ES2347187T3 - Derivado de tieno(3,2-d)pirimidina, util como un inhibidor de pi3k. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto que es una tienopirimidina de fórmula (I):# **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
\global\parskip0.930000\baselineskip
Derivado de
tieno[3,2-d]pirimidina, útil como un inhibidor de
PI3K.
Esta solicitud reivindica prioridad de la
solicitud provisional de Estados Unidos nº 60/794.966, que se
presentó el 26 de abril de 2006. Se incorpora por la presente el
contenido completo de esta solicitud provisional a la presente
memoria como referencia.
La presente invención se refiere a derivados de
pirimidina y a su uso como inhibidores de la fosfatidilinositol
3-cinasa (PI3K).
El fosfatidilinositol (de aquí en adelante
abreviado como "PI") es uno de una serie de fosfolípidos que se
encuentran en membranas celulares. En los últimos años, se ha
evidenciado que el PI desempeña un papel importante en la
transducción de señal intracelular. A finales de los 80, se encontró
que la cinasa PI3 (PI3K) es una enzima que fosforila la posición 3
del anillo de inositol del fosfatidilinositol (D. Whitman et
al., 1988, Nature, 332, 664).
Se consideró originalmente que la PI3K era una
sola enzima, pero ahora se ha aclarado que están presentes una
pluralidad de subtipos en PI3K. Cada subtipo tiene su propio
mecanismo de regulación de la actividad. Se han identificado tres
clases principales de PI3K basándose en su especificidad de sustrato
in vitro (B. Vanhaesebroeck,1997, Trend in Biol.
Sci., 22, 267). Los sustratos de PI3K de clase I son PI,
4-fosfato de PI (PI4P) y
4,5-difosfato de PI (PI(4,5)P2). Las
PI3K de clase I se dividen además en dos grupos, de clase Ia y
clase Ib, en términos de su mecanismo de activación. Las PI3K de
clase Ia incluyen los subtipos de PI3K p110\alpha, p110\beta y
p110\delta, que transmiten señales desde receptores acoplados a
tirosina cinasa. Las PI3K de clase Ib incluyen un subtipo
p110\gamma activado por un receptor acoplado a proteína G. PI y
PI(4)P son conocidos como sustratos de PI3K de clase
II. Las PI3K de clase II incluyen PI3K de subtipos C2\alpha,
C2\beta y C2\gamma, que se caracterizan
\hbox{por contener
dominios C2 en el extremo C. El sustrato de PI3K de clase III es
sólo PI.}
En los subtipos de PI3K, el subtipo de clase Ia
ha sido el investigado más extensamente hasta la fecha. Los tres
subtipos de clase Ia son heterodímeros de una subunidad catalítica
de 110 kDa y subunidades reguladoras de 85 kDa o 55 kDa. Las
subunidades reguladoras contienen dominios SH2 y se unen a residuos
de tirosina fosforilados por receptores de factor de crecimiento
con actividad tirosina cinasa o productos oncogénicos, induciendo
así la actividad de PI3K de la subunidad catalítica p110, que
fosforila su sustrato lipídico. Por tanto, los subtipos de clase Ia
se considera que están asociados a la proliferación celular y la
carcinogénesis.
El documento WO 01/083456 describe una serie de
derivados de heteroarilo condensados que tienen actividad como
inhibidores de PI3K y que suprimen el crecimiento de células
cancerosas.
Se ha encontrado ahora que una tienopirimidina
particular es un potente inhibidor de PI3K con propiedades
fisicoquímicas y farmacocinéticas de tipo fármaco. El compuesto
exhibe selectividad por PI3K de clase Ia frente a la clase Ib, en
particular por el subtipo P110\alpha.
En consecuencia, la presente invención
proporciona un compuesto que es una tienopirimidina de fórmula
(I):
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
La tienopirimidina de fórmula (I) es
2-(1H-indazol-4-il)-6-(4-metanosulfonilpiperazin-1-ilmetil)-4-morfolin-4-iltieno[3,2-d]pirimidina.
Una estrategia sintética adecuada para producir
el compuesto de la invención emplea el precursor carboxaldehído de
fórmula (II):
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Partiendo de este precursor, la síntesis
comprende efectuar, en cualquier orden, una reacción de acoplamiento
cruzado mediada por paladio (de tipo Suzuki) y una aminación
reductiva. Por tanto, puede prepararse un compuesto de la invención
mediante un proceso que comprende:
a) tratar un compuesto de fórmula (II):
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con un ácido borónico o éster del
mismo de fórmula
(IV):
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en la que cada R^{15} es H o
alquilo C_{1}-C_{6} o los dos grupos OR^{15}
forman, junto con el átomo de boro al que están unidos, un grupo
éster pinacolato de boro, en presencia de un catalizador de Pd, y
tratar el compuesto resultante de fórmula
(III):
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con una amina de fórmula
(V)
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en presencia de un agente reductor
adecuado;
o
(b) tratar un compuesto de fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
con una amina de fórmula
(V)
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en presencia de un agente reductor
adecuado; y tratar el compuesto resultante de fórmula
(VI):
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con un ácido borónico o éster del
mismo de
fórmula
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que cada R^{15} es H o
alquilo C_{1}-C_{6} o los dos grupos OR^{15}
forman, junto con el átomo de boro al que están unidos, un grupo
éster pinacolato de boro, en presencia de un catalizador de
Pd.
En consecuencia, la presente invención
proporciona además un proceso para producir un compuesto de la
invención como se define anteriormente, comprendiendo dicho proceso
tratar un compuesto de fórmula (III):
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con una amina de fórmula
(V)
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en presencia de un agente reductor
adecuado.
El proceso así definido puede comprender además
producir el compuesto de fórmula (III) mediante tratamiento de un
compuesto de fórmula (II):
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con un ácido borónico o éster del
mismo de fórmula
(IV):
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\vskip1.000000\baselineskip
en la que cada R^{15} es H o
alquilo C_{1}-C_{6} o los dos grupos OR^{15}
forman, junto con el átomo de boro al que están unidos, un grupo
éster pinacolato de boro, en presencia de un catalizador de
Pd.
Adicionalmente, la presente invención
proporciona un proceso para producir un compuesto de la invención
como se define anteriormente, comprendiendo dicho proceso tratar un
compuesto de fórmula (VI):
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un ácido borónico o éster del
mismo de fórmula
(IV):
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que cada R^{15} es H o
alquilo C_{1}-C_{6} o los dos grupos OR^{15}
forman, junto con el átomo de boro al que están unidos, un grupo
éster pinacolato de boro, en presencia de un catalizador de
Pd.
\newpage
\global\parskip0.930000\baselineskip
El proceso así definido puede comprender además
producir el compuesto de fórmula (VI) tratando un compuesto de
fórmula (II)
con una amina de fórmula
(V)
en presencia de un agente reductor
adecuado.
Puede prepararse una sal farmacéuticamente
aceptable de una tienopirimidina de fórmula (I) usando técnicas
convencionales. Típicamente, el proceso comprende tratar la
tienopirimidina de fórmula (I) como se define anteriormente con un
ácido adecuado en un disolvente adecuado.
En el proceso de la invención como se define
anteriormente, tanto la etapa de aminación como la etapa de
acoplamiento cruzado mediado por Pd tienen lugar en condiciones
convencionales. El catalizador de paladio puede ser cualquier que
se use típicamente para acoplamientos cruzados de tipo Suzuki, tal
como PdCl_{2}(PPh_{3})_{2}. El agente reductor
es típicamente un borohiduro, por ejemplo
NaBH(OAc)_{3}, NaBH_{4} o NaCNBH_{4}, en
particular NaBH(OAc)_{3}.
El éster pinacolato de boro puede prepararse,
por ejemplo, mediante un proceso como se describe en los ejemplos
de referencia 5 y 6 siguientes.
Puede prepararse un compuesto de fórmula (II)
como se define anteriormente mediante un proceso que comprende
tratar un compuesto de fórmula (VII):
con un agente litiante seguido de
N,N'-dimetilformamida (DMF). La reacción se
realiza típicamente añadiendo una disolución del agente litiante en
un disolvente orgánico no polar, por ejemplo un disolvente
hidrocarburo tal como hexano, a una suspensión del compuesto de
fórmula (IX) en un disolvente orgánico tal como tetrahidrofurano
(THF). Si se usa THF, la adición tiene lugar a baja temperatura, de
aproximadamente -78ºC. El agente litiante es típicamente un
alquil-litio, por ejemplo,
n-butil-litio.
Puede producirse un compuesto de fórmula (VII)
como se define anteriormente mediante un proceso que comprende
tratar un compuesto de fórmula (VIII):
con morfolina en un disolvente
orgánico. El disolvente es típicamente un alcohol tal como metanol.
La reacción se realiza generalmente a temperatura
ambiente.
El compuesto de fórmula (VIII) puede prepararse
mediante el proceso descrito en el ejemplo de referencia 1, o por
analogía con dicho proceso.
Puede convertirse una tienopirimidina de fórmula
(I) en una sal farmacéuticamente aceptable, y una sal puede
convertirse en el compuesto libre, mediante métodos convencionales.
Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales
con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido
bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico y
ácido fosfórico; y ácidos orgánicos tales como ácido
metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido fórmico, ácido
acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, ácido oxálico,
ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico,
ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido
etanosulfónico, ácido aspártico y ácido glutámico. Típicamente, la
sal es un mesilato, un hidrocloruro, un fosfato, un
bencenosulfonato o un sulfato. Lo más típicamente, la sal es un
mesilato o un hidrocloruro.
Las sales, por ejemplo sales con cualquiera de
los ácidos inorgánicos u orgánicos mencionados anteriormente,
pueden ser monosales o disales. Por tanto, por ejemplo, la sal
mesilato puede ser el monomesilato o el dimesilato.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales pueden
existir como hidratos o solvatos.
Se ha encontrado en ensayos biológicos que el
compuesto de la presente invención es un inhibidor de la PI3
cinasa. El compuesto es selectivo de PI3 cinasas de clase Ia frente
a la clase Ib y exhibe típicamente una selectividad de al menos 20
veces por las PI3 cinasas de clase Ia frente a la clase Ib. En
particular, el compuesto es selectivo de la isoforma
p110\alpha.
Puede usarse por tanto un compuesto de la
presente invención como inhibidor de la PI3 cinasa, en particular
de una PI3 cinasa de clase Ia. En consecuencia, puede usarse un
compuesto de la presente invención para tratar una enfermedad o
trastorno que surge por crecimiento, función o comportamiento
celular anormal. Dicho crecimiento, función o comportamiento
celular anormal está asociado típicamente a PI3 cinasa. Se discuten
ejemplos de dichas enfermedades y trastornos por Drees et
al. en Expert Opin. Ther. Patents (2004) 14(5):
703-732. Estos incluyen cáncer, trastorno
inmunitario, enfermedad cardiovascular, infección vírica,
inflamación, trastornos metabólicos/endocrinos y trastornos
neurológicos. Los ejemplos de trastornos metabólicos/endocrinos
incluyen diabetes y obesidad.
Los ejemplos de cánceres que pueden tratarse
usando los presentes compuestos incluyen leucemia, tumores
cerebrales, cáncer renal, cáncer gástrico y cáncer de piel, vejiga,
mama, útero, pulmón, colon, próstata, ovario y páncreas. Un
paciente humano o animal que padece un trastorno inmunitario,
cáncer, enfermedad cardiovascular, infección vírica, inflamación,
trastorno metabólico/endocrino o trastorno neurológico puede
tratarse así usando un compuesto de fórmula (I) de la presente
invención como se define anteriormente. El estado del paciente puede
así mejorar o aliviarse.
Las enfermedades y afecciones tratables por el
compuesto de fórmula (I) de esta invención incluyen, pero sin
limitación, cáncer, apoplejía, diabetes, hepatomegalia, enfermedad
cardiovascular, enfermedad de Alzheimer, fibrosis quística,
enfermedad vírica, enfermedades autoinmunitarias, aterosclerosis,
reestenosis, psoriasis, trastornos alérgicos, inflamación,
trastornos neurológicos, enfermedades relacionadas con las hormonas,
afecciones asociadas al transplante de órganos, trastornos de
inmunodeficiencia, trastornos óseos destructivos, trastornos
proliferativos, enfermedades infecciosas, afecciones asociadas a la
muerte celular, agregación de plaquetas inducida por trombina,
leucemia mielogénica crónica (LMC), enfermedad hepática, afecciones
inmunitarias patológicas que implican la activación de linfocitos T
y trastornos del SNC en un paciente. En una realización, se trata
un paciente humano con un compuesto de fórmula I y un portador,
coadyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable, en la que dicho
compuesto de fórmula I está presente en una cantidad para inhibir
detectablemente la actividad de PI3 cinasa.
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Los cánceres que pueden tratarse por el
compuesto de fórmula I de esta invención incluyen, pero sin
limitación, de mama, ovario, cuello uterino, próstata, testículos,
tracto genitourinario, esófago, laringe, glioblastoma,
neuroblastoma, de estómago, piel, queratoacantoma, de pulmón,
carcinoma epidermoide, carcinoma de células grandes, carcinoma
pulmonar no microcítico (CPNM), carcinoma microcítico,
adenocarcinoma pulmonar, de hueso, colon, adenoma, de páncreas,
adenocarcinoma, de tiroides, carcinoma folicular, carcinoma
indiferenciado, carcinoma papilar, seminoma, melanoma, sarcoma,
carcinoma de vejiga, carcinoma hepático y de conductos biliares,
carcinoma renal, trastornos mieloides, trastornos linfoides,
tricoleucemia, de cavidad bucal y faringe (oral), de labio, lengua,
boca, faringe, intestino delgado, colon-recto,
intestino grueso, recto, cerebro y sistema nervioso central, de
Hodgkin y leucemia.
Las enfermedades cardiovasculares que pueden
tratarse por el compuesto de fórmula I de esta invención incluyen,
pero sin limitación, reestenosis, cardiomegalia, aterosclerosis,
infarto de miocardio e insuficiencia cardíaca
congestiva.
congestiva.
Las enfermedades neurodegenerativas que pueden
tratarse por el compuesto de fórmula I de esta invención incluyen,
pero sin limitación, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de
Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Huntington
e isquemia cerebral, y enfermedades neurodegenerativas causadas por
lesión traumática, neurotoxicidad por glutamato e hipoxia.
Las enfermedades inflamatorias que pueden
tratarse por el compuesto de fórmula I de esta invención incluyen,
pero sin limitación, artritis reumatoide, psoriasis, dermatitis de
contacto y reacciones de hipersensibilidad retardada.
Además de poseer potencia bioquímica, el
compuesto de la invención exhibe propiedades fisicoquímicas y
farmacocinéticas que lo hacen particularmente bien adaptado para
uso como fármaco. Esto se muestra, por ejemplo, en los resultados
de los ensayos biológicos descritos en el ejemplo 3 siguiente. En
particular, el compuesto posee una alta solubilidad acuosa a pH
fisiológico; la solubilidad es mayor de 100 \muM. La alta
solubilidad a pH fisiológico es deseable, puesto que promueve la
biodisponibilidad.
El compuesto posee también una alta estabilidad
metabólica, como se muestra en particular por el ensayo de
aclaramiento de hepatocitos descrito en el ejemplo 3, en el que el
compuesto se mostró que tenía un bajo aclaramiento de hepatocitos.
El bajo aclaramiento de hepatocitos se correlaciona con una baja
velocidad de metabolismo hepático. Por lo tanto, puede observarse
que el compuesto de la presente invención posee propiedades
fisicoquímicas y farmacocinéticas mejoradas mientras que retiene
potencia bioquímica como inhibidor de PI3 cinasa.
Puede administrarse un compuesto de la presente
invención en una variedad de formas de dosificación, por ejemplo,
por vía oral tal como en forma de comprimidos, cápsulas, comprimidos
recubiertos con azúcar o película, disoluciones o suspensiones
líquidas, o por vía parenteral, por ejemplo, intramuscular,
intravenosa o subcutánea. El compuesto puede darse por lo tanto por
inyección o infusión.
La dosificación depende de una variedad de
factores que incluyen edad, peso y estado del paciente y la vía de
administración. Las dosificaciones diarias pueden variar dentro de
amplios límites y se ajustarán a los requisitos individuales en
cada caso particular. Sin embargo, típicamente, la dosificación
adoptada para cada vía de administración cuando se administra
compuesto solo a adultos humanos es de 0,0001 a 50 mg/kg, lo más
habitualmente en el intervalo de 0,001 a 10 mg/kg de peso corporal,
por ejemplo, de 0,01 a 1 mg/kg. Dicha dosificación puede darse, por
ejemplo, de 1 a 5 veces al día. Para inyección intravenosa, es una
dosis diaria adecuada de 0,0001 a 1 mg/kg de peso corporal,
preferiblemente de 0,0001 a 0,1 mg/kg de peso corporal. Puede
administrarse una dosificación diaria en forma de dosificación única
o según un programa de dosis divididas.
Típicamente, una dosis para tratar pacientes
humanos puede estar en el intervalo de aproximadamente 10 mg a
aproximadamente 1000 mg del compuesto de la invención. Una dosis
típica puede ser de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 300 mg
del compuesto. Puede administrarse una dosis una vez al día (QID),
dos veces al día (BID) o más frecuentemente, dependiendo de las
propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas, incluyendo
absorción, distribución, metabolismo y excreción del compuesto
particular. Además, los factores de toxicidad pueden influir en la
dosificación y el régimen de administración. Cuando se administra
por vía oral, la píldora, cápsula o comprimido puede ingerirse
diariamente o con menos frecuencia durante un periodo especificado
de tiempo. El régimen puede repetirse durante una serie de ciclos
de terapia.
Se formula un compuesto para uso como
composición farmacéutica o veterinaria que comprende también un
portador o diluyente farmacéutica o veterinariamente aceptable. Las
composiciones se preparan típicamente siguiendo métodos
convencionales y se administran en una forma farmacéutica o
veterinariamente adecuada. El compuesto puede administrarse en
cualquier forma convencional, por ejemplo, como sigue:
A) Por vía oral, por ejemplo, como comprimidos,
comprimidos recubiertos, grageas, trociscos, pastillas masticables,
suspensiones acuosas u oleosas, disoluciones líquidas, polvos o
gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas o
jarabes o elixires. Las composiciones pretendidas para uso oral
pueden prepararse según cualquier método conocido en la técnica
para la fabricación de composiciones farmacéuticas, y dichas
composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del
grupo constituido por agentes edulcorantes, agentes aromatizantes,
agentes colorantes y agentes conservantes para proporcionar
preparaciones farmacéuticamente elegantes y sabrosas.
Los comprimidos contienen el ingrediente activo
mezclado con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos
que son adecuados para la fabricación de comprimidos. Estos
excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes tales como
carbonato de calcio, carbonato de sodio, lactosa, dextrosa,
sacarosa, celulosa, almidón de maíz, almidón de patata, fosfato de
calcio o fosfato de sodio; agentes de granulación y disgregación,
por ejemplo, almidón de maíz, ácido algínico, alginatos o glicolato
sódico de almidón; agentes aglutinantes, por ejemplo, almidón,
gelatina o goma arábiga; agentes lubricantes, por ejemplo, sílice,
estearato de magnesio o calcio, ácido esteárico o talco; mezclas
efervescentes; tintes, edulcorantes, agentes humectantes tales como
lecitina, polisorbatos o laurilsulfato. Los comprimidos pueden estar
no recubiertos o pueden estar recubiertos mediante técnicas
conocidas para retardar la disgregación y adsorción en el tracto
gastrointestinal y proporcionar así una acción sostenida durante un
periodo más largo. Por ejemplo, puede emplearse un material
retardante temporal tal como monoestearato de glicerilo o
diestearato de glicerilo. Dichas preparaciones pueden fabricarse de
manera conocida, por ejemplo, mediante procesos de mezclado,
granulación, formación de comprimido, recubrimiento con azúcar o
recubrimiento con película.
Las formulaciones para uso oral pueden
presentarse también como cápsulas de gelatina dura en las que el
ingrediente activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por
ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como
cápsulas de gelatina blanda en las que el ingrediente activo está
presente como tal o mezclado con agua o un medio oral, por ejemplo,
aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.
Las suspensiones acuosas contienen los
materiales activos mezclados con excipientes adecuados para la
fabricación de suspensiones acuosas. Dichos excipientes son agentes
de suspensión, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio,
metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio,
polivinilpirrolidona, goma de tragacanto y goma arábiga; los
agentes dispersantes o humectantes pueden ser fosfatidas de origen
natural, por ejemplo, lecitina, o productos de condensación de un
óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo, estearato de
polioxietileno, o productos de condensación de óxido de etileno con
alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo,
heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de
etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un
hexitol tal como monooleato de polioxetilensorbitol, o productos de
condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de
ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato de
polioxietilensorbitán.
Dichas suspensiones acuosas pueden contener
también uno o más conservantes, por ejemplo,
p-hidroxibenzoato de etilo o
n-propilo y uno o más agentes colorantes tales como
sacarosa o sacarina.
La suspensión oleosa puede formularse
suspendiendo el ingrediente activo en un aceite vegetal, por
ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o
aceite de coco, o en un aceite mineral tal como parafina líquida.
Las suspensiones acuosas pueden contener un agente espesante, por
ejemplo, cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico.
Pueden añadirse agentes edulcorantes, tales como
los indicados anteriormente, y agentes aromatizantes para
proporcionar una preparación oral sabrosa. Estas composiciones
pueden conservarse mediante la adición de un antioxidante tal como
ácido ascórbico. Los polvos y gránulos dispersables adecuados para
la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua
proporcionan el ingrediente activo mezclado con un agente
dispersante o humectante, un agente de suspensión y uno o más
conservantes. Los agentes dispersantes o humectantes y de
suspensión adecuados se ejemplifican por los ya mencionados
anteriormente. Pueden estar también presentes excipientes
convencionales, por ejemplo, agentes edulcorantes, aromatizantes y
colorantes.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
pueden estar también en forma de emulsiones de aceite en agua. La
fase oleosa puede ser un aceite vegetal, por ejemplo aceite de oliva
o aceite de cacahuete, o un aceite mineral, por ejemplo, parafina
líquida o mezclas de éstos. Los agentes emulsionantes adecuados
pueden ser gomas de origen natural, por ejemplo, goma arábiga o
goma de tragacanto, fosfatidas de origen natural, por ejemplo,
lecitina de semilla de soja, y ésteres o ésteres parciales derivados
de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo, monooleato
de sorbitán, y productos de condensación de dichos ésteres parciales
con óxido de etileno, por ejemplo, monooleato de
polioxietilensorbitán. La emulsión puede contener también agentes
edulcorantes y aromatizantes. Los jarabes y elixires pueden
formularse con agentes edulcorantes, por ejemplo, glicerol,
sorbitol o sacarosa. En particular, un jarabe para pacientes
diabéticos puede contener como portadores sólo productos, por
ejemplo, sorbitol, que no se metabolicen a glucosa o que sólo se
metabolicen en muy pequeña cantidad a glucosa.
Dichas formulaciones pueden contener también un
demulcente, un conservante y agentes aromatizantes y colorantes.
B) Por vía parenteral, subcutánea, intravenosa,
intramuscular o intrasternal, o mediante técnicas de infusión, en
forma de suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles.
Esta suspensión puede formularse según la técnica conocida usando
aquellos agentes dispersantes o humectantes y de suspensión
adecuados que se han mencionado anteriormente. La preparación
inyectable estéril puede ser también una disolución o suspensión
inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico
parenteralmente aceptable, por ejemplo, en forma de una disolución
en 1,3-butanodiol.
Entre los vehículos y disolventes aceptables que
pueden emplearse están agua, disolución de Ringer y disolución
isotónica de cloruro de sodio. Además, se emplean convencionalmente
aceites no volátiles estériles como disolvente o medio de
suspensión. Con este fin, puede emplearse cualquier aceite no
volátil insípido incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos.
Además, los ácidos grasos tales como ácido oleico encuentran uso en
la preparación de inyectables.
C) Por inhalación, en forma de aerosoles o
disoluciones para nebulizadores.
D) Por vía rectal, en forma de supositorios
preparados mezclando el fármaco con un excipiente no irritante
adecuado que es sólido a temperatura ordinaria pero líquido a la
temperatura rectal, y que por lo tanto se fundirá en el recto
liberando el fármaco. Son dichos materiales manteca de cacao y
polietilenglicoles.
E) Por vía tópica, en forma de cremas,
ungüentos, gelatinas, colirios, disoluciones o suspensiones.
F) Por vía vaginal, en forma de pesarios,
tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones de
pulverización, que contienen además del ingrediente activo aquellos
portadores que son conocidos en la técnica por ser apropiados.
Pueden prepararse preparaciones de liberación
sostenida de un compuesto de la invención. Los ejemplos adecuados
de preparaciones de liberación sostenida incluyen matrices
semipermeables de polímeros hidrófobos sólidos que contienen un
compuesto de fórmula I, estando dichas matrices en forma de
artículos conformados, por ejemplo, películas o microcápsulas. Los
ejemplos de matrices de liberación sostenida incluyen poliésteres,
hidrogeles (por ejemplo, poli(metacrilato de
2-hidroxietilo) o poli(alcohol vinílico)),
polilactidas (patente de EE.UU. nº 3.773.919), copolímeros de ácido
L-glutámico y L-glutamato de
gamma-etilo, copolímeros de
etileno-acetato de vinilo no degradables, de ácido
láctico-ácido glicólico degradables tales como LUPRON DEPOT^{TM}
(microesferas inyectables compuestas por copolímero de ácido
láctico-ácido glicólico y acetato de leuprolida) y ácido
poli-D-(-)-3-hidroxibutírico.
El compuesto de la invención puede emplearse
solo o en combinación con otros agentes terapéuticos para el
tratamiento de una enfermedad o trastorno descrito en la presente
memoria, tal como un trastorno hiperproliferativo (por ejemplo
cáncer). En ciertas realizaciones, se combina un compuesto de la
invención, en una formulación de combinación farmacéutica o régimen
de dosificación como terapia de combinación, con un segundo
compuesto que tiene propiedades antihiperproliferativas o que es
útil para tratar un trastorno hiperproliferativo (por ejemplo
cáncer). El segundo compuesto de la formulación de combinación
farmacéutica o régimen de dosificación tiene preferiblemente
actividades complementarias del compuesto de la invención de tal
modo que no se afecten adversamente entre sí. Dichos compuestos
están presentes adecuadamente en combinación en cantidades que son
eficaces para el fin propuesto. En una realización, una composición
de esta invención comprende un compuesto de la invención en
combinación con un agente quimioterapéutico tal como se describe en
la presente memoria.
La terapia de combinación puede administrarse
como un régimen simultáneo o secuencial. Cuando se administra
secuencialmente, la combinación puede administrarse en dos o más
administraciones. La administración combinada incluye
coadministración, usando formulaciones separadas o una sola
formulación farmacéutica, y administración consecutiva en cualquier
orden, habiendo preferiblemente un periodo de tiempo durante el que
ambos (o todos) los agentes activos ejercen simultáneamente sus
actividades biológicas.
Las dosificaciones adecuadas para cualquiera de
los agentes coadministrados anteriores son aquellas usadas
actualmente y pueden reducirse debido a la acción combinada
(sinergia) del agente recién identificado y los otros agentes o
tratamientos terapéuticos.
La invención se describirá además en los
ejemplos siguientes:
Ejemplo de referencia
1
Se calentó a 190ºC durante 2 h una mezcla de
3-amino-2-tiofenocarboxilato
de metilo (13,48 g, 85,85 mmol) y urea (29,75 g, 5 eq.). Se vertió
entonces la mezcla de reacción caliente sobre una disolución de
hidróxido de sodio y se retiró cualquier material insoluble
mediante filtración. Se acidificó entonces la mezcla (HCl 2 N)
proporcionando
1H-tieno[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
(IX) en forma de un precipitado blanco, que se recogió por
filtración y se secó al aire (9,49 g, 66%).
RMN-^{1}H (400 MHz,
d_{6}-DMSO) 6,90 (1H, d, J= 5,2 Hz), 8,10
(1H, d, J= 5,2 Hz), 11,60-11,10 (2H, s a).
Se calentó a reflujo durante 6 h una mezcla de
1H-tieno[3,2-d]pirimidin-2,4-diona
(9,49 g, 56,49 mmol) y oxicloruro de fósforo (150 ml). Se enfrió
entonces la mezcla de reacción y se vertió sobre agua/hielo con
agitación vigorosa, proporcionando un precipitado. Se filtró
entonces la mezcla, proporcionando
2,4-diclorotieno[3,2-d]pirimidina
(VIII) en forma de un sólido blanco (8,68 g, 75%).
RMN-^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}) 7,56 (1H, d, J= 5,5 Hz), 8,13 (1H, d, J= 5,5 Hz).
Ejemplo de referencia
2
Se agitó a temperatura ambiente durante 1 h una
mezcla de
2,4-diclorotieno[3,2-d]pirimidina
(VIII) (8,68 g, 42,34 mmol), morfolina (8,11 ml, 2,2 eq.) y MeOH
(150 ml). Se filtró entonces la mezcla de reacción, se lavó con
agua y MeOH, proporcionando el compuesto del título en forma de un
sólido blanco (11,04 g, 100%).
RMN-^{1}H (400 MHz,
d_{6}-DMSO) 3,74 (4H, t, J= 4,9 Hz), 3,90
(4H, t, J= 4,9 Hz), 7,40 (1H, d, J= 5,6 Hz), 8,30 (1H, d, J= 5,6
Hz).
Ejemplo de referencia
3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió una disolución de nBuLi 2,5 M en
hexano (3,3 ml, 1,2 eq) a una suspensión de
2-cloro-4-morfolin-4-iltieno[3,2-d]pirimidina
(VII) (1,75 g, 6,85 mmol) en THF seco (40 ml) a -78ºC. Después de
agitar durante 1 h, se añadió DMF seca (796 \mul, 1,5 eq.). Se
agitó la mezcla de reacción durante 1 h a -78ºC y se calentó
entonces lentamente a temperatura ambiente. Después de 2 h
adicionales a temperatura ambiente, se vertió la mezcla de reacción
sobre hielo/agua, proporcionando un precipitado amarillo. Se
recogió éste mediante filtración y se secó al aire, proporcionando
el compuesto del título (1,50 g, 77%).
RMN-^{1}H (400 MHz,
d_{6}-DMSO) 3,76 (4H, t, J= 4,9), 3,95 (4H,
t, J= 4,9), 8,28 (1H, s), 10,20 (1H, s).
Ejemplo de referencia
4
Se hicieron reaccionar conjuntamente
N-BOC-piperazina y cloruro de
metanosulfonilo en diclorometano y trietilamina, proporcionando
éster terc-butílico del ácido
4-metanosulfonilpiperazin-1-carboxílico.
La escisión del grupo protector BOC usando HCl (2 M) en
diclorometano proporcionó la sal HCl de
1-metanosulfonilpiperazina.
Se agitó una mezcla de
2-cloro-4-morfolin-4-iltieno[3,2-d]pirimidin-6-carbaldehído
(II) (1,00 g), 1-metanosulfonilpiperazina (750 mg)
y ortoformiato de trimetilo (3,80 ml) en
1,2-dicloroetano (30 ml) durante 6 horas a
temperatura ambiente. Se añadió a esto triacetoxiborohidruro de
sodio (900 mg) y se agitó la mezcla de reacción durante 24 horas a
temperatura ambiente. Se inactivó entonces la mezcla con salmuera,
se extrajo con diclorometano, se secó (MgSO_{4}) y se retiró el
disolvente a vacío. Se trituró el residuo con acetato de etilo
caliente, proporcionando el compuesto del título (VI) en forma de
un sólido blanco (1,01 g).
Ejemplo de referencia
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió acetato de potasio (1,05 eq., 28,2
mmol, 2,77 g) a una disolución de
3-bromo-2-metilanilina
(5,0 g, 26,9 mmol) en cloroformo (50 ml). Se añadió anhídrido
acético (2,0 eq., 53,7 mmol, 5,07 ml) con enfriamiento simultáneo
en agua con hielo. Se agitó entonces la mezcla a temperatura
ambiente durante 10 minutos, después de dicho tiempo se formó un
sólido gelatinoso. Se añadió entonces
18-corona-6 (0,2 eq., 5,37 mmol,
1,42 g) seguido de nitrito de isoamilo (2,2 eq., 59,1 mmol, 7,94
ml) y se calentó la mezcla a reflujo durante 18 h. Se dejó enfriar
la mezcla de reacción y se repartió entre cloroformo (3 x 100 ml) e
hidrogenocarbonato de sodio acuoso saturado (100 ml). Se lavaron
los extractos orgánicos combinados con salmuera (100 ml), se
separaron y se secaron (MgSO_{4}).
Se evaporó el producto bruto sobre sílice y se
purificó mediante cromatografía eluyendo con 20% \rightarrow 40%
de AcOEt-gasolina, dando
1-(4-bromoindazol-1-il)etanona
(A) (3,14 g, 49%) en forma de un sólido naranja, y
4-bromo-1H-indazol (B) (2,13
g, 40%) en forma de un sólido naranja pálido.
A: RMN-^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}) 2,80 (3H, s), 7,41 (1H, t, J= 7,8 Hz), 7,50 (1H, d, J=
7,8 Hz), 8,15 (1H, s), 8,40 (1H, d, J= 7,8 Hz).
B: RMN-^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}) 7,25 (1H, t, J= 7,3 Hz), 7,33 (1H, d, J= 7,3 Hz), 7,46
(1H, d, J= 7,3 Hz), 8,11 (1H, s), 10,20 (1H, s a).
Se añadió HCl acuoso 6 N (30 ml) a una
disolución de
1-(4-bromoindazol-1-il)etanona
(3,09 g, 12,9 mmol) en MeOH (50 ml) y se agitó la mezcla a
temperatura ambiente durante 7 h. Se evaporó el MeOH y se repartió
la mezcla entre AcOEt (2 x 50 ml) y agua (50 ml). Se lavaron las
fases orgánicas combinadas con salmuera (50 ml), se separaron y se
secaron (MgSO_{4}). Se retiró el disolvente mediante evaporación a
presión reducida, dando
4-bromo-1H-indazol (2,36 g,
93%).
Se añadieron acetato de potasio (3,0 eq., 7,61
mmol, 747 mg; secado con pistola de secado) y
PdCl_{2}(dppf)_{2} (3% en moles, 0,076 mmol, 62
mg) a una disolución de
4-bromo-1H-indazol (500 mg,
2,54 mmol) y bis(pinacolato)diboro (1,5 eq.,
3,81mmol) en DMSO (20 ml). Se desgasificó la mezcla con argón y se
calentó a 80ºC durante 40 h. Se dejó enfriar la mezcla de reacción
y se repartió entre agua (50 ml) y éter (3 x 50 ml). Se lavaron las
fases orgánicas combinadas con salmuera (50 ml), se separaron y se
secaron (MgSO_{4}). Se purificó el material bruto mediante
cromatografía eluyendo con 30% \rightarrow40% de
AcOEt-gasolina, dando una mezcla 3:1 inseparable de
4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indazol
(369 mg, 60%) e indazol (60 mg, 20%); se aisló el compuesto del
título (IVa) en forma de una goma amarilla que solidificó tras
reposo, proporcionando un sólido blanquecino.
RMN-^{1}H (400 MHz,
d_{6}-DMSO) 1,41 (12H, s), 7,40 (1H, dd, J=
8,4 Hz, 6,9 Hz), 7,59 (1H, d, J= 8,4 Hz), 7,67 (1H, d, J= 6,9 Hz),
10,00 (1H, s a), 8,45 (1H, s) e indazol: 7,40 (1H, t), 7,18 (1H, t,
J= 7,9 Hz), 7,50 (1H, d, J= 9,1 Hz), 7,77 (1H, d, J= 7,9 Hz), 8,09
(1H, s). Impureza a 1,25.
Ejemplo de referencia
6
Se añadió una disolución de nitrito de sodio
(1,13 g, 1,1 eq.) en agua (5 ml) a una disolución de
2-metil-3-nitroanilina
(2,27 g, 14,91 mmol) en ácido acético (60 ml). Después de 2 h, se
vertió la disolución roja oscura sobre hielo/agua y se recogió el
precipitado resultante mediante
\hbox{filtración,
proporcionando
4-nitro-1 H -indazol (67) (1,98
g, 81%).}
Se agitó una mezcla de
4-nitro-1H-indazol (760 mg,
4,68 mmol), paladio sobre carbón (10%, cat.) y etanol (30 ml) bajo
atmósfera de hidrógeno durante 4 h. Se filtró entonces la mezcla de
reacción a través de Celite y se retiró el disolvente a vacío,
proporcionando
1H-indazol-4-ilamina (68)
(631 mg, 100%).
Se añadió gota a gota una disolución acuosa de
nitrito de sodio (337 mg, 4,89 mmol) en agua (2 ml) a una suspensión
de 1H-indazol-4-ilamina (631
mg, 4,74 mmol) en ácido clorhídrico 6 M (7,2 ml) a menos de 0ºC.
Después de agitar durante 30 minutos, se añadió tetrafluoroborato
de sodio (724 mg) a la mezcla de reacción. Resultó una disolución
viscosa, que se filtró y se lavó brevemente con agua, proporcionando
la sal tetrafluoroborato de
1H-indazol-4-diazonio (69)
(218 mg, al 20%) en forma de un sólido rojo oscuro.
Se purgó MeOH seco (4 ml) con argón durante 5
minutos. Se añadió a esto la sal tetrafluoroborato de sodio de
1H-indazol-4-diazonio (218
mg, 0,94 mmol), bispinacolatodiboro (239 mg, 1.0 eq.) y cloruro de
[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]-paladio
(II) (20 mg). Se agitó la mezcla de reacción durante 5 y se filtró
entonces a través de Celite. Se purificó el residuo usando
cromatografía ultrarrápida, proporcionando el compuesto del título
deseado (IVa),
(117 mg).
(117 mg).
Ejemplo de referencia
7
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendió una mezcla de
2-cloro-4-morfolin-4-iltieno[3,2-d]pirimidin-6-
carbaldehído (II) (100 mg, 0,35
mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indazol (70) (95 mg, 0,39 mmol) y carbonato de sodio (112 mg) en tolueno (2,5 ml), etanol (1,5 ml) y agua (0,7 ml). Se añadió a esto cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (13,5 mg) y se aclaró el recipiente de reacción con argón. Se sometió a microondas a 120ºC la mezcla de reacción durante 1 h y se repartió entonces entre DCM y agua, se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó a vacío. Se purificó el residuo resultante usando cromatografía ultrarrápida, proporcionando el compuesto del título (III) (97 mg).
mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indazol (70) (95 mg, 0,39 mmol) y carbonato de sodio (112 mg) en tolueno (2,5 ml), etanol (1,5 ml) y agua (0,7 ml). Se añadió a esto cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (13,5 mg) y se aclaró el recipiente de reacción con argón. Se sometió a microondas a 120ºC la mezcla de reacción durante 1 h y se repartió entonces entre DCM y agua, se lavó la fase orgánica con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó a vacío. Se purificó el residuo resultante usando cromatografía ultrarrápida, proporcionando el compuesto del título (III) (97 mg).
Ejemplo
1
Se calentó a 130ºC en microondas durante 90
minutos una mezcla de
2-cloro-6-(4-metanosulfonilpiperazin-1-ilmetil)-4-morfolin-4-iltieno[3,2-d]pirimidina
(2,00 g),
4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indazol
(2,26 g), tolueno (24 ml), etanol (12 ml), agua (6 ml), carbonato
de sodio (1,72 g) y PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (325
mg).
Se enfrió la mezcla de reacción, se diluyó con
cloroformo, se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se retiró
el disolvente a vacío. Se purificó el residuo usando cromatografía
ultrarrápida (acetato de etilo y entonces 5% de acetato de
etilo/metanol) y entonces la trituración con éter proporcionó el
compuesto del título deseado (1,4 g) datos de EM: (ESI+): MH+
514.
Datos de RMN: (CDCl_{3}):
2,67-2,71 (4H, m), 2,81 (3H, s),
3,29-3,33 (4H, m), 3,89 (2H, s),
3,89-3,93 (4H, m), 4,08-4,12 (4H,
m), 7,41 (1H, s), 7,51 (1H, t, J= 7,2), 7,60 (1H, d, J= 8,3), 8,28
(1H, d, J= 7,5), 9,02 (1H, s), 10,10 (1H, a).
Ejemplo
2
Se añadió ácido metanosulfónico (2 eq., 505
\mul) a
2-(1H-indazol-4-il)-6-(4-metanosulfonilpiperazin-1-ilmetil)-4-morfolin-4-iltieno[3,2-d]pirimidina
(2,00 g, 3,89 mmol) en diclorometano (50 ml) y metanol (20 ml). Se
agitó la mezcla de reacción durante 3 horas a temperatura ambiente,
durante dicho tiempo precipitó gradualmente un precipitado blanco.
Se retiraron los productos volátiles a vacío, se trituró el residuo
con dietiléter, se decantó el disolvente y se secó el sólido a
vacío, dando el compuesto del título (2,70 g).
RMN (400 MHz, DMSO). Incluye las siguientes
señales.
2,32 (s, 6H), 3,00 (s, 3H),
3,84-3,86 (4H, m), 4,09-4,11 (4H,
m), 8,8 (1H, s).
Ejemplo
3
Se sometió un compuesto de la invención,
preparado como se describe anteriormente, a la siguiente serie de
ensayos biológicos:
Se determinó la inhibición de PI3K del compuesto
en un ensayo radiométrico que usa enzima recombinante purificada y
ATP a una concentración de 1 \muM. Se diluyó el compuesto en serie
en 100% de DMSO. Se incubó la reacción de cinasa durante 1 h a
temperatura ambiente y se terminó la reacción mediante la adición de
PBS. Se determinaron posteriormente los valores de CI_{50} usando
un ajuste sigmoideo de la curva de respuesta a la dosis (pendiente
variable). El compuesto tenía una CI_{50} frente a PI3K menor de
0,1 \muM.
Se sembraron células a densidad óptima en una
placa de 96 pocillos y se incubaron durante 4 días en presencia de
compuesto de ensayo. Se añadió posteriormente Alamar Blue^{TM} al
medio de ensayo y se incubaron las células durante 6 h antes de
leer a 544 nm de excitación y 590 nm de emisión. Se calcularon los
valores de CE_{50} usando un ajuste sigmoideo de la curva de
respuesta a la dosis. El compuesto tenía una CE_{50} de 50 \muM
o menor en el intervalo de estirpes celulares utilizadas.
Se sembraron células Caco-2
sobre placas Millipore Multiscreen a 1 x 10^{5} células/cm^{2} y
se cultivaron durante 20 días. Se realizó posteriormente la
evaluación de la permeabilidad del compuesto. Se aplicaron los
compuestos a la superficie apical (A) de monocapas celulares y se
midió la permeación del compuesto al compartimiento basolateral
(B). Esto se efectuó en dirección inversa (B-A) para
investigar el transporte activo. Se calculó un valor del
coeficiente de permeabilidad, P_{app}, para cada compuesto, una
medida de la velocidad de permeación del compuesto a través de la
membrana. Se agruparon los compuestos en potencial de absorción bajo
(P_{app} \leq 1,0 x 10^{6} cm/s) o alto (P_{app} \geq 1,0
x 10^{6} cm/s) basándose en la comparación con compuestos de
control con absorción humana establecida.
Para la valoración de la capacidad de un
compuesto de experimentar un flujo de salida activo, se determinó
la relación de transporte basolateral (B) a apical (A) en
comparación con A a B. Los valores de
B-A/A-B \geq 1,0 indicaban la
aparición de flujo de salida celular activo. Tenían valores de
P_{app} \geq 1,0 x 10^{6} cm/s.
Se usaron suspensiones de hepatocitos humanos
crioconservados. Se efectuaron las incubaciones a una concentración
de compuesto de 1 mM o 3 \muM a una densidad celular de 0,5 x
10^{6} células viables/ml. La concentración final de DMSO en la
incubación era del 0,25%. Se efectuaron también incubaciones de
control en ausencia de células para revelar cualquier degradación
no enzimática. Se retiraron muestras por duplicado (50 \mul) de
la mezcla de incubación a 0, 5, 10, 20, 40 y 60 minutos (muestra de
control a 60 minutos sólo) y se añadieron a MeOH que contenía
patrón interno (100 \mul) para terminar la reacción. Se usaron
tolbutamida, 7-hidroxicumarina y testosterona como
compuestos de control. Se centrifugaron las muestras y se agruparon
los sobrenadantes en cada punto temporal para análisis por
CL-EM/EM. A partir de una representación del ln de
la relación de área de pico (área de pico del compuesto
original/área de pico del patrón interno) frente al tiempo, se
calculó el aclaramiento intrínseco (CL_{int}) como sigue:
CL_{int} (\mul/min/millón de células) = V x k, en la que k es
la constante de velocidad de eliminación, obtenida a partir del
gradiente del ln de la concentración representado frente al tiempo;
V es un término volumétrico derivado del volumen de incubación y se
expresa como \mul/10^{6} células.
Basándose en un aclaramiento bajo (CL \leq 4,6
\mul/min/10^{6} células), medio (CL \geq 4,6; \leq 25,2
\mul/min/10^{6} célula) y alto (\geq 25,2 \mul/min/10^{6}
células), se determinó que el compuesto de la invención tiene un
bajo aclaramiento de hepatocitos.
Se cribó el compuesto de la invención frente a
cinco dianas de CYP450 (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4) a 10
concentraciones por duplicado, usándose una concentración máxima de
100 \muM. Se usaron inhibidores estándar (furafilina,
sulfafenazol, tranilcipromina, quinidina, cetoconazol) como
controles. Se leyeron las placas usando un PolarStar de BMG
LabTechnologies en modo de fluorescencia. El compuesto exhibió una
débil actividad (CI_{50} \geq 5 \muM) frente a todas las
isoformas de CYP450.
Se cultivaron hepatocitos humanos recién
aislados de un solo donante durante 48 horas antes de la adición de
compuesto de ensayo a tres concentraciones, y se incubaron durante
72 h. Se añadieron sustratos de prueba de CYP3A4 y CYP1A2 durante
30 minutos y 1 h antes del final de la incubación. A las 72 h, se
retiraron las células y medios y se cuantificó la extensión del
metabolismo de cada sustrato de prueba mediante
CL-EM/EM. Se controló el experimento usando
inductores de los P450 individuales incubados a una concentración
por triplicado. El compuesto de la invención mostró efectos
despreciables sobre la inducción de enzimas del citocromo P450.
Se prepararon disoluciones de compuesto de
ensayo (5 \muM, concentración final de DMSO 0,5%) en tampón y 10%
de plasma (v/v en tampón). Se ensambló una placa de diálisis HT de
96 pocillos de modo que cada pocillo estuviera dividido en dos por
una membrana de celulosa semipermeable. Se añadió la solución de
tampón a un lado de la membrana y la disolución plasmática al otro
lado; se realizaron entonces las incubaciones a 37ºC durante 2 h
por triplicado. Se vaciaron posteriormente las celdas y se
combinaron las disoluciones para cada lote de compuestos en dos
grupos (exento de plasma y que contiene plasma) y se analizaron
entonces por CL-EM/EM usando dos conjuntos de
patrones de calibración para disoluciones exentas de plasma (6
puntos) y que contienen plasma (7 puntos). Se calculó el valor de
la fracción no unida del compuesto: los compuestos muy unidos a
proteína (\geq 90% de unión) tenían un valor de Fu \leq 0,1. El
compuesto de la invención tenía un valor de Fu \geq 0,1.
Se evaluó en el compuesto de la invención su
capacidad de modular el flujo de salida de rubidio de células
HEK-294 que expresan establemente canales de potasio
hERG usando la metodología de flujo establecida. Se prepararon las
células en medio que contenía RbCl, se sembraron en placas de 96
pocillos y se cultivaron durante una noche, formando monocapas. Se
inició el experimento de flujo de salida aspirando los medios y
lavando cada pocillo con 3 x 100 \mul de tampón de preincubación
(que contenía una baja [K^{+}]) a temperatura ambiente. Después
de la aspiración final, se añadieron 50 \mul de disolución madre
de trabajo (2x) a cada pocillo y se incubó a temperatura ambiente
durante 10 minutos. Se añadieron entonces 50 \mul de tampón de
estimulación (que contenía una alta [K^{+}]) a cada pocillo,
dando las concentraciones de compuesto de ensayo finales. Se
incubaron entonces las placas de células a temperatura ambiente
durante 10 minutos adicionales. Se transfirieron entonces 80 \mul
de sobrenadante de cada pocillo a pocillos equivalentes de una placa
de 96 pocillos y se analizaron mediante espectroscopia de emisión
atómica. Se cribó el compuesto como curvas de CI_{50} por
duplicado de 10 puntos, n=2, a partir de una concentración máxima
de
100 \muM.
100 \muM.
Ejemplo
4
Se fabrican comprimidos, cada uno de 0,15 g de
peso y que contiene 25 mg de un compuesto de la invención, del modo
siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclan el compuesto activo, lactosa y la
mitad del almidón de maíz. Se impulsa entonces la mezcla a través
de un tamiz de 0,5 mm de tamaño de malla. Se suspende el almidón de
maíz (10 g) en agua caliente (90 ml). Se usa la pasta resultante
para granular el polvo. Se seca el gránulo y se rompe en fragmentos
pequeños en un tamiz de 1,4 mm de tamaño de malla. Se añade la
cantidad restante de almidón, talco y magnesio, se mezcla
cuidadosamente y se procesa hasta comprimidos.
\newpage
Ejemplo
5
Se disuelve el compuesto de la invención en la
mayoría del agua (35ºC-40ºC) y se ajusta el pH a
entre 4,0 y 7,0 con el ácido clorhídrico o el hidróxido de sodio
según sea apropiado. Se completa entonces el lote hasta el volumen
con agua y se filtra a través de un filtro Micropore estéril en un
vial de vidrio ámbar de 10 ml (de tipo 1) y se sella con cierres y
sellos estériles.
Se disuelve el compuesto activo en glicofurol.
Se añade entonces el alcohol bencílico y se disuelve, y se añade
agua hasta 3 ml. Se filtra entonces la mezcla a través de un filtro
Micropore estéril y se sella en viales de vidrio estéril de 3 ml
(de tipo 1).
Ejemplo
6
Se disuelve el compuesto de la invención en una
mezcla de glicerol y la mayoría del agua purificada. Se añade
entonces una disolución acuosa de benzoato de sodio a la disolución,
seguido de la adición de sorbitol y finalmente el aroma. Se
completa el volumen con agua purificada y se mezcla bien.
Claims (15)
1. Un compuesto que es una tienopirimidina de
fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que la sal farmacéuticamente aceptable se selecciona de sales con
ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido
sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico,
ácido bencenosulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido
trifluoroacético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico,
ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico,
ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido etanosulfónico,
ácido aspártico y ácido glutámico.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2,
en el que la sal farmacéuticamente aceptable es una monosal o una
disal.
4. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3 que es una monosal o una disal con ácido
metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido clorhídrico, ácido
fosfórico y ácido sulfúrico.
5. Un compuesto según la reivindicación 1 que es
dimesilato de
2-(1H-indazol-4-il)-6-(4-metanosulfonilpiperazin-1-ilmetil)-4-morfolin-4-iltieno[3,2-d]pirimidina.
6. Un proceso para producir un compuesto como se
define en la reivindicación 1, comprendiendo dicho proceso:
(a) tratar un compuesto de fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
con una amina de fórmula
(V)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en presencia de un agente reductor
adecuado;
o
(b) tratar un compuesto de fórmula (VI)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un ácido borónico o éster del
mismo de fórmula
(IV)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que cada R^{15} es H o
alquilo C_{1}-C_{6} o los dos grupos OR^{15}
forman, junto con el átomo de boro al que están unidos, un grupo
éster pinacolato de boro, en presencia de un catalizador de
Pd.
7. Un proceso para producir una sal
farmacéuticamente aceptable como se define en la reivindicación 1,
comprendiendo dicho proceso tratar una tienopirimidina de fórmula
(I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con un ácido adecuado en un
disolvente
adecuado.
8. Una composición farmacéutica que comprende un
portador o diluyente farmacéuticamente aceptable y, como
ingrediente activo, un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5.
9. Una composición según la reivindicación 8 que
se formula para administración oral.
10. Un compuesto como se define en la
reivindicación 1 para uso en un método de tratamiento del cuerpo
humano o animal por terapia.
11. Un compuesto como se define en la
reivindicación 1 para uso en el tratamiento de una enfermedad o
trastorno que surge por un crecimiento, función o comportamiento
celular anormal asociado a la cinasa PI3K.
12. Un compuesto para uso según la
reivindicación 11, en el que la enfermedad o trastorno se selecciona
de cáncer, trastornos inmunitarios, enfermedad cardiovascular,
infección vírica, inflamación, trastornos metabólicos/endocrinos y
trastornos neurológicos.
13. Un compuesto para uso según la
reivindicación 12, en el que el cáncer se selecciona de tumores
sólidos de colon, mama, cerebro, hígado, ovario, pulmón, cabeza y
cuello; tumores gástricos; glioblastoma; melanoma; neuroblastoma;
cánceres de próstata, de endometrio, hepatocelular y de tiroides y
cáncer de cuello uterino, de próstata, testículos, tracto
genitourinario, esófago, laringe, glioblastoma, neuroblastoma, de
estómago o piel, queratoacantoma, de pulmón, carcinoma epidermoide,
carcinoma de células grandes, carcinoma pulmonar no microcítico
(CPNM), carcinoma microcítico, adenocarcinoma pulmonar, de hueso,
colon, adenoma, de páncreas, adenocarcinoma, de tiroides, carcinoma
folicular, carcinoma indiferenciado, carcinoma papilar, seminoma,
melanoma, sarcoma, carcinoma de vejiga, carcinoma hepático y de
conductos biliares, carcinoma renal, trastornos mieloides,
trastornos linfoides, tricoleucemia, de cavidad bucal y faringe
(oral), de labio, lengua, boca, faringe, intestino delgado,
colon-recto, intestino grueso, recto, cerebro y
sistema nervioso central, de Hodgkin y leucemia.
14. Un kit para tratar una enfermedad o
trastorno que surge por un crecimiento, función o comportamiento
celular anormal asociado a la cinasa PI3, que comprende
- (a)
- una primera composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define en la reivindicación 1;
- (b)
- instrucciones para uso; y
- (c)
- una segunda composición farmacéutica en la que la segunda composición farmacéutica comprende un segundo compuesto que tiene actividad antihiperproliferativa y las instrucciones son para la administración simultánea, secuencial o separada de dichas primera y segunda composiciones farmacéuticas a un paciente necesitado de ello.
15. Un producto que comprende
- (a)
- un compuesto como se define en la reivindicación 1; y
- (b)
- un compuesto que tiene actividad antihiperproliferativa, para administración separada, simultánea o secuencial en el tratamiento profiláctico o terapéutico del cáncer.
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