KR101533461B1 - Ｐｉ３ｋ저해제로 유용한 티에노［3,2-ｄ］피리미딘 유도체 - Google Patents

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팀 핸콕스
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Abstract

화학식(Ⅰ)의 티에노피리미딘 및 이의 약학적으로 수용가능한 염은 p110α 아형에 대한 선택도를 갖는 PI3K 저해제로써의 활성을 갖고, 비정상적 세포 성장, 기능 또는 거동으로부터 야기되는 질병 및 질환, 특히, 암, 면역 질환, 심혈관 질환, 바이러스 감염, 염증, 물질대사/내분비 질환 및 신경성 질환과 같은 PI3K와 연관된 질병 및 질환을 치료하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물을 합성하는 방법이 또한 기술된다.
화학식(Ⅰ)
Figure 112008081622652-pct00037
티에노피리미딘, PI3K 저해제, 포스파티딜이노시톨 키나제

Description

ＰＩ３Ｋ저해제로 유용한 티에노［3,2-Ｄ］피리미딘 유도체{THIENO[3,2-D]PYRIMIDINE DERIVATIVE USEFUL AS PI3K INHIBITOR}
발명의 우선권
본 출원은 2006년 4월 26일에 출원된 미국 가출원번호 60/794,966에 우선권을 주장한다. 이 가출원의 전문은 본원에 참고인용되었다.
발명의 분야
본 발명은 피리미딘 유도체 및 포스파티딜이노시톨(phosphatidylinositol) 3-키나제(PI3K)의 저해제로써의 이의 용도에 관한 것이다.
포스파티딜이노시톨(본원에서는 "PI"로 축약)은 세포막에서 발견되는 수 많은 인지질 중 하나이다. 최근에는 PI가 세포내 신호 형질도입에서 중요한 역활을 하는 것이 분명해졌다. 1980년대 후반, PI3 키나제(PI3K)는 포스파티딜이노시톨의 이노시톨 링의 3번 위치를 인산화하는 효소인 것으로 밝혀졌다(D. Whitman et al, 1988, Nature, 332, 664)
PI3K는 본래 단일 효소인 것으로 간주되었으나, 현재는 PI3K에 수 많은 아형이 존재하는 것이 명백해졌다. 각각의 아형은 활성도를 조절하기 위한 독자적인 매카니즘을 보유한다. PI3Ks의 세 가지 주요 클래스는 이들의 생체 내 기질 특이성을 기준으로 분류되었다(B.Vanhaesebroeck, 1997, Trend in Biol. Sci, 22, 267). 클래스 Ⅰ PI3Ks의 기질은 PI, PI 4-포스페이트(PI4P) 및 PI 4,5-비포스페이트(PI (4,5)P2)이다. 클래스 Ⅰ PI3Ks는 이들의 활성 매카니즘 측면에서 추가로 두 그룹, 클래스 Ⅰa 및 클래스 Ⅰb으로 분리된다. 클래스 Ⅰa PI3K는 티로신 키나제 커플된 수용체로부터 신호를 전달하는 PI3K p110α, p110β 및 p110δ 아형을 포함한다. 클래스 Ⅰb PI3K는 G 단백질 커플된 수용체로 활성화된 p110r 아형을 포함한다. PI 및 PI(4)P는 클래스 Ⅱ PI3Ks에 대한 기질로 알려진다. 클래스 Ⅱ PI3Ks는 C 말단에 C2 도메인을 포함하는 것을 특징으로 하는 PI3K C2α, C2β 및 C2r 아형을 포함한다. 클래스 Ⅲ PI3Ks에 대한 기질은 단독 PI이다.
PI3K 아형에서, 클래스 Ⅰa 아형은 가장 광범위하게 사용되어 온 것으로 조사되었다. 클래스 Ⅰa의 세가지 아형은 촉매 110 kDa 서브유닛(subunit)의 헤테로다이머(heterodimer) 및 85 kDa 또는 55 kDa의 제어 서브유닛이다. 제어 서브유닛은 SH2 도메인을 포함하고, 티로신 키나제 활성을 가진 성장 인자 수용체 또는 발암유전자 생성물에 의해 인산화된 티로신 잔기에 결합하여, 지질 기질의 인산화를 수행하는 p110 촉매성 서브유니트의 PI3K 활성을 유도한다. 따라서, Ia형 아형은 세포 증식 및 발암현상과 관련이 있는 것으로 파악된다.
WO 01/083,456은 PI3K의 저해제로써의 활성도를 보유하고, 암 세포 성장을 억제하는 축합된 헤테로아릴 유도체 시리즈를 기술한다.
발명의 개요
특정 티에노피리미딘은 의약품과 유사한 물리화학 및 약물 동력적 특성을 보유하는 PI3K의 단백질 저해제이다. 이 화합물은 특히 p110α 아형의 경우, 클래스 Ⅰb에 비해 클래스 Ⅰa PI3K에 선택도를 나타낸다.
따라서, 본 발명은 화학식 (Ⅰ)의 티에노피리미딘 또는 약학적으로 수용가능한 이의 염인 화합물을 제시한다.
Figure 112008081622652-pct00001
발명의 자세한 설명
화학식(Ⅰ)의 티에노피리미딘은 2-(1H-인다졸-4-일)-6-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일메틸)-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘이다.
본 발명의 화합물을 생성하기 위해 적합한 합성 전략은 화학식(Ⅱ)의 카복스알데히드 전구체를 이용한다.
Figure 112008081622652-pct00002
이 전구체로부터 출발해서 합성은 팔라듐 기재(스즈키 타입)의 교차 커플링 반응 및 환원성의 아민화를 임의 순서로 실행하는 것을 포함한다. 그러므로, 본 발명의 화합물은 하기 단계로 제조될 수 있다:
(a) Pd 촉매상에서 화학식(Ⅳ)의 보론산 또는 이의 에스테르로 화학식(Ⅱ)의 화합물을 처리하는 단계; 및 적합한 환원제의 존재하에 하기 화학식(Ⅴ)의 아민으로 전 단계에서 생성된 화학식(Ⅲ)의 화합물을 처리하는 단계:
Figure 112008081622652-pct00003
[화학식 Ⅱ]
Figure 112008081622652-pct00004
Figure 112008081622652-pct00005
Figure 112008081622652-pct00006
[화학식(Ⅳ)에서, 각각의 R15는 H 또는 C1-C6 알킬이거나, 두 OR15 기가 이에 부착된 보론 원자와 함께 피나코라토 보로네이트 에스테르기를 생성한다]; 또는
(b) 적합한 환원제의 존재하에 화학식(Ⅴ)의 아민으로 화학식(Ⅱ)의 화합물을 처리하는 단계; 및 Pd 촉매상에서 화학식(Ⅳ)의 보론산 또는 이의 에스테르로 생성된 화학식(Ⅵ)의 화합물을 처리하는 단계:
화학식(Ⅴ)
Figure 112008081622652-pct00007
화학식(Ⅳ)
Figure 112008081622652-pct00008
화학식(Ⅵ)
Figure 112008081622652-pct00009
[화학식(Ⅳ)에서, 각각의 R15는 H 또는 C1-C6 알킬이거나, 두 OR15 기가 이에 부착된 보론 원자와 함께 피나코라토 보로네이트 에스테르기를 생성한다].
따라서, 본 발명은 추가로 상기 정의된 본 발명의 화합물을 생성하는 방법을 제시하고, 이 방법은 적합한 환원제의 존재하에 화학식(Ⅴ)의 아민으로 화학식(Ⅲ) 의 화합물을 처리하는 단계를 포함한다:
화학식(Ⅴ)
Figure 112008081622652-pct00010
화학식(Ⅲ)
Figure 112008081622652-pct00011
상기 정의된 방법은 추가로 Pd 촉매상에서 화학식(Ⅳ)의 보론산 또는 이의 에스테르로 화학식(Ⅱ)의 화합물을 처리함으로써 화학식(Ⅲ)의 화합물을 제조하는 단계를 포함한다:
화학식(Ⅳ)
Figure 112008081622652-pct00012
화학식(Ⅱ)
Figure 112008081622652-pct00013
[상기 화학식(Ⅳ)에서, 각각의 R15는 H 또는 C1-C6 알킬이거나, 두 OR15 기가 이에 부착된 보론 원자와 함께 피나코라토 보로네이트 에스테르기를 생성한다].
또한, 본 발명은 추가로 상기 정의된 본 발명의 화합물을 생성하는 방법을 제공하고, 이 방법은 Pd 촉매상에서 화학식(Ⅳ)의 보론산 또는 이의 에스테르로 화학식(Ⅵ)의 화합물을 처리하는 단계를 포함한다:
화학식(Ⅳ)
Figure 112008081622652-pct00014
화학식(Ⅵ)
Figure 112008081622652-pct00015
[상기 화학식(Ⅳ)에서, 각각의 R15는 H 또는 C1-C6 알킬이거나, 두 OR15 기가 이에 부착된 보론 원자와 함께 피나코라토 보로네이트 에스테르기를 생성한다].
상기 정의된 방법은 적합한 환원제의 존재하에 화학식(Ⅴ)의 아민으로, 화학식(Ⅱ)의 화합물을 처리함으로써 화학식(Ⅵ)의 화합물을 생성하는 것을 추가로 포함한다:
화학식(Ⅴ)
Figure 112008081622652-pct00016
화학식(Ⅱ)
Figure 112008081622652-pct00017
화학식(Ⅰ)의 티에노피리미딘의 약학적으로 수용가능한 염은 통상적인 기법을 사용해서 제조될 수 있다. 통상적으로, 이 방법은 적합한 용매에서 적합한 산으로 상기 정의된 화학식(Ⅰ)의 티에노피리미딘을 처리하는 단계를 포함한다.
상기 정의된 본 발명의 공정에서, 아민화 단계 및 Pd 개제의 교차 커플링 단계는 통상적인 조건하에서 발생한다. 팔라듐 촉매는 PdCl2(PPh3)2 과 같은 스즈키 타입 교차 커플링에 통상적으로 사용되는 임의의 것일 수 있다. 환원제는 통상적으로 보로하이드리드, 예컨대 NaBH(OAc)3, NaBH4 또는 NaCNBH4, 특히 NaBH(OAc)3 이다.
피나콜라토 보로네이트 에스테르는 예컨대 하기 실시예 5 및 6에 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다.
상기 정의된 화학식(Ⅱ)의 화합물은 리튬화제 이후에 N,N'-디메틸포름아미드(DMF)로 화학식(Ⅶ)의 화합물을 처리하는 단계를 포함하는 방법으로 제조될 수 있다:
Figure 112008081622652-pct00018
이 반응은 통상적으로 무극성 유기 용매, 예컨대 헥산과 같은 탄화수소 용매에 있는 리튬화제 용액을 테트라하이드로퓨란(THF)과 같은 유기 용매에 있는 화학식(Ⅸ)의 화합물의 현탁제로 첨가함으로써 수행된다. THF가 사용된다면, 이 첨가반응은 약 -78℃의 저온에서 일어난다. 리튬화제는 통상적으로 알킬리튬, 예컨대 n-부틸리튬이다.
상기 정의된 화학식(Ⅶ)의 화합물은 유기 용매에 있는 모르폴린으로 화학식(Ⅷ)의 화합물을 처리하는 단계를 포함하는 방법으로 제조될 수 있다:
화학식(Ⅷ)
Figure 112008081622652-pct00019
이 용매는 통상적으로 메탄올과 같은 알콜이다. 이 반응은 일반적으로 상온에서 수행된다.
화학식(Ⅷ)의 화합물은 참고 실시예 1에 기술된 방법 또는 이러한 방법을 유추하여 제조될 수 있다.
화학식(Ⅰ)의 티에노피리미딘은 약학적으로 수용가능한 염으로 전환될 수 있고, 염은 통상적인 방법에 의해 프리 화합물(free compound)로 전환될 수 있다. 약학적으로 수용가능한 염의 예는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산 및 인산과 같은 무기산의 염; 및 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 포름산, 아세트산, 트리플루오로 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 젖산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 에탄설폰산, 아스파르트산 및 글루탐산과 같은 유기산의 염을 포함한다. 통상적으로 이 염은 메실레이트, 염산염, 인산염, 벤젠설폰염 또는 황산염이다. 가장 바람직한게는 이 염은 메실레이트 또는 염산염이다.
예컨대 상기 언급된 무기 또는 유기산의 염은 모노염(mono-salt) 또는 비스염(bis-salt)일 수 있다. 그러므로, 예컨대 메실레이트 염은 모노 메실레이트 또는 비스 메실레이트일 수 있다.
화학식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 염은 수화물 또는 용매 화합물로 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물은 PI3K 키나제의 저해제인 것으로 생물학적 시험에서 밝혀졌다. 이 화합물은 클래스 Ⅰb 보다 클래스 Ⅰa PI3 키나제에 더 선택적이고, 통상적으로 클래스 Ⅰb PI3K 키나제보다 클래스 Ⅰa에 적어도 20배 이상의 선택도를 나타낸다. 특히, 이 화합물은 p110α 이소형태에 선택적이다.
본 발명의 화합물은 그러므로 PI3 키나제, 특히 클래스 Ⅰa PI3 키나제의 저해제로 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 비정상적인 세포 성장, 기능 또는 거동으로 인한 질병 또는 질환를 치료하는데 사용될 수 있다. 이러한 비정상 적인 세포 성장, 기능 또는 행위는 참고문헌 Dress et al in Expert Opin. Ther. Patents(2004) 14(5):703-732에 논의된다. 이러한 것들은 암, 면역 질환, 심혈관 질환, 바이러스 감염, 염증, 물질대사/내분비 질환 및 신경성 질환을 포함한다. 물질대사/내분비 질환의 예는 당뇨 및 비만을 포함한다.
본 발명의 화합물을 치료의 용도로 사용할 수 있는 암의 예는 백혈병, 뇌종양, 신장암, 위암 및 피부암, 방광암, 유방암, 자궁암, 폐암, 결장암, 전립선암, 난소암 및 이자암을 포함한다. 그러므로, 면역 질환, 암, 심장 혈관병, 바이러스 감염, 염증, 물질대사/내분비 질환 또는 신경성 질환를 겪는 사람 또는 동물 환자는 상기 정의된 본 발명의 화합물을 각 해당 기관에 투여하는 것을 포함하는 방법으로 치료될 수 있다. 환자의 상태는 이로 인해 개선되거나 경감될 수 있다.
본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 질병 및 상태는 암, 뇌졸증, 당뇨병, 간종대, 심장 혈관병, 알츠하이머병, 난포성 섬유증, 바이러스 질병, 자기면역 질병, 아테롬성 동맥 경화증, 재협착, 건선, 알레르기 질병, 감염, 신경성 질환, 호르몬성 질병, 장기 이식과 관련한 상태, 면역결핍 질환, 부러진 뼈 질환, 증식성 질환, 세포 사망과 관련된 상태, 트롬빈 유도된 혈소판 수 응집, 만성 골수성 루케미아(CML), 간 질병, T 세포 활성을 수반한 병적 면역 상태, 및 CNS 장애인 환자를 포함하되, 이에 제한되지는 않는다. 일 양태에서, 사람 환자는 화학식(Ⅰ)의 화합물로 처리되고, 약학적으로 수용가능한 담체, 보조제, 또는 매개제로 처리되고, 화학식(Ⅰ)의 상기 화합물은 PI3 키나제 활성을 검출가능하게 억제하는 양으로 존재한다.
본 발명의 방법에 따라 치료할 수 있는 암으로는 유방암, 난소암, 자궁경부암, 전립선암, 고환암, 비뇨생식기암, 식도암, 후두암, 교아세포종, 신경아세포종, 위암, 피부암, 각화극세포종, 폐암, 표피양 암종, 대세포 암종, 비-소세포 폐 암종(NSCLC), 소세포 암종, 폐 선암종, 골암, 결장암, 선종, 췌장암, 선암종, 갑상선암, 여포상 암종, 미분화 암종, 유두상 암종, 정상피종, 흑색종, 육종, 방광 암종, 간 암종 및 담로암, 신장 암종, 골수성 질환, 림프성 질환, 모발상 세포암, 구강 및 인두(경구) 암, 구순암, 설암, 구내암, 인두암, 소장암, 결장-직장암, 대장암, 직장암, 뇌암 및 중추 신경계 암, 호지킨씨 질환 및 백혈병이 포함되지만, 이들로만 한정되지는 않는다.
본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 심혈관 질환은 재협착, 심장 비대, 아테롬성 동맥 경화증, 심근경색, 및 충혈성 심장 쇠약을 포함하되, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 신경변성 질환은 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭경화증, 헌팅턴 질병, 및 뇌경색 및 외상성 부상, 저산소증을 포함하되, 이에 제한되지는 않는다. 본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 염증 질환은 류마티스성 관절염, 건선, 접촉성 피부염, 및 지연된 과민증 반응을 포함하되, 이에 제한되지는 않는다.
생화학적 효능의 보유에 추가로 본 발명의 화합물은 의약적 용도에 특히 적합할 수 있도록 물리화학 및 약물 동태적 특성을 나타낸다. 이것은 예컨대 하기 실시예 3에 기술된 생물학적 검사 결과에 나타난다. 특히, 이 화합물은 생리학적 pH 에서 높은 수성 용해도를 보유하고; 이 용해도는 100 μM보다 높다. 생리학적 pH에서의 높은 용해도는 이것이 생체이용률을 상승시키기 때문에 요구된다.
이 화합물은 또한 이 화합물이 낮은 간세포 청소(clearance)를 보유하는 것으로 나타나는 실시예 3에 기술된 특히 간세포 청소 검사에 의해 높은 물질대사 안정도를 보유한다. 낮은 간세포 클리어런스는 저율의 간 물질대사와 서로 관련이 있다. 그러므로, 본 발명의 화합물은 PI3K 키나제의 저해제로써의 생화학적 효능을 유지하면서 개선된 물리화학 및 약물통태적 특성을 보유하는 것으로 보여질 수 있다.
본 발명의 화합물은 다양한 투약 형태, 예컨대 정제, 캡슐, 당 또는 필름이 코팅된 정제, 수용액 또는 현탁제와 같은 경구 또는 예컨대, 근육내, 정맥내 또는 피하내와 같은 비경구 형태로 투입될 수 있다. 이 화합물은 그러므로 주사 또는 주입으로 투여될 수 있다.
투여량은 다수의 요인, 예컨대 환자의 연령, 체중 및 상태와 투여 경로 등에 따라 달라진다. 1일 투여량은 광범한 범위 내에서 다양할 수 있고, 각각의 특정 증례마다 개별적인 요구에 맞춰 조정될 것이다. 하지만, 본 화합물이 성인에게 단독 투여될 때 각 투여 경로마다 채택된 투여량은 0.0001 내지 50mg/kg 범위, 가장 일반적으로 0.001 내지 10mg/kg(체중) 범위, 예컨대 0.01 내지 1mg/kg 범위이다. 이러한 투여량은 예컨대 하루에 1회 내지 5회 투여될 수 있다. 정맥내 주사인 경우, 적당한 1일 용량은 0.0001 내지 1mg/kg(체중) 범위, 바람직하게는 0.0001 내지 0.1mg/kg(체중) 범위이다. 1일 투여량은 1회 투여량으로서 또는 분할 용량 스케줄 에 따라 투여될 수 있다.
전형적으로, 사람 환자를 치료하는 용량은 약 10mg 내지 약 1000mg 범위의 본 발명의 화합물일 수 있다. 전형적인 용량은 약 100mg 내지 약 300mg의 화합물일 수 있다. 용량은 특정 화합물의 흡수, 분포, 대사 및 배출을 비롯한 약동학적 및 약력학적 성질에 따라, 1일 1회(QID), 1일 2회(BID) 또는 더 빈번하게 투여될 수 있다. 또한, 독성 인자는 투여량 및 투여 섭생에 영향을 미칠 수 있다. 경구 투여될 때, 환제, 캡슐 또는 정제는 특정 기간의 시간 동안 매일 또는 덜 빈번하게 복용할 수 있다. 이 섭생은 다수의 치료 사이클마다 반복될 수 있다.
화합물은 약학적 또는 수의학적 허용성 담체 또는 희석제를 추가로 포함하는 약학적 또는 수의학적 조성물로서 사용하도록 조제된다. 조성물은 전형적으로 통상의 방법에 따라 제조되고 약학적 또는 수의학적으로 적당한 형태로 투여된다. 화합물은 다음과 같은 임의의 통상의 형태로 투여될 수 있다:
A) 경구제, 예컨대 정제, 코팅된 정제, 당의정, 트로키, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁제, 액체 용액, 분산성 분말 또는 과립, 유제, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르. 경구용 조성물은 약학적 조성물의 제조 기술 분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고, 이러한 조성물은 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 1 이상의 제제를 약학적으로 적당하고 맛있는 제제를 제공하기 위해 함유할 수 있다.
정제는 정제의 제조에 적당한 비독성 약학적 허용성 부형제와 함께 활성 성분을 포함한다. 이러한 부형제는 예컨대 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 탄산나 트륨, 락토스, 덱스트로스, 사카로스, 셀룰로스, 옥수수전분, 감자전분, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예컨대 옥수수전분, 알긴산, 알긴산염 또는 나트륨 스타치 글리콜레이트; 결합제, 예컨대 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 윤활제, 예컨대 실리카, 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크; 발포성 혼합물; 염료, 감미제, 습윤제, 예컨대 레시틴, 폴리소르베이트 또는 라우릴 설페이트일 수 있다. 정제는 무코팅형이거나 또는 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시키기 위해 공지의 기술에 의해 코팅될 수 있고, 이로써 더 장기간 동안 지속적인 작용을 한다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 이용될 수 있다. 이러한 제제는 혼합, 과립화, 정제화, 당 코팅 또는 필름 코팅 공정 등을 이용하는 공지된 방식으로 제조될 수 있다.
경구용 제형은 또한 활성 성분을 불활성 고체 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합한 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 활성 성분이 그대로 존재하거나 물 또는 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브유와 같은 유성 매질과 혼합되어 있는 연질 젤라틴 캡슐로서 존재할 수도 있다.
수성 현탁제는 수성 현탁제의 제조에 적합한 부형제와 함께 활성 물질을 포함한다. 이러한 부형제는 현탁화제, 예컨대 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈 검 트라가칸트 및 검 아카시아이고; 분산제 또는 습윤화제는 레시틴과 같은 자연발생의 포스파타이드, 또는 폴리옥시에틸렌 스테아레이트와 같은 지방산과 알킬렌 옥사이드의 축합 산물 또는 헵타데카에틸렌옥시세타놀과 같은 장쇄 지방족 알콜과 에틸렌 옥사이드의 축합 산물, 또는 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레이트와 같은 헥시톨과 지방산 유래의 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 산물, 또는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트와 같은 헥시톨 무수물과 지방산 유래의 부분에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 산물일 수 있다.
상기 수성 현탁제는 또한 1종 이상의 보존제, 예컨대 에틸 또는 n-프로필 p-하이드록시벤조에이트, 1종 이상의 착색제, 예컨대 슈크로스 또는 사카린을 포함할 수 있다.
유성 현탁제는 아라키스유, 올리브유, 참깨유 또는 코코넛유와 같은 식물유에 또는 액체 파라핀과 같은 광유에 활성 성분을 현탁시켜 조제할 수 있다. 이러한 유성 현탁제는 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜과 같은 증점제를 포함할 수 있다.
전술한 바와 같은 감미제 및 향미제는 맛좋은 경구 제제를 만들기 위해 첨가될 수 있다. 이러한 조성물은 아스코르브산과 같은 산화방지제의 첨가에 의해 보존될 수 있다. 물을 첨가하여 수성 현탁제를 제조하기에 적당한 분산성 분말 및 과립은 활성 성분을 분산제 또는 습윤화제, 현탁화제 및 1종 이상의 보존제와 함께 제공한다. 적당한 분산제 또는 습윤화제 및 현탁화제는 이미 앞에서 예시하였다. 감미제, 향미제 및 착색제와 같은 추가 부형제도 함유할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 수중유 유제(emulsion)의 형태일 수 있다. 이러한 유상은 올리브유 또는 아라키스유와 같은 식물유, 또는 액체 파라핀과 같은 광유, 또는 이의 혼합물일 수 있다. 적당한 유화제는 자연발생의 검, 예컨대 검 아카 시아 또는 검 트라가칸트, 대두 레시틴과 같은 자연발생의 포스파티드, 소르비탄 모노올레이트와 같은 헥시톨 무수물과 지방산 유래의 에스테르 또는 부분에스테르, 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트와 같은 에틸렌 옥사이드와 상기 부분 에스테르의 축합 산물일 수 있다. 또한, 유제는 감미제 및 향미제를 포함할 수 있다. 시럽 및 엘릭시르는 글리세롤, 소르비톨 또는 슈크로스와 같은 감미제로 조제될 수 있다. 특히, 당뇨 환자용 시럽은 글루코스로 대사하지 않거나 극소량만이 글루코스로 대사하는 소르비톨과 같은 산물만을 담체로서 포함할 수 있다.
이러한 제형은 또한 점활제, 보존제 및 향미제 및 착색제를 포함할 수도 있다.
B) 비경구제, 피하, 정맥내, 근육내, 흉골내, 또는 주입 기술에 의해 투여되는 멸균 주사성 수성 또는 유성 현탁제 형태. 이러한 현탁제는 앞에서 언급한 습윤화제 및 현탁화제의 적당한 분산을 사용하는 공지의 기술에 따라 조제될 수 있다. 멸균 주사성 제제는 또한 비독성 비경구 허용성 희석제 또는 용제 중의 멸균 주사성 용제 또는 현탁제, 예컨대 1,3-부탄 디올 중의 용제일 수 있다.
이용될 수 있는 허용성 매개제 및 용제 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균된 고정유도 용제 또는 현탁화 매질로서 통상적으로 이용된다. 이러한 목적을 위해 임의의 상표의 고정유, 예컨대 합성 모노글리세라이드 및 디글리세라이드가 이용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산은 주사제의 제조에도 사용된다.
C) 분무기용 용액 또는 에어로졸 형태의 흡입제;
D) 직장용, 상온에서 고체이나 직장 온도에서는 액체여서, 직장에서 용융하여 약물을 방출할 수 있는 적당한 비자극성 부형제와 약물의 혼합에 의해 제조된 좌약 형태. 이러한 물질에는 코코아버터 및 폴리에틸렌 글리콜이 있고;
E) 국소용, 크림, 연고, 젤리, 점안제, 용액 또는 현탁제질용,
F) 활성 성분 외에 당업계에서 적당한 것으로 공지된 담체를 포함하는, 페사리, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 포옴 또는 분무 제형.
본 발명의 화합물의 지속 방출 제제도 제조될 수 있다. 지속 방출 제제의 적당한 예는 필름 또는 마이크로캡슐과 같은 성형 물품의 형태인, 고체 소수성 중합체의 반투과성 기질에 화학식(Ⅰ)의 화합물을 함유하고 있는 것을 포함한다. 지속 방출 기질의 예에는 폴리에스테르, 하이드로겔(예, 폴리(2-하이드록시에틸메타크릴레이트), 또는 폴리(비닐알콜)), 폴리락타이드(미국 특허 3,773,919), L-글루탐산과 감마-에틸-L-글루타메이트의 공중합체, 비분해성 에틸렌-비닐 아세테이트, 분해성 락트산-글리콜산 공중합체, 예컨대 LUPRON DEPOT™(락트산-글리콜산 공중합체 및 류프롤라이드 아세테이트로 구성된 주사성 마이크로구) 및 폴리-D-(-)-3-하이드록시부티르산이 포함된다.
본 발명의 화합물은 단독으로 이용되거나 또는 본 명세서에 기술된 질환이나 질환, 예컨대 면역 질환, 염증성 상태, 심혈관 질환 또는 신경변성 질환를 치료하는 제2치료제와 함께 이용될 수 있다. 특정 양태에서, 본 발명의 화합물은 약학적 복합 제형에 또는 복합 요법으로서의 용량투여 섭생에 상기 제2 치료제와 함께 조합된다. 약학적 복합 제형 또는 용량투여 섭생의 제2 화합물은 서로 악영향을 미치 지 않도록 본 발명의 화합물에 보완적 활성을 가진 것이 바람직하다. 이러한 화합물은 의도한 목적에 효과적인 양으로 함께 존재하는 것이 적당하다.
복합 요법은 동시 또는 연속 섭생으로 처치될 수 있다. 연속 처치 시, 복합 요법은 2회 이상의 투여로 처치될 수 있다. 복합 투여는 별개의 제형 또는 단일 약제 제형를 이용한 공동투여, 및 두 활성제(또는 모든 활성제)가 생물학적 활성을 동시에 발휘하는 동안 시간 기간이 있는 것이 바람직한, 임의의 순서의 연속 투여를 포함한다.
상기 공동투여되는 임의의 제제의 적당한 투여량은 현재 사용되는 투여량이며, 새로 확인된 제제와 다른 화학요법 제제 또는 치료의 복합 작용(상승작용)으로 인해 저하될 수도 있다.
이하, 본 발명은 실시예를 통해 더 상세히 설명될 것이다:
참고예 1: 2,4-디클로로-티에노[3,2-d]피리미딘(Ⅷ)
Figure 112008081622652-pct00020
메틸 3-아미노-2-티오펜카복실레이트(13.48g, 85.85 mmol) 및 요소(29.75g, 5 당량) 혼합물을 2시간동안 190℃에서 가열했다. 뜨거운 반응 혼합물을 이후 수산화나트륨 용액에 붓고, 필터를 통해 불용성 물질을 제거했다. 이 혼합물을 이후 산 성화시키서(HCl, 2N), 백색 침전물로 1H-티에노[3,2-d]피리미딘-2,4-디온(Ⅸ)을 수득했고, 필터수거하여 공기 건조했다(9.49g, 66%).
1H NMR(400 MHz, d6-DMSO), 6.90(1H, d, J=5.2Hz), 8.10(1H, d, J=5.2Hz), 11.60-11.10(2H, br s).
1H-티에노[3,2-d]피리미딘-2,4-디온(9.49g, 56.49 mmol) 및 인화 옥시클로라이드(150 mL)를 6 시간동안 환류되며 가열했다. 이 반응 혼합물을 이후 냉각하고, 강하게 교반하면서 얼음/물에 부어 침전물을 수득했다. 이 혼합물은 이후 필터를 통해 백색 고체인 2,4-디클로로-티에노[3,2-d]피리미딘(Ⅷ)을 수득했다(8.68g, 75%).
1H NMR(400 MHz, CDCl3) 7.56(1H, d, J=5.5Hz), 8.13(1H, d, J=5.5HZ).
참고예 2: 2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘(Ⅶ)
Figure 112008081622652-pct00021
2,4-디클로로-티에노[3,2-d]피리미딘(Ⅷ)(8.68g, 42.34 mmol), 모르폴린(8.11mL, 2.2 당량) 및 MeOH(150 mL) 혼합물을 상온에서 1시간동안 교반했다. 이 반응 혼합물을 이후 필터하고, 물 및 MeOH로 세척해서 백색 고체로 표제 화합물을 수득했다(11.04g, 100%).
1H NMR(400 MHz, d6-DMSO) 3.74(4H, t, J=4.9Hz), 3.90(4H, t, J=4.9HZ), 7.40(1H, d, J=5.6Hz), 8.30(1H, d, J=5.6Hz).
참고예 3: 2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드(Ⅱ)
Figure 112008081622652-pct00022
2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘(1.75 g, 6.85 mmol)을 무수 테트라하이드로푸란(40 mL)에 -78℃에서 현탁시킨 현탁액에 nBuLi (3.3 mL, 1.2 당량, 헥산 중의 2.5M 용액)을 첨가했다. 1시간 동안 교반한 후, 무수 DMF(796㎕, 1.5당량)를 첨가했다. 이 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 뒤, 상온으로 서서히 승온시켰다. 상온에서 추가 2시간 후, 반응 생성물을 빙수 위에 부어 황색 침전물을 수득했다. 이것을 여과 수거하고 공기 건조하여 표제 화합물을 수득했다(1.50g, 77%).
1H NMR(400 MHz, d6-DMSO) 3.76 (4H, t, J=4.9), 3.95 (4H, t, J=4.9), 8.28 (1H, s), 10.20(1H,s).
참고예 4: 2-클로로-6-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일메틸)-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘(Ⅵ)
Figure 112008081622652-pct00023
N-BOC-피페라진 및 메탄설포닐 클로라이드를 디클로로메탄 및 트리에틸아민에서 함께 반응시켜서 4-메탄설포닐-피페라진-1-카복실산 tert-부틸 에스테르를 수득했다. 디클로로메탄에서 HCl(2M)을 사용하여 BOC 보호기의 분해를 통해 1-메탄설포닐-피페라진을 수득했다. HCl 염.
이후, 2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드(Ⅱ) (1.00g), 1-메탄설포닐-피페라진(750mg) 및 트리메틸오르소포메이트(3.80mL) 혼합물을 1,2-디클로로에탄(30mL)에 넣어 상온에서 6시간동안 교반했다. 여기에 나트륨 트리아세트옥시보로하이드라이드(900mg)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 상온에서 24시간동안 교반했다. 이어서, 이 혼합물을 식염수로 담금질한 후 디클로로메탄으로 추출하고, MgSO4로 무수화한 후 진공에서 용매를 제거했다. 이 잔류물을 뜨거운 에틸 아세테이트로 분말화시켜서 표제 화합물(Ⅵ)을 백색 고체(1.01g)로 수득했다.
참고예 5: 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-1H-인다졸(Ⅳa)-과정 1
Figure 112008081622652-pct00024
클로로포름(50mL)에 용해시킨 3-브로모-2-메틸 아닐린(5.0g, 26.9mmol) 용액에 칼륨 아세테이트(1.05당량, 28.2mmol, 2.77g)를 첨가했다. 이후 아세트산무수물(2.0당량, 53.7mmol, 5.07mL)을 빙수에서 공동 냉각시켜며 첨가했다. 이 혼합물은 이후 상온에서 10분동안 교반해서 백색의 젤라틴 형태의 고체를 생성했다. 18-크라운-6(0.2당량, 5.37mmol, 1.42g)을 이후 첨가한 후 iso-아밀 아질산염(2.2당량, 5.37mmol, 7.94mL)을 첨가하고, 이 혼합물을 18시간동안 환류시키며 가열했다. 이 반응 혼합물을 냉각되도록 하고, 클로로포름(3×100mL) 및 포화된 탄산수소 나트륨 수용액 사이에 분획화했다. 혼합된 유기 추출물은 식염수(100mL)로 세척되었고, 분리된 후 건조(MgSO4)되었다.
정제되지 않은 생성물은 실리카 위로 로딩하고 20%→40% EtOAc-페트롤(petrol)로 용출하는 크로마토그래피법으로 정제해서, 오렌지색 고체인 1-(4-브로모-인다졸-1-일)-에탄온(A), 및 연한 오랜지색 고체로 4-브로모-1H-인다졸(B)(2.13g, 40%)을 수득했다.
A 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 2.80 (3H, s), 7.41 (1H, t, J=7.8HZ), 7.50 (1H, d, J=7.8Hz), 8.15(1H, s), 8.40 (1H, d, J=7.8Hz).
B 1H NMR (400 NHz, CDCl3) 7.25 (1H, t, J=7.3Hz), 7.33(1H, d, J=7.3HZ), 7.46 (1H, d, J=7.3Hz), 8.11(1H, s), 10.20 (1H, br, s).
1-(4-브로모-인다졸-1-일)-에탄온 (3.09g, 12.9mmol)을 MeOH (50mL)에 용해시킨 용액에 6 N HCl 수용액(30mL)을 첨가하고, 이 혼합물을 상온에서 7시간 동안 교반했다. 이후 MeOH를 증발시키고 이 혼합물을 EtOAc(2×50mL) 및 물(50mL)로 분획화했다. 혼합된 유기층은 식염수(50mL)로 세척한 후 분리하고 건조(MgSO4)시켰다. 용매를 진공에서 증발시켜 제거한 후에 4-브로모-1H-인다졸(2.36g, 93%)을 수득했다.
4-브로모-1H-인다졸(500mg, 2.54mmol) 및 비스(피나코라토)디보론(1.5 당량, 3.81mmol)을 DMSO(20mL)에 넣은 용액에 칼륨 아세테이트(3.0 당량, 7.61mmol, 747 mg; 드라잉피스톨에서 무수화된 것) 및 PdCl2(dppf)2 (3mol%, 0.076mmol, 62mg)를 첨가했다. 이 혼합물은 아르곤으로 탈기화하고 80℃에서 4시간 동안 가열했다. 이후 이 반응 혼합물을 냉각되도록 하고 물(50mL) 및 에테르(3×50mL) 사이에 분획화했다. 혼합된 유기층을 식염수(50mL)로 세척한 후, 분리해서 건조(MgSO4)시켰다. 정제되지 않은 생성물은 크로마토그래피법으로 30%→40% EtOAc-페트롤로 용출시켜서 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-1H-인다졸 (369mg, 60%) 및 인 다졸 (60mg, 20%)을 3:1로 수득했고; 표제 화합물(Ⅳa)을 회백색의 고체를 나타내는 지점에서 고체화(solidify)해서 황색의 점성물질로 분리해냈다.
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) 1.41 (12H, s), 7.40 (1H, dd, J=8.4Hz, 6.9Hz), 7.59 (1H, d, J=8.4Hz), 7.67 (1H, d, J=6.9Hz), 10.00 (1H, br, s), 8.45 (1H, s), 및 인다졸: 7.40 (1H, t), 7.18 (1H, t, J=7.9Hz), 7.50 (1H, d, J=9.1HZ), 7.77 (1H, d, J=7.9Hz), 8.09 (1H, s). 1.25에서 불순물.
참고예 6: 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-1H-인다졸 (Ⅳa)-과정 2
Figure 112008081622652-pct00025
2-메틸-3-니트로아닐린 (2.27g, 14.91mmol)을 아세트산(60mL)에 용해시킨 용액에 아질산나트륨수용액(1.13g, 1.1 당량, 물 5mL)을 첨가했다. 2시간 후, 진한 적색 용액을 빙수에 붓고, 여과 수거해서 생성 침전물인 4-니드로-1H-인다 졸(67)(1.98g, 81%)을 수득했다.
4-니트로-1H-인다졸 (760mg, 4.68mmol), 챠콜(charcoal)에 팔라듐(10% cat) 및 에탄올 (30mL) 혼합물을 4 시간동안 수소 풍선하에서 교반했다. 반응 혼합물을 이후 셀라이트 필터했고, 진공으로 용매를 제거해서 1H-인다졸-4-일아민(68)(631mg, 100%)을 수득했다.
물 (2mL)에 용해시킨 아질산나트륨 (337mg, 4.89mmol) 수용액을 한 방울씩 첨가해서 0℃ 미만에서 6M 염산에서의 1H-인다졸-4-일아민 (631mg, 4.74mmol) 현탁액을 생성했다. 30분 동안 교반한 후, 나트륨 테트라플루오로 브레이트(724mg)를 이 반응 혼합물에 첨가했다. 생성된 점성 용액을 필터하고, 물로 재빨리 세척해서 1H-인다졸-4-디아조늄 테트라플루오로 보레이트 염(69)(218mg, 20%)을 진한 적색 고체로 수득했다.
무수 MeOH(4mL)은 5분동안 아르곤으로 탈기했다. 이것에 1H-인다졸-4-디아조늄 테트라플루오로 보레이트 염 (218mg, 0.94mmol), 비스-피나코라토 디보론 (239mg, 1.0 당량) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(Ⅱ) 클로라이드 (20mg)를 첨가했다. 이 반응 혼합물은 5 시간동안 교반한 후 셀라이트를 통해 필터했다. 이 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피법으로 정제해서 소기의 표제 화합물(Ⅳa)(117mg)을 수득했다.
참고예 7: 2-(1H-인다졸-4-일)-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드 (Ⅲ)
Figure 112008081622652-pct00026
2-클로로-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘-6-카르브알데히드(Ⅱ) (100mg, 0.35mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-1H-인다졸(70) (95mg, 0.39mmol) 및 탄산나트륨 (112mg) 혼합물을 톨루엔 (2.5mL), 에탄올 (1.5mL) 및 물 (0.7mL)에 현탁시켰다. 이것에 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 클로라이드 (13.5mg)를 첨가하고, 아르곤을 반응용기에 흘렸다. 이 반응 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 마이크웨이브로 가열한 후, DCM 및 물 사이로 분획화한 후 이 중 유기층을 식염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조 한 후 필터시키고 진공에서 증발시켰다. 생성 잔류물은 플래시 크로마토그래피를 사용해 정제한 후 표제 화합물(Ⅲ) (97mg)을 수득했다.
실시예 2: 2-(1H-인다졸-4-일)-6-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일메틸)-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘 비스메실레이트
디클로로메탄 (50mL) 및 메탄올 (20mL)에 용해시킨 2-(1H-인다졸-4-일)-6-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일메틸)-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘 (2.00g, 3.89mmol)에 메탄설폰산 (2 당량, 505㎕)을 첨가했다. 이 반응 혼합물을 상온에서 3시간동안 교반하면서 침전물들을 서서히 녹였다. 휘발성 물질은 진공상에서 제거하고, 잔류물은 디에틸 에테르로 분말화한 후, 용매를 옮겨 담고 고체를 건조 분말화해서 표제 화합물 (2.70g)을 수득했다.
삭제
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NMR (400MHz, DMSO) 데이터는 하기 신호를 포함한다:
2.32 (s, 6H), 3.00 (s, 3H), 3.84-3.86 (4H, m), 4.09-4.11 (4H, m), 8.8 (1H, s).
실시예 3 생물학적 검사
앞의 실시예들에서 제조된 본 발명의 화합물은 다음과 같은 일련의 생물 검정법에 따라 검사했다:
(i) PI3K 생화학적 선별(screening)
PI3K의 화합물 저해 현상은 정제된 재조합 효소와 1μM 농도의 ATP를 사용하여 방사계 검정법에 따라 측정했다. 모든 화합물은 100% DMSO로 연속 희석했다. 키나제 반응은 상온에서 1시간 동안 항온처리하고, 반응은 PBS를 첨가하여 종결시켰다. 이어서, IC50 값은 S자형 용량반응곡선화 정도(가변 기울기)를 사용하여 측정했다. 이 화합물은 PI3K에 대한 IC50이 0.1μM 이하였다.
(ii) 세포 증식 억제성
96웰 평판에 세포를 최적 밀도로 접종하고 검사 화합물의 존재 하에 4일 동안 배양했다. 이어서, Alamar Blue™를 분석 매질에 첨가하고 세포를 6시간 동안 배양한 뒤, 544nm 들뜸, 590nm 방출율을 판독했다. EC50 값은 s자형 용량반응곡선화 정도를 사용하여 계산했다. 검사된 모든 화합물은 사용된 세포주의 범위에서 EC50 값이 50μM 이하였다.
(iii) 카코(caco)-2 투과율
카코-2 세포를 1×105 세포수/cm2 의 밀리포어 멀티스크린판 위에 접종하고 20일 동안 배양했다. 이어서, 이 화합물의 투과율 평가가 수행되었다. 세포 모노층의 정점 표면적(A)에 이 화합물을 적용시켜서, 기측부(B) 구획으로의 화합물 투과정도를 측정했다. 이것은 활성 수송을 조사하기 위해 역 방향(B-A)에서 수행되었다. 각각의 화합물에 대한 투과도 계수값, Papp 는 막(membrane)에 대한 화합물의 투과율 측정으로 계산했다. 이 화합물들을 사람에게 흡수시킨 대조 화합물과 비교해서 낮거나(Papp </=1.0×106 cm/s) 또는 높은 (Papp >/=1.0×106cm/s) 흡수 잠재력을 가진 그룹으로 분류했다.
활성 유출량을 겪는 이 화합물의 능력을 평가시, 기측부(B)에서 정점(A)으로의 수송률은 A 내지 B와 비교해서 측정했다. B-A/A-B>/=1.0의 값은 활성 셀이 유출되었음을 지시했다. Papp 값은 1.0×106 cm/s 이상이었다.
(ⅳ) 간세포 청소능(clearance)
저온보존한 인간 간세포 현탁액을 사용해서 시험했다. 1mM 또는 3μM의 화합 물 농도를 0.5×106 생존 가능 세포/mL 에서 항온배양했다. 항온 상태에서 최종 DMSO 농도는 0.25%였다. 또한, 세포가 없는 상태에서 대조군 항온배양을 수행해서 임의의 비효소 분해를 나타냈다. 같은 시료(50uL)를 1, 5, 10, 20, 40 및 60분(대조군 시료는 60분에만)에 항온 혼합물로부터 제거한 후, 이 반응을 종결하기 위해 내부 표준시료(100uL)를 포함하는 MeOH에 첨가했다. 톨부타미드, 7-하이드록시코우마린, 및 테스토스테론을 대조군 화합물로 사용했다. 이 시료는 원심분리한 후, 각각 시간에서의 상청액을 LC-MSMS 분석을 위해 수거했다. 시간에 대한 피크 영역 비율의 선으로부터, 내제 청소(CLint)가 하기와 같이 계산되었다: CLint (㎕/분/백만 세포)=V×k, 여기서, k는 시간으로 곡선화한 농도의 기울기로부터 계산된 제거율 상수이고; V 는 항온배양 부피로부터 유도된 부피 단위로 106 세포 당 ㎕로 표현한다.
저(CL</=4.6㎕/분/106 세포), 중간(CL>/=4.6; </=25.2㎕/분/106 세포) 및 고(>/=25.2㎕/분/106세포) 청소능을 기준으로, 본 발명의 화합물은 낮은 간세포 청소를 보유하는 것으로 밝혀졌다.
(ⅴ) 시토크롬 P450 억제성
본 발명의 화합물은 100마이크로몰의 최대 농도를 사용해서 10가지의 농도의 동일 시료에서 다섯개의 CYP450 표적(1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4)에 대해 관찰했다. 대조군으로는 표준 저해제(퓨라필린, 설파페나졸, 트라닐시프로민, 퀴니딘, 케토코나졸)를 사용했다. 플레이트(plates)는 형광모드에서 BGM LabTechnologies PolarStar를 사용해서 판독했다. 이 화합물은 CYP 450의 모든 이소형태(isoform)에 대해 약한 활성도(IC50>/=5μM)를 나타냈다.
(ⅵ) 시토크롬 P450 유도성
단일 수여자(donor)로부터 새롭게 분리된 사람 간세포를 48시간 동안 배양한 후 세가지 농도에서 시험 농도를 첨가하고, 72시간 동안 항온배양했다. CYP3A4 및 CYP1A2에 대한 프로브(probe) 기질을 항온배양이 끝나기 1시간 전에 30동안 첨가했다. 72시간에, 세포 및 배지를 제거한 후, 각각의 프로브 기질의 대사 정도를 LC-MS/MS로 정량했다. 이 실험은 한 농도의 세개의 시료를 항온배양한 P450 유도체를 사용해서 조절되었다. 본 발명의 화합물은 시토크롬 P450 효소에 대해 아주 적은 유도 효과를 나타냈다.
(ⅶ) 플라즈마 단백질 결합성
시험 화합물 용액(5μM, 0.5% 최종 DMSO 농도)을 완충액 및 10% 플라즈마(완충액중 v/v) 중에서 제조하였다. 각 웰이 반-투과성 셀룰로즈 막에 의해 둘로 분할되도록 96 웰 HT 투석용 플레이트를 조립하였다. 완충 용액을 막의 한쪽에 첨가하고, 다른 쪽에는 플라즈마 용액을 첨가한 후; 37℃에서 2시간에 걸쳐 3중으로 항온처리를 실시하였다. 세포를 꺼낸 후, 각 화합물 배치에 대한 용액을 두 그룹(플라즈마-부재 및 플라즈마-함유)으로 합한 다음, 플라즈마-부재 용액(6 지점)과 플라즈마-함유 용액(7 지점)에 대해 두 세트의 보정용 표준물질을 사용하여 LC-MSMS에 의해 분석하였다. 화합물별 미결합 분획 수치를 산출한 결과; 고도로 단백질 결합 한 화합물(>/= 90% 결합)은 Fu </= 0.1을 나타냈다. 본 발명의 화합물들은 상기 분석 평가 결과 Fu값 >/= 0.1을 나타냈다.
(ⅷ) hERG 채널 차단성
확립된 유동법을 이용하여 hERG 칼륨 채널을 안정적으로 발현하는 HEK-294 세포로부터의 루비듐 유출을 조정하는 능력에 대해 본 발명의 화합물을 평가하였다. RbCl 함유 배지 중에서 세포를 준비하고, 이를 96-웰 플레이트 내로 도말하여 단층이 형성되도록 밤새 성장시켰다. 배지를 흡인하고, 각 웰을 실온에서 3 x 100μL의 전-항온처리용 완충액(저 [K+] 함유)으로 세척함으로써 유출 실험을 개시하였다. 최종 흡인 후, 50μL의 작업용 원액(2x) 화합물을 각 웰에 첨가하고, 이를 실온에서 10분 동안 항온처리하였다. 이후 50μL의 자극용 완충액(고 [K+] 함유)을 각 웰에 첨가하여 최종 시험 화합물 농도를 얻었다. 이후 세포 플레이트를 실온에서 추가 10분 동안 항온처리하였다. 각 웰로부터 취한 80μL의 상층액을 이후 96-웰 플레이트의 등가의 웰로 이전시키고 원자 방출 분광법을 통해 분석하였다. 화합물들을 100μM의 최정상 농도로부터 10pt 이중 IC50 곡선, n=2로서 스크리닝하였다.
실시예 4 정제 조성물
각각이 0.15g의 중량을 가지며 25mg의 본 발명 화합물을 함유하는 정제를 다음과 같이 제조하였다:
10,000정의 정제에 대한 조성
활성 화합물 250g
락토즈 800g
옥수수 전분 415g
탈크 분말 30g
마그네슘 스테아레이트 5g
활성 화합물, 락토즈 및 절반의 옥수수 전분을 혼합한다. 이 혼합물을 이후 0.5 mm 메쉬 크기의 체로 강제 통과시킨다. 옥수수 전분(10g)을 온수(90ml) 중에 현탁시킨다. 생성된 페이스트를 사용하여 분말을 과립으로 만든다. 이 과립을 건조시키고, 1.4 mm 메쉬 크기의 체 위에서 작은 단편으로 절단한다. 잔량의 전분, 탈크 및 마그네슘을 첨가하고, 조심스레 혼합하여 정제로 가공한다.
실시예 5: 주사용 제형
제형 A
활성 화합물 200mg
염산 용액 0.1M 또는
수산화 나트륨 용액 0.1M pH가 4.0 내지 7.0이 되게 적당량
멸균수 10mL가 되게 적당량
본 발명의 화합물을 대부분의 물(35℃-40℃) 중에 용해시키고, 염산 또는 수산화 나트륨으로 pH를 4.0 내지 7.0으로 적당히 조정한다. 이후 물을 사용하여 배치를 일정량으로 만들고, 멸균용 마이크로포어 필터를 통해 멸균 10ml 갈색 유리 바이알(유형 1) 내로 여과시키고 멸균 뚜껑과 마개로 밀봉시켰다.
제형 B
활성 화합물 125mg
멸균, 무-피로겐, pH 7 포스페이트 완충액 25ml가 되게 적당량
활성 화합물 200mg
벤질 알코올 0.10g
글리코푸롤 75 1.45g
주사용 수 3.00mL가 되게 적당량
활성 화합물을 글리코푸롤 중에 용해시킨다. 벤질 알코올을 첨가, 용해시킨 후, 물을 3ml까지 첨가하였다. 이 혼합물을 멸균 마이크로포어 필터를 통해 여과시킨 후, 3mL 유리 바이알(유형 1)에 밀봉시킨다.
실시예 6: 시럽 제형
활성 화합물 250mg
소르비톨 용액 1.50g
글리세롤 2.00g
나트륨 벤조에이트 0.005g
향미제 0.0125mL
정제수 5.00mL가 되게 적당량
본 발명의 화합물을 글리세롤과 대부분의 정제수의 혼합물 중에 용해시킨다. 나트륨 벤조에이트의 수용액을 이후 상기 용액에 첨가하고, 연이어 소르비톨 용액 을 그리고 최종적으로 향미제를 첨가한다. 정제수를 사용하여 용적량을 조정하고 잘 혼합한다.

Claims (34)

  1. 하기 화학식(Ⅰ)
    Figure 112014113506971-pct00027
    의 티에노피리미딘 화합물 또는 이의 약학적으로 수용가능한 염인 화합물.
  2. 제1항에 있어서, 약학적으로 수용가능한 염이 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 포름산, 아세트산, 트리플루오로 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 젖산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 에탄설폰산, 아스파르트산 및 글루탐산으로된 염 중에서 선택된 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 약학적으로 수용가능한 염이 모노염 또는 비스염(bis-salt)인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, 염산, 인산, 또는 황산으로 된 모노염 또는 비스염인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 2-(1H-인다졸-4-일)-6-(4-메탄설포닐-피페라진-1-일메틸)-4-모르폴린-4-일-티에노[3,2-d]피리미딘 비스메실레이트인 화합물.
  6. 환원제의 존재하에 하기 화학식(Ⅴ)의 아민으로 하기 화학식(Ⅲ)의 화합물을 처리하는 단계
    화학식(Ⅴ)
    Figure 112014011327205-pct00028
    화학식(Ⅲ)
    Figure 112014011327205-pct00029
    를 포함하는, 제1항의 화합물의 제조방법.
  7. 용매 내에서 산으로 하기 화학식(Ⅰ)의 티에노피리미딘을 처리하는 단계를 포함하는, 제1항에서 정의된 티에노피리미딘 화합물의 약학적으로 수용가능한 염의 제조방법.
    화학식(Ⅰ)
    Figure 112014011327205-pct00036
  8. 약학적으로 수용가능한 담체 또는 희석제, 및 활성 성분으로서 제1항의 화합물을 함유하는,
    PI3 키나제(포스파티딜이노시톨 3 키나제; phosphatidylinositol 2 kinase)와 관련된 암의 예방 또는 치료용 의약 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 경구 투여를 위해 조제된 의약 조성물.
  10. 테라피(theraphy)를 통한 사람 또는 동물의 신체의 치료 방법에 사용되는 제1항에서 정의된 화합물.
  11. PI3 키나제(포스파티딜이노시톨 3 키나제)와 관련된 비정상적인 세포 성장, 기능 또는 거동으로부터 야기되는 질병 또는 질환의 치료에 사용되는 제1항에서 정의된 화합물.
  12. Pd 촉매상에서 하기 화학식(Ⅳ)의 보론산 또는 이의 에스테르로 하기 화학식(Ⅵ)의 화합물을 처리하는 단계:
    화학식(Ⅳ)
    Figure 112014011327205-pct00039
    화학식(Ⅵ)
    Figure 112014011327205-pct00040
    (상기 화학식에서, 각각의 R15는 H 또는 C1-C6 알킬이거나, 두 개의 OR15 기가 이들이 부착된 보론 원자와 함께 피나콜라토 보로네이트 에스테르기를 생성한다)
    를 포함하는, 제1항의 화합물의 제조방법.
  13. 제8항에 있어서, 상기 암이 결장, 유방, 뇌, 간, 난소, 폐, 또는 두경부의 고형 종양, 위종양, 교아세포종, 흑색종암, 신경아세포종, 전립선암, 자궁내막암, 간세포성황달, 갑상선암, 자궁경부암, 고환암, 비뇨생식기암, 식도암, 후두암, 위암, 피부암, 각화극세포종, 폐암, 표피양 암종, 대세포 암종, 비-소세포 폐 암종(NSCLC), 소세포 암종, 폐 선암종, 골암, 결장암, 선종, 췌장암, 선암종, 여포상 암종, 미분화 암종, 유두상 암종, 정상피종, 육종, 방광 암종, 간 암종, 담로암, 신장 암종, 골수성 질환, 림프성 질환, 모발상 세포암, 구강암, 인두암, 경구암, 구순암, 설암, 구내암, 인두암, 소장암, 결장-직장암, 대장암, 직장암, 뇌암, 중추 신경계 암, 호지킨씨 질환 및 백혈병 중에서 선택된 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
  14. 삭제
  15. (a) 제1항에서 정의한 화합물; 및
    (b) 항-과대증식성 활성을 가진 화합물
    을 포함하는, 암의 예방 또는 치료를 위한 처치시 별도, 동시 또는 연속 투여하기 위한 의약 제품.
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 삭제
  32. 삭제
  33. 삭제
  34. 삭제
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