JP2022528887A - バイシクルトキシンコンジュゲートおよびその使用 - Google Patents
バイシクルトキシンコンジュゲートおよびその使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2022528887A JP2022528887A JP2021558958A JP2021558958A JP2022528887A JP 2022528887 A JP2022528887 A JP 2022528887A JP 2021558958 A JP2021558958 A JP 2021558958A JP 2021558958 A JP2021558958 A JP 2021558958A JP 2022528887 A JP2022528887 A JP 2022528887A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- cancer
- pharmaceutically acceptable
- tumor
- acceptable salt
- pharmaceutical composition
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
- A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
- A61K47/6415—Toxins or lectins, e.g. clostridial toxins or Pseudomonas exotoxins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
- A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
- A61K47/65—Peptidic linkers, binders or spacers, e.g. peptidic enzyme-labile linkers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Abstract
本発明は、癌などの罹患組織におけるＥｐｈＡ２の過剰発現を特徴とする疾患、障害、または症状を予防または処置するための、バイシクルトキシンコンジュゲート、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその医薬組成物、およびその使用に関する。バイシクルトキシンコンジュゲートＢＴ５５２８およびＢＣＹ１０１８８、ならびにその薬学的に許容され得る塩および医薬組成物は、ＥｐｈＡ２の過剰発現を特徴とする疾患、障害、または症状、例えば、癌の処置に有効であることが見出された。
Description
発明の技術分野
本発明は、バイシクルトキシンコンジュゲート（Ｂｉｃｙｃｌｅ ｔｏｘｉｎ ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその医薬組成物に関する。本発明はまた、罹患組織におけるＥｐｈＡ２の過剰発現を特徴とする疾患、障害、または症状を予防または処置するための、バイシクルトキシンコンジュゲート、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその医薬組成物の使用も提供する。
本発明は、バイシクルトキシンコンジュゲート（Ｂｉｃｙｃｌｅ ｔｏｘｉｎ ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその医薬組成物に関する。本発明はまた、罹患組織におけるＥｐｈＡ２の過剰発現を特徴とする疾患、障害、または症状を予防または処置するための、バイシクルトキシンコンジュゲート、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその医薬組成物の使用も提供する。
発明の背景
環式ペプチドは、タンパク質標的に高い親和性および標的特異性で結合することができ、それ故、治療薬の開発のための魅力的な分子クラスである。実際に、いくつかの環式ペプチドは、例えば、抗菌性ペプチドであるバンコマイシン、免疫抑制薬であるシクロスポリン、または抗がん薬であるオクトレオチドとしてクリニックでの使用がすでに成功している（Ｄｒｉｇｇｅｒｓ ｅｔ ａｌ．（２００８），Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ ７（７），６０８－２４）。良好な結合特性は、ペプチドと標的との間に形成される相互作用表面が比較的大きいことおよび環状構造の低減された構造的柔軟性に起因する。典型的には、マクロサイクルは、例えば、環式ペプチドＣＸＣＲ４アンタゴニストＣＶＸ１５（４００Å２；Ｗｕ ｅｔ ａｌ．（２００７），Ｓｃｉｅｎｃｅ ３３０，１０６６－７１）、インテグリンαＶｂ３に結合するＡｒｇ－Ｇｌｙ－Ａｓｐモチーフを有する環式ペプチド（３５５Å２）（Ｘｉｏｎｇ ｅｔ ａｌ．（２００２），Ｓｃｉｅｎｃｅ ２９６（５５６５），１５１－５）、またはウロキナーゼ型プラスミノゲンアクチベーターに結合する環式ペプチド阻害剤ウパイン－１（６０３Å２；Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．（２００７），Ｊ Ｓｔｒｕｃｔ Ｂｉｏｌ １６０（１），１－１０）のように、数百平方オングストロームの表面に結合する。
環式ペプチドは、タンパク質標的に高い親和性および標的特異性で結合することができ、それ故、治療薬の開発のための魅力的な分子クラスである。実際に、いくつかの環式ペプチドは、例えば、抗菌性ペプチドであるバンコマイシン、免疫抑制薬であるシクロスポリン、または抗がん薬であるオクトレオチドとしてクリニックでの使用がすでに成功している（Ｄｒｉｇｇｅｒｓ ｅｔ ａｌ．（２００８），Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ ７（７），６０８－２４）。良好な結合特性は、ペプチドと標的との間に形成される相互作用表面が比較的大きいことおよび環状構造の低減された構造的柔軟性に起因する。典型的には、マクロサイクルは、例えば、環式ペプチドＣＸＣＲ４アンタゴニストＣＶＸ１５（４００Å２；Ｗｕ ｅｔ ａｌ．（２００７），Ｓｃｉｅｎｃｅ ３３０，１０６６－７１）、インテグリンαＶｂ３に結合するＡｒｇ－Ｇｌｙ－Ａｓｐモチーフを有する環式ペプチド（３５５Å２）（Ｘｉｏｎｇ ｅｔ ａｌ．（２００２），Ｓｃｉｅｎｃｅ ２９６（５５６５），１５１－５）、またはウロキナーゼ型プラスミノゲンアクチベーターに結合する環式ペプチド阻害剤ウパイン－１（６０３Å２；Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．（２００７），Ｊ Ｓｔｒｕｃｔ Ｂｉｏｌ １６０（１），１－１０）のように、数百平方オングストロームの表面に結合する。
その環状の立体配置に起因して、ペプチドマクロサイクルは、直鎖ペプチドより柔軟性が低く、それにより標的への結合の際にエントロピーの喪失が小さいので、結合親和性がより高い。また、低減された柔軟性により標的特異的な高次構造が固定され、直鎖ペプチドと比較して結合特異性が増加する。この効果の例として、その環が開環したときに他のＭＭＰよりも選択性が喪失したマトリックスメタロプロテイナーゼ８（ＭＭＰ－８）の強力かつ選択性のある阻害剤が挙げられる（Ｃｈｅｒｎｅｙ ｅｔ ａｌ．（１９９８），Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ４１（１１），１７４９－５１）。大環状化によって達成される好ましい結合特性は、例えば、バンコマイシン、ナイシン、およびアクチノマイシンのような１つを超えるペプチド環を有する多環式ペプチドでさらに一層明白である。
異なる研究チームによって以前にシステイン残基を有するポリペプチドが合成分子構造に係留されている（Ｋｅｍｐ ａｎｄ ＭｃＮａｍａｒａ（１９８５），Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ；Ｔｉｍｍｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．（２００５），ＣｈｅｍＢｉｏＣｈｅｍ）。Ｍｅｌｏｅｎ ａｎｄ ｃｏ－ｗｏｒｋｅｒｓは、タンパク質表面の構造を模倣する目的で合成足場上に複数のペプチドループを迅速かつ定量的に環化するためにトリス（ブロモメチル）ベンゼンおよび関連分子を使用していた（Ｔｉｍｍｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．（２００５），ＣｈｅｍＢｉｏＣｈｅｍ）。システイン含有ポリペプチドを例えばＴＡＴＡ（１，１’，１”－（１，３，５－トリアジナン－１，３，５－トリイル）トリプロパ－２－エン－１－オン、Ｈｅｉｎｉｓ ｅｔ ａｌ． Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ， Ｉｎｔ Ｅｄ． ２０１４； ５３：１６０２－１６０６）のような分子足場に連結することによって生成される候補薬物化合物の生成方法。
目的の標的に対する二環式ペプチドの大きなライブラリーを生成してスクリーニングするためのファージディスプレイベースの組み合わせアプローチが開発されている（Ｈｅｉｎｉｓ ｅｔ ａｌ．（２００９），Ｎａｔ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ ５（７），５０２－７およびＷＯ２００９／０９８４５０）。簡潔に述べれば、３つのシステイン残基および６つの無作為なアミノ酸から構成される２つの領域を含む直鎖ペプチド（Ｃｙｓ－（Ｘａａ）６－Ｃｙｓ－（Ｘａａ）６－Ｃｙｓ）（配列番号２）のコンビナトリアルライブラリーを、ファージ上にディスプレイし、システイン側鎖の小分子足場への共有結合性の連結によって環化した。
異なる研究チームによって以前にシステイン残基を有するポリペプチドが合成分子構造に係留されている（Ｋｅｍｐ ａｎｄ ＭｃＮａｍａｒａ（１９８５），Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ；Ｔｉｍｍｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．（２００５），ＣｈｅｍＢｉｏＣｈｅｍ）。Ｍｅｌｏｅｎ ａｎｄ ｃｏ－ｗｏｒｋｅｒｓは、タンパク質表面の構造を模倣する目的で合成足場上に複数のペプチドループを迅速かつ定量的に環化するためにトリス（ブロモメチル）ベンゼンおよび関連分子を使用していた（Ｔｉｍｍｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．（２００５），ＣｈｅｍＢｉｏＣｈｅｍ）。システイン含有ポリペプチドを例えばＴＡＴＡ（１，１’，１”－（１，３，５－トリアジナン－１，３，５－トリイル）トリプロパ－２－エン－１－オン、Ｈｅｉｎｉｓ ｅｔ ａｌ． Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ， Ｉｎｔ Ｅｄ． ２０１４； ５３：１６０２－１６０６）のような分子足場に連結することによって生成される候補薬物化合物の生成方法。
目的の標的に対する二環式ペプチドの大きなライブラリーを生成してスクリーニングするためのファージディスプレイベースの組み合わせアプローチが開発されている（Ｈｅｉｎｉｓ ｅｔ ａｌ．（２００９），Ｎａｔ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ ５（７），５０２－７およびＷＯ２００９／０９８４５０）。簡潔に述べれば、３つのシステイン残基および６つの無作為なアミノ酸から構成される２つの領域を含む直鎖ペプチド（Ｃｙｓ－（Ｘａａ）６－Ｃｙｓ－（Ｘａａ）６－Ｃｙｓ）（配列番号２）のコンビナトリアルライブラリーを、ファージ上にディスプレイし、システイン側鎖の小分子足場への共有結合性の連結によって環化した。
Ｄｒｉｇｇｅｒｓ ｅｔ ａｌ．（２００８），Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ ７（７），６０８－２４
Ｗｕ ｅｔ ａｌ．（２００７），Ｓｃｉｅｎｃｅ ３３０，１０６６－７１
Ｘｉｏｎｇ ｅｔ ａｌ．（２００２），Ｓｃｉｅｎｃｅ ２９６（５５６５），１５１－５
Ｚｈａｏ ｅｔ ａｌ．（２００７），Ｊ Ｓｔｒｕｃｔ Ｂｉｏｌ １６０（１），１－１０
Ｃｈｅｒｎｅｙ ｅｔ ａｌ．（１９９８），Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ４１（１１），１７４９－５１
Ｋｅｍｐ ａｎｄ ＭｃＮａｍａｒａ（１９８５），Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ
Ｔｉｍｍｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．（２００５），ＣｈｅｍＢｉｏＣｈｅｍ
Ｈｅｉｎｉｓ ｅｔ ａｌ． Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ， Ｉｎｔ Ｅｄ． ２０１４； ５３：１６０２－１６０６
Ｈｅｉｎｉｓ ｅｔ ａｌ．（２００９），Ｎａｔ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ ５（７），５０２－７
発明の要旨
バイシクルトキシンコンジュゲートＢＴ５５２８およびＢＣＹ１０１８８、ならびにその薬学的に許容され得る塩および医薬組成物は、ＥｐｈＡ２の過剰発現を特徴とする疾患、障害、または症状、例えば、癌の処置に有効であることが見出された。
バイシクルトキシンコンジュゲートＢＴ５５２８およびＢＣＹ１０１８８、ならびにその薬学的に許容され得る塩および医薬組成物は、ＥｐｈＡ２の過剰発現を特徴とする疾患、障害、または症状、例えば、癌の処置に有効であることが見出された。
一態様では、本発明は、バイシクルトキシンコンジュゲートＢＴ５５２８、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその医薬組成物を提供する。
一態様では、本発明は、バイシクルトキシンコンジュゲートＢＣＹ１０１８８、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその医薬組成物を提供する。
一態様では、本発明は、患者にＢＴ５５２８、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその医薬組成物を投与することを含む、患者におけるＥｐｈＡ２の過剰発現を特徴とする疾患、障害、または症状を予防または処置する方法を提供する。
一態様では、本発明は、患者にＢＣＹ１０１８８、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその医薬組成物を投与することを含む、患者におけるＥｐｈＡ２の過剰発現を特徴とする疾患、障害、または症状を予防または処置する方法を提供する。
一態様では、本発明は、患者にＢＣＹ１０１８８、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその医薬組成物を投与することを含む、患者におけるＥｐｈＡ２の過剰発現を特徴とする疾患、障害、または症状を予防または処置する方法を提供する。
ある種の実施形態の詳細な説明
１．本発明のある種の実施形態の一般的な説明：
本発明の化合物は、ＥｐｈＡ２を過剰発現する疾患、障害、および症状を予防および処置する際に多くの利点を有することが見出された。ＢＴ５５２８は全身曝露が短く、腫瘍組織へのＭＭＡＥの蓄積と腫瘍細胞の有糸分裂停止（投与後２４～４８時間）を引き起こし、投与後４日目までに測定可能な腫瘍退縮をもたらすことが見出されている。
１．本発明のある種の実施形態の一般的な説明：
本発明の化合物は、ＥｐｈＡ２を過剰発現する疾患、障害、および症状を予防および処置する際に多くの利点を有することが見出された。ＢＴ５５２８は全身曝露が短く、腫瘍組織へのＭＭＡＥの蓄積と腫瘍細胞の有糸分裂停止（投与後２４～４８時間）を引き起こし、投与後４日目までに測定可能な腫瘍退縮をもたらすことが見出されている。
例えば、ＢＴ５５２８の単一用量は、腫瘍内で高いＭＭＡＥ濃度を生成し、２から４８時間超安定しており、血漿中のＢＴ５５２８とＭＭＡＥの両方の一時的な曝露をもたらすことが示されている。また、ＢＴ５５２８の単一用量は、腫瘍において有糸分裂停止を誘導することも示されている。これは、２４時間以内のｐＨＨ３ ＩＨＣで測定可能である。また、ＢＴ５５２８は、例えば、静脈内ボーラス（ＱＷｘ２およびＱＷｘ４）、１時間の静脈内注入（ＱＷｘ２）、または皮下に埋め込まれた浸透圧ポンプからの２４時間の送達（ＱＷｘ２）など、幅広い投与パラダイムで同等の有効性を示すことも見出されている。また、ＢＴ５５２８は、断続的な投薬、例えば２週に１回の投薬で効果的であることも見出されている。
特定の理論に縛られることを望むものではないが、ＢＴ５５２８の活性は、ＭＭＡＥの標的化された内在化とバイスタンダー効果の組合せである可能性がある。膜透過性の低いペイロードであるＭＭＡＦの標的に媒介される内在化は、ＢＴ５５２８と比較して次善の抗腫瘍活性をもたらすことが見出された。例えば、１ｍｐｋのＢＴ５５２８は強力な腫瘍退縮（ＴＧＩ １１１％）をもたらし、１ｍｐｋのＢＣＹ１０１８８は腫瘍の増殖を遅らせる（ＴＧＩ ８０％）。インビボでのＥｐｈＡ２－ＭＭＡＥ ＢＴＣ（ＢＴ５５２８）活性の一部は、ペイロードの標的依存性内在化が原因である可能性がある。ＥｐｈＡ２－ＭＭＡＦ ＢＴＣ（ＢＣＹ１０１８８）は、腫瘍細胞に活発に内在化される。バイスタンダー効果（すなわち、プロテアーゼが豊富な腫瘍微小環境でのペイロードの放出および腫瘍細胞への拡散）は、ＢＴ５５２８の最大の抗腫瘍活性に必要である。
一部の実施形態では、本発明は、バイシクルトキシンコンジュゲートＢＴ５５２８、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、患者にバイシクルトキシンコンジュゲートＢＴ５５２８、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその医薬組成物を投与することを含む、患者におけるＥｐｈＡ２の過剰発現を特徴とする疾患、障害、または症状を予防または処置する方法を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、バイシクルトキシンコンジュゲートＢＣＹ１０１８８、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、患者にバイシクルトキシンコンジュゲートＢＣＹ１０１８８、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその医薬組成物を投与することを含む、患者におけるＥｐｈＡ２の過剰発現を特徴とする疾患、障害、または症状を予防または処置する方法を提供する。
２．化合物および定義
用語「ＢＴ５５２８」は、本明細書で使用する場合、以下に示す構造を有するバイシクルトキシンコンジュゲートであり、分子足場は、１，１’，１’’－（１，３，５－トリアジナン－１，３，５－トリイル）トリプロパ－２－エン－１－オン（ＴＡＴＡ）であり、ペプチドリガンドは、次のアミノ酸配列を含む：
（β－Ａｌａ）－Ｓａｒ１０－Ａ（ＨＡｒｇ）Ｄ－Ｃｉ（ＨｙＰ）ＬＶＮＰＬＣｉｉＬＨＰ（Ｄ－Ａｓｐ）Ｗ（ＨＡｒｇ）Ｃｉｉｉ（配列番号１）
ここで、Ｓａｒはサルコシン、ＨＡｒｇはホモアルギニン、ＨｙＰはヒドロキシプロリンである。
用語「ＢＴ５５２８」は、本明細書で使用する場合、以下に示す構造を有するバイシクルトキシンコンジュゲートであり、分子足場は、１，１’，１’’－（１，３，５－トリアジナン－１，３，５－トリイル）トリプロパ－２－エン－１－オン（ＴＡＴＡ）であり、ペプチドリガンドは、次のアミノ酸配列を含む：
（β－Ａｌａ）－Ｓａｒ１０－Ａ（ＨＡｒｇ）Ｄ－Ｃｉ（ＨｙＰ）ＬＶＮＰＬＣｉｉＬＨＰ（Ｄ－Ａｓｐ）Ｗ（ＨＡｒｇ）Ｃｉｉｉ（配列番号１）
ここで、Ｓａｒはサルコシン、ＨＡｒｇはホモアルギニン、ＨｙＰはヒドロキシプロリンである。
用語「ＢＣＹ１０１８８」は、本明細書で使用する場合、上記に示す構造を有するバイシクルトキシンコンジュゲートであり、分子足場は、１，１’，１’’－（１，３，５－トリアジナン－１，３，５－トリイル）トリプロパ－２－エン－１－オン（ＴＡＴＡ）であり、ペプチドリガンドは、次のアミノ酸配列を含む：
（β－Ａｌａ）－Ｓａｒ１０－Ａ（ＨＡｒｇ）Ｄ－Ｃｉ（ＨｙＰ）ＬＶＮＰＬＣｉｉＬＨＰ（Ｄ－Ａｓｐ）Ｗ（ＨＡｒｇ）Ｃｉｉｉ（配列番号１）
ここで、Ｓａｒはサルコシン、ＨＡｒｇはホモアルギニン、ＨｙＰはヒドロキシプロリンである。ＢＣＹ１０１８８とＢＴ５５２８は、ＢＣＹ１０１８８のトキシン部分がＭＭＡＦであるのに対し、ＢＴ５５２８のトキシン部分がＭＭＡＥであるという点でのみ異なる。
（β－Ａｌａ）－Ｓａｒ１０－Ａ（ＨＡｒｇ）Ｄ－Ｃｉ（ＨｙＰ）ＬＶＮＰＬＣｉｉＬＨＰ（Ｄ－Ａｓｐ）Ｗ（ＨＡｒｇ）Ｃｉｉｉ（配列番号１）
ここで、Ｓａｒはサルコシン、ＨＡｒｇはホモアルギニン、ＨｙＰはヒドロキシプロリンである。ＢＣＹ１０１８８とＢＴ５５２８は、ＢＣＹ１０１８８のトキシン部分がＭＭＡＦであるのに対し、ＢＴ５５２８のトキシン部分がＭＭＡＥであるという点でのみ異なる。
本明細書で使用する場合、用語「モノメチルアウリスタチンＥ」または「ＭＭＡＥ」とは、以下の構造：
の化合物を指す。
本明細書で使用する場合、用語「モノメチルアウリスタチンＦ」または「ＭＭＡＦ」とは、以下の構造：
の化合物を指す。
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される塩」は、妥当な医療的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがなく、ヒトおよび下等動物の組織に接触させて使用するのに好適であり、かつ妥当な利益／リスク比に見合う塩を意味する。薬学的に許容される塩は、当技術分野において周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらが、参照により本明細書に組み込まれている、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７年、６６巻、１～１９頁に薬学的に許容される塩を詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、好適な無機酸および有機酸、ならびに無機塩基および有機塩基から誘導されるものを含む。薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸と共に、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸と共に、またはイオン交換などの当技術分野において使用されている他の方法を使用することにより形成される、アミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩、ドデシル硫酸酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが含まれる。
適切な塩基から誘導される塩には、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１～４アルキル）４塩が含まれる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが含まれる。さらに、薬学的に許容される塩には、適切な場合、ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオンおよびアリールスルホン酸イオンなどの対イオンを使用して形成される、非毒性のアンモニウム陽イオン、四級アンモニウム陽イオン、およびアミン陽イオンが含まれる。塩形態は本発明の範囲内であり、ペプチドリガンドへの言及は、前記リガンドの塩形態を含むことが理解されよう。
本発明の塩は、塩基性または酸性部分を含む親化合物から、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ、Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ、ａｎｄ Ｕｓｅ、Ｐ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ Ｓｔａｈｌ（Ｅｄｉｔｏｒ）、Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｉｔｏｒ）、ＩＳＢＮ：３－９０６３９－０２６－８、ハードカバー、３８８頁、２００２年８月、に記載されている方法などの従来の化学的方法によって合成することができる。一般に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を、水中または有機溶媒中、あるいは２つの混合物中の適切な塩基または酸と反応させることによって調製することができる。
本明細書で使用する場合、用語「約」は、所与の値または範囲の１０％以内の意味を有するものとする。一部の実施形態では、用語「約」とは、所与の値の１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、または１％以内を指す。
本明細書で使用する場合、用語「ｍｇ／ｋｇ」とは、薬物を服用している対象の体重１キログラムあたりの薬物のミリグラムを指す。ＦＤＡガイダンスに記載されているように、動物におけるｍｇ／ｋｇの用量は、対応するｍｇ／ｍ２のヒト等価用量（ＨＥＤ）に変換することができる。例えば、マウスとＨＥＤの用量の変換を以下に示す：
特に明記しない限り、本明細書において図示されている構造は、該構造のすべての異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー異性体および幾何（または立体構造）異性体）、例えば、各不斉中心に関してＲおよびＳ立体配置、ＺおよびＥ二重結合異性体、ならびにＺおよびＥ立体構造異性体を含むことがやはり意図される。したがって、本化合物の単一立体化学異性体、ならびに鏡像異性体、ジアステレオマー異性体および幾何（または立体構造）異性体混合物が、本発明の範囲内にある。特に明記しない限り、本発明の化合物のすべての互変異性体が、本発明の範囲内にある。さらに、特に明記しない限り、本明細書において図示されている構造は、１個または複数の同位体に富む原子が存在することしか違いのない化合物も含まれることがやはり意図される。例えば、重水素もしくはトリチウムによる水素の置き換え、または１３Ｃもしくは１４Ｃに富む炭素による炭素の置き換えを含む、本構造を有する化合物は、本発明の範囲内にある。このような化合物は、例えば、分析用手段として、生物学的アッセイにおけるプローブとして、または本発明による治療剤として有用である。
３．例示的な実施形態の説明
一部の実施形態では、本発明は、バイシクルトキシンコンジュゲートＢＴ５５２８、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、バイシクルトキシンコンジュゲートＢＴ５５２８、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、バイシクルトキシンコンジュゲートＢＴ５５２８、またはその薬学的に許容され得る塩、および薬学的に許容され得る担体、アジュバント、またはビヒクルを含む医薬組成物を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、患者にバイシクルトキシンコンジュゲートＢＴ５５２８、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその医薬組成物を投与することを含む、患者におけるＥｐｈＡ２の過剰発現を特徴とする疾患、障害、または症状を予防または処置する方法を提供する。
一部の実施形態では、バイシクルトキシンコンジュゲートＢＴ５５２８、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその医薬組成物を患者に投与して、ＢＴ５５２８および／またはＭＭＡＥの全身曝露を約４時間またはそれ未満で提供する。一部の実施形態では、バイシクルトキシンコンジュゲートＢＴ５５２８、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその医薬組成物を患者に投与して、ＢＴ５５２８および／またはＭＭＡＥの全身曝露を約０．５～４、または０．５～３、または０．５～２、または１～３、または１～２時間で提供する。一部の実施形態では、バイシクルトキシンコンジュゲートＢＴ５５２８、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその医薬組成物を患者に投与して、ＢＴ５５２８および／またはＭＭＡＥの全身曝露を約３．５、または３．０、または２．５、または２．０、または１．５、または１．０、または０．５時間で提供する。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＢＴ５５２８および／またはＭＭＡＥの全身曝露は、ＢＴ５５２８、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその医薬組成物の、本明細書に記載される投与量レベルでの投与によって達成される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるようなＢＴ５５２８および／またはＭＭＡＥの全身曝露は、ＢＴ５５２８、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその医薬組成物の、本明細書に記載される投与間隔での投与によって達成される。一部の実施形態では、本明細書に記載されるＢＴ５５２８および／またはＭＭＡＥの全身曝露は、ＢＴ５５２８、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその医薬組成物の、本明細書に記載される経路を介する投与によって達成される。
一部の実施形態では、ＢＴ５５２８の全身曝露は、血漿中のＢＴ５５２８の濃度が、血漿中のＢＴ５５２８の最大濃度の約２０％またはそれを超える、または約１８％またはそれを超える、または約１６％またはそれを超える、または約１４％またはそれを超える、または約１２％またはそれを超える、または約１０％またはそれを超える時間までに測定される。一部の実施形態では、ＢＴ５５２８の全身曝露は、血漿中のＢＴ５５２８の濃度が、血漿中のＢＴ５５２８の最大濃度の約１５％またはそれを超える時間までに測定される。一部の実施形態では、ＢＴ５５２８の全身曝露は、血漿中のＢＴ５５２８の濃度が、血漿中のＢＴ５５２８の最大濃度の約８％またはそれを超える、または約６％またはそれを超える、または約４％またはそれを超える、または約２％またはそれを超える時間までに測定される。一部の実施形態では、ＢＴ５５２８の全身曝露は、血漿中のＢＴ５５２８の濃度が、血漿中のＢＴ５５２８の最大濃度の約５％またはそれを超える時間までに測定される。一部の実施形態では、ＢＴ５５２８の全身曝露は、血漿中のＢＴ５５２８の濃度が約１０ｐｍｏｌ／グラムまたはそれを超える、または約１２ｐｍｏｌ／グラムまたはそれを超える、または約１４ｐｍｏｌ／グラムまたはそれを超える、または約１６ｐｍｏｌ／グラムまたはそれを超える、または約１８ｐｍｏｌ／グラムまたはそれを超える、または約２０ｐｍｏｌ／グラムまたはそれを超える時間までに測定される。一部の実施形態では、ＢＴ５５２８の全身曝露は、血漿中のＢＴ５５２８の濃度が約１５ｐｍｏｌ／グラムまたはそれを超える時間までに測定される。一部の実施形態では、ＢＴ５５２８の全身曝露は、血漿中のＢＴ５５２８の濃度が、約２２ｐｍｏｌ／グラムまたはそれを超える、または約２４ｐｍｏｌ／グラムまたはそれを超える、または約２６ｐｍｏｌ／グラムまたはそれを超える、または約２８ｐｍｏｌ／グラムまたはそれを超える、または約３０ｐｍｏｌ／グラムまたはそれを超える時間までに測定される。一部の実施形態では、ＢＴ５５２８の全身曝露は、血漿中のＢＴ５５２８の濃度が、約３２ｐｍｏｌ／グラムまたはそれを超える、または約３４ｐｍｏｌ／グラムまたはそれを超える、または約３６ｐｍｏｌ／グラムまたはそれを超える、または約３８ｐｍｏｌ／グラムまたはそれを超える、または約４０ｐｍｏｌ／グラムまたはそれを超える時間までに測定される。一部の実施形態では、ＢＴ５５２８の全身曝露は、血漿中のＢＴ５５２８の濃度が約４０～５０ｐｍｏｌ／グラムまたはそれを超える時間までに測定される。
一部の実施形態では、ＭＭＡＥの全身曝露は、血漿中のＭＭＡＥの濃度が、血漿中のＭＭＡＥの最大濃度の約２０％またはそれを超える、または約１８％またはそれを超える、または約１６％またはそれを超える、または約１４％またはそれを超える、または約１２％またはそれを超える時間までに測定される。一部の実施形態では、ＭＭＡＥの全身曝露は、血漿中のＭＭＡＥの濃度が、血漿中のＭＭＡＥの最大濃度の約１０％またはそれを超える時間までに測定される。一部の実施形態では、ＭＭＡＥの全身曝露は、血漿中のＭＭＡＥの濃度が、血漿中のＭＭＡＥの最大濃度の約８％またはそれを超える、または約６％またはそれを超える、または約４％またはそれを超える、または約２％またはそれを超える時間までに測定される。一部の実施形態では、ＭＭＡＥの全身曝露は、血漿中のＭＭＡＥの濃度が、約１ｐｍｏｌ／グラムまたはそれを超える、または約１．２ｐｍｏｌ／グラムまたはそれを超える、または約１．４ｐｍｏｌ／グラムまたはそれを超える、または約１．６ｐｍｏｌ／グラムまたはそれを超える、または約１．８ｐｍｏｌ／グラムまたはそれを超える時間までに測定される。一部の実施形態では、ＭＭＡＥの全身曝露は、血漿中のＭＭＡＥの濃度が約２ｐｍｏｌ／グラムまたはそれを超える時間までに測定される。一部の実施形態では、ＭＭＡＥの全身曝露は、血漿中のＭＭＡＥの濃度が、約２．２ｐｍｏｌ／グラムまたはそれを超える、または約２．４ｐｍｏｌ／グラムまたはそれを超える、または約２．６ｐｍｏｌ／グラムまたはそれを超える、または約２．８ｐｍｏｌ／グラムまたはそれを超える時間までに測定される。一部の実施形態では、ＭＭＡＥの全身曝露は、血漿中のＭＭＡＥの濃度が約３ｐｍｏｌ／グラムまたはそれを超える時間までに測定される。
一部の実施形態では、バイシクルトキシンコンジュゲートＢＴ５５２８、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその医薬組成物は、患者に投与されて、約２０ｐｍｏｌ／グラムまたはそれを超える、または約２２ｐｍｏｌ／グラムまたはそれを超える、または約２４ｐｍｏｌ／グラムまたはそれを超える、または約２６ｐｍｏｌ／グラムまたはそれを超える、または約２８ｐｍｏｌ／グラムまたはそれを超える腫瘍ＭＭＡＥ濃度を提供する。一部の実施形態では、バイシクルトキシンコンジュゲートＢＴ５５２８、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその医薬組成物は、患者に投与されて、約３０ｐｍｏｌ／グラムまたはそれを超える、または約３２ｐｍｏｌ／グラムまたはそれを超える、または約３４ｐｍｏｌ／グラムまたはそれを超える、または約３６ｐｍｏｌ／グラムまたはそれを超える、または約３８ｐｍｏｌ／グラムまたはそれを超える腫瘍ＭＭＡＥ濃度を提供する。一部の実施形態では、バイシクルトキシンコンジュゲートＢＴ５５２８、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその医薬組成物は、患者に投与されて、約４０ｐｍｏｌ／グラムまたはそれを超える、または約４２ｐｍｏｌ／グラムまたはそれを超える、または約４４ｐｍｏｌ／グラムまたはそれを超える、または約４６ｐｍｏｌ／グラムまたはそれを超える、または約４８ｐｍｏｌ／グラムまたはそれを超える腫瘍ＭＭＡＥ濃度を提供する。一部の実施形態では、バイシクルトキシンコンジュゲートＢＴ５５２８、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその医薬組成物は、患者に投与されて、約５０ｐｍｏｌ／グラムまたはそれを超える腫瘍ＭＭＡＥ濃度を提供する。一部の実施形態では、バイシクルトキシンコンジュゲートＢＴ５５２８、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその医薬組成物は、患者に投与されて、約５５ｐｍｏｌ／グラムまたはそれを超える、または約６０ｐｍｏｌ／グラムまたはそれを超える腫瘍ＭＭＡＥ濃度を提供する。一部の実施形態では、本明細書に記載される腫瘍ＭＭＡＥ濃度は、ＢＴ５５２８、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその医薬組成物の、本明細書に記載される投与量レベルでの投与によって達成される。一部の実施形態では、本明細書に記載される腫瘍ＭＭＡＥ濃度は、ＢＴ５５２８、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその医薬組成物の、本明細書に記載される投与間隔での投与によって達成される。一部の実施形態では、本明細書に記載される腫瘍ＭＭＡＥ濃度は、ＢＴ５５２８、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその医薬組成物の、本明細書に記載される経路を介する投与によって達成される。
一部の実施形態では、バイシクルトキシンコンジュゲートＢＴ５５２８、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその医薬組成物は、患者に投与されて、約１２～４８時間以内に腫瘍において有糸分裂停止を誘導する。一部の実施形態では、バイシクルトキシンコンジュゲートＢＴ５５２８、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその医薬組成物は、患者に投与されて、約１２～１８時間、または約１８～２４時間、または約２４～３０時間、または約３０～３６時間、または約３６～４２時間、または約４２～４８時間以内に腫瘍において有糸分裂停止を誘導する。一部の実施形態では、バイシクルトキシンコンジュゲートＢＴ５５２８、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその医薬組成物は、患者に投与されて、約１６、１８、２０、２２、２４、２６、２８、３０、または３２時間以内に腫瘍において有糸分裂停止を誘導する。一部の実施形態では、本明細書に記載される腫瘍における有糸分裂停止の誘導は、ＢＴ５５２８、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその医薬組成物の、本明細書に記載される投与量レベルでの投与によって達成される。一部の実施形態では、本明細書に記載される腫瘍における有糸分裂停止の誘導は、ＢＴ５５２８、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその医薬組成物の、本明細書に記載される投与間隔での投与によって達成される。一部の実施形態では、本明細書に記載される腫瘍における有糸分裂停止の誘導は、ＢＴ５５２８、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその医薬組成物の、本明細書に記載される経路を介する投与によって達成される。
一部の実施形態では、腫瘍における有糸分裂停止は、腫瘍に約４％またはそれを超える、または約６％またはそれを超える、または約８％またはそれを超える、または約１０％またはそれを超えるｐＨＨ３＋核が存在する場合に誘発される。一部の実施形態では、腫瘍における有糸分裂停止は、腫瘍に約１２％またはそれを超える、または約１４％またはそれを超える、または約１６％またはそれを超える、または約１８％またはそれを超える、または約２０％またはそれを超えるｐＨＨ３＋核が存在する場合に誘導される。一部の実施形態では、腫瘍における有糸分裂停止は、腫瘍に約１５％またはそれを超えるｐＨＨ３＋核が存在する場合に誘導される。
一部の実施形態では、バイシクルトキシンコンジュゲートＢＴ５５２８、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその医薬組成物は、患者に投与されて、投与後７日目までに測定可能な腫瘍の退縮を誘発する。一部の実施形態では、バイシクルトキシンコンジュゲートＢＴ５５２８、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその医薬組成物は、患者に投与されて、投与後６日目までに測定可能な腫瘍の退縮を誘発する。一部の実施形態では、バイシクルトキシンコンジュゲートＢＴ５５２８、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその医薬組成物は、患者に投与されて、投与後５日目までに測定可能な腫瘍の退縮を誘発する。一部の実施形態では、バイシクルトキシンコンジュゲートＢＴ５５２８、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその医薬組成物は、患者に投与されて、投与後４日目までに測定可能な腫瘍の退縮を誘発する。一部の実施形態では、バイシクルトキシンコンジュゲートＢＴ５５２８、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその医薬組成物は、患者に投与されて、投与後３日目までに測定可能な腫瘍の退縮を誘発する。一部の実施形態では、バイシクルトキシンコンジュゲートＢＴ５５２８、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその医薬組成物は、患者に投与されて、投与後２日目までに測定可能な腫瘍の退縮を誘発する。一部の実施形態では、本明細書に記載される測定可能な腫瘍の退縮の誘発は、ＢＴ５５２８、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその医薬組成物の、本明細書に記載される投与量レベルでの投与によって達成される。一部の実施形態では、本明細書に記載される測定可能な腫瘍の退縮の誘発は、ＢＴ５５２８、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその医薬組成物の、本明細書に記載される投与間隔での投与によって達成される。一部の実施形態では、本明細書に記載される測定可能な腫瘍の退縮の誘発は、ＢＴ５５２８、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその医薬組成物の、本明細書に記載される経路を介する投与によって達成される。
一部の実施形態では、バイシクルトキシンコンジュゲートＢＴ５５２８、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその医薬組成物は、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約３ｍｇ／ｋｇの各用量で患者に投与される。一部の実施形態では、バイシクルトキシンコンジュゲートＢＴ５５２８、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその医薬組成物は、約０．１１ｍｇ／ｋｇの各用量で患者に投与される。一部の実施形態では、バイシクルトキシンコンジュゲートＢＴ５５２８、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその医薬組成物は、約０．３３ｍｇ／ｋｇの各用量で患者に投与される。一部の実施形態では、バイシクルトキシンコンジュゲートＢＴ５５２８、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその医薬組成物は、約０．５ｍｇ／ｋｇの各用量で患者に投与される。一部の実施形態では、バイシクルトキシンコンジュゲートＢＴ５５２８、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその医薬組成物は、約１．０ｍｇ／ｋｇの各用量で患者に投与される。一部の実施形態では、バイシクルトキシンコンジュゲートＢＴ５５２８、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその医薬組成物は、約３ｍｇ／ｋｇの各用量で患者に投与される。
一部の実施形態では、バイシクルトキシンコンジュゲートＢＴ５５２８、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその医薬組成物は、約０．３ｍｇ／ｍ２～約９ｍｇ／ｍ２の各用量で患者に投与される。一部の実施形態では、バイシクルトキシンコンジュゲートＢＴ５５２８、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその医薬組成物は、約０．３３ｍｇ／ｍ２の各用量で患者に投与される。一部の実施形態では、バイシクルトキシンコンジュゲートＢＴ５５２８、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその医薬組成物は、約０．９９ｍｇ／ｍ２の各用量で患者に投与される。一部の実施形態では、バイシクルトキシンコンジュゲートＢＴ５５２８、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその医薬組成物は、約１．５ｍｇ／ｍ２の各用量で患者に投与される。一部の実施形態では、バイシクルトキシンコンジュゲートＢＴ５５２８、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその医薬組成物は、約３．０ｍｇ／ｍ２の各用量で患者に投与される。一部の実施形態では、バイシクルトキシンコンジュゲートＢＴ５５２８、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその医薬組成物は、約９ｍｇ／ｍ２の各用量で患者に投与される。
一部の実施形態では、バイシクルトキシンコンジュゲートＢＴ５５２８、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその医薬組成物は、静脈内ボーラス注入によって患者に投与される。
一部の実施形態では、バイシクルトキシンコンジュゲートＢＴ５５２８、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその医薬組成物は、静脈内注入によって患者に投与される。一部の実施形態では、バイシクルトキシンコンジュゲートＢＴ５５２８、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその医薬組成物静脈内注入は、５～１０分の注入である。一部の実施形態では、バイシクルトキシンコンジュゲートＢＴ５５２８、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその医薬組成物静脈内注入は、１０～２０分の注入である。一部の実施形態では、バイシクルトキシンコンジュゲートＢＴ５５２８、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその医薬組成物静脈内注入は、２０～４０分の注入である。一部の実施形態では、バイシクルトキシンコンジュゲートＢＴ５５２８、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその医薬組成物静脈内注入は、約４５、または５０、または５５分の注入である。一部の実施形態では、バイシクルトキシンコンジュゲートＢＴ５５２８、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその医薬組成物静脈内注入は、約１時間の注入である。一部の実施形態では、バイシクルトキシンコンジュゲートＢＴ５５２８、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその医薬組成物静脈内注入は、１～１．５時間の注入である。一部の実施形態では、バイシクルトキシンコンジュゲートＢＴ５５２８、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその医薬組成物静脈内注入は、１．５～２時間の注入である。一部の実施形態では、バイシクルトキシンコンジュゲートＢＴ５５２８、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその医薬組成物静脈内注入は、２～３時間の注入である。一部の実施形態では、バイシクルトキシンコンジュゲートＢＴ５５２８、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその医薬組成物静脈内注入は、３時間を超える注入である。
一部の実施形態では、バイシクルトキシンコンジュゲートＢＴ５５２８、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその医薬組成物は、皮下注入によって患者に投与される。一部の実施形態では、バイシクルトキシンコンジュゲートＢＴ５５２８、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその医薬組成物の皮下注入は、約１～５時間の注入である。一部の実施形態では、バイシクルトキシンコンジュゲートＢＴ５５２８、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその医薬組成物の皮下注入は、約５～１０時間の注入である。一部の実施形態では、バイシクルトキシンコンジュゲートＢＴ５５２８、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその医薬組成物の皮下注入は、約１０～１５時間の注入である。一部の実施形態では、バイシクルトキシンコンジュゲートＢＴ５５２８、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその医薬組成物の皮下注入は、約１５～２０時間の注入である。一部の実施形態では、バイシクルトキシンコンジュゲートＢＴ５５２８、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその医薬組成物の皮下注入は、約２０、または２１、または２２、または２４時間の注入である。一部の実施形態では、バイシクルトキシンコンジュゲートＢＴ５５２８、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその医薬組成物の皮下注入は、約２４時間の注入である。一部の実施形態では、バイシクルトキシンコンジュゲートＢＴ５５２８、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその医薬組成物の皮下注入は、１～１．５日の注入である。一部の実施形態では、バイシクルトキシンコンジュゲートＢＴ５５２８、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその医薬組成物の皮下注入は、１．５～２日の注入である。一部の実施形態では、バイシクルトキシンコンジュゲートＢＴ５５２８、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその医薬組成物の皮下注入は、２～５日の注入である。一部の実施形態では、バイシクルトキシンコンジュゲートＢＴ５５２８、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその医薬組成物の皮下注入は、５日を超える注入である。
一部の実施形態では、バイシクルトキシンコンジュゲートＢＴ５５２８、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその医薬組成物は、連続する２回の投与の間に少なくとも２４時間おいて２回またはそれを超えて患者に投与される。一部の実施形態では、バイシクルトキシンコンジュゲートＢＴ５５２８、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその医薬組成物は、連続する２回の投与の間に２４～４８時間おいて２回またはそれを超えて患者に投与される。一部の実施形態では、バイシクルトキシンコンジュゲートＢＴ５５２８、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその医薬組成物は、連続する２回の投与の間に約３、または４、または５、または６日おいて２回またはそれを超えて患者に投与される。一部の実施形態では、バイシクルトキシンコンジュゲートＢＴ５５２８、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその医薬組成物は、連続する２回の投与の間に約１週間おいて、２回またはそれを超えて患者に投与される。一部の実施形態では、バイシクルトキシンコンジュゲートＢＴ５５２８、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその医薬組成物は、連続する２回の投与の間に約１．５または２週間おいて２回またはそれを超えて患者に投与される。一部の実施形態では、バイシクルトキシンコンジュゲートＢＴ５５２８、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその医薬組成物は、連続する２回の投与の間に約３週間おいて２回またはそれを超えて患者に投与される。一部の実施形態では、バイシクルトキシンコンジュゲートＢＴ５５２８、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその医薬組成物は、連続する２回の投与の間に約４週間おいて２回またはそれを超えて患者に投与される。
一部の実施形態では、本発明は、バイシクルトキシンコンジュゲートＢＣＹ１０１８８、またはその薬学的に許容され得る塩を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、バイシクルトキシンコンジュゲートＢＣＹ１０１８８、またはその薬学的に許容され得る塩、および薬学的に許容され得る担体、アジュバント、またはビヒクルを含む医薬組成物を提供する。
一部の実施形態では、本発明は、患者にバイシクルトキシンコンジュゲートＢＣＹ１０１８８、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその医薬組成物を投与することを含む、患者におけるＥｐｈＡ２の過剰発現を特徴とする疾患、障害、または症状を予防または処置する方法を提供する。
一部の実施形態では、バイシクルトキシンコンジュゲートＢＣＹ１０１８８、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその医薬組成物は、約０．０５～１５ｍｇ／ｋｇの各用量で患者に投与される。一部の実施形態では、バイシクルトキシンコンジュゲートＢＣＹ１０１８８、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその医薬組成物は、約０．１～１０ｍｇ／ｋｇの各用量で患者に投与される。一部の実施形態では、バイシクルトキシンコンジュゲートＢＣＹ１０１８８、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその医薬組成物は、約０．２～５ｍｇ／ｋｇの各用量で患者に投与される。一部の実施形態では、バイシクルトキシンコンジュゲートＢＣＹ１０１８８、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその医薬組成物は、約０．３～３ｍｇ／ｋｇの各用量で患者に投与される。一部の実施形態では、バイシクルトキシンコンジュゲートＢＣＹ１０１８８、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその医薬組成物は、約０．５～３ｍｇ／ｋｇの各用量で患者に投与される。一部の実施形態では、バイシクルトキシンコンジュゲートＢＣＹ１０１８８、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその医薬組成物は、約０．５、または１．０、または１．５、または２．０、または２．５、または３．０ｍｇ／ｋｇの各用量で患者に投与される。
一部の実施形態では、バイシクルトキシンコンジュゲートＢＣＹ１０１８８、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその医薬組成物は、約０．１５～４５ｍｇ／ｍ２の各用量で患者に投与される。一部の実施形態では、バイシクルトキシンコンジュゲートＢＣＹ１０１８８、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその医薬組成物は、約０．３～３０ｍｇ／ｍ２の各用量で患者に投与される。一部の実施形態では、バイシクルトキシンコンジュゲートＢＣＹ１０１８８、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその医薬組成物は、約０．６～１５ｍｇ／ｍ２の各用量で患者に投与される。一部の実施形態では、バイシクルトキシンコンジュゲートＢＣＹ１０１８８、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその医薬組成物は、約０．９～９ｍｇ／ｍ２の各用量で患者に投与される。一部の実施形態では、バイシクルトキシンコンジュゲートＢＣＹ１０１８８、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその医薬組成物は、約１．５～９ｍｇ／ｍ２の各用量で患者に投与される。一部の実施形態では、バイシクルトキシンコンジュゲートＢＣＹ１０１８８、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその医薬組成物は、約１．５、または３．０、または４．５、または６．０、または７．５、または９．０ｍｇ／ｍ２の各用量で患者に投与される。
一部の実施形態では、バイシクルトキシンコンジュゲートＢＴ１０１８８、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその医薬組成物は、静脈内ボーラス注入によって患者に投与される。
一部の実施形態では、バイシクルトキシンコンジュゲートＢＴ１０１８８、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその医薬組成物は、静脈内静脈内注入によって患者に投与される。一部の実施形態では、バイシクルトキシンコンジュゲートＢＴ１０１８８、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその医薬組成物は、ＢＴ５５２８について本明細書に記載されるように、静脈内注入によって患者に投与される。
一部の実施形態では、バイシクルトキシンコンジュゲートＢＴ１０１１８、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその医薬組成物は、皮下注入によって患者に投与される。一部の実施形態では、バイシクルトキシンコンジュゲートＢＴ１０１８８、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその医薬組成物は、ＢＴ５５２８について本明細書に記載されるように、皮下注入によって患者に投与される。
一部の実施形態では、バイシクルトキシンコンジュゲートＢＴ１０１８８、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその医薬組成物は、ＢＴ５５２８について本明細書に記載されるように、連続する２回の投与の間に間隔をおいて２回またはそれを超えて患者に投与される。
一部の実施形態では、ＥｐｈＡ２の過剰発現を特徴とする疾患、障害、または症状は、癌である。一部の実施形態では、癌は本明細書に記載されるものから選択される。一部の実施形態では、癌は膵臓癌である。一部の実施形態では、癌は本明細書に記載される転移性癌である。一部の実施形態では、癌は本明細書に記載される薬剤耐性癌である。一部の実施形態では、癌は前立腺癌である。一部の実施形態では、癌は転移性前立腺癌である。
一部の実施形態では、本発明は、本明細書に記載される１またはそれを超える他の治療薬と組み合わせて、バイシクルトキシンコンジュゲートＢＴ５５２８もしくはＢＣＹ１０１８８、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその医薬組成物を患者に投与することを含む、患者におけるＥｐｈＡ２の過剰発現を特徴とする疾患、障害、または症状を予防または処置する方法を提供する。
４．使用、製剤化、および投与：
薬学的に許容される組成物
一部の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物（ＢＴ５５２８またはＢＣＹ１０１８８）またはその薬学的に許容される誘導体、および薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含む組成物を提供する。
薬学的に許容される組成物
一部の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物（ＢＴ５５２８またはＢＣＹ１０１８８）またはその薬学的に許容される誘導体、および薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含む組成物を提供する。
用語「患者」とは、本明細書で使用する場合、動物、好ましくは哺乳動物、および最も好ましくはヒトを意味する。
用語「薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクル」とは、共に製剤化される、本化合物の薬理学的活性を破壊しない、非毒性の担体、アジュバントまたはビヒクルを指す。本発明の組成物中で使用することができる、薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルには、以下に限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、ホスフェート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウムなどの緩衝物質、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩など）、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースをベースとする物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が含まれる。
「薬学的に許容される誘導体」は、レシピエントに投与すると、本発明の化合物、または阻害活性代謝産物またはその残留物を直接または間接的のどちらか一方で、供給することが可能な、本発明の化合物の非毒性塩、エステル、エステルの塩または他の誘導体のいずれかを意味する。
本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーにより、局所的に、直腸により、経鼻により、頬により、経膣により、または埋め込まれたレザーバーを介して投与することができる。用語「非経口的」には、本明細書で使用する場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝臓内、病巣内および頭蓋内への注射または注入技法が含まれる。好ましくは、本組成物は、経口的に、腹腔内にまたは静脈内に投与される。本発明の組成物の滅菌注射可能な形態は、水性または油性の懸濁液剤とすることができる。これらの懸濁液剤は、好適な分散剤または湿潤剤、および懸濁化剤を使用して、当技術分野で公知の技法に従い、製剤化することができる。滅菌注射調製物はまた、例えば、１，３－ブタンジオール中の溶液剤として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の注射用滅菌溶液剤または懸濁液剤とすることもできる。使用することができる、許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液および等張性の塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌の不揮発油が、溶媒または懸濁媒体として、慣用的に使用される。
この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性の不揮発性油を用いてよい。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、とりわけポリオキシエチル化型のオリーブ油またはヒマシ油などの、天然の薬学的に許容される油と同様に、注射剤の調製に有用である。これらの油性溶液または懸濁液剤はまた、エマルション剤および懸濁液剤を含む、薬学的に許容される剤形の製剤化に一般に使用される、カルボキシメチルセルロースまたは類似の分散剤などの、長鎖アルコール希釈剤または分散剤を含有してもよい。薬学的に許容される固体、液体または他の剤形の製造において一般に使用される、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）、Ｓｐａｎ（登録商標）および他の乳化剤、または生体利用率の向上剤などの、他の一般に使用される界面活性剤もまた、製剤化の目的で使用することができる。
本発明の薬学的に許容される組成物は、以下に限定されないが、カプセル剤、錠剤、水性懸濁液剤または溶液剤を含めた、任意の経口的に許容される剤形で、経口により投与することができる。経口使用向けの錠剤の場合、一般に使用される担体には、ラクトースおよびトウモロコシデンプンが含まれる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤もまた、通常、加えられる。カプセル剤形態での経口投与の場合、有用な希釈剤には、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンが含まれる。水性懸濁液剤が経口使用に必要な場合、活性成分は、乳化剤および懸濁化剤と一緒にされる。所望の場合、ある種の甘味剤、着香剤または着色剤も添加されてもよい。
代替的に、本発明の薬学的に許容される組成物は、直腸投与向けの坐剤の形態で投与されてもよい。これらは、薬剤を、室温では固体であるが、直腸温度では液体となり、したがって、直腸で溶融して薬物を放出する、好適な非刺激性賦形剤と混合することにより調製することができる。このような物質には、カカオ脂、ビーワックスおよびポリエチレングリコールが含まれる。
本発明の薬学的に許容される組成物はまた、とりわけ、処置の標的が、眼、皮膚または腸管下部の疾患を含めた、局所施用により容易に接近可能な領域または器官を含む場合、局所的に投与することもできる。好適な局所製剤は、これらの領域または器官の各々向けに容易に調製される。
腸管下部向けの局所施用は、直腸の坐剤製剤（上を参照されたい）または好適な浣腸製剤で行うことができる。局所経皮パッチ剤もまた、使用されてもよい。
局所施用の場合、提供される薬学的に許容される組成物は、１つまたは複数の担体中に懸濁または溶解された活性構成成分を含有する好適な軟膏剤で製剤化されてもよい。本発明の化合物の局所投与向け担体には、以下に限定されないが、鉱物油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水が含まれる。代替的に、提供される薬学的に許容される組成物は、１種または複数の薬学的に許容される担体に懸濁または溶解した活性構成成分を含有する、好適なローション剤またはクリーム剤で製剤化され得る。好適な担体には、以下に限定されないが、鉱物油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２－オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が含まれる。
眼用途の場合、提供される薬学的に許容される組成物は、等張性のｐＨ調整した滅菌生理食塩水中のマイクロ化懸濁液剤として、または好ましくは、塩化ベンジルアルコニウムなどの保存剤を含むかまたは含まない、等張性のｐＨ調整した滅菌生理食塩水中の溶液剤として製剤化されてもよい。代替的に、眼用途の場合、薬学的に許容される組成物は、ワセリンなどの軟膏剤中で製剤化されてもよい。
本発明の薬学的に許容される組成物はまた、経鼻用エアゾールまたは吸入によって投与されてもよい。このような組成物は、医薬製剤の技術分野で周知の技法に準拠して調製され、ベンジルアルコールまたは他の好適な保存剤、生体利用率を向上させるための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の慣用的な可溶化剤もしくは分散剤を使用して、生理食塩水中の溶液剤として調製されてもよい。
最も好ましくは、本発明の薬学的に許容される組成物は、経口投与向けに製剤化される。このような製剤は、食物と共に、または食物なしに投与されてもよい。一部の実施形態では、本発明の薬学的に許容される組成物は、食物なしに投与される。他の実施形態では、本発明の薬学的に許容される組成物は、食物と一緒に投与される。
単一剤形の組成物を生成するために担体物質と一緒にされ得る、本発明の化合物の量は、処置される宿主、投与の特定の様式に応じて様々となろう。好ましくは、提供される組成物は、０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の間となる阻害剤の投与量が、これらの組成物を服用する患者に投与され得るよう製剤化されるべきである。
任意の特定の患者のための具体的な投与量および処置レジメンは、使用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、全般的な健康、性別、食事、投与時間、排出速度、薬物組合せ、ならびに処置を行う医師の判断および処置を受ける特定の疾患の重症度を含めた、様々な因子に依存することもやはり理解されるべきである。組成物中の本発明の化合物の量はまた、組成物中の特定の化合物に依存するであろう。
化合物および薬学的に許容され得る組成物の使用
一部の実施形態によれば、本発明は、患者に本発明の化合物（ＢＴ５５２８またはＢＣＹ１０１８８）、またはその薬学的に許容され得る誘導体、またはその医薬組成物を投与することを含む、患者におけるＥｐｈＡ２の過剰発現を特徴とする疾患、障害、または症状を予防または処置する方法を提供する。
一部の実施形態によれば、本発明は、患者に本発明の化合物（ＢＴ５５２８またはＢＣＹ１０１８８）、またはその薬学的に許容され得る誘導体、またはその医薬組成物を投与することを含む、患者におけるＥｐｈＡ２の過剰発現を特徴とする疾患、障害、または症状を予防または処置する方法を提供する。
一部の実施形態では、ＥｐｈＡ２の過剰発現を特徴とする疾患、障害、または症状は、癌である。
癌
癌には、一実施形態では、限定されないが、白血病（例えば、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨芽球性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性単球性白血病、急性赤白血病、慢性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病）、真性赤血球増加症、リンパ腫（例えば、ホジキン病または非ホジキン病）、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、重鎖病、ならびに肉腫および癌腫などの固形腫瘍（例えば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性肺癌、腎細胞癌、肝細胞腫、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎生期癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、子宮癌、精巣癌、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、多形性膠芽腫（ＧＢＭ、神経膠芽腫としても公知）、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫瘍、乏突起細胞腫、シュワン細胞腫、神経線維肉腫、髄膜腫、メラノーマ、神経芽細胞腫、および網膜芽細胞腫）が含まれる。
癌には、一実施形態では、限定されないが、白血病（例えば、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、急性骨芽球性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性単球性白血病、急性赤白血病、慢性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病）、真性赤血球増加症、リンパ腫（例えば、ホジキン病または非ホジキン病）、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、重鎖病、ならびに肉腫および癌腫などの固形腫瘍（例えば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性肺癌、腎細胞癌、肝細胞腫、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎生期癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、子宮癌、精巣癌、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、多形性膠芽腫（ＧＢＭ、神経膠芽腫としても公知）、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫瘍、乏突起細胞腫、シュワン細胞腫、神経線維肉腫、髄膜腫、メラノーマ、神経芽細胞腫、および網膜芽細胞腫）が含まれる。
一部の実施形態では、癌は、神経膠腫、星状細胞腫、多形性膠芽腫（ＧＢＭ、神経膠芽腫としても公知）、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、上衣（細胞）腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫瘍、乏突起細胞腫、シュワン細胞腫、神経線維肉腫、髄膜腫、メラノーマ、神経芽細胞腫、または網膜芽細胞腫である。
一部の実施形態では、癌は、聴神経腫瘍、星状細胞腫（例えば、グレードＩ－毛様細胞性星状細胞腫、グレードＩＩ－低悪性度星状細胞腫、グレードＩＩＩ－退形成性星状細胞腫、またはグレードＩＶ－神経膠芽腫（ＧＢＭ））、脊索腫、ＣＮＳリンパ腫、頭蓋咽頭腫、脳幹膠腫、上衣腫、混合膠腫、視神経膠腫、上衣下腫、髄芽細胞腫、髄膜腫、転移性脳腫瘍、乏突起細胞腫、下垂体腫瘍、原始神経外胚葉性（ＰＮＥＴ）腫瘍、またはシュワン細胞腫である。一部の実施形態では、癌は、脳幹膠腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、若年性毛様細胞性星状細胞腫（ＪＰＡ）、髄芽細胞腫、視神経膠腫、松果体腫瘍、原始神経外胚葉性腫瘍（ＰＮＥＴ）、またはラブドイド腫瘍など、成人よりも子供に一般に多く見られる種類の癌である。一部の実施形態では、患者は成人である。一部の実施形態では、患者は子供または小児科の患者である。
もう一つの実施形態では、癌には、限定されないが、中皮腫、肝胆道（ｈｅｐａｔｏｂｉｌｌｉａｒｙ）（肝および胆道）、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部または頸部の癌、皮膚または眼内メラノーマ、卵巣癌、結腸癌、直腸癌、肛門部の癌、胃癌、胃腸（胃、結腸直腸、および十二指腸）、子宮癌、卵管の癌腫、子宮内膜の癌腫、子宮頸部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、ホジキン病、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎の癌、軟部組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、精巣癌、慢性もしくは急性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱の癌、腎臓もしくは尿管の癌、腎細胞癌、腎盂の癌腫、非ホジキンリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹膠腫、下垂体腺腫、副腎皮質癌、胆嚢癌、多発性骨髄腫、胆管細胞癌、線維肉腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、または前述の癌の１またはそれを超える組合せが含まれる。
一部の実施形態では、癌は、肝細胞癌、卵巣癌、卵巣上皮癌、または卵管癌；乳頭状漿液性嚢胞腺癌または子宮乳頭状漿液性癌（ＵＰＳＣ）；前立腺癌；精巣癌；胆嚢癌；胆管肝癌；軟部組織および骨滑膜肉腫；横紋筋肉腫；骨肉腫；軟骨肉腫；ユーイング肉腫；組織非形成性甲状腺癌；副腎皮質腺腫；膵臓癌；膵管癌または膵臓腺癌；胃腸／胃（ＧＩＳＴ）癌；リンパ腫；頭頸部の扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）；唾液腺癌；神経膠腫、または脳癌；神経線維腫症１型関連悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）；ワルデンストレームマクログロブリン血症；または髄芽細胞腫から選択される。
一部の実施形態では、癌は、肝細胞癌（ＨＣＣ）、肝芽腫、結腸癌、直腸癌、卵巣癌、卵巣上皮癌、卵管癌、乳頭状漿液性嚢胞腺癌、子宮乳頭状漿液性癌腫（ＵＰＳＣ）、胆管肝癌、軟部組織および骨滑膜肉腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、組織非形成性甲状腺癌、副腎皮質腺腫、膵臓癌、膵管癌、膵臓腺癌、神経膠腫、神経線維腫症１型関連悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、ワルデンストレームマクログロブリン血症、または髄芽細胞腫から選択される。
一部の実施形態では、癌は、肉腫、癌腫、またはリンパ腫などの固形腫瘍である。固形腫瘍は、一般に、一般に嚢胞または液状領域を含まない異常な組織の塊を含む。一部の実施形態では、癌は、肉腫、癌腫、またはリンパ腫などの固形腫瘍である。固形腫瘍は、一般に、一般に嚢胞または液状領域を含まない異常な組織の塊を含む。一部の実施形態では、癌は、腎細胞癌、または腎臓癌；肝細胞癌（ＨＣＣ）または肝芽腫、または肝癌；メラノーマ；乳癌；結腸直腸癌腫、または結腸直腸癌；結腸癌；直腸癌；肛門癌；非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）または小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）などの肺癌；卵巣癌、卵巣上皮癌、卵巣癌腫、または卵管癌；乳頭状漿液性嚢胞腺癌または子宮乳頭状漿液性癌腫（ＵＰＳＣ）；前立腺癌；精巣癌；胆嚢癌；胆管肝癌；軟部組織および骨滑膜肉腫；横紋筋肉腫；骨肉腫；軟骨肉腫；ユーイング肉腫；組織非形成性甲状腺癌；副腎皮質癌；膵臓癌；膵管癌または膵臓腺癌；胃腸／胃（ＧＩＳＴ）癌；リンパ腫；頭頸部の扁平上皮癌（ＳＣＣＨＮ）；唾液腺癌；神経膠腫、または脳癌；神経線維腫症１型関連悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）；ワルデンストレームマクログロブリン血症；または髄芽細胞腫から選択される。
一部の実施形態では、癌は、腎細胞癌、肝細胞癌（ＨＣＣ）、肝芽腫、結腸直腸癌腫、結腸直腸癌、結腸癌、直腸癌、肛門癌、卵巣癌、卵巣上皮癌、卵巣癌腫、卵管癌、乳頭状漿液性嚢胞腺癌、子宮乳頭状漿液性癌腫（ＵＰＳＣ）、胆管肝癌、軟部組織および骨滑膜肉腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、軟骨肉腫、組織非形成性甲状腺癌、副腎皮質癌、膵臓癌、膵管癌、膵臓腺癌、神経膠腫、脳癌、神経線維腫症１型関連悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、ワルデンストレームマクログロブリン血症、または髄芽細胞腫から選択される。
一部の実施形態では、癌は、肝細胞癌（ＨＣＣ）、肝芽腫、結腸癌、直腸癌、卵巣癌、卵巣上皮癌、卵巣癌腫、卵管癌、乳頭状漿液性嚢胞腺癌、子宮乳頭状漿液性癌腫（ＵＰＳＣ）、胆管肝癌、軟部組織および骨滑膜肉腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、組織非形成性甲状腺癌、副腎皮質癌、膵臓癌、膵管癌、膵臓腺癌、神経膠腫、神経線維腫症１型関連悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、ワルデンストレームマクログロブリン血症、または髄芽細胞腫から選択される。
一部の実施形態では、癌は、肝細胞癌（ＨＣＣ）である。一部の実施形態では、癌は、肝芽腫である。一部の実施形態では、癌は、結腸癌である。一部の実施形態では、癌は、直腸癌である。一部の実施形態では、癌は、卵巣癌、または卵巣癌腫である。一部の実施形態では、癌は、卵巣上皮癌である。一部の実施形態では、癌は、卵管癌である。一部の実施形態では、癌は、乳頭状漿液性嚢胞腺癌である。一部の実施形態では、癌は、子宮乳頭状漿液性癌腫（ＵＰＳＣ）である。一部の実施形態では、癌は、胆管肝癌である。一部の実施形態では、癌は、軟部組織および骨滑膜肉腫である。一部の実施形態では、癌は、横紋筋肉腫である。一部の実施形態では、癌は、骨肉腫である。一部の実施形態では、癌は、組織非形成性甲状腺癌である。一部の実施形態では、癌は、副腎皮質癌である。一部の実施形態では、癌は、膵臓癌、または膵管癌である。一部の実施形態では、癌は、膵臓腺癌である。一部の実施形態では、癌は、神経膠腫である。一部の実施形態では、癌は、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）である。一部の実施形態では、癌は、神経線維腫症１型関連ＭＰＮＳＴである。一部の実施形態では、癌は、ワルデンストレームマクログロブリン血症である。一部の実施形態では、癌は、髄芽細胞腫である。
一部の実施形態では、癌はウイルス関連癌であり、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）関連固形腫瘍、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）－１６陽性の不治性固形腫瘍、および成人Ｔ細胞白血病（ヒトＴ細胞白血病ウイルスＩ型（ＨＴＬＶ－Ｉ）によって引き起こされ、白血病細胞におけるＨＴＬＶ－Ｉのクローン組込みを特徴とするＣＤ４＋Ｔ細胞白血病の非常に攻撃的な型である（ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ｓｔｕｄｙ／ＮＣＴ０２６３１７４６参照））；ならびに胃癌、上咽頭癌、子宮頸癌、膣癌、外陰癌、頭頸部の扁平上皮癌、およびメルケル細胞癌のウイルス関連腫瘍が含まれる。（ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ｓｔｕｄｙ／ＮＣＴ０２４８８７５９；ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ｓｔｕｄｙ／ＮＣＴ０２４０８８６；ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ０２４２６８９２も参照）
一部の実施形態では、癌は、メラノーマ癌である。一部の実施形態では、癌は、乳癌である。一部の実施形態では、癌は、肺癌である。一部の実施形態では、癌は、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）である。一部の実施形態では、癌は、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である。
一部の実施形態では、癌は、腫瘍のさらなる増殖を停止することによって処置される。一部の実施形態では、癌は、腫瘍のサイズ（例えば、体積または質量）を、処置前の腫瘍のサイズに対して少なくとも５％、１０％、２５％、５０％、７５％、９０％または９９％減少させることによって処置される。一部の実施形態では、癌は、患者の腫瘍の量を、処置前の腫瘍の量に対して少なくとも５％、１０％、２５％、５０％、７５％、９０％または９９％減少させることによって処置される。
本発明の方法による化合物および組成物は、がんを処置する、またはその重症度を軽減するのに有効な任意の量および任意の投与経路を使用して投与することができる。必要な正確な量は、対象の人種、年齢および全身状態、疾患もしくは状態の重症度、具体的な薬剤、その投与形式などに応じて、対象ごとに様々となろう。本発明の化合物は、投与を容易にするため、および投与量を均質とするために、投与量単位形態で好ましくは製剤化される。「投与量単位形態」という表現は、本明細書で使用する場合、処置される患者にとって適切な、物理的に個別の薬剤の単位を指す。しかし、本発明の化合物および組成物の１日あたりの合計使用量は、妥当な医療的判断の範囲内で、主治医により決定されることが理解されよう。任意の特定の患者または生物に対する具体的に有効な用量レベルは、処置される障害および障害の重症度、使用される具体的な化合物の活性、使用される具体的な組成物、患者の年齢、体重、一般的な健康、性別および食事、投与時間、投与経路、および使用される具体的な化合物の排出速度、処置の期間、使用される具体的な化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物を含めた様々な因子、ならびに医療分野において周知の同様の因子に依存する。用語「患者」とは、本明細書で使用する場合、動物、好ましくは哺乳動物、および最も好ましくはヒトを意味する。
本発明の薬学的に許容される組成物は、処置されている疾患または障害の重症度に応じて、経口的に、直腸により、非経口的に、嚢内に、膣内に、腹腔内に、局所的に（散剤、軟膏剤またはドロップ剤によるなど）、口腔により（bucally）、経口噴霧剤または点鼻薬などとして、ヒトおよび他の動物に投与することができる。ある種の実施形態では、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るため、１日あたり、１回または複数回で、１日あたり約０．０１ｍｇ／対象の体重のｋｇ～約５０ｍｇ／対象の体重のｋｇ、および好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／対象の体重のｋｇの投与量レベルで、経口的または非経口的に投与することができる。
経口投与向けの液状剤形には、以下に限定されないが、薬学的に許容されるエマルション剤、マイクロエマルション剤、溶液剤、懸濁液剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。活性化合物に加えて、液状剤形は、例えば、水、またはエチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカーボネート、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物などの他の溶媒、可溶化剤ならびに乳化剤などの、当技術分野において一般に使用される不活性な希釈剤を含有することができる。不活性な希釈剤に加えて、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、着香剤および芳香剤などのアジュバントを含むことができる。
公知技術に従い、好適な分散剤または湿潤剤、および懸濁化剤を使用して、注射調製物、例えば注射可能な水性または油性の滅菌懸濁液剤を製剤化することができる。滅菌注射調製物はまた、例えば、１，３－ブタンジオール中の溶液剤として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の注射用滅菌溶液剤、懸濁液剤またはエマルション剤とすることもできる。使用することができる、許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液，Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張性の塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌の不揮発油が、溶媒または懸濁媒体として、従来、使用される。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性の不揮発性油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射剤の調製に使用される。
注射可能な製剤は、使用前に、例えば、細菌保持フィルターでろ過することにより、または滅菌水もしくは他の注射可能な滅菌媒体中に溶解または分散することができる滅菌固体組成物の形態の殺菌剤を配合することにより、滅菌され得る。
本発明の化合物の作用を延長するために、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を減速させることが望ましいことが多い。これは、水への溶解度が乏しい、結晶性物質またはアモルファス性物質の液体懸濁液の使用により行うことができる。次に、化合物の吸収速度は、この溶出速度に依存し、ひいては、結晶サイズおよび結晶形態に依存することがある。代替として、非経口的に投与される化合物形態の吸収遅延は、油性ビヒクル中に化合物を溶解または懸濁することにより行われる。ポリラクチド－ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に、本化合物のマイクロ封入マトリックス（microencapsule matrice）を形成させることにより、注射可能なデポ剤形態が作製される。化合物とポリマーとの比、および使用される特定のポリマーの性質に応じて、化合物の放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（酸無水物）が含まれる。注射可能なデポ製剤もまた、身体組織と適合可能なリポソームまたはマイクロエマルション中に本化合物を捕捉することにより調製される。
直腸または膣投与向けの組成物は、好ましくは、本発明の化合物を、周囲温度では固体であるが、身体温度では液体であり、したがって、直腸または膣腔において融解し、活性化合物を放出する、カカオ脂、ポリエチレングリコールまたは坐剤用ワックスなどの、好適な非刺激性賦形剤または担体と混合することにより調製することができる坐剤である。
経口投与向けの固形剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤を含む。このような固形剤形において、活性化合物は、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１腫の不活性な薬学的に許容される賦形剤または担体、ならびに／あるいはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸などの充填剤または増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、バレイショデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のシリケートおよび炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイトクレイなどの吸収剤、およびｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの滑沢剤、ならびにこれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、これらの剤形はまた、緩衝化剤を含んでもよい。
同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖、および高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用する、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中に充填剤として使用されてもよい。錠剤、ドラジェ剤、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固形剤形は、腸溶コーティング剤、および医薬調合分野において周知の他のコーティング剤などのコーティング剤およびシェルを用いて調製することができる。それらは、乳白剤を場合により含んでもよく、これらは、腸管のある部分において、場合により遅延させて、活性成分（単数または複数）を単独で、または優先的に放出するような組成物とすることもできる。使用され得る埋め込み組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが含まれる。同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖、および高分子量ポリエチレングリコール（ｐｏｌｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）などの賦形剤を使用する、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中に充填剤として使用されてもよい。
活性化合物はまた、上記のような１種または複数の賦形剤とのマイクロ封入形態にあることもできる。錠剤、ドラジェ剤、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固形剤形は、腸溶コーティング剤、放出制御用コーティング剤、および医薬調合分野において周知の他のコーティング剤などのコーティング剤およびシェルを用いて調製することができる。このような固形剤形では、活性化合物はスクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも１種の不活性な希釈剤と混合されてもよい。このような剤形はまた、通常実務のように、不活性な希釈剤以外の追加の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよびマイクロクリスタリンセルロースなどの錠剤化用滑沢剤および他の錠剤化助剤を含んでもよい。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、これらの剤形はまた、緩衝化剤を含んでもよい。それらは、乳白剤を場合により含んでもよく、これらは、腸管のある部分において、場合により遅延させて、活性成分（単数または複数）を単独で、または優先的に放出するような組成物とすることもできる。使用され得る埋め込み組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが含まれる。
本発明の化合物の局所または経皮投与向け剤形には、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、溶液剤、噴霧剤、吸入薬またはパッチ剤が含まれる。活性構成成分は、滅菌条件下において、必要となることがある、薬学的に許容される担体および任意の必要な保存剤または緩衝化剤と混合される。眼科用製剤、点耳剤および点眼剤も、本発明の範囲内にあることがやはり企図されている。さらに、本発明は、身体への化合物の制御送達の提供という追加の利点を有する、経皮パッチ剤の使用を企図する。このような剤形は、適切な媒体中に本化合物を溶解または分注することにより作製することができる。吸収促進剤はまた、本化合物が皮膚を通過する流動を増大させるために使用することもできる。速度は、速度制御膜を設けることによるか、またはポリマーマトリックスもしくはゲル中に本化合物を分散させることによるかのどちらか一方によって、制御することができる。
５． １またはそれを超える他の治療薬との同時投与
処置される具体的な状態または疾患に応じて、その状態を処置するために通常投与される追加の治療剤も、本発明の組成物中に存在してもよい。本明細書で使用する場合、具体的な疾患または状態を処置するために通常投与される追加の治療剤は、「処置される疾患または状態に適切」なものとして公知である。
処置される具体的な状態または疾患に応じて、その状態を処置するために通常投与される追加の治療剤も、本発明の組成物中に存在してもよい。本明細書で使用する場合、具体的な疾患または状態を処置するために通常投与される追加の治療剤は、「処置される疾患または状態に適切」なものとして公知である。
一部の実施形態では、本発明は、有効量の本明細書に開示される化合物またはその薬学的に許容され得る塩を処置を必要とする患者に投与すること、および有効量の本明細書に記載される治療薬などの１またはそれを超える追加の治療薬を同時にまたは順次に同時投与することを含む、開示される疾患または症状を処置する方法を提供する。一部の実施形態では、この方法には、１つの追加の治療薬を同時投与することが含まれる。一部の実施形態では、この方法には、２つの追加の治療薬を同時投与することが含まれる。一部の実施形態では、開示される化合物と１つまたは複数の追加の治療薬の組合せは、相乗的に作用する。
本発明の化合物はまた、公知の治療過程、例えば、ホルモンまたは放射線照射の投与と組み合わせて使用されてもよい。ある種の実施形態では、提供される化合物は、とりわけ、放射線治療に対する感受性の乏しい腫瘍を処置するため、放射線増感剤として使用される。
本発明の化合物は、単独で、または１もしくはそれを超える他の治療用化合物と組み合わせて投与することができ、可能な併用療法としては、固定した組合せ物の形態をとる、または本発明の化合物と１もしくはそれを超える他の治療用化合物を時間差を設けて、もしくは互いに独立に投与する、または固定した組合せ物と１もしくはそれを超える他の治療用化合物との併用投与とすることができる。本発明の化合物は、その他またはさらに、とりわけ、化学療法、放射線治療、免疫療法、光線療法、外科的介入またはこれらを組み合わせたものを組み合わせて腫瘍治療のために投与することができる。長期治療は、上記の通り、他の処置戦略の文脈では、アジュバント療法と同様に等しく可能である。他の可能な処置は、例えば、リスクのある患者において、腫瘍退縮の後、または化学的予防治療の後でさえも、患者の状態を維持するための治療である。
１またはそれを超える他の治療薬は、複数の投与計画の一部として、本発明の化合物または組成物とは別に投与することができる。代替的に、１またはそれを超える他の治療薬は、単一の組成物中で本発明の化合物と一緒に混合され得る、単一の剤形の一部であってよい。複数回の投与計画（ｒｅｇｉｍｅ）として投与される場合、１またはそれを超える他の治療薬と本発明の化合物または組成物は、同時に、順次にまたは互いに一定期間内に、例えば互いに１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１８、２０、２１、２２、２３、または２４時間以内に投与されてよい。一部の実施形態では、１またはそれを超える他の治療薬と本発明の化合物または組成物は、２４時間以上の間隔を空ける複数回の投与計画として投与される。
本明細書で使用する場合、用語「組合せ」、「組み合わされた」、および関連する用語は、本発明による治療薬の同時または順次投与を指す。例えば、本発明の化合物は、１またはそれを超える他の治療薬とともに、別々の単位剤形で同時にまたは順次に、あるいは単一の単位剤形で一緒に投与されてよい。したがって、本発明は、本発明の化合物、１またはそれを超える他の治療薬、および薬学的に許容され得る担体、アジュバント、またはビヒクルを含む単一の単位剤形を提供する。
本発明の化合物および１またはそれを超える他の治療薬（上記のように追加の治療薬を含む組成物中）を担体材料と組み合わせて単一剤形を生成することができる量は、処置される宿主および特定の投与様式に応じて変化することになる。好ましくは、本発明の組成物は、本発明の化合物の０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の投与量を投与することができるように製剤化されるべきである。
１またはそれを超える他の治療薬を含む組成物では、１またはそれを超える他の治療薬と本発明の化合物は、相乗的に作用することがある。そのため、そのような組成物中の１またはそれを超える他の治療薬の量は、その治療薬のみを利用する単剤治療で必要とされる量よりも少ないことがある。そのような組成物では、０．０１～１，０００μｇ／ｋｇ体重／日の投与量の１またはそれを超える他の治療薬が投与され得る。
本発明の組成物中に存在する１またはそれを超える他の治療薬の量は、その治療薬を唯一の活性薬剤として含む組成物中で通常投与される量以下でありうる。好ましくは、個々に開示される組成物中の１またはそれを超える他の治療薬の量は、その薬剤を唯一の治療活性剤として含む組成物に通常存在する量の約５０％～１００％の範囲になる。一部の実施形態では、１またはそれを超える他の治療薬は、その薬剤に通常投与される量の約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、または約９５％の投与量で投与される。本明細書で使用する場合、語句「通常投与される」とは、ＦＤＡが承認した治療薬が、ＦＤＡラベル挿入物ごとに投薬に承認される（ａｐｐｒｏｖｉｄｅｄ）量を意味する。
本発明の化合物、またはその医薬組成物はまた、装具、人工弁、血管移植片、ステントおよびカテーテルなどの埋め込み型医療機器をコーティングするための組成物に組み込むことができる。例えば、血管ステントは、再狭窄（損傷後の血管壁が再び狭くなること）を克服するために使用されてきた。しかし、ステントまたは他の埋め込み型の装置を使用している患者は、血餅形成または血小板活性化のリスクがある。これらの望ましくない効果は、キナーゼ阻害剤を含む薬学的に許容され得る組成物で装置をプレコーティングすることによって防止または軽減することができる。本発明の化合物でコーティングされた埋め込み型の装置は、本発明の別の実施形態である。
例示的な他の治療薬
一部の実施形態では、１またはそれを超える他の治療薬は、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤である。一部の実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤は、オラパリブ（Ｌｙｎｐａｒｚａ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ルカパリブ（Ｒｕｂｒａｃａ（登録商標）、Ｃｌｏｖｉｓ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）；ニラパリブ（Ｚｅｊｕｌａ（登録商標）、Ｔｅｓａｒｏ）；タラゾパリブ（ＭＤＶ３８００／ＢＭＮ ６７３／ＬＴ００６７３、Ｍｅｄｉｖａｔｉｏｎ／Ｐｆｉｚｅｒ／Ｂｉｏｍａｒｉｎ）；ベリパリブ（ＡＢＴ－８８８、ＡｂｂＶｉｅ）；およびＢＧＢ－２９０（ＢｅｉＧｅｎｅ、Ｉｎｃ．）から選択される。
一部の実施形態では、１またはそれを超える他の治療薬は、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤である。一部の実施形態では、ＰＡＲＰ阻害剤は、オラパリブ（Ｌｙｎｐａｒｚａ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；ルカパリブ（Ｒｕｂｒａｃａ（登録商標）、Ｃｌｏｖｉｓ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）；ニラパリブ（Ｚｅｊｕｌａ（登録商標）、Ｔｅｓａｒｏ）；タラゾパリブ（ＭＤＶ３８００／ＢＭＮ ６７３／ＬＴ００６７３、Ｍｅｄｉｖａｔｉｏｎ／Ｐｆｉｚｅｒ／Ｂｉｏｍａｒｉｎ）；ベリパリブ（ＡＢＴ－８８８、ＡｂｂＶｉｅ）；およびＢＧＢ－２９０（ＢｅｉＧｅｎｅ、Ｉｎｃ．）から選択される。
一部の実施形態では、１またはそれを超える他の治療薬は、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤である。一部の実施形態では、ＨＤＡＣ阻害剤は、ボリノスタット（Ｚｏｌｉｎｚａ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ）；ロミデプシン（Ｉｓｔｏｄａｘ（登録商標）、Ｃｅｌｇｅｎｅ）；パノビノスタット（Ｆａｒｙｄａｋ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ベリノスタット（Ｂｅｌｅｏｄａｑ（登録商標）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；エンチノスタット（ＳＮＤＸ－２７５、Ｓｙｎｄａｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）（ＮＣＴ００８６６３３３）；およびチダミド（Ｅｐｉｄａｚａ（登録商標）、ＨＢＩ－８０００、Ｃｈｉｐｓｃｒｅｅｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｃｈｉｎａ）から選択される。
一部の実施形態では、１またはそれを超える他の治療薬は、ＣＤＫ４／ＣＤＫ６阻害剤などのＣＤＫ阻害剤である。一部の実施形態では、ＣＤＫ４／６阻害剤は、パルボシクリブ（Ｉｂｒａｎｃｅ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；リボシクリブ（Ｋｉｓｑａｌｉ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；アベマシクリブ（Ｌｙ２８３５２１９、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）；およびｔｒｉｌａｃｉｃｌｉｂ（Ｇ１Ｔ２８、Ｇ１ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）から選択される。
一部の実施形態では、１またはそれを超える他の治療薬は、ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤である。一部の実施形態では、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、イデラリシブ（Ｚｙｄｅｌｉｇ（登録商標）、Ｇｉｌｅａｄ）、アルペリシブ（ＢＹＬ７１９、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、タセリシブ（ＧＤＣ－００３２、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）；ピクチリシブ（ＧＤＣ－０９４１、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）；コパンリシブ（ＢＡＹ８０６９４６、Ｂａｙｅｒ）；デュベリシブ（旧ＩＰＩ－１４５、Ｉｎｆｉｎｉｔｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＰＱＲ３０９（Ｐｉｑｕｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）；およびＴＧＲ１２０２（旧ＲＰ５２３０、ＴＧ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）から選択される。
一部の実施形態では、１またはそれを超える他の治療薬は、白金ベースの治療薬で、プラチンとも呼ばれている。プラチンはＤＮＡの架橋を引き起こし、その結果、主に癌細胞などの急速に複製する細胞でＤＮＡ修復および／またはＤＮＡ合成を阻害する。一部の実施形態では、白金ベースの治療薬は、シスプラチン（Ｐｌａｔｉｎｏｌ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；カルボプラチン（Ｐａｒａｐｌａｔｉｎ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ；また、Ｔｅｖａ；Ｐｆｉｚｅｒ）；オキサリプラチン（Ｅｌｏｘｉｔｉｎ（登録商標）Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ）；ネダプラチン（Ａｑｕｐｌａ（登録商標）、Ｓｈｉｏｎｏｇｉ）、ｐｉｃｏｐｌａｔｉｎ（Ｐｏｎｉａｒｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；およびサトラプラチン（ＪＭ－２１６、Ａｇｅｎｎｉｘ）から選択される。
一部の実施形態では、１またはそれを超える他の治療薬は、細胞分裂に不可欠である微小管の破壊を引き起こすタキサン化合物である。一部の実施形態では、タキサン化合物は、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ；Ｄｏｃｅｆｒｅｚ（登録商標）、Ｓｕｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、アルブミン－ｂｏｕｎｄパクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）；Ａｂｒａｘｉｓ／Ｃｅｌｇｅｎｅ）、カバジタキセル（Ｊｅｖｔａｎａ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ）、およびＳＩＤ５３０（ＳＫ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｃｏ．）（ＮＣＴ００９３１００８）から選択される。
一部の実施形態では、１またはそれを超える他の治療薬は、ヌクレオシド阻害剤であるか、または、正常なＤＮＡ合成、タンパク質合成、細胞複製を妨害するか、さもなければ急速に増殖する細胞を阻害する治療薬である。
一部の実施形態では、ヌクレオシド阻害剤は、トラベクテジン（グアニジンアルキル化剤、Ｙｏｎｄｅｌｉｓ（登録商標）、Ｊａｎｓｓｅｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）、メクロレタミン（アルキル化剤、Ｖａｌｃｈｌｏｒ（登録商標）、Ａｋｔｅｌｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標）、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ；Ｖｉｎｃａｓａｒ（登録商標）、Ｔｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ；Ｍａｒｑｉｂｏ（登録商標）、Ｔａｌｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；テモゾロミド（アルキル化剤である５－（３－メチルトリアゼン－１－イル）－イミダゾール－４－カルボキサミド（ＭＴＩＣ）になるプロドラッグ、Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ）；シタラビン注射剤（ａｒａ－Ｃ、代謝拮抗性シチジン類似体、Ｐｆｉｚｅｒ）；ロムスチン（アルキル化剤、ＣｅｅＮＵ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ；Ｇｌｅｏｓｔｉｎｅ（登録商標）、ＮｅｘｔＳｏｕｒｃｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）；アザシチジン（シチジンのピリミジンヌクレオシド類似体、Ｖｉｄａｚａ（登録商標）、Ｃｅｌｇｅｎｅ）；オマセタキシン・メペサクシネート（セファロタキシンエステル）（タンパク質合成阻害剤、Ｓｙｎｒｉｂｏ（登録商標）；Ｔｅｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；アスパラギナーゼＥｒｗｉｎｉａ ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｍｉ（アスパラギンの枯渇のための酵素、Ｅｌｓｐａｒ（登録商標）、Ｌｕｎｄｂｅｃｋ；Ｅｒｗｉｎａｚｅ（登録商標）、ＥＵＳＡ Ｐｈａｒｍａ）；エリブリンメシル酸塩（微小管阻害剤、チュブリンベースの有糸分裂阻害剤、Ｈａｌａｖｅｎ（登録商標）、Ｅｉｓａｉ）；カバジタキセル（微小管阻害剤、チュブリンベースの有糸分裂阻害剤、Ｊｅｖｔａｎａ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ）；カパセトリン（ｃａｐａｃｅｔｒｉｎｅ）（チミジル酸シンターゼ阻害剤、Ｘｅｌｏｄａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；ベンダムスチン（二官能性メクロレタミン誘導体、鎖間ＤＮＡ架橋を形成すると考えられている、Ｔｒｅａｎｄａ（登録商標）、Ｃｅｐｈａｌｏｎ／Ｔｅｖａ）；イクサベピロン（エポチロンＢの半合成類似体、微小管阻害剤、チュブリンベースの有糸分裂阻害剤、Ｉｘｅｍｐｒａ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；ネララビン（デオキシグアノシン類似体のプロドラッグ、ヌクレオシド代謝阻害剤、Ａｒｒａｎｏｎ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；クロラファビン（ｃｌｏｒａｆａｂｉｎｅ）（リボヌクレオチド レダクターゼ阻害剤のプロドラッグ、デオキシシチジン競合阻害剤、Ｃｌｏｌａｒ（登録商標）、Ｓａｎｏｆｉ－Ａｖｅｎｔｉｓ）；およびトリフルリジンおよびチピラシル（チミジンベースのヌクレオシド類似体およびチミジンホスホリラーゼ阻害剤、Ｌｏｎｓｕｒｆ（登録商標）、Ｔａｉｈｏ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）から選択される。
一部の実施形態では、１またはそれを超える他の治療薬は、キナーゼ阻害剤またはＶＥＧＦ－Ｒアンタゴニストである。本発明において有用な、承認されたＶＥＧＦ阻害剤およびキナーゼ阻害剤には、抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体であるベバシズマブ（アバスチン（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）；抗ＶＥＧＦＲ－２抗体であるラムシルマブ（Ｃｙｒａｍｚａ（登録商標）、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、およびＶＥＧＦ Ｔｒａｐとしても公知のｚｉｖ－アフリベルセプト（Ｚａｌｔｒａｐ（登録商標）；Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ／Ｓａｎｏｆｉ）が含まれる。ＶＥＧＦＲ阻害剤、例えばレゴラフェニブ（Ｓｔｉｖａｒｇａ（登録商標）、Ｂａｙｅｒ）；バンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；アキシチニブ（Ｉｎｌｙｔａ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；およびレンバチニブ（Ｌｅｎｖｉｍａ（登録商標）、Ｅｉｓａｉ）など；Ｒａｆ阻害剤、例えばソラフェニブ（Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標）、Ｂａｙｅｒ ＡＧおよびＯｎｙｘ）；ダブラフェニブ（Ｔａｆｉｎｌａｒ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；およびベムラフェニブ（Ｚｅｌｂｏｒａｆ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）など；ＭＥＫ阻害剤、例えばコビメタニブ（ｃｏｂｉｍｅｔａｎｉｂ）（Ｃｏｔｅｌｌｉｃ（登録商標）、Ｅｘｅｌｅｘｉｓ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）；トラメチニブ（Ｍｅｋｉｎｉｓｔ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）など；Ｂｃｒ－Ａｂｌチロシンキナーゼ阻害剤、例えばイマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ニロチニブ（Ｔａｓｉｇｎａ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ（登録商標）、ＢｒｉｓｔｏｌＭｙｅｒｓＳｑｕｉｂｂ）；ボスチニブ（Ｂｏｓｕｌｉｆ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；およびポナチニブ（Ｉｎｃｌｕｓｉｇ（登録商標）、Ａｒｉａｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）など；Ｈｅｒ２およびＥＧＦＲ阻害剤、例えばゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｅｖａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ／Ａｓｔｅｌｌａｓ）；ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；アファチニブ（Ｇｉｌｏｔｒｉｆ（登録商標）、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）；オシメルチニブ（ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ＥＧＦＲ、Ｔａｇｒｉｓｓｏ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；およびブリガチニブ（Ａｌｕｎｂｒｉｇ（登録商標）、Ａｒｉａｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）など；ｃ－ＭｅｔおよびＶＥＧＦＲ２阻害剤、例えばカボザンチニブ（ｃａｂｏｚａｎｉｔｉｂ）（Ｃｏｍｅｔｒｉｑ（登録商標）、Ｅｘｅｌｅｘｉｓ）など；ならびに多種キナーゼ阻害剤、例えばスニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；パゾパニブ（Ｖｏｔｒｉｅｎｔ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）など；ＡＬＫ阻害剤、例えばクリゾチニブ（Ｘａｌｋｏｒｉ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；セリチニブ（Ｚｙｋａｄｉａ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；およびアレクチニブ（Ａｌｅｃｅｎｚａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）など；ブルトン型チロシンキナーゼ阻害剤、例えばイブルチニブ（Ｉｍｂｒｕｖｉｃａ（登録商標）、Ｐｈａｒｍａｃｙｃｌｉｃｓ／Ｊａｎｓｓｅｎ）など；およびＦｌｔ３受容体阻害剤、例えばミドスタウリン（Ｒｙｄａｐｔ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）など。
開発中であり、本発明で使用することができる他のキナーゼ阻害剤およびＶＥＧＦ－Ｒアンタゴニストには、チボザニブ（Ａｖｅｏ Ｐｈａｒｍａｅｃｕｔｉｃａｌｓ）；バタラニブ（Ｂａｙｅｒ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ルシタニブ（Ｃｌｏｖｉｓ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）；ドビチニブ（ＴＫＩ２５８、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；チアウアニブ（Ｃｈｉａｕａｎｉｂ）（Ｃｈｉｐｓｃｒｅｅｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）；ＣＥＰ－１１９８１（Ｃｅｐｈａｌｏｎ）；リニファニブ（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）；ネラチニブ（ＨＫＩ－２７２、Ｐｕｍａ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）；ラドチニブ（Ｓｕｐｅｃｔ（登録商標）、ＩＹ５５１１、Ｉｌ－Ｙａｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｓ．Ｋｏｒｅａ）；ルキソリチニブ（Ｊａｋａｆｉ（登録商標）、Ｉｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）；ＰＴＣ２９９（ＰＴＣ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；ＣＰ－５４７，６３２（Ｐｆｉｚｅｒ）；フォレチニブ（Ｅｘｅｌｅｘｉｓ、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；キザルチニブ（Ｄａｉｉｃｈｉ Ｓａｎｋｙｏ）およびモテサニブ（Ａｍｇｅｎ／Ｔａｋｅｄａ）が含まれる。
一部の実施形態では、１またはそれを超える他の治療薬は、細胞増殖、血管形成およびグルコース取り込みを阻害するｍＴＯＲ阻害剤である。一部の実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、エベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；テムシロリムス（Ｔｏｒｉｓｅｌ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；およびシロリムス（Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）である。
一部の実施形態では、１またはそれを超える他の治療薬は、プロテアソーム阻害剤である。本発明において有用な承認されたプロテアソーム阻害剤には、ボルテゾミブ（プロテアソーム阻害剤）（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）、Ｔａｋｅｄａ）；カルフィルゾミブ（Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）；およびイキサゾミブ（Ｎｉｎｌａｒｏ（登録商標）、Ｔａｋｅｄａ）が含まれる。
一部の実施形態では、１またはそれを超える他の治療薬は、成長因子アンタゴニスト、例えば、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）、または上皮成長因子（ＥＧＦ）またはその受容体（ＥＧＦＲ）のアンタゴニストである。本発明で使用することができる承認されたＰＤＧＦアンタゴニストには、オララツマブ（Ｌａｒｔｒｕｖｏ（登録商標）；Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）が含まれる。本発明で使用することができる承認されたＥＧＦＲアンタゴニストには、セツキシマブ（エルビタックス（登録商標）、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）；ネシツムマブ（Ｐｏｒｔｒａｚｚａ（登録商標）、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、パニツムマブ（ベクティビックス（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）；およびオシメルチニブ（活性化ＥＧＦＲを標的化、Ｔａｇｒｉｓｓｏ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）が含まれる。
一部の実施形態では、１またはそれを超える他の治療薬は、アロマターゼ阻害剤である。一部の実施形態では、アロマターゼ阻害剤は、エキセメスタン（Ａｒｏｍａｓｉｎ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）；アナスタゾール（Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）およびレトロゾール（Ｆｅｍａｒａ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）から選択される。
一部の実施形態では、１またはそれを超える他の治療薬は、ヘッジホッグ経路のアンタゴニストである。本発明で使用することができる承認されたヘッジホッグ経路阻害剤には、両方とも基底細胞癌の処置用のソニデギブ（Ｏｄｏｍｚｏ（登録商標）、Ｓｕｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；およびビスモデギブ（Ｅｒｉｖｅｄｇｅ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）が含まれる。
一部の実施形態では、１またはそれを超える他の治療薬は、葉酸阻害剤である。本発明で有用な承認された葉酸阻害剤には、ペメトレキセド（Ａｌｉｍｔａ（登録商標）、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）が含まれる。
一部の実施形態では、１またはそれを超える他の治療薬は、ＣＣケモカイン受容体４（ＣＣＲ４）阻害剤である。本発明において有用であり得る研究されているＣＣＲ４阻害剤には、モガムリズマブ（ポテリゲオ（登録商標）、協和発酵キリン、日本）が含まれる。
一部の実施形態では、１またはそれを超える他の治療薬は、イソクエン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＤＨ）阻害剤である。本発明で使用することができる研究中のＩＤＨ阻害剤には、ＡＧ１２０（Ｃｅｌｇｅｎｅ；ＮＣＴ０２６７７９２２）；ＡＧ２２１（Ｃｅｌｇｅｎｅ、ＮＣＴ０２６７７９２２；ＮＣＴ０２５７７４０６）；ＢＡＹ１４３６０３２（Ｂａｙｅｒ、ＮＣＴ０２７４６０８１）；ＩＤＨ３０５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、ＮＣＴ０２９８７０１０）が含まれる。
一部の実施形態では、１またはそれを超える他の治療薬は、アルギナーゼ阻害剤である。本発明で使用することができる研究中のアルギナーゼ阻害剤には、急性骨髄性白血病および骨髄異形成症候群（ＮＣＴ０２７３２１８４）および固形腫瘍（ＮＣＴ０２５６１２３４）について第１相臨床試験で研究されているＡＥＢ１１０２（ペグ化組換えアルギナーゼ、Ａｅｇｌｅａ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；およびＣＢ－１１５８（Ｃａｌｉｔｈｅｒａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）が含まれる。
一部の実施形態では、１またはそれを超える他の治療薬は、グルタミナーゼ阻害剤である。本発明で使用することができる研究中のグルタミナーゼ阻害剤には、ＣＢ－８３９（Ｃａｌｉｔｈｅｒａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）が含まれる。
一部の実施形態では、１またはそれを超える他の治療薬は、腫瘍抗原、つまり、腫瘍細胞の細胞表面に発現するタンパク質に結合する抗体である。本発明で使用することができる腫瘍抗原に結合する承認された抗体には、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／ＢｉｏｇｅｎＩｄｅｃ）；オファツムマブ（抗ＣＤ２０、Ａｒｚｅｒｒａ（登録商標）、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；オビヌツズマブ（抗ＣＤ２０、Ｇａｚｙｖａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）、イブリツモマブ（抗ＣＤ２０およびイットリウム９０、Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ダラツムマブ（抗ＣＤ３８、Ｄａｒｚａｌｅｘ（登録商標）、Ｊａｎｓｓｅｎ Ｂｉｏｔｅｃｈ）、ジヌツキシマブ（抗糖脂質性のＧＤ２、Ｕｎｉｔｕｘｉｎ（登録商標）、Ｕｎｉｔｅｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；トラスツズマブ（抗ＨＥＲ２、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；アドトラスツズマブエムタンシン（抗ＨＥＲ２、エムタンシンに融合、Ｋａｄｃｙｌａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；およびペルツズマブ（抗ＨＥＲ２、Ｐｅｒｊｅｔａ（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；およびブレンツキシマブベドチン（抗ＣＤ３０薬物コンジュゲート、Ａｄｃｅｔｒｉｓ（登録商標）、Ｓｅａｔｔｌｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）が含まれる。
一部の実施形態では、１またはそれを超える他の治療薬は、トポイソメラーゼ阻害剤である。本発明で有用な承認されたトポイソメラーゼ阻害剤には、イリノテカン（Ｏｎｉｖｙｄｅ（登録商標）、Ｍｅｒｒｉｍａｃｋ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；トポテカン（Ｈｙｃａｍｔｉｎ（登録商標）、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）が含まれる。本発明で使用することができる研究中のトポイソメラーゼ阻害剤には、ピクサントロン（Ｐｉｘｕｖｒｉ（登録商標）、ＣＴＩ Ｂｉｏｐｈａｒｍａ）が含まれる。
一部の実施形態では、１またはそれを超える他の治療薬は、抗アポトーシスタンパク質、例えばＢＣＬ－２などの阻害剤である。本発明で使用することができる承認された抗アポトーシス剤には、ベネトクラクス（Ｖｅｎｃｌｅｘｔａ（登録商標）、ＡｂｂＶｉｅ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）；およびブリナツモマブ（Ｂｌｉｎｃｙｔｏ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）が含まれる。臨床試験を受けていて、本発明で使用することができる、アポトーシスタンパク質を標的化する他の治療薬には、ＢＣＬ－２阻害剤であるナビトクラクス（ＡＢＴ－２６３、Ａｂｂｏｔｔ）（ＮＣＴ０２０７９７４０）が含まれる。
一部の実施形態では、１またはそれを超える他の治療薬は、アンドロゲン受容体阻害剤である。本発明で有用な承認されたアンドロゲン受容体阻害剤には、エンザルタミド（Ｘｔａｎｄｉ（登録商標）、Ａｓｔｅｌｌａｓ／Ｍｅｄｉｖａｔｉｏｎ）が含まれる；アンドロゲン合成の承認された阻害剤には、アビラテロン（Ｚｙｔｉｇａ（登録商標）、Ｃｅｎｔｏｃｏｒ／Ｏｒｔｈｏ）が含まれる；ゴナドトロピン放出ホルモン（ＧｎＲＨ）受容体の承認されたアンタゴニスト（デガレリクス（ｄｅｇａｒａｌｉｘ）、Ｆｉｒｍａｇｏｎ（登録商標）、Ｆｅｒｒｉｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）が含まれる。
一部の実施形態では、１またはそれを超える他の治療薬は、エストロゲンの合成または活性を妨げる選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）である。本発明で有用な承認された葉酸阻害剤には、ラロキシフェン（Ｅｖｉｓｔａ（登録商標）、Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）が含まれる。
一部の実施形態では、１またはそれを超える他の治療薬は、骨吸収の阻害剤である。骨吸収を阻害する承認された治療薬は、デノスマブ（Ｘｇｅｖａ（登録商標）、Ａｍｇｅｎ）である。ＲＡＮＫＬに結合するこの抗体は、骨転移を伴う固形腫瘍の骨病変を媒介する破骨細胞、その前駆細胞、破骨細胞様巨細胞の表面に存在するＲＡＮＫＬの受容体ＲＡＮＫとの結合を阻害する。他の骨吸収を阻害する承認された治療薬には、ゾレドロン酸（Ｚｏｍｅｔａ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）などのビスホスホン酸塩が含まれる。
一部の実施形態では、１またはそれを超える他の治療薬は、２つの主要なｐ５３サプレッサータンパク質、ＭＤＭＸとＭＤＭ２の相互作用の阻害剤である。本発明で使用することができる研究中のｐ５３抑制タンパク質の阻害剤には、ＭＤＭＸと、ＭＤＭ２とｐ５３との相互作用に等効力で結合し、破壊するステープルペプチドであるＡＬＲＮ－６９２４（Ａｉｌｅｒｏｎ）が含まれる。ＡＬＲＮ－６９２４は現在、ＡＭＬ、進行性骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）および末梢Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）の処置について臨床試験で評価されている（ＮＣＴ０２９０９９７２；ＮＣＴ０２２６４６１３）。
一部の実施形態では、１またはそれを超える他の治療薬は、トランスフォーミング成長因子－β（ＴＧＦ－βまたはＴＧＦβ）の阻害剤である。本発明で使用することができる研究中のＴＧＦ－βタンパク質の阻害剤には、乳癌、肺癌、肝細胞癌、結腸直腸癌、膵臓癌、前立腺癌および腎癌をはじめとする様々な癌の処置について臨床で試験されている抗ＴＧＦ－β抗体であるＮＩＳ７９３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）が含まれる（ＮＣＴ０２９４７１６５）。一部の実施形態では、ＴＧＦ－βタンパク質の阻害剤は、フレソリムマブ（ＧＣ１００８；Ｓａｎｏｆｉ－Ｇｅｎｚｙｍｅ）であり、メラノーマ（ＮＣＴ００９２３１６９）；腎細胞癌（ＮＣＴ００３５６４６０）；および非小細胞肺癌（ＮＣＴ０２５８１７８７）について研究されている。さらに、一部の実施形態では、追加の治療薬は、Ｃｏｎｎｏｌｌｙら（２０１２）Ｉｎｔ’ｌ Ｊ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ８：９６４－９７８に記載されているようなＴＧＦ－βトラップである。固形腫瘍の処置について現在臨床試験中の１つの治療化合物は、二重特異性抗ＰＤ－Ｌ１／ＴＧＦβトラップ化合物であるＭ７８２４（Ｍｅｒｃｋ ＫｇａＡ－旧ＭＳＢ００１１４５９Ｘ）（ＮＣＴ０２６９９５１５）；および（ＮＣＴ０２５１７３９８）である。Ｍ７８２４は、ＴＧＦβ「トラップ」として機能するヒトＴＧＦ－β受容体ＩＩの細胞外ドメインに融合したＰＤ－Ｌ１に対する完全ヒトＩｇＧ１抗体で構成されている。
一部の実施形態では、１またはそれを超える他の治療薬は、細胞傷害性ＭＭＡＥに連結された抗糖タンパク質ＮＭＢ（ｇｐＮＭＢ）抗体（ＣＲ０１１）であるグレムバツムマブベドチン－モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）（Ｃｅｌｌｄｅｘ）から選択される。ｇｐＮＭＢは、癌細胞の転移能に関連する、複数の腫瘍型で過剰発現するタンパク質である。
一部の実施形態では、１またはそれを超える他の治療薬は、抗増殖性化合物である。このような抗増殖性化合物には、以下に限定されないが、アロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン薬；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤；微小管活性化合物；アルキル化化合物；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；細胞分化過程を誘発する化合物；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；ＭＭＰ阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；抗新生物抗代謝拮抗物質；白金化合物；タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的とする／低下させる化合物、およびさらには抗血管新生化合物；タンパク質または脂質ホスファターゼを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物；ゴナドレリンアゴニスト；抗アンドロゲン薬；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；ビスホスホネート；生物学的応答調節剤；抗増殖抗体；ヘパラナーゼ阻害剤；Ｒａｓ発がんアイソフォームの阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；血液悪性疾患の処置に使用される化合物；Ｆｌｔ－３を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物；Ｈｓｐ９０阻害剤（１７－ＡＡＧ（１７－アリルアミノゲルダナマイシン、ＮＳＣ３３０５０７）、１７－ＤＭＡＧ（１７－ジメチルアミノエチルアミノ－１７－デメトキシ－ゲルダナマイシン、ＮＳＣ７０７５４５）、ＩＰＩ－５０４、ＣＮＦ１０１０、ＣＮＦ２０２４、ＣＮＦ１０１０（Ｃｏｎｆｏｒｍａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓから）など）；テモゾロミド（Ｔｅｍｏｄａｌ（登録商標））；キネシンスピンドルタンパク質阻害剤（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅからのＳＢ７１５９９２もしくはＳＢ７４３９２１、またはＣｏｍｂｉｎａｔｏＲｘからのペンタミジン／クロルプロマジンなど）；ＭＥＫ阻害剤（Ａｒｒａｙ ＢｉｏＰｈａｒｍａからのＡＲＲＹ１４２８８６、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａからのＡＺｄ６２４４、ＰｆｉｚｅｒからのＰＤ１８１４６１およびロイコボリンなど）が含まれる。
用語「アロマターゼ阻害剤」とは、本明細書で使用する場合、エストロゲン産生、例えば基質であるアンドロステンジオンおよびテストステロンの、それぞれ、エストロンおよびエストラジオールへの変換を阻害する化合物に関する。この用語には、以下に限定されないが、ステロイド、とりわけアタメスタン、エキセメスタンおよびフォルメスタン、ならびに特に非ステロイド、とりわけアミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールが含まれる。エキセメスタンは、商標名Ａｒｏｍａｓｉｎ（商標）で上市されている。フォルメスタンは、商標名Ｌｅｎｔａｒｏｎ（商標）で上市されている。ファドロゾールは、商標名Ａｆｅｍａ（商標）で上市されている。アナストロゾールは、商標名Ａｒｉｍｉｄｅｘ（商標）で上市されている。レトロゾールは、商標名Ｆｅｍａｒａ（商標）またはＦｅｍａｒ（商標）で上市されている。アミノグルテチミドは、商標名Ｏｒｉｍｅｔｅｎ（商標）で上市されている。アロマターゼ阻害剤である化学治療剤を含む本発明の組合せは、乳房腫瘍などのホルモン受容体陽性腫瘍の処置に特に有用である。
用語「抗エストロゲン」とは、本明細書で使用する場合、エストロゲン受容体レベルでエストロゲンの作用を拮抗する化合物に関する。この用語には、以下に限定されないが、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびラロキシフェン塩酸塩が含まれる。タモキシフェンは、商標名Ｎｏｌｖａｄｅｘ（商標）で上市されている。ラロキシフェン塩酸塩は、商標名Ｅｖｉｓｔａ（商標）で上市されている。フルベストラントは、商標名Ｆａｓｌｏｄｅｘ（商標）で投与することができる。抗エストロゲンである化学治療剤を含む本発明の組合せは、乳房腫瘍などのエストロゲン受容体陽性腫瘍の処置に特に有用である。
用語「抗アンドロゲン」は、本明細書で使用する場合、アンドロゲンホルモンの生物学的作用を阻害することが可能な任意の物質に関し、以下に限定されないが、ビカルタミド（Ｃａｓｏｄｅｘ（商標））を含む。用語「ゴナドレリンアゴニスト」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、アバレリックス、ゴセレリンおよび酢酸ゴセレリンが含まれる。ゴセレリンは、商標名Ｚｏｌａｄｅｘ（商標）で投与することができる。
用語「トポイソメラーゼＩ阻害剤」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、トポテカン、ギマテカン、イリノテカン、カンプトテシン（camptothecian）およびそのアナログである９－ニトロカンプトテシン、およびマクロ分子である、カンプトテシンコンジュゲートＰＮＵ－１６６１４８が含まれる。イリノテカンは、例えば、商標Ｃａｍｐｔｏｓａｒ（商標）で、例えば上市されている形態で、投与することができる。トポテカンは、商標名Ｈｙｃａｍｐｔｉｎ（商標）で上市されている。
用語「トポイソメラーゼＩＩ阻害剤」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、ドキソルビシン（Ｃａｅｌｙｘ（商標）などのリポソーム製剤を含む）、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシンなどのアントラサイクリン、アントラキノンであるミトキサントロンおよびロソキサントロン、ならびにポドフィロトキシンであるエトポシドおよびテニポシドが含まれる。エトポシドは、商標名Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ（商標）で上市されている。テニポシドは、商標名ＶＭ２６－Ｂｒｉｓｔｏｌで上市されている。ドキソルビシンは、商標名Ａｃｒｉｂｌａｓｔｉｎ（商標）またはＡｄｒｉａｍｙｃｉｎ（商標）で上市されている。エピルビシンは、商標名Ｆａｒｍｏｒｕｂｉｃｉｎ（商標）で上市されている。イダルビシンは、商標名Ｚａｖｅｄｏｓ（商標）で上市されている。ミトキサントロンは、商標名Ｎｏｖａｎｔｒｏｎで上市されている。
用語「微小管活性剤」は、以下に限定されないが、パクリタキセルおよびドセタキセルなどのタキサン；ビンブラスチンまたはビンブラスチン硫酸塩、ビンクリスチンまたはビンクリスチン硫酸塩およびビノレルビンなどのビンカアルカロイド；ディスコデルモライド；コルヒチンおよびエポチロンおよびそれらの誘導体を含めた、微小管安定化化合物、微小管脱安定化化合物および微小管（microtublin）重合阻害剤に関する。パクリタキセルは、商標名Ｔａｘｏｌ（商標）で上市されている。ドセタキセルは、商標名Ｔａｘｏｔｅｒｅ（商標）で上市されている。ビンブラスチン硫酸塩は、商標名Ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎ Ｒ．Ｐ（商標）で上市されている。ビンクリスチン硫酸塩は、商標名Ｆａｒｍｉｓｔｉｎ（商標）で上市されている。
用語「アルキル化剤」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファランまたはニトロソ尿素（ＢＣＮＵまたはＧｌｉａｄｅｌ）が含まれる。シクロホスファミドは、商標名Ｃｙｃｌｏｓｔｉｎ（商標）で上市されている。イホスファミドは、商標名Ｈｏｌｏｘａｎ（商標）で上市されている。
用語「ヒストンデアセチラーゼ阻害剤」または「ＨＤＡＣ阻害剤」は、ヒストンデアセチラーゼを阻害し、かつ抗増殖活性を有する化合物に関する。これには、以下に限定されないが、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）が含まれる。
用語「抗新生物抗代謝拮抗物質」には、以下に限定されないが、５－フルオロウラシルまたは５－ＦＵ、カペシタビン、ゲムシタビン、ＤＮＡ脱メチル化化合物（５－アザシチジンおよびデシタビンなど）、メトトレキセートおよびエダトレキセートおよび葉酸アンタゴニスト（ペメトレキセドなど）が含まれる。カペシタビンは、商標名Ｘｅｌｏｄａ（商標）で上市されている。ゲムシタビンは、商標名Ｇｅｍｚａｒ（商標）で上市されている。
用語「プラチン化合物」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、カルボプラチン、シスプラチン、シスプラチナムおよびオキサリプラチンが含まれる。カルボプラチンは、例えば、商標名Ｃａｒｂｏｐｌａｔ（商標）で、例えば上市されている形態で投与することができる。オキサリプラチンは、例えば、商標名Ｅｌｏｘａｔｉｎ（商標）で、例えば上市されている形態で、投与することができる。
用語「タンパク質もしくは脂質キナーゼ活性；またはタンパク質もしくは脂質ホスファターゼ活性を標的とする／低下させる化合物；あるいはさらには抗血管新生化合物」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、ａ）血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、とりわけイマチニブ、ＳＵ１０１、ＳＵ６６６８およびＧＦＢ－１１１などのＮ－フェニル－２－ピリミジン－アミン誘導体などのＰＤＧＦ受容体を阻害する化合物などの、ＰＤＧＦＲを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、ｂ）線維芽成長因子受容体（ＦＧＦＲ）を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、ｃ）インスリン様成長因子受容体Ｉ（ＩＧＦ－ＩＲ）を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、とりわけＩＧＦ－Ｉ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、またはＩＧＦ－Ｉ受容体もしくはその成長因子の細胞外ドメインを標的とする抗体などの、ＩＧＦ－ＩＲを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、ｄ）Ｔｒｋ受容体チロシンキナーゼファミリーを標的とする、それらの活性を低下させるまたは阻害する化合物、あるいはエフリンＢ４阻害剤、ｅ）ＡｘＩ受容体チロシンキナーゼファミリーを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、ｆ）Ｒｅｔ受容体チロシンキナーゼを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、ｇ）イマチニブなどのＫｉｔ／ＳＣＦＲ受容体チロシンキナーゼを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、ｈ）ｃ－Ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼファミリーを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、とりわけイマチニブなどのｃ－Ｋｉｔ受容体を阻害する化合物などの、ＰＤＧＦＲファミリーの一部である、Ｃ－ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、ｉ）イマチニブまたはニロチニブ（ＡＭＮ１０７）などのＮ－フェニル－２－ピリミジン－アミン誘導体；ＰＤ１８０９７０；ＡＧ９５７；ＮＳＣ６８０４１０；ＰａｒｋｅＤａｖｉｓからのＰＤ１７３９５５；またはダサチニブ（ＢＭＳ－３５４８２５）などの、ｃ－Ａｂｌファミリーメンバーおよびその遺伝子融合産物を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物などの、ｃ－Ａｂｌファミリーのメンバー、その遺伝子融合産物（例えばＢＣＲ－Ａｂｌキナーゼ）および変異体を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、ｊ）セリン／トレオニンキナ－ゼのタンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）およびＲａｆファミリー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ／ｐａｎ－ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫ１、ＰＫＢ／Ａｋｔ、Ｒａｓ／ＭＡＰＫ、ＰＩ３Ｋ、ＳＹＫ、ＴＹＫ２、ＢＴＫおよびＴＥＣファミリーのメンバー、ならびに／またはミドスタウリンなどのスタウロスポリン誘導体を含む、サイクリン依存性キナーゼファミリー（ＣＤＫ）のメンバーを標的とする、それらの活性を低下させるまたは阻害する化合物（さらなる化合物の例には、ＵＣＮ－０１、サフィンゴール、ＢＡＹ４３－９００６、ブリオスタチン１、ペリフォシン（Ｐｅｒｉｆｏｓｉｎｅ）；ルルモフォシン（ｌｌｍｏｆｏｓｉｎｅ）；ＲＯ３１８２２０およびＲＯ３２０４３２；ＧＯ６９７６；ｌｓｉｓ３５２１；ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６；イソキノリン化合物；ＦＴＩ；ＰＤ１８４３５２またはＱＡＮ６９７（Ｐ１３Ｋ阻害剤）またはＡＴ７５１９（ＣＤＫ阻害剤）が含まれる）、ｋ）メシル酸イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標））またはチルホスチン（ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ）（チルホスチンＡ２３／ＲＧ－５０８１０；ＡＧ９９；チルホスチンＡＧ２１３；チルホスチンＡＧ１７４８；チルホスチンＡＧ４９０；チルホスチンＢ４４；チルホスチンＢ４４（＋）鏡像異性体；チルホスチンＡＧ５５５；ＡＧ４９４；チルホスチンＡＧ５５６、ＡＧ９５７など）およびアダホスチン（４－｛［（２，５－ジヒドロキシフェニル）メチル］アミノ｝－安息香酸アダマンチルエステル；ＮＳＣ６８０４１０、アダホスチン）を含めた、タンパク質－チロシンキナーゼ阻害剤を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物などの、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、ｌ）上皮成長因子受容体ファミリーを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、とりわけ、ＥＧＦ受容体、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３およびＥｒｂＢ４などのＥＧＦ受容体チロシンキナーゼファミリーのメンバーを阻害する、またはＥＧＦもしくはＥＧＦ関連リガンドに結合する化合物、タンパク質あるいは抗体、ＣＰ３５８７７４、ＺＤ１８３９、ＺＭ１０５１８０；トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標））、Ｉｒｅｓｓａ、タルセバ、ＯＳＩ－７７４、Ｃｌ－１０３３、ＥＫＢ－５６９、ＧＷ－２０１６、Ｅ１．１、Ｅ２．４、Ｅ２．５、Ｅ６．２、Ｅ６．４、Ｅ２．１１、Ｅ６．３またはＥ７．６．３および７Ｈ－ピロロ－［２，３－ｄ］ピリミジン誘導体などの受容体チロシンキナーゼ（ホモ二量体またはヘテロ二量体としてのＥＧＦＲ１、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４）およびその変異体の上皮成長因子ファミリーを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、ｍ）ｃ－Ｍｅｔを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、とりわけｃ－Ｍｅｔ受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、またはｃ－Ｍｅｔの細胞外ドメインを標的とするもしくはＨＧＦに結合する抗体などの、ｃ－Ｍｅｔ受容体を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、ｎ）以下に限定されないが、ＰＲＴ－０６２０７０、ＳＢ－１５７８、バリシチニブ、パクリチニブ、モメロチニブ、ＶＸ－５０９、ＡＺＤ－１４８０、ＴＧ－１０１３４８、トファシチニブおよびルキソリチニブを含めた、１種または複数のＪＡＫファミリーメンバー（ＪＡＫ１／ＪＡＫ２／ＪＡＫ３／ＴＹＫ２および／またはｐａｎ－ＪＡＫ）を標的とする、そのキナーゼ活性を低下させるまたは阻害する化合物、ｏ）以下に限定されないが、ＡＴＵ－０２７、ＳＦ－１１２６、ＤＳ－７４２３、ＰＢＩ－０５２０４、ＧＳＫ－２１２６４５８、ＺＳＴＫ－４７４、ブパルリシブ、ピクトレリシブ、ＰＦ－４６９１５０２、ＢＹＬ－７１９、ダクトリシブ、ＸＬ－１４７、ＸＬ－７６５およびイデラリシブを含めた、ＰＩ３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）を標的とする、そのキナーゼ活性を低下させるまたは阻害する化合物、ならびにｑ）以下に限定されないが、シクロパミン、ビスモデギブ、イトラコナゾール、エリスモデギブおよびＩＰＩ－９２６（サリデギブ）を含む、ヘッジホッグタンパク質（Ｈｈ）またはスムーズンド受容体（ＳＭＯ）経路のシグナル伝達作用を標的とする、低下させるまたは阻害する化合物などのタンパク質チロシンキナーゼおよび／またはセリンおよび／またはトレオニンキナーゼ阻害剤または脂質キナーゼ阻害剤が含まれる。
用語「ＰＩ３Ｋ阻害剤」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋγ、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋβ、ＰＩ３Ｋ－Ｃ２α、ＰＩ３Ｋ－Ｃ２β、ＰＩ３Ｋ－Ｃ２γ、Ｖｐｓ３４、ｐ１１０－α、ｐ１１０－β、ｐ１１０－γ、ｐ１１０－δ、ｐ８５－α、ｐ８５－β、ｐ５５－γ、ｐ１５０、ｐ１０１およびｐ８７を含む、ホスファチジルイノシトール－３－キナーゼファミリーにおける１種または複数の酵素に対する阻害活性を有する化合物が含まれるが、これらに限定されない。本発明において有用なＰＩ３Ｋ阻害剤の例には、以下に限定されないが、ＡＴＵ－０２７、ＳＦ－１１２６、ＤＳ－７４２３、ＰＢＩ－０５２０４、ＧＳＫ－２１２６４５８、ＺＳＴＫ－４７４、ブパルリシブ、ピクトレリシブ、ＰＦ－４６９１５０２、ＢＹＬ－７１９、ダクトリシブ、ＸＬ－１４７、ＸＬ－７６５およびイデラリシブが含まれる。
用語「Ｂｃｌ－２阻害剤」には、本明細書において使用する場合、以下に限定されないが、Ｂ細胞リンパ腫２タンパク質（Ｂｃｌ－２）に対する阻害活性を有する化合物が含まれ、それには、限定されないが、ＡＢＴ－１９９、ＡＢＴ－７３１、ＡＢＴ－７３７、アポゴシポール、Ａｓｃｅｎｔａの汎Ｂｃｌ－２阻害剤、クルクミン（およびその類似体）、二重Ｂｃｌ－２／Ｂｃｌ－ｘＬ阻害剤（Ｉｎｆｉｎｉｔｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ（Ｇ３１３９）、ＨＡ１４～１（およびその類似体；ＷＯ２００８１１８８０２号）、ナビトクラクス（およびその類似体、ＵＳ７３９０７９９参照）、ＮＨ－１（Ｓｈｅｎａｙｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、オバトクラクス（およびその類似体、ＷＯ２００４１０６３２８号参照）、Ｓ－００１（Ｇｌｏｒｉａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＴＷシリーズの化合物（Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｍｉｃｈｉｇａｎ）、およびベネトクラクスが含まれる。一部の実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤は小分子治療薬である。一部の実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤はペプチド模倣物である。
用語「ＢＴＫ阻害剤」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、ＡＶＬ－２９２およびイブルチニブを含めた、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）に対する阻害活性を有する化合物が含まれるが、これらに限定されない。
用語「ＳＹＫ阻害剤」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、ＰＲＴ－０６２０７０、Ｒ－３４３、Ｒ－３３３、Ｅｘｃｅｌｌａｉｒ、ＰＲＴ－０６２６０７およびフォスタマチニブを含めた、脾臓チロシンキナーゼ（ＳＹＫ）に対する阻害活性を有する化合物が含まれるが、これらに限定されない。
ＢＴＫ阻害性化合物のさらなる例、および本発明の化合物と組み合わせて、このような化合物により処置可能な状態は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれている、ＷＯ２００８０３９２１８およびＷＯ２０１１０９０７６０に見出すことができる。
ＳＹＫ阻害性化合物のさらなる例、および本発明の化合物と組み合わせて、このような化合物により処置可能な状態は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれている、ＷＯ２００３０６３７９４、ＷＯ２００５００７６２３およびＷＯ２００６０７８８４６に見出すことができる。
ＰＩ３Ｋ阻害性化合物のさらなる例、および本発明の化合物と組み合わせて、このような化合物により処置可能な状態は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれている、ＷＯ２００４０１９９７３、ＷＯ２００４０８９９２５、ＷＯ２００７０１６１７６、ＵＳ８１３８３４７、ＷＯ２００２０８８１１２、ＷＯ２００７０８４７８６、ＷＯ２００７１２９１６１、ＷＯ２００６１２２８０６、ＷＯ２００５１１３５５４およびＷＯ２００７０４４７２９に見出すことができる。
ＪＡＫ阻害性化合物のさらなる例、および本発明の化合物と組み合わせて、このような化合物により処置可能な状態は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれている、ＷＯ２００９１１４５１２、ＷＯ２００８１０９９４３、ＷＯ２００７０５３４５２、ＷＯ２０００１４２２４６およびＷＯ２００７０７０５１４に見出すことができる。
さらなる抗血管新生化合物には、例えばタンパク質または脂質キナーゼ阻害に無関係な、その活性に対して別の機構を有する化合物、例えば、サリドマイド（Ｔｈａｌｏｍｉｄ（商標））およびＴＮＰ－４７０が含まれる。
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに有用なプロテアソーム阻害剤の例には、以下に限定されないが、ボルテゾミブ、ジスルフィラム、エピガロカテキン－３－ガレート（ＥＧＣＧ）、サリノスポラミドＡ、カルフィルゾミブ、ＯＮＸ－０９１２、ＣＥＰ－１８７７０およびＭＬＮ９７０８が含まれる。
タンパク質または脂質ホスファターゼを標的とする、それらの活性を低下させるまたは阻害する化合物は、例えば、ホスファターゼ１、ホスファターゼ２ＡまたはＣＤＣ２５の阻害剤（オカダ酸またはその誘導体など）である。
細胞分化過程を誘発する化合物には、以下に限定されないが、レチノイン酸、α－、γ－もしくはδ－トコフェロールまたはα－、γ－もしくはδ－トコトリエノールが含まれる。
シクロオキシゲナーゼ阻害剤という用語には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、Ｃｏｘ－２阻害剤、５－アルキル置換２－アリールアミノフェニル酢酸および誘導体（セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（商標））、ロフェコキシブ（Ｖｉｏｘｘ（商標））、エトリコキシブ、バルデコキシブなど）、または５－アルキル－２－アリールアミノフェニル酢酸（５－メチル－２－（２’－クロロ－６’－フルオロアニリノ）フェニル酢酸、ルミラコキシブなど）が含まれる。
用語「ビスホスホネート」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、エトリドン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸が含まれる。エトリドン酸は、商標名Ｄｉｄｒｏｎｅｌ（商標）で上市されている。クロドロン酸は、商標名Ｂｏｎｅｆｏｓ（商標）で上市されている。チルドロン酸は、商標名Ｓｋｅｌｉｄ（商標）で上市されている。パミドロン酸は、商標名Ａｒｅｄｉａ（商標）で上市されている。アレンドロン酸は、商標名Ｆｏｓａｍａｘ（商標）で上市されている。イバンドロン酸は、商標名Ｂｏｎｄｒａｎａｔ（商標）で上市されている。リセドロン酸は、商標名Ａｃｔｏｎｅｌ（商標）で上市されている。ゾレドロン酸は、商標名Ｚｏｍｅｔａ（商標）で上市されている。用語「ｍＴＯＲ阻害剤」は、シロリムス（Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標））、エベロリムス（Ｃｅｒｔｉｃａｎ（商標））、ＣＣＩ－７７９およびＡＢＴ５７８などの、ラパマイシンの哺乳動物標的（ｍＴＯＲ）を阻害し、かつ抗増殖活性を有する化合物に関する。
用語「ヘパラナーゼ阻害剤」とは、本明細書で使用する場合、ヘパリン硫酸分解を標的とする、低下させるまたは阻害する化合物を指す。この用語には、以下に限定されないが、ＰＩ－８８が含まれる。用語「生物学的応答調節剤」とは、本明細書で使用する場合、リンホカインまたはインターフェロンを指す。
Ｈ－Ｒａｓ、Ｋ－ＲａｓまたはＮ－Ｒａｓなどの、用語「Ｒａｓ発がんアイソフォームの阻害剤」とは、本明細書で使用する場合、Ｒａｓを標的とする、その腫瘍活性を低下させるまたは阻害する化合物、例えば、Ｌ－７４４８３２、ＤＫ８Ｇ５５７またはＲ１１５７７７（Ｚａｒｎｅｓｔｒａ（商標））などの「ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤」を指す。用語「テロメラーゼ阻害剤」とは、本明細書で使用する場合、テロメラーゼを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物を指す。テロメラーゼを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物は、とりわけテロメスタチンなどのテロメラーゼ受容体を阻害する化合物である。
用語「メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤」とは、本明細書で使用する場合、メチオニンアミノペプチダーゼを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物を指す。メチオニンアミノペプチダーゼを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物には、以下に限定されないが、ベンガミドまたはその誘導体が含まれる。
用語「プロテアソーム阻害剤」とは、本明細書で使用する場合、プロテアソームを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物を指す。プロテアソームを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物には、以下に限定されないが、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（商標））およびＭＬＮ３４１が含まれる。
用語「マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤」または（「ＭＭＰ」阻害剤）には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、コラーゲンペプチド模倣阻害剤および非ペプチド模倣阻害剤、テトラサイクリン誘導体、例えばヒドロキサメートペプチド模倣阻害剤であるバチマスタットおよびその経口的に生体利用可能なアナログであるマリマスタット（ＢＢ－２５１６）、プリノマスタット（ＡＧ３３４０）、メタスタット（ＮＳＣ６８３５５１）、ＢＭＳ－２７９２５１、ＢＡＹ１２－９５６６、ＴＡＡ２１１、ＭＭＩ２７０ＢまたはＡＡＪ９９６が含まれる。
用語「血液悪性疾患の処置において使用される化合物」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ型受容体（Ｆｌｔ－３Ｒ）を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物である、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ阻害剤；インターフェロン、１－β－Ｄ－アラビノフラノシルシトシン（１－β－Ｄ－ａｒａｂｉｎｏｆｕｒａｎｓｙｌｃｙｔｏｓｉｎｅ）（ａｒａ－ｃ）およびビスルファン；および未分化リンパ腫キナーゼを標的とする、低下させるまたは阻害する化合物であるＡＬＫ阻害剤が含まれる。
ＦＭＳ様チロシンキナーゼ型受容体（Ｆｌｔ－３Ｒ）を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物は、とりわけ、ＰＫＣ４１２、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、ＳＵ１１２４８およびＭＬＮ５１８などの、Ｆｌｔ－３Ｒ受容体キナーゼファミリーのメンバーを阻害する化合物、タンパク質または抗体である。
用語「ＨＳＰ９０阻害剤」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、ＨＳＰ９０の内在性ＡＴＰアーゼ活性を標的とする、低下させるまたは阻害する化合物；ユビキチンプロテアソーム経路により、ＨＳＰ９０クライアントタンパク質を分解する、標的とする、低下させるまたは阻害する化合物が含まれる。ＨＳＰ９０の内在性ＡＴＰアーゼ活性を標的とする、低下させるまたは阻害する化合物は、とりわけ、１７－アリルアミノ，１７－デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）、ゲルダナマイシン誘導体、他のゲルダナマイシン関連化合物などのＨＳＰ９０のＡＴＰアーゼ活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体；ラジシコールおよびＨＤＡＣ阻害剤である。
用語「抗増殖性抗体」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標））、トラスツズマブ－ＤＭ１、エルビタックス、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、ＰＲＯ６４５５３（抗ＣＤ４０）および２Ｃ４抗体が含まれる。抗体とは、これらが所望の生物活性を示す限り、無傷モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２種の無傷抗体から形成された多重特異的抗体、および抗体断片を意味する。
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の処置の場合、本発明の化合物は、標準白血病治療法と組み合わせて、とりわけＡＭＬの処置に使用される治療法と組み合わせて使用することができる。特に、本発明の化合物は、例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ならびに／またはダウノルビシン、アドリアマイシン、Ａｒａ－Ｃ、ＶＰ－１６、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボ白金およびＰＫＣ４１２などの、ＡＭＬの処置に有用な他の薬物と組み合わせて投与することができる。
他の抗白血病性化合物には、例えば、ピリミジンアナログであるＡｒａ－Ｃが含まれ、これは、デオキシシチジンの２’－アルファ－ヒドロキシリボース（アラビノシド）誘導体である。同様に、ヒポキサンチン、６－メルカプトプリン（６－ＭＰ）およびリン酸フルダラビンのプリンアナログも含まれる。酪酸ナトリウムおよびスベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）などの、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物は、ヒストンデアセチラーゼとして公知の酵素の活性を阻害する。具体的なＨＤＡＣ阻害剤には、ＭＳ２７５、ＳＡＨＡ、ＦＫ２２８（以前のＦＲ９０１２２８）、トリコスタチンＡ、ならびにＮ－ヒドロキシ－３－［４－［［［２－（２－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－エチル］－アミノ］メチル］フェニル］－２Ｅ－２－プロパンアミドまたはその薬学的に許容される塩およびＮ－ヒドロキシ－３－［４－［（２－ヒドロキシエチル）｛２－（１Ｈ－インドール－３－イル）エチル］－アミノ］メチル］フェニル］－２Ｅ－２－プロペンアミドまたはその薬学的に許容される塩、とりわけ乳酸塩を含めるがこれらに限定されない、ＵＳ６，５５２，０６５に開示されている化合物が含まれる。ソマトスタチン受容体アンタゴニストとは、本明細書で使用する場合、オクトレオチドおよびＳＯＭ２３０などの、ソマトスタチン受容体を標的とする、処理するまたは阻害する化合物を指す。腫瘍細胞に損傷を与える手法とは、電離放射線などの手法を指す。上記およびこれ以降に言及されている用語「電離放射線」は、電磁光線（Ｘ線およびガンマ線など）または粒子（アルファ粒子およびベータ粒子など）のどちらか一方として発生する電離放射線を意味する。電離放射線は、以下に限定されないが、放射線療法で供給され、当技術分野において公知である。Ｈｅｌｌｍａｎ、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｒａｄｉａｔｉｏｎ Ｔｈｅｒａｐｙ、Ｃａｎｃｅｒ、Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ、Ｄｅｖｉｔａら（編）、第４版、１巻、２４８～２７５頁（１９９３年）を参照されたい。
同様に、ＥＤＧ結合剤およびリボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤が含まれる。用語「ＥＤＧ結合剤」とは、本明細書で使用する場合、ＦＴＹ７２０などのリンパ球の再循環をモジュレートする免疫抑制薬のクラスを指す。用語「リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤」とは、以下に限定されないが、フルダラビンおよび／またはシトシンアラビノシド（ａｒａ－Ｃ）、６－チオグアニン、５－フルオロウラシル、クラドリビン、６－メルカプトプリン（とりわけ、ＡＬＬに対してはａｒａ－Ｃアゴニストと組み合わせて）、ならびに／あるいはペントスタチンを含めた、ピリミジンまたはプリンヌクレオシドアナログを指す。リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤は、とりわけヒドロキシ尿素または２－ヒドロキシ－１Ｈ－イソインドール－１，３－ジオン誘導体である。
同様に、１－（４－クロロアニリノ）－４－（４－ピリジルメチル）フタラジンまたはその薬学的に許容される塩、１－（４－クロロアニリノ）－４－（４－ピリジルメチル）フタラジンコハク酸塩などのＶＥＧＦの化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体；Ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｎ（商標）；Ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ（商標）；アントラニル酸アミド；ＺＤ４１９０；Ｚｄ６４７４；ＳＵ５４１６；ＳＵ６６６８；ベバシズマブ；またはｒｈｕＭＡｂおよびＲＨＵＦａｂなどの抗ＶＥＧＦ抗体もしくは抗ＶＥＧＦ受容体抗体、ＭａｃｕｇｏｎなどのＶＥＧＦアプタマー；ＦＬＴ－４阻害剤、ＦＬＴ－３阻害剤、ＶＥＧＦＲ－２ ＩｇＧＩ抗体、Ａｎｇｉｏｚｙｍｅ（ＲＰＩ４６１０）およびベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））が、特に含まれる。
光線力学療法とは、本明細書で使用する場合、がんを処置または予防するために、感光性化合物として公知のある種の化学品を使用する治療法を指す。光線力学療法の例には、Ｖｉｓｕｄｙｎｅ（商標）およびポルフィマーナトリウムなどの化合物を用いる処置が含まれる。
血管新生抑制性ステロイドとは、本明細書で使用する場合、例えば、アネコルタブ、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、１１－α－エピヒドロコチゾール、コルテキソロン、１７α－ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デスオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロンおよびデキサタサゾンなどの、血管新生を遮断または阻害する化合物を指す。
コルチコステロイドを含有するインプラントは、フルオシノロンおよびデキサタサゾンなどの化合物を指す。
他の化学治療用化合物には、以下に限定されないが、植物アルカロイド、ホルモン化合物およびアンタゴニスト；生物学的応答調節剤、好ましくはリンホカインまたはインターフェロン；アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド誘導体；ｓｈＲＮＡまたはｓｉＲＮＡ；あるいは様々な化合物、または他のもしくは未知の作用機序を有する化合物が含まれる。
コード番号、一般名または商標名により特定される活性化合物の構造は、標準抄録「Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ」の実版から、またはデータベース、例えば、Ｐａｔｅｎｔｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（例えば、ＩＭＳ Ｗｏｒｌｄ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ）から採用することができる。
例示的な腫瘍免疫療法剤
一部の実施形態では、１またはそれを超える他の治療薬は、腫瘍免疫療法剤である。本明細書で使用する場合、用語「腫瘍免疫療法剤」とは、対象において免疫応答を増強、刺激、および／または上方制御するために有効な薬剤を指す。一部の実施形態では、腫瘍免疫療法剤を本発明の化合物とともに投与することにより、癌の処置において相乗効果が得られる。
一部の実施形態では、１またはそれを超える他の治療薬は、腫瘍免疫療法剤である。本明細書で使用する場合、用語「腫瘍免疫療法剤」とは、対象において免疫応答を増強、刺激、および／または上方制御するために有効な薬剤を指す。一部の実施形態では、腫瘍免疫療法剤を本発明の化合物とともに投与することにより、癌の処置において相乗効果が得られる。
腫瘍免疫療法剤は、小分子薬、抗体、または生物学的もしくは小分子の薬剤であり得る。生物学的腫瘍免疫療法剤の例としては、以下に限定されないが、癌ワクチン、抗体、およびサイトカインが挙げられる。一部の実施形態では、抗体はモノクローナル抗体である。一実施形態では、モノクローナル抗体は、ヒト化またはヒトである。
一部の実施形態では、腫瘍免疫療法剤は、（ｉ）刺激性（共刺激性を含む）受容体のアゴニスト、または（ｉｉ）Ｔ細胞上の抑制性（共抑制性を含む）シグナルのアンタゴニストであり、どちらも抗原特異的Ｔ細胞応答の増幅をもたらす。
特定の刺激性および抑制性分子は、免疫グロブリンスーパーファミリー（ＩｇＳＦ）のメンバーである。共刺激または共抑制受容体に結合する膜結合リガンドの１つの重要なファミリーは、Ｂ７ファミリーであり、Ｂ７－１、Ｂ７－２、Ｂ７－Ｈ１（ＰＤ－Ｌ１）、Ｂ７－ＤＣ（ＰＤ－Ｌ２）を含む。）、Ｂ７－Ｈ２（ＩＣＯＳ－Ｌ）、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、Ｂ７－Ｈ５（ＶＩＳＴＡ）、およびＢ７－Ｈ６がそれに含まれる。共刺激または共抑制受容体に結合する膜結合リガンドのもう１つのファミリーは、同族のＴＮＦ受容体ファミリーメンバーに結合する分子のＴＮＦファミリーであり、それには、ＣＤ４０およびＣＤ４０Ｌ、ＯＸ－４０、ＯＸ－４０Ｌ、ＣＤ７０、ＣＤ２７Ｌ、ＣＤ３０、ＣＤ３０Ｌ、４ー１ＢＢＬ、ＣＤ１３７（４－１ＢＢ）、ＴＲＡＩＬ／Ａｐｏ２－Ｌ、ＴＲＡＩＬＲ１／ＤＲ４、ＴＲＡＩＬＲ２／ＤＲ５、ＴＲＡＩＬＲ３、ＴＲＡＩＬＲ４、ＯＰＧ、ＲＡＮＫ、ＲＡＮＫＬ、ＴＷＥＡＫＲ／Ｆｎ１４、ＴＷＥＡＫ、ＢＡＦＦＲ、ＥＤＡＲ、ＸＥＤＡＲ、ＴＡＣＩ、ＡＰＲＩＬ、ＢＣＭＡ、ＬＴβＲ、ＬＩＧＨＴ、ＤｃＲ３、ＨＶＥＭ、ＶＥＧＩ／ＴＬ１Ａ、ＴＲＡＭＰ／ＤＲ３、ＥＤＡＲ、ＥＤＡ１、ＸＥＤＡＲ、ＥＤＡ２、ＴＮＦＲ１、リンホトキシンα／ＴＮＦβ、ＴＮＦＲ２、ＴＮＦα、ＬＴβＲ、リンホトキシンα１β２、ＦＡＳ、ＦＡＳＬ、ＲＥＬＴ、ＤＲ６、ＴＲＯＹ、ＮＧＦＲが含まれる。
一部の実施形態では、腫瘍免疫療法剤は、Ｔ細胞の活性化を抑制するサイトカイン（例えば、ＩＬ－６、ＩＬ－１０、ＴＧＦ－β、ＶＥＧＦ、および他の免疫抑制性サイトカイン）、または、免疫応答を刺激するために、Ｔ細胞の活性化を刺激するサイトカインである。
一部の実施形態では、本発明の化合物と腫瘍免疫療法剤の組合せは、Ｔ細胞応答を刺激することができる。一部の実施形態では、腫瘍免疫療法剤は、（ｉ）Ｔ細胞の活性化を抑制するタンパク質のアンタゴニスト（例えば、免疫チェックポイント阻害剤）例えばＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＬＡＧ－３、ＴＩＭ－３、ガレクチン ９、ＣＥＡＣＡＭ－１、ＢＴＬＡ、ＣＤ６９、ガレクチン－１、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ１１３、ＧＰＲ５６、ＶＩＳＴＡ、２Ｂ４、ＣＤ４８、ＧＡＲＰ、ＰＤ１Ｈ、ＬＡＩＲ１、ＴＩＭ－１、およびＴＩＭ－４など；または（ｉｉ）Ｔ細胞の活性化を刺激するタンパク質のアンタゴニスト、例えばＢ７－１、Ｂ７－２、ＣＤ２８、４－１ＢＢ（ＣＤ１３７）、４－１ＢＢＬ、ＩＣＯＳ、ＩＣＯＳ－Ｌ、ＯＸ４０、ＯＸ４０Ｌ、ＧＩＴＲ、ＧＩＴＲＬ、ＣＤ７０、ＣＤ２７、ＣＤ４０、ＤＲ３およびＣＤ２８Ｈなどである。
一部の実施形態では、腫瘍免疫療法剤は、ＮＫ細胞上の抑制性受容体のアンタゴニストまたはＮＫ細胞上の活性化受容体のアゴニストである。一部の実施形態では、腫瘍免疫療法剤は、リリルマブなどＫＩＲのアンタゴニストである。
一部の実施形態では、腫瘍免疫療法剤は、マクロファージまたは単球を抑制または枯渇させる薬剤であり、それには、限定されないが、ＲＧ７１５５（ＷＯ１１／７００２４号、ＷＯ１１／１０７５５３号、ＷＯ１１／１３１４０７号、ＷＯ１３／８７６９９号、ＷＯ１３／１１９７１６号、ＷＯ１３／１３２０４４号）またはＦＰＡ－００８（ＷＯ１１／１４０２４９号；ＷＯ１３１６９２６４号；ＷＯ１４／０３６３５７号）を含むＣＳＦ－１Ｒアンタゴニスト抗体などのＣＳＦ－１Ｒアンタゴニストが含まれる。
一部の実施形態では、腫瘍免疫療法剤は、陽性の共刺激受容体を連結するアゴニスト剤、抑制性受容体を通じてシグナル伝達を弱める遮断剤、アンタゴニスト、抗腫瘍Ｔ細胞の頻度を全身的に増加させる１またはそれを超える薬剤、腫瘍微小環境内の異なる免疫抑制経路を克服する薬剤（例えば、抑制性受容体の関与（例えば、ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ－１相互作用）を遮断する、Ｔｒｅｇを枯渇または抑制する（例えば、抗ＣＤ２５モノクローナル抗体（例えば、ダクリズマブ）を使用するかまたはエクスビボでの抗ＣＤ２５ビーズの枯渇による）、ＩＤＯなどの代謝酵素を抑制する、またはＴ細胞のエネルギーまたは消耗を逆転防止する薬剤）および腫瘍部位で自然免疫の活性化および／または炎症を引き起こす薬剤から選択される。
一部の実施形態では、腫瘍免疫療法剤は、ＣＴＬＡ－４アンタゴニストである。一部の実施形態では、ＣＴＬＡ－４アンタゴニストは、アンタゴニストＣＴＬＡ－４抗体である。一部の実施形態では、アンタゴニストＣＴＬＡ－４抗体は、ヤーボイ（イピリムマブ）またはトレメリムマブである。
一部の実施形態では、腫瘍免疫療法剤は、ＰＤ－１アンタゴニストである。一部の実施形態では、ＰＤ－１アンタゴニストは、注入によって投与される。一部の実施形態では、腫瘍免疫療法剤は、プログラム死－１（ＰＤ－１）受容体に特異的に結合し、ＰＤ－１活性を抑制する抗体またはその抗原結合部分である。一部の実施形態では、ＰＤ－１アンタゴニストは、アンタゴニストＰＤ－１抗体である。一部の実施形態では、アンタゴニストＰＤ－１抗体は、オプジーボ（ニボルマブ）、キイトルーダ（ペムブロリズマブ）、またはＭＥＤＩ－０６８０（ＡＭＰ－５１４；ＷＯ２０１２／１４５４９３号）である。一部の実施形態では、腫瘍免疫療法剤は、ピディリズマブ（ＣＴ－０１１）であり得る。一部の実施形態では、腫瘍免疫療法剤は、ＡＭＰ－２２４と呼ばれる、ＩｇＧ１のＦｃ部分に融合したＰＤ－Ｌ２（Ｂ７－ＤＣ）の細胞外ドメインから構成される組換えタンパク質である。
一部の実施形態では、腫瘍免疫療法剤は、ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストである。一部の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストは、アンタゴニストＰＤ－Ｌ１抗体である。一部の実施形態では、ＰＤ－Ｌ１抗体は、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＲＧ７４４６；ＷＯ２０１０／０７７６３４号）、デュルバルマブ（ＭＥＤＩ４７３６）、ＢＭＳ－９３６５５９（ＷＯ２００７／００５８７４号）、およびＭＳＢ００１０７１８Ｃ（ＷＯ２０１３／７９１７４号）である。
一部の実施形態では、腫瘍免疫療法剤は、ＬＡＧ－３アンタゴニストである。一部の実施形態では、ＬＡＧ－３アンタゴニストは、アンタゴニストＬＡＧ－３抗体である。一部の実施形態では、ＬＡＧ３抗体は、ＢＭＳ－９８６０１６（ＷＯ１０／１９５７０号、ＷＯ１４／０８２１８号）、またはＩＭＰ－７３１またはＩＭＰ－３２１（ＷＯ０８／１３２６０１号、ＷＯ００９／４４２７３号）である。
一部の実施形態では、腫瘍免疫療法剤は、ＣＤ１３７（４－１ＢＢ）アゴニストである。一部の実施形態では、ＣＤ１３７（４－１ＢＢ）アゴニストは、アゴニストＣＤ１３７抗体である。一部の実施形態では、ＣＤ１３７抗体は、ウレルマブまたはＰＦ－０５０８２５６６（ＷＯ１２／３２４３３号）である。
一部の実施形態では、腫瘍免疫療法剤は、ＧＩＴＲアゴニストである。一部の実施形態では、ＧＩＴＲアゴニストは、アゴニストＧＩＴＲ抗体である。一部の実施形態では、ＧＩＴＲ抗体は、ＢＭＳ－９８６１５３、ＢＭＳ－９８６１５６、ＴＲＸ－５１８（ＷＯ００６／１０５０２１号、ＷＯ００９／００９１１６号）、またはＭＫ－４１６６（ＷＯ１１／０２８６８３号）である。
一部の実施形態では、腫瘍免疫療法剤は、インドールアミン（２，３）－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）アンタゴニストである。一部の実施形態では、ＩＤＯアンタゴニストは、エパカドスタット（ＩＮＣＢ０２４３６０、Ｉｎｃｙｔｅ）；インドキシモド（ＮＬＧ－８１８９、ＮｅｗＬｉｎｋ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）；カプマニチブ（ｃａｐｍａｎｉｔｉｂ）（ＩＮＣ２８０、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＧＤＣ－０９１９（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）；ＰＦ－０６８４０００３（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＢＭＳ：Ｆ００１２８７（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；Ｐｈｙ９０６／ＫＤ１０８（Ｐｈｙｔｏｃｅｕｔｉｃａ）；キヌレニンを分解する酵素（Ｋｙｎａｓｅ、Ｋｙｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；およびＮＬＧ－９１９（ＷＯ０９／７３６２０号、ＷＯ００９／１１５６６５２号、ＷＯ１１／５６６５２号、ＷＯ１２／１４２２３７号）から選択される。
一部の実施形態では、腫瘍免疫療法剤は、ＯＸ４０アゴニストである。一部の実施形態では、ＯＸ４０アゴニストは、アゴニストＯＸ４０抗体である。一部の実施形態では、ＯＸ４０抗体は、ＭＥＤＩ－６３８３またはＭＥＤＩ－６４６９である。
一部の実施形態では、腫瘍免疫療法剤は、ＯＸ４０Ｌアンタゴニストである。一部の実施形態では、ＯＸ４０Ｌアンタゴニストは、アンタゴニストＯＸ４０抗体である。一部の実施形態では、ＯＸ４０Ｌアンタゴニストは、ＲＧ－７８８８（ＷＯ０６／０２９８７９号）である。
一部の実施形態では、腫瘍免疫療法剤は、ＣＤ４０アゴニストである。一部の実施形態では、ＣＤ４０アゴニストは、アゴニストＣＤ４０抗体である。一部の実施形態では、腫瘍免疫療法剤は、ＣＤ４０アンタゴニストである。一部の実施形態では、ＣＤ４０アンタゴニストは、アンタゴニストＣＤ４０抗体である。一部の実施形態では、ＣＤ４０抗体は、ルカツムマブまたはダセツズマブである。
一部の実施形態では、腫瘍免疫療法剤は、ＣＤ２７アゴニストである。一部の実施形態では、ＣＤ２７アゴニストは、アゴニストＣＤ２７抗体である。一部の実施形態では、ＣＤ２７抗体は、バリルマブである。
一部の実施形態では、腫瘍免疫療法剤は、ＭＧＡ２７１（Ｂ７Ｈ３に対する）（ＷＯ１１／１０９４００号）である。
一部の実施形態では、腫瘍免疫療法剤は、アバゴボマブ、アデカツムマブ、アフツズマブ、アレムツズマブ、アナツモマブマフェナトックス、アポリズマブ、アテゾリマブ、アベルマブ、ブリナツモマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、カツマキソマブ、デュルバルマブ、エパカドスタット、エプラツズマブ、インドキシモドイノツズマブオゾガマイシン、インテルムマブ、イピリムマブ、イサツキシマブ、ランブロリズマブ、ＭＥＤ１４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オカラツズマブ、オファツムマブ、オララツマブ（ｏｌａｔａｔｕｍａｂ）、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、リツキシマブ、チシリムマブ、サマリズマブ、またはトレメリムマブである。
一部の実施形態では、腫瘍免疫療法剤は、免疫刺激剤である。例えば、ＰＤ－１およびＰＤ－Ｌ１阻害軸をブロックする抗体は、活性化された腫瘍反応性Ｔ細胞を解き放つことができ、慣習的に免疫療法に感受性がないと考えられていた、いくつかの腫瘍種を含む、ますます多くの腫瘍組織において長持ちする抗腫瘍応答を誘発することが臨床試験で示されている。例えば、Ｏｋａｚａｋｉ，Ｔ．ら（２０１３）Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４，１２１２－１２１８；Ｚｏｕら（２０１６）Ｓｃｉ．Ｔｒａｎｓｌ．Ｍｅｄ．８．を参照されたい。抗ＰＤ－１抗体ニボルマブ（オプジーボ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ、ＯＮＯ－４５３８、ＭＤＸ１１０６およびＢＭＳ－９３６５５８としても公知）は、以前の抗血管新生治療中または治療後に疾患の進行を経験したＲＣＣ患者の全生存期間を改善する可能性を示している。
一部の実施形態では、免疫調節治療薬は、腫瘍細胞のアポトーシスを特異的に誘発する。本発明で使用することができる、承認された免疫調節治療薬には、ポマリドミド（Ｐｏｍａｌｙｓｔ（登録商標）、Ｃｅｌｇｅｎｅ）；レナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標）、Ｃｅｌｇｅｎｅ）；インゲノールメブテート（Ｐｉｃａｔｏ（登録商標）、ＬＥＯ Ｐｈａｒｍａ）が含まれる。
一部の実施形態では、腫瘍免疫療法剤は、癌ワクチンである。一部の実施形態では、癌ワクチンは、無症候性または症状の少ない転移性去勢抵抗性（ホルモン不応性）前立腺癌の処置に承認されているシプロイセルＴ（Ｐｒｏｖｅｎｇｅ（登録商標）、Ｄｅｎｄｒｅｏｎ／Ｖａｌｅａｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；およびメラノーマの切除不能な皮膚、皮下および結節の病変の処置に承認された遺伝子組換え腫瘍溶解性ウイルス治療薬であるタリモジーン・ラハーパレプベック（Ｉｍｌｙｇｉｃ（登録商標）、ＢｉｏＶｅｘ／Ａｍｇｅｎ、以前はＴ－ＶＥＣとして公知）から選択される。一部の実施形態では、腫瘍免疫療法剤は、肝細胞癌（ＮＣＴ０２５６２７５５）およびメラノーマ（ＮＣＴ００４２９３１２）に対して、ＧＭ－ＣＳＦを発現するように操作されたチミジンキナーゼ－（ＴＫ－）欠損ワクシニアウイルスであるペクサスチモジーン・デバシレプベック（ｐｅｘａｓｔｉｍｏｇｅｎｅ ｄｅｖａｃｉｒｅｐｖｅｃ）（ＰｅｘａＶｅｃ／ＪＸ－５９４、ＳｉｌｌａＪｅｎ／旧Ｊｅｎｎｅｒｅｘ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；結腸直腸癌（ＮＣＴ０１６２２５４３）；前立腺癌（ＮＣＴ０１６１９８１３）；頭頸部の扁平上皮癌（ＮＣＴ０１１６６５４２）；膵臓腺癌（ＮＣＴ００９９８３２２）；および非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）（ＮＣＴ００８６１６２７）を含む多数の癌において、ＲＡＳ活性化されていない細胞では複製しない、呼吸器腸管オーファンウイルス（レオウイルス）の変異体であるペラレオレプ（Ｒｅｏｌｙｓｉｎ（登録商標）、Ｏｎｃｏｌｙｔｉｃｓ Ｂｉｏｔｅｃｈ）；卵巣癌（ＮＣＴ０２０２８１１７）；結腸直腸癌、膀胱癌、頭頸部の扁平上皮癌および唾液腺癌などの転移性または進行性上皮性腫瘍（ＮＣＴ０２６３６０３６）において、全長ＣＤ８０およびＴ細胞受容体ＣＤ３タンパク質に特異的なおよび抗体フラグメントを発現するように操作されたアデノウイルスである、エナデノツシレブ（ＮＧ－３４８、ＰｓｉＯｘｕｓ、以前はＣｏｌｏＡｄ１として公知）；メラノーマ（ＮＣＴ０３００３６７６）；および腹膜疾患、結腸直腸癌または卵巣癌（ＮＣＴ０２９６３８３１）において、ＧＭ－ＣＳＦを発現するように操作されたアデノウイルスである、ＯＮＣＯＳ－１０２（Ｔａｒｇｏｖａｘ／旧Ｏｎｃｏｓ）；β－ガラクトシダーゼ（β－ｇａｌ）／β－グルクロニダーゼまたはβ－ｇａｌ／ヒトヨウ化ナトリウムシンポーター（ｈＮＩＳ）をそれぞれ発現するように操作され、腹膜癌（ＮＣＴ０１４４３２６０）；卵管癌、卵巣癌（ＮＣＴ０２７５９５８８）で研究されたワクシニアウイルスである、ＧＬ－ＯＮＣ１（ＧＬＶ－１ｈ６８／ＧＬＶ－１ｈ１５３、Ｇｅｎｅｌｕｘ ＧｍｂＨ）；または、膀胱癌でＧＭ－ＣＳＦを発現するように操作されたアデノウイルスである、ＣＧ００７０（Ｃｏｌｄ Ｇｅｎｅｓｙｓ）（ＮＣＴ０２３６５８１８）などの腫瘍溶解性ウイルス治療薬から選択される。
一部の実施形態では、腫瘍免疫療法剤は、プロドラッグである５－フルオロシトシンを細胞傷害性薬物である５－フルオロウラシルに変換できるシトシンデアミナーゼを発現するように操作されたＴＫ－およびワクシニア成長因子欠損ワクシニアウイルスである、ＪＸ－９２９（ＳｉｌｌａＪｅｎ／旧Ｊｅｎｎｅｒｅｘ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；処置が困難なＲＡＳ突然変異を標的とするペプチドベースの免疫療法剤である、ＴＧ０１およびＴＧ０２（Ｔａｒｇｏｖａｘ／ｆｏｒｍｅｒｌｙ Ｏｎｃｏｓ）；および、操作されたアデノウイルスであり、Ａｄ５／３－Ｅ２Ｆ－デルタ２４－ｈＴＮＦα－ＩＲＥＳ－ｈＩＬ２０と命名された、ＴＩＬＴ－１２３（ＴＩＬＴ Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；および、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス（ＬＣＭＶ）の糖タンパク質（ＧＰ）を発現するように操作された水疱性口内炎ウイルス（ＶＳＶ）であり、抗原特異的ＣＤ８＋Ｔ細胞応答を生じるように設計された抗原を発現するようにさらに操作され得る、ＶＳＶ－ＧＰ（ＶｉｒａＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）から選択される。
一部の実施形態では、腫瘍免疫療法剤は、キメラ抗原受容体、すなわちＣＡＲを発現するように操作されたＴ細胞である。このようなキメラ抗原受容体を発現するように操作されたＴ細胞は、ＣＡＲ－Ｔ細胞と呼ばれる。
天然リガンドに由来し得る結合ドメイン、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）の機能的末端であるエンドドメイン、例えば、Ｔリンパ球で活性化シグナルを生成することができるＴＣＲのＣＤ３－ゼータシグナル伝達ドメインなどに融合した、細胞表面抗原に特異的なモノクローナル抗体に由来する一本鎖可変フラグメント（ｓｃＦｖ）からなるＣＡＲが構築されている。抗原に結合すると、そのようなＣＡＲはエフェクター細胞内の内因性シグナル伝達経路にリンクし、ＴＣＲ複合体によって開始されるものと同様の活性化シグナルを生成する。
例えば、一部の実施形態では、ＣＡＲ－Ｔ細胞は、米国特許第８，９０６，６８２号（６月；参照によりその全文が本明細書に組み込まれる）に記載されるものの１つであり、Ｔ細胞抗原受容体複合体ゼータ鎖（例えばＣＤ３ゼータなど）の細胞内シグナル伝達ドメインに融合した、抗原結合ドメイン（例えばＣＤ１９に結合するドメインなど）を有する細胞外ドメインを含むように操作されたＣＡＲ－Ｔ細胞が開示されている。Ｔ細胞で発現すると、ＣＡＲは、抗原結合特異性に基づいて抗原認識をリダイレクトできる。ＣＤ１９の場合、抗原は悪性Ｂ細胞に発現している。現在、２００を超える臨床試験がＣＡＲ－Ｔを用いて幅広い適応症において進行中である。［ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｒｅｓｕｌｔｓ？ｔｅｒｍ＝ｃｈｉｍｅｒｉｃ＋ａｎｔｉｇｅｎ＋ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ＆ｐｇ＝１］。
一部の実施形態では、免疫刺激剤は、レチノイン酸受容体関連オーファン受容体γ（ＲＯＲγｔ）の活性化剤である。ＲＯＲγｔは、ＣＤ４＋（Ｔｈ１７）およびＣＤ８＋（Ｔｃ１７）Ｔ細胞の１７型エフェクターサブセットの分化および維持、ならびにＮＫ細胞などのＩＬ－１７を発現する自然免疫細胞亜集団の分化に重要な役割を果たす転写因子である。一部の実施形態では、ＲＯＲγｔの活性化剤は、ＬＹＣ－５５７１６（Ｌｙｃｅｒａ）であり、現在、固形腫瘍の処置について臨床試験で評価中である（ＮＣＴ０２９２９８６２）。
一部の実施形態では、免疫刺激剤は、Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）のアゴニストまたは活性化剤である。ＴＬＲの好適な活性化剤としては、ＳＤ－１０１（Ｄｙｎａｖａｘ）などのＴＬＲ９のアゴニストまたは活性化剤が挙げられる。ＳＤ－１０１は、Ｂ細胞、濾胞およびその他のリンパ腫について研究されている免疫刺激性ＣｐＧである（ＮＣＴ０２２５４７７２）。本発明で使用することができるＴＬＲ８のアゴニストまたは活性化剤には、頭頸部の扁平上皮癌（ＮＣＴ０２１２４８５０）および卵巣癌（ＮＣＴ０２４３１５５９）について研究されているモトリモド（ＶＴＸ－２３３７、ＶｅｎｔｉＲｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）が含まれる。
本発明で使用することができるその他の腫瘍免疫療法剤には、抗ＣＤ１３７モノクローナル抗体であるウレルマブ（ＢＭＳ－６６３５１３、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；抗ＣＤ２７モノクローナル抗体であるバルリルマブ（ＣＤＸ－１１２７、Ｃｅｌｌｄｅｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；抗ＯＸ４０モノクローナル抗体であるＢＭＳ－９８６１７８（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；抗ＫＩＲモノクローナル抗体であるリリルマブ（ＩＰＨ２１０２／ＢＭＳ－９８６０１５、Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；抗ＮＫＧ２Ａモノクローナル抗体であるモナリズマブ（ＩＰＨ２２０１、Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；抗ＭＭＰ９抗体であるアンデカリキシマブ（ＧＳ－５７４５、Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）；抗ＧＩＴＲモノクローナル抗体であるＭＫ－４１６６（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ．）が含まれる。
一部の実施形態では、免疫刺激剤は、エロツズマブ、ミファムルチド、Ｔｏｌｌ様受容体のアゴニストまたは活性化剤、およびＲＯＲγｔの活性化剤から選択される。
一部の実施形態では、免疫賦活治療薬は、組換えヒトインターロイキン１５（ｒｈＩＬ－１５）である。ｒｈＩＬ－１５は、メラノーマおよび腎細胞癌（ＮＣＴ０１０２１０５９およびＮＣＴ０１３６９８８８）および白血病（ＮＣＴ０２６８９４５３）の治療薬として臨床で試験されている。一部の実施形態では、免疫刺激剤は、組換えヒトインターロイキン１２（ｒｈＩＬ－１２）である。一部の実施形態では、ＩＬ－１５ベースの免疫療法薬は、可溶性ＩＬ－１５結合タンパク質ＩＬ－１５受容体アルファ鎖と複合体を形成した内因性ＩＬ－１５の合成形態で構成される融合複合体である（ＩＬ１５：ｓＩＬ－１５ＲＡ）、ヘテロ二量体ＩＬ－１５（ｈｅｔＩＬ－１５、Ｎｏｖａｒｔｉｓ／Ａｄｍｕｎｅ）であり、メラノーマ、腎細胞癌、非小細胞肺癌および頭頸部の扁平上皮癌について第１相臨床試験で試験されている（ＮＣＴ０２４５２２６８）。一部の実施形態では、組換えヒトインターロイキン１２（ｒｈＩＬ－１２）は、ＮＭ－ＩＬ－１２（Ｎｅｕｍｅｄｉｃｉｎｅｓ、Ｉｎｃ．）、ＮＣＴ０２５４４７２４、またはＮＣＴ０２５４２１２４である。
一部の実施形態では、腫瘍免疫療法剤は、Ｊｅｒｒｙ Ｌ．Ａｄａｍｓら、’’Ｂｉｇ ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ ｆｏｒ ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ ｉｎ ｉｍｍｕｎｏ－ｏｎｃｏｌｏｇｙ，’’Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ ２０１５，Ｖｏｌ．１４，ｐａｇｅｓ ６０３－６２２に記載されているものから選択され、その内容は、参照によりその全文が本明細書に組み込まれる。一部の実施形態では、腫瘍免疫療法剤は、Ｊｅｒｒｙ Ｌ．Ａｄａｍｓらの表１に記載の例から選択される。一部の実施形態では、腫瘍免疫療法剤は、Ｊｅｒｒｙ Ｌ．Ａｄａｍｓらの表２に列挙されているものから選択された免疫腫瘍標的を標的とする小分子である。一部の実施形態では、腫瘍免疫療法剤は、Ｊｅｒｒｙ Ｌ．Ａｄａｍｓらの表２に列挙されているものから選択された小分子剤である。
一部の実施形態では、腫瘍免疫療法剤は、Ｐｅｔｅｒ Ｌ．Ｔｏｏｇｏｏｄ，’’Ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｉｍｍｕｎｏ－ｏｎｃｏｌｏｇｙ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ，’’Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２０１８，Ｖｏｌ．２８，ｐａｇｅｓ ３１９－３２９に記載される小分子腫瘍免疫療法剤から選択され、その内容は、参照によりその全文が本明細書に組み込まれる。一部の実施形態では、腫瘍免疫療法剤はＰｅｔｅｒ Ｌ．Ｔｏｏｇｏｏｄに記載される経路を標的とする薬剤である。
一部の実施形態では、腫瘍免疫療法剤は、Ｓａｎｄｒａ Ｌ．Ｒｏｓｓら、’’Ｂｉｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｔ ｃｅｌｌ ｅｎｇａｇｅｒ（ＢｉＴＥ（登録商標））ａｎｔｉｂｏｄｙ ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｓ ｃａｎ ｍｅｄｉａｔｅ ｂｙｓｔａｎｄｅｒ ｔｕｍｏｒ ｃｅｌｌ ｋｉｌｌｉｎｇ’’，ＰＬｏＳ ＯＮＥ １２（８）：ｅ０１８３３９０に記載されるものから選択され、その内容は、参照によりその全文が本明細書に組み込まれる。一部の実施形態（ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｓ）では、腫瘍免疫療法剤は、二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物である。一部の実施形態（ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｓ）では、二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物は、ＣＤ１９／ＣＤ３二重特異性抗体構築物である。一部の実施形態（ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｓ）では、二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物は、ＥＧＦＲ／ＣＤ３二重特異性抗体構築物である。一部の実施形態（ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｓ）では、二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物は、Ｔ細胞を活性化する。一部の実施形態（ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｓ）では、二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物は、Ｔ細胞を活性化し、サイトカインを放出して、バイスタンダー細胞上の細胞間接着分子１（ＩＣＡＭ－１）およびＦＡＳのアップレギュレーションを誘導する。一部の実施形態（ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｓ）では、二重特異性Ｔ細胞エンゲージャー（ＢｉＴＥ（登録商標））抗体構築物は、Ｔ細胞を活性化し、バイスタンダー細胞溶解の誘導をもたらす。一部の実施形態では、バイスタンダー細胞は、固形腫瘍にある。一部の実施形態では、溶解されるバイスタンダー細胞は、ＢｉＴＥ（登録商標）に活性化されたＴ細胞の近くにある。一部の実施形態では、バイスタンダー細胞は、腫瘍関連抗原（ＴＡＡ）陰性癌細胞を含む。一部の実施形態では、バイスタンダー細胞は、ＥＧＦＲ陰性癌細胞を含む。一部の実施形態では、腫瘍免疫療法剤は、ＰＤ－Ｌ１／ＰＤ１軸および／またはＣＴＬＡ４を遮断する抗体である。一部の実施形態では、腫瘍免疫療法剤は、エクスビボで増殖した腫瘍浸潤Ｔ細胞である。一部の実施形態では、腫瘍免疫療法剤は、Ｔ細胞を腫瘍関連表面抗原（ＴＡＡ）と直接接続する二重特異性抗体構築物またはキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）である。
例示的な免疫チェックポイント阻害剤
例示的な免疫チェックポイント阻害剤
一部の実施形態では、腫瘍免疫療法剤は、本明細書に記載される免疫チェックポイント阻害剤である。
用語「チェックポイント阻害剤」とは、本明細書において使用する場合、癌細胞が患者の免疫系を回避することを防ぐのに有用な薬剤に関する。抗腫瘍免疫が破壊される主なメカニズムの１つは、「Ｔ細胞疲弊」として知られている。これは、抑制性受容体のアップレギュレーションにつながる抗原への慢性的な曝露に起因する。これらの抑制性受容体は、制御されていない免疫反応を防ぐための免疫チェックポイントとして機能する。
ＰＤ－１および細胞傷害性Ｔリンパ球抗原４（ＣＴＬＡ－４）などの共抑制性受容体、ＢおよびＴリンパ球アテニュエーター（ＢＴＬＡ；ＣＤ２７２）、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン－３（Ｔｉｍ－３）、リンパ球活性化遺伝子－３（Ｌａｇ－３；ＣＤ２２３）などは、しばしばチェックポイントレギュレーターと呼ばれる。それらは分子の「ゲートキーパー」として機能し、細胞外の情報によって細胞周期の進行および他の細胞内シグナル伝達プロセスを進めるかどうかを決定させる。
一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤はＰＤ－１に対する抗体である。ＰＤ－１は、プログラム細胞死１受容体（ＰＤ－１）に結合して、受容体が阻害リガンドＰＤＬ－１に結合するのを妨げ、したがって宿主の抗腫瘍免疫応答を抑制する腫瘍の能力を無効にする。
一態様では、チェックポイント阻害剤は、生物学的治療薬または小分子である。もう一つの態様では、チェックポイント阻害剤は、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、完全ヒト抗体、融合タンパク質またはそれらの組合せである。さらなる態様では、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４、ＰＤＬｌ、ＰＤＬ２、ＰＤｌ、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０、ＣＧＥＮ－１５０４９、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、Ａ２ａＲ、Ｂ－７ファミリーリガンドまたはそれらの組合せから選択されるチェックポイントタンパク質を抑制する。追加の態様では、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４、ＰＤＬｌ、ＰＤＬ２、ＰＤｌ、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０、ＣＧＥＮ－１５０４９、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、Ａ２ａＲ、Ｂ－７ファミリーリガンドまたはそれらの組合せから選択されるチェックポイントタンパク質のリガンドと相互作用する。一態様では、チェックポイント阻害剤は、免疫刺激剤、Ｔ細胞成長因子、インターロイキン、抗体、ワクチンまたはそれらの組合せである。さらなる態様では、インターロイキンは、ＩＬ－７またはＩＬ－１５である。特定の態様では、インターロイキンは、グリコシル化されたＩＬ－７である。追加の態様では、ワクチンは、樹状細胞（ＤＣ）ワクチンである。
チェックポイント阻害剤には、統計的に有意な方法で免疫系の阻害経路を遮断または阻害する任意の薬剤が含まれる。そのような阻害剤には、小分子阻害剤が含まれていてもよいし、あるいは、免疫チェックポイント受容体に結合してこれを遮断または抑制する抗体、またはその抗原結合フラグメント、あるいは免疫チェックポイント受容体リガンドに結合してこれを遮断または抑制する抗体が含まれていてもよい。遮断または抑制の標的となり得る例示的なチェックポイント分子としては、以下に限定されないが、ＣＴＬＡ－４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４（ＣＤ２ファミリーの分子に属し、すべてのＮＫ、γδ、およびメモリーＣＤ８＋（αβ）Ｔ細胞で発現する）、ＣＤ１６０（ＢＹ５５とも呼ばれる）、ＣＧＥＮ－１５０４９、ＣＨＫ１およびＣＨＫ２キナーゼ、Ａ２ａＲ、および様々なＢ－７ファミリーリガンドが挙げられる。Ｂ７ファミリーリガンドには、以下に限定されないが、Ｂ７－１、Ｂ７－２、Ｂ７－ＤＣ、Ｂ７－Ｈ１、Ｂ７－Ｈ２、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、Ｂ７－Ｈ５、Ｂ７－Ｈ６およびＢ７－Ｈ７が含まれる。チェックポイント阻害剤には、１またはそれを超えるＣＴＬＡ－４、ＰＤＬ１、ＰＤＬ２、ＰＤ１、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０およびＣＧＥＮ－１５０４９に結合して活性を遮断または抑制する抗体、またはその抗原結合フラグメント、他の結合タンパク質、生物学的治療薬、または小分子が含まれる。例示的な免疫チェックポイント阻害剤には、トレメリムマブ（ＣＴＬＡ－４遮断抗体）、抗ＯＸ４０、ＰＤ－Ｌ１モノクローナル抗体（抗Ｂ７－Ｈ１；ＭＥＤＩ４７３６）、ＭＫ－３４７５（ＰＤ－１遮断剤）、ニボルマブ（抗ＰＤ１抗体）、ＣＴ－０１１（抗ＰＤ１抗体）、ＢＹ５５モノクローナル抗体、ＡＭＰ２２４（抗ＰＤＬ１抗体）、ＢＭＳ－９３６５５９（抗ＰＤＬ１抗体）、ＭＰＬＤＬ３２８０Ａ（抗ＰＤＬ１抗体）、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ（抗ＰＤＬ１抗体）、およびイピリムマブ（抗ＣＴＬＡ－４チェックポイント阻害剤）が挙げられる。チェックポイントタンパク質リガンドには、限定されないが、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＣＤ２８、ＣＤ８６およびＴＩＭ－３が含まれる。
ある種の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１アンタゴニスト、ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト、およびＣＴＬＡ－４アンタゴニストから選択される。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（オプジーボ（登録商標））、イピリムマブ（ヤーボイ（登録商標））、およびペムブロリズマブ（キイトルーダ（登録商標））からなる群から選択される。一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ（抗ＰＤ－１抗体、オプジーボ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；ペムブロリズマブ（抗ＰＤ－１抗体、キイトルーダ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ）；イピリムマブ（抗ＣＴＬＡ－４抗体、ヤーボイ（登録商標）、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；デュルバルマブ（抗ＰＤ－Ｌ１抗体、イミフィンジ（登録商標）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；およびアテゾリズマブ（抗ＰＤ－Ｌ１抗体、テセントリク（登録商標）、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）から選択される。
一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ランブロリズマブ（ＭＫ－３４７５）、ニボルマブ（ＢＭＳ－９３６５５８）、ピディリズマブ（ＣＴ－０１１）、ＡＭＰ－２２４、ＭＤＸ－１１０５、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＢＭＳ－９３６５５９、イピリムマブ、リルルマブ、ＩＰＨ２１０１、ペムブロリズマブ（キイトルーダ（登録商標））、およびトレメリムマブからなる群から選択される。
一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、基底細胞癌（ＮＣＴ０３１３２６３６）；ＮＳＣＬＣ（ＮＣＴ０３０８８５４０）；皮膚扁平上皮癌（ＮＣＴ０２７６０４９８）；リンパ腫（ＮＣＴ０２６５１６６２）；およびメラノーマ（ＮＣＴ０３００２３７６）の患者で試験された抗ＰＤ－１抗体であるＲＥＧＮ２８１０（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）；びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫および多発性骨髄腫についての臨床試験においてＰＤ－１に結合する抗体である、ＣＴ－０１１としても公知のピディリズマブ（ＣｕｒｅＴｅｃｈ）；非小細胞肺癌、メルケル細胞癌、中皮腫、固形腫瘍、腎癌、卵巣癌、膀胱癌、頭頸部癌、および胃癌についての臨床試験における完全ヒトＩｇＧ１抗ＰＤ－Ｌ１抗体である、アベルマブ（バベンチオ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ／Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ）、ＭＳＢ００１０７１８Ｃとしても公知）；または非小細胞肺癌、メラノーマ、トリプルネガティブ乳癌および進行性または転移性固形腫瘍についての臨床試験においてＰＤ－１に結合する阻害抗体である、ＰＤＲ００１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）である。トレメリムマブ（ＣＰ－６７５，２０６；Ａｓｔｒａｚｅｎｅｃａ）は、ＣＴＬＡ－４に対する完全ヒトモノクローナル抗体であり、中皮腫、結腸直腸癌、腎臓癌、乳癌、肺癌および非小細胞肺癌、膵管腺癌、膵臓癌、胚細胞癌、頭頸部の扁平上皮癌、肝細胞癌、前立腺癌、子宮内膜癌、肝臓の転移性癌、肝癌、大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、卵巣癌、子宮頸癌、転移性組織非形成性甲状腺癌、尿路上皮癌、卵管癌、多発性骨髄腫、膀胱癌、軟部組織肉腫、およびメラノーマをはじめとする多くの適応症について臨床試験で研究されている。ＡＧＥＮ－１８８４（Ａｇｅｎｕｓ）は、進行性固形腫瘍の第１相臨床試験（ＮＣＴ０２６９４８２２）で研究されている抗ＣＴＬＡ４抗体である。
一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、Ｔ細胞免疫グロブリンムチン含有タンパク質－３（ＴＩＭ－３）の阻害剤である。本発明で使用することができるＴＩＭ－３阻害剤には、ＴＳＲ－０２２、ＬＹ３３２１３６７およびＭＢＧ４５３が含まれる。ＴＳＲ－０２２（Ｔｅｓａｒｏ）は、固形腫瘍で研究されている抗ＴＩＭ－３抗体である（ＮＣＴ０２８１７６３３）。ＬＹ３３２１３６７（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）は、固形腫瘍で研究されている抗ＴＩＭ－３抗体である（ＮＣＴ０３０９９１０９）。ＭＢＧ４５３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）は、進行性悪性腫瘍で研究されている抗ＴＩＭ－３抗体である（ＮＣＴ０２６０８２６８）。
チェックポイント阻害剤は、特定のＴ細胞およびＮＫ細胞上の免疫受容体である、ＩｇドメインおよびＩＴＩＭドメインをもつＴ細胞免疫受容体、すなわちＴＩＧＩＴの阻害剤である。本発明で使用することができるＴＩＧＩＴ阻害剤には、ＢＭＳ－９８６２０７（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体（ＮＣＴ０２９１３３１３）；ＯＭＰ－３１３Ｍ３２（Ｏｎｃｏｍｅｄ）；および抗ＴＩＧＩＴモノクローナル抗体（ＮＣＴ０３１１９４２８）が含まれる。
一部の実施形態では、チェックポイント阻害剤は、リンパ球活性化遺伝子－３（ＬＡＧ－３）の阻害剤である。本発明で使用することができるＬＡＧ－３阻害剤には、ＢＭＳ－９８６０１６およびＲＥＧＮ３７６７およびＩＭＰ３２１が含まれる。抗ＬＡＧ－３抗体であるＢＭＳ－９８６０１６（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）は、膠芽腫および神経膠肉腫で研究されている（ＮＣＴ０２６５８９８１）。ＲＥＧＮ３７６７（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）も、抗ＬＡＧ－３抗体であり、悪性腫瘍で研究されている（ＮＣＴ０３００５７８２）。ＩＭＰ３２１（Ｉｍｍｕｔｅｐ Ｓ．Ａ．）は、メラノーマ（ＮＣＴ０２６７６８６９）；腺癌（ＮＣＴ０２６１４８３３）；および転移性乳癌（ＮＣＴ００３４９９３４）で研究されているＬＡＧ－３－Ｉｇ融合タンパク質である。
本発明で使用することができるチェックポイント阻害剤には、ＯＸ４０アゴニストが含まれる。臨床試験で研究されているＯＸ４０アゴニストには、転移性腎臓癌（ＮＣＴ０３０９２８５６）および進行性癌および新生物（ＮＣＴ０２５５４８１２；ＮＣＴ０５０８２５６６）でのアゴニスト抗ＯＸ４０抗体であるＰＦ－０４５１８６００／ＰＦ－８６００（Ｐｆｉｚｅｒ）；第１相癌試験（ＮＣＴ０２５２８３５７）でのアゴニスト抗ＯＸ４０抗体であるＧＳＫ３１７４９９８（Ｍｅｒｃｋ）；進行性固形腫瘍（ＮＣＴ０２３１８３９４およびＮＣＴ０２７０５４８２）でのアゴニスト抗ＯＸ４０抗体であるＭＥＤＩ０５６２（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；結腸直腸癌（ＮＣＴ０２５５９０２４）、乳癌（ＮＣＴ０１８６２９００）、頭頸部癌（ＮＣＴ０２２７４１５５）および転移性前立腺癌（ＮＣＴ０１３０３７０５）の患者でのアゴニスト抗ＯＸ４０抗体である、ＭＥＤＩ６４６９（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）；および進行癌（ＮＣＴ０２７３７４７５）でのアゴニスト抗ＯＸ４０抗体であるＢＭＳ－９８６１７８（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）が含まれる。
本発明で使用することができるチェックポイント阻害剤には、ＣＤ１３７（４－１ＢＢとも呼ばれる）アゴニストが含まれる。臨床試験で研究されているＣＤ１３７アゴニストには、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＮＣＴ０２９５１１５６）および進行性癌および新生物（ＮＣＴ０２５５４８１２およびＮＣＴ０５０８２５６６）でのアゴニスト抗ＣＤ１３７抗体であるウトミルマブ（ＰＦ－０５０８２５６６、Ｐｆｉｚｅｒ）；メラノーマおよび皮膚癌（ＮＣＴ０２６５２４５５）および神経膠芽腫および膠肉腫（ＮＣＴ０２６５８９８１）でのアゴニスト抗ＣＤ１３７抗体であるウレルマブ（ＢＭＳ－６６３５１３、Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）が含まれる。
本発明で使用することができるチェックポイント阻害剤には、ＣＤ２７アゴニストが含まれる。臨床試験で研究されているＣＤ２７アゴニストには、頭頸部扁平上皮癌、卵巣癌、結腸直腸癌、腎細胞癌、および神経膠芽腫（ＮＣＴ０２３３５９１８）；リンパ腫（ＮＣＴ０１４６０１３４）；および神経膠腫および星状細胞腫（ＮＣＴ０２９２４０３８）でのアゴニスト抗ＣＤ２７抗体であるバルリルマブ（ＣＤＸ－１１２７、Ｃｅｌｌｄｅｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）が含まれる。
本発明で使用することができるチェックポイント阻害剤には、グルココルチコイド誘発腫瘍壊死因子受容体（ＧＩＴＲ）アゴニストが含まれる。臨床試験で研究されているＧＩＴＲアゴニストには、悪性メラノーマおよび他の悪性固形腫瘍（ＮＣＴ０１２３９１３４およびＮＣＴ０２６２８５７４）でのアゴニストの抗ＧＩＴＲ抗体であるＴＲＸ５１８（Ｌｅａｐ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；固形腫瘍およびリンパ腫（ＮＣＴ０２７４０２７０）でのアゴニストの抗ＧＩＴＲ抗体であるＧＷＮ３２３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；進行性癌（ＮＣＴ０２６９７５９１およびＮＣＴ０３１２６１１０）でのアゴニストの抗ＧＩＴＲ抗体であるＩＮＣＡＧＮ０１８７６（Ｉｎｃｙｔｅ／Ａｇｅｎｕｓ）；固形腫瘍（ＮＣＴ０２１３２７５４）でのアゴニストの抗ＧＩＴＲ抗体であるＭＫ－４１６６（Ｍｅｒｃｋ）、および進行性固形腫瘍（ＮＣＴ０２５８３１６５）でのヒトＩｇＧ１ Ｆｃドメインをもつアゴニストの六量体ＧＩＴＲ－リガンド分子であるＭＥＤＩ１８７３（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ／ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）が含まれる。
本発明で使用することができるチェックポイント阻害剤には、誘導性Ｔ細胞共刺激分子（ＣＤ２７８としても公知ＩＣＯＳ）アゴニストが含まれる。臨床試験で研究されているＩＣＯＳアゴニストには、リンパ腫（ＮＣＴ０２５２０７９１）でのアゴニスト抗ＩＣＯＳ抗体であるＭＥＤＩ－５７０（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）；第１相試験（ＮＣＴ０２７２３９５５）でのアゴニスト抗ＩＣＯＳ抗体であるＧＳＫ３３５９６０９（Ｍｅｒｃｋ）；第１相試験（ＮＣＴ０２９０４２２６）でのアゴニスト抗ＩＣＯＳ抗体であるＪＴＸ－２０１１（Ｊｏｕｎｃｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）が含まれる。
本発明で使用することができるチェックポイント阻害剤には、キラーＩｇＧ様受容体（ＫＩＲ）阻害剤が含まれる。臨床試験で研究されているＫＩＲ阻害剤には、白血病（ＮＣＴ０１６８７３８７、ＮＣＴ０２３９９９１７、ＮＣＴ０２４８１２９７、ＮＣＴ０２５９９６４９）、多発性骨髄腫（ＮＣＴ０２２５２２６３）、およびリンパ腫（ＮＣＴ０１５９２３７０）での抗ＫＩＲ抗体であるリリルマブ（ＩＰＨ２１０２／ＢＭＳ－９８６０１５、Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ／Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；骨髄腫（ＮＣＴ０１２２２２８６およびＮＣＴ０１２１７２０３）でのＩＰＨ２１０１（１～７Ｆ９、Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ）；および、リンパ腫（ＮＣＴ０２５９３０４５）での長い細胞質側末端（ＫＩＲ３ＤＬ２）の３つのドメインに結合する抗ＫＩＲ抗体であるＩＰＨ４１０２（Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ）が含まれる。
本発明で使用することができるチェックポイント阻害剤には、ＣＤ４７とシグナル調節タンパク質α（ＳＩＲＰａ）の相互作用のＣＤ４７阻害剤が含まれる。臨床試験で研究されているＣＤ４７／ＳＩＲＰａ阻害剤には、第１相試験（ＮＣＴ０３０１３２１８）で、ＣＤ４７に結合し、ＣＤ４７／ＳＩＲＰａに媒介されるシグナル伝達を妨げる（ＳＩＲＰａ）のアンタゴニスト性変異体である、ＡＬＸ－１４８（Ａｌｅｘｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；可溶性組換え融合タンパク質ＳＩＲＰａのＮ末端のＣＤ４７結合ドメインをヒトＩｇＧ１のＦｃドメインと連結することにより作製され、ヒトＣＤ４７に結合して「食べてはいけない」というシグナルをマクロファージに送ることを阻止することによって作用する、第１相の臨床試験（ＮＣＴ０２８９０３６８およびＮＣＴ０２６６３５１８）中である、ＴＴＩ－６２１（ＳＩＲＰａ－Ｆｃ、Ｔｒｉｌｌｉｕｍ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）；白血病（ＮＣＴ０２６４１００２）での抗ＣＤ４７抗体であるＣＣ－９０００２（Ｃｅｌｇｅｎｅ）；および結腸直腸腫瘍および固形腫瘍（ＮＣＴ０２９５３７８２）、急性骨髄性白血病（ＮＣＴ０２６７８３３８）およびリンパ腫（ＮＣＴ０２９５３５０９）でのＨｕ５Ｆ９－Ｇ４（Ｆｏｒｔｙ Ｓｅｖｅｎ、Ｉｎｃ．）が含まれる。
本発明で使用することができるチェックポイント阻害剤には、ＣＤ７３阻害剤が含まれる。臨床試験で研究されているＣＤ７３阻害剤には、固形腫瘍（ＮＣＴ０２５０３７７４）での抗ＣＤ７３抗体であるＭＥＤＩ９４４７（Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ）；および固形腫瘍（ＮＣＴ０２７５４１４１）での抗ＣＤ７３抗体であるＢＭＳ－９８６１７９（Ｂｒｉｓｔｏｌ－Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）が含まれる。
本発明で使用することができるチェックポイント阻害剤には、インターフェロン遺伝子タンパク質の刺激因子（ＳＴＩＮＧ、膜貫通タンパク質１７３、またはＴＭＥＭ１７３としても公知）のアゴニストが含まれる。臨床試験で研究されているＳＴＩＮＧのアゴニストには、リンパ腫（ＮＣＴ０３０１０１７６）でのアゴニスト合成環状ジヌクレオチドであるＭＫ－１４５４（Ｍｅｒｃｋ）；および第１相試験（ＮＣＴ０２６７５４３９およびＮＣＴ０３１７２９３６）でのアゴニスト合成環状ジヌクレオチドであるＡＤＵ－Ｓ１００（ＭＩＷ８１５、Ａｄｕｒｏ Ｂｉｏｔｅｃｈ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）が含まれる。
本発明で使用することができるチェックポイント阻害剤には、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤が含まれる。臨床試験で研究されているＣＳＦ１Ｒ阻害剤には、結腸直腸癌、膵臓癌、転移性および進行性癌（ＮＣＴ０２７７７７１０）およびメラノーマ、非小細胞肺癌、頭頸部扁平上皮癌、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）および卵巣癌（ＮＣＴ０２４５２４２４）でのＣＳＦ１Ｒ小分子阻害剤であるペキシダルチニブ（ＰＬＸ３３９７、Ｐｌｅｘｘｉｋｏｎ）；および膵臓癌（ＮＣＴ０３１５３４１０）、メラノーマ（ＮＣＴ０３１０１２５４）、および固形腫瘍（ＮＣＴ０２７１８９１１）での抗ＣＳＦ－１Ｒ抗体であるＩＭＣ－ＣＳ４（ＬＹ３０２２８５５、Ｌｉｌｌｙ）；および進行性固形腫瘍（ＮＣＴ０２８２９７２３）でのＣＳＦ１Ｒの経口投与可能な阻害剤であるＢＬＺ９４５（４－［２（（１Ｒ，２Ｒ）－２－ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）－ベンゾチアゾール－６－イルオキシル］－ピリジン－２－カルボン酸メチルアミド、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）が含まれる。
本発明で使用することができるチェックポイント阻害剤には、ＮＫＧ２Ａ受容体阻害剤が含まれる。臨床試験で研究されているＮＫＧ２Ａ受容体阻害剤には、頭頸部新生物（ＮＣＴ０２６４３５５０）および慢性リンパ性白血病（ＮＣＴ０２５５７５１６）での抗ＮＫＧ２Ａ抗体であるモナリズマブ（ＩＰＨ２２０１、Ｉｎｎａｔｅ Ｐｈａｒｍａ）が含まれる。
一部の実施形態では、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、イピリムマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、またはピディリズマブから選択される。
以下の実施例は、本発明を説明することを意図しており、それに対する制限であると解釈されるべきではない。特に記載がない限り、すべてのアミノ酸は、Ｌ－構成で使用された。
実施例１：ＢＴ５５２８およびＢＣＹ１０１８８の合成
バイシクルペプチド１の調製
ペプチドを固相合成によって合成した。Ｒｉｎｋ Ａｍｉｄｅ ＭＢＨＡ樹脂を使用した。Ｒｉｎｋ Ａｍｉｄｅ ＭＢＨＡ（０．４～０．４５ｍｍｏｌ／ｇ）およびＦｍｏｃ－Ｃｙｓ（Ｔｒｔ）－ＯＨ（３．０当量）を含有する混合物にＤＭＦを添加し、次にＤＩＣ（３当量）およびＨＯＡｔ（３当量）を添加し、１時間混合した。デブロッキングにはＤＭＦ中２０％のピペリジンを使用した。その後の各アミノ酸を、活性化剤試薬であるＤＭＦ中のＤＩＣ（３．０当量）およびＨＯＡＴ（３．０当量）を使用して３当量とカップリングさせた。反応を、ニンヒドリン呈色反応またはテトラクロル（ｔｅｔｒａｃｈｌｏｒ）呈色反応によってモニターした。合成の完了後、ペプチド樹脂をＤＭＦ×３、ＭｅＯＨ×３で洗浄し、次にＮ２バブリング下で一晩乾燥させた。次に、ペプチド樹脂を９２．５％ＴＦＡ／２．５％ＴＩＳ／２．５％ＥＤＴ／２．５％Ｈ２Ｏで３時間処理した。ペプチドを冷イソプロピルエーテルで沈殿させ、遠心分離した（３０００ｒｐｍで３分間）。ペレットをイソプロピルエーテルで２回洗浄し、粗ペプチドを真空下で２時間乾燥させ、次に凍結乾燥した。凍結乾燥粉末をＡＣＮ／Ｈ２Ｏ（５０：５０）に溶解し、ＡＣＮ中の１００ｍＭ ＴＡＴＡの溶液を添加し、続いてＨ２Ｏ中の重炭酸アンモニウム（１Ｍ）を添加し、溶液を１時間混合した。環化が完了すると、反応を１Ｍシステイン塩酸塩水溶液（ＴＡＴＡに対して１０当量）でクエンチした後、混合して１時間放置した。溶液を凍結乾燥して粗生成物を得た。粗ペプチドを分取ＨＰＬＣにより精製し、凍結乾燥して、アミノ酸配列：（β－Ａｌａ）－Ｓａｒ１０－（配列番号１）－ＣＯＮＨ２を有するバイシクルペプチド１を得た。
バイシクルペプチド１の調製
８．０ｇの樹脂を使用して、２．１ｇのバイシクルペプチド１（純度９９．２％；収率１６．３％）を白色固体として生成した。
ＭＭＡＥ－ＰＡＢＣ－Ｃｉｔ－Ｖａｌ－グルタラート－ＮＨＳの調製
化合物２の調製
ペプチドを固相合成によって合成した。５０ｇのＣＴＣ樹脂（ｓｕｂ：１．０ｍｍｏｌ／ｇ）を使用した。ＣＴＣ樹脂（５０ｍｍｏｌ、５０ｇ、１．０ｍｍｏｌ／ｇ）およびＦｍｏｃ－Ｃｉｔ－ＯＨ（１９．８ｇ、５０ｍｍｏｌ、１．０当量）を含有する混合物に、ＤＣＭ（４００ｍＬ）を添加し、次にＤＩＥＡ（６．００当量）を添加して、３時間混合した。次に、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を添加して、キャッピングのために３０分間混合した。デブロッキングにはＤＭＦ中２０％のピペリジンを使用した。Ｂｏｃ－Ｖａｌ－ＯＨ（３２．５ｇ、１５０ｍｍｏｌ、３当量）を、ＤＭＦ（４００ｍＬ）中のＨＢＴＵ（２．８５当量）およびＤＩＰＥＡ（６．０当量）を使用して３当量とカップリングさせた。反応を、ニンヒドリン呈色反応試験によってモニターした。合成の完了後、ペプチド樹脂をＤＭＦ×３、ＭｅＯＨ×３で洗浄し、次にＮ２バブリング下で一晩乾燥させた。その後、ペプチド樹脂を２０％ＨＦＩＰ／ＤＣＭで３０分間２回処理した。溶液をロータリーエバポレーターで除去して、粗製物を得た。粗ペプチドをＡＣＮ／Ｈ２Ｏに溶解し、次に２回凍結乾燥してペプチド生成物（組成物１７．３ｇ）を得た。
化合物３の調製
化合物２（４．００ｇ、１０．６８ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（４０．００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２０．００ｍＬ）中の溶液を室温で撹拌し、次に（４－アミノフェニル）メタノール（１．５８ｇ、１２．８２ｍｍｏｌ、１．２０当量）およびＥＥＤＱ（５．２８ｇ、２１．３７ｍｍｏｌ、２．００当量）を添加し、混合物を暗所で９時間撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝５／１、Ｒｆ＝０．５６）は、１つの新しいスポットが形成されたことを示した。反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去した。得られた残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、８０ｍＬ／分で０～２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの溶離液）により精製した。化合物３（３．００ｇ、６．２６ｍｍｏｌ、収率５８．５７％）を白色固体として得た。
化合物４の調製
化合物３（３．００ｇ、６．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）の無水ＴＨＦ（３５．００ｍＬ）および無水ＤＣＭ（１５．００ｍＬ）中の溶液に、（４－ニトロフェニル）クロロホルメート（６．３１ｇ、３１．３０ｍｍｏｌ、５．００当量）およびピリジン（２．４８ｇ、３１．３０ｍｍｏｌ、２．５３ｍＬ、５．００当量）を添加し、混合物を２５℃で５時間撹拌した。ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール＝１０／１、Ｒｆ＝０．５５）は、新しいスポットが形成されたことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、８０ｍＬ／分で０～１０％ＤＣＭ／ＭｅＯＨの溶離液）により精製した。化合物４（２．００ｇ、３．１０ｍｍｏｌ、収率４９．５６％）を白色固体として得た。
化合物５の調製
化合物４（２７８．４３ｍｇ、３８７．８０μｍｏｌ、１．００当量）およびＤＩＥＡ（５０１．１９ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ、６７７．２９μＬ、１０．００当量）のＤＭＦ（５．００ｍＬ）中の混合物を、窒素下で１０分間撹拌した。ＭＭＡＥ（２５０．００ｍｇ、３８７．８０μｍｏｌ、１．００当量）およびＨＯＢｔ（５２．４０ｍｇ、３８７．８０μｍｏｌ、１．００当量）を添加し、混合物を窒素下で０℃で２０分間撹拌し、３０℃でさらに１８時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、目的の質量をもつ１つの主なピークが検出されたことを示した。得られた混合物を、フラッシュＣ１８ゲルクロマトグラフィーにより精製して（ＩＳＣＯ（登録商標）；１３０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃ１８フラッシュカラム、７５ｍＬ／分で０～５０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏの溶離液）を得た。化合物５（１９０．００ｍｇ、１５５．２９μｍｏｌ、収率４０．０４％）を白色固体として得た。
化合物６の調製
ＤＣＭ（２．７０ｍＬ）中の化合物５（１７０．００ｍｇ、１３８．９４μｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、２，２，２－トリフルオロ酢酸（４１３．３２ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ、２６８．３９μＬ、２６．０９当量）を添加し、混合物を２５℃で１時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、化合物５が完全に消費されたことを示した。混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去して残渣を得た。残渣をＴＨＦ（１０．００ｍＬ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（１９２．０３ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、１０．００当量）を添加し、混合物を室温でさらに３時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、目的の質量をもつ１つの主なピークが検出されたことを示した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮して溶媒を除去し、残渣を得た。得られた残渣をフラッシュＣ１８ゲルクロマトグラフィーにより精製して（ＩＳＣＯ（登録商標）；１３０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃ１８フラッシュカラム、７５ｍＬ／分で０～５０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏの溶離液）を得た。化合物６（１１０．００ｍｇ、９７．９２μｍｏｌ、収率７０．４８％）を白色固体として得た。
化合物７の調製
ＤＭＡ（５ｍＬ）中の化合物６（１１０．００ｍｇ、９７．９２μｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（２５．３１ｍｇ、１９５．８３μｍｏｌ、３４．２０μＬ、２．００当量）およびテトラヒドロピラン－２，６－ジオン（２２．３４ｍｇ、１９５．８３μｍｏｌ、２．００当量）。混合物を室温で１８時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、化合物６が完全に消費され、目的の質量をもつ１つの主なピークが検出されたことを示した。反応混合物を、フラッシュＣ１８ゲルクロマトグラフィーにより精製した（ＩＳＣＯ（登録商標）；１３０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃ１８フラッシュカラム、７５ｍＬ／分で０～５０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏの溶離液）。化合物７（１００．００ｍｇ、８０．８１μｍｏｌ、収率８２．５３％）を白色固体として得た。
化合物８（ＭＭＡＥ－ＰＡＢＣ－Ｃｉｔ－Ｖａｌ－グルタラート－ＮＨＳ）の調製
ＤＭＡ（４．５ｍＬ）およびＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の化合物７（１００．００ｍｇ、８０．８１μｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、１－ヒドロキシピロリジン－２，５－ジオン（２７．９０ｍｇ、２４２．４２μｍｏｌ、３．００当量）をＮ２下で添加し、混合物を０℃で３０分間撹拌した。ＥＤＣＩ（４６．４７ｍｇ、２４２．４３μｍｏｌ、３．００当量）を混合物に添加し、混合物を２５℃でさらに１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、化合物７が完全に消費され、目的の質量をもつ１つの主なピークが検出されたことを示した。反応混合物を、フラッシュＣ１８ゲルクロマトグラフィーにより精製した（ＩＳＣＯ（登録商標）；１３０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃ１８フラッシュカラム、７５ｍＬ／分で０～５０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏの溶離液）。化合物８（９０．００ｍｇ、６０．６９μｍｏｌ、収率７５．１１％）を白色固体として得た。
ＢＴ５５２８の調製
ＤＭＡ中のバイシクルペプチド１（１．０～１．３当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（３当量）および化合物８（１当量）を添加した。混合物を２５℃で１８時間撹拌した。反応はＬＣ－ＭＳでモニターし、終了すると、分取ＨＰＬＣで直接精製した。
ＤＭＡ中のバイシクルペプチド１（１．０～１．３当量）の溶液に、ＤＩＥＡ（３当量）および化合物８（１当量）を添加した。混合物を２５℃で１８時間撹拌した。反応はＬＣ－ＭＳでモニターし、終了すると、分取ＨＰＬＣで直接精製した。
バイシクルペプチド１（７１．５ｍｇ、２２．４８μｍｏｌ）をバイシクル試薬として使用した。ＢＴ５５２８（４０．９ｍｇ、９．０５μｍｏｌ、収率４０．２７％、純度９７．４２％）を白色固体として得た。
ＢＣＹ１０１８８も同様に、バイシクルペプチド１を対応するＭＭＡＦ中間体ＭＭＡＦ－ＰＡＢＣ－Ｃｉｔ－Ｖａｌ－グルタラート－ＮＨＳとカップリングさせることにより合成することができる。
実施例２：ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスのＰＣ－３異種移植片の処置におけるＢＴ５５２８およびＢＣＹ１０１８８のインビボ有効性試験
１．試験目的
この研究の目的は、ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスのＰＣ－３異種移植モデルの処置におけるＢＴ５５２８およびＢＣＹ１０１８８のインビボ抗腫瘍効果を評価することであった。
２．実験デザイン
３．材料
３．１．動物および飼育条件
３．１．１．動物
種：ハツカネズミ
系統：ＢＡＬＢ／ｃヌード
年齢：６～８週
性別：雌
体重：１８～２２ｇ
動物の数：マウス６０匹＋予備
１．試験目的
この研究の目的は、ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスのＰＣ－３異種移植モデルの処置におけるＢＴ５５２８およびＢＣＹ１０１８８のインビボ抗腫瘍効果を評価することであった。
２．実験デザイン
３．１．動物および飼育条件
３．１．１．動物
種：ハツカネズミ
系統：ＢＡＬＢ／ｃヌード
年齢：６～８週
性別：雌
体重：１８～２２ｇ
動物の数：マウス６０匹＋予備
３．１．２．飼育条件
マウスは、恒温恒湿の個別換気ケージで飼育し、各ケージには５匹の動物を入れた。
● 温度：２０～２６℃。
● 湿度４０～７０％。
マウスは、恒温恒湿の個別換気ケージで飼育し、各ケージには５匹の動物を入れた。
● 温度：２０～２６℃。
● 湿度４０～７０％。
ケージ：ポリカーボネート製。サイズは３００ｍｍ×１８０ｍｍ×１５０ｍｍ。寝床の材料はトウモロコシの穂軸であり、週に２回交換される。
食餌：試験期間全体を通して、動物に照射滅菌された乾燥顆粒食品を自由に摂取させた。
水：動物に無菌の飲料水を自由に摂取させた。
ケージの識別：各ケージの識別ラベルには以下の情報を含めた：動物の数、性別、系統、入手した日付、処置、試験番号、群番号および処置の開始日。
動物の識別：動物にイヤーコーディングでマークを付けた。
３．２．試験物質および陽性対照物質
製品の識別：ＢＴ５５２８
物理的性質：凍結乾燥粉末
分子量：４４０２．１７
純度：９８．５％
包装および保存条件：－８０℃で保存
製品の識別：ＢＣＹ１０１８８
物理的性質：凍結乾燥粉末
分子量：４４１６．１５
純度：９８．３９％
包装および保存条件：－８０℃で保存
３．２．試験物質および陽性対照物質
製品の識別：ＢＴ５５２８
物理的性質：凍結乾燥粉末
分子量：４４０２．１７
純度：９８．５％
包装および保存条件：－８０℃で保存
製品の識別：ＢＣＹ１０１８８
物理的性質：凍結乾燥粉末
分子量：４４１６．１５
純度：９８．３９％
包装および保存条件：－８０℃で保存
４．実験方法および手順
４．１ 細胞培養
指数増殖期に増殖している細胞を採取し、腫瘍接種のためにカウントした。
４．１ 細胞培養
指数増殖期に増殖している細胞を採取し、腫瘍接種のためにカウントした。
４．２．腫瘍接種
各マウスの右側腹部に、腫瘍を発生させるために０．２ｍｌのＰＢＳ中のＰＣ－３腫瘍細胞（１０×１０＾６）を皮下接種した。平均腫瘍体積が４６４ｍｍ３に達すると、６０匹の動物を無作為化した。各群の試験物質の投与および動物数を実験デザイン表に示した。
４．３．試験物質製剤の調製
各マウスの右側腹部に、腫瘍を発生させるために０．２ｍｌのＰＢＳ中のＰＣ－３腫瘍細胞（１０×１０＾６）を皮下接種した。平均腫瘍体積が４６４ｍｍ３に達すると、６０匹の動物を無作為化した。各群の試験物質の投与および動物数を実験デザイン表に示した。
４．３．試験物質製剤の調製
４．４．知見
試験における動物の取り扱い、世話および処置に関連するすべての手順は、ガイドラインに従って実施した。日常的なモニタリングの時点で、動物を、例えば可動性、食物および水の消費量（目視のみによる）、体重増加／減少、眼／毛髪の艶の消失などの正常な行動への腫瘍の増殖および処置の影響、ならびにプロトコールに記載されている他の異常な影響について調べた。死亡および観察された臨床徴候は、各サブセット内の動物の数に基づいて記録した。
４．５．静脈内注入およびアルゼットポンプの持続放出
４．５．１ 静脈内注入
１）０．１ｍｇ／ｍＬの溶液（５０ｍＭ酢酸塩１０％スクロース、ｐＨ５緩衝液を含む）を手術前に調製した。
２）投与溶液を充填したシリンジをシリンジポンプ機に固定し、次に、シリンジと接続したパイプに針を固定した。
３）注入量（１０ｍｌ／ｋｇ、体重に基づいて計算）、注入時間（この試験では１時間）、および注入速度をポンプに設定した後、クイックランニングを実行してシステム全体の動作状態を確認した。
４）マウスを居心地よく固定した後、オペレーターが注射針を尾静脈に注射し、マウスの尾と針を堅く安定して固定した（１時間未満の麻酔は必要ない）
５）その後、注入を開始し、オペレーターが投与条件を最後までモニターし続けた。
４．５．２ アルゼットポンプの準備および埋め込み
１）０．１３０ｍｇ／ｍＬの溶液（５０ｍＭ酢酸塩１０％スクロース、ｐＨ５緩衝液を含む）を手術前に調製した。
２）ポンプを投与溶液で完全に満たした（約２００μｌ、アルゼットポンプ２００１Ｄのハンドブックを参照）。
３）群１２の動物を８０ｍｇ／ｋｇのペントバルビタールナトリウムで麻酔し、ポンプをマウスの左側の皮膚の下に埋め込んだ。
４）２６時間後、動物をペントバルビタールナトリウムで麻酔し、ポンプを取り出した。（最初の１～３時間は注入速度が安定しないため、すべての溶液が確実に排出されるように、２４時間ではなく２６時間でポンプを取り出した）。
試験における動物の取り扱い、世話および処置に関連するすべての手順は、ガイドラインに従って実施した。日常的なモニタリングの時点で、動物を、例えば可動性、食物および水の消費量（目視のみによる）、体重増加／減少、眼／毛髪の艶の消失などの正常な行動への腫瘍の増殖および処置の影響、ならびにプロトコールに記載されている他の異常な影響について調べた。死亡および観察された臨床徴候は、各サブセット内の動物の数に基づいて記録した。
４．５．静脈内注入およびアルゼットポンプの持続放出
４．５．１ 静脈内注入
１）０．１ｍｇ／ｍＬの溶液（５０ｍＭ酢酸塩１０％スクロース、ｐＨ５緩衝液を含む）を手術前に調製した。
２）投与溶液を充填したシリンジをシリンジポンプ機に固定し、次に、シリンジと接続したパイプに針を固定した。
３）注入量（１０ｍｌ／ｋｇ、体重に基づいて計算）、注入時間（この試験では１時間）、および注入速度をポンプに設定した後、クイックランニングを実行してシステム全体の動作状態を確認した。
４）マウスを居心地よく固定した後、オペレーターが注射針を尾静脈に注射し、マウスの尾と針を堅く安定して固定した（１時間未満の麻酔は必要ない）
５）その後、注入を開始し、オペレーターが投与条件を最後までモニターし続けた。
４．５．２ アルゼットポンプの準備および埋め込み
１）０．１３０ｍｇ／ｍＬの溶液（５０ｍＭ酢酸塩１０％スクロース、ｐＨ５緩衝液を含む）を手術前に調製した。
２）ポンプを投与溶液で完全に満たした（約２００μｌ、アルゼットポンプ２００１Ｄのハンドブックを参照）。
３）群１２の動物を８０ｍｇ／ｋｇのペントバルビタールナトリウムで麻酔し、ポンプをマウスの左側の皮膚の下に埋め込んだ。
４）２６時間後、動物をペントバルビタールナトリウムで麻酔し、ポンプを取り出した。（最初の１～３時間は注入速度が安定しないため、すべての溶液が確実に排出されるように、２４時間ではなく２６時間でポンプを取り出した）。
４．６．腫瘍の測定およびエンドポイント
主要なエンドポイントは、腫瘍の増殖を遅らせることができ得るか、またはマウスを治癒させることができ得るかどうかを調べることであった。腫瘍体積を週に３回、ノギスを使用して２次元で測定し、式：Ｖ＝０．５ａ×ｂ２（ａとｂはそれぞれ腫瘍の長径と短径である）を使用して体積をｍｍ３で表した。次に、腫瘍サイズをＴ／Ｃ値の計算に使用した。Ｔ／Ｃ値（単位：パーセント）は、抗腫瘍効果の指標である。ＴおよびＣは、それぞれ、特定の日の処置群と対照群の平均体積である。
主要なエンドポイントは、腫瘍の増殖を遅らせることができ得るか、またはマウスを治癒させることができ得るかどうかを調べることであった。腫瘍体積を週に３回、ノギスを使用して２次元で測定し、式：Ｖ＝０．５ａ×ｂ２（ａとｂはそれぞれ腫瘍の長径と短径である）を使用して体積をｍｍ３で表した。次に、腫瘍サイズをＴ／Ｃ値の計算に使用した。Ｔ／Ｃ値（単位：パーセント）は、抗腫瘍効果の指標である。ＴおよびＣは、それぞれ、特定の日の処置群と対照群の平均体積である。
次式を用いて各群のＴＧＩを計算した。ＴＧＩ（％）＝［１－（Ｔｉ－Ｔ０）／（Ｖｉ－Ｖ０）］×１００。Ｔｉは、特定の日の処置群の平均腫瘍体積であり、Ｔ０は、処置開始日の処置群の平均腫瘍体積であり、Ｖｉは、Ｔｉと同じ日のビヒクル対照群の平均腫瘍体積であり、Ｖ０は、処置開始日のビヒクル群の平均腫瘍体積である。
４．７．統計解析
平均値および平均値の標準誤差（ＳＥＭ）を含む要約統計量は、各時点での各群の腫瘍体積に対して与えられる。
平均値および平均値の標準誤差（ＳＥＭ）を含む要約統計量は、各時点での各群の腫瘍体積に対して与えられる。
群間の腫瘍体積の差の統計解析を、最終投与後の最良の治療時点で得られたデータで実施した。
一元配置分散分析を実施して群間の腫瘍体積を比較し、有意なＦ統計（処置分散と誤差分散の比）を得ると、Ｇａｍｅｓ－Ｈｏｗｅｌｌ検定で群間比較を実行した。すべてのデータは、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ５．０を使用して分析した。Ｐ＜０．０５を統計的に有意とした。
５．結果
５．１．体重変化および腫瘍増殖曲線
体重および腫瘍増殖を図１に示す。
５．１．体重変化および腫瘍増殖曲線
体重および腫瘍増殖を図１に示す。
５．２．腫瘍体積トレース
ＰＣ－３異種移植片を有する雌ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスにおける経時的な平均腫瘍体積を表２－１に示す。
ＰＣ－３異種移植片を有する雌ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスにおける経時的な平均腫瘍体積を表２－１に示す。
５．３．腫瘍増殖抑制分析
ＰＣ－３異種移植モデルにおけるＢＴ５５２８およびＢＣＹ１０１８８の腫瘍増殖抑制率を、処置開始後１７日目の腫瘍体積測定に基づいて計算した。
ＰＣ－３異種移植モデルにおけるＢＴ５５２８およびＢＣＹ１０１８８の腫瘍増殖抑制率を、処置開始後１７日目の腫瘍体積測定に基づいて計算した。
６．結果の要約および考察
この試験では、ＰＣ－３異種移植モデルにおけるＢＴ５５２８およびＢＣＹ１０１８８の治療効果を評価した。さまざまな時点のすべての処置群で測定された腫瘍体積を図１と表２－１および２－２に示す。
この試験では、ＰＣ－３異種移植モデルにおけるＢＴ５５２８およびＢＣＹ１０１８８の治療効果を評価した。さまざまな時点のすべての処置群で測定された腫瘍体積を図１と表２－１および２－２に示す。
ビヒクル処置マウスの平均腫瘍サイズは、１７日目に２０１９ｍｍ３に達した。ＢＴ５５２８の３ｍｇ／ｋｇ ｑｗ＊４週（ＴＶ＝２０５ｍｍ３、ＴＧＩ＝１１６．７％、ｐ＜０．００１）、１ｍｇ／ｋｇ ｑｗ＊４週（ＴＶ＝２８２ｍｍ３、ＴＧＩ＝１１１．０％、ｐ＜０．００１）および０．３３ｍｇ／ｋｇ ｑｗ＊４週（ＴＶ＝４８２ｍｍ３、ＴＧＩ＝９８．８％、ｐ＜０．００１）は、有意な抗腫瘍活性を生じた。ＢＴ５５２８の０．１１ｍｇ／ｋｇ ｑｗ＊４週（ＴＶ＝１７８０ｍｍ３、ＴＧＩ＝１５．３％、ｐ＞０．０５）は明白な抗腫瘍活性を示さなかった。
ＢＣＹ１０１８８の３ｍｇ／ｋｇ ｑｗ＊４週（ＴＶ＝８８３ｍｍ３、ＴＧＩ＝７３．０％、ｐ＜０．００１）、１ｍｇ／ｋｇ ｑｗ＊４週（ＴＶ＝７７２ｍｍ３、ＴＧＩ＝８０．１％、ｐ＜０．００１）および０．３３ｍｇ／ｋｇ ｑｗ＊４週（ＴＶ＝１２３５ｍｍ３、ＴＧＩ＝５０．４％、ｐ＜０．０１）は、有意な抗腫瘍活性を生じた。ＢＣＹ１０１８８の０．１１ｍｇ／ｋｇ ｑｗ＊４週（ＴＶ＝２０４４ｍｍ３、ＴＧＩ＝－１．６％、ｐ＞０．０５）は抗腫瘍活性を示さなかった。
ＢＴ５５２８の１ｍｇ／ｋｇを、静脈内ボーラス（ＴＶ＝２１４ｍｍ３、ＴＧＩ＝１１６．０％、ｐ＜０．００１）、静脈内注入（ＴＶ＝２０９ｍｍ３、ＴＧＩ＝１１６．４％、ｐ＜０．００１）または皮下アルゼットポンプ（ＴＶ＝２２３ｍｍ３、ＴＧＩ＝１１５．５％、ｐ＜０．００１）によって投与すると、同等の抗腫瘍活性を示した。これらの群の腫瘍は、処置を中止してから２週間後に明らかな再発を示した。
この試験では、ＰＣ－３腫瘍増殖に誘発された悪液質に関連する体重減少を逆転させるために、動物に栄養サポート（ヒマワリの種）を供給した。
実施例３：Ｂａｌｂ／ｃヌードマウスのＰＣ－３異種移植片の処置における試験物質のインビボ有効性試験
１．試験目的
この研究の目的は、Ｂａｌｂ／ｃヌードマウスのＰＣ－３異種移植片の処置における試験物質のインビボ抗腫瘍効果を評価することである。
２．実験デザイン
３．材料
３．１．動物および飼育条件
３．１．１．動物
種：ハツカネズミ
系統：Ｂａｌｂ／ｃヌード
年齢：６～８週
性別：雄
体重：１８～２２ｇ
動物の数：マウス５２匹＋予備
３．１．２．飼育条件
１．試験目的
この研究の目的は、Ｂａｌｂ／ｃヌードマウスのＰＣ－３異種移植片の処置における試験物質のインビボ抗腫瘍効果を評価することである。
２．実験デザイン
３．１．動物および飼育条件
３．１．１．動物
種：ハツカネズミ
系統：Ｂａｌｂ／ｃヌード
年齢：６～８週
性別：雄
体重：１８～２２ｇ
動物の数：マウス５２匹＋予備
３．１．２．飼育条件
マウスは、恒温恒湿の個別換気ケージで飼育し、各ケージには４匹の動物を入れた。
● 温度：２０～２６℃。
● 湿度４０～７０％。
● 温度：２０～２６℃。
● 湿度４０～７０％。
ケージ：ポリカーボネート製。サイズは３００ｍｍ×１８０ｍｍ×１５０ｍｍ。寝床の材料はトウモロコシの穂軸であり、週に２回交換される。
食餌：試験期間全体を通して、動物に照射滅菌された乾燥顆粒食品を自由に摂取させた。
水：動物に無菌の飲料水を自由に摂取させた。
ケージの識別：各ケージの識別ラベルには以下の情報を含めた：動物の数、性別、系統、入手した日付、処置、試験番号、群番号および処置の開始日。
動物の識別：動物にイヤーコーディングでマークを付けた。
３．２．試験物質および陽性対照物質
製品の識別：ＢＴ５５２８
物理的性質：凍結乾燥粉末
分子量：４４０２．１７
純度：９８．６％
製品の識別：非結合ＢＴＣ（陰性対照として）
物理的性質：凍結乾燥粉末
分子量：４１７３．８５
純度：９７．７％
４．実験方法および手順
４．１．細胞培養
３．２．試験物質および陽性対照物質
製品の識別：ＢＴ５５２８
物理的性質：凍結乾燥粉末
分子量：４４０２．１７
純度：９８．６％
製品の識別：非結合ＢＴＣ（陰性対照として）
物理的性質：凍結乾燥粉末
分子量：４１７３．８５
純度：９７．７％
４．実験方法および手順
４．１．細胞培養
腫瘍細胞は、空気中５％ＣＯ２の雰囲気中、３７℃で１０％熱不活化ウシ胎児血清を補充したＦ－１２Ｋ培地で維持した。腫瘍細胞は日常的に週に２回継代培養した。指数増殖期に増殖している細胞を採取し、腫瘍接種のためにカウントした。
４．２．腫瘍接種
４．２．腫瘍接種
各マウスの右側腹部に、腫瘍を発生させるために０．２ｍｌのＰＢＳ中のＰＣ－３腫瘍細胞（１０×１０６）を皮下接種した。平均腫瘍体積が４５４ｍｍ３に達すると、５２匹の動物を無作為化した。各群の試験物質の投与および動物数を実験デザイン表に示した。
４．３．試験物質製剤の調製
４．３．試験物質製剤の調製
４．４．知見
試験における動物の取り扱い、世話および処置に関連するすべての手順は、実験動物ケア評価認証協会（ＡＡＡＬＡＣ）のガイダンスに従ったガイドラインに従って実施した。日常的なモニタリングの時点で、動物を、例えば可動性、食物および水の消費量（目視のみによる）、体重増加／減少、眼／毛髪の艶の消失などの正常な行動への腫瘍の増殖および処置の影響、ならびにプロトコールに記載されている他の異常な影響について毎日調べた。死亡および観察された臨床徴候は、各サブセット内の動物の数に基づいて記録した。
４．５．腫瘍の測定およびエンドポイント
試験における動物の取り扱い、世話および処置に関連するすべての手順は、実験動物ケア評価認証協会（ＡＡＡＬＡＣ）のガイダンスに従ったガイドラインに従って実施した。日常的なモニタリングの時点で、動物を、例えば可動性、食物および水の消費量（目視のみによる）、体重増加／減少、眼／毛髪の艶の消失などの正常な行動への腫瘍の増殖および処置の影響、ならびにプロトコールに記載されている他の異常な影響について毎日調べた。死亡および観察された臨床徴候は、各サブセット内の動物の数に基づいて記録した。
４．５．腫瘍の測定およびエンドポイント
主要なエンドポイントは、腫瘍の増殖を遅らせることができ得るか、またはマウスを治癒させることができ得るかどうかを調べることであった。腫瘍体積を週に３回、ノギスを使用して２次元で測定し、式：Ｖ＝０．５ａ×ｂ２（ａとｂはそれぞれ腫瘍の長径と短径である）を使用して体積をｍｍ３で表した。次に、腫瘍サイズをＴ／Ｃ値の計算に使用した。Ｔ／Ｃ値（単位：パーセント）は、抗腫瘍効果の指標である。ＴおよびＣは、それぞれ、特定の日の処置群と対照群の平均体積である。
次式を用いて各群のＴＧＩを計算した。ＴＧＩ（％）＝［１－（Ｔｉ－Ｔ０）／（Ｖｉ－Ｖ０）］×１００。Ｔｉは、特定の日の処置群の平均腫瘍体積であり、Ｔ０は、処置開始日の処置群の平均腫瘍体積であり、Ｖｉは、Ｔｉと同じ日のビヒクル対照群の平均腫瘍体積であり、Ｖ０は、処置開始日のビヒクル群の平均腫瘍体積である。
４．６．統計解析
平均値および平均値の標準誤差（ＳＥＭ）を含む要約統計量を、各時点での各群の腫瘍体積に対して与えた。
平均値および平均値の標準誤差（ＳＥＭ）を含む要約統計量を、各時点での各群の腫瘍体積に対して与えた。
群間の腫瘍体積の差の統計解析を、最終投与後の最良の治療時点で得られたデータで実施した。
一元配置分散分析を実施して群間の腫瘍体積を比較し、有意なＦ統計（処置分散と誤差分散の比）を得ると、Ｇａｍｅｓ－Ｈｏｗｅｌｌ検定で群間比較を実行した。すべてのデータは、ＧｒａｐｈＰａｄ ５．０を使用して分析した。Ｐ＜０．０５を統計的に有意とした。
５．結果
５．１．体重変化および腫瘍増殖曲線
体重および腫瘍増殖曲線を図２および３に示す。
５．１．体重変化および腫瘍増殖曲線
体重および腫瘍増殖曲線を図２および３に示す。
５．２．腫瘍体積トレース
ＰＣ－３異種移植片を有する雄Ｂａｌｂ／ｃヌードマウスにおける経時的な平均腫瘍体積を表３－１に示す。
ＰＣ－３異種移植片を有する雄Ｂａｌｂ／ｃヌードマウスにおける経時的な平均腫瘍体積を表３－１に示す。
５．３．腫瘍増殖抑制分析
ＰＣ－３異種移植モデルにおける試験物質の腫瘍増殖抑制率を、処置開始後２０日目の腫瘍体積測定に基づいて計算した。
ＰＣ－３異種移植モデルにおける試験物質の腫瘍増殖抑制率を、処置開始後２０日目の腫瘍体積測定に基づいて計算した。
６．結果の要約および考察
この試験では、ＰＣ－３異種移植モデルにおける試験物質の治療効果を評価した。さまざまな時点のすべての処置群で測定された体重と腫瘍体積を図２および３と表３－１および３－２に示す。
この試験では、ＰＣ－３異種移植モデルにおける試験物質の治療効果を評価した。さまざまな時点のすべての処置群で測定された体重と腫瘍体積を図２および３と表３－１および３－２に示す。
ビヒクル処置マウスの平均腫瘍サイズは、２０日目に２３６４ｍｍ３に達した。ＢＴ５５２８の０．１６７ｍｇ／ｋｇ、ｑｗ（ＴＶ＝１１８８ｍｍ３、ＴＧＩ＝６１．４％、ｐ＜０．００１）、０．５ｍｇ／ｋｇ、ｑ２ｗ（ＴＶ＝５３０ｍｍ３、ＴＧＩ＝９６．０％、ｐ＜０．００１）、０．５ｍｇ／ｋｇ、ｑｗ（ＴＶ＝２３４ｍｍ３、ＴＧＩ＝１１１．４％、ｐ＜０．００１）および１．５ｍｇ／ｋｇ、ｑｗ（ＴＶ＝１３１ｍｍ３、ＴＧＩ＝１１７．２％、ｐ＜０．００１）は、２０日目に用量または用量頻度に依存して有意な抗腫瘍活性を生じた。ＢＴ５５２８ １．５ｍｇ／ｋｇ、ｑ２ｗ（ＴＶ＝１２８ｍｍ３、ＴＧＩ＝１１７．０％、ｐ＜０．００１）は、ＢＴ５５２８ １．５ｍｇ／ｋｇ ｑｗと同等の抗腫瘍活性を生じた。これらの中で、ＢＴ５５２８、０．５ｍｇ／ｋｇ ｑｗまたはＢＴ５５２８、０．５ｍｇ／ｋｇ ｑ２ｗで処置したマウスは、処置を中止した後に明らかな腫瘍の再発を示したが、５２日目からＢＴ５５２８、１．５ｍｇ／ｋｇ ｑｗでさらに処置すると腫瘍の退縮に効果を示した。ＢＴ５５２８、１．５ｍｇ／ｋｇ ｑ２ｗで処置したマウスも、処置を中止した後に腫瘍の再発を示したが、さらなる投与も完全な腫瘍の退縮に効果を示さなかった。ＢＴ５５２８、１．５ ｍｐｋ ｑｗで処置したマウスは、４８日目まで腫瘍の再発を示さなかった。
非結合ＢＴＣの０．５ｍｇ／ｋｇ、ｑｗ（ＴＶ＝１０１３ｍｍ３、ＴＧＩ＝７０．７％、ｐ＜０．００１）および１．５ｍｇ／ｋｇ、ｑｗ（ＴＶ＝１７１ｍｍ３、ＴＧＩ＝１１５．０％、ｐ＜０．００１）は、２０日目に用量に依存して有意な抗腫瘍活性を生じた。非結合ＢＴＣの０．１６７ｍｇ／ｋｇ、ｑｗ（ＴＶ＝２０３８ｍｍ３、ＴＧＩ＝１６．９％、ｐ＞０．０５）は抗腫瘍活性を示さなかった。処置を中止した後、非結合ＢＴＣ、１．５ｍｇ／ｋｇ ｑｗで処置したマウスは、３８日目から明らかな腫瘍の再発を示した。
ＥｐｈＡ２－ＡＤＣの０．３３ｍｇ／ｋｇ、ｑｗ（ＴＶ＝１６３７ｍｍ３、ＴＧＩ＝３８．１％、ｐ＜０．００１）、１ｍｇ／ｋｇ、ｑｗ（ＴＶ＝９８１ｍｍ３、ＴＧＩ＝７２．２％、ｐ＜０．００１）および３ｍｇ／ｋｇ、ｑｗ（ＴＶ＝１８４ｍｍ３、ＴＧＩ＝１１４．０％、ｐ＜０．００１）は、２０日目に用量に依存して有意な抗腫瘍活性を生じた。ＥｐｈＡ２－ＡＤＣ、３ｍｇ／ｋｇ ｑｗで処置したマウスは、５９日目まで腫瘍の再発を示さなかった。
ドセタキセルの１５ｍｇ／ｋｇ、ｑｗ（ＴＶ＝４１９ｍｍ３、ＴＧＩ＝１０１．８％、ｐ＜０．００１）は、有意な抗腫瘍活性を生じたが、動物の体重が大幅に減少した。処置を中止した後、マウスは明らかな腫瘍の再発を示した。４２日目からのＢＴ５５２８、１．５ｍｇ／ｋｇ ｑｗによる処置は、これらのマウスの腫瘍の退縮に効果を示した。
実施例４．Ｂａｌｂ／ｃヌードマウスのＰＣ－３ ＣＤＸモデルの処置における試験薬のインビボＰＫ／ＰＤ試験
１．試験目的
この研究の目的は、Ｂａｌｂ／ｃヌードマウスのＰＣ－３ ＣＤＸモデルの処置における試験薬のインビボＰＫ／ＰＤを評価することである。
２．実験デザイン
３．材料
３．１．動物および飼育条件
３．１．１．動物
種：ハツカネズミ
系統：Ｂａｌｂ／ｃヌード
年齢：６～８週
性別：雄
体重：１９～２２ｇ
動物の数：１５３匹＋予備
１．試験目的
この研究の目的は、Ｂａｌｂ／ｃヌードマウスのＰＣ－３ ＣＤＸモデルの処置における試験薬のインビボＰＫ／ＰＤを評価することである。
２．実験デザイン
３．１．動物および飼育条件
３．１．１．動物
種：ハツカネズミ
系統：Ｂａｌｂ／ｃヌード
年齢：６～８週
性別：雄
体重：１９～２２ｇ
動物の数：１５３匹＋予備
３．１．２．飼育条件
マウスは、恒温恒湿の個別換気ケージで飼育し、各ケージには３匹の動物を入れた。
● 温度：２０～２６℃。
● 湿度４０～７０％。
マウスは、恒温恒湿の個別換気ケージで飼育し、各ケージには３匹の動物を入れた。
● 温度：２０～２６℃。
● 湿度４０～７０％。
ケージ：ポリカーボネート製。サイズは３００ｍｍ×１８０ｍｍ×１５０ｍｍ。寝床の材料はトウモロコシの穂軸であり、週に２回交換される。
食餌：試験期間全体を通して、動物に照射滅菌された乾燥顆粒食品を自由に摂取させた。
水：動物に無菌の飲料水を自由に摂取させた。
ケージの識別：各ケージの識別ラベルには以下の情報を含めた：動物の数、性別、系統、入手した日付、処置、試験番号、群番号および処置の開始日。
動物の識別：動物にイヤーコーディングでマークを付けた。
３．２．試験物質
製品の識別：ＢＴ５５２８
物理的性質：凍結乾燥粉末
分子量：４４０２．１７、純度＝９８．６０％
包装および保存条件：－８０℃で保存
製品の識別：非結合ＢＴＣ（陰性対照として）
物理的性質：凍結乾燥粉末
分子量：４１７３．８５、純度＝９６．１０％
包装および保存条件：－８０℃で保存
製品の識別：ＥｐｈＡ２－ＡＤＣ
物理的性質：４．２４ｍｇ／ｍＬ溶液
包装および保存条件：－８０℃で保存
３．２．試験物質
製品の識別：ＢＴ５５２８
物理的性質：凍結乾燥粉末
分子量：４４０２．１７、純度＝９８．６０％
包装および保存条件：－８０℃で保存
製品の識別：非結合ＢＴＣ（陰性対照として）
物理的性質：凍結乾燥粉末
分子量：４１７３．８５、純度＝９６．１０％
包装および保存条件：－８０℃で保存
製品の識別：ＥｐｈＡ２－ＡＤＣ
物理的性質：４．２４ｍｇ／ｍＬ溶液
包装および保存条件：－８０℃で保存
４．実験方法および手順
４．１．細胞培養
ＰＣ－３腫瘍細胞は、空気中５％ＣＯ２の雰囲気中、３７℃で１０％熱不活化ウシ胎児血清を補充した培地でインビトロで維持した。腫瘍細胞は、トリプシン－ＥＤＴＡ処置によって日常的に週に２回継代培養した。指数増殖期に増殖している細胞を採取し、腫瘍接種のためにカウントした。
４．１．細胞培養
ＰＣ－３腫瘍細胞は、空気中５％ＣＯ２の雰囲気中、３７℃で１０％熱不活化ウシ胎児血清を補充した培地でインビトロで維持した。腫瘍細胞は、トリプシン－ＥＤＴＡ処置によって日常的に週に２回継代培養した。指数増殖期に増殖している細胞を採取し、腫瘍接種のためにカウントした。
４．２．腫瘍接種
各マウスの右側腹部に、腫瘍を発生させるために０．２ｍＬのＰＢＳ中のＰＣ－３腫瘍細胞（１０×１０６）を皮下接種した。ＰＫ／ＰＤ試験のために、平均腫瘍体積が約４４０ｍｍ３に達すると、動物を無作為化して投与した。各群の試験物質の投与および時点を実験デザイン表に示した。
４．３．試験物質製剤の調製
各マウスの右側腹部に、腫瘍を発生させるために０．２ｍＬのＰＢＳ中のＰＣ－３腫瘍細胞（１０×１０６）を皮下接種した。ＰＫ／ＰＤ試験のために、平均腫瘍体積が約４４０ｍｍ３に達すると、動物を無作為化して投与した。各群の試験物質の投与および時点を実験デザイン表に示した。
４．３．試験物質製剤の調製
４．４．知見
試験における動物の取り扱い、世話および処置に関連するすべての手順は、実験動物ケア評価認証協会（ＡＡＡＬＡＣ）のガイダンスに従ったガイドラインに従って実施した。日常的なモニタリングの時点で、動物を、例えば可動性、食物および水の消費量（目視のみによる）、体重増加／減少（体重は毎日測定した）、眼／毛髪の艶の消失などの正常な行動への腫瘍の増殖および処置の影響、ならびにプロトコールに記載されている他の異常な影響について毎日調べた。死亡および観察された臨床徴候は、各サブセット内の動物の数に基づいて記録した。
試験における動物の取り扱い、世話および処置に関連するすべての手順は、実験動物ケア評価認証協会（ＡＡＡＬＡＣ）のガイダンスに従ったガイドラインに従って実施した。日常的なモニタリングの時点で、動物を、例えば可動性、食物および水の消費量（目視のみによる）、体重増加／減少（体重は毎日測定した）、眼／毛髪の艶の消失などの正常な行動への腫瘍の増殖および処置の影響、ならびにプロトコールに記載されている他の異常な影響について毎日調べた。死亡および観察された臨床徴候は、各サブセット内の動物の数に基づいて記録した。
４．５．試料の収集
マウスは、腫瘍体積に基づいて無作為にグループ化され、実験デザイン通りに投与された。血漿、血清、筋肉および腫瘍を、投与後１時間、２時間、８時間、２４時間、４８時間、７２時間および９６時間に収集した。
マウスは、腫瘍体積に基づいて無作為にグループ化され、実験デザイン通りに投与された。血漿、血清、筋肉および腫瘍を、投与後１時間、２時間、８時間、２４時間、４８時間、７２時間および９６時間に収集した。
１つのマウスコホートの３つの腫瘍が１つのＦＦＰＥブロックに埋め込まれた。
５．アッセイ方法
５．１．ＣＣ３用のＶｅｎｔａｎａ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙプロトコール：
５μｍのＦＦＰＥ組織切片をＶｅｎｔａｎａ ＸＴに搭載する；
脱パラフィンを選択する；
ＥＤＴＡベースのＣＣ１ Ｓｔａｎｄａｒｄ熱抗原賦活化（ｒｅｔｒａｖｅｌ）を選択する；
オプション１（タンパク質ブロッカー、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号１８９０５８８）を選択し、３２分間インキュベートする；
ＣＣ３抗体（ＣＳＴ カタログ番号９６６１）１：２００希釈液を適用し、３７℃で６０分間インキュベートする。
１滴の［ＯＭａｐ 抗Ｒｂ ＨＲＰ］（Ｍｕｌｔｉｍｅｒ ＨＲＰ、カタログ番号７６０－４３１１）を塗布し、１６分間インキュベートする；
ＣｈｒｏｍＭａｐ ＤＡＢ（カタログ番号７６０－１５９）を、多量体ＨＲＰインキュベーション後に適用する。
ヘマトキシリンで８分間対比染色する；
ＢＬＵＩＮＧ試薬を１滴塗布し、４分間インキュベートする；
希釈した洗剤ですすいでＬＣＳを除去し、水道水で数回洗浄する；
上昇系列のアルコールで脱水し、キシレンで３回透徹する；
取り付け、カバーガラスで覆う
５．２．ｐＨＨ３用のＶｅｎｔａｎａ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙプロトコール：
５μｍのＦＦＰＥ組織切片をＶｅｎｔａｎａ ＸＴに搭載する；
脱パラフィンを選択する；
ＥＤＴＡベースのＣＣ１ Ｓｔａｎｄａｒｄ熱抗原賦活化（ｒｅｔｒａｖｅｌ）を選択する；
オプション１（タンパク質ブロッカー、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号１８９０５８８）を選択し、３２分間インキュベートする；
ＨＨ３抗体（ＣＳＴカタログ番号９７０１）１：２００希釈液を適用し、３７℃で６０分間インキュベートする。
１滴の［ＯＭａｐ 抗Ｒｂ ＨＲＰ］（Ｍｕｌｔｉｍｅｒ ＨＲＰ、カタログ番号７６０－４３１１）を塗布し、１６分間インキュベートする；
ＣｈｒｏｍＭａｐ ＤＡＢ（カタログ番号７６０－１５９）を、多量体ＨＲＰインキュベーション後に適用する。
ヘマトキシリンで８分間対比染色する；
ＢＬＵＩＮＧ試薬を１滴塗布し、４分間インキュベートする；
希釈した洗剤ですすいでＬＣＳを除去し、水道水で数回洗浄する；
上昇系列のアルコールで脱水し、キシレンで３回透徹する；
取り付け、カバーガラスで覆う
５．３．血漿、腫瘍および筋肉におけるＭＭＡＥのＬＣ－ＭＳ定量
用語の略語および定義の一覧
基準材料
試験化合物および内部標準
５．アッセイ方法
５．１．ＣＣ３用のＶｅｎｔａｎａ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙプロトコール：
５μｍのＦＦＰＥ組織切片をＶｅｎｔａｎａ ＸＴに搭載する；
脱パラフィンを選択する；
ＥＤＴＡベースのＣＣ１ Ｓｔａｎｄａｒｄ熱抗原賦活化（ｒｅｔｒａｖｅｌ）を選択する；
オプション１（タンパク質ブロッカー、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号１８９０５８８）を選択し、３２分間インキュベートする；
ＣＣ３抗体（ＣＳＴ カタログ番号９６６１）１：２００希釈液を適用し、３７℃で６０分間インキュベートする。
１滴の［ＯＭａｐ 抗Ｒｂ ＨＲＰ］（Ｍｕｌｔｉｍｅｒ ＨＲＰ、カタログ番号７６０－４３１１）を塗布し、１６分間インキュベートする；
ＣｈｒｏｍＭａｐ ＤＡＢ（カタログ番号７６０－１５９）を、多量体ＨＲＰインキュベーション後に適用する。
ヘマトキシリンで８分間対比染色する；
ＢＬＵＩＮＧ試薬を１滴塗布し、４分間インキュベートする；
希釈した洗剤ですすいでＬＣＳを除去し、水道水で数回洗浄する；
上昇系列のアルコールで脱水し、キシレンで３回透徹する；
取り付け、カバーガラスで覆う
５．２．ｐＨＨ３用のＶｅｎｔａｎａ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙプロトコール：
５μｍのＦＦＰＥ組織切片をＶｅｎｔａｎａ ＸＴに搭載する；
脱パラフィンを選択する；
ＥＤＴＡベースのＣＣ１ Ｓｔａｎｄａｒｄ熱抗原賦活化（ｒｅｔｒａｖｅｌ）を選択する；
オプション１（タンパク質ブロッカー、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号１８９０５８８）を選択し、３２分間インキュベートする；
ＨＨ３抗体（ＣＳＴカタログ番号９７０１）１：２００希釈液を適用し、３７℃で６０分間インキュベートする。
１滴の［ＯＭａｐ 抗Ｒｂ ＨＲＰ］（Ｍｕｌｔｉｍｅｒ ＨＲＰ、カタログ番号７６０－４３１１）を塗布し、１６分間インキュベートする；
ＣｈｒｏｍＭａｐ ＤＡＢ（カタログ番号７６０－１５９）を、多量体ＨＲＰインキュベーション後に適用する。
ヘマトキシリンで８分間対比染色する；
ＢＬＵＩＮＧ試薬を１滴塗布し、４分間インキュベートする；
希釈した洗剤ですすいでＬＣＳを除去し、水道水で数回洗浄する；
上昇系列のアルコールで脱水し、キシレンで３回透徹する；
取り付け、カバーガラスで覆う
５．３．血漿、腫瘍および筋肉におけるＭＭＡＥのＬＣ－ＭＳ定量
用語の略語および定義の一覧
試験化合物および内部標準
プロテアーゼ阻害剤溶液
２つのプロテアーゼ阻害剤製品を使用した：Ｃｏｍｐｌｅｔｅ（商標）ｍｉｎｉ ＥＤＴＡフリープロテアーゼ阻害剤カクテルタブレットおよびＡＥＢＳＦ（２００ｍＭ、１００ｍｇを水（２０８６μＬ）に溶解することにより調製）。ＡＥＢＳＦ溶液は、使用しない場合は－２０℃で保存した。血漿の希釈のために、１２個のＣｏｍｐｌｅｔｅ（商標）錠剤を５０／５０メタノール／水（１２ｍＬ）に溶解し、２００ｍＭ ＡＥＢＳＦ（１２μＬ）を添加することにより、溶液（阻害剤溶液Ａ）を調製した。組織の希釈および均質化のために、７０個のＣｏｍｐｌｅｔｅ（商標）錠剤を５０／５０メタノール／水（７００ｍＬ）に溶解し、２００ｍＭ ＡＥＢＳＦ（７００μＬ）を添加することにより、溶液（阻害剤溶液Ｂ）を調製した。両方の溶液は４℃で保存し、使用時には氷上で保持した。
コントロールマトリックスとブランクマトリックスの調製
２つのプロテアーゼ阻害剤製品を使用した：Ｃｏｍｐｌｅｔｅ（商標）ｍｉｎｉ ＥＤＴＡフリープロテアーゼ阻害剤カクテルタブレットおよびＡＥＢＳＦ（２００ｍＭ、１００ｍｇを水（２０８６μＬ）に溶解することにより調製）。ＡＥＢＳＦ溶液は、使用しない場合は－２０℃で保存した。血漿の希釈のために、１２個のＣｏｍｐｌｅｔｅ（商標）錠剤を５０／５０メタノール／水（１２ｍＬ）に溶解し、２００ｍＭ ＡＥＢＳＦ（１２μＬ）を添加することにより、溶液（阻害剤溶液Ａ）を調製した。組織の希釈および均質化のために、７０個のＣｏｍｐｌｅｔｅ（商標）錠剤を５０／５０メタノール／水（７００ｍＬ）に溶解し、２００ｍＭ ＡＥＢＳＦ（７００μＬ）を添加することにより、溶液（阻害剤溶液Ｂ）を調製した。両方の溶液は４℃で保存し、使用時には氷上で保持した。
コントロールマトリックスとブランクマトリックスの調製
コントロールマウスマトリックス（腫瘍および筋肉）は、中国の上海にあるＷｕｘｉ社から試験試料と一緒に受け取った（試験ＹＥＡ／００７）。追加の血漿は、英国のＣｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ社から供給された。すべてのコントロールマトリックスは、－８０℃で保存した。
コントロールマトリックスを冷却阻害剤溶液で希釈して、ブランクマトリックスを作成した。血漿を阻害剤溶液Ａで１：１（ｖ／ｖ）に希釈し、腫瘍および筋肉を阻害剤溶液Ｂで１：９（ｗ／ｖ）に希釈した。
血漿を除くすべてのマトリックスを、ドライアイスまたは液体窒素を満たしたｃｒｙｏｌｙｓを使用して、ＰｒｅｃｅｌｌｙｓＥｖｏｌｕｔｉｏｎ組織ホモジナイザーでホモジナイズした。金属ＭＫ２８ビーズ（ｎ＝４）を、２ｍＬ強化チューブ内の希釈組織に添加し、混合物を８５００ｒｐｍで２０秒間ホモジナイズした後、温度を維持するために休止期間を設けた。このプロセスを４サイクルにわたって繰り返した。得られたコントロールマトリックスは、標準、ＱＣ、およびブランクの調製、およびサンプルの希釈に使用した。
ストック溶液
ストック溶液
ＭＭＡＥおよびＤ８－ＭＭＡＥのストック溶液は、それぞれ、ＤＭＳＯ中で（純度に応じて）１ｍＭおよび１．５ｍＭに作成した。
内部標準希釈溶液
内部標準希釈溶液は、血漿および組織の分析用に、５０／５０メタノール／水でそれぞれ１００および１０ｐｍｏｌ／ｍＬに調製した。
内部標準希釈溶液は、血漿および組織の分析用に、５０／５０メタノール／水でそれぞれ１００および１０ｐｍｏｌ／ｍＬに調製した。
定量的アッセイ方法
試験試料の調製
ブランクマトリックスの調製について説明したように、試験試料を希釈した。血漿試料は氷上で解凍し、冷却した阻害剤溶液で希釈するための正確な量を採取した。準備した重量を使用して、冷却した阻害剤溶液を組織試料に添加した。ブランクマトリックスの調製に使用したものと同じ方法に従って組織試料をホモジナイズした。
試験試料の調製
ブランクマトリックスの調製について説明したように、試験試料を希釈した。血漿試料は氷上で解凍し、冷却した阻害剤溶液で希釈するための正確な量を採取した。準備した重量を使用して、冷却した阻害剤溶液を組織試料に添加した。ブランクマトリックスの調製に使用したものと同じ方法に従って組織試料をホモジナイズした。
標準物質および品質管理
標準物質およびＱＣを準備するために、ＭＭＡＥ原液をブランクマトリックスに直接希釈した。各マトリックスについて、ＱＣは低（Ｓ２）、中（Ｓ７）、および高（Ｓ８）レベルで準備した。希釈ＱＣは、ＷＳ１を関連するブランクマトリックスで１０倍に希釈することによって調製した。
血漿試料分析用の標準物質およびＱＣの準備
組織試料分析用の標準物質およびＱＣの準備
標準物質およびＱＣを準備するために、ＭＭＡＥ原液をブランクマトリックスに直接希釈した。各マトリックスについて、ＱＣは低（Ｓ２）、中（Ｓ７）、および高（Ｓ８）レベルで準備した。希釈ＱＣは、ＷＳ１を関連するブランクマトリックスで１０倍に希釈することによって調製した。
血漿試料分析用の標準物質およびＱＣの準備
試料の抽出
試料、標準品、ＱＣおよびブランクを氷上の９６ウェルプレートに移した（１０μＬの希釈血漿、３０μＬの組織ホモジネート）。希釈ＱＣは、５μＬのＷＳ１を４５μＬのブランクマトリックスに希釈することによって調製した。試料分析中には、６つの試料を選択して再び希釈を行い（純粋な試料と比較することでマトリックスの効果を確認するため）、同じ方法で調製した。混合した後、試料をプレートに移した（１０μＬの希釈血漿、３０μＬの組織ホモジネート）。内部標準希釈溶液を、ダブルブランクを除くすべての試料に添加した（１０μＬ）。冷メタノールをすべてのウェルに加え（血漿には３００μＬ、他のすべてのマトリックスには２００μＬ）、プレートをプレートシェーカーで混合した後、遠心分離した（１７８０ｇ、４℃で１０分間）。すべての標準物質、ＱＣ、試料、およびブランクを、５０／５０メタノール／水を含有する新しい９６ウェルプレートに希釈した。血漿分析には、１００μＬを４００μＬで希釈し；組織分析には、１００μＬを１００μＬで希釈した。プレートを短時間混合し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳに注入できるように密封した。
試料、標準品、ＱＣおよびブランクを氷上の９６ウェルプレートに移した（１０μＬの希釈血漿、３０μＬの組織ホモジネート）。希釈ＱＣは、５μＬのＷＳ１を４５μＬのブランクマトリックスに希釈することによって調製した。試料分析中には、６つの試料を選択して再び希釈を行い（純粋な試料と比較することでマトリックスの効果を確認するため）、同じ方法で調製した。混合した後、試料をプレートに移した（１０μＬの希釈血漿、３０μＬの組織ホモジネート）。内部標準希釈溶液を、ダブルブランクを除くすべての試料に添加した（１０μＬ）。冷メタノールをすべてのウェルに加え（血漿には３００μＬ、他のすべてのマトリックスには２００μＬ）、プレートをプレートシェーカーで混合した後、遠心分離した（１７８０ｇ、４℃で１０分間）。すべての標準物質、ＱＣ、試料、およびブランクを、５０／５０メタノール／水を含有する新しい９６ウェルプレートに希釈した。血漿分析には、１００μＬを４００μＬで希釈し；組織分析には、１００μＬを１００μＬで希釈した。プレートを短時間混合し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳに注入できるように密封した。
ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ条件
ＡＰＩ５０００質量分析計（Ｓｃｉｅｘ）、１２９０ポンプ（Ａｇｉｌｅｎｔ）、およびＨＴＳ Ｐａｌオートサンプラー（ＣＴＣ ａｎａｌｙｔｉｃｓ）で構成されるＬＣ－ＭＳ／ＭＳシステムに試料を注入した。
ＭＲＭパラメータ
ＭＳ条件
ＬＣパラメータ
ＬＣ勾配：
ＡＰＩ５０００質量分析計（Ｓｃｉｅｘ）、１２９０ポンプ（Ａｇｉｌｅｎｔ）、およびＨＴＳ Ｐａｌオートサンプラー（ＣＴＣ ａｎａｌｙｔｉｃｓ）で構成されるＬＣ－ＭＳ／ＭＳシステムに試料を注入した。
ＭＲＭパラメータ
６．結果
６．１．ＢＴ５５２８によるＭＭＡＥの腫瘍への送達
ＢＴ５５２８の単一用量後の腫瘍ＭＭＡＥ、血漿ＭＭＡＥ、および血漿ＢＴ５５２８の濃度を図４（Ａ）に示す。ＢＴ５５２８の単一用量は、腫瘍内で高いＭＭＡＥ濃度を生成し、２時間から４８時間以上安定しており、血漿中のＢＴ５５２８とＭＭＡＥの両方の一時的な曝露をもたらすことが示されている。
６．２．ＢＴ５５２８による腫瘍における有糸分裂停止の誘導
６．１．ＢＴ５５２８によるＭＭＡＥの腫瘍への送達
ＢＴ５５２８の単一用量後の腫瘍ＭＭＡＥ、血漿ＭＭＡＥ、および血漿ＢＴ５５２８の濃度を図４（Ａ）に示す。ＢＴ５５２８の単一用量は、腫瘍内で高いＭＭＡＥ濃度を生成し、２時間から４８時間以上安定しており、血漿中のＢＴ５５２８とＭＭＡＥの両方の一時的な曝露をもたらすことが示されている。
６．２．ＢＴ５５２８による腫瘍における有糸分裂停止の誘導
ＢＴ５５２８の単一用量後の腫瘍ｐＨＨ３を図４（Ｂ）に示す。ＢＴ５５２８の単一用量は、腫瘍において有糸分裂停止を誘導することも示されている。これは、２４時間以内のｐＨＨ３ ＩＨＣで測定可能である。
実施例５．ＰＤＸモデルの膵管腺癌（ＰＤＡＣ）の処置における試験物質のインビボ有効性試験
実施例５．ＰＤＸモデルの膵管腺癌（ＰＤＡＣ）の処置における試験物質のインビボ有効性試験
ＢＴ５５２８およびビヒクルを上記実施例に記載されるように調製し、ＰＤＸモデルの膵管腺癌（ＰＤＡＣ）の処置で試験した。ＰＤＸモデルは、固形腫瘍患者の異種コホートにおける腫瘍治療に対する患者の応答を効果的に捉え、ＰＤＸと患者の応答の間には８０～１００％の相関関係がある（Ｉｚｕｍｃｈｅｎｋｏら、２０１７）。
膵管腺癌患者由来の異種移植腫瘍（ＰＤＡＣ ＰＤＸ；Ｐａｎｃ０３３およびＰａｎｃ１６３）をソース腫瘍からＮＳＧマウスの脇腹に皮下移植した。腫瘍を有する動物を、ビヒクルまたは３ｍｇ／ｋｇのＢＴ５５２８の週１回の静脈内投与を受けるように無作為化した。腫瘍サイズはノギスで測定することによってモニターした。ＢＴ５５２８処置は、４週間の処置期間にわたって、腫瘍増殖速度の低下から腫瘍体積の減少まで、有意な抗腫瘍活性を示した。処置後の腫瘍体積のトレースを図５に示す。
実施例６．雄ヌードマウスの心臓内に移植された確立されたＰＣ－３Ｍ－Ｌｕｃ－Ｃ６ヒト前立腺癌に対するＢＴ５５２８の有効性評価
この試験の目的は、雄ヌードマウスの心臓内に移植された確立されたＰＣ－３Ｍ－ｌｕｃ－Ｃ６ヒト前立腺癌に対するバイシクルトキシンコンジュゲートＢＴ５５２８の有効性および全体的な影響を評価することであり、処置計画は、異なる病期（１４日目および２１日目）に開始した。応答は、生物発光イメージング（ＢＬＩ）を使用して、従来の生存エンドポイントと組み合わせて、１４、２１、２８、３５、および４２日目にモニターされた。
この試験の目的は、雄ヌードマウスの心臓内に移植された確立されたＰＣ－３Ｍ－ｌｕｃ－Ｃ６ヒト前立腺癌に対するバイシクルトキシンコンジュゲートＢＴ５５２８の有効性および全体的な影響を評価することであり、処置計画は、異なる病期（１４日目および２１日目）に開始した。応答は、生物発光イメージング（ＢＬＩ）を使用して、従来の生存エンドポイントと組み合わせて、１４、２１、２８、３５、および４２日目にモニターされた。
すべての処置は、耐容性が良好であり、疾患の進行に関連して体重が減少したが、治療に関連した死亡はなかった。群３のマウスは、群１および２よりも１週間遅れて処置が開始され（試験デザインによる）、そのことが寿命の測定に影響を及ぼした。
１４日目に開始したＢＴ５５２８による処置により、寿命増加（ＩＬＳ）が１７７．３％となり、腫瘍増殖が３５．１日以上遅延し、２６日目のＴ／Ｃが１％となり、部分退縮の発生率が６０％となった。群２のマウス２は、７８日目の試験終了時に顕著な剖検所見がなかった。
２１日目に開始したＢＴ５５２８による処置は、寿命増加（ＩＬＳ）が１４５．５％、腫瘍増殖の遅延が３５．１日以上、２６日目のＴ／Ｃが３．４％となり、ほぼ同じレベルの活性をもたらした。しかし、１週間後に処置を開始すると、部分的退縮の発生率が４０％減少した。
１．材料
１．１．試験薬およびビヒクル
ビヒクル：５０ｍＭ酢酸塩、１０％スクロース：
● 保存：－８０℃
● 製剤ｐＨ：５
● 投与量：０．０１ｍＬ／ｇ
１．１．試験薬およびビヒクル
ビヒクル：５０ｍＭ酢酸塩、１０％スクロース：
● 保存：－８０℃
● 製剤ｐＨ：５
● 投与量：０．０１ｍＬ／ｇ
ＢＴ５５２８：
● 製剤ｐＨ：５．４
● 高用量製剤：０．１５ｍｇ／ｍＬ
● ビヒクル：５０ｍＭ酢酸塩、１０％スクロース
● 保存：４℃
● 投与量：０．０１ｍＬ／ｇ
● 製剤ｐＨ：５．４
● 高用量製剤：０．１５ｍｇ／ｍＬ
● ビヒクル：５０ｍＭ酢酸塩、１０％スクロース
● 保存：４℃
● 投与量：０．０１ｍＬ／ｇ
１．２．動物
この実験で実行されたすべての手順は、米国国立衛生研究所（ＮＩＨ）の適用法、規制、およびガイドラインを遵守して実行された。
● 種：マウス
● 系統：Ｅｎｖｉｇｏヌードマウス（Ｈｓｄ：無胸腺ヌード－Ｆｏｘｎ１ｎｕ）
● 移植時年齢：５～６週齢
● 性別：雄
● 最小体重（Ｄ１４）：２４．９ｇ
● 平均体重（Ｄ１４）：２８．４ｇ（群平均の範囲、２７．７～２８．８ｇ）
この実験で実行されたすべての手順は、米国国立衛生研究所（ＮＩＨ）の適用法、規制、およびガイドラインを遵守して実行された。
● 種：マウス
● 系統：Ｅｎｖｉｇｏヌードマウス（Ｈｓｄ：無胸腺ヌード－Ｆｏｘｎ１ｎｕ）
● 移植時年齢：５～６週齢
● 性別：雄
● 最小体重（Ｄ１４）：２４．９ｇ
● 平均体重（Ｄ１４）：２８．４ｇ（群平均の範囲、２７．７～２８．８ｇ）
マウスは、Ｂｉｏｂｕｂｂｌｅクリーンルーム内でトウモロコシの穂軸の寝床を備えたＩｎｎｏｖｉｖｅ使い捨て換気装置付きケージに入れられ、各ケージには３匹の動物が入れられた。
● 温度：７０±２°Ｆ。
● 湿度３０～７０％。
● 食餌：Ｔｅｋｌａｄ２９１８．１５げっ歯動物用飼料。
● 水：自由摂取。
● 順化：３日
● 動物の識別：動物にイヤーパンチでマークを付けた。
１．３．細胞の準備／移植
● 温度：７０±２°Ｆ。
● 湿度３０～７０％。
● 食餌：Ｔｅｋｌａｄ２９１８．１５げっ歯動物用飼料。
● 水：自由摂取。
● 順化：３日
● 動物の識別：動物にイヤーパンチでマークを付けた。
１．３．細胞の準備／移植
１．４．心臓内移植
動物をケタミン（１００ｍｇ／ｋｇ）／キシラジン（６ｍｇ／ｋｇ）カクテルのＩＰ注射で麻酔した。動物が非反応性であった場合（足指ピンチ試験で判定）、１００μｌの細胞懸濁液（３．０Ｅ＋０６細胞）を１ｍｌのシリンジに引き込み、２７×１／２インチのゲージの針を取り付けた。注射前にシリンジのプランジャー側に小さな気泡が作られる。次に、針を胸骨の左側約３ｍｍの第２肋間腔の中心からゆっくりと挿入し、明赤色の酸素を含んだ血液の針ハブへの連続的な脈動が観察されるまで中央に向けて刺した。次に、１００μｌの細胞懸濁液を５秒間かけてゆっくりと注入した。動物ごとに新しい針とシリンジを使用した。
動物をケタミン（１００ｍｇ／ｋｇ）／キシラジン（６ｍｇ／ｋｇ）カクテルのＩＰ注射で麻酔した。動物が非反応性であった場合（足指ピンチ試験で判定）、１００μｌの細胞懸濁液（３．０Ｅ＋０６細胞）を１ｍｌのシリンジに引き込み、２７×１／２インチのゲージの針を取り付けた。注射前にシリンジのプランジャー側に小さな気泡が作られる。次に、針を胸骨の左側約３ｍｍの第２肋間腔の中心からゆっくりと挿入し、明赤色の酸素を含んだ血液の針ハブへの連続的な脈動が観察されるまで中央に向けて刺した。次に、１００μｌの細胞懸濁液を５秒間かけてゆっくりと注入した。動物ごとに新しい針とシリンジを使用した。
動物にホタルＤ－ルシフェリン（１５０ｍｇ／ｋｇ）を体重（０．２ｍｌ／２０ｇ）に応じたＩＰ投与により注射した。心臓内注射の成功は、注射直後のＣＣＤチップの大きなビニング（高感度）を使用した１分間の生物発光スキャンによって検証した。鼻から尾の付け根までの全身からのシグナルを有するマウスは注射に成功したと見なされ、一方、シグナルが胸部のみに局在するか、または鼻先まで十分に広がっていないマウスは、直ちに試験からトリアージされた。
マウスは、手順全体を通して温水ブランケットの上で維持された。注射に成功したマウスを麻酔から回復させ、完全に目覚めて歩くことができるようになるまでモニターした。
２．処置
すべてのマウスを、体重とＢＬＩから得られた腫瘍量の推定値に基づいて試験群に分類した。
３．サンプリング
４．イメージング
すべてのマウスを、体重とＢＬＩから得られた腫瘍量の推定値に基づいて試験群に分類した。
０日目のＢＬＩイメージングは、注射が成功したかどうかを判断するために細胞注射の直後に行われた。７日目のＢＬＩイメージングは、疾患の進行を評価するために、試験登録前のすべての動物に対して行われた。群１の動物の最後のイメージングの時点は３５日目で、４１日目にはすべて死亡した。
５．インビボ生物発光イメージング（ＢＬＩ）
５．インビボ生物発光イメージング（ＢＬＩ）
生物発光とは、ルシフェラーゼ酵素とその基質との酵素反応によって生成される光を指す。ルシフェラーゼ発現腫瘍細胞株の生物発光イメージング（ＢＬＩ）により、部位に局在する腫瘍量の非侵襲的測定が可能になる。Ｄ－ルシフェリンの全身注射後の腫瘍から放出される光の量は、生存可能な腫瘍量と相関すると予想されている。
Ｄ－ルシフェリン（ロット番号００００３０７２１５）は、プロメガから白色粉末として入手し、露光を最小限に抑えるために蓋付きの箱に入れて－８０℃で保存した。生理食塩水をＤ－ルシフェリン粉末に加えて、透明な黄色の溶液を生成した。１５ｍｇ／ｍｌの溶液をインビボイメージング用に調製した。Ｄ－ルシフェリンは、各生物発光イメージングセッションの直前に調製され、使用中は湿った氷上で光から保護して保管した。
ＢＬＩは、ＩＶＩＳ Ｓ５ Ｌｕｍｉｎａシステム（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、マサチューセッツ州ウォルサム）を用いて実施した。動物は、１～２％のイソフルランガス麻酔下で一度に５匹ずつ撮影した。各マウスに１５０ｍｇ／ｋｇ（１５ｍｇ／ｍｌ）のＤ－ルシフェリンを腹腔内注射し、注射の１０分後に腹臥位で、次に仰臥位で撮影した。ＣＣＤチップの大きなビニングを使用し、露光時間を調整し（１０秒～２分）、１画像あたり少なくとも数百カウントを得てＣＣＤチップの飽和を回避した。ＢＬＩ画像は、移植後０、７、１４、２１、２８、３５、４２、４９、５６、６３日目に収集した。
画像は、Ｌｉｖｉｎｇ Ｉｍａｇｅ ４．７．１（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、ＭＡ）ソフトウェアを使用して分析した。それぞれの固有の組織信号に手作業で丸を付け、解剖学的部位に基づいて、腹臥位と仰臥位の両方の画像に下顎骨または後肢のラベルを付けた。手足の場合、信号はマウスの右側のものか左側からのものかも指定した。
信号の流束（光子／秒）を固有の転移信号ごとに計算し、群間の分析を容易にするためにすべてのＲＯＩにエクスポートした。
６．薬理学とイメージングのエンドポイント
６．薬理学とイメージングのエンドポイント
試験は７８日目に終わった。すべてのＢＬＩエンドポイントの計算は、総骨値から導き出された。この試験のＢＬＩバックグラウンド信号は１．２０Ｅ＋０５ｐ／ｓで測定された。ＢＬＩ信号が病気を分類するＢＬＩ信号レベルの半分を下回った場合、動物は部分的退縮と見なされた。同様に、ＢＬＩ信号がバックグラウンドレベルを下回った場合は完全退縮（ＣＲ）と見なされ、イメージングの最終日（６３日目）にＢＬＩ信号がバックグラウンドレベルを下回り、剖検時に疾患の証拠がない場合は、無腫瘍生存例と見なされた。
７．結果
処置初日（Ｇ１およびＧ２への処置）の実験のすべての群の平均推定腫瘍量は７．５３Ｅ＋０６ｐ／ｓであり、実験のすべての群はよく一致していた（群平均値の範囲、７．２９Ｅ＋０６～７．６８Ｅ＋０６ｐ／ｓ）。治療の開始時、すべての動物の体重は少なくとも２４．９ｇであった。最初の処置時の群平均体重もよく一致していた（群平均の範囲、２７．７～２８．８ｇ）。この試験のＢＬＩバックグラウンド信号は、この試験では１．２０Ｅ＋０５ｐ／ｓで測定された。腫瘍増殖遅延による有効性の評価のために、９．００Ｅ＋０７ｐ／ｓの腫瘍量が選択された。対照群では、評価サイズまでの時間の中央値は２７．９日であり、腫瘍体積の倍加時間の中央値は３．３日であった。対照動物は、おそらく疾患の進行が原因で、処置計画中に平均１７．１％の体重減少を経験した。対照群の寿命の中央値は２２日であった。対照群では自発的な退縮はなかった。この試験の移植に使用された細胞の３つのチオグリコール酸培養物のうちの３つが、総細菌汚染について陰性であった。
処置初日（Ｇ１およびＧ２への処置）の実験のすべての群の平均推定腫瘍量は７．５３Ｅ＋０６ｐ／ｓであり、実験のすべての群はよく一致していた（群平均値の範囲、７．２９Ｅ＋０６～７．６８Ｅ＋０６ｐ／ｓ）。治療の開始時、すべての動物の体重は少なくとも２４．９ｇであった。最初の処置時の群平均体重もよく一致していた（群平均の範囲、２７．７～２８．８ｇ）。この試験のＢＬＩバックグラウンド信号は、この試験では１．２０Ｅ＋０５ｐ／ｓで測定された。腫瘍増殖遅延による有効性の評価のために、９．００Ｅ＋０７ｐ／ｓの腫瘍量が選択された。対照群では、評価サイズまでの時間の中央値は２７．９日であり、腫瘍体積の倍加時間の中央値は３．３日であった。対照動物は、おそらく疾患の進行が原因で、処置計画中に平均１７．１％の体重減少を経験した。対照群の寿命の中央値は２２日であった。対照群では自発的な退縮はなかった。この試験の移植に使用された細胞の３つのチオグリコール酸培養物のうちの３つが、総細菌汚染について陰性であった。
この情報はすべて歴史的な基準と一致しており、実験は技術的に満足のいくものであり、データは評価に適していると判断された。
ＢＴ５５２８は転移性疾患に対する活性、つまり骨病変における腫瘍細胞負荷の減少を示す。ビヒクルおよびＢＴ５５２８処置後のマウスの総骨信号、ＢＷ変化（％）、および生存率を図６（Ａ）～（Ｃ）に示す。以下のことが判明した：
● ＰＣ３転移性病変は、ＢＴ５５２８からのペイロード放出に必要な酵素活性を有し、顕著な抗腫瘍活性をもたらす；
● Ｄ１４の処置開始とＤ２１の処置開始との間の骨の総細胞負荷（細胞あたりの光子／秒のインビトロデータから逆算）は約１６倍も異なるが、ＢＴ５５２８は両方の設定で活性である。
● 週４回のＢＴ５５２８処置サイクルにより、骨腫瘍細胞負荷は大幅に減少し、マウスの生存期間が延長された。
● 試験終了時（Ｄ７８）に１匹のマウスには観察可能な（肉眼で見える）疾患がなかった。
● ＰＣ３転移性病変は、ＢＴ５５２８からのペイロード放出に必要な酵素活性を有し、顕著な抗腫瘍活性をもたらす；
● Ｄ１４の処置開始とＤ２１の処置開始との間の骨の総細胞負荷（細胞あたりの光子／秒のインビトロデータから逆算）は約１６倍も異なるが、ＢＴ５５２８は両方の設定で活性である。
● 週４回のＢＴ５５２８処置サイクルにより、骨腫瘍細胞負荷は大幅に減少し、マウスの生存期間が延長された。
● 試験終了時（Ｄ７８）に１匹のマウスには観察可能な（肉眼で見える）疾患がなかった。
８．用語の定義
０日目－腫瘍が移植された日。
０日目－腫瘍が移植された日。
動物が、対照群の最小の致死腫瘍の半分未満の腫瘍量で、最後の処置中または最後の処置後２週間以内に死亡していることが判明した場合、または瀕死の状態で安楽死させられた場合、および動物が感染症、機械的投与による外傷、またはその他の明らかな病的状態の原因のエビデンスを剖検時に示さなかった場合に限り、動物は治療関連死を経験したと推定される。他の原因（サンプリング、偶発的な外傷など）のために同じ期間に安楽死させた動物は、この計算から除外される。この指定は、薬物誘発毒性を経験した可能性のある動物を特定するのに役立つことを意図しているが、因果関係を直接意味するものではない。（群毒性パラメータ）
処置に関連する体重の変化－これは群平均体重から算出される群のエンドポイントである。特定の状況では、次のように異なる方法で計算される。
● 群平均体重が（処置初日から最終処置後２週間までのいずれかの時点で）２％以上減少した場合、処置中に体重が最終的に回復して正味の体重増加になったとしても、最大の体重減少が報告される。リバウンドして正味の増加となる特別な場合では、その回復は結果の項に完全に記載されている。
● 群の平均体重がいずれの時点でも２％を超えて減少しない場合、体重の変化は、処置初日の体重と処置終了後２週間の日付との差として報告される。
● 処置期間は群によって変動し得るため、（特に）体重増加を直接比較することは、そのことを説明する必要がある。
● 一般に腫瘍の進行によって体重減少が誘発されるモデルで体重の減少が起こる場合は、複数の要因が体重の変化に影響を及ぼしている。試験薬が体重減少に寄与したかを評価するために、正味の処置に関連する体重減少を用いてよい。これは、試験で観察された有効性の程度に応じて、２つの異なる方法で行われる。
○ 有効性が明らかでない場合、正味の体重減少は、この試験の毎日の処置群の平均体重減少から対照群の平均体重減少を差し引くことによって計算される。
○ 有効性が観察された場合、対照群と処置群の間で腫瘍量が大きく異なることがあり得る。このような場合には、正味の体重減少は、腫瘍量で正規化することによって算出される。これは、対照群の利用可能なすべての体重データを用いて、対照群の平均腫瘍量と対照群の平均体重減少のプロットを構築することによって行う。（通常、腫瘍量と体重減少の対数／線形プロットを使用することが最も簡単である。）任意の試験日の処置群の正味の体重減少は、対照群の参照プロットで処置群の平均腫瘍量を調べ、腫瘍量に起因する暗黙の／予測される体重減少を読み取ることによって推定される。次に、この値を処置群の平均体重減少から差し引いて、その日の処置群の正味の体重減少を算出する。次に、算出された正味の体重減少を使用して、薬剤に対する耐性を推定する。
● 群平均体重が（処置初日から最終処置後２週間までのいずれかの時点で）２％以上減少した場合、処置中に体重が最終的に回復して正味の体重増加になったとしても、最大の体重減少が報告される。リバウンドして正味の増加となる特別な場合では、その回復は結果の項に完全に記載されている。
● 群の平均体重がいずれの時点でも２％を超えて減少しない場合、体重の変化は、処置初日の体重と処置終了後２週間の日付との差として報告される。
● 処置期間は群によって変動し得るため、（特に）体重増加を直接比較することは、そのことを説明する必要がある。
● 一般に腫瘍の進行によって体重減少が誘発されるモデルで体重の減少が起こる場合は、複数の要因が体重の変化に影響を及ぼしている。試験薬が体重減少に寄与したかを評価するために、正味の処置に関連する体重減少を用いてよい。これは、試験で観察された有効性の程度に応じて、２つの異なる方法で行われる。
○ 有効性が明らかでない場合、正味の体重減少は、この試験の毎日の処置群の平均体重減少から対照群の平均体重減少を差し引くことによって計算される。
○ 有効性が観察された場合、対照群と処置群の間で腫瘍量が大きく異なることがあり得る。このような場合には、正味の体重減少は、腫瘍量で正規化することによって算出される。これは、対照群の利用可能なすべての体重データを用いて、対照群の平均腫瘍量と対照群の平均体重減少のプロットを構築することによって行う。（通常、腫瘍量と体重減少の対数／線形プロットを使用することが最も簡単である。）任意の試験日の処置群の正味の体重減少は、対照群の参照プロットで処置群の平均腫瘍量を調べ、腫瘍量に起因する暗黙の／予測される体重減少を読み取ることによって推定される。次に、この値を処置群の平均体重減少から差し引いて、その日の処置群の正味の体重減少を算出する。次に、算出された正味の体重減少を使用して、薬剤に対する耐性を推定する。
Ｔ／Ｃ中央値－群のエンドポイントである。これは処置のそれぞれの日について次のように計算される：
評価サイズになるまでの時間（ＴＥＳ）－ＴＥＳは、個々のマウスのエンドポイントであり、腫瘍移植からの日数で表される。これは、腫瘍量が特定の値に達するまでにかかる時間であり、腫瘍量を評価する任意の方法（ノギス測定、ＢＬＩ、解剖学的イメージングなど）から計算することができる。これは、選択した腫瘍量を囲む２つの最も近いデータポイント間の対数線形補間によって計算される。
式中、
ＤＥＳ＝ＴＥＳｉ－評価サイズに達した日
Ｄｈ－最初にＥＳより大きい測定値に達した日
Ｄｌ－ＥＳに達する前の最後の測定日
Ｖｈ－Ｄｈ日目の腫瘍体積
Ｖｌ－Ｄｌの腫瘍体積
ＥＳ－評価サイズ
ＤＥＳ＝ＴＥＳｉ－評価サイズに達した日
Ｄｈ－最初にＥＳより大きい測定値に達した日
Ｄｌ－ＥＳに達する前の最後の測定日
Ｖｈ－Ｄｈ日目の腫瘍体積
Ｖｌ－Ｄｌの腫瘍体積
ＥＳ－評価サイズ
腫瘍倍加時間（Ｔｄ）－Ｔｄは個人およびグループのパラメータであり、通常は群の中央値Ｔｄとして表される。これは日数で測定される。Ｔｄは、あらゆる種類の体積データ（ノギス測定、ＢＬＩ信号など）から計算することができる。ＱＣ目的では、これは腫瘍増殖曲線の指数部分で計算される。誘導期およびゴンペルツの進行段階（Ｇｏｍｐｅｒｔｚｉａｎ ａｄｖａｎｃｅｄ ｓｔａｇｅ）中のデータポイントは含まれない。典型的な腫瘍量の限界は１００～１０００ｍｍ３であるが、実際の選択はデータに基づく。Ｔｄは、次のように、腫瘍量対日数の対数／線形プロットの最小二乗ベストフィットから各マウスについて計算される。
Ｔｄ＝ｌｏｇ２／勾配
まれに、Ｔｄ中央値が有効性の潜在的な指標として使用されることがある。したがって、Ｔｄ中央値は、治療への反応期間を反映すると考えられる特定の日数範囲にわたる、すべての群の中央値として計算される。
Ｔｄ＝ｌｏｇ２／勾配
まれに、Ｔｄ中央値が有効性の潜在的な指標として使用されることがある。したがって、Ｔｄ中央値は、治療への反応期間を反映すると考えられる特定の日数範囲にわたる、すべての群の中央値として計算される。
腫瘍増殖遅延（ＴＧＤ、またはＴ－Ｃ）－ＴＧＤは、群のエンドポイントである。腫瘍増殖遅延は日単位で表され、群のマウスが指定された腫瘍量に到達するのにかかる時間（評価サイズまでの時間、ＴＥＳ）の中央値から計算される。これは次のように計算することができる：
ＴＧＤ＝処置されたＴＥＳの中央値－対照ＴＥＳの中央値
ＴＧＤ＝処置されたＴＥＳの中央値－対照ＴＥＳの中央値
腫瘍退縮
● 完全退縮（ＣＲ）－腫瘍量が宣言されたバックグラウンドＢＬＩ信号レベル未満まで減少した場合、動物は完全退縮と見なされる。
● 部分退縮－動物の腫瘍量が最初の処置時の腫瘍量の半分未満まで減少した場合、その動物は部分退縮と見なされる。ノギスを用いる研究では、ＰＲは少なくとも２回の連続する測定値で、維持される必要がある。（ＢＬＩを用いる研究では、測定値のダイナミックレンジと、一般に長いイメージング間隔のために、必要な確認は免除される。）ＰＲはＣＲを除いて表にされているため、ＣＲを達成した動物はＰＲとしてもカウントされない。（個別有効性パラメータ）
● 完全退縮（ＣＲ）－腫瘍量が宣言されたバックグラウンドＢＬＩ信号レベル未満まで減少した場合、動物は完全退縮と見なされる。
● 部分退縮－動物の腫瘍量が最初の処置時の腫瘍量の半分未満まで減少した場合、その動物は部分退縮と見なされる。ノギスを用いる研究では、ＰＲは少なくとも２回の連続する測定値で、維持される必要がある。（ＢＬＩを用いる研究では、測定値のダイナミックレンジと、一般に長いイメージング間隔のために、必要な確認は免除される。）ＰＲはＣＲを除いて表にされているため、ＣＲを達成した動物はＰＲとしてもカウントされない。（個別有効性パラメータ）
無腫瘍生存例（ＴＦＳ）－ＴＦＳは、（１）試験の終了まで生存し、（２）試験の終了時に確実に測定可能な疾患の証拠がない動物である。試験中のある時点で腫瘍がないが、その後、試験の終了前にサンプリングまたは他の目的のために安楽死させられたマウスは、ＴＦＳとは見なされない。それらは％ＴＦＳの計算から除外される。ＴＦＳの状態は、「治癒」を意味するものではない。
寿命の中央値－寿命は個々のマウスのエンドポイントである。これは、各動物の試験の最初の処置日（腫瘍移植の日ではない）から測定される。これは、疾患または処置に関連する原因で死亡したかまたは安楽死させられたすべての動物の死亡日を記録する。サンプリングまたは疾患もしくは治療と無関係の他の原因のために安楽死させた動物は、この計算から除外される。群の寿命の中央値を用いて、％寿命の増加（％ＩＬＳ）が計算される。ＩＡＣＵＣで義務付けられている最大腫瘍量のために動物を安楽死させる場合は、この変数の代わりに進行までの時間（ＴＰ）が使用される。
％寿命の増加（ＩＬＳ）－％ＩＬＳは、群のエンドポイントである。これは次のように計算される
実施例７．Ｃｈａｍｐｉｏｎｓ ＰＤＸ Ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎ Ｓｃｒｅｅｎにおける免疫不全マウスのヒト非小細胞肺癌の低継代Ｃｈａｍｐｉｏｎｓ ＴｕｍｏＲＧｒａｆｔ（登録商標）モデルでのインビボ評価
略語の一覧
要約
この試験は、１５の低継代Ｃｈａｍｐｉｏｎｓ ＴｕｍｏｒＧｒａｆｔ（登録商標）モデルにおける単剤療法としてのＢＴ５５２８のインビボ抗腫瘍活性を評価するために行われた。
略語の一覧
この試験は、１５の低継代Ｃｈａｍｐｉｏｎｓ ＴｕｍｏｒＧｒａｆｔ（登録商標）モデルにおける単剤療法としてのＢＴ５５２８のインビボ抗腫瘍活性を評価するために行われた。
マウスの左脇腹に、様々なモデルの１つ由来の腫瘍断片を皮下移植した。腫瘍が平均１５０～３００ｍｍ３に成長した後、マウスにビヒクルまたは３ｍｇ／ｋｇのＢＴ５５２８をＩＶ投与Ｑ７Ｄｘ４（ｎ＝２）することによって処置した。腫瘍増殖への影響は、腫瘍増殖抑制率（％ＴＧＩ）と、完全奏功例（ＣＲ）、部分奏功例（ＰＲ）、および無腫瘍生存例（ＴＦＳ）の数を測定することによって評価した。耐容性は、体重減少、致死性、および処置に関連する有害な副作用の臨床徴候によって評価した。腫瘍体積および体重は週２回測定した。
１５人のＮＳＣＬＣ患者由来の腫瘍異種移植片のパネルにおいて、３ｍｐｋのＢＴ５５２８で週１回処置すると、さまざまな範囲の抗腫瘍活性が得られる（図８）。特に、１５のうち１０のモデルが５０％またはそれを超える腫瘍増殖抑制を示している。どの群にもＰＲ、ＣＲまたはＴＦＳは存在しなかった。モデルＣＴＧ－０１７０で１匹の動物が死亡していることが見出されたことを除いて、すべてのモデルですべての処置が許容された。
１．目的
１．目的
この試験の目的は、免疫不全マウスのヒト非小細胞肺癌を代表する１５種類の低継代Ｃｈａｍｐｉｏｎｓ ＴｕｍｏｒＧｒａｆｔ（登録商標）モデルＣＴＧ－０１６０、ＣＴＧ－０１７０、ＣＴＧ－０１７８、ＣＴＧ－０１９２、ＣＴＧ－０３６３、ＣＴＧ－０８０８、ＣＴＧ－０８３８、ＣＴＧ－０８４８、ＣＴＧ－１２１２、ＣＴＧ－１５０２、ＣＴＧ－１５３５、ＣＴＧ－２０１１、ＣＴＧ－２３９３、ＣＴＧ－２５３９およびＣＴＧ－２５４０における単剤療法としてのＢＴ５５２８のインビボ抗腫瘍活性を判定することであった。
２．材料および方法
２．１ 腫瘍モデル
２．２ 試験物質および対照物質
２．材料および方法
２．１ 腫瘍モデル
ＢＴ５５２８ ０．３ｍｇ／ｋｇの投与溶液を事前に製剤化した。これらの投与溶液は、暗所で－８０℃で保存した。投与日ごとに、各試験薬の凍結したアリコートを解凍し、２～８℃で保存し、投与に使用した。
ビヒクルである２５ｍＭヒスチジンおよび１０％スクロース、ｐＨ７は、暗所で－８０℃で保存した。投与日ごとに、凍結アリコートを解凍し、投与に使用した。
すべての試験薬およびビヒクルは、－８０℃で保存した場合、製剤日から１年間安定しており、この試験の期間中は十分に安定していた。
２．３ 実験動物
２．３ 実験動物
この試験で使用した動物を以下に記載する：
２．４ 動物の飼育および福祉
５～８週齢の雌免疫不全マウスを、個別のＨＥＰＡ換気装置付きケージ（Ｉｎｎｏｃａｇｅ（登録商標）ＩＶＣ、Ｉｎｎｏｖｉｖｅ ＵＳＡ）内の照射済みのトウモロコシ穂軸の寝床（Ｔｅｋｌａｄ ７９０２、ＣＳ）および１００％バージンクラフトネスティングシート（ｖｉｒｇｉｎ ｋｒａｆｔ ｎｅｓｔｉｎｇ ｓｈｅｅｔｓ）（Ｉｎｎｏｒｉｃｈｍｅｎｔ（商標））の上で、６８～７４°Ｆ（２０～２３℃）および湿度３０～７０％で１４～１０時間の明暗サイクルで飼育した。動物は、水（逆浸透、２ｐｐｍ Ｃｌ２）および照射済み試験げっ歯動物用飼料（Ｔｅｋｌａｄ ２９１９；タンパク質１９％、脂肪９％、繊維４％）を自由に摂取した。０日目と比較して１０％以上の体重減少を示す動物には、ＤｉｅｔＧｅｌ（商標）（ＣｌｅａｒＨ２Ｏ（登録商標）、メイン州ウェストブルック）を自由に与えた。
すべての実験手順は、施設内動物管理使用委員会（ＩＡＣＵＣ）のガイドラインに従って実施された。
２．５ 実験デザイン
ストックマウスに、Ｃｈａｍｐｉｏｎｓ ＴｕｍｏｒＧｒａｆｔ（登録商標）モデルＣＴＧ－０１６０、ＣＴＧ－０１７０、ＣＴＧ－０１７８、ＣＴＧ－０１９２、ＣＴＧ－０３６３、ＣＴＧ－０８０８、ＣＴＧ－０８３８、ＣＴＧ－０８４８、ＣＴＧ－１２１２、ＣＴＧ－１５０２、ＣＴＧ－１５３５、ＣＴＧ－２０１１、ＣＴＧ－２３９３、ＣＴＧ－２５３９またはＣＴＧ－２５４０の腫瘍細胞を移植した。腫瘍が１０００～１５００ｍｍ３に達した後、腫瘍を回収し、腫瘍断片（約５×５×５ｍｍ３）を雌の試験マウスの左側腹にＳＣ移植した。それぞれの動物に特定の継代ロットを移植し、記録した。デジタルノギスを使用して腫瘍増殖を週２回モニターし、式（０．５２×［長さ×幅２］）を使用して腫瘍体積（ＴＶ）を計算した。ＴＶの平均体積が１５０～３００ｍｍ３に達すると、動物を腫瘍サイズで照合し、ビヒクル群と処置群（ｎ＝２／群）に割り当て、０日目に投与を開始した。０日目に投与を開始した後、デジタルスケールを使用して動物の体重を週に２回測定し、ＴＶを週に２回と、試験の最終日にも測定した。試験は、ビヒクル対照の平均腫瘍体積が１５００ｍｍ３に達した時点、または６０日目までのいずれか早い方で終了した。試験デザインは表２にまとめられている。
ストックマウスに、Ｃｈａｍｐｉｏｎｓ ＴｕｍｏｒＧｒａｆｔ（登録商標）モデルＣＴＧ－０１６０、ＣＴＧ－０１７０、ＣＴＧ－０１７８、ＣＴＧ－０１９２、ＣＴＧ－０３６３、ＣＴＧ－０８０８、ＣＴＧ－０８３８、ＣＴＧ－０８４８、ＣＴＧ－１２１２、ＣＴＧ－１５０２、ＣＴＧ－１５３５、ＣＴＧ－２０１１、ＣＴＧ－２３９３、ＣＴＧ－２５３９またはＣＴＧ－２５４０の腫瘍細胞を移植した。腫瘍が１０００～１５００ｍｍ３に達した後、腫瘍を回収し、腫瘍断片（約５×５×５ｍｍ３）を雌の試験マウスの左側腹にＳＣ移植した。それぞれの動物に特定の継代ロットを移植し、記録した。デジタルノギスを使用して腫瘍増殖を週２回モニターし、式（０．５２×［長さ×幅２］）を使用して腫瘍体積（ＴＶ）を計算した。ＴＶの平均体積が１５０～３００ｍｍ３に達すると、動物を腫瘍サイズで照合し、ビヒクル群と処置群（ｎ＝２／群）に割り当て、０日目に投与を開始した。０日目に投与を開始した後、デジタルスケールを使用して動物の体重を週に２回測定し、ＴＶを週に２回と、試験の最終日にも測定した。試験は、ビヒクル対照の平均腫瘍体積が１５００ｍｍ３に達した時点、または６０日目までのいずれか早い方で終了した。試験デザインは表２にまとめられている。
２．６ 試料の収集
採血：試験の終了時（ほとんどのモデルでは２８日目である最終投与の７日後）に、心臓穿刺（イソフルラン誘発麻酔下）によって各群のすべての動物から可能な限り多くの血液を採取し、Ｋ２ＥＤＴＡ含有チューブに移し、穏やかに反転させて８～１０回混合した。血液試料は湿った氷上で保持し、実際的な範囲ですぐに３５００ｒｐｍ、２～４℃で１０分間遠心分離した。得られた血漿を収集し、独自にラベル付けされた透明なポリプロピレンチューブに移し、出荷まで－８０℃で保存した。
採血：試験の終了時（ほとんどのモデルでは２８日目である最終投与の７日後）に、心臓穿刺（イソフルラン誘発麻酔下）によって各群のすべての動物から可能な限り多くの血液を採取し、Ｋ２ＥＤＴＡ含有チューブに移し、穏やかに反転させて８～１０回混合した。血液試料は湿った氷上で保持し、実際的な範囲ですぐに３５００ｒｐｍ、２～４℃で１０分間遠心分離した。得られた血漿を収集し、独自にラベル付けされた透明なポリプロピレンチューブに移し、出荷まで－８０℃で保存した。
腫瘍の収集：試験の終了時（ほとんどのモデルでは２８日目である最終投与の７日後）に、各群のすべての動物から腫瘍を収集し、二分した：半分を瞬間冷凍し、ドライアイスの上に置き、出荷まで－８０℃で保存した；残りの半分を中性緩衝ホルマリンで１８～２４時間固定し、７０％エタノールに移して室温で１～３日間おき、パラフィン包埋するために送った。２５０ｍｍ３未満の腫瘍は、単一の瞬間冷凍試料として処理された。
２．７ 一般的な毒性
０日目から毎日動物を観察し、デジタルスケールを使用して週に２回体重を測定した。個々のグラム重量および平均グラム重量、０日目と比較した平均重量変化率（％ｖＤ０）を含むデータを各群について記録し、試験の終了時に％ｖＤ０をプロットした。０日目と比較して、２０％を超える正味の体重減少を７日間にわたって示したか、または３０％を超える正味の体重減少を示した動物は、瀕死と見なし、安楽死させた。２０％を超える平均％ｖＤ０および／または１０％を超える死亡率をもたらした処置は、最大許容投与量を超えていると見なされた。各処置群の最大平均％ｖＤ０（体重最下点）を、研究の完了時に報告した。
０日目から毎日動物を観察し、デジタルスケールを使用して週に２回体重を測定した。個々のグラム重量および平均グラム重量、０日目と比較した平均重量変化率（％ｖＤ０）を含むデータを各群について記録し、試験の終了時に％ｖＤ０をプロットした。０日目と比較して、２０％を超える正味の体重減少を７日間にわたって示したか、または３０％を超える正味の体重減少を示した動物は、瀕死と見なし、安楽死させた。２０％を超える平均％ｖＤ０および／または１０％を超える死亡率をもたらした処置は、最大許容投与量を超えていると見なされた。各処置群の最大平均％ｖＤ０（体重最下点）を、研究の完了時に報告した。
２．８ 抗腫瘍有効性
腫瘍増殖の抑制は、ＴＧＩ率（１００％×［１－（処置群の最終ＭＴＶ－初期ＭＴＶ）／（対照群の最終ＭＴＶ－初期ＭＴＶ）］）を算出することによって決定された。処置は０日目に開始された。
腫瘍増殖の抑制は、ＴＧＩ率（１００％×［１－（処置群の最終ＭＴＶ－初期ＭＴＶ）／（対照群の最終ＭＴＶ－初期ＭＴＶ）］）を算出することによって決定された。処置は０日目に開始された。
有効性を評価するために使用した追加のエンドポイントは、完全奏功例（ＣＲ）、部分奏功例（ＰＲ）、および無腫瘍生存例（ＴＦＳ）の数であった。ＰＲは、ＴＦＳと同様に、ＣＲを除くと見なされた。
２．９ 統計解析
抗腫瘍効果の統計解析は、一元配置分散分析とそれに続くダネットの多重比較検定（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍバージョン８．２．０）を用いて実施した。有意なｐ値＝＜０．０５。
抗腫瘍効果の統計解析は、一元配置分散分析とそれに続くダネットの多重比較検定（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍバージョン８．２．０）を用いて実施した。有意なｐ値＝＜０．０５。
３．補正およびデビエーション
この試験では、１つの補正と１つのデビエーションがあった。
この試験では、１つの補正と１つのデビエーションがあった。
補正１：試験終了時（最終投与後７日）のすべての動物からの採血。血液は心臓穿刺によって収集され、Ｋ２ＥＤＴＡを含有するチューブに入れられ、３５００ｒｐｍ、２～４℃で１０分間遠心分離される。血漿試料を収集し、出荷まで－８０℃で保存した。
デビエーション１：補正１で要求されたＣＴＧ－２５３９の群１、３、および４の血漿試料は収集されなかった。ＣＴＧ－２５３９のプロトコールに従って、これらの群の腫瘍試料のみが収集された。
４．結果および考察
４．１ 非小細胞肺癌モデルＣＴＧ－０１６０での有効性試験
４．結果および考察
４．１ 非小細胞肺癌モデルＣＴＧ－０１６０での有効性試験
ビヒクル対照の腫瘍における倍加時間は、８．０日であった（図７Ａ）。
動物は、表７－１のスケジュールに従って投与された。ビヒクル対照群は、２１日目に平均腫瘍体積が１５００ｍｍ３を上回ってエンドポイントに達し、試験から除外された。試験は２８日目に終わった。そのため、２１日目の腫瘍体積を抗腫瘍活性の分析に使用した。試験期間中の平均腫瘍体積を図７Ａに示す。
３ｍｇ／ｋｇ Ｑ７Ｄｘ４のＢＴ５５２８で静脈内処置（ｎ＝２）すると（ＭＴＶ＝４００±１８７ｍｍ３、ＴＧＩ＝８７％、調整済みｐ＝０．１０２１）、２１日目にビヒクル対照（ＭＴＶ＝１５０４±５１４ｍｍ３）と比較して腫瘍体積が減少した（表７－２および図７Ａ）。どの群にもＰＲ、ＣＲまたはＴＦＳは存在しなかった。
表７－２ＮＳＣＬＣモデルＣＴＧ－０１６０の抗腫瘍活性
表７－２ＮＳＣＬＣモデルＣＴＧ－０１６０の抗腫瘍活性
ビヒクル対照および処置群には、平均体重の減少はなかった。どの群にも死亡または瀕死の動物はいなかった。この試験では、すべての処置が許容された。
４．２ 非小細胞肺癌モデルＣＴＧ－０１７０での有効性試験
４．２ 非小細胞肺癌モデルＣＴＧ－０１７０での有効性試験
ビヒクル対照の腫瘍における倍加時間は、４．５日であった（図７Ｂ）。
動物は、表７－１のスケジュールに従って投与された。ビヒクル対照群は、１４日目に平均腫瘍体積が１５００ｍｍ３を上回ってエンドポイントに達し、試験から除外された。試験は２８日目に終わった。しかし、ＢＴ５５２８群の１匹の動物が１４日目に死亡していることが発見された。そのため、すべての動物を含めるために、１１日目の腫瘍体積を抗腫瘍活性の分析に使用した。試験期間中の平均腫瘍体積を図７Ｂに示す。
３ｍｇ／ｋｇ Ｑ７Ｄｘ４のＢＴ５５２８で静脈内処置（ｎ＝２）すると（ＭＴＶ＝２６８±１５ｍｍ３、ＴＧＩ＝９４％、調整済みｐ＝０．１２８３）、１１日目にビヒクル対照（ＭＴＶ＝１４３０±４１４ｍｍ３）と比較して腫瘍体積が減少した（表７－３および図７Ｂ）。どの群にもＰＲ、ＣＲまたはＴＦＳは存在しなかった。
ビヒクル対照および処置群には、平均体重の減少はなかった。ＢＴ５５２８の１匹の動物は、１４日目に死亡していることが発見されたが、事前の体重減少は２４．８％であり、臨床所見は痩せていた。死因は不明であった。同じ群の他の動物は体重減少がなく、ＢＴ５５２８によく許容した。
４．３ 非小細胞肺癌モデルＣＴＧ－０１７８での有効性試験
４．３ 非小細胞肺癌モデルＣＴＧ－０１７８での有効性試験
ビヒクル対照の腫瘍における倍加時間は、１１．７日であった（図７Ｃ）。
動物は、表７－１のスケジュールに従って投与された。試験は２８日目に終わった。試験期間中の平均腫瘍体積を図７Ｃに示す。
３ｍｇ／ｋｇ Ｑ７Ｄｘ４のＢＴ５５２８で静脈内処置（ｎ＝２）すると（ＭＴＶ＝１１４５±２７１ｍｍ３、ＴＧＩ＝１６％、調整済みｐ＝０．８５６６）、２８日目にビヒクル対照（ＭＴＶ＝１３６９±３５２ｍｍ３）と比較して腫瘍体積が減少した（表７－４および図７Ｃ）。どの群にもＰＲ、ＣＲまたはＴＦＳは存在しなかった。
ビヒクル対照およびＢＴ５５２８群は、１８日目にわずかな平均体重の減少があった。どの群にも死亡または瀕死の動物はいなかった。この試験では、すべての処置が許容された。
４．４ 非小細胞肺癌モデルＣＴＧ－０１９２での有効性試験
４．４ 非小細胞肺癌モデルＣＴＧ－０１９２での有効性試験
ビヒクル対照の腫瘍における倍加時間は、１５．８日であった（図７Ｄ）。
動物は、表７－１のスケジュールに従って投与された。試験は３４日目に終わった。試験期間中の平均腫瘍体積を図７Ｄに示す。
３ｍｇ／ｋｇ Ｑ７Ｄｘ５のＢＴ５５２８で静脈内処置（ｎ＝２）すると（ＭＴＶ＝７４０±３８６ｍｍ３、ＴＧＩ＝３６％、調整済みｐ＝０．７９２１）、３４日目にビヒクル対照（ＭＴＶ＝１０２０±２５９ｍｍ３）と比較して腫瘍体積が減少した（表７－５および図７Ｄ）。どの群にもＰＲ、ＣＲまたはＴＦＳは存在しなかった。
ＢＢＴ５５２８群は、平均体重がわずかに減少し、７日目に最大で２．３％減少した。どの群にも死亡または瀕死の動物はいなかった。この試験では、すべての処置が許容された。
４．５ 非小細胞肺癌モデルＣＴＧ－０３６３での有効性試験
４．５ 非小細胞肺癌モデルＣＴＧ－０３６３での有効性試験
ビヒクル対照の腫瘍における倍加時間は、９．６日であった（図７Ｅ）。
動物は、表７－１のスケジュールに従って投与された。試験は２８日目に終わった。試験期間中の平均腫瘍体積を図７Ｅに示す。
３ｍｇ／ｋｇ Ｑ７Ｄｘ４のＢＴ５５２８で静脈内処置（ｎ＝２）すると（ＭＴＶ＝１６０９±１８ｍｍ３、ＴＧＩ＝２６％、調整済みｐ＝０．２６１８）、２８日目のビヒクル対照（ＭＴＶ＝２１７０±５３ｍｍ３）と比較して２８日目に腫瘍体積が減少した（表７－６）。どの群にもＰＲ、ＣＲまたはＴＦＳは存在しなかった。
ＢＴ５５２８群には、平均体重の減少はなかった。どの群にも死亡または瀕死の動物はいなかった。この試験では、すべての処置が許容された。
４．６ 非小細胞肺癌モデルＣＴＧ－０８０８での有効性試験
４．６ 非小細胞肺癌モデルＣＴＧ－０８０８での有効性試験
ビヒクル対照の腫瘍における倍加時間は、５．０日であった（図７Ｆ）。
動物は、表７－１のスケジュールに従って投与された。ビヒクル対照は、１４日目にエンドポイントに到達し、試験は２８日目に終了した。試験期間中の平均腫瘍体積を図７Ｆに示す。
３ｍｇ／ｋｇ Ｑ７Ｄｘ４のＢＴ５５２８で静脈内処置（ｎ＝２）すると（ＭＴＶ＝５４１±４ｍｍ３、ＴＧＩ＝７６％、調整済みｐ＝０．０８７７）、１４日目のビヒクル対照（ＭＴＶ＝１６１６±５０１ｍｍ３）と比較して１４日目に腫瘍体積が減少した（表７－７）。どの群にもＰＲ、ＣＲまたはＴＦＳは存在しなかった。
ビヒクル対照および処置群には、平均体重の減少はなかった。どの群にも死亡または瀕死の動物はいなかった。この試験では、すべての処置が許容された。
４．７ 非小細胞肺癌モデルＣＴＧ－０８３８での有効性試験
４．７ 非小細胞肺癌モデルＣＴＧ－０８３８での有効性試験
ビヒクル対照の腫瘍における倍加時間は、１３．３日であった（図７Ｇ）。
動物は、表７－１のスケジュールに従って投与された。試験は２７日目に終わった。試験期間中の平均腫瘍体積を図７Ｇに示す。
３ｍｇ／ｋｇ Ｑ７Ｄｘ４のＢＴ５５２８で静脈内処置（ｎ＝２）すると（ＭＴＶ＝２６９±１２８ｍｍ３、ＴＧＩ＝９７％、調整済みｐ＝０．０１５３）、２７日目のビヒクル対照（ＭＴＶ＝１０４９±１４２ｍｍ３）と比較して２７日目に腫瘍体積が減少した（表７－８）。どの群にもＰＲ、ＣＲまたはＴＦＳは存在しなかった。
ビヒクル対照およびＢＴ５５２８群には、平均体重の減少はなかった。どの群にも死亡または瀕死の動物はいなかった。この試験では、すべての処置が許容された。
４．８ 非小細胞肺癌モデルＣＴＧ－０８４８での有効性試験
４．８ 非小細胞肺癌モデルＣＴＧ－０８４８での有効性試験
ビヒクル対照の腫瘍における倍加時間は、１４．１日であった（図７Ｈ）。
動物は、表７－１のスケジュールに従って投与された。試験は２７日目に終わった。試験期間中の平均腫瘍体積を図７Ｈに示す。
３ｍｇ／ｋｇ Ｑ７Ｄｘ４のＢＴ５５２８で処置（ｎ＝２）すると（ＭＴＶ＝５１２±１１３ｍｍ３、ＴＧＩ＝５６％、調整済みｐ＝０．１９６７）、２７日目にビヒクル対照と比較して腫瘍体積が減少した（表７－９および図７Ｈ）。どの群にもＰＲ、ＣＲまたはＴＦＳは存在しなかった。
どの群にも死亡または瀕死の動物はいなかった。この試験では、すべての処置が許容された。
４．９ 非小細胞肺癌モデルＣＴＧ－１２１２での有効性試験
４．９ 非小細胞肺癌モデルＣＴＧ－１２１２での有効性試験
ビヒクル対照の腫瘍における倍加時間は、１３．５日であった（図７Ｉ）。
動物は、表７－１のスケジュールに従って投与された。試験は２７日目に終わった。試験期間中の平均腫瘍体積を図７Ｉに示す。
３ｍｇ／ｋｇ Ｑ７Ｄｘ４のＢＴ５５２８で静脈内処置（ｎ＝２）すると（ＭＴＶ＝１２８±５３ｍｍ３、ＴＧＩ＝１１２％、調整済みｐ＝０．００２０）、２７日目のビヒクル対照（ＭＴＶ＝８０２±２４ｍｍ３）と比較して２７日目に腫瘍体積が減少した（表７－１０）。どの群にもＰＲ、ＣＲまたはＴＦＳは存在しなかった。
ビヒクル対照およびＢＴ５５２８群は、わずかな平均体重の減少があった。どの群にも死亡または瀕死の動物はいなかった。この試験では、すべての処置が許容された。
４．１０ 非小細胞肺癌モデルＣＴＧ－１５０２での有効性試験
ビヒクル対照の腫瘍における倍加時間は、５．６日であった（図７Ｊ）。
ビヒクル対照の腫瘍における倍加時間は、５．６日であった（図７Ｊ）。
動物は、表７－１のスケジュールに従って投与された。ビヒクル対照は、１７日目にエンドポイントに到達し、試験は２８日目に終了した。試験期間中の平均腫瘍体積を図７Ｊに示す。
３ｍｇ／ｋｇ Ｑ７Ｄｘ４のＢＴ５５２８で静脈内処置（ｎ＝２）すると（ＭＴＶ＝９７６±２２９ｍｍ３、ＴＧＩ＝４８％、調整済みｐ＝０．０４８４）、１７日目のビヒクル対照（ＭＴＶ＝１６７９±５１ｍｍ３）と比較して１７日目に腫瘍体積が減少した（表７－１１）。どの群にもＰＲ、ＣＲまたはＴＦＳは存在しなかった。
ビヒクル対照および処置群には、平均体重の減少はなかった。どの群にも死亡または瀕死の動物はいなかった。この試験では、すべての処置が許容された。
４．１１ 非小細胞肺癌モデルＣＴＧ－１５３５での有効性試験
ビヒクル対照の腫瘍における倍加時間は、２１．６日であった（図７Ｋ）。
ビヒクル対照の腫瘍における倍加時間は、２１．６日であった（図７Ｋ）。
動物は、表７－１のスケジュールに従って投与された。試験は３５日目に終わった。試験期間中の平均腫瘍体積を図７Ｋに示す。
３ｍｇ／ｋｇ Ｑ７Ｄｘ５のＢＴ５５２８で静脈内処置（ｎ＝２）すると（ＭＴＶ＝３０７±９１ｍｍ３、ＴＧＩ＝８５％、調整済みｐ＝０．２１３６）、３５日目のビヒクル対照（ＭＴＶ＝７３６±１８１ｍｍ３）と比較して３５日目に腫瘍体積が減少した（表７－１２）。どの群にもＰＲ、ＣＲまたはＴＦＳは存在しなかった。
ビヒクル対照および処置群には、平均体重の減少はなかった。どの群にも死亡または瀕死の動物はいなかった。この試験では、すべての処置が許容された。
４．１２ 非小細胞肺癌モデルＣＴＧ－２０１１での有効性試験
ビヒクル対照の腫瘍における倍加時間は、６．５日であった（図７Ｌ）。
ビヒクル対照の腫瘍における倍加時間は、６．５日であった（図７Ｌ）。
動物は、表７－１のスケジュールに従って投与された。ビヒクル対照は、１８日目にエンドポイントに到達し、試験は２８日目に終了した。試験期間中の平均腫瘍体積を図７Ｌに示す。
３ｍｇ／ｋｇ Ｑ７Ｄｘ４のＢＴ５５２８で静脈内処置（ｎ＝２）すると（ＭＴＶ＝８２６±４８ｍｍ３、ＴＧＩ＝５７％、調整済みｐ＝０．０８５２）、１８日目のビヒクル対照（ＭＴＶ＝１６５５±１５５ｍｍ３）と比較して１８日目に腫瘍体積が減少した（表７－１３）。どの群にもＰＲ、ＣＲまたはＴＦＳは存在しなかった。
ビヒクル対照および処置群には、平均体重の減少はなかった。この試験では、すべての処置が許容された。
４．１３ 非小細胞肺癌モデルＣＴＧ－２３９３での有効性試験
４．１３ 非小細胞肺癌モデルＣＴＧ－２３９３での有効性試験
ビヒクル対照の腫瘍における倍加時間は、１４．３日であった（図７Ｍ）。
動物は、表７－１のスケジュールに従って投与された。試験は２８日目に終わった。試験期間中の平均腫瘍体積を図７Ｍに示す。
３ｍｇ／ｋｇ Ｑ７Ｄｘ４のＢＴ５５２８で静脈内処置（ｎ＝２）すると（ＭＴＶ＝１５８±２５ｍｍ３、ＴＧＩ＝１０７％、調整済みｐ＝０．０１８５）、２８日目のビヒクル対照（ＭＴＶ＝８３１±１８２ｍｍ３）と比較して２８日目に腫瘍体積が減少した（表７－１４）。どの群にもＰＲ、ＣＲまたはＴＦＳは存在しなかった。
どの群にも死亡または瀕死の動物はいなかった。この試験では、すべての処置が許容された。
４．１４ 非小細胞肺癌モデルＣＴＧ－２５３９での有効性試験
４．１４ 非小細胞肺癌モデルＣＴＧ－２５３９での有効性試験
ビヒクル対照の腫瘍における倍加時間は、８．３日であった（図７Ｎ）。
動物は、表７－１のスケジュールに従って投与された。ビヒクル対照は、２１日目にエンドポイントに到達し、ＢＴ５５２８群は１８日目にエンドポイントに到達した 試験は２５日目に終わった。試験期間中の平均腫瘍体積を図７Ｎに示す。
３ｍｇ／ｋｇ Ｑ７Ｄｘ３のＢＴ５５２８で静脈内処置（ｎ＝２）すると（ＭＴＶ＝２０２９±５９４ｍｍ３、ＴＧＩ＝－５１％、調整済みｐ＝０．７１７１）、１８日目のビヒクル対照（ＭＴＶ＝１４３３±４４８ｍｍ３）と比較して１８日目に腫瘍体積が減少した（表７－１５）。どの群にもＰＲ、ＣＲまたはＴＦＳは存在しなかった。
ビヒクル対照および処置群には、平均体重の減少はなかった。どの群にも死亡または瀕死の動物はいなかった。この試験では、すべての処置が許容された。
４．１５ 非小細胞肺癌モデルＣＴＧ－２５４０での有効性試験
ビヒクル対照の腫瘍における倍加時間は、９．０日であった（図７Ｏ）。
ビヒクル対照の腫瘍における倍加時間は、９．０日であった（図７Ｏ）。
動物は、表７－１のスケジュールに従って投与された。試験は２８日目に終わった。試験期間中の平均腫瘍体積を図７Ｏに示す。
３ｍｇ／ｋｇ Ｑ７Ｄｘ４のＢＴ５５２８で静脈内処置（ｎ＝２）すると（ＭＴＶ＝６９２±１５６ｍｍ３、ＴＧＩ＝７５％、調整済みｐ＝０．０３２４）、２８日目のビヒクル対照（ＭＴＶ＝２０６５±２８９ｍｍ３）と比較して２８日目に腫瘍体積が減少した（表７－１６）。どの群にもＰＲ、ＣＲまたはＴＦＳは存在しなかった。
ビヒクル対照およびＢＴ５５２８群には、平均体重の減少はなかった。どの群にも死亡または瀕死の動物はいなかった。この試験では、すべての処置が許容された。
Claims (28)
- 患者におけるＥｐｈＡ２の過剰発現を特徴とする疾患、障害、または症状を予防または処置する方法であって、前記患者にバイシクルトキシンコンジュゲートＢＴ５５２８、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその医薬組成物を投与することを含む、方法。
- バイシクルトキシンコンジュゲートＢＴ５５２８、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその医薬組成物を患者に投与して、ＢＴ５５２８および／またはＭＭＡＥの全身曝露を約２時間またはそれ未満で提供する、請求項１に記載の方法。
- 前記ＢＴ５５２８の全身曝露が、血漿中のＢＴ５５２８の前記濃度が血漿中のＢＴ５５２８の最大濃度の約２％またはそれを超える時間までに測定される、請求項２に記載の方法。
- 前記ＢＴ５５２８の全身曝露が、血漿中のＢＴ５５２８の前記濃度が約１５ｐｍｏｌ／グラムまたはそれを超える時間までに測定される、請求項２または３に記載の方法。
- 前記ＭＭＡＥの全身曝露が、血漿中のＭＭＡＥの前記濃度が血漿中のＭＭＡＥの最大濃度の約１０％またはそれを超える時間までに測定される、請求項２に記載の方法。
- 前記ＭＭＡＥの全身曝露が、血漿中のＭＭＡＥの前記濃度が約２ｐｍｏｌ／グラムまたはそれを超える時間までに測定される、請求項２または５に記載の方法。
- バイシクルトキシンコンジュゲートＢＴ５５２８、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその医薬組成物を患者に投与して、約５０ｐｍｏｌ／グラムまたはそれを超える腫瘍ＭＭＡＥ濃度を提供する、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- バイシクルトキシンコンジュゲートＢＴ５５２８、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその医薬組成物を患者に投与して、約２４時間以内に腫瘍において有糸分裂停止を誘導する、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 腫瘍における有糸分裂停止が、腫瘍に約１５％またはそれを超えるｐＨＨ３＋核が存在する場合に誘導される、請求項８に記載の方法。
- バイシクルトキシンコンジュゲートＢＴ５５２８、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその医薬組成物を患者に投与して、投与後４日目までに測定可能な腫瘍の退縮を誘導する、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- バイシクルトキシンコンジュゲートＢＴ５５２８、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその医薬組成物が、約０．３ｍｇ／ｍ２～約９ｍｇ／ｍ２の各用量で患者に投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- バイシクルトキシンコンジュゲートＢＴ５５２８、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその医薬組成物が、静脈内ボーラス注入によって患者に投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- バイシクルトキシンコンジュゲートＢＴ５５２８、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその医薬組成物が、静脈内注入によって患者に投与される、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
- 前記静脈内注入が約１時間の注入である、請求項１３に記載の方法。
- バイシクルトキシンコンジュゲートＢＴ５５２８、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその医薬組成物が、皮下注入によって患者に投与される、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
- 前記皮下注入が約２４時間の注入である、請求項１５に記載の方法。
- バイシクルトキシンコンジュゲートＢＴ５５２８、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその医薬組成物が、連続する２回の投与の間に少なくとも４８時間おいて２回またはそれを超えて患者に投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- バイシクルトキシンコンジュゲートＢＴ５５２８、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその医薬組成物が、連続する２回の投与の間に少なくとも１週間おいて２回またはそれを超えて患者に投与される、先行請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 本明細書に示されるＢＴ５５２８であるバイシクルトキシンコンジュゲート、またはその薬学的に許容され得る塩。
- バイシクルトキシンコンジュゲートＢＴ５５２８、またはその薬学的に許容され得る塩、および薬学的に許容され得る担体、アジュバント、またはビヒクルを含む医薬組成物。
- 本明細書に示されるＢＣＹ１０１８８であるバイシクルトキシンコンジュゲート、またはその薬学的に許容され得る塩。
- バイシクルトキシンコンジュゲートＢＣＹ１０１８８、またはその薬学的に許容され得る塩、および薬学的に許容され得る担体、アジュバント、またはビヒクルを含む医薬組成物。
- 患者におけるＥｐｈＡ２の過剰発現を特徴とする疾患、障害、または症状を予防または処置する方法であって、前記患者にバイシクルトキシンコンジュゲートＢＣＹ１０１８８、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその医薬組成物を投与することを含む、方法。
- バイシクルトキシンコンジュゲートＢＣＹ１０１８８、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその医薬組成物が、約０．３ｍｇ／ｍ２～約９ｍｇ／ｍ２の各用量で患者に投与される、請求項２３に記載の方法。
- バイシクルトキシンコンジュゲートＢＣＹ１０１８８、またはその薬学的に許容され得る塩、またはその医薬組成物が、静脈内ボーラス注入によって患者に投与される、請求項２３または２４に記載の方法。
- １またはそれを超える他の治療薬を投与することを含む、請求項１～１８および２３～２５のいずれか一項に記載の方法。
- ＥｐｈＡ２の過剰発現を特徴とする前記疾患、障害、または症状が癌である、１～１８および２３～２６のいずれか一項に記載の方法。
- 前記癌が、前立腺癌、肺癌（例えば非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）など）、乳癌（例えばトリプルネガティブ乳癌など）、胃癌、卵巣癌、食道癌、多発性骨髄腫、膵臓癌、および線維肉腫から選択される、請求項２７に記載の方法。
Applications Claiming Priority (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201962827899P | 2019-04-02 | 2019-04-02 | |
| US62/827,899 | 2019-04-02 | ||
| US201962845954P | 2019-05-10 | 2019-05-10 | |
| US62/845,954 | 2019-05-10 | ||
| US201962893835P | 2019-08-30 | 2019-08-30 | |
| US62/893,835 | 2019-08-30 | ||
| PCT/GB2020/050874 WO2020201753A1 (en) | 2019-04-02 | 2020-04-02 | Bicycle toxin conjugates and uses thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2022528887A true JP2022528887A (ja) | 2022-06-16 |
Family
ID=70285719
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2021558958A Pending JP2022528887A (ja) | 2019-04-02 | 2020-04-02 | バイシクルトキシンコンジュゲートおよびその使用 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20220184222A1 (ja) |
| EP (1) | EP3946462A1 (ja) |
| JP (1) | JP2022528887A (ja) |
| AU (1) | AU2020253990A1 (ja) |
| CA (1) | CA3135569A1 (ja) |
| IL (1) | IL286862A (ja) |
| SG (1) | SG11202110828UA (ja) |
| WO (1) | WO2020201753A1 (ja) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2019002842A1 (en) | 2017-06-26 | 2019-01-03 | Bicyclerd Limited | BICYCLIC PEPTIDE LIGANDS WITH DETECTABLE FRACTIONS AND USES THEREOF |
| GB201721265D0 (en) | 2017-12-19 | 2018-01-31 | Bicyclerd Ltd | Bicyclic peptide ligands specific for EphA2 |
| TWI825046B (zh) | 2017-12-19 | 2023-12-11 | 英商拜西可泰克斯有限公司 | Epha2特用之雙環胜肽配位基 |
| SG11202009773VA (en) | 2018-04-04 | 2020-10-29 | Bicycletx Ltd | Heterotandem bicyclic peptide complexes |
| GB201810316D0 (en) | 2018-06-22 | 2018-08-08 | Bicyclerd Ltd | Peptide ligands for binding to EphA2 |
| US11180531B2 (en) | 2018-06-22 | 2021-11-23 | Bicycletx Limited | Bicyclic peptide ligands specific for Nectin-4 |
| AU2020269506A1 (en) | 2019-05-09 | 2022-01-06 | Bicycletx Limited | Bicyclic peptide ligands specific for OX40 |
| TW202110485A (zh) | 2019-07-30 | 2021-03-16 | 英商拜西可泰克斯有限公司 | 異質雙環肽複合物 |
| JP2022551607A (ja) | 2019-10-03 | 2022-12-12 | バイスクルテクス・リミテッド | ヘテロタンデム二環式ペプチド複合体 |
| JP2023529214A (ja) * | 2020-06-12 | 2023-07-07 | バイスクルテクス・リミテッド | エリスロポエチン産生肝細胞受容体ａ２（ｅｐｈａ２）の過剰発現を特徴とする疾患の治療 |
| CA3228897A1 (en) * | 2021-08-17 | 2023-02-23 | Medshine Discovery Inc. | Polypeptide drug conjugate having novel structure and application thereof |
| CA3229976A1 (en) * | 2021-09-03 | 2023-03-09 | Bicycletx Limited | Synthesis of bicycle toxin conjugates, and intermediates thereof |
Family Cites Families (55)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ303875B6 (cs) | 1999-12-10 | 2013-06-05 | Pfizer Products Inc. | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinová sloucenina a farmaceutická kompozice s jejím obsahem |
| PE20020354A1 (es) | 2000-09-01 | 2002-06-12 | Novartis Ag | Compuestos de hidroxamato como inhibidores de histona-desacetilasa (hda) |
| KR100833371B1 (ko) | 2001-04-27 | 2008-05-28 | 젠야쿠코교가부시키가이샤 | 헤테로시클릭 화합물 및 이를 유효 성분으로 하는 항종양제 |
| TWI329105B (en) | 2002-02-01 | 2010-08-21 | Rigel Pharmaceuticals Inc | 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses |
| EP1536827B1 (en) | 2002-08-14 | 2009-01-07 | Silence Therapeutics Aktiengesellschaft | Use of protein kinase n beta |
| EP1611119A1 (en) | 2003-04-03 | 2006-01-04 | Semafore Pharmaceuticals, Inc. | Pi-3 kinase inhibitor prodrugs |
| AU2004242928B2 (en) | 2003-05-30 | 2011-03-10 | Gemin X Pharmaceuticals Canada Inc. | Triheterocyclic compounds, compositions, and methods for treating cancer or viral diseases |
| AU2004257167B2 (en) | 2003-07-03 | 2012-03-29 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Inhibition of Syk kinase expression |
| EP1761540B1 (en) | 2004-05-13 | 2016-09-28 | Icos Corporation | Quinazolinones as inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta |
| TWI380996B (zh) | 2004-09-17 | 2013-01-01 | Hoffmann La Roche | 抗ｏｘ４０ｌ抗體 |
| US7449458B2 (en) | 2005-01-19 | 2008-11-11 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Prodrugs of 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses |
| PT2343320T (pt) | 2005-03-25 | 2018-01-23 | Gitr Inc | Anticorpos anti-gitr e as suas utilizações |
| TWI337608B (en) | 2005-05-12 | 2011-02-21 | Abbott Lab | Apoptosis promoters |
| GB0510390D0 (en) | 2005-05-20 | 2005-06-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
| HUE026039T2 (en) | 2005-07-01 | 2016-05-30 | Squibb & Sons Llc | Human monoclonal antibodies programmed for death ligand 1 (PD-L1) |
| US7402325B2 (en) | 2005-07-28 | 2008-07-22 | Phoenix Biotechnology, Inc. | Supercritical carbon dioxide extract of pharmacologically active components from Nerium oleander |
| EA019255B1 (ru) | 2005-10-07 | 2014-02-28 | Экселиксис, Инк. | Ингибиторы фосфатидилинозит-3-киназы и содержащие их фармацевтические композиции |
| JP5191391B2 (ja) | 2005-11-01 | 2013-05-08 | ターゲジェン インコーポレーティッド | キナーゼのビ−アリールメタ−ピリミジン阻害剤 |
| CN103214484B (zh) | 2005-12-13 | 2016-07-06 | 因塞特控股公司 | 作为两面神激酶抑制剂的杂芳基取代的吡咯并[2,3-b]吡啶和吡咯并[2,3-b]嘧啶 |
| JO2660B1 (en) | 2006-01-20 | 2012-06-17 | نوفارتيس ايه جي | Pi-3 inhibitors and methods of use |
| US7781433B2 (en) | 2006-04-26 | 2010-08-24 | Piramed Limited | Pharmaceutical compounds |
| SI2526934T1 (sl) | 2006-09-22 | 2016-04-29 | Pharmacyclics Llc | Inhibitorji Bruton tirozin kinaze |
| KR101566840B1 (ko) | 2007-03-12 | 2015-11-06 | 와이엠 바이오사이언시즈 오스트레일리아 피티와이 엘티디 | 페닐 아미노 피리미딘 화합물 및 이의 용도 |
| WO2008118802A1 (en) | 2007-03-23 | 2008-10-02 | Regents Of The University Of Minnesota | Therapeutic compounds |
| EP1987839A1 (en) | 2007-04-30 | 2008-11-05 | I.N.S.E.R.M. Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale | Cytotoxic anti-LAG-3 monoclonal antibody and its use in the treatment or prevention of organ transplant rejection and autoimmune disease |
| PE20090717A1 (es) | 2007-05-18 | 2009-07-18 | Smithkline Beecham Corp | Derivados de quinolina como inhibidores de la pi3 quinasa |
| CN101801413A (zh) | 2007-07-12 | 2010-08-11 | 托勒克斯股份有限公司 | 采用gitr结合分子的联合疗法 |
| EP2044949A1 (en) | 2007-10-05 | 2009-04-08 | Immutep | Use of recombinant lag-3 or the derivatives thereof for eliciting monocyte immune response |
| WO2009073620A2 (en) | 2007-11-30 | 2009-06-11 | Newlink Genetics | Ido inhibitors |
| AU2008353145B2 (en) | 2008-01-03 | 2013-09-12 | Universite D' Aix-Marseille | Bitherapy and tritherapy used for treating an HIV-positive patient |
| PL2257624T3 (pl) | 2008-02-05 | 2012-09-28 | Medical Res Council | Sposoby i kompozycje |
| SI2288610T1 (sl) | 2008-03-11 | 2016-11-30 | Incyte Holdings Corporation | Derivati azetidina in ciklobutana kot inhibitorji jak |
| US8338439B2 (en) | 2008-06-27 | 2012-12-25 | Celgene Avilomics Research, Inc. | 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors |
| AR072999A1 (es) | 2008-08-11 | 2010-10-06 | Medarex Inc | Anticuerpos humanos que se unen al gen 3 de activacion linfocitaria (lag-3) y los usos de estos |
| TWI686405B (zh) | 2008-12-09 | 2020-03-01 | 建南德克公司 | 抗ｐｄ-ｌ１抗體及其於增進ｔ細胞功能之用途 |
| AU2010289677B2 (en) | 2009-09-03 | 2014-07-31 | Merck Sharp & Dohme Llc | Anti-GITR antibodies |
| CN102791738B (zh) | 2009-12-10 | 2015-10-07 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 优先结合人csf1r胞外域4的抗体及其用途 |
| GEP20166442B (en) | 2010-03-04 | 2016-03-10 | Macrogenics Inc | Antibodies reactive with b7-h3, immunologically active fragments thereof and uses thereof |
| CN102918061B (zh) | 2010-03-05 | 2016-06-08 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 针对人csf-1r的抗体及其用途 |
| US9169323B2 (en) | 2010-03-05 | 2015-10-27 | Hoffmann-La Roche Inc. | Antibodies against human CSF-1R |
| TWI595008B (zh) | 2010-05-04 | 2017-08-11 | 戊瑞治療有限公司 | 與集落刺激因子１受體（ｃｓｆ１ｒ）結合之抗體類 |
| RU2551963C2 (ru) | 2010-09-09 | 2015-06-10 | Пфайзер Инк. | Молекулы, связывающиеся с 4-1вв |
| DK3214091T3 (en) | 2010-12-09 | 2019-01-07 | Univ Pennsylvania | USE OF CHEMICAL ANTIGEN RECEPTOR MODIFIED T CELLS FOR TREATMENT OF CANCER |
| NO2694640T3 (ja) | 2011-04-15 | 2018-03-17 | ||
| DK2699264T3 (en) | 2011-04-20 | 2018-06-25 | Medimmune Llc | ANTIBODIES AND OTHER MOLECULES BINDING B7-H1 AND PD-1 |
| DK2785375T3 (da) | 2011-11-28 | 2020-10-12 | Merck Patent Gmbh | Anti-pd-l1-antistoffer og anvendelser deraf |
| KR20140113683A (ko) | 2011-12-15 | 2014-09-24 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 인간 csf-1r에 대한 항체 및 이의 용도 |
| MX2014008961A (es) | 2012-02-06 | 2014-10-14 | Genentech Inc | Composiciones y metodos para utilizar inhibidores de csf1r. |
| AR090263A1 (es) | 2012-03-08 | 2014-10-29 | Hoffmann La Roche | Terapia combinada de anticuerpos contra el csf-1r humano y las utilizaciones de la misma |
| EP3539984A1 (en) | 2012-05-11 | 2019-09-18 | Five Prime Therapeutics, Inc. | Methods of treating conditions with antibodies that bind colony stimulating factor 1 receptor (csf1r) |
| UY34887A (es) | 2012-07-02 | 2013-12-31 | Bristol Myers Squibb Company Una Corporacion Del Estado De Delaware | Optimización de anticuerpos que se fijan al gen de activación de linfocitos 3 (lag-3) y sus usos |
| SG11201501413YA (en) | 2012-08-31 | 2015-03-30 | Five Prime Therapeutics Inc | Methods of treating conditions with antibodies that bind colony stimulating factor 1 receptor (csf1r) |
| WO2018127699A1 (en) * | 2017-01-06 | 2018-07-12 | Bicyclerd Limited | Compounds for treating cancer |
| TWI825046B (zh) * | 2017-12-19 | 2023-12-11 | 英商拜西可泰克斯有限公司 | Epha2特用之雙環胜肽配位基 |
| GB201810316D0 (en) * | 2018-06-22 | 2018-08-08 | Bicyclerd Ltd | Peptide ligands for binding to EphA2 |
-
2020
- 2020-04-02 CA CA3135569A patent/CA3135569A1/en active Pending
- 2020-04-02 EP EP20718739.4A patent/EP3946462A1/en not_active Withdrawn
- 2020-04-02 US US17/594,031 patent/US20220184222A1/en not_active Abandoned
- 2020-04-02 AU AU2020253990A patent/AU2020253990A1/en not_active Abandoned
- 2020-04-02 SG SG11202110828UA patent/SG11202110828UA/en unknown
- 2020-04-02 WO PCT/GB2020/050874 patent/WO2020201753A1/en active Application Filing
- 2020-04-02 JP JP2021558958A patent/JP2022528887A/ja active Pending
-
2021
- 2021-09-30 IL IL286862A patent/IL286862A/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20220184222A1 (en) | 2022-06-16 |
| CA3135569A1 (en) | 2020-10-08 |
| EP3946462A1 (en) | 2022-02-09 |
| AU2020253990A1 (en) | 2021-10-28 |
| IL286862A (en) | 2021-10-31 |
| WO2020201753A1 (en) | 2020-10-08 |
| SG11202110828UA (en) | 2021-10-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2022528887A (ja) | バイシクルトキシンコンジュゲートおよびその使用 | |
| US11433137B2 (en) | Compounds for treating cancer | |
| US11453702B2 (en) | Bicyclic peptide ligands specific for Nectin-4 | |
| JP2021185195A (ja) | Ｃｘｃｒ４阻害剤およびその使用 | |
| KR20220030222A (ko) | Tead 억제제 및 이의 용도 | |
| JP2021530487A (ja) | Ｅｐ４阻害剤およびその合成 | |
| JP2023538906A (ja) | ネクチン－４に特異的な二環コンジュゲート及びその使用 | |
| JP2023553866A (ja) | Ｔｅａｄ阻害剤、及びその使用 | |
| US20210315909A1 (en) | Polymorphic compounds and uses thereof | |
| KR20230172548A (ko) | Mek 억제제 및 이의 용도 | |
| US11878958B2 (en) | MEK inhibitors and uses thereof | |
| WO2023173053A1 (en) | Mek inhibitors and uses thereof | |
| WO2023173057A1 (en) | Mek inhibitors and uses thereof | |
| WO2022187849A1 (en) | Salinomycin derivatives and uses thereof | |
| EA045862B1 (ru) | Бициклические пептидные лиганды, специфичные к нектину-4 |