골수종, 호지킨병 및 비-호지킨 림프종에 대한 고식적 치료용으로 처방된다. 지연된 골수억제가 카르무스틴의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다.
다카르바진 (5-(3,3-디메틸-1-트리아제노)-이미다졸-4-카르복스아미드)은 DTIC-돔(DTIC-Dome)®이라는 물질의 단일 바이알로서 상업적으로 입수가능하다. 다카르바진은 전이성 악성 흑색종의 치료용으로, 및 다른 작용제와 조합되어 호지킨병의 2차 치료용으로 처방된다. 오심, 구토 및 식욕부진이 다카르바진의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다.
항생제성 항신생물제는 DNA에 결합하거나 이에 삽입되는 단계-비특이적 작용제이다. 전형적으로, 이러한 작용은 안정적인 DNA 복합체 또는 가닥 파괴를 유도하고, 이로 인해 핵산의 통상적인 기능이 파괴되어 세포 사멸에 이르게 된다. 항생제성 항신생물제의 예는 악티노마이신, 예컨대 닥티노마이신, 안트로시클린, 예컨대 다우노루비신 및 독소루비신; 및 블레오마이신을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
닥티노마이신 (또한 악티노마이신 D로도 공지됨)은 코스메겐 (COSMEGEN)®이라는 주사가능한 형태로서 상업적으로 입수가능하다. 닥티노마이신은 윌름 종양 및 횡문근육종의 치료용으로 처방된다. 오심, 구토 및 식욕부진이 닥티노마이신의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다.
다우노루비신 ((8S-시스-)-8-아세틸-10-[(3-아미노-2,3,6-트리데옥시-α-L-릭소-헥소피라노실)옥시]-7,8,9,10-테트라히드로-6,8,11-트리히드록시-1-메톡시-5,12 나프타센디온 히드로클로라이드)은 다우녹솜 (DAUNOXOME)®이라는 리포솜 주사가능한 형태로 또는 세루비딘 (CERUBIDINE)®이라는 주사가능한 형태로서 상업적으로 입수가능하다. 다우노루비신은 급성 비-림프구성 백혈병 및 진행성 HIV 관련 카포시 육종의 치료에서 관해 유도를 위해 처방된다. 골수억제가 다우노루비신의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다.
독소루비신 ((8S,10S)-10-[(3-아미노-2,3,6-트리데옥시-α-L-릭소-헥소피라노실)옥시]-8-글리콜로일, 7,8,9,10-테트라히드로-6,8,11-트리히드록시-1-메톡시-5,12 나프타센디온 히드로클로라이드)은 루벡스(RUBEX)® 또는 아드리아마이신 RDF(ADRIAMYCIN RDF)®라는 주사가능한 형태로서 상업적으로 입수가능하다. 독소루비신은 급성 림프모구성 백혈병 및 급성 골수모구성 백혈병의 치료를 위해 주로 처방되나, 몇몇 고형 종양 및 림프종의 치료에서의 유용한 성분이기도 하다. 골수억제가 독소루비신의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다.
블레오마이신 (스트렙토미세스 베르티실루스(Streptomyces verticillus)의 균주로부터 단리된 세포독성 글리코펩티드 항생제의 혼합물)은 블레녹산(BLENOXANE)®으로서 상업적으로 입수가능하다. 블레오마이신은 편평 세포 암종, 림프종, 및 고환 암종의 고식적 치료용으로 단일 작용제로서 처방되거나 다른 작용제와 조합되어 처방된다. 폐 및 피부 독성이 블레오마이신의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다.
토포이소머라제 II 억제제는 에피포도필로톡신을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
에피포도필로톡신은 맨드레이크 식물로부터 유래된 단계 특이적 항신생물제이다. 에피포도필로톡신은 전형적으로 토포이소머라제 II 및 DNA와 함께 3원 복합체를 형성하여 DNA 가닥을 파괴함으로써 세포 주기 중 S 및 G2기에 있는 세포에 영향을 미친다. 가닥 파괴가 축적된 후에 세포 사멸이 일어난다. 에피포도필로톡신의 예는 에토포시드 및 테니포시드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
에토포시드 (4'-데메틸-에피포도필로톡신 9[4,6-0-(R)-에틸리덴-β-D-글루코피라노시드])는 베페시드(VePESID)®라는 주사가능한 용액 또는 캡슐로서 상업적으로 입수가능하며, 통상적으로 VP-16으로 공지되어 있다. 에토포시드는 고환암 및 비소세포 폐암의 치료시에 단일 작용제로서 처방되거나 다른 화학요법제와 조합되어 처방된다. 골수억제가 에토포시드의 가장 흔한 부작용이다. 백혈구감소증의 발생률이 혈소판감소증보다 더 심각한 경향이 있다.
테니포시드 (4'-데메틸-에피포도필로톡신 9[4,6-0-(R)-티에닐리덴-β-D-글루코피라노시드])는 부몬(VUMON)®이라는 주사가능한 용액으로서 상업적으로 입수가능하며, 통상적으로 VM-26으로서 공지되어 있다. 테니포시드는 소아의 급성 백혈병 치료시에 단일 작용제로서 처방되거나 다른 화학요법제와 조합되어 처방된다. 골수억제가 테니포시드의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다. 테니포시드는 백혈구감소증 및 혈소판감소증 둘 다를 유도할 수 있다.
항대사물 신생물제는 DNA 합성을 억제하거나 또는 퓨린 또는 피리미딘 염기 합성을 억제하여 DNA 합성을 제한함으로써 세포 주기의 S기 (DNA 합성)에 작용하는 단계 특이적 항신생물제이다. 따라서, S기가 진행되지 않고 세포 사멸이 일어난다. 항대사물 신생물제의 예는 플루오로우라실, 메토트렉세이트, 시타라빈, 메르캅토퓨린, 티오구아닌 및 겜시타빈을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
5-플루오로우라실 (5-플루오로-2,4-(1H,3H)피리미딘디온)은 플루오로우라실로서 상업적으로 입수가능하다. 5-플루오로우라실의 투여는 티미딜레이트 합성의 억제를 유도하고, 또한 RNA와 DNA 둘 다에 혼입된다. 그 결과는 전형적으로 세포 사멸이다. 5-플루오로우라실은 유방, 결장, 직장, 위 및 췌장의 암종 치료시에 단일 작용제로서 처방되거나 다른 화학요법제와 조합되어 처방된다. 골수억제 및 점막염이 5-플루오로우라실의 용량 제한 부작용이다. 다른 플루오로피리미딘 유사체는 5-플루오로 데옥시우리딘 (플록수리딘) 및 5-플루오로데옥시우리딘 모노포스페이트를 포함한다.
시타라빈 (4-아미노-1-β-D-아라비노푸라노실-2(1H)-피리미디논)은 시토사르-유(CYTOSAR-U)®로서 상업적으로 입수가능하며, 통상적으로 Ara-C로 공지되어 있다. 시타라빈은, 이것을 성장하는 DNA 쇄 내로 말단 혼입시켜서 DNA 쇄 연장을 억제함으로써 S기에서 세포 단계 특이성을 나타낸다고 여겨진다. 시타라빈은 급성 백혈병의 치료시에 단일 작용제로서 처방되거나 다른 화학요법제와 조합되어 처방된다. 다른 시티딘 유사체는 5-아자시티딘 및 2',2'-디플루오로데옥시시티딘 (겜시타빈)을 포함한다. 시타라빈은 백혈구감소증, 혈소판감소증 및 점막염을 유도한다.
메르캅토퓨린 (1,7-디히드로-6H-퓨린-6-티온 1수화물)은 퓨린톨(PURINETHOL)®로서 상업적으로 입수가능하다. 메르캅토퓨린은 아직 규명되지 않은 메카니즘을 통해 DNA 합성을 억제함으로써 S기에서 세포 단계 특이성을 나타낸다. 메르캅토퓨린은 급성 백혈병의 치료시에 단일 작용제로서 처방되거나 다른 화학요법제와 조합되어 처방된다. 골수억제 및 위장 점막염이 고용량에서 메르캅토퓨린의 예상되는 부작용이다. 유용한 메르캅토퓨린 유사체는 아자티오프린이다.
티오구아닌 (2-아미노-1,7-디히드로-6H-퓨린-6-티온)은 타블로이드(TABLOID)®로서 상업적으로 입수가능하다. 티오구아닌은 아직 규명되지 않은 메카니즘을 통해 DNA 합성을 억제함으로써 S기에서 세포 단계 특이성을 나타낸다. 티오구아닌은 급성 백혈병의 치료시에 단일 작용제로서 처방되거나 다른 화학요법제와 조합되어 처방된다. 백혈구감소증, 혈소판감소증 및 빈혈을 비롯한 골수억제가 티오구아닌 투여의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다. 그러나, 위장 부작용이 나타나며, 용량 제한적일 수 있다. 다른 퓨린 유사체는 펜토스타틴, 에리트로히드록시노닐아데닌, 플루다라빈 포스페이트 및 클라드리빈을 포함한다.
겜시타빈 (2'-데옥시-2',2'-디플루오로사이티딘 모노히드로클로라이드 (β-이성질체))은 겜자르(GEMZAR)®로서 상업적으로 입수가능하다. 겜시타빈은 G1/S 경계를 통한 세포의 진행을 차단함으로써 S기에서 세포 단계 특이성을 나타낸다. 겜시타빈은 국소 진행성 비소세포 폐암의 치료시에 시스플라틴과 조합되어 처방되고, 국소 진행성 췌장암의 치료시에 단독으로 처방된다. 백혈구감소증, 혈소판감소증 및 빈혈을 비롯한 골수억제가 겜시타빈 투여의 가장 흔한 용량 제한 부작용이다.
메토트렉세이트 (N-[4[[(2,4-디아미노-6-프테리디닐)메틸]메틸아미노]벤조일]-L-글루탐산)는 메토트렉세이트 나트륨으로서 상업적으로 입수가능하다. 메토트렉세이트는 퓨린 뉴클레오티드 및 티미딜레이트의 합성에 필요한 디히드로폴산 리덕타제의 억제를 통해 DNA 합성, 복구 및/또는 복제를 억제함으로써 S기에서 특이적으로 세포 단계 효과를 나타낸다. 메토트렉세이트는 융모막암종, 수막성 백혈병, 비-호지킨 림프종, 및 유방, 두부, 경부, 난소 및 방광의 암종의 치료에서 단일 작용제로서 또는 다른 화학요법제와 조합되어 처방된다. 골수억제 (백혈구감소증, 혈소판감소증 및 빈혈) 및 점막염이 메토트렉세이트 투여의 예상되는 부작용이다.
캄프토테신 (캄프토테신 및 캄프토테신 유도체 포함)이 토포이소머라제 I 억제제로서 이용가능하거나 개발 중에 있다. 캄프토테신 세포독성 활성은 그의 토포이소머라제 I 억제 활성과 관련이 있는 것으로 여겨진다. 캄프토테신의 예는 이리노테칸, 토포테칸, 및 하기 기재된 7-(4-메틸피페라지노-메틸렌)-10,11-에틸렌디옥시-20-캄프토테신의 다양한 광학 형태를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
이리노테칸 HCl ((4S)-4,11-디에틸-4-히드록시-9-[(4-피페리디노피페리디노)카르보닐옥시]-1H-피라노[3',4',6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,14(4H,12H)-디온 히드로클로라이드)은 주사가능한 용액 캄프토사르 (CAMPTOSAR)®로서 상업적으로 입수가능하다.
이리노테칸은 그의 활성 대사물 SN-38과 함께 토포이소머라제 I - DNA 복합체에 결합하는 캄프토테신의 유도체이다. 세포독성은 토포이소머라제 I : DNA : 이리노테칸 또는 SN-38의 3원 복합체와 복제 효소의 상호작용에 의해 유발되는, 복구할 수 없는 이중 가닥 파괴의 결과로서 발생하는 것으로 여겨진다. 이리노테칸은 결장 또는 직장의 전이성 암의 치료용으로 처방된다. 이리노테칸 HCl의 용량 제한 부작용은 호중구감소증을 비롯한 골수억제, 및 설사를 비롯한 GI 효과이다.
토포테칸 HCl ((S)-10-[(디메틸아미노)메틸]-4-에틸-4,9-디히드록시-1H-피라노[3',4',6,7]인돌리지노[1,2-b]퀴놀린-3,14-(4H,12H)-디온 모노히드로클로라이드)은 주사가능한 용액 하이캄틴(HYCAMTIN)®으로서 상업적으로 입수가능하다. 토포테칸은 토포이소머라제 I - DNA 복합체에 결합하고, DNA 분자의 비틀림 변형에 대한 반응으로 토포이소머라제 I에 의해 유발되는 단일 가닥 파괴가 다시 라이게이션되는 것을 저해하는 캄프토테신의 유도체이다. 토포테칸은 난소암 및 소세포 폐암의 전이성 암종의 2차 치료용으로 처방된다. 토포테칸 HCl의 용량 제한 부작용은 골수억제, 주로 호중구감소증이다.
또한 관심대상은 라세미 혼합물 (R,S) 형태 뿐만 아니라 R 및 S 거울상이성질체를 비롯한 하기 화학식 A의 캄프토테신 유도체 (화학 명칭 "7-(4-메틸피페라지노-메틸렌)-10,11-에틸렌디옥시-20(R,S)-캄프토테신" (라세미 혼합물) 또는 "7-(4-메틸피페라지노-메틸렌)-10,11-에틸렌디옥시-20(R)-캄프토테신" (R 거울상이성질체) 또는 "7-(4-메틸피페라지노-메틸렌)-10,11-에틸렌디옥시-20(S)-캄프토테신" (S 거울상이성질체)으로 공지됨)이다.
<화학식 A>
이러한 화합물 뿐만 아니라 관련된 화합물은 그의 제조 방법을 비롯하여 미국 특허 번호 6,063,923; 5,342,947; 5,559,235; 5,491,237 및 1997년 11월 24일자로 출원되어 계류중인 미국 특허 출원 번호 08/977,217에 기재되어 있다.
호르몬 및 호르몬 유사체는 호르몬(들)과 암의 성장 및/또는 성장의 결여 사이에 관계가 있는 암을 치료하는데 유용한 화합물이다. 암 치료에 유용한 호르몬 및 호르몬 유사체의 예는 아드레노코르티코스테로이드, 예컨대 프레드니손 및 프레드니솔론 (소아에서의 악성 림프종 및 급성 백혈병 치료에 유용함); 아미노글루테티미드 및 다른 아로마타제 억제제, 예컨대 아나스트로졸, 레트라졸, 보라졸 및 엑세메스탄 (부신피질 암종, 및 에스트로겐 수용체 함유 호르몬 의존성 유방 암종의 치료에 유용함); 프로게스트린, 예컨대 메게스트롤 아세테이트 (호르몬 의존성 유방암 및 자궁내막 암종의 치료에 유용함); 에스트로겐, 안드로겐, 및 항안드로겐, 예컨대 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 시프로테론 아세테이트 및 5α-리덕타제, 예컨대 피나스테리드 및 두타스테리드 (전립선 암종 및 양성 전립선 비대증의 치료에 유용함); 항에스트로겐, 예컨대 타목시펜, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜, 이오독시펜, 뿐만 아니라 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 (SERMS), 예컨대 미국 특허 번호 5,681,835, 5,877,219, 및 6,207,716에 기재된 것들 (호르몬 의존성 유방 암종 및 다른 감수성 암의 치료에 유용함); 및 전립선 암종의 치료를 위한 황체형성 호르몬 (LH) 및/또는 여포 자극 호르몬 (FSH)의 방출을 자극하는 고나도트로핀-방출 호르몬 (GnRH) 및 그의 유사체, 예를 들어 LHRH 효능제 및 길항제, 예컨대 고세렐린 아세테이트 및 루프롤리드를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
신호 전달 경로 억제제는 세포내 변화를 일으키는 화학적 과정을 차단하거나 억제하는 억제제이다. 본원에 사용된 상기 변화는 세포 증식 또는 분화이다. 본 발명에 유용한 신호 전달 억제제는 수용체 티로신 키나제, 비-수용체 티로신 키나제, SH2/SH3 도메인 차단제, 세린/트레오닌 키나제, 포스포티딜이노시톨-3-키나제, myo-이노시톨 신호전달, 및 Ras 종양유전자의 억제제를 포함한다.
여러 단백질 티로신 키나제는 세포 성장의 조절에 관여하는 다양한 단백질 내의 특정 티로실 잔기의 인산화를 촉매화한다. 이러한 단백질 티로신 키나제는 수용체 또는 비-수용체 키나제로 넓게 분류될 수 있다.
수용체 티로신 키나제는 세포외 리간드 결합 도메인, 막횡단 도메인 및 티로신 키나제 도메인을 갖는 막횡단 단백질이다. 수용체 티로신 키나제는 세포 성장의 조절에 관여하며, 일반적으로 성장 인자 수용체라 불린다. 예를 들어 과다발현 또는 돌연변이에 의한 다수의 이들 키나제의 부적절하거나 제어되지 않는 활성화, 즉 이상 키나제 성장 인자 수용체 활성은 제어되지 않는 세포 성장을 초래하는 것으로 나타났다. 따라서, 이러한 키나제의 이상 활성은 악성 조직 성장과 관련이 있었다. 따라서, 이러한 키나제의 억제제는 암 치료 방법을 제공할 수 있다. 성장 인자 수용체는, 예를 들어 표피 성장 인자 수용체 (EGFr), 혈소판 유래 성장 인자 수용체 (PDGFr), erbB2, erbB4, 혈관 내피 성장 인자 수용체 (VEGFr), 이뮤노글로불린-유사 및 표피 성장 인자 상동 도메인을 갖는 티로신 키나제 (TIE-2), 인슐린 성장 인자-I (IGFI) 수용체, 대식세포 콜로니 자극 인자 (cfms), BTK, ckit, cmet, 섬유모세포 성장 인자 (FGF) 수용체, Trk 수용체 (TrkA, TrkB 및 TrkC), 에프린 (eph) 수용체 및 RET 원종양유전자를 포함한다. 여러 가지 성장 수용체 억제제가 개발 중에 있고, 리간드 길항제, 항체, 티로신 키나제 억제제 및 안티센스 올리고뉴클레오티드를 포함한다. 성장 인자 수용체 및 성장 인자 수용체 기능 억제제는, 예를 들어 문헌 [Kath, John C., Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(6):803-818; Shawver et al. DDT Vol 2, No. 2 February 1997; 및 Lofts, F. J. et al., "Growth factor receptors as targets", New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy, ed. Workman, Paul and Kerr, David, CRC press 1994, London]에 기재되어 있다.
적합하게는, 본 발명의 제약 활성 화합물은, 2001년 12월 19일의 국제 출원일, 국제 공보 번호 WO02/059110 및 2002년 8월 1일의 국제 공개일을 갖는 국제 출원 번호 PCT/US01/49367 (그 전체 개시내용이 본원에 참조로 포함됨)에 개시되고 청구되어 있고, 실시예 69의 화합물인 VEGFR 억제제, 적합하게는 5-[[4-[(2,3-디메틸-2H-인다졸-6-일)메틸아미노]-2-피리미디닐]아미노]-2-메틸벤젠술폰아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염, 적합하게는 모노히드로클로라이드 염과 조합되어 사용된다. 5-[[4-[(2,3-디메틸-2H-인다졸-6-일)메틸아미노]-2-피리미디닐]아미노]-2-메틸벤젠술폰아미드는 국제 출원 번호 PCT/US01/49367에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
적합하게는, 5-[[4-[(2,3-디메틸-2H-인다졸-6-일)메틸아미노]-2-피리미디닐]아미노]-2-메틸벤젠술폰아미드는 모노히드로클로라이드 염의 형태이다. 상기 염 형태는 2001년 12월 19일의 국제 출원일을 갖는 국제 출원 번호 PCT/US01/49367의 기재내용으로부터 당업자에 의해 제조될 수 있다.
5-[[4-[(2,3-디메틸-2H-인다졸-6-일)메틸아미노]-2-피리미디닐]아미노]-2-메틸벤젠술폰아미드는 모노히드로클로라이드 염으로서 상업적으로 판매되고, 일반명 파조파닙 및 상표명 보트리엔트(Votrient)®로 공지되어 있다.
파조파닙은 암 및 안구 질환/혈관신생의 치료에 관련되어 있다. 적합하게는, 본 발명은 암 및 안구 질환/혈관신생, 적합하게는 연령-관련 황반 변성의 치료에 관한 것이며, 이 방법은 화학식 I의 화합물을 단독으로 또는 파조파닙과 조합하여 투여하는 것을 포함한다.
성장 인자 수용체 키나제가 아닌 티로신 키나제는 비-수용체 티로신 키나제라고 명명된다. 항암 약물의 표적 또는 잠재적 표적인 본 발명에 사용하기 위한 비-수용체 티로신 키나제는 cSrc, Lck, Fyn, Yes, Jak, cAbl, FAK (국소 부착 키나제), 브루톤스(Brutons) 티로신 키나제 및 Bcr-Abl을 포함한다. 비-수용체 티로신 키나제 기능을 억제하는 이러한 비-수용체 키나제 및 작용제는 문헌 [Sinh, S. and Corey, S.J., (1999) Journal of Hematotherapy and Stem Cell Research 8 (5): 465 - 80; 및 Bolen, J.B., Brugge, J.S., (1997) Annual review of Immunology. 15: 371-404]에 기재되어 있다.
SH2/SH3 도메인 차단제는, PI3-K p85 서브유닛, Src 패밀리 키나제, 어댑터 분자 (Shc, Crk, Nck, Grb2) 및 Ras-GAP를 비롯한 다양한 효소 또는 어댑터 단백질에서의 SH2 또는 SH3 도메인 결합을 파괴하는 작용제이다. 항암 약물용 표적으로서의 SH2/SH3 도메인은 문헌 [Smithgall, T.E. (1995), Journal of Pharmacological and Toxicological Methods. 34(3) 125-32]에 논의되어 있다.
세린/트레오닌 키나제의 억제제는 Raf 키나제 (rafk), 미토겐 또는 세포외 조절 키나제 (MEK), 및 세포외 조절 키나제 (ERK)의 차단제를 비롯한 MAP 키나제 캐스케이드 차단제; 및 PKC (알파, 베타, 감마, 엡실론, 뮤, 람다, 이오타, 제타)의 차단제를 비롯한 단백질 키나제 C 패밀리 구성원 차단제를 포함한다. IkB 키나제 패밀리 (IKKa, IKKb), PKB 패밀리 키나제, akt 키나제 패밀리 구성원, PDK1 및 TGF 베타 수용체 키나제가 포함된다. 이러한 세린/트레오닌 키나제 및 그의 억제제는 문헌 [Yamamoto, T., Taya, S., Kaibuchi, K., (1999), Journal of Biochemistry. 126 (5) 799-803; Brodt, P, Samani, A., and Navab, R. (2000), Biochemical Pharmacology, 60. 1101-1107; Massague, J., Weis-Garcia, F. (1996) Cancer Surveys. 27:41-64; Philip, P.A., and Harris, A.L. (1995), Cancer Treatment and Research. 78: 3-27; Lackey, K. et al. Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, (10), 2000, 223-226]; 미국 특허 번호 6,268,391; [Pearce, L.R et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology (2010) 11, 9-22. 및 Martinez-lacaci, L., et al., Int. J. Cancer (2000), 88(1), 44-52]에 기재되어 있다.
적합하게는, 본 발명의 제약 활성 화합물은 MEK 억제제와 조합되어 사용된다. 적합하게는, 2005년 6월 10일의 국제 출원일, 국제 공보 번호 WO 2005/121142 및 2005년 12월 22일의 국제 공개일을 갖는 국제 출원 번호 PCT/JP2005/011082 (그 전체 개시내용이 본원에 참조로 포함됨)에 개시되고 청구되어 있는 N-{3-[3-시클로프로필-5-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라히드로-2H-피리도[4,3-d]피리미딘-1-일]페닐}아세트아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물, 적합하게는 디메틸 술폭시드 용매화물이다. N-{3-[3-시클로프로필-5-(2-플루오로-4-아이오도-페닐아미노)-6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라히드로-2H-피리도[4,3-d]피리미딘-1-일]페닐}아세트아미드는 2006년 1월 19일자로 공개된 미국 특허 공보 번호 US 2006/0014768 (그 전체 개시내용이 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
적합하게는, 본 발명의 제약 활성 화합물은 B-Raf 억제제와 조합되어 사용된다. 적합하게는, 2009년 5월 4일의 국제 출원일을 갖는 국제 출원 번호 PCT/US2009/042682 (그 전체 개시내용이 본원에 참조로 포함됨)에 개시되고 청구되어 있는 N-{3-[5-(2-아미노-4-피리미디닐)-2-(1,1-디메틸에틸)-1,3-티아졸-4-일]-2-플루오로페닐}-2,6-디플루오로벤젠술폰아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. N-{3-[5-(2-아미노-4-피리미디닐)-2-(1,1-디메틸에틸)-1,3-티아졸-4-일]-2-플루오로페닐}-2,6-디플루오로벤젠술폰아미드는 국제 출원 번호 PCT/US2009/042682에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
적합하게는, 본 발명의 제약 활성 화합물은 Akt 억제제와 조합되어 사용된다. 적합하게는, 2008년 2월 7일의 국제 출원일; 국제 공보 번호 WO 2008/098104 및 2008년 8월 14일의 국제 공개일을 갖는 국제 출원 번호 PCT/US2008/053269 (그 전체 개시내용이 본원에 참조로 포함됨)에 개시되고 청구되어 있는 N-{(1S)-2-아미노-1-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-푸란카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. N-{(1S)-2-아미노-1-[(3,4-디플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-푸란카르복스아미드는 실시예 224의 화합물이고, 국제 출원 번호 PCT/US2008/053269에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
적합하게는, 본 발명의 제약 활성 화합물은 Akt 억제제와 조합되어 사용된다. 적합하게는, 2008년 2월 7일의 국제 출원일; 국제 공보 번호 WO 2008/098104 및 2008년 8월 14일의 국제 공개일을 갖는 국제 출원 번호 PCT/US2008/053269 (그 전체 개시내용이 본원에 참조로 포함됨)에 개시되고 청구되어 있는 N-{(1S)-2-아미노-1-[(3-플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-티오펜카르복스아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. N-{(1S)-2-아미노-1-[(3-플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-티오펜카르복스아미드는 실시예 96의 화합물이고, 국제 출원 번호 PCT/US2008/053269에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 적합하게는, N-{(1S)-2-아미노-1-[(3-플루오로페닐)메틸]에틸}-5-클로로-4-(4-클로로-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-2-티오펜카르복스아미드는 히드로클로라이드 염의 형태이다. 염 형태는 2010년 1월 28일의 국제 출원일을 갖는 국제 출원 번호 PCT/US2010/022323의 기재내용으로부터 당업자에 의해 제조될 수 있다.
PI3-키나제, ATM, DNA-PK 및 Ku의 차단제를 비롯한 포스포티딜 이노시톨-3 키나제 패밀리 구성원의 억제제도 또한 본 발명에서 유용할 수 있다. 이러한 키나제는 문헌 [Abraham, R.T. (1996), Current Opinion in Immunology. 8 (3) 412-8; Canman, C.E., Lim, D.S. (1998), Oncogene 17 (25) 3301-3308; Jackson, S.P. (1997), International Journal of Biochemistry and Cell Biology. 29 (7):935-8; 및 Zhong, H. et al., Cancer res, (2000) 60(6), 1541-1545]에 기재되어 있다.
또한, 포스포리파제 C 차단제 및 미오이노시톨 유사체와 같은 미오-이노시톨 신호 전달 억제제는 본 발명의 관심 대상이다. 이러한 신호 억제제는 문헌 [Powis, G., and Kozikowski A., (1994) New Molecular Targets for Cancer Chemotherapy ed., Paul Workman and David Kerr, CRC press 1994, London]에 기재되어 있다.
신호 전달 경로 억제제의 또 다른 군은 Ras 종양유전자의 억제제이다. 이러한 억제제는 파르네실트랜스퍼라제의 억제제, 게라닐-게라닐 트랜스퍼라제의 억제제 및 CAAX 프로테아제의 억제제, 뿐만 아니라 안티센스 올리고뉴클레오티드, 리보자임 및 면역요법을 포함한다. 이러한 억제제는 야생형 돌연변이형 ras를 함유하는 세포에서 ras 활성화를 차단함으로써 항증식제로서 작용하는 것으로 밝혀졌다. Ras 종양유전자 억제는 문헌 [Scharovsky, O.G., Rozados, V.R., Gervasoni, S.I. Matar, P. (2000), Journal of Biomedical Science. 7(4) 292-8; Ashby, M.N. (1998), Current Opinion in Lipidology. 9 (2) 99 - 102; 및 BioChim. Biophys. Acta, (19899) 1423(3):19-30]에 논의되어 있다.
상기 언급된 바와 같이, 수용체 키나제 리간드 결합에 대한 항체 길항제도 신호 전달 억제제로서 작용할 수 있다. 상기 군의 신호 전달 경로 억제제는 수용체 티로신 키나제의 세포외 리간드 결합 도메인으로 인간화된 항체를 사용하는 것을 포함한다. 예를 들어, 임클론(Imclone) C225 EGFR 특이적 항체 (문헌 [Green, M.C. et al., Monoclonal Antibody Therapy for Solid Tumors, Cancer Treat. Rev., (2000), 26(4), 269-286] 참조); 헤르셉틴(Herceptin)® erbB2 항체 (문헌 [Tyrosine Kinase Signalling in Breast cancer:erbB Family Receptor Tyrosine Kinases, Breast cancer Res., 2000, 2(3), 176-183] 참조); 및 2CB VEGFR2 특이적 항체 (문헌 [Brekken, R.A. et al., Selective Inhibition of VEGFR2 Activity by a monoclonal Anti-VEGF antibody blocks tumor growth in mice, Cancer Res. (2000) 60, 5117-5124] 참조)가 있다.
비-수용체 키나제 혈관신생 억제제가 또한 본 발명에 유용할 수 있다. 혈관신생 관련 VEGFR 및 TIE2의 억제제는 신호 전달 억제제와 관련하여 상기에 논의한다 (두 수용체 모두 수용체 티로신 키나제임). erbB2 및 EGFR 억제제는 혈관신생, 주로 VEGF 발현을 억제한다고 나타났기 때문에, 혈관신생은 일반적으로 erbB2/EGFR 신호 전달과 연관된다. 따라서, 비-수용체 티로신 키나제 억제제는 본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있다. 예를 들어, VEGFR (수용체 티로신 키나제)을 인식하지 않으나 리간드에 결합하는 항-VEGF 항체; 혈관신생을 억제할 소분자 인테그린 억제제 (알파v 베타3); 엔도스타틴 및 안지오스타틴 (비-RTK)은 또한 본 발명의 개시된 화합물과 함께 유용함이 입증될 수 있다 (문헌 [Bruns CJ et al. (2000), Cancer Res., 60: 2926-2935; Schreiber AB, Winkler ME, and Derynck R. (1986), Science, 232: 1250-1253; Yen L et al. (2000), Oncogene 19: 3460-3469] 참조).
면역치료 요법에서 사용되는 작용제 역시 화학식 I의 화합물과 조합되어 유용할 수 있다. 면역 반응을 발생시키는 수많은 면역학적 전략이 존재한다. 이들 전략은 일반적으로 종양 백신접종의 영역에 속한다. 상기 면역학적 접근법의 효능은 소분자 억제제를 이용하는 신호 전달 경로의 조합된 억제를 통해 크게 향상될 수 있다. erbB2/EGFR에 대한 면역학적/종양 백신 접근법의 논의는 문헌 [Reilly RT et al. (2000), Cancer Res. 60: 3569-3576; 및 Chen Y, Hu D, Eling DJ, Robbins J, and Kipps TJ. (1998), Cancer Res. 58: 1965-1971]에서 발견된다.
아폽토시스 촉진 요법에 사용되는 작용제 (예를 들어, bcl-2 안티센스 올리고뉴클레오티드) 역시 본 발명의 조합물에 사용될 수 있다. Bcl-2 패밀리 단백질의 구성원은 아폽토시스를 차단한다. 따라서, bcl-2의 상향조절은 화학내성과 연관되었다. 연구에 의하면, 표피 성장 인자 (EGF)가 bcl-2 패밀리의 항-아폽토시스 구성원 (즉, mcl-1)을 자극한다고 나타났다. 따라서, 종양에서 bcl-2의 발현을 하향조절하도록 고안된 전략은 임상적 이익이 증명되어, 현재 II상/III상 시험 중에 있다 (즉, 겐타(Genta)의 G3139 bcl-2 안티센스 올리고뉴클레오티드). bcl-2에 대한 안티센스 올리고뉴클레오티드 전략을 이용하는 이러한 아폽토시스 촉진 전략은 문헌 [Water JS et al. (2000), J. Clin. Oncol. 18: 1812-1823; 및 Kitada S et al. (1994), Antisense Res. Dev. 4: 71-79]에 논의되어 있다.
세포 주기 신호전달 억제제는 세포 주기의 제어에 관여하는 분자를 억제한다. 시클린 의존성 키나제 (CDK)라 불리는 단백질 키나제 패밀리, 및 이들과 시클린이라 불리는 단백질 패밀리와의 상호작용은 진핵 세포 주기를 통한 진행을 제어한다. 여러 가지 시클린/CDK 복합체의 조화된 활성화 및 불활성화는 세포 주기를 통한 정상적인 진행에 필요하다. 세포 주기 신호전달의 몇 가지 억제제가 개발 중에 있다. 예를 들어, CDK2, CDK4 및 CDK6을 비롯한 시클린 의존성 키나제 및 이들에 대한 억제제의 예는, 예를 들어 문헌 [Rosania et al., Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(2):215-230]에 기재되어 있다. 추가로, p21WAF1/CIP1은 시클린-의존성 키나제 (Cdk)의 강력하고 보편적인 억제제로서 기재된 바 있다 (문헌 [Ball et al., Progress in Cell Cycle Res., 3: 125 (1997)]). p21WAF1/CIP1의 발현을 유도하는 것으로 공지되어 있는 화합물은 세포 증식의 억제 및 종양 억제 활성을 갖는 것에 관련되어 있고 (문헌 [Richon et al., Proc. Nat Acad. Sci. U.S.A. 97(18): 10014-10019 (2000)]), 세포 주기 신호전달 억제제로서 포함된다. 히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 억제제는 p21WAF1/CIP1의 전사 활성화에 관련되어 있고 (문헌 [Vigushin et al., Anticancer Drugs, 13(1): 1-13 (Jan 2002)]), 본원에서 조합하여 사용하기에 적합한 세포 주기 신호전달 억제제이다.
이러한 HDAC 억제제의 예는 다음을 포함한다:
1. 그의 제약상 허용되는 염을 비롯한 보리노스타트. 문헌 [Marks et al., Nature Biotechnology 25, 84 to 90 (2007); Stenger, Community Oncology 4, 384-386 (2007)].
보리노스타트는 하기 화학 구조 및 명칭을 갖는다:
2. 그의 제약상 허용되는 염을 비롯한 로미뎁신.
문헌 [Vinodhkumar et al., Biomedicine & Pharmacotherapy 62 (2008) 85-93].
로미뎁신은 하기 화학 구조 및 명칭을 갖는다:
3. 그의 제약상 허용되는 염을 비롯한 파노비노스타트. 문헌 [Drugs of the Future 32(4): 315-322 (2007)].
파노비노스타트는 하기 화학 구조 및 명칭을 갖는다:
4. 그의 제약상 허용되는 염을 비롯한 발프로산. 문헌 [Gottlicher, et al., EMBO J. 20(24): 6969-6978 (2001)].
발프로산은 하기 화학 구조 및 명칭을 갖는다:
5. 그의 제약상 허용되는 염을 비롯한 모세티노스타트 (MGCD0103). 문헌 [Balasubramanian et al., Cancer Letters 280: 211-221 (2009)].
모세티노스타트는 하기 화학 구조 및 명칭을 갖는다:
이러한 HDAC 억제제의 추가의 예는 문헌 [Bertrand European Journal of Medicinal Chemistry 45, (2010) 2095-2116], 특히 그중 하기 나타낸 바와 같은 표 3의 화합물에 포함된다.
프로테아솜 억제제는 p53 단백질과 같은 단백질을 파괴하는 세포 복합체인 프로테아솜의 작용을 차단하는 약물이다. 여러 프로테아솜 억제제가 시판되거나, 또는 암의 치료에 있어서 연구되고 있다. 본원에서 조합하여 사용하기에 적합한 프로테아솜 억제제는 다음을 포함한다:
1. 그의 제약상 허용되는 염을 비롯한 보르테조밉 (벨케이드(Velcade)®). 문헌 [Adams J, Kauffman M (2004), Cancer Invest 22 (2): 304-11].
보르테조밉은 하기 화학 구조 및 명칭을 갖는다.
2. 그의 제약상 허용되는 염을 비롯한 디술피람.
문헌 [Bouma et al. (1998). J. Antimicrob. Chemother. 42 (6): 817-20].
디술피람은 하기 화학 구조 및 명칭을 갖는다.
3. 그의 제약상 허용되는 염을 비롯한 에피갈로카테킨 갈레이트 (EGCG). 문헌 [Williamson et al., (December 2006), The Journal of Allergy and Clinical Immunology 118 (6): 1369-74].
에피갈로카테킨 갈레이트는 하기 화학 구조 및 명칭을 갖는다.
4. 그의 제약상 허용되는 염을 비롯한 살리노스포라미드 A. 문헌 [Feling et al., (2003), Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 42 (3):355-7].
살리노스포라미드 A는 하기 화학 구조 및 명칭을 갖는다.
5. 그의 제약상 허용되는 염을 비롯한 카르필조밉. 문헌 [Kuhn DJ, et al., Blood, 2007, 110:3281-3290].
카르필조밉은 하기 화학 구조 및 명칭을 갖는다.
70 킬로달톤 열 충격 단백질 (Hsp70) 및 90 킬로달톤 열 충격 단백질 (Hsp90)은 편재하도록 발현되는 열 충격 단백질의 패밀리이다. Hsp70 및 Hsp90은 특정 암 유형에서 과다발현된다. 여러 Hsp70 및 Hsp90 억제제가 암의 치료에 있어서 연구되고 있다. 본원에서 조합하여 사용하기에 적합한 Hsp70 및 Hsp90 억제제는 다음을 포함한다:
1. 그의 제약상 허용되는 염을 비롯한 17-AAG(겔다나마이신). 문헌 [Jia W et al. Blood. 2003 Sep 1;102(5):1824-32].
17-AAG(겔다나마이신)는 하기 화학 구조 및 명칭을 갖는다.
2. 그의 제약상 허용되는 염을 비롯한 라디시콜. (문헌 [Lee et al., Mol Cell Endocrinol. 2002, 188,47-54]).
라디시콜은 하기 화학 구조 및 명칭을 갖는다.
암 대사의 억제제 - 수많은 종양 세포는 정상 조직의 대사와 현저하게 상이한 대사를 나타낸다. 예를 들어, 글루코스를 피루베이트로 전환시키는 대사 과정인 해당작용의 속도가 증가되고, 생성된 피루베이트는 트리카르복실산 (TCA) 사이클을 통해 미토콘드리아에서 추가로 산화되기보다는 오히려 락테이트로 환원된다. 상기 효과는 심지어 호기성 조건 하에서도 종종 나타나며, 바르부르크(Warburg) 효과로 공지되어 있다.
근육 세포에서 발현되는 락테이트 데히드로게나제의 이소형인 락테이트 데히드로게나제 A (LDH-A)는 피루베이트의 락테이트로의 환원 (이어서, 세포 밖으로 송출될 수 있음)을 수행함으로써 종양 세포 대사에서 중추적인 역할을 한다. 효소는 수많은 종양 유형에서 상향조절되는 것으로 나타났다. 바르부르크 효과에서 설명된 글루코스 대사의 변경은 암 세포의 성장과 증식을 위해 결정적이고, RNA-i를 이용하여 LDH-A를 녹다운시키는 것은 이종이식 모델에서 세포 증식 및 종양 성장의 감소를 유발하는 것으로 나타났다.
문헌 [D. A. Tennant et al., Nature Reviews, 2010, 267].
문헌 [P. Leder, et al., Cancer Cell, 2006, 9, 425].
높은 수준의 지방산 신타제 (FAS)가 암 전구체 병변에서 발견되었다. FAS의 약리학적 억제는 암 발병 및 유지 둘 다에 관련된 핵심 종양유전자의 발현에 영향을 미친다.
문헌 [Alli et al. Oncogene (2005) 24, 39-46. doi:10.1038].
LDH-A의 억제제 및 지방산 생합성의 억제제 (또는 FAS 억제제)를 비롯한 암 대사의 억제제는 본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기에 적합하다.
한 실시양태에서, 청구된 본 발명의 암 치료 방법은 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염 및 하나 이상의 항신생물제, 예컨대 항미세소관제, 백금 배위 착물, 알킬화제, 항생제, 토포이소머라제 II 억제제, 항대사물, 토포이소머라제 I 억제제, 호르몬 및 호르몬 유사체, 신호 전달 경로 억제제, 비-수용체 티로신 키나제 혈관신생 억제제, 면역요법제, 아폽토시스 촉진제, 세포 주기 신호전달 억제제; 프로테아솜 억제제; 및 암 대사의 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 것의 공-투여를 포함한다.
조성물
본 발명의 범주 내의 제약 활성 화합물은 이를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에서 PERK 억제제로서 유용하다.
본 발명은 따라서 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 암, 관절염, 및 PERK 억제를 필요로 하는 다른 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 화학식 I의 화합물은 또한 PERK 억제제로서 작용하는 그의 입증된 능력 때문에 상기 지정된 질환 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 약물은 정맥내, 근육내, 경구, 피하, 피내 및 비경구를 포함하는 (그러나 이에 제한되지는 않음) 임의의 통상적인 투여 경로에 의해 이를 필요로 하는 환자에게 투여될 수 있다.
본 발명의 제약 활성 화합물은 캡슐, 정제 또는 주사가능한 제제와 같은 통상적인 투여 형태 내로 혼입된다. 고체 또는 액체 제약 담체가 사용된다. 고체 담체는 전분, 락토스, 황산칼슘 2수화물, 테라 알바, 수크로스, 활석, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아카시아, 스테아르산마그네슘 및 스테아르산을 포함한다. 액체 담체는 시럽, 땅콩 오일, 올리브 오일, 염수 및 물을 포함한다. 유사하게, 담체 또는 희석제는 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 임의의 장시간 방출 물질을 단독으로 또는 왁스와 함께 포함할 수 있다. 고체 담체의 양은 크게 가변적이나, 바람직하게는 투여량 단위 당 약 25 mg 내지 약 1 g일 것이다. 액체 담체가 사용되는 경우에, 제제는 예를 들어 시럽, 엘릭시르, 에멀션, 연질 젤라틴 캡슐, 앰플과 같은 멸균 주사액, 또는 수성 또는 비수성 액체 현탁액의 형태일 것이다.
제약 조성물은 적절하게는, 성분들을 혼합, 과립화, 및 정제 형태의 경우에 필요에 따라 압축, 또는 혼합, 충전 및 용해시키는 것을 수반하는 제약 화학자의 통상적인 기술에 따라 제조되어 목적하는 경구 또는 비경구 생성물을 제공한다.
상기 기재된 바와 같은 제약 투여량 단위 중 본 발명의 제약 활성 화합물의 용량은 효과적인 양, 바람직하게는 활성 화합물 0.001 - 100 mg/kg, 바람직하게는 0.001 - 50 mg/kg의 범위로부터 선택된 양일 것이다. PERK 억제제를 필요로 하는 인간 환자를 치료하는 경우에, 선택된 용량은 바람직하게는 매일 1-6회 경구 또는 비경구로 투여된다. 비경구 투여의 바람직한 형태는 주사 및 연속 주입에 의한 국소, 직장, 경피 투여를 포함한다. 인간에게 투여하기 위한 경구 투여량 단위는 바람직하게는 0.05 내지 3500 mg의 활성 화합물을 함유한다. 보다 낮은 투여량을 사용하는 경구 투여가 바람직하다. 그러나, 환자에게 안전하고 편리한 경우에는 높은 투여량의 비경구 투여가 또한 이용될 수 있다.
투여될 최적 투여량은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있으며, 사용되는 특정 PERK 억제제, 제제의 강도, 투여 방식, 및 질환 상태의 진행에 따라 달라질 것이다. 환자 연령, 체중, 식이 및 투여 시간을 비롯한, 치료될 특정 환자에 따른 추가의 인자는 투여량 조정이 필요하게 할 것이다.
인간을 비롯한 포유동물에서 PERK 억제 활성을 유도하는 본 발명의 방법은 이러한 활성을 필요로 하는 대상체에게 PERK 억제 유효량의 본 발명의 제약 활성 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 PERK 억제제로서 사용하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 요법에서 사용하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 암의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 PERK 억제제로서 사용하기 위한 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 암의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명의 제약 활성 화합물은 추가의 활성 성분, 예컨대 암을 치료하는 것으로 공지된 다른 화합물, 또는 PERK 억제제와 조합하여 사용되는 경우에 유용성을 갖는 것으로 공지된 화합물과 공-투여될 수 있다.
추가의 노력 없이도, 당업자는 상기 기재내용을 이용하여 본 발명을 그의 최대 범위로 활용할 수 있을 것으로 여겨진다. 따라서, 하기 실시예는 단지 예시적인 것으로만 해석되며, 어떠한 방식으로든 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 해석되지 않는다.
실시예
본 발명의 특정한 실시양태가 기재되었지만, 당업자는 본 발명의 취지 및 범주를 벗어나지 않으면서 다양한 변화 및 변형이 이루어질 수 있음을 알 것이다.
화학적 중간체로서 본 발명에 사용된 비시클로헤테로아릴 할라이드가 하기 표에 열거되어 있다. 이용가능한 경우에, 합성 제조에 대한 상응하는 참고문헌이 제공된다. 인용된 문헌 참조가 없는 중간체에 대하여, 합성 제조의 세부사항은 하기 실시예에 포함되어 있다.
실시예 1
1-메틸-3-[1-(페닐아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
5-브로모-1-(페닐아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌
N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (5 mL) 중 페닐아세트산 (0.687 g, 5.05 mmol) 및 HATU (2.112 g, 5.55 mmol)의 혼합물에 휘니그 염기 (0.882 mL, 5.05 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 5-브로모-2,3-디히드로-1H-인돌 (1 g, 5.05 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물에 붓고, 생성된 침전물을 여과하고, 공기 건조시켜 5-브로모-1-(페닐아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌 (1.24 g)을 황갈색 고체로서 수득하였다.
1-메틸-3-[1-(페닐아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
5-브로모-1-(페닐아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌 (122 mg, 0.386 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (125 mg, 0.491 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (28.6 mg, 0.035 mmol)에 5 mL 마이크로웨이브 바이알에서 1,4-디옥산 (2 mL) 및 아세트산암모늄 (81 mg, 1.052 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 N2 기체로 5분 동안 버블링한 다음, 마개를 막고, 오일조에서 80℃에서 가열하였다. 1시간 후, 반응물을 냉각시킨 다음, 3-브로모-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (80 mg, 0.351 mmol), 2M K2CO3 (1 mL) 및 추가의 PdCl2(dppf) 촉매 10 mg을 첨가하였다. 이어서, 바이알을 마개를 막고, 마이크로웨이브 반응기에서 110℃에서 15분 동안 가열하였다. 이어서, 반응물을 농축시킨 다음, DMSO 2 mL 중에 용해시키고, 고체를 시린지 필터를 사용하여 여과하고, 여과물을 HPLC: (HPLC 조건: 선파이어(Sunfire) 5u C18(2) 100A. 50X30.00 mm 5 마이크로미터와 함께 트릴루션(Trilution) 소프트웨어를 사용하는 길슨(Gilson) 시스템, 7.3-분 실행 (47 ml/분, 20% ACN/H2O, 0.1% TFA → 40% ACN/H2O, 0.1% TFA), 254 nm에서 UV 검출) 상에서 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 부피를 감소시켜 대부분의 MeCN을 제거하였다. 남아있는 물을 40 mL 바이알로 옮기고, 동결건조시켜 1-메틸-3-[1-(페닐아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 트리플루오로아세테이트 염 (42 mg, 0.084 mmol, 24.02% 수율)을 백색 고체로서 단리하였다.
실시예 2
3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
5-브로모-1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌
N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (10 mL) 중 (2,5-디플루오로페닐)아세트산 (0.869 g, 5.05 mmol) 및 HATU (2.112 g, 5.55 mmol)의 혼합물에 휘니그 염기 (0.882 mL, 5.05 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 5-브로모-2,3-디히드로-1H-인돌 (1 g, 5.05 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, 생성된 수성 혼합물을 여과하여 5-브로모-1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌 (1.6 g)을 황갈색 고체로서 수득하였다.
3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
5-브로모-1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌 (160 mg, 0.454 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (127 mg, 0.500 mmol) 및 아세트산칼륨 (134 mg, 1.363 mmol)의 혼합물에 1,4-디옥산 (6 mL)을 첨가하고, 혼합물을 N2로 10분 동안 탈기하였다. PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (18.55 mg, 0.023 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밀봉된 용기 중에서 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 3-브로모-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (104 mg, 0.454 mmol) 및 포화 수성 NaHCO3 (2 mL)을 첨가하고, N2 기체를 혼합물을 통해 10분 동안 버블링하였다. PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (18.55 mg, 0.023 mmol)을 첨가하고, 용기를 밀봉하고, 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다 (LCMS:N13207-34suzu). 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 물 (약 150 mL)에 부었다. 생성된 혼합물을 여과하고, 생성된 고체를 Et2O로 연화처리하였다. 필터 중 고체에 CHCl3:CH3OH의 90:10 혼합물 (약 7 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 여과하였다. 여과물을 90 g SiO2 칼럼에 주입하였다. SiO2 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (구배: 100% CHCl3 → 90:10:1 CHCl3:CH3OH:NH4OH)하여 표제 화합물 3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (160 mg)을 갈색 고체로서 수득하였다.
실시예 3
3-[1-(페닐아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
3-[1-(페닐아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
5-브로모-1-(페닐아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌 (148 mg, 0.467 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (125 mg, 0.491 mmol) 및 아세트산칼륨 (138 mg, 1.402 mmol)의 혼합물에 1,4-디옥산 (6 mL)을 첨가하고, 혼합물을 N2로 10분 동안 탈기하였다. PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (19.08 mg, 0.023 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밀봉된 용기에서 10℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 3-브로모-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (100 mg, 0.467 mmol) 및 포화 수성 NaHCO3 (2 mL)을 첨가하고, N2 기체를 혼합물을 통해 10분 동안 버블링하였다. PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (19.08 mg, 0.023 mmol)을 첨가하고, 용기를 밀봉하고, 반응 혼합물을 100℃에서 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 물 (약 150 mL)에 부었다. 생성된 혼합물을 여과하고, 생성된 고체를 EtOAc로 연화처리하였다. 필터 중 암색 고체에 CHCl3:CH3OH의 80:20 혼합물 (약 7 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 여과하였다. 여과물을 90 g SiO2 칼럼에 주입하였다. SiO2 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (구배: 100% CHCl3 → 90:10:1 CHCl3:CH3OH:NH4OH)하여 표제 화합물을 수득하였다. Et2O로 연화처리하여 표제 화합물 3-[1-(페닐아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (35 mg)을 회색 고체로서 수득하였다.
실시예 4
7-메틸-5-[1-(페닐아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
4-클로로-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
0℃에서 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (100 mL) 중 4-클로로-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (15.2 g, 99 mmol)에 60% NaH (5.15 g, 129 mmol)를 조금씩 첨가하였다. H2 버블링을 멈춘 후, 아이오도메탄 (6.81 mL, 109 mmol)을 적가한 다음, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 물에 천천히 부었다 (약 800 mL; 주의: 과량의 NaH 켄칭으로 인한 H2 발생). 생성된 고체를 여과하고, 물에 이어서 헥산으로 세척하여 4-클로로-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (12.2 g)을 회백색 고체로서 수득하였다.
5-브로모-4-클로로-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
디클로로메탄 (DCM) (200 mL) 중 4-클로로-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (12.15 g, 72.5 mmol)에 NBS (13.55 g, 76 mmol)를 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 고체를 물로 세척하고, 건조시켜 5-브로모-4-클로로-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (17 g)을 회백색 고체로서 수득하였다.
5-브로모-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
수산화암모늄 (150 mL, 3852 mmol) 중 5-브로모-4-클로로-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (17 g, 69.0 mmol)의 현탁액을 밀봉된 용기 중에서 100℃에서 2일 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각되도록 하고, 여과하였다. 수집된 고체를 Et2O로 세척하여 생성물 5-브로모-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (12.5 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
7-메틸-5-[1-(페닐아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
5-브로모-1-(페닐아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌 (139 mg, 0.440 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (117 mg, 0.462 mmol) 및 아세트산칼륨 (130 mg, 1.321 mmol)의 혼합물에 1,4-디옥산 (6 mL)을 첨가하고, 혼합물을 N2로 10분 동안 탈기하였다. PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (19.08 mg, 0.023 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밀봉된 용기에서 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 5-브로모-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (100 mg, 0.440 mmol) 및 포화 수성 NaHCO3 (2 mL)을 첨가하고, N2 기체를 혼합물을 통해 10분 동안 버블링하였다. PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (17.98 mg, 0.022 mmol)을 첨가하고, 용기를 밀봉하고, 반응 혼합물을 100℃에서 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 물 (약 150 mL)에 부었다. 생성된 혼합물을 여과하였다. 필터 중 고체를 CHCl3:CH3OH의 80:20 혼합물 (약 7 mL)과 혼합하고, 생성된 혼합물을 여과하였다. 여과물을 90 g SiO2 칼럼에 주입하였다. SiO2 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (구배: 100% CHCl3 → 90:10:1 CHCl3:CH3OH:NH4OH)하여 생성물을 수득하였다. Et2O로 연화처리하여 표제 화합물 7-메틸-5-[1-(페닐아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (22 mg)을 황갈색 고체로서 수득하였다.
실시예 5
3-[1-(페닐아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]티에노[3,2-c]피리딘-4-아민
밀봉된 튜브에서, 5-브로모-1-(페닐아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌 (0.658 g, 2.081 mmol), 비스피나콜레이토디보론 (0.634 g, 2.497 mmol) 및 아세트산칼륨 (0.613 g, 6.24 mmol)에 1,4-디옥산 (15 mL)을 첨가하고, 혼합물을 N2로 10분 동안 탈기하였다. PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.085 g, 0.104 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 5 mL, 3-브로모티에노[3,2-c]피리딘-4-아민 (0.524 g, 2.289 mmol) 및 NaHCO3 (175 mg)으로 처리하였다. 혼합물을 N2로 10분 동안 탈기하였다. PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.085 g, 0.104 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트에 부은 다음, 여과하였다. 여과물을 분리 깔때기에 부었다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 추가로 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. SiO2 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (구배: 100%CHCl3 → 90:10:1 CHCl3/CH3OH/NH4OH)하여 목적 생성물을 불순물과 함께 함유하는 몇몇 분획을 수득하였다. 분획을 합하고, 증발시켰다. 생성된 잔류물을 MeOH/CH2Cl2 (1 mL/5 mL) 중에 용해시켰다. 이어서, 건식 로딩하고, 아날로직스(Analogix) 실리카 25/14, 구배 0-100% EtOAc/헥산에 의해 정제하였다. 화합물은 95% EtOAc에서 용리되었다. 순수한 화합물을 함유하는 분획을 합하였다. 용매를 증발시키고, 생성된 잔류물을 EtOAc 중에서 연화처리하여 표제 화합물 3-[1-(페닐아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]티에노[3,2-c]피리딘-4-아민의 회백색 고체 (280 mg)를 수득하였다.
실시예 6
3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}티에노[3,2-c]피리딘-4-아민
밀봉가능한 튜브에서, 5-브로모-1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌 (0.700 g, 1.988 mmol), 비스피나콜레이토디보론 (0.606 g, 2.385 mmol) 및 아세트산칼륨 (0.585 g, 5.96 mmol)에 1,4-디옥산 (15 mL)을 첨가하고, 혼합물을 N2로 10분 동안 탈기하였다. PdCl2(dppf)-CH2Cl2부가물 (0.081 g, 0.99 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밀봉하고, 100℃에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 5 mL, 3-브로모티에노[3,2-c]피리딘-4-아민 (0.501 g, 2.186 mmol) 및 중탄산나트륨 (167 mg, 1.988 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 N2로 10분 동안 탈기하였다. PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.085 g, 0.104 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트에 부은 다음, 여과하였다. 여과물을 분리 깔때기에 부었다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 추가로 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 아날로직스 실리카 겔 카트리지 25/40에 의해 0-100% EtOAc/헥산의 구배로 용리하여 정제하였다. 화합물은 10분에 100% EtOAc에서 용리되었다. 화합물을 함유하는 순수한 분획을 합하였다. 용매를 증발시키고, 건조시켜 표제 화합물 3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}티에노[3,2-c]피리딘-4-아민의 회백색 고체 (526 mg)를 수득하였다.
실시예 7
3-[1-(페닐아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-7-(3-피리디닐)티에노[3,2-c]피리딘-4-아민
7-아이오도-3-[1-(페닐아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]티에노[3,2-c]피리딘-4-아민
빙조에서 냉각시킨 DMF (3.0 mL) 중 3-[1-(페닐아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]티에노[3,2-c]피리딘-4-아민 (150 mg, 0.389 mmol)의 용액에 NIS (96 mg, 0.428 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 혼합물에 붓고, 형성된 갈색 고체를 여과하고, 건조시켜 생성물 7-아이오도-3-[1-(페닐아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]티에노[3,2-c]피리딘-4-아민 185 mg을 수득하였다.
3-[1-(페닐아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-7-(3-피리디닐)티에노[3,2-c]피리딘-4-아민
25 mL 압력 튜브에 7-아이오도-3-[1-(페닐아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]티에노[3,2-c]피리딘-4-아민 (182 mg, 0.356 mmol), 3-피리디닐보론산 (43.7 mg, 0.356 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착체 (14.53 mg, 0.018 mmol) 및 탄산나트륨 (75 mg, 0.712 mmol)에 이어서 디옥산 (5 mL) 및 물 (1 mL)을 채웠다. 반응물을 마이크로웨이브 반응기 내에서 120℃에서 30분 동안 가열하였다. 물 (20 mL) 및 에틸 아세테이트 (20 mL)를 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0%-100% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물 3-[1-(페닐아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-7-(3-피리디닐)티에노[3,2-c]피리딘-4-아민 (85 mg)을 회색 고체로서 수득하였다.
실시예 8
1-메틸-4-{1-[(3-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1H-인다졸-3-아민
1,1-디메틸에틸 5-브로모-2,3-디히드로-1H-인돌-1-카르복실레이트
실온에서 MeCN 150 mL 중 5-브로모-2,3-디히드로-1H-인돌 (30 g, 151 mmol) 및 DMAP (0.4 g, 3.27 mmol, 0.02 당량)의 교반 용액에 Boc2O (43 g, 197 mmol, 1.3 당량)를 한번에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 교반하였다. 10 분 후, 혼합물은 서서히 현탁액이 되었다. 3시간 후, 현탁액을 여과하였다. 케이크를 차가운 MeCN (60 mL)으로 세척하고, 하우스 진공 하에 5시간 동안 흡인하여 1,1-디메틸에틸 5-브로모-2,3-디히드로-1H-인돌-1-카르복실레이트 (건조 전에 약 28.5 g)를 수득하였다.
1,1-디메틸에틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로-1H-인돌-1-카르복실레이트
1 L 플라스크에서 디옥산 350 mL중 1,1-디메틸에틸 5-브로모-2,3-디히드로-1H-인돌-1-카르복실레이트 (32 g, 107 mmol, 1 당량), 비스(피나콜레이토)디보론 (32.7 g, 129 mmol, 1.2 당량), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (4.38 g, 15.37 mmol, 0.05 당량) 및 아세트산칼륨 (26.3 g, 268 mmol, 2.5 당량)의 혼합물을 배기 및 질소로 역플러싱하고, 이를 5회 반복하였다. 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. LCMS는 전환이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc (500 mL)로 세척하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (700 mL)와 염수 (300 mL) 사이에 분배시켰다. 유기부를 EtOAc (200 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 7개의 동일한 부분으로 분할하였다. 각각을 실제 크로마토그래피 직전에 건식로딩 카트리지 상에 흡수시켰다.
정제를 120 g 실리카 겔 카트리지 상에서 헥산 중 1% EtOAc → 헥산 중 40% EtOAc의 구배 용리를 이용하여 수행하였다. 목적 생성물은 헥산 중 17-24% EtOAc로부터 용리되었다. 합한 분획을 진공 하에 농축시켜 회수 플라스크에서 왁스상 케이크를 수득하였고, 이를 부수고, 진공 하에 실온에서 20시간 동안 건조시켜 생성물 (30.54 g, 82% 수율)을 밝은 황색 왁스상 고체로서 수득하였다.
1,1-디메틸에틸 5-(2-시아노-3-플루오로페닐)-2,3-디히드로-1H-인돌-1-카르복실레이트
150 mL 압력 용기에서 디옥산 40 mL 및 물 10 mL 중 2-플루오로-6-아이오도벤조니트릴 (2.65 g, 10.73 mmol), 1,1-디메틸에틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로-1H-인돌-1-카르복실레이트 (3.78 g, 10.95 mmol, 1.02 당량), 트리시클로헥실포스핀 (301 mg, 1.07 mmol, 0.1 당량), Pd2(dba)3 (491 mg, 0.54 mmol, 0.05 당량) 및 K3PO4 (3.87 g, 18.24 mmol, 1.7 당량)의 혼합물을 아르곤 하에 10분 동안 버블링하였다. 혼합물을 마개를 막고, 오일조에서 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. LCMS는 전환이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (130 mL)와 염수 (40 mL) 사이에 분배시켰다. 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 암갈색빛 오일을 냉장고에 20시간 동안 보관하였고, 이는 케이크가 되었다. DCM/헥산 (1:4) 중에서 연화처리하고, 케이크를 부수고, 여과하고, 실온에서 진공 하에 건조시켜 1,1-디메틸에틸 5-(2-시아노-3-플루오로페닐)-2,3-디히드로-1H-인돌-1-카르복실레이트 (2.63 g)를 회색빛 고체로서 수득하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 건식로딩 카트리지 상에 흡수시켰다. 정제를 RS-120 g 실리카 겔 카트리지 상에서 헥산 중 1% EtOAc → 헥산 중 40% EtOAc의 구배 용리를 이용하여 수행하였다. 생성물은 헥산 중 29-34% EtOAc로부터 용리되었다. 진공 하에 농축시키고, 진공 하에 건조시켜 추가의 1,1-디메틸에틸 5-(2-시아노-3-플루오로페닐)-2,3-디히드로-1H-인돌-1-카르복실레이트 (0.77 g)를 황색 발포체로서 수득하였다.
1,1-디메틸에틸 5-(3-아미노-1-메틸-1H-인다졸-4-일)-2,3-디히드로-1H-인돌-1-카르복실레이트
EtOH 30 mL 중 1,1-디메틸에틸 5-(2-시아노-3-플루오로페닐)-2,3-디히드로-1H-인돌-1-카르복실레이트 (1.60 g, 4.73 mmol)의 현탁액에 메틸히드라진 7 mL를 한번에 첨가하였다. 혼합물을 오일조에서 100℃에서 24시간 동안 가열하였다. LCMS는 전환이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM (60 mL)와 물 (30 mL) 사이에 분배시켰다. 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 1,1-디메틸에틸 5-(3-아미노-1-메틸-1H-인다졸-4-일)-2,3-디히드로-1H-인돌-1-카르복실레이트를 크림색 발포성 고체 (1.70 g)로서 수득하였다.
4-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-1-메틸-1H-인다졸-3-아민
EtOH 20 mL 중 1,1-디메틸에틸 5-(3-아미노-1-메틸-1H-인다졸-4-일)-2,3-디히드로-1H-인돌-1-카르복실레이트 (1.70 g, 4.66 mmol)의 교반 현탁액에 2N HCl 12 mL를 첨가하였다. 혼합물을 75℃에서 90분 동안 가열하였다. LCMS는 전환이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 유성 잔류물을 물 40 mL로 희석하고, pH를 1N NaOH (pH 시험지)를 첨가하여 약 10으로 조정하였다. 우윳빛 혼합물을 DCM 중 10% MeOH (100 mL, 이어서 2x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 4-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-1-메틸-1H-인다졸-3-아민을 갈색빛 발포성 고체 (1.13 g)로서 수득하였다.
1-메틸-4-{1-[(3-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1H-인다졸-3-아민
DCM 4 mL 중 4-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-1-메틸-1H-인다졸-3-아민 (200 mg, 0.76 mmol, 1 당량), (3-메틸페닐)아세트산 (114 mg, 0.76 mmol, 1 당량) 및 DIEA (145 uL, 0.83 mmol, 1.1 당량)의 투명한 용액에 고체 HATU (316 mg, 0.83 mmol, 1.1 당량)를 실온에서 한번에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. LCMS는 전환이 완결되었음을 나타내었다. 현탁액을 여과하였다. 여과물을 건식로딩 카트리지 상에 흡수시켰다. 정제를 SF25-24 g 실리카 겔 카트리지 상에서 헥산 중 1% EtOAc → 100% EtOAc의 구배 용리를 이용하여 수행하였다. 생성물은 넓지만 잘 한정된 피크로서 100% EtOAc에서 용리되었다. 진공 하에 농축시켜 백색 발포체 (320 mg)를 수득하였다. LCMS는 이것이 단지 84% 순수하며 11%의 주요 불순물을 갖는다는 것을 나타내었다. 상기 물질을 EtOAc (75 mL) 중에 용해시키고, 물 (25 mL) 및 염수 (15 mL)로 세척하였다. 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. LCMS는 불순물이 여전히 존재함을 나타내었다. 물질을 EtOAc (1 mL) 중에 용해시켰고, 일부 물질은 여전히 100 mL 회수 플라스크의 벽에 붙어있었고, 여기에 MTBE 3 mL를 첨가하였다. 혼합물은 초기에는 탁하게 변했고, 이를 수조 (40℃)에 침지시켰다. 탁함이 사라졌고, 이어서 고체가 벽 상에서 형성되기 시작하였다. 스패튤라를 사용하여 플라스크를 긁어냈다. 이어서, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 현탁액을 여과하였다. 고체 (밝은 황갈색)를 MTBE (2 mL)로 세척하였다. LCMS 및 NMR 둘 다는 상기 로트가 상당히 순수함을 나타내었다. 고체를 진공 하에 65℃에서 16시간 동안 건조시켜 210 mg을 황갈색 고체로서 수득하였다.
실시예 9
3-[1-(페닐아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-7-(4-피리디닐)티에노[3,2-c]피리딘-4-아민
1,4-디옥산 (1.5 mL) 및 포화 수성 중탄산나트륨 (0.6 mL, 0.600 mmol) 중 7-아이오도-3-[1-(페닐아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]티에노[3,2-c]피리딘-4-아민 (101 mg, 0.198 mmol), 피리딘-4-보론산, 피나콜 에스테르 (53 mg, 0.258 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (8 mg, 9.80 μmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 바이알에서 질소로 10분 동안 탈기하였다. 이어서, 바이알을 마개를 막고, 혼합물을 120℃에서 마이크로웨이브에서 30분 동안 교반하였다. LCMS는 소량의 탈-아이오도 부산물과 함께 목적 생성물로의 전환이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 냉각시키고, 물 (15 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (2 x 15 mL)로 추출하였다. 추출물을 염수 (1 x15 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (아날로직스, 24 g SiO2, 30분에 걸쳐 헥산 중 25%-100% EtOAc의 구배, 이어서 10분 동안 EtOAc, 이어서 20분에 걸쳐 EtOAc 중 0-10% MeOH)에 의해 정제하여 3-[1-(페닐아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-7-(4-피리디닐)티에노[3,2-c]피리딘-4-아민 (66 mg, 0.136 mmol, 68.6% 수율)을 베이지색 고체로서 수득하였다.
실시예 10
3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-(3-피리디닐)티에노[3,2-c]피리딘-4-아민
3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-아이오도티에노[3,2-c]피리딘-4-아민
빙조에서 냉각시킨 DMF (6.0 mL) 중 3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}티에노[3,2-c]피리딘-4-아민 (150 mg, 0.389 mmol)의 용액에 NIS (264 mg, 1.174 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 혼합물에 붓고, 형성된 갈색 고체를 여과하고, 건조시켜 생성물 3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-아이오도티에노[3,2-c]피리딘-4-아민을 갈색 고체 (581 mg)로서 수득하였다.
3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-(3-피리디닐)티에노[3,2-c]피리딘-4-아민
25 mL 마이크로웨이브 반응 튜브에 3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-아이오도티에노[3,2-c]피리딘-4-아민 (150 mg, 0.274 mmol), 3-피리디닐보론산 (33.7 mg, 0.274 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착체 (11.19 mg, 0.014 mmol) 및 탄산나트륨 (58.1 mg, 0.548 mmol)에 이어서 디옥산 (5 mL), 및 물 (1 mL)을 채웠다. 반응물을 마이크로웨이브 반응기 내에서 120℃에서 30분 동안 가열하였다. 에틸 아세테이트 (20 mL)를 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0%-100% EtOAc)에 의해 정제하였다. 생성물은 100% EtOAc에서 용리되었고, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발 건조시켜 표제 화합물을 밝은 회색 고체 (112 mg)로서 수득하였다.
실시예 11
3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-(1H-피라졸-3-일)티에노[3,2-c]피리딘-4-아민
25 mL 마이크로웨이브 반응기 바이알에 3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-아이오도티에노[3,2-c]피리딘-4-아민 (150 mg, 0.274 mmol), 1H-피라졸-3-일보론산 (30.7 mg, 0.274 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착체 (11.19 mg, 0.014 mmol) 및 탄산나트륨 (58.1 mg, 0.548 mmol)에 이어서 디옥산 (5 mL), 및 물 (1 mL)을 채웠다. 반응물을 마이크로웨이브 반응기 내에서 120℃에서 30분 동안 가열하였다. 에틸 아세테이트 (20 mL)를 첨가하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 중 0%-100% EtOAc)에 의해 정제하였다. 생성물은 5분에 100% EtOAc에서 용리되었고, 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발 건조시켜 표제 화합물을 밝은 회색 고체 (48 mg)로서 수득하였다.
실시예 12
4-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1-메틸-1H-인다졸-3-아민
DCM 4 mL 중 4-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-1-메틸-1H-인다졸-3-아민 (300 mg, 1.14 mmol, 1 당량), (2,5-디플루오로)페닐아세트산 (195 mg, 1.14 mmol, 1 당량) 및 DIEA (218 uL, 1.25 mmol, 1.1 당량)의 투명한 용액에 고체 HATU (475 mg, 1.25 mmol, 1.1 당량)를 실온에서 한번에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. LCMS는 전환이 완결되었음을 나타내었다. 현탁액을 여과하고, 고체를 물 (2x 3 mL) 및 with MTBE (2x 2 mL)로 세척한 다음, 진공 하에 P2O5 상에서 20시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 13
3-[1-(페닐아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-7-(1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-c]피리딘-4-아민
1,4-디옥산 (2.0 mL) 및 포화 수성 중탄산나트륨 (0.6 mL, 0.600 mmol) 중 7-아이오도-3-[1-(페닐아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]티에노[3,2-c]피리딘-4-아민 (101 mg, 0.198 mmol), 1-Boc-피라졸-4-보론산 피나콜 에스테르 (88 mg, 0.299 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (9 mg, 0.011 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 바이알에서 질소로 10분 동안 탈기하였다. 이어서, 바이알을 마개를 막고, 혼합물을 120℃에서 마이크로웨이브에서 30분 동안 교반하였다. LCMS는 탈-Boc 생성물로의 전환이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 냉각시키고, 물 (15 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (2 x 15 mL)로 추출하였다. 추출물을 염수 (1 x15 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (아날로직스, 24 g SiO2, 15분에 걸쳐 헥산 중 50%-100% EtOAc의 구배, 이어서 5분 동안 EtOAc, 이어서 20분에 걸쳐 EtOAc 중 0-10% MeOH)에 의해 정제하여 3-[1-(페닐아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-7-(1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-c]피리딘-4-아민 (50 mg, 0.105 mmol, 53.3% 수율)을 밝은 회색 고체로서 수득하였다.
실시예 14
7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-[1-(페닐아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]티에노[3,2-c]피리딘-4-아민
1,4-디옥산 (2.0 mL) 및 포화 수성 중탄산나트륨 (0.6 mL, 0.600 mmol) 중 7-아이오도-3-[1-(페닐아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]티에노[3,2-c]피리딘-4-아민 (102 mg, 0.199 mmol), 1-메틸피라졸-4-보론산 피나콜 에스테르 (60 mg, 0.288 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (8 mg, 9.80 μmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 바이알에서 질소로 10분 동안 탈기하였다. 이어서, 바이알을 마개를 막고, 혼합물을 120℃에서 마이크로웨이브에서 30분 동안 교반하였다. LCMS는 전환이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 냉각시키고, 물 (15 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (2 x 15 mL)로 추출하였다. 추출물을 염수 (1 x15 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (아날로직스, 24 g SiO2, 10분에 걸쳐 헥산 중 50%-100% EtOAc의 구배, 이어서 5분 동안 EtOAc, 이어서 20분에 걸쳐 EtOAc 중 0-10% MeOH)에 의해 정제하여 7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-[1-(페닐아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]티에노[3,2-c]피리딘-4-아민 (69 mg, 0.141 mmol, 70.6% 수율)을 밝은 회색 고체로서 수득하였다.
실시예 15
3-{1-[(2-플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
1,1-디메틸에틸 5-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-인돌-1-카르복실레이트
25 mL 압력 튜브에 3-브로모-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (670 mg, 2.94 mmol), 1,1-디메틸에틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로-1H-인돌-1-카르복실레이트 (1014 mg, 2.94 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착체 (120 mg, 0.147 mmol) 및 탄산나트륨 (494 mg, 5.88 mmol)에 이어서 디옥산 (8 mL), 및 물 (2 mL)을 채웠다. 반응물을 마이크로웨이브 반응기 내에서 120℃에서 40분 동안 가열하였다. LCMS는 더 이상의 SM이 존재하지 않음을 나타내었다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 혼합물을 100 mL 에를렌마이어 플라스크로 옮기고, 튜브 중 수층 및 흑색의 기름기 있는 고체와 함께 EtOAc로 헹구었다 (총 50 mL의 EtOAc를 혼합물에 첨가함). 갈색 용액 중에 백색 고체가 형성되었다. 고체를 여과하여 표제 생성물 (764 mg)을 수득하였다.
3-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민·2HCl
250 mL 둥근 바닥 플라스크에 1,1-디메틸에틸 5-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-인돌-1-카르복실레이트 (745 mg, 2.033 mmol)를 첨가하고, 이어서 디옥산 중 4M HCl (12.2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS는 더 이상의 SM이 존재하지 않음을 나타내었다. 반응 혼합물 중 밝은 갈색 고체를 여과하고, EtOAc 20 mL로 세척하고, 건조시켜 목적 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다.
3-{1-[(2-플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
20 mL 바이알에서, DMF (2 mL) 중 3-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민·2HCl (70 mg, 0.206 mmol), (2-플루오로페닐)아세트산 (31.8 mg, 0.206 mmol), HATU (78 mg, 0.206 mmol)의 용액에 휘니그 염기 (0.144 mL, 0.825 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응물을 물에 붓자 백색 고체가 형성되었다. 백색 고체를 여과하여 생성물을 수득하였다.
실시예 16
3-{1-[(3-플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
마개가 달린 20 mL 바이알에서, DMF (2 mL) 중 3-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민·2HCl (70 mg, 0.206 mmol), (3-플루오로페닐)아세트산 (31.8 mg, 0.206 mmol), HATU (78 mg, 0.206 mmol)의 용액에 휘니그 염기 (0.144 mL, 0.825 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응물을 물에 붓자 백색 고체가 형성되었다. 백색 고체를 여과하여 생성물을 수득하였다.
실시예 17
1-메틸-3-{1-[(2-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
마개가 달린 20 mL 바이알에서, DMF (2 mL) 중 3-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민·2HCl (70 mg, 0.206 mmol), (2-메틸페닐)아세트산 (31.0 mg, 0.206 mmol), HATU (78 mg, 0.206 mmol)의 용액에 휘니그 염기 (0.144 mL, 0.825 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응물을 물에 붓자 백색 고체가 형성되었다. 백색 고체를 여과하고, 건조시켜 생성물을 수득하였다.
실시예 18
1-메틸-3-{1-[(3-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
마개가 달린 20 mL 바이알에서, DMF (2 mL) 중 3-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민·2HCl (70 mg, 0.206 mmol), (3-메틸페닐)아세트산 (31.0 mg, 0.206 mmol), HATU (78 mg, 0.206 mmol)의 용액에 휘니그 염기 (0.144 mL, 0.825 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응물을 물에 붓자 백색 고체가 형성되었다. 백색 고체를 여과하여 생성물을 수득하였다.
실시예 19
3-[1-(페닐아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-7-(1,2,3,6-테트라히드로-4-피리디닐)티에노[3,2-c]피리딘-4-아민
1,1-디메틸에틸 4-{4-아미노-3-[1-(페닐아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]티에노[3,2-c]피리딘-7-일}-3,6-디히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트
1,4-디옥산 (6 mL) 및 포화 수성 중탄산나트륨 (2 mL, 2.000 mmol) 중 7-아이오도-3-[1-(페닐아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]티에노[3,2-c]피리딘-4-아민 (298 mg, 0.583 mmol), 3,6-디히드로-2H-피리딘-1-N-Boc-4-보론산 피나콜 에스테르 (238 mg, 0.770 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (24 mg, 0.029 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 바이알에서 질소로 10분 동안 탈기하였다. 이어서, 바이알을 마개를 막고, 혼합물을 120℃에서 마이크로웨이브 반응기에서 30분 동안 교반하였다. LCMS는 생성물로의 전환이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 냉각시키고, 물 (50 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 추출물을 염수 (1 x 75 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (아날로직스, 40 g SiO2, 45분에 걸쳐 헥산 중 25%-100% EtOAc의 구배, 이어서 5분 동안 EtOAc)에 의해 정제하여 1,1-디메틸에틸 4-{4-아미노-3-[1-(페닐아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]티에노[3,2-c]피리딘-7-일}-3,6-디히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트 (280 mg, 0.494 mmol, 85% 수율)를 베이지색 고체로서 수득하였다.
3-[1-(페닐아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-7-(1,2,3,6-테트라히드로-4-피리디닐)티에노[3,2-c]피리딘-4-아민
디클로로메탄 (DCM) (1 mL) 중 1,1-디메틸에틸 4-{4-아미노-3-[1-(페닐아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]티에노[3,2-c]피리딘-7-일}-3,6-디히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트 (54 mg, 0.095 mmol) 및 TFA (1.0 mL, 12.98 mmol)의 혼합물을 질소 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공 하에 농축시키고, NaHCO3 (5 mL)을 첨가하고, 이것을 메틸렌 클로라이드 (3 x 5 mL)로 추출하였다. 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (아날로직스, 12 g SiO2, 20분에 걸쳐 DCM → 90/10/1 DCM/MeOH/NH4OH의 구배)에 의해 정제하여 3-[1-(페닐아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-7-(1,2,3,6-테트라히드로-4-피리디닐)티에노[3,2-c]피리딘-4-아민 (33 mg, 0.064 mmol, 66.8% 수율)을 베이지색 고체로서 수득하였다.
실시예 20
3-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)티에노[3,2-c]피리딘-4-아민
1,1-디메틸에틸 5-(4-아미노티에노[3,2-c]피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-인돌-1-카르복실레이트
250 mL 둥근 바닥 플라스크에 3-브로모티에노[3,2-c]피리딘-4-아민 (2.65 g, 11.59 mmol), 1,1-디메틸에틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로-1H-인돌-1-카르복실레이트 (5 g, 14.48 mmol), 1,4-디옥산 (50 mL) 및 2M 탄산칼륨 (21.72 mL, 43.4 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 마개를 막고, N2로 플러싱한 다음, PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.591 g, 0.724 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 불활성 분위기 하에 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 실리카 플러그를 통해 여과하였다. 이어서, H2O 150 mL로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3x150 mL)로 추출하였다. 유기부를 합하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 흑색 잔류물로 농축시켰다. 이어서, 이를 정상 크로마토그래피 (50-100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 농축시켜 1,1-디메틸에틸 5-(4-아미노티에노[3,2-c]피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-인돌-1-카르복실레이트 (5.19 g, 13.42 mmol, 93% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
3-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)티에노[3,2-c]피리딘-4-아민
1,1-디메틸에틸 5-(4-아미노티에노[3,2-c]피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-인돌-1-카르복실레이트 (5.19 g, 14.12 mmol)를 디옥산 중 4M HCl (100 ml, 400 mmol)에 슬러리로서 녹이고, 실온에서 밤새 교반되도록 정치하였다. 이어서, 반응물을 여과하고, 디옥산으로 세척하여 3-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)티에노[3,2-c]피리딘-4-아민 (3.44 g)을 회백색 고체로서 수득하였다.
3-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)티에노[3,2-c]피리딘-4-아민
4 mL 스크류 마개 바이알에 3-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)티에노[3,2-c]피리딘-4-아민 (100 mg, 0.374 mmol)을 첨가하고, 이어서 HATU (142 mg, 0.374 mmol), 3-트리플루오로메틸페닐 아세트산 (76 mg, 0.374 mmol) 및 DIEA (0.261 mL, 1.496 mmol)를 첨가하였다. N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (2 mL)를 첨가하고, 반응물을 밀봉하고, 실온에서 밤새 교반되도록 정치하였다. 반응 혼합물을 물 (4 mL)에 붓고, EtOAc (5 mL)로 추출하였다. 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM에 녹이고, 정상 크로마토그래피 (0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제하였다. 분획을 수집하고, 농축시켜 3-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)티에노[3,2-c]피리딘-4-아민 (106.1 mg)을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
실시예 21
3-{1-[(2-클로로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}티에노[3,2-c]피리딘-4-아민
4 mL 스크류 마개 바이알에 3-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)티에노[3,2-c]피리딘-4-아민 (100 mg, 0.374 mmol)을 첨가하고, 이어서 HATU (142 mg, 0.374 mmol), 2-클로로페닐아세트산 (63.8 mg, 0.374 mmol) 및 DIEA (0.261 mL, 1.496 mmol)를 첨가하였다. N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (2 mL)를 첨가하고, 반응물을 밀봉하고, 실온에서 밤새 교반되도록 정치하였다. 반응 혼합물을 물 (4 mL)에 붓고, EtOAc (5 mL)로 추출하였다. 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM에 녹이고, 정상 크로마토그래피 (0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제하였다. 분획을 수집하고, 농축시켜 3-{1-[(2-클로로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}티에노[3,2-c]피리딘-4-아민 (85.3 mg)을 핑크색 고체로서 수득하였다.
실시예 22
3-{1-[(3-클로로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}티에노[3,2-c]피리딘-4-아민
4 mL 스크류 마개 바이알에 3-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)티에노[3,2-c]피리딘-4-아민 (100 mg, 0.374 mmol)을 첨가하고, 이어서 HATU (142 mg, 0.374 mmol), 3-클로로페닐아세트산 (63.8 mg, 0.374 mmol) 및 DIEA (0.261 mL, 1.496 mmol)를 첨가하였다. N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (2 mL)를 첨가하고, 반응물을 밀봉하고, 실온에서 밤새 교반되도록 정치하였다. 반응 혼합물을 물 (4 mL)에 붓고, EtOAc (5 mL)로 추출하였다. 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM에 녹이고, 정상 크로마토그래피 (0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제하였다. 분획을 수집하고, 농축시켜 3-{1-[(3-클로로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}티에노[3,2-c]피리딘-4-아민 (42.3 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
실시예 23
3-(1-{[3-(메틸옥시)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)티에노[3,2-c]피리딘-4-아민
4 mL 스크류 마개 바이알에 3-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)티에노[3,2-c]피리딘-4-아민 (100 mg, 0.374 mmol)을 첨가하고, 이어서 HATU (142 mg, 0.374 mmol), 3-메톡시페닐아세트산 (62.2 mg, 0.374 mmol) 및 DIEA (0.261 mL, 1.496 mmol)를 첨가하였다. N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (2 mL)를 첨가하고, 반응물을 밀봉하고, 실온에서 밤새 교반되도록 정치하였다. 반응 혼합물을 물 (4 mL)에 붓고, EtOAc (5 mL)로 추출하였다. 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM에 녹이고, 정상 크로마토그래피 (0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제하였다. 분획을 수집하고, 농축시켜 3-(1-{[3-(메틸옥시)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)티에노[3,2-c]피리딘-4-아민 (69.4 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 24
3-(1-{[2-(메틸옥시)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)티에노[3,2-c]피리딘-4-아민
4 mL 스크류 마개 바이알에 3-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)티에노[3,2-c]피리딘-4-아민 (100 mg, 0.374 mmol)을 첨가하고, 이어서 HATU (142 mg, 0.374 mmol), 2-메톡시페닐아세트산 (62.2 mg, 0.374 mmol) 및 DIEA (0.261 mL, 1.496 mmol)를 첨가하였다. N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (2 mL)를 첨가하고, 반응물을 밀봉하고, 실온에서 밤새 교반되도록 정치하였다. 반응 혼합물을 물 (4 mL)에 붓고, EtOAc (5 mL)로 추출하였다. 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM에 녹이고, 정상 크로마토그래피 (0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제하였다. 분획을 수집하고, 농축시켜 3-(1-{[2-(메틸옥시)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)티에노[3,2-c]피리딘-4-아민 (40.6 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 25
3-[1-(2-나프탈레닐아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]티에노[3,2-c]피리딘-4-아민
4 mL 스크류 마개 바이알에 3-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)티에노[3,2-c]피리딘-4-아민 (100 mg, 0.374 mmol)을 첨가하고, 이어서 HATU (142 mg, 0.374 mmol), 2-나프틸아세트산 (69.6 mg, 0.374 mmol) 및 DIEA (0.261 mL, 1.496 mmol)를 첨가하였다. N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (2 mL)를 첨가하고, 반응물을 밀봉하고, 실온에서 밤새 교반되도록 정치하였다. 반응 혼합물을 물 (4 mL)에 붓고, EtOAc (5 mL)로 추출하였다. 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM에 녹이고, 정상 크로마토그래피 (0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제하였다. 분획을 수집하고, 농축시켜 3-[1-(2-나프탈레닐아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]티에노[3,2-c]피리딘-4-아민 (70 mg)을 수득하였다.
실시예 26
3-[1-(페닐아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-7-(4-피페리디닐)티에노[3,2-c]피리딘-4-아민
1,1-디메틸에틸 4-{4-아미노-3-[1-(페닐아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]티에노[3,2-c]피리딘-7-일}-1-피페리딘카르복실레이트
에탄올 (10 mL) 중 1,1-디메틸에틸 4-{4-아미노-3-[1-(페닐아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]티에노[3,2-c]피리딘-7-일}-3,6-디히드로-1(2H)-피리딘카르복실레이트 (220 mg, 0.388 mmol) 및 Pd/C, 10 중량% (건량 기준), 습윤, 데구사(Degussa) 유형 E101 NE/W, 약 50% 물 (25 mg, 0.012 mmol)의 현탁액을 수소의 분위기 하에 2시간 동안 교반하였다. 출발 물질은 전혀 용액 내로 섞이는 것처럼 보이지 않았으므로 (혼합물은 농후한 회색 현탁액이었음), 테트라히드로푸란 (THF) (15 mL)을 첨가하였다. 이것을 수소 하에 추가로 17시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. LCMS는 전환이 거의 또는 전혀 되지 않음을 나타내는 것으로 보였다 (피크의 양에 기반함). 여과물을 H-큐브(H-Cube)® 반응기 상에서 40℃ 및 40 bar에서 23시간 동안 10% Pd/C 수소화에 적용시켰다 (실제 반응 시간은 밤중에 한때 반응을 멈춘 H-큐브 상의 오류 때문에 더 적음). LCMS는 일부 출발 물질 및 소량의 부산물과 함께 대부분 목적 생성물을 나타내는 것으로 보였다. 이것을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 (1 g) 상에 건식 로딩하고, 플래쉬 크로마토그래피 (아날로직스, 40 g SiO2, 42분에 걸쳐 DCM → 95/5/0.5 DCM/MeOH/NH4OH 구배)에 의해 정제하여 1,1-디메틸에틸 4-{4-아미노-3-[1-(페닐아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]티에노[3,2-c]피리딘-7-일}-1-피페리딘카르복실레이트 (91 mg)를 회백색 고체로서 수득하였다.
3-[1-(페닐아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-7-(4-피페리디닐)티에노[3,2-c]피리딘-4-아민
TFA (0.5 mL, 6.49 mmol)를 디클로로메탄 (DCM) (3.5 mL) 중 1,1-디메틸에틸 4-{4-아미노-3-[1-(페닐아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]티에노[3,2-c]피리딘-7-일}-1-피페리딘카르복실레이트 (90 mg, 0.158 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 질소 하에 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, DCM에 녹이고, PL-HCO3 MP-수지 카트리지를 통해 통과시키고, 추가량의 DCM으로 헹구었다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 고체 (96-A1로 라벨링됨)는 접수하기에 충분할 만큼 상당히 순수하지 않았으므로 (NMR에 의하면 불순물이 가장 가시적임), 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (아날로직스, 24 g SiO2, 30분에 걸쳐 DCM → 80/20/2 DCM/MeOH/NH4OH의 구배)에 의해 정제하여 3-[1-(페닐아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-7-(4-피페리디닐)티에노[3,2-c]피리딘-4-아민 (37 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 27
7-{3-[(디메틸아미노)메틸]페닐}-3-[1-(페닐아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]티에노[3,2-c]피리딘-4-아민
3-{4-아미노-3-[1-(페닐아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]티에노[3,2-c]피리딘-7-일}벤즈알데히드
1,4-디옥산 (1.5 mL) 및 포화 수성 중탄산나트륨 (0.6 mL, 0.600 mmol) 중 7-아이오도-3-[1-(페닐아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]티에노[3,2-c]피리딘-4-아민 (100 mg, 0.196 mmol), 3-포르밀페닐 보론산 (40 mg, 0.267 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (9 mg, 0.011 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 바이알에서 질소로 10분 동안 탈기하였다. 이어서, 바이알을 마개를 막고, 혼합물을 120℃에서 마이크로웨이브에서 30분 동안 교반하였다. LCMS는 목적 생성물로의 완전하고 비교적 깨끗한 전환을 나타내었다. 혼합물을 냉각시키고, 물 (15 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (2 x 15 mL)로 추출하였다. 추출물을 염수 (1 x15 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (아날로직스, 24 g SiO2, 35분에 걸쳐 헥산 중 20%-100% EtOAc의 구배)에 의해 정제하여 3-{4-아미노-3-[1-(페닐아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]티에노[3,2-c]피리딘-7-일}벤즈알데히드 (66 mg, 0.135 mmol, 68.9% 수율)를 황갈색 고체로서 수득하였다.
7-{3-[(디메틸아미노)메틸]페닐}-3-[1-(페닐아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]티에노[3,2-c]피리딘-4-아민
나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (76 mg, 0.359 mmol)를 1,2-디클로로에탄 (DCE) (7 mL) 중 3-{4-아미노-3-[1-(페닐아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]티에노[3,2-c]피리딘-7-일}벤즈알데히드 (66 mg, 0.135 mmol), 디메틸아민, THF 중 2.0 M (0.10 mL, 0.200 mmol) 및 아세트산 (8 μL, 0.140 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 질소 하에 실온에서 3일 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질만을 나타냈으므로, 디메틸아민, THF 중 2.0 M (0.20 mL, 0.400 mmol) 및 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (162 mg, 0.764 mmol) 각각의 추가량을 첨가하였다. 교반을 실온에서 추가로 3.5시간 동안 계속했을 때, LCMS는 목적 생성물로의 전환이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (15 mL)에 붓고, 메틸렌 클로라이드 (2 x 15 mL)로 추출하였다. 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 HPLC (길슨, C18, 물 중 5% → 45% CH3CN (0.1% TFA 함유), 8분 구배)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 MeOH에 녹이고, PL-HCO3 MP-수지 카트리지를 통해 통과시키고, 추가량의 MeOH로 헹구었다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 진공 오븐에서 밤새 건조시켜 7-{3-[(디메틸아미노)메틸]페닐}-3-[1-(페닐아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]티에노[3,2-c]피리딘-4-아민 (50 mg, 0.092 mmol, 67.9% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 28
3-{1-[(2,5-디메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
마개가 달린 20 mL 바이알에서, DMF (2 mL) 중 3-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 2HCl (65.3 mg, 0.192 mmol), (2,5-디메틸페닐)아세트산 (31.6 mg, 0.192 mmol), HATU (73.2 mg, 0.192 mmol)의 용액에 휘니그 염기 (0.134 mL, 0.770 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응물을 물에 붓자 백색 고체가 형성되었다. 이것을 여과하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 29
3-{1-[(3-플루오로-5-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
마개가 달린 20 mL 바이알에서, DMF (2 mL) 중 3-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 2HCl (65.3 mg, 0.192 mmol), (3-플루오로-5-메틸페닐)아세트산 (32.4 mg, 0.192 mmol), HATU (73.2 mg, 0.192 mmol)의 용액에 휘니그 염기 (0.134 mL, 0.77 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응물을 물에 붓자 백색 고체가 형성되었다. 고체를 여과하여 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 최종 생성물은 약 0.7 당량의 DMF를 가졌다.
실시예 30
3-{1-[(3,5-디메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
마개가 달린 20 mL 바이알에서, DMF (2 mL) 중 3-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 2HCl (70 mg, 0.206 mmol), (3,5-디메틸페닐)아세트산 (31.0 mg, 0.206 mmol), HATU (78 mg, 0.206 mmol)의 용액에 휘니그 염기 (0.144 mL, 0.825 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응물을 물에 붓자 백색 고체가 형성되었다. 백색 고체를 여과하여 생성물을 수득하였다. 최종 생성물은 약 0.7 당량의 DMF를 가졌다.
실시예 31
5-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민
5-브로모티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민
진한 수성 수산화암모늄 (150 mL, 3852 mmol) 중 5-브로모-4-클로로티에노[2,3-d]피리미딘 (1 g, 4.01 mmol)의 현탁액을 밀봉된 용기 중에서 90℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각되도록 하고, 여과하였다. 필터 중 백색 고체를 공기 건조시켜 5-브로모티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (796 mg)을 수득하였다.
5-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민
5-브로모-1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌 (150 mg, 0.426 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (114 mg, 0.447 mmol) 및 아세트산칼륨 (125 mg, 1.278 mmol)의 혼합물에 1,4-디옥산 (6 mL)을 첨가하고, 혼합물을 N2로 10분 동안 탈기하였다. PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (17.39 mg, 0.021 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밀봉된 용기에서 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 5-브로모티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (103 mg, 0.447 mmol) 및 포화 수성 NaHCO3 (2 mL)을 첨가하고, N2 기체를 혼합물을 통해 10분 동안 버블링하였다. PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (17.39 mg, 0.021 mmol)을 첨가하고, 용기를 밀봉하고, 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물에 붓자 침전물이 형성되었다. 혼합물을 여과하고, 고체를 20% CH3OH/CH2Cl2 혼합물의 혼합물에 녹이고, 생성된 혼합물을 여과하고, 90 g 실리카 겔 칼럼에 주입하고, 플래쉬 크로마토그래피 (구배: 100% 헥산 → 100% EtOAc)를 통해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축시켜 고체를 수득하였다. Et2O로 연화처리하여 5-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (120 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 32
3-{1-[(2,3-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
마개가 달린 20 mL 바이알에서, DMF (2 mL) 중 3-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 2HCl (68 mg, 0.20 mmol), (2,3-디플루오로페닐)아세트산 (34.5 mg, 0.20 mmol), HATU (76 mg, 0.20 mmol)의 용액에 휘니그 염기 (0.14 mL, 0.802 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응물을 물에 붓자 백색 고체가 형성되었다. 고체를 여과하여 백색 고체를 표제 화합물로서 수득하였다. 최종 생성물은 약 0.7 당량의 DMF를 가졌다.
실시예 33
7-메틸-5-{1-[(2-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
마개가 달린 20 mL 바이알에서, DMF (2 mL) 중 5-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민2HCl (70.6 mg, 0.209 mmol), (2-메틸페닐)아세트산 (31.4 mg, 0.209 mmol), HATU (79 mg, 0.209 mmol)의 용액에 휘니그 염기 (0.146 mL, 0.836 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응물을 물 (100 mL)에 붓자 백색 고체가 형성되었다. EtOAc (100 mL)를 사용하여 생성물을 추출하였다. 유기 상을 수상으로부터 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 회전증발 건조시켜 백색 고체를 수득하였다. 고체를 물 (10 mL) 중에서 초음파처리한 다음, 여과하고, 건조시켜 7-메틸-5-{1-[(2-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (48 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 34
5-{1-[(2-플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
마개가 달린 20 mL 바이알에서, DMF (2 mL) 중 5-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민2HCl (70.6 mg, 0.209 mmol), (2-플루오로페닐)아세트산 (32.2 mg, 0.209 mmol), HATU (79 mg, 0.209 mmol)의 용액에 휘니그 염기 (0.146 mL, 0.836 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응물을 물에 붓자 백색 고체가 형성되었다. 고체를 여과하고, 건조시켜 5-{1-[(2-플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (73 mg)을 수득하였다.
실시예 35
5-{1-[(3-플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
마개가 달린 20 mL 바이알에서, DMF (2 mL) 중 5-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민2HCl (70.6 mg, 0.209 mmol), (3-플루오로페닐)아세트산 (32.2 mg, 0.209 mmol), HATU (79 mg, 0.209 mmol)의 용액에 휘니그 염기 (0.146 mL, 0.836 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응물을 물에 붓자 백색 고체가 형성되었다. 고체를 여과하고, 건조시켜 백색 고체를 생성물로서 수득하였다.
실시예 36
3-{1-[(2,3-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}티에노[3,2-c]피리딘-4-아민
4 mL 스크류 마개 바이알에 3-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)티에노[3,2-c]피리딘-4-아민 (100 mg, 0.374 mmol)을 첨가하고, 이어서 HATU (142 mg, 0.374 mmol), 2,3-디플루오로페닐아세트산 (56.7 mg, 0.329 mmol) 및 DIEA (0.261 mL, 1.496 mmol)를 첨가하였다. N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (2 mL)를 첨가하고, 반응물을 밀봉하고, 실온에서 밤새 교반되도록 정치하였다. 반응 혼합물을 물 (4 mL)에 붓고, EtOAc (5 mL)로 추출하였다. 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM에 녹이고, 정상 크로마토그래피 (0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제하였다. 분획을 수집하고, 농축시켜 3-{1-[(2,3-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}티에노[3,2-c]피리딘-4-아민 (31 mg)을 수득하였다.
실시예 37
7-메틸-5-{1-[(3-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
마개가 달린 20 mL 바이알에서, DMF (2 mL) 중 5-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민2HCl (70.6 mg, 0.209 mmol), (3-메틸페닐)아세트산 (31.4 mg, 0.209 mmol), HATU (79 mg, 0.209 mmol)의 용액에 휘니그 염기 (0.146 mL, 0.836 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응물을 물에 붓자 밝은 갈색 고체가 형성되었다. 고체를 여과하고, 건조시켜 7-메틸-5-{1-[(3-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (57 mg)을 수득하였다.
실시예 38
3-{1-[(3-플루오로-2-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}티에노[3,2-c]피리딘-4-아민
4 mL 스크류 마개 바이알에 3-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)티에노[3,2-c]피리딘-4-아민 (100 mg, 0.329 mmol)을 첨가하고, 이어서 HATU (125 mg, 0.329 mmol), 3-플루오로-2-메틸페닐 아세트산 (55.4 mg, 0.329 mmol) 및 DIEA (0.230 mL, 1.317 mmol)를 첨가하였다. N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (2 mL)를 첨가하고, 반응물을 밀봉하고, 실온에서 밤새 교반되도록 정치하였다. 반응 혼합물을 물 (4 mL)에 붓고, EtOAc (5 mL)로 추출하였다. 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM에 녹이고, 정상 크로마토그래피 (0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제하였다. 분획을 수집하고, 농축시켜 3-{1-[(3-플루오로-2-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}티에노[3,2-c]피리딘-4-아민 (94.6 mg)을 수득하였다.
실시예 39
3-{2-[5-(4-아미노티에노[3,2-c]피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일]-2-옥소에틸}벤조니트릴
4 mL 스크류 마개 바이알에 3-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)티에노[3,2-c]피리딘-4-아민 (100 mg, 0.329 mmol)을 첨가하고, 이어서 HATU (125 mg, 0.329 mmol), 3-시아노페닐아세트산 (53.0 mg, 0.329 mmol) 및 DIEA (0.230 mL, 1.317 mmol)를 첨가하였다. N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (2 mL)를 첨가하고, 반응물을 밀봉하고, 실온에서 밤새 교반되도록 정치하였다. 반응 혼합물을 물 (4 mL)에 붓고, EtOAc (5 mL)로 추출하였다. 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM에 녹이고, 정상 크로마토그래피 (0-10% MeOH/DCM)에 의해 정제하였다. 분획을 수집하고, 농축시켜 3-{2-[5-(4-아미노티에노[3,2-c]피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일]-2-옥소에틸}벤조니트릴 (100.8 mg)을 수득하였다.
실시예 40
3-{1-[(2-플루오로-5-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
마개가 달린 20 mL 바이알에서, DMF (2 mL) 중 3-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 2HCl (70 mg, 0.206 mmol), (2-플루오로-5-메틸페닐)아세트산 (34.7 mg, 0.206 mmol), HATU (78 mg, 0.206 mmol)의 용액에 휘니그 염기 (0.144 mL, 0.825 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응물을 물에 붓자 회백색 고체가 형성되었다. 고체를 여과하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
실시예 41
3-{1-[(2,3-디메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
마개가 달린 20 mL 바이알에서, DMF (2 mL) 중 3-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 2HCl (70 mg, 0.206 mmol), (2,3-디메틸페닐)아세트산 (33.9 mg, 0.206 mmol), HATU (78 mg, 0.206 mmol)의 용액에 휘니그 염기 (0.144 mL, 0.825 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응물을 물에 붓자 회백색 고체가 형성되었다. 고체를 여과하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
실시예 42
3-{1-[(3-클로로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
마개가 달린 20 mL 바이알에서, DMF (2 mL) 중 3-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 2HCl (70 mg, 0.206 mmol), (3-클로로페닐)아세트산 (35.2 mg, 0.206 mmol), HATU (78 mg, 0.206 mmol)의 용액에 휘니그 염기 (0.144 mL, 0.825 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응물을 물에 붓자 회백색 고체가 형성되었다. 고체를 여과하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. 최종 생성물은 약 0.5 당량의 DMF를 가졌다.
실시예 43
1-메틸-3-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
마개가 달린 20 mL 바이알에서, DMF (2 mL) 중 3-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 2HCl (70 mg, 0.206 mmol), [3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트산 (42.1 mg, 0.206 mmol), HATU (78 mg, 0.206 mmol)의 용액에 휘니그 염기 (0.144 mL, 0.825 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응물을 물에 붓자 회백색 고체가 형성되었다. 고체를 여과하여 t1-메틸-3-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민을 회백색 고체로서 수득하였다. 최종 생성물은 약 0.7 당량의 DMF를 가졌다.
실시예 44
7-메틸-5-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
마개가 달린 20 mL 바이알에서, DMF (2 mL) 중 5-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민HCl (70.6 mg, 0.234 mmol), [3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트산 (47.8 mg, 0.234 mmol), HATU (89 mg, 0.234 mmol)의 용액에 휘니그 염기 (0.163 mL, 0.936 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응물을 물 (100 mL)에 붓자 회백색 고체가 형성되었다. EtOAc (100 mL)를 사용하여 생성물을 추출하였다. 유기 상을 수상으로부터 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 증발 건조시켜, 여전히 일부 출발 물질을 갖는 백색 고체를 수득하였다. 고체를 물 (10 mL) 중에서 초음파처리한 다음, 여과하고, 건조시켜 7-메틸-5-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민을 회백색 고체로서 수득하였다.
실시예 45
5-{1-[(3-플루오로-5-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
DMF 2 mL 중 5-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 2HCl 염 (200 mg, 0.59 mmol, 1 당량) 및 HATU (247 mg, 0.65 mmol, 1.1 당량)의 현탁액에 DIEA (0.36 mL, 2.07 mmol, 3.5 당량)를 한번에 첨가하였다. 혼합물은 투명하지만 칠흑빛의 용액으로 변했고, 여기에 고체로서의 (3-플루오로-5-메틸페닐)아세트산 (70 mg, 0.42 mmol, 0.7 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물에 물 (15 mL)을 첨가하여 침전물을 수득하였고, 이를 여과하였다. 케이크를 물로 세척하고, 하우스 진공 하에 20시간 동안 건조시켰다. 황색빛 고체를 DCM 중 10% MeOH 중에 용해시키고, 건식로딩 카트리지 상에 흡수시켰다. 정제를 SF15-24 g 실리카 겔 카트리지 상에서 EtOAc 중 1% A → 100% A의 구배 용리를 이용하여 수행하였다 (A는 EtOAc 중 9% MeOH의 혼합물임, 구배: 0-5분, 1% A, 5-15분, 1-100% A, 15-60분, 100% A). 합한 분획을 진공 하에 농축시켜 현탁액 (2 mL)을 수득하였고, 이를 1시간 동안 냉각시키고, 이어서 여과하였다. 고체를 차가운 MeOH (3 mL), MTBE (2x 3 ML)에 이어서 헥산 (2x 3 mL)으로 세척하였다. 고체를 진공 하에 65℃에서 20시간 동안 건조시켜 5-{1-[(3-플루오로-5-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (97 mg)을 밝은 베이지색 고체로서 수득하였다.
실시예 46
5-{1-[(3-클로로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
마개가 달린 20 mL 바이알에서, DMF (2 mL) 중 5-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 HCl (70.6 mg, 0.234 mmol), (3-클로로페닐)아세트산 (39.9 mg, 0.234 mmol), HATU (89 mg, 0.234 mmol)의 용액에 휘니그 염기 (0.163 mL, 0.936 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응물을 물 (100 mL)에 붓자 자주색 고체가 형성되었다. EtOAc (100 mL)를 사용하여 생성물을 추출하였다. 유기 상을 수상으로부터 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 증발 건조시켜, 여전히 일부 출발 물질을 포함하는 자주색 고체를 수득하였다. 고체를 물 (10 mL) 중에서 초음파처리한 다음, 여과하고, 건조시켜 5-{1-[(3-클로로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민을 자주색 고체로서 수득하였다.
실시예 47
5-{1-[(2-클로로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
마개가 달린 20 mL 바이알에서, DMF (2 mL) 중 5-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민HCl (70.6 mg, 0.234 mmol), (2-클로로페닐)아세트산 (39.9 mg, 0.234 mmol), HATU (89 mg, 0.234 mmol)의 용액에 휘니그 염기 (0.163 mL, 0.936 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응물을 물 (100 mL)에 붓자 회백색 고체가 형성되었다. 고체를 여과하고, 건조시켜 5-{1-[(2-클로로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민을 회백색 고체로서 수득하였다. NMR은 이것이 0.8 당량의 DMF를 갖는다는 것을 나타내었다.
실시예 48
7-메틸-5-(1-{[2-(메틸옥시)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
마개가 달린 20 mL 바이알에서, DMF (2 mL) 중 5-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민HCl (70.6 mg, 0.234 mmol), [2-(메틸옥시)페닐]아세트산 (38.9 mg, 0.234 mmol), HATU (89 mg, 0.234 mmol)의 용액에 휘니그 염기 (0.163 mL, 0.936 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응물을 물 (100 mL)에 붓자 자주색 고체가 형성되었다. EtOAc (100 mL)를 사용하여 생성물을 추출하였다. 유기 상을 수상으로부터 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 증발 건조시켜, 여전히 일부 출발 물질을 포함하는 자주색 고체를 수득하였다. 고체를 물 (10 mL) 중에서 초음파처리한 다음, 여과하고, 건조시켜 표제 화합물 7-메틸-5-(1-{[2-(메틸옥시)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민을 밝은 갈색 고체 (22 mg)로서 수득하였다.
실시예 49
1-메틸-3-(1-{[3-(메틸옥시)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
마개가 달린 20 mL 바이알에서, DMF (2 mL) 중 3-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 2HCl (70 mg, 0.206 mmol), [3-(메틸옥시)페닐]아세트산 (34.3 mg, 0.206 mmol), HATU (78 mg, 0.206 mmol)의 용액에 휘니그 염기 (0.144 mL, 0.825 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응물을 물에 붓자 회백색 고체가 형성되었다. 고체를 여과하여 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다. 최종 생성물은 약 0.5 당량의 DMF를 가졌다.
실시예 50
7-메틸-5-(1-{[3-(메틸옥시)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
마개가 달린 20 mL 바이알에서, DMF (2 mL) 중 5-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민HCl (70.6 mg, 0.234 mmol), [3-(메틸옥시)페닐]아세트산 (38.9 mg, 0.234 mmol), HATU (89 mg, 0.234 mmol)의 용액에 휘니그 염기 (0.163 mL, 0.936 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응물을 물 (100 mL)에 붓자 회백색 고체가 형성되었다. 고체를 여과하고, 건조시켜 7-메틸-5-(1-{[3-(메틸옥시)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민을 회백색 고체 생성물 (91 mg)로서 수득하였다.
실시예 51
3-{1-[(2-클로로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
마개가 달린 20 mL 바이알에서, DMF (2 mL) 중 3-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 2HCl (70 mg, 0.206 mmol), (2-클로로페닐)아세트산 (35.2 mg, 0.206 mmol), HATU (78 mg, 0.206 mmol)의 용액에 휘니그 염기 (0.144 mL, 0.825 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응물을 물에 붓자 회백색 고체가 형성되었다. 고체를 여과하여 3-{1-[(2-클로로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민을 회백색 고체로서 수득하였다.
실시예 52
1-메틸-3-(1-{[2-(메틸옥시)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
마개가 달린 20 mL 바이알에서, DMF (2 mL) 중 3-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 2HCl (70 mg, 0.206 mmol), [2-(메틸옥시)페닐]아세트산 (34.3 mg, 0.206 mmol), HATU (78 mg, 0.206 mmol)의 용액에 휘니그 염기 (0.144 mL, 0.825 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응물을 물에 붓자 회백색 고체가 형성되었다. 고체를 여과하여 표제 화합물 (78 mg)을 회백색 고체로서 수득하였다.
실시예 53
5-{1-[(3-클로로-5-플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
DMF 2 mL 중 5-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 2HCl 염 (200 mg, 0.59 mmol, 1 당량) 및 HATU (247 mg, 0.65 mmol, 1.1 당량)의 현탁액에 DIEA (0.36 mL, 2.07 mmol, 3.5 당량)를 한번에 첨가하였다. 혼합물은 투명하지만 칠흑빛의 용액으로 변했고, 여기에 고체로서의 (3-클로로-5-플루오로페닐)아세트산 (60 mg, 0.59 mmol)을 첨가하였다. 1.5시간 후, 추가로 산 30 mg을 첨가하였다. 30분 후, 생성된 현탁액을 물 15 mL로 희석하였다. 수성 현탁액을 여과하고, 케이크를 물로 세척하고, 하우스 진공 하에 건조시켰다. 상기 고체를 DCM 중 10% MeOH 중에 용해시키고 (전부 용해되지는 않음, 일부는 현탁액으로서 로딩됨), 건식로딩 카트리지 상에 흡수시켰다. 정제를 24 g 실리카 겔 카트리지 상에서 EtOAc 중 1% A → 100% A의 구배 용리를 이용하여 수행하였다 (A는 EtOAc 중 9% MeOH의 혼합물임, 구배: 0-5분, 1% A, 5-15분, 5-100% A, 15-60분, 100% A). 목적 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 고체 잔류물을 수득하였고, 이를 10분 동안 정치시 밝은 황갈색이 나타났다. 잔류물을 CHCl3 (1 mL) 및 MTBE (6 mL)에 녹여 현탁액을 수득하였고, 이를 여과하였다. 밝은 황갈색 케이크를 MTBE (3 mL) 및 헥산 (2x 3 mL)으로 세척하고, 진공 하에 65℃에서 20시간 동안 건조시켜 밝은 황갈색 고체로서 수득하였다 (93 mg).
실시예 54
3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}푸로[3,2-c]피리딘-4-아민
5-(4-아미노푸로[3,2-c]피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-인돌-1-카르복실레이트
1,4-디옥산 (120 mL) 및 포화 수성 중탄산나트륨 (43 mL, 43.0 mmol) 중 3-브로모푸로[3,2-c]피리딘-4-아민 (3.002 g, 14.09 mmol), 1,1-디메틸에틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로-1H-인돌-1-카르복실레이트 (5.346 g, 15.48 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.573 g, 0.702 mmol)의 혼합물을 질소로 20분 동안 탈기하였다. 이어서, 혼합물을 질소 하에 16시간 동안 환류 하에 교반하였다. 이어서, 이것을 냉각시키고, 반포화 수성 NaHCO3 (250 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (2 x 250 mL)로 추출하였다. 추출물을 염수 (1 x 250 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (아날로직스, 400 g SiO2, 60분에 걸쳐 헥산 중 20%-100% EtOAc의 구배, 이어서 추가로 15분 동안 100% EtOAc)에 의해 정제하여 1,1-디메틸에틸 5-(4-아미노푸로[3,2-c]피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-인돌-1-카르복실레이트 (3.93 g)를 회백색 고체로서 수득하였다.
3-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)푸로[3,2-c]피리딘-4-아민
1,1-디메틸에틸 5-(4-아미노푸로[3,2-c]피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-인돌-1-카르복실레이트 (1.04 g, 2.96 mmol) 및 HCl, 디옥산 중 4.0 M (15 mL, 60.0 mmol)의 혼합물을 질소 하에 실온에서 4.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 3-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)푸로[3,2-c]피리딘-4-아민 (973 mg, 2.85 mmol, 96% 수율) 디히드로클로라이드 (2HCl)를 회백색 고체로서 수득하였다.
3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}푸로[3,2-c]피리딘-4-아민
N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (15 mL) 중 3-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)푸로[3,2-c]피리딘-4-아민 2HCl (688 mg, 2.016 mmol), 2,5-디플루오로페닐아세트산 (354 mg, 2.057 mmol), HATU (844 mg, 2.220 mmol) 및 휘니그 염기 (1.4 mL, 8.02 mmol)의 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. HPLC가 전환이 완결되었음을 나타냈으므로, 혼합물을 물 (75 mL)에 붓고, 현탁액을 약 10분 동안 교반하고, 침전물을 진공 여과에 의해 수집하고, 흡인에 의해 건조시켜 3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}푸로[3,2-c]피리딘-4-아민 (834 mg, 2.057 mmol, 102% 수율)을 황갈색 고체로서 수득하였다.
실시예 55
1-메틸-3-{1-[(2,3,5-트리플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
3-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (100 mg, 0.330 mmol), (2,3,5-트리플루오로페닐)아세트산 (69.1 mg, 0.363 mmol), HATU (151 mg, 0.396 mmol), DIEA (0.173 mL, 0.991 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이 때, LCMS 분석이 전환이 완결되었음을 나타냈으므로, 반응 혼합물을 물 (10 mL)에 부었고, 그 결과 베이지색 침전물이 형성되었다. 침전물을 여과하고, DCM-메탄올 중에 현탁시키고, 실리카 상에 건식-로딩한 다음, 플래쉬 크로마토그래피 (DCM 중 0-10% 메탄올)에 의해 정제하여 1-메틸-3-{1-[(2,3,5-트리플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (72 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 56
5-{1-[(2,5-디메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
마개가 달린 20 mL 바이알에서, DMF (2 mL) 중 5-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민HCl (70.6 mg, 0.234 mmol), (2,5-디메틸페닐)아세트산 (38.4 mg, 0.234 mmol), HATU (89 mg, 0.234 mmol)의 용액에 휘니그 염기 (0.163 mL, 0.936 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응물을 물 (100 mL)에 붓자 자주색 고체가 형성되었다. EtOAc (100 mL)를 사용하여 생성물을 추출하였다. 유기 상을 수상으로부터 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 증발 건조시켜, 여전히 일부 출발 물질을 포함하는 회백색 고체를 수득하였다. 고체를 50℃에서 물 (10 mL) 중에서 초음파처리한 다음, 여과하고, 건조시켜 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다.
실시예 57
3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-(1H-피라졸-4-일)푸로[3,2-c]피리딘-4-아민
3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-아이오도푸로[3,2-c]피리딘-4-아민
DMF (3 mL) 중 NIS (147 mg, 0.653 mmol)의 용액을 DMF (3.5 mL) 중 3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}푸로[3,2-c]피리딘-4-아민 (257 mg, 0.634 mmol)의 용액에 -40℃에서 적가하고, 혼합물을 교반하고, 실온으로 천천히 가온되도록 하였다 (온도는 2시간 후에 여전히 < -10℃였고, HPLC에 따르면 반응은 약 20%까지 진행되었음). 18시간 후, HPLC는 출발 물질이 완전히 소모되었고 단지 소량의 디아이오도 부산물이 형성되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 물 (35 mL)에 붓고, 약 10분 동안 교반하고, 침전물을 진공 여과에 의해 수집하고, 흡인에 의해 몇 시간 동안 건조시켜 3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-아이오도푸로[3,2-c]피리딘-4-아민 (253 mg)을 황갈색 고체로서 수득하였다.
3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-(1H-피라졸-4-일)푸로[3,2-c]피리딘-4-아민
1,4-디옥산 (3 mL) 및 포화 수성 중탄산나트륨 (0.80 mL, 0.800 mmol) 중 3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-아이오도푸로[3,2-c]피리딘-4-아민 (142 mg, 0.267 mmol), 1-Boc-피라졸-4-보론산 피나콜 에스테르 (118 mg, 0.401 mmol) 및 PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (13 mg, 0.016 mmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 바이알에서 질소로 10분 동안 탈기하였다. 이어서, 바이알을 마개를 막고, 혼합물을 120℃에서 마이크로웨이브에서 30분 동안 교반하였다. LCMS는 탈-Boc 생성물로의 전환이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 냉각시키고, 반포화 수성 NaHCO3 (25 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (2 x 25 mL)로 추출하였다. 추출물을 염수 (1 x 25 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (아날로직스, 24 g SiO2, 10분에 걸쳐 헥산 중 50%-100% EtOAc의 구배, 이어서 5분 동안 EtOAc, 이어서 20분에 걸쳐 EtOAc 중 0-10% MeOH)에 의해 정제하여 3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-(1H-피라졸-4-일)푸로[3,2-c]피리딘-4-아민 (121 mg, 0.244 mmol, 91% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 58
3-{1-[(3,5-디클로로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
3-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (89 mg, 0.293 mmol), (3,5-디클로로페닐)아세트산 (60 mg, 0.293 mmol), HATU (111 mg, 0.293 mmol), DIEA (0.204 mL, 1.171 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 조 물질을 물에 붓고, 30분 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 펌프에서 30분 동안 건조시켰다. 조 물질을 실리카 상에 흡착시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (DCM 중 0-10% 메탄올)에 의해 정제하고, 농축시키고, 진공 오븐에서 밤새 건조시켜 3-{1-[(3,5-디클로로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (80 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 59
5-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
마개가 달린 20 mL 바이알에서, DMF (5 mL) 중 5-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 HCl (200 mg, 0.663 mmol), (2,5-디플루오로페닐)아세트산 (120 mg, 0.696 mmol), HATU (265 mg, 0.696 mmol)의 용액에 휘니그 염기 (0.463 mL, 2.65 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응물을 물에 붓자 백색 고체가 형성되었다. 고체를 여과하고, 건조시켜 5-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민을 백색 고체로서 수득하였다. NMR은 화합물 중에 1 당량의 DMF가 존재함을 나타내었다.
실시예 60
3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-(1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-c]피리딘-4-아민
25 mL 마이크로웨이브 반응기 압력 튜브에 3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-아이오도티에노[3,2-c]피리딘-4-아민 (129 mg, 0.236 mmol), 1,1-디메틸에틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (69.3 mg, 0.236 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착체 9.62 mg, 0.012 mmol) 및 포화 수성 탄산나트륨 (0.707 mL, 0.707 mmol)에 이어서 디옥산 (5 mL)을 채웠다. 반응물을 마이크로웨이브 반응기 내에서 120℃에서 40분 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 혼합물을 100 mL 에를렌마이어 플라스크로 옮기고, 튜브 중에 남아있는 수층 및 흑색의 기름기 있는 고체와 함께 EtOAc로 헹구고, 총 100 mL의 EtOAc를 혼합물에 첨가하였다. EtOAc 용액을 증발 건조시키고, CH2Cl2/MeOH (8 mL/2 mL)로 재용해시켰다. 이것을 플래쉬 칼럼 25-100% EtOAc/헥산, 이어서 0-10% MeOH/EtOAc, Si SF15-24g에 의해 정제하여 갈색 고체를 수득하였다. 갈색 고체를 CH3CN 중에서 재결정화에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물 3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-(1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-c]피리딘-4-아민 (40 mg)을 갈색 고체로서 수득하였다.
실시예 61
3-{1-[(3,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
3-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (150 mg, 0.495 mmol), (3,5-디플루오로페닐)아세트산 (85 mg, 0.495 mmol), HATU (188 mg, 0.495 mmol), DIEA (0.346 mL, 1.982 mmol)의 용액을 실온에서 주말 동안 교반하였다. 이 때, LCMS 분석은 전환이 완결되었음을 나타냈으므로, 반응 혼합물을 물 (10 mL)에 부었고, 베이지색 침전물이 형성되었다. 침전물을 여과하고, DCM-메탄올 중에 현탁시키고, 실리카 상에 건식-로딩한 다음, 플래쉬 크로마토그래피 (DCM 중 0-10% 메탄올)에 의해 정제하여 3-{1-[(3,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (150 mg, 0.357 mmol, 72.0% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 62
5-{1-[(3-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-(4-피페리디닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
350 mL 밀봉된 튜브에서, 5-브로모-1-[(3-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌 (13.57 g, 41.1 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (12.52 g, 49.3 mmol) 및 아세트산칼륨 (12.10 g, 123 mmol)에 1,4-디옥산 (200 mL)을 첨가하고, 혼합물을 N2로 10분 동안 탈기하였다. PdCl2(dppf)-CH2Cl2부가물 (1.678 g, 2.055 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 48시간 동안 교반하였다. LCMS는 더 이상의 SM이 존재하지 않음을 나타내었다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 에틸 아세테이트 (500 mL)를 혼합물에 부은 다음, 혼합물을 여과하였다. 여과물을 분리 깔때기에 부었다. 이것을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시키고, 아날로직스 실리카 Si90, 구배 0-40% EtOAc/헥산에 의해 정제하여 1-[(3-메틸페닐)아세틸]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로-1H-인돌 (8.35g)을 백색 고체로서 수득하였다.
클로로포름 (100 mL) 중 4-클로로-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (5 g, 32.6 mmol)에 NBS (6.08 g, 34.2 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각되도록 하고, 혼합물을 여과하고, 고체를 추가의 CHCl3으로 세척하여 5-브로모-4-클로로-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 회백색 고체로서 수득하였다.
테트라히드로푸란 (THF) (10 mL) 중 5-브로모-4-클로로-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (214 mg, 0.921 mmol), 1,1-디메틸에틸 4-히드록시-1-피페리딘카르복실레이트 (556 mg, 2.76 mmol) 및 트리페닐포스핀 (483 mg, 1.841 mmol)의 용액에 DEAD (0.291 mL, 1.841 mmol)를 적가하였다. 용액을 실온에서 교반하였다. 2시간 후, 반응물을 농축시킨 다음, 25g 바이오타지(Biotage) SNAP 칼럼 상에 로딩하여 1,1-디메틸에틸 4-(5-브로모-4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-1-피페리딘카르복실레이트 (330 mg, 86% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
1,1-디메틸에틸 4-(5-브로모-4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-1-피페리딘카르복실레이트 (313 mg, 0.753 mmol)에 5 mL 마이크로웨이브 바이알에서 수산화암모늄 (2 mL, 51.4 mmol) 및 1,4-디옥산 (1 mL)을 첨가하고, 마이크로웨이브에서 100℃에서 20분 동안 가열하였다. 총 35분의 반응 후, 반응이 완결되었다. 반응물을 농축시켜 1,1-디메틸에틸 4-(4-아미노-5-브로모-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-1-피페리딘카르복실레이트 (336 mg)를 수득하였다.
1,4-디옥산 (4 mL) 중에 용해시킨 1,1-디메틸에틸 4-(4-아미노-5-브로모-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-1-피페리딘카르복실레이트 (200 mg, 0.505 mmol) 및 1-[(3-메틸페닐)아세틸]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로-1H-인돌 (228 mg, 0.606 mmol)에 포화 수성 NaHCO3 (2 mL)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 N2 기체로 10분 동안 버블링한 다음, Pd(Ph3P)4 (58.3 mg, 0.050 mmol)를 첨가한 다음, 추가로 5분 동안 버블링하였다. 이어서, 반응물을 마개를 막고, 100℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 냉각되도록 한 다음, 물 (10 mL)로 희석한 다음, EtOAc (3X20 ml)로 추출하였다. 유기부를 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 호박색 오일을 단리하였다. 이어서, 오일을 헥산으로 컨디셔닝된 25g 바이오타지 SNAP 칼럼 상에서 30분 동안 DCM 중 0 → 10% MeOH의 구배로 용리하여 정제함으로써 1,1-디메틸에틸 4-(4-아미노-5-{1-[(3-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-1-피페리딘카르복실레이트 (230 mg, 80% 수율)를 호박색 오일로서 수득하였다.
1,1-디메틸에틸 4-(4-아미노-5-{1-[(3-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-1-피페리딘카르복실레이트 (230 mg, 0.406 mmol)에 1,4-디옥산 및 디옥산 중 4N HCl (4 mL, 16.00 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 밤새 교반되도록 하였다. 반응물을 농축시켰다. 고체를 1:1 헥산: DCM을 사용하여 초음파처리하고, 고체를 여과에 의해 단리하여 트리히드로클로라이드 염으로서의 5-{1-[(3-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-(4-피페리디닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (188 mg, 80% 수율)을 백색 고체로서 단리하였다.
실시예 63
5-{1-[(3-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-(1-메틸-4-피페리디닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
DMF (3 mL) 중 5-{1-[(3-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-(4-피페리디닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (97 mg, 0.193 mmol)의 용액에 탄산세슘 (188 mg, 0.578 mmol)에 이어서 아이오도메탄 (0.013 mL, 0.212 mmol)을 첨가하였다. 2시간 후, 반응물을 여과하고, 여과물을 농축시킨 다음, 10g SNAP 칼럼 상에 로딩하였다. DCM 중 0 → 10% MeOH 구배로 용리하여 5-{1-[(3-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-(1-메틸-4-피페리디닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (40 mg, 43.2% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 64
5-{1-[(3-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민
1,4-디옥산 (6 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 (2 mL) 중 5-브로모티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민 (90 mg, 0.391 mmol) 및 1-[(3-메틸페닐)아세틸]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로-1H-인돌 (148 mg, 0.391 mmol)의 혼합물을 N2로 10분 동안 탈기하였다. PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (15.97 mg, 0.020 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밀봉된 용기 중에서 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물에 부었다. 수성 혼합물을 여과하고, 필터 중 고체를 SiO2 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (구배: 100% 헥산 → 100% EtOAc)를 통해 정제하여 목적 생성물 (119 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 65
3-{1-[(3-플루오로-5-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}푸로[3,2-c]피리딘-4-아민
N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (3 mL) 중 3-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)푸로[3,2-c]피리딘-4-아민 (150 mg, 0.440 mmol), 3-플루오로-5-메틸페닐아세트산 (78 mg, 0.464 mmol), HATU (184 mg, 0.484 mmol) 및 휘니그 염기 (0.31 mL, 1.775 mmol)의 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 물 (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 약 4시간 동안 교반하고, 침전물을 진공 여과에 의해 수집하였다. 고체를 진공 오븐에서 밤새 건조시켜 3-{1-[(3-플루오로-5-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}푸로[3,2-c]피리딘-4-아민 (164 mg, 0.388 mmol, 88% 수율)을 황갈색 고체로서 수득하였다.
실시예 66
3-{1-[(3-클로로-5-플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}푸로[3,2-c]피리딘-4-아민
N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (3 mL) 중 3-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)푸로[3,2-c]피리딘-4-아민 (150 mg, 0.440 mmol), 3-클로로-5-플루오로페닐아세트산 (89 mg, 0.472 mmol), HATU (184 mg, 0.484 mmol) 및 휘니그 염기 (0.31 mL, 1.775 mmol)의 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 물 (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 약 1시간 동안 교반하고, 침전물을 진공 여과에 의해 수집하였다. 고체를 진공 오븐에서 밤새 건조시켜 3-{1-[(3-클로로-5-플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}푸로[3,2-c]피리딘-4-아민 (176 mg, 0.396 mmol, 90% 수율)을 베이지색 고체로서 수득하였다.
실시예 67
3-{1-[(2-플루오로-5-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}푸로[3,2-c]피리딘-4-아민
N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (3 mL) 중 3-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)푸로[3,2-c]피리딘-4-아민 (150 mg, 0.440 mmol), 2-플루오로-5-메틸페닐아세트산 (78 mg, 0.464 mmol), HATU (185 mg, 0.487 mmol) 및 휘니그 염기 (0.31 mL, 1.775 mmol)의 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 물 (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 약 1시간 동안 교반하고, 침전물을 진공 여과에 의해 수집하였다. 고체를 진공 오븐에서 밤새 건조시켜 3-{1-[(2-플루오로-5-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}푸로[3,2-c]피리딘-4-아민 (174 mg, 0.412 mmol, 94% 수율)을 베이지색 고체로서 수득하였다.
실시예 68
1-메틸-3-{1-[(1-메틸-1H-피롤-2-일)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
3-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (100 mg, 0.330 mmol), (1-메틸-1H-피롤-2-일)아세트산 (46 mg, 0.33 mmol), HATU (126 mg, 0.330 mmol) 및 DIEA (0.231 mL, 1.321 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS는 우수한 전환을 나타냈으므로, 조 물질을 물에 붓고, 30분 동안 교반하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 펌프에서 30분 동안 건조시켰다. 조 물질을 실리카 상에 흡착시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (DCM 중 0-10% 메탄올)에 의해 정제하여 1-메틸-3-{1-[(1-메틸-1H-피롤-2-일)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (57.9 mg, 0.149 mmol, 45.2% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 69
3-{1-[(3-클로로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}푸로[3,2-c]피리딘-4-아민
N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (3 mL) 중 3-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)푸로[3,2-c]피리딘-4-아민 (150 mg, 0.440 mmol), 3-클로로페닐아세트산 (79 mg, 0.463 mmol), HATU (185 mg, 0.487 mmol) 및 휘니그 염기 (0.31 mL, 1.775 mmol)의 혼합물을 실온에서 4일 동안 교반하였다. 물 (10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 약 4시간 동안 교반하고, 침전물을 진공 여과에 의해 수집하였다. 이것을 플래쉬 크로마토그래피 (아날로직스, 24 g SiO2, 30분에 걸쳐 헥산 중 25%-100% EtOAc의 구배, 이어서 10분 동안 EtOAc)에 의해 정제하여 3-{1-[(3-클로로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}푸로[3,2-c]피리딘-4-아민 (126 mg, 0.296 mmol, 67.4% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
실시예 70
5-{1-[(2,3-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
마개가 달린 20 mL 바이알에서, DMF (2 mL) 중 5-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민HCl (70.6 mg, 0.234 mmol), (2,3-디플루오로페닐)아세트산 (40.3 mg, 0.234 mmol), HATU (89 mg, 0.234 mmol)의 용액에 휘니그 염기 (0.163 mL, 0.936 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물 (100 mL)에 붓자 백색 고체가 형성되었다. EtOAc (100 mL)를 사용하여 생성물을 추출하였다. 유기 상을 수상으로부터 분리하고, MgSO4에 의해 건조시키고, 증발 건조시켜 회백색 고체를 수득하였다. 고체를 물 (10 mL) 중에서 초음파처리한 다음, 여과하고, 건조시켜 회백색 고체를 표제 화합물로서 수득하였다. 이것은 NMR에 의하면 1 당량의 DMF를 함유하였다.
실시예 71
5-{1-[(2-플루오로-3-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
마개가 달린 20 mL 바이알에서, DMF (2 mL) 중 5-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민HCl (70.6 mg, 0.234 mmol), (2-플루오로-3-메틸페닐)아세트산 (39.3 mg, 0.234 mmol), HATU (89 mg, 0.234 mmol)의 용액에 휘니그 염기 (0.163 mL, 0.936 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물 (100 mL)에 붓자 백색 고체가 형성되었다. 고체를 여과하고, 건조시켜 회백색 고체를 표제 화합물로서 수득하였다. 이것은 NMR에 의하면 0.7 당량의 DMF를 가졌다.
실시예 72
5-{1-[(3-플루오로-2-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
마개가 달린 20 mL 바이알에서, DMF (2 mL) 중 5-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민HCl (70.5 mg, 0.234 mmol), (3-플루오로-2-메틸페닐)아세트산 (39.3 mg, 0.234 mmol), HATU (89 mg, 0.234 mmol)의 용액에 휘니그 염기 (0.163 mL, 0.934 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물 (100 mL)에 붓자 백색 고체가 형성되었다. 고체를 여과하고, 건조시켜 5-{1-[(3-플루오로-2-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (96 mg)을 회백색 고체로서 수득하였다.
실시예 73
5-{1-[(2-플루오로-5-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
마개가 달린 20 mL 바이알에서, DMF (2 mL) 중 5-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민HCl (71.6 mg, 0.237 mmol), (2-플루오로-5-메틸페닐)아세트산 (39.9 mg, 0.237 mmol), HATU (90 mg, 0.237 mmol)의 용액에 휘니그 염기 (0.166 mL, 0.949 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응물을 물 (100 mL)에 붓자 백색 고체가 형성되었다. 고체를 여과하고, 건조시켜 5-{1-[(2-플루오로-5-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (85 mg)을 회백색 고체로서 수득하였다. 이것은 NMR에 기반하여 0.8 당량의 DMF를 가졌다.
실시예 74
3-{1-[(2-플루오로-3-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
마개가 달린 20 mL 바이알에서, DMF (2 mL) 중 3-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 2HCl (70 mg, 0.206 mmol), (2-플루오로-3-메틸페닐)아세트산 (34.7 mg, 0.206 mmol) 및 HATU (78 mg, 0.206 mmol)에 휘니그 염기 (0.144 mL, 0.825 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응물을 물에 붓자 회백색 고체가 형성되었다. 고체를 여과하여 3-{1-[(2-플루오로-3-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (71 mg)을 회백색 고체로서 수득하였다.
실시예 75
3-{1-[(3-플루오로-2-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
마개가 달린 20 mL 바이알에서, DMF (2 mL) 중 3-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 2HCl (70 mg, 0.206 mmol), (3-플루오로-2-메틸페닐)아세트산 (34.7 mg, 0.206 mmol), HATU (78 mg, 0.206 mmol)의 용액에 휘니그 염기 (0.144 mL, 0.825 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응물을 물에 붓자 회백색 고체가 형성되었다. 고체를 여과하여 표제 화합물 (73 mg)을 회백색 고체로서 수득하였다.
실시예 76
5-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-(1-메틸-4-피페리디닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
5-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-(4-피페리디닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (85 mg, 0.174 mmol)에 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (2 mL) 및 탄산세슘 (170 mg, 0.522 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물에 아이오도메탄 (0.014 mL, 0.226 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 이어서, 반응물을 시린지 필터를 사용하여 여과한 다음, 여과물을 물 (20 ml)로 희석한 다음, EtOAc (3X15 ml)로 추출하였다. 유기부를 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시킨 다음, 10g 바이오타지 SNAP 칼럼 상에 로딩하였다. 30분에 걸쳐 DCM 중 0 → 10% MeOH의 구배로 용리하여 5-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-(1-메틸-4-피페리디닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (16 mg, 0.032 mmol, 18.30% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 77
5-{1-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
마개가 달린 20 mL 바이알에서, DMF (2 mL) 중 5-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민HCl (66 mg, 0.219 mmol), (3-클로로-4-플루오로페닐)아세트산 (41.2 mg, 0.219 mmol), HATU (83 mg, 0.219 mmol)의 용액에 휘니그 염기 (0.153 mL, 0.875 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응물을 물 (100 mL)에 붓자 백색 고체가 형성되었다. 고체를 여과하고, 건조시켜 회백색 고체를 표제 화합물로서 수득하였다.
실시예 78
5-{1-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
마개가 달린 20 mL 바이알에서, DMF (2 mL) 중 5-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민HCl (66 mg, 0.219 mmol), (3-클로로-2-플루오로페닐)아세트산 (41.2 mg, 0.219 mmol), HATU (83 mg, 0.219 mmol)의 용액에 휘니그 염기 (0.153 mL, 0.875 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응물을 물 (100 mL)에 붓자 백색 고체가 형성되었다. 고체를 여과하고, 건조시켜 회백색 고체를 표제 화합물로서 수득하였다. 이것은 NMR을 기반으로 1 당량의 DMF를 가졌다.
실시예 79
3-{1-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
마개가 달린 20 mL 바이알에서, DMF (2 mL) 중 3-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 2HCl (64.6 mg, 0.190 mmol), (3-클로로-4-플루오로페닐)아세트산 (35.9 mg, 0.190 mmol), HATU (72.4 mg, 0.190 mmol)의 용액에 휘니그 염기 (0.133 mL, 0.762 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응물을 물에 붓자 회백색 고체가 형성되었다. 고체를 여과하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
실시예 80
3-{1-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
마개가 달린 20 mL 바이알에서, DMF (2 mL) 중 3-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 2HCl (65.3 mg, 0.192 mmol), (3-클로로-2-플루오로페닐)아세트산 (36.3 mg, 0.192 mmol), HATU (73.2 mg, 0.192 mmol)의 용액에 휘니그 염기 (0.134 mL, 0.770 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응물을 물에 붓자 회백색 고체가 형성되었다. 고체를 여과하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. 이것은 NMR을 기반으로 0.75 당량의 DMF를 가졌다.
실시예 81
5-{1-[(2,3-디메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
마개가 달린 20 mL 바이알에서, DMF (2 mL) 중 5-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민HCl (66 mg, 0.219 mmol), (2,3-디메틸페닐)아세트산 (35.9 mg, 0.219 mmol), HATU (83 mg, 0.219 mmol)의 용액에 휘니그 염기 (0.153 mL, 0.875 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응물을 물 (100 mL)에 붓자 백색 고체가 형성되었다. 고체를 여과하고, 건조시켜 표제 화합물 (78 mg)을 회백색 고체로서 수득하였다.
실시예 82
1-(1-메틸에틸)-3-{1-[(3-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
실온에서 질소 하에 교반한 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (30 mL) 중 1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (1000 mg, 7.40 mmol)의 용액에 NIS (1998 mg, 8.88 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 혼합물을 농축시키고, NH4OH 용액 (20 ml) 및 EtOH (20 ml)를 첨가하였다. 침전된 백색 고체를 여과하고, 건조시켜 3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 1.24 g을 수득하였다.
3-아이오도-1-(1-메틸에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (5 mL) 중 3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (200 mg, 0.766 mmol)에 탄산세슘 (300 mg, 0.919 mmol)에 이어서 2-아이오도프로판 (0.080 mL, 0.805 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밀봉된 용기에서 80℃에서 주말에 걸쳐 (3일) 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 혼합물을 물 및 EtOAc에 부었다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켜 3-아이오도-1-(1-메틸에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (160 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
1-(1-메틸에틸)-3-{1-[(3-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
25 mL 압력 튜브에 3-아이오도-1-(1-메틸에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (70.9 mg, 0.234 mmol), 1-[(3-메틸페닐)아세틸]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로-1H-인돌 (88 mg, 0.234 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착체 (9.55 mg, 0.012 mmol) 및 중탄산나트륨 (39.3 mg, 0.468 mmol)에 이어서 디옥산 (8 mL) 및 물 (2 mL)을 채웠다. 반응물을 마이크로웨이브 반응기 내에서 120℃에서 40분 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 혼합물을 100 mL 에를렌마이어 플라스크로 옮기고, EtOAc로 헹구었고, 수층 및 흑색의 기름기 있는 고체가 튜브에 남았고, 총 100 mL의 EtOAc를 혼합물에 첨가하였다. EtOAc 용액을 증발 건조시키고, CH2Cl2/MeOH (8 mL/2 mL)로 재용해시켰다. 이것을 플래쉬 칼럼 25-100% EtOAc/헥산, 이어서 0-10% MeOH/EtOAc, Si SF15-24g에 의해 정제하여 갈색 고체를 수득하였다. 갈색 고체를 CH3CN 중에서의 재결정화에 의해 추가로 정제하여 갈색 고체를 표제 화합물로서 수득하였다.
실시예 83
2-(4-아미노-3-{1-[(3-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에탄올
2-(4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에탄올
N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (5 mL) 중 3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (200 mg, 0.766 mmol)에 탄산세슘 (300 mg, 0.919 mmol)에 이어서 2-브로모에탄올 (0.057 mL, 0.805 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밀봉된 용기에서 80℃에서 주말에 걸쳐 (3일) 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 혼합물을 농축시키고, 물 (약 10 mL)로 처리하였다. 생성된 수성 혼합물을 초음파처리한 다음, 여과하였다. 필터 중 고체를 물 (2 X 10 mL)로 세척하고, 건조시킨 후에 2-(4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에탄올 (128 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
2-(4-아미노-3-{1-[(3-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에탄올
25 mL 압력 튜브에 2-(4-아미노-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에탄올 (63.8 mg, 0.209 mmol), 1-[(3-메틸페닐)아세틸]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로-1H-인돌 (79 mg, 0.209 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착체 (8.54 mg, 0.011 mmol) 및 중탄산나트륨 (35.1 mg, 0.418 mmol)에 이어서 디옥산 (8 mL), 및 물 (2 mL)을 채웠다. 반응물을 마이크로웨이브 내에서 120℃에서 40분 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 혼합물을 100 mL 플라스크로 옮기고, EtOAc로 헹구었고, 수층 및 흑색의 기름기 있는 고체가 튜브에 남았다 (총 100 mL의 EtOAc를 혼합물에 첨가함). EtOAc 용액을 농축 건조시키고, CH2Cl2/MeOH (8 mL/2 mL)로 재용해시켰다. 이것을 플래쉬 칼럼 25-100% EtOAc/헥산, 이어서 0-10% MeOH/EtOAc, Si SF15-24g에 의해 정제하여 갈색 고체를 수득하였다. 갈색 고체를 CH3CN 중에서의 재결정화에 의해 추가로 정제하여 갈색 고체를 표제 화합물로서 수득하였다.
실시예 84
5-{1-[(3,5-디메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
마개가 달린 20 mL 바이알에서, DMF (2 mL) 중 5-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민HCl (66 mg, 0.129 mmol), (3,5-디메틸페닐)아세트산 (35.9 mg, 0.219 mmol), HATU (83 mg, 0.219 mmol)의 용액에 휘니그 염기 (0.153 mL, 0.875 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응물을 물 (100 mL)에 붓자 백색 고체가 형성되었다. 고체를 여과하고, 건조시켜 회백색 고체를 표제 화합물로서 수득하였다.
실시예 85
5-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-(4-피페리디닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
1,1-디메틸에틸 4-(5-브로모-4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-1-피페리딘카르복실레이트
테트라히드로푸란 (THF) (10 mL) 중 5-브로모-4-클로로-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (214 mg, 0.921 mmol), 1,1-디메틸에틸 4-히드록시-1-피페리딘카르복실레이트 (556 mg, 2.76 mmol) 및 트리페닐포스핀 (483 mg, 1.841 mmol)의 용액에 DEAD (0.291 mL, 1.841 mmol)를 적가하였다. 용액을 실온에서 교반되도록 하였다. 2시간 후, 반응물을 농축시키고 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 1,1-디메틸에틸 4-(5-브로모-4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-1-피페리딘카르복실레이트 (330 mg, 86% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
1,1-디메틸에틸 4-(4-아미노-5-브로모-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-1-피페리딘카르복실레이트
1,1-디메틸에틸 4-(5-브로모-4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-1-피페리딘카르복실레이트 (313 mg, 0.753 mmol)에 5 mL 마이크로웨이브 바이알에서 수산화암모늄 (2 mL, 51.4 mmol) 및 1,4-디옥산 (1 mL)을 첨가하고, 마이크로웨이브에서 100℃에서 20분 동안 가열하였다. 총 35분 후에 반응이 완결되었다. 반응물을 농축시켜 1,1-디메틸에틸 4-(4-아미노-5-브로모-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-1-피페리딘카르복실레이트 (336 mg)를 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
1,1-디메틸에틸 4-(4-아미노-5-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-1-피페리딘카르복실레이트
1,1-디메틸에틸 4-(4-아미노-5-브로모-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-1-피페리딘카르복실레이트 (138 mg, 0.348 mmol) 및 1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로-1H-인돌 (167 mg, 0.418 mmol)을 1,4-디옥산 (5. mL) 중에 용해시킨 다음, 포화 NaHCO3 (2 mL)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 N2 기체로 10분 동안 버블링한 다음, Pd(Ph3P)4 (40.2 mg, 0.035 mmol)를 첨가한 다음, 혼합물을 추가로 5분 동안 버블링하였다. 이어서, 반응물을 마개를 막고, 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각되도록 한 다음, 물 (10 mL)로 희석한 다음, EtOAc (3X20 ml)로 추출하였다. 유기부를 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 호박색 오일을 단리하였다. 이어서, 오일을 헥산으로 컨디셔닝된 25g 바이오타지 SNAP 칼럼 상에서 30분 동안 DCM 중 0 → 10% MeOH의 구배로 용리하여 정제함으로써 1,1-디메틸에틸 4-(4-아미노-5-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-1-피페리딘카르복실레이트 (160 mg, 0.272 mmol, 78% 수율)를 호박색 오일로서 수득하였다.
5-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-(4-피페리디닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
1,1-디메틸에틸 4-(4-아미노-5-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-1-피페리딘카르복실레이트 (180 mg, 0.306 mmol)에 디옥산 중 4M HCl (4 mL, 16.00 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 반응물을 농축시킨 다음, 디에틸 에테르로 희석하고, 여과하여 디히드로클로라이드 염으로서의 5-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-(4-피페리디닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (140 mg, 0.249 mmol, 82% 수율)을 밝은 황색 고체로서 단리하였다.
실시예 86
1-에틸-3-{1-[(3-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
1-에틸-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (5 mL) 중 3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (200 mg, 0.766 mmol)에 탄산세슘 (300 mg, 0.919 mmol)에 이어서 아이오도에탄 (0.065 mL, 0.805 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밀봉된 용기에서 80℃에서 주말에 걸쳐 (3일) 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각되도록 하였다. 혼합물을 물 및 EtOAc에 부었다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. SiO2 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (구배: 100% CH2Cl2 → 90:10:1 CH2Cl2:CH3OH:NH4OH)하여 1-에틸-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (115 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
1-에틸-3-{1-[(3-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
25 mL 마이크로웨이브 압력 튜브를 1-에틸-3-아이오도-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (105 mg, 0.363 mmol), 1-[(3-메틸페닐)아세틸]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로-1H-인돌 (137 mg, 0.363 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착체 (14.83 mg, 0.018 mmol) 및 중탄산나트륨 (61.0 mg, 0.726 mmol)에 이어서 디옥산 (4 mL) 및 물 (1 mL)로 채웠다. 반응물을 밀봉하고, 마이크로웨이브 반응기에서 120℃에서 40분 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 혼합물을 100 mL 플라스크로 옮기고, EtOAc로 헹구었고, 수층 및 흑색의 기름기 있는 고체가 튜브에 남았다 (총 50 mL의 EtOAc를 혼합물에 첨가함). EtOAc 용액을 증발 건조시키고, CH2Cl2/MeOH (4 mL/1 mL)로 재용해시켰다. 이것을 플래쉬 칼럼 25-100% EtOAc/헥산, 이어서 0-10% MeOH/EtOAc (아날로직스 Si SF15-24g 카트리지)에 의해 정제하여 갈색 고체를 수득하였다. 갈색 고체를 CH3CN으로부터의 재결정화에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다.
실시예 87
3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸푸로[3,2-c]피리딘-4-아민
1,4-디옥산 (2.5 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-아이오도푸로[3,2-c]피리딘-4-아민 (253 mg, 0.476 mmol), 트리메틸보록신 (0.07 mL, 0.502 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (19 mg, 0.023 mmol) 및 K2CO3 (197 mg, 1.425 mmol)의 혼합물을 질소로 10분 동안 탈기하였다. 이어서, 바이알을 마개를 막고, 혼합물을 100℃에서 15시간 동안 교반하였다. LCMS는 출발 물질 (20%), 목적 생성물 (36%), 및 탈아이오도 부산물 (40%)의 혼합물을 나타내었다. 혼합물을 여과하고, EtOAc (약 35 mL)로 헹구었다. 여과물을 물 (1 x 25 mL) 및 염수 (1 x 25 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 회수율이 상당히 낮았으므로 (<200 mg), 수성 상을 합하고, 메틸렌 클로라이드 (3 x 25 mL)로 추출하고, 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 이전 후처리로부터의 EtOAc 층과 합하고, 진공 하에 농축시켰다 (전체 질량 >200 mg). 잔류물을 역상 HPLC (길슨, C18, 물 중 25% → 45% CH3CN (0.1% TFA 함유), 8분 구배)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 농축시키고, MeOH에 녹이고, PL-HCO3 카트리지를 통해 통과시켰다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 에테르로 연화처리하고, 진공 오븐에서 밤새 건조시켰다. NMR은 화합물이 여전히 TFA 염임을 나타내었고, 이것은 불순물을 나타내었다. 고체를 DCM (5 mL)에 녹이고, 포화 수성 NaHCO3 (5 mL)에 부었다. 유기 층을 수집하고, 수성 층을 메틸렌 클로라이드 (2 x 5 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (아날로직스, 12 g SiO2, 7.5분에 걸쳐 헥산 중 50%-100% EtOAc 구배, 2.5분 동안 EtOAc, 이어서 10분에 걸쳐 EtOAc 중 0-5% MeOH 구배)에 의해 다시 정제하여 3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸푸로[3,2-c]피리딘-4-아민 (29 mg, 0.066 mmol, 13.79% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 88
3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1-(1-메틸에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
25 mL 압력 튜브에 3-아이오도-1-(1-메틸에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (70.9 mg, 0.234 mmol), 1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로-1H-인돌 (93 mg, 0.234 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 착체 (9.55 mg, 0.012 mmol) 및 중탄산나트륨 (39.3 mg, 0.468 mmol)에 이어서 디옥산 (4 mL) 및 물 (1 mL)을 채웠다. 반응물을 마이크로웨이브 반응기 내에서 120℃에서 40분 동안 가열하였다. LCMS는 불완전한 전환을 나타내었다. 반응물을 마이크로웨이브에서 120℃에서 추가로 1시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 혼합물을 100 mL 에를렌마이어 플라스크로 옮기고, EtOAc로 헹구었고, 수층 및 흑색의 기름기 있는 고체가 튜브에 남았다 (총 100 mL의 EtOAc를 혼합물에 첨가함). EtOAc 용액을 증발 건조시키고, CH2Cl2/MeOH (8 mL/2 mL) 중에 재용해시켰다. 이것을 플래쉬 칼럼 25-100% EtOAc/헥산, 이어서 0-10% MeOH/EtOAc, 아날로직스 Si SF15-24g에 의해 정제하여 갈색 고체를 수득하였다. 갈색 고체를 CH3CN으로부터의 재결정화에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다.
실시예 89
5-{1-[(3,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
5-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 2HCl (150 mg, 0.443 mmol), (3,5-디플루오로페닐)아세트산 (76 mg, 0.443 mmol), HATU (169 mg, 0.443 mmol), DIEA (0.310 mL, 1.774 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS가 출발 물질, 목적 생성물 및 비스-아실화된 물질의 혼합물로 부분적인 전환을 나타냈으므로, 반응 혼합물을 물 (10 mL)에 부었고, 침전물이 형성되었다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 잔류물을 물 (10 mL)로 세척하고, 펌프에서 1시간 동안 건조시켰다. 베이지색 고체를 실리카 상에 흡착시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (DCM 중 0-10% 메탄올, 12-g 칼럼)에 의해 정제하여 연황색 고체를 수득하였고, 이는 비스-아실화된 물질의 존재를 나타내었다. 생성물을 실리카 상에 흡착시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (100% EtOAc - EtOAc 중 10% MeOH, 이어서 DCM 중 10% MeOH, 24-g 칼럼)에 의해 정제하여 5-{1-[(3,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (92 mg, 49.5% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 90
7-메틸-5-{1-[(2,3,5-트리플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
5-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 2HCl (150 mg, 0.443 mmol), (2,3,5-트리플루오로페닐)아세트산, HATU (169 mg, 0.443 mmol), DIEA (0.310 mL, 1.774 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS (62-A1-ON)가 출발 물질, 목적 생성물 및 비스-아실화된 물질의 혼합물로 부분적인 전환을 나타냈으므로, 반응 혼합물을 물 (10 mL)에 부었고, 침전물이 형성되었다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 잔류물을 물 (10 mL)로 세척하고, 펌프에서 1시간 동안 건조시켰다. 베이지색 고체를 실리카 상에 흡착시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (DCM 중 0-10% 메탄올, 12-g 칼럼)에 의해 정제하여 연황색 고체를 수득하였고, 이는 비스-아실화된 물질의 존재를 나타내었다. 생성물을 실리카 상에 흡착시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (100% EtOAc - EtOAc 중 10% MeOH, 이어서 DCM 중 10% MeOH, 12-g 칼럼)에 의해 정제하여 7-메틸-5-{1-[(2,3,5-트리플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (102 mg, 52.6% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 91
5-{1-[(3,5-디클로로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
5-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 2HCl (250 mg, 0.739 mmol), 5-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (250 mg, 0.739 mmol), HATU (281 mg, 0.739 mmol), DIEA (0.516 mL, 2.96 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS가 우수한 전환을 나타냈으므로, 반응 혼합물을 물 (10 mL)에 부었고, 침전물이 형성되었다. 침전물을 여과하고, 물 (10 ml)로 세척하고, 펌프에서 1시간 동안 건조시켰다. 잔류 연녹색 고체를 실리카 상에 흡착시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (100% EtOAc → EtOAc 중 10% MeOH, 12-g 칼럼)에 의해 정제하여 5-{1-[(3,5-디클로로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (285 mg, 85% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 92
7-(3-아제티디닐)-5-{1-[(3-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
1,1-디메틸에틸 3-(5-브로모-4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-1-아제티딘카르복실레이트
테트라히드로푸란 (THF) (10 mL) 중 5-브로모-4-클로로-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (400 mg, 1.721 mmol), 1,1-디메틸에틸 3-히드록시-1-아제티딘카르복실레이트 (894 mg, 5.16 mmol) 및 트리페닐포스핀 (903 mg, 3.44 mmol)의 용액에 DEAD (545 μl, 3.44 mmol)를 적가하였다. 용액을 실온에서 교반되도록 하였다. 1시간 후, 반응물에서 10%의 생성물이 관찰되었고, 반응물을 60℃에서 가열하였다. 1시간 후, 80%의 목적 생성물이 관찰되었다. 추가의 5-브로모-4-클로로-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘 100 mg을 첨가하고, 가열을 계속하였다. 반응물을 농축시킨 다음, 25g SNAP 칼럼 상에 로딩하여 (30분에 걸쳐 헥산 중 0 → 35% EtOAc 구배) 1,1-디메틸에틸 3-(5-브로모-4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-1-아제티딘카르복실레이트 (624 mg, 94% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
1,1-디메틸에틸 3-(4-아미노-5-브로모-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-1-아제티딘카르복실레이트
1,1-디메틸에틸 3-(5-브로모-4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-1-아제티딘카르복실레이트 (690 mg, 1.780 mmol)에 20 mL 마이크로웨이브 바이알에서 수산화암모늄 (69.3 μl, 1.780 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 마개를 막고, 마이크로웨이브 반응기에서 100℃에서 총 2hr 동안 가열하였다. 반응물을 매 0.5시간마다 체크하였다. 단지 15%의 목적 생성물이 관찰되었다. 반응물을 여과하였다. 고체를 20 ml 마이크로웨이브 바이알에서 NH4OH (4 mL)에 첨가하고, 바이알을 오일조에서 90℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응물에서 80%의 생성물이 관찰되었다. 추가의 NH4OH 1 ml를 첨가하고, 가열을 밤새 계속하였다. 반응물을 여과하고, 세척하여 1,1-디메틸에틸 3-(4-아미노-5-브로모-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-1-아제티딘카르복실레이트 (538 mg)를 78% 순도로 수득하였다.
1,1-디메틸에틸 3-(4-아미노-5-{1-[(3-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-1-아제티딘카르복실레이트
1,4-디옥산 (4 mL) 중에 용해시킨 1,1-디메틸에틸 3-(4-아미노-5-브로모-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-1-아제티딘카르복실레이트 (200 mg, 0.543 mmol) 및 1-[(3-메틸페닐)아세틸]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로-1H-인돌 (246 mg, 0.652 mmol)에 포화 NaHCO3 (2 mL)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 N2 기체로 10분 동안 버블링한 다음, Pd(Ph3P)4 (62.8 mg, 0.054 mmol)를 첨가한 다음, 추가로 5분 동안 버블링하였다. 이어서, 반응물을 마개를 막고, 100℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 냉각되도록 한 다음, 물 (10 mL)로 희석한 다음, EtOAc (3X20 ml)로 추출하였다. 유기부를 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 호박색 오일을 수득하였다. 이어서, 오일을 헥산으로 컨디셔닝된 25g 바이오타지 SNAP 칼럼 상에서 30분 동안 DCM 중 0 → 10% MeOH의 구배를 이용하여 정제함으로써 1,1-디메틸에틸 3-(4-아미노-5-{1-[(3-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-1-아제티딘카르복실레이트 (197 mg, 0.366 mmol, 67.3% 수율)를 호박색 고체로서 단리하였다.
7-(3-아제티디닐)-5-{1-[(3-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
1,1-디메틸에틸 3-(4-아미노-5-{1-[(3-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-1-아제티딘카르복실레이트 (198 mg, 0.368 mmol)에 디옥산 중 4N HCl (4 mL, 16.00 mmol)을 첨가하였다. 출발 물질을 용액으로부터 유출시키고, 심지어 밤새 50℃로 가열했지만 전환은 일어나지 않았다. 이어서, 반응물을 농축시키고, DCM (4 mL) 및 TFA (2 ml)를 첨가하였다. SM을 용액 중에 용해시켰고, 1시간 후에 반응이 완료되었다. 반응물을 농축시킨 다음, EtOAc (20 mL)로 희석한 다음, 포화 Na2CO3으로 세척하였다. 침전물을 용액으로부터 회수하고, 혼합물을 DCM 중 20% 이소프로필 알콜의 혼합물 (3X50 ml)로 추출하였다. 유기부를 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 오일을 DMF 1 ml 중에 용해시킨 다음, 10g 바이오타지 칼럼 상에 로딩하여 (15분 동안 DCM:MeOH:1NH4OH의 95:5:1 혼합물 중 0 → 100% DCM, 이어서 15분 동안 100% DCM:MeOH:1NH4OH의 95:5:1 혼합물) 7-(3-아제티디닐)-5-{1-[(3-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (103 mg, 0.235 mmol, 63.9% 수율)을 투명한 오일로서 단리하였다.
실시예 93
5-{1-[(4-플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
마개가 달린 20 mL 바이알에서, DMF (2 mL) 중 5-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 HCl (70 mg, 0.232 mmol), (4-플루오로페닐)아세트산 (37.5 mg, 0.244 mmol) 및 HATU (93 mg, 0.244 mmol)의 용액에 휘니그 염기 (0.162 mL, 0.928 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응물을 물 (100 mL)에 붓자 회백색 고체가 형성되었다. 고체를 여과하고, 물 (10 mL)로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
실시예 94
7-메틸-5-{1-[(4-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
마개가 달린 20 mL 바이알에서, DMF (2 mL) 중 5-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민HCl (70 mg, 0.232 mmol), (4-메틸페닐)아세트산 (36.6 mg, 0.244 mmol) 및 HATU (93 mg, 0.244 mmol)의 용액에 휘니그 염기 (0.162 mL, 0.928 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응물을 물 (100 mL)에 붓자 회백색 고체가 형성되었다. 고체를 여과하고, 물 (10 mL)로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
실시예 95
5-{1-[(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
마개가 달린 20 mL 바이알에서, DMF (2 mL) 중 5-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민HCl (70 mg, 0.232 mmol), (3-클로로-2,4-디플루오로페닐)아세트산 (47.9 mg, 0.232 mmol) 및 HATU (93 mg, 0.244 mmol)의 용액에 휘니그 염기 (0.162 mL, 0.928 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응물을 물 (100 mL)에 붓자 회백색 고체가 형성되었다. 고체를 여과하고, 물 (10 mL)로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
실시예 96
5-(1-{[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
DMF 18 mL 중 5-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 2HCl (1.80 g, 5.32 mmol, 1 당량) 및 HATU (2.23 g, 5.85 mmol, 1.1 당량)의 현탁액에 DIEA (2.97 mL, 17.03 mmol, 3.2 당량)를 한번에 첨가하였다. 혼합물은 밝은 갈색빛의 투명한 용액으로 변했고, 이를 빙조에서 냉각시켰다. 상기 교반 용액에 고체로서의 [3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]아세트산 (1.18, 5.32 mmol, 1 당량)을 1시간의 기간에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 산 첨가가 완결될 후, 냉각조를 제거하였다. 30분 후, 혼합물은 우유 질감이 되었다. 추가로 1.5시간 후, 혼합물을 빙수 200 mL에 부어 현탁액을 수득하였고, 이를 여과하였다. 케이크를 물, 및 에테르로 세척한 다음, 하우스 진공 하에 실온에서 18시간 동안 건조시켰다. 상기 물질을 DCM 중 10% MeOH 중에 용해시키고, 3개의 건식로딩 실리카 겔 카트리지 상에 흡수시켰다 (대략 동일한 분량으로). 정제를 아날로직스 SF40-80 g 실리카 겔 카트리지 상에서 CHCl3 중 1% A → 60% A의 구배 용리를 이용하여 수행하였다 (A는 3200/800/80 CHCl3/MeOH/NH4OH의 혼합물이었음). 목적 생성물은 23-28% A로부터 용리되었다. 수집된 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 생성물을 백색 잔류물로서 수득하였다. 선행하는 불순한 분획 (21-22% A)을 합하고, 잔류물 (LCMS가 비-극성 불순물의 존재를 나타냄)을 DCM 중 10% MeOH 중에 용해시키고, 건식로딩 카트리지 상에 흡수시켰다. 정제를 아날로직스 SF25-60 g 실리카 겔 카트리지 상에서 EtOAc 중 1% A → 75% A의 구배 용리를 이용하여 수행하였다 (A는 EtOAc 중 20% MeOH의 혼합물이었음). 목적 생성물은 59-75% A로부터 용리되었다. 합한 분획을 진공 하에 농축시켜 추가의 생성물을 수득하였고, 이를 상기 순수한 샘플과 합하고, DCM 중 10% MeOH 70 mL 중에 용해시키고, 이어서 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중 10% MeOH 40 mL에 녹였다. 혼합물을 진공 하에 약 10 mL로 농축시켰다. 현탁액을 MTBE 20 mL로 희석한 다음, 진공 하에 절반 부피로 농축시켰다. 혼합물을 다시 MTBE 20 mL로 희석하였다. 생성된 현탁액을 여과하였다. 케이크를 MTBE (3x 15 mL)로 세척하였다. 이어서, 고체를 진공 하에 65℃에서 48시간 동안 건조시켜 5-(1-{[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (2.026 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 97
7-[(메틸옥시)메틸]-5-{1-[(3-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
5-브로모-7-[(메틸옥시)메틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
5-브로모-4-클로로-7-[(메틸옥시)메틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (200 mg, 0.723 mmol)을 5 mL 마이크로웨이브 바이알로 옮긴 다음, 수산화암모늄 (1.5 mL, 38.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 100℃에서 30분 동안 가열하였다. 고체를 여과에 의해 단리하고, 건조시켜 5-브로모-7-[(메틸옥시)메틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (132 mg, 71.0% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
7-[(메틸옥시)메틸]-5-{1-[(3-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
1,4-디옥산 (2 mL) 중에 용해시킨 5-브로모-7-[(메틸옥시)메틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (65 mg, 0.253 mmol), 및 1-[(3-메틸페닐)아세틸]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로-1H-인돌 (114 mg, 0.303 mmol)에 포화 NaHCO3 (1 mL)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 N2 기체로 10분 동안 버블링한 다음, Pd(Ph3P)4 (29.2 mg, 0.025 mmol)를 첨가한 다음, 추가로 5분 동안 버블링하였다. 이어서, 반응물을 마개를 막고, 100℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 냉각시킨 다음, 물 (10 mL)로 희석하고, EtOAc (3X20 ml)로 추출하였다. 유기부를 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 호박색 오일을 수득하였다. 이어서, 오일을 헥산으로 컨디셔닝된 10g 바이오타지 SNAP 칼럼 상에서 30분 동안 DCM 중 0 → 10% MeOH의 구배를 이용하여 정제함으로써 7-[(메틸옥시)메틸]-5-{1-[(3-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (36 mg)을 백색 고체로서 단리하였다.
실시예 98
7-메틸-5-{1-[(1-메틸-1H-피롤-2-일)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
5-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 2HCl (250 mg, 0.739 mmol), 5-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민·2HCl (250 mg, 0.739 mmol), HATU (281 mg, 0.739 mmol), DIEA (0.516 mL, 2.96 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 20 mL에 붓고, 30분 동안 교반하였다. 회색 침전물을 여과하고, 물 (10 mL)로 세척하고, 펌프에서 1시간 동안 건조시켰다. 잔류물을 실리카 상에 흡착시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (DCM 중 0-10% MeOH, 24-g 칼럼)에 의해 정제하여 7-메틸-5-{1-[(1-메틸-1H-피롤-2-일)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (128 mg, 44.8% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
물질의 추가 수확물을 여과물에서 관찰된 크리스탈로부터 밤새 정치한 후에 수득하였다. 액체를 여과하고, 잔류물을 물로 세척하고, 펌프에서 건조시켜 7-메틸-5-{1-[(1-메틸-1H-피롤-2-일)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민의 제2 수확물 (65 mg, 22.76% 수율)을 베이지색 고체로서 수득하였다.
실시예 99
5-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-(1-메틸에틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
5-브로모-7-(1-메틸에틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (100 mg, 0.392 mmol) 및 1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로-1H-인돌 (188 mg, 0.470 mmol)에 5 ml 밀봉가능한 바이알에서 1,4-디옥산 (2 mL) 및 포화 NaHCO3 (1 mL)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 N2로 10분 동안 버블링한 다음, Pd(Ph3P)4 (45.3 mg, 0.039 mmol)를 첨가하고, 추가로 5분 동안 버블링하였다. 이어서, 이것을 마개를 막고, 100℃에서 밤새 가열하였다. 이어서, 반응물을 LCMS로 체크하였고, 10%의 브로마이드 출발 물질이 남아있었다. 보론산 에스테르 50 mg을 첨가하고, 반응물을 마개를 막고, 100℃에서 추가로 5시간 동안 가열하였다. 반응물을 물 (5 ml)로 희석한 다음, EtOAc (3X10 ml)로 추출하였다. 유기부를 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 잔류 오일을 DMSO (3 mL)로 희석한 다음, HPLC: (HPLC 조건: 선파이어 5u C18(2) 100A. 50X30.00 mm 5 마이크로미터와 함께 트릴루션 소프트웨어를 사용하는 길슨, 7.3-분 실행 (47 ml/분, 28% ACN/H2O, 0.1% TFA → 53% ACN/H2O, 0.1% TFA), 254 nm에서 UV 검출) 상에서 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 부피를 감소시켜 대부분의 MeCN을 제거하였다. 남아있는 물에 포화 NaHCO3을 첨가한 다음, 혼합물을 EtOAc (3x15 mL)로 추출하였다. 유기부를 합하고, 포화 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성물을 MeCN을 함유하는 40 mL 바이알로 옮긴 다음, 물을 첨가하고, 동결건조시켜 5-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-(1-메틸에틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (76 mgl, 43.3% 수율)을 백색 고체로서 단리하였다.
실시예 100
5-{1-[(5-클로로-2-플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
마개가 달린 20 mL 바이알에서, DMF (2 mL) 중 5-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 HCl (70 mg, 0.232 mmol), (5-클로로-2-플루오로페닐)아세트산 (44.2 mg, 0.234 mmol) 및 HATU (89 mg, 0.234 mmol)의 용액에 휘니그 염기 (0.162 mL, 0.928 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응물을 물 (100 mL)에 붓자 회백색 고체가 형성되었다. 고체를 여과하고, 물 (10 mL)로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
실시예 101
5-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
5-브로모-4-클로로-7-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
5-브로모-4-클로로-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (200 mg, 0.860 mmol), 2-(4-모르폴리닐)에탄올 (0.316 mL, 2.58 mmol) 및 트리페닐포스핀 (451 mg, 1.721 mmol)에 테트라히드로푸란 (THF) (5 mL)을 첨가하였다. 이어서, 상기 반응물에 DEAD (0.272 mL, 1.721 mmol)를 적가하였다. 이어서, 용액을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 이어서, 반응물을 농축시키고, 물 (10 ml)로 희석한 다음, EtOAc (3X10 ml)로 추출하였다. 유기부를 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 황색 조 잔류물을 25g 바이오타지 SNAP 칼럼 상에 로딩하고, 30분에 걸쳐 DCM 중 0 → 8% MeOH 구배로 정제하여 5-브로모-4-클로로-7-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (245 mg, 82% 수율)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
5-브로모-7-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
5 mL 밀봉가능한 바이알에서 5-브로모-4-클로로-7-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (240 mg, 0.694 mmol)에 수산화암모늄 (1.5 mL, 38.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 바이알을 마개를 막고, 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 냉각시켰고, 고체가 형성되었다. 고체를 여과에 의해 단리하고, 고체를 NH4OH로 세척하였다. 고체를 공기 건조시켜 목적 생성물 5-브로모-7-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (154 mg, 68.0% 수율)을 회백색 고체로서 단리하였다.
5-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
5 ml 밀봉가능한 바이알에서 5-브로모-7-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (100 mg, 0.307 mmol), 1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로-1H-인돌 (159 mg, 0.399 mmol)에 1,4-디옥산 (2 mL) 및 포화 NaHCO3 (1 mL)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 N2 기체로 10분 동안 버블링한 다음, Pd(Ph3P)4 (35.4 mg, 0.031 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 다시 N2 기체로 5분 동안 버블링한 다음, 마개를 막고, 반응물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 물 (3 ml)로 희석한 다음, EtOAc (3X5 ml)로 추출하였다. 이어서, 유기부를 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 DMSO 3 ml 중에 용해시키고, HPLC: (HPLC 조건: 선파이어 5u C18(2) 100A. 50X30.00 mm 5 마이크로미터와 함께 트릴루션 소프트웨어를 사용하는 길슨, 7.3-분 실행 (47 ml/분, 7% ACN/H2O, 0.1% TFA → 32% ACN/H2O, 0.1% TFA), 254 nm에서 UV 검출) 상에서 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 부피를 감소시켜 대부분의 MeCN을 제거하였다. 남아있는 물에 포화 NaHCO3을 첨가한 다음, EtOAc (3x15 mL)로 추출하였다. 유기부를 합하고, 포화 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 이것을 MeCN을 함유하는 40 mL 바이알로 옮긴 다음, 물을 첨가하고, 동결건조시켜 5-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (76 mg, 47.8% 수율)을 백색 고체로서 단리하였다.
실시예 102
5-{1-[(2,4-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
마개가 달린 20 mL 바이알에서, DMF (2 mL) 중 5-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민HCl (71 mg, 0.235 mmol), (2,4-디플루오로페닐)아세트산 (40.9 mg, 0.238 mmol) 및 HATU (90 mg, 0.238 mmol)의 용액에 휘니그 염기 (0.164 mL, 0.941 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응물을 물 (100 mL)에 붓자 회백색 고체가 형성되었다. 고체를 여과하고, 물 (10 mL)로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
실시예 103
5-{1-[(3,4-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
마개가 달린 20 mL 바이알에서, DMF (2 mL) 중 5-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민HCl (70 mg, 0.232 mmol), (3,4-디플루오로페닐)아세트산 (39.9 mg, 0.232 mmol) 및 HATU (89 mg, 0.234 mmol)의 용액에 휘니그 염기 (0.162 mL, 0.928 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응물을 물 (100 mL)에 붓자 회백색 고체가 형성되었다. 고체를 여과하고, 물 (10 mL)로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
실시예 104
페닐메틸 [2-(4-아미노-3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}푸로[3,2-c]피리딘-7-일)에틸]카르바메이트
비스(1,1-디메틸에틸) (3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-아이오도푸로[3,2-c]피리딘-4-일)이미도디카르보네이트
디클로로메탄 (DCM) (25 mL) 중 3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-아이오도푸로[3,2-c]피리딘-4-아민 (1.652 g, 2.488 mmol), Boc2O (4.06 mL, 17.48 mmol), 트리에틸아민 (2.42 mL, 17.46 mmol) 및 DMAP (0.017 g, 0.139 mmol)의 혼합물을 질소 하에 실온에서 17시간 동안 교반하였다. LCMS가 단지 약 50%의 전환을 나타냈으므로, 추가량의 Boc2O (4.06 mL, 17.48 mmol)를 첨가하고, 3일 (주말) 동안 교반을 계속하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (아날로직스, 90 g SiO2, 50분에 걸쳐 헥산 중 5%-30% EtOAc 구배)에 의해 정제하여 비스(1,1-디메틸에틸) (3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-아이오도푸로[3,2-c]피리딘-4-일)이미도디카르보네이트 (749 mg, 1.024 mmol, 41.2% 수율)를 황색 발포체로서 수득하였다.
비스(1,1-디메틸에틸) {3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-[2-({[(페닐메틸)옥시]카르보닐}아미노)에틸]푸로[3,2-c]피리딘-4-일}이미도디카르보네이트
톨루엔 (3 mL) 및 물 (1 mL) 중 비스(1,1-디메틸에틸) (3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-아이오도푸로[3,2-c]피리딘-4-일)이미도디카르보네이트 (302 mg, 0.413 mmol), 칼륨 벤질-N-[2-(트리플루오로보라누이딜)에틸]카르바메이트 (90 mg, 0.316 mmol), 아세트산팔라듐 (II) (9 mg, 0.040 mmol), RuPhos (38 mg, 0.081 mmol) 및 탄산세슘 (403 mg, 1.237 mmol)의 혼합물을 질소로 10분 동안 탈기하였다. 이어서, 25 mL 바이알을 마개를 막고, 이것을 95℃에서 16시간 동안 격렬히 교반하였다. LCMS는 탈-아이오도 부산물에 상응하는 23% 피크와 함께 출발 물질의 완전한 소모 및 목적 생성물로의 우수한 전환을 나타내었다. 이것을 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (15 mL)로 희석하고, 물 (5 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 (10 mL)의 혼합물로 세척하였다. 수성 상을 EtOAc (15 mL)로 역추출하고, 합한 유기 상을 염수 (1 x15 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (아날로직스, 40 g SiO2, 55분에 걸쳐 헥산 중 5%-70% EtOAc 구배)에 의해 정제하여 비스(1,1-디메틸에틸) {3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-[2-({[(페닐메틸)옥시]카르보닐}아미노)에틸]푸로[3,2-c]피리딘-4-일}이미도디카르보네이트 (149 mg, 0.190 mmol, 46.1% 수율)를 회백색 발포체로서 수득하였다.
페닐메틸 [2-(4-아미노-3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}푸로[3,2-c]피리딘-7-일)에틸]카르바메이트
디옥산 (2.0 mL, 8.00 mmol) 중 비스(1,1-디메틸에틸) {3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-[2-({[(페닐메틸)옥시]카르보닐}아미노)에틸]푸로[3,2-c]피리딘-4-일}이미도디카르보네이트 (149 mg, 0.190 mmol) 및 4.0 M HCl의 혼합물을 질소 하에 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 조 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 아세토니트릴과 1회 공비혼합시켰다. 잔류물을 DCM에 녹이고, PL-HCO3 MP-수지 카트리지를 통해 통과시키고, 추가량의 DCM으로 헹구었다. 이어서, 여과물을 진공 하에 농축시켜 페닐메틸 [2-(4-아미노-3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}푸로[3,2-c]피리딘-7-일)에틸]카르바메이트의 유리 염기 (105 mg, 0.162 mmol, 85% 수율)를 회백색 발포체 (순도는 90%로 추정됨)로서 수득하였다.
실시예 105
5-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-(3-메틸부틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
5-브로모-7-(3-메틸부틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
5 mL 밀봉가능한 바이알에서 5-브로모-4-클로로-7-(3-메틸부틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (210 mg, 0.694 mmol)에 수산화암모늄 (1.5 mL, 38.5 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 마개를 막고, 실온에서 밤새 가열하였다. 반응물을 냉각시켰고, 침전물이 형성되었다. 고체를 여과에 의해 단리하고, 공기 건조시켜 5-브로모-7-(3-메틸부틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (191 mg, 0.675 mmol, 97% 수율)을 밝은 갈색 고체로서 단리하였다. 50-A1에 대해:
1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로-1H-인돌
밀봉된 튜브에서, 5-브로모-1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌 (3.5 g, 9.94 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (3.03 g, 11.93 mmol) 및 아세트산칼륨 (2.93 g, 29.8 mmol)에 1,4-디옥산 (15 mL)을 첨가하고, 혼합물을 N2로 10분 동안 탈기하였다. PdCl2(dppf)-CH2Cl2부가물 (0.406 g, 0.497 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 에틸 아세테이트 (300 mL)를 혼합물에 붓고, 교반한 다음, 여과하였다. 여과물을 분리 깔때기에 부었다. 이것을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 아날로직스 실리카 Si90, 구배 0-40% EtOAc/헥산에 의해 정제하여 1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로-1H-인돌을 백색 고체 (2.01 g)로서 수득하였다.
5-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-(3-메틸부틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
5 ml 밀봉가능한 바이알에서 5-브로모-7-(3-메틸부틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (113 mg, 0.399 mmol), 1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로-1H-인돌 (207 mg, 0.519 mmol)에 1,4-디옥산 (2 mL) 및 포화 NaHCO3 (1 mL)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 N2 기체로 10분 동안 버블링한 다음, Pd(Ph3P)4 (46.1 mg, 0.040 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 다시 N2 기체로 5분 동안 버블링한 다음, 마개를 막고, 반응물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 물 (3 ml)로 희석한 다음, EtOAc (3xmL)로 추출하였다. 유기부를 합하고, 염수로 세척하고, Mg2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 호박색 오일을 DMSO 3 ml 중에 용해시키고, HPLC: (HPLC 조건: 선파이어 5u C18(2) 100A. 50X30.00 mm 5 마이크로미터와 함께 트릴루션 소프트웨어를 사용하는 길슨, 7.3-분 실행 (47 ml/분, 30% ACN/H2O, 0.1% TFA → 55% ACN/H2O, 0.1% TFA), 254 nm에서 UV 검출)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 부피를 감소시켜 대부분의 MeCN을 제거하였다. 남아있는 물을 포화 NaHCO3에 첨가한 다음, EtOAc (3x15 mL)로 추출하였다. 유기부를 합하고, 포화 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 이것을 MeCN을 함유하는 40 mL 바이알로 옮긴 다음, 물을 첨가하고, 동결건조시켜 5-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-(3-메틸부틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (58 mg, 30.6% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 50-A1에 대해:
실시예 106
5-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-[2-(디메틸아미노)에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
[2-(5-브로모-4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)에틸]디메틸아민
테트라히드로푸란 (THF) (10 mL) 중 5-브로모-4-클로로-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (200 mg, 0.860 mmol), 2-(디메틸아미노)에탄올 (230 mg, 2.58 mmol) 및 트리페닐포스핀 (451 mg, 1.721 mmol)의 용액에 DEAD (0.272 mL, 1.721 mmol)를 적가하였다. 용액을 실온에서 교반되도록 하였다. 2시간 후, 반응물을 농축시킨 다음, 25g 바이오타지 SNAP 칼럼 상에 로딩하고 30분에 걸쳐 DCM 중 0 → 8% MeOH 구배로 용리하여 [2-(5-브로모-4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)에틸]디메틸아민 (175 mg, 67.0% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
5-브로모-7-[2-(디메틸아미노)에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
5 ml 밀봉가능한 바이알에서 [2-(5-브로모-4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)에틸]디메틸아민 (175 mg, 0.576 mmol)에 수산화암모늄 (22.45 μl, 0.576 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 바이알을 마개를 막고, 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 5-브로모-7-[2-(디메틸아미노)에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민의 밝은 갈색 오일 (190 mg, 0.669 mmol, 116% 수율)로 농축시키고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
5-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-[2-(디메틸아미노)에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
5 ml 밀봉가능한 바이알에서 5-브로모-7-[2-(디메틸아미노)에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (100 mg, 0.352 mmol), 1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로-1H-인돌 (183 mg, 0.457 mmol)에 1,4-디옥산 (2 mL) 및 포화 NaHCO3 (1 mL)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 N2 기체로 10분 동안 버블링한 다음, Pd(Ph3P)4 (40.7 mg, 0.035 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 다시 N2 기체로 5분 동안 버블링한 다음, 마개를 막고, 반응물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 물 (3 ml)로 희석한 다음, EtOAc (3xmL)로 추출하였다. 유기부를 합하고, 염수로 세척하고, Mg2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 호박색 오일을 DMSO 3 mL 중에 용해시키고, HPLC: (HPLC 조건: 선파이어 5u C18(2) 100A. 50X30.00 mm 5 마이크로미터와 함께 트릴루션 소프트웨어를 사용하는 길슨, 7.3-분 실행 (47 ml/분, 7% ACN/H2O, 0.1% TFA → 37% ACN/H2O, 0.1% TFA), 254 nm에서 UV 검출)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 부피를 감소시켜 대부분의 MeCN을 제거하였다. 남아있는 물을 포화 NaHCO3에 첨가한 다음, EtOAc (3x15 mL)로 추출하였다. 유기부를 합하고, 포화 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 이것을 MeCN을 함유하는 40 mL 바이알로 옮긴 다음, 물을 첨가하고, 동결건조시켜 5-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-[2-(디메틸아미노)에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (35 mg)을 수득하였다.
실시예 107
5-{1-[(6-클로로-2-피리디닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
5-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 2HCl (150 mg, 0.443 mmol), (6-클로로-2-피리디닐)아세트산 (76 mg, 0.443 mmol), HATU (169 mg, 0.443 mmol), DIEA (0.310 mL, 1.774 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 현탁액을 물 (10 mL)에 붓고, 30분 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 잔류물을 물 (10 mL)로 세척하고, 펌프에서 약 1시간 동안 건조시켰다. 고체 잔류물을 아세톤 중에 용해시키고, 실리카 상에 흡착시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc 중 0-10% MeOH)에 의해 정제하여 5-{1-[(6-클로로-2-피리디닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (99.8 mg, 53.7% 수율)을 베이지색 고체로서 수득하였다.
실시예 108
3-{1-[(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
마개가 달린 20 mL 바이알에서, DMF (2 mL) 중 3-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 HCl (70 mg, 0.231 mmol), (3-클로로-2,4-디플루오로페닐)아세트산 (47.8 mg, 0.231 mmol) 및 HATU (88 mg, 0.231 mmol)의 용액에 휘니그 염기 (0.162 mL, 0.925 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응물을 물 (100 mL)에 붓자 회백색 고체가 형성되었다. 고체를 여과하고, 물 (10 mL)로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다.
실시예 109
7-(2-아미노에틸)-3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}푸로[3,2-c]피리딘-4-아민
에탄올 (1 mL) 및 테트라히드로푸란 (THF) (5 mL) 중 페닐메틸 [2-(4-아미노-3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}푸로[3,2-c]피리딘-7-일)에틸]카르바메이트 (91 mg, 0.156 mmol) 및 Pd/C (10 중량% 건량 기준), 습윤 (약 50%의 물), 데구사 유형 E101 NE/W (27 mg, 0.013 mmol)의 현탁액을 수소의 분위기 하에 3시간 동안 교반하였다. LCMS는 어떠한 전환도 나타내지 않았으며, 출발 물질은 반응 혼합물에 매우 가용성이 아닌 것으로 보였다. 약간의 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (2 mL)를 추가량의 Pd/C (10 중량% 건량 기준), 습윤 (약 50%의 물), 데구사 유형 E101 NE/W (65 mg, 0.031 mmol)와 함께 첨가하고, 혼합물을 수소의 분위기 하에 추가로 19시간 동안 교반하였다. LCMS는 생성물 및 부산물의 혼합물을 나타내었다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 혼합물을 MeOH (약 10 mL)에 녹이고, 2 M HCl (약 1 mL)을 첨가하고, 실온에서 5시간 동안 교반함으로써 부산물을 목적 생성물로 전환시키려는 시도를 하였다. 어떠한 반응도 관찰되지 않았으므로, 이것을 50℃로 추가로 16시간 동안 가열하였다. HPLC가 여전히 어떠한 전환도 나타내지 않았으므로, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 MeOH (1.5 mL)에 녹이고, 역상 HPLC (길슨, C18, 물 중 20% → 27% CH3CN (0.1% TFA 함유), 8분 구배)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 진공 하에 농축시키고, 아세토니트릴로 3회 공비혼합하였다. 이어서, 잔류물을 DCM에 녹이고, 배리안(Varian) PL-HCO3 MP-수지 카트리지를 통해 통과시키고, 추가량의 DCM으로 헹구었다. 이어서, 여과물을 진공 하에 농축시키고, 진공 오븐에서 밤새 건조시켜 7-(2-아미노에틸)-3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}푸로[3,2-c]피리딘-4-아민의 유리 염기 (18 mg, 24.41% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 110
4-아미노-3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}푸로[3,2-c]피리딘-7-카르보니트릴
비스(1,1-디메틸에틸) (7-시아노-3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}푸로[3,2-c]피리딘-4-일)이미도디카르보네이트
N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (4 mL) 중 비스(1,1-디메틸에틸) (3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-아이오도푸로[3,2-c]피리딘-4-일)이미도디카르보네이트 (391 mg, 0.534 mmol), 시안화아연 (II) (83 mg, 0.707 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (30 mg, 0.026 mmol)의 혼합물을 질소로 10분 동안 탈기하였다. 이어서, 바이알을 마개를 막고, 이것을 마이크로웨이브 반응기에서 120℃에서 30분 동안 교반하였다. 조 반응 혼합물을 동일한 소규모 시험 반응으로부터의 조 반응 혼합물과 합하고, EtOAc (25 mL)로 희석하고, 반포화 수성 NaHCO3 (2 x 25 mL)으로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 오렌지색 오일 (331 mg)을 수득하였다. LCMS는 비스(1,1-디메틸에틸) (7-시아노-3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}푸로[3,2-c]피리딘-4-일)이미도디카르보네이트 및 비-Boc 생성물의 혼합물 (약 3:2)을 나타내었다. 혼합물을 추가 정제 없이 사용하였다.
4-아미노-3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}푸로[3,2-c]피리딘-7-카르보니트릴
비스(1,1-디메틸에틸) (7-시아노-3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}푸로[3,2-c]피리딘-4-일)이미도디카르보네이트 (359 mg, 상기 기재된 바와 같은 비-Boc와의 3:2 혼합물) 및 HCl, 디옥산 중 4.0 M (3.0 mL, 12.00 mmol)의 혼합물을 질소 하에 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, EtOAc (50 mL) 및 포화 수성 중탄산나트륨 (50 mL)에 녹였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (1 x50 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (아날로직스, 40 g SiO2, 52분에 걸쳐 헥산 중 15%-85% EtOAc 구배)에 의해 정제하여 4-아미노-3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}푸로[3,2-c]피리딘-7-카르보니트릴 (118 mg, 45.7% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 111
5-{1-[(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (3 mL) 중 5-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 디히드로클로라이드 (175 mg, 0.517 mmol) 및 (3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)아세트산 (80 mg, 0.517 mmol)의 혼합물에 DIPEA (0.271 mL, 1.552 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 빙조에서 냉각시킨 다음, T3P (1-프로판포스폰산 시클릭 무수물), 에틸아세테이트 중 50% (약 1.68M) (0.370 mL, 0.621 mmol)를 적가하였다. 30분 동안 교반한 후, 빙조를 제거하고, 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (약 5 mL)로 희석하고, 0.5M NaOH를 사용하여 pH 7-8로 염기성화시켰다. 메탄올을 첨가하여 투명한 용액을 수득하였다. 상기 용액을 역상 C18 SF25-55g 아날로직스 카트리지 상에 로딩하고, 생성물을 30-95% 메탄올-물의 구배로 용리하여 정제하였다. 생성물을 함유하는 합한 순수한 분획을 증발시키고, 아세토니트릴에 이어서 벤젠과 공비혼합하여 고체를 수득하였고, 이를 아세토니트릴 (약 4 mL)로 연화처리하고, 여과하고, 아세토니트릴로 세척하여, 진공 하에 건조시킨 후에 5-{1-[(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (90 mg, 41.2% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 112
5-[4-플루오로-1-(페닐아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
4-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌
12℃에서 질소 하에 아세트산 (20 mL) 중 4-플루오로-1H-인돌 (950 mg, 7.03 mmol)의 교반 용액에 나트륨 시아노보로히드라이드 (1458 mg, 23.20 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응물을 12℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 수산화나트륨 (10 N)에 부어 후처리하였다. 수층을 디에틸 에테르 (3 x 100 mL)로 추출하고, 합한 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 이 시점에서의 LCMS 분석은 일부 아실화된 출발 물질과 함께 생성물 및 일부 아실화된 생성물의 존재를 나타내었다. 조 물질을 THF (10 mL) 중에 용해시키고, NaOH (6 N, 2 mL)로 처리한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 밤새 교반하였으나, LCMS에서 어떠한 변화도 관찰되지 않았으므로, 유기 층을 제거하고, 수층을 디에틸 에테르 (2 x 10 mL)로 추출하고, 합한 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조 용액을 여과하고, 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 0-25% EtOAc, 24-g 실리카 겔 칼럼)에 의해 정제하여 4-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌 (510 mg, 3.72 mmol, 52.9% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
1,1-디메틸에틸 4-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-카르복실레이트
4-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌 (500 mg, 3.65 mmol), Boc2O (0.846 mL, 3.65 mmol), DIEA (1.273 mL, 7.29 mmol), DMAP (44.5 mg, 0.365 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0.1 N HCl (10 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 1,1-디메틸에틸 4-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-카르복실레이트 (0.866 g, 100% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다.
1,1-디메틸에틸 5-브로모-4-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-카르복실레이트
디클로로메탄 (DCM) (10 mL) 중 1,1-디메틸에틸 4-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-카르복실레이트 (0.866 g, 3.65 mmol)의 용액에 디클로로메탄 (DCM) (10 mL) 중 NBS (0.650 g, 3.65 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨 (수성, 포화, 50 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 0-30% EtOAc, 24-g 실리카 겔 칼럼)에 의해 정제하여, 출발 물질과의 (4:1 LCMS, 1H NMR에 의하면 10:1) 혼합물로서의 1,1-디메틸에틸 5-브로모-4-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-카르복실레이트 (1 g, 87% 수율)를 수득하였다. 혼합물을 추가 정제 없이 사용하였다.
1,1-디메틸에틸 4-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로-1H-인돌-1-카르복실레이트
1,4-디옥산 (20 mL) 중 1,1-디메틸에틸 5-브로모-4-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-카르복실레이트 (1 g, 3.16 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.129 g, 0.158 mmol), 아세트산칼륨 (0.776 g, 7.91 mmol) 및 비스(피나콜레이토)디보론 (0.803 g, 3.16 mmol)의 혼합물을 교반기 핫플레이트 상에서 100℃에서 밤새 교반하였다. LCMS는 목적 생성물로의 전환이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 1:1 NaCl (수성 포화) : H2O (100 mL) 및 에틸 아세테이트 (100 mL)에 붓고, 진탕시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 생성된 혼합물을 분리하고, 수성 층을 2회 추가량의 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 0-25% EtOAc, 40 g 실리카 겔 칼럼)에 의해 정제하여 1,1-디메틸에틸 4-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로-1H-인돌-1-카르복실레이트 (660 mg, 57.4% 수율)를 연황색 오일로서 수득하였다.
1,1-디메틸에틸 5-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-4-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-카르복실레이트
1,4-디옥산 (7.5 mL) 및 물 (2.5 mL) 중 5-브로모-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (413 mg, 1.817 mmol), 1,1-디메틸에틸 4-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로-1H-인돌-1-카르복실레이트 (660 mg, 1.817 mmol), Pd2(dba)3 (83 mg, 0.091 mmol) 및 인산칼륨 (K3PO4) (771 mg, 3.63 mmol) 및 (t-Bu)3PHBF4 (52.7 mg, 0.182 mmol)의 혼합물을 교반기 핫플레이트 상에서 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하였고, 이 시점에 황색 결정질 침전물이 관찰되었다. 유기 층을 제거하고, 수층을 물 (10 mL)로 희석하고, 1회 분량의 에틸 아세테이트 (1 x 30 mL) 및 2회 분량의 DCM-MeOH (9:1, x x 30 mL)로 추출하여 고체를 가용화시켰다. 합한 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에 흡착시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 0-100% EtOAc → DCM 중 0-10% MeOH, 40-g 실리카 겔 칼럼)에 의해 정제하여 1,1-디메틸에틸 5-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-4-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-카르복실레이트 (441 mg, 63.3% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
5-(4-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
1,1-디메틸에틸 5-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-4-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-카르복실레이트 (430 mg, 1.121 mmol) 및 HCl (4 M, 디옥산) (10 mL, 329 mmol)의 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS가 반응이 완결되었음을 나타냈으므로, 반응 혼합물을 여과하고, 잔류물을 디옥산 (10 mL)으로 세척하고, 펌프에서 1시간 동안 건조시켜 5-(4-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 2HCl (314 mg, 79% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
5-[4-플루오로-1-(페닐아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
5-(4-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 2HCl (100 mg, 0.281 mmol), 페닐아세트산 (38.2 mg, 0.281 mmol), HATU (107 mg, 0.281 mmol), DIEA (0.196 mL, 1.123 mmol)의 용액을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 물 (10 mL)에 붓고, 30분 동안 교반하였고, 침전물이 형성되었다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 잔류물을 물로 세척한 다음, 펌프에서 1시간 동안 건조시킨 다음, 실리카 상에 흡착시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc 중 0-10% MeOH)에 의해 정제하여 5-[4-플루오로-1-(페닐아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (80.2 mg, 71.2% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 113
5-{4-플루오로-1-[(1-메틸-1H-피롤-2-일)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
5-(4-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 2HCl (100 mg, 0.281 mmol), (1-메틸-1H-피롤-2-일)아세트산 (39.1 mg, 0.281 mmol), HATU (107 mg, 0.281 mmol) 및 DIEA (0.245 mL, 1.404 mmol)의 용액을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 물 (10 mL)에 붓고, 30분 동안 교반하였고, 침전물이 형성되었다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 잔류물을 물로 세척한 다음, 펌프에서 1시간 동안 건조시킨 다음, 실리카 상에 흡착시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc 중 0-10% MeOH)에 의해 정제하여 5-{4-플루오로-1-[(1-메틸-1H-피롤-2-일)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (70 mg, 61.7% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
실시예 114
5-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-4-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
5-(4-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 2HCl (100 mg, 0.281 mmol), 2,5-디플루오로페닐아세트산 (48.3 mg, 0.281 mmol), HATU (107 mg, 0.281 mmol) 및 DIEA (0.196 mL, 1.123 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)에 부었고, 침전물이 형성되었다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 펌프에서 1시간 동안 건조시켰다. 잔류물을 실리카 상에 흡착시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (EtAc 중 0-10% MeOH)에 의해 정제하여 5-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-4-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (44.2 mg, 36.0% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 115
5-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}푸로[2,3-d]피리미딘-4-아민
1-(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-2-브로모에타논
실온에서 THF 90 mL 중 1,5-디아세틸인돌린 (10.0 g, 49.2 mmol)의 현탁액에 고체로서의 피리디늄 트리브로마이드 (16.52 g, 51.7 mmol, 1 당량)를 10 분의 기간에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 약 1.5 g의 피리디늄 트리브로마이드가 여전히 남아있었고, 혼합물은 응고되었다. 추가의 THF 30 mL를 첨가하여 혼합물을 다시 교반가능하게 만들었다. 나머지 트리브로마이드 1.5 g을 한번에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 교반하였다 (온도계로 체크시 어떠한 발열도 없음). 1.5시간 후, LCMS는 전환이 완결되었음을 나타내었다. 현탁액을 여과하였다. 케이크를 THF (2x 30 mL)에 이어서 물 (2x 50 mL)로 세척하였다. 습윤 케이크를, 하우스 진공 하에 실온에서 2일 동안 흡인하여 1-(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-2-브로모에타논 (12.89 g)을 밝은 회색 고체로서 수득하였다.
1-(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-2-히드록시에타논
40 mL 바이알에서 1-(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-2-브로모에타논 (1.0 g, 3.54 mmol) 및 아세트산나트륨 (1.45 g, 17.71 mmol, 5 당량)의 고체 혼합물에 EtOH (8 mL) 및 물 (8 mL)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 오일조에서 70℃에서 3.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 빙조에서 냉각시키고, 여기에 6 N NaOH 0.7 mL를 첨가하였다. 2시간 후, 차가운 혼합물을 1N HCl 2 ml로 켄칭한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중 10% MeOH와 물 사이에 분배시켰다. 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM 및 에테르 사이에 녹여 현탁액을 수득하였고, 이를 여과하였다. 수집된 황색 고체를 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 1-(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-2-히드록시에타논 (534 mg)을 밝은 황색빛 고체로서 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
4-(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-2-아미노-3-푸란카르보니트릴
빙조에서 냉각된 DMF (4 mL) 중 1-(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-2-히드록시에타논 (0.53 g, 2.41 mmol) 및 말로노니트릴 (176 mg, 2.66 mmol, 1.1 당량)의 현탁액에 디에틸아민 (380 uL, 3.63 mmol, 1.5 당량)을 3분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 혼합물을 빙조에서 추가로 20분 동안 교반한 다음, 빙조를 제거하였다. 갈색빛 현탁액을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS는 생성물이 75%로 형성되었음을 나타내었다. 현탁액에 물 20 mL를 첨가하였다. 따뜻한 현탁액을 여과하였다. 케이크를 물로 세척하고, 하우스 진공 하에 밤새 건조시켜 4-(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-2-아미노-3-푸란카르보니트릴 (360 mg)을 베이지색 고체로서 수득하였다.
에틸 [4-(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-3-시아노-2-푸라닐]이미도포르메이트
1,4-디옥산 (12 mL) 중 4-(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-2-아미노-3-푸란카르보니트릴 (1.248 g, 4.67 mmol)의 현탁액에 비스(에틸옥시)메틸 아세테이트 (2 mL, 12.29 mmol, 2.63 당량)를 한번에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 오일조에서 60℃에서 가열하였다. 가열 15분 후, 혼합물은 용액이 되었다. 가열을 4시간 동안 계속하고, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 실온에서 10시간 동안 숙성시킨 후, 혼합물은 현탁액이 되었다. LCMS는 전환이 완결되었음을 나타내었다. 페이스트 현탁액을 이전 실행 (사용된 출발 물질 4-(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-2-아미노-3-푸란카르보니트릴 111 mg)과 합하고, 여과하였다. 케이크를 헥산으로 세척하고, 황갈색 고체로서 진공 하에 건조시켰다 (1.20 g).
5-(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)푸로[2,3-d]피리미딘-4-아민
DCM 20 mL 중 에틸 [4-(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-3-시아노-2-푸라닐]이미도포르메이트 (2.34 g, 7.24 mmol)의 균질, 암갈색빛 용액에 MeOH 중 7N NH3 6 mL를 한번에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 교반하였다. 10분 후, 혼합물은 현탁액이 되었다. 18시간 후, LCMS는 전환이 완결되었음을 나타내었다. 현탁액을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 진공 하에 건조시켜 5-(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)푸로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (1.92 g, 90% 수율)을 베이지색 고체로서 수득하였다.
5-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)푸로[2,3-d]피리미딘-4-아민
EtOH 50 mL 및 물 10 mL 및 DMSO 10 mL 중 5-(1-아세틸-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)푸로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (1.71 g, 5.81 mmol) 및 LiOH.H2O (5.50 g, 131 mmol, 22.6 당량)의 암갈색빛 현탁액을 탈기하고, 질소로 역플러싱하였다. 상기 사이클을 4회 반복하고, 혼합물을 오일조에서 100℃에서 48시간 동안 가열하였다. LCMR은 여전히 22%의 출발 물질이 남아있음을 나타내었다. 혼합물에 펠릿으로서의 KOH (FW: 56.11, 3.26 g, 58.1 mmol, 10 당량)를 첨가하였다. 현탁액을 탈기하고, 100℃에서 추가로 16시간 동안 가열하였다. LCMS는 어떠한 출발 물질도 남아있지 않음을 나타내었다. 혼합물을 냉각시키고, 여과하였다. 케이크를 EtOH 30 mL로 헹구었다. 여과물을 빙조에서 냉각시켰다. pH를 차가운 6N HCl을 첨가함으로써 7-8로 조정하였다. 생성된 갈색빛 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 물에 녹였으나, 어떠한 고체도 수득되지 않았다. 상기 혼합물을 다시 진공 하에 농축시켜 가능한 한 많은 용매를 제거하였다 (65℃의 수조 온도 및 3 torr의 진공). 고체 잔류물을 물에 녹여 현탁액을 수득하였고, 이를 냉장고에서 냉각시키고, 이어서 여과하였다. 케이크를 물 (2x 8 mL)로 세척하고, 하우스 진공 하에 5시간 동안 건조시킨 다음, P2O5 상에서 진공 하에 15시간 동안 건조시켜 5-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)푸로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (0.76 g)을 어두운 황갈색 고체로서 수득하였다.
5-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}푸로[2,3-d]피리미딘-4-아민
DMF 3 mL 중 5-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)푸로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (360 mg, 1.43 mmol) 및 HATU (597 mg, 1.57 mmol, 1.1 당량)의 교반된 암갈색빛 용액에 DIEA (274 uL, 1.57 mmol, 1.1 당량)를 첨가하였다. 상기 혼합물에 (2,5-디플루오로페닐)아세트산 (246 mg 전체, 1.43 mmol, 1 당량)을 1시간 기간에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 추가로 2시간 동안 교반한 다음, 빙수 50 mL에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 여과하였다. 갈색빛 케이크를 물 (2x 10 mL)로 세척한 다음, 하우스 진공 하에 20시간 동안 흡인하여 조 생성물 (760 mg)을 수득하였다. 상기 물질을 DCM 중 10% MeOH 중에 용해시키고, 건식로딩 카트리지 상에 흡수시켰다. 정제를 SF25-60 g 실리카 겔 카트리지 상에서 1% → 55% A의 구배 용리를 이용하여 수행하였다 (A는 DCM 3200 mL, MeOH 800 mL 및 진한 NH4OH 80 mL의 혼합물임). 목적 생성물은 29-32%로부터 용리되었다. 각각의 분획을 LCMS로 체크하고, 2개의 순수한 분획을 이전 실행으로부터의 불순한 생성물과 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 CHCl3 중 10% MeOH 중에 용해시키고, 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 CHCl3 1.5 mL에 녹이고, MTBE (1 mL) 및 헥산 (7 mL)을 첨가하여 현탁액을 수득하였다. 이를 여과하였다. 케이크를 헥산 (2x 4 mL)으로 세척한 다음, 진공 하에 65℃에서 18시간 동안 건조시켜 5-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}푸로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (295 mg)을 회백색 고체로서 수득하였다. NMR, LCMS 및 HPLC는 상기 샘플이 순수함을 나타내었다.
실시예 116
5-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)푸로[2,3-d]피리미딘-4-아민
DMF 4 mL 중 5-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)푸로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (400 mg, 1.59 mmol) 및 HATU (663 mg, 1.74 mmol, 1.1 당량)의 교반된 암녹색빛 용액에 DIEA (305 uL, 1.74 mmol, 1.1 당량)를 첨가하였다. 상기 혼합물에 [3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트산 (324 mg 전체, 1.59 mmol, 1 당량) 약 80 mg을 30분 간격으로 조금씩 첨가하였다. 총 3시간 후, LCMS는 여전히 16%의 출발 물질이 남아있음을 UV에 의해 나타내었다. 혼합물을 빙냉수 (40 mL)로 희석하여 암녹색빛 현탁액을 수득하였고, 이를 여과하였다. 케이크를 물 (2x 8 mL)로 세척하고, 하우스 진공 하에 18시간 동안 흡인하여 조 생성물 (900 mg)을 수득하였고, 이를 MeOH 중 10% DCM 중에 용해시키고, 건식로딩 카트리지 상에 흡수시켰다. 정제를 SF25-60 g 실리카 겔 카트리지 상에서 DCM 중 1% A → 50% A의 구배 용리를 이용하여 수행하였다 (A는 DCM 3200 mL, MeOH 800 mL 및 진한 NH4OH 80 mL의 혼합물임). 생성물은 25-30% A 근처에서 용리되었다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 상기 물질은 불순물을 함유하였고, 잔류물을 SF25-80 g 실리카 겔 카트리지 상에서의 EtOAc 중 1% B → 50% B (B는 EtOAc 중 10% MeOH의 혼합물임)의 구배 용리를 이용한 또 다른 실리카 겔 정제를 겪게 하였다. 목적 생성물은 10-13% B로부터 용리되었다. 순수한 분획을 합하고, 증발시켰다. 잔류물 (200 mg)을 CHCl3 (0.45 mL), MTBE (3 mL) 및 헥산 (3 mL)에 녹여 현탁액을 수득하였고, 이를 여과하였다. 고체를 헥산 (2x 3 mL)으로 세척하고, 진공 하에 65℃에서 18시간 동안 건조시켜 5-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)푸로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (170 mg)을 밝은 크림색 고체로서 수득하였다.
실시예 117
5-{1-[(3-클로로-5-플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}푸로[2,3-d]피리미딘-4-아민
DMF 5 mL 중 5-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)푸로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (500 mg, 1.98 mmol) 및 HATU (829 mg, 2.18 mmol, 1.1 당량)의 교반된 암녹색빛 용액에 DIEA (381 uL, 2.18 mmol, 1.1 당량)를 첨가하였다. 상기 혼합물에 (3-클로로-5-플루오로페닐)아세트산 (374 mg 전체, 1.98 mmol, 1 당량) 약 130 mg을 30분 간격으로 조금씩 첨가하였다. 2시간 후, LCMS는 전환이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 빙냉수 50 mL에 부어 현탁액을 수득하고, 이를 여과하였다. 케이크를 물 (2x 10 mL)로 세척하고, 하우스 진공 하에 18시간 동안 건조시켜 조 생성물 (1.0 g)을 수득하고, 이를 DCM 중 10% MeOH 중에 용해시키고, 건식로딩 카트리지 상에 흡수시켰다. 정제를 SF25-60 g 실리카 겔 카트리지 상에서 DCM 중 1% A → DCM 중 50% A의 구배 용리를 이용하여 수행하였다 (A는 3200/800/80 DCM/MeOH/NH4OH의 혼합물임). 목적 생성물은 24-30% A로부터 불순하게 용리되었다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 진공 하에 농축시키고, 건식로딩 카트리지 상에 재흡착시켰다. 정제를 SF25-80 g 실리카 겔 카트리지 상에서 EtOAc 중 1% A → 75% A의 구배 용리를 이용하여 수행하였다 (B는 EtOAc 중 2.5% MeOH임). 2개의 분획을 수집하였다. 제1 분획은 뾰족한 피크로서 15-35% B로부터 용리되었고, 이를 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 현탁액으로서 CHCl3 (2 mL) 및 MTBE (6 mL)에 녹이고, 이를 여과하였다. 고체를 MTBE (2x 3 mL) 및 헥산 (2x 3 mL)으로 세척하였다. 제2 분획은 넓게 63-100% B로부터 용리되었다. 큰 용리된 용매 부피를 진공 하에 농축시켰다. 상기 잔류물을 현탁액으로서 CHCl3 (2 mL) 및 MTBE (8 mL)에 녹이고, 이를 여과하였다. 케이크를 MTBE (2x 3 mL) 및 헥산 (3x 4 mL)으로 세척하였다. 고체를 제1 분획으로부터의 상기 고체와 합하고, 진공 하에 65℃에서 18시간 동안 건조시켜 5-{1-[(3-클로로-5-플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}푸로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (492 mg)을 회백색 고체로서 수득하였다.
실시예 118
5-{1-[(3-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}푸로[2,3-d]피리미딘-4-아민
DMF 5 mL 중 5-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)푸로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (500 mg, 1.98 mmol) 및 HATU (829 mg, 2.18 mmol, 1.1 당량)의 교반된 암녹색빛 용액에 DIEA (381 uL, 2.18 mmol, 1.1 당량)를 첨가하였다. 상기 혼합물에 (3-메틸페닐)아세트산 (298 mg 전체, 1.98 mmol, 1 당량) 약 100 mg을 30분 간격으로 조금씩 첨가하였다. 총 2.5시간 후, 혼합물을 빙냉수 50 mL에 부어 현탁액을 수득하고, 이를 여과하였다. 케이크를 물 (2x 10 mL)로 세척하고, 하우스 진공 하에 18시간 동안 건조시켜 조 생성물 (1.0 g)을 수득하고, 이를 DCM 중 10% MeOH 중에 용해시키고, 건식로딩 카트리지 상에 흡수시켰다. 제1 패스 정제를 SF25-60 g 실리카 겔 카트리지 상에서 DCM 중 1% A → DCM 중 55% A의 구배 용리를 이용하여 수행하였다 (A는 3200/800/80 DCM/MeOH/NH4OH의 혼합물임). 목적 생성물은 24-30% A로부터 불순하게 용리되었다. 분획을 합하고, 진공 하에 농축시키고, 건식로딩 카트리지 상에 재흡착시켰다. 제2 패스 정제를 SF25-80 g 실리카 겔 카트리지 상에서 EtOAc 중 1% B → 100% B의 구배 용리를 이용하여 수행하였다 (B는 EtOAc 중 2.5% MeOH임). 목적하는 순수한 생성물 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 CHCl3 (1 mL) 및 MTBE (7 mL)에 녹여 현탁액을 수득하고, 이를 여과하였다. 케이크를 MTBE (2x 3 mL) 및 헥산 (3x 3 mL)으로 세척하고, 진공 하에 65℃에서 건조시켜 5-{1-[(3-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}푸로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (431 mg)을 베이지색 고체로서 수득하였다.
실시예 119
5-(1-{[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)푸로[2,3-d]피리미딘-4-아민
DMF 5 mL 중 5-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)푸로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (500 mg, 1.98 mmol) 및 HATU (829 mg, 2.18 mmol, 1.1 당량)의 교반된 암녹색빛 용액에 DIEA (381 uL, 2.18 mmol, 1.1 당량)를 첨가하였다. 상기 혼합물에 [3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]아세트산 (440 mg 전체, 1.98 mmol, 1 당량) 약 110 mg을 30분 간격으로 조금씩 첨가하였다. 총 2.5시간 후, 혼합물을 빙냉수 50 mL에 부어 현탁액을 수득하고, 이를 여과하였다. 케이크를 물 (2x 15 mL)로 세척하고, 하우스 진공 하에 실온에서 18시간 동안 건조시켜 조 생성물 (1.10 g)을 수득하고, 이를 DCM 중 10% MeOH 중에 용해시키고, 건식로딩 카트리지 상에 흡수시켰다. 정제를 SF25-60 g 실리카 겔 카트리지 상에서 DCM 중 1% A → 50% A의 구배 용리를 이용하여 수행하였다 (A는 3200/800/80 DCM/MeOH/NHeOH의 혼합물임). 목적 생성물은 25-30% A로부터 불순하게 용리되었다. 이들 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중 10% MeOH 중에 재용해시키고, 건식로딩 카트리지에 흡착시켰다. 제2 정제를 SF25-80 g 실리카 겔 카트리지 상에서 EtOAc 중 1% B → 100% B의 구배 용리를 이용하여 수행하였다 (B는 EtOAc 중 2.5% MeOH의 혼합물임). 주: 생성물은 EtOAc에 매우 가용성이지 않았다. 2개의 분획을 수집하였다. 제1 분획은 8-12% B로부터 용리되었다. 제2 분획은 33-100% B로부터 용리되었다. TLC에 의하면 둘 다 순수했다. 이들을 합하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 현탁액으로서 CHCl3 (3 mL) 및 MTBE (7 mL)에 녹이고, 이를 여과하였다. 고체를 MTBE (2x 3 mL) 및 헥산 (3x 4 mL)으로 세척하고, 진공 하에 65℃에서 18시간 동안 건조시켜 5-(1-{[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)푸로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (445 mg)을 베이지색 고체로서 수득하였다.
실시예 120
5-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-[2-(4-피페리디닐)에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
1,1-디메틸에틸 4-[2-(5-브로모-4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)에틸]-1-피페리딘카르복실레이트
테트라히드로푸란 (THF) (10 mL) 중 5-브로모-4-클로로-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (200 mg, 0.860 mmol)에 1,1-디메틸에틸 4-(2-히드록시에틸)-1-피페리딘카르복실레이트 (592 mg, 2.58 mmol) 및 중합체 결합 트리페닐포스핀 (574 mg, 1.721 mmol) 수지를 첨가하였다. 이어서, 상기 혼합물에 DEAD (0.272 mL, 1.721 mmol)를 적가하였다. 이어서, 교반용 막대를 반응물로부터 제거한 다음, 반응물을 수평 진탕기 상에 위치시키고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 수지를 여과하고, 여과물을 농축시킨 다음, 10g 바이오타지 SNAP 칼럼 상에 로딩하고, 헥산 중 0 → 45% EtOAc로 용리하여 1,1-디메틸에틸 4-[2-(5-브로모-4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)에틸]-1-피페리딘카르복실레이트 (326 mg, 85% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
1,1-디메틸에틸 4-[2-(4-아미노-5-브로모-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)에틸]-1-피페리딘카르복실레이트
5 ml 밀봉가능한 바이알에서 1,1-디메틸에틸 4-[2-(5-브로모-4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)에틸]-1-피페리딘카르복실레이트 (320 mg, 0.721 mmol)에 수산화암모늄 (1.5 mL, 38.5 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 바이알을 마개를 막고, 90℃에서 밤새 가열하였다. 이어서, 반응물을 냉각시키고, 고체를 여과하여 단리하고, NH4OH로 세척하였다. 이어서, 고체를 공기 건조시켜 1,1-디메틸에틸 4-[2-(4-아미노-5-브로모-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)에틸]-1-피페리딘카르복실레이트 (309 mg)를 소량의 출발 물질을 함유한 회백색 고체로서 수득하였다. 이것을 추가 정제 없이 사용하였다.
1,1-디메틸에틸 4-[2-(4-아미노-5-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)에틸]-1-피페리딘카르복실레이트
5 ml 밀봉가능한 바이알에서 1,1-디메틸에틸 4-[2-(4-아미노-5-브로모-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)에틸]-1-피페리딘카르복실레이트 (220 mg, 0.518 mmol) 및 1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로-1H-인돌 (290 mg, 0.726 mmol)에 1,4-디옥산 (2 mL) 및 포화 NaHCO3 (1 mL)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 N2로 10분 동안 버블링한 다음, Pd(Ph3P)4 (59.9 mg, 0.052 mmol)를 첨가하고, N2를 5분 동안 버블링하였다. 이어서, 혼합물을 마개를 막고, 100℃에서 가열하였다. 4시간 후, 반응이 완결되었다. 반응물을 물 (5 ml)로 희석한 다음, EtOAc (3X10 ml)로 추출하였다. 유기부를 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 조 오일을 DMSO 3 mL 중에 용해시킨 다음, HPLC: (HPLC 조건: 선파이어 5u C18(2) 100A. 50X30.00 mm 5 마이크로미터와 함께 트릴루션 소프트웨어를 사용하는 길슨, 7.3-분 실행 (47 ml/분, 2% ACN/H2O, 0.1% TFA → 32% ACN/H2O, 0.1% TFA), 220 nm에서 UV 검출) 상에서 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 부피를 감소시켜 대부분의 MeCN을 제거하였다. 남아있는 물에 포화 NaHCO3을 첨가한 다음, EtOAc (3x15 mL)로 추출하였다. 유기부를 합하고, 포화 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 물질을 MeCN을 함유하는 40 mL 바이알로 옮긴 다음, 물을 첨가하고, 이것을 동결건조시켜 1,1-디메틸에틸 4-[2-(4-아미노-5-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)에틸]-1-피페리딘카르복실레이트 (151 mg, 47.2% 수율)를 백색 분말로서 단리하였다.
5-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-[2-(4-피페리디닐)에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
1,1-디메틸에틸 4-[2-(4-아미노-5-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)에틸]-1-피페리딘카르복실레이트 (157 mg, 0.255 mmol)에 디옥산 중 4N HCl (5 mL, 20.00 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 반응물을 농축시키고, 고체를 여과에 의해 단리하고, 디에틸 에테르로 세척하여 목적 생성물 115 mg을 HCl 염으로서 단리한 다음, 이를 DMSO 2 ml 중에 용해시키고, HPLC: (HPLC 조건: 선파이어 5u C18(2) 100A. 50X30.00 mm 5 마이크로미터와 함께 트릴루션 소프트웨어를 사용하는 길슨, 7.3-분 실행 (47 ml/분, 10% ACN/H2O, 0.1% TFA → 35% ACN/H2O, 0.1% TFA), 254 nm에서 UV 검출) 상에서 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 부피를 감소시켜 대부분의 MeCN을 제거하였다. 남아있는 물에 포화 NaHCO3을 첨가한 다음, EtOAc (3x15 mL)로 추출하였다. 유기부를 합하고, 포화 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 물질을 MeCN을 함유하는 40 mL 바이알로 옮겼다. 물을 첨가한 다음, 이것을 동결건조시켜 5-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-[2-(4-피페리디닐)에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (116 mg, 88% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 121
7-메틸-5-{1-[(6-메틸-2-피리디닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
1,1-디메틸에틸 (6-메틸-2-피리디닐)아세테이트
100-mL 둥근 바닥 플라스크에서 N2 하에 0℃에서 톨루엔 (10 mL) 중 tert-부틸 아세테이트 (1.013 mL, 7.50 mmol), 2-클로로-6-메틸피리딘 (638 mg, 5 mmol), 클로로(2-디-t-부틸포스피노-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐]팔라듐(II) (34.3 mg, 0.050 mmol)의 교반 용액에 0℃로 사전-냉각된 LHMDS의 용액 (톨루엔 중 1M) (15.00 mL, 15.00 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반하였다. LCMS가 반응이 완결되었음을 나타냈으므로, 이것을 염화암모늄 (수성, 포화) 및 물 (1:1, 40 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 0-25% EtOAc)에 의해 정제하여 1,1-디메틸에틸 (6-메틸-2-피리디닐)아세테이트 (918 mg, 4.43 mmol, 89% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
(6-메틸-2-피리디닐)아세트산 tr플루오로아세테이트 염
디클로로메탄 (DCM) (10 mL) 중 1,1-디메틸에틸 (6-메틸-2-피리디닐)아세테이트 (711 mg, 3.43 mmol), 트리에틸실란 (1.370 mL, 8.58 mmol)의 용액에 TFA (3.44 mL, 44.6 mmol)를 시린지를 통해 적가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS가 우수한 전환을 나타냈으므로, 반응물을 무색 오일로 농축시키고, 디에틸 에테르 (6 mL)를 첨가하였다. 백색 침전물이 형성되었고, 이를 여과에 의해 수집하고, 펌프에서 10분 동안 건조시킨 다음, 고진공 하에 건조시켜 (6-메틸-2-피리디닐)아세트산 TFA 염 (771 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
7-메틸-5-{1-[(6-메틸-2-피리디닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (3 mL) 중 5-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 2HCl (150 mg, 0.443 mmol), (6-메틸-2-피리디닐)아세트산 TFA 염 (118 mg, 0.443 mmol), HATU (169 mg, 0.443 mmol) 및 DIEA (0.387 mL, 2.217 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이 때, LCMS 분석이 전환이 완결되었음을 나타냈으므로, 물 (15 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하여 에멀젼-유사 혼합물을 형성하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트: 메탄올 (약 1% 메탄올, 3 x 30 mL)로 추출하고, 합한 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에 흡착시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc 중 0-10% MeOH, 12-g 칼럼)에 의해 정제하여 7-메틸-5-{1-[(6-메틸-2-피리디닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (167.3 mg, 0.420 mmol, 95% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
실시예 122
5-(1-{[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
5-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 2HCl (150 mg, 0.443 mmol), [4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트산 (99 mg, 0.443 mmol), HATU (169 mg, 0.443 mmol) 및 DIEA (0.310 mL, 1.774 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS 분석이 우수한 전환을 나타냈으므로, 생성된 현탁액을 물 (10 mL)에 붓고, 30분 동안 교반하여 침전물을 형성하였다. 상기 침전물을 여과에 의해 수집하고, 펌프에서 1시간 동안 건조시킨 다음, 실리카 상에 흡착시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc 중 0-8% MeOH, 12-g 칼럼)에 의해 정제하여 5-(1-{[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (198 mg, 95% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 123
5-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-(3-옥세타닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
5-브로모-4-클로로-7-(3-옥세타닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
5-브로모-4-클로로-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (300 mg, 1.291 mmol)에 5 mL 마이크로웨이브 바이알에서 3-옥세탄올 (287 mg, 3.87 mmol), 중합체 결합 트리페닐포스핀 (860 mg, 2.58 mmol) 수지 및 1,4-디옥산 (2 mL)을 첨가한 다음, DEAD (0.409 mL, 2.58 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응 바이알을 마개를 막고, 마이크로웨이브 반응기에서 85℃에서 15분 동안 가열하였다. 반응이 완결되지 않았으므로, 이것을 총 1시간 동안 가열하고, 반응물을 여과하고, 농축시키고, EtOAc (10 mL)로 희석한 다음, 물 (10 ml)로 세척하였다. 물을 EtOAc (2 X 10 ml)로 역추출하였다. 유기부를 합한 다음, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 10g 바이오타지 칼럼 상에 로딩하고, 30분에 걸쳐 헥산 중 0 → 40% EtOAc 구배로 정제하여 5-브로모-4-클로로-7-(3-옥세타닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (157 mg, 42.2% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
5-브로모-7-(3-옥세타닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
5-브로모-4-클로로-7-(3-옥세타닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (185 mg, 0.641 mmol)에 25 ml 밀봉가능한 바이알에서 수산화암모늄 (24.97 μl, 0.641 mmol)을 첨가하고, 85℃에서 24시간에 걸쳐 가열하였다. 고체를 여과에 의해 단리하고, 물 (5 mL)로 세척하고, 건조시켜 5-브로모-7-(3-옥세타닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (106 mg)을 수득하였고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
5-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-(3-옥세타닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
5-브로모-7-(3-옥세타닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (50 mg, 0.186 mmol) 및 1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로-1H-인돌 (104 mg, 0.260 mmol)에 5 ml 밀봉가능한 바이알에서 1,4-디옥산 (2 mL) 및 포화 NaHCO3 용액 (1 mL)을 첨가하였다. N2 기체를 혼합물을 통해 10분 동안 버블링한 다음, Pd(Ph3P)4 (21.47 mg, 0.019 mmol)를 첨가하고, N2를 5분 동안 버블링하였다. 이어서, 혼합물을 마개를 막고, 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응물을 물 (3 ml)로 희석한 다음, EtOAc (4 X 5 ml)로 추출하였다. 이어서, 유기부를 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 DMSO 3 ml로 희석하고, HPLC: (HPLC 조건: 선파이어 5u C18(2) 100A. 50X 30.00 mm 5 마이크로미터와 함께 트릴루션 소프트웨어를 사용하는 길슨, 7.3-분 실행 (47 ml/분, 15% ACN/H2O, 0.1% TFA → 40% ACN/H2O, 0.1% TFA), 254 nm에서 UV 검출) 상에서 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 부피를 감소시켜 대부분의 MeCN을 제거하였다. 남아있는 물에 포화 NaHCO3을 첨가한 다음, EtOAc (3x15 mL)로 추출하였다. 유기부를 합하고, 포화 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 물질을 MeCN을 함유하는 40 mL 바이알로 옮긴 다음, 물을 첨가하고, 용액을 동결건조시켜 5-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-(3-옥세타닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (53 mg, 61.8% 수율)을 백색 분말로서 수득하였다.
실시예 124
3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-[2-(디메틸아미노)에틸]푸로[3,2-c]피리딘-4-아민
질소 하에 테트라히드로푸란 (THF) (5 mL) 및 메탄올 (2.5 mL) 중 7-(2-아미노에틸)-3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}푸로[3,2-c]피리딘-4-아민 (182 mg, 0.386 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 포름알데히드 (물 중 37 중량%) (61 μL, 0.812 mmol)를 첨가하고, 약 5분 후에 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (327 mg, 1.542 mmol)를 한번에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 천천히 가온되도록 하고, 이것을 21시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (20 mL)에 붓고, 약간의 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 추출물을 염수 (1 x20 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (아날로직스, 24 g SiO2, 40분에 걸쳐 DCM → 90/10/1 DCM/MeOH/NH4OH 구배)에 의해 정제하여 3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-[2-(디메틸아미노)에틸]푸로[3,2-c]피리딘-4-아민 (122 mg, 66.4% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
실시예 125
7-메틸-5-(1-{[6-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
1,1-디메틸에틸 [6-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]아세테이트
100-mL RBF에서 N2 하에 0℃에서 톨루엔 (10 mL) 중 tert-부틸 아세테이트 (1.013 mL, 7.5 mmol), 2-클로로-6-(트리플루오로메틸)피리딘 (908 mg, 5.00 mmol), 클로로(2-디-t-부틸포스피노-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐)[2-(2-아미노에틸)페닐]팔라듐(II) (343 mg, 0.500 mmol)의 교반 용액에 0℃로 사전-냉각된 LHMDS의 용액 (톨루엔 중 1M) (15.00 mL, 15.00 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반하였으나, LCMS가 반응이 완결되지 않았음을 나타냈으므로, 반응물을 실온으로 밤새 가온되도록 하였고, LCMS 분석이 반응이 완결되었음을 나타냈으므로, 이것을 염화암모늄 (수성, 포화) 및 물 (1:1, 40 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 0-25% EtOAC, 90-g 칼럼)에 의해 정제하여 1,1-디메틸에틸 [6-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]아세테이트 (701.3 mg, 53.7% 수율)를 연황색 오일로서 수득하였다.
[6-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]아세트산
디클로로메탄 (DCM) (10 mL) 중 1,1-디메틸에틸 [6-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]아세테이트 (698 mg, 2.67 mmol), 트리에틸실란 (1.067 mL, 6.68 mmol)의 용액에 TFA (2.68 mL, 34.7 mmol)를 시린지를 통해 적가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS 분석이 우수한 전환을 나타냈으므로, 반응물을 황색 오일로 농축시켰다. 디에틸 에테르 5 mL를 첨가하였으나 침전이 일어나지 않았으므로, 용액을 농축시켜 [6-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]아세트산 (535 mg, 2.61 mmol, 98% 수율)을 황색 오일로서 수득하였고, 이는 황색 고체로 응고되었다.
7-메틸-5-(1-{[6-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (3 mL) 중 5-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 2HCl (150 mg, 0.443 mmol), [6-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]아세트산 (91 mg, 0.443 mmol), HATU (169 mg, 0.443 mmol) 및 DIEA (0.310 mL, 1.774 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이 때 LCMS 분석이 우수한 전환을 나타냈으므로, 반응 혼합물을 물 (10 mL)에 붓고, 30분 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 펌프에서 1시간 동안 건조시키고, 실리카 상에 흡착시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc 중 0-10% MeOH)에 의해 정제하여 7-메틸-5-(1-{[6-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (80 mg, 39.9% 수율)을 베이지색 고체로서 수득하였다.
실시예 126
7-(3-옥세타닐)-5-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
5-브로모-1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌
DMF 13 mL 중 5-브로모인돌린 (5.0 g, 25.2 mmol, 1 당량) 및 [3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트산 (6.18 g, 30.3 mmol, 1.2 당량)에 프로필포스폰산 무수물 (DMF 중 1.71 M 용액, 36.9 mL, 63.1 mmol, 2.5 당량)을 첨가하고, 이어서 DIEA (8.82 mL, 50.5 mmol, 2 당량)를 첨가하였다. 적색빛 혼합물은 만지기에 따뜻하게 되었고, 이를 즉시 빙조에서 냉각시켰다. 30분 후, 냉각조를 제거하고, 혼합물을 주위 온도에서 교반하였다. 18시간 후, 혼합물을 EtOAc 200 mL로 희석하고, 물 200 mL로 세척하였다. 수성부를 EtOAc 150 mL로 추출하였다. 합한 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 페이스트 잔류물을 수득하고, 이를 에테르 및 헥산에 녹여 현탁액을 수득하였다. 현탁액을 여과하였다. 고체를 헥산에 이어서 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 조 생성물 (6.17 g)을 갈색빛 점착성 고체로서 수득하였다. NMR이 일부 알킬 불순물이 존재함을 나타냈으므로, 상기 로트를 DCM (150 mL) 중에 재용해시키고, 물 (50 mL)로 세척하였다. 유기부를 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM (5 mL) 및 에테르 (75 mL)로 연화처리하였다. 현탁액을 여과하고, 케이크를 에테르로 세척하였다. 고체를 진공 하에 건조시켜 5-브로모-1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌 (4.73 g)을 밝은 크림색 고체로서 수득하였다. 여과물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 건식로딩 카트리지 상에 흡수시켰다. 정제를 SF40-150 g 실리카 겔 카트리지 상에서 헥산 중 1% EtOAc → 헥산 중 45% EtOAc의 구배 용리를 이용하여 수행하였다. 생성물 피크는 24-33% EtOAc로부터 용리되었다. 생성물 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 생성물 (2.80 g)을 갈색빛 점착성 고체 잔류물로서 수득하였다. NMR 및 LCMS 둘 다는 상기 로트가 일부 불순물을 갖는다는 것을 나타내었다. 잔류물을 DCM 및 에테르로 연화처리하였다. 현탁액을 여과하고, 케이크를 에테르로 세척하였다. 고체를 진공 하에 건조시켜 추가의 5-브로모-1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌 (1.62 g)을 회백색 고체로서 수득하였다. NMR 및 LCMS는 둘 다 상기 로트가 순수함을 나타내었다.
5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌
500 mL 플라스크에서 디옥산 85 mL 중 5-브로모-1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌 (8.50 g, 22.12 mmol, 1 당량), 비스(피나콜레이토)디보론 (6.74 g, 26.5 mmol, 1.2 당량), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (1.81 g, 2.21 mmol, 0.1 당량) 및 아세트산칼륨 (5.43 g, 55.3 mmol, 2.5 당량)의 혼합물을 탈기하고, 질소로 역플러시아하였다. 상기 과정을 4회 반복하였다. 혼합물을 오일조에서 100℃에서 가열하였다. 혼합물의 색상은 초기의 오렌지색에서 온도가 100℃에 도달했을 때 30분의 기간에 걸쳐 암홍색으로 점차 변화했고, 이어서 가열이 진행되면서 더 어두워졌다. 20시간 후, LCMS는 전환이 완결되었음을 나타내었다. 암흑색빛 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (250 mL)와 염수 (40 mL) 사이에 분배시켰다. 유기부를 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 고체 잔류물을 DCM 중에 용해시켰다. 약 1/5을 건식로딩 카트리지 상에 흡착시켰다. 정제를 아날로직스 SF40-115 g 실리카 겔 카트리지 상에서 헥산 중 1% EtOAc → 헥산 중 45% EtOAc의 구배 용리를 이용하여 수행하였다. 그러나, 건식로딩 카트리지는 막혔다. 아날로직스 기기가 기능하기에 역압이 너무 높았고, 펌프는 정지되었다 (샘플이 헥산 중에서 그렇게 가용성이지 않음). 약 절반이 실리카 겔 카트리지에 주입되었고, 목적 생성물은 헥산 중 24-30% EtOAc로부터 용리되었다. 막힌 건식로딩 카트리지를 100% EtOAc 100 mL로 플러싱하여 주입된 샘플의 나머지를 회수하고, 이를 최초 DCM 샘플 용액의 나머지 4/5와 합하였다. 상기 혼합물을 진공 하에 농축시키고, DCM (50 mL) 중에 재용해시키고, 사전 패킹된 중력 칼럼에 첨가하였다 (헥산 중 1% DCM 중에서 패킹된 조질 등급 실리카 겔 250 g). 칼럼을 헥산 중 1% DCM 400 mL, 1/3 DCM/헥산 400 mL, 1/1 DCM/헥산 400 mL, 및 이어서 1/1 DCM/헥산 400 mL 부분 (각각 EtOAc의 20 mL 증분과 함께)으로 용리하였다. 목적 생성물은 20 mL 내지 60 mL EtOAc 분획으로부터 용리되었다. 수집된 분획 (상기 아날로직스 정제로부터의 것 포함)을 합하고, 진공 하에 현탁액으로서 약 100 mL 부피로 농축시켰다. 상기 현탁액을 여과하였다. 케이크를 헥산 (10 mL)으로 세척하고, 진공 하에 18시간 동안 건조시켜 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌 (5.98 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
7-(3-옥세타닐)-5-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
5-브로모-7-(3-옥세타닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (50 mg, 0.186 mmol) 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌 (112 mg, 0.260 mmol)에 5 ml 밀봉가능한 바이알에서 1,4-디옥산 (2 mL) 및 포화 NaHCO3 (1 mL)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 N2 기체로 5분 동안 버블링하였다. Pd(Ph3P)4 (21.47 mg, 0.019 mmol)를 첨가하고, 용기를 마개를 막고, 100℃에서 밤새 가열하였다. 이어서, 반응물을 물 (2 ml)로 희석하고, EtOAc (3X3 ml)로 추출하였다. 이어서, 유기부를 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 DMSO 3 mL 중에 용해시키고, HPLC: (HPLC 조건: 선파이어 5u C18(2) 100A. 50X30.00 mm 5 마이크로미터와 함께 트릴루션 소프트웨어를 사용하는 길슨, 7.3-분 실행 (47 ml/분, 20% ACN/H2O, 0.1% TFA → 45% ACN/H2O, 0.1% TFA), 254 nm에서 UV 검출)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 부피를 감소시켜 대부분의 MeCN을 제거하였다. 남아있는 물에 포화 NaHCO3을 첨가한 다음, 혼합물을 EtOAc (3x15 mL)로 추출하였다. 유기부를 합하고, 포화 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 물질을 MeCN을 함유하는 40 mL 바이알로 옮긴 다음, 물을 첨가하고, 용액을 동결건조시켜 7-(3-옥세타닐)-5-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (46 mg, 50.2% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 127
7-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-5-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
5-브로모-7-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (50 mg, 0.153 mmol) 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌 (93 mg, 0.215 mmol)에 5 ml 밀봉가능한 용기에서 1,4-디옥산 (2 mL) 및 포화 NaHCO3 (1 mL)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 N2 기체로 5분 동안 버블링한 다음, Pd(Ph3P)4 (17.71 mg, 0.015 mmol)를 첨가하고, 반응물을 마개를 막고, 100℃에서 밤새 가열하였다. 이어서, 반응물을 물 (2 ml)로 희석한 다음, EtOAc (3X3 ml)로 추출하였다. 이어서, 유기부를 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 DMSO 3 mL 중에 용해시킨 다음, HPLC: (HPLC 조건: 선파이어 5u C18(2) 100A. 50X30.00 mm 5 마이크로미터와 함께 트릴루션 소프트웨어를 사용하는 길슨, 7.3-분 실행 (47 ml/분, 18% ACN/H2O, 0.1% TFA → 43% ACN/H2O, 0.1% TFA), 220 nm에서 UV 검출)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 부피를 감소시켜 대부분의 MeCN을 제거하였다. 남아있는 물에 포화 NaHCO3을 첨가한 다음, 혼합물을 EtOAc (3x15 mL)로 추출하였다. 유기부를 합하고, 포화 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 생성물을 MeCN을 함유하는 40 mL 바이알로 옮긴 다음, 물을 첨가하고, 동결건조시켜 7-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-5-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (35 mg, 41.5% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 128
7-(1-메틸에틸)-5-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
5-브로모-7-(1-메틸에틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (70 mg, 0.274 mmol) 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌 (166 mg, 0.384 mmol)에 5 ml 밀봉가능한 용기에서 1,4-디옥산 (2 mL) 및 포화 NaHCO3 (1 mL)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 N2 기체로 5분 동안 버블링한 다음, Pd(Ph3P)4 (317 mg, 0.274 mmol)를 첨가하고, 용기를 마개를 막았다. 이어서, 반응물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 이어서, 반응물을 물 (2 ml)로 희석한 다음, EtOAc (3 X 3 ml)로 추출하였다. 이어서, 유기부를 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 DMSO 3 mL 중에 용해시킨 다음, HPLC: (HPLC 조건: 선파이어 5u C18(2) 100A. 50X30.00 mm 5 마이크로미터와 함께 트릴루션 소프트웨어를 사용하는 개방-접근 길슨, 7.3-분 실행 (47 ml/분, 35% ACN/H2O, 0.1% TFA → 60% ACN/H2O, 0.1% TFA), 220 nm에서 UV 검출)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 부피를 감소시켜 대부분의 MeCN을 제거하였다. 남아있는 물에 포화 NaHCO3을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (3x15 mL)로 추출하였다. 유기부를 합하고, 포화 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성물을 MeCN을 함유하는 40 mL 바이알로 옮긴 다음, 물을 첨가하고, 용액을 동결건조시켜 7-(1-메틸에틸)-5-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (62 mg, 47.1% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 129
7-(3-메틸부틸)-5-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
5-브로모-7-(3-메틸부틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (75 mg, 0.265 mmol) 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌 (160 mg, 0.371 mmol)에 5 ml 밀봉가능한 용기에서 1,4-디옥산 (2 mL) 및 포화 NaHCO3 (1 mL)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 N2 기체로 5분 동안 버블링한 다음, Pd(Ph3P)4 (30.6 mg, 0.026 mmol)를 첨가하고, 용기를 마개를 막았다. 이어서, 반응물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 이어서, 반응물을 물 (2 ml)로 희석한 다음, EtOAc (3 X 3 ml)로 추출하였다. 이어서, 유기부를 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 DMSO 3 mL 중에 용해시키고, 생성물을 HPLC: (HPLC 조건: 선파이어 5u C18(2) 100A. 50X30.00 mm 5 마이크로미터와 함께 트릴루션 소프트웨어를 사용하는 길슨, 7.3-분 실행 (47 ml/분, 40% ACN/H2O, 0.1% TFA → 65% ACN/H2O, 0.1% TFA), 254 nm에서 UV 검출)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 부피를 감소시켜 대부분의 MeCN을 제거하였다. 남아있는 물에 포화 NaHCO3을 첨가한 다음, EtOAc (3 x 15 mL)로 추출하였다. 유기부를 합하고, 포화 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 물질을 MeCN을 함유하는 40 mL 바이알로 옮긴 다음, 물을 첨가하고, 용액을 동결건조시켜 7-(3-메틸부틸)-5-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (67 mg, 0.132 mmol, 49.8% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 130
4-{1-[(3-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-아민
3-클로로-5-{1-[(3-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-4-피리딘카르보니트릴
마이크로웨이브 튜브 내의 디옥산 9 mL 및 물 3 mL 중 3,5-디클로로-4-피리딘카르보니트릴 (400 mg, 2.312 mmol), 1-[(3-메틸페닐)아세틸]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로-1H-인돌 (872 mg, 2.312 mmol), Pd2(dba)3 (42.3 mg, 0.046 mmol) 및 K3PO4 (982 mg, 4.62 mmol)의 혼합물을 탈기하고, 질소로 역플러싱하고, 이어서 트리-(t-부틸)포스포늄 테트라플루오로보레이트 염 (26.8 mg, 0.092 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고, 질소로 역플러싱하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 120℃에서 40분 동안 가열하였다. LCMS는 어떠한 출발 물질도 없음을 나타내었다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 혼합물을 여과하였다. 여과된 고체를 실리카 겔 카트리지 상에서 100% CH2Cl2 → 90:10:1 CH2Cl2/CH3OH/NH3OH의 구배 용리를 이용하여 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 합한 생성물 분획을 증발 건조시켜 3-클로로-5-{1-[(3-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-4-피리딘카르보니트릴을 연황색 고체 (255 mg, 26% 수율)로서 수득하였다.
4-{1-[(3-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-아민
에탄올 (6 mL) 중 3-클로로-5-{1-[(3-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-4-피리딘카르보니트릴 (100 mg, 0.258 mmol)에 히드라진 1수화물 (1 mL, 31.9 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 밀봉된 용기에서 교반하였다. 반응 혼합물의 LCMS 분석은 출발 물질의 존재를 나타내었다. 따라서, 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 및 물에 부었다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조 (MgSO4)시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 SiO2 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (구배: 100% 헥산 → 100% EtOAc → 20% CH3OH/EtOAc)에 의해 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축시키고, Et2O로 연화처리하여 4-{1-[(3-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-아민 (15 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
실시예 131
7-클로로-3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}푸로[3,2-c]피리딘-4-아민
1,1-디메틸에틸 5-(4-아미노푸로[3,2-c]피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-인돌-1-카르복실레이트
3-브로모푸로[3,2-c]피리딘-4-아민 (7.23 g, 33.9 mmol), 1,1-디메틸에틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로-1H-인돌-1-카르복실레이트 (12.90 g, 37.4 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (1.39 g, 1.702 mmol), 1,4-디옥산 (300 mL) 및 포화 수성 중탄산나트륨 (100 mL, 100 mmol)을 환류 응축기 및 가열 맨틀이 구비된 3구 1 L 플라스크에 첨가하였다. 플라스크를 4회 배기시키고 질소로 충전한 다음, 혼합물을 질소 하에 2시간 동안 환류 하에 교반하였다. HPLC가 전환이 완결되었음을 나타냈으므로, 이것을 냉각시키고, 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 이어서, 조 혼합물을 셀라이트를 통해 EtOAc (500 mL)로 헹구면서 여과하였다. 여과물을 반포화 수성 NaHCO3 (500 mL)으로 세척하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (1 x 500 mL)로 역추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (1 x 500 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (아날로직스, 600 g SiO2, 60분에 걸쳐 헥산 중 20%-100% EtOAc 구배, 이어서 추가로 30분 동안 100% EtOAc)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 진공 하에 농축시켜 1,1-디메틸에틸 5-(4-아미노푸로[3,2-c]피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-인돌-1-카르복실레이트 (9.23 g, 26.3 mmol, 77% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1,1-디메틸에틸 5-(4-아미노-7-아이오도푸로[3,2-c]피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-인돌-1-카르복실레이트
DMF (20 mL) 중 NIS (0.985 g, 4.38 mmol)의 용액을 DMF (20 mL) 중 1,1-디메틸에틸 5-(4-아미노푸로[3,2-c]피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-인돌-1-카르복실레이트 (1.505 g, 4.28 mmol)의 용액에 질소 하에 -40℃에서 적가하였다. 혼합물을 교반하고, 17시간 동안 실온으로 천천히 가온되도록 하였다. LCMS가 약 85%의 전환을 나타냈으므로, 혼합물을 약 -30℃로 냉각시키고, 또 다른 분량의 DMF (3 mL) 중 NIS (0.193 g, 0.858 mmol)를 적가하였다. 이어서, 이것을 실온으로 천천히 가온되도록 하고, 추가로 24시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 (약 200 mL)에 붓고, 침전물을 진공 여과에 의해 수집하고, Et2O (50 mL)로 헹구어 1,1-디메틸에틸 5-(4-아미노-7-아이오도푸로[3,2-c]피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-인돌-1-카르복실레이트 (2.384 g, 4.00 mmol, 93% 수율)를 황갈색 고체로서 수득하였다.
1,1-디메틸에틸 5-[4-(비스{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)-7-아이오도푸로[3,2-c]피리딘-3-일]-2,3-디히드로-1H-인돌-1-카르복실레이트
디클로로메탄 (DCM) (40 mL) 중 1,1-디메틸에틸 5-(4-아미노-7-아이오도푸로[3,2-c]피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-인돌-1-카르복실레이트 (2.043 g, 4.28 mmol), Boc2O (6.95 mL, 29.9 mmol), 트리에틸아민 (4.2 mL, 30.1 mmol) 및 DMAP (0.028 g, 0.229 mmol)의 혼합물을 질소 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. LCMS는 단지 출발 물질만을 나타내었고, 반응 혼합물에서 물이 가시적이었다 (출발 물질이 완전히 건조되지 않았어야 함). 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 (50 mL)에 붓고, 메틸렌 클로라이드 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 추출물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 암색 오일을 수득하였다. 잔류물을 각각 제2 분량의 Boc2O (6.95 mL, 29.9 mmol), 디클로로메탄 (DCM) (40 mL), 트리에틸아민 (4.2 mL, 30.1 mmol) 및 DMAP (0.028 g, 0.229 mmol)를 첨가함으로써 반응 조건에 재적용시켰다. 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 6.5시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 암색 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (아날로직스, 120 g SiO2, 60분에 걸쳐 헥산 중 0%-20% EtOAc 구배)에 의해 정제하여 1,1-디메틸에틸 5-[4-(비스{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)-7-아이오도푸로[3,2-c]피리딘-3-일]-2,3-디히드로-1H-인돌-1-카르복실레이트 (1.44 g)를 수득하였다. NMR이 일부 EtOAc를 나타냈으므로, 고체를 디옥산 중에 용해시키고, 진공 하에 농축시켜 EtOAc-유리 생성물을 약간의 디옥산과 함께 수득하였다.
1,1-디메틸에틸 5-[4-(비스{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)-7-클로로푸로[3,2-c]피리딘-3-일]-2,3-디히드로-1H-인돌-1-카르복실레이트 및 1,1-디메틸에틸 5-[7-클로로-4-({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)푸로[3,2-c]피리딘-3-일]-2,3-디히드로-1H-인돌-1-카르복실레이트
tBuLi (펜탄 중 1.7 M) (0.59 mL, 1.003 mmol)을 THF (7 mL) 중 1,1-디메틸에틸 5-[4-(비스{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)-7-아이오도푸로[3,2-c]피리딘-3-일]-2,3-디히드로-1H-인돌-1-카르복실레이트 (307 mg, 0.453 mmol)의 용액에 질소 하에 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 그 온도에서 15분 동안 교반한 다음, THF (3 mL) 중 헥사클로로에탄 (217 mg, 0.917 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응물을 교반하고, 16시간 동안 -78℃에서 실온으로 천천히 가온되도록 하였다. 이어서, 혼합물을 포화 NH4Cl (25 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 추출물을 염수 (1 x 20 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (아날로직스, 40 g SiO2 [레디셉(RediSep) 골드 칼럼], 45분에 걸쳐 헥산 중 0%-25% EtOAc 구배)에 의해 정제하였다. 제2 피크 (첫 번째 큰 것)를 수집하여 1,1-디메틸에틸 5-[4-(비스{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)-7-클로로푸로[3,2-c]피리딘-3-일]-2,3-디히드로-1H-인돌-1-카르복실레이트 (81 mg, 0.138 mmol, 30.5% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. 
용리된 제3 피크를 또한 수집하였고, 이는 또한 무색 오일로서의 1,1-디메틸에틸 5-[7-클로로-4-({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)푸로[3,2-c]피리딘-3-일]-2,3-디히드로-1H-인돌-1-카르복실레이트 (33 mg, 0.068 mmol, 14.99% 수율)인 것으로 밝혀졌다.
7-클로로-3-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)푸로[3,2-c]피리딘-4-아민
생성물 1,1-디메틸에틸 5-[4-(비스{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)-7-클로로푸로[3,2-c]피리딘-3-일]-2,3-디히드로-1H-인돌-1-카르복실레이트 (81 mg, 0.138 mmol) 및 1,1-디메틸에틸 5-[7-클로로-4-({[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)푸로[3,2-c]피리딘-3-일]-2,3-디히드로-1H-인돌-1-카르복실레이트 (33 mg, 0.068 mmol) (총 0.206 mmol)를 DCM 중에서 합하고, 농축시켜 연황색 오일을 수득하였다. 상기 오일에 1,4-디옥산 (0.5 mL)을 첨가하고, 생성된 용액에 HCl (4 M, 디옥산) (2 mL, 8.00 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 조 7-클로로-3-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)푸로[3,2-c]피리딘-4-아민 (81.5 mg, 0.227 mmol, 164% 수율)을 베이지색 고체로서 수득하였다.
7-클로로-3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}푸로[3,2-c]피리딘-4-아민
N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (3 mL) 중 7-클로로-3-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)푸로[3,2-c]피리딘-4-아민 (58.9 mg, 0.206 mmol), (2,5-디플루오로페닐)아세트산 (35.5 mg, 0.206 mmol), HATU (78 mg, 0.206 mmol) 및 DIEA (0.036 mL, 0.206 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이 때 LCMS 분석이 우수한 전환을 나타냈으므로, 반응 혼합물을 물 (10 mL)에 붓고, 1시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 펌프에서 1시간 동안 건조시키고, 실리카 상에 흡착시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc 중 0-10% MeOH)에 의해 정제하여 7-클로로-3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}푸로[3,2-c]피리딘-4-아민 (67 mg, 73.9% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 132
7-(3-아제티디닐)-5-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
1,1-디메틸에틸 3-(4-아미노-5-브로모-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-1-아제티딘카르복실레이트 (70 mg, 0.190 mmol) 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌 (115 mg, 0.266 mmol)에 5 ml 밀봉가능한 바이알에서 1,4-디옥산 (2 mL) 및 포화 NaHCO3 (1 mL)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 N2 기체로 5분 동안 버블링한 다음, Pd(Ph3P)4 (21.97 mg, 0.019 mmol)를 첨가하고, 용기를 마개를 막았다. 이어서, 반응물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 이어서, 반응물을 물 (2 ml)로 희석한 다음, EtOAc (3 X 3 ml)로 추출하였다. 이어서, 유기부를 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 DMSO 3 mL 중에 용해시키고, 생성물을 HPLC: (HPLC 조건: 선파이어 5u C18(2) 100A. 50X30.00 mm 5 마이크로미터와 함께 트릴루션 소프트웨어를 사용하는 길슨, 7.3-분 실행 (47 ml/분, 35% ACN/H2O, 0.1% TFA → 60% ACN/H2O, 0.1% TFA), 220 nm에서 UV 검출)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 부피를 감소시켜 대부분의 MeCN을 제거하였다. 남아있는 물에 포화 NaHCO3을 첨가한 다음, EtOAc (3 x 15 mL)로 추출하였다. 유기부를 합하고, 포화 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 생성물을 MeCN을 함유하는 40 mL 바이알로 옮겼다. 물을 첨가하고, 용액을 동결건조시켰다. 이어서, 수득한 백색 고체에 사전혼합된 2:1 DCM:TFA 용액 3 mL를 첨가하고, 30분 동안 교반되도록 하였다. 이어서, 반응물을 농축시킨 다음, DMSO 3 mL 중에 용해시킨 다음, HPLC: (HPLC 조건: 선파이어 5u C18(2) 100A. 50X30.00 mm 5 마이크로미터와 함께 트릴루션 소프트웨어를 사용하는 개방-접근 길슨, 7.3-분 실행 (47 ml/분, 5% ACN/H2O, 0.1% TFA → 30% ACN/H2O, 0.1% TFA), 220 nm에서 UV 검출) 상에서 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 부피를 감소시켜 대부분의 MeCN을 제거하였다. 이어서, 남아있는 물을 0.9 mmol 스트라토피어스(Stratopheres) SPE PL-HCO3 MP SPE 칼럼을 통해 통과시킨 다음, 여과한 다음, 동결건조시켜 7-(3-아제티디닐)-5-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (48 mg, 41.6% 수율)을 백색 고체로서 단리하였다.
실시예 133
7-(1-메틸-3-아제티디닐)-5-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
5-브로모-7-(1-메틸-3-아제티디닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (64 mg, 0.227 mmol) 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌 (137 mg, 0.318 mmol)에 5 ml 밀봉가능한 용기에서 1,4-디옥산 (2 mL) 및 포화 NaHCO3 (1 mL)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 N2 기체로 5분 동안 버블링하고, Pd(Ph3P)4 (26.2 mg, 0.023 mmol)를 첨가하고, 용기를 마개를 막았다. 이어서, 반응물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 이어서, 반응물을 물 (2 ml)로 희석한 다음, EtOAc (3 X 3 ml)로 추출하였다. 이어서, 유기부를 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 조 생성물을 DMSO 3 mL 중에 용해시키고, HPLC: (HPLC 조건: 선파이어 5u C18(2) 100A. 50X30.00 mm 5 마이크로미터와 함께 트릴루션 소프트웨어를 사용하는 길슨, 7.3-분 실행 (47 ml/분, 20% ACN/H2O, 0.1% TFA → 45% ACN/H2O, 0.1% TFA), 254 nm에서 UV 검출)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 부피를 감소시켜 대부분의 MeCN을 제거하였다. 남아있는 물에 포화 NaHCO3을 첨가한 다음, 혼합물을 EtOAc (3 x 15 mL)로 추출하였다. 유기부를 합하고, 포화 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 생성물을 MeCN을 함유하는 40 mL 바이알로 옮긴 다음, 물을 첨가하고, 용액을 동결건조시켜 7-(1-메틸-3-아제티디닐)-5-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (15 mg, 0.030 mmol, 13.06% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 134
7-[2-(디메틸아미노)에틸]-5-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
5-브로모-7-[2-(디메틸아미노)에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (67 mg, 0.236 mmol) 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌 (142 mg, 0.330 mmol)에 5 ml 밀봉가능한 바이알에서 1,4-디옥산 (2 mL) 및 포화 NaHCO3 (1 mL)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 N2 기체로 5분 동안 버블링한 다음, Pd(Ph3P)4 (27.2 mg, 0.024 mmol)를 첨가하고, 용기를 마개를 막았다. 이어서, 반응물을 100℃에서 밤새 가열하였다. 이어서, 반응물을 물 (2 ml)로 희석한 다음, EtOAc (3 X 3 ml)로 추출하였다. 이어서, 유기부를 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 DMSO 3 mL 중에 용해시키고, HPLC: (HPLC 조건: 선파이어 5u C18(2) 100A. 50X30.00 mm 5 마이크로미터와 함께 트릴루션 소프트웨어를 사용하는 길슨, 7.3-분 실행 (47 ml/분, 15% ACN/H2O, 0.1% TFA → 35% ACN/H2O, 0.1% TFA), 220 nm에서 UV 검출)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 부피를 감소시키고, 동결건조시켰다. 샘플의 QC는 일부 불순물을 발견하였다. 동결건조된 생성물을 DMSO (2.5 mL) 중에 용해시키고, 다시 HPLC: (HPLC 조건: 선파이어 5u C18(2) 100A. 50X30.00 mm 5 마이크로미터와 함께 트릴루션 소프트웨어를 사용하는 길슨, 7.3-분 실행 (47 ml/분, 15% ACN/H2O, 0.1% TFA → 35% ACN/H2O, 0.1% TFA), 220 nm에서 UV 검출) 상에서 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 부피를 감소시켜 대부분의 MeCN을 제거하였다. 남아있는 물에 포화 NaHCO3을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (3 x 15 mL)로 추출하였다. 유기부를 합하고, 포화 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성물을 MeCN을 함유하는 40 mL 바이알로 옮기고, 물을 첨가하고, 용액을 동결건조시켜 7-[2-(디메틸아미노)에틸]-5-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (18 mg)을 수득하였다.
실시예 135
5-(4-플루오로-1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
실온에서 DMF (2 mL) 중 5-(4-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 디히드로클로라이드 (200 mg, 0.56 mmol, 1 당량) 및 HATU (235 mg, 0.62 mmol, 1.1 당량)의 현탁액에 DIEA (314 uL, 1.80 mmol, 3.2 당량)를 한번에 첨가하였다. 상기 혼합물에 [3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트산 (115 mg, 0.56 mmol, 1 당량)을 1시간 기간에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 총 1.5시간 후, LCMS는 전환이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 빙냉수 20 mL에 부어 현탁액을 수득하였고, 이를 여과하였다. 케이크를 물로 세척하고, 하우스 진공 하에 건조시켰다. 고체 잔류물을 DCM 중 10% MeOH 중에 용해시키고, 건식로딩 카트리지 상에 흡수시켰다. 정제를 SF25-40 g 실리카 겔 카트리지 상에서 CHCl3 중 1% A → CHCl3 중 60% A의 구배 용리를 이용하여 수행하였다 (A는 3200/800/80 CHCl3/MeOH/NH4OH의 혼합물임, 구배: 0-5분: 1% A, 5-35분 5-60% A). 목적 생성물은 27-32% A로부터 용리되었다. 합한 분획을 진공 하에 농축시켜 생성물을 수득하였고, LCMS는 단지 89%의 순도를 나타내었다. 샘플을 DCM 중 10% MeOH 중에 용해시키고, 건식로딩 카트리지 상에 흡수시켰다. 정제를 SF25-60 g 실리카 겔 카트리지 상에서 EtOAc 중 1% A → 100% A의 구배 용리를 이용하여 수행하였다 (A는 EtOAc 중 10% MeOH의 혼합물임). 목적 생성물은 67-87% A로부터 용리되었다. 합한 분획을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중 10% MeOH 10 mL 중에 용해시키고, 진공 하에 현탁액 (약 2 mL)으로 농축시켰다. 상기 혼합물을 MTBE 12 mL로 희석하였다. 생성된 현탁액을 여과하였다. 케이크를 MTBE (3x 4 mL) 및 헥산 (3x 4 mL)으로 세척하고, 진공 하에 65℃에서 18시간 동안 건조시켜 5-(4-플루오로-1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (182 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 136
5-{4-플루오로-1-[(6-메틸-2-피리디닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
실온에서 DMF (2 mL) 중 5-(4-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 디히드로클로라이드 (200 mg, 0.56 mmol, 1 당량) 및 HATU (235 mg, 0.62 mmol, 1.1 당량)의 현탁액에 DIEA (412 uL, 2.36 mmol, 4.2 당량)를 한번에 첨가하였다. 상기 혼합물에 (6-메틸-2-피리디닐)아세트산 TFA 염 (148 mg)을 1시간 기간에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 총 2시간 후, LCMS는 전환이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 빙냉수 20 mL에 부어 현탁액을 수득하였고, 이를 여과하였다. 케이크를 물로 세척하고, 하우스 진공 하에 건조시켜 조 생성물을 수득하였고, 이를 DCM 중 10% MeOH 중에 용해시키고, 건식로딩 카트리지 상에 흡수시켰다. 정제를 아날로직스 SF25-40 g 실리카 겔 카트리지 상에서 CHCl3 중 1% A → CHCl3 중 60% A의 구배 용리를 이용하여 수행하였다 (A는 3200/800/80 CHCl3/MeOH/NH4OH의 혼합물임, 구배: 0-5분: 1% A, 5-35분 5-60% A). 목적 생성물은 27-34% A로부터 용리되었다. 합한 분획을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중 10% MeOH 중에 용해시키고, 건식로딩 카트리지 상에 흡수시켰다. 정제를 아날로직스 SF25-60 g 실리카 겔 카트리지 상에서 EtOAc 중 1% A → 100% A의 구배 용리를 이용하여 수행하였다 (A는 EtOAc 중 20% MeOH의 혼합물임). 목적 생성물은 83-100% A로부터 용리되었다. 합한 분획을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중 10% MeOH 12 mL 중에 용해시키고, 진공 하에 현탁액 (약 2 mL)으로 농축시켰다. 상기 혼합물을 MTBE 12 mL로 희석하였다. 생성된 현탁액을 진공 하에 농축시켜 절반의 부피로 감소시켰다. 혼합물을 추가의 MTBE 10 mL로 희석하였다. 현탁액을 여과하였다. 케이크를 MTBE (2x 4 mL) 및 헥산 (3x 4 mL)으로 세척하고, 진공 하에 65℃에서 18시간 동안 건조시켜 5-{4-플루오로-1-[(6-메틸-2-피리디닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (123 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 137
5-(4-플루오로-1-{[6-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
실온에서 DMF (2 mL) 중 5-(4-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 디히드로클로라이드 (200 mg, 0.56 mmol, 1 당량) 및 HATU (235 mg, 0.62 mmol, 1.1 당량)의 현탁액에 DIEA (412 uL, 2.36 mmol, 4.2 당량)를 한번에 첨가하였다. 상기 혼합물에 [6-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]아세트산 (179 mg)을 1시간 기간에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 추가로 30분 후, LCMS는 전환이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 빙냉수 20 mL에 부어 현탁액을 수득하였고, 이를 여과하였다. 케이크를 물로 세척하고, 하우스 진공 하에 건조시켜 조 생성물을 수득하였고, 이를 DCM 중 10% MeOH 중에 용해시키고, 건식로딩 카트리지 상에 흡수시켰다. 정제를 아날로직스 SF25-40 g 실리카 겔 카트리지 상에서 CHCl3 중 1% A → CHCl3 중 65% A의 구배 용리를 이용하여 수행하였다 (A는 3200/800/80 CHCl3/MeOH/NH4OH의 혼합물임, 구배: 0-5분: 1% A, 5-35분 5-60% A). 생성물은 26-31% A로부터 용리되었다. 생성물을 함유하는 합한 분획을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중 10% MeOH 중에 용해시키고, 건식로딩 카트리지 상에 흡수시켰다. 정제를 아날로직스 SF25-60 g 실리카 겔 카트리지 상에서 EtOAc 중 1% A → 75% A의 구배 용리를 이용하여 수행하였다 (A는 EtOAc 중 20% MeOH의 혼합물임). 목적 생성물은 51-70% A로부터 용리되었다. 합한 분획을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중 10% MeOH 12 mL 중에 용해시키고, 진공 하에 현탁액 (약 1 mL)으로 농축시켰다. 상기 혼합물을 MTBE 12 mL로 희석하였다. 생성된 현탁액을 진공 하에 농축시켜 절반의 부피로 감소시켰다. 혼합물을 추가의 MTBE 10 mL로 희석하였다. 현탁액을 여과하였다. 케이크를 MTBE (2x 4 mL) 및 헥산 (3x 4 mL)으로 세척하고, 진공 하에 65℃에서 18시간 동안 건조시켜 5-(4-플루오로-1-{[6-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (205 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 138
5-{1-[(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)아세틸]-4-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
실온에서 DMF (2 mL) 중 5-(4-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 디히드로클로라이드 (200 mg, 0.56 mmol, 1 당량) 및 HATU (235 mg, 0.62 mmol, 1.1 당량)의 현탁액에 DIEA (314 uL, 1.80 mmol, 3.2 당량)를 한번에 첨가하였다. 상기 혼합물에 (3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)아세트산 (87 mg, 0.56 mmol, 1 당량)을 1시간 기간에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 추가로 30분 후, LCMS는 여전히 27%의 출발 아민이 남아있음을 나타내었다. 혼합물에 (3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)아세트산 18 mg을 첨가하였다. 1시간 후, 혼합물을 빙냉수 20 mL에 부어 현탁액을 수득하였고, 이를 여과하였다. 케이크를 물로 세척하고, 하우스 진공 하에 건조시켜 조 생성물을 수득하였고, 이를 DCM 중 10% MeOH 중에 용해시키고, 건식로딩 카트리지 상에 흡수시켰다. 정제를 아날로직스 SF25-40 g 실리카 겔 카트리지 상에서 CHCl3 중 1% A → CHCl3 중 65% A의 구배 용리를 이용하여 수행하였다 (A는 3200/800/80 CHCl3/MeOH/NH4OH의 혼합물임, 구배: 0-5분: 1% A, 5-35분 5-60% A). 약간 더 짧은 체류 시간을 갖는 폐쇄-실행 (선행) 불순물이 있었다. 목적 생성물은 29-35% A로부터 용리되었다. 합한 분획을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중 10% MeOH 중에 용해시키고, 건식로딩 카트리지 상에 흡수시켰다. 정제를 아날로직스 SF25-60 g 실리카 겔 카트리지 상에서 EtOAc 중 1% A → 100% A의 구배 용리를 이용하여 수행하였다 (A는 EtOAc 중 20% MeOH의 혼합물임). 목적 생성물은 90-100% A로부터 용리되었다. 다시, 약간 더 짧은 체류 시간을 갖는 비극성 불순물이 있었다. 합한 분획을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중 10% MeOH 12 mL 중에 용해시키고, 진공 하에 농축시켰다. 습윤 잔류물을 MTBE 12 mL로 희석하였다. 생성된 현탁액을 진공 하에 농축시켜 절반의 부피로 감소시켰다. 혼합물을 추가의 MTBE 6 mL로 희석하였다. 현탁액을 여과하였다. 케이크를 MTBE (2x 4 mL) 및 헥산 (3x 4 mL)으로 세척하고, 진공 하에 65℃에서 18시간 동안 건조시켜 5-{1-[(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)아세틸]-4-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (98 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 139
5-(4-플루오로-1-{[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
실온에서 DMF (2 mL) 중 5-(4-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 디히드로클로라이드 (200 mg, 0.56 mmol, 1 당량) 및 HATU (235 mg, 0.62 mmol, 1.1 당량)의 현탁액에 DIEA (314 uL, 1.80 mmol, 3.2 당량)를 한번에 첨가하였다. 상기 혼합물에 [4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아세트산 (125 mg, 0.56 mmol, 1 당량)을 1시간 기간에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 추가로 1시간 후, 혼합물을 빙냉수에 부어 현탁액을 수득하였고, 이를 여과하였다. 케이크를 물로 세척하고, 하우스 진공 하에 건조시켜 조 생성물을 수득하였고, 이를 DCM 중 10% MeOH 중에 용해시키고, 건식로딩 카트리지 상에 흡수시켰다. 정제를 아날로직스 SF25-40 g 실리카 겔 카트리지 상에서 CHCl3 중 1% A → CHCl3 중 65% A의 구배 용리를 이용하여 수행하였다 (A는 3200/800/80 CHCl3/MeOH/NH4OH의 혼합물임, 구배: 0-5분: 1% A, 5-35분 5-60% A). 목적 생성물은 30-36% A로부터 용리되었다. 합한 분획을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중 10% MeOH 중에 용해시키고, 건식로딩 카트리지 상에 흡수시켰다. 정제를 아날로직스 SF25-60 g 실리카 겔 카트리지 상에서 EtOAc 중 1% A → 75% A의 구배 용리를 이용하여 수행하였다 (A는 EtOAc 중 20% MeOH의 혼합물임). 목적 생성물은 34-64% A로부터 용리되었다. 합한 분획을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중 10% MeOH 20 mL 중에 용해시키고, 진공 하에 농축시켰다. 부피를 약 4 mL로 감소시키고, 혼합물을 MTBE 10 mL로 희석하였다. 생성된 현탁액을 진공 하에 습윤 페이스트로 농축시키고, 이를 추가의 MTBE 10 mL로 희석하였다. 현탁액을 여과하였다. 케이크를 MTBE (3 x 4 mL)로 세척하고, 진공 하에 65℃에서 18시간 동안 건조시켜 5-(4-플루오로-1-{[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (181 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 140
3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-4-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}푸로[3,2-c]피리딘-4-아민
1,1-디메틸에틸 5-(4-아미노푸로[3,2-c]피리딘-3-일)-4-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-카르복실레이트
3-브로모푸로[3,2-c]피리딘-4-아민 (310 mg, 1.455 mmol), 1,1-디메틸에틸 4-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로-1H-인돌-1-카르복실레이트 (577 mg, 1.589 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (65 mg, 0.080 mmol), 1,4-디옥산 (15 mL) 및 포화 수성 중탄산나트륨 (4.5 mL, 4.50 mmol)을 환류 응축기가 구비된 200 mL 플라스크에 첨가하였다. 플라스크를 4회 배기시키고 질소로 충전한 다음, 혼합물을 질소 하에 100℃에서 15시간 동안 교반하였다. LCMS가 완전하고 깨끗한 전환을 나타냈으므로, 이것을 냉각시키고, EtOAc (50 mL)로 헹구면서 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 반포화 수성 NaHCO3 (50 mL)으로 세척하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 역추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (1 x 100 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (아날로직스, 60 g SiO2, 60분에 걸쳐 헥산 중 10%-75% EtOAc 구배)에 의해 정제하여 1,1-디메틸에틸 5-(4-아미노푸로[3,2-c]피리딘-3-일)-4-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-카르복실레이트 (205 mg, 0.555 mmol, 38.1% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
3-(4-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)푸로[3,2-c]피리딘-4-아민
1,1-디메틸에틸 5-(4-아미노푸로[3,2-c]피리딘-3-일)-4-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-카르복실레이트 (205 mg, 0.555 mmol) 및 HCl, 디옥산 중 4.0 M (2775 μl, 11.10 mmol)의 혼합물을 질소 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 3-(4-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)푸로[3,2-c]피리딘-4-아민 (226 mg, 0.555 mmol, 100% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-4-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}푸로[3,2-c]피리딘-4-아민
N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (5 mL) 중 3-(4-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)푸로[3,2-c]피리딘-4-아민 (190 mg, 0.555 mmol), 2,5-디플루오로페닐아세트산 (100 mg, 0.583 mmol), HATU (232 mg, 0.611 mmol) 및 휘니그 염기 (0.388 mL, 2.221 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. HPLC가 출발 물질의 완전한 소모를 나타냈으므로, 혼합물을 물 (30 mL)에 붓고, 현탁액을 몇 분 동안 교반하고, 침전물을 진공 여과에 의해 수집하고, 진공 오븐에서 밤새 건조시켜 3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-4-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}푸로[3,2-c]피리딘-4-아민 (209 mg, 0.469 mmol, 84% 수율)을 밝은 황갈색 고체로서 수득하였다.
실시예 141
5-{4-플루오로-1-[(4-플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
실온에서 DMF (2 mL) 중 5-(4-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 디히드로클로라이드 (200 mg, 0.56 mmol, 1 당량) 및 HATU (235 mg, 0.62 mmol, 1.1 당량)의 현탁액에 DIEA (314 uL, 1.80 mmol, 3.2 당량)를 한번에 첨가하였다. 상기 혼합물에 (4-플루오로페닐)아세트산 (97 mg, 0.56 mmol, 1 당량)을 1시간 기간에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 추가로 1시간 후, 혼합물을 빙냉수에 부어 현탁액을 수득하였고, 이를 여과하였다. 케이크를 물로 세척하고, 하우스 진공 하에 건조시켜 조 생성물을 수득하였다. 이 물질을 DCM 중 10% MeOH 중에 용해시키고, 건식로딩 카트리지 상에 흡수시켰다. 정제를 아날로직스 SF25-40 g 실리카 겔 카트리지 상에서 CHCl3 중 1% A → CHCl3 중 65% A의 구배 용리를 이용하여 수행하였다 (A는 3200/800/80 CHCl3/MeOH/NH4OH의 혼합물임, 구배: 0-5분: 1% A, 5-35분 5-60% A). 목적 생성물은 28-32% A로부터 용리되었다. 합한 분획을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중 10% MeOH 중에 용해시키고, 건식로딩 카트리지 상에 흡수시켰다. 정제를 아날로직스 SF25-60 g 실리카 겔 카트리지 상에서 EtOAc 중 1% A → 75% A의 구배 용리를 이용하여 수행하였다 (A는 EtOAc 중 20% MeOH의 혼합물임). 목적 생성물은 36-60% A로부터 용리되었다 (넓은 피크로서). 합한 분획을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중 10% MeOH 20 mL 중에 용해시키고, 진공 하에 농축시켰다. 부피를 약 5 mL로 감소시키고, 혼합물을 MTBE 10 mL로 희석하였다. 생성된 현탁액을 진공 하에 습윤 페이스트로 농축시키고, 이를 추가의 MTBE 10 mL로 희석하였다. 현탁액을 여과하였다. 케이크를 MTBE (3x 4 mL)로 세척하고, 진공 하에 65℃에서 18시간 동안 건조시켜 5-{4-플루오로-1-[(4-플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (148 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 142
4-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-아민
3-클로로-5-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-4-피리딘카르보니트릴
5 mL 밀봉가능한 바이알 내의 3,5-디클로로-4-피리딘카르보니트릴 (300 mg, 1.74 mmol) 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌 (823 mg, 1.908 mmol)에 1,4-디옥산 (5 mL) 및 포화 NaHCO3 (2.5 mL)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 N2 기체로 5분 동안 버블링한 다음, Pd(Ph3P)4 (200 mg, 0.173 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 바이알을 마개를 막고, 100℃에서 밤새 가열하였다. 이어서, 반응물을 물 (10 ml)로 희석하고, EtOAc (3 X 20 ml)로 추출하였다. 유기부를 합한 다음, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 조 고체를 DMF 3 mL 중에 용해시키고, 헥산으로 컨디셔닝된 50g 바이오타지 SNAP 칼럼 상에 로딩하고, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 30분에 걸쳐 헥산 중 0 → 60% EtOAc 구배로 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축시켰다. 이어서, 반고체 오일을 5% DCM/헥산 20 ml로 처리하여 침전을 유도하였다. 고체를 여과에 의해 단리하여 3-클로로-5-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-4-피리딘카르보니트릴 (421 mg, 54.9% 수율)을 회황색 고체로서 수득하였다.
4-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-아민
에탄올 (3 mL)을 함유하는 5 mL 밀봉가능한 바이알에서 3-클로로-5-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-4-피리딘카르보니트릴 (80 mg, 0.181 mmol)에 히드라진 1수화물 (0.266 mL, 5.43 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 마개를 막고, 100℃에서 밤새 가열하였다. 80%의 생성물 및 20%의 SM이 관찰되었다. 추가의 히드라진 1수화물 (0.266 mL, 5.43 mmol)을 첨가하고, 가열을 밤새 계속하였다. 반응물을 농축시킨 다음, DMSO 3 mL 중에 용해시키고, HPLC: (HPLC 조건: 선파이어 5u C18(2) 100A. 50X30.00 mm 5 마이크로미터와 함께 트릴루션 소프트웨어를 사용하는 길슨, 7.3-분 실행 (47 ml/분, 17% ACN/H2O, 0.1% TFA → 42% ACN/H2O, 0.1% TFA), 220 nm에서 UV 검출)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 부피를 감소시켜 대부분의 MeCN을 제거하였다. 남아있는 물에 포화 NaHCO3을 첨가하고, 이것을 EtOAc (3 x 15 mL)로 추출하였다. 유기부를 합하고, 포화 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 이어서, 잔류물을 MeCN을 함유하는 40 mL 바이알로 옮기고, 물을 첨가하고, 용액을 동결건조시켜 4-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-아민 (20 mg, 25.3% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 143
1-메틸-4-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-아민
에탄올 (3 mL)을 함유하는 5 mL 밀봉가능한 바이알에서, 3-클로로-5-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-4-피리딘카르보니트릴 (80 mg, 0.181 mmol)에 메틸 히드라진 (0.286 mL, 5.43 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 마개를 막고, 100℃에서 밤새 가열하였다. 불완전한 전환이 관찰되었다. 추가의 메틸 히드라진 (0.286 mL, 5.43 mmol)을 첨가하고, 가열을 밤새 계속하였다. 반응물을 농축시키고, DMSO 3 mL 중에 용해시키고, HPLC: (HPLC 조건: 선파이어 5u C18(2) 100A. 50X30.00mm 5 마이크로미터와 함께 트릴루션 소프트웨어를 사용하는 길슨, 7.3-분 실행 (47 ml/분, 17% ACN/H2O, 0.1% TFA → 42% ACN/H2O, 0.1% TFA), 220 nm에서 UV 검출)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 부피를 감소시켜 대부분의 MeCN을 제거하였다. 남아있는 물에 포화 NaHCO3을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (3 x 15 mL)로 추출하였다. 유기부를 합하고, 포화 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성물을 MeCN을 함유하는 40 mL 바이알로 옮긴 다음, 물을 첨가하고, 용액을 동결건조시켜 1-메틸-4-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-아민 (34 mg, 41.6% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다.
실시예 144
7-(3-아제티디닐)-5-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
1,1-디메틸에틸 3-(4-아미노-5-브로모-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)-1-아제티딘카르복실레이트 (70 mg, 0.190 mmol) 및 1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로-1H-인돌 (106 mg, 0.266 mmol)에 5 ml 밀봉가능한 용기에서 1,4-디옥산 (2 mL) 및 포화 NaHCO3 (1 mL)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 N2 기체로 5분 동안 버블링한 다음, Pd(Ph3P)4 (21.97 mg, 0.019 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밀봉하고, 100℃에서 밤새 가열하였다.
이어서, 반응물을 물 (2 ml)로 희석한 다음, EtOAc (3 x 3 ml)로 추출하였다. 이어서, 유기부를 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시킨 다음, DMSO 3 mL 중에 용해시키고, HPLC: (HPLC 조건: 선파이어 5u C18(2) 100A. 50X30.00 mm 5 마이크로미터와 함께 트릴루션 소프트웨어를 사용하는 길슨, 7.3-분 실행 (47 ml/분, 35% ACN/H2O, 0.1% TFA → 60% ACN/H2O, 0.1% TFA), 220 nm에서 UV 검출)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 부피를 감소시켜 대부분의 MeCN을 제거하였다. 남아있는 물에 포화 NaHCO3을 첨가한 다음, 혼합물을 EtOAc (3 x 15 mL)로 추출하였다. 유기부를 합하고, 포화 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 MeCN을 함유하는 40 mL 바이알로 옮긴 다음, 물을 첨가하고, 물 및 혼합물을 동결건조시켜 백색 고체를 수득하였다.
사전혼합된 2:1 DCM:TFA 용액 3 mL를 상기 백색 고체에 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 농축시킨 다음, DMSO 3 mL 중에 용해시킨 다음, HPLC: (HPLC 조건: 선파이어 5u C18(2) 100A. 50X30.00 mm 5 마이크로미터와 함께 트릴루션 소프트웨어를 사용하는 길슨, 7.3-분 실행 (47 ml/분, 5% ACN/H2O, 0.1% TFA → 30% ACN/H2O, 0.1% TFA), 220 nm에서 UV 검출) 상에서 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 부피를 감소시켜 대부분의 MeCN을 제거하였다. 이어서, 남아있는 물을 0.9 mmol 스트라토피어스 SPE PL-HCO3 MP SPE 칼럼을 통해 통과시킨 다음, 여과물을 동결건조시켜 7-(3-아제티디닐)-5-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (47 mg)을 백색 고체로서 단리하였다.
실시예 145
7-[2-(4-피페리디닐)에틸]-5-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
1,1-디메틸에틸 4-[2-(4-아미노-5-브로모-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)에틸]-1-피페리딘카르복실레이트 (80 mg, 0.189 mmol) 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌 (114 mg, 0.264 mmol)에 5 ml 밀봉가능한 용기에서 1,4-디옥산 (2 mL) 및 포화 NaHCO3 (1 mL)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 N2 기체로 5분 동안 버블링한 다음, Pd(Ph3P)4 (21.79 mg, 0.019 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밀봉하고, 100℃에서 밤새 가열하였다.
이어서, 반응물을 물 (2 ml)로 희석한 다음, EtOAc (3 x 3 ml)로 추출하였다. 이어서, 유기부를 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 DMSO 3 mL 중에 용해시키고, HPLC: (HPLC 조건: 선파이어 5u C18(2) 100A. 50X30.00 mm 5 마이크로미터와 함께 트릴루션 소프트웨어를 사용하는 길슨, 7.3-분 실행 (47 ml/분, 40% ACN/H2O, 0.1% TFA → 65% ACN/H2O, 0.1% TFA), 254 nm에서 UV 검출)에 의해 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 부피를 감소시켜 대부분의 MeCN을 제거하였다. 남아있는 물에 포화 NaHCO3을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (3 x 15 mL)로 추출하였다. 유기부를 합하고, 포화 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 MeCN을 함유하는 40 mL 바이알로 옮긴 다음, 물을 첨가하고, 물 및 혼합물을 동결건조시켜 백색 고체를 수득하였다.
상기 백색 고체에 사전혼합된 2:1 DCM:TFA 용액 3 mL를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 농축시키고, 잔류물을 DMSO 3 mL 중에 용해시킨 다음, HPLC: (HPLC 조건: 선파이어 5u C18(2) 100A. 50X30.00 mm 5 마이크로미터와 함께 트릴루션 소프트웨어를 사용하는 길슨, 7.3-분 실행 (47 ml/분, 5% ACN/H2O, 0.1% TFA → 30% ACN/H2O, 0.1% TFA), 254 nm에서 UV 검출) 상에서 정제하였다. 생성물 분획을 합하고, 부피를 감소시켜 대부분의 MeCN을 제거하였다. 이어서, 남아있는 물을 0.9 mmol 스트라토피어스 SPE PL-HCO3 MP SPE 칼럼을 통해 통과시킨 다음, 여과한 다음, 동결건조시켜 7-[2-(4-피페리디닐)에틸]-5-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (56 mg)을 백색 고체로서 단리하였다.
실시예 146
7-(2-아미노에틸)-3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-4-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}푸로[3,2-c]피리딘-4-아민
3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-4-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-아이오도푸로[3,2-c]피리딘-4-아민
DMF (2 mL) 중 NIS (130 mg, 0.578 mmol)의 용액을 DMF (2.5 mL) 중 3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-4-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}푸로[3,2-c]피리딘-4-아민 (190 mg, 0.449 mmol)의 용액에 -40℃에서 적가하고, 혼합물을 교반하고, 실온으로 천천히 가온되도록 하였다. 이것을 25시간 동안 교반한 다음, 물 (25 mL)에 붓고, 몇 분 동안 교반하였다. 침전물을 진공 여과에 의해 수집하였다. 이어서, 축축한 고체를 또 다른 필터 플라스크에서 DCM (50 mL)을 사용하여 헹구고, 여과물을 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-4-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-아이오도푸로[3,2-c]피리딘-4-아민 (252 mg)을 암색 고체로서 수득하였다.
비스(1,1-디메틸에틸) (3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-4-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-아이오도푸로[3,2-c]피리딘-4-일)이미도디카르보네이트 및 비스(1,1-디메틸에틸) ({5-[4-(비스{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)-7-아이오도푸로[3,2-c]피리딘-3-일]-4-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일}카르보닐)(2,5-디플루오로페닐)프로판디오에이트
디클로로메탄 (DCM) (5 mL) 중 3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-4-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-아이오도푸로[3,2-c]피리딘-4-아민 (252 mg, 0.459 mmol), Boc2O (700 mg, 3.21 mmol), 트리에틸아민 (0.45 mL, 3.25 mmol) 및 DMAP (5 mg, 0.041 mmol)의 혼합물을 질소 하에 실온에서 3시간 동안 교반하였다. LCMS가 어떠한 전환도 나타내지 않았으므로, 추가량의 Boc2O (770 mg, 3.53 mmol)를 첨가하고, 교반을 16시간 동안 더 계속하였다. LCMS가 여전히 불완전한 전환 (약 25%의 출발 물질이 여전히 존재함)을 나타내었으므로, 제3 분량의 Boc2O (628 mg, 2.88 mmol)를 첨가하고, 교반을 추가로 5시간 동안 계속하였다. LCMS가 전환이 거의 완결되었음을 나타내었으므로, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (아날로직스, 60 g SiO2, 45분에 걸쳐 헥산 중 0%-35% EtOAc 구배)에 의해 정제하여 비스(1,1-디메틸에틸) (3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-4-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-아이오도푸로[3,2-c]피리딘-4-일)이미도디카르보네이트 (63 mg)를 황색 필름으로서 수득하였다. 또 다른 주 피크를 용리하였고, 이것을 또한 수집하여 테트라-Boc 유도체를 수득하였고, 이는 NMR에 의하면 비스(1,1-디메틸에틸) ({5-[4-(비스{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)-7-아이오도푸로[3,2-c]피리딘-3-일]-4-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일}카르보닐)(2,5-디플루오로페닐)프로판디오에이트 (174 mg)로서 할당되었다.
7-(2-아미노에틸)-3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-4-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}푸로[3,2-c]피리딘-4-아민
톨루엔 (3 mL) 및 물 (1 mL) 중 비스(1,1-디메틸에틸) (3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-4-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-아이오도푸로[3,2-c]피리딘-4-일)이미도디카르보네이트 (63 mg, 0.084 mmol), 비스(1,1-디메틸에틸) ({5-[4-(비스{[(1,1-디메틸에틸)옥시]카르보닐}아미노)-7-아이오도푸로[3,2-c]피리딘-3-일]-4-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일}카르보닐)(2,5-디플루오로페닐)프로판디오에이트 (174 mg, 0.183 mmol), 칼륨 tert-부틸-N-[2-(트리플루오로boranuidyl)에틸]카르바메이트 (136 mg, 0.542 mmol), 아세트산팔라듐 (II) (6 mg, 0.027 mmol), RuPhos (25 mg, 0.054 mmol) 및 탄산세슘 (265 mg, 0.813 mmol)의 혼합물을 질소로 10분 동안 탈기하였다. 20 mL 용기를 밀봉하고, 95℃에서 14시간 동안 격렬히 교반하였다. 이것을 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (15 mL)로 희석하고, 반포화 수성 NaHCO3 (15 mL)으로 세척하였다. 수성 상을 EtOAc (15 mL)로 역추출하고, 합한 유기 상을 염수 (1 x 15 mL)로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 황색 발포체를 수득하였다. 잔류물을 HCl, 디옥산 중 4.0 M (5 mL, 20.00 mmol)과 함께 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 소량의 MeOH 중에 용해시키고, 1 M HCl (15 mL)에 첨가하였다. 상기 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (2 x 15 mL)로 추출하였다. 이어서, 수성 층을 포화 수성 NaHCO3을 사용하여 염기성으로 만들고 (약 pH 9로), 메틸렌 클로라이드 (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 건조 (Na2SO4)시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 (0.5 g) 상에 건식 로딩하고, 플래쉬 크로마토그래피 (아날로직스, 24 g SiO2, 40분에 걸쳐 DCM → 75% 90/10/1 DCM/MeOH/NH4OH 구배)에 의해 정제하여 생성물 12 mg을 수득하였다. NMR이 분명하지 않았으므로, 물질을 THF에 녹이고, 디옥산 중 4 M HCl을 첨가하고, 이것을 진공 하에 다시 농축시켜 비스-HCl 염을 수득하였다. 이어서, 물질을 역상 HPLC (길슨, 20 mm x 50 mm C18, 물 중 5% → 30% CH3CN (0.1% TFA 함유), 8분 구배)에 의해 추가로 정제하여 순수한 목적 생성물을 수득하였다. 생성물 분획을 진공 하에 농축시키고, 아세토니트릴을 사용하여 2회 공비혼합하고, DCM 및 MeOH의 혼합물에 녹이고, 스트라토피어스 SPE PL-HCO3 MP-수지 카트리지를 통해 통과시켰다. 이어서, 여과물을 진공 하에 농축시켜 7-(2-아미노에틸)-3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-4-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}푸로[3,2-c]피리딘-4-아민의 유리 염기 (3 mg)를 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 147
3-{1-[(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민
DIPEA (1.158 mL, 6.63 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (10 mL) 중 3-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 2HCl (500 mg, 1.474 mmol) 및 (3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)아세트산 (239 mg, 1.474 mmol)의 교반 혼합물에 질소 하에 적가하였다. 이어서, 용액을 빙조에서 냉각시키고, T3P (에틸 아세테이트 중 50 중량%) (1.053 mL, 1.769 mmol)를 5분에 걸쳐 천천히 적가하였다. 혼합물을 빙조에서 정치하고, 밤새 천천히 실온으로 가온되고 교반되도록 하였다. HPLC가 일부 출발 물질이 남아있음을 나타냈으므로, 추가의 T3P 용액 0.2 당량 (0.175 mL)을 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후, HPLC가 어떠한 변화도 없음을 나타냈으므로, 추가의 DIPEA (1 당량, 0.26 ml)를 첨가하고, 교반을 1시간 동안 계속하였고, 이 시간에 전환에는 어떠한 변화도 없었다. 추가의 (3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)아세트산 24 mg을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다 - 변화 없음. 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, 10:1 클로로포름:이소프로판올 (5 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 Na2SO4 상에서 밤새 건조시킨 다음, 여과하고, 증발시켰다. 실리카겔 크로마토그래피 (아날로직스 SF25-60g 카트리지)에 의해 0-5% 메탄올-클로로포름으로 용리하여 정제함으로써 순수한 생성물을 회백색 분말로서 수득하였다. 불순한 분획을 합하고, 실리카겔 크로마토그래피 (아날로직스 SF15-24g 카트리지)에 의해 0-5% 메탄올-클로로포름으로 용리하여 정제함으로써 추가의 순수한 생성물을 수득하였다. 합한 생성물을 고진공 하에 건조시켜 3-{1-[(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (376 mg)을 회백색 분말로서 수득하였다.
실시예 148
5-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
마이크로웨이브 튜브 내의 디옥산 6 mL 및 물 2 mL 중 5-브로모-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (101 mg, 0.474 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌 (204 mg, 0.474 mmol), Pd2(dba)3 (8.68 mg, 0.00948 mmol) 및 K3PO4 (218 mg, 0.948 mmol)의 혼합물을 3회 탈기하고 질소로 역플러싱하고, 이어서 트리-(t-부틸)포스포늄 테트라플루오로보레이트 (5.50 mg, 0.019 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 4회 탈기하고 질소로 역플러싱하였다. 혼합물을 오일조에서 100℃로 가열하였다. 4시간째에, LCMS는 어떠한 출발 물질도 없음을 나타내었다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc를 혼합물에 첨가하였다. 상부 EtOAc 층을 Pd 잔류물이 요동치지 않도록 조심스럽게 하부 층으로부터 분리하였다. EtOAc 층을 회전증발 건조시켜 연황색 고체를 수득하였다. 고체를 플래쉬 칼럼 (실리카 SF 15-24g 카트리지)에 의해, DCM 중 DCM-10% MeOH로 용리하여 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 증발 건조시켰다. 고체를 MeOH로 연화처리하고, 잔류물을 여과하고, 건조시켜 5-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민을 회백새 고체로서 수득하였다.
실시예 149
5-{4-클로로-1-[(6-메틸-2-피리디닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
4-클로로-2,3-디히드로-1H-인돌
12℃에서 질소 하에 아세트산 (50 mL) 중 4-클로로인돌 (5 g, 33.0 mmol)의 교반 용액에 나트륨 시아노보로히드라이드 (6.84 g, 109 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 반응물을 12℃에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS가 전환이 완결되었음을 나타냈으므로, 반응 혼합물을 물 (300 mL)로 희석하고, 빙조에서 냉각시키고, 혼합물이 강염기성이 될 때까지 수산화나트륨 펠릿으로 조금씩 켄칭하였다. 이어서, 혼합물을 디에틸 에테르 (3 x 200 mL)로 추출하고, 합한 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 0-30% EtOAc)에 의해 정제하여 4-클로로-2,3-디히드로-1H-인돌 (4.0 g)을 무색 오일로서 수득하였다.
1,1-디메틸에틸 4-클로로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-카르복실레이트
4-클로로-2,3-디히드로-1H-인돌 (4.0 g, 26.0 mmol), Boc2O (6.05 mL, 26.0 mmol), DIEA (9.10 mL, 52.1 mmol), DMAP (0.318 g, 2.60 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS는 전환이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 0.1 N HCl (10 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 1,1-디메틸에틸 4-클로로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-카르복실레이트 (6.36 g)를 황색 유성 반고체로서 수득하였다.
1,1-디메틸에틸 5-브로모-4-클로로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-카르복실레이트
디클로로메탄 (DCM) (100 mL) 중 1,1-디메틸에틸 4-클로로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-카르복실레이트 (6.36 g, 25.07 mmol)의 용액에 디클로로메탄 (DCM) (200 mL) 중 NBS (4.91 g, 27.6 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. LCMS가 우수한 전환을 나타냈으므로, 반응 혼합물을 중탄산나트륨 (포화, 300 mL)에 붓고, 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 0-30% EtOAc, 200g 실리카 겔 칼럼)에 의해 정제하여 1,1-디메틸에틸 5-브로모-4-클로로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-카르복실레이트 (5.5 g)를 회백색 고체로서 수득하였다.
1,1-디메틸에틸 4-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로-1H-인돌-1-카르복실레이트
1,1-디메틸에틸 5-브로모-4-클로로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-카르복실레이트 (5.5 g, 16.54 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (5.04 g, 19.84 mmol), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 부가물 (0.675 g, 0.827 mmol), 아세트산칼륨 (3.25 g, 33.1 mmol)의 교반 현탁액을 100℃에서 밤새 가열하였다. LCMS는 우수한 전환을 나타내었고, 반응 혼합물을 냉각되도록 한 다음, 1:1 NaCl (수성 포화), H2O (200 mL) 및 에틸 아세테이트 (300 mL)에 붓고, 진탕시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 생성된 혼합물을 분리하고, 수성 층을 2회 추가량의 에틸 아세테이트 (2 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 0-25% EtOAc, 400 g 실리카 겔 칼럼)에 의해 정제하여 1,1-디메틸에틸 4-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로-1H-인돌-1-카르복실레이트 (2.6 g)를 백색 고체로서 수득하였다.
1,1-디메틸에틸 5-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-4-클로로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-카르복실레이트
밀봉된 튜브 내의 1,4-디옥산 (10 mL) 및 물 (3.3 mL) 중 5-브로모-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (510 mg, 2.246 mmol), 1,1-디메틸에틸 4-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디히드로-1H-인돌-1-카르복실레이트 (853 mg, 2.246 mmol), Pd2(dba)3 (103 mg, 0.112 mmol) 및 인산칼륨 (K3PO4) (954 mg, 4.49 mmol) 및 (t-Bu)3PHBF4 (6.52 mg, 0.022 mmol)의 혼합물을 교반기 핫플레이트 상에서 100℃에서 가열하였다. 이 때, LCMS 분석이 우수한 전환을 나타냈으므로, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하고, 합한 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM (약 100 mL) 중에 용해시키고, 최소 부피 (약 40 mL)로 농축시킨 다음, 플래쉬 크로마토그래피 (헥산 중 0-100% EtOAc, 40-g 실리카 겔 칼럼)에 의해 정제하여 1,1-디메틸에틸 5-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-4-클로로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-카르복실레이트 (0.716 g)를 황색 고체로서 수득하였다.
5-(4-클로로-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 2HCl
HCl (4 M, 디옥산) (30 mL, 120 mmol) 중 1,1-디메틸에틸 5-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-4-클로로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-카르복실레이트 (0.716 g, 1.791 mmol)의 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS는 우수한 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 농축시켜 5-(4-클로로-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 2HCl (667 mg, 1.790 mmol, 100% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
5-{4-클로로-1-[(6-메틸-2-피리디닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
0℃에서 질소 하에 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (50 mL) 중 5-(4-클로로-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 2HCl (300 mg, 0.805 mmol), (6-메틸-2-피리디닐)아세트산 TFA 염 (213 mg, 0.805 mmol), HATU (306 mg, 0.805 mmol)의 용액에 DIEA (0.562 mL, 3.22 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 물에 붓고, 1시간 동안 교반하였다. 갈색 침전물이 형성되었으며, 이를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하였다. 고체를 클로로포름 약 25 mL 중에 용해시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (클로로포름 중 0-100% EtOAc → EtOAc 중 0-10% MeOH, 24-g 칼럼)에 의해 정제하여 5-{4-클로로-1-[(6-메틸-2-피리디닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (144 mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
실시예 150
5-(4-클로로-1-{[6-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
0℃에서 질소 하에 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (50 mL) 중 5-(4-클로로-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 2HCl (300 mg, 0.805 mmol), [6-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]아세트산 (90 wt%) (183 mg, 0.805 mmol), HATU (306 mg, 0.805 mmol)의 용액에 DIEA (0.562 mL, 3.22 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 물에 붓고, 1시간 동안 교반하였다. 갈색 침전물이 형성되었으며, 이를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하였다. 고체를 클로로포름 약 25 mL 중에 용해시키고, 플래쉬 크로마토그래피 (클로로포름 중 0-100% EtOAc → EtOAc 중 0-10% MeOH, 24-g 칼럼)에 의해 정제하여 5-(4-클로로-1-{[6-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (161.5 mg)을 회백색 고체로서 수득하였다.
실시예 151 - 캡슐 조성물
본 발명을 투여하기 위한 경구 투여 형태는 하기 표 I에 나타낸 비율의 성분을 갖는 표준 2 피스형 경질 젤라틴 캡슐을 충전시킴으로써 제조하였다.
<표 I>
실시예 152 - 주사가능한 비경구 조성물
본 발명을 투여하기 위한 주사가능한 형태는 물 중 10% (부피 기준) 프로필렌 글리콜 중에서 1.7 중량%의 3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (실시예 2의 화합물)을 교반함으로써 제조하였다.
실시예 153 - 정제 조성물
수크로스, 황산칼슘 2수화물 및 하기 표 II에 나타낸 바와 같은 PERK 억제제를 10% 젤라틴 용액과 나타낸 비율로 혼합하고 과립화하였다. 습윤 과립을 스크리닝하고, 건조시키고, 전분, 활석 및 스테아르산과 혼합하고; 스크리닝하고, 정제로 압축하였다.
<표 II>
생물학적 활성
PKR-유사 소포체 키나제 (PERK) 검정 (HTRF 포맷)
PERK 효소의 공급원: GST-PERK (536-1116) 세포질 도메인은 인비트로젠(Invitrogen) (www.invitrogen.com) 카탈로그#PV5106으로부터 구입하였다.
기질의 공급원: eIF2α: 6-His-전장 인간 eIF2α를 Sf9 곤충 세포에서의 바큘로바이러스 발현으로부터 정제하였다. eIF2 단백질을 투석에 의해 PBS로 완충제 교환하고, NHS-LC-비오틴에 의해 화학적으로 변형시킨 다음, 투석에 의해 50 mm 트리스 pH 7.2 /250 mM NaCl/5 mM DTT로 완충제 교환하였다. 단백질을 분취하고, -80℃에 보관하였다.
켄칭 용액: 켄칭 용액은 새롭게 제조하였고, 반응물에 첨가시 4 nM eIF2α포스포-ser51-항체 (밀리포어(Millipore), 카탈로그 #07-760, www.millipore.com으로부터 구입함), 4 nM Eu-1024 표지된 항-토끼 IgG (퍼킨 엘머(Perkin Elmer), 카탈로그#AD0083으로부터 구입함), 40 nM 스트렙타비딘 슈어라이트(Surelight) APC (퍼킨 엘머, 카탈로그# AD0201로부터 구입함) 및 15 mM EDTA의 최종 농도를 제공하였다.
반응은 10 μl의 최종 부피로 흑색 384-웰 폴리스티렌 저부피 플레이트 (그레니어(Grenier), #784076)에서 수행하였다. 반응 부피는 최종 농도로 10 mM HEPES, 5 mM MgCl2, 5 μM ATP, 1 mM DTT, 2 mM CHAPS, 40 nM 비오티닐화-6-His-EIF2a 및 0.4 nM GST-PERK (536-1116)를 함유한다. 검정은 화합물을 함유하고 실온에서 30분 동안 예비-인큐베이션된 검정 플레이트에 GST-PERK 용액을 첨가함으로써 수행하였다. ATP 및 EIF2α 기질 용액의 첨가에 의해 반응을 개시하였다. 켄칭 용액을 실온에서 1시간의 인큐베이션 후에 첨가하였다. 플레이트를 신호의 측정 전에 실온에서 2시간 동안 덮어두었다. 생성된 신호를 뷰럭스(Viewlux) 판독기 (퍼킨엘머) 상에서 정량하였다. APC 신호를, APC/Eu 계산을 통해 데이터를 변환함으로써 유로퓸(Europium) 신호로 정규화하였다.
분석 하의 화합물을 DMSO 중에 1.0 mM로 희석하고, DMSO를 사용하여 11회의 희석을 통해 1 대 3으로 연속적으로 희석하였다. 각각의 농도 0.1 μl를 검정 플레이트의 상응하는 웰로 옮겼다. 이는 0.00017 내지 10 μM의 최종 화합물 농도 범위를 생성하였다.
농도 반응 곡선을 위한 데이터를 데이터 환산 공식 100*(1-(U1-C2)/(C1-C2)으로 계산된 억제 % 대 화합물의 농도로서 플롯팅하였다 (여기서, U는 미지의 값이고, C1은 1% DMSO에 대해 얻은 평균 대조군 값이고, C2는 0.1 M EDTA에 대해 얻은 평균 대조군 값임). 데이터를 다음에 의해 설명되는 곡선으로 핏팅하였다:
상기 식에서, A는 최소 y이고, B는 최대 y 농도 [M]이고, D는 경사 계수이고, x는 화합물의 log10이다. 각각의 화합물에 대한 결과를 pIC50으로서 기록하였고, 이는 하기와 같이 계산된다:
사용된 약어:
APC, 알로피코시아닌
ATP, 아데노신 트리포스페이트
BSA, 소 혈청 알부민
CHAPS, 3-[3-콜아미도프로필)디메틸암모니오] -1-프로판술포네이트
DMSO, 디메틸 술폭시드
DTT, 디티오트레이톨
EDTA, 에틸렌디아민테트라아세트산
Eu, 유로퓸
HEPES, N-(2-히드록시에틸)피페라진-N'-2-에탄술폰산
HPLC, 고성능/압력 액체 크로마토그래피
KCl, 염화칼륨
M, 몰농도
mg, 밀리그램
MgCl2, 염화마그네슘
ml, 밀리리터
mM, 밀리몰
nM, 나노몰
pM, 피코몰
MOPS, 3-모르폴리노프로판술폰산
NaCl, 염화나트륨
NCBI, 생명공학 정보를 위한 국립 센터
PBS, 포스페이트 완충 염수
트리스-HCl, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄 히드로클로라이드
μM 또는 uM, 마이크로몰
본 발명의 화합물은 상기 검정에서 PERK에 대한 활성에 대해 시험되었다.
실시예의 모든 화합물은 일반적으로 상기 PERK 효소 검정에 따라 시험되었고, 1개 이상의 실험 실행에서 PERK에 대해 7.5 이상의 pIC50 값을 나타내었다.
실시예 7의 화합물은 일반적으로 상기 PERK 효소 검정에 따라 시험되었고, 1개 이상의 실험 실행 세트에서 PERK에 대해 8.5의 평균 PERK pIC50 값을 나타내었다.
실시예 4, 6, 14, 19, 22, 23, 42, 55, 82, 93, 102, 119, 121, 138 및 146의 화합물은 일반적으로 상기 PERK 효소 검정에 따라 시험되었고, 1개 이상의 실험 실행 세트에서 PERK에 대해 8.6 이상의 평균 pIC50 값을 나타내었다.
실시예 9, 13, 18, 30, 31, 44, 59, 62, 64, 73, 74, 81, 89, 92, 111, 125, 131, 133, 134, 136, 137 및 143의 화합물은 일반적으로 상기 PERK 검정에 따라 시험되었고, 1개 이상의 실험 실행 세트에서 9.0 이상의 평균 pIC50 값을 나타내었다.
실시예 28, 29, 33, 34, 37, 45, 46, 53, 71, 90, 91 96, 100, 112, 114, 127, 130, 141, 144 및 148의 화합물은 일반적으로 상기 PERK 검정에 따라 시험되었고, 1개 이상의 실험 실행 세트에서 9.5 이상의 평균 pIC50 값을 나타내었다.
상기 데이터에서, pIC50은 -log(IC50) (여기서, IC50 값은 몰농도 단위로 나타내어짐)으로서 정의된다.
본 발명의 바람직한 실시양태를 상기 예시했지만, 본 발명은 본원에 개시된 정확한 지침에 한정되는 것이 아니며, 하기 청구범위의 범주 내에 포함되는 모든 변형에 대한 권리가 보호된다는 것이 이해되어야 한다.
Claims (44)
1-메틸-3-[1-(페닐아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
3-[1-(페닐아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
7-메틸-5-[1-(페닐아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
3-[1-(페닐아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]티에노[3,2-c]피리딘-4-아민;
3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}티에노[3,2-c]피리딘-4-아민;
3-[1-(페닐아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-7-(3-피리디닐)티에노[3,2-c]피리딘-4-아민;
1-메틸-4-{1-[(3-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1H-인다졸-3-아민;
3-[1-(페닐아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-7-(4-피리디닐)티에노[3,2-c]피리딘-4-아민;
3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-(3-피리디닐)티에노[3,2-c]피리딘-4-아민;
3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-(1H-피라졸-3-일)티에노[3,2-c]피리딘-4-아민;
4-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1-메틸-1H-인다졸-3-아민;
3-[1-(페닐아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-7-(1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-c]피리딘-4-아민;
7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-[1-(페닐아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]티에노[3,2-c]피리딘-4-아민;
3-{1-[(2-플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
3-{1-[(3-플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
1-메틸-3-{1-[(2-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
1-메틸-3-{1-[(3-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
3-[1-(페닐아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-7-(1,2,3,6-테트라히드로-4-피리디닐)티에노[3,2-c]피리딘-4-아민;
3-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)티에노[3,2-c]피리딘-4-아민;
3-{1-[(2-클로로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}티에노[3,2-c]피리딘-4-아민;
3-{1-[(3-클로로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}티에노[3,2-c]피리딘-4-아민;
3-(1-{[3-(메틸옥시)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)티에노[3,2-c]피리딘-4-아민;
3-(1-{[2-(메틸옥시)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)티에노[3,2-c]피리딘-4-아민;
3-[1-(2-나프탈레닐아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]티에노[3,2-c]피리딘-4-아민;
3-[1-(페닐아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-7-(4-피페리디닐)티에노[3,2-c]피리딘-4-아민;
7-{3-[(디메틸아미노)메틸]페닐}-3-[1-(페닐아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]티에노[3,2-c]피리딘-4-아민;
3-{1-[(2,5-디메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
3-{1-[(3-플루오로-5-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
3-{1-[(3,5-디메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민;
3-{1-[(2,3-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
7-메틸-5-{1-[(2-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(2-플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(3-플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
3-{1-[(2,3-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}티에노[3,2-c]피리딘-4-아민;
7-메틸-5-{1-[(3-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
3-{1-[(3-플루오로-2-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}티에노[3,2-c]피리딘-4-아민;
3-{2-[5-(4-아미노티에노[3,2-c]피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일]-2-옥소에틸}벤조니트릴;
3-{1-[(2-플루오로-5-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
3-{1-[(2,3-디메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
3-{1-[(3-클로로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
1-메틸-3-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
7-메틸-5-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(3-플루오로-5-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(3-클로로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(2-클로로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
7-메틸-5-(1-{[2-(메틸옥시)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
1-메틸-3-(1-{[3-(메틸옥시)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
7-메틸-5-(1-{[3-(메틸옥시)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
3-{1-[(2-클로로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
1-메틸-3-(1-{[2-(메틸옥시)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(3-클로로-5-플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}푸로[3,2-c]피리딘-4-아민;
1-메틸-3-{1-[(2,3,5-트리플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(2,5-디메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-(1H-피라졸-4-일)푸로[3,2-c]피리딘-4-아민;
3-{1-[(3,5-디클로로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민; 및
3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-(1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-c]피리딘-4-아민
으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
3-[1-(페닐아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
7-메틸-5-[1-(페닐아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
3-[1-(페닐아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]티에노[3,2-c]피리딘-4-아민;
3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}티에노[3,2-c]피리딘-4-아민;
3-[1-(페닐아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-7-(3-피리디닐)티에노[3,2-c]피리딘-4-아민;
1-메틸-4-{1-[(3-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1H-인다졸-3-아민;
3-[1-(페닐아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-7-(4-피리디닐)티에노[3,2-c]피리딘-4-아민;
3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-(3-피리디닐)티에노[3,2-c]피리딘-4-아민;
3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-(1H-피라졸-3-일)티에노[3,2-c]피리딘-4-아민;
4-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1-메틸-1H-인다졸-3-아민;
3-[1-(페닐아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-7-(1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-c]피리딘-4-아민;
7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-[1-(페닐아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]티에노[3,2-c]피리딘-4-아민;
3-{1-[(2-플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
3-{1-[(3-플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
1-메틸-3-{1-[(2-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
1-메틸-3-{1-[(3-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
3-[1-(페닐아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-7-(1,2,3,6-테트라히드로-4-피리디닐)티에노[3,2-c]피리딘-4-아민;
3-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)티에노[3,2-c]피리딘-4-아민;
3-{1-[(2-클로로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}티에노[3,2-c]피리딘-4-아민;
3-{1-[(3-클로로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}티에노[3,2-c]피리딘-4-아민;
3-(1-{[3-(메틸옥시)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)티에노[3,2-c]피리딘-4-아민;
3-(1-{[2-(메틸옥시)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)티에노[3,2-c]피리딘-4-아민;
3-[1-(2-나프탈레닐아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]티에노[3,2-c]피리딘-4-아민;
3-[1-(페닐아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-7-(4-피페리디닐)티에노[3,2-c]피리딘-4-아민;
7-{3-[(디메틸아미노)메틸]페닐}-3-[1-(페닐아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]티에노[3,2-c]피리딘-4-아민;
3-{1-[(2,5-디메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
3-{1-[(3-플루오로-5-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
3-{1-[(3,5-디메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민;
3-{1-[(2,3-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
7-메틸-5-{1-[(2-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(2-플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(3-플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
3-{1-[(2,3-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}티에노[3,2-c]피리딘-4-아민;
7-메틸-5-{1-[(3-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
3-{1-[(3-플루오로-2-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}티에노[3,2-c]피리딘-4-아민;
3-{2-[5-(4-아미노티에노[3,2-c]피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일]-2-옥소에틸}벤조니트릴;
3-{1-[(2-플루오로-5-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
3-{1-[(2,3-디메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
3-{1-[(3-클로로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
1-메틸-3-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
7-메틸-5-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(3-플루오로-5-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(3-클로로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(2-클로로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
7-메틸-5-(1-{[2-(메틸옥시)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
1-메틸-3-(1-{[3-(메틸옥시)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
7-메틸-5-(1-{[3-(메틸옥시)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
3-{1-[(2-클로로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
1-메틸-3-(1-{[2-(메틸옥시)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(3-클로로-5-플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}푸로[3,2-c]피리딘-4-아민;
1-메틸-3-{1-[(2,3,5-트리플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(2,5-디메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-(1H-피라졸-4-일)푸로[3,2-c]피리딘-4-아민;
3-{1-[(3,5-디클로로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민; 및
3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-(1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-c]피리딘-4-아민
으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
1-메틸-3-[1-(페닐아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
3-[1-(페닐아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
7-메틸-5-[1-(페닐아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
3-[1-(페닐아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]티에노[3,2-c]피리딘-4-아민;
3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}티에노[3,2-c]피리딘-4-아민;
1-메틸-4-{1-[(3-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1H-인다졸-3-아민;
3-[1-(페닐아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-7-(4-피리디닐)티에노[3,2-c]피리딘-4-아민;
3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-(3-피리디닐)티에노[3,2-c]피리딘-4-아민;
3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-(1H-피라졸-3-일)티에노[3,2-c]피리딘-4-아민;
4-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1-메틸-1H-인다졸-3-아민;
3-[1-(페닐아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-7-(1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-c]피리딘-4-아민;
7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-[1-(페닐아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]티에노[3,2-c]피리딘-4-아민;
3-{1-[(2-플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
3-{1-[(3-플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
1-메틸-3-{1-[(2-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
1-메틸-3-{1-[(3-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
3-[1-(페닐아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-7-(1,2,3,6-테트라히드로-4-피리디닐)티에노[3,2-c]피리딘-4-아민;
3-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)티에노[3,2-c]피리딘-4-아민;
3-{1-[(2-클로로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}티에노[3,2-c]피리딘-4-아민;
3-{1-[(3-클로로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}티에노[3,2-c]피리딘-4-아민;
3-(1-{[3-(메틸옥시)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)티에노[3,2-c]피리딘-4-아민;
3-(1-{[2-(메틸옥시)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)티에노[3,2-c]피리딘-4-아민;
3-[1-(2-나프탈레닐아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]티에노[3,2-c]피리딘-4-아민;
3-[1-(페닐아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-7-(4-피페리디닐)티에노[3,2-c]피리딘-4-아민;
7-{3-[(디메틸아미노)메틸]페닐}-3-[1-(페닐아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]티에노[3,2-c]피리딘-4-아민;
3-{1-[(2,5-디메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
3-{1-[(3-플루오로-5-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
3-{1-[(3,5-디메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민;
3-{1-[(2,3-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
7-메틸-5-{1-[(2-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(2-플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(3-플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
3-{1-[(2,3-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}티에노[3,2-c]피리딘-4-아민;
7-메틸-5-{1-[(3-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
3-{1-[(3-플루오로-2-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}티에노[3,2-c]피리딘-4-아민;
3-{2-[5-(4-아미노티에노[3,2-c]피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일]-2-옥소에틸}벤조니트릴;
3-{1-[(2-플루오로-5-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
3-{1-[(2,3-디메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
3-{1-[(3-클로로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
1-메틸-3-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
7-메틸-5-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(3-플루오로-5-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(3-클로로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(2-클로로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
7-메틸-5-(1-{[2-(메틸옥시)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
1-메틸-3-(1-{[3-(메틸옥시)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
7-메틸-5-(1-{[3-(메틸옥시)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
3-{1-[(2-클로로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
1-메틸-3-(1-{[2-(메틸옥시)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(3-클로로-5-플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}푸로[3,2-c]피리딘-4-아민;
1-메틸-3-{1-[(2,3,5-트리플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(2,5-디메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-(1H-피라졸-4-일)푸로[3,2-c]피리딘-4-아민;
3-{1-[(3,5-디클로로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-(1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-c]피리딘-4-아민;
3-{1-[(3,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(3-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-(4-피페리디닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(3-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-(1-메틸-4-피페리디닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(3-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민;
3-{1-[(3-플루오로-5-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}푸로[3,2-c]피리딘-4-아민;
3-{1-[(3-클로로-5-플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}푸로[3,2-c]피리딘-4-아민;
3-{1-[(2-플루오로-5-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}푸로[3,2-c]피리딘-4-아민;
1-메틸-3-{1-[(1-메틸-1H-피롤-2-일)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
3-{1-[(3-클로로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}푸로[3,2-c]피리딘-4-아민;
5-{1-[(2,3-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(2-플루오로-3-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(3-플루오로-2-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(2-플루오로-5-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
3-{1-[(2-플루오로-3-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
3-{1-[(3-플루오로-2-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-(1-메틸-4-피페리디닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
3-{1-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
3-{1-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(2,3-디메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
1-(1-메틸에틸)-3-{1-[(3-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
2-(4-아미노-3-{1-[(3-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에탄올;
5-{1-[(3,5-디메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-(4-피페리디닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
1-에틸-3-{1-[(3-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸푸로[3,2-c]피리딘-4-아민;
3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1-(1-메틸에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(3,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
7-메틸-5-{1-[(2,3,5-트리플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(3,5-디클로로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
7-(3-아제티디닐)-5-{1-[(3-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(4-플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
7-메틸-5-{1-[(4-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-(1-{[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
7-[(메틸옥시)메틸]-5-{1-[(3-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
7-메틸-5-{1-[(1-메틸-1H-피롤-2-일)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-(1-메틸에틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(5-클로로-2-플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(2,4-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(3,4-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
페닐메틸 [2-(4-아미노-3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}푸로[3,2-c]피리딘-7-일)에틸]카르바메이트;
5-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-(3-메틸부틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-[2-(디메틸아미노)에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(6-클로로-2-피리디닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
3-{1-[(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
7-(2-아미노에틸)-3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}푸로[3,2-c]피리딘-4-아민;
4-아미노-3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}푸로[3,2-c]피리딘-7-카르보니트릴;
5-{1-[(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-[4-플루오로-1-(페닐아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-{4-플루오로-1-[(1-메틸-1H-피롤-2-일)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-4-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}푸로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)푸로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(3-클로로-5-플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}푸로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(3-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}푸로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-(1-{[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)푸로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-[2-(4-피페리디닐)에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
7-메틸-5-{1-[(6-메틸-2-피리디닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-(1-{[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-(3-옥세타닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-[2-(디메틸아미노)에틸]푸로[3,2-c]피리딘-4-아민;
7-메틸-5-(1-{[6-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
7-(3-옥세타닐)-5-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
7-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-5-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
7-(1-메틸에틸)-5-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
7-(3-메틸부틸)-5-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
4-{1-[(3-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-아민;
7-클로로-3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}푸로[3,2-c]피리딘-4-아민;
7-(3-아제티디닐)-5-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
7-(1-메틸-3-아제티디닐)-5-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
7-[2-(디메틸아미노)에틸]-5-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-(4-플루오로-1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-{4-플루오로-1-[(6-메틸-2-피리디닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-(4-플루오로-1-{[6-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)아세틸]-4-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-(4-플루오로-1-{[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-4-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}푸로[3,2-c]피리딘-4-아민;
5-{4-플루오로-1-[(4-플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
4-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-아민;
1-메틸-4-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-아민;
7-(3-아제티디닐)-5-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
7-[2-(4-피페리디닐)에틸]-5-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
7-(2-아미노에틸)-3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-4-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}푸로[3,2-c]피리딘-4-아민;
3-{1-[(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
5-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-{4-클로로-1-[(6-메틸-2-피리디닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민; 및
5-(4-클로로-1-{[6-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
3-[1-(페닐아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
7-메틸-5-[1-(페닐아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
3-[1-(페닐아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]티에노[3,2-c]피리딘-4-아민;
3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}티에노[3,2-c]피리딘-4-아민;
1-메틸-4-{1-[(3-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1H-인다졸-3-아민;
3-[1-(페닐아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-7-(4-피리디닐)티에노[3,2-c]피리딘-4-아민;
3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-(3-피리디닐)티에노[3,2-c]피리딘-4-아민;
3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-(1H-피라졸-3-일)티에노[3,2-c]피리딘-4-아민;
4-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1-메틸-1H-인다졸-3-아민;
3-[1-(페닐아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-7-(1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-c]피리딘-4-아민;
7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-[1-(페닐아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]티에노[3,2-c]피리딘-4-아민;
3-{1-[(2-플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
3-{1-[(3-플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
1-메틸-3-{1-[(2-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
1-메틸-3-{1-[(3-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
3-[1-(페닐아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-7-(1,2,3,6-테트라히드로-4-피리디닐)티에노[3,2-c]피리딘-4-아민;
3-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)티에노[3,2-c]피리딘-4-아민;
3-{1-[(2-클로로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}티에노[3,2-c]피리딘-4-아민;
3-{1-[(3-클로로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}티에노[3,2-c]피리딘-4-아민;
3-(1-{[3-(메틸옥시)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)티에노[3,2-c]피리딘-4-아민;
3-(1-{[2-(메틸옥시)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)티에노[3,2-c]피리딘-4-아민;
3-[1-(2-나프탈레닐아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]티에노[3,2-c]피리딘-4-아민;
3-[1-(페닐아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-7-(4-피페리디닐)티에노[3,2-c]피리딘-4-아민;
7-{3-[(디메틸아미노)메틸]페닐}-3-[1-(페닐아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]티에노[3,2-c]피리딘-4-아민;
3-{1-[(2,5-디메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
3-{1-[(3-플루오로-5-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
3-{1-[(3,5-디메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민;
3-{1-[(2,3-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
7-메틸-5-{1-[(2-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(2-플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(3-플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
3-{1-[(2,3-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}티에노[3,2-c]피리딘-4-아민;
7-메틸-5-{1-[(3-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
3-{1-[(3-플루오로-2-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}티에노[3,2-c]피리딘-4-아민;
3-{2-[5-(4-아미노티에노[3,2-c]피리딘-3-일)-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일]-2-옥소에틸}벤조니트릴;
3-{1-[(2-플루오로-5-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
3-{1-[(2,3-디메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
3-{1-[(3-클로로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
1-메틸-3-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
7-메틸-5-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(3-플루오로-5-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(3-클로로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(2-클로로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
7-메틸-5-(1-{[2-(메틸옥시)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
1-메틸-3-(1-{[3-(메틸옥시)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
7-메틸-5-(1-{[3-(메틸옥시)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
3-{1-[(2-클로로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
1-메틸-3-(1-{[2-(메틸옥시)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(3-클로로-5-플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}푸로[3,2-c]피리딘-4-아민;
1-메틸-3-{1-[(2,3,5-트리플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(2,5-디메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-(1H-피라졸-4-일)푸로[3,2-c]피리딘-4-아민;
3-{1-[(3,5-디클로로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-(1H-피라졸-4-일)티에노[3,2-c]피리딘-4-아민;
3-{1-[(3,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(3-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-(4-피페리디닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(3-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-(1-메틸-4-피페리디닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(3-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}티에노[2,3-d]피리미딘-4-아민;
3-{1-[(3-플루오로-5-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}푸로[3,2-c]피리딘-4-아민;
3-{1-[(3-클로로-5-플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}푸로[3,2-c]피리딘-4-아민;
3-{1-[(2-플루오로-5-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}푸로[3,2-c]피리딘-4-아민;
1-메틸-3-{1-[(1-메틸-1H-피롤-2-일)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
3-{1-[(3-클로로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}푸로[3,2-c]피리딘-4-아민;
5-{1-[(2,3-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(2-플루오로-3-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(3-플루오로-2-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(2-플루오로-5-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
3-{1-[(2-플루오로-3-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
3-{1-[(3-플루오로-2-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-(1-메틸-4-피페리디닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
3-{1-[(3-클로로-4-플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
3-{1-[(3-클로로-2-플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(2,3-디메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
1-(1-메틸에틸)-3-{1-[(3-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
2-(4-아미노-3-{1-[(3-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-1-일)에탄올;
5-{1-[(3,5-디메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-(4-피페리디닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
1-에틸-3-{1-[(3-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸푸로[3,2-c]피리딘-4-아민;
3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1-(1-메틸에틸)-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(3,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
7-메틸-5-{1-[(2,3,5-트리플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(3,5-디클로로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
7-(3-아제티디닐)-5-{1-[(3-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(4-플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
7-메틸-5-{1-[(4-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-(1-{[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
7-[(메틸옥시)메틸]-5-{1-[(3-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
7-메틸-5-{1-[(1-메틸-1H-피롤-2-일)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-(1-메틸에틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(5-클로로-2-플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(2,4-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(3,4-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
페닐메틸 [2-(4-아미노-3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}푸로[3,2-c]피리딘-7-일)에틸]카르바메이트;
5-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-(3-메틸부틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-[2-(디메틸아미노)에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(6-클로로-2-피리디닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
3-{1-[(3-클로로-2,4-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
7-(2-아미노에틸)-3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}푸로[3,2-c]피리딘-4-아민;
4-아미노-3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}푸로[3,2-c]피리딘-7-카르보니트릴;
5-{1-[(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-[4-플루오로-1-(페닐아세틸)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-{4-플루오로-1-[(1-메틸-1H-피롤-2-일)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-4-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}푸로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)푸로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(3-클로로-5-플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}푸로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(3-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}푸로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-(1-{[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)푸로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-[2-(4-피페리디닐)에틸]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
7-메틸-5-{1-[(6-메틸-2-피리디닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-(1-{[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-(3-옥세타닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-[2-(디메틸아미노)에틸]푸로[3,2-c]피리딘-4-아민;
7-메틸-5-(1-{[6-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
7-(3-옥세타닐)-5-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
7-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-5-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
7-(1-메틸에틸)-5-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
7-(3-메틸부틸)-5-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
4-{1-[(3-메틸페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-아민;
7-클로로-3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}푸로[3,2-c]피리딘-4-아민;
7-(3-아제티디닐)-5-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
7-(1-메틸-3-아제티디닐)-5-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
7-[2-(디메틸아미노)에틸]-5-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-(4-플루오로-1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-{4-플루오로-1-[(6-메틸-2-피리디닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-(4-플루오로-1-{[6-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-{1-[(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)아세틸]-4-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-(4-플루오로-1-{[4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-4-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}푸로[3,2-c]피리딘-4-아민;
5-{4-플루오로-1-[(4-플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
4-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-아민;
1-메틸-4-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-1H-피라졸로[3,4-c]피리딘-3-아민;
7-(3-아제티디닐)-5-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
7-[2-(4-피페리디닐)에틸]-5-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
7-(2-아미노에틸)-3-{1-[(2,5-디플루오로페닐)아세틸]-4-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}푸로[3,2-c]피리딘-4-아민;
3-{1-[(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민;
5-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민;
5-{4-클로로-1-[(6-메틸-2-피리디닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민; 및
5-(4-클로로-1-{[6-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민
으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항 또는 제2항에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 부형제와 회합시키는 것을 포함하는, 제약상 허용되는 부형제 및 유효량의 제1항 또는 제2항에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 제약 조성물의 제조 방법.
5-{4-플루오로-1-[(6-메틸-2-피리디닐)아세틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
5-(4-플루오로-1-{[6-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
5-{1-[(3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)아세틸]-4-플루오로-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일}-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
7-메틸-5-(1-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]아세틸}-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항 또는 제2항에 기재된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 포유동물에서 알츠하이머병, 졸중, 파킨슨병, 헌팅톤병 및 근위축성 측삭 경화증으로부터 선택된 질환을 치료하거나 또는 그의 중증도를 감소시키기 위한 제약 조성물.
제4항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 포유동물에서 알츠하이머병, 졸중, 파킨슨병, 헌팅톤병 및 근위축성 측삭 경화증으로부터 선택된 질환을 치료하거나 또는 그의 중증도를 감소시키기 위한 제약 조성물.
제5항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 포유동물에서 알츠하이머병, 졸중, 파킨슨병, 헌팅톤병 및 근위축성 측삭 경화증으로부터 선택된 질환을 치료하거나 또는 그의 중증도를 감소시키기 위한 제약 조성물.
제6항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 포유동물에서 알츠하이머병, 졸중, 파킨슨병, 헌팅톤병 및 근위축성 측삭 경화증으로부터 선택된 질환을 치료하거나 또는 그의 중증도를 감소시키기 위한 제약 조성물.
제7항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 포유동물에서 알츠하이머병, 졸중, 파킨슨병, 헌팅톤병 및 근위축성 측삭 경화증으로부터 선택된 질환을 치료하거나 또는 그의 중증도를 감소시키기 위한 제약 조성물.
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