KR20220105631A - Hpk1 길항제 및 이의 용도 - Google Patents
Hpk1 길항제 및 이의 용도 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20220105631A KR20220105631A KR1020227012023A KR20227012023A KR20220105631A KR 20220105631 A KR20220105631 A KR 20220105631A KR 1020227012023 A KR1020227012023 A KR 1020227012023A KR 20227012023 A KR20227012023 A KR 20227012023A KR 20220105631 A KR20220105631 A KR 20220105631A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- compound
- nitrogen
- cancer
- sulfur
- oxygen
- Prior art date
Links
- 102100028199 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 1 Human genes 0.000 title claims abstract description 103
- 101001059991 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 1 Proteins 0.000 title claims abstract 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title description 25
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 342
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 80
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 151
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 132
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 127
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 107
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 106
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 106
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 106
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 105
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 104
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 104
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 104
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 101
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 94
- -1 2H-pyrrolyl Chemical group 0.000 claims description 90
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 84
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 74
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 55
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 53
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 50
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 47
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 39
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 34
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 31
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 23
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 21
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 17
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical group [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 16
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000011574 phosphorus Chemical group 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 15
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims description 13
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 claims description 12
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical group [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 11
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 11
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000010703 silicon Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 claims description 9
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims description 5
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004502 1,2,3-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 claims description 4
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 claims description 4
- 125000004506 1,2,5-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 4
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 4
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 claims description 4
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002527 bicyclic carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 claims description 3
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 2
- 239000010977 jade Substances 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 claims description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 85
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 20
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 4
- 108010002838 hematopoietic progenitor kinase 1 Proteins 0.000 description 97
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 72
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 63
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 46
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 34
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 26
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 26
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 24
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 22
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 22
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 20
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 19
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 18
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 18
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 16
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 16
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 15
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 15
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 15
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 description 15
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 14
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 14
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 14
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 14
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 14
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 13
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 13
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 13
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 13
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 13
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 description 12
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 12
- 102100034922 T-cell surface glycoprotein CD8 alpha chain Human genes 0.000 description 12
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 12
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 12
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 12
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 12
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 12
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 12
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 12
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 12
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 11
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 11
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 11
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 11
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 11
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 11
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 11
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 10
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 10
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 10
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 10
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 10
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 10
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 10
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 10
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 10
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 9
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 9
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 9
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 9
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 9
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 9
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 9
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 9
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 9
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 9
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 8
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 8
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 8
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 8
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 8
- 102100034709 Lymphocyte cytosolic protein 2 Human genes 0.000 description 8
- 101710195102 Lymphocyte cytosolic protein 2 Proteins 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 8
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 8
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 8
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 8
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 8
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 8
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 8
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 8
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 8
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 8
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 8
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 8
- NNYBQONXHNTVIJ-UHFFFAOYSA-N etodolac Chemical compound C1COC(CC)(CC(O)=O)C2=C1C(C=CC=C1CC)=C1N2 NNYBQONXHNTVIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 8
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 8
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 8
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 8
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 8
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 8
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 8
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 description 8
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 7
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 7
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 7
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 7
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 7
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012828 PI3K inhibitor Substances 0.000 description 7
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 7
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 7
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 230000006870 function Effects 0.000 description 7
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 7
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 7
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 7
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 7
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- 229940043441 phosphoinositide 3-kinase inhibitor Drugs 0.000 description 7
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 7
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 7
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 6
- 229940123711 Bcl2 inhibitor Drugs 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 6
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 6
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 description 6
- 102000003993 Phosphatidylinositol 3-kinases Human genes 0.000 description 6
- QSXMZJGGEWYVCN-UHFFFAOYSA-N Pirbuterol acetate Chemical compound CC(O)=O.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=N1 QSXMZJGGEWYVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 6
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 6
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 6
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 6
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 6
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 6
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 6
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 6
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 6
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 6
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N metaproterenol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 6
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 6
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 6
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 description 6
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 6
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 6
- AQTQHPDCURKLKT-JKDPCDLQSA-N vincristine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C=O)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 AQTQHPDCURKLKT-JKDPCDLQSA-N 0.000 description 6
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 5
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 5
- 239000012664 BCL-2-inhibitor Substances 0.000 description 5
- 229940124291 BTK inhibitor Drugs 0.000 description 5
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 5
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 5
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 5
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 5
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 5
- 208000021309 Germ cell tumor Diseases 0.000 description 5
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 5
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 5
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 5
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 5
- 102000042838 JAK family Human genes 0.000 description 5
- 108091082332 JAK family Proteins 0.000 description 5
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 5
- 208000034176 Neoplasms, Germ Cell and Embryonal Diseases 0.000 description 5
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 108091008606 PDGF receptors Proteins 0.000 description 5
- 102000011653 Platelet-Derived Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 5
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 5
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 5
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 5
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 5
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 5
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 5
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 5
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 5
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 5
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 description 5
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 5
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 5
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 5
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 5
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 5
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 5
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 5
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 5
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 5
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 5
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 5
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 5
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N tanespimycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](OC)C[C@H](C)CC2=C(NCC=C)C(=O)C=C1C2=O AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N 0.000 description 5
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 5
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 5
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 5
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 5
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 4
- MJKVTPMWOKAVMS-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-1-benzopyran-2-one Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C(O)=CC2=C1 MJKVTPMWOKAVMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010029445 Agammaglobulinaemia Tyrosine Kinase Proteins 0.000 description 4
- KHOITXIGCFIULA-UHFFFAOYSA-N Alophen Chemical compound C1=CC(OC(=O)C)=CC=C1C(C=1N=CC=CC=1)C1=CC=C(OC(C)=O)C=C1 KHOITXIGCFIULA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XHVAWZZCDCWGBK-WYRLRVFGSA-M Aurothioglucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](S[Au])[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O XHVAWZZCDCWGBK-WYRLRVFGSA-M 0.000 description 4
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 4
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 4
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 4
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 4
- VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N D-penicillamine Chemical compound CC(C)(S)[C@@H](N)C(O)=O VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- 206010011968 Decreased immune responsiveness Diseases 0.000 description 4
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 4
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 4
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 4
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 4
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 4
- 102000051628 Interleukin-1 receptor antagonist Human genes 0.000 description 4
- 108700021006 Interleukin-1 receptor antagonist Proteins 0.000 description 4
- 229940122245 Janus kinase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 4
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 4
- 206010024612 Lipoma Diseases 0.000 description 4
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 4
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 4
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 4
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 4
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 4
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 4
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 4
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 4
- 206010043276 Teratoma Diseases 0.000 description 4
- 208000031981 Thrombocytopenic Idiopathic Purpura Diseases 0.000 description 4
- 102100029823 Tyrosine-protein kinase BTK Human genes 0.000 description 4
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 4
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 4
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 4
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 4
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 4
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 4
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 4
- 208000004921 cutaneous lupus erythematosus Diseases 0.000 description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N delavirdine Chemical compound CC(C)NC1=CC=CN=C1N1CCN(C(=O)C=2NC3=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C3C=2)CC1 WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 4
- CURUTKGFNZGFSE-UHFFFAOYSA-N dicyclomine Chemical compound C1CCCCC1C1(C(=O)OCCN(CC)CC)CCCCC1 CURUTKGFNZGFSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- HYPPXZBJBPSRLK-UHFFFAOYSA-N diphenoxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)(C=2C=CC=CC=2)CCN1CCC(C#N)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HYPPXZBJBPSRLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 4
- 229960005293 etodolac Drugs 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 4
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 4
- 230000009459 hedgehog signaling Effects 0.000 description 4
- 201000011066 hemangioma Diseases 0.000 description 4
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 4
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 4
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 229940063718 lodine Drugs 0.000 description 4
- RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N loperamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)N(C)C)CCN(CC1)CCC1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WGFOBBZOWHGYQH-MXHNKVEKSA-N lubiprostone Chemical compound O1[C@](C(F)(F)CCCC)(O)CC[C@@H]2[C@@H](CCCCCCC(O)=O)C(=O)C[C@H]21 WGFOBBZOWHGYQH-MXHNKVEKSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 4
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 description 4
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 4
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 4
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 4
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 4
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 4
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 4
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 4
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 4
- 208000003154 papilloma Diseases 0.000 description 4
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 4
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 4
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 4
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 4
- 201000010153 skin papilloma Diseases 0.000 description 4
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 4
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 4
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 4
- WGTODYJZXSJIAG-UHFFFAOYSA-N tetramethylrhodamine chloride Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(N(C)C)=CC2=[O+]C2=CC(N(C)C)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O WGTODYJZXSJIAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 4
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 4
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NDAUXUAQIAJITI-LBPRGKRZSA-N (R)-salbutamol Chemical compound CC(C)(C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 3
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 3
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 3
- 102000004899 14-3-3 Proteins Human genes 0.000 description 3
- VNVNZKCCDVFGAP-NMFAMCKASA-N 4-[(1R)-2-(tert-butylamino)-1-hydroxyethyl]-2-(hydroxymethyl)phenol 2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(C(O)C(O)=O)C(O)=O.CC(C)(C)NC[C@H](O)c1ccc(O)c(CO)c1.CC(C)(C)NC[C@H](O)c1ccc(O)c(CO)c1 VNVNZKCCDVFGAP-NMFAMCKASA-N 0.000 description 3
- 102100022464 5'-nucleotidase Human genes 0.000 description 3
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 3
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 3
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 3
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 3
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 description 3
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 3
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 3
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 3
- PJFHZKIDENOSJB-UHFFFAOYSA-N Budesonide/formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1.C1CC2=CC(=O)C=CC2(C)C2C1C1CC3OC(CCC)OC3(C(=O)CO)C1(C)CC2O PJFHZKIDENOSJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 3
- 206010007953 Central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 3
- 201000005262 Chondroma Diseases 0.000 description 3
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 3
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 3
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 3
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 3
- 208000017701 Endocrine disease Diseases 0.000 description 3
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 3
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 3
- 208000003807 Graves Disease Diseases 0.000 description 3
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 3
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 3
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 description 3
- 101000678236 Homo sapiens 5'-nucleotidase Proteins 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 3
- 102100024193 Mitogen-activated protein kinase 1 Human genes 0.000 description 3
- 108700015928 Mitogen-activated protein kinase 13 Proteins 0.000 description 3
- 102100028192 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 2 Human genes 0.000 description 3
- UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N Montelukast Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)SCC1(CC(O)=O)CC1 UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N 0.000 description 3
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 3
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 206010061332 Paraganglion neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 3
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 3
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 3
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 3
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 3
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 3
- DQHNAVOVODVIMG-UHFFFAOYSA-M Tiotropium bromide Chemical compound [Br-].C1C(C2C3O2)[N+](C)(C)C3CC1OC(=O)C(O)(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 DQHNAVOVODVIMG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000003721 Triple Negative Breast Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 3
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 3
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 3
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 3
- KUFRQPKVAWMTJO-LMZWQJSESA-N alvespimycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](OC)C[C@H](C)CC2=C(NCCN(C)C)C(=O)C=C1C2=O KUFRQPKVAWMTJO-LMZWQJSESA-N 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical class 0.000 description 3
- FQPFAHBPWDRTLU-UHFFFAOYSA-N aminophylline Chemical compound NCCN.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 FQPFAHBPWDRTLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003556 aminophylline Drugs 0.000 description 3
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 3
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 3
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 3
- 230000007503 antigenic stimulation Effects 0.000 description 3
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 3
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229940098165 atrovent Drugs 0.000 description 3
- 229940064856 azulfidine Drugs 0.000 description 3
- 229950000210 beclometasone dipropionate Drugs 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940124748 beta 2 agonist Drugs 0.000 description 3
- 208000026900 bile duct neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 3
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 3
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 3
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 208000002458 carcinoid tumor Diseases 0.000 description 3
- KEWHKYJURDBRMN-XSAPEOHZSA-M chembl2134724 Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-XSAPEOHZSA-M 0.000 description 3
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 description 3
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 3
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 3
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 201000001981 dermatomyositis Diseases 0.000 description 3
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 3
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 3
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 3
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 3
- 229940103439 dulera Drugs 0.000 description 3
- 208000030172 endocrine system disease Diseases 0.000 description 3
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 3
- GTTBEUCJPZQMDZ-UHFFFAOYSA-N erlotinib hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 GTTBEUCJPZQMDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 3
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 206010016629 fibroma Diseases 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 description 3
- 229940107791 foradil Drugs 0.000 description 3
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 description 3
- XPFVYQJUAUNWIW-UHFFFAOYSA-N furfuryl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CO1 XPFVYQJUAUNWIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 208000024348 heart neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 229940121372 histone deacetylase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Chemical class 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 3
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 description 3
- 229940073062 imuran Drugs 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 3
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229950008204 levosalbutamol Drugs 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 3
- 229960001664 mometasone Drugs 0.000 description 3
- QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N mometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 3
- 229960005127 montelukast Drugs 0.000 description 3
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 3
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 3
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 3
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 3
- 201000008106 ocular cancer Diseases 0.000 description 3
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 3
- 210000004248 oligodendroglia Anatomy 0.000 description 3
- 229960002657 orciprenaline Drugs 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 3
- 208000007312 paraganglioma Diseases 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 3
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 3
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 3
- 229960004994 pirbuterol acetate Drugs 0.000 description 3
- 229940072689 plaquenil Drugs 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 208000016800 primary central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 230000037452 priming Effects 0.000 description 3
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 3
- 229940063566 proventil Drugs 0.000 description 3
- 229940014063 qvar Drugs 0.000 description 3
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 3
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 3
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 3
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 3
- 229940061969 rheumatrex Drugs 0.000 description 3
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 3
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 description 3
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 description 3
- 229940090585 serevent Drugs 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 229940046810 spiriva Drugs 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 229940035073 symbicort Drugs 0.000 description 3
- KFVSLSTULZVNPG-UHFFFAOYSA-N terbutaline sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.CC(C)(C)[NH2+]CC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1.CC(C)(C)[NH2+]CC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 KFVSLSTULZVNPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960005105 terbutaline sulfate Drugs 0.000 description 3
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 3
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 3
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 3
- 208000030901 thyroid gland follicular carcinoma Diseases 0.000 description 3
- LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N tiotropium Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2[N+]([C@H](C1)[C@@H]1[C@H]2O1)(C)C)C(=O)C(O)(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N 0.000 description 3
- 229940110309 tiotropium Drugs 0.000 description 3
- 229960002117 triamcinolone acetonide Drugs 0.000 description 3
- 208000022679 triple-negative breast carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 229940089541 uniphyl Drugs 0.000 description 3
- 229940070384 ventolin Drugs 0.000 description 3
- 229940061637 xopenex Drugs 0.000 description 3
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 3
- STUWGJZDJHPWGZ-LBPRGKRZSA-N (2S)-N1-[4-methyl-5-[2-(1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl)-4-pyridinyl]-2-thiazolyl]pyrrolidine-1,2-dicarboxamide Chemical compound S1C(C=2C=C(N=CC=2)C(C)(C)C(F)(F)F)=C(C)N=C1NC(=O)N1CCC[C@H]1C(N)=O STUWGJZDJHPWGZ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 2
- SVNJBEMPMKWDCO-KCHLEUMXSA-N (2s)-2-[[(2s)-3-carboxy-2-[[2-[[(2s)-5-(diaminomethylideneamino)-2-[[4-oxo-4-[[4-(4-oxo-8-phenylchromen-2-yl)morpholin-4-ium-4-yl]methoxy]butanoyl]amino]pentanoyl]amino]acetyl]amino]propanoyl]amino]-3-hydroxypropanoate Chemical compound C=1C(=O)C2=CC=CC(C=3C=CC=CC=3)=C2OC=1[N+]1(COC(=O)CCC(=O)N[C@@H](CCCNC(=N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C([O-])=O)CCOCC1 SVNJBEMPMKWDCO-KCHLEUMXSA-N 0.000 description 2
- HMLGSIZOMSVISS-ONJSNURVSA-N (7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(2,2-dimethylpropanoyloxymethoxyimino)acetyl]amino]-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(C=C)CSC21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OCOC(=O)C(C)(C)C)C1=CSC(N)=N1 HMLGSIZOMSVISS-ONJSNURVSA-N 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMGQVUWXNOJOSJ-KMHUVPDISA-N (e)-2-cyano-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-n-[(1r)-1-phenylethyl]prop-2-enamide Chemical compound N([C@H](C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C(\C#N)=C\C1=CC=C(O)C(O)=C1 UMGQVUWXNOJOSJ-KMHUVPDISA-N 0.000 description 2
- SOJJMSYMCLIQCZ-CYBMUJFWSA-N 1-[(2r)-4-[2-(2-aminopyrimidin-5-yl)-6-morpholin-4-yl-9-(2,2,2-trifluoroethyl)purin-8-yl]-2-methylpiperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(C(C)=O)[C@H](C)CN1C1=NC2=C(N3CCOCC3)N=C(C=3C=NC(N)=NC=3)N=C2N1CC(F)(F)F SOJJMSYMCLIQCZ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- YJZSUCFGHXQWDM-UHFFFAOYSA-N 1-adamantyl 4-[(2,5-dihydroxyphenyl)methylamino]benzoate Chemical compound OC1=CC=C(O)C(CNC=2C=CC(=CC=2)C(=O)OC23CC4CC(CC(C4)C2)C3)=C1 YJZSUCFGHXQWDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710112812 14-3-3 protein Proteins 0.000 description 2
- VGIRNWJSIRVFRT-UHFFFAOYSA-N 2',7'-difluorofluorescein Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(F)C(=O)C=C2OC2=CC(O)=C(F)C=C21 VGIRNWJSIRVFRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004046 2-(N-anilino)pyrimidines Chemical class 0.000 description 2
- RGHYDLZMTYDBDT-UHFFFAOYSA-N 2-amino-8-ethyl-4-methyl-6-(1H-pyrazol-5-yl)-7-pyrido[2,3-d]pyrimidinone Chemical compound O=C1N(CC)C2=NC(N)=NC(C)=C2C=C1C=1C=CNN=1 RGHYDLZMTYDBDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QINPEPAQOBZPOF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-[3-[[3-(2-chloro-5-methoxyanilino)quinoxalin-2-yl]sulfamoyl]phenyl]-2-methylpropanamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=NC3=CC=CC=C3N=2)NS(=O)(=O)C=2C=C(NC(=O)C(C)(C)N)C=CC=2)=C1 QINPEPAQOBZPOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 2
- CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGLPECHZZQDNCD-UHFFFAOYSA-N 4-(cyclopropylamino)-2-[4-(4-ethylsulfonylpiperazin-1-yl)anilino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1CN(S(=O)(=O)CC)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=NC=C(C(N)=O)C(NC2CC2)=N1 BGLPECHZZQDNCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFWLFWPASULGAN-UHFFFAOYSA-N 7-methylxanthine Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C PFWLFWPASULGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 2
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000026872 Addison Disease Diseases 0.000 description 2
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 2
- IKYJCHYORFJFRR-UHFFFAOYSA-N Alexa Fluor 350 Chemical compound O=C1OC=2C=C(N)C(S(O)(=O)=O)=CC=2C(C)=C1CC(=O)ON1C(=O)CCC1=O IKYJCHYORFJFRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHVNXSBKJGAXKU-UHFFFAOYSA-N Alexa Fluor 532 Chemical compound [H+].[H+].CC1(C)C(C)NC(C(=C2OC3=C(C=4C(C(C(C)N=4)(C)C)=CC3=3)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)=C1C=C2C=3C(C=C1)=CC=C1C(=O)ON1C(=O)CCC1=O WHVNXSBKJGAXKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAINTDRBUHCDPZ-UHFFFAOYSA-M Alexa Fluor 546 Chemical compound [H+].[Na+].CC1CC(C)(C)NC(C(=C2OC3=C(C4=NC(C)(C)CC(C)C4=CC3=3)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)=C1C=C2C=3C(C(=C(Cl)C=1Cl)C(O)=O)=C(Cl)C=1SCC(=O)NCCCCCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O ZAINTDRBUHCDPZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012099 Alexa Fluor family Substances 0.000 description 2
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 208000032467 Aplastic anaemia Diseases 0.000 description 2
- 102100021569 Apoptosis regulator Bcl-2 Human genes 0.000 description 2
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 2
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 108010019625 Atazanavir Sulfate Proteins 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 108091008875 B cell receptors Proteins 0.000 description 2
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 2
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 2
- 206010006143 Brain stem glioma Diseases 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102100035793 CD83 antigen Human genes 0.000 description 2
- 101150071146 COX2 gene Proteins 0.000 description 2
- 101100114534 Caenorhabditis elegans ctc-2 gene Proteins 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 206010007275 Carcinoid tumour Diseases 0.000 description 2
- 206010007279 Carcinoid tumour of the gastrointestinal tract Diseases 0.000 description 2
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 201000009047 Chordoma Diseases 0.000 description 2
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 description 2
- 208000002881 Colic Diseases 0.000 description 2
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 2
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940123780 DNA topoisomerase I inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229940124087 DNA topoisomerase II inhibitor Drugs 0.000 description 2
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 2
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 description 2
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 description 2
- XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N Emtricitabine Chemical compound C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N 0.000 description 2
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032027 Essential Thrombocythemia Diseases 0.000 description 2
- 102100038595 Estrogen receptor Human genes 0.000 description 2
- 108091008794 FGF receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000044168 Fibroblast Growth Factor Receptor Human genes 0.000 description 2
- 206010053717 Fibrous histiocytoma Diseases 0.000 description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 244000060234 Gmelina philippensis Species 0.000 description 2
- 102400000932 Gonadoliberin-1 Human genes 0.000 description 2
- 208000024869 Goodpasture syndrome Diseases 0.000 description 2
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 2
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 2
- 206010072579 Granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 2
- 208000035895 Guillain-Barré syndrome Diseases 0.000 description 2
- 206010066476 Haematological malignancy Diseases 0.000 description 2
- 208000002927 Hamartoma Diseases 0.000 description 2
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101000971171 Homo sapiens Apoptosis regulator Bcl-2 Proteins 0.000 description 2
- 101000946856 Homo sapiens CD83 antigen Proteins 0.000 description 2
- 101500026183 Homo sapiens Gonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 2
- 101000573441 Homo sapiens Misshapen-like kinase 1 Proteins 0.000 description 2
- 101001059984 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 4 Proteins 0.000 description 2
- 101001059982 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 5 Proteins 0.000 description 2
- 101000914484 Homo sapiens T-lymphocyte activation antigen CD80 Proteins 0.000 description 2
- 108010031794 IGF Type 1 Receptor Proteins 0.000 description 2
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 2
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 2
- 102100039688 Insulin-like growth factor 1 receptor Human genes 0.000 description 2
- 108010005716 Interferon beta-1a Proteins 0.000 description 2
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 description 2
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 2
- 208000009319 Keratoconjunctivitis Sicca Diseases 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 206010023825 Laryngeal cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000018142 Leiomyosarcoma Diseases 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 2
- 206010052178 Lymphocytic lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 2
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N Magnesium oxide Chemical compound [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032271 Malignant tumor of penis Diseases 0.000 description 2
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 2
- 206010049567 Miller Fisher syndrome Diseases 0.000 description 2
- 102100026287 Misshapen-like kinase 1 Human genes 0.000 description 2
- 101710144533 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 2 Proteins 0.000 description 2
- 102100028193 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 3 Human genes 0.000 description 2
- 102100028194 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 4 Human genes 0.000 description 2
- 102100028195 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 5 Human genes 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 201000007224 Myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 2
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 2
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 2
- 208000001894 Nasopharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000009905 Neurofibromatoses Diseases 0.000 description 2
- 208000010505 Nose Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010031252 Osteomyelitis Diseases 0.000 description 2
- 101150000187 PTGS2 gene Proteins 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 2
- 208000000821 Parathyroid Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- HZLFFNCLTRVYJG-WWGOJCOQSA-N Patidegib Chemical compound C([C@@]1(CC(C)=C2C3)O[C@@H]4C[C@H](C)CN[C@H]4[C@H]1C)C[C@H]2[C@H]1[C@H]3[C@@]2(C)CC[C@@H](NS(C)(=O)=O)C[C@H]2CC1 HZLFFNCLTRVYJG-WWGOJCOQSA-N 0.000 description 2
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000031845 Pernicious anaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 2
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 2
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000005746 Pituitary adenoma Diseases 0.000 description 2
- 206010061538 Pituitary tumour benign Diseases 0.000 description 2
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 2
- 102100033237 Pro-epidermal growth factor Human genes 0.000 description 2
- 208000033826 Promyelocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 2
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 2
- 102000016971 Proto-Oncogene Proteins c-kit Human genes 0.000 description 2
- 108010014608 Proto-Oncogene Proteins c-kit Proteins 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100033810 RAC-alpha serine/threonine-protein kinase Human genes 0.000 description 2
- 208000033464 Reiter syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 2
- 108010040181 SF 1126 Proteins 0.000 description 2
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 description 2
- 102000013380 Smoothened Receptor Human genes 0.000 description 2
- 108010090739 Smoothened Receptor Proteins 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N Stavudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 201000009594 Systemic Scleroderma Diseases 0.000 description 2
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 208000031673 T-Cell Cutaneous Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 102100027222 T-lymphocyte activation antigen CD80 Human genes 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004012 Tofacitinib Substances 0.000 description 2
- 239000000365 Topoisomerase I Inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000000317 Topoisomerase II Inhibitor Substances 0.000 description 2
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- 206010046431 Urethral cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010046458 Urethral neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 2
- 206010047642 Vitiligo Diseases 0.000 description 2
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 2
- HGVNLRPZOWWDKD-UHFFFAOYSA-N ZSTK-474 Chemical compound FC(F)C1=NC2=CC=CC=C2N1C(N=1)=NC(N2CCOCC2)=NC=1N1CCOCC1 HGVNLRPZOWWDKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 description 2
- JOOSFXXMIOXKAZ-UHFFFAOYSA-H [Au+3].[Au+3].[O-]C(=O)CC(S)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(S)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(S)C([O-])=O Chemical compound [Au+3].[Au+3].[O-]C(=O)CC(S)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(S)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(S)C([O-])=O JOOSFXXMIOXKAZ-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N abacavir Chemical compound C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 2
- 229960003697 abatacept Drugs 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 208000017733 acquired polycythemia vera Diseases 0.000 description 2
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 2
- 229940119059 actemra Drugs 0.000 description 2
- 206010069351 acute lung injury Diseases 0.000 description 2
- 229960002964 adalimumab Drugs 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 2
- JSWZEAMFRNKZNL-UHFFFAOYSA-N alosetron Chemical compound N1C=NC(CN2C(C3=C(N(C4=CC=CC=C43)C)CC2)=O)=C1C JSWZEAMFRNKZNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950010482 alpelisib Drugs 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 2
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940040386 amitiza Drugs 0.000 description 2
- 229960001830 amprenavir Drugs 0.000 description 2
- YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N amprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 2
- 229960004238 anakinra Drugs 0.000 description 2
- 206010002224 anaplastic astrocytoma Diseases 0.000 description 2
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 2
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 2
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 2
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000005809 anti-tumor immunity Effects 0.000 description 2
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 2
- 229940125714 antidiarrheal agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003793 antidiarrheal agent Substances 0.000 description 2
- 239000002814 antineoplastic antimetabolite Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 229940059756 arava Drugs 0.000 description 2
- 229940094361 arcalyst Drugs 0.000 description 2
- AXRYRYVKAWYZBR-GASGPIRDSA-N atazanavir Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)(C)C)[C@@H](O)CN(CC=1C=CC(=CC=1)C=1N=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 AXRYRYVKAWYZBR-GASGPIRDSA-N 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 229940090012 bentyl Drugs 0.000 description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 2
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 2
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 2
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 2
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 229950006295 cerdulatinib Drugs 0.000 description 2
- 229960003115 certolizumab pegol Drugs 0.000 description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 2
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 208000025302 chronic primary adrenal insufficiency Diseases 0.000 description 2
- 229940090100 cimzia Drugs 0.000 description 2
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000009060 clear cell adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 2
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 2
- 229940072645 coumadin Drugs 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 2
- IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N cromoglycic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C(O)=O)O2 IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940064774 cuprimine Drugs 0.000 description 2
- VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N curcumin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(\C=C\C(=O)CC(=O)\C=C\C=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N 0.000 description 2
- 201000007241 cutaneous T cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 2
- 229950006418 dactolisib Drugs 0.000 description 2
- JOGKUKXHTYWRGZ-UHFFFAOYSA-N dactolisib Chemical compound O=C1N(C)C2=CN=C3C=CC(C=4C=C5C=CC=CC5=NC=4)=CC3=C2N1C1=CC=C(C(C)(C)C#N)C=C1 JOGKUKXHTYWRGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CJBJHOAVZSMMDJ-HEXNFIEUSA-N darunavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1[C@@H]2CCO[C@@H]2OC1)C1=CC=CC=C1 CJBJHOAVZSMMDJ-HEXNFIEUSA-N 0.000 description 2
- 229940026692 decadron Drugs 0.000 description 2
- 229940075911 depen Drugs 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 125000004431 deuterium atom Chemical group 0.000 description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 2
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002777 dicycloverine Drugs 0.000 description 2
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 description 2
- 229960004192 diphenoxylate Drugs 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N disulfiram Chemical compound CCN(CC)C(=S)SSC(=S)N(CC)CC AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 2
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 2
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 2
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 2
- 229940099198 dulcolax Drugs 0.000 description 2
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N efavirenz Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 2
- 229940073621 enbrel Drugs 0.000 description 2
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 2
- 201000003914 endometrial carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 2
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 2
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 2
- WTOSNONTQZJEBC-UHFFFAOYSA-N erythrosin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(C1C(C(=C(O)C(I)=C1)I)O1)=C2C1=C(I)C(=O)C(I)=C2 WTOSNONTQZJEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 2
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 2
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 2
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 2
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 2
- PYGWGZALEOIKDF-UHFFFAOYSA-N etravirine Chemical compound CC1=CC(C#N)=CC(C)=C1OC1=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=NC(N)=C1Br PYGWGZALEOIKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 2
- 208000024519 eye neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229950011548 fadrozole Drugs 0.000 description 2
- BQSJTQLCZDPROO-UHFFFAOYSA-N febuxostat Chemical compound C1=C(C#N)C(OCC(C)C)=CC=C1C1=NC(C)=C(C(O)=O)S1 BQSJTQLCZDPROO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002866 fluorescence resonance energy transfer Methods 0.000 description 2
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 2
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 229960004421 formestane Drugs 0.000 description 2
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 2
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 2
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 2
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- ZBKIUFWVEIBQRT-UHFFFAOYSA-N gold(1+) Chemical compound [Au+] ZBKIUFWVEIBQRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IRPYFWIZKIOHQN-XTZHGVARSA-N gold;[(2r,3r,4s,5r,6s)-3,4,5-triacetyloxy-6-sulfanyloxan-2-yl]methyl acetate;triethylphosphane Chemical compound [Au].CC[PH+](CC)CC.CC(=O)OC[C@H]1O[C@@H]([S-])[C@H](OC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@@H]1OC(C)=O IRPYFWIZKIOHQN-XTZHGVARSA-N 0.000 description 2
- 229960001743 golimumab Drugs 0.000 description 2
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 2
- 229960001442 gonadorelin Drugs 0.000 description 2
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 2
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 2
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229940048921 humira Drugs 0.000 description 2
- 229940018991 hyalgan Drugs 0.000 description 2
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 2
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 2
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 2
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 2
- 230000009851 immunogenic response Effects 0.000 description 2
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 2
- 229940095970 imodium Drugs 0.000 description 2
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N indinavir Chemical compound C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N 0.000 description 2
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 2
- 229940125369 inhaled corticosteroids Drugs 0.000 description 2
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 2
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 2
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 2
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 2
- 201000010985 invasive ductal carcinoma Diseases 0.000 description 2
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 2
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000005263 juxtacortical chondroma Diseases 0.000 description 2
- 208000022013 kidney Wilms tumor Diseases 0.000 description 2
- 229940054136 kineret Drugs 0.000 description 2
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 2
- 206010023841 laryngeal neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000008141 laxative Substances 0.000 description 2
- 229940125722 laxative agent Drugs 0.000 description 2
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 2
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 2
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 2
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940063725 leukeran Drugs 0.000 description 2
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 2
- 229940087973 lomotil Drugs 0.000 description 2
- 229960001571 loperamide Drugs 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 229940060963 lotronex Drugs 0.000 description 2
- 229960000345 lubiprostone Drugs 0.000 description 2
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 208000006178 malignant mesothelioma Diseases 0.000 description 2
- 201000000289 malignant teratoma Diseases 0.000 description 2
- 208000026045 malignant tumor of parathyroid gland Diseases 0.000 description 2
- GSNHKUDZZFZSJB-QYOOZWMWSA-N maraviroc Chemical compound CC(C)C1=NN=C(C)N1[C@@H]1C[C@H](N2CC[C@H](NC(=O)C3CCC(F)(F)CC3)C=3C=CC=CC=3)CC[C@H]2C1 GSNHKUDZZFZSJB-QYOOZWMWSA-N 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- HQCYVSPJIOJEGA-UHFFFAOYSA-N methoxycoumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C(OC)=CC2=C1 HQCYVSPJIOJEGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 2
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 229940060946 miralax Drugs 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 229940090001 myochrysine Drugs 0.000 description 2
- 208000037830 nasal cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 2
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 2
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 2
- 210000001020 neural plate Anatomy 0.000 description 2
- 208000007538 neurilemmoma Diseases 0.000 description 2
- 201000004931 neurofibromatosis Diseases 0.000 description 2
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 2
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 229960000435 oblimersen Drugs 0.000 description 2
- MIMNFCVQODTQDP-NDLVEFNKSA-N oblimersen Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)CO)[C@@H](O)C1 MIMNFCVQODTQDP-NDLVEFNKSA-N 0.000 description 2
- JLPDBLFIVFSOCC-XYXFTTADSA-N oleandrin Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1C[C@@H](CC[C@H]2[C@]3(C[C@@H]([C@@H]([C@@]3(C)CC[C@H]32)C=2COC(=O)C=2)OC(C)=O)O)[C@]3(C)CC1 JLPDBLFIVFSOCC-XYXFTTADSA-N 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 229960000470 omalizumab Drugs 0.000 description 2
- CGBJSGAELGCMKE-UHFFFAOYSA-N omipalisib Chemical compound COC1=NC=C(C=2C=C3C(C=4C=NN=CC=4)=CC=NC3=CC=2)C=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1F CGBJSGAELGCMKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940035567 orencia Drugs 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 208000005368 osteomalacia Diseases 0.000 description 2
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 2
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 2
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 208000029211 papillomatosis Diseases 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 2
- 208000024975 periosteal chondroma Diseases 0.000 description 2
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 2
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 2
- 125000004934 phenanthridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC=C3C=CC=CC3=C12)* 0.000 description 2
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 2
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 2
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 208000021310 pituitary gland adenoma Diseases 0.000 description 2
- 208000037244 polycythemia vera Diseases 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 208000025638 primary cutaneous T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- KRIOVPPHQSLHCZ-UHFFFAOYSA-N propiophenone Chemical compound CCC(=O)C1=CC=CC=C1 KRIOVPPHQSLHCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 2
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 2
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 2
- BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N pyrene Chemical compound C1=CC=C2C=CC3=CC=CC4=CC=C1C2=C43 BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 2
- BKXVVCILCIUCLG-UHFFFAOYSA-N raloxifene hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 BKXVVCILCIUCLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002119 raloxifene hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- CZFFBEXEKNGXKS-UHFFFAOYSA-N raltegravir Chemical compound O1C(C)=NN=C1C(=O)NC(C)(C)C1=NC(C(=O)NCC=2C=CC(F)=CC=2)=C(O)C(=O)N1C CZFFBEXEKNGXKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010014186 ras Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000016914 ras Proteins Human genes 0.000 description 2
- 208000002574 reactive arthritis Diseases 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 229940116176 remicade Drugs 0.000 description 2
- 208000015608 reproductive system cancer Diseases 0.000 description 2
- 229940120975 revlimid Drugs 0.000 description 2
- 229940063638 ridaura Drugs 0.000 description 2
- 108010046141 rilonacept Proteins 0.000 description 2
- 229960001886 rilonacept Drugs 0.000 description 2
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 2
- QXKJWHWUDVQATH-UHFFFAOYSA-N rogletimide Chemical compound C=1C=NC=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O QXKJWHWUDVQATH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 229940063122 sandimmune Drugs 0.000 description 2
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 description 2
- 229960005569 saridegib Drugs 0.000 description 2
- 206010039667 schwannoma Diseases 0.000 description 2
- CYOHGALHFOKKQC-UHFFFAOYSA-N selumetinib Chemical compound OCCONC(=O)C=1C=C2N(C)C=NC2=C(F)C=1NC1=CC=C(Br)C=C1Cl CYOHGALHFOKKQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPQVTOJGNYVQEO-KGFNBKMBSA-N sennoside A Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC=CC2=C1C(=O)C1=C(O)C=C(C(O)=O)C=C1[C@@H]2[C@H]1C2=CC(C(O)=O)=CC(O)=C2C(=O)C2=C(O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)C=CC=C21 IPQVTOJGNYVQEO-KGFNBKMBSA-N 0.000 description 2
- 229940063651 senokot Drugs 0.000 description 2
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 description 2
- 229940068638 simponi Drugs 0.000 description 2
- 208000037968 sinus cancer Diseases 0.000 description 2
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 201000011096 spinal cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014618 spinal cord cancer Diseases 0.000 description 2
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 229940036220 synvisc Drugs 0.000 description 2
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 2
- 229950008160 tanezumab Drugs 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 2
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 2
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 2
- VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N tenofovir disoproxil fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N 0.000 description 2
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 229940089554 theo-24 Drugs 0.000 description 2
- 230000002992 thymic effect Effects 0.000 description 2
- SUJUHGSWHZTSEU-FYBSXPHGSA-N tipranavir Chemical compound C([C@@]1(CCC)OC(=O)C([C@H](CC)C=2C=C(NS(=O)(=O)C=3N=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C=CC=2)=C(O)C1)CC1=CC=CC=C1 SUJUHGSWHZTSEU-FYBSXPHGSA-N 0.000 description 2
- 229960001350 tofacitinib Drugs 0.000 description 2
- UJLAWZDWDVHWOW-YPMHNXCESA-N tofacitinib Chemical compound C[C@@H]1CCN(C(=O)CC#N)C[C@@H]1N(C)C1=NC=NC2=C1C=CN2 UJLAWZDWDVHWOW-YPMHNXCESA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 2
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000029387 trophoblastic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 230000005851 tumor immunogenicity Effects 0.000 description 2
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 208000000143 urethritis Diseases 0.000 description 2
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 2
- 229940099039 velcade Drugs 0.000 description 2
- LQBVNQSMGBZMKD-UHFFFAOYSA-N venetoclax Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C=1CC(C)(C)CCC=1CN(CC1)CCN1C(C=C1OC=2C=C3C=CNC3=NC=2)=CC=C1C(=O)NS(=O)(=O)C(C=C1[N+]([O-])=O)=CC=C1NCC1CCOCC1 LQBVNQSMGBZMKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001183 venetoclax Drugs 0.000 description 2
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 2
- KDQAABAKXDWYSZ-PNYVAJAMSA-N vinblastine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 KDQAABAKXDWYSZ-PNYVAJAMSA-N 0.000 description 2
- 229960004982 vinblastine sulfate Drugs 0.000 description 2
- 229960002110 vincristine sulfate Drugs 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- 229960000237 vorinostat Drugs 0.000 description 2
- WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N vorinostat Chemical compound ONC(=O)CCCCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 description 2
- 229940099073 xolair Drugs 0.000 description 2
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 description 2
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- ASUGUQWIHMTFJL-QGZVFWFLSA-N (2r)-2-methyl-2-[[2-(1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)pyrimidin-4-yl]amino]-n-(2,2,2-trifluoroethyl)butanamide Chemical compound FC(F)(F)CNC(=O)[C@@](C)(CC)NC1=CC=NC(C=2C3=CC=CN=C3NC=2)=N1 ASUGUQWIHMTFJL-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 1
- CVCLJVVBHYOXDC-IAZSKANUSA-N (2z)-2-[(5z)-5-[(3,5-dimethyl-1h-pyrrol-2-yl)methylidene]-4-methoxypyrrol-2-ylidene]indole Chemical compound COC1=C\C(=C/2N=C3C=CC=CC3=C\2)N\C1=C/C=1NC(C)=CC=1C CVCLJVVBHYOXDC-IAZSKANUSA-N 0.000 description 1
- QGKMIGUHVLGJBR-UHFFFAOYSA-M (4z)-1-(3-methylbutyl)-4-[[1-(3-methylbutyl)quinolin-1-ium-4-yl]methylidene]quinoline;iodide Chemical compound [I-].C12=CC=CC=C2N(CCC(C)C)C=CC1=CC1=CC=[N+](CCC(C)C)C2=CC=CC=C12 QGKMIGUHVLGJBR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- GSQOBTOAOGXIFL-LFIBNONCSA-N (e)-2-cyano-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-n-(3-phenylpropyl)prop-2-enamide Chemical compound C1=C(O)C(O)=CC=C1\C=C(/C#N)C(=O)NCCCC1=CC=CC=C1 GSQOBTOAOGXIFL-LFIBNONCSA-N 0.000 description 1
- GWCNJMUSWLTSCW-SFQUDFHCSA-N (e)-2-cyano-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-n-(4-phenylbutyl)prop-2-enamide Chemical compound C1=C(O)C(O)=CC=C1\C=C(/C#N)C(=O)NCCCCC1=CC=CC=C1 GWCNJMUSWLTSCW-SFQUDFHCSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- 125000004511 1,2,3-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004517 1,2,5-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 108700020469 14-3-3 Proteins 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- 125000005955 1H-indazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 description 1
- VTJXFTPMFYAJJU-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,4-dihydroxyphenyl)methylidene]propanedinitrile Chemical compound OC1=CC=C(C=C(C#N)C#N)C=C1O VTJXFTPMFYAJJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOOMXAQUNPWDLL-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(diethylamino)-3-(diethyliminiumyl)-3h-xanthen-9-yl]-5-sulfobenzene-1-sulfonate Chemical compound C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1S([O-])(=O)=O IOOMXAQUNPWDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXGKRVFSSHPBAJ-JKSUJKDBSA-N 2-[[(1r,2s)-2-aminocyclohexyl]amino]-4-[3-(triazol-2-yl)anilino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound N[C@H]1CCCC[C@H]1NC1=NC=C(C(N)=O)C(NC=2C=C(C=CC=2)N2N=CC=N2)=N1 TXGKRVFSSHPBAJ-JKSUJKDBSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCC LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPJALMWOZYIZGE-UHFFFAOYSA-N 2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptane Chemical compound C1NCC11COC1 HPJALMWOZYIZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHFDRBXTEDBWCZ-ZROIWOOFSA-N 3-[2,4-dimethyl-5-[(z)-(2-oxo-1h-indol-3-ylidene)methyl]-1h-pyrrol-3-yl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC=CC=C3NC\2=O)=C1C NHFDRBXTEDBWCZ-ZROIWOOFSA-N 0.000 description 1
- WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[4-(trifluoromethoxy)anilino]-4-pyrimidinyl]benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C=2N=CN=C(NC=3C=CC(OC(F)(F)F)=CC=3)C=2)=C1 WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100037263 3-phosphoinositide-dependent protein kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- YTXSYWAKVMZICI-PVCZSOGJSA-N 4-(carboxymethyl)-2-[(1r)-1-[[2-[(2,5-dichlorobenzoyl)amino]acetyl]amino]-3-methylbutyl]-6-oxo-1,3,2-dioxaborinane-4-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H](CC(C)C)B1OC(CC(O)=O)(CC(=O)O1)C(O)=O)C(=O)CNC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1Cl YTXSYWAKVMZICI-PVCZSOGJSA-N 0.000 description 1
- LHCOVOKZWQYODM-CPEOKENHSA-N 4-amino-1-[(2r,5s)-2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]pyrimidin-2-one;1-[(2r,4s,5s)-4-azido-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1.O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 LHCOVOKZWQYODM-CPEOKENHSA-N 0.000 description 1
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-UHFFFAOYSA-N 5-Azacytidine Natural products O=C1N=C(N)N=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- PDOQBOJDRPLBQU-QMMMGPOBSA-N 5-chloro-2-n-[(1s)-1-(5-fluoropyrimidin-2-yl)ethyl]-4-n-(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound N([C@@H](C)C=1N=CC(F)=CN=1)C(N=1)=NC=C(Cl)C=1NC=1C=C(C)NN=1 PDOQBOJDRPLBQU-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBCZSGKMGDDXIJ-HQCWYSJUSA-N 7-hydroxystaurosporine Chemical compound N([C@H](O)C1=C2C3=CC=CC=C3N3C2=C24)C(=O)C1=C2C1=CC=CC=C1N4[C@H]1C[C@@H](NC)[C@@H](OC)[C@]3(C)O1 PBCZSGKMGDDXIJ-HQCWYSJUSA-N 0.000 description 1
- PBCZSGKMGDDXIJ-UHFFFAOYSA-N 7beta-hydroxystaurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3C(O)NC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(C)O1 PBCZSGKMGDDXIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJTNLWSCFYERCK-UHFFFAOYSA-N 7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical class N1=CN=C2NC=CC2=C1 JJTNLWSCFYERCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTAPDZBZLSXHQQ-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-3,7-dihydropurine-2,6-dione Chemical class N1C(=O)NC(=O)C2=C1N=C(C)N2 RTAPDZBZLSXHQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAJIPIAHCFBEPI-UHFFFAOYSA-N 9,10-dioxoanthracene-1-sulfonic acid Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2S(=O)(=O)O JAJIPIAHCFBEPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPLNQCPCUACXLM-PGUFJCEWSA-N ABT-737 Chemical compound C([C@@H](CCN(C)C)NC=1C(=CC(=CC=1)S(=O)(=O)NC(=O)C=1C=CC(=CC=1)N1CCN(CC=2C(=CC=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1)[N+]([O-])=O)SC1=CC=CC=C1 HPLNQCPCUACXLM-PGUFJCEWSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000036764 Adenocarcinoma of the esophagus Diseases 0.000 description 1
- 208000006468 Adrenal Cortex Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000008190 Agammaglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 1
- 239000012103 Alexa Fluor 488 Substances 0.000 description 1
- 239000012109 Alexa Fluor 568 Substances 0.000 description 1
- 239000012110 Alexa Fluor 594 Substances 0.000 description 1
- 239000012112 Alexa Fluor 633 Substances 0.000 description 1
- 239000012116 Alexa Fluor 680 Substances 0.000 description 1
- 208000032671 Allergic granulomatous angiitis Diseases 0.000 description 1
- 206010054928 Allergy to plants Diseases 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 206010001889 Alveolitis Diseases 0.000 description 1
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010073358 Anal squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010073127 Anaplastic meningioma Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 208000003343 Antiphospholipid Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 208000031104 Arterial Occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000033116 Asbestos intoxication Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N Aspartic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003557 Asthma exercise induced Diseases 0.000 description 1
- 206010060971 Astrocytoma malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010065869 Astrocytoma, low grade Diseases 0.000 description 1
- AXRYRYVKAWYZBR-UHFFFAOYSA-N Atazanavir Natural products C=1C=C(C=2N=CC=CC=2)C=CC=1CN(NC(=O)C(NC(=O)OC)C(C)(C)C)CC(O)C(NC(=O)C(NC(=O)OC)C(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 AXRYRYVKAWYZBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003827 Autoimmune hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010003840 Autonomic nervous system imbalance Diseases 0.000 description 1
- 208000036170 B-Cell Marginal Zone Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000032568 B-cell prolymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 230000003844 B-cell-activation Effects 0.000 description 1
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QULDDKSCVCJTPV-UHFFFAOYSA-N BIIB021 Chemical compound COC1=C(C)C=NC(CN2C3=NC(N)=NC(Cl)=C3N=C2)=C1C QULDDKSCVCJTPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWHUFRVAEUJCEF-UHFFFAOYSA-N BKM120 Chemical compound C1=NC(N)=CC(C(F)(F)F)=C1C1=CC(N2CCOCC2)=NC(N2CCOCC2)=N1 CWHUFRVAEUJCEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 208000005440 Basal Cell Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229940122035 Bcl-XL inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 1
- 241001674044 Blattodea Species 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000019838 Blood disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 206010073106 Bone giant cell tumour malignant Diseases 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 206010006448 Bronchiolitis Diseases 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 206010006473 Bronchopulmonary aspergillosis Diseases 0.000 description 1
- 208000023611 Burkitt leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010006811 Bursitis Diseases 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- 102100038078 CD276 antigen Human genes 0.000 description 1
- 101710185679 CD276 antigen Proteins 0.000 description 1
- 102100032912 CD44 antigen Human genes 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241001164374 Calyx Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 208000009458 Carcinoma in Situ Diseases 0.000 description 1
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010008263 Cervical dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000006344 Churg-Strauss Syndrome Diseases 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010073140 Clear cell sarcoma of soft tissue Diseases 0.000 description 1
- 206010052360 Colorectal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 206010065859 Congenital fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010011416 Croup infectious Diseases 0.000 description 1
- 102000003903 Cyclin-dependent kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000266 Cyclin-dependent kinases Proteins 0.000 description 1
- QASFUMOKHFSJGL-LAFRSMQTSA-N Cyclopamine Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H](CC2=C3C)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@@]13O[C@@H]2C[C@H](C)CN[C@H]2[C@H]1C QASFUMOKHFSJGL-LAFRSMQTSA-N 0.000 description 1
- 208000009011 Cytochrome P-450 CYP3A Inhibitors Diseases 0.000 description 1
- 208000003311 Cytochrome P-450 Enzyme Inhibitors Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000021994 Diffuse astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 208000006402 Ductal Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 102100029722 Ectonucleoside triphosphate diphosphohydrolase 1 Human genes 0.000 description 1
- XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N Efavirenz Natural products O1C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C2C1(C(F)(F)F)C#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 206010060742 Endocrine ophthalmopathy Diseases 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 208000004145 Endometritis Diseases 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 108010032976 Enfuvirtide Proteins 0.000 description 1
- 208000018428 Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 1
- 206010053177 Epidermolysis Diseases 0.000 description 1
- 102000056372 ErbB-3 Receptor Human genes 0.000 description 1
- 102000044591 ErbB-4 Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- 208000004657 Exercise-Induced Asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000005917 Exostoses Diseases 0.000 description 1
- 206010016228 Fasciitis Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 208000007659 Fibroadenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 102100037813 Focal adhesion kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 229940123414 Folate antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000004463 Follicular Adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WMBWREPUVVBILR-UHFFFAOYSA-N GCG Natural products C=1C(O)=C(O)C(O)=CC=1C1OC2=CC(O)=CC(O)=C2CC1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 WMBWREPUVVBILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010082772 GFB 111 Proteins 0.000 description 1
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061968 Gastric neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000005577 Gastroenteritis Diseases 0.000 description 1
- 206010051066 Gastrointestinal stromal tumour Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- 208000008999 Giant Cell Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007569 Giant Cell Tumors Diseases 0.000 description 1
- 208000007465 Giant cell arteritis Diseases 0.000 description 1
- 108010072051 Glatiramer Acetate Proteins 0.000 description 1
- 201000005409 Gliomatosis cerebri Diseases 0.000 description 1
- 206010018404 Glucagonoma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710155270 Glycerate 2-kinase Proteins 0.000 description 1
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 1
- 102000001398 Granzyme Human genes 0.000 description 1
- 108060005986 Granzyme Proteins 0.000 description 1
- 102100036242 HLA class II histocompatibility antigen, DQ alpha 2 chain Human genes 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940125962 HPK1 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 102000003693 Hedgehog Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000031 Hedgehog Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000035186 Hemolytic Autoimmune Anemia Diseases 0.000 description 1
- 102100024025 Heparanase Human genes 0.000 description 1
- 206010019629 Hepatic adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010019755 Hepatitis chronic active Diseases 0.000 description 1
- 102100021866 Hepatocyte growth factor Human genes 0.000 description 1
- 102000003964 Histone deacetylase Human genes 0.000 description 1
- 108090000353 Histone deacetylase Proteins 0.000 description 1
- 101000600756 Homo sapiens 3-phosphoinositide-dependent protein kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000868273 Homo sapiens CD44 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101001012447 Homo sapiens Ectonucleoside triphosphate diphosphohydrolase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000930801 Homo sapiens HLA class II histocompatibility antigen, DQ alpha 2 chain Proteins 0.000 description 1
- 101000950669 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase 9 Proteins 0.000 description 1
- 101001005602 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 11 Proteins 0.000 description 1
- 101001059990 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001059989 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000844245 Homo sapiens Non-receptor tyrosine-protein kinase TYK2 Proteins 0.000 description 1
- 101000605630 Homo sapiens Phosphatidylinositol 3-kinase catalytic subunit type 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000579425 Homo sapiens Proto-oncogene tyrosine-protein kinase receptor Ret Proteins 0.000 description 1
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 1
- 101000997835 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK1 Proteins 0.000 description 1
- 101000997832 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK2 Proteins 0.000 description 1
- 101000934996 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK3 Proteins 0.000 description 1
- 101001117146 Homo sapiens [Pyruvate dehydrogenase (acetyl-transferring)] kinase isozyme 1, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical class ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020983 Hypogammaglobulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021042 Hypopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010056305 Hypopharyngeal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010021067 Hypopituitarism Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 208000010159 IgA glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 208000001718 Immediate Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 1
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 1
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- 208000005615 Interstitial Cystitis Diseases 0.000 description 1
- 206010061252 Intraocular melanoma Diseases 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 208000000209 Isaacs syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000009164 Islet Cell Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 108010055717 JNK Mitogen-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000019145 JUN kinase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N Kaletra Chemical compound N1([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)COC=2C(=CC=CC=2C)C)CC=2C=CC=CC=2)CCCNC1=O KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N 0.000 description 1
- OFFWOVJBSQMVPI-RMLGOCCBSA-N Kaletra Chemical compound N1([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)COC=2C(=CC=CC=2C)C)CC=2C=CC=CC=2)CCCNC1=O.N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 OFFWOVJBSQMVPI-RMLGOCCBSA-N 0.000 description 1
- 208000002260 Keloid Diseases 0.000 description 1
- 206010023330 Keloid scar Diseases 0.000 description 1
- 102000010638 Kinesin Human genes 0.000 description 1
- 108010063296 Kinesin Proteins 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- 239000002144 L01XE18 - Ruxolitinib Substances 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N Lapatinib ditosylate monohydrate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010023856 Laryngeal squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000008197 Laryngitis Diseases 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 229940123917 Lipid kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000002404 Liver Cell Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 201000009324 Loeffler syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000005777 Lupus Nephritis Diseases 0.000 description 1
- 208000008551 Lyme Neuroborreliosis Diseases 0.000 description 1
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 description 1
- 201000003791 MALT lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102000001291 MAP Kinase Kinase Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108010075654 MAP Kinase Kinase Kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 108060006687 MAP kinase kinase kinase Proteins 0.000 description 1
- 229940124761 MMP inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000004059 Male Breast Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010073059 Malignant neoplasm of unknown primary site Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102100027754 Mast/stem cell growth factor receptor Kit Human genes 0.000 description 1
- 101710087603 Mast/stem cell growth factor receptor Kit Proteins 0.000 description 1
- 208000037196 Medullary thyroid carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 206010027480 Metastatic malignant melanoma Diseases 0.000 description 1
- 101710181812 Methionine aminopeptidase Proteins 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000004232 Mitogen-Activated Protein Kinase Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000744 Mitogen-Activated Protein Kinase Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102100037809 Mitogen-activated protein kinase 9 Human genes 0.000 description 1
- 102100033115 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100025207 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 11 Human genes 0.000 description 1
- 102100026888 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase 7 Human genes 0.000 description 1
- 101710144521 Mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 3 Proteins 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 101100335081 Mus musculus Flt3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100519207 Mus musculus Pdcd1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000003926 Myelitis Diseases 0.000 description 1
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002033 Myoclonus Diseases 0.000 description 1
- QJZRFPJCWMNVAV-HHHXNRCGSA-N N-(3-aminopropyl)-N-[(1R)-1-[7-chloro-4-oxo-3-(phenylmethyl)-2-quinazolinyl]-2-methylpropyl]-4-methylbenzamide Chemical compound NCCCN([C@H](C(C)C)C=1N(C(=O)C2=CC=C(Cl)C=C2N=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)C1=CC=C(C)C=C1 QJZRFPJCWMNVAV-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 1
- JOOXLOJCABQBSG-UHFFFAOYSA-N N-tert-butyl-3-[[5-methyl-2-[4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]anilino]-4-pyrimidinyl]amino]benzenesulfonamide Chemical compound N1=C(NC=2C=C(C=CC=2)S(=O)(=O)NC(C)(C)C)C(C)=CN=C1NC(C=C1)=CC=C1OCCN1CCCC1 JOOXLOJCABQBSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- IXQIUDNVFVTQLJ-UHFFFAOYSA-N Naphthofluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C(C=CC=1C3=CC=C(O)C=1)=C3OC1=C2C=CC2=CC(O)=CC=C21 IXQIUDNVFVTQLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000772415 Neovison vison Species 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 206010072359 Neuromyotonia Diseases 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100032028 Non-receptor tyrosine-protein kinase TYK2 Human genes 0.000 description 1
- 102000007399 Nuclear hormone receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 229940122313 Nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- MSHZHSPISPJWHW-UHFFFAOYSA-N O-(chloroacetylcarbamoyl)fumagillol Chemical compound O1C(CC=C(C)C)C1(C)C1C(OC)C(OC(=O)NC(=O)CCl)CCC21CO2 MSHZHSPISPJWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWZJFZMWSUBJAJ-UHFFFAOYSA-N OG-514 dye Chemical compound OC(=O)CSC1=C(F)C(F)=C(C(O)=O)C(C2=C3C=C(F)C(=O)C=C3OC3=CC(O)=C(F)C=C32)=C1F AWZJFZMWSUBJAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010064641 ONX 0912 Proteins 0.000 description 1
- 206010030137 Oesophageal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061534 Oesophageal squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 208000003435 Optic Neuritis Diseases 0.000 description 1
- 206010031096 Oropharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010057444 Oropharyngeal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010031149 Osteitis Diseases 0.000 description 1
- 208000000035 Osteochondroma Diseases 0.000 description 1
- 201000009859 Osteochondrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 208000005141 Otitis Diseases 0.000 description 1
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 1
- 206010033701 Papillary thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010034038 Parotitis Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 208000029082 Pelvic Inflammatory Disease Diseases 0.000 description 1
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 102100038329 Phosphatidylinositol 3-kinase catalytic subunit type 3 Human genes 0.000 description 1
- 208000007641 Pinealoma Diseases 0.000 description 1
- 201000008199 Pleuropulmonary blastoma Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 206010065159 Polychondritis Diseases 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 206010065857 Primary Effusion Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 206010057846 Primitive neuroectodermal tumour Diseases 0.000 description 1
- 206010036774 Proctitis Diseases 0.000 description 1
- 208000035416 Prolymphocytic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000008866 Prostaglandin E receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010088540 Prostaglandin E receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000009516 Protein Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010009341 Protein Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102100028286 Proto-oncogene tyrosine-protein kinase receptor Ret Human genes 0.000 description 1
- 208000004430 Pulmonary Aspergillosis Diseases 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- 206010037549 Purpura Diseases 0.000 description 1
- 241001672981 Purpura Species 0.000 description 1
- 206010037596 Pyelonephritis Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710100969 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Proteins 0.000 description 1
- 101710100963 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-4 Proteins 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 208000002200 Respiratory Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- FTALBRSUTCGOEG-UHFFFAOYSA-N Riluzole Chemical compound C1=C(OC(F)(F)F)C=C2SC(N)=NC2=C1 FTALBRSUTCGOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001332 SRC Human genes 0.000 description 1
- 108060006706 SRC Proteins 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009359 Sezary Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000021388 Sezary disease Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010001 Silicosis Diseases 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 206010069345 Solid pseudopapillary tumour of the pancreas Diseases 0.000 description 1
- 102000004584 Somatomedin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010017622 Somatomedin Receptors Proteins 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 206010041591 Spinal osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 description 1
- 208000036765 Squamous cell carcinoma of the esophagus Diseases 0.000 description 1
- SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N Stearinsaeure-hexadecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 description 1
- 201000008736 Systemic mastocytosis Diseases 0.000 description 1
- 230000017274 T cell anergy Effects 0.000 description 1
- 230000037453 T cell priming Effects 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000001106 Takayasu Arteritis Diseases 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- 208000000491 Tendinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010043255 Tendonitis Diseases 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 1
- 201000009365 Thymic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- SUJUHGSWHZTSEU-UHFFFAOYSA-N Tipranavir Natural products C1C(O)=C(C(CC)C=2C=C(NS(=O)(=O)C=3N=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C=CC=2)C(=O)OC1(CCC)CCC1=CC=CC=C1 SUJUHGSWHZTSEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010068887 Tobacco poisoning Diseases 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- GYDJEQRTZSCIOI-UHFFFAOYSA-N Tranexamic acid Chemical compound NCC1CCC(C(O)=O)CC1 GYDJEQRTZSCIOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 206010065258 Tropical eosinophilia Diseases 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 206010045240 Type I hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 229940123371 Tyrosine kinase 2 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100033438 Tyrosine-protein kinase JAK1 Human genes 0.000 description 1
- 102100033444 Tyrosine-protein kinase JAK2 Human genes 0.000 description 1
- 102100025387 Tyrosine-protein kinase JAK3 Human genes 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 208000006374 Uterine Cervicitis Diseases 0.000 description 1
- 201000005969 Uveal melanoma Diseases 0.000 description 1
- 108010079206 V-Set Domain-Containing T-Cell Activation Inhibitor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100038929 V-set domain-containing T-cell activation inhibitor 1 Human genes 0.000 description 1
- 201000003761 Vaginal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010046914 Vaginal infection Diseases 0.000 description 1
- 201000008100 Vaginitis Diseases 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000003728 Vulvodynia Diseases 0.000 description 1
- 206010069055 Vulvovaginal pain Diseases 0.000 description 1
- 208000016025 Waldenstroem macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 208000016807 X-linked intellectual disability-macrocephaly-macroorchidism syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010048215 Xanthomatosis Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGWQMIXVUBLMAH-IVVFTGHFSA-N [(1s,4r)-4-[2-amino-6-(cyclopropylamino)purin-9-yl]cyclopent-2-en-1-yl]methanol;4-amino-1-[(2r,5s)-2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1.C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 UGWQMIXVUBLMAH-IVVFTGHFSA-N 0.000 description 1
- HPFVBGJFAYZEBE-XNBTXCQYSA-N [(8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-3-oxo-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] 3-cyclopentylpropanoate Chemical compound C([C@H]1[C@H]2[C@@H]([C@]3(CCC(=O)C=C3CC2)C)CC[C@@]11C)CC1OC(=O)CCC1CCCC1 HPFVBGJFAYZEBE-XNBTXCQYSA-N 0.000 description 1
- BBAWTPDTGRXPDG-UHFFFAOYSA-N [1,3]thiazolo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=N1 BBAWTPDTGRXPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLWHPRRGGYLLRV-XLPZGREQSA-N [[(2s,3s,5r)-3-azido-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 GLWHPRRGGYLLRV-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 229960004748 abacavir Drugs 0.000 description 1
- 229940030360 abacavir / lamivudine Drugs 0.000 description 1
- 229940114030 abacavir / lamivudine / zidovudine Drugs 0.000 description 1
- WMHSRBZIJNQHKT-FFKFEZPRSA-N abacavir sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1.C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 WMHSRBZIJNQHKT-FFKFEZPRSA-N 0.000 description 1
- AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N abarelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)N(C)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N 0.000 description 1
- 108010023617 abarelix Proteins 0.000 description 1
- 229960002184 abarelix Drugs 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006336 acinar cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 208000002552 acute disseminated encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 201000005188 adrenal gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024447 adrenal gland neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000030002 adult glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 230000010085 airway hyperresponsiveness Effects 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N aldehydo-D-galacturonic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008055 alkyl aryl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N allopurinol Chemical compound OC1=NC=NC2=C1C=NN2 OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003459 allopurinol Drugs 0.000 description 1
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 description 1
- 229940061720 alpha hydroxy acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001280 alpha hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000028462 aluminosis Diseases 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 208000013938 anaplastic oligoastrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N androst-4-ene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N 0.000 description 1
- 229960005471 androstenedione Drugs 0.000 description 1
- AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N androstenedione Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 150000004056 anthraquinones Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 230000030741 antigen processing and presentation Effects 0.000 description 1
- 229940082992 antihypertensives mao inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000000063 antileukemic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125688 antiparkinson agent Drugs 0.000 description 1
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940030139 aptivus Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940039856 aricept Drugs 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000021328 arterial occlusion Diseases 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007860 aryl ester derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940072224 asacol Drugs 0.000 description 1
- 239000010425 asbestos Substances 0.000 description 1
- 206010003441 asbestosis Diseases 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229950004810 atamestane Drugs 0.000 description 1
- PEPMWUSGRKINHX-TXTPUJOMSA-N atamestane Chemical compound C1C[C@@H]2[C@@]3(C)C(C)=CC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@@H]2CCC(=O)[C@]21C PEPMWUSGRKINHX-TXTPUJOMSA-N 0.000 description 1
- 229960003277 atazanavir Drugs 0.000 description 1
- 208000010216 atopic IgE responsiveness Diseases 0.000 description 1
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- AUJRCFUBUPVWSZ-XTZHGVARSA-M auranofin Chemical compound CCP(CC)(CC)=[Au]S[C@@H]1O[C@H](COC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O AUJRCFUBUPVWSZ-XTZHGVARSA-M 0.000 description 1
- 229960005207 auranofin Drugs 0.000 description 1
- 201000005000 autoimmune gastritis Diseases 0.000 description 1
- 201000000448 autoimmune hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000006472 autoimmune response Effects 0.000 description 1
- 229940003504 avonex Drugs 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 1
- 125000004931 azocinyl group Chemical group N1=C(C=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229950000971 baricitinib Drugs 0.000 description 1
- XUZMWHLSFXCVMG-UHFFFAOYSA-N baricitinib Chemical compound C1N(S(=O)(=O)CC)CC1(CC#N)N1N=CC(C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)=C1 XUZMWHLSFXCVMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 208000001119 benign fibrous histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ABSXPNGWJFAPRT-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid;n-[3-[[5-fluoro-2-[4-(2-methoxyethoxy)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]prop-2-enamide Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.C1=CC(OCCOC)=CC=C1NC1=NC=C(F)C(NC=2C=C(NC(=O)C=C)C=CC=2)=N1 ABSXPNGWJFAPRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004604 benzisothiazolyl group Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005512 benztetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 1
- 201000000053 blastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010217 blepharitis Diseases 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 208000018339 bone inflammation disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 201000004262 breast ductal adenoma Diseases 0.000 description 1
- 201000003149 breast fibroadenoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N bromocriptine Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@]2(C(=O)N3[C@H](C(N4CCC[C@H]4[C@]3(O)O2)=O)CC(C)C)C(C)C)C2)=C3C2=C(Br)NC3=C1 OZVBMTJYIDMWIL-AYFBDAFISA-N 0.000 description 1
- 229960002802 bromocriptine Drugs 0.000 description 1
- 208000003362 bronchogenic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002143 bronchus adenoma Diseases 0.000 description 1
- 229960005539 bryostatin 1 Drugs 0.000 description 1
- MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N bryostatin 1 Chemical compound C([C@@H]1CC(/[C@@H]([C@@](C(C)(C)/C=C/2)(O)O1)OC(=O)/C=C/C=C/CCC)=C\C(=O)OC)[C@H]([C@@H](C)O)OC(=O)C[C@H](O)C[C@@H](O1)C[C@H](OC(C)=O)C(C)(C)[C@]1(O)C[C@@H]1C\C(=C\C(=O)OC)C[C@H]\2O1 MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 229950003628 buparlisib Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L calcium glucoheptonate Chemical compound [Ca+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- PMDQGYMGQKTCSX-HQROKSDRSA-L calcium;[(2r,3s)-1-[(4-aminophenyl)sulfonyl-(2-methylpropyl)amino]-3-[[(3s)-oxolan-3-yl]oxycarbonylamino]-4-phenylbutan-2-yl] phosphate Chemical compound [Ca+2].C([C@@H]([C@H](OP([O-])([O-])=O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 PMDQGYMGQKTCSX-HQROKSDRSA-L 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTAOMKOIBXZKND-PPHPATTJSA-N carbidopa Chemical compound O.NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 QTAOMKOIBXZKND-PPHPATTJSA-N 0.000 description 1
- 229960004205 carbidopa Drugs 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004623 carbolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 108010021331 carfilzomib Proteins 0.000 description 1
- BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N carfilzomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)[C@]1(C)OC1)NC(=O)CN1CCOCC1)CC1=CC=CC=C1 BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N 0.000 description 1
- 229960002438 carfilzomib Drugs 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000004709 cell invasion Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 201000007335 cerebellar astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000030239 cerebral astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 206010008323 cervicitis Diseases 0.000 description 1
- 229940081733 cetearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- XDLYKKIQACFMJG-WKILWMFISA-N chembl1234354 Chemical compound C1=NC(OC)=CC=C1C(C1=O)=CC2=C(C)N=C(N)N=C2N1[C@@H]1CC[C@@H](OCCO)CC1 XDLYKKIQACFMJG-WKILWMFISA-N 0.000 description 1
- NNXDIGHYPZHXTR-ONEGZZNKSA-N chembl2035185 Chemical compound C=1C=C(C=2)NC(N=3)=NC=CC=3C(O3)=CC=C3COC\C=C\COCC=2C=1OCCN1CCCC1 NNXDIGHYPZHXTR-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- VYXSBFYARXAAKO-WTKGSRSZSA-N chembl402140 Chemical compound Cl.C1=2C=C(C)C(NCC)=CC=2OC2=C\C(=N/CC)C(C)=CC2=C1C1=CC=CC=C1C(=O)OCC VYXSBFYARXAAKO-WTKGSRSZSA-N 0.000 description 1
- ZGHQGWOETPXKLY-XVNBXDOJSA-N chembl77030 Chemical compound NC(=S)C(\C#N)=C\C1=CC=C(O)C(O)=C1 ZGHQGWOETPXKLY-XVNBXDOJSA-N 0.000 description 1
- 229910052729 chemical element Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- 208000003167 cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 201000001352 cholecystitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 201000005217 chondroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 125000004230 chromenyl group Chemical group O1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 208000024207 chronic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 201000000292 clear cell sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 1
- 229940002157 colcrys Drugs 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 201000002758 colorectal adenoma Diseases 0.000 description 1
- 229940014461 combivir Drugs 0.000 description 1
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 229940038717 copaxone Drugs 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- KCDCNGXPPGQERR-UHFFFAOYSA-N coumarin 343 Chemical compound C1CCC2=C(OC(C(C(=O)O)=C3)=O)C3=CC3=C2N1CCC3 KCDCNGXPPGQERR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088900 crixivan Drugs 0.000 description 1
- 201000010549 croup Diseases 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229940109262 curcumin Drugs 0.000 description 1
- 239000004148 curcumin Substances 0.000 description 1
- 235000012754 curcumin Nutrition 0.000 description 1
- 201000010305 cutaneous fibrous histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002875 cyclin dependent kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940043378 cyclin-dependent kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- QASFUMOKHFSJGL-UHFFFAOYSA-N cyclopamine Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C(CC2=C3C)C1C2CCC13OC2CC(C)CNC2C1C QASFUMOKHFSJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001295 dansyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(N(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])=C2C([H])=C([H])C([H])=C(C2=C1[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229960005107 darunavir Drugs 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 125000004856 decahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 229960003603 decitabine Drugs 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- SJFBTAPEPRWNKH-CCKFTAQKSA-N delanzomib Chemical compound CC(C)C[C@@H](B(O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=N1 SJFBTAPEPRWNKH-CCKFTAQKSA-N 0.000 description 1
- 229960005319 delavirdine Drugs 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000000368 destabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 125000002576 diazepinyl group Chemical group N1N=C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005546 dideoxynucleotide Substances 0.000 description 1
- VFLDPWHFBUODDF-UHFFFAOYSA-N diferuloylmethane Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C=CC(=O)CC(=O)C=CC=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 VFLDPWHFBUODDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTKJDMGTUTTYMP-UHFFFAOYSA-N dihydrosphingosine Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(O)C(N)CO OTKJDMGTUTTYMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N dimagnesium dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane hydrate Chemical compound O.[Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229960002563 disulfiram Drugs 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 1
- 229940047652 ear drops Drugs 0.000 description 1
- 208000019258 ear infection Diseases 0.000 description 1
- FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N edatrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CC(CC)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N 0.000 description 1
- 229950006700 edatrexate Drugs 0.000 description 1
- 229960003804 efavirenz Drugs 0.000 description 1
- 210000003162 effector t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 201000008184 embryoma Diseases 0.000 description 1
- 229960000366 emtricitabine Drugs 0.000 description 1
- 229940001018 emtriva Drugs 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- 206010014665 endocarditis Diseases 0.000 description 1
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- PEASPLKKXBYDKL-FXEVSJAOSA-N enfuvirtide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(C)=O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CN=CN1 PEASPLKKXBYDKL-FXEVSJAOSA-N 0.000 description 1
- JRURYQJSLYLRLN-BJMVGYQFSA-N entacapone Chemical compound CCN(CC)C(=O)C(\C#N)=C\C1=CC(O)=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 JRURYQJSLYLRLN-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 1
- 229960003337 entacapone Drugs 0.000 description 1
- 208000010227 enterocolitis Diseases 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 108060002566 ephrin Proteins 0.000 description 1
- 102000012803 ephrin Human genes 0.000 description 1
- 230000036566 epidermal hyperplasia Effects 0.000 description 1
- 201000010063 epididymitis Diseases 0.000 description 1
- 229940072253 epivir Drugs 0.000 description 1
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 description 1
- 150000003883 epothilone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940019131 epzicom Drugs 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000028653 esophageal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000007276 esophageal squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960002049 etravirine Drugs 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 208000024695 exercise-induced bronchoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 208000021045 exocrine pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010934 exostosis Diseases 0.000 description 1
- 201000001155 extrinsic allergic alveolitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 201000001343 fallopian tube carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 229960005101 febuxostat Drugs 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 201000007741 female breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000002276 female breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000001169 fibrillary astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N fluoranthrene Natural products C1=CC(C2=CC=CC=C22)=C3C2=CC=CC3=C1 GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 1
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003142 fosamprenavir Drugs 0.000 description 1
- MLBVMOWEQCZNCC-OEMFJLHTSA-N fosamprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](OP(O)(O)=O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 MLBVMOWEQCZNCC-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 1
- GKDRMWXFWHEQQT-UHFFFAOYSA-N fostamatinib Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NC=2N=C(NC=3N=C4N(COP(O)(O)=O)C(=O)C(C)(C)OC4=CC=3)C(F)=CN=2)=C1 GKDRMWXFWHEQQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005309 fostamatinib Drugs 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 229940099052 fuzeon Drugs 0.000 description 1
- 201000008396 gallbladder adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010074605 gamma-Globulins Proteins 0.000 description 1
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 1
- 201000006585 gastric adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000011587 gastric lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000015419 gastrin-producing neuroendocrine tumor Diseases 0.000 description 1
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000004528 gastrointestinal lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 description 1
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 229950009073 gimatecan Drugs 0.000 description 1
- UIVFUQKYVFCEKJ-OPTOVBNMSA-N gimatecan Chemical compound C1=CC=C2C(\C=N\OC(C)(C)C)=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UIVFUQKYVFCEKJ-OPTOVBNMSA-N 0.000 description 1
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 229940084910 gliadel Drugs 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002343 gold Chemical class 0.000 description 1
- 229960003690 goserelin acetate Drugs 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006867 granzyme B production Effects 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 1
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 201000010235 heart cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003481 heat shock protein 90 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000019691 hematopoietic and lymphoid cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000018706 hematopoietic system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 1
- 208000007475 hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 108010037536 heparanase Proteins 0.000 description 1
- 208000006359 hepatoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002735 hepatocellular adenoma Diseases 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000284 histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 108091008039 hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 208000022098 hypersensitivity pneumonitis Diseases 0.000 description 1
- 201000006866 hypopharynx cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 208000013397 idiopathic acute eosinophilic pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 229940071829 ilaris Drugs 0.000 description 1
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 description 1
- 229960003685 imatinib mesylate Drugs 0.000 description 1
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000008073 immune recognition Effects 0.000 description 1
- 230000008629 immune suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 201000004933 in situ carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 description 1
- 125000004926 indolenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 108091008042 inhibitory receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 239000002919 insect venom Substances 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 206010022498 insulinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940124524 integrase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002850 integrase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940115474 intelence Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000004073 interleukin-2 production Effects 0.000 description 1
- 210000002570 interstitial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000031146 intracellular signal transduction Effects 0.000 description 1
- 201000007450 intrahepatic cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 201000008893 intraocular retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007919 intrasynovial administration Methods 0.000 description 1
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 229940088976 invirase Drugs 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229960001888 ipratropium Drugs 0.000 description 1
- 229940084651 iressa Drugs 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 229940111682 isentress Drugs 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002529 islet cell tumor Diseases 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003384 isochromanyl group Chemical group C1(OCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 description 1
- 229960003648 ixazomib Drugs 0.000 description 1
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 1
- 229940112586 kaletra Drugs 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001117 keloid Anatomy 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000021 kinase assay Methods 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 1
- 229940033984 lamivudine / zidovudine Drugs 0.000 description 1
- 210000001821 langerhans cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 1
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 1
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 description 1
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 1
- 229940113354 lexiva Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 229940120922 lopinavir and ritonavir Drugs 0.000 description 1
- 201000000014 lung giant cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000003866 lung sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000011649 lymphoblastic lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 201000007919 lymphoplasmacytic lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000025036 lymphosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229940124302 mTOR inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 201000000564 macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 235000012254 magnesium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 201000003175 male breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000010907 male breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000036244 malformation Effects 0.000 description 1
- 208000030883 malignant astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000014699 malignant epithelioid mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 201000004593 malignant giant cell tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004710 maraviroc Drugs 0.000 description 1
- 201000007924 marginal zone B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000021937 marginal zone lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 229950002736 marizomib Drugs 0.000 description 1
- 201000006512 mast cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000000516 mast-cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000008749 mast-cell sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000004396 mastitis Diseases 0.000 description 1
- 208000006971 mastocytoma Diseases 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 229940121386 matrix metalloproteinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003771 matrix metalloproteinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 210000001370 mediastinum Anatomy 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 208000023356 medullary thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 210000003071 memory t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000002418 meninge Anatomy 0.000 description 1
- 210000000716 merkel cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000021039 metastatic melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000029115 microtubule polymerization Effects 0.000 description 1
- 229950010895 midostaurin Drugs 0.000 description 1
- BMGQWWVMWDBQGC-IIFHNQTCSA-N midostaurin Chemical compound CN([C@H]1[C@H]([C@]2(C)O[C@@H](N3C4=CC=CC=C4C4=C5C(=O)NCC5=C5C6=CC=CC=C6N2C5=C43)C1)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 BMGQWWVMWDBQGC-IIFHNQTCSA-N 0.000 description 1
- 229940042472 mineral oil Drugs 0.000 description 1
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO ZAHQPTJLOCWVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVHNDZWQTBEVRY-UHFFFAOYSA-N momelotinib Chemical compound C1=CC(C(NCC#N)=O)=CC=C1C1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)N2CCOCC2)=N1 ZVHNDZWQTBEVRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008814 momelotinib Drugs 0.000 description 1
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 description 1
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 description 1
- 201000006462 myelodysplastic/myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010028537 myelofibrosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002071 myeloproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 208000009091 myxoma Diseases 0.000 description 1
- MLMZVWABFOLFGV-LNLSOMNWSA-N n-(3-aminopropyl)-n-[(1r)-1-(3-benzyl-7-chloro-4-oxochromen-2-yl)-2-methylpropyl]-4-methylbenzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NCCCN([C@H](C(C)C)C1=C(C(=O)C2=CC=C(Cl)C=C2O1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)C1=CC=C(C)C=C1 MLMZVWABFOLFGV-LNLSOMNWSA-N 0.000 description 1
- SWZXEVABPLUDIO-WSZYKNRRSA-N n-[(2s)-3-methoxy-1-[[(2s)-3-methoxy-1-[[(2s)-1-[(2r)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]-2-methyl-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound N([C@@H](COC)C(=O)N[C@@H](COC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)[C@]1(C)OC1)C(=O)C1=CN=C(C)S1 SWZXEVABPLUDIO-WSZYKNRRSA-N 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N n-[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[2-[(carbamoylamino)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amin Chemical compound C1CCC(C(=O)NNC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(COC(C)(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- NQHXCOAXSHGTIA-SKXNDZRYSA-N nelfinavir mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 NQHXCOAXSHGTIA-SKXNDZRYSA-N 0.000 description 1
- CTMCWCONSULRHO-UHQPFXKFSA-N nemorubicin Chemical compound C1CO[C@H](OC)CN1[C@@H]1[C@H](O)[C@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2C3=C(O)C=4C(=O)C5=C(OC)C=CC=C5C(=O)C=4C(O)=C3C[C@](O)(C2)C(=O)CO)C1 CTMCWCONSULRHO-UHQPFXKFSA-N 0.000 description 1
- 229950010159 nemorubicin Drugs 0.000 description 1
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 201000011682 nervous system cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000955 neuroendocrine Effects 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003900 neurotrophic factor Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 229960000689 nevirapine Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N nilotinib Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 description 1
- OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N nitrosourea Chemical compound NC(=O)N=NO OSTGTTZJOCZWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 229940042402 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002726 nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940072250 norvir Drugs 0.000 description 1
- 229950006584 obatoclax Drugs 0.000 description 1
- 208000007892 occupational asthma Diseases 0.000 description 1
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004930 octahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2CCCC=C12)* 0.000 description 1
- 201000002575 ocular melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 208000005963 oophoritis Diseases 0.000 description 1
- 229950005750 oprozomib Drugs 0.000 description 1
- 229940041678 oral spray Drugs 0.000 description 1
- 239000000668 oral spray Substances 0.000 description 1
- 201000005737 orchitis Diseases 0.000 description 1
- 201000006958 oropharynx cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 1
- QNNHQVPFZIFNFK-UHFFFAOYSA-N oxazolo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=N1 QNNHQVPFZIFNFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- VYNDHICBIRRPFP-UHFFFAOYSA-N pacific blue Chemical compound FC1=C(O)C(F)=C2OC(=O)C(C(=O)O)=CC2=C1 VYNDHICBIRRPFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021255 pancreatic insulinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000022102 pancreatic neuroendocrine neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000002820 pancreatoblastoma Diseases 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010198 papillary carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- WVUNYSQLFKLYNI-AATRIKPKSA-N pelitinib Chemical compound C=12C=C(NC(=O)\C=C\CN(C)C)C(OCC)=CC2=NC=C(C#N)C=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 WVUNYSQLFKLYNI-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C1=N[C]2NC(N)=NC(=O)C2=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 1
- XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N pentamidine Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004448 pentamidine Drugs 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N pergolide Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CSC)CN([C@@H]2C2)CCC)=C3C2=CNC3=C1 YEHCICAEULNIGD-MZMPZRCHSA-N 0.000 description 1
- 229960004851 pergolide Drugs 0.000 description 1
- 208000008494 pericarditis Diseases 0.000 description 1
- 229950010632 perifosine Drugs 0.000 description 1
- SZFPYBIJACMNJV-UHFFFAOYSA-N perifosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOP([O-])(=O)OC1CC[N+](C)(C)CC1 SZFPYBIJACMNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004625 phenanthrolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=C3C=CC=NC3=C12)* 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 208000028591 pheochromocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000001297 phlebitis Diseases 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000005545 phthalimidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000024724 pineal body neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000010916 pituitary tumor Diseases 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010626 plasma cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical class [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008423 pleurisy Diseases 0.000 description 1
- 206010035653 pneumoconiosis Diseases 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 201000006292 polyarteritis nodosa Diseases 0.000 description 1
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N pramipexole Chemical compound C1[C@@H](NCCC)CCC2=C1SC(N)=N2 FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 229960003089 pramipexole Drugs 0.000 description 1
- 229940068586 prezista Drugs 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 208000003476 primary myelofibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000029340 primitive neuroectodermal tumor Diseases 0.000 description 1
- DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N probenecid Chemical compound CCCN(CCC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003081 probenecid Drugs 0.000 description 1
- 150000003151 propanoic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 201000005825 prostate adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000007094 prostatitis Diseases 0.000 description 1
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229940121649 protein inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012268 protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 201000009732 pulmonary eosinophilia Diseases 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004742 raltegravir Drugs 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940038850 rebif Drugs 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940100618 rectal suppository Drugs 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001350 reed-sternberg cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000003233 renal Wilms' tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000015347 renal cell adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000006853 reporter group Chemical group 0.000 description 1
- 229940063627 rescriptor Drugs 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 description 1
- OAKGNIRUXAZDQF-TXHRRWQRSA-N retaspimycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](OC)C[C@H](C)CC2=C(O)C1=CC(O)=C2NCC=C OAKGNIRUXAZDQF-TXHRRWQRSA-N 0.000 description 1
- 208000029922 reticulum cell sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229940064914 retrovir Drugs 0.000 description 1
- 229940107904 reyataz Drugs 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- XFKVYXCRNATCOO-UHFFFAOYSA-M rhodamine 6G Chemical compound [Cl-].C=12C=C(C)C(NCC)=CC2=[O+]C=2C=C(NCC)C(C)=CC=2C=1C1=CC=CC=C1C(=O)OCC XFKVYXCRNATCOO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940043267 rhodamine b Drugs 0.000 description 1
- 229910052895 riebeckite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004181 riluzole Drugs 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940106887 risperdal Drugs 0.000 description 1
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005230 rogletimide Drugs 0.000 description 1
- VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N rubitecan Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229950009213 rubitecan Drugs 0.000 description 1
- ZCBUQCWBWNUWSU-SFHVURJKSA-N ruboxistaurin Chemical compound O=C1NC(=O)C2=C1C(C1=CC=CC=C11)=CN1CCO[C@H](CN(C)C)CCN1C3=CC=CC=C3C2=C1 ZCBUQCWBWNUWSU-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- 229960000215 ruxolitinib Drugs 0.000 description 1
- HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N ruxolitinib Chemical compound C1([C@@H](CC#N)N2N=CC(=C2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)CCCC1 HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- 229950008902 safingol Drugs 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- NGWSFRIPKNWYAO-SHTIJGAHSA-N salinosporamide A Chemical compound C([C@@H]1[C@H](O)[C@]23C(=O)O[C@]2([C@H](C(=O)N3)CCCl)C)CCC=C1 NGWSFRIPKNWYAO-SHTIJGAHSA-N 0.000 description 1
- NGWSFRIPKNWYAO-UHFFFAOYSA-N salinosporamide A Natural products N1C(=O)C(CCCl)C2(C)OC(=O)C21C(O)C1CCCC=C1 NGWSFRIPKNWYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 229940031307 selzentry Drugs 0.000 description 1
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 150000003354 serine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 201000001839 skull cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 201000002314 small intestine cancer Diseases 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000019140 solid pseudopapillary neoplasm of the pancreas Diseases 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- OTKJDMGTUTTYMP-ZWKOTPCHSA-N sphinganine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@@H](N)CO OTKJDMGTUTTYMP-ZWKOTPCHSA-N 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 230000003393 splenic effect Effects 0.000 description 1
- 206010062113 splenic marginal zone lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005671 spondyloarthropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000005801 spondylosis Diseases 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 208000017572 squamous cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N staurosporine Chemical class C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1[C@H]1C[C@@H](NC)[C@@H](OC)[C@]4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N 0.000 description 1
- 229960001203 stavudine Drugs 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 208000003265 stomatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 201000004059 subependymal giant cell astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 229940054565 sustiva Drugs 0.000 description 1
- 210000004243 sweat Anatomy 0.000 description 1
- 206010042863 synovial sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000004595 synovitis Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 208000020408 systemic-onset juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229950007866 tanespimycin Drugs 0.000 description 1
- 229940120982 tarceva Drugs 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 210000001138 tear Anatomy 0.000 description 1
- 239000003277 telomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 206010043207 temporal arteritis Diseases 0.000 description 1
- 201000004415 tendinitis Diseases 0.000 description 1
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 1
- 229960004556 tenofovir Drugs 0.000 description 1
- 229960001355 tenofovir disoproxil Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 108091008743 testicular receptors 4 Proteins 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229960005353 testolactone Drugs 0.000 description 1
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- MPLHNVLQVRSVEE-UHFFFAOYSA-N texas red Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC(S(Cl)(=O)=O)=CC=C1C(C1=CC=2CCCN3CCCC(C=23)=C1O1)=C2C1=C(CCC1)C3=[N+]1CCCC3=C2 MPLHNVLQVRSVEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOFZZTBWWJNFCA-UHFFFAOYSA-N texas red-X Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC(S(=O)(=O)NCCCCCC(=O)O)=CC=C1C(C1=CC=2CCCN3CCCC(C=23)=C1O1)=C2C1=C(CCC1)C3=[N+]1CCCC3=C2 QOFZZTBWWJNFCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005308 thiazepinyl group Chemical group S1N=C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical group 0.000 description 1
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 description 1
- 208000008732 thymoma Diseases 0.000 description 1
- 208000013077 thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000013818 thyroid gland medullary carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000030045 thyroid gland papillary carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010043778 thyroiditis Diseases 0.000 description 1
- 229960000838 tipranavir Drugs 0.000 description 1
- 206010044008 tonsillitis Diseases 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- 230000008736 traumatic injury Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940111527 trizivir Drugs 0.000 description 1
- 208000025444 tumor of salivary gland Diseases 0.000 description 1
- 230000009959 type I hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- TUCIOBMMDDOEMM-RIYZIHGNSA-N tyrphostin B42 Chemical compound C1=C(O)C(O)=CC=C1\C=C(/C#N)C(=O)NCC1=CC=CC=C1 TUCIOBMMDDOEMM-RIYZIHGNSA-N 0.000 description 1
- 229940063477 uloric Drugs 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010576 undifferentiated carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 208000023747 urothelial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 206010046885 vaginal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000013139 vaginal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical class CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 231100000611 venom Toxicity 0.000 description 1
- 201000005539 vernal conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000018464 vernal keratoconjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000009540 villous adenoma Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-CFWMRBGOSA-N vinblastine Chemical compound C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-CFWMRBGOSA-N 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229940023080 viracept Drugs 0.000 description 1
- 229940098802 viramune Drugs 0.000 description 1
- 210000000239 visual pathway Anatomy 0.000 description 1
- 230000004400 visual pathway Effects 0.000 description 1
- XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N vorozole Chemical compound C1([C@@H](C2=CC=C3N=NN(C3=C2)C)N2N=CN=C2)=CC=C(Cl)C=C1 XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 201000004916 vulva carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000013013 vulvar carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000002003 vulvitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 210000002268 wool Anatomy 0.000 description 1
- 229940087450 zerit Drugs 0.000 description 1
- 229940052255 ziagen Drugs 0.000 description 1
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은 화합물, 이의 조성물, 및 HPK1의 억제, 및 HPK1-매개된 장애의 치료를 위해 이를 이용하는 방법을 제공한다.
Description
관련 출원의 교차 참조
본 출원은 35 U.S.C. § 119(e)하에 2019년 9월 13일에 출원된 미국 가출원 번호 62/900,152, 및 2020년 5월 29일에 출원된 미국 가출원 번호 63/032,070에 대한 이권을 주장하고, 이들 각각의 내용은 참조로서 이의 전문이 본원에 포함된다.
발명의 기술 분야
본 발명은 조혈 선조 키나제 1 (HPK1)을 길항하기 위해 유용한 화합물 및 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물 및 다양한 장애의 치료에서 상기 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.
발명의 배경
미토겐 활성화된 단백질 키나제 1 (mitogen activated protein kinase 1; MAP4K1)로 공지된, 조혈 선조 키나제 1 (hematopoietic progenitor kinase 1; HPK1)는, Ste20 세린/트레오닌 키나제 상과의 조혈 세포-제한된 구성원이다. MAP4K 부류는 MAP4Kl/HPK1, MAP4K2/GCK, MAP4K3/GLK, MAP4K4/HGK, MAP4K5/KHS, 및 MAP4K6/MINK를 포함한다. HPK1은 MEKK/JNK/SAPK 신호화 경로의 조직-특이적 상향스트림 활성제이다.
HPKl은, 조혈 세포, 예를 들면, T 세포, B 세포, 대식세포, 수지상 세포, 중성구, 및 비만 세포에서 주로 발현되기 때문에 특히 관심의 대상이다 (참조: Hu, M.C., et al., Genes Dev, 1996. 10(18): p. 2251-64; Kiefer, F., et al., EMBO J, 1996. 15(24): p. 7013-25). HPKl 키나제 활성은 T 세포 수용체 (TCR) (참조: Liou, J., et al., Immunity, 2000. 12(4): p. 399-408), B 세포 수용체 (BCR) (참조: Liou, J., et al., Immunity, 2000. 12(4): p. 399-408), 전환 성장 인자 수용체 (TGF-PR) (참조: Wang, W., et al., J Biol Chem, 1997. 272(36): p. 22771-5; Zhou, G., et al., J Biol Chem, 1999. 274(19): p. 13133-8), 또는 Gs-커플링된 PGE2 수용체 (EP2 및 EP4) (참조: Ikegami, R., et al., J Immunol, 2001. 166(7): p. 4689-96)의 활성화시 유도되는 것으로 나타났다. 이와 같이, HPKl은 다양한 면역 세포의 다양한 기능를 조절한다. HPK1은 또한 표적화되어 항-종양 면역을 향상시킬 수 있는 수지상 세포 활성화, 및 T 및 B 세포 반응의 음성 조절자의 예이다. HPK1은 조기 선조를 포함하는 조혈 세포에 의해 주로 발현된다. T 세포에서, HPK1이 Ser376에서 SLP76를 인산화하고 (참조: Di Bartolo et al. (2007) JEM 204:681-691) Thr254에서 Gads를 인산화하여 신호화 미세클러스터의 지속을 감소시켜 T 세포 활성화를 음성으로 조절한다는 것을 고려하고, 이는 인산화 SLP76 및 Gads에 결합된 14-3-3 단백질의 동원을 야기하여, LAT-함유 미세클러스터로부터 SLP76-Gads-14-3-3 착물을 방출한다 (참조: Lasserre et al. (2011) J Cell Biol 195(5):839-853). HPK1은 또한 종양에 의해 종종 분비되는 프로스타글란딘 E2에 반응하여 활성화될 수 있고, 면역계로부터 종양 세포의 이탈에 기여한다.
HPKl은 다양한 면역 세포의 기능의 조절에서 중요하고, 자가면역 질환 및 항-종양 면역에 연루된다 (참조: Shui, J.W., et al., Nat Immunol, 2007. 8(1): p. 84-91; Wang, X., et al., J Biol Chem, 2012. 287(14): p. 11037-48).
발명의 요지
본 발명에 이르러, 본 발명의 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 이의 조성물이, HPK1의 길항제로서 효과적인 것으로 발견되었다. 특정 실시형태에서, 본 발명은 본원에 제시된 화학식의 화합물을 제공한다.
본 발명의 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 이의 조성물은, HPK1 키나제에 연루된 신호전달 경로의 조절과 연관된 다양한 질환, 장애 또는 상태를 치료하는데 유용하다. 이러한 질환, 장애, 또는 상태는 본원에 기재된 것들을 포함한다.
본 발명에 의해 제공된 화합물은 또한 생물학적 및 병리학적 현상에서 HPK1 효소의 연구; 신체 조직내에 발생하는 세포내 신호전달 경로의 연구; 및 신규한 HPK1 억제제 또는 키나제의 다른 조절자, 신호전달 경로, 및 사이토킨 수준의 시험관내 또는 생체내 비교 평가를 위해 유용하다.
특정한 실시형태의 상세한 설명
1. 본 발명의 특정한 실시형태의 일반적 기술:
특정한 양상에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
상기 화학식 I에서, 각각의 X, Z, R1, R2, R3, 및 m은, 단독으로 및 조합하여 하기 정의되고, 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제, 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 HPK1-매개된 질환, 장애, 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
2. 화합물 및 정의:
본 발명의 화합물은 일반적으로 본원에 기재된 것들을 포함하고, 추가로 본원에 개시된 부류, 하위부류, 및 종에 의해 예시된다. 본원에 사용된, 하기 정의는, 달리 지시하지 않는 한, 적용되어야 한다. 본 발명의 목적을 위해, 화학 원소는 원소 주기율표에 따라서 확인된다 [참조: the Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.]. 추가로, 유기 화학의 일반 원리는 문헌[참조: "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, and "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001]에 기재되어 있고, 이의 전체 내용은 참조로서 본원에 포함된다.
본원에 사용된 용어 "지방족" 또는 "지방족 그룹"은 직쇄 (즉, 비분지형) 또는 분지형, 치환된 또는 치환되지 않은 탄화수소 쇄 (이는 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 유닛을 포함함), 또는 모노사이클릭 탄화수소 또는 바이사이클릭 탄화수소 (이는 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 유닛을 포함하지만, 방향족이 아니고 (또한 본원에 "카보사이클", "지환족" 또는 "사이클로알킬"로 언급됨), 분자의 나머지에 단일 부착점을 갖는다)를 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, 지방족 그룹은 1-6개의 지방족 탄소 원자를 포함한다. 일부 실시형태에서, 지방족 그룹은 1-5개의 지방족 탄소 원자를 포함한다. 다른 실시형태에서, 지방족 그룹은 1-4개의 지방족 탄소 원자를 포함한다. 또한 다른 실시형태에서, 지방족 그룹은 1-3개의 지방족 탄소 원자를 포함하고, 여전히 다른 실시형태에서, 지방족 그룹은 1-2개의 지방족 탄소 원자를 포함한다. 일부 실시형태에서, "지환족" (또는 "카보사이클" 또는 "사이클로알킬")은 모노사이클릭 C3-C6 탄화수소를 언급하고, 이는 완전 포화되거나 하나 이상의 불포화 유닛을 포함하지만 방향족이 아니고, 분자의 나머지에 단일 부착점을 갖는다. 적합한 지방족 그룹은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 선형 또는 분지형, 치환된 또는 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 알키닐 그룹 및 이의 하이브리드를 포함하고, 예를 들면, (사이클로알킬)알킬, (사이클로알케닐)알킬 또는 (사이클로알킬)알케닐이다.
본원에 사용된 용어 "브릿지된(bridged) 바이사이클릭"은 임의의 바이사이클릭 환 시스템을 언급하고, 즉, 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭, 포화 또는 부분 불포화되고, 적어도 하나의 브릿지를 갖는다. IUPAC에 정의된 바와 같이, "브릿지"는 원자의 비분지형 쇄 또는 2개의 브릿지헤드를 연결하는 원자 또는 원자가 결합이고, 여기서, "브릿지헤드(bridgehead)"는 3개 이상의 골격 원자 (수소 제외)에 결합된 환 시스템의 임의의 골격 원자이다. 일부 실시형태에서, 브릿지된 바이사이클릭 그룹은 7 내지 12 환 원 및 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는다. 이러한 브릿지된 바이사이클릭 그룹은 당해 기술 분야에 잘 공지되어 있고, 하기 열거된 이들 그룹을 포함하고, 여기서, 각각의 그룹은 임의의 치환가능한 탄소 또는 질소 원자에서 분자의 나머지에 부착된다. 달리 명시되지 않는 한, 브릿지된 바이사이클릭 그룹은 지방족 그룹에 대해 열거된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다. 추가로 또는 대안적으로, 브릿지된 바이사이클릭 그룹의 임의의 치환가능한 질소는 임의로 치환된다. 예시적인 브릿지된 바이사이클릭은 하기를 포함한다:
용어 "저급 알킬"은 C1-4 직쇄형 또는 분지형 알킬 그룹을 언급한다. 예시적인 저급 알킬 그룹은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 및 3급-부틸이다.
용어 "저급 할로알킬"은 C1-4 직쇄형 또는 분지형 알킬 그룹를 언급하고, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된다.
용어 "헤테로원자"는 하나 이상의 산소, 황, 질소, 인, 또는 규소 (임의의 산화 형태의 질소, 황, 인, 또는 규소; 4급화 형태의 임의의 염기성 질소 또는; 헤테로사이클릭 환의 치환가능한 질소, 예를 들면 N (3,4-디하이드로-2H-피롤릴에서와 같이), NH (피롤리디닐에서와 같이) 또는 NR+ (N-치환된 피롤리디닐에서와 같이)를 포함함)를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "불포화"는 모이어티(moiety)가 하나 이상의 불포화 유닛을 갖는다는 것을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "2가 C1-8 (또는 C1-6) 포화 또는 불포화, 직쇄형 또는 분지형, 탄화수소 쇄"는, 본원에 정의된 직쇄형 또는 분지형인 2가 알킬렌, 알케닐렌, 및 알키닐렌 쇄를 언급한다.
용어 "알킬렌"은 2가 알킬 그룹을 언급한다. "알킬렌 쇄"는 폴리메틸렌 그룹, 즉, -(CH2)n-이고, 여기서, n은 양의 정수이고, 바람직하게는 1 내지 6, 1 내지 4, 1 내지 3, 1 내지 2, 또는 2 내지 3이다. 치환된 알킬렌 쇄는 폴리메틸렌 그룹이고, 여기서, 하나 이상의 메틸렌 수소 원자는 치환체로 대체된다. 적합한 치환체는 치환된 지방족 그룹에 대해 하기 기재된 것들을 포함한다.
용어 "알케닐렌"은 2가 알케닐 그룹을 언급한다. 치환된 알케닐렌 쇄는 적어도 하나의 이중 결합을 포함하는 폴리메틸렌 그룹이고, 여기서, 하나 이상의 수소 원자는 치환체로 대체된다. 적합한 치환체는 치환된 지방족 그룹에 대해 하기 기재된 것들을 포함한다.
용어 "할로겐"은 F, Cl, Br, 또는 I를 의미한다.
용어 "아릴"은, 단독으로 또는 "아르알킬", "아르알콕시", 또는 "아릴옥시알킬"에서와 같이 더 큰 모이어티의 부분으로 사용되어, 총 5 내지 14개의 환 원을 갖는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 환 시스템을 언급하고, 여기서, 시스템 중 적어도 하나의 환은 방향족이고, 시스템 중 각각의 환은 3 내지 7 환 원을 포함한다. 용어 "아릴"은 용어 "아릴 환"과 상호교환적으로 사용할 수 있다. 본 발명의 특정 실시형태에서, "아릴"은 방향족 환 시스템을 언급하고, 이는 이에 제한되는 것은 아니지만, 페닐, 비페닐, 나프틸, 안트라실 등을 포함하고, 이들은 하나 이상의 치환체를 가질 수 있다. 또한 본원에 사용된 바와 같은 용어 "아릴"의 범위 내에 방향족 환이 하나 이상의 비-방향족 환에 융합된 그룹이 또한 포함되고, 이는, 예를 들면, 인다닐, 프탈이미딜, 나프트이미딜, 페난트리디닐, 또는 테트라하이드로나프틸 등이다.
용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-(heteroar-)"는, 단독으로 또는 "헤테로아르알킬", 또는 "헤테로아르알콕시"와 같이 더 큰 모이어티의 부분으로 사용되어, 5 내지 10 환 원자, 바람직하게는 5, 6, 또는 9 환 원자를 갖고; 사이클릭 어레이(cyclic array)에 공유된 6, 10, 또는 14개의 π 전자를 갖고; 탄소 원자 이외에, 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 그룹을 언급한다. 용어 "헤테로원자"는 질소, 산소, 또는 황을 언급하고, 임의의 산화 형태의 질소 또는 황, 또는 임의의 4급화 형태의 염기(basic) 질소를 포함한다. 헤테로아릴 그룹은, 제한 없이, 티에닐, 푸라닐, 피롤릴 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌리지닐, 푸리닐, 니프티리디닐, 및 프테리디닐을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-(heteroar-)"는 또한 헤테로방향족 환이 하나 이상의 아릴, 지환족, 또는 헤테로사이클릴 환에 융합된 그룹을 포함하고, 여기서, 달리 명시되지 않는 한, 부착 라디칼 또는 부착점은 헤테로방향족 환 상 또는 헤테로방향족 환이 융합되는 환 중 하나 상에 존재한다. 비제한적인 예는 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 4H-퀴놀리지닐, 카바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 및 테트라하이드로이소퀴놀리닐을 포함한다. 헤테로아릴 그룹은 모노- 또는 바이사이클릭일 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 용어 "헤테로아릴 환", "헤테로아릴 그룹", 또는 "헤테로방향족"과 상호교환적으로 사용할 수 있고, 이들 용어 중 어느 것은 임의로 치환되는 환을 포함한다. 용어 "헤테로아르알킬"은 헤테로아릴에 의해 치환된 알킬 그룹을 언급하고, 여기서, 알킬 및 헤테로아릴 부분은 독립적으로 임의로 치환된다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로사이클릭 라디칼", 및 "헤테로사이클릭 환"은 상호교환적으로 사용되고, 안정한 5- 내지 7-원 모노사이클릭 또는 7-10-원 바이사이클릭 헤테로사이클릭 모이어티를 언급하고, 이는 포화 또는 부분 불포화 중 어느 것이고, 탄소 원자 이외에, 하나 이상의, 바람직하게는 1 내지 4개의, 상기 정의된 헤테로원자를 갖는다. 헤테로사이클의 환 원자를 언급하기 위해 사용되는 경우, 용어 "질소"는 치환된 질소를 포함한다. 예로서, 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 포화 또는 부분 불포화 환에서, 질소는 N (3,4-디하이드로-2H-피롤릴에서와 같이), NH (피롤리디닐에서와 같이), 또는 +NR (N-치환된 피롤리디닐에서와 같이)일 수 있다.
헤테로사이클릭 환은 안정한 구조를 야기하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 이의 펜던트(pendant) 그룹에 부착될 수 있고, 환 원자 중 어느 것은 임의로 치환될 수 있다. 이러한 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 라디칼의 예는, 제한 없이, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐 피롤리디닐, 피페리디닐, 피롤리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 옥사졸릴디닐, 피페라지닐, 디옥사닐, 디옥솔라닐, 디아제피닐, 옥사제피닐, 티아제피닐, 모르폴리닐, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄, 및 퀴누클리디닐을 포함한다. 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로사이클릴 환", "헤테로사이클릭 그룹", "헤테로사이클릭 모이어티", 및 "헤테로사이클릭 라디칼"은, 본원에서 상호교환적으로 사용되고, 또한 헤테로사이클릴 환이 하나 이상의 아릴, 헤테로아릴, 또는 지환족 환에 융합된 그룹, 예를 들면, 인돌리닐, 3H-인돌릴, 크로마닐, 페난트리디닐, 또는 테트라하이드로퀴놀리닐을 포함한다. 헤테로사이클릴 그룹은 모노- 또는 바이사이클릭일 수 있다. 용어 "헤테로사이클릴알킬"은 헤테로사이클릴에 의해 치환된 알킬 그룹을 언급하고, 여기서, 알킬 및 헤테로사이클릴 부분은 독립적으로 임의로 치환된다.
본원에 사용된 용어 "부분 불포화"는 적어도 하나의 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 환 모이어티를 언급한다. 용어 "부분 불포화"는 다중 불포화 위치를 갖는 환을 포함하는 것을 의도하지만, 본원에 정의된 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티를 포함하는 것을 의도하지 않는다.
본원에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 "임의로 치환된" 모이어티를 포함할 수 있다. 일반적으로, 용어 "치환된"은, 용어 "임의로"가 선행하는지 여부에 상관없이, 지정된 모이어티의 하나 이상의 수소가 적합한 치환체로 대체됨을 의미한다. 달리 지시하지 않는 한, "임의로 치환된" 그룹은 그룹의 각각의 치환가능한 위치에서 적합한 치환체를 가질 수 있고, 임의의 제공된 구조에서 하나 초과의 위치가 특정 그룹으로부터 선택된 하나 초과의 치환체로 치환될 수 있는 경우, 치환체는 모든 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명에 의해 구현된 치환체의 조합은 바람직하게는, 안정하거나 화학적으로 실행가능한 화합물의 형성을 야기하는 것들이다. 본원에 사용된 용어 "안정한"은, 이들의 생산, 검출, 및, 특정 실시형태에서, 이들의 회수, 정제, 및 본원에 개시된 목적 중 하나 이상의 용도에서 허용되는 상태에 적용되는 경우, 실질적으로 변경되지 않는 화합물을 언급한다.
"임의로 치환된" 그룹의 치환가능한 탄소 원자 상 적합한 1가 치환체는 독립적으로 할로겐; -(CH2)0-4R°; -(CH2)0-4OR°; -O(CH2)0-4R°, -O-(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4CH(OR°)2; -(CH2)0-4SR°; R°로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4Ph; R°로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph; R°로 치환될 수 있는 -CH=CHPh; R°로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4O(CH2)0-1-피리딜; -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0-4N(R°)2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH2)0-4N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)C(S)NR°2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°; -N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; -N(R°)C(NR°)N(R°)2; -(CH2)0-4C(O)R°; -C(S)R°; -(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)SR°; -(CH2)0-4C(O)OSiR°3; -(CH2)0-4OC(O)R°; -OC(O)(CH2)0-4SR°; -SC(S)SR°; -(CH2)0-4SC(O)R°; -(CH2)0-4C(O)NR°2; -C(S)NR°2; -C(S)SR°; -SC(S)SR°, -(CH2)0-4OC(O)NR°2; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -C(NOR°)R°; -(CH2)0-4SSR°; -(CH2)0-4S(O)2R°; -(CH2)0-4S(O)2OR°; -(CH2)0-4OS(O)2R°; -S(O)2NR°2; -(CH2)0-4S(O)R°; -N(R°)S(O)2NR°2; -N(R°)S(O)2R°; -N(OR°)R°; -C(NH)NR°2; -P(O)2R°; -P(O)R°2; -OP(O)R°2; -OP(O)(OR°)2; -SiR°3; -(C1-4 직쇄형 또는 분지형 알킬렌)O-N(R°)2; 또는 -(C1-4 직쇄형 또는 분지형 알킬렌)C(O)O-N(R°)2이고, 여기서, 각각의 R°는 하기 정의된 바와 같이 치환될 수 있고, 독립적으로 수소, C1-6 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, -CH2-(5 내지 6원 헤테로아릴 환), 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5-6-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 환이거나, 상기 정의에도 불구하고, 2개의 독립적인 발생의(occurrences of) R°는, 이들의 개입 원자(들)과 함께, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3-12-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 모노- 또는 바이사이클릭 환을 형성하고, 이는 하기 정의된 바와 같이 치환될 수 있다.
R°상 적합한 1가 치환체 (또는 2개의 독립적인 발생의 R°가 이들의 개입 원자와 함께 합쳐져서 형성된 환)는, 독립적으로 할로겐, -(CH2)0-2R●, -(haloR●), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2OR●, -(CH2)0-2CH(OR●)2; -O(haloR●), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)R●, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)OR●, -(CH2)0-2SR●, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)0-2NHR●, -(CH2)0-2NR● 2, -NO2, -SiR● 3, -OSiR● 3, -C(O)SR●, -(C1-4 직쇄형 또는 분지형 알킬렌)C(O)OR●, 또는 -SSR●이고, 여기서, 각각의 R●는 치환되지 않거나, 여기서, "할로"에 의해 선행되는 경우 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, 이는 C1-4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5-6-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 환으로부터 독립적으로 선택된다. R°의 포화 탄소 원자 상 적합한 2가 치환체는 =O 및 =S를 포함한다.
"임의로 치환된" 그룹의 포화 탄소 원자 상 적합한 2가 치환체는 다음을 포함한다: =O, =S, =NNR* 2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R* 2))2-3O-, 또는 -S(C(R* 2))2-3S-, 여기서, 각각의 독립적인 발생의 R*는 수소, 하기 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6 지방족, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 치환되지 않은 5-6-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 환으로부터 선택된다. "임의로 치환된" 그룹의 인접한 치환가능한 탄소에 결합된 적합한 2가 치환체는 다음을 포함한다: -O(CR* 2)2-3O-, 여기서, 각각의 독립적인 발생의 R*는 수소, 하기 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6 지방족, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 치환되지 않은 5-6-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 환으로부터 선택된다.
R*의 지방족 그룹 상 적합한 치환체는 할로겐, -R●, (haloR●), -OH, -OR●, -O(haloR●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR●, -NH2, -NHR●, -NR● 2, 또는 -NO2를 포함하고, 여기서, 각각의 R●는 치환되지 않거나, 여기서, "할로"에 의해 선행되는 경우 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, 이는 독립적으로 C1-4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5-6-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 환이다.
"임의로 치환된" 그룹의 치환가능한 질소 상 적합한 치환체는 -R†, -NR† 2, -C(O)R†, -C(O)OR†, -C(O)C(O)R†, -C(O)CH2C(O)R†, -S(O)2R†, -S(O)2NR† 2, -C(S)NR† 2, -C(NH)NR† 2, 또는 -N(R†)S(O)2R†를 포함하고; 여기서, 각각의 R†는 독립적으로 수소, 하기 정의된 바와 같이 치환될 수 있는 C1-6 지방족, 치환되지 않은 -OPh, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 치환되지 않은 5-6-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 환이거나, 상기 정의에도 불구하고, 2개의 독립적인 발생의 R†는, 이들의 개입 원자(들)과 함께 합쳐져서 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 치환되지 않은 3-12-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 모노- 또는 바이사이클릭 환을 형성한다.
R†의 지방족 그룹 상 적합한 치환체는 독립적으로 할로겐, -R●, (haloR●), -OH, -OR●, -O(haloR●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR●, -NH2, -NHR●, -NR● 2, 또는 NO2이고, 여기서, 각각의 R●는 치환되지 않거나, 여기서, "할로"에 의해 선행되는 경우 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, 독립적으로 C1-4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 5-6-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 환이다.
본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은, 건전한 의학적 판단 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없이 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 이득/위험 비에 적합한 이들 염을 언급한다. 약제학적으로 허용되는 염은 당해 기술 분야에 잘 공지되어 있다. 예를 들면, 에스. 엠. 베르그(S. M. Berge) 등은 약제학적으로 허용되는 염을 문헌[참조: J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19]에 상세하게 기술하고, 이는 본원에 참조로서 포함된다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 적합한 무기 및 유기 산 및 무기 및 유기 염기로부터 유도되는 것들을 포함한다. 약제학적으로 허용되는, 비독성 산 부가 염의 예는, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기산으로 형성된 아미노 그룹의 염, 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 석신산 또는 말론산과 같은 유기산으로 형성된 아미노 그룹의 염이거나, 이온 교환과 같은 당해 기술 분야에서 사용되는 다른 방법을 사용하여 형성된 아미노 그룹의 염이다. 다른 약제학적으로 허용되는 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다.
적합한 염기로부터의 염은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N+(C1-4알킬)4 염을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가 약제학적으로 허용되는 염은, 적합한 경우, 비독성 암모늄, 4급 암모늄, 및 카운터이온을 사용하여 형성된 아민 양이온, 예를 들면, 할라이드, 하이드록사이드, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트를 포함한다.
달리 지시하지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한 구조의 모든 이성체성 (예를 들면, 에난티오머성, 부분입체이성체성, 및 기하학적 (또는 배좌)) 형태; 예를 들면, 각 비대칭 중심에 대해 R 및 S 배치, Z 및 E 이중 결합 이성체, 및 Z 및 E 배좌 이성체를 포함하는 것을 의미한다. 따라서, 본 발명의 화합물의 단일 입체화학 이성체 뿐만 아니라 에난티오머성, 부분입체이성체성, 및 기하학적 (또는 배좌) 혼합물은 본 발명의 범위 내에 있다. 달리 지시하지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 호변체 형태는 본 발명의 범위 내에 있다. 추가로, 달리 지시하지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한 하나 이상의 동위원소 풍부 원자의 존재만이 상이한 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들면, 수소가 듀테륨 또는 트리튬으로 대체됨, 또는 탄소가 13C- 또는 14C-풍부 탄소로 대체됨을 포함하는 당해 구조를 갖는 화합물은 본 발명의 범위 내에 있다. 이러한 화합물은, 예를 들면, 분석 툴로서, 생물학적 검정에서 프로브로서, 또는 본 발명에 따른 치료제로서 유용하다. 특정 실시형태에서, 제공된 화합물의 탄두(warhead) 모이어티, R1은, 하나 이상의 듀테륨 원자를 포함한다. 특정 실시형태에서, 제공된 화합물의 환 B는 하나 이상의 듀테륨 원자로 치환될 수 있다.
도시된 구조는, 절대 배치로서 표지되지 않는 한, 상대적 배치를 나타낸다. 본 발명은 개별적인 에난티오머 및 라세미 혼합물을 고려한다.
본원에 사용된, "HPK1 길항제" 또는 "HPK1 억제제"는 HPK1의 생물학적 활성 중 하나 이상 (예를 들면, 세린/트레오닌 키나제 활성, TCR 활성화시 TCR 착물에 동원, 단백질 결합 파트너, 예를 들면, SLP76와의 상호작용)을 감소시키거나, 억제시키거나, 그렇지 않으면 저하시키는 분자이다. HPK1 길항제를 사용하는 길항작용은 반드시 HPK1 활성의 전체 제거를 나타내지는 않는다. 대신에, 활성은, 예를 들면, 적합한 대조군과 비교하여 적어도 약 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 95% 또는 100%의 HPK1 활성의 감소를 포함하는 통계적으로 유의한 양으로 감소될 수 있다. 일부 실시형태에서, HPK1 길항제는 HPK1의 세린/트레오닌 키나제 활성을 감소시키거나, 억제시키거나, 그렇지 않으면 저하시킨다. 이들 실시형태의 일부에서, HPK1 길항제는 SLP76 및/또는 Gads의 HPK1-매개된 인산화를 감소시키거나, 억제시키거나, 그렇지 않으면 저하시킨다. 본원에 기재된 화합물은 HPK1에 직접적으로 결합하고, 이의 키나제 활성을 억제한다.
"특이적 길항제"는 관련되지 않은 표적의 활성보다 더 크게 정의된 표적의 활성을 감소시키거나, 억제시키거나, 그렇지 않으면 저하시키는 제제를 의도한다. 예를 들면, HPK1 특이적 길항제는 HPK1의 적어도 하나의 생물학적 활성을 임의의 다른 단백질 (예를 들면, 다른 세린/트레오닌 키나제)에 대한 길항제의 억제 효과보다 통계적으로 더 큰 양까지 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 표적에 대한 길항제의 IC50은 비-표적에 대한 길항제의 IC50의 약 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 10%, 5%, 1%, 0.1%, 0.01%, 0.001% 이하이다. 본원에 기재된 화합물은 특이적 HPK1 길항제일 수 있거나 아닐 수 있다. 특이적 HPK1 길항제는 임의의 다른 단백질 (예를 들면, 다른 세린/트레오닌 키나제)에 대한 길항제의 억제 효과보다 통계적으로 더 큰 양까지 HPK1의 생물학적 활성을 감소시킨다. 특정 실시형태에서, HPK1 길항제는 특이적으로 HPK1의 세린/트레오닌 키나제 활성을 억제한다. 이들 실시형태의 일부에서, HPK1에 대한 HPK1 길항제의 IC50은 또다른 세린/트레오닌 키나제 또는 다른 유형의 키나제 (예를 들면, 티로신 키나제)에 대해 HPK1 길항제의 IC50의 약 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 10%, 0.1%, 0.01%, 0.001% 이하이다.
본 발명의 화합물은 검출가능한 모이어티에 테터링(tethering)될 수 있다. 이러한 화합물은 영상화 제제에 유용한 것으로 인식될 수 있다. 당해 기술분야의 숙련가는 검출가능한 모이어티가 적합한 치환체를 통해 제공된 화합물에 부착된다는 것을 인식한다. 본원에 사용된 용어 "적합한 치환체"는 검출가능한 모이어티에 공유 부착할 수 있는 모이어티를 언급한다. 이러한 모이어티는 당해 기술분야의 숙련가에게 잘 공지되어 있고, 몇가지 언급하자면, 예를 들면, 카복실레이트 모이어티, 아미노 모이어티, 티올 모이어티, 또는 하이드록실 모이어티 함유 그룹을 포함한다. 이러한 모이어티가 제공된 화합물에 또는 테터링 그룹, 예를 들면, 2가 포화 또는 불포화 탄화수소 쇄를 통해 직접적으로 부착될 수 있음을 인식할 수 있다. 일부 실시형태에서, 이러한 모이어티는 클릭 화학을 통해 부착될 수 있다. 일부 실시형태에서, 이러한 모이어티는 임의로 구리 촉매의 존재하에 아지드를 알킨으로 1,3-부가-환화하여 부착할 수 있다. 클릭 화학을 사용하는 방법은 당해 기술 분야에 공지되어 있고, 문헌[참조: Rostovtsev et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 2596-99 and Sun et al., Bioconjugate Chem., 2006, 17, 52-57]에 기재된 것들을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "검출가능한 모이어티"는 용어 "표지(label)"와 상호교환되어 사용되고, 탐지될 수 있는 임의의 모이어티, 예를 들면, 1차 표지 및 이차적인 표지에 관한 것이다. 1차 표지, 예를 들면, 방사성동위원소 (예를 들면, 트리튬, 32P, 33P, 35S, 또는 14C), 질량-태그, 및 형광성 표지는 추가 조작 없이 탐지될 수 있는 리포터 그룹을 생성하는 신호이다. 검출가능한 모이어티는 또한 발광성 및 인광성 그룹을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "이차적인 표지"는 검출가능한 신호를 생성하기 위해 두번째 중간체의 존재를 필요로 하는 모이어티, 예를 들면, 바이오틴 및 다양한 단백질 항원을 언급한다. 바이오틴의 경우, 이차적인 중간체는 스트렙타비딘-효소 접합체를 포함할 수 있다. 항원 표지의 경우, 이차적인 중간체는 항체-효소 접합체를 포함할 수 있다. 일부 형광성 그룹은 이차적인 표지로서 작용하는데, 그 이유는 이들이 비방사성 형광성 공명 에너지 전이 (FRET) 과정에서 또다른 그룹으로 에너지를 전달하고, 두번째 그룹이 탐지된 신호를 생성하기 때문이다.
본원에 사용된 용어 "형광성 표지", "형광성 염료", 및 "형광단"은 정의된 여기 파장에서 광 에너지를 흡수하고 상이한 파장에서 광 에너지를 방출하는 모이어티를 언급한다. 형광성 표지의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만: 알렉사 플루오르 염료(Alexa Fluor) (알렉사 플루오르 350, 알렉사 플루오르 488, 알렉사 플루오르 532, 알렉사 플루오르 546, 알렉사 플루오르 568, 알렉사 플루오르 594, 알렉사 플루오르 633, 알렉사 플루오르 660 및 알렉사 플루오르 680), AMCA, AMCA-S, BODIPY 염료 (BODIPY FL, BODIPY R6G, BODIPY TMR, BODIPY TR, BODIPY 530/550, BODIPY 558/568, BODIPY 564/570, BODIPY 576/589, BODIPY 581/591, BODIPY 630/650, BODIPY 650/665), 카복시로다민(Carboxyrhodamine) 6G, 카복시-X-로다민 (ROX), 케스케이드 블루(Cascade Blue), 케스케이드 옐로우(Cascade Yellow), 쿠마린(Coumarin) 343, 시아닌(Cyanine) 염료 (Cy3, Cy5, Cy3.5, Cy5.5), 단실(Dansyl), 다폭실(Dapoxyl), 디알킬아미노쿠마린, 4',5'-디클로로-2',7'-디메톡시-플루오레세인, DM-NERF, 에오신(Eosin), 에리트로신(Erythrosin), 플루오레세인(Fluorescein), FAM, 하이드록시쿠마린(Hydroxycoumarin), IRDyes (IRD40, IRD 700, IRD 800), JOE, 리사민 로다민(Lissamine rhodamine) B, 마리나 블루(Marina Blue), 메톡시쿠마린, 나프토플루오레세인, 오레곤 그린(Oregon Green) 488, 오레곤 그린 500, 오레곤 그린 514, 퍼시픽 블루(Pacific Blue), PyMPO, 피렌(Pyrene), 로다민(Rhodamine) B, 로다민 6G, 로다민 그린, 로다민 레드, 로돌 그린(Rhodol Green), 2',4',5',7'-테트라-브로모설폰-플루오레세인, 테트라메틸-로다민 (TMR), 카복시테트라메틸로다민 (TAMRA), 텍사스 레드(Texas Red), 텍사스 레드-X를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "질량-태그"는 질량분석 (MS) 탐지 기술을 사용하여 이의 질량에 의해 고유하게 탐지될 수 있는 임의의 모이어티를 언급한다. 질량-태그의 예는 전기이동 방출 태그, 예를 들면, N-[3-[4'-[(p-메톡시테트라플루오로벤질)옥시]페닐]-3-메틸글리세로닐]이소니페코트산, 4'-[2,3,5,6-테트라플루오로-4-(펜타플루오로페녹실)]메틸 아세토페논, 및 이들의 유도체를 포함한다. 이들 질량-태그의 합성 및 유용성은 미국 특허 4,650,750, 4,709,016, 5,360,8191, 5,516,931, 5,602,273, 5,604,104, 5,610,020, 및 5,650,270에 기재되어 있다. 질량-태그의 다른 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 뉴클레오타이드, 디데옥시뉴클레오타이드, 다양한 길이 및 염기 조성의 올리고뉴클레오타이드, 올리고펩타이드, 올리고삭카라이드, 및 다양한 길이의 다른 합성 중합체 및 단량체 조성물을 포함한다. 중성 및 하전 둘다 (생체분자 또는 합성 화합물)의 적절한 질량 범위 (100-2000 달톤)의 광범위하게 다양한 유기 분자가, 또한 질량-태그로서 사용될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "측정가능한 친화도" 및 "측정할 수 있게 억제함"은, 본 발명의 화합물, 또는 이의 조성물, 및 HPK1 단백질 키나제를 포함하는 샘플, 및 상기 화합물, 또는 이의 조성물의 부재하의 HPK1 단백질 키나제를 포함하는 등가의 샘플 간의 HPK1 단백질 키나제 활성의 측정가능한 변화를 의미한다.
3. 예시적인 실시형태의 기술:
상기 기재된 바와 같이, 특정 실시형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
상기 화학식 I에서:
Z는 CR 또는 N이고;
X는 공유 결합, -O-, -S-, -NR-, -S(O)2-, -S(O)2NR-, -S(O)-, -S(O)NR-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NR-, -C(O)N(R)O-, -OC(O)-, -OC(O)NR-, -N(R)C(O)O-, -N(R)C(O)-, -N(R)S(O)2-이거나; 또는 X는 C1-4 2가 포화 또는 불포화, 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서, 상기 쇄의 1개 또는 2개의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 -C(R)2, -N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)S(O)2-, -S(O)2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-로 대체되고;
R1은 C1-6 지방족; 페닐; 3-7 원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노사이클릭 헤테로아릴 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7 원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환; 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환으로부터 선택되고; 이들 각각은 q 개의 RC로 치환되고;
R2는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 6-11 원 포화, 부분 불포화, 또는 불포화 융합된, 브릿징된, 또는 스피로 바이사이클릭 환이고; 이들 각각은 q 개의 RC로 치환되고;
각각의 경우의 R3은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족 그룹이고;
각각의 경우의 RC는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -S(O)NR2, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)NR2, -N(R)S(O)2NR2, -N(R)S(O)2R, -N=S(O)R2, -S(NR)(O)R, -N(R)S(O)R, -N(R)CN, -P(O)(R)NR2, -P(O)(R)OR 또는 -P(O)R2이거나; 각각의 경우의 RC는 독립적으로 C1-6 지방족; 페닐; 나프탈레닐; 3-7 원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환; 질소, 산소, 인, 규소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7 원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노사이클릭 헤테로아릴 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 바이사이클릭 헤테로아릴 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 5-8 원 포화 또는 부분 불포화 브릿징된 바이사이클릭 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 6-11 원 포화 또는 부분 불포화 스피로사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 6-11 원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고; 이들 각각은 r 개의 R 및 s 개의 RD로 치환되고;
각각의 경우의 RD는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -S(O)NR2, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)NR2, -N(R)S(O)2NR2, -N(R)S(O)2R, -N=S(O)R2, -S(NR)(O)R, -N(R)S(O)R, -N(R)CN, -P(O)(R)NR2, -P(O)(R)OR 또는 -P(O)R2이고;
각각의 R은 독립적으로 수소, -CN, 할로겐, 또는 C1-6 지방족; 페닐; 나프탈레닐; 3-7 원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7 원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노사이클릭 헤테로아릴 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 바이사이클릭 헤테로아릴 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7-12 원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 5-8 원 포화 또는 부분 불포화 브릿징된 바이사이클릭 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 6-10 원 포화 또는 부분 불포화 스피로사이클릭 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 6-11 원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나;
상기 동일한 질소 상 2개의 R 그룹은 질소와 합쳐져서, 상기 질소 이외에, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 4-7 원 모노사이클릭 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 바이사이클릭 헤테로아릴 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7-12 원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
m은 0, 1, 또는 2이고;
각각의 q는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
각각의 r은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
각각의 s는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
상기 일반적으로 정의된 바와 같이, Z는 CR 또는 N이다.
일부 실시형태에서, Z는 CR이다. 일부 실시형태에서, Z는 N이다.
일부 실시형태에서, Z는 CH이다. 일부 실시형태에서, Z는 CCl이다. 일부 실시형태에서, Z는 CF이다. 일부 실시형태에서, Z는 CCH3이다.
일부 실시형태에서, Z는 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 일반적으로 정의된 바와 같이, X는 공유 결합, -O-, -S-, -NR-, -S(O)2-, -S(O)2NR-, -S(O)-, -S(O)NR-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NR-, -C(O)N(R)O-, -OC(O)-, -OC(O)NR-, -N(R)C(O)O-, -N(R)C(O)-, -N(R)S(O)2-이거나; 또는 X는 C1-4 2가 포화 또는 불포화, 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서, 상기 쇄의 1개 또는 2개의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 -C(R)2, -N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)S(O)2-, -S(O)2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-에 의해 대체된다.
특정 실시형태에서, X는 -O-, -S-, -NR-, -S(O)2-, -S(O)2NR-, -S(O)-, -S(O)NR-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NR-, -C(O)N(R)O-, -OC(O)-, -OC(O)NR-, -N(R)C(O)O-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)NR-, -N(R)C(NR)NR-, -N(R)NR-, -N(R)S(O)2NR-, 또는 -N(R)S(O)2-이다.
일부 실시형태에서, X는 C1-4 2가 포화 또는 불포화, 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서, 상기 쇄의 1개 또는 2개의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 -C(R)2, -N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)S(O)2-, -S(O)2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-로 대체된다.
특정 실시형태에서, X는 -NR-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NR-, -C(O)N(R)O-, -OC(O)-, -OC(O)NR-, -N(R)C(O)O-, -N(R)C(O)-, -N(R)C(O)NR-, -N(R)C(NR)NR-, 또는 -N(R)NR-이다.
특정 실시형태에서, X는 -NR-이다. 특정 실시형태에서, X는 -NH-이다.
일부 실시형태에서, X는 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 일반적으로 정의된 바와 같이, R1은 C1-6 지방족; 페닐; 3-7 원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노사이클릭 헤테로아릴 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7 원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환; 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환으로부터 선택되고; 이들 각각은 q 개의 RC로 치환된다.
일부 실시형태에서, R1은 q 개의 RC로 치환된 C1-6 지방족; q 개의 RC로 치환된 페닐; q 개의 RC로 치환된 3-7 원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환; q 개의 RC로 치환된 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노사이클릭 헤테로아릴 환; q 개의 RC로 치환된 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7 원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환; 또는 q 개의 RC로 치환된 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이다.
일부 실시형태에서, R1은 페닐 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이고, 이들 각각은 q 개의 RC로 치환된다.
특정 실시형태에서, R1은 페닐, 인다닐, 테트라하이드로나프틸, 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카바졸릴, NH-카바졸릴, 카볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디하이드로푸로 [2,3-b] 테트라하이드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소인돌리닐, 이소인돌레닐, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴; 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 옥세타닐, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 옥세타닐, 아제티디닐, 또는 크산테닐이고; 이들 각각은 q 개의 RC로 치환된다.
특정 실시형태에서, R1은 페닐, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴; 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 옥세타닐, 피리미디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 티아졸릴, 티에닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 옥세타닐, 아제티디닐, 또는 크산테닐이고; 이들 각각은 q 개의 RC로 치환된다.
특정 실시형태에서, R1은 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴; 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 옥세타닐, 피리미디닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 티아졸릴, 티에닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 또는 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴이고; 이들 각각은 q 개의 RC로 치환된다.
특정 실시형태에서, R1은 페닐, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 또는 피리미디닐이고; 이들 각각은 q 개의 RC로 치환된다.
특정 실시형태에서, R1은 피라졸릴 또는 피리디닐이고; 이들 각각은 q 개의 RC로 치환된다.
특정 실시형태에서, R1은 피라졸릴 또는 피리디닐이고; 이들 각각은 q 개의 RC로 치환되고; 여기서, 각각의 RC는 독립적으로 할로겐, -CN,-OR, -S(O)2R, -C(O)NR2이거나, 각각의 경우의 RC는 독립적으로 C1-6 지방족; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 5-10 원 포화 또는 부분 불포화 브릿징된 바이사이클릭 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 6-12 원 포화 또는 부분 불포화 스피로사이클릭 환; 3-7 원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환; 질소, 산소, 인, 규소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7 원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나; 또는 2개의 RC 그룹은 이들 각각이 부착된 원자와 함께, 브릿징된, 융합된, 또는 스피로 5-6 원 아릴 환, 3-7 원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환, 질소, 산소, 인, 규소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7 원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환을 형성하고; 각각의 경우의 RC는 독립적으로 임의로 R 및 RD로 치환된다.
특정 실시형태에서, R1은
특정 실시형태에서, R1은
특정 실시형태에서, R1은
이고; 여기서, 각각의 경우의 RC는 독립적으로 질소, 산소, 인, 규소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7 원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 5-8 원 포화 또는 부분 불포화 브릿징된 바이사이클릭 환이고; 이들 각각은 r 개의 R 및 s 개의 RD로 치환된다.
특정 실시형태에서, R1은
특정 실시형태에서, R1은 이의 RC 치환체와 함께
일부 실시형태에서, R1은 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 일반적으로 정의된 바와 같이, R2는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 6-11 원 포화, 부분 불포화, 또는 불포화 융합된, 브릿징된, 또는 스피로 바이사이클릭 환이고; 이들 각각은 q 개의 RC로 치환된다.
일부 실시형태에서, R2는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 6-11 원 포화, 부분 불포화, 또는 불포화 융합된, 브릿징된, 또는 스피로 바이사이클릭 환이고; q 개의 RC로 치환된다.
특정 실시형태에서, R2는 1-3개의 질소 원자를 갖는 7-10-원 융합된 바이사이클릭 환이고; 이들 각각은 q 개의 RC로 치환된다.
특정 실시형태에서, R2는 1-3개의 질소 원자를 갖는 9-원 융합된 바이사이클릭 환이고; 이들 각각은 q 개의 RC로 치환되고; 여기서, 각각의 RC는 독립적으로 할로겐, -CN, -OR,-C(O)NR2, -NR2이거나; 각각의 경우의 RC는 독립적으로 C1-6 지방족; 페닐; 질소, 산소, 인, 규소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7 원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환; 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 6-11 원 포화 또는 부분 불포화 융합된, 브릿징된, 또는 스피로 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고; 여기서, 각각의 경우의 RC는 독립적으로 임의로 r 개의 R 및 s 개의 RD로 치환된다.
특정 실시형태에서, R2는
특정 실시형태에서, R2는
특정 실시형태에서, R2는
특정 실시형태에서, R2는 이의 RC 치환체와 함께
일부 실시형태에서, R2는 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 일반적으로 정의된 바와 같이, 각각의 경우의 R3은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족 그룹이다.
일부 실시형태에서, R3은 수소이다. 일부 실시형태에서, R3은 임의로 치환된 C1-6 지방족 그룹이다.
일부 실시형태에서, R3은 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 일반적으로 정의된 바와 같이, 각각의 경우의 RC는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -S(O)NR2, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)NR2, -N(R)S(O)2NR2, -N(R)S(O)2R, -N=S(O)R2, -S(NR)(O)R, -N(R)S(O)R, -N(R)CN, -P(O)(R)NR2, -P(O)(R)OR 또는 -P(O)R2이거나; 각각의 경우의 RC는 독립적으로 C1-6 지방족; 페닐; 나프탈레닐; 3-7 원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환; 질소, 산소, 인, 규소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7 원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노사이클릭 헤테로아릴 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 바이사이클릭 헤테로아릴 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 5-8 원 포화 또는 부분 불포화 브릿징된 바이사이클릭 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 6-10 원 포화 또는 부분 불포화 스피로사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 6-11 원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고; 이들 각각은 r 개의 R 및 s 개의 RD로 치환된다.
일부 실시형태에서, 각각의 경우의 RC는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -S(O)NR2, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)NR2, -N(R)S(O)2NR2, -N(R)S(O)2R, -N=S(O)R2, -S(NR)(O)R, -N(R)S(O)R, -N(R)CN, -P(O)(R)NR2, -P(O)(R)OR 또는 -P(O)R2이거나; 각각의 경우의 RC는 독립적으로 C1-6 지방족; 페닐; 나프탈레닐; 3-7 원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환; 질소, 산소, 인, 규소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7 원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노사이클릭 헤테로아릴 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 바이사이클릭 헤테로아릴 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 5-8 원 포화 또는 부분 불포화 브릿징된 바이사이클릭 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 6-10 원 포화 또는 부분 불포화 스피로사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 6-11 원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다.
일부 실시형태에서, 각각의 경우의 RC는 옥소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -S(O)NR2, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)NR2, -N(R)S(O)2NR2, -N(R)S(O)2R, -N=S(O)R2, -S(NR)(O)R, -N(R)S(O)R, -N(R)CN, -P(O)(R)NR2, -P(O)(R)OR 또는 -P(O)R2이다.
일부 실시형태에서, 각각의 경우의 RC는 C1-6 지방족; 페닐; 나프탈레닐; 3-7 원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환; 질소, 산소, 인, 규소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7 원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노사이클릭 헤테로아릴 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 바이사이클릭 헤테로아릴 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 5-8 원 포화 또는 부분 불포화 브릿징된 바이사이클릭 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 6-10 원 포화 또는 부분 불포화 스피로사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 6-11 원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이다.
일부 실시형태에서, RC는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 6-11 원 포화 또는 부분 불포화 스피로사이클릭 환이고, 이는 r 개의 R 및 s 개의 RD로 치환된다.
일부 실시형태에서, RC는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 6-11 원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환이고, 이는 r 개의 R 및 s 개의 RD로 치환된다.
일부 실시형태에서, RC는 메틸, 옥소, 플루오로 또는 메톡시이다.
일부 실시형태에서, RC는
일부 실시형태에서, RC는 -CHF2 또는 클로로이다.
일부 실시형태에서, 각각의 경우의 RC는 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 일반적으로 정의된 바와 같이, 각각의 경우의 RD는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -S(O)NR2, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)NR2, -N(R)S(O)2NR2, -N(R)S(O)2R, -N=S(O)R2, -S(NR)(O)R, -N(R)S(O)R, -N(R)CN, -P(O)(R)NR2, -P(O)(R)OR 또는 -P(O)R2이다.
일부 실시형태에서, RD는 옥소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -S(O)NR2, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)NR2, -N(R)S(O)2NR2, -N(R)S(O)2R, -N=S(O)R2, -S(NR)(O)R, -N(R)S(O)R, -N(R)CN, -P(O)(R)NR2, -P(O)(R)OR 또는 -P(O)R2이다.
일부 실시형태에서, RD는 하이드록시, 플루오로, 또는 메톡시이다.
일부 실시형태에서, RD는 옥소이다.
일부 실시형태에서, RD는 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 일반적으로 정의된 바와 같이, 각각의 R은 독립적으로 수소, 또는 C1-6 지방족; 페닐; 나프탈레닐; 3-7 원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7 원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노사이클릭 헤테로아릴 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 바이사이클릭 헤테로아릴 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7-12 원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 5-8 원 포화 또는 부분 불포화 브릿징된 바이사이클릭 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 6-10 원 포화 또는 부분 불포화 스피로사이클릭 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 6-11 원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나;
상기 동일한 질소 상 2개의 R 그룹은 질소와 합쳐져서, 상기 질소 이외에, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 4-7 원 모노사이클릭 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 바이사이클릭 헤테로아릴 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7-12 원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환을 형성한다.
일부 실시형태에서, R은 에틸이다.
일부 실시형태에서, R은 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 일반적으로 정의된 바와 같이, 탄소에 결합된 수소 각각은 임의로 및 독립적으로 중수소로 대체된다.
일부 실시형태에서, 탄소에 결합된 수소는 중수소로 대체된다.
상기 일반적으로 정의된 바와 같이, m은 0, 1, 또는 2이다.
일부 실시형태에서, m은 0이다. 일부 실시형태에서, m은 1이다. 일부 실시형태에서, m은 2이다.
일부 실시형태에서, m은 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 일반적으로 정의된 바와 같이, q는 0, 1, 2, 3, 또는 4이다. 일부 실시형태에서, q는 0이다. 일부 실시형태에서, q는 1, 2, 3, 또는 4이다. 일부 실시형태에서, q는 1이다. 일부 실시형태에서, q는 2이다. 일부 실시형태에서, q는 3이다. 일부 실시형태에서, q는 4이다.
일부 실시형태에서, q는 1, 2, 또는 3이다. 일부 실시형태에서, q는 1 또는 2이다.
일부 실시형태에서, q는 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 일반적으로 정의된 바와 같이, r은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다. 일부 실시형태에서, r은 0이다. 일부 실시형태에서, r은 1, 2, 3, 또는 4이다. 일부 실시형태에서, r은 1이다. 일부 실시형태에서, r은 2이다. 일부 실시형태에서, r은 3이다. 일부 실시형태에서, r은 4이다.
일부 실시형태에서, r은 1 또는 2이다. 일부 실시형태에서, r은 2 또는 3이다. 일부 실시형태에서, r은 2, 3, 또는 4이다.
일부 실시형태에서, r은 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
상기 일반적으로 정의된 바와 같이, s는 0, 1, 2, 3, 또는 4이다. 일부 실시형태에서, s는 0이다. 일부 실시형태에서, s는 1, 2, 3, 또는 4이다. 일부 실시형태에서, s는 1이다. 일부 실시형태에서, s는 2이다. 일부 실시형태에서, s는 3이다. 일부 실시형태에서, s는 4이다.
일부 실시형태에서, s는 1 또는 2이다. 일부 실시형태에서, s는 2 또는 3이다. 일부 실시형태에서, s는 2, 3, 또는 4이다.
일부 실시형태에서, s는 하기 표 1에 도시된 것들로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
상기 화학식 II에서, 각각의 R1 및 R2는, 단독으로 및 조합하여, 상기 정의된 바와 같고, 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
상기 화학식 III에서, 각각의 R1 및 R2는, 단독으로 및 조합하여, 상기 정의된 바와 같고, 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
상기 화학식 IV에서, 각각의 R2 및 RC는 단독으로 및 조합하여, 상기 정의된 바와 같고, 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 V의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
상기 화학식 V에서, 각각의 R1, R2 및 X는, 단독으로 및 조합하여, 상기 정의된 바와 같고, 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 VI의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
상기 화학식 VI에서, 각각의 R1 및 R2는, 단독으로 및 조합하여, 상기 정의된 바와 같고, 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 VII의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
상기 화학식 VII에서, 각각의 R2 및 RC는 단독으로 및 조합하여, 상기 정의된 바와 같고, 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 XI-a, 또는 XI-b의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
상기 화학식 XI-a 또는 XI-b에서, 각각의 R1, RC, X, 및 q는, 단독으로 및 조합하여, 상기 정의된 바와 같고, 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 XII-a 또는 XII-b의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
상기 화학식 XII-a 또는 XII-b에서, 각각의 R1, RC 및 q는, 단독으로 및 조합하여, 상기 정의된 바와 같고, 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 XIII-a 또는 XIII-b의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
상기 화학식 XIII-a 또는 XIII-b에서, 각각의 RC 및 q는 단독으로 및 조합하여, 상기 정의된 바와 같고, 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 XIV-a 또는 XIV-b의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
상기 화학식 XIV-a 또는 XIV-b에서, 각각의 R1, RC, X, 및 q는, 단독으로 및 조합하여, 상기 정의된 바와 같고, 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 XV-a 또는 XV-b의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
상기 화학식 XV-a 또는 XV-b에서, 각각의 R1, RC 및 q는 단독으로 및 조합하여, 상기 정의된 바와 같고, 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 XVI-a 또는 XVI-b의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
상기 화학식 XVI-a 또는 XVI-b에서, 각각의 RC 및 q는 단독으로 및 조합하여, 상기 정의된 바와 같고, 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 XVII-a 또는 XVII-b의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
상기 화학식 XVII-a 또는 XVII-b에서, 각각의 R1, RC, X, 및 q는, 단독으로 및 조합하여, 상기 정의된 바와 같고, 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 XVIII-a 또는 XVIII-b의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
상기 화학식 XVIII-a 또는 XVIII-b에서, 각각의 R1, RC 및 q는 단독으로 및 조합하여, 상기 정의된 바와 같고, 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 XIX-a 또는 XIX-b의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
상기 화학식 XIX-a 또는 XIX-b에서, 각각의 RC 및 q는 단독으로 및 조합하여, 상기 정의된 바와 같고, 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 XX-a 또는 XX-b의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
상기 화학식 XX-a 또는 XX-b에서, 각각의 R1, RC, X, 및 q는, 단독으로 및 조합하여, 상기 정의된 바와 같고, 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 XXI-a 또는 XXI-b의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
상기 화학식 XXI-a 또는 XXI-b에서, 각각의 R1, RC, X, 및 q는, 단독으로 및 조합하여, 상기 정의된 바와 같고, 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 XXII-a 또는 XXII-b의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
상기 화학식 XXII-a 또는 XXII-b에서, 각각의 R1, RC, X, 및 q는, 단독으로 및 조합하여, 상기 정의된 바와 같고, 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 XXIII-a 또는 XXIII-b의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
상기 화학식 XXIII-a 또는 XXIII-b에서, 각각의 R1, RC, X, 및 q는, 단독으로 및 조합하여, 상기 정의된 바와 같고, 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 XXIV-a 또는 XXIV-b의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
상기 화학식 XXIV-a 또는 XXIV-b에서, 각각의 R1, RC, X, 및 q는, 단독으로 및 조합하여, 상기 정의된 바와 같고, 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 XXV-a 또는 XXV-b의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
상기 화학식 XXV-a 또는 XXV-b에서, 각각의 R1, RC, X, 및 q는, 단독으로 및 조합하여, 상기 정의된 바와 같고, 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 XXVI-a 또는 XXVI-b의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
상기 화학식 XXVI-a 또는 XXVI-b에서, 각각의 R1, RC, X, 및 q는, 단독으로 및 조합하여, 상기 정의된 바와 같고, 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 XXVII-a 또는 XXVII-b의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
상기 화학식 XXVII-a 또는 XXVII-b에서, 각각의 R1, RC, X, 및 q는, 단독으로 및 조합하여, 상기 정의된 바와 같고, 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 XXVIII-a 또는 XXVIII-b의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
상기 화학식 XXVIII-a 또는 XXVIII-b에서, 각각의 R1, RC, X, 및 q는, 단독으로 및 조합하여, 상기 정의된 바와 같고, 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 XXIX-a 또는 XXIX-b의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
상기 화학식 XXIX-a 또는 XXIX-b에서, 각각의 R1, RC, X, 및 q는, 단독으로 및 조합하여, 상기 정의된 바와 같고, 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 XXX-a 또는 XXX-b의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
상기 화학식 XXX-a 또는 XXX-b에서, 각각의 R1, RC, X, 및 q는, 단독으로 및 조합하여, 상기 정의된 바와 같고, 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 XXXI-a 또는 XXXI-b의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
상기 화학식 XXXI-a 또는 XXXI-b에서, 각각의 R1, RC, X, 및 q는, 단독으로 및 조합하여, 상기 정의된 바와 같고, 본원 실시형태에 기재된 바와 같다.
본 발명의 예시적인 화합물은 하기 표 1에 기재되어 있다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 상기 표 1에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 상기 표 1에 기재된 화합물을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 상기 표 1에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제, 또는 희석제와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한 상기 정의된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 상기 정의된 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제, 또는 비히클을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 또한 본원에 기재된 HPK1을 억제하는 방법, 본원에 기재된 이를 필요로 하는 대상자에서 면역 반응을 향상시키는 방법 및/또는 본원에 기재된 HPK1-의존 장애를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 본원에 기재된 약제학적 조성물을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 또한 본원에 기재된 HPK1을 억제하는 방법에서 사용하기 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 본원에 기재된 약제학적 조성물을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 또한 본원에 기재된 이를 필요로 하는 대상자에서 면역 반응을 향상시키는 방법에서 사용하기 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 본원에 기재된 약제학적 조성물을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 또한 본원에 기재된 HPK1-의존 장애를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 본원에 기재된 약제학적 조성물을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 또한 HPK1를 억제하는 의약, 이를 필요로 하는 대상자에서 면역 반응을 향상시키는 의약 및/또는 HPK1-의존 장애를 치료하는 의약의 제조를 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 본원에 기재된 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 또한 HPK1을 억제하는 의약의 제조를 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 본원에 기재된 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 또한 이를 필요로 하는 대상자에서 면역 반응을 향상시키는 의약의 제조를 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 본원에 기재된 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 또한 HPK1-의존 장애를 치료하는 의약의 제조를 위한 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 본원에 기재된 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 또한 본원에 기재된 HPK1을 억제하는 방법에서, 본원에 기재된 이를 필요로 하는 대상자에서 면역 반응을 향상시키는 방법에서 및/또는 본원에 기재된 HPK1-의존 장애를 치료하는 방법에서 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 본원에 기재된 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 또한 본원에 기재된 HPK1을 억제하는 방법에서 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 본원에 기재된 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 또한 본원에 기재된 이를 필요로 하는 대상자에서 면역 반응을 향상시키는 방법에서 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 본원에 기재된 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 또한 본원에 기재된 HPK1-의존 장애를 치료하는 방법에서 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 본원에 기재된 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.
4. 본 발명의 화합물을 제공하는 일반적인 방법
본 발명의 화합물은 당해 기술 분야의 숙련가에게 공지된 유사한 화합물에 대한 일반적인 합성 및/또는 세미-합성 방법에 의해 및 본원에 실시예에서 상세하게 기재된 방법에 의해 제조 또는 단리될 수 있다.
5. 용도, 제형화 및 투여
약제학적으로 허용되는 조성물
또다른 실시형태에 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 유도체 및 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제, 또는 비히클을 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물 중 화합물의 양은 생물학적 샘플에서 또는 환자에서 HPK1, 또는 이의 돌연변이를 측정가능하게 억제하는데 효과적인 양이다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 조성물에서 화합물의 양은 생물학적 샘플에서 또는 환자에서 HPK1, 또는 이의 돌연변이를 측정할 수 있게 억제하는데 효과적인 양이다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 이러한 조성물을 필요로 하는 환자에게 투여하기 위해 제형화된다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 환자에게 경구 투여하기 위해 제형화된다.
본원에 사용된 용어 "환자"는 동물, 바람직하게는 포유류, 및 가장 바람직하게는 사람을 의미한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 담체, 보조제, 또는 비히클"은 제형화되는 화합물의 약리학적 활성을 파괴하지 않는 비-독성 담체, 보조제, 또는 비히클을 언급한다. 본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 이온 교환기, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예를 들면, 사람 혈청 알부민, 완충액 물질, 예를 들면, 포스페이트, 글리신, 소르브산, 칼륨 소르베이트, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예를 들면, 프로타민 설페이트, 디나트륨 수소 포스페이트, 칼륨 수소 포스페이트, 나트륨 클로라이드, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스-계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모지를 포함한다.
"약제학적으로 허용되는 유도체"는, 수령자에게 투여시, 직접적으로 또는 간접적으로, 본 발명의 화합물 또는 억제 활성 대사물질 또는 이의 잔기를 제공할 수 있는 본 발명의 화합물의 에스테르 또는 다른 유도체의 임의의 비-독성 염, 에스테르, 염을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "억제 활성 대사물질 또는 이의 잔기"는 대사물질 또는 이의 잔기가 또한 HPK1, 또는 이의 돌연변이의 억제제임을 의미한다.
본원에 개시된 주제는 본 발명의 화합물의 프로드럭, 대사물, 유도체, 및 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 대사물은 본 발명의 화합물을 이의 대사 생성물을 수득하는데 충분한 시간 기간 동안 포유류와 접촉시킴을 포함하여 제조된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물이 염기인 경우, 목적하는 약제학적으로 허용되는 염은, 예를 들면, 무기산, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 메탄설폰산, 인산 등과 같은 무기산과, 또는 아세트산, 말레산, 석신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 피라노시딜 산, 예를 들면, 글루쿠론산 또는 갈락투론산, 알파 하이드록시 산, 예를 들면, 시트르산 또는 타르타르산, 아미노 산, 예를 들면, 아스파르트산 또는 글루탐산, 방향족 산, 예를 들면, 벤조산 또는 신남산, 설폰산, 예를 들면, p-톨루엔설폰산 또는 에탄설폰산 등과 같은 유기 산과 유리 염기로 처리하는, 당해 기술 분야에서 이용가능한 임의의 적합한 방법으로 제조할 수 있다. 본 발명의 화합물이 산인 경우, 목적하는 약제학적으로 허용되는 염은 예를 들면, 무기 또는 유기 염기, 예를 들면, 아민 (1급, 2급 또는 3급), 알칼리 금속 하이드록사이드 또는 알칼리토 금속 하이드록사이드 등과 유리 산으로 처리하는, 임의의 적합한 방법으로 제조할 수 있다. 예시적인 적합한 염의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 아미노 산으로부터 유도된 유기 염, 예를 들면, 글리신 및 아르기닌, 암모니아, 1급, 2급, 및 3급 아민, 및 사이클릭 아민, 예를 들면, 피페리딘, 모르폴린 및 피페라진, 및 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄 및 리튬으로부터 유도된 무기 염을 포함한다.
본 발명의 화합물은 생체내 대사될 수 있는 모이어티를 갖는 화합물을 포함하는 "프로드럭"의 형태일 수 있다. 일반적으로, 프로드럭은 에스테라제에 의해 또는 다른 메카니즘에 의해 활성 약물로 생체내 대사될 수 있다. 프로드럭 및 이의 용도의 예는 당해 기술분야에 공지되어 있다 (예를 들면, 문헌을 참조한다: Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66:1-19). 프로드럭은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 동일계내 또는 이의 유리 산 또는 하이드록실 형태의 정제된 화합물을 적합한 에스테르화제와 개별적으로 반응시켜 제조할 수 있다. 하이드록실 그룹을 카복실산으로 처리하여 에스테르로 전환할 수 있다. 프로드럭 모이어티는 치환된 및 치환되지 않은, 분지형 또는 비분지형 저급 알킬 에스테르 모이어티 (예를 들면, 프로피온산 에스테르), 저급 알케닐 에스테르, 디-저급 알킬-아미노 저급-알킬 에스테르 (예를 들면, 디메틸아미노에틸 에스테르), 아실아미노 저급 알킬 에스테르 (예를 들면, 아세틸옥시메틸 에스테르), 아실옥시 저급 알킬 에스테르 (예를 들면, 피발로일옥시메틸 에스테르), 아릴 에스테르 (페닐 에스테르), 아릴-저급 알킬 에스테르 (예를 들면, 벤질 에스테르), 치환된 (예를 들면, 메틸, 할로, 또는 메톡시 치환체로 치환된) 아릴 및 아릴-저급 알킬 에스테르, 아미드, 저급-알킬 아미드, 디-저급 알킬 아미드, 및 하이드록시 아미드를 포함한다. 생체내 다른 메카니즘을 통해 활성 형태로 전환되는 프로드럭이 또한 포함된다. 양상에서, 본 발명의 화합물은 본원의 화학식 중 어느 것의 프로드럭이다.
본 발명의 조성물은 경구, 비경구, 흡입 스프레이, 국소, 직장, 비강, 협측, 질 또는 이식된 저장소를 통해 투여될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액내, 흉골내, 경막내, 간내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 바람직하게는, 조성물은 경구, 복막내 또는 정맥내 투여된다. 본 발명의 조성물의 멸균 주사가능한 형태는 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이들 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하는 당해 기술 분야에 공지된 기술에 따라서 제형화할 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한, 예를 들면, 1,3-부탄디올 중 용액으로서의 비-독성 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 중 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용할 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거 용액 및 등장성 나트륨 클로라이드 용액이 있다. 추가로, 멸균, 고정유는 통상적으로 용매 또는 현탁 배지로서 사용된다.
이러한 목적을 위해, 임의의 무자극 고정유는 합성 모노- 또는 디-글리세라이드를 사용하여 이용될 수 있다. 지방산, 예를 들면, 올레산 및 이의 글리세라이드 유도체는 주사 제제로 유용하고, 천연 약제학적으로-허용되는 오일, 예를 들면, 올리브유 또는 피마자유이고, 특히 이들의 폴리옥시에틸화 버젼이다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 또한 장-쇄 알콜 희석제 또는 분산제, 예를 들면, 카복시메틸 셀룰로스 또는 에멀젼 및 현탁액을 포함하는 약제학적으로 허용되는 투여 형태(dosage forms)의 제형에서 통상 사용되는 유사한 분산제를 포함할 수 있다. 다른 통상 사용되는 계면활성제, 예를 들면, Tweens, Spans 및 약제학적으로 허용되는 고체, 액체, 또는 다른 투여 형태의 제조에서 통상 사용되는 다른 유화제 또는 생체이용률 증진제는 또한 제형의 목적을 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 용액을 포함하는 임의의 경구로 허용되는 투여 형태로 경구로 투여될 수 있다. 경구 사용을 위한 정제의 경우, 통상 사용되는 담체는 락토스 및 옥수수 전분을 포함한다. 윤활제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트를 또한 전형적으로 첨가한다. 캡슐 형태의 경구 투여를 위해, 유용한 희석제는 락토스 및 건조 옥수수 전분을 포함한다. 수성 현탁액이 경구 사용을 위해 요구되는 경우, 활성 성분은 유화제 및 현탁제와 배합된다. 목적하는 경우, 특정한 감미제, 향미제 또는 착색제를 또한 첨가할 수 있다.
대안적으로, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 직장 투여를 위해 좌제 형태로 투여될 수 있다. 이들은 제제를 적합한 비-자극성 부형제와 혼합하여 제조될 수 있고, 이는 실온에서 고체이지만, 직장 온도에서 액체이고, 이에 따라 직장에서 용융하여 약물을 방출할 것이다. 이러한 물질은 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
특히 치료의 표적이 눈, 피부, 또는 하부 장관의 질환을 포함하는 국소 적용(topical application)에 의해 용이하게 접근가능한 영역 또는 장기를 포함하는 경우, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 또한 국소 투여될 수 있다. 적합한 국소 제형은 이들 영역 또는 장기 각각에 용이하게 제조된다.
하부 장관을 위한 국소 적용은 직장 좌제 제형 (하기 참조)으로 또는 적합한 관장 제형으로 수행될 수 있다. 국소-경피 패치가 또한 사용될 수 있다.
국소 적용을 위해, 제공된 약제학적으로 허용되는 조성물은 하나 이상의 담체 중에 현탁 또는 용해된 활성 성분을 포함하는 적합한 연고로 제형화될 수 있다. 본 발명의 화합물의 국소 투여를 위한 담체는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 광유, 액체 바셀린, 백색 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물을 포함한다. 대안적으로, 제공된 약제학적으로 허용되는 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체에 현탁 또는 용해된 활성 성분을 포함하는 적합한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다. 적합한 담체는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 광유, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알콜, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알콜 및 물을 포함한다.
안과적 사용을 위해, 제공된 약제학적으로 허용되는 조성물은 등장성, pH 조정된 멸균 염수 중 미세화 현탁액으로서, 또는, 바람직하게는, 등장성, pH 조절된 멸균 염수 중 용액으로서, 보존제, 예를 들면, 벤질알코늄 클로라이드의 존재 또는 부재하에 제형화될 수 있다. 대안적으로, 안과적 사용을 위해, 약제학적으로 허용되는 조성물은 연고, 예를 들면, 바셀린으로 제형화될 수 있다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 또한 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약제학적 제형의 기술 분야에 잘 공지된 기술에 따라서 제조되고, 벤질 알콜 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용률을 개선시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본, 및/또는 다른 종래의 가용화제 또는 분산제를 사용하는 염수 중 용액으로서 제조될 수 있다.
가장 바람직하게는, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 경구 투여를 위해 제형화된다. 이러한 제형은 식품과 함께 또는 식품의 부재하에 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 식품의 부재하에 투여된다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 식품과 함께 투여된다.
담체 물질과 배합되어 단일 투여 형태의 조성물을 생성할 수 있는 본 발명의 화합물의 양은 치료될 숙주, 특정 투여 방식에 좌우되어 변할 것이다. 바람직하게는, 제공되는 조성물은 억제제의 0.01 - 100 mg/kg 체중/일 사이의 투여량(dosage)이 이들 조성물을 투여받을 환자에게 투여할 수 있도록 제형화되여야 한다.
또한 임의의 특정한 환자를 위한 특정 투여량 및 치료 용법은 사용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 배설 속도, 약물 병용, 및 치료하는 의사의 판단 및 치료되는 특정한 질환의 중증도를 포함하는 다양한 인자에 좌우될 수 있는 것으로 이해하여야 한다. 조성물 중 본 발명의 화합물의 양은 또한 조성물 중 특정한 화합물에 좌우될 수 있다.
화합물 및 약제학적으로 허용되는 조성물의 용도
본원에 기재된 화합물 및 조성물은 일반적으로 하나 이상의 효소의 키나제 활성의 억제에 유용하다. 일부 실시형태에서 본 발명의 화합물 및 방법에 의해 억제되는 키나제는 HPK1이다.
본원에 기재된 화합물에서 효소 HPK1의 활성을 억제하는 용도를 발견한다. HPK1은 Ste20-관련 세린/트레오닌 키나제의 배중심 키나제 아부류의 구성원이다. HPK1은 MEKK1, MLK3 및 TAK1을 포함하는 MAP3K 단백질을 인산화하고 활성화하여 MAP4K로서 기능하고, MAPK Jnk의 활성화를 야기한다.
하나의 실시형태에서, 본원에 개시된 주제는 HPK1을 억제하는 방법을 지시하고, 상기 방법은 HPK1을 유효량의 본 발명의 화합물 또는 본원에 기재된 약제학적 조성물과 접촉시킴을 포함한다.
특정 실시형태에서, 본원에 개시된 주제는 이를 필요로 하는 대상자에서 면역 반응을 향상시키는 방법을 지시하고, 상기 방법은 유효량의 본 발명의 화합물 또는 본원에 기재된 약제학적 조성물을 대상자에게 투여함을 포함한다. 이러한 실시형태의 특정한 양상에서, 대상자에서 T 세포는 화합물 또는 약제학적 조성물의 투여 전과 비교하여 향상된 프라이밍, 향상된 활성화, 향상된 이주, 향상된 증식, 향상된 생존, 및 향상된 세포용해 활성 중 적어도 하나를 갖는다. 이러한 실시형태의 특정한 양상에서, T 세포 활성화는 화합물 또는 약제학적 조성물의 투여 전과 비교하여 상승된 빈도의 γ-IFN+ CD8 T 세포 또는 T 세포에 의한 향상된 수준의 IL-2 또는 그랜자임 B 생산을 특징으로 한다. 이러한 실시형태의 특정한 양상에서, T 세포의 수는 화합물 또는 약제학적 조성물의 투여 전과 비교하여 상승된다. 이러한 실시형태의 특정한 양상에서, T 세포는 항원-특이적 CD8 T 세포이다. 이러한 실시형태의 특정한 양상에서, 대상자에서 항원 제시 세포는 화합물 또는 약제학적 조성물의 투여 전과 비교하여 향상된 성숙 및 활성화를 갖는다. 이러한 실시형태의 특정한 양상에서, 항원 제시 세포는 수지상 세포이다. 이러한 실시형태의 특정한 양상에서, 항원 제시 세포의 성숙은 증가된 빈도의 CD83+ 수지상 세포를 특징으로 한다. 이러한 실시형태의 특정한 양상에서, 항원 제시 세포의 활성화는 수지상 세포 상 CD80 및 CD86의 상승된 발현을 특징으로 한다.
본원에 기재된 화합물은 HPK1에 직접적으로 결합하고, 이의 키나제 활성을 억제한다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은 SLP76 및/또는 Gads의 HPK1-매개된 인산화를 감소, 억제, 또는 그렇지 않으면 저하시킨다.
본원에 기재된 화합물은 특이적 HPK1 길항제일 수 있거나 아닐 수도 있다. 특이적 HPK1 길항제는 HPK1의 생물학적 활성을 임의의 다른 단백질 (예를 들면, 다른 세린/트레오닌 키나제)에 미치는 길항제의 억제 효과보다 통계학적으로 더 큰 양까지 감소시킨다. 특정 실시형태에서, 본원에 개시된 화합물은 HPK1의 세린/트레오닌 키나제 활성을 특이적으로 억제한다. 이들 실시형태의 일부에서, HPK1에 대한 HPK1 길항제의 IC50은 다른 세린/트레오닌 키나제 또는 다른 부류의 키나제 (예를 들면, 티로신 키나제)에 대한 HPK1 길항제의 IC50 보다 약 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 10%, 0.1%, 0.01%, 0.001% 이하이다.
본원에 기재된 화합물은 HPK1을 억제하는 방법에서 사용할 수 있다. 이러한 방법은 HPK1을 유효량의 본원에 개시된 화합물과 접촉시킴을 포함한다. "접촉하다"는 화합물을 단리된 HPK1 효소 또는 HPK1 발현 세포 (예를 들면, T 세포, B 세포, 수지상 세포)에 충분히 근접하게 하여 화합물이 이에 결합하여 HPK1의 활성을 억제할 수 있도록 하는 것을 의도한다. 화합물은 대상자에게 화합물을 투여하여 시험관내 또는 생체내에서 HPK1과 접촉할 수 있다.
HPK1의 키나제 활성을 측정하기 위한 당해 기술분야에 공지된 임의의 방법을 사용하여 HPK1이 억제되었는지 여부를 측정할 수 있고, 시험관내 키나제 검정, HPK1의 인산화 표적에 특이적인 항체, 예를 들면, SLP76 및 Gads의 면역블록, 또는 HPK1 키나제 활성의 하향스트림 생물학적 효과의 측정, 예를 들면, 14-3-3 단백질의 인산화 SLP7 및 Gads로의 동원, LAT-함유 미세클러스터로부터 SLP76-Gads-14-3-3 착물의 방출, 또는 T 또는 B 세포 활성화를 포함한다.
본원에 기재된 화합물은 HPK1-의존 장애를 치료하기 위해 사용할 수 있다. 본원에 사용된 "HPK1-의존 장애"는 HPK1 활성이 병리학적 상태의 발생 또는 유지에 필수적인 병리학적 상태이다. 일부 실시형태에서, HPK1-의존 장애는 암이다.
본원에 기재된 화합물은 또한 이를 필요로 하는 대상자에서 면역 반응을 향상시키기 위한 용도를 발견한다. 이러한 방법은 유효량의 본 발명의 화합물을 투여함을 포함한다.
본원에 사용된 "면역 반응을 향상시킴"은 항원에 대한 임의의 면역원성 반응의 개선을 언급한다. 항원에 대한 면역원성 반응의 개선의 비-제한적인 예는 수지상 세포의 향상된 성숙 또는 이주, T 세포 (예를 들면, CD4 T 세포, CD8 T 세포)의 향상된 활성화, 향상된 T 세포 (예를 들면, CD4 T 세포, CD8 T 세포) 증식, 향상된 B 세포 증식, T 세포 및/또는 B 세포의 증가된 생존, 항원 제시 세포 (예를 들면, 수지상 세포)에 의해 개선된 항원 제시, 개선된 항원 청소, T 세포 (예를 들면, 인터류킨-2)에 의한 사이토킨 생산의 증가, 프로스타글란딘 E2-유래 면역 억압에 대한 증가된 내성, 및 CD8 T 세포의 향상된 프라이밍 및/또는 세포용해 활성을 포함한다.
일부 실시형태에서, 대상자에서 CD8 T 세포는 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 대사물, 또는 유도체의 투여 전과 비교하여 향상된 프라이밍, 활성화, 증식 및/또는 세포용해 활성을 갖는다. 일부 실시형태에서, CD8 T 세포 프라이밍은 CD8 T 세포에서 상승된 CD44 발현 및/또는 향상된 세포용해 활성을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, CD8 T 세포 활성화는 γ-IFN+ CD8 T 세포의 상승된 빈도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, CD8 T 세포는 항원-특이적 T-세포이다.
일부 실시형태에서, 대상자에서 항원 제시 세포는 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 대사물, 또는 유도체의 투여 전과 비교하여 향상된 성숙 및 활성화를 갖는다. 일부 실시형태에서, 항원 제시 세포는 수지상 세포이다. 일부 실시형태에서, 항원 제시 세포의 성숙은 CD83+수지상 세포의 증가된 빈도를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 항원 제시 세포의 활성화는 수지상 세포 상 CD80 및 CD86의 상승된 발현을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 대상자에서 사이토킨 IL-10 및/또는 케모킨 IL-8, 뮤린 KC의 사람 동족체의 혈청 수준은 화학식 I 또는 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 대사물, 또는 유도체의 투여 전과 비교하여 감소한다.
TCR의 체결은, TCR-유래 AP-1 반응 경로의 음성 조절자로서 기능하는 HPK1 활성화를 야기한다. HPK1이, Ser376에서 SLP76를 인산화하고 (참조: Di Bartolo et al. (2007) JEM 204:681-691) Thr254에서 Gads를 인산화하여 신호화 미세클러스터의 지속을 감소시켜 T 세포 활성화를 음성 조절하는데, 이는 인산화 SLP76 및 Gads에 결합하는 14-3-3 단백질의 동원을 야기하여 SLP76-Gads-14-3-3 착물을 LAT-함유 미세클러스터로부터 방출하여 아네르기(anergy) 및 소진을 포함하는 T 세포 기능장애를 야기함을 고려한다 (참조: Lasserre et al. (2011) J Cell Biol 195(5):839-853).
일부 실시형태에서, 대상자에게 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 대사물, 또는 유도체의 투여는 T 세포 기능의 향상을 야기한다.
따라서, 본원에 기재된 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 대사물, 또는 유도체는 T 세포 기능장애를 치료하는데 유용하다. "T 세포 기능장애"는 항원 자극에 대한 감소된 반응성을 특징으로 하는 T 세포의 장애 또는 상태이다. 특정 실시형태에서, T 세포 기능장애는 HPK1의 증가된 키나제 활성과 특이적으로 연관된 장애이다. 또다른 실시형태에서, T 세포 기능장애는, T 세포가 아네르기(anergic)이거나, 사이토킨을 분비하거나, 증식하거나, 세포용해 활성을 실행하는 능력이 감소된 것이다. 특이적 양상에서, 감소된 반응성은 면역원을 발현하는 병원체 또는 종양의 효과적이지 못한 제어를 야기한다. T-세포 기능장애를 특징으로 하는 T 세포 기능장애의 예는 미해결 급성 감염, 만성 감염 및 종양 면역을 포함한다.
따라서, 본원에 기재된 화합물은 향상된 면역원성이 바람직한, 예를 들면, 암의 치료를 위해 종양 면역원성을 증가시켜서 상태를 치료하기 위해 사용할 수 있다.
기능장애의 맥락에서 용어 "기능장애"는 항원 자극에 감소된 면역 반응성의 상태를 언급한다. 용어는 항원 인식이 일어날 수 있지만, 뒤따르는 면역 반응이 제어 감염 또는 종양 성장에 효과적이지 못한 소진 및/또는 아네르기 둘 다의 공통 요소를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "기능장애"는 또한 항원 인식에 대한 난치성 또는 무반응을 포함하고, 구체적으로, 항원 인식을 하향스트림 T-세포 이펙터 기능, 예를 들면, 증식, 사이토킨 생산 (예를 들면, IL-2, γ-IFN) 및/또는 표적 세포 사멸로 번역하는 능력의 손상을 포함한다.
용어 "아네르기"는 T-세포 수용체 (예를 들면, ras-활성화 부재하에 세포내 Ca+2의 증가)를 통해 전달된 불완전한 또는 불충분한 신호로부터 야기되는 항원 자극에 대한 무반응 상태를 언급한다. T 세포 아네르기는 또한 공-자극의 부재하에 항원으로의 자극을 야기할 수 있고, 이는 세포가 심지어 공자극의 맥락에서 항원에 의한 후속적인 활성화에 난치성이 되는 것을 초래한다. 무반응 상태는 종종 인터류킨-2의 존재에 의해 중단될 수 있다. 아네르기 T-세포는 클론 확장을 겪고/겪거나 이펙터 기능을 획득한다.
용어 "소진"은 다수의 만성 감염 및 암 동안 일어나는 지속된 TCR 신호화에서 발생하는 T 세포 기능장애 상태로서 T 세포 소진을 언급한다. 이는 불완전한 또는 결함이 있는 신호화를 통해 일어나지 않고, 지속된 신호화로부터 일어난다는 점에서 아네르기와 구별된다. 이는 열악한 이펙터 기능, 억제 수용체의 지속된 발현 및 기능적 이펙터 또는 기억 T 세포와 다른 전사 상태로 정의된다. 소진은 감염 및 종양의 최적 제어를 방지한다. 소진은 외인성 음성 조절 경로 (예를 들면, 면역조절 사이토킨) 뿐만 아니라 세포 내인성 음성 조절 (공동자극) 경로 (PD-1, B7-H3, B7-H4 등) 둘 다로부터 야기될 수 있다.
"면역원성"은 특정 물질이 면역 반응을 유발하는 능력을 언급한다. 종양은 면역원성이고, 향상된 종양 면역원성은 면역 반응에 의해 종양 세포의 청소를 돕는다.
"향상된 T 세포 기능"은 T 세포를 유도하거나 야기하거나 자극하여 지속되거나 증폭된 생물학적 기능을 갖거나, 소진되거나 비활성화된 T 세포를 재개하거나 재활성화시킴을 의미한다. T 세포 기능 향상의 예는 다음을 포함한다: 중재 전 이러한 수준과 비교하여 분비가 증가된 사이토킨 (예를 들면, γ-인터페론, IL-2, IL-12, 및 TNFα), 증가된 증식, 증가된 항원 반응성 (예를 들면, 바이러스, 병원체, 또는 종양 청소), 및 CD8 T 세포, 예를 들면, 그랜자임 B에 의한 증가된 이펙터 과립 생산. 하나의 실시형태에서, 향상 수준은 적어도 50%, 대안적으로 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 120%, 150%, 200% 만큼이다. 이러한 향상의 측정 방식은 당해 기술분야의 숙련가에게 공지되어 있다.
"종양 면역"은 종양이 면역 인식 및 청소를 회피하는 프로세스를 언급한다. 따라서, 치료학적 개념으로서, 종양 면역은 이러한 회피가 감쇠되는 경우, 및 종양이 인식되고 면역계에 의해 공격받는 경우, "치료된다". 종양 인식의 예는 종양 결합, 종양 수축 및 종양 청소를 포함한다.
본원 개시내용은 HPKl 활성을 조절 (예를 들면, 억제)하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 본원에 제공된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 환자에게 투여함을 포함한다.
하나의 양상에서, 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 대사물, 또는 유도체를 대상자에게 투여함을 포함하여 이를 필요로 하는 대상자에서 암을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
본원에 기재된 방법에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물을 암을 갖는 대상자에게 투여한다.
특정 실시형태에서, 본원에 개시된 주제는 HPK1-의존 장애를 치료하는 방법을 지시하고, 상기 방법은 유효량의 본 발명의 화합물 또는 본원에 기재된 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상자에게 투여함을 포함한다. 이러한 실시형태의 특정한 양상에서, HPK1-의존 장애는 암이다. 이러한 실시형태의 특정한 양상에서, 암은 결장직장 암, 흑색종, 비-소세포 폐 암, 난소 암, 유방 암, 췌장 암, 혈액 악성종양, 및 신장 세포 암종으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 암을 포함한다. 이러한 실시형태의 특정한 양상에서, 암은 상승된 수준의 T-세포 침습을 갖는다. 이러한 실시형태의 특정한 양상에서, 대상자에서 암 세포는 화합물 또는 조성물의 투여 전과 비교하여 MHC I부류 항원 발현의 상승된 발현을 선택적으로 갖는다.
일부 실시형태에서, 본원에 개시된 주제는 만성 바이러스 감염의 치료 방법을 지시한다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 주제는 백신접종의 효능을 증가시키는 보조제 치료제로서 HPK1 억제제의 사용을 지시한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 프로드럭, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
특정한 양상에서, 본 발명은 암, 양성 유두종증, 임신융모 질환, 및 양성 신생물 질환, 예를 들면, 피부 유두종 (사마귀) 및 생식기 유두종를 포함하는 세포 증식 장애의 치료 방법을 제공한다.
하나의 양상에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 프로드럭을 대상자에게 투여함을 포함하는 세포 증식 장애의 치료 방법을 제공한다.
특정 실시형태에서, 세포 증식 장애는 암이다.
본 개시내용의 화합물을 사용하여 치료할 수 있는 암의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 골 암, 췌장 암, 피부 암, 두경부 암, 피부 또는 안내 악성 흑색종, 자궁 암, 난소 암, 직장 암, 및 국소 암, 위 암, 고환 암, 자궁 암, 나팔관s 암종, 자궁내막 암종, 자궁내막 암, 자궁경부 암종, 질 암종, 외음 암종, 호지킨 질환, 비-호지킨 림프종, 식도 암, 소장 암, 내분비계 암, 갑상샘 암, 부갑상샘 암, 부신 암, 연조직 육종, 요도 암, 음경 암, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프모구 백혈병, 만성 림프구 백혈병를 포함하는 만성 또는 급성 백혈병, 소아기 고형 종양, 림프구 림프종, 방광 암, 신장 또는 요도 암, 신우 암종, 중추신경계 (CNS) 신생물, 원발성 CNS 림프종, 종양 혈관형성, 척수 축 종양, 뇌줄기신경아교종, 뇌하수체샘종, 카포시 육종, 표피모양 암, 편평 세포 암, T-세포 림프종, 석면증에 의해 유도되는 암을 포함하는 환경 유도 암, 및 상기 암의 조합을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물을 사용하여 치료할 수 있는 암은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 고형 종양 (예를 들면, 전립선 암, 결장 암, 식도 암, 자궁내막 암, 난소 암, 자궁 암, 신장 암, 간 암, 췌장 암, 위 암, 유방 암, 폐 암, 두경부 암, 갑상샘 암, 아교모세포종, 육종, 방광 암 등), 혈액 암 (예를 들면, 림프종, 백혈병, 예를 들면, 급성 림프모구 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 만성 림프구 백혈병 (CLL), 만성 골수성 백혈병 (CML), DLBCL, 외투세포 림프종, 비-호지킨 림프종 (재발성 또는 난치성 NHL 및 재발 소포를 포함함), 호지킨 림프종 또는 다발 골수종) 및 상기 암의 조합을 포함한다.
특정 실시형태에서, 암은 뇌 암, 백혈병, 피부 암, 전립선 암, 갑상샘 암, 결장 암, 폐 암 또는 육종이다. 또다른 실시형태에서 암은 신경아교종, 아교모세포종 다형, 부신경절종, 천막위 원시 신경외배엽 종양, 급성 골수성 백혈병, 골수형성이상 증후군, 만성 골수성 백혈병, 흑색종, 유방, 전립선, 갑상샘, 결장, 폐, 중심 연골육종, 중심 및 뼈막 연골종 종양, 섬유육종, 및 담관암종으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
특정 실시형태에서, 암은 뇌 및 척수 암, 두경부 암, 백혈병 및 혈액 암, 피부 암, 생식기계통 암, 위장계 암, 간 및 담관 암, 신장 및 방광 암, 골 암, 폐 암, 악성 중피종, 육종, 림프종, 샘 암, 갑상샘 암, 심장 종양, 생식세포 종양, 악성 신경내분비 (카르시노이드) 종양, 정중선 관(midline tract) 암, 및 미공지 원발성 암 (전이된 암이 발견되지만 본래 암 위치가 공지되지 않은 암)으로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, 암은 성인 환자에 존재하고; 추가 실시형태에서, 암은 소아 환자에서 존재한다. 특정 실시형태에서, 암은 AIDS-관련이다.
추가 실시형태에서, 암은 뇌 및 척수 암으로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, 암은 역형성 별아교세포종, 아교모세포종, 별아교세포종, 및 감각신경모세포종 (후각 모세포종)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, 뇌 암은 별아교세포 종양 (예를 들면, 털모양세포 별아교세포종, 뇌실막하 거대-세포 별아교세포종, 미만성 별아교세포종, 다형태 황색성상세포종, 역형성 별아교세포종, 별아교세포종, 거대 세포 아교모세포종, 아교모세포종, 이차 아교모세포종, 원발성 성인 아교모세포종, 및 원발성 소아 아교모세포종), 희소돌기아교세포종 종양 (예를 들면, 희소돌기아교세포종, 및 역형성 희소돌기아교세포종), 희소돌기별아교세포 종양 (예를 들면, 희소돌기별아교세포종, 및 역형성 희소돌기별아교세포종), 뇌실막세포종 (예를 들면, 점액유두상 뇌실막세포종, 및 역형성 뇌실막세포종); 속질모세포종, 원시 신경외배엽 종양, 신경집종, 수막종, 비정형 수막종, 역형성 수막종, 뇌하수체샘종, 뇌줄기신경아교종, 소뇌 별아교세포종, 대뇌 별아교세포종/약성 신경아교종, 시각경로 및 시상하부 신경아교종, 및 원발성 중추신경계 림프종으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이들 실시형태의 특정한 경우, 뇌 암은 신경아교종, 아교모세포종 다형, 부신경절종, 및 천막위 원시 신경외배엽 종양 (sPNET)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
특이적 실시형태에서, 암은 코인두 암, 비강 및 부비동 암, 하인두 암, 구강 암 (예를 들면, 편평 세포 암종, 림프종, 및 육종), 구순 암, 입인두 암, 침샘 종양, 후두 암 (예를 들면, 후두 편평 세포 암종, 횡문근육종), 및 안 암 또는 안구 암을 포함하는 두경부 암으로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, 안구 암은 안내 흑색종 및 망막모세포종으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
특이적 실시형태에서, 암은 백혈병 및 혈액 암으로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, 암은 골수증식성 신생물, 골수형성이상 증후군, 골수형성이상/골수증식성 신생물, 급성 골수성 백혈병 (AML), 골수형성이상 증후군 (MDS), 만성 골수성 백혈병 (CML), 골수증식성 신생물 (MPN), MPN-후 AML, MDS-후 AML, del(5q)-연관 고위험 MDS 또는 AML, 모세포-단계 만성 골수성 백혈병, 혈관면역모세포 림프종, 급성 림프모구 백혈병, 랑게르한스 세포 조직구증, 털세포 백혈병, 및 형질세포종 및 다발 골수종을 포함하는 형질세포 신생물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 본원에 언급된 백혈병은 급성 또는 만성일 수 있다.
특이적 실시형태에서, 암은 피부 암으로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, 피부 암은 흑색종, 편평 세포 암, 및 기저 세포 암으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
특이적 실시형태에서, 암은 생식기계통 암으로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, 암은 유방 암, 자궁경부 암, 질 암, 난소 암, 전립선 암, 음경 암, 및 고환 암으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이들 실시형태의 특정한 경우, 암은 관 암종 및 엽상 종양으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유방 암이다. 이들 실시형태의 특정한 경우, 유방 암은 남성 유방 암 또는 여성 유방 암일 수 있다. 이들 실시형태의 특정한 경우, 암은 편평 세포 암종 및 샘암종으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 자궁경부 암이다. 이들 실시형태의 특정한 경우, 암은 상피 암으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 난소 암이다.
특이적 실시형태에서, 암은 위장계 암으로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, 암은 식도 암, 위 암(gastric cancers) (또한 위 암(stomach cancers)으로 공지됨), 위장관 카르시노이드 종양, 췌장 암, 담낭 암, 결장직장 암, 및 항문 암으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이들 실시형태의 경우, 암은 식도 편평 세포 암종, 식도 샘암종, 위 샘암종, 위장관 카르시노이드 종양, 위장관 간질 종양, 위 림프종, 위장관 림프종, 췌장의 고형 가유두상 종양, 췌장모세포종(pancreatoblastoma), 섬 세포 종양, 샘꽈리 세포 암종 및 관 샘암종을 포함하는 췌장 암종, 담낭 샘암종, 결장직장 샘암종, 및 항문 편평 세포 암종으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
특이적 실시형태에서, 암은 간 및 담관 암으로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, 암은 간 암 (간세포 암종)이다. 특정 실시형태에서, 암은 담관 암 (담관암종)이고; 이들 실시형태의 경우, 담관 암은 간내 담관암종 및 간외 담관암종으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
특이적 실시형태에서, 암은 신장 및 방광 암으로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, 암은 신장 세포 암, 윌름스 종양, 및 이행 세포 암으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 신장 암이다. 특정 실시형태에서, 암은 요로상피 암종 (이행 세포 암종), 편평 세포 암종, 및 샘암종으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 방광 암이다.
특이적 실시형태에서, 암은 골 암으로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, 골 암은 뼈육종, 뼈의 악성 섬유조직구종, 유잉 육종, 및 척삭종으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
특이적 실시형태에서, 암은 폐 암으로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, 폐 암은 비-소세포 폐 암, 소세포 폐 암, 기관지 종양, 및 흉막폐장 모세포종으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
특이적 실시형태에서, 암은 악성 중피종으로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, 암은 상피 중피종 및 육종양으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
특이적 실시형태에서, 암은 육종으로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, 육종은 중심 연골육종, 중심 및 뼈막 연골종, 섬유육종, 건초의 투명세포 육종, 및 카포시 육종으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
특이적 실시형태에서, 암은 림프종으로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, 암은 호지킨 림프종 (예를 들면, 리드-슈테른베르크 세포), 비-호지킨 림프종 (예를 들면, 미만성 거대 B-세포 림프종, 소포 림프종, 균상식육종, 세자리 증후군, 원발성 중추신경계 림프종), 피부 T-세포 림프종, 및 원발성 중추신경계 림프종으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
특이적 실시형태에서, 암은 샘 암으로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, 암은 부신겉질 암, 크롬친화세포종, 부신경절종, 뇌하수체 종양, 가슴샘종, 및 가슴샘 암종으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
특이적 실시형태에서, 암은 갑상샘 암으로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, 갑상샘 암은 수질 갑상샘 암종, 유두상 갑상샘 암종, 및 소포 갑상샘 암종으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
특이적 실시형태에서, 암은 생식세포 종양으로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, 암은 악성 두개내외 생식세포 종양 및 악성 고환외 생식세포 종양로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 이들 실시형태의 특정한 경우, 악성 고환외 생식세포 종양은 비정상피종 및 정상피종으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
특이적 실시형태에서, 암은 심장 종양으로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, 심장 종양은 악성 기형종, 림프종, 횡문근육종, 혈관육종, 연골육종, 영아 섬유육종, 및 윤활막 육종으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
특이적 실시형태에서, 세포-증식 장애는 양성 유두종증, 양성 신생물 질환 및 임신융모 질환으로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, 양성 신생물 질환은 피부 유두종 (사마귀) 및 생식기 유두종으로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, 임신융모 질환은 포상기태, 및 임신융모 신생물 (예를 들면, 침습 기태, 융모막암종, 태반-부위 영양막 종양, 및 상피모양 영양막 종양)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 대상자는 흑색종을 갖는다. 흑색종은 초기 또는 말기일 수 있다. 일부 실시형태에서, 대상자는 결장직장 암을 갖는다. 결장직장 암은 초기 또는 말기일 수 있다. 일부 실시형태에서, 대상자는 비-소세포 폐 암을 갖는다. 비-소세포 폐 암은 초기 또는 말기일 수 있다. 일부 실시형태에서, 대상자는 췌장 암을 갖는다. 췌장 암은 초기 또는 말기일 수 있다. 일부 실시형태에서, 대상자는 혈액 악성종양을 갖는다. 혈액 악성종양은 초기 또는 말기일 수 있다. 일부 실시형태에서, 대상자는 난소 암을 갖는다. 난소 암은 초기 또는 말기일 수 있다. 일부 실시형태에서, 대상자는 유방 암을 갖는다. 유방 암은 초기 또는 말기일 수 있다. 일부 실시형태에서, 대상자는 신장 세포 암종을 갖는다. 신장 세포 암종을 갖는다. 일부 실시형태에서, 암은 상승된 수준의 T-세포 침습을 갖는다.
일부 실시형태에서, 본원 개시내용의 화합물로 치료할 수 있는 암은 흑색종 (예를 들면, 전이성 악성 흑색종), 신장 암 (예를 들면, 투명 세포 암종), 전립선 암 (예를 들면, 호르몬 난치성 전립선 샘암종), 유방 암, 삼중-음성 유방 암, 결장 암 및 폐 암 (예를 들면, 비-소세포 폐 암 및 소세포 폐 암)을 포함한다. 추가로, 본원 개시내용은 난치성 또는 악성종양을 포함하고, 이의 성장은 본원 개시내용의 화합물을 사용하여 억제될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물을 사용하여 치료할 수 있는 질환 및 징후는, 이에 제한되는 것은 아니지만 혈액 암, 육종, 폐 암, 위장관 암, 비뇨생식관 암, 간 암, 골 암, 신경계 암, 부인과 암, 및 피부 암을 포함한다.
예시적인 혈액 암은 림프종 및 백혈병, 예를 들면, 급성 림프모구 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병 (AML), 급성 전골수구 백혈병 (APL), 만성 림프구 백혈병 (CLL), 만성 골수성 백혈병 (CML), 미만성 거대 B-세포 림프종 (DLBCL), 외투세포 림프종, 비-호지킨 림프종 (재발성 또는 난치성 NHL 및 재발 소포를 포함함), 호지킨 림프종, 골수증식성 질환 (예를 들면, 원발성 골수섬유증 (PMF), 진성적혈구증가증 (PV), 본태성 혈소판증가증 (ET)), 골수형성이상 증후군 (MDS), T-세포 급성 림프모구 림프종 (T-ALL), 다발 골수종, 피부 T-세포 림프종, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 털세포 림프종, 만성 골수성 림프종 및 버킷 림프종을 포함한다.
예시적인 육종은 연골육종, 유잉 육종, 뼈육종, 횡문근육종, 혈관육종, 섬유육종, 지방육종, 점액종, 횡문근종, 횡문근육종, 섬유종, 지방종, 과오종, 및 기형종을 포함한다.
예시적인 폐 암은 비-소세포 폐 암 (NSCLC), 소세포 폐 암, 기관지원성 암종 (편평 세포, 미분화 소세포, 미분화 큰세포, 샘암종), 폐포 (세기관지) 암종, 기관지 샘종, 연골성 과오종, 및 중피종을 포함한다.
예시적인 위장관 암은 식도 암 (편평 세포 암종, 샘암종, 평활근육종, 림프종), 위 (암종, 림프종, 평활근육종), 췌장 (관 샘암종, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종, 카르시노이드 종양, 비포마), 소장 (샘암종, 림프종, 카르시노이드 종양, 카포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종증, 섬유종), 대장 (샘암종, 관 샘종, 융모 샘종, 과오종, 평활근종), 및 결장직장 암을 포함한다.
예시적인 비뇨생식관 암은 신장 암 (샘암종, 윌름스 종양 [신모세포종]), 방광 및 요도 (편평 세포 암종, 이행 세포 암종, 샘암종), 전립선 (샘암종, 육종), 및 고환 (고환종, 기형종, 배아 암종, 기형암종, 융모막암종, 육종, 사이질 세포 암종, 섬유종, 섬유샘종, 샘종모양 종양, 지방종)을 포함한다.
예시적인 간 암은 간암 (간세포 암종), 담관암종, 간모세포종, 혈관육종, 간세포 샘종, 및 혈관종을 포함한다.
예시적인 골 암은, 예를 들면, 골형성 육종 (뼈육종), 섬유육종, 악성 섬유조직구종, 연골육종, 유잉 육종, 악성 림프종 (그물세포 육종), 다발 골수종, 악성 거대 세포 종양 척삭종, 뼈연골종 (골연골성 외골증), 양성 연골종, 연골모세포종, 연골점액유사섬유종, 유골 골연화증, 및 거대 세포 종양을 포함한다.
예시적인 신경계 암은 두개골 암 (골연화증, 혈관종, 육아종, 황색종, 변형뼈염), 수막 (수막종, 수막육종, 신경아교종증), 뇌 (별아교세포종, 속질모세포종, 신경아교종, 뇌실막세포종, 종자세포종 (송과체종), 아교모세포종, 아교모세포종 다형태, 희소돌기아교세포종, 신경집종, 망막모세포종, 선천 종양), 및 척수 (신경섬유종증, 수막종, 신경아교종, 육종), 뿐만 아니라 신경모세포종 및 레르미트-뒤클로 질환을 포함한다.
예시적인 부인과 암은 자궁 암 (자궁내막 암종), 자궁경부 (자궁경부 암종, 종양-전 자궁경부 이형성), 난소 (난소 암종 (장액 낭샘암종, 점액 낭샘암종, 미분류 암종), 과립막-난포막 세포 종양, 세르톨리-라이디히 세포 종양, 이상종자세포종, 악성 기형종), 외음 (편평 세포 암종, 상피내 암종, 샘암종, 섬유육종, 흑색종), 질 (투명 세포 암종, 편평 세포 암종, 포도모양 육종 (배아 횡문근육종), 및 나팔관 (암종)을 포함한다.
예시적인 피부 암은 흑색종, 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 카포시 육종, 메르켈 세포 피부 암, 기태 이형성 신경, 지방종, 혈관종, 피부섬유종, 및 켈로이드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물을 사용하여 치료할 수 있는 질환 및 징후는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 낫적혈구 질환 (예를 들면, 낫적혈구 빈혈), 삼중-음성 유방 암 (TNBC), 골수형성이상 증후군, 고환 암, 담관 암, 식도 암, 및 요로상피세포 암종을 포함한다.
예시적인 두경부 암은 아교모세포종, 흑색종, 횡문근육종, 림프육종, 뼈육종, 편평 세포 암종, 샘암종, 경구 암, 후두 암, 코인두 암, 비강 및 부비동 암, 갑상샘 및 부갑상샘 암을 포함한다.
일부 실시형태에서, HPKl 억제제는 PGE2 (예를 들면, Cox-2 과발현 종양) 및/또는 아데노신 (CD73 및 CD39 과발현 종양)를 생성하는 종양을 치료하는데 사용할 수 있다. Cox-2의 과발현은, 열악한 예후와 연관되는 다수의 종양, 예를 들면, 결장직장, 유방, 췌장 및 폐 암에서 검출될 수 있고, COX-2의 과발현은 혈액 암 모델, 예를 들면, RAJI (버킷 림프종) 및 U937 (급성 전단핵구 백혈병) 뿐만 아니라 환자의 모세포에서 보고되었다. CD73는 결장, 폐, 췌장 및 난소의 암종을 포함하는 다양한 사람 암종에서 상항-조절된다. 중요하게도, 더 높은 발현 수준의 CD73은 종양 혈관신생, 침습성, 및 전이와 연관되고, 유방 암의 단축된 환자 생존 시간과 연관된다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 본원에 언급된 질환 중 어느 것이 발병할 위험을 예방하거나 감소시키기 위해; 예를 들면, 질환, 상태 또는 장애에 취약할 수 있지만, 아직 질환의 병리 또는 징후를 경험하지 않았거나 나타내지 않은 개인에서 질환, 상태 또는 장애가 발병할 위험을 예방하거나 감소시키기 위해 유용하다.
본원에 기재된 화합물은 당해 기술분야에 공지된 임의의 적합한 방법으로 투여될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 대사물, 또는 유도체는 정맥내, 근육내, 피하, 국소, 경구, 경피, 복강내, 안와내, 이식으로, 흡입으로, 경막내, 심실내, 종양내, 또는 비강내로 투여된다.
일부 실시형태에서, HPK1 길항제를 연속적으로 투여한다. 다른 실시형태에서, HPK1 길항제를 간헐적으로 투여한다. 게다가, HPK1 길항제의 유효량으로 대상자를 치료하는 것은 단일 치료를 포함할 수 있거나, 일련의 치료를 포함할 수 있다.
활성 화합물의 적합한 용량이 숙력된 의사 또는 수의사의 지식 내 다수의 인자에 좌우된다는 것을 이해하여야 한다. 활성 화합물의 용량(들)은, 예를 들면, 대상자의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 및 식이, 투여 시간, 투여 경로, 배출 속도, 및 임의의 약물 병용에 좌우되어 가변적일 것이다.
치료에 사용되는 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 프로드럭, 대사물, 또는 유도체의 효과적인 투여량은 특정 치료의 과정 동안 증가 또는 감소할 수 있음을 인지할 수 있다. 투여량의 변화는 진단 검정의 결과로부터 초래될 수 있고, 이로부터 명백하게 될 수 있다.
일부 실시형태에서, HPK1 길항제를, 이에 제한되는 것은 아니지만, 약 0.001 μg/kg, 0.01 μg/kg, 0.05 μg/kg, 0.1 μg/kg, 0.5 μg/kg, 1 μg/kg, 10 μg/kg, 25 μg/kg, 50 μg/kg, 100 μg/kg, 250 μg/kg, 500 μg/kg, 1 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 25 mg/kg, 50 mg/kg, 100 mg/kg, 및 200 mg/kg을 포함하는 약 0.001 μg/kg 내지 약 1000 mg/kg의 용량으로 대상자에게 투여한다.
본원에 기재된 방법에서, 상기 방법은 추가로 화학요법제를 대상자에게 투여함을 포함할 수 있다. 이러한 실시형태의 특정한 양상에서, 화학요법제를 화합물 또는 조성물과 동시에 대상자에게 투여한다. 이러한 실시형태의 특정한 양상에서, 화학요법제를 화합물 또는 조성물의 투여 전에 대상자에게 투여한다. 이러한 실시형태의 특정한 양상에서, 화학요법제를 화합물 또는 조성물의 투여 후에 대상자에게 투여한다.
본원에 사용된 용어 "치료", "치료하다", 및 "치료하는"은 본원에 기재된 바와 같이 질환 또는 장애, 또는 하나 이상의 증상의 역전, 완화, 개시 지연, 또는 진행 억제를 언급한다. 일부 실시형태에서, 치료제는 하나 이상의 증상이 발병된 후 투여될 수 있다. 다른 실시형태에서, 치료제는 증상의 부재시에 투여될 수 있다. 예를 들면, 치료제는 증상의 개시 전에 민감한 개인에게 투여될 수 있다 (예를 들면, 증상의 이력의 관점에서 및/또는 유전적 또는 다른 민감성 인자의 관점에서). 치료는 또한, 예를 들면 이들의 재발을 방지 또는 지연시키기 위해 증상이 해결된 후 계속할 수 있다.
용어 "투여" 또는 "투여함"은 이들의 의도하는 기능을 수행하기 위해 화합물(들)을 대상자에게 도입하는 경로를 포함한다. 사용될 수 있는 투여 경로의 예는 주사 (피하, 정맥내, 비경구, 복강내, 경막내), 국소, 경구, 흡입, 직장 및 경피를 포함한다.
용어 "유효량"은 목적하는 결과를 성취하기 위해 필요한 기간 동안 투여량으로 효과적인 양을 포함한다. 화합물의 유효량은, 예를 들면, 질환 상태, 연령, 및 대상자의 체중, 및 대상자에서 화합물이 목적하는 반응을 도출할 수 있는 능력과 같은 인자에 따라서 가변적일 수 있다. 투여량 용법은 최적 치료학적 반응을 제공하도록 조정될 수 있다.
본원에 사용된 구절 "전신 투여", "전신으로 투여함", "말초 투여" 및 "말초로 투여함"은 화합물(들), 약물 또는 다른 물질을 투여하여 환자의 계통으로 도입되어, 대사 및 다른 유사 프로세스에 적용됨을 의미한다.
구절 "치료학적 유효량"은, (i) 특정 질환, 상태, 또는 장애를 치료 또는 예방하거나, (ii) 특정 질환, 상태, 또는 장애의 하나 이상의 증상을 약화, 개선, 또는 또는 제거하거나, (iii) 본원에 기재된 특정 질환, 상태, 또는 장애의 하나 이상의 증상의 개시를 예방 또는 지연시키는 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. 암의 경우, 약물의 치료학적 유효량은 암 세포의 수를 감소시키고; 종양 크기를 감소시키고; 말초 기관 내로 암 세포 침습을 억제하고 (즉, 어느 정도까지 서행시키고, 바람직하게는 정지시킴); 종양 전이를 억제하고 (즉, 어느 정도까지 서행시키고, 바람직하게는 정지시킴); 어느 정도까지, 종양 성장을 억제하고; 및/또는 어느 정도까지 암 관련 하나 이상의 증상을 완화시킬 수 있다. 약물이 성장을 예방하고/하거나, 존재하는 암 세포를 사멸시킬 수 있는 범위까지, 세포증식억제성 및/또는 세포독성일 수 있다. 암 요법을 위해, 효능을, 예를 들면, 질환 진행까지의 시간 (TTP)을 평가하고/하거나 반응 속도 (RR)를 결정하여 측정할 수 있다.
용어 "대상자"는 동물, 예를 들면, 이에 제한되는 것은 아니지만, 영장류 (예를 들면, 사람), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스 등을 포함하는 포유동물을 언급한다. 특정 실시형태에서, 대상자는 사람이다.
병용 요법
치료될 특정한 상태, 또는 질환에 따라서, 이러한 상태를 치료하기 위해 일반적으로 투여되는 추가 치료제는, 본 발명의 화합물 및 조성물과 병용하여 투여될 수 있다. 본원에 사용된, 특정한 질환, 또는 상태를 치료하기 위해 일반적으로 투여되는 추가 치료제는, "치료될 질환, 또는 상태에 적합한" 것으로 공지되어 있다.
특정 실시형태에서, 제공된 병용물, 또는 이의 조성물은, 또다른 치료제와 병용하여 투여된다.
본 발명의 병용물과 또한 병용될 수 있는 제제의 예는, 제한 없이: 알츠하이머병을 위한 치료제, 예를 들면, Aricept® 및 Excelon®; HIV를 위한 치료제, 예를 들면, 리토나비르; 파킨슨병을 위한 치료제, 예를 들면, L-DOPA/카비도파, 엔타카폰, 로핀롤, 프라미펙솔, 브로모크립틴, 퍼골리드, 트리헥세펜딜, 및 아만타딘; 다발성 경화증 (MS)을 치료하기 위한 제제, 예를 들면, 베타 인터페론 (예를 들면, Avonex® 및 Rebif®), Copaxone®, 및 미톡산트론; 천식을 위한 치료제, 예를 들면, 알부테롤 및 Singulair®; 정신분열병을 치료하기 위한 제제, 예를 들면, 지프렉사, 리스퍼달, 세로쿠엘, 및 할로페리돌; 항-염증성 제제, 예를 들면, 코르티코스테로이드, TNF 차단제, IL-1 RA, 아자티오프린, 사이클로포스파미드, 및 설파살라진; 면역조절 및 면역억압 제제, 예를 들면, 사이클로스포린, 타클로리무스, 라파마이신, 미코페놀레이트 모페틸, 인터페론, 코르티코스테로이드, 사이클로포스파미드, 아자티오프린, 및 설파살라진; 신경영양 인자, 예를 들면, 아세틸콜린스테라제 억제제, MAO 억제제, 인터페론, 항-경련유발제, 이온 채널 차단제, 릴루졸, 및 항-파킨슨병 제제; 심혈관 질환을 치료하기 위한 제제, 예를 들면, 베타-차단제, ACE 억제제, 이뇨제, 니트레이트, 칼슘 채널 차단제, 및 스타틴; 간 질환을 치료하기 위한 제제, 예를 들면, 코르티코스테로이드, 콜레스티라민, 인터페론, 및 항-바이러스 제제; 혈액 장애를 치료하기 위한 제제, 예를 들면, 코르티코스테로이드, 항-백혈병 제제, 및 성장 인자; 약물동역학을 연장 또는 개선하는 제제, 예를 들면, 시토크롬 P450 억제제 (즉, 대사 장애(breakdown)의 억제제) 및 CYP3A4 억제제 (예를 들면, 케토케노졸 및 리토나비르), 및 면역결핍 장애를 치료하기 위한 제제, 예를 들면, 감마 글로불린을 포함한다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 병용 요법, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 조성물은, 모노클로날 항체 또는 siRNA 치료제와 병용하여 투여된다.
이들 추가 제제는 다중 투여량 용법의 부분으로서 제공된 병용 요법으로부터 개별적으로 투여될 수 있다. 대안적으로, 이들 제제는 단일 투여 형태의 일부일 수 있거나, 단일 조성물에서 본 발명의 화합물과 함께 혼합될 수 있다. 다중 투여량 용법의 부분으로서 투여되는 경우, 2개의 활성제는 동시에, 순차적으로 또는 서로로부터 소정 시간 내에, 일반적으로 서로로부터 5 시간 내에 제출될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "병용(combination)", "병용(combined)", 및 관련 용어는 본 발명에 따른 치료제의 동시 또는 순차적 투여에 관한 것이다. 예를 들면, 본 발명의 병용물은 또다른 치료제와 동시에 또는 순차적으로 개별적인 단위 투여 형태로 또는 단일 단위 투여 형태로 함께 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물에 존재하는 추가 치료제의 양은, 일반적으로 유일한 활성제로서 당해 치료제를 포함하는 조성물로 투여될 수 있는 양보다 많지 않을 것이다. 바람직하게는 본원에 개시된 조성물 중 추가 치료제의 양은 유일한 치료학적 활성제로서 당해 제제를 포함하는 조성물에 일반적으로 존재하는 양의 약 50% 내지 100%의 범위일 수 있다.
하나의 실시형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 추가 치료제를 포함하는 조성물을 제공한다. 치료제는 화학식 I의 화합물와 함께 투여될 수 있거나, 화학식 I의 화합물의 투여 전 또는 후에 투여될 수 있다. 적합한 치료제는 하기 상세하게 추가로 기재한다. 특정 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 치료제 전에 5 분, 10 분, 15 분, 30 분, 1 시간, 2 시간, 3 시간, 4 시간, 5, 시간, 6 시간, 7 시간, 8 시간, 9 시간, 10 시간, 11 시간, 12 시간, 13 시간, 14 시간, 15 시간, 16 시간, 17 시간, 또는 18 시간 내에 투여될 수 있다. 다른 실시형태에서, 화학식 I의 화합물은 치료제 후 5 분, 10 분, 15 분, 30 분, 1 시간, 2 시간, 3 시간, 4 시간, 5, 시간, 6 시간, 7 시간, 8 시간, 9 시간, 10 시간, 11 시간, 12 시간, 13 시간, 14 시간, 15 시간, 16 시간, 17 시간, 또는 18 시간 내에 투여될 수 있다.
또다른 실시형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 추가 치료제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하여 염증성 질환, 장애 또는 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 추가 치료제는 소 분자 또는 재조합 생물학적 제제일 수 있고, 예를 들면, 아세트아미노펜, 비-스테로이드성 항-염증성 약물 (NSAIDS), 예를 들면, 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 에토돌락 (Lodine®) 및 셀레콕시브, 콜키신 (Colcrys®), 코르티코스테로이드, 예를 들면, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 하이드로코르티손 등, 프로브네시드, 알로푸리놀, 페북소스타트 (Uloric®), 설파살라진 (Azulfidine®), 항말라리아제, 예를 들면, 하이드록시클로로퀸 (Plaquenil®) 및 클로로퀸 (Aralen®), 메토트렉세이트 (Rheumatrex®), 금 염, 예를 들면, 금 티오글루코스 (Solganal®), 금 티오말레이트 (Myochrysine®) 및 아우라노핀 (Ridaura®), D-페니실아민 (Depen® 또는 Cuprimine®), 아자티오프린 (Imuran®), 사이클로포스파미드 (Cytoxan®), 클로르암부실 (Leukeran®), 사이클로스포린 (Sandimmune®), 레플루노마이드 (Arava®) 및 "항-TNF" 제제, 예를 들면, 에타네르셉트 (Enbrel®), 인플릭시맙 (Remicade®), 골리무맙 (Simponi®), 세르톨리주맙 페골 (Cimzia®) 및 아달리무맙 (Humira®), "항-IL-1" 제제, 예를 들면, 아나킨라 (Kineret®) 및 릴로나셉트 (Arcalyst®), 카나키누맙 (Ilaris®), 항-Jak 억제제, 예를 들면, 토파시티닙, 항체, 예를 들면, 리툭시맙 (Rituxan®), "항-T-세포" 제제, 예를 들면, 아바타셉트 (Orencia®), "항-IL-6" 제제, 예를 들면, 토클리주맙 (Actemra®), 디클로페낙, 코르티손, 히알루론산 (Synvisc® 또는 Hyalgan®), 모노클로날 항체, 예를 들면, 타네주맙, 항응고제, 예를 들면, 헤파린 (Calcinparine® 또는 Liquaemin®) 및 와파린 (Coumadin®), 지사제, 예를 들면, 디페녹실레이트 (Lomotil®) 및 로페라미드 (Imodium®), 담즙산 결합 제제, 예를 들면, 콜레스티라민, 알로세트론 (Lotronex®), 루비프로스톤 (Amitiza®), 설사제, 예를 들면, 마그네시아 유제(Milk of Magnesia), 폴리에틸렌 글리콜 (MiraLax®), Dulcolax®, Correctol® 및 Senokot®, 항콜린제 또는 항연축제, 예를 들면, 디사이클로민 (Bentyl®), Singulair®, 베타-2 작용제, 예를 들면, 알부테롤 (Ventolin® HFA, Proventil® HFA), 레발부테롤 (Xopenex®), 메타프로테레놀 (Alupent®), 피르부테롤 아세테이트 (Maxair®), 터부탈린 설페이트 (Brethaire®), 살메테롤 지나포에이트 (Serevent®) 및 포르모테롤 (Foradil®), 항콜린제, 예를 들면, 이프라트로퓸 브로마이드 (Atrovent®) 및 티오트로퓸 (Spiriva®), 흡입용 코르티코스테로이드, 예를 들면, 베클로메타손 디프로피오네이트 (Beclovent®, Qvar®, 및 Vanceril®), 트리암시놀론 아세토나이드 (Azmacort®), 모메타손 (Asthmanex®), 부데소나이드 (Pulmocort®), 및 플루니솔리드 (Aerobid®), Afviar®, Symbicort®, Dulera®, 크로몰린 나트륨 (Intal®), 메틸크산틴, 예를 들면, 테오필린 (Theo-Dur®, Theolair®, Slo-bid®, Uniphyl®, Theo-24®) 및 아미노필린, IgE 항체, 예를 들면, 오말리주맙 (Xolair®), 뉴클레오시드 역 트랜스크립타제 억제제, 예를 들면, 지도부딘 (Retrovir®), 아바카비르 (Ziagen®), 아바카비르/라미부딘 (Epzicom®), 아바카비르/라미부딘/지도부딘 (Trizivir®), 디다노신 (Videx®), 엠트리시타빈 (Emtriva®), 라미부딘 (Epivir®), 라미부딘/지도부딘 (Combivir®), 스타부딘 (Zerit®), 및 잘시타빈 (Hivid®), 비-뉴클레오시드 역 트랜스크립타제 억제제, 예를 들면, 델라비르딘 (Rescriptor®), 에파비렌즈 (Sustiva®), 네바이라핀 (Viramune®) 및 에트라비린 (Intelence®), 뉴클레오타이드 역 트랜스크립타제 억제제, 예를 들면, 테노포비르 (Viread®), 프로테아제 억제제, 예를 들면, 암프레나비르 (Agenerase®), 아타자나비르 (Reyataz®), 다루나비르 (Prezista®), 포삼프레나비르 (Lexiva®), 인디나비르 (Crixivan®), 로피나비르 및 리토나비르 (Kaletra®), 넬피나비르 (Viracept®), 리토나비르 (Norvir®), 사퀴나비르 (Fortovase® 또는 Invirase®), 및 티프라나비르 (Aptivus®), 진입(entry) 억제제, 예를 들면, 엔푸비르티드 (Fuzeon®) 및 마라비록 (Selzentry®), 인테그라제 억제제, 예를 들면, 랄테그라비르 (Isentress®), 독소루비신 (Hydrodaunorubicin®), 빈크리스틴 (Oncovin®), 보르테조밉 (Velcade®), 및 레날리도미드 (Revlimid®)와 병용된 덱사메타손 (Decadron®), 또는 이의 임의의 병용물(들)을 포함한다.
또다른 실시형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및, 비-스테로이드성 항-염증성 약물 (NSAIDS) 예를 들면, 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 에토돌락 (Lodine®) 및 셀레콕시브, 코르티코스테로이드, 예를 들면, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 하이드로코르티손 등, 설파살라진 (Azulfidine®), 항말라리아제, 예를 들면, 하이드록시클로로퀸 (Plaquenil®) 및 클로로퀸 (Aralen®), 메토트렉세이트 (Rheumatrex®), 금 염, 예를 들면, 금 티오글루코스 (Solganal®), 금 티오말레이트 (Myochrysine®) 및 아우라노핀 (Ridaura®), D-페니실아민 (Depen® 또는 Cuprimine®), 아자티오프린 (Imuran®), 사이클로포스파미드 (Cytoxan®), 클로르암부실 (Leukeran®), 사이클로스포린 (Sandimmune®), 레플루노마이드 (Arava®) 및 "항-TNF" 제제, 예를 들면, 에타네르셉트 (Enbrel®), 인플릭시맙 (Remicade®), 골리무맙 (Simponi®), 세르톨리주맙 페골 (Cimzia®) 및 아달리무맙 (Humira®), "항-IL-1" 제제, 예를 들면, 아나킨라 (Kineret®) 및 릴로나셉트 (Arcalyst®), 항체, 예를 들면, 리툭시맙 (Rituxan®), "항-T-세포" 제제, 예를 들면, 아바타셉트 (Orencia®) 및 "항-IL-6" 제제, 예를 들면, 토클리주맙 (Actemra®)으로부터 선택된 하나 이상의 추가 치료제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 류마티스 관절염을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및, 아세트아미노펜, 비-스테로이드성 항-염증성 약물 (NSAIDS), 예를 들면, 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 에토돌락 (Lodine®) 및 셀레콕시브, 디클로페낙, 코르티손, 히알루론산 (Synvisc® 또는 Hyalgan®) 및 모노클로날 항체, 예를 들면, 타네주맙으로부터 선택된 하나 이상의 추가 치료제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 골관절염을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및, 아세트아미노펜, 비-스테로이드성 항-염증성 약물 (NSAIDS), 예를 들면, 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 에토돌락 (Lodine®) 및 셀레콕시브, 코르티코스테로이드, 예를 들면, 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 하이드로코르티손 등, 항말라리아제, 예를 들면, 하이드록시클로로퀸 (Plaquenil®) 및 클로로퀸 (Aralen®), 사이클로포스파미드 (Cytoxan®), 메토트렉세이트 (Rheumatrex®), 아자티오프린 (Imuran®) 및 항응고제, 예를 들면, 헤파린 (Calcinparine® 또는 Liquaemin®) 및 와파린 (Coumadin®)으로부터 선택된 하나 이상의 추가 치료제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 피부 홍반 루푸스 또는 전신홍반루푸스를 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은, 화학식 I의 화합물 및, 메살라민 (Asacol®) 설파살라진 (Azulfidine®), 지사제, 예를 들면, 디페녹실레이트 (Lomotil®) 및 로페라미드 (Imodium®), 담즙산 결합 제제, 예를 들면, 콜레스티라민, 알로세트론 (Lotronex®), 루비프로스톤 (Amitiza®), 설사제, 예를 들면, 마그네시아 유제, 폴리에틸렌 글리콜 (MiraLax®), Dulcolax®, Correctol® 및 Senokot® 및 항콜린제 또는 항연축제, 예를 들면, 디사이클로민 (Bentyl®), 항-TNF 요법, 스테로이드, 및 항생제, 예를 들면, 플라길 또는 시프로플록사신으로부터 선택된 하나 이상의 추가 치료제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 크론병, 궤양성 결장염, 또는 염증성 장 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은, 화학식 I의 화합물 및, Singulair®, 베타-2 작용제, 예를 들면, 알부테롤 (Ventolin® HFA, Proventil® HFA), 레발부테롤 (Xopenex®), 메타프로테레놀 (Alupent®), 피르부테롤 아세테이트 (Maxair®), 터부탈린 설페이트 (Brethaire®), 살메테롤 지나포에이트 (Serevent®) 및 포르모테롤 (Foradil®), 항콜린제, 예를 들면, 이프라트로퓸 브로마이드 (Atrovent®) 및 티오트로퓸 (Spiriva®), 흡입용 코르티코스테로이드, 예를 들면, 프레드니손, 프레드니솔론, 베클로메타손 디프로피오네이트 (Beclovent®, Qvar®, 및 Vanceril®), 트리암시놀론 아세토나이드 (Azmacort®), 모메타손 (Asthmanex®), 부데소나이드 (Pulmocort®), 플루니솔리드 (Aerobid®), Afviar®, Symbicort®, 및 Dulera®, 크로몰린 나트륨 (Intal®), 메틸크산틴, 예를 들면, 테오필린 (Theo-Dur®, Theolair®, Slo-bid®, Uniphyl®, Theo-24®) 및 아미노필린, 및 IgE 항체, 예를 들면, 오말리주맙 (Xolair®)으로부터 선택된 하나 이상의 추가 치료제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 천식을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은, 화학식 I의 화합물 및, 베타-2 작용제, 예를 들면, 알부테롤 (Ventolin® HFA, Proventil® HFA), 레발부테롤 (Xopenex®), 메타프로테레놀 (Alupent®), 피르부테롤 아세테이트 (Maxair®), 터부탈린 설페이트 (Brethaire®), 살메테롤 지나포에이트 (Serevent®) 및 포르모테롤 (Foradil®), 항콜린제, 예를 들면, 이프라트로퓸 브로마이드 (Atrovent®) 및 티오트로퓸 (Spiriva®), 메틸크산틴, 예를 들면, 테오필린 (Theo-Dur®, Theolair®, Slo-bid®, Uniphyl®, Theo-24®) 및 아미노필린, 흡입용 코르티코스테로이드, 예를 들면, 프레드니손, 프레드니솔론, 베클로메타손 디프로피오네이트 (Beclovent®, Qvar®, 및 Vanceril®), 트리암시놀론 아세토나이드 (Azmacort®), 모메타손 (Asthmanex®), 부데소나이드 (Pulmocort®), 플루니솔리드 (Aerobid®), Afviar®, Symbicort®, 및 Dulera®로부터 선택된 하나 이상의 추가 치료제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 COPD를 치료하는 방법을 제공한다.
또다른 실시형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및, 리툭시맙 (Rituxan®), 사이클로포스파미드 (Cytoxan®), 독소루비신 (Hydrodaunorubicin®), 빈크리스틴 (Oncovin®), 프레드니손, 고슴도치(hedgehog) 신호전달 억제제, BTK 억제제, JAK/pan-JAK 억제제, PI3K 억제제, SYK 억제제, 이의 병용물로부터 선택된 하나 이상의 추가 치료제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 혈액학적 악성종양을 치료하는 방법을 제공한다.
또다른 실시형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및, 리툭시맙 (Rituxan®), 사이클로포스파미드 (Cytoxan®), 독소루비신 (Hydrodaunorubicin®), 빈크리스틴 (Oncovin®), 프레드니손, 고슴도치 신호전달 억제제, BTK 억제제, JAK/pan-JAK 억제제, PI3K 억제제, SYK 억제제, 이의 병용물로부터 선택된 하나 이상의 추가 치료제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 고형 종양을 치료하는 방법을 제공한다.
또다른 실시형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및, 고슴도치 (Hh) 신호전달 경로 억제제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 혈액학적 악성종양을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 혈액학적 악성종양은 DLBCL이다 [참조: Ramirez et al "Defining causative factors contributing in the activation of hedgehog signaling in diffuse large B-cell lymphoma" Leuk. Res. (2012), published online July 17, 이의 전문이 본원에 포함된다].
또다른 실시형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및, 리툭시맙 (Rituxan®), 사이클로포스파미드 (Cytoxan®), 독소루비신 (Hydrodaunorubicin®), 빈크리스틴 (Oncovin®), 프레드니손, 고슴도치 신호전달 억제제, 이의 병용물로부터 선택된 하나 이상의 추가 치료제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 미만성 거대 B-세포 림프종(diffuse large B-cell lymphoma) (DLBCL)를 치료하는 방법을 제공한다.
또다른 실시형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및, 레날리도미드 (Revlimid®)와 병용한 보르테조밉 (Velcade®), 및 덱사메타손 (Decadron®), 고슴도치 신호전달 억제제, BTK 억제제, JAK/pan-JAK 억제제, TYK2 억제제, PI3K 억제제, SYK 억제제로부터 선택된 하나 이상의 추가 치료제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 다발골수종를 치료하는 방법을 제공한다.
또다른 실시형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 BTK 억제제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 질환을 치료하거나 질환의 중증도를 감소시키는 방법을 제공하고, 여기서, 질환은 염증성 장 질환, 관절염, 피부 홍반 루푸스, 전신홍반루푸스 (SLE), 혈관염, 특발성 저혈소판 자색반 (ITP), 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 골관절염, 스틸 질환, 소아 관절염, 당뇨병, 중증근육무력증, 하시모토 갑상샘염, 오드(Ord's) 갑상샘염, 그레이브병, 자가면역 갑상샘염, 쇼그렌 증후군, 다발성 경화증, 전신 경화증, 라임 신경보렐리아증, 길랑-바레 증후군, 급성 파종뇌척수염, 애디슨병, 안간대-근간대 증후군, 강직 척추증, 항포스포지질 항체 증후군, 재생불량 빈혈, 자가면역 간염, 자가면역 위염, 악성 빈혈, 셀리악 질환, 굿파스처 증후군, 특발성 저혈소판 자색반, 시각신경염, 공피증, 일차적 담관간경화증, 라이터 증후군, 타카야스 동맥염, 측두 동맥염, 온난 자가면역 용혈 빈혈, 베게너 육아종증, 건선, 전신 탈모, 베체트병, 만성 피로, 자율신경기능이상, 막사구체신염, 자궁내막증, 사이질 방광염, 보통천포창, 물집유사천포창, 신경근긴장증(neuromyotonia), 공피증, 외음부통(vulvodynia), 과증식성 질환, 이식한 장기 또는 조직의 거부, 후천 면역결핍 증후군 (AIDS 또한 HIV로도 공지됨), 1형 당뇨병, 이식편대숙주질환, 이식, 수혈, 아나필락시스, 알레르기 (예를 들면, 식물 꽃가루, 라텍스, 약물, 식품, 곤충 독, 동물 털, 동물 비듬, 집먼지 진드기, 또는 바퀴벌레 신배(cockroach calyx)에 대한 알레르기), I형 과민성, 알레르기 결막염, 알레르기 비염, 및 아토피 피부염, 천식, 막창자꼬리염, 아토피 피부염, 천식, 알레르기, 안검염, 세기관지염, 기관지염, 윤활낭염, 자궁경부염, 담관염, 담낭염, 만성 이식편 거부, 결장염, 결막염, 크론병, 방광염, 눈물샘염, 피부염, 피부근염, 뇌염, 심내막염, 자궁내막염, 장염, 소장결장염, 위관절융기염, 부고환염, 근막염, 섬유염, 위염, 위장염, 헤노흐-쉔라인 자색반, 간염, 화농땀샘염, 면역글로불린 A 신장병증, 간질성 폐 질환, 후두염, 유방염, 수막염, 척수염 심근염, 근염, 신장염, 난소염, 고환염, 골염, 귀염, 췌장염, 이하선염, 심장막염, 복막염, 인두염, 흉막염, 정맥염, 폐렴(pneumonitis), 폐렴(pneumonia), 다발근육염, 직장염, 전림샘염, 신우신염, 비염, 자궁관염, 부비동염, 구내염, 윤활막염, 건염, 편도염, 궤양성 결장염, 포도막염, 질염, 혈관염, 또는 외음염, B-세포 증식성 장애, 예를 들면, 미만성 큰 B 세포 림프종, 소포 림프종, 만성 림프구 림프종, 만성 림프구 백혈병, 급성 림프구 백혈병, B-세포 전림프구 백혈병, 림프형질세포성 림프종/발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 비장 변연대 림프종, 다발골수종 (또한 혈장 세포 골수종으로도 공지됨), 비-호지킨 림프종, 호지킨 림프종, 형질세포종, 림프절이외 변연대 B 세포 림프종, 결절 변연대 B 세포 림프종, 외투세포 림프종, 종격 (가슴샘) 거대 B 세포 림프종, 혈관내 거대 B 세포 림프종, 원발 삼출 림프종(primary effusion lymphoma), 버킷 림프종/백혈병, 또는 림프종모양 육아종증, 유방 암, 전림샘 암, 또는 비만 세포의 암 (예를 들면, 비만세포종, 비만 세포 백혈병, 비만 세포 육종, 전신 비만세포증), 골 암, 결장직장 암, 췌장 암, 제한 없이, 류마티스 관절염을 포함하는 뼈 및 관절의 질환, 혈청반응음성 척추관절병증 (강직척추염, 건선성 관절염 및 라이터 질환을 포함함), 베체트병, 쇼그렌 증후군, 전신 경화증, 골다공증, 골 암, 골 전이, 혈전색전성 장애, (예를 들면, 심근경색증, 협심증, 혈관성형술 후 재폐쇄, 혈관성형술 후 재협착, 관상동맥우회로 후 재폐쇄, 관상동맥우회로 후 재협착, 뇌졸중, 일과성 허혈, 말초동맥 폐쇄 장애, 폐 색전증, 심부정맥혈전증), 염증성 골반 질환, 요도염, 피부 일광화상, 부비동염, 폐렴, 뇌염, 수막염, 심근염, 신장염, 골수염, 근염, 간염, 위염, 장염, 피부염, 치은염, 막창자꼬리염, 췌장염, 담낭염(cholocystitus), 무감마글로불린혈증, 건선, 알레르기, 크론병, 과민성 대장 증후군, 궤양성 결장염, 쇼그렌 질환, 조직 이식편 거부, 이식한 장기의 초급성 거부, 천식, 알레르기 비염, 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD), 자가면역 다선성(polyglandular) 질환 (또한 자가면역 다선성 증후군으로도 공지됨), 자가면역 탈모, 악성 빈혈, 사구체신염, 피부근염, 다발성 경화증, 공피증, 혈관염, 자가면역 용혈 및 저혈소판 상태, 굿파스처 증후군, 죽상동맥경화증, 애디슨병, 파킨슨병, 알츠하이머병, 당뇨병, 패혈쇼크, 피부 홍반 루푸스, 전신홍반루푸스 (SLE), 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 소아 관절염, 골관절염, 만성 특발성 저혈소판 자색반, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 중증근육무력증, 하시모토 갑상샘염, 아토피 피부염, 퇴행성 관절 질환, 백반증, 자가면역 뇌하수체저하증, 길랑-바레 증후군, 베체트병, 피부 경화증(scleraderma), 균상식육종, 급성 염증성 반응 (예를 들면, 급성 호흡곤란 증후군 및 허혈/재관류 손상), 및 그레이브병으로부터 선택된다.
또다른 실시형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 PI3K 억제제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 질환을 치료하거나 질환의 중증도를 감소시키는 방법을 제공하고, 여기서, 질환은 암, 신경퇴행성 장애, 혈관형성 장애, 바이러스 질환, 자가면역 질환, 염증성 장애, 호르몬-관련 질환, 장기 이식 관련 상태, 면역결핍 장애, 파괴 뼈 장애(destructive bone disorder), 증식성 장애, 감염 질환, 세포사 관련 상태, 트롬빈-유도 혈소판 응집, 만성 골수성 백혈병 (CML), 만성 림프구 백혈병 (CLL), 간 질환, T 세포 활성화 관련 병리학적 면역 상태, 심혈관 장애, 및 CNS 장애로부터 선택된다.
또다른 실시형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 PI3K 억제제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 질환을 치료하거나 질환의 중증도를 감소시키는 방법을 제공하고, 여기서, 질환은 양성 또는 악성 종양, 뇌의 암종 또는 고형 종양, 콩팥 (예를 들면, 신장 세포 암종 (RCC)), 간, 부신, 방광, 유방, 위(stomach), 위(gastric) 종양, 난소, 결장, 직장, 전림샘, 췌장, 폐, 질, 자궁 내막, 자궁 경부, 고환, 비뇨 생식 관, 식도, 후두, 피부, 뼈 또는 갑상샘, 육종, 교모세포종, 신경모세포종, 다발골수종 또는 위장관 암, 특히 결장 암종 또는 결장직장 샘종 또는 두경부의 종양, 표피 과다증식, 건선, 전림샘 과형성, 신생물, 상피 형질의 신생물, 샘종, 샘암종, 각질극세포종, 표피모양 암종, 거대 세포 암종, 비-소-세포 폐 암종, 림프종, (예를 들면, 비-호지킨 림프종 (NHL) 및 호지킨 림프종 (또한 호지킨 또는 호지킨병으로서 명명됨)을 포함함), 유선 암종, 소포 암종, 미분화 암종, 유두 암종, 고환종, 흑색종, 또는 백혈병, 카우덴 증후군, 레르미트-두도스 질환 및 반나얀-조나나 증후군, 또는 질환을 포함하는 질환, (여기서, PI3K/PKB 경로는 비정상적으로 활성화된다), 내인성 (비-알레르기) 천식 및 외인성 (알레르기) 천식 둘 다를 포함하는 모든 유형 또는 발생의 천식, 경증 천식, 중등도 천식, 중증 천식, 기관지염 천식, 운동-유도 천식, 직업 천식 및 박테리아 감염 후 유발된 천식, 급성 폐 손상 (ALI), 성인/급성 호흡곤란 증후군 (ARDS), 만성 기관지염 또는 이와 연관된 호흡곤란, 폐공기증을 포함하는 만성 폐쇄성 폐, 기도 또는 폐 질환 (COPD, COAD 또는 COLD), 뿐만 아니라 다른 약물 요법, 특히 다른 흡입용 약물 요법의 결과로서 기도 과다반응의 악화, 이에 제한되는 것은 아니지만, 급성, 아라키드(arachidic), 카타르(catarrhal), 크루푸스(croupus), 만성 또는 결핵양(phthinoid) 기관지염을 포함하는 모든 유형 또는 발생의 기관지염, 예를 들면, 알루미늄증, 탄분증, 석면증, 석분증, 속눈썹빠짐, 철침착증, 규폐증, 연초 중독증 및 면폐증을 포함하는 모든 유형 또는 발생의 진폐증 (염증성, 공통 직업, 폐의 질환, 흔히 기도 폐쇄를 동반함, 만성 또는 급성인지에 상관없이, 및 먼지의 반복된 흡입에 의해 발생됨), 뢰플러 증후군, 호산구증가증, 폐렴, 기생충 (특히 후생동물) 감염 (열대 호산구증가증을 포함함), 기관지폐 아스페르길루스증, 결절성 다발동맥염 (처그-스트라우스(Churg-Strauss) 증후군을 포함함), 호산구육아종 및 약물-반응에 의해 발생되는 기도에 영향을 미치는 호산구증가증-관련 장애, 건선, 접촉 피부염, 아토피 피부염, 원형탈모, 홍반 다형성, 포진피부염, 공피증, 백반증, 과민성 맥관염, 두드러기, 물집유사천포창, 홍반 루푸스, 천포창, 후천성 물집표피박리증, 결막염, 건성 각결막염, 및 봄철 결막염, 알레르기 비염을 포함하는 코에 영향을 미치는 질환, 및 염증성 질환 (여기서, 자가면역 반응은 자가면역 성분 또는 병인에 연루되거나 이를 갖고, 자가면역 혈액학적 장애를 포함한다) (예를 들면, 용혈 빈혈, 재생불량 빈혈, 순수한 적혈구 빈혈 및 특발성 저혈소판증), 피부 홍반 루푸스, 전신홍반루푸스, 류마티스 관절염, 다발연골염, 피부경화증(sclerodoma), 베게너 육아종증, 피부근염, 만성 활성 간염, 중증근육무력증, 스티븐-존슨 증후군, 특발성 스프루, 자가면역 염증성 장 질환 (예를 들면, 궤양성 결장염 및 크론병), 내분비 눈병증, 그레이브병, 사코이드증, 폐포염, 만성 과민성 폐렴, 다발성 경화증, 일차적 담관간경화증, 포도막염 (전방 및 후방), 건성 각결막염 및 봄철 각결막염, 간질성 폐 섬유증, 건선성 관절염 및 사구체신염 (콩팥 증후군을 갖거나 갖지 않음, 예를 들면, 특발성 콩팥 증후군 또는 미세 변화 신장병증을 포함함), 재협착, 심장비대, 죽상동맥경화증, 심근경색증, 허혈 뇌졸중 및 울혈성 심장기능상실, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축측삭 경화증, 헌팅턴병, 및 뇌 허혈, 및 외상 손상, 글루탐산염 신경독성 및 저산소증으로 야기되는 신경퇴행성 질환으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 Bcl-2 억제제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는 질환을 치료하거나 질환의 중증도를 감소시키는 방법을 제공하고, 여기서, 질환은 염증성 장애, 자가면역 장애, 증식성 장애, 내분비 장애, 신경학적 장애, 또는 이식과 연관된 장애이다. 일부 실시형태에서, 상기 장애는 증식성 장애, 루푸스, 또는 루푸스 신장염이다. 일부 실시형태에서, 증식성 장애는 만성 림프구 백혈병, 미만성 거대 B-세포 림프종, 호지킨병, 소-세포 폐암, 비-소-세포 폐암, 골수형성이상 증후군, 림프종, 혈액학적 신생물, 또는 고형 종양이다.
일부 실시형태에서, 질환은 자가면역 장애, 염증성 장애, 증식성 장애, 내분비 장애, 신경학적 장애, 또는 이식과 연관된 장애이다. 일부 실시형태에서 JH2 결합 화합물은 화학식 I의 화합물이다. 다른 적합한 JH2 도메인 결합 화합물은 WO2014074660A1, WO2014074661A1, WO2015089143A1에 기재된 것들을 포함하고, 이들 각각의 전문이 본원에 참조로서 포함된다. 적합한 JH1 도메인 결합 화합물은 WO2015131080A1에 기재된 것들을 포함하고, 이의 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
본 발명의 방법에 따른 화합물 및 조성물은, 자가면역 장애, 염증성 장애, 증식성 장애, 내분비 장애, 신경학적 장애, 또는 이식과 연관된 장애를 치료하거나 중증도를 감소시키는데 효과적인 임의의 양 및 투여 경로를 사용하여 투여할 수 있다. 요구되는 정확한 양은 대상자의 종, 연령, 및 일반적인 상태, 감염의 중증도, 특정한 제제, 이의 투여 방식 등에 좌우되어 대상자에 따라 가변적일 수 있다. 본 발명의 화합물은 바람직하게는 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 투여 단위 형태로 제형화된다. 본원에 사용된 표현 "투여 단위 형태(dosage unit form)"는 치료될 환자에게 적합한 제제의 물리적으로 별개의 단위를 언급한다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 총 일일 사용은 건전한 의학적 판단 범위 내에 담당 의사에 의해 결정될 것임을 이해할 수 있다. 임의의 특정한 환자 또는 유기체에 대한 특정 효과적인 용량(dose) 수준은 치료될 장애 및 장애의 중증도; 이용되는 특정 화합물의 활성; 이용되는 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식이; 이용되는 특정 화합물의 투여 시간, 투여 경로, 및 배설 속도; 치료 기간; 이용되는 특정 화합물과 병용 또는 동시 사용되는 약물, 및 의학 기술에 잘 공지된 유사한 인자를 포함하는 다양한 인자에 좌우될 것이다. 본원에 사용된 용어 "환자"는 동물, 바람직하게는 포유류, 및 가장 바람직하게는 사람을 의미한다.
본 발명의 약제학적으로 허용되는 조성물은 치료될 감염의 중증도에 좌우되어 사람 및 다른 동물에게 경구, 직장, 비경구, 수조내, 질내, 복막내, 국소 (분말, 연고, 또는 점적제에서와 같이), 협측으로, 경구 또는 비강 스프레이 등으로서 투여될 수 있다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 경구로 또는 비경구로 1일당 대상자 체중당 약 0.01 mg/kg 내지 약 50 mg/kg 및 바람직하게는 약 1 mg/kg 내지 약 25 mg/kg의 투여량 수준으로, 1일 1회 이상, 투여하여 목적하는 치료학적 효과를 수득할 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 투여 형태는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 약제학적으로 허용되는 에멀젼, 미세에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서제를 포함한다. 활성 화합물에 추가하여, 액체 투여 형태는 당해 기술 분야에 통상 사용되는 불활성 희석제, 예를 들면, 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들면, 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일 (특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유, 참기름), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이의 혼합물을 포함할 수 있다. 불활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 또한 보조제, 예를 들면, 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 향미제, 및 향수제를 포함할 수 있다.
주사가능한 제제, 예를 들면, 멸균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한 비독성의 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 중 멸균 주사가능한 용액, 현탁액 또는 에멀젼일 수 있고, 예를 들면, 1,3-부탄디올 중 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매는 물, 링거 용액, U.S.P. 및 등장성 나트륨 클로라이드 용액이 있다. 추가로, 멸균, 고정유는 통상적으로 용매 또는 현탁 배지로서 사용된다. 이러한 목적을 위해 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 무자극 고정유가 사용될 수 있다. 추가로, 지방산, 예를 들면, 올레산이 주사 가능 물질의 제제에서 사용된다.
주사가능한 제형은, 예를 들면, 박테리아-보유 필터를 통해 여과하여, 또는 멸균제를 사용전 멸균수 또는 다른 멸균 주사가능한 배지에 용해 또는 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태로 도입하여 멸균할 수 있다.
본 발명의 화합물의 효과를 연장시키기 위해, 종종 피하 또는 근육내 주사로부터 화합물의 흡수를 느리게 하는 것이 바람직하다. 이는 열악한 수용해도를 갖는 결정성 또는 무정형 물질의 액체 현탁액을 사용하여 수행될 수 있다. 이어서, 화합물의 흡수 속도는 이의 용해 속도에 좌우되고, 이는 다시 결정 크기 및 결정형에 좌우될 수 있다. 대안적으로, 비경구 투여된 화합물 형태의 지연된 흡수는 오일 비히클에 화합물을 용해 또는 현탁시켜 수행된다. 주사가능한 데포(depot) 형태는 생분해성 중합체, 예를 들면, 폴리락티드-폴리글리콜라이드 중 화합물의 마이크로캡슐 매트릭스를 형성하여 제조된다. 화합물 대 중합체의 비 및 사용되는 특정한 중합체의 특성에 좌우되어, 화합물의 방출 속도가 제어될 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(안하이드라이드)를 포함한다. 데포 주사가능한 제형은 또한 신체 조직과 혼화성인 리포솜 또는 미세에멀젼에 화합물을 포획하여 제조한다.
직장 또는 질 투여를 위한 조성물은 바람직하게는 좌제이고, 이는 본 발명의 화합물을 적합한 비-자극성 부형제 또는 담체, 예를 들면, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 왁스와 혼합하여 제조할 수 있고, 이는 주위 온도에서 고체이지만 체온에서 액체이고 이에 따라 직장 또는 질강에서 용융되어 활성 화합물을 방출한다.
경구 투여를 위한 고체 투여 형태는 캡슐, 정제, 알약, 산제, 및 과립을 포함한다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 화합물은 적어도 하나의 불활성, 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체, 예를 들면, 나트륨 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트 및/또는 a) 필러 또는 증량제, 예를 들면, 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 및 규산, b) 바인더, 예를 들면, 카복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로스, 및 아카시아, c) 습윤제, 예를 들면, 글리세롤, d) 붕해제, 예를 들면, 아가-아가, 칼슘 카보네이트, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정한 실리케이트, 및 나트륨 카보네이트, e) 용액 지연(retarding) 제제, 예를 들면, 파라핀, f) 흡수 가속화제, 예를 들면, 4급 암모늄 화합물, g) 습윤 제제, 예를 들면, 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡착제, 예를 들면, 카올린 및 벤토나이트 클레이, 및 i) 윤활제, 예를 들면, 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트, 및 이의 혼합물과 혼합한다. 캡슐, 정제 및 알약의 경우, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다.
유사한 유형의 고체 조성물이 또한 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐 중 필러로서 사용될 수 있고, 이러한 부형제를 락토스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등으로서 사용한다. 정제, 드라제, 캡슐, 알약, 및 과립의 고체 투여 형태는 약제학적 제형화 기술에 잘 공지된 코팅 및 쉘(shell), 예를 들면, 장용 코팅 및 다른 코팅으로 제조될 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 포함할 수 있고, 또한 활성 성분(들)을 단독으로, 또는 우선적으로, 장관의 특정한 부분에, 임의로, 지연된 방식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 매립(embedding) 조성물의 예는 중합체성 물질 및 왁스를 포함한다. 유사한 형태의 고체 조성물은 또한, 락토스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하는 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐에서 필러로서 사용될 수 있다.
활성 화합물은 또한 상기 언급된 하나 이상의 부형제를 갖는 미세-캡슐화 형태일 수 있다. 정제, 드라제, 캡슐, 알약, 및 과립의 고체 투여 형태는 약제학적 제형화 기술에 잘 공지된 코팅 및 쉘, 예를 들면, 장용 코팅, 방출 제어 코팅 및 다른 코팅으로 제조될 수 있다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 화합물은 적어도 하나의 불활성 희석제, 예를 들면, 수크로스, 락토스 또는 전분과 혼합될 수 있다. 이러한 투여 형태는 또한, 일반적인 실행에서와 같이, 불활성 희석제 이외의 추가 물질, 예를 들면, 정제화 윤활제 및 다른 정제화 조제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트 및 미세결정성 셀룰로스를 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 알약의 경우, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 포함할 수 있고, 또한 활성 성분(들)을 단독으로, 또는 우선적으로, 장관의 특정한 부분에, 임의로, 지연된 방식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 매립 조성물의 예는 중합체성 물질 및 왁스를 포함한다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여 형태는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 활성 성분을 멸균 상태하에 약제학적으로 허용되는 담체 및 임의의 필요한 보존제 또는 요구될 수 있는 완충액와 혼합한다. 안과적 제형, 점이제, 및 점안제는 또한 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려된다. 추가로, 본 발명은 경피 패치의 사용을 고려하고, 이는 화합물을 신체로 제어 전달하는 추가 이점을 갖는다. 이러한 투여 형태를 화합물을 적합한 배지에 용해 또는 분배시켜 제조할 수 있다. 흡수 증진제는 또한 피부를 통한 화합물의 플럭스를 증가시키는데 사용할 수 있다. 속도는 속도 제어 막을 제공하거나 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔 중에 분산시켜 제어할 수 있다.
하나의 실시형태에 따라서, 본 발명은 생물학적 샘플을 본 발명의 화합물, 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는 생물학적 샘플에서 단백질 키나제 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
또다른 실시형태에 따라서, 본 발명은, 상기 생물학적 샘플을 본 발명의 화합물, 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하여 생물학적 샘플에서 HPK1, 또는 이의 돌연변이, 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다. 특정 실시형태에서, 본 발명은 상기 생물학적 샘플을 본 발명의 화합물, 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물과 접촉하는 단계를 포함하여 생물학적 샘플에서 HPK1, 또는 이의 돌연변이, 활성을 비가역적으로 억제하는 방법에 관한 것이다.
본원에 사용된 용어 "생물학적 샘플"은 제한 없이, 세포 배양액 또는 이의 추출물; 포유류로부터 수득되는 생검 물질 또는 이의 추출물; 및 혈액, 타액, 소변, 대변, 정액, 눈물, 또는 다른 체액 또는 이의 추출물을 포함한다.
생물학적 샘플에서 HPK1 (또는 이의 돌연변이) 활성의 억제는 당해 기술 분야의 숙련가에게 공지된 다양한 목적을 위해 유용하다. 이러한 목적의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 혈액 수혈, 장기-이식, 생물학적 시험편 저장, 및 생물학적 검정을 포함한다.
본 발명의 또다른 실시형태는 본 발명의 화합물, 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 단백질 키나제 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다.
또다른 실시형태에 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 HPK1, 또는 이의 돌연변이의 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다. 특정 실시형태에 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 하나 이상의 HPK1, 또는 이의 돌연변이 활성을 가역적으로 또는 비가역적으로 억제하는 방법에 관한 것이다. 다른 실시형태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 조성물을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자에서 HPK1, 또는 이의 돌연변이에 의해 매개된 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 장애는 본원에 상세하게 기재된다.
치료될 특정한 상태, 또는 질환에 좌우되어, 당해 상태를 치료하기 위해 일반적으로 투여되는 추가 치료제는, 또한 본 발명의 조성물에 존재할 수 있다. 본원에 사용된, 일반적으로 특정한 질환, 또는 상태를 치료하기 위해 투여되는 추가 치료제는, "치료되는 질환, 또는 상태에 적합한" 것으로 공지된다.
본 발명의 화합물은 또한 다른 치료학적 화합물과 병용하여 유리하게 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 다른 치료학적 화합물은 항증식성 화합물이다. 이러한 항증식성 화합물은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 아로마타제 억제제; 항에스트로겐; 토포이소머라제 I 억제제; 토포이소머라제 II 억제제; 미세관 활성 화합물; 알킬화 화합물; 히스톤 데아세틸라제 억제제; 세포 분화 프로세스를 유도하는 화합물; 사이클로옥시게나제 억제제; MMP 억제제; mTOR 억제제; 항신생물제 항대사물질; 플라틴 화합물; 단백질 또는 지질 키나제 활성을 표적화/감소시키는 화합물 및 추가 항-혈관형성 화합물; 단백질 또는 지질 포스파타제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물; 고나도렐린 작용제; 항-안드로겐; 메티오닌 아미노펩티다제 억제제; 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제; 비스포스포네이트; 생물학적 반응 개질제; 항증식성 항체; 헤파라나제 억제제; Ras 종양발생 이소폼의 억제제; 텔로머라제 억제제; 프로테아좀 억제제; 혈액 악성종양의 치료에 사용되는 화합물; Flt-3의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물; Hsp90 억제제, 예를 들면, 17-AAG (17-알릴아미노겔다나마이신, NSC330507), 17-DMAG (17-디메틸아미노에틸아미노-17-데메톡시-겔다나마이신, NSC707545), IPI-504, CNF1010, CNF2024, CNF1010 (제조원: Conforma Therapeutics); 테모졸로마이드 (Temodal®); 키네신 스핀들 단백질 억제제, 예를 들면, SB715992 또는 SB743921 (제조원: GlaxoSmithKline), 또는 펜타미딘/클로르프로마진 (제조원: CombinatoRx); MEK 억제제, 예를 들면, ARRY142886 (제조원: Array BioPharma), AZD6244 (제조원: AstraZeneca), PD181461 (제조원: Pfizer) 및 류코보린을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "아로마타제 억제제"는 에스트로겐 생산, 예를 들어, 기질 안드로스테네디온 및 테스토스테론 각각의 에스트론 및 에스트라디올로의 전환을 억제하는 화합물에 관한 것이다. 상기 용어는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 스테로이드, 특히 아타메스탄, 엑세메스탄 및 포르메스탄 및, 특히, 비-스테로이드, 특히 아미노글루테티미드, 로글레티미드, 피로도글루테티미드, 트릴로스탄, 테스토락톤, 케토코나졸, 보로졸, 파드로졸, 아나스트로졸 및 레트로졸을 포함한다. 엑세메스탄은 상표명 Aromasin™하에 시판된다. 포르메스탄은 상표명 Lentaron™하에 시판된다. 파드로졸은 상표명 Afema™하에 시판된다. 아나스트로졸은 상표명 Arimidex™하에 시판된다. 레트로졸은 상표명 Femara™ 또는 Femar™하에 시판된다. 아미노글루테티미드는 상표명 Orimeten™하에 시판된다. 아로마타제 억제제인 화학치료제를 포함하는 본 발명의 병용물은 특히 호르몬 수용체 양성 종양, 예를 들면, 유방 종양의 치료를 위해 유용하다.
본원에 사용된 용어 "항에스트로겐"은 에스트로겐 수용체 수준에서 에스트로겐의 효과를 길항하는 화합물에 관한 것이다. 상기 용어는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 타목시펜, 풀베스트란트, 랄록시펜 및 랄록시펜 하이드로클로라이드를 포함한다. 타목시펜은 상표명 Nolvadex™하에 시판된다. 랄록시펜 하이드로클로라이드는 상표명 Evista™하에 시판된다. 풀베스트란트는 상표명 Faslodex™하에 투여될 수 있다. 항에스트로겐인 화학치료제를 포함하는 본 발명의 병용물은 특히 에스트로겐 수용체 양성 종양, 예를 들면, 유방 종양의 치료를 위해 유용하다.
본원에 사용된 용어 "항-안드로겐"은 안드로겐 호르몬의 생물학적 효과를 억제할 수 있는 임의의 물질을 언급하고, 이에 제한되는 것은 아니지만, 비칼루타미드 (Casodex™)를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "고나도렐린 작용제"는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 아바렐릭스, 고세렐린 및 고세렐린 아세테이트를 포함한다. 고세렐린은 상표명 Zoladex™하에 투여될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "토포이소머라제 I 억제제"는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 토포테칸, 기마테칸, 이리노테칸, 캄프토테신 및 이의 유사체, 9-니트로캄프토테신 및 거대분자 캄프토테신 접합체 PNU-166148을 포함한다. 이리노테칸은, 예를 들면, 시판되는 형태로, 예를 들면, 상표명 Camptosar™하에 투여될 수 있다. 토포테칸은 상표명 Hycamptin™하에 시판된다.
본원에 사용된 용어 "토포이소머라제 II 억제제"는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 안트라사이클린, 예를 들면, 독소루비신 (리포솜 제형을 포함함, 예를 들면, Caelyx™), 다우노루비신, 에피루비신, 이다루비신 및 네모루비신, 안트라퀴논 미톡산트론 및 록속산트론, 및 포도필로톡신 에토포사이드 및 테니포사이드를 포함한다. 에토포사이드는 상표명 Etopophos™하에 시판된다. 테니포사이드는 상표명 VM 26-Bristol하에 시판된다. 독소루비신은 상표명 Acriblastin™ 또는 Adriamycin™하에 시판된다. 에피루비신은 상표명 Farmorubicin™하에 시판된다. 이다루비신은 상표명 Zavedos™하에 시판된다. 미톡산트론은 상표명 Novantron하에 시판된다.
용어 "미세관 활성제"는 미세관 안정화, 미세관 불안정화 화합물 및 미세관 중합 억제제에 관한 것이고, 이는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 탁산, 예를 들면, 파클리탁셀 및 도세탁셀; 빈카 알칼로이드, 예를 들면, 빈블라스틴 또는 빈블라스틴 설페이트, 빈크리스틴 또는 빈크리스틴 설페이트, 및 비노렐빈; 디스코데르몰리드; 코키신 및 에포틸론 및 이의 유도체를 포함한다. 파클리탁셀은 상표명 Taxol™하에 시판된다. 도세탁셀은 상표명 Taxotere™하에 시판된다. 빈블라스틴 설페이트는 상표명 Vinblastin R.P™하에 시판된다. 빈크리스틴 설페이트는 상표명 Farmistin™하에 시판된다.
본원에 사용된 용어 "알킬화제"는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 멜팔란 또는 니트로소우레아 (BCNU 또는 Gliadel)를 포함한다. 사이클로포스파미드는 상표명 Cyclostin™하에 시판된다. 이포스파미드는 상표명 Holoxan™하에 시판된다.
용어 "히스톤 데아세틸라제 억제제" 또는 "HDAC 억제제"는 히스톤 데아세틸라제를 억제하고, 항증식성 활성을 갖는 화합물에 관한 것이다. 이는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 수베로일아닐리드 하이드록삼산 (SAHA)을 포함한다.
용어 "항신생물제 항대사물질"은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 5-플루오로우라실 또는 5-FU, 카페시타빈, 겜시타빈, DNA 탈메틸화 화합물, 예를 들면, 5-아자시티딘 및 데시타빈, 메토트렉세이트 및 에다트렉세이트, 및 엽산 길항제, 예를 들면, 페메트렉세드를 포함한다. 카페시타빈은 상표명 Xeloda™하에 시판된다. 겜시타빈 상표명 Gemzar™하에 시판된다.
본원에 사용된 용어 "플라틴(platin) 화합물"은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 카보플라틴, 시스-플라틴, 시스백금 및 옥살리플라틴을 포함한다. 카보플라틴은, 예를 들면, 시판되는 형태로, 예를 들면, 상표명 Carboplat™로 투여될 수 있다. 옥살리플라틴은, 예를 들면, 시판되는 형태로, 예를 들면, 상표명 Eloxatin™하에 투여될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "단백질 또는 지질 키나제 활성; 또는 단백질 또는 지질 포스파타제 활성을 표적화/감소시키는 화합물; 또는 추가 항-혈관형성 화합물"은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 단백질 티로신 키나제 및/또는 세린 및/또는 트레오닌 키나제 억제제 또는 지질 키나제 억제제, 예를 들면, 다음을 포함하고: a) 혈소판-유래 성장 인자-수용체 (PDGFR)의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예를 들면, PDGFR의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 특히 PDGF 수용체를 억제하는 화합물, 예를 들면, N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, 예를 들면, 이마티닙, SU101, SU6668 및 GFB-111; b) 섬유아세포 성장 인자-수용체 (FGFR)의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물; c) 인슐린-유사 성장 인자 수용체 I (IGF-IR)의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예를 들면, IGF-IR의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 특히 IGF-I 수용체의 키나제 활성을 억제하는 화합물, 또는 IGF-I 수용체 또는 이의 성장 인자의 세포밖 도메인을 표적화하는 항체; d) Trk 수용체 티로신 키나제 부류의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 또는 에프린 B4 억제제; e) AxI 수용체 티로신 키나제 부류의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물; f) Ret 수용체 티로신 키나제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물; g) Kit/SCFR 수용체 티로신 키나제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예를 들면, 이마티닙; h) C-kit 수용체 티로신 키나제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는, PDGFR 부류의 부분인 화합물, 예를 들면, c-Kit 수용체 티로신 키나제 부류의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 특히 c-Kit 수용체를 억제하는 화합물, 예를 들면, 이마티닙; i) c-Abl 부류의 구성원 및 이들의 유전자-융합 생성물 (예를 들면, BCR-Abl 키나제) 및 돌연변이의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예를 들면, c-Abl 부류 구성원 및 이들의 유전자 융합 생성물의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예를 들면, N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, 예를 들면, 이마티닙 또는 닐로티닙 (AMN107); PD180970; AG957; NSC 680410; PD173955 (제조원: ParkeDavis); 또는 다사티닙 (BMS-354825); j) 하기의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물: 단백질 키나제 C (PKC)의 구성원 및 세린/트레오닌 키나제의 Raf 부류, MEK, SRC, JAK/pan-JAK, FAK, PDK1, PKB/Akt, Ras/MAPK, PI3K, SYK, BTK 및 TEC 부류의 구성원, 및/또는 스타우로스포린 유도체를 포함하는 사이클린-의존성 키나제 부류 (CDK)의 구성원, 예를 들면, 미도스타우린; 추가 화합물의 예는 UCN-01, 사핀골, BAY 43-9006, 브리오스타틴 1, 페리포신; 일모포신; RO 318220 및 RO 320432; GO 6976; lsis 3521; LY333531/LY379196; 이소키놀린 화합물; FTIs; PD184352 또는 QAN697 (P13K 억제제) 또는 AT7519 (CDK 억제제)를 포함함; k) 단백질-티로신 키나제 억제제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예를 들면, 단백질-티로신 키나제 억제제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물은 이마티닙 메실레이트 (Gleevec™) 또는 티르포스틴, 예를 들면, 티르포스틴 A23/RG-50810; AG 99; 티르포스틴 AG 213; 티르포스틴 AG 1748; 티르포스틴 AG 490; 티르포스틴 B44; 티르포스틴 B44 (+) 에난티오머; 티르포스틴 AG 555; AG 494; 티르포스틴 AG 556, AG957 및 아다포스틴 (4-{[(2,5-디하이드록시페닐)메틸]아미노}-벤조산 아다만틸 에스테르; NSC 680410, 아다포스틴)을 포함함; l) 수용체 티로신 키나제 (EGFR1 ErbB2, ErbB3, ErbB4, 동종- 또는 이종이량체로서)의 표피 성장 인자 부류 및 이들의 돌연변이의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예를 들면, 표피 성장 인자 수용체 부류의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물은 특히 EGF 수용체 티로신 키나제 부류의 구성원, 예를 들면, EGF 수용체, ErbB2, ErbB3 및 ErbB4를 억제하거나 EGF 또는 EGF 관련 리간드, CP 358774, ZD 1839, ZM 105180에 결합하는 화합물, 단백질 또는 항체; 트라스투주맙 (Herceptin™), 세툭시맙 (Erbitux™), 이레사, 타르세바, OSI-774, Cl-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 또는 E7.6.3, 및 7H-피롤로-[2,3-d]피리미딘 유도체; m) c-Met 수용체의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예를 들면, c-Met의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 특히 c-Met 수용체의 키나제 활성을 억제하는 화합물, 또는 c-Met의 세포밖 도메인을 표적화하거나 HGF에 결합하는 항체, n) 하나 이상의 JAK 부류 구성원 (JAK1/JAK2/JAK3/TYK2 및/또는 pan-JAK)의 키나제 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 이에 제한되는 것은 아니지만, PRT-062070, SB-1578, 바리시티닙, 파크리티닙, 모멜로티닙, VX-509, AZD-1480, TG-101348, 토파시티닙, 및 룩솔리티닙을 포함함; o) PI3 키나제 (PI3K)의 키나제 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 이에 제한되는 것은 아니지만, ATU-027, SF-1126, DS-7423, PBI-05204, GSK-2126458, ZSTK-474, 부파를리시브, 피크트렐리시브, PF-4691502, BYL-719, 닥톨리시브, XL-147, XL-765, 및 이델라리시브를 포함함; 및 q) 고슴도치 단백질 (Hh) 또는 평활화(smoothened) 수용체 (SMO) 경로의 신호전달 효과를 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 이에 제한되는 것은 아니지만, 사이클로파민, 비스모데깁, 이트라코나졸, 에리스모데깁, 및 IPI-926 (사리데깁)을 포함함.
본원에 사용된 용어 "PI3K 억제제"는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 포스파티딜이노시톨-3-키나제 부류에서 하나 이상의 효소에 대항하는 억제 활성을 갖는 화합물을 포함하고, 이는, 이에 제한되는 것은 아니지만, PI3Kα, PI3Kγ, PI3Kδ, PI3Kβ, PI3K-C2α, PI3K-C2β, PI3K-C2γ, Vps34, p110-α, p110-β, p110-γ, p110-δ, p85-α, p85-β, p55-γ, p150, p101, 및 p87을 포함한다. 본 발명에 유용한 PI3K 억제제의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, ATU-027, SF-1126, DS-7423, PBI-05204, GSK-2126458, ZSTK-474, 부파를리시브, 피크트렐리시브, PF-4691502, BYL-719, 닥톨리시브, XL-147, XL-765, 및 이델라리시브를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "BTK 억제제"는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 브루톤 티로신 키나제 (BTK)에 대항하는 억제 활성을 갖는 화합물을 포함하고, 이는, 이에 제한되는 것은 아니지만, AVL-292 및 이브루티닙을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "SYK 억제제"는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 비장 티로신 키나제 (SYK)에 대항하는 억제 활성을 갖는 화합물을 포함하고, 이는, 이에 제한되는 것은 아니지만, PRT-062070, R-343, R-333, 엑셀라이르, PRT-062607, 및 포스타마티닙을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "Bcl-2 억제제"는, 이에 제한되는 것은 아니지만, B-세포 림프종 2 단백질 (Bcl-2)에 대항하는 억제 활성을 갖는 화합물을 포함하고, 이는, 이에 제한되는 것은 아니지만, ABT-199, ABT-731, ABT-737, 아포고시폴, Ascenta의 pan-Bcl-2 억제제, 커쿠민 (및 이의 유사체), 이중 Bcl-2/Bcl-xL 억제제 (Infinity Pharmaceuticals/Novartis Pharmaceuticals), 게나센스 (G3139), HA14-1 (및 이의 유사체; 참조: WO2008118802), 나비토클락스 (및 이의 유사체, 참조: US7390799), NH-1 (Shenayng Pharmaceutical University), 오바토클락스 (및 이의 유사체, 참조: WO2004106328), S-001 (Gloria Pharmaceuticals), TW 시리즈 화합물 (Univ. of Michigan), 및 베네토클락스를 포함한다. 일부 실시형태에서 Bcl-2 억제제는 소 분자 치료제이다. 일부 실시형태에서 Bcl-2 억제제는 펩티도미메틱이다.
BTK 억제 화합물, 및 본 발명의 화합물과 병용한 이러한 화합물에 의해 치료할 수 있는 상태의 추가의 예는 WO2008039218 및 WO2011090760에서 발견될 수 있고, 이의 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
SYK 억제 화합물, 및 본 발명의 화합물과 병용한 이러한 화합물에 의해 치료할 수 있는 상태의 추가의 예는 WO2003063794, WO2005007623, 및 WO2006078846에서 발견될 수 있고, 이의 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
PI3K 억제 화합물, 및 본 발명의 화합물과 병용한 이러한 화합물에 의해 치료할 수 있는 상태의 추가의 예는 WO2004019973, WO2004089925, WO2007016176, US8138347, WO2002088112, WO2007084786, WO2007129161, WO2006122806, WO2005113554, 및 WO2007044729에서 발견될 수 있고, 이의 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
JAK 억제 화합물, 및 본 발명의 화합물과 병용한 이러한 화합물에 의해 치료할 수 있는 상태의 추가의 예는 WO2009114512, WO2008109943, WO2007053452, WO2000142246, 및 WO2007070514에서 발견될 수 있고, 이의 전문이 본원에 참조로서 포함된다.
추가 항-혈관형성 화합물은 단백질 또는 지질 키나제 억제에 관련되지 않은, 이들의 활성에 대한 또다른 기전을 갖는 화합물, 예를 들면, 탈리도마이드 (Thalomid™) 및 TNP-470를 포함한다.
본 발명의 화합물과 병용하여 사용하기에 유용한 프로테아좀 억제제의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 보르테조밉, 디설피람, 에피갈로카테킨-3-갈레이트 (EGCG), 살리노스포라미드 A, 카르필조밉, ONX-0912, CEP-18770, 및 MLN9708을 포함한다.
단백질 또는 지질 포스파타제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물은, 예를 들면, 포스파타제 1, 포스파타제 2A, 또는 CDC25의 억제제, 예를 들면, 오카다산 또는 이의 유도체이다.
세포 분화 프로세스를 유도하는 화합물은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 레틴산, α- γ- 또는 δ- 토코페롤 또는 α- γ- 또는 δ-토코트리에놀을 포함한다.
본원에 사용된 용어 사이클로옥시게나제 억제제는, 이에 제한되는 것은 아니지만, Cox-2 억제제, 5-알킬 치환된 2-아릴아미노페닐아세트산 및 유도체, 예를 들면, 셀레콕시브 (Celebrex™), 로페콕시브 (Vioxx™), 에토리콕시브, 발데콕시브 또는 5-알킬-2-아릴아미노페닐아세트산, 예를 들면, 5-메틸-2-(2'-클로로-6'-플루오로아닐리노)페닐 아세트산, 루미라콕시브를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "비스포스포네이트"는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 에트리돈산, 클로드론산, 틸루드론산, 파미드론산, 알렌드론산, 이반드론산, 리세드론산 및 졸레드론산을 포함한다. 에트리돈산은 상표명 Didronel™하에 시판된다. 클로드론산은 상표명 Bonefos™하에 시판된다. 틸루드론산은 상표명 Skelid™하에 시판된다. 파미드론산은 상표명 Aredia™하에 시판된다. 알렌드론산은 상표명 Fosamax™하에 시판된다. 이반드론산은 상표명 Bondranat™하에 시판된다. 리세드론산은 상표명 Actonel™하에 시판된다. 졸레드론산은 상표명 Zometa™하에 시판된다. 용어 "mTOR 억제제"는 라파마이신 (mTOR)의 포유류 표적을 억제하고, 항증식성 활성을 갖는 화합물에 관한 것이고, 예를 들면, 시롤리무스 (Rapamune®), 에베롤리무스 (Certican™), CCI-779 및 ABT578이다.
본원에 사용된 용어 "헤파라나제 억제제"는 헤파린 설페이트 분해를 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물을 언급한다. 상기 용어는, 이에 제한되는 것은 아니지만, PI-88을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "생물학적 반응 개질제"는 림포킨 또는 인터페론을 언급한다.
본원에 사용된 용어 "Ras 종양발생 이소폼의 억제제", 예를 들면, H-Ras, K-Ras, 또는 N-Ras는, Ras의 종양발생 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물을 언급하고; 예를 들면, "파르네실 트랜스퍼라제 억제제", 예를 들면, L-744832, DK8G557 또는 R115777 (Zarnestra™)이다. 본원에 사용된 용어 "텔로머라제 억제제"는 텔로머라제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물을 언급한다. 텔로머라제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물는 특히 텔로머라제 수용체를 억제하는 화합물이고, 예를 들면, 텔로메스타틴이다.
본원에 사용된 용어 "메티오닌 아미노펩티다제 억제제"는 메티오닌 아미노펩티다제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물을 언급한다. 메티오닌 아미노펩티다제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 벤가미드 또는 이의 유도체를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "프로테아좀 억제제"는 프로테아좀의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물을 언급한다. 프로테아좀의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 보르테조밉 (Velcade™) 및 MLN 341을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제" 또는 ("MMP" 억제제)는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 콜라겐 펩티도미메틱 및 논펩티도미메틱 억제제, 테트라사이클린 유도체, 예를 들면, 하이드록사메이트 펩티도미메틱 억제제 바티마스타트 및 이의 경구로 생물학적으로 이용가능한 유사한 마리마스타트 (BB-2516), 프리노마스타트 (AG3340), 메타스타트 (NSC 683551) BMS-279251, BAY 12-9566, TAA211, MMI270B 또는 AAJ996을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "혈액 악성종양의 치료에 사용되는 화합물"은, 이에 제한되는 것은 아니지만, FMS-유사 티로신 키나제 수용체 (Flt-3R)의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물인, FMS-유사 티로신 키나제 억제제; 인터페론, 1-β-D-아라비노푸란실시토신 (ara-c) 및 비설판; 역형성 림프종 키나제를 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물인 ALK 억제제, 및 Bcl-2 억제제를 포함한다.
FMS-유사 티로신 키나제 수용체 (Flt-3R)의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물은 특히 Flt-3R 수용체 키나제 부류의 구성원을 억제하는 화합물, 단백질 또는 항체, 예를 들면, PKC412, 미도스타우린, 스타우로스포린 유도체, SU11248 및 MLN518이다.
본원에 사용된 용어 "HSP90 억제제"는, 이에 제한되는 것은 아니지만, HSP90의 내인성 ATPase 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물; 유비퀴틴 프로테오솜 경로를 통해 HSP90 클라인언트 단백질을 분해, 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물을 포함한다. HSP90의 내인성 ATPase 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물은 특히 HSP90의 ATPase 활성을 억제하는 화합물, 단백질 또는 항체이고, 예를 들면, 17-알릴아미노, 17-데메톡시겔다나마이신 (17AAG), 겔다나마이신 유도체; 다른 겔다나마이신 관련 화합물; 라디시콜 및 HDAC 억제제이다.
본원에 사용된 용어 "항증식성 항체"는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 트라스투주맙 (Herceptin™), 트라스투주맙-DM1, 에르비툭스, 베바시주맙 (Avastin™), 리툭시맙 (Rituxan®), PRO64553 (항-CD40) 및 2C4 항체를 포함한다. 항체는, 이들이 목적하는 생물학적 활성을 나타내는 한, 비손상 모노클로날 항체, 폴리클로날 항체, 적어도 2개의 비손상 항체로부터 형성된 다중특이 항체, 및 항체 단편을 의미한다.
급성 골수성 백혈병 (AML)의 치료를 위해, 본 발명의 화합물을 표준 백혈병 요법과 병용하여, 특히 AML의 치료를 위해 사용되는 요법과 병용하여 사용할 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물은, 예를 들면, 파르네실 트랜스퍼라제 억제제 및/또는 AML의 치료를 위해 유용한 다른 약물, 예를 들면, 다우노루비신, 아드리아마이신, Ara-C, VP-16, 테니포사이드, 미톡산트론, 이다루비신, 카보플래티넘 및 PKC412와 병용하여 투여할 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 하나 이상의 FLT3 억제제와 함께 투여함을 포함하는 ITD 및/또는 D835Y 돌연변이와 연관된 AML을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, FLT3 억제제는 퀴자르티닙 (AC220), 스타우로스포린 유도체 (예를 들면, 미도스타우린 또는 레스타우르티닙), 소라페닙, 탄두티닙, LY 2401401, LS-104, EB-10, 파미티닙, NOV-110302, NMS-P948, AST-487, G-749, SB-1317, S-209, SC-110219, AKN-028, 페드라티닙, 토자세르팁, 및 수니티닙으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, FLT3 억제제는 퀴자르티닙, 미도스타우린, 레스타우르티닙, 소라페닙, 및 수니티닙으로부터 선택된다.
다른 항-백혈병 화합물은, 예를 들면, Ara-C, 피리미딘 유사체를 포함하고, 이는 데옥시시티딘의 2'-알파-하이드록시 리보스 (아라비노시드) 유도체이다. 또한 하이포크산틴의 푸린 유사체, 6-머캅토푸린 (6-MP) 및 플루다라빈 포스페이트가 포함된다. 히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 억제제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예를 들면, 나트륨 부티레이트 및 수베로일아닐리드 하이드록삼산 (SAHA)은 히스톤 데아세틸라제로 공지된 효소의 활성을 억제한다. 특정 HDAC 억제제는 MS275, SAHA, FK228 (이전 FR901228), 트리초스타틴 A 및 US 6,552,065에 기재된 화합물을 포함하고, 이는, 이에 제한되는 것은 아니지만, N-하이드록시-3-[4-[[[2-(2-메틸-1H-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 N-하이드록시-3-[4-[(2-하이드록시에틸){2-(1H-인돌-3-일)에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 특히 락테이트 염을 포함한다. 본원에 사용된 소마토스타틴 수용체 길항제는 소마토스타틴 수용체를 표적화, 치료 또는 억제하는 화합물을 언급하고, 예를 들면, 옥트레오타이드, 및 SOM230이다. 종양 세포 손상 접근법은 이온화 방사능과 같은 접근법을 언급한다. 상기 및 하기에 언급된 용어 "이온화 방사능"은 전자기 선 (예를 들면, X-선 및 감마 선) 또는 입자 (예를 들면, 알파 및 베타 입자)로서 발생하는 이온화 방사능을 의미한다. 이온화 방사능은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 방사능 요법에서 제공되고, 당해 기술 분야에 공지되어 있다. 문헌을 참조한다 [참조: Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, in Principles and Practice of Oncology, Devita et al., Eds., 4th Edition, Vol. 1, pp. 248-275 (1993)].
또한 EDG 바인더 및 리보뉴클레오타이드 리덕타제 억제제가 포함된다. 본원에 사용된 용어 "EDG 바인더"는 림프구 재순환을 조절하는 면억억압제 부류, 예를 들면, FTY720에 관한 것이다. 용어 "리보뉴클레오타이드 리덕타제 억제제"는 피리미딘 또는 푸린 뉴클레오시드 유사체를 언급하고, 이는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 플루다라빈 및/또는 시토신 아라비노시드 (ara-C), 6-티오구아닌, 5-플루오로우라실, 클라드리빈, 6-머캅토푸린 (특히 ALL에 대항하여 ara-C과 병용함) 및/또는 펜토스타틴을 포함한다. 리보뉴클레오타이드 리덕타제 억제제는 특히 하이드록시우레아 또는 2-하이드록시-1H-이소인돌-1,3-디온 유도체이다.
또한 특히 이들 VEGF의 화합물, 단백질 또는 모노클로날 항체, 예를 들면, 1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 1-(4-클로로아닐리노)-4-(4-피리딜메틸)프탈라진 석시네이트; Angiostatin™; Endostatin™; 안트라닐산 아미드; ZD4190; ZD6474; SU5416; SU6668; 베바시주맙; 또는 항-VEGF 항체 또는 항-VEGF 수용체 항체, 예를 들면, rhuMAb 및 RHUFab, VEGF 압타머, 예를 들면, 마쿠곤; FLT-4 억제제, FLT-3 억제제, VEGFR-2 IgGI 항체, 안지오자임 (RPI 4610) 및 베바시주맙 (Avastin™)이 포함된다.
본원에 사용된 광역학 요법은 암을 치료 또는 예방하기 위해 광감성 화합물로 공지된 특정한 화학물질을 사용하는 요법을 언급한다. 광역학 요법의 예는 화합물, 예를 들면, Visudyne™ 및 포르피머 나트륨으로의 치료를 포함한다.
본원에 사용된 혈관억제(Angiostatic) 스테로이드는 혈관형성을 차단 또는 억제하는 화합물을 언급하고, 예를 들면, 아네코르타브, 트리암시놀론, 하이드로코르티손, 11-α-에피하이드로코티솔, 코르텍솔론, 17α-하이드록시프로게스테론, 코르티코스테론, 데속시코르티코스테론, 테스토스테론, 에스트론 및 덱사메타손이다.
코르티코스테로이드를 포함하는 임플란트는 화합물, 예를 들면, 플루오시놀론 및 덱사메타손을 언급한다.
다른 화학요법 화합물은, 이에 제한되는 것은 아니지만, 식물 알칼로이드, 호르몬 화합물 및 길항제; 생물학적 반응 개질제, 바람직하게는 림포킨 또는 인터페론; 안티센스 올리고뉴클레오타이드 또는 올리고뉴클레오타이드 유도체; shRNA 또는 siRNA; 또는 여러가지 화합물 또는 다른 또는 미공지된 작용 기전을 갖는 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 특히 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환, 예를 들면, 상기 언급된 것들의 치료에서 다른 약물 물질, 예를 들면, 항-염증성, 기관지확장 또는 항히스타민 약물 물질과 병용하여 사용하기 위한 공동-치료학적 화합물로서, 예를 들면 이러한 약물의 치료학적 활성의 강화제(potentiator)로서, 또는 이러한 약물의 요구되는 투약 또는 잠재적 부작용을 감소시키는 수단으로서 유용하다. 본 발명의 화합물은 고정된 약제학적 조성물에서 다른 약물 물질과 혼합할 수 있거나, 다른 약물 물질 이전에, 동시에 또는 이후에 개별적으로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 상기한 본 발명의 화합물의 항-염증, 기관지확장, 항히스타민 또는 항-기침 약물 물질과의 병용물을 포함하고, 상기 본 발명의 화합물 및 상기 약물 물질은 동일하거나 상이한 약제학적 조성물에 존재한다.
적합한 항-염증성 약물은 스테로이드, 특히 글루코코르티코스테로이드, 예를 들면, 부데소나이드, 베클라메타손 디프로피오네이트, 플루티카손 프로피오네이트, 시클레소나이드 또는 모메타손 푸로에이트; 비-스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 작용제; LTB4 길항제, 예를 들면, LY293111, CGS025019C, CP-195543, SC-53228, BIIL 284, ONO 4057, SB 209247; LTD4 길항제, 예를 들면, 몬테루카스트 및 자피르루카스트; PDE4 억제제, 예를 들면, 실로밀라스트 (Ariflo® GlaxoSmithKline), 로플루밀라스트 (Byk Gulden), V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), 아로필린 (Almirall Prodesfarma), PD189659/PD168787 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SeICID(TM) CC-10004 (Celgene), VM554/UM565 (Vernalis), T-440 (Tanabe), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo); A2a 작용제; A2b 길항제; 및 베타-2 아드레날린수용체 작용제, 예를 들면, 알부테롤 (살부타몰), 메타프로테레놀, 터부탈린, 살메테롤, 페노테롤, 프로카테롤, 및 특히, 포르모테롤 및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다. 적합한 기관지확장 약물은 항콜린성 또는 항무스카린성 화합물, 특히 이프라트로퓸 브로마이드, 옥시트로퓸 브로마이드, 티오트로퓸 염 및 CHF 4226 (Chiesi), 및 글루코피롤레이트를 포함한다.
적합한 항히스타민 약물 물질은 세티리진 하이드로클로라이드, 아세트아미노펜, 클레마스틴 푸마레이트, 프로메타진, 로라티딘, 데스로라티딘, 디펜하이드라민 및 펙소페나딘 하이드로클로라이드, 악티바스틴, 아스테미졸, 아젤라스틴, 에바스틴, 에피나스틴, 미졸라스틴 및 테페나딘을 포함한다.
본 발명의 화합물의 항-염증성 약물과의 다른 유용한 병용물는 케모킨 수용체, 예를 들면, CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 및 CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5의 길항제, 특히 CCR-5 길항제, 예를 들면, Schering-Plough 길항제 SC-351125, SCH- 55700 및 SCH-D, 및 Takeda 길항제, 예를 들면, N-[[4-[[[6,7-디하이드로-2-(4-메틸페닐)-5H-벤조-사이클로헵텐-8-일]카보닐]아미노]페닐]-메틸]테트라하이드로-N,N-디메틸-2H-피란-4-아미늄 클로라이드 (TAK-770)와의 병용물이다.
코드 번호, 일반명 또는 상표명으로 확인되는 활성 화합물의 구조는 표준 개요 "The Merck Index"의 실제 판 또는 데이터베이스, 예를 들면, 국제 특허 (예를 들면, IMS World Publications)로부터 입수할 수 있다.
예시적인 면역항암제
일부 실시형태에서, 하나 이상의 다른 치료제는 면역항암제이다. 본원에 사용된 용어 "면역항암제"는 대상자에서 면역 반응을 향상, 자극, 및/또는 상향-조절하는데 효과적인 제제를 언급한다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물과 면역항암제의 투여는 암의 치료에서 상승적 효과를 갖는다.
면역항암제는, 예를 들면, 소분자 약물, 항체, 또는 생물학적 또는 소분자일 수 있다. 생물학적 면역항암제의 예는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 암 백신, 항체, 및 사이토킨을 포함한다. 일부 실시형태에서, 항체는 모노클로날 항체이다. 일부 실시형태에서, 모노클로날 항체는 사람화 또는 사람 모노클로날 항체이다.
일부 실시형태에서, 면역항암제는 (i) 자극성 (공동-자극성을 포함함) 수용체의 작용제 또는 (ii) T 세포에 대한 억제 (공동-억제를 포함함) 신호의 길항제이고, 이들 둘 다는 항원-특이적 T 세포 반응을 증폭시킴을 야기한다.
특정한 자극성 및 억제 분자는 면역글로불린 상위 부류 (IgSF)이다. 공동-자극성 또는 공동-억제 수용체가 결합하는 막-결합된 리간드의 하나의 중요한 부류는 B7 부류이고, 이는 B7-1, B7-2, B7-H1 (PD-L1), B7-DC (PD-L2), B7-H2 (ICOS-L), B7-H3, B7-H4, B7-H5 (VISTA), 및 B7-H6을 포함한다. 공동-자극성 또는 공동-억제 수용체에 결합하는 막 결합된 리간드의 또다른 부류는 인지체 TNF 수용체 부류 구성원에 결합하는 분자의 TNF 부류이고, CD40 및 CD40L, OX-40, OX-40L, CD70, CD27L, CD30, CD30L, 4-1BBL, CD137 (4-1BB), TRAIL/Apo2-L, TRAILR1/DR4, TRAILR2/DR5, TRAILR3, TRAILR4, OPG, RANK, RANKL, TWEAKR/Fn14, TWEAK, BAFFR, EDAR, XEDAR, TACI, APRIL, BCMA, LTβR, LIGHT, DcR3, HVEM, VEGI/TL1A, TRAMP/DR3, EDAR, EDA1, XEDAR, EDA2, TNFR1, 림포톡신 α/TNFβ, TNFR2, TNFα, LTβR, 림포톡신 α1β2, FAS, FASL, RELT, DR6, TROY, NGFR을 포함한다.
일부 실시형태에서, 면역항암제는 T 세포 활성화를 억제하는 사이토킨 (예를 들면, IL-6, IL-10, TGF-β, VEGF, 및 다른 면역억제 사이토킨) 또는 면역 반응을 자극하기 위해 T 세포 활성화를 자극하는 사이토킨이다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물 및 면역항암제의 병용물은 T 세포 반응을 자극할 수 있다. 일부 실시형태에서, 면역항암제는 다음과 같다: (i) T 세포 활성화를 억제하는 단백질의 길항제 (예를 들면, 면역 체크포인트 억제제), 예를 들면, CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-L2, LAG-3, TIM-3, Galectin 9, CEACAM-1, BTLA, CD69, Galectin-1, TIGIT, CD113, GPR56, VISTA, 2B4, CD48, GARP, PD1H, LAIR1, TIM-1, 및 TIM-4; 또는 (ii) T 세포 활성화를 자극하는 단백질의 작용제, 예를 들면, B7-1, B7-2, CD28, 4-1BB (CD137), 4-1BBL, ICOS, ICOS-L, OX40, OX40L, GITR, GITRL, CD70, CD27, CD40, DR3 및 CD28H이다.
일부 실시형태에서, 면역항암제는 NK 세포 상에서 억제성 수용체의 길항제 또는 NK 세포 상에서 활성화 수용체의 작용제이다. 일부 실시형태에서, 면역항암제는 KIR의 길항제, 예를 들면, 리릴루맙이다.
일부 실시형태에서, 면역항암제는 마크로파지 또는 단핵구를 억제 또는 고갈시키는 제제이고, 이에 제한되는 것은 아니지만, CSF-1R 길항제, 예를 들면, RG7155를 포함하는 CSF-1R 길항제 항체 (WO11/70024, WO11/107553, WO11/131407, WO13/87699, WO13/119716, WO13/132044) 또는 FPA-008 (WO11/140249; WO13169264; WO14/036357)을 포함한다.
일부 실시형태에서, 면역항암제는 양성 공동자극성 수용체를 결찰하는 작용성 제제, 억제 수용체를 통해 신호화를 감쇠시키는 차단제, 길항제, 및 항-종양 T 세포의 빈도를 전신으로 증가시키는 하나 이상의 제제, 종양 미세환경 내의 명백한 면역 억압 경로를 극복하는 제제 (예를 들면, 억제 수용체 진입 (예를 들면, PD-L1/PD-1 상호작용)을 차단하거나, Tregs를 고갈 또는 억제하거나 (예를 들면, 항-CD25 모노클로날 항체 (예를 들면, 다클리주맙)를 사용하여 또는 생체외 항-CD25 비드 고갈에 의해), 대사 효소, 예를 들면, IDO을 억제하거나, 또는 T 세포 에너지 또는 소진을 역전/예방함) 및 종양 부위에서 선천 면역 활성화 및/또는 염증을 촉발하는 제제로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 면역항암제는 CTLA-4 길항제이다. 일부 실시형태에서, CTLA-4 길항제는 길항성 CTLA-4 항체이다. 일부 실시형태에서, 길항성 CTLA-4 항체는 YERVOY (이필리무맙) 또는 트레멜리무맙이다.
일부 실시형태에서, 면역항암제는 PD-1 길항제이다. 일부 실시형태에서, PD-1 길항제는 주입으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 면역항암제는 예정 사멸-1 (PD-1) 수용체에 특이적으로 결합하고 PD-1 활성을 억제하는 항체 또는 이의 항원-결합 부분이다. 일부 실시형태에서, PD-1 길항제는 길항성 PD-1 항체이다. 일부 실시형태에서, 길항성 PD-1 항체는 OPDIVO (니볼루맙), KEYTRUDA (펨브롤리주맙), 또는 MEDI-0680 (AMP-514; WO2012/145493)이다. 일부 실시형태에서, 면역항암제는 피딜리주맙 (CT-011)일 수 있다. 일부 실시형태에서, 면역항암제는 AMP-224로 언급되는 IgG1의 Fc 부분에 융합된 PD-L2 (B7-DC)의 세포외 도메인으로 구성되는 재조합 단백질이다.
일부 실시형태에서, 면역항암제는 PD-L1 길항제이다. 일부 실시형태에서, PD-L1 길항제는 길항성 PD-L1 항체이다. 일부 실시형태에서, PD-L1 항체는 MPDL3280A (RG7446; WO2010/077634), 두르발루맙 (MEDI4736), BMS-936559 (WO2007/005874), 및 MSB0010718C (WO2013/79174)이다.
일부 실시형태에서, 면역항암제는 LAG-3 길항제이다. 일부 실시형태에서, LAG-3 길항제는 길항성 LAG-3 항체이다. 일부 실시형태에서, LAG3 항체는 BMS-986016 (WO10/19570, WO14/08218), 또는 IMP-731 또는 IMP-321 (WO08/132601, WO009/44273)이다.
일부 실시형태에서, 면역항암제는 CD137 (4-1BB) 작용제이다. 일부 실시형태에서, CD137 (4-1BB) 작용제는 작용성 CD137 항체이다. 일부 실시형태에서, CD137 항체는 우렐루맙 또는 PF-05082566 (WO12/32433)이다.
일부 실시형태에서, 면역항암제는 GITR 작용제이다. 일부 실시형태에서, GITR 작용제는 작용성 GITR 항체이다. 일부 실시형태에서, GITR 항체는 BMS-986153, BMS-986156, TRX-518 (WO006/105021, WO009/009116), 또는 MK-4166 (WO11/028683)이다.
일부 실시형태에서, 면역항암제는 인돌아민 (2,3)-디옥시게나제(IDO) 길항제이다. 일부 실시형태에서, IDO 길항제는 에파카도스타트 (INCB024360, Incyte); 인독시모드 (NLG-8189, NewLink Genetics Corporation); 카프마니티브 (INC280, Novartis); GDC-0919 (Genentech/Roche); PF-06840003 (Pfizer); BMS:F001287 (Bristol-Myers Squibb); Phy906/KD108 (Phytoceutica); 키누레닌을 파괴하는 효소 (Kynase, 이전에 Kyn Therapeutics로 공지된 Ikena Oncology); 및 NLG-919 (WO09/73620, WO009/1156652, WO11/56652, WO12/142237)로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 면역항암제는 OX40 작용제이다. 일부 실시형태에서, OX40 작용제는 작용성 OX40 항체이다. 일부 실시형태에서, OX40 항체는 MEDI-6383 또는 MEDI-6469이다.
일부 실시형태에서, 면역항암제는 OX40L 길항제이다. 일부 실시형태에서, OX40L 길항제는 길항성 OX40 항체이다. 일부 실시형태에서, OX40L 길항제는 RG-7888 (WO06/029879)이다.
일부 실시형태에서, 면역항암제는 CD40 작용제이다. 일부 실시형태에서, CD40 작용제는 작용성 CD40 항체이다. 일부 실시형태에서, 면역항암제는 CD40 길항제이다. 일부 실시형태에서, CD40 길항제는 길항성 CD40 항체이다. 일부 실시형태에서, CD40 항체는 루카투무맙 또는 다세투주맙이다.
일부 실시형태에서, 면역항암제는 CD27 작용제이다. 일부 실시형태에서, CD27 작용제는 작용성 CD27 항체이다. 일부 실시형태에서, CD27 항체는 바를릴루맙이다.
일부 실시형태에서, 면역항암제는 MGA271 (B7H3에 대해) (WO11/109400)이다.
일부 실시형태에서, 면역항암제는 아바고보맙, 아데카투무맙, 아푸투주맙, 알렘투주맙, 아나투모맙 마페나톡스, 아폴리주맙, 아테졸리맙, 아벨루맙, 블리나투모맙, BMS-936559, 카투막소맙, 두르발루맙, 에파카도스타트, 에프라투주맙, 인독시모드, 이노투주맙 오조가미신, 인텔루무맙, 이필리무맙, 이사툭시맙, 람브롤리주맙, MED14736, MPDL3280A, 니볼루맙, 오비누투주맙, 오카라투주맙, 오파투무맙, 올라타투맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, 리툭시맙, 티실리무맙, 사말리주맙, 또는 트레멜리무맙이다.
일부 실시형태에서, 면역항암제는 면역자극제이다. 예를 들면, PD-1 및 PD-L1 억제 축을 차단하는 항체는 활성화된 종양-반응성 T 세포를 촉발시킬 수 있고, 임상적 시도에서 종래 면역요법 민감성으로 고려되지 않았던 일부 종양 유형을 포함하는 종양 조직학의 수 증가시 오래가는 항-종양 응답을 유도하는 것으로 나타났다. 문헌[참조: 예를 들면, Okazaki, T. et al. (2013) Nat. Immunol. 14, 1212-1218; Zou et al. (2016) Sci. Transl. Med. 8]을 참조한다. 항-PD-1 항체 니볼루맙 (OPDIVO®, Bristol-Myers Squibb, 또한 ONO-4538, MDX1106 및 BMS-936558로서 공지됨)은, 사전 항-혈관형성 요법 동안 또는 그 후에 질환 진행을 경험한 RCC를 갖는 환자에서 전체적 생존을 개선시킬 잠재성을 나타내었다.
일부 실시형태에서, 면역조절 치료제는 종양 세포의 아폽토시스를 특이적으로 유도한다. 본 발명에서 사용될 수 있는 승인된 면역조절 치료제는 포말리도마이드 (POMALYST®, Celgene); 레날리도마이드 (Revlimid®, Celgene); 인게놀 메부테이트 (PICATO®, LEO Pharma)를 포함한다.
일부 실시형태에서, 면역항암제는 암 백신이다. 일부 실시형태에서, 암 백신은 무증상, 또는 최소 증상 전이 거세-저항성 (호르몬-무반응성) 전립샘 암의 치료를 위해 승인된 시풀류셀-T (PROVENGE®, Dendreon/Valeant Pharmaceuticals); 및 탈리모겐 라헤르파레프벡 (IMLYGIC®, BioVex/Amgen, 이전에 T-VEC로서 공지됨), 흑색종에서 절제불가능 피부, 피하 및 결절 병변의 치료를 위해 승인된 유전적으로 변형된 종양용해 바이러스 요법으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 면역항암제는 종양용해 바이러스 요법, 예를 들면, 펙사스티모겐 데바시레프벡 (PexaVec/JX-594, SillaJen/이전 Jennerex Biotherapeutics), 간세포 암종 (NCT02562755) 및 흑색종 (NCT00429312)을 위해 GM-CSF를 발현하도록 조작된 티미딘 키나제- (TK-) 결핍 우두 바이러스; 펠라레오레프 (REOLYSIN®, OncolyticsBiotech), 결장직장 암 (NCT01622543); 전립샘 암 (NCT01619813); 두경부 편평세포 암 (NCT01166542); 췌장 샘암종 (NCT00998322) 및 비-소세포 폐 암 (NSCLC) (NCT 00861627)을 포함하는 다수 암에서 RAS-활성화되지 않는 세포에서 복제되지 않는 호흡기 장 오르판 바이러스 (리오바이러스)의 변종; 에나데노투시레브 (NG-348, PsiOxus, 이전에 ColoAd1로 공지됨), 난소 암 (NCT02028117)에서 T-세포 수용체 CD3 단백질에 특이적인 전체 길이 CD80 및 항체 단편을 발현하도록 조작된 아데노바이러스; 예를 들면, 결장직장 암, 방광 암, 두경부 편평세포 암종 및 침샘 암 (NCT02636036)에서 전이 또는 진행 상피 종양; ONCOS-102 (Targovax/이전 Oncos), 흑색종 (NCT03003676); 및 복막 질환, 결장직장 암 또는 난소 암 (NCT02963831)에서 GM-CSF를 발현하도록 조작된 아데노바이러스; GL-ONC1 (GLV-1h68/GLV-1h153, Genelux GmbH), 각각 베타-갈라토시다제 (beta-gal)/베타-글루코로니다제 또는 beta-gal/사람 나트륨 요오다이드 동시수송체 (hNIS)를 발현하도록 조작된 우두 바이러스를, 복막 암종증 (NCT01443260); 난관 암, 난소 암 (NCT 02759588); 또는 CG0070 (Cold Genesys)에 대해 연구 중임; 방광 암 (NCT02365818)에서 GM-CSF를 발현하도록 조작된 아데노바이러스로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 면역항암제는 JX-929 (SillaJen/이전 Jennerex Biotherapeutics), 전구약물 5-플루오로시토신을 세포독성 약물 5-플루오로우라실로 전환할 수 있는, 시토신 데아미나제를 발현하도록 조작된 TK- 및 우두 성장 인자-결핍 우두 바이러스; TG01 및 TG02 (Targovax/이전 Oncos), 치료-곤란 RAS 돌연변이에 대해 표적화된 펩타이드-계 면역요법제; 및 TILT-123 (TILT Biotherapeutics), 지정된 조작된 아데노바이러스: Ad5/3-E2F-delta24-hTNFα-IRES-hIL20; 및 VSV-GP (ViraTherapeutics), 항원-특이적 CD8+ T 세포 반응을 상승시키기 위해 설계된 항원을 발현하도록 추가로 조작할 수 있는, 림프구성 맥락수막염 바이러스 (LCMV)의 당단백질 (GP)을 발현하도록 조작된 소수포 구내염 바이러스 (VSV)로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 면역항암제는 키메라 항원 수용체, 또는 CAR을 발현하도록 조작된 T-세포이다. 이러한 키메라 항원 수용체를 발현하도록 조작된 T-세포는 CAR-T 세포로서 언급된다.
CAR은 천연 리간드로부터 유도될 수 있는 결합 도메인, T 림프구에서 활성화 신호를 발생시킬 수 있는 TCR로부터의 CD3-제타 신호화 도메인과 같은 T-세포 수용체 (TCR)의 기능적 말단인 엔도도메인에 융합된 세포-표면 항원에 특이적인 모노클로날 항체로부터 유도된 단일 쇄 가변 단편 (scFv)으로 이루어져서 작제되었다. 항원 결합시, 이러한 CAR은 이펙터 세포에서 내인성 신호화 경로에 링크되고, TCR 복합물에 의해 개시된 것과 유사한 활성화 신호를 발생시킨다.
예를 들면, 일부 실시형태에서 CAR-T 세포는 미국 특허 8,906,682 (June, et al.; 이의 전문이 본원에 참조로서 포함된다)에 기재된 것들 중 하나이고, 이는 T 세포 항원 수용체 복합물 제타 쇄 (예를 들면, CD3 제타)의 세포내 신호화 도메인에 융합된 항원 결합 도메인 (예를 들면, CD19에 결합하는 도메인)을 갖는 세포외 도메인을 포함하도록 조작된 CAR-T 세포를 개시한다. T 세포에서 발현되는 경우, CAR은 항원 결합 특이성에 기초하여 항원 인식을 재지시할 수 있다. CD19의 경우, 항원은 악성 B 세포 상에서 발현된다. 현재 광범위한 징후에서 CAR-T를 이용하는 200회 넘는 임상적 시도가 진행되고 있다. [https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=chimeric+antigen+receptorss&pg=1].
일부 실시형태에서, 면역자극제는 레티노산 수용체-관련 오르판 수용체 γ (RORγt)의 활성화제이다. RORγt는 CD4+ (Th17) 및 CD8+ (Tc17) T 세포의 17형 이펙터 서브세트의 분화 및 유지, 뿐만 아니라 NK 세포와 같은 선천 면역 세포 부분모집단를 발현하는 IL-17의 분화에서 주요한 역할을 하는 전사 인자이다. 일부 실시형태에서, RORγt의 활성화제는 LYC-55716 (Lycera)이고, 이는 현재 고형 종양 (NCT02929862)의 치료용으로 임상적 시도에서 평가 중이다.
일부 실시형태에서, 면역자극제는 톨-유사 수용체 (TLR)의 작용제 또는 활성화제이다. TLR의 적합한 활성화제는 TLR9의 작용제 또는 활성화제, 예를 들면, SD-101 (Dynavax) 를 포함한다. SD-101은 B-세포, 소포 및 다른 림프종 (NCT02254772)에 대해 연구 중인 면역자극 CpG이다. 본 발명에서 사용될 수 있는 TLR8의 작용제 또는 활성화제는 두경부의 편평세포 암 (NCT02124850) 및 난소 암 (NCT02431559)에 대해 연구 중인 모토리모드 (VTX-2337, VentiRx Pharmaceuticals)를 포함한다.
본 발명에서 사용될 수 있는 다른 면역항암제는 우렐루맙 (BMS-663513, Bristol-Myers Squibb), 항-CD137 모노클로날 항체; 바를릴루맙 (CDX-1127, Celldex Therapeutics), 항-CD27 모노클로날 항체; BMS-986178 (Bristol-Myers Squibb), 항-OX40 모노클로날 항체; 리릴루맙 (IPH2102/BMS-986015, Innate Pharma, Bristol-Myers Squibb), 항-KIR 모노클로날 항체; 모날리주맙 (IPH2201, Innate Pharma, AstraZeneca) 항-NKG2A 모노클로날 항체; 안데칼릭시맙 (GS-5745, Gilead Sciences), 항-MMP9 항체; MK-4166 (Merck & Co.), 항-GITR 모노클로날 항체를 포함한다.
일부 실시형태에서, 면역자극제는 엘로투주맙, 미파무르타이드, 톨-유사 수용체의 작용제 또는 활성화제, 및 RORγt의 활성화제로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 면역자극 치료제는 재조합 사람 인터류킨 15 (rhIL-15)이다. rhIL-15는 흑색종 및 신장 세포 암종 (NCT01021059 및 NCT01369888) 및 백혈병 (NCT02689453)에 대한 요법과 같이 병원에서 시험되었다. 일부 실시형태에서, 면역자극제는 재조합 사람 인터류킨 12 (rhIL-12)이다. 일부 실시형태에서, IL-15 기반 면역요법은 헤테로이량체 IL-15 (hetIL-15, Novartis/Admune), 흑색종, 신장 세포 암종, 비-소세포 폐 암 및 두경부 편평세포 암종 (NCT02452268)에 대한 제1상 임상적 시도에서 시험된 가용성 IL-15 결합 단백질 IL-15 수용체 알파 쇄 (IL15:sIL-15RA)에 복합체화된 내인성 IL-15의 합성 형태로 구성된 융합 복합물이다. 일부 실시형태에서, 재조합 사람 인터류킨 12 (rhIL-12)는 NM-IL-12 (Neumedicines, Inc.), NCT02544724, 또는 NCT02542124이다.
일부 실시형태에서, 면역항암제는 문헌[참조: Jerry L. Adams et al., "Big opportunities for small molecules in immuno-oncology," Cancer Therapy 2015, Vol. 14, pages 603-622]에 기재된 것들로부터 선택되고, 이의 내용은 전문이 본원에 참조로서 포함된다. 일부 실시형태에서, 면역항암제는 문헌[참조: Jerry L. Adams et al.]의 표 1에 기재된 예로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 면역항암제는 문헌[참조: Jerry L. Adams et. al.]의 표 2에 열거된 것들로부터 선택된 면역항암제 표적을 표적화하는 소분자이다. 일부 실시형태에서, 면역항암제는 문헌[참조: Jerry L. Adams et al]의 표 2에 열거된 것들로부터 선택된 소분자이다.
일부 실시형태에서, 면역항암제는 문헌[참조: Peter L. Toogood, "Small molecule immuno-oncology therapeutic agents", Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2018, Vol. 28, pages 319-329]에 기재된 소분자 면역항암제로부터 선택되고, 이의 내용은 본원에 참조로서 포함된다. 일부 실시형태에서, 면역항암제는 문헌[참조: Peter L. Toogood]에 기재된 바와 같이 경로를 표적화하는 제제이다.
일부 실시형태에서, 면역항암제는 문헌[참조: Sandra L. Ross et al., "Bispecific T cell engager (BITE®) antibody constructs can mediate bystander tumor cell killing", PLoS ONE 12(8): e0183390]에 기재된 것들로부터 선택되고, 이의 내용은 본원에 참조로서 포함된다. 일부 실시형태에서, 면역항암제는 이중특이적 T 세포 관여자(engager) (BITE®) 항체 작제물이다. 일부 실시형태에서, 이중특이적 T 세포 관여자 (BITE®) 항체 작제물은 CD19/CD3 이중특이적 항체 작제물이다. 일부 실시형태에서, 이중특이적 T 세포 관여자 (BITE®) 항체 작제물은 EGFR/CD3 이중특이적 항체 작제물이다. 일부 실시형태에서, 이중특이적 T 세포 관여자 (BITE®) 항체 작제물은 T 세포를 활성화시킨다. 일부 실시형태에서, 이중특이적 T 세포 관여자 (BITE®) 항체 작제물은 T 세포를 활성화시키고, 이는 세포간 부착 분자 1 (ICAM-1) 및 방관자(bystander) 세포 상 FAS의 사이토킨 유도 상향조절을 해제한다(release). 일부 실시형태에서, 이중특이적 T 세포 관여자 (BITE®) 항체 작제물은 T 세포를 활성화시켜서 이로서 유도된 방관자 세포 용해를 야기한다. 일부 실시형태에서, 방관자 세포는 고형 종양에 존재한다. 일부 실시형태에서, 용해된 방관자 세포는 BITE®-활성화된 T 세포 근접하여 존재한다. 일부 실시형태에서, 방관자 세포는 종양-연관 항원 (TAA) 음성 암 세포를 포함한다. 일부 실시형태에서, 방관자 세포는 EGFR-음성 암 세포를 포함한다. 일부 실시형태에서, 면역항암제는 PD-L1/PD1 축 및/또는 CTLA4를 차단하는 항체이다. 일부 실시형태에서, 면역항암제는 생체외 확장된 종양-침윤 T 세포이다. 일부 실시형태에서, 면역항암제는 이중특이적 항체 작제물 또는 T 세포를 종양-연관 표면 항원 (TAAs)과 함께 직접적으로 연결하는 키메라 항원 수용체 (CAR)이다.
예시적인 면역 체크포인트 억제제
일부 실시형태에서, 면역항암제는 본원에 기재된 면역 체크포인트 억제제이다.
본원에 사용된 용어 "체크포인트 억제제"는 환자의 면역계를 회피하는 것으로부터 암 세포의 예방에 유용한 제제에 관한 것이다. 항-종양 면역 전복의 주요한 기전 중 하나는 "T-세포 소진(exhaustion)"으로 공지되어 있고, 이는 억제 수용체의 상향-조절을 야기하는 항원에 대한 만성 노출로부터 야기된다. 이들 억제 수용체는 제어되지 않은 면역 반응을 예방하기 위한 면역 체크포인트로서 역할을 한다.
PD-1 및 공동-억제 수용체, 예를 들면, 세포독성 T-림프구 항원 4 (CTLA-4, B 및 T 림프구 감쇠자 (BTLA; CD272), T 세포 면역글로불린 및 뮤신 도메인-3 (Tim-3), 림프구 활성화 Gene-3 (Lag-3; CD223), 및 다른 것은 종종 체크포인트 조절자로서 언급된다. 이들은 세포 주기 진행 및 다른 세포내 신호화 프로세스가 진행되어야 하는지 세포외 정보를 지시하는 분자 "게이트키퍼(gatekeepers)"로서 역할을 한다.
일부 실시형태에서, 면역 체크포인트 억제제는 PD-1에 대한 항체이다. PD-1은, 수용체가 억제 리간드 PDL-1에 결합하여 종양이 숙주 항-종양 면역 반응을 억압하는 능력을 무시하는(overriding) 것을 예방하기 위해 예정 세포 사멸 1 수용체 (PD-1)에 결합한다.
하나의 양태에서, 체크포인트 억제제는 생물학적 치료제 또는 소분자이다. 또다른 양태에서, 체크포인트 억제제는 모노클로날 항체, 사람화 항체, 완전 사람 항체, 융합 단백질 또는 이의 조합이다. 추가 양태에서, 체크포인트 억제제는 CTLA-4, PDLl, PDL2, PDl, B7-H3, B7-H4, BTLA, HVEM, TIM3, GAL9, LAG3, VISTA, KIR, 2B4, CD160, CGEN-15049, CHK 1, CHK2, A2aR, B-7 부류 리간드 또는 이의 조합으로부터 선택된 체크포인트 단백질을 억제한다. 추가 양태에서, 체크포인트 억제제는 CTLA-4, PDLl, PDL2, PDl, B7-H3, B7-H4, BTLA, HVEM, TIM3, GAL9, LAG3, VISTA, KIR, 2B4, CD160, CGEN-15049, CHK 1, CHK2, A2aR, B-7 부류 리간드 또는 이의 조합으로부터 선택된 체크포인트 단백질의 리간드와 상호작용한다. 하나의 양태에서, 체크포인트 억제제는 면역자극제, T 세포 성장 인자, 인터류킨, 항체, 백신 또는 이의 조합이다. 추가 양태에서, 인터류킨은 IL-7 또는 IL-15이다. 특정한 양태에서, 인터류킨은 글리코실화된 IL-7이다. 추가 양상에서, 백신은 수지상 세포 (DC) 백신이다.
체크포인트 억제제는 통계적으로 유의한 방식으로 면역계의 억제 경로를 차단 또는 억제하는 임의의 제제를 포함한다. 이러한 억제제는 소분자 억제제를 포함할 수 있거나, 면역 체크포인트 수용체에 결합하고 이를 차단 또는 억제하는 항체, 또는 이의 항원 결합 단편 또는 면역 체크포인트 수용체 리간드에 결합하고 이를 차단 또는 억제하는 항체를 포함할 수 있다. 차단 또는 억제를 위해 표적화될 수 있는 예시적인 체크포인트 분자는, 이에 제한되는 것은 아니지만, CTLA-4, PDL1, PDL2, PD1, B7-H3, B7-H4, BTLA, HVEM, GAL9, LAG3, TIM3, VISTA, KIR, 2B4 (이는 CD2 부류의 분자를 포함하고, 모든 NK, γδ, 및 기억 CD8+ (αβ) T 세포에 속함), CD160 (또한 BY55로서 언급됨), CGEN-15049, CHK 1 및 CHK2 키나제, A2aR, 및 다양한 B-7 부류 리간드 상에서 발현된다. B7 부류 리간드는, 이에 제한되는 것은 아니지만, B7- 1, B7-2, B7-DC, B7-H1, B7-H2, B7-H3, B7-H4, B7-H5, B7-H6 및 B7-H7을 포함한다. 체크포인트 억제제는 항체, 또는 이의 항원 결합 단편, 다른 결합 단백질, 생물학적 치료제, 또는 CTLA-4, PDL1, PDL2, PD1, BTLA, HVEM, TIM3, GAL9, LAG3, VISTA, KIR, 2B4, CD 160 및 CGEN-15049 중 하나 이상에 결합하고 이의 활성을 차단 또는 억제하는 소분자를 포함한다. 예시적인 면역 체크포인트 억제제는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 트레멜리무맙 (CTLA-4 차단 항체), 항-OX40, PD-Ll 모노클로날 항체 (항-B7-Hl; MEDI4736), MK-3475 (PD-1 차단제), 니볼루맙 (항-PDl 항체), CT-011 (항-PDl 항체), BY55 모노클로날 항체, AMP224 (항-PDLl 항체), BMS- 936559 (항-PDLl 항체), MPLDL3280A (항-PDLl 항체), MSB0010718C (항-PDLl 항체), 및 이필리무맙 (항-CTLA-4 체크포인트 억제제)을 포함한다. 체크포인트 단백질 리간드는, 이에 제한되는 것은 아니지만, PD-Ll, PD-L2, B7-H3, B7-H4, CD28, CD86 및 TIM-3을 포함한다.
특정 실시형태에서, 면역 체크포인트 억제제는 PD-1 길항제, PD-L1 길항제, 및 CTLA-4 길항제로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 체크포인트 억제제는 니볼루맙 (OPDIVO®), 이필리무맙 (YERVOY®), 및 펨브롤리주맙 (KEYTRUDA®)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 체크포인트 억제제는 니볼루맙 (항-PD-1 항체, OPDIVO®, Bristol-Myers Squibb); 펨브롤리주맙 (항-PD-1 항체, KEYTRUDA®, Merck); 이필리무맙 (항-CTLA-4 항체, YERVOY®, Bristol-Myers Squibb); 두르발루맙 (항-PD-L1 항체, IMFINZI®, AstraZeneca); 및 아테졸리주맙 (항-PD-L1 항체, TECENTRIQ®, Genentech)으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 체크포인트 억제제는 람브롤리주맙 (MK-3475), 니볼루맙 (BMS-936558), 피딜리주맙 (CT-011), AMP-224, MDX-1105, MEDI4736, MPDL3280A, BMS-936559, 이필리무맙, 리를루맙, IPH2101, 펨브롤리주맙 (KEYTRUDA®), 및 트레멜리무맙으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 면역 체크포인트 억제제는 REGN2810 (Regeneron), 기저 세포 암종 (NCT03132636); NSCLC (NCT03088540); 피부 편평세포 암종 (NCT02760498); 림프종 (NCT02651662); 및 흑색종 (NCT03002376)을 갖는 환자에서 시험된 항-PD-1 항체; 피딜리주맙 (CureTech), 또한 미만성 큰 B-세포 림프종 및 다발골수종에 대한 임상적 시도에서 PD-1에 결합하는 항체, CT-011로서 공지됨; 아벨루맙 (BAVENCIO®, Pfizer/Merck KGaA), 또한 MSB0010718C)로서 공지됨, 비-소세포 폐 암, 메르켈 세포 암종, 중피종, 고형 종양, 신장 암, 난소 암, 방광 암, 두경부 암, 및 위 암에 대한 임상적 시도에서 완전 사람 IgG1 항-PD-L1 항체; 또는 PDR001 (Novartis), 비-소세포 폐 암, 흑색종, 삼중 음성 유방 암 및 진행 또는 전이 고형 종양에 대한 임상적 시도에서 PD-1에 결합하는 억제 항체이다. 트레멜리무맙 (CP-675,206; Astrazeneca)은 다음을 포함하는 다수의 징후에 대한 임상적 시도에서 CTLA-4에 대항하는 완전 사람 모노클로날 항체이다: 중피종, 결장직장 암, 신장 암, 유방 암, 폐 암 및 비-소세포 폐 암, 췌장관 샘암종, 췌장 암, 생식세포 암, 두경부의 편평세포 암, 간세포 암종, 전립샘 암, 자궁내막 암, 간에서 전이 암, 간 암, 큰 B-세포 림프종, 난소 암, 자궁경부 암, 전이 역형성 갑상샘 암, 요로상피 암, 난관 암, 다발골수종, 방광 암, 연조직 육종, 및 흑색종. AGEN-1884 (Agenus)는 진행 고형 종양 (NCT02694822)을 위한 제1상 임상적 시도에서 연구된 항-CTLA4 항체이다.
일부 실시형태에서, 체크포인트 억제제는 단백질-3을 포함하는 T-세포 면역글로불린 뮤신(TIM-3)의 억제제이다. 본 발명에서 사용될 수 있는 TIM-3 억제제는 TSR-022, LY3321367 및 MBG453을 포함한다. TSR-022 (Tesaro)는 고형 종양 (NCT02817633)에 대해 연구 중인 항-TIM-3 항체이다. LY3321367 (Eli Lilly)은 고형 종양 (NCT03099109)에 대해 연구 중인 항-TIM-3 항체이다. MBG453 (Novartis)은 진행 악성종양 (NCT02608268)에 대해 연구 중인 항-TIM-3 항체이다.
일부 실시형태에서, 체크포인트 억제제는 Ig 및 ITIM 도메인, 또는 TIGIT, 특정 T 세포 및 NK 세포 상 면역 수용체를 갖는 T 세포 면역수용체의 억제제이다. 본 발명에서 사용될 수 있는 TIGIT 억제제는 BMS-986207 (Bristol-Myers Squibb), 항-TIGIT 모노클로날 항체 (NCT02913313); OMP-313M32 (Oncomed); 및 항-TIGIT 모노클로날 항체 (NCT03119428)를 포함한다.
일부 실시형태에서, 체크포인트 억제제는 림프구 활성화 Gene-3 (LAG-3)의 억제제이다. 본 발명에서 사용될 수 있는 LAG-3 억제제는 BMS-986016 및 REGN3767 및 IMP321을 포함한다. BMS-986016 (Bristol-Myers Squibb), 항-LAG-3 항체는, 아교모세포종 및 신경아교육종 (NCT02658981)에 대해 연구 중이다. REGN3767 (Regeneron)은, 또한 항-LAG-3 항체이고, 악성종양 (NCT03005782)에 대해 연구 중이다. IMP321 (Immutep S.A.)은 LAG-3-Ig 융합 단백질이고, 흑색종 (NCT02676869); 샘암종 (NCT02614833); 및 전이 유방 암 (NCT00349934)에 대해 연구 중이다.
본 발명에서 사용될 수 있는 체크포인트 억제제는 OX40 작용제를 포함한다. 임상적 시도에 대해 연구 중인 OX40 작용제는 PF-04518600/PF-8600 (Pfizer), 전이 신장 암 (NCT03092856) 및 진행 암, 및 신생물 (NCT02554812; NCT05082566)에서 작용성 항-OX40 항체; GSK3174998 (Merck), 제1상 암 시도 (NCT02528357)에서 작용성 항-OX40 항체; MEDI0562 (Medimmune/AstraZeneca), 진행 고형 종양 (NCT02318394 및 NCT02705482)에서 작용성 항-OX40 항체; MEDI6469, 결장직장 암 (NCT02559024), 유방 암 (NCT01862900), 두경부 암 (NCT02274155) 및 전이 전립샘 암 (NCT01303705)을 갖는 환자에서 작용성 항-OX40 항체 (Medimmune/AstraZeneca); 및 BMS-986178 (Bristol-Myers Squibb), 진행 암 (NCT02737475)에서 작용성 항-OX40 항체를 포함한다.
본 발명에서 사용될 수 있는 체크포인트 억제제는 CD137 (또한 4-1BB로 칭명됨) 작용제를 포함한다. 임상적 시도에 대해 연구 중인 CD137 작용제는 우토밀루맙 (PF-05082566, Pfizer) 미만성 큰 B-세포 림프종 (NCT02951156) 및 진행 암 및 신생물 (NCT02554812 및 NCT05082566)에서 작용성 항-CD137 항체; 우렐루맙 (BMS-663513, Bristol-Myers Squibb), 흑색종 및 피부 암 (NCT02652455) 및 아교모세포종 및 신경아교육종 (NCT02658981); 및 CTX-471 (Compass Therapeutics), 전이 또는 국소 진행 악성 종양 (NCT03881488)에서 작용성 항-CD137 항체를 포함한다.
본 발명에서 사용될 수 있는 체크포인트 억제제는 CD27 작용제를 포함한다. 임상적 시도에 대해 연구 중인 CD27 작용제는 바를릴루맙 (CDX-1127, Celldex Therapeutics), 편평세포 두경부 암, 난소 암종, 결장직장 암, 신장 세포 암, 및 아교모세포종 (NCT02335918); 림프종 (NCT01460134); 및 신경아교종 및 별아교세포종 (NCT02924038)에서 작용성 항-CD27 항체를 포함한다.
본 발명에서 사용될 수 있는 체크포인트 억제제는 글루코코르티코이드-유도 종양 괴사 인자 수용체 (GITR) 작용제를 포함한다. 임상적 시도에 대해 연구 중인 GITR 작용제는 TRX518 (Leap Therapeutics), 악성 흑색종 및 다른 악성 고형 종양 (NCT01239134 및 NCT02628574)에서 작용성 항-GITR 항체; GWN323 (Novartis), 고형 종양 및 림프종 (NCT 02740270)에서 작용성 항-GITR 항체; INCAGN01876 (Incyte/Agenus), 진행 암 (NCT02697591 및 NCT03126110)에서 작용성 항-GITR 항체; MK-4166 (Merck), 고형 종양 (NCT02132754)에서 작용성 항-GITR 항체 및 MEDI1873 (Medimmune/AstraZeneca), 진행 고형 종양 (NCT02583165)에서 사람 IgG1 Fc 도메인을 갖는 작용성 육량체성 GITR-리간드 분자를 포함한다.
본 발명에서 사용될 수 있는 체크포인트 억제제는 유발가능 T-세포 공동-자극물질 (ICOS, 또한 CD278로서 공지됨) 작용제를 포함한다. 임상적 시도에 대해 연구 중인 ICOS 작용제는 MEDI-570 (Medimmune), 림프종 (NCT02520791)에서 작용성 항-ICOS 항체; GSK3359609 (Merck), 제1상 (NCT02723955)에서 작용성 항-ICOS 항체; JTX-2011 (Jounce Therapeutics), 제1상 (NCT02904226)에서 작용성 항-ICOS 항체를 포함한다.
본 발명에서 사용될 수 있는 체크포인트 억제제는 킬러 IgG-유사 수용체 (KIR) 억제제를 포함한다. 임상적 시도에 대해 연구 중인 KIR 억제제는 리릴루맙 (IPH2102/BMS-986015, Innate Pharma/Bristol-Myers Squibb), 백혈병 (NCT01687387, NCT02399917, NCT02481297, NCT02599649), 다발골수종 (NCT02252263), 및 림프종 (NCT01592370)에서 항-KIR 항체; 골수종 (NCT01222286 및 NCT01217203)에서 IPH2101 (1-7F9, Innate Pharma); 및 IPH4102 (Innate Pharma), 림프종 (NCT02593045)에서 긴 세포질 테일의 3개의 도메인에 결합하는 항-KIR 항체 (KIR3DL2)를 포함한다.
본 발명에서 사용될 수 있는 체크포인트 억제제는 CD47 및 신호 조절 단백질 알파 (SIRPa) 사이의 상호작용의 CD47 억제제를 포함한다. 임상적 시도에 대해 연구 중인 CD47/SIRPa 억제제는 ALX-148 (Alexo Therapeutics), 제1상 (NCT03013218)에서 CD47에 결합하고 CD47/SIRPa-매개된 신호화를 예방하는 (SIRPa)의 길항성 변종; TTI-621 (SIRPa-Fc, Trillium Therapeutics), 사람 IgG1의 Fc 도메인과 함께 SIRPa의 N-말단 CD47-결합 도메인을 링크하여 만들어진 가용성 재조합 융합 단백질은, 사람 CD47을 결합하고, 이를 마크로파지에 이의 "섭식하지 않기(do not eat)" 신호로부터 전달하는 것을 방지하여 작용하고, 제1상 (NCT02890368 및 NCT02663518)에서 임상적 시도 중임; CC-90002 (Celgene), 백혈병 (NCT02641002)에서 항-CD47 항체; 및 결장직장 신생물 및 고형 종양 (NCT02953782), 급성 골수성 백혈병 (NCT02678338) 및 림프종 (NCT02953509)에서 Hu5F9-G4 (Forty Seven, Inc.)를 포함한다.
본 발명에서 사용될 수 있는 체크포인트 억제제는 CD73 억제제를 포함한다. 임상적 시도에 대해 연구 중인 CD73 억제제는 고형 종양 (NCT02503774)에서 MEDI9447 (Medimmune), 항-CD73 항체; 및 고형 종양 (NCT02754141)에서 BMS-986179 (Bristol-Myers Squibb), 항-CD73 항체를 포함한다.
본 발명에서 사용될 수 있는 체크포인트 억제제는 인터페론 유전자 단백질의 자극물질의 작용제 (STING, 또한 막횡단 단백질 173, 또는 TMEM173로서 공지됨)를 포함한다. 임상적 시도에 대해 연구 중인 STING의 작용제는 림프종 (NCT03010176)에서 MK-1454 (Merck), 작용성 합성 사이클릭 디뉴클레오타이드; 및 제1상 (NCT02675439 및 NCT03172936)에서 ADU-S100 (MIW815, Aduro Biotech/Novartis), 작용성 합성 사이클릭 디뉴클레오타이드를 포함한다.
본 발명에서 사용될 수 있는 체크포인트 억제제는 CSF1R 억제제를 포함한다. 임상적 시도에 대해 연구 중인 CSF1R 억제제는 결장직장 암, 췌장 암, 전이 및 진행 암 (NCT02777710) 및 흑색종, 비-소세포 폐 암, 편평세포 두경부 암, 위장관 간질 종양 (GIST) 및 난소 암 (NCT02452424)에서 펙시다르티닙 (PLX3397, Plexxikon), CSF1R 소분자 억제제; 및 췌장 암 (NCT03153410), 흑색종 (NCT03101254), 및 고형 종양 (NCT02718911)에서 IMC-CS4 (LY3022855, Lilly), 항-CSF-1R 항체; 및 진행 고형 종양 (NCT02829723)에서 BLZ945 (4-[2((1R,2R)-2-하이드록시사이클로헥실아미노)-벤조티아졸-6-일옥실]-피리딘-2-카복실산 메틸아미드, Novartis), CSF1R의 경구 이용가능한 억제제를 포함한다.
본 발명에서 사용될 수 있는 체크포인트 억제제는 NKG2A 수용체 억제제를 포함한다. 임상적 시도에 대해 연구 중인 NKG2A 수용체 억제제는 모날리주맙 (IPH2201, Innate Pharma), 두경부 신생물 (NCT02643550) 및 만성 림프구성 백혈병 (NCT02557516)에서 항-NKG2A 항체를 포함한다.
일부 실시형태에서, 면역 체크포인트 억제제는 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 이필리무맙, 아벨루맙, 두르발루맙, 아테졸리주맙, 또는 피딜리주맙으로부터 선택된다.
본 발명의 화합물은 또한 공지된 치료학적 프로세스, 예를 들면, 호르몬 또는 방사능의 투여와 병용하여 사용할 수 있다. 특정 실시형태에서, 제공된 화합물은 방사능민감제로서, 특히 방사선요법에 대해 열악한 민감성을 나타내는 종양의 치료를 위해 사용된다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 하나 이상의 다른 치료학적 화합물과 병용하여, 가능한 병용 요법은 고정 병용 형태를 가질 수 있거나, 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 다른 치료학적 화합물의 투여는 시차를 두거나 서로 독립적으로 제공되어, 투여될 수 있거나, 또는 고정 병용물 및 하나 이상의 다른 치료학적 화합물의 병용된 투여일 수 있다. 본 발명의 화합물은 그외에 또는 추가로 특히 종양 요법을 위해 화학요법, 방사선요법, 면역요법, 광선요법, 수술적 개입, 또는 이들의 조합을 병용하여 투여될 수 있다. 장기간 요법은 상기한 다른 치료 전략의 정황에서 보조제 요법에서와 동등하게 가능하다. 다른 가능한 치료는 종양 회귀, 또는 심지어 화학예방(chemopreventive) 요법 후, 예를 들면 위험이 있는 환자에서, 환자의 상태를 유지하기 위한 요법이다.
이들 추가 제제는 본 발명의 화합물-함유 조성물과 개별적으로 다중 투여량 용법의 부분으로서 투여될 수 있다. 대안적으로, 이들 제제는 단일 조성물 중 본 발명의 화합물과 함께 혼합된 단일 투여 형태의 부분일 수 있다. 다중 투여량 용법의 부분으로서 투여되는 경우, 2개의 활성제는 동시에, 순차적으로 또는 서로로부터 일정 기간 이내, 일반적으로 서로로부터 5시간 이내로 제출될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "병용물(combination)", "병용된(combined)", 및 관련 용어는 본 발명에 따른 치료제의 동시 또는 순차적 투여를 언급한다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 개별적인 단위 투여 형태로 또는 단일 단위 투여 형태와 함께 또다른 치료제와 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 추가 치료제, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제, 또는 비히클을 포함하는 단일 단위 투여 형태를 제공한다.
단일 투여 형태를 제조하기 위해 담체 물질과 함께 배합될 수 있는 (상기한 추가 치료제를 포함하는 이들 조성물 중에서) 본 발명의 화합물 및 추가 치료제 둘 다의 양은 치료될 숙주 및 특정 투여 방식에 좌우되어 다양할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 본 발명의 화합물의 0.01 - 100 mg/kg 체중/일 사이의 투여량이 투여될 수 있도록 제형화되어야 한다.
추가 치료제를 포함하는 이들 조성물에서, 당해 추가 치료제 및 본 발명의 화합물은 상승 작용하여 작용할 수 있다. 따라서, 이러한 조성물 중 추가 치료제의 양은 유일한 당해 치료제를 사용하는 단일요법에서 요구되는 것 보다 적을 것이다. 이러한 조성물에서 추가 치료제의 0.01 - 1,000 μg/kg 체중/일의 투여량이 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물에 존재하는 추가 치료제의 양은 유일한 활성제로서 당해 치료제를 포함하는 조성물에서 일반적으로 투여될 수 있는 양보다 많지 않을 것이다. 바람직하게는 본원에 개시된 조성물 중 추가 치료제의 양은 유일한 치료학적 활성제로서 당해 제제를 포함하는 조성물 중에 일반적으로 존재하는 양의 약 50% 내지 100%의 범위일 수 있다.
본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적 조성물은, 또한 이식가능한 의학 장치, 예를 들면, 보철, 인공판막, 혈관 이식편, 스텐트 및 카테터를 코팅하기 위해 조성물 내로 도입될 수 있다. 혈관 스텐트는, 예를 들면, 재협착 (손상 후 혈관 벽의 재-협소화)을 극복하는데 사용되었다. 그러나, 스텐트 또는 다른 이식가능한 장치를 사용하는 환자는 응괴 형성 또는 혈소판 활성화의 위험이 있다. 이들 원치 않는 효과는 장치를 키나제 억제제를 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물로 사전-코팅하여 방지 또는 완화될 수 있다. 본 발명의 화합물로 코팅된 이식가능한 장치는 본 발명의 또다른 실시형태이다.
실시예
하기 실시예에 도시된 바와 같이, 특정한 예시적인 실시형태에서, 화합물을 하기 일반 절차에 따라서 제조한다. 일반적인 방법은 본 발명의 특정한 화합물의 합성을 도시하지만, 하기 일반적인 방법, 및 당해 기술 분야의 숙련가들에게 공지된 다른 방법은, 본원에 기재된 모든 화합물 및 하위부류 및 이들 화합물 각각의 종에 적용할 수 있음을 인지할 것이다. 본 발명의 추가의 화합물을 실시예 및 당해 기술 분야의 숙련가들에게 공지된 방법으로 본원에 기재된 것과 실질적으로 유사한 방법에 의해 제조하였다.
중간체의 합성
3급-부틸 4-(6-아미노피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트 (중간체 AA1)의 합성.
단계-1 3급-부틸 4-(6-니트로피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트 (중간체 AA1-1)의 합성
5-브로모-2-니트로피리딘 (3.0g 14.76mmol, 1.0eq.) 및 3급-부틸 피페라진-1-카복실레이트 (4.2g 22.58mmol, 1.5eq.)의 무수 DMSO (10.0mL) 중 용액에 트리에틸아민 (2.25g, 22.27mmol, 1.5eq.) 및 리튬 클로라이드 (0.63g, 14.76mmol, 1.0eq.)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 20 시간 동안 가열하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 빙수로 붓고, 고체 생성물을 여과하여 수집하였다. 고체를 n-펜탄으로 연마하여 중간체 AA1-1 (3.0g, 65.84%)을 수득하였다. MS (ES) m/z 309.33(M+H)+.
단계-2 3급-부틸 4-(6-아미노피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트. (중간체 AA1)의 합성.
10% Pd/C (2.2g)의 메탄올 (50mL) 중 현탁액에 중간체 AA1-1 (4.0g, 12.98mmol)의 메탄올 (10mL) 중 용액을 질소 분위기하에 첨가하였다. H2 (가스)를 반응 혼합물 내로 3 시간 동안 발포하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축하여 중간체 AA1 (2.4g, 55.39%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 279.24 [M+H]+.
5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-아민 (중간체 AA2)의 합성.
단계-1 5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-아민 (중간체 AA2)의 합성.
5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-아민 (중간체 AA2)을 5-브로모-2-니트로피리딘 (중간체 AA1-1) 및 1-메틸피페라진으로부터 3급-부틸 4-(6-아미노피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트 (일반적인 방법 중간체 AA1)에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. (1.0g, 70.84%) MS (ES) m/z 193.2(M+H)+.
5-모르폴리노피리딘-2-아민 (중간체 AA3)의 합성.
단계-1 5-모르폴리노피리딘-2-아민 (중간체 AA3)의 합성.
5-모르폴리노피리딘-2-아민 (중간체 AA3)을 5-브로모-2-니트로피리딘 (중간체 AA3-1) 및 모르폴린으로부터 3급-부틸 4-(6-아미노피리딘-3-일) 피페라진-1-카복실레이트 (일반적인 방법 중간체 AA1)에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. (1.0g, 64.84%). MS (ES) m/z 180.33(M+H)+.
3급-부틸 3-(6-아미노피리딘-3-일)-3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트 (중간체 AA6)의 합성.
단계-1 3급-부틸 3-(6-니트로피리딘-3-일)-3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트 (중간체 AA6-1)의 합성.
5-브로모-2-니트로피리딘 (중간체 AA1-1) (1.0g 4.9mmol, 1.0eq.)의 1,4-디옥산 (13.0mL) 중 용액에 3급-부틸 3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트 (1.05g, 4.9mmol, 1.0eq.) 및 트리칼륨 포스페이트 (2.03g, 14.7mmol, 3.0eq.)를 실온에서 첨가하였다. 아르곤으로 20 분 동안 탈기한 후, Pd2dba3 (0.45g, 0.49mmol, 0.1eq.) 및 크산트포스 (0.57g, .98mmol, 0.2eq.)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 120℃에서 3 시간 동안 가열한 후, 반응 혼합물을 물 (100mL)로 붓고, 에틸 아세테이트 (100mL X 3)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (100mL) 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 조 화합물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 0-40% EtOAc 구배 용리)로 정제하여 표제 화합물 (중간체 AA6-1) (0.500g, 30.35%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 334.3 (M+H)+.
단계-2 3급-부틸 3-(6-아미노피리딘-3-일)-3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트 (중간체 AA6)의 합성.
3급-부틸 3-(6-아미노피리딘-3-일)-3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트 (중간체 AA6)를 3급-부틸 4-(6-아미노피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트 (일반적인 방법 중간체 AA1)에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다 (0.430g, 94.4%). MS (ES): m/z 304 (M+H)+.
1-(6-아미노-5-메톡시피리딘-3-일)피페리딘-4-올 (중간체 AA7)의 합성.
단계-1 1-(5-메톡시-6-니트로피리딘-3-일)피페리딘-4-올 (중간체 AA7-2)의 합성
5-브로모-3-메톡시-2-니트로피리딘 (중간체 AA7-1) (0.5g 2.1mmol, 1.0eq.)의 무수 DMSO (6 mL) 중 용액에 피페리딘-4-올 (0.35g, 2.6mmol, 1.2eq.), 탄산 칼륨 (1.7g, 12.0mmol, 6.0eq.) 및 테트라부틸암모늄 요오다이드 (0.22g, 0.6mmol, 0.3 eq.)를 실온에서 첨가하였다. 90℃에서 2 시간 동안 가열한 후, 반응 혼합물을 물 (100mL)로 붓고, 에틸 아세테이트 (100 X 3)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (100mL) 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 조 화합물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 0-40% EtOAc 구배 용리)로 정제하여 표제 화합물 (중간체 AA7-1) (0.3g, 56.24%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 254.2 (M+H)+.
단계-2 1-(6-아미노-5-메톡시피리딘-3-일)피페리딘-4-올 (중간체 AA7)의 합성
1-(6-아미노-5-메톡시피리딘-3-일)피페리딘-4-올 (중간체 AA7)을 3급-부틸 4-(6-아미노피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트 (일반적인 방법 중간체 AA1)에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. (0.2g, 74.73%). MS (ES): m/z 224.2 (M+H)+.
3급-부틸 4-(6-아미노피리딘-3-일)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트 (중간체 AA9)의 합성
단계-1 에틸 (E)-3-(6-클로로피리딘-3-일)-2-시아노부트-2-에노에이트 (중간체 AA9-2)의 합성.
1-(6-클로로피리딘-3-일)에탄-1-온 (10.0g 64.51mmol, 1.0eq.) 및 에틸 2-시아노아세테이트 (7.2g 64.51mmol, 1.0eq.)의 톨루엔 (35mL) 중 용액에 암모늄 아세테이트 (1.0g, 12.90mmol, 0.2eq) 및 아세트산 (4mL)을 첨가하였다. 140℃에서 6 시간 동안 딘 스타크 어셈블리에서 교반한 후, 반응 혼합물을 중탄산 나트륨 용액 (150mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 × 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (200mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이러한 물질을 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다. 중간체 AA9-2 (15.0g, 96.09%) MS (ES) m/z 251.05 (M+H)+
단계-2 4-(6-클로로피리딘-3-일)-4-메틸-2,6-디옥소피페리딘-3,5-디카보니트릴 (중간체 AA9-3)의 합성.
중간체 AA9-2 (14.9g, 59.6mmol) 및 2-시아노아세트아미드 (6.0g, 71.52mmol, 1.2eq)의 에탄올 (130mL) 중 용액에 나트륨 하이드록사이드 (2.86g, 71.52mmol, 1.2eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 1M의 칼륨 비설페이트 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 10℃에서 교반한 후, 고체가 용액으로부터 침전되었다. 고체를 여과하고, 고진공하에 건조시켜 중간체 AA9-3을 수득하고, 이를 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다. (20.0g, 98.12%). MS(ES): m/z 289.04 [M+H]+
단계-3 4-(6-클로로피리딘-3-일)-4-메틸피페리딘-2,6-디온 (중간체 AA9-4)의 합성.
중간체 AA9-3 (20.0g, 69.44mmol)의 물 (12mL) 중 용액에 황산 (12mL)을 10℃에서 적가하였다. 110℃에서 7 시간 동안 교반한 후, 고체 나트륨 하이드록사이드를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 여과하고, DCM 중 10% 메탄올로 세척하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 액체 물질을 수득하였다. 우레아 (40g)를 이러한 조 물질에 첨가하고, 140℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (1L) 및 포화 중탄산 나트륨 용액 (500mL)으로 희석하였다. 유기 층을 수집하고, 염수 용액 (300mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 중간체 AA9-4를 수득하고, 이를 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다. (2.2g, 13.31%). MS(ES): m/z 239.05 [M+H]+
단계-4 1-벤질-4-(6-클로로피리딘-3-일)-4-메틸피페리딘-2,6-디온 (중간체 AA9-5)의 합성.
중간체 AA9-4 (1.2g, 5.02mmol)의 아세톤 (50mL) 중 용액에 탄산 칼륨 (1.38g, 10.04mmol, 2.0eq)을 첨가하고, 0℃에서 교반하였다. 벤질 브로마이드 (0.94g, 5.52mmol, 1.1eq)를 반응 혼합물로 첨가하고, 이어서, 70℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 증류하여 아세톤을 제거하였다. 잔류물을 물 (150mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (70mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 잔류물을 헥산 중 25% 에틸 아세테이트로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 AA9-5 (1.5g, 90.74%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 329.10 [M+H]+
단계-5 5-(1-벤질-4-메틸피페리딘-4-일)-2-클로로피리딘 (중간체 AA9-6)의 합성.
중간체 AA9-5 (1.2g, 3.65mmol)의 무수 THF (20mL) 중 용액에 리튬 알루미늄 하이드라이드 (THF 중 1.0M) (14mL, 14.06mmol, 4.0eq)를 -5℃에서 첨가하였다. 70℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 물 (100mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (50mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 이러한 물질을 헥산 중 1.2% 에틸 아세테이트로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 AA9-6 (0.4g, 36.43%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 301.2 [M+H]+
단계-6 N-(5-(1-벤질-4-메틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드 (중간체 AA9-7)의 합성.
중간체 AA9-6 (1.6g, 5.33mmol) 사이클로프로판카복스아미드 (0.679g, 7.99mmol, 1.5eq), 및 세슘 카보네이트 (5.1g, 15.99mmol, 3.0eq)의 1,4-디옥산 (20mL) 중 용액을 N2 스트림하에 탈기하였다. 15 분 후, 크산트포스 (0.308g, 0.53mmol, 0.1eq) 및 Pd2(dba)3 (0.487g, 0.53mmol, 0.1eq)를 첨가하였다. 120℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (100mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 × 50mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (100mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 메탄올 2.5% 구배로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 AA9-7 (1.6g, 69.94%)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS(ES): m/z = 350.2 [M+H]+
단계-7 N-(5-(4-메틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드 (중간체 AA9-8)의 합성.
중간체 AA9-7 (0.5g, 1.43mmol)의 메탄올 (10mL) 중 용액에 10% Pd/C (0.250g)를 첨가하고, 대기압에서 6 시간 동안 실온에서 수소화하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 셀라이트-층을 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하고, 이를 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다. 중간체 AA9-8 (0.450g, 94.32%). MS(ES): m/z 260.1 [M+H]+,
단계-8 3급-부틸 4-(6-(사이클로프로판카복스아미도)피리딘-3-일)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트 (중간체 AA9-9)의 합성.
중간체 AA9-8 (0.450g, 1.73mmol)의 DCM (20mL) 중 용액에 트리메틸아민 (0.524, 5.19mmol, 3.0eq) 및 DMAP (0.021g, 0.173mmol, 0.1eq)를 첨가하였다. 디-3급-부틸 디카보네이트 (0.754, 3.46mmol, 2.0eq)을 이어서 반응 혼합물에 적가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축하고, 물 (50mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (30mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 잔류물을 DCM 중 2.5% 메탄올로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 AA9-9 (0.450g, 72.15%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 360.2 [M+H]+
단계-9 3급-부틸 4-(6-아미노피리딘-3-일)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트 (중간체-AA9)의 합성.
중간체 AA9-9 (0.450g, 1.25mmol)의 메탄올 (10mL) 중 용액에 나트륨 하이드록사이드 (0.5g, 12.5mmol, 10.0eq)를 첨가하였다. 50℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (70mL)로 붓고, DCM (40mL x 3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 잔류물을 DCM 중 4.0% 메탄올로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체-AA9 (0.210g, 57.57%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 292.2 [M+H]+
2-(1-(6-아미노피리딘-3-일)피페리딘-3-일)프로판-2-올 (중간체 AA13)의 합성.
단계-1 에틸 1-(6-니트로피리딘-3-일)피페리딘-3-카복실레이트 (중간체 AA13-2)의 합성
에틸 1-(6-니트로피리딘-3-일)피페리딘-3-카복실레이트 (중간체 AA13-2)를 5-브로모-2-니트로피리딘 (중간체 AA2-1) 및 1-에틸 피페리딘-3-카복실레이트로부터 3급-부틸 4-(6-니트로피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트 (일반적인 방법 중간체 AA1)에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. (1.5g, 36.34%) MS (ES): m/z 280.14 [M+H]+
단계-2 에틸 1-(6-아미노피리딘-3-일)피페리딘-3-카복실레이트 (중간체 AA13-3)의 합성.
에틸 1-(6-아미노피리딘-3-일)피페리딘-3-카복실레이트 (중간체 AA13-3)를 에틸 1-(6-니트로피리딘-3-일)피페리딘-3-카복실레이트 (중간체 AA13-2)로부터 3급-부틸 4-(6-아미노피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트(일반적인 방법 중간체 AA1)에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. (1.2g, 89.62%). MS(ES): m/z 250.15 [M+H]+
단계-3 2-(1-(6-아미노피리딘-3-일)피페리딘-3-일)프로판-2-올 (중간체 AA13)의 합성.
에틸 1-(6-아미노피리딘-3-일)피페리딘-3-카복실레이트 (중간체 AA13-3) (2.0g, 8.03mmol)의 THF (15mL) 중 용액에 메틸 마그네슘 브로마이드 (THF 중 3N)의 3N 용액 (20mL)을 0℃에서 적가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (100mL)로 켄칭하고, 셀라이트 층 상에서 여과하였다. 여과물을 에틸 아세테이트 (100mL X 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100mL)로 세척하고, 감압하에 농축하였다. 조 화합물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 0-80% EtOAc 구배 용리)로 정제하여 표제 화합물 (중간체 AA13) (0.200g, 10.60%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 236.17 [M+H]+
5-((1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)피리딘-2-아민 (중간체 AA14)의 합성.
단계-1 5-((1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)피리딘-2-아민 (중간체 AA14)의 합성.
5-((1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)피리딘-2-아민 (중간체 AA14)을 5-브로모-2-니트로피리딘 (중간체 AA1-1) 및 (1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄으로부터 3급-부틸 4-(6-니트로피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트 (일반적인 방법 중간체 AA1)에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다 (0.330g, 정량적 수율). MS(ES): m/z 192.5 [M+H]+.
1-(6-브로모피리딘-3-일)-4-(모르폴리노메틸)피페리딘-4-올 (중간체 AA15)의 합성.
단계-1 1-(6-브로모피리딘-3-일)-4-(모르폴리노메틸)피페리딘-4-올 (중간체 AA15)의 합성.
2-브로모-5-요오도피리딘 (0.6g, 2.0mmol)의 1,4-디옥산 (6mL) 중 용액에 4-(모르폴리노메틸)피페리딘-4-올 (0.64g, 3.0mmol, 1.5eq) 및 세슘 카보네이트 (2.1, 6.0mmol, 3.0eq)를 첨가하였다. 질소 가스로 10 분 동안 탈기한 후, 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (0.125g, 0.02mmol, 0.1eq) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0.2g, 0.2mmol, 0.1eq)을 질소 가스 분위기하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃로 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (50mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (50mL X 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50mL) 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하고, 이를 4% 메탄올/DCM으로 용리하는 콤비-플래쉬 실리카를 사용하여 정제하여 중간체 AA15 (0.2g, 26.56%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 357.26 [M+H]+
1-(6-클로로-4-메톡시피리딘-3-일)피페리딘-4-올 (중간체 AA18)의 합성.
단계-1 6-클로로-4-메톡시피리딘-3-아민 (중간체 AA18-2)의 합성.
2-클로로-4-메톡시-5-니트로피리딘 (중간체 AA18-1) (2.0g, 10.6mmol)의 에탄올 (8mL) 중 용액에 SnCl2.2H2O (9.6g, 63.8mmol, 6.0eq)를 첨가하였다. 90℃에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 3M NaOH 용액 (100mL)으로 켄칭하고, DCM (100mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액 (100mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 잔류물을 헥산 중 15-20% 에틸 아세테이트로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 AA18-2를 수득하였다. LCMS 순도 100%, MS (ES): m/z 159.03 [M+H]+
단계-2 1-(6-클로로-4-메톡시피리딘-3-일)피페리딘-4-온 (중간체 AA18-3)의 합성
나트륨 카보네이트 (1.51g, 14mmol, 1.5eq)의 MeOH (8mL) 중 환류 슬러리에 중간체 AA18-2 (1.5g, 9.5mmol)의 MeOH (2 mL) 중 용액 및 1,5-디클로로펜탄-3-온 (1.6g, 9.5mmol,1.0eq)을 첨가하였다. 50℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공하에 농축시켜 조 물질을 수득하고, 이를 헥산 중 20-25% 에틸 아세테이트로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 AA18-3 (1.2g, 80.01 %)을 수득하였다 MS (ES): 241.07 m/z [M+H]+.
단계-3 1-(6-클로로-4-메톡시피리딘-3-일)피페리딘-4-올 (중간체 AA18)의 합성
중간체 AA18-3 (1.2g, 5mmol)의 MeOH (12mL) 중 용액에 NaBH4 (0.228g, 6mmol, 1.2eq)를 첨가하였다. 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (50mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (50mL X 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50mL) 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하고, 이를 헥산 중 15-20% 에틸 아세테이트로 용리하는 콤비-플래쉬 실리카를 사용하여 정제하여 중간체 AA18을 수득하였다. MS (ES): 243 m/z [M+H]+.
2-(6-아미노피리딘-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-올 (중간체 AA19)의 합성.
단계-1 2-(6-아미노피리딘-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-올 (중간체 AA19)의 합성
2-(6-아미노피리딘-3-일)-2-아자스피로[3.3]헵탄-6-올 (중간체 AA19)을 5-브로모-2-니트로피리딘 (중간체 AA1-1) 및 2-아자스피로[3.3]헵탄-6-올로부터 3급-부틸 4-(6-니트로피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트 (일반적인 방법 중간체 AA1)에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다 (0.600g, 98.23%). MS(ES): m/z 206.12 [M+H]+.
1-(6-아미노피리딘-3-일)-4-(메톡시메틸)피페리딘-4-올 (중간체 AA20)의 합성.
단계-1 1-(6-아미노피리딘-3-일)-4-(메톡시메틸)피페리딘-4-올 (중간체 AA20)의 합성.
1-(6-아미노피리딘-3-일)-4-(메톡시메틸)피페리딘-4-올 (중간체 AA20)을 5-브로모-2-니트로피리딘 (중간체 AA1-1) 및 4-(메톡시메틸)피페리딘-4-올로부터 3급-부틸 4-(6-아미노피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트(일반적인 방법 중간체 AA1)에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다 (0.600g, 96.54%). MS(ES): m/z 238.12 [M+H]+
5-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-2-아민 (중간체 AA21)의 합성.
5-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일)피리딘-2-아민 (중간체 AA21)을 5-브로모-2-니트로피리딘 (중간체 AA1-1) 및 2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난으로부터 3급-부틸 4-(6-아미노피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트 (일반적인 방법 중간체 AA1)에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. (0.3g, 75.76%). MS (ES): m/z 220.2 (M+H)+.
5-(1,4-옥사제판-4-일)피리딘-2-아민 (중간체 AA22)의 합성.
5-(1,4-옥사제판-4-일)피리딘-2-아민 (중간체 AA22)을 5-브로모-2-니트로피리딘 (중간체 AA1-1) 및 1,4-옥사제판으로부터 3급-부틸 4-(6-아미노피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트 (일반적인 방법 중간체 AA1)에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다 (0.300g, 57.76%). MS(ES): m/z 194.15 [M+H]+
(1R,3r,5S)-8-(6-아미노피리딘-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-올 (중간체 AA23)의 합성.
(1R,3r,5S)-8-(6-아미노피리딘-3-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-올 (중간체 AA23)을 5-브로모-2-니트로피리딘 (중간체 AA1-1) 및 (1R,3r,5S)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-올로부터 3급-부틸 4-(6-아미노피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트(일반적인 방법 중간체 AA1)에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다 (1.8g, 94.7%). MS (ES): m/z 219.2 (M+H)+.
5-(아제티딘-1-일설포닐)-2-클로로피리딘 (중간체 AA25)의 합성.
단계-1 중간체 AA25-2의 합성
WO2020/89026에 기재된 바와 같이 제조함.
단계-2 5-(아제티딘-1-일설포닐)-2-클로로피리딘 (중간체 AA25)의 합성.
5-(아제티딘-1-일설포닐)-2-클로로피리딘 (중간체 AA25-2) (400mg, 1.51mol)의 물 중 암모니아 용액 (3000 mL) 중 용액을 80℃에서 16 시간 동안 교반되게 하였다. 반응이 완료된 후, 반응물을 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체 (중간체 AA25) (200 mg, 78.74%)로서 수득하였다. MS(ES): m/z 214.59[M+H]+
5-((3aR,6aS)-테트라하이드로-1H-푸로[3,4-c]피롤-5(3H)-일)피리딘-2-아민 (중간체 AA30)의 합성.
단계-1: (3aR,6aS)-5-(6-니트로피리딘-3-일)헥사하이드로-1H-푸로[3,4-c]피롤 (중간체 AA30-2)의 합성.
5-플루오로-2-니트로 피리딘 (1.0g 7.04mmol, 1.0eq.)의 디메틸 설폭사이드 (13.0mL) 중 용액에 (3aR, 6aS)-rel-헥사하이드로-1H-푸로 [3, 4-c]피롤 하이드로클로라이드 (1.05g, 7.04mmol, 1.0eq.) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(10eq, 70.4mmol.)을 실온에서 첨가하였다. 120℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 붓고, 에틸 아세테이트 (100 mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 염수 (100mL x 3) 용액으로 세척하였다. 합한 유기 층을 감압하에 45℃에서 농축하여 중간체 AA30-2 (2g, 172.5%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 236.33 (M+H)+.
단계-2 5-((3aR,6aS)-테트라하이드로-1H-푸로[3,4-c]피롤-5(3H)-일)피리딘-2-아민 (중간체 AA30)의 합성.
5-((3aR,6aS)-테트라하이드로-1H-푸로[3,4-c]피롤-5(3H)-일)피리딘-2-아민 (중간체 AA30)의 합성을 (3aR,6aS)-5-(6-니트로피리딘-3-일)헥사하이드로-1H-푸로[3,4-c]피롤 (중간체 AA30-2)로부터 3급-부틸 4-(6-아미노피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트(일반적인 방법 중간체 AA1)에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다 (0.600g, 96.54%). MS(ES): m/z 238.12 [M+H]+
5-((사이클로부틸메틸)설포닐)피리딘-2-아민 (중간체 AA32)의 합성.
단계-1 2-클로로-5-((사이클로부틸메틸)설포닐)피리딘 (중간체 AA32-2)의 합성
6-클로로피리딘-3-설포닐 클로라이드 (2.0g, 9.43mmol)의 물 (40mL) 중 용액에 중탄산 나트륨 (1.73g, 9.43mmol) 및 나트륨 설파이트 (1.18g, 9.43mmo)를 첨가하였다. 40℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 고진공에 의해 농축하여 고체를 수득하였다. 고체의 N'N-DMF (20 mL) 중 용액에 (브로모메틸)사이클로부탄 (1.68g, 11.3mmo, 1.2eq) 및 피리딘 (0.679g, 11.3mmo)을 첨가하였다. 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응물을 농축하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하고, 이를 15% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 중간체 AA32-2 (0.900g, 27.29%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 246.03 [M+H]+
단계-2 5-((사이클로부틸메틸)설포닐)피리딘-2-아민 (중간체 AA32)의 합성.
메탄올성 암모니아 (5mL)의 용액에 2-클로로-5-((사이클로부틸메틸)설포닐)피리딘 (0.900g, 3.65mmol)을 첨가하였다. 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 용액을 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 잔류물을 헥산 중 30% 에틸 아세테이트로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 AA32 (0.100g, 12.06%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 227.12[M+H]+.
1-(2-아미노피리딘-4-일)피페리딘-4-올 (중간체 AA34)의 합성.
1-(2-아미노피리딘-4-일)피페리딘-4-올 (중간체 AA34)을 4-클로로-2-니트로피리딘 (중간체 AA34-1) 및 피페리딘-4-올로부터 1-(6-아미노-5-메톡시피리딘-3-일)피페리딘-4-올 (일반적인 방법 중간체 AA7)에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다 (1.37g, 83.29%). MS(ES): m/z 194.12 [M+H]+
1-(6-아미노피리딘-3-일)아제판-4-올 (중간체 AA37)의 합성.
1-(6-아미노피리딘-3-일)아제판-4-올 (중간체 AA37)을 5-플루오로-2-니트로피리딘 (중간체 AA30-1) 및 아제판-4-올로부터 5-((3aR,6aS)-테트라하이드로-1H-푸로[3,4-c]피롤-5(3H)-일)피리딘-2-아민 (일반적인 방법 중간체 AA30)에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다 (0.500g, 81.76%). MS(ES): m/z 208.14[M+H]+
5-(2-(메톡시메틸)모르폴리노)피리딘-2-아민 (중간체 AA39)의 합성.
5-(2-(메톡시메틸)모르폴리노)피리딘-2-아민 (중간체 AA37)을 5-플루오로-2-니트로피리딘 (중간체 AA30-1) 및 2-(메톡시메틸)모르폴린으로부터 5-(3aR,6aS)-5-(6-니트로피리딘-3-일)헥사하이드로-1H-푸로[3,4-c]피롤 (일반적인 방법 중간체 AA30)에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. (0.700g, 79.4%). MS(ES): m/z 224.14[M+H]+
4-(6-아미노피리딘-3-일)-1,4-옥사제판-6-올 (중간체 AA43)의 합성.
4-(6-아미노피리딘-3-일)-1,4-옥사제판-6-올 (중간체 AA43)을 5-플루오로-2-니트로피리딘 (중간체 AA30-1) 및 1,4-옥사제판-6-올로부터 5-(3aR,6aS)-5-(6-니트로피리딘-3-일)헥사하이드로-1H-푸로[3,4-c]피롤 (일반적인 방법 중간체 AA30)에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. (0.7g, 61.56%). MS(ES): m/z 210.26 [M+H]+
(S)-2-(4-(6-아미노피리딘-3-일)모르폴린-2-일)프로판-2-올 (중간체 AA48)의 합성
(S)-2-(4-(6-아미노피리딘-3-일)모르폴린-2-일)프로판-2-올 (중간체 AA43)을 5-플루오로-2-니트로피리딘 (중간체 AA30-1) 및 (S)-2-(모르폴린-2-일)프로판-2-올로부터 5-(3aR,6aS)-5-(6-니트로피리딘-3-일)헥사하이드로-1H-푸로[3,4-c]피롤 (일반적인 방법 중간체 AA30)에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. (0.7g, 61.56%). (4g, 75%). MS(ES): m/z 237.15 [M+H]+
((3R,4R)-1-(6-아미노피리딘-3-일)-4-플루오로피페리딘-3-올 (중간체 AA49)의 합성
((3R,4R)-1-(6-아미노피리딘-3-일)-4-플루오로피페리딘-3-올 (중간체 AA49)을 5-플루오로-2-니트로피리딘 (중간체 AA30-1) 및 (3R,4R)-4-플루오로피페리딘-3-올로부터 5-(3aR,6aS)-5-(6-니트로피리딘-3-일)헥사하이드로-1H-푸로[3,4-c]피롤 (일반적인 방법 중간체 AA30)에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. (0.500g, 63.44%). MS(ES): m/z 212.11 [M+H]+
1-(6-아미노피리딘-3-일)-2-메틸피페리딘-4-올 (중간체 AA50)의 합성
1-(6-아미노피리딘-3-일)-2-메틸피페리딘-4-올 (중간체 AA50)을 5-플루오로-2-니트로피리딘 (중간체 AA30-1) 및 2-메틸피페리딘-4-올로부터 5-(3aR,6aS)-5-(6-니트로피리딘-3-일)헥사하이드로-1H-푸로[3,4-c]피롤 (일반적인 방법 중간체 AA30)에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. (0.900gm, 93.75 %) MS (ES): m/z 207 [M+H]+
(1R,2S)-2-((6-아미노피리딘-2-일)옥시)사이클로펜탄-1-올 (중간체 AA51)의 합성
단계-1 (1R,2S)-2-((6-니트로피리딘-2-일)옥시)사이클로펜탄-1-올 (중간체 AA51-2)의 합성
2-클로로-6-니트로피리딘 (3.0g 18.98mmol, 1.0eq.) 및 (1R,2S)-사이클로펜탄-1,2-디올 (2.3g 22.77mmol, 1.2eq.)의 무수 DMF (36mL) 중 용액에 탄산 칼륨 (7.8g, 56.94mmol, 3.0eq)을 실온에서 첨가하였다. 120℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 빙수로 붓고, 에틸 아세테이트 (2 × 120 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (100mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 잔류물을 헥산 중 3.0% 에틸 아세테이트 구배로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 AA51-2 (0.330g, 8.0%)를 수득하였다. MS (ES) m/z 225.08 (M+H)+.
단계-2 (1R,2S)-2-((6-아미노피리딘-2-일)옥시)사이클로펜탄-1-올 (중간체 AA51)의 합성
중간체 AA51-2 (0.3g, 1.33mmol)의 메탄올 (10mL) 중 현탁액에 10% Pd/C (0.250g)를 첨가하고, 대기압에서 6 시간 동안 실온에서 수소화하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 셀라이트-층을 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하고, 이를 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다. 중간체 AA51 (0.268g, 98.12%). MS(ES): m/z 195.1 [M+H]+,
1-(1-(6-아미노피리딘-3-일)피페리딘-3-일)에탄-1-올 (중간체 AA52)의 합성
1-(1-(6-아미노피리딘-3-일)피페리딘-3-일)에탄-1-올 (중간체 AA52)을 5-플루오로-2-니트로피리딘 (중간체 AA30-1) 및 2-메틸피페리딘-4-올로부터 5-(3aR,6aS)-5-(6-니트로피리딘-3-일)헥사하이드로-1H-푸로[3,4-c]피롤 (일반적인 방법 중간체 AA30)에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. (1.1gm, 78.6 %). MS (ES): m/z 222.1 [M+H]+
(3R,4S)-1-(6-아미노피리딘-3-일)-4-플루오로피페리딘-3-올 (중간체 AA54)의 합성
((3R,4S)-1-(6-아미노피리딘-3-일)-4-플루오로피페리딘-3-올 (중간체 AA54)을 5-플루오로-2-니트로피리딘 (중간체 AA30-1) 및 (3R,4S)-4-플루오로피페리딘-3-올로부터 5-(3aR,6aS)-5-(6-니트로피리딘-3-일)헥사하이드로-1H-푸로[3,4-c]피롤 (일반적인 방법 중간체 AA30)에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. (1.0g, 76.13%). MS(ES): m/z 212.11 [M+H]+
1-(6-아미노피리딘-3-일)-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)피페리딘-4-올 (중간체 AA55)의 합성
1-(6-아미노피리딘-3-일)-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)피페리딘-4-올 (중간체 AA55)을 5-플루오로-2-니트로피리딘 (중간체 AA30-1) 및 4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)피페리딘-4-올로부터 5-(3aR,6aS)-5-(6-니트로피리딘-3-일)헥사하이드로-1H-푸로[3,4-c]피롤 (일반적인 방법 중간체 AA30)에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. (0.8g, 87.75%). MS(ES): m/z 306.2 [M+H]+
1-(6-아미노피리딘-3-일)-4-((디메틸아미노)메틸)피페리딘-4-올 (중간체 AA56)의 합성
1-(6-아미노피리딘-3-일)-4-((디메틸아미노)메틸)피페리딘-4-올 (중간체 AA56)을 5-플루오로-2-니트로피리딘 (중간체 AA30-1) 및 4-((디메틸아미노)메틸)피페리딘-4-올로부터 5-(3aR,6aS)-5-(6-니트로피리딘-3-일)헥사하이드로-1H-푸로[3,4-c]피롤 (일반적인 방법 중간체 AA30)에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. (0.85g, 86.53%). MS(ES): m/z 251.4 [M+H]+
1-(6-아미노피리딘-3-일)-4-모르폴리노피페리딘-4-올 (중간체 AA58)의 합성
1-(6-아미노피리딘-3-일)-4-모르폴리노피페리딘-4-올 (중간체 AA58)을 5-플루오로-2-니트로피리딘 (중간체 AA30-1) 및 4-모르폴리노피페리딘-4-올로부터 5-(3aR,6aS)-5-(6-니트로피리딘-3-일)헥사하이드로-1H-푸로[3,4-c]피롤 (일반적인 방법 중간체 AA30)에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. (0.40g, 44.34%). MS(ES): m/z 277.4 [M+H]+
5-((옥세탄-3-일메틸)설포닐)피리딘-2-아민 (중간체 AA59)의 합성
5-((옥세탄-3-일메틸)설포닐)피리딘-2-아민 (중간체 AA59)을 6-클로로피리딘-3-설포닐 클로라이드 (중간체 AA32-1) 및 3-(브로모메틸)옥세탄으로부터 5-((사이클로부틸메틸)설포닐)피리딘-2-아민 (일반적인 방법 중간체 AA32)에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. (0.19g, 89.94%). MS(ES): m/z 277.4 [M+H]+
5-(2-((디메틸아미노)메틸)모르폴리노)피리딘-2-아민 (중간체 AA63)의 합성
5-(2-((디메틸아미노)메틸)모르폴리노)피리딘-2-아민 (중간체 AA63)을 5-플루오로-2-니트로피리딘 (중간체 AA30-1) 및 N,N-디메틸-1-(모르폴린-2-일)메탄아민으로부터 5-(3aR,6aS)-5-(6-니트로피리딘-3-일)헥사하이드로-1H-푸로[3,4-c]피롤 (일반적인 방법 중간체 AA30)에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. (0.60g, 74.34%). MS(ES): m/z 237.4 [M+H]+
1-(6-아미노피리딘-3-일)-3-((디메틸아미노)메틸)피페리딘-3-올 (중간체 AA64)의 합성
1-(6-아미노피리딘-3-일)-3-((디메틸아미노)메틸)피페리딘-3-올 (중간체 AA64)을 5-플루오로-2-니트로피리딘 (중간체 AA30-1) 및 3-((디메틸아미노)메틸)피페리딘-3-올로부터 5-(3aR,6aS)-5-(6-니트로피리딘-3-일)헥사하이드로-1H-푸로[3,4-c]피롤 (일반적인 방법 중간체 AA30)에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. (0.60g, 78%). MS(ES): m/z 251.4 [M+H]+
4-(6-아미노피리딘-3-일)-1-(2-(디메틸아미노)에틸)피페리딘-2-온 (중간체 AA65)의 합성
단계-1 4-브로모-1-(2-(디메틸아미노)에틸)피리딘-2(1H)-온 (중간체 AA65-1)의 합성
WO2009/74812 A1에 기재된 바와 같이 제조됨.
단계-2, 3, 4 4-(6-아미노피리딘-3-일)-1-(2-(디메틸아미노)에틸)피페리딘-2-온 (중간체 AA65)의 합성
4-(6-아미노피리딘-3-일)-1-(2-(디메틸아미노)에틸)피페리딘-2-온 (중간체 AA65)을 4-브로모-1-(2-(디메틸아미노)에틸)피리딘-2(1H)-온 (중간체 AA65-1) 및 2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘으로부터 4-(6-아미노피리딘-3-일)-1-메틸피페리딘-2-온 (중간체 AA8)에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. (1g, 65.65%). MS(ES): m/z 266.4 [M+H]+
1-(6-아미노피리딘-3-일)-4-(피롤리딘-1-일메틸)피페리딘-4-올 (중간체 AA66)의 합성.
1-(6-아미노피리딘-3-일)-4-(피롤리딘-1-일메틸)피페리딘-4-올 (중간체 AA66)을 5-플루오로-2-니트로피리딘 (중간체 AA30-1) 4-(피롤리딘-1-일메틸)피페리딘-4-올로부터 5-(3aR,6aS)-5-(6-니트로피리딘-3-일)헥사하이드로-1H-푸로[3,4-c]피롤 (일반적인 방법 중간체 AA30)에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. (1.5 gm, 90.90 %). MS (ES): m/z 277.3 [M+H]+
1-(6-아미노피리딘-3-일)-3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)피페리딘-3-올 (중간체 AA67)의 합성.
1-(6-아미노피리딘-3-일)-3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)피페리딘-3-올 (중간체 AA67)을 5-플루오로-2-니트로피리딘 (중간체 AA30-1) 및 3-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)피페리딘-3-올로부터 5-(3aR,6aS)-5-(6-니트로피리딘-3-일)헥사하이드로-1H-푸로[3,4-c]피롤 (일반적인 방법 중간체 AA30)에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. (0.80g, 79%). MS(ES): m/z 306.4 [M+H]+
1-(6-아미노피리딘-3-일)-3-(메톡시메틸)피페리딘-3-올 (중간체 AA69)의 합성
1-(6-아미노피리딘-3-일)-3-(메톡시메틸)피페리딘-3-올 (중간체 AA69)을 5-플루오로-2-니트로피리딘 (중간체 AA30-1) 및 3-(메톡시메틸)피페리딘-3-올로부터 5-(3aR,6aS)-5-(6-니트로피리딘-3-일)헥사하이드로-1H-푸로[3,4-c]피롤 (일반적인 방법 중간체 AA30)에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. (0.9g, 84%). MS(ES): m/z 238.4 [M+H]+
4-(6-아미노피리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-6-올 (중간체 AA70)의 합성
4-(6-아미노피리딘-3-일)-4-아자스피로[2.5]옥탄-6-올 (중간체 AA70)을 5-플루오로-2-니트로피리딘 (중간체 AA30-1) 및 4-아자스피로[2.5]옥탄-6-올로부터 5-(3aR,6aS)-5-(6-니트로피리딘-3-일)헥사하이드로-1H-푸로[3,4-c]피롤 (일반적인 방법 중간체 AA30)에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. (0.17g, 94%). MS(ES): m/z 220.4 [M+H]+
(3S,4S)-1-(6-아미노피리딘-3-일)-3-플루오로피페리딘-4-올 (중간체 AA72)의 합성
(3S,4S)-1-(6-아미노피리딘-3-일)-3-플루오로피페리딘-4-올 (중간체 AA72)을 5-플루오로-2-니트로피리딘 (중간체 AA30-1) 및 (3S,4S)-3-플루오로피페리딘-4-올로부터 5-(3aR,6aS)-5-(6-니트로피리딘-3-일)헥사하이드로-1H-푸로[3,4-c]피롤 (일반적인 방법 중간체 AA30)에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. (2.5g, 52%). MS(ES): m/z 212.2 [M+H]+
((1R,5S)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-올 (중간체 AA73)의 합성
(1R,5S)-3-(6-아미노피리딘-3-일)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-올 (중간체 AA73)을 5-플루오로-2-니트로피리딘 (중간체 AA30-1) (1R,5S)-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-올로부터 5-(3aR,6aS)-5-(6-니트로피리딘-3-일)헥사하이드로-1H-푸로[3,4-c]피롤 (일반적인 방법 중간체 AA30)에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. (0.9g, 93%). MS(ES): m/z 220.2 [M+H]+
4-(6-아미노피리딘-2-일)-1-메틸피페리딘-4-올 (중간체 AA74)의 합성
단계-1 4-(6-브로모피리딘-2-일)-1-메틸피페리딘-4-올 (중간체 AA74-2)의 합성.
THF (25mL)에 용해시킨 중간체 AA74-1 (7.5g 31.77mmol)에 -78℃에서 n-부틸리튬 (19mL, 1.59mmol, 1.5eq)의 디에틸 에테르 (35mL) 중 용액을 첨가하였다. -78℃에서 30 분 동안 교반한 후, 1-메틸피페리딘-4-온 (3.6g 31.77mmol)을 첨가하였다. 45 분 동안 -78℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 중탄산 나트륨 용액 (200mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 × 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (200mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디에틸 에테르를 사용한 연마로 정제하여 중간체 AA74-2 (3g, 34.91%)를 수득하였다. MS (ES) m/z 272.2 (M+H)+
단계-2 N-(6-(4-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일)피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드 (중간체 AA74-3)의 합성.
중간체 AA74-2 (1.7g, 6.29mmol)의 1,4-디옥산 (20mL) 중 용액에 사이클로프로판카복스아미드 (0.641g, 7.54mmol, 1.2eq) 및 Cs2CO3 (6.1g, 18.87mmol, 3.0eq)를 첨가하였다. N2 스트림하에 15 분 동안 탈기한 후, 크산트포스 (0.363g, 0.62mmol, 0.1eq) 및 Pd2(dba)3 (0.567g, 0.62mmol, 0.1eq)를 첨가하였다. 110℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (90mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 × 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 2.0% 메탄올로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 AA74-3 (1.7g, 98.48%)을 수득하였다. MS(ES):m/z = 276.2 (M+H)+
단계-3 4-(6-아미노피리딘-2-일)-1-메틸피페리딘-4-올 (중간체 AA74)의 합성.
중간체 AA74-3 (1.7g, 6.18mmol)의 메탄올:물 (30mL:5mL) 중 용액에 나트륨 하이드록사이드 (2.47g, 61.8mmol, 10eq)를 첨가하였다. 16 시간 동안 80℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (30mL)로 10℃에서 희석하고, 1N 염산으로 산성화시켜 pH~6-6.5로 조절하였다. 용액을 DCM (3×30mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하고, 이를 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다. 중간체 AA74 (0.750g, 58.61%) MS(ES): m/z = 208.2 (M+H)+
1-(6-아미노피리딘-3-일)-3-(메톡시메틸)피페리딘-4-올 (중간체 AA77)의 합성
단계-1 3-(하이드록시메틸)-1-(6-니트로피리딘-3-일)피페리딘-4-올 (중간체 AA77-1)의 합성
3-(하이드록시메틸)-1-(6-니트로피리딘-3-일)피페리딘-4-올 (중간체 AA77-1)을 5-플루오로-2-니트로피리딘 (중간체 AA30-1) 및 3-(하이드록시메틸)피페리딘-4-올로부터 (3aR,6aS)-5-(6-니트로피리딘-3-일)헥사하이드로-1H-푸로[3,4-c]피롤 (중간체 AA30-2)에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. (2.1g, 59%). MS(ES): m/z 254.2 [M+H]+
단계-2 3-(메톡시메틸)-1-(6-니트로피리딘-3-일)피페리딘-4-올 (중간체 AA77-2)의 합성
THF (25mL) 및 및 나트륨 하이드라이드 (60%)(0.189g, 7.9mmol, 2eq) 중 3-(하이드록시메틸)-1-(6-니트로피리딘-3-일)피페리딘-4-올 (중간체 AA77-1) (1.0g, 3.9mmol)의 용액에, MeI (0.2mL, 4.6mmol, 1.2eq)를 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 10 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (50mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (100mL X 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 50% 에틸 아세테이트로 용리하는 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 중간체 AA77-2 (0.600g, 55%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 267.2 [M+H]+
단계-3 1-(6-아미노피리딘-3-일)-3-(메톡시메틸)피페리딘-4-올 (중간체 AA77)의 합성
1-(6-아미노피리딘-3-일)-3-(메톡시메틸)피페리딘-4-올 (중간체 AA77)을 3-(메톡시메틸)-1-(6-니트로피리딘-3-일)피페리딘-4-올 (중간체 AA77-2)로부터 (3aR,6aS)-5-(6-니트로피리딘-3-일)헥사하이드로-1H-푸로[3,4-c]피롤 (중간체 AA30-2)에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. (0.9g, 92%). MS(ES): m/z 238.2 [M+H]+
3급-부틸 3-(6-클로로피리딘-2-일)아제티딘-1-카복실레이트 (중간체 AA78)의 합성.
단계-1 3급-부틸 3-(6-클로로피리딘-2-일)아제티딘-1-카복실레이트 (중간체 AA78)의 합성
Zn 분진 (0.830g 12.72mmol, 1.2eq)의 무수 THF (25mL) 중 용액에 1,2-디브로모에탄 (0.298g, 1.59mmol, 0.15eq)을 실온에서 N2 분위기하에 첨가하였다. 80℃에서 10 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, THF에 용해시킨 트리메틸실릴 클로라이드 (0.16g 1.48mmol, 0.14eq)를 첨가하였다. 45 분 동안 실온에서 교반한 후, 3급-부틸 3-요오도아제티딘-1-카복실레이트 (3.0g 10.60mmol)의 THF 중 용액을 첨가하였다. 2 시간 동안 실온에서 교반한 후, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.096g 0.106mmol, 0.01eq), 트리(2-푸릴)포스핀 (0.123g 0.53mmol, 0.05eq) 및 중간체 AA78-1 (2.76g 11.55mmol, 1.09eq)의 THF 중 용액을 첨가하였다. 60℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (500mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 × 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (300mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 20% 에틸 아세테이트로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 AA78 (1.2g, 42.14%)을 수득하였다. MS (ES) m/z 269.2 (M+H)+
6-(1-메틸피페리딘-3-일)피리딘-2-아민 (중간체 AA80)의 합성
단계-1 3급-부틸 6-니트로-5',6'-디하이드로-[2,3'-비피리딘]-1'(2'H)-카복실레이트 (중간체 AA80-1)의 합성
100 mL 밀봉관을 2-클로로-6-니트로피리딘 (중간체 AA51-1) (2g, 12.61mmol, 1.0 eq), 3급-부틸5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트 (4.67g, 15.13mmol, 1.2eq), K2CO3 (5.26g, 37.8mmol), 1,4-디옥산 (32 mL) 및 물 (8 mL)로 채웠다. 혼합물을 탈기하고, 아르곤으로 10 분 동안 퍼징하였다. 반응 혼합물을 PdCl2(dppf)DCM (0.51g,0.635mmol 0.05eq)로 처리하고, 아르곤으로 5 분 동안 퍼징하고, 100℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (200mL) 및 물 (200mL)로 희석하였다. 유기 층을 수집하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (200mL X 2)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수 (100mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하고, 이를 헥산 중 50% 에틸 아세테이트로 용리하는 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 중간체 AA80-1) (2.4g, 62%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 306.2 [M+H]+
단계-2 6-니트로-1',2',5',6'-테트라하이드로-2,3'-비피리딘 (중간체 AA80-2)의 합성
3급-부틸-6-니트로-5,6-디하이드로-[2,3-비피리딘]-1'(2H)'-카복실레이트 (AA80-1) (2.4g, 7.86mmol)의 DCM (40mL) 중 용액에 0℃에서 트리플루오로아세트산 (8mL)을 실온에서 적가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 중탄산 나트륨 (200mL) 용액으로 켄칭하고, DCM (100mL X 3)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (100mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하고, 이를 헥산 중 50% 에틸 아세테이트로 용리하는 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 중간체 AA80-2) (1.6g, 99%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 206.10 [M+H]+
단계-3 1'-메틸-6-니트로-1',2',5',6'-테트라하이드로-2,3'-비피리딘 (중간체 AA80-3)의 합성
6-니트로-1',2',5',6'-테트라하이드로-2',3'-비피리딘 (중간체 AA80-2) (1.6g,7.84mmol, 1.0 eq)의, DMF (20mL) 중 용액에 K2CO3 (3.24g, 23.52mmol 3.0eq) 및 메틸 요오다이드 (3.3g, 23.52mmol 3.0eq)를 실온에서 첨가하였다. 4 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (200mL) 및 물 (200mL)로 희석하였다. 유기 층을 수집하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (200mL X 2)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (100mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하고, 이를 헥산 중 40% 에틸 아세테이트로 용리하는 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 물질 (중간체 AA80-3) (1.4g, 81%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 220.19[M+H]+
단계-4 6-(1-메틸피페리딘-3-일)피리딘-2-아민 (중간체 AA80)의 합성.
6-(1-메틸피페리딘-3-일)피리딘-2-아민 (중간체 AA80)을 1'-메틸-6-니트로-1',2',5',6'-테트라하이드로-2,3'-비피리딘 (중간체 AA80-3)으로부터 (3aR,6aS)-5-(6-니트로피리딘-3-일)헥사하이드로-1H-푸로[3,4-c]피롤 (일반적인 방법 중간체 AA30-2)에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. (1g, 90%). MS(ES): m/z 192.2 [M+H]+
5-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)피리딘-2-아민 (중간체 AA81)의 합성
단계-1 5-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)피리딘-2-아민 (중간체 AA81)의 합성
5-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)피리딘-2-아민 (중간체 AA81)을 5-플루오로-2-니트로피리딘 (중간체 AA30-1) 및 8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄으로부터 5-(3aR,6aS)-5-(6-니트로피리딘-3-일)헥사하이드로-1H-푸로[3,4-c]피롤 (일반적인 방법 중간체 AA30)에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. (0.9g, 93%). MS(ES): m/z 206.2 [M+H]+
6-([1,3'-비피롤리딘]-1'-일)피리딘-2-아민 (중간체 AA83)의 합성.
5-(8-옥사-3-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-3-일)피리딘-2-아민 (중간체 AA83)을 2-클로로-6-니트로피리딘 (중간체 AA51-1) 및 1,3'-비피롤리딘으로부터 3급-부틸 3-(6-아미노피리딘-3-일)-3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트 (일반적인 방법 중간체 AA6)에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. (0.6g, 93%). MS(ES): m/z 233.2 [M+H]+
5-(4-메틸-4-모르폴리노피페리딘-1-일)피리딘-2-아민 (중간체 AA84)의 합성
5-(4-메틸-4-모르폴리노피페리딘-1-일)피리딘-2-아민 (중간체 AA84)을 5-플루오로-2-니트로피리딘 (중간체 AA30-1) 및 4-(4-메틸피페리딘-4-일)모르폴린으로부터 5-(3aR,6aS)-5-(6-니트로피리딘-3-일)헥사하이드로-1H-푸로[3,4-c]피롤 (일반적인 방법 중간체 AA30)에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. (0.7g, 91%). MS(ES): m/z 277.3 [M+H]+
(1-(6-아미노피리딘-3-일)-4-메틸피페리딘-4-일)메탄올 (중간체 AA85)의 합성.
(1-(6-아미노피리딘-3-일)-4-메틸피페리딘-4-일)메탄올 (중간체 AA85)을 5-플루오로-2-니트로피리딘 (중간체 AA30-1) 및 4-(4-메틸피페리딘-4-일)모르폴린으로부터 5-(3aR,6aS)-5-(6-니트로피리딘-3-일)헥사하이드로-1H-푸로[3,4-c]피롤 (일반적인 방법 중간체 AA30)에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. (0.5g, 92%). MS(ES): m/z 222.3 [M+H]+.
3급-부틸 1-(6-아미노피리딘-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-카복실레이트 (중간체 AA86)의 합성.
3급-부틸 1-(6-아미노피리딘-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-카복실레이트 (중간체 AA86)를 2-클로로-6-니트로피리딘 (중간체 AA51-1) 및 3급-부틸 헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-카복실레이트로부터 3급-부틸 3-(6-아미노피리딘-3-일)-3,8-디아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-8-카복실레이트 (일반적인 방법 중간체 AA6)에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. (1.1g, 89%). MS(ES): m/z 305.2 [M+H]+
7-(6-아미노피리딘-3-일)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온 (중간체 AA86)의 합성
7-(6-니트로피리딘-3-일)-2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온 (중간체 AA87-1)를 5-플루오로-2-니트로피리딘 (중간체 AA30-1) 및 2,7-디아자스피로[4.5]데칸-1-온으로부터 5-(3aR,6aS)-5-(6-니트로피리딘-3-일)헥사하이드로-1H-푸로[3,4-c]피롤 (일반적인 방법 중간체 AA30)에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. (1.0g, 89%). MS(ES): m/z 347.3 [M+H]+.
1-(6-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)피페리딘-4-올 (중간체 AA88)의 합성
단계-1 8-(6-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸 (중간체 AA88-2)의 합성.
중간체 AA88-1 (1.0g, 4.80mmol), 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸 (0.755g, 5.28mmol, 1.1eq) 및 K2CO3 (2.0g, 14.4mmol, 3.0eq)의 톨루엔 (10mL) 중 용액을 N2 스트림하에 탈기하였다. 15 분 후, 크산트포스 (0.552g, 0.96mmol, 0.2eq) 및 Pd2(dba)3 (0.439g, 0.48mmol, 0.1eq)를 첨가하였다. 110℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (80mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 × 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (80 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 15% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 AA88-2 (0.7g, 54.01%)를 수득하였다. MS(ES): m/z = 273.2 (M+H)+
단계-2 1-(6-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)피페리딘-4-온 (중간체 AA88-3)의 합성.
중간체 AA88-2 (0.7g, 2.57mmol)의 50% HCl (35mL) 중 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (70mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 × 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (50mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다. 중간체 AA88-3 (0.6g, 95.41%). MS(ES): m/z = 229.05 (M+H)+
단계-3 1-(6-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)피페리딘-4-올 (중간체 AA88)의 합성
중간체 AA88-3 (0.6g, 2.63mmol)의 THF (15mL) 중 용액에 분획으로 나트륨 보로하이드라이드 (0.150g, 3.94mmol, 1.5eq)를 실온에서 첨가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (40mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 × 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 40% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 AA88 (0.5g, 82.61%)을 수득하였다. MS(ES): m/z = 231.2 (M+H)+
5-(4-(모르폴리노메틸)피페리딘-1-일)피리딘-2-아민 (중간체 AA89)의 합성
5-(4-(모르폴리노메틸)피페리딘-1-일)피리딘-2-아민 (중간체 AA89)을 5-플루오로-2-니트로피리딘 (중간체 AA30-1) 및 4-(피페리딘-4-일메틸)모르폴린으로부터 5-(3aR,6aS)-5-(6-니트로피리딘-3-일)헥사하이드로-1H-푸로[3,4-c]피롤 (일반적인 방법 중간체 AA30)에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. (0.5g, 92%). MS(ES): m/z 277.3 [M+H]+
3급-부틸 4-(6-브로모피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트 (중간체 AA90)의 합성
CA 2988721 A1에 기재된 바와 같이 합성된 1-(3급-부틸) 4-메틸 4-(6-브로모피리딘-2-일)피페리딘-1,4-디카복실레이트 (중간체 AA90-1)
단계-1 3급-부틸 4-(6-브로모피리딘-2-일)-4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (중간체 AA90-2)의 합성
중간체 AA90-1 (1.2g, 3.00mmol)의 THF (15mL) 중 용액에 리튬 알루미늄 하이드라이드 (THF 중 2M) (4.5mL, 9.0mmol, 3.0eq)를 0℃에서 적가하였다. 70℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (120mL)에서 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 × 70 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 10% 에틸 아세테이트을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 AA90-2 (1.0g, 89.62%)를 수득하였다. MS(ES): m/z = 371.2 (M+H)+
단계-2 3급-부틸 4-(6-브로모피리딘-2-일)-4-(((메틸설포닐)옥시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (중간체 AA90-3)의 합성.
중간체 AA90-2 (1.0g, 2.70mmol)의 DCM (10mL) 중 용액에 트리메틸아민 (0.5mL, 4.05mmol, 1.5eq) 및 DMAP (10mg)를 첨가하였다. 0℃에서 메탄설포닐 클로라이드 (0.22mL, 2.97mmol, 1.1eq)를 반응 혼합물 내로 적가하고, 이를 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (90mL)에서 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 × 70mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (50mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다. 중간체 AA90-6 (1.0g, 82.62%) MS(ES): m/z = 450.2 (M+H)+
단계-3 3급-부틸 4-(6-브로모피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트 (중간체 AA90)의 합성.
중간체 AA90-3 (1.0g, 2.22mmol)의 DMF (30mL) 중 용액에 나트륨 요오다이드 (0.661g, 4.44mmol, 2.0eq) 및 아연 분말 (0.725g, 11.1mmol, 5.0eq)을 첨가하였다. 110℃에서 40 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하였다. 여과물을 물 (100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중 10% 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 AA90 (0.2g, 25.30%)을 수득하였다. MS(ES): m/z = 355.2 (M+H)+
2-(1-(4-아미노페닐)피페리딘-3-일)프로판-2-올 (중간체 AA91)의 합성.
2-(1-(4-아미노페닐)피페리딘-3-일)프로판-2-올 (중간체 AA91)을 1-플루오로-4-니트로벤젠 (중간체 AA91-1) 및 2-(피페리딘-3-일)프로판-2-올로부터 5-(3aR,6aS)-5-(6-니트로피리딘-3-일)헥사하이드로-1H-푸로[3,4-c]피롤 (일반적인 방법 중간체 AA30)에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. (0.6g, 92%). MS(ES): m/z 2235.3 [M+H]+
2-클로로-6-(1-메틸아제티딘-3-일)피리딘 (중간체 AA92)의 합성.
단계-1 3급-부틸 3-(6-클로로피리딘-2-일)아제티딘-1-카복실레이트 (중간체 AA92-1)의 합성
Zn 분진 (407mg, 6.2mmol, 1.2eq)의 THF (10mL) 중 용액에 1,2-디브로모에탄 (146mg, 0.78mmol, 0.15eq)을 N2 분위기하에 첨가하였다. 80℃에서 10 분 동안 교반한 후, 반응물을 실온에서 냉각하고, THF (5mL) 중 TMS-Cl (79mg, 0.72, 0.14eq) 및 3급-부틸 3-요오도아제티딘-1-카복실레이트 (1.38g, 5.7mmol, 1eq)를 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 중간체-AA78-1 (1.5g, 5.2mmol, 1eq), Pd2(dba)3 (47mg, 0.052mmol, 0.01eq) 및 트리(2-푸릴)포스핀 (60mg, 0.26mmol, 0.05eq)을 첨가하였다. 55℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (50mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 × 20mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (50mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 헥산 중 10% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 AA92-1 (390mg, 29.62%)을 수득하였다. MS(ES): m/z = 269.26 (M+H)+
단계-2 2-(아제티딘-3-일)-6-클로로피리딘 (중간체 AA92-2)의 합성
2-(아제티딘-3-일)-6-클로로피리딘 (중간체 AA92-2)을 3급-부틸 3-(6-클로로피리딘-2-일)아제티딘-1-카복실레이트 (중간체 AA92-1)로부터 중간체 AA80-2의 단계-2에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다 (155g, 88%). MS(ES): m/z 169.7 [M+H]+
단계-3 2-클로로-6-(1-메틸아제티딘-3-일)피리딘 (중간체 AA92)의 합성
2-클로로-6-(1-메틸아제티딘-3-일)피리딘 (중간체 AA92)을 2-(아제티딘-3-일)-6-클로로피리딘 (중간체 AA92-1)로부터 중간체 AA80-3의 단계-3에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다 (120mg, 78%). MS(ES): m/z 184.5 [M+H]+.
5-(2-(2-(디메틸아미노)프로판-2-일)모르폴리노)피리딘-2-아민 (중간체-AA93)의 합성
단계-1 2-(4-벤질모르폴린-2-일)프로판-2-아민 (중간체-AA93-2)의 합성
Ce(VI)Cl (36.6g, 148.51mmol, 2.0eq)의 무수 THF (150mL) 중 용액을 45℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 중간체-AA93-1 (15.0, 74.25mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 -10℃로 냉각하고, 메틸 리튬 (3M) (61.0mL, 185.62mmol, 2.5eq)을 첨가하였다. 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트-층을 통해 여과하고, 물 (100mL)로 희석하고, DCM (3 × 70mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (60mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. (중간체-AA93-2) (10.0g, 57.54%)를 갈색 고체로서 수득하였다. MS(ES): m/z = 235.18[M+H]+
단계-2 2-(4-벤질모르폴린-2-일)-N,N-디메틸프로판-2-아민 (중간체-AA93-3)의 합성
중간체-AA93-2 (10.0g, 42.73mmol) 및 포름알데히드 (2.56g, 85.46mmol, 2.0eq)의 디클로로에탄 (100mL) 중 용액에 트리메틸아민 (12mL, 85.46mmol, 2.0eq)을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (18.1g, 85.46mmol, 2.0eq)를 분획으로 첨가하였다. 16 시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (200mL) 및 중탄산 나트륨- 용액 (100mL)으로 희석하고, DCM (3 × 80mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (150mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 3.2% 메탄올 구배로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체-AA93-3 (4.0g, 35.72%)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS(ES): m/z = 263.2 [M+H]+
단계-3 N,N-디메틸-2-(모르폴린-2-일)프로판-2-아민 (중간체-AA93-4)의 합성
탄소 (2.0g) 상 20% 팔라듐 하이드록사이드의 메탄올 (20mL) 중 현탁액에 중간체-AA93-3 (4.0g, 15.26mmol)을 첨가하였다. 대기압에서 실온에서 16 시간 동안 수소화한 후, 반응 혼합물을 셀라이트-층을 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축하여 중간체-AA93-4 (1.8g, 정량적)를 수득하였다. MS (ES): m/z 173.16 [M+H]+
단계-4 N,N-디메틸-2-(4-(6-니트로피리딘-3-일) 모르폴린-2-일) 프로판-2-아민 (중간체-AA93-5)의 합성
중간체-AA93-4 (1.8g, 10.46mmol) 및 중간체-AA30-1 (0.890g, 6.27mmol, 0.6eq)의 DMSO (20mL) 중 용액에 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (7.1mL, 41.84mmol, 3.0eq)을 적가하였다. 120℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (100mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 × 80mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (100mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 2.3% 메탄올 구배로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체-AA93-5 (1.4g, 45.52%)를 수득하였다. MS(ES): m/z = 295.17 [M+H]+
단계-5 N,N-디메틸-2-(모르폴린-2-일)프로판-2-아민 (중간체-AA93)의 합성
탄소 상 10% 팔라듐 (0.7g) 상 메탄올 (15mL) 중 현탁액에 중간체-AA93-5 (1.4g, 4.76mmol)를 첨가하였다. 대기압에서 실온에서 4 시간 동안 수소화한 후, 반응 혼합물을 셀라이트-층을 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다 (중간체-AA93) (1.2g, 정량적). MS (ES): m/z 265.2 [M+H]+
3-((디메틸아미노) 메틸)-1-(6-니트로피리딘-3-일) 피페리딘-3-올 (중간체-AA94)의 합성
단계-1 3급-부틸 1-옥사-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복실레이트 (AA95-2)의 합성
중간체-AA94-1 (1g, 10.3mmol, 1eq)의 톨루엔 (25mL) 중 용액에 헥산-2,5-디온 (1.17g, 10.3mmol, 1eq) 및 아세트산 (0.7mL, 3.0mmol, 0.3eq)을 첨가하였다. 125℃에서 12 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (30mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 90mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30mL)로 세척하고, 감압하에 농축하여 중간체-AA94-2 (1g)를 수득하였다. MS (ES): m/z 175.11 [M+H]+
단계-2 3급-부틸 3-((디메틸아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트 (중간체-AA94-3)의 합성
중간체-AA94-2 (5g, 28.5mmol, 1eq)의 THF (50mL) 중 용액에 -78℃에서 n-BuLi (34mL, 85.7mmol, 3eq)를 첨가하였다. 30 분 동안 교반한 후, 테트라하이드로-4H-피란-4-온 (5.71g, 57.1mmol, 1eq)을 첨가하였다. -78℃에서 20 분 동안, 이어서, 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (35mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 50mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 감압하에 농축하여 중간체-AA94-3 (420mg, 44%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 275.16 [M+H]+.
단계-3 4-(3-아미노-1-메틸-1H-피라졸-5-일)테트라하이드로-2H-피란-4-올 (중간체 AA94)의 합성
중간체-AA94-3 (2g, 7.2mmol, 1eq)의 에탄올 (30mL) 및 물 (15mL) 중 교반된 용액에 NH2OH HCl (2.4g, 33.4mmol, 4.6eq) 및 KOH (1.2g, 21.2, 3eq)를 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 중간체-AA94 (2g, 정량적)를 수득하였다. MS (ES): m/z 197.12 [M+H]+
3-((디메틸아미노)메틸)-1-(6-니트로피리딘-3-일)피페리딘-3-올 (중간체-AA95)의 합성
단계-1 3급-부틸 1-옥사-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복실레이트 (중간체-AA95-2)
칼륨 3급-부톡사이드 (7.2g, 65.4mmol, 1eq)의 DMSO (70mL) 중 현탁액에, 트리메틸 설포늄 요오다이드 (14.4g, 65.4mmol, 1eq)를 적가하였다. 1.5 시간 동안 교반한 후, 중간체-AA95-1 (9.1g, 45.8mmol, 1eq) 및 DME (15mL)를 실온에서 첨가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (30mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 X 90mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30mL)로 세척하고, 감압하에 농축하여 중간체-AA95-2 (7.4g, 75%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 213.14 [M+H]+
단계-2 3급-부틸 3-((디메틸아미노)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트 (중간체-AA95-3)의 합성
중간체-AA95-2 (7.5g, 35.2mmol, 1eq)의 현탁액에 디메틸 아민 (75mL, 10V)을 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응물을 물 (120mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 100mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 감압하에 농축하여 중간체-AA95-3 (7g, 77%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 258.19 [M+H]+.
단계-3 3-((디메틸아미노)메틸)피페리딘-3-올 (중간체 AA95-4)의 합성
중간체-AA95-4 (5g, 19.3mmol, 1eq)의 DCM (50mL) 중 교반된 용액에, TFA (12mL)를 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 중간체-AA95-4 (2.9g)를 수득하였다. MS (ES): m/z 158.25 [M+H]+
단계-4 3-((디메틸아미노)메틸)-1-(6-니트로피리딘-3-일)피페리딘-3-올 (중간체-AA95-5)의 합성
중간체-AA95-4 (2.8g, 17.7mmol, 1eq)의 DMSO (21mL) 중 교반된 용액에 DIPEA (21.1mL, 123mmol, 7eq) 및 5-플루오로-2-니트로피리딘 (2g, 14.1mmol, 1.5eq)을 첨가하였다. 120℃에서 4 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (100mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 X 70mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100mL)로 세척하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체-AA95-5 (1.5g, 40%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 159.31 [M+H]+
단계-5 5-(2-(2-메톡시프로판-2-일) 모르폴리노) 피리딘-2-아민 (중간체-AA95)의 합성
10% Pd/C (1.0g)의 메탄올 중 현탁액에 중간체-AA95-5 (2g)를 첨가하였다. 대기압에서 2 시간 동안 수소화한 후, 반응물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축하여 중간체-AA95 (1.6g, 89.58%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 250.35 [M+H]+.
1-(6-아미노피리딘-3-일)-4-사이클로프로필피페리딘-4-올 (중간체-AA96)의 합성
단계-1 4-사이클로프로필-1-(6-니트로피리딘-3-일)피페리딘-4-올 (중간체-AA96-2)의 합성
중간체-AA96-1 (500mg, 3.5mmol, 1eq)의 DMF (7mL) 중 교반된 용액에, K2CO3 (1.46g, 10.5mmol, 3eq), 중간체-AA30-1 (500mg, 3.5mmol, 1eq) 및 TBAI (260mg, 0.7mmol, 0.2eq)를 첨가하였다. 110℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (30mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 40mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30mL)로 세척하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체-AA96-2 (0.600g, 64.36%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 263.30 [M+H]+
단계-2 1-(6-아미노피리딘-3-일)-4-사이클로프로필피페리딘-4-올 (중간체-AA96)의 합성
10% Pd/C (0.440g)의 메탄올 (10mL) 중 현탁액에 중간체-AA96-) (0.9g, 9.4mmol, 1eq)를 첨가하였다. 대기압에서 2 시간 동안 수소화한 후, 반응물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축하여 중간체-AA96 (600mg, 75.23%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 233.32 [M+H]+
5-(2-(2-메톡시프로판-2-일)모르폴리노)피리딘-2-아민 (중간체-AA97)의 합성
단계-1 3급-부틸 2-(2-메톡시프로판-2-일)모르폴린-4-카복실레이트. 중간체 (중간체-AA97-2)의 합성
중간체-AA178-2 (1g, 4.08mmol, 1eq)의 DMF (10mL) 중 교반된 용액에 0℃에서 나트륨 하이드라이드 (423mg, 4.2mmol, 1.2eq)를 첨가하였다. 15 분 동안 교반한 후, CH3I (1.76g, 12.24mmol, 3eq)를 첨가하였다. 2 시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응물을 물 (100mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 X 70mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 2 내지 3% 메탄올로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체-AA97-2 (0.600mg, 56.75%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 259.12 [M+H]+
단계-2 2-(2-메톡시프로판-2-일) 모르폴린 (중간체 AA97-3)의 합성
중간체-AA97-2 (3g, 11.53mmol, 1eq)의 DCM (30mL) 중 교반된 용액에 TFA (4 mL)를 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 중간체-AA57-3 (2.5g)을 수득하였다. MS (ES): m/z 159.31 [M+H]+
단계-3 2-(2-메톡시프로판-2-일)-4-(6-니트로피리딘-3-일)모르폴린 (중간체-AA97-4)의 합성
중간체-AA97-3 (2.1g, 13.18mmol, 1eq)의 DMSO (21mL) 중 교반된 용액에 DIPEA (20.2 mL, 118.2mmol, 8eq) 및 5-플루오로-2-니트로피리딘 (3.5g, 19.78mmol, 1.5eq)을 첨가하였다. 120℃에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (100mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 X 70mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100mL)로 세척하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체-AA97-4 (1.5g, 40%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 159.31 [M+H]+
단계-4 5-(2-(2-메톡시프로판-2-일) 모르폴리노) 피리딘-2-아민 (중간체-AA97)의 합성
10% Pd/C (0.8g)의 메탄올 중 현탁액에 중간체-AA97-4 (0.8g)를 첨가하였다. 대기압에서 2 시간 동안 수소화한 후, 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축하여 중간체-AA97 (1.5g, 40%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 159.31 [M+H]+
(1-(6-아미노피리딘-3-일)-5-메톡시피페리딘-2-일)메탄올 (중간체-AA98)의 합성
단계-1 (5-메톡시피페리딘-2-일)메탄올 (중간체-AA98-2)의 합성
중간체-AA98-1 (1.5g, 1.79mmol, 1eq)의 MeOH (15mL) 중 용액에 Rh/Al2O3 (2g, 1.29mmol, 0.12eq)를 첨가하였다. 50psi에서 실온에서 24 시간 동안 수소화한 후, 반응 혼합물을 셀라이트-층을 통해 여과하고, DCM 중 10% 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다 (중간체-AA98-2). (1g, 63%). MS(ES): m/z = 145.6 [M+H]+
단계-2 (5-메톡시-1-(6-니트로피리딘-3-일)피페리딘-2-일)메탄올 (중간체-AA98-3)의 합성
중간체-AA98-2 (1g, 7.04mmol, 1eq)의 DMSO (10mL) 중 용액에 DIPEA (4.54g, 35.21mmol, 5eq) 및 5-플루오로-2-니트로피리딘 (1.22g, 8.45mmol, 1.2eq)을 첨가하였다. 110℃에서 4 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (30mL)로 희석하고, DCM (3 × 30mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (30mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체-AA98-3 (1.5g, 81.49%)를 수득하였다. MS(ES): m/z = 268.1 [M+H]+
단계-3 (1-(6-아미노피리딘-3-일)-5-메톡시피페리딘-2-일)메탄올 (중간체-AA98)의 합성
탄소 상 10% 팔라듐 (0.800g)의 메탄올 (20mL) 중 현탁액에 중간체-AA98-3 (1.4g)을 첨가하였다. 대기압에서 3 시간 동안 수소화한 후, 반응 혼합물을 셀라이트-층을 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축하여 생성물을 수득하고 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다 (중간체-AA98). (0.900g, 72.6%). MS(ES): m/z = 237 [M+H]+
3-(6-클로로피리딘-3-일)THF-3-올 (중간체-AA99)의 합성
단계-1 3-(6-클로로피리딘-3-일)THF-3-올 (중간체-AA99)의 합성
중간체-AA99-1 (10g, 52.63mmol, 1eq)의 THF (100mL) 중 용액에 -78℃에서 n-BuLi (1.6M) (65mL, 105.2mmol, 2eq)를 첨가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 중간체 AA99-2 (6.78g, 105.26mmol, 2eq)를 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응물을 물 (100mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 × 200mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (250mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 0-15% EtOAc 구배 용리)로 정제하여 중간체-AA99 (7g, 67.40%)를 수득하였다. MS (ES): m/z = 304 [M+1]+.
3급-부틸 4-(6-브로모피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트 (중간체-AA100)의 합성.
단계-1 3급-부틸 4-(6-브로모피리딘-2-일)-4-시아노피페리딘-1-카복실레이트 (AA100-2)의 합성
3급-부틸 4-시아노피페리딘-1-카복실레이트 (5.38g, 25.05mmol, 2eq)의 톨루엔 (30mL) 중 용액에 LiHMDS (3.07g, 19.02mmol, 1.5eq)를 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 중간체-AA74-1 (3g, 12.8mmol, 1eq) 및 Pd2(dba)3 (0.117g, 0.12mmol, 0.1eq)를 첨가하였다. 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 aq NaHCO3 용액 (50mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 × 80mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (60mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체-AA100-2 (4.2g, 90%)를 수득하였다. MS(ES): m/z = 366 [M+H]+
단계-2 4-(6-브로모피리딘-2-일)-1-(3급-부톡시카보닐)피페리딘-4-카복실산 (중간체-AA100-3)의 합성
중간체-AA100-2 (4g, 10.95, 1eq)의, EtOH (40mL) 중 용액에 0℃에서 NaOH (2.191g, 54.79mmol, 5eq)를 첨가하였다. 80℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (50mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 × 50mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (60mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체-AA100-2 (2.5g, 69.42%)를 수득하였다. MS(ES): m/z = 385.3 [M+H]+
단계-3 1-(3급-부틸) 4-메틸 4-(6-브로모피리딘-2-일)피페리딘-1,4-디카복실레이트 (중간체-AA100-4)의 합성
중간체-AA100-3 (2g, 10.95, 1eq)의 DMF (20mL) 중 용액에 K2CO3 (1.43g, 10.38mmol, 2eq) 및 MeI (0.878g, 6.22 mmol, 1.2eq)를 첨가하였다. 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (30mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 × 40mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (50mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 10-40% 에틸 아세테이트 구배로 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체-AA100-4 (1.8g, 86.84%)를 수득하였다. MS(ES): m/z = 399.3 [M+H]+
단계-4 3급-부틸 4-(6-브로모피리딘-2-일)-4-(하이드록시메틸) 피페리딘-1-카복실레이트 (중간체-AA100-5)의 합성
중간체-AA100-4 (1.5g, 3.759, 1eq)의 EtOH (20mL) 중 용액에 0℃에서 NaBH4 (0.278g, 7.51mmol, 2eq)를 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응물을 감압하에 농축하고, 물 (50mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 × 40mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (50mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 중간체-AA100-5 (1.1g, 91%)를 수득하였다. MS(ES): m/z = 371.28 [M+H]+
단계-5 3급-부틸 4-(6-브로모피리딘-2-일)-4-(((메틸설포닐)옥시)메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (중간체-AA100-6)의 합성
중간체-AA100-5 (1g, 3.759, 1eq)의 DCM (10mL) 중 용액에 0℃에서 DIPEA (12.145g, 9.41mmol, 3.5eq) 및 메탄설포닐 클로라이드 (0.460g, 4.04mmol, 1.5eq)를 첨가하였다. 0℃에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (50mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 × 40mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (50mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 중간체-AA100-6 (1.2g, 99%)을 수득하였다. MS(ES): m/z = 449.5 [M+H]+
단계-6 3급-부틸 4-(6-브로모피리딘-2-일)-4-메틸피페리딘-1-카복실레이트 (중간체-AA100)의 합성
중간체 AA100-6 (0.500g, 1.1mmol, 1eq)의 DMF (10mL) 중 용액에 NaI (0.829g, 5.56mmol, 2eq) 및 Zn 분진 (0.144, 2.22mmol, 5eq)을 첨가하였다. 100℃에서 24 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트-층을 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 0-10% 구배 용리 MeOH로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체-AA100 (0.140g, 35.41%)을 수득하였다. MS (ES): m/z = 355 [M+H]+
(1-(6-아미노피리딘-3-일)-4-메톡시피페리딘-4-일)메탄올 (중간체-AA101)의 합성
단계-1 (4-메톡시-1-(6-니트로피리딘-3-일)피페리딘-4-일)메탄올 (중간체-AA101-2)의 합성
중간체 AA101-1 (3g, 1.93mmol, 1eq)의 DMSO (30mL) 중 용액에 중간체-AA30-1 (2.7g, 1.93mmol, 1eq) 및 DIPEA (16mL, 9.6mmol, 5eq)를 첨가하였다. 110℃에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (30mL)로 희석하고, DCM (3 × 30mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (30mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 0-10% MeOH로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체-AA101-2 (3.1g, 54%)를 수득하였다. MS(ES): m/z = 267.1 [M+H]+
단계-2 (1-(6-아미노피리딘-3-일)-4-메톡시피페리딘-4-일)메탄올 (중간체-AA101)
탄소 상 10% 팔라듐 (1.5g)의 메탄올 (30mL) 중 현탁액에 중간체-AA54-5 (3g)를 첨가하였다. 대기압에서 3 시간 동안 수소화한 후, 반응 혼합물을 셀라이트-층을 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축하여 조 생성물을 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다 (중간체-AA101). (2.2g, 82%). MS(ES): m/z = 237 [M+H]+
6-(2-(디메틸아미노)에틸)-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-아민 (중간체 - AA102)의 합성
단계-1 5-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-6-(2-(디메틸아미노)에틸)피리딘-2-아민 (중간체 AA102-1)의 합성
중간체 AA156-5 (1.5, 6.14mmol), 2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (2.5g, 12.28mmol, 2.0eq), 삼염기성 칼륨 포스페이트 (3.9g, 18.42mmol, 3.0eq)의 1,4-디옥산:물 (15mL:4mL) 중 용액을 탈기하고, N2로 15 분 동안 퍼징하였다. 이어서, X-Phos Pd G3 (0.519g, 0.61mmol, 0.1eq)를 첨가하였다. 100℃에서 20 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (80mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 × 40mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (50mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 3.7% 메탄올 구배로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 AA102-1 (2.0g, 98.70%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 248.17 [M+H]+
단계-2 6-(2-(디메틸아미노)에틸)-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-아민 (중간체 AA102)의 합성
중간체 AA102-1 (2.0g, 8.09mmol)의 메탄올 (20 mL) 및 THF (10mL) 중 용액에 암모늄 포메이트 (2.0g, 32.36mmol, 4.0eq), 아세트산 (1.4mL, 0.7V) 및 탄소 상 20% 습윤 팔라듐 하이드록사이드 (1g)를 첨가하였다. 수소 가스 분위기하에 24 시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하였다. 여과물을 감압하에 농축하고, 포화 NaHCO3 용액으로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기 용액을 농축하여 중간체 AA102 (1.3g, 64.47%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 250.1 [M+H]+
5-(3-(2-(디메틸아미노)프로판-2-일)피페리딘-1-일)피리딘-2-아민 (중간체 - AA103)의 합성
단계-1 3급-부틸 3-(2-아미노프로판-2-일)피페리딘-1-카복실레이트 (중간체 AA103-2)의 합성
45℃에서 2 시간 동안 교반한 CeCl3(12.2g, 47.6mmol, 2.0eq)의 THF (50mL) 중 용액에 중간체 AA103-1 (5g, 23.8mmol)을 실온에서 첨가하였다. -10℃까지 냉각시킨 후, CH3Li (20mL, 60mmol, 2.5eq)를 적가하였다. 30 분 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 DCM (300 mL) 및 물 (500 mL)로 희석하였다. 유기 층을 수집하고, 수성 상을 DCM (2 × 300 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 중간체 AA103-2 (3.5g, 60%)를 수득하였다. MS (ES): m/z =243.36[M+H]+
단계-2 3급-부틸 3-(2-(디메틸아미노)프로판-2-일)피페리딘-1-카복실레이트 (중간체-AA103-3)의 합성
중간체-AA103-2 (8.0g, 32.8mmol) 및 포름알데히드 (1.5g, 49.2mmol, 1.5eq)의 메탄올 (100mL) 중 용액에 아세트산 (0.4g, 8.2mmol, 0.25eq)을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 나트륨 시아노보로하이드라이드 (2.0g, 39.36mmol, 1.2eq)를 분획으로 첨가하였다. 45 분 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 물 (100mL)로 희석하고, 수득한 고체 여과하여 수집하였다. 고체를 헥산 중 5.0% 에틸 아세테이트 구배로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체-AA103-3) (2.6g, 29.74%)를 수득하였다. MS(ES): m/z = 271.1 [M+H]+
단계-3 N,N-디메틸-2-(피페리딘-3-일)프로판-2-아민 (중간체-AA103-4)의 합성.
(중간체-AA103-3) (3g)의 DCM (30mL) 중 용액에, TFA (12mL)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 조 물질을 수득하여 표제 화합물 중간체-AA103-4 (1.5g, 79.8%)을 수득하였다. MS (ES): m/z=171.3(M+H).
단계-4 N,N-디메틸-2-(1-(6-니트로피리딘-3-일)피페리딘-3-일)프로판-2-아민 (AA103-5)의 합성
(중간체-AA103-4) (1.4g, 8.2mmol, 1eq) 및 5-플루오로-2-니트로피리딘 (0.8g, 9.84mmol, 1.2eq)의 용액에, DMSO (15 mL) 중 DIPEA (5.2 mL, 41mmol, 5eq)를 첨가하고, 반응물을 90℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온에서 냉각시키고, 이어서, 물 (50 mL) 및 에틸 아세테이트 (100mL)로 희석하였다. 유기 층을 수집하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (300mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (200 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼으로 정제하여 표제 화합물 (중간체-AA103-5) (1.5g, 62.19%)을 수득하였다. MS(ES): m/z = 293.38 [M+1]+
단계-5 5-(3-(2-(디메틸아미노)프로판-2-일)피페리딘-1-일)피리딘-2-아민 (중간체-AA103)의 합성.
10%Pd/c (500mg)의 MeOH (20mL) 중 현탁액에, (AA111-3) (1g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 제공된 H2 가스 대기압을 사용하여 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 유기 층을 진공에서 증발시켜 조 물질 (중간체-AA103) (600mg, 66%)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 정제 없이 MS (ES): m/z =263.40 [M+H]+.
3급-부틸 4-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)-3,3-디메틸피페라진-1-카복실레이트 (AA104)의 합성
단계-1 3급-부틸 4-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)-3,3-디메틸피페라진-1-카복실레이트(중간체-AA104)
중간체-AA104-1(1.0gm,6017mmol, 1.0eq)의 아세토니트릴 (10mL) 중 용액에, 중간체-AA104-2 (1.58gm,7.4mmol, 1.2eq) 및 K2CO3(2.55gm,18.5mmol,3.0eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (50mL)로 세척하고, DCM (3 × 30mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (60mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 잔류물을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. (중간체-AA104) (1.5g, 71.50%), MS(ES): m/z = 340.17[M+H]+
6-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-아민 (중간체 - AA105)의 합성
단계-1 3급-부틸 (5-브로모-4-시아노피리딘-2-일)카바메이트 (중간체-AA105-2)의 합성
(중간체-AA105-1) (4.0g, 19.41mmol) 및 1-메틸피페라진 (1.7g, 17.08mmol, 0.88eq), 나트륨 3급-부톡사이드 (3.7g, 38.82mmol, 2.0eq)의 톨루엔 (40mL) 중 용액을 N2 스트림하에 탈기하였다. 15 분 후 크산트포스 (2.2g, 3.88mmol, 0.2eq) 및 Pd2(dba)3 (1.7g, 1.94mmol, 0.1eq)를 첨가하고, 반응물을 100℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서, 물 (150mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 × 50mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (100mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체-AA105-2 (2.0g, 45.74%)를 갈색 고체로서 수득하였다. MS(ES): m/z = 226.1 [M+H]+
단계-2 N-(6-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드 (중간체-AA105-3)의 합성
중간체-AA105-2 (2.0g, 8.88mmol), 1-사이클로프로판카복스아미드 (1.5g, 17.76mmol, 2.0eq) 및 Cs2CO3 (8.6g, 26.64mmol, 3.0eq)의 1,4-디옥산 (20mL) 중 용액을 N2 스트림하에 탈기하였다. 15 분 후, 크산트포스 (0.5g, 0.88mmol, 0.1eq) 및 Pd2(dba)3 (0.8g, 0.88mmol, 0.1eq)를 첨가하였다. 120℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (80mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 × 50mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (80mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 2.5-3.0% 메탄올 구배로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체-AA105-3 (1.3g, 53.47%)을 수득하였다. MS(ES): m/z = 275.18 [M+H]+
단계-3 6-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-아민 (중간체-AA105)의 합성
중간체-AA105-3 (1.2g, 4.37mmol)의 메탄올 (20mL) 및 물 (5mL) 중 용액에 나트륨 하이드록사이드 (1.7g, 43.7mmol, 10.0eq)를 첨가하였다. 70-80℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 10% 메탄올 (3 × 70mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (80mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다 (중간체-AA105) (8.0g, 정량적%), MS(ES): m/z 207.16 [M+H]+
1-(6-아미노피리딘-3-일)-3,6-디메틸피페리딘-3-올 (중간체 - AA106)의 합성:
단계-1 3,6-디메틸피페리딘-3-올 (중간체-AA106-2)의 합성
중간체-AA106-1 (2g)의 DCM (20mL) 중 용액에 TFA (6mL)를 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 표제 화합물 중간체-AA106-2 (1g, 88.74%)를 수득하였다. MS (ES): m/z=130.2(M+1)+
단계-2 3,6-디메틸-1-(6-니트로피리딘-3-일)피페리딘-3-올 (AA106-3)의 합성
중간체-AA106-2 (1.4g, 10.7mmol, 1eq)의 DMSO (15 mL) 중 용액에 5-플루오로-2-니트로피리딘 (1g, 12.84mmol, 1.2eq) 및 DIPEA (6mL, 53.5mmol, 5eq)를 첨가하였다. 90℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (50 mL) 및 에틸 아세테이트 (100mL)로 희석하였다. 유기 층을 수집하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (300mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (200 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼으로 정제하여 표제 화합물 (중간체-AA106-2) (1.4g, 55%)을 수득하였다. MS(ES): m/z = 252.29 [M+1]+
단계-3 1-(6-아미노피리딘-3-일)-3,6-디메틸피페리딘-3-올 (중간체-AA106)의 합성
10% Pd/c (2.5g)의 MeOH (20mL) 중 현탁액에 중간체 AA156-3 (5g)를 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 H2 가스 대기압하에 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 여과물을 진공에서 증발시켜 중간체-AA106 (4g, 90.74%)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다. MS (ES): m/z =221.30 [M+H]+.
1-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)-4-메틸피페라진 (중간체 - AA108)의 합성
단계-1 1-((6-클로로피리딘-3-일)메틸)-4-메틸피페라진 (중간체 -AA108)의 합성
중간체-AA104-1 (2g, 12.5mmol, 1eq)의 DMSO (20mL) 중 용액에 1-메틸피페라진 (1.5g, 15mmol, 1.2eq) 및 K2CO3 (5.17g, 37.5mmol, 3eq)를 첨가하였다. 90℃에서 4 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 냉각시키고, 물 (50mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (100mL)로 추출하였다. 유기 층을 수집하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (200mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼으로 정제하여 표제 화합물 (중간체-AA108) (1.4g, 50.24%)을 수득하였다. MS(ES): m/z = 226.72 [M+1]+.
5-(3-((디메틸아미노)메틸)-3-메톡시피페리딘-1-일)피리딘-2-아민 (중간체-AA109)의 합성
단계-1 1-(3-메톡시-1-(6-니트로피리딘-3-일)피페리딘-3-일)-N,N-디메틸메탄아민 (중간체-AA109-1)의 합성
중간체-AA102-5 (1g, 3.5mmol, 1eq)의 THF (10mL) 중 용액에 NaH (0.257g, 10.7mmol, 3eq)를 0℃에서 첨가하였다. 30 분 동안 교반한 후, CH3I (0.294g, 7mmol, 2eq)를 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (50mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (50mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (60 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체-AA109-1 (600mg, 57%)을 수득하였다. MS (ES): m/z = 294.17 [M+1]+
단계-2 5-(3-((디메틸아미노)메틸)-3-메톡시피페리딘-1-일)피리딘-2- (중간체-AA109)의 합성
10% 목탄상 팔라듐 (0.385g)의 메탄올 (10mL) 중 현탁액에 중간체-AA109-1 (0.600g, 2.04mmol)을 첨가하였다. 3 시간 동안 대기압에서 수소화한 후, 반응 혼합물을 셀라이트-층을 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축하여 중간체-AA109를 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. (500mg, 92%). MS (ES): m/z 264.37 [M+H]+.
6-(1-메틸-1, 6-디아자스피로 [3.4] 옥탄-6-일) 피리딘-2-아민 (중간체-AA110)의 합성
단계-1 1-메틸-6-(6-니트로피리딘-2-일)-1,6-디아자스피로[3.4]옥탄 (중간체-AA110-2)의 합성
중간체-AA110-1 (0.100g, 0.793mmol)의 디옥산 중 용액에 1-메틸-1,6-디아자스피로[3.4]옥탄 (0.150g, 0.952mmol, 1.2eq) 및 K3PO4 (0.336g, 1.58mmol, 2eq)를 첨가하였다. N2 스트림 하에 20 분 동안 탈기한 후, Pd2(dba)3 (0.072g, 0.079mmol, 0.1eq) 및 크산트포스 (0.045g, 0.079mmol, 0.1eq)를 첨가하였다. 100℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 냉각시키고, 셀라이트 층을 통해 여과하였다. 여과물을 에틸 아세테이트 (20mL) 및 물 (20 mL)로 희석하였다. 유기 층을 수집하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (2 × 20mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 0-2% 구배 용리 MeOH)로 정제하여 중간체-AA110-2 (0.130g, 83%)를 수득하였다. MS (ES): m/z = 248.13 [M+H]+
단계-2 6-(1-메틸-1,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-일)피리딘-2-아민 (중간체-AA110)의 합성
목탄상 팔라듐 (0.300g)의 메탄올 (5mL) 중 현탁액에, 중간체-AA110-2 (0.300g)를 첨가하였다. 2 시간 동안 수소화한 후, 반응물을 셀라이트-층을 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축하여 중간체-AA110을 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. (0.210g, 79%). MS (ES): m/z = 218.15 [M+H]+.
1-(4-(6-아미노피리딘-3-일)모르폴린-2-일)에탄-1-올 (중간체-AA111)의 합성
단계-1 1-(4-(6-니트로피리딘-3-일)모르폴린-2-일)에탄-1-올 (중간체 AA111-2)의 합성
중간체-AA111-1 (1.4g, 11.1mmol, 2.0eq)의 DMSO (15 mL) 중 용액에 중간체-AA30-1 (0.8g, 5.5mmol) 및 DIPEA (4.8 mL, 27.7mmol, 5eq)를 첨가하였다. 90℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 냉각시키고, 물 (50 mL) 및 에틸 아세테이트 (100mL)로 희석하였다. 유기 층을 수집하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (300mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (200 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 1% 구배 용리 MeOH)로 정제하였다. 정제된 고체를 디에틸 에테르로 연마하고, 수득한 고체를 여과하여 수집하여 표제 화합물 (중간체-AA111-2) (1.8g, 66.5%)을 수득하였다. MS(ES): m/z = 253.2 [M+H]+
단계-2 1-(4-(6-아미노피리딘-3-일)모르폴린-2-일)에탄-1-올 (중간체-AA111)의 합성.
10%Pd/c (1.8g)의 MeOH (20mL) 중 현탁액에 중간체 AA111-2 (1.8g)를 첨가하였다. 1 시간 동안 수소화한 후, 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 유기 층을 진공에서 증발시켜 중간체-AA111 (1.7g, 정량적)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다. MS (ES): m/z =223.2[M+H]+.
2-(4-(6-아미노피리딘-3-일)-1-메틸피페라진-2-일)프로판-2-올 (중간체-AA112)의 합성
단계-1 1-(3급-부틸) 3-메틸 4-메틸피페라진-1,3-디카복실레이트 (중간체 중간체-AA112-2)의 합성
중간체-AA112-1 (5g, 20.4mmol)의 THF (80mL) 중 용액에 DIPEA (3.2g, 24.5 mmol, 1.2eq)를 첨가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, MeI (5.8g, 41.0mmol, 2eq)를 첨가하였다. 60℃에서 4 시간 동안 교반한 후, 반응을 물 (100mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 소수성 필터를 통해 통과시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산 중 25 내지 50 % 에틸 아세테이트로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 중간체-AA112-2 (2.5g, 47.2%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 258.3[M+1]+
단계-2 3급-부틸 3-(2-하이드록시프로판-2-일)-4-메틸피페라진-1-카복실레이트 (중간체-AA112-3)의 합성
중간체-AA112-2 (9g, 68mmol)의 클로로포름 (100mL) 중 용액에, -78℃에서 MeMgBr (13.3g, 74mmol, 1.1eq)을 첨가하였다. -78℃ 내지 0℃에서 4 시간 동안 교반한 후, 반응을 HCl로 ~pH-7까지 켄칭하고, 물 (100mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 소수성 필터를 통해 통과시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산 중 25 내지 30 % 에틸 아세테이트로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 중간체-AA112-3 (1g, 40%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 258.3[M+1]+
단계-3 2-(1-메틸피페라진-2-일) 프로판-2-올 (중간체-AA112-4)의 합성
중간체-AA112-3 (1g, 3.9mmol)의 DCM (5mL) 중 용액에 0℃에서 디옥산 중 HCl (10mL)을 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응물을 감압하에 농축하여 표제 화합물을 수득하고, 이를 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다. 중간체-AA112-4 (0.500g, 81.63%). MS (ES): m/z 158.2[M+1]+
단계-4 2-(1-메틸-4-(6-니트로피리딘-3-일) 피페라진-2-일)프로판-2-올 (중간체-AA112-5)의 합성
중간체-AA112-4 (0.8g, 5.6mmol), 5-플루오로-2-니트로피리딘 (중간체 AA30-1) (1.0g, 6.7mmol, 1.2eq)의 DMSO (8mL) 중 용액에 TBAI (0.21gm, 0.5mmol, 0.1eq) 및 K2CO3 (1.5g, 11.6mmol, 0.2eq)를 첨가하였다. 100℃에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 냉각시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 수집하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (2 × 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 중간체-AA112-5 (0.8g, 56.4%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 283.3[M+1]+
단계-5 2-(4-(6-아미노피리딘-3-일)-1-메틸피페라진-2-일) 프로판-2-올 (중간체-AA112)의 합성
10% Pd/C (0.6g)의 메탄올 (25mL) 중 현탁액에 중간체-AA112 (0.8g)를 첨가하였다. 대기압에서 2 시간 동안 수소화한 후, 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하였다. 여과물을 진공에서 증발시켜 중간체-AA112 (0.8g, 정량적)를 수득하고, 이를 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다. MS (ES): m/z 250[M+H]+.
2-(4-(6-아미노피리딘-3-일)-1,4-옥사제판-6-일)프로판-2-올 (중간체-AA113)의 합성
단계-1 4-(3급-부틸) 6-메틸 1,4-옥사제판-4,6-디카복실레이트 (중간체-AA113-3)의 합성
중간체-AA113-1 (1g, 6.2mmol)의 아세톤 중 용액에 K2CO3 (2.57g, 18.6mmol, 3.0eq)를 첨가하였다. 실온에서 5 분 동안 교반한 후, 중간체-AA113-2 (1.6mL, 6.2mmol)를 적가하였다. 환류에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (20mL) 및 물 (20 mL)로 희석하였다. 유기 층을 수집하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (2 × 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (20mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 중간체-AA113-3 (0.7g, 43.52%)를 수득하였다. MS(ES): m/z =259[M+H]+
단계-2 3급-부틸 6-(2-하이드록시프로판-2-일)-1,4-옥사제판-4-카복실레이트 (중간체-AA113-4)의 합성
중간체-AA113-3 (0.5g, 26.7mmol)의 THF (5mL) 중 용액에 0℃에서 MeMgCl (4mL)을 적가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 반응을 물 (100 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 소수성 필터를 통해 통과시키고, 진공에서 증발시켜 중간체-AA113-4 (0.5g, 79.88%)를 수득하고, 이를 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다. MS(ES): m/z=259[M+1]+
단계-3 2-(1,4-옥사제판-6-일)프로판-2-올 (중간체-AA113-5)의 합성
중간체-AA113-4 (0.5g)의 DCM (5mL) 중 용액에 0℃에서 TFA (3.5mL)를 첨가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 표제 화합물 중간체-AA113-5 (0.30g, 97.73%)를 수득하였다. MS (ES): m/z=159(M+H).
단계-4 2-(4-(6-니트로피리딘-3-일)-1,4-옥사제판-6-일)프로판-2-올 (AA113-6)의 합성
DIPEA (1.4gm, 6.7mmol, 1.2eq)을 포함하는 중간체-AA113-5 (1.6g, 5.6mmol)의 DMSO (40 mL) 중 용액에 실온에서 5-플루오로-2-니트로피리딘 (1.6g, 5.6mmol)을 적가하였다. 1 시간 동안 100℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 물 (15 mL)로 희석하였다. 유기 층을 수집하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (2 × 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 0.5% 메탄올 구배로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (중간체-AA113-6) (0.3 g, 57%)을 수득하였다. MS(ES): m/z =281[M+H]+
단계-5 2-(4-(6-아미노피리딘-3-일)-1,4-옥사제판-6-일)프로판-2-올 (중간체-AA113)의 합성
10%Pd/c (0.150g)의 MeOH (6mL) 중 현탁액에 중간체-AA113-6 (0.3g)을 첨가하였다. 실온에서 H2 가스 대기압하에 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해를 통해 여과하였다. 유기 용액을 진공에서 증발시켜 중간체-AA113 (0.256g, 정량적)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다. MS(ES): m/z= 251[M+1]+
3급-부틸 1-(6-아미노피리딘-2-일) 헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-카복실레이트 (중간체-AA114)의 합성
단계-1 3급-부틸 1-(6-아미노피리딘-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-카복실레이트 (중간체-AA114-2)의 합성
중간체-AA114-1 (1g, 6.3mmol, 1eq)의 디옥산 (10mL) 중 용액에 3급-부틸 헥사하이드로피롤로 [3,4-b]피롤-5(1H)-카복실레이트 (1.6g, 7.5mmol, 1.2eq) 및 K2CO3 (1.7g, 12.6mmol, 2eq)를 첨가하였다. N2 스트림 하에 20 분 동안 탈기한 후, Pd2(dba)3 (0.57g, 0.63mmol, 0.1eq) 및 크산트포스 (0.36g, 0.63mmol, 0.1eq)를 첨가하였다. 100℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 냉각시키고, 셀라이트 층을 통해 여과하였다. 여과물을 에틸 아세테이트 (50mL) 및 물 (50 mL)로 희석하였다. 유기 층을 수집하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (2 × 30mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 0-15% EtOAc 구배 용리로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체-AA114-2 (1.8g, 93.85%)를 수득하였다. MS (ES): m/z = 304 [M+1]+
단계-2 1-(6-니트로피리딘-2-일)옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤 (중간체-AA114-3)의 합성
중간체-AA114-2 (1.3g, 3.88mmol, 1eq)의 DCM 중 용액에, TFA (6.5mL)를 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응을 포화 중탄산 나트륨 용액을 사용하여 중화시켰다. 용액을 DCM (3 × 40mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 감압하에 농축하여 중간체-AA114-3 (0.750g, 94.85%)을 수득하였다. MS (ES): m/z = 204 [M+1]+
단계-3 5-메틸-1-(6-니트로피리딘-2-일)옥타하이드로피롤로[3,4-b]피롤 (중간체-AA114-4)의 합성
중간체-AA114-3 (0.485g, 2.07mmol, 1eq)의 THF 중 용액에 0℃에서 NaH (0.033g, 4.14mmol, 2eq)를 첨가하였다. 실온에서 15 분 동안 교반한 후, MeI (0.440g, 3.10mmol, 1.5eq)를 첨가하였다. 2 시간 동안 교반한 후, 반응물을 에틸 아세테이트 (200mL) 및 물 (20 mL)로 희석하였다. 유기 층을 수집하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (2 × 30mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 중간체-AA114-4 (0.510g, 86.52%)를 수득하였다. MS (ES): m/z = 248 [M+1]+
단계-4 6-(5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)피리딘-2-아민 (중간체-AA114)의 합성
10% 목탄상 팔라듐 (0.385g)의 메탄올 (10mL) 중 현탁액에 중간체-AA114-4 (0.770g, 3.101mmol)를 첨가하였다. 수소 가스 분위기하에 3 시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트-층을 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축하여 중간체-AA114를 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. (0.250g, 36%). MS (ES): m/z 218.2 [M+H]+.
4-(6-아미노-4-((디메틸아미노)메틸)피리딘-3-일)테트라하이드로-2H-피란-4-올 (중간체 - AA115)의 합성
단계-1 3급-부틸 (5-브로모-4-시아노피리딘-2-일)카바메이트 (중간체-AA115-2)의 합성
중간체-AA115-1 (25.0g, 126.26mmol)의 DCM (250mL) 중 용액에 DMAP (3.0g, 25.25mmol, 0.2eq) 및 트리에틸아민 (53mL, 378.78mmol, 3.0eq)을 0℃에서 첨가하였다. 20 분 후, 디-3급-부틸 디카보네이트 (35mL, 151.51mmol, 1.2eq)를 적가하였다. 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 붓고, 이에 의해 고체가 침전되었다. 고체를 수집하고, 헥산 중 에틸 아세테이트의 10% 구배로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체-AA115-2 (15.0g, 39.85%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 298.01 [M+H]+
단계-2 3급-부틸 (4-(아미노메틸)-5-브로모피리딘-2-일)카바메이트 (중간체-AA115-3)의 합성
라네이 Ni (메탄올로 사전-세척됨) (5g)의 메탄올성 암모니아 (메탄올 중 13% w/w) (100ml) 중 현탁액에 THF (50mL) 중 중간체-AA115-2 (15.0g, 50.33mmol, 1.0eq)를 첨가하였다. 수소 분위기하에 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 25% 에틸 아세테이트 구배로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체-AA115-3 (10.0g, 65.78%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 303.04 [M+H]+
단계-3 3급-부틸 (5-브로모-4-((디메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)카바메이트 (중간체-AA115-4)의 합성
중간체-AA115-3 (10.0g, 33.11mmol)의 메탄올 (100mL) 중 용액에 포름알데히드 (1.8mL, 49.66mmol, 1.5eq) 및 아세트산 (0.4mL, 8.27mmol, 0.25eq)을 첨가하였다. 30 분 후, 나트륨 시아노보로하이드라이드 (2.4g, 39.73mmol, 1.2eq)를 분획으로 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 메탄올을 제거하여 고체 침전물을 수득하고, 이를 헥산 중 10% 에틸 아세테이트 구배로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체-AA115-4 (8.0g, 73.20%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 330.08 [M+H]+
단계-4 3급-부틸 (4-((디메틸아미노)메틸)-5-(4-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일)카바메이트 (중간체-AA115-5)의 합성
중간체-AA115-4 (8.0g, 24.24mmol)의 무수 THF (80mL) 중 용액에 -76℃에서 헥산 중 2.5M n-부틸리튬 (24mLg, 60.6mmol, 2.5eq)을 서서히 적가하였다. 1 시간 동안 -76℃에서 교반한 후, 테트라하이드로-4H-피란-4-온 (4.1g, 41.20mmol, 1.7eq)을 첨가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (200mL)로 이동시키고, 에틸 아세테이트 (2 × 100mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (100mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 1% 메탄올 구배로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체-AA115-5 (0.8g, 10.40%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 352.2 [M+H]+
단계-5 4-(6-아미노-4-((디메틸아미노)메틸)피리딘-3-일)테트라하이드로-2H-피란-4-올 (중간체-AA115)의 합성
중간체-AA115-4 (0.8g, 2.27mmol)의 DCM (8mL) 중 용액에 0℃에서 디옥산 중 4M HCl (3mL)을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 중탄산 나트륨 용액으로 중화시키고, DCM 중 10% 메탄올 (3 × 30mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 100% DCM으로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체-AA115 (0.450g, 78.66%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 252.17 [M+H]+
1-(4-아미노페닐)피페리딘-4-올 (중간체-AA116)의 합성
단계-1 1-(4-니트로페닐) 피페리딘-4-올 (중간체-AA116-2)의 합성
피페리딘-4-올-HCl 염 (1.07g, 10.63mmol, 1.5eq)의 DMF (15 mL) 중 용액에 K2CO3 (2.93g, 21.27mmol, 3.0eq)를 첨가하였다. 30 분 동안 교반한 후, 1-플루오로-4-니트로벤젠 (1g, 7.09mmol)을 첨가하였다. 80℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (70mL)로 희석하고, DCM (100mL x 2)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체-AA116-2 (700mg, 44.44%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 222 [M+H]+
단계-2 1-(4-아미노페닐)피페리딘-4-올 (중간체-AA116)의 합성
Pd/C (350mg)의 메탄올 (5mL) 중 현탁액에, 중간체-AA16-3 (700mg)을 첨가하였다. 대기압에서 실온에서 4 시간 동안 수소화한 후, 반응 혼합물을 셀라이트-층을 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축하여 중간체-AA116 (450mg, 69.36%)을 수득하였다. MS(ES): m/z = 192 [M+H]+
5-(1-모르폴리노에틸)피리딘-2-아민 (중간체-AA118)의 합성
단계-1 4-(1-(6-브로모피리딘-3-일)에틸)모르폴린 (중간체-AA118-2)의 합성
중간체-AA118-1 (1.0g, 5.0mmol), 모르폴린 (0.783g, 9.0mmol, 1.8eq) 및 트리에틸아민 (1.0mL, 7.5mmol, 1.5eq)의 디클로로에탄 (10mL) 중 용액에 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (1.6g, 8.0mmol, 1.6eq)를 분획으로 첨가하였다. 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응을 물 (100mL)로 켄칭하고, DCM (3 x 40mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 25% 에틸 아세테이트 구배로 컬럼 크로마토그래피 정제하여 중간체-AA118-2 (0.7g, 51.64%)를 황색 오일로서 수득하였다. MS(ES): m/z 272.03 [M+H]+
단계-2 N-(5-(1-모르폴리노에틸)피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드 (중간체-AA118-3)의 합성
중간체-AA118-2 (0.7g, 2.58mmol)의 톨루엔 (10mL) 중 용액에 사이클로프로판카복스아미드 (0.263g, 3.0mmol, 1.2eq) 및 Cs2CO3 (2.0g, 6.45mmol, 2.5eq)를 첨가하였다. N2 스트림하에 15 분 동안 탈기한 후, 크산트포스 (0.149g, 0.258mmol, 0.1eq) 및 Pd2(dba)3 (0.118g, 0.129mmol, 0.05eq)를 첨가하였다. 100℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (50mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 × 30mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 4% MeOH 구배로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체-AA118-3 (0.6g, 84.81%)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS(ES): m/z = 276.17 [M+H]+
단계-3 5-(1-모르폴리노에틸)피리딘-2-아민 (중간체-AA118)의 합성
중간체-AA118-3 (0.6g, 2.17mmol)의 1:1 메탄올:물 (8mL) 중 용액에 나트륨 하이드록사이드 (0.868g, 21.7mmol, 10eq)를 첨가하였다. 환류에서 6 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 5% 메탄올로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체-AA118 (0.280g, 61.99%)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS(ES): m/z = 208.14 [M+H]+
3급-부틸 1-(6-아미노-4-메틸피리딘-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-카복실레이트 (중간체-AA119)의 합성
단계-1 N-(6-브로모-4-메틸피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드 (중간체-AA119-2)의 합성
트리메틸아민 (3.27g, 32.43mmol, 3.0eq)을 갖는 중간체 AA119-1 (2g, 10.8mmol)의 DCM (40mL) 중 용액에 0℃에서 사이클로프로판 카보닐 클로라이드 (3.67g, 43.2mmol, 4eq)를 적가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응물을 물 (150mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 70mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (150mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체-AA119-2 (1g, 73%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 255.2 [M+H]+
단계-2 3급-부틸 1-(6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-메틸피리딘-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-카복실레이트 (중간체 AA119-3)의 합성
중간체-AA119-2 (1.5g, 5.9mmol)의 디옥산 (15mL) 중 용액에 중간체-AA119-4 (1.5g, 7.08mmol, 1.2eq) 및 탄산 칼륨 (2.44g, 17.7mmol, 3.0eq)을 첨가하였다. 질소로 20 분 동안 탈기한 후, Pd2(dba)3 (538mg, 0.59mmol, 0.1eq) 및 크산트포스 (341mg, 0.59mmol, 0.1eq)를 첨가하였다. 100℃에서 4 시간 동안 교반한 후, 반응물을 물 (100mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 80mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체-AA119-3 (1g, 44%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 387.23 [M+H]+
단계-3 3급-부틸 1-(6-아미노-4-메틸피리딘-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-카복실레이트 (중간체 AA119)의 합성
중간체-AA119-3 (0.850g, 2.1mmol)의 메탄올 (10mL) 및 물 (3mL) 중 용액에 나트륨 하이드록사이드 (0.878g, 21mmol, 10.0eq)를 첨가하였다. 60℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, DCM 중 10% 메탄올 (3 × 90mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (80mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 중간체-AA119를 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다 (0.6g, 85%), MS(ES): m/z 318.20 [M+H]+.
4-(6-아미노-4-((디메틸아미노)메틸)피리딘-3-일)테트라하이드로-2H-피란-4-올 (중간체-AA122)의 합성
단계-1 2-아미노-5-브로모이소니코티노니트릴 (중간체-AA122-2)의 합성
중간체-AA122-1 (20.0g, 167.8mmol) 및 N-브로모 석신이미드 (결정성) (29.9g, 167.8mmol)의 아세토니트릴 (400mL) 중 용액에 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 나트륨 티오설페이트 용액 (1.0 L)으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (1 L X 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 20% 에틸 아세테이트로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체-AA122-2 (20.0g, 60.16%)를 황색 고체로서 수득하였다. MS(ES): m/z = 196.96[M+H]+
단계-2 3급-부틸 (5-브로모-4-시아노피리딘-2-일) 카바메이트 (중간체-AA122-3)의 합성
중간체-AA122-2 (16.5g, 82.9mmol) 및 DMAP (2.0g, 16.0mmol, 0.2eq)의 THF (200mL) 및 트리에틸아민 (33mL, 248.0mmol, 3.0eq) 중 용액에 0℃에서 디-3급-부틸 디카보네이트 (21.6g, 99.4mmol, 1.2eq)를 첨가하였다. 16 시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (500mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 × 200mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (150mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 10% 에틸 아세테이트 구배로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체-AA122-3 (10.0g, 40.25%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ES): m/z = 297.1 [M+H]+
단계-3 3급-부틸 (4-(아미노메틸)-5-브로모피리딘-2-일) 카바메이트 (중간체-AA122-4)의 합성
라네이 Ni (4mL)의 THF (150mL) 중 현탁액에 중간체-AA122-3 (10.0g, 33.55mmol), 이어서, 암모니아 용액 (18mL)을 첨가하였다. 대기압 분위기에서 4 시간 동안 수소화한 후, 반응 혼합물을 셀라이트-층을 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축하여 중간체-AA122-4 (8.0g, 78.93%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 303.04 [M+H]+
단계-4 3급-부틸 (5-브로모-4-((디메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)카바메이트 (중간체-AA122-5)의 합성
중간체-AA122-4 (8.0g, 26.57mmol) 및 포름알데히드 (3.0g, 99.0mmol, 1.5eq)의 메탄올 (100mL) 중 용액에 아세트산 (0.398g, 6.64mmol, 0.25eq)을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 나트륨 시아노보로하이드라이드 (2.0g, 318.2mmol, 1.2eq)를 분획으로 첨가하였다. 45 분 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 물 (100mL)에 현탁시켰다. 수득한 고체를 여과하여 수집하고, 추가로 5% 에틸 아세테이트 구배로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체-AA122-5 (2.6g, 29.74%)를 수득하였다. MS(ES): m/z = 331.07 [M+H]+
단계-5 3급-부틸 (4-((디메틸아미노)메틸)-5-(4-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일)카바메이트 (중간체-AA122-6)의 합성
중간체-AA122-5 (0.5g, 1.51mmol)의 THF (5mL) 중 현탁액에 -78℃에서 아르곤하에 n-부틸리튬 (1.6M) (1.51mL, 3.78mmol, 2.5eq)을 첨가하였다. -78℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 테트라하이드로-4H-피란-4-온 (0.257g, 2.57mmol, 1.7eq)을 첨가하였다. -78℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (50mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 × 20mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (50mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 1% MeOH 구배로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체-AA129-6 (0.15g, 28.19%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 352.22 [M+H]+
단계-6 4-(6-아미노-4-((디메틸아미노) 메틸) 피리딘-3-일) 테트라하이드로-2H-피란-4-올 (중간체-AA122)의 합성:
중간체-AA122-6 (0.3g, 0.85mmol)의 DCM (3mL) 중 용액에 디옥산 중 4 M HCl (3.0mL)을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응물을 물 (30mL)로 희석하고, NaHCO3로 중화시키고, 에틸 아세테이트 (3×30mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 중간체-AA122 (0.15g, 69.92%)를 수득하였다: m/z = 252.17 [M+H]+
1-(6-아미노피리딘-3-일)-3-(모르폴리노메틸)피페리딘-3-올 (중간체-AA123)의 합성
단계-1 3급-부틸 3-하이드록시-3-(모르폴리노메틸)피페리딘-1-카복실레이트 (중간체-AA123-2)의 합성
중간체-AA123-1 (1.7gm,7098mmol, 1.0eq)의 에탄올 (20mL) 중 용액에, 모르폴린 (1.38gm,15.9mmol, 2.0eq)을 첨가하였다. 80℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (50mL)로 희석하고, DCM (3 × 30mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (60mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 중간체-AA123-2 (1.7g, 71.1%)를 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. MS(ES): m/z = 301.5[M+H]+
단계-2 2,2,2-트리플루오로-1-(3-하이드록시-3-(모르폴리노메틸)-1l4-피페리딘-1-일)에탄-1-온 (중간체-AA123-3)의 합성
중간체-AA123-2 (5.0g, 16.66mmol)의 DCM (50mL) 중 용액에, 0℃에서 TFA (15mL)를 적가하였다. 동일한 온도에서 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 물 (80mL) 및 중탄산 나트륨 용액 (50mL)으로 희석하고, DCM (3 × 80mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (150mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에테르 및 메탄올로 연마하여 중간체-AA123-3 (6.0g, 89%)을 수득하였다. MS(ES): m/z = 298.3 [M+H]+
단계-3 3-(모르폴리노메틸)-1-(6-니트로피리딘-3-일)피페리딘-3-올 (중간체-AA123-4)의 합성
중간체-AA123-3 (1.7gm, 52.28mmol, 3.0eq)의 DMSO 중 용액에 중간체-AA30-1 (2.5gm, 17.6mmol) 및 DIPEA (22.0ML, 211mmol, 7.0eq)를 첨가하였다. 110℃에서 4 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (100mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 × 80mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (100mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 2 내지 3% 메탄올 구배로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체-AA123-6 (4.0g, 70.22%)을 수득하였다. MS(ES): m/z = 323.1[M+H]+
단계-4 1-(6-아미노피리딘-3-일)-3-(모르폴리노메틸)피페리딘-3-올 (중간체-AA123)의 합성
탄소 상 10% 팔라듐 (0.7g)의 메탄올 (15mL) 중 현탁액에 중간체-AA123-4 (1.4g, 4.76mmol)를 첨가하였다. 수소 대기압에서 4 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트-층을 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축하여 중간체-AA123 (1.2g, 86.76%)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. MS (ES): m/z 293.19[M+H]+
3급-부틸 1-(6-아미노피라진-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-카복실레이트 (중간체-AA124)의 합성
단계-1 N-(6-클로로피라진-2-일)사이클로프로판카복스아미드 (AA124-2)의 합성
중간체-AA124-1 (2g, 1.54mmol)의 DCM (16mL) 및 트리메틸아민 (6.43mL, 4.620mmol, 3eq) 중 용액에 사이클로프로판 카보닐 클로라이드 (6.4g, 6.17mmol, 4eq)를 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (30mL)로 희석하고, DCM (3 × 80mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (50mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 중간체-AA124-2를 수득하고, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다. (1.5g, 49.16%) MS (ES): m/z = 197 [M+H]+
단계-2 3급-부틸1-(6-(사이클로프로판카복스아미도)피라진-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-카복실레이트 (중간체-AA124-3)의 합성
3급-부틸 헥사하이드로피롤로[3,4-b] 피롤-5(1H)-카복실레이트(1g)의 DMSO (15mL) 중 용액에, K2CO3 (2.93g, 21.02mmol, 3eq), 이어서, TBAI (0.387g, 2.12mmol, 0.3eq)를 첨가하였다. 실온에서 15 분 동안 교반한 후, 중간체-AA124-2 (1.4g, 7.08mmol, 1eq)를 첨가하였다. 100℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (30mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 × 40mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (50mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트 구배로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체-AA124-3 (850mg, 44.98%)을 수득하였다. MS(ES): m/z = 373.4 [M+H]+
단계-3 3급-부틸 1-(6-아미노피라진-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-카복실레이트 (중간체-AA124)의 합성
중간체-AA124-3 (0.500g, 1.33mmol, 1eq)의 MeOH (5mL) 중 용액에, NaOH (1.07g, 26.70mmol, 20eq)의 물 (4mL) 중 용액을 첨가하였다. 80℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (40mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 × 40mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (50mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 0-50% 에틸 아세테이트 구배로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체-AA124 (320mg, 78%)를 수득하였다. MS (ES): m/z = 305.4 [M+H]+.
1-(4-(6-아미노피리딘-3-일)모르폴린-2-일)사이클로프로판-1-올 (중간체-AA125)의 합성
단계-1 3급-부틸 2-(1-하이드록시사이클로프로필) 모르폴린-4-카복실레이트 (중간체-AA125-2)의 합성
중간체-AA125-1 (10 g, 38.61mmol)의 THF (100mL) 중 용액에 실온에서 티타늄(IV) 이소프로폭사이드 (16mL, 54.05mmol, 1.4eq) 및 EtMgBr (3M) (39 mL, 2.8eq)를 적가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 aq NH4Cl 용액 (100mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 × 80mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (100mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 0-14% 에틸 아세테이트 구배로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체-AA125-2 (1.2g)를 수득하였다. MS(ES): m/z = 243 [M+H]+
단계-2 1-(모르폴린-2-일)사이클로프로판-1-올 (중간체-AA125-3)의 합성
중간체-AA125-2 (2.5 g, 10.28 mmol)의 DCM (25mL) 중 용액에 TFA (3.9mL, 51.44mmol, 5eq)를 적가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 반응물을 농축하여 중간체-AA125-3을 수득하고, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다. (2.1g) MS(ES): m/z = 143 [M+H]+
단계-3 1-(4-(6-니트로피리딘-3-일)모르폴린-2-일)사이클로프로판-1-올 (중간체-AA125-4)의 합성
중간체-AA125-3 (2 g, 13.98 mmol, 1eq)의 DMSO (20 mL) 중 용액에 5-플루오로-2-니트로피리딘 (2.9g, 20.97mmol, 1.5eq) 및 DIPEA (9.416mL, 69.9mmol, 5eq)를 첨가하였다. 100℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (20mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 × 30mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (30mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 0-4% 메탄올 구배로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체-AA125-4 (1.7g)를 수득하였다. MS(ES): m/z = 265 [M+H]+
단계-4 1-(4-(6-아미노피리딘-3-일)모르폴린-2-일)사이클로프로판-1-올 (중간체-AA125)의 합성
탄소 상 10% 팔라듐 (0.9g)의 메탄올 (10mL) 중 현탁액에 중간체-AA125-4 (1.8g, 6.79mmol)를 첨가하였다. 수소 가스 분위기하에 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트-층을 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축하여 중간체-AA125 (1.9g)를 갈색 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. MS(ES): m/z = 235.2 [M+H]+
1-(6-아미노피리딘-3-일)-4-메톡시피페리딘-4-일)메탄올 (중간체-AA126)의 합성
(1-(6-아미노피리딘-3-일)-4-메톡시피페리딘-4-일)메탄올 (중간체 AA126)을 시판되는 5-플루오로-2-니트로피리딘 (중간체 AA30-1) 및 (4-메톡시피페리딘-4-일)메탄올로부터 5-((3aR,6aS)-테트라하이드로-1H-푸로[3,4-c]피롤-5(3H)-일)피리딘-2-아민 (중간체 AA30)(일반적인 방법 중간체 AA30)에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. (0.300g, 67%). MS(ES): m/z 239.23 [M+H]+
3급-부틸 3-((6-아미노-3-메틸피리딘-2-일)(메틸)아미노)아제티딘-1-카복실레이트 (중간체-AA128)의 합성
단계-1 3급-부틸 3-((6-클로로-3-메틸피리딘-2-일)아미노)아제티딘-1-카복실레이트 (중간체-AA128-2)의 합성
중간체-AA128-1 (0.5g, 2.42 mmol)의 디옥산 (6mL) 중 용액에 3급-부틸 3-아미노아제티딘-1-카복실레이트 (0.417g, 2.42mmol, 1eq) 및 Cs2CO3 (1.56g, 4.84mol, 3.0eq)을 첨가하였다. N2 스트림 하에 20 분 동안 탈기한 후, Pd2(dba)3 (0.111g, 0.121mmol, 0.05eq) 및 크산트포스 (0.140g, 0.242mmol, 0.1eq)를 첨가하였다. 100℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (100mL) 및 물 (50 mL)로 희석하였다. 유기 층을 수집하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (2 × 30mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 0-50% EtOAc 구배 용리)로 정제하였다. 단리된 고체를 디에틸 에테르로 연마하고, 수득한 고체를 여과하여 수집하여 표제 화합물 중간체-AA128-2 (240mg, 34.5%)를 수득하였다. MS (ES): m/z = 297.12 [M+1]+
단계-2 3급-부틸 3-((6-클로로-3-메틸피리딘-2-일)(메틸)아미노)아제티딘-1-카복실레이트)(중간체-AA128-3)의 합성
중간체-AA128-2 (0.2g, 0.67mmol, 1 eq.)의 DMF (30 mL) 중 용액에 나트륨 하이드라이드 (77 mg, 3.3mmol, 5eq)를 첨가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 메틸 요오다이드 (113 mg, 0.80 mmol, 1.2 eq)를 30 분 기간에 걸쳐서 적가하였다. 1 시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응을 물 (30mL)로 켄칭하고, DCM (3 x 40 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 소수성 필터를 통해 통과시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 30% EtOAc:헥산을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체-AA128-3 (120 mg, 47%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 311.1 [M+H]+.
단계-3 & 단계-4. 3급-부틸 3-((6-아미노-3-메틸피리딘-2-일)(메틸)아미노)아제티딘-1-카복실레이트(중간체-AA128)의 합성
중간체-AA128-3 (200 mg, 0.60mmol)의 디옥산 중 용액에 사이클로프로판카복스아미드 (102 mg, 10.3 mmol, 2eq) 및 Cs2CO3 (580 mg, 1.8 mmol, 3.0eq)를 첨가하였다. N2 스트림하에 20 분 동안 탈기한 후, Pd2(dba)3 (54 mg, 0.06 mmol, 0.1eq) 및 크산트포스 (35 mg, 0.06mmol, 0.1eq)를 첨가하였다. 100℃에서 12 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 냉각시키고, DCM (100mL) 및 물 (50 mL)로 희석하였다. 유기 층을 수집하고, 수성 상을 DCM (2 × 80mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (10% 구배 용리 MeOH 중 DCM)로 정제하였다. 이어서, 수득한 잔류물을 디에틸 에테르로 연마하고, 수득한 고체를 여과하여 수집하여 화합물 3급-부틸 3-((6-(사이클로프로판카복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)(메틸)아미노)아제티딘-1-카복실레이트 (200 mg)를 수득하였다. 3급-부틸 3-((6-(사이클로프로판카복스아미도)-3-메틸피리딘-2-일)(메틸)아미노)아제티딘-1-카복실레이트 (200 mg, 0.55 mmol, 1eq.)의 메탄올: H2O (2:1 mL) 중 용액에 NaOH (111 mg, 2.77mmol, 5 eq.)의 용액을 첨가하였다. 2.5 시간 동안 70℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 증발시키고, 물로 희석하고, DCM (100 mL x3)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 증발시켜 표제 화합물 (중간체-AA128)을 백색 고체로서 수득하고, 이를 그대로 사용하였다. (650 mg, 59%). MS (ES): m/z 265.3[M+H]+
5-(4-(2-(디메틸아미노)에톡시)테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-아민 (중간체-AA129)의 합성
단계-1 2-((4-(6-브로모피리딘-3-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)옥시)-N,N-디메틸에탄-1-아민 (중간체-AA129-1)의 합성
중간체 AA57-2 (4g, 15 mmol, 1 eq.)의 DMF (30 mL) 중 용액에 나트륨 하이드라이드 (1.86 g,75 mmol, 5 eq)를 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 2-클로로-N,N-디메틸에탄-1-아민 (4.32 g, 30 mmol, 2 eq)을 30 분 기간에 걸쳐서 적가하였다. 12 시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응을 물 (300mL)로 켄칭하고, DCM (3 x 400 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 소수성 필터를 통해 통과시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 10% MeOH: DCM을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체-AA129-1 (1.1g, 19.6%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 328.03 [M+H]+
단계-2 N-(5-(4-(2-(디메틸아미노)에톡시)테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드 (중간체-AA129-2)의 합성
중간체-AA129-1 (1.4 g, 4.2mmol)의 디옥산 중 용액에 사이클로프로판카복스아미드 (0.72g, 8.4 mmol, 2eq), 및 Cs2CO3 (3g, 7.5mol, 3.0eq)를 첨가하였다. N2 스트림하에 15 분 동안 탈기한 후, Pd2(dba)3 (0.380g, 0.42mmol, 3eq) 및 크산트포스 (0.242g, 0.42mmol, 0.1eq)를 첨가하였다. 100℃에서 12 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, DCM (100mL) 및 물 (50 mL)로 희석하였다. 유기 층을 수집하고, 수성 상을 DCM (2 × 80mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (MeOH 중 10% DCM 구배 용리)로 정제하였다. 이어서, 수득한 잔류물을 디에틸 에테르로 연마하고, 수득한 고체를 여과하여 수집하여 표제 화합물 중간체-AA129-2 (1.4g, 98.74%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 333.43[M+H]+
단계-3 5-(4-(2-(디메틸아미노)에톡시)테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-아민 (중간체-AA129)의 합성
중간체-AA129-2 (1.4g, 4.2 mmol, 1 eq.)의 메탄올:H2O (20:10 mL) 중 용액에 NaOH (3.3 g, 80mmol, 20 eq.)의 용액을 첨가하였다. 2.5 시간 동안 70℃에서 교반한 후, 반응물을 용매를 증발시키고, 물 (100mL)로 희석하고, DCM (100mL x 3)으로 추출하였다. 유기 상을 증발시키고, Na2SO4 상에서 건조시켜 중간체-AA129 (650 mg, 59%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS(ES): m/z 265.3[M+H]+
3급-부틸 (2-(4-(6-아미노피리딘-3-일)모르폴린-2-일)프로판-2-일)카바메이트 (중간체-AA130)의 합성
단계-1 3급-부틸 (2-(4-벤질모르폴린-2-일)프로판-2-일)카바메이트 (중간체 AA130-1)의 합성.
중간체-AA93-2 (8g, 34mol)의 THF:MeOH (80:20mL) 중 용액에 트리에틸 아민 (5.1 g, 51mol, 1.5 eq) 및 Boc-무수물 (8.1g, 37.4mol, 1.1eq)을 분획으로 첨가하였다. 실온에서 12 시간 동안 교반한 후, 반응을 물 (300mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 400 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 소수성 필터를 통해 통과시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 1% EtOAc:헥산을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체-AA130-1 (2.2g, 19.6%)을 수득하였다. MS(ES): m/z334.23 [M+H]+
단계-2 3급-부틸 (2-(모르폴린-2-일)프로판-2-일)카바메이트 (중간체 AA130-2)의 합성
팔라듐 하이드록사이드 (2.1 g)의 메탄올 (30mL) 중 현탁액에 중간체-AA130-1 (2.1g, 6mol)를 첨가하였다. 수소 분위기하에 70℃에서 10 시간 동안 오토클레이브에서 20psi하에 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 냉각시키고, 셀라이트 층을 사용하여 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 다음 단계에서 정제 없이 사용하고, 중간체-AA130-2 (1.2g, 78 %)를 수득하였다. MS(ES): m/z 244.3[M+H]+
단계-3 3급-부틸 (2-(4-(6-니트로피리딘-3-일)모르폴린-2-일)프로판-2-일)카바메이트 (중간체-AA130-3)의 합성
중간체-AA130-2 (1.2g, 4.8mmol)의 DMSO: DIPEA (10:5 mL) 중 용액에 5-플루오로-2-니트로피리딘 (0.69 g, 4.8 mmol, 1 eq)을 첨가하였다. 120℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (100mL) 및 물 (50 mL)로 희석하였다. 유기 층을 수집하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (2 × 30mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 EtOAc의 50% 구배)로 정제하였다. 이어서, 수득한 잔류물을 디에틸 에테르로 연마하고, 수득한 고체를 여과하여 수집하여 표제 화합물 (중간체-AA130-3) (1.1g, 61%)을 수득하였다. MS(ES): m/z = 366.42 [M+1]+
단계-4 3급-부틸 (2-(4-(6-아미노피리딘-3-일) 모르폴린-2-일) 프로판-2-일) 카바메이트. (중간체-AA130)
Pd(C) (1.1g)의 메탄올 (15mL) 중 용액에 중간체-AA130-3 (1.1g, 29mmol)을 첨가하였다. 실온에서 12 시간 동안 H2 가스 분위기에서 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하였다. 유기 층을 진공에서 증발시켜 중간체-AA130 (900mg, 88%)을 수득하여 이를 그대로 사용하였다. MS(ES): m/z = 336.42 [M+1]+
1-(6-아미노피리딘-3-일)-3-(모르폴리노메틸)피페리딘-3-올 (중간체-AA132)의 합성
단계-1 N,N-디메틸-1-(4-(6-니트로피리딘-3-일)모르폴린-2-일)메탄아민 (중간체-AA132-1)의 합성
3-(모르폴리노메틸)피페리딘-3-올 (500mg, 3.47mmol, 1eq)의 DMSO (6mL) 중 교반된 용액에 DIPEA (5mL, 27.7mmol, 8eq) 및 5-플루오로-2-니트로피리딘 (0.739g, 5.2mmol, 1.5eq)을 첨가하였다. 120℃에서 4 시간 동안 교반한 후, 반응물을 물 (35mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 X 30mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (40mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체-AA132-1) (500mg, 54.16%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 322.20 [M+H]+
단계-2 1-(6-아미노피리딘-3-일)-3-(모르폴리노메틸)피페리딘-3-올 (중간체-AA132)의 합성
10% Pd/C (0.3g)의 메탄올 중 현탁액에 중간체-AA132-1 (0.5g)을 첨가하였다. 수소 가스 분위기하에 2 시간 동안 교반한 후, 반응물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 용매를 감압하에 농축하여 중간체-AA132 (300mg, 67%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 293.38 [M+H]+.
3급-부틸 (2-(4-(6-아미노피리딘-3-일)모르폴린-2-일)프로판-2-일)(메틸)카바메이트 (중간체-AA133)의 합성
단계-1 3급-부틸 (2-(4-벤질모르폴린-2-일)프로판-2-일)(메틸)카바메이트 (중간체-AA133-1)의 합성
중간체-AA130-1 (10.0g) 및 포름알데히드 (2.56g, 2.0eq)의 디클로로에탄 (100mL) 중 용액에 트리메틸아민 (12mL, 85.46mmol, 2.0eq)을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (18.1g, 85.46mmol, 2.0eq)를 분획으로 첨가하였다. 16 시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (200mL) 및 중탄산 나트륨 용액 (100mL)으로 희석하고, DCM (3 × 80mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (150mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 3% 메탄올 구배로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체-AA133-1) (4.0g, 35.72%)을 수득하였다. MS(ES): m/z = 349.5 [M+H]+
단계-2 3급-부틸 메틸(2-(모르폴린-2-일)프로판-2-일)카바메이트 (중간체-AA133-2)의 합성
탄소 상 20% 팔라듐 하이드록사이드 (2.0g)의 메탄올 (20mL) 중 현탁액에 중간체-AA133-1 (4.0g)을 첨가하였다. 수소 가스 분위기하에 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트-층을 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축하여 중간체-AA133-2 (1.8g, 정량적)를 수득하였다. MS (ES): m/z 258.36 [M+H]+
단계-3 3급-부틸 메틸(2-(4-(6-니트로피리딘-3-일)모르폴린-2-일)프로판-2-일)카바메이트 (중간체-AA133-3)의 합성
중간체-AA133-2 (1.8g, 10.46mmol) 및 5-플루오로-2-니트로피리딘 (0.890g, 6.27mmol, 0.6eq)의 DMSO (20mL) 중 용액에 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민 (7.1mL, 41.84mmol, 3.0eq)을 적가하였다. 120℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (100mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 × 80mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (100mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 2% 메탄올로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체-AA133-3 (1.4g, 45.52%)을 수득하였다. MS(ES): m/z = 381.2 [M+H]+
단계-4 3급-부틸 (2-(4-(6-아미노피리딘-3-일)모르폴린-2-일)프로판-2-일)(메틸)카바메이트 (중간체-AA133)의 합성
탄소 상 10% 팔라듐 (0.7g)의 메탄올 (15mL) 중 현탁액에 중간체-AA133-3 (1.4g, 4.76mmol)을 첨가하였다. 수소 가스 분위기하에 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트-층을 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축하여 중간체-AA133을 수득하였다. 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. (1.2g, 정량적 수율). MS (ES): m/z 351.2 [M+H]+
1-(6-아미노피리딘-3-일)-4-(1-메틸피롤리딘-2-일) 피페리딘-4-올 (중간체-AA134)의 합성
단계-1 벤질 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트 (중간체 AA134-3)의 합성
피페리딘-4-온 (25.0g, 185.18mmol) 및 벤질 카보노클로리데이트 (35mL, 222.22mmol, 1.2eq)의 1,4-디옥산 (200mL) 중 용액에 중탄산 나트륨 (46.6g, 555.54mmol, 3.0eq) 및 물 (170mL)을 첨가하였다. 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (1000mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 × 150mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (500mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 40% 에틸 아세테이트 구배로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체-AA134-3 (20.0g, 34.00%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 234.1 [M+H]+
단계-2 벤질 4-(1-(3급-부톡시카보닐)피롤리딘-2-일)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트 (중간체 AA134-5)의 합성
3급-부틸 피롤리딘-1-카복실레이트 (12.0g, 70.17mmol)의 THF (400mL) 중 용액에 -78℃에서 sec-부틸 리튬 (사이클로헥산 중 1.3M) (65mL, 84.20mmol, 1.2eq)을 첨가하였다. -78℃에서 3 시간 동안 교반한 후, THF 중 중간체 AA143-3 (16.3g, 70.17mmol)을 반응 혼합물 내로 -78℃에서 적가하였다. 2 시간 동안 -78℃에서 및 16 시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (700mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 × 200mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (500mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 20% 에틸 아세테이트 구배로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체-AA134-5 (6.7g, 23.64%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 405.2 [M+H]+
단계-3 벤질 4-하이드록시-4-(피롤리딘-2-일)피페리딘-1-카복실레이트 (중간체 AA134-6)의 합성
중간체-AA134-5) (6.7g, 16.58mmol)의 DCM (70mL) 중 용액에 0℃에서 디옥산 중 HCl (35mL)을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응을 포화 중탄산 나트륨 용액으로 중화시키고, DCM (3 × 150mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 6% 구배 용리로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체-AA134-6 (1.09g, 19.83%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 305.1 [M+H]+
단계-4 벤질 4-하이드록시-4-(1-메틸피롤리딘-2-일)피페리딘-1-카복실레이트 (중간체 AA134-8)의 합성
중간체-AA134-6 (1.0g, 3.28mmol)의 메탄올 (10mL) 중 용액에, 포름알데히드 (10mL) 및 아세트산 (5mL)을 첨가하였다. 1 시간 동안 실온에서 교반한 후, 나트륨 시아노보로하이드라이드 (0.247g, 3.93mmol, 1.2eq)를 첨가하였다. 16 시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 물 (80mL)로 희석하고, DCM 중 10% 메탄올 (3 × 30mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (80mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 3% 메탄올 구배로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체-AA134-8 (0.7g, 66.92%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 319.2 [M+H]+
단계-5 4-(1-메틸피롤리딘-2-일)피페리딘-4-올 (중간체-AA134-9)의 합성
중간체-AA134-8 (0.630g, 2.20mmol)의 메탄올 (10mL) 중 용액에 10% 목탄상 팔라듐 (0.3g)을 첨가하였다. 수소 대기압에서 16 시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트-층을 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축하여 중간체-AA134-9를 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. (0.450g, 정량적). MS (ES): m/z 185.1 [M+H]+.
단계-6 4-(1-메틸피롤리딘-2-일)-1-(6-니트로피리딘-3-일)피페리딘-4-올 (중간체-AA134-10)의 합성
5-플루오로-2-니트로피리딘 (0.6g, 4.22mmol) 및 중간체-AA134-9 (0.78g, 4.22mmol)의 DMSO (6mL) 중 용액에, 탄산 칼륨 (1.7g, 12.66mmol, 3.0eq) 및 테트라부틸암모늄 요오다이드 (0.155g, 0.422mmol, 0.1eq)를 첨가하였다. 120℃에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (50mL)로 희석하고, DCM 중 10% 메탄올 (3 × 30mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (50mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 3% 메탄올 구배로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체-AA134-10 (0.3g, 38.65%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 307.1 [M+H]+
단계-7 1-(6-아미노피리딘-3-일)-4-(1-메틸피롤리딘-2-일)피페리딘-4-올 (중간체-AA134)의 합성
중간체 AA134-10 (0.3g, 0.98mmol)의 메탄올 (5mL) 중 용액에 10% 목탄상 팔라듐 (0.15g)을 첨가하였다. 수소 가스 분위기하에 16 시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트-층을 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축하여 중간체-AA134를 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. (0.250g, 정량적). MS (ES): m/z 277.2 [M+H]+.
6-((디메틸아미노)메틸)-5-(4-옥사-7-아자스피로[2.5]옥탄-7-일)피리딘-2-아민 (중간체 - AA135)의 합성:
단계-1 6-클로로-3-(4-옥사-7-아자스피로[2.5]옥탄-7-일)피콜린알데히드 (중간체 AA135-2)의 합성
중간체 AA135-1 (0.9g, 5.66mmol) 및 4-옥사-7-아자스피로[2.5]옥탄 (0.843g, 5.66mmol)의 DMF (10mL) 중 용액에 탄산 칼륨 (2.3g, 16.98mmol, 3.0eq)을 첨가하였다. 100℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙냉수 (50mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 × 20mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 20% 에틸 아세테이트 구배로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 AA135-2 (1.0g, 70.15%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 253.07 [M+H]+
단계-2 1-(6-클로로-3-(4-옥사-7-아자스피로[2.5]옥탄-7-일)피리딘-2-일)-N,N-디메틸메탄아민 (중간체 AA135-3)의 합성
중간체 AA135-2 (1.0g, 3.96mmol)의 메탄올 (10mL) 중 용액에 디메틸아민 (THF 중 2M) (38.5mL) 및 아세트산 (3.5mL)을 실온에서 적가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (1.67g, 7.92mmol, 2.0eq)를 분획으로 첨가하였다. 실온에서 20 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (100mL)로 희석하고, DCM 중 10% 메탄올 (3 × 40mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 중간체 AA135-3 (0.710g, 63.67%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 282.13 [M+H]+
단계-3 N-(6-((디메틸아미노)메틸)-5-(4-옥사-7-아자스피로[2.5]옥탄-7-일)피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드 (중간체 AA135-4)의 합성
중간체 AA135-3 (0.5g, 1.77mmol)의 1,4-디옥산 (5mL) 중 용액에 K2CO3 (0.732g, 5.31mmol, 3.0eq) 및 사이클로프로판카복스아미드 (0.453g, 5.33mmol, 3.0eq)를 첨가하였다. N2 스트림하에 15 분 동안 탈기한 후, 크산트포스 (0.098g, 0.17mmol, 0.1eq) 및 Pd2(dba)3 (0.155g, 0.17mmol, 0.1eq)을 첨가하였다. 110℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (50mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 × 20mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (50mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 7% 메탄올 구배로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 AA135-4 (0.350g, 59.69%)를 수득하였다. m/z =331.2 [M+1]+
단계-4 6-((디메틸아미노)메틸)-5-(4-옥사-7-아자스피로[2.5]옥탄-7-일)피리딘-2-아민 (중간체 AA135)의 합성
중간체 AA135-4 (0.350g, 1.06mmol)의 메탄올 (8mL) 및 물 (2mL) 중 용액에 나트륨 하이드록사이드 (0.424g, 10.6mmol, 10.0eq)를 첨가하였다. 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (25mL)로 희석하고, DCM (4× 15mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 3% 메탄올 구배로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 AA135 (0.170g, 61.17%)를 수득하였다. m/z =263.1[M+1]+
3-(1-(6-아미노피리딘-3-일)피페리딘-3-일)-1-메틸아제티딘-3-올 (중간체-AA136)의 합성
단계-1 & 단계-2 3급-부틸 3-하이드록시-3-(피리딘-3-일) 아제티딘-1-카복실레이트 (중간체-AA136-3)의 합성
2 분 동안 가열된 THF (8mL) 중 마그네슘 금속 (1.5g, 63.29mmol, 5eq)에 1,2-디-브로모에탄 (0.5mL) 및 이어서, 중간체-AA136-1 (2g, 12.65mmol)을 적가하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 3급-부틸 3-옥소아제티딘-1-카복실레이트 (0.861g, 5.06mmol, 0.4eq)를 첨가하였다. 2 시간 동안 교반한 후, 반응물을 물 (100mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체-AA136-3 (1.3g, 41%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 250.30 [M+H]+.
단계-3 3-(피리딘-3-일) 아제티딘-3-올 (중간체 AA136-4)의 합성
중간체-AA136-3 (3.8g, 15.18mmol)의 DCM (40mL) 중 용액에 4M 디옥산 HCl (15mL, 4 eq)을 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 잔류물을 중탄산 나트륨 (100mL)에서 켄칭하고, DCM (3 X 100mL)로 추출하여 중간체-AA136-4 (2g, 87.72%)를 수득하고, 이를 그대로 사용하였다. MS (ES): m/z 250.30 [M+H]+
단계-4 1-메틸-3-(피리딘-3-일)아제티딘-3-올 (중간체 AA136-5)의 합성
중간체-AA136-4 (3g, 2.1mmol, 1eq)의 메탄올 (30mL) 중 용액에 포름알데히드 (2mL, 3.9mmol, 1.9eq)를 첨가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 아세트산 (3mL, 1V) 및 NaCN(BH)3 (2.5g, 4.2mmol, 2eq)를 첨가하였다. 50℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DCM 중 7% 메탄올로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체-AA136-5 (2.1g, 60.97%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 165.21 [M+H]+
단계-5 1-메틸-3-(피페리딘-3-일)아제티딘-3-올 (중간체 AA136-6)의 합성.
PtO2 (1g)의 아세트산 (10mL) 중 현탁액에 중간체 AA136-5 (2.1g, 12.71mmol, 1eq)를 첨가하였다. 오토클레이브에서 20 psi 수소 압력에서 실온에서 24 시간 동안 교반한 후, 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 층을 EtOAc로 세척하였다. 여과물을 감압하에 증발시켜 중간체-AA136-6 (1.6g, 73.48%)을 수득하고, 이를 그대로 사용하였다. MS (ES): m/z 170.14 [M+H]+
단계-6 1-메틸-3-(1-(6-니트로피리딘-3-일)피페리딘-3-일)아제티딘-3-올 (중간체 AA136-7)의 합성.
5-브로모-2-니트로 피리딘 (1g, 4.9mmol, 1eq)의 디옥산 (10mL) 중 용액에 중간체-AA136-6 (837mg, 4.9mmol, 1eq) 및 Cs2CO3(4.79g, 14.76mmol, 3eq)를 첨가하였다. N2 스트림으로 20 분 동안 탈기한 후, Pd2(dba)3 (0.450mg, 0.4mmol, 0.1eq) 및 크산트포스 (0.560mg, 0.9mmol, 0.2eq)를 첨가하였다. 110℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 10% 메탄올로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체-AA136-7) (360mg, 25%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ES): m/z 292.34 [M+H]+
단계-7 3-(1-(6-아미노피리딘-3-일)피페리딘-3-일)-1-메틸아제티딘-3-올 (중간체-AA136)의 합성
중간체-AA136-7 (0.270g, 0.923mmol, 1.0eq)의 메탄올 (3mL) 중 용액에 10% 목탄상 팔라듐 (130mg)을 첨가하였다. 수소 가스 대기압에서 4 시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트-층을 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축하여 중간체-AA136을 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. (200mg, 정량적). MS (ES): m/z 262.36 [M+H]+.
3급-부틸 6-(6-아미노피리딘-2-일)-1,6-디아자스피로[3.3]헵탄-1-카복실레이트 (중간체-AA137)의 합성
단계-1 3급-부틸 6-(6-니트로피리딘-2-일)-1,6-디아자스피로[3.3]헵탄-1-카복실레이트 (중간체-AA137-1)의 합성
2-클로로-6-니트로피리딘 (500mg, 2.5mmol, 1eq)의 디옥산 (5mL) 중 교반된 용액에 3급-부틸 1,6-디아자스피로[3.3]헵탄-1-카복실레이트 옥살레이트 염 (480mg, 3mmol, 1.2eq) 및 NaOtBu (0.726g, 7.5mmol, 3eq)를 첨가하였다. N2 가스로 20 분 동안 탈기한 후, Pd2(dba)3 (0.230mg, 0.25mmol, 0.1eq) 및 Ruphose (0.117mg, 0.25mmol, 0.1eq)를 첨가하였다. 110℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 수집하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 2% 메탄올로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체-AA137-1 (0.360g, 35.20%)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS (ES): m/z 320.35 [M+H]+
단계-2 3급-부틸 6-(6-아미노피리딘-2-일)-1,6-디아자스피로[3.3]헵탄-1-카복실레이트 (중간체 AA137)의 합성
중간체-AA37-1 (0.080g, 0.25mmol)의 메탄올 (3mL) 중 용액에 10% 목탄상 팔라듐 (30mg)을 첨가하였다. 수소 가스 분위기하에 4 시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트-층을 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축하여 중간체-AA137을 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. (60mg, 정량적). MS (ES): m/z 290.37 [M+H]+.
3급-부틸 1-(6-아미노피라진-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-카복실레이트 (중간체-AA138)의 합성
단계-1 N-(6-브로모-4-메톡시피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드 중간체 (중간체-AA138-2)의 합성
중간체-AA138-1 (4.0g, 31.00mmol)의 DCM (40mL) 트리메틸아민 (13mL, 93mmol, 3.0eq) 중 용액에 0℃에서 사이클로프로판 카보닐 클로라이드 (12.8g, 124mmol, 4eq)를 적가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응물을 물 (200mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 70mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (200mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 10% 에틸 아세테이트 구배로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체-AA138-2 (3.5g, 57.36%)를 황색 오일로서 수득하였다. MS(ES): m/z 271 [M+H]+
단계-2 3급-부틸 1-(6-(사이클로프로판카복스아미도)-4-메톡시피리딘-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-카복실레이트 (중간체 AA138-4)의 합성
중간체-AA138-3 (1.5g, 7.10mmol)의 DMSO (15mL) 중 용액에 테트라 부틸 암모늄 요오다이드 (0.785g, 2.13mmol, 0.3eq) 및 탄산 칼륨 (2.9g, 21.3mmol, 3.0eq)을 첨가하였다. 15 분 후, 중간체-AA139-2 (1.4g, 7.10mmol, 1.0 eq)를 첨가하였다. 100℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응물을 물 (100mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 40mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체-AA138-4 (0.850g, 32.13%)를 황색 오일로서 수득하였다. MS(ES): m/z 402.23 [M+H]+
단계-3 3급-부틸 1-(6-아미노-4-메톡시피리딘-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-카복실레이트 (중간체 AA138)의 합성
중간체-AA138-4 (0.850g, 2.27mmol)의 메탄올 (10mL) 및 물 (3mL) 중 용액에 나트륨 하이드록사이드 (0.9g, 22.7mmol, 10.0eq)를 첨가하였다. 60℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 메탄올을 제거하고, DCM 중 10% 메탄올 (3 × 70mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (80mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 중간체-AA138을 수득하고, 이를 그대로 사용하였다 (0.6g), MS(ES): m/z 306.19 [M+H]+
3급-부틸 1-(6-아미노피라진-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-카복실레이트 (중간체-AA139)의 합성
단계-1 N-(6-클로로피라진-2-일)사이클로프로판카복스아미드 (중간체-AA139-2)의 합성
중간체-AA139-1 (4.0g, 31.00mmol)의 DCM (40mL) 및 트리메틸아민 (13mL, 93.0 mmol, 3.0eq) 중 용액에 0℃에서 사이클로프로판 카보닐 클로라이드 (12.8g, 124mmol, 4.0eq)를 적가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응물을 물 (200mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 70mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (200mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 10% 에틸 아세테이트 구배로 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체-AA139-1 (3.5g, 57.36%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS(ES): m/z 198.04 [M+H]+
단계-2 3급-부틸 1-(6-(사이클로프로판카복스아미도)피라진-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-카복실레이트 (중간체 AA139-4)의 합성
중간체-AA139-3 (1.5g, 7.10mmol)의 DMSO (15mL) 중 용액에 테트라 부틸 암모늄 요오다이드 (0.785g, 2.13mmol, 0.3eq) 및 탄산 칼륨 (2.9g, 21.3mmol, 3.0eq)을 첨가하였다. 15 분 후, 중간체-AA139-2 (1.4g, 7.10mmol)를 첨가하였다. 100℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응물을 물 (100mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 40mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 50% 에틸 아세테이트 구배로 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체-AA139-4 (0.850g, 32.13%)를 황색 오일로서 수득하였다. MS(ES): m/z 374.2 [M+H]+
단계-3 3급-부틸 1-(6-아미노피라진-2-일)헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-5(1H)-카복실레이트 (중간체 AA139)의 합성
중간체-AA139-4 (0.850g, 2.27mmol)의 메탄올 (10mL) 및 물 (3mL) 중 용액에 나트륨 하이드록사이드 (0.9g, 22.7mmol, 10.0eq)를 첨가하였다. 60℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 메탄올을 제거하고, DCM 중 10% 메탄올 (3 × 70mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (80mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 중간체-AA139 (0.6g)를 수득하고, 이를 그대로 사용하였다. MS(ES): m/z 306.19 [M+H]+
5-(2-(1-(디메틸아미노)사이클로프로필)모르폴리노)피리딘-2-아민 (중간체-AA140)의 합성
단계-1 3급-부틸 2-(디메틸카바모일)모르폴린-4-카복실레이트.중간체 (AA140-2)
중간체-AA125-1 (10.0g, 38.61mmol) 및 무수 THF (100mL) 중 용액에 디메틸 아민 (THF 중 2M) (23mLg, 46.33mmol, 1.2eq) 및 트리메틸알루미늄 (THF 중 2M) (28mg, 57.91mmol, 1.5eq)을 첨가하였다. 70℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (150mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 × 80mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (80mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 25% 에틸 아세테이트 구배로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체-AA140-2 (6.5g, 65.25%)를 갈색 고체로서 수득하였다. MS(ES): m/z = 259.16 [M+H]+
단계-2 3급-부틸 2-(1-(디메틸아미노)사이클로프로필)모르폴린-4-카복실레이트 (중간체 AA140-3)의 합성
에틸 마그네슘 브로마이드 용액 (THF 중 1.0M) (62mL, 62.98mmol, 2.5eq)의 THF (70mL) 중 용액에 -78℃에서 티타늄 이소프로폭사이드 (7.6mL, 25.19mmol)를 적가하였다. 5 분 후, 중간체-AA140-2 (6.5g, 25.19mmol)를 첨가하였다. 70℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (80mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 × 40mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (90mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 25% 에틸 아세테이트 구배로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체-AA140-3 (1.5g, 22.05%)을 수득하였다. MS(ES): m/z = 271.2[M+H]+
단계-3 N,N-디메틸-1-(모르폴린-2-일)사이클로프로판-1-아민 (중간체 AA140-4)의 합성
중간체-AA140-3 (1.5g, 5.55mmol)의 DCM (15mL) 중 용액에 디옥산 중 4 M HCl (10mL)을 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 반응물을 물 (30mL)로 희석하고, 클로로포름 중 30% 프로판 2-올 (4×30mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 중간체-AA140-4 (0.8g)를 수득하였다: m/z = 171.15 [M+H]+
단계-4 N,N-디메틸-1-(4-(6-니트로피리딘-3-일)모르폴린-2-일)사이클로프로판-1-아민 (중간체 AA140-5)의 합성
중간체-AA140-4 (0.8g, 4.70mmol) 및 5-플루오로-2-니트로피리딘 (0.668g, 4.70mmol)의 DMSO (8mL) 중 용액에, N,N-디이소프로필에틸아민 (2.4mL, 14.1mmol, 3.0eq) 및 테트라부틸암모늄 요오다이드 (0.173, 0.47mmol, 0.1eq)를 첨가하였다. 120℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙냉수로 희석하고, 이에 의해 고체 물질이 용액으로부터 침전되었다. 고체를 여과하고, 고진공하에 건조시켜 중간체-AA140-5 (0.630g, 45.86%)를 갈색 고체로서 수득하였다. MS(ES): m/z = 293.16 [M+H]+
단계-5 5-(2-(1-(디메틸아미노)사이클로프로필)모르폴리노)피리딘-2-아민 (중간체-AA140)의 합성
중간체-AA140-5 (0.630g, 2.15mmol)의 메탄올 (7mL) 중 용액에 10% 목탄상 팔라듐 (0.3g)을 첨가하였다. 수소 가스 분위기하에 4 시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트-층을 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축하여 중간체-AA140을 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. (0.520g). MS (ES): m/z 263.18 [M+H]+
1-(6-아미노피리딘-2-일)-5-(아제티딘-1-일메틸) 피페리딘-2-온 (중간체-AA141)의 합성
단계-1 5-(하이드록시메틸)-1-(6-니트로피리딘-2-일)피페리딘-2-온 (중간체 AA141-1)의 합성
중간체-AA51-1 (500mg, 1.76mmol)의 디옥산 (5mL) 중 용액에, 5-(하이드록시메틸)피페리딘-2-온 (334mg, 2.1mmol, 1.2eq) 및 K2CO3 (729mg, 5.2mmol, 3eq)를 첨가하였다. N2 스트림하에 20 분 동안 탈기한 후, 크산트포스 (0.090g, 0.17mmol, 0.1eq) 및 Pd2(dba)3 (0.161g, 0.17mmol, 0.1eq)를 첨가하였다. 100℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (80mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 × 30mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (90 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체-AA141-1 (0.300g, 37.23%)을 수득하였다. MS(ES): m/z = 251.09 [M+H]+
단계-2 1-(6-니트로피리딘-2-일)-6-옥소피페리딘-3-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트 (중간체 AA141-2)의 합성
중간체-AA141-2 (400mg, 1.58mmol)의 DCM (4mL) 중 용액에 트리에틸아민 (0.66mL, 4.76mmol, 3eq) 및 4-톨루엔설포닐 클로라이드 (0.904m, 4.76mmol, 3eq)를 첨가하였다. 실온에서 5 시간 동안 교반한 후, 반응물을 물 (40mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 50mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체-AA141-2 (300mg, 46%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 405.43 [M+H]+
단계-3 5-(아제티딘-1-일메틸)-1-(6-니트로피리딘-2-일)피페리딘-2-온 (중간체 AA141-3)의 합성
중간체-AA141-2 (200mg, 49.2mmol)의 아세토니트릴 (3mL) 중 용액에, K2CO3 (271mg, 1.9mmol, 4.0eq), 및 아제티딘 (56mg, 98.5mmol, 2eq)을 첨가하였다. 90℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응물을 물 (20mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 50mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체-AA141-3 (200mg, 50%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS(ES): m/z 290.14 [M+H]+
단계-4 1-(6-아미노피리딘-2-일)-5-(아제티딘-1-일메틸)피페리딘-2-온 (중간체-AA141)의 합성
10% 목탄상 팔라듐 (0.300g)의 현탁액에 중간체-AA141-3) (600mg)를 첨가하였다. 수소 가스 대기압에서 2 시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트-층을 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축하여 중간체-AA141 (200mg, 74.34%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 260.34 [M+H]+
3급-부틸 4-(6-아미노피리딘-3-일)헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,4]옥사진-6(2H)-카복실레이트 (중간체-AA142)의 합성
단계-1 3급-부틸 3-브로모-4-(2-하이드록시에톡시)피롤리딘-1-카복실레이트 (중간체 AA142-2)의 합성
중간체-AA-141 (3.0g, 17.75mmol)의 에틸렌 글리콜 (30mL) 중 용액에 N-브로모석신이미드 (3.2g, 18.28mmol, 1.03eq)를 첨가하였다. 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응을 물 (150mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 50mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (80mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 1% 메탄올 구배로 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체-AA142-1 (4.9g, 89.11%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS(ES): m/z 310.19 [M+H]+
단계-2 3급-부틸 3-브로모-4-(2-(토실옥시)에톡시)피롤리딘-1-카복실레이트 (중간체 AA142-3)의 합성
트리에틸아민 (2.6mL, 18.96mmol, 1.2eq) 및 DMAP (0.038g, 0.316mmol, 0.02eq)를 갖는 중간체-AA142-2 (4.9g, 15.80mmol)의 톨루엔 (30mL) 중 용액에 0℃에서 4-톨루엔설포닐 클로라이드 (2.78mL, 18.96mmol, 1.2eq)를 적가하였다. 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응을 물 (200mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 80mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 25% 에틸 아세테이트 구배로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체-AA142-3 (5.5g, 74.98%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS(ES): m/z 465.06 [M+H]+
단계-3 3급-부틸 4-벤질헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,4]옥사진-6(2H)-카복실레이트 (중간체 AA142-4)의 합성
중간체-AA142-3 (5.5g, 11.82mmol)의 크실렌 (60mL) 중 용액에 페닐메탄아민 (3.7g, 35.46mmol, 3.0eq)을 첨가하였다. 140℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (150mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 50mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 20% 에틸 아세테이트 구배로 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체-AA142-4 (4.1g, 95.46%)를 황색 오일로서 수득하였다. MS(ES): m/z 319.20 [M+H]+
단계-4 3급-부틸 헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,4]옥사진-6(2H)-카복실레이트 (중간체 AA142-5)의 합성
중간체-AA142-4 (4.0g, 12.57mmol)의 메탄올 (40mL) 중 용액에 10% 목탄상 팔라듐 (2.0g)을 첨가하였다. 수소 가스 분위기하에 16 시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트-층을 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 5% 메탄올 구배로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체-AA142-5 (1.7g, 59.28%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 229.15 [M+H]+.
단계-5 3급-부틸 4-(6-니트로피리딘-3-일)헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,4]옥사진-6(2H)-카복실레이트 (중간체-AA142-6)의 합성
5-브로모-2-니트로피리딘 (1.6g, 7.88mmol) 및 중간체-AA142-5 (2.1g, 9.45mmol, 1.2eq)의 톨루엔 (20mL) 중 용액에 Cs2CO3 (5.1g, 15.76mmol, 2.0eq)를 첨가하였다. N2 스트림하에 15 분 동안 탈기한 후, 크산트포스 (0.45g, 0.78mmol, 0.1eq) 및 Pd2(dba)3 (0.360g, 0.394mmol, 0.05eq)를 첨가하였다. 100℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (80mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 × 30mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (90 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 3% 메탄올 구배로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체-AA142-6 (1.7g, 69.23%)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS(ES): m/z = 351.16 [M+H]+
단계-6 3급-부틸 4-(6-아미노피리딘-3-일)헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,4]옥사진-6(2H)-카복실레이트 (중간체-AA142)의 합성
중간체-AA142-6 (1.7g, 4.85mmol)의 메탄올 (20mL) 중 용액에, 10% 목탄상 팔라듐 (0.8g)을 첨가하였다. 수소 가스 분위기하에 2 시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트-층을 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디에틸 에테르를 사용한 연마로 정제하여 중간체-AA142 (1.3g, 83.63%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 321.19 [M+H]+
3급-부틸 (1-(6-아미노피리딘-2-일)-5-옥소피롤리딘-3-일)카바메이트 (중간체 - AA143)
단계-1 3급-부틸 (1-(6-니트로피리딘-2-일)-5-옥소피롤리딘-3-일)카바메이트 (중간체 AA143-2)의 합성
중간체 AA51-1 (4g, 25.31mmol) 및 중간체 AA143-1 (6.0g, 30.37mmol, 1.2eq)의 DMF (40mL) 중 용액에 삼염기성 칼륨 포스페이트 (16.0g, 75.93mmol, 3.0eq)을 첨가하였다. N2 스트림하에 15 분 동안 탈기한 후, Brett Phos (1.3g, 2.53mmol, 0.1eq) 및 Brett Phos Pd G3 (1.8g, 2.02mmol, 0.08eq)를 첨가하였다. 110℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (200mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 × 70mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (200mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 20-25% 에틸 아세테이트 구배로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체-AA143-2 (6.0g, 73.78%)를 갈색 고체로서 수득하였다. MS(ES): m/z = 323.1 [M+H]+
단계-2 3급-부틸 (1-(6-아미노피리딘-2-일)-5-옥소피롤리딘-3-일)카바메이트 (중간체-AA143)의 합성
중간체-AA143-2 (2.0g, 6.21mmol)의 메탄올 (20mL) 중 용액에, 10% 목탄상 팔라듐 (1.0g)을 첨가하였다. 수소 가스 분위기하에 4 시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트-층을 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축하여 중간체-AA143을 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. (1.9g, 정량적). MS (ES): m/z 293.1 [M+H]+.
1-(6-클로로-3-모르폴리노피리딘-2-일)-N,N-디메틸메탄아민 (중간체-AA144)의 합성
단계-1 6-클로로-3-모르폴리노피콜린알데히드 (중간체 AA144-1)의 합성
중간체-AA135-1 (7.5g 31.77mmol)의 THF (25mL) 중 용액에 -78℃에서 n-부틸리튬 (19mL, 1.59mmol, 1.5eq)의 디에틸 에테르 (35mL) 중 용액을 첨가하였다. -78℃에서 30 분 동안 교반한 후, 1-메틸피페리딘-4-온 (3.6g 31.77mmol)을 첨가하였다. 45 분 동안 -78℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 중탄산 나트륨 용액 (200mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 × 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (200mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디에틸 에테르를 사용한 연마로 정제하여 중간체 AA144-1 (3g, 34.91%)을 수득하였다. MS (ES) m/z 227.66 (M+H)+
단계-2 1-(6-클로로-3-모르폴리노피리딘-2-일)-N,N-디메틸메탄아민 (중간체-AA144)의 합성
아세트산 (0.1mL)을 갖는 중간체-AA144-1 (1g)의 메탄올 (10mL) 중 용액에 0℃에서 NaCN(BH3) (0.5g, 4eq)를 첨가하였다. 2 시간 동안 교반한 후, 반응물을 물 (90mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 × 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (100mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 AA144 (600mg, 53%)를 수득하였다. MS(ES): m/z = 256.3 (M+H)+.
5-사이클로펜틸-6-((디메틸아미노)메틸)피리딘-2-아민 (중간체 AA145)의 합성
단계-1 메틸 6-아미노-3-브로모피콜리네이트 (중간체-AA145-2)의 합성:
중간체-AA145-1 (500g, 3289.4mmol)의 아세토니트릴 (12.5L) 중 용액에 N-브로모 석신이미드 (644g, 3618.4mmol, 1.1eq)를 실온에서 30분 동안 분획으로 첨가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (3.0L) 중 10% Na2S2O3 용액으로 켄칭하고, 반응 혼합물을 증발시켜 ACN을 제거하였다. 잔류물을 물 중 10% Na2S2O3 용액(20L)으로 희석하고, 헥산 중 50% 에틸 아세테이트 (10 L X 5)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 조 물질을 헥산 중 25% 에틸 아세테이트로 연마하여 중간체-AA145를 수득하였다. MS (ES): m/z 231-233 [M+2]+, 1H NMR (400 MHz, CDCL3): δ 7.66 (d, 1H), 6.53 (d, 1H), 4.68 (S, 2H), 3.98 (s, 3H). 다른 위치이성체 (메틸 6-아미노-5-브로모피콜리네이트)를 또한 형성하고, 이를 실리카 정제를 통해 분리하였다. 목적하는 위치이성체를 1H NMR 및 NOE 분석으로 확인하였다.
단계-2 메틸 3-브로모-6-(비스(3급-부톡시카보닐)아미노)피콜리네이트 (중간체-AA145-3)의 합성
중간체-AA145-2 (1100 g, 4782.6 mmol)의 THF (20 L) 중 용액에 DMAP (116.7 g, 956.5 mmol, 0.2eq) 및 Boc 무수물 (2502g, 11478.2mmol, 2.4eq)을 첨가하였다. 75℃에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시키고, 이어서, 잔류물을 염수 용액 중에 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 10L)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 5% 에틸 아세테이트로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 목적하는 물질을 추가로 헥산 (4L)으로 연마하여 추가 정제하여 중간체-AA145-3 (1700g, 82.79%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계-3 메틸 6-(비스(3급-부톡시카보닐)아미노)-3-(푸란-3-일)피콜리네이트중간체-AA145-4의 합성
중간체-AA145-3 (730 g, 1693.7 mmol) 및 푸란 보론산 3 (379 g, 3387.4 mmol, 2eq)의 1,4-디옥산 (5.85L) 및 물 (1.46L) 중 용액에 삼염기성 칼륨 포스페이트 (Sigma, 1078.3g, 5086.2 mmol, 3.0eq)을 첨가하였다. 질소 유동으로 20 분 동안 탈기한 후, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (59.5g, 84.8 mmol, 0.05eq)를 첨가하였다 (주의: 발열이 관찰되었다). 120℃에서 15 분 동안 교반한 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 수성 층을 반응 혼합물로부터 분리하였다. 유기 층을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 6 내지 10% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 수집된 물질을 n-펜탄으로 연마하여 중간체-AA145-4를 크림색 고체로서 수득하였다.
단계-4 메틸 6-(비스(3급-부톡시카보닐)아미노)-3-(푸란-3-일)피콜리네이트 중간체-AA145-5의 합성
중간체-AA145-4 (191g, 456.9 mmol)의 메탄올 (1140 mL) 및 THF (955 mL) 중 용액에 암모늄 포메이트 (115.1g, 182.5 mmol, 4.0eq), 아세트산 (133.7 mL, 0.7V) 및 탄소 상 20% WET 팔라듐 하이드록사이드 (133.7g, 1:0.7W/W)를 첨가하였다. 수소 가스 분위기하에 24 시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 동일한 방법으로 제조된 동일한 규모의 6개의 다른 배치와 합하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 여과물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 포화 NaHCO3 (10L) 용액으로 중화시키고, DCM (10L x 3)로 추출하여 중간체-AA145-5 (1251g, 및 92.6%)를 수득하였다.
단계-5 화합물 3급-부틸 (6-(하이드록시메틸)-5-(THF-3-일)피리딘-2-일)카바메이트 (중간체-AA145-6)의 합성
중간체-AA145-5 (250 g, 592.4 mmol)의 에탄올 (2500 mL) 중 용액에 나트륨 보로하이드라이드 (135 g, 355.4 mmol, 6 eq)로 분획으로 처리하였다. 60℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응물을 감압하에 증발시키고, 물 (10L)로 희석하고, DCM (4 x 10L)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10L)로 세척하고, Na2SO4를 통해 통과시키고, 감압하에 농축하여 중간체-AA145-6을 수득하였다. 생성물을 동일한 방법으로 제조된 동일한 규모의 4 다른 배치와 합하고 (640g, 73.49%), 무색 고무질 액체로서 수득하고, 이는 실온에서 2 일 후 백색 고체가 되었다.
단계-6, 7 3급-부틸 (6-((디메틸아미노)메틸)-5-(THF-3-일)피리딘-2-일)카바메이트 (중간체-AA145-7)의 합성
중간체-AA145-6 (440 g, 149.6 mmol)의 DCM (6.5L) 중 용액에 DIPEA (581.4g, 448.9 mmol, 3.0eq)를 0℃에서 적가하였다. 20 분 동안 교반한 후, 메실 클로라이드 (257.04g, 2244 mmol, 1.5eq)를 0℃에서 적가하였다. 0℃ 내지 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (1L)로 켄칭하고, DCM (3x2L)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10L)로 세척하고, Na2SO4를 통해 통과시키고, 감압하에 농축하여 메실화 중간체를 수득하였다. 이러한 생성물을 동일한 방법으로 제조된 200g 규모의 1개의 다른 배치와 합하여 (700g-조 물질, 86.44%), 밝은 황색 액체로서 수득하였다. MS(ES): m/z 373.35 [M+1]+. 상기 메실화 생성물 (350g, 940.0 mmol)의 MeCN (3.5L) 중 용액에 DIPEA (529.23g, 423.0 mmol, 4.5eq), 이어서, 디메틸아민 하이드로클로라이드 (152.41g, 1880.0 mmol, 2.0eq)를 실온에서 적가하였다. 90℃에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 증발하여 ACN을 제거하였다. 잔류물을 물 (1500mL)에서 켄칭하고, DCM (3x3L)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10L)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축하여 중간체-AA145-7을 수득하였다. 생성물을 동일한 방법으로 제조된 동일한 규모의 1개의 다른 배치와 합하여 (700g, 정량적 수율), 갈색 반 고체로서 수득하였다.
단계-8 화합물 5-사이클로펜틸-6-((디메틸아미노)메틸)피리딘-2-아민 (중간체-AA145)의 합성
중간체-AA145-7 (700g, 2180.7mmol)의 DCM (5.0L) 중 용액에 TFA (2.1L, 3v)를 0℃에서 첨가하였다. 70℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 물 (2L)에 희석하고, 헵탄으로 추출하였다. 헵탄 층을 폐기하였다. 수성 층을 10% NaOH 용액으로 중화시키고, DCM 중 15% MeOH (4 x 3L)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 20% 에틸 아세테이트, 이어서, 디에틸 에테르로 연마하여 중간체-AA145를 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. (330g, 68.47%).
1-(2-(4-(6-아미노피리딘-3-일)모르폴린-2-일)프로판-2-일)아제티딘-3-올 (중간체 - AA146)의 합성
단계 1 1-((2-(4-벤질모르폴린-2-일)프로판-2-일)아미노)-3-클로로프로판-2-올 (중간체 AA146-1)의 합성
중간체 AA93-2 (5g, 26.7mmol, 1.0 eq)의 IPA 중 용액에 2-(클로로메틸) 옥시란 (3.5g, 26.7mmol, 1.5eq)을 첨가하였다. 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 3.5% 메탄올 구배)로 정제하여 중간체 AA146-1 (0.4g, 6%)을 수득하였다. MS(ES): m/z =326 [M+H]+
단계 2 1-(2-(4-벤질모르폴린-2-일) 프로판-2-일)아제티딘-3-올 (중간체 AA146-2)의 합성
중간체 AA146-1 (1.9g, 5.5mmol)의, 아세토니트릴 중 용액에 TEA (1.2mL, 8.2mmol, 1.5eq)를 첨가하였다. 80℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (중간체 AA146-2) (1.30g, 77%)을 수득하였다. MS (ES): m/z=290 (M+H).
단계-3 2-(4-(6-니트로피리딘-3-일)-1,4-옥사제판-6-일)프로판-2-올 (중간체 AA146-3)의 합성
중간체 AA146-2 (2.5g)의 EtOH (15mL) 중 용액에 10%Pd/C (0.50g) 및 (0.5g) Pd(OH)2를 첨가하였다. H2 가스 대기압에서 16 시간 동안 오토클레이브에서 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하였다. 유기 층을 진공에서 증발시켜 중간체 AA146-3 (1.8g, 정량적)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다. MS(ES): m/z= 200 [M+1]+
단계-4 1-(2-(4-(6-니트로피리딘-3-일)모르폴린-2-일)프로판-2-일)아제티딘-3-올 (중간체 AA146-4)의 합성
중간체 AA146-3 (1.8g, 9mmol)의 DMSO (15mL) 중 용액에 DIPEA (10mL)를 적가하고, 이어서, 5-플루오로-2-니트로피리딘 (1.9g, 13mmol, 1.5eq)을 적가하였다. 45 분 동안 120℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 물 (15 mL)로 희석하였다. 유기 층을 수집하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (2 × 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 3.5% 메탄올 구배)로 정제하여 표제 화합물 중간체 AA146-4 (0.8 g, 27%)를 수득하였다. MS(ES): m/z =322[M+H]+
단계-5 1-(2-(4-(6-아미노피리딘-3-일)모르폴린-2-일)프로판-2-일)아제티딘-3-올 (중간체 AA146)의 합성
중간체 AA146-4 (0.8g)의 MeOH (10mL) 중 용액에 10% Pd/c (0.150g)로 처리하였다. 실온에서 2 시간 동안 H2 가스 대기압하에 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하였다. 유기 용액을 진공에서 증발시켜 중간체 AA146 (0.7g, 정량적)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다. MS(ES): m/z= 292[M+1]+
1-(6-브로모피리딘-2-일)-N,N-디메틸메탄아민 (중간체 - AA147)의 합성
단계-1 1-(6-브로모피리딘-2-일)-N,N-디메틸메탄아민 (중간체 AA147)의 합성
중간체 AA147-1 (0.700g, 0.3mmol) 및 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드 (8g)의 DCE (6mL) 중 용액에 빙초산 (0.8mL)을 첨가하였다. 질소 가스를 사용하여 20 분 동안 탈기한 후, 디메틸아민 (10mL)을 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 2-4% MeOH/DCM으로 용리하는 실리카 겔로 정제하여 중간체 AA147 (0.189g, 25.43%)을 수득하였다. LCMS: 95%, MS (ES): m/z 215.2 [M+H]+
(3R,4R)-1-(6-클로로-2-((디메틸아미노)메틸)피리딘-3-일)-4-플루오로피페리딘-3-올 (중간체 - AA148)의 합성
단계-1 (3R,4R)-4-플루오로피페리딘-3-올 (중간체 AA148-2)의 합성
중간체 AA148-1 (2.2g, 10.04mmol)의 DCM (20mL) 중 용액에 디옥산 중 4 M HCl (20mL)을 실온에서 적가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디에틸 에테르를 사용한 연마로 정제하여 중간체 AA148-2 (1.7g, 정량적)를 수득하고, 이를 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다. MS (ES): m/z =120.2 [M+H]+.
단계-2 6-클로로-3-((3R,4R)-4-플루오로-3-하이드록시피페리딘-1-일)피콜린알데히드 (중간체 AA148-3)의 합성
6-클로로-3-플루오로피콜린알데히드 (1.7g, 10.69mmol) 및 중간체 AA148-2 (2.5g, 21.38mmol, 2.0eq)의 DMF (20mL) 중 용액에 무수 탄산 칼륨 (7.3g, 53.45mmol, 5.0eq)을 첨가하였다. 1 시간 동안 100℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 냉각시키고, 물 (150mL)로 희석하였다. 유기 층을 수집하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (3 × 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (100mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 20% 에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 중간체 AA148-3 (1.3g, 47.16%)을 수득하였다. MS(ES): m/z =259.3 [M+H]+
단계-3 (3R,4R)-1-(6-클로로-2-((디메틸아미노)메틸)피리딘-3-일)-4-플루오로피페리딘-3-올 (중간체 AA148)의 합성
중간체 AA148-3 (1.3g, 5.03mmol)의 메탄올: DCM (10mL:10mL) 중 용액에 디메틸아민 용액 (THF 중 2M) (3.7mL, 7.54mmol, 1.5eq)을 첨가하였다. 30 분 동안 실온에서 교반한 후, 아세트산 (0.3mL) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 (0.63g, 10.06mmol, 2.0eq)를 첨가하였다. 30 분 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 중탄산 나트륨 용액 (100mL)으로 희석하고, DCM (3 × 50mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (100mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 0.5% 메탄올 구배)로 정제하여 중간체 AA148 (0.9g, 62.23%)을 수득하였다. MS(ES): m/z = 288.2 [M+H]+
3급-부틸 ((6-아미노-3-(THF-3-일)피리딘-2-일)메틸)카바메이트 (중간체 - AA149)의 합성
단계-1 메틸 3-브로모-6-(사이클로프로판카복스아미도)피콜리네이트 (중간체 AA149-1)의 합성
중간체 AA145-2 (4.0g, 17.46mmol)의 DCM (40mL) 중 용액에 0℃에서 트리에틸아민 (7.3mL, 52.38mmol, 3.0eq) 및 사이클로프로판카보닐 클로라이드 (7.2g, 69.84mmol, 4.0eq)를 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (150mL)로 희석하고, DCM (3 × 70 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (200mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 18% 에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 중간체 AA149-1 (4.8g, 92.69%)을 수득하였다. MS (ES): m/z =299.2 [M+H]+.
단계-2 메틸 6-(사이클로프로판카복스아미도)-3-(푸란-3-일)피콜리네이트 (중간체 AA149-2)의 합성
중간체 AA149-1 (4.0g, 13.37mmol)의 디옥산 (35mL) 및 물 (6mL) 중 용액에 푸란-3-일보론산 (1.8g, 16.04mmol, 1.2eq) 및 삼염기성 칼륨 포스페이트 (8.5g, 40.11mmol, 3.0eq)을 첨가하였다. N2로 15 분 동안 탈기한 후, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (0.463g, 0.66mmol, 0.05eq)를 첨가하였다. 110℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (150mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 × 100mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (200mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 20% 에틸 아세테이트 구배로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 AA149-2 (3.5g, 91.42%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 287.2 [M+H]+
단계-3 메틸 6-(사이클로프로판카복스아미도)-3-(THF-3-일)피콜리네이트 (중간체 AA149-3)의 합성
오토클레이브에서, 중간체 AA149-2 (3.5g, 12.23mmol)의 메탄올 (35mL) 중 용액에 암모늄 포메이트 (1.5g, 24.46mmol, 2.0eq), 아세트산 (3mL). 및 탄소 상 팔라듐 하이드록사이드 (20%) (2.2g)를 첨가하였다. 20 psi 수소 분위기에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트-층을 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 25% 에틸 아세테이트 구배로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 AA149-3 (2.5g, 70.44%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 291.2 [M+H]+
단계-4 N-(6-(하이드록시메틸)-5-(THF-3-일)피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드 (중간체 AA149-4)의 합성
중간체 AA149-3 (2.5g, 8.62mmol)의 에탄올 (25mL) 중 냉각된 용액에 0℃에서 나트륨 보로하이드라이드 (1.3g, 34.48mmol, 4.0eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 물 (70mL)로 희석하고, DCM (3 × 40mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (80mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 30% 에틸 아세테이트 구배로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 AA149-4 (1.4g, 61.98%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 263.2 [M+H]+
단계-5,6 N-(6-(아지도메틸)-5-(THF-3-일)피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드 (중간체 AA149-5)의 합성
트리에틸아민 (1.7mL, 11.70mmol, 2.36eq)을 갖는 중간체 AA149-4 (1.3g, 4.96mmol)의 DCM (15mL) 중 용액에 0℃에서 메탄 설포닐 클로라이드 (0.7mL, 9.92mmol, 2.0eq)를 적가하였다. 0℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (80mL)로 희석하고, 중탄산 나트륨 용액으로 세척하고, DCM (3 × 40mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (80mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다 (2g). 잔류물 (2.0g, 5.88mmol)에 나트륨 아지드 (0.764g, 11.76mmol, 2.0eq) 및 18-Crown-6 (0.062g, 0.23mmol, 0.04eq)의 아세토니트릴 (20 mL) 중 용액을 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트-층을 통해 여과하였다. 여과물을 감압하에 농축하여 중간체 AA149-5 (0.8g, 56.18%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 288.1 [M+H]+
단계-7, 8 3급-부틸 ((6-(사이클로프로판카복스아미도)-3-(THF-3-일)피리딘-2-일)메틸)카바메이트 (중간체 AA149-6)의 합성
중간체 AA149-5 (0.8g, 2.78mmol)의 에탄올 (10mL) 중 용액에 목탄상 팔라듐 (0.4g)을 첨가하였다. 수소 가스 분위기하에 4 시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트-층을 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축하였다 (0.68g). 잔류물 (0.68g, 2.60mmol)을 트리메틸아민 (1.8mL, 7.8mmol, 3.0eq)을 갖는 DCM (6mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 디-3급-부틸 디카보네이트 (0.68g, 7.8mmol, 3.0eq)를 첨가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트-층을 통해 여과하였다. 여과물을 감압하에 농축하여 중간체 AA149-6 (0.7g, 69.56%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 362.2 [M+H]+
단계 9. 3급-부틸 ((6-아미노-3-(THF-3-일)피리딘-2-일)메틸)카바메이트 (중간체 AA149)
중간체 AA149-6 (0.7g, 1.93mmol)의 메탄올 (7mL) 및 물 (2mL) 중 용액에 나트륨 하이드록사이드 (0.9g, 23.16mmol, 12.0eq)를 첨가하였다. 40℃에서 10 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축하고, 물 (70mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 × 40mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (60mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 중간체 AA149 (0.5g, 88.00%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 294.2 [M+H]+.
4-(6-클로로피리딘-3-일)-N,N-디메틸테트라하이드로-2H-피란-4-아민 (중간체 - AA150)의 합성
단계-1 메틸 2-(6-클로로피리딘-3-일)아세테이트 (중간체 AA150-2)의 합성
중간체 AA150-1 (2.5g, 14.61mmol)의 메탄올 (25mL) 중 용액에 진한 황산 (1mL)을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 중탄산 나트륨 용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트 (3 × 60mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (100mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 중간체 AA150-2 (2.4g, 88.74%)를 수득하고, 이를 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다.MS (ES): m/z =186.2 [M+H]+.
단계-2 메틸 4-(6-클로로피리딘-3-일)테트라하이드로-2H-피란-4-카복실레이트 (중간체 AA150-3)의 합성
중간체 AA150-2 (2.4g, 12.97mmol) 및 1-브로모-2-(2-브로모에톡시)에탄 (1.8g, 7.78mmol, 0.6eq)의 THF (80mL) 중 냉각된 용액에 0℃에서 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1M) (9.5mL)를 N2 분위기하에 적가하였다. 2 시간 동안 실온에서 교반한 후, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (9.5mL)를 첨가하였다. 16 시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 염수 용액 (80mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 × 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 중간체 AA150-3 (2.4g, 72.59%)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다. MS(ES): m/z =256.2 [M+H]+
단계-3 4-(6-클로로피리딘-3-일)테트라하이드로-2H-피란-4-카복실산 (중간체 AA150-4)의 합성
중간체 AA150-3 (2.4g, 9.41mmol)의 메탄올 (25mL) 중 용액에 6N NaOH 용액 (10mL)을 첨가하였다. 70℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 디옥산 중 4M HCl을 첨가하였다. 10 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 7% 메탄올 구배)로 정제하여 중간체 AA150-4 (2.0g, 88.17%)를 수득하였다. MS (ES): m/z =242.2 [M+H]+
단계-4 3급-부틸 (4-(6-클로로피리딘-3-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)카바메이트 (중간체 AA150-5)의 합성
3급-부틸 알콜 (20mL) 중 N2 가스 분위기하에 4 Å 분자 체를 갖는 중간체 AA150-4 (2.0g, 8.29mmol)의 용액에 디페닐포스포릴 아지드 (2.5mL)를 첨가하고, 트리에틸아민 (2.5mL)을 반응 혼합물에 적가하였다. 실온에서 1 시간 동안 이어서 16 시간 동안 70℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 25% 에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 중간체 AA150-5 (1.4g, 54.08%)를 수득하였다. MS (ES): m/z =313.2 [M+H]+
단계-5 4-(6-클로로피리딘-3-일)테트라하이드로-2H-피란-4-아민 (중간체 AA150-6)의 합성
중간체 AA150-5 (1.4g, 4.48mmol, 1eq)의 DCM (20mL) 중 용액에 0℃에서 디옥산 중 4N 염산 (15mL)을 적가하였다. 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 중탄산 나트륨 용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트 (3 × 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 중간체 AA150-6 (1.0g, 94.55%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 213.07 [M+H]+
단계-6 4-(6-클로로피리딘-3-일)-N,N-디메틸테트라하이드로-2H-피란-4-아민 (중간체 AA150)의 합성
중간체 AA150-6 (1.0g, 4.71mmol)의 메탄올 (10mL) 중 용액에 포름알데히드 (0.282g, 9.42mmol, 2.0eq)를 첨가하고, 반응 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 이어서, 아세트산 (3.3mL) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 (0.741g, 11.77mmol, 2.5eq)를 0℃에서 분획으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 60℃에서 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 3.0% 메탄올 구배)로 정제하여 중간체 AA150 (0.9g, 79.51%)을 수득하였다. MS(ES): m/z =241.3 [M+H]+
6-((디메틸아미노)메틸)-5-(2-(메톡시메틸)모르폴리노)피리딘-2-아민 (중간체 AA151)의 합성
단계-1 3급-부틸 2-(하이드록시메틸)모르폴린-4-카복실레이트 (중간체 AA151-2)의 합성
중간체 AA125-1 (10g, 38.6mmol)의 메탄올 (100mL) 중 용액에 0℃에서 NaBH4 (4g, 115.8mmol, 3eq)를 분획으로 첨가하였다. 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응을 물 (100mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 소수성 필터를 통해 통과시키고, 진공에서 증발시켜 중간체 AA151-2 (8g, 95.48%)를 수득하고, 이를 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다. MS (ES): m/z 218.1[M+H]+.
단계-2 3급-부틸 2-(메톡시메틸)모르폴린-4-카복실레이트 (중간체-AA151-3)의 합성
중간체-AA151-2 (8g, 36.6, 1eq)의 DMF (80mL) 중 용액에 NaH (2.93g, 73.3mmol, 2eq) 및 MeI (4.1g, 43.92 mmol, 1.2eq)를 첨가하였다. 4 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (150mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 × 100mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (150mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체-AA151-3) (7.5g, 88.06%)을 수득하였다. MS(ES): m/z = 232.29 [M+H]+
단계-3 2-(메톡시메틸)모르폴린 (중간체-AA151-4)의 합성.
중간체 AA151-3 (7.5g)의 DCM (75mL) 중 용액에 0℃에서 디옥산 중 4 M HCl (32mL)을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 중탄산 나트륨 용액을 사용하여 중화시키고, DCM로 추출하여 순수한 표제 화합물 (중간체 AA151-3) (4g, 94.05%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 132.6 (M+H)+.
단계-4 6-클로로-3-(2-(메톡시메틸)모르폴리노)피콜린알데히드 (중간체-AA151-5)의 합성
중간체-AA151-4 (7.5g, 57.2mmol)의 DMF (75mL) 중 용액에 K2CO3 (23.7g, 171.7mmol, 3eq) 및 6-클로로-3-플루오로피콜린알데히드 (11.74g, 74.36mmol, 1.3eq)를 첨가하였다. 100℃에서 4 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (100mL)에서 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (100mL X 3)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체-AA151-5 (6g, 38.21%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 271.71 [M+H]+.
단계-5 1-(6-클로로-3-(2-(메톡시메틸)모르폴리노)피리딘-2-일)-N,N-디메틸메탄아민 (중간체-AA151-6)의 합성
중간체-AA151-4 (5g, 18.4mmol)의 메탄올 (50mL) 중 용액에 0℃에서 아세트산 (5mL) 및 디메틸 아민 (1.3g,27.6mmol, 1.5eq)을 첨가하였다. 실온에서 45 분 동안 교반한 후, NaCN(BH3) (73.6mmol, 4eq)를 첨가하였다. 2 시간 동안 교반한 후, 반응물을 물 (90mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 × 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (100mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 AA151-6 (3.5g, 61%). MS (ES): m/z = 300.8 (M+H)+.
단계-6 N-(6-((디메틸아미노)메틸)-5-(2-(메톡시메틸)모르폴리노)피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드 (중간체 AA151-7)의 합성
중간체 AA151-6 (1g, 3.3mmol) 및 1-사이클로프로판카복스아미드 (0.5g, 6.0mmol, 1.8eq)의 1,4-디옥산 (10mL) 중 용액에 탄산 칼륨 (1.3g, 9.9mmol, 3.0eq)을 첨가하였다. N2 스트림하에 15 분 동안 탈기한 후, 크산트포스 (0.382g, 1.59mmol, 0.66eq) 및 Pd2(dba)3 (0.274g, 0.3mmol, 0.1eq)를 첨가하였다. 110℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (70mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 × 50mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (80mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 AA1151-7 (0.800g, 68%)을 수득하였다. MS(ES): m/z = 349.45 [M+H]+
단계-7 6-((디메틸아미노)메틸)-5-(2-(메톡시메틸)모르폴리노)피리딘-2-아민 (중간체 AA151)의 합성
중간체 AA151-7 (0.800g, 2.2mmol)의 메탄올:물 (20mL:5mL) 중 용액에 나트륨 하이드록사이드 (0.91g, 22mmol, 10eq)를 첨가하였다. 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (50mL)로 10℃에서 희석하고, 1N 염산으로 pH~6-6.5로 중화시켰다. 생성물을 DCM (3×40mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 중간체 AA151 (0.4g, 62%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 281.37 [M+H]+
1-(6-아미노피리딘-3-일)-3-(2-(디메틸아미노)프로판-2-일)피페리딘-3-올 (중간체 - AA152)의 합성
단계-1 1-벤질-3-((트리메틸실릴)옥시)피페리딘-3-카보니트릴 (중간체 AA152-2)의 합성
중간체 AA152-1 (15.0g, 79.36mmol)의 무수 DCM 중 용액에 트리메틸실릴 시아나이드 (12.95mL, 103.16mmol, 1.3eq) 및 아연 요오다이드 (2.5g, 7.93mmol, 0.1eq) (25mL)를 첨가하였다. 환류에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (200mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 × 120mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (200mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 10-15% 에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 중간체 AA152-2 (14.4g, 62.98%)를 수득하였다. MS (ES): m/z =289.1 [M+H]+.
단계-2 3-(2-아미노프로판-2-일)-1-벤질피페리딘-3-올 (중간체 AA152-3)의 합성:
THF (100mL) 중 세륨 (III) 클로라이드 (17.11g, 69.44mmol, 2.0eq)의 용액을 45℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 중간체 AA152-2 (10.0g, 34.72mmol) 및 메틸리튬 용액 (디에틸 에테르 중 1.6M) (54mL, 86.8mmol, 2.5eq)을 0℃에서 적가하였다. 30 분 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 냉수 (500mL)로 켄칭하고, DCM 중 10% 메탄올 (3 × 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (400mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 2% 메탄올 구배)로 정제하여 중간체 AA152-3 (2.0g, 23.23%)을 수득하였다. MS (ES): m/z =249.1 [M+H]+
단계-3 1-벤질-3-(2-(디메틸아미노)프로판-2-일)피페리딘-3-올 (중간체 AA152-4)의 합성
중간체 AA152-3 (1.2g, 4.83mmol)의 메탄올 (15mL) 중 용액에 포름알데히드 (1.2g) 및 트리메틸아민 (1.0mL, 7.24mmol, 1.5eq)을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 나트륨 시아노보로하이드라이드 (0.6g, 9.66mmol, 2.0eq)를 첨가하였다. 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (100mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 × 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (90mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 3% 메탄올 구배)로 정제하여 중간체 AA152-4 (1.0g, 74.88%)를 수득하였다. MS (ES): m/z =277.2[M+H]+
단계-4 3-(2-(디메틸아미노)프로판-2-일)피페리딘-3-올 (중간체 AA152-5)의 합성
중간체 AA152-4 (1.1g, 3.97mmol)의 메탄올 (15mL) 및 진한 HCl (0.5mL) 중 용액에 탄소 상 팔라듐 하이드록사이드 (20%, 0.5g)를 N2 분위기하에 첨가하였다. 수소 가스 분위기하에 2 시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트-층을 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축하여 중간체 AA152-5 (0.8g, 정량적 수율)를 수득하였다. MS (ES): m/z =187.1 [M+H]+
단계-5 3-(2-(디메틸아미노)프로판-2-일)-1-(6-니트로피리딘-3-일)피페리딘-3-올 (중간체 AA152-6)의 합성
중간체 AA30-1 (0.5g, 3.52mmol) 및 중간체 AA152-5 (0.98g, 5.28mmol, 1.5eq)의 DMSO (5mL) 중 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (2.4mL, 14.08mmol, 4.0eq)을 첨가하였다. 110℃에서 4 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (80mL)로 희석하고, DCM (3 × 40 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (90mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 2% 메탄올 구배)로 정제하여 중간체 AA152-6 (0.350g, 32.25%)을 수득하였다. MS (ES): m/z =309.2 [M+H]+
단계 6 1-(6-아미노피리딘-3-일)-3-(2-(디메틸아미노)프로판-2-일)피페리딘-3-올 (중간체 AA152)의 합성
중간체 AA152-6 (0.350g, 1.13mmol)의 메탄올 (5mL) 중 용액에 목탄상 팔라듐 (0.170g)을 첨가하였다. 수소 가스 분위기하에 4 시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트-층을 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축하여 중간체 AA152 (0.240g, 75.96%)를 수득하고, 이를 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다. MS (ES): m/z 279.2 [M+H]+
6-((3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)메틸)-5-(THF-3-일)피리딘-2-아민 (중간체 - AA153)의 합성
6-((3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)메틸)-5-(THF-3-일)피리딘-2-아민 (중간체 AA153)을 3급-부틸 (6-(하이드록시메틸)-5-(THF-3-일)피리딘-2-일)카바메이트 (중간체 AA145-6) 및 3,3-디플루오로피롤리딘으로부터 5-사이클로펜틸-6-((디메틸아미노)메틸)피리딘-2-아민 (중간체 AA145)의 합성에 기재된 단계-6, 단계-7 및 단계-8의 절차와 유사한 방식으로 제조하였다 (0.8g, 90.22%). m/z 284.15 [M+H]+
4-(6-클로로-2-((디메틸아미노)메틸)피리딘-3-일)테트라하이드로-2H-피란-4-올 (중간체 - AA154)의 합성
단계-1 메틸 3-브로모-6-클로로피콜리네이트 (중간체 AA154-2)의 합성
탄산 칼륨 (18.86g, 136.72mmol, 4.0eq)을 갖는 중간체 AA154-1 (8.0g, 34.18mmol)의 DMF (80mL) 중 용액에 0℃에서 메틸 요오다이드 (8.5mL, 136.72mmol, 4.0eq)를 적가하였다. 2 시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (400mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 × 150mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (2× 200mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 35% 에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 중간체 AA154-2 (3.5g, 41.30%)를 수득하였다. MS (ES): m/z =250.9 [M+H]+
단계-2 3-브로모-6-클로로피리딘-2-일)메탄올 (중간체 AA154-3)의 합성
중간체 AA154-2 (8.0g, 32.00mmol)의 에탄올 (80mL) 중 용액에 0℃에서 나트륨 보로하이드라이드 (4.8g, 128mmol, 4.0eq)를 분획으로 첨가하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (300mL)로 켄칭하고, DCM (3 × 100mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (2× 100mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 0.7% 메탄올 구배)로 정제하여 중간체 AA154-3 (3.5g, 49.26%)을 수득하였다. MS (ES): m/z =222.9[M+H]+
단계-3 3-브로모-2-(((3급-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-클로로피리딘 (중간체 AA154-4)의 합성
중간체 AA154-3 (7.0g, 31.53mmol)의 DCM (70mL) 중 용액에 DMAP (0.769g, 6.30mmol, 0.2eq), 이미다졸 (2.7g, 40.67mmol, 1.29eq) 및 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드 (5.6g, 37.83mmol, 1.2eq)를 분획으로 첨가하였다. 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (400mL)로 희석하고, DCM (3 × 150mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (150mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 20% 에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 중간체 AA154-4 (4.0g, 37.75%)를 수득하였다. MS (ES): m/z =336.2 [M+H]+
단계-4 4-(2-(((3급-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-6-클로로피리딘-3-일)테트라하이드로-2H-피란-4-올 (중간체 AA154-5)의 합성
중간체 AA154-4 (8.0g, 23.88mmol)의 THF (80mL) 중 용액에 -78℃에서 헥산 중 n-부틸리튬 (2.5M) (11.5mL, 28.65mmol, 1.2eq)을 첨가하였다. 30 분 동안 교반한 후, 테트라하이드로-4H-피란-4-온 (4.7g, 47.76mmol, 2.0 eq)을 첨가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (500mL)로 희석하고, DCM (3 × 200mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (300mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 20% 에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 중간체 AA154-5 (5.0g, 58.79%)를 수득하였다. MS (ES): m/z =358.2 [M+H]+
단계-5 4-(6-클로로-2-(하이드록시메틸)피리딘-3-일)테트라하이드로-2H-피란-4-올 (중간체 AA154-6)의 합성
중간체 AA154-5 (5.0g, 13.96mmol)의 THF (50mL) 중 용액에 0℃에서 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 (20mL, 69.8mmol, 5.0eq)를 적가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (150mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 × 40mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (200mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 40% 에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 중간체 AA154-6 (2.5g, 73.44%)을 수득하였다. MS (ES): m/z =244.07 [M+H]+
단계-6, 7 4-(6-클로로-2-((디메틸아미노)메틸)피리딘-3-일)테트라하이드로-2H-피란-4-올 (중간체 AA154)의 합성
중간체 AA154-6 (2.5g, 10.28mmol)의 DCM (25mL) 중 용액에 0℃에서 트리에틸아민 (4.3mL, 30.84mmol, 3.0eq) 및 메탄 설포닐 클로라이드 (1.6mL, 20.56mmol, 2.0eq)를 첨가하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 (50mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 × 30mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (40mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다 (6g). 탄산 칼륨 (10.3g, 74.76mmol, 4.0eq)을 갖는 메실레이트 중간체 (6.0g, 18.69mmol)의 아세토니트릴 (30mL) 중 용액에 디메틸아민 하이드로클로라이드 (15g, 186.9mmol, 10eq)를 분획으로 첨가하였다. 100℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (200mL)로 희석하고, DCM (3 × 100mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (200mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 25% 에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 중간체 AA154 (1.0g, 36.00%)를 수득하였다. MS (ES): m/z =271.2 [M+H]+
6-(모르폴리노메틸)-5-(THF-3-일)피리딘-2-아민 (중간체 - AA155)의 합성
6-(모르폴리노메틸)-5-(THF-3-일)피리딘-2-아민 (중간체 - AA155)을 3급-부틸 (6-(하이드록시메틸)-5-(THF-3-일)피리딘-2-일)카바메이트 (중간체 AA145-6) 및 모르폴린으로부터 5-사이클로펜틸-6-((디메틸아미노)메틸)피리딘-2-아민 (중간체 AA145)의 합성에 기재된 단계-6, 단계-7 및 단계-8의 절차와 유사한 방식으로 제조하였다 (정량적%). m/z 264.1 [M+H]+
6-(2-(디메틸아미노)에틸)-5-모르폴리노피리딘-2-아민 (중간체 - AA156)의 합성
단계-1 5,6-디브로모피리딘-2-아민 (중간체 AA156-2)의 합성
중간체 AA156-1 (10.0g, 57.80mmol)의 DMF (50mL) 중 냉각된 용액에 N-브로모석신이미드 (11.3g, 63.58mmol, 1.1eq)를 서서히 첨가하였다. 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (300mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 × 90mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (250mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 5-8% 용리 에틸 아세테이트로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 중간체 AA156-2 (7.0g, 48.08%)를 수득하였다. MS(ES): m/z = 251.8 [M+H]+
단계-2 5-브로모-6-((트리메틸실릴)에티닐)피리딘-2-아민 (중간체 AA156-3)의 합성
중간체 AA156-2 (7.0g, 27.88mmol) 및 에티닐트리메틸실란 (3.2g, 33.45mmol, 1.2eq)의 톨루엔 (70mL) 중 용액에 트리에틸아민 (11.7mL, 83.64mmol, 3.0eq)을 첨가하였다. 질소로 10-15 분 동안 퍼징한 후, 구리 (I) 요오다이드 (0.530g, 2.78mmol, 0.1eq) 및 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (II) 디클로라이드 (1.9g, 2.78mmol, 0.1eq)를 첨가하였다. 120℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (350mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 × 100mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (270mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 22% 용리 에틸 아세테이트로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 AA156-3 (2.5g, 33.42%)을 수득하였다. MS(ES): m/z = 270.0 [M+H]+
단계-3 5-브로모-6-에티닐피리딘-2-아민 (중간체 AA156-4)의 합성.
중간체 AA156-3 (4.0g, 14.81mmol)의 메탄올 (5mL) 중 용액에 수성 2N 칼륨 하이드록사이드 용액 (40mL)을 서서히 첨가하였다. 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (200mL)로 희석하고, DCM (3 × 90mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 17% 용리 에틸 아세테이트로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 중간체 AA156-4 (1.6g, 54.65%)를 수득하였다. MS(ES): m/z =197.04 [M+H]+
단계-4 5-브로모-6-(2-(디메틸아미노) 에틸)피리딘-2-아민 (중간체 AA156-5)의 합성
중간체 AA156-4 (4.5g, 22.84mmol) 및 디메틸아민 (9.0g, 114.2mmol, 5.0eq)의 에탄올 (45mL) 중 용액에 나트륨 시아노보로하이드라이드 (2.1g, 34.26mmol, 1.5eq)를 첨가하였다. 110℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 DCM 및 물로 희석하였다. 수성 층을 나트륨 하이드록사이드 용액으로 염기성시키고, DCM 중 20% 메탄올 (3 × 80mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 중간체 AA156-5 (4.0g, 71.74%)를 수득하였다. MS(ES): m/z = 245.04 [M+H]+
단계-5 6-(2-(디메틸아미노) 에틸)-5-모르폴리노피리딘-2-아민 (중간체 AA156)의 합성
중간체 AA156-5 (2.0g, 8.19mmol) 및 모르폴린 (1.0g, 12.29mmol, 1.5eq)의 THF (20mL) 중 용액에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (4.7mL, 24.57mmol, 3.0eq)를 첨가하였다. 질소 가스로 10 분 동안 퍼징한 후, Pd2(dba)3 (0.150g, 0.16mmol, 0.02eq) 및 크산트포스 (0.378g, 0.655mmol, 0.08eq)를 첨가하였다. 70℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트-층을 통해 여과하였다. 여과물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 10% 에틸 아세테이트로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 중간체 AA156 (0.9g, 43.88%)을 수득하였다. MS(ES): m/z = 251.9 [M+H]+
3급-부틸 ((6-아미노-3-(THF-3-일)피리딘-2-일)메틸)(메틸)카바메이트 (중간체 - AA157)의 합성
단계-1 N-(5-브로모-6-(하이드록시메틸)피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드 (중간체 AA157-1)의 합성
중간체 AA149-1 (8g, 26.7mmol)의 에탄올 (60mL) 중 용액에 0℃에서 NaBH4 (3g, 80.2mmol, 3eq)를 분획으로 첨가하였다. 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응을 물 (100mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 소수성 필터를 통해 통과시키고, 진공에서 증발시켜 중간체 AA157-1 (3.4g, 정량적)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다. MS(ES): m/z 271.1[M+1]+
단계-2 N-(5-브로모-6-((메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드 (중간체 AA157-2)의 합성
중간체 AA157-1 (3.4g, 12.5mmol) 및 N-N 디이소프로필 에틸아민 (7.5mL, 43.9mmol, 3.5eq)의 아세토니트릴 (40mL) 중 용액에 0℃에서 메탄 설포닐 클로라이드 (1.7mL, 21.2mmol, 1.7eq)를 첨가하였다. 20 분 동안 0℃에서 교반하고 이어서, 40 분 동안 실온으로 가온한 후, 반응을 물 (100mL)로 켄칭하고, DCM (3 x 40 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 소수성 필터를 통해 통과시키고, 감압하에 농축하였다. 아세토니트릴 (40 mL)에 용해시킨 잔류물을 모노메틸 아민 하이드로클로라이드 (66mL,133mmol, 10.0eq) 및 탄산 칼륨 (18g, 133mmol, 10.0eq)으로 처리하였다. 80℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응을 물 (100mL)로 켄칭하고, DCM (3 x 40 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 소수성 필터를 통해 통과시키고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 30%에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 AA157-2 (2.0 g, 56.12%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 284.1[M+H]+
단계-3 3급-부틸 ((3-브로모-6-(사이클로프로판카복스아미도)피리딘-2-일)메틸)(메틸)카바메이트 (중간체 AA157-3)의 합성
중간체 AA157-2 (1.6g, 5.6mmol)의 DCM (40mL) 중 용액에 0℃에서 디-3급-부틸 디카보네이트 (1.4gm, 6.7mmol, 1.2eq) 및 DMAP (0.14g, 1.1mmol, 0.2eq)로 처리하였다. 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 물 (15 mL)로 희석하였다. 유기 층을 수집하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (2 × 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 중간체 AA157-3 (2.2 g, 정량적)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다. MS(ES): m/z 384.2[M+H]+
단계-4 3급-부틸 ((6-(사이클로프로판카복스아미도)-3-(푸란-3-일)피리딘-2-일)메틸)(메틸)카바메이트 (중간체 AA157-4)의 합성
중간체 AA157-3 (2.2g, 5.7mmol)의 디옥산 (20mL) 및 물 (5 mL) 중 용액에 푸란-3-일보론산 (0.766g, 6.8mmol, 1.2eq) 및 삼염기성 칼륨 포스페이트 (3.6g, 17.1mmol, 3.0eq)을 첨가하였다. N2로 15 분 동안 탈기한 후, X-Phos Pd G2 (0.45g, 0.57mmol, 0.1eq)를 첨가하였다. 100℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (20mL) 및 물 (20 mL)로 희석하였다. 유기 층을 수집하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (2 × 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (20mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 35% 에틸 아세테이트 구배로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 AA157-4 (2g, 94%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 371.4[M+H]+
단계-5 3급-부틸 ((6-(사이클로프로판카복스아미도)-3-(THF-3-일)피리딘-2-일)메틸)(메틸)카바메이트 (중간체 AA157-5)의 합성
중간체 AA157-4 (2g, 5.31mmol)의 MeOH:THF (15:15mL) 중 용액에 실온에서 Pd(OH)2(1.5g), 암모늄 포메이트 (1.4g, 21.5mmol,4.0eq), 및 아세트산(0.5mL)을 첨가하였다. 실온에서 3 시간 동안 H2 가스 대기압하에 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하였다. 유기 층을 진공에서 증발시켜 중간체 AA157-5 (3g, 정량적)를 수득하고, 이를 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다. MS(ES): m/z 375.4[M+1]+
단계-6 3급-부틸 ((6-아미노-3-(THF-3-일)피리딘-2-일)메틸)(메틸)카바메이트 (중간체 AA157)의 합성
중간체 AA157-5 (3g, 8mmol)의 MeOH (15mL) 및 H2O (15mL) 중 용액에 NaOH (3.2g, 8mmol)를 첨가하였다. 70℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 증발시키고, 물 (30mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 × 40mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 진공에서 증발시켜 중간체 AA157 (1.5g, 정량적)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다. MS(ES): m/z 307.19[M+1]+
1-(6-아미노피리딘-2-일)-4-(아제티딘-1-일)피롤리딘-2-온 (중간체 AA158)의 합성
단계-1 4-하이드록시-1-(6-니트로피리딘-2-일)피롤리딘-2-온 (중간체 AA158-2)의 합성
중간체 AA158-1 (4g, 39.5mmol) 및 중간체-AA51-1 (6.3g, 39.5mmol)의 1,4-디옥산 (100 mL) 중 용액에 Cs2CO3 (19.4g, 59.3mmol, 1.5eq)를 첨가하였다. N2 스트림하에 15 분 동안 탈기한 후, Pd2(dba)3 (1.8g, 1.9mmol, 0.05eq) 및 크산트포스 (2.3g, 3.9mmol, 0.1eq)를 첨가하였다. 100℃에서 4 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 냉각시키고, 물 (50 mL) 및 DCM 중 10% MeOH (100mL)로 희석하였다. 유기 층을 수집하고, 수성 상을 DCM 중 10% MeOH (300mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (200 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 70% 에틸 아세테이트 구배)로 정제하였다. 이어서, 수득한 잔류물을 디에틸 에테르로 연마하고, 수득한 고체를 여과하여 수집하여 표제 화합물 중간체 AA158-2 (1g, 11%)를 수득하였다. MS(ES): m/z = 223.1 [M+2]+
단계-2 4-(아제티딘-1-일)-1-(6-니트로피리딘-2-일)피롤리딘-2-온 (중간체 AA158-3)의 합성
중간체 AA158-2 (1g, 4.5mmol) 및 N-N 디이소프로필 에틸아민 (0.59g, 5.8mmol, 1.3eq)의 DCM (10mL) 중 용액에 0℃에서 메탄 설포닐 클로라이드 (0.67g, 5.6mmol, 1.3eq)를 첨가하였다. 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 반응을 물 (100mL)로 켄칭하고, DCM (3 x 40 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 소수성 필터를 통해 통과시키고, 감압하에 농축하였다. 이어서, 잔류물을 DMF (6 mL)에 용해시키고, 아제티딘 (0.4g, 6.9mmol, 1.5eq)으로 처리하였다. 130℃에서 4 시간 동안 마이크로웨이브에서 교반한 후, 반응을 물 (100mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 소수성 필터를 통해 통과시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 30% 에틸 아세테이트 구배를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 AA158-3 (0.180 g, 12%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 262 [M+H]+
단계-3 1-(6-아미노피리딘-2-일)-4-(아제티딘-1-일)피롤리딘-2-온 (중간체 AA158)의 합성
중간체 AA158-3 (0.18g)의 THF (8mL) 중 용액에 10%Pd/c (0.05g)를 첨가하였다. 실온에서 16 시간 동안 H2 가스 대기압하에 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하였다. 유기 층을 진공에서 증발시켜 중간체 AA158 (0.18g, 정량적)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다. MS(ES): m/z 232 [M+1]+
5-(2-(2-(사이클로프로필아미노)프로판-2-일)모르폴리노)피리딘-2-아민 (중간체 AA159)의 합성
단계-1 2-(4-(6-니트로피리딘-3-일)모르폴린-2-일)프로판-2-아민 (중간체 AA159-1)의 합성
중간체 AA130-3 (2.5g, 6.62mmol)의 DCM (20 mL) 중 용액에 디옥산 중 4M HCl (2mL)을 첨가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 빙수 (50mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3×30mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디에틸 에테르 및 펜탄을 사용하여 연마로 정제하여 중간체 AA159-1 (1.5g, 82%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 267.1 [M+H]+
단계-2 N-(2-(4-(6-니트로피리딘-3-일)모르폴린-2-일)프로판-2-일)사이클로프로판아민 (중간체 AA159-2)의 합성
아세트산 (0.28mL) 및 (1-에톡시사이클로프로폭시)트리메틸실란 (1.1mL, 5.78mmol, 1.1eq)을 갖는, 중간체 AA159-1 (1.4g, 5.26mmol)의 메탄올 (20mL) 중 용액에 0℃에서 나트륨 시아노보로하이드라이드 (1.65g, 26.3mmol, 5.0eq)를 분획으로 첨가하였다. 60℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 중탄산 나트륨 용액으로 켄칭하고, DCM (3×50mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 1.5% 메탄올로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 AA159-2 (1.2g, 74.51%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 307.1 [M+H]+
단계-3. 5-(2-(2-(사이클로프로필아미노)프로판-2-일)모르폴리노)피리딘-2-아민 (중간체 AA159)
중간체 AA159-2 (1.4g, 3.92mmol)의 메탄올 (20mL) 중 용액에 10%Pd/c (0.7g)를 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 H2 가스 대기압하에 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트-층을 통해 여과하고, 10% 메탄올 DCM으로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축하여 중간체 AA159 (1.0g, 92.37%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 277.2 [M+H]+
6-(((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)메틸)-5-(THF-3-일)피리딘-2-아민 (중간체 - AA160)의 합성
6-(((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)메틸)-5-(THF-3-일)피리딘-2-아민 (중간체 - AA160)을 3급-부틸 (6-(하이드록시메틸)-5-(THF-3-일)피리딘-2-일)카바메이트 (중간체 AA145-6) 및 2-메톡시-N-메틸에탄-1-아민으로부터 5-사이클로펜틸-6-((디메틸아미노)메틸)피리딘-2-아민 (중간체 AA145)의 합성에 기재된 단계-6, 단계-7 및 단계-8의 절차와 유사한 방식으로 제조하였다 (0.550g, 정량적%). m/z 266.1 [M+H]+
6-((이소프로필(메틸)아미노)메틸)-5-(THF-3-일)피리딘-2-아민 (중간체 - AA161)의 합성
6-((이소프로필(메틸)아미노)메틸)-5-(THF-3-일)피리딘-2-아민 (중간체 - AA161)을 3급-부틸 (6-(하이드록시메틸)-5-(THF-3-일)피리딘-2-일)카바메이트 (중간체 AA145-6) 및 N-메틸프로판-2-아민으로부터 5-사이클로펜틸-6-((디메틸아미노)메틸)피리딘-2-아민 (중간체 AA145)의 합성에 기재된 단계-6, 단계-7 및 단계-8의 절차와 유사한 방식으로 제조하였다 (0.550g, 정량적%). m/z 250.1 [M+H]+
2-(((6-아미노-3-(THF-3-일)피리딘-2-일) 메틸) (메틸) 아미노) 에탄-1-올 (중간체 - AA162)의 합성
2-(((6-아미노-3-(THF-3-일)피리딘-2-일)메틸)(메틸)아미노)에탄-1-올 (중간체 - AA162)을 3급-부틸 (6-(하이드록시메틸)-5-(THF-3-일)피리딘-2-일)카바메이트 (중간체 AA145-6) 및 2-(메틸아미노)에탄-1-올로부터 5-사이클로펜틸-6-((디메틸아미노)메틸)피리딘-2-아민 (중간체 AA145)의 합성에 기재된 단계-6, 단계-7 및 단계-8의 절차와 유사한 방식으로 제조하였다 (0.8g, 정량적%). m/z 252.1 [M+H]+
6-(((S)-3-플루오로피롤리딘-1-일)메틸)-5-(THF-3-일)피리딘-2-아민 (중간체 - AA163)의 합성
6-(((S)-3-플루오로피롤리딘-1-일)메틸)-5-(THF-3-일)피리딘-2-아민 (중간체 - AA163)을 3급-부틸 (6-(하이드록시메틸)-5-(THF-3-일)피리딘-2-일)카바메이트 (중간체 AA145-6) 및 (S)-3-플루오로피롤리딘으로부터 5-사이클로펜틸-6-((디메틸아미노)메틸)피리딘-2-아민 (중간체 AA145)의 합성에 기재된 단계-6, 단계-7 및 단계-8의 절차와 유사한 방식으로 제조하였다 (0.8g, 정량적%). m/z 265.3 [M+H]+
6-((사이클로프로필(메틸)아미노)메틸)-5-(THF-3-일)피리딘-2-아민 (중간체 - AA164)의 합성
6-((사이클로프로필(메틸)아미노)메틸)-5-(THF-3-일)피리딘-2-아민 (중간체 - AA164)을 3급-부틸 (6-(하이드록시메틸)-5-(THF-3-일)피리딘-2-일)카바메이트 (중간체 AA145-6) 및 N-메틸사이클로프로판아민으로부터 5-사이클로펜틸-6-((디메틸아미노)메틸)피리딘-2-아민 (중간체 AA145)의 합성에 기재된 단계-6, 단계-7 및 단계-8의 절차와 유사한 방식으로 제조하였다 (0.75g, 78.42%). m/z 248.1 [M+H]+
3급-부틸 ((6-아미노-3-(THF-3-일)피리딘-2-일)메틸)(2,2-디플루오로에틸)카바메이트 (중간체 - AA165)의 합성
단계-1,2 N-(6-(((2,2-디플루오로에틸)아미노)메틸)-5-(THF-3-일)피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드 (중간체 AA165-1)의 합성
중간체 AA149-4 (4g, 15.2 mmol) 및 N-N 디이소프로필 에틸아민 (7.8mL, 45.78mmol, 3.0eq)의 아세토니트릴 (40mL) 중 용액에 0℃에서 메탄 설포닐 클로라이드 (1.7mL, 22.89mmol,1.5eq)를 첨가하였다. 20 분 동안 교반하고 실온으로 가온하고, 이어서, 40 분 동안 교반한 후, 반응을 물 (300mL)로 켄칭하고, DCM (3 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 소수성 필터를 통해 통과시키고, 감압하에 농축하였다. 아세토니트릴 (40 mL)에 용해시킨 잔류물에 2,2-디플루오로에탄-1-아민 (6.1g, 76.3mmol, 5.0eq) 및 탄산 칼륨 (16.8g, 122.08mmol, 8.0eq)을 첨가하였다. 80℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 여과물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 15% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 AA165-1 (2.2g, 44.34%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS(ES): m/z 326.2 [M+H]+
단계-3 3급-부틸 ((6-(사이클로프로판카복스아미도)-3-(THF-3-일)피리딘-2-일)메틸)(2,2-디플루오로에틸)카바메이트 (중간체 AA165-2)의 합성
트리에틸아민 (2.8g, 20.3mmol, 3.0eq)을 갖는 중간체 AA165-1 (2.4g, 6.76mmol)의 DCM (25mL) 중 용액에 0℃에서 디-3급-부틸 디카보네이트 (4.4g, 20.28mmol, 3.0eq)를 첨가하였다. 실온에서 5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100mL) 및 물 (50 mL)로 희석하였다. 유기 층을 수집하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (3 × 50mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (40 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 20% 에틸 아세테이트로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 중간체 AA165-2 (1.5g, 52.14%)를 갈색 고체로서 수득하였다. MS(ES): m/z = 426.2 [M+H]+
단계-4 3급-부틸 ((6-아미노-3-(THF-3-일)피리딘-2-일)메틸)(2,2-디플루오로에틸)카바메이트 (중간체 AA165)의 합성
중간체 AA165-2 (1.5g, 3.52mmol)의 메탄올:물 (20mL:5mL) 중 용액에 나트륨 하이드록사이드 (1.6g, 42.25mmol, 12eq)를 첨가하였다. 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (30mL)로 처리하고, 1N 염산으로 pH~6-6.5로 10℃에서 중화시키고, DCM (3×30mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 중간체 AA165 (1.2g, 정량적)를 수득하였다. MS(ES): m/z 358.3 [M+H]+
6-(((R)-3-플루오로피롤리딘-1-일)메틸)-5-(THF-3-일)피리딘-2-아민 (중간체 - AA166)의 합성
6-(((R)-3-플루오로피롤리딘-1-일)메틸)-5-(THF-3-일)피리딘-2-아민 (중간체 - AA166)을 3급-부틸 (6-(하이드록시메틸)-5-(THF-3-일)피리딘-2-일)카바메이트 (중간체 AA145-6) 및 (R)-3-플루오로피롤리딘으로부터 5-사이클로펜틸-6-((디메틸아미노)메틸)피리딘-2-아민 (중간체 AA145)의 합성에 기재된 단계-6, 단계-7 및 단계-8의 절차와 유사한 방식으로 제조하였다 (0.75g, 정량적%). m/z 266.1 [M+H]+
6-((메틸(옥세탄-3-일)아미노)메틸)-5-(THF-3-일)피리딘-2-아민 (중간체 - AA167)의 합성
6-((메틸(옥세탄-3-일)아미노)메틸)-5-(THF-3-일)피리딘-2-아민 (중간체 - AA167)을 3급-부틸 (6-(하이드록시메틸)-5-(THF-3-일)피리딘-2-일)카바메이트 (중간체 AA145-6) 및 N-메틸옥세탄-3-아민으로부터 5-사이클로펜틸-6-((디메틸아미노)메틸)피리딘-2-아민 (중간체 AA145)의 합성에 기재된 단계-6, 단계-7 및 단계-8의 절차와 유사한 방식으로 제조하였다 (0.650g, 정량적%). m/z 264.1 [M+H]+
2-(1-(6-클로로-2-((디메틸아미노)메틸)피리딘-3-일)피페리딘-3-일)프로판-2-올 (중간체 AA168)의 합성
단계-1 3급-부틸 3-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-카복실레이트 (중간체 AA168-2)의 합성
중간체 AA168-1 (5.0g, 20.57mmol)의 THF (50 mL) 중 용액에 0℃에서 디에틸 에테르 중 메틸 마그네슘 브로마이드의 3M 용액 (50 mL)을 첨가하였다. 0℃에서 15-20 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (200mL)에서 서서히 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3×70 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 30% 에틸 아세테이트로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 AA168-2 (5.0g, 99.98%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 244.1 [M+H]+
단계-2 2-(피페리딘-3-일)프로판-2-올 (중간체 AA168-3)의 합성:
중간체 AA168-2 (5.0g, 20.57mmol)의 DCM (50mL) 중 용액에 트리플루오로아세트산 (5 mL)을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 중탄산 나트륨 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 × 40mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 중간체 AA168-3 (5.0g, 정량적%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 144.1 [M+H]+
단계-3 5-클로로-2-(3-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)벤즈알데히드 (중간체 AA168-4)의 합성
6-클로로-3-플루오로피콜린알데히드 (1.0g, 6.28mmol) 및 중간체 AA168-3 (2.6g, 18.84mmol, 3.0eq)의 DMF (10mL) 중 용액에 탄산 칼륨 (4.3g, 31.4mmol, 5.0eq)을 첨가하였다. 100℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙냉수 (80mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3×40mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 20% 에틸 아세테이트로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 AA168-4 (1.5g, 84.63%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 282.1 [M+H]+
단계-4 2-(1-(6-클로로-2-((디메틸아미노)메틸)피리딘-3-일)피페리딘-3-일)프로판-2-올 (중간체 AA168)의 합성
중간체 AA168-4 (1.5g, 5.33mmol)의 1,2-디클로로에탄 (20mL) 중 용액에 아세트산 (2mL)을 0℃에서 첨가하였다. 디메틸아민 가스를 반응 혼합물에서 1 시간 동안 퍼징하였다. 이어서, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (10.0g)를 반응 혼합물로 분획으로 첨가하였다. 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (100mL)로 희석하고, DCM (3×50mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 6% 에틸 아세테이트로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 AA168 (0.9g, 54.40%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 312.2 [M+H]+
4-(2-(6-클로로피리딘-3-일)프로판-2-일)모르폴린 (중간체 AA169)의 합성
단계-1 2-(6-클로로피리딘-3-일)프로판-2-아민 (중간체 AA169-2)의 합성
새로 건조된 세륨 (III) 클로라이드 (35.6g) (140℃에서 4 시간 동안 진공하에 건조됨)에 실온에서 무수 THF (450mL)를 아르곤하에 첨가하였다. 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 -78℃로 냉각하고, MeLi (120mL)를 적가하였다. -78℃에서 2 시간 동안 교반한 후, THF 중 6-클로로니코티노니트릴 (2g)을 -78℃에서 첨가하였다. -78℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL) 및 DCM 중 10% MeOH (100mL)로 희석하였다. 유기 층을 수집하고, 수성 상을 DCM 중 10% MeOH (300mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (200 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 2% MeOH 구배)로 정제하여 중간체 AA169-2 (1.5g, 61 %)를 수득하였다. MS(ES): m/z = 170.6 [M+2]+
단계-2 4-(2-(6-클로로피리딘-3-일)프로판-2-일)모르폴린 (중간체 AA169)의 합성
중간체 AA169-2 (1.5g, 8.7mmol)의 DMF (10mL) 중 용액에 1-브로모-2-(2-브로모에톡시)에탄 (3.5g, 14.9mmol, 1.7eq) 및 N-N 디이소프로필 에틸아민 (3.4g, 26.3mmol, 3eq)을 첨가하였다. 120℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응을 물 (100mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 소수성 필터를 통해 통과시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 100% DCM을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 AA169 (1.2 g,56 %)를 수득하였다. MS(ES): m/z 240.7 [M+H]+
3급-부틸 ((6-아미노-3-(THF-3-일)피리딘-2-일)메틸)(2,2,2-트리플루오로에틸)카바메이트 (중간체 - AA171)의 합성
단계-1, 2 N-(5-(THF-3-일)-6-(((2,2,2-트리플루오로에틸)아미노)메틸)피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드 (중간체 AA171-1)의 합성
중간체 AA145-6 (4g, 15.2 mmol) 및 N-N 디이소프로필 에틸아민 (7.8mL, 45.78mmol, 3.0eq)의 아세토니트릴 (40mL) 중 용액에 0℃에서 메탄 설포닐 클로라이드 (1.7mL, 22.89mmol,1.5eq)를 첨가하였다. 20 분 동안 교반하고 실온으로 가온하고 40 분 동안 실온에서 교반한 후, 반응을 물 (300mL)로 켄칭하고, DCM (3 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 소수성 필터를 통해 통과시키고, 감압하에 농축하였다. 이어서, 잔류물을 아세토니트릴 (40 mL)에 용해시키고, 2,2,2-트리플루오로에탄-1-아민 (7.5g, 76.3mmol, 5.0eq) 및 탄산 칼륨 (16.8g, 122.08mmol, 8.0eq)으로 처리하였다. 80℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 여과물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 15% 에틸 아세테이트을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 AA171-1 (2.4g, 45.84%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS(ES): m/z 344.2 [M+H]+
단계-3 3급-부틸 ((6-(사이클로프로판카복스아미도)-3-(THF-3-일)피리딘-2-일)메틸)(2,2,2-트리플루오로에틸)카바메이트 (중간체 AA171-2)의 합성
트리에틸아민 (2.9g, 20.91mmol, 3.0eq)을 갖는 중간체 AA171-1 (2.4g, 6.97mmol)의 DCM (25mL) 중 용액에 0℃에서 디-3급-부틸 디카보네이트 (4.5g, 20.9mmol, 3.0eq)를 첨가하였다. 실온에서 5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100mL) 및 물 (50 mL)로 희석하였다. 유기 층을 수집하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (3 × 50mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (40 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 25% 에틸 아세테이트로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 중간체 AA171-2 (1.5g, 48.39%)를 갈색 고체로서 수득하였다. MS(ES): m/z = 444.3 [M+H]+
단계-4 3급-부틸 ((6-아미노-3-(THF-3-일)피리딘-2-일)메틸)(2,2,2-트리플루오로에틸)카바메이트 (중간체 AA171)의 합성
중간체 AA171-2 (1.2g, 2.70mmol)의 메탄올:물 (20mL:5mL) 중 용액에 나트륨 하이드록사이드 (1.3g, 32.50mmol, 12eq)를 첨가하였다. 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (30mL)에 용해시키고, 1N 염산으로 pH~6.5로 중화시키고, DCM (3×30mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 중간체 AA171 (1.3g, 정량적%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 376.4 [M+H]+
6-(아제티딘-1-일메틸)-5-(THF-3-일)피리딘-2-아민 (중간체 - AA173)의 합성
단계-1 3급-부틸 (5-브로모-6-(브로모메틸)피리딘-2-일)카바메이트 (중간체 AA173-2)의 합성.
중간체-AA173-1 (12g, 31.08mmol)의 사염화탄소 (20mL) 중 용액에 N-브로모석신이미드 (6.6g, 37.29mmol, 1.2eq) 및 벤조일 퍼옥사이드 (0.752g, 3.10mmol, 0.1eq)를 첨가하였다. 100℃에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (500mL)로 희석하고, DCM (4 x 100mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (200 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 중간체 AA173-2 (5g, 정량적 %)를 황색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. MS(ES): m/z 367.94 [M+H]+
단계-2 3급-부틸 (6-(아제티딘-1-일메틸)-5-브로모피리딘-2-일) 카바메이트 (중간체 AA173-3)의 합성.
중간체 AA173-2 (5.0g, 8.19mmol)의 DMF (30mL) 중 용액에 아제티딘 (1.1g, 20.47mmol, 2.5eq) 및 탄산 칼륨 (3.3g, 24.57mmol, 3.0eq)을 첨가하였다. 100℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙냉수 (250mL)로 희석하고, DCM (3 x 100mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 3% 용리 메탄올로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 AA173-3 (3.5g, 73.77%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 341.07 [M+H]+.
단계-3 3급-부틸 (6-(아제티딘-1-일메틸)-5-(푸란-3-일)피리딘-2-일)카바메이트 (중간체 AA173-4)의 합성
중간체 AA173-3 (3.5g, 7.91mmol)의 1,4-디옥산:물 (35mL: 7mL) 중 용액에 푸란-3-일보론산 (1.3g, 11.86mmol, 1.5eq), Cs2CO3 (1.5g, 4.74mmol, 3.0eq) 및 삼염기성 칼륨 포스페이트 (5.0g, 23.73mmol, 3.0eq)을 첨가하였다. N2 스트림하에 15 분 동안 탈기한 후, Xphose PdG2 (0.621g, 0.791mmol, 0.1eq)를 첨가하였다. 100℃에서 30 분 동안 마이크로웨이브에서 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (100 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (40mL)로 추출하였다. 유기 층을 수집하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (2 × 40mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 7% 메탄올로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 중간체 AA173-4 (2.2g, 64.74%)를 갈색 고체로서 수득하였다. MS(ES): m/z = 430.23 [M+2]+
단계-4, 5 6-(아제티딘-1-일메틸)-5-(THF-3-일)피리딘-2-아민 (중간체 AA173)의 합성
중간체 AA173-4 (2.2g, 5.12mmol)의 메탄올 (15 mL) 및 THF (7mL) 중 용액에 암모늄 포메이트 (1.2g, 20.48mmol, 4.0eq), 아세트산 (1.1 mL, 0.5v) 및 탄소 상 10% 팔라듐 하이드록사이드 (2.2 g)를 첨가하였다. 60℃에서 16 시간 동안 20 psi 압력하에 수소화기에서 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 여과물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 7% 메탄올/DCM으로 용리하는 콤비-플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체를 수득하였다.
DCM (20mL)에 용해시킨 이러한 중간체에 트리플루오로아세트산 (10mL)을 첨가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (15mL)로 희석하고, 수성 상을 10% 메탄올/암모니아를 포함한 DCM으로 추출하였다(3×50mL). 합한 유기 추출물을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 중간체 AA173 (0.8g, 66.99%)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. MS(ES): m/z 234.1 [M+1]+
6-((에틸(메틸)아미노)메틸)-5-(THF-3-일)피리딘-2-아민 (중간체 - AA174)의 합성
단계-1 & 단계-2 N-(6-((에틸(메틸)아미노)메틸)-5-(THF-3-일)피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드 (중간체 AA174-1)의 합성
트리에틸아민 (2.3mL, 16.48mmol, 2.4eq)을 갖는 중간체 AA149-4 (1.8g, 6.87mmol)의 DCM (20mL) 중 용액에 0℃에서 메탄 설포닐 클로라이드 (1.0mL, 13.74mmol, 2.0eq)를 적가하였다. 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (50mL)로 희석하고, 중탄산 나트륨 용액으로 세척하고, DCM (3 × 20mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (50mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다 (2.3g). 아세토니트릴 (20mL) 중 메실레이트 중간체 (2.3g, 6.76mmol)에 탄산 칼륨 (9.3g, 67.6mmol, 10.0eq) 및 N-메틸에탄아민 (2.0g, 33.8mmol, 5.0eq)을 첨가하였다. 실온에서 10 시간 동안 70℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (80mL)로 희석하고, DCM (3 × 30mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 중간체 AA174-1을 수득하고, 이를 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다. (1.5g, 93.49%), MS(ES): m/z 304.2 [M+H]+
단계-3 6-((에틸(메틸)아미노)메틸)-5-(THF-3-일)피리딘-2-아민 (중간체 AA174)의 합성
중간체 AA174 (1.5g, 4.95mmol)의 메탄올 (20mL) 및 물 (5mL) 중 용액에 나트륨 하이드록사이드 (2.0g, 49.5mmol, 10.0eq)를 첨가하였다. 50℃에서 12 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축하여 메탄올을 제거하고, 물 (50mL)로 희석하고, DCM 중 5% 메탄올 (3 × 20mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (60mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 중간체 AA174 (1.2g, 정량적%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 236.1 [M+H]+.
6-(2-(디메틸아미노)에틸)-5-(THF-3-일)피리딘-2-아민 (중간체 - AA175)의 합성
단계-1 6-(2-(디메틸아미노)에틸)-5-(푸란-3-일)피리딘-2-아민 (중간체 AA175-1)의 합성
중간체 AA156-5 (2.0g, 8.1mmol)의 디옥산 (30mL) 및 물 (10 mL) 중 용액에 푸란-3-일보론산 (0.766g, 9.8mmol, 1.2eq) 및 삼염기성 칼륨 포스페이트 (5.5g, 26mmol, 3.2eq)을 첨가하였다. N2로 15 분 동안 탈기한 후, PdCl2(dppf)DCM (0.66g, 0.81mmol, 0.1eq)을 첨가하였다. 120℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (20mL) 및 물 (20 mL)로 희석하였다. 유기 층을 수집하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (2 × 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (20mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 AA175-1 (1g, 52.7 %)을 수득하였다. MS(ES): m/z 231.3 [M+H]+
단계-2 6-(2-(디메틸아미노)에틸)-5-(THF-3-일)피리딘-2-아민 (중간체 AA175)의 합성
중간체 AA175-1 (2g, 43mmol)의 메탄올:THF (30mL: 10mL) 중 용액에 Pd(OH)2 (1.0g), 암모늄 포메이트 (1.1g), 및 아세트산 (1mL)을 첨가하였다. 실온에서 12 시간 동안 H2 가스 대기압하에 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 여과물을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 10% Et3N /에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 AA175 (0.8g, 78%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 235.3 [M+H]+
6-((3-플루오로아제티딘-1-일)메틸)-5-(THF-3-일)피리딘-2-아민 (중간체 - AA176)의 합성
6-((3-플루오로아제티딘-1-일)메틸)-5-(THF-3-일)피리딘-2-아민 (중간체 - AA176)을 3급-부틸 (6-(하이드록시메틸)-5-(THF-3-일)피리딘-2-일)카바메이트 (중간체 AA145-6) 및 3-플루오로아제티딘으로부터 5-사이클로펜틸-6-((디메틸아미노)메틸)피리딘-2-아민 (중간체 AA145)의 합성에 기재된 단계-6, 단계-7 및 단계-8의 절차와 유사한 방식으로 제조하였다 (0.750g, 정량적%). m/z 251.2 [M+H]+
1-((6-아미노-3-(THF-3-일)피리딘-2-일)메틸)아제티딘-3-올 (중간체 - AA177)의 합성
1-((6-아미노-3-(THF-3-일)피리딘-2-일)메틸)아제티딘-3-올 (중간체 - AA176)을 3급-부틸 (6-(하이드록시메틸)-5-(THF-3-일)피리딘-2-일)카바메이트 (중간체 AA145-6) 및 아제티딘-3-올로부터 5-사이클로펜틸-6-((디메틸아미노)메틸)피리딘-2-아민 (중간체 AA145)의 합성에 기재된 단계-6, 단계-7 및 단계-8의 절차와 유사한 방식으로 제조하였다 (0.750g, 정량적%). m/z 249.2 [M+H]+
2-(4-(6-아미노-2-((디메틸아미노)메틸)피리딘-3-일)모르폴린-2-일)프로판-2-올 (중간체 - AA178)의 합성
단계-1 3급-부틸 2-(2-하이드록시프로판-2-일)모르폴린-4-카복실레이트 (중간체 AA178-2)의 합성
중간체 AA125-1 (10g, 38.61mmol)의 THF (100mL) 중 용액을 0℃에서 메틸 마그네슘 브로마이드 용액 (디에틸 에테르 중 3.0M) (100mL)에 반응 혼합물에 0℃에서 적가하고, 15 분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (500mL)에서 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 100mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (200 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 중간체 AA178-2 (12.0g, 정량적 %)를 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. MS(ES): m/z 245.3 [M+H]+
단계-2 2-(모르폴린-2-일)프로판-2-올 (중간체 AA178-3)의 합성
중간체 AA178-2 (10.0g, 40.81mmol)의 DCM (100mL) 중 용액에 0℃에서 TFA (35mL)를 적가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 이어서, DCM (250mL)으로 추출하였다. 유기 층을 감압하에 농축하여 중간체 AA178-3 (13g, 정량적 %)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. MS(ES): m/z 146.1 [M+H]+
단계-3 6-클로로-3-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)모르폴리노)피콜린알데히드 (중간체 AA178-4)의 합성
중간체 AA178-3 (9.0g, 61.64mmol) 및 6-클로로-3-플루오로피콜린알데히드 (10.78g, 67.80mmol, 1.3eq)의 DMF (90mL) 중 용액에 탄산 칼륨 (25.51g, 184.92mmol, 3.0eq)을 첨가하였다. 4 시간 동안 100℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (500mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 150mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (250 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 1.2% 용리 메탄올로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 AA178-4 (8.0g, 45.33 %)를 수득하였다. MS(ES): m/z 285.1 [M+H]+
단계-4 2-(4-(6-클로로-2-((디메틸아미노)메틸)피리딘-3-일)모르폴린-2-일)프로판-2-올 (중간체 AA178-5)의 합성
중간체 AA178-4 (3.1g, 10.95mmol)의 1,2-디클로로에탄 (35mL) 중 용액에 아세트산 (2mL)을 실온에서 첨가하였다. 디메틸아민 가스를 반응 혼합물 중에서 45 분 동안 발포한 후, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (16.1g, 76.65mmol, 7.0eq)를 분획으로 첨가하였다. 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (100mL)에서 켄칭하고, DCM (3 x 40mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 50% 에틸 아세테이트로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 AA178-5 (2.5g, 73.17%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 314.1 [M+H]+
단계-5 N-(6-((디메틸아미노)메틸)-5-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)모르폴리노)피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드 (중간체 AA178-6)의 합성
중간체 AA178-5 (2.5g, 7.98mmol)의 1,4-디옥산 (20mL) 중 용액에 1-사이클로프로판카복스아미드 (1.2g, 14.37mmol, 1.8eq) 및 탄산 칼륨 (3.3g, 23.94mmol, 3.0eq)을 첨가하였다. N2 스트림하에 15 분 동안 탈기한 후, 크산트포스 (0.922g, 1.59mmol, 0.2eq) 및 Pd2(dba)3 (0.730g, 0.79mmol, 0.1eq)를 첨가하였다. 110℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (70mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 × 40mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (80mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 2% 메탄올 구배로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 AA178-6 (2.0g, 69.26%)을 수득하였다. MS(ES): m/z = 363.2 [M+H]+
단계-6 2-(4-(6-아미노-2-((디메틸아미노)메틸) 피리딘-3-일) 모르폴린-2-일)프로판-2-올 (중간체 AA178)의 합성
중간체 AA178-6 (1.9g, 5.24mmol)의 메탄올:물 (20mL:5mL) 중 용액에 나트륨 하이드록사이드 (2.0g, 52.4mmol, 10eq)를 첨가하였다. 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (30mL)로 희석하고, 1N 염산으로 pH~6.5로 중화시키고, DCM (3×30mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 중간체 AA178 (1.2g, 정량적%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 295.2 [M+H]+
2-클로로-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-아민 (중간체 - AA179)의 합성
단계-1 2-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-올 (중간체 AA179-2)의 합성.
중간체 AA179-1 (1.0g, 5.52mmol)의 에탄올 (10mL) 중 용액에 분획으로 나트륨 보로하이드라이드 (0.626g, 16.56mmol, 3.0eq)를 첨가하였다. 60℃에서 30 분 동안 교반한 후, 반응물을 빙냉수 (80mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 35mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 30% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 AA179-2 (0.8g, 79.12%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 184.05 [M+H]+
단계-2 2-클로로-N,N-디메틸-5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린-8-아민 (중간체 AA179)의 합성
N,N-디이소프로필에틸아민 (2.6mL, 15.29mmol, 3.5eq)을 갖는 중간체 AA179 (0.8g, 4.37mmol)의 DCM (8mL) 중 용액에 0℃에서 메탄 설포닐 클로라이드 (0.5mL, 6.55mmol, 1.5eq)를 적가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (40mL)로 희석하고, 중탄산 나트륨 용액으로 세척하고, DCM (3 × 20mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다 (0.65g). 아세토니트릴 (7mL)에 용해시킨 메실레이트 중간체(0.65g, 2.49mmol)에 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.3mL, 7.47mmol, 3.0eq) 및 N-메틸에탄아민 (1.0g, 12.45mmol, 5.0eq)을 첨가하였다. 실온에서 6 시간 동안 90℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (10mL)로 희석하고, DCM (3 × 25mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 4% 메탄올로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 AA179 (1.0gg, 92.05%)를 황색 오일로서 수득하였다. MS(ES): m/z 211.1 [M+H]+
6-아미노-3-(THF-3-일)피리딘-2-일)메탄올 (중간체 - AA180)의 합성
단계-1 6-아미노-3-(THF-3-일)피리딘-2-일)메탄올 (중간체 AA180)의 합성
중간체 AA145-6 (1.0g, 5.15mmol)의 DCM (15mL) 중 용액에 0℃에서 TFA(8mL)를 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 증발시켜 중간체 AA180 (0.750g, 정량적)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. MS(ES): m/z 194 [M+1]+
3급-부틸 4-(6-아미노-3-(THF-3-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 (중간체 - AA181)의 합성
단계-1 N-벤질-5-브로모-6-클로로피리딘-2-아민 (중간체 AA181-2)의 합성
중간체 AA181-1 (15g, 72.3mmol)의 용액에 아세트산 (15mL) 및 DCE (300mL) 중 벤즈알데히드 (11.5g, 10.84mmol, 1.5eq)를 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (61.3g, 139.5mmol, 6.0eq)를 분획으로 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (300mL)로 켄칭하고, EtOAc (2 x 100mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 5-10% 에틸 아세테이트 구배 용리)로 정제하여 중간체-AA181-2 (15g, 98%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 297[M+1]+
단계-2 N-벤질-6-클로로-5-(푸란-3-일)피리딘-2-아민 (중간체 AA181-3)의 합성
중간체 AA181-2 (5g, 16.80mmol) 및 푸란-3-일보론산 (11.5g, 10.84mmol, 1.5eq)의 디옥산 (80mL) 및 물 (20mL) 중 용액에 K3PO4 (8.9g, 43.0mmol, 2.5eq)를 첨가하였다. 아르곤 가스 분위기하에 10 분 동안 탈기한 후, Pd(dppf)Cl2 (1.37g, 16.82mmol, 0.1eq)를 첨가하였다. 100℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (300mL)로 켄칭하고, EtOAc (2 x 100mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 중간체 AA181-3 (2.1g, 90%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 284 [M+1]+
단계-3 3급-부틸 4-(6-(벤질아미노)-3-(푸란-3-일)피리딘-2-일)-3-옥소피페라진-1-카복실레이트 (중간체 AA181-4)의 합성
중간체 AA181-3 (0.520g, 18.30mmol) 및 3급-부틸 3-옥소피페라진-1-카복실레이트 (0.733g, 36.55mmol, 2eq)의 디옥산 (10mL) 중 용액에 K2CO3 (0.758g, 35.44mmol, 3eq)를 첨가하였다. 아르곤 가스 분위기하에 10 분 동안 교반한 후, CuI (0.697g, 36.55mmol, 0.1eq) 및 DMEDA (0.4mL)를 첨가하였다. 120℃에서 48 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (300mL)로 켄칭하고, EtOAc (2 x 100mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 23% 구배 용리 에틸 아세테이트)로 정제하여 중간체-AA181-4 (0.140g 조, 95%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 448[M+1]+
단계-4 3급-부틸 4-(6-(벤질아미노)-3-(푸란-3-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 (중간체 AA181-5)의 합성
중간체 AA181-4 (0.578g, 12.70mmol, 1.0eq)의 THF (20mL) 중 용액에 DMS-보란 착물 (0.965g, 12.70mmol, 10.0eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20-25℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 중탄산 나트륨 용액으로 희석하고, 발열 화합물을 서서히 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 20% 에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 중간체 AA181-5 (0.580g, 98%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 434 [M+1]+
단계-5 3급-부틸4-(6-아미노-3-(THF-3-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 (중간체 AA181)의 합성
아세트산 (0.4mL) 및 암모늄 포메이트 (0.169g, 26.7mmol, 2.0eq)를 갖는 중간체 AA181-5 (0.580g, 13.30mmol)의 THF (5.8mL) 중 용액에 팔라듐 하이드록사이드 (1.0g)를 오토클레이브 반응기에서 20 psi에서 첨가하였다. 밤새 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하였다. 여과물을 농축하고, 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 2% 메탄올 구배)로 정제하여 중간체 AA181 (0.120g, 94%)을 수득하였다. MS(ES): m/z =348 [M+H]+
1-(6-클로로-2-((디메틸아미노)메틸)피리딘-3-일)피페리딘-4-올 (중간체 - AA182)의 합성
단계-1 6-클로로-3-(4-하이드록시피페리딘-1-일)피콜린알데히드 (중간체 AA182-1)의 합성
중간체 AA135-1 (1.0g, 6.28mmol) 및 피페리딘-4-올 (1.0g, 10.04mmol, 1.6eq)의 DMF (10mL) 중 용액에 탄산 칼륨 (2.6g, 18.84mmol, 3.0eq)을 첨가하였다. 100℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙냉수 (100mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 × 40mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (80mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 30% 에틸 아세테이트 구배로 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 AA182-1 (1.2g, 79.54%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 241.07 [M+H]+
단계-2 1-(6-클로로-2-((디메틸아미노)메틸)피리딘-3-일)피페리딘-4-올 (중간체 AA182)의 합성
중간체 AA182-1 (1.2g, 5.00mmol)의 1,2-디클로로에탄 (20mL) 중 냉각된 용액에 아세트산 (2.4mL)을 0℃에서 첨가하였다. 디메틸아민 가스를 30 분 동안 발포한 후, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (7.4g, 35mmol, 7.0eq)를 분획으로 첨가하였다. 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (100mL)로 희석하고, DCM (4 × 40mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (90mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 3% 메탄올 구배로 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 AA182 (0.450g, 33.46%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 270.2 [M+H]+
(S)-1-((6-아미노-3-((R)-THF-3-일)피리딘-2-일)메틸)피롤리딘-3-올 (중간체 - AA183)의 합성
(S)-1-((6-아미노-3-((R)-THF-3-일)피리딘-2-일)메틸)피롤리딘-3-올 (중간체 - AA183)을 3급-부틸 (6-(하이드록시메틸)-5-(THF-3-일)피리딘-2-일)카바메이트 (중간체 AA145-6) 및 (S)-피롤리딘-3-올로부터 5-사이클로펜틸-6-((디메틸아미노)메틸)피리딘-2-아민 (중간체 AA145)의 합성에 기재된 단계-6, 단계-7 및 단계-8의 절차와 유사한 방식으로 제조하였다 (0.5g). m/z 278.1 [M+H]+
6-(((R)-3-메톡시피롤리딘-1-일)메틸)-5-(THF-3-일)피리딘-2-아민 (중간체 - AA184)의 합성
6-(((R)-3-메톡시피롤리딘-1-일)메틸)-5-(THF-3-일)피리딘-2-아민 (중간체 - AA184)을 3급-부틸 (6-(하이드록시메틸)-5-(THF-3-일)피리딘-2-일)카바메이트 (중간체 AA145-6) 및 (R)-3-메톡시피롤리딘으로부터 5-사이클로펜틸-6-((디메틸아미노)메틸)피리딘-2-아민 (중간체 AA145)의 합성에 기재된 단계-6, 단계-7 및 단계-8의 절차와 유사한 방식으로 제조하였다 (0.6g, 정량적%). m/z 278.1 [M+H]+
1-(6-클로로-2-((디메틸아미노)메틸)피리딘-3-일)-4-(메톡시메틸)피페리딘-4-올 (중간체 - AA185)의 합성
단계-1 6-클로로-3-(4-하이드록시-4-(메톡시메틸)피페리딘-1-일)피콜린알데히드 (중간체 AA185-1)의 합성
중간체 AA135-1 (2.5g, 15.72mmol) 및 4-(메톡시메틸)피페리딘-4-올 (3.2g, 22.01mmol, 1.4eq)의 DMF (25mL) 중 용액에 탄산 칼륨 (4.3g, 31.44mmol, 2.0eq)을 첨가하였다. 80℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (150mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 × 60mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (180mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 35% 에틸 아세테이트 구배로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 AA185-1) (3.0g, 67.24%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 285.1 [M+H]+
단계-2 1-(6-클로로-2-((디메틸아미노)메틸)피리딘-3-일)-4-(메톡시메틸)피페리딘-4-올 (중간체 AA185)의 합성
중간체 AA185-1 (3.0g, 10.56mmol)의 1,2-디클로로에탄 (30mL) 중 용액에 0℃에서 아세트산 (6mL)을 첨가하였다. 디메틸아민 가스를 30 분 동안 발포한 후, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (15.6g, 73.92mmol, 7.0eq)를 분획으로 첨가하였다. 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (250mL)로 희석하고, DCM (4 × 40mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (90mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 27% 에틸 아세테이트 구배로 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 AA185 (2.4g, 72.59%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 314.1 [M+H]+
N-((6-클로로-3-모르폴리노피리딘-2-일)메틸)-N-에틸에탄아민 (중간체 - AA186)의 합성
단계-1 6-클로로-3-모르폴리노피콜린알데히드 (중간체 AA186-1)의 합성.
중간체 AA135-1 (1.0g, 6.28mmol) 및 모르폴린 (1.0g, 12.56mmol, 2.0eq)의 DMF (10mL) 중 용액에 탄산 칼륨 (2.6g, 18.84mmol, 3.0eq)을 첨가하였다. 100℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙냉수 (100mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 × 40mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (80mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 30% 에틸 아세테이트 구배로 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 AA186-1 (1.3g, 91.51%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 227.05 [M+H]+
단계-2 N-((6-클로로-3-모르폴리노피리딘-2-일)메틸)-N-에틸에탄아민 (중간체 AA186)의 합성
중간체 AA186-1 (1.3g, 5.75mmol)의 메탄올 (15mL) 중 용액에 디에틸아민 (0.841g, 11.5mmol, 2.0eq) 및 아세트산 (3.3mL)을 첨가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 나트륨 시아노보로하이드라이드 (0.903g, 14.37mmol, 2.5eq)를 0℃에서 분획으로 첨가하였다. 3 시간 동안 60℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 3.0% 메탄올 구배)로 정제하여 중간체 AA186 (1.5g, 92.15%)을 수득하였다. MS(ES): m/z =284.1 [M+H]+
6-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-5-(THF-3-일)피리딘-2-아민 (중간체 - AA187)의 합성
단계-1 3급-부틸 (6-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-5-(푸란-3-일)피리딘-2-일)카바메이트 (중간체 AA187-1)의 합성
중간체 AA186-3 (0.350g, 1.19mmol) 및 N,N-디메틸아제티딘-3-아민 (0.32g, 2.38mmol, 1.2eq)의 1,4-디옥산 (4mL) 중 용액에 Cs2CO3 (1.1g, 3.57mmol, 2.0eq)를 첨가하였다. N2 스트림하에 15 분 동안 탈기한 후, 크산트포스 (0.068g, 0.119mmol, 0.1eq) 및 Pd2(dba)3 (0.1g, 0.119mmol, 0.1eq)를 첨가하였다. 100℃에서 5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (50mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 × 30mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (90 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 45% 에틸 아세테이트 구배로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 AA187-1 (0.440g, 24.12%)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS(ES): m/z = 359.20 [M+H]+
단계-2 3급-부틸 (6-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-5-(THF-3-일)피리딘-2-일)카바메이트 (중간체 AA187-2)의 합성
중간체 AA187-1 (0.440g, 1.22mmol)의 메탄올:THF (6mL:2 mL) 중 용액에 Pd(OH)2 (0.4g), 암모늄 포메이트 (0.3g, 4.88mmol, 4.0eq) 및 아세트산 (0.4mL)을 첨가하였다. 수소 가스 분위기하에 16 시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트-층을 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 중탄산 나트륨 용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 30mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 2.5% 메탄올 구배로 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 AA187-7 (0.3g, 67.42%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 363.24 [M+H]+
단계-3 6-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)-5-(THF-3-일)피리딘-2-아민 (중간체 AA187)의 합성.
중간체 AA187-2 (0.3g, 0.82mmol)의 DCM (3mL) 중 용액에 0℃에서 TFA (1mL)를 적가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 냉수로 이동시키고, 포화 중탄산 나트륨 용액을 사용하여 중화시키고, DCM (3 × 20mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 감압하에 농축하여 중간체 AA187 (0.270g, 정량적%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 263.18 [M+H]+
5-사이클로부틸-6-((디메틸아미노)메틸)피리딘-2-아민 (중간체-AA188)의 합성
단계-1 3급-부틸 (5-브로모-6-(하이드록시메틸)피리딘-2-일)카바메이트(중간체-AA188-1)의 합성
중간체 AA146-3 (50 g, 116.27mmol)의 에탄올 (200 mL) 중 용액을 나트륨 보로하이드라이드 (26.3g, 697.6mmol, 6 eq)로 분획으로 처리하였다. 70℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 물 (200 mL)로 적가하면서 켄칭하고, DCM (3 x 150 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 소수성 필터를 통해 통과시키고, 감압하에 농축하여 중간체-AA188-1 (27 g, 79%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계-2, 3 3급-부틸 (5-브로모-6-((디메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)카바메이트 (중간체-AA188-2)의 합성
중간체-AA188-1 (22.2g, 73.2mmol) 및 N-N 디이소프로필 에틸아민 (33.3g, 256.3mmol, 3.5eq)의 DCM (200mL) 중 용액에 0℃에서 메탄 설포닐 클로라이드 (12.5g, 109.8mmol, 1.5eq)를 첨가하였다. 30 분 동안 교반한 후, 반응물을 물 (100mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 소수성 필터를 통해 통과시키고, 감압하에 농축하였다. 아세토니트릴 (200 mL)에 용해시킨 잔류물에 디메틸 아민 (15g, 183.0mmol, 2.5eq) 및 N-N 디이소프로필 에틸아민 (33.3g, 256.3mmol, 3.5eq)을 첨가하였다. 70℃에서 1 시간 동안에서 교반한 후, 반응을 물 (100mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 소수성 필터를 통해 통과시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 50% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체-AA188-2 (17.0 g, 94.3%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 330 [M+H]+
단계-4 3급-부틸 (6-((디메틸아미노)메틸)-5-(1-하이드록시사이클로부틸)피리딘-2-일)카바메이트 (중간체AA188-3)의 합성
중간체-AA188-2 (1.0g, 3.02mmol)의 THF (20mL) 중 용액에 -78℃에서 n-BuLi (2.6mL, 9.0mmol,3eq)를 첨가하였다. -78℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 사이클로부타논 (0.420g, 6.0mmol, 2.0 eq)을 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 반응 혼합물을 동일한 규모의 4개의 다른 배치와 합하고, NaHCO3로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 × 30mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 2% 메탄올 구배)로 정제하여 중간체 AA188-3 (1.8g, 29%)을 수득하였다. MS(ES): m/z =321.1 [M+1]+
단계-5 5-사이클로부틸-6-((디메틸아미노)메틸)피리딘-2-아민 (중간체 AA188)의 합성
중간체 AA188-3 (1.3g, 4.0mmol)의 DCE (15mL) 중 용액에 트리에틸 실란 (6.5mL, 40.85 mmol, 10 eq)을 첨가하였다. 실온에서 15 분 동안 교반한 후, 트리플루오로 아세트산 (6.5mL, 5vol)을 실온에서 적가하였다. 60℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 NaHCO3로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 × 30mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 7% 메탄올 구배) 및 역상 prep HPLC 정제하여 중간체 AA188 (175mg, 21%)을 수득하였다. MS(ES): m/z =206.2 [M+1]+
6-(((S)-3-메톡시피롤리딘-1-일)메틸)-5-(THF-3-일)피리딘-2-아민 (중간체 - AA189)의 합성
6-(((S)-3-메톡시피롤리딘-1-일)메틸)-5-(THF-3-일)피리딘-2-아민 (중간체 - AA189)을 3급-부틸 (6-(하이드록시메틸)-5-(THF-3-일)피리딘-2-일)카바메이트 (중간체 AA145-6) 및 (S)-3-메톡시피롤리딘으로부터 5-사이클로펜틸-6-((디메틸아미노)메틸)피리딘-2-아민 (중간체 AA145)의 합성에 기재된 단계-6, 단계-7 및 단계-8의 절차와 유사한 방식으로 제조하였다 (1.2g, 정량적%). m/z 278.1 [M+H]+
6-아미노-2-((디메틸아미노)메틸)-N-에틸니코틴아미드 (중간체 - AA190)의 합성
단계-1 메틸 6-((3급-부톡시카보닐)아미노)-2-((디메틸아미노)메틸)니코티네이트 (중간체 AA190-4)의 합성
중간체 AA188-2 (2.0g, 6.04mmol, 1.0eq)의 DCM (20mL) 중 용액에 트리에틸아민 (2.5mL, 18.12mmol, 3.0eq)을 첨가하였다. 일산화탄소로 15 분 동안 퍼징한 후, DCM을 갖는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) 착물 (2.5mL, 0.5mmol, 0.1eq)을 첨가하였다. 90℃에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (100mL)로 희석하고, DCM (3 x 40mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 2.5% 메탄올 구배)로 정제하여 중간체 AA190-1 (1.2g, 64.05%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 310.1 [M+1]+
단계-2 3급-부틸 (6-((디메틸아미노)메틸)-5-(에틸카바모일)피리딘-2-일)카바메이트 (중간체 AA190-2)의 합성
중간체 AA190-1 (1.1g, 3.55mmol)의 톨루엔 (11mL) 중 용액에 에틸아민 (0.48g, 10.65mmol, 3.0eq) 및 트리아자바이사이클로데센 (0.740g, 5.32mmol, 1.5eq)을 적가하였다. 110℃에서 4 시간 동안 교반한 후, 반응을 물 (200mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 80mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 2% 메탄올 구배)로 정제하여 중간체 AA190-2 (0.445g, 38.82%)를 수득하였다. MS(ES): m/z =323.2 [M+H]+
단계-3 6-아미노-2-((디메틸아미노)메틸)-N-에틸니코틴아미드 (중간체 AA190)의 합성
중간체 AA190-2 (0.445g, 1.38mmol)의 DCM (5mL) 중 용액에 TFA (2mL)를 적가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 중탄산 나트륨 용액을 사용하여 중화하고, DCM (3 x 20mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 중간체 AA190 (0.250g, 정량적)을 수득하였다. MS(ES): m/z =223.1 [M+H]+
6-((디메틸아미노)메틸)-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-아민 (중간체 - AA191)의 합성
단계-1 3급-부틸 (5-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-6-((디메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)카바메이트 (중간체 AA191-1)의 합성
중간체 AA188-2 (50g, 151.5mmol)의 1,4-디옥산:물 (400mL:100mL) 중 용액에 2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (47.7g, 227.2mmol, 1.5eq) 및 삼염기성 칼륨 포스페이트 (96.3g, 454.5mmol, 3.0eq)을 첨가하였다. N2로 15 분 동안 탈기한 후, X-phosPdG2 (11.9g, 15.1mmol, 0.1eq)를 첨가하였다. 140℃에서 4 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (1L)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 × 2L)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (1L)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 2% 메탄올 구배로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 AA191-1 (40g, 79%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 334.2 [M+H]+
단계-2 3급-부틸 (6-((디메틸아미노)메틸)-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일)카바메이트 (중간체 AA191-2)의 합성
팔라듐 하이드록사이드 (130g)의 메탄올 (600mL) 및 THF (40mL) 중 현탁액에 중간체 AA191-1 (130g)을 첨가하였다. 수소 가스 분위기하에 4 시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트-층을 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축하여 중간체 AA191-2 (120g, 91.75%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 336.2 [M+H]+
단계-3 6-((디메틸아미노)메틸)-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-아민 (중간체 AA191)의 합성.
중간체 AA191-2 (120g, 356.9mmol, 1.0eq)의 DCM (1.2L) 중 용액에 TFA (360mL)를 적가하였다. 55℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 나트륨 하이드록사이드 용액을 사용하여 중화하고, DCM 중 10 % 메탄올 (4 × 10L)로 추출하였다. 합한 유기 층을 감압하에 농축하여 중간체 AA191 (66g, 78.40%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 236.1 [M+H]+
6-((디메틸아미노)메틸)-5-(3-메톡시사이클로펜틸)피리딘-2-아민 (중간체 - AA192)의 합성
단계-1 3-브로모사이클로펜트-2-엔-1-온 (중간체 AA192-2)의 합성
중간체 AA192-1 (10g, 10.19mmol)의 DCM (240mL) 중 용액에 트리페닐포스핀 (29.1g, 11.11mmol)으로 분획으로 처리하였다. 0℃에서 30 분 동안 교반한 후, 트리에틸아민 (17mL, 14.12mmol, 2.0eq), 이어서, 브로민 (5.7mL, 11.11mmol, 1.1eq)을 첨가하였다. 실온에서 20 분 동안 교반한 후, 반응물을 감압하에 농축하고, 물 (500mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 2% 에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 중간체 AA192-2 (10g, 96.88%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 303 [M+1]+
단계-2 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)사이클로펜트-2-엔-1-온 (중간체 AA192-3)의 합성
중간체 AA192-2 (1.5g, 46.55mmol)의 디옥산 (15mL) 중 용액에 칼륨 아세테이트 (2.6g, 39.65mmol, 4eq)를 첨가하고, 이어서, 비스피나콜린 디보란 (2.98g, 40.55mmol, 3.0eq)을 적가하였다. 아르곤으로 10 분 동안 탈기한 후, PdCl2(dppf)2(0.702g, 32.74mmol, 0.07eq)를 첨가하였다. 120℃에서 30 분 동안 교반한 후, 반응을 물 (500mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 10% 에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 중간체 AA192-3 (1.2g, 96%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 299[M+1]+
단계-3 메틸 6-(사이클로프로판카복스아미도)-3-(3-옥소사이클로펜트-1-엔-1-일)피콜리네이트 (중간체 AA192-4)의 합성
중간체 AA149-1 (1g, 12.94mmol)의 디옥산 (15mL) 중 용액에 칼륨 포스페이트 (2.2g, 39.65mmol, 3eq)를 첨가하고, 이어서, 중간체 AA192-3 (0.900g, 40.55mmol, 2.0eq)을 적가하였다. 아르곤으로 10 분 동안 탈기한 후, X-phose PdG2 (0.302g, 32.74 mmol, 0.05eq)를 첨가하였다. 80℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응물을 물 (500mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 12-15% 에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 중간체 AA192-4 (0.820g, 95%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 300[M+1]+
단계-4 메틸 6-(사이클로프로판카복스아미도)-3-(3-하이드록시사이클로펜트-1-엔-1-일)피콜리네이트 (중간체 AA192-5)의 합성
중간체 AA192-4 (1g, 33.89mmol)의 메탄올 (20mL) 중 용액에 나트륨 보로하이드라이드 (0.380g, 16.9mmol, 3.0eq), 이어서, 세슘 클로라이드 (0.5mL)로 분획으로 처리하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응을 물 (200mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 80mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 20-30% 에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 중간체 AA192-5 (0.700g, 100%)를 수득하였다. MS(ES): m/z =302 [M+H]+.
단계-5 3급-부틸 4-(6-(벤질아미노)-3-(푸란-3-일)피리딘-2-일)피페라진-1-카복실레이트 (중간체 AA192-6)의 합성
중간체 AA192-5 (0.700g, 12.70mmol, 1.0eq)의 THF (20mL) 및 메탄올 (3mL) 중 용액에 TMS-디아조메탄 착물 (0.965g, 12.70mmol, 5.0eq)을 첨가하였다. 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응물을 중탄산 나트륨 용액으로 서서히 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 20% 에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 중간체 AA192-6 (0.580g, 98%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 316 [M+1]+
단계-6 메틸 6-(사이클로프로판카복스아미도)-3-(3-메톡시사이클로펜틸) 피콜리네이트 (중간체 AA192-7)의 합성
아세트산 (0.4mL) 및 암모늄 포메이트 (0.169g, 26.7mmol, 2.0 eq)를 갖는 중간체 AA192-6 (0.580g, 13.30mmol)의 THF (5.8mL) 중 용액에 팔라듐 하이드록사이드 (1.0g)를 오토클레이브에서 첨가하였다. 실온에서 밤새 20 psi 수소 가스로 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하였다. 여과물을 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 2% 메탄올 구배)로 정제하여 중간체 AA192-7 (0.410g, 94%)을 수득하였다. MS(ES): m/z =318 [M+H]+
단계-7 N-(6-(하이드록시메틸)-5-(3-메톡시사이클로펜틸)피리딘-2-일) 사이클로프로판 카복스아미드 (중간체 AA192-8)의 합성
중간체 AA192-7 (0.580g, 37.27mmol)의 에탄올 (7mL) 중 용액에 나트륨 보로하이드라이드 (0.320g, 23.62mmol, 6.0eq)로 분획으로 처리하였다. 70℃에서 30 분 동안 교반한 후, 반응물을 감압하에 농축하고, 물 (500mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 2% 에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 중간체 AA192-8 (0.400g, 96.88%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 290 [M+1]+
단계-8 & 9 N-(6-((디메틸아미노)메틸)-5-(3-메톡시사이클로펜틸)피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드 (중간체 AA192-9)의 합성
디이소프로필에틸아민 (0.240g, 20.55mmol, 1.5eq)을 갖는 중간체 AA192-8 (0.450g, 37.02mmol)의 DCM (5mL) 중 용액에 0℃에서 메실 클로라이드 (0.530g, 11.06mmol, 3.0eq)를 첨가하였다. 0℃ 내지 실온에서 15 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (300mL)로 켄칭하고, DCM (2 x 100mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100mL)로 세척하고, Na2SO4를 통해 통과시키고, 감압하에 농축하였다. (0.420g, 74%), MS(ES): m/z 482 [M+1]+
메실화 중간체 (0.420g, 17.22mmol)의 아세토니트릴 (14mL) 중 용액에 분획으로 탄산 칼륨 (0.780g, 33.22mmol, 6.0eq) 및 디메틸아민 하이드로클로라이드 (0.362g, 51.66mmol, 3.0eq)를 적가하였다. 70℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (300mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100mL)로 세척하고, Na2SO4를 통해 통과시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 5% 메탄올 구배)로 정제하여 중간체 AA212-9 (0.290g, 81.92%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 317 [M+1]+
단계-10 6-((디메틸아미노)메틸)-5-(3-메톡시사이클로펜틸)피리딘-2-아민 (중간체 AA192)의 합성
중간체 AA192-9 (0.290g, 33.89mmol)의 메탄올 (5mL) 및 물 (1mL) 중 용액에 나트륨 하이드라이드 (0.320g, 16.9mmol, 3.0eq)로 분획으로 처리하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응을 물 (200mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 80mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 20-30% 구배 용리 에틸 아세테이트)로 정제하여 중간체 AA192 (0.120g, 93%)를 수득하였다. MS(ES): m/z =249 [M+H]+.
4-(6-클로로-2-((디메틸아미노)메틸)피리딘-3-일)-1-메틸피페라진-2-온 (중간체 AA193)의 합성
단계-1 메틸 6-클로로-3-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)피콜리네이트 (중간체-AA193-2)의 합성
중간체-AA193-1 (1.2g, 6.36mmol)의 DMF (12.5L) 중 용액에 K2CO3 (2.6g, 18.9mmol, 3eq) 및 1-메틸피페라진-2-온 (0.935g, 6.8mmol, 1.3eq)을 첨가하였다. 80℃에서 12 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (100mL)에서 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (100mL X 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체-AA193-2 (0.815g, 47.33%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 283.71 [M+H]+.
단계-2 4-(6-클로로-2-(하이드록시메틸)피리딘-3-일)-1-메틸피페라진-2-온 (중간체-AA193-3)의 합성
중간체-AA193-2 (0.700g, 2.4mmol)의 에탄올 (10mL) 중 용액에 나트륨 보로하이드라이드 (0.289g, 12.04mmol, 5eq)로 분획으로 처리하였다. 60℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응물을 감압하에 농축하고, 물 (80mL)로 서서히 켄칭하고, DCM (3 x 50mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (80mL)로 세척하고, Na2SO4를 통해 통과시키고, 감압하에 농축하여 중간체-AA193-3 (400mg, 63.40%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 256.70[M+1]+
단계-3 4-(6-클로로-2-((디메틸아미노)메틸)피리딘-3-일)-1-메틸피페라진-2-온 (중간체 AA193)의 합성
TEA (0.570g, 56.4mmol, 3.0eq)를 갖는 중간체-AA193-3 (0.480 g, 1.8 mmol)의 DCM (5mL) 중 용액에 0℃에서 메실 클로라이드 (0.429g, 3.76mmol, 2eq)를 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (70mL)로 켄칭하고, DCM (3x30ML)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50mL)로 세척하고, Na2SO4를 통해 통과시키고, 감압하에 농축하여 메실화 중간체 (665mg-조 물질)를 수득하였다.
상기 메실화 생성물 (0.665g, 1.99mmol)의 아세토니트릴 (6mL) 중 용액에 DIPEA (1.10g, 8.5mmol, 4.3eq) 및 디메틸아민 하이드로클로라이드 (0.501g, 6.19mmol, 3.1eq)를 실온에서 첨가하였다. 90℃에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 증발시키고, 물 (70mL)에서 켄칭하고, DCM (3 x 30mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (60mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 1-5% MeOH로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체-AA193 (0.370g, 정량적 수율)을 수득하였다. MS(ES): m/z 282.12 [M+1]+
6-((디메틸아미노)메틸)-5-(메틸설포닐)피리딘-2-아민 (중간체 AA194)의 합성
단계-1 4-(6-클로로-2-(하이드록시메틸)피리딘-3-일)-1-메틸피페라진-2-온 (중간체-AA194-1)의 합성
중간체-AA154-2 (1g)의 THF (10mL) 중 용액에 나트륨 메틸티오나이드 (0.418g, 5eq)를 첨가하였다. 60℃에서 12 시간 동안 교반한 후, 용매를 감압하에 증발시키고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 티오에테르 중간체 (400mg)를 수득하였다.
티오에테르 중간체 (400mg)의 DCM (5mL) 중 용액에 mCPBA (1g, 5eq)를 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체-AA194-1 (300mg, 30%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 250.67 [M+1]+.
단계-2 메틸 6-(사이클로프로판카복스아미도)-3-(메틸설포닐)피콜리네이트 (중간체 AA194-2)의 합성
중간체 AA194-1) (0.6g)의 1,4-디옥산 (8mL) 중 용액에 사이클로프로필 카복스아미드 (0.3g, 1.2eq) 및 Cs2CO3 (0.71g, 3.0eq)를 첨가하였다. N2 스트림하에 15 분 동안 탈기한 후, 크산트포스 (0.2g, 0.2eq) 및 Pd2(dba)3 (0.157, 0.1eq)를 첨가하였다. 110℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (50mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 × 20mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (50mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 AA194-2 (0.4g, 55%)를 수득하였다. MS(ES): m/z = 299.31 [M+H]+
단계-3 N-(6-(하이드록시메틸)-5-(메틸설포닐)피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드 (중간체 AA194-3)의 합성.
중간체 AA194-2 (1.5g)의 에탄올 (15mL) 중 용액에 나트륨 보로하이드라이드 (6 eq)로 분획으로 처리하였다. 60℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응물을 감압하에 농축하고, 물 (100mL)로 서서히 희석하고, DCM (4 x 50mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100mL)로 세척하고, Na2SO4를 통해 통과시키고, 감압하에 농축하여 중간체 AA194-3 (800g)을 수득하였다. MS(ES): m/z = 270.31 [M+H]+
단계-4 & 단계-5 N-(6-((디메틸아미노)메틸)-5-(메틸설포닐)피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드 (중간체 AA194-4)의 합성
디이소프로필에틸아민 (1.8mL, 11.11mmol, 3.0eq)을 갖는 중간체 AA194-3 (1g, 3.7mmol)의 DCM (15mL) 중 용액에 0℃에서 메실 클로라이드 (0.446g, 5.55mmol, 1.5eq)를 첨가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (300mL)로 켄칭하고, DCM (2x100)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100mL)로 세척하고, Na2SO4를 통해 통과시키고, 감압하에 농축하여 메실화 중간체 (1g)를 수득하였다. MS(ES): m/z 349 [M+1]+
메실화 중간체 (1g, 2.8mmol)의 아세토니트릴 (14mL) 중 용액에 디이소프로필에틸아민 (1.2, 9.8mmol, 3.5eq)을 실온에서 적가하였다. 100℃로 가열한 후, 디메틸아민 (0.4g, 5.6mmol, 2eq)을 100℃에서 첨가하였다. 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (50mL)로 켄칭하고, DCM 중 10% 메탄올 (2x500)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (80mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 중간체 AA194-4 (0.5g)를 수득하였다. MS(ES): m/z 297.3 [M+1]+
단계-6 6-((디메틸아미노)메틸)-5-(메틸설포닐)피리딘-2-아민 (중간체 AA194)의 합성
중간체 AA194-4 (0.5g, 1.6mmol)의 메탄올:물 (20mL:5mL) 중 용액에 나트륨 하이드록사이드 (0.673g, 16.8mmol, 10eq)를 첨가하였다. 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 물 (30mL)로 희석하고, 1N 염산으로 pH~6.5로 중화시키고, DCM (3×30mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 중간체 AA194 (03g, 64%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 229.3 [M+H]+.
6-((디메틸아미노)메틸)-5-(THF-3-일)피라진-2-아민 (중간체-AA195)의 합성
6-((디메틸아미노)메틸)-5-(THF-3-일)피라진-2-아민 (중간체 AA195)을 메틸 3-클로로-6-(사이클로프로판카복스아미도)피라진-2-카복실레이트 (중간체 AA195-2)로부터 3급-부틸 ((6-아미노-3-(THF-3-일)피리딘-2-일)메틸)카바메이트 (중간체 AA149)의 합성에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다 (1.2g, 87%). MS(ES) m/z 223.1 [M+H]+ 및 중간체 AA195-2를 중간체 AA138-2와 유사한 과정에 따라서 합성하였다.
6-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(THF-3-일)피리딘-2-아민 (중간체 - AA196)의 합성
단계-1 N-(5-브로모-6-플루오로피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드 (중간체 AA196-2)의 합성
중간체 AA196-1 (5.0g, 26.17mmol)의 DCM (50mL) 중 용액에 0℃에서 트리에틸아민 (11.0mL, 78.51mmol, 3.0eq) 및 사이클로프로판카보닐 클로라이드 (10.8g, 104.68mmol, 4.0eq)를 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (150mL)로 희석하고, DCM (3 × 70mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (200mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 15-20% 에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 중간체 AA196-2 (8.0g, 95.84%)를 수득하였다. MS (ES): m/z =259.9 [M+H]+.
단계-2 N-(6-플루오로-5-(푸란-3-일)피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드 (중간체 AA196-3)의 합성
중간체 AA196-2 (4.0g, 15.44mmol)의 디옥산 (86mL) 및 물 (22mL) 중 용액에 푸란-3-일보론산 (2.5g, 23.16mmol, 1.5eq) 및 삼염기성 칼륨 포스페이트 (8.1g, 38.6mmol, 2.5eq)를 첨가하였다. N2로 15 분 동안 탈기한 후, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), DCM을 갖는 착물 (1.2g, 1.54mmol, 0.1eq)을 첨가하였다. 100℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (300mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 × 150mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (200mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 34-37% 에틸 아세테이트 구배로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 AA196-3 (3.1g, 81.54%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 247.08 [M+H]+
단계-3 N-(6-플루오로-5-(THF-3-일)피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드 (중간체 AA196-4)의 합성
중간체 AA196-3 (3.1g, 12.60mmol)의 메탄올 (30 mL) 및 THF (10mL) 중 용액에 암모늄 포메이트 (1.5g, 25.2mmol, 2.0eq), 아세트산 (2.1mL, 0.7V) 및 탄소 상 20% 습윤 팔라듐 하이드록사이드 (2.5g)를 첨가하였다. 수소 가스의 분위기하에 24 시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 여과물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 포화 NaHCO3 용액으로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기 용액을 농축하여 중간체 AA196-4 (2.6g, 82.52%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 251.1 [M+H]+
단계-4 N-(6-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(THF-3-일)피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드 (중간체 AA196-5)의 합성
중간체 AA196-4 (2.5g, 10.00mmol)의 THF (50mL) 중 냉각된 용액에 n-부틸리튬 (헥산 중 1.6M) (12.5mL, 20mmol, 2.0eq)을 0℃에서 적가하였다. 30 분 동안 0℃에서 교반한 후, THF (10 mL)에 용해시킨 1-메틸피페라진 (2.0g, 20mmol, 2.0eq)을 첨가하였다. 2 시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (150mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 60mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100mL)로 세척하고, Na2SO4를 통해 통과시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 2.5% 메탄올 구배로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 AA196-5 (1.5g, 45.44%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 331.2 [M+H]+
단계-5 6-(4-메틸피페라진-1-일)-5-(THF-3-일)피리딘-2-아민 (중간체 AA196)의 합성
중간체 AA196-5 (0.350g, 4.54mmol)의 메탄올 (6mL) 및 물 (2mL) 중 용액에 나트륨 하이드록사이드 (1.8g, 45.4mmol, 10.0eq)를 첨가하였다. 70℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (25mL)로 희석하고, DCM (4× 15mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 3% 메탄올 구배로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 AA196 (0.9g, 75.57%)을 수득하였다. m/z =263.1 [M+H]+
3-(6-아미노-2-((디메틸아미노)메틸)피리딘-3-일)THF-3-올 (중간체 - AA197)의 합성
단계-1 3급-부틸 (6-((디메틸아미노)메틸)-5-(3-하이드록시THF-3-일)피리딘-2-일)카바메이트 (중간체 AA197-1)의 합성
중간체 AA188-2 (7.0g, 21.21mmol)의 THF (70mL) 중 용액에 n-부틸 리튬을 -78℃에서 첨가하였다. 1 시간 동안 -78℃에서 교반한 후, THF (10 mL)에 용해시킨 디하이드로푸란-3(2H)-온 (3.64g, 42.42mmol, 2.0eq)을 서서히 적가하였다. 2 시간 동안 78℃에서 교반하고 실온으로 가온한 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (500mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 × 100mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (250mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 30% 에틸 아세테이트 구배로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 AA197-1 (3.7g, 51.73%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 338.2 [M+H]+
단계-2 3-(6-아미노-2-((디메틸아미노)메틸)피리딘-3-일)THF-3-올 (중간체 AA197)의 합성
DCM (20mL) 중 화합물 중간체 AA197-1 (1.5g, 4.45mmol)에 트리플루오로아세트산 (3mL)을 첨가하였다. 50℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 비카보네이트 용액으로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디에틸 에테르를 사용한 연마로 정제하여 중간체 AA197 (0.75g, 71.09%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 238.1 [M+H]+
(R)-6-((디메틸아미노)메틸)-5-((THF-3-일)옥시)피리딘-2-아민 (중간체 - AA198)의 합성
단계-1 (S)-THF-3-일 4-메틸벤젠설포네이트 (중간체 AA198-2)의 합성
중간체 AA198-1 (4.0g, 45.45mmol, 1.0eq)의 DCM (40mL) 중 용액에 0℃에서 트리메틸아민 (6.3mL, 45.45mmol) 및 DMAP (1.6g, 13.63mmol, 0.3eq)를 첨가하였다. 10 분 동안 0℃에서 교반한 후, 4-톨루엔설포닐 클로라이드 (6.4mL, 45.45mmol)를 적가하였다. 30 분 동안 실온에서 및 55℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응물을 1N HCl (80mL)로 희석하고, DCM (3 x 40mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 30% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 AA198-2 (3.5g, 31.82%)를 황색 오일로서 수득하였다. MS(ES): m/z 243.06 [M+H]+
단계-2 메틸 6-브로모-3-하이드록시피콜리네이트 (중간체 AA198-4)의 합성
중간체 AA198-3 (5.0g, 32.67mmol)의 물 (50mL) 중 용액에 0℃에서 브로민 (2.0mL, 39.20mmol, 1.2eq)을 서서히 적가하였다. 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 DCM (3 × 80mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (250mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 중간체 AA198-4 (4.0g, 52.80%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 232.9 [M+H]+
단계-3 메틸 (R)-6-브로모-3-((THF-3-일)옥시)피콜리네이트 (중간체 AA198-5)의 합성
중간체 AA198-4 (4.0g, 17.24mmol) 및 중간체 AA198-2 (5.4g, 22.41mmol, 1.5eq)의 DMF (20mL) 중 용액에 탄산 칼륨 (7.1g, 51.72mmol, 3.0eq)을 첨가하였다. 90℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응물을 빙냉수 (250mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 80mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 17% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 AA198-5 (3.5g, 67.20%)를 황색 오일로서 수득하였다. MS(ES): m/z 302.9[M+H]+
단계-4 (R)-(6-브로모-3-((THF-3-일)옥시)피리딘-2-일)메탄올 (중간체 AA198-6)의 합성
중간체 AA198-5 (3.5g, 11.58mmol)의 에탄올 (35mL) 중 용액에 나트륨 보로하이드라이드 (0.717g, 23.16mmol, 2.0eq)를 분획으로 첨가하였다. 60℃에서 30 분 동안 교반한 후, 반응물을 빙냉수 (200mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 60mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 35% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 AA198-6 (2.2g, 69.28%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 275.0[M+H]+
단계-5, 6 (R)-1-(6-브로모-3-((THF-3-일)옥시)피리딘-2-일)-N,N-디메틸메탄아민 (중간체 AA198-7)의 합성
N,N-디이소프로필에틸아민 (6.7mL, 38.43mmol, 3.5eq)을 갖는 중간체 AA198-6 (3.0g, 10.98mmol)의 DCM (20mL) 중 냉각된 용액에 0℃에서 메탄 설포닐 클로라이드 (1.28mL, 16.47mmol, 1.5eq)를 적가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (100mL)로 희석하고, 중탄산 나트륨 용액으로 세척하고, DCM (3 × 30mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다 (1.61g).
메실화 중간체 (1.9g, 5.39)의 아세토니트릴 (20mL) 중 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (2.8mL, 16.17mmol, 3.0eq) 및 N-메틸에탄아민 (2.1g, 26.95mmol, 5.0eq)을 실온에서 첨가하였다. 6 시간 동안 90℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (150mL)로 희석하고, DCM (3 × 40mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 4.5% 메탄올로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 AA198-7 (1.8g, 74.46%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS(ES): m/z 302.05 [M+H]+
단계-7 (R)-N-(6-((디메틸아미노)메틸)-5-((THF-3-일)옥시)피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드 (중간체 AA198-8)의 합성
중간체 AA198-7 (2.0g, 6.64mmol)의 1,4-디옥산 (20 mL) 중 용액에 사이클로프로판카복스아미드 (1.24g, 14.61mmol, 2.2eq) 및 K2CO3 (2.74g, 19.92mmol, 3.0eq)을 첨가하였다. N2 스트림하에 15 분 동안 탈기한 후, 크산트포스 (0.383g, 0.66mmol, 0.1eq) 및 Pd2(dba)3 (0.603g, 0.66mmol, 0.1eq)을 첨가하였다. 100℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (150mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 × 70mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (100mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 2-4% 메탄올 구배로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 AA198-8 (1.8g, 88.76%)을 수득하였다. m/z = 306.18 [M+H]+
단계-8 (R)-6-((디메틸아미노)메틸)-5-((THF-3-일)옥시)피리딘-2-아민 (중간체 AA198)의 합성
중간체 AA198-8 (1.8g, 5.90mmol)의 메탄올 (20mL) 및 물 (4mL) 중 용액에 나트륨 하이드록사이드 (2.3g, 59.0mmol, 10.0eq)를 첨가하였다. 90℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에 농축하고, 물 (100mL)로 희석하고, DCM (3 × 40mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (60mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 헥산을 사용한 연마로 정제하여 중간체 AA198 (0.9g, 57.19%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 238.1 [M+H]+
(R)-1-((6-아미노-3-((R)-THF-3-일)피리딘-2-일)메틸)피롤리딘-3-올 (중간체 - AA199)의 합성
(R)-1-((6-아미노-3-((R)-THF-3-일)피리딘-2-일)메틸)피롤리딘-3-올 (중간체 - AA199)을 3급-부틸 (6-(하이드록시메틸)-5-(THF-3-일)피리딘-2-일)카바메이트 (중간체 AA145-6) 및 (R)-피롤리딘-3-올로부터 5-사이클로펜틸-6-((디메틸아미노)메틸)피리딘-2-아민 (중간체 AA145)의 합성에 기재된 단계-6, 단계-7 및 단계-8의 절차와 유사한 방식으로 제조하였다 (0.8g, 정량적%). m/z 264.1 [M+H]+
6-((1-메틸아제티딘-3-일)옥시)-5-(THF-3-일)피리딘-2-아민 (중간체 - AA200)의 합성
단계-1 3급-부틸 3-((3-브로모-6-클로로피리딘-2-일)옥시)아제티딘-1-카복실레이트 (중간체 AA200-2)의 합성
중간체 AA200-1 (15.0g, 66.37mmol) 및 3급-부틸 3-하이드록시아제티딘-1-카복실레이트 (17.22g, 99.55mmol, 1.5eq)의 아세토니트릴 (150mL) 중 용액에 세슘 카보네이트 (43.1g, 132.74mmol, 3.0eq)를 첨가하였다. 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (500mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 × 200mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (250mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 에틸 아세테이트의 1-3% 구배로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 AA200-2 (14.0g, 58.23%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 364.00 [M+H]+
단계-2 3급-부틸 3-((6-클로로-3-(푸란-3-일)피리딘-2-일)옥시)아제티딘-1-카복실레이트 (중간체 AA200-3)의 합성
중간체 AA200-2 (14.0g, 38.56mmol)의 1,4-디옥산:물 (140mL:30mL) 중 용액에 푸란-3-일보론산 (8.63g, 77.12mmol, 2.0eq) 및 나트륨 카보네이트 (8.1g, 77.12mmol, 2.0eq)를 첨가하였다. N2 스트림하에 15 분 동안 탈기한 후, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), DCM을 갖는 착물 (3.1g, 3.85mmol, 0.1eq)을 첨가하였다. 80℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트-층을 통해 여과하였다. 여과물을 물 (400mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 × 200mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (250mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 30% 에틸 아세테이트 구배로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 AA200-3 (9.0g, 66.64%)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS(ES): m/z = 351.1 [M+H]+
단계-3 3급-부틸 3-((6-(사이클로프로판카복스아미도)-3-(푸란-3-일)피리딘-2-일)옥시)아제티딘-1-카복실레이트 (중간체 AA200-4)의 합성
중간체 AA200-3 (9.0g, 25.71mmol)의 1,4-디옥산 (90 mL) 중 용액에 사이클로프로판카복스아미드 (4.37g, 51.42mmol, 2.0eq) 및 K2CO3 (10.64g, 77.13mmol, 3.0eq)를 첨가하였다. N2 스트림하에 15 분 동안 탈기한 후, 크산트포스 (1.48g, 2.57mmol, 0.1eq) 및 Pd2(dba)3 (2.3g, 2.57mmol, 0.1eq)를 첨가하였다. 110℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (500mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 × 200mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (200mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 25-30% 에틸 아세테이트 구배로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 AA200-4 (6.5g, 63.43%)를 수득하였다. m/z = 400.18 [M+H]+
단계-4 3급-부틸 3-((6-아미노-3-(푸란-3-일)피리딘-2-일)옥시)아제티딘-1-카복실레이트 (중간체 AA200-5)의 합성
중간체 AA200-4 (6.5g, 16.29mmol)의 메탄올 (70mL) 및 물 (20mL) 중 용액에 나트륨 하이드록사이드 (6.51g, 162.9mmol, 10.0eq)를 첨가하였다. 80℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭하고, 2N HCl 용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트 (3 × 100mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (150mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 20-30% 에틸 아세테이트 구배로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 AA200-5 (2.8g, 51.93%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 332.16 [M+H]+
단계-5 5-(푸란-3-일)-6-((1-메틸아제티딘-3-일)옥시)피리딘-2-아민 (중간체 AA200-6)의 합성
중간체 AA200-5 (2.8g, 8.45mmol)의 THF (30mL) 중 냉각된 용액에 -10℃에서 리튬 알루미늄 하이드라이드 (1.0mL, 25.35mmol, 3.0eq)를 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 및 셀라이트-층을 통해 여과하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (3 × 80mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (150mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 0-10% 메탄올 구배로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 AA200-6 (1.2g, 57.90%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 246.1 [M+H]+
단계-6 6-((1-메틸아제티딘-3-일)옥시)-5-(THF-3-일)피리딘-2-아민 (중간체 AA200)의 합성
중간체 AA200-6 (1.2g, 4.89mmol)의 메탄올:THF (10mL:2mL) 중 용액에 아세트산 (0.8mL), 탄소 상 팔라듐 하이드록사이드 (0.6g) 및 암모늄 포메이트 (1.2g, 19.56mmol, 4.0eq)를 첨가하였다. 수소 가스 분위기하에 16 시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트-층을 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 n-펜탄을 사용한 연마로 정제하여 중간체 AA200 (0.9g, 73.79%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 250.15 [M+H]+
6-(1-(디메틸아미노)에틸)-5-(THF-3-일)피리딘-2-아민 (중간체 - AA201)의 합성
단계-1 3-브로모-6-((3급-부톡시카보닐)아미노)피콜린산 (중간체 AA201-1)의 합성
중간체 AA145-3 (20.0g, 46.51mmol)의 THF: 메탄올:물 (200mL:200mL:30mL) 중 용액에 나트륨 하이드록사이드 (9.3g, 232.55mmol, 5.0eq)를 첨가하였다. 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 시트르산 용액으로 중화시키고, 이에 의해 고체가 용액으로부터 침전하였다. 고체를 여과하고, 고진공하에 건조시켜 중간체 AA201-1 (13.6g, 70.29%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 418.06 [M+H]+
단계-2 3급-부틸 (5-브로모-6-(메톡시(메틸)카바모일)피리딘-2-일)카바메이트 (중간체 AA201-2)의 합성
중간체 AA201-1 (5.0g, 11.96mmol)의 DMF (50mL) 중 용액에 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (1.4g, 14.35mmol, 1.2eq), 하이드록시벤조트리아졸 (2.4g, 17.94mmol, 1.5eq), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (5.7g, 29.9mmol, 2.5eq) 및 트리에틸아민 (5.0mL, 35.88mmol, 3.0eq)을 첨가하였다. 실온에서 8 시간 동안, 반응 혼합물을 물 (200mL)로 이동시키고, 에틸 아세테이트 (3 × 60mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 20% 에틸 아세테이트로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 AA201-2 (4.6g, 83.39%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 461.1 [M+H]+
단계-3 3급-부틸 (6-아세틸-5-브로모피리딘-2-일)카바메이트 (중간체 AA201-3)의 합성
중간체 AA201-2 (4.6g, 10.00mmol)의 THF (50mL) 중 용액에 0℃에서 3M 메틸 마그네슘 브로마이드 용액 (1.48g, 2.57mmol, 0.1eq)을 적가하였다. 실온에서 6 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 중탄산 나트륨 용액 (80mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 × 30mL)로 추출하고, 셀라이트-층을 통해 여과하였다. 합한 유기 추출물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 20-25% 에틸 아세테이트 구배로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 AA201-3 (3.1g, 98.43%)을 수득하였다. m/z = 316.02 [M+H]+
단계-4 3급-부틸 (5-브로모-6-(1-(디메틸아미노)에틸)피리딘-2-일)카바메이트 (중간체 AA201-4)의 합성
중간체 AA201-3 (2.8g, 9.84mmol)의 메탄올 (30mL) 중 용액에 아세트산 (2.8mL) 및 디메틸아민 용액 (THF 중 2M)을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 나트륨 시아노보로하이드라이드 (3.0g, 49.2mmol, 5.0eq)를 분획으로 첨가하였다. 70℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (100mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 × 70mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (150mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 1-5% 메탄올 구배로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 AA201-4 (1.9g, 56.11%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 345.09[M+H]+
단계-5 3급-부틸 (6-(1-(디메틸아미노)에틸)-5-(푸란-3-일)피리딘-2-일)카바메이트 (중간체 AA201-5)의 합성
중간체 AA201-4 (1.9g, 5.53mmol) 및 푸란-3-일보론산 (0.93g, 8.29mmol, 1.5eq)의 1,4-디옥산:물 (20mL:4mL) 중 용액에 삼염기성 칼륨 포스페이트 (3.5g, 16.59mmol, 3.0eq)를 첨가하였다. N2 스트림하에 15 분 동안 탈기한 후, Xphose PdG2 (0.434g, 0.55mmol, 0.1eq)를 첨가하였다. 120℃에서 20 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (50mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 × 25mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (80mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 3% 메탄올 구배로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 AA201-5 (1.1g, 60.14%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 332.1 [M+H]+
단계-6 3급-부틸 (6-(1-(디메틸아미노)에틸)-5-(THF-3-일)피리딘-2-일)카바메이트 (중간체 AA201-6)의 합성
중간체 AA201-5 (1.1g, 3.32mmol)의 메탄올:THF (10mL:2mL) 중 용액에 아세트산 (0.8mL), 탄소 상 팔라듐 하이드록사이드 (0.6g) 및 암모늄 포메이트 (1.2g, 19.92mmol, 6.0eq)를 첨가하였다. 수소 가스 분위기하에 16 시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트-층을 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 n-펜탄을 사용한 연마로 정제하여 중간체 AA201-6 (1.0g, 89.82%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 336.22 [M+H]+
단계-7 6-(1-(디메틸아미노)에틸)-5-(THF-3-일)피리딘-2-아민 (중간체 AA201)의 합성
화합물 중간체 AA201-6 (1.5g, 2.98mmol)의 DCM (15mL) 중 용액에 트리플루오로아세트산 (4mL)을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 물 (30mL)로 희석하고, DCM (15mL). 수성 층을 수집하고, 1N NaOH 용액으로 중화시키고, DCM 중 10% 메탄올 (3 × 25mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (40mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 중간체 AA201 (0.560g, 79.82%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 236.1 [M+H]+
4-(6-클로로-2-((디메틸아미노)메틸)피리딘-3-일)-1,4-옥사제판-6-올 (중간체 - AA202)의 합성
단계-1 메틸 6-클로로-3-플루오로피콜리네이트 (중간체 AA202-1)의 합성.
탄산 칼륨 (15.7g, 114.25mmol, 5.0eq)을 갖는 중간체 AA202-1 (4.0g, 22.85mmol)의 DMF (40mL) 중 용액에 0℃에서 메틸 요오다이드 (4.2mL, 68.55mmol, 3.0eq)를 적가하였다. 0-RT에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (250mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 × 80mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (120mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 중간체 AA202-1 (2.58g, 59.73%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 190.0 [M+H]+
단계-2 메틸 6-클로로-3-(6-하이드록시-1,4-옥사제판-4-일)피콜리네이트 (중간체 AA202-2)의 합성
중간체 AA202-1 (2.5g, 13.22mmol) 및 1,4-옥사제판-6-올 (3.0g, 26.45mmol, 2.0eq)의 DMF (25mL) 중 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (11.5mL, 66.1mmol, 5.0eq)을 첨가하였다. 80℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙냉수 (80mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 × 30mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (60mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 40-45% 에틸 아세테이트 구배로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 AA202-2 (1.5g, 39.67%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 287.08 [M+H]+
단계-3 메틸 3-(6-(벤질옥시)-1,4-옥사제판-4-일)-6-클로로피콜리네이트 (중간체 AA202-4)의 합성
중간체 AA202-2 (0.9g, 3.14mmol)의 DMF (10mL) 중 용액에 0℃에서 60% 나트륨 하이드라이드 (0.376g, 9.42mmol, 3.0eq)를 분획으로 첨가하였다. 30 분 동안 0℃에서 교반한 후, 벤질 브로마이드 (0.5mL, 4.71mmol, 1.5eq)를 적가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (30mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 × 30mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (60mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 2% 메탄올 구배로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 AA202-4 (0.750g, 63.40%)를 수득하였다. m/z = 377.1 [M+H]+
단계-4 3-(6-(벤질옥시)-1,4-옥사제판-4-일)-6-클로로피리딘-2-일)메탄올 (중간체 AA202-5)의 합성
중간체 AA202-4 (0.750g, 1.99mmol)의 에탄올 (8mL) 중 용액에 0℃에서 나트륨 보로하이드라이드 (0.376g, 9.95mmol, 5.0eq)를 분획으로 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응물을 빙냉수 (80mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 30mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 20% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 AA202-5 (0.5g, 72.02%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 349.13[M+H]+
단계-5,6 1-(3-(6-(벤질옥시)-1,4-옥사제판-4-일)-6-클로로피리딘-2-일)-N,N-디메틸메탄아민 (중간체 AA202)의 합성
트리에틸아민 (1.0mL, 7.15mmol, 5.0eq)을 갖는 중간체 AA202-5 (0.5g, 1.43mmol)의 DCM (5mL) 중 용액에 0℃에서 메탄 설포닐 클로라이드 (0.33mL, 4.29mmol, 3.0eq)를 적가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (50mL)로 희석하고, 중탄산 나트륨 용액으로 세척하고, DCM (3 × 20mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 메실레이트 중간체 (0.39g)를 수득하였다.
아세토니트릴 (5mL) 중 메실레이트 중간체 (0.39g, 0.91mmol)에 N,N-디이소프로필에틸아민 (1.56mL, 9.1mmol, 10eq) 및 N-메틸에탄아민 (0.773g, 9.1mmol, 10.0eq)을 실온에서 첨가하였다. 6 시간 동안 90℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (150mL)로 희석하고, DCM (3 × 40mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 4.5% 메탄올로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 AA202 (1.8g, 63.10%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 376.17 [M+H]+
1-(6-클로로-3-(1-메톡시사이클로프로필)피리딘-2-일)-N,N-디메틸메탄아민 (중간체 AA203)의 합성
중간체-AA203-1을 WO2008/110611의 절차를 사용하여 합성하였다.
단계-1 2-클로로-5-(1-메톡시사이클로프로필)피리딘 (중간체-AA203-2)의 합성
중간체-AA203-1 (1.5g, 3.09mmol, 1eq)의 THF 중 용액에 0℃에서 NaH (0.123g, 6.1mmol, 2eq)를 첨가하였다. 실온에서 15 분 동안 교반한 후, MeI (0.5g, 4.6mmol, 1.5eq)를 첨가하였다. 2 시간 동안 교반한 후, 반응물을 에틸 아세테이트 (70mL) 및 물 (20 mL)로 희석하였다. 유기 층을 수집하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (2 × 30mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 중간체-AA203-1 (1.2g, 73.5%)을 수득하였다. MS (ES): m/z = 183.64 [M+1]+.
단계-2 2-클로로-5-(1-메톡시사이클로프로필)피리딘 1-옥사이드 (중간체-AA203-3)의 합성 및 단계-3 1-(6-클로로-3-(1-메톡시사이클로프로필)피리딘-2-일)-N,N-디메틸메탄아민 (중간체-AA203)의 합성
2-클로로-5-(1-메톡시사이클로프로필)피리딘 1-옥사이드 (중간체 - AA203-3) 및 1-(6-클로로-3-(1-메톡시사이클로프로필)피리딘-2-일)-N,N-디메틸메탄아민 (중간체 AA202)을 중간체 AA203-2로부터 6-클로로-3-(4-(메톡시메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일)피콜리노니트릴 (중간체 AA208)의 합성에 기재된 단계-4, 단계-5의 절차와 유사한 방식으로 제조하였다 (150mg, 33% 전체 2 단계). MS(ES): m/z = 241.73 (M+H)+.
4-(6-클로로-2-((디메틸아미노)메틸)피리딘-3-일)테트라하이드로-2H-피란-4-카보니트릴 (중간체 AA204)의 합성
중간체-AA204-1을 WO2015/94912, 2015, A1의 절차를 사용하여 합성하였다.
단계-1 메틸 6-클로로-3-(4-시아노테트라하이드로-2H-피란-4-일)피콜리네이트 (중간체-AA204-2)의 합성
중간체-AA204-1) (1g, 4.7mmol, 1eq)의 THF (10mL) 중 용액에 0℃에서 NAH (0.571g, 14.2mmol, 3eq)를 첨가하였다. 0℃에서 30 분 동안 교반한 후, 1-브로모-2-(2-브로모에톡시)에탄 (2.15g, 9.4mmol, 2eq)을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (50mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (50mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (60 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체-AA204-2 (600mg, 45%)를 수득하였다. MS (ES): m/z = 280.71 [M+1]+
단계-2 4-(6-클로로-2-(하이드록시메틸)피리딘-3-일)테트라하이드로-2H-피란-4-카보니트릴 (중간체-AA204-3)의 합성
중간체-AA204-2 (1.5g, 5.3mmol, 1eq)의 EtOH (20mL) 중 용액에 0℃에서 NaBH4 (0.5g, 10.6mmol, 2eq)를 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응물을 농축하고, 물 (50mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 × 40mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (50mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 중간체-AA204-2 (1.1g, 81%)를 수득하였다. MS(ES): m/z = 253.5 [M+H]+
단계-3 & 단계-4 4-(6-클로로-2-((디메틸아미노)메틸)피리딘-3-일)테트라하이드로-2H-피란-4-카보니트릴 (중간체-AA204)의 합성
중간체-AA204-2 (1g, 4.7, 1eq)의 DCM (10mL) 중 용액에 0℃에서 DIPEA (2.12g, 16.45mmol, 3.5eq) 및 메탄 설포닐 클로라이드 (0.4g, 7.05mmol, 1.5eq)를 첨가하였다. 0℃에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (50mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 × 40mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (50mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 메실레이트 중간체 (1.2g)를 수득하였다. MS(ES): m/z = 331.5 [M+H]+.
메실화 중간체 (1.2g, 3.6mmol)의 MeCN (12mL) 중 용액에 DIPEA (2.1g, 16.3mmol, 4.5eq) 및 디메틸아민 하이드로클로라이드 (0.8g, 7.2mmol, 2.0eq)를 실온에서 적가하였다. 90℃에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물물을 농축하고, 물 (55mL)에서 켄칭하고, DCM (3x30L)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (80mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축하여 중간체-AA204 (600mg, 정량적 수율)를 갈색 반 고체로서 수득하였다. MS(ES): m/z 280.39 [M+1]+.
(2R)-1-((6-아미노-3-(THF-3-일)피리딘-2-일)메틸)피롤리딘-2-일)메탄올 (중간체 - AA205)의 합성
((2R)-1-((6-아미노-3-(THF-3-일)피리딘-2-일)메틸)피롤리딘-2-일)메탄올 (중간체 - AA205)을 3급-부틸 (6-(하이드록시메틸)-5-(THF-3-일)피리딘-2-일)카바메이트 (중간체 AA145-6) 및 (R)-피롤리딘-2-일메탄올로부터 5-사이클로펜틸-6-((디메틸아미노)메틸)피리딘-2-아민 (중간체 AA145)의 합성에 기재된 단계-6, 단계-7 및 단계-8의 절차와 유사한 방식으로 제조하였다 (0.85g, 정량적%). m/z 278.1[M+H]+
(2S)-1-((6-아미노-3-(THF-3-일)피리딘-2-일)메틸)피롤리딘-2-일)메탄올 (중간체 - AA206)의 합성
((2S)-1-((6-아미노-3-(THF-3-일)피리딘-2-일)메틸)피롤리딘-2-일)메탄올 (중간체 - AA206)을 3급-부틸 (6-(하이드록시메틸)-5-(THF-3-일)피리딘-2-일)카바메이트 (중간체 AA145-6) 및 (S)-피롤리딘-2-일메탄올로부터 5-사이클로펜틸-6-((디메틸아미노)메틸)피리딘-2-아민 (중간체 AA145)의 합성에 기재된 단계-6, 단계-7 및 단계-8의 절차와 유사한 방식으로 제조하였다 (0.85g, 정량적%). m/z 278.1[M+H]+
1-(6-클로로-3-(4-메톡시테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일)-N,N-디메틸메탄아민 (중간체 - AA207)의 합성
단계-1 1-(6-클로로-3-(4-메톡시테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일)-N,N-디메틸메탄아민 (중간체 AA207)의 합성.
중간체 AA154 (0.5g, 1.85mmol)의 THF (5mL) 중 용액에 0℃에서 나트륨 하이드라이드 (60%) (0.22g, 5.55mmol, 3.0eq), 이어서, 메틸 요오다이드 (0.315g, 2.22mmol, 1.2eq)를 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 냉수 (30mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 × 20mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 중간체 AA207 (0.220g, 41.83%)을 수득하였다. MS(ES): m/z = 285.1 [M+H]+
6-클로로-3-(4-(메톡시메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일)피콜리노니트릴 (중간체 - AA208)의 합성
단계-1 메틸 4-(6-클로로피리딘-3-일)테트라하이드로-2H-피란-4-카복실레이트 (중간체 AA208-1)의 합성
중간체 AA150-2 (3g, 16.21mmol)의 DMF (30mL) 중 용액에 0℃에서 나트륨 하이드라이드 (1.6g, 40.52mmol, 2.5eq)를 첨가하였다. 15 분 후, 1-브로모-2-(2-브로모에톡시) 에탄 (7.5g, 32.42mmol, 2.0eq)을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (100mL)에서 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 30mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (90mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 중간체 AA208-2 (2.1g, 50.81%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 256.07[M+H]+
단계-2 4-(6-클로로피리딘-3-일)테트라하이드로-2H-피란-4-일)메탄올 (중간체 AA208-2)의 합성
중간체 AA208-1 (2.1g, 8.23mmol)의 메탄올 (100mL) 중 용액에 0℃에서 분획으로 나트륨 보로하이드라이드 (1.8g, 49.38mmol, 6.0eq)를 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 에틸 아세테이트 (80mL)로 추출하였다. 유기 층을 감압하에 농축하여 중간체 AA208-2 (1.5g, 80.22%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 228.07 [M+H]+
단계-3 2-클로로-5-(4-(메톡시메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리딘 (중간체 AA208-3)의 합성
중간체 AA208-2 (0.5g, 2.20mmol)의 DMF (5mL) 중 냉각된 용액에 0℃에서 나트륨 하이드라이드 (0.220g, 5.5mmol, 2.5eq)를 첨가하였다. 15 분 후 메틸 요오다이드 (0.27mL, 4.4mmol, 2.0eq)를 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (50mL)에서 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 15mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (40mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 중간체 AA208-3 (0.450g, 84.78%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 242.09 [M+H]+
단계-4 2-클로로-5-(4-(메톡시메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리딘 1-옥사이드 (중간체 AA208-4)의 합성
중간체 AA208-4 (0.485g, 1.86mmol)의 DCM (5mL) 중 용액에 0℃에서 우레아 H2O2 (0.524g, 5.58mmol, 3.0 eq, cas no:124-43-6)를 첨가하였다. 15 분 동안 0℃에서 교반한 후, 트리플루오로아세트산 무수물 (1.1g, 5.58mmol, 3.0eq)을 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (60mL)에서 켄칭하고, DCM (3 x 20mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (50mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 2% 용리 메탄올로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 AA208-4 (0.420g, 87.54%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 258.09 [M+H]+
단계-5 6-클로로-3-(4-(메톡시메틸)테트라하이드로-2H-피란-4-일)피콜리노니트릴 (중간체 AA208)의 합성
중간체 AA208-4 (0.420g, 1.63mmol)의 아세토니트릴 (5mL) 중 용액에 트리메틸아민 (0.6mLg, 4.89mmol, 3.0eq) 및 트리메틸실릴 시아나이드 (0.6mL, 4.89mmol, 3.0eq)를 첨가하였다. 120℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (50mL)에서 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 20mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (40mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 1% 용리 메탄올로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 AA208 (0.250g, 57.51%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 267.02 [M+H]+
N-(2-(6-아미노-3-(THF-3-일)피리딘-2-일)프로판-2-일)아세트아미드 (중간체 - AA209)의 합성
단계-1 2-(3-브로모-6-클로로피리딘-2-일)프로판-2-올 (중간체 AA209-2)의 합성
중간체 AA154-2 (10g, 40.32mmol)의 THF (100mL) 중 용액에 0℃에서 메틸 마그네슘 브로마이드 용액 (디에틸 에테르 중 3.0M) (100mL)을 적가하였다. 0℃에서 1 시간 동안 및 15 분 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (500mL)에서 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 100mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (200 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 중간체 AA209-2 (7.0g, 정량적 %)를 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. MS(ES): m/z 250.9 [M+H]+
단계-2 N-(2-(3-브로모-6-클로로피리딘-2-일)프로판-2-일)아세트아미드 (중간체 AA209-3)의 합성
황산 (100mL)의 아세토니트릴 (25mL) 중 용액에 0℃에서 중간체 AA209-2 (5.5g, 22.00mmol)의 아세토니트릴 (60mL) 중 용액을 적가하였다. 55℃에서 4 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 빙냉수 및 중탄산 나트륨 용액에서 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 × 100mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 30% 용리 에틸 아세테이트로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 AA209-3 (2.5g, 39.05%)을 수득하였다. MS(ES): m/z = 291.1 [M+H]+
단계-3 N-(6-(2-아세트아미도프로판-2-일)-5-브로모피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드 (중간체 AA209-4)의 합성
중간체 AA209-3 (3.6g, 12.37mmol) 및 사이클로프로판카복스아미드 (3.1g, 37.11mmol, 3.0eq)의 1,4-디옥산 (36mL) 중 용액에 K2CO3 (5.1g, 37.11mmol, 3.0eq)를 첨가하였다. N2 스트림하에 15 분 동안 탈기한 후, 크산트포스 (1.4g, 2.47mmol, 0.2eq) 및 Pd2(dba)3 (1.1g, 1.23mmol, 0.1eq)를 첨가하였다. 100℃에서 5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (150mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 × 60mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (70mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 40-45% 에틸 아세테이트 구배로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 AA209-4 (2.5g, 59.51%)를 수득하였다. m/z =341.06 [M+2]+
단계-4 N-(6-(2-아세트아미도프로판-2-일)-5-(푸란-3-일)피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드 (중간체 AA209-5)의 합성
중간체 AA209-4 (2.5g, 7.30mmol)의 1,4-디옥산:물 (25mL:5mL) 중 용액에 푸란-3-일보론산 (2.0g, 18.27mmol, 2.5eq), 및 삼염기성 칼륨 포스페이트 (4.64g, 21.9mmol, 3.0eq)를 첨가하였다. N2로 15 분 동안 탈기한 후, X-Phos pd G2 (0.573g, 0.73mmol, 0.1eq)를 첨가하였다. 100℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (120mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 × 50mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (130mL), Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 40-45% 에틸 아세테이트 구배로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 AA209-5 (1.7g, 70.67%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 328.1 [M+H]+
단계-5 N-(6-(2-아세트아미도프로판-2-일)-5-(THF-3-일)피리딘-2-일)사이클로프로판카복스아미드 (중간체 AA209-6)의 합성
중간체 AA209-5 (0.9g, 2.75mmol)의 메탄올 (10mL) 중 용액에 알루미나 상 로듐 (0.9g)을 첨가하였다. 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트-층을 통해 여과하고, DCM 중 10% 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 60% 에틸 아세테이트 구배로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 AA209-6 (0.6g, 65.86%)을 수득하였다. m/z =332.1 [M+H]+
단계-6 N-(2-(6-아미노-3-(THF-3-일)피리딘-2-일)프로판-2-일)아세트아미드 (중간체 AA209)의 합성
중간체 AA209-6 (0.6g, 1.81mmol)의 메탄올 (8mL) 및 물 (2mL) 중 용액에 나트륨 하이드록사이드 (0.868g, 21.72mmol, 12.0eq)를 첨가하였다. 80℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (30mL)로 희석하고, DCM (4× 15mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 중간체 AA209 (0.400g, 83.90%)를 수득하였다. MS(ES) m/z = 264.1 [M+H]+
1-(6-클로로-3-(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일)-N,N-디메틸메탄아민 (중간체 - AA210)의 합성
단계-1 1-(6-클로로-3-(4-플루오로테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일)-N,N-디메틸메탄아민 (중간체 AA210)의 합성
중간체 AA154 (0.250g, 0.92mmol)의 DCM (5mL) 중 용액에 -15℃에서 디에틸아미노황 트리플루오라이드 (0.296g, 1.84mmol, 2.0eq)를 적가하고, DCM에 희석하였다. -15℃에서 15 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 냉수 (30mL)로 희석하고, 중탄산 나트륨 용액으로 켄칭하고, DCM (3 × 20mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 중간체 AA210 (0.150g, 59.56%)을 수득하였다. MS(ES): m/z = 273.1 [M+H]+
1-(6-브로모-3-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-2-일)-N,N-디메틸메탄아민 (중간체 - AA211)의 합성
단계-1 2,2-디플루오로에틸 4-메틸벤젠설포네이트메틸6-브로모-3-(2,2-디플루오로에톡시)피콜리네이트(중간체 AA211-2)의 합성
중간체 AA211-1 (3.1g, 37.80mmol)의 DCM (30mL) 중 용액에 트리에틸아민 (3.81g/5.2ml, 37.80mmol, 1 eq), DMAP (1.38g, 11.3mmol, 0.3eq) 및 토실 클로라이드 (7.18g, 37.80mmol, 1eq)를 실온에서 적가하였다. 60℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (300mL)로 켄칭하고, EtOAc (2x100)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100mL)로 세척하고, Na2SO4를 통해 통과시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 5-10% 에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 중간체 - AA211-2 (7.4g, 100%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 236[M+1]+
단계-2 메틸6-브로모-3-(2,2-디플루오로에톡시)피콜리네이트(중간체 AA211-3)의 합성
중간체 AA198-4 (1.5g, 46.55mmol)의 DMF (15mL) 중 용액에 탄산 칼륨 (2.6g, 39.65mmol, 3eq)을 첨가하고, 중간체-AA211-2 (1.98g, 40.55mmol, 0.3eq)를 적가하였다. 100℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (300mL)로 켄칭하고, EtOAc (2x100)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100mL)로 세척하고, Na2SO4를 통해 통과시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 5-10% 에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 중간체 AA211-3 (1.2g, 98%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 295[M+1]+.
단계-3 6-브로모-3-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-2-일)메탄올 (중간체 AA211-4)의 합성
중간체 AA211-3 (1g, 33.89mmol)의 에탄올 (20mL) 중 용액에 나트륨 보로하이드라이드 (0.380g, 16.9mmol, 3.0eq)로 분획으로 처리하였다. 80℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응을 물 (200mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 80mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 20-30% 에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 중간체 AA211-4 (0.700g, 100%)를 수득하였다. MS(ES): m/z =268 [M+H]+.
단계-4 1-(6-브로모-3-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-2-일)-N,N-디메틸 메탄아민 (중간체 AA211)의 합성.
디이소프로필에틸아민 (1.0mL, 35.73mmol, 3.0eq)을 갖는 중간체 AA211-4 (0.700g, 26.11mmol)의 DCM (15mL) 중 용액에 0℃에서 메실 클로라이드 (0.446g, 39.17mmol, 1.5eq)를 첨가하였다. 0℃ 내지 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (300mL)로 켄칭하고, DCM (2 x 100 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100mL)로 세척하고, Na2SO4를 통해 통과시키고, 감압하에 농축하여 메실레이트 중간체 (0.6g, 정량적%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 346 [M+1]+
메실레이트 중간체 (0.600g, 73.4mmol)의 아세토니트릴 (14mL) 중 용액에 디이소프로필에틸아민 (0.7mL, 69.3mmol, 3.5eq)을 적가하였다. 100℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 디메틸아민 (0.280g, 34.68mmol, 2eq)을 첨가하였다. 100℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (300mL)로 켄칭하고, DCM 중 10% 메탄올 (2x100)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100mL)로 세척하고, Na2SO4를 통해 통과시키고, 감압하에 농축하여 중간체 AA21l (035g, 96%)을 수득하고, 이를 그대로 사용하였다. MS(ES): m/z 294 [M+1]+
6-((디메틸아미노)메틸)-5-(3-(메톡시메틸)THF-3-일)피리딘-2-아민 (중간체 - AA212)의 합성
단계-1 3급-부틸벤질(6-((벤질옥시)메틸)-5-브로모피리딘-2-일)카바메이트 (중간체 AA212-2)의 합성
중간체 AA188-1 (10g, 33.00mmol)의 DMF (100mL) 중 용액에 0℃에서 나트륨 하이드라이드 (1.98g, 25.08mmol, 2.5eq)로 분획으로 처리하였다. 20 분 동안 0℃에서 교반한 후, 메실 클로라이드 (2.75mLg, 35.64mmol, 1.5eq)를 적가하였다. 0℃ 내지 실온에서 10 분 동안 교반한 후, 벤질 브로마이드 (16.9g, 99.00mmol,3.0eq)를 첨가하였다. 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 중탄산 나트륨 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100mL)로 세척하고, Na2SO4를 통해 통과시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 1-2% 에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 중간체 AA212-2 (9.3g, 88%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 483.41 [M+1]+
단계-2 3급-부틸 벤질(6-((벤질옥시)메틸)-5-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일)카바메이트 (중간체 AA212-3)의 합성
중간체 AA212-2 (5g, 68.60mmol, 1.0eq)의 디옥산 (100mL) 및 물 (50mL) 중 용액에 2-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (4.7g, 27.54mmol, 1.1eq)을 첨가하고, K3PO4 (13.15g, 58.90mmol, 3.0eq)를 첨가하였다. 아르곤으로 10 분 동안 탈기한 후, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (1.45g, 20.58mmol, 0.1eq)를 첨가하였다. 80℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100mL)로 세척하고, Na2SO4를 통해 통과시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 12% 에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 중간체 AA212-3 (9.0g, 99.38%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 486 [M+1]+
단계-3 3급-부틸 벤질(6-((벤질옥시)메틸)-5-(3,6-디하이드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일)카바메이트 (중간체 AA212-4)의 합성
중간체 AA212-3 (10g, 57.61mmol)의 DCM (125mL) 중 용액에 메타클로로퍼벤조산 (8.89g, 40.20mmol, 2.5eq)으로 분획으로 처리하였다. 실온에서 48 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, NaHCO3 용액으로 희석하고, DCM (3 x 40mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 10% EtOAc 구배)로 정제하여 중간체 AA212-4 (5g, 89.73%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 502 [M+1]+
단계-4 3급-부틸벤질(6-((벤질옥시)메틸)-5-(3-포밀 THF-3-일)피리딘-2-일) 카바메이트 (중간체 AA212-5)의 합성
중간체 AA212-4 (10g, 20.33mmol)의 디옥산 (25mL) 중 용액에 스칸듐(III) 트리플레이트 (0.980g, 19.92mmol, 0.1eq)로 분획으로 처리하였다. 80℃에서 10 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, NaHCO3 용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 12% EtOAc 구배)로 정제하여 중간체 AA212-5 (4.6g, 80%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 502 [M+1]+
단계-5 3급-부틸 벤질 (6-((벤질옥시)메틸)-5-(3-(하이드록시메틸) THF-3-일)피리딘-2-일)카바메이트 (중간체 AA212-6)의 합성
중간체 AA212-5 (6g, 19.52mmol)의 에탄올 (25mL) 중 용액에 0℃에서 나트륨 보로하이드라이드 (1.36g, 58.56mmol, 3.0eq)로 분획으로 처리하였다. 10 분 동안 교반한 후, 반응물을 감압하에 농축하고, 물 (500mL)로 서서히 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 18% 에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 중간체 AA212-6 (3g, 95%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 504 [M+1]+
단계-6 3급-부틸 벤질(6-((벤질옥시)메틸)-5-(3-(메톡시메틸) THF-3-일)피리딘-2-일)카바메이트 (중간체 AA212-7)의 합성
중간체 AA212-6 (1g, 19.81mmol)의 THF (10mL) 및 메탄올 (0.4mL) 중 용액에 0℃에서 나트륨 하이드라이드 (0.143g,59.94mmol,3.0eq)를 첨가하였다. 15 분 동안 교반한 후, 메틸 요오다이드 (0.42g, 2.97 mmol, 1.5 eq)를 첨가하였다. 6 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (300mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100mL)로 세척하고, Na2SO4를 통해 통과시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 10% EtOAc 구배)로 정제하여 중간체 AA212-7 (0.900g, 90%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 515.65 [M+1]+
단계-7 6-(벤질아미노)-3-(3-(메톡시메틸) THF -3-일) 피리딘 -2-일) 메탄올 (중간체 AA212-8)의 합성
중간체 AA212-7 (0.500g, 9.64mmol)의 DCM (5mL) 중 용액에 0℃에서 트리플산 (0.3mL)을 적가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 중탄산 나트륨 용액 (300mL)으로 켄칭하고, DCM (2 x 100mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100mL)로 세척하고, Na2SO4를 통해 통과시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 3% 메탄올 구배)로 정제하여 중간체 AA212-8 (0.450g, 81.92%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 328.41 [M+1]+
단계-8 & 9 N-벤질-6-((디메틸아미노)메틸)-5-(3-(메톡시메틸) THF-3-일)피리딘-2-아민 (중간체 AA212-9)의 합성
디이소프로필에틸아민 (0.240g, 20.55mmol, 1.5eq)을 갖는 중간체 AA211-8 (0.450g, 37.02mmol)의 DCM (5mL) 중 용액에 0℃에서 메실 클로라이드 (0.530g, 11.06mmol, 3.0eq)를 첨가하였다. 0℃ 내지 실온에서 15 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (300mL)로 켄칭하고, DCM (2x100)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100mL)로 세척하고, Na2SO4를 통해 통과시키고, 감압하에 농축하여 메실화 중간체 (0.700g, 74%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 906.5 [M+1]+
메실화 중간체 (0.7g, 17.22mmol)의 아세토니트릴 (14mL) 중 용액에 디이소프로필에틸아민 (1.33g, 33.22mmol, 6.0eq) 및 디메틸아민.하이드로클로라이드 (0.420g, 51.66mmol, 3.0eq)를 적가하였다. 70℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (300mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100mL)로 세척하고, Na2SO4를 통해 통과시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 5% 메탄올 구배)로 정제하여 중간체 AA212-9 (0.450g, 81.92%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 365.47 [M+1]+
단계-10 6-((디메틸아미노)메틸)-5-(3-(메톡시메틸) THF-3-일) 피리딘-2-아민 (중간체 AA212)의 합성
중간체 AA212-9 (0.400g, 9.64mmol)의 DCM (1mL) 중 용액에 트리플산 (0.1mL)을 0℃에서 적가하였다. 20 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 중탄산 나트륨 용액 (300mL)으로 켄칭하고, DCM (2 x 100mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100mL)로 세척하고, Na2SO4를 통해 통과시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 3-4% 메탄올 구배)로 정제하여 중간체 AA212 (0.190g, 92%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 265.36 [M+1]+
6-((디메틸아미노)메틸)-5-(3-메틸THF-3-일)피리딘-2-아민 (중간체 - AA213)의 합성
단계-1 & 2 3급-부틸 벤질(6-((벤질옥시)메틸)-5-(3-메틸 THF-3-일) 피리딘-2-일)카바메이트 (중간체 AA213-1)의 합성
디이소프로필에틸아민 (0.767g, 59.52mmol, 1.5eq)을 갖는 중간체 AA212-6 (1.2g, 20.68mmol)의 DCM (10mL) 중 용액에 0℃에서 메실 클로라이드 (0.339g, 29.76mmol, 3eq)를 첨가하였다. 0℃ 내지 실온에서 15 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (300mL)로 켄칭하고, DCM (2x100)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100mL)로 세척하고, Na2SO4를 통해 통과시키고, 감압하에 농축하여 메실화 중간체 (1.2g, 80%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 582 [M+1]+. 이를 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다.
메실레이트 중간체 (1.2g, 20.68mmol)의 DMF (14mL) 중 용액에 나트륨 요오다이드 (1.53g, 30.99mmol, 5.0eq)를 분획으로 첨가하고, 아연 분진 (2.0g, 30.92mmol, 15eq)을 분획으로 첨가하였다. 130℃에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (300mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100mL)로 세척하고, Na2SO4를 통해 통과시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 6.4% 에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 중간체 AA213-1 (0.300g, 81%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 488 [M+1]+
단계-3 6-(벤질아미노)-3-(3-메틸THF-3-일)피리딘-2-일)메탄올 (중간체 AA213-2)의 합성
중간체 AA213-1 (0.500g, 9.64mmol)의 DCM (5mL) 중 용액에 0℃에서 트리플산 (0.3mL)을 적가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 중탄산 나트륨 용액 (300mL)으로 켄칭하고, DCM (2x100)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100mL)로 세척하고, Na2SO4를 통해 통과시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 3% 메탄올 구배)로 정제하여 중간체 AA213-2 (0.270g, 81.92%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 298 [M+1]+
단계-4 & 5 N-벤질-6-((디메틸아미노)메틸)-5-(3-메틸 테트라하이드로 푸란-3-일)피리딘-2-아민 (중간체 AA213-3)의 합성
디이소프로필에틸아민 (0.350g, 20.55mmol, 1.5eq)을 갖는 중간체 AA213-2 (0.270g, 37.02mmol)의 DCM (5mL) 중 용액에 0℃에서 메실 클로라이드 (0.154g, 11.06mmol, 3.0eq)를 첨가하였다. 0℃ 내지 실온에서 15 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (300mL)로 켄칭하고, DCM (2x100)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100mL)로 세척하고, Na2SO4를 통해 통과시키고, 감압하에 농축하여 메실레이트 중간체 (0.334g, 72%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 377 [M+1]+
메실레이트 중간체 (0.334g, 17.22mmol)의 아세토니트릴 (14mL) 중 용액에 디이소프로필에틸아민 (0.685g, 33.22mmol, 6.0eq)을 적가하고, 디메틸아민.하이드로클로라이드 (0.216g, 51.66mmol, 3.0eq)를 적가하였다. 70℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (300mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100mL)로 세척하고, Na2SO4를 통해 통과시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 5% 메탄올 구배)로 정제하여 중간체 AA213-3 (0.260g, 81%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 325 [M+1]+
단계-6 6-((디메틸아미노)메틸)-5-(3-메틸THF-3-일)피리딘-2-아민 (중간체 AA213)의 합성
중간체 AA213-3 (0.400g, 9.64mmol)의 DCM (1mL) 중 용액에 0℃에서 트리플산 (2mL)을 적가하였다. 20 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 중탄산 나트륨 용액 (300mL)으로 켄칭하고, DCM (2 x 100mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 3-4% 메탄올 구배)로 정제하여 중간체 AA213 (0.190g, 95%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 235 [M+1]+
표 2에서 다음 중간체는 시판되거나 문헌에 공지된 경로로 제조하였다.
3급-부틸 (R)-(1-(6-아미노피리딘-3-일)피페리딘-3-일)(메틸)카바메이트 (중간체 AB1) (방법 A1)의 합성
단계 1: 3급-부틸 (R)-메틸(1-(6-니트로피리딘-3-일)피페리딘-3-일)카바메이트 (중간체 AB1-3)
(R)-3급-부틸-메틸(피페리딘-3-일)카바메이트 (중간체 AB1-1) (1.00 g, 4.67 mmol), 5-플루오로-2-니트로-피리딘 (중간체 AB1-2) (660 mg, 4.67 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (8.1 mL, 46.66 mmol)의 DMSO (12 mL) 중 혼합물을 격렬하게 교반하고, 120℃에서 1.5 시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 상 분리기로 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (사이클로헥산 중 0-100% EtOAc 구배 용리)로 정제하여 표제 화합물 중간체 AB1-3 (1.35 g, 86%)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 3급-부틸 (R)-(1-(6-아미노피리딘-3-일)피페리딘-3-일)(메틸)카바메이트 (AB1)
3급-부틸 (R)-메틸(1-(6-니트로피리딘-3-일)피페리딘-3-일)카바메이트 (중간체 AB1-3) (1.35 g, 4.01 mmol)의 메탄올 (40 mL) 중 용액을 활성탄 상 10% 팔라듐 (140 mg, 0.13 mmol)으로 처리하였다. 수소 분위기하에 18 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 메탄올을 사용한 Celite® 세척을 통해 여과하고, DCM/ Et2O (1:1)로 공비혼합하여 진공에서 농축하여 표제 화합물 (중간체 AB1) (1.29 g, 정량적)을 오렌지색 유리질 고체로서 수득하였다.
3급-부틸 메틸(4-메틸-1-(6-니트로피리딘-3-일)피페리딘-4-일)카바메이트 (중간체 AB2)의 합성-방법 B1
단계 1: 3급-부틸 메틸(4-메틸-1-(6-니트로피리딘-3-일)피페리딘-4-일)카바메이트 (중간체 AB2-3)
반응을 N,N-디이소프로필에틸아민을 2.2 당량의 탄산 칼륨와 교체하여 중간체 AB1-3의 제조와 유사하게 수행하였다. 중간체 AB2-3:
단계 2: 3급-부틸 메틸(4-메틸-1-(6-니트로피리딘-3-일)피페리딘-4-일)카바메이트 (AB2)
단계 2를 중간체 AB1 - 방법 A1, 단계 2. 중간체 AB2에 기재된 대표적인 절차에 따라서 수행하였다:
(S)-1-(1-(6-아미노피리딘-3-일)피페리딘-4-일)에탄-1-올 (중간체 AB3)의 합성 방법 C1
단계 1: (S)-1-(1-(6-니트로피리딘-3-일)피페리딘-4-일)에탄-1-올 (중간체 AB3-3)
(S)-1-(피페리딘-4-일)에탄-1-올 하이드로클로라이드 (중간체 AB3-1) (0.82 g, 4.9 mmol) mmol), 5-브로모-2-니트로-피리딘 (중간체 AB3-2) (1.0 g, 4.9 mmol), 테트라부틸암모늄 요오다이드 (0.36 g, 9.8 mmol) 및 탄산 칼륨 (2.0 g, 14.7 mmol)의 DMSO (10 mL) 중 혼합물을 120℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고, EtOAc (2 × 50 mL)로 추출하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (사이클로헥산 중 0-100% EtOAc 구배 용리)로 정제하여 표제 화합물 (중간체 AB3-3) (0.91 g, 73%)을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
단계 2: (S)-1-(1-(6-아미노피리딘-3-일)피페리딘-4-일)에탄-1-올 (AB3)
단계 2를 중간체 AB1, 단계 2. AB3에 기재된 대표적인 절차에 따라서 수행하였다:
2-(6-아미노피리딘-3-일)-N-에틸-2-메틸프로판아미드 (중간체 AB4)의 합성-방법 D1
단계 1: 에틸 2-메틸-2-(6-니트로피리딘-3-일)프로파노에이트 (중간체 AB4-2)
에틸-2-(6-니트로피리딘-3-일)아세테이트 (중간체 AB4-1) (980 mg, 4.6 mmol)의 DMF (20 mL) 중 용액을 0℃에서 나트륨 하이드라이드 (광유 중 60% 분산액, 196 mg, 4.8 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 5 분 동안 교반하고, 이어서, 요오도메탄 (0.316 mL, 5.0 mmol)을 적가하였다. 2 시간 후, 추가 부분의 나트륨 하이드라이드 (광유 중 60% 분산액, 196 mg, 4.8 mmol)를 첨가하고, 이어서, 요오도메탄 (0.316 mL, 5.0 mmol)을 5 분 후 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 물 (30 mL)로 켄칭하고, EtOAc (2 × 30 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (사이클로헥산 중 0-50% EtOAc 구배 용리)로 정제하여 표제 화합물 (중간체 AB4-2) (758 mg, 68%)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 2-메틸-2-(6-니트로피리딘-3-일)프로판산 (중간체 AB4-3)
에틸 2-메틸-2-(6-니트로피리딘-3-일)프로파노에이트 (중간체 AB4-2) (750 mg, 3.1 mmol)의 메탄올:물 (14 mL, 1:1) 중 용액을 리튬 하이드록사이드 일수화물 (198 mg, 4.7 mmol)로 처리하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, pH를 1M 수성 HCl 용액을 사용하여 ~5로 조정하고, 9:1 DCM-MeOH (3 × 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물을 조, 미백색 고체 (중간체 AB4-2) (423 mg, 63%)로서 수득하였다.
단계 3: N-에틸-2-메틸-2-(6-니트로피리딘-3-일)프로펜아미드 (중간체 AB4-4)
2-메틸-2-(6-니트로피리딘-3-일)프로판산 (중간체 AB4-3) (430 mg, 2.0 mmol)의 THF (5 mL) 중 현탁액에 1-하이드록시벤조트리아졸 (359 mg, 2.6 mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 (510 mg, 2.6 mmol)를 첨가하였다. 10 분 동안 실온에서 교반한 후, DIPEA (1.069 mL, 6.1 mmol) 및 에틸아민 (THF 중 2M 용액, 2.04 mL, 4.0 mmol)을 첨가하였다. 밤새 실온에서 교반한 후, 반응물을 EtOAc (20 mL)로 희석하였다. 유기 상을 물 (15 mL) 및 염수 (15 mL)로 세척하고, 건조시켰다 (MgSO4), 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (사이클로헥산 중 0-100% EtOAc 구배 용리)로 정제하여 표제 화합물 (중간체 AB4-4) (375 mg, 77%)을 연한 황색 오일로서 수득하였다.
단계 4: 2-(6-아미노피리딘-3-일)-N-에틸-2-메틸프로판아미드 (AB4)
단계 4를 중간체 AB1, 단계 2에 기재된 대표적인 절차에 따라서 수행하였다.
3급-부틸 (1-(6-아미노피리딘-2-일)피페리딘-4-일)(메틸)카바메이트 (중간체 AB5)의 합성 방법 E1
단계 1: 3급-부틸 (1-(6-아미노피리딘-2-일)피페리딘-4-일)(메틸)카바메이트 (중간체 AB5)
3급-부틸 메틸(피페리딘-4-일)카바메이트 (중간체 AB31-1) (3.33 g, 15.56 mmol) 및 6-클로로-2-아미노-피리딘 (중간체 AB5-2) (1.00 g, 7.78 mmol)의 혼합물을 140℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 0-10% 구배 용리 MeOH)로 정제하여 표제 화합물 (중간체 AB5) (612 mg, 26%)을 적색 오일로서 수득하였다.
3급-부틸 (S)-(1-(6-아미노피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트 (중간체 AB6)의 합성-방법 F1
단계 1: 3급-부틸 (S)-메틸(1-(6-니트로피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)카바메이트 (중간체 AB6-3)
2-브로모-6-니트로-피리딘 (중간체 AB6-2) (1.00 g, 4.93 mmol), 3급-부틸-(S)-메틸(피롤리딘-3-일) 카바메이트 (중간체 AB6-1) (1.09 g, 5.42 mmol), 크산트포스 (0.29 g, 0.493 mmol), Pd2(dba)3 (0.36 g, 0.394 mmol) 및 세슘 카보네이트 (3.21 g, 9.85 mmol)의 톨루엔 (40 mL) 중 혼합물을 질소로 탈기하고, 95℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 수성 층을 추가로 EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (사이클로헥산 중 0-75% EtOAc 구배 용리)로 정제하여 표제 화합물 (중간체 AB6-3) (523 mg, 33%)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 3급-부틸 (S)-(1-(6-아미노피리딘-2-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트 (중간체 AB6)
단계 2를 중간체 AB1 - 방법 A1, 단계 2. AB6에 기재된 대표적인 절차에 따라서 수행하였다:
N
2
-(2-(디메틸아미노)에틸)-N
2
-메틸피리딘-2,6-디아민 (중간체 AB7)의 합성
단계 1: N
2
-(2-(디메틸아미노)에틸)-N
2
-메틸피리딘-2,6-디아민 (AB7)
6-브로모-2-아미노-피리딘 (중간체 AB7-2) (500 mg, 2.89 mmol), N,N,N'-트리메틸에틸렌디아민 (중간체 AB7-1) (591 mg, 5.78 mmol) 및 세슘 카보네이트 (1.41 g, 4.33 mmol)의 NMP (10 mL) 중 혼합물을 200℃에서 20 분 동안 마이크로웨이브 조사 (Biotage Initiator®)를 사용하여 가열하였다. 혼합물을 물에 붓고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 0-20% MeOH로 구배 용리, 어서, 1:1 DCM 중 7N 메탄올성 암모니아)로 정제하여 표제 화합물 (중간체 AB7) (581 mg, 정량적)을 적색/오렌지색 잔류물로서 수득하였다.
3급-부틸 (1-(6-아미노피리딘-3-일)-3,3-디플루오로피페리딘-4-일)(메틸)카바메이트 (중간체 AB48)의 합성-방법 H1
단계 1: 3급-부틸 (3,3-디플루오로-1-(6-니트로피리딘-3-일)피페리딘-4-일)카바메이트 (중간체 AB48-2)
단계 1은 4-(Boc-아미노)-3,3-디플루오로피페리딘 (중간체 AB48-1)을 사용하는 중간체 AB1 - 방법 A1, 단계 1에 기재된 대표적인 절차에 따라서 수행하여 표제 화합물 (중간체 AB48-2)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 3급-부틸 (3,3-디플루오로-1-(6-니트로피리딘-3-일)피페리딘-4-일)(메틸)카바메이트 (중간체 AB48-3)
3급-부틸 (3,3-디플루오로-1-(6-니트로피리딘-3-일)피페리딘-4-일)카바메이트 (중간체 AB48-2) (370 mg, 1.03 mmol) 및 요오도메탄 (161 mg, 1.14 mmol)의 DMF (3 mL) 중 용액을 나트륨 하이드라이드 (광유 중 60% 분산액, 45 mg, 1.14 mmol)로 처리하였다. 실온에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 반응을 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (사이클로헥산 중 10-70% EtOAc 구배 용리)로 정제하여 표제 화합물 (중간체 AB48-3) (274 mg, 71%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 3급-부틸 (1-(6-아미노피리딘-3-일)-3,3-디플루오로피페리딘-4-일)(메틸)카바메이트 (AB48)
단계 3을 중간체 AB1 - 방법 A, 단계 2에 기재된 대표적인 절차에 따라서 수행하여 표제 화합물 (AB48) (258 mg)을 황색 잔류물로서 수득하고, 이를 후속 반응에서 조 물질로서 사용하였다.
6-((디메틸아미노)메틸)-5-(THF-3-일)피리딘-2-아민 (중간체 AB50)의 합성-방법 I1
단계 1: 메틸 6-(비스(3급-부톡시카보닐)아미노)-3-브로모피콜리네이트 (중간체 AB50-2)
메틸 6-아미노-3-브로모피콜리네이트 (중간체 AB50-1) (2.00 g, 8.7 mmol) 및 DMAP (0.21 g, 1.7 mmol)의 THF (50 mL) 중 용액을 0℃로 냉각하고, 디-3급-부틸 디카보네이트 (2.27 g, 10.4 mmol)로 분획으로 처리하고, 이어서, 60℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 이어서, 추가 디-3급-부틸 디카보네이트 (2.27 g, 10.4 mmol)로 분획으로 처리하고, 60℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc (3 x 30 mL) 및 포화 수성 중탄산 나트륨 (20 mL) 사이에 분배하였다. 합한 유기 상을 염수 (20 mL)로 세척하고, 소수성 필터를 통해 통과시키고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (사이클로헥산 중 0-30% EtOAc 구배 용리)로 정제하여 표제 화합물 (중간체 AB50-2) (3.37 g, 7.8 mmol, 90%)을 무색 오일로서, 수득하고, 이는 정치시 고형화되어 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 3급-부틸 (5-브로모-6-(하이드록시메틸)피리딘-2-일)(3급-부톡시카보닐)카바메이트 (중간체 AB50-3) 및 3급-부틸 (5-브로모-6-(하이드록시메틸)피리딘-2-일)카바메이트 (중간체 AB50-3')
중간체 AB50-2) (3.37 g, 7.8 mmol)의 에탄올 (40 mL) 중 용액을 나트륨 보로하이드라이드 (0.89 g, 23.4 mmol)로 분획으로 처리하였다. 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응을 물 (10 mL)을 적가하여 켄칭하고, 에탄올 진공에서 제거하였다. 잔류물을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (10 mL)로 세척하고, 소수성 필터를 통해 통과시키고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (사이클로헥산 중 0-50% EtOAc 구배 용리)로 정제하여 중간체 AB50-3) 및 (중간체 AB50-3') (1.86 g)의 1:1 분리할 수 없는 혼합물을 유성 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 3급-부틸 (5-브로모-6-((디메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)카바메이트 (중간체 AB50-4)
중간체 AB50-3 및 중간체 AB50-3' 혼합물 (1.77 g, 4.9 mmol)의 아세토니트릴 (35 mL) 중 용액에 0℃에서 DIPEA (3.1 mL, 17.6 mmol) 및 메탄 설포닐 클로라이드 (0.68 mL, 8.8 mmol)를 첨가하였다. 20 분 동안 0℃에서 교반하고, 이어서 1.5 시간 동안 실온으로 가온한 후, 반응을 물 (40 mL)로 켄칭하고, DCM (3 x 40 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 소수성 필터를 통해 통과시키고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 아세토니트릴 (35 mL)에 용해시키고, 디메틸아민 하이드로클로라이드 (4.29 g, 52.7 mmol) 및 탄산 칼륨 (7.28 g, 52.7 mmol)으로 처리하고, 환류에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (사이클로헥산 중 0-100% EtOAc 구배 용리, EtOAc 중 0-10% 7N 메탄올성 암모니아)로 정제하여 표제 화합물 (중간체 AB50-4) (1.16 g, 71%)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 4: 3급-부틸 (5-(2,5-디하이드로푸란-3-일)-6-((디메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)카바메이트 (중간체 AB50-5)
중간체 AB50-4 (1.16 g, 3.5 mmol), 2-(2,5-디하이드로푸란-3-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (0.76 g, 3.9 mmol), XPhos-Pd-Gen4 (0.30 g, 0.35 mmol), XPhos (0.17 g, 0.35 mmol) 및 삼염기성 칼륨 포스페이트 (1.49 g, 7.0 mmol)의 혼합물을 1,4-디옥산 (17 mL) 및 물 (2 mL)에 현탁하고, 질소로 탈기하였다. 110℃에서 마이크로웨이브 조사 (Biotage Initiator®)를 사용하여 1 시간 동안 가열한 후, 냉각된 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 (40 mL)로 세척하고, 소수성 필터를 통해 통과시키고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (0-20% 구배 용리 EtOAc 중 7N 메탄올성 암모니아)로 정제하여 표제 화합물 (중간체 AB50-5) (737 mg, 66%)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 5: 6-((디메틸아미노)메틸)-5-(THF-3-일)피리딘-2-아민 (AB50)
중간체 AB50-5) (470 mg, 1.5 mmol)의 메탄올 (5 mL) 및 에탄올 (15 mL) 중 용액을 탄소 상 10% 팔라듐 (157 mg, 10 mol%)으로 처리하였다. 수소 가스 분위기하에 실온에서 36 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고, 진공하에 농축하였다. 조 생성물을 DCM (5 mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산 (3.0 mL, 39.2 mmol)로 적가 처리하고, 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 0-10% 메탄올/DCM, 이어서, DCM 중 10% 7N 메탄올성 암모니아로 용리하는 Isolute® SCX-2 카트리지로 용리하여 표제 화합물 (AB50) (276 mg, 85%)을 미-백색 고체로서 수득하였다.
3급-부틸 (S)-((4-(6-아미노피리딘-3-일)모르폴린-2-일)메틸)(사이클로프로필)카바메이트 (중간체 AB53)의 합성-방법 J1
중간체 AB45-2를 (S)-모르폴린-2-일메탄올을 사용하는 중간체 AB1 - 방법 A1, 단계 1과 유사한 절차에 따라서 제조하였다.
단계 1: (S)-(4-(6-니트로피리딘-3-일)모르폴린-2-일)메틸 메탄설포네이트 (중간체 AB53-1)
(S)-(4-(6-니트로피리딘-3-일)모르폴린-2-일)메탄올 (중간체 AB44-2) (600 mg, 2.51 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (2.2 mL, 12.54 mmol)의 아세토니트릴 (25 mL) 중 용액을 0℃에서 메탄설포닐 클로라이드 (0.58 mL, 7.52 mmol)로 적가 처리하였다. 1.5 시간 후, 반응을 물로 켄칭하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 표제 화합물 (중간체 AB53-1) (700 mg, 88%)을 오렌지색 고체로서 수득하고, 이를 후속 반응에서 그대로 사용하였다.
단계 2: (R)-N-((4-(6-니트로피리딘-3-일)모르폴린-2-일)메틸)사이클로프로판아민 (중간체 AB53-2)
(S)-(4-(6-니트로피리딘-3-일)모르폴린-2-일)메틸 메탄설포네이트 (중간체 AB53-1) (700 mg, 2.21 mmol), 사이클로프로필아민 (0.76 mL, 11.03 mmol) 및 탄산 칼륨 (915 mg, 6.62 mmol)의 아세토니트릴 (10 mL) 중 혼합물을 첨가하였다. 80℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 냉각된 반응 혼합물을 여과하고, 진공에서 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 0-20% 메탄올 구배)로 정제하여 표제 화합물 (중간체 AB53-2) (720 mg, 정량적)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 3급-부틸 (S)-사이클로프로필((4-(6-니트로피리딘-3-일)모르폴린-2-일)메틸)카바메이트 (중간체 AB53-3)
(R)-N-((4-(6-니트로피리딘-3-일)모르폴린-2-일)메틸)사이클로프로판아민 (중간체 AB53-2) (800 mg, 2.87 mmol), 디-3급-부틸 디카보네이트 (721 mg, 3.31 mmol), DMAP (35 mg, 0.287 mmol) 및 트리에틸아민 (0.76 mL, 8.62 mmol)의 DCM (30 mL) 중 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 DCM으로 용리하는 Isolute® SCX-2 카트리지로 정제하여 표제 화합물 (중간체 AB53-3) (907 mg, 정량적)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 4: 3급-부틸 (S)-((4-(6-아미노피리딘-3-일)모르폴린-2-일)메틸)(사이클로프로필)카바메이트 (AB53)
단계 4를 중간체 AB1 - 방법 A1, 단계 2에 기재된 대표적인 절차에 따라서 수행하였다.
1-(6-아미노피리딘-3-일)-3-((3-플루오로아제티딘-1-일)메틸)피페리딘-3-올 (중간체 AB59)의 합성-방법 K1
단계 1: 3급-부틸 3-((3-플루오로아제티딘-1-일)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트 (중간체 AB59-2)
3급-부틸 1-옥사-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복실레이트 (1.0 g, 4.6 mmol) 및 3-플루오로아제티딘 하이드로클로라이드 (1.05 g, 9.3 mmol)의 에탄올 (15 mL) 및 물 (1.7 mL) 중 용액에 트리에틸아민 (2 mL, 14.0 mmol)을 첨가하였다. 100℃에서 마이크로웨이브 조사 (Biotage Initiator®)를 사용하여 3 시간 동안 가열한 후, 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (0-10% 구배 용리 EtOAc 중 7N 메탄올성 암모니아/사이클로헥산)로 정제하여 표제 화합물 (중간체 AB59-2) (1.08 g, 80%)을 연한 황색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 3-((3-플루오로아제티딘-1-일)메틸)피페리딘-3-올 (중간체 AB59-3)
3급-부틸 3-((3-플루오로아제티딘-1-일)메틸)-3-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트 (중간체 AB59-2) (1.28 g, 4.4 mmol)의 DCM (11mL) 중 교반된 용액에 0℃에서 트리플루오로아세트산 (4 mL)을 첨가하였다. 4 시간 동안 교반하여 실온으로 가온되게 한 후, 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 20% 7N 메탄올성 암모니아로 용리하는 Isolute® SCX-2 카트리지로 정제하여 표제 화합물 (중간체 AB59-3) (790 mg, 94%)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 3-((3-플루오로아제티딘-1-일)메틸)-1-(6-니트로피리딘-3-일)피페리딘-3-올 (중간체 AB59-4)
단계 3을 중간체 AB2 - 방법 B1, 단계 1에 기재된 대표적인 절차에 따라서 수행하였다.
단계 4: 1-(6-아미노피리딘-3-일)-3-((3-플루오로아제티딘-1-일)메틸)피페리딘-3-올 (AB59)의 합성
단계 4를 중간체 AB1 - 방법 A1, 단계 2에 기재된 대표적인 절차에 따라서 수행하였다.
(3S)-1-(1-(6-아미노피리딘-3-일)에틸)피페리딘-3-올 (중간체 AB71)의 합성-방법 L1
1-(6-브로모피리딘-3-일)에틸 메탄설포네이트 (중간체 AB71-1)를 US20200038378에 기재된 바와 같이 제조하였다.
단계 1: (3S)-1-(1-(6-브로모피리딘-3-일)에틸)피페리딘-3-올 (중간체 AB71-2)
단계 1을 (S)-피페리딘-3-올을 사용하여 중간체 AB53 - 방법 J1, 단계 2에 기재된 절차에 따라서 수행하였다.
단계 2: 3급-부틸 (5-(1-((S)-3-하이드록시피페리딘-1-일)에틸)피리딘-2-일)카바메이트 (중간체 AB71-3)
단계 2를 3급-부틸 카바메이트를 사용하는 중간체 AB6 - 방법 F1, 단계 1에 기재된 절차에 따라서 수행하였다.
단계 3: (3S)-1-(1-(6-아미노피리딘-3-일)에틸)피페리딘-3-올 (AB71)
단계 3을 중간체 AB50 - 방법 I1, 단계 5 [TFA/DCM 처리만]에 기재된 절차에 따라서 수행하여 표제 화합물 (AB71)을 황색 잔류물로서 수득하고, 이를 후속 반응에서 조 물질로서 사용하였다.
(R)-1-(6-브로모-3-((THF-3-일)옥시)피리딘-2-일)-N,N-디메틸메탄아민 (중간체 AB84)의 합성-방법 M1
단계 1: 메틸 6-브로모-3-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피콜리네이트 (중간체 AB84-2)
메틸-6-브로모-3-하이드록시피리딘-2-카복실레이트 (중간체 AB84-1) (2.50 g, 10 77 mmol), TBDMSCl (2.44 g, 16.16 mmol) 및 이미다졸 (1.10 g, 16.16 mmol)의 DCM (30 mL) 중 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응물을 DCM으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 용액을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 표제 화합물 (중간체 AB84-2) (3.21 g, 9.27 mmol)이 연한 황색 오일로서 잔류하고, 이를 후속 반응에서 조 물질로서 사용하였다.
단계 2: 6-브로모-3-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피콜린알데히드 (중간체 AB84-3)
메틸 6-브로모-3-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피콜리네이트 (중간체 AB84-2) (3.20 g, 9.24 mmol)의 DCM (30 mL) 중 용액을 -78℃에서 질소 분위기하에 DIBAL-H (톨루엔 중 1.5M 용액, 13.6 mL, 20.33 mmol)로 적가 처리하였다. 냉각하에 3 시간 동안 교반한 후, 반응을 로쉘 염(Rochelle's salt) (포화 용액)으로 켄칭하고, DCM로 희석하고, 실온에서 20 분 동안 교반하였다. 겔을 Celite®를 통해 여과하여 제거하고, 여과물을 분리시켰다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 표제 화합물 (중간체 AB84-3)을 목적하는 생성물 및 TBS-보호 그룹이 없는 일부 생성물의 혼합물 (3.01 g)이 잔류하였다. 혼합물로서 다음 단계로 수행하였다.
단계 3: 6-브로모-2-((디메틸아미노)메틸)피리딘-3-올 (중간체 AB84-4)
MgSO4 건조제가 첨가된, 6-브로모-3-((3급-부틸디메틸실릴)옥시)피콜린알데히드 (중간체 AB84-3) (3.00 g, 9.49 mmol) 및 디메틸아민 (THF 중 2M 용액, 9.5 mL, 18.97 mmol)의 DCM/MeOH (6:1, 35 mL) 중 용액을, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (3.02 g, 14.23 mmol)로 처리하였다. 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 ISOLUTE® HM-N 일회용 액체-액체 추출 컬럼 상에서 건조-로딩하였다(dry-loaded), 컬럼 (구배 용리: DCM 중 0-10% 7N 메탄올성 암모니아)으로 정제하여 표제 화합물 (중간체 AB84-4) (1.14 g, 4.94 mmol)을 오렌지색 오일로서 수득하였다.
단계 4: (R)-1-(6-브로모-3-((THF-3-일)옥시)피리딘-2-일)-N,N-디메틸메탄아민 (AB84)
6-브로모-2-((디메틸아미노)메틸)피리딘-3-올 (중간체 AB84-4) (350 mg, 1.51 mmol) 및 (R)-(-)-3-하이드록시-THF (200 mg, 2.27 mmol)의 THF (10 mL) 중 용액을 질소 분위기하에 트리페닐 포스핀 (675 mg, 2.57 mmol), 이어서, 디에틸 아조디카복실레이트 (528 mg, 3.03 mmol)로 적가하였다. 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 2N 나트륨 하이드록사이드의 용액을 첨가하였다. 30 분 동안 교반한 후, 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (구배 용리: DCM 중 0-10% 7N 메탄올성 암모니아)로 정제하여 오렌지색 오일을 수득하고, 이어서, MeOH, 이어서, DCM 중 7N 메탄올성 암모니아 (1:1)로 용리하는 Isolute® SCX-2 카트리지로 정제하여 표제 화합물 (AB84) (370 mg, 1.23 mmol)을 황색 오일로서 수득하였다.
6-((디메틸아미노)메틸)-4-(테트라하이드로푸란-3-일)피리딘-2-아민 (중간체 AB85)의 합성
단계 1: 메틸 6-(비스(3급-부톡시카보닐)아미노)-4-브로모피콜리네이트 (Int-AB85.2)
메틸 6-아미노-4-브로모-피리딘-2-카복실레이트 (2.00 g, 8.66 mmol, 1.00 eq) -(Int-AB85.1)의 THF (60.00 mL) 중 용액에 0℃에서 트리에틸아민 (3.0 mL, 21.6 mmol, 2.50 eq), 디-3급-부틸 데카보네이트 (4.0 mL, 17.3 mmol, 2.00 eq) 및 DMAP (0.21 g, 1.73 mmol, 0.200 eq)를 첨가하였다. 0℃에서 30 분 동안 교반하고, 이어서, 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 용매를 진공에서 제거하고, 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 7N 메탄올성 암모니아로 용리하는 0-5% 구배)로 정제하여 표제 화합물 (Int-AB85.2) (3.51 g, 8.13 mmol, 94%)을 미백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 3급-부틸 (4-브로모-6-(하이드록시메틸)피리딘-2-일)카바메이트 (Int-AB85.3)
Int-AB85.2 (3.51 g, 8.13 mmol)의 에탄올 (80 mL) 중 용액을 나트륨 보로하이드라이드 (1.22 g, 32.5 mmol)로 분획으로 처리하였다. 15 분 동안 및 이어서, 70℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 냉각된 반응 혼합물을 물 (30 mL)을 적가하여 켄칭하고, 에탄올을 진공에서 제거하였다. 잔류물을 EtOAc (3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (20 mL)로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물 (Int-AB85.3) (2.34 g, 7.71 mmol, 95%)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 3급-부틸 (4-브로모-6-((디메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)카바메이트 (Int-AB85.4)
Int-AB85.3 (2.34 g, 7.72 mmol) 및 DIPEA (5.4 mL, 30.9 mmol)의 아세토니트릴 (60 mL) 중 용액에 0℃에서 메탄설포닐 클로라이드 (1.2 mL, 15.4 mmol)를 첨가하였다. 20 분 동안 0℃에서 이어서, 실온에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 반응을 물 (40 mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 소수성 필터를 통해 통과시키고, 진공하에 농축하였다.
아세토니트릴 (60 mL)에 용해시킨 잔류물에 디메틸아민 (THF 중 2M 용액, 11.5 mL, 23.157 mmol) 및 탄산 칼륨 (3.2 g, 23.157 mmol)을 첨가하였다. 환류에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응물을 냉각시키고, 물 (50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 7N 메탄올성 암모니아로 0-20% 구배 용리)로 정제하여 표제 화합물 Int-AB85.4 (1.37 g, 54%)를 갈색 고체로서 수득하였다.
단계 4: 3급-부틸 (4-(2,5-디하이드로푸란-3-일)-6-((디메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)카바메이트 (Int-AB85.5)
Int-AB85.4 (1.37 g, 4.15 mmol)의 1,4-디옥산 (25.0 mL) 및 물 (4 mL) 중 혼합물에 2-(2,5-디하이드로푸란-3-일)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (0.89 g, 4.56 mmol), XPhos-Pd-Gen2 (0.32 g, 0.415 mmol), XPhos (0.20 g, 0.415 mmol) 및 삼염기성 칼륨 포스페이트 (2.64 g, 12.4 mmol)를 첨가하였다. 질소로 탈기하고 80℃에서 3 시간 동안 교반한 후, 냉각된 혼합물을 물 (30 mL)로 희석하고, EtOAc (3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 (50 mL)로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (사이클로헥산 중 EtOAc로 0-100% 구배 용리, 이어서, EtOAc 중 0-10% 7N 메탄올성 암모니아)로 정제하여 표제 화합물 Int-AB85.5 (1.12 g, 3.51 mmol, 85%)를 오렌지색 오일로서 수득하였다.
단계 5: 6-((디메틸아미노)메틸)-4-(테트라하이드로푸란-3-일)피리딘-2-아민 (AB85)
Int-AB85.5 (1.12 g, 3.51 mmol)의 메탄올 (5 mL) 및 에탄올 (15 mL) 중 용액에 탄소 상 10% 팔라듐 (373 mg, 10 mol%)을 첨가하였다. 수소 가스 분위기하에 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고, 진공하에 농축하였다.
DCM (15 mL) 중 환원된 생성물의 용액에 트리플루오로아세트산 (2.7 mL, 35.1 mmol)을 적가하였다. 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 용매를 진공에서 제거하고, 조 잔류물을 0-10% 메탄올/ DCM, 이어서, DCM 중 10% 7N 메탄올성 암모니아로 용리하는 Isolute® SCX-2 카트리지로 정제하였다. 잔류물을 추가로 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 0-10% 구배 용리 7N 메탄올성 암모니아)로 정제하여 표제 화합물 (AB85) (354 mg, 1.59 mmol 45%)을 오렌지색 오일로서 수득하였다.
다음 중간체는 시판되거나 문헌에 공지된 경로로 제조하였다.
다음 중간체를 상기한 중간체 방법 A1 내지 M1에 따라서 제조하였다.
3급-부틸 2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (중간체 BB11)의 합성.
단계-1 3급-부틸 3-브로모-2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (중간체 BB11-2)의 합성
중간체 BB11-1 (1.5g, 7.11mmol)의 DCM (15mL) 중 용액에 트리메틸아민 (2.154g, 21.32mmol, 3.0eq), N,N-DMAP (0.086g, 0.71mmol, 0.1eq) 및 Boc-무수물 (2.324g, 10.66mmol, 1.5eq)을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (200mL)로 붓고, 에틸 아세테이트 (100mL X 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 15% 에틸 아세테이트로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 BB11-2 (1.6g, 72.35%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 312.15[M+H]+
단계-2 3급-부틸 2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (중간체 BB11)의 합성.
중간체 BB11-2 (1.0g, 3.21mmol) 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비-(1,3,2-디옥사보롤란) (1.8g, 7.06mmol, 2.2eq)의 1,4-디옥산 (10mL) 중 용액에 칼륨 아세테이트 (0.63g, 6.42mmol, 2.0eq)를 실온에서 첨가하였다. 아르곤 가스를 사용하여 20 분 동안 탈기한 후, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.147g, 0.16mmol, 0.05eq) 및 트리사이클로헥실포스핀 (0.1g, 0.38mmol, 0.12eq)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 110℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (100mL)로 붓고, 에틸 아세테이트 (100mL X 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액 (100mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 50% 에틸 아세테이트로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 BB11 (1.0g, 정량적 수율)을 수득하였다. MS (ES): m/z 359.39[M+H]+.
3급-부틸 6-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (중간체 BB12)의 합성.
단계-1 3-브로모-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 BB12-2)의 합성
중간체 BB12-2 (1.0g, 7.57mmol)의 THF (10mL) 중 용액에 N-브로모석신이미드 (2.021g, 11.35mmol, 1.5eq), 이어서, 염산을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 2 일 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 중탄산 나트륨 (100mL)을 사용하여 중화하고, 에틸 아세테이트 (100 X 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 잔류물을 헥산 중 35% 에틸 아세테이트로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 BB12-2 (1.5g, 93.93%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 211.75[M+H]+.
단계-2, 3 3급-부틸 6-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (중간체 BB12)의 합성.
3급-부틸 6-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (중간체 BB12)를 3-브로모-6-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 BB12-2)으로부터 3급-부틸 2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (일반적인 방법 중간체 BB11)에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. (0.750g, 정량적 수율). MS (ES): m/z 359.74[M+H]+
3급-부틸 2,6-디메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (중간체 BB13)의 합성.
단계-1 3-브로모-2,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 BB13-2)의 합성.
중간체 BB13-1 (5.0g, 34.240mmol)의 3급-부탄올 (200mL) 중 용액에 피리디늄 트리브로마이드 (12.0g, 37.670mmol, 1.1eq)를 실온에서 첨가하였다. 4 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (500mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (250mL X 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액 (300mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 50% 에틸 아세테이트로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 BB13-2 (6.7g, 87.63%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 227 [M+2]+
단계-2 3 3급-부틸 2,6-디메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (중간체 BB13)의 합성.
3급-부틸 2,6-디메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (중간체 BB13)를 2,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 BB13-1)으로부터 3급-부틸 6-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (일반적인 방법 중간체 BB12)에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다 (0.16g, 46.59%). MS (ES):71% m/z 191.5[M-100]+ (보론산 에스테르) + 25% m/z 317.7 [M-56]+ (보론산).
1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 BB14)의 합성.
단계 1 4-브로모-1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 BB14-2)의 합성
60% 나트륨 하이드라이드 (8.12g, 0.2030mol, 2.0eq)의 DMF (100mL) 중 용액에 0℃에서 질소하에 중간체 BB14-1 (20.0g, 0.0473mol)의 DMF (50mL) 중 용액을 첨가하였다. 0℃에서 30 분 동안 교반한 후, 메틸 요오다이드 (7.58mL, 0.121mol, 1.2eq)를 첨가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 빙냉수로 붓고, 에틸 아세테이트 (300mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 중간체 BB14-2 (20g, 정량적 수율)를 수득하였다.
단계 2 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 BB14)의 합성
중간체 BB14-2 (10.0g, 0.047mol) 및 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비-(1,3,2-디옥사보롤란) (11.99g, 0.0473mol)의 1,4-디옥산 (100mL) 중 용액에 칼륨 아세테이트 (13.09g, 0.141mol, 3.0eq)를 실온에서 첨가하였다. 아르곤 가스로 20 분 동안 탈기한 후, [1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센] 디클로로 팔라듐(II) DCM 착물 (3.85g, 3.85mol, 0.1eq)을 첨가하였다. 90℃에서 2.5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 붓고, 에틸 아세테이트 (250mL X 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 잔류물을 헥산 중 15% 에틸 아세테이트로 용리하는 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 중간체 BB14 (10.5g, 82%)를 수득하였다.
3급-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (중간체 BB15)의 합성.
3급-부틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (중간체 BB15)를 4-브로모-3-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 BB15-1)으로부터 3급-부틸 2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (중간체 BB11)에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다 (0.165g, 19.85%). MS (ES): m/z 359.4[M+H]+.
3급-부틸 3-(트리부틸스타닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-카복실레이트(중간체 BB38)의 합성.
단계-1 3급-부틸 3-브로모-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-카복실레이트 (중간체 BB38-2)의 합성.
3급-부틸 3-브로모-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-카복실레이트 (중간체 BB38-2)를 3-브로모-1H-피롤로[2,3-c]피리딘 (중간체 BB38-1)으로부터 3급-부틸 3-브로모-2-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (일반적인 방법 중간체 BB11-2)에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다 (0.7g, 61.56%). (4g, 75%). MS(ES): m/z 237.15 [M+H]+
단계-2 3급-부틸 3-(트리부틸스타닐)-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-카복실레이트 (중간체 BB38)의 합성.
중간체 BB38-2 (0.5g, 1.79mmol)의 THF (10mL) 중 용액에 n-부틸리튬 용액 (0.8mL, 1.97mmol, 1.1eq)을 -78℃에서 아르곤하에 첨가하였다. 20 분 동안 교반한 후, 트리부틸주석 클로라이드 (0.58g, 1.79mmol)를 첨가하였다. -78℃에서 10 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 용액(100mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (100mL X 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액 (100mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 2-5% 에틸 아세테이트로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 BB38 (0.25g, 29.29%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 507.9[M+H]+.
3급-부틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (중간체 BB44)의 합성.
3급-부틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-6-(트리플루오로메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (중간체 BB44)를 2,6-디메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 BB44-1)으로부터 3급-부틸 2,6-디메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (일반적인 방법 중간체 BB13)에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다 (0.16g, 46.59%). MS (ES):71% m/z 191.5[M-100]+ (보론산 에스테르) + 25% m/z 317.7 [M-56]+ (보론산).
3급-부틸 6-(벤질옥시)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-1-카복실레이트 (중간체 BB50)의 합성.
단계-1 6-(벤질옥시)-3-브로모-1H-인돌 (중간체 BB50-2)의 합성.
중간체 BB50-1 (3.0g 13.4mmol, 1.0eq.)의 DMF (25.0mL) 중 용액에 브로민 (2.57g, 16.1mmol, 1.2eq.)을 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (100mL)로 붓고, 에틸 아세테이트 (100mL X 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100mL) 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 25℃에서 농축시켜 중간체 BB50-2 (2g, 49.2%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 302 (M+H)+
단계-2, 3 3급-부틸 6-(벤질옥시)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-1-카복실레이트 (중간체 BB50)의 합성.
3급-부틸 6-(벤질옥시)-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌-1-카복실레이트 (중간체 BB50)를 6-(벤질옥시)-3-브로모-1H-인돌 (중간체 BB50-2)로부터 3급-부틸 2,6-디메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (일반적인 방법 중간체 BB13)에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다 (0.450g, 49.2%). MS (ES): m/z 449 (M+H)+.
2-(4-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)아세트아미드 (중간체 BB55)의 합성.
단계-1 2-(4-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)아세토니트릴 (중간체 BB55-2)의 합성.
중간체 BB55-1 (2.0g 10.1mmol, 1.0eq.)의 DMF (15.0mL) 중 용액에 나트륨 하이드라이드 (0.49g 20.3mmol, 2.0eq.)를 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 20 분 동안 교반한 후, 2-요오도아세토니트릴 (2.3g, 12.1mmol, 1.5eq.)을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (100mL)로 붓고, 에틸 아세테이트 (100mL X 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100mL) 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 중간체 BB55-2 (1.7g, 70.9%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 236 (M+H)+.
단계-2 2-(4-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)아세트아미드 (중간체 BB55)의 합성.
중간체 BB55-2 (1.5g 6.3mmol, 1.0eq.)의 디메틸 설폭사이드 (15.0mL) 중 용액에 탄산 칼륨 (2.6g, 19.0mmol, 3.0eq.)을 첨가하였다. 60℃에서 20 분 동안 교반한 후, 수소 퍼옥사이드 (1.08g, 31.7mmol, 5.0eq.)를 첨가하였다. 60℃에서 20 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (100mL)로 붓고, 에틸 아세테이트 (100mL X 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100mL) 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 중간체 BB55 (1.7g, 105.30%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 254 (M+H)+.
7-브로모옥사졸로[5,4-b]피리딘 (중간체 BB56)의 합성.
단계-1 옥사졸로[5,4-b]피리딘-7-올 (중간체 BB56-2)의 합성.
WO2016106106에 기재된 바와 같이 제조함.
단계-2 7-브로모옥사졸로[5,4-b]피리딘 (중간체 BB56)의 합성.
중간체 BB56-2 (0.130g, 0.95mmol)의 DMF(2mL) 중 용액에 포스포릴 브로마이드 (0.320g, 1.14mmol, 1.2eq)를 0℃에서 첨가하였다. 100℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 중 중탄산 나트륨 용액 (100mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (100mL X 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액(100mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 1-2% 메탄올로 용리하는 콤비-플래쉬 실리카를 사용하여 정제하여 중간체 BB56 (0.150g, 78.92%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 199.94 [M+H]+
3-요오도-7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘 (중간체 BB62)의 합성.
단계-1 3-요오도-7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘 (중간체 BB62)의 합성
중간체 BB62-1 (1.8gm, 1.32mmol, 1eq)의 아세토니트릴 중 용액에 N-요오도석신이미드 (3.8gm, 41.8mmol, 5eq)를 첨가하였다. 실온에서 90 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (100mL)로 붓고, 에틸 아세테이트 (100mL X 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (100mL) 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 중간체 BB62 (0.700gm, 20.21%)를 수득하였다: m/z 263.03 [M+H]+.
7-플루오로-3-요오도이미다조[1,2-a]피리딘 (중간체 BB63)의 합성
단계-1 7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘 (중간체 BB63-2)의 합성.
4-플루오로피리딘-2-아민 (50g, 0.44mol)의 에탄올 (450mL) 중 용액에 클로로 아세트알데히드 (물 중 50%) (300mL, 6vol) 및 중탄산 나트륨 (74.9g, 0.89mol, 2.0eq)을 첨가하였다. 60℃에서 4 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공하에 농축하였다. 조 물질을 헥산 중 35% 에틸 아세테이트로 용리하는 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 중간체 BB63-2 (50g, 82.35%)를 수득하였다.
단계-2 7-플루오로-3-요오도이미다조[1,2-a]피리딘 (중간체 BB63)의 합성.
7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘 (28g, 0.20mol)의 클로로포름 (300mL) 중 용액에 N-요오도석신이미드 (50.65.g, 0.22mol, 1.1eq)를 첨가하였다. 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 나트륨 티오설페이트의 용액(1000mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (600mL X 3)로 추출하였다. 합한 유기 용액을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 조 물질을 헥산 중 18% 에틸 아세테이트로 용리하는 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 중간체 BB63 (30g, 56.6%)을 수득하였다.
4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 BB68)의 합성.
4-브로모피라졸로[1,5-a]피리딘 중간체 (BB68-1) (0.25g, 1.27 mmol)의 1,4-디옥산 (580mL) 중 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (0.991g, 3.83mmol, 3.0eq) 및 칼륨 아세테이트 (0.375g, 3.83 mmol, 3.0eq)를 첨가하였다. 아르곤 유동으로 20 분 동안 탈기한 후, XPhos Pd G2 (0.05g, 0.063 mmol, 0.05eq)를 첨가하고, 10 분 동안 다시 탈기하였다. 100℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (50 mL x 3)로 세척하였다. 합한 유기 층을 물 (50mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 2.0% MeOH/DCM으로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 BB68 (0.2g, 64%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 245.3 [M+H]+.
5-요오도-7-메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진 (중간체 BB69), 5-요오도-7-메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진 (중간체 BB70) 및 5-요오도-2-메틸-2H-피롤로[2,3-c]피리다진 ((중간체 BB78)의 합성.
5-요오도-7-메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진 (중간체 BB69) 및 5-요오도-7-메틸-7H-피롤로[2,3-c]피리다진 (중간체 BB70)을 7H-피롤로[2,3-c]피리다진으로부터 3-요오도-6-메틸-6H-피롤로 [2,3-d]피리다진 (중간체 BB43). 중간체 BB69에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다 (0.1g, 20%). MS (ES): m/z 260.1 (M+H)+. 중간체 BB70 (0.05g, 10%). MS (ES): m/z 260.1 (M+H)+. 중간체 BB78 (0.1g, 20%). MS (ES): m/z 260.1 (M+H)+.
7-((3-플루오로아제티딘-1-일)메틸)-3-요오도이미다조[1,2-a]피리딘 (중간체 BB71)의 합성
단계-1 이미다조[1,2-a]피리딘-7-카브알데히드 (중간체 BB71-2)의 합성.
이미다조[1,2-a]피리딘-7-카브알데히드 (1g, 6.84mmol)의 메탄올 (10mL) 중 용액에 3-플루오로아제티딘 하이드로클로라이드 (2.3g, 20.5mmol, 3.0eq), 트리메틸아민 (2mL, 13.6mol, 2.0eq)을 0℃에서 첨가하고, 15 분 동안 교반하였다. 나트륨 시아노보로하이드라이드 (5.8g, 27.3mol, 4.0eq)를 분획으로 첨가하였다. 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (100mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (50mL X 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 조 물질을 헥산 중 40% 에틸 아세테이트로 용리하는 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 중간체 BB71-2 (1.1g, 78%)를 수득하였다 MS (ES): m/z 206.16 [M+H]+.
단계-2 7-((3-플루오로아제티딘-1-일)메틸)-3-요오도이미다조[1,2-a]피리딘 (중간체 BB71)의 합성.
7-((3-플루오로아제티딘-1-일)메틸)-3-요오도이미다조[1,2-a]피리딘 (중간체 BB71)을 7-((3-플루오로아제티딘-1-일)메틸)이미다조[1,2-a]피리딘으로부터 7-플루오로-3-요오도이미다조[1,2-a]피리딘 (일반적인 방법 중간체 BB63)에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다. (0.8g, 60%). MS (ES): m/z 332 (M+H)+.
1-(3-요오도이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-N,N-디메틸메탄아민 (중간체 BB72)의 합성
1-(3-요오도이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-N,N-디메틸메탄아민 (중간체 BB72)를 이미다조[1,2-a]피리딘-7-카브알데히드로부터 7-((3-플루오로아제티딘-1-일)메틸)-3-요오도이미다조[1,2-a]피리딘 (중간체 BB71) (일반적인 방법 중간체 BB71)에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다 (0.7g, 60%). MS (ES): m/z 302.6(M+H)+.
3-요오도-7-(1-메틸아제티딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘 (중간체 - BB75)의 합성
단계-1 3급-부틸 3-(2-클로로피리딘-4-일)아제티딘-1-카복실레이트 (중간체 BB75-2)의 합성.
Zn 분진 (9.5g, 147.03mmol, 3.5eq)의 디메틸아세트아미드 (50mL) 중 탈기된 용액에 트리메틸실릴 클로라이드 (1.3mL, 10.50mmol, 0.25eq) 및 1,2-디브로모에탄 (1.57g, 8.40mmol, 0.2eq)을 적가하였다. 분리된 플라스크에서, DCM (6.8g, 8.40mmol, 0.2eq) 및 구리(I) 요오다이드 (1.6g, 8.40mmol, 0.2eq)로 착화된 탈기된 혼합물 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)에 중간체 BB75-1 (10g, 42.01mmol)의 디메틸아세트아미드 (50mL) 중 용액을 첨가하였다. 실온에서 15 분 동안 교반한 후, 둘 다의 반응 혼합물을 혼합하였다. 80℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 냉각시키고, 물 (500mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 × 200mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (300mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 10% 에틸 아세테이트 구배로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 BB75-2 (6.0g, 53.46%)를 수득하였다. MS(ES): m/z =269.2 [M+H]
단계-2 3급-부틸 3-(2-(사이클로프로판카복스아미도)피리딘-4-일)아제티딘-1-카복실레이트 (중간체 BB75-3)의 합성.
중간체 BB75-2 (6.0g, 22.38mmol) 및 사이클로프로판카복스아미드 (2.2g, 26.85mmol, 1.2eq), Cs2CO3 (14.5g, 44.76mmol, 2.0eq)의 1,4-디옥산 (50 mL) 중 용액을 N2 스트림하에 탈기하였다. 15 분 후, 크산트포스 (1.3g, 2.23mmol, 0.1eq) 및 Pd2(dba)3 (1.0g, 1.11mmol, 0.05eq)를 첨가하였다. 100℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (200mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 × 100mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (200mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 30% 에틸 아세테이트 구배로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 BB75-3 (5.0g, 70.56%)을 수득하였다. MS(ES): m/z = 318.2 [M+H]+
단계-3 3급-부틸 3-(2-아미노피리딘-4-일)아제티딘-1-카복실레이트 (중간체 BB75-4)의 합성.
중간체 BB75-3 (5.0g, 15.77mmol)의 메탄올 (50 mL) 및 물 (15 mL) 중 용액에 나트륨 하이드록사이드 (6.3g, 157.7mmol, 10.0eq)를 첨가하였다. 4 시간 동안 80℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (100mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 × 50mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (100mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하고, 이를 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다. 중간체 BB75-4 (5.0g, 정량적%), MS(ES): m/z = 250.3 [M+H]+
단계-4 3급-부틸 3-(이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)아제티딘-1-카복실레이트 (중간체 BB75-5)의 합성.
중간체 BB75-4 (5.0g, 20.08mmol)의 에탄올 (50 mL) 중 용액에 수성 중탄산 나트륨 (3.4g, 40.16mmol, 2.0eq)을 첨가하였다. 10 분 동안 실온에서 교반한 후, 클로로아세트알데히드 (물 중 55% 용액) (2.0g, 26.10mmol, 1.3eq)를 반응 혼합물로 첨가하였다. 80℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 빙냉수 (80mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 × 40mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (100mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하고, 이를 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다. 중간체 BB75-5 (2.5g, 45.61%), MS(ES): m/z = 274.1 [M+H]+
단계-5 7-(아제티딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘 (중간체 BB75-6)의 합성.
중간체 BB75-5 (2.5g, 9.15mmol, 1.0eq)의 DCM: 메탄올 (25mL:8mL) 중 용액에 0℃에서 디옥산 중 4M HCl (25mL)을 첨가하였다. 12 시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 DCM에 용해시키고, 나트륨 카보네이트 용액 (20mL)으로 희석하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 유기 층을 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하고, 이를 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다. 중간체 BB75-6 (1.9g, 정량적 %), MS(ES): m/z = 174.2 [M+H]+
단계-6 7-(1-메틸아제티딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘 (중간체 BB75-7)의 합성.
중간체 BB75-6 (1.9g, 10.98mmol)의 메탄올 (20 mL) 중 용액에 포름알데히드 (0.4g, 13.17mmol, 1.2eq)를 첨가하였다. 30 분 동안 실온에서 교반한 후, 아세트산 (0.15mL 2.74mmol, 0.25eq) 및 나트륨 보로시아노하이드라이드 (0.827g, 13.17mmol, 1.2eq)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 50℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, NaHCO3 용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트 (3 × 60mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (100mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하고, 이를 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다. 중간체 BB75-7 (1.2g, 58.43%), MS(ES): m/z = 188.2 [M+H]+
단계-7 3-요오도-7-(1-메틸아제티딘-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘 (중간체 BB75)의 합성.
중간체 BB75-7 (1.2g, 6.41mmol)의 클로로포름 (60 mL) 중 용액에 분획으로 N-요오도석신이미드 (1.7g, 7.69mmol, 1.2eq)을 첨가하였다. 1 시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 10% 메탄올 구배 (1.0% 하이드록실아민)로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 BB75 (0.7g, 34.88%)를 황색 결정성 고체로서 수득하였다. MS(ES): m/z = 314.2 [M+H]+
3-요오도-6-메틸-6H-피롤로[2,3-d]피리다진 (중간체 BB43), 3-요오도-5-메틸-5H-피롤로[2,3-d]피리다진 (중간체 BB76) 및 3-요오도-1-메틸-1H-피롤로[2,3-d]피리다진 (중간체 BB77)의 합성.
단계-1 3-요오도-1H-피롤로[2,3-d]피리다진 (중간체 BB43-2)의 합성
중간체 BB43-1 (0.98g 8.22mmol, 1.0eq.)의 DMF (13.0mL) 중 용액에 0℃에서 N-요오도석신이미드 (2.3g, 9.04mmol, 1.1eq.)를 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 붓고, 에틸 아세테이트 (50mL x 3)를 사용하여 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (40mL) 용액으로 세척하고, 감압하에 45℃에서 농축하여 중간체-BB43-2 (1.8gm, 48.15%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 246.3.[M+H]+, LCMS 순도 95%.
단계-2 3-요오도-6-메틸-6H-피롤로[2,3-d]피리다진 (중간체 BB43), 3-요오도-5-메틸-5H-피롤로[2,3-d]피리다진 (중간체 BB76) 및 3-요오도-1-메틸-1H-피롤로[2,3-d]피리다진 (중간체 BB77)의 합성.
중간체 BB43-2 (0.8g 3.2mmol, 1.0eq.) 및 Cs2CO3 (3.1g, 9.72mmol, 3eq.)의 DMF (13.0mL) 중 용액에 DMF (1 mL) 중 메틸 요오다이드 (0.92g, 6.53mmol, 2eq.)를 적가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (60 mL)로 붓고, 에틸 아세테이트 (30mL x 3)를 사용하여 추출하였다. 유기 층을 염수 (40mL) 용액으로 세척하고, 감압하에 45℃에서 농축하여 조 물질을 수득하였다. 잔류물을 DCM 중 7% MeOH로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 BB43 (110mg, LCMS: 95%, MS (ES): m/z 259.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.94 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.51 (s, 3H) 중간체 BB76 (80mg, LCMS: 97%, MS (ES): m/z 259.5 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.75 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.42 (s, 3H). 중간체 BB77 (70mg, LCMS: 95%, MS (ES): m/z 259.2 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.98 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.56 (s, 3H)을 수득하였다.
7-플루오로-3-요오도-8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘 (중간체 BB80)의 합성
7-플루오로-3-요오도-8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘 (중간체 BB80)을 4-플루오로-3-메틸피리딘-2-아민으로부터 7-플루오로-3-요오도이미다조[1,2-a]피리딘 (일반적인 방법 중간체 BB63)에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다 (0.7g, 60%). MS (ES): m/z 276.6(M+H)+.
8-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘 (중간체 BB81)의 합성
단계-1 7-플루오로-3-브로모이미다조[1,2-a]피리딘 (중간체 BB63-1)의 합성
7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘 (20g, 0.147mol)의 DCM (200mL) 중 용액에 N-브로모석신이미드 (28.7.g, 0.161mol, 1.1eq)를 첨가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 나트륨 티오설페이트 (1000mL)의 용액으로 켄칭하고, DCM (600 mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 세척물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 15% 에틸 아세테이트로 용리하는 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 중간체 BB81-1 (15g, 48%)을 수득하였다.
단계-2 7-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘 (중간체 BB81)의 합성
3-브로모-7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘 (0.5g, 2.32mmol) 및 이소프로폭시 보론산 피나콜 에스테르 (1.3g, 6.97mmol, 3.0eq)의 THF (10mL) 중 용액에 0℃에서 이소프로필 마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 착물 (3.4mL, 4.65mmol, 2.0eq)을 적가하였다. 0℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (25 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (10mL X 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 중간체 BB81 (0.25g, 59.75%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 180 [M+1]+를 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
8-브로모-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진 (중간체 BB82)의 합성
단계-1 8-브로모-6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진 (중간체 BB82)의 합성
중간체-BB82-1 (1.2g 5.7mmol, 1.0eq.)의 이소프로필 알콜 (13.0mL) 중 용액에 2-클로로-1,1-디에톡시에탄 (1.05g, 6.9mmol, 1.2eq.) 및 p-톨루엔설폰산 (1.3g,6.9mmol, 1.2eq.)을 실온에서 첨가하였다. 80℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 (50 mL)로 붓고, DCM (50mL x 3)을 사용하여 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50mL)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 70% 에틸 아세테이트 (700mg)로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 화합물을 추가로 (a) 물 중 0.1% 포름산 및 (b); 100% 아세토니트릴을 이동상 용매로서 사용하는 분취용 HPLC 방법으로 추가로 정제하여 중간체-BB82 (200mg, 수율: 15%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 233.9.[M+H]+, LCMS 순도 100%.
7-(디플루오로메틸)-3-요오도이미다조[1,2-a]피리딘 (중간체 BB84)의 합성
단계-1 7-(디플루오로메틸)-3-요오도이미다조[1,2-a]피리딘 (중간체-BB84)의 합성
3-요오도이미다조[1,2-a]피리딘-7-카브알데히드 (2 g, 7.35mmol, 1eq)의 DCM (20 mL) 중 용액에 0℃에서 디에틸아미노황 트리플루오라이드 (3.5g, 22.05 mmol, 3eq)를 첨가하였다. 실온으로 가온하고 45 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 중탄산 나트륨 용액 (100 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (100 mL x 3)로 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 7-(디플루오로메틸)-3-요오도이미다조[1,2-a]피리딘 (중간체-BB84) (0.6 g, 27.76%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 295.1 [M+H]+
8-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘 (중간체 BB87)의 합성
단계-1 8-플루오로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘 (중간체 BB87)의 합성
3-브로모-8-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘 (중간체 BB87-1) (1.0g 4.67mmol, 1.0eq.) 및 이소프로필 보론산 에스테르 (4.3g 23.0mmol, 5eq.)의 THF (10.0mL) 중 용액에 이소프로필 MgCl.LiCl (Turbo Grignard) (10.1mL, 2.2eq.)을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 20 분 동안 교반한 후, 중간체 BB87의 반응 혼합물을 수성 후처리 및 정제없이 그대로 사용하였다. MS (ES): m/z 263.4 (M+H)+.
8-브로모이미다조[1,2-c]피리미딘 (중간체 BB88)의 합성
단계-1. 8-브로모이미다조[1,2-c]피리미딘 (중간체 BB88)의 합성
중간체 BB88-1 (0.350g, 2mmol)의 아세토니트릴 (5mL) 중 용액에 KHSO4 (685mg, 5.02mmol, 2.5eq) 및 브로모 아세트알데히드 디에틸 아세탈 (0.4g, 5.02mmol, 2.5eq)를 첨가하였다. 100℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 붓고, 10% MeOH/DCM을 사용하여 추출하였다. 유기 층을 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다 (0.3.5g). 잔류물을 DCM 중 2.5% MeOH로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체-BB88 (0.180g, 7.1%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 199.5 (M+H)+.
7-(디플루오로메틸)-8-플루오로-3-요오도이미다조[1,2-a]피리딘 (중간체 BB89)의 합성
단계-1 (8-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)메탄올 (중간체-BB89-2)의 합성
메틸 8-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실레이트 (5g, 25.75mmol, 1eq)의 THF (50 mL) 중 용액에 0℃에서 LAH (1.7g, 51.4 mmol, 2eq)을 첨가하였다. 실온으로 가온하고 90 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 황산나트륨 십수화물로 붓고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 희석하였다. 유기 층을 여과하고, 감압하에 농축하여 중간체-BB89-2 (4 g, 93%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 167.1 [M+H]+
단계-2 8-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-7-카브알데히드 (중간체-BB89-3)의 합성
중간체-BB89-2 (4 g, 24.07mmol, 1eq)의 DCM (20 mL) 중 용액에 0℃에서 데스 마르틴 퍼요오디난 (30g, 72.21 mmol, 3 eq)을 분획으로 첨가하였다. 실온으로 가온하고 45 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 중탄산 나트륨 용액 (250 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (100mL X 3)로 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 중간체-BB89-3 (3.2 g, 80%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 165.2 [M+H]+
단계-3 8-플루오로-3-요오도이미다조[1,2-a]피리딘-7-카브알데히드 (중간체-BB89-4)의 합성
8-플루오로-3-요오도이미다조[1,2-a]피리딘-7-카브알데히드 (중간체-BB89-4)를 중간체-BB81 (1.5g, 60.6%)의 단계-1에 기재된 대표적인 절차에 따라서 수행하였다. MS(ES): m/z 313.6 [M+H]+
단계-4 7-(디플루오로메틸)-8-플루오로-3-요오도이미다조[1,2-a]피리딘 (중간체-BB89)의 합성
7-(디플루오로메틸)-8-플루오로-3-요오도이미다조[1,2-a]피리딘 (중간체-BB89)을 중간체-BB84에 기재된 대표적인 절차에 따라서 수행하였다 (0.5g, 30.98%) MS(ES): m/z 313.6 [M+H]+
3-브로모-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 BB90)의 합성
단계-1 3-브로모-7-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 BB90)의 합성
중간체 BB90-1 (0.500g, 2.8mmol)의 DMF (15mL) 중 용액에 NaHCO3 (715mg, 8.51mmol, 3eq) 및 NBS (0.498g, 2.8mmol, 1eq)를 첨가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 붓고, EtOAc (20mL x3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 5% EtOAc로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체 BB90 (0.470g, 74.5%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 211.3 (M+H)+.
3-브로모-6-메틸피라졸로[1,5-a]피리딘 (중간체 BB91)의 합성
중간체 BB91을 중간체 BB91-1로부터 출발하여 중간체-BB90와 동일한 방법을 사용하여 합성하였다.
피롤로[1,2-b]피리다진-4-일 4-메틸벤젠설포네이트 (중간체 BB92)의 합성
단계-1 피롤로[1,2-b]피리다진-4-일 4-메틸벤젠설포네이트 (중간체 BB92)의 합성
TEA (1.9mL, 13.43mmol, 3eq)를 갖는 중간체-BB92-1 (0.600g, 4.46mmol)의 DCM (10mL) 중 용액에 0℃에서 4-톨루엔설포닐 클로라이드 (1.56g, 5.35mmol, 1.2eq)를 첨가하였다. 실온에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 붓고, EtOAc (30mL x 3)로 추출하였다. 유기 층을 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 8% EtOAc로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 중간체-BB92 (0.6g, 46.5%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 289.6 (M+H)+.
다음 중간체는 시판되거나, 문헌에 공지된 경로로 제조하였다.
3급-부틸 3-브로모-2-에틸-1H-인돌-1-카복실레이트 (중간체 BC1)의 합성- 방법 A2
단계 1: 3-브로모-2-에틸-1H-인돌 (중간체 BC1-2)
N-브로모석신이미드 (613 mg, 3.44 mmol)를 2-에틸-1H-인돌 (500 mg, 4.33 mmol)의 DMF (10 mL) 중 용액에 분획으로 첨가하였다. 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응을 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 표제 화합물 (중간체 BC1-2) (927 mg, 정량적)를 자색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 3급-부틸 3-브로모-2-에틸-1H-인돌-1-카복실레이트 (BC1)
3-브로모-2-에틸-1H-인돌 (중간체 BC1-2) (772 mg, 3.44 mmol)의 DCM (20 mL) 중 용액을 트리에틸아민 (0.53 mL, 3.79 mmol), 4-(디메틸아미노)피리딘 (63 mg, 0.517 mmol) 및 디-3급-부틸 카보네이트 (902 mg, 4.13 mmol)로 처리하였다. 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응을 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 상 분리기로 건조시키고, 진공에서 농축하여 표제 화합물 (중간체 BC1) (1.14 g, 정량적)를 자색 오일로서 수득하였다.
3급-부틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카복실레이트 (중간체 BC2)의 합성-방법 B2
단계 1: 3급-부틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카복실레이트 (중간체 BC2)
3급-부틸 3-브로모-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카복실레이트 (중간체 BC2-1) (300 mg, 1.01 mmol)의 1,4-디옥산 (6 mL) 중 탈기된 용액에 KOAc (297 mg, 3.03 mmol) 및 비스(피나콜라토)디보론 (282 mg, 1.11 mmol)을 첨가하였다. Pd(dppf)Cl2 (37 mg, 0.051 mmol)를 첨가하기 전에, 용액을 N2 스트림으로 30 분 동안 퍼징하였다. 밀봉관에서 125℃에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (25 mL) 및 물 (20 mL)로 희석하였다. 유기 상을 분리시키고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (2 × 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (10 mL)로 세척하고, 소수성 프릿을 통해 통과시키고, 진공하에 농축하였다. 조 화합물 (BC2)을 다음 단계 추가 정제 없이 사용하였다.
1-(2-메톡시에틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3-디옥솔란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 BC3)의 합성-방법 C2
단계 1: 1-(2-메톡시에틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3-디옥솔란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 BC2)
4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3-디옥솔란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 BC3-1) (200 mg, 0.819 mmol)의 DMF (2 mL) 중 용액을 0℃에서 나트륨 하이드라이드 (광유 중 60% 분산액, 72 mg, 1.64 mmol)로 처리하였다. 0℃에서 30 분 후, 1-브로모-2-메톡시-에탄 (228 mg, 1.64 mmol)을 첨가하였다. 반응을 완료한 후, 혼합물을 얼음/물에 붓고, EtOAc (5x)로 추출하였다. 유기 상을 상 분리기로 건조시키고, 진공에서 농축하여 표제 화합물 (중간체 BC3)을 조 잔류물로서 제조하고, 이를 그대로 사용하였다.
7-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘 (중간체 BC4)의 합성-방법 D2
단계 1: 7-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘 (중간체 BC4)
3-브로모-7-메틸-이미다조[1,2-a]피리딘 (중간체 BC4-1) (530 mg, 2.51 mmol) 및 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (748 mg, 4.02 mmol)의 무수 THF (7 mL) 중 용액을 -15℃에서 질소 분위기하에 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 착물 용액 (THF 중 1.3 M, 2.5 mL, 3.26 mmol)로 적가 처리하였다. -15℃에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 반응을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 표제 화합물 (BC4) (731 mg, 정량적)이 미-백색 고체로서 잔류하고, 이를 그대로 사용하였다.
3-요오도-7,8-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘 (중간체 BC5)의 합성-방법 E2
단계 1: 7,8-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘 (중간체 BC5-2)
3,4-디메틸피리딘-2-아민 (500 mg, 4.09 mmol)을 에탄올 (10 mL)에 용해시키고, 클로로아세트알데히드 (물 중 50%, 1.0 mL, 8.19 mmol)로 처리하였다. 100℃에서 밀봉관에서 18 시간 동안 교반한 후, 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 7N 메탄올성 암모니아로 0-10% 구배 용리)로 정제하여 표제 화합물 (중간체 BC5-2) (487 mg, 81%)을 황색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 3-요오도-7,8-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘 (BC5)
7,8-디메틸이미다조[1,2-a]피리딘 (중간체 BC5-2) (486 mg, 3.65 mmol)의 클로로포름 (10 mL) 중 용액을 N-요오도석신이미드 (936 mg, 4.16 mmol)로 처리하였다. 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (사이클로헥산 중 0-100% EtOAc 구배 용리)로 정제하여 표제 화합물 (중간체 BC5) (178 mg, 19%)을 미-백색 고체로서 수득하였다.
N-사이클로프로필-3-요오도-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카복스아미드 (중간체 BC6)의 합성- 방법 F2
단계 1: N-사이클로프로필-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카복스아미드 (중간체 BC6-2)
4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카복실산 (중간체 BC6-1) (410 mg, 2.47 mmol)의 DCM (10 mL) 중 현탁액을 옥살릴 클로라이드 (0.25 mL, 2.96 mmol)로 적가 처리하였다. 실온에서 30 분 동안 균질해질 때까지 교반한 후, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 DCM (10 mL)에 0℃에서 재-현탁시키고, 트리에틸아민 (1.2 mL, 8.61 mmol), 이어서, 사이클로프로필아민 (0.21 mL, 2.96 mmol)으로 처리하였다. 실온으로 가온하고 16 시간 동안 교반한 후, 반응을 물로 켄칭하였다. 유기 상을 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, 상 분리기로 건조시키고, 진공에서 농축하여 표제 화합물 (중간체 BC6-2) (286 mg, 57%)을 회색 고체로서 수득하였다.
단계 2: N-사이클로프로필-3-요오도-4,5,6,7-테트라하이드로피라졸로[1,5-a]피리딘-6-카복스아미드 (BC6)
단계 2를 중간체 BC5 - 방법 E2, 단계 2에 기재된 대표적인 절차에 따라서 DMF를 용매로서 사용하여 수행하였다. 조 생성물을 후속 반응에서 직접적으로 사용하였다.
N-사이클로프로필-3-요오도-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복스아미드 (중간체 BC7)의 합성-방법 G2
단계 1: N-에틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복스아미드 (중간체 BC7-2)
이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복실산 하이드로클로라이드 (중간체 BC7-1) (500 mg, 2.52 mmol)의 아세토니트릴 (5.0 mL) 및 THF (1.5 mL) 중 현탁액을 에틸아민 (THF 중 2M, 1.5 mL, 3.02 mmol), 1-메틸이미다졸 (723 mg, 8.81 mmol), 이어서, 클로로-N,N,N',N'-테트라메틸포름아미디늄 헥사플루오로포스페이트 (848 mg, 3.02 mmol)로 처리하였다. 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 0-10% 메탄올 구배)로 정제하였다. 아세토니트릴로 연마하여 표제 화합물 (중간체 BC7-2) (132 mg, 28%)을 미-백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: N-사이클로프로필-3-요오도-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복스아미드 (BC7)
단계 2를 중간체 BC5 - 방법 E2, 단계 2에 기재된 대표적인 절차에 따라서 수행하여 표제 화합물 (중간체 BC7) (220 mg, 88%)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다.
3-요오도-N-(2-메톡시에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-7-아민 (중간체 BC8)의 합성-방법 H2
단계 1: N-(2-메톡시에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-7-아민 (중간체 BC8-2)
7-브로모이미다조[1,2-a]피리딘 (중간체 BC8-1) (800 mg, 4.06 mmol), 2-메톡시에틸아민 (335 mg, 4.47 mmol), t-BuXPhos (122 mg, 0.812 mmol), Pd2(dba)3 (372 mg, 0.406 mmol) 및 나트륨 3급-부톡사이드 (975 mg, 10.15 mmol)의 톨루엔 (40 mL) 중 혼합물을 탈기하고, 질소로 퍼징하고, 110℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 0-10% 메탄올 구배)로 정제하여 표제 화합물 (중간체 BC8-2) (407 mg, 52%)을 갈색 오일로서 수득하고, 이를 후속 반응에서 직접적으로 사용하였다.
단계 2: 3-요오도-N-(2-메톡시에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-7-아민 (BC8)
단계 2를 중간체 BC5 - 방법 E2, 단계 2에 기재된 대표적인 절차에 따라서 수행하여 표제 화합물 (중간체 BC8) (610 mg, 92%)을 밝은 갈색 잔류물로서 수득하고, 이를 후속 반응에서 조 물질로서 사용하였다.
7-플루오로-3-(트리부틸스타닐)이미다조[1,2-a]피리딘 (중간체 BC9)의 합성- 방법 I2
3-브로모-7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘 (중간체 BC9-1) (400 mg, 1.86 mmol)의 무수 THF (15 mL) 중 용액을 -15℃에서 질소 분위기하에 이소프로필마그네슘 클로라이드 리튬 클로라이드 착물 용액 (THF 중 1.3 M, 1.5 mL, 2.05 mmol)으로 적가 처리하였다. 15 분 동안 교반한 후, 트리부틸주석 클로라이드 (0.53 mL, 1.95 mmol)를 첨가하였다. 실온으로 가온하고 1 시간 동안 교반한 후, 반응을 포화 NH4Cl 용액으로 켄칭하고, EtOAc (2x)로 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 표제 화합물 (중간체 BC9) (617 mg, 78%)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 후속 반응에서 조 물질로서 사용하였다.
다음 BC 중간체를 상기한 중간체 방법 A2-I2 중 어느 것에 따라 제조하였다.
다음 중간체는 시판되거나 문헌에 공지된 경로로 제조하였다.
실시예 1. 방법 A
7-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (I-6)의 합성.
단계 1. 5-브로모-2-클로로-N-메톡시-N-메틸니코틴아미드 (1.2)
5-브로모-2-클로로니코틴산 (1.1) (4.00 g, 16.92 mmol)의 티오닐 클로라이드 (20 mL) 중 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 가열하고, 진공에서 농축시키고, 톨루엔 (2x10 mL)과 공비혼합하였다. 잔류물을 DCM에 수집하고, 0℃로 냉각하였다. 혼합물을 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (2.06 g, 21.15 mmol), 이어서, 트리메틸아민 (7.1 mL, 50.75 mmol)로 처리하고, 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 10% 시트르산 용액, NaHCO3 포화 수용액, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 표제 화합물 (1.2) (3.81 g, 81%)이 연한 오렌지색 고체로서 잔류하였다.
단계 2. 5-브로모-2-클로로니코틴알데히드 (1.3)
5-브로모-2-클로로-N-메톡시-N-메틸니코틴아미드 (1.2) (3.80 g, 13.59 mmol)의 무수 THF (30 mL) 중 용액에 -10℃ 질소 분위기하에 LiAlH4 (THF 중 1M 용액, 5.4 mL, 5.44 mmol)로 적가 처리하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온으로 가온되게 하고, 18 시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 다시 냉각하고, 1M KHSO4 용액을 조심스럽게 첨가하여 켄칭하고, EtOAc (3x20 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (이소-헥산 중 0-25% EtOAc 구배 용리)로 정제하여 표제 화합물 (1.3) (2.31 g, 77%)이 백색 고체로서 잔류하였다.
단계 3. 5-브로모-2-클로로-3-(디메톡시메틸)피리딘 (1.4)
5-브로모-2-클로로니코틴알데히드 (1.3) (18.66 g, 84.6 mmol)의 MeOH (50 mL) 중 용액을 p-톨루엔설폰산 (1.61 g, 0.85 mmol), 이어서, 트리메틸 오르토포메이트 (37 mL, 338.4 mmol)로 처리하였다. 수득한 혼합물을 환류로 2 시간 동안 가열하였다. 이어서, 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 EtOAc (100 mL)에 수집하고, 포화 수성 NaHCO3 (2 × 100 mL), 물 (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물 (1.4) (16 g, 70%)을 맑은 오일로서 수득하였다.
단계 4. 에틸 5-브로모-2-클로로-3-(디메톡시메틸)이소니코티네이트 (1.5)
5-브로모-2-클로로-3-(디메톡시메틸)피리딘 (1.4) (2.5 g, 9.38 mmol)의 무수 및 탈기된 THF (10 mL) 중 용액을 적가하기 전에, LDA (THF 중 2 M/헵탄/에틸벤젠, 5.16 mL, 10.32 mmol)의 무수 THF (25 mL) 중 탈기된 용액을 -78℃로 다시 냉각하였다. 30 분 후, 에틸 클로로포메이트 (2.68 mL, 28.14 mmol)를 적가하고, 반응물을 -50℃에서 40 분 동안 교반하였다. 반응을 포화 수성 NaHCO3 (25 mL)로 켄칭하고, 실온으로 가온되게 하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 × 25 mL)로 추출하고, 합한 유기 상을 염수 (20 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 이어서, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (이소-헥산 중 0-50% EtOAc 구배 용리)로 정제하여 표제 화합물 (1.5) (2.01 g, 63%)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 5. 에틸 5-브로모-2-클로로-3-포밀이소니코티네이트 (1.6)
에틸 5-브로모-2-클로로-3-(디메톡시메틸)이소니코티네이트 (5) (6.9 g, 20.4 mmol)의 MeCN (200 mL) 및 H2O (4 mL) 중 용액을 리튬 테트라플루오로보레이트 (MeCN 중 1M, 20.4 mL, 20.4 mmol)로 처리하고, 90℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 이 시점 후에, 휘발성 물질을 제거하고, 잔류물을 DCM에 수집하고, H2O (2 × 30 mL)로 세척하였다. 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물 (1.6) (5.8 g, 97%)을 오렌지색 오일로서 수득하였다.
단계 6. 7-브로모-4-클로로-2-(2,4-디메톡시벤질)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (1.7)
에틸 5-브로모-2-클로로-3-(디메톡시메틸)이소니코티네이트 (1.6) (5.8 g, 19.83 mmol)의 DCM (40 mL) 중 용액을 아세트산 (3.4 mL, 59.48 mmol)으로 처리하고, 2,4-디메톡시벤질아민 (3.28 mL, 21.81 mmol)을 적가하기 전에 실온에서 수 분 동안 교반하였다. 3 시간 후, 나트륨 시아노보로하이드라이드 (1.87 g, 29.74 mmol)를 분획으로 첨가하고, 반응물을 실온에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (이소-헥산 중 0-60% EtOAc 구배 용리)로 정제하여 목적하는 화합물 (1.7) (3.5 g, 44%)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 7. 4-클로로-2-(2,4-디메톡시벤질)-7-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (1.8)
7-브로모-4-클로로-2-(2,4-디메톡시벤질)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (1.7) (2 g, 5.03 mmol)의 무수 1,4-디옥산 (60 mL) 중 용액에 Cs2CO3 (3.27 g, 10.06 mmol), 이어서, 5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-아민 (AA2) (WO2015131080에 기재된 바와 같이 제조함, 1.06 g, 5.54 mmol)를 첨가하였다. 크산트포스 (350 mg, 0.604 mmol) 및 Pd2(dba)3 (461 mg, 0.503 mmol)를 첨가하기 전에 혼합물을 N2 스트림으로 10 분 동안 퍼징하였다. 혼합물을 10분 초과 동안 탈기하였다. 이어서, 반응물을 120℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액 (30 mL)으로 붓고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 × 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (25 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (이소-헥산 중 0-100% EtOAc 구배 용리)로 정제하여 목적하는 화합물 (1.8) (1.6 g, 62%)을 어두운 오렌지색 고체로서 수득하였다.
단계 8. 3급-부틸 3-(2-(2,4-디메톡시벤질)-7-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (1.9)
4-클로로-2-(2,4-디메톡시벤질)-7-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (1.8) (250 mg, 0.491 mmol), 1-BOC-7-아자인돌-3-보론산 피나콜 에스테르 (203 mg, 0.589 mmol), Pd(dppf)Cl2 1:1 DCM 착물 (20 mg, 5mol%) 및 Cs2CO3 (2M 용액, 614 μL, 1.23 mmol)의 1,4-디옥산 (5 mL) 중 혼합물을 탈기하고, 질소로 퍼징하고, 100℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (20 mL)로 희석하고, 물 (15 mL) 및 염수 (15 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 0-10% 구배 용리 MeOH)로 정제하여 표제 화합물 (1.9) (290 mg, 85%)이 오렌지색 잔류물로서 잔류하고, 이를 다음 단계에서 직접적으로 사용하였다.
단계 9. 7-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-4-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (I-6)
5 mL 마이크로웨이브 바이알을 3급-부틸 3-(2-(2,4-디메톡시벤질)-7-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-4-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카복실레이트 (1.9) (289 mg, 0.418 mmol) 및 TFA (5 mL)로 채우고, 160℃에서 10 분 동안 Biotage Initiator® 마이크로웨이브에서 가열하였다. 혼합물을 진공하에 농축하고, NH4OH로 연마하였다. 침전물을 여과하여 수집하고, 물로 세척하고, 공기 건조시켰다. 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (I-6) (92 mg, 50%)을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
실시예 2. 방법 C.
4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-7-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (I-56)의 합성.
단계 1. 2-브로모-5-클로로니코틴알데히드 (2.2)
2,3-디브로모-5-클로로피리딘 (2.1) (25.29 g, 93.21 mmol)의 THF (200 mL) 중 용액을 -40℃ 질소 분위기하에 이소프로필 마그네슘 클로라이드 (THF 중 2M, 50.8 mL, 101.59 mmol)로 적가 처리하고, 1 시간 동안 교반하였다. DMF (21.1 mL, 272.20 mmol)를 적가하고, 혼합물을 실온으로 30분 동안 가온되게 하였다. 반응을 1M HCl로 켄칭하고, 3급-부틸 메틸 에테르 (3×)로 추출하였다. 합한 추출물을 NaHCO3 포화 수용액, 물, 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 표제 화합물 (2.2) (20.35 g, 99%)을 베이지색 고체로서 수득하였다.
단계 2. 2-브로모-5-클로로니코틴알데히드 (2.3)
2-브로모-5-클로로니코틴알데히드 (2.2) (25.40 g, 115.22 mmol), 트리에틸 오르토포메이트 (37.8 mL, 345.66 mmol) 및 p-톨루엔 설폰산 일수화물 (2.19 g, 11.52 mmol)의 메탄올 (300 mL) 중 혼합물을 환류에서 18 시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 진공에서 농축시키고, 이소-헥산 중 20% EtOAc로 용리하는 실리카 패드를 통해 통과시켜 표제 화합물 (2.3) (28.61 g, 93%)이 황색 오일로서 잔류하였다.
단계 3. 에틸 2-브로모-5-클로로-3-(디메톡시메틸)이소니코티네이트 (2.4)
LDA (THF 중 2M/ 헵탄/ 에틸벤젠, 69.8 mL, 139.5 mmol)의 무수 THF (130 mL) 중 용액을 -50℃에서 질소 분위기하에 2-브로모-5-클로로-3-(디메톡시메틸)피리딘 (2.3) (28.60 g, 107.31 mmol)의 무수 THF (70 mL) 중 용액으로 40 분 동안로 적가 처리하였다. 첨가 후, 혼합물을 추가 40 분 동안 교반하였다. 에틸 클로로포메이트 (30.7 mL, 321.93 mmol)를 적가하고, -50℃에서 40 분 동안 교반을 계속하였다. 반응을 NaHCO3 포화 수용액으로 켄칭하고, EtOAc (3×)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (이소-헥산 중 0-30% EtOAc 구배 용리)로 정제하여 표제 화합물 (2.4) (26.51 g, 73%)을 연한 황색 오일로서 수득하였다.
단계 4. 에틸 2-브로모-5-클로로-3-포밀이소니코티네이트 (2.5)
에틸 2-브로모-5-클로로-3-(디메톡시메틸)이소니코티네이트 (2.4) (26.50 g, 78.27 mmol) 및 리튬 테트라플루오로보레이트 (10.27 g, 109.57 mmol)의 아세토니트릴 (250 mL) 및 물 (15 mL) 중 혼합물을 75℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물을 진공에서 농축시키고, EtOAc에 수집하고, NaHCO3 포화 수용액, 물, 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (이소-헥산 중 0-30% EtOAc 구배 용리)로 정제하여 표제 화합물 (15) (13.94 g, 61%)을 황색 오일로서 수득하였다.
단계 5. 4-브로모-7-클로로-2-(2,4-디메톡시벤질)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (2.6)
에틸 2-브로모-5-클로로-3-포밀이소니코티네이트 (2.5) (13.93 g, 47.62 mmol) 및 아세트산 (8.18 mL, 142.87 mmol)의 DCM (200 mL) 중 용액에 MgSO4, 이어서, 2,4-디메톡시벤질아민 (7.87 mL, 52.38 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 나트륨 보로하이드라이드 (2.70 g, 71.43 mmol)를 분획으로 첨가하고, 반응물을 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, NaHCO3 포화 수용액, 물, 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 0-50% EtOAc 구배 용리)로 정제하였다. 수득한 황색 잔류물을 디에틸 에테르로 연마하여 표제 화합물 (2.6) (7.12 g, 38%)이 백색 고체로서 잔류하였다.
단계 6: 7-클로로-2-(2,4-디메톡시벤질)-4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (2.7)
4-브로모-7-클로로-2-(2,4-디메톡시벤질)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (2.6) (300 mg, 0.756 mmol), 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이미다조[1,2-a]피리딘 (369 mg, 1.51 mmol), Pd(dppf)Cl2 1:1 DCM 착물 (62 mg, 10mol%) 및 Cs2CO3 (2M 용액, 950 μL, 1.89 mmol)의 1,4-디옥산 (10 mL) 중 혼합물을 탈기하고, 질소로 퍼징하고, 100℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 0-100% EtOAc 구배 용리)로 정제하여 표제 화합물 (2.7) (168 mg, 51%)이 밝은 갈색 고체로서 잔류하였다.
대안적으로, 단계 6을 하기한 절차를 사용하여 수행하였다:
4-브로모-7-클로로-2-(2,4-디메톡시벤질)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (2.6) (500 mg, 1.26 mmol), 3-(트리부틸스타닐)이미다조[1,2-a]피리딘 (399 mg, 1.64 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (73 mg, 0.063 mmol)의 1,4-디옥산 (10 mL) 중 혼합물을 탈기하고, 질소로 퍼징하고, 90℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 침전물을 냉각된 반응 혼합물로부터 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 (2.7) (298 mg, 54%)이 미-백색 고체로서 잔류하였다.
단계 7 및 8을 실시예 1에 기재된 대표적인 절차에 따라서 수행하고, I-56의 특성화를 실시예 21에 제공하였다.
실시예 3. 방법 D.
7-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-4-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)이소인돌린-1-온 (I-26)의 합성.
단계-1 메틸 3-클로로-2-메틸벤조에이트 (3.0a)의 합성
3-클로로-2-메틸벤조산 (300 g 1.75 mol) 및 탄산 칼륨 (606 g, 4.39 mol)의 DMF (2500 mL) 중 혼합물에 요오도메탄 (275g, 1.93 mol)을 첨가하였다. 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 밝은 갈색 액체 (3.0a) (320g, 수율: 98.16%)로서 수득하였다. MS (ES): m/z 185.7 [M+1]+
단계-2 메틸 2-(브로모메틸)-3-클로로벤조에이트 (3.0)의 합성
메틸 3-클로로-2-메틸벤조에이트 (3.0a) (320g, 1.72 mol)의 사염화탄소 (3000 mL) 중 용액에 N-브로모석신이미드 (336.2g, 1.88 mol) 및 벤조일 퍼옥사이드 (0.798g, 0.0032mol)를 실온에서 첨가하였다. 90℃에서 4 시간 동안 교반한 후, 반응물을 얼음/물 (~5000 mL) 물로 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 밝은 갈색 액체 (3.0) (400g, 수율: 87.71%)로서 수득하였다. MS (ES): m/z 263.5, 265.6 [M]+, [M +2]+
단계-3 4-클로로이소인돌린-1-온 (3.1)의 합성
메틸 2-(브로모메틸)-3-클로로벤조에이트 (3.0) (400g, 1.51mol)의 메탄올 (3000 mL) 중 용액에 NH3를 1 시간 동안 0℃에서 발포하였다. 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응물을 진공하에 농축하고, 물로 희석하였다. 수득한 고체 화합물을 여과하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체 (3.1) (200 g, 78.74%)로서 수득하였다. MS (ES): m/z 168.6 [M+1]+
단계-4 4-클로로-7-니트로이소인돌린-1-온 (3.2)의 합성
4-클로로-이소인돌린-1-온 (3.1) (200 g, 1.19 mol)의 c.H2SO4 (1200 mL) 중 용액에 -10℃에서 HNO3 (69-72% aq) (120 mL)를 적가하였다. 냉각하에 2 시간 동안 교반하고 이어서 주위 온도로 2 시간 동안 가온한 후, 반응물을 빙수 (~4000 mL)에 부었다. 침전물을 여과하여 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 연한 황색 고체 (3.2) (245 g, 96.84%)를 수득하였다.
단계-5 7-아미노-4-클로로이소인돌린-1-온 (3.3)의 합성
4-클로로-7-니트로이소인돌린-1-온 2 (3.2) (245 g, 1.15 mol)의 EtOH (2500 mL) 및 물 (500 mL) 중 용액에 철 분말 (322 g, 5.75mol) 및 암모늄 클로라이드 (372.67 g, 6.90 mol)를 첨가하였다. 환류에서 2 시간 동안 기계적으로 교반한 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 EtOAc 및 DCM (~5 L)으로 세척하였다. 여과물을 진공하에 저 용적으로 농축시키고, 이에 의해 고체가 용액으로부터 침전되었다. 침전물을 여과하여 수집하고, 물로 세척하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 갈색 고체 (3.3) (200 g, 95.23%)로서 수득하였다.
단계-6 4-클로로-7-브로모이소인돌린-1-온 (3.4)의 합성
7-아미노-4-클로로이소인돌린-1-온 (3.3) (100 g, 0.547 mol)의 HBr (47%, 500 mL) 중 현탁액에 -10℃에서 나트륨 니트라이트 (75.5 g, 1.09 mol)의 물 (500 mL) 중 용액을 첨가하였다. 냉각하에 60 분 동안 교반한 후, 구리 (I) 브로마이드 (86.04 g, 0.60 mol)를 첨가하였다. 80℃에서 40 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 빙수에 부었다. 침전물 여과하여 수집하고, 물로 세척하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 밝은 갈색 고체 (3.4) (120 g, 89.55%)로서 수득하였다.
단계-7 3급-부틸 7-브로모-4-클로로-1-옥소이소인돌린-2-카복실레이트 (3.5)의 합성
4-클로로-7-브로모이소인돌린-1-온 (3.4) (120 g, 0.487 mol)의 THF 중 용액 (1500 mL)에 0℃에서 디-3급-부틸 디카보네이트 (159 g, 0.731mol) 및 DMAP (74 g,0.60 mol)를 첨가하였다. 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: DCM 중 0-2% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체 (3.5) (130 g, 77.38%)로서 수득하였다.
단계 5. 3급-부틸 4-클로로-7-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-1-옥소이소인돌린-2-카복실레이트 (3.6)
3급-부틸 7-브로모-4-클로로-1-옥소이소인돌린-2-카복실레이트 (3.5) (2 g, 5.77 mmol), 3급-부틸 4-(6-아미노피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트 (WO2015131080에 기재된 바와 같이 제조함, 1.39 g, 7.21 mmol), Cs2CO3 (5.64 g, 17.31 mmol) 및 크산트포스 (0.40 g, 0.692 mmol) 중 혼합물을 무수 1,4-디옥산 (8 mL) 중에서 교반하고, N2 스트림하에 탈기하였다. 15 분 후 Pd2(dba)3 (0.53 g, 0.577 mmol)를 첨가하고, 반응물을 110℃에서 가열하고, 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서, 에틸 아세테이트 (25 mL) 및 물 (20 mL)로 희석하였다. 유기 층을 수집하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (2 × 25 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 0-20% 구배 용리 MeOH)로 정제하였다. 이어서, 수득한 잔류물을 디에틸 에테르로 연마하고, 수득한 고체를 여과하여 수집하여 표제 화합물 (3.6) (2.09 g, 79%)을 베이지색 고체로서 수득하였다.
단계 6. 3급-부틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카복실레이트 (3.8)
3급-부틸 3-브로모-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카복실레이트 (3.7) (300 mg, 1.01 mmol)의 1,4-디옥산 (6 mL) 중 탈기된 용액에 KOAc (297 mg, 3.03 mmol) 및 비스(피나콜라토)디보론 (282 mg, 1.11 mmol)을 첨가하였다. Pd(dppf)Cl2 (37 mg, 0.051 mmol)를 첨가하기 전에, 용액을 N2 스트림으로 30 분 동안 퍼징하고, 이어서, 반응물을 밀봉관에서 125℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서, 에틸 아세테이트 (25 mL) 및 물 (20 mL)로 희석하였다. 유기 층을 수집하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (2 × 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고, 이어서, 소수성 프릿을 통해 통과시키고, 감압하에 농축하였다. 조 화합물 (3.8)을 다음 단계로 정제 없이 사용하였다.
단계 7. 3급-부틸 3-(2-(3급-부톡시카보닐)-7-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-1-옥소이소인돌린-4-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카복실레이트 (3.9)
마이크로웨이브 바이알을 3급-부틸 4-클로로-7-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-1-옥소이소인돌린-2-카복실레이트 (3.6) (100 mg, 0.218 mmol), 3급-부틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-1-카복실레이트 (3.8) (113 mg, 0.328 mmol) 및 1,4-디옥산/물 (3 mL, 5:1 용액)로 채웠다. K3PO4·H2O (185 mg, 0.873 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하고, 촉매 XPhos Pd G2 (3.4 mg, 10% mmol)를 첨가하기 전에 N2로 15 분 동안 퍼징하였다. 반응물을 150℃에서 15 분 동안 Biotage Initiator® 마이크로웨이브에서 가열하였다. 혼합물을 EtOAc (10 mL)로 희석하고, 물 (10 mL), NaHCO3 포화 수용액 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 조 화합물 (3.9)을 다음 단계 정제 없이 사용하였다.
단계 8. 7-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-4-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)이소인돌린-1-온 (I-26)
잔류물 (3.9)을 DCM (3 mL)에 용해시키고, TFA (100 eq., 1.5 mL)로 처리하였다. 반응물을 30 분 동안 실온에서 교반하고, 이어서, 진공하에 농축하고, 7N 메탄올성 암모니아 (2x3 mL)로 연마하였다. 조 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 목적하는 화합물 (I-26) (10 mg, 15%)을 연한 황색 고체로서 수득하였다.
실시예 4. 방법 E
7-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-4-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-일)이소인돌린-1-온 (I-24)의 합성.
단계 1: 3급-부틸 3-(2-(3급-부톡시카보닐)-7-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-1-옥소이소인돌린-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카복실레이트 (4.1)
3급-부틸 3-(2-(3급-부톡시카보닐)-7-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-1-옥소이소인돌린-4-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카복실레이트 (4.1)를 3급-부틸 4-클로로-7-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-1-옥소이소인돌린-2-카복실레이트 (3.6) 및 3급-부틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-1-카복실레이트로부터 7-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-4-(1H-피롤로[3,2-b]피리딘-3-일)이소인돌린-1-온 (I-26)에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
단계 2: 7-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-4-(1H-피롤로[3,2-c]피리딘-3-일)이소인돌린-1-온 (I-24)
화합물 4.1을 DCM로 희석하고, TFA (100 eq.)로 처리하였다. 혼합물을 진공하에 농축하기 전에, 반응물을 30 분 동안 실온에서 교반하고, 메탄올성 암모니아로 연마하였다. prep. HPLC로 정제하여 목적하는 화합물 I-24를 수득하였다.
실시예 5. 방법 F
4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-7-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)이소인돌린-1-온 (I-39)의 합성.
단계 1: 3급-부틸 4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-7-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-1-옥소이소인돌린-2-카복실레이트 (5.1)
20 mL 마이크로웨이브 바이알을 3.6 (150 mg, 0.328 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (108 mg, 0.426 mmol), XPhos Pd G2 (2.6 mg, 0.003 mmol), XPhos (1.55 mg, 0.003 mmol), 고체 K3PO4 (190 mg, 0.893 mmol) 및 EtOH (12 mL)로 채웠다. 혼합물을 탈기하고, N2로 퍼징하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 3-브로모이미다조[1,2-1]피리딘, 3M K3PO4 (330 mL, 0.983 mmol) 및 일부의 XPhos Pd G2 (2.6 mg, 0.003 mmol) 및 XPhos (1.55 mg, 0.003 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고, N2로 퍼징하고, 40℃에서 밤새 가열하였다. Biotage - ISOLUTE® HM-N 상 적재하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM 중 0-25% 구배 용리 MeOH)로 정제하여 5.1을 황색 고체로서 수득하고, 이를 다음 반응에서 추가 분석 없이 사용하였다.
단계 2: 4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-7-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)이소인돌린-1-온 (I-39)
3급-부틸 4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-7-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-1-옥소이소인돌린-2-카복실레이트 (5.1)를 DCM (5 mL)으로 희석하고, TFA (100 eq., 1.8mL)로 처리하였다. 반응물을 30 분 동안 실온에서 교반하고, 이어서, 진공하에 농축하고, 7N 메탄올성 암모니아 (2 × 3 mL)로 연마하였다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 목적하는 화합물 (I-39) (41.3 mg, 89%)을 수득하였다.
실시예 6. 방법 G
7-[[5-(4-메틸피페라진-1-일)-2-피리딜]아미노]-4-(2-페닐-1H-인돌-3-일)-2,3-디하이드로피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (I-141)의 합성.
단계 1: 2-(2,4-디메톡시벤질)-7-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-4-(페닐에티닐)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (6.1)
1.6 (350 mg, 0.69 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (48 mg, 0.07 mmol) 및 구리(I) 요오다이드 (13 mg, 0.07 mmol)의 혼합물을 질소 분위기하에 위치시키고, 이어서, THF (1 mL) 및 아세토니트릴 (2 mL)에 현탁하였다. 혼합물을 페닐아세틸렌 (0.17 mL, 1.6 mmol) 및 트리메틸아민 (0.24 mL, 1.8 mmol)으로 처리하고, 90℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 페닐아세틸렌 (0.17 mL, 1.6 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (48 mg, 0.07 mmol) 및 구리(I) 요오다이드 (13 mg, 0.07 mmol)로 채우고, 질소로 탈기하였다. 이어서, 반응물을 90℃에서 6.5 시간 동안 가열하고, 이어서, 실온으로 냉각시키고, 물 (15 mL)로 켄칭하고, DCM (4 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 소수성 프릿을 통해 통과시키고, 감압하에 농축하였다. 조 물질을 MeOH/EtOAc 중 0-20% 7N NH3로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 6.1 (280 mg)을 수득하였다.
단계 2: 2-(2,4-디메톡시벤질)-7-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-4-(2-페닐-1H-인돌-3-일)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (6.2) 및 2-(2,4-디메톡시벤질)-7-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-4-(3-페닐-1H-인돌-2-일)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (6.3)
2-요오도아닐린 (71 mg, 0.33 mmol), 6.1 (280 mg, 0.49 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트 (7 mg, 0.03 mmol), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (27 mg, 0.05 mmol), 칼륨 아세테이트 (159 mg, 1.6 mmol) 및 리튬 클로라이드 (14 mg, 0.33 mmol)의 혼합물을 질소 분위기하에 위치시켰다. 혼합물을 N-메틸-2-피롤리돈 (5 mL)에 용해시키고, 140℃에서 가열하였다. 2 시간 후, 반응물을 2-요오도아닐린 (71 mg, 0.33 mmol)으로 채우고, 140℃에서 계속해서 가열하였다. 1.5 시간 후, 반응물을 팔라듐(II) 아세테이트 (7 mg, 0.03 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (27 mg, 0.05 mmol)으로 채우고, 140℃에서 계속해서 가열하였다. 45 분 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 반응 혼합물 Celite®를 통해 여과하고, 5% MeOH/EtOAc로 세척하고, 여과물을 4% 수성 리튬 클로라이드 (100 mL) 및 5% MeOH/EtOAc (3 x 75 mL) 사이에 분배하였다. 합한 유기 층을 염수 (2 x 100 mL)로 세척하고, 소수성 필터를 통해 통과시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 0-100% EtOAc/헥산, 이어서, 0-20% (MeOH 중 7N NH3)/EtOAc로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 6.2 및 6.3을 분리할 수 없는 위치이성체의 1:1 혼합물로서 수득하였다.
단계 3: 7-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-4-(2-페닐-1H-인돌-3-일)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (I-141)
6.1 및 6.2의 혼합물 (181 mg, 0.14 mmol)의 TFA (3 mL) 중 용액을 마이크로웨이브 150℃에서 15 분 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 조 물질을 분취용 HPLC로 정제하여 I-141 (5 mg, 8%)을 고체로서 수득하였다.
실시예 7. 방법 H
5-클로로-7-[[5-(4-하이드록시-1-피페리딜)-2-피리딜]아미노]-4-(1-메틸피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)이소인돌린-1-온 (I-190)의 합성.
단계 1: 3-하이드록시-4-니트로이소인돌린-1-온 (7.2)
3-니트로프탈이미드 (7.1) (5.00 g, 26 mmol)의 메탄올 (50 mL) 및 DCM (50 mL) 중 용액을 나트륨 보로하이드라이드 (0.98 g, 26 mmol)로 분획으로 처리하고, 반응물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 수성 중탄산 나트륨 (40 mL)으로 켄칭하고, 20 분 동안 교반하고, 이어서, 유기 상을 분리시켰다. 수성 상을 EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 7.2 (3.51 g, 70 %)를 황색 고체로서 수득하였다. 물질을 다음 단계에서 정제 없이 사용하였다.
단계 2: 4-니트로이소인돌린-1-온 (7.3)
7.2 (3.51 g, 18 mmol)의 DCM (60 mL) 중 현탁액 TFA (12.5 mL, 163 mmol)로 처리하고, 수득한 용액을 실온에서 10 분 동안 교반하고, 이어서, 트리에틸실란 (4.3 mL, 27 mmol)을 적가하고, 반응물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 MeOH에서 수집하고, MeOH 중 7N NH3로 염기성화하고, 용매를 다시 감압하에 제거하였다. 조 물질을 0-100% EtOAc/헥산으로 정제하고, 이어서, 0-25% MeOH/EtOAc로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 7.3 (5.46 g.)을 수득하였다.
단계 3: 4-아미노이소인돌린-1-온 (7.4)
7.3 (5.46 g, 31 mmol)의 탈기된 에탄올 (100 mL) 중 용액을 10% Pd/C (33 mg, 0.31 mmol)로 처리하고, 수소 분위기하에 위치시키고, 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 Celite® 상에서 여과하고, 여과물을 감압하에 농축하였다. 조 물질을 0-20% (MeOH 중 7N NH3)/EtOAc로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 7.4 (1.57 g, 35%)를 황색 고체로서 수득하였다.
단계 4: 4-아미노-7-브로모이소인돌린-1-온 (7.5)
7.4 (1.57 g, 11 mmol)의 메탄올 (25 mL) 및 THF (30 mL) 중 용액을 N-브로모석신이미드 (1.89 g, 11 mmol)로 분획으로 처리하고, 반응물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응을 물 (50 mL)로 켄칭하고, 이어서, 유기 용매를 감압하에 제거하였다. 수득한 침전물을 여과하여 수집하고, 물로 세척하고, 이어서, 톨루엔 (20 mL)으로 공비혼합하였다. 조 물질을 0-50% 아세토니트릴/(10 mM 수성 암모늄 비카보네이트를 사용하는 역상 크로마토그래피로 정제하여 7.5 (735 mg, 31 %)를 미-백색 고체로서 수득하였다.
단계 5: 4-아미노-7-브로모-5-클로로이소인돌린-1-온 (7.6)
7.5 (735 mg, 3.2 mmol)의 메탄올 (8 mL) 및 THF (9 mL) 중 용액을 N-클로로석신이미드 (454 mg, 3.4 mmol)로 분획으로 처리하고, 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서, 환류에서 1.5 시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 (10 mL)로 켄칭하고, 이어서, 유기 용매를 감압하에 제거하였다. 고체를 여과하여 수집하고, 물로 세척하고, 이어서, 25% MeOH/EtOAc에 용해시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 7.6 (966 mg)을 흑색 고체로서 수득하였다.
단계 6: 7-브로모-5-클로로-4-요오도이소인돌린-1-온 (7.7)
7.6 (966 mg, 3.7 mmol)의 진한 염산 (0.4 mL, 13 mmol) 및 물 (10 mL) 중 혼합물을 0℃로 냉각하고, 황산 (5 mL, 94 mmol)으로 조심스럽게 처리하였다. 수득한 슬러리 0℃에서 교반하고, 10 분 동안 나트륨 니트라이트 (280 mg, 4.1 mmol)의 물 (5 mL) 중 용액으로 적가 처리하였다. 반응물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서, 칼륨 요오다이드 (1230 mg, 7.4 mmol)의 물 (5 mL) 중 용액으로 적가 처리하였다. 반응물을 교반하고, 1.5 시간 동안 실온으로 가온되게 하고, 이어서, 반응 혼합물을 얼음/물 혼합물에 붓고, 고체를 여과하여 수집하였다. 고체를 25% MeOH/EtOAc에 용해시키고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 7.7 (600 mg, 43%)을 흑색 고체로서 수득하였다.
단계 7: 3급-부틸 7-브로모-5-클로로-4-요오도-1-옥소이소인돌린-2-카복실레이트 (7.8)
7.7 (600 mg, 1.6 mmol) 및 DMAP (256 mg, 2.1 mmol)의 THF (10 mL) 중 혼합물을 디-3급-부틸 디카보네이트 (0.4 mL, 1.7 mmol)로 처리하고, 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응을 포화 수성 중탄산 나트륨 (20 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (40 mL)로 세척하고, 소수성 필터를 통해 통과시키고, 감압하에 농축하였다. 조 물질을 소량의 MeOH에 용해시키고, 디에틸 에테르로 연마하고, 고체를 여과하여 수집하여 7.8 (389 mg, 51%)을 흑색 고체로서 수득하였다.
단계 8, 9 및 10을 실시예 2 및 실시예 3에 기재된 대표적인 절차에 따라서 수행하여 I-190 (4 mg, 16 %)을 미-백색 고체로서 수득하였다. m/z 489.3 (35Cl), 491.4 (37Cl) [M+H]+.
실시예 8. 방법 I
5-플루오로-7-[[5-(4-하이드록시-1-피페리딜)-2-피리딜]아미노]-4-(1-메틸피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)이소인돌린-1-온 (I-197)의 합성.
단계 1: 메틸 2-브로모-6-(브로모메틸)-4-플루오로벤조에이트 (8.2)
메틸 2-브로모-4-플루오로-6-메틸벤조에이트 8.1 (1.00 g, 4.05 mmol), NBS (0.94 g, 5.26 mmol) 및 벤조일 퍼옥사이드 (98 mg, 0.405 mmol)의 CCl4 (5 mL) 중 혼합물을 75℃에서 밀봉관에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, DCM으로 세척하고, 진공하에 농축하였다. 사이클로헥산 중 0-25 % EtOAc로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 8.2 (1.32 g, 정량적)를 연한 황색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 7-브로모-5-플루오로이소인돌린-1-온 (8.3)
메틸 2-브로모-6-(브로모메틸)-4-플루오로벤조에이트 8.2 (1.32 g, 4.05 mmol)의 7N NH3/ MeOH (10 mL) 중 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물 Et2O로 연마하여 표제 화합물 8.3 (711 mg, 75%)이 백색 고체로서 잔류하였다.
단계 3: 7-브로모-5-플루오로-4-니트로이소인돌린-1-온 (8.4)
7-브로모-5-플루오로이소인돌린-1-온 8.3 (460 mg, 2.00 mmol)의 c.H2SO4 (3 mL) 중 용액을 0℃에서 칼륨 니트레이트 (138 mg, 3.00 mmol)로 처리하였다. 냉각하에 1 시간 동안 교반하고, 이어서, 밤새 실온으로 가온되게 하였다. 혼합물을 얼음/물에 붓고, 침전물을 여과하여 수집하고, 물로 세척하여 표제 화합물 8.4 (438 mg, 80%)이 연한 황색 고체로서 잔류하였다.
단계 4: 4-아미노-7-브로모-5-플루오로이소인돌린-1-온 (8.5)
7-브로모-5-플루오로-4-니트로이소인돌린-1-온 8.4 (530 mg, 1.93 mmol), 철 분말 (323 mg, 5.78 mmol) 및 암모늄 클로라이드 (515 mg, 9.64 mmol)의 EtOH (10 mL) 및 물 (2 mL) 중 혼합물을 환류에서 2 시간 동안 가열하였다. 뜨거운 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, DCM 중 25% MeOH로 세척하였다. 여과물을 진공하에 농축하고, 물로 연마하였다. 여과하여 수집하고, 물로 세척하였다. 잔류물을 HMN 상에 적재하고, DCM 중 50-100% EtOAc로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 8.5 (176 mg, 37%)를 크림색 고체로서 수득하였다.
단계 5: 4-요오도-7-브로모-5-플루오로이소인돌린-1-온 (8.6)
4-아미노-7-브로모-5-플루오로이소인돌린-1-온 8.5 (300 mg, 1.22 mmol)의 20% 황산 (5 mL) 중 용액을 0℃로 냉각하고, 나트륨 니트라이트 (169 mg, 2.45 mmol)의 물 (1 mL) 중 용액으로 적가 처리하고, 냉각하에 1 시간 동안 교반하였다. 칼륨 요오다이드 (406 mg, 2.45 mmol)의 물 (1 mL) 중 용액을 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 얼음/물에 붓고, 침전물을 여과하여 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜 표제 화합물 8.6 (137 mg, 31%)이 오렌지색 고체로서 잔류하였다. 수성 상을 EtOAc (3x)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 추가 표제 화합물 8.6 (207 mg, 47%)이 오렌지색 고체로서 잔류하였다.
단계 6: 3급-부틸 7-브로모-5-플루오로-4-요오도-1-옥소이소인돌린-2-카복실레이트 (8.7)
4-요오도-7-브로모-5-플루오로이소인돌린-1-온 8.6 (340mg, 0.955 mmol)의 THF (10 mL) 중 용액 디-3급-부틸 디카보네이트 (240 mg, 1.10 mmol) 및 DMAP (140 mg, 1.15 mmol)로 처리하고, 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: 사이클로헥산 중 0-80% EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 8.7 (344 mg, 79%)을 미-백색 고체로서 수득하였다.
단계 7, 8 및 9를 실시예 2 및 실시예 3에 기재된 대표적인 절차에 따라서 수행하여 I-197 (40 mg, 71%)을 연한 황색 고체로서 수득하였다.
실시예 9. 방법 J
(S)-4-(7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-7-((5-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)모르폴리노)피리딘-2-일)아미노)이소인돌린-1-온 (I-344) & (R)-4-(7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-7-((5-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)모르폴리노)피리딘-2-일)아미노)이소인돌린-1-온 (I-345)의 합성.
단계 1: 3급-부틸 4-클로로-7-((5-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)모르폴리노)피리딘-2-일)아미노)-1-옥소이소인돌린-2-카복실레이트 (9.2)
3급-부틸 4-클로로-7-((5-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)모르폴리노)피리딘-2-일)아미노)-1-옥소이소인돌린-2-카복실레이트 (9.2)를 3급-부틸 7-브로모-4-클로로-1-옥소이소인돌린-2-카복실레이트 (3.5) 및 2-(4-(6-아미노피리딘-3-일)모르폴린-2-일)프로판-2-올 (9.1)로부터 3급-부틸 4-클로로-7-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-1-옥소이소인돌린-2-카복실레이트 (3.6)에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다.
단계 2. 3급-부틸 7-((5-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)모르폴리노)피리딘-2-일)아미노)-1-옥소-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린-2-카복실레이트 (9.3)
30 mL 마이크로웨이브 바이알을 9.2 (800 mg, 1.38 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (1.4 g, 5.54 mmol), XPhos Pd G2 (120 mg, 0.13 mmol), XPhos (80 mg, 0.13 mmol), 고체 K3PO4 (587 mg, 2.6 mmol) 및 디옥산 (12 mL)으로 채웠다. 혼합물을 탈기하고, N2로 퍼징하고, 100℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서, 에틸 아세테이트 (100 mL) 및 물 (100 mL)로 희석하였다. 유기 층을 수집하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (2 × 100 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 0-20% 구배 용리 MeOH)로 정제하였다. 이어서, 수득한 잔류물을 펜탄으로 연마하고, 수득한 고체를 여과하여 수집하여 표제 화합물 9.3 (700 mg, 74%)을 수득하였다.
단계 3. 3급-부틸 4-(7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-7-((5-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)모르폴리노)피리딘-2-일)아미노)-1-옥소이소인돌린-2-카복실레이트 (9.5)
30 mL 마이크로웨이브 바이알을 9.3 (500 mg, 0.84 mmol), 7-플루오로-3-요오도이미다조[1,2-a]피리딘 (9.4) (330 mg, 1.26 mmol), XPhos Pd G2 (40 mg, 0.08 mmol), XPhos (66 mg, 0.08 mmol), 고체 K3PO4 (356 mg, 1.6 mmol), 디옥산 (10 mL) 및 물 (2 mL)로 채웠다. 혼합물을 탈기하고, N2로 퍼징하고, 100℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서, 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 물 (50 mL)로 희석하였다. 유기 층을 수집하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (2 × 50 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 0-5% 구배 용리 MeOH)로 정제하였다. 이어서, 수득한 잔류물을 펜탄으로 연마하고, 수득한 고체를 여과하여 수집하여 표제 화합물 (9.5) (240 mg, 47%)을 수득하였다.
단계 4. 4-(7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-7-((5-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)모르폴리노)피리딘-2-일)아미노)이소인돌린-1-온 (9.6)
3급-부틸 4-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-7-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-1-옥소이소인돌린-2-카복실레이트 (9.5) (250 mg, 0.41 mmol)를 DCM (5 mL)으로 희석하고, TFA (100 eq., 3.3mL)로 처리하였다. 반응물을 30 분 동안 실온에서 교반하고, 반응 혼합물을 포화 중탄산 나트륨 용액 (100 mL)으로 이동시키고, DCM (2x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50mL)로 세척하고, MgSO4으로 건조시키고, 이어서, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 목적하는 화합물 (9.6) (100 mg, 48%)을 수득하였다. m/z = 440.2 [M+H]+.
단계 5. (S)-4-(7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-7-((5-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)모르폴리노)피리딘-2-일)아미노)이소인돌린-1-온 (I-344) & (R)-4-(7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-7-((5-(2-(2-하이드록시프로판-2-일)모르폴리노)피리딘-2-일)아미노)이소인돌린-1-온 (I-345)
9.6을 Shimadzu LC-20AP 및 UV 검출기 상에서 분리하였다. 사용된 컬럼은 CHIRALPAK IBN-5 (250*21.0) mm, 5마이크론이고, 컬럼 유속은 18.0 ml/min이었다. 사용된 이동상은 (A) 아세토니트릴 중 0.1% DEA (B) 메탄올 중 0.1% DEA이었다. UV 스펙트럼을 308 nm Lambda max에서 키랄 SFC로 기록하여 화합물 I-344 (23mg) 및 I-345 (24mg)를 수득하였다.
실시예 10. 방법 K
3,3-디메틸-4-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-7-((5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)이소인돌린-1-온 (I-273)의 합성.
단계 1. 메틸 2-브로모-3-클로로벤조에이트 (10.2)
2-브로모-3-클로로벤조산 (10.1) (10.0g, 42.9 mmol)의 DMF (100mL) 중 혼합물에 K2CO3 (11.8g, 85.8 mmol) 및 CH3I (3.96 mL, 63.0 mmol)를 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (500mL)로 이동시키고, 에틸 아세테이트 (2 × 500 mL)로 추출하고, 합한 유기 상을 염수 (500 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 이어서, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (이소-헥산 중 0-50% EtOAc 구배 용리)로 정제하여 표제 화합물 10.2 (10 g, 95.14%)를 수득하였다. m/z 247.1 [M+H]+.
단계 2. 메틸 3-클로로-2-시아노벤조에이트 (10.3)
메틸 2-브로모-3-클로로벤조에이트 (10.2) (0.5 g, 2.008 mmol)의 DMF (5 mL) 중 용액에 CuCN (0.197 g, 2.2 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃ 온도에서 1.2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물 (50mL)로 이동시키고, 에틸 아세테이트 (2 × 50 mL)로 추출하고, 합한 유기 상을 염수 (50 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 이어서, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (이소-헥산 중 0-50% EtOAc 구배 용리)로 정제하여 표제 화합물 10.3 (0.25 g, 63.61%)을 수득하였다. m/z 195 [M+H]+.
단계 3. 4-클로로-3,3-디메틸이소인돌린-1-온 (10.4)
메틸 3-클로로-2-시아노벤조에이트 (10.3) (0.60 g, 3.07 mmol)의 무수 THF (10 mL) 중 용액을 -78℃에서 질소 분위기하에 CH3Li (THF 중 1M 용액, 12.3 mL, 12.3 mmol)로 적가 처리하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온으로 가온되게 하고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (100 mL)로 이동시키고, 에틸 아세테이트 (2x50 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 (50mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 이어서, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (이소-헥산 중 0-70% EtOAc 구배 용리)로 정제하여 표제 화합물 10.4 (0.5 g 83.33%)를 수득하였다. m/z 196 [M+H]+.
단계 4. 4-클로로-3,3-디메틸-7-니트로이소인돌린-1-온 (10.5)
4-클로로-3,3-디메틸-7-니트로이소인돌린-1-온 (10.5)을 4-클로로-3,3-디메틸이소인돌린-1-온 (10.4)으로부터 4-클로로-7-니트로이소인돌린-1-온 (3.2)에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다 (400 mg, 59.17%). m/z 241 [M+H]+.
단계 5. 3급-부틸 7-클로로-1,1-디메틸-4-니트로-3-옥소이소인돌린-2-카복실레이트 (10.6)
4-클로로-3,3-디메틸-7-니트로이소인돌린-1-온 (10.5) (0.5 g, 2.08 mmol)의 THF (20 mL) 중 용액에 디-3급-부틸 디카보네이트 (681mg, 3.1 mmol) 및 DMAP (254mg, 2.08 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용액을 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 물 (25 mL)로 희석하였다. 유기 상을 수집하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (2 × 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 조 화합물을 컬럼 크로마토그래피 (이소-헥산 중 0-50% EtOAc 구배 용리)로 정제하여 표제 화합물 10.6 (49mg, 69.20%)을 수득하였다. m/z 341 [M+H]+.
단계 6. 3급-부틸 4-아미노-7-클로로-1,1-디메틸-3-옥소이소인돌린-2-카복실레이트 (10.7)
3급-부틸 7-클로로-1,1-디메틸-4-니트로-3-옥소이소인돌린-2-카복실레이트 (10.6) (0.5 g, 1.46 mmol)의 THF (5 mL) 중 용액을 라네이 니켈 (100 mg)로 수소 분위기하에 처리하고, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 매쓰를 셀라이트 층을 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (2 × 50 mL)로 세척하였다. 합한 유기 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물 (10.7) (400 mg, 87.91%)을 수득하였다. m/z 310 [M+H]+.
단계 7. 3급-부틸 4-((5-(4-(3급-부톡시카보닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-7-클로로-1,1-디메틸-3-옥소이소인돌린-2-카복실레이트 (10.8)
3급-부틸 4-아미노-7-클로로-1,1-디메틸-3-옥소이소인돌린-2-카복실레이트 (10.7) (462 mg, 1.49 mmol)의 1,4-디옥산 (10 mL) 중 용액에 3급-부틸 4-(6-브로모피리딘-3-일)피페라진-1-카복실레이트 (509 mg, 1.49 mmol) 및 Cs2CO3 (971 mg, 2.98 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤하에 20 분 동안 탈기하고, Pd2(dba)3 (136 mg, 0.14 mmol) 및 크산트포스 (172 mg, 0.29 mmol)를 첨가하고, 이어서, 100℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 용액을 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 물 (50 mL)로 희석하였다. 유기 상을 수집하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (2 × 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (30 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 조 화합물을 컬럼 크로마토그래피 (이소-헥산 중 0-70% EtOAc 구배 용리)로 정제하여 표제 화합물 10.8 (210 mg, 38.57%)을 수득하였다. m/z 572.3[M+H]+.
단계 8. 3급-부틸 4-((5-(4-(3급-부톡시카보닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-1,1-디메틸-7-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-3-옥소이소인돌린-2-카복실레이트 (10.9)
3급-부틸 4-((5-(4-(3급-부톡시카보닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-7-클로로-1,1-디메틸-3-옥소이소인돌린-2-카복실레이트 (10.8) (60 mg, 0.10 mmol)의 1,4-디옥산 (2 mL) 중 용액에 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (35 mg, 0.136 mmol) 및 K3PO4 (44 mg, 0.21 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤하에 20 분 동안 탈기하고, Xphos (8 mg,0.015 mmol) 및 XphosPdG2 (13 mg, 0.0157 mmol)를 첨가하고, 이어서, 110℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 용액을 에틸 아세테이트 (25 mL) 및 물 (25 mL)로 희석하였다. 유기 상을 수집하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (2 × 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 조 화합물을 컬럼 크로마토그래피 (이소-헥산 중 0-70% EtOAc 구배 용리)로 정제하여 표제 화합물 10.9 (36mg, 51.42%)를 수득하였다. m/z 668.4[M+H]+.
단계 9. 3,3-디메틸-4-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-7-((5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)이소인돌린-1-온 (I-273)
3급-부틸 4-((5-(4-(3급-부톡시카보닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-1,1-디메틸-7-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-3-옥소이소인돌린-2-카복실레이트 (10.9) (36 mg, 0.41 mmol)를 DCM (5 mL)으로 희석하고, TFA (100 eq., 3.3mL)로 처리하였다. 반응물을 30 분 동안 실온에서 교반하고, 이어서, 진공하에 농축하고, 7N 메탄올성 암모니아 (2 × 3 mL)로 연마하였다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 목적하는 화합물 (I-273) (20mg, 79%)을 수득하였다.
실시예 11. 방법 L
(S)-7-((5-(4-하이드록시피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)-3-메틸-4-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)이소인돌린-1-온 (I-286) 및
((R)-7-((5-(4-하이드록시피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)-3-메틸-4-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)이소인돌린-1-온 (I-287)의 합성.
단계 1. 4-클로로-2-(2,4-디메톡시벤질)이소인돌린-1-온 (11.2)
메틸 2-(브로모메틸)-3-클로로벤조에이트 (11.1) (10 g, 37.1 mmol)의 메탄올 (100 mL) 중 용액에 2,4-디메톡시벤질아민 (7.6 g, 45.53 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (14.6 g, 113.84 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용액을 에틸 아세테이트 (500 mL) 및 물 (500 mL)로 희석하였다. 유기 상을 수집하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (2 × 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (500 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 조 화합물을 컬럼 크로마토그래피 (이소-헥산 중 0-20% EtOAc 구배 용리)로 정제하여 표제 화합물 11.2 (11.g, 91.22%)을 수득하였다. m/z 318.7 [M+H]+.
단계 2. 4-클로로-2-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸이소인돌린-1-온 (11.3)
4-클로로-2-(2,4-디메톡시벤질)이소인돌린-1-온 (11.2) (8 g, 25.2 mmol)의 N,N'-DMF (100 mL) 중 용액에 나트륨 하이드라이드 (광유 중 60% 분산액, 1.2 g, 30.28 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 동일한 온도에서 15 분 동안 교반하였다. 이어서, 메틸 요오다이드 (3.9 g, 27.76 mmol)를 15 분 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용액을 얼음-냉수 (500 mL)에 붓고, 침전물을 여과하여 수집하였다. 고체를 물로 세척하고, 진공에서 건조시켜 표제 화합물 11.3 (8.0g, 95.77%)을 수득하였다. m/z 332.8 [M+H]+.
단계 3. 4-클로로-3-메틸이소인돌린-1-온 (11.4)
화합물 4-클로로-2-(2,4-디메톡시벤질)-3-메틸이소인돌린-1-온 (11.3) (8.0 g, 24.11 mmol)의 트리플루오로아세트산 (80 mL) 중 용액을 60℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 중탄산 나트륨 (500 mL)의 포화 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 500mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액으로 세척하고, 합한 유기 층을 염수 (500 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 조 화합물을 컬럼 크로마토그래피 (이소-헥산 중 0-60% EtOAc 구배 용리)로 정제하여 표제 화합물 11.4 (4 g, 91.34%)를 수득하였다. m/z 182.5 [M+H]+.
단계 4. 4-클로로-3-메틸-7-니트로이소인돌린-1-온 (11.5)
4-클로로-3-메틸-7-니트로이소인돌린-1-온 (11.5)을 4-클로로-3-메틸이소인돌린-1-온 (11.4)으로부터 4-클로로-7-니트로이소인돌린-1-온 (3.2)에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다 (3.4g, 68.12%). m/z 227.5 [M+H]+.
단계 5. 3급-부틸 4-클로로-3-메틸-7-니트로-1-옥소이소인돌린-2-카복실레이트 (11.6)
3급-부틸 4-클로로-3-메틸-7-니트로-1-옥소이소인돌린-2-카복실레이트 (11.6)를 4-클로로-3-메틸-7-니트로이소인돌린-1-온 (11.5)으로부터 3급-부틸 7-클로로-1,1-디메틸-4-니트로-3-옥소이소인돌린-2-카복실레이트 (10.6)에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다 (3.2g, 65.28%). m/z 327.6 [M+H]+.
단계 6. 3급-부틸 4-아미노-7-클로로-1-메틸-3-옥소이소인돌린-2-카복실레이트 (11.7)
3급-부틸 4-아미노-7-클로로-1-메틸-3-옥소이소인돌린-2-카복실레이트 (11.7)를 3급-부틸 4-클로로-3-메틸-7-니트로-1-옥소이소인돌린-2-카복실레이트 (11.6)로부터 3급-부틸 4-아미노-7-클로로-1,1-디메틸-3-옥소이소인돌린-2-카복실레이트 (10.7)에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다 (2.3g 79.14%). m/z 297.6 [M+H]+.
단계 7. 3급-부틸 4-클로로-7-((5-(4-하이드록시피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-카복실레이트 (11.8)
3급-부틸 4-클로로-7-((5-(4-하이드록시피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-카복실레이트 (11.8)를 3급-부틸 4-아미노-7-클로로-1-메틸-3-옥소이소인돌린-2-카복실레이트 (11.7) 및 1-(6-브로모피리딘-3-일)피페리딘-4-올로부터 3급-부틸 4-((5-(4-(3급-부톡시카보닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-7-클로로-1,1-디메틸-3-옥소이소인돌린-2-카복실레이트 (10.9)에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다 (1.5 g, 47%). m/z 473.4 [M+H]+.
단계 8. 3급-부틸 4-((5-(4-하이드록시피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)-1-메틸-7-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-3-옥소이소인돌린-2-카복실레이트 (11.9)
3급-부틸 4-((5-(4-하이드록시피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)-1-메틸-7-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-3-옥소이소인돌린-2-카복실레이트 (11.9)를 3급-부틸 4-클로로-7-((5-(4-하이드록시피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)-3-메틸-1-옥소이소인돌린-2-카복실레이트 (11.8) 및 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘으로부터 3급-부틸 4-((5-(4-(3급-부톡시카보닐)피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-1,1-디메틸-7-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-3-옥소이소인돌린-2-카복실레이트 (10.11)에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다 (0.3 g, 수율: 55.45%). m/z 569.5 [M+H]+.
단계 9. 7-((5-(4-하이드록시피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)-3-메틸-4-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)이소인돌린-1-온 (11.10)
7-((5-(4-하이드록시피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)-3-메틸-4-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)이소인돌린-1-온 (11.10)을 3급-부틸 4-((5-(4-하이드록시피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)-1-메틸-7-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-3-옥소이소인돌린-2-카복실레이트 (11.9)로부터 3,3-디메틸-4-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-7-((5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)이소인돌린-1-온 (I-273)에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다 (0.13g, 수율: 65.74%). m/z 469.7 [M+H]+.
단계 10. (S)-7-((5-(4-하이드록시피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)-3-메틸-4-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)이소인돌린-1-온 (I-286) 및 ((R)-7-((5-(4-하이드록시피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)-3-메틸-4-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)이소인돌린-1-온 (I-287).
11.10을 Waters SFC 200 및 UV 검출기 상에서 분리하였다. 사용된 컬럼은 CHIRALCEL OJ-H(250*21.0) mm, 5 마이크론이고, 컬럼 유속은 80.0 ml/min이고, ABPR은 100 bar였다. 사용된 이동상은 (A) 액체 탄소 디옥사이드 (Liq. CO2) 및 (B) 프로판올 중 0.1% DEA: 아세토니트릴 (50:50)이고, 화합물 I-286 (35mg) 및 I-287 (35 mg)을 제조하였다.
실시예 12. 방법 M
-((5-(4-하이드록시피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)-5-메틸-4-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)이소인돌린-1-온: (I-292)의 합성.
단계 1. 3-클로로-2,4-디메틸벤조산 (12.2)
2,4-디메틸벤조산 (12.1) (20 g, 133.17 mmol)의 TFA (400mL) 중 용액에 NCS (26.67g, 199.73mmol, 1.5eq)를 첨가하고, 50℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 중탄산 나트륨의 포화 용액 (1000 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (3 x 500mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액 (500 mL)으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 조 화합물을 컬럼 크로마토그래피 (이소-헥산 중 0-60% EtOAc 구배 용리)로 정제하여 표제 화합물 (12.2) (7 g, 48.37%)을 수득하였다. m/z 185.2 [M+H]+.
단계 2. 메틸 3-클로로-2,4-디메틸벤조에이트 (12.3)
3-클로로-2,4-디메틸벤조산 (12.2) (12 g, 65.21 mmol)의 DMF (120 mL) 중 용액에 K2CO3 (22.4 g, 163.0 mmol), 및 메틸 요오다이드 (13.8 g, 163.0 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용액을 에틸 아세테이트 (500 mL) 및 물 (500 mL)로 희석하였다. 유기 상을 수집하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (2 × 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (500 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 조 화합물을 컬럼 크로마토그래피 (이소-헥산 중 0-20% EtOAc 구배 용리)로 정제하여 표제 화합물 12.3 (11 g, 85.27%)을 수득하였다. m/z 199.7 [M+H]+
단계 3. 메틸 2-(브로모메틸)-3-클로로-4-메틸벤조에이트 (12.4)
메틸 3-클로로-2,4-디메틸벤조에이트 (12.3) (11 g, 55.55 mmol)의 CCl4 (110 mL) 중 용액에 NBS (9.88g,55.5 mmol), 및 DPPO (124 mg, 0.55 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 90℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 용액을 에틸 아세테이트 (500 mL) 및 물 (500 mL)로 희석하였다. 유기 상을 수집하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (2 × 500 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (500 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 표제 화합물 12.4 (14 g)를 수득하였다. 조 화합물을 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
단계 4. 4-클로로-5-메틸이소인돌린-1-온 (12.5)
메틸 2-(브로모메틸)-3-클로로-4-메틸벤조에이트 (12.4) (14 g, 50.73 mmol)의 메탄올 중 용액에 암모니아 (메탄올 중 7N, 500 mL)를 0℃에서 첨가하고, 반응물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 진공하에 증발시켜 조 물질을 수득하였다. 조 물질을 펜탄 및 헥산을 사용하여 연마에 의해 정제하여 화합물 4-클로로-5-메틸이소인돌린-1-온 (12.5) (8g)을 수득하였다. m/z 182 [M+H]+.
단계 6 내지 단계 10을 실시예 5에 기재된 대표적인 절차에 따라서 수행하였다. I-292 (40mg)
실시예 14. 방법 O
4-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-7-((5-((메틸설포닐)메틸)피리딘-2-일)아미노)이소인돌린-1-온 (I-293)의 합성.
단계 1. 3급-부틸 4-클로로-7-니트로-1-옥소이소인돌린-2-카복실레이트 (14.1)
4-클로로-7-니트로이소인돌린-1-온 (3.2) (5.00 g, 23.53 mmol)의 1,4-디옥산 (50 mL) 중 혼합물을 Boc-무수물(7.69 g, 35.29 mmol), TEA (7.1 g ~ 9.8mL, 70.58 mmol) 및 DMAP (0.28 g, 2.35 mmol)에 실온에서 첨가하였다. 반응물을 30 분 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (300 mL)로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 × 250 mL)로 추출하고, 합한 유기 상을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 이어서, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 헥산 및 n-펜탄으로 연마하여 표제 화합물 (14.1) (7.3 g, 99.2%)을 미백색 고체로서 수득하였다. m/z = 313.5 [M+H]+,
단계 2. 3급-부틸 4-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-7-니트로-1-옥소이소인돌린-2-카복실레이트 (14.2)
3급-부틸 4-클로로-7-니트로-1-옥소이소인돌린-2-카복실레이트 (14.1) (1.0 g, 3.2 mmol) 및 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (0.9 g, 3.52 mmol)의 1,4-디옥산:물 (9:1) (25 mL) 중 용액에 삼염기성 칼륨 포스페이트 (2.0 g, 9.60 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 가스로 10 분 동안 탈기하였다. X-phos Pd G2 (0.13 g, 0.16 mmol)를 반응 혼합물로 첨가하였다. 반응물을 30 분 동안 110℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (80mL)로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 × 100 mL)로 추출하고, 합한 유기 상을 염수 (80 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 이어서, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 0-10% EtOAc 구배 용리)로 정제하여 표제 화합물 14.2 (0.91 g, 68.9%)를 밝은 황색 고체로서 수득하였다. m/z = 409.3 [M+H]+,
단계 3. 3급-부틸 7-아미노-4-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-카복실레이트 (14.3)
3급-부틸 4-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-7-니트로-1-옥소이소인돌린-2-카복실레이트 (14.2) (0.8 g, 1.96 mmol)의 THF (30 mL) 중 용액에 라네이 니켈 (0.4 g, 50%w/w)을 첨가하였다. 반응물을 H2 가스로 2 시간 동안 퍼징하였다. 슬러리를 진공 여과로 여과하고, 셀라이트 층을 메탄올 (80 mL)로 세척하였다. 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물 (14.3) (0.7 g, 94.43%)을 미백색 고체로서 수득하였다. m/z = 379.2 [M+H]+
단계 4. 3급-부틸 4-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-7-((5-((메틸설포닐)메틸)피리딘-2-일)아미노)-1-옥소이소인돌린-2-카복실레이트 (14.4)
3급-부틸 7-아미노-4-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-옥소이소인돌린-2-카복실레이트 (14.3) (0.5 g, 1.32 mmol)의 무수 1,4-디옥산 (10 mL) 중 용액에 Cs2CO3 (0.85 g, 2.64 mmol), 이어서, 2-클로로-5-((메틸설포닐)메틸)피리딘 (0.27 g, 1.32 mmol)을 첨가하였다. 크산트포스 (76 mg, 0.132 mmol) 및 Pd2(dba)3 (121 mg, 0.132 mmol)를 첨가하기 전에, 혼합물을 아르곤 스트림으로 10 분 동안 퍼징하였다. 혼합물을 10분 초과 동안 탈기하였다. 이어서, 반응물을 120℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 물 (80 mL)로 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 × 80 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (25 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 0-25% EtOAc 구배 용리)로 정제하여 목적하는 화합물 14.4 (0.22 g, 30.4%)를 황색 고체로서 수득하였다. m/z = 548.5 [M+H]+
단계 5. 4-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-7-((5-((메틸설포닐)메틸)피리딘-2-일)아미노)이소인돌린-1-온 (I-293)의 합성
3급-부틸 4-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-7-((5-((메틸설포닐)메틸)피리딘-2-일)아미노)-1-옥소이소인돌린-2-카복실레이트 (14.4) (0.135g, 0.2 mmol)를 DCM (2.0 mL)에 용해시키고, 디옥산 중 4M HCl (1 mL) 중 용액을 질소 분위기하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 포화 중탄산 나트륨 용액을 사용하여 염기성화시키고, 이어서, DCM (3 × 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하였다. 잔류물을 DCM 중 3-4% MeOH로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 I-293 (0.045g, 33.33%)을 수득하였다.
실시예 16. 방법 Q
7-브로모-4-클로로-2-(2,4-디메톡시벤질)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4c]피리딘-1-온 (I-289)의 합성.
단계 1. 5-브로모-2-클로로-3-메틸이소니코틴산 (16.2)
5-브로모-2-클로로-3-메틸피리딘 (16.1) (2.5 g, 12.135 mmol)의 THF (20 mL) 중 용액을 -78℃에서 질소 분위기하에 냉각하고, 리튬 디이소프로필 아미드 (THF 중 2M 용액, 6.6 mL, 13.34 mmol)로 적가 처리하였다. 첨가 후, 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 이어서, CO2 가스 30 분 동안 퍼징하였다. 혼합물을 실온으로 가온되게 하고, 45 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 동일한 방법으로 제조된 동일한 규모의 48개의 다른 배치와 합하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 용액 (25 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (3x20 mL)로 추출하였다. 수성 층을 염산으로 Ph-4가 될 때까지 중화시키고, 클로로포름 중 30% 이소프로필 알콜로 추출하였다. 합한 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물 16.2 (79.87 g, 53.7%)이 백색 고체 물질로서 잔류하였다. m/z 250.5 [M+H]+
단계 2. 메틸 5-브로모-2-클로로-3-메틸이소니코티네이트 (16.3)
5-브로모-2-클로로-3-메틸이소니코틴산 (16.2) (20 g, 80.0 mmol)의 무수 DMF (200 mL) 중 용액에 실온에서 질소 분위기하에 탄산 칼륨 (22.08 g, 160. 0mmol) 및 메틸 요오다이드 (17.02 g, 120.0 mmol)를 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 동일한 방법으로 제조된 동일한 규모의 3개의 다른 배치와 합하였다. 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 × 25 mL)로 추출하고, 합한 유기 상을 염수 (20 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 이어서, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (이소-헥산 중 0-2% EtOAc 구배 용리)로 정제하여 표제 화합물 16.3 (65 g, 76.94%)을 무색 오일로서 수득하였다. m/z 265.5 [M+H]+
단계 3. 메틸 5-브로모-3-(브로모메틸)-2-클로로이소니코티네이트 (16.4)
메틸 5-브로모-2-클로로-3-메틸이소니코티네이트 (16.3) (10 g, 37.87 mmol)의 사염화탄소 (90 mL) 중 용액을 N-브로모 석신이미드 (13.4 g, 75.75 mmol), 이어서, 아조비스이소부티로니트릴 (0.62 g, 3.787 mmol)로 처리하였다. 수득한 혼합물을 80℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 동일한 방법으로 제조된 동일한 규모의 5개의 다른 배치와 합하였다. 반응이 완료된 후 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (이소-헥산 중 0-2% EtOAc 구배 용리)로 정제하여 표제 화합물 16.4 (75 g, 96.28%)를 백색 고체로서 수득하였다. m/z 344 [M+H]+.
단계 4. 7-브로모-4-클로로-2-(2,4-디메톡시벤질)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 화합물 (1.7)의 합성
메틸 5-브로모-3-(브로모메틸)-2-클로로이소니코티네이트 16.4 (18 g, 61.64 mmol)의 메탄올 (70 mL) 중 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (35.2 g, 272.7 mmol) 및 2,4-디메톡시벤질아민 (12 g, 74.99 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 동일한 방법으로 제조된 동일한 규모의 3개의 다른 배치와 합하였다. 반응물을 여과하고, 잔류물을 메탄올로 세척하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물 1.7 (80 g, 95.95%)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z 397 [M+1]+.
7-((5-((1R,4R)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)피리딘-2-일)아미노)-4-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (I-289)의 합성. 단계 5, 6 및 7을 실시예 1에 기재된 대표적인 절차에 따라서 수행하였다. (45 mg).
실시예 17. 방법 R
7-((5-((1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)피리딘-2-일)아미노)-4-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (I-309)의 합성.
단계 1. 7-브로모-4-클로로-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (17.1)
메틸 5-브로모-3-(브로모메틸)-2-클로로이소니코티네이트 (16.4) (18 g, 61.64 mmol)의 메탄올 (70 mL) 중 교반된 용액에 암모니아 가스로 0℃에서 퍼징하였다. 1 시간 후 고체 침전물을 반응 혼합물에서 관찰하였다. 반응 혼합물을 동일한 방법으로 제조된 동일한 규모의 3개의 다른 배치와 합하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 잔류물을 메탄올로 세척하고, 진공하에 건조시켜 17.1 (36 g, 69.38%)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS(ES) m/z 247-249 [M +2]+
단계 2. 3급-부틸 7-브로모-4-클로로-1-옥소-1,3-디하이드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-카복실레이트 (17.2)
7-브로모-4-클로로-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (17.1) (5 g, 20.24 mmol)의 디옥산 (250 mL) 중 용액에 디메틸 아미노 피리딘 (0.24 g, 2.024 mmol) 및 Boc 무수물 (5.0 g, 23.27 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 고체 침전물을 반응 혼합물에 용해시켰다. 반응 혼합물을 동일한 방법으로 제조된 동일한 규모의 13개의 다른 배치와 합하였다. 반응물을 물 (750 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 500mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (이소-헥산 중 0-5% EtOAc 구배 용리)로 정제하여 표제 화합물 17.2 (40 g, 79.11%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS(ES): m/z 347-349 [M +2]+.
단계 3 및 4를 실시예 1에 기재된 대표적인 절차에 따라서 수행하여 17.4를 수득하였다.
단계 5. 7-((5-((1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)피리딘-2-일)아미노)-4-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (I-309)
3급-부틸 7-((5-((1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-5-일)피리딘-2-일)아미노)-4-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-옥소-1,3-디하이드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-카복실레이트 17.4 (0.120 g, 0.2 mmol)의 DCM (3 mL) 중 용액에 디옥산 중 HCl (3 mL)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 I-309 (0.056g, 56.98%)를 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 18. 방법 S
7-((5-(4-하이드록시피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)-4-(이미다조[1,2-a]피라진-5-일)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (I-376)의 합성.
단계 1. 3급-부틸 7-((5-(4-하이드록시피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)-4-(이미다조[1,2-a]피라진-5-일)-1-옥소-1,3-디하이드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-카복실레이트 (18.2)
3급-부틸 4-클로로-7-((5-(4-하이드록시피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)-1-옥소-1,3-디하이드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-카복실레이트 (18.1) (실시예 1에 따라 제조함) (0.500 g, 1.0 mmol) 및 5-브로모이미다조[1,2-a]피라진 (0.256 g, 1.3 mmol)의 1,4-디옥산 (20 mL) 중 혼합물에 헥사메틸디틴 (0.534 g, 1.6 mmol, 1.5 eq)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 가스를 사용하여 20 분 동안 탈기하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0) (0.062 g, 0.05 mmol, 0.05 eq)을 반응 혼합물에 첨가하고, 100℃에서 48 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (60 mL)로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 × 80 mL)로 추출하고, 합한 유기 상을 염수 (80 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 이어서, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 0-4% 메탄올 구배)로 정제하고, 이어서, prep HPLC로 정제하여 표제 화합물 (18.2) (0.04 g, 6.78%)을 미백색 고체로서 수득하였다. LCMS: 100% m/z = 542 [M+H]+
단계 2. 7-((5-(4-하이드록시피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)-4-(이미다조[1,2-a]피라진-5-일)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (I-376)
3급-부틸 7-((5-(4-하이드록시피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)-4-(이미다조[1,2-a]피라진-5-일)-1-옥소-1,3-디하이드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-카복실레이트 (18.2) (0.040 g, 0.07 mmol)의 DCM (3 mL) 중 용액에 TFA (1.0 mL)를 첨가하였다. 반응물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 포화 중탄산 나트륨 용액을 사용하여 염기성화시키고, 이어서, DCM (3 × 30 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 prep HPLC (물 중 0.1% TFA 및 100% 아세토니트릴)로 정제하여 I-376 (0.015 g, 31.79%)을 수득하였다.
실시예 19. 방법 T
7-((5-((3R,4R)-4-플루오로-3-하이드록시피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)-4-(이미다조[1,2-a]피라진-3-일)이소인돌린-1-온 (I-434) & 7-((5-((3S,4S)-4-플루오로-3-하이드록시피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)-4-(이미다조[1,2-a]피라진-3-일)이소인돌린-1-온 (I-435)의 합성.
라세미 3급-부틸 7-((5-((3,4)-4-플루오로-3-하이드록시피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)-4-(이미다조[1,2-a]피라진-3-일)-1-옥소이소인돌린-2-카복실레이트 (19.1)
화합물 19.1을 실시예 9에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다.
단계 1 3급-부틸 7-((5-((3r,4r)-4-플루오로-3-하이드록시피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)-4-(이미다조[1,2-a]피라진-3-일)-1-옥소이소인돌린-2-카복실레이트 (19.2) 및 3급-부틸 7-((5-((3s,4s)-4-플루오로-3-하이드록시피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)-4-(이미다조[1,2-a]피라진-3-일)-1-옥소이소인돌린-2-카복실레이트 (19.3)의 합성
19.1 (250 mg)을 키랄 SFC - Shimadzu LC-20AP 및 UV 검출기로 분리하였다. 사용된 컬럼은 CHIRALPAK IC (250*21.0) mm, 5마이크론이고, 컬럼 유속은 20 ml/min이다. 사용된 이동상: (A) n-헥산 중 0.1 % DEA, (B) 프로판올 중 0.1% DEA: 아세토니트릴 (70:30)이고, 화합물 19.2 (100 mg) 및 19.3 (110 mg)을 제조하였다.
단계 2 : 7-((5-((3R,4R)-4-플루오로-3-하이드록시피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)-4-(이미다조[1,2-a]피라진-3-일)이소인돌린-1-온 (I-434)
3급-부틸 7-((5-((3R,4R)-4-플루오로-3-하이드록시피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)-4-(이미다조[1,2-a]피라진-3-일)-1-옥소이소인돌린-2-카복실레이트 (19.2) (0.100 g, 0.1 mmol)의 DCM (3 mL) 중 용액에 디옥산 (3 mL) 중 HCl을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산 나트륨 용액을 사용하여 중화시키고, 이어서, DCM 중 10% 메탄올 (3 × 30 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 I-434 (0.030g, 36.54%)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2a : 7-((5-((3S,4S)-4-플루오로-3-하이드록시피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)-4-(이미다조[1,2-a]피라진-3-일)이소인돌린-1-온 (I-435)
3급-부틸 7-((5-((3S,4S)-4-플루오로-3-하이드록시피페리딘-1-일)피리딘-2-일) 아미노)-4-(이미다조[1,2-a]피라진-3-일)-1-옥소이소인돌린-2-카복실레이트 (19.3) (0.100 g, 0.1 mmol)의 DCM (3 mL)의 용액에 디옥산 (3 mL) 중 HCl을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산 나트륨 용액을 사용하여 중화시키고, 이어서, DCM (3 × 30 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 감압하에 농축하여 조 물질을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 I-435 (0.042g, 수율-5154%)를 백색 고체로서 제조하였다.
실시예 20. 방법 U
4-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-7-((7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-1,7-나프티리딘-2-일)아미노)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (I-418)의 합성.
단계 1. 3급-부틸 7-(벤질아미노)-4-클로로-1-옥소-1,3-디하이드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-카복실레이트 (20.1)
3급-부틸 7-브로모-4-클로로-1-옥소-1,3-디하이드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-카복실레이트 (17.2) (3 g, 8.6 mmol)의 무수 톨루엔 (40 mL) 중 용액에 K2CO3 (3.7 g, 26.06 mmol), 이어서, 페닐메탄아민 (1.02 g, 9.54 mmol)을 첨가하였다. 크산트포스 (1.0g, 1.704 mmol) 및 Pd2(dba)3(0.794g, 0.86 mmol)를 첨가하기 전에, 혼합물을 N2 스트림으로 10 분 동안 퍼징하였다. 혼합물을 10분 초과 동안 탈기하였다. 이어서, 반응물을 120℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액 (30 mL)으로 붓고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 × 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (25 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (이소-헥산 중 0-10% EtOAc 구배 용리)로 정제하여 목적하는 화합물 (20.1) (1.8 g, 46.49%)을 백색 고체로서 수득하였다. m/z = 374.1 [M+H]+,
단계 2. 3급-부틸 7-(벤질아미노)-4-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-옥소-1,3-디하이드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-카복실레이트 (20.2)
3급-부틸 7-(벤질아미노)-4-클로로-1-옥소-1,3-디하이드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-카복실레이트 (20.1) (1.8 g, 4.9 mmol) 및 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (1.9 g, 7.4 mmol)의 1,4-디옥산:물(9:1) (25 mL) 중 용액에 삼염기성 칼륨 포스페이트 (3.14 g, 14.80 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 가스로 10 분 동안 탈기하였다. X-phos Pd G2 (0.194 g, 0.26 mmol)를 반응 혼합물로 첨가하였다. 반응물을 30 분 동안 110℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (80 mL)로 희석하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 × 100 mL)로 추출하고, 합한 유기 상을 염수 (80 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 이어서, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 0-10% 메탄올 구배)로 정제하여 표제 화합물 20.2 (1.5 g, 66.7%)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. m/z = 470.3 [M+H]+,
단계 3. 7-아미노-4-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (20.3)
화합물 3급-부틸 7-(벤질아미노)-4-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-옥소-1,3-디하이드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-카복실레이트 (20.2) (1.5 g, 3.11 mmol)의 DCM (10 mL) 및 트리플루오로아세트산 (5 mL) 중 용액을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 중탄산 나트륨의 포화 용액 (200 mL)로 켄칭하고, 침전물을 여과하여 수집하였다. 고체를 물로 세척하고, 진공에서 건조시켜 표제 화합물 20.3 (0.6 g, 67.54%)을 수득하였다. m/z 280.30 [M+H]+.
단계 4. 3급-부틸 2-((4-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-7-일)아미노)-5,8-디하이드로-1,7-나프티리딘-7(6H)-카복실레이트 (20.4)
7-아미노-4-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (20.3) (0.6 g,2.15mmol)의 무수 DMF (18 mL) 중 용액에 K3PO4 (1.3 g, 6.40 mmol), 이어서, 3급-부틸 2-클로로-5,8-디하이드로-1,7-나프티리딘-7(6H)-카복실레이트 (0.690 g, 2.54 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 스트림으로 10 분 동안 퍼징하고, 이어서, BrettPhos Pd G3 (0.136 g, 0.150 mmol)를 반응 혼합물로 첨가하였다. 혼합물을 10분 초과 동안 탈기하였다. 이어서, 반응물을 120℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl 용액 (30 mL)으로 붓고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 × 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수 (25 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (이소-헥산 중 0-10% EtOAc 구배 용리)로 정제하여 목적하는 화합물 20.4 (0.25 g, 22.7%)를 백색 고체로서 수득하였다. m/z = 512.1 [M+H]+,
단계 5. 3급-부틸 2-((4-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-7-일)아미노)-5,8-디하이드로-1,7-나프티리딘-7(6H)-카복실레이트 (I-413)
3급-부틸 2-((4-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-7-일)아미노)-5,8-디하이드로-1,7-나프티리딘-7(6H)-카복실레이트 (20.4) (0.250 g, 0.48 mmol)의 DCM (3 mL) 중 용액에 디옥산 (3 mL) 중 HCl을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 중탄산 나트륨의 포화 용액 (200 mL)으로 켄칭하고, 침전물을 여과하여 수집하였다. 고체를 물로 세척하고, 진공에서 건조시켜 잔류물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 0-2% 메탄올 구배)로 정제하여 표제 화합물 I-413 (0.125g, 수율-62.54%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 6. 4-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-7-((7-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-1,7-나프티리딘-2-일)아미노)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (I-418)
3급-부틸 2-((4-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-7-일)아미노)-5,8-디하이드로-1,7-나프티리딘-7(6H)-카복실레이트 (I-413) (0.1 g, 3.11 mmol)의 메탄올 (10 mL) 중 용액에 포름알데히드 (3.7 g, 26.06 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 아세트산 (1.0 g, 1.704 mmol) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 (0.794 g, 0.86 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 반응물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산 나트륨 용액을 사용하여 중화시키고, 이어서, DCM (3 × 30 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 감압하에 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 0-2% 메탄올 구배)로 정제하여 표제 화합물 I-418 (0.03 g, 30.1%)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 21. 방법 Sp
(R)-7-((6-((디메틸아미노)메틸)-5-(테트라하이드로푸란-3-일)피리딘-2-일)아미노)-4-(7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)이소인돌린-1-온 (I-478) 및 (S)-7-((6-((디메틸아미노)메틸)-5-(테트라하이드로푸란-3-일)피리딘-2-일)아미노)-4-(7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)이소인돌린-1-온 (I-479)의 합성.
단계-1 화합물 3급-부틸 4-클로로-7-((6-((디메틸아미노)메틸)-5-(테트라하이드로푸란-3-일)피리딘-2-일)아미노)-1-옥소이소인돌린-2-카복실레이트 (21.1)의 합성
3급-부틸 7-브로모-4-클로로-1-옥소이소인돌린-2-카복실레이트 (3.5) (100g, 289.0 mmol)의 1,4-디옥산 (1000mL) 중 용액에 중간체 AA145 (63.95g, 289.0 mmol) 및 세슘 카보네이트 (281g, 867.0 mmol, 3.0 eq)를 실온에서 첨가하였다. 질소 유동으로 20 분 동안 탈기한 후, 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (33.46g, 57.0mmol, 0.2eq) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (26.44g, 28.0mmol, 0.1eq)을 첨가하였다. 90℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응물을 실온으로 냉각하고; 셀라이트 층을 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (700mL)로 세척하였다. 유기 층을 물 (500mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 감압하에 농축하였다. 잔류물을 1.5% 내지 2.7% MeOH/DCM로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 21.1 (69g, 49.03 %)을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
단계-2 화합물 3급-부틸 7-((6-((디메틸아미노)메틸)-5-(테트라하이드로푸란-3-일)피리딘-2-일)아미노)-1-옥소-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린-2-카복실레이트 21.2의 합성
1,4-디옥산 (580mL) 중에 현탁된 21.1 (58g, 119.0 mmol)의 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (60.50g, 238.0mmol, 2.0eq) 및 칼륨 아세테이트 (35.01g, 357.0 mmol, 3.0eq)를 첨가하였다. 질소 유동으로 20 분 동안 탈기한 후, XPhos PdG2 (9.36g, 11.0 mmol, 0.1eq)를 첨가하였다. 90℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트 층을 에틸 아세테이트 (2 L)로 세척하였다. 합한 유기 층을 물 (500mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 3.0% 내지 15% MeOH/DCM로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 이어서, 물질을 헥산으로 연마하여 21.2 (54g, 78.37%)를 갈색 고체로서 수득하였다. MS(ES): m/z 579.54 [M+1]+.
단계-3 화합물 3급-부틸 7-((6-((디메틸아미노)메틸)-5-(테트라하이드로푸란-3-일)피리딘-2-일)아미노)-4-(7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-2-카복실레이트 21.3의 합성
21.2 (45g, 77.0mmol) 및 7-플루오로-3-요오도이미다조[1,2-a]피리딘 중간체 BB63 (24.47g, 93.0mmol, 1.2eq)의 1,4-디옥산 (360mL) 및 물 (90mL) 중 용액에 삼염기성 칼륨 포스페이트 (49.51g, 233.0 mmol, 3.0eq)를 첨가하였다. 질소 유동으로 20 분 동안 탈기한 후, XPhos PdG2 (6.11g, 7.7 mmol, 0.1eq) 및 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (1.85g, 3.8 mmol, 0.05eq)을 첨가하였다. 100℃에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 층을 통해 여과하고, 셀라이트 층을 에틸 아세테이트 (300mL)로 세척하였다. 유기 층을 분리시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 2% 내지 3% MeOH/DCM로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 이어서, 단리된 물질을 디에틸 에테르로 연마하여 21.3 (26.66g, 58.42%)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
단계-4 키랄 분리
21.3 (30g 라세미)을 20.0 mL/min에서 Chiralpak IC (250*21.0) mm, 5 마이크론을 사용하여 Shimadzu LC-20AP 및 UV 검출기 상에서 분리하였다. 이동상은 (A) n-헥산 중 0.1% 디에틸아민 (B) 프로판-2-올:아세토니트릴 (70:30) 중 0.1% 디에틸아민이었다. 화합물 21.4 (10 g) 및 21.5 (9 g)를 수득하였다. 입체화학을 임의로 할당하였다.
단계-5a (R)-7-((6-((디메틸아미노)메틸)-5-(테트라하이드로푸란-3-일)피리딘-2-일)아미노)-4-(7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)이소인돌린-1-온 (I-478)의 합성
21.4 (10g, 17.15mmol)의 DCM (100mL) 중 용액에 1,4-디옥산 중 4M 염산 (40 mL)을 실온에서 첨가하였다. 50℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 증발시키고, pH를 NaHCO3 용액으로 중성으로 조정하였다. 수성 층을 15% MeOH/DCM으로 추출하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 물질을 디에틸 에테르로 연마하여 I-478 (7.3g, 88.02%)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
단계-5b (S)-7-((6-((디메틸아미노)메틸)-5-(테트라하이드로푸란-3-일)피리딘-2-일)아미노)-4-(7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)이소인돌린-1-온 (I-479)의 합성
21.5 (1g, 17.15mmol)의 DCM (10mL) 중 용액에 1,4-디옥산 중 4M 염산 (4 mL)을 실온에서 첨가하였다. 50℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 증발시키고, pH를 NaHCO3 용액을 사용하여 중성으로 조정하고, 수성 층을 15% MeOH/DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 연마하여 I-479 (500mg, 60.29%)를 밝은 황색 고체로서 수득하였다.
실시예 22. 방법 Up
(S)-7-((6-((디메틸아미노)메틸)-5-(테트라하이드로푸란-3-일)피리딘-2-일)아미노)-4-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온, (I-707), 및 (R)-7-((6-((디메틸아미노)메틸)-5-(테트라하이드로푸란-3-일)피리딘-2-일)아미노)-4-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온, (I-708)의 합성.
단계-1 화합물 3급-부틸 4-클로로-7-((6-((디메틸아미노)메틸)-5-(테트라하이드로푸란-3-일)피리딘-2-일)아미노)-1-옥소-1,3-디하이드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-카복실레이트 (22.1)의 합성
3급-부틸 7-브로모-4-클로로-1-옥소-1,3-디하이드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-카복실레이트 (17.2) (48g, 138 mmol)의 톨루엔 (480mL) 중 용액에 중간체 AA145 (30.57g, 138 mmol) 및 탄산 칼륨 (57.26g, 414 mmol, 3.0eq)을 첨가하였다. 질소로 20 분 동안 탈기한 후, 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (7.99g, 13.8 mmol, 0.1eq) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (6.33g, 6 mmol, 0.05eq)을 첨가하였다. 90℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 층을 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (500mL)로 세척하였다. 유기 층을 물 (500mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 1.5% 내지 2.1% MeOH/DCM로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 22.1 (24g, 36.03 %)을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
단계-2 화합물 3급-부틸 7-((6-((디메틸아미노)메틸)-5-(테트라하이드로푸란-3-일)피리딘-2-일)아미노)-4-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-옥소-1,3-디하이드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-카복실레이트 (22.2)의 합성
22.1 (24g, 49.0mmol) 및 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (19.4g, 74 mmol, 1.5eq)의 1,4-디옥산 (192mL), 물 (48mL) 중 용액에 삼염기성 칼륨 포스페이트 (31.40g, 148 mmol, 3.0eq)를 첨가하였다. 질소로 20 분 동안 탈기한 후, XPhos pdG2 (3.88g, 4.9 mmol, 0.1eq)를 첨가하였다. 100℃에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 층을 통해 여과하고, 셀라이트 층을 에틸 아세테이트 (250mL)로 세척하였다. 유기 층을 수집하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 2.0% 내지 3.5% MeOH/DCM로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 이어서, 생성물을 헥산으로 연마하여 22.2 (21g, 73%)를 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS(ES): m/z 587.20 [M+1]+
단계-3 키랄 분리
22.2 (22g 라세미)를 Chiralcel OX-H (250*21.0) mm, 5 마이크론, 20.0 mL/min에서 사용하여 Shimadzu LC-20AP 및 UV 검출기 상에서 분리하고, 이동상은 (A) n-헥산 중 0.1% 디에틸아민 (B) 프로판-2-올:아세토니트릴 (70:30) 중 0.1% 디에틸아민이었다. 22.3 (8.5g) 및 22.4 (7g)를 수득하였다. 입체화학을 임의로 할당하였다.
단계-4a (S)-7-((6-((디메틸아미노)메틸)-5-(테트라하이드로푸란-3-일)피리딘-2-일)아미노)-4-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온, (I-707)의 합성
22.3 (8.5g, 17.56mmol)의 DCM (90mL) 중 용액에 1,4-디옥산 중 4M 염산 (50 mL)을 실온에서 첨가하였다. 55℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 포화 NaHCO3 용액으로 붓고, 15% MeOH/DCM으로 추출하였다. 유기 층을 분리시키고, Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축하고, 디에틸 에테르로 연마하여 I-707 (5.7g, 81%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 487 [M+H]+.
단계-4b (R)-7-((6-((디메틸아미노)메틸)-5-(테트라하이드로푸란-3-일)피리딘-2-일)아미노)-4-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온, (I-708)의 합성
22.4 (1g, 17.12mmol)의 DCM (10mL) 중 용액에 1,4-디옥산 중 4M 염산 (4 mL)을 실온에서 첨가하였다. 55℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 포화 NaHCO3 용액에 붓고, 15% MeOH/DCM으로 추출하였다. 유기 층을 분리시키고, Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축하고, 디에틸 에테르로 연마하여 I-708 (550mg, 66.39%)을 수득하였다.
실시예 23. 방법 Vp
4-(7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-7-((6-(((S)-3-하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)-5-((R)-테트라하이드로푸란-3-일)피리딘-2-일)아미노)이소인돌린-1-온 (I-778) 및 4-(7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-7-((6-(((S)-3-하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)-5-((S)-테트라하이드로푸란-3-일)피리딘-2-일)아미노)이소인돌린-1-온 (I-779)의 합성.
단계-1 (6-아미노-3-(테트라하이드로푸란-3-일)피리딘-2-일)메탄올 (23.1)의 합성
중간체-AA145-6 (1.0g, 5.15mmol)의 DCM (5.0L) 중 용액에 0℃에서 TFA (2.1L)를 첨가하였다. 70℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 증발시키고, 물 (2L)로 희석하고, 헵탄으로 추출하였다. 수성 층을 10% NaOH 용액으로 중화시키고, DCM 중 15% MeOH (4 x 3L)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 20% 에틸 아세테이트 및 이어서, 디에틸 에테르로 연마하여 23.1을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. (330g, 68.47%).
단계-2 3급-부틸 4-클로로-7-((6-(하이드록시메틸)-5-(테트라하이드로푸란-3-일)피리딘-2-일)아미노)-1-옥소이소인돌린-2-카복실레이트 (23.2)의 합성
3급-부틸 4-클로로-7-((6-(하이드록시메틸)-5-(테트라하이드로푸란-3-일)피리딘-2-일)아미노)-1-옥소이소인돌린-2-카복실레이트 23.2를 3급-부틸 (6-(하이드록시메틸)-5-(테트라하이드로푸란-3-일)피리딘-2-일)카바메이트 (23.1)로부터 3급-부틸 4-클로로-7-((6-((디메틸아미노)메틸)-5-(테트라하이드로푸란-3-일)피리딘-2-일)아미노)-1-옥소이소인돌린-2-카복실레이트 (21.1)에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다 (0.930g, 41.3%). m/z 460.16 [M+H]+
단계-3 3급-부틸 (S)-7-((6-(하이드록시메틸)-5-(테트라하이드로푸란-3-일)피리딘-2-일)아미노)-1-옥소-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린-2-카복실레이트 (23.3)의 합성
3급-부틸 (S)-7-((6-(하이드록시메틸)-5-(테트라하이드로푸란-3-일)피리딘-2-일)아미노)-1-옥소-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린-2-카복실레이트 (23.3)를 3급-부틸 4-클로로-7-((6-(하이드록시메틸)-5-(THF-3-일)피리딘-2-일)아미노)-1-옥소이소인돌린-2-카복실레이트 (23.2)로부터 3급-부틸 7-((6-((디메틸아미노)메틸)-5-(테트라하이드로푸란-3-일)피리딘-2-일)아미노)-1-옥소-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린-2-카복실레이트 (19.2)에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다 (0.700 g, 62.7%). m/z 552.4 [M+H]+.
단계-4 3급-부틸 (S)-4-(7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-7-((6-(하이드록시메틸)-5-(테트라하이드로푸란-3-일)피리딘-2-일)아미노)-1-옥소이소인돌린-2-카복실레이트 (23.4)의 합성
3급-부틸 (S)-4-(7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-7-((6-(하이드록시메틸)-5-(THF-3-일)피리딘-2-일)아미노)-1-옥소이소인돌린-2-카복실레이트 (23.4)를 3급-부틸 (S)-7-((6-(하이드록시메틸)-5-(테트라하이드로푸란-3-일)피리딘-2-일)아미노)-1-옥소-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린-2-카복실레이트 (23.3)로부터 3급-부틸 7-((6-((디메틸아미노)메틸)-5-(테트라하이드로푸란-3-일)피리딘-2-일)아미노)-4-(7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-2-카복실레이트 (21.3)에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다 (0.4g, 56.3%). m/z 559.6 [M+H]+.
단계-5 & 단계-6 3급-부틸 (S)-4-(7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-7-((6-(((메틸설포닐)옥시)메틸)-5-(테트라하이드로푸란-3-일)피리딘-2-일)아미노)-1-옥소이소인돌린-2-카복실레이트 (23.6)의 합성
3급-부틸 (S)-4-(7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-7-((6-(((메틸설포닐)옥시)메틸)-5-(THF-3-일)피리딘-2-일)아미노)-1-옥소이소인돌린-2-카복실레이트 (23.6)를 23.4 & 23.5로부터 (단계-2, 3) 3급-부틸 (R)-(6-((디메틸아미노)메틸)-5-(테트라하이드로푸란-3-일)피리딘-2-일)카바메이트 (20.2)에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다 (0.170g, 37.8%). m/z 628.7 [M+H]+.
단계-7 키랄 분리
23.6 (0.17gm)을 이동상 (A) n-헥산 중 0.1% DEA, (B) 프로판-2-올:아세토니트릴 (70:30) 중 0.1% DEA으로 CHIRALPAK IC (250*21.0) mm, 5마이크론, 20.0 ml/min에서 사용하는 Shimadzu LC-20AP 및 UV 검출기 상에서 분리하여 23.6a (58mg) 및 23.6b (65mg)를 수득하였다. 입체화학을 임의로 할당하였다.
단계-8a 4-(7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-7-((6-(((S)-3-하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)-5-((R)-테트라하이드로푸란-3-일)피리딘-2-일)아미노)이소인돌린-1-온 (I-778)의 합성
4-(7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-7-((6-(((S)-3-하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)-5-((R)-테트라하이드로푸란-3-일)피리딘-2-일)아미노)이소인돌린-1-온 (I-778)을 23.6a로부터 실시예 21에서 단계-5a (R)-7-((6-((디메틸아미노)메틸)-5-(테트라하이드로푸란-3-일)피리딘-2-일)아미노)-4-(7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)이소인돌린-1-온 (I-478)에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다 (30mg, 61.52%).
단계-8b 4-(7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-7-((6-(((S)-3-하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)-5-((S)-테트라하이드로푸란-3-일)피리딘-2-일)아미노)이소인돌린-1-온 (I-779)의 합성
4-(7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-7-((6-(((S)-3-하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)-5-((S)-테트라하이드로푸란-3-일)피리딘-2-일)아미노)이소인돌린-1-온 (I-779)을 23.6b로부터 실시예 21의 단계-5b (S)-7-((6-((디메틸아미노)메틸)-5-(테트라하이드로푸란-3-일)피리딘-2-일)아미노)-4-(7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)이소인돌린-1-온 (I-479)에 기재된 것과 유사한 방식으로 합성하였다 (30mg, 61.52%).
실시예 24. 방법 Wp
(S)-7-((6-(아미노메틸)-5-(THF-3-일)피리딘-2-일)아미노)-4-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (I-836) 및 (R)-7-((6-(아미노메틸)-5-(THF-3-일)피리딘-2-일)아미노)-4-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (I-829)의 합성.
단계-1 3급-부틸 4-클로로-7-((6-(하이드록시메틸)-5-(THF-3-일)피리딘-2-일)아미노)-1-옥소-1,3-디하이드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-카복실레이트 (24.1)의 합성
3급-부틸 4-클로로-7-((6-(하이드록시메틸)-5-(테트라하이드로푸란-3-일)피리딘-2-일)아미노)-1-옥소-1,3-디하이드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-카복실레이트 (24.1)를 3급-부틸 (6-(하이드록시메틸)-5-(테트라하이드로푸란-3-일)피리딘-2-일)카바메이트 (23.1) 및 3급-부틸 7-브로모-4-클로로-1-옥소-1,3-디하이드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-카복실레이트 (17.2)로부터 3급-부틸 4-클로로-7-((6-((디메틸아미노)메틸)-5-(테트라하이드로푸란-3-일)피리딘-2-일)아미노)-1-옥소이소인돌린-2-카복실레이트 (21.1)에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다 (10g, 35%). m/z 460.15 [M+H]+.
단계-2 3급-부틸 (S)-7-((6-(하이드록시메틸)-5-(THF-3-일)피리딘-2-일)아미노)-4-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-옥소-1,3-디하이드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-카복실레이트 (24.2)의 합성
3급-부틸 (S)-7-((6-(하이드록시메틸)-5-(테트라하이드로푸란-3-일)피리딘-2-일)아미노)-4-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-옥소-1,3-디하이드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-카복실레이트 (24.2)를 3급-부틸 4-클로로-7-((6-(하이드록시메틸)-5-(테트라하이드로푸란-3-일)피리딘-2-일)아미노)-1-옥소-1,3-디하이드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-카복실레이트 24.1 및 중간체 BB14로부터 단계-2 3급-부틸 7-((6-((디메틸아미노)메틸)-5-(테트라하이드로푸란-3-일)피리딘-2-일)아미노)-4-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-옥소-1,3-디하이드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-카복실레이트 (22.2)에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다 (3.5g, 72.21%). m/z 557.24 [M+H]+.
단계 3 내지 단계 6a, 6b를 실시예 22에 기재된 대표적인 절차에 따라서 수행하여 I-829 및 I-836을 수득하였다.
실시예 25. 방법 Xp
7-((6-((디메틸아미노)메틸)-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일)아미노)-4-(7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)이소인돌린-1-온 (I-792)의 합성.
단계-1 3급-부틸 4-클로로-7-((6-((디메틸아미노)메틸)-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일)아미노)-1-옥소이소인돌린-2-카복실레이트 (25.1)의 합성
3.5 (75g, 216.7 mmol)의 1,4-디옥산 (750mL) 중 용액에 중간체 AA191 (51.14g, 216.7mmol) 및 세슘 카보네이트 (211.28g, 650.1 mmol, 3.0eq)를 첨가하였다. 질소로 20 분 동안 탈기한 후, 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (25.09g, 43.34mmol, 0.2eq) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (19.82g, 21.67mmol, 0.1eq)을 첨가하였다. 90℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 층을 통해 여과하고, 셀라이트 층을 에틸 아세테이트 (2.5L)로 세척하였다. 합한 유기 층을 물 (2L)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 1-6% 메탄올/DCM로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 25.1 (60g, 56%)을 오렌지색 고체로서 수득하였다. MS (ES): m/z 502.02 [M+1]+
단계-2 3급-부틸 7-((6-((디메틸아미노)메틸)-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일)아미노)-1-옥소-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일) 이소인돌린-2-카복실레이트 (25.2)의 합성
25.1 (60g, 119.0 mmol)의 1,4-디옥산 (600mL) 중 용액에, 비스(피나콜라토)디보론 (60.50g, 239.0mmol, 2.0eq) 및 칼륨 아세테이트 (35.01g, 357.0 mmol, 3.0eq)를 첨가하였다. 질소로 20 분 동안 탈기한 후, XPhos Pd G2 (9.36g, 11.9 mmol, 0.1eq)를 첨가하였다. 90℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트 층을 에틸 아세테이트 (1.5 L)로 세척하였다. 합한 유기 층을 물 (1L)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 25.2 (43g, 60%)를 갈색 고체로서 수득하였다. MS(ES): m/z 593.54 [M+1]+.
단계-3 3급-부틸 7-((6-((디메틸아미노)메틸)-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일)아미노)-4-(7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-2-카복실레이트 (25.3)의 합성
25.2 (45g, 76.01mmol)의 1,4-디옥산 (360mL) 및 물 (90mL) 중 용액에 7-플루오로-3-요오도이미다조[1,2-a]피리딘 (중간체 BB63) (24.47g, 91.21mmol, 1.2eq) 및 삼염기성 칼륨 포스페이트 (48.33g, 2.0 mmol, 3.0eq)를 첨가하였다. 질소로 20 분 동안 탈기한 후, XPhos pdG2 (5.97g, 7.6 mmol, 0.1eq) 및 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (1.85g, 3.8 mmol, 0.05eq)을 첨가하였다. 100℃에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 층을 통해 여과하고, 셀라이트 층을 에틸 아세테이트 (1L)로 세척하였다. 합한 유기 층을 물 (1.5L)로 세척하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 2-5% 메탄올로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 25.3 (21g, 48.17%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 601.29 [M+1]+.
단계-4 7-((6-((디메틸아미노)메틸)-5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피리딘-2-일)아미노)-4-(7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)이소인돌린-1-온 (I-792)의 합성
25.3 (21g, 34.92mmol)의 DCM (210mL) 중 용액에 1,4-디옥산 중 4M 염산 (84 mL)을 실온에서 첨가하였다. 50℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 증발시키고, pH를 NaHCO3 용액을 사용하여 중성으로 조정하였다. 수성 층을 15% MeOH/DCM으로 추출하였다. 유기 용액을 감압하에 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 연마하여 I-792 (10g, 57.14%)를 수득하였다.
실시예 26. 방법 Yp
(R)-4-(7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-7-((5-(1-모르폴리노에틸)피리딘-2-일)아미노)이소인돌린-1-온 (I-639) 및 (S)-4-(7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-7-((5-(1-모르폴리노에틸)피리딘-2-일)아미노)이소인돌린-1-온 (I-640)의 합성.
단계-1 3급-부틸 4-클로로-7-((5-(1-모르폴리노에틸)피리딘-2-일)아미노)-1-옥소이소인돌린-2-카복실레이트 (26.1)의 합성
3.5 (0.350g, 1.01mmol) 및 중간체 AA118 (0.252g, 1.21mmol, 1.2eq)의 1,4-디옥산 (8 mL) 중 용액에 탄산 칼륨 (0.278g, 2.02mmol, 2.0eq) 및 크산트포스 (0.058g, 0.10mmol, 0.1eq)를 첨가하였다. N2 스트림하에 15 분 동안 탈기한 후, Pd2(dba)3 (0.046g, 0.05mmol, 0.05eq)를 첨가하였다. 100℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 × 30mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 2% 메탄올 구배로 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 26.1 (0.250g, 52.34%)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS(ES): m/z = 474.18 [M+2]+
단계-2 3급-부틸 7-((5-(1-모르폴리노에틸)피리딘-2-일)아미노)-1-옥소-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린-2-카복실레이트 (26.2)의 합성
26.1 (0.250g, 0.52mmol)의 디옥산 (6mL) 중 용액에, 비스(피나콜라토)디보론 (0.336g, 1.32mmol, 2.5eq) 및 칼륨 아세테이트 (0.155g, 1.58mmol, 3.0eq)를 첨가하였다. N2로 15 분 동안 탈기한 후, X-Phos Pd G3 (0.021g, 0.026mmol, 0.05eq)를 첨가하였다. 100℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (40 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 × 20mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (40mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 26.2 (0.3g)를 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. MS(ES): m/z 565.32 [M+H]+
단계-3 3급-부틸 4-(7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-7-((5-(1-모르폴리노에틸)피리딘-2-일)아미노)-1-옥소이소인돌린-2-카복실레이트 (26.3)의 합성
26.2 (0.3g, 0.53mmol)의 디옥산 (3mL) 및 물 (1mL) 중 용액에 중간체 BB63 (0.13g, 0.63mmol, 1.2eq) 및 삼염기성 칼륨 포스페이트 (0.337g, 1.59mmol, 3.0eq)를 첨가하였다. N2로 15 분 동안 탈기한 후, X-Phos Pd G2 (0.041g, 0.053mmol, 0.1eq)를 첨가하였다. 110℃에서 20 분 동안 마이크로웨이브에서 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (40 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 × 20mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (40mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 3.0% 메탄올 구배로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 26.3 (0.2g, 78%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 573.26 [M+H]+
단계-4 3급-부틸 (R)-4-(7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-7-((5-(1-모르폴리노에틸)피리딘-2-일)아미노)-1-옥소이소인돌린-2-카복실레이트 (25.4) 및 3급-부틸 (S)-4-(7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-7-((5-(1-모르폴리노에틸)피리딘-2-일)아미노)-1-옥소이소인돌린-2-카복실레이트 (25.5)의 합성
26.3 (110mg)을 이동상 (A) n-헥산 중 0.1% DEA 및 (B) 프로판올 중 0.1% DEA:메탄올(50:50)로 CHIRALPAK IB-N (250*21.0) mm, 5마이크론 20.0 ml/min에서 사용하여 Shimadzu LC-20AP 및 UV 검출기 상에서 분리하여 26.4 (45mg) 및 26.5 (44mg)를 수득하였다. 입체화학을 임의로 할당하였다.
단계-5a (R)-4-(7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-7-((5-(1-모르폴리노에틸)피리딘-2-일)아미노)이소인돌린-1-온 (I-639)의 합성
3급-부틸 (R)-4-(7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-7-((5-(1-모르폴리노에틸)피리딘-2-일)아미노)-1-옥소이소인돌린-2-카복실레이트 (26.4) (0.045g, 0.07mmol)의 DCM (1mL) 중 용액에 0℃에서 디옥산 중 4M HCl (0.4mL)을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 중탄산 나트륨 용액을 사용하여 중화시키고, DCM 중 10% 메탄올 (3 × 10mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 I-639 (0.030g, 80.79%)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계-5b (S)-4-(7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-7-((5-(1-모르폴리노에틸)피리딘-2-일)아미노)이소인돌린-1-온 (I-640)의 합성
3급-부틸 (S)-4-(7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-7-((5-(1-모르폴리노에틸)피리딘-2-일)아미노)-1-옥소이소인돌린-2-카복실레이트 (26.5) (0.045g, 0.07mmol)의 DCM (1mL) 중 용액에 0℃에서 디옥산 중 4M HCl (0.4mL)을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 중탄산 나트륨 용액을 사용하여 중화시키고, DCM 중 10% 메탄올 (3 × 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 I-640 (0.025g, 67.33%)을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 27. 방법 Zp
7-((6-((3aS,6aS)-헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)피라진-2-일)아미노)-4-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (I-660) 및 7-((6-((3aR,6aR)-헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)피라진-2-일)아미노)-4-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (I-661)의 합성.
단계-1 3급-부틸 7-((6-(5-(3급-부톡시카보닐)헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)피라진-2-일)아미노)-4-클로로-1-옥소-1,3-디하이드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-카복실레이트 (27.1)의 합성
중간체 AA124 (0.6g, 1.72mmol) 및 14.2 (0.527g, 1.72mmol)의 1,4-디옥산 (8mL) 중 용액을 K2CO3 (0.71g, 5.16mmol, 3.0eq)를 첨가하였다. N2 스트림하에 15 분 동안 탈기한 후, 크산트포스 (0.2g, 0.34mmol, 0.2eq) 및 Pd2(dba)3 (0.157g, 0.17mmol, 0.1eq)를 첨가하였다. 110℃에서 5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (50mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 × 20mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (50mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 50% 에틸 아세테이트 구배로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 27.1 (0.5g, 50.63%)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS(ES): m/z = 573.2 [M+H]+
단계-2 3급-부틸 7-((6-(5-(3급-부톡시카보닐)헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)피라진-2-일)아미노)-4-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-옥소-1,3-디하이드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-카복실레이트 (27.2)의 합성
27.1 (0.490g, 0.85mmol) 및 중간체 BB14 (0.442g, 1.71mmol, 2.0eq)의 1,4-디옥산:물 (5mL:1mL) 중 용액에 삼염기성 칼륨 포스페이트 (0.540g, 2.55mmol, 3.0eq)를 첨가하였다. N2로 15 분 동안 탈기한 후, X-Phos Pd G2 (0.066g, 0.085mmol, 0.1eq)를 첨가하였다. 110℃에서 20 분 동안 마이크로웨이브에서 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (60mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 × 30mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (70mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 2% 메탄올 구배로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 27.2 (0.360g, 62.94%)를 수득하였다. MS(ES): m/z 668.3 [M+H]+
단계-3 3급-부틸 7-((6-((3aS,6aS)-헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)피라진-2-일)아미노)-4-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-옥소-1,3-디하이드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-카복실레이트 (27.3) 및 3급-부틸 7-((6-((3aR,6aR)-헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)피라진-2-일)아미노)-4-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-옥소-1,3-디하이드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-카복실레이트 (27.4)의 분리
27.2 (360mg)를 이동상 (A) n-헥산 중 0.1 % DEA 및 (B) 프로판올 중 0.1% DEA: 아세토니트릴 (70:30)로 CHIRALPAK IH (250*4.6mm) 5u 5마이크론 20 ml/min에서 사용하는 Shimadzu LC-20AP 및 UV 검출기에서 키랄 SFC로 분리하여 27.3 (140mg) 및 27.4 (130mg)를 수득하였다. 입체화학을 임의로 할당하였다.
단계-4 7-((6-((3aS,6aS)-헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)피라진-2-일)아미노)-4-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (I-660)의 합성
3급-부틸 7-((6-((3aS,6aS)-헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)피라진-2-일)아미노)-4-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-옥소-1,3-디하이드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-카복실레이트 (27.3) (0.140g, 0.246mmol, 1.0eq)의 DCM (2mL) 중 용액에 0℃에서 TFA (0.5mL)를 적가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 중탄산 나트륨 용액을 사용하여 중화시키고, DCM 중 10% 메탄올 (3 × 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (I-660) (0.030g, 26.02%)을 미백색 고체로서 수득하였다.
단계-5 7-((6-((3aR,6aR)-헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)피라진-2-일)아미노)-4-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (I-661)의 합성
3급-부틸 7-((6-((3aR,6aR)-헥사하이드로피롤로[3,4-b]피롤-1(2H)-일)피라진-2-일)아미노)-4-(1-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-옥소-1,3-디하이드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-카복실레이트 (27.4) (0.130g, 0.19mmol, 1.0eq)의 DCM (2mL) 중 용액에 0℃에서 TFA (0.5mL)를 적가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 중탄산 나트륨 용액을 사용하여 중화시키고, DCM 중 10% 메탄올 (3 × 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (I-661) (0.025g, 23.25%)을 미백색 고체로서 수득하였다.
실시예 28. 방법 AAp
7-((6-((디메틸아미노)메틸)-5-(3-(메톡시메틸)THF-3-일)피리딘-2-일)아미노)-4-(7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)이소인돌린-1-온 (I-837)의 합성.
단계-1 3-브로모-2-메틸벤조산 (28.2)의 합성
28.1 (1g, 4.3mmol)의 메탄올 (10mL) 중 용액에 NaOH (873mg, 21.82mmol, 5eq)를 첨가하였다. 60℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 희석된 HCl (100mL)로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (100mL X 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 5-10% 메탄올로 용리하는 중성 알루미나를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 28.2 (730mg, 77%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 216.05 [M+2]+.
단계-2 3-브로모-6-클로로-2-메틸벤조산 (28.3)의 합성
27.2 (9.3g, 43.2 mmol)의 DMF (90mL) 중 용액에 NCS (6.93g, 51.9 mmol, 1.2eq) 및 Pd(OAc)2 (4.85g, 224.5mmol, 0.5eq)를 첨가하였다. 110℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응물을 물 (1.5L)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 2L)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 28.3 (9g, 83.41%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 247.92 [M+2]+.
단계-3 메틸 3-브로모-6-클로로-2-메틸벤조에이트 (28.4)의 합성
28.3 (9g, 36.07 mmol)의 DMF (90mL) 중 용액에 K2CO3 (12.4g, 90.18 mmol, 2.5 eq)을 첨가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 메틸 요오다이드 (5.6g, 39.68mmol, 1.1 eq)를 첨가하였다. 16 시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응물을 HCl (300mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 500mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 건조하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 28.4 (8g, 84.16%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 264.52 [M+2]+.
단계-4 메틸 3-브로모-2-(브로모메틸)-6-클로로벤조에이트 (28.5)의 합성
28.4 (8g, 30.36 mmol)의 CCl4 (80mL) 중 용액에 NBS (5.9g, 33.39 mmol, 1.1eq) 및 DBPO (14.7mg, 0.06mmol, 0.002eq)를 첨가하였다. 110℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응물을 물 (300mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 500mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 조 물질을 수득하고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 28.5 (8g, 76.96%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 342.41 [M+2]+.
단계-5 4-브로모-7-클로로이소인돌린-1-온 (중간체 28.6)의 합성
28.5 (9.5g, 27.7 mmol)의 메탄올 (95mL) 중 용액에, 암모니아 가스를 16 시간 동안 실온에서 퍼징하였다. 반응이 완료된 후, 반응물을 물 (300mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 500mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 건조하였다. 잔류물을 디에틸 에테르를 사용한 연마로 정제하여 28.6 (4g, 61.74%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 247.69 [M+2]+.
단계-6 3급-부틸 4-브로모-7-클로로-1-옥소이소인돌린-2-카복실레이트 (28.7)
28.6 (3.8g, 15.41mmol)의 THF (45mL) 중 용액에 (BOC)2O (5.04g, 23.12 mmol, 1.5eq) 및 DMAP (2.3g, 18.49mmol, 1.2eq)를 첨가하였다. 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 반응물을 물 (150mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 100mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 28.7 (3.8g, 80.51%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 345.61 [M+2]+.
단계-7 3급-부틸 7-클로로-1-옥소-4-(트리메틸스타닐)이소인돌린-2-카복실레이트 (중간체 28.8)의 합성
28.7 (900mg, 2.6 mmol)의 톨루엔 (9mL) 중 용액에 헥사메틸디틴 (1.2g, 3.9mmol, 1.5eq)을 첨가하였다. 질소 유동으로 20 분 동안 탈기한 후, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (182mg, 0.026mmol, 0.1eq)를 첨가하였다. 110℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 (150mL)로 희석하고, EtOAc (3 X 60mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 28.8 (480mg, 55.71%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 401.09 [M+1]+
단계-8 3급-부틸 7-클로로-4-(7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-2-카복실레이트 (28.9)의 합성
28.8 (900mg, 76.01mmol)의 1,4-디옥산 (9mL) 중 용액에 3-브로모-7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘 (658mg, 2.5mmol, 1.2eq)을 첨가하였다. 질소 유동으로 20 분 동안 탈기한 후, CuI (39mg, 0.2mmol, 0.1eq) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0) (237mg, 0.20 mmol, 0.1eq)을 첨가하였다. 100℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 (150mL)로 희석하고, EtOAc (3 X 60mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 28.9 (480mg, 23%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 401.09 [M+1]+
단계-1 3급-부틸 7-((6-((디메틸아미노)메틸)-5-(3-(메톡시메틸)테트라하이드로푸란-3-일)피리딘-2-일)아미노)-4-(7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-2-카복실레이트 (28.10)의 합성
28.9 (290mg, 0.7 mmol, 1.2eq)의 1,4-디옥산 (750mL) 중 용액에 중간체 AA212 (160mg, 0.6mmol) 및 세슘 카보네이트 (590mg, 1.8 mmol, 3.0eq)를 실온에서 첨가하였다. 질소 유동으로 20 분 동안 탈기한 후, 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (70mg, 0.12mmol, 0.2eq) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (55g, 0.06mmol, 0.1eq)을 첨가하였다. 90℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물 (20mL)로 희석하고, EtOAc (3 X 20mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 27.10 (170mg, 67%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 631.2 [M+1]+
단계-2 7-((6-((디메틸아미노)메틸)-5-(3-(메톡시메틸) 테트라하이드로푸란-3-일)피리딘-2-일)아미노)-4-(7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)이소인돌린-1-온 (I-837)의 합성
28.10 (120mg, 0.2mmol)의 DCM (5mL) 중 용액에 1,4-디옥산 중 4M 염산 (2 mL)을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 증발시키고, pH를 NaHCO3 용액을 사용하여 중화하고, 15% MeOH/DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 감압하에 증발시키고, 디에틸 에테르로 연마하여 I-837 (30mg, 30%)을 수득하였다.
실시예 29. 방법 ABp
(R)-7-((6-((디메틸아미노)메틸)-5-(6-하이드록시-1,4-옥사제판-4-일)피리딘-2-일)아미노)-4-(7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)이소인돌린-1-온 (I-819) 및 (S)-7-((6-((디메틸아미노)메틸)-5-(6-하이드록시-1,4-옥사제판-4-일)피리딘-2-일)아미노)-4-(7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)이소인돌린-1-온 (I-820)의 합성.
단계-1 3급-부틸 7-아미노-4-클로로-1-옥소이소인돌린-2-카복실레이트 (29.1)의 합성
3급-부틸 4-클로로-7-니트로-1-옥소이소인돌린-2-카복실레이트 (14.1) (170g, 0.801mol)의 에틸 아세테이트 (1360mL) 중 용액에 0℃에서 아세트산 (340mL)을 적가하고, 아연 (367g, 5.61mol)을 분획으로 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 중탄산 나트륨 용액으로 중화시키고, 셀라이트 층을 통해 여과하고, 에틸 아세테이트 (3 × 1L)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (1.2L)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 29.1 (135g, 88.13%)을 수득하였다. MS (ES): m/z =282.6 [M+H]
단계-2 7-아미노-2-(3급-부톡시카보닐)-1-옥소이소인돌린-4-일)보론산 (29.2)의 합성
29.1 (7g, 24.8mmol)의 에탄올 (10 mL) 중 용액에 테트라하이드록시 디보란 (8.83g, 99.0mmol, 4eq), 에틸렌 글리콜 (4.46g, 72.2mmol, 3eq) 및 칼륨 아세테이트 (7.05g, 72.1mmol, 3eq)를 첨가하였다. 아르곤으로 10 분 동안 탈기한 후, X-Phos Pd G2 (943mg, 1.2mmol, 0.05eq) 및 X-Phos (571mg, 1.2mmol, 0.05eq)를 첨가하였다. 80℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 붓고, EtOAc (30mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에테르:펜탄 (1:1)을 사용한 연마로 정제하여 29.2 (5.4g, 77.5%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 293.1 (M+H)+.
단계-3 3급-부틸 7-아미노-4-(7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-2-카복실레이트 (29.3)의 합성
29.2 (5.4g, 18.4mmol)의 디옥산:H2O (50:10mL) 중 용액에 7-플루오로-3-요오도이미다조[1,2-a]피리딘 (5.81g, 22.0mmol) 및 삼염기성 칼륨 포스페이트 (11.7g, 55.2mmol, 3.0eq)를 첨가하였다. N2를 사용하여 15 분 동안 탈기한 후, X-Phos Pd G2 (1.44g, 1.84mmol, 0.1eq)를 첨가하였다. 100℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 붓고, EtOAc (50mL x 3)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 헥산 중 0-100% EtOAc 구배 용리로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 29.3. (4.5g, 63.3%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 383.3 (M+H)+.
단계-1 3급-부틸 7-((5-(6-(벤질옥시)-1,4-옥사제판-4-일)-6-((디메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)아미노)-4-(7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-2-카복실레이트 (29.4)의 합성
3급-부틸 7-아미노-4-(7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-2-카복실레이트 (29.3) (0.300g, 0.799mmol)의 1,4-디옥산 (5mL) 중 용액에 1-(3-(6-(벤질옥시)-1,4-옥사제판-4-일)-6-클로로피리딘-2-일)-N,N-디메틸메탄아민 (중간체-AA202) (0.225g, 0.588mmol, 0.75eq) 및 탄산 칼륨 (0.275g, 1.99mmol)을 첨가하였다. 실온에서 5 분 동안 아르곤하에 교반한 후, 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (0.2eq) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0.1eq)을 첨가하였다. 110℃ 온도에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 냉각시키고, 물 (200mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 × 200mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (100mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 3% 메탄올 구배)로 정제하여 29.4 (0.330g, 58.30%)를 수득하였다. MS (ES): m/z =721.2 [M+H]
단계-2 7-((6-((디메틸아미노)메틸)-5-(6-하이드록시-1,4-옥사제판-4-일)피리딘-2-일)아미노)-4-(7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)이소인돌린-1-온 (29.5)의 합성
29.4 (300mg, 0.416mmol)의 DCM (10mL)의 의 용액에 0℃에서 트리플산 (1mL)을 첨가하였다. 10 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 1N 나트륨 하이드록사이드 용액으로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디에틸 에테르를 사용한 연마로 정제하여 29.5를 라세미 혼합물 (123mg, 수율: 75.34%)로서 수득하였다.
단계-3 키랄 분리: (R)-7-((6-((디메틸아미노)메틸)-5-(6-하이드록시-1,4-옥사제판-4-일)피리딘-2-일)아미노)-4-(7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)이소인돌린-1-온 (I-819) 및 (S)-7-((6-((디메틸아미노)메틸)-5-(6-하이드록시-1,4-옥사제판-4-일)피리딘-2-일)아미노)-4-(7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)이소인돌린-1-온 (I-820)
29.5 (123mg)를 이동상 (A) n-헥산 중 0.1% DEA 및 (B) 프로판-2-올:아세토니트릴(70:30) 0.1% DEA로 CHIRALPAK IC (250*21.0) mm, 5마이크론, 18.0 ml/min에서 Shimadzu LC-20AP 및 UV 검출기를 사용하여 키랄 화합물로 분리하여 화합물 I-819 (17.5mg) 및 I-820 (12 mg)을 수득하였다. 입체화학을 임의로 할당하였다.
실시예 30. 방법 ACp
(R)-4-(7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-7-((5-(3-하이드록시 테트라하이드로푸란-3-일)피리딘-2-일)아미노)이소인돌린-1-온 (I-573) 및 (S)-4-(7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-7-((5-(3-하이드록시 테트라하이드로푸란-3-일)피리딘-2-일)아미노)이소인돌린-1-온 (I-574)의 합성.
단계-1 3급-부틸 4-클로로-7-((5-(3-하이드록시 테트라하이드로푸란-3-일)피리딘-2-일)아미노)-1-옥소이소인돌린-2-카복실레이트 (30.1)의 합성
29.1 (700mg, 4.1 mmol)의 1,4-디옥산 (20mL) 중 용액에 중간체-AA99 (400mg, 4.1mmol) 및 탄산 칼륨 (1.6g, 12mmol, 3.0eq)을 실온에서 첨가하였다. 질소로 20 분 동안 탈기한 후, 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (120mg, 0.41mmol, 0.1eq) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (187mg, 0.41mmol, 0.1eq)을 첨가하였다. 90℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고; 셀라이트 층을 통해 여과하고, 셀라이트 층을 에틸 아세테이트 (60mL)로 세척하였다. 합한 유기 층을 물 (50mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 30.1 (590mg, 53%)을 오렌지색 고체로서 수득하였다. MS (ES): m/z 446.3 [M+1]+
단계 2, 3 4 및 5를 실시예 27에 기재된 대표적인 절차에 따라서 수행하여 I-573 및 I-574를 수득하였다.
실시예 31. 방법 ADp
(R)-7-((6-(((2,2-디플루오로에틸)아미노)메틸)-5-(테트라하이드로푸란-3-일)피리딘-2-일)아미노)-4-(7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)이소인돌린-1-온 (I-739), (S)-7-((6-(((2,2-디플루오로에틸)아미노)메틸)-5-(테트라하이드로푸란-3-일)피리딘-2-일)아미노)-4-(7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)이소인돌린-1-온 (I-740), (R)-7-((6-(((2,2-디플루오로에틸)(메틸)아미노)메틸)-5-(테트라하이드로푸란-3-일)피리딘-2-일)아미노)-4-(7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)이소인돌린-1-온 (I-748), (S)-7-((6-(((2,2-디플루오로에틸)(메틸)아미노)메틸)-5-(테트라하이드로푸란-3-일)피리딘-2-일)아미노)-4-(7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)이소인돌린-1-온 (I-749)의 합성.
단계-1 3급-부틸 7-((6-(((3급-부톡시카보닐)(2,2-디플루오로에틸)아미노)메틸)-5-(테트라하이드로푸란-3-일)피리딘-2-일)아미노)-4-클로로-1-옥소이소인돌린-2-카복실레이트 (31.1)의 합성
3.5 (1.2g, 3.46mmol) 및 중간체 AA165 (1.2g, 3.46mmol)의 1,4-디옥산 (15mL) 중 용액에 Cs2CO3 (3.3g, 10.38mmol, 3.0eq) 및 크산트포스 (0.4g, 0.69mmol, 0.2eq)를 첨가하였다. N2하에 15 분 동안 탈기한 후, Pd2(dba)3 (0.316g, 0.34mmol, 0.1eq)를 첨가하였다. 110℃에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물 (30mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (30mL)로 추출하였다. 유기 층을 수집하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (2 × 40mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 2-8% 메탄올 구배)로 정제하였다. 잔류물을 디에틸 에테르로 연마하고, 수득한 고체를 여과하여 수집하여 표제 화합물 31.1 (1.6g, 76.48%)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS(ES): m/z = 623.5 [M+2]+
단계-2 3급-부틸 7-((6-(((3급-부톡시카보닐)(2,2-디플루오로에틸)아미노)메틸)-5-(테트라하이드로푸란-3-일)피리딘-2-일)아미노)-1-옥소-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린-2-카복실레이트 (31.2)의 합성
39.1 (0.970g, 2.57mmol)의 디옥산 (20mL) 중 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (1.9g, 7.71mmol, 3.0eq) 및 칼륨 아세테이트 (0.755g, 7.71mmol, 3.0eq)를 첨가하였다. N2로 15 분 동안 탈기한 후, X-Phos pd G2 (0.202g, 0.25mmol, 0.1eq)를 첨가하였다. 100℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (50mL) 및 물 (30mL)로 희석하였다. 유기 층을 수집하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (2 × 20mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하여 31.2 (1.2g)를 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다. MS(ES): m/z 715.36 [M+H]+
단계-3 3급-부틸 7-((6-(((3급-부톡시카보닐)(2,2-디플루오로에틸)아미노)메틸)-5-(테트라하이드로푸란-3-일)피리딘-2-일)아미노)-4-(7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-2-카복실레이트 (31.3)의 합성
31.2 (1.2g, 1.67mmol)의 디옥산 (12mL) 및 물 (2mL) 중 용액에 중간체 BB63 (0.87g, 3.35mmol, 2.0eq) 및 삼염기성 칼륨 포스페이트 (1.0g, 5.01mmol, 3.0eq)를 첨가하였다. N2로 15 분 동안 탈기한 후, X-Phos Pd G2 (0.125g, 0.16mmol, 0.1eq)를 첨가하였다. 110℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서, 에틸 아세테이트 (20mL) 및 물 (20 mL)로 희석하였다. 유기 층을 수집하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (2 × 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (20mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 3.8% 메탄올 구배로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 31.3 (0.6g, 49.44%)을 수득하였다. MS(ES): m/z 723.5[M+H]+
단계-4 3급-부틸 (S)-7-((6-(((3급-부톡시카보닐)(2,2-디플루오로에틸)아미노)메틸)-5-(테트라하이드로푸란-3-일)피리딘-2-일)아미노)-4-(7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-2-카복실레이트 (31.4) 및 3급-부틸 (R)-7-((6-(((3급-부톡시카보닐)(2,2-디플루오로에틸)아미노)메틸)-5-(테트라하이드로푸란-3-일)피리딘-2-일)아미노)-4-(7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-2-카복실레이트 (31.5)의 합성
31.3 (600mg)을 이동상 (A) 액체 탄소 디옥사이드 (Liq. CO2) 및 (B) 프로판올 중 0.1% DEA: 아세토니트릴 (50:50)으로 CHIRALPAK IC (250*21.0) mm, 5 마이크론, 80.0 ml/min에서 100 bar ABPR에서 사용하는 Waters SFC 200 및 UV 검출기 상에서 분리하여 화합물 31.4 (200mg) 및 31.5 (250mg)를 수득하였다. 입체화학을 임의로 할당하였다.
단계-5b (R)-7-((6-(((2,2-디플루오로에틸)아미노)메틸)-5-(테트라하이드로푸란-3-일)피리딘-2-일)아미노)-4-(7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)이소인돌린-1-온 (I-739)의 합성
31.5 (0.250g, 0.34mmol, 1.0eq)의 DCM (3mL) 중 용액에 TFA (1.5mL)를 0℃에서 적가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 중탄산 나트륨 용액을 사용하여 중화시키고, DCM 중 10% 메탄올 (3 × 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 감압하에 농축하고, n-펜탄을 사용한 연마로 정제하여 표제 화합물 I-739 (0.110g, 60.86%)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계-6b (R)-7-((6-(((2,2-디플루오로에틸)(메틸)아미노)메틸)-5-(테트라하이드로푸란-3-일)피리딘-2-일)아미노)-4-(7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일) 이소인돌린-1-온 (I-748의 합성)
I-739 (0.090g, 0.172mmol, 1.0eq)의 디클로로에탄 (3mL) 중 용액에 0℃에서 포름알데히드 (0.020g, 0.688 mmol, 4.0eq) 및 아세트산 (0.1mL)을 첨가하였다. 20 분 후, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (0.182g, 0.86mmol, 5.0eq)를 분획으로 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (20mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3×20mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 1.8% 메탄올로 용리하는 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 I-748 (0.035g, 37.87%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계-5a (S)-7-((6-(((2,2-디플루오로에틸)아미노)메틸)-5-(테트라하이드로푸란-3-일)피리딘-2-일)아미노)-4-(7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)이소인돌린-1-온 (I-740)의 합성
31.5 (0.2g, 0.27mmol)의 DCM (3mL) 중 용액에 0℃에서 TFA (1.4mL)를 적가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 중탄산 나트륨 용액을 사용하여 중화시키고, DCM 중 10% 메탄올 (3 × 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 감압하에 농축하고, n-펜탄을 사용한 연마로 정제하여 표제 화합물 I-740 (0.1g, 69.16%)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계-6a (S)-7-((6-(((2,2-디플루오로에틸)(메틸)아미노)메틸)-5-(테트라하이드로푸란-3-일)피리딘-2-일)아미노)-4-(7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)이소인돌린-1-온 (I-749)의 합성
I-740 (0.080g, 0.153mmol, 1.0eq)의 디클로로에탄 (3mL) 중 용액에 0℃에서 포름알데히드 (0.018g, 0.612mmol, 4.0eq) 및 아세트산 (0.5mL)을 첨가하였다. 20 분 후, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (0.162g, 0.765mmol, 5.0eq)를 분획으로 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (20mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3×20mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 2% 메탄올로 용리하는 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 I-749 (0.025g, 30.43%)를 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 32. 방법 AEp
4-(7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-7-((5-((R)-2-((R)-1-하이드록시에틸)모르폴리노)피리딘-2-일)아미노)이소인돌린-1-온 (I-619),
4-(7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-7-((5-((S)-2-((S)-1-하이드록시에틸)모르폴리노)피리딘-2-일)아미노)이소인돌린-1-온 (I-620),
4-(7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-7-((5-((R)-2-((S)-1-하이드록시에틸)모르폴리노)피리딘-2-일)아미노)이소인돌린-1-온 (I-634), 및
4-(7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-7-((5-((S)-2-((R)-1-하이드록시에틸)모르폴리노)피리딘-2-일)아미노)이소인돌린-1-온 (I-635)의 합성.
단계-1 3급-부틸 4-클로로-7-((5-(2-(1-하이드록시에틸)모르폴리노)피리딘-2-일)아미노)-1-옥소이소인돌린-2-카복실레이트 (32.1) 및 3급-부틸 4-클로로-7-((5-(2-(1-하이드록시에틸)모르폴리노)피리딘-2-일)아미노)-1-옥소이소인돌린-2-카복실레이트 (32.2)의 합성
3.5 (2.25g, 6.4mmol) 및 중간체 AA111 (1.7mg, 7.7mmol, 1.2eq)의 1,4-디옥산 (30 mL) 중 용액에 K2CO3 (2.7g, 19.4mmol, 3eq)를 첨가하였다. N2로 15 분 동안 탈기한 후, Pd2(dba)3 (0.594g, 0.64mmol, 0.05eq) 및 크산트포스 (0.748g, 1.2mmol, 0.2eq)를 첨가하였다. 110℃에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 냉각시키고, 물 (50 mL) 및 에틸 아세테이트 (300mL)로 희석하였다. 유기 층을 수집하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (30mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 1%-2.5% 구배 용리 MeOH)로 정제하여 부분입체이성체-1을 32.1로서 및 부분입체이성체-2를 32.2로서 수득하였다.
32.1을 추가로 디에틸 에테르로 연마하여 32.1 (2.2g, 45.6%)을 수득하였다. MS (ES): m/z = 489.9 [M+1]+
32.2를 추가로 디에틸 에테르로 연마하여 32.2 (1.8g, 66.5%)를 수득하였다. MS(ES): m/z = 489.8 [M+1]+
단계-2 라세미 혼합물 3급-부틸 7-((5-(2-(1-하이드록시에틸)모르폴리노)피리딘-2-일)아미노)-1-옥소-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소인돌린-2-카복실레이트 (32.2)의 합성
32.1 (0.97g, 1.9mmol)의 디옥산 (5 mL) 중 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (2g, 7.9 mmol, 4eq) 및 칼륨 아세테이트 (0.586g, 5.9 mmol, 3.0eq)를 첨가하였다. N2로 15 분 동안 탈기한 후, X-Phos Pd G2 (0.072 g, 0.078mmol, 0.05eq)를 첨가하였다. 110℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 물 (15 mL)로 희석하였다. 유기 층을 수집하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (2 × 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 0-1% 구배 용리 MeOH)로 정제하여 32.3 (0.900 g)를 수득하였다. MS(ES): m/z= 580.4[M+H]+
단계-3 라세미 혼합물 3급-부틸 4-(7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-7-((5-(2-(1-하이드록시에틸)모르폴리노)피리딘-2-일)아미노)-1-옥소이소인돌린-2-카복실레이트 (32.4)의 합성
32.3 (0.9g, 1.5mmol)의 디옥산 (8mL) 및 물 (2 mL) 중 용액에 중간체 BB63 (0.48g, 1.8mmol, 1.2eq) 및 삼염기성 칼륨 포스페이트 (0.98g, 4.6mmol, 3.0eq)를 첨가하였다. N2로 15 분 동안 탈기한 후, X-Phos Pd G2 (0.061g, 0.07mmol, 0.05eq)를 첨가하였다. 100℃에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온에서 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (20mL) 및 물 (20 mL)로 희석하였다. 유기 층을 수집하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (2 × 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (20mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 1.8% 메탄올 구배로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 32.4 (0.420g, 46%)를 수득하였다. MS (ES): m/z=588.6[M+H]+
단계-4 3급-부틸 4-(7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-7-((5-((R)-2-((R)-1-하이드록시에틸)모르폴리노)피리딘-2-일)아미노)-1-옥소이소인돌린-2-카복실레이트 (32.5) 및 3급-부틸 4-(7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-7-((5-((S)-2-((S)-1-하이드록시에틸)모르폴리노)피리딘-2-일)아미노)-1-옥소이소인돌린-2-카복실레이트 (32.6)의 합성
32.4 (420mg)를 CHIRALPAK IC (250*21.0) mm 컬럼, 5마이크론, 18.0 ml/min에서 이동상 (A) n-헥산 중 0.1% DEA 및 (B) 프로판올 중 0.1% DEA:아세토니트릴(70:30)를 이용하여 Shimadzu LC-20AP 및 UV 검출기 상에서 분리하여 32.5 (200mg) 및 32.6 (190mg)을 수득하였다. 입체화학을 임의로 할당하였다.
단계-5a 4-(7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-7-((5-((R)-2-((R)-1-하이드록시에틸)모르폴리노)피리딘-2-일)아미노)이소인돌린-1-온 (I-619)의 합성
32.5 (0.200g, 0.3mmol)의 DCM (5mL) 중 용액에 0℃에서 TFA (5mL)를 첨가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 중탄산 나트륨 용액을 사용하여 중화시키고, DCM 중 10% 메탄올 (3 × 20mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 I-619 (0.12g,72%)를 미백색 고체로서 수득하였다.
단계-5b 4-(7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-7-((5-((S)-2-((S)-1-하이드록시에틸)모르폴리노)피리딘-2-일)아미노)이소인돌린-1-온 (I-620)의 합성
32.6 (0.200g, 0.3mmol)의 DCM (5mL) 중 용액에 0℃에서 TFA (5mL)를 첨가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 중탄산 나트륨 용액을 사용하여 중화시키고, DCM 중 10% 메탄올 (3 × 20mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 I-620 (0.115g,72%)을 미백색 고체로서 수득하였다.
4-(7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-7-((5-((R)-2-((S)-1-하이드록시에틸)모르폴리노)피리딘-2-일)아미노)이소인돌린-1-온 (I-634) 및 4-(7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-7-((5-((S)-2-((R)-1-하이드록시에틸) 모르폴리노) 피리딘-2-일) 아미노) 이소인돌린-1-온 (I-635)의 합성.
I-634 및 I-635를 32.2로부터 다른 부분입체이성체 32.1에 대해 상기한 단계 2, 단계-3, 단계-4 및 단계-5a, 단계-5b에 따라서 제조하였다.
실시예 34. 방법 AHp
7-((6-((디메틸아미노)메틸)-5-(1-메톡시사이클로프로필)피리딘-2-일)아미노)-4-(7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)이소인돌린-1-온 (I-823)의 합성.
단계-1 3급-부틸 7-((6-시아노-5-(1-메톡시사이클로프로필)피리딘-2-일)아미노)-4-(7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-2-카복실레이트 (34.1)
3급-부틸 7-((6-시아노-5-(1-메톡시사이클로프로필)피리딘-2-일)아미노)-4-(7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-2-카복실레이트 34.1을 3급-부틸 7-아미노-4-(7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-2-카복실레이트 (29.3) 및 6-클로로-5-(1-메톡시사이클로프로필)피콜리노니트릴 (중간체 AA203)로부터 단계-1 3급-부틸 7-((5-(6-(벤질옥시)-1,4-옥사제판-4-일)-6-((디메틸아미노)메틸)피리딘-2-일)아미노)-4-(7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-2-카복실레이트 (29.4)에 기재된 것과 유사한 방식으로 제조하였다 (800mg, 50%). m/z 559.61[M+H]+.
단계-2 3급-부틸 7-((6-(아미노메틸)-5-(1-메톡시사이클로프로필)피리딘-2-일)아미노)-4-(7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-2-카복실레이트 (34.2)
라네이 니켈 (400mg)의 메탄올 중 현탁액에 34.1 (800mg, 1.4mmol, 1eq)을 첨가하였다. 60℃에서 20 psi에서 12 시간 동안 수소 가스를 사용한 오토클레이브에서 교반한 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 메탄올 (200mL)로 세척하였다. 여과물 진공하에 농축시켜 34.2 (100mg, 24.82%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 183.5 [M+1]+
단계-3 3급-부틸 7-((6-((디메틸아미노)메틸)-5-(1-메톡시사이클로프로필)피리딘-2-일)아미노)-4-(7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-1-옥소이소인돌린-2-카복실레이트 (34.3)
중간체 34.2 (90mg, 185.1mmol)의 메탄올 (1mL) 중 용액에 0℃에서 파라포름알데히드 (450mg, 2eq) 및 아세트산 (cat)를 첨가하였다. 30 분 동안 교반한 후, NaCN(BH)3 (35mg, 555mmol, 3eq)를 첨가하였다. 실온에서 4 시간 동안 교반한 후, 반응물을 수성 중탄산 나트륨 용액 (20mL)로 세척하고, DCM (2 X 20mL)으로 추출하였다. 잔류물을 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 34.3 (78mg, 82%)을 오렌지색 고체로서 수득하였다. MS (ES): m/z 587.67 [M+1]+
단계-4 7-((6-((디메틸아미노)메틸)-5-(1-메톡시사이클로프로필)피리딘-2-일)아미노)-4-(7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)이소인돌린-1-온 (I-823)
34.3 (78mg, 190.08mmol)의 DCM (1mL) 중 용액에 TFA (0.3 mL)를 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공에서 증발시키고, pH를 NaHCO3 용액을 사용하여 중성으로 조정하였다. 수성 층을 15% MeOH/DCM으로 추출하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 디에틸 에테르를 사용한 연마로 정제하여 I-823 (27mg, 41.74 %)을 수득하였다.
실시예 35. 방법 AIp
7-((5-(4-하이드록시피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)-4-(이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (I-565)의 합성.
단계-1 3급-부틸 7-((5-(4-하이드록시피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)-1-옥소-4-(트리메틸스타닐)-1,3-디하이드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-카복실레이트 (35.1)의 합성
18.1 (0.500g, 1.08mmol, 1.0eq.)의 톨루엔 (8mL) 중 용액에 헥사메틸디틴 (0.534 g, 1.6mmol, 1.5eq.)을 실온에서 첨가하였다. 아르곤으로 20 분 동안 탈기한 후, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드 (0.076g, 0.1mmol, 0.1eq.)를 첨가하였다. 110℃에서 8 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (50 mL)로 붓고, 에틸 아세테이트 (50mL x 3)를 사용하여 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50mL)로 세척하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 0.5% 메탄올로 용리하는 정지상으로서 염기성 알루미나 옥사이드를 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 35.1 (450mg, LCMS: 85%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 588.5 (M+H)+
단계-2 3급-부틸 4-(6-클로로이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-7-((5-(4-하이드록시피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)-1-옥소-1,3-디하이드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-카복실레이트 (35.2)의 합성
35.1 (0.450g, 0.76mmol)의 DMF (8mL) 중 용액에 중간체 BB82 (0.212g, 0.91mmol, 1.2eq.), 트리-o-톨릴 포스핀 (0.046g,0.15mmol, 0.2eq.) 및 트리메틸아민 (0.32mLg, 2.2mmol, 3eq)을 실온에서 첨가하였다. 아르곤으로 20 분 동안 탈기한 후, Pd2(dba)3 (0.070 g, 0.076mmol, 0.1eq.)를 첨가하였다. 110℃에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 붓고, 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하였다. 유기 층을 염수 (50mL x3) 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 2.5% MeOH로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 35.2 (0.140g, 27.81%)를 수득하였다. MS (ES): m/z 578.6 (M+H)+.
단계-3 3급-부틸 7-((5-(4-하이드록시피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)-4-(이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-1-옥소-1,3-디하이드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-카복실레이트 (35.3)의 합성
35.2 (0.140g, 0.243mmol)의 메탄올 중 용액에 10% Pd/C를 오토클레이브에서 첨가하였다. 60℃에서 20 psi 수소 압력을 사용하여 16 시간 동안 가열한 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트 층을 MeOH로 세척하였다. 여과물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 3% 메탄올로 용리하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 35.3 (0.070g)을 수득하였다. MS (ES): m/z 543.5 (M+H)+.
단계-4 7-((5-(4-하이드록시피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)-4-(이미다조[1,2-b]피리다진-8-일)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (I-565)의 합성
35.3 (0.07g, 0.129mmol)의 DCM (3mL) 중 용액에 디옥산 중 4 M HCl (1mL)을 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 중탄산 나트륨 용액을 사용하여 중화시키고, 이에 의해 고체가 용액으로부터 침전되었다. 고체를 여과하여 수집하고, 고진공하에 건조시켜 I-565 (0.030g, 46.08%)를 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 36. 방법 AJp
7-((5-(4-하이드록시피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)-4-(피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (I-588)의 합성.
단계-1 3급-부틸 7-((5-(4-하이드록시피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)-1-옥소-4-(피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)-1,3-디하이드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-카복실레이트 (36.1)의 합성
35.1 (0.4g, 01.38mmol, 1.0eq.) 및 중간체 BB91 (0.98g, 1.66mmol, 1.2eq.)의 t-부탄올 (5mL) 중 교반된 용액에 세슘 플루오라이드 (0.464g, 3.05mmol, 2.2eq.)를 실온에서 첨가하였다. 아르곤으로 20 분 동안 탈기한 후, Pd(OAc)2 (0.062 g,0.27 mmol, 0.2eq.) 및 2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 (Xphose) (0.284g, 0.55mmole, 0.4 eq)을 첨가하였다. 110℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물 (80mL)로 붓고, 에틸 아세테이트 (100mL x 3)를 사용하여 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (50mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 DCM 중 1.5% MeOH로 용리하는 콤비 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 36.1 (0.220g, 59.6%)을 수득하였다. MS (ES): m/z 562.7 (M+H)+.
단계-2 7-((5-(4-하이드록시피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)-4-(피롤로[1,2-b]피리다진-4-일)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (I-588)
I-588을 36.1로부터 실시예 35의 단계-4에 기재된 합성과 유사한 방식으로 백색 고체로서 수득하였다 (0.025g, 21%).
실시예 37. 방법 Hc
(R)-4-(7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-7-((5-(3-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (I-226)의 합성.
단계-1 3급-부틸 (R)-4-클로로-7-((5-(3-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)-1-옥소-1,3-디하이드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-카복실레이트 (37.1)의 합성
3급-부틸 7-브로모-4-클로로-1-옥소-1,3-디하이드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-카복실레이트 (17.2) (430mg, 1.23 mmol, 1eq), (R)-2-(1-(6-아미노피리딘-3-일)피페리딘-3-일)프로판-2-올 (AC29) (320mg, 1.36 mmol, 1.1eq), Cs2CO3 (805mg, 12.47 mmol, 2eq) 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐 (크산트포스) (71mg, 0.12 mmol, 0.1eq)의 무수 1,4-디옥산 (10 mL)의 혼합물을 교반하고, N2 스트림하에 탈기하였다. 15 분 후 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)-Pd2(dba)3 (113mg, 0.12 mmol, 0.1eq)를 첨가하고, 반응물을 110℃에서 가열하고, 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서, 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 물 (100 mL)로 희석하였다. 유기 층을 수집하고, 수성 상을 에틸 아세테이트 (2 × 50 mL)로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수 (50 mL)로 세척하고, 이어서, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 조 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 0-4% 구배 용리 MeOH)로 정제하였다. 이어서, 수득한 잔류물을 디에틸 에테르로 연마하고, 수득한 고체를 여과하여 수집하여 표제 화합물 37.1 (150mg, 26%)을 베이지색 고체로서 수득하였다. m/z = 502.2 [M+H]+.
단계 2: 3급-부틸 (R)-4-(7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-7-((5-(3-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)-1-옥소-1,3-디하이드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-카복실레이트 (37.2)
3급-부틸 (R)-4-클로로-7-((5-(3-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)-1-옥소-1,3-디하이드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-카복실레이트 (37.1) (200 mg, 0.398 mmol), 7-플루오로-3-(트리부틸스타닐)이미다조[1,2-a]피리딘 (중간체 BC9) (254 mg, 0.598 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (46 mg, 0.04 mmol)의 1,4-디옥산 (4 mL) 중 혼합물을 탈기하고, 질소로 퍼징하고, 150℃에서 20 분 동안 마이크로웨이브 조사 (Biotage Initiator®)를 사용하여 가열하였다. 반응 혼합물을 Celite®를 통해 여과하고, 진공에서 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (구배: DCM 중 0-20% 메탄올)로 정제하여 표제 화합물 (37.2) (182 mg, 76%)을 연한 적색 고체로서 수득하였다. 이를 다음 단계에 직접적으로 사용하였다.
단계 3: (R)-4-(7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-7-((5-(3-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)-2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘-1-온 (I-226)
3급-부틸 (R)-4-(7-플루오로이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-7-((5-(3-(2-하이드록시프로판-2-일)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)-1-옥소-1,3-디하이드로-2H-피롤로[3,4-c]피리딘-2-카복실레이트 (37.2) (238 mg, 0.395 mmol)의 메탄올 (6 mL) 중 용액을 염화수소 용액 (1,4-디옥산 중 4N, 5.5 mL, 21.82)으로 처리하고, 주위 온도에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, EtOAc (20 mL)에 용해시켰다. 형성된 침전물을 여과하여 수집하고, 분취용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (I-226) (18 mg, 9%)을 연한 황색 고체로서 수득하였다.
실시예 38. 본 발명의 추가 화합물
다음 화합물을 실시예 1-20에서 상기한 실험 방법 A 내지 U 중 어느 것에 따라서 제조하였다.
실시예 39. 키랄 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC) 분리 프로토콜
화합물의 부분입체이성체/에난티오머 분리를 Waters Thar Prep100 분취용 SFC 시스템 (P200 CO2 펌프, 2545 개질제 펌프, 2998 UV/VIS 검출기, 적층 주입 모듈(Stacked Injection Module)을 갖는 2767 액체 핸들러)을 사용하여 초임계 유체 크로마토그래피 (SFC)로 성취하였다. 적합한 컬럼을 LUX Cellulose-4 21.2x250mm, 5um; YMC Amylose-C 4.6x250mm, 5um; YMC Cellulose-C 4.6x250mm, 5um; 또는 YMC Cellulose-SC 4.6x250mm, 5um로부터 선택하였다. 적합한 등용매 방법을 비-변형 조건 또는 염기성 조건하에 메탄올, 에탄올, 또는 이소프로판올 용매 시스템에 기초하여 선택하였다. 사용되는 표준 SFC 방법은 개질제, CO2, 100 mL/min, 120 Bar 배력, 40℃ 컬럼 온도이다. 염기성 조건하에 사용되는 개질제는 디에틸아민 (0.1% V/V)이었다. 산성 조건하에 사용되는 개질제는 포름산 (0.1% V/V) 또는 트리플루오로아세트산 (0.1% V/V)이다. SFC 정제를 210-400 nm에서 모니터링하여 Waters Fractionlynx 소프트웨어로 제어하고, 역치 수집 값, 전형적으로 260 nm에서 촉발하였다. 수집된 분획을 SFC (Waters SQD를 갖는 Waters/Thar SFC 시스템). 목적하는 생성물을 포함하는 분획을 진공 원심분리로 농축하였다.
실시예 40. HPK1 생화학적 효소 검정.
HPK1 생화학적 효소 검정: HPK1 효소 억제를 미소유체 이동 시프트 검정을 사용하여 측정하였다. 반응을 검정 완충액 (Carna Biosciences; pH 7.4) 중 1.5 nM HPK1 (Invitrogen)을 포함하는 384-웰 플레이트에서 수행하였다. 시험 화합물을 10 포인트 곡선 (최고 최종 검정 농도 3 μM)으로 적정하고, 효소/기질 믹스로 30 분 동안 사전-인큐베이팅하고, MgCl2로 보충된 검정 완충액 (최종 검정 농도 5 mM) 중 희석된 ATP (1 mM 최종 농도) 및 기질 (1 μM 최종 농도; Carna Biosciences)을 첨가하여 반응을 개시하였다. 실온에서 60 분 인큐베이션 후, 반응을 60 μl/웰 종료 완충액 (Carna Biosciences)을 첨가하여 종료하고, Caliper EZ Reader (Perkin Elmer, UK)를 사용하여 신호 측정하였다.
표 10은 HPK1 생화학적 효소 검정에서 선택된 본 발명의 화합물의 활성을 나타낸다. 화합물 번호는 표 1에서의 화합물 번호에 상응한다. "A"로 지정된 활성을 갖는 화합물은 IC50 ≤ 100 nM을 제공하고; "B"로 지정된 활성을 갖는 화합물은 IC50 > 100 nM 및 ≤ 1,000 nM을 제공하고; "C"로 지정된 활성을 갖는 화합물은 IC50 > 1,000 nM을 제공한다.
본 발명자들이 본 발명의 다수의 실시형태를 설명하지만, 본 발명의 기본적인 실시예가 변경되어 본 발명의 화합물 및 방법을 사용하는 다른 실시형태를 제공할 수 있다는 것은 명백하다. 따라서, 본 발명의 범위가 예의 방식으로 나타낸 특정 실시형태에 의해서 보다는 첨부된 청구범위에 의해 한정되는 것을 인식할 수 있다.
Claims (34)
- 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
상기 화학식 I에서:
Z는 CR 또는 N이고;
X는 공유 결합, -O-, -S-, -NR-, -S(O)2-, -S(O)2NR-, -S(O)-, -S(O)NR-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NR-, -C(O)N(R)O-, -OC(O)-, -OC(O)NR-, -N(R)C(O)O-, -N(R)C(O)-, -N(R)S(O)2-이거나; 또는 X는 C1-4 2가 포화 또는 불포화, 직쇄형 또는 분지형 탄화수소 쇄이고, 여기서, 상기 쇄의 1개 또는 2개의 메틸렌 단위는 임의로 및 독립적으로 -C(R)2, -N(R)-, -N(R)C(O)-, -C(O)N(R)-, -N(R)S(O)2-, -S(O)2N(R)-, -O-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-로 대체되고;
R1은 C1-6 지방족; 페닐; 3-7 원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노사이클릭 헤테로아릴 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7 원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환; 및 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환으로부터 선택되고; 이들 각각은 q 개의 RC로 치환되고;
R2는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 6-11 원 포화, 부분 불포화, 또는 불포화 융합된, 브릿징된, 또는 스피로 바이사이클릭 환이고; 이들 각각은 q 개의 RC로 치환되고;
각각의 경우의 R3은 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족 그룹이고;
각각의 경우의 RC는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -S(O)NR2, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)NR2, -N(R)S(O)2NR2, -N(R)S(O)2R, -N=S(O)R2, -S(NR)(O)R, -N(R)S(O)R, -N(R)CN, -P(O)(R)NR2, -P(O)(R)OR 또는 -P(O)R2이거나; 각각의 경우의 RC는 독립적으로 C1-6 지방족; 페닐; 나프탈레닐; 3-7 원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환; 질소, 산소, 인, 규소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7 원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노사이클릭 헤테로아릴 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 바이사이클릭 헤테로아릴 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 5-8 원 포화 또는 부분 불포화 브릿징된 바이사이클릭 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 6-11 원 포화 또는 부분 불포화 스피로사이클릭 환; 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 6-11 원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이고; 이들 각각은 r 개의 R 및 s 개의 RD로 치환되고;
각각의 경우의 RD는 독립적으로 옥소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR, -SR, -NR2, -S(O)2R, -S(O)2NR2, -S(O)R, -S(O)NR2, -C(O)R, -C(O)OR, -C(O)NR2, -C(O)N(R)OR, -OC(O)R, -OC(O)NR2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(O)NR2, -N(R)C(NR)NR2, -N(R)NR2, -N(R)S(O)2NR2, -N(R)S(O)2R, -N=S(O)R2, -S(NR)(O)R, -N(R)S(O)R, -N(R)CN, -P(O)(R)NR2, -P(O)(R)OR 또는 -P(O)R2이고;
각각의 R은 독립적으로 수소, -CN, 할로겐, 또는 C1-6 지방족; 페닐; 나프탈레닐; 3-7 원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7 원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노사이클릭 헤테로아릴 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 바이사이클릭 헤테로아릴 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7-12 원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 5-8 원 포화 또는 부분 불포화 브릿징된 바이사이클릭 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 6-10 원 포화 또는 부분 불포화 스피로사이클릭 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 6-11 원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 카보사이클릭 환으로부터 선택된 임의로 치환된 그룹이거나;
상기 동일한 질소 상 2개의 R 그룹은 질소와 합쳐져서, 상기 질소 이외에, 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 4-7 원 모노사이클릭 포화, 부분 불포화, 또는 헤테로아릴 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 바이사이클릭 헤테로아릴 환; 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 7-12 원 포화 또는 부분 불포화 바이사이클릭 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
m은 0, 1, 또는 2이고;
각각의 q는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
각각의 r은 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
각각의 s는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이다. - 제1항 내지 제3항 또는 제6항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, X가 -NR-인, 화합물.
- 제1항 내지 제3항 또는 제6항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 q 개의 RC로 치환된 C1-6 지방족; q 개의 RC로 치환된 페닐; q 개의 RC로 치환된 3-7 원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카보사이클릭 환; q 개의 RC로 치환된 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노사이클릭 헤테로아릴 환; 또는 q 개의 RC로 치환된 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2개의 헤테로원자를 갖는 3-7 원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 환인, 화합물.
- 제1항 내지 제3항 또는 제6항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 페닐 또는 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노사이클릭 헤테로아릴 환이고, 이들 각각은 q 개의 RC로 치환되는, 화합물.
- 제1항 내지 제3항 또는 제6항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 페닐, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴; 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 옥세타닐, 피리미디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 티아졸릴, 티에닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 옥세타닐, 아제티디닐, 또는 크산테닐이고; 이들 각각은 q 개의 RC로 치환되는, 화합물.
- 제1항 내지 제3항 또는 제6항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 페닐, 피라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 또는 피리미디닐이고; 이들 각각은 q 개의 RC로 치환되는, 화합물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 질소, 산소, 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 헤테로원자를 갖는 6-11 원 포화, 부분 불포화, 또는 불포화 융합된, 브릿징된, 또는 스피로 바이사이클릭 환이고; 이들 각각은 q 개의 RC로 치환되고; 각각의 경우의 RC는 독립적으로 임의로 r 개의 R 및 s 개의 RD로 치환되는, 화합물.
- 제20항에 있어서, R2가 1-3개의 질소 원자를 갖는 7-10-원 융합된 바이사이클릭 환이고; 이들 각각은 q 개의 RC로 치환되는, 화합물.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 표 1에 도시된 것들, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는, 화합물.
- 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제, 또는 비히클을 포함하는 약제학적 조성물.
- 의약으로서 사용하기 위한 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 제26항의 약제학적 조성물.
- 생물학적 샘플을 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제26항의 약제학적 조성물과 접촉시킴을 포함하는, 생물학적 샘플에서 HPK1을 억제하는 방법.
- 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제26항의 약제학적 조성물을 환자에게 투여함을 포함하는, 상기 환자에서 HPK1-매개된 장애, 질환, 또는 상태의 치료 방법.
- 제29항에 있어서, 상기 장애가 증식성 장애인, 방법.
- 제30항에 있어서, 상기 증식성 장애가 암인, 방법.
- 제30항에 있어서, 상기 증식성 장애가 HPK1에서 하나 이상의 활성화 돌연변이와 연관된, 방법.
- 제29항에 있어서, 상기 질환이 만성 바이러스 감염인, 방법.
- 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 제26항의 약제학적 조성물을 보조제(adjuvant)로서 환자에게 투여함을 포함하는, 상기 환자에서 백신접종의 효능을 증가시키는 방법.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201962900152P | 2019-09-13 | 2019-09-13 | |
US62/900,152 | 2019-09-13 | ||
US202063032070P | 2020-05-29 | 2020-05-29 | |
US63/032,070 | 2020-05-29 | ||
PCT/US2020/050524 WO2021050964A1 (en) | 2019-09-13 | 2020-09-11 | Hpk1 antagonists and uses thereof |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20220105631A true KR20220105631A (ko) | 2022-07-27 |
Family
ID=74866704
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020227012023A KR20220105631A (ko) | 2019-09-13 | 2020-09-11 | Hpk1 길항제 및 이의 용도 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (7) | US20210078996A1 (ko) |
EP (1) | EP4027995A4 (ko) |
JP (1) | JP2022547719A (ko) |
KR (1) | KR20220105631A (ko) |
CN (1) | CN114945366A (ko) |
AU (1) | AU2020347274A1 (ko) |
BR (1) | BR112022004451A2 (ko) |
CA (1) | CA3150108A1 (ko) |
CO (1) | CO2022002759A2 (ko) |
IL (1) | IL291244A (ko) |
MX (1) | MX2022002877A (ko) |
TW (1) | TW202126647A (ko) |
WO (1) | WO2021050964A1 (ko) |
Families Citing this family (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI721623B (zh) | 2018-10-31 | 2021-03-11 | 美商基利科學股份有限公司 | 經取代之6-氮雜苯并咪唑化合物 |
TWI721624B (zh) | 2018-10-31 | 2021-03-11 | 美商基利科學股份有限公司 | 經取代之6-氮雜苯并咪唑化合物 |
TWI826690B (zh) | 2019-05-23 | 2023-12-21 | 美商基利科學股份有限公司 | 經取代之烯吲哚酮化物及其用途 |
CA3150108A1 (en) * | 2019-09-13 | 2021-03-18 | Neelu Kaila | HPK1 ANTAGONISTS AND THEIR USES |
WO2021220185A1 (en) * | 2020-05-01 | 2021-11-04 | Pfizer Inc. | Azalactam compounds as hpk1 inhibitors |
CN112047942B (zh) * | 2020-10-26 | 2022-01-18 | 都创(上海)医药科技股份有限公司 | 一种7-氟咪唑并[1,2-a]吡啶的合成方法 |
WO2022174253A1 (en) * | 2021-02-12 | 2022-08-18 | Nimbus Saturn, Inc. | Hpk1 antagonists and uses thereof |
JP2024509192A (ja) | 2021-03-05 | 2024-02-29 | ニンバス サターン, インコーポレイテッド | Hpk1アンタゴニスト及びその使用 |
JP2024513011A (ja) * | 2021-03-29 | 2024-03-21 | ニンバス サターン, インコーポレイテッド | Hpk1アンタゴニスト及びその使用 |
US20220387405A1 (en) * | 2021-05-06 | 2022-12-08 | Celgene Corporation | Methods of treatment with n-((r)-1-(3-chloropyridin-2-yl)-2,2,2-trifluoroethyl)-2-((s)-2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindoline-5-carboxamide |
CN115611925A (zh) * | 2021-07-14 | 2023-01-17 | 轩竹生物科技股份有限公司 | Hpk1抑制剂及其用途 |
EP4373817A1 (en) | 2021-07-20 | 2024-05-29 | Astrazeneca AB | Substituted pyrazine-2-carboxamides as hpk1 inhibitors for the treatment of cancer |
WO2023015199A1 (en) * | 2021-08-03 | 2023-02-09 | Nimbus Saturn, Inc. | Hpk1 antagonists and uses thereof |
WO2023160577A1 (zh) * | 2022-02-23 | 2023-08-31 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 含有吡咯啉酮的稠合双环化合物 |
WO2023193759A1 (en) * | 2022-04-07 | 2023-10-12 | Insilico Medicine Ip Limited | Hpk1 antagonists and uses thereof |
WO2023208127A1 (zh) * | 2022-04-27 | 2023-11-02 | 南京明德新药研发有限公司 | 杂芳基取代的双环化合物及其应用 |
WO2023237085A1 (zh) * | 2022-06-10 | 2023-12-14 | 贝达药业股份有限公司 | Hpk1抑制剂及其在医药上的应用 |
WO2024015425A1 (en) | 2022-07-14 | 2024-01-18 | Fmc Corporation | Herbicidal benzoxazines |
CN114940683B (zh) * | 2022-07-26 | 2023-01-17 | 轩竹(北京)医药科技有限公司 | Hpk1抑制剂及其用途 |
WO2024078448A1 (zh) * | 2022-10-10 | 2024-04-18 | 珠海宇繁生物科技有限责任公司 | 一种hpk1激酶抑制剂及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (85)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2475569A (en) | 1944-02-07 | 1949-07-05 | American Cyanamid Co | Substituted pyridine compound |
US5650270A (en) | 1982-02-01 | 1997-07-22 | Northeastern University | Molecular analytical release tags and their use in chemical analysis |
US4650750A (en) | 1982-02-01 | 1987-03-17 | Giese Roger W | Method of chemical analysis employing molecular release tag compounds |
US4709016A (en) | 1982-02-01 | 1987-11-24 | Northeastern University | Molecular analytical release tags and their use in chemical analysis |
US5516931A (en) | 1982-02-01 | 1996-05-14 | Northeastern University | Release tag compounds producing ketone signal groups |
JP4078074B2 (ja) | 1999-12-10 | 2008-04-23 | ファイザー・プロダクツ・インク | ピロロ[2,3−d]ピリミジン化合物 |
DE60217322T2 (de) | 2001-04-27 | 2007-10-04 | Zenyaku Kogyo K.K. | Heterocyclische verbindung und antitumormittel, das diese als wirkstoff enthält |
TWI329105B (en) | 2002-02-01 | 2010-08-21 | Rigel Pharmaceuticals Inc | 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses |
WO2004019973A1 (en) | 2002-08-14 | 2004-03-11 | Atugen Ag | Use of protein kinase n beta |
SG160211A1 (en) | 2003-04-03 | 2010-04-29 | Semafore Pharmaceuticals Inc | Pi-3 kinase inhibitor prodrugs |
CA2527583C (en) | 2003-05-30 | 2013-12-17 | Giorgio Attardo | Triheterocyclic compounds, compositions, and methods for treating cancer or viral diseases |
US7129260B2 (en) * | 2003-06-02 | 2006-10-31 | Abbott Laboratories | Isoindolinone kinase inhibitors |
AU2004257167B2 (en) | 2003-07-03 | 2012-03-29 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Inhibition of Syk kinase expression |
CN101031569B (zh) | 2004-05-13 | 2011-06-22 | 艾科斯有限公司 | 作为人磷脂酰肌醇3-激酶δ抑制剂的喹唑啉酮 |
GB0419160D0 (en) * | 2004-08-27 | 2004-09-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
TWI380996B (zh) | 2004-09-17 | 2013-01-01 | Hoffmann La Roche | 抗ox40l抗體 |
EP2161275A1 (en) | 2005-01-19 | 2010-03-10 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Prodrugs of 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses |
EP2343320B1 (en) | 2005-03-25 | 2017-10-25 | GITR, Inc. | Anti-gitr antibodies and uses thereof |
US7745641B2 (en) * | 2005-04-19 | 2010-06-29 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Nitrogen-containing heterocyclic compound |
KR101509440B1 (ko) | 2005-05-12 | 2015-04-07 | 애브비 바하마스 리미티드 | 아폽토시스 촉진제 |
GB0510390D0 (en) | 2005-05-20 | 2005-06-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
MX2007015942A (es) | 2005-07-01 | 2008-03-07 | Medarex Inc | Anticuerpos monoclonales humanos para ligandos 1 (pd-l1) de muerte programada. |
US7402325B2 (en) | 2005-07-28 | 2008-07-22 | Phoenix Biotechnology, Inc. | Supercritical carbon dioxide extract of pharmacologically active components from Nerium oleander |
CN103819416A (zh) | 2005-10-07 | 2014-05-28 | 埃克塞里艾克西斯公司 | N-(3-氨基-喹喔啉-2-基)-磺酰胺衍生物及其作为磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂的用途 |
WO2007053452A1 (en) | 2005-11-01 | 2007-05-10 | Targegen, Inc. | Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases |
HUE030235T2 (en) | 2005-12-13 | 2017-04-28 | Incyte Holdings Corp | Heteroaryl-substituted pyrrolo [2,3-b] pyridines and pyrrolo [2,3-b] pyrimidines as Janus kinase inhibitors |
JO2660B1 (en) | 2006-01-20 | 2012-06-17 | نوفارتيس ايه جي | Pi-3 inhibitors and methods of use |
CN101472930B (zh) | 2006-04-26 | 2011-12-14 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 用作PI3K抑制剂的噻吩并[3,2-d]嘧啶的衍生物 |
EP2526933B1 (en) | 2006-09-22 | 2015-02-25 | Pharmacyclics, Inc. | Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase |
WO2008047831A1 (fr) * | 2006-10-17 | 2008-04-24 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Inhibiteurs de JAK |
ES2557930T3 (es) | 2007-03-12 | 2016-01-29 | Ym Biosciences Australia Pty Ltd | Compuestos de fenilaminopirimidina y usos de los mismos |
WO2008118802A1 (en) | 2007-03-23 | 2008-10-02 | Regents Of The University Of Minnesota | Therapeutic compounds |
EP1987839A1 (en) | 2007-04-30 | 2008-11-05 | I.N.S.E.R.M. Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale | Cytotoxic anti-LAG-3 monoclonal antibody and its use in the treatment or prevention of organ transplant rejection and autoimmune disease |
PE20090717A1 (es) | 2007-05-18 | 2009-07-18 | Smithkline Beecham Corp | Derivados de quinolina como inhibidores de la pi3 quinasa |
ES2591281T3 (es) | 2007-07-12 | 2016-11-25 | Gitr, Inc. | Terapias de combinación que emplean moléculas de enlazamiento a GITR |
EP2044949A1 (en) | 2007-10-05 | 2009-04-08 | Immutep | Use of recombinant lag-3 or the derivatives thereof for eliciting monocyte immune response |
CN101932325B (zh) | 2007-11-30 | 2014-05-28 | 新联基因公司 | Ido抑制剂 |
GB0724342D0 (en) | 2007-12-13 | 2008-01-30 | Prolysis Ltd | Anitbacterial compositions |
ES2602577T3 (es) | 2008-03-11 | 2017-02-21 | Incyte Holdings Corporation | Derivados de azetidina y ciclobutano como inhibidores de JAK |
US8338439B2 (en) | 2008-06-27 | 2012-12-25 | Celgene Avilomics Research, Inc. | 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors |
AR072999A1 (es) | 2008-08-11 | 2010-10-06 | Medarex Inc | Anticuerpos humanos que se unen al gen 3 de activacion linfocitaria (lag-3) y los usos de estos |
TWI686405B (zh) | 2008-12-09 | 2020-03-01 | 建南德克公司 | 抗pd-l1抗體及其於增進t細胞功能之用途 |
TW201100441A (en) * | 2009-06-01 | 2011-01-01 | Osi Pharm Inc | Amino pyrimidine anticancer compounds |
KR101790802B1 (ko) | 2009-09-03 | 2017-10-27 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | 항-gitr 항체 |
US8722720B2 (en) | 2009-10-28 | 2014-05-13 | Newlink Genetics Corporation | Imidazole derivatives as IDO inhibitors |
ES2722300T3 (es) | 2009-12-10 | 2019-08-09 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos que se unen preferentemente al dominio extracelular 4 de CSF1R y su uso |
PH12018501083A1 (en) | 2010-03-04 | 2019-02-18 | Macrogenics Inc | Antibodies reactive with b7-h3, immunologically active fragments thereof and uses thereof |
CN102918060B (zh) | 2010-03-05 | 2016-04-06 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 抗人csf-1r抗体及其用途 |
US9221910B2 (en) | 2010-03-05 | 2015-12-29 | Hoffmann-La Roche Inc. | Antibodies against human CSF-1R |
US8314120B2 (en) | 2010-03-30 | 2012-11-20 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Small molecule potentiators of metabotropic glutamate receptors |
SI2566517T1 (sl) | 2010-05-04 | 2019-01-31 | Five Prime Therapeutics, Inc. | Protitelesa, ki vežejo CSF1R |
EP2614082B1 (en) | 2010-09-09 | 2018-10-03 | Pfizer Inc | 4-1bb binding molecules |
BR122021026169B1 (pt) | 2010-12-09 | 2023-12-12 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Uso de uma célula |
NO2694640T3 (ko) | 2011-04-15 | 2018-03-17 | ||
BR112014012819B1 (pt) | 2011-11-28 | 2022-08-16 | Merck Patent Gmbh | Anticorpo anti-pd-l1 ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo e composição |
WO2013086397A1 (en) | 2011-12-08 | 2013-06-13 | Array Biopharma Inc. | Urea compounds as gka activators |
WO2013087699A1 (en) | 2011-12-15 | 2013-06-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Antibodies against human csf-1r and uses thereof |
CA2861122A1 (en) | 2012-02-06 | 2013-08-15 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for using csf1r inhibitors |
AR090263A1 (es) | 2012-03-08 | 2014-10-29 | Hoffmann La Roche | Terapia combinada de anticuerpos contra el csf-1r humano y las utilizaciones de la misma |
BR112014028013A2 (pt) | 2012-05-11 | 2018-02-27 | Five Prime Therapeutics Inc | métodos para tratar uma condição associada com artrite reumatoide, artrite reumatoide, lesões de pele, nefrite lúpica, lúpus, uma condição inflamatória, distúrbio de cd16+, método para reduzir o número de monócitos cd16+, métodos para desacelerar a progressão de uma condição renal,de formação de panos e de perda óssea |
UY34887A (es) | 2012-07-02 | 2013-12-31 | Bristol Myers Squibb Company Una Corporacion Del Estado De Delaware | Optimización de anticuerpos que se fijan al gen de activación de linfocitos 3 (lag-3) y sus usos |
US20140079699A1 (en) | 2012-08-31 | 2014-03-20 | Five Prime Therapeutics, Inc. | Methods of treating conditions with antibodies that bind colony stimulating factor 1 receptor (csf1r) |
KR102233252B1 (ko) | 2012-11-08 | 2021-03-26 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | IL-12, IL-23 및/또는 IFNα 반응의 조절제로서 유용한 알킬-아미드-치환된 피리딜 화합물 |
MY175448A (en) | 2012-11-08 | 2020-06-29 | Bristol Myers Squibb Co | Amide-substituted heterocyclic compounds useful as modulators of il-12, il-23 and/or ifna responses |
JP6458038B2 (ja) | 2013-12-10 | 2019-01-23 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | IL−12、IL−23および/またはIFNα応答のモジュレーターとして有用なイミダゾピリダジン化合物 |
ES2921874T3 (es) | 2014-02-28 | 2022-09-01 | Nimbus Lakshmi Inc | Inhibidores de TYK2 y usos de los mismos |
WO2016101119A1 (en) | 2014-12-23 | 2016-06-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Fused heteroaryl derivatives as orexin receptor antagonists |
KR101660863B1 (ko) * | 2015-04-03 | 2016-09-28 | 주식회사 녹십자 | IKKε 및 TBK1 억제제로서의 7-아자인돌 또는 4,7-다이아자인돌 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물 |
KR101846475B1 (ko) * | 2015-04-27 | 2018-04-09 | 주식회사 녹십자 | TNIK, IKKε 및 TBK1 억제제로서의 화합물 및 이를 포함하는 약학적 조성물 |
PL3322711T3 (pl) * | 2015-06-25 | 2021-10-25 | University Health Network | Inhibitory hpk1 i sposoby ich zastosowania |
EP3402799B1 (en) | 2016-01-15 | 2022-05-04 | Enanta Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds as rsv inhibitors |
WO2017147328A1 (en) * | 2016-02-23 | 2017-08-31 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Compounds for binding proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (pcsk9) |
US20180072741A1 (en) * | 2016-09-09 | 2018-03-15 | Incyte Corporation | Pyrazolopyrimidine compounds and uses thereof |
EP3523289A1 (en) * | 2016-10-07 | 2019-08-14 | Araxes Pharma LLC | Heterocyclic compounds as inhibitors of ras and methods of use thereof |
JP7025426B2 (ja) * | 2016-11-30 | 2022-02-24 | アリアド ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 造血前駆体キナーゼ1(hpk1)阻害剤としてのアニリノピリミジンas |
KR102314286B1 (ko) | 2016-12-16 | 2021-10-21 | 화이자 인코포레이티드 | Glp-1 수용체 작용제 및 이의 용도 |
WO2018183956A1 (en) * | 2017-03-30 | 2018-10-04 | Genentech, Inc. | Naphthyridines as inhibitors of hpk1 |
CN109721620B (zh) * | 2017-10-27 | 2022-05-13 | 药捷安康(南京)科技股份有限公司 | Hpk1抑制剂及其用途 |
JP7167146B2 (ja) * | 2017-11-06 | 2022-11-08 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | Hpk1阻害剤として有用なイソフラノン化合物 |
WO2019164847A1 (en) * | 2018-02-20 | 2019-08-29 | Incyte Corporation | Indazole compounds and uses thereof |
US10745388B2 (en) * | 2018-02-20 | 2020-08-18 | Incyte Corporation | Indazole compounds and uses thereof |
US20200038378A1 (en) | 2018-04-01 | 2020-02-06 | Arvinas Operations, Inc. | Brm targeting compounds and associated methods of use |
KR20210084537A (ko) | 2018-10-29 | 2021-07-07 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 피리디닐 설폰아미드 유도체, 약제학적 조성물 및 이의 용도 |
CA3150108A1 (en) * | 2019-09-13 | 2021-03-18 | Neelu Kaila | HPK1 ANTAGONISTS AND THEIR USES |
EP4168411A1 (en) * | 2020-06-22 | 2023-04-26 | PMV Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compounds for restoring mutant p53 function |
-
2020
- 2020-09-11 CA CA3150108A patent/CA3150108A1/en active Pending
- 2020-09-11 WO PCT/US2020/050524 patent/WO2021050964A1/en unknown
- 2020-09-11 BR BR112022004451A patent/BR112022004451A2/pt unknown
- 2020-09-11 AU AU2020347274A patent/AU2020347274A1/en active Pending
- 2020-09-11 EP EP20862150.8A patent/EP4027995A4/en active Pending
- 2020-09-11 US US17/018,591 patent/US20210078996A1/en active Pending
- 2020-09-11 MX MX2022002877A patent/MX2022002877A/es unknown
- 2020-09-11 KR KR1020227012023A patent/KR20220105631A/ko active Search and Examination
- 2020-09-11 CN CN202080072523.0A patent/CN114945366A/zh active Pending
- 2020-09-11 JP JP2022516403A patent/JP2022547719A/ja active Pending
- 2020-09-14 US US17/020,050 patent/US11028085B2/en active Active
- 2020-09-14 US US17/020,173 patent/US11021481B2/en active Active
- 2020-09-14 US US17/020,013 patent/US11078201B2/en active Active
- 2020-09-14 US US17/020,122 patent/US11034694B2/en active Active
- 2020-09-14 TW TW109131550A patent/TW202126647A/zh unknown
-
2021
- 2021-07-12 US US17/305,632 patent/US11548890B1/en active Active
-
2022
- 2022-03-09 IL IL291244A patent/IL291244A/en unknown
- 2022-03-09 CO CONC2022/0002759A patent/CO2022002759A2/es unknown
-
2023
- 2023-07-11 US US18/350,536 patent/US20240025898A1/en active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IL291244A (en) | 2022-05-01 |
CN114945366A (zh) | 2022-08-26 |
AU2020347274A1 (en) | 2022-03-31 |
CA3150108A1 (en) | 2021-03-18 |
US11078201B2 (en) | 2021-08-03 |
US11021481B2 (en) | 2021-06-01 |
US20210078996A1 (en) | 2021-03-18 |
CO2022002759A2 (es) | 2022-06-21 |
US11034694B2 (en) | 2021-06-15 |
US20240025898A1 (en) | 2024-01-25 |
BR112022004451A2 (pt) | 2022-06-21 |
MX2022002877A (es) | 2022-08-08 |
US20210078998A1 (en) | 2021-03-18 |
EP4027995A4 (en) | 2023-08-23 |
US11548890B1 (en) | 2023-01-10 |
TW202126647A (zh) | 2021-07-16 |
US20210087190A1 (en) | 2021-03-25 |
WO2021050964A1 (en) | 2021-03-18 |
US20210078997A1 (en) | 2021-03-18 |
US20210087189A1 (en) | 2021-03-25 |
JP2022547719A (ja) | 2022-11-15 |
US11028085B2 (en) | 2021-06-08 |
EP4027995A1 (en) | 2022-07-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR20220105631A (ko) | Hpk1 길항제 및 이의 용도 | |
US11591332B2 (en) | IRAK degraders and uses thereof | |
WO2020251969A1 (en) | Smarca degraders and uses thereof | |
US20230149549A1 (en) | Smarca degraders and uses thereof | |
US11679109B2 (en) | SMARCA degraders and uses thereof | |
US11926625B2 (en) | HPK1 antagonists and uses thereof | |
WO2021133917A1 (en) | Smarca inhibitors and uses thereof | |
EP4294790A1 (en) | Smarca degraders and uses thereof | |
WO2023015199A1 (en) | Hpk1 antagonists and uses thereof | |
US20230096599A1 (en) | Irak degraders and uses thereof | |
AU2022378463A1 (en) | Tyk2 degraders and uses thereof | |
WO2023278759A1 (en) | Mk2 degraders and uses thereof | |
US20220363695A1 (en) | Hpk1 antagonists and uses thereof | |
CN117915912A (zh) | Hpk1拮抗剂和其用途 | |
CN117377673A (zh) | Hpk1拮抗剂和其用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A201 | Request for examination |