JP6430390B2 - T790mを含むegfr変異体の阻害剤としてのアミノピリミジン化合物 - Google Patents
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Description
この出願は、2012年11月20日、2013年3月14日及び2013年8月15日にそれぞれ出願された米国仮出願第61/728487号、第61/784494号及び第61/866164号の優先権を主張するものである。上記出願の全ての教示を出典明示によりここに援用する。
本発明は、T790Mを含むEGFR変異体の阻害剤である新規化合物、それらを含有する薬学的組成物、それらの調製方法、及びヒトのがんの予防又は治療の療法におけるそれらの使用に関する。
Yarden, Y., Sliwkowski, MX. Untangling the ErbB signalling network. Nature Review Mol Cell Biol. 2001 Feb;2(2):127-37。
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Lynch, T. J., Bell, D. W., Sordella, R., Gurubhagavatula, S., Okimoto, R. A., Brannigan, B. W., Harris, P. L., Haserlat, S. M., Supko, J. G., Haluska, F. G.等 (2004). Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib. The New England journal of medicine 350, 2129-2139。
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Pao W, Miller V, Zakowski M, Doherty J, Politi K, Sarkaria I, Singh B, Heelan R, Rusch V, Fulton L, Mardis E, Kupfer D, Wilson R, Kris M, Varmus H. EGF receptor gene mutations are common in lung cancers from "never smokers" and are associated with sensitivity of tumors to gefitinib and erlotinib. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Sep 7;101(36):13306-11。
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(上式中、
XはCR3又はNであり;
R1はC3−C7ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、−O(C1−C6アルキル)、−O(C3−C7シクロアルキル)又は−NRaRbであり、ここで、前記C3−C7ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールは1から5のRf基で更に置換されていてもよく;
R2は、水素、−(CH2)mアリール、−(CH2)mヘテロアリール、−(CH2)mC4−C7ヘテロシクロアルキル、C1−C6アルキル、アルキルアミノ、アルコキシ又は−CH2O(C1−C3アルキル)であり;
R3は、水素、C1−C3アルキル、CN、COOH、C3−C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−NHC(O)C1−C6アルキル、−(CH2)mC(O)NRaRb又はヘテロアリールであり;
R4は、水素、C3−C7ヘテロシクロアルキル、C3−C7シクロアルキル、C1−C6アルキル、−(CH2)mフェニル又は−(CH2)mヘテロアリールであり;
ここで、各Raは独立してH又はC1−C6アルキルであり;各Rbは独立してH、C1−C6アルキル、アルコキシ、アミノ、−(CH2)mC3−C7シクロアルキル、−(CH2)mC3−C7ヘテロシクロアルキル又は−(CH2)mヘテロアリールであり、ここで、該C3−C7ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、C1−C3アルキル、アミノ、オキソ、アミド、スルホニル、スルホキシド、スルホキシミニル、アルコキシ、CN及びアシルからなる群から選択される1から3個の基で更に置換されていてもよく;Ra及びRbは共にC3−C7シクロアルキル、C3−C7ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリール環を形成してもよく;
ここで、各Rfは独立してC1−C3アルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシル、アルキルアミノ、アミド、ウレア、オキソ、ハロ、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、CN、−NHC(O)(C1−C3アルキル)、アシル、スルホニル、スルホキシド、スルホキシミニル、スルホンアミド、アミド、−(CH2)mC3−C7ヘテロシクロアルキル、−O(C1−C6アルキル)、−C(O)ORaからなる群から選択され;
各mは、独立して、0、1、2又は3である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
この発明はまたT790Mを含むEGFR変異体を阻害する方法に関する。
この発明はまたがんの治療方法、治療における式(I)の化合物の使用、及びがんを治療するための医薬の製造における式(I)の化合物の使用に関する。
この発明はまた式(I)の化合物を調製する方法に関する。
ここで使用される場合、他に定義されない限り、「アシル」という用語は、R’がそれぞれが、ここで定義されるように、アルキル、C3−C6シクロアルキル、又はヘテロシクリルである−C(O)R’基を意味する。
この発明は、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
この発明は、また、XがNである式(I)の化合物;又はその薬学的に許容される塩に関する。
この発明は、また、XがCR3である式(I)の化合物;又はその薬学的に許容される塩に関する。
この発明は、また、R1がC3−C7ヘテロシクロアルキルである上記化合物の何れか一つ;又はその薬学的に許容される塩に関する。
この発明は、また、R1がヘテロアリールである上記化合物の何れか一つ;又はその薬学的に許容される塩に関する。
この発明は、また、R1が−NRaRbである上記化合物の何れか一つ;又はその薬学的に許容される塩に関する。
この発明は、また、R2がC1−C6アルキルである上記化合物の何れか一つ;又はその薬学的に許容される塩に関する。
この発明は、また、R2が水素、−(CH2)mアリール、ヘテロアリール、C4−C7ヘテロシクロアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ又は−(CH2)mO(C1−C3アルキル)である、上記化合物の何れか一つ;又はその薬学的に許容される塩に関する。
この発明は、また、R4が水素又はC1−C6アルキルである、上記化合物の何れか一つに関する。
この発明は、また、R3が、水素、C1−C3アルキル、ヘテロアリール又は−(CH2)mC(O)NRaRbである、上記の適用可能な化合物の何れか一つ;又はその薬学的に許容される塩に関する。
この発明は、また、R1がピペリジニル(piperidinyl)、ピペリジニル(piperizinyl)、ピラゾリル及びピロリジニルからなる群から選択されるC3−C7ヘテロシクロアルキルであり、該C3−C7ヘテロシクロアルキルは、C1−C6アルキル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、スルホニル、及びスルホンアミドから選択される1から5個のRf基で更に置換されていてもよい、上記の適用可能な化合物の何れか一つ;又はその薬学的に許容される塩に関する。
この発明は、また、R2が水素又はC1−C3アルキルである、上記の適用可能な化合物の何れか一つ;又はその薬学的に許容される塩に関する。
この発明は、また、R3が水素、C1−C3アルキル又は−C(O)NH2である、上記の適用可能な化合物の何れか一つ;又はその薬学的に許容される塩に関する。
この発明は、また、R4が水素又はイソプロピルであり;RfがFである、上記の適用可能な化合物の何れか一つ;又はその薬学的に許容される塩に関する。
この発明はまた実験セクションの実施例の何れか一つに関する。
本発明は、式Iの化合物又はその薬学的に許容されるその塩と一又は複数の賦形剤(薬学分野において担体及び/又は希釈剤とも呼ばれる)を含有する薬学的組成物(薬学的製剤とも呼ばれる)を更に提供する。賦形剤は、製剤の他の成分と適合性であり、そのレシピエント(すなわち、患者)に対して有害ではないという意味で許容される。
本発明の化合物はT790Mを含むEGFR変異体の活性を阻害する。ここで提供される組成物及び方法は、潜在的に、例えば星細胞、乳、子宮頸、結腸直腸、子宮内膜、食道、胃、頭頸部、肝細胞、喉頭、肺、口腔、卵巣、前立腺及び甲状腺癌腫及び肉腫などの腫瘍を含むがんの治療に有用でありうる。より特定的には、これらの化合物は、心臓:肉腫(血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫)、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫及び奇形腫;肺:気管支原性肺癌(扁平細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺がん)、肺胞(細気管支)がん、気管支腺種、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫;胃腸:食道(扁平上皮癌、腺がん、平滑筋肉腫、リンパ腫)、胃(細胞腫、リンパ腫、平滑筋肉腫)、膵臓(膵管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ)、小腸(腺がん、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫)、大腸(腺がん、管状腺腫、繊毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫);尿生殖路:腎臓(腺がん、ウィルムス腫瘍(腎芽細胞腫)、リンパ腫、白血病)、膀胱及び尿道(扁平上皮がん、移行上皮がん、腺がん)、前立腺(腺がん、肉腫)、精巣(セミノーマ、奇形腫、胎児性癌、テラトカルシノーマ、繊毛がん、肉腫、間質細胞がん、線維腫、線維腺種、腺腫様腫瘍、脂肪腫);肝臓:肝がん(肝細胞がん)、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫;骨:骨原性肉腫(骨肉腫)、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫(細網肉腫)、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫脊索腫(malignant giant cell tumor chordoma)、オステオクロンフロマ(osteochronfroma)(骨軟骨性外骨腫症(osteocartilaginous exostoses))、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫及び巨細胞腫瘍;神経系:頭蓋(骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎)、髄膜(髄膜腫、髄膜肉腫(meningiosarcoma)、神経膠腫症)、脳(星状細胞腫、髄芽細胞腫、グリオーマ、上衣腫、胚腫(松果体腫)、多形性神経膠芽細胞腫(glioblastoma multifonn.)、乏突起神経膠腫、シュワン細胞腫、網膜芽腫、先天性腫瘍)、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫);婦人科:子宮(子宮内膜がん)、子宮頸部(子宮頸がん、前癌子宮頸部異形成(pre-tumor cervical dysplasia))、卵巣(卵巣がん(重篤嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類がん腫)、顆粒膜−莢膜細胞腫、セルトリ-ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫)、外陰(扁平上皮がん、上皮内癌、腺がん、線維肉腫、黒色腫)、膣(明細胞癌、扁平上皮がん、ブドウ状肉腫(胎児型横紋筋肉腫)、ファロピウス管(細胞腫);血液系:血液(骨髄性白血病(急性及び慢性)、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群)、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫(悪性リンパ腫);皮膚:進行性黒色腫、悪性黒色腫、基底細胞がん、扁平上皮がん、カポジ肉腫、モル異形成母斑(moles dysplastic nevi)、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬;及び副腎:神経芽細胞腫を治療するために潜在的に使用することができる。よって、ここに提供される「がん性細胞」なる用語は、上に特定された症状の何れか一つに罹患しているか又は該症状に関係している細胞を含む。
式(I)の化合物ががんの治療のために投与される場合、ここに記載される「共投与」及びその派生語は、ここに記載されるT790M阻害化合物と、化学療法及び放射線治療を含むがんの治療に有用であることが知られている更なる活性成分(一又は複数)との同時の投与又は任意の方式の別々の逐次的投与の何れかを意味する。ここで使用される更なる活性成分(一又は複数)との用語は、がんの治療を必要とする患者に投与される場合に有利な特性が知られているか又は有利な特性を示す任意の化合物又は治療剤を含む。投与が同時でない場合、化合物は互いに近接した時間で投与される。更に、化合物が同じ剤形で投与されるかは問題ではなく、例えば、一つの化合物は局所投与され得、別の化合物は経口投与されうる。
という構造式Aを有する現在開発中のカンプトテシン誘導体である。このような化合物並びに関連する化合物は、米国特許第6063923号;第5342947号;第5559235号;第5491237号及び1997年11月24日出願の継続中の米国特許出願第08/977217号に、製造方法を含めて記載されている。
このような非受容体キナーゼ及びその機能を阻害する作用物質については、Sinh, S.及びCorey, S.J., (1999) Journal of Hematotherapy and Stem Cell Research 8 (5): 465 - 80;及びBolen, J.B., Brugge, J.S., (1997) Annual review of Immunology. 15: 371-404に記載されている。
エピジェネティックな変化は事実上全てのタイプのヒトがんに関係している。がん特異的な変化は、しばしば、DNAの過剰メチル化を含むDNAに対する修飾及びヒストン修飾を介しての腫瘍抑制遺伝子のサイレンシングに関係している。エピジェネティック医薬品はヒストンに立体構造変化を引き起こし、DNAへの抑圧的な修飾を除くことにより、腫瘍抑制遺伝子に関連する調節領域を制御する。これらの変化は、がんの形成及び進行に直接影響を与える。エピジェネティック剤の例は、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤及びDNAメチル化阻害剤を含む。
1.ボリノスタットで、その薬理学的に許容可能な塩を含む。Marks等, Nature Biotechnology 25, 84 to 90 (2007);Stenger, Community Oncology 4, 384-386 (2007)
ボリノスタットは、以下の化学構造及び名称を有する:
N−ヒドロキシ−N’−フェニル−オクタンジアミド
2.ロミデプシンで、その薬理学的に許容可能な塩を含む。Vinodhkumar等, Biomedicine & Pharmacotherapy 62 (2008) 85-93
ロミデプシンは、以下の化学構造及び名称を有する:
(1S,4S,7Z,10S,16E,21R)−7−エチリデン−4,21−ジ(プロパン−2−イル)−2−オキサ−12,13−ジチア−5,8,20,23−テトラビシクロ[8.7.6]トリコス−16−エン−3,6,9,19,22−ペントン
3.パノビノスタットで、その薬理学的に許容可能な塩を含む。Drugs of the Future 32(4): 315-322 (2007)
パノビノスタットは、以下の化学構造及び名称を有する:
(2E)−N−ヒドロキシ−3−[4−({[2−(2−メチル−1H−インドール−3−イル)エチル]アミノ}メチル)フェニル]アクリルアミド
4.バルプロ酸で、その薬理学的に許容可能な塩を含む。Gottlicher等, EMBO J. 20(24): 6969-6978 (2001)
バルプロ酸は、以下の化学構造及び名称を有する:
2−プロピルペンタン酸
モセチノスタットは、以下の化学構造及び名称を有する:
N−(2−アミノフェニル)−4−[[(4−ピリジン−3−イルピリミジン−2−イル)アミノ]メチル]ベンズアミド
1.ボルテゾミブ(Velcade(登録商標))で、その薬理学的に許容可能な塩を含む。Adams J, Kauffman M (2004), Cancer Invest 22(2):304-11
ボルテゾミブは、以下の化学構造及び名称を有する。
[(1R)−3−メチル−1−({(2S)−3−フェニル−2−[(ピラジン−2−イルカルボニル)アミノ]プロパノイル}アミノ)ブチル]ボロン酸
2.ジスルフィラムで、その薬理学的に許容可能な塩を含む。Bouma等 (1998). J. Antimicrob. Chemother. 42 (6): 817-20
ジスルフィラムは、以下の化学構造及び名称を有する。
1,1’,1’’,1’’’−[ジスルファンジイルビス(カルボノチオイルニトリロ)]テトラエタン
3.没食子酸エピガロカテキンで、その薬理学的に許容可能な塩を含む。Williamson等, (December 2006), The Journal of Allergy and Clinical Immunology 118 (6): 1369-74
没食子酸エピガロカテキンは、以下の化学構造及び名称を有する。
[(2R,3R)−5,7−ジヒドロキシ−2−(3,4,5−トリヒドロキシフェニル)クロマン−3−イル]3,4,5−トリヒドロキシベンゾエート
4.サリノスポラミドAで、その薬理学的に許容可能な塩を含む。Feling等, (2003), Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 42 (3): 355-7
サリノスポラミドAは、以下の化学構造及び名称を有する。
(4R,5S)−4−(2−クロロエチル)−1−((1S)−シクロヘキサ−2−エニル(ヒドロキシ)メチル)−5−メチル−6−オキサ−2−アザビシクロ3.2.0ヘプタン−3,7−ジオン
5.カーフィルゾミブで、その薬理学的に許容可能な塩を含む。Kuhn DJ等, Blood, 2007, 110:3281-3290
カーフィルゾミブは、以下の化学構造及び名称を有する。
(S)−4−メチル−N−((S)−1−(((S)−4−メチル−1−((R)−2−メチルオキシラン−2−イル)−1−オキソペンタン−2−イル)アミノ)−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)−2−((S)−2−(2−モルホリノアセトアミド)−4−フェニルブタンアミド)ペンタンアミド
1.17−AAG(ゲルダナマイシン)で、その薬理学的に許容可能な塩を含む。Jia W等 Blood. 2003 Sep 1、 102(5): 1824-32
17−AAG(ゲルダナマイシン)は、以下の化学構造及び名称を有する。
17−(アリルアミノ)−17−デメトキシゲルダナマイシン
2.ラディシコールで、その薬理学的に許容可能な塩を含む。(Lee等, Mol Cell Endocrinol. 2002, 188,47-54)
ラディシコールは、以下の化学構造及び名称を有する。
(1aR,2Z,4E,14R,15aR)−8−クロロ−9,11−ジヒドロキシ−14−メチル−15,15a−ジヒドロ−1aH−ベンゾ[c]オキシレノ[2,3−k][1]オキサシクロテトラデシン−6,12(7H,14H)−ジオン
D. A. Tennant等, Nature Reviews, 2010, 267。
P. Leder等, Cancer Cell, 2006, 9, 425。
Alli等 Oncogene (2005) 24, 39-46. doi:10.1038
1H NMRスペクトルを、三重共鳴の5mmプローブを具備するバリアン・ユニティ・イノーバ(Varian Unity Inova)(400MHz)分光計、アバンス(Avance)III(300MHz)分光計又はブルカー・ウルトラシールド(Bruker Ultrashield)(400MHz又は500MHz)分光計を用い、周囲温度で記録した。化学シフトはテトラメチルシランに対するppmで表される。次の略語を使用した:br=広域シグナル、s=一重線、d=二重線、dd=二重二重線、t=三重線、q=四重線、m=多重線。
単一モード共鳴装置及び動的場チューニングを使用するCEMディスカバー、スミス合成機又はバイオタージ・イニシエーター60TMを用いて、マイクロ波実験を実施した。40−250℃の温度を達成可能であり、30バールまでの圧力に到達可能である。
勾配−時間 流量mL/分 %A %B
0.00 0.4 95 5
0.40 0.4 95 5
6.00 0.4 5 95
6.80 0.4 5 95
7.00 0.4 95 5
8.00 0.4 95 5
勾配−時間 流量mL/分 %A %B
0.00 0.4 95 5
0.40 0.4 95 5
6.00 0.4 5 95
6.80 0.4 5 95
7.00 0.4 95 5
8.00 0.4 95 5
本発明の化合物は、以下のスキームAに示すようにして調製することができる。2−ハロピリジン化合物aはアミンと反応して化合物bをもたらす。ニトロ基の還元は化合物cをもたらし、これが式dの化合物と縮合されて化合物eが得られる。化合物eの2−クロロ−4−アミノピリミジンとのパラジウム媒介カップリングにより化合物fが得られる。該塩化物を適切に置換されたアミンと直接置換するかあるいはアリールボロネート又はスタンナン(stanannes)とのパラジウム媒介カップリングにより、最終化合物g及びhが得られる。
工程1:4−((トリメチルシリル)エチニル)−1H−ピラゾール
テトラヒドロフラン(80mL)中の4−ヨード−1H−ピラゾール(11.0g、56.7mmol)及びエチニル(トリメチル)シラン(22.3g、227mmol)の溶液にジエチルアミン(80mL、758mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(6.03g、8.51mmol)及びヨウ化銅(I)(1.62g、8.51mmol)を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、得られた残留物をEt2O(400mL)に溶解し、濾過した。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中0−100%のEt2O)によって精製し、褐色油として表題化合物(5.1g、55%)を得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 165.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.92 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 0.01 (d, J = 6.4 Hz, 9H)。
テトラヒドロフラン(50mL)中の4−((トリメチルシリル)エチニル−1H−ピラゾール(5.0g、30mmol)の溶液に、水(10mL)中の水酸化リチウム水和物(1.9g、46mmol)の溶液を添加した。室温で18時間撹拌した後、反応混合物を酢酸で中和し、濃縮した。残留物を1−ブタノールと水との間で分配し、合わせた有機層を濃縮して表題化合物を得た(2.8g、定量的)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.08 (s, 1H), 7.84 (s, 2H), 3.93 (s, 1H)。
氷酢酸(150mL)中の2−ブロモピリジン−4−アミン(15.0g、86.7mmol)及び酢酸ナトリウム(14.2g、173.4mmol)の溶液に、氷酢酸(70mL)中の一塩化ヨウ素の溶液(4.9mL、95.4mmol)を添加した。70℃で18時間加熱した後、反応物を室温に冷却し、水(800mL)に注いだ。水溶液をEtOAcで2回分配した。合わせた有機層を飽和水性Na2CO3、飽和水性Na2S2O3、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。有機層を濾過し、真空下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中10−60%のEtOAc)で精製して、表題化合物を得た(8.9g、34%)。LCMS (ESI) [M+H] = 300.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.50 (s, 2H)。
ジクロロメタン(8mL)中のメタンスルホニルクロリド(2.15mL、27.3mmol)をジクロロメタン(20mL)中の2−ブロモ−5−ヨードピリジン−4−アミン(1.63g、5.45mmol)及びトリエチルアミン(3.84mL、27.3mmol)の冷(0℃)溶液に滴下して加えた。反応混合物を室温に温め、2時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中5−100%のEtOAc)によって精製して、オフホワイトの固形物として表題化合物(1.1g、44%収率)を得、これをテトラヒドロフラン(15mL)中のNaOH水溶液(10%、15mL)に溶解させ、室温で16時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。水を添加した後、クエン酸水溶液を用いてpH4に酸性化した。得られた固形物を濾過し、乾燥させて、表題化合物(0.950g、46%)を得た。LCMS (ESI) [M+H] = 379.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 3.26 (s, 3H)。
DMF(35mL)中のN−(2−ブロモ−5−ヨードピリジン−4−イル)メタンスルホンアミド(1500mg、4.0mmol)、4−エチニル−1H−ピラゾール(440mg、4.8mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(140mg、0.20mmol)、ヨウ化銅(I)(38mg、0.20mmol)及びトリエチルアミン(2.5mL、18mmol)の混合物を3時間100℃で加熱し、その後50℃に冷却した。DBU(1.8mL)を加え、撹拌を30分間50℃で継続した。室温に冷却後、溶液を飽和NH4Clで希釈し、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中5−100%のEtOAc)によって精製して、表題化合物を得た(350mg、33%)。LCMS (ESI) [M+H] = 263.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.13 (s, 1H), 11.92 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.72 (s, 1H)
水素化ナトリウム(270mg、6.7mmol)を、0℃のTHF(10mL)中の6−ブロモ−2−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン(350mg、1.3mmol)の溶液にゆっくりと添加し、30分間撹拌した後、2−(クロロメトキシ)エチルトリメチルシラン(0.94mL、5.3mmol)を加えた。反応混合物を室温に温め、更に5時間撹拌した。反応をH2O(50mL)でクエンチし、水性層をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中0−50%のEtOAc)によって精製して、表題化合物(250mg、36%)を得た。LCMS (ESI) [M+H] = 524.0; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.36 - 8.33 (m, 1H), 8.01 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 6.85 (s, 1H), 5.64 (s, 2H), 5.48 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.61 - 3.48 (m, 4H), 0.94 - 0.76 (m, 4H), 0.01 - 0.00 (m, 18H)。
1,4−ジオキサン(1.5mL)及び1,2−ジメトキシエタン(1.5mL)中の6−ブロモ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−2−(1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン(125mg、0.239mmol)、2−(4−メトキシ−1−ピペリジル)ピリミジン−4−アミン(実施例3、工程2)(64.6mg、0.310mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(10.9mg、0.012mmol)、キサントホス(14.2mg、0.024mmol)及び炭酸セシウム(233mg、0.716mmol)の混合物をマイクロ波管に加えた。5分間窒素でパージした後、密封された管を60分間、CEMマイクロ波中で120℃で加熱した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中0−100%のEtOAc)により精製して、オフホワイトの固形物として表題化合物(43mg、28%.LCMS(ESI)[M+H]=652.0)を得、これをMeOH(1mL)及び10%水性NaOH(0.1mL)に溶解し、室温で30分間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物をHPLC(20分間の勾配5−50%のアセトニトリル/水中0.1%NH4OHでのC18シリカ)で精製し、表題化合物(5.0mg、20%)を得た。LCMS (ESI): RT (min) = 3.460, M+H = 391.2, 方法=B; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.46 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.07 (s, 2H), 7.96 - 7.87 (m, 2H), 6.63 - 6.53 (m, 2H), 4.24 (dt, J = 13.0, 4.6 Hz, 2H), 3.52 - 3.35 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 1.97 - 1.85 (m, 2H), 1.51 - 1.36 (m, 2H)。
工程1:4−ヨード−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール
窒素でパージされ維持された1Lの三ツ口丸底フラスコに、4−ヨード−1H−ピラゾール(45.0g、232mmol、1.00当量)及びN,N−ジメチルホルムアミド(500ml)を添加した。これに、0℃での幾つかのバッチでの水素化ナトリウム(10.2g、2.55mmol、1.10当量)の添加を続けた。反応混合物を氷/塩浴中において0℃で30分間攪拌した。反応混合物に撹拌しながら[2−(クロロメトキシ)エチル]トリメチルシラン(42.3g、254mmol、1.10当量)を滴下して加えた。得られた溶液を室温で更に3時間撹拌した。反応混合物を水/氷(250mL)を加えてクエンチし、酢酸エチル(2×500mL)で抽出し、有機層を分離し、合わせた。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、4−ヨード−1−[[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]−1H−ピラゾール(80.0g)を更に精製することなく淡黄色の油として得た。
窒素の不活性雰囲気でパージされ維持された1Lの三ツ口丸底フラスコに、4−ヨード−1−[[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]−1H−ピラゾール(75.0g、231mmol)、CuI(880mg、4.62mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(3.25g、4.63mmol)、トリエチルアミン(93.5g、926mmol)、TMS−アセチレン(56.7g、578mmol)及びテトラヒドロフラン(500mL)を加えた。室温で5時間撹拌した後、反応混合物をH2O(300mL)及び酢酸エチル(1000mL)で希釈し、濾過し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮て、1−[[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]−4−[2−(トリメチルシリル)エチニル]−1H−ピラゾール(80.0g)を褐色油として得た。LCMS (ESI): RT (min) = 1.912, [M + H]+ = 295, 方法= K。
窒素でパージされ維持された100mLの三ツ口丸底フラスコに、1−[[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル]−4−[2−(トリメチルシリル)エチニル]−1H−ピラゾール(80.0g、272mmol、1.00当量)及びテトラヒドロフラン(100mL)を加えた。これに、室温で撹拌しながらTBAF(テトラヒドロフラン中1N、300mL)滴下して添加した。室温で4時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチル(300mL)で希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル/石油エーテル(1:50)を用いてクロマトグラフィーによって精製し、黄色油として表題化合物(30.0g、50.0%)を得た。LCMS (ESI): RT (min) = 1.256, [M+H]+ = 223, 方法=G. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) 7.68 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 3.50 (m, 2H), 2.99 (s, 1H), 0.85 (m, 2H), 0.03 (s, 9H)。
DMF(50mL)中のN−(2−ブロモ−5−ヨードピリジン−4−イル)メタンスルホンアミド(5.9g、16.0mmol)、4−エチニル−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール(4.5g、20.0mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロリド(550mg、0.78mmol)、ヨウ化銅(I)(150mg、0.78mmol)及びトリエチルアミン(6.6mL、47.0mmol))の混合物を3時間100℃で加熱し、ついで50℃に冷却した。DBU(7.1mL)を加え、撹拌を50℃で更に30分間続けた。室温で18時間撹拌した後、混合物をNH4Cl水溶液で希釈し、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中0−100%のEtOAc)によって精製し、表題化合物(2.1g、34%)を得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 395.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 3.67 - 3.55 (m, 2H), 0.97 - 0.74 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)。
2−ヨードプロパン(0.4mL、4.0mmol)を、DMF(4mL)中の6−ブロモ−2−(1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[3,2−C]ピリジン(500mg、1.0mmol)、炭酸セシウム(1000mg、4.0mmol)の混合物に添加した。48時間90℃で撹拌した後、混合物をEtOAc(80mL)で希釈し、水で洗浄した。有機層を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中0−40%EtOAc)により精製し、表題化合物(240mg、40%)を得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 437.4; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.87 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 6.65 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.84 - 4.71 (m, 1H), 3.72 - 3.59 (m, 2H), 1.58 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 0.99 - 0.85 (m, 2H), 0.00 (s, 9H)。
6−ブロモ−1−イソプロピル−2−(1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン(236mg、0.542mmol)、2−(4−メトキシ−1−ピペリジル)ピリミジン−4−アミン(実施例3、工程2)(169mg、0.813mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(24.8mg、0.0271mmol)、キサントホス(32.3mg、0.054mmol)、炭酸セシウム(442mg、1.36mmol)及び1,4−ジオキサン(4mL)を圧力管に加えた。5分間窒素でパージした後、密封された管を20時間120℃で加熱した。反応混合物をセライトのパッドを通して濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中0−100%のEtOAc)によって精製し、表題化合物(110mg、36%、LCMS(ESI)[M+H]=563.6)をオフホワイトの固形物として得た。保護された生成物を1,4−ジオキサン(4mL)中の4NのHClに溶解させ、室温で1時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を分取HPLC(20分の勾配5−50%のアセトニトリル/水中0.1%NH4OHでのC18シリカ)によって精製して、表題化合物(19mg、22%)を得た。LCMS (ESI): RT (min) = 3.581, [M+H]+ = 433.3, 方法= B; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.21 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.93 (d, J = 5.7Hz, 1H), 6.45 (s, 2H), 4.72 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 4.33 - 4.24 (m, 2H), 3.50 - 3.34 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 1.91 (d, J = 12.2Hz, 2H), 1.57 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.43 (dq, J = 8.2, 4.5, 3.9 Hz, 2H)。
工程1:(2−クロロ−5−ニトロピリジン−4−イル)イソプロピルアミン
イソプロピルアミン(1.43mL、16.7mmol)を室温でTHF(50mL)中の2,4−ジクロロ−5−ニトロピリジン(3g、13.9mmol)及びトリエチルアミン(3.9mL、27.8mmol)の溶液に滴下して加え、穏やかな発熱が生じた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、ついで水とEtOAc間で分配した。水性相をEtOAcで洗浄し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、真空下で濃縮し、黄色の固形物(定量的)として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.02 (1H, s), 8.08 (1H, s), 6.74 (1H, s), 3.88-3.72 (1H, m), 1.37 (6H, d, J=6.4 Hz)。
2−クロロピリミジン−4−イルアミン(3.5g、27.0mmol)、4−メトキシピペリジン塩酸塩(4.09g、27.0mmol)及びCs2CO3(26.4g、81.0mmol)をDMF(60mL)に懸濁させ、120℃で18時間加熱した。反応混合物を水とEtOAcの間で分配した。水性相をEtOAc(×2)で洗浄し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、真空下で濃縮し、固形物(2.5g)として表題化合物を得た。水性相を真空下で濃縮し、スラリーをEtOAcで抽出した。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた残留物をクロマトグラフィー(Si−PCC、勾配:シクロヘキサン中0−100%のEtOAc)により精製した後、シクロヘキサンで粉砕し、表題化合物(2つのバッチを合わせて2.38g、87%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.94 (1H, d, J=5.60 Hz), 5.74 (1H, d, J=5.60 Hz), 4.53 (2H s), 4.33-4.24 (2H, m), 3.47-3.37 (4H, m), 3.33-3.24 (2H, m), 1.98-1.87 (2H, m), 1.60-1.47 (2H, m)。
(2−クロロ−5−ニトロピリジン−4−イル)イソプロピルアミン(517mg、2.4mmol)、2−(4−メトキシピペリジン−1−イル)ピリミジン−4−アミン(500mg、2.4mmol)、XPhos(229mg、48μmol)、Pd2(dba)3(109mg、12μmol)及びCs2CO3(1.56g、4.8mmol)を1,4−ジオキサン(10mL)に懸濁させた。反応混合物をアルゴンで脱気し、超音波処理し、ついで3時間還流下で加熱した。冷却した反応混合物を水とEtOAcの間で分配した。水性相をEtOAc(×2)で洗浄し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、真空下で濃縮した。得られた暗褐色の固形物をジエチルエーテルで粉砕し、明黄色の固形物として表題化合物を得た(667mg、72%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.02 (1H, s), 8.25 (1H, m), 8.11 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.66 (1H, s), 7.30 (1H, s), 6.06 (1H, d, J = 5.5 Hz), 4.33-4.20 (2H, m), 3.94-3.82 (1H, m), 3.56-3.44 (3H, m), 3.41 (3H, s), 2.00-1.89 (2H, m), 1.68-1.57 (2H, m), 1.37 (6H, d, J = 6.38 Hz)。
N4−イソプロピル−N2−[2−(4−メトキシピペリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル]−5−ニトロピリジン−2,4−ジアミン(2.18g、5.6mmol)及びPd/C(10重量%)(300mg)をEtOAc/MeOH(100mL/10mL)の混合物に懸濁し、18時間水素雰囲気下で攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー(Si−PCC、勾配0−10%の2MのNH3/DCM中MeOH)で精製し、表題化合物(1.84g、92%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.61 (1H, s), 7.27 (1H, s), 7.18 (1H, s), 6.14 (1H, d, J = 5.7 Hz), 4.37-4.2 (3H, m), 3.76-3.64 (1H, m), 3.50-3.33 (6H, m), 2.82 (2H, s), 1.99-1.89 (2H, m), 1.65-1.52 (2H, m), 1.28 (6H, d, J = 6.3 Hz)。
オルトギ酸トリメチル(2mL)中のN4−イソプロピル−N2−[2−(4−メトキシピペリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル]ピリジン−2,4,5−トリアミン(70mg、0.19mmol)の溶液にギ酸(5滴)を加え、反応混合物を1時間100℃で加熱した。揮発性物質を真空中で除去し、得られた残留物をHPLC(20分の勾配20−60%のアセトニトリル/水中0.1%のNH4OHと続く20分の勾配5−50%のアセトニトリル/水中0.1%のHCO2HでのC18シリカ)で精製して、表題化合物(19mg、27%)を得た。LCMS (ESI): RT 2.28 min, [M+H]+ 367.9, 方法=E。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.74 (1H, s), 8.60 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.35 (1H, s), 8.28 (1H, s), 8.14 (0.4H, s), 7.92 (1H,d, J = 5.7 Hz), 6.33 (1H, d, J = 5.7 Hz), 4.65-4.54 (1H, m), 4.24-4.12 (2H, m), 3.24 (3H, s), 2.46-2.25 (3H, m), 1.91-1.77 (2H, m), 1.51 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.44-1.31 (2H, m)。
N4−イソプロピル−N2−[2−(4−メトキシピペリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル]ピリジン−2,4,5−トリアミン(185mg、0.57mmol)、オルトプロピオン酸トリメチル(2mL)及びギ酸(5滴)の混合物を7時間、マイクロ波照射下、180℃で加熱した。粗反応混合物を、クロマトグラフィー(Si−PCC、勾配0−5%の2MのNH3/DCM中MeOH)と続くHPLC精製(20分の勾配10−90%のアセトニトリル/水中0.1%のNH4OHでのC18シリカ)で精製して、表題化合物(113mg、55%)を得た。LCMS (ESI): RT 2.44 min, [M+H]+ 396.1, 方法=E. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.62 (1H, s), 8.35 (1H, s), 8.00 (1H, d, J = 5.64 Hz), 7.49 (1H, s), 6.01 (1H, d, J = 5.7 Hz), 4.69-4.56 (1H, m), 4.39-4.28 (2H, m), 3.50-3.40 (3H, m), 3.37 (3H, s), ), 2.88 (2H, q, J = 7.5 Hz), 1.98-1.89 (2H, m), 1.66-1.54 (8H, m), 1.43 (3H, t, J = 7.5 Hz)。
N4−イソプロピル−N2−[2−(4−メトキシピペリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル]ピリジン−2,4,5−トリアミン(1.0g、2.81mmol)、オルト酢酸トリメチル(7mL)及びギ酸(12滴)の混合物を5時間30分マイクロ波照射下、220℃で加熱した。粗反応混合物をクロマトグラフィー(Si−PCC、勾配0−10%の2MのNH3/DCM中MeOH)により精製し、表題化合物(963mg、90%)を得た。LCMS (ESI): RT 2.19 min, [M+H]+ 382.2, 方法=E. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.58 (1H, s), 8.34 (1H, s), 8.00 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.33 (1H, s), 6.00 (1H, d, J = 5.6 Hz), 4.67-4.54 (1H, m), 4.38-4.28 (2H, m), 3.50-3.40 (3H, m), 3.38 (3H, s), 2.59 (3H, s), 1.99-1.90 (2H ,m), 1.63 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.62-1.55 (2H, m)。
N4−イソプロピル−N2−[2−(4−メトキシピペリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル]ピリジン−2,4,5−トリアミン(150mg、0.42mmol)及びイソチオシアン酸メチル(46mg、0.63mmol)をアセトニトリル(7mL)に溶解し18時間70℃で加熱した。(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(278mg、0.63mmol)及びDBU(128mg、0.84mmol)を添加し、還流温度で撹拌を16時間続けた。反応混合物を水とEtOAcの間で分配した。水性相をEtOAc(×2)で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空下で濃縮した。得られた残留物をHPLCにより精製した(20分の勾配10%−90%のアセトニトリル/水中0.1%NH4OHでのC18シリカ)によって精製して、表題化合物(38mg、23%)を得た。LCMS (ESI): RT 2.19 min, [M+H]+ 382.2, 方法=E. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.58 (1H, s), 8.34 (1H, s), 8.00 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.33 (1H, s), 6.00 (1H, d, J = 5.6 Hz), 4.67-4.54 (1H, m), 4.38-4.28 (2H, m), 3.50-3.40 (3H, m), 3.38 (3H, s), 2.59 (3H, s), 1.99-1.90 (2H ,m), 1.63 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.62-1.55 (2H, m)。
2000mLの三ツ口丸底フラスコに、テトラヒドロフラン(1000mL)中の2,4−ジクロロ−5−ニトロピリジン(90.0g、466mmol、1.00当量)、トリエチルアミン(70.0g、691mmol、1.48当量)の溶液を加えた。この後、0℃で攪拌しながらプロパン−2−アミン(33.0g、558mmol、1.20当量)を滴下して加えた。得られた溶液を室温で4時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物をH2O(1000mL)で粉砕した。固形物を濾過し、減圧下でオーブンで乾燥させ、2−クロロ−5−ニトロ−N−(プロパン−2−イル)ピリジン−4−アミンの表題化合物(96g、95%)を黄色固形物として得た。LCMS (ESI): RT (min) = 1.913, [M+H]+ = 216, 方法=H。
EtOAc(25mL)中の2−クロロ−5−ニトロピリジン−4−イル)イソプロピルアミン(1.01g、4.68mmol)及びPt2O(10mg)の懸濁液を18時間水素雰囲気下、室温で撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮し、表題化合物を黒色固形物として得た(880mg、定量的)。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.64 (1H, s), 6.44 (1H, s), 4.22-4.13 (1H, m), 3.68-3.55 (1H, m), 3.49 (2H, s), 1.27 (6H, d, J = 6.3 Hz)。
塩化クロロアセチル(56μL、0.70mmol)をDCM(1mL)中の6−クロロ−N4−イソプロピルピリジン−3,4−ジアミン(100mg、0.54mmol)及びEt3N(150μL、1.08mmol)の溶液に加え、反応混合物を室温で30分間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた残留物をAcOH(1mL)に溶解した。反応混合物を48時間70℃で加熱し、ついで水で希釈し、NaOH(1N)の添加によりpHを8に調整した。水性相をEtOAc(×2)で洗浄し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、蒸発させた。得られた残留物をクロマトグラフィー(Si−PCC、勾配:DCM中0−10%のMeOH)により精製し、表題化合物(53mg、40%)を得た。LCMS (ESI): [M+H]+ 244.1。
THF(2mL)中の2−エトキシエタノール(23μL、0.24mmol)の溶液にNaH(鉱油中60重量%、11mg、0.28mmol)を加え、反応混合物を室温で5分間攪拌した。6−クロロ−2−クロロメチル−1−イソプロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(53mg、0.22mmol)をTHF(1mL)中の溶液として添加し、反応混合物を室温で1時間攪拌した後、水で希釈し、EtOAc(×2)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、真空下で濃縮し、表題化合物(59mg、91%)を得た。LCMS (ESI): [M+H]+ 298.2。
6−クロロ−2−(2−エトキシエトキシメチル)−1−イソプロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(59mg、0.19mmol)、2−(4−メトキシピペリジン−1−イル)ピリミジン−4−アミン(実施例3、工程2)(38mg、0.18mmol)、XPhos(17mg、0.04mmol)、Pd2(dba)3(8mg、9μmol)及びCs2CO3(118mg、0.36mmol)をジオキサン(2mL)に懸濁させた。反応混合物をアルゴンの蒸気で脱気し、超音波処理し、ついで100℃で3時間加熱した。反応混合物を水とEtOAcの間で分配した。水性相を更にEtOAcで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空下で濃縮した。得られた残留物を分取HPLC(C18カラム、20分の勾配10−50%のアセトニトリル/水中0.1%HCO2H)により精製して、表題化合物(17mg、20%)を得た。LCMS (ESI): RT 2.74 min, [M+H]+ 470.3, 方法=E. 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.73 (1H, s), 8.58 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.41 (1H, s), 7.92 (1H, d, J = 5.6 Hz), 6.37 (1H, d, J = 5.7 Hz), 4.89-4.78 (1H, m), 4.72 (2H, s), 4.26-4.14 (2H, m), 3.57-3.49 (2H, m), 3.48-3.19 (10H, m), 1.91-1.81 (2H, m), 1.54 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.45-1.32 (2H, m), 1.03 (3H, t, J = 6.9 Hz)。
工程1:[2−(6−クロロ−1−イソプロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イルメトキシ)エチル]ジメチルアミン
THF(2mL)中の2−ジメチルアミノエタノール(54μL、0.54mmol)の溶液にNaH(鉱油中60重量%、27mg、0.68mmol)を加え、反応混合物を室温で5分間攪拌した。6−クロロ−2−クロロメチル−1−イソプロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(実施例7、工程3)(110mg、0.45mmol)をTHF(1mL)中の溶液として添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した後、水で希釈し、EtOAc(×2)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空下で濃縮して、表題化合物(133mg、定量的)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.79 (1H, s), 7.47 (1H, s), 5.03-4.91(1H, m), 3.83 (2H, s), 3.58 (2H, t, J = 5.7 Hz), 2.50 (2H, t, J = 5.7 Hz), 2.24 (6H, s), 1.62 (6H, d, J = 7.3 Hz)。
[2−(6−クロロ−1−イソプロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イルメトキシ)エチル]ジメチルアミン(133mg、0.45mmol)、2−(4−メトキシピペリジン−1−イル)ピリミジン−4−アミン(実施例3、工程2)(85mg、0.41mmol)、XPhos(39mg、0.08mmol)、Pd2(dba)3(19mg、20.3μmol)及びCs2CO3(265mg、0.81mmol)をジオキサン(4mL)に懸濁させた。反応混合物をアルゴンの蒸気で脱気し、超音波処理し、その後18時間100℃で加熱した。反応混合物を水とEtOAcの間で分配した。水性相を更にEtOAcで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、真空下で濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー(Si−PCC、勾配:DCM中0−10%のMeOHと続く10%の2MのNH3/DCM中MeOH)とついで分取HPLC(カラムC18、20分の勾配:20−70%のアセトニトリル/水中0.1%のNH4OH)により精製し、表題化合物(114mg、60%)を得た。LCMS (ESI): RT 1.85 min, [M+H]+ 469.3, 方法=E. 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.73 (1H, s), 8.58 (1H, s), 8.41 (1H, s), 7.92 (1H, d, J = 5.6 Hz), 6.37 (1H, d, J = 5.7 Hz), 4.91-4.79 (1H, m), 4.70 (2H, s), 4.25-4.12 (2H, m), 3.51 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.45-3.14 (6H, m), 2.38 (2H, t, J = 5.8 Hz), 2.09 (6H, s), 1.92-1.81 (2H, m), 1.54 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.46-1.32 (2H, m)。
工程1:(2−クロロメチル−1−イソプロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル)−[2−(4−メトキシピペリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル]アミン
N4−イソプロピル−N2−[2−(4−メトキシピペリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル]ピリジン−2,4,5−トリアミン(実施例3、工程4)(50mg、0.14mmol)を2−クロロ−1,1,1−トリメトキシエタン(1mL)に溶解し、触媒量のp−トルエンスルホン酸を添加した。反応混合物を100℃で1時間加熱し、ついで揮発性物質を真空下で除去した。得られた残留物をクロマトグラフィー(Si−PCC、勾配:DCM中0−10%のMeOH)により精製し、表題化合物(50mg、86%)を得た。LCMS (ESI): [M+H]+ 416.3。
ジメチルアミン(MeOH中1M、2mL)中の(2−クロロメチル−1−イソプロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル)−[2−(4−メトキシピペリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル]アミン(50mg、0.12mmol)をマイクロ波照射下で20分間120℃で加熱した。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた残留物を分取HPLC(カラムC18、20分間の勾配:5−50%のアセトニトリル/水中0.1%のHCO2H)により精製し、表題化合物(16mg、28%)を得た。LCMS (ESI): RT 1.74 min, [M+H]+ 425.0, 方法=E. 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.69 (1H, s), 8.53 (1H, s), 8.38 (1H, s), 8.10 (1H, s), 7.91 (1H, d, J = 5.7 Hz), 6.36 (1H, d, J = 5.7 Hz), 5.02-4.91 (1H, m), 4.26-4.13 (2H, m), 3.63 (2H, s), 3.49-3.08 (6H, m), 2.14 (6H, s), 1.90-1.81 (2H, m), 1.51 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.45-1.32 (2H, m)。
DMF(1mL)中の(2−クロロメチル−1−イソプロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル)−[2−(4−メトキシピペリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル]アミン(実施例9、工程1)(40mg、0.096mmol)及びKOAc(18mg、0.14mmol)の溶液を100℃で45分間加熱した。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた残留物を、MeOH(1mL)及び水(0.3mL)の混合物に溶解した。LiOH一水和物(6mg、0.14mmol)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた残留物を分取HPLC(C18カラム、20分の勾配:5−50%のアセトニトリル/水中0.1%のNH4OH)によって精製して表題化合物(20mg、52%)を得た。LCMS (ESI): RT 2.11 min, [M+H]+ 397.95, 方法=E. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.70 (1H, s), 8.54 (1H, s), 8.39 (1H, s), 7.91 (1H, d, J = 5.7 Hz), 6.36 (1H, d, J = 5.7 Hz), 5.63 (1H, t, J = 5.7 Hz), 4.97-4.83 (1H, m), 4.66 (2H, d, J = 5.6 Hz), 4.25-4.15 (2H, m), 3.45-3.28 (3H, m), 3.24 (3H, s), 1.91-1.80 (2H, m), 1.53 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.44-1.32 (2H, m)。
(1−イソプロピル−2−メトキシ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル)−[2−(4−メトキシピペリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル]アミン(11mg、19%)を、実施例4に対して記載されたものと類似の手順に従って、N4−イソプロピル−N2−[2−(4−メトキシピペリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル]ピリジン−2,4,5−トリアミン(実施例3、工程4、50mg、0.14mmol)から調製した。LCMS (ESI): RT 2.60 min, [M+H]+ 398.2, 方法=E. 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.44 (1H, d, J = 1.0 Hz), 8.20 (1H, s), 8.02 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.34 (1H, s), 6.04 (1H, d, J = 5.7 Hz), 4.72-4.57 (1H, m), 4.39-4.29 (2H, m), 4.20 (3H, s), 3.53-3.41 (3H, m), 3.40 (3H, s), 2.01-1.91 (2H, m), 1.71-1.58 (2H, m), 1.57 (6H, d, J = 7.3 Hz)。
工程1:(2−ブロモ−5−ニトロピリジン−4−イル)イソプロピルアミン
2,4−ジブロモ−5−ニトロピリジン(10g、0.035mol)をTHF(150mL)に溶解した。イソプロピルアミン(4.6mL、0.053mol)を滴下して加え、得られた明黄色の混合物を30分間撹拌した。更にイソプロピルアミン(3.5mL)を加え、反応混合物を30分間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた残留物をDCMと水の間で分配した。有機層を乾燥(MgSO4)させ、濾過し、真空下で蒸発させ、黄色固形物として表題化合物(9.2g、定量的)を得た。LCMS (ESI): [M+H]+ 259.8。
(2−ブロモ−5−ニトロピリジン−4−イル)イソプロピルアミン(9.2g、0.035mol)をAcOH(140mL)に溶解させた。Fe粉末(7.9g、0.142mol)を室温で撹拌混合物にゆっくりと添加した。反応混合物は10分後に穏やかな発熱を示し、これを40℃の最高温度まで氷水浴を用いて冷却した。室温での撹拌を18時間続けた。反応混合物をEtOAc(300mL)で希釈し、Na2CO3(1M水性、1.5L)にゆっくり注ぎ、EtOAcを用いた徹底的なHyflo洗浄を通して濾過した。合わせた有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濾過し、真空下で蒸発させ、ピンク色の固形物(7.83g、定量的)を得た。LCMS (ESI): [M+H]+ 231。
6−ブロモ−N4−イソプロピルピリジン−3,4−ジアミン(7.8g、0.034mol)をオルトギ酸トリメチル(69mL)及びギ酸(24mL)に懸濁させた。得られた混合物を12時間110℃で加熱した。冷却した溶液をSCXカートリッジに通して注入した。カートリッジを最初にMeOHで洗浄し、生成物をMeOH中2MのNH3で溶出させた。生成物を含む画分を合わせ、真空下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(PPC−ISCO、勾配:DCM中0−100%のEtOAc)により精製し、ベージュ色の固形物として表題化合物を得た(6.5g、80%)。LCMS (ESI): [M+H]+ 239.9。
ジオキサン(40mL)中の6−ブロモ−1−イソプロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(1.2g、0.005mol)、2−クロロピリミジン−4−イルアミン(0.63g、0.0049mol)、Pd2dba3(229mg、0.25mmol)、キサントホス(578mg、1mmol)、Cs2CO3(3.25g、0.01mol)の混合物を脱気し、アルゴンでパージした(×3)。得られた混合物を12時間還流温度で加熱した。冷却した混合物をDCMで希釈し、Hyfloで濾過した。得られたオレンジ色の溶液を真空下で濃縮し、珪藻土に吸着させ、シリカでのクロマトグラフィー(PPC−ISCO、勾配:0−5%の2MのNH3/DCM中MeOH)によって精製した。適切な画分を真空下で濃縮して、表題化合物を白色の固形物として得た(720mg、48%)。LCMS (ESI): [M+H]+ 288. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.8 (1H, d, J=0.9 Hz), 8.37 (1H, br s), 8.23 (1H, d, J=6.0 Hz), 8.14 (1H, br s), 8.01 (1H, s), 7.03 (1H, br s), 4.67 (1H, sept, J=6.6 Hz), 1.69 (6H, d, J=6.6 Hz)
イソプロピルアルコール(0.5mL)中の(2−クロロピリミジン−4−イル)−(1−イソプロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル)アミン(80mg、0.28mmol)、4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−C]ピリジン(65mg、0.33mmol)、トリエチルアミン(0.18mL、1.32mmol)の混合物を30分間マイクロ波照射下、150℃で加熱した。冷却した混合物を水で希釈し、得られた沈殿物を濾過により集めた。このようにして得られた固形物をMeOH/EtOAcから結晶化させ、表題化合物を白色固形物(42mg、41%)として得た。LCMS (ESI): RT 2.05 min, [M+H]+ 376.0, 方法=E. 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 12.45 (1H, s), 9.79 (1H, s), 8.62 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.41 (1H, s), 8.32 (1H, s), 7.96 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.45 (0.6H, s, 互変異性体), 7.25 (0.4H, s, 互変異性体), 6.38 (1H, d, J = 5.7 Hz), 4.87-4.54 (3H, m), 4.07 (2H, t, J = 5.7 Hz), 2.77-2.66 (2H, m), 1.58 (6H, d, J = 6.8 Hz)。
イソプロピルアルコール(0.5mL)中の(2−クロロピリミジン−4−イル)−(1−イソプロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル)アミン(実施例12、工程4)(75mg、0.26mmol)、ピペリジン−4−オール(31mg、0.30mmol)、トリエチルアミン(0.07mL)の混合物を30分間高吸収度のマイクロ波照射下、150℃で加熱した。冷却した反応混合物を水で希釈し、10分間攪拌した。得られた沈殿物を濾過により回収した。このようにして得られた固形物をMeOH/EtOAcから結晶化させ、表題化合物を白色固形物として得た(70mg、76%)。LCMS (ESI): RT 1.95 min, [M+H]+ 354.1, 方法=E. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.73 (1H, d, J = 1.0 Hz), 8.34 (1H, d, J = 1.0 Hz), 8.02 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.91 (1H, s), 7.48 (1H, s), 6.03 (1H, d, J = 5.7 Hz), 4.62-4.49 (1H, m), 4.47-4.37 (2H, m), 4.02-3.90 (1H, m), 3.38 (2H, ddd, J = 13.4, 9.7, 3.3 Hz), 2.01-1.90 (2H, m), 1.65-1.50 (9H, m)。
イソプロピルアルコール(0.5mL)中の(2−クロロピリミジン−4−イル)−(1−イソプロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル)アミン(実施例12、工程4)(80mg、0.268mmol)、1−オキサ−3,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−オン(52mg、0.33mmol)、トリエチルアミン(0.13mL)の混合物を45分間、高吸収度のマイクロ波照射下、150℃で加熱した。冷却した反応混合物を水で希釈し、得られた沈殿物を濾過により回収して、白色の固形物(61mg、54%)として表題化合物を得た。LCMS (ESI): RT 1.95 min, [M+H]+ 409.1, 方法=E. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.78 (1H, s), 8.61 (1H, d, J = 1.0 Hz), 8.32 (1H, s), 8.29 (1H, s), 7.94 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.49 (1H, s), 6.38 (1H, d, J = 5.7 Hz), 4.67-4.53 (1H, m), 4.14-4.04 (2H, m), 3.63-3.52 (2H, m), 3.24 (2H, s), 1.85-1.66 (4H, m), 1.52 (6H, d, J = 6.7 Hz)。
イソプロピルアルコール(0.5mL)中の(2−クロロピリミジン−4−イル)−(1−イソプロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル)アミン(実施例12、工程4)(70mg、0.24mmol)、5,6,7,8−テトラヒドロイミダゾ[1,2−α]ピラジン(44mg、0.36mmol)、トリエチルアミン(0.15mL)の混合物を2.5時間高吸光度でのマイクロ波照射下、150℃で加熱した。冷却した反応混合物をSCXカートリッジに注ぎ、カートリッジをMeOHで洗浄し、ついでMeOH中の2MのNH3で生成物を溶出させた。生成物を含む画分を真空下で濃縮し、得られた残留物をMeOH/EtOAcから結晶化し、白色の固形物として表題化合物を得た(55mg、62%)。LCMS (ESI): RT 1.72 min, [M+H]+ 376.0, 方法=E. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.75 (1H, d, J = 1.0 Hz), 8.29 (1H, s), 8.06 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.95 (1H, s), 7.66 (1H, s), 7.02 (1H, d, J = 1.3 Hz), 6.86 (1H, d, J = 1.3 Hz), 6.22 (1H, d, J = 5.7 Hz), 5.08 (2H, s), 4.79-4.67 (1H, m), 4.30 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.07 (2H, t, J = 5.4 Hz), 1.70 (6H, d, J = 6.7 Hz)。
イソプロピルアルコール(0.5mL)中の(2−クロロピリミジン−4−イル)−(1−イソプロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル)アミン(実施例12、工程4)(70mg、0.24mmol)、1−メタンスルホニルピペラジン(72mg、0.36mmol)、トリエチルアミン(0.15mL)の混合物を30分間マイクロ波照射下、150℃で加熱した。冷却した反応混合物を水で希釈し、得られた沈殿物を濾過により回収して、表題化合物を白色固形物(75mg、75%)として得た。LCMS (ESI): RT 2.17 mi,n [M+H]+ 417.1, 方法=E. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.75 (1H, d, J = 1.0 Hz), 8.11 (1H, s), 8.04 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.93 (1H, s), 7.49 (1H, s), 6.20 (1H, d, J = 5.0 Hz), 4.60-4.47 (1H, m), 4.00 (4H, t, J = 5.0 Hz), 3.28 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.77 (3H, s), 1.63 (6H, d, J = 6.9 Hz)。
イソプロピルアルコール(0.5mL)中の(2−クロロピリミジン−4−イル)−(1−イソプロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル)アミン(実施例12、工程4)(37mg、0.13mmol)、3−メトキシアゼチジン塩酸塩(19mg、0.15mmol)、Cs2CO3(83mg、0.61mmol)の混合物を3時間60℃で加熱し、ついで18時間室温にした。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた残留物をDCMで希釈した。得られた懸濁液を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた残留物を、クロマトグラフィー(Si−PCC、勾配:0−5%の2MのNH3/DCM中MeOH)により精製し、ついで酢酸エチル/ジエチルエーテルから結晶化して、表題化合物を得た(17mg、39%)。LCMS (ESI): RT 2.14 min, [M+H]+ 340.1, 方法=E. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.72 (1H, d, J = 1.0 Hz), 8.49 (1H, s), 8.00 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.91 (1H, s), 7.64 (1H, s), 6.08 (1H, d, J = 5.7 Hz), 4.63-4.49 (1H, m), 4.37-4.28 (3H, m), 4.09-3.99 (2H, m), 3.34 (3H, s), 1.63 (6H, d, J = 6.3 Hz)。
工程1:(2−クロロ−5−ニトロピリジン−4−イル)(テトラヒドロフラン−3−イル)アミン
THF(6mL)中の2,4−ジクロロ−5−ニトロピリジン(386mg、2.0mmol)及びトリエチルアミン(417μL、3.0mmol)の溶液にテトラヒドロフラン−3−イルアミン(208mg、2.4mmol)を滴下して加え、反応混合物を1時間撹拌した。更なる量のテトラヒドロフラン−3−イルアミン(50mg)を添加し、反応混合物を1時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた残留物を水とEtOAcの間で分配した。有機相を乾燥(MgSO4)させ、真空下で濃縮して、表題化合物を黄色固形物(490mg、定量的)として得た。LCMS (ESI): [M+H]+ 244.2。
AcOH(5mL)中の(2−クロロ−5−ニトロピリジン−4−イル)(テトラヒドロフラン−3−イル)アミン(485mg、1.99mmol)の溶液にFe粉末(440mg、8.0mmol)を少量ずつ加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、ついでEtOAcで希釈した。得られた懸濁液をセライトで濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた残留物をEtOAcに溶解し、溶液をNa2CO3(1M水溶液)の添加により塩基性にした。得られた混合物をEtOAc(×3)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、真空下で濃縮し、表題化合物を得た(297mg、70%)。LCMS (ESI): [M+H]+ 214.2。
オルトギ酸トリメチル(10mL)及びギ酸(1mL)中の6−クロロ−N4−(テトラヒドロフラン−3−イル)ピリジン−3,4−ジアミン(290mg、1.35mmol)の混合物を窒素雰囲気下90℃で18時間加熱した。冷却した反応混合物をSCXカートリッジに充填し、これをDCM及びMeOHで洗浄し、生成物を2MのNH3/MeOHで溶出させた。生成物を含む画分を合わせ、真空下で濃縮し、得られた残留物をクロマトグラフィー(Si−PCC、勾配:DCM中0−6%のMeOH)により精製して表題化合物をピンク色の固形物(200mg、67%)として得た。LCMS (ESI): RT 2.00 min [M+H]+ 224.2。
ジオキサン(2mL)中の6−クロロ−1−(テトラヒドロフラン−3−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(91mg、0.41mmol)、2−(4−メトキシピペリジン−1−イル)ピリミジン−4−イルアミン(84mg、0.41mmol)、Pd2dba3(19mg、0.02mmol)、Xphos(39mg、0.08mmol)、Cs2CO3(265mg、0.8mmol)の混合物をアルゴン(×3)でパージし密封管中で12時間120℃で加熱した。冷却した反応混合物をDCMで希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカでのクロマトグラフィー(PPC−ISCO、勾配:0−5%の2MのNH3/DCM中MeOH)により精製し、EtOAc/ジエチルエーテルから結晶化させて、表題化合物を白色固形物として得た(60mg、38%)。LCMS (ESI): RT 2.10 min [M+H]+ 396.1, 方法=E. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.73 (1H, d, J = 1.0 Hz), 8.25 (1H, d, J = 1.0 Hz), 8.03 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.96 (1H, s), 7.45 (1H, s), 6.08 (1H, d, J = 5.6 Hz), 4.99-4.88 (1H, m), 4.33-4.21 (3H, m), 4.19-4.11 (1H, m), 4.07-3.93 (2H, m), 3.50-3.41 (3H, m), 3.38 (3H, s), 2.58-2.45 (1H, m), 2.29-2.19 (1H, m), 1.98-1.88 (2H, m), 1.65-1.55 (2H, m)。
工程1:2−クロロ−5−ニトロピリジン−4−イル)(テトラヒドロピラン−4−イル)アミン
THF(6mL)中の2,4−ジクロロ−5−ニトロピリジン(386mg、2.0mmol)及びトリエチルアミン(417μL、3.0mmol)の溶液にテトラヒドロピラン−4−イルアミン(242mg、2.4mmol)を10分間にわたって滴下して加え、反応混合物を1時間撹拌した。更なる量のテトラヒドロピラン−4−イルアミン(50mg)を添加し、撹拌を1時間続けた。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた残留物を水とEtOAcの間で分配した。有機相を乾燥(MgSO4)させ、真空下で濃縮して、表題化合物を黄色固形物(514mg、定量的)として得た。LCMS (ESI): [M+H]+ 258.2。
AcOH(5mL)中の2−クロロ−5−ニトロピリジン−4−イル)(テトラヒドロピラン−4−イル)アミン(513mg、1.99mmol)の溶液にFe粉末(440mg、8.0mmol)を少しずつ加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、ついでEtOAcで希釈した。得られた懸濁液をセライトで濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた残留物をEtOAcに溶解し、NaHCO3(飽和水溶液)の添加により塩基性にした。得られた混合物をEtOAc(×3)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、真空下で濃縮して、表題化合物を赤色油(453mg、80%)として得た。LCMS (ESI): [M+H]+ 228.2。
オルトギ酸トリメチル(10mL)及びギ酸(5滴)中の6−クロロ−N4−(テトラヒドロピラン−4−イル)ピリジン−3,4−ジアミン(355mg、1.55mmol)の混合物を18時間80℃に加熱した。冷却した反応混合物をSCXカートリッジに充填し、これをMeOHで洗浄し、生成物を2MのNH3/MeOHで溶出させた。生成物を含む画分を合わせ、真空下で濃縮し、得られた残留物をクロマトグラフィー(Si−PCC、勾配:DCM中0−5%のMeOH)によって精製して、表題化合物をピンク色の固形物(400mg、72%)として得た。LCMS (ESI): [M+H]+ 238.2。
ジオキサン(2mL)中の6−クロロ−1−(テトラヒドロピラン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(97mg、0.41mmol)、2−(4−メトキシピペリジン−1−イル)ピリミジン−4−アミン(実施例3、工程2)(84mg、0.41mmol)、Pd2dba3(19mg、0.02mmol)、XPhos(39mg、0.08mmol)、CS2CO3(265mg、0.8mmol)の混合物をアルゴン(×3)でパージし、密閉管中において120℃で18時間加熱した。冷却した反応混合物をDCMで希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカでのクロマトグラフィー(PPC−ISCO、勾配:0−5%の2MのNH3/DCM中MeOH)により精製し、ジエチルエーテルから結晶化させ、表題化合物をクリーム色の固形物として得た(130mg、78%)。LCMS (ESI): RT 2.16 min, [M+H]+ 410.2, 方法=E. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.73 (1H, d, J = 1.0 Hz), 8.35 (1H, d, J = 1.0 Hz), 8.02 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.91 (1H, s), 7.46 (1H, s), 6.01 (1H, d, J = 5.6 Hz), 4.41-4.25 (3H, m), 4.18 (2H, dd, J = 11.9, 4.3 Hz), 3.60-3.43 (5H, m), 3.37 (3H, s), 2.28-2.16 (2H, m), 2.13-2.05 (2H, m), 1.99-1.89 (2H, m), 1.66-1.56 (2H, m)。
工程1:6−クロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
トリメチルオルトホルメート(10mL)及びギ酸(5滴)中の6−クロロ−N4−エチルピリジン−3,4−ジアミン(実施例7、工程1−2に記載のものと類似の手順を使用して調製)(386mg、1.78mmol)の混合物を120℃で18時間加熱した。冷却した反応混合物をSCXカートリッジに充填し、これをMeOHで洗浄し、生成物を2MのNH3/MeOHで溶出させた。生成物を含む画分を合わせ、真空下で濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー(Si−PCC、勾配:DCM中0−100%のEtOAc)により精製し、ついでシクロヘキサン/ジエチルエーテルから結晶化させ、表題化合物を白色固形物として得た(160mg、50%)。LCMS (ESI): [M+H]+ 182.1。
ジオキサン(2mL)中の6−クロロ−1−エチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(80mg、0.43mmol)、2−(4−メトキシピペリジン−1−イル)ピリミジン−4−アミン(実施例3、工程2)(91mg、0.43mmol)、Pd2dba3(20mg、0.02mmol)、XPhos(42mg、0.09mmol)、Cs2CO3(285mg、0.9mmol)の混合物をアルゴン(×3)でパージし、密封管において45分間マイクロ波照射下で130℃で加熱した後、36時間熱的に120℃で加熱した。冷却した反応混合物をDCMで希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカでのクロマトグラフィー(PPC−ISCO、勾配:0−5%の2MのNH3/DCM中MeOH)により精製し、EtOAc/ジエチルエーテルから結晶化させて、表題化合物を得た(30mg、20%)。LCMS (ESI): RT 2.12 min, [M+H]+ 354.2, 方法=E. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.73 (1H, d, J = 1.0 Hz), 8.33 (1H, s), 8.01 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.83 (1H, s), 7.64 (1H, s), 6.02 (1H, d, J = 5.7 Hz), 4.33-4.24 (2H, m), 4.19-4.12 (2H, m), 3.50-3.40 (3H, m), 3.37 (3H, s), 1.98-1.89 (2H, m), 1.67-1.55 (2H, m), 1.53 (3H, t, J = 7.6 Hz)。
工程1:6−クロロ−1−メチル−2−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
ポリリン酸(〜0.5mL)中の6−クロロ−N4−メチルピリジン−3,4−ジアミン(実施例7、工程1−2に記載のものと類似の手順を使用して調製)(92mg、0.58mmol)及び1H−ピラゾール−4−カルボン酸(67mg、0.58mmol)の混合物をアルゴンでパージし、攪拌しながら18時間150℃で密封バイアル中で加熱した。冷却した混合物を水(1mL)で希釈し、NaOH(50%水溶液)の添加によりpH7にした。沈殿した固形物を濾過により分離した。固形物をMeOHに懸濁させ、15分間超音波処理した。MeOHを真空下で除去した。このプロセスを繰り返し(×2)、得られた固形物を真空下で乾燥させ、灰色の固形物を得た(130mg、定量的)。LCMS (ESI): [M+H]+ 234/236 (35Cl/37Cl)。
THF(4mL)中の6−クロロ−1−メチル−2−(1H−ピラゾール−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(130mg、0.58mmol)の懸濁液に窒素雰囲気下でNaH(鉱油中60%の分散液、27mg、0.696mmol)を添加した。DMF(0.5mL)を、溶解を促進するために添加した。15分間攪拌した後、THF(1mL)中の2−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(140mg、0.84mmol)の溶液を添加し、撹拌を30分間続けた。反応混合物を水の添加によりクエンチし、ついで揮発性物質を真空下で除去した。得られた残留物を水とEtOAcの間で分配し、有機相を乾燥(MgSO4)させ、真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカでのクロマトグラフィー(PPC−ISCO、勾配:シクロヘキサン中0−100%のEtOAc)によって精製し、表題化合物を白色固形物として得た(85mg、40%)。LCMS (ESI): [M+H]+ 364.2。
ジオキサン(2mL)中の6−クロロ−1−メチル−2−[1−(2−トリメチルシラニルエトキシメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(45mg、0.2mmol)、2−(4−メトキシピペリジン−1−イル)ピリミジン−4−アミン(実施例3、工程2)(79mg、0.2mmol)、Pd2dba3(9mg、0.01mmol)、XPhos(19mg、0.04mmol)、Cs2CO3(130mg、0.4mmol)の混合物をアルゴン(3×)でパージし、密封管中で120℃で18時間加熱した。冷却した反応混合物をDCMで希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカでのクロマトグラフィー(PPC−ISCO、勾配0−5%の2MのNH3/DCM中MeOH)により精製して、表題化合物を白色固形物として得た(60mg、56%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.70 (1H, d, J = 1.0 Hz), 8.28 (1H, s), 8.19 (1H, s), 8.08-8.03 (2H, m), 7.46 (1H, br s), 6.10 (1H, d, J = 5.7 Hz), 5.54 (2H, s), 4.38-4.28 (2H, m), 3.90 (3H, s), 3.67-3.61 (2H, m), 3.57-3.47 (3H, m), 3.42 (3H, s), 2.3-1.94 (2H, m), 1.72-1.55 (2H, m), 0.98-0.96 (2H, m), 0.00 (9H, s)。
MeOH(2mL)及びHCl(6Mの水溶液、1mL)中の[2−(4−メトキシピペリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル]−{1−メチル−2−[1−(2−トリメチルシラニルエトキシメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]アミン(55mg、0.1mmol)の混合物を18時間70℃で加熱した。冷却した反応混合物をSCXカートリッジ上に注ぎ、これをMeOHで洗浄し、生成物をMeOH中2MのNH3で溶出させた。生成物を含む画分を合わせ、真空下で濃縮して、表題化合物を白色固形物として得た(25mg、62%)。LCMS (ESI): RT 2.03 min, [M+H]+ 405.9, 方法=E. 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 13.38 (1H, s), 9.73 (1H, s), 8.53 (1H, d, J = 1.0 Hz), 8.43 (1H, s), 8.25 (1H, s), 8.07 (1H, s), 7.92 (1H, d, J = 5.7 Hz), 6.36 (1H, d, J = 5.7 Hz), 4.24-4.14 (2H, m), 3.82 (3H, s), 3.46-3.28 (3H, m), 3.25 (3H, s), 1.92-1.82 (2H, m), 1.45-1.34 (2H, m)。
工程1:N−(4−アミノ−6−ブロモピリジン−3−イル)−2−(2−フルオロフェニル)−N−メチルアセトアミド
DCM(3mL)中の6−ブロモ−N3−メチルピリジン−3,4−ジアミン(実施例12、1−2工程に対して記載されたものと類似の手順を使用して調製)(136mg、0.67mmol)、(2−フルオロフェニル)酢酸(104mg、0.67mmol)及びHOAT(91mg、0.67mmol)の撹拌懸濁液にEDCI(193mg、1.01mmol)を加えた。得られた溶液を1時間撹拌し、ついで更なる一定分量のEDCI(100mg)を加えた。撹拌を18時間続けた。混合物をDCM及び水で希釈し、DCM抽出物を合わせ、乾燥(MgSO4)させ、蒸発させた。得られた粗生成物を精製せずに次の工程に使用した。LCMS (ESI): [M+H]+ 338.0。
AcOH(4mL)中のN−(4−アミノ−6−ブロモピリジン−3−イル)−2−(2−フルオロフェニル)−N−メチルアセトアミド(0.67mmol)の混合物を90℃で18時間加熱した。揮発性物質を減圧下で除去し、トルエンと共沸させた。得られた残留物をシリカでのクロマトグラフィー(PPC−ISCO、勾配:シクロヘキサン中0−40%のEtOAc)により精製して、表題化合物を得た(2工程で66mg、30%)。LCMS (ESI): [M+H]+ 320.1。
ジオキサン(2mL)中の6−ブロモ−2−(2−フルオロベンジル)−3−メチル−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(65mg、0.2mmol)、2−(4−メトキシピペリジン−1−イル)ピリミジン−4−イルアミン(42mg、0.2mmol)、Pd2dba3(11mg、0.01mmol)、XPhos(11mg、0.02mmol)、CS2CO3(203mg、0.62mmol)の混合物をアルゴン(×3)でパージし、密封管中で18時間90℃に加熱した。冷却した反応混合物をDCMで希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカでのクロマトグラフィー(PPC−ISCO、勾配:DCM中0−8%のMeOH)によって精製し、EtOAc/シクロヘキサンから結晶化した。固形物を回収し、表題化合物を橙色の固形物として得た(50mg、36%)。LCMS (ESI): RT 2.86 min, [M+H]+ 448.0, 方法=E. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.38 (1H, d, J = 1.0 Hz), 8.09 (1H, s), 8.04 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.29-7.16 (3H, m), 7.13-7.05 (2H, m), 6.27 (1H, d, J = 5.7 Hz), 4.40-4.31 (4H, m), 3.72 (3H, s), 3.50-3.34 (6H, m), 2.02-1.92 (2H, m), 1.64-1.54 (2H, m)。
工程1:6−ブロモ−2−(1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
ポリリン酸(1g)中の6ブロモピリジン−3,4−ジアミン(100mg、0.53mmol)及び1H−ピラゾール−4−カルボン酸(60mg、0.53mmol)の混合物を密封バイアル中で18時間200℃で加熱した。反応混合物を水で希釈し、NaOH(50%水溶液)の添加により塩基性にし、白色沈殿物が生成された。このようにして生成された固形物を濾過によって集め、水で洗浄して、表題化合物を得た(150mg、定量的)。LCMS (ESI): [M+H]+ 264.1。
窒素雰囲気下でTHF(2mL)中の6−ブロモ−2−(1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(150mg、0.53mmol)の懸濁液にNaH(鉱油中60%分散液、63mg、1.6mmol)を加えた。DMF(2mL)を溶解の促進のために添加した。発泡が止まった後、2−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(265mg、1.6mmol)を加え、撹拌を2時間続けた。反応混合物を水とEtOAcの間で分配した。水性相を更にEtOAc(×3)で抽出し、合わせた有機相を乾燥(MgSO4)させ、真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカでのクロマトグラフィー(PPC−ISCO、勾配:シクロヘキサン中0−40%EtOAc)により精製して、表題化合物(2つの位置異性体の混合物)を、放置すると固化する黄色油として得た(224mg、81%)。LCMS (ESI): [M+H]+ 524.2。
ジオキサン(2mL)中の6−ブロモ−3−(2−トリメチルシラニルエトキシメチル)−2−[1−(2−トリメチルシラニルエトキシメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(120mg、0.23mmol)、2−(4−メトキシピペリジン−1−イル)ピリミジン−4−アミン(実施例3、工程2)(53mg、0.25mmol)、Pd2dba3(10mg、0.01mmol)、XPhos(22mg、0.046mmol)、Cs2CO3(273mg、0.84mmol)の混合物をアルゴン(×3)でパージし、18時間120℃に加熱した。冷却した反応混合物をDCMで希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカでのクロマトグラフィー(PPC−ISCO、勾配:DCM中0−10%のMeOHと、続くEtOAc中0−15%のMeOHと、続くDCM中0−10%の2MのNH3/MeOH)によって精製して、表題化合物を得た(120mg、81%)。LCMS (ESI): [M+H]+ 652.4。
[2−(4−メトキシピペリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル]−{3−(2−トリメチルシラニルエトキシメチル)−2−[1−(2−トリメチルシラニルエトキシメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル}アミン(120mg、0.18mmol)をMeOH(5mL)及びHCl(6M水溶液、0.5mL)中に懸濁させた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、更に3時間50℃で撹拌した。放置すると固形物が沈殿した。このようにして得られた懸濁液を、熱及び超音波処理を使用してMeOHに溶解し、得られた溶液をSCXカートリッジに充填した。カートリッジをMeOHで洗浄し、生成物をMeOH中の2MのNH3で溶出させた。生成物を含む画分を合わせ、真空下で濃縮し、得られた残留物をシリカでのクロマトグラフィー(PPC−ISCO、勾配:0−10%の2MのNH3/DCM中MeOH)により精製して、表題化合物を白色固形物として得た(55mg、76%)。LCMS (ESI): RT 2.00 min, [M+H]+ 391.9, 方法=E. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.29 (1H, s), 12.67 (1H, s), 9.61 (1H, s), 8.51 (1H, s), 8.43-8.09 (2H, br s), 8.03 (1H, s), 7.93 (1H, d, J = 5.9 Hz), 6.58-6.50 (1H, m), 4.25-4.14 (2H, m), 3.48-3.30 (3H, m), 3.28 (3H, s), 1.93-1.84 (2H, m), 1.47-1.35 (2H, m)。
工程1:6−クロロ−1−シクロペンチル−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン
DMF(1mL)中の6−クロロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン(100mg、0.65mmol)、ヨードシクロペンタン(254mg、1.3mmol)及びCs2CO3(422mg、1.3mmol)の混合物を18時間80℃で加熱した。冷却した反応混合物を水とEtOAcの間で分配した。水性相を更にEtOAcで抽出し、合わせた有機相を乾燥(MgSO4)させ、真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカでのクロマトグラフィー(PPC−ISCO、勾配:シクロヘキサン中0−50%EtOAc)により精製し、表題化合物を無色の油(80mg、56%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.64 (1H, s), 7.31 (1H, s), 7.21 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.57 (1H, d, J = 3.2 Hz), 4.76-4.65 (1H, m), 2.30-2.17 (2H, m), 1.97-1.72 (6H, m)。
ジオキサン(3.5mL)中の6−クロロ−1−シクロペンチル−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン(76mg、0.35mmol)、2−(4−メトキシピペリジン−1−イル)ピリミジン−4−アミン(実施例3、工程2)(72mg、0.35mmol)、Pd2dba3(15mg、0.016mmol)、XPhos(33mg、0.027mmol)、CS2CO3(225mg、0.69mmol)の混合物をアルゴン(×3)でパージし、密封管中でマイクロ波照射下で30分間、120℃に加熱した。冷却した反応混合物をDCMで希釈し、セライトを通して濾過した。ろ液を真空下で濃縮し、得られた残留物をシリカでのクロマトグラフィー(PPC−ISCO、勾配:EtOAc中0−10%のMeOHと続く0−4%の2MのNH3/DCM中MeOH)とついで逆相HPLCによって精製して、表題化合物を得た(22mg、16%)。LCMS (ESI): RT 2.83 min, [M+H]+ 392.9, 方法=E. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.53 (1H, s), 8.20 (1H, s), 7.99 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.47 (1H, s), 7.11 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.49 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.03 (1H, d, J = 5.7 Hz), 4.72-4.63 (1H, m), 4.37-4.27 (2H, m), 3.49-3.39 (3H, m), 3.38 (3H, s), 2.24-2.11 (2H, m), 1.98-1.70 (8H, m), 1.66-1.54 (2H, m)。
工程1:6−ブロモ−3−メチル−2−(1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
6−ブロモ−N3−メチルピリジン−3,4−ジアミン(54mg、0.27mmol)、1H−ピラゾール−4−カルボン酸(30mg、0.27mmol)及びポリリン酸(0.5mL)の混合物を密封管中で5時間200℃で加熱した。冷却後、反応混合物を水で希釈し、50%の水性NaOHを加えてpHを7とした。白色懸濁液が生じ、固形物を濾過により回収し、表題化合物を得た(69mg、93%)。LCMS (ESI): [M+H]+ 278.2。
窒素雰囲気下でDMF(1mL)中の6−ブロモ−3−メチル−2−(1H−ピラゾール−4−イル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(67mg、0.24mmol)の懸濁液にNaH(鉱油中60%分散液、20mg、0.48mmol)を加えた。10分間撹拌後、2−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(80mg、0.48mmol)を添加すると、直ちに沈殿物が生成された。冷却した反応混合物を水とDCMの間で分配した。有機相を乾燥(PTFEフリット)させ、真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカでのクロマトグラフィー(PPC−ISCO、勾配:シクロヘキサン中0−100%のEtOAc)によって精製して、表題化合物を固形物として得た(45mg、48%)。LCMS (ESI): [M+H]+ 408.1。
ジオキサン(1mL)中の6−ブロモ−3−メチル−2−[1−(2−トリメチルシラニルエトキシメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(45mg、0.11mmol)、2−(4−メトキシピペリジン−1−イル)ピリミジン−4−アミン(実施例3、工程2)(24mg、0.12mmol)、Pd2dba3(5mg、5mol%)、XPhos(10mg、20mol%)、Cs2CO3(72mg、0.22mmol)の混合物をアルゴン(×3)でパージし、密封管中で18時間120℃で加熱した。冷却した反応混合物をDCMで希釈し、セライトを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカでのクロマトグラフィー(PPC−ISCO、勾配:DCM中0−5%のMeOH)によって精製して、表題化合物を無色のガラス(31mg、53%)として得た。LCMS (ESI): [M+H]+ 536.0。
[2−(4−メトキシピペリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル]−{3−メチル−2−[1−(2−トリメチルシラニルエトキシメチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル}アミン(31mg、0.06mmol)をMeOH(1mL)に懸濁し、加熱して溶液を得た。HCl(6M水溶液、0.5mL)を加え、反応混合物を2時間撹拌した。固形物が沈殿し、これを濾過により回収し、ついで水で洗浄し、真空下で乾燥させ、表題化合物を白色固形物(22mg、80%)として得た。LCMS (ESI): RT 2.01 min, [M]+ 405.9, 方法=E. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + TFA): δ 9.11 (1H, s), 8.73 (2H, s), 8.41 (1H, br s), 7.94 (1H, d, J = 7.0 Hz), 6.61 (1H, br s), 4.14 (3H, s), 3.98-3.87 (2H, m), 3.67-3.55 (2H, m), 3.2-3.45 (1H, m), 3.25 (3H, s), 1.98-1.88 (2H, m), 1.68-1.53 (2H, m)。
工程1:(2−クロロ−5−ニトロピリジン−4−イル)シクロペンチルアミン
(2−クロロ−5−ニトロピリジン−4−イル)シクロペンチルアミン(410mg、85%)を、実施例18、工程1について記載したものと類似の手順に従って、2,4−ジクロロ−5−ニトロピリジン(386mg、2.0mmol)及びシクロペンチルアミン(170mg、2.0mmol)から調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.01 (1H, s), 8.17 (1H, s), 6.76 (1H, s), 3.99-3.87 (1H, m), 2.20-2.06 (2H, m), 1.88-1.58 (6H, m)。
EtOH(3mL)中の(2−クロロ−5−ニトロピリジン−4−イル)シクロペンチルアミン(410mg、1.7mmol)の溶液にH2O(6mL)、NH4Cl(363mg、6.8mmol)及びFe粉末(473mg、8.5mmol)を加えた。反応混合物を78℃で20時間、撹拌し、ついでDCMで希釈した。得られた懸濁液をセライトで濾過し、濾液を水性NaHCO3の添加により塩基性にした。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、真空下で濃縮し、表題化合物(290mg、80%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.63 (1H, s), 6.47 (1H, s), 4.26 (1H, s), 3.83-3.71 (1H, m), 2.97 (2H, s), 2.13-1.99 (2H, m), 1.81-1.60 (4H, m), 1.59-1.45 (2H, m)。
実施例19の工程3に記載のものと類似の手順に従って、6−クロロ−1−シクロペンチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(70mg、61%)を6−クロロ−N4−シクロペンチルピリジン−3,4−ジアミン(110mg、0.51mmol)から調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.85 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.01 (1H, s), 7.40 (1H, d, J = 0.9 Hz), 4.74-4.63 (1H, m), 2.38-2.25 (2H, m), 2.08-1.79 (6H, m)。
(1−シクロペンチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル)−[2−(4−メトキシピペリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]アミン(30mg、15%)を、実施例22の工程4に記載のものと類似の手順に従って、6−クロロ−1−シクロペンチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(110mg、0.496mmol)及び2−(4−メトキシピペリジン−1−イル)ピリミジン−4−アミン(実施例3、工程2、103mg、0.496mmol)から調製した。LCMS (ESI): RT 2.59 min, [M+H]+ 394.0, 方法=E. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.72 (1H, d, J = 1.0 Hz), 8.27 (1H, s), 8.02 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.89 (1H, s), 7.47 (1H, s), 6.03 (1H, d, J = 5.7 Hz), 4.69-4.58 (1H, m), 4.34-4.24 (2H, m), 3.50-3.39 (3H, m), 3.37 (3H, s), 2.30-2.20 (2H, m), 2.09-1.99 (2H, m), 1.97-1.76 (6H, m), 1.66-1.54 (2H, m)。
6−クロロ−1−イソプロピル−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン(912mg、95%)を、実施例24の工程1について記載したものと類似の手順に従って、6−クロロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン(750mg4.9mmol)及び2−ブロモプロパン(0.92mL、9.8mmol)から調製した。LCMS (ESI): [M+H]+ 195.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.65 (1H, d, J = 0.9 Hz), 7.30 (1H, s), 7.24 (1H, d, J = 3.5 Hz), 6.59 (1H, d, J = 3.5 Hz), 4.66-4.51 (1H, m), 1.54 (6H, d, J = 6.9 Hz)。
ジオキサン(16mL)中の2−クロロピリミジン−4−イルアミン(2.08g、16mmol)及び2−メチルアミノエタノール(1.31mL、16mmol)の混合物を1時間マイクロ波照射下、150℃で加熱した。反応混合物を2MのNH3/MeOHに溶解し、DCMを加えた。固形物を濾過し、濾液を真空下で濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー(シリカ、勾配5−10%の2MのNH3/DCM中MeOH)によって精製して、表題化合物を白色固形物として得た(2.1g、78%)。LCMS (ESI): [M+H]+ 169.0. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.87 (1H, d, J = 5.7 Hz), 5.76 (1H, d, J = 5.70 Hz), 5.14 (1H, br s), 4.66 (2H, s), 3.88-3.82 (2H, m), 3.74-3.68 (2H, m), 3.16 (3H, s)。
ジクロロエタン(4mL)中の2,2’−ビピリジン(128mg、0.82mmol)及びCu(OAc)2(148mg、0.82mmol)の混合物を5分間窒素雰囲気下で70℃で加熱した。6−クロロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン(250mg、1.64mmol)、フェニルボロン酸(400mg、3.28mmol)、Na2CO3(348mg、3.28mmol)及びDCE(4mL)を加え、反応混合物を18時間70℃で加熱した。更なる量の2,2’−ビピリジン(64mg)、Cu(OAc)2(74mg)及びフェニルボロン酸(200mg)を添加し、70℃での撹拌を18時間続けた。反応混合物をEtOAcで希釈し、濾過した。濾液をブラインで洗浄し、水性相を更にEtOAc(×2)で抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)、真空下で濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー(Si−PCC、勾配:シクロヘキサン中5−90%のEtOAc)によって精製し、表題化合物を白色固形物(84mg、22%)として得た。LCMS (ESI): [M+H]+ 228.9. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.75 (1H, d, J = 0.9 Hz), 7.62-7.54 (2H, m), 7.50-7.42 (4H, m), 7.38 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.77 (1H, dd, J = 3.4, 0.9 Hz)。
ジオキサン(3.9mL)中の2−クロロピリミジン−4−イルアミン(500mg、3.9mmol)、ピペリジン−4−カルボン酸アミド(495mg、3.9mmol)及びDIPEA(0.67mL、3.9mmol)の混合物を密封管中で18時間100℃で加熱した。反応混合物をMeOHで希釈し、ついで濃縮した。得られた残留物を、クロマトグラフィー(Si−PCC、勾配5−10%の2MのNH3/DCM中MeOH)により精製して、表題化合物を白色固形物(327mg、38%)として得た。LCMS (ESI): [M+H]+ 222.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.73 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.25 (1H, s), 6.74 (1H, s), 6.34 (2H, s), 5.70 (1H, d, J = 5.6 Hz), 4.60 (2H, d, J = 13.1 Hz), 2.73 (2H, t, J = 12.5 Hz), 2.36-2.25 (1H, m), 1.68 (2H, d, J = 12.9 Hz), 1.46-1.34 (2H, m)。
4−(4−アミノピリミジン−2−イル)ピペラジン−2−オン(300mg、40%)を、実施例A4に記載のものと類似の手順に従って、2−クロロピリミジン−4−イルアミン(500mg、3.9mmol)及びピペラジン−2−オン(386mg、3.9mmol)から調製した。LCMS (ESI): [M+H]+ 194.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (1H, s), 7.78 (1H, d, J = 5.7 Hz), 6.50 (2H, s), 5.79 (1H, d, J = 5.7 Hz), 4.10 (2H, s), 3.81 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.25-3.17 (2H, m)。
(4−ピラゾール−1−イル−ピペリジン−1−イル)ピリミジン−4−イルアミン(259mg、55%)を、実施例A4に記載のものと類似の手順に従って、2−クロロピリミジン−4−イルアミン(251mg、1.9mmol)及び4−ピラゾール−1−イルピペリジン二塩酸塩(434mg、1.9mmol)から調製した。LCMS (ESI): [M+H]+ 245.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.78-7.70 (2H, m), 7.41 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.40 (2H, s), 6.21 (1H, t, J = 2.0 Hz), 5.72 (1H, d, J = 5.7 Hz), 4.74-4.66 (2H, m), 4.46-4.35 (1H, m), 2.94-2.83 (2H, m), 2.01-1.93 (2H, m), 1.83-1.70 (2H, m)。
2−(4−イミダゾール−1−イルピペリジン−1−イル)ピリミジン−4−イルアミン(232mg、68%)を、実施例A4に記載のものと類似の手順に従って、2−クロロピリミジン−4−イルアミン(182mg、1.4mmol)及び4−イミダゾール−1−イルピペリジン二塩酸塩(314mg、1.4mmol)から調製した。LCMS (ESI): [M+H]+ 245.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (1H, s), 7.75 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.39 (1H, s), 7.02 (1H, s), 6.57 (2H, s), 5.77 (1H, d, J = 5.8 Hz), 4.80-4.71 (2H, m), 4.42-4.30 (1H, m), 2.93-2.80 (2H, m), 2.05-1.94 (2H, m), 1.83-1.68 (2H, m)。
2−(4−[1,2,4]トリアゾール−1−イルピペリジン−1−イル)ピリミジン−4−イルアミン(235mg、48%)を、実施例A4に記載のものと類似の手順に従って、2−クロロピリミジン−4−イルアミン(258mg、2.0mmol)及び4−[1,2,4]トリアゾール−1−イルピペリジン二塩酸塩(449mg、2.0mmol)から調製した。LCMS (ESI): [M+H]+ 246.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (1H, s), 7.95 (1H, s), 7.76 (1H, d, J = 5.7 Hz), 6.42 (2H, s), 5.74 (1H, d, J = 5.7 Hz), 4.76-4.66 (2H, m), 4.60-4.50 (1H, m), 2.98-2.87 (2H, m), 2.08-1.99 (2H, m), 1.86-1.71 (2H, m)。
2−(1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカ−8−イル)ピリミジン−4−イルアミン(352mg、65%)を、実施例A4に記載のものと類似の手順に従って、2−クロロオイリミジン−4−イルアミン(300mg、2.3mmol)及び1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン塩酸塩(419mg、2.36mmol)から調製した。LCMS (ESI): [M+H]+ 235.1。
1−[4−(4−アミノピリミジン−2−イル)ピペラジン−1−イル]エタノン(421mg、83%)を、実施例A4に記載のものと類似の手順に従って、2−クロロピリミジン−4−イルアミン(300mg、2.3mmol)及び1−ピペラジン−1−イルエタノン(300mg、2.35mmol)から調製した。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.75 (1H, d, J = 5.7 Hz), 6.47 (2H, s), 5.76 (1H, d, J = 5.7 Hz), 3.71-3.54 (4H, m), 3.49-3.39 (4H, m), 2.03 (3H, s)。
2−[1−(4−アミノピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イル]プロパン−2−オール(定量的収量)を、実施例A4に記載のものと類似の手順に従って、2−クロロピリミジン−4−イルアミン(300mg、2.30mmol)及び2−ピペリジン−4−イルプロパン−2−オール(329mg、2.30mmol)から調製した。LCMS (ESI): [M+H]+ 237.2。
2−(4−メトキシ−4−メチルピペリジン−1−イル)ピリミジン−4−イルアミン(20mg、17%)を、実施例A4に記載のものと類似の手順に従って、2−クロロピリミジン−4−イルアミン(70mg、0.54mmol)及び4−メトキシ−4−メチルピペリジン(70mg、0.54mmol)から調製した。LCMS (ESI): [M+H]+ 223.1。
1−(4−アミノピリミジン−2−イル)アゼチジン−3−カルボニトリル(293mg、53%)を、実施例A4に記載されるのと類似の手順に従って、2−クロロピリミジン−4−イルアミン(403mg、3.13mmol)及びアゼチジン−3−カルボニトリル塩酸塩(371mg、3.13mmol)から調製した。 LCMS (ESI): [M+H]+ 176.2。
工程1:(2−ブロモ−5−ニトロピリジン−4−イル)−(2,2,2−トリフルオロエチル)アミン
(2−ブロモ−5−ニトロピリジン−4−イル)−(2,2,2−トリフルオロエチル)アミン(844mg、79%)を、実施例3に記載のものと類似の手順に従って、2,4−ジブロモ−5−ニトロピリジン(1.0g、3.56mmol)及び2,2,2−トリフルオロエチルアミン(709mg、7.12mmol)から調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.04 (1H, s), 8.42 (1H, s), 7.04 (1H, s), 4.07-3.89 (2H, m)。
6−ブロモ−N4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリジン−3,4−ジアミン(715mg、94%)を、実施例12の工程2に記載のものと類似の手順に従って、(2−ブロモ−5−ニトロピリジン−4−イル)−(2,2,2−トリフルオロエチル)アミン(844mg、2.81mmol)から調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.46 (1H, s), 6.77 (1H, s), 6.17 (1H, t, J = 6.7 Hz), 4.85 (2H, s), 4.19-3.99 (2H, m)。
6−ブロモ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(400mg、54%)を、実施例3に記載のものと類似の手順に従って、6−ブロモ−N4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリジン−3,4−ジアミン(715mg、2.65mmol)から調製した。LCMS (ESI): [M+H]+ 280.0。
工程1:(2−クロロ−5−ニトロピリジン−4−イル)シクロプロピルアミン
(2−クロロ−5−ニトロピリジン−4−イル)シクロプロピルアミン(428mg、97%)を、実施例3に記載のものと類似の手順に従って、2,4−ジクロロ−5−ニトロピリジン(400mg、2.07mmol)及びシクロプロピルアミン(158μL、2.28mmol)から調製した。 LCMS (ESI): [M+H]+ 214.1。
6−クロロ−N4−シクロプロピルピリジン−3,4−ジアミン(360mg、98%)を、実施例26の工程2について記載されたものと類似の手順に従って、(2−クロロ−5−ニトロピリジン−4−イル)シクロプロピルアミン(428mg、2.0mmol)から調製した。LCMS (ESI): [M+H]+ 184.0。
6−クロロ−1−シクロプロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(287mg、76%)を、実施例20の工程1に記載のものと類似の手順に従って、6−クロロ−N4−シクロプロピルピリジン−3,4−ジアミン(360mg、1.96mmol)から調製した。 LCMS (ESI): [M+H]+ 194.0。
工程1:(2−クロロ−5−ニトロピリジン−4−イル)シクロブチルアミン
(2−クロロ−5−ニトロピリジン−4−イル)シクロブチルアミン(471mg、定量的収量)を、実施例3に記載のものと類似の手順に従って、2,4−ジクロロ−5−ニトロピリジン(400mg、2.07mmol)及びシクロブチルアミン(195μL、2.28mmol)から調製した。 LCMS (ESI): [M+H]+ 228.1。
6−クロロ−N4−シクロブチルピリジン−3,4−ジアミン(409mg、定量的収量)を、実施例26の工程2に記載されたものと類似の手順に従って、(2−クロロ−5−ニトロピリジン−4−イル)シクロブチルアミン(471mg、2.07mmol)から調製した。LCMS (ESI): [M+H]+ 198.2。
6−クロロ−1−シクロブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(300mg、70%)を、実施例20の工程1に記載のものと類似の手順に従って、6−クロロ−N4−シクロブチルピリジン−3,4−ジアミン(409mg、2.07mmol)から調製した。LCMS (ESI): [M+H]+ 208.0。
工程1:(2−クロロ−5−ニトロピリジン−4−イル)シクロヘキシルアミン
(2−クロロ−5−ニトロピリジン−4−イル)シクロヘキシルアミン(529mg、定量的収量)を、実施例3に記載のものと類似の手順に従って、2,4−ジクロロ−5−ニトロピリジン(400mg、2.07mmol)及びシクロヘキシルアミン(261μL、2.28mmol)から調製した。LCMS (ESI): [M+H]+ 256.0。
6−クロロ−N4−シクロヘキシルピリジン−3,4−ジアミン(393mg、84%)を、実施例26の工程2に記載のものと類似した手順に従って、(2−クロロ−5−ニトロピリジン−4−イル)シクロヘキシルアミン(529mg、2.07mmol)から調製した。LCMS (ESI): [M+H]+ 226.2。
6−クロロ−1−シクロヘキシル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(320mg、78%)を、実施例20の工程1に記載のものと類似の手順に従って、6−クロロ−N4−シクロヘキシルピリジン−3,4−ジアミン(393mg、1.74mmol)から調製した。LCMS (ESI): [M+H]+ 236.1。
工程1:sec−ブチル−(2−クロロ−5−ニトロピリジン−4−イル)アミン
sec−ブチル−(2−クロロ−5−ニトロピリジン−4−イル)アミン(475mg、定量的収量)を、実施例3に記載のものと類似の手順に従って、2,4−ジクロロ−5−ニトロピリジン(400mg、2.07mmol)及びsec−ブチルアミン(230μL、2.28mmol)から調製した。LCMS (ESI): [M+H]+ 230.1。
N4−secブチル−6−クロロピリジン−3,4−ジアミン(390mg、94%)を、実施例26の工程2に対して記載されたものと類似の手順に従って、sec−ブチル−(2−クロロ−5−ニトロピリジン−4−イル)アミン(475mg、2.07mmol)から調製した。LCMS (ESI): [M+H]+ 200.2。
1−sec−ブチル−6−クロロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(287mg、70%)を、実施例20の工程2のために記載したものと類似の手順に従って、N4−sec−ブチル−6−クロロピリジン−3,4−ジアミン(390mg、1.95mmol)から調製した。LCMS (ESI): [M+H]+ 210.0。
工程1:(2−クロロ−5−ニトロピリジン−4−イル)−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル)アミン
(2−クロロ−5−ニトロピリジン−4−イル)−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル)アミン(338mg、62%)を、実施例18の工程1に記載のものと類似の手順に従って、2,4−ジクロロ−5−ニトロピリジン(386mg、2.0mmol)及び2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチルアミン(404mg、4.0mmol)から調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.10 (1H, s), 8.26 (1H, d, J = 8.9 Hz), 6.86 (1H, s), 4.32-4.18 (1H, m), 1.59 (3H, d, J = 6.8 Hz)。
6−クロロ−N4−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル)ピリジン−3,4−ジアミン(250mg、85%)を、実施例18の工程2に記載のものと類似の手順に従って、(2−クロロ−5−ニトロピリジン−4−イル)−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル)アミン(330mg、1.22mmol)から調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (1H, s), 6.56 (1H, s), 4.48 (1H, d, J = 8.7 Hz), 4.12-3.97 (1H, m), 3.03 (2H, s), 1.37 (3H, d, J = 6.9 Hz)。
6−クロロ−1−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(240mg、92%)を、実施例18の工程3について記載したものと類似の手順に従って、6−クロロ−N4−(2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル)ピリジン−3,4−ジアミン(250mg、1.04mmol)から調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.90 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.07 (1H, s), 7.42 (1H, s), 4.89-4.90 (1H, m), 1.92 (3H, d, J = 7.3 Hz)。
工程1:tert−ブチル−(2−クロロ−5−ニトロピリジン−4−イル)アミン
tert−ブチル−(2−クロロ−5−ニトロピリジン−4−イル)アミン(592mg、定量的)を、実施例18の工程1に対して記載したものと類似の手順に従って、2,4−ジクロロ−5−ニトロピリジン(500mg、2.59mmol)及びtert−ブチルアミン(378mg、5.18mmol)から調製した。LCMS (ESI): [M+H]+ 230.0。
N4−tert−ブチル−6−クロロピリジン−3,4−ジアミン(521mg、定量的)を、実施例18の工程2に記載のものと類似の手順に従って、tert−ブチル−(2−クロロ−5−ニトロピリジン−4−イル)アミン(590mg、2.58mmol)から調製した。LCMS (ESI): [M+H]+ 200.0。
1−tert−ブチル−6−クロロ−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(180mg、64%)を、実施例5について記載したものと類似の手順に従って、N4−tert−ブチル−6−クロロピリジン−3,4−ジアミン(250mg、1.25mmol)から調製した。LCMS (ESI): [M+H]+ 223.9。
工程1:(2−クロロ−5−ニトロピリジン−4−イル)−(2−メトキシ−1,1−ジメチルエチル)アミン
(2−クロロ−5−ニトロピリジン−4−イル)−(2−メトキシ−1,1−ジメチルエチル)アミン(676mg、定量的)を、実施例18の工程1に記載のものと類似の手順に従って、2,4−ジクロロ−5−ニトロピリジン(500mg、2.6mmol)及び2−メトキシ−1,1−ジメチルエチルアミン(963mg、5.2mmol)から調製した。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.00 (1H, s), 8.77 (1H, s), 6.98 (1H, s), 3.46 (3H, s), 3.40 (2H, s), 1.48 (6H, s)。
6−クロロ−N4−(2−メトキシ−1,1−ジメチルエチル)ピリジン−3,4−ジアミン(617mg、97%)を、実施例18の工程2について記載したものと類似の手順に従って、(2−クロロ−5−ニトロピリジン−4−イル)−(2−メトキシ−1,1−ジメチルエチル)アミン(676mg、2.76mmol)から調製した。LCMS (ESI): [M+H]+ 230.1。
6−クロロ−1−(2−メトキシ−1,1−ジメチルエチル)−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(214mg、71%)を、実施例5について記載したものと類似の手順に従って、6−クロロ−N4−(2−メトキシ−1,1−ジメチルエチル)ピリジン−3,4−ジアミン(270mg、1.17mmol)から調製した。LCMS (ESI): [M+H]+ 253.9。
工程1:4−[4−(1−イソプロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イルアミノ)ピリミジン−2−イル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
EtOAc(10mL)及びMeOH(1mL)中の4−[4−(1−イソプロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イルアミノ)ピリミジン−2−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tertブチルエステル(実施例27、工程1)(135mg、0.31mmol)及びPd/C(10重量%、100mg)の懸濁液を、水素雰囲気下、室温で攪拌した。更なるPd/C(10重量%、100mg)を添加し、室温での撹拌を18時間続けた。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮し、表題化合物(88mg、65%)を得た。LCMS (ESI): [M+H]+ 438.2。
4−[4−(1−イソプロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イルアミノ)ピリミジン−2−イル]ピペリジニウムクロリド(75mg、定量的収量)を、実施例27の工程2について記載したものと類似の手順に従って、4−[4−(1−イソプロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イルアミノ)ピリミジン−2−イル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(88mg、0.201mmol)から調製した。LCMS (ESI): [M]+ 338.0。
工程1:4−[4−(1−イソプロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イルアミノ)ピリミジン−2−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
ジオキサン(3mL)及び水(0.1mL)中の(2−クロロピリミジン−4−イル)−(1−イソプロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル)アミン(実施例12、工程4)(100mg、0.35mmol)、4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(161mg、0.52mmol)、Cs2CO3(169mg、0.52mmol)及びPd(PPh3)4(40mg、0.04mmol)の溶液をアルゴン気流で脱気し、ついで3時間100℃で加熱した。反応混合物を水とEtOAcとの間で分配し水性相を更にEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、真空下で濃縮した。得られた残留物を、クロマトグラフィー(Si−PCC、勾配:DCM中0−10%のMeOH)により精製して、表題化合物を得た(142mg、93%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.78 (1H, d, J = 1.0 Hz), 8.47 (1H, s), 8.36 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.96 (1H, s), 7.74 (1H, s), 7.18 (1H, br. s), 6.71 (1H, d, J = 5.8 Hz), 4.70-4.56 (1H, m), 4.18 (2H, br. s), 3.66 (2H, br. s), 2.81 (2H, br. s), 1.68 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.49 (9H, s)。
HCl(ジオキサン中4Nの溶液)をMeOH(3mL)中の4−[4−(1−イソプロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イルアミノ)ピリミジン−2−イル]−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(142mg、0.33mmol)の溶液に添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、ついで揮発性物質を真空下で除去して、表題化合物をオフホワイトの固形物として得た。LCMS (ESI): [M]+ 336.1。
THF(3mL)中の4−[4−(1−イソプロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イルアミノ)ピリミジン−2−イル]−1,2,3,6−テトラヒドロピリジニウムクロリド(60mg、0.16mmol)、トリエチルアミン(68μL、0.49mmol)及び塩化メタンスルホニル(14μL、0.18mmol)の懸濁液を18時間50℃で加熱した。更なる量のトリエチルアミン(34μL)及び塩化メタンスルホニル(19μL)を添加し、50℃での加熱を4時間続けた。冷却した反応混合物を水とEtOAcの間で分配し、水性相をEtOAcで更に抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、真空下で濃縮した。得られた残留物を分取逆相HPLCにより精製し、凍結乾燥させて、表題化合物を得た(16mg、24%)。LCMS (ESI): RT 2.35 min, [M+H]+ 414.0, 方法=E. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.79 (1H, d, J = 1.0 Hz), 8.37 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.29 (1H, s), 7.98 (1H, s), 7.68 (1H, s), 7.24-7.18 (1H, m), 6.82 (1H, d, J = 5.8 Hz), 4.68-4.55 (1H, m), 4.11-4.05 (2H, m), 3.55 (2H, t, J = 5.7 Hz), 2.97-2.90 (2H, m), 2.88 (3H, s), 1.69 (6H, d, J = 6.8 Hz)。
イソプロパノール(0.5mL)中の2−クロロピリミジン−4−イル)−(1−イソプロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル)アミン(実施例12、工程4)(80mg、0.28mmol)、モルホリン(0.03mL、0.3mmol)及びDIPEA(0.15mL、0.83mmol)の混合物を30分間マイクロ波照射下で150℃に加熱した。水(5mL)を加え、沈殿物が生じた。このようにして生成された固形物を濾過により回収し、表題化合物を白色固形物として得た(54mg、57%)。LCMS (ESI): RT 2.05 min, [M+H]+ 340.2, 方法=E. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.87 (1H, s), 8.68 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.41 (1H, s), 8.35 (1H, s), 8.02 (1H, d, J = 5.7 Hz), 6.47 (1H, d, J = 5.7 Hz), 4.74-4.61 (1H, m), 3.78-3.67 (8H, m), 1.57 (6H, d, J = 6.8 Hz)。
及び
実施例30:4−(4−((1−イソプロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)チオモルホリン1,1−ジオキシド
メタ−クロロペルオキシ安息香酸(64mg、0.29mmol)を窒素雰囲気下で(1−イソプロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル)−(2−チオモルホリン−4−イルピリミジン−4−イル)アミン(実施例137)(50mg、0.14mmol)の混合物に添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した後、同じ反応条件に供された第二のバッチ材料(0.14mmol)と合わせた。合わせた反応混合物をメタ重亜硫酸ナトリウムの飽和溶液と続いてNaHCO3の飽和溶液で洗浄した。有機層を乾燥(MgSO4)させ、真空下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(Si−PCC、勾配:1−10%の2MのNH3/DCM中MeOH)と続く分取逆相HPLCで精製し、表題化合物を白色固形物として得た。
実施例30 (11 mg, 11%): LCMS (ESI): RT 2.12 min, [M+H]+ 388.1, 方法=E. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.93 (1H, s), 8.67 (1H, s), 8.35 (1H, s), 8.16 (1H, s), 8.04 (1H, d, J = 5.7 Hz), 6.59 (1H, d, J = 5.7 Hz), 4.70-4.57 (1H, m), 4.30-4.18 (4H, m), 3.23-3.13 (4H, m), 1.55 (6H, d, J = 6.7 Hz)。
工程1:3−(6−クロロピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル)−2,2−ジメチルプロピオン酸エチルエステル
DMF(5mL)中の6−クロロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン(509mg、3.3mmol)、3−ブロモ−2,2−ジメチルプロピオン酸エチルエステル(1.4g、6.7mmol)及びCs2CO3(2.17g、6.7mmol)の混合物を18時間80℃で加熱した。揮発性物質を真空下で除去し、得られた残留物をクロマトグラフィー(Si−PCC、勾配:シクロヘキサン中10−60%のEtOAc)によって精製し、表題化合物を無色の油(204mg、22%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.64 (1H, d, J = 0.9 Hz), 7.28 (1H, s), 7.12 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.57 (1H, dd, J = 3.3, 0.9 Hz), 4.24 (2H, s), 4.17-4.08 (2H, m), 1.27-1.19 (9H, m)。
3−{6−[2−(4−メトキシピペリジン−1−イル)ピリミジン−4−イルアミノ]ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル}−2,2−ジメチルプロピオン酢酸エチルエステル(76mg、51%)を、実施例22の工程3に対して記載されたものと類似の手順に従って、3−(6−クロロピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル)−2,2−ジメチルプロピオン酸エチルエステル(92mg、0.33mmol)及び2−(4−メトキシピペリジン−1−イル)ピリミジン−4−イルアミン(68mg、0.33mmol)から調製した。LCMS (ESI): [M+H]+ 453.1。
MeOH(6mL)及び水(3mL)中の3−{6−[2−(4−メトキシピペリジン−1−イル)ピリミジン−4−イルアミノ]ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル}−2,2−ジメチルプロピオン酸エチルエステル(70mg、0.15mmol)及びLiOH(3M、0.1mL、0.3mmol)の混合物を18時間50℃で加熱した。揮発性物質を減圧下で除去し、得られた残留物をNH4Clの飽和溶液とDCMの間で分配した。水性相を更にDCM(×4)で抽出し、合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)させ、真空下で濃縮して、表題化合物を白色固形物として得た(64mg、98%)。LCMS (ESI): [M+H]+ 425.1。
DMF(1.5mL)中の3−{6−[2−(4−メトキシピペリジン−1−イル)ピリミジン−4−イルアミノ]ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル}−2,2−ジメチルプロピオン酸(64mg、0.15mmol)、NH4Cl(16mg、0.2mmol)及びDIPEA(0.1mL、0.45mmol)の混合物に窒素雰囲気下でHATU(37mg、0.1mmol)を加えた。1時間室温で撹拌した後、更なるHATU(37mg、0.1mmol)を加え、撹拌を1時間続けた。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をDCMとNa2CO3水溶液の間で分配した。水性相を更にDCMで抽出し、合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)させ、真空下で濃縮した。得られた残留物をクロマトグラフィー(Si−PCC、勾配:1−10%の2MのNH3/DCM中MeOH)により精製して、表題化合物を白色固形物として得た(18mg、28%)。LCMS (ESI): RT 2.04 min, [M+H]+ 423.9, 方法=E. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.16 (1H, s), 8.02 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.55 (1H, s), 7.10 (1H, d, J = 3.3 Hz), 6.51 (1H, dd, J = 3.3, 0.8 Hz), 6.13 (1H, d, J = 5.7 Hz), 5.63-5.47 (2H, m), 4.41-4.33 (2H, m), 4.26 (2H, s), 3.54-3.44 (3H, m), 3.41 (3H, s), 2.05-1.92 (2H, m), 1.71-1.59 (2H, m), 1.28 (6H, s)。
ChiralPakIAカラム(20mm×250mm)及びヘプタン中の10%EtOH、10%TBME及び0.5%ジエチルアミン(均一濃度)の混合物を18mL/分の流量で使用するキラル分離により、実施例32を実施例153(表1)から得た。スタックド注入法を使用して(13×7.5mg)、より速く流れるエナンチオマーを得た(41mg、>99%ee)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.80 (1H, s), 8.67 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.40 (1H, s), 8.34 (1H, s), 7.97 (1H, d, J = 5.6 Hz), 6.39 (1H, d, J = 5.7 Hz), 4.4-4.36 (1H, m), 4.29-4.19 (2H, m), 3.52-3.35 (3H, m), 3.30 (3H, s), 2.04-1.86 (4H, m), 1.56 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.50-1.39 (2H, m), 0.78 (3H, t, J = 7.3 Hz)。
ChiralPakIAカラム(20mm×250mm)及びヘプタン中の10%EtOH、10%TBME及び0.5%DEA(均一濃度)の混合物を18mL/分の流量で使用するキラル分離により、実施例33を実施例153(表1)から得た。スタックド注入法を使用して(13×7.5mg)、よりゆっくりと流れるエナンチオマーを得た(38mg、>93%ee)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.80 (1H, s), 8.67 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.40 (1H, s), 8.34 (1H, s), 7.97 (1H, d, J = 5.6 Hz), 6.39 (1H, d, J = 5.7 Hz), 4.4-4.36 (1H, m), 4.29-4.19 (2H, m), 3.52-3.35 (3H, m), 3.30 (3H, s), 2.04-1.86 (4H, m), 1.56 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.50-1.39 (2H, m), 0.78 (3H, t, J = 7.3 Hz)。
アセトン(5mL)及び水(0.5mL)中の[2−(3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル]−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル)アミン(70mg、0.21mmol)、オスミウム酸カリウム(VI)二水和物(10mg、0.003mmol)、N−メチルモルホリンN−オキシド(49mg、0.42mmol)の懸濁液を18時間撹拌した。Na2S2O5(水中の1M溶液、2mL)を加え、撹拌を1時間続けた。得られた混合物をMeOH及びDCMで希釈し、SCXカートリッジに充填した。カートリッジをMeOHで洗浄し、生成物をMeOH中の2MのNH3で溶出させた。生成物を含む画分を真空下で濃縮し、得られた残留物を熱いMeOHで粉砕した。得られた懸濁液を冷却し、濾過して、表題化合物をベージュ色の固形物として得た(66mg、83%)。LCMS (ESI): RT 1.76 min, [M+H]+ 384.1, 方法=E. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.64 (1H, s), 8.48 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.38 (1H, s), 7.92 (1H, d, J = 5.6 Hz), 6.37 (1H, d, J = 5.6 Hz), 4.78-4.65 (1H, m), 4.54 (2H, d, J = 4.3 Hz), 3.90-3.62 (5H, m), 3.59-3.50 (1H, m), 2.55 (3H, s), 1.79-1.67 (1H, m), 1.63-1.49 (7H, m)。
工程1:2−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)ピリミジン−4−アミン
30mLの密封管中に、N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)、8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(745mg、6.58mmol)及び炭酸カリウム(1.59g、11.5mmol)中の2−クロロピリミジン−4−アミン(589mg、4.55mmol)の溶液を加えた。反応混合物に120℃で1時間マイクロ波を照射した。得られた溶液をH2O(20mL)で希釈した。得られた溶液を酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン/メタノール(100:9.8)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、2−[8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]ピリミジン−4−アミン(400mg、43%)を白色固形物として得た。LCMS (ESI): RT (min) = 1.00, [M+H]+ = 207, 方法=J.
1000mLの三ツ口丸底フラスコに、トリメチルオルトホルメート(500mL)及びギ酸(10mL)中の6−クロロ−4−N−(プロパン−2−イル)ピリジン−3,4−ジアミン(実施例7、工程2)(64.0g、344mmol)の溶液を添加した。得られた溶液を80℃で4時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(70:30)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、6−クロロ−1−(プロパン−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(51g、76%)を褐色固形物として得た。LCMS (ESI): RT (min) = 1.002, [M+H]+ = 196, 方法=L; 1H NMR(300 MHz, DMSO-d6 ): δ 8.76 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 4.77-4.86 (m, 1H), 1.53-1.55 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
30mLの密封管中に、1,4−ジオキサン(15mL)、Pd2(dba)3・CHCl3(150mg、0.140mmol)、キサントホス(315mg、0.540mmol)、CS2CO3(2.20g、6.75mmol)、2−8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イルピリミジン−4−アミン(410mg、1.99mmol)中の6−クロロ−1−イソプロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(394mg、2.01mmol)の溶液を添加した。反応混合物を140℃で45分間マイクロ波照射下で加熱した。反応混合物をメタノール(10mL)で希釈し、固形分を濾別し、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン/メタノール(100:9.8)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、2−[8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル]−N−[1−(プロパン−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]ピリミジン−4−アミン(188.8mg、26%)を黄色固形物として得た。LCMS (ESI): RT (min) = 1.495, [M+H]+ = 366.20, 方法=G; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.84 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.33 (s,1H), 7.98-7.95 (m, 1H), 6.43-6.41 (m, 1H), 4.72-4.63 (m, 1H), 4.43 (m, 2H), 4.22-4.17 (m, 2H), 3.17-3.10 (m, 2H), 1.85-1.68 (m, 4H), 1.57-1.50 (m, 6H)。
実施例37:(R又はS)−N−(2−(2−オキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン−7−イル)ピリミジン−4−イル)−1−イソプロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−アミン(単一の未知の立体異性体)
工程1:2−(2−オキサ−7−アザスピロ[4.4]ノナン−7−イル)ピリミジン−4−アミン
2−クロロピリミジン−4−アミン(76.1mg、0.587mmol)、8−オキサ−3−アザスピロ[4.4]ノナン塩酸塩(100mg、0.58054mmol)、炭酸セシウム(396mg、1.20mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(2.5mL、32mmol)の混合物を120℃で24時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水(2×)及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(12gシリカ、溶媒勾配:ジクロロメタン中0−100%の酢酸エチル)で精製し、76.4mg(60%)の表題化合物を得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 221.4; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.70 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.69 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.84 - 3.71 (m, 2H), 3.58 - 3.51 (m, 2H), 3.50 - 3.35 (m, 3H), 3.27 - 3.21 (m, 1H), 1.93 - 1.76 (m, 4H)。
6−クロロ−1−イソプロピル1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(実施例35、工程2)(68.5mg、0.350mmol)、2−(8−オキサ−3−アザスピロ[4.4]ノナン−3−イル)ピリミジン−4−アミン(75.4mg、0.342mmol)、トリス(ジベニリデンアセトン)ジパラジウムクロロホルム錯体(18.0mg、0.0169mmol)、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル(19.4mg、0.0399mmol)、炭酸セシウム(239.0mg、0.726mmol)及び1,4−ジオキサン(1.5mL)の混合物を密封バイアル中において窒素下で18時間120℃で加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水(2×)及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(12gシリカ、溶媒勾配:ジクロロメタン中0−10%のメタノール)によって精製した後、キラルSFCによって立体異性体を分離した。
実施例37, ピーク2: 17.3 mg (13%); LCMS (ESI): RT (min) = 3.367, [M+H]+ = 380.2, 方法=B; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.77 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.64 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.94 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.73 - 4.61 (m, 1H), 3.89 - 3.76 (m, 2H), 3.71 - 3.50 (m, 6H), 2.06 - 1.86 (m, 4H), 1.56 (dd, J = 6.8, 2.1 Hz, 6H)。
工程1:6−(4−アミノピリミジン−2−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチル
2−クロロピリミジン−4−アミン(46.6mg、0.36mmol)、6−(tert−ブトキシカルボニル)−6−アザ−2−アゾニアスピロ[3.3]ヘプタンオキサレート(100mg、0.33mmol)、炭酸セシウム(235.0mg、0.714mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(2.0mL)の混合物を120℃で18時間加熱した。反応混合物をセライト上で濃縮し、粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(12gシリカ、溶媒勾配:ジクロロメタン中0−10%のメタノール)で精製して45.4mg(47%)の所望の生成物を得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 292.4; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.69 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.44 (s, 2H), 5.75 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.00 (s, 4H), 3.98 (s, 4H), 1.37 (s, 9H)。
6−クロロ−1−イソプロピル1H−イミダゾ[4,5−C]ピリジン(実施例35、工程2)(34.1mg、0.174mmol)、6−(4−アミノピリミジン−2−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチル(45.0mg、0.154mmol)、トリス(ジベニリデンアセトン)ジパラジウムクロロホルム錯体(7.5mg、0.0070mmol)、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル(10.5mg、0.0216mmol)、炭酸セシウム(130.4mg、0.396mmol)及び1,4−ジオキサン(1.5mL)の混合物を密封バイアル中、窒素下で4日間120℃で加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水(2×)及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(4gシリカ、溶媒勾配:ジクロロメタン中0−10%のメタノール)で精製し、51.7mg(74%)の表題化合物を得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 451.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.81 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.94 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.73 - 4.61 (m, 1H), 4.18 (s, 4H), 3.26 (s, 4H), 1.59 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.39 (s, 9H)。
6−(4−((1−イソプロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボン酸tert−ブチル(51mg、0.11mmol)、ジクロロメタン(4.0mL)及び塩化水素(ジオキサン中の4.0mol/L)(0.2mL、0.8mmol)の混合物を室温で4時間撹拌し、ついで減圧下で濃縮して、N−(2−(2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)ピリミジン−4−イル)−1−イソプロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−アミン塩酸塩を得た。この材料をトリエチルアミン(0.05mL、0.4mmol)と共にテトラヒドロフラン(4.0mL、49mmol)に溶解し、ついで塩化メタンスルホニル(9.7μL、0.12mmol)で処理した。この混合物を室温で3時間攪拌し、その時点で更なる塩化メタンスルホニル(3.0μL)を添加した。2時間後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(4gシリカ、溶媒勾配:ジクロロメタン中0−10%のメタノール)と続いて逆相HPLCによって精製し、凍結乾燥させて、7.6mg(16%)の表題化合物を得た。LCMS (ESI): RT (min) = 3.264, [M+H]+ = 429.2, 方法=B; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.83 (s, 1H), 8.64 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.95 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.78 - 4.62 (m, 1H), 4.22 (s, 4H), 4.12 (s, 4H), 3.02 (s, 3H), 1.59 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。
工程1:N2−(2−(メチルスルホニル)エチル)ピリミジン−2,4−ジアミン
2−クロロピリミジン−4−アミン(106.7mg、0.8236mmol)、2−アミノエチルメチルスルホン塩酸塩(155.2mg、0.9236mmol)、トリフルオロ酢酸(0.05mL、0.6mmol)及びtert−ブタノール(2.0mL、21mmol)の混合物を120℃で3日間加熱した。反応混合物を10mLの飽和水性重炭酸ナトリウムに注ぎ、ジクロロメタン(3×30mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、84.5mg(47%)の表題化合物を得、これを精製しないで次に進んだ。LCMS (ESI): [M+H]+ = 217.1。
N2−(2−(メチルスルホニル)エチル)ピリミジン−2,4−ジアミン及び実施例36に記載の手順を使用して、表題化合物を4.6%の収率(6.7mg)で得た。LCMS (ESI): RT (min) = 3.030, [M+H]+ = 376.2, 方法=B; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.72 (s, 1H), 8.64 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.41 - 8.31 (m, 2H), 7.93 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.82 - 4.66 (m, 1H), 3.77 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H), 1.55 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。
工程1:N2−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン
2−クロロピリミジン−4−アミン(130.9mg、1.010mmol)、1−メチル−1H−ピラゾール−4−イルアミン(169mg、1.7mmol)、トリフルオロ酢酸(0.05mL、0.6mmol)及びtert−ブタノール(2.0mL)の混合物を密封バイアル中で4時間110℃で加熱した。反応混合物をアンモニア/メタノールで中和し、セライト上で濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(12gシリカ、溶媒勾配:ジクロロメタン中0−10%のメタノール)で精製し、284.1mg(65%純度、96%収率)の表題化合物を得た。LCMS (ESI): [M+H] + = 191.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.69 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.75 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.01 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H)。
6−クロロ−1−イソプロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(実施例35、工程2)(216.7mg、1.1mmol)、N2−(1−メチルピラ−4−イル)ピリミジン−2,4−ジアミン(284mg、0.97mmol)、トリス(ジベニリデンアセトン)ジパラジウムクロロホルム錯体(48.9mg、0.05mmol)、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル(52.2mg、0.107mmol)、炭酸セシウム(0.64g、1.96mmol)及び1,4−ジオキサン(5.0mL)の混合物を130℃で2時間マイクロ波照射に供した。反応混合物に、トリス(ジベニリデンアセトン)ジパラジウムクロロホルム錯体(54.1mg、0.0507mmol)及び4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(70.7mg、0.122mmol)を添加した。反応混合物を130℃で1時間、ついで150℃で2時間マイクロ波照射に供した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水(2×)及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(12gシリカ、溶媒勾配:ジクロロメタン中0−10%のメタノール)によって精製して118.7mgを得、これに逆相HPLCを続け、凍結乾燥させて、44.2mg(13%)の表題化合物を得た。LCMS (ESI): RT (min) = 3.463, [M+H]+= 350.2, 方法=B; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.71 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.67 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.02 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.79 - 4.59 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 1.53 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。
工程1:6−クロロ−1−イソプロピル−2−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
トリエチルアミン(0.40mL、2.8mmol)、トリフルオロ酢酸(75μL、0.97mmol)、トリフェニルホスフィン(604mg、2.30mmol)及びテトラクロロメタン(4.0mL)の混合物を室温で10分間撹拌した。テトラクロロメタン(1mL)中の6−クロロ−N4−イソプロピル−ピリジン−3,4−ジアミン(実施例7、工程2)(142.7mg、0.77mmol)の溶液をついで加え、反応混合物を80℃で10時間加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(12gのSilicycle HPシリカ、溶媒勾配:ヘプタン中0−100%の酢酸エチル)で精製し、151.7mg(75%)の表題化合物を得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 264.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.00 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.88 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 1.64 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
2−(4−メトキシ−1−ピペリジル)ピリミジン−4−アミン(実施例3、工程2)(62.4mg、0.300mmol)、6−クロロ−1−イソプロピル−2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[4,5−C]ピリジン(70.8mg、0.269mmol)、トリス(ジベニリデンアセトン)ジパラジウムクロロホルム錯体(13.2mg、0.0124mmol)、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル(21.4mg、0.0440mmol)、炭酸セシウム(185.5mg、0.564mmol)及び1,4−ジオキサン(1.5mL)の混合物を密封バイアル中窒素下で10時間120℃で加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水(2×)及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(4gのSilicycle HPシリカ、溶媒勾配:ジクロロメタン中0−10%のメタノール)と続く逆相HPLCによって精製し、凍結乾燥させて、64.5mg(55%)の表題化合物が得られた。LCMS (ESI): RT (min) = 4.453, [M+H]+ = 436.2, 方法=B; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.00 (s, 1H), 8.89 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.86 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 4.33 - 4.17 (m, 2H), 3.54 - 3.34 (m, 3H), 3.30 (s, 3H), 1.99 - 1.83 (m, 2H), 1.66 (d, J = 6.9 Hz, 5H), 1.52 - 1.37 (m, 2H)。
N−(2−クロロピリミジン−4−イル)−1−イソプロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−アミン(実施例12、工程4)(51.1mg、0.177mmol)、1H−ピラゾール−4−アミン(23.9mg、0.288mmol)、トリフルオロ酢酸(10.0μL、0.129mmol)及びtert−ブタノール(1.5mL、16mmol)の混合物を密封バイアル中で2日間100℃で加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。粗生成物(20.3mg)を逆相HPLCにより精製し、凍結乾燥させて、4.6mg(8%)の表題化合物を得た。LCMS (ESI): RT (min) = 3.051, [M+H]+ = 336.2, 方法=B; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.43 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.66 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.01 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.62 (br s, 1H), 1.51 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
工程1:4−(((メチルチオ)カルボノチオイル)オキシ)ピペリジン−1−カルボキン酸tert−ブチル
窒素の不活性雰囲気でパージし維持された1000mLの四つ口丸底フラスコに水素化ナトリウム(12.8g、373.33mmol、70重量%)、ジメチルアセトアミド(500ml)を入れ、続いて4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(50g、248.43mmol)を0℃で攪拌しながら数回のバッチで加えた。混合物を1時間撹拌した。該混合物に0℃で攪拌しながら二硫化炭素(75.6g、994.74mmol)を滴下して加えた。混合物を1時間撹拌した。該混合物に0℃で撹拌しながらヨードメタン(53.0g、373.24mmol)を滴下して加えた。得られた溶液を0℃で1.5時間攪拌し、氷500gを加えてクエンチした。溶液のpH値を飽和水性NaHCO3で8に調整した。得られた溶液を3×500mLの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、濃縮した。残留物を酢酸エチル:石油エーテル(1:10)で溶出するシリカゲルカラムで精製し、60g(83%)の表題化合物を得た。
窒素の不活性雰囲気でパージし維持された1000mLの四つ口丸底フラスコ(PTFE)に1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルヒダントイン(133g、468.31mmol)、ジクロロメタン(150ml)を入れ、続いてピリジンヒドロフルオリド(612g、4.33mol、70%)を−78℃で攪拌しながら滴下して加えた。混合物を−78℃で1時間撹拌した。これに30分かけて−78℃で攪拌しながらジクロロメタン(500mL)中の4−[[(メチルチオ)カルボノチオイル]オキシ]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(30g、102.94mmol)の溶液を滴下して加えた。得られた溶液を−78℃で1時間と室温で一晩、撹拌した。ついで、反応物を、1kgの氷を加えてクエンチした。溶液のpH値を飽和水性炭酸カリウムで10に調整した。得られた溶液を4×1Lの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して50g(粗物質)の4−(トリフルオロメトキシ)ピペリジンを黄色の油として得、これを精製することなく次に進んだ。
3000mLの四つ口丸底フラスコに4−(トリフルオロメトキシ)ピペリジン(50g、295.60mmol、1.00当量)、酢酸エチル(2000mL)及び二炭酸ジ−tert−ブチル(96.7g、443.07mmol、1.50当量)を入れた。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル:石油エーテル(1:10)で溶出するシリカゲルカラムで精製し、16g(20%)の表題化合物を淡黄色固形物として得た。
250mLの三ツ口丸底フラスコに4−(トリフルオロメトキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(16g、59.42mmol、1.00当量)及びジクロロメタン(150mL)を入れた。上記に塩化水素(ガス)を導入した。得られた溶液を室温で4時間撹拌し、真空下で濃縮し、エーテル200mLで希釈した。混合物を室温で10分間撹拌した。固形物を濾過により回収し、エーテル1×50mLで洗浄し、10g(82%)の表題化合物を白色固形物として得た。LCMS (ESI): [M-HCl+H]+ = 170; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.20 (s, 2H), 4.74 (m, 1H), 3.18 (m, 2H), 3.06 (d, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.91 (m, 2H)。
(2−クロロピリミジン−4−イル)−(1−イソプロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル)アミン(実施例12、工程4)(76.9mg、0.266mmol)、4−(トリフルオロメトキシ)ピペリジン塩酸塩(83.2mg、0.384mmol)、トリエチルアミン(0.20mL、1.4mmol)及び2−プロパノール(2.0mL)の混合物を150℃で30分間マイクロ波照射下で加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。粗生成物を逆相HPLCにより精製し、凍結乾燥させ、64.9mg(58%)の表題化合物を得た。LCMS (ESI): RT (min) = 4.048, [M+H]+ = 422.2, 方法=B; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.81 (s, 1H), 8.66 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.33 (s, 2H), 7.99 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.74 (dt, J = 8.7, 4.5 Hz, 1H), 4.70 - 4.62 (m, 1H), 4.32 - 4.17 (m, 2H), 3.58 - 3.46 (m, 2H), 2.06 - 1.99 (m, 2H), 1.76 - 1.65 (m, 2H), 1.56 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。
工程1:6−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸(1R,5S,6S)−tert−ブチル
テトラヒドロフラン(4.0mL)中の6−アミノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸トランス−tert−ブチル(218.8mg、1.104mmol)及び炭酸セシウム(723.9mg、2.20mmol)の混合物にクロロギ酸ベンジル(0.20mL、1.3mmol)を加えた。ついで、反応混合物を室温で3日間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(12gのSilicycle HPシリカ、溶媒勾配:ヘプタン中0−100%の酢酸エチル、関連する画分を同定するためにCAM染色を伴うTLC)により精製し、357.1mg(97%)の表題化合物を得た。LCMS (ESI): [M+Na]+ = 355.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.49 (s, 1H), 7.41 - 7.26 (m, 5H), 5.01 (s, 2H), 3.44 (s, 1H), 3.42 (s, 1H), 3.34 - 3.30 (br s, 1H), 3.29 - 3.24 (br s, 1H), 2.15 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 1.63 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H)。
6−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸tert−ブチル(1R,5S,6S)(98mg、0.2948mmol)、塩化水素(ジオキサン中の4.0mol/L)(0.75mL、3.0mmol)及びジクロロメタン(4.0mL、62mmol)の混合物を19時間室温で撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させて定量的な収率の表題化合物を得、これを精製することなく次に進んだ。LCMS (ESI): [M+H]+ = 233.4。
(2−クロロピリミジン−4−イル)−(1−イソプロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル)アミン(実施例12、工程4)(75.6mg、0.262mmol)、N−[(1R,5S,6s)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル]カルバミン酸ベンジル(0.29mmol、0.29mmol)、トリエチルアミン(0.10mL、0.71mmol)及び2−プロパノール(2.0mL、26mmol)の混合物を150℃で30分間マイクロ波照射下で加熱した。5mLの水を添加し、所望の生成物を黄褐色の固形物(61.3mg、収率48%)として濾過により回収した。LCMS (ESI): [M+H]+ = 485.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.77 (s, 1H), 8.64 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.93 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.40 - 7.26 (m, 5H), 6.38 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.69 (br s, 1H), 3.93 - 3.82 (m, 2H), 3.64 - 3.51 (m, 2H), 1.82 (s, 2H), 1.66 - 1.51 (m, 6H)。
窒素雰囲気下でエタノール(3.0mL、52mmol)中のN−((1R,5S,6s)−3−(4−((1−イソプロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イル)カルバミン酸ベンジル(60.3mg、0.124mmol)の溶液にパラジウム(カーボン上10重量%)(19.7mg、0.0185mmol)を加えた。反応容器を排気し、水素を充填し戻し、ついで19時間、水素バルーン下、室温で撹拌した。パラジウム(カーボン上10重量%)(19.7mg、0.0185mmol)を加え、反応混合物を7時間50℃で水素雰囲気下で加熱した。反応混合物をセライトで濾過し、蒸発させた。粗生成物を逆相HPLCにより精製し、凍結乾燥させ、9.5mg(22%)の表題化合物を得た。LCMS (ESI): RT (min) = 2.855, [M+H]+ = 351.2, 方法=B; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.74 (s, 1H), 8.63 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.91 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.75 - 4.63 (m, 1H), 3.75 (br s, 2H), 3.55 (br s, 2H), 2.00 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 1.60 (d, J = 6.8 Hz, 5H), 1.57 (s, 2H)。
工程1:6−(((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸(1R,5S,6s)−tert−ブチル
テトラヒドロフラン(5.0mL、62mmol)中の(1R,5S,6s)−6−(ベンジルオキシカルボニルアミノ)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸tert−ブチル(実施例44、工程1)(258mg、0.7762mmol)の溶液に水素化ナトリウム(鉱油中60重量%分散液)(56mg、1.40mmol)を加えた。この混合物を室温で30分間攪拌し、ついでヨードメタン(63.0μL、1.01mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水(2×)及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させ、250.2mg(93%)の表題化合物を得た。LCMS (ESI): [M+H-tBu]+ = 292.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.44 - 7.27 (m, 5H), 5.06 (s, 2H), 3.43 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 3.35 - 3.25 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.23 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 1.85 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H)。
6−(((ベンジルオキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸(1R,5S,6s)−tert−ブチルを使用し、実施例44に対して記載された手順に従って、表題化合物を3工程で52%(68.8mg)の収率で得た。LCMS (ESI): RT (min) = 2.770, [M+H]+ = 365.2, 方法=B; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.75 (s, 1H), 8.64 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.91 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.76 - 4.64 (m, 1H), 3.77 (br s, 2H), 3.55 (br s, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.82 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 1.63 - 1.61 (m, 2H), 1.60 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
工程1:4−クロロ−5−ニトロピリジン−2−オール
窒素でパージされ維持された1Lの四つ口丸底フラスコにテトラヒドロフラン(200 mL)を加えた。アンモニアガスを−70℃で溶液中にバブリングし、アンモニアの飽和溶液を得た。混合物に−70℃でt−BuOK(53.1g、0.473mol)を加え、溶液(I)を得た。窒素でパージされ、維持された別の5Lの四つ口丸底フラスコに、テトラヒドロフラン(200mL)中の4−クロロ−3−ニトロピリジン(30.0g、0.189mol)の溶液を添加した。混合物に0℃でt−BuOOH(53.1g、0.473mol)を加え、溶液(II)を得た。溶液(II)を−70℃で溶液(I)に滴下して加え、得られた溶液を2時間−40℃で撹拌した。反応混合物を飽和水性塩化アンモニウムの添加によりクエンチし、真空下で濃縮した。残留物を水で粉砕し、固形物を濾過によって集め、THF(50mL)で洗浄し、真空下で乾燥させ、4−クロロ−5−ニトロピリジン−2−オール(13.0g39.0%)を黄色固形物として得た。LCMS (ESI): RT (min) = 0.535, [M+H]+ = 175, 方法=G. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.80 (s, 1H), 6.98 (br, 1H), 5.91 (s, 1H)。
窒素でパージされ維持された250mLの三ツ口丸底フラスコに、CH3CN(110mL)中の4−クロロ−5−ニトロピリジン−2−オール(11.5g、65.9mmol)の溶液を加え、続いてPOBr3(23.1g)を加えた。得られた溶液を80℃で2時間撹拌した。固形分を濾別し、濾液を真空下で濃縮した。残留物を氷水500mLに懸濁させた。得られた固形物を濾過によって回収し、真空下で乾燥させて2,4−ジブロモ−5−ニトロピリジン(7.66g、41.1%)を淡黄色固形物として得、これを精製することなく次に進んだ。
窒素でパージされ維持された250mLの三ツ口丸底フラスコに、2,4−ジブロモ−5−ニトロピリジン(13.0g、4.60mmol)、テトラヒドロフラン(100mL)及びトリエチルアミン(7.00g、69.2mmol)を加えた。反応混合物にプロパン−2−アミン(3.00mL)を0℃で撹拌しながら滴下して加えた。混合物を室温で4時間撹拌した後、反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をH2O(100mL)に懸濁させた。固形物を濾過により回収し、真空下で乾燥させ、表題化合物(12.0g)を黄色固形物として得た。LCMS (ESI): RT (min) = 1.502, M+H+ = 260, 方法=L。
250mLの三ツ口丸底フラスコに、エタノール(100mL)及び酢酸(3.00mL)中の2−ブロモ−N−イソプロピル−5−ニトロピリジン−4−アミン(12.0g、46.1mmol)の溶液を加えた。これに、80℃で数バッチでFe粉末(25.0g、0.446mol)を添加した。反応混合物を4時間80℃で撹拌した。固形分を濾別し、濾液を真空下で濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル(150mL)に溶解し、ブライン(2×100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、表題化合物(10.0g)を褐色固形物として得た。LCMS (ESI): RT (min) = 1.580, [M+H]+ = 230, 方法=H。
500mLの丸底フラスコに、6−ブロモ−N4−イソプロピルピリジン−3,4−ジアミン(7.00g、30.4mmol)、1,1,1−トリエトキシエタン(40.0mL)及び酢酸(3.00mL)を添加した。反応混合物を一晩80℃で加熱し、ついで真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル(50mL)に溶解し、ブライン(2×30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、表題化合物(8.00g、88.1%)を褐色の油として得た。LCMS (ESI): RT (min) = 1.324, [M+H]+ = 300, 方法=J。
250mLの三ツ口丸底フラスコに、N,N−ジメチルホルムアミド(50mL)及び炭酸カリウム(8.00g、57.9mmol)中の(E)−エチル−N−6−ブロモ−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イルアセトイミデート(8.00g、26.6mmol)の溶液を加えた。得られた溶液を100℃で一晩攪拌した。反応混合物をH2O(100mL)で希釈し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(2×100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(3:1)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(3.20g、47.1%)を褐色固形物として得た。LCMS (ESI): RT (min) = 1.103, [M+H]+ = 254, 方法=G。
窒素でパージし、維持した250mLの三ツ口丸底フラスコに、1,4−ジオキサン(70.0mL)、2−クロロピリミジン−4−アミン(1.70g、13.1mmol)、キサントホス(1.70g、2.94mmol)、Pd2(dba)3CHCl3(1.70g、1.64mmol)及びCs2CO3(11.0g、33.7mmol)中の6−ブロモ−1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(3.50g、13.0mmol)の溶液を加えた。得られた混合物を4時間100℃で撹拌した。混合物を室温に冷却し、固形分を濾別し、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン/メタノール(50:1)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(1.10g、26.1%)を黄色固形物として得た。LCMS (ESI): RT (min) = 1.215, [M+H]+ = 303, 方法=I. 1HNMR (300Hz, DMSO-d6): δ 10.55 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.27-8.25 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 4.72-4.68 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.58-1.56 (d, 6H)。
N−(2−クロロピリミジン−4−イル)−1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−アミン(103.5mg、0.3418mmol)、4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−C]ピリジン(69.6mg、0.548mmol)、トリエチルアミン(0.15mL、1.1mmol)及び2−プロパノール(1.5mL、19mmol)の混合物を60分間150℃でマイクロ波照射下で加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。粗生成物を逆相HPLCにより精製し、凍結乾燥させて、67.7mg(51%)の表題化合物を得た。LCMS (ESI): RT (min) = 3.19, [M+H]+ = 390.2, 方法=C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.49 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.51 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.99 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.47 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.78 - 4.69 (m, 1H), 4.12 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.64 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
工程1:6−(ヒドロキシメチル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸(1R,5S,6r)−tert−ブチル
テトラヒドロフラン(5.0mL、62mmol)中の(1R,5S,6r)-3-(tert-ブトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-6-カルボン酸(250.8mg、1.104mmol)の溶液に、テトラヒドロフラン(2.20mL、2.2mmol)中のボラン-テトラヒドロフラン錯体(1.0mol/L)を滴下して加えた。反応混合物を20時間室温で撹拌した。反応物にテトラヒドロフラン(2.20mL、2.2mmol)中のボラン-テトラヒドロフラン錯体(1.0mol/L)を加えた。更に7時間後、テトラヒドロフラン(3.0mL、3.0mmol)中のボラン-テトラヒドロフラン錯体(1.0mol/L)を加え、反応混合物を室温で3日間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させ、定量的収量の表題化合物を得、これを精製することなく次に進んだ。LCMS (ESI): [M+H-tBu]+ = 158.4; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 4.45 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.47 - 3.34 (m, 3H), 3.29 - 3.25 (m, 2H), 3.26 - 3.18 (m, 2H), 1.41 - 1.38 (m, 2H), 1.37 (s, 9H)。
(1S,5R,6r)−6−(ヒドロキシメチル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸tert−ブチル(86mg、0.36292mmol)、塩化水素(ジオキサン中の4.0mol/L)(1.0mL、4.0mmol)及びジクロロメタン(2.5mL、39mmol)の混合物のを室温で20時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、定量的な収量の表題化合物を得、これを精製することなく次に進んだ。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.30 (br s, 1H), 8.94 (br s, 1H), 4.60 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.29 - 3.22 (m, 4H), 1.64 - 1.53 (m, 2H), 1.20 - 1.08 (m, 1H)。
(1R,5S,6r)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−イルメタノール塩酸塩を使用し、実施例43に対して記載された手順に従って、表題化合物を収率65%(59.0mg)で得た。LCMS (ESI): RT (min) = 3.164, [M+H]+ = 366.2, 方法=B; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.74 (s, 1H), 8.64 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.92 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.75 - 4.63 (m, 1H), 4.49 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.90 - 3.74 (m, 2H), 3.55 (br s, 2H), 3.35 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.27 (s, 1H), 1.64 - 1.49 (m, 7H), 0.85 - 0.74 (m, 1H)。
工程1:6−(メトキシメチル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸(1R,5S,6r)−tert−ブチル
テトラヒドロフラン(5.0mL、62mmol)中の(1R,5S,6r)−6−(ヒドロキシメチル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸tert−ブチル(171mg、0.72162mmol)の溶液を水素化ナトリウム(鉱油中60重量%分散液)(61mg、1.52513mmol)で処理した。この混合物を室温で40分間撹拌し、ついでヨードメタン(100.0μL、1.60mmol)で処理し、室温で24時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水(2×)及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させて表題化合物(460.6mg、98%)を得、これを精製することなく次に進んだ。LCMS (ESI): [M+H-tBu]+ = 172.4。
6−(メトキシメチル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸(1R,5S,6r)−tert−ブチルを使用し、実施例43に対して記載された手順に従って、表題化合物を62%の収率(82.3mg)で得た。LCMS (ESI): RT (min) = 3.456, [M+H]+ = 380.2, 方法=B; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.75 (s, 1H), 8.64 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.92 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.75 - 4.64 (m, 1H), 3.84 (br s, 2H), 3.55 (br s, 2H), 3.28 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 1.62 (m, 2H), 1.59 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.87 (m, 1H)。
(2−クロロピリミジン−4−イル)−(1−イソプロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル)アミン(実施例12、工程4)(68.8mg、0.238mmol)、1−ベンジル−1H−ピラゾール−3−アミン(72.7mg、0.399mmol)、トリフルオロ酢酸(10.0μL、0.129mmol)及びtert−ブタノール(1.5mL、16mmol)の混合物を100℃で5時間加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させ、152.1mgの粗生成物を得た。23mgの粗生成物を逆相HPLCにより精製し、凍結乾燥させ、8.6mgの表題化合物を得た。LCMS (ESI): RT (min) = 4.094, [M+H]+ = 426.2, 方法=B; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.79 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.64 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.39 (s, 2H), 8.01 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 2H), 7.31 - 7.21 (m, 3H), 6.69 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.80 (br s, 1H), 1.48 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。
N−(2−クロロピリミジン−4−イル)−1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−アミン(実施例46、工程7)(120.0mg、0.3963mmol)、1,1−ジオキシドテトラヒドロチエン−3−イルアミン(88.9mg、0.625mmol)、トリフルオロ酢酸(10.0μL、0.129mmol)及びtert−ブタノール(1.5mL、16mmol)の混合物を60分マイクロ波照射下で130℃で加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させ、150.4mgの粗生成物を得た。該粗生成物を精製し、立体異性体を分取キラルSFCにより分離して表題化合物を単一の未知の立体異性体として得た。 LCMS (ESI): RT (min) = 3.094, [M+H]+ = 402.2, 方法=B; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.54 (s, 1H), 8.50 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.97 - 7.93 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.80 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.78 - 4.64 (m, 2H), 3.53 (dd, J = 13.3, 7.5 Hz, 1H), 3.44 - 3.33 (m, 1H), 3.17 - 3.08 (m, 1H), 3.09 - 2.99 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.48 - 2.43 (m, 1H), 2.27 - 2.15 (m, 1H), 1.56 (dd, J = 6.8, 1.5 Hz, 6H)。
工程1:6−ブロモ−1−イソプロピル−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン
DMF(8mL)中の6−ブロモ−5−アザインドール(1.0g、4.9mmol)の溶液に、0℃で60%の水素化ナトリウム(0.23g、5.8mmol)を加えた。2−ブロモプロパン(0.7mL、7mmol)の添加の前に混合物を5分間0℃で撹拌した。反応物を室温で2時間撹拌した。ついで、反応物を、飽和NH4Clに注ぐことによりクエンチした。生成物をEtOAc(3×)で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶媒勾配:ヘプタン中0−100%のEtOAc)によって精製して、表題化合物を得た(1.5g、定量的)。
冷却(0℃)されたDMF(40mL)POCl3(3.0mL、31mmol)を添加した。反応物を20分間0℃で撹拌した。DMF(1mL)中の6−ブロモ−1−イソプロピル−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン(4.9mmol)の溶液を室温で滴下して加えた。反応物を2時間70℃で撹拌した。ついで、混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぐことによってゆっくりと中和させた。生成物をEtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶媒勾配:ヘプタン中0−100%のEtOAc)によって精製して、表題化合物(1.34g、80%)を得た。
t−BuOH(10mL)中の6−ブロモ−1−イソプロピル−1H−ピロロ[3,2−C]ピリジン−3−カルバルデヒド(1.3g、4.9mmol)の溶液に2−メチル−2−ブテン(THF中2M、4.1mL、49mmol)を添加した。ついで、水(15mL)中の亜塩素酸ナトリウム(1.1g、9.7mmol)及びリン酸一ナトリウム(5.8g、49mmol)の溶液を加えた。反応物を室温で18時間撹拌した。ついで、混合物をブラインで希釈し、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質(1.3g、94%)を更に精製することなく使用した。
DMF(10mL)中の6−ブロモ−1−イソプロピル−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−3−カルボン酸(1.25g、4.4mmol)の溶液にDIPEA(1.2mL、6.6mmol)及びHBTU(2.64g、6.62mmol)を加えた。混合物を、水酸化アンモニウム(10mL)の添加前に15分間室温で撹拌した。得られた混合物を1時間激しく撹拌した。ついで、混合物をブラインで希釈し、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶媒勾配:DCM中0−10%のMeOH)によって精製して、表題化合物(0.72g、58%)を得た。
圧力管に6−ブロモ−1−イソプロピル−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−3−カルボキサミド(0.15g、0.53mmol)、4−アミノ−2−クロロピリミジン(70mg、0.53mmol)、キサントホス(32mg、0.053mmol)、Pd2(dba)3(25mg、0.027mmol)、Cs2CO3(0.35g、1.1mmol)及びジオキサン(2mL)を加えた。混合物を20分間窒素バブリングにより脱気した。ついで反応バイアルを密封し、120℃で6時間撹拌した。ついで、反応物を濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶媒勾配:DCM中0−10%のMeOH)によって精製して、表題化合物(0.70g、40%)を得た。
DMF(15mL)中の4−ピラゾールボロン酸ピナコールエステル(1.02g、5.26mmol)の溶液に水素化ナトリウム(60%、0.32g、8mmol)及びシクロプロピルスホニルクロリド(0.8g、5.78mmol)を加えた。反応物を室温で5時間撹拌した。ついで、混合物をブラインで希釈し、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶媒勾配:ヘプタン中0−100%のEtOAc)によって精製して、表題化合物(0.8g、50%)を得た。
ガラスバイアルに1−(シクロプロピルスルホニル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(95mg、0.30mmol)、6−((2−クロロピリミジン−4−イル)アミノ)−1−イソプロピル−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−3−カルボキサミド(50mg、0.15mmol)、Pd(Amphos)2Cl2(5mg、0.008mmol)、Na2CO3の2M溶液(0.11mL、0.23mmol)及びアセトニトリル(2.5mL)を加えた。混合物を20分間窒素バブリングにより脱気した。反応バイアルを密封し、1時間、油浴中で100℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濃縮した。粗生成物を逆相HPLCにより精製し、凍結乾燥させて、表題化合物(20mg、30%)を得た。LCMS (ESI): RT 4.13 min, [M+H]+ 467.2, 方法=B; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.27 (s, 1H), 9.08 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.47 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.80 (m, 1H), 1.56 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.40 - 1.31 (m, 2H), 1.30 - 1.23 (m, 2H)。
ガラスバイアルに、1−(シクロプロピル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(実施例51、工程6)、(0.56g、1.8mmol)、N−(2−クロロピリミジン−4−イル)−1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−アミン(実施例46、工程7)(0.56g、1.8mmol)、Pd(Amphos)2Cl2(65mg、0.092mmol)、Na2CO3の2M溶液(1.4mL、2.8mmol)及びアセトニトリル(2.5mL)を加えた。混合物を20分間窒素バブリングにより脱気した。反応バイアルを密封し、3時間、油浴中で100℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濃縮した。粗生成物を逆相HPLCにより精製し、凍結乾燥させ、表題化合物(41mg、5%)を得た。LCMS (ESI): RT 4.77 min, [M+H]+ 439.2, 方法=B; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.56 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 8.39 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 4.78 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.63 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.38 - 1.21 (m, 4H)。
工程1:2−(4−メトキシフェニル)ピリミジン−4−アミン
ガラスバイアルに、(4−メトキシフェニル)ボロン酸(0.15g、1.0mmol)、2−クロロピリミジン−4−アミン(0.13mg、1.0mmol)、Pd(Amphos)2Cl2(35mg、0.050mmol)、Na2CO3の2M溶液(0.75mL、1.5mmol)及びアセトニトリル(2.5mL)を加えた。混合物を20分間窒素バブリングにより脱気した。反応バイアルを密封し、2時間、油浴中で110℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物(141mg、70%)を得た。
ガラスバイアルに、2−(4−メトキシフェニル)ピリミジン−4−アミン(0.14g、0.66mmol)、6−クロロ−1−イソプロピル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(実施例35、工程2)(0.13g、0.66mmol)、ナトリウムt−ブトキシド(0.2g、2mmol)、t−BuOH(2.5mL)及びクロロ{[BrettPhos][2−(2−アミノエチルフェニル]パラジウム(II)]}/[BrettPhos]混合物(モル濃度PDP/P=1:1)(50mg)を加えた。反応物を15分間窒素バブリングにより脱気した。反応バイアルを密封し、12時間油浴中で120℃で加熱した。ついで、反応物を濾過し、濃縮し、逆相HPLCで精製し、凍結乾燥させて、表題化合物(129.6mg、54%)を得た。LCMS (ESI): RT 3.85 min, [M+H]+ 361.2, 方法=B; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.41 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.37 (m, 3H), 7.13 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.10 - 6.98 (m, 2H), 4.77 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 1.65 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
ガラスバイアルに、2−(6−メトキシ−3−ピリジル)ピリミジン−4−アミン(0.14g、0.66mmol)、6−クロロ−1−イソプロピル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(実施例35、工程2)(0.13g、0.66mmol)、炭酸セシウム(0.43g、2.0mmol)、1,4−ジオキサン(3mL)、XPhos(32mg、0.066mmol)及びPd2(dba)3(31mg、0.33mmol)を添加した。反応物を15分間窒素バブリングにより脱気した。反応バイアルを密封し、油浴中で12時間120℃で加熱した。ついで、反応物を濾過し、濃縮し、逆相HPLCにより精製し、凍結乾燥させ、表題化合物(129.6mg、54%)を得た。LCMS (ESI): RT 3.78 min, [M+H]+ 362.2, 方法=B; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.22 (s, 1H), 9.17 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.58 (m, 1H), 8.45 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 8.41 (m, 2H), 7.23 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.77 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 1.63 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
ガラスバイアルに、2−メトキシピリミジン−5−ボロン酸(0.105g、0.613mmol)、(2−クロロピリミジン−4−イル)−(1−イソプロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル)アミン(実施例12、工程4)(0.176mg、0.613mmol)、Pd(Amphos)2Cl2(22mg、0.031mmol)、Na2CO3の2M溶液(0.46mL、0.92mmol)及びアセトニトリル(2.5mL)を加えた。混合物を20分間窒素バブリングにより脱気した。反応バイアルを密封し、20分間140℃でマイクロ波で加熱した。別法では、反応物を密封し、油浴中で2時間、100℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濃縮した。粗生成物を逆相HPLCにより精製し、凍結乾燥させ、表題化合物(41mg、18%)を得た。LCMS (ESI): RT 3.91 min, [M+H]+ 377.2, 方法=B; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.31 (s, 1H), 9.40 (s, 2H), 8.73 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 4.85 - 4.71 (m, 1H), 4.46 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.61 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.38 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
イソプロピルアルコール(2mL)中の(2−クロロピリミジン−4−イル)−(1−イソプロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル)アミン(実施例12、工程4)(100mg、0.35mmol)、4−イソプロポキシピペリジン(50mg、0.35mmol)、DIPEA(90mg、0.70mmol)の混合物を2時間、90℃で加熱した。冷却した混合物を濃縮し、逆相HPLCにより精製して、表題化合物(27.8mg、20%)を得た。LCMS (ESI): RT 3.92 min, [M+H]+ 396.3, 方法=B; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.76 (s, 1H), 8.65 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.96 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.73 - 4.57 (m, 1H), 4.28 (m, 2H), 3.76 (m, 1H), 3.70 - 3.56 (m, 1H), 1.90 - 1.76 (m, 2H), 1.56 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.40 (m, 2H), 1.10 (d, J = 6.1 Hz, 6H)。
工程1:6−クロロ−1−イソプロピル−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン
DMF(8mL)中の6−クロロ−5−アザインドール(0.50g、3.3mmol)の溶液に、0℃で60%の水素化ナトリウム(0.16g、3.9mmol)を加えた。混合物を、2−ブロモプロパン(0.47mL、4.9mmol)の添加前に、5分間0℃で撹拌した。反応物を室温で2時間撹拌した。ついで、反応物を飽和NH4Cl上に注ぐことによりクエンチした。生成物をEtOAc(3×)で抽出した。合わせた抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒勾配:ヘプタン中0−100%のEtOAc)によって精製して、表題化合物(0.52g、82%)を得た。
冷却(0℃)されたDMF(10mL)にPOCl3(1.1mL、12mmol)を添加した。反応物を20分間0℃で撹拌した。DMF(1mL)中の6−クロロ−1−イソプロピル−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン(0.47g、2.43mmol)の溶液を室温で滴下して加えた。反応物を2時間60℃で撹拌した。ついで、混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぐことによってゆっくりと中和した。生成物をEtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物を、飽和重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒勾配:ヘプタン中0−100%のEtOAc)によって精製して、表題化合物(0.52g、95%)を得た。
t−BuOH(10mL)中の6−クロロ−1−イソプロピル−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−3−カルバルデヒド(0.52g、2.3mmol)の溶液に2−メチル−2−ブテン(THF中2M、12mL、23mmol)を加えた。ついで、水(10mL)中の亜塩素酸ナトリウム(0.53g、4.6mmol)及びリン酸一ナトリウム(2.8g、23mmol)の溶液を加えた。反応物を室温で18時間撹拌した。ついで、混合物をブラインで希釈し、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質(0.42g、76%)を更に精製することなく使用した。
DMF(5mL)中の6−クロロ−1−イソプロピル−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−3−カルボン酸(0.20g、0.84mmol)の溶液にDIPEA(0.22g、1.7mmol)、HBTU(0.40g、1.0mmol)及びエチルアミン塩酸塩(84mg、1.0mmol)を添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。ついで、混合物をブラインで希釈し、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗物質をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒勾配:DCM中0−5%のMeOH)によって精製して、表題化合物(0.15g、67%)を得た。
ガラスバイアルに、2−(4−メトキシ−1−ピペリジル)ピリミジン−4−アミン(実施例3、工程2)(0.067g、0.32mmol)、6−クロロ−N−エチル−1−イソプロピル−ピロロ[3,2−c]ピリジン−3−カルボキサミド(0.086g、0.32mmol)、ナトリウムt−ブトキシド(96mg、0.97mmol)、t−BuOH(2.5mL)及びクロロ{[BrettPhos][2−(2−アミノエチルフェニル]パラジウム(II)]}/[BrettPhos]混合物(モル濃度PDP/P=1:1)(50mg)を添加した。この反応物を15分間窒素バブリングにより脱気した。反応物を密封し、油浴中で12時間120℃で加熱した。ついで、反応物を濾過し、濃縮し、逆相HPLCにより精製して表題化合物(129.6mg、54%)を得た。 LCMS (ESI): RT 3.50 min, [M+H]+ 438.3, 方法=B; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.75 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.13 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.96 (m, 2H), 6.34 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.24 (m, 2H), 2.89 (s, 1H), 2.73 (s, 1H), 2.07 (s, 1H), 1.91 (m, 2H), 1.51 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.48 - 1.37 (m, 2H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
1−イソプロピル−6−[[2−(4−メトキシ−1−ピペリジル)ピリミジン−4−イル]アミノ]ピロロ[3,2−c]ピリジン−3−カルボキサミド(実施例115)(58mg、0.14mmol)及びPOCl3(10mL)の混合物を20分間90℃で撹拌した。反応物を濃縮した。粗生成物を逆相HPLCにより精製し、凍結乾燥させて、表題化合物(22.3mg、40%)を得た。LCMS (ESI): RT 4.06 min, [M+H]+ 392.2, 方法=B; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.89 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.46 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.66 (m, 1H), 4.23 (m, 2H), 3.53 - 3.33 (m, 3H), 1.98 - 1.83 (m, 2H), 1.58 - 1.37 (m, 8H)。
工程1:N’−アセチル−6−クロロ−1−イソプロピル−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−3−カルボヒドラジド
DMF(5mL)中の6−クロロ−1−イソプロピル−ピロロ[3,2−c]ピリジン−3−カルボン酸(実施例57、工程3)(0.358g、1.5mmol)、DIPEA(0.4g、3mmol)、HBTU(697mg、1.80mmol)及び酢酸ヒドラジド(136mg、1.65mmol)の混合物を室温で18時間撹拌した。ついで、反応物をブラインで希釈した。生成物をEtOAc(3×)で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒勾配:ヘプタン中0−100%のEtOAc)によって精製して、表題化合物(0.29g、66%)を得た。
N’−アセチル−6−クロロ−1−イソプロピル−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−3−カルボヒドラジド(0.15g、0.51mmol)及びPOCl3(5mL)の混合物を95℃で1時間攪拌した。ついで、反応物を濃縮した。残留物を、飽和重炭酸ナトリウムを添加することにより中和した。生成物をEtOAc(3×)で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒勾配:DCM中0−5%のMeOH)によって精製して、表題化合物(0.091g、65%)を得た。
ガラスバイアルに、2−(4−メトキシ−1−ピペリジル)ピリミジン−4−アミン(実施例3、工程2)(0.067g、0.31mmol)、2−(6−クロロ−1−イソプロピル−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−3−イル)−5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール(0.085g、0.31mmol)、ナトリウムt−ブトキシド(91mg、0.92mmol)、t−BuOH(2.5mL)及びクロロ{[BrettPhos][2−(2−アミノエチルフェニル]パラジウム(II)]}/[BrettPhos]混合物(モル濃度PDP/P=1:1)(50mg)を加えた。この反応物を15分間の窒素バブリングにより脱気した。反応バイアルを密封し、油浴中で6時間120℃で加熱した。ついで、反応物を濾過し、濃縮し、逆相HPLCにより精製して、表題化合物(31.5mg、23%)を得た。LCMS (ESI): RT 4.25 min, [M+H]+ 449.3, 方法=B; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.89 (s, 1H), 8.99 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.98 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.25 (m, 2H), 3.55 - 3.34 (m, 4H), 2.58 (s, 3H), 1.91 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 1.56 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.52 - 1.37 (m, 2H)。
2−プロパノール(3mL)中の6−[(2−クロロピリミジン−4−イル)アミノ] −1−イソプロピル−ピロロ[3,2−c]ピリジン−3−カルボキサミド(実施例51、工程5)(11.4mg、0.027mmol)、4−エトキシピペリジン(27mg、0.21mmol)、DIPEA(27mg、0.21mmol)の混合物を2時間100℃で撹拌した。反応混合物を濃縮し、生成物を逆相HPLCにより精製して、表題化合物(11.4mg、13%)を得た。LCMS (ESI): RT 3.38 min, [M+H]+ 418.2, 方法=B; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.48 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 9.02 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.98 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.46 (s, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.38 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.76 - 4.55 (m, 1H), 4.11 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.78 (s, 2H), 1.57 (d, J = 6.7 Hz, 6H)。
工程1:1−[4−[(1−イソプロピル−2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル)アミノ]ピリミジン−2−イル]イミダゾール−4−カルボン酸
t−BuOH中の1H−イミダゾール−4−カルボン酸メチル(64mg、0.51mmol)及びN−(2−クロロピリミジン−4−イル)−1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−アミン(実施例46、工程7)(140mg、0.46mmol)、炭酸セシウム(140mg、0.46mmol)の混合物を30分間150℃でマイクロ波照射下で加熱した。反応物を濾過し、濃縮して表題化合物(0.31g、定量的)を得た。粗物質を精製せずに次の工程で使用した。
粗1−[4−[(1−イソプロピル−2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル)アミノ]ピリミジン−2−イル]イミダゾール−4−カルボン酸(0.10g、0.26mmol)、DIPEA(0.14mL、0.79mmol)、HBTU(210mg、0.53mmol)の混合物を室温で30分間撹拌した。40重量%のメチルアミン水溶液を添加し、反応物を30分間撹拌した。ついで、反応物を濃縮し、生成物を逆相HPLCにより精製して、表題化合物(7.7mg、7.4%)を得た。LCMS (ESI): RT 3.68 min, [M+H]+ 392.2, 方法=B; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.50 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.55 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 8.13 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.79 (m, 2H), 2.77 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.64 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。
アセトニトリル(5mL)中の1−イソプロピル−N−[2−(6−メトキシ−3−ピリジル)ピリミジン−4−イル]イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−アミン(実施例54)(30mg、0.083mmol)の溶液にTMSI(0.1ml)を添加した。反応物を4時間50℃で撹拌した。反応物を濃縮し、逆相HPLCにより精製して、表題化合物(3.7mg、13%)を得た。LCMS (ESI): RT 3.20 min, [M+H]+ 348.2, 方法=B。
工程1:6−クロロ−3−ヨード−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン
100mLの三ツ口丸底フラスコに、N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)、水酸化カリウム(1.40g、24.9mmol)中の6−クロロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン(1.00g、6.55mmol)の溶液を加えた。反応混合物を室温で20分間撹拌し、その後、I2(1.66g、6.54mmol、1.00)を溶液に加えた。反応混合物を室温で更に30分間撹拌した。反応混合物をH2O(50mL)で希釈し、固形物を濾過により回収した。固形物を減圧下で一晩乾燥させ、6−クロロ−3−ヨード−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン(1.70g、93.0%)を黄色固形物として得た。LCMS (ESI): RT (min) = 1.321, [M+H]+ = 279, 方法=N。
窒素の不活性雰囲気でパージされ維持された100mLの三ツ口丸底フラスコに、N,N−ジメチルホルムアミド(20.0mL)中の6−クロロ−3−ヨード−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン(1.70g、6.10mmol)の溶液と続いて水素化ナトリウム(600mg、25.0mmol)を加えた。これに、0℃で攪拌しながらの2−ヨードプロパン(2.20g、12.9mmol)の滴下での添加が続いた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。ついで、反応物を水(50mL)の添加によりクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、有機層を分離し、混合した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:7)を用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(1.40g、72.0%)を黄色固形物として得た。LCMS (ESI): RT (min) = 1.549, [M+H]+ = 321, 方法=M。
窒素の不活性雰囲気でパージされ維持された500mLの三ツ口丸底フラスコに、テトラヒドロフラン(150mL)中の6−クロロ−3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン(14.0g、43.6mmol)の溶液を添加した。これに、−78℃で撹拌しながらのn−BuLi(30mL、ヘプタン中2.5M溶液)の滴下による添加が続いた。−78℃で30分間撹拌した後、反応混合物に−78℃で幾つかのバッチでCO2(固体)を添加した。温度を−78℃で維持しながら、得られた溶液を更に60分間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム(50mL)の添加によりクエンチした。得られた溶液をH2O(200mL)で希釈し、酢酸エチル(2×300mL)で抽出し、有機層を分離し、合わせた。合わせた有機層をブライン(500mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、黄色固形物として表題化合物(7.00g、67.0%)を得た。LCMS (ESI): RT (min) = 1.254, [M+H]+ = 239, 方法=M; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.58 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 4.92-4.83 (m, 1H), 1.50-1.43 (m, 6H)。
25mLのバイアルに、N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)、2−(1H−イミダゾール−1−イル)エタン−1−アミン(280mg、2.52mmol)、HBTU(600mg、1.58mmol)及びDIPEA(500mg、3.87mmol)中の6−クロロ−1−イソプロピル−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−3−カルボン酸(300mg、1.26mmol)の溶液を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。固形物を濾別し、濾液を真空下で濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン/メタノール(100:10)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(500mg)を黄色油として得た。LCMS (ESI): RT (min) = 0.604, [M+H]+ = 332, 方法=G。
30mLの密封管中に、1,4−ジオキサン(10mL)、2−(4−メトキシピペリジン−1−イル)ピリミジン−4−アミン(実施例3、工程2)(189mg、0.910mmol)、キサントホス(105mg、0.180mmol)、Pd2(dba)3・CHCl3(93.0mg、0.0900mmol)及びCs2CO3(870mg、2.67mmol)中のN−(2−(1H−イミダゾール−1−イル)エチル)−6−クロロ−1−イソプロピル−1H−ピロロ[3,2−C]ピリジン−3−カルボキサミド(300mg、0.900mmol)の溶液を加えた。反応混合物を140℃で75分間、マイクロ波照射下で加熱した。固形物を濾別し、濾液を真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン/メタノール(10:1)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物(57.4mg、13.0%)を淡黄色固形物として得た。LCMS (ESI): RT (min) = 1.816, [M+H]+ = 504.45, 方法=J; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.81(s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.37(s, 1H), 8.19-8.17 (m,1H), 8.12(s, 1H), 7.96-7.95 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.35-6.33 (m, 1H), 4.64-4.57 (m, 1H), 4.26-4.15 (m, 4H), 3.60-3.56 (m, 2H), 3.48-3.30 (m, 6H), 1.93-1.90 (m, 2H), 1.52-1.50 (m, 6H), 1.47-1.23 (m, 2H)。
工程1:6−クロロ−1−イソプロピル−3−(1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン
ガラスバイアルに、6−クロロ−3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン(実施例63、工程2)(0.15g、0.47mmol)、3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(0.11g、0.56mmol)、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(35mg、0.047mmol)、炭酸ナトリウムの2M溶液(0.5mL、0.94mmol)及びアセトニトリル(2.5mL)を加えた。反応バイアルを密閉し、1時間100℃で撹拌した。反応物を濾過し、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶媒勾配:ヘプタン中0−100%のEtOAc)によって精製して、表題化合物(0.12g、98%)を得た。
ガラスバイアルに、2−(4−メトキシ−1−ピペリジル)ピリミジン−4−アミン(実施例3、工程2)(0.056g、0.27mmol)、6−クロロ−1−イソプロピル−3−(1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン(0.070g、0.27mmol)、ナトリウムt−ブトキシド(80mg、0.81mmol)、t−BuOH(2.5mL)及びクロロ{[BrettPhos][2−(2−アミノエチルフェニル]パラジウム(II)]}/[BrettPhos]混合物(モル濃度PDP/P=1:1)(50mg)を添加した。反応物を15分間の窒素バブリングにより脱気した。反応バイアルを密封し、油浴中で3時間120℃で加熱した。ついで、反応物を濾過し、濃縮し、分取逆相HPLCにより精製し、表題化合物(19.8mg、17%)を得た。LCMS (ESI): RT 3.95 min, [M+H]+ 433.3, 方法=B; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.68 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.95 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 6.64 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.26 (m, 2H), 3.57 - 3.35 (m, 3H), 2.05 - 1.83 (m, 2H), 1.53 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.49 - 1.35 (m, 2H)。
適切に置換されたアミン(1当量、0.13mmol)を1ドラムのコニカルバイアルに秤量した。このバイアルに、沸騰イソプロパノールにおよそ35mMの濃度で溶解させたN−(2−クロロピリミジン−4−イル)−1−イソプロピル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−アミン(0.667当量、0.087mmol)を加えた。ついでトリエチルアミン(2当量、0.26mmol)を加えた。反応を110℃で一晩又はUPLC分析が完全な転換を示すまで進行させた。反応混合物を減圧下で濃縮した。任意のBoc保護材料は、場合によって4MのHCl中で2時間振盪することにより脱保護し、ついで酸性溶媒を真空下で除去した。全揮発分を除去した後、粗生成物をジクロロメタン(2mL)に溶解し、重炭酸ナトリウム(2×1mL)で洗浄した。有機部分を分離し、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相HPLCにより精製し、凍結乾燥させて、所望の生成物を得た。
適切に置換されたアミン(1当量、0.13mmol)を1ドラムのコニカルバイアルに秤量した。このバイアルに、沸騰イソプロパノールにおよそ35mMの濃度で溶解させたN−(2−クロロピリミジン−4−イル)−1−イソプロピル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−アミン(0.667当量、0.087mmol)を加えた。ついでトリエチルアミン(2当量、0.26mmol)を加えた。反応混合物を30分間、220℃、300psi(又は機器の最大値)でのマイクロ波照射に供した。反応混合物を減圧下で濃縮した。全揮発分を除去した後、粗生成物をジクロロメタン(2mL)に溶解させ、重炭酸ナトリウム(2×1mL)で洗浄した。有機部分を分離し、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相HPLCにより精製し、凍結乾燥させて、所望の生成物を得た。
エタノール(100mL)中の2−シアノプロピオン酸エチル(2.238g、17.6mmol)、パラホルムアルデヒド(0.87g、26.4mmol)及び炭酸カリウム(7.3g、52.8mmol)の混合物を2.5時間室温で撹拌し、ついでセライトパッドを通して濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残留物をEtOAcと水の間で分配した。水性相を更なるEtOAcで抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカでのクロマトグラフィー(溶媒勾配:シクロヘキサン中10−50%のEtOAc)によって精製し、表題化合物を無色の油(1.633g、59%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.31 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.97-3.86 (2H, m), 2.37 (1H, t, J = 7.1 Hz), 1.60 (3H, s), 1.35 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
工程1:シアノ(2,2−ジメチルプロピオニルオキシメチル)メチル酢酸エチルエステル
0℃でジクロロメタン(8mL)中のシアノ(ヒドロキシメチル)メチル酢酸エチルエステル(0.5g、3.18mmol)の溶液に、塩化トリメチルアセチル(0.47mL、3.82mmol)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.827mL、4.77mmol)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した後、ジクロロメタンで希釈し、1MのHCl及び飽和水性重炭酸ナトリウムで順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(シリカ、勾配:シクロヘキサン中5−20%のEtOAc)によって精製し、表題化合物を無色の油(0.693g、90%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.37 (1H, d, J = 11.0 Hz), 4.31 (1H, d, J = 11.0 Hz), 4.30 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.63 (3H, s), 1.35 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.23 (9H, s)。
ジオキサン(0.25mL)中のシアノ−(2,2−ジメチルプロピオニルオキシメチル)メチル酢酸エチルエステル(0.136g、0.564mmol)、白金(IV)酸化物(12mg、0.05mmol)、エタノール(6mL)及び4MのHClの混合物を3時間水素バルーン下で撹拌し、ついでセライトパッドを通して濾過した。濾液を真空下で濃縮し、表題化合物を無色のガム状物(定量的)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.19 (3H, br s), 4.17-4.09 (4H, m), 3.15-2.98 (2H, m), 1.24 (3H, s), 1.20 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.12 (9H, s)。
酢酸(35mL)中の2−ヒドロキシ−2−メチル−3−ニトロプロピオン酸エチルエステル(J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 13862)(0.5g、2.822mmol)の溶液に亜鉛末(7.38g、113mmol)を少量ずつ10分間かけて加えた。混合物を6.5時間、15℃の浴中で撹拌し、ついでセライトパッドを通して濾過した。濾液を真空下で濃縮し、トルエンと共に真空下で共濃縮し、残留物をシリカでのクロマトグラフィー(勾配:ジクロロメタン中のメタノール中2−12%の2Mアンモニア)によって精製し、表題化合物を無色の油(0.378g、91%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.25 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.04 (1H, d, J = 13.1 Hz), 2.76 (1H, d, J = 13.1 Hz), 2.73 (3H, br s), 1.36 (3H, s), 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
0℃のジクロロメタン(10mL)中の3−アミノ−2,2−ジメチルプロピオン酸エチルエステル(0.5g、3.44mmol)の溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.895mL、5.165mmol)と続いてトリフルオロ酢酸無水物(0.574mL、4.13mmol)を5分間かけて滴下して加えた。混合物を0℃で2.5時間撹拌した後、1MのHClで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、表題化合物を無色の油(定量的)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.10 (1H, br s), 4.18 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.44 (2H, d, J = 6.4 Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.23 (6H, s)。
0℃のTHF(10mL)中の2,2−ジメチル−3−(2,2,2−トリフルオロアセチルアミノ)プロピオン酸エチルエステル(0.877mg、3.44mmol)の溶液にヨードメタン(0.279mL、4.47mmol)と続いて水素化ナトリウム(油中60%分散液、0.413g、10.3mmol)を少しずつ10分かけて添加した。混合物を室温で4時間撹拌し、ついで0℃の1MのHClとジエチルエーテルの混合物に添加した。水性相を更なるジエチルエーテルで抽出し、合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(シリカ、勾配:シクロヘキサン中5−20%のEtOAc)によって精製し、表題化合物を無色の油(0.669g、76%2工程)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.18 (2H, q, J = 7.1 Hz), 3.72 (2H, s), 3.11 (3H, q, J = 1.7 Hz), 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.24 (6H, s)。
2Mアンモニア中の2,2−ジメチル−3−[メチル−(2,2,2−トリフルオロアセチル)アミノ]プロピオン酸エチルエステル(0.669g、2.62mmol)のメタノール(20mL)中の溶液を室温で3時間攪拌した後、メタノール(10mL)中の7Mアンモニアを加え、撹拌を18時間続けた。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物をシリカでのクロマトグラフィー(溶媒勾配:ジクロロメタン中のメタノール中1−7%の2Mアンモニア)によって精製して表題化合物を無色の油(0.32g、77%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.16 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.65 (2H, s), 2.45 (3H, s), 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.22 (6H, s), 1.15 (1H, br s)。
0℃のジメチルホルムアミド(3mL)中の2−シアノプロピオン酸エチル(0.636g、5mmol)の溶液に、5分間にわたって水素化ナトリウム(60%油中分散物、0.22g、5.5mmol)を少しずつ添加した。混合物を室温で10分間撹拌し、ついでジメチルホルムアミド(2mL)中の2,2−ジメチルプロピオン酸2−ブロモエチルエステル(US2012/0202785)(1.254g、6mmol)の溶液を添加しながら、0℃に再冷却した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、EtOAcで希釈し、1MのHCl、水及び食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカでのクロマトグラフィー(勾配:シクロヘキサン中5−20%EtOAc)によって精製して表題化合物を無色の油(1.048g、82%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.33-4.18 (4H, m), 2.35 (1H, dt, J = 14.5, 6.5 Hz), 2.13 (1H, dt, J = 14.5, 6.3 Hz), 1.66 (3H, s), 1.34 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.21 (9H, s)。
2−シアノ−4−(2,2−ジメチルプロピオニルオキシ)−2−メチル酪酸エチルエステル(0.5g、1.96mmol)、白金(IV)酸化物(30mg、0.13mmol)、エタノール(20mL)及びジオキサン中4MのHCl(1mL)の混合物を4時間、水素バルーン下で撹拌し、ついで、セライトパッドを通して濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残留物をシリカでのクロマトグラフィー(溶媒勾配:ジクロロメタン中のメタノール中2−6%の2Mアンモニア)により精製し、表題化合物を無色のガム状物(0.384g、76%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.17 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.13-4.07 (2H, m), 2.89 (1H, d, J = 13.2 Hz), 2.74 (1H, d, J = 13.2 Hz), 2.03 (1H, dt, J = 14.1, 6.7 Hz), 1.81 (1H, dt, J = 14.0, 6.8 Hz), 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.20 (3H, s), 1.19 (11H, s)。
2,2−ジメチル−3−ブテン酸エチル(J. Org. Chem., 2000, 65, 8402)(0.462g、3.25mmol)、ビニルボロン酸ピナコールエステル(0.20g、1.3mmol)、第2世代グラブス触媒(55mg、0.065mmol)及びジクロロメタン(13mL)の混合物を16時間還流下で加熱した。更なる量の第2世代グラブス触媒(55mg、0.065mmol)を加え、加熱を24時間続けた。反応混合物をシリカでのクロマトグラフィー(溶媒勾配:ジクロロメタン中0−10%の酢酸エチル)によって精製して表題化合物を無色油(0.089g、27%)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.74 (1H, d, J = 18.3 Hz), 5.50 (1H, d, J = 18.3 Hz), 4.12 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.30 (6H, s), 1.27 (12H, s), 1.24 (3H, t, J = 7.1 Hz)。
表題化合物(118.5mg、53%)を、実施例A31に記載のものと類似の手順に従って、(1,1−ジメチル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(国際公開第2007/115058号)(0.2g、1.08mmol)及びビニルボロン酸ピナコールエステル(0.111g、0.72mmol)から調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.64 (1H, d, J = 18.2 Hz), 5.47 (1H, d, J = 18.2 Hz), 4.56 (1H, br s), 1.42 (9H, s), 1.37 (6H, s), 1.27 (12H, s)。
n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、1.34mL、3.35mmol)を−78℃のTHF(10mL)中の2−ジメチルアミノチアゾール(J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1983, 341)(0.39g、3.04mmol)の溶液に添加した。混合物を−78℃で30分間撹拌し、THF(3mL)中の塩化トリブチルスズ(0.817mL、3.35mmol)の溶液を加えた。反応混合物を90分間かけて0℃まで温めた。飽和塩化アンモニウムを添加し、混合物をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、表題化合物を淡黄色の油(定量的)として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.10 (1H, s), 3.12 (6H, s), 1.59-1.51 (6H, m), 1.39-1.27 (6H, m), 1.08-1.04 (6H, m), 0.89 (9H, t, J = 7.3 Hz)。
表題化合物(1.1g、100%)を、実施例A33に記載されるものと類似の手順に従って、2−エチルチアゾール(0.3g、2.63mmol)から調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.59 (1H, s), 3.10 (2H, q, J = 7.6 Hz), 1.59-1.51 (6H, m), 1.41 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.38-1.28 (6H, m), 1.13-1.09 (6H, m), 0.89 (9H, t, J = 7.3 Hz)。
工程1:(トランス)−3−ヒドロキシ−4−メトキシピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル及び(トランス)−4−ヒドロキシ−3−メトキシピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル
メタノール(17mL)中の7−オキサ−3−アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン−3−カルボン酸ベンジルエステル(1.9g、8.15mmol)の混合物にゆっくりと硝酸セリウムアンモニウム(0.447mg、0.815mmol)を添加した;反応混合物は深いオレンジ色になった。混合物を12時間窒素下で撹拌した。混合物を珪藻土上で蒸発させ、生成物をシリカでのクロマトグラフィー(溶出液:シクロヘキサン中EtOAc)により精製して、無色の油として位置異性体の混合物の生成物を得た。(1.45g、67%)。LCMS (ESI): [M+H]+ 265。
(トランス)−3−ヒドロキシ−4−メトキシピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル及び(トランス)−4−ヒドロキシ−3−メトキシピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(1.2g、4.5mmol)の混合物を工業用変性アルコール(30mL)に溶解させ、混合物をアルゴンでパージした。Pd−C(10%、100mg)を工業用変性アルコール(5mL)にスラリーとして添加し、混合物を2時間水素雰囲気下で撹拌した。混合物をアルゴンでパージし、濾過して触媒を除去し、得られた溶液を真空下で濃縮し、放置して結晶化した無色油を位置異性体の混合物として得た。LCMS (ESI): [M+H]+ 132。
ジメチルアミン(メタノール中2M溶液)(4mL)中の1−オキサ−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−カルボン酸tert−ブチル(427mg、2.0mmol)を64時間室温で撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。残留物を水性炭酸水素ナトリウムに取り、酢酸エチル(2×25mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗物質をシリカクロマトグラフィー(溶媒勾配:ジクロロメタン中1−10%の2Mメタノール性アンモニア)によって精製して無色の油(428mg、83%)を得た。LCMS (ESI): [M-tBu]+ 203。
水素化ナトリウム(油中60%分散液)(131mg、3.28mmol)をテトラヒドロフラン(5mL)中の4−ジメチルアミノメチル−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(424mg、1.64mmol)の溶液に添加し、得られた混合物を45分間室温で撹拌した。ヨウ化メチル(0.11mL、1.72mmol)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を水をゆっくり添加してクエンチし、ついで水性炭酸水素ナトリウム(70mL)で希釈した。水性混合物を酢酸エチル(4×15mL)で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗残留物をシリカでのクロマトグラフィー(溶媒勾配:ジクロロメタン中1−5%の2Mメタノール性アンモニア)により精製して無色の油(329mg、76%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.84 - 3.64 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.14 - 3.01 (m, 2H), 2.31 - 2.28 (m, 8H), 1.81 - 1.75 (m, 2H), 1.48 - 1.41 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)。
トリフルオロ酢酸(2.5mL)を、ジクロロメタン(10mL)中の4−ジメチルアミノメチル−4−メトキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(337mg、1.2mmol)の溶液に添加し、室温で20分間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈し、SCXカートリッジに充填した。表題化合物をメタノールで洗浄し、ついで、メタノール中2Mのアンモニアで溶出させた。塩基性画分を真空下で濃縮して無色の油を得た。LCMS (ESI): [M+H]+ 173。
ナトリウムメトキシド(122mg、2.3mmol)を無水メタノール(1.9mL)中の1−オキサ−6−アザスピロ[2.5]オクタン−6−カルボン酸tert−ブチル(400mg、1.9mmol)の溶液に添加し、反応溶液を64時間室温で撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。粗反応物を水性塩化アンモニウムに取り、酢酸エチル(2×)で抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカでのクロマトグラフィー(溶媒勾配:シクロヘキサン中5−50%の酢酸エチル)によって精製して、無色油(413mg、90%)を得た。LCMS (ESI): [M+Na]+ 268。
4−メトキシ−4−メトキシメチルピペリジンを、実施例A37及びA38について記載したものと類似の手順に従って、4−ヒドロキシ−4−メトキシメチルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから合成した。これは無色の油であった。LCMS (ESI): [M+H]+ 160。
ボランジメチルスルフィド錯体(3.8mL、40mmol)を、0℃で2分間かけてテトラヒドロフラン(90mL)中の4−メトキシ−4−ビニルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(Monatshefte fuer Chemie, 2004, 135 (7), 899 - 909)(4.8g、20mmol)に加えた。15分後、反応混合物を室温に温め、更に30分間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、6Mの水酸化ナトリウム(33mL、200mmol)を滴下して加え、ついで過酸化水素溶液(30重量%水溶液)(23mL、200mmol)をゆっくり添加した。反応混合物を30分間撹拌し、ついで水性メタ重亜硫酸ナトリウムでクエンチし、真空下で濃縮し、揮発性の有機抽出物を除去した。得られた水性混合物を酢酸エチル(2×)で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗残留物をシリカでのクロマトグラフィー(溶媒勾配:ジクロロメタン中50−100%の酢酸エチル)により精製して無色の油(1.68g、33%)を得た。LCMS (ESI): [M+H]+ 260。
2−(4−メトキシピペリジン−4−イル)エタノールを、実施例A38に記載のものと類似の手順で4−(2−ヒドロキシエチル)−4−メトキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから合成した。これにより無色の油を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.78 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.18 - 3.09 (m, 4H), 2.03 - 1.97 (m, 2H), 1.91 - 1.83 (m, 2H), 1.81 (t, J = 6.5 Hz, 2H)。
塩化メタンスルホニル(0.13mL、1.70mmol)を、0℃のテトラヒドロフラン(4mL)中の4−(2−ヒドロキシエチル)−4−メトキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(400mg、1.54mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.40mL、2.31mmol)の溶液に滴下して加えた。反応混合物を室温に温め、90分間撹拌した。反応混合物を、水性水酸化アンモニウムでクエンチし、ついで真空下で濃縮した。残留物を水性炭酸水素ナトリウムに取り、酢酸エチル(2×)で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、無色の油(511mg、98%)を得た。LCMS (ESI): [M+Na]+ 360。
ジメチルアミン(テトラヒドロフラン中2M溶液)(2mL)中の4−(2−メタンスルホニルオキシエチル)−4−メトキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(221mg、0.65mmol)を密封管中で65℃で加熱した。反応混合物をメタノールで希釈し、SCXカートリッジに充填した。表題化合物をメタノールで洗浄し、メタノール中の2Mアンモニアで溶出した。塩基性画分を真空下で濃縮して淡黄色の油を得た(187mg、69%)。LCMS (ESI): [M+H]+ 257。
[2−(4−メトキシピペリジン−4−イル)エチル]ジメチルアミンを、実施例A38に記載のものと類似の手順で4−(2−ジメチルアミノエチル)−4−メトキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから合成した。これにより、淡黄色の油を得た。LCMS (ESI): [M+H]+ 187。
アジ化ナトリウム(64mg、1.0mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(1.5mL)中の4−(2−メタンスルホニルオキシエチル)−4−メトキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(302mg、0.9mmol)に添加し、16時間40℃で撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、シリカでのカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配:10−50%の酢酸エチル/ジクロロメタン)によって精製して、無色の油(201mg、79%)を得た。LCMS (ESI): [M+H]+ 285。
工程1:3−[1−ジメチルアミノメタ−(Z)−イリデン]−4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(2g、10.0mmol)をジメチルホルムアミドジメチルアセタール(10mL)に溶解させ、反応混合物を16時間還流下で加熱した。反応を室温まで冷却し、真空下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶媒:100%EtOAc)に供し、表題化合物を油(0.46g、18%)として得た。1H NMR 400MHz δ (CDCl3): 7.49 (1H, s), 4.55 (2H, s), 3.60 (2H, d, J = 6.5 Hz), 3.11 (6H, s), 2.44 (2H, t, J = 6.5 Hz), 1.48 (9H, s)。
工業用変性アルコール(10mL)中の3−[1−ジメチルアミノメタ−(Z)−イリデン)]−4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(455mg、1.78mmol)の溶液に2−ヒドロキシエチルヒドラジン(163mg、2.15mmol)を添加し、反応混合物を4時間還流下で加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶媒:100%EtOAc)に供し、表題化合物を位置異性体の1:1.3混合物として得た。(0.45g、94%)。1H NMR 400MHz δ (CDCl3): 7.32 (1H, s), 7.20 (1.3H, s), 4.46 (2.6H, s), 4.43 (2H, s), 4.18 (2.6H, t, J = 4.8 Hz), 4.10-4.07 (2H, m), 4.02-3.92 (4.6H, m), 3.77-3.64 (4.6 H, m), 3.31 (1H, br s), 3.13 (1.3H, br s), 2.75 (2.6H, t, J = 4.8 Hz), 2.68 (2H, t, J = 4.9 Hz), 1.48 (20.7H, s)。
メタノール(1mL)中の2−(2−ヒドロキシエチル)−2,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル及び1−(2−ヒドロキシエチル)−1,4,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル(200mg、0.75mmol)の混合物を、ジオキサン(4N、2mL)中のHClで処理した。反応物を室温で1時間撹拌した後、真空下で濃縮して、表題生成物の混合物を白色の固形物として得た。(152mg、100%)。1H NMR 400MHz δ (DMSO-d6): 9.30 (4.6H, br s), 7.60 (1.3H, s), 7.36 (1H, s), 4.15-4.01 (9.2H, m), 3.77-3.62 (4.6 H, m), 3.40 (4.6H, m), 2.97 (2H, t, J = 6.1 Hz), 2.85 (2.6H, t, J = 6.1 Hz)。
工程1:N−(6−ブロモ−4−イソプロピルアミノピリジン−3−イル)−2−メトキシアセトアミド
0℃のジクロロメタン(3mL)中の6−ブロモ−N4−イソプロピルピリジン−3,4−ジアミン(実施例12、工程2)(200mg、0.88mmol)及びトリエチルアミン(243μL、1.75mmol)の溶液に塩化メトキシアセチル(104μL、1.14mmol)を滴下して加え、反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタン(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、表題化合物(263mg、100%)を得た。1H NMR 400MHz (CDCl3) δ 8.01 (1H, br s), 7.89 (1H, s), 6.72 (1H, s), 4.95-4.81 (1H, m), 4.10 (2H, s), 3.53 (3H, s), 1.26 (6H, d, J = 6.3 Hz)。
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中のN−(6−ブロモ−4−イソプロピルアミノピリジン−3−イル)−2−メトキシアセトアミド(263mg、0.88mmol)及び炭酸カリウム(157mg、1.14mmol)の溶液を100℃で16時間加熱した。反応混合物を水希釈で希釈し、生成物をEtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶媒勾配:EtOAc中0−10%のメタノール)に供して、表題化合物をオフホワイトの固形物として得た(143mg、57%)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 284。
6−ブロモ−1−イソプロピル−2−メトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(143mg、0.50mmol)、4−アミノ−2−クロロピリミジン(65mg、0.50mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(23mg、25μmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(58mg、0.10mmol)、炭酸セシウム(328mg、1.00mmol)及びジオキサン(5mL)をバイアル中で密封し、混合物をアルゴンで脱気した。反応混合物を3時間100℃で加熱した。反応混合物を水で希釈し、生成物をEtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶媒勾配:EtOAc中0−10%のメタノール)に供し、表題化合物をオフホワイトの固形物として得た(113mg、67%)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 333。
工程1:酢酸(6−ブロモ−4−イソプロピルアミノピリジン−3−イルカルバモイル)メチルエステル
塩化アセトキシアセチル(1.8mL、16.9mmol)を、0℃のジクロロメタン中の6−ブロモ−N4−イソプロピルピリジン−3,4−ジアミン(実施例12、工程2)(3g、13.0mmol)及びトリエチルアミン(3.6mL、26.0mmol)の溶液に滴下して加え、得られた混合物を0℃で15分間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、生成物をジクロロメタン(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、粗表題生成物を黄色の油として得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 330。
N,N−ジメチルホルムアミド(30mL)中の酢酸(6−ブロモ−4−イソプロピルアミノピリジン−3−イルカルバモイル)メチルエステル(4.28g、13.0mmol)及び炭酸カリウム(2.34g、16.9mmol)の懸濁液を5時間120℃で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残留物をメタノール(20mL)に溶解し、水(5mL)及び水酸化リチウム一水和物(200mg、4.8mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を、pHが5になるまで塩酸(1N)で酸性化した後、pHが8になるまで飽和重炭酸ナトリウム水溶液で酸性化を続けた。生成物をEtOAc(3×)で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶媒勾配:EtOAc中0−5%のメタノール)に供し、表題化合物をオフホワイトの固形物(1.53g、43%)として得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 270。
テトラヒドロフラン(20mL)中の(6−ブロモ−1−イソプロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)メタノール(1.53g、5.77mmol)の溶液に3,4−ジヒドロピラン(790μL、8.66mmol)及びp−トルエンスルホン酸(98mg、0.58mmol)を加え、得られた混合物を1時間還流下で加熱した。3,4−ジヒドロピラン(0.4mL、4.3mmol)を添加し、加熱を16時間続けた。反応混合物を飽和水性重炭酸ナトリウムで希釈し、生成物をEtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶媒勾配:EtOAc中0−5%のメタノール)に供し、表題化合物をオフホワイトの固形物として得た(1.89g、94%)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 354。
6−ブロモ−1−イソプロピル−2−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(1.89g、5.34mmol)、4−アミノ−2−クロロピリミジン(691mg、5.34mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(244mg、0.27mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(617mg、1.07mmol)、炭酸セシウム(3.48g、10.67mmol)及びジオキサン(50mL)をバイアル中で密封し、混合物をアルゴンで脱気した。反応混合物を100℃で1時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、生成物をEtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶媒勾配:EtOAc中0−5%のメタノール)に供して表題化合物をオフホワイトの固形物として得た(1.68g、78%)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 403。
工程1:3−(2−ブロモ−5−ニトロピリジン−4−イルアミノ)−3−メチルブタン−1−オール
テトラヒドロフラン(10mL)中の2,4−ジブロモ−5−ニトロピリジン(0.5g、1.77mmol)の溶液に、3−アミノ−3−メチルブタン−1−オール(220mg、2.12mmol)を加え、反応混合物を16時間還流下で加熱した。反応混合物を水で希釈し、生成物をEtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶媒勾配:ペンタン中0−100%のEtOAc)に供し、表題化合物を黄色固形物として得た(480mg、89%)。1H NMR 400MHz δ (CDCl3): 8.96 (1H, s), 8.71 (1H, br s), 7.12 (1H, s), 3.89-3.82 (2H, m), 2.07 (2H, t, J = 6.4 Hz), 1.55 (6H, s), 1.45 (1H, t, J = 4.6 Hz)。
テトラヒドロフラン(15mL)中の3−(2−ブロモ−5−ニトロピリジン−4−イルアミノ)−3−メチルブタン−1−オール(480mg、1.58mmol)の溶液に3,4−ジヒドロピラン(360μL、3.95mmol)及びp−トルエンスルホン酸(27mg、0.16mmol)を加え、得られた混合物を還流下で16時間加熱した。反応混合物を飽和水性重炭酸ナトリウムで希釈し、生成物をEtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶媒勾配:ペンタン中0−100%のEtOAc)に供し、表題化合物(0.61g、100%)を得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 388。
工業用変性アルコール(5mL)中の(2−ブロモ−5−ニトロピリジン−4−イル)−[1,1−ジメチル−3−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)−プロピル]−アミン(0.71g、1.84mmol)の溶液に酸化白金(IV)(36mg、0.16mmol)を加えた。反応混合物を1時間、水素雰囲気下、室温で撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶媒勾配:シクロヘキサン中0−100%のEtOAc)に供し、表題化合物をオレンジ色の油(373mg、57%)として得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 358。
ホスゲン溶液(トルエン中20%)(0.82mL、1.56mmol)を、テトラヒドロフラン(5mL)中の6−ブロモ−N4−[1,1−ジメチル−3−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)プロピル]ピリジン−3,4−ジアミン(373mg、1.04mmol)及びトリエチルアミン(290μL、2.08mmol)の溶液に滴下して加え、濃厚な白色沈殿物を生じさせた。反応混合物を10分間室温で撹拌し、水で希釈し、生成物をEtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。固形物をジエチルエーテルで粉砕し、表題化合物をオフホワイトの固形物(0.30g、74%)として得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 382。
6−ブロモ−1−[1,1−ジメチル−3−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)プロピル]−1,3−ジヒドロイミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−オン(297mg、0.77mmol)をメタノール中の塩酸(10mL、1.25M)に溶解し、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物をpH8に飽和水性重炭酸ナトリウムで塩基性化し、生成物をEtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。固形物をジエチルエーテルで粉砕し、表題化合物をオフホワイトの固形物(0.21g、90%)として得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 300及び302。
アゾジカルボン酸ジイソプロピル(196μL、0.99mmol)を、テトラヒドロフラン(5mL)中の6−ブロモ−1−(3−ヒドロキシ−1,1−ジメチルプロピル)−1,3−ジヒドロイミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−オン(213mg、0.71mmol)及びトリフェニルホスフィン(279mg、1.06mmol)の懸濁液に滴下して加え、反応混合物を、固形物が溶解するまで室温で1時間撹拌した。反応混合物を塩酸(10mL、1M)で希釈し、溶液をEtOAc(10mL)で洗浄した。水性画分をpH8に飽和水性重炭酸ナトリウムで塩基性にした。生成物をEtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶媒勾配:ジクロロメタン中0−10%のメタノール)に供して、表題化合物をオフホワイトの固形物(69mg、34%)として得た。1H NMR 400MHz δ (CDCl3): 8.55 (1H, s), 7.45 (1H, s), 4.52 (2H, t, J = 5.4 Hz), 2.23 (2H, t, J = 5.4 Hz), 1.73 (6H, s)。
6−ブロモ−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−2H−1−オキサ−4a,7,9−トリアザフルオレン(69mg、0.24mmol)、4−アミノ−2−クロロピリミジン(32mg、0.24mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(11mg、12μmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(28mg、49μmol)、炭酸セシウム(160mg、0.49mmol)及びジオキサン(3mL)をバイアル中で密封し、混合物をアルゴンで脱気した。反応混合物を16時間100℃で加熱した。反応混合物を水で希釈し、生成物をEtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶媒勾配:EtOAc中0−10%のメタノール)に供して、表題化合物をオフホワイトの固形物として得た(34mg、42%)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 331。
工程1:(2−ブロモ−5−ニトロピリジン−4−イル)−((R)−sec−ブチル)アミン
テトラヒドロフラン(5mL)中の2,4−ジブロモ−5−ニトロピリジン(1g、3.50mmol)の溶液に(R)−sec−ブチルアミン(429μL、4.26mmol)及びトリエチルアミン(1mL、7.10mmol)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、生成物をEtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、表題化合物を黄色の固形物(903mg、93%)として得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 274 (100%)。
工業用変性アルコール(20 mL)中の(2-ブロモ-5-ニトロピリジン-4-イル)-((R)-sec-ブチル)アミン(903mg、3.29mmol)の溶液に酢酸(1 mL)、水(0.5mL)及び鉄粉末(738mg、13.2 mmol)を加え、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を水で希釈した。生成物をEtOAc(3×)で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、表題化合物が褐色固形物(750mg、93%)として得られた。LCMS (ESI): [M+H]+ = 244。
ジクロロメタン(15mL)中の(R)−ラクトアミド(410mg、4.60mmol)の溶液にテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム(963mg、5.1mmol)を添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物をエタノール(15mL)に溶解した。6−ブロモ−N4−((R)−sec−ブチル)ピリジン−3,4−ジアミン(750mg、3.1mmol)を加え、反応混合物を4時間還流下で加熱した。反応混合物を水で希釈し、生成物をEtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶媒勾配:EtOAc中0−5%のメタノール)に供して、表題化合物をオフホワイトの固形物として得た(214mg、23%)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 298。
テトラヒドロフラン(10mL)中の(R)−1−((R)−6−ブロモ−1−sec−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)エタノール(214mg、0.71mmol)の溶液に3,4−ジヒドロピラン(262μL、2.87mmol)とp−トルエンスルホン酸(触媒)を添加し、得られた混合物を4時間還流下で加熱した。更なる分量の3,4−ジヒドロピラン(612μL、6.7mmol)及びp−トルエンスルホン酸(触媒)を加え、加熱を48時間続けた。反応混合物を飽和水性重炭酸ナトリウムで希釈し、生成物をEtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶媒勾配:ペンタン中0−100%のEtOAc)に供し、表題化合物を得た(0.16g、58%)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 382。
工程1:1−(エタンスルホニル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール
反応容器にジクロロメタン(270mL)及びトリエチルアミン(34.6g、342mmol)中の4−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(20.0g、103mmol)の溶液を入れた。反応混合物を0℃に冷却し、塩化エタンスルホニル(19.9g、155mmol)を添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応物を濾過し、溶液を真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中20%の酢酸エチル溶媒)で精製し、表題化合物を黄色油(19g、64%)として得た。
1−(エタンスルホニル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(1g、3.49mmol)、2−クロロ−4−アミノピリミジン(412mg、3.18mmol)、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(225mg、0.32mmol)及び炭酸セシウム(1.35g、4.13mmol)をジオキサン(7mL)及び水(1mL)に懸濁させた。反応混合物をアルゴンで脱気し、100℃で45分間加熱した。反応混合物を水で希釈し、生成物をEtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶媒勾配:EtOAc中0−5%のメタノール)に供し、表題化合物(0.57g、71%)を得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 254。
工程1:(2−ブロモ−5−ニトロピリジン−4−イル)−((S)−sec−ブチル)アミン
テトラヒドロフラン(5mL)中の2,4−ジブロモ−5−ニトロピリジン(1g、3.50mmol)の溶液に(S)−sec−ブチルアミン(429μL、4.26mmol)及びトリエチルアミン(1mL、7.10mmol)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、生成物をEtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、表題化合物を黄色固形物として得た(903mg、93%)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 274。
工業用変性アルコール(20mL)中の(2−ブロモ−5−ニトロピリジン−4−イル)−((S)−sec−ブチル)アミン(903mg、3.29mmol)の溶液に酢酸(1mL)、水(0.5mL)及び鉄粉末(738mg、13.2mmol)を加え、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を水で希釈した。生成物をEtOAc(3×)で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、表題化合物を褐色の固形物として得た(670mg、83%)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 244。
ジクロロメタン(15mL)中の(R)−ラクトアミド(367mg、4.10mmol)の溶液にテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム(860mg、4.53mmol)を添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物をエタノール(15mL)に溶解した。6−ブロモ−N4−((S)−sec−ブチル)ピリジン−3,4−ジアミン(670mg、2.74mmol)を加え、反応混合物を16時間還流下で加熱した。反応混合物を水で希釈し、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶媒勾配:EtOAc中0−5%のメタノール)に供して、表題化合物をオフホワイトの固形物として得た(300mg、37%)。1H NMR 400MHz δ (CDCl3): 8.78 (1H, s), 7.58 (1H, s), 5.19-5.05 (1H, m), 4.66-4.53 (1H, m), 2.13-1.92 (2H, m), 1.75 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.60 (3H, d, J = 7.5 Hz), 0.86 (3H, t, J = 7.5 Hz)。
テトラヒドロフラン(10mL)中の(R)−1−((S)−6−ブロモ−1−sec−ブチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−エタノール(300mg、1.00mmol)の溶液に3,4−ジヒドロピラン(367μL、4.00mmol)とp−トルエンスルホン酸(触媒)を加え、得られた混合物を4時間還流下で加熱した。更なる分量の3,4−ジヒドロピラン(612μL、6.7mmol)とp−トルエンスルホン酸(触媒)を加え、加熱を48時間続けた。反応混合物を飽和水性重炭酸ナトリウムで希釈し、生成物をEtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶媒勾配:ペンタン中0−100%のEtOAc)に供し、表題化合物(227mg、59%)を得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 382。
工程1:6−ブロモ−1−イソプロピル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−オン
ホスゲン(トルエン中20%)(3.4mL、6.52mmol)を、テトラヒドロフラン(30mL)中の6−ブロモ−N4−イソプロピルピリジン−3,4−ジアミン(実施例12、工程2)(1g、4.35mmol)及びトリエチルアミン(1.21mL、8.69mmol)の溶液に滴下して加え、濃厚な白色沈殿物を生じさせた。反応混合物を30分間室温で撹拌し、水で希釈し、生成物をEtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、表題化合物をオフホワイトの固形物(1.02g、92%)として得た。1H NMR 400MHz δ (CDCl3): 9.55 (1H, br s), 8.13 (1H, s), 7.24 (1H, s), 4.69 (1H, sept, J = 6.9 Hz), 1.54 (6H, d, J = 6.9 Hz)。
6−ブロモ−1−イソプロピル−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−オン(300mg、1.17mmol)をオキシ塩化リン(V)(5mL)に溶解し、反応混合物を48時間還流下で加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物をEtOAcに溶解させた。溶液を飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、生成物をEtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮させて、表題化合物を〜2:1の混合物として得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 274, 276, 278。
N,N−ジメチルホルムアミド(6mL)中の6−ブロモ−2−クロロ−1−イソプロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン及び2−ブロモ−6−クロロ−1−イソプロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(220mg、0.80mmol)及び2−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)エタノール(176mg、1.20mmol)及び炭酸セシウム(522mg、1.60mmol)の混合物を密封管中で16時間100℃で加熱した。反応混合物を水で希釈し、生成物をEtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶媒勾配:シクロヘキサン中0−100%のEtOAc)に供し、表題化合物を臭化物:塩化物の約2:1の混合物として得た(226mg、78%)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 384 and [M+H]+ = 340。
N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中の6−ブロモ−2−クロロ−1−イソプロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン及び2−ブロモ−6−クロロ−1−イソプロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(実施例A54、工程2)(70mg、?0.25mmol)、2−メトキシエタノール(30μL、0.38mmol)及び炭酸セシウム(166mg、0.51mmol)の混合物を16時間、100℃で加熱した。反応混合物を水で希釈し、生成物をEtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶媒勾配:EtOAc中0−10%のメタノール)に供し、表題化合物を臭化物:塩化物の約3:2の混合物として得た(49mg、66%)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 314 and [M+H]+ = 270。
2,6−ジクロロ−1−イソプロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(実施例284、工程2)(250mg、1.1mmol)及び2−メトキシエチルアミン(0.66mL、7.60mmol)をジメチルアセトアミド(3mL)に溶解し、反応混合物を2時間95℃で加熱した。反応混合物を水で希釈し、生成物をEtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶媒勾配:EtOAc中0−10%のメタノール)に供して、表題化合物をオフホワイトの固形物として得た(264mg、90%)。1H NMR 400MHz δ (CDCl3): 8.34 (1H, s), 7.15 (1H, s), 4.77-4.69 (1H, m), 4.32 (1H, sept, J = 6.9 Hz), 3.76-3.69 (2H, m), 3.68-3.63 (2H, m), 3.42 (3H, s), 1.59 (6H, d, J = 6.9 Hz)。
2,6−ジクロロ−1−イソプロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(実施例284、工程2)(100mg、0.44mmol)及び2−メトキシエチルアミン(0.25mL、2.88mmol)をジメチルホルムアミド(3mL)に溶解させ、反応混合物を48時間95℃で加熱した。反応混合物を水で希釈し、生成物をEtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶媒勾配:EtOAc中0−5%のメタノール)に供し、表題化合物(44mg、42%)を、ジメチルホルムアミドの熱分解から誘導して得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 239。
工程1:酢酸2−(2−ブロモ−5−ニトロピリジン−4−イルアミノ)−2−メチルプロピルエステル
0℃のテトラヒドロフラン(15mL)中の2−(2−ブロモ−5−ニトロピリジン−4−イルアミノ)−2−メチルプロパン−1−オール(0.97g、3.36mmol)及びトリエチルアミン(0.94mL、6.73mmol)の溶液に塩化アセチル(251μL、3.55mmol)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、生成物をEtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、表題化合物を黄色固形物(1.1g、100%)として得た。1H NMR 400MHz δ (CDCl3): 8.98 (1H, s), 7.17 (1H, s), 4.18 (2H, s), 2.15 (3H, s), 1.54 (6H, s)。
EtOAc(30mL)中の酢酸2−(2−ブロモ−5−ニトロピリジン−4−イルアミノ)−2−メチルプロピルエステル(1.1g、3.30mmol)及び酸化白金(IV)(100mg、0.44mmol)の混合物を16時間、水素雰囲気下、室温で撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶媒勾配:EtOAc中0−10%のメタノール)に供し、表題化合物(809mg、80%)を得た。1H NMR 400MHz δ (CDCl3): 7.64 (1H, s), 6.80 (1H, s), 4.68 (1H, br s), 4.14 (2H, s), 2.98 (2H, br s), 2.12 (3H, s), 1.43 (6H, s)。
テトラヒドロフラン(5mL)中の酢酸2−(5−アミノ−2−ブロモピリジン−4−イルアミノ)−2−メチルプロピルエステル(300mg、150mmol)及びトリエチルアミン(0.28mL、1.98mmol)の溶液に、酢酸クロロカルボニルメチルエステル(117μL、1.09mmol)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、生成物をEtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶媒勾配:EtOAc中0−5%のメタノール)によって精製して、表題化合物(211mg、53%)を得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 402。
酢酸2−[5−(2−アセトキシアセチルアミノ)−2−ブロモピリジン−4−イルアミノ]−2−メチルプロピルエステル(267mg、0.66mmol)を酢酸(3mL)に溶解し、反応混合物を16時間還流下で加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物をEtOAc(10mL)に溶解した。溶液を飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、表題化合物(195mg、76%)を得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 384。
メタノール(5mL)及び水(1mL)中の酢酸2−(2−アセトキシメチル−6−ブロモイミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−2−メチルプロピルエステル(195mg、0.51mmol)の溶液に水酸化リチウム一水和物(47mg、1.16mmol)を添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を〜1/3容量に濃縮し溶液をEtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、表題化合物(133mg、87%)を得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 300及び302。
テトラヒドロフラン(3mL)中の2−(6−ブロモ−2−ヒドロキシメチルイミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)−2−メチルプロパン−1−オール(120mg、0.38mmol)及びトリフェニルホスフィン(126mg、0.48mmol)の混合物に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(86μL、0.44mmol)を加え、反応混合物を4日間室温で撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、ジエチルエーテルに溶解し、水性塩酸(1M、10mL)で洗浄した。水性画分を飽和水性重炭酸ナトリウムでpH8に塩基性にした。生成物をEtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶媒勾配:EtOAc中0−10%のメタノール)によって精製して、表題化合物(56mg、49%)を得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 282。
工程1:(2−ブロモ−5−ニトロピリジン−4−イル)−(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)アミン
テトラヒドロフラン(15mL)中の2,4−ジブロモ−5−ニトロピリジン(1g、3.50mmol)の溶液に(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタンアミン(449mg、3.91mmol)及びトリエチルアミン(1mL、7.10mmol)を加え、反応混合物を90分間室温で撹拌した。反応混合物を水で希釈し、生成物をEtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、表題化合物を黄色固形物(1.01g、90%)として得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 316。
工業用変性アルコール(20mL)中の(2−ブロモ−5−ニトロピリジン−4−イル)−(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)アミン(1.01g、3.19mmol)、酢酸(1mL)及び水(0.5mL)の溶液に鉄粉(1.07g、19mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間、ついで50℃で1時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAc(5mL)で希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウムでpH8に塩基性化した。スラリーをセライトを通して濾過し、濾液をEtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、表題化合物を黄色の固形物(900mg、98%)として得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 286。
エタノール(5mL)中の6−ブロモ−N4−(テトラヒドロピラン−4−イルメチル)ピリジン−3,4−ジアミン(300mg、1.05mmol)及びアセトイミド酸エチル塩酸塩(142mg、1.15mmol)の溶液を3時間還流下で加熱した。アセトイミド酸エチル塩酸塩(40mg、0.32mmol)を加え、加熱を2時間続けた。反応混合物を飽和水性重炭酸ナトリウムで希釈し、生成物をEtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残留物をEtOAcで粉砕して、表題化合物を淡褐色の固形物(220mg、68%)として得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 310, 312。
工程1:(2−クロロ−5−ニトロピリジン−4−イル)−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル)アミン
テトラヒドロフラン中の2,4−ジクロロ−5−ニトロピリジン(4g、20.72mmol)、(R)−トリフルオロメチル−2−アミノプロパン(4.69g、41.44mmol)及びトリエチルアミン(5.8mL、41.4mmol)の溶液を密封容器において6日間55℃で加熱した。反応混合物を水で希釈し、生成物をEtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶媒勾配:シクロヘキサン中0−30%のEtOAc)に供し、表題化合物をオレンジ色の油(3.95g、70%)として得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 270。
工業用変性アルコール(80mL)中の(2−クロロ−5−ニトロピリジン−4−イル)−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル)アミン(3.95g、14.70mmol)、酢酸(4mL)及び水(2mL)の溶液に鉄粉(4.92g、0.089mol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(5mL)で希釈し、飽和水性重炭酸ナトリウムでpH8に塩基性化した。スラリーをセライトを通して濾過し、濾液をEtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、表題化合物を褐色固形物(3.32g、95%)として得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 240。
0℃のテトラヒドロフラン(15mL)中の6−クロロ−N4−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル)ピリジン−3,4−ジアミン(1g、4.17mmol)及びトリエチルアミン(1.16mL、8.34mmol)の溶液に塩化アセトキシアセチル(471μL、4.38mmol)を滴下して加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、生成物をジクロロメタン(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶媒勾配:EtOAc中0−3%のメタノール)に供し、表題化合物(832mg、59%)を得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 340。
酢酸[6−クロロ−4−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチルアミノ)ピリジン−3−イルカルバモイル]メチルエステル(832mg、2.40mmol)を酢酸(5mL)に溶解させ、その反応混合物を16時間還流下で加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物をEtOAc(10mL)に溶解した。溶液を飽和水性重炭酸ナトリウムで洗浄し、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、表題化合物(732mg、93%)を得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 322及び324。
メタノール(10mL)中の酢酸6−クロロ−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イルメチルエステル(550mg、1.71mmol)の溶液に水酸化リチウム一水和物(108mg、2.56mmol)と水(1ml)を加えた。得られた混合物を室温で30分間撹拌した。混合物をHCl(1N)でpH5に酸性化し、続いて飽和水性重炭酸ナトリウムでpH8に塩基性化した。溶液をEtOAc(3×)で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残留物をテトラヒドロフラン(15mL)に溶解し、3,4−ジヒドロピラン(624μL、6.84mmol)及びp−トルエンスルホン酸(33mg、0.17mmol)を加えた。反応混合物を5日間還流しながら撹拌し、水で希釈し、生成物をEtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶媒勾配:シクロヘキサン中0−100%のEtOAc)に供し、表題化合物(586mg、94%)を得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 364。
工程1:(R)−1−[6−クロロ−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]エタノール
ジクロロメタン(40mL)中の(R)−ラクトアミド(1.23g、13.8mmol)の溶液にテトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム(2.88g、15.1mmol)を添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残留物をエタノール(50mL)に溶解させた。6−クロロ−N4−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル)ピリジン−3,4−ジアミン(実施例A60、工程2)(2.13g、9.18mmol)を加え、反応混合物を1時間還流下で加熱した。反応混合物を水で希釈し、生成物をEtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶媒勾配:シクロヘキサン中0−100%のEtOAc)に供し、表題化合物(2.05g、78%)を得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 294。
テトラヒドロフラン(30mL)中の(R)−1−[6−クロロ−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]エタノール(2.03g、6.91mmol)の溶液に3,4−ジヒドロピラン(2.5mL、27.6mmol)及びp−トルエンスルホン酸(131mg、0.69mmol)を加え、得られた混合物を5日間還流下で加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和水性重炭酸ナトリウムで希釈し、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶媒勾配:ペンタン中0−100%のEtOAc)に供し、表題化合物(2.03g、78%)を得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 378。
1−シクロプロパン−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(2g、6.7mmol)(実施例51、工程6)、2−クロロ−4−アミノピリミジン(0.79g、6.1mmol)、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(432mg、0.61mmol)及び炭酸セシウム(2.58g、7.9mmol)をジオキサン(15mL)及び水(2.5mL)に懸濁させた。反応混合物をアルゴンで脱気し、1.5時間100℃で加熱した。反応混合物を水で希釈し、生成物をEtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶媒勾配:シクロヘキサン中0−100%のEtOAc)によって精製して、表題化合物(1.09g、67%)を得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 266。
工程1:(3R,4S)−3−フルオロ−4−メトキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
テトラヒドロフラン(10mL)中の(−)−(3R,4S)−3−フルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(国際公開第2011/36576号)(500mg、2.28mmol)の溶液に水素化ナトリウム(60%鉱油中分散液)(109mg、2.74mmol)を加え、反応混合物を室温で10分間撹拌した。硫酸ジメチル(0.26mL、2.74mmol)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、生成物を酢酸エチル(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒勾配:シクロヘキサン中0−100%の酢酸エチル)で精製し、表題化合物を得た(530mg、100%)。1H NMR 400MHz δ (CDCl3): 4.81-4.58 (1H, m), 4.06-3.97 (1H, m), 3.89-3.64 (1H, m), 3.50-3.38 (4H, m), 3.37-3.20 (1H, m), 3.17-3.04 (1H, m), 1.94-1.82 (1H, m), 1.78-1.67 (1H, m), 1.46 (9H, s)。
(3R,4S)−3−フルオロ−4−メトキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(530mg、2.27mmol)をジオキサン中のHCl(4N、5mL)に溶解し、反応物を2時間40℃で攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物をイソプロピルアルコール(5mL)に懸濁し、2−クロロ−4−アミノピリミジン(294mg、2.27mmol)及びトリエチルアミン(0.95mL、6.82mmol)を加えた。反応混合物を密封した反応容器中で16時間120℃で加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、乾燥するまで蒸発させ、シリカでのクロマトグラフィー(溶媒勾配:シクロヘキサン中25−100%の酢酸エチル)に供し、表題化合物(353mg、69%)を得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 227; [α]D -9.2o (ジクロロメタン中c 3.5)。
(−)−(3R,4S)−3−フルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(国際公開第2011/36576号)(500mg、2.27mmol)を、ジオキサン中のHCl(4N、5mL)に溶解し、反応物を90分間40℃で撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物をイソプロピルアルコール(5mL)に懸濁させ、2−クロロ−4−アミノピリミジン(294mg、2.27mmol)及びトリエチルアミン(0.95mL、6.82mmol)を加えた。反応混合物を密封反応容器中で16時間130℃で加熱し、室温まで冷却し、乾燥するまで蒸発させ、シリカでのクロマトグラフィー(溶媒勾配:酢酸エチル中0−10%のメタノール)に供し、表題化合物を得た(383mg、79%)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 213; [α]D -6.8 (c 3.5, メタノール)
工程1:(3S,4R)−3−フルオロ−4−メトキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
テトラヒドロフラン(10mL)中の(+)−(3S,4R)−3−フルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(国際公開第2011/36576号)(500mg、2.28mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(60%鉱油中分散液)(109mg、2.74mmol)を加え、反応混合物を室温で10分間撹拌した。硫酸ジメチル(0.26mL、2.74mmol)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、生成物を酢酸エチル(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた残留物をシリカでのクロマトグラフィー(溶媒勾配:シクロヘキサン中0−100%の酢酸エチル)に供し、表題化合物(530mg、100%)を得た。1H NMR 400MHz δ (CDCl3): 4.81-4.56 (1H, m), 4.07-3.94 (1H, m), 3.89-3.62 (1H, m), 3.49-3.36 (4H, m), 3.37-3.20 (1H, m), 3.17-2.99 (1H, m), 1.94-1.82 (1H, m), 1.78-1.63 (1H, m), 1.46 (9H, s)。
(3S,4R)−3−フルオロ−4−メトキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(530mg、2.27mmol)をジオキサン中のHCl(4N、5mL)に溶解し、反応物を40℃で2時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物をイソプロピルアルコール(5mL)に懸濁し、2−クロロ−4−アミノピリミジン(294mg、2.27mmol)及びトリエチルアミン(0.95mL、6.82mmol)を加えた。反応混合物を密封反応容器中で16時間120℃で加熱した。反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー(溶媒勾配:シクロヘキサン中25−100%の酢酸エチル)に供して、表題化合物(373mg、72%)を得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 227. [α]D +14.0o (ジクロロメタン中c 3.0)
(+)−(3S,4R)−3−フルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(500mg、2.27mmol)をジオキサン中のHCl(4N、5mL)に溶解し、反応物を90分間40℃で撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物をイソプロピルアルコール(5mL)に懸濁し、2−クロロ−4−アミノピリミジン(294mg、2.27mmol)及びトリエチルアミン(0.95mL、6.82mmol)を加えた。反応混合物を密閉バイアル中で16時間130℃で加熱した。反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、珪藻土に吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、酢酸エチル中0−10%のメタノールで溶出)に供し、表題化合物(378mg、78%)を得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 213; [α]D +9.0o (メタノール中c 3.5)。
反応容器に、6−ブロモ−N4−イソプロピルピリジン−3,4−ジアミン(実施例12、工程2)(300mg、1.30mmol)、イソチオシアン酸エチル(171μl、1.96mmol)及びアセトニトリル(15ml)を入れた。反応混合物を24時間還流下で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(864.9mg、1.96mmol)及び1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(390μL、2.61mmol)を加えた。反応混合物を24時間還流下で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAcと蒸留水との間で分配した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカでのクロマトグラフィー(溶媒:EtOAc中10%の2Mメタノール性アンモニア)によって精製して、表題化合物(86.2mg、23%)を得た。LCMS (ESI): [M+H]+ 284.2。
反応容器に(6−ブロモ−1−イソプロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)メタノール(実施例251、工程5)(200mg、0.743mmol)を入れ、ジメチルホルムアミド(7mL)に溶解させた。反応混合物を0℃に冷却し、水素化ナトリウム(35.6mg、0.892mmol)を添加した。反応混合物を10分間0℃で撹拌し、2−(2−ブロモエトキシ)テトラヒドロピラン(137.5μl、0.892mmol)を加えた。反応混合物を0℃から室温まで温め、室温で24時間撹拌した。反応混合物をEtOAcと蒸留水との間で分配した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を更にシリカでのクロマトグラフィー(溶媒勾配:EtOAc中0−10%のメタノール)によって精製して、表題化合物(196.1mg、66%)を得た。LCMS (ESI): [M+H]+ 399.3。
反応容器に3,3,3−トリフルオロプロピオン酸(116μl、1.30mmol)、トリエチルアミン(500μl、3.59mmol)、トリフェニルホスフィン(855mg、3.26mmol)及び四塩化炭素(5ml)を入れた。反応混合物を10分間室温で撹拌し、6−ブロモ−N4−イソプロピルピリジン−3,4−ジアミン(実施例12、工程2)(250mg、1.09mmol)を四塩化炭素(2ml)中の溶液として添加した。反応混合物を24時間80℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンと蒸留水との間で分配した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカでのクロマトグラフィー(溶媒勾配:シクロヘキサン中0−50%のEtOAc)によって更に精製して、表題化合物(175.2mg、50%)を得た。LCMS (ESI): [M+H]+ 323.1。
反応容器に2−クロロピリミジン−4−イルアミン(578mg、4.46mmol)、(4−メトキシピペリジン−4−イル)メタノール(648mg、4.46mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(875μl、5.05mmol)及びエタノール(12ml)を入れた。反応混合物をマイクロ波照射下で1時間、150℃で加熱し、室温に冷却し、メタノールで希釈した。反応混合物を、SCX−2カートリッジにメタノール性溶液を通過させることによって精製し、カートリッジをメタノールで洗浄し、生成物をメタノール中2MのNH3で溶出させて、表題化合物(920mg、87%)を得た。LCMS (ESI): [M+H]+ 239.3
表題化合物(87mg、37%)を、実施例A70に記載のものと類似の手順に従って、2−クロロピリミジン−4−イルアミン(127mg、0.98mmol)及び3−アミノ−2,2−ジメチルプロピオン酸エチルエステル(国際公開第2011106276号)(143mg、0.98mmol)から調製した。LCMS (ESI): [M+H]+ 239.3
工程1:(±)−1−(6−ブロモ−1−イソプロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)エタノール
反応容器に(±)−ラクトアミド(968mg、10.86mmol)、テトラフルオロホウ酸トリエチルオキソニウム(2.06g、10.86mmol)及びテトラヒドロフラン(354ml)を入れた。反応混合物を室温で90分間撹拌し、真空下で濃縮した。残留物をエタノール(32ml)に溶解し、6−ブロモ−N4−イソプロピルピリジン−3,4−ジアミン(実施例12、工程2)(1.0g、4.34mmol)を入れた。反応混合物を24時間、75℃で加熱し、室温に冷却し、EtOAcと1Mの水性HClとの間で分配した。酸性層を分離し、飽和重炭酸ナトリウムで中和し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、表題化合物(757.2mg、62%)を得た。LCMS (ESI): [M+H]+ 285.2。
反応容器に、(±)−1−(6−ブロモ−1−イソプロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)エタノール(757.2mg、2.67mmol)、ジヒドロピラン(488μl、5.35mmol)、p−トルエンスルホン酸(45.5mg、0.267mmol)及びテトラヒドロフラン(23.0ml)を入れた。反応混合物を、24時間還流下で加熱し、室温に冷却し、EtOAcと蒸留水との間で分配した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を更にシリカでのクロマトグラフィー(溶媒勾配:EtOAc中0−10%のメタノール)によって精製して、表題化合物(778.3mg、79%)を得た。LCMS (ESI): [M+H]+ 369.2。
表題化合物(442.5mg、69%)を、実施例A72に記載のものと類似の方法に従って、(R)−ラクトアミド(428.1mg、4.81mmol)から調製した。LCMS (ESI): [M+H]+ 369.2。
表題化合物(1.55g、95%)を、実施例A72に記載されるのと類似の手順に従って、(S)−ラクトアミド(1.0g、11.22mmol)から調製した。LCMS (ESI): [M+H]+ 369.2。
表題化合物(641.6mg、53%)を、実施例A72について記載したものと類似の手順に従って、2−ヒドロキシ−2−メチルプロピオンアミド(1.0g、9.70mmol)から調製した。LCMS (ESI): [M+H]+ 383.3。
表題化合物(1.58g、76%)を、実施例A72に記載されるのと類似の手順に従って、シクロプロパンカルボン酸アミド(1.0g、11.75mmol)から調製した。LCMS (ESI): [M+H]+ 281.2。
表題化合物(973mg、78%)を、実施例A72に記載のものと類似の手順に従って、テトラヒドロフラン−2−カルボン酸アミド(738.2mg、6.41mmol)(1.0g、11.75mmol)から調製した。LCMS (ESI): [M+H]+ 311.2。
表題化合物(1.41g、77%)を、実施例A72に記載されるのと類似の手順に従って、(±)−2−メトキシプロピオンアミド(1g、9.69mmol)から調製した。LCMS (ESI): [M+H]+ 299.2。
表題化合物(591mg、46%)を、実施例A72について記載したものと類似の手順に従って、((S)−1−カルバモイルエチル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.0g、5.32mmol)から調製した。LCMS (ESI): [M+H]+ 384.3。
表題化合物(700.6mg、54%)を、実施例A72について記載したものと類似の手順に従って、((R)−1−カルバモイルエチル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.0g、5.32mmol)から調製した。 LCMS (ESI): [M+H]+ 384.3。
表題化合物(113.2mg、26%)を、実施例A72について記載したものと類似の手順に従って、(S)−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−カルボン酸アミド(286.2mg、1.97mmol)から調製した。LCMS (ESI): [M+H]+ 341.2。
工程1:(2−クロロ−5−ニトロピリジン−4−イル)−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル)アミン
反応容器に、2,4−ジクロロ−5−ニトロピリジン(1g、5.18mmol)、(S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチルアミン(703mg、6.22mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.44ml、10.36mmol)及びテトラヒドロフラン(10ml)を入れた。反応混合物を7日間55℃で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAcと蒸留水との間で分配した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を更にシリカでのクロマトグラフィー(溶媒勾配:シクロヘキサン中0−50%のEtOAc)によって精製して、表題化合物(3.86g、92%)を得た。LCMS (ESI): [M+H]+ 270.6。
反応容器に、(2−クロロ−5−ニトロピリジン−4−イル)−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル)アミン(3.86g、14.32mmol)、工業用変性アルコール(80mL)、蒸留水(2ml)及び酢酸(4ml)を入れた。反応混合物を0℃に冷却し、鉄粉(4.81g、85.9mmol)を少しずつ加えた。反応混合物を室温に温め、24時間撹拌した。反応混合物を真空下で濾過し、残留物をEtOAcと飽和重炭酸ナトリウムとの間で分配した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、表題化合物を得た(3.37g、定量的)。LCMS (ESI): [M+H]+ 240.6。
反応容器に、6−クロロ−N4−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル)ピリジン−3,4−ジアミン(1.0g、4.17mmol)、及びテトラヒドロフラン(10ml)を入れた。反応混合物を0℃に冷却し、トリエチルアミン(1.16mL、8.34mmol)を加えた。酢酸クロロカルボニルメチルエステル(417μl、4.38mmol)を滴下して加え、反応混合物を2時間かけて室温まで温めた。反応混合物をEtOAcと飽和重炭酸ナトリウムとの間で分配した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカでのクロマトグラフィー(溶媒勾配:EtOAc中0−10%のメタノール)によって精製して、表題化合物(944mg、67%)を得た。LCMS (ESI): [M+H]+ 340.7。
反応容器に、酢酸[6−クロロ−4−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチルアミノ)ピリジン−3−イルカルバモイル]メチルエステル(944mg、2.77mmol)、酢酸(6ml)及びN,N−ジメチルホルムアミド(20ml)を入れた。反応混合物を室温で撹拌し、24時間118℃で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAcと飽和重炭酸ナトリウムとの間で分配した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、表題化合物(894mg、定量的)を得た。LCMS (ESI): [M+H]+ 322.7。
反応容器に酢酸6−クロロ−1−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イルメチルエステル(894mg、2.78mmol)を入れ、メタノール(15mL)及び蒸留水(2ml)に溶解した。反応混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物を1Mの水性HClでクエンチし、飽和重炭酸ナトリウムで塩基性にした。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、表題化合物(778mg、定量的)を得た。LCMS (ESI): [M+H]+ 280.7。
反応容器に、[6−クロロ−1−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]メタノール(778mg、2.78mmol)、ジヒドロピラン(1.02ml、11.12mmol)、p−トルエンスルホン酸(53mg、0.1mmol)及びテトラヒドロフラン(25ml)を入れた。反応混合物を24時間還流下で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAcと蒸留水との間で分配した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を更にシリカでのクロマトグラフィー(溶媒勾配:シクロヘキサン中0−50%のEtOAc)によって精製して、表題化合物(805.6mg、80%)を得た。LCMS (ESI): [M+H]+ 364.8。
表題化合物(968.5mg、定量的)を、実施例A72に記載のものと類似の手順に従って、(R)−ラクトアミド(587mg、6.59mmol)から調製した。LCMS (ESI): [M+H]+ 378.8。
反応容器に、2−クロロピリミジン−4−イルアミン(499mg、3.86mmol)、(±)−シス−3−フルオロ−4−メトキシピペリジン塩酸塩(国際公開第2009054468号)(654mg、3.86mmol)、炭酸セシウム(3.76g、11.56mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(8mL)を入れた。反応混合物を、24時間120℃で加熱し、室温に冷却し、真空下で濃縮した。残留物をシリカでのクロマトグラフィー(溶媒勾配:シクロヘキサン中0−50%のEtOAc)により直接精製して、表題化合物(533.4mg、62%)を得た。LCMS (ESI): [M+H]+ 227.3。
イソプロパノール中の(シス)−3−フルオロピペリジノール塩酸塩(17.7g、0.114mol)、2−クロロ−4−アミノピリミジン(14.7g、0.114mol)及びトリエチルアミン(48mL、0.342mol)の懸濁液を密封されたステンレス鋼製容器において2日間110℃で加熱した。冷却した反応混合物をブラインで粉砕し、塩化トリエチルアンモニウムを溶解させた。沈殿物を濾過により分離し、水及びアセトニトリルで洗浄し、真空下で乾燥させ、生成物を白色固形物(16.3g、67%)として得た。1H NMR (DMSO-d6): 7.72 (1H, d, J = 5.64 Hz), 6.38 (2H, s), 5.70 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.03 (1H, d, J = 5.11 Hz), 4.48-4.61 (1H, m), 4.35-4.45 (1H, m), 4.17 (1H, dt, J = 13.2, 4.8 Hz), 3.69-3.83 (1H, m), 3.33-3.44 (1H, m), 3.12-3.23 (1H, m), 1.52-1.67 (2H, m)。
N,N−ジメチルホルムアミド(4.0mL)中の4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(252.4mg、1.30mmol)及び炭酸セシウム(866.3mg、2.63mmol)の混合物に2−ブロモ−2−メチルプロパンアミド(403.7mg、2.36mmol)を滴下して加えた。得られた混合物を15時間室温で撹拌した後、6時間50℃で加熱した。ついで、反応混合物を室温まで冷却し、EtOAcで希釈し、2:1:1の水:ブライン:飽和重炭酸ナトリウム(3×)の混合物で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、シリカゲルのプラグを通して濾過し、更なるEtOAcですすいだ。濾液を真空下で蒸発させ、粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(溶媒勾配:ヘプタン中0−100%のEtOAc)によって精製して、表題化合物(91.6mg、25%)を得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 280.4; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 1.69 (s, 6H), 1.26 (s, 12H)。
N,N−ジメチルホルムアミド(3.0mL)中の4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(260.6mg、1.34mmol)及び炭酸セシウム(664.6mg、2.02mmol)の混合物に2−ブロモプロピオニトリル(156.0μL、1.75mmol)を滴下して加えた。得られた混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、2:1:1の水:ブライン:飽和重炭酸ナトリウム(3×)の混合物で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、シリカゲルのプラグを通して濾過し、更なるEtOAcですすいだ。濾液を真空下で濃縮し、表題化合物(325.2mg、98%)を得た。LCMS (ESI): [M+H]+ = 248.4; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 5.86 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 1.79 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.26 (s, 12H)。
オーブン乾燥したフラスコ中の4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(252.1mg、1.30mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(5.0mL)の溶液に水素化ナトリウム(鉱油中60重量%の分散液)(69.1mg、1.73mmol)を加えた。反応混合物を室温で20分間撹拌した後、N−メチル−2−ブロモイソブチルアミド(292.3mg、1.59mmol)を加えた。撹拌を室温で4時間続けた後、水素化ナトリウム(鉱油中60重量%分散液)(69.1mg、1.73mmol)を加えた。反応混合物を更に20時間室温で撹拌し、ついでEtOAcで希釈し、水(2×)及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶媒勾配:ヘプタン中20−100%のEtOAc)によって精製して、表題化合物を得た(216.3mg、75%純度、43%収率)。LCMS (ESI): [M+H]+ = 294.4; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 2.54 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 1.68 (s, 6H), 1.26 (s, 12H)。
工程1:4−アミノ−3,3−ジメチルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
3,3−ジメチル−4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(108.2mg、0.4760mmol)及びアンモニア(メタノール中7.0N溶液)(2.0mL、14mmol)の混合物を室温で16時間攪拌した。ついで、水素化ホウ素ナトリウム(81.5mg、2.13mmol)を加え、混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒の大部分を除去し、飽和水性重炭酸ナトリウムで希釈し、ジクロロメタン(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、表題化合物(105.6mg、63%収率、65%純度)を得、これを更に精製せずに取った。LCMS (ESI): [M+H-tButyl]+ = 173.4。
工程2:3,3−ジメチルピペリジン−4−アミン二塩酸塩
ジクロロメタン(3.0mL)中の4−アミノ−3,3−ジメチル−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(65%純度、105.6mg、0.30mmol)の溶液に塩化水素(ジオキサン中4.0M)(1.0mL、4.0mmol)を加えた。反応混合物を室温で15時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、表題化合物を二塩酸塩(定量的収量)として得、これを更に精製することなく取った。LCMS (ESI): [M+H]+ = 129.4。
工程1:4−ブロモ−3−ニトロ−1H−ピラゾール
酢酸(100mL)中の3−ニトロ−1H−ピラゾール(10.0g、88.4mmol)の撹拌懸濁液に臭素(4.80mL、93.7mmol)を加えた。得られた溶液を室温で12時間撹拌した。混合物を水で希釈し、水性水酸化ナトリウムでpHを8に調整した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカでのクロマトグラフィー(溶媒:ジクロロメタン中10%のメタノール)によって精製して、表題化合物を白色固形物(8.5g、50%)として得た。H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 14.36 (br, 1H), 8.35 (s, 1H)。
N,N−ジメチルホルムアミド(22mL)中4−ブロモ−3−ニトロ−1H−ピラゾール(3.0g、15.6mmol)の撹拌懸濁液に水素化ナトリウム(鉱油中60重量%分散液)(1.25g、52.1mmol)及び(ブロモメチル)シクロプロパン(4.20g、31.1mmol)を加えた。得られた溶液を室温で5時間撹拌した。ついで、反応物を水の添加によりクエンチした。水性相をEtOAc(3×)で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカでのクロマトグラフィー(溶媒:石油エーテル中10%のEtOAc)によって、表題化合物を黄色固形物として得た(700mg、18%)。LCMS (ESI): RT (min) = 1.461, [M+H]+ = 246 & 248, 方法=M。
2−メチルオキソラン(8mL)中の4−ブロモ−1−(シクロプロピルメチル)−3−ニトロ−1H−ピラゾール(500mg、2.03mmol)の撹拌懸濁液に4,4,5,5−テトラメチル−2−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,3,2−ジオキサボロラン(620mg、2.44mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタン錯体(166mg、0.20mmol)及び酢酸カリウム(998mg、10.2mmol)、を添加した。得られた溶液を、95℃で12時間撹拌し、室温に冷却し、濾過し、真空下で濃縮し、残留物をシリカでのクロマトグラフィー(溶媒:石油エーテル中50%のEtOAc)により精製し、表題化合物を白色固形物として得た(250mg、58%)。LCMS (ESI): RT (min) = 1.694, [M+H]+ = 212, 方法=M。
0℃のジクロロメタン(50mL)中の6−ブロモ−4−N−(プロパン−2−イル)ピリジン−3,4−ジアミン(実施例46、工程4)(9.00g、39.1mmol)の溶液にトリエチルアミン(7.90g、78.1mmol)と続いて酢酸2−クロロ−2−オキソエチル(6.40g、46.9mmol)を攪拌しながら滴下して添加した。得られた溶液を0℃で1時間撹拌し、水(10mL)で希釈した。得られた溶液をブライン(2×)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、表題化合物を褐色の粗固形物(12g、67%)として得た。LCMS (ESI): RT (min) = 1.060, [M+H]+ = 330及び332, 方法=L。
N,N−ジメチルホルムアミド(1.8L)中の酢酸2−(6−ブロモ−4−(イソプロピルアミノ)ピリジン−3−イルアミノ)−2−オキソエチル(190g、575mmol)に炭酸カリウム(273g、1.98mol)を添加した。得られた溶液を120℃で4時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、水で希釈し、EtOAc(4×)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ついで、生成物をオーブン乾燥させ、表題化合物を白色固形物として得た(88g、57%)。粗生成物を更に精製することなく次の工程で使用した。LCMS (ESI): RT (min) = 0.857, [M+H]+ = 270 & 272, 方法=L。
テトラヒドロフラン(100mL)中の(6−ブロモ−1−イソプロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]メタノール(3.00g、11.1mmol)の溶液に、p−トルエンスルホン酸(190mg、1.11mmol)及び3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(2.10g、25.0mmol)を添加した。得られた溶液を60℃で12時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、飽和水性重炭酸ナトリウムで希釈し、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカでのクロマトグラフィー(溶媒勾配:石油エーテル中0−100%のEtOAc。)で精製し、表題化合物を白色固形物(2.0g、51%)として得た。LCMS (ESI): RT (min) = 2.546, [M+H]+ = 354, 方法=L。
6−ブロモ−1−イソプロピル−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(3.00g、8.47mmol)、2−クロロピリミジン−4−アミン(1.09g、8.41mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(389mg、0.42mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(960mg、1.69mmol)、炭酸セシウム(5.50g、2.00当量)及び1,4−ジオキサン(30mL)の混合物を100℃で1時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカでのクロマトグラフィー(溶媒勾配:石油エーテル中0−100%のEtOAc)によって精製して、表題化合物を淡黄色の固形物(3.1g、91%)として得たLCMS (ESI): RT (min) = 1.602, [M+H]+ =403, 方法=M; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.60 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.27-8.26 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.24 (br, 1H), 7.45 (br, 1H), 4.95-4.91 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.90-4.84 (m, 1H), 4.76-4.73 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.80-3.75 (m. 1H), 3.53-3.50 (m, 1H), 1.75-1.65 (m, 2H), 1.61-1.59 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.50-1.48 (m, 4H)。
反応容器に、[1−(シクロプロピルメチル)−3−ニトロ−1H−ピラゾール−4−イル]ボロン酸(200mg、0.95mmol)、N−(2−クロロピリミジン−4−イル)−1−イソプロピル−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−アミン(380mg、0.94mmol)、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(70mg、0.10mmol)、炭酸ナトリウム(250mg、2.34mmol)、アセトニトリル(12mL)、N,N−ジメチルホルムアミド(1mL)及び水(0.5mL)を加えた。反応混合物を130℃で30分間マイクロ波照射に供した。反応物を室温まで冷却し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶媒:ジクロロメタン中10%のメタノール)によって精製し、表題化合物を黄色固形物(190mg、38%)として得た。LCMS (ESI): RT (min) = 2.258, [M+H]+ = 534, 方法=M。
反応容器に、N−(2−(1−(シクロプロピルメチル)−3−ニトロ−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−4−イル)−1−イソプロピル−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−アミン(160mg、0.30mmol)、鉄粉(67.0mg、1.20mmol)、塩化アンモニウム(93.0mg、1.74mmol)、水(1.5mL)、酢酸(1mL)及びエタノール(10mL)を加えた。反応混合物を80℃で4.5時間撹拌し、室温に冷却し、濾過し、真空下で濃縮し、表題化合物を褐色の油(210mg)として得、これを精製することなく次に進んだ。LCMS (ESI): RT (min) = 1.485, [M+H]+ = 504, 方法=M。
反応容器に、N−(2−(3−アミノ−1−(シクロプロピルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−4−イル)−1−イソプロピル−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−アミン(0.30mmol、前工程からの粗物質)、トリフルオロ酢酸(2mL、26.9mmol)及びエタノール(5mL)を加えた。反応混合物を80℃で1時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、水の添加によりクエンチし、水性炭酸ナトリウムでpHを8に調整した。得られた溶液をEtOAcで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を逆相HPLCによって精製し、凍結乾燥させて、表題化合物を白色固形物(2工程で21.1mg、17%)として得た。LCMS (ESI): RT (min) = 1.721, [M+H]+ = 420, 方法=M; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.89 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.28 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 5.83 (s, 2H), 5.71-5.68 (m, 1H), 4.99-4.92 (m. 1H), 4.72 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.76 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.60 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.27-1.20 (m, 1H), 0.56-0.52 (m, 2H), 0.54-0.52 (m, 2H)。
工程1:6−ブロモ−N−(4−シアノシクロヘキシル)−1−イソプロピル−1Hピロロ[3,2−c]ピリジン−3−カルボキサミド
反応容器に4−アミノシクロヘキサン−1−カルボニトリル(300mg、2.42mmol)、HBTU(549mg、1.45mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(312mg、2.41mmol)、6−ブロモ−1−イソプロピル−1Hピロロ[3,2−c]ピリジン−3−カルボン酸(実施例51、工程3)(342mg、1.21mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチル(3×)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶媒勾配:ヘキサン中0−33%の酢酸エチル)によって精製して、表題化合物を淡黄色の固形物(340mg、72%)として得た。LCMS (ESI): RT (min) = 1.223, [M+H]+ = 389, 方法=S。
反応容器に、6−ブロモ−N−(4−シアノシクロヘキシル)−1−イソプロピル−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−3−カルボキサミド(300mg、0.77mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(87mg、0.15mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(70.5mg、0.08mmol)、炭酸セシウム(502mg、1.54mmol)、2−(1−シクロプロパンスルホニル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−4−イルアミン(実施例A62)(205mg、0.770mmol)及びジオキサン(8mL)を加えた。反応混合物を窒素の不活性雰囲気下で100℃で2時間撹拌した。反応物を濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を逆相HPLCにより精製し、凍結乾燥させ、表題化合物を白色固形物として得た(15.4mg、3%)。 LCMS (ESI): RT (min) = 2.063, [M+H]+ = 574.10, 方法=R; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 10.28 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.37 (d, J = 6 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.95 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 6 Hz, 1H), 4.81 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.27 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 1.92 (m, 4H), 1.70 (m, 4H), 1.57 (d, J = 6 Hz, 6H), 1.34 (m, 2H), 1.29 (m, 2H)。
工程1:3−ヨード−4−メチル−1H−ピラゾール
反応容器に4−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン塩酸塩(1.00g、7.49mmol)、酢酸(20mL)及び水(5mL)、続いて水性亜硝酸ナトリウム(3.76M)(2mL、7.52mmol)を0℃で攪拌しながら滴下して加えた。得られた反応混合物に硫酸(0.2mL)、ヨウ化カリウム(3.74g、22.5mmol)及びヨウ素(3.82g、15.0mmol)を加え、反応混合物を55℃で3時間撹拌した。ついで、反応を氷水の添加によりクエンチし、アンモニア(水中15M)でpHを7に調整した。得られた溶液をEtOAcで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、表題化合物を淡黄色の固形物(1g、47%)として得た。LCMS (ESI): RT (min) = 1.264, [M+H]+ = 209, 方法=N。
反応容器に、3−ヨード−4−メチル−1H−ピラゾール(1.40g、6.73mmol)、2−(2−ブロモエトキシ)オキサン(2.80g、13.4mmol)、炭酸セシウム(4.39g、13.5mmol)及びアセトニトリル(30mL)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶媒:石油エーテル中33%のEtOAc)で精製し、表題化合物を黄色油(1.6g、71%)として得た。LCMS (ESI): RT (min) = 1.377, [M+H]+ = 337, 方法=M。
−78℃のテトラヒドロフラン(20mL)中に3−ヨード−4−メチル−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エチル)−1H−ピラゾール(1.60g、4.76mmol)を含む窒素下での反応容器にn−ブチルリチウム(2.3mL、2.5M)を滴下し、続いてトリブチルクロロスタンナン(1.86g、5.71mmol)を滴下して加えた。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。水性重炭酸ナトリウムでpHを7−8に調整し、反応物をEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶媒:石油エーテル中25%のEtOAc)で精製し、表題化合物を黄色油(1.2g、50%)として得た。LCMS (ESI): RT (min) = 1.719, [M+H]+ = 499, 方法=N。
ジクロロメタン(2L)中の2−ブロモ−5−メチルピリジン(300g、1.74mol)、メタ−クロロペルオキシ安息香酸(450g、2.61mol)の混合物を窒素下、室温で一晩撹拌した。水性重炭酸ナトリウムでpHを8に調整し、反応物をジクロロメタン(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、表題化合物を黄色固形物として得た(310g、95%)。LCMS (ESI): RT (min) = 0.907, [M+H]+ = 188, 方法=R。
濃硫酸(100mL)中の2−ブロモ−5−メチルピリジン−1−オキシド(100g、532mmol)の溶液を含む反応フラスコに、硫酸中の発煙硝酸の混合物(1:1、200mL)を60℃で攪拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を、90℃で1時間撹拌し、室温に冷却し、氷水を加えてクエンチした。反応物を濾過し、濾液をEtOAcで抽出した。有機層を飽和水性炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、表題化合物を黄色固形物として得た(80g、65%)。LCMS (ESI): RT (min) = 1.284, [M+H]+ = 233 & 235, 方法=R。
反応容器に、2−ブロモ−5−メチル−4−ニトロピリジン−1−オキシド(90.0g、386mmol)、N,N−ジメチルホルムアミド(450mL)及びN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(450mL)添加した。得られた溶液を120℃で4時間撹拌した。反応物を0℃に冷却し、生成物を濾過により分離し、乾燥させ、表題化合物を黒色固形物(45g、40%)として得た。LCMS (ESI): RT (min) = 1.794, [M+H]+ = 288及び290, 方法=R。
反応容器に(E)−2−ブロモ−5−(2−(ジメチルアミノ)ビニル)−4−ニトロピリジン−1−オキシド(40.0g、138mmol)、鉄粉(31.2g、557mmol)及び酢酸(800mL)を添加した。反応混合物を100℃で5時間撹拌し、濾過し、真空下で濃縮した。水性炭酸ナトリウムでpHを8に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機部分をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶媒:石油エーテル中33%の酢酸エチル)によって精製して、表題化合物を白色固形物(10g、37%)として得た。1HNMR (300 Hz, DMSO-d6): d 11.65 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.61 (s, 1H)。
N,N−ジメチルホルムアミド(30mL)中の6−ブロモ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン(3.00g、12.2mmol)及び水酸化カリウム(3.00g、53.5mmol)の混合物を室温で30分間撹拌した。ヨウ素(3.90g、15.4mmol)を添加し、反応物を室温で更に30分間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、生成物を濾過により分離し、減圧下で乾燥させ、表題化合物を黄色固形物(3.5g、89%)として得た。LCMS (ESI): RT (min) = 1.232, [M+H]+ = 323, 方法=R。
反応容器に、0℃でN,N−ジメチルホルムアミド(30mL)中の6−ブロモ−3−ヨード−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン(3.50g、10.8mmol)の溶液、水素化ナトリウム(60重量%鉱油中分散液)(900mg、37.5mmol)及び2−ヨードプロパン(3.70g、21.8mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌し、水の添加によりクエンチし、酢酸エチル(3×)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル中10%酢酸エチル)により精製し、表題化合物を白色固形物として得た(3g、76%)。LCMS (ESI): RT (min) = 2.323, [M+H]+ = 365, 方法=R。
窒素下で反応容器に、4−メチル−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エチル)−3−(トリブチルスタンニル)−1H−ピラゾール(1.20g、2.40mmol)、6−ブロモ−3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン(1.00g、2.74mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(283mg、0.240mmol)、銅(I)チオフェン−2−カルボキシレート(464mg、2.43mmol)及び1,4−ジオキサン(8mL)を加えた。反応容器を密封し、100℃で90分間マイクロ波を照射した。ついで、反応物を水の添加によりクエンチし、酢酸エチル(2×)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶媒:石油エーテル中50%の酢酸エチル)で精製し、表題化合物を黄色油(206mg、19%)として得た。LCMS (ESI): RT (min) = 1.405, [M+H]+ = 447及び449, 方法=N。
反応容器に、6−ブロモ−1−イソプロピル−3−(4−メチル−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン(200mg、0.450mmol)、2−(1−シクロプロパンスルホニル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−4−イルアミン(実施例A62)(142mg、0.540mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(42mg、0.050mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(52mg、0.090mmol)、炭酸セシウム(364mg、1.12mmol)及び1,4−ジオキサン(4mL)を加えた。反応混合物を窒素の不活性雰囲気中で100℃で2時間撹拌した。室温に冷却後、反応物を濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶媒:ジクロロメタン中20%のメタノール)で精製し、表題化合物を黄色固形物(150mg、53%)として得た。LCMS (ESI): RT (min) = 1.377, [M+H]+ = 632, 方法=M。
反応容器に、N−(2−(1−(シクロプロピルスルホニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−4−イル)−1−イソプロピル−3−(4−メチル−1−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エチル)−1H−ピラゾール−3−イル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−6−アミン(150mg、0.240mmol)及びHCl(1,4−ジオキサン中4M)(15mL)を加えた。反応混合物を室温で15分間撹拌した。水性重炭酸ナトリウムでpHを7−8に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を逆相HPLCにより精製し、凍結乾燥させて、表題化合物をオフホワイトの固形物(19mg、15%)として得た。LCMS (ESI): RT (min) = 2.004, [M+H]+ = 548.15, 方法=N; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.22 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.46 (s, 1H). 8.38-8.36 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.93-4.85 (m, 1H), 4.83-4.79 (m, 1H), 4.16 (m, 2H), 3.80-3.78 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.33-3.26 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.61-1.59 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.39-1.26 (m, 4H)
工程1:6−ブロモ−1−イソプロピル−3−((トリメチルシリル)エチニル)−1H−ピロロ[3,2−C]ピリジン
反応容器に、6−ブロモ−3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン(実施例253、工程9)(3.00g、8.22mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(75mg、0.11mmol)、ヨウ化銅(I)(40mg、0.21mmol)、トリエチルアミン(3.50g、34.6mmol)、エチニルトリメチルシラン(810mg、8.25mmol)及びテトラヒドロフラン(50mL)を加えた。反応混合物を窒素下、室温で3時間撹拌し、真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(溶出液:石油エーテル中5%の酢酸エチル)で精製し、表題化合物を黄色油(2.3g、83%)として得た。LCMS (ESI): RT (min) = 1.744, [M+H]+= 335, 方法=M。
窒素下でパージされ、維持された反応容器に、テトラヒドロフラン(10mL)中の6−ブロモ−1−イソプロピル−3−((トリメチルシリル)エチニル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン(1.00g、2.98mmol)の溶液と続いてフッ化テトラブチルアンモニウム(0.1M、0.5mL)を−40℃で攪拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を、室温で3時間、撹拌し、真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(溶出液:石油エーテル中6%の酢酸エチル)により精製し、表題化合物を褐色油(250mg、32%)として得た。LCMS (ESI): RT (min) = 1.509, [M+H]+ = 263, 方法=M。
反応容器に、6−ブロモ−3−エチニル−1−イソプロピル−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン(230mg、0.870mmol)、(アジドメチル)ベンゼン(180mg、1.35mmol)、ヨウ化銅(I)(160mg、0.84mmol)、L−アスコルビン酸ナトリウム(12mg)、N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)及び水(4mL)を添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を50mLの水で希釈し、3×50mLの酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(3/7)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色油(90mg、26%)として得た。LCMS (ESI): RT (min)= 1.452, [M+H]+ = 396及び398, 方法=M。
反応容器に、3−(2−ベンジル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−6−ブロモ−1−イソプロピル−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン(150mg、0.38mmol)、2−(1−シクロプロパンスルホニル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−4−イルアミン(実施例A62)(130mg、0.49mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(50mg、0.05mmol)、(9,9−ジメチル−9H−キサンテン−4,5−ジイル)ビス(ジフェニルホスフィン)(56mg、0.10mmol)、炭酸セシウム(550mg、1.69mmol)及び1,4−ジオキサン(10mL)を加えた。反応混合物を窒素下で100℃で3時間撹拌した。室温に冷却後、反応物を濾過し、得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチル(2×)で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン中5%のメタノール)によって精製して、表題化合物を黄色固形物として得た(130mg、59%)。LCMS (ESI): RT (min) = 1.343, [M+H]+ = 581, 方法=M。
反応容器に3−(2−ベンジル−2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)−N−(2−(1−(シクロプロピルスルホニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−4−イル)−1−イソプロピル−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−6−アミン(130mg、0.22mmol)、三塩化アルミニウム(143mg、1.08mmol)及びトルエン(6mL)を加えた。反応混合物を60℃で20時間攪拌し、室温まで冷却し、濾過して沈殿物を集めた。沈殿物を逆相HPLCにより精製し、凍結乾燥させ、表題化合物を淡黄色固形物(8.3mg、10%)として得た。LCMS (ESI): RT (min) = 2.178, [M+H]+ = 387.0, 方法=N. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ13.19 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.30 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.20 (br, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.07 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.80-4.77 (m, 1H), 1.60 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
工程1:2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)酢酸エチル
反応容器に、4−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(1g、5.15mmol)、2−ブロモ酢酸エチル(940mg、5.63mmol)、炭酸セシウム(2.68g、8.23mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)を加えた。反応混合物を窒素の不活性雰囲気下、60℃で一晩撹拌した。室温に冷却後、溶液を水で希釈し、酢酸エチル(3×)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶媒勾配:石油エーテル中0−5%の酢酸エチル)により精製し、黄色油として2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)酢酸エチル(800mg、55%)を得た。
反応容器に、2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)酢酸エチル(3.70g、13.2mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(760mg、0.660mmol)、炭酸ナトリウム(2.80g、26.4mmol)、6−ブロモ−3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン(実施例253、工程9)(4.80g、13.1mmol)、アセトニトリル(50mL)及び水(5mL)を加えた。反応混合物を窒素の不活性雰囲気下、80℃で4時間撹拌した。反応物を水で希釈し、酢酸エチル(3×)で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶媒勾配:石油エーテル中0−33%の酢酸エチル)によって精製して、表題化合物を黄色固形物として得た(1.2g、23%)。LCMS (ESI): RT (min) = 1.310, [M+H]+ = 391, 方法=M。
反応容器に、2−(4−(6−ブロモ−1−イソプロピル−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)酢酸エチル(1.80g、4.60mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.84g、0.092mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(0.44g、0.076mmol)、2−クロロピリミジン−4−アミン(600mg、4.63mmol)、炭酸セシウム(3.00g、9.20mmol)及び1,4−ジオキサン(30mL)を加えた。反応混合物を窒素の不活性雰囲気下、90℃で2時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶媒:ジクロロメタン中10%のメタノール)で精製して、表題化合物を黄色固形物(1g、49%)として得た。LCMS (ESI): RT (min) = 1.229, [M+H]+ = 440, 方法=M。
反応容器に、2−(4−(6−(2−クロロピリミジン−4−イルアミノ)−1−イソプロピル−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)酢酸エチル(1.00g、2.27mmol)、水酸化リチウム(100mg、4.18mmol)、水(4mL)及びエタノール(20mL)を加えた。反応混合物を60℃で30分間撹拌し、酢酸でpHを6に調整した。沈殿物を濾過により回収し、オーブンで乾燥させて、表題化合物を黄色固形物として得た(0.5g、53%)。LCMS (ESI): RT (min) = 1.109, [M+H]+ = 412, 方法=G。
反応容器に、2−(4−[6−[(2−クロロピリミジン−4−イル)アミノ]−1−(プロパン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−1−イル)酢酸(130mg、0.320mmol)、HBTU(180mg、0.47mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(61mg、0.47mmol)、オキセタン−3−アミン(69mg、0.94mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)を加えた。反応混合物を、窒素の不活性雰囲気下、室温で2時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、表題化合物を黄色固形物として得た(120mg、81%)。粗生成物を更に精製することなく次の工程に使用した。 LCMS (ESI): RT (min) = 1.030 min, [M+H]+ = 467, 方法=N。
反応容器に、2−(4−[6−[(2−クロロピリミジン−4−イル)アミノ]−1−(プロパン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−3−イル]−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(オキセタン−3−イル)アセトアミド(130mg、0.28mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(32mg、0.030mmol)、炭酸ナトリウム(59mg、0.56mmol)、1−(エチルスルホニル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(実施例A52、工程1)(120mg、0.42mmol)、ジオキサン(3mL)及び水(0.3mL)を加えた。反応混合物を、窒素の不活性雰囲気下、90℃で4時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を逆相HPLCにより精製し、凍結乾燥させ、表題化合物を淡黄色固形物として得た(48.6mg、29%)。LCMS (ESI): RT (min) = 1.518, [M+H]+ = 591.10, 方法=R; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.23 (s, 1H), 8.96 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.37 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.85 - 4.72 (m, 6H), 4.46 (m, 2H), 3.84 (m, 2H), 1.56 (s, 6H), 1.16 (m, 3H)。
工程1:4−(6−ブロモ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−3−イル)ピロリジン−2−オン
反応容器に、6−ブロモ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン(実施例253、工程7)(268mg、1.36mmol)、2−オキソ−2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−カルボン酸tert−ブチル(500mg、2.73mmol)及び酢酸(4mL)を加えた。反応混合物を105℃で一晩撹拌した。反応物を室温に冷却し、真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチル(10mL)に溶解した。所望の生成物を濾過により分離し、オーブンで乾燥させて、表題化合物を褐色固形物として得た(150mg、39%)。LCMS (ESI): RT (min) = 0.931, [M+H]+ = 280, 方法=R。
反応容器に、4−(6−ブロモ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−3−イル)ピロリジン−2−オン(50mg、0.18mmol)、炭酸セシウム(116mg、0.36mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)を加えた。反応混合物を30分間撹拌し、2−ヨードプロパン(63.7mg、0.380mmol)を添加した。反応混合物を80℃で2時間撹拌し、室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチル(3×)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶媒勾配:石油エーテル中0−100%の酢酸エチル)によって精製して、表題化合物を淡黄色の油として得た(30mg、52%)。LCMS (ESI): RT (min) = 1.101, [M+H]+ = 322及び324, 方法=N。
反応容器に、4−[6−ブロモ−1−(プロパン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−3−イル]ピロリジン−2−オン(50mg、0.16mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(14mg、0.020mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(17.5mg、0.03mmol)、炭酸セシウム(101mg、0.30mmol)、2−(1−シクロプロパンスルホニル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−4−イルアミン(実施例A62)(41mg、0.15mmol)及び1,4−ジオキサン(5mL)を加えた。反応混合物を100℃で2時間撹拌し、室温に冷却し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を逆相HPLCにより精製し、凍結乾燥させ、表題化合物を白色固形物として得た(23.8mg、30%)。LCMS (ESI): RT (min) = 1.543, [M+H]+ = 507.05, 方法=R. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 10.21 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.51-8.38 (m, 3H), 8.08 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.99-4.93 (m, 1H), 4.79-4.64 (m, 1H), 3.32-3.31(m, 2H), 2.39-2.28 (m, 2H), 2.17-2.01 (m, 1H), 1.52 (d, J = 3 Hz, 6H), 1.51 (s, 2H), 1.50-1.37 (m, 2H)。
工程1:(E)−6−ブロモ−N3−(2−エトキシプロピリデン)−N4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)ピリジン−3,4−ジアミン
6−ブロモ−4−N−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)ピリジン−3,4−ジアミン(実施例A60、工程2と同様にして調製)(200mg、0.70mmol)を、1,1,1−トリエトキシエタン(10mL)及び酢酸(1mL)に溶解し、80℃で16時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮し、表題化合物を黄色油(23.8mg、30%)として得た。LCMS (ESI): RT (min) = 1.300, [M+H]+ = 354 & 356, 方法=L。
反応容器に、(E)−6−ブロモ−N3−(2−エトキシプロピリデン)−N4−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)ピリジン−3,4−ジアミン(300mg、0.85mmol)、炭酸カリウム(1.00g、7.24mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)を加えた。反応混合物を100℃で16時間撹拌した。室温に冷却したところで、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(3×)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶媒:石油エーテル中30%の酢酸エチル)で精製し、表題化合物を黄色油(120mg、48%)として得た。LCMS (ESI): RT (min) = 1.376, [M+H]+ = 308, 方法=M。
反応容器に、6−ブロモ−2−メチル−1−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(120mg、0.39mmol)、2−クロロピリミジン−4−アミン(52mg、0.40mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(45mg、0.080mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(38mg、0.04mmol)、炭酸セシウム(397mg、1.22mmol)及び1,4−ジオキサン(5mL)を加えた。反応混合物を100℃で2時間撹拌した。室温に冷却後、反応物を濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶媒:石油エーテル中75%の酢酸エチル)で精製し、表題化合物を白色固形物(60mg、43%)として得た。LCMS (ESI): RT (min) = 0.814, [M+H]+ = 357, 方法=S。
反応容器に、2−クロロ−N−[2−メチル−1−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]ピリミジン−4−アミン(60mg、0.17mmol)、1−(シクロプロピルスルホニル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(実施例51、工程6)(62mg、0.21mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(23mg、0.02mmol)、炭酸ナトリウム(72mg、0.68mmol)、1,4−ジオキサン(4mL)及び水(0.4mL)を加えた。反応混合物を100℃で60分間マイクロ波照射した。室温に冷却後、反応物を濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を逆相HPLCにより精製し、凍結乾燥させ、表題化合物を白色固形物として得た(19.8mg、24%)。LCMS (ESI): RT (min) = 2.369, [M+H]+ = 493, Method L; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.26 (s, 1H), 8.63-8.58 (m, 2H), 8.45-8.33 (m, 3H), 7.29 (m, 1H), 5.73-5.57 (m, 1H), 3.25-3.24 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.92-1.90 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.33-1.15 (m, 4H)。
工程1:3−[4−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−スルホニル]ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル
反応容器に、4−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(790mg、4.07mmol)、炭酸セシウム(3.60g、11.0mmol)、3−(クロロスルホニル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(1g、3.71mmol)及びアセトニトリル(30mL)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶媒勾配:ジクロロメタン中0−10%のメタノール)によって精製して、表題化合物を黄色固形物として得た(800mg、50%)。LCMS (ESI): RT (min) = 0.932, [M+H]+ = 428, 方法=S。
反応容器に、3−[4−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−スルホニル]ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(500mg、1.17mmol)、N−(2−クロロピリミジン−4−イル)−1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−アミン(実施例46、工程7)(354mg、1.17mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(135mg、0.120mmol)、炭酸ナトリウム(372mg、3.51mmol)、1,4−ジオキサン(15mL)及び水(1.5mL)を加えた。反応混合物を100℃で1時間マイクロ波照射に供した。反応物を室温に冷却し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶媒勾配:ジクロロメタン中0−10%のメタノール)によって精製して、表題化合物を淡黄色固形物として得た(500mg、75%)。LCMS (ESI): RT (min) = 0.777, [M+H]+ = 568, 方法=S。
3−[4−(4−[[2−メチル−1−(プロパン−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]アミノ]ピリミジン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−スルホニル]ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(500mg、0.88mmol)をジクロロメタン(10mL)及びトリフルオロ酢酸(3mL)に溶解した。得られた溶液を室温で40分間撹拌し、真空下で濃縮した。粗生成物を逆相HPLCにより精製し、凍結乾燥させ、表題化合物を白色固形物として得た(38.7mg、9%)。LCMS (ESI): RT (min) = 1.133, [M+H]+ = 468.00, 方法=L; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ10.20 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.49-8.38 (m, 3H), 7.23 (s, 1H), 4.80-4.76 (m, 1H), 4.33-4.27 (m, 1H), 3.29-3.02 (m, 3H), 2.76 (s, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.07-2.03 (m, 2H), 1.63 (d, J = 6 Hz, 6H)。
反応容器に1−イソプロピル−2−メチル−N−(2−(1−(ピロリジン−3−イルスルホニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−アミン(実施例258)(150mg、0.32mmol)、トリエチルアミン(97mg、0.96mmol)、塩化アセチル(25mg、0.32mmol)及びテトラヒドロフラン(10mL)を加えた。反応混合物を0℃で40分間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(溶媒勾配:ジクロロメタン中0−10%のメタノール)により精製し、表題化合物を白色固形物として得た(13.6mg、8%)。LCMS (ESI): RT (min) = 1.264, [M+H]+ = 510.05, 方法=L; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ10.20 (s, 1H), 8.73-8.68 (m, 1H), 8.57-8.52 (m, 2H), 8.39 (s, 2H), 7.24 (s, 1H), 4.77-4.66 (m, 2H), 3.94-3.81 (m, 2H), 3.58-3.51 (m, 2H), 2.58-2.42 (m, 3H), 2.28 (s, 2H), 1.93-1.88 (m, 3H), 1.62 (s, 6H)。
工程1:1−(オキセタン−3−イルスルファニル)エタン−1−オン
反応容器に、3−ヨードオキセタン(2.5g、13.6mmol)、エタンチオン酸カリウム(4.60g、34.0mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(8mL)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶媒:石油エーテル中10%の酢酸エチル)で精製し、表題化合物を淡黄色油として得た(1.3g、72%)。
0℃でN−クロロスクシンイミド(2.00g、15.0mmol)及びアセトニトリル(8mL)を含む窒素不活性雰囲気でパージされ維持された反応容器に、攪拌しながら塩化水素(水中7N)(0.3mL)を滴下して加え、ついでアセトニトリル(2mL)中の1−(オキセタン−3−イルスルファニル)エタン−1−オン(500mg、3.78mmol)の溶液を滴下して加えた。得られた溶液を0℃で20分間撹拌し、真空下で濃縮し、エーテルと共蒸発させ、表題化合物を無色の油(0.5g)として得た。粗生成物を更に精製することなく次の工程で使用した。
反応容器に、N−(2−クロロピリミジン−4−イル)−1−イソプロピル−2−メチル1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−アミン(実施例46、工程7)(500mg、1.65mmol)、トリエチルアミン(500mg、4.94mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(20mg、0.160mmol)、ジカーボン酸ジ−tert−ブチル(1.00g、4.58mmol)及びジクロロメタン(10mL)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。得られた溶液を50mLの水で希釈し、3×50mlの酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(4:1)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を淡黄色固形物として得た(0.6g、90%)。LCMS (ESI): RT (min) = 1.310, [M+H]+ = 403, 方法=M。
反応容器に、2−クロロピリミジン−4−イル(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル)カルバミン酸tert−ブチル(1.00g、2.48mmol)、4−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(570mg、2.94mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(300mg、0.26mmol)、炭酸ナトリウム(790mg、7.45mmol)、1,4−ジオキサン(20mL)及び水(2mL)を加えた。反応混合物を100℃で90分間マイクロ波を照射した。反応物を濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶媒:ジクロロメタン中10%のメタノール)で精製し、表題化合物を白色固形物として得た(700mg、65%)。LCMS (ESI): RT (min) = 1.196, [M+H]+ = 435, 方法=M。
窒素の不活性雰囲気下でパージされ、維持された反応容器に、塩化オキセタン−3−スルホニル(210mg、1.34mmol)、トリエチルアミン(200mg、1.98mmol)及びジクロロメタン(10ml)に入れた。これに、攪拌しながらのtert−ブチル−2−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−4−イル(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル)カルバメート(300mg、0.69mmol)の滴下による添加を続けた。反応混合物を0℃で3時間撹拌した。反応混合物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、表題化合物を黄色固形物として得た(200mg、52%)。LCMS (ESI): RT (min) = 1.269, [M+H]+ = 555, 方法=R。
反応容器に、1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル(2−(1−(オキセタン−3−イルスルホニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−4−イル)カルバミン酸tert−ブチル(200mg、0.36mmol)、トリフルオロ酢酸(1mL)及びジクロロメタン(1mL)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌した。飽和水性重炭酸ナトリウムを加え、得られた溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を逆相HPLCにより精製し、凍結乾燥させ、表題化合物を白色固形物として得た(60mg、37%)。LCMS (ESI): RT (min) = 2.052, [M+H]+ = 455.05, 方法=R; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ10.20 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.41-8.38 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 5.38-5.31 (m, 1H), 4.93- 4.75 (m, 5H), 2.68 (s, 3H), 1.62 (s, 6H)。
工程1:6−ブロモ−1−イソプロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボン酸
反応容器に、6−ブロモ−1−イソプロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)メタノール(実施例251、工程5)(1g、3.70mmol)、過マンガン酸カリウム(5.9g、37mmol)、アセトン(20mL)及び水(7mL)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、メタノールの添加によりクエンチし、濾過した。得られた混合物を真空下で濃縮して、表題化合物を黄色固形物として得た(2g、76%)。粗生成物を更に精製することなく次の工程で使用した。LCMS (ESI): RT (min) = 1.201, [M+H]+ = 284, 方法=R。
反応容器に、6−ブロモ−1−イソプロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−カルボン酸(500mg、1.76mmol)、1−メチルピペラジン(5.4g、53.91mmol)、ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(2.8g、3.00当量)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(464mg、3.59mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水で希釈し、酢酸エチル(3×)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、表題化合物を黄色油として得た(400mg、62%)。LCMS (ESI): RT (min) = 1.083, [M+H]+ = 366, 方法=M.
反応容器に、(6−ブロモ−1−イソプロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)(4−メチルピペラジン−1−イル)メタノン(200mg、0.55mmol、1.00当量)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムクロロホルム錯体(25.9mg、0.05当量)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(28.9mg、0.05当量)、2−(4−メトキシ−1−ピペリジル)ピリミジン−4−アミン(実施例3、工程2)(137mg、0.66mmol、1.20当量)、炭酸セシウム(815mg、5.00当量)及び1,4−ジオキサン(5mL)を加えた。反応混合物を140℃で1時間マイクロ波照射下で加熱した。反応物を濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を逆相HPLCにより精製し、凍結乾燥させ、表題化合物を白色固形物として得た(13.1mg、5%)。LCMS (ESI): RT (min) = 1.100, [M+H]+ = 494, 方法=K; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): d 9.89 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.00-7.98 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.42-6.34 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.76- 4.67 (m, 1H), 4.26 - 4.23 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.52 - 3.44 (m, 3H), 3.44 - 3.36 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.43 - 2.42 (m, 2H), 2.33 - 2.28 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.93-1.89 (m, 2H), 1.59 - 1.57 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.50 - 1.35 (m, 2H)。
工程1:6−ブロモ−2−クロロ−1−イソプロピル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−3−カルボキサミド
−78℃でテトラヒドロフラン(3mL)中の6−ブロモ−1−イソプロピル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−3−カルボキサミド(実施例51、工程1−4に対して記載された方法と類似の方法を用いて調製)(100mg、0.27mmol)の溶液を含む窒素不活性雰囲気下でパージし、維持された反応容器に、リチウムジイソプロピルアミド(0.82mL、3.00当量)を撹拌しながら滴下して加えた。得られた溶液を−78℃で30分間撹拌した。反応混合物に−78℃で10分間かけてペルクロロエタン(323mg、4.00当量)を3バッチで加えた。得られた溶液を−78℃で10分間、続いて室温で1時間、撹拌した。ついで、反応物を水でクエンチし、酢酸エチル(3×)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、表題化合物を白色固形物として得た(80mg、73%)。LCMS (ESI): RT (min) = 0.965, [M+H]+ = 400 & 402, 方法=L。
反応容器に、6−ブロモ−2−クロロ−1−イソプロピル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−3−カルボキサミド(60mg、0.15mmol)、2−(1−シクロプロパンスルホニル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−4−イルアミン(実施例A62)(52.0mg、0.20mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(17.9mg、0.02mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(22.5mg、0.04mmol)、炭酸セシウム(127mg、0.39mmol)及び1,4−ジオキサン(3mL)を加えた。反応混合物を100℃で3時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物を逆相HPLCにより精製し、凍結乾燥させ、表題化合物を白色固形物として得た(20.4mg、23%)。LCMS (ESI): RT (min) = 1.579, [M+H]+ = 585.20, 方法=M; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ10.28 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.48 (s, 2H), 8.41 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 5.02-5.06 (m, 1H), 4.06-4.02 (m, 1H), 3.90-3.87 (m, 2H), 3.45-3.32 (m, 2H), 3.29-3.25 (m, 1H), 1.84-1.82 (m, 2H), 1.68-1.57 (m, 8H), 1.37-1.34 (m, 4H)。
工程1:6−ブロモ−2−(ジフルオロメチル)−1−イソプロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン
反応器に対し、トリフェニルホスフィン(17.0g、64.8mmol)、2,2−ジフルオロ酢酸(2.5g、26.0mmol)、トリエチルアミン(7.30g、72.1mmol)、6−ブロモ−N4−イソプロピルピリジン−3,4−ジアミン(実施例46、工程4)(5.00g、21.7mmol)及び四塩化炭素(50mL)を加えた。反応混合物を、窒素の不活性雰囲気下において、80℃で一晩撹拌した。反応混合物を、水で希釈し、酢酸エチルを用いて抽出し、有機層を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、石油エーテル中25%の酢酸エチルを用いたクロマトグラフィーにより精製し、黄色の固形物として表題化合物(4g、63%)を得た。
反応器に対し、6−ブロモ−2−(ジフルオロメチル)−1−イソプロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(1.0g、3.45mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウムクロロホルム錯体(160mg、0.05当量)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(0.1g、0.05当量)、2−クロロピリミジン−4−アミン(400mg、3.09mmol)、炭酸セシウム(2.30g、7.06mmol)及び1,4−ジオキサン(20mL)を加えた。反応混合物を、5時間100℃で撹拌した。反応混合物を、水で希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、黄色の固形物として表題化合物(0.5g、43%)を得た。粗生成物を、それ以上精製することなく次の工程で使用した。LCMS (ESI):RT (min) = 2.083, [M+H]+ = 339, 方法= R。
反応器に対し、2−クロロ−N−[2−(ジフルオロメチル)−1−(プロパン−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]ピリミジン−4−アミン(300mg、0.89mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(50mg、0.04mmol)、炭酸ナトリウム(0.19g、1.79mmol)、1−(シクロプロパンスルホニル)−4−(テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(実施例51、工程6)(320mg、1.07mmol)、ジオキサン(5mL)及び水(0.5mL)を加えた。反応混合物を、窒素の不活性雰囲気下において、90℃で一晩撹拌した。反応溶液を、水で希釈し、酢酸エチルを用いて抽出し、有機層を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(溶媒:石油エーテル中30%酢酸エチル)により精製し、オフホワイトの固形物として表題化合物(200mg、48%)を得た。LCMS (ESI):RT (min) = 2.488, [M+H]+ = 475.20, 方法= R; 1HN MR (400 MHz, DMSO-d6): δ10.40 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.44 (d, J = 4.2Hz, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.25 (d, J = 4Hz, 1H), 5.00 (m, 1H), 3.26 (m, 1H), 1.70 (s, 6H), 1.33 (m, 2H), 1.27 (m, 2H)。
反応器に対し、N−(2−(1−((シクロプロピルスルホニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−4−イル)−1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−アミン(実施例52)(200mg、0.44mmol)、2−ヨードキシ安息香酸(184mg、1.85mmol)及びDMSO(3mL)を加えた。反応混合物を室温で6時間撹拌した。
その結果得られた溶液を水で希釈し、濾過した。粗沈殿物を、シリカゲルクロマトグラフィー(溶媒:石油エーテル中20%の酢酸エチル)により精製し、黄色の固形物として表題化合物(13.4mg、7%)を得た。LCMS (ESI):RT (min) = 2.158, [M+H]+ = 453.05, 方法= R; 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ10.07 (s, 1H), 8.99 (s,1H), 8.71 (s,1H), 8.63 (s,1H), 8.49 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.93 (br, 1H), 6.84 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.94-5.85 (m, 1H), 2.89-2.80 (m, 1H), 1.78 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.56-1.51(m, 2H), 1.29-1.22 (m, 2H)。
工程1:2−ブロモ−5−ニトロ−N−(ペンタン−2−イル)ピリジン−4−アミン
反応器に対し、2,4−ジブロモ−5−ニトロピリジン(5.89g、20.9mmol)、ペンタン−2−アミン(2.00g、22.9mmol)、トリエチルアミン(5.8mL、41.73mmol)及びテトラヒドロフラン(30mL)を加えた。反応混合物を室温で8時間撹拌した。反応物を、水を加えることによりクエンチし、酢酸エチル(3×)を用いて抽出した。混合有機層を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、黄色の固形物として表題化合物(5.66g、94%)を得た。粗生成物を、それ以上精製することなく次の工程で使用した。
反応器に対し、2−ブロモ−5−ニトロ−N−(ペンタン−2−イル)ピリジン−4−アミン(3g、10.4mmol)、酸化白金(IV)(400mg、1.76mmol)及びテトラヒドロフラン(20mL)を加えた。反応混合物を、水素雰囲気下(1気圧)において2時間室温で撹拌した。反応物を、濾過し、真空中で濃縮し、暗赤色の油として表題化合物(2.7g、99%)を得た。粗生成物を、それ以上精製することなく次の工程で使用した。LCMS (ESI):RT (min) = 1.133, [M+H]+ = 258, 方法= N。
反応器に対し、6−ブロモ−4−N−(ペンタン−2−イル)ピリジン−3,4−ジアミン(2.71g、10.5mmol)、トリエチルアミン(3mL、21.58mmol)、2−クロロ−2オキソエチル アセタート(1.43g、10.5mmol)及びジクロロメタン(20mL)を加えた。反応物を、1時間0℃で撹拌し、水を加えることによりクエンチし、ジクロロメタン(2×)を用いて抽出した。混合有機層を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(溶媒:石油エーテル中50%酢酸エチル)により精製し、白色固形物として表題化合物(1g、27%)を得た。LCMS (ESI):RT (min) = 1.195, [M+H]+ = 358, 方法= N。
2−(6−ブロモ−4−(ペンタン−2−イルアミノ)ピリジン−3−イルアミノ)−2オキソエチル アセタート(1g、2.79mmol)を酢酸(10mL)に溶解させ、マイクロ波照射下において4時間120℃で加熱した。反応物を、水を加えることによりクエンチし、ジクロロメタン(3×)を用いて抽出した。混合有機層を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、白色固形物として表題化合物(610mg、64%)を得た。粗生成物を、それ以上精製することなく次の工程で使用した。LCMS (ESI):RT (min) = 1.411, [M+H]+ = 340, 方法= M。
反応器に対し、(6−ブロモ−1−(ペンタン−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)メチルアセタート(610mg、1.79mmol)、水酸化ナトリウム(144mg、4.49mmol)、水(1mL)及びメタノール(10mL)を加えた。反応混合物を、30分間室温で撹拌した。反応物を、水を加えることによりクエンチし、ジクロロメタン(3×)を用いて抽出した。混合有機抽出物を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、白色固形物として表題化合物(500mg、93%)を得た。粗生成物を、それ以上精製することなく次の工程で使用した。LCMS (ESI):RT (min) = 0.914, [M+H]+ = 298, 方法= M。
反応器に対し、(6−ブロモ−1−(ペンタン−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)メタノール(440mg、1.48mmol)、2−(1−シクロプロパンスルホニル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−4−イルアミン(実施例A62)(392mg、1.48mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(136mg、0.15mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(171mg、0.30mmol)、炭酸セシウム(966mg、2.96mmol)及びジオキサン(10mL)を加えた。反応混合物を、不活性雰囲気下において100℃で90分間加熱した。ついで反応物を、水を加えることによりクエンチし、ジクロロメタン(3×)を用いて抽出した。混合有機層を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(溶媒:ジクロロメタン中10%のメタノール)により精製し、白色固形物として表題化合物(160mg、22%)を得た。LCMS (ESI):RT (min) = 2.406, [M+H]+ = 483, 方法= N; 1H NMR (300Hz, CDCl3): δ 8.80 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.40-8.38 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.98 (s, 1H), 6.89-6.87 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.62-4.59 (m, 1H), 3.88 (s, 1H), 2.86-2.81(m, 1H), 2.22-2.17 (m, 1H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.76-1.73 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.56-1.50 (m, 2H), 1.37-1.32 (m, 1H), 1.26-1.11 (m, 3H), 0.89 (m, 3H)。
工程1:(トランス)−3−アジド−4−メトキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
ヨウ化メチル(328μL、5.27mmol)を、テトラヒドロフラン(16mL)中、(トランス)−3−アジド−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2008, 18, 5063-5065)(1.16g、4.79mmol)の溶液に加えた。0℃に冷却した後、水素化ナトリウム(鉱油中60%)(230mg、5.75mmol)をゆっくりと加え、反応混合物を0℃で15分間撹拌し、ついで室温に温め、室温で18時間撹拌した。粗物質を、メタノールを加えることによりクエンチし、ジクロロメタンで希釈した。有機相を、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。その結果得られた黄色の油を、シリカクロマトグラフィー(溶媒勾配:シクロヘキサン中0〜30%のEtOAc)により精製し、無色の油として表題化合物(0.92g、75%)を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ 257.2。
工業用変性アルコール(10mL)中、(トランス)−3−アジド−4−メトキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(300mg、1.17mmol)の混合物を、水素雰囲気下において、10%のパラジウム炭素(20mg、触媒)の存在下で4時間撹拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、追加の工業用変性アルコールですすぎ、濾液を真空中で濃縮し、表題化合物(310mg、定量的)を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ 231.1。
トリエチルアミン(281μl、2.02mmol)を、窒素雰囲気下において、0℃のジクロロメタン(5mL)中、(トランス)−3−アミノ−4−メトキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(310mg、1.35mmol)の溶液に加え、続いて塩化メタンスルホニル(136μL、1.75mmol)を加えた。反応混合物をゆっくりと室温に温め、18時間撹拌した。粗物質を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、さらにジクロロメタンを用いて抽出した。有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、黄色の油として表題化合物(460mg、定量的)を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ 309.1。
ジクロロメタン(15mL)中、(トランス)−3−メタンスルホニルアミノ−4−メトキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(460mg、1.49mmol)の溶液を、トリフルオロ酢酸(3.75mL)で処理し、窒素雰囲気下において室温で18時間撹拌した。混合物を、減圧下で濃縮し、結果として得られた残留物を、まずメタノールで、ついでメタノール中2Mのアンモニアで溶出するSCXにより精製し、茶色の油として表題化合物(230mg、74%)を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ 209.0。
イソプロピルアルコール(120mL)中、(2−クロロピリミジン−4−イル)−(1−イソプロピル−2メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル)アミン(実施例46、工程7)(120mg、0.305mmol)、(トランス)−N−(4−メトキシピペリジン−3−イル)メタンスルホンアミド(70mg、0.336mmol)及びトリエチルアミン(0.6mL)の混合物を、密封した反応器内で、アルゴン雰囲気下において110℃で18時間加熱した。室温に冷却した後、揮発性物質を真空中で濃縮し、結果として得られた残留物を、逆相HPLCにより精製し、ギ酸塩として表題化合物(87mg、60%)を得た。LCMS (ESI):RT 2.14 min [M+H]+ 475.1, 方法F; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):9.68 (1H, s), 8.49 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.24 (1H, s), 8.14 (1H, s), 7.96 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.35 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.55-6.47 (1H, m), 4.76-4.64 (1H, m), 4.56-4.39 (2H, m), 3.35 (3H, s), 3.32-2.94 (4H, m), 2.91 (3H, s), 2.55 (3H, s), 2.21-2.11 (1H, m), 1.60-1.52 (6H, m), 1.39-1.28 (1H, m)。
工程1:(トランス)−3−アジド−4−メトキシピペリジン
ジクロロメタン(1.25mL)中、(トランス)−3−アジド−4−メトキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(263mg、0.78mmol)の溶液を、0℃のトリフルオロ酢酸(2mL)で処理し、ゆっくりと室温に温めた。3時間後、反応混合物を真空中で濃縮した。その結果得られた残留物を、まずメタノールで、ついでメタノール中2Mのアンモニアで溶出するSCXカートリッジにより精製し、無色の油として表題化合物(112mg、92%)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d6):δ 3.31(3H、s)、3.32-3.28(1H、m)、3.20-3.06(1H、m)、2.97(1 H、ddd、J=12.4、4.8、1.6 Hz)、2.82-2.89(1 H、m)、2.34(1 H、td、J=12.4、2.7 Hz)、2.20(1 H、dd、J=12.4、10.2 Hz)、2.02-2.04(1 H、m)、1.18(1 H、tdd、J=12.2、10.4、4.3 Hz)。
イソプロピルアルコール(0.6mL)中、(トランス)−3−アジド−4−メトキシピペリジン(54mg、0.347mmol)、(2−クロロピリミジン−4−イル)−(1−イソプロピル−2メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル)アミン(実施例46、工程7)(100mg、0.33mmol)、トリエチルアミン(92μL)の混合物を、アルゴン雰囲気下で、マイクロ波照射下において150℃で30分間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、結果として得られた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(溶媒勾配 ジクロロメタン中0〜5%のメタノール)により精製し、ベージュ色の固形物として表題化合物(113mg、81%)を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ 423.1。
工業用変性アルコール(4mL)中、[2−((トランス)−3−アジド−4−メトキシピペリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル]−(1−イソプロピル−2メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル)アミン(110mg、0.26mmol)の溶液を、水素雰囲気下において、18時間室温で、10% パラジウム炭素(20mg)により処理した。反応混合物を、窒素でパージし、セライトのパッドを通して濾過し、追加の工業用変性アルコールですすいだ。その結果得られた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(溶媒勾配 ジクロロメタン中メタノール中0〜8%の2Mアンモニア)により精製し、白色の気泡として表題化合物(36mg、35%)を得た。LCMS (ESI):RT 1.66 min, [M+H]+ 397.1, 方法F; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.68 (1H, s), 8.51 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.33 (1H, s), 7.96 (1H, d, J = 5.7 Hz), 6.45 (1H, d, J = 5.7 Hz), 4.80-4.68 (1H, m), 4.57-4.46 (2H, m), 3.35 (3H, s), 3.19-3.01 (2H, m), 2.89-2.79 (1H, m), 2.64-2.54 (4H, m), 2.14-2.05 (1H, m), 1.69-1.52 (8H, m), 1.34-1.22 (1H, m)。
工程1:(2−クロロ−5−ニトロピリジン−4−イル)−(1−シクロプロピルエチル)アミン
ジイソプロピルエチルアミン(1.14mL、6.5mmol)を、テトラヒドロフラン(8mL)中、2,4−ジクロロ−5−ニトロピリジン(0.5g、2.6mmol)及び1−シクロプロピルエチルアミン ヒドロクロリド(632mg、5.2mmol)の混合物に加えた。反応混合物を、室温で4時間撹拌した。追加のジイソプロピルエチルアミン(0.5mL)を加え、撹拌を18時間継続した。反応混合物を真空中で濃縮し、結果として得られた残留物を水とジクロロメタンとに分配した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。その結果得られた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(溶媒勾配:シクロヘキサン中0〜30%のEtOAc)により精製し、黄色の固形物として表題化合物(392mg、62%)を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ 242.0。
6−クロロ−N4−(1−シクロプロピルエチル)ピリジン−3,4−ジアミン(354mg、61%)を、実施例12、工程2に記載したものに類似の手順により、(2−クロロ−5−ニトロピリジン−4−イル)−(1−シクロプロピルエチル)アミン(392mg、1.63mmol)から調製した。LCMS (ESI):[M+H]+ 212.0
6−クロロ−N4−(1−シクロプロピルエチル)ピリジン−3,4−ジアミン(0.354mg、1.67mmol)、トリエチルオルトホルマート(3mL、過剰)及びギ酸(15滴)を、密封した反応器内で、マイクロ波照射下において220℃で5時間加熱した。冷却した混合物を、まずメタノールで、ついでメタノール中2Mのアンモニアで溶出するSCXカートリッジにより、続いてシリカゲルクロマトグラフィー(溶媒勾配:シクロヘキサン中10〜75%のEtOAc)により精製し、茶色の固形物として表題化合物(165mg、42%)を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ 236.0
2−(4−メトキシ−1−ピペリジル)ピリミジン−4−アミン(実施例3、工程2)(84mg、0.402mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(37mg、0.077mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(18mg、19μmol)及び炭酸セシウム(249mg、0.77mmol)を、ジオキサン(2mL)に懸濁した。反応混合物を、アルゴンでパージし、100℃で3時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、シリカのプラグに通し、ジクロロメタン中0〜10%のメタノールの溶媒勾配で生成物を溶出した。その結果得られた残留物を、分取HPLCによりさらに精製し、表題化合物(22mg、14%)を得た。LCMS (ESI):RT 2.48 min, [M+H]+ 408.2, 方法= F. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.71 (1H, s), 8.51 (1H, s), 8.45 (1H, br s), 7.95 (1H, d, J = 5.6 Hz), 6.40 (1H, br d, J = 5.6 Hz), 4.25-4.20 (2H, m), 3.79-3.71 (1H, m), 3.49-3.43 (1H, m), 3.41-3.35 (2H, m), 3.29 (3H, s), 2.51 (3H, s), 1.92-1.85 (2H, m), 1.63 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.61-1.55 (1H, m), 1.47-1.38 (2H, m), 0.71-0.65 (1H, m), 0.56-0.50 (1H, m), 0.46-0.39 (1H, m), 0.28-0.22 (1H, m)。
工程1:(2−シクロヘキサ−1−エンイルピリミジン−4−イル)(1−イソプロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル)アミン
(2−クロロピリミジン−4−イル)−(1−イソプロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル)アミン(実施例12、工程4)(100mg、0.35mmol)、1−シクロヘキセン−1−イルボロン酸ピナコールエステル(112μL、0.52mmol)、ジオキサン(3mL)中テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(20mg、5 mol%)及び炭酸セシウム(170mg、0.52mmol)、並びに水(0.5mL)の混合物を、脱気し、窒素でパージした。その結果得られた混合物を、マイクロ波照射下において120℃で45分間加熱した。反応混合物を、メタノールで希釈し、SCXカートリッジに充填した。カートリッジをメタノールで洗浄し、ついでメタノール中2Mのアンモニアで溶出した。生成物の画分を真空中で濃縮した。その結果得られた残留物を、クロマトグラフィー(溶媒勾配:ジクロロメタン中メタノール中1〜10%の2Mアンモニア)により精製し、オフホワイトの固形物(89mg、77%)を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ 335。
工業用変性アルコール(20mL)中、(2−シクロヘキサ−1−エンイルピリミジン−4−イル)(1−イソプロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル)アミン(85mg、0.27mmol)及び10%のパラジウム炭素(85mg)の混合物を、水素雰囲気下において16時間撹拌し、ついでセライトパッドを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を逆相HPLCにより精製し、無色の固形物(45mg、53%)を得た。LCMS (ESI):RT 2.70 min [M+H]+ 337, 方法F; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.06 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.26 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.76 - 4.66 (m, 1H), 2.74 - 2.67 (m, 1H), 2.06 - 2.00 (m, 2H), 1.84 - 1.60 (m, 5H), 1.60 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.45 - 1.34 (m, 2H), 1.30 - 1.19 (m, 1H)。
工程1:4−(2−アジドエチル)−4−メトキシピペリジン
4−(2−アジドエチル)−4−メトキシピペリジを、実施例A38について記載したものに類似の手順で4−(2−アジドエチル)−4−メトキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルから合成した。これにより無色の油が得られた。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.35 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.20 - 3.09 (m, 4H), 3.17 (s, 3H), 1.98 - 1.92 (m, 2H), 1.87 - 1.79 (m, 2H), 1.81 (t, J = 7.4 Hz, 2H)。
{2−[4−(2−アジドエチル)−4−メトキシピペリジン−1−イル]ピリミジン−4−イル}(1−イソプロピル−2メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル)アミンを、実施例46について記載したものに類似の手順でN−(2−クロロピリミジン−4−イル)−1−イソプロピル−2メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−アミン 及び4−(2−アジドエチル)−4−メトキシピペリジンから合成した。これにより無色の固形物が得られた。LCMS (ESI):[M+H]+ 451。
工業用変性アルコール(15mL)中、{2−[4−(2−アジドエチル)−4−メトキシピペリジン−1−イル]ピリミジン−4−イル}(1−イソプロピル−2メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル)アミン(148mg、3.28mmol)及び10%パラジウム炭素(15mg)の混合物を、水素雰囲気下において16時間撹拌し、ついでセライトパッドを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物を、シリカクロマトグラフィー(溶媒勾配:ジクロロメタン中メタノール中5〜10%の2Mアンモニア)により精製し、無色の固形物(94mg、68%)を得た。LCMS (ESI):RT 1.73 min [M+H]+ 425, 方法F; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.67 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.94 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.76 - 4.66 (m, 1H), 4.34 - 4.29 (m, 2H), 3.29 - 3.20 (m, 2H), 3.14 (s, 3H), 2.59 - 2.55 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.77 - 1.72 (m, 2H), 1.60 - 1.54 (m, 2H), 1.55 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.48 - 1.41 (m, 2H)。
[2−(4−アミノメチル−4−メトキシピペリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル](1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル)アミンを、実施例270について記載されたものに類似の手順でN−(2−クロロピリミジン−4−イル)−1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−アミン及び4−アジドメチル−4−メトキシピペリジン(国際公開第2005/79805号)から合成した。これによりオフホワイトの固形物が得られた。LCMS (ESI):RT 1.69 min [M+H]+ 411, 方法F; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.68 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.95 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.77 - 4.66 (m, 1H), 4.37 - 4.31 (m, 2H), 3.29 - 3.21 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.66 (s, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.79 - 1.74 (m, 2H), 1.56 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.50 - 1.42 (m, 2H)。
工程1:[2−(1−シクロプロパンスルホニル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリミジン−4−イル]−[1−イソプロピル−2−(テトラヒドロ−イラン(yran)−2−イルオキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]−アミン
(2−クロロピリミジン−4−イル)−[1−イソプロピル−2−(テトラヒドロピラン2−イルオキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]アミン(中間体 A49)(1.59g、3.95mmol)、N−(シクロプロピルスルホニル−4−ピラゾールボロン酸ピナコールエステル(実施例51、工程6)(1.41g、4.74mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(456mg、0.39mmol)及び炭酸セシウム(1.67g、5.13mmol)を、ジオキサン(50mL)及び水(5mL)に溶解させた。混合物をアルゴンで脱気し、反応混合物を、還流で2.5時間加熱した。反応混合物を、水で希釈し、EtOAc(3×)を用いて生成物を抽出した。混合有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。その結果得られた残留物にシリカゲルクロマトグラフィー(溶媒勾配:EtOAc中0〜4%のメタノール)を行い、表題化合物(1.94g、90%)を得た。LCMS (ESI):[M+H]+= 539。
[2−(1−シクロプロパンスルホニル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−4−イル]−[1−イソプロピル−2−(テトラヒドロピラン2−イルオキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]アミン(1.91g、3.54mmol)を、HCl(メタノール中1.25M)(15mL)に溶解させ、反応混合物を室温で3時間、その後40℃で1時間撹拌した。反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、EtOAc(3×)を用いて生成物を抽出した。混合有機抽出物を、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。その結果得られた残留物にシリカゲルクロマトグラフィー(溶媒勾配:EtOAc中0〜10%のメタノール)を行った。ついで生成物を水中で1時間還流させ、室温に冷却し、濾過により収集して表題化合物(977mg、61%)を得た。LCMS (ESI) RT 2.73 min [M+H]+ 455, 方法F; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.22 (1H, s), 8.67 (1H, s), 8.66 (1H, s), 8.48 (1H, s), 8.47 (1H, br s), 8.40 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.28-7.20 (1H, m), 5.70 (1H, t, J = 5.5 Hz), 5.00 (1H, sept, J = 6.9 Hz), 4.74 (2H, d, J = 5.5 Hz), 3.29-3.21 (1H, m), 1.65 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.37-1.22 (4H, m)。
N−(2−クロロピリミジン−4−イル)−1−イソプロピル−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン2−イルオキシ)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−アミン(155.8mg、0.3867mmol)、(1S,5R,8r)−8−メトキシ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン塩酸塩(84.6mg、0.476mmol)、トリエチルアミン(0.20mL、1.4mmol)、及び2−プロパノール(1.5mL)を、マイクロ波照射下において150℃で30分間加熱した。反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。その結果得られた残留物を、メタノール(3.0mL)に溶解させ、塩化水素(ジオキサン中4.0 mol/Lの溶液、1.0mL、4.0mmol)で処理した。この混合物を室温で3時間撹拌し、ついで濃縮して乾燥させた。反応混合物を、ジクロロメタンで稀釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。粗生成物を、逆相HPLCにより精製し、凍結乾燥させて、103.9mg(63%)の表題化合物を得た。LCMS (ESI) RT 3.299 min [M+H]+ 424.3, 方法B; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.73 (s, 1H), 8.63 - 8.52 (m, 2H), 7.95 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.72 - 5.61 (m, 1H), 4.95 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 4.71 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.16 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.27 - 3.23 (m, 1H), 2.30 (s, 2H), 1.78 - 1.67 (m, 2H), 1.57 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.54 - 1.45 (m, 2H)。
{6−[2−(4−アミノメチル−4−メトキシピペリジン−1−イル)ピリミジン−4−イルアミノ]−1−イソプロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル}メタノールを、実施例270及び実施例273について記載したものに類似の手順に従って、N−(2−クロロピリミジン−4−イル)−1−イソプロピル−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン2−イルオキシ)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−アミン(実施例251、工程7)及び4−アジドメチル−4−メトキシピペリジン(国際公開第2005/79805号)から合成した。これによりオフホワイトの固形物が得られた。LCMS (ESI):RT 1.65 min [M+H]+ 427, 方法F; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.65 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.04 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.04 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.85 - 4.77 (m, 1H), 4.50 - 4.44 (m, 2H, 3.41 - 3.34 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.71 (s, 2H), 1.90 - 1.85 (m, 2H), 1.67 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.52 - 1.45 (m, 2H)
ジオキサン(5mL)及び水(0.5mL)中、N−(2−クロロピリミジン−4−イル)−1−イソプロピル−2メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−アミン(実施例46、工程7)(151mg、0.5mmol)、1−シクロヘキセン−1−イルボロン酸ピナコールエステル(156μL、0.75mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(29mg、0.25μmol、5 mol%)及び炭酸セシウム(325mg、1.0mmol)の混合物を、マイクロ波照射下において120℃で45分間加熱した。反応混合物を、メタノールで希釈し、SCXカートリッジに充填した。カートリッジをメタノールで洗浄し、ついでメタノール中2Mのアンモニアで溶出した。生成物の画分を真空中で濃縮した。その結果得られた残留物を、クロマトグラフィー(シリカ、勾配 ジクロロメタン中1〜7%のメタノール)により精製し、酢酸エチルから再結晶したオフホワイトの固形物(79mg、77%)を得た。LCMS (ESI):RT 1.73 min:[M+H]+ 349.2 方法F. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.97 (1H, s), 8.63 (1H, s), 8.53 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.29 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.25-7.30 (1H, m), 7.00 (1H, br d, J = 5.6 Hz) 4.74 (1H, septet, 6.9 Hz), 2.57-2.62 (2H, m), 2.57 (3H, s), 2.23-2.31 (2H, m), 1.70-1.78 (2H, m), 1.62-1.69 (2H, m) 1.57 (6H, d, J = 6.9 Hz)
DMSO(3mL)及び水(1mL)中、N−(2−クロロピリミジン−4−イル)−1−イソプロピル−2メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−アミン(実施例46、工程7)(605mg、2.0mmol)、シアン化ナトリウム(118mg、2.4mmol)、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(224mg、2.00mmol)の混合物を、窒素下において80℃で12時間加熱した。混合物を水で希釈し、固形物を沈殿させた。固形物を濾過により単離した。EtOAcを用いて濾液を抽出し、有機抽出物を固形物と混合した。固形物を、メタノールに溶解させ、珪藻土に吸収させ、ジクロロメタン中1〜7%のメタノールで溶出するシリカで精製し、酢酸エチルで粉砕された生成物を提供し、クリーム色の固形物(580mg、定量的)を得た。LCMS (ESI):RT 2.63 min, [M+H]+ = 294.1, 方法F. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.64 (1H, s), 8.58 (1H, d, J = 0.9 Hz), 8.45 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.05 (1H, br s), 7.75 (1H, br s), 4.74 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 2.58 (3H, s), 1.58 (6H, d, J = 6.9 Hz)。
N−(2−クロロピリミジン−4−イル)−1−イソプロピル−2メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−アミン(実施例46、工程7)(100mg、0.33mmol)、2−(4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[4,3−c]ピリジン−1−イル)エタノール(87mg、0.43mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(230μL、1.32mmol)及びn−ブタノール(2mL)を、密封された容器内で、110℃で16時間加熱した。反応混合物を、SCX−2カートリッジに充填し、メタノールで洗浄し、生成物をメタノール中アンモニア(2N)で溶出した。溶媒を真空中で濃縮し、残留物にシリカゲルクロマトグラフィー(溶媒勾配:EtOAc中0〜10%のメタノール)を行った。生成物を超臨界流体クロマトグラフィーによりさらに精製し、表題化合物(16mg)を得た。LCMS (ESI):RT = 2.02 min, [M+H]+ 434, 方法F. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.74 (1H, s), 8.63 (1H, s), 8.27 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.95 (1H, s), 7.79 (1H, br s), 6.66 (1H, d, J = 5.8 Hz), 4.64 (1H, sept, J = 6.8 Hz), 3.94-3.89 (2H, m), 2.97-2.89 (1H, m), 2.85-2.76 (5H, m), 2.21-2.07 (4h, m), 1.68 (6H, d, J = 6.8 Hz)。
表題化合物を、超臨界流体クロマトグラフィーによる2−{6−[4−(1−イソプロピル−2メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イルアミノ)−ピリミジン−2−イル]−4,5,6,7−テトラヒドロ−ピラゾロ[3,4−c]ピリジン−1−イル}エタノール(実施例277)の精製の間に、粗反応生成物から分離した。LCMS (ESI):RT = 2.03 min, [M+H]+ 434, 方法F. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.58 (1H, s), 8.34 (1H, s), 8.03 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.49 (1H, s), 7.20 (1H, s), 6.07 (1H, d, J = 5.7 Hz), 4.85 (2H, s), 4.65 (1H, sept, J = 6.9 Hz), 4.21 (2H, t, J = 5.8 Hz), 4.17 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.95 (2H, t, J = 4.8 Hz), 2.86 (2H, t, J = 5.8 Hz), 2.60 (3H, s), 1.69 (6H, d, J = 6.9 Hz)。
(2−クロロピリミジン−4−イル)−(1−イソプロピル−2−メトキシメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル)アミン(実施例A48)(65mg、0.19mmol)、N−(シクロプロピルスルホニル−4−ピラゾールボロン酸ピナコールエステル(実施例51、工程6)(87mg、0.28mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(23mg、19μmol)及び炭酸セシウム(95mg、0.29mmol)を、ジオキサン(2mL)及び水(0.2mL)に溶解させた。混合物をアルゴンで脱気し、反応混合物を、還流で1時間加熱した。反応混合物を、水で希釈し、EtOAc(3×)を用いて生成物を抽出した。混合有機抽出物を、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。その結果得られた残留物に、シリカゲルクロマトグラフィー(溶媒勾配:EtOAc中0〜3%のメタノール)を行い、表題化合物(36mg、39%)を得た。LCMS (ESI):RT = 3.21 min, [M+H]+ 469, 方法F; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.21 (1H, s), 8.70 (1H, s), 8.67 (1H, s), 8.50 (1H, br s), 8.48 (1H, s), 8.41 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.28-7.19 (1H, m), 4.90 (1H, sept, J = 6.9 Hz), 4.72 (2H, s), 3.32 (3H, s), 3.30-3.21 (1H, m), 1.64 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.37-1.22 (4H, m)。
工程1:2−(2−ブロモ−5−ニトロピリジン−4−イルアミノ)−2メチルプロパン−1−オール
テトラヒドロフラン(30mL)中、2,4−ジブロモ−5−ニトロピリジン(1g、3.5mmol)の溶液に対し、2−アミノ−2メチルプロパノール(0.5mL、5.32mmol)を加え、反応混合物を50℃で3時間加熱した。さらに2−アミノ−2メチルプロパノール(1.0mL、10.64mmol)のアリコートを加え、加熱を16時間継続した。反応混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮し、結果として得られた残留物にシリカゲルクロマトグラフィー(溶媒勾配:ペンタン中0〜100%のEtOAc)を行い、黄色の固形物として表題化合物(1.02g、100%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.96(1H、s)、8.73(1H、br s)、7.15(1H、s)、3.71(2H、d、J=5.1 Hz)、1.92(1H、t、J=5.1 Hz)、1.50(6H、s)。
テトラヒドロフラン(15mL)中、2−(2−ブロモ−5−ニトロピリジン−4−イルアミノ)−2メチルプロパン−1−オール(1g、3.45mmol)の溶液に対し、tert−ブチルジメチルシリルクロリド(0.57mL、3.79mmol)、イミダゾール(0.28g、4.13mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン(触媒)を加えた。反応混合物を室温で72時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタン(3×)を用いて生成物を抽出した。混合有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。その結果得られた残留物に、シリカゲルクロマトグラフィー(溶媒勾配:ペンタン中0〜100%のEtOAc)を行い、無色の油として表題化合物(1.08g、77%)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.96 (1H, s), 8.83 (1H, br s), 7.14 (1H, s), 3.56 (2H, s), 1.44 (6H, s), 0.93 (9H, s), 0.12 (6H, s)。
工業用変性アルコール(20mL)中、(2−ブロモ−5−ニトロピリジン−4−イル)−[2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−1,1−ジメチルエチル]アミン(1.08g、2.67mmol)の溶液に対し、酸化白金(IV)(100mg、0.44mmol)を加えた。反応混合物を、水素雰囲気下において室温で2時間撹拌した。反応混合物を、濾過し、濾液真空中で濃縮した。結果として得られた残留物にシリカゲルクロマトグラフィー(溶媒勾配:ペンタン中0〜100%のEtOAc)を行い、オレンジ色の油として表題化合物(740mg、80%)を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ = 374。
ホスゲン溶液(1.1mL、トルエン中20%、2.08mmol)を、0℃のテトラヒドロフラン(15mL)中、6−ブロモ−N4−[2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−1,1−ジメチルエチル]ピリジン−3,4−ジアミン(520mg、1.39mmol)及びトリエチルアミン(387μL、2.7mmol)の溶液に滴下し、濃厚な白色沈殿物を生じさせた。反応混合物を室温で20分間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAc(3×)を用いて生成物を抽出した。混合有機抽出物を、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、オフホワイトの固形物として表題化合物(0.55g、99%)を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ = 400。
テトラヒドロフラン(5mL)中、6−ブロモ−1−[2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−1,1−ジメチルエチル]−1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−オン(550mg、1.37mmol)及びテトラブチルアンモニウムフルオリド(テトラヒドロフラン中1M)(2.75mL、2.75mmol)の溶液を、室温で16時間撹拌した。さらにテトラブチルアンモニウムフルオリド(テトラヒドロフラン中1M)(2mL、2.00mmol)のアリコートを加え、撹拌を24時間継続した。反応混合物を水で希釈し、EtOAc(3×)を用いて生成物を抽出した。混合有機抽出物を、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、暗褐色の固形物を得た。生成物を、EtOAcを用いて粉砕し、オフホワイトの固形物として表題化合物(288mg、73%)を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ = 286。
アゾジカルボン酸ジイソプロピル(277μL、1.41mmol)を、テトラヒドロフラン(10mL)中、6−ブロモ−1−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)−1,3−ジヒドロイミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−オン(288mg、1.0mmol)及びトリフェニルホスフィン(396mg、1.51mmol)の溶液に滴下し、反応混合物を室温で30分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、結果として得られた残留物にシリカゲルクロマトグラフィー(溶媒勾配:ジクロロメタン中0〜10%のメタノール)を行った。生成物をジクロロメタン(5mL)に溶解させ、溶液を塩化水素酸水溶液(10mL、1M)で洗浄した。水性の画分を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液によりpH8に塩基性化した。EtOAc(3×)を用いて生成物を抽出し、混合有機抽出物を、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、白色固形物として表題化合物(218mg、79%)を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ = 268。
5−ブロモ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1−オキサ−3a,6,8−トリアザシクロペンタ[a]インデン(35mg、0.13mmol)、2−(1−シクロプロパンスルホニル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリミジン−4−イルアミン(実施例A62)(35mg、0.13mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(6mg、6.5μmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(15mg、26μmol)、炭酸セシウム(85mg、0.26mmol)及びジオキサン(3mL)を、バイアルに密封し、混合物をアルゴンで脱気した。反応混合物を100℃で16時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、EtOAc(3×)を用いて生成物を抽出した。混合有機抽出物を、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。その結果得られた残留物に逆相HPLCを行い、表題化合物(10mg、17%)を得た。LCMS (ESI):RT = 2.78 min, [M+H]+ 453, 方法F. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.15 (1H, s), 8.63 (1H, s), 8.44 (1H, s), 8.38 (1H, d, Hz), 8.36 (1H, s), 8.21 (1H, br s), 7.19-7.10 (1H, m), 4.94 (2H, s), 3.29-3.21 (1H, m), 1.70 (6H, s), 1.36-1.20 (4H, m)。
工程1:{1−((R)−sec−ブチル)−2−[(R)−1−(テトラヒドロピラン2−イルオキシ)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル}[2−(1−エタンスルホニル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリミジン−4−イル]アミン
(R)−6−ブロモ−1−sec−ブチル−2−[(R)−1−(テトラヒドロピラン2−イルオキシ)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(実施例A51)(80mg、0.21mmol)、)、2−(1−エタンスルホニル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリミジン−4−イルアミン(実施例A52)(53mg、0.21mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(10mg、0.01mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(24mg、0.04mmol)、炭酸セシウム(136mg、0.42mmol)及びジオキサン(3mL)を、バイアルに密封し、混合物を、超音波処理下におきながら溶液を通してアルゴンのバブリングを行うことにより脱気した。反応混合物を100℃で1.75時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、EtOAc(3×)を用いて生成物を抽出した。混合有機抽出物を、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。その結果得られた残留物にシリカゲルクロマトグラフィー(溶媒勾配:EtOAc中0〜10%のメタノール)を行い、表題化合物(50mg、43%)を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ = 555。
{1−((R)−sec−ブチル)−2−[(R)−1−(テトラヒドロピラン2−イルオキシ)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル}−[2−(1−エタンスルホニル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−4−イル]アミン(50mg、90μL)を、HCl(メタノール中1.25M)(5mL)に溶解させ、反応混合物を室温で4時間、ついで40℃で1時間撹拌した。反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、EtOAc(3×)を用いて生成物を抽出した。混合有機抽出物を、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。その結果得られた残留物に逆相HPLCを行い、表題化合物(38mg、89%)を得た。LCMS (ESI):RT = 2.95 min, [M+H]+ 471, 方法F; 1H NMR 400MHz δ (CDCl3):8.68 (2H, s), 8.46 (2H, s), 8.35 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.29 (1H, br s), 6.80 (1H, d, J = 5.8 Hz), 5.08 (1H, q, J = 6.5 Hz), 4.55-4.45 (1H, m), 3.55 (2H, q, J = 7.4 Hz), 2.31-2.18 (1H, m), 2.14-2.02 (1H, m), 1.73 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.68 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.4 Hz), 0.84 (3H, t, J = 7.3 Hz)。
工程1:[2−(1−シクロプロパンスルホニル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−4−イル]−{1−イソプロピル−2−[2−(テトラヒドロピラン2−イルオキシ)エトキシ]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル}アミン
6−クロロ−1−イソプロピル−2−[2−(テトラヒドロピラン2−イルオキシ)エトキシ]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン及び6−ブロモ−1−イソプロピル−2−[2−(テトラヒドロピラン2−イルオキシ)エトキシ]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(実施例A54)(226mg、〜0.62mmol)の混合物、2−(1−シクロプロパンスルホニル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリミジン−4−イルアミン(実施例A62)(182mg、0.68mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(18mg、0.03mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(15mg、0.03mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(14mg、0.02mmol)並びに炭酸セシウム(400mg、1.2mmol)をジオキサン(5mL)に懸濁し、結果として得られた混合物をアルゴンで脱気した。反応混合物を100℃で90分間加熱し、室温に冷却し、水で希釈し、EtOAc(3×)を用いて抽出した。混合有機抽出物を、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。その結果得られた残留物にシリカゲルクロマトグラフィー(溶媒勾配:EtOAc中0〜10%のメタノール)を行い、オフホワイトの固形物として表題化合物(58mg、16%)を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ = 569。
[2−(1−シクロプロパンスルホニル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−4−イル]−{1−イソプロピル−2−[2−(テトラヒドロピラン2−イルオキシ)エトキシ]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル}アミン(58mg、0.10mmol)を、塩化水素酸(メタノール中1.25M)(5mL)に溶解させ、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、EtOAc(3×)を用いて生成物を抽出した。混合有機抽出物を、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。その結果得られた残留物に分取HPLCを行い、白色固形物として表題化合物(19mg、38%)を得た。LCMS (ESI):RT = 2.72 min, [M+H]+ 485, 方法F; 1H NMR 400MHz δ (CDCl3):8.63 (1H, s), 8.43 (1H, s), 8.39-8.32 (3H, m), 6.84 (1H, d, J = 5.8 Hz), 4.74-4.65 (3H, m), 4.07-4.01 (2H, m), 2.84-2.76 (1H, m), 1.65 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.52-1.47 (2H, m), 1.24-1.16 (2H, m)。
(6−クロロ−1−イソプロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)ジメチルアミン(実施例A57)(49mg、0.18mmol)、2−(1−シクロプロパンスルホニル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリミジン−4−イルアミン(実施例A62)(48mg、0.18mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(18mg、0.04mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(8mg、0.01mmol)及び炭酸セシウム(120mg、0.26mmol)を、ジオキサン(3mL)に懸濁し、結果として得られた混合物をアルゴンで脱気した。反応混合物を100℃で90分間加熱し、室温に冷却し、水で希釈し、EtOAc(3×)を用いて抽出した。混合有機抽出物を、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。その結果得られた残留物に逆相HPLCを行い、表題化合物(18mg、21%)を得た。LCMS (ESI):RT = 2.96 min, [M+H]+ 468, 方法F; 1H NMR 400MHz δ (CDCl3):8.66 (1H, s), 8.49 (1H, s), 8.46 (1H, s), 8.34 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.26 (1H, br s), 7.98 (1H, br s), 6.82 (1H, d, J = 5.8 Hz), 4.68 (1H, sept, J = 6.9 Hz), 2.95 (6H, s), 2.84-2.77 (1H, m), 1.68 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.53-1.46 (2H, m), 1.22-1.15 (2H, m)。
工程1:6−クロロ−1−イソプロピル−1,3−ジヒドロイミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−オン
ホスホゲン溶液(9.9mL、トルエン中20%、18.8mmol)を、テトラヒドロフラン(75mL)中、6−クロロ− N4−イソプロピルピリジン−3,4−ジアミン(2.33m、12.5mmol)及びトリエチルアミン(3.49mL、25.0mmol)の溶液に滴下し、濃厚な白色沈殿物を生じさせた。反応混合物を、室温で15分間撹拌し、水で希釈し、EtOAc(3×)を用いて生成物を抽出した。混合有機抽出物を、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、オフホワイトの固形物として表題化合物(2.53g、94%)を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ = 212。
6−クロロ−1−イソプロピル−1,3−ジヒドロイミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−オン(2.53g、11.95mmol)をオキシ塩化リン(20mL)に懸濁し、反応混合物を還流で4日間加熱し、その間固形物を溶解させた。反応混合物を真空中で濃縮し、EtOAcを用いて残留物を希釈した。溶液をゆっくりと水に注ぎ、結果として得られた混合物を、水酸化ナトリウムsolution(2M)を加えることによりpH10に塩基性化した。EtOAc(3×)を用いて生成物を抽出した。混合有機抽出物を、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。その結果得られた残留物にシリカゲルクロマトグラフィー(溶媒勾配:シクロヘキサン中0〜100%のEtOAc)を行い、オフホワイトの固形物として表題化合物(1.34g、49%)を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ = 230 & 232 & 234。
ジメチルホルムアミド(5mL)中、2,6−ジクロロ−1−イソプロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(200mg、0.87mmol)、3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(226mg、1.30mmol)及び炭酸セシウム(566mg、1.74mmol)の混合物を、100℃で2時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、EtOAc(3×)を用いて生成物を抽出した。混合有機抽出物を、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。その結果得られた残留物にシリカゲルクロマトグラフィー(溶媒勾配:シクロヘキサン中0〜100%のEtOAc)を行い、オフホワイトの固形物として表題化合物(272mg、87%)を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ 367 & 369。
3−(6−クロロ−1−イソプロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イルオキシ)アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(272mg、0.74mmol)、2−(1−シクロプロパンスルホニル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリミジン−4−イルアミン(実施例A62)(216mg、0.82mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(71mg、0.15mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(34mg、0.04mmol)及び炭酸セシウム(483mg、1.48mmol)をジオキサン(5mL)に懸濁し、結果として得られた混合物をアルゴンで脱気した。反応混合物を、100℃で4時間加熱し、室温に冷却し、水で希釈し、EtOAc(3×)を用いて抽出した。混合有機抽出物を100 °Cブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。その結果得られた残留物にシリカゲルクロマトグラフィー(溶媒勾配:EtOAc中0〜10%のメタノール)を行い、表題化合物(125mg、28%)を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ = 596。
ジクロロメタン(1mL)中、3−{6−[2−(1−シクロプロパンスルホニル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリミジン−4−イルアミノ]−1−イソプロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イルオキシ}−アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(125mg、0.21mmol)の溶液に対し、トリフルオロ酢酸(1mL)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でpH8に塩基性化し、EtOAc(3×)を用いて生成物を抽出した。混合有機抽出物を、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。その結果得られた残留物に逆相HPLCによる精製を行い、表題化合物(11mg、11%)を得た。LCMS (ESI):RT = 2.29 min, [M+H]+ 496, 方法F; 1H NMR 400MHz δ (CDCl3):8.64 (1H, s), 8.44 (1H, s), 8.43 (1H, s), 8.33 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.17 (1H, br s), 7.99 (1H, br s), 6.82 (1H, d, J = 5.8 Hz), 5.63 (1H, quin, J = 6.0 Hz), 4.70 (1H, sept, J = 6.9 Hz), 4.14-4.06 (2H, m), 3.90-3.82 (2H, m), 2.94-2.69 (2H, m), 1.65 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.53-1.46 (2H, m), 1.22-1.15 (2H, m)。
メタノール(5mL)中、3−{6−[2−(1−シクロプロパンスルホニル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリミジン−4−イルアミノ]−1−イソプロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イルオキシ}アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(実施例284、工程4)(147mg、0.25mmol)の溶液に対し、HCl(ジオキサン中4M)(5mL)を加え、反応混合物を室温で20分間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、結果として得られた残留物に逆相HPLCによる生成を行い、表題化合物(15mg、16%)を得た。LCMS (ESI):RT = 1.65 min, [M+H]+ 392, 方法F; 1H NMR 400MHz δ (DMSO-d6):9.84 (1H, s), 8.32 (1H, s), 8.24 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.20-7.97 (3H, m), 7.16-7.06 (1H, m), 5.44 (1H, quin, J = 6.1 Hz), 4.65 (1H, sept, J = 6.9 Hz), 3.81-3.73 (2H, m), 3.62-3.54 (2H, m), 1.53 (6H, d, J = 6.9 Hz)。
工程1:[2−(1−シクロプロパンスルホニル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリミジン−4−イル]−[(R)−2−(テトラヒドロピラン2−イルオキシメチル)−1−(2,2,2−トリフルオロ−1メチルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]アミン
6−クロロ−2−(テトラヒドロピラン2−イルオキシメチル)−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1メチルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(実施例A60)(137mg、0.38mmol)、2−(1−シクロプロパンスルホニル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリミジン−4−イルアミン(実施例A62)(100mg、0.38mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(36mg、0.08mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(17mg、0.02mmol)及び炭酸セシウム(246mg、0.75mmol)をジオキサン(3.5mL)に懸濁し、結果として得られた混合物をアルゴンで脱気した。反応混合物を100℃で1時間加熱し、室温に冷却し、水で希釈し、EtOAc(3×)を用いて抽出した。混合有機抽出物を、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。その結果得られた残留物にシリカゲルクロマトグラフィー(溶媒勾配:EtOAc中0〜5%のメタノール)を行い、表題化合物(90mg、40%)を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ = 593。
[2−(1−シクロプロパンスルホニル−1H−ピラゾール−4−イル)−ピリミジン−4−イル]−[(R)−2−(テトラヒドロピラン2−イルオキシメチル)−1−(2,2,2−トリフルオロ−1メチルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]アミン(90mg、0.15mmol)を塩化水素酸(メタノール中1.25M)(5mL)に溶解させ、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、EtOAc(3×)を用いて生成物を抽出した。混合有機抽出物を、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。その結果得られた残留物に分取HPLCを行い、白色固形物として表題化合物(47mg、61%)を得た。LCMS (ESI):RT = 3.19 min, [M+H]+ 509, 方法F; 1H NMR 400MHz δ (CDCl3):8.69 (1H, s), 8.63 (1H, s), 8.43 (1H, s), 8.40 (1H, br s), 8.38 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.98 (1H, br s), 6.84 (1H, d, J = 5.8 Hz), 5.35 (1H, quin, J = 7.7 Hz), 4.95 (1H, d, J = 14.2), 4.91 (1H, d, J = 14.2 Hz), 2.85-2.76 (1H, m), 1.99 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.55-1.44 (2H, m), 1.24-1.13 (2H, m)。
ジメチルホルムアミド(3mL)中、4−[4−(1−イソプロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イルアミノ)ピリミジン−2−イル]ピペリジン 塩酸塩(実施例A22)(45mg、0.12mmol)の溶液に対し、トリエチルアミン(50μL、0.36mmol)及びメタンスルホニルクロリド(19μL、0.24mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、EtOAc(3×)を用いて生成物を抽出した。混合有機抽出物を、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。その結果得られた残留物に分取HPLCを行い、表題化合物(10mg、20%)を得た。LCMS (ESI):RT = 2.18 min, [M+H]+ 416, 方法F; 1H NMR 400MHz δ (CDCl3):8.74 (1H, s), 8.63 (1H, s), 8.27 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.95 (1H, s), 7.79 (1H, br s), 6.66 (1H, d, J = 5.8 Hz), 4.64 (1H, sept, J = 6.8 Hz), 3.94-3.89 (2H, m), 2.97-2.89 (1H, m), 2.85-2.76 (5H, m), 2.21-2.07 (4h, m), 1.68 (6H, d, J = 6.8 Hz)。
工程1:[2−((3R,4S)−3−フルオロ−4−メトキシピペリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−[2−[(R)−1−(テトラヒドロピラン2−イルオキシ)−エチル]−1−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1メチルエチル)−1H−イミダゾ[4,5 −c]ピリジン−6−イル]アミン
6−クロロ−2−[(R)−1−(テトラヒドロピラン2−イルオキシ)エチル]−1−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1メチルエチル)−1H−イミダゾ[4,5 −c]ピリジン(実施例A83)(175mg、0.46mmol)、(−)−2−((3R,4S)−3−フルオロ−4−メトキシピペリジン−1−イル)ピリミジン−4−イルアミン(実施例A63)(100mg、0.44mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(42mg、0.09mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(20mg、0.02mmol)及び炭酸セシウム(288mg、0.88mmol)をジオキサン(5mL)に懸濁し、結果として得られた混合物をアルゴンで脱気した。反応混合物を100℃で90分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチル(3×)を用いて生成物を抽出した。混合有機抽出物を、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。その結果得られた残留物にフラッシュクロマトグラフィー(溶媒勾配:酢酸エチル中0〜4%のメタノール)を行い、表題化合物(135mg、53%)を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ = 568。
[2−((3R,4S)−3−フルオロ−4−メトキシピペリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−[2−[(R)−1−(テトラヒドロピラン2−イルオキシ)−エチル]−1−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1メチルエチル)−1H−イミダゾ[4,5 −c]ピリジン−6−イル]アミン(135mg、0.24mmol)をメタノール中塩化水素酸(5mL、1.25M)に溶解させ、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル(3×)を用いて生成物を抽出した。混合有機抽出物を、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。その結果得られた残留物に分取HPLCを行い、白色固形物として表題化合物(37mg、32%)を得た。LCMS (ESI):RT 2.58 min, [M+H]+ 484, 方法F; 1H NMR 400MHz δ (CDCl3):8.71 (1H, s), 8.38 (1H, br s), 8.04 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.44 (1H, br s), 6.09 (1H, d, J = 5.8 Hz), 5.59 (1H, quin, J = 7.7 Hz), 5.11 (1H, q, J = 9.7 Hz), 4.92-4.87 (0.5H, m), 4.79-4.76 (0.5H, m), 4.70-4.61 (1H, m), 4.40-4.32 (1H, m), 3.72-3.52 (2H, m), 3.50 (3H, s), 3.49-3.41 (1H, m) 2.06-1.95 (1H, m), 1.92 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.84 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.79-1.47 (1H, m)。
工程1:(3R,4S)−3−フルオロ−1−{4−[2−[(R)−1−(テトラヒドロピラン2−イルオキシ)エチル]−1−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1メチルエチル)−1H−イミダゾ[4,5 −c]ピリジン−6−イルアミノ]ピリミジン−2−イル}ピペリジン−4−オール
6−クロロ−2−[(R)−1−(テトラヒドロピラン2−イルオキシ)エチル]−1−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1メチルエチル)−1H−イミダゾ[4,5 −c]ピリジン(実施例A83)(200mg、0.53mmol)、(−)−(3R,4S)−1−(4−アミノピリミジン−2−イル)−3−フルオロピペリジン−4−オール(実施例A64)(112mg、0.53mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(50mg、0.119mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(24mg、0.03mmol)及び炭酸セシウム(345mg、1.06mmol)をジオキサン(5mL)に懸濁し、結果として得られた混合物をアルゴンで脱気した。反応混合物を100℃で1時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(3 × 15mL)を用いて生成物を抽出した。混合有機抽出物を、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。その結果得られた残留物にシリカフラッシュクロマトグラフィー(溶媒勾配:酢酸エチル中0〜10%のメタノール)を行い、表題化合物(160mg、55%)を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ = 554。
(3R,4S)−3−フルオロ−1−{4−[2−[(R)−1−(テトラヒドロピラン2−イルオキシ)エチル]−1−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1メチルエチル)−1H−イミダゾ[4,5 −c]ピリジン−6−イルアミノ]ピリミジン−2−イル}ピペリジン−4−オール(160mg、0.29mmol)を、メタノール中塩化水素酸(5mL、1.25M)に溶解させ、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル(3×15mL)を用いて生成物を抽出した。混合有機抽出物を、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。その結果得られた残留物に分取HPLCを行い、白色固形物として表題化合物(53mg、39%)を得た。LCMS (ESI):RT 2.28 min, [M+H]+ 470, 方法F; 1H NMR 400MHz δ (d6-DMSO):9.80 (1H, br s), 8.63 (1H, s), 8.32 (1H, br s), 7.93 (1H, d, J = 5.9 Hz), 6.44 (1H, br s), 5.91 (1H, d, J = 6.2 Hz), 5.90-5.78 (1H, m), 5.07 (1H, d, J = 5.3), 4.98 (1H, quin, J = 6.6 Hz), 4.69-4.65 (0.5H, m), 4.58-4.49 (1.5H, m), 4.34-4.26 (1H, m), 3.86-3.72 (1H, m), 3.49-3.40 (1H, m), 1.81 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.68-1.60 (3H, m), 1.58 (3H, d, J = 6.6 Hz)。
工程1:[2−((3S,4R)−3−フルオロ−4−メトキシピペリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−[2−[(R)−1−(テトラヒドロピラン2−イルオキシ)−エチル]−1−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1メチルエチル)−1H−イミダゾ[4,5 −c]ピリジン−6−イル]アミン
6−クロロ−2−[(R)−1−(テトラヒドロピラン2−イルオキシ)エチル]−1−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1メチルエチル)−1H−イミダゾ[4,5 −c]ピリジン(実施例A83)(175mg、0.46mmol)、(−)−2−((3S,4R)−3−フルオロ−4−メトキシピペリジン−1−イル)ピリミジン−4−イルアミン(実施例A65)(100mg、0.44mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(42mg、0.09mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(20mg、0.02mmol)及び炭酸セシウム(288mg、0.88mmol)をジオキサン(5mL)に懸濁し、結果として鰓得た混合物をアルゴンで脱気した。反応混合物を100℃で90分間加熱し、室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチル(3 × 15mL)を用いて生成物を抽出した。混合有機抽出物を、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。その結果得られた残留物にシリカフラッシュクロマトグラフィー(溶媒勾配:酢酸エチル中0〜4%のメタノール)を行い、表題化合物(119mg、48%)を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ = 568。
[2−((3S,4R)−3−フルオロ−4−メトキシピペリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−[2−[(R)−1−(テトラヒドロピラン2−イルオキシ)−エチル]−1−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1メチルエチル)−1H−イミダゾ[4,5 −c]ピリジン−6−イル]アミン(119mg、0.21mmol)をメタノール中塩化水素酸(5mL、1.25M)に溶解させ、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル(3×15mL)を用いて生成物を抽出した。混合有機抽出物を、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。その結果得られた残留物に分取HPLCを行い、白色固形物として表題化合物(37mg、32%)を得た。LCMS (ESI):RT = 2.57 min, [M+H]+ 484, 方法F; 1H NMR 400MHz δ (CDCl3):8.69 (1H, s), 8.31 (1H, br s), 8.01 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.37 (1H, br s), 6.08 (1H, d, J = 5.8 Hz), 5.57 (1H, quin, J = 7.7 Hz), 5.08 (1H, q, J = 9.7 Hz), 4.84-4.79 (0.5H, m), 4.72-4.68 (0.5H, m), 4.50-4.41 (1H, m), 4.23-4.14 (1H, m), 3.84-3.70 (1H, m), 3.63-3.52 (2H, m), 3.47 (3H, s), 2.03-1.92 (1H, m), 1.89 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.82 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.80-1.74 (1H, m)。
工程1:(3S,4R)−3−フルオロ−1−{4−[2−[(R)−1−(テトラヒドロピラン2−イルオキシ)エチル]−1−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1メチルエチル)−1H−イミダゾ[4,5 −c]ピリジン−6−イルアミノ]ピリミジン−2−イル}ピペリジン−4−オール
6−クロロ−2−[(R)−1−(テトラヒドロピラン2−イルオキシ)エチル]−1−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1メチルエチル)−1H−イミダゾ[4,5 −c]ピリジン(実施例A83)(200mg、0.53mmol)、(+)−(3S,4R)−1−(4−アミノピリミジン−2−イル)−3−フルオロピペリジン−4−オール(実施例A66)(112mg、0.53mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(50mg、0.119mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(24mg、0.03mmol)及び炭酸セシウム(345mg、1.06mmol)をジオキサン(5mL)に懸濁し、結果として得られた混合物をアルゴンで脱気した。反応混合物を100℃で1時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル(3 × 15mL)を用いて生成物を抽出した。混合有機抽出物を、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。その結果得られた残留物にシリカフラッシュクロマトグラフィー(溶媒勾配:酢酸エチル中0〜10%のメタノール)を行い、表題化合物(150mg、44%)を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ = 554。
(3S,4R)−3−フルオロ−1−{4−[2−[(R)−1−(テトラヒドロピラン2−イルオキシ)エチル]−1−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1メチルエチル)−1H−イミダゾ[4,5 −c]ピリジン−6−イルアミノ]ピリミジン−2−イル}ピペリジン−4−オール(150mg、0.27mmol)を、メタノール中塩化水素酸(5mL、1.25M)に溶解させ、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチル(3×15mL)を用いて生成物を抽出した。混合有機抽出物を、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。その結果得られた残留物に分取HPLCを行い、白色固形物として表題化合物(53mg、39%)を得た。LCMS (ESI):RT = 2.28 min, [M+H]+ 470, 方法F; 1H NMR 400MHz δ (d6-DMSO):9.80 (1H, br s), 8.63 (1H, s), 8.31 (1H, br s), 7.93 (1H, d, J = 5.9 Hz), 6.44 (1H, br s), 5.91 (1H, d, J = 6.2 Hz), 5.90-5.76 (1H, m), 5.11-5.04 (1H, m), 4.98 (1H, quin, J = 6.6 Hz), 4.68-4.64 (0.5H, m), 4.56-4.44 (1.5H, m), 4.34-4.24 (1H, m), 3.86-3.72 (1H, m), 3.53-3.40 (1H, m), 1.81 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.71-1.60 (3H, m), 1.58 (3H, d, J = 6.6 Hz)。
マイクロ波反応器に、(2−クロロピリミジン−4−イル)−(1−イソプロピル−2メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル)アミン(実施例46、工程7)(0.075g、0.248mmol)、(±)−ピペリジン−3−カルボニトリル(0.031g、0.285mmol)、トリエチルアミン(70μL)及びイソプロピルアルコール(0.5 ml)を充填した。反応混合物を、マイクロ波照射下において30分間150℃で加熱し、室温に冷却し、真空中で濃縮し、ジエチルエーテルで粉砕し、真空中で濾過した。収集した固形物を逆相HPLCによりさらに精製し、表題化合物(30.2mg、32%)を得た。LCMS (ESI):RT 2.19 min [M+H]+ 377.1, 方法F; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.71 (1H, s), 8.47 (1H, s), 8.25 (1H, s), 7.94 (1H, d, J = 5.7 Hz), 6.45 (1H, d, J = 5.7 Hz), 4.72-4.65 (1H, m), 4.13-4.03 (1H, m), 3.93-3.85 (2H, m), 3.69-3.62 (1H, m), 3.08-3.03 (1H, m), 2.52 (3H, s), 1.97-1.82 (2H, m), 1.70-1.55 (2H, m), 2.53, 2.51 (6H, 2 x d, J = 6.7 Hz)。
工程1:(6−ブロモ−1−イソプロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)メチルアミン
反応器に、6−ブロモ−N4−イソプロピルピリジン−3,4−ジアミン(実施例12、工程2)(600mg、2.61mmol)、メチルイソチオシアナート(286mg、3.91mmol)を充填し、アセトニトリル(30 ml)に溶解させた。反応混合物を、還流下で24時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスファート(1.72g、3.91mmol)及び1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデス−7−エン(780μL、5.21mmol)を加えた。反応混合物を、還流下において24時間加熱した。反応混合物を、室温に冷まし、EtOAcと蒸留水とに分配した。有機層を、分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、シリカクロマトグラフィー(溶媒:ジクロロメタン中10%のメタノール)により精製し、表題化合物(646.1mg、92%)を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ 370.1。
反応器に、(6−ブロモ−1−イソプロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)メチルアミン(100mg、0.371mmol)、2−(1−シクロプロパンスルホニル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−4−イルアミン(実施例A62)(98.6mg、0.371mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(42.9mg、0.074mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(17.0mg、0.019mmol)、炭酸セシウム(242.0mg、0.743mmol)及びジオキサン(4.0 ml)を充填した。反応混合物を、アルゴン下で脱気し、還流下において24時間加熱した。反応混合物を、室温に冷まし、真空中で濾過し、濾液をEtOAcと蒸留水とに分配した。有機層を、分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、シリカクロマトグラフィー(溶媒勾配:ジクロロメタン中0〜10%のメタノール)及び逆相HPLCにより精製し、表題化合物(32mg、19%)を得た。LCMS (ESI):RT 2.63 min, [M+H]+ 454.2, 方法F; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.94 (1H, s), 8.63 (1H, s), 8.44 (1H, s), 8.34 (1H, d, J=5.9Hz), 8.20 (1H, s), 8.18 (1H, s), 8.05 (1H, brs), 7.29 (1H, brs), 6.82 (1H, q, J=4.6 Hz), 4.61 (1H, sept, J = 6.9 Hz), 3.24-3.17 (1H, m), 2.92 (3H, d, J = 4.5 Hz), 1.49 (6H, d, J = 7.0 Hz), 1.31-1.17 (4H, m)。
工程1:(2−クロロピリミジン−4−イル)−{1−イソプロピル−2−[1−(テトラヒドロピラン2−イルオキシ)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル}アミン
反応器に、6−ブロモ−1−イソプロピル−2−[1−(テトラヒドロピラン2−イルオキシ)−エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(実施例A72)(788.3mg、2.11mmol)、2−クロロピリミジン−4−イルアミン(274.0mg、2.11mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(244.6mg、0.423mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(96.7mg、0.106mmol)、炭酸セシウム(1.38g、4.23mmol)を充填し、ジオキサン(21.0 ml)に溶解させた。反応混合物を脱気し、アルゴン下に置いた。反応混合物を、室温で撹拌し、還流下において24時間加熱した。反応混合物を、室温に冷まし、真空中で濾過し、濾液をEtOAcと蒸留水とに分配した。有機層を、分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、シリカクロマトグラフィー(溶媒勾配:EtOAc中0〜10%のメタノール)により精製し、表題化合物(208.0mg、21%)を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ 417.9。
反応器に、(2−クロロピリミジン−4−イル)−{1−イソプロピル−2−[1−(テトラヒドロピラン2−イルオキシ)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル}アミン(208mg、0.5mmol)、1−シクロプロパンスルホニル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(実施例51、工程6)(179mg、0.6mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(57.8mg、0.05mmol)、炭酸セシウム(212.0mg、0.65mmol)、ジオキサン(7.0 ml)、及び蒸留水(30μl)を充填した。反応混合物を脱気し、アルゴン下に置いた。反応混合物を、還流下にお24時間加熱し、室温に冷まし、濾過し、濾液をEtOAcと蒸留水とに分配した。有機層を、分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、シリカクロマトグラフィー(溶媒勾配:ジクロロメタン中0〜10%のメタノール)により精製し、表題化合物(143.5mg、52%)を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ 553.7。
反応器に、[2−(1−シクロプロパンスルホニル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−4−イル]−{1−イソプロピル−2−[1−(テトラヒドロピラン2−イルオキシ)エチル]−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル}アミン(143.5mg、0.259mmol)及びHCl(メタノール中1.25M)(5 ml)を充填し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を、EtOAcと飽和炭酸水素ナトリウムとに分配した。有機層を、分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を逆相HPLCにより精製し、表題化合物(121.7mg、適量)を得た。LCMS (ESI):RT 2.88 min, [M+H]+ 469.2, 方法F; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (1H, s), 8.62 (2H, s), 8.42 (1H, s), 8.40 (1H, bs), 8.34 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.21-7.19 (1H, m), 5.67 (1H, d, J = 4.5 Hz), 5.13-5.06 (1H, m), 5.02-4.99 (1H, m), 3.22-3.17 (1H, m), 1.60, 1.58 (6H, 2 x d, J = 6.4 Hz), 1.55 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.30-1.17 (4H, m)。
工程1:エチル−(5−(トリブチルスタンニル)チアゾール−2−イル)カルバミン酸 tert−ブチルエステル
反応器に、ジイソプロピルアミン(584.2μl、4.13mmol)及びテトラヒドロフラン(11 ml)を充填した。反応混合物を−40℃に冷却した。N−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M)(1.65 ml、4.13mmol)を滴下し、反応混合物を−40〜−20℃で30分間撹拌した。反応混合物を−78℃に冷却し、テトラヒドロフラン(11 ml)中、エチルチアゾール−2−イル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(786.6mg、3.44mmol)の溶液を加えた。混合物を−78℃で40分間撹拌し、テトラヒドロフラン(5 ml)中 トリブチルスズクロリド(1.12 ml、4.13mmol)の溶液を加えた。反応混合物を、2時間かけて室温に温めた。飽和塩化アンモニウム溶液を加え、反応混合物を水とEtOAcとに分配した。混合有機層を、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、表題化合物(1.78g、適量)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO-d3,)δ7.28(1H、s)、4.12(2H、q、J=7.3 Hz)、1.59(9H、s)、1.29(3H、t、J=7.3 Hz)。
反応器に、(2−クロロピリミジン−4−イル)−(1−イソプロピル−2メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル)アミン(180mg、0.594mmol)、エチル(5−トリブチルスタンニルチアゾール−2−イル)カルバミン酸 tert−ブチルエステル(460.4mg、0.892mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(68.7mg、0.059mmol)、ジオキサン(1.8 ml)及びトルエン(1.8 ml)を充填した。反応混合物を、脱気し、アルゴン下に置き、マイクロ波照射下において140℃で1時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、ジクロロメタン(30 ml)を用いて希釈し、フッ化カリウム(1g、17mmol)で処理し、室温で10分間撹拌した。反応混合物を、シリカクロマトグラフィー(溶媒勾配:EtOAc中0〜10%のメタノール)により精製し、表題化合物(309.1mg,適量)を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ 495.6。
反応器に、エチル{5−[4−(1−イソプロピル−2メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イルアミノ)ピリミジン−2−イル]チアゾール−2−イル}カルバミン酸 tert−ブチルエステル(294mg、0.594mmol)及びジクロロメタン(4 ml)を充填した。TFA(1 ml)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウムとに分配した。有機層を、分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、逆相HPLCにより精製し、表題化合物(85.4mg、36%)を得た。LCMS (ESI):RT 2.44 min, [M+H]+ 395.0, 方法F; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (1H, s), 8.50 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.33 (1H, bs), 8.17 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.10 (1H, t, J = 5.4 Hz), 7.84 (1H, s), 7.00-6.96 (1H, m), 4.75-4.68 (1H, m), 3.26-3.21 (2H, m), 2.53 (3H, s), 1.61 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.17 (3H, t, J = 7.0 Hz)。
工程1:シス−3−フルオロ−1−{4−[2−[(R)−1−(テトラヒドロピラン2−イルオキシ)エチル]−1−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1メチルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イルアミノ]ピリミジン−2−イル}ピペリジン−4−オール
反応器に、6−クロロ−2−[(R)−1−(テトラヒドロピラン2−イルオキシ)エチル]−1−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1メチルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(実施例A83)(310.3mg、0.904mmol)、(±)−シス−1−(4−アミノピリミジン−2−イル)−3−フルオロピペリジン−4−オール(実施例A85)(190mg、1.16mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(78.2mg、0.164mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(37.6mg、0.041mmol)、炭酸セシウム(535mg、1.64mmol)及びジオキサン(6.5 ml)を充填した。反応混合物を、脱気し、アルゴン下に置き、110℃で5時間加熱した。反応混合物を、室温に冷まし、真空中で濾過し、濾液をEtOAcと蒸留水とに分配した。有機層を、分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、シリカクロマトグラフィー(溶媒勾配:EtOAc中0〜10%のメタノール)により精製し、異性体の混合物として表題化合物(222.1mg、49%)を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ 554.6。
反応器に、3−フルオロ−1−{4−[2−[(R)−1−(テトラヒドロピラン2−イルオキシ)−エチル]−1−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1メチルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イルアミノ]ピリミジン−2−イル}ピペリジン−4−オール(222.1mg、0.399mmol)及びHCl(メタノール中1.25M)(9 ml)を充填し、室温で1時間撹拌した。反応混合物を、EtOAcと飽和炭酸水素ナトリウムとに分配した。有機層を、分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、シリカクロマトグラフィー(溶媒勾配:EtOAc中0〜10%のメタノール)により精製し、2つのジアステレオ異性体の混合物として表題化合物(120.4mg、64%)を得た。LCMS (ESI):RT 2.24 min, [M+H]+ 470.2, 方法F; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.72 (2H, 2 x s), 8.36, 8.34 (2H, 2 x s), 8.05 (2H, 2 x d, J = 5.7 Hz), 7.38 (2H, 2 x s), 6.11, 6.09 (2H, 2 x d, J = 5.7 Hz), 5.63-5.56 (2H, m), 5.14-5.08 (2H, m), 4.82-4.75 (1H, m), 4.70-4.63 (1H, m), 4.53-4.46 (1H, m), 4.35-4.20 (2H, m), 4.13-3.96 (4H, m), 3.89-3.74 (2H, m), 3.64-3.58 (1H, m), 2.22 (2H, 2 x d, J = 7.3 Hz), 2.09, 2.08 (2H, 2 x d, J = 6.6 Hz), 2.00-1.85 (4H, m), 1.92 (6H, 2 x d, J = 7.1 Hz), 1.85 (6H, 2 x d, J = 6.7 Hz)。
工程1:[2−(シス−3−フルオロ−4−メトキシピペリジン−1−イル)−ピリミジン−4−イル]−[2−[(R)−1−(テトラヒドロピラン2−イルオキシ)エチル]−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1メチルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]アミン
反応器に、6−クロロ−2−[(R)−1−(テトラヒドロピラン2−イルオキシ)エチル]−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1メチルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(実施例A61)(400mg、1.058mmol)、(±)−シス−2−(3−フルオロ−4−メトキシピペリジン−1−イル)ピリミジン−4−イルアミン(実施例A84)(264mg、1.16mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(101mg、0.212mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(48.5mg、0.052mmol)、炭酸セシウム(690mg、2.12mmol)及びジオキサン(8 ml)を充填した。反応混合物を、脱気し、アルゴン下に置き、110℃で3時間加熱した。反応混合物を、室温に冷まし、真空中で濾過し、濾液をEtOAcと蒸留水とに分配した。有機層を、分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、シリカクロマトグラフィー(溶媒勾配:EtOAc中0〜10%のメタノール)により精製し、表題化合物(398.5mg、66%)を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ 568.6。
反応器に、[2−(シス−3−フルオロ−4−メトキシピペリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル]−[2−[(R)−1−(テトラヒドロピラン2−イルオキシ)エチル]−1−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1メチルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]アミン(398.5mg、0.702mmol)及びHCl(メタノール中1.25M)(16 ml)を充填し、室温で1時間撹拌した。反応混合物を、EtOAcと飽和炭酸水素ナトリウムとに分配した。有機層を、分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、シリカクロマトグラフィー(溶媒勾配:EtOAc中0〜10%)により精製し、2つのジアステレオ異性体の分割不能な混合物として表題化合物(214.4mg、63%)を得た。LCMS (ESI):RT 2.48 min, [M+H]+ 484.1, 方法F; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.70 (2H, 2 x d , J = 1.1Hz), 8.36, 8.32 (2H, 2 x s), 8.06, 8.05 (2H, 2 x d, J = 5.6 Hz), 7.38, 7.37 (2H, 2 x s), 6.11, 6.09 (2H, 2 x d, J = 5.7 Hz), 5.53-5.43 (2H, m), 5.20-5.12 (2H, m), 4.91-4.82 (1H, m),4.79-4.70 (1H, m), 4.66-4.58 (1H, m), 4.50-4.42 (1H, m), 4.37-4.28 (1H, m), 4.23-4.15 (1H, m), 3.88-3.53 (6H, m), 3.51, 3.50 (6H, 2 x s), 2.75 (2H, bs), 2.05-1.95 (2H, m), 1.91, 1.89 (6H, 2 x d, J = 7.1 Hz), 1.86-1.80 (2H, m), 1.77, 1.75 (6H, 2 x d, J = 6.7 Hz)。
工程1:3−[4−(1−イソプロピル−2メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ]プロピオン酸 tert−ブチルエステル
イソプロパノール(3mL)中、N−(2−クロロピリミジン−4−イル)−1−イソプロピル−2メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−アミン(実施例46、工程7)(55.7mg、0.184mmol)、3−アミノプロピオン酸 tert−ブチルエステル 塩酸塩(66.9mg、0.368mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.127mL、0.736mmol)の混合物を、マイクロ波照射下において150℃で5時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。その結果得られた残留物を、ジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液とに分配した。水相を、追加のジクロロメタンを用いて抽出し、混合有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、クロマトグラフィー(シリカ、勾配:ジクロロメタン中メタノール中2〜10%の2Mアンモニア)により精製し、無色のゴムとして表題化合物(51.1mg、67%)を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ 412。
0℃のジクロロメタン(1mL)中、3−[4−(1−イソプロピル−2メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ]プロピオン酸 tert−ブチルエステル(51mg、0.124mmol)の溶液に対し、TFA(1.5mL)を加えた。混合物を室温に戻し、2時間撹拌した。トルエンを加え、反応混合物を真空中で濃縮した(2×)。残留物をアセトニトリルに溶解させ、SCXカートリッジに充填した。カートリッジを、アセトニトリルで、続いてアセトニトリル中5%のアンモニア水で洗浄し、ついでメタノール中2Mのアンモニアを用いて溶出し、無色の固形物として表題化合物(39.3mg、85%)を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ 356。
0℃のジメチルホルムアミド(1mL)中、3−[4−(1−イソプロピル−2メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ]プロピオン酸(39mg、0.105mmol)、塩化アンモニウム(5.6mg、0.105mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.055mL、0.317mmol)の混合物に対し、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム 3−オキシド ヘキサフルオロフォスファート(60.2mg、0.158mmol)を、5分間かけて少しずつ加えた。混合物を室温で1.5時間撹拌し、ついで真空中で濃縮した。結果として得られた残留物を、クロマトグラフィー(シリカ、勾配:ジクロロメタン中メタノール中3〜21%の2Mアンモニア)により精製した後、質量分析計直結自動精製を行って、無色の固形物として表題化合物(7.2mg、19%)を得た。LCMS (ESI):RT 1.70 min, [M+H]+ 355.1, 方法F; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.59 (1H, br s), 8.48 (1H, s), 8.38 (1H, br s), 7.88 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.33 (1H, br s), 6.83 (1H, br s), 6.48 (1H, br s), 4.71 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.58-3.53 (2H, m), 2.56 (3H, s), 2.39 (2H, t, J = 7.1 Hz), 1.55 (6H, d, J = 6.9 Hz)。
工程1:2−{[4−(1−イソプロピル−2メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ]メチル}−2メチル酪酸エチルエステル
イソプロパノール(5mL)中、N−(2−クロロピリミジン−4−イル)−1−イソプロピル−2メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−アミン(実施例46、工程7)(150mg、0.495mmol)、2−アミノメチル−2メチル酪酸 エチルエステル(国際公開第2009/067547号)(237mg、1.49mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.172mL、1.0mmol)の混合物を、マイクロ波照射下において150℃で8時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。結果として得られた残留物を、ジクロロメタンと飽和炭酸ナトリウム水溶液とに分配した。水相を、追加のジクロロメタンを用いて抽出し、混合有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、シリカクロマトグラフィー(溶媒勾配:ジクロロメタン中2〜10%の2Mメタノール性アンモニア)により精製し、無色のゴムとして表題化合物(定量的)を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ 426。
THF(3mL)及びメタノール(0.75mL)中、2−{[4−(1−イソプロピル−2メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ]メチル}−2メチル酪酸 エチルエステル(0.196mg、0.495mmol)の溶液に対し、水(1.5mL)中、水酸化リチウム一水和物(62.4mg、1.49mmol)の溶液を加えた。マイクロ波照射下において混合物を120℃で3時間加熱し、ついで減圧下で濃縮した。その結果得られた残留物を、水(5mL)に溶解させ、1MのHCl(1.5mL)で処理した。その結果得られた沈殿物を、濾過により収集し、水で洗浄し、真空中で乾燥させた。シリカクロマトグラフィー(溶媒勾配:ジクロロメタン中5〜40%の2Mのメタノール性アンモニア)によりさらに精製し、白色固形物として表題化合物(123mg、63%、2工程)を得た。LCMS (ESI):RT 2.27 min, [M+H]+ 398.2, 方法F; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.56 (1H, s), 8.49 (1H, s), 8.29 (1H, br s), 7.88 (1H, d, J = 5.7 Hz), 6.53 (1H, d, J = 5.4 Hz), 6.13 (1H, br s), 4.72 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.60 (1H, dd, J = 13.1, 5.9 Hz), 3.48 (1H, dd, J = 13.2, 5.6 Hz), 2.56 (3H, s), 1.70-1.61 (1H, m), 1.56 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.53-1.44 (1H, m), 1.10 (3H, s), 0.83 (3H, t, J = 7.5 Hz)。
表題化合物(27.6mg、67%)を、実施例298、工程3について記載されたものに類似の手順に従って、2−{[4−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ]メチル}−2−メチル酪酸(実施例299、工程1)(41mg、0.10mmol)から調製した。LCMS (ESI):RT 2.05 min, [M+H]+ 397.1, 方法F; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.57 (1H, s), 8.48 (1H, s), 8.30 (1H, br s), 7.88 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.18 (1H, br s), 7.00 (1H, br s), 6.52 (1H, br d, J = 6.5 Hz), 5.93 (1H, br s), 4.72 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.54 (1H, dd, J = 13.0, 5.9 Hz), 3.41 (1H, dd, J = 13.0, 5.8 Hz), 2.56 (3H, s), 1.69-1.59 (1H, m), 1.57 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.52-1.43 (1H, m), 1.10 (3H, s), 0.81 (3H, t, J = 7.4 Hz)。
工程1:2−ヒドロキシ−3−[4−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ]プロピオン酸エチルエステル及び2−ヒドロキシ−3−[4−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ]プロピオン酸イソプロピルエステル
イソプロパノール(5mL)中、N−(2−クロロピリミジン−4−イル)−1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−アミン(実施例46、工程7)(150mg、0.495mmol)、3−アミノ−2−ヒドロキシプロピオン酸エチルエステル塩酸塩(J. Med. Chem., 2008, 15, 5387)(253mg、1.49mmol)、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.516mL、2.98mmol)の混合物を、マイクロ波照射下において150℃で9時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。結果として得られた残留物を、ジクロロメタン中8%のメタノールと飽和含水重炭酸ナトリウムとに分配した。追加のジクロロメタンを用いて水相を抽出し、混合有機抽出物を水で洗浄し、ついで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカクロマトグラフィー(溶媒勾配:ジクロロメタン中2〜12%の2Mメタノールアンモニア)により生成し、無色のゴムとして表題化合物の混合物(75.5mg、38%)を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ 400 & 414。
THF(1mL)及びメタノール(0.25mL)中、2−ヒドロキシ−3−[4−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ]プロピオン酸 エチル及びイソプロピルエステル(75.5mg、0.189mmol)の混合物の溶液に対し、水(0.5mL)中、水酸化リチウム一水和物(23.8mg、0.566mmol)の溶液を加えた。マイクロ波照射下において混合物を120℃で2時間加熱し、ついで真空中で濃縮した。結果として得られた残留物を水(1mL)に溶解させ、1MのHCl(0.566mL)で処理し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカクロマトグラフィー(溶媒勾配:ジクロロメタン中10〜50%の2Mメタノールアンモニア)により精製し、クリーム色の固体(57.2mg、81%)として表題化合物を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ 372。
N,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中、2−ヒドロキシ−3−[4−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ]プロピオン酸(57mg、0.153mmol)、ベンゾトリアゾール−1−オール アンモニウム塩(国際公開第2006/100119号)(46.7mg、0.307mmol)、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.08mL、0.46mmol)の混合物に対し、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジアミド塩酸塩(43.7mg、0.23mmol)を加えた。混合物を室温で4時間撹拌し、ついでベンゾトリアゾール−1−オール アンモニウム塩のさらなる分量(46.7mg、0.307mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.08mL、0.46mmol)、及びN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジアミド塩酸塩(43.7mg、0.23mmol)を加えた。混合物を、2日間撹拌し、メタノールで希釈し、SCXカートリッジに充填した。カートリッジをメタノールで洗浄し、メタノール中1Mのアンモニアで所望の生成物を溶出し、真空中で濃縮した。結果として得られた残留物をシリカクロマトグラフィー(溶媒勾配:ジクロロメタン中3〜18%の2Mメタノール性アンモニア)により精製し、白色固形物として表題化合物(34.7mg、61%)を得た。LCMS (ESI):RT 1.64 min, [M+H]+ 371.1, 方法F; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.63 (1H, s), 8.49 (1H, s), 8.37 (1H, br s), 7.89 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.28 (1H, br s), 7.24 (1H, br s), 6.53 (1H, br s), 6.32 1H, br t, J = 5.2 Hz), 4.72 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.06 (1H, br s), 3.64 (1H, dt, J = 12.9, 4.5 Hz), 3.52 (1H, br s), 2.56 (3H, s), 1.56 (6H, d, J = 6.9 Hz)。
工程1:3−[4−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ]−2,2−ジメチルプロピオン酸エチルエステル
イソプロパノール(20mL)中、N−(2−クロロピリミジン−4−イル)−1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−アミン(実施例46、工程7)(1.0g、3.3mmol)、3−アミノ−2,2−ジメチルプロピオン酸エチルエステル(国際公開第2009/067547号)(0.5g、3.44mmol)、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.629mL、3.63mmol)の混合物を、マイクロ波照射下において10時間150℃で加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。結果として得られた残留物を、シリカクロマトグラフィー(溶媒勾配:ジクロロメタン中2%〜8%の2Mメタノールアンモニア)により精製し、オフホワイトの気泡として表題化合物(1.305g、96%)を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ 412。
6MのHCl(20mL)中、3−[4−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ]−2,2−ジメチルプロピオン酸エチルエステル(1.132g、2.75mmol)の溶液を、マイクロ波照射下において1時間120℃で加熱し、ついで真空中で濃縮した。結果として得られた残留物を、アンモニア水で処理し、真空中で濃縮し、シリカクロマトグラフィー(溶媒勾配:ジクロロメタン中5〜40%の2Mメタノール性アンモニア)により精製し、白色固形物として表題化合物(1.02g、97%)を得た。LCMS (ESI):RT 2.12 min, [M+H]+ 384.2, 方法F; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.58 (1H, s), 8.49 (1H, s), 8.29 (1H, br s), 7.88 (1H, d, J = 5.7 Hz), 6.54 (1H, d, J = 5.7 Hz), 6.17 (1H, br s), 4.72 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.54 (2H, d, J = 6.0 Hz), 2.56 (3H, s), 1.57 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.16 (6H, s)。
工程1:2−(2,2−ジメチルプロピオニルオキシメチル)−3−[4−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ]−2−メチルプロピオン酸エチルエステル
イソプロパノール(4.5mL)中、N−(2−クロロピリミジン−4−イル)−1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−アミン(実施例46、工程7)(0.15g、0.495mmol)、3−アミノ−2−(2,2−ジメチルプロピオニルオキシメチル)−2−メチルプロピオン酸エチルエステル塩酸塩(実施例A24、工程2)(0.5636mmol)、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.214mL、1.238mmol)の混合物を、マイクロ波照射下において10時間150℃で加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。結果として得られた残留物をクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中メタノール中勾配1〜7%の 2Mアンモニア)により精製し、白色固形物(0.166g、65%)として表題化合物を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ 512。
3MのHCl(5mL)中、2−(2,2−ジメチルプロピオニルオキシメチル)−3−[4−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ]−2−メチルプロピオン酸エチルエステル(165mg、0.322mmol)の溶液を、マイクロ波照射下において1時間110℃で加熱し、ついで真空中で濃縮した。結果として得られた残留物を、アンモニア水で処理し、真空中で濃縮し、クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中メタノール中勾配5〜45%の2Mアンモニア)により精製し、白色固形物として表題化合物(84.6mg、66%)を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ 400。
0℃のジメチルホルムアミド(1.5mL)中、2−ヒドロキシメチル−3−[4−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ]−2−メチルプロピオン酸(79mg、0.198mmol)、塩化アンモニウム(21.2mg、0.396mmol)、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.137mL、0.792mmol)の混合物に対し、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム 3−オキシドヘキサフルオロホスファート(113mg、0.297mmol)を10分間かけて一分量ずつ加えた。混合物を室温で0.5時間撹拌し、ついでアンモニア水(0.1mL)を加え、反応混合物を真空中で濃縮した。結果として得られた残留物を、クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中、メタノール中勾配2〜14%の2Mアンモニア)により精製し、無色固形物(24.1mg、31%)として表題化合物を得た。LCMS (ESI):RT 1.75 min, [M+H]+ 399.2, 方法F; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.60 (1H, s), 8.49 (1H, s), 8.25 (1H, br s), 7.88 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.17 (1H, br s), 6.99 (1H, br s), 6.57 (1H, br d, J = 5.6 Hz), 6.18 (1H, t, J = 5.9 Hz), 5.21 (1H, br s), 4.72 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.56-3.43 (4H, m), 2.56 (3H, s), 1.56 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.06 (3H, s)。
N−(2−クロロピリミジン−4−イル)−1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−アミン(実施例46、工程7)(0.15g、0.495mmol)、3−メトキシ−3−メチルブタ−1−イン(58.2mg、0.594mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジシクロリド(34.8mg、0.05mmol)、トリフェニルホスフィン(26.1mg、0.1mmol)、ヨウ化銅(I)(18.9mg、0.1mmol)、トリエチルアミン(0.207mL、1.49mmol)、及びジメチルホルムアミド(3.5mL)の混合物を、マイクロ波照射下において3時間120℃で加熱した。冷却した反応混合物をEtOAcと水とに分配した。追加のEtOAcを用いて水相を抽出し、混合有機抽出物を、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中メタノール中勾配2〜6%の2Mアンモニア;酢酸メチル中勾配1〜8%のメタノール)により精製し、無色のゴムとして表題化合物(96.5mg、54%)を得た。LCMS (ESI):RT 2.77 min, [M+H]+ 365.2, 方法F; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.27 (1H, s), 8.54 (1H, s), 8.31 (1H, br s), 8.30 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.37 (1H, br s), 4.72 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.35 (3H, s), 2.57 (3H, s), 1.58 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.50 (6H, s)。
EtOH(10mL)中、(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル)−[2−(3−メトキシ−3−メチルブタ−1−イニル)ピリミジン−4−イル]アミン(実施例304)(0.104g、0.285mmol)及び10%のPd/C(20mg)の混合物を、水素のバルーン下において16時間撹拌し、ついでセライトパッドを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(シリカ、酢酸メチル中勾配2〜18%のメタノール)により精製した後、質量分析計直結自動精製を行い、無色固形物として表題化合物(39.3mg、37%)を得た。LCMS (ESI):RT 2.36 min, [M+H]+ 369.2, 方法F. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.97 (1H, s), 8.52 (1H, s), 8.48 (1H, br s), 8.24 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.15 (1H, br d), 4.72 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.12 (3H, s), 2.77-2.72 (2H, m), 2.56 (3H, s), 1.95-1.91 (2H, m), 1.59 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.15 (6H, s)。
工程1:1−[4−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イルアミノ)ピリミジン−2−イル]−3−メチルピロリジン−3−カルボン酸エチルエステル
イソプロパノール(4.5mL)中、N−(2−クロロピリミジン−4−イル)−1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−アミン(実施例46、工程7)(0.15g、0.495mmol)、2−アミノメチル−4−(2,2−ジメチルプロピオニルオキシ)−2−メチル酪酸エチルエステル(実施例A30)(0.154g、0.594mmol)、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.129mL、0.743mmol)の混合物を、マイクロ波照射下において10時間150℃で加熱した。反応混合物を真空中で濃縮した。結果として得られた残留物を、ジクロロメタンと飽和含水重炭酸ナトリウムとに分配した。追加のジクロロメタンを用いて水相を抽出し、混合有機抽出物を、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中メタノール中勾配2〜8%の2Mアンモニア)による精製を行い、無色のゴムとして表題化合物(定量的)を得た。.LCMS (ESI):[M+H]+ 424。
3MのHCl(5mL)中、1−[4−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イルアミノ)ピリミジン−2−イル]−3−メチルピロリジン−3−カルボン酸エチルエステル(0.495mmol)の溶液を、マイクロ波照射下において1時間110℃で加熱し、ついで真空中で濃縮した。結果として得られた残留物をアンモニア水で処理し、真空中で濃縮し、クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中メタノール中勾配5〜35%の2Mアンモニア)により精製し、白色固形物 として表題化合物(0.18g、92%、2 工程)を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ 396。
0℃のN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中、1−[4−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イルアミノ)ピリミジン−2−イル]−3−メチルピロリジン−3−カルボン酸(90mg、0.227mmol)、塩化アンモニウム(24.4mg、0.455mmol)、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.158mL、0.91mmol)の混合物に対し、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシド ヘキサフルオロホスファート(130mg、0.34mmol)を、15分間かけて一分量ずつ加えた。混合物を室温で1.5時間撹拌し、ついでアセトニトリル(8mL)及び水(0.5mL)で希釈して透明な溶液を得、これをSCXカートリッジに充填した。カートリッジをアセトニトリル、水(9:1)で洗浄し、アンモニア水、アセトニトリル(1:9)で、ついでメタノール中2Mアンモニアで溶出した。真空中での濃縮後、結果として得られた残留物をクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中メタノール中勾配2〜14%の2Mアンモニア)により精製し、白色固形物として表題化合物(62.6mg、70%)を得た。LCMS (ESI):RT 1.90 min, [M+H]+ 395.3, 方法F; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.68 (1H, s), 8.65 (1H, br s), 8.49 (1H, s), 7.92 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.34 (1H, br s), 6.98 (1H, br s), 6.35 (1H, br d, J = 5.3 Hz), 4.72 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.06 (1H, br s), 3.60 (2H, br s), 3.39 (1H, br d, J = 10.6 Hz), 2.56 (3H, s), 2.39-2.30 (1H, m), 1.91-1.84 (1H, m), 1.57 & 1.56 (6H, 2d, J = 6.9 Hz), 1.31 (3H, s)。
N−(2−クロロピリミジン−4−イル)−1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−アミン(実施例46、工程7)(0.10g、0.33mmol)、1−ペンエン−1−イルボロン酸(0.112g、0.98mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、ジクロロメタンとの錯体(54mg、0.066mmol)、ジメトキシエタン(2mL)、及び水(0.5mL)中2Mの炭酸ナトリムの混合物を、密封したバイアル中において100℃で16時間加熱した。反応混合物を、ジクロロメタンと水とに分配した。追加のジクロロメタンを用いて水相を抽出し、混合有機抽出物を、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。結果として得られた残留物を、クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中、メタノール中勾配2〜10%の2Mアンモニア)により精製した後、質量分析計直結自動精製を行って、無色の気泡(71.9mg、65%)として表題化合物を得た。LCMS (ESI):RT 2.69 min, [M+H]+ 337.1, 方法F; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.98 (1H, s), 8.53 (1H, s), 8.48 (1H, br s), 8.27 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.12 (1H, br d, J = 5.7 Hz), 7.09 (1H, dt, J = 15.6, 7.2 Hz), 6.39 (1H, dt, J = 15.6, 1.3 Hz), 4.74 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 2.57 (3H, s), 2.27 (2H, dq, J = 7.1, 1.3 Hz), 1.60 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.52 (2H, sextet, J = 7.3 Hz), 0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz)。
N−(2−クロロピリミジン−4−イル)−1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−アミン(実施例46、工程7)(0.10g、0.33mmol)、3−メチル−3−ヒドロキシブテン−1−イルボロン酸エステル(J. Org. Chem., 2003, 68, 6031)(0.137g、0.66mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン] ジクロロパラジウム(II)、ジクロロメタンとの錯体(54mg、0.066mmol)、ジメトキシエタン(2mL)、及び水(0.5mL)中2Mの炭酸ナトリウムの混合物を、密封したバイアル中において64時間100℃で加熱した。反応混合物をジクロロメタンと水とに分配した。追加のジクロロメタンを用いて水相を抽出し、混合有機抽出物を、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。結果として得られた残留物をクロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中メタノール中勾配2〜12%の2Mアンモニア)により精製し、無色固形物として表題化合物(91.9mg、79%)を得た。LCMS (ESI):RT 2.13 min, [M+H]+ 353.1, 方法F; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.99 (1H, s), 8.54 (1H, s), 8.43 (1H, br s), 8.29 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.15 (1H, br s), 7.14 (1H, d, J = 15.7 Hz), 6.51 (1H, d, J = 15.7 Hz), 4.86 (1H, s), 4.74 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 2.57 (3H, s), 1.61 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.31 (6H, s)。
N−(2−クロロピリミジン−4−イル)−1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−アミン(実施例46、工程7)(50mg、0.165mmol)、3−ピリジンボロン酸(40.6mg、0.33mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)、ジクロロメタンとの錯体(27mg、0.033mmol)、ジメトキシエタン(1mL)、及び水(0.25mL)中2Mの炭酸ナトリウムの混合物を、密封されたバイアル中において16時間100℃で加熱した。反応混合物をメタノール(25mL)で希釈し、水(3mL)と1MのHCl(0.5mL)との混合物を加え、溶液をSCXカートリッジに充填した。カートリッジをメタノール、水(4:1)で、ついでメタノールで洗浄し、メタノール中0.5Mのアンモニアにより所望の生成物を溶出した。真空中での濃縮後、結果として得られた残留物を、クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中メタノール中勾配2%〜7%の2Mアンモニア)により精製し、クリーム色の固形物として表題化合物(42.6mg、75%)を得た。LCMS (ESI):RT 2.22 min, [M+H]+ 346.2, 方法F; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.25 (1H, s), 9.55 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.73 (1H, dd, J = 4.8, 1.7 Hz), 8.67 (1H, dt, J = 8.0, 2.0 Hz), 8.58 (1H, s), 8.50 (1H, br s), 8.49 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 7.9, 4.8 Hz), 7.32 (1H, br s), 4.77 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 2.59 (3H, s), 1.63 (6H, d, J = 6.9 Hz)。
工程1:(E)−4−[4−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イルアミノ)ピリミジン−2−イル]−2,2−ジメチルブタ−3−エン酸エチルエステル
実施例307について記載されたものに類似の手順に従って、表題化合物(64mg、42%)を、N−(2−クロロピリミジン−4−イル)−1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−アミン(実施例46、工程7)(112mg、0.37mmol)、及び(E)−2,2−ジメチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)ブタ−3−エン酸エチルエステル(実施例A31)(113mg、0.421mmol)から調製した。LCMS (ESI):[M+H]+ 409。
実施例300、工程2及び実施例298、工程3について記載されたものに類似の手順に従って、表題化合物(16.5mg、33%%)を、(E)−4−[4−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イルアミノ)ピリミジン−2−イル]−2,2−ジメチルブタ−3−エン酸エチルエステル(53.9mg、0.132mmol)から調製した。LCMS (ESI):RT 2.13 min, [M+H]+ 380.1, 方法F; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.01 (1H, s), 8.53 (1H, s), 8.44 (1H, br s), 8.30 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.20 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.16 (1H, br s), 7.10 (1H, br s), 6.95 (1H, br s), 6.41 (1H, d, J = 15.9 Hz), 4.73 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 2.57 (3H, s), 1.59 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.32 (6H, s)。
N−(2−クロロピリミジン−4−イル)−1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−アミン(実施例46、工程7)(60mg、0.2mmol)、1−メチル−5−トリブチルスタンニル−1H−イミダゾール(0.11g、0.3mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(18.3mg、0.016mmol)、ジオキサン(0.6mL)、及びトルエン(0.6mL)の混合物を、マイクロ波照射下において4時間140℃で加熱した。反応混合物をジクロロメタン(30mL)で希釈し、フッ化カリウム(1g)を加え、混合物を10分間撹拌した。ついで混合物をシリカカートリッジに充填した。ジクロロメタン中、メタノール中勾配2〜10%の2Mアンモニアでカートリッジを溶出し、真空中での濃縮により粗生成物を得た。さらなるクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc中勾配10〜40%のメタノール)により、白色固形物として表題化合物(29mg、42%)を得た。LCMS (ESI):RT 1.83 min, [M+H]+ 349.0, 方法F; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.02 (1H, s), 8.56 (1H, s), 8.37 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.22 (1H, br s), 7.78 (1H, s), 7.72 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.31 (1H, br s), 4.75 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.02 (3H, s), 2.58 (3H, s), 1.60 (6H, d, J = 6.9 Hz)。
工程1:{5−[4−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イルアミノ)ピリミジン−2−イル]チアゾール−2−イル}メチルカルバミン酸 tert−ブチルエステル
N−(2−クロロピリミジン−4−イル)−1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−アミン(実施例46、工程7)(60mg、0.2mmol)、メチル−(5−トリブチルスタンニルチアゾール−2−イル)カルバミン酸 tert−ブチルエステル(Org. Lett., 2002, 4, 4209)(0.151g、0.3mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(18.3mg、0.016mmol)、ジオキサン(0.6mL)、及びトルエン(0.6mL)の混合物を、マイクロ波照射下において1時間140℃で加熱した。反応混合物を、ジクロロメタン(30mL)で希釈し、フッ化カリウム(1g)を加え、結果として得られた混合物を10分間撹拌した後、シリカカートリッジに充填した。カートリッジを、ジクロロメタン中メタノール中勾配2〜10%の2Mアンモニアで溶出し、無色のゴムとして表題化合物(89.6mg、93%)を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ 481。
0℃のジクロロメタン(4mL)中、{5−[4−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イルアミノ)ピリミジン−2−イル]チアゾール−2−イル}メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル(89.6mg、0.186mmol)の溶液に対し、TFA(1mL)を加えた。混合物を室温に戻し、3時間撹拌した。トルエンを加え、反応混合物を真空中で濃縮した(2×)。残留物をメタノールに溶解させ、SCXカートリッジに充填した。続いてカートリッジをメタノールで洗浄し、メタノール中0.5Mのアンモニアにより所望の生成物を溶出した。真空中での濃縮後、残留物を、クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中メタノール中勾配2〜10%の2Mアンモニア)により精製し、白色固形物として表題化合物(54.7mg、77%)を得た。LCMS (ESI):RT 2.24 min, [M+H]+ 381.0, 方法F; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.01 (1H, s), 8.54 (1H, s), 8.40 (1H, br s), 8.22 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.05 (1H, q, J = 4.7 Hz), 7.90 (1H, s), 7.02 (1H, br s), 4.77 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 2.89 (3H, d, J = 4.7 Hz), 2.58 (3H, s), 1.66 (6H, d, J = 6.9 Hz)。
工程1:5−[4−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イルアミノ)ピリミジン−2−イル]ピリジン−2−カルボン酸
実施例309について記載されたものに類似の手順に従って、表題化合物(64mg、42%)を、N−(2−クロロピリミジン−4−イル)−1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−アミン(実施例46、工程7)(100mg、0.33mmol)、及び2−メトキシカルボニルピリジン−5−ボロン酸(89.6mg、0.495mmol)から調製した。LCMS (ESI):[M+H]+ 390。
0℃のジメチルホルムアミド(1.5mL)中、5−[4−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イルアミノ)ピリミジン−2−イル]ピリジン−2−カルボン酸(60mg、0.154mmol)、塩化アンモニウム(16.5mg、0.308mmol)、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.107mL、0.616mmol)の混合物に対し、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシド ヘキサフルオロホスファート(88mg、0.231mmol)を、5分間かけて一分量ずつ加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、ついで水(0.1mL)を加えた。混合物を、メタノール(15mL)及び0.5MのHCl(2mL)で希釈し、SCXカートリッジに充填した。カートリッジをメタノールで洗浄し、生成物を、メタノール中1Mのアンモニアで、続いてジクロロメタン中メタノール(1:1)中2Mのアンモニアで、溶出した。真空中で濃縮後、残留物を、クロマトグラフィー(シリカ、メタノール、ジクロロメタン中勾配2〜15%の2Mアンモニア)により精製し、クリーム色の固形物として表題化合物(23.8mg、40%)を得た。LCMS (ESI):RT 2.37 min, [M+H]+ 389.2, 方法F; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.29 (1H, s), 9.54 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.82 (1H, dd, J = 8.1, 2.1 Hz), 8.59 (1H, s), 8.53 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.41 (1H, br s), 8.22 (1H, br s), 8.18 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.76 (1H, br s), 7.41 (1H, br s), 4.77 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 2.59 (3H, s), 1.64 (6H, d, J = 6.9 Hz)。
工程1:{5−[4−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イルアミノ)ピリミジン−2−イル]ピリジン−2−イル}メチルカルバミン酸 tert−ブチルエステル
実施例307について記載されたものに類似の手順に従って、表題化合物を、N−(2−クロロピリミジン−4−イル)−1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−アミン(実施例46、工程7)(0.05g、0.165mmol)及びメチル−[5−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−イル]カルバミン酸 tert−ブチルエステル(0.11g、0.33mmol)から調製した。LCMS (ESI):[M+H]+ 475。
実施例312、工程2について記載されたものに類似の手順に従って、白色固形物として表題化合物(43.3mg、83%)を、{5−[4−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イルアミノ)ピリミジン−2−イル]ピリジン−2−イル}メチルカルバミン酸 tert−ブチルエステル(66.5mg、0.14mmol)から調製した。LCMS (ESI):RT 1.99 min [M+H]+ 375.1, 方法F; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.01 (1H, s), 9.06 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.55 (1H, s), 8.50 (1H, br s), 8.34 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.31 (1H, dd, J = 8.8, 2.3 Hz), 7.12 (1H, br s), 6.97 (1H, q, J = 4.9 Hz), 6.52 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.77 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 2.86 (1H, d, J = 4.8 Hz), 2.58 (3H, s), 1.63 (6H, d, J = 6.9 Hz)。
N,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中、(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル)−[2−(2−メチルアミノチアゾール−5−イル)ピリミジン−4−イル]アミン(実施例312)(60mg、0.157mmol)の溶液に対し、酢酸(0.0108mL、0.189mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.082mL、0.474mmol)を加えた。1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシド ヘキサフルオロホスファート(90mg、0.236mmol)を、5分間かけて一分量ずつ加えた。混合物を室温で3時間撹拌し、ついでジクロロメタン(15mL)で希釈して、シリカカートリッジに充填した。ジクロロメタン中メタノール中勾配2〜12%の2Mアンモニアによりカートリッジを溶出した。さらなるクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc中勾配5〜30%のメタノール)により、白色固形物として表題化合物(51.6mg、77%)を得た。LCMS (ESI):RT 2.77 min, [M+H]+ 423.1, 方法F; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (1H, s), 8.56 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.40 (1H, br s), 8.33 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.25 (1H, s), 7.19 (1H, br s), 4.81 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.70 (3H, s), 2.59 (3H, s), 2.44 (3H, s), 1.67 (6H, d, J = 6.9 Hz)。
実施例312、工程1について記載されたものに類似の手順に従って、白色固形物 として表題化合物を(120mg、74%)、N−(2−クロロピリミジン−4−イル)−1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−アミン(実施例46、工程7)(100mg、0.33mmol)、及び2−ベンゼンスルホニル−1−メチル−5−トリブチルスタンニル−1H−イミダゾール(Bioorg.Med. Chem. Lett.、2000、10、1543)(0.253g、0.495mmol)から調製した。LCMS (ESI):RT 3.17 min, [M+H]+ 489.2, 方法F; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.20 (1H, br s), 8.58 (1H, s), 8.44 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.08 (1H, br s), 8.03-8.00 (2H, m), 7.83-7.78 (2H, m), 7.73-7.68 (2H, m), 7.46 (1H, br s), 4.74 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.32 (3H, s), 2.59 (3H, s), 1.55 (6H, d, J = 6.9 Hz)。
実施例312、工程1に記載のものに類似の手順に従って、淡黄色の固形物として表題化合物(104mg、80%)を、N−(2−クロロピリミジン−4−イル)−1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−アミン(実施例46、工程7)(100mg、0.33mmol)、及びジメチル−(5−トリブチルスタンニルチアゾール−2−イル)アミン(実施例A33)(207mg、0.495mmol)から調製した。LCMS (ESI):RT 2.44 min, [M+H]+ 395.1, 方法F. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.11 (1H, br s), 8.56 (1H, s), 8.39 (1H, br s), 8.24 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.99 (1H, s), 7.01 (1H, br s), 4.77 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.14 (6H, s), 2.59 (3H, s), 1.66 (6H, d, J = 6.9 Hz)。
DMSO(3mL)中、N−(2−クロロピリミジン−4−イル)−1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−アミン(実施例46、工程7)(200mg、0.66mmol)、イミダゾリジン−4−オン(569mg、6.6mmol)、ヨウ化銅(I)(50mg、0.26mmol)、トランス−4−ヒドロキシ−L−プロリン(34mg、0.26mmol)、及びリン酸カリウム(280mg、1.32mmol)の混合物を、80℃で1.5時間加熱した。反応混合物をメタノールで希釈し、結果として得られた沈殿物を濾過により収集した。クロマトグラフィー(シリカ、ジクロロメタン中メタノール中勾配0〜20%の2Mアンモニア)による精製で、白色固形物 として表題化合物(130mg、56%)を得た。LCMS (ESI):RT 1.83 min, [M+H]+ 353.1, 方法F; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.86 (1H, s), 8.71 (1H, br s), 8.51 (1H, s), 8.49 (1H, br s), 8.00 (1H, d, J = 5.8 Hz), 6.55 (1H, br d, J = 5.6 Hz), 4.92 (2H, br s), 4.75 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 3.98 (2H, br s), 2.56 (3H, s), 1.58 (6H, d, J = 6.9 Hz)。
工程1:6−クロロ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中、6−クロロ−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン(280mg、1.8mmol)の溶液に対し、0℃の(鉱油中60wt%分散液)水素化ナトリウム(150mg、3.7mmol)を加えた。溶液を10分間撹拌し、ついで2−(クロロメトキシ)エチル−トリメチル−シラン(340mg、2.0mmol)をゆっくりと加えた。反応物を1時間室温に戻した。混合物をブラインで希釈し、EtOAcを用いて抽出した(3×)。混合有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶媒勾配:ヘプタン中0〜100%のEtOAc)により精製し、表題化合物(345mg、66%)を得た;1H NMR(400MHz、DMSO-d6)δ 8.76(d、J=0.9 Hz、1H)、7.84(t、J=0.9 Hz、1H)、7.74(d、J=3.3 Hz、1H)、6.79(dd、J=3.4、0.9 Hz、1H)、5.70(s、2H)、3.62 - 3.49(m、2H)、0.98 - 0.87(m、2H)、0.00(s、9H)。
ガラスの反応器に対し、6−クロロ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン(200mg、0.71mmol)、2−(4−メトキシ−1−ピペリジル)ピリミジン−4−アミン(実施例3、工程2)(150mg、0.71mmol)、tert−ブタノール(3.0mL)中ナトリウムtert−ブトキシド(210mg、2.1mmol)、及びクロロ{[BrettPhos][2−(2−アミノエチルフェニル]パラジウム(II)]}/[BrettPhos]混合物(モル PdP/P=1:1)(50mg)を加えた。反応器を、窒素で5分間パージし、密封し、110℃で2時間加熱した。ついで反応物を濾過し、真空中で濃縮し、表題化合物(300mg、93%)を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ 455.6。
N−(2−(4−メトキシピペリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−6−アミン(300mg、0.66mmol)及び1,4 ジオキサン(4N、5mL)中HClの混合物を、室温で1時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して粗(6−((2−(4−メトキシピペリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−1−イル)メタノールを得た。これをメタノール(3mL)に取ったものに、水(1.0mL)中10%のNaOHを加えた。混合物を室温で30分撹拌し、真空中で濃縮しし、逆相HPLCで精製し、凍結乾燥させて、表題化合物(34mg、16%)を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ 325.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.35 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.53 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.09 - 7.86 (m, 1H), 7.32 (dd, J = 3.2, 2.0 Hz, 1H), 6.58 - 6.41 (m, 2H), 4.22 (dt, J = 13.2, 4.7 Hz, 2H), 3.57 - 3.34 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 1.96 - 1.85 (m, 2H), 1.51 - 1.36 (m, 2H)。
工程1:5−クロロ−3−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン
5−クロロ−3−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジンを、実施例319、工程1に類似の方法で調製した。LCMS (ESI) [M+H]+ = 284.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.99 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 3.66 - 3.53 (m, 2H), 0.92 (m, J = 8.6, 7.5, 3.2 Hz, 2H), 0.00 (s, J = 1.1 Hz, 9H)。
ガラスの反応器に対し、5−クロロ−3−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン(200mg、0.71mmol)、2−(4−メトキシ−1−ピペリジル)ピリミジン−4−アミン(実施例3、工程2)(100mg、0.71mmol)、tert−ブタノール(3.0mL)中ナトリウムtert−ブトキシド(200mg、2.0mmol)、及びクロロ{[BrettPhos][2−(2−アミノエチルフェニル]パラジウム(II)]}/[BrettPhos]混合物(モル PdP/P=1:1)(50mg)を加えた。反応物を、窒素バブリングにより5分間脱気した。反応バイアルを密封し、120℃で加熱した。2時間後、反応物を濾過し、真空中で濃縮し、逆相HPLCにより精製し、凍結乾燥させて表題化合物(13mg、6%)を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ 326.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.64 (s, 1H), 8.63 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.95 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.21 (dt, J = 13.2, 4.8 Hz, 2H), 3.57 - 3.37 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 1.90 (m, J = 18.2, 8.3, 4.4 Hz, 2H), 1.43 (m, J = 12.7, 8.8, 3.8 Hz, 2H)。
工程1:(+/−)−6−ブロモ−1−(sec−ブチル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−3−カルボン酸
実施例51において記載されたものに類似の手順を用いて表題化合物を調製した。
N,N−ジメチルホルムアミド(25mL)中、(±)−6−ブロモ−1−(sec−ブチル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−3−カルボン酸(0.70g、2.4mmol)の溶液に対し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.5mL、3.1mmol)、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート(1.2g、3.1mmol)、及びテトラヒドロピラン−4−アミン(0.3g、2.8mmol)を加えた。反応物を室温で1時間撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、EtOAcを用いて生成物を抽出した(3×)。混合有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶媒勾配:ジクロロメタン中0〜10%のメタノール)により精製し、表題化合物(0.83g、93%)を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ = 382.
マイクロ波反応器に、(+/−)−6−ブロモ−1−(sec−ブチル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−3−カルボキサミド(0.22g、0.66mmol)、2−(1−(シクロプロピルスルホニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−4−アミン(実施例A62)(0.17g、0.66mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(64mg、0.13mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(30mg、0.033mmol)、炭酸セシウム(0.43mg、1.3mmol)、及び1,4−ジオキサン(3mL)を充填した。反応物を密封し、窒素バブリングにより20分間脱気した。反応物を100℃で3時間撹拌した。ついで反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、超臨界流体クロマトグラフィーにより精製し、表題化合物(73.6mg、19.8%)の二つの光学異性体を得た。光学異性体1(38.1mg):LCMS (ESI):RT (min) = 9.56, [M+H] = 565.3, 方法= A; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.22 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.37 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.91 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 3.41 (m, 2H), 2.01 - 1.88 (m, 2H), 1.83 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.55 (d, J = 6.7 Hz, 5H), 1.39 - 1.20 (m, 4H), 0.80 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。光学異性体2(35.5mg):LCMS (ESI):RT (min) = 9.55, [M+H] = 565.3, 方法= A; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.21 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.37 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.87 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.01 (s, 1H), 3.91 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 11.0 Hz, 2H), 2.02 - 1.88 (m, 2H), 1.83 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.55 (d, J = 6.7 Hz, 5H), 1.30 m, 4H), 0.80 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
マイクロ波反応器に、6−ブロモ−1−(sec−ブチル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−3−カルボキサミド(実施例321、工程2)(0.18g、0.47mmol)、(+)−(3S,4R)−1−(4−アミノピリミジン−2−イル)−3−フルオロピペリジン−4−オール(実施例A66)(0.10g、0.47mmol)、ナトリウムtert−ブトキシド(0.14g、1.4mmol)、クロロ{[BrettPhos][2−(2−アミノエチルフェニル]パラジウム(II)]}/[BrettPhos] 混合物(モル PdP/P=1:1、60mg)、及びtert−ブタノール(4mL)を加えた。反応物を窒素バブリングにより20分間脱気した。反応物を密封し、120℃で90分間撹拌した。反応物を濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、超臨界流体クロマトグラフィーにより精製し、表題化合物(55mg、23%)の二つの立体異性体を得た。立体異性体1(18.2mg):LCMS (ESI):RT (min) = 3.3, [M+H] = 512.3, 方法= B; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.77 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.95 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 49.4 Hz, 1H), 4.49 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.24 (s, 1H), 4.08 - 3.95 (m, 1H), 3.88 (m, 3H), 3.60 (m, 1H), 3.40 (t, J = 10.9 Hz, 3H), 1.83 (m, 6H), 1.55 (m, 2H), 1.48 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.80 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。立体異性体2(18.4mg);LCMS (ESI):RT (min) = 3.27, [M+H] = 512.3, 方法= B; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.77 (s, 1H), 9.02 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.95 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 49.4 Hz, 1H), 4.57 - 4.44 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.88 (t, J = 13.7 Hz, 3H), 3.60 (m, 1H), 3.40 (m, 3H), 1.98 - 1.77 (m, 4H), 1.70 (m, 2H), 1.62 - 1.46 (m, 3H), 0.79 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
工程1:(+/−)−tert−ブチル 4−(6−ブロモ−1−(sec−ブチル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−3−カルボキシアミド)ピペリジン−1−カルボキシレート
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中、(+/−)−6−ブロモ−1−(sec−ブチル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−3−カルボン酸(実施例321、工程1)(0.80g、2.7mmol)の溶液に対し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.6mL、3.5mmol)、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’、N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート(1.4g、3.5mmol)、及びtert−ブチル 4−アミノピペリジン−1−カルボキシレート(0.54g、2.7mmol)を加えた。反応物を室温で1時間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、EtOAcを用いて抽出した(3×)。混合抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶媒勾配:ジクロロメタン中0〜10%のメタノール)により精製し、表題化合物(1.2g、93%)を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ = 479.3。
1,4−ジオキサン(15mL)中、(+/−)−tert−ブチル 4−(6−ブロモ−1−(sec−ブチル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−3−カルボキシアミド)ピペリジン−1−カルボキシレート(1.2g、2.6mmol)の溶液に対し、HCl(1,4−ジオキサン中4M、15mL)を加えた。反応物を室温で16時間撹拌し、真空中で濃縮した。残留物に対し、ジクロロエタン(50mL)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.9mL、5.2mmol)、及び3−オキセタノン(0.6g、8mmol)を加えた。反応物を室温で10分間撹拌した後、トリアセトキシボロヒドリド(1.6g、7.7mmol)を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、生成物を、ジクロロメタンを用いて抽出した(3×)。混合有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶媒勾配:ジクロロメタン中、0〜10%のメタノール)により精製し、表題化合物(0.6g、50%)を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ = 435.2。
マイクロ波反応器に対し、(+/−)−6−ブロモ−1−(sec−ブチル)−N−(1−(オキセタン−3−イル)ピペリジン−4−イル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−3−カルボキサミド(0.20g、0.46mmol)、(+)−2−((3S,4R)−3−フルオロ−4−メトキシピペリジン−1−イル)ピリミジン−4−イルアミン(実施例A65)(0.10g、0.46mmol)、ナトリウム tert−ブトキシド(0.14g、1.4mmol)、クロロ{[BrettPhos][2−(2−アミノエチルフェニル]パラジウム(II)]}/[BrettPhos]混合物(モル PdP/P=1:1、60mg)、及びtert−ブタノール(4mL)を加えた。反応物を窒素バブリングにより20分間脱気した。反応物を密封し、120℃で90分間撹拌した。反応物を濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、超臨界流体クロマトグラフィーにより精製し、表題化合物(93.6mg、35%)の二つの立体異性体を得た:立体異性体1(43.3mg):LCMS (ESI):RT (min) = 3.11, [M+H] = 581.3, 方法= B; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.82 (s, 1H), 9.01 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.95 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 46.9 Hz, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.54 (m, 2H), 4.48 - 4.28 (m, 4H), 3.78 (m, 1H), 3.55 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 1.84 (m, 7H), 1.64 - 1.39 (m, 5H), 0.78 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。立体異性体2(50.3mg);LCMS (ESI):RT (min) = 3.16, [M+H] = 581.3, 方法= B; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.82 (s, 1H), 9.01 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.95 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 46.9 Hz, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.54 (m, 2H), 4.48 - 4.28 (m, 4H), 3.78 (m, 1H), 3.55 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 1.84 (m, 7H), 1.64 - 1.39 (m, 5H), 0.78 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
工程1:N−(6−クロロ−1−イソプロピル−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−3−イル)アセトアミド
マイクロ波反応器に対し、6−クロロ−3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン(実施例63、工程2)(0.10g、0.40mmol)、アセトアミド(44mg、0.75mmol)、トランス−N,N’−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(45mg、0.31mmol)、ヨウ化銅(I)(60mg、0.31mmol)、三リン酸五カリウム(0.3g、0.62mmol)、及び1,4−ジオキサン(3mL)を加えた。反応物を、窒素バブリングにより20分間脱気し、密封し、100℃で2.5時間撹拌した。混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(溶媒勾配:ジクロロメタン中0〜5%のメタノール)により精製し、表題化合物(0.1g、60%)を得た。LCMS (ESI):M+H = 252。
マイクロ波反応器に対し、N−(6−クロロ−1−イソプロピル−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−3−イル)アセトアミド(0.20g、0.79mmol)、2−(1−(シクロプロピルスルホニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−4−イル−アミン(実施例A62)(210mg、0.79mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル (77mg、0.16mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(36mg、0.040mmol)、炭酸セシウム(0.52g、1.6mmol)、及び1,4−ジオキサン(3mL)を加えた。反応物を、窒素バブリングにより20分間脱気し、密封し、100℃で90分間撹拌した。混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、超臨界流体クロマトグラフィーにより精製し、表題化合物(68.5mg、18%)を得た。LCMS (ESI):RT (min) = 4.36, [M+H] = 481.2, 方法= B; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.17 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.81 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.82 - 4.67 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.51 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.39 - 1.20 (m, 4H)。
工程1:2−(ベンジルオキシ)−N−(6−クロロ−1−イソプロピル−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−3−イル)アセトアミド
実施例327に記載されたものと同様の手順に従って表題化合物を調製した。LCMS (ESI):M+H = 358。
マイクロ波反応器に、2−(ベンジルオキシ)−N−(6−クロロ−1−イソプロピル−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−3−イル)アセトアミド(1.0g、2.8mmol)、2−(1−シクロプロパンスルホニル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−4−イルアミン(実施例A62)(0.74g、2.8mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル (270mg、0.56mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(130mg、0.14mmol)、炭酸セシウム(1.8g、5.6mmol)、及び1,4−ジオキサン(3mL)を充填した。反応物を密封し、窒素バブリングにより20分間脱気し、100℃で3.5時間撹拌した。ついで反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶媒勾配:ジクロロメタン中0〜5%のメタノール)により精製し、表題化合物(0.3g、20%)を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ = 587。
2−(ベンジルオキシ)−N−(6−((2−(1−(シクロプロピルスルホニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)−1−イソプロピル−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−3−イル)アセトアミド(0.08g、0.1mmol)及びエタノール中20%の水酸化パラジウム、炭素担持(20%、80mg)の混合物を、水素により20分間バブリングし、ついで水素下で15時間撹拌した。ついで反応物をセライトを通して濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、超臨界流体クロマトグラフィーにより精製し、表題化合物(26.3mg、40%)を得た。LCMS (ESI):RT (min) =4.22, [M+H]+ = 497.2, 方法= B; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.17 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.81 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.52 - 8.44 (m, 1H), 8.36 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.52 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.08 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.52 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.39 - 1.22 (m, 4H)。
3−((4−((1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)アミノ)−2,2−ジメチルプロパンアミド(実施例113)(0.2g、0.50mmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド−ジメチルアセタール(2mL)の混合物を、85℃で2時間撹拌した。ついで混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残留物に対し、水(1.0mL)中40%のヒドラジン及び酢酸(0.5mL)を加えた。反応混合物を、65℃で1時間撹拌し、室温に冷却し、真空中で濃縮した。粗生成物を、逆相HPLCにより精製し、表題化合物(16mg、7%)を得た。LCMS (ESI):RT (min) =3.42, [M+H]+ = 407.3, 方法= B; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.73 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.87 (m, 2H), 6.51 (m, 1H), 6.45 - 6.04 (m, 2H), 4.70 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.53 (d, J = 5.7 Hz, 6H), 1.34 (s, 6H)。
工程1:4−(6−クロロ−1−イソプロピル−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−3−イル)モルホリン
マイクロ波反応器に、6−クロロ−3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン(実施例63、工程2)(0.60g、1.9mmol)、モルホリン(0.49g、5.6mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル (91mg、0.19mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(86mg、0.094mmol)、炭酸セシウム(1.3g、4.1mmol)、及び1,4−ジオキサン(2mL)を充填した。反応物を密封し、窒素バブリングにより20分間脱気し、100℃で2時間撹拌した。ついで反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶媒勾配:ジクロロメタン中0〜10%のメタノール)により精製し、表題化合物(0.08g、15%)を得た。LCMS (ESI):M+H = 281。
マイクロ波反応器に、4−(6−クロロ−1−イソプロピル−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−3−イル)モルホリン(0.080g、0.29mmol)、2−(1−シクロプロパンスルホニル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−4−イルアミン(実施例A62)(0.076g、0.29mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル (28mg、0.06mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(13mg、0.014mmol)、炭酸セシウム(0.19g、0.57mmol)、及び1,4−ジオキサン(3mL)を充填した。反応物を密封し、窒素バブリングで20分間脱気し、100℃で90分間撹拌した。ついで反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を逆相HPLCにより精製し、表題化合物(16mg、11%)を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ = 509.2, 方法= B; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.13 (s, 1H), 8.67 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.33 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.67 (m, 1H), 3.87 - 3.75 (m, 4H), 3.29 - 3.23 (m, 1H), 3.10 - 2.98 (m, 4H), 1.50 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.38 - 1.23 (m, 4H)。
工程1:2−(4−(6−ブロモ−1−イソプロピル−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アセトアミド
6−ブロモ−3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン(実施例253、工程9)(1.5g、4.1mmol)、2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アセトアミド(1.2g、4.5mmol)、2Mの含水炭酸ナトリウム(3.1mL、6.2mmol)、及びアセトニトリル(2.5mL)中ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(0.3g、0.41mmol)の混合物を、20分間脱気し、100℃で3時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(溶媒勾配:ジクロロメタン中0〜10%のメタノール)により精製し、表題化合物(0.375g、25%)を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ = 362。
2−(4−(6−ブロモ−1−イソプロピル−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アセトアミド(0.117g、0.323mmol)、4−アミノ−2−クロロピリミジン(43mg、0.323mmol)、炭酸セシウム(211mg、0.646mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(19mg、0.032mmol)、1,4−ジオキサン(5mL)中トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(15mg、0.016mmol)の混合物を、窒素バブリングにより20分間脱気した。反応物を密封し、120℃で3時間撹拌した。反応物を濾過して真空中で濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶媒勾配:ジクロロメタン中0〜10%のメタノール)により精製し、表題化合物(40mg、30%)を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ = 411。
2−(4−(6−((2−(1−(シクロプロピルスルホニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)−1−イソプロピル−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アセトアミド(40mg、0.097mmol)、1−シクロプロピルスルホニル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピラゾール(実施例51、工程6)(1.2g、4.5mmol)、炭酸ナトリウム(水中2M)(0.7mL、0.15mmol)、及びアセトニトリル(2.5mL)中4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(36mg、0.12mmol)の混合物を、20分間脱気し、100℃で3時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、逆相HPLCにより精製し、表題化合物(20mg、40%)を得た。LCMS (ESI):RT = 4.74 min, [M+H]+ = 547.2, 方法= B; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.20 (s, 1H), 8.83 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.37 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.90 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.89 - 4.67 (m, 3H), 1.57 (m, 6H), 1.40 - 1.19 (m, 4H)。
tert−ブタノール(2.5mL)中、N−(2−クロロピリミジン−4−イル)−1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−アミン(実施例46、工程7)(215mg、0.71mmol)、4−アセチルイミダゾール(0.1g、0.89mmol)、及び炭酸セシウム(0.44g、1.3mmol)の混合物を、電子レンジ内において150℃で30分間照射した。反応物を飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、EtOAcを用いて抽出した(3×)。混合有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、EtOAcを用いて溶出するシリカゲルカートリッジを通して濾過し、真空中で濃縮した。残留物に対し、10mLのメタノール及び水酸化ホウ素ナトリウム(50mg、1.3mmol)を0℃で加えた。反応物を、室温で15分間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、EtOAcを用いて抽出した(3×)。混合有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、逆相HPLCにより精製し、表題化合物(0.31g、92%)を得た。LCMS (ESI):RT = 3.53 min, [M+H]+ = 379.2, 方法= B; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.39 (s, 1H), 8.59 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.70 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 5.04 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.87 - 4.64 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.62 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.39 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
工程1:6−クロロ−1−イソプロピル−3−(メチルスルホニル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン
ジメチルスルホキシド(4mL)中、6−クロロ−3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン(実施例63、工程2)(0.25g、0.78mmol)、メタンスルホン酸(0.37g、3.9mmol)、銅(I)トリフルオロメタンスルホン酸 ベンゼン錯体(87mg、0.16mmol)、N,N’−ジメチルエチレンジアミン(28mg、0.31mmol)の混合物にを、20分間窒素バブリングにより脱気した。ついで反応物を密封し、110℃で15時間撹拌した。反応物を、飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、EtOAcを用いて抽出した(3×)。混合有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(溶媒勾配:ヘプタン中0〜100%のEtOAc)により精製し、表題化合物(0.12g、56%)を得た。LCMS (ESI):M+H = 273。
マイクロ波反応器に対し、6−クロロ−1−イソプロピル−3−(メチルスルホニル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン(0.20g、0.7mmol)、2−(4−メトキシ−1−ピペリジル)ピリミジン−4−アミン(実施例3、工程2)(0.20g、0.7mmol)、ナトリウムtert−ブトキシド(0.2g、2mmol)、クロロ{[BrettPhos][2−(2−アミノエチルフェニル]パラジウム(II)]}/[BrettPhos]混合物(モル PdP/P=1:1、50mg)、及びtert−ブタノール(2.5mL)を加えた。反応物を、窒素バブリングにより20分間脱気し、密封し、120℃で3時間撹拌した。反応物を濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、逆相HPLCにより精製し、表題化合物(39mg、10%)を得た。LCMS (ESI):RT = 4.25 min, [M+H]+ = 445.2, 方法= B; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.92 (s, 1H), 8.77 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.98 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.80 (m, 1H), 6.37 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.29 - 4.16 (m, 2H), 3.52 - 3.33 (m, 3H), 1.89 (s, 2H), 1.54 (m, 6H), 1.50 - 1.40 (m, 2H)。
工程1:1−(1−フルオロビニル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール
N,N−ジメチルホルムアミド中、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(0.80g、4.1mmol)、及び炭酸セシウム(1.3g、4.1mmol)の混合物を、1−クロロ−1,1−ジフルオロエタンを用いて15分間バブリングした。反応物を、密封し、1−クロロ−1,1−ジフルオロエタンの雰囲気下において80℃で1時間撹拌した。反応物をブラインで希釈し、EtOAcを用いて抽出した(3×)。混合抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(溶媒勾配:ヘプタン中0〜100%のEtOAc)により精製し、表題化合物(0.6g、60%)を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ = 239。
表題化合物を、実施例52と同様の手順に従い、1−(1−フルオロビニル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールを用いて調製した。LCMS (ESI):RT = 4.27 min, [M+H]+ = 395.2, 方法= B; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.16 (s, 1H), 8.65 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.37 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 5.14 (m, 1H), 5.01 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.74 (s, 2H), 1.64 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。
工程1:6−ブロモ−1−イソプロピル−2−メチル−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−3−カルボン酸
テトラヒドロフラン(10mL)中、6−ブロモ−1−イソプロピル−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−3−カルボン酸(実施例51、工程3)(1.36g、4.8mmol)の溶液に対し、−78℃のリチウムジイソプロピルアミド(5.9mL、ヘプタン/エチルベンゼン/THF中1.8M、10.6mmol)を加えた。反応物を−78℃で20分間撹拌した後、ヨードメタン(0.75mL、12mmol)を加えた。反応物を、−78℃で20分間撹拌し、室温に戻した。ついで反応物を飽和塩化アンモニウムで希釈し、EtOAcを用いて抽出した(3×)。混合有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、表題化合物と出発物質との2:5の混合物を得た。粗生成物を精製せずに次の工程で採用した。LCMS (ESI):[M+H]+ = 297。
N,N−ジメチルホルムアミド中、6−ブロモ−1−イソプロピル−2−メチル−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−3−カルボン酸(1.3g、4.4mmol)、4−アミノテトラヒドロピラン(0.54g、5.2mmol)、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート(2g、5.2mmol)、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.3mL、13mmol)の混合物を、室温で15時間撹拌した。反応物を、飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、EtOAcを用いて抽出した(3×)。混合有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(溶媒勾配:ヘプタン中0〜100%のEtOAc)により精製し、表題化合物(0.8g、50%)を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ = 380。
マイクロ波反応器に対し、6−ブロモ−1−イソプロピル−2−メチル−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−3−カルボキサミド(0.5g、1mmol)、2−(1−シクロプロパンスルホニル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−4−イルアミン(実施例A62)(0.3g、1mmol)、炭酸セシウム(0.9g、3mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル (0.1g、0.3mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.06g、0.07mmol)、及び1,4−ジオキサン(3mL)を加えた。反応物を、窒素バブリングにより20分間脱気し、密封し、100℃で3時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、超臨界流体クロマトグラフィーにより精製し、表題化合物(20.8mg、3%)を得た。LCMS (ESI):RT = 4.47 min, [M+H]+ = 565.3, 方法= B; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.12 (s, 1H), 8.73 - 8.63 (m, 2H), 8.48 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.81 (m, 1H), 4.14 - 3.96 (m, 1H), 3.89 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.93 - 1.77 (m, 2H), 1.64 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.37 - 1.23 (m, 4H)。
工程1:tert−ブチル N−tert−ブトキシカルボニル−N−(2−クロロピリミジン−4−イル)カルバメート
2−メチルテトラヒドロフラン(150mL)中、2−クロロピリミジン−4−アミン(4.1g、32mmol)の混合物に対し、ジ−tert−ブチルジカルボナート(15g、66mmol)、及び4−N,N−ジメチルピリジン(0.2g、1.6mmol)を加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(溶媒勾配:ヘプタン中0〜50%のEtOAc)により精製して表題化合物(10g、定量的)を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ = 330。
マイクロ波管に対し、tert−ブチル N−tert−ブトキシカルボニル−N−(2−クロロピリミジン−4−イル)カルバメート(2.6g、7.9mmol)、アセトニトリル中4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(1.8g、9.5mmol)、2Mの含水炭酸ナトリウム(7.9mL、16mmol)、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(0.59g、0.79mmol)、及びアセトニトリル(10mL)を加えた。反応物を窒素バブリングにより20分間脱気した。反応物を密封し、100℃で2時間撹拌した。反応物を水で希釈し、EtOAcを用いて生成物を抽出した(3×)。混合抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルグロマトグラフィー(ヘプタン中0〜100%のEtOAc)により精製し、表題化合物(0.45g、22%)を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ = 262。
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中、tert−ブチル N−tert−ブトキシカルボニル−N−[2−(1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−4−イル]カルバメート(0.40g、1.1mmol)、炭酸セシウム(0.4g、1.2mmol)、及びブロモメチルシクロプロパン(0.12mL、1.2mmol)の混合物を、室温で4時間撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、EtOAcを用いて抽出した(3×)。混合有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(溶媒勾配:ヘプタン中0〜100%のEtOAc)により精製し、表題化合物(0.20g、43%)を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ = 416。
N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中、tert−ブチル N−tert−ブトキシカルボニル−N−[2−[1−(シクロプロピルメチル)ピラゾール−4−イル]ピリミジン−4−イル]カルバメート(0.2g、0.4mmol)の溶液に対し、N−クロロスクシンイミド(0.1g、0.7mmol)を加えた。反応物を、60℃で2時間撹拌した。ついで反応物を、飽和含水重炭酸ナトリウムで希釈し、EtOAcを用いて抽出した(3×)。混合有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。ついで粗生成物をシリカゲルのパッドを通して濾過し、EtOAcを用いて溶出し、濃縮して、粗混合物としてtert−ブチル N−tert−ブトキシカルボニル−N−[2−[3−クロロ−1−(シクロプロピルメチル)ピラゾール−4−イル]ピリミジン−4−イル]カルバメート(0.2g)を得た。残留物に対し、HCl(10mL、1,4−ジオキサン4M )を加え、60℃で1時間撹拌した。ついで反応物を飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、EtOAcを用いて抽出した(3×)。混合抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(溶媒勾配:ジクロロメタン中0〜15%のメタノール)により精製し、表題化合物(0.18g、定量的.)を得た。LCMS M/Z(M+H)=250.2。
マイクロ波反応器に対し、6−ブロモ−1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(実施例46、工程6)(0.15g、0.60mmol)、2−(5−クロロ−1−(シクロプロピルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−4−アミン(0.15g、0.60mmol)、炭酸セシウム(0.39g、1.2mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル (58mg、0.12mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(28mg、0.030mmol)、及び1,4−ジオキサン(3mL)を加えた。反応物を、窒素バブリングにより20分間脱気し、密封し、120℃で2.5時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、超臨界流体クロマトグラフィーにより精製し、表題化合物(9mg、3.6%)を得た。LCMS (ESI):RT = 4.60 min, [M+H]+ = 423.2, 方法= B; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.98 (s, 1H), 8.55 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.74 (m, 1H), 4.11 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.59 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.28 (m, 1H), 0.64 - 0.35 (m, 4H)。
及び
実施例338:1−イソプロピル−2−メチル−N−(2−(4−(メチルスルフィニル)−1H−イミダゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−アミン
ジクロロメタン(3mL)中、1−イソプロピル−2−メチル−N−(2−(4−(メチルチオ)−1H−イミダゾール−1−イル)ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−アミン(実施例422)(0.10g、0.263mmol)の溶液に対し、TFA(0.02mL、0.3mmol)、及び3−クロロ過安息香酸(0.12g、0.53mmol)を加えた。反応物を室温で14時間撹拌した。反応物を、濃縮し、二つの生成物を分離し、逆相HPLCにより精製して表題化合物の両方を得た。
実施例337(79mg、79%):LCMS (ESI):RT = 3.98 min, [M+H]+ = 413.2, 方法= B; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.67 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.38 (m, 2H), 8.18 (br s, 1H), 7.36 (br s, 1H), 4.78 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.62 (d, 6H)。
実施例338(9.5mg、10%):LCMS (ESI):RT = 3.70 min, [M+H]+ = 397.2.1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.51 (s, 1H), 8.69 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 4.78 (m, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.61 (m, 6H)。
工程1:(+/−)−6−ブロモ−1−(sec−ブチル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン
N,N−ジメチルホルムアミド(8mL)中、6−ブロモ−5−アザインドール(1.0g、4.9mmol)の溶液に対し、0℃の水酸化ナトリウム(鉱油中60wt%の分散)(0.23g、5.8mmol)を加えた。混合物を0℃で5分間撹拌してから2−ブロモブタン(0.7mL、6.4mmol)を加え、その後室温で2時間撹拌した。ついで反応物を、飽和含水塩化アンモニウム上に注ぐことによりクエンチした。生成物を、EtOAcを用いて抽出した(3×)。混合有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶媒勾配:ヘプタン中0〜100%のEtOAc)により精製し、表題化合物(1.5g、定量的)を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ = 253。
0℃のN,N−ジメチルホルムアミド(100mL)に対し、塩化ホスホリル(15mL、160mmol)を加えた。反応物を0℃で20分間撹拌し、室温に温め、N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中(+/−)−6−ブロモ−1−(sec−ブチル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン(8.0g、32mmol)の溶液を滴下した。反応物を70℃で2時間撹拌した。ついで混合物を、飽和含水重炭酸ナトリウム溶液に注ぐことによりゆっくりと中和させた。生成物を、EtOAcを用いて抽出した(3×)。混合有機抽出物を、飽和重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶媒勾配:ヘプタン中0〜100%のEtOAc)により精製し、表題化合物(6.7g、75%)を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ = 281。
tert−ブタノール(50mL)中、(+/−)−6−ブロモ−1−(sec−ブチル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−3−カルバルデヒド(6.0g、21mmol)の溶液に対し、2−メチル−2−ブテン(テトラヒドロフラン中2Mの溶液、18mL、36mmol)を加えた。ついで水(15mL)中 亜塩素酸ナトリウム(4.8g、43mmol)及びモノナトリウムリン酸塩(26g、210mmol)の溶液を加えた。反応物を、室温で18時間撹拌し、ついでブラインで希釈し、水中1MのHClを加えることによりpH2に酸性化した。ついで生成物を、EtOAcを用いて抽出した(3×)。混合有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質(7.7g、定量的)は、それ以上精製することなく使用した。LCMS (ESI):[M+H]+ = 297; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.17 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 4.45 - 4.27 (m, 1H), 1.99 - 1.83 (m, 2H), 1.64 - 1.52 (m, 4H), 0.96 - 0.77 (m, 4H)。
N,N−ジメチルホルムアミド(25mL)中、(+/−)−6−ブロモ−1−(sec−ブチル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−3−カルボン酸(0.70g、2.4mmol)の溶液に対し、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.5mL、3.1mmol)、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート(1.2g、3.1mmol)及びテトラヒドロピラン−4−アミン(0.3g、2.8mmol)を加えた。反応物を室温で1時間撹拌し、ついで飽和重炭酸ナトリウムで希釈した。生成物を、EtOAcを用いて抽出し(3×)、混合有機抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶媒勾配:ジクロロメタン中0〜10%のメタノール)により精製し、表題化合物(0.83g、93%)を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ = 382。
マイクロ波反応器に対し、(+/−)−6−ブロモ−1−(sec−ブチル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−3−カルボキサミド(0.16g、0.48mmol)、(−)−2−((3R,4S)−3−フルオロ−4−メトキシピペリジン−1−イル)ピリミジン−4−イルアミン(実施例A63)(0.11g、0.48mmol)、ナトリウムtert−ブトキシド(0.11g、0.48mmol)、クロロ{[BrettPhos][2−(2−アミノエチルフェニル]パラジウム(II)]}/[BrettPhos]混合物(モル PdP/P=1:1、60mg)、及びtert−ブタノール(4mL)を加えた。反応物を、窒素バブリングにより15分間脱気し、密封し、120℃で90分間撹拌した。反応物を、室温に冷却し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を分離し、キラル超臨界流体クロマトグラフィーにより精製し、表題化合物(84.1mg、34%)の二つの立体異性体を得た。
立体異性体1(実施例339)(40.7mg):LCMS (ESI):RT = 3.65 min, [M+H]+ = 526.3, 方法= B; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.82 (s, 1H), 9.02 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.95 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 51.2 Hz, 1H), 4.66 (m, 1H), 4.38 (m, 2H), 4.09 - 3.94 (m, 1H), 3.90 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 1.96 - 1.63 (m, 6H), 1.64 - 1.46 (m, 5H), 0.78 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
立体異性体2(実施例340)(43.4mg):LCMS (ESI):RT = 3.69 min, [M+H]+ = 526.3, 方法= B; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.82 (s, 1H), 9.02 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.96 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 49.3 Hz, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.38 (m, 2H), 4.09 - 3.95 (m, 1H), 3.90 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 3.57 (m, 2H), 1.97 - 1.69 (m, 6H), 1.61 - 1.44 (m, 5H), 0.79 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
工程1:2−メチル−1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパン−2−オール
イソブチレン酸化物(5.0mL)及びメタノール(2.5mL)中、4,4,5,5−テトラメチル−2−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,3,2−ジオキサボロラン(10.0g、51.5mmol)の懸濁液に対し、炭酸セシウム(4.8g、15mmol)を加えた。反応混合物を、密封容器内において110℃で90分間加熱した。ついで混合物を、室温に冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、水で洗浄した(2×)。有機部分を、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、白色固形物として表題化合物を生成し、それをそれ以上精製することなく次の段階で使用した(7.05g、収率51%)。LCMS (ESI):[M+H]+ = 267.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.93 (s, 1H), 1.32 (s, 12H), 1.15 (s, 6H)。
N−(2−クロロピリミジン−4−イル)−1−イソプロピル−2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−アミン(実施例46、工程7)(263.7mg、0.671mmol)、2−メチル−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]プロパン−2−オール(369.6mg、1.347mmol)、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(48.5mg、0.069mmol)、炭酸カリウム(200.8mg、1.453mmol)、ジオキサン(2.5mL)、及び水(0.25mL)の混合物を、マイクロ波照射下において120℃で2時間加熱した。ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(34.1mg、0.048mmol)及び2−メチル−1−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]プロパン−2−オール(359.3mg、1.350mmol)を加え、混合物をマイクロ波照射下において130℃で70分間加熱した。反応混合物を、EtOAcで希釈し、水(2×)及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶媒勾配:ジクロロメタン中0〜10%のメタノール)、続いて続いて逆相HPLCにより精製し、凍結乾燥させて表題化合物(72.7mg、26%)を得た。LCMS (ESI):RT (min) = 6.40, [M+H]+ = 407.5, 方法= C; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.00 (s, 1H), 8.55 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.31 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.76 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 4.08 (s, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.63 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.10 (s, 6H)。
工程1:エチル 2−メチル−2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパノアート
N,N−ジメチルホルムアミド(50mL)中、4,4,5,5−テトラメチル−2−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,3,2−ジオキサボロラン(5.00g、0.026 mol)、及び炭酸セシウム(10.07g、0.031 mol)の溶液に対し、エチル 2−ブロモイソ酪酸(4.16mL、0.028 mol)を加えた。反応混合物を110℃で一晩加熱し、ついで室温に冷却した。水を添加し、水相をEtOAc(3×)で抽出した。有機層を組み合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して表題化合物(6.7g、84%)を得、これをそれ以上精製することなく次の段階で使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 4.16 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.84 (s, 6H), 1.33 (s, 12H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
エチル 2−メチル−2−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)プロパノアートを使用し、実施例341について記載されたものと同様の手順に従って、表題生成物を得た(126.6mg、70%)。LCMS (ESI):[M+H]+ = 449.4。
テトラヒドロフラン(3.0mL)中、エチル 2−(4−(4−((1−イソプロピル−2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−2−メチル−プロパノアート(126.6mg、0.20mmol)の溶液に対し、水素化アルミニウムリチウム(テトラヒドロフラン中1.0M)(0.40mL、0.40mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分間撹拌し、ついで水(15μL)、15%の水酸化ナトリウム水溶液(15μL)、及び水(50.0μL)を連続滴下により加えることでクエンチした。結果として得られた混合物を、室温で30分間撹拌し、ついで硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、逆相HPLCにより精製し、凍結乾燥させて、表題化合物(7.5mg、9%)を得た。LCMS (ESI):RT (min) = 3.733, [M+H]+ = 407.3, 方法= B; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.94 (s, 1H), 8.54 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.30 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 1H), 4.76 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.62 (s, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.62 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.52 (s, 6H)。
工程1:エチル 3−((4−アミノピリミジン−2−イル)チオ)−2,2−ジメチルプロパノアート
4−アミノ−1H−ピリミジン−2−チオン(401.1mg、3.154mmol)、エチル 3−クロロ−2,2−ジメチル−プロパノアート(537.0mg、3.262mmol)、炭酸カリウム(653.9mg、4.731mmol)、及びN,N−ジメチルホルムアミド(10.0mL)の混合物を、90℃で16時間撹拌した。反応混合物を、EtOAcで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶媒勾配:ジクロロメタン中0〜100%のEtOAc)で精製し、明るい黄色の油として表題化合物(393.2mg、49%)を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ = 256.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.88 (s, 2H), 6.12 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.04 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.37 (s, 2H), 1.19 (s, 6H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
6−ブロモ−1−イソプロピル−2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(実施例46、工程6)(123.4mg、0.4856mmol)、エチル 3−((4−アミノピリミジン−2−イル)チオ)−2,2−ジメチル−プロパノアート(107.3mg、0.4203mmol)、ヨウ化銅(I)(87.2mg、0.458mmol)、トランス−N,N’−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(137.0μL、0.843mmol)、炭酸セシウム(280.4mg、0.852mmol)、及び1,4−ジオキサン(4.0mL)の混合物を含有する反応器を、窒素でパージし、ついで90℃で1.5時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、EtOAcで希釈し、水(2×)及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶媒勾配:ジクロロメタン中20〜100%のEtOAc)により精製し、53.9mg(30%)の表題化合物を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ = 429.2。
エチル 3−((4−((1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)チオ)−2,2−ジメチルプロパノアート(53.9mg、0.126mmol)、テトラヒドロフラン(2.0mL、25mmol)、及び水酸化リチウム(1.0Mの水溶液)(0.5mL、0.5mmol)の混合物を、室温で4時間、50℃で20時間撹拌し、ついでマイクロ波照射下において100℃で4時間加熱した。反応混合物を、10%の含水クエン酸で中和させ、ジクロロメタンを用いて抽出した(2×)。混合ジクロロメタン部分を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して表題化合物の定量的収率を得、これをそれ以上精製することなく次の段階で使用した。LCMS (ESI):[M+H]+ = 401.2。
3−((4−((1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)チオ)−2,2−ジメチルプロパン酸(0.126mmol、0.126mmol)、1−[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]−1H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−b]ピリジニウム3−オキシド ヘキサフルオロホスファート(66.9mg、0.172mmol)、塩化アンモニウム(18.7mg、0.350mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.15mL、0.86mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(3mg.、0.025mmol)、及びN,N−ジメチルホルムアミド(2.0mL)の混合物を、室温で3時間撹拌した。反応混合物を、EtOAcを用いて希釈し、水(2×)及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、逆相HPLCにより精製し、凍結乾燥させて、23.3mg(2工程で収率46%)の表題化合物を得た。LCMS (ESI):RT (min) = 4.069, [M+H]+ = 400.2, 方法= B; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.01 (s, 1H), 8.53 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.71 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.41 (s, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.57 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.18 (s, 6H)。
工程1:tert−ブチル 3−((4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)ピロリジン−1−カルボキシレート
4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(111.3mg、0.574mmol)、tert−ブチル 3−(ブロモメチル)ピロリジン−1−カルボキシレート(200.0mg、0.734mmol)、炭酸セシウム(285mg、0.866mmol)、及びN,N−ジメチルホルムアミド(5.0mL、64mmol)の混合物を、50℃で16時間撹拌した。反応混合物を、セライトで濃縮し、粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶媒勾配:ヘプタン中0〜50% EtOAc)により精製し、133.6mg(62%)の表題化合物を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ = 378.4; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 4.14 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.35 - 3.31 (m, 1H), 3.29 - 3.24 (m, 1H), 3.22 - 3.13 (m, 1H), 3.03 - 2.92 (m, 1H), 2.74 - 2.57 (m, 1H), 1.89 - 1.76 (m, 1H), 1.64 - 1.48 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.25 (s, 12H)。
N−(2−クロロピリミジン−4−イル)−1−イソプロピル−2−メチル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−アミン(実施例46、工程7)(102.0mg、0.3099mmol)、tert−ブチル 3−((4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)ピロリジン−1−カルボキシレート(133.0mg、0.3525mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)クロリド、ジクロロメタンとの錯体(1:1)(25.0mg、0.031mmol)、炭酸セシウム(222.9mg、0.677mmol)、1,2−ジメトキシエタン(2.0mL、19mmol)、及び水(0.2mL、10mmol)の混合物を、マイクロ波照射下において140℃で3時間加熱した。反応混合物を、EtOAcで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶媒勾配:ジクロロメタン中0〜10%のメタノール)により精製し、54.7mg(34%)の表題化合物を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ = 518.3。
ジクロロメタン(3.0mL、47mmol)及びメタノール(1.0mL、20mmol)中、tert−ブチル 3−((4−(4−((1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)メチル)ピロリジン−1−カルボキシレート(54.7mg、0.106mmol)の溶液に対し、塩化水素(ジオキサン中4.0M)(0.5mL、2mmol)を加えた。反応混合物を室温で1.5時間撹拌し、ついで真空中で濃縮した。粗生成物を、逆相HPLC、ついで分取超臨界流体クロマトグラフィーにより精製し、5.22mg(12%)の表題化合物を得た。LCMS (ESI):RT (min) = 3.451, [M+H]+ = 418.3, 方法= B; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.96 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.40 - 8.25 (m, 3H), 8.05 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 4.76 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 4.26 - 4.08 (m, 2H), 3.06 (s, 2H), 2.94 - 2.70 (m, 2H), 2.58 (d, J = 3.2 Hz, 4H), 1.78 (s, 1H), 1.63 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.43 (d, J = 10.9 Hz, 1H)。
工程1:6−ブロモ−3−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−イソプロピル−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン
6−ブロモ−3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン(実施例253、工程9)(310.6mg、0.851mmol)、3,5−ジメチルピラゾール−4−ボロン酸、ピナコールエステル(255.9mg、1.118mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]塩化パラジウム(II)、ジクロロメタンとの錯体(1:1)(71.2mg、0.0872mmol)、水中炭酸ナトリウム(2.0 mol/L)(0.85mL、1.7mmol)、及びアセトニトリル(3.0mL、57mmol)の混合物を、窒素で脱気し、密封したバイアル内において100℃で26時間加熱した。反応混合物を濾過し、セライトで濃縮した。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶媒勾配:ジクロロメタン中0〜10%のメタノール)により精製し、186.0mg(66%)の表題化合物を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ = 333.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.29 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.57 (s, 2H), 4.84 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 2.12 (s, 6H), 1.48 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
6−ブロモ−3−(3,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−1−イソプロピル−ピロロ[3,2−c]ピリジン(186mg、0.558mmol)、2−(1−シクロプロパンスルホニル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−4−イルアミン(実施例A62)(154.6mg、0.583mmol)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(86.5mg、0.149mmol)、酢酸パラジウム(II)(25.2mg、0.112mmol)、炭酸セシウム(392.4mg、1.19mmol)、及び1,4−ジオキサン(2.5mL、29mmol)の混合物を、窒素雰囲気下において100℃で4時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、PFTEフリットを通して濾過し、セライトで濃縮した。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶媒勾配:ジクロロメタン中0〜10%のメタノール)、続いて分取超臨界流体クロマトグラフィーにより精製し、18.8mg(6%)の表題化合物を得た。LCMS (ESI):RT (min) = 3.820, [M+H]+ = 518.2, 方法= B; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.25 (s, 1H), 10.12 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.41 - 8.35 (m, 3H), 7.42 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 4.78 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 3.27 - 3.23 (m, 1H), 2.17 (s, 6H), 1.58 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.40 - 1.32 (m, 2H), 1.32 - 1.21 (m, 2H)。
工程1:N−(2−(1−(シクロプロピルスルホニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−4−イル)−1−イソプロピル−3−(4−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−6−アミン
表題化合物を、実施例345について記載されたものに類似の手順に従って調製した。LCMS (ESI):[M+H]+ = 588.0。
N−(2−(1−(シクロプロピルスルホニル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−4−イル)−1−イソプロピル−3−(4−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−6−アミン(198mg、0.1685mmol)、塩化水素(ジオキサン中4.0 mol/L)(1.0mL、4.0mmol)、及びメタノール(3.0mL、70mmol)の混合物を、室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮して乾燥させ、粗生成物を、逆相HPLCにより精製し、凍結乾燥させて、10.8mg(13%)の表題化合物を得た。LCMS (ESI):RT (min) = 4.319, [M+H]+ = 504.2, 方法= B; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.49 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.37 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.88 - 4.74 (m, 1H), 3.27 - 3.23 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.60 (d, J = 6.7 Hz, 6H), 1.36 (dq, J = 8.2, 3.7 Hz, 2H), 1.27 (dt, J = 5.9, 3.7 Hz, 2H)。
工程1:4−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール
トリフルオロ酢酸(40.0μL、0.519mmol)を、ジヒドロピラン(2.0mL、22mmol)中4−メチルピラゾール(0.901g、11.0mmol)の溶液に加えた。反応混合物を90℃で20時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ついで水素化ナトリウム(鉱油中60wt%の分散)(92mg、2.3mmol)でクエンチした。室温で10分間撹拌した後、真空中で溶媒を除去した。残留物を、ジクロロメタンに懸濁し、ジクロロメタンですすいだシリカのショートプラグを通して濾過した。濾液を真空中で蒸発させて表題化合物表題化合物(1.5213g、83%)を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ = 167.4; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.60 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 5.29 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 3.89 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.64 - 3.51 (m, 1H), 2.00 (overlapping s and m, 4H), 1.88 (dd, J = 27.1, 13.0 Hz, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.51 (m, 2H)。
−78℃のテトラヒドロフラン(6mL、70mmol)中4−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール(0.258g、1.55mmol)の溶液に対し、n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M)(0.80mL)を加えた。反応物を−78℃で50分間撹拌し、ついで トリブチルスズクロリド(0.60mL、2.2mmol)を加えた。反応物を2時間−78℃に保ち、ついで飽和含水塩化アンモニウムでクエンチし、室温に温めた。反応混合物を、水で希釈し、EtOAcを用いて抽出した。有機部分を、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶媒勾配:ヘプタン中0〜50%のEtOAc)により精製し、表題化合物(520.6mg、74%)を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ = 457.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.31 (s, 1H), 5.11 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.59 - 3.48 (m, 1H), 2.23 (dd, J = 20.7, 9.4 Hz, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.97 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.90 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.48 (m, 9H), 1.30 (dd, J = 14.5, 7.3 Hz, 6H), 1.20 - 0.97 (m, 6H), 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 9H)。
6−ブロモ−3−ヨード−1−イソプロピル−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン(実施例253、工程9)(148.5mg、0.4068mmol)、4−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(トリブチルスタンニル)−1H−ピラゾール(230.0mg、0.4799mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(52.5mg、0.0454mmol)、銅(I)チオフェン−2−カルボキシレート(85.3mg、0.429mmol)、及び1,4−ジオキサン(2.0mL、23mmol)の混合物を、窒素でパージし、マイクロ波照射下において100℃で1時間加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、PFTEフリットを通して濾過し、シリカで濃縮した。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶媒勾配:ジクロロメタン中0〜10%のメタノール)により精製し、表題化合物(128.1mg、78%)を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ = 403.2。
反応器に対し、2−クロロピリミジン−4−アミン(1.0g、8.0mmol)、3,3−ジメチルピペリジン−4−オール(1.0g、9.0mmol)、トリエチルアミン(3.0g、30mmol)、及び2−プロパノール(5mL)を加えた。槽を密封し、マイクロ波照射下において150℃で45分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和含水重炭酸ナトリウムで希釈し、ジクロロメタンを用いて抽出した。有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して表題化合物(1.24g、70%)を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ = 223.2; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.69 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.28 (s, 2H), 5.64 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.33 - 4.22 (m, 1H), 4.02 (dd, J = 12.8, 1.7 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 9.4, 4.6 Hz, 1H), 3.08 - 2.96 (m, 1H), 2.75 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.66 - 1.54 (m, 1H), 1.47 - 1.35 (m, 1H), 0.87 (s, 3H), 0.74 (s, 3 H)。
6−ブロモ−1−イソプロピル−3−(4−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン(105.4mg、0.2613mmol)、1−(4−アミノピリミジン−2−イル)−3,3−ジメチル−ピペリジン−4−オール(71.7mg、0.323mmol)、クロロ{[BrettPhos][2−(2−アミノエチルフェニル)パラジウム(II)]}/[BrettPhos混合物(17.7mg、0.0133mmol)、ナトリウムtert−ブトキシド(83.0mg、0.864mmol)、及びtert−ブタノール(1.5mL、16mmol)の混合物を、密封したバイアル中において、窒素雰囲気下で、100℃で2時間加熱した。反応混合物を、PFTEフリットを通して濾過し、EtOAcを用いて希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。結果として得られた物質を、塩化水素(ジオキサン中4.0 mol/L)(1.0mL、4.0mmol)及びメタノール(3.0mL、70mmol)と混合し、この混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、粗合生成物を、逆相HPLCにより精製し、凍結乾燥させて13.5mg(11%)の表題化合物を得た。LCMS (ESI):RT (min) = 3.504, [M+H]+ = 461.3, 方法= B; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.66 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.17 (s, 0H), 7.91 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.31 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.74 - 4.58 (m, 2H), 4.46 - 4.34 (m, 1H), 4.16 - 4.04 (m, 1H), 3.40 - 3.34 (m, 2H), 3.00 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.77 - 1.67 (m, 1H), 1.55 (dd, J = 6.7, 1.4 Hz, 6H), 0.95 (s, 3H), 0.82 (s, 3H)。
工程1:N−(2−((3R,4S)−3−フルオロ−4−メトキシピペリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)−1−イソプロピル−3−(4−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−6−アミン
6−ブロモ−1−イソプロピル−3−(4−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−5−イル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン(実施例347、工程3)、及び(−)−2−((3R,4S)−3−フルオロ−4−メトキシピペリジン−1−イル)ピリミジン−4−イルアミン(実施例A63)(74.5mg、0.329mmol)を使用し、実施例347、工程4について記載されたものに類似の手順に従って、表題化合物を調製した。LCMS (ESI):[M+H]+ = 465.2。
N−(2−((3R,4S)−3−フルオロ−4−メトキシピペリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)−1−イソプロピル−3−(4−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−6−アミン(38.1mg、0.0820mmol)、2−ブロモエタノール(9.0μL、0.13mmol)、炭酸セシウム(55.4mg、0.168mmol)、及びN,N−ジメチルホルムアミド(2.0mL、26mmol)の混合物を、70℃で16時間加熱した。2−ブロモエタノール(9.0μL、0.13mmol)を加え、反応混合物をさらに24時間70℃に維持した。反応混合物を、EtOAcを用いて抽出し、水(2×)及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、逆相HPLCにより精製し、凍結乾燥させて、表題化合物(9.1mg、22%)を得た。LCMS (ESI):RT (min) = 3.720, [M+H]+ = 509.3, 方法= B; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.75 (s, 1H), 9.07 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.95 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.55 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.04 - 4.85 (m, 2H), 4.72 - 4.60 (m, 2H), 4.47 - 4.36 (m, 1H), 4.15 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.82 - 3.74 (m, 2H), 3.66 - 3.49 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.30 - 3.25 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.85 - 1.70 (m, 2H), 1.55 (dd, J = 6.7, 4.2 Hz, 6H)。
工程1:3−((2−ブロモ−5−ニトロピリジン−4−イル)アミノ)ブタンニトリル
2,4−ジブロモ−5−ニトロ−ピリジン(1.0g、3.55mmol)、及び3−アミノブタンニトリル(328.3mg、3.90mmol)をn−ブタノール(20mL)に溶解させた。トリエチルアミン(0.59mL、4.26mmol)を一滴ずつ加え、結果として得られた混合物を室温で24時間撹拌した。反応物を真空中で濃縮し、結果として得られた残留物を、酢酸エチルと水に分配した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶媒勾配:ヘプタン中30〜60%の酢酸エチル)により精製し、真空中で濃縮して表題化合物(600mg、60%)を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ 287.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (s, 1H), 8.18 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 4.49 - 4.37 (m, 1H), 2.94 (qd, J = 16.7, 6.2 Hz, 2H), 1.32 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
3−((2−ブロモ−5−ニトロピリジン−4−イル)アミノ)ブタンニトリル(250mg、0.88mmol)をエタノール(15mL)に溶解させた。鉄粉(196mg、3.51mmol)及び塩化アンモニウム(235mg、4.38mmol)をゆっくりと加えた後、水(10mL)を加え、混合物を70℃で3時間加熱した。反応混合物を濾過し、真空中で濃縮して、明るい紫色の固形物(224mg、定量的)として表題化合物を得た。LCMS (ESI):[M+H]+256.2。
3−((5−アミノ−2−ブロモピリジン−4−イル)アミノ)ブタンニトリル(130mg、0.51mmol)、及びエチル アセトイミダート塩酸塩(126mg、1.02mmol)を、エタノール(4mL)にとり、85℃で18時間加熱した。反応物を室温に冷却し、エタノール中2Nのアンモニアで中和させ、真空中で濃縮した。粗物質を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶媒勾配:ヘプタン中0〜10%の酢酸エチル)により精製し、真空中で濃縮して表題化合物(60mg、40%)を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ 281.2。
マイクロ波反応器に対し、3−(6−ブロモ−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)ブタンニトリル(300.0mg、1.07mmol)、2−(4−メトキシ−1−ピペリジル)ピリミジン−4−アミン(実施例3、工程2)(157mg、0.75mmol)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(46.3mg、0.081mmol)、炭酸セシウム(700mg、2.15mmol)、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(53.9mg、0.107mmol)、及び1,4−ジオキサン(1.0mL)を加えた。反応器を密封し、マイクロ波照射下において120℃で30分間加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、逆相HPLCにより精製し、凍結乾燥させて表題化合物(8.3mg、2%)を得た。LCMS (ESI):RT 0.44 min, [M+H]+ 407.2, 方法= B; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.72 (s, 1H), 8.54 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.96 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.04 - 4.93 (m, 1H), 4.25 - 4.20 (m, 2H), 3.50 - 3.36 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.27 - 3.23 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.96 - 1.88 (m, 2H), 1.67 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.52 - 1.32 (m, 2H)。
工程1:3−((2−ブロモ−5−ニトロピリジン−4−イル)アミノ)シクロペンタンカルボニトリル
3−((2−ブロモ−5−ニトロピリジン−4−イル)アミノ)シクロペンタンカルボニトリル(710mg、60%)を、実施例349、工程1に類似の方法において調製した。LCMS (ESI):[M+H]+ 312.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.97 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.25 - 4.12 (m, 1H), 3.14 - 3.02 (m, 1H), 2.57 - 2.38 (m, 2H), 2.38 - 2.26 (m, 1H), 2.15 - 2.05 (m, 2H), 1.85 - 1.71 (m, 1H)。
3−((5−アミノ−2−ブロモピリジン−4−イル)シクロペンタンカルボニトリル(580mg、90%)を、実施例349、工程2に類似の方法において3−((2−ブロモ−5−ニトロピリジン−4−イル)アミノ)シクロペンタンカルボニトリルから調製した。LCMS (ESI):[M+H]+ 282.2。
3−(6−ブロモ−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)シクロペンタンカルボニトリル(250mg、21%)を、実施例349、工程3に類似の方法において3−((5−アミノ−2−ブロモピリジン−4−イル)シクロペンタンカルボニトリルから調製した。LCMS (ESI):[M+H]+ 307.2。
実施例349に類似の方法において、分取HPLCで分離されたシス及びトランス立体異性体を用いて、表題化合物を調製した。実施例350(11mg、6%):LCMS (ESI):RT 0.44 min, [M+H]+ 433.2, 方法= B; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.55 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.99 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.91 - 4.86 (m, 1H), 4.30 - 4.20 (m, 2H), 3.47 - 3.38 (m, 1H), 3.36 - 3.20 (m, 5H), 3.17 (s, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.32 - 2.16 (m, 4H), 1.90 - 1.85 (m, 2H), 1.43 - 1.30 (m, 2H)。実施例351(11mg、6%):LCMS (ESI):RT 0.43 min, [M+H]+ 433.2, 方法= B; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.99 (d, J = 5.2, 3.1 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.11 - 4.99 (m, 1H), 4.26 - 4.16 (m, 2H), 3.54 - 3.38 (m, 2H), 3.35 - 3.23 (m, 5H), 3.19 - 3.14 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.40 - 1.95 (m, 4H), 1.92 - 1.78 (m, 1H), 1.43 - 1.31 (m, 2H)。
工程1:3−((2−クロロ−5−ニトロピリジン−4−イル)アミノ)ブタンアミド
2,4−ジクロロ−5−ニトロ−ピリジン(472mg、2.45mmol)及び3−アミノブタンアミド(250mg、2.45mmol)をn−ブタノール(20mL)中に取った。トリエチルアミン(0.41mL、2.94mmol)を一滴ずつ加え、結果として得られた混合物を室温で24時間撹拌した。結果として得られた沈殿物を、濾過し、真空中で乾燥させて表題化合物(700mg、100%)を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ 259.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 4.29 - 4.17 (m, 1H), 2.50 - 2.39 (m, 2H), 1.24 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
3−((5−アミノ−2−クロロピリジン−4−イル)アミノ)ブタンアミド(230mg、40%)を、実施例349、工程2に類似の方法において3−((2−クロロ−5−ニトロピリジン−4−イル)アミノ)ブタンニトリルから調製した。LCMS (ESI):[M+H]+ = 229.2。
3−(6−クロロ−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)ブタンアミド(140mg、55%)を、実施例349、工程3に類似の方法において3−((5−アミノ−2−クロロピリジン−4−イル)アミノ)ブタンアミド(230mg、1.01mmol)から調製した。LCMS (ESI):[M+H]+ = 253.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 5.01 - 4.87 (m, 1H), 2.90 (dd, J = 15.2, 9.3 Hz, 1H), 2.74 (dd, J = 15.3, 5.8 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.54 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。
3−(6−((2−(4−メトキシピペリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)ブタンニトリル(3.8mg、1%)を、実施例349、工程4に類似の方法において3−(6−クロロ−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)ブタンアミド(280.0mg、1.11mmol)から調製した。LCMS (ESI):RT 2.96 min, [M+H]+ 425.3, 方法= B; 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.74 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.95 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.01 - 4.89 (m, 1H), 4.32 - 4.16 (m, 2H), 3.46 - 3.36 (m, 3H), 3.30 (s, 4H), 2.95 (dd, J = 15.3, 9.5 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 15.4, 5.1 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.98 - 1.85 (m, 2H), 1.58 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.53 - 1.37 (m, 2H)。
工程1:4−(1−((2−クロロ−5−ニトロピリジン−4−イル)アミノ)エチル)ベンゾニトリル
4−(1−((2−クロロ−5−ニトロピリジン−4−イル)アミノ)エチル)ベンゾニトリル(900mg、60%)を、実施例349、工程1に類似の方法において2,4−ジクロロ−5−ニトロ−ピリジン(1.0g、5.18mmol)及び4−(1−アミノエチル)ベンゾニトリル(833.25mg、5.70mmol)から調製した。LCMS (ESI):[M+H]+ 303.2; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (s, 1H), 8.47 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.90 - 7.78 (m, 2H), 7.78 - 7.62 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.17 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 1.60 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
4−(1−((5−アミノ−2−クロロピリジン−4−イル)アミノ)エチル)ベンゾニトリル(230mg、30%)を、実施例349、工程2に類似の方法において4−(1−((2−クロロ−5−ニトロピリジン−4−イル)アミノ)エチル)ベンゾニトリル(900mg、3.0mmol)から調製した。LCMS (ESI):[M+H]+ = 273.3。
4−(1−(6−クロロ−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エチル)ベンゾニトリル(350mg、60%)を、実施例349、工程3に類似の方法において4−(1−((5−アミノ−2−クロロピリジン−4−イル)アミノ)エチル)ベンゾニトリル(500mg、2.0mmol)から調製した。LCMS (ESI):[M+H]+ = 297.3。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (s, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.35 (s, 1H), 6.07 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.95 (d, J = 7.1 Hz, 4H)。
4−(1−(6−((2−(4−メトキシピペリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エチル)ベンゾニトリル(57mg、24%)を、実施例349、工程4に類似の方法において4−(1−(6−クロロ−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エチル)ベンゾニトリル(150.0mg、0.505mmol)から調製した。LCMS (ESI):RT 3.58 min, [M+H]+ 469.3, 方法= B; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.62 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.92 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.42 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.00 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.03 - 3.93 (m, 2H), 3.53 - 3.31 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.20 - 3.06 (m, 2H), 2.49 (s, 1H), 1.98 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.73 - 1.64 (m, 2H), 1.32 - 1.15 (m, 2H)。
ギ酸(3mL)中、4−(1−(6−((2−(4−メトキシピペリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)アミノ)−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)エチル)ベンゾニトリル(実施例353)(40mg、0.085mmol)の溶液に対し、含水塩化水素酸(12 mol/L)(6mL、73mmol)を加えた。ついで反応器を密封し、70℃で2時間加熱し、室温に冷却し、真空中で濃縮した。粗生成物を、逆相HPLCにより精製し、凍結乾燥させて表題化合物(6.1mg、14%)を得た。LCMS (ESI):RT 3.16 min, [M+H]+ 487.3, 方法= B; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.60 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.90 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.88 - 7.82 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.40 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.94 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.05 - 3.97 (m, 2H), 3.37 - 3.29 (m, 1H), 3.25 (s, 4H), 3.19 - 3.07 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.98 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.71 (s, 2H), 1.24 (d, J = 3.1 Hz, 2H)。
工程1:2−クロロ−5−ニトロ−N−[(1−テトラヒドロピラン−2−イルインダゾール−4−イル)メチル]ピリジン−4−アミン
丸底フラスコに対し、テトラヒドロフラン(3mL)中2,4−ジクロロ−5−ニトロピリジン(0.26g、1.35mmol)の溶液及びトリエチルアミン(0.27g、2.69mmol)を加えた。この後、(1−テトラヒドロピラン−2−イルインダゾール−4−イル)メタンアミン(国際公開第2013026914号)(0.311g、1.35mmol)を一度に加え、0℃で撹拌した。結果として得られた溶液を室温で4時間撹拌した。結果として得られた混合物を真空中で濃縮し、黄色の固形物として表題化合物(0.52g、99%)を得て、これをそれ以上精製することなく使用した。LCMS (ESI):RT (min) = 1.28, [M+H]+ = 388, 方法= I。
丸底フラスコに対し、2−クロロ−5−ニトロ−N−[(1−テトラヒドロピラン−2−イルインダゾール−4−イル)メチル]ピリジン−4−アミン(0.160g、0.413mmol)、塩化アンモニウム(0.11g、2.06mmol)、鉄粉(0.092g、1.65mmol)、エタノール(1.92mL)、及び水(0.483mL)を加えた。混合物を70℃に2時間加熱した。反応物を室温に冷却し、セライトのパッドを通して濾過し、真空中で濃縮した。結果として得られた残留物を酢酸エチル(10mL)に溶解させ、15分間撹拌した。無水硫酸マグネシウムを溶液に加え、さらに10分間撹拌を続けた。懸濁液を、セライトのパッドを通して濾過し、真空中で濃縮し、茶色の固形物として表題化合物(0.13g、88%)を得た。LCMS (ESI):RT (min) = 0.93, [M+H]+ = 358, 方法= I。
反応器に対し、6−クロロ−N4−[(1−テトラヒドロピラン−2−イルインダゾール−4−イル)メチル]ピリジン−3,4−ジアミン(0.29g、0.81mmol)、エチルアセトイミダート塩酸塩(0.12g、0.97mmol)、及びエタノール(4mL.)を加えた。反応器を密封し、85℃で18時間加熱した。反応物を室温に冷却し、エタノール中2Nのアンモニアで中和させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出剤:ジクロロメタン中10%のメタノール)により精製し、黄褐色の固形物として表題化合物(0.22g、72%)を得た。LCMS (ESI):RT (min) = 0.98, [M+H]+ = 382, 方法= I。
マイクロ波反応器に対し、6−クロロ−2−メチル−1−[(1−テトラヒドロピラン−2−イルインダゾール−4−イル)メチル]イミダゾ[4,5−c]ピリジン(43mg、0.1126mmol)、2−(4−メトキシ−1−ピペリジル)ピリミジン−4−アミン(実施例3、工程2)(35.17mg、0.169mmol)、クロロ{[BrettPhos][2−(2−アミノエチルフェニル]パラジウム(II)]}/[BrettPhos混合物(モル PdP/P=1:1)(4.5mg、0.006mmol)、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)3,6−ジメチルオキシ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル(6.2mg、0.011mmol)、炭酸セシウム(81mg、0.248mmol)、及び1,4−ジオキサン(1mL)を加えた。バイアルを密封し、水素でパージし、60分間120℃でマイクロ波を照射した。反応物を、セライトのパッドを通して濾過し、シリカゲルクロマトグラフィー(溶出剤:ジクロロメタン中10%のメタノール)により精製してN−[2−(4−メトキシ−1−ピペリジル)ピリミジン−4−イル]−2−メチル−1−[(1−テトラヒドロピラン−2−イルインダゾール−4−イル)メチル]イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−アミン(39mg)を得、これを1,4−ジオキサン(1mL)に取り、HCl(4 N in 1,4−ジオキサン)(0.07mL、0.282mmol)で処理した。混合物を100℃で2時間加熱し、ついで逆相HPLCにより精製して表題化合物(8.3mg、25%)を得た。LCMS (ESI):RT 3.24 min, [M+H]+ 470.3, 方法= E; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.73 (s, 1H), 8.60 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.89 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.4, 7.0 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 3.87 (d, J = 12.7 Hz, 2
H), 3.10 (s, 3H), 2.91 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.36 (s, 2H), 1.09 - 0.87 (m, 2H)。
工程1:N−ベンジル−2−クロロ−5−ニトロピリジン−4−アミン
丸底フラスコに対し、テトラヒドロフラン(32mL)中、2,4−ジクロロ−5−ニトロピリジン(0.115g、0.60mmol)の溶液及びトリエチルアミン(0.12g、1.19mmol)を加え、続いてベンジルアミン(0.064g、0.60mmol)を滴下により加え、0℃で撹拌した。結果として得られた溶液を室温で1時間撹拌し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(溶出剤:ジクロロメタン中10%のメタノール)により精製し、黄色の固形物として表題化合物(0.112g、71%)を得た。LCMS (ESI):RT (min) = 1.24, [M+H]+ = 264, 方法= I; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 8.89 (s, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 4H), 7.35 - 7.22 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.69 (d, J = 6.3 Hz, 2H)。
丸底フラスコに対し、N−ベンジル−2−クロロ−5−ニトロ−ピリジン−4−アミン(0.112g、0.425mmol)、塩化アンモニウム(0.113g、2.12mmol)、鉄粉(0.094g、1.7mmol)、エタノール(2mL)、及び水(0.5mL)を加えた。混合物を70℃に2時間加熱した。反応物を室温に冷却し、セライトのパッドを通して濾過し、真空中で濃縮した。結果として得られた残留物を酢酸エチル(10mL)に溶解させ、15分間撹拌した。無水硫酸マグネシウムを溶液に加え、さらに10分間撹拌を続けた。懸濁液を、セライトのパッドを通して濾過し、濃縮して、茶色の固形物として表題化合物(0.10g、100%)を得た。LCMS (ESI):RT (min) = 0.83, [M+H]+ = 234, 方法= I。
反応器に対し、N4−ベンジル−6−クロロピリジン−3,4−ジアミン(0.10g、0.43mmol)、エチルアセトイミダート塩酸塩(0.063g、0.51mmol)、及びエタノール(4mL)を加えた。槽を密封し、85℃で18時間加熱した。反応物を室温に冷却し、エタノール中2Nのアンモニアで中和させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出剤:ジクロロメタン中10%のメタノール)により精製し、黄褐色の固形物として表題化合物(0.073g、66%)を得た。LCMS (ESI):RT (min) = 0.94, [M+H]+ = 258, 方法= I。
マイクロ波反応器に対し、1−ベンジル−6−クロロ−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(73mg、0.28mmol)、2−(4−メトキシ−1−ピペリジル)ピリミジン−4−アミン(実施例3、工程2)(88.5mg、0.43mmol)、クロロ{[BrettPhos][2−(2−アミノエチルフェニル]パラジウム(II)]}/[BrettPhos混合物(モル PdP/P=1:1)(11.3mg、0.014mmol)、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)3,6−ジメチルオキシ−2’,4’,6’−トリイソプロピル−1,1’−ビフェニル(15.5mg、0.028mmol)、炭酸セシウム(184mg、0.567mmol)及び1,4−ジオキサン(1mL)を加えた。槽を密封し、窒素でパージし、60分間120℃でマイクロ波を照射した。反応物を、セライトのパッドを通して濾過し、シリカゲルクロマトグラフィー(溶出剤:ジクロロメタン中10%のメタノール)、続いて逆相HPLCにより精製し、表題化合物(22.1mg、18%)を得た。LCMS (ESI):RT 3.53 min, [M+H]+ 430.2, 方法= E; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.72 (s, 1H), 8.56 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.92 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.42 - 7.25 (m, 3H), 7.14 - 7.04 (m, 2H), 6.35 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.02 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.17 (td, J = 9.7, 4.9 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.64 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 1.21 (d, J = 9.1 Hz, 2H)。
工程1:(S)−N−(1−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)エチル)−2−クロロ−5−ニトロピリジン−4−アミン
丸底フラスコに対し、テトラヒドロフラン(10mL)中2,4−ジクロロ−5−ニトロピリジン(0.50g、2.59mmol)の溶液、及びトリエチルアミン(0.52g、5.18mmol)を加えた後、(1S)−1−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)エタンアミン(国際公開第2013026914号)(0.635g、2.59mmol)を加えて0℃で撹拌した。結果として得られた溶液を室温で4時間撹拌し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(溶出剤:ジクロロメタン中10%のメタノール)で精製し、黄色の固形物として表題化合物(0.80g、97%)を得た。LCMS (ESI):RT (min) = 0.84, [M+H]+ = 318, 方法= I; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (s, 1H), 8.50 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.15 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.17 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 1.63 (d, J = 6.7 Hz, 3H)。
丸底フラスコに対し、(S)−N−(1−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)エチル)−2−クロロ−5−ニトロピリジン−4−アミン(0.80g、2.52mmol)、塩化アンモニウム(0.673g、12.59mmol)、鉄粉(0.562g、10.07mmol)、エタノール(12mL)、及び(1mL)を加えた。混合物を70℃で2時間加熱し、室温に冷却し、セライトのパッドを通して濾過し、真空中で濃縮した。結果として得られた残留物を、酢酸エチル(10mL)に溶解させ、15分間撹拌した。無水硫酸マグネシウムを溶液に加え、さらに10分間撹拌を続けた。懸濁液を、セライトのパッドを通して濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(溶出剤:ジクロロメタン中10%のメタノール)により精製し、茶色の固形物として表題化合物(0.37g、43%)を得た。LCMS (ESI):RT (min) = 0.46, [M+H]+ = 288, 方法= I; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (s, 1H), 7.62 - 7.47 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.70 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 3.08 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 1.52 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.18 (t, J = 7.3 Hz, 2H)。
反応器に対し、(S)−N4−(1−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)エチル)−6−クロロピリジン−3,4−ジアミン(0.19g、0.66mmol)、エチルアセトイミダート塩酸塩(0.815g、6.6mmol)、及びエタノール(10mL)を加えた。反応器を密封し、85℃で18時間加熱した。反応物を室温に冷却し、エタノール中2Nのアンモニアで中和させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出剤:ジクロロメタン中10%のメタノール)により精製し、黄褐色の固形物として表題化合物(0.12g、58%)を得た。LCMS (ESI):RT (min) = 0.61, [M+H]+ = 312, 方法= I。
反応器に対し、(S)−1−(1−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)エチル)−6−クロロ−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(43mg、0.1126mmol)、2−(4−メトキシ−1−ピペリジル)ピリミジン−4−アミン(実施例3、工程2)(35.17mg、0.169mmol)、クロロ{[BrettPhos][2−(2−アミノエチルフェニル]パラジウム(II)]}/[BrettPhos混合物(モル PdP/P=1:1)(50mg、0.062mmol、0.45当量)、ナトリウム tert−ブトキシド(40mg、0.414mmol、3.0当量)、及びtert−ブタノール(5mL)を加えた。懸濁液を、窒素でパージし、密封し、125℃で1時間加熱した。反応物を、室温に冷却し、セライトのパッドを通して濾過し、真空中で濃縮し、逆相HPLCにより精製して表題化合物(4.9mg、7%)を得た。LCMS (ESI):RT 3.38 min, [M+H]+ 484.3, 方法= E; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.59 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.88 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.02 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 5.99 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.06 - 3.93 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.19 - 2.99 (m, 3H), 2.03 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.63 (s, 2H), 1.20 (d, J = 10.5 Hz, 2H)。
及び
実施例359:1−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メチル)−N−(2−(4−メトキシピペリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−アミン
工程1:N−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)メチル)−2−クロロ−5−ニトロピリジン−4−アミン及びN−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メチル)−2−クロロ−5−ニトロピリジン−4−アミン
丸底フラスコに対し、テトラヒドロフラン(3mL)中、2,4−ジクロロ−5−ニトロピリジン(0.41g、2.13mmol、1.00当量)の溶液、及びトリエチルアミン(0.43g、4.25mmol、2当量)を加えた。続いてこれに、(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)メタンアミン及び(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メタンアミン(国際公開第 2013026914号)(0.492g、213mmol)の1:1の混合物を加えて0℃で撹拌した。結果として得られた溶液を、室温で1時間撹拌し、真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(溶出剤:ジクロロメタン中10%のメタノール)により精製し、黄色の固形物としてN−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)メチル)−2−クロロ−5−ニトロピリジン−4−アミン及びN−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メチル)−2−クロロ−5−ニトロピリジン−4−アミン(0.55g、85%)の混合物を得た。LCMS (ESI):RT (min) = 1.04, 1.08, [M+H]+ = 304.3, 方法= I。
丸底フラスコに対し、N−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)メチル)−2−クロロ−5−ニトロピリジン−4−アミン及びN−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メチル)−2−クロロ−5−ニトロピリジン−4−アミン(0.55g、1.81mmol)の混合物、塩化アンモニウム(0.484g、9.06mmol)、鉄(0.404g、7.24mmol)、エタノール(8.5mL)、並びに水(2.1mL)を加えた。混合物を70℃に2時間加熱した。反応物を室温に冷却し、セライトのパッドを通して濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、酢酸エチル(10mL)に溶解させ、15分間撹拌した。無水硫酸マグネシウムを溶液に加え、さらに10分間撹拌を続けた。懸濁液を、セライトのパッドを通して濾過し、濃縮して、茶色の固形物としてN4−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)メチル)−6−クロロピリジン−3,4−ジアミン 及びN4−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メチル)−6−クロロピリジン−3,4−ジアミン(0.32g、65%)の混合物を得た。LCMS (ESI):RT (min) = 0.62, 0.69 [M+H]+ = 274.3, 方法= I。
反応器に対し、N4−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)メチル)−6−クロロピリジン−3,4−ジアミン及びN4−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メチル)−6−クロロピリジン−3,4−ジアミン(0.32g、1.2mmol)の混合物、エチルアセトイミダート塩酸塩(0.220g、1.8mmol)、並びにエタノール(12mL)を加えた。反応器を密封し、85℃で18時間加熱した。反応物を室温に冷却し、エタノール中2Nのアンモニアで中和させ、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(溶出剤:ジクロロメタン中10%のメタノール)により精製し、黄褐色の固形物として、1−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)メチル)−6−クロロ−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン及び1−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メチル)−6−クロロ−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(0.14g、40%)の混合物を得た。LCMS (ESI):RT (min) = 0.77, 0.82, [M+H]+ = 298.3, 方法= I。
及び
1−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メチル)−N−(2−(4−メトキシピペリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−アミン
反応器に対し、1−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)メチル)−6−クロロ−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン及び1−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メチル)−6−クロロ−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(70mg、0.235mmol)の混合物、2−(4−メトキシ−1−ピペリジル)ピリミジン−4−アミン(実施例3、工程2)(54mg、0.259mmol)、クロロ{[BrettPhos][2−(2−アミノエチルフェニル]パラジウム(II)]}/[BrettPhos混合物(モル PdP/P=1:1)(50mg、0.062mmol)、ナトリウム tert−ブトキシド(68mg、0.705mmol)、並びにtert−ブタノール(5mL)を加えた。反応器を、窒素でパージし、125℃で1.5時間加熱した。反応物を室温に冷却し、セライトのパッドを通して濾過し、濃縮し、二つの生成物を逆相HPLCにより精製して表題化合物:1−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メチル)−N−(2−(4−メトキシピペリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−アミン(2.4mg、2.1%)を得た。LCMS (ESI):RT 2.83 min, [M+H]+ 470.3, 方法= E. 1−((1H−ベンゾ[d]イミダゾール−4−イル)メチル)−N−(2−(4−メトキシピペリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−アミン(7.5mg、6.8%)。LCMS (ESI):RT 2.82 min, [M+H]+ 470.3, 方法= E; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.96 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.25 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 6.55 - 6.44 (m, 1H), 6.39 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.02 - 3.90 (m, 2H), 3.10 (s, 3H), 1.53 (s, 2H), 1.14 (d, J = 8.7 Hz, 2H)。
トリブチル−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)スタンナン(153mg、0.393mmol)、N−(2−クロロピリミジン−4−イル)−1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−アミン(実施例46、工程7)(79.4mg、0.262mmol)、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(22.3mg、0.0315mmol)、及びN,N−ジメチルアセトアミド(1.5mL、16mmol)を含有する反応バイアルに、130℃で30分間マイクロ波を照射し、続いてさらに45分間130℃で照射した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶媒勾配:ジクロロメタン中0〜7%のメタノール)と、続く逆相HPLCにより精製し、凍結乾燥させて、白色固形物として表題化合物(13.8mg、14%)を得た。LCMS (ESI):RT 4.56 min, [M+H]+ 366.2, 方法= B; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.29 (s, 1H), 8.58 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.79 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 1.66 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。
マイクロ波バイアルに対し、N−(2−クロロピリミジン−4−イル)−1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−アミン(実施例46、工程7)(50mg、0.165mmol)、チアゾール−2−イルメタノール(57mg、0.495mmol)、及び酢酸パラジウム(II)(2mg、0.008mmol)を加えた。混合物を、窒素バブリングにより20分間脱気した。三塩基性リン酸カリウム(71mg、0.330mmol)、ブチルジ−1−アダマンチルホスフィン(6mg、0.0165mmol)、及び1−メチル−2−ピロリジノン(0.7mL)を加え、反応器を密封し、室温で15分間、続いて125℃で24時間撹拌した。ついで反応物を、室温に冷却し、水で希釈し、ジクロロメタンを用いて抽出した(3×)。混合有機層を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、逆相HPLCにより精製し、凍結乾燥させて表題化合物(13.6mg、22%)を得た。LCMS (ESI):RT 4.13 min, [M+H]+ 382.2, 方法= B; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (s, 1H), 8.54 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.18 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.71 (s, 2H), 4.72 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.55 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。
マイクロ波バイアルに対し、N−(2−クロロピリミジン−4−イル)−1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−アミン(実施例46、工程7)(70mg、0.231mmol)、3,5−ジメチルピラゾール−4−ボロン酸、ピナコールエステル(106mg、0.462mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]塩化パラジウム(II)、ジクロロメタンとの錯体(1:1)(38mg、0.046mmol)、炭酸ナトリウム(水中、2.0 mol/L)(491μL、0.983mmol)、及び1,4−ジオキサン(3mL)を加えた。バイアルを密封し、130℃で40分間マイクロ波を照射した。反応混合物を、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水(2×)及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、逆相HPLCにより精製し、凍結乾燥させて、薄いピンク色の固形物として表題化合物(16.1mg、19%)を得た。LCMS (ESI):RT 3.45 min, [M+H]+ 363.2, 方法= B; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (s, 1H), 8.54 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.18 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.71 (s, 3H), 4.72 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.27 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.55 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。
工程1:(1−メチル−3−ニトロ−1H−ピラゾール−4−イル)ボロン酸
反応器に対し、4−ブロモ−1−メチル−3−ニトロ−ピラゾール(500mg、2.427mmol)、酢酸カリウム(1254mg、12.136mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(1300mg、4.854mmol)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)二塩化物、ジクロロメタン錯体(104mg、0.121mmol)、及び2−メチルテトラヒドロフラン(12mL)を加え、反応物を90℃に加熱した。7時間後、反応物を室温に冷却し、セライトを通して濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶媒勾配:ヘプタン中0〜100%のEtOAc)により精製し、オフホワイトの固形物として表題化合物(83.7mg、20%)を得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 172.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (s, 2H), 7.86 (s, 1H), 3.93 (s, 3H)。
1−イソプロピル−2−メチル−N−(2−(1−メチル−3−ニトロ−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−アミンを、実施例51、工程7に類似の方法において調製した。LCMS (ESI) [M+H]+ = 394.2。
鉄粉(13.4mg、0.240mmol)、塩化アンモニウム(18.6mg、0.347mmol)、並びに、水(300μL)及びエタノール(900μL)中、1−イソプロピル−2−メチル−N−(2−(1−メチル−3−ニトロ−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−4−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−アミン(23.5mg、0.060mmol)の混合物を、80℃で2時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、濾過し、真空中で濃縮し、逆相HPLCにより精製し、凍結乾燥させて表題化合物(5.1mg、23%)を得た。LCMS (ESI):RT 3.27 min, [M+H]+ 364.2, 方法= B; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.85 (s, 1H), 8.55 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 7.24 (s, 1H), 5.78 (s, 2H), 4.74 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 1.60 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。
ガラス製の反応器に対し、3−(1H−ピラゾール−5−イル)ピペリジン(103.5mg、0.68mmol)、N−(2−クロロピリミジン−4−イル)−1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−アミン(実施例46、工程7)(207.3mg、0.68mmol)、炭酸カリウム(191.1mg、1.37mmol)、及び1−メチル−2−ピロリジノン(5.0mL)を加えた。反応器を密封して80℃で一晩撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、水で希釈し、ジクロロメタンを用いて抽出し、有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、逆相HPLCにより精製し、凍結乾燥させて表題化合物(67.2mg、23.5%)を得た。LCMS (ESI):RT 4.07 min, [M+H]+ 418.3, 方法= B; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.51 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 8.49 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.96 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 4.83 - 4.69 (m, 2H), 4.67 - 4.59 (m, 1H), 3.27 (s, 2H), 3.03 (t, J = 12.9 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.11 - 2.00 (m, 1H), 1.72 (dt, J = 20.8, 11.9 Hz, 2H), 1.44 (dd, J = 14.4, 6.9 Hz, 6H)。
マイクロ波反応バイアルに対し、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピラゾール(82.5mg、0.396mmol)、N−(2−クロロピリミジン−4−イル)−1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−アミン(実施例46、工程7)(100.0mg、0.33mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(38.2mg、0.033mmol、水(1.0mL)中1Mの酢酸カリウム、及びアセトニトリル(1.0mL)を加えた。反応バイアルを、密封し、マイクロ波照射下において130℃で20分間加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、逆相HPLCにより精製し、凍結乾燥させて、表題化合物(35.7mg、31%)を得た。LCMS (ESI):RT 3.76 min, [M+H]+ 349.2, 方法= B; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.00 (s, 1H), 8.55 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.30 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.02 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.76 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 1.63 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。
マイクロ波バイアルに対し、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソオキサゾール(51.2mg、0.26mmol)、N−(2−クロロピリミジン−4−イル)−1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−アミン(実施例46、工程7)(53.0mg、0.175mmol)、ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)(13.05mg、0.0175mmol)、水(0.35mL)中1Mの炭酸ナトリウム、及びアセトニトリル(2.0mL)を加えた。反応バイアルを窒素で5分間パージし、密封し、100℃で24時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルを用いて抽出し、有機洗浄物を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶媒勾配:ジクロロメタン中0〜50%のメタノール)と、続く逆相HPLCにより精製し、凍結乾燥させて表題化合物(8.3mg、14%)を得た。LCMS (ESI):RT 3.99 min, [M+H]+ 336.2, 方法= B; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.02 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.60 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.89 (s, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.55 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。
反応器に対し、1H−1,2,3−トリアゾール(45.61mg、0.66mmol)、N−(2−クロロピリミジン−4−イル)−1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−アミン(実施例46、工程7)(200mg、0.66mmol)、炭酸カリウム(91.29mg、0.66mmol)、及び1−メチル−2−ピロリジノン(5.0mL)を加えた。反応器を、密封し、80℃で72時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、水で希釈し、ジクロロメタンを用いて抽出し、真空中で濃縮した。粗物質を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶媒勾配:ジクロロメタン中0〜10%のメタノール)と、続く逆相HPLCにより精製し、凍結乾燥させて表題化合物(46.3mg、14%)を得た。LCMS (ESI):RT 4.07 min, [M+H]+ 336.2, 方法= B; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.59 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.56 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.77 (p, J = 6.8 Hz, 1H)、2.58(s、3H)、1.69(d、J=6.9 Hz、6H)。
工程1:4−((1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル)アミノ)ピリミジン−2−カルボニトリル
反応器に対し、N−(2−クロロピリミジン−4−イル)−1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−アミン(実施例46、工程7)(689mg、2.275mmol)、シアン化カリウム(183mg、2.73mmol)、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(26.9mg、0.23mmol)、ジメチルスルホキシド(5.8g、74mmol)、及び水(0.45mL、24.75mmol)を加えた。反応器を、密封し、60℃で1時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗物質を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶媒勾配:ジクロロメタン中0〜50%のメタノール)により精製し、真空中で濃縮して表題化合物(667.4mg、100%)を得た。
ジメチルスルホキシド(2.26mL、31.86mmol)中4−((1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル)アミノ)ピリミジン−2−カルボニトリル(667.4mg、2.275mmol)及び水(2.0mL)に対し、炭酸カリウム(635.3mg、4.55mmol)及び過酸化水素 (50%の含水)(0.66mL、11.38mmol)を加えた。反応物を、室温で3時間撹拌し、真空中で濃縮した。粗物質を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶媒勾配:ジクロロメタン中0〜50%のメタノール)により精製し、真空中で濃縮して表題化合物(908.2mg、100%)を得た。
トルエン(30mL)中、4−((1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル)アミノ)ピリミジン−2−カルボキサミド(225mg、0.564mmol)に対し、N,N−ジメチルアセトアミド ジメチルアセタール(0.35mL、2.2mmol)を加えた。反応フラスコを還流冷却器に取り付け、反応物を95℃で20時間加熱した。粗物質を真空中で濃縮して表題化合物(214mg、定量的収率)を得た。
(E)−N−(1−(ジメチルアミノ)エチリデン)−4−((1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル)アミノ)ピリミジン−2−カルボキサミド(107mg、0.28mmol)を、酢酸(3.0mL)に取り、0℃に冷却した。ヒドラジン(10.12mg、0.31mmol)を加え、反応物をゆっくりと95℃に加熱し、5時間にわたってこの温度に維持した。粗物質を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶媒勾配:ジクロロメタン中0〜20%のメタノール)、続いて逆相HPLCにより精製し、凍結乾燥させて表題化合物(7.2mg、7%)を得た。LCMS (ESI):RT 3.78 min, [M+H]+ 350.2, 方法= B; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.27 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.47 - 8.39 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.76 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.70 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。
一般的方法
適切に置換されたアミン(1当量、0.13mmol)を、1ドラムの円錐形バイアル中に量り分けた。このバイアルに対し、沸騰したイソプロパノールに溶解させたN−(2−クロロピリミジン−4−イル)−1−イソプロピル−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−アミン(0.667当量、0.087mmol)を、濃度が約35mMになるまで加えた。ついでトリエチルアミン(2当量、0.26mmol)を加えた。反応を、110℃で一晩、又はUPLC分析により完全に変換されたことが示されるまで進行させた。反応混合物を減圧下で濃縮した。いずれかのBoc−保護物質を、4MのHCl中で2時間振盪することにより任意選択的に脱保護し、ついで減圧下で酸性溶媒を除去した。揮発性物質をすべて除去した後、粗生成物をジクロロメタン(2mL)に溶解させ、重炭酸ナトリウム(2×1mL)で洗浄した。有機部分を分離し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、逆相HPLCにより精製し、凍結乾燥させて所望の生成物を得た。
工業用変性アルコール(25mL)中、10%のパラジウム炭素(129mg)及び(±)−6−フルオロ−1,4−ジオキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボン酸ベンジルエステル(Tetrahedron Letters, 53, (2012), 2971-2975)(1.29g、4.37mmol)の混合物を、窒素雰囲気下で16時間撹拌し、ついでセライトパッドを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、無色の油(672mg、95%)を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ 162。
工程1:3,3−ジメチル−4−トリメチルシラニルオキシ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
塩化トリメチルシリル(0.74mL、5.9mmol)、ついでトリエチルアミン(1.6mL、12mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中3,3−ジメチル−4−オキソピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(1.1g、4.9mmol)の混合物に加えた。反応混合物を、窒素下において80℃で16時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、含水炭酸水素ナトリウム(50mL)で希釈した。水性混合物を、シクロヘキサンを用いて抽出した(2 × 50mL)。有機抽出物を混合し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を、クロマトグラフィー(シリカ、勾配:シクロヘキサン中0〜20%の酢酸エチル)により精製し、無色の油(781mg、53%)を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 4.60 - 4.53(m、1H)、3.92 - 3.85(m、2H)、3.26(bs、2H)、1.46(s、9H)、1.00(s、6H)、0.20(s、9H)。
SelectFluor(登録商標)(970mg、2.7mmol)を、0℃のアセトニトリル(13mL)中、3,3−ジメチル−4−トリメチルシラニルオキシ−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(781mg、2.6mmol)の溶液に対し、複数回に分けて徐々に加えた。2時間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をブライン(50mL)に取り、酢酸エチルを用いて抽出した(2 × 50mL)。有機抽出物を、混合し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、無色の油(620mg、97%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.11 (ddd, J = 47.7, 10.6, 7.24, 1H), 4.83 - 4.52 (m, 1H), 4.07 - 3.85 (m, 1H), 3.21 - 2.84 (m, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.19 (s, 3H), 1.12 (s, 3H)。
L−Selectride(登録商標)(テトラヒドロフラン中1.0Mの溶液)(3.0mL、3.0mmol)を、0℃の無水テトラヒドロフラン(10mL)中、5−フルオロ−3,3−ジメチル−4−オキソピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(620mg、2.5mmol)の溶液に滴下し、混合物を2時間撹拌した。反応混合物を、6Mの水酸化ナトリウム(3mL)で徐々にクエンチし、1時間勢いよく撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を水(50mL)に取り、酢酸エチル(3 × 50mL)を用いて抽出した。有機抽出物を、混合し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して無色の油を得た。オイルを、クロマトグラフィー(シリカ、溶媒勾配:シクロヘキサン中20〜60%の酢酸エチル)により精製し、ラセミ混合物として無色の油(401mg、64%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.78 - 4.56 (m, 1H), 4.27 - 2.93 (m, 6H), 1.46 (s, 9H), 1.43 (s, 6H)。
トリフルオロ酢酸(2mL)を、ジクロロメタン(2mL)中、(±)−シス−5−フルオロ−4−ヒドロキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(474mg、1.9mmol)の溶液に加えた。室温で30分間撹拌した後、反応混合物を、SCXカラムに充填した。カラムをメタノールで洗浄し、ついでメタノール中2Mのアンモニアを用いて溶出した。塩基性の画分を真空中で濃縮し、無色の油(282mg、99%)として光学異性体の混合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.73 - 4.58 (m, 1H), 3.45 - 3.38 (m, 1H), 3.24 - 3.17 (m, 1H), 2.85 (ddd, J = 28.1, 14.0, 3.0 Hz, 1H), 2.74 (dd, J = 13.4, 1.2 Hz, 1H), 2.35 (dd, J = 13.4, 1.4 Hz, 1H), 1.88 (bs, 2H), 1.00 (d, J = 2.1 Hz, 3H), 0.98 (s, 3H)。
及び
実施例A93:(3RS,4RS)−3−フルオロ−4−ヒドロキシ−4−メチルピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(光学異性体の混合物)
メチルマグネシウムブロミド(テトラヒドロフラン:トルエン 1:3中1.4M)(61mL、85.4mmol)を、15分かけて、−78℃のテトラヒドロフラン(200mL)中、3−フルオロ−4−オキソピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(J. Med. Chem., 2008, 51, 4239)(16.5g、65.6mmol)の溶液に加えた。混合物を、2時間かけて −20℃に温め、ついで飽和塩化アンモニウムの付加によりクエンチした。水相を、酢酸エチルを用いて2度抽出し、混合有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカクロマトグラフィー(溶媒勾配:ペンタン中50〜100%のジエチルエーテル)により精製し、無色の油として表題化合物を得た。
実施例A92(既知の相対立体化学を有する光学異性体の混合物):(3RS,4SR)−3−フルオロ−4−ヒドロキシ−4−メチルピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(8.0g、46%)。1H NMR (CDCl3): δ 7.37-7.32 (5H, m), 5.13 (2H, s), 4.28 (1H, br d, J = 47 Hz), 4.04-3.88 (1H, m), 3.69-3.64 (1H, m), 3.52-3.33 (2H, m), 2.00 (1H, br s), 1.82-1.77 (1H, m), 1.59-1.51 (1H, m), 1.31 (3H, d, J = 0.8 Hz)。
実施例A93(既知の相対立体化学を有する光学異性体の混合物):(3RS,4RS)−3−フルオロ−4−ヒドロキシ−4−メチルピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(3.33g、19%)。1H NMR (CDCl3): δ 7.36-7.35 (5H, m), 5.13 (2H, br s), 4.29-4.07 (2H, m), 3.92-3.80 (1H, m), 3.55-3.43 (1H, m), 3.30-3.17 (1H, m), 1.90-1.80 (1H, m), 1.75 (1H, br s), 1.52-1.46 (1H, m), 1.32 (3H, d, J = 2.2 Hz)。
実施例A92(7.72g)の光学異性体を、キラル超臨界流体クロマトグラフィーにより分離した:
実施例A94(既知の相対立体化学及び任意に割り当てられる絶対立体化学を有する単一の未知の光学異性体として):(3.4g)[α]D +0.6°(c3.2、メタノール)。
実施例A95(既知の相対立体化学及び任意に割り当てられる絶対立体化学を有する単一の未知の光学異性体として):(2.84g)[α]D 0.0°(c6.2、メタノール)。
(3RS,4SR)−3−フルオロ−4−ヒドロキシ−4−メチルピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(実施例A92、3.8g、14.2mmol)をエタノール(100mL)に溶解させ、混合物を窒素でパージした。水酸化パラジウム、炭素担持(20%、0.3g)を加え、混合物を窒素雰囲気下において16時間撹拌した。混合物を窒素でパージし、セライトパッドを通して濾過し、濾液を真空中で濃縮し、光学異性体の混合物である無色のゴムとして表題化合物(定量的)を得た。1H NMR (CDCl3): δ 4.29 (1H, ddd, J = 48.4, 7.2, 3.5 Hz), 3.13-3.06 (1H, m), 3.00-2.91 (2H, m), 2.71-2.64 (1H, m), 2.18 (2H, br s), 1.80-1.72 (1H, m), 1.60-1.53 (1H, m), 1.28 (3H, d, J = 1.3 Hz)。
実施例A96において記載されたものに類似の手順により、既知の相対立体化学及び(3R*,4S*)−3−フルオロ−4−ヒドロキシ−4−メチルピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(実施例A94)(3.4g、12.72mmol)の光学異性体を事前に溶出することから任意に割り当てられる絶対立体化学を有する表題化合を調製した。[α]D +16.9°(c2.6、メタノール)。1H NMR (CDCl3): δ 4.29 (1H, ddd, J = 48.4, 7.2, 3.5 Hz), 3.13-3.06 (1H, m), 3.00-2.91 (2H, m), 2.71-2.64 (1H, m), 2.10 (2H, br s), 1.80-1.72 (1H, m), 1.60-1.53 (1H, m), 1.28 (3H, d, J = 1.2 Hz)。
実施例A96において記載されたものに類似の手順により、既知の相対立体化学及び任意に割り当てられる絶対立体化学を有する表題化合を、(3R*,4S*)−3−フルオロ−4−ヒドロキシ−4−メチルピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(実施例A95)(2.846g、10.64mmol)の光学異性体を後で溶出することから調製した。[α]D −13.7°(c3.35、メタノール)。1H NMR (CDCl3): δ 4.30 (1H, ddd, J = 48.4, 7.2, 3.5 Hz), 3.14-3.07 (1H, m), 3.01-2.92 (2H, m), 2.72-2.65 (1H, m), 1.92 (2H, br s), 1.80-1.73 (1H, m), 1.60-1.54 (1H, m), 1.29 (3H, d, J = 1.3 Hz)。
イソプロパノール(30mL)中、(3RS,4SR)−3−フルオロ−4−メチルピペリジン−4−オール(1.89g、14.2mmol)(実施例A96)、2−クロロ−4−アミノピリミジン(1.838g、14.2mmol)、及びトリエチルアミン(3.9mL、28mmol)の混合物を、マイクロ波照射下において150℃で1時間加熱した。冷却した反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン及びメタノール(30:1、124mL)の混合物に溶解させ、それに炭酸カリウム(5.5g)を加え、混合物を10分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。シリカクロマトグラフィー(溶媒勾配:ジクロロメタン中50〜100%の酢酸イソプロピル、ついで酢酸イソプロピル中50〜100%の酢酸エチル)による精製で、白色固形物(2.09g、65%)としての光学異性体の混合物として生成物を得た。1H NMR (CDCl3): δ 7.92 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.76 (1H, d, J = 5.6 Hz), 4.56 (2H, br s), 4.48-4.40 (1H, m), 4.33 (1H, ddd, J = 47, 9.1, 4.5 Hz), 4.15-4.09 (1H, m), 3.59 (1H, ddd, J = 12.6, 8.8, 5.4 Hz), 3.47 (1H, ddd, J = 13.4, 10.6, 3.3 Hz), 1.95 (1H, dd, J = 2.7, 1.9 Hz), 1.88-1.81 (1H, m), 1.62-1.55 (1H, m), 1.33 (3H, t, J = 1.0 Hz)。
実施例A99において記載されたものに類似の手順により、既知の相対立体化学及び任意に割り当てられる絶対立体化学を有する表題化合物(2.093g、73%)を、(+)−(3R*,4S*)−3−フルオロ−4−メチルピペリジン−4−オール(実施例A97)(1.679g、12.6mmol)から調製した。[α]D −16°(c1.16、メタノール)。1H NMR (CDCl3): δ 7.93 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.76 (1H, d, J = 5.6 Hz), 4.55 (2H, br s), 4.48-4.26 (2H, m), 4.16-4.09 (1H, m), 3.63-3.56 (1H, m), 3.51-3.44 (1H, m), 1.94 (1H, dd, J = 2.7, 1.9 Hz), 1.88-1.81 (1H, m), 1.63-1.55 (1H, m), 1.33 (3H, t, J = 0.9 Hz)。
実施例A99において記載されたものに類似の手順により、既知の相対立体化学及び任意に割り当てられる絶対立体化学を有する表題化合物(1.684g、70%)を、(−)−(3R*,4S*)−3−フルオロ−4−メチルピペリジン−4−オール(実施例A98)(1.417g、10.64mmol)から調製した。[α]D +17°(c1.17、メタノール)。1H NMR (CDCl3): δ 7.93 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.76 (1H, d, J = 5.6 Hz), 4.55 (2H, br s), 4.48-4.26 (2H, m), 4.16-4.09 (1H, m), 3.63-3.56 (1H, m), 3.51-3.44 (1H, m), 1.94 (1H, dd, J = 2.7, 1.9 Hz), 1.88-1.81 (1H, m), 1.63-1.55 (1H, m), 1.33 (3H, t, J = 0.9 Hz)。
水素化ナトリウム(鉱油中60wt%の分散)(0.16g、4.0mmol)を、テトラヒドロフラン(8mL)中、(3RS,4SR)−3−フルオロ−4−ヒドロキシ−4−メチルピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(実施例A92)(0.27g、1.0mmol)、硫酸ジメチル(0.38mL、4.0mmol)、及び18−クラウン−6(10mg)の溶液に少しずつ加えた。反応混合物を、室温で16時間撹拌し、ついで飽和塩化アンモニウムの付加によりクエンチした。水相を、酢酸エチルを用いて2度抽出し、混合有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカクロマトグラフィー(溶媒勾配:シクロヘキサン中5〜25%の酢酸エチル)により精製し、光学異性体の混合物の無色の油として表題化合物(定量的)を得た。1H NMR (CDCl3): δ 7.37-7.31 (5H, m), 5.13 (2H, br s), 4.29 (1H, br d, J = 47 Hz), 3.96 (1H, br s), 3.68 (1H, br s), 3.50 (1H, br s), 3.30 (3H, s), 3.27-3.20 (1H, m), 1.92 (1H, br s), 1.41 (1H, br s), 1.30 (3H, s)。
表題化合物(51.4mg、35% 2工程)を、実施例A96において記載されたものに類似の手順により、光学異性体の混合物として、(3RS,4SR)−3−フルオロ−4−メトキシ−4−メチルピペリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(実施例A102)から調製した。1H NMR (CDCl3): δ 4.33 (1H, ddd, J = 48, 7.2, 3.2 Hz), 3.30 (3H, s), 3.19-3.12 (1H, m), 2.95-2.86 (2H, m), 2.69-2.63 (1H, m), 1.92-1.85 (1H, m), 1.76 (1H, br s), 1.47-1.40 (1H, m), 1.27 (3H, d, J = 1.1 Hz)。
ジクロロメタン(100mL)中、4−ヒドロキシ−4−メチルピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(3.2g、14.9mmol)の溶液に対し、トリフルオロ酢酸(5mL)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を、SCX−2カートリッジに充填し、メタノールで洗浄した。生成物を、メタノール中アンモニアの溶液(2M)で溶出した。溶出物を、真空中で濃縮し、残留物をイソプロパノール(20mL)に溶解させた。2−クロロ−4−アミノピリミジン(1.83g、14.1mmol)及びトリエチルアミン(4.14mL、29.7mmol)を加え、反応混合物を、密封したバイアル中において120℃で48時間加熱した。反応混合物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(溶媒勾配:酢酸エチル中0〜10%のメタノール)により精製した。LCMS (ESI):[M+H]+ 209。
実施例A72について記載されたものに類似の手順に従って、(S)−ラクトアミド(558mg、6.26mmol)及び6−クロロ−N4−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル)ピリジン−3,4−ジアミン(実施例A82、工程2)(1g、4.17mmol)から表題化合物(1.1g、95%)を調製した。LCMS (ESI):[M+H]+ 378。
実施例A72について記載されたものに類似の手順に従って、(R)−ラクトアミド(2.5g、10.4mmol)及び6−クロロ−N4−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル)ピリジン−3,4−ジアミン(実施例A60、工程2)(1.4g、15.6mmol)から表題化合物(2.1g、91%)を調製した。LCMS (ESI):[M+H]+ 378。
実施例A72について記載されたものに類似の手順に従って、(S)−ラクトアミド(2.5g、10.4mmol)及び6−クロロ−N4−((R)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル)ピリジン−3,4−ジアミン(実施例60、工程2)(1.4g、15.6mmol)から表題化合物(0.8g、99%)を調製した。LCMS (ESI):[M+H]+ 378
工程1:2−(プロパ−2−イン−1−イルオキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持した3000−mLの四口丸底フラスコの中に、ジクロロメタン(1000mL)中、プロパ−2−イン−1−オール(100g、1.78 mol)の溶液を入れ、続いてカンファースルホン酸(20g、86.21mmol)を加えて0℃で撹拌した。これに対し、ジクロロメタン(500mL)中、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(158g、1.88 mol)の溶液を滴下し、0℃で撹拌した。結果として得られた残留物を、室温で一晩撹拌し、2000mLの水/氷の添加によりクエンチし、3×2000mLのジクロロメタンを用いて抽出した。混合有機層を、3×1000mLの飽和含水重炭酸ナトリウム及び3×1000mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、減圧下(10mmHg)における蒸留により精製し、画分を84℃で収集し、無色の油として152g(61%)の表題化合物を得た。
窒素の不活性雰囲気においてパージ及び維持した3000−mLの四口丸底フラスコの中に、テトラヒドロフラン(1000mL)中、2−(プロパ−2−イン−1−イルオキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン(77.4g、552.15mmol)の溶液を入れ、続いてn−ブチルリチウム(2.5M)(221.2mL、1.20当量)を滴下して−78℃で撹拌した。混合物を、−20℃で30分間撹拌した。これに対し、テトラヒドロフラン(500mL)中、tert−ブチル 3−フルオロ−4−オキソピペリジン−1−カルボキシレート(100g、460.33mmol)の溶液を滴下し、−20℃で撹拌した。結果として得られた溶液を−20℃で1時間撹拌し、1000mLの含水塩化アンモニウムの付加によりクエンチし、3×1000mLの酢酸エチルを用いて抽出した。混合有機層を、2×1000mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラム(溶媒勾配:石油エーテル中5%〜20%の酢酸エチル)で精製し、無色の油として101g(61%)の表題化合物を得た。
窒素の不活性雰囲気下でパージ及び維持した2000−mLの三口丸底フラスコの中に、tert−ブチル 3−フルオロ−4−ヒドロキシ−4−(3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)プロパ−1−イン−1−イル)ピペリジン−1−カルボキシレート(101g、282.58mmol)、メタノール(1000mL)、及びパラジウム−炭素(40g)を入れた。上記にH2(気体)を導入し、結果として得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応物を濾過し、真空中で濃縮し、無色の油として91g(89%)の表題化合物を得た。.
5000−mL 四口丸底フラスコの中に、ジクロロメタン(1000mL)中、tert−ブチル 3−フルオロ−4−ヒドロキシ−4−(3−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)プロピル)ピペリジン−1−カルボキシレート(91g、251.76mmol)の溶液を入れた。上記溶液に、0℃の塩化水素(気体)を導入した。混合物を、0℃の塩化水素(気体)下において2時間撹拌した。固形物を濾過により収集した。固形物を、1000mLのジクロロメタンで希釈し、混合物に対し、トリエチルアミン(76.4g、755.02mmol)及びジ−tert−ブチルジカルボナート(60.4g、276.75mmol)を加えた。結果として得られた溶液を、室温で一晩撹拌し、ついで1000mLのジクロロメタンで希釈した。結果として得られた混合物を、1×1000mLの含水(1N)塩化水素酸、1×1000mLの含水重炭酸ナトリウム、1×1000mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、無色の油として31g(44%)の表題化合物を得た。
窒素の不活性雰囲気でパージ及び維持された500−mLの三口丸底フラスコの中に、ジクロロメタン(300mL)中tert−ブチル 3−フルオロ−4−ヒドロキシ−4−(3−ヒドロキシプロピル)ピペリジン−1−カルボキシレート(31g、111.78mmol)の溶液、トリエチルアミン(33.9g、335.01mmol)、4−ジメチルアミノピリジン(700mg、5.73mmol)を入れ、続いて4−メチルベンゼン−1−スルホニルクロリド(25.5g、133.76mmol)を0℃で複数のバッチに分けて加えた。結果として得られた溶液を、室温で一晩撹拌し、ついで1000mLのジクロロメタンで希釈した。結果として得られた混合物を、1×1000mLの含水1N HCl、1×1000mLの含水重炭酸ナトリウム、1×1000mL のブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配:石油エーテル中10%〜20%の酢酸エチル)により精製した。粗生成物を分取HPLCにより精製し、それぞれが任意に割り当てられる相対立体化学を有する光学異性体の混合物である二つの表題化合物の各々を得た。
実施例A108:白色固形物としての(5RS,6SR)−tert−ブチル 6−フルオロ−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(10.04g、35%)。1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 1.4 (s, 9H), 1.5-1.6 (m, 1H), 1.72-1.80 (m, 2H), 1.92-2.08 (m, 3H), 3.21-3.30 (m, 1H), 3.43-3.45 (m, 1H), 3.59-3.63 (m, 1H), 3.88-3.93 (m, 3H), 4.19-4.24 (m, 0.5H), 4.35-4.40 (m, 0.5H)。
実施例A109:白色固形物としての(5RS,6SR)−tert−butyl 6−フルオロ−1−オキサ−8−アザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(4.937g、17%)。1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 1.4 (s, 9H), 1.5 (m, 1H), 1.6-1.7 (m, 1H), 1.86-1.98 (m, 3H), 2.00-2.13 (m, 1H), 3.15-3.22 (m, 1H), 3.23-3.49 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.84-3.89 (m, 2H), 3.95-4.02 (m, 1H), 4.12 (m, 0.5H), 4.25 (m, 0.5H)。
工程1:3−フルオロ−4−オキソピペリジン−1,3−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル 3−メチルエステル
テトラヒドロフラン(30mL)中、4−オキソピペリジン−1,3−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル 3−メチルエステル(2.65g、10.3mmol)(国際公開第2005077369号)を、0℃の鉱油(453mg、11.3mmol)中60%の素化ナトリウムのスラリーに加え、30分間撹拌した。反応混合物を、室温に温め、さらに1時間撹拌した。ついでN,N−ジメチルホルムアミド (30mL)を加え、続いてSelectFluor(登録商標)(3.65g、10.3mmol)を加えた。室温で2時間撹拌した後、反応混合物をブライン(300mL)で希釈した。混合物を酢酸エチル(5×30mL)を用いて抽出した。有機抽出物を混合し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を、クロマトグラフィー(シリカ、溶媒勾配:シクロヘキサン中20〜100%の酢酸エチル)により精製し、無色オイルとしての光学異性体の混合物として表題化合物(2.42g、85%)を得た:1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.52-4.19 (m, 1H), 4.05-3.49 (m, 3H), 3.85 (s, 3H), 2.99-2.65 (m, 2H), 1.48 (s, 9H)。
塩化トリメチルシリル(1.34mL、10.5mmol)、続いてトリエチルアミン(2.94mL、21.1mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド (9mL)中3−フルオロ−4−オキソピペリジン−1,3−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル 3−メチルエステル(2.42g、8.80mmol)の混合物に加えた。すぐに沈殿物が形成され、撹拌を助けるためにさらにN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)を加えた。反応混合物を、室温でさらに10分間撹拌し、含水炭酸水素ナトリウム(50mL)で希釈した。水性混合物を、シクロヘキサン(2 × 50mL)を用いて抽出した。有機抽出物を混合し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、淡黄色の油を得た。オイルをアセトニトリル(35mL)に溶解させ、SelectFluor(登録商標)(3.27g、9.20mmol)を加えた。室温で16時間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をブライン(50mL)に取り、酢酸エチルを用いて抽出した(2 × 50mL)。有機層を混合し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を、クロマトグラフィー(シリカ、溶媒勾配:15〜100%の酢酸エチル/シクロヘキサン)により精製し、二つのジアステレオ異性体の混合物として表題化合物を得た。
無色オイルとしてのジアステレオ異性体(643mg、25%)の最初の溶出:1H NMR (400 MHz, DMSO-d3,) δ 4.76 - -4.58 (m, 1H), 4.57 - -4.19 (m, 2H), 2.93 - 3.92 (m, 3H), 3.62 - -3.30 (m, 1H), 3.09 - -2.98 (m, 1H), 1.47 (s, 9H)
ジアステレオ異性体の第2の溶出を、白色固形物としての水和物(930mg、36%)として単離した:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.12 - 4.93 (m, 1H), 4.56 - 4.21 (m, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.62 - 3.33 (m, 3H), 1.47 (s, 9H)。
水酸化リチウム一水和物(184mg、4.39mmol)を、メタノール(20mL)及び水(20mL)中、3,5−ジフルオロ−4−オキソピペリジン−1,3−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル 3−メチルエステル(工程2、643mg、2.19mmol)の最初に溶出したジアステレオ異性体の溶液に加えた。室温で30分間撹拌した後、反応混合物を真空中で濃縮し、メタノールを除去した。水性の残留物を、0.2Mの塩酸(25mL、5mmol)で希釈し、ジエチルエーテル(2 × 50mL)を用いて抽出した。有機抽出物を混合し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、淡黄色の油として3,5−ジフルオロ−4−オキソピペリジン−1,3−ジカルボン酸 1−tert−ブチルエステル(566mg、92%)を得た。アセトニトリル(15mL)中、粗酸(298mg、0.11mmol)を、マイクロ波照射下において80℃で5分間加熱した。ついで反応溶液を、次の工程においてすぐに使用した。アリコートを真空中で濃縮することにより、淡黄色の油として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, acetonitrile-d3) δ 6.52 (bs, 1H), 5.07 - 4.92 (m, 1H), 4.44 - 4.20 (m, 2H), 3.80 - 3.60 (m, 1H), 3.27 - 2.99 (m, 1H), 1.44 (s, 9H)。
(±)−(3RS,5RS)−3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
工程3の3,5−ジフルオロ−4−オキソピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(〜0.11mmol)の溶液を、メタノール(15mL)で希釈し、0℃に冷却した。水酸化ホウ素ナトリウム(48mg、0.13mmol)を溶液にゆっくりと加え、混合物を0℃で2時間撹拌した。飽和含水塩化アンモニウムを数滴加えて反応溶液をクエンチし、結果として得られた混合物を真空中で濃縮した。残留物を飽和含水塩化アンモニウム(30mL)に取り、酢酸エチル(2 × 50mL)を用いて抽出した。有機抽出物を混合し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を、クロマトグラフィー(シリカ、溶媒勾配:50〜75%のジエチルエーテル/シクロヘキサン)により精製し、表題化合物を得た。
光学異性体の混合物(80mg、31%)としての、第1の溶出化合物,(±)−(3RS,5RS)−3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.89 - 4.57 (m, 2H), 4.11 - 3.17 (m, 5H), 2.33 (bs, 1H), 1.47 (s, 9H)。
単一のメソ 異性体(68mg、27%)としての、第2の溶出化合物、メソ−(3R,4s,5S)−3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル,:1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.73 - 4.53 (m, 2H), 4.18 - 4.04 (m, 2H), 4.00 - 3.85 (m, 1H), 3.36 (ddd, J = 26.4, 14.3, 2.7 Hz, 2H), 2.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H)。
塩化水素酸(ジオキサン中4M、10mL)中、工程4のメソ−(3R,4s,5S)−3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(80mg、0.34mmol)を、室温で1時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、白色固形物を得た。固形物をメタノールに溶解させ、SCXカラムに充填した。カラムをメタノールで洗浄し、ついでメタノール中2Mのアンモニアで溶出した。塩基性画分を真空中で濃縮し、残留物を、クロマトグラフィー(シリカ、溶媒勾配:ジクロロメタン中メタノール中5〜15%の2Mアンモニア)により精製し、白色固形物として表題メソ化合物(21mg、54%)を得た:1H NMR (400 MHz, ヒ゜リシ゛ン-d5) δ 7.55 (bs, 1H), 4.87 - 4.70 (m, 2H), 4.36 - 4.25 (m, 1H), 3.45 - 3.38 (m, 2H), 3.01 - 2.91 (m, 2H)。
塩化水素酸(ジオキサン中4M、10mL)中、(±)−(3RS,5RS)−3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(実施例A110、工程4)(80mg、0.34mmol)を、1時間室温で撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、白色固形物を得た。固形物をメタノールに溶解させ、SCXカラムに充填した。表題化合物を、メタノールで洗浄し、ついでメタノール中2Mのアンモニアで溶出した。塩基性画分を真空中で濃縮し、白色固形物を得た。固形物を、クロマトグラフィー(シリカ、溶媒勾配:酢酸エチル中メタノール中5〜15%の2Mアンモニア)により精製し、白色固形物としての光学異性体の混合物として表題化合物(22mg、48%)を得た:1H NMR (400 MHz, ヒ゜リシ゛ン-d5) δ 7.76 (bs, 1H), 5.11 - 4.90 (m, 2H), 4.26 - 4.15 (m, 1H), 3.49 - 3.41 (m, 1H), 3.40 - 3.32 (m, 1H), 2.95 - 2.80 (m, 2H), 2.66 (bs, 1H)。
(±)−[2−((シス)−3−フルオロ−4−メトキシピペリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル]−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル)アミン(実施例524)を、調製用キラルSFCにより分離し、既知の相対立体化学及び任意に割り当てられる絶対立体化学を有する単一の立体異性体として表題化合物を得た。LCMS (ESI):RT 2.14 min [M+H]+ 400, 方法F. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.72 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.33 (bs, 1H) 7.95 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.00 - 4.86 (m, 1H), 4.77 - 4.66 (m, 1H), 4.48 - 4.43 (m, 1H), 3.62 - 3.18 (m, 4H), 3.36 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 1.84 - 1.66 (m, 2H), 1.57 (d, J = 6.9 Hz, 6H)。
工程1:2−(2−メタンスルホニル−2−メチルプロポキシ)ピリミジン−4−イルアミン
マイクロ波反応器に、4−アミノ−2−クロロピリミジン(100mg、0.774mmol、1.0当量)、2−メタンスルホニル−2−メチルプロパン−1−オール(353mg、2.33mmol、3.0当量)、及びプロパン−2−オール(1mL)中炭酸カリウム(160.3mg、1.16mmol、1.5当量)を充填した。反応物を、室温で1分間撹拌し、次にマイクロ波照射下において200℃で2.5時間加熱した(Biotage Initiator、最大圧を22バールに設定)。反応混合物を冷却し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配:酢酸エチル中メタノール中0〜10%の2Mアンモニア)により精製し、表題化合物(163mg、86%)を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ 246.3。
反応器に、6−クロロ−2−[(R)−1−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)エチル]−1−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(実施例A83)、(200mg、0.529mmol)、2−(2−メタンスルホニル−2−メチルプロポキシ)ピリミジン−4−イルアミン(130.1mg、0.529mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(50.4mg、0.106mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(24.2mg、0.0265mmol)、炭酸セシウム(344.9mg、1.06mmol)、及びジオキサン(5 ml)を充填した。反応混合物を、脱気し、アルゴン下に置き、110℃で3時間加熱した。反応混合物を、室温に冷まし、濾過し、濾液を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を、分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配:酢酸エチル中0〜10%のメタノール)により精製し、表題化合物(110.5 mg, 36%)を得た。LCMS(ESI):[M+H]+ 587.6。
[2−(2−メタンスルホニル−2−メチルプロポキシ)ピリミジン−4−イル]−[2−[(R)−1−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)エチル]−1−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]アミン(111mg、0.19mmol)を、メタノール中塩化水素酸(2 ml、1.25M)に溶解させ、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を、飽和含水重炭酸ナトリウムで希釈し、酢酸エチル(3 × 15 ml)を用いて生成物を抽出した。混合有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。結果として得られた残留物に分取逆相HPLCを行い、白色固形物として表題化合物(55mg、57%)を得た。LCMS (ESI):RT = 2.86 min, [M+H]+ 503, 方法F; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.32 (1H, br s), 8.72 (1H, s), 8.46 (1H, br s), 8.17 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.06 (1H, br s), 5.97 (1H, d, J = 7.1 Hz), 5.92-5.84 (1H, m), 5.07-5.01 (1H, m), 4.46 (2H, dd, J = 11.3 Hz), 3.06 (3H, s), 1.84 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.63 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.42 (3H, s), 1.41 (3H, 2 s)。
工程1:2,2−ジフルオロ−3−[4−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ]プロピオン酸エチルエステル
表題化合物(390mg、定量的)を、実施例46に類似の方法を用いて(2−クロロピリミジン−4−イル)−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル)アミン(275mg、0.908mmol)から調製した。LCMS (ESI):[M+H]+ 420.4。
反応器に、2,2−ジフルオロ−3−[4−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ]プロピオン酸エチルエステル(394mg、0.908mmol)、及びテトラヒドロフラン:水(それぞれ3:1 ml)中、水酸化リチウム水和物(114mg、2.72mmol)を充填した。反応混合物を、室温で1分間撹拌し、ついでマイクロ波照射下において120℃で3時間加熱した。反応物を、真空中で濃縮し、逆相HPLCにより精製し、続いて凍結乾燥させて表題化合物(95.3mg、27%)を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ 392.4。
反応器に、N,N−ジメチルホルムアミド(5.0 ml)中、2,2−ジフルオロ−3−[4−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イルアミノ)ピリミジン−2−イルアミノ]プロピオン酸(95.3mg、0.243mmol)を充填しした。塩化アンモニウム(26mg、0.487mmol)、2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート(138.8mg、0.365mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(187μl、0.365mmol)を加え、反応混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物を、真空中で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶媒勾配:酢酸エチル中0〜10%のメタノール)により精製した。生成物を、調製用逆相HPLCによりさらに精製し、続いて凍結乾燥させて表題化合物(42.6mg、45%)を得た。LCMS (ESI):RT 1.92 min, [M+H]+ 391.4, 方法F; 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.63 (1H, s), 8.49 (1H, s), 8.23 (1H, br s), 8.15 (1H, br s), 7.94 (1H, br s), 7.92 (1H, d, J = 5.8 Hz), 6.77 (1H, br s), 6.62 (1H, br s), 4.80-4.70 (1H, m), 4.12-4.03 (2H, m), 2.57 (3H, s), 1.55 (6H, d, J = 7.0 Hz)。
工程1:メチル−(4−メチルチアゾール−2−イル)アミン
エタノール(40mL)中N−メチルチオ尿素(3.26g、36.1mmol)及びクロロアセトン(3.0mL、36.1mmol)の混合物を、75℃で3時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ついで真空中で濃縮した。残留物を、ジエチルエーテルとアンモニア水とに分配した。水相を、追加のジエチルエーテルを用いて抽出し、混合有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカクロマトグラフィー(溶媒勾配:シクロヘキサン中30〜100%の酢酸エチル)により精製し、無色の固形物として表題化合物(3.97g、86%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.05 (1H, q, J = 1.1 Hz), 5.79 (1H, br s), 2.95 (3H, s), 2.23 (3H, d, J = 1.1 Hz)。
表題化合物を、メチル−(5−トリブチルスタンニルチアゾール−2−イル)カルバミン酸 tert−ブチルエステルについて記載されたもの(Org. Lett., 2002, 4, 4209)に類似の方法により、メチル−(4−メチルチアゾール−2−イル)アミンから調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 3.55 (3H, s), 2.36 (3H, s), 1.58 (9H, s), 1.55-1.49 (6H, m), 1.37-1.28 (6H, m), 1.13-1.08 (6H, m), 0.88 (9H, t, J = 7.3 Hz)。
表題化合物を、実施例312に記載されたものに類似の方法により、N−(2−クロロピリミジン−4−イル)−1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−アミン(実施例46、工程7)及びメチル−(4−メチル−5−トリブチルスタンニルチアゾール−2−イル)カルバミン酸 tert−ブチルエステルから調製した。LCMS (ESI):RT 2.20 min; [M+H]+ 395.1, 方法F. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.86 (1H, s), 8.54 (1H, s), 8.26 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.16 (1H, br s), 7.85 (1H, q, J = 4.7 Hz), 7.06 (1H, br s), 4.75 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 2.86 (3H, d, J = 4.7 Hz), 2.63 (3H, s), 2.58 (3H, s), 1.63 (6H, d, J = 6.9 Hz)。
表題化合物を、実施例312に記載されているものに類似の方法により、(2−クロロピリミジン−4−イル)−[1−イソプロピル−2−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]アミン(実施例A49)及びメチル−(4−メチル−5−トリブチルスタンニルチアゾール−2−イル)カルバミン酸 tert−ブチルエステルから調製した。LCMS (ESI):RT 2.13; min [M+H]+ 411.1, 方法F. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.91 (1H, s), 8.63 (1H, s), 8.27 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.21 (1H, br s), 7.86 (1H, q, J = 4.7 Hz), 7.08 (1H, br s), 5.69 (1H, t, J = 5.8 Hz), 4.96 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.73 (2H, d, J = 5.8 Hz), 2.86 (3H, d, J = 4.8 Hz), 2.63 (3H, s), 1.66 (6H, d, J = 6.9 Hz)。
工程1:(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルバミン酸 tert−ブチルエステル
テトラヒドロフラン(6mL)中、ジ−tert−ブチルジカルボナート(1.07g、4.88mmol)の溶液を、テトラヒドロフラン(4mL)中、1−メチル−1H−イミダゾール−2−イルアミン(国際公開第2011/071716号)(0.395g、4.07mmol)の懸濁液に加えた。混合物を、室温で16時間撹拌し、ついで真空中で濃縮した。残留物を、シリカクロマトグラフィー(溶媒勾配:酢酸エチル中2〜8%のメタノール)により精製し、クリーム色の固形物として表題化合物(0.615g、77%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.11 (1H, br s), 6.67 (1H, br s), 6.54 (1H, br s), 3.50 (3H, s), 1.52 (9H, s)。
水素化ナトリウム(鉱油中60wt%の分散)(187mg、4.67mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(15mL)中、(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルバミン酸 tert−ブチルエステル(0.615g、3.12mmol)の溶液に少しずつ加えた。結果として得られた懸濁液を、室温で30分間撹拌し、ついで0℃に冷却した。N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中、ヨードメタンの溶液(0.233mL、3.74mmol)を、2分間かけて加え、ついで混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を、含水塩化アンモニウムと酢酸エチルとに分配した。水相を、追加の酢酸エチルを用いて抽出し、混合有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物をシリカクロマトグラフィー(溶媒勾配:酢酸エチル中0〜4%のメタノール)により精製し、クリーム色の固形物として表題化合物(0.279g、42%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.91 (1H, d, J = 1.4 Hz), 6.76 (1H, d, J = 1.4 Hz), 3.48 (3H, s), 3.22 (3H, s), 1.43 (9H, br s)。
tert−ブチルリチウム(ペンタン中1.7M)(0.274mL、0.466mmol)を、−78℃のテトラヒドロフラン(3mL)中、メチル−(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)カルバミン酸 tert−ブチルエステル(89.6mg、0.424mmol)の溶液に滴下した。混合物を、−78℃で30分間撹拌し、ついでトリブチルスズクロリド(0.114mL、0.424mmol)を加えた。反応混合物を、90分間かけて0℃に温めた。飽和塩化アンモニウム溶液を加え、反応混合物を水と酢酸エチルとに分配した。水相を、追加の酢酸エチルを用いて抽出し、混合有機層を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、表題化合物を得た。LCMS (ESI):[M-tBu++2H+] 446。
表題化合物を、実施例312に記載されたものに類似の方法により、(2−クロロピリミジン−4−イル)−[1−イソプロピル−2−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]アミン(実施例A49)及びメチル−(1−メチル−5−トリブチルスタンニル−1H−イミダゾール−2−イル)カルバミン酸 tert−ブチルエステルから調製した。LCMS (ESI):RT 1.84 min; [M+H]+ 394.2, 方法F. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.92 (1H, s), 8.63 (1H, s), 8.34 (1H, br s), 8.26 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.50 (1H, s), 7.11 (1H, br s), 6.14 (1H, br s), 5.70 (1H, t, J = 5.8 Hz), 4.97 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.73 (2H, d, J = 5.7 Hz), 3.77 (3H, s), 2.84 (3H, d, J = 4.8 Hz), 1.63 (6H, d, J = 6.9 Hz)。
工程1:チアゾール−2−イル−(2−トリメチルシラニルオキシメチル)カルバミン酸 tert−ブチルエステル
水素化ナトリウム(鉱油中60wt%の分散)(80mg、2.0mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中、チアゾール−2−イル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(0.266g、1.33mmol)の溶液に少しずつ加えた。混合物を、室温で30分間撹拌し、ついで0℃に冷却した。2−トリメチルシラニルオキシメチル クロリド(0.282mL、1.6mmol)を加え、ついで混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物を、含水塩化アンモニウムと酢酸エチルとに分配した。水相を、追加の酢酸エチルを用いて抽出し、混合有機抽出物を、水で、ついでブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカクロマトグラフィー(溶媒勾配:シクロヘキサン中2〜10%の酢酸エチル)により精製し、無色の固形物として表題化合物(0.389g、88%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.47 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.97 (1H, d, J = 3.6 Hz), 5.59 (2H, s), 3.72- 3.68 (2H, m), 1.61 (9H, s), 1.00-0.96 (2H, m), 0.00 (9H, s)。
n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M)(0.466mL、1.165mmol)を、−78℃のテトラヒドロフラン(4mL)中、チアゾール−2−イル−(2−トリメチルシラニルオキシメチル)カルバミン酸 tert−ブチルエステル(0.35g、1.059mmol)の溶液に滴下した。混合物を、−78℃で30分間撹拌し、ついでテトラヒドロフラン(1mL)中トリブチルスズクロリド(0.288mL、1.059mmol)を加えた。反応混合物を、1時間かけて0℃に温めた。飽和塩化アンモニウム溶液を加え、反応混合物を水と酢酸エチルとに分配した。水相を、追加の酢酸エチルを用いて抽出し、混合有機層を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、表題化合物とテトラブチルスズとの混合物(0.911g)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.38 (1H, s), 5.60 (2H, s), 3.73- 3.68 (2H, m), 1.62 (9H, s), 1.61-1.53 (6H, m), 1.41-1.30 (12H, m), 1.14-1.10 (2H, m), 0.97-0.89 (9H, m), 0.00 (9H, s)。
表題化合物を、実施例312に記載されたものに類似の方法により、N−(2−クロロピリミジン−4−イル)−1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−アミン(実施例46、工程7)及び(5−トリブチルスタンニルチアゾール−2−イル)−(2−トリメチルシラニルオキシメチル)カルバミン酸 tert−ブチルエステルから調製した。LCMS (ESI):RT 2.02 min; [M+H]+ 367.1, 方法F. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.00 (1H, s), 8.54 (1H, s), 8.41 (1H, br s), 8.22 (1H, d, J = 5.7 Hz), 7.82 (1H, s), 7.48 (2H, br s), 7.04 (1H, br s), 4.76 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 2.58 (3H, s), 1.65 (6H, d, J = 6.9 Hz)。
表題化合物を、実施例312に記載されたものに類似の方法により、(2−クロロピリミジン−4−イル)−[1−イソプロピル−2−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]アミン(実施例A49)及び(5−トリブチルスタンニルチアゾール−2−イル)−(2−トリメチルシラニルオキシメチル)カルバミン酸 tert−ブチルエステルから調製した。LCMS (ESI):RT 1.94 min [M+H]+ 383.0, 方法F. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.10 (1H, s), 8.64 (1H, s), 8.47 (1H, br s), 8.24 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.85 (1H, s), 7.54 (2H, br s), 7.04 (1H, br s), 5.71 (1H, s), 4.99 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.74 (2H, s), 1.67 (6H, d, J = 6.9 Hz)。
工程1:(±)−シス−3−フルオロ−4−(トルエン−4−スルホニルオキシ)ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
p−トルエンスルホニルクロリド(0.442g、2.32mmol)を、5分間かけて、0℃のピリジン(1mL)中シス−3−フルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(0.484g、2.2mmol)の溶液に加え。混合物を、室温で5時間撹拌し、ついで酢酸エチルで希釈した。混合物を、氷で冷却した1MのHClで洗浄した。水相を、追加の酢酸エチルを用いて抽出し、混合有機抽出物を、水で、ついで飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカクロマトグラフィー(溶媒勾配 シクロヘキサン中10〜60%の酢酸エチル)により精製し、白色固形物として表題化合物(0.573g、70%)を得た。1H NMR (CDCl3): δ 7.81 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.3 Hz), 4.75-4.52 (2H, m), 3.94-3.68 (2H, m), 3.39-3.07 (2H, m), 2.45 (3H, s), 2.12-2.04 (1H, m), 1.74-1.68 (1H, m), 1.44 (9H, s)。
ナトリウムチオメトキシド(0.189g、2.69mmol)を、3分かけて、0℃のN,N−ジメチルホルムアミド(1.5mL)中、シス−3−フルオロ−4−(トルエン−4−スルホニルオキシ)ピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(0.502g、1.34mmol)に加えた。混合物を、室温で16時間撹拌し、シクロヘキサンで希釈した。混合物を、シリカクロマトグラフィー(溶媒勾配:シクロヘキサン中2〜20%の酢酸エチル)により精製し、無色の油として表題化合物(0.288g、86%)を得た。1H NMR (CDCl3): δ 4.52-4.35 (1H, m), 4.06-3.93 (1H, m), 3.70-3.64 (1H, m), 3.32-3.14 (2H, m), 2.86-2.79 (1H, m), 2.21 (3H, s), 2.14-2.06 (1H, m), 1.61-1.52 (1H, m), 1.46 (9H, s)。
ジクロロメタン(2mL)中、3−クロロ過安息香酸(77%、0.648g、2.89mmol)を、0℃のジクロロメタン(8mL)中、(±)−トランス−3−フルオロ−4−メチルスルファニルピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(0.288g、1.15mmol)の溶液に加えた。混合物を、室温で2時間撹拌し、ついでジクロロメタンで希釈した。混合物を、メタ重亜硫酸ナトリウム溶液で、ついで炭酸ナトリウム溶液で、連続的に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカクロマトグラフィー(溶媒勾配:シクロヘキサン中20〜60%の酢酸エチル)により精製し、無色の固形物として表題化合物(0.322g、90%)を得た。1H NMR (CDCl3): δ 4.92-4.73 (1H, m), 4.53 (1H, br s), 4.25 (1H, br s), 3.21-3.08 (1H, m), 3.03 (3H, d, J = 1.8 Hz), 2.82-2.70 (2H, m), 2.33-2.26 (1H, m), 1.82-1.71 (1H, m), 1.47 (9H, s)。
0℃のジクロロメタン(2mL)中、(±)−トランス−3−フルオロ−4−メタンスルホニルピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(0.322g、1.14mmol)の溶液に対し、トリフルオロ酢酸(1mL)を加えた。混合物を室温に戻し、2時間撹拌した。トルエンを加え、反応混合物を真空中で濃縮した(2×)。残留物をメタノールに溶解させ、SCXカートリッジに充填した。カートリッジをメタノールで洗浄し、ついでメタノール中1Mのアンモニアで溶出し、無色の固形物として表題化合物(0.197g、95%)を得た。1H NMR (CDCl3): δ 4.81 (1H, dtd, J = 48.6, 10.0, 5.3 Hz), 3.51-3.46 (1H, m), 3.23-3.17 (1H, m), 3.16-3.07 (1H, m), 3.02 (3H, d, J = 1.8 Hz), 2.65 (1H, ddd, J = 15.6, 10.2, 5.4 Hz), 2.58 (1H, td, J = 12.6, 2.7 Hz), 2.35-2.28 (1H, m), 1.78-1.66 (1H, m), 1.52 (1H, br s)。
実施例46に記載されたものに類似の方法により、表題化合物を、N−(2−クロロピリミジン−4−イル)−1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−アミン(実施例46、工程7)及び(±)−トランス−3−フルオロ−4−メタンスルホニルピペリジンから調製した。LCMS (ESI):RT 2.12 min; [M+H]+ 448.2, 方法F. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.81 (1H, s), 8.52 (1H, s), 8.25 (1H, br s), 8.01 (1H, d, J = 5.7 Hz), 6.57 (1H, br d, J = 5.4 Hz), 5.00-4.70 (4H, m), 3.90-3.81 (1H, m), 3.23-3.16 (1H, m), 3.10-3.03 (4H, m), 2.56 (3H, s), 2.23-2.16 (1H, m), 1.67-1.58 (1H, m), 1.57 and 1.56 (6H, 2d, J = 6.9 Hz)。
工程1:(±)−シス−3−フルオロ−4−メチルスルファニルピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(光学異性体の混合物)
ナトリウムチオメトキシド(0.146g、2.08mmol)を、3分かけて、0℃のN,N−ジメチルホルムアミド(1.5mL)中、トランス−3−フルオロ−4−トリフルオロメタンスルホニルオキシピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(国際公開第2011/084402号)(0.366g、1.04mmol)の溶液に加えた。混合物を、室温で16時間撹拌し、シクロヘキサンで希釈した。混合物を、シリカクロマトグラフィー(溶媒勾配:シクロヘキサン中2〜25%の酢酸エチル)により精製し、無色の油として表題化合物(0.249g、96%)を得た。1H NMR (CDCl3): δ 4.73 (1H, br d, J = 47 Hz), 4.27 (1H, br s), 4.10-3.96 (1H, m), 3.14-3.02 (1H, m), 2.92 (1H, br s), 2.83-2.72 (1H, m), 2.17 (3H, s), 2.00-1.90 (1H, m), 1.83-1.77 (1H, m), 1.46 (9H, s)。
表題化合物(121mg、88%)を、実施例616、工程4に記載されたものに類似の手順により、(±)−シス−3−フルオロ−4−メチルスルファニルピペリジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(231mg、0.928mmol)から調製した。1H NMR (CDCl3): δ 4.67 (1H, br d, J = 48 Hz), 3.36-3.28 (1H, m), 3.15-3.10 (1H, m), 2.84-2.63 (3H, m), 2.17 (3H, s), 1.90-1.78 (3H, m)。
イソプロパノール(2mL)中、N−(2−クロロピリミジン−4−イル)−1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−アミン(実施例46、工程7)(84.5mg、0.279mmol)、(±)−シス−3−フルオロ−4−メチルスルファニルピペリジン(50mg、0.335mmol)、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.0726mL、0.419mmol)の混合物を、マイクロ波照射下において150℃で2時間加熱した。冷却した反応混合物を、メタノールで希釈し、SCXカートリッジに充填した。カートリッジを、メタノールで洗浄し、ついでメタノール中1Mのアンモニアで溶出した。真空中での濃縮後、結果として得られた残留物を、シリカクロマトグラフィー(溶媒勾配:ジクロロメタン中、2〜7%の2Mメタノール性アンモニア)により精製し、白色固形物として表題化合物(107mg、93%)を得た。LCMS (ESI):RT 2.50 min; [M+H]+ 416.1, 方法F. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 9.68 (1H, s), 8.46 (1H, s), 8.27 (1H, br s), 7.91 (1H, d, J = 5.7 Hz), 6.41 (1H, br d, J = 5.6 Hz), 4.96-4.79 (2H, m), 4.73-4.62 (2H, m), 3.25-2.98 (3H, m), 2.52 (3H, s), 2.10 (3H, s), 1.87-1.81 (1H, m), 1.77-1.67 (1H, m), 1.53 (6H, d, J = 6.9 Hz)。
ジクロロメタン(1mL)中、3−クロロ過安息香酸(77%、53.7mg、0.24mmol)を、5分かけて、0℃のジクロロメタン(5mL)中、[2−(シス−3−フルオロ−4−メチルスルファニルピペリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル]−(1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル)アミン(99.6mg、0.24mmol)の溶液に加えた。混合物を0℃で20分間撹拌し、ついでシリカクロマトグラフィー(溶媒勾配:ジクロロメタン中2〜12%の2Mメタノール性アンモニア)により精製し、白色固形物として表題化合物(70.1mg、68%)を得た。LCMS (ESI):RT 1.88 and 1.93 min; [M+H]+ 432.1, 方法F. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 9.76 (1H, s), 8.52 (1H, s), 8.33 (1H, br d, J = 5.8 Hz), 7.98 (1H, d, J = 5.6 Hz), 6.50 (1H, br s), 5.28-5.07 (2H, m), 4.99-4.92 (1H, m), 4.79-4.68 (1H, m), 3.29-2.96 (3H, m), 2.66 and 2.65 (3H, 2s), 2.57 (3H, s), 2.00-1.65 (2H, m), 1.58 (6H, br d, J = 6.8 Hz)。
工程1:[6−(2−クロロピリミジン−4−イルアミノ)−1−イソプロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]メタノール
塩化水素酸(メタノール中1.25M )(8mL)を、0℃のメタノール(2mL)中、(2−クロロピリミジン−4−イル)−[1−イソプロピル−2−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]アミン(実施例A49)(0.527g、1.308mmol)の懸濁液に加えた。混合物を、室温で4.5時間撹拌し、ついで真空中で濃縮した。残留物を、メタノール及び水の混合物(40mL、4:1)に溶解させ、SCXカートリッジに充填した。カートリッジを、メタノール及び水の混合物(4:1)、ついでメタノールで洗浄し、ついでジクロロメタン中メタノール(3:1)中1Mのアンモニアで溶出した。真空中での濃縮により、白色固形物として表題化合物(0.398g、96%)を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ = 319及び321。
イソプロパノール(3mL)中、[6−(2−クロロピリミジン−4−イルアミノ)−1−イソプロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル]メタノール(63.8mg、0.20mmol)、(3RS,4SR)−3−フルオロ−4−メチルピペリジン−4−オール(実施例A96)(40.3mg、0.30mmol)、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.0595mL、0.34mmol)の混合物を、マイクロ波照射下において150℃で2時間加熱した。冷却した反応混合物を、メタノールで希釈し、SCXカートリッジに充填した。カートリッジを、メタノールで洗浄し、ついでメタノール中1Mのアンモニアで溶出した。濃縮後、結果として得られた残留物を、シリカクロマトグラフィー(溶媒勾配:ジクロロメタン中2〜14%の2Mメタノール性アンモニア)により精製し、白色固形物として光学異性体の混合物である表題化合物(64.5mg、78%)を得た。LCMS (ESI):RT 1.92 min; [M+H]+ 416.1, 方法F. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.79 (1H, s), 8.60 (1H, s), 8.41 (1H, br s), 7.97 (1H, d, J = 5.7 Hz), 6.46 (1H, br d, J = 5.5 Hz), 5.68 (1H, t, J = 5.8 Hz), 4.96 (1H, septet, J = 6.9 Hz), 4.82 (1H, s), 4.71 (2H, d, J = 5.7 Hz), 4.43-4.26 (2H, m), 4.16-4.10 (1H, m), 3.66-3.59 (1H, m), 3.53-3.46 (1H, m), 1.75-1.67 (1H, m), 1.59 and 1.58 (6H, 2d, J = 6.9 Hz), 1.58-1.50 (1H, m), 1.25 (3H, s)。
工程1:(3R*,4S*)−3−フルオロ−4−メチル−1−{4−[2−[(R)−1−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)エチル]−1−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イルアミノ]ピリミジン−2−イル}ピペリジン−4−オール(絶対立体化学は未知)
6−クロロ−2−[(R)−1−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)エチル]−1−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(実施例A83)(391mg、1.035mmol)、(−)−(3R*,4S*)−1−(4−アミノピリミジン−2−イル)−3−フルオロ−4−メチルピペリジン−4−オール(実施例A100)(233mg、1.035mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(99mg、0.207mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(47.4mg、0.052mmol)、炭酸セシウム(673mg、2.07mmol)、及びジオキサン(10mL)の混合物を、密封したバイアル中において110℃で4時間加熱した。冷却した反応混合物を、酢酸エチルと水とに分配した。水相を、追加の酢酸エチルを用いて抽出し、混合有機層を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、シリカクロマトグラフィー(溶媒勾配:ジクロロメタン中2〜8%の2Mメタノール性アンモニア)により精製し、既知の相対立体化学及び任意に割り付けられる絶対立体化学を有する単一の未知の立体異性体として表題化合物(定量的)を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ 568。
0℃のジクロロメタン(15mL)中、(3R*,4S*)−3−フルオロ−4−メチル−1−{4−[2−[(R)−1−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)エチル]−1−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イルアミノ]ピリミジン−2−イル}ピペリジン−4−オール(1.035mmol)の溶液に対し、トリフルオロ酢酸(1.5mL)を加えた。混合物を室温に戻し、1時間撹拌した。トルエンを加え、反応混合物を真空中で濃縮した(2×)。残留物に対し、水(50mL)中3%のアセトニトリル及びトリフルオロ酢酸4滴を加えた。結果として得られた溶液を、C18カートリッジに充填し、水中0.5%のトリフルオロ酢酸中3〜21%のアセトニトリルで溶出した。画分を含有する生成物を、真空中で部分的に濃縮し、ついでメタノールで希釈し、SCXカートリッジに充填した。カートリッジをメタノールで洗浄し、ついでメタノール中1Mのアンモニアで溶出し、既知の相対立体化学及び任意に割当てられる絶対立体化学を有する単一の未知の立体異性体である白色固形物として(0.249g、50%、2工程)表題化合物を得た。LCMS (ESI):RT 2.39 min; [M+H]+ 484.2, 方法F. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.85 (1H, s), 8.69 (1H, s), 8.36 (1H, br s), 7.99 (1H, d, J = 5.7 Hz), 6.52 (1H, br d, J = 5.6 Hz), 5.96 (1H, d, J = 7.1 Hz), 5.89 (1H, septet, J = 8.0 Hz), 5.02 (1H, quintet, J = 6.7 Hz), 4.82 (1H, s), 4.43-4.24 (2H, m), 4.15-4.09 (1H, m), 3.61-3.53 (1H, m), 3.49-3.42 (1H, m), 1.85 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.72-1.64 (1H, m), 1.63 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.55-1.48 (1H, m), 1.24 (3H, s)。
表題化合物の他のジアステレオマーを、実施例620に記載されたものに類似の手順により、6−クロロ−2−[(R)−1−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)エチル]−1−((S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン(実施例A83)と(+)−(3R*,4S*)−1−(4−アミノピリミジン−2−イル)−3−フルオロ−4−メチルピペリジン−4−オール(実施例A101)との反応により調製した。LCMS (ESI):RT 2.41 min; [M+H]+ 484.2, 方法F. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.84 (1H, s), 8.69 (1H, s), 8.32 (1H, br s), 7.99 (1H, d, J = 5.7 Hz), 6.52 (1H, br d, J = 5.6 Hz), 5.96 (1H, d, J = 6.9 Hz), 5.89 (1H, m), 5.02 (1H, quintet, J = 6.6 Hz), 4.81 (1H, s), 4.38-4.23 (2H, m), 4.12-4.06 (1H, m), 3.65-3.58 (1H, m), 3.51-3.45 (1H, m), 1.85 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.72-1.64 (1H, m), 1.63 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.56-1.49 (1H, m), 1.24 (3H, s)。
工程1:(±)−[2−(シス−3−フルオロ−4−メチルスルファニルピペリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル]−[1−イソプロピル−2−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]アミン(光学異性体の混合物)
イソプロパノール(2mL)中、(2−クロロピリミジン−4−イル)−[1−イソプロピル−2−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]アミン(実施例A49)(157mg、0.391mmol)、シス−3−フルオロ−4−メチルスルファニルピペリジン(実施例617、工程2)(70mg、0.469mmol)、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.101mL、0.586mmol)の混合物を、マイクロ波照射下において150℃で2時間加熱した。冷却した反応混合物を、ジクロロメタンと低濃度の重炭酸ナトリウムとに分配した。水相を、追加のジクロロメタンを用いて抽出し、混合有機層を、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、シリカクロマトグラフィー(溶媒勾配:ジクロロメタン中2〜7%の2Mメタノール性アンモニア)により精製し、無色のゴムとして表題化合物(167mg、83%)を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ 516。
0℃のジクロロメタン(3mL)中、(±)−[2−(シス−3−フルオロ−4−メチルスルファニルピペリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル]−[1−イソプロピル−2−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]アミン(50.6mg、0.098mmol)の溶液に対し、トリフルオロ酢酸(1mL)を加えた。混合物を室温に戻し、4時間撹拌した。トルエンを加え、反応混合物を真空中で濃縮した(2×)。残留物をメタノールに溶解させ、SCXカートリッジに充填した。カートリッジをメタノールで洗浄し、ついでメタノール中1Mのアンモニアで溶出した。シリカクロマトグラフィー(溶媒勾配:ジクロロメタン中2〜10%の2Mメタノールアンモニア)によりさらに精製し、光学異性体である無色の固形物として表題化合物(30.8mg、73%)を得た。LCMS (ESI):RT 2.37 min; [M+H]+ 432.1, 方法F. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.78 (1H, s), 8.60 (1H, s), 8.38 (1H, br s), 7.97 (1H, d, J = 5.7 Hz), 6.46 (1H, br d, J = 5.5 Hz), 5.68 (1H, t, J = 5.8 Hz), 5.02-4.84 (3H, m), 4.76-4.71 (3H, m), 3.24-3.03 (3H, m), 2.15 (3H, s), 1.92-1.72 (2H, m), 1.60 (6H, 2d, J = 6.8 Hz)。
工程1:[2−(シス−3−フルオロ−4−メチルスルフィニルピペリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル]−[1−イソプロピル−2−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]アミン
3−クロロ過安息香酸(77%、45.4mg、0.202mmol)を、0℃のジクロロメタン(8mL)中[2−(シス−3−フルオロ−4−メチルスルファニルピペリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル]−[1−イソプロピル−2−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]アミン(実施例622、工程1)(116mg、0.202mmol)の溶液に加えた。混合物を、0℃で15分間撹拌し、ついでシリカクロマトグラフィー(溶媒勾配:ジクロロメタン中2〜10%の2Mメタノール性アンモニア)により精製し、無色のゴムとして表題化合物(91.7mg、85%)を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ 532。
実施例622において記載されたものに類似の手順により、表題化合物(35.5mg、46%)(ジアステレオ異性体の混合物)を、[2−(シス−3−フルオロ−4−メチルスルフィニルピペリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル]−[1−イソプロピル−2−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]アミン(91.7mg、0.172mmol)から調製した。LCMS (ESI):RT 1.81 and 1.86 min [M+H]+ 448.2, 方法F. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.81 (1H, s), 8.61 (1H, s), 8.36 (1H, br d, J = 5.4 Hz), 7.99 (1H, d, J = 5.7 Hz), 6.51-6.49 (1H, m), 5.69 (1H, t, J = 5.7 Hz), 5.28-5.22 (1H, m), 5.15-5.08 (1H, m), 5.00-4.93 (2H, m), 4.72 (2H, d, J = 5.5 Hz), 3.29-2.97 (3H, m), 2.67 and 2.66 (3H, 2s), 2.01-1.68 (2H, m), 1.62-1.59 (6H, m)。
工程1:N−(2−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル)ピリミジン−4−イル)−1−イソプロピル−2−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−アミン
N−(2−クロロピリミジン−4−イル)−1−イソプロピル−2−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシメチル)イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−アミン(実施例A49)(0.5099g、1.266mmol)、2−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−8−エン−8−イル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(501.0mg、1.883mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(110.1mg、0.09528mmol)、炭酸セシウム(685.9mg、2.08mmol)、1,4−ジオキサン(4.0mL、47mmol)、及び水(0.2mL、10mmol)の混合物を、窒素下において100℃で2時間、ついで110℃で一晩撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(12gのシリカ、溶媒勾配:ジクロロメタン中0〜100%の酢酸エチル)で精製し、442.8mg(69%)の表題化合物を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ = 507.4; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.10 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.32 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.99 - 4.86 (m, 2H), 4.82 - 4.69 (m, 2H), 3.99 - 3.88 (m, 4H), 3.84 - 3.72 (m, 1H), 3.61 - 3.48 (m, 1H), 2.86 - 2.71 (m, 2H), 2.49 - 2.45 (m, 2H), 1.84 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.74 - 1.65 (m, 2H), 1.63 (s, 6H), 1.51 (d, J = 10.5 Hz, 4H)。
N−(2−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカ−7−エン−8−イル)ピリミジン−4−イル)−1−イソプロピル−2−(((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−アミン(442.8mg、0.8741mmol)、エタノール(6.0mL、100mmol)、及び塩化水素(水中5M)(1.5mL、7.5mmol)の混合物を、60℃で4時間加熱し、ついで室温に冷却した。反応混合物を濃縮してエタノールを除去し、ジクロロメタンで希釈し、飽和含水重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させ、280.9mg(85%)の表題化合物を得、これを精製することなく次の段階で使用した。LCMS (ESI):[M+H]+ = 379.2。
メタノール(3.0mL、70mmol)中、4−(4−((2−(ヒドロキシメチル)−1−イソプロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル)アミノ)ピリミジン−2−イル)シクロヘキサ−3−エノール(60.4mg、0.160mmol)の溶液に対し、水酸化ホウ素ナトリウム(13.9mg、0.364mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、飽和含水重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。粗生成物を、逆相HPLCにより精製し、凍結乾燥させて、20.3mg(33%)の表題化合物を得た。LCMS (ESI):RT (min) = 3.037, [M+H]+ = 381.2, 方法= B; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.01 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.30 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.01 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.98 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.69 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 3.86 (s, 1H), 2.86 - 2.75 (m, 1H), 2.52 (s, 2H), 2.21 - 2.10 (m, 1H), 1.96 - 1.86 (m, 1H), 1.70 - 1.54 (m, 7H)。
工程1:N−(2−(1−(シクロプロピルメチル)−3−ニトロ−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−4−イル)−1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−アミン
ジオキサン(8mL)及び水(0.1mL)中、1−(シクロプロピルメチル)−3−ニトロ−1H−ピラゾール−4−イルボロン酸(実施例251、工程3)(86mg、0.40mmol)、N−(2−クロロピリミジン−4−イル)−1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−アミン(実施例46、工程7)(61.8mg、0.20mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(48mg、0.040mmol)、及び炭酸ナトリウム(130mg、1.23mmol)の混合物を、90℃で5時間加熱した。反応物を、室温に冷却し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(溶媒勾配:ジクロロメタン中、0〜10%のメタノール)により精製し、茶色の固形物として表題化合物(80mg、45%)を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ = 434。
反応器に対し、N−(2−(1−(シクロプロピルメチル)−3−ニトロ−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−4−イル)−1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−アミン(120mg、0.28mmol)、鉄粉(62mg、1.11mmol)、塩化アンモニウム(86mg、1.61mmol)、水(0.1mL)、及びエタノール(7mL)を加えた。反応混合物を、8時間80℃で撹拌した。反応物を、室温に冷却し、濾過し、真空中で濃縮した。結果として得られた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(溶媒勾配:ジクロロメタン中0〜10%のメタノール)により精製し、白色固形物として表題化合物(80mg,72%)を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ = 404。
アセトニトリル(1mL)中、N−(2−(3−アミノ−1−(シクロプロピルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−4−イル)−1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−アミン(40mg、0.10mmol)の溶液を、0℃のアセトニトリル(3mL)中、亜鉛酸tert−ブチル(12.4mg、0.12mmol)、及び塩化銅(I)(11.8mg、0.12mmol)の、予め冷却した溶液に滴下した。反応混合物を、オイル槽の中で室温で1時間及び60℃で2時間撹拌した。反応物を、室温に冷却し、濾過し、真空中で濃縮した。結果として得られた残留物を、逆相HPLCで精製し、凍結乾燥させて、オフホワイトの固形物として表題化合物(2.2mg、5%)を得た。LCMS (ESI) [M+H]+ = 423, RT (min) =1.470, 方法= N; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 9.95 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.35 (m, 2H), 8.18 (s, 1H), 7.34-7.32 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.78-4.69 (m, 1H), 4.01-3.98 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.57-1.55 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.31-1.28 (m, 1H), 0.59-0.56 (m, 2H), 0.42-0.39 (m, 2H)。
工程1:3−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−オール
酢酸(11mL)中、4−ブロモ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン臭化水素酸塩(1.0g、3.26mmol)及び酢酸カリウム(1.6g、16.3mmol)の混合物を、マイクロ波照射下において160℃で3時間加熱した。反応物を室温に冷却した後、溶液を水で希釈し、含水炭酸ナトリウムを用いてpH値を8に調節した。結果として得られた溶液を、酢酸エチルを用いて抽出し(2×)、混合有機層を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、オフホワイトの固形物として表題化合物(370mg、70%)を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ = 164。
圧力タンク反応器に対し、3−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−オール(100mg、0.61mmol)、酸化白金(IV)(15mg、0.07mmol)、塩化水素酸(0.1mL)、及びメタノール(6mL)を加えた。反応混合物を、水素下(30気圧)において5時間50℃で撹拌した。反応物を、室温に冷却し、濾過し、真空中で濃縮し、白色固形物として表題化合物(120mg、95%)を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ = 170。
N,N−ジメチルホルムアミド(4mL)中、(2−クロロピリミジン−4−イル)−[1−イソプロピル−2−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシメチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イル]アミン(実施例A49)(238mg、0.59mmol)、3−(トリフルオロメチル)ピペリジン−4−オール塩酸塩(100mg、0.49mmol)、及び炭酸カリウム(205mg、1.48mmol)の混合物を、マイクロ波照射下において120℃で90分間加熱した。反応物を、室温に冷却し、濾過し、真空中で濃縮し、茶色の油として表題化合物(300mg 粗、94%)を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ = 536。
1−(4−(1−イソプロピル−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イルアミノ)ピリミジン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)ピペリジン−4−オール(320mg、0.60mmol)を、1,4−ジオキサン(4M、10mL)中HClに溶解させた。反応混合物を、30分間室温で撹拌した。含水炭酸ナトリウムを用いてpHを10に調節し、結果として得られた溶液を、酢酸エチルを用いて抽出し(2×)、混合有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を逆相HPLCにより精製し、凍結乾燥させて、各々が未知の立体化学を有する光学異性体の混合物である白色固形物として、表題化合物(55.7mg、21%)及び(2.7mg、1%)を得た。
実施例626(異性体1):LCMS (ESI) [M+H]+ = 452, RT (min) =1.470, 方法= M; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.79 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.01 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.71-5.69 (m, 1H), 5.18-5.17 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.99-4.91 (m, 1H), 4.72-4.71 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 4.58-4.54 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.25 (s, 1H), 3.34-3.29 (m, 2H), 2.53-2.51 (m, 1H), 1.73-1.71 (m, 2H), 1.59-1.56 (m, 6H)。
実施例627(異性体2):LCMS (ESI) [M+H]+ = 452, RT (min) =1.70, 方法= M; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.80 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.02-8.00 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.69 (m, 1H), 5.17-5.16 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.99-4.91 (m, 1H), 4.76-4.71 (m, 3H), 4.56-4.52 (d, J = 16 Hz, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.22-3.09 (m, 2H), 2.33-2.25 (m, 1H), 1.96-1.93 (m, 1H), 1.59-1.57 (m, 6H), 1.52-1.44 (m, 1H)。
工程1:tert−ブチル 4−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−カルボキシレート
アセトニトリル(5mL)中、3−(トリフルオロメチル)ピペリジン−4−オール塩酸塩(実施例626、工程2)(350mg、1.70mmol)、ジ−tert−ブチルジカルボナート(483mg、2.21mmol)、及びN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(881mg、6.82mmol)の混合物を、室温で4時間撹拌した。真空中で溶媒を除去し、結果として得られた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(溶媒勾配:石油中0〜20%のEtOAc)により精製し、白色固形物として表題化合物(310mg、68%)を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ = 270。
テトラヒドロフラン(10mL)中、tert−ブチル 4−ヒドロキシ−3−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(300mg、1.11mmol)及び水素化ナトリウム(112mg、オイル中60%、4.67mmol)の混合物を、1時間0℃で撹拌した。反応混合物に対し、ヨードメタン(316mg、2.23mmol)を加え、混合物を室温で3時間撹拌した。反応物を、水(5mL)でクエンチし、EtOAcを用いて抽出し(2×)、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、黄色の油として表題化合物(300mg、95%)を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ = 284。
反応器に対し、1,4−ジオキサン(4M、10mL)中、tert−ブチル−4−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(300mg、1.06mmol)、及び塩化水素を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。真空中で溶媒を除去し、オフホワイトの固形物として表題化合物(190mg、82%)を得、これを精製することなく次の段階で使用した。
実施例626、工程3に類似の手順に従って、表題化合物(150mg、60%)を、4−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)ピペリジン塩酸塩(100mg、0.46mmol)から生成した。LCMS (ESI):[M+H]+ = 550。
実施例626、工程4に類似の手順に従って、表題化合物(70.5mg、24%及び6.1mg、2%))を、1−イソプロピル−N−(2−(4−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)ピペリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−アミン(340mg、0.62mmol)から生成した。
実施例628(異性体1):LCMS (ESI):[M+H]+ = 466, RT (min) =1.743, 方法= N; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.78 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.02-8.00 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.71-5.68 (m, 1H), 4.97-4.92 (m, 1H), 4.72-4.66 (m, 3H), 4.53-4.49 (m, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.32-3.16 (m, 2H), 2.87-2.68 (m, 1H), 2.04-2.00 (m, 1H), 1.63-1.57 (m, 7H)。
実施例629(異性体2):LCMS (ESI):[M+H]+ = 466, RT (min) =1.700, 方法= N; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.79 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.02-8.00 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 5.71-5.69 (m, 1H), 4.99-4.91 (m, 1H), 4.72-4.71 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.65-4.60 (m, 1H), 4.45-4.41 (m, 1H), 3.69-3.62 (m, 1H), 3.33 (s, 3 H), 3.29 (m, 2H), 2.51-2.50 (m, 1H), 2.17-2.11 (m, 1H), 1.60-1.57 (m, 6 H), 1.52-1.43 (m, 1H)。
工程1:(±)−(トランス)−1−ベンジル−3−メチルピペリジン−4−オール
メタノール(40mL)及び水(90mL)中、1−ベンジル−3−メチルピペリジン−4−オン(10.0g、49.2mmol)、リン酸(4.83g、49.3mmol)、及び水素化ホウ素ナトリウム(3.73g、98.6mmol)の混合物を、8時間室温で撹拌した。溶液を、水酸化ナトリウム水溶液(4M、20mL)で希釈し、酢酸エチルを用いて抽出し(2×)、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。結果として得られた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(溶媒勾配:ジクロロメタン中0〜10%のメタノール)により精製し、黄色の油として表題化合物(8.5g、84% )を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ = 206。
反応容器に、(±)−(トランス)−1−ベンジル−3−メチルピペリジン−4−オール(800mg、3.90mmol)、メタノール(15mL)、及びパラジウム−炭素(100mg、20%)を加えた。反応混合物を、水素雰囲気下(1気圧)において8時間室温で撹拌した。反応物を、濾過し、真空中で濃縮し、無色の油として表題化合物(400mg、89%)を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ = 116。
実施例626、工程3に類似の手順に従って、表題化合物(520mg、48%)を、(±)−(トランス)−3−メチルピペリジン−4−オール(260mg、2.26mmol)から生成した。LCMS (ESI):[M+H]+ = 482。
実施例626、工程3に類似の手順に従って、表題化合物(115.8mg、47%)を、(±)−(トランス)−1−(4−(1−イソプロピル−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル)−1H−イミダゾ [4,5−c]ピリジン−6−イルアミノ)ピリミジン−2−イル)−3−メチルピペリジン−4−オール(300mg、0.62mmol)から、白色固形物として生成した。LCMS (ESI):[M+H]+ = 398.1, RT (min) = 2.02, 方法= M; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.72 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.97-7.95 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.44-6.43 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.72-5.69 (m, 1H), 4.97-4.94 (m, 1H), 4.72-4.70 (m, 3H), 4.67-4.64 (m, 1H), 4.57-4.56 (m, 1H), 3.23-3.19 (m, 1H), 3.06-2.99 (m, 1H), 2.66-2.60 (m, 1H), 1.90-1.86 (m, 1H), 1.61-1.58 (m, 6H), 1.40-1.35 (m, 2H), 0.97-0.95 (d, J = 5.4 Hz, 3H)。
工程1:(±)−(シス)−1−ベンジル−3−メチルピペリジン−4−オール
テトラヒドロフラン(1M、29.6mL)中リチウム トリ−sec−ブチルヒドロボレートの溶液を、テトラヒドロフラン(20mL)中、1−ベンジル−3−メチルピペリジン−4−オン(5.0g、24.6mmol)の、予め0℃に冷却した溶液に滴下した。反応混合物を0℃で3時間撹拌した。結果として得られた溶液を、水で希釈し、酢酸エチルを用いて二度抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。結果として得られた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(溶媒勾配:ジクロロメタン中0〜10%のメタノール)により精製し、黄色の油として表題化合物(3.7g、73% )を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ = 206。
無色の油として表題化合物(200mg、71%)を得るための手順及び精製方法は実施例630、工程2と同様であり、(±)−(シス)−1−ベンジル−3−メチルピペリジン−4−オール(500mg、2.44mmol)を使用する。LCMS (ESI):[M+H]+ = 116
黄色の固形物として表題化合物(300mg、42%)を得るための手順及び精製方法は実施例626、工程3と同様であり、(±)−(シス)−3−メチルピペリジン−4−オール(170mg、1.48mmol)を使用する。LCMS (ESI):[M+H]+ = 482。
白色固形物として表題化合物(61.4mg 、25%)を得るための手順及び精製方法は実施例626、工程4と同様であり、(±)−(シス)−1−(4−(1−イソプロピル−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イルアミノ)ピリミジン−2−イル)−3−メチルピペリジン−4−オール(300mg、0.62mmol)を使用する。LCMS (ESI):[M+H]+ = 398.1, RT (min) =1.25, 方法= R; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.71 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.94 (d, J = 5.6 Hz,1H), 6.38 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.70-5.67 (m, 1H), 4.98-4.94 (m, 1H), 4.71 (d, J = 6 Hz, 2H), 4.63 (d, J = 4 Hz, 1H), 4.09-4.01 (m, 1H), 3.99-3.92 (m, 1H), 3.75 (s, 1H), 3.68-3.61 (m, 1H), 3.41-3.35 (m, 1H), 1.65-1.58 (m, 3H), 1.58-1.57 (m, 6H), 0.87 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
工程1:(±)−(シス)−1−ベンジル−4−メトキシ−3−メチルピペリジン
テトラヒドロフラン(30mL)中、(±)−(シス)−1−ベンジル−3−メチルピペリジン−4−オール(実施例631、工程1)(2.0g、9.74mmol)及び水素化ナトリウム(オイル中、500mg、60%、12.5mmol)の混合物を、30分間0℃で撹拌した。ヨードメタン(2.2g、15.5mmol)を加え、室温で16時間撹拌を続けた。反応物を、水(5mL)でクエンチし、水層を、酢酸エチルで二度抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。結果として得られた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(溶媒勾配:ジクロロメタン中0〜10%のメタノール)により精製し、黄色の油として光学異性体の混合物である表題化合物(700mg、33%)を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ = 220。
無色の油として光学異性体の混合物である表題化合物(200mg、68%)を得るための手順及び精製方法は、実施例630、工程2と同様であり、(±)−(シス)−1−ベンジル−4−メトキシ−3−メチルピペリジン(500mg、2.28mmol)を使用する。LCMS (ESI):[M+H]+ = 130。
明るい黄色の固形物として表題化合物(200mg、35%)を得るための手順及び精製方法は、実施例626、工程3と同様であり、(±)−(シス)−4−メトキシ−3−メチルピペリジン(150mg、1.16mmol)を使用する。LCMS (ESI):[M+H]+ = 496。
光学異性体の混合物としての表題化合物(21.6mg、13%)を得るための手順及び精製方法は、実施例626、工程4と同様であり、1−イソプロピル−N−(2−((±)−(シス)−4−メトキシ−3−メチルピペリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−アミン(200mg、0.4mmol)を使用する。LCMS (ESI):[M+H]+ = 412, RT (min) =1.17, 方法= Q; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.75 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.94 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.70-5.67 (m, 1H), 4.98-4.94 (m, 1H), 4.7 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.81-3.75 (m, 3H), 3.65-3.60 (m, 1H), 3.42-3.40 (m, 1H), 3.32-3.30 (m, 3H), 1.97-1.94 (m, 1H), 1.82-1.77 (m, 1H), 1.62-1.59 (m, 7H), 0.87 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
工程1:(3RS,4RS)−tert−ブチル 4−シクロプロピル−4−ヒドロキシ−3−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(光学異性体の混合物)
テトラヒドロフラン(0.5M、9.2mL)中、シクロプロピルマグネシウムブロミドの溶液を、室温のテトラヒドロフラン(20mL)中、tert−ブチル 3−フルオロ−4−オキソピペリジン−1−カルボキシレート(500mg、2.3mmol)の溶液に対し、窒素下室温で滴下した。反応混合物を室温で14時間撹拌した。溶液を、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルを用いて二度抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、黄色の油として表題化合物(510mg、クルード、85%)を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ = 260。
ジクロロメタン(20mL)中、tert−ブチル 4−シクロプロピル−3−フルオロ−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート(510mg、1.97mmol)及び2,2,2−トリフルオロ酢酸(2mL、26.93mmol)の混合物を、室温で2時間撹拌した。真空中で溶媒を除去し、黒色オイルとして表題化合物(400mg、クルード、74%)を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ = 160。
黄色の固形物として表題化合物(100mg)を得るための手順及び精製方法は実施例626、工程3と同様であり、4−シクロプロピル−3−フルオロピペリジン−4−オール 2,2,2−トリフルオロアセテート塩(400mg、クルード)を使用する。LCMS (ESI):[M+H]+ = 526。
白色固形物として既知の相対立体化学を有する光学異性体の混合物である表題化合物(16mg、19%)を得るための手順及び精製方法は、実施例626、工程4と同様であり、4−シクロプロピル−3−フルオロ−1−(4−(1−イソプロピル−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−イルアミノ)ピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−オール(100mg、0.19mmol)を使用する。LCMS (ESI):[M+H]+ = 442.1, RT (min) =1.45, 方法= R; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.79 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.98-7.97 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.48-6.46 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.70-5.67 (m, 1H), 4.98-4.93 (m, 1H), 4.72-4.70 (d, J = 5.4 Hz, 2H),4.49-4.38 (m, 3H), 4.25-4.10 (m, 1H), 3.75-3.60 (m, 1H), 3.55-3.40 (m, 1H), 1.64-1.50 (m, 8H), 1.05-1.03 (m, 1H), 0.56-0.54 (m, 1H), 0.33-0.10 (m, 3H)。
工程1:tert−ブチル 4−(トリメチルシリルオキシ)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート
トルエン(15mL)中、tert−ブチル 4−オキソピペリジン−1−カルボキシレート(6.0g、30.1mmol)、トリエチルアミン(9.14g、90.3mmol)、及びトリメチルシリル トリフルオロメタンスルホン酸(10.0g、45.2mmol)の混合物を、30分間0℃で、及び90分間25℃で撹拌した。結果として得られた溶液を、水で希釈し、酢酸エチルを用いて二度抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、黄色の油として表題化合物(7.6g、93%)を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ = 272。
アセトン(4mL)及び水(1mL)中、tert−ブチル 4−(トリメチルシリルオキシ)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート(500mg、1.84mmol)、1−クロロピロリジン−2,5−ジオン(500mg、3.74mmol)、及び酢酸ナトリウム(270mg、3.29mmol)の混合物を、2時間0℃で撹拌した。溶液を、ジクロロメタン(20mL)で希釈し、含水スルホン酸ナトリウムで洗浄した。有機層を真空中で濃縮し、結果として得られた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(溶媒勾配:ヘプタン中0〜20%の酢酸エチル)により精製し、黄色の油として表題化合物(150mg、35%)を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ = 234。
黄色の油として表題化合物(2g、79%)を得るための手順及び精製方法は、実施例631、工程1と同様であり、tert−ブチル 3−クロロ−4−オキソピペリジン−1−カルボキシレート(2.5g、10.7mmol)を使用する。LCMS (ESI):[M+H]+ = 236。
黄色の油として表題化合物(300mg、33%)を得るための手順及び精製方法は実施例632、工程1と同様であり、(±)−(シス)−tert−ブチル 3−クロロ−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート(850mg、3.61mmol)を使用する。LCMS (ESI):[M+H]+ = 250。
黄色の油として表題化合物(500mg、クルード)を得るための手順及び精製方法は実施例633、工程2と同様であり、(±)−(シス)−tert−ブチル 3−クロロ−4−メトキシピペリジン−1−カルボキシレート(300mg、1.2mmol)を使用する。LCMS (ESI):[M+H]+ = 150。
黄色の固形物として表題化合物(150mg、36%)を得るための手順及び精製方法は実施例626、工程3と同様であり、(±)−(シス)−3−クロロ−4−メトキシピペリジン2,2,2−トリフルオロアセテート塩(210mg、0.8mmol)を使用する。LCMS (ESI):[M+H]+ = 516。
白色固形物として表題化合物(15mg、36%)を得るための手順及び精製方法は実施例626、工程4と同様であり、N−(2−((±)−(シス)−3−クロロ−4−メトキシピペリジン−1−イル)ピリミジン−4−イル)−1−イソプロピル−2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−アミン(50mg、0.097mmol)を使用する。LCMS (ESI):[M+H]+ = 432, RT (min) = 2.92, 方法= R; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.79 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.98-7.96 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.48-6.46 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.70-5.67 (m, 1H), 5.15-4.80 (m, 1H), 4.73-4.70 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.61-4.58 (m, 2H), 4.39-4.35 (m, 1H), 3.75-3.70 (m, 2H), 3.34 (s, 4H), 1.79-1.78 (m, 2H), 1.61-1.59 (d, J = 6.0 Hz, 6H)。
工程1:1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル 1,1,2,2,3,3,4,4,4−ノナフルオロブタン−1−スルホナート
1,1,2,2,3,3,4,4,4−ノナフルオロブタン−1−スルホニルフルオリド(72.7g、0.241 mol)を、ジクロロメタン(200mL)中、1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オール(20g、0.175 mol)及びトリエチルアミン(17.7g、0.175 mol)の予め−40℃に冷却した溶液に滴下した。結果として得られた混合液を室温で16時間撹拌した。真空中で溶媒を除去し、結果として得られた残留物を、真空中で蒸留により精製し(2mmHg、35℃における留分を収集)、無色の液体として表題化合物(42g、60%)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.22-5.10 (m, 1H), 1.69-1.67 (m, 3H)。
N,N−ジメチルホルムアミド(40mL)中、6−クロロ−3−ヨード−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン(実施例63、工程1)(2.00g、7.18mmol)、炭酸セシウム(5.00g、15.3mmol)、1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル 1,1,2,2,3,3,4,4,4−ノナフルオロブタン−1−スルホナート(6.00g、15.2mmol)の混合物を、16時間室温で撹拌した。溶液を、水で希釈し、酢酸エチルを用いて二度抽出した。混合有機層を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。結果として得られた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(溶媒勾配:石油エーテル中0〜10%の酢酸エチル)により精製し、白色固形物として表題化合物(1.7g、63%)を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ = 375。
N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中、6−クロロ−3−ヨード−1−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン(400mg、1.07mmol)、パラジウム アセテート(24mg、0.11mmol)、(9,9−ジメチル−9H−キサンテン−4,5−ジイル)ビス(ジフェニルホスフィン)(64mg、0.11mmol)、オキサン−4−アミン(1.8g、17.8mmol)、及びトリエチルアミン(320mg、3.16mmol)の混合物を、一酸化炭素雰囲気下において(1気圧)150分間60℃で撹拌した。室温に冷却した後、溶液を、酢酸エチルを用いて抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。結果として得られた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(溶媒勾配:石油エーテル中0〜75%の酢酸エチル)により精製し、黄色の固形物として表題化合物(103mg、26%)を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ = 376。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) .13 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.10 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 5.87-5.80 (m, 1H), 4.06-3.98 (m, 1H), 3.92-3.89 (m, 2 H), 3.43-3.38 (m, 2H), 1.84-1.81(m, 2H), 1.76 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.59-1.53 (m, 2H)。
1,4−ジオキサン(7mL)中、6−クロロ−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−3−カルボキサミド(50mg、0.13mmol)、2−(1−シクロプロパンスルホニル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−4−イルアミン(実施例A62)(40mg、0.15mmol)、ジシクロヘキシル(2’,4’,6’−トリイソプロピル−3,6−ジメチルオキシビフェニル−2−イル)ホスフィン(15mg、0.03mmol)、第3世代BrettPhosプレ触媒(12mg、0.01mmol)、及び炭酸セシウム(80mg、0.25mmol)の混合物を、マイクロ波照射下において40分間100℃で加熱した。室温に冷却した後、溶液を真空中で濃縮した。結果として得られた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(溶出剤:100%のEtOAc)により精製し、白色固形物として表題化合物(18mg、22%)を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ = 605, RT (min) = 1.48, 方法= N; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 0.31 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.48 (s, 2H), 8.39 (m, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.77-5.74 (m, 1H), 4.05-4.01 (m, 1H), 3.93-3.90 (m, 2 H), 3.44-3.32 (m, 2H), 3.26-3.22 (m, 1H), 1.85-1.80 (m, 5H), 1.60-1.54 (m, 2H), 1.38-1.34 (m, 2H), 1.28-1.21 (m, 2H)。
工程1:1−(4−アミノピリミジン−2−イル)−4−メチルピペリジン−4−オール
ジメチルスルホキシド(20mL)中、2−クロロピリミジン−4−アミン(2.0g、15.4mmol)、4−メチルピペリジン−4−オール(1.94g、16.8mmol)、及び炭酸カリウム(6.36g、46.0mmol)の混合物を、8時間100℃で撹拌した。室温に冷却した後、溶液を水(100mL)で希釈し、酢酸エチルを用いて10回抽出した。混合有機層を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。結果として得られた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(溶媒勾配:ジクロロメタン中、0〜10%のメタノール)により精製し、黄色の固形物として表題化合物(1.9g、59%)を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ = 209。
1,4−ジオキサン(6mL)中、6−クロロ−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−3−カルボキサミド(実施例635、工程3)40mg、0.11mmol)、1−(4−アミノピリミジン−2−イル)−4−メチルピペリジン−4−オール(32mg、0.15mmol)、ジシクロヘキシル(2’,4’,6’−トリイソプロピル−3,6−ジメチルオキシビフェニル−2−イル)ホスフィン(12mg、0.02mmol)、第3世代のBrettPhosプレ触媒(10mg、0.01mmol)、及び炭酸セシウム(68mg、0.21mmol)の混合物を、1.5時間120℃で撹拌した。室温に冷却した後、溶液を真空中で濃縮した。結果として得られた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(溶媒勾配:ジクロロメタン中0〜10%のメタノール)により精製し、白色固形物として表題化合物(25.6mg、44%)を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ = 548, RT (min) =1.83, 方法= L; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.80 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.94 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.29 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.46-5.43 (m, 1H), 4.38 (s, 1H), 4.17-4.16 (m, 2H), 4.03-4.00 (m, 1H), 3.92-3.89 (m, 2H), 3.56-3.34 (m, 4H), 1.84-1.77 (m, 5H), 1.56-1.50 (m, 6H), 1.15 (s, 3H)。
表題化合物を、実施例323に類似の方式で調製した。LCMS (ESI):RT 3.23 min, [M+H]+ 530.3, 方法= B; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.77 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.34 (s, 2H), 8.02 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.71 (m, 2H), 4.51 (m, 1H), 4.44 - 4.15 (m, 3H), 3.95 (m, 3H), 3.69 - 3.46 (m, 3H), 3.39 (m, 1H), 1.93 (m, 3H), 1.68 (m, 3H), 1.49 (m, 3H), 0.80 (m, 3H)。
マイクロ波反応器に対し、6−ブロモ−1−(sec−ブチル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−3−カルボキサミド(0.19g、0.50mmol)、1−(4−アミノピリミジン−2−イル)−4−メチルピペリジン−4−オール(実施例636、工程1)(0.10g、0.50mmol)、ナトリウムtert−ブトキシド(0.15g、1.5mmol)、クロロ{[BrettPhos][2−(2−アミノエチルフェニル]パラジウム(II)]}/[BrettPhos混合物(モル PdP/P=1:1、50mg)、及びtert−ブタノール(4mL)を加えた。反応物を、窒素バブリングにより20分間脱気し、密封し、100℃で60分間撹拌した。反応物を、室温に冷却し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、超臨界流体クロマトグラフィーにより精製し、光学異性体の混合物として表題化合物(158mg、62%)を得た。LCMS (ESI):RT 3.35 min, [M+H]+ 508.4, 方法= B; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.72 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.93 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.43 - 4.29 (m, 2H), 4.19 (m, 2H), 4.00 (s, 1H), 3.90 (m, 2H), 3.42 (m, 5H), 1.95 - 1.77 (m, 3H), 1.51 (m, 7H), 1.17 (s, 3H), 0.80 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
マイクロ波反応器に対し、6−クロロ−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−3−カルボキサミド(実施例635、工程3)(0.10g、0.27mmol)、(+)−(3S,4R)−1−(4−アミノピリミジン−2−イル)−3−フルオロピペリジン−4−オール(実施例A66)(0.10g、0.47mmol)、ナトリウムtert−ブトキシド(79mg、0.80mmol)、クロロ{[BrettPhos][2−(2−アミノエチルフェニル]パラジウム(II)]}/[BrettPhos混合物(モル PdP/P=1:1、60mg)、及びtert−ブタノール(4mL)を加えた。反応物を、窒素バブリングにより5分間脱気した。反応物を、密封し、100℃で30分間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗混合物を超臨界流体クロマトグラフィーにより精製し、単一の未知の立体異性体として二つの表題化合物(22mg、15%)を得た。
立体異性体1(11mg):LCMS (ESI):RT (min) = 3.39, [M+H] = 552.2, 方法= B; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.85 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.97 (m, 2H), 6.34 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.55 - 5.37 (m, 1H), 5.09 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.57 (m, 2H), 4.33 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.90 (m, 3H), 3.52 (m, 1H), 3.41 (m, 2H), 1.90 - 1.47 (m, 8H)。
立体異性体2(11mg);LCMS (ESI):RT (min) = 3.41, [M+H] = 552.23, 方法= B; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.83 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.97 (m, 2H), 6.35 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.43 (m, 1H), 5.09 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.58 (m, 2H), 4.27 (m, 1H), 4.02 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.90 (m, 3H), 3.52 (m, 1H), 3.41 (m, 2H), 1.79 (m, 4H), 1.68 (m, 2H), 1.55 (m, 2H)。
工程1:1−(6−クロロ−1−イソプロピル−ピロロ[3,2−c]ピリジン−3−イル)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−2−オン
マイクロ波反応器に対し、6−クロロ−3−ヨード−1−sec−ブチル−ピロロ[3,2−c]ピリジン(0.40g、1.2mmol)、ピロリジン−2−オン(0.12g、1.4mmol)、ヨウ化銅(I)(0.11g、0.60mmol)、(トランス)−N,N’−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン(87mmol、0.60mmol)、三リン酸五カリウム(0.86g、1.8mmol)、及び1,4−ジオキサン(3mL)を加えた。反応器を、密封し、窒素バブリングにより20分間脱気した。ついで反応物を100℃で2時間撹拌した。混合物を、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー(溶媒勾配:ヘプタン中0〜100%の酢酸エチル)により精製し、光学異性体の混合物として表題化合物(0.21g、60%)を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ = 382。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 4.58 (m, 1H), 3.94 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.16 (m, 2H), 1.85 - 1.72 (m, 2H), 1.42 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.71 - 0.65 (m, 3H)。
マイクロ波反応器に対し、1−(6−クロロ−1−イソプロピル−ピロロ[3,2−c]ピリジン−3−イル)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−2−オン(0.20g、0.69mmol)、(+)−(3S,4R)−1−(4−アミノピリミジン−2−イル)−3−フルオロピペリジン−4−オール(実施例A66)(0.10g、0.47mmol)、ナトリウムtert−ブトキシド(0.20g、2.1mmol)、クロロ{[BrettPhos][2−(2−アミノエチルフェニル]パラジウム(II)]}/[BrettPhos混合物(モル PdP/P=1:1、60mg)、及びtert−ブタノール(4mL)を加えた。反応物を、窒素バブリングにより5分間脱気した。反応物を、密封し、120℃で1.5時間撹拌した。反応物を、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、超臨界流体クロマトグラフィーにより精製し、二つのジアステレオ異性体の混合物として表題化合物(0.11g、32%)を得た。LCMS (ESI):RT (min) = 3.01, [M+H] = 468.2, 方法= B. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.71 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.35 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.67 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.42 - 4.21 (m, 2H), 3.96 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.87 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 2.46 (m, 2H), 2.21 - 2.10 (m, 2H), 1.92 - 1.79 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.44 (m, 3H), 0.75 (m, 3H)。
tert−ブタノール(2.5mL)中、N−(2−クロロピリミジン−4−イル)−1−イソプロピル−2−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−6−アミン(215mg、0.71mmol)、4−アセチルイミダゾール(0.1g、0.89mmol)及び炭酸セシウム(0.44g、1.3mmol)の混合物を、マイクロウェーブ中において150℃で30分間加熱した。反応物を、飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した(3×)。混合抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカートリッジ(酢酸エチルで溶出)を通して濾過し、真空中で濃縮した。残留物に、10mLのメタノール及び水酸化ホウ素ナトリウム(50mg、1.3mmol)を0℃で加えた。反応物を、室温で15分間撹拌した。反応物を、飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した(3×)。混合抽出物を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、超臨界流体クロマトグラフィーにより精製し、絶対立体化学が未知である単一の光学異性体として表題化合物を得た(混合収率:23mg、7.4%)。
実施例642(光学異性体1)(12mg):LCMS (ESI):RT (min) = 3.69, [M+H] = 379.2, 方法= B. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.39 (s, 1H), 8.59 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.70 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 5.04 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.71 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.62 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.39 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
実施例643(光学異性体2)(11mg):LCMS (ESI):RT (min) = 3.69, [M+H] = 379.2, 方法= B. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.39 (s, 1H), 8.59 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.70 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 5.04 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.89 - 4.60 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.62 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.39 (d, J = 6.5 Hz, 3H)。
工程1:(S)−tert−ブチル 1−(メトキシ(メチル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イルカルバメート
N,N−ジメチルホルムアミド(200mL)中、(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパン酸(20.0g、106mmol)、O−(7−アザ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート(80.0g、210mmol)、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(54.6g、422mmol)、及びO,N−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(15.6g、160mmol)の混合物を、2日間室温で撹拌した。溶液を、水(300mL)及び石油エーテル(200mL)で希釈した。固形物を濾過により収集し、ジクロロメタン(200mL)に溶解させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、オフホワイトの固形物として表題化合物(17g、63%)を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ = 233。
テトラヒドロフラン(56mL)中メチルマグネシウムブロミド(3M、168mmol)の溶液を、−16℃のテトラヒドロフラン(200mL)中(S)−tert−ブチル 1−(メトキシ(メチル)アミノ)−1−オキソプロパン−2−イルカルバメート(14.0g、60.3mmol)の溶液に対し、窒素雰囲気下において滴下した。結果として得られた混合物を、室温で一晩撹拌した。溶液を0℃に冷却し、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、酢酸エチルを用いて二度抽出した。混合有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、黄色の油として表題化合物(10.0g、89%)を得た。LCMS (ESI):[M+H]+= 188。
テトラヒドロフラン(65mL)及びメタノール(20mL)中、(S)−tert−ブチル 3−オキソブタン−2−イルカルバメート(5.0g、26.7mmol)及び水酸化ホウ素ナトリウム(1.12g、29.5mmol)の混合物を、1時間室温で撹拌した。溶液を、エーテル(200mL)及びクエン酸(10%、100mL)で希釈した。結果として得られた溶液を、酢酸エチルを用いて抽出し(2×)、混合有機層を、重炭酸ナトリウム(水溶液)及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、黄色の粗オイルとして表題化合物(5.03g、99%)を得た。LCMS (ESI):[M+H]+= 190。
反応器に対し、tert−ブチル(2S)−3−ヒドロキシブタン−2−イルカルバメート(5.0g、26.4mmol)、エーテル(22mL)、及び 1,4−ジオキサン(4M、8mL)中、塩化水素酸を加えた。反応混合物を室温で36時間撹拌した。結果として得られた溶液を真空中で濃縮し、オフホワイトの固形物として表題化合物(3.0g、90%)を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ = 90。
テトラヒドロフラン(50mL)中、2,4−ジブロモ−5−ニトロピリジン(5.43g、19.3mmol)、(3S)−3−アミノブタン−2−オール塩酸塩(3.61g、28.7mmol)、及びトリエチルアミン(14mL)の混合物を、8時間室温で撹拌した。溶液を、水(50mL)で希釈し、ジクロロメタンを用いて抽出し(2×)、混合有機層を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。結果として得られた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(溶媒勾配:石油エーテル中0〜30%の酢酸エチル)により精製し、黄色の固形物として表題化合物(4.92g、88%)を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ = 290。
ジクロロメタン(30mL)中、(3S)−3−(2−ブロモ−5−ニトロピリジン−4−イルアミノ)ブタン−2−オール(3g、10.3mmol)及びDess−Martinペルヨージナン(8.8g、20.8mmol)の混合物を、3時間室温で撹拌した。溶液を、重亜硫酸ナトリウム(50mL)及び重炭酸ナトリウム(50mL)でクエンチし、ジクロロメタンを用いて抽出した(2×)。混合有機層を、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、黄色の固形物として表題化合物(2.5g、86%)を得た。LCMS (ESI):[M+H]+= 288。
ジクロロメタン(50mL)中、(S)−3−(2−ブロモ−5−ニトロピリジン−4−イルアミノ)ブタン−2−オン(4.90g、17.0mmol)、及びジエチルアミノサルファートリフルオリド(13.2g、81.7mmol)の混合物を、一晩室温で撹拌した。溶液を、重炭酸ナトリウムでクエンチし、ジクロロメタンを用いて抽出した(2×)。混合有機層を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、黄色の固形物として表題化合物(4.0g、75%)を得た。LCMS (ESI):[M+H]+= 310。
表題化合物(0.75g、46%)を、実施例265、工程2と同様の手順に従って、(S)−2−ブロモ−N−(3,3−ジフルオロブタン−2−イル)−5−ニトロピリジン−4−アミン(1.8g、5.80mmol)から合成した。LCMS (ESI):[M+H]+= 280。
実施例265、工程3と同様の手順に従って、表題化合物(0.9g、94%)を、(S)−6−ブロモ−N4−(3,3−ジフルオロブタン−2−イル)ピリジン−3,4−ジアミン(0.7g、2.50mmol)から合成した。LCMS (ESI):[M+H]+ = 380。
実施例265、工程4に類似の手順に従って、表題化合物(295mg、62%)を、(S)−2−(6−ブロモ−4−(3,3−ジフルオロブタン−2−イルアミノ)ピリジン−3−イルアミノ)−2−オキソ酢酸エチル(500mg、1.32mmol)から合成した。LCMS (ESI):[M+H]+ = 362。
実施例265、工程5に類似の手順に従って、表題化合物(210mg、81%)を、(S)−(6−ブロモ−1−(3,3−ジフルオロブタン−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)酢酸メチル(295mg、0.81mmol)から合成した。LCMS (ESI):[M+H]+ = 320。
実施例636、工程2と同様の手順に従って、表題化合物(88.9mg、33%)を、(S)−(6−ブロモ−1−(3,3−ジフルオロブタン−2−イル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)メタノール(190mg、0.59mmol)及び(±)−シス−1−(4−アミノピリミジン−2−イル)−3−フルオロピペリジン−4−オール(実施例A 85)(126mg、0.59mmol)から合成した。LCMS (ESI):[M+H]+ = 452.2, RT (min) = 1.469, 方法=L; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.80 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.97-7.95 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.46-6.44 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 5.29-5.11 (m, 2H), 4.76-4.52 (m, 4H), 4.34 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.58-3.40 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 1.73 (m, 8H)。
工程1:tert−ブチル−3−メチル−4−(トリメチルシリルオキシ)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート
トリメチルシリル トリフルオロメタンスルホン酸(25g、112mmol)を、トルエン(200mL)中、tert−ブチル−3−メチル−4−オキソピペリジン−1−カルボキシレート(20g、93.8mmol)及びトリエチルアミン(22g、223mmol)の、予め0℃に冷却した溶液に滴下した。結果として得られた混合物を、4時間0℃で撹拌した。溶液を、水(100mL )でクエンチし、酢酸エチルを用いて二度抽出した。混合有機層を、混合し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮し、黄色の油として表題化合物(25g、75%)を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ = 286。
アセトニトリル(20mL)中、tert−ブチル 3−メチル−4−(トリメチルシリルオキシ)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート(1.14g、3.99mmol)及びSelectFluor(登録商標)(1.56g、4.40mmol)の混合物を、1時間0℃で撹拌した。溶液を、水(20mL)で希釈し、酢酸エチルを用いて抽出した(2×)。混合有機層を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。結果として得られた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー(溶媒勾配:石油エーテル中0〜10%の酢酸エチル)により精製し、無色の油として表題化合物(0.7g、76%)を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ = 232。
メタノール(15mL)中、tert−ブチル 3−フルオロ−3−メチル−4−オキソピペリジン−1−カルボキシレート(600mg、2.59mmol)及び水酸化ホウ素ナトリウム(118mg、3.11mmol)の混合物を、3時間室温で撹拌した。溶液を、水酸化ナトリウム(4M、4mL)でクエンチし、エーテルを用いて抽出した(3×)。混合有機層を、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、無色の油として表題化合物(490mg、80%)を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ = 234。
反応器に対し、tert−ブチル 3−フルオロ−4−ヒドロキシ−3−メチルピペリジン−1−カルボキシレート(490mg、2.10mmol)、エーテル(15mL)、及び塩化水素酸(ジオキサン中4M、3mL)を加えた。結果として得られた混合物を、室温で一晩撹拌した。反応沈殿物を濾過により回収し、白色固形物として表題化合物(300mg、84%)を得た。LCMS (ESI):[M+H]+ = 134。
DMSO(15mL)中、3−フルオロ−3−メチルピペリジン−4−オール塩酸塩(3g、17.7mmol)、2−クロロピリミジン−4−アミン(1.76g、13.6mmol)、及びN−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(5.29g、40.9mmol)の混合物を、20時間80℃で撹拌した。結果として得られた混合液を真空中で濃縮した。結果として得られた残留物を、逆相HPLCにより精製し、凍結乾燥させて、既知の相対立体化学を有する光学異性体のオフホワイトの固形混合物として二つの表題化合物を得た。
(3RS,4SR)−1−(4−アミノピリミジン−2−イル)−3−フルオロ−3−メチルピペリジン−4−オール(光学異性体の混合物)(500mg、16%):LCMS (ESI):[M+H]+ = 227.1, RT (min) = 1.126, 方法= R; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.71-7.69 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.36 (s, 2H), 5.69-5.67 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.93-4.91 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.69-4.51 (m, 2H), 3.50-3.30 (m, 1H), 2.96-2.81 (m, 2H), 1.63-1.60 (m, 2H), 1.33-1.26 (d, J = 21 Hz, 3H)。
(3RS,4RS)−1−(4−アミノピリミジン−2−イル)−3−フルオロ−3−メチルピペリジン−4−オール(光学異性体の混合物)(100mg、3%):LCMS (ESI):[M+H]+ = 227.1, RT (min) = 1.359, 方法= L; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.71-7.70 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.36 (s, 2H), 5.69-5.68 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.23-5.21 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 3.77-3.62 (m, 5H), 1.81-1.73 (m, 1H), 1.46-1.38 (m, 1H), 1.27-1.19 (d, J = 22.5 Hz, 3H)。
実施例636、工程2と同様の手順に従って、表題化合物(25.5mg、30%)を、(3RS,4SR)−1−(4−アミノピリミジン−2−イル)−3−フルオロ−3−メチルピペリジン−4−オール 異性体1(46.6mg、0.206mmol)、及び(6−ブロモ−1−イソプロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)メタノール(実施例A 49、工程2)(73mg、0.206mmol)から合成した。LCMS (ESI):[M+H]+ = 416.1, RT (min) = 1.049, 方法= N; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.75 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.96-7.95 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.47-6.45 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.68 (m, 1H), 5.03-4.94 (m, 2H), 4.75-4.64 (m, 4H), 3.59-3.48 (m, 1H), 3.18-3.04 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.60 (m, 6H) , 1.31-1.39 (d, J = 24 Hz, 3H)。
工程1:tert−ブチル 5,5−ジメチル−4−(トリメチルシリルオキシ)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート
実施例645、工程1と同様の手順に従って、表題化合物(7.5g、77%)を、tert−ブチル 3,3−ジメチル−4−オキソピペリジン−1−カルボキシレート(7.35g、32.4mmol)から合成した。LCMS (ESI):[M+H]+ = 300。
実施例645、工程2と同様の手順に従って、表題化合物(1.4g、23%)を、tert−ブチル 5,5−ジメチル−4−(トリメチルシリルオキシ)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート(7.5g、25.0mmol)から合成した。LCMS (ESI):[M+H]+ = 246。
実施例631、工程1と同様の手順に従って、表題化合物(1.0g、71%)を、光学異性体の混合物として、tert−ブチル−5−フルオロ−3,3−ジメチル−4−オキソピペリジン−1−カルボキシレート(1.4g、5.71mmol)から合成した。LCMS (ESI):[M+H]+ = 248。
実施例645、工程4と同様の手順に従って、表題化合物(1.36g、57%)を、光学異性体の混合物として、(±)−(シス)−tert−ブチル 5−フルオロ−4−ヒドロキシ−3,3−ジメチルピペリジン−1−カルボキシレート(3.2g、12.9mmol)から合成した。LCMS (ESI):[M+H]+ = 148。
実施例645、工程5と同様の手順に従って、表題化合物(700mg、43%)を、光学異性体の混合物として、(±)−(シス)−5−フルオロ−3,3−ジメチルピペリジン−4−オール塩酸塩(1.36g、7.41mmol)から合成した。LCMS (ESI):[M+H]+ = 241。
実施例636、工程2と同様の手順に従って、表題化合物(43.9mg、55%)を、二つのジアステレオマーの混合物として、(±)−(シス)−1−(4−アミノピリミジン−2−イル)−5−フルオロ−3,3−ジメチルピペリジン−4−オール(30mg、0.12mmol)及び6−ブロモ−1−(sec−ブチル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピロロ[3,2−c]ピリジン−3−カルボキサミド(実施例321、工程2)(47.5mg、0.12mmol)から合成した。LCMS (ESI):[M+H]+ = 540.2, RT (min) = 1.548, 方法= N; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.80 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.94 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.87 (m, 1H), 6.35 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.16-5.13 (m, 1H), 4.89-4.66 (m, 1H), 4.48-4.31 (m, 1H), 4.29-3.89 (m, 5H), 3.83-3.68 (m, 1H), 3.50-3.30 (m, 4H), 1.90-1.80 (m, 4H), 1.57-1.48 (m, 5H), 0.98-0.90 (m, 6H), 0.80-0.71 (m, 3H)。
ここに記載された例示化合物を以下のアッセイに従って試験した。表4−5で報告される酵素データは一般的に複数回の実験の代表値である。
10nMのEGFR T790M L858R酵素(Life Technologies, PV4879)は、5μMのアデノシン−5’−三リン酸(ATP)の存在下で、50mMの2−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]エタンスルホン酸(HEPES)(pH7.5)、10mMのMgCl2、4mMのMnCl2、0.01%のBrij−35、1mMのジチオスレイトール(DTT)、0.5%のジメチルスルホキシド(DMSO)中の様々な試験化合物濃度で、1μMの5−FAM−EEPLYWSFPAKKK−CONH2ペプチド基質(FL−ペプチド22、Caliper Life Sciences, 760366)をリン酸化する。反応は、室温(22℃)で30分間進行し、80mMの2,2’,2”,2’”−(エタン−1,2−ジルジニトリロ)四酢酸(EDTA)を用いて終了させられる。生成物は、生成物と基質が電気泳動的に分離され測定されるキャリパー移動度シフト検出法を使用して検出される。活性パーセントは、化合物のlog濃度に対してプロットされ、ポイントは見かけのKiを生成するためにモリソン式(下記参照)に当て嵌められる。この見かけのKiは、競合的阻害剤に対するチェン−プルソフ変換を使用して、Kiに更に変換される:Ki=見かけのKi/(1+[ATP]/ATPのKm)(ここで、[ATP]=5μM及びATPのKm=1.3μM)。
モリソンの式:
5nMのEGFR del746−750 T790M酵素(Carna Biosciences, 08-528)は、5μMのアデノシン−5’−三リン酸(ATP)の存在下で、50mMの2−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−イル]エタンスルホン酸(HEPES)(pH7.5)、10mMのMgCl2、4mMのMnCl2、0.01%のBrij−35、1mMのジチオスレイトール(DTT)、0.5%のジメチルスルホキシド(DMSO)中の様々な試験化合物濃度で、1μMの5−FAM−EEPLYWSFPAKKK−CONH2ペプチド基質(FL−ペプチド22、Caliper Life Sciences, 760366)をリン酸化する。反応は、室温(22℃)で30分間進行し、80mMの2,2’,2”,2’”−(エタン−1,2−ジルジニトリロ)四酢酸(EDTA)を用いて終了させられる。生成物は、生成物と基質が電気泳動的に分離され測定されるキャリパー移動度シフト検出法を使用して検出される。活性パーセントは、化合物のlog濃度に対してプロットされ、ポイントは見かけのKiを生成するためにモリソンの式(下記参照)に当て嵌められる。この見かけのKiは、競合的阻害剤に対するチェン−プルソフ変換を使用して、Kiに更に変換される:Ki=見かけのKi/(1+[ATP]/ATPのKm)(ここで、[ATP]=5μM及びATPのKm=2.1μM)。
モリソンの式:
背景: これらのアッセイは細胞性の定量が意図される。H1975(L585R/T790M)変異体EGFR発現細胞におけるホスホル−EGFRを阻害する化合物の効力が、Meso Scale Discovery384ウェルpEGFR Tyr1068アッセイキットを使用して決定される。(Meso Scale Discoveryカタログ番号N31CB−1)。
細胞培養: NCI−H1975(ATCCカタログ番号CRL−5908)細胞が、RPMI1640、10%FBS、4mMのL−グルタミン、1%のペニシリン−ストレプトマイシン、及び4.5g/Lのグルコースを含む培地中で維持される。全ての細胞培養試薬は、Invitrogen/Gibco社から購入された。細胞は、5%のCO2で37℃で培養され、ATCCによって推奨されるようにして分裂される。
細胞播種及び血清飢餓: H1975細胞が収集され、滅菌細胞培養物で処理された384ウェルプレート(Greinerカタログ番号781091)に、50μl培養培地中において30000細胞/ウェルの密度で播種され、37℃の5%CO2インキュベーターに6時間、置かれる。6時間後、培養培地が吸引され、無血清培地で置き換えられる。ついで、細胞が無血清培地中で一晩37℃、5%CO2でインキュベートされる。
アッセイ手順: 次の日、試験化合物はジメチルスルホキシド(DMSO)で段階希釈され、無血清培地(最終DMSO濃度0.5%)中の細胞に添加される。アッセイプレートはついで37℃、5%CO2で1時間インキュベートされる。1時間の化合物インキュベーションに続いて細胞がその後可溶化され、MSD pEGFRアッセイキットプロトコールに従って処理される。細胞溶解物が、リン酸化EGFRに対する抗体が予めコートされたアッセイプレートに添加される。試料中のリン酸化EGFRは、4℃で一晩、捕捉抗体への結合が許容される。検出抗体(電気化学発光SULFO−TAGで標識された抗全EGFR)が結合可溶化物に添加され、室温で1時間インキュベートされる。MSD読み取りバッファーが、電圧がプレート電極に印加されると、電極表面に結合した標識が発光するように添加される。MSDセクター機器は、光強度を測定し、試料中のリン酸化EGFRの量を定量的に測定する。試験化合物の濃度を変化させることによる、EGFRリン酸化の阻害パーセントが、未処理コントロールに対して計算される。EC50値は、4パラメーターロジスティック非線形回帰用量反応モデルを使用して計算される。
背景: このアッセイは化合物H1975(EGFR T790M/L858R)細胞増殖の効力を決定するためのものである。
細胞培養: NCI−H1975(ATCCカタログ番号CRL−5908)細胞が、RPMI1640、10%のFBS、4mMのL−グルタミン、1%のペニシリン−ストレプトマイシン、及び4.5g/Lのグルコースを含む培地中で維持される。全ての細胞培養試薬はInvitrogen/Gibco社から購入された。細胞は5%のCO2で37℃で培養され、ATCCによって推奨されるようにして分裂される。
アッセイ手順: H1975細胞が収集され、滅菌細胞培養物で処理された384ウェルプレート(Greinerカタログ番号781091)に、50μl培養培地中において1000細胞/ウェルの密度で播種され、37℃の5%CO2インキュベーターに一晩、置かれる。次の日、試験化合物はジメチルスルホキシド(DMSO)で段階希釈され、無血清培地(最終DMSO濃度0.5%、最終アッセイ体積50μL)中の細胞に添加される。アッセイプレートはついで37℃、5%CO2で72時間インキュベートされる。72時間後、25μLの再構成されたPromega細胞Titer−Glo試薬(Promegaカタログ番号G7572)が全ウェルに添加される。ついで、プレートが、発光モードを使用して、パーキンエルマー社のエンビジョンマルチラベルプレートリーダーで読み取られる。試験化合物濃度を変化させての増殖の阻害パーセントが、未処理コントロールに対して計算される。EC50値は、4パラメーターロジスティック非線形回帰用量反応モデルを使用して計算される。
Claims (25)
- 式(I)
(上式中、
XはCR3又はNであり;
R1はC3−C7ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、−O(C1−C6アルキル)、−O(C3−C7シクロアルキル)又は−NRaRbであり、ここで、前記C3−C7ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールは1から5のRf基で更に置換されていてもよく;
R2は、水素、−(CH2)mアリール、−(CH2)mヘテロアリール、−(CH2)mC4−C7ヘテロシクロアルキル、C1−C6アルキル、アルキルアミノ、アルコキシ又は−CH2O(C1−C3アルキル)であり;
R3は、水素、C1−C3アルキル、CN、COOH、C3−C7シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−NHC(O)C1−C6アルキル、−(CH2)mC(O)NRaRb又はヘテロアリールであり;
R4は、水素、C3−C7ヘテロシクロアルキル、C3−C7シクロアルキル、C1−C6アルキル、−(CH2)mフェニル又は−(CH2)mヘテロアリールであり;
ここで、各Raは独立してH又はC1−C6アルキルであり;各Rbは独立してH、C1−C6アルキル、アルコキシ、アミノ、−(CH2)mC3−C7シクロアルキル、−(CH2)mC3−C7ヘテロシクロアルキル又は−(CH2)mヘテロアリールであり、ここで、該C3−C7ヘテロシクロアルキル及びヘテロアリールは、ハロ、ヒドロキシ、C1−C3アルキル、アミノ、オキソ、(R’及びR”がそれぞれ独立して、H、C1−C6アルキル、又はC3−C6シクロアルキルである−C(O)NR’R”)、スルホキシド、スルホキシミニル、アルコキシ、CN及びアシルからなる群から選択される1から3個の基で更に置換されていてもよく;Ra及びRbは共にC3−C7シクロアルキル、C3−C7ヘテロシクロアルキル、又はヘテロアリール環を形成してもよく;
ここで、各Rfは独立してC1−C3アルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシル、アルキルアミノ、(R’及びR”がそれぞれ独立して、H、C1−C6アルキル、又はC3−C6シクロアルキルである−C(O)NR’R”)、ウレア、オキソ、ハロ、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、CN、−NHC(O)(C1−C3アルキル)、アシル、スルホキシド、スルホキシミニル、スルホンアミド、−(CH2)mC3−C7ヘテロシクロアルキル、−C(O)ORaからなる群から選択され;
各mは、独立して、0、1、2又は3である)
の化合物又はその薬学的に許容される塩。 - XがNである、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- XがCR3である、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R1がC3−C7ヘテロシクロアルキルである請求項1から3の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R1がヘテロアリールである請求項1から3の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R1が−NRaRbである請求項1から3の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R2がC1−C6アルキルである請求項1から6の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R2が、水素、−(CH2)mアリール、ヘテロアリール、C4−C7ヘテロシクロアルキル、アルキルアミノ、アルコキシ又は−CH2O(C1−C3アルキル)である請求項1から6の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R4が、水素又はC1−C6アルキルである請求項1から8の何れか一項に記載の化合物。
- R3が、水素、C1−C3アルキル、ヘテロアリール又は−(CH2)mC(O)NRaRbである請求項1、3から9の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R1が、ピペリジニル及びピロリジニルからなる群から選択されるC3−C7ヘテロシクロアルキルであり、ここで、該C3−C7ヘテロシクロアルキルは、C1−C6アルキル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ及びスルホンアミドから選択される1から5のRf基で更に置換されていてもよい、請求項1から4、7から10の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R2が水素又はC1−C3アルキルである請求項1から6、9から10の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R3が、水素、C1−C3アルキル又は−C(O)NH2である請求項10に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- R4が水素又はイソプロピルであり、RfがFである請求項1から13の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 請求項1から15の何れか一項に記載の化合物と薬学的に許容される担体を含有する薬学的組成物。
- 薬学的組成物中の請求項1から15の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の有効量を含む、がんの治療の医薬。
- がんの治療のための医薬の調製における請求項1から15の何れか一項に記載の化合物の使用。
- がんが非小細胞肺がんである請求項16に記載の薬学的組成物。
- がんが非小細胞肺がんである、請求項17に記載の医薬。
- 治療に使用するための請求項1から15の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 薬学的組成物中の抗悪性腫瘍薬の有効量と薬学的組成物中の請求項1から15の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の組み合わせを含む、がんの治療の医薬。
- がんの治療のための医薬の調製における抗悪性腫瘍薬と請求項1から15の何れか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の組み合わせの使用。
- がんが非小細胞肺がんである、請求項22に記載の医薬。
- がんが非小細胞肺がんである、請求項23に記載の使用。
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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