CN118005640A - Gcn2抑制剂及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供GCN2抑制剂及其用途。本发明涉及用来抑制一般性氨基酸调控阻遏2激酶("GCN2")的化合物和方法。本发明也提供包含本发明化合物的药学上可接受的组合物和用所述组合物治疗各种障碍的方法。

Description

GCN2抑制剂及其用途
本申请是母案为中国发明专利申请201980019860.0的分案申请。
与相关申请的交叉引用
本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2018年1月29日提交的U.S.临时申请no.62/623,299的益处，通过援引将其全部内容并入本文。
技术领域
本发明涉及用来抑制一般性氨基酸调控阻遏2激酶("GCN2")的化合物和方法。本发明也提供包含本发明化合物的药学上可接受的组合物和用所述组合物治疗各种障碍的方法。
发明背景
GCN2(一般性氨基酸调控阻遏2)是普遍表达的蛋白质激酶，其牵涉于真核生物对氨基酸缺乏的细胞应答(Castilho et al.,2014)中。细胞缺乏一种或多种氨基酸导致未负载的同工转运RNAs(tRNAs)蓄积，其被GCN2直接结合，导致丝氨酸51上的真核起始因子2α(eIF2α)激酶活化和磷酸化(Wek et al.,1989；Dong et al.,2000)。eIF2α的磷酸化使得蛋白质翻译开始，其导致大多数mRNAs翻译的减少，导致减少的氨基酸整体利用。同时，eIF2α磷酸化增加在其5’未翻译区域(5’-UTRs)含有某些上游开放阅读框的特定亚型mRNAs比如哺乳动物转录因子ATF4(Vattem and Wek,2004)的翻译，其促进蛋白质稳态的恢复。因此GCN2是细胞应答氨基酸消耗的命运的关键决定因素。
诱导对氨基酸缺乏的细胞应答日益成为调节哺乳动物免疫系统的重要机理，在某些疾病情况包括癌症和自身免疫中尤其如此。在这些情况下控制免疫应答所牵涉的各种免疫抑制性细胞类型，包括致耐受性树突状细胞、骨髓来源的抑制性细胞(MDSCs)、致耐受性/M2巨噬细胞和癌细胞自身，各自已被报告利用氨基酸消耗来抑制T-细胞应答(Munn etal.,2004；Munn et al.,2005；Rodriguez et al.,2010；Whyte et al.,2011；Uyttenhoveet al.,2003)。这是通过氨基酸的细胞内运输和这些细胞中的氨基酸异化酶过表达偶联实现的，所述氨基酸异化酶是比如色氨酸异化酶吲哚胺2,3加双氧酶(IDO)和色氨酸2,3加双氧酶(TDO)，和精氨酸异化酶精氨酸酶1和2(ARG1、ARG2)。作为结果，这些细胞能够降低特定氨基酸所处位置的局部细胞外浓度，和因此以抗原特异性方式诱导附近T-细胞中的GCN2活性(Munn et al.,2004)。在体外和体内的小鼠系统中，局部色氨酸或精氨酸浓度的消耗(例如通过IDO-或ARG1-表达树突状细胞进行)已被报告以GCN2-依赖性方式诱导T-细胞中的增殖停止和无反应性(Munn et al.,2005；Rodriguez et al.,2007；Fletcher et al.,2015)。此外，诱导和/或维持MDSCs和免疫抑制性调节性T-细胞(T-regs)还可以取决于在氨基酸消耗条件下的GCN2活性(Fletcher et al.,2015；Fallarino et al.,2006)。最后，其它工作暗示在致耐受性巨噬细胞中IDO活化GCN2是抑制对凋亡细胞的全身性自身免疫应答的关键机理(Ravishankar et al.,2015)。这些发现将GCN2确定为与各种疾病状态有关的氨基酸消耗免疫抑制效果的潜在关键效应物。
初期癌症需要躲避宿主抗癌免疫性才能发展(Corthay,2014)。这能够实现如下：调节肿瘤抗原呈递和/或用肿瘤免疫逃避机理来主动抑制免疫攻击。已在各种肿瘤类型的大部分癌症患者中观察到氨基酸异化酶比如IDO和ARG1的高表达，在癌细胞本身当中和在肿瘤、肿瘤引流淋巴结和/或外周循环中蓄积的免疫抑制性宿主细胞类型均如此(Uyttenhove et al.,2003；Pilotte et al.,2012；Zea et al.,2005)。因此氨基酸消耗可以是强大且广泛的遏制抗癌免疫的免疫逃避机制。与之一致地，已经在数种同系基因的小鼠肿瘤模型中确定在肿瘤和肿瘤引流淋巴结中的氨基酸消耗是对现有免疫肿瘤学试剂(包括检查点受体阻断抗体)的抗性机制(Holmgaard et al.,2013；Spranger et al.,2014)。在此基础上，IDO和TDO的抑制剂目前在癌症临床试验中进展而额外氨基酸异化酶的抑制剂则处于临床前开发中。相应地，GCN2的抑制剂还可以通过破坏氨基酸消耗在免疫系统中的结点效应物信号来用于癌症治疗并且使得抗癌免疫应答有效。GCN2的基因切除在标准生长条件下的小鼠中良好耐受(Zhang et al.,2002)，并且GCN2的抑制剂可以具有比单独氨基酸异化酶的抑制剂更广泛的效用，原因是GCN2响应数种不同氨基酸的消耗。
此外，与正常组织相比，已在各种人类肿瘤中观察到GCN2活化和过表达(Ye etal.,2010；Wang et al.,2013)。GCN2的消耗在体外减少在严重氨基酸或葡萄糖消耗的情况下小鼠胚胎成纤维细胞和人类癌细胞的生长，并且在小鼠中阻断人类肿瘤异种移植物的生长(Ye et al.,2010)。因此GCN2抑制剂可以具有直接抗癌效果，原因是其频繁破坏肿瘤微环境中的营养供给。
出于这些原因，需要开发治疗癌症有效且选择性的GCN2抑制剂，其是单一试剂或与例如抗-CTLA4和抗-PD1/PD-L1检查点阻断抗体组合。
发明概要
目前发现本发明化合物及其药学上可接受的组合物是有效的GCN2激酶抑制剂。所述化合物具有通式I：
或其药学上可接受的盐，其中各变量如本文定义和描述。
本发明化合物及其药学上可接受的组合物用于治疗与牵涉GCN2激酶的信号转导途径调节有关的各种疾病、障碍或病况。所述疾病、障碍或病况包括本文描述的那些。
本发明提供的化合物还用于研究在生物学和病理学现象中的GCN2酶；研究身体组织中发生的细胞内信号转导途径；和比较评价新GCN2抑制剂或激酶、信号转导途径和细胞因子体外或体内水平的其它调节剂。
某些实施方式的详述
1.本发明某些实施方式的一般描述：
本发明化合物及其组合物可用作GCN2蛋白质激酶的抑制剂。在某些实施方式中，提供的化合物抑制GCN2。
在某些实施方式中，本发明提供式I化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
环A选自3-8元饱和或部分不饱和单环碳环，苯基，8-10元二环芳族碳环，具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元部分不饱和单环杂环，其任选稠合至具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元芳族环，具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的7-12元部分不饱和螺环杂环，具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的7-12元部分不饱和二环杂环，具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的7-12元部分不饱和二环杂芳族环，具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的7-12元部分不饱和桥连二环杂环，具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳族环，具有1-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元二环杂芳族环，或
Het，其中Het是具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和单环杂环，具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的7-12元饱和螺环杂环，具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的7-12元饱和二环杂环，或具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的7-12元饱和桥连二环杂环；
环B是
环C是
各R独立地是氢或任选经取代的基团，所述基团选自C1-6脂族，3-8元饱和或部分不饱和单环碳环，苯基，8-10元二环芳族碳环，具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和单环杂环，具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳族环，或具有1-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元二环杂芳族环；或
两个R基团任选一起形成二价的C2-4亚烷基链；
两个R基团任选与它们的间隔原子一起形成任选经取代的具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-7-元饱和或部分不饱和单环；
各R’独立地是氢或任选用卤素取代的C1-3脂族基团；
各R1独立地是氢，卤素，-CN，-NO2，-C(O)R，-C(O)OR，-C(O)N(R)2，-C(O)N(R)S(O)2R，-C(O)N＝S(O)(R)2，-N(R)2，-N(R)C(O)R，-N(R)C(O)N(R)2，-N(R)C(O)OR，-N(R)S(O)2R，-N(R)S(O)2N(R)2，-OR，-ON(R)SO2R，-P(O)(R)2，-SR，-S(O)R，-S(O)2R，-S(O)(NH)R，-S(O)2N(R)2，-S(NH2)2(O)OH，-N＝S(O)(R)2，-C(R)2S(＝O)(＝NH)R，-C(R)2NHSO2CH3，-CD3，-CD2N(R)S(O)2R，或R；或：
两个R1基团任选一起形成＝O，＝NH或＝NS(O)2R；或
两个R1基团任选一起形成二价的C2-4亚烷基链；
各R2独立地是氢，卤素，-CN，-C(O)N(R’)2，-OR’，-N(R’)2，-S(O)2R，-S(O)2N(R)2，-O-苯基，或任选经取代的基团，所述基团选自C1-3脂族，苯基，具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳族环，或具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和单环杂环；
R3是氢，卤素，-CN，-OR’，-N(R’)2，或任选经取代的基团，所述基团选自C1-3脂族，苯基，或具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳族环；
R4是氢，卤素，-CN，-OR，-N＝S(O)(R)2，-N(R)2，或任选经取代的基团，所述基团选自C1-3脂族，具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和单环杂环，或具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的7-12元饱和或部分不饱和螺环杂环；
m是0、1、2、3、4或5；
n是0、1或2；
p是0或1；和
q是0或1。
2.化合物和定义：
本发明化合物包括本文一般描述的那些，并且通过本文公开的类别、子类和种类进一步说明。如本文所用应当适用下述定义，除非另有指定。出于本发明的意图，按照Handbook of Chemistry and Physics,75th Ed的CAS版本元素周期表鉴定化学元素。额外地，有机化学的一般原理描述于"Organic Chemistry",Thomas Sorrell,UniversityScience Books,Sausalito:1999，和"March’s Advanced Organic Chemistry",5th Ed.,Ed.:Smith,M.B.and March,J.,John Wiley&Sons,New York:2001，通过援引将全部内容并入本文。
术语"脂族"或"脂族基团"如本文所用意指直链(即未支化的)或支化的、取代的或未经取代的完全饱和的或含有一个或多个不饱和单元的烃链，或完全饱和的或含有一个或多个不饱和单元但并非芳族的单环烃或二环烃(本文也称为"碳环"、"环脂族"或"环烷基")，其具有连至分子其余部分的单个附着点。除非另有指定，脂族基团含有1-6个脂族碳原子。在某些实施方式中，脂族基团含有1-5个脂族碳原子。在其它实施方式中，脂族基团含有1-4个脂族碳原子。在其它实施方式中，脂族基团含有1-3个脂族碳原子，而在仍其它实施方式中，脂族基团含有1-2个脂族碳原子。在某些实施方式中，"环脂族"(或"碳环"或"环烷基")是指完全饱和的或含有一个或多个不饱和单元但并非芳族的单环C3-C6烃，其具有连至分子其余部分的单个附着点。适宜的脂族基团包括但不限于，线性或支化的、取代的或未经取代的烷基、烯基、炔基及其混合体比如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。
如本文所用，术语"桥连二环"是指具有至少一个桥的任何二环环系，即饱和或部分不饱和的碳环或杂环。如IUPAC定义，"桥"是连接两个桥头的未支化的原子链或原子或化合价键，其中"桥头"是环系的键合至三个或更多个骨架原子(排除氢)的任何骨架原子。在某些实施方式中，桥连二环基团具有7-12个环成员和0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子。所述桥连二环基团是本领域熟知的和包括下文描述的那些基团，其中各基团在任何可取代的碳或氮原子处连接至分子其余部分。除非另有指定，桥连二环基团任选用一个或多个为脂族基团描述的取代基取代。额外地或另选地，桥连二环基团的任何可取代的氮是任选经取代的。示范性桥连二环包括：
术语"低级烷基"是指C1-4直链或支化的烷基。示范性低级烷基是甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基和叔丁基。
术语"低级卤代烷基"是指用一个或多个卤素原子取代的C1-4直链或支化的烷基。
术语"杂原子"意指氧，硫，氮，磷或硅(包括氮，硫，磷或硅的任何氧化形式；任何碱性氮的季铵化形式；或杂环的可取代氮例如N(如3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如吡咯烷基中)或NR+(如N-取代的吡咯烷基中))。
术语"不饱和"如本文所用意指该部分具有一个或多个不饱和单元。
如本文所用，术语"二价的C1-8(或C1-6)饱和或不饱和，直链或支化的烃链"是指直链或支化的二价的亚烷基、亚烯基和亚炔基链，如本文所定义。
术语"亚烷基"是指二价烷基。"亚烷基链"是聚亚甲基即-(CH2)n-，其中n是正整数，优选1至6，1至4，1至3，1至2，或2至3。取代的亚烷基链是聚亚甲基，其中一个或多个亚甲基氢原子用取代基替换。适宜取代基包括下文为取代的脂族基团描述的那些。
术语"亚烯基"是指二价烯基。取代的亚烯基链是含有至少一个双键的聚亚甲基，其中一个或多个氢原子用取代基替换。适宜取代基包括下文为取代的脂族基团描述的那些。
如本文所用，术语"环丙基烯基"是指下述结构的二价环丙基：
术语"卤素"意指F，Cl，Br或I。
术语"芳基"单独或作为更大部分的一部分如在"芳烷基"、"芳烷氧基"或"芳氧基烷基"中使用是指具有共5至14个环成员的单环或二环环系，其中系统中的至少一个环是芳族并且其中系统的各环含有3至7个环成员。术语"芳基"可以与术语"芳基环"互换地使用。在本发明的某些实施方式中，"芳基"是指芳族环系，其包括但不限于苯基、联苯基、萘基、蒽基等，其可以携带一个或多个取代基。如本文所用术语"芳基"范围内也包括基团，其中芳族环稠合至一个或多个非芳族环比如茚满基、邻苯二甲酰亚胺基、邻萘二甲酰亚胺基、菲啶基或四氢萘基等。
术语"杂芳基"和"杂芳-"单独或作为更大部分的一部分例如"杂芳烷基"或"杂芳烷氧基"使用是指基团，其具有5至10个环原子，优选5、6或9个环原子；具有环状阵列共享的6、10或14个π电子；和除了碳原子之外还具有1至5个杂原子。术语"杂原子"是指氮、氧或硫，和包括氮或硫的任何氧化形式，和碱性氮的任何季铵化形式。杂芳基包括但不限于噻吩基，呋喃基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，噁唑基，异噁唑基，噁二唑基，噻唑基，异噻唑基，噻二唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，吲嗪基，嘌呤基，萘啶基和蝶啶基。术语"杂芳基"和"杂芳-"如本文所用也包括基团，其中杂芳族环稠合至一个或多个芳基，环脂族或杂环基环，其中残基或附着点在杂芳族环上。非限制性实例包括吲哚基，异吲哚基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，二苯并呋喃基，吲唑基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，喹啉基，异喹啉基，噌啉基，酞嗪基，喹唑啉基，喹喔啉基，4H-喹嗪基，咔唑基，吖啶基，吩嗪基，吩噻嗪基，吩噁嗪基，四氢喹啉基，四氢异喹啉基，和吡啶并[2,3-b]-1,4-噁嗪-3(4H)-酮。杂芳基可以是单环或二环。术语"杂芳基"可以与术语"杂芳基环"、"杂芳基"或"杂芳族"互换地使用，所述任何术语都包括任选经取代的环。术语"杂芳烷基"是指由杂芳基取代的烷基，其中烷基和杂芳基部分独立地是任选经取代的。
如本文所用，术语"杂环"、"杂环基"、"杂环残基"和"杂环"可互换地使用和是指稳定的5-至7-元单环或7-10-元二环饱和或部分不饱和的杂环部分，并且除了碳原子之外还具有一个或多个、优选1至4个如前文所定义的杂原子。在用来指称杂环的环原子时，术语"氮"包括取代的氮。例如，在具有0-3个选自氧、硫或氮的杂原子的饱和或部分不饱和环中，氮可以是N(如3,4-二氢-2H-吡咯基中)，NH(如吡咯烷基中)，或+NR(如N-取代的吡咯烷基中)。
杂环能够在引起稳定结构的任何杂原子或碳原子处连接至其侧挂基团并且任何环原子都能够是任选经取代的。所述饱和或部分不饱和杂环残基的实例包括但不限于四氢呋喃基，四氢噻吩基，吡咯烷基，哌啶基，吡咯啉基，四氢喹啉基，四氢异喹啉基，十氢喹啉基，噁唑烷基，哌嗪基，二噁烷基，二氧杂环戊烷基，二氮杂基，氧氮杂/>基，硫氮杂/>基，吗啉基，和奎宁环基。术语"杂环"、"杂环基"、"杂环基环"、"杂环基团"、"杂环部分"、和"杂环残基"在本文可互换地使用，并且还包括基团，其中杂环基环稠合至一个或多个芳基、杂芳基或环脂族环，比如吲哚啉基、3H-吲哚基、色满基、菲啶基或四氢喹啉基。杂环基可以是单环或二环。术语"杂环基烷基"是指由杂环基取代的烷基，其中烷基和杂环基部分独立地是任选经取代的。
如本文所用，术语"部分不饱和"是指包括至少一个双键或三键的环部分。术语"部分不饱和"期望涵盖具有多个不饱和位点的环，但不期望包括本文定义的芳基或杂芳基部分。
如本文描述，本发明化合物可以含有"任选经取代的"部分。通常，术语"取代的"无论是否前置术语"任选"都意指所指定部分的一个或多个氢用适宜取代基替换。除非另有指定，"任选经取代的"基团可以在该基团的各可取代位具有适宜取代基，并且在任何给定结构中多于一个位置可以用多于一个选自指定组的取代基取代的情况下，所述取代基在每个位置可以是相同或不同的。本发明预想的取代基组合优选是引起稳定或化学上可行的化合物形成的那些。术语"稳定"如本文所用是指在经受允许其制备、检测和在某些实施方式中其回收、纯化的条件和用于本文公开意图中的一种或多种的情况下并不实质上改变的化合物。
"任选经取代的"基团的可取代碳原子上的适宜一价取代基独立地是卤素；-(CH2)0-4Ro；-(CH2)0-4ORo；-O(CH2)0-4Ro，-O-(CH2)0-4C(O)ORo；-(CH2)0-4CH(ORo)2；-(CH2)0- 4SRo；-(CH2)0-4Ph，其可以用Ro取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph，其可以用Ro取代；-CH＝CHPh，其可以用Ro取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1-吡啶基，其可以用Ro取代；-NO2；-CN；-N3；-(CH2)0-4N(Ro)2；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)Ro；-N(Ro)C(S)Ro；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)N(Ro)2；-N(Ro)C(S)N(Ro)2；-(CH2)0- 4N(Ro)C(O)ORo；-N(Ro)N(Ro)C(O)Ro；-N(Ro)N(Ro)C(O)N(Ro)2；-N(Ro)N(Ro)C(O)ORo；-(CH2)0-4C(O)Ro；-C(S)Ro；-(CH2)0-4C(O)ORo；-(CH2)0-4C(O)SRo；-(CH2)0-4C(O)OSi(Ro)3；-(CH2)0-4OC(O)Ro；-OC(O)(CH2)0-4SR，-SC(S)SRo；-(CH2)0-4SC(O)Ro；-(CH2)0-4C(O)N(Ro)2；-C(S)N(Ro)2；-C(S)SRo；-(CH2)0-4OC(O)N(Ro)2；-C(O)N(ORo)Ro；-C(O)C(O)Ro；-C(O)CH2C(O)Ro；-C(NORo)Ro；-(CH2)0-4SSRo；-(CH2)0-4S(O)2Ro；-(CH2)0-4S(O)2ORo；-(CH2)0-4OS(O)2Ro；-S(O)2N(Ro)2；-(CH2)0-4S(O)Ro；-(CH2)0-4S(O)(NRo)Ro；-N(Ro)S(O)2N(Ro)2；-N(Ro)S(O)2Ro；-N(Ro)S(O)(NRo)(Ro)2；-N(ORo)Ro；-N＝S(O)(Ro)2；-N(ORo)SO2Ro；-C(NH)N(Ro)2；-P(O)2Ro；-P(O)(Ro)2；-OP(O)(Ro)2；-OP(O)(ORo)2；-Si(Ro)3；-(C1-4直链或支化的亚烷基)O-N(Ro)2；或-(C1-4直链或支化的亚烷基)C(O)O-N(Ro)2，其中各Ro可以如下文定义取代并且独立地是氢，C1-6脂族，-CH2Ph，-O(CH2)0-1Ph，-CH2-(5-6元杂芳基环)，或具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6-元饱和、部分不饱和或芳基环，或者虽然有上文定义，两个独立出现的Ro与其间隔原子一起形成具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-12-元饱和、部分不饱和或芳基单环或二环，其可以如下文定义取代。
Ro(或两个独立出现的Ro与其间隔原子一起形成的环)上的适宜一价取代基独立地是卤素，-(CH2)0-2Rλ，-(卤代Rλ)，-(CH2)0-2OH，-(CH2)0-2ORλ，-(CH2)0-2CH(ORλ)2；-O(卤代Rλ)，-CN，-N3，-(CH2)0-2C(O)Rλ，-(CH2)0-2C(O)OH，-(CH2)0-2C(O)ORλ，-(CH2)0-2SRλ，-(CH2)0-2SH，-(CH2)0-2NH2，-(CH2)0-2NHRλ，-(CH2)0-2N(Rλ)2，-NO2，-Si(Rλ)3，-OSi(Rλ)3，-C(O)SRλ，-(C1-4直链或支化的亚烷基)C(O)ORλ，或-SSRλ其中各Rλ是未经取代的或在前置"卤代"的情况下仅用一个或多个卤素取代，并且独立地选自C1-4脂族，-CH2Ph，-O(CH2)0-1Ph，或具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6-元饱和、部分不饱和或芳基环。Ro饱和碳原子上的适宜二价取代基包括＝O和＝S。
"任选经取代的"基团饱和碳原子上的适宜二价取代基包括下述：＝O，＝S，＝NNR＊ 2，＝NNHC(O)R＊，＝NNHC(O)OR＊，＝NNHS(O)2R＊，＝NR＊，＝NOR＊，＝NSO2R＊，-O(C(R＊ 2))2- 3O-，或-S(C(R＊ 2))2-3S-，其中各独立出现的R＊选自氢，可以如下文定义取代的C1-6脂族，或未经取代的具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6-元饱和、部分不饱和或芳基环。结合至"任选经取代的"基团连位可取代碳的适宜二价取代基包括：-O(CR＊ 2)2-3O-，其中各独立出现的R＊选自氢，可以如下文定义取代的C1-6脂族，或未经取代的具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6-元饱和、部分不饱和或芳基环。
R＊脂族基团上的适宜取代基包括卤素，-Rλ，-(卤代Rλ)，-OH，-ORλ，-O(卤代Rλ)，-CN，-C(O)OH，-C(O)ORλ，-NH2，-NHRλ，-N(Rλ)2，或-NO2，其中各Rλ是未经取代的或在前置"卤代"的情况下仅用一个或多个卤素取代，并且独立地是C1-4脂族，-CH2Ph，-O(CH2)0-1Ph，或具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6-元饱和、部分不饱和或芳基环。
"任选经取代的"基团可取代氮上的适宜取代基包括 或/>其中各/>独立地是氢，可以如下文定义取代的C1-6脂族，未经取代的-OPh，或未经取代的具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6-元饱和、部分不饱和或芳基环，或者，虽然有上文定义，两个独立出现的/>与其间隔原子一起形成未经取代的具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-12-元饱和、部分不饱和或芳基单环或二环。
脂族基团上的适宜取代基独立地是卤素，-Rλ，-(卤代Rλ)，-OH，-ORλ，-O(卤代Rλ)，-CN，-C(O)OH，-C(O)ORλ，-NH2，-NHRλ，-N(Rλ)2，或-NO2，其中各Rλ是未经取代的或在前置"卤代"的情况下仅用一个或多个卤素取代，并且独立地是C1-4脂族，-CH2Ph，-O(CH2)0-1Ph，或具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6-元饱和、部分不饱和或芳基环。
如本文所用，术语"药学上可接受的盐"是指那些盐，其在合理的医学判断范围内适用于接触人类和更低等动物的组织而无过分毒性、刺激、变态反应等，并且与合理的利益/风险比相称。药学上可接受的盐是本领域熟知的。例如S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences，1977，66，1-19中详细描述了药学上可接受的盐，其通过援引并入本文。本发明化合物的药学上可接受的盐包括衍生自适宜的无机和有机的酸和碱的那些。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例是氨基与无机酸比如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸或与有机酸比如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸形成的盐或通过使用本领域所用的其它方法比如离子交换形成的盐。其它药学上可接受的盐包括己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，硫酸氢盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，柠檬酸盐，环戊烷丙酸盐，葡糖酸氢盐，十二烷基硫酸盐，乙烷磺酸盐，甲酸盐，富马酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙烷磺酸盐，乳糖酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，马来酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，草酸盐，棕榈酸盐，双羟萘酸盐，果胶酯酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，磷酸盐，新戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，琥珀酸盐，硫酸盐，酒石酸盐，硫氰酸盐，对-甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐，等。
衍生自适当碱的盐包括碱金属，碱土金属，铵和N+(C1-4烷基)4盐。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠，锂，钾，钙，镁，等。其它药学上可接受的盐在适当时包括用平衡离子比如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐形成的无毒铵、季铵、和胺阳离子盐。
除非另有说明，本文描述的结构也意在包括所述结构的全部异构(例如对映体、非对映体和几何(或构象))形式；例如，各不对称中心的R和S构型，Z和E双键异构体，和Z和E构象异构体。因此，本申请化合物的单一立体化学异构体以及对映体、非对映体和几何(或构象)混合物都属于本发明范围。除非另有说明，本发明化合物的全部互变异构体形式属于本发明范围。额外地，除非另有说明，本文描述的结构也意在包括区别仅在于存在一个或多个同位素富集原子的化合物。例如，具有本发明结构包括用氘或氚替换氢或者13C或14C富集的碳替换碳的化合物属于本发明范围。根据本发明，所述化合物用作例如分析工具，生物学测试中的探针或治疗剂。在某些实施方式中，所提供化合物的Rx包含一个或多个氘原子。
如本文所用，术语"抑制剂"定义为以可测量的亲和力结合至和/或抑制GCN2的化合物。在某些实施方式中，抑制剂具有小于约50μM，小于约1μM，小于约500nM，小于约100nM，小于约10nM，或小于约1nM的IC50和/或结合常数。
本发明化合物可以链系至可检测部分。应认识到的是所述化合物可用作成像剂。本领域普通技术人员将认识到可检测部分可以经由适宜取代基连接至所提供的化合物。如本文所用，术语"适宜取代基"是指能够共价附着至可检测部分的部分。所述部分是本领域普通技术人员熟知的并且包括含有例如羧酸酯部分、氨基部分、硫醇部分或羟基部分的基团，仅举数例。应认识到的是所述部分可以直接或经由链系基团比如二价饱和或不饱和烃链连接至所提供的化合物。在某些实施方式中，所述部分可以通过点击化学连接。在某些实施方式中，所述部分可以通过任选在铜催化剂存在下的叠氮化物与炔的1,3-环加成来连接。使用点击化学的方法是本领域已知的并且包括Rostovtsev et al.,Angew.Chem.Int.Ed.2002,41,2596-99和Sun et al.,Bioconjugate Chem.,2006,17,52-57描述的那些。
如本文所用，术语"可检测部分"与术语"标记"可互换地使用并且涉及能够被检测的任何部分，例如一级标记和二级标记。一级标记比如放射性同位素(例如氚，32P，33P，35S或14C)，质谱标签和荧光标记是不加进一步修饰就能够检测到的产生信号的报告基团。可检测部分也包括发光和磷光基团。
术语"二级标记"如本文所用是指部分比如生物素和各种蛋白质抗原，其需要第二中间体的存在来产生可检测的信号。对于生物素，第二中间体可以包括链霉抗生物素-酶缀合物。对于抗原标记，第二中间体可以包括抗体-酶缀合物。某些荧光基团充当二级标记，原因是它们在非辐射荧光共振能量转移(FRET)过程中将能量转移至另一基团，而第二基团产生检测信号。
术语"荧光标记"、"荧光染料"和"荧光团"如本文所用是指部分，其吸收所定义激发波长的光能量并且发出不同波长的光能量。荧光标记的实例包括但不限于：Alexa Fluor染料(Alexa Fluor 350，Alexa Fluor 488，Alexa Fluor 532，Alexa Fluor 546，AlexaFluor 568，Alexa Fluor 594，Alexa Fluor 633，Alexa Fluor 660和Alexa Fluor 680)，AMCA，AMCA-S，BODIPY染料(BODIPY FL，BODIPY R6G，BODIPY TMR，BODIPY TR，BODIPY 530/550，BODIPY 558/568，BODIPY 564/570，BODIPY 576/589，BODIPY 581/591，BODIPY 630/650，BODIPY 650/665)，羧基罗丹明6G，羧基-X-罗丹明(ROX)，级联蓝，级联黄，香豆素343，菁类染料(Cy3，Cy5，Cy3.5，Cy5.5)，丹磺酰基，Dapoxyl，二烷基氨基香豆素，4',5'-二氯-2',7'-二甲氧基-荧光素，DM-NERF，曙红，赤藓红，荧光素，FAM，羟基香豆素，IRDyes(IRD40，IRD 700，IRD 800)，JOE，Lissamine罗丹明B，Marina蓝，甲氧基香豆素，萘并荧光素，Oregon绿488，Oregon绿500，Oregon绿514，Pacific蓝，PyMPO，芘，罗丹明B，罗丹明6G，罗丹明绿，罗丹明红，Rhodol绿，2',4',5',7'-四-溴砜-荧光素，四甲基-罗丹明(TMR)，羧基四甲基罗丹明(TAMRA)，Texas红，Texas红-X。
术语"质谱标签"如本文所用是指任何部分，其能够由于其质量而用质谱(MS)检测技术独特地检测。质谱标签的实例包括电泳释放标签比如N-[3-[4’-[(对-甲氧基四氟苄基)氧基]苯基]-3-甲基甘油酮基]异哌啶酸，4’-[2,3,5,6-四氟-4-(五氟苯氧基)]甲基苯乙酮，及其衍生物。这些质谱标签的合成和利用描述于美国专利4,650,750，4,709,016，5,360,8191，5,516,931，5,602,273，5,604,104，5,610,020和5,650,270。质谱标签的其它实例包括但不限于核苷酸，二脱氧核苷酸，不同长度和碱基组成的寡核苷酸，寡肽，低聚糖，和不同长度和单体组成的其它合成聚合物。中性和带电的适当质量范围(100-2000道尔顿)的种类繁多的有机分子(生物分子或合成化合物)还可以用作质谱标签。
术语"可测量的亲和力"和"可测量地抑制"如本文所用意指在包含本发明化合物或其组合物和GCN2蛋白质激酶的样品与包含GCN2蛋白质激酶、不存在所述化合物或其组合物的等价样品之间GCN2蛋白质激酶活性的可测量变化。
3.示范性实施方式的描述：
如上文描述，在某些实施方式中，本发明提供式I化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
环A选自3-8元饱和或部分不饱和单环碳环，苯基，8-10元二环芳族碳环，具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元部分不饱和单环杂环，其任选稠合至具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元芳族环，具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的7-12元部分不饱和螺环杂环，具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的7-12元部分不饱和二环杂环，具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的7-12元部分不饱和二环杂芳族环，具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的7-12元部分不饱和桥连二环杂环，具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳族环，具有1-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元二环杂芳族环，或
Het，其中Het是具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和单环杂环，具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的7-12元饱和螺环杂环，具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的7-12元饱和二环杂环，或具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的7-12元饱和桥连二环杂环；
环B是
环C是
各R独立地是氢或任选经取代的基团，所述基团选自C1-6脂族，3-8元饱和或部分不饱和单环碳环，苯基，8-10元二环芳族碳环，具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和单环杂环，具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳族环，或具有1-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元二环杂芳族环；或
两个R基团任选一起形成二价的C2-4亚烷基链；
两个R基团任选与它们的间隔原子一起形成任选经取代的具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-7-元饱和或部分不饱和单环；
各R’独立地是氢或任选用卤素取代的C1-3脂族基团；
各R1独立地是氢，卤素，-CN，-NO2，-C(O)R，-C(O)OR，-C(O)N(R)2，-C(O)N(R)S(O)2R，-C(O)N＝S(O)(R)2，-N(R)2，-N(R)C(O)R，-N(R)C(O)N(R)2，-N(R)C(O)OR，-N(R)S(O)2R，-N(R)S(O)2N(R)2，-OR，-ON(R)SO2R，-P(O)(R)2，-SR，-S(O)R，-S(O)2R，-S(O)(NH)R，-S(O)2N(R)2，-S(NH2)2(O)OH，-N＝S(O)(R)2，-C(R)2S(＝O)(＝NH)R，-C(R)2NHSO2CH3，-CD3，-CD2N(R)S(O)2R，或R；或：
两个R1基团任选一起形成＝O，＝NH或＝NS(O)2R；或
两个R1基团任选一起形成二价的C2-4亚烷基链；
各R2独立地是氢，卤素，-CN，-C(O)N(R’)2，-OR’，-N(R’)2，-S(O)2R，-S(O)2N(R)2，-O-苯基，或任选经取代的基团，所述基团选自C1-3脂族，苯基，具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳族环，或具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和单环杂环；
R3是氢，卤素，-CN，-OR’，-N(R’)2，或任选经取代的基团，所述基团选自C1-3脂族，苯基，或具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳族环；
R4是氢，卤素，-CN，-OR，-N＝S(O)(R)2，-N(R)2，或任选经取代的基团，所述基团选自C1-3脂族，具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和单环杂环，或具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的7-12元饱和或部分不饱和螺环杂环；
m是0、1、2、3、4或5；
n是0、1或2；
p是0或1；和
q是0或1。
如前文所定义和本文所描述，环A选自3-8元饱和或部分不饱和单环碳环，苯基，8-10元二环芳族碳环，具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元部分不饱和单环杂环，其任选稠合至具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元芳族环，具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的7-12元部分不饱和螺环杂环，具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的7-12元部分不饱和二环杂环，具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的7-12元部分不饱和二环杂芳族环，具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的7-12元部分不饱和桥连二环杂环，具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳族环，具有1-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元二环杂芳族环。
在某些实施方式中，环A是3-8元饱和或部分不饱和单环碳环。在某些实施方式中，环A是苯基。在某些实施方式中，环A是8-10元二环芳族碳环。在某些实施方式中，环A是具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元部分不饱和单环杂环，其任选稠合至具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元芳族环。在某些实施方式中，环A是具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的7-12元部分不饱和螺环杂环。在某些实施方式中，环A是具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的7-12元部分不饱和二环杂环。在某些实施方式中，环A是具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的7-12元部分不饱和二环杂芳族环。在某些实施方式中，环A是具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的7-12元部分不饱和桥连二环杂环。在某些实施方式中，环A是具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳族环。在某些实施方式中，环A是具有1-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元二环杂芳族环。
在某些实施方式中，环A是Het。在某些实施方式中，环A是具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和单环杂环。在某些实施方式中，环A是具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的7-12元饱和螺环杂环。在某些实施方式中，环A是具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的7-12元饱和二环杂环。在某些实施方式中，环A是具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的7-12元饱和桥连二环杂环。
在某些实施方式中，环A是在某些实施方式中，环A是在某些实施方式中，环A是/>在某些实施方式中，环A是在某些实施方式中，环A是/>在某些实施方式中，环A是/>在某些实施方式中，环A是/>在某些实施方式中，环A是在某些实施方式中，环A是/>在某些实施方式中，环A是在某些实施方式中，环A是/>在某些实施方式中，环A是在某些实施方式中，环A是/>在某些实施方式中，环A是在某些实施方式中，环A是/>在某些实施方式中，环A是在某些实施方式中，环A是/>在某些实施方式中，环A是在某些实施方式中，环A是/>在某些实施方式中，环A是在某些实施方式中，环A是/>在某些实施方式中，环A是在某些实施方式中，环A是/>在某些实施方式中，环A是/>在某些实施方式中，环A是/>在某些实施方式中，环A是在某些实施方式中，环A是/>在某些实施方式中，环A是/>在某些实施方式中，环A是/>在某些实施方式中，环A是/>在某些实施方式中，环A是/>在某些实施方式中，环A是/>在某些实施方式中，环A是/>在某些实施方式中，环A是/>在某些实施方式中，环A是/>在某些实施方式中，环A是/>在某些实施方式中，环A是/>在某些实施方式中，环A是/>在某些实施方式中，环A是/>在某些实施方式中，环A是/>在某些实施方式中，环A是/>在某些实施方式中，环A是/>在某些实施方式中，环A是/>在某些实施方式中，环A是/>在某些实施方式中，环A是/>在某些实施方式中，环A是/>在某些实施方式中，环A是/>在某些实施方式中，环A是/>在某些实施方式中，环A是/>在某些实施方式中，环A是/>在某些实施方式中，环A是/>在某些实施方式中，环A是/>
在某些实施方式中，环A是在某些实施方式中，环A是在某些实施方式中，环A是/>在某些实施方式中，环A是在某些实施方式中，环A是/>在某些实施方式中，环A是在某些实施方式中，环A是/>在某些实施方式中，环A是在某些实施方式中，环A是/>在某些实施方式中，环A是在某些实施方式中，环A是/>在某些实施方式中，环A是在某些实施方式中，环A是/>在某些实施方式中，环A是在某些实施方式中，环A是/>在某些实施方式中，环A是/>在某些实施方式中，环A是/>
在某些实施方式中，环A是在某些实施方式中，环A是/>在某些实施方式中，环A是/>在某些实施方式中，环A是/>在某些实施方式中，环A是/>在某些实施方式中，环A是/>在某些实施方式中，环A是/>在某些实施方式中，环A是在某些实施方式中，环A是/>在某些实施方式中，环A是/>在某些实施方式中，环A是/>在某些实施方式中，环A是/>在某些实施方式中，环A是/>在某些实施方式中，环A是/>在某些实施方式中，环A是/>在某些实施方式中，环A是/>在某些实施方式中，环A是/>在某些实施方式中，环A是/>在某些实施方式中，环A是/>在某些实施方式中，环A是/>在某些实施方式中，环A是/>在某些实施方式中，环A是/>在某些实施方式中，环A是/>在某些实施方式中，环A是在某些实施方式中，环A是/>在某些实施方式中，环A是在某些实施方式中，环A是/>在某些实施方式中，环A是在某些实施方式中，环A是/>在某些实施方式中，环A是在某些实施方式中，环A是/>在某些实施方式中，环A是在某些实施方式中，环A是/>在某些实施方式中，环A是在某些实施方式中，环A是/>在某些实施方式中，环A是/>在某些实施方式中，环A是/>在某些实施方式中，环A是在某些实施方式中，环A是/>在某些实施方式中，环A是在某些实施方式中，环A是/>在某些实施方式中，环A是在某些实施方式中，环A是/>在某些实施方式中，环A是/>在某些实施方式中，环A是/>在某些实施方式中，环A是/>在某些实施方式中，环A是/>在某些实施方式中，环A是/>在某些实施方式中，环A是/>
在某些实施方式中，环A选自下表1-4描述的那些。
如前文所定义和本文所描述，环B是/>
在某些实施方式中，环B是在某些实施方式中，环B是在某些实施方式中，环B是/>在某些实施方式中，环B是
在某些实施方式中，环B选自下表1-4描述的那些。
如前文所定义和本文所描述，环C是/>
在某些实施方式中，环C是在某些实施方式中，环C是在某些实施方式中，环C是/>在某些实施方式中，环C是在某些实施方式中，环C是/>在某些实施方式中，环C是在某些实施方式中，环C是/>在某些实施方式中，环C是在某些实施方式中，环C是/>在某些实施方式中，环C是/>在某些实施方式中，环C是/>在某些实施方式中，环C是在某些实施方式中，环C是/>在某些实施方式中，环C是在某些实施方式中，环C是/>在某些实施方式中，环C是在某些实施方式中，环C是/>在某些实施方式中，环C是
在某些实施方式中，环C选自下表1-4描述的那些。
如前文所定义和本文所描述，各R独立地是氢或任选经取代的基团，所述基团选自C1-6脂族，3-8元饱和或部分不饱和单环碳环，苯基，8-10元二环芳族碳环，具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和单环杂环，具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳族环，或具有1-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元二环杂芳族环；或两个R基团任选一起形成二价的C2-4亚烷基链；或两个R基团任选与它们的间隔原子一起形成任选经取代的具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-7-元饱和或部分不饱和单环。
在某些实施方式中R是氢。在某些实施方式中R是任选经取代的C1-6脂族基团。在某些实施方式中R是任选经取代的3-8元饱和或部分不饱和单环碳环。在某些实施方式中R是任选经取代的苯基。在某些实施方式中R是任选经取代的8-10元二环芳族碳环。在某些实施方式中R是任选经取代的具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和单环杂环。在某些实施方式中R是任选经取代的具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳族环。在某些实施方式中R是任选经取代的具有1-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元二环杂芳族环。在某些实施方式中两个R基团任选一起形成二价的C2-4亚烷基链。在某些实施方式中两个R基团任选与它们的间隔原子一起形成任选经取代的具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-7-元饱和或部分不饱和单环。
在某些实施方式中，R选自下表1-4描述的那些。
如前文所定义和本文所描述，各R’独立地是氢或任选用卤素取代的C1-3脂族基团。
在某些实施方式中，R’是氢。在某些实施方式中，R’是任选用卤素取代的C1-3脂族基团。
在某些实施方式中，R’选自下表1-4描述的那些。
如前文所定义和本文所描述，各R1独立地是氢，卤素，-CN，-NO2，-C(O)R，-C(O)OR，-C(O)N(R)2，-C(O)N(R)S(O)2R，-C(O)N＝S(O)(R)2，-N(R)2，-N(R)C(O)R，-N(R)C(O)N(R)2，-N(R)C(O)OR，-N(R)S(O)2R，-N(R)S(O)2N(R)2，-OR，-ON(R)SO2R，-P(O)(R)2，-SR，-S(O)R，-S(O)2R，-S(O)(NH)R，-S(O)2N(R)2，-S(NH2)2(O)OH，-N＝S(O)(R)2，-C(R)2S(＝O)(＝NH)R，-C(R)2NHSO2CH3，-CD3，-CD2N(R)S(O)2R，或R；或：两个R1基团任选一起形成＝O，＝NH或＝NS(O)2R；或两个R1基团任选一起形成二价的C2-4亚烷基链。
在某些实施方式中，R1是氢。在某些实施方式中，R1是卤素。在某些实施方式中，R1是-CN。在某些实施方式中，R1是-NO2。在某些实施方式中，R1是-C(O)R。在某些实施方式中，R1是-C(O)OR。在某些实施方式中，R1是-C(O)N(R)2。在某些实施方式中，R1是-C(O)N(R)S(O)2R。在某些实施方式中，R1是-C(O)N＝S(O)(R)2。在某些实施方式中，R1是-N(R)2。在某些实施方式中，R1是-N(R)C(O)R。在某些实施方式中，R1是-N(R)C(O)N(R)2。在某些实施方式中，R1是-N(R)C(O)OR。在某些实施方式中，R1是-N(R)S(O)2R。在某些实施方式中，R1是-N(R)S(O)2N(R)2。在某些实施方式中，R1是-OR。在某些实施方式中，R1是-ON(R)SO2R。在某些实施方式中，R1是-P(O)(R)2。在某些实施方式中，R1是-SR。在某些实施方式中，R1是-S(O)R。在某些实施方式中，R1是-S(O)2R。在某些实施方式中，R1是-S(O)(NH)R。在某些实施方式中，R1是-S(O)2N(R)2。在某些实施方式中，R1是-S(NH2)2(O)OH。在某些实施方式中，R1是-N＝S(O)(R)2。在某些实施方式中，R1是-C(R)2S(＝O)(＝NH)R。在某些实施方式中，R1是-C(R)2NHSO2CH3。在某些实施方式中，R1是-CD3。在某些实施方式中，R1是-CD2N(R)S(O)2R。在某些实施方式中，R1是R。在某些实施方式中，两个R1基团任选一起形成＝O，＝NH或＝NS(O)2R。在某些实施方式中，两个R1基团任选一起形成二价的C2-4亚烷基链。
在某些实施方式中，R1是氟。在某些实施方式中，R1是氯。在某些实施方式中，R1是甲基。在某些实施方式中，R1是乙基。在某些实施方式中，R1是-OH。在某些实施方式中，R1是-OCH3。在某些实施方式中，R1是-CH2OH。在某些实施方式中，R1是-CH2CN。在某些实施方式中，R1是-CF3。在某些实施方式中，R1是-CH2NH2。在某些实施方式中，R1是-COOH。在某些实施方式中，R1是-NH2。
在某些实施方式中，两个R1基团形成＝O。在某些实施方式中，两个R1基团形成＝NH。在某些实施方式中，两个R1基团形成＝NSO2CH3。在某些实施方式中，两个R1基团形成
在某些实施方式中，R1是在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>
在某些实施方式中，R1是在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是在某些实施方式中，R1是/>
在某些实施方式中，R1是在某些实施方式中，R1是在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>
在某些实施方式中，R1是在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>
在某些实施方式中，R1是在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是在某些实施方式中，R1是/>
在某些实施方式中，R1是在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方
式中，R1是在某些实施方式中，R1是/>在某些实施方式中，R1是/>
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在某些实施方式中，R1是在某些实施方式中，R1是/>
在某些实施方式中，R1是在某些实施方式中，R1是/>
在某些实施方式中，R1选自下表1-4描述的那些。
如前文所定义和本文所描述，各R2独立地是氢，卤素，-CN，-C(O)N(R’)2，-OR’，-N(R’)2，-S(O)2R，-S(O)2N(R)2，-O-苯基，或任选经取代的基团，所述基团选自C1-3脂族，苯基，具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳族环，或具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和单环杂环。
在某些实施方式中，R2是氢。在某些实施方式中，R2是卤素。在某些实施方式中，R2是-CN。在某些实施方式中，R2是-C(O)N(R’)2。在某些实施方式中，R2是-OR’。在某些实施方式中，R2是-N(R’)2。在某些实施方式中，R2是-S(O)2R。在某些实施方式中，R2是-S(O)2N(R)2。在某些实施方式中，R2是-O-苯基。在某些实施方式中，R2是任选经取代的C1-3脂族基团。在某些实施方式中，R2是任选经取代的苯基。在某些实施方式中，R2是任选经取代的具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳族环。在某些实施方式中，R2是任选经取代的具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和单环杂环。
在某些实施方式中，R2是氟。在某些实施方式中，R2是氯。在某些实施方式中，R2是溴。在某些实施方式中，R2是甲基。在某些实施方式中，R2是乙基。在某些实施方式中，R2是-CF3。在某些实施方式中，R2是在某些实施方式中，R2是/>在某些实施方式中，R2是/>在某些实施方式中，R2是/>在某些实施方式中，R2是/>在某些实施方式中，R2是/>在某些实施方式中，R2是/>在某些实施方式中，R2是在某些实施方式中，R2是/>在某些实施方式中，R2是/>在某些实施方式中，R2是/>在某些实施方式中，R2是/>在某些实施方式中，R2是/>在某些实施方式中，R2是/>在某些实施方式中，R2是/>在某些实施方式中，R2是/>在某些实施方式中，R2是/>在某些实施方式中，R2是在某些实施方式中，R2是/>在某些实施方式中，R2是/>在某些实施方式中，R2是/>在某些实施方式中，R2是/>在某些实施方式中，R2是在某些实施方式中，R2是/>
在某些实施方式中，R2是在某些实施方式中，R2是在某些实施方式中，R2是/>在某些实施方式中，R2是在某些实施方式中，R2是/>
在某些实施方式中，R2选自下表1-4描述的那些。
如前文所定义和本文所描述，R3是氢，卤素，-CN，-OR’，-N(R’)2，或任选经取代的基团，所述基团选自C1-3脂族，苯基，或具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳族环。
在某些实施方式中，R3是氢。在某些实施方式中，R3是卤素。在某些实施方式中，R3是-CN。在某些实施方式中，R3是-OR’。在某些实施方式中，R3是-N(R’)2。在某些实施方式中，R3是任选经取代的C1-3脂族基团。在某些实施方式中，R3是任选经取代的苯基。在某些实施方式中，R3是任选经取代的具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳族环。
在某些实施方式中，R3选自下表1-4描述的那些。
如前文所定义和本文所描述，R4是氢，卤素，-CN，-OR，-N＝S(O)(R)2，-N(R)2，或任选经取代的基团，所述基团选自C1-3脂族，具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和单环杂环，或具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的7-12元饱和或部分不饱和螺环杂环。
在某些实施方式中，R4是氢。在某些实施方式中，R4是卤素。在某些实施方式中，R4是-CN。在某些实施方式中，R4是-OR。在某些实施方式中，R4是-N＝S(O)(R)2。在某些实施方式中，R4是-N(R)2。在某些实施方式中，R4是任选经取代的C1-3脂族基团。在某些实施方式中，R4是任选经取代的具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和单环杂环。在某些实施方式中，R4是任选经取代的具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的7-12元饱和或部分不饱和螺环杂环。在某些实施方式中，R4是氟。在某些实施方式中，R4是氯。在某些实施方式中，R4是甲基。在某些实施方式中，R4是-CF3。在某些实施方式中，R4是-OH。在某些实施方式中，R4是在某些实施方式中，R4是/>在某些实施方式中，R4是/>在某些实施方式中，R4是/>在某些实施方式中，R4是/>在某些实施方式中，R4是/>在某些实施方式中，R4是/>在某些实施方式中，R4是/>在某些实施方式中，R4是/>在某些实施方式中，R4是在某些实施方式中，R4是/>在某些实施方式中，R4是/>在某些实施方式中，R4是/>在某些实施方式中，R4是/>在某些实施方式中，R4是/>在某些实施方式中，R4是/>在某些实施方式中，R4是/>在某些实施方式中，R4是/>
在某些实施方式中，R4选自下表1-4描述的那些。
如前文所定义和本文所描述，m是0、1、2、3、4或5。
在某些实施方式中，m是0。在某些实施方式中，m是1。在某些实施方式中，m是2。在某些实施方式中，m是3。在某些实施方式中，m是4。在某些实施方式中，m是5。
在某些实施方式中，m是1、2或3。
在某些实施方式中，m选自下表1-4描述的那些。
如前文所定义和本文所描述，n是0、1或2。
在某些实施方式中，n是0。在某些实施方式中，n是1。在某些实施方式中，n是2。
在某些实施方式中，n选自下表1-4描述的那些。
如前文所定义和本文所描述，p是0或1。
在某些实施方式中，p是0。在某些实施方式中，p是1。
在某些实施方式中，p选自下表1-4描述的那些。
如前文所定义和本文所描述，q是0或1。
在某些实施方式中，q是0。在某些实施方式中，q是1。
在某些实施方式中，q选自下表1-4描述的那些。
在某些实施方式中，本发明提供式I化合物，其中环B是由此形成式II化合物：
或其药学上可接受的盐，其中各环A，环C，R1，R2，R3，R4，m，n，p和q如前文所定义和本文实施方式所描述，单独和在组合中均如此。在某些实施方式中，本发明提供式I化合物，其中环B是由此形成式III化合物：
或其药学上可接受的盐，其中各环A，环C，R1，R2，R3，R4，m，n，p和q如前文所定义和本文实施方式所描述，单独和在组合中均如此。在某些实施方式中，本发明提供式I化合物，其中环B是由此形成式IV化合物：
或其药学上可接受的盐，其中各环A，环C，R1，R2，R3，R4，m，n，p和q如前文所定义和本文实施方式所描述，单独和在组合中均如此。在某些实施方式中，本发明提供式I化合物，其中环B是由此形成式V化合物：
或其药学上可接受的盐，其中各环A，环C，R1，R2，R3，R4，m，n，p和q如前文所定义和本文实施方式所描述，单独和在组合中均如此。在某些实施方式中，本发明提供式I化合物，其中环A是Het和环B是由此形成式VI化合物：/>
或其药学上可接受的盐，其中各环C，R1，R2，R3，R4，m，n，p和q如前文所定义和本文实施方式所描述，单独和在组合中均如此。
在某些实施方式中，本发明提供式I化合物，其中环A是Het，环B是和环C是/>由此形成式VII化合物：
或其药学上可接受的盐，其中各Het，R1，R2，R3，R4，m，n，p和q如前文所定义和本文实施方式所描述，单独和在组合中均如此。
在某些实施方式中，本发明提供式I化合物，其中环A是哌啶基、哌嗪基或吗啉基，环B是和环C是/>由此分别形成式VIII-a、VIII-b或VIII-c化合物：
或其药学上可接受的盐，其中各R1，R2，R3，R4，m，n，p和q如前文所定义和本文实施方式所描述，单独和在组合中均如此。
在某些实施方式中，本发明提供式I化合物，其中环A是Het，环B是和环C是/>由此形成式IX化合物：/>
或其药学上可接受的盐，其中各Het，R1，R2，R3，R4，m，n，p和q如前文所定义和本文实施方式所描述，单独和在组合中均如此。
在某些实施方式中，本发明提供式I化合物，其中环A是哌啶基、哌嗪基或吗啉基，环B是和环C是/>由此分别形成式X-a、X-b或X-c化合物：
或其药学上可接受的盐，其中各R1，R2，R3，R4，m，n，p和q如前文所定义和本文实施方式所描述，单独和在组合中均如此。
在某些实施方式中，本发明提供式I化合物，其中环A是Het，环B是和环C是/>由此形成式XI化合物：
或其药学上可接受的盐，其中各Het，R1，R2，R3，R4，m，n，p和q如前文所定义和本文实施方式所描述，单独和在组合中均如此。
在某些实施方式中，本发明提供式I化合物，其中环A是哌啶基、哌嗪基或吗啉基，环B是和环C是/>由此分别形成式XII-a、XII-b或XII-c化合物：/>
或其药学上可接受的盐，其中各R1，R2，R3，R4，m，n，p和q如前文所定义和本文实施方式所描述，单独和在组合中均如此。
在某些实施方式中，本发明提供式I化合物，其中环A是Het，环B是和环C是/>由此形成式XIII化合物：/>
或其药学上可接受的盐，其中各Het，R1，R2，R3，R4，m，n，p和q如前文所定义和本文实施方式所描述，单独和在组合中均如此。
在某些实施方式中，本发明提供式I化合物，其中环A是哌啶基、哌嗪基或吗啉基，环B是和环C是/>由此分别形成式XIV-a、XIV-b或XIV-c化合物：
或其药学上可接受的盐，其中各R1，R2，R3，R4，m，n，p和q如前文所定义和本文实施方式所描述，单独和在组合中均如此。
在某些实施方式中，本发明提供式I化合物，其中环A是Het和环B是由此形成式XV化合物：
或其药学上可接受的盐，其中各环C，R1，R2，R3，R4，m，n，p和q如前文所定义和本文实施方式所描述，单独和在组合中均如此。
在某些实施方式中，本发明提供式I化合物，其中环A是Het，环B是和环C是/>由此形成式XVI化合物：
或其药学上可接受的盐，其中各Het，R1，R2，R3，R4，m，n，p和q如前文所定义和本文实施方式所描述，单独和在组合中均如此。
在某些实施方式中，本发明提供式I化合物，其中环A是哌啶基、哌嗪基或吗啉基，环B是和环C是/>由此分别形成式XVII-a、XVII-b或XVII-c化合物：
或其药学上可接受的盐，其中各R1，R2，R3，R4，m，n，p和q如前文所定义和本文实施方式所描述，单独和在组合中均如此。
在某些实施方式中，本发明提供式I化合物，其中环A是Het，环B是和环C是/>由此形成式XVIII化合物：/>
或其药学上可接受的盐，其中各Het，R1，R2，R3，R4，m，n，p和q如前文所定义和本文实施方式所描述，单独和在组合中均如此。
在某些实施方式中，本发明提供式I化合物，其中环A是哌啶基、哌嗪基或吗啉基，环B是和环C是/>由此分别形成式XIX-a、XIX-b或XIX-c化合物：
或其药学上可接受的盐，其中各R1，R2，R3，R4，m，n，p和q如前文所定义和本文实施方式所描述，单独和在组合中均如此。
在某些实施方式中，本发明提供式I化合物，其中环A是Het，环B是和环C是/>由此形成式XX化合物：
或其药学上可接受的盐，其中各Het，R1，R2，R3，R4，m，n，p和q如前文所定义和本文实施方式所描述，单独和在组合中均如此。
在某些实施方式中，本发明提供式I化合物，其中环A是哌啶基、哌嗪基或吗啉基，环B是和环C是/>由此分别形成式XXI-a、XXI-b或XXI-c化合物：
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或其药学上可接受的盐，其中各R1，R2，R3，R4，m，n，p和q如前文所定义和本文实施方式所描述，单独和在组合中均如此。
在某些实施方式中，本发明提供式I化合物，其中环A是Het，环B是和环C是/>由此形成式XXII化合物：
或其药学上可接受的盐，其中各Het，R1，R2，R3，R4，m，n，p和q如前文所定义和本文实施方式所描述，单独和在组合中均如此。
在某些实施方式中，本发明提供式I化合物，其中环A是哌啶基、哌嗪基或吗啉基，环B是和环C是/>由此分别形成式XXIII-a、XXIII-b或XXIII-c化合物：/>
或其药学上可接受的盐，其中各R1，R2，R3，R4，m，n，p和q如前文所定义和本文实施方式所描述，单独和在组合中均如此。
在某些实施方式中，本发明提供式I化合物，其中环A是Het，由此形成式XXIV化合物：
或其药学上可接受的盐，其中各Het，环B，环C，R1，R2，R3，R4，m，n，p和q如前文所定义和本文实施方式所描述，单独和在组合中均如此。
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或其药学上可接受的盐，其中各Het，环B，R1，R2，R3，R4，m，n，p和q如前文所定义和本文实施方式所描述，单独和在组合中均如此。在某些实施方式中，本发明提供式I化合物，其中环A是Het和环C是由此形成式XXVI化合物：
或其药学上可接受的盐，其中各Het，环B，R1，R2，R3，R4，m，n，p和q如前文所定义和本文实施方式所描述，单独和在组合中均如此。在某些实施方式中，本发明提供式I化合物，其中环A是Het和环C是由此形成式XXVII化合物：
或其药学上可接受的盐，其中各Het，环B，R1，R2，R3，R4，m，n，p和q如前文所定义和本文实施方式所描述，单独和在组合中均如此。在某些实施方式中，本发明提供式I化合物，其中环A是Het和环C是由此形成式XXVIII化合物：/>
或其药学上可接受的盐，其中各Het，环B，R1，R2，R3，R4，m，n，p和q如前文所定义和本文实施方式所描述，单独和在组合中均如此。在某些实施方式中，本发明提供式I化合物，其中n是1，p是1，q是1，R2是-CF3，R3是氢，R4是氢，环A是哌啶基、哌嗪基或吗啉基，环B是和环C是/>由此分别形成式XXIX-a、XXIX-b或XXIX-c化合物：
或其药学上可接受的盐，其中各R1和m如前文所定义和本文实施方式所描述，单独和在组合中均如此。
本发明的示范性化合物描述于下表1。
表1.示范性式II化合物
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表2.示范性式III化合物
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表3.示范性式IV化合物
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表4.示范性式V化合物
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在某些实施方式中，本发明提供上表1-4描述的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方式中，本发明提供包含GCN2和抑制剂的复合物。
4.提供本发明化合物的一般方法
本发明化合物可以通常通过本领域技术人员已知用于类似化合物的合成和/或半合成方法和通过本文实施例中详细描述的方法来制备或分离。
在下述方案中，在描述特定保护基团("PG")、离去基团("LG")或转化条件的情况下，本领域普通技术人员将理解其它保护基团、离去基团和转化条件也是适宜的并且也是预期的。所述基团和转化详细描述于March's Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure,M.B.Smith and J.March,5th Edition,John Wiley&Sons,2001,Comprehensive Organic Transformations,R.C.Larock,2nd Edition,John Wiley&Sons,1999，和Protecting Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene and P.G.M.Wuts,3rd edition,John Wiley&Sons,1999，其各自的全部内容通过援引并入本文。
如本文所用，短语"离去基团"(LG)包括但不限于，卤素(例如氟化物，氯化物，溴化物，碘化物)，磺酸酯(例如甲磺酸酯，甲苯磺酸酯，苯磺酸酯，对溴苯磺酸酯，间硝基苯磺酸酯，三氟甲磺酸酯)，重氮等。
如本文所用，短语"氧保护基团"包括例如羰基保护基团，羟基保护基团等。羟基保护基团是本领域熟知的和包括Protecting Groups in Organic Synthesis,T.W.Greeneand P.G.M.Wuts,3rd edition,John Wiley&Sons,1999中详细描述的那些，其全部内容通过援引并入本文。适宜的羟基保护基团的实例包括但不限于酯，烯丙基醚，醚，甲硅烷基醚，烷基醚，芳基烷基醚，和烷氧基烷基醚。所述酯的实例包括甲酸酯，乙酸酯，碳酸酯和磺酸酯。特定的实例包括甲酸酯，苯甲酰基甲酸酯，氯乙酸酯，三氟乙酸酯，甲氧基乙酸酯，三苯基甲氧基乙酸酯，对-氯苯氧基乙酸酯，3-苯基丙酸酯，4-氧代戊酸酯，4,4-(亚乙基二硫基)戊酸酯，新戊酸酯(三甲基乙酰基)，巴豆酸酯，4-甲氧基-巴豆酸酯，苯甲酸酯，对-苄基苯甲酸酯，2,4,6-三甲基苯甲酸酯，碳酸酯比如甲基，9-芴基甲基，乙基，2,2,2-三氯乙基，2-(三甲基甲硅烷基)乙基，2-(苯基磺酰基)乙基，乙烯基，烯丙基和对-硝基苄基的该酯。所述甲硅烷基醚的实例包括三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基，三异丙基甲硅烷基，和其它三烷基甲硅烷基醚。烷基醚包括甲基，苄基，对-甲氧基苄基，3,4-二甲氧基苄基，三苯甲基，叔丁基，烯丙基，和烯丙基氧基羰基醚或衍生物。烷氧基烷基醚包括缩醛比如甲氧基甲基，甲硫基甲基，(2-甲氧基乙氧基)甲基，苄氧基甲基，β-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基，和四氢吡喃基醚。芳基烷基醚的实例包括苄基，对-甲氧基苄基(MPM)，3,4-二甲氧基苄基，O-硝基苄基，对-硝基苄基，对-卤代苄基，2,6-二氯苄基，对-氰基苄基，和2-和4-皮考啉基。
氨基保护基团是本领域熟知的和包括Protecting Groups in OrganicSynthesis,T.W.Greene and P.G.M.Wuts,3rd edition,John Wiley&Sons,1999中详细描述的那些，其全部内容通过援引并入本文。适宜的氨基保护基团包括但不限于芳烷基胺，氨基甲酸酯，环状酰亚胺，烯丙基胺，酰胺等。所述基团的实例包括叔丁基氧基羰基(BOC)，乙基氧基羰基，甲基氧基羰基，三氯乙基氧基羰基，烯丙基氧基羰基(Alloc)，苄基氧代羰基(CBZ)，烯丙基，邻苯二甲酰亚胺，苄基(Bn)，芴基甲基羰基(Fmoc)，甲酰基，乙酰基，氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，苯基乙酰基，三氟乙酰基，苯甲酰基等。
在某些实施方式中，本发明式II化合物一般根据下文描述的方案1-17制备：
方案1：制备式II化合物的一般方案，其中环C是嘧啶，R3是氢，R4是氢，n是1，p是1，和q是1。
在上述方案1中，各环A，R1，R2和m如上下文所定义和如本文的类别和子类中所描述。
方案2：制备式II化合物的一般方案，其中环C是嘧啶，R2是-CHF2，R3是氢，R4是氢，n是1，p是1，和q是1。
在上述方案2中，各环A，R1和m如上下文所定义和如本文的类别和子类中所描述。
方案3：制备式II化合物的一般方案，其中环C是吡啶，R3是氢，n是1，和q是1。
在上述方案3中，各环A，R1，R2，R4，m和p如上下文所定义和如本文的类别和子类中所描述。
方案4：制备式II化合物的一般方案，其中环A是吡啶，R3是氢，n是1，和q是1。
在上述方案4中，各环A，R1，R2，R4，m和p如上下文所定义和如本文的类别和子类中所描述。
方案5：制备式II化合物的一般方案，其中环C是吡啶，R2是-CHF2，R3是氢，n是1，和q是1。
在上述方案5中，各环A，R1，R4，m和p如上下文所定义和如本文的类别和子类中所描述。
方案6：制备式II化合物的一般方案，其中环C是吡啶，R2是-CHF2，R3是氢，n是1，和q是1。
在上述方案6中，各环A，R1，R4，m和p如上下文所定义和如本文的类别和子类中所描述。
方案7：制备式II化合物的一般方案，其中环C是吡啶，R2是-CHF2，R3是氢，n是1，和q是1。
在上述方案7中，各环A，R1，R4，m和p如上下文所定义和如本文的类别和子类中所描述。
方案8：制备式II化合物的一般方案，其中环C是吡啶，R2是-CHF2，R3是氢，n是1，和q是1。
在上述方案8中，各环A，R1，R4，m和p如上下文所定义和如本文的类别和子类中所描述。
方案9：制备式II化合物的一般方案，其中环C是吡啶，R2是-CHF2，R3是氢，n是1，p是1和q是1。
在上述方案9中，各环A，R1，R4和m如上下文所定义和如本文的类别和子类中所描述。
方案10：制备式II化合物的一般方案，其中环C是吡啶，R2是-CHF2，R3是氢，n是1，和q是1。
在上述方案10中，各环A，R1，R4，m和p如上下文所定义和如本文的类别和子类中所描述。
方案11：制备式II化合物的一般方案，其中环C是苯基，R2是-CHF2，R3是氢，n是1，和q是1。
在上述方案11中，各环A，R1，R4，m和p如上下文所定义和如本文的类别和子类中所描述。
方案12：制备式II化合物的一般方案，其中环C是苯基，R2是-CHF2，R3是氢，n是1，和q是1。
在上述方案12中，各环A，R1，R4，m和p如上下文所定义和如本文的类别和子类中所描述。
方案13：制备式II化合物的一般方案，其中环C是吡啶，R2是-OCF2H，R3是氢，n是1，和q是1。
在上述方案13中，各环A，R1，R4，m和p如上下文所定义和如本文的类别和子类中所描述。
方案14：制备式II化合物的一般方案，其中环C是吡啶，R2是-CF3，R3是氢，n是1，和q是1。
在上述方案14中，各环A，R1，R4，m和p如上下文所定义和如本文的类别和子类中所描述。
方案15：制备式II化合物的一般方案，其中环C是吡啶，R2是-CHF2，R3是氢，n是1，和q是1。
在上述方案15中，各环A，R1，R4，m和p如上下文所定义和如本文的类别和子类中所描述。
方案16：制备式II化合物的一般方案，其中环C是嘧啶，R2是-Cl，R3是氢，n是1，和q是1。
在上述方案16中，各环A，R1，R4，m和p如上下文所定义和如本文的类别和子类中所描述。
方案17：制备式II化合物的一般方案，其中环C是嘧啶，R2是-CHF2，R3是氢，R4是氢，n是1，p是1，和q是1。
在上述方案17中，各环A，R1和m如上下文所定义和如本文的类别和子类中所描述。
方案18：制备式III化合物的一般方案，其中环C是从4位连接至二环核心的嘧啶，R3是氢，R4是氢，p是1，和q是1。
在上述方案18中，各环A，R1，R2，m和n如上下文所定义和如本文的类别和子类中所描述。
方案19：制备式III化合物的一般方案，其中环C是从4位连接至二环核心的嘧啶，R3是氢，R4是氢，p是1，和q是1。
在上述方案19中，各环A，R1，R2，m和n如上下文所定义和如本文的类别和子类中所描述。
方案20：制备式III化合物的一般方案，其中环C是从4位连接至二环核心的嘧啶，R3是氢，R4是氢，p是1，和q是1。
在上述方案20中，各环A，R1，R2，m和n如上下文所定义和如本文的类别和子类中所描述。
方案21：制备式III化合物的一般方案，其中环C是从4位连接至二环核心的吡啶，R3是氢，R4是氢，p是1，和q是1。
在上述方案21中，各环A，R1，R2，m和n如上下文所定义和如本文的类别和子类中所描述。
方案22：制备式III化合物的一般方案，其中环C是嘧啶，R3是氢，和q是1。
在上述方案22中，各环A，R1，R2，R4，m，n和p如上下文所定义和如本文的类别和子类中所描述。
方案23：制备式III化合物的一般方案，其中环C是在2位进一步取代的吡啶-4-基，R3是氢，和q是1。
在上述方案23中，各环A，R1，R2，R4，m，n和p如上下文所定义和如本文的类别和子类中所描述。
方案24：制备式III化合物的一般方案，其中环C是通过偶联反应引入的吡啶，R3是氢，和q是1。
在上述方案24中，各环A，R1，R2，R4，m，n和p如上下文所定义和如本文的类别和子类中所描述。
方案25：制备式III化合物的一般方案，其中环C是通过C-H活化引入的吡啶，R3是氢，和q是1。
在上述方案25中，各环A，R1，R2，R4，m，n和p如上下文所定义和如本文的类别和子类中所描述。
方案26：制备式IV化合物的一般方案，其中环C是嘧啶，R3是氢，R4是氢，p是1，和q是1。
在上述方案26中，各环A，R1，R2，m和n如上下文所定义和如本文的类别和子类中所描述。
方案27：制备式IV化合物的一般方案，其中环C是吡啶，R3是氢，R4是氢，p是1，和q是1。
在上述方案27中，各环A，R1，R2，m和n如上下文所定义和如本文的类别和子类中所描述。
方案28：制备式IV化合物的一般方案，其中环C是嘧啶，R3是氢，R4是氢，p是1，和q是1。
在上述方案28中，各环A，R1，R2，m和n如上下文所定义和如本文的类别和子类中所描述。
方案29：制备式IV化合物的一般方案，其中环C是嘧啶，R3是氢，R4是氢，p是1，和q是1。
在上述方案29中，各环A，R1，R2，m和n如上下文所定义和如本文的类别和子类中所描述。
方案30：制备式IV化合物的一般方案，其中环C是嘧啶，R3是氢，R4是氢，p是1，和q是1。
在上述方案30中，各环A，R1，R2，m和n如上下文所定义和如本文的类别和子类中所描述。
方案31：制备式IV化合物的一般方案，其中环C是嘧啶，R3是氢，R4是氢，n是1，p是1，和q是1。
在上述方案31中，各环A，R1，R2和m如上下文所定义和如本文的类别和子类中所描述。
方案32：制备式IV化合物的一般方案，其中环C是嘧啶，R2是-C(O)NH2，R3是氢，R4是氢，n是1，p是1，和q是1。
在上述方案32中，各环A，R1和m如上下文所定义和如本文的类别和子类中所描述。
方案33：制备式IV化合物的一般方案，其中环C是5-氟嘧啶，R3是氢，R4是氢，n是1，p是1，和q是1。
在上述方案33中，各环A，R1，R2和m如上下文所定义和如本文的类别和子类中所描述。
方案34：制备式IV化合物的一般方案，其中环C是6-氯嘧啶，R3是氢，R4是氢，n是1，p是1，和q是1。
在上述方案34中，各环A，R1，R2和m如上下文所定义和如本文的类别和子类中所描述。
方案35：制备式IV化合物的一般方案，其中环C是6-取代的嘧啶，R3是氢，n是1，p是1，和q是1。
在上述方案35中，各环A，R1，R2，R4和m如上下文所定义和如本文的类别和子类中所描述。
方案36：制备式IV化合物的一般方案，其中环C是6-甲基嘧啶，R3是氢，R4是甲基，n是1，p是1和q是1。
在上述方案36中，各环A，R1，R2和m如上下文所定义和如本文的类别和子类中所描述。
方案37：制备式IV化合物的一般方案，其中环C是嘧啶，R3是氢，R4是氢，n是1，p是1和q是1。
在上述方案37中，各环A，R1，R2和m如上下文所定义和如本文的类别和子类中所描述。
方案38：制备式IV化合物的一般方案，其中环C是吡啶，R3是氢，R4是氢，n是1，p是1，和q是1。
在上述方案38中，各环A，R1，R2和m如上下文所定义和如本文的类别和子类中所描述。
方案39：制备式IV化合物的一般方案，其中环C是吡啶，R3是氢，R4是氢，n是1，p是1，和q是1。
在上述方案39中，各环A，R1，R2和m如上下文所定义和如本文的类别和子类中所描述。
方案40：制备式IV化合物的一般方案，其中环C是吡啶，R3是氢，R4是氢，n是1，p是1，和q是1。
在上述方案40中，各环A，R1，R2和m如上下文所定义和如本文的类别和子类中所描述。
方案41：制备式IV化合物的一般方案，其中环C是吡啶，R3是氢，R4是氢，n是1，p是1，和q是1。
在上述方案41中，各环A，R1，R2和m如上下文所定义和如本文的类别和子类中所描述。
方案42：制备式IV化合物的一般方案，其中环C是嘧啶，R3是氢，R4是氢，n是1，p是1，和q是1。
在上述方案42中，各环A，R1，R2和m如上下文所定义和如本文的类别和子类中所描述。
方案43：制备式IV化合物的一般方案，其中环C是嘧啶，R3是氢，R4是氢，n是1，p是1，和q是1。
在上述方案43中，各环A，R1，R2和m如上下文所定义和如本文的类别和子类中所描述。
方案44：制备式IV化合物的一般方案，其中环C是哒嗪，R3是氢，R4是氢，n是1，p是1，和q是1。
在上述方案44中，各环A，R1，R2和m如上下文所定义和如本文的类别和子类中所描述。
方案45：制备式IV化合物的一般方案，其中环C是哒嗪，R3是氢，R4是氢，n是1，p是1，和q是1。
在上述方案45中，各环A，R1，R2和m如上下文所定义和如本文的类别和子类中所描述。
方案46：制备式IV化合物的一般方案，其中环C是吡啶，R3是氢，R4是氢，n是1，p是1，和q是1。
在上述方案46中，各环A，R1，R2和m如上下文所定义和如本文的类别和子类中所描述。
方案47：制备式IV化合物的一般方案，其中环C是吡啶，R3是氢，R4是氟，n是1，p是1，和q是1。
在上述方案47中，各环A，R1，R2和m如上下文所定义和如本文的类别和子类中所描述。
方案48：制备式IV化合物的一般方案，其中环C是嘧啶，R3是氢，R4是氟，n是1，p是1，和q是1。
在上述方案48中，各环A，R1，R2和m如上下文所定义和如本文的类别和子类中所描述。
方案49：制备式IV化合物的一般方案，其中环C是嘧啶，R2是-CF2CH3，R3是氢，R4是氢，n是1，p是1，和q是1。
在上述方案49中，各环A，R1和m如上下文所定义和如本文的类别和子类中所描述。
方案50：制备式V化合物的一般方案，其中环C是从2位连接至二环核心的嘧啶，R3是氢，R4是氢，n是1，p是1，和q是1。
在上述方案50中，各环A，R1，R2和m如上下文所定义和如本文的类别和子类中所描述。
方案51：制备式V化合物的一般方案，其中环C是从2位连接至二环核心的嘧啶，R2是-CF2H，R3是氢，R4是氢，n是1，p是1，和q是1。
在上述方案51中，各环A，R1和m如上下文所定义和如本文的类别和子类中所描述。
本领域技术人员将理解式I-V化合物可以含有一个或多个立构中心，和可以作为外消旋或非对映体的混合物存在。本领域技术人员还将理解本领域已知分离异构体以获得那些化合物的立体富集或立体纯的异构体的许多方法，包括但不限于HPLC，手性HPLC，非对映体盐分步结晶，动力学酶拆分(例如借助真菌、细菌或动物衍生的脂酶或酯酶)，和用对映富集试剂形成共价的非对映体衍生物。
本领域技术人员将理解本发明化合物中的各种官能团比如脂族基团、醇、羧酸、酯、酰胺、醛、卤素和腈能够通过本领域熟知的技术相互转化，包括但不限于还原、氧化、酯化、水解、部分氧化、部分还原、卤化、脱水、部分水化和水化。"March’s Advanced OrganicChemistry",5th Ed.,Ed.:Smith,M.B.and March,J.,John Wiley&Sons,New York:2001，将其全部内容通过援引并入本文。所述相互转化可以需要一种或多种前述技术，并且合成本发明化合物的某些方法在下文实施例(举例说明)部分描述。
5.应用、配制和给药
a.药学上可接受的组合物
根据又一实施方式，本发明提供组合物，其包含本发明化合物或其药学上可接受的衍生物和药学上可接受的载体、助剂或媒介物。化合物在本发明组合物中的量有效地可测量地抑制在生物学样品中或在患者中的GCN2蛋白质激酶或其突变型。在某些实施方式中，化合物在本发明组合物中的量有效地可测量地抑制在生物学样品中或在患者中的GCN2蛋白质激酶或其突变型。在某些实施方式中，本发明组合物配制用于向需要所述组合物的患者给药。在某些实施方式中，本发明组合物配制用于向患者口服给药。
术语"患者"如本文所用意指动物，优选哺乳动物，和最优选人类。
术语"药学上可接受的载体、助剂或媒介物"是指无毒的载体、助剂或媒介物，其不破坏与之一起配制的化合物的药理学活性。本发明组合物中可以使用的药学上可接受的载体、助剂或媒介物包括但不限于离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白比如人血清白蛋白，缓冲剂物质比如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物，水，盐或电解质比如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢二钾，氯化钠，锌盐，胶体二氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素基物质，聚乙二醇，羧甲纤维素钠，聚丙烯酸类，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物，聚乙二醇和羊毛脂。
"药学上可接受的衍生物"意指本发明化合物的任何无毒的盐、酯、酯的盐或其它衍生物，其在向接受者给药时能够直接或间接提供本发明化合物或抑制性活性代谢物或其残余物。
如本文所用，术语"抑制性活性代谢物或其残余物"意指代谢物或其残余物也是GCN2蛋白质激酶或其突变型的抑制剂。
本发明组合物可以口服，经肠胃外，吸入喷雾，局部，直肠，鼻部，颊部，阴道或经由植入储库给予。术语"肠胃外"如本文所用包括皮下，静脉内，肌内，关节内，滑膜内，胸骨内，鞘内，肝内，病灶内和颅内注射或输注技术。优选，组合物口服，经腹膜内或经静脉内给予。本发明组合物的无菌可注射形式可以是水性或油性悬浮液。这些悬浮液可以根据本领域已知的技术用适宜分散或润湿剂和助悬剂配制。无菌可注射制剂还可以是在无毒的经肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射的溶液或悬浮液，例如1,3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的媒介物和溶剂尤其是水，林格溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌非挥发油常规地用作溶剂或悬浮介质。
出于该意图，可以使用任何温和非挥发油包括合成的甘油单酯或甘油二酯。脂肪酸比如油酸及其甘油酯衍生物用于制备可注射剂，还可以使用天然药学上可接受的油比如橄榄油或蓖麻油，特别是其聚氧基乙基化的形式。这些油溶液或悬浮液还可以含有长链醇稀释剂或分散剂比如羧甲基纤维素或配制药学上可接受的剂型包括乳液和悬浮液所一般使用的相似分散剂。一般使用的其它表面活性剂比如Tweens，Spans和制备药学上可接受的固体、液体或其它剂型所一般使用的其它乳化剂或生物利用度增强剂还可以用于配制目的。
本发明药学上可接受的组合物可以以任何口服可接受的剂型包括但不限于胶囊、片剂、悬浮液或水溶液口服给予。在片剂用于口服用途的情况下，一般使用的载体包括乳糖和玉米淀粉。一般还加入润滑剂比如硬脂酸镁。为了以胶囊形式口服给药，有用的稀释剂包括乳糖和干燥玉米淀粉。在水性悬浮液需要用于口服用途时，将活性成分与乳化剂和助悬剂组合。如果希望，还可以加入某些甜味剂、调味剂或着色剂。
另选地，本发明药学上可接受的组合物可以以直肠给药栓剂形式给予。这些能够通过将试剂与适宜的无刺激性赋形剂混合而制备，所述赋形剂在室温下是固体但是在直肠温度是液体并因此在直肠中熔化以释放药物。所述物质包括可可油，蜂蜡和聚乙二醇。
本发明药学上可接受的组合物还可以局部给予，特别是在治疗靶标包括局部施用所容易接触的区域或器官的情况下，包括眼、皮肤或小肠道疾病。适宜的局部配制剂容易地制备用于各自这些区域或器官。
小肠道局部施用能够在直肠栓剂配制剂(参见上文)或在适宜的灌肠剂配制剂中进行。还可以使用局部透皮贴剂。
为了局部施用，所提供的药学上可接受的组合物可以配制为适宜的软膏剂，其含有悬浮或溶于一种或多种载体的活性组分。本发明化合物的局部给药载体包括但不限于矿物油，液体凡士林，白色凡士林，丙二醇，聚氧乙烯，聚氧丙烯化合物，乳化蜡和水。另选地，所提供的药学上可接受的组合物能够配制为适宜的洗剂或霜剂，其含有悬浮或溶于一种或多种药学上可接受的载体的活性组分。适宜的载体包括但不限于矿物油，脱水山梨糖醇单硬脂酸酯，聚山梨酸酯60，鲸蜡基酯蜡，鲸蜡硬脂醇，2-辛基十二烷醇，苄醇和水。
为了眼部应用，所提供的药学上可接受的组合物可以配制为等渗pH调节无菌盐水中的微粒化的悬浮液，或优选等渗pH调节无菌盐水中的溶液，加或不加防腐剂比如氯化苄烷铵。另选地，为了眼部应用，药学上可接受的组合物可以配制为软膏剂比如凡士林。
本发明药学上可接受的组合物还可以通过鼻气雾剂或吸入给予。所述组合物根据药物配制剂领域熟知的技术制备和可以制备为盐水中的溶液，使用苄醇或其它适宜防腐剂，增强生物利用度的吸收促进剂，碳氟化合物，和/或其它常规溶剂或分散剂。
最优选，本发明药学上可接受的组合物配制用于口服给药。所述配制剂可以与或不与食物一起给予。在某些实施方式中，本发明药学上可接受的组合物不与食物一起给予。在其它实施方式中，本发明药学上可接受的组合物与食物一起给予。
可以与载体物质组合产生单剂量形式组合物的本发明化合物的量将取决于治疗的主体、特定给药模式而变化。优选，应配制所提供的组合物使得能够向接受这些组合物的患者给予0.01-100mg/kg体重/天的抑制剂的剂量。
还应理解任何特定患者的特定剂量和治疗方案将取决于各种因素，包括所用具体化合物的活性，年龄，体重，一般健康，性别，膳食，给药时间，分泌速率，药物组成，和治疗医师的判断和所治疗的特定疾病的严重性。本发明化合物在组合物中的量还取决于组合物中的具体化合物。
b.化合物和药学上可接受的组合物的应用
本文描述的化合物和组合物一般用于抑制GCN2激酶活性。
本发明用作GCN2或其突变型的抑制剂的化合物活性可以在体外、在体内或在细胞系中测试。体外测试包括活化的GCN2或其突变型的磷酸化活性和/或后续功能结果或ATP酶活性的抑制确定测试。另选的体外测试定量抑制剂结合至GCN2的能力。抑制剂结合可以测量如下：在结合之前放射性标记抑制剂，分离抑制剂/GCN2复合物和确定所结合的放射性标记的量。另选地，抑制剂结合可以通过进行竞争实验确定，其中将新抑制剂与结合至已知放射性配体的GCN2温育。在本发明中用作GCN2或其突变型抑制剂的化合物的详细测试条件描述于下文实施例中。
如本文所用，术语"治疗"、"处理"和"疗法"是指逆转、减轻如本文描述的疾病或障碍或其一种或多种症状、延缓其发作，或抑制其进程。在某些实施方式中，治疗可以在一种或多种症状已发生之后给予。在其它实施方式中，治疗可以在不存在症状的情况下给予。例如，治疗可以在症状发作之前给予易感性个体(例如考虑症状病史和/或考虑遗传或其它易感性因素)。治疗还可以在症状消除之后继续，例如目的是预防或延缓其复发。
所提供的化合物是一种或多种GCN2的抑制剂并且因此可用于治疗一种或多种与GCN2活性有关的障碍。从而，在某些实施方式中，本发明提供治疗GCN2-介导的障碍的方法，包括向需要本发明化合物或其药学上可接受的组合物患者给药的步骤。
如本文所用，术语"GCN2-介导的"障碍、疾病和/或病况如本文所用意指其中GCN2或其突变型已知具有影响的任何疾病或其它有害病况。相应地，本发明的又一实施方式涉及治疗其中GCN2或其突变型已知具有影响的一种或多种疾病或降低其严重性。
在某些实施方式中，本发明提供治疗一种或多种障碍、疾病和/或病况的方法，其中所述障碍、疾病或病况选自炎性病况，免疫学病况，自身免疫病况，变应性病况，风湿性病况，血栓形成病况，癌症，感染，神经变性疾病，变性疾病，神经炎性疾病，心血管疾病，和代谢性病况。
在某些实施方式中，待治疗的癌症是实体肿瘤或血液和免疫系统的肿瘤。
在某些实施方式中，癌症是实体肿瘤，其中所述实体肿瘤源自下组：上皮、膀胱、胃、肾、头颈、食管、宫颈、甲状腺、肠、肝、脑、前列腺、泌尿生殖道、淋巴系统、胃、喉、骨(包括软骨肉瘤和Ewing肉瘤)，生殖细胞(包括胚胎组织肿瘤)、和/或肺的肿瘤，源自下组：单核细胞白血病，肺腺癌，小细胞肺癌，胰腺癌，胶质母细胞瘤，神经纤维瘤，血管肉瘤，乳腺癌和/或恶性黑色素瘤。
在某些实施方式中，自身免疫病况是类风湿性关节炎，全身性红斑狼疮，多发性硬化，牛皮癣，综合征或移植器官排异反应。
在某些实施方式中，代谢性病况是糖尿病。
在某些实施方式中，变性疾病是骨关节炎。
在某些实施方式中，炎性病况是哮喘，炎性肠病或巨细胞动脉炎。
在某些实施方式中，心血管疾病是缺血性损伤。
在某些实施方式中，神经变性疾病是阿尔茨海默氏病，Down氏综合征，遗传性脑出血伴淀粉样变性-荷兰型，大脑淀粉样蛋白血管病，克罗伊茨费尔特-雅各布病，额颞性痴呆，亨廷顿舞蹈病，或帕金森病。
在某些实施方式中，感染由下述引起：利什曼原虫属，分枝杆菌(包括麻风分枝杆菌、结核分枝杆菌和/或鸟分枝杆菌)，疟原虫，人类免疫缺陷病毒，Epstein Barr病毒，单纯性疱疹病毒，或丙肝病毒。
另外，本发明提供根据本文定义的化合物或其药学上可接受的盐或水合物或溶剂化物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗炎性病况，免疫学病况，自身免疫病况，变应性病况，风湿性病况，血栓形成病况，癌症，感染，神经变性疾病，变性疾病，神经炎性疾病，心血管疾病，或代谢性病况。
c.联合疗法
取决于待治疗的具体病况或疾病可以将通常给予以治疗该病况的额外治疗剂与本发明化合物和组合物组合给予。如本文所用，通常给予以治疗特定疾病或病况的额外治疗剂已知"适用于所治疗的疾病或病况"。
在某些实施方式中，所提供的组合或其组合物与又一治疗剂组合给予。
本发明组合还可以与之组合的试剂实例包括但不限于：治疗阿尔茨海默氏病的试剂比如和/>治疗HIV的试剂比如利托那韦；治疗帕金森病的试剂比如左旋多巴/卡比多巴，恩他卡朋，罗吡尼洛，普拉克索，溴隐亭，培高利特，trihexephendyl，和金刚烷胺；治疗多发性硬化(MS)的试剂比如β干扰素(例如/>和/>)，/>和米托蒽醌；治疗哮喘的试剂比如沙丁胺醇和治疗精神分裂症的试剂比如再普乐，维思通，思瑞康，和氟哌啶醇；抗炎试剂比如皮质类固醇，TNF阻断剂，IL-1RA，硫唑嘌呤，环磷酰胺，和柳氮磺吡啶；免疫调节和免疫抑制剂比如环孢素，他克莫司，雷帕霉素，麦考酚酸莫酯，干扰素，皮质类固醇，环磷酰胺，硫唑嘌呤，和柳氮磺吡啶；神经营养因子比如乙酰胆碱酯酶抑制剂，MAO抑制剂，干扰素，抗惊厥剂，离子通道阻断剂，利鲁唑，和抗帕金森病试剂；治疗心血管疾病的试剂比如β-阻断剂，ACE抑制剂，利尿剂，硝酸盐/酯，钙通道阻断剂，和抑制素；治疗肝病的试剂比如皮质类固醇，考来烯胺，干扰素，和抗病毒剂；治疗血液障碍的试剂比如皮质类固醇，抗白血病试剂，和生长因子类；延长或改善药代动力学的试剂比如细胞色素P450抑制剂(也即代谢性分解抑制剂)和CYP3A4抑制剂(例如ketokenozole和利托那韦)，和治疗免疫缺陷性障碍的试剂比如γ球蛋白。
在某些实施方式中，本发明的联合疗法或其药学上可接受的组合物与单克隆抗体或siRNA治疗剂组合给予。
那些额外试剂可以与所提供的联合疗法分开作为多次给药方案的一部分给予。另选地，那些试剂可以是单剂量形式的一部分，与本发明化合物一起在单一组合物中混合。如果作为多次给药方案的一部分给予，两种活性剂可以同时、依次或在彼此间隔的一段时间内给予(通常在彼此5小时内)。
如本文所用，术语"联合"、"组合"和有关术语涉及按照本发明的治疗剂同时或依次给药。例如，本发明的组合可以与又一治疗剂在分离的单元剂型中同时或依次给予或者在单个单元剂型中一起给予。
额外治疗剂在本发明组合物中的量不超过在包含该治疗剂作为唯一活性剂的组合物中通常会给予的量。优选额外治疗剂在本公开组合物中的量的范围是在包含该试剂作为唯一治疗活性剂的组合物中通常存在量的约50％至100％。
在一种实施方式中，本发明提供包含式I化合物和一种或多种额外治疗剂的组合物。治疗剂可以与式I化合物一起给予，或者可以在给予式I化合物之前或之后给予。适宜的治疗剂在下文进一步详细描述。在某些实施方式中，式I化合物可以在治疗剂之前多至5分钟，10分钟，15分钟，30分钟，1小时，2小时，3小时，4小时，5，小时，6小时，7小时，8小时，9小时，10小时，11小时，12小时，13小时，14小时，15小时，16小时，17小时，或18小时给予。在其它实施方式中，式I化合物可以在治疗剂之后多至5分钟，10分钟，15分钟，30分钟，1小时，2小时，3小时，4小时，5，小时，6小时，7小时，8小时，9小时，10小时，11小时，12小时，13小时，14小时，15小时，16小时，17小时，或18小时给予。
在又一实施方式中，本发明提供通过向有需要的患者给予式I化合物和一种或多种额外治疗剂来治疗炎性疾病、障碍或病况的方法。所述额外治疗剂可以是小分子或重组生物学试剂和包括例如对乙酰氨基酚，非甾族抗炎药物(NSAIDS)比如阿司匹林，布洛芬，萘普生，依托度酸和塞来考昔，秋水仙碱/>皮质类固醇比如泼尼松，泼尼松龙，甲泼尼龙，氢化可的松等，丙磺舒，别嘌醇，非布司他/>柳氮磺吡啶抗疟剂比如羟氯喹/>和氯喹/>甲氨蝶呤/>金盐比如硫代葡萄糖金/>硫代苹果酸金和金诺芬/>D-青霉胺(/>或/>)，硫唑嘌呤/>环磷酰胺/>苯丁酸氮芥/>环胞素来氟米特/>和"抗-TNF"试剂比如依那西普/>英利昔单抗/>戈利木单抗/>培舍珠单抗/>和阿达木单抗/>"抗-IL-1"试剂比如阿那白滞素/>和利钠西普卡那奴单抗/>抗-Jak抑制剂比如tofacitinib，抗体比如利妥昔单抗/>"抗-T-细胞"试剂比如阿巴西普/>"抗-IL-6"试剂比如托珠单抗/>双氯芬酸，可的松，透明质酸(/>或/>)，单克隆抗体比如他尼珠单抗，抗凝剂比如肝素(/>或/>)和华法林止泻剂比如地芬诺酯/>和洛哌丁胺/>胆汁酸结合剂比如考来烯胺，阿洛司琼/>芦比前列酮/>缓泻剂比如氧化镁乳剂，聚乙二醇/>和/>抗胆碱能剂或抗痉挛剂比如双环维林/>β-2激动剂比如沙丁胺醇(HFA，/>HFA)，左旋沙丁胺醇/>奥西那林乙酸吡布特罗/>硫酸特布他林/>昔萘酸沙美特罗/>和福莫特罗/>抗胆碱能剂比如异丙托溴铵和噻托溴铵/>吸入用皮质类固醇比如二丙酸倍氯米松(和/>)，曲安奈德/>莫米松布地奈德/>和氟尼缩松 色甘酸二钠/>甲基黄嘌呤比如茶碱(Theo-/>，/>，Slo-/>，/>，Theo-/>)和氨茶碱，IgE抗体比如奥马珠单抗/>核苷逆转录酶抑制剂比如齐多夫定阿巴卡韦/>阿巴卡韦/拉米夫定/>阿巴卡韦/拉米夫定/齐多夫定/>去羟肌苷/>恩曲他滨/>拉米夫定拉米夫定/齐多夫定/>司他夫定/>和扎西他滨非核苷逆转录酶抑制剂比如地拉韦啶/>依法韦仑nevairapine/>和依曲韦林/>核苷酸逆转录酶抑制剂比如替诺福韦/>蛋白酶抑制剂比如氨普那韦/>阿扎那韦/>达芦那韦/>呋山那韦/>茚地那韦/>洛匹那韦和利托那韦/>奈非那韦/>利托那韦沙奎那韦(/>或/>)，和替拉那韦/>进入抑制剂比如恩夫韦肽/>和马拉韦罗/>整合酶抑制剂比如雷特格韦/>多柔比星/>长春新碱/>硼替佐米/>和地塞米松/>和与之组合的来那度胺或其任何组合。
在又一实施方式中，本发明提供治疗痛风的方法，包括向有需要的患者给予式I化合物和一种或多种额外治疗剂，所述治疗剂选自非甾族抗炎药物(NSAIDS)比如阿司匹林，布洛芬，萘普生，依托度酸和塞来考昔，秋水仙碱/>皮质类固醇比如泼尼松，泼尼松龙，甲泼尼龙，氢化可的松等，丙磺舒，别嘌醇和非布司他/>
在又一实施方式中，本发明提供治疗类风湿性关节炎的方法，包括向有需要的患者给予式I化合物和一种或多种额外治疗剂，所述治疗剂选自非甾族抗炎药物(NSAIDS)比如阿司匹林，布洛芬，萘普生，依托度酸和塞来考昔，皮质类固醇比如泼尼松，泼尼松龙，甲泼尼龙，氢化可的松等，柳氮磺吡啶/>抗疟剂比如羟氯喹和氯喹/>甲氨蝶呤/>金盐比如硫代葡萄糖金/>硫代苹果酸金/>和金诺芬/>D-青霉胺(或/>)，硫唑嘌呤/>环磷酰胺/>苯丁酸氮芥/>环胞素/>来氟米特/>和"抗-TNF"试剂比如依那西普/>英利昔单抗/>戈利木单抗/>培舍珠单抗/>和阿达木单抗/>"抗-IL-1"试剂比如阿那白滞素和利钠西普/>抗体比如利妥昔单抗/>"抗-T-细胞"试剂比如阿巴西普/>和"抗-IL-6"试剂比如托珠单抗/>
在某些实施方式中，本发明提供治疗骨关节炎的方法，包括向有需要的患者给予式I化合物和一种或多种额外治疗剂，所述治疗剂选自对乙酰氨基酚，非甾族抗炎药物(NSAIDS)比如阿司匹林，布洛芬，萘普生，依托度酸和塞来考昔，双氯芬酸，可的松，透明质酸(/>或/>)和单克隆抗体比如他尼珠单抗。
在某些实施方式中，本发明提供治疗狼疮的方法，包括向有需要的患者给予式I化合物和一种或多种额外治疗剂，所述治疗剂选自对乙酰氨基酚，非甾族抗炎药物(NSAIDS)比如阿司匹林，布洛芬，萘普生，依托度酸和塞来考昔，皮质类固醇比如泼尼松，泼尼松龙，甲泼尼龙，氢化可的松等，抗疟剂比如羟氯喹/>和氯喹环磷酰胺/>甲氨蝶呤/>硫唑嘌呤和抗凝剂比如肝素(/>或/>)和华法林/>
在某些实施方式中，本发明提供治疗炎性肠病的方法，包括向有需要的患者给予式I化合物和一种或多种额外治疗剂，所述治疗剂选自美沙拉秦柳氮磺吡啶止泻剂比如地芬诺酯/>和洛哌丁胺/>胆汁酸结合剂比如考来烯胺，阿洛司琼/>，芦比前列酮/>缓泻剂比如氧化镁乳剂，聚乙二醇/>和/>以及抗胆碱能剂或抗痉挛剂比如双环维林/>抗-TNF疗法、类固醇和抗生素比如Flagyl或环丙沙星。
在某些实施方式中，本发明提供治疗哮喘的方法，包括向有需要的患者给予式I化合物和一种或多种额外治疗剂，所述治疗剂选自β-2激动剂比如沙丁胺醇(HFA，/>HFA)，左旋沙丁胺醇/>奥西那林乙酸吡布特罗/>硫酸特布他林/>昔萘酸沙美特罗/>和福莫特罗/>抗胆碱能剂比如异丙托溴铵/>和噻托溴铵/>吸入用皮质类固醇比如泼尼松，泼尼松龙，二丙酸倍氯米松(和/>)，曲安奈德/>莫米松布地奈德/>氟尼缩松/> 和/>色甘酸二钠/>甲基黄嘌呤比如茶碱(Theo-/>，/>，Slo-/>，/>，Theo-/>)和氨茶碱，和IgE抗体比如奥马珠单抗/>
在某些实施方式中，本发明提供治疗COPD的方法，包括向有需要的患者给予式I化合物和一种或多种额外治疗剂，所述治疗剂选自β-2激动剂比如沙丁胺醇(HFA，/>HFA)，左旋沙丁胺醇/>奥西那林/>乙酸吡布特罗/>硫酸特布他林/>昔萘酸沙美特罗/>和福莫特罗/>抗胆碱能剂比如异丙托溴铵/>和噻托溴铵甲基黄嘌呤比如茶碱(Theo-/>，Slo-/>，，Theo-/>)和氨茶碱，吸入用皮质类固醇比如泼尼松，泼尼松龙，二丙酸倍氯米松(/>和/>)，曲安奈德/>莫米松布地奈德/>氟尼缩松和/>
在某些实施方式中，本发明提供治疗HIV的方法，包括向有需要的患者给予式I化合物和一种或多种额外治疗剂，所述治疗剂选自核苷逆转录酶抑制剂比如齐多夫定阿巴卡韦/>阿巴卡韦/拉米夫定/>阿巴卡韦/拉米夫定/齐多夫定/>去羟肌苷/>恩曲他滨/>拉米夫定/>拉米夫定/齐多夫定/>司他夫定/>和扎西他滨非核苷逆转录酶抑制剂比如地拉韦啶/>依法韦仑nevairapine/>和依曲韦林/>核苷酸逆转录酶抑制剂比如替诺福韦/>蛋白酶抑制剂比如氨普那韦/>阿扎那韦/>达芦那韦/>呋山那韦/>茚地那韦洛匹那韦和利托那韦/>奈非那韦/>利托那韦沙奎那韦(/>或/>)，和替拉那韦/>进入抑制剂比如恩夫韦肽/>和马拉韦罗/>整合酶抑制剂比如雷特格韦/>及其组合。
在又一实施方式中，本发明提供治疗血液学恶性的方法，包括向有需要的患者给予式I化合物和一种或多种额外治疗剂，所述治疗剂选自利妥昔单抗环磷酰胺/>多柔比星/>长春新碱/>泼尼松，hedgehog信号转导抑制剂，BTK抑制剂，JAK/泛JAK抑制剂，TYK2抑制剂，PI3K抑制剂，SYK抑制剂，及其组合。
在又一实施方式中，本发明提供治疗实体肿瘤的方法，包括向有需要的患者给予式I化合物和一种或多种额外治疗剂，所述治疗剂选自利妥昔单抗环磷酰胺/>多柔比星/>长春新碱/>泼尼松，hedgehog信号转导抑制剂，BTK抑制剂，JAK/泛JAK抑制剂，TYK2抑制剂，PI3K抑制剂，SYK抑制剂，及其组合。
在又一实施方式中，本发明提供治疗血液学恶性的方法，包括向有需要的患者给予式I化合物和Hedgehog(Hh)信号转导途径抑制剂。在某些实施方式中，血液学恶性是DLBCL(Ramirez et al"Defining causative factors contributing in the activationof hedgehog signaling in diffuse large B-cell lymphoma"Leuk.Res.(2012)，7月17日在线公开，并且通过援引将其整体并入本文)。
在又一实施方式中，本发明提供治疗弥漫性大B-细胞淋巴瘤(DLBCL)的方法，包括向有需要的患者给予式I化合物和一种或多种额外治疗剂，所述治疗剂选自利妥昔单抗环磷酰胺/>多柔比星/>长春新碱/>泼尼松，hedgehog信号转导抑制剂，及其组合。
在又一实施方式中，本发明提供治疗多发性骨髓瘤的方法，包括向有需要的患者给予式I化合物和一种或多种额外治疗剂，所述治疗剂选自硼替佐米和地塞米松/>hedgehog信号转导抑制剂，BTK抑制剂，JAK/泛JAK抑制剂，TYK2抑制剂，PI3K抑制剂，SYK抑制剂和与之组合的来那度胺/>
在又一实施方式中，本发明提供治疗巨球蛋白血症的方法，包括向有需要的患者给予式I化合物和一种或多种额外治疗剂，所述治疗剂选自苯丁酸氮芥环磷酰胺/> 氟达拉滨/>克拉立滨/>利妥昔单抗/>hedgehog信号转导抑制剂，BTK抑制剂，JAK/泛JAK抑制剂，TYK2抑制剂，PI3K抑制剂，和SYK抑制剂。
在某些实施方式中，本发明提供治疗阿尔茨海默氏病的方法，包括向有需要的患者给予式I化合物和一种或多种额外治疗剂，所述治疗剂选自多奈哌齐利凡斯的明/>加兰他敏/>他克林/>和美金刚
在又一实施方式中，本发明提供治疗器官移植排斥或移植物抗宿主病的方法，包括向有需要的患者给予式I化合物和一种或多种额外治疗剂，所述治疗剂选自类固醇，环孢素，FK506，雷帕霉素，hedgehog信号转导抑制剂，BTK抑制剂，JAK/泛JAK抑制剂，TYK2抑制剂，PI3K抑制剂，和SYK抑制剂。
在又一实施方式中，本发明提供治疗疾病或降低其严重性的方法，包括向有需要的患者给予式I化合物和BTK抑制剂，其中所述疾病选自炎性肠病，关节炎，系统性红斑狼疮(SLE)，脉管炎，特发性血小板减少性紫癜(ITP)，类风湿性关节炎，牛皮癣性关节炎，骨关节炎，斯蒂尔病，幼年型关节炎，糖尿病，重症肌无力，乔本氏甲状腺炎，Ord氏甲状腺炎，格雷夫斯病，自身免疫性甲状腺炎，斯耶格伦氏综合征，多发性硬化，系统性硬化症，Lyme神经疏螺旋体病，格-巴二氏综合征，急性播散性脑脊髓炎，艾迪生病，眼阵挛-肌阵挛综合征，强直性椎关节强硬，抗磷脂抗体综合征，再生障碍性贫血，自身免疫性肝炎，自身免疫性胃炎，恶性贫血，乳糜泻，肺出血肾炎综合征，特发性血小板减少性紫癜，视神经炎，硬皮病，原发性胆汁性肝硬化，赖特综合征，高安动脉炎，颞动脉炎，温热型自体免疫性溶血性贫血，韦格纳肉芽肿病，牛皮癣，全身脱毛，Behcet病，慢性疲劳，家族性自主神经机能异常，膜质肾小球肾病，子宫内膜异位症，间质膀胱炎，寻常性天疱疮，大疱性类天疱疮，神经性肌强直，硬皮病，外阴痛，过增殖疾病，移植器官或组织的排异反应，获得性免疫缺乏综合征(AIDS，也称为HIV)，I型糖尿病，移植物抗宿主病，移植，输注，过敏反应，变态反应(例如对植物花粉，胶乳，药物，食品，昆虫毒物，动物毛发，动物皮屑，尘螨或蟑螂壳的变态反应)，I型超敏感性，变应性结膜炎，变应性鼻炎，和特应性皮炎，哮喘，阑尾炎，特应性皮炎，哮喘，变态反应，眼睑炎，毛细支气管炎，支气管炎，滑囊炎，宫颈炎，胆管炎，胆囊炎，慢性移植排异反应，结肠炎，结膜炎，克罗恩病，膀胱炎，泪腺炎，皮炎，皮肤肌炎，脑炎，心内膜炎，子宫内膜炎，肠炎，小肠结肠炎，上髁炎，附睾炎，筋膜炎，纤维织炎，胃炎，胃肠炎，Henoch-Schonlein紫癜，肝炎，化脓性汗腺炎，免疫球蛋白A肾病，间质性肺病，喉炎，乳腺炎，脑膜炎，脊髓炎心肌炎，肌炎，肾炎，卵巢炎，睾丸炎，骨炎，耳炎，胰腺炎，腮腺炎，心包炎，腹膜炎，咽炎，胸膜炎，静脉炎，肺炎，肺炎，多肌炎，直肠炎，前列腺炎，肾盂肾炎，鼻炎，输卵管炎，鼻窦炎，口炎，滑膜炎，腱炎，扁桃体炎，溃疡性结肠炎，葡萄膜炎，阴道炎，脉管炎，或外阴炎，B-细胞增殖障碍，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤，滤泡淋巴瘤，慢性淋巴细胞淋巴瘤，慢性淋巴细胞白血病，急性淋巴细胞白血病，B-细胞前淋巴细胞白血病，淋巴浆细胞性淋巴瘤/Waldenstrom巨球蛋白血症，脾脏边缘区淋巴瘤，多发性骨髓瘤(也称为血浆细胞骨髓瘤)，非霍奇金淋巴瘤，霍奇金淋巴瘤，浆细胞瘤，结节外边缘区B细胞淋巴瘤，结节边缘区B细胞淋巴瘤，外套细胞淋巴瘤，纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤，血管内大B细胞淋巴瘤，原发积液淋巴瘤，伯基特淋巴瘤/白血病，或淋巴瘤样肉芽肿病，乳腺癌，前列腺癌，或肥大细胞癌(例如肥大细胞瘤，肥大细胞白血病，肥大细胞肉瘤，全身性肥大细胞增多)，骨癌，结直肠癌，胰腺癌，骨骼和关节的疾病，包括但不限于类风湿性关节炎，血清反应阴性脊椎关节病(包括强直性脊柱炎，牛皮癣性关节炎和赖特疾病)，Behcet病，斯耶格伦氏综合征，系统性硬化症，骨质疏松症，骨癌，骨转移，血栓栓塞障碍(例如心肌梗死，心绞痛，血管成形术后再阻塞，血管成形术后再狭窄，主动脉冠状动脉分流术后再阻塞，主动脉冠状动脉分流术后再狭窄，卒中，一过性缺血，外周动脉闭塞障碍，肺栓塞，深部静脉血栓形成)，炎性盆腔疾病，尿道炎，皮肤晒斑，鼻窦炎，肺炎，脑炎，脑膜炎，心肌炎，肾炎，骨髓炎，肌炎，肝炎，胃炎，肠炎，皮炎，龈炎，阑尾炎，胰腺炎，胆囊炎，无丙球蛋白血症，牛皮癣，变态反应，克罗恩病，肠易激综合征，溃疡性结肠炎，斯耶格伦氏疾病，组织移植排异反应，移植器官的超急性排异反应，哮喘，变应性鼻炎，慢性阻塞性肺疾病(COPD)，自身免疫多腺病(也称为自身免疫多腺综合征)，自身免疫脱发，恶性贫血，肾小球肾炎，皮肤肌炎，多发性硬化，硬皮病，脉管炎，自身免疫性溶血和血小板减少状态，肺出血肾炎综合征，动脉粥样硬化，艾迪生病，帕金森病，阿尔茨海默氏病，糖尿病，脓毒性休克，系统性红斑狼疮(SLE)，类风湿性关节炎，牛皮癣性关节炎，幼年型关节炎，骨关节炎，慢性特发性血小板减少性紫癜，Waldenstrom巨球蛋白血症，重症肌无力，乔本氏甲状腺炎，特应性皮炎，变性关节病，白斑，自身免疫垂体功能减退症，格-巴二氏综合征，Behcet病，硬皮病，蕈样真菌病，急性炎性反应(比如急性呼吸窘迫综合症和缺血/再灌注损伤)，和格雷夫斯病。
在又一实施方式中，本发明提供治疗疾病或降低其严重性的方法，包括向有需要的患者给予式I化合物和PI3K抑制剂，其中所述疾病选自癌症，神经变性障碍，血管生成障碍，病毒病，自身免疫性疾病，炎性障碍，激素相关性疾病，与器官移植有关的病况，免疫缺陷性障碍，破坏性骨障碍，增殖障碍，传染病，与细胞死亡有关的病况，凝血酶诱导的血小板聚集，慢性髓性白血病(CML)，慢性淋巴细胞白血病(CLL)，肝病，牵涉T细胞活化的病理免疫病况，心血管障碍，和CNS障碍。
在又一实施方式中，本发明提供治疗疾病或降低其严重性的方法，包括向有需要的患者给予式I化合物和PI3K抑制剂，其中所述疾病选自脑、肾(例如肾细胞癌(RCC))、肝、肾上腺、膀胱、乳腺、胃(胃肿瘤)、卵巢、结肠、直肠、前列腺、胰、肺、阴道、子宫内膜、宫颈、睾丸、泌尿生殖道、食管、喉、皮肤、骨或甲状腺的良性或恶性肿瘤、癌症或实体肿瘤，肉瘤，胶质母细胞瘤，成神经细胞瘤，多发性骨髓瘤或胃肠道癌，特别是结肠癌或结直肠腺瘤或者头和颈肿瘤，表皮过度增殖，牛皮癣，前列腺增生，瘤形成，上皮特征的瘤形成，腺瘤，腺癌，角化棘皮瘤，表皮样癌，大细胞癌，非小细胞肺癌，淋巴瘤(包括例如非霍奇金淋巴瘤(NHL)和霍奇金淋巴瘤(也称为霍奇金氏或霍奇金病))，乳房癌，滤泡癌，未分化癌，乳头状癌，精原细胞瘤，黑色素瘤或白血病，包括Cowden综合征、Lhermitte-Dudos病和Bannayan-Zonana综合征的疾病，或PI3K/PKB途径异常活化的疾病，任何类型或起源的哮喘，包括内部(非变应性)哮喘和外部(变应性)哮喘，轻微哮喘，中度哮喘，严重哮喘，支气管哮喘，运动诱发性哮喘，职业性哮喘和细菌感染后诱导的哮喘，急性肺损伤(ALI)，成人/急性呼吸窘迫综合症(ARDS)，慢性梗阻性肺、呼吸道或肺病(COPD、COAD或COLD)，包括慢性支气管炎或与其关联的呼吸困难，气肿，以及其它药物治疗尤其是其它吸入性药物治疗导致的呼吸道高反应性恶化，任何类型或起源的支气管炎，包括但不限于急性、花生酸、卡他性、格鲁布性、慢性或痨病样支气管炎，任何类型或起源的尘肺(肺部的炎性(一般职业性)疾病，其频繁伴随呼吸道梗阻，是慢性或急性的，并且由反复吸入粉尘引起)，包括例如矾土肺，炭末沉着病，石棉沉着病，石末沉着病，睫毛脱落，铁尘肺，矽肺，烟草中毒和棉尘肺，Loffler氏综合征，嗜酸性、肺炎、寄生物(尤其是后生动物)侵袭(包括热带嗜酸性细胞增多症)，支气管肺曲霉病，结节性多动脉炎(包括丘斯综合征)，由药物反应引起的影响呼吸道的嗜酸性肉芽肿和嗜酸性粒细胞相关性障碍，牛皮癣，接触性皮炎，特应性皮炎，斑秃，多形红斑，疱疹样皮炎，硬皮病，白斑，超敏反应脉管炎，荨麻疹，大疱性类天疱疮，红斑狼疮，天疱疮，后天性大疱性表皮松解，结膜炎，干燥性角结膜炎，和春季结膜炎，影响鼻部的疾病包括变应性鼻炎，和牵涉自身免疫反应或具有自身免疫组成或病原学的炎性疾病，包括自身免疫血液学障碍(例如溶血性贫血，再生障碍性贫血，纯红细胞贫血和特发血小板减少症)，系统性红斑狼疮，类风湿性关节炎，多软骨炎，硬皮病，Wegener肉芽肿病，皮肤肌炎，慢性活动型肝炎，重症肌无力，Steven-Johnson综合征，特发口炎性腹泻，自身免疫炎性肠病(例如溃疡性结肠炎和克罗恩病)，内分泌性眼病，格雷夫斯氏病，结节病，牙槽炎/肺泡炎，慢性超敏感性肺炎，多发性硬化，原发性胆汁性肝硬化，葡萄膜炎(前葡萄膜炎和后葡萄膜炎)，干燥性角结膜炎和春季角结膜炎，间质肺纤维化，牛皮癣性关节炎和肾小球肾炎(伴或不伴肾病综合征，例如包括特发肾病综合征或微小病变肾病，再狭窄，心脏肥大，动脉粥样硬化，心肌梗死，缺血性发作和充血性心力衰竭，阿尔茨海默病，帕金森病，肌萎缩性侧索硬化，亨廷顿病，和大脑缺血，和由跌打损伤引起的神经变性疾病，谷氨酸神经毒性和缺氧。
根据本发明方法，化合物和组合物可以用有效治疗癌症，自身免疫障碍，增殖障碍，炎性障碍，神经变性或神经障碍，精神分裂症，骨骼相关性障碍，肝病或心脏障碍或降低其严重性的任何量和任何给药途径给予。所需精确量随受试者变化，取决于受试者的种类、年龄和一般状况，感染的严重性，具体试剂及其给药模式等。为了便于给药和剂量均匀性，本发明化合物优选配制为剂量单元形式。措辞"剂量单元形式"如本文所用是指适用于待治疗患者的物理上离散的试剂单元。然而，应理解每日总共使用的本发明化合物和组合物将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。用于任何特定患者或有机体的具体有效剂量水平将取决于各种因素，包括待治疗的障碍和障碍的严重性；所用特定化合物的活性；所用的特定组合物；患者的年龄、体重、一般健康、性别和膳食；给药时间，给药途径，和所用特定化合物的分泌速率；治疗持续时间；与所述特定化合物组合或同时使用的药物，和医学领域熟知的类似因素。术语"患者"如本文所用意指动物，优选哺乳动物，和最优选人类。
本发明药学上可接受的组合物能够口服，直肠，经肠胃外，池内，阴道内，经腹膜内，局部(粉剂、软膏剂或滴剂)，颊，作为口服或鼻用喷雾等给予人类和其它动物，取决于待治疗感染的严重性。在某些实施方式中，为了获得所希望的治疗效果，本发明化合物可以以约0.01mg/kg至约50mg/kg和优选约1mg/kg至约25mg/kg受试者体重每天的剂量水平口服或经肠胃外每天一次或多次给予。
口服给药的液体剂型包括但不限于药学上可接受的乳剂，微乳剂，溶液，悬浮液，糖浆剂和酏剂。除了活性化合物之外，液体剂型还可以含有本领域一般使用的惰性稀释剂比如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂比如乙醇，异丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苄醇，苯甲酸苄酯，丙二醇，1,3-丁二醇，二甲基甲酰胺，油(尤其是棉籽，花生，玉米，胚芽，橄榄，蓖麻和芝麻油)，甘油，四氢糠醇，聚乙二醇和脱水山梨糖醇脂肪酸酯，及其混合物。除惰性稀释剂之外，口服组合物还能够包括助剂比如润湿剂，乳化剂和助悬剂，甜味剂，调味剂，和芳香剂。
可注射的制剂例如无菌可注射的水性或油性悬浮液可以根据已知技术用适宜的分散或润湿剂和助悬剂来配制。无菌可注射的制剂还可以是在无毒的经肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射的溶液、悬浮液或乳液，例如1,3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的媒介物和溶剂尤其是水，林格溶液，U.S.P.和等渗氯化钠溶液。此外，无菌非挥发油常规用作溶剂或悬浮介质。出于该意图能够使用任何温和非挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸比如油酸也用于制备可注射剂。
可注射的配制剂能够例如通过过滤通过细菌截留滤器或通过掺入灭菌剂灭菌，所述灭菌剂呈无菌固体组合物形式，其能够在使用前溶解或分散在无菌水或其它无菌可注射介质中。
为了延长本发明化合物的效果，常常希望延缓皮下或肌内注射的化合物的吸收。这可以通过使用劣水溶解度的结晶或无定形物质的液体悬浮液实现。化合物吸收速率则取决于其溶解速率，后者又可以取决于晶体大小和晶型。另选地，经肠胃外给予的化合物形式的延缓吸收通过将该化合物溶解或悬浮在油媒介物中实现。可注射的贮库剂型制备如下：在生物可降解的聚合物比如聚丙交酯-聚乙醇酸交酯中形成化合物的微胶囊基质。取决于化合物与聚合物的比率和所用特定聚合物的性质，能够控制化合物的释放速率。其它生物可降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。可注射的贮库配制剂也制备如下：将化合物包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳剂中。
直肠或阴道给药的组合物优选是能够制备如下的栓剂：将本发明化合物与适宜的无刺激性赋形剂或载体比如可可油、聚乙二醇或栓剂蜡混合，其在环境温度是固体但在体温是液体并因此在直肠或阴道腔中熔化并释放活性化合物。
口服给药的固体剂型包括胶囊，片剂，丸剂，粉剂和颗粒剂。在所述固体剂型中，活性化合物与下述混合：至少一种惰性、药学上可接受的赋形剂或载体比如枸橼酸钠或磷酸氢钙和/或a)填料或增量剂比如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露醇和硅酸，b)粘结剂比如羧甲纤维素，藻酸盐，明胶，聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖和阿拉伯胶，c)保湿剂比如甘油，d)崩解剂比如琼脂，碳酸钙，马铃薯或木薯淀粉，藻酸，某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶解延缓剂比如石蜡，f)吸收加速剂比如季铵化合物，g)润湿剂比如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂比如高岭土和斑脱粘土，和i)润滑剂比如滑石，硬脂酸钙，硬脂酸镁，固体聚乙二醇，月桂基硫酸钠，及其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，所述剂型还可以包含缓冲剂。
相似类型的固体组合物还可以用作软和硬填充明胶胶囊中的填料，其使用赋形剂比如乳糖或乳糖以及高分子量聚乙二醇等。片剂、锭剂、胶囊、丸剂和颗粒剂固体剂型能够用包衣和壳层比如肠衣和药物制剂领域熟知的其它包衣制备。它们可以任选含有遮光剂和还能够具有这样的组成，其使得它们仅或优先在肠道的某些部分任选以延缓方式释放活性成分。能够使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。相似类型的固体组合物还可以用作软和硬填充明胶胶囊中的填料，其使用赋形剂比如乳糖或乳糖以及高分子量聚乙二醇等。
活性化合物还能够呈具有上述一种或多种赋形剂的微囊形式。片剂、锭剂、胶囊、丸剂和颗粒剂固体剂型能够用包衣和壳层比如肠衣、控释包衣和药物制剂领域熟知的其它包衣制备。在所述固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂比如蔗糖、乳糖或淀粉混合。作为普通实践，所述剂型还可以包含除惰性稀释剂以外的额外物质例如压片润滑剂和其它压片助剂比如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂情况下，所述剂型还可以包含缓冲剂。它们可以任选含有遮光剂和还能够具有这样的组成，其使得它们仅或优先在肠道的某些部分任选以延缓方式释放活性成分。能够使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。
局部或经皮给予本发明化合物的剂型包括软膏剂，糊剂，霜剂，洗剂，凝胶，粉剂，溶液，喷雾剂，吸入剂或贴剂。将活性组分在无菌条件下与药学上可接受的载体和视需要与任何需要的防腐剂或缓冲液混合。本发明范围内也预期眼用配制剂、滴耳剂和滴眼剂。额外地，本发明预期使用透皮贴剂，其具有提供化合物向身体受控递送的叠加优势。所述剂型能够通过将化合物溶解或分配在合适介质中来制备。吸收增强剂还能够用来增加化合物跨过皮肤的通量。通过提供速率控制膜或通过将化合物分散在聚合物基质或凝胶中能够控制速率。
根据一种实施方式，本发明涉及在生物学样品中抑制蛋白质激酶活性的方法，包括使所述生物学样品接触本发明化合物或包含所述化合物的组合物的步骤。
根据又一实施方式，本发明涉及在生物学样品中抑制GCN2或其突变型活性的方法，包括使所述生物学样品接触本发明化合物或包含所述化合物的组合物的步骤。
术语"生物学样品"如本文所用包括但不限于细胞培养物或其提取物；得自哺乳动物的活检物或其提取物；和血液，唾液，尿，粪便，精液，泪液或其它体液或其提取物。
在生物学样品中抑制蛋白质激酶或GCN2蛋白质激酶或其突变型活性可用于本领域技术人员已知的各种意图。所述意图的实例包括但不限于输血，器官-移植，生物学样本贮藏和生物学测试。
本发明的又一实施方式涉及在患者中抑制蛋白质激酶活性的方法，包括向所述患者给予本发明化合物或包含所述化合物的组合物的步骤。
根据又一实施方式，本发明涉及在患者中抑制GCN2或其突变型活性的方法，包括向所述患者给予本发明化合物或包含所述化合物的组合物的步骤。在其它实施方式中，本发明提供在有需要的患者中治疗由GCN2或其突变型介导障碍的方法，包括向所述患者给予根据本发明化合物或其药学上可接受的组合物的步骤。所述障碍在本文中有详细描述。
取决于待治疗的具体病况或疾病，本发明组合物中还可以存在通常给予以治疗该病况的额外治疗剂。如本文所用，通常给予以治疗特定疾病或病况的额外治疗剂已知为"适用于所治疗的疾病或病况"。
本发明化合物还可以用来与其它抗增殖化合物优势组合。所述抗增殖化合物包括但不限于芳香酶抑制剂；抗雌激素剂；拓扑异构酶I抑制剂；拓扑异构酶II抑制剂；微管活性化合物；烷基化化合物；组蛋白脱乙酰基酶抑制剂；诱导细胞分化过程的化合物；环加氧酶抑制剂；MMP抑制剂；mTOR抑制剂；抗肿瘤的抗代谢物；铂化合物；靶向/降低蛋白质或脂质激酶活性的化合物和其它抗血管生成化合物；靶向、降低或抑制蛋白质或脂质磷酸酶活性的化合物；戈那瑞林激动剂；抗雄激素；甲硫氨酸氨基肽酶抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；双磷酸盐类；生物学应答调节剂；抗增殖抗体；类肝素酶抑制剂；Ras致瘤同种型抑制剂；端粒末端转移酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；治疗血液学恶性所用的化合物；靶向、降低或抑制Flt-3活性的化合物；Hsp90抑制剂比如17-AAG(17-烯丙基氨基格尔德霉素，NSC330507)，17-DMAG(17-二甲基氨基乙基氨基-17-脱甲氧基-格尔德霉素，NSC707545)，IPI-504，来自Conforma Therapeutics的CNF1010、CNF2024、CNF1010；替莫唑胺驱动蛋白纺锤体蛋白质抑制剂，比如来自GlaxoSmithKline的SB715992或SB743921，或来自CombinatoRx的喷他脒/氯丙嗪；MEK抑制剂比如来自Array BioPharma的ARRY142886，来自AstraZeneca的AZD6244，来自Pfizer的PD181461，和亚叶酸。术语"芳香酶抑制剂"如本文所用涉及抑制雌激素产生例如底物雄甾烯二酮和睾酮分别转化为雌酮和雌二醇的化合物。该术语包括但不限于类固醇特别是阿他美坦、依西美坦和福美坦，和尤其是非类固醇特别是氨鲁米特，roglethimide，吡鲁米特，曲洛司坦，睾内酯，ketokonazole，伏氯唑，法倔唑，阿那罗唑和来曲唑。依西美坦以商品名AromasinTM上市。福美坦以商品名LentaronTM上市。法倔唑以商品名AfemaTM上市。阿那罗唑以商品名ArimidexTM上市。来曲唑以商品名FemaraTM或FemarTM上市。氨鲁米特以商品名OrimetenTM上市。包含作为芳香酶抑制剂的化疗剂的本发明组合特别有用地治疗激素受体阳性肿瘤比如乳腺肿瘤。
术语"抗雌激素剂"如本文所用涉及在雌激素受体水平拮抗雌激素效果的化合物。该术语包括但不限于他莫昔芬，氟维司群，雷洛昔芬和雷洛昔芬盐酸盐。他莫昔芬以商品名NolvadexTM上市。雷洛昔芬盐酸盐以商品名EvistaTM上市。氟维司群能够以商品名FaslodexTM给予。包含作为抗雌激素剂的化疗剂的本发明组合特别有用地治疗雌激素受体阳性肿瘤比如乳腺肿瘤。
术语"抗雄激素"如本文所用涉及能够抑制促雄性激素类生物学效果的任何物质和包括但不限于比卡鲁胺(CasodexTM)。术语"戈那瑞林激动剂"如本文所用包括但不限于阿巴瑞克，戈舍瑞林和乙酸戈舍瑞林。戈舍瑞林能够以商品名ZoladexTM给予。
在某些实施方式中，一种或多种其它治疗剂是雄激素受体抑制剂。用于本发明的已批准的雄激素受体抑制剂包括enzalutamide(Astellas/Medivation)；已批准的雄激素合成抑制剂包括阿比特龙(/>Centocor/Ortho)；已批准的促性腺激素-释放激素(GnRH)受体拮抗剂(degaralix，/>Ferring Pharmaceuticals)。
在某些实施方式中，一种或多种其它治疗剂是选择性的雌激素受体调节剂(SERM)，其干扰雌激素的合成或活性。用于本发明的已批准的SERM包括雷洛昔芬(Eli Lilly)。
术语"拓扑异构酶I抑制剂"如本文所用包括但不限于托泊替康，吉马替康，伊立替康，喜树碱及其类似物，9-硝基喜树碱和大分子喜树碱缀合物PNU-166148。伊立替康能够例如以其上市形式例如商标CamptosarTM给予。托泊替康以商品名HycamptinTM上市。
术语"拓扑异构酶II抑制剂"如本文所用包括但不限于蒽环类抗生素比如多柔比星(包括脂质体配制剂比如CaelyxTM)，柔红霉素，表柔比星，伊达比星和奈柔比星，蒽醌、米托蒽醌和洛索蒽醌，以及鬼臼毒素、依托泊苷和替尼泊苷。依托泊苷以商品名EtopophosTM上市。替尼泊苷以商品名VM 26-Bristol上市，多柔比星以商品名AcriblastinTM或AdriamycinTM上市。表柔比星以商品名FarmorubicinTM上市。伊达比星以商品名ZavedosTM上市。米托蒽醌以商品名Novantron上市。
术语"微管活性剂"涉及微管稳定化、微管不稳定化化合物和微管蛋白聚合抑制剂，包括但不限于紫杉类药物，比如紫杉醇和多西他赛；长春花生物碱类，比如长春碱或硫酸长春碱，长春新碱或硫酸长春新碱，和长春瑞滨；discodermolides；秋水仙碱和埃坡霉素及其衍生物。紫杉醇以商品名TaxolTM上市。多西他赛以商品名TaxotereTM上市。硫酸长春碱以商品名Vinblastin R.PTM上市。硫酸长春新碱以商品名FarmistinTM上市。
术语"烷基化剂"如本文所用包括但不限于环磷酰胺，异环磷酰胺，美法仑或亚硝基脲(BCNU或Gliadel)。环磷酰胺以商品名CyclostinTM上市。异环磷酰胺以商品名HoloxanTM上市。
术语"组蛋白脱乙酰基酶抑制剂"或"HDAC抑制剂"涉及抑制组蛋白脱乙酰基酶和具有抗增殖活性的化合物。其包括但不限于辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)。
术语"抗肿瘤的抗代谢物"包括但不限于5-氟尿嘧啶或5-FU，卡培他滨，吉西他滨，DNA去甲基化化合物比如5-氮杂胞苷和地西他滨，甲氨蝶呤和依达曲沙，和叶酸拮抗剂比如培美曲塞。卡培他滨以商品名XelodaTM上市。吉西他滨以商品名GemzarTM上市。
术语"铂化合物"如本文所用包括但不限于卡铂，顺铂，顺式铂和奥沙利铂。卡铂能够例如以其上市形式例如商标CarboplatTM给予。奥沙利铂能够例如以其上市形式例如商标EloxatinTM给予。
术语"靶向/降低蛋白质或脂质激酶活性；或蛋白质或脂质磷酸酶活性的化合物；或其它抗血管生成化合物"如本文所用包括但不限于蛋白质酪氨酸激酶和/或丝氨酸和/或苏氨酸激酶抑制剂或脂质激酶抑制剂，比如a)靶向、降低或抑制血小板-衍生的生长因子-受体(PDGFR)活性的化合物，比如靶向、降低或抑制PDGFR活性的化合物，特别是抑制PDGF受体的化合物，比如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，比如伊马替尼、SU101、SU6668和GFB-111；b)靶向、降低或抑制成纤维细胞生长因子-受体(FGFR)活性的化合物；c)靶向、降低或抑制胰岛素样生长因子受体I(IGF-IR)活性的化合物，比如靶向、降低或抑制IGF-IR活性的化合物，特别是抑制IGF-I受体激酶活性的化合物，或靶向IGF-I受体或其生长因子类细胞外区域的抗体；d)靶向、降低或抑制Trk受体酪氨酸激酶家族活性的化合物，或肝配蛋白B4抑制剂；e)靶向、降低或抑制AxI受体酪氨酸激酶家族活性的化合物；f)靶向、降低或抑制Ret受体酪氨酸激酶活性的化合物；g)靶向、降低或抑制Kit/SCFR受体酪氨酸激酶活性的化合物，比如伊马替尼；h)靶向、降低或抑制C-kit受体酪氨酸激酶类(PDGFR家族的一部分)活性的化合物，比如靶向、降低或抑制c-Kit受体酪氨酸激酶家族活性的化合物，特别是抑制c-Kit受体的化合物，比如伊马替尼；i)靶向、降低或抑制c-Abl家族成员、其基因-融合产物(例如BCR-Abl激酶)和突变型活性的化合物，比如靶向、降低或抑制c-Abl家族成员及其基因融合产物活性的化合物，比如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，比如伊马替尼或尼洛替尼(AMN107)；来自ParkeDavis的PD180970；AG957；NSC 680410；PD173955；或达沙替尼(BMS-354825)；j)靶向、降低或抑制丝氨酸/苏氨酸激酶类的蛋白质激酶C(PKC)和Raf家族成员，MEK、SRC、JAK/泛JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt、Ras/MAPK、PI3K、SYK、TYK2、BTK和TEC家族成员，和/或细胞周期蛋白依赖性激酶家族(CDK)成员活性的化合物，包括星孢素衍生物，比如米多滔林；其它化合物的实例包括UCN-01，沙芬戈，BAY 43-9006，苔藓抑素1，哌立福新；llmofosine；RO 318220和RO 320432；GO 6976；lsis 3521；LY333531/LY379196；异喹啉化合物；FTIs；PD184352或QAN697(P13K抑制剂)或AT7519(CDK抑制剂)；k)靶向、降低或抑制蛋白质-酪氨酸激酶抑制剂活性的化合物，比如靶向、降低或抑制蛋白质-酪氨酸激酶抑制剂活性的化合物，包括甲磺酸伊马替尼(GleevecTM)或酪氨酸磷酸化抑制剂比如酪氨酸磷酸化抑制剂A23/RG-50810；AG 99；酪氨酸磷酸化抑制剂AG 213；酪氨酸磷酸化抑制剂AG 1748；酪氨酸磷酸化抑制剂AG490；酪氨酸磷酸化抑制剂B44；酪氨酸磷酸化抑制剂B44(+)对映体；酪氨酸磷酸化抑制剂AG555；AG 494；酪氨酸磷酸化抑制剂AG 556，AG957和adaphostin(4-{[(2,5-二羟基苯基)甲基]氨基}-苯甲酸金刚烷基酯；NSC 680410，adaphostin)；l)靶向、降低或抑制受体酪氨酸激酶类(EGFR1 ErbB2，ErbB3，ErbB4作为均二聚体或异二聚体)及其突变型表皮生长因子家族活性的化合物，比如靶向、降低或抑制表皮生长因子受体家族活性的化合物，特别是抑制EGF受体酪氨酸激酶家族比如EGF受体，ErbB2，ErbB3和ErbB4成员或结合至EGF或EGF有关配体的化合物、蛋白质或抗体，CP 358774，ZD 1839，ZM 105180；曲妥珠单抗(HerceptinTM)，西妥昔单抗(ErbituxTM)，Iressa，Tarceva，OSI-774，Cl-1033，EKB-569，GW-2016，E1.1，E2.4，E2.5，E6.2，E6.4，E2.11，E6.3或E7.6.3，和7H-吡咯并-[2,3-d]嘧啶衍生物；m)靶向、降低或抑制c-Met受体活性的化合物，比如靶向、降低或抑制c-Met活性的化合物，特别是抑制c-Met受体激酶活性的化合物，或靶向c-Met细胞外区域或结合至HGF的抗体，n)靶向、降低或抑制一种或多种JAK家族成员(JAK1/JAK2/JAK3/TYK2和/或泛JAK)激酶活性的化合物，包括但不限于PRT-062070，SB-1578，baricitinib，帕瑞替尼，momelotinib，VX-509，AZD-1480，TG-101348，tofacitinib，和芦可替尼；o)靶向、降低或抑制PI3激酶(PI3K)激酶活性的化合物，包括但不限于ATU-027，SF-1126，DS-7423，PBI-05204，GSK-2126458，ZSTK-474，buparlisib，pictrelisib，PF-4691502，BYL-719，dactolisib，XL-147，XL-765，和idelalisib；和；和q)靶向、降低或抑制hedgehog蛋白质(Hh)或平滑受体(SMO)途径信号转导效果的化合物，包括但不限于环杷明，维莫德吉，伊曲康唑，erismodegib，和IPI-926(saridegib)。
术语"PI3K抑制剂"如本文所用包括但不限于对磷脂酰肌醇-3-激酶家族的一种或多种酶包括但不限于PI3Kα，PI3Kγ，PI3Kδ，PI3Kβ，PI3K-C2α，PI3K-C2β，PI3K-C2γ，Vps34，p110-α，p110-β，p110-γ，p110-δ，p85-α，p85-β，p55-γ，p150，p101和p87具有抑制活性的化合物。用于本发明的PI3K抑制剂的实例包括但不限于ATU-027，SF-1126，DS-7423，PBI-05204，GSK-2126458，ZSTK-474，buparlisib，pictrelisib，PF-4691502，BYL-719，dactolisib，XL-147，XL-765，和idelalisib。
术语"BTK抑制剂"如本文所用包括但不限于对Bruton酪氨酸激酶(BTK)具有抑制性活性的化合物，包括但不限于AVL-292和依罗替尼。
术语"SYK抑制剂"如本文所用包括但不限于对脾酪氨酸激酶(SYK)具有抑制活性的化合物，包括但不限于PRT-062070，R-343，R-333，Excellair，PRT-062607，和福他替尼。
BTK抑制性化合物的其它实例和可用所述化合物与本发明化合物组合治疗的病况能够参见WO2008039218和WO2011090760，将其全部内容通过援引并入本文。
SYK抑制性化合物的其它实例和可用所述化合物与本发明化合物组合治疗的病况能够参见WO2003063794，WO2005007623和WO2006078846，将其全部内容通过援引并入本文。
PI3K抑制性化合物的其它实例和可用所述化合物与本发明化合物组合治疗的病况能够参见WO2004019973，WO2004089925，WO2007016176，US8138347，WO2002088112，WO2007084786，WO2007129161，WO2006122806，WO2005113554和WO2007044729，将其全部内容通过援引并入本文。
JAK抑制性化合物的其它实例和可用所述化合物与本发明化合物组合治疗的病况能够参见WO2009114512，WO2008109943，WO2007053452，WO2000142246和WO2007070514，将其全部内容通过援引并入本文。
其它抗血管生成化合物包括具有其它活性机理(例如与蛋白质或脂质激酶抑制无关)的化合物，例如沙利度胺(ThalomidTM)和TNP-470。
与本发明化合物组合使用的蛋白酶体抑制剂的实例包括但不限于硼替佐米，双硫仑，表没食子儿茶素-3-没食子酸酯(EGCG)，salinosporamide A，卡非佐米，ONX-0912，CEP-18770，和MLN9708。
靶向、降低或抑制蛋白质或脂质磷酸酶活性的化合物是例如磷酸酶1，磷酸酶2A或CDC25抑制剂，比如冈田酸及其衍生物。
诱导细胞分化过程的化合物包括但不限于视黄酸，α-、γ-或δ-生育酚或者α-、γ-或δ-生育三烯酚。
术语环加氧酶抑制剂如本文所用包括但不限于Cox-2抑制剂，5-烷基取代的2-芳基氨基苯乙酸和衍生物，比如塞来考昔(CelebrexTM)，罗非考昔(VioxxTM)，依托考昔，伐地考昔或5-烷基-2-芳基氨基苯乙酸，比如5-甲基-2-(2'-氯-6'-氟苯胺基)苯基乙酸，芦米考昔。
术语"双磷酸盐类"如本文所用包括但不限于依替膦酸，氯屈膦酸，替鲁膦酸，帕米膦酸，阿仑膦酸，伊班膦酸，利塞膦酸和唑来膦酸。依替膦酸以商品名DidronelTM上市。氯屈膦酸以商品名BonefosTM上市。替鲁膦酸以商品名SkelidTM上市。帕米膦酸以商品名ArediaTM上市。阿仑膦酸以商品名FosamaxTM上市。伊班膦酸以商品名BondranatTM上市。利塞膦酸以商品名ActonelTM上市。唑来膦酸以商品名ZometaTM上市。术语"mTOR抑制剂"涉及抑制哺乳动物雷帕霉素靶标(mTOR)并且其具有抗增殖活性的化合物比如西罗莫司依维莫司(CerticanTM)，CCI-779和ABT578。
术语"类肝素酶抑制剂"如本文所用是指靶向、降低或抑制肝素硫酸酯降解的化合物。该术语包括但不限于PI-88。术语"生物学应答调节剂"如本文所用是指淋巴因子或干扰素。
术语"Ras致瘤同种型抑制剂"比如H-Ras、K-Ras或N-Ras如本文所用是指靶向、降低或抑制Ras致瘤活性的化合物；例如"法呢基转移酶抑制剂"比如L-744832，DK8G557或R115777(ZarnestraTM)。术语"端粒末端转移酶抑制剂"如本文所用是指靶向、降低或抑制端粒末端转移酶活性的化合物。靶向、降低或抑制端粒末端转移酶活性的化合物特别是抑制端粒末端转移酶受体的化合物比如telomestatin。
术语"甲硫氨酸氨基肽酶抑制剂"如本文所用是指靶向、降低或抑制甲硫氨酸氨基肽酶活性的化合物。靶向、降低或抑制甲硫氨酸氨基肽酶活性的化合物包括但不限于bengamide及其衍生物。
术语"蛋白酶体抑制剂"如本文所用是指靶向、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物。靶向、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物包括但不限于硼替佐米(VelcadeTM)和MLN341。
术语"基质金属蛋白酶抑制剂"或("MMP"抑制剂)如本文所用包括但不限于胶原肽模拟物和非肽模拟物抑制剂，四环素衍生物，例如异羟肟酸肽模拟物抑制剂巴马司他及其口服生物可获得的类似物马立马司他(BB-2516)，普啉司他(AG3340)，metastat(NSC683551)BMS-279251，BAY 12-9566，TAA211，MMI270B或AAJ996。
术语"治疗血液学恶性所用的化合物"如本文所用包括但不限于FMS样酪氨酸激酶抑制剂，其是靶向、降低或抑制FMS样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)活性的化合物；干扰素，1-β-D-呋喃阿拉伯糖基胞嘧啶(ara-c)和bisulfan；和ALK抑制剂，其是靶向、降低或抑制间变性淋巴瘤激酶的化合物。
靶向、降低或抑制FMS样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)活性的化合物特别是抑制Flt-3R受体激酶家族成员的化合物、蛋白质或抗体，比如PKC412，米多滔林，星孢素衍生物，SU11248和MLN518。
术语"HSP90抑制剂"如本文所用包括但不限于靶向、降低或抑制HSP90固有ATP酶活性；经由泛素蛋白体途径降解、靶向、降低或抑制HSP90客户蛋白的化合物。靶向、降低或抑制HSP90固有ATP酶活性的化合物特别是抑制HSP90的ATP酶活性的化合物、蛋白质或抗体，比如17-烯丙基氨基,17-脱甲氧基格尔德霉素(17AAG)，格尔德霉素衍生物；其它格尔德霉素有关的化合物；根赤壳菌素和HDAC抑制剂。
术语"抗增殖抗体"如本文所用包括但不限于曲妥珠单抗(HerceptinTM)，曲妥珠单抗-DM1，艾比特思，贝伐珠单抗(AvastinTM)，利妥昔单抗PRO64553(抗-CD40)和2C4抗体。抗体意指完整的单克隆抗体，多克隆抗体，从至少2个完整抗体形成的多特异性抗体，和展示希望生物学活性的抗体片段。
为了治疗急性髓性白血病(AML)，本发明化合物能够与标准白血病疗法组合使用，特别是与治疗AML的疗法组合使用。尤其是，本发明化合物能够与例如法呢基转移酶抑制剂和/或用于治疗AML的其它药物比如柔红霉素、阿霉素、Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、伊达比星、卡铂和PKC412组合给予。
其它抗白血病化合物包括例如Ara-C(嘧啶类似物)，其是脱氧胞苷的2'-α-羟基核糖(阿拉伯糖苷)衍生物。还包括次黄嘌呤的嘌呤类似物，6-巯嘌呤(6-MP)和磷酸氟达拉滨。靶向、降低或抑制组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)活性的化合物比如丁酸钠和辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)抑制称为组蛋白脱乙酰基酶的酶的活性。具体HDAC抑制剂包括MS275，SAHA，FK228(原名FR901228)，曲古抑菌素A和公开于US 6,552,065的化合物包括但不限于N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其药学上可接受的盐和N-羟基-3-[4-[(2-羟基乙基){2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其药学上可接受的盐，特别是乳酸盐。生长抑素受体拮抗剂如本文所用是指靶向、治疗或抑制生长抑素受体的化合物比如奥曲肽和SOM230。肿瘤细胞损伤途径是指途径比如离子化辐射。上下文提及的术语"离子化辐射"意指作为电磁射线(比如X射线和γ射线)或粒子(比如α和β粒子)的离子化辐射。放疗中(但不限于)提供离子化辐射且是本领域已知。参见Hellman,Principles of Radiation Therapy,Cancer,in Principles andPractice of Oncology,Devita et al.,Eds.,4th Edition,Vol.1,pp.248-275(1993)。
还包括EDG结合剂和核苷酸还原酶抑制剂。术语"EDG结合剂"如本文所用是指调节淋巴细胞再循环的一类免疫抑制剂，比如FTY720。术语"核苷酸还原酶抑制剂"是指嘧啶或嘌呤核苷类似物包括但不限于氟达拉滨和/或阿糖胞苷(ara-C)，6-硫鸟嘌呤，5-氟尿嘧啶，克拉立滨，6-巯嘌呤(特别是与ara-C组合对抗ALL)和/或喷司他丁。核苷酸还原酶抑制剂特别是羟基脲或2-羟基-1H-异吲哚-1,3-二酮衍生物。
尤其是还包括那些化合物、蛋白质或VEGF的单克隆抗体比如1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其药学上可接受的盐，1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪琥珀酸盐；AngiostatinTM；EndostatinTM；邻氨基苯甲酰胺；ZD4190；ZD6474；SU5416；SU6668；贝伐珠单抗；或抗-VEGF抗体或抗-VEGF受体抗体，比如rhuMAb和RHUFab，VEGF适体比如Macugon；FLT-4抑制剂，FLT-3抑制剂，VEGFR-2IgGI抗体，Angiozyme(RPI 4610)和贝伐珠单抗(AvastinTM)。
光动力疗法如本文所用是指使用称为光敏化化合物的某些化学品来治疗或预防癌。光动力疗法的实例包括用化合物比如VisudyneTM和卟吩姆钠来治疗。
血管生成抑制性类固醇如本文所用是指阻断或抑制血管生成的化合物例如阿奈可他，曲安西龙，氢化可的松，11-α-表氢皮质醇，cortexolone，17α-羟孕酮，皮质酮，去氧皮质酮，睾酮，雌酮和地塞米松。
含有皮质类固醇的植入物是指化合物比如氟轻松和地塞米松。
其它化疗化合物包括但不限于植物生物碱类，激素化合物和拮抗剂；生物学应答调节剂，优选淋巴因子或干扰素；反义寡核苷酸或寡核苷酸衍生物；shRNA或siRNA；或各种化合物或具有其它或未知作用机理的化合物。
本发明化合物也用作联合治疗化合物与其它药物物质比如抗炎、支气管扩张或抗组胺药物质组合使用，特别用于治疗梗阻性或炎性呼吸道病比如前文提及的那些，例如用作所述药物的治疗活性增效剂或用作降低所述药物所需剂量或可能副作用的手段。本发明化合物可以在固定的药物组合物中与其它药物物质混合或者其可以在其它药物物质之前、同时或之后分开给予。相应地，本发明包括前文描述的本发明化合物与抗炎、支气管扩张、抗组胺或止咳药物物质的组合，所述本发明化合物和所述药物物质在相同或不同的药物组合物中。
适宜的抗炎药物包括类固醇，尤其是糖皮质类固醇类比如布地奈德，丙酸倍氯米松，丙醋氟替卡松，环索奈德或糠酸莫米松；非甾族糖皮质激素受体激动剂；LTB4拮抗剂比如LY293111，CGS025019C，CP-195543，SC-53228，BIIL 284，ONO 4057，SB 209247；LTD4拮抗剂比如孟鲁司特和扎鲁司特；PDE4抑制剂比如西洛司特(GlaxoSmithKline)，罗氟司特(Byk Gulden),V-11294A(Napp)，BAY19-8004(Bayer)，SCH-351591(Schering-Plough)，阿罗茶碱(Almirall Prodesfarma)，PD189659/PD168787(Parke-Davis)，AWD-12-281(Asta Medica)，CDC-801(Celgene)，SeICID(TM)CC-10004(Celgene)，VM554/UM565(Vernalis)，T-440(Tanabe)，KW-4490(Kyowa Hakko Kogyo)；A2a激动剂；A2b拮抗剂；和β-2肾上腺素受体激动剂比如沙丁胺醇(沙丁胺醇)，奥西那林，特布他林，沙美特罗非诺特罗，丙卡特罗，和特别是福莫特罗及其药学上可接受的盐。适宜的支气管扩张药物包括抗胆碱能或抗毒蕈碱化合物，尤其是异丙托溴铵，氧托溴铵，噻托溴铵盐和CHF 4226(Chiesi)，和格隆溴铵。/>
适宜的抗组胺药物物质包括盐酸西替利嗪，对乙酰氨基酚，富马酸氯马斯汀，异丙嗪，氯雷他定，地氯雷他定，苯海拉明和盐酸非索非那定，activastine，阿司咪唑，氮斯汀，依巴斯汀，依匹斯汀，咪唑斯汀和tefenadine。
本发明化合物与抗炎药物的其它有用组合是与趋化因子受体拮抗剂组合的那些，例如CCR-1，CCR-2，CCR-3，CCR-4，CCR-5，CCR-6，CCR-7，CCR-8，CCR-9和CCR10，CXCR1，CXCR2，CXCR3，CXCR4，CXCR5，特别是CCR-5拮抗剂比如Schering-Plough拮抗剂SC-351125，SCH-55700和SCH-D，和Takeda拮抗剂比如N-[[4-[[[6,7-二氢-2-(4-甲基苯基)-5H-苯并-环庚烯-8-基]羰基]氨基]苯基]-甲基]四氢-N,N-二甲基-2H-吡喃-4-氯化铵(TAK-770)。
在某些实施方式中，一种或多种其它治疗剂是聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂。在某些实施方式中，PARP抑制剂选自奥拉帕利(AstraZeneca)；芦卡帕利(Clovis肿瘤学)；niraparib(/>Tesaro)；talazoparib(MDV3800/BMN 673/LT00673，Medivation/Pfizer/Biomarin)；维立帕利(ABT-888，AbbVie)；和BGB-290(BeiGene，Inc.)。
术语"Bcl-2抑制剂"如本文所用包括但不限于对B-细胞淋巴瘤2蛋白(Bcl-2)具有抑制活性的化合物包括但不限于ABT-199，ABT-731，ABT-737，apogossypol，Ascenta的泛Bcl-2抑制剂，姜黄色素(及其类似物)，双重Bcl-2/Bcl-xL抑制剂(InfinityPharmaceuticals/Novartis Pharmaceuticals)，Genasense(G3139)，HA14-1(及其类似物；参见WO2008118802)，那维克拉(及其类似物，参见US7390799)，NH-1(ShenayngPharmaceutical University)，奥巴克拉(及其类似物，参见WO2004106328)，S-001(GloriaPharmaceuticals)，TW系列化合物(Univ.of Michigan)，和venetoclax。在某些实施方式中，Bcl-2抑制剂是小分子治疗剂。在某些实施方式中，Bcl-2抑制剂是肽模拟物。
在某些实施方式中，一种或多种其它治疗剂是抗细胞凋亡蛋白的抑制剂，比如BCL-2。本发明可以使用的已批准的抗细胞凋亡剂包括venetoclax(AbbVie/Genentech)；和兰妥莫单抗(/>Amgen)。已经过临床测试和本发明可以使用的靶向凋亡蛋白的其它治疗剂包括那维克拉(ABT-263，Abbott)，BCL-2抑制剂(NCT02079740)。
通过编码、通用名或商品名鉴定的活性化合物的结构可以取自真实版的标准概要"The Merck Index"或来自数据库例如Patent International(例如IMS WorldPublications)。
本发明化合物还可以与已知治疗过程例如给予激素或辐射一起组合使用。在某些实施方式中，所提供的化合物用作辐射敏化剂，特别是用于治疗展示放疗劣敏感性的肿瘤。
本发明化合物能够单独或与一种或多种其它治疗化合物组合给予，可能的联合疗法为固定组合形式，或者本发明化合物和一种或多种其它治疗化合物错开或彼此独立地给予，或者固定组合和一种或多种其它治疗化合物组合给药。额外或此外地，特别是对于肿瘤治疗，本发明化合物能够与化学疗法、放射疗法、免疫治疗、光照疗法、外科干预或它们的组合组合给予。长期治疗同样可能充当其它治疗策略期间的辅助治疗，如上文描述。其它可能治疗是在肿瘤消退之后保持患者状态的疗法，或甚至是例如在风险患者中的化学预防治疗。
那些额外试剂可以与本发明含化合物的组合物分开作为多次给药方案的一部分给予。另选地，那些试剂可以是单一剂型的一部分，与本发明化合物一起在单一组合物中混合。如果作为多次给药方案的一部分给予，则两种活性剂可以同时、依次或在彼此间隔的时间段内(通常在彼此5小时内)给药。
如本文所用，术语"组合"、"组合的"和有关术语是指按照本发明的治疗剂的同时或依次给药。例如，本发明化合物可以与又一治疗剂同时或依次在分开的单元剂型中给予或者一起在单一单元剂型中给予。相应地，本发明提供单一单元剂型，包含本发明化合物、额外治疗剂和药学上可接受的载体、助剂或媒介物。
可以与载体物质组合产生单一剂型的本发明化合物和额外治疗剂(在包含如上文描述的额外治疗剂的那些组合物中)两者的量将取决于治疗的主体和特定给药模式而变化。优选，应配制本发明组合物以使得能够给予0.01-100mg/kg体重/天的本发明化合物剂量。
在包含额外治疗剂的那些组合物中，所述额外治疗剂和本发明化合物可以增效地起作用。因此，额外治疗剂在所述组合物中的量小于在仅使用该治疗剂的单一疗法中所需的量。在所述组合物中，能够给予0.01-1,000μg/kg体重/天的额外治疗剂的剂量。
本发明组合物中存在的额外治疗剂的量不超过在包含该治疗剂作为唯一活性剂的组合物中会通常给予的量。优选，额外治疗剂在本公开组合物中的量的范围是约50％至100％的包含该试剂作为唯一治疗活性剂的组合物中通常存在的量。
本发明化合物或其药物组合物还可以掺入组合物中用来包衣可植入的医学装置比如假体、人工阀、血管移植物、支架和导管。例如血管支架已被用来克服再狭窄(在受伤之后血管壁再次变窄)。然而，使用支架或其它可植入装置的患者有凝块形成或血小板活化风险。这些不希望效果可以通过为装置预先包衣含激酶抑制剂的药学上可接受的组合物来预防或缓和。用本发明化合物包衣的可植入装置是本发明的又一实施方式。
示范性免疫-肿瘤学试剂
在某些实施方式中，一种或多种其它治疗剂是免疫-肿瘤学试剂。如本文所用，术语"免疫-肿瘤学试剂"是指有效增强、刺激和/或上调受试者免疫应答的试剂。在某些实施方式中，给予免疫-肿瘤学试剂和本发明化合物具有治疗癌症的增效效果。
免疫-肿瘤学试剂能够是例如小分子药物，抗体，或者生物分子或小分子。生物学免疫-肿瘤学试剂的实例包括但不限于癌症疫苗，抗体，和细胞因子。在某些实施方式中，抗体是单克隆抗体。在某些实施方式中，单克隆抗体是人源化的或来自人类。
在某些实施方式中，免疫-肿瘤学试剂是(i)刺激性(包括共刺激性)受体的激动剂或(ii)T细胞抑制性(包括共抑制性)信号的拮抗剂，两者均引起抗原特异性T细胞应答放大。
刺激性和抑制性分子中的某些是免疫球蛋白超家族(IgSF)的成员。结合至共刺激或共抑制性受体的膜-结合配体的一个重要家族是B7家族，其包括B7-1，B7-2，B7-H1(PD-L1)，B7-DC(PD-L2)，B7-H2(ICOS-L)，B7-H3，B7-H4，B7-H5(VISTA)和B7-H6。结合至共刺激或共抑制性受体的膜结合配体的又一家族是结合至同源TNF受体家族成员的TNF家族分子，其包括CD40和CD40L，OX-40，OX-40L，CD70，CD27L，CD30，CD30L，4-1BBL，CD137(4-1BB)，TRAIL/Apo2-L，TRAILR1/DR4，TRAILR2/DR5，TRAILR3，TRAILR4，OPG，RANK，RANKL，TWEAKR/Fn14，TWEAK，BAFFR，EDAR，XEDAR，TACI，APRIL，BCMA，LTβR，LIGHT，DcR3，HVEM，VEGI/TL1A，TRAMP/DR3，EDAR，EDA1，XEDAR，EDA2，TNFR1，淋巴毒素α/TNFβ，TNFR2，TNFα，LTβR，淋巴毒素α1β2，FAS，FASL，RELT，DR6，TROY，NGFR。
在某些实施方式中，免疫-肿瘤学试剂是抑制T细胞活化的细胞因子(例如IL-6，IL-10，TGF-β，VEGF和其它免疫抑制性细胞因子)或刺激T细胞活化以刺激免疫应答的细胞因子。
在某些实施方式中，本发明化合物和免疫-肿瘤学试剂的组合能够刺激T细胞应答。在某些实施方式中，免疫-肿瘤学试剂是：(i)抑制T细胞活化的蛋白质(例如免疫检查点抑制剂)的拮抗剂比如CTLA-4，PD-1，PD-L1，PD-L2，LAG-3，TIM-3，Galectin 9，CEACAM-1，BTLA，CD69，Galectin-1，TIGIT，CD113，GPR56，VISTA，2B4，CD48，GARP，PD1H，LAIR1，TIM-1和TIM-4；或(ii)刺激T细胞活化的蛋白质的激动剂比如B7-1，B7-2，CD28，4-1BB(CD137)，4-1BBL，ICOS，ICOS-L，OX40，OX40L，GITR，GITRL，CD70，CD27，CD40，DR3和CD28H。
在某些实施方式中，免疫-肿瘤学试剂是NK细胞抑制性受体的拮抗剂或NK细胞活化受体的激动剂。在某些实施方式中，免疫-肿瘤学试剂是KIR的拮抗剂比如lirilumab。
在某些实施方式中，免疫-肿瘤学试剂是抑制或消耗巨噬细胞或单核细胞的试剂，包括但不限于CSF-1R拮抗剂比如CSF-1R拮抗剂抗体，包括RG7155(WO11/70024，WO11/107553，WO11/131407，WO13/87699，WO13/119716，WO13/132044)或FPA-008(WO11/140249；WO13169264；WO14/036357)。
在某些实施方式中，免疫-肿瘤学试剂选自连接阳性共刺激性受体的激动剂，减弱信号转导通过抑制性受体的阻断剂，拮抗剂，和在全身增加抗肿瘤T细胞出现频率的一种或多种试剂，在肿瘤微环境中克服不同免疫抑制途径(例如阻断抑制性受体连接(例如PD-L1/PD-1相互作用)、消耗或抑制Tregs(例如用抗-CD25单克隆抗体(例如达克珠单抗)或用离体抗-CD25珠消耗)、抑制代谢性酶比如IDO、或者逆转/预防T细胞能量或耗尽)的试剂和触发先天免疫活化和/或肿瘤位点炎症的试剂。
在某些实施方式中，免疫-肿瘤学试剂是CTLA-4拮抗剂。在某些实施方式中，CTLA-4拮抗剂是拮抗CTLA-4抗体。在某些实施方式中，拮抗CTLA-4抗体是YERVOY(伊匹木单抗)或曲美木单抗。
在某些实施方式中，免疫-肿瘤学试剂是PD-1拮抗剂。在某些实施方式中，PD-1拮抗剂通过输注给予。在某些实施方式中，免疫-肿瘤学试剂是抗体或其抗原-结合部分，其特异性结合程序性死亡-1(PD-1)受体并抑制PD-1活性。在某些实施方式中，PD-1拮抗剂是拮抗PD-1抗体。在某些实施方式中，拮抗PD-1抗体是OPDIVO(nivolumab)，KEYTRUDA(pembrolizumab)，或MEDI-0680(AMP-514；WO2012/145493)。在某些实施方式中，免疫-肿瘤学试剂可以是pidilizumab(CT-011)。在某些实施方式中，免疫-肿瘤学试剂是由与IgG1的Fc部分融合的PD-L2(B7-DC)细胞外区域构成的重组蛋白，称为AMP-224。
在某些实施方式中，免疫-肿瘤学试剂是PD-L1拮抗剂。在某些实施方式中，PD-L1拮抗剂是拮抗PD-L1抗体。在某些实施方式中，PD-L1抗体是MPDL3280A(RG7446；WO2010/077634)，durvalumab(MEDI4736)，BMS-936559(WO2007/005874)，和MSB0010718C(WO2013/79174)。
在某些实施方式中，免疫-肿瘤学试剂是LAG-3拮抗剂。在某些实施方式中，LAG-3拮抗剂是拮抗LAG-3抗体。在某些实施方式中，LAG3抗体是BMS-986016(WO10/19570，WO14/08218)，或IMP-731或IMP-321(WO08/132601，WO009/44273)。
在某些实施方式中，免疫-肿瘤学试剂是CD137(4-1BB)激动剂。在某些实施方式中，CD137(4-1BB)激动剂是激动CD137抗体。在某些实施方式中，CD137抗体是乌瑞芦单抗或PF-05082566(WO12/32433)。
在某些实施方式中，免疫-肿瘤学试剂是GITR激动剂。在某些实施方式中，GITR激动剂是激动GITR抗体。在某些实施方式中，GITR抗体是BMS-986153，BMS-986156，TRX-518(WO006/105021，WO009/009116)，或MK-4166(WO11/028683)。
在某些实施方式中，免疫-肿瘤学试剂是吲哚胺(2,3)-加双氧酶(IDO)拮抗剂。在某些实施方式中，IDO拮抗剂选自epacadostat(INCB024360，Incyte)；indoximod(NLG-8189，NewLink Genetics Corporation)；capmanitib(INC280，Novartis)；GDC-0919(Genentech/Roche)；PF-06840003(Pfizer)；BMS：F001287(Bristol-Myers Squibb)；Phy906/KD108(Phytoceutica)；分解犬尿氨酸的酶(Kynase，Kyn Therapeutics)；和NLG-919(WO09/73620，WO009/1156652，WO11/56652，WO12/142237)。
在某些实施方式中，免疫-肿瘤学试剂是OX40激动剂。在某些实施方式中，OX40激动剂是激动OX40抗体。在某些实施方式中，OX40抗体是MEDI-6383或MEDI-6469。
在某些实施方式中，免疫-肿瘤学试剂是OX40L拮抗剂。在某些实施方式中，OX40L拮抗剂是拮抗OX40抗体。在某些实施方式中，OX40L拮抗剂是RG-7888(WO06/029879)。
在某些实施方式中，免疫-肿瘤学试剂是CD40激动剂。在某些实施方式中，CD40激动剂是激动CD40抗体。在某些实施方式中，免疫-肿瘤学试剂是CD40拮抗剂。在某些实施方式中，CD40拮抗剂是拮抗CD40抗体。在某些实施方式中，CD40抗体是卢卡木单抗或达西珠单抗。
在某些实施方式中，免疫-肿瘤学试剂是CD27激动剂。在某些实施方式中，CD27激动剂是激动CD27抗体。在某些实施方式中，CD27抗体是varlilumab。
在某些实施方式中，免疫-肿瘤学试剂是MGA271(to B7H3)(WO11/109400)。
在某些实施方式中，免疫-肿瘤学试剂是阿巴伏单抗，阿德木单抗，afutuzumab，阿仑珠单抗，马安莫单抗，阿泊珠单抗，atezolimab，avelumab，兰妥莫单抗，BMS-936559，卡妥索单抗，durvalumab，epacadostat，依帕珠单抗，indoximod，伊珠单抗奥加米星，intelumumab，伊匹木单抗，isatuximab，lambrolizumab，MED14736，MPDL3280A，nivolumab，obinutuzumab，ocaratuzumab，奥法木单抗，olatatumab，pembrolizumab，pidilizumab，利妥昔单抗，替西木单抗，沙马珠单抗，或曲美木单抗。
在某些实施方式中，免疫-肿瘤学试剂是免疫刺激剂。例如，阻断PD-1和PD-L1抑制轴的抗体能够释放活化的肿瘤-反应性T细胞并且已在临床试验中显示在增加数量的肿瘤组织学(包括常规并不视为免疫治疗敏感的某些肿瘤类型)中诱导持久的抗肿瘤应答。参见例如Okazaki,T.et al.(2013)Nat.Immunol.14,1212-1218；Zou et al.(2016)Sci.Transl.Med.8。抗-PD-1抗体nivolumab(Bristol-Myers Squibb，也称为ONO-4538，MDX1106和BMS-936558)已显示改善在先前抗血管生成治疗期间或之后经历疾病进展的RCC患者的总体生存的潜力。
在某些实施方式中，免疫调节治疗剂特异性诱导肿瘤细胞的细胞凋亡。本发明可以使用的已批准的免疫调节治疗剂包括泊马度胺(Celgene)；来那度胺(Celgene)；英吉丁酯(/>LEO Pharma)。
在某些实施方式中，免疫-肿瘤学试剂是癌症疫苗。在某些实施方式中，癌症疫苗选自sipuleucel-T(Dendreon/Valeant Pharmaceuticals)，其已批准用于治疗无症状或最低症状的转移的对阉割有抗性的(激素-顽固性的)前列腺癌；和拉他莫基(BioVex/Amgen，原先称为T-VEC)，其是转基因溶瘤细胞病毒疗法，已批准用于治疗黑色素瘤的无法切除的皮肤、皮下和结节损伤。在某些实施方式中，免疫-肿瘤学试剂选自溶瘤细胞病毒疗法比如pexastimogene devacirepvec(PexaVec/JX-594，SillaJen/原先Jennerex Biotherapeutics)，即工程改造以表达GM-CSF的胸苷激酶-(TK-)缺乏性牛痘病毒，用于肝细胞癌(NCT02562755)和黑色素瘤(NCT00429312)；pelareorep(/>Oncolytics Biotech)，不在非RAS-活化的细胞中复制的呼吸系统肠孤儿病毒(呼肠病毒)的变种，用于许多癌症，包括结直肠癌(NCT01622543)；前列腺癌(NCT01619813)；头颈鳞状细胞癌(NCT01166542)；胰腺癌(NCT00998322)；和非小细胞肺癌(NSCLC)(NCT 00861627)；enadenotucirev(NG-348，PsiOxus，原先称为ColoAd1)，工程改造以表达完整长度CD80和T-细胞受体CD3蛋白特异性抗体片段的腺病毒，用于卵巢癌(NCT02028117)；转移或晚期上皮肿瘤比如结直肠癌，膀胱癌，头颈鳞状细胞癌和唾腺癌中的那些(NCT02636036)；ONCOS-102(Targovax/原先Oncos)，工程改造以表达GM-CSF的腺病毒，用于黑色素瘤(NCT03003676)；和腹膜病，结直肠癌或卵巢癌(NCT02963831)；GL-ONC1(GLV-1h68/GLV-1h153，GeneluxGmbH)，工程改造以分别表达β-半乳糖苷酶(β-gal)/β-葡糖苷酸激酶或β-gal/人碘化钠共输送体(hNIS)的牛痘病毒，研究用于腹膜癌扩散(NCT01443260)；输卵管癌，卵巢癌(NCT02759588)；或CG0070(Cold Genesys)，工程改造以表达GM-CSF的腺病毒，用于膀胱癌(NCT02365818)。
在某些实施方式中，免疫-肿瘤学试剂选自JX-929(SillaJen/原先JennerexBiotherapeutics)，工程改造以表达胞嘧啶脱氨基酶的TK-和牛痘生长因子-缺乏型牛痘病毒，其能够将前药5-氟胞嘧啶转化为细胞毒性的药物5-氟尿嘧啶；TG01和TG02(Targovax/原先Oncos)，靶向难治疗的RAS突变的肽基免疫治疗剂；和TILT-123(TILTBiotherapeutics)，工程改造的腺病毒，名为：Ad5/3-E2F-delta24-hTNFα-IRES-hIL20；和VSV-GP(ViraTherapeutics)，工程改造以表达淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒(LCMV)糖蛋白(GP)的水泡性口膜炎病毒(VSV)，其能够进一步工程改造以表达设计用来提高抗原特异性CD8+T细胞应答的抗原。
在某些实施方式中，免疫-肿瘤学试剂是工程改造以表达嵌合抗原受体的T-细胞或CAR。工程改造以表达所述嵌合抗原受体的T-细胞称为CAR-T细胞。
已构建的CAR由下述组成：可以衍生自天然配体的结合域，衍生自细胞表面抗原特异性单克隆抗体的单链可变片段(scFv)，和与之融合的T-细胞受体(TCR)功能端内域，比如TCR的CD3-zeta信号转导区域，其能够在T淋巴细胞中产生活化信号。在抗原结合的情况下，所述CAR连接效应细胞中的内源信号转导途径并且产生与TCR复合物引发的那些类似的活化信号。
例如，在某些实施方式中CAR-T细胞是U.S.专利8,906,682中描述的那些之一(6月；通过援引将其全部并入本文)，其公开了CAR-T细胞，其经工程改造以包含具有抗原结合区域(比如结合至CD19的区域)的细胞外区域，其融合至T细胞抗原受体复合物zeta链(比如CD3 zeta)的细胞内信号转导区域。在T细胞中表达时，CAR能够基于抗原结合特异性重定向抗原识别。在CD19的情况下，抗原在恶性B细胞上表达。目前正在进行超过200个临床试验，其在广泛的适应症中使用CAR-T。[https://clinicaltrials.gov/ct2/results？term＝chimeric+antigen+receptors&pg＝1]。
在某些实施方式中，免疫刺激剂是视黄酸受体-相关性孤儿受体γ(RORγt)的活化剂。RORγt是具有下述关键作用的转录因子：CD4+(Th17)和CD8+(Tc17)T细胞的17型效应物亚型的分化和维持，以及表达先天免疫细胞亚群的IL-17比如NK细胞的分化。在某些实施方式中，RORγt的活化剂是LYC-55716(Lycera)，其目前在临床试验中评价用于治疗实体肿瘤(NCT02929862)。
在某些实施方式中，免疫刺激剂是toll样受体(TLR)激动剂或活化剂。TLR的适宜活化剂包括TLR9的激动剂或活化剂比如SD-101(Dynavax)。SD-101是免疫刺激CpG，其正在研究中用于B-细胞，滤泡和其它淋巴瘤(NCT02254772)。本发明可以使用的TLR8激动剂或活化剂包括motolimod(VTX-2337，VentiRx Pharmaceuticals)，其正在研究中用于头颈鳞状细胞癌(NCT02124850)和卵巢癌(NCT02431559)。
本发明可以使用的其它免疫-肿瘤学试剂包括乌瑞芦单抗(BMS-663513，Bristol-Myers Squibb)，抗-CD137单克隆抗体；varlilumab(CDX-1127，Celldex Therapeutics)，抗-CD27单克隆抗体；BMS-986178(Bristol-Myers Squibb)，抗-OX40单克隆抗体；lirilumab(IPH2102/BMS-986015，Innate Pharma，Bristol-Myers Squibb)，抗-KIR单克隆抗体；monalizumab(IPH2201，Innate Pharma，AstraZeneca)抗-NKG2A单克隆抗体；andecaliximab(GS-5745，Gilead Sciences)，抗-MMP9抗体；MK-4166(Merck&Co.)，抗-GITR单克隆抗体。
在某些实施方式中，免疫刺激剂选自依妥珠单抗，米法莫肽，toll样受体的激动剂或活化剂，和RORγt的活化剂。
在某些实施方式中，免疫刺激治疗剂是重组人白细胞介素15(rhIL-15)。rhIL-15已在临床中测试用作黑色素瘤和肾细胞癌(NCT01021059和NCT01369888)和白血病(NCT02689453)的疗法。在某些实施方式中，免疫刺激剂是重组人白细胞介素12(rhIL-12)。在某些实施方式中，IL-15基免疫治疗剂是异二聚体IL-15(hetIL-15，Novartis/Admune)，合成形式的内源IL-15与可溶性IL-15结合蛋白IL-15受体α链复合构成的融合复合物(IL15：sIL-15RA)，其已在1期临床试验中测试用于黑色素瘤，肾细胞癌，非小细胞肺癌和头颈鳞状细胞癌(NCT02452268)。在某些实施方式中，重组人白细胞介素12(rhIL-12)是NM-IL-12(Neumedicines，Inc.)，NCT02544724，或NCT02542124。
在某些实施方式中，免疫-肿瘤学试剂选自描述于Jerry L.Adams etal.,"Bigopportunities for small molecules in immuno-oncology"，Cancer Therapy 2015,Vol.14，第603-622页的那些，通过援引将其全部内容并入本文。在某些实施方式中，免疫-肿瘤学试剂选自描述于Jerry L.Adams等人表1的实例。在某些实施方式中，免疫-肿瘤学试剂是靶向免疫-肿瘤学靶标的小分子，选自列于Jerry L.Adams等人表2的那些。在某些实施方式中，免疫-肿瘤学试剂是小分子试剂，选自列于Jerry L.Adams等人表2的那些。
在某些实施方式中，免疫-肿瘤学试剂选自描述于Peter L.Toogood,"Smallmolecule immuno-oncology therapeutic agents"，Bioorganic&Medicinal ChemistryLetters 2018,Vol.28，第319-329页的小分子免疫-肿瘤学试剂，通过援引将其全部内容并入本文。在某些实施方式中，免疫-肿瘤学试剂是靶向描述于Peter L.Toogood的途径的试剂。
在某些实施方式中，免疫-肿瘤学试剂选自描述于Sandra L.Ross etal.,"Bispecific T cell engagerantibody constructs can mediate bystandertumor cell killing",PLoS ONE 12(8):e0183390的那些，通过援引将其全部内容并入本文。在某些实施方式中，免疫-肿瘤学试剂是双特异性T细胞衔接体/>抗体结构。在某些实施方式中，双特异性T细胞衔接体/>抗体结构是CD19/CD3双特异性抗体结构。在某些实施方式中，双特异性T细胞衔接体/>抗体结构是EGFR/CD3双特异性抗体结构。在某些实施方式中，双特异性T细胞衔接体/>抗体结构活化T细胞。在某些实施方式中，双特异性T细胞衔接体/>抗体结构活化T细胞，其释放诱导胞间粘附分子1(ICAM-1)和旁观者细胞上的FAS上调的细胞因子。在某些实施方式中，双特异性T细胞衔接体/>抗体结构活化T细胞，其引起诱导性的旁观者细胞裂解。在某些实施方式中，旁观者细胞在实体肿瘤中。在某些实施方式中，裂解的旁观者细胞在/>-激活的T细胞附近。在某些实施方式中，旁观者细胞包含肿瘤相关抗原(TAA)阴性癌细胞。在某些实施方式中，旁观者细胞包含EGFR-阴性癌细胞。在某些实施方式中，免疫-肿瘤学试剂是阻断PD-L1/PD1轴和/或CTLA4的抗体。在某些实施方式中，免疫-肿瘤学试剂是离体扩展的肿瘤-浸润T细胞。在某些实施方式中，免疫-肿瘤学试剂是双特异性抗体结构或嵌合的抗原受体(CARs)，其将T细胞与肿瘤相关性表面抗原(TAAs)直接连接。
示范性免疫检查点抑制剂
在某些实施方式中，免疫-肿瘤学试剂是如本文描述的免疫检查点抑制剂。
术语"检查点抑制剂"如本文所用涉及用于阻止癌细胞避开患者免疫系统的试剂。抗肿瘤免疫瓦解的主要机理之一称为"T-细胞耗竭"，其是由于对抗原的慢性暴露导致抑制性受体上调所致。这些抑制性受体充当免疫检查点以阻止不受控的免疫反应。
PD-1和共抑制性受体比如细胞毒性T-淋巴细胞抗原4(CTLA-4，B和T淋巴细胞衰减基因(BTLA；CD272)，T细胞免疫球蛋白和粘蛋白区域-3(Tim-3)，淋巴细胞活化基因-3(Lag-3；CD223)，和其它常被称为检查点调节剂。它们充当分子"守门员"，其允许细胞外信息命令细胞循环进展和其它细胞内信号转导过程是否应进行。
在某些实施方式中，免疫检查点抑制剂是对PD-1的抗体。PD-1结合至程序性细胞死亡1受体(PD-1)以阻止受体结合至抑制性配体PDL-1，从而无视肿瘤抑制宿主抗肿瘤免疫应答的能力。
在一方面，检查点抑制剂是生物学治疗剂或小分子。在又一方面，检查点抑制剂是单克隆抗体，人源化抗体，完全人抗体，融合蛋白或其组合。在又一方面，检查点抑制剂抑制选自CTLA-4，PDLl，PDL2，PDl，B7-H3，B7-H4，BTLA，HVEM，TIM3，GAL9，LAG3，VISTA，KIR，2B4，CD160，CGEN-15049，CHK 1，CHK2，A2aR，B-7家族配体或其组合的检查点蛋白质。在额外方面，检查点抑制剂与选自CTLA-4，PDLl，PDL2，PDl，B7-H3，B7-H4，BTLA，HVEM，TIM3，GAL9，LAG3，VISTA，KIR，2B4，CD160，CGEN-15049，CHK 1，CHK2，A2aR，B-7家族配体或其组合检查点蛋白的配体相互作用。在一方面，检查点抑制剂是免疫刺激剂，T细胞生长因子，白细胞介素，抗体，疫苗或其组合。在又一方面，白细胞介素是IL-7或IL-15。在特定方面，白细胞介素是糖基化的IL-7。在额外方面，疫苗是树突状细胞(DC)疫苗。
检查点抑制剂包括以统计学上显著的方式阻断或抑制免疫系统的抑制性途径的任何试剂。所述抑制剂可以包括小分子抑制剂或可以包括结合至和阻断或抑制免疫检查点受体的抗体或其抗原结合片段，或者结合至和阻断或抑制免疫检查点受体配体的抗体。为了阻断或抑制而可以靶向的示例性检查点分子包括但不限于CTLA-4，PDL1，PDL2，PD1，B7-H3，B7-H4，BTLA，HVEM，GAL9，LAG3，TIM3，VISTA，KIR，2B4(属于CD2分子家族并且在全部NK、γδ和记忆CD8+(αβ)T细胞上表达)，CD160(也称为BY55)，CGEN-15049，CHK 1和CHK2激酶类，A2aR和各种B-7家族配体。B7家族配体包括但不限于B7-1，B7-2，B7-DC，B7-H1，B7-H2，B7-H3，B7-H4，B7-H5，B7-H6和B7-H7。检查点抑制剂包括抗体或其抗原结合片段，其它结合蛋白质、生物学治疗剂或小分子，其结合至CTLA-4，PDL1，PDL2，PD1，BTLA，HVEM，TIM3，GAL9，LAG3，VISTA，KIR，2B4，CD 160和CGEN-15049中一种或多种并且阻断或抑制其活性。示例性免疫检查点抑制剂包括曲美木单抗(CTLA-4阻断抗体)，抗-OX40，PD-Ll单克隆抗体(抗-B7-Hl；MEDI4736)，MK-3475(PD-1阻断剂)，Nivolumab(抗-PDl抗体)，CT-011(抗-PDl抗体)，BY55单克隆抗体，AMP224(抗-PDLl抗体)，BMS-936559(抗-PDLl抗体)，MPLDL3280A(抗-PDLl抗体)，MSB0010718C(抗-PDLl抗体)，和伊匹木单抗(抗-CTLA-4检查点抑制剂)。检查点蛋白质配体包括但不限于PD-Ll，PD-L2，B7-H3，B7-H4，CD28，CD86和TIM-3。
在某些实施方式中，免疫检查点抑制剂选自PD-1拮抗剂，PD-L1拮抗剂，和CTLA-4拮抗剂。在某些实施方式中，检查点抑制剂选自nivolumab伊匹木单抗和pembrolizumab/>在某些实施方式中，检查点抑制剂选自nivolumab(抗-PD-1抗体，/>Bristol-Myers Squibb)；pembrolizumab(抗-PD-1抗体，/>Merck)；伊匹木单抗(抗-CTLA-4抗体，/>Bristol-MyersSquibb)；durvalumab(抗-PD-L1抗体，/>AstraZeneca)；和阿特珠单抗(抗-PD-L1抗体，/>Genentech)。
在某些实施方式中，检查点抑制剂选自lambrolizumab(MK-3475)，nivolumab(BMS-936558)，pidilizumab(CT-011)，AMP-224，MDX-1105，MEDI4736，MPDL3280A，BMS-936559，伊匹木单抗，lirlumab，IPH2101，pembrolizumab和曲美木单抗。
在某些实施方式中，免疫检查点抑制剂是REGN2810(Regeneron)，即抗-PD-1抗体，其在基底细胞癌(NCT03132636)；NSCLC(NCT03088540)；皮肤鳞状细胞癌(NCT02760498)；淋巴瘤(NCT02651662)；和黑色素瘤(NCT03002376)患者中测试；pidilizumab(CureTech)，也称为CT-011，即结合至PD-1的抗体，在临床试验中用于弥漫性大B-细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤；avelumab(Pfizer/Merck KGaA)，也称为MSB0010718C)，即完全人IgG1抗-PD-L1抗体，在临床试验中用于非小细胞肺癌，梅克尔细胞癌，间皮瘤，实体肿瘤，肾癌，卵巢癌，膀胱癌，头颈癌和胃癌；或PDR001(Novartis)，即结合至PD-1的抑制性抗体，在临床试验中用于非小细胞肺癌，黑色素瘤，三阴性乳腺癌和晚期或转移的实体肿瘤。曲美木单抗(CP-675,206；Astrazeneca)是对CTLA-4的完全人单克隆抗体，其已在临床试验中研究用于许多适应症，包括：间皮瘤，结直肠癌，肾癌，乳腺癌，肺癌和非小细胞肺癌，胰导管腺癌，胰腺癌，生殖细胞癌，头颈鳞状细胞癌，肝细胞癌，前列腺癌，子宫内膜癌，肝中的转移癌，肝癌，大B-细胞淋巴瘤，卵巢癌，宫颈癌，转移的间变性甲状腺癌，泌尿道上皮癌，输卵管癌，多发性骨髓瘤，膀胱癌，软组织肉瘤，和黑色素瘤。AGEN-1884(Agenus)是抗-CTLA4抗体，其在1期临床试验中研究用于晚期实体肿瘤(NCT02694822)。
在某些实施方式中，检查点抑制剂是含T-细胞免疫球蛋白粘蛋白的蛋白质-3(TIM-3)的抑制剂。本发明可以使用的TIM-3抑制剂包括TSR-022，LY3321367和MBG453。TSR-022(Tesaro)是抗-TIM-3抗体，其正研究用于实体肿瘤(NCT02817633)。LY3321367(EliLilly)是抗-TIM-3抗体，其正研究用于实体肿瘤(NCT03099109)。MBG453(Novartis)是抗-TIM-3抗体，其正研究用于晚期恶性(NCT02608268)。
在某些实施方式中，检查点抑制剂是具Ig和ITIM域的T细胞免疫受体或者某些T细胞和NK细胞上的免疫受体TIGIT的抑制剂。本发明可以使用的TIGIT抑制剂包括BMS-986207(Bristol-Myers Squibb)，抗-TIGIT单克隆抗体(NCT02913313)；OMP-313M32(Oncomed)；和抗-TIGIT单克隆抗体(NCT03119428)。
在某些实施方式中，检查点抑制剂是淋巴细胞活化基因-3(LAG-3)的抑制剂。本发明可以使用的LAG-3抑制剂包括BMS-986016和REGN3767和IMP321。BMS-986016(Bristol-Myers Squibb)，即抗-LAG-3抗体，正研究用于成胶质细胞瘤和神经胶质肉瘤(NCT02658981)。REGN3767(Regeneron)也是抗-LAG-3抗体且正研究用于恶性(NCT03005782)。IMP321(Immutep S.A.)是LAG-3-Ig融合蛋白，正研究用于黑色素瘤(NCT02676869)；腺癌(NCT02614833)；和转移的乳腺癌(NCT00349934)。
本发明可以使用的检查点抑制剂包括OX40激动剂。正在临床试验中研究的OX40激动剂包括PF-04518600/PF-8600(Pfizer)，即激动抗-OX40抗体，用于转移的肾癌(NCT03092856)和晚期癌和瘤(NCT02554812；NCT05082566)；GSK3174998(Merck)，即激动抗-OX40抗体，在1期癌症试验(NCT02528357)；MEDI0562(Medimmune/AstraZeneca)，即激动抗-OX40抗体，用于晚期实体肿瘤(NCT02318394和NCT02705482)；MEDI6469，即激动抗-OX40抗体(Medimmune/AstraZeneca)，用于结直肠癌(NCT02559024)，乳腺癌(NCT01862900)，头颈癌(NCT02274155)和转移的前列腺癌(NCT01303705)患者；和BMS-986178(Bristol-MyersSquibb)，即激动抗-OX40抗体，用于晚期癌症(NCT02737475)。
本发明可以使用的检查点抑制剂包括CD137(也称为4-1BB)激动剂。在临床试验中研究的CD137激动剂包括utomilumab(PF-05082566，Pfizer)，即激动抗-CD137抗体，用于弥漫性大B-细胞淋巴瘤(NCT02951156)和晚期癌和瘤(NCT02554812和NCT05082566)；乌瑞芦单抗(BMS-663513，Bristol-Myers Squibb)，即激动抗-CD137抗体，用于黑色素瘤和皮肤癌(NCT02652455)和成胶质细胞瘤和神经胶质肉瘤(NCT02658981)。
本发明可以使用的检查点抑制剂包括CD27激动剂。在临床试验中研究的CD27激动剂包括varlilumab(CDX-1127，Celldex Therapeutics)，即激动抗-CD27抗体，用于鳞状细胞头颈癌，卵巢癌，结直肠癌，肾细胞癌，和成胶质细胞瘤(NCT02335918)；淋巴瘤(NCT01460134)；和神经胶质瘤和星形细胞瘤(NCT02924038)。
本发明可以使用的检查点抑制剂包括糖皮质激素-诱导的肿瘤坏死因子受体(GITR)激动剂。在临床试验中研究的GITR激动剂包括TRX518(Leap Therapeutics)，即激动抗-GITR抗体，用于恶性黑色素瘤和其它恶性实体肿瘤(NCT01239134和NCT02628574)；GWN323(Novartis)，即激动抗-GITR抗体，用于实体肿瘤和淋巴瘤(NCT02740270)；INCAGN01876(Incyte/Agenus)，即激动抗-GITR抗体，用于晚期癌(NCT02697591和NCT03126110)；MK-4166(Merck)，即激动抗-GITR抗体，用于实体肿瘤(NCT02132754)和MEDI1873(Medimmune/AstraZeneca)，即激动具人IgG1 Fc域的六聚体GITR-配体分子，用于晚期实体肿瘤(NCT02583165)。
本发明可以使用的检查点抑制剂包括可诱导的T-细胞共刺激物(ICOS，也称为CD278)激动剂。在临床试验中研究的ICOS激动剂包括MEDI-570(Medimmune)，即激动抗-ICOS抗体，用于淋巴瘤(NCT02520791)；GSK3359609(Merck)，即激动抗-ICOS抗体，用于1期(NCT02723955)；JTX-2011(Jounce Therapeutics)，即激动抗-ICOS抗体，用于1期(NCT02904226)。
本发明可以使用的检查点抑制剂包括杀伤细胞IgG样受体(KIR)抑制剂。在临床试验中研究的KIR抑制剂包括lirilumab(IPH2102/BMS-986015，Innate Pharma/Bristol-Myers Squibb)，即抗-KIR抗体，用于白血病(NCT01687387，NCT02399917，NCT02481297，NCT02599649)，多发性骨髓瘤(NCT02252263)，和淋巴瘤(NCT01592370)；IPH2101(1-7F9，Innate Pharma)，用于骨髓瘤(NCT01222286和NCT01217203)；和IPH4102(Innate Pharma)，即抗-KIR抗体，其结合至长细胞质尾的三个域(KIR3DL2)，用于淋巴瘤(NCT02593045)。
本发明可以使用的检查点抑制剂包括CD47与信号调节蛋白质α(SIRPa)相互作用的CD47抑制剂。在临床试验中研究的CD47/SIRPa抑制剂包括ALX-148(AlexoTherapeutics)，即结合至CD47和阻止CD47/SIRPa-介导的信号转导的(SIRPa)的拮抗变种，用于1期(NCT03013218)；TTI-621(SIRPa-Fc，Trillium Therapeutics)，即通过连接SIRPa的N-末端CD47-结合域与人IgG1的Fc域构成的可溶重组融合蛋白，其通过结合人CD47并且阻止其向巨噬细胞递送"不进食"信号而起作用，用于1期临床试验(NCT02890368和NCT02663518)；CC-90002(Celgene)，即抗-CD47抗体，用于白血病(NCT02641002)；和Hu5F9-G4(Forty Seven，Inc.)，用于结直肠瘤和实体肿瘤(NCT02953782)，急性髓性白血病(NCT02678338)和淋巴瘤(NCT02953509)。
本发明可以使用的检查点抑制剂包括CD73抑制剂。在临床试验中研究的CD73抑制剂包括MEDI9447(Medimmune)，即抗-CD73抗体，用于实体肿瘤(NCT02503774)；和BMS-986179(Bristol-Myers Squibb)，即抗-CD73抗体，用于实体肿瘤(NCT02754141)。
本发明可以使用的检查点抑制剂包括干扰素基因蛋白质(STING，也称为跨膜蛋白质173，或TMEM173)的刺激物的激动剂。在临床试验中研究的STING激动剂包括MK-1454(Merck)，即激动合成环状二核苷酸，用于淋巴瘤(NCT03010176)；和ADU-S100(MIW815，Aduro Biotech/Novartis)，即激动合成环状二核苷酸，用于1期(NCT02675439和NCT03172936)。
本发明可以使用的检查点抑制剂包括CSF1R抑制剂。在临床试验中研究的CSF1R抑制剂包括pexidartinib(PLX3397，Plexxikon)，即CSF1R小分子抑制剂，用于结直肠癌，胰腺癌，转移和晚期的癌(NCT02777710)和黑色素瘤，非小细胞肺癌，鳞状细胞头颈癌，胃肠道间质瘤(GIST)和卵巢癌(NCT02452424)；和IMC-CS4(LY3022855，Lilly)，即抗-CSF-1R抗体，用于胰腺癌(NCT03153410)，黑色素瘤(NCT03101254)，和实体肿瘤(NCT02718911)；和BLZ945(4-[2((1R,2R)-2-羟基环己基氨基)-苯并噻唑-6-基氧基]-吡啶-2-羧酸甲基酰胺，Novartis)，即CSF1R的口服可获得的抑制剂，用于晚期实体肿瘤(NCT02829723)。
本发明可以使用的检查点抑制剂包括NKG2A受体抑制剂。在临床试验中研究的NKG2A受体抑制剂包括monalizumab(IPH2201，Innate Pharma)，即抗-NKG2A抗体，用于头颈瘤(NCT02643550)和慢性淋巴细胞白血病(NCT02557516)。
在某些实施方式中，免疫检查点抑制剂选自nivolumab，pembrolizumab，伊匹木单抗，avelumab，durvalumab，阿特珠单抗，或pidilizumab。
实施例(举例说明)
如下文实施例描述，在某些示范性实施方式中，化合物根据下述一般程序制备。应认识到的是，尽管一般方法描述本发明某些化合物的合成，下述一般方法和本领域普通技术人员已知的其它方法能够应用于如所本文描述的全部化合物和每一个这些化合物的子类和种类。
制备1：2-(1H-吡唑-4-基)吗啉A1。
将2-(2-氧代乙基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(5.77g，25mmol)和DMF-DMA(6.7mL，50mmol)在DMF(50mL)中的混合物在80℃搅拌17小时。反应混合物冷却至环境温度和减压除去溶剂。残余物分散于EtOH(100mL)和在环境温度搅拌加入水合肼(1.3mL，26.5mmol)。在3小时之后，减压除去溶剂和残余物通过柱色谱法纯化(二氧化硅，PE/EtOAc梯度洗脱)，提供2-(1H-吡唑-4-基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(2.35g，37％)，是黄色固体；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.63(s，2H)，4.52(dd，1H)，4.12(br s，1H)，3.97-3.90(m，2H)，3.68(td，1H)，3.05(d，2H)，1.51(s，9H)；MS m/z：254.1(M+H)+。
将3M HCl/MeOH(45mL，3M，135mmol)加入搅拌的2-(1H-吡唑-4-基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(2.35g，9.3mmol)的DCM(75mL)溶液和反应在回流下加热5小时。反应冷却至环境温度和减压除去溶剂。残余物溶于最少量的DCM/MeOH和加载至离子交换柱。该柱用MeOH/DCM混合物洗涤，将其弃去。产品通过用2M NH3的MeOH/DCM溶液洗涤洗脱。减压除去溶剂，提供2-(1H-吡唑-4-基)吗啉A1(1.27g，89％)，是橙色固体，将其用于后续反应而不进一步纯化；1HNMR(500MHz，氯仿-d)δ7.60(s，2H)，4.56(dd，1H)，3.98(ddd，1H)，3.77(td，1H)，3.11(dd，1H)，3.00(td，1H)，2.93-2.88(m，2H)；MS m/z：154.2(M+H)+。
制备2：N-((6-甲基吗啉-2-基)甲基)甲烷磺酰胺A2。
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在环境温度将二碳酸二叔丁酯(600mg，2.75mmol)加入搅拌的(6-甲基吗啉-2-基)甲醇(300mg，2.3mmol)和Et3N(835μL，6mmol)的DCM(5mL)溶液，反应搅拌2小时。反应混合物用0.5M HCl(x 1)，水(x 2)和盐水(x 1)洗涤。经合并的有机物进行干燥(MgSO4)和减压浓缩。残余物通过柱色谱法(二氧化硅，PE/EtOAc梯度洗脱)纯化，提供顺式-2-(羟基甲基)-6-甲基-吗啉-4-羧酸叔丁酯(225mg，42％)，是无色油状物，1HNMR(500MHz，氯仿-d)δ3.90(s，2H)，3.73-3.68(m，1H)，3.64-3.55(m，3H)，2.67(s，1H)，2.49(s，1H)，1.94(dd，1H)，1.49(s，9H)，1.21(d，3H)，和反式-2-(羟基甲基)-6-甲基-吗啉-4-羧酸叔丁酯(170mg，32％)，是无色油状物；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ4.00-3.96(m，1H)，3.90(s，1H)，3.72(s，1H)，3.66-3.49(m，3H)，3.38(ddd，1H)，3.15(s，1H)，1.98-1.82(m，1H)，1.49(s，9H)，1.23(d，3H)。
向顺式-2-(羟基甲基)-6-甲基-吗啉-4-羧酸叔丁酯(225mg，1mmol)，N-甲磺酰基氨基甲酸叔丁酯(280mg，1.4mmol)和PPh3(760mg，3mmol)的THF(10mL)溶液滴加DEAD(330μL，2mmol)和反应混合物在环境温度在N2下搅拌18小时。减压浓缩反应混合物和通过柱色谱法纯化，提供顺式-2-[[叔丁氧羰基(甲磺酰基)氨基]甲基]-6-甲基-吗啉-4-羧酸叔丁酯，是无色油状物。该物质分散于DCM(10mL)和在环境温度加入TFA(2mL，26mmol)。在3小时之后减压除去溶剂和残余物与DCM(x 2)和二乙醚(x 2)共沸。残余物分散于MeOH和通过离子交换柱，用MeOH/DCM混合物洗涤。产品用2M NH3的MeOH/DCM溶液洗脱。减压除去溶剂，提供顺式-N-[(6-甲基吗啉-2-基)甲基]甲烷磺酰胺A2(173mg，85％)，是白色固体，将其用于后续反应而不进一步纯化；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ4.66(br s，1H)，3.59-3.49(m，2H)，3.17(dd，1H)，2.99(dd，1H)，2.90(s，3H)，2.78(dd，2H)，2.47(dd，1H)，2.35(dd，1H)，1.05(d，3H)；MS m/z：209(M+H)+。
制备3：N-((4,4-二氟哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺A3。
在N2下将甲烷磺酰氯(200μL，2.6mmol)加入3-(氨基甲基)-4,4-二氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯(500mg，1.8mmol)和Et3N(400μL，2.9mmol)的THF(11mL)溶液。在环境温度搅拌反应混合物3小时然后用DCM和饱和NaHCO3水溶液稀释。搅拌混合物10分钟然后通过分相器柱。浓缩有机相和残余物分散于DCM/TFA(2mL/2mL)，搅拌2小时然后浓缩。残余物分散于MeOH和通过离子交换柱，用甲醇洗涤和用2M氨的甲醇溶液洗脱产品。减压浓缩溶液，提供白色固体的N-((4,4-二氟哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺A3(450mg)，将其用于后续反应而不进一步纯化；1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.10(t，1H)，3.27(ddd，2H)，3.11-3.01(m，1H)，2.91-2.85(m，5H)，2.69-2.56(m，1H)，2.40(dd，1H)，2.08-1.86(m，2H)，1.84-1.66(m，1H)。
制备4：(S)-N-((6-氧代哌嗪-2-基)甲基)甲烷磺酰胺A4。
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将氯甲酸苄酯(1.2mL，8.5mmol)加入冰冷的(6S)-6-(羟基甲基)哌嗪-2-酮(800mg，6.15mmol)和K2CO3(5.95g，43mmol)的EtOAc(20mL)/H2O(20mL)溶液。在环境温度搅拌反应混合物18小时。反应混合物用EtOAc稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。干燥有机相(Na2SO4)，过滤和减压浓缩。残余物通过柱色谱法纯化，提供(3S)-3-(羟基甲基)-5-氧代-哌嗪-1-羧酸苄酯，是无色油状物(700mg，43％)；MS m/z：265(M+H)+。
在N2下将DIAD(1.5mL，7.6mmol)加入冰冷的邻苯二甲酰亚胺(1.11g，7.6mmol)和PPh3(1.75mL，7.6mmol)的DCM(10mL)溶液。溶液搅拌10分钟，然后加入(3S)-3-(羟基甲基)-5-氧代-哌嗪-1-羧酸苄酯(500mg，1.9mmol)。溶液搅拌18小时，逐渐温热至环境温度。溶液用饱和NaHCO3水溶液稀释。在5分钟搅拌之后，用分相器柱分层。减压浓缩有机相和残余物通过柱色谱法纯化(二氧化硅，PE/EtOAc梯度洗脱，提供(3R)-3-[(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基]-5-氧代-哌嗪-1-羧酸苄酯，是油状物(700mg，～60％纯的)，其直接用于后续步骤；MS m/z：394(M+H)+。
将(3R)-3-[(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基]-5-氧代-哌嗪-1-羧酸苄酯(700mg，1.068mmol)和水合肼(100μL，2.04mmol)在乙醇(5mL)中的混合物在回流下加热5小时。过滤所得悬浮液和白色固体用乙醇彻底洗涤。将乙醇溶液加入离子交换柱，用甲醇洗涤，然后用2M NH3甲醇溶液洗脱产品。浓缩滤液，提供(R)-3-(氨基甲基)-5-氧代哌嗪-1-羧酸苄酯，是无色油状物，将其直接用于后续步骤(240mg，85％)；MS m/z：264(M+H)+。
在N2下将甲烷磺酰氯(100μL，1.3mmol)加入冰冷的(3R)-3-(氨基甲基)-5-氧代-哌嗪-1-羧酸苄酯(240mg，1mmol)和Et3N(200μL，1.4mmol)的DCM(5mL)溶液。溶液搅拌3小时，逐渐温热至环境温度。反应混合物用DCM和饱和NaHCO3水溶液稀释。在5分钟之后，有机相用分相器柱分离，然后减压浓缩。残余物通过柱色谱法(二氧化硅，PE/EtOAc梯度洗脱)纯化，提供(3S)-3-(甲烷磺酰氨基甲基)-5-氧代-哌嗪-1-羧酸苄酯，是白色沫状物(233mg，75％)，将其直接用于后续步骤；MS m/z：342(M+H)+。
在N2下将(3S)-3-(甲烷磺酰氨基甲基)-5-氧代-哌嗪-1-羧酸苄酯(230mg，0.7mmol)，Pd(OAc)2(60mg，0.3mmol)，Et3SiH(500μL，3mmol)和Et3N(300μL，2mmol)在DCM(5mL)中的混合物在环境温度搅拌2小时。残余物通过离子交换柱，用MeOH/DCM混合物洗涤和用2M NH3的MeOH/DCM混合物溶液洗脱产品。减压除去溶剂，提供(S)-N-((6-氧代哌嗪-2-基)甲基)甲烷磺酰胺，A4是白色固体(130mg，93％)，将其用于后续反应而不进一步纯化；MSm/z：208(M+H)+。
制备5：(S)-二甲基((吗啉-2-基甲基)亚氨基)-λ6-硫烷酮A5。
将三乙酰氧基硼氢化钠(1.26g，5.95mmol)加入(2S)-2-甲酰基吗啉-4-羧酸叔丁酯(320mg，1.5mmol)和(甲基亚氨代磺酰)甲烷(165mg，1.8mmol)在DCE(20mL)中的混合物和反应在环境温度搅拌60小时。混合物用DCM和饱和NaHCO3水溶液稀释和搅拌30分钟。分层，有机层用饱和NaHCO3水溶液(x 2)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和减压浓缩，提供(S)-2-(((二甲基(氧代)-λ6-硫亚基)氨基)甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(343mg)；MS m/z：293(M+H)+。
残余物分散于DCM(10mL)和在环境温度加入TFA(5mL)。在环境温度搅拌混合物17小时。减压除去溶剂和残余物与DCM(x 2)和二乙醚(x 2)共沸。残余物通过离子交换柱，用MeOH/DCM混合物洗涤和用2M NH3的MeOH/DCM混合物溶液洗脱产品。减压除去溶剂，提供(S)-二甲基((吗啉-2-基甲基)亚氨基)-λ6-硫烷酮A5，是淡黄色油状物(140mg，63％)，将其用于后续反应而不进一步纯化；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ4.54(s，1H)，3.69(ddd，2H)，3.40(td，1H)，3.33-3.26(m，2H)，3.25 -3.23(m，1H)，2.96(s，3H)，2.81 -2.77(m，1H)，2.66-2.57(m，3H)，2.32(dd，1H)；MS m/z：193(M+H)+。
制备6：N-((5-乙基-4,4-二氟哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺A6。
在N2下将LiHMDS(5mL，1M溶液，5.0mmol)滴加至冷却至-78℃的3-乙基-4-氧代-哌啶-1-羧酸苄酯(1g，3.8mmol)的THF(14mL)溶液。90分钟后，将2-(氯甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(1.0g，5.1mmol)的THF(2mL)溶液加入。溶液在-78℃搅拌1小时然后在0℃进行1小时，然后加入饱和NH4Cl水溶液(～2mL)猝灭。反应混合物用EtOAc稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。干燥有机相(Na2SO4)，过滤和减压浓缩。残余物通过柱色谱法(二氧化硅，PE/EtOAc梯度洗脱)纯化，提供3-[(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基]-5-乙基-4-氧代-哌啶-1-羧酸苄酯，是无色胶状物(1.1g)，其直接用于后续步骤；MS m/z：421(M+H)+。
将3-[(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基]-5-乙基-4-氧代-哌啶-1-羧酸苄酯(1.1g，2.6mmol)和DAST(6mL，45mmol)的混合物在0℃搅拌3小时，然后在环境温度进行16小时。反应混合物用DCM稀释和用饱和NaHCO3水溶液仔细淬灭。分层和有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)和减压浓缩。粗制混合物通过柱色谱法纯化，提供3-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-5-乙基-4,4-二氟哌啶-1-羧酸苄酯，是米白色固体(200mg，17％)；MS m/z：423(M+H)+。
该物质溶于EtOH(3mL)和加入水合肼(60μL，1.2mmol)。在回流下搅拌混合物24小时，然后在环境温度放置36小时。所得悬浮液用甲醇稀释和通过离子交换柱。柱用MeOH洗涤和用2M NH3甲醇溶液洗脱产品。浓缩滤液，提供3-(氨基甲基)-5-乙基-4,4-二氟哌啶-1-羧酸苄酯，是胶状物(115mg)；MS m/z：313(M+H)+。
在N2下将该物质溶于DCM(3mL)。加入Et3N(100μL，0.7mmol)和溶液在冰浴中冷却。滴加甲烷磺酰氯(50μL，0.6mmol)和搅拌混合物10分钟。除去冷却浴和混合物在环境温度搅拌10分钟。反应用数滴饱和NaHCO3淬灭和搅拌5分钟，然后过滤通过分相器柱和减压浓缩，提供3-乙基-4,4-二氟-5-(甲基磺酰氨基甲基)哌啶-1-羧酸苄酯，是无色油状物(140mg)；MS m/z：391(M+H)+。
该物质溶于DCM(3mL)和将Pd(OAc)2(35.23mg，0.2mmol)，Et3N(176.0μL，1.3mmol)和Et3SiH(381.5μL，2.4mmol)加至反应混合物。溶液在环境温度搅拌1小时。将溶液倾倒至离子交换柱，用甲醇洗涤和用2M NH3甲醇溶液洗脱产品。浓缩滤液，提供N-((5-乙基-4,4-二氟哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺，A6是无色胶状物(70mg)，将其用于后续反应而不进一步纯化；MS m/z：257(M+H)+。
制备7：N-((1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基)甲基)甲烷磺酰胺A7。
在N2下在冰浴中冷却时将甲烷磺酰氯(150μL，1.9mmol)加入6-(氨基甲基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-羧酸叔丁酯(300mg，1.3mmol)和Et3N(300μL，2.2mmol)的DCM(5mL)溶液。溶液在环境温度搅拌2小时然后用DCM稀释。加入饱和NaHCO3水溶液，混合物搅拌10分钟和有机相用分相器柱分离。减压浓缩滤液和残余物分散于DCM/TFA(1:1，共1mL)，和在环境温度搅拌2小时。减压浓缩溶液，提供N-((1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基)甲基)甲烷磺酰胺，A7是黄色油状物(300mg)，将其用于后续反应而不加纯化，假定分离的是单TFA盐；MS m/z：209(M+H)+。
制备8：2-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)吗啉A8。
向在冰浴中冷却的1-苄基吡唑-4-甲醛(2g，10.7mmol)和硝基甲烷(7mL，129mmol)的溶液加入Et3N(150μL，1.1mmol)。冷却搅拌混合物15分钟，然后在环境温度进行18小时。减压浓缩反应混合物和残余物通过柱色谱法纯化(二氧化硅，PE/EtOAc梯度洗脱)，提供1-(1-苄基吡唑-4-基)-2-硝基-乙醇，是无色油状物(1g，37％)，其直接用于后续反应；MS m/z：248(M+H)+
将1-(1-苄基吡唑-4-基)-2-硝基-乙醇(100mg，0.4mmol)，湿Pd/C(Degussa，20mg，0.2mmol)在甲醇(4mL)中的混合物在环境温度在H2气球下搅拌18小时。过滤反应混合物和减压浓缩滤液，提供2-氨基-1-(1-苄基吡唑-4-基)乙醇，是无色胶状物(90mg)，其直接用于后续反应；MS m/z：218(M+H)+。
在N2下将2-溴丙酰溴(114mg，0.5mmol)加入冰冷的2-氨基-1-(1-苄基吡唑-4-基)乙醇(100mg，0.5mmol)和Et3N(83μL，0.6mmol)的DCM(4mL)溶液。在环境温度搅拌反应混合物1小时。反应混合物用DCM稀释，用2M HCl水溶液、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。干燥有机相(Na2SO4)，过滤和减压浓缩，提供无色油状物。该物质分散于THF(3mL)和溶液在冰浴中冷却。加入氢化钠(37mg的60％矿物油分散液，0.9mmol)，所得悬浮液在环境温度搅拌2小时。反应用MeOH淬灭然后用EtOAc稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。干燥有机相(MgSO4)，过滤和减压浓缩，提供淡黄色胶状物(100mg)，MS m/z：272(M+H)+，将其直接用于后续反应而不加纯化。
将6-(1-苄基吡唑-4-基)-2-甲基-吗啉-3-酮(100mg，0.4mmol)和LiAlH4(184μL，2M，0.4mmol)在THF(3mL)中的混合物在60℃搅拌1小时。所得悬浮液用Na2SO4.10H2O丸淬灭和搅拌30分钟，然后过滤。减压浓缩滤液和残余物分散于MeOH(2mL)。将3滴浓HCl和湿Pd/C(Degussa，20mg，0.02mmol)加至溶液。在环境温度在H2气球下搅拌反应混合物18小时。反应混合物倾倒至离子交换柱，用甲醇洗涤和用2M NH3甲醇溶液洗脱产品。减压浓缩滤液，提供2-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)吗啉A8(23mg)，将其直接用于后续反应；MS m/z：168(M+H)+。
制备9：N-((5,5-二氟哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺A9。
在N2下将甲烷磺酰氯(151μL，2mmol)加入冰冷的3,3-二氟-5-(羟基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(378mg，1.5mmol)和Et3N(314μL，2.3mmol)的DCM(7mL)溶液。溶液搅拌18小时，逐渐温热至环境温度。反应混合物用DCM稀释和用饱和NaHCO3水溶液淬灭。在搅拌15分钟之后，将混合物倾倒至分相器柱。减压浓缩有机相，提供3,3-二氟-5-(((甲磺酰基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，是无色油状物(400mg)。
一部分该物质(100mg，0.3mmol)在N2下分散于DMF(3mL)，和加入甲烷磺酰胺(100mg，1.1mmol)和K2CO3(150mg，1.1mmol)。在环境温度搅拌反应混合物18小时。所得悬浮液在80℃搅拌24小时，然后用水稀释和用EtOAc萃取。有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)和减压浓缩，提供3,3-二氟-5-(甲基磺酰氨基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，是无色油状物(150mg)。
该物质分散于TFA(1.5mL)/DCM(2mL)和在环境温度搅拌2小时。减压浓缩溶液。残余物分散于MeOH和倾倒至离子交换柱，用甲醇洗涤和用2M NH3甲醇溶液洗脱产品。减压浓缩滤液，提供N-((5,5-二氟哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺A9，是无色油状物(20mg)，将其用于后续反应而不进一步纯化；MS m/z：229(M+H)+。
制备10：(R)-N-((6,6-二甲基吗啉-2-基)甲基)甲烷磺酰胺A10。
在N2气氛下将甲烷磺酰氯(80μL，1mmol)加入搅拌的(6S)-6-(氨基甲基)-2,2-二甲基-吗啉-4-羧酸叔丁酯(200mg，0.8mmol)和Et3N(175μL，1.3mmol)的THF(10mL)悬浮液和反应在环境温度搅拌15小时。加入以DMF(2mL)以辅助溶解度和反应在环境温度再搅拌3小时。反应用DCM和饱和NaHCO3水溶液稀释和搅拌混合物10分钟。分层和水层用DCM(x 2)萃取。经合并的有机萃取物用盐水(x 2)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和减压浓缩，提供淡黄色油状物(1g)；MS m/z：323(M+H)+。
该物质溶于DCM(5mL)和加入TFA(0.5mL)。在环境温度搅拌反应混合物4小时然后减压浓缩。残余物与DCM(x 2)和二乙醚(x 2)共沸然后分散于MeOH和通过离子交换柱。柱用MeOH/DCM混合物洗涤和通过用2M NH3的MeOH/DCM溶液洗涤柱而洗脱产品。减压浓缩滤液，提供N-[[(2R)-6,6-二甲基吗啉-2-基]甲基]甲烷磺酰胺A10(122mg，67％)，是无色油状物，将其用于后续反应而不进一步纯化；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ4.65(s，1H)，3.87-3.82(m，1H)，3.22(ddd，1H)，3.03-2.99(m，1H)，2.99(s，3H)，2.87(ddd，1H)，2.67(d，1H)，2.59(d，1H)，2.51(dd，1H)，1.32(s，3H)，1.16(s，3H)；MS m/z：223(M+H)+。
制备11：N-((4-氟哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺A11。
在冰浴冷却下将甲烷磺酰氯(100μL，1.3mmol)加入3-(氨基甲基)-4-氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯(250mg，1.1mmol)和Et3N(200μL，1.4mmol)的DCM(3mL)溶液。溶液在环境温度搅拌2小时然后用DCM稀释。混合物用2M HCl水溶液，饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。干燥有机相(Na2SO4)，过滤和减压浓缩。
残余物分散于DCM(2mL)和TFA(2mL，26mmol)，在环境温度搅拌1小时然后减压浓缩。残余物稀释于MeOH和倾倒至离子交换柱，用甲醇洗涤和用2M NH3甲醇溶液洗脱产品。减压浓缩滤液，提供N-((4-氟哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺A11，其不加进一步纯化地使用。
制备12：2-(甲磺酰基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶A12。
在N2下在冰浴冷却下将NaH(79mg的60％矿物油分散液，2mmol)一批加入1,4,5,7-四氢吡唑并[3,4-c]吡啶-6-羧酸叔丁酯(400mg，1.8mmol)的THF(7mL)溶液。在15分钟之后，将甲烷磺酰氯(166μL，2.2mmol)加入溶液。搅拌反应混合物18小时，温度上升至环境温度，然后用EtOAc稀释和用2M NaOH水溶液和盐水洗涤。干燥有机相(Na2SO4)和减压浓缩。
残余物分散于DCM(3mL)和TFA(2mL)和溶液在环境温度搅拌2小时，然后减压浓缩。残余物稀释于MeOH和倾倒至离子交换柱，用甲醇洗涤和用2M NH3甲醇溶液洗脱产品。减压浓缩滤液，提供2-(甲磺酰基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[3,4-c]吡啶，A12是无色油状物(240mg，67％)，将其用于后续反应而不进一步纯化；MS m/z：202(M+H)+。
制备13：亚氨基(甲基)(哌啶-3-基甲基)-λ6-硫烷酮A13。
将3-[(甲基亚氨代磺酰)甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(600mg，2.2mmol)[参见制备35]溶于DCM(3mL)和加入TFA(1.7mL，22mmol)。在环境温度搅拌混合物过夜然后减压浓缩。残余物分散于MeOH和加载至离子交换柱，用2M氨的甲醇溶液洗脱产品。减压浓缩滤液，提供亚氨基(甲基)(哌啶-3-基甲基)-λ6-硫烷酮A13(250mg，65％)；1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ3.34 -3.24(m，1H)，3.19-3.10(m，2H)，3.10-3.07(m，3H)，3.05-2.97(m，1H)，2.60(ddd，1H)，2.52-2.43(m，1H)，2.30-2.18(m，1H)，2.08(ddtd，1H)，1.75(dq，1H)，1.61(dtq，1H),1.37(dtd，1H)。
制备14：2-(1H-吡唑-4-基)哌嗪A14。
将2-(1H-吡唑-4-基)吡嗪(400mg，2.7mmol)和PtO2(100mg，0.4mmol)在MeOH(15mL)中的混合物在环境温度在60psi H2压下振摇18小时。过滤反应混合物和减压浓缩滤液，提供2-(1H-吡唑-4-基)哌嗪，A14是无色油状物，其直接用于后续反应而不加纯化；MSm/z：153(M+H)+。
制备15：N-((4,4-二氟-5,5-二甲基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺A15。
在-78℃在N2下将(二(三甲基甲硅烷基)氨基)锂(2.4mL，1M THF溶液，2.4mmol)滴加至3,3-二甲基-4-氧代-哌啶-1-羧酸苄酯(500mg，2mmol)的THF(7mL)溶液。在90分钟之后，将2-(氯甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(560mg，3mmol)的THF(2mL)溶液加入。搅拌反应混合物1小时然后加入饱和NH4Cl水溶液(～2mL)而猝灭。反应混合物用EtOAc稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。干燥有机相(MgSO4)，过滤和减压浓缩。残余物通过柱色谱法(二氧化硅，PE/EtOAc梯度洗脱)然后通过反相色谱法(C18，MeCN/水-0.1％氢氧化铵作洗脱液)纯化，提供5-[(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基]-3,3-二甲基-4-氧代-哌啶-1-羧酸苄酯，是无色油状物(180mg，21％)；MS m/z：421(M+H)+。
在N2下在冰浴冷却下将DAST(450μL，3.4mmol)滴加至5-[(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基]-3,3-二甲基-4-氧代-哌啶-1-羧酸苄酯(150mg，0.4mmol)的DCM(3mL)溶液。在5分钟之后，除去冰浴和溶液在环境温度搅拌22小时。将额外0.45mL DAST加至反应混合物。在16小时之后反应通过仔细加入MeOH而猝灭。减压浓缩反应混合物和残余物通过柱色谱法纯化(二氧化硅，PE/EtOAc梯度洗脱)，提供5-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-4,4-二氟-3,3-二甲基哌啶-1-羧酸苄酯(60mg，34％)；MS m/z：443(M+H)+。
残余物分散于EtOH(2.8mL)和加入水合肼(30μL，0.6mmol)。在回流下搅拌混合物16小时。所得悬浮液用甲醇稀释和加载于离子交换柱，用MeOH洗涤和用2M NH3甲醇溶液洗脱产品。减压浓缩滤液，提供产品，是淡黄色胶状物；MS m/z：313(M+H)+。
在N2下将该物质溶于DCM(5mL)。在冰浴冷却下加入甲烷磺酰氯(18μL，0.2mmol)和Et3N(40μL，0.3mmol)。在搅拌5分钟之后，除去冰浴和溶液在环境温度搅拌2小时。溶液用DCM稀释和用饱和NaHCO3水溶液洗涤。干燥有机相(Na2SO4)，过滤和减压浓缩。残余物分散于DCM(3mL)。加入Pd(OAc)2(20mg，0.1mmol)，Et3N(100μL，0.7mmol)和三乙基硅烷(250μL，1.6mmol)，反应混合物在环境温度搅拌1小时。将溶液倾倒至离子交换柱，用MeOH洗涤然后用2M NH3甲醇溶液洗脱产品。减压浓缩滤液，提供N-((4,4-二氟-5,5-二甲基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺，A15是无色胶状物(50mg)，将其用于后续反应而不进一步纯化；MS m/z：257(M+H)+。
制备16：(S)-N-((1-甲基-6-氧代哌嗪-2-基)甲基)甲烷磺酰胺A16。
在N2下在冰浴冷却下将NaH(30mg的60％矿物油分散液，0.75mmol)加入(3R)-3-[(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基]-5-氧代-哌嗪-1-羧酸苄酯(200mg，0.5mmol)的DMF(2mL)溶液。在20分钟之后加入MeI(45μL，0.7mmol)和反应混合物搅拌18小时，温度上升至环境温度。反应混合物用EtOAc稀释和用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。干燥有机相(Na2SO4)，过滤和减压浓缩。残余物通过柱色谱法(二氧化硅，DCM/EtOAc洗脱)纯化，提供(R)-3-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-4-甲基-5-氧代哌嗪-1-羧酸苄酯，是无色油状物(13mg，6％)；MS m/z：408(M+H)+。
该物质分散于EtOH(3mL)和加入水合肼(1滴)。反应混合物在回流下加热2小时然后冷却至环境温度。溶液加载于离子交换柱，用甲醇洗涤和用2M NH3甲醇溶液洗脱产品。减压浓缩滤液，提供黄色胶状物，将其分散于DCM(2mL)。加入Et3N(45μL，0.3mmol)然后甲烷磺酰氯(15μL，0.2mmol)，反应混合物在环境温度搅拌2小时。残余物用DCM和饱和NaHCO3水溶液稀释。在5分钟搅拌之后，有机相用分相柱分离然后减压浓缩；MS m/z：356(M+H)+。
残余物分散于DCM(2mL)和加入Et3SiH(50μL，0.3mmol)，Et3N(45μL，0.3mmol)和Pd(OAc)2(4mg，0.02mmol)。所得悬浮液在环境温度搅拌3小时然后用甲醇(3mL)稀释和加载于离子交换柱。柱用甲醇洗涤和用2M NH3甲醇溶液洗脱产品。减压浓缩滤液，提供褐色胶状物(～10mg)，含有(S)-N-((1-甲基-6-氧代哌嗪-2-基)甲基)甲烷磺酰胺A16；MS m/z：222(M+H)+。该物质直接用于后续反应而不加进一步纯化。
制备17：N-((S)-吗啉-2-基甲基)甲烷磺酰亚胺酰胺A17。
在N2下在冰浴冷却下将N-甲苯基甲烷亚胺代磺酰氯(297mg，3.7mmol)加入(2R)-2-(氨基甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(637mg，3mmol)和Et3N(868μL，6mmol)的DCM(15mL)溶液。除去冰浴和在环境温度搅拌反应混合物18小时。反应混合物用DCM稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。干燥有机相(MgSO4)，过滤和减压浓缩。残余物通过柱色谱法(二氧化硅，PE/EtOAc洗脱)纯化，提供(2S)-2-[[[S-甲基-N-(对-甲苯基磺酰基)亚氨代磺酰]氨基]甲基]吗啉-4-羧酸叔丁酯，是无色油状物(400mg，30％)；MS m/z：446(M-H)-。
在氩下将该物质溶于THF(10mL)。新鲜制备钠蒽溶液：在氩下将钠丸(270mg，12mmol)加入蒽(2.14g，12mmol)的THF(30mL)悬浮液。悬浮液在环境温度搅拌3小时，提供深蓝/绿色溶液。将该溶液滴加至(2S)-2-[[[S-甲基-N-(对-甲苯基磺酰基)亚氨代磺酰]氨基]甲基]吗啉-4-羧酸叔丁酯溶液直至蓝色稳定。在15分钟之后，反应混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭和用EtOAc(x 2)萃取。经合并的有机物用盐水洗涤和干燥(Na2SO4)然后过滤和减压浓缩。残余物通过柱色谱法(二氧化硅，(EtOAc+10％ MeOH)/PE，5％至100％梯度洗脱)纯化。合并含产品级分和减压浓缩。残余物分散于DCM(1mL)和用TFA(0.5mL)处理。在环境温度搅拌3小时之后，减压浓缩反应混合物，提供N-((S)-吗啉-2-基甲基)甲烷磺酰亚胺酰胺，A17是黄色油状物(150mg)，将其用于后续反应而不进一步纯化；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ4.03(m，1H)，3.82(m，1H)，3.72(m，1H)，3.42(s，3H)，3.33-3.17(m，4H)，2.99(m，1H)，2.83(m，1H)。
制备18：N-(2-(哌啶-3-基)丙-2-基)甲烷磺酰胺A18。
在冰浴冷却下将甲烷磺酰氯(200μL，2.6mmol)加入2-(3-吡啶基)丙-2-胺(250mg，1.8mmol)和Et3N(400μL，2.9mmol)的DCM(4mL)溶液。在5分钟之后，除去冰浴和溶液在环境温度搅拌2小时。溶液用DCM稀释和加入饱和NaHCO3水溶液。在环境温度搅拌混合物5分钟。有机相用分相柱分离和减压浓缩，提供淡黄色胶状物(350mg，90％)，将其直接用于后续反应；MS m/z：215(M+H)+。
将N-[1-甲基-1-(3-吡啶基)乙基]甲烷磺酰胺(350mg，1.6mmol)，PtO2(100mg，0.4mmol)和HCl(5mL，3M MeOH溶液，15mmol)中的混合物在60psi H2压下振摇18小时。过滤反应混合物和减压浓缩滤液，提供N-(2-(哌啶-3-基)丙-2-基)甲烷磺酰胺，A18是无色油状物(400mg，98％)，将其用于后续反应而不加纯化(假定单HCl盐)；MS m/z：221(M+H)+。
制备19：N-((5-甲氧基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺A19。
在N2下在冰浴冷却下将甲烷磺酰氯(400μL，5.2mmol)滴加至(5-甲氧基-3-吡啶基)甲胺(500mg，3.6mmol)的DCM(10mL)溶液。在环境温度搅拌反应混合物2小时。所得悬浮液用DCM和饱和NaHCO3水溶液稀释。在搅拌5分钟之后，有机相用分相柱分离和减压浓缩，提供N-[(5-甲氧基-3-吡啶基)甲基]甲烷磺酰胺，是褐色油状物(770mg)；MS m/z：217(M+H)+，将其直接用于后续反应。
将N-[(5-甲氧基-3-吡啶基)甲基]甲烷磺酰胺(300mg，1.4mmol)，PtO2(150mg，0.6mmol)和HCl(15mL，3M MeOH溶液，45mmol)的混合物在60psi H2压下振摇18小时。过滤反应混合物和减压浓缩滤液，提供N-((5-甲氧基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺A19是黄色油状物，将其直接用于后续反应而不加纯化(假定单HCl盐)；MS m/z：223(M+H)+。
制备20：N-((2-甲基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺A20。
将Et3N(400μL，2.9mmol)然后甲烷磺酰氯(200μL，2.6mmol)加至3-(羟基甲基)-2-甲基-哌啶-1-羧酸苄酯(500mg，1.9mmol)的DCM(10mL)溶液，混合物在环境温度搅拌18小时。溶液用DCM和饱和NaHCO3水溶液稀释。在搅拌5分钟之后，有机相用分相柱分离和减压浓缩；MS m/z：342(M+H)+。残余物分散于DMF(5mL)。将甲烷磺酰胺(600mg，6.3mmol)和K2CO3(1.0g，7.2mmol)加至溶液，将其在80℃搅拌20小时。所得悬浮液用DCM和水稀释。在搅拌5分钟之后，有机相用分相柱分离和减压浓缩。残余物通过柱色谱法(二氧化硅，PE/EtOAc洗脱)纯化，提供3-(甲烷磺酰氨基甲基)-2-甲基-哌啶-1-羧酸苄酯，是淡黄色油状物(210mg，33％，2步)；MS m/z：341(M+H)+。
将3-(甲烷磺酰氨基甲基)-2-甲基-哌啶-1-羧酸苄酯(210mg，0.6mmol)，Et3SiH(300μL，1.9mmol)，Pd(OAc)2(80mg，0.36mmol)和Et3N(200μL，1.4mmol)的DCM(4mL)悬浮液在环境温度搅拌2小时。所得溶液用MeOH稀释和加载至离子交换柱，用MeOH洗涤和用2MNH3甲醇溶液洗脱产品。减压浓缩滤液，提供N-((2-甲基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺，A20是褐色油状物(120mg，97％)，将其用于后续反应而不进一步纯化；MS m/z：207(M+H)+。
制备21：N-(2-氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)甲烷磺酰胺A21。
将8-氧代-2-氮杂螺[4.4]壬烷-2-羧酸叔丁酯(100mg，0.4mmol)和乙酸铵(300mg，3.9mmol)在甲醇(2mL)中在环境温度搅拌3小时。加入氰基硼氢化钠(26mg，0.4mmol)和混合物在环境温度搅拌18小时。溶液加载于离子交换柱，用甲醇洗涤和用氨的甲醇溶液洗脱产品。减压浓缩滤液，提供无色油状物(60mg)。该物质分散于DCM(3mL)和加入Et3N(70μL，0.5mmol)然后甲烷磺酰氯(30μL，0.4mmol)。在1小时之后，溶液用DCM和饱和NaHCO3水溶液稀释。在2分钟搅拌之后，有机相用分相柱分离和减压浓缩。残余物分散于TFA(500μL，6.5mmol)和DCM(3mL)和在环境温度搅拌18小时，然后减压浓缩，提供N-(2-氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)甲烷磺酰胺，A21是无色油状物，将其用于后续反应(假定单TFA盐)；MS m/z：219(M+H)+。
制备22：N-((3-氟哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺A22。
在N2下将甲烷磺酰氯(82μL，1.1mmol)加入3-(氨基甲基)-3-氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯(206mg，0.9mmol)和Et3N(185μL，1.3mmol)的DCM(7mL)溶液。在环境温度搅拌反应混合物18小时。反应混合物用DCM和饱和NaHCO3水溶液稀释。在10分钟之后将混合物通过分相器柱。减压浓缩有机相和残余物分散于DCM(2mL)/TFA(2mL)。在环境温度搅拌2小时之后，减压浓缩混合物，提供N-((3-氟哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺A22，其直接用于后续反应而不加纯化(假定单TFA盐)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ3.31-3.27(m，2H)，2.96(m，1H)，2.92(s，3H)，2.86(m，1H)，2.78-2.71(m，1H)，2.62(m，1H)，1.95(m，1H)，1.75-1.45(掩蔽的，3H)。
制备23：N-((5-(三氟甲基)哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺A23。
在N2下向圆底烧瓶加入[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲胺(358mg，2mmol)，Et3N(566μL，4mmol)/DCM(7mL)。混合物然后冷却至0℃和滴加甲烷磺酰氯(315μL，4mmol)。在该温度搅拌混合物10分钟然后用数滴饱和NaHCO3淬灭，和搅拌5分钟。混合物通过分相器柱，减压浓缩有机相。残余物通过反相色谱法(C18，MeCN/水/0.05％ TFA作洗脱液)纯化。减压浓缩产品级分，提供N-[[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]甲烷磺酰胺，是白色固体(32mg，6％)；1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.94-8.88(m，1H)，8.88-8.83(m，1H)，8.21-8.08(m，1H)，7.71(t，1H)，4.34(d，2H)，2.96(s，3H)。
将N-[[5-(三氟甲基)-3-吡啶基]甲基]甲烷磺酰胺(32mg，0.14mmol)和PtO2(50mg，0.2mmol)的HCl(1mL，3M，3mmol)和MeOH(761μL)悬浮液在环境温度在60psi H2压下搅拌18小时。滤出催化剂和减压除去溶剂。残余物分散于MeOH和通过离子交换柱，用氨的甲醇溶液洗脱产品。减压浓缩滤液，提供N-((5-(三氟甲基)哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺A23是白色固体(23mg，64％)；MS m/z：261(M+H)+。
制备24：N-[乙基(氧代)[(3S)-哌啶-3-基甲基]-λ6-硫亚基]-2,2,2-三氟乙酰胺A24。
在N2下向圆底烧瓶加入(3S)-3-(羟基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.1g，5mmol)和Et3N(1.4mL，10mmol)/DCM(11mL)。混合物然后冷却至0℃和滴加甲烷磺酰氯(791μL，10mmol)。搅拌混合物10分钟然后让其温热至环境温度和搅拌1小时。加入饱和NaHCO3水溶液而猝灭反应，搅拌5分钟，然后通过分相器柱。减压浓缩有机层，提供(3S)-3-(甲磺酰基氧基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.4g)，将其直接用于后续反应。
(3S)-3-(甲磺酰基氧基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(500mg，1.7mmol)分散于DMF(5mL)，和加入乙基硫烷基钠(538mg，5mmol)。反应在130℃在密封管中搅拌过夜。反应混合物冷却至环境温度然后过滤通过C盐垫。减压浓缩滤液和残余物通过柱色谱法纯化(二氧化硅，EtOAc/PE 0-50％梯度洗脱)，提供(3S)-3-(乙基硫烷基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(150mg，35％)。
将mCPBA(130mg，0.6mmol)分批加入冰/盐水冷却(-15℃)的(3S)-3-(乙基硫烷基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(150mg，0.6mmol)的DCM(3mL)溶液。在加入完成之后，加入饱和Na2S2O3水溶液而猝灭反应。在搅拌1小时之后，混合物通过分相器柱，和减压浓缩有机相，提供(3S)-3-(乙基亚磺酰基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(150mg，91％)，将其直接用于后续反应；MS m/z：276(M+H)+)。
将乙酸铑(II)(12mg，0.03mmol)加入(3S)-3-(乙基亚磺酰基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(150mg，0.5mmol)，2,2,2-三氟乙酰胺(123mg，1mmol)，二乙酰氧基碘苯(263mg，0.8mmol)和MgO(88mg，2mmol)的DCM(6mL)溶液，混合物在环境温度下搅拌过夜。反应混合物过滤通过C盐垫和减压浓缩滤液至无色油状物(200mg)。该物质分散于DCM(2.2mL)和加入TFA(0.8mL)。在环境温度搅拌混合物16小时然后减压浓缩。残余物，N-[乙基(氧代)[(3S)-哌啶-3-基甲基]-λ6-硫亚基]-2,2,2-三氟乙酰胺A24(120mg)，用于后续反应而不加纯化(假定单TFA盐)；MS m/z：287(M+H)+。
制备25：N-((4-氟-4-甲基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺A25。
向圆底烧瓶加入3-[(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基]-4-氧代-哌啶-1-羧酸苄酯(2.58g，6mmol)/THF(58mL)。反应冷却至0℃和滴加MeMgBr(2.4mL，3M，7mmol)。在2小时之后，加入额外的MeMgBr(1mL，3M，2.9mmol)和混合物搅拌16小时。加入饱和NH4Cl水溶液(3mL)而猝灭反应，减压浓缩混合物。残余物用DCM(x 3)萃取。经合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和减压浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(二氧化硅，0至100％EtOAc/PE梯度洗脱)，提供3-[(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基]-4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸苄酯，是无色沫状物(1.28g，52％)，将其直接用于后续反应；MS m/z：409(M+H)+。
在N2下将3-[(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基]-4-羟基-4-甲基-哌啶-1-羧酸苄酯(1.28g，3mmol)溶于DCM(25mL)。溶液冷却至0℃，和滴加DAST(414μL，3mmol)。反应在0℃搅拌2小时然后加入MeOH(2mL)而猝灭，减压浓缩。残余物用DCM稀释，有机物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和减压浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(二氧化硅，0至100％ EtOAc/PE梯度洗脱)，提供340mg的希望产品和氟消除副产物的混合物。该混合物直接用于后续反应。
将粗制3-[(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基]-4-氟-4-甲基-哌啶-1-羧酸苄酯(340mg，0.8mmol)和水合肼(314μL，3mmol)在EtOH(15mL)中的混合物在回流下搅拌16小时。所得悬浮液用MeOH稀释和加载于离子交换柱用MeOH洗涤然后用2M NH3甲醇溶液洗脱产品。减压浓缩滤液，提供3-(氨基甲基)-4-氟-4-甲基-哌啶-1-羧酸苄酯，是淡黄色胶状物(100mg)，将其直接用于后续反应；MS m/z：281(M+H)+。
在N2下向圆底烧瓶加入3-(氨基甲基)-4-氟-4-甲基-哌啶-1-羧酸苄酯(100mg，0.35mmol)，Et3N(96μL，0.7mmol)/DCM(2mL)。混合物冷却至0℃和滴加甲烷磺酰氯(54μL，0.7mmol)。搅拌混合物10分钟然后让其温热至环境温度和再搅拌10分钟。加入饱和NaHCO3水溶液而猝灭反应，搅拌5分钟然后通过分相器柱。减压浓缩滤液，提供褐色油状物，将其直接用于后续反应(120mg)；MS m/z：359(M+H)+。
4-氟-3-(甲烷磺酰氨基甲基)-4-甲基-哌啶-1-羧酸苄酯(120mg，0.3mmol)分散于DCM(2mL)。加入Pd(OAc)2(34mg，0.15mmol)，Et3N(170μL，1mmol)和Et3SiH(390μL，2mmol)，反应混合物在环境温度搅拌1小时。反应混合物加载于离子交换柱，用MeOH洗涤然后用2MNH3甲醇溶液洗脱产品。减压浓缩滤液，提供N-((4-氟-4-甲基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺，A25是褐色胶状物(60mg)，将其用于后续反应而不进一步纯化；MS m/z：225(M+H)+。
制备26：3-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)哌啶A26。
向微波瓶加入1-苄基哌啶-3-酮水合物HCl盐(100mg，0.4mmol)，3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(80mg，0.6mmol)和AcOH(47μL，0.8mmol)/THF(1mL)。所得悬浮液在50℃搅拌直至获得透明溶液，然后加入NaBH(OAc)3(261mg，1.2mmol)。在50℃搅拌反应混合物30分钟然后让其冷却至环境温度和加入饱和NaHCO3水溶液而猝灭。搅拌混合物10分钟然后用DCM(x3)萃取。经合并的有机萃取物进行干燥(MgSO4)，过滤和减压浓缩，提供1-苄基-3-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)哌啶，将其直接用于后续步骤。
残余物溶于甲醇(2mL)和加入2滴浓HCl(～15mg，～0.4mmol)。使烧瓶脱气和充N2(x 3真空-N2循环)和一批加入10％w/w的湿Pd/C(Degussa，44mg，0.1mmol)。给烧瓶配氢气球并填充(x 3真空-氢循环)。反应在环境温度激烈搅拌过夜。混合物过滤通过C盐垫和减压浓缩滤液，提供3-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)哌啶A26，将其直接用于后续反应(假定定量转化为HCl盐)；MS m/z：177(M+H)+。
制备27：8a-甲基四氢-1H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-3(5H)-酮A27。
在-78℃在N2下将LiHMDS(9.9mL，1M，9.9mmol)加入1,4-二叔丁基2-甲基哌嗪-1,2,4-三羧酸酯(2.0g，5.8mmol)的THF(30mL)溶液。在45分钟之后，缓慢加入碘甲烷(615μL，9.9mmol)/THF(5mL)。让混合物缓慢温热至环境温度和搅拌过夜。反应混合物在DCM与饱和NH4Cl水溶液间分配。干燥有机相，过滤和减压浓缩。残余物通过柱色谱法(二氧化硅，DCM/MeOH洗脱)纯化，提供1,4-二叔丁基2-甲基2-甲基哌嗪-1,2,4-三羧酸酯，是无色油状物(1.5g，72％)；MS m/z：359(M+H)+。
在0℃在搅拌下将三乙基硼氢化锂(10.5mL，1M，10.5mmol)缓慢加至1,4-二叔丁基2-甲基2-甲基哌嗪-1,2,4-三羧酸酯(1.5g，4.2mmol)的THF(37.5mL)溶液。在10分钟之后加入饱和NaHCO3水溶液而猝灭反应和用EtOAc萃取。干燥有机相，过滤和减压浓缩。残余物通过柱色谱法(二氧化硅，DCM/MeOH梯度洗脱)纯化。产品用于后续反应；MS m/z：330(M+H)+。
将TFA(1mL，13mmol)加入8a-甲基-3-氧代-1,5,6,8-四氢噁唑并[3,4-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(50mg，0.2mmol)的DCM(3mL)溶液。在20分钟之后减压浓缩反应混合物，提供8a-甲基四氢-1H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-3(5H)-酮A27，其不加进一步纯化地用于后续步骤(假定定量收率为单TFA盐)；MS m/z：157(M+H)+。
制备28：N-(1-(吗啉-2-基)乙基)甲烷磺酰胺A28。
在N2下向圆底烧瓶加入1-(4-苄基吗啉-2-基)乙胺(520mg，2.4mmol)和Et3N(658μL，4.7mmol)/DCM(11mL)。混合物冷却至-78℃和滴加甲烷磺酰氯(164μL，2mmol)。搅拌混合物10分钟然后让其温热至环境温度和再搅拌10分钟。加入饱和NaHCO3水溶液而猝灭反应。在5分钟之后反应混合物通过分相器柱和减压浓缩。所得褐色油状物(700mg)直接用于后续反应；MS m/z：299(M+H)+。
向圆底烧瓶加入N-[1-(4-苄基吗啉-2-基)乙基]甲烷磺酰胺(700mg，2mmol)/MeOH(10mL)和加入浓HCl(196μL，2mmol)。使烧瓶脱气和充N2(x 3真空-N2循环)和一批加入10％w/w的湿Pd/C(Degussa，249mg，0.2mmol)。将烧瓶连氢气球并填充(真空-氢x 3循环)。反应在环境温度激烈搅拌16小时。混合物过滤通过C盐垫和减压浓缩滤液。残余物溶于甲醇和加载入离子交换柱，用MeOH洗涤然后用2M NH3甲醇溶液洗脱产品。减压浓缩滤液，提供N-(1-(吗啉-2-基)乙基)甲烷磺酰胺A28(450mg)，其直接用于后续反应而不加进一步纯化；MS m/z：209(M+H)+。
制备29：二甲基[(哌啶-3-基甲基)亚氨基]-λ6-硫烷酮A29。
将NaBH(OAc)3(455mg，2mmol)加入3-甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(230mg，1mmol)和(甲基亚氨代磺酰)甲烷(50mg，0.5mmol)在DCE(7mL)中的混合物，反应在35℃搅拌15小时。反应混合物冷却至环境温度，过滤和减压浓缩滤液。残余物溶于水，用2M HCl水溶液将pH调节至～1和混合物用DCM(x 3)萃取。用2M NaOH将水层调至pH～9和用DCM(x 3)萃取。经合并的有机萃取物进行干燥(MgSO4)，过滤和减压浓缩，提供无色油状物(83mg，53％)，将其用于后续反应而不加进一步纯化；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ4.05-3.90(m，2H)，3.02(2x s，6H)，2.95(dd，2H)，2.82(br s，1H)，2.61(dd，1H)，1.91-1.86(m，1H)，1.69-1.64(m，1H)，1.60(brs，1H)，1.50-1.46(m，1H)，1.48(s，9H)，1.24-1.16(m，1H)；MS m/z：291(M+H)+。
将TFA(500μL，6.5mmol)加入搅拌的3-({[二甲基(氧代)-λ6-硫亚基]氨基}甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(82mg，0.3mmol)的DCM(5mL)溶液，反应在环境温度搅拌18小时。减压除去溶剂和残余物与DCM(x 2)和二乙醚(x 2)共沸。残余物加载于离子交换柱，用MeOH洗涤/DCM然后用2M NH3的MeOH/DCM溶液洗脱产品。减压浓缩滤液，提供二甲基[(哌啶-3-基甲基)亚氨基]-λ6-硫烷酮，A29是无色油状物(51mg，96％)；1HNMR(500MHz，氯仿-d)δ3.19(dd，1H)，3.03-3.00(m，2H)，3.02(s，6H)，2.92(dd，2H)，2.57(td，1H)，2.32(dd，1H)，1.93-1.88(m，1H)，1.71-1.60(m，1H)，1.51-1.42(m，1H)，1.16-1.08(m，1H)；MS m/z：191(M+H)。
制备30：N-((3-羟基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺A30。
在环境温度将3-(氨基甲基)-3-羟基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(333mg，1.4mmol)和Et3N(605μL，4.3mmol)的DCM(10mL)溶液用甲烷磺酰氯(123μL，1.6mmol)处理。搅拌混合物10分钟，然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。干燥有机相(Na2SO4)，过滤和减压浓缩，提供油状物。该物质溶于DCM(3mL)和用TFA(1.67mL，22mmol)在环境温度处理。在1小时之后减压浓缩反应混合物。残余物分散于MeOH和加载于离子交换柱。柱用MeOH/DCM洗涤，然后用2M NH3/MeOH洗脱产品。减压浓缩滤液，提供N-((3-羟基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺，A30是油状物(289mg)，其直接用于后续反应而不加进一步纯化；MS m/z 209(M+H)+。
制备31：N-((4-羟基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺A31。
将甲烷磺酰胺(846mg，9mmol)，4-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3-(甲磺酰基氧基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.08g，2.5mmol)和K2CO3(1.23g，9mmol)在DMF(12mL)中合并，在120℃在N2下加热16小时。让混合物冷却至环境温度，用EtOAc稀释然后用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水(x 2)洗涤。分开有机层，干燥(Na2SO4)，过滤和减压浓缩。残余物用DCM(3mL)和TFA(3mL，39mmol)处理，混合物在40℃在N2下搅拌18小时。减压浓缩反应混合物和残余物用TBAF(12.7mL，1M THF溶液，12.7mmol)处理和在65℃搅拌16小时。减压浓缩反应混合物，提供N-((4-羟基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺A31，将其用于后续反应而不加纯化(假定定量转化)；MS m/z 209(M+H)+。
制备32：N-((5-羟基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺A32。
将N-甲磺酰基氨基甲酸叔丁酯(1.11g，5.7mmol)，3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-5-(羟基甲基)哌啶-1-羧酸苄酯(1.43g，3.8mmol)和Ph3P(2.97g，11.33mmol)溶于THF(15mL)。在环境温度将DEAD(1.25mL，7.9mmol)滴加至混合物。在3小时之后混合物用EtOAc和饱和碳酸氢钠水溶液稀释。有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和减压浓缩。残余物通过柱色谱法(二氧化硅，PE洗脱液)纯化。合并产品级分和减压浓缩。残余物分散于DCM(5mL)和TFA(5mL，65mmol)和在环境温度搅拌3小时，然后温热至40℃和搅拌2小时。减压浓缩反应混合物。残余物通过柱色谱法(二氧化硅，EtOAc/PE梯度洗脱)纯化，提供3-羟基-5-(甲烷磺酰氨基甲基)哌啶-1-羧酸苄酯(313mg，24％)；MS m/z343(M+H)+。
该物质溶于DCM(10mL)。所得溶液依次用N,N-二乙基乙胺(127μL，0.9mmol)，Pd(OAc)2(103mg，0.46mmol)，和Et3SiH(950μL，6mmol)处理。在环境温度搅拌混合物1小时然后减压浓缩。残余物分散于MeOH和加载于离子交换柱，用MeOH洗涤/DCM然后用2MNH3/MeOH洗脱产品。减压浓缩滤液，提供N-((5-羟基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺A32，其直接用于后续反应而不加进一步纯化，假定定量转化；MS m/z：209(M+H)+。
制备33：N-((5-羟基-5-甲基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺，A33。
在N2下将3-羟基-5-(甲烷磺酰氨基甲基)哌啶-1-羧酸苄酯(200mg，0.58mmol)溶于DCM(20mL)。在环境温度加入Dess-Martin高碘试剂(periodinane)(396mg，0.9mmol)。搅拌反应混合物16小时然后加入额外的Dess-Martin高碘试剂(200mg)，反应混合物再搅拌16小时。加入1:1饱和碳酸氢钠水溶液：饱和硫代硫酸钠水溶液(15mL)而猝灭反应。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤和减压浓缩；MS m/z：341(M+H)+。
在N2下将残余物溶于THF(10mL)。溶液冷却至-78℃和滴加MeMgBr(388μL，3M，1.2mmol)。除去冷却浴和让混合物温热至环境温度。在2小时之后加入额外的MeMgBr(388μL，3M，1.2mmol)，混合物搅拌16小时。加入额外的MeMgBr(1.9mL，3M)，再过5小时之后加入水(3mL)而猝灭反应。加入饱和氯化铵水溶液和混合物用EtOAc萃取。干燥有机相(Na2SO4)，过滤和减压浓缩。残余物(200mg)溶于DCM(10mL)和用Pd(OAc)2(42mg，0.19mmol)，Et3N(235μL，1.7mmol)和Et3SiH(421μL，2.6mmol)处理。在环境温度在N2下搅拌混合物和在7小时之后加入额外的Et3SiH(421μL，2.6mmol)和Pd(OAc)2(42mg，0.19mmol)。在90分钟之后反应混合物用MeOH稀释和加载至离子交换柱。用2M氨的甲醇溶液洗脱产品和减压浓缩滤液。残余物，其含有希望产品N-((5-羟基-5-甲基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺A33，直接用于后续反应而不加进一步纯化；MS m/z：223(M+H)+。
制备34：N-(哌啶-3-基氧基)甲烷磺酰胺A34。
将3-氨基氧基哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.1g，9.7mmol)和Et3N(2.71mL，19.4mmol)的DCM(10mL)溶液用甲烷磺酰氯(751μL，9.7mmol)处理。在环境温度搅拌混合物16小时。过滤所得悬浮液，用DCM洗涤。减压浓缩滤液和残余物通过柱色谱法纯化(二氧化硅，PE/EtOAc梯度洗脱)。减压浓缩产品级分和残余物分散于DCM(10mL)。加入TFA(7.48mL，97.10mmol)，在环境温度搅拌30分钟之后减压浓缩混合物。残余物加载于离子交换柱，用MeOH洗涤然后用2M NH3甲醇溶液洗脱产品。减压浓缩滤液，提供N-(哌啶-3-基氧基)甲烷磺酰胺A34(876mg，46％)，将其用于后续反应而不进一步纯化；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ3.73(tt，1H)，3.46(s，1H)，3.03-2.99(m，1H)，2.97(s，3H)，2.68(dt，1H)，2.45(dt，2H)，1.94-1.86(m，1H)，1.61(dtt，1H)，1.46-1.36(m，1H)，1.36-1.27(m，1H)。
制备35：甲基(甲基亚氨基)(哌啶-3-基甲基)-λ6-硫烷酮，A35。
将NaSMe(4.06g，58mmol)加入3-(甲磺酰基氧基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(8.5g，29mmol)的EtOH(170mL)溶液。在环境温度搅拌混合物6小时然后减压浓缩。残余物在DCM与饱和NaHCO3水溶液间分配，分离有机相，干燥和减压浓缩。残余物通过柱色谱法(二氧化硅，MeOH/DCM梯度洗脱)纯化，提供淡黄色油状物(6.9g)。该物质溶于DCM(100mL)，溶液在冰浴中冷却和分批加入mCPBA(6.93g，70％w/w纯，28mmol)。在加入完成之后，搅拌反应混合物10分钟然后在DCM，饱和碳酸氢钠水溶液和饱和硫代硫酸钠水溶液之间分配。干燥有机相和减压浓缩。残余物通过柱色谱法(二氧化硅，DCM/MeOH梯度洗脱)纯化，提供3-((甲基亚磺酰基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.5g，72％，2步)，是无色油状物。
将3-((甲基亚磺酰基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.5g，21.0mmol)，2,2,2-三氟乙酰胺(5.23g，46.3mmol)，(二乙酰氧基碘)苯(10.17g，31.6mmol)和氧化镁(3.39g，84.2mmol)溶于DCM(250mL)和加入乙酸铑(II)二聚体(0.9g，2.04mmol)。混合物在环境温度下搅拌过夜，随后过滤通过C盐和减压浓缩。残余物溶于甲醇(50mL)和水(10mL)，加入K2CO3(17.44g，126.2mmol)。在环境温度搅拌混合物3小时，随后在50℃加热3天。减压浓缩混合物和残余物溶于甲醇(5mL)和乙腈/水(3:1混合物，5mL)。在90℃1.5小时之后冷却混合物，稀释于EtOAc和用盐水和饱和NaHCO3水溶液洗涤。干燥有机层(Na2SO4)和减压浓缩，提供3-((S-甲基亚氨代磺酰)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.96g)，是琥珀色油状物，其不加进一步纯化地使用。
在N2下将3-[(甲基亚氨代磺酰)甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(2g，7.2mmol)溶于THF(12mL)。溶液在冰浴中冷却和搅拌加入NaH(868mg的60％矿物油分散液，22mmol)然后MeI(5.4mL，2M TBME溶液，10.85mmol)。让反应混合物温热至环境温度和搅拌16小时。加入额外的NaH(289mg的60％矿物油分散液，1当量)和MeI(5.4mL，2MTBME溶液，10.85mmol)。在5小时之后，逐滴加水猝灭反应混合物。混合物用EtOAc稀释和用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。干燥有机层(Na2SO4)，过滤和减压浓缩。残余物通过柱色谱法(二氧化硅，MeOH/DCM梯度洗脱)纯化，提供油状物(1.59g)。该物质溶于DCM(3mL)，用TFA(3mL)处理和在环境温度搅拌45分钟随后减压浓缩。残余物加载于离子交换柱，用MeOH洗涤然后用2M NH3甲醇溶液洗脱产品。减压浓缩滤液，提供甲基(甲基亚氨基)(哌啶-3-基甲基)-λ6-硫烷酮A35(612mg，44％)，将其用于后续反应而不进一步纯化；1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ3.39(s，1H)，3.32-3.25(m，1H)，3.21-3.08(m，2H)，3.05(d，2H)，3.04-2.96(m，1H)，2.79(s，3H)，2.66-2.56(m，1H)，2.51-2.42(m，1H)，2.27-2.15(m，1H)，2.07(m，1H)，1.79 -1.70(m，1H)，1.61(m，1H)，1.36(m，1H)。
制备36：2-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)吗啉A36和2-((1H-吡唑-4-基)甲基)吗啉A37。
在N2气氛下将氯甲酸苄酯(5.9mL，41mmol)滴加至冰冷的2-吗啉-2-基乙醇(4.5g，34mmol)和DIPEA(9mL，52mmol)的DCM(50mL)溶液。让溶液在18小时内温热至环境温度。溶液用2M HCl水溶液稀释，搅拌10分钟和分层。水层用DCM(x 3)萃取和干燥经合并的有机萃取物(MgSO4)，过滤和减压浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(二氧化硅，0至100％ EtOAc/PE梯度洗脱)，提供2-(2-羟基乙基)吗啉-4-羧酸苄酯(7.18g，79％)，是无色油状物；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.41-7.33(m，5H)，5.17(d，2H)，4.04-3.91(m，3H)，3.81(t，2H)，3.66-3.55(m，2H)，3.04(s，1H)，2.77(s，1H)，2.28(s，1H)，1.73(s，2H)；MS m/z：266(M+H)+。
在0℃将Dess-Martin高碘试剂(11.5g，27mmol)加入搅拌的2-(2-羟基乙基)吗啉-4-羧酸苄酯(7.18g，27mmol)的DCM(100mL)溶液和让反应在16小时内温热至环境温度。反应混合物加入1:1饱和NaHCO3/硫代硫酸钠水溶液而猝灭，搅拌10分钟和分层。水层用DCM(x2)萃取和经合并的有机萃取物用1:1饱和NaHCO3/硫代硫酸钠饱和水溶液(x 2)和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和减压浓缩，提供2-(2-氧代乙基)吗啉-4-羧酸苄酯(6.91g，97％)，是无色油状物；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ9.79(dd，1H)，7.41-7.33(m，5H)，5.17(d，2H)，4.09-3.88(m，4H)，3.59(br t，1H)，3.04(s，1H)，2.78(s，1H)，2.63(ddd，1H)，2.51(dd，1H)。
在0℃将MeMgBr(1.8mL，3M，5.4mmol)加入搅拌的2-(2-氧代乙基)吗啉-4-羧酸苄酯(720mg，2.7mmol)的THF(20mL)溶液和让反应在20小时内温热至环境温度。加入2M HCl而猝灭反应和混合物用DCM(x 3)萃取。经合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和减压浓缩。残余物通过柱色谱法(二氧化硅，0-100％ EtOAc/PE梯度洗脱)纯化，提供2-(2-羟基丙基)吗啉-4-羧酸苄酯(563mg，74％)，是无色油状物；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.43-7.32(m，5H)，5.19-5.14(m，2H)，4.13-3.93(m，4H)，3.70-3.54(m，2H)，3.21-3.04(m，2H)，2.75(br s，1H)，1.65-1.57(m，2H)，1.22(dd，3H)；MS m/z：280(M+1)+。
在0℃将Dess-Martin高碘试剂(855mg，2mmol)加入搅拌的2-(2-羟基丙基)吗啉-4-羧酸苄酯(563mg，2mmol)的DCM(10mL)溶液和让反应在24小时内温热至环境温度。反应混合物加入1:1饱和NaHCO3/硫代硫酸钠水溶液而猝灭，搅拌10分钟和分层。水层用DCM(x 2)萃取和经合并的有机萃取物用1:1饱和NaHCO3/硫代硫酸钠水溶液(x 2)和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和减压浓缩，提供2-丙酮基吗啉-4-羧酸苄酯(558mg，100％)，是无色油状物；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.41-7.33(m，5H)，5.20-5.14(m，2H)，3.96(br d，4H)，3.57(t，1H)，3.02(s，1H)，2.72(s，1H)，2.68(dd，1H)，2.47(dd，1H)，2.21(s，3H)；MS m/z：278.2(M+H)+。
将2-丙酮基吗啉-4-羧酸苄酯(557mg，2mmol)和DMF-DMA(270μL，2mmol)在DMF(10mL)中的混合物在80℃搅拌21小时。加入额外部分的DMF-DMA(140μL，1.1mmol)，反应在80℃再搅拌6小时。加入额外部分的DMF-DMA(100μL，0.75mmol)和反应在80℃再搅拌18小时。反应混合物冷却至环境温度和减压除去溶剂。直接使用残余物，假定100％收率和纯度。
将水合肼(100μL，2mmol)加入搅拌的2-(4-(二甲基氨基)-2-氧代丁-3-烯-1-基)吗啉-4-羧酸苄酯(668mg，2mmol)的EtOH(10mL)溶液和反应混合物在80℃搅拌4小时。加入额外部分的水合肼(100μL，2mmol)和反应在80℃搅拌1.5小时。减压除去溶剂和残余物通过柱色谱法纯化(二氧化硅，0-100％ EtOAc/PE梯度洗脱)，提供2-(1H-吡唑-3-基甲基)吗啉-4-羧酸苄酯(215mg，36％)，是无色油状物；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ10.19(s，1H)，7.51(d，1H)，7.40-7.33(m，5H)，6.14(精细d，1H)，5.16(s，2H)，4.05-3.95(m，3H)，3.68(s，1H)，3.59-3.56(m，1H)，3.06(s，1H)，2.88(s，2H)，2.75(s，1H)；MS m/z：302(M+H)+；和2-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)吗啉-4-羧酸苄酯(76mg，13％)，是无色油状物；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.42(s，1H)，7.32-7.24(m，5H)，5.10(s，2H)，4.41-4.34(m，1H)，4.03-3.89(m，2H)，3.61-3.55(m，2H)，3.08-3.01(m，2H)，2.24(s，3H)；MS m/z：302(M+H)+。
将10％w/w的湿Pd/C(Degussa，7mg，0.007mmol)加入搅拌的2-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)吗啉-4-羧酸苄酯(76mg，0.25mmol)的MeOH(1mL)和EtOAc(1mL)溶液，将反应置于氢气氛下。反应在环境温度搅拌15小时然后加入额外的10％w/w的湿Pd/C(Degussa，7mg，0.07mmol)，将反应置于氢气氛下。反应在环境温度搅拌6小时然后过滤除去催化剂和减压除去溶剂，提供2-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)吗啉A36(41mg，98％)；MS m/z：168(M+H)+。
将10％w/w的湿Pd/C(Degussa，20mg，0.02mmol)加入搅拌的2-(1H-吡唑-3-基甲基)吗啉-4-羧酸苄酯(215mg，0.7mmol)的MeOH(1.5mL)/EtOAc(1.5mL)溶液和将反应置于氢气氛下。反应在环境温度搅拌15小时然后过滤除去催化剂和减压除去溶剂，提供2-(1H-吡唑-4-基甲基)吗啉A37(113mg，94％)，是无色油状物；MS m/z：168(M+H)+。
制备37：N-((4,4-二甲基吡咯烷-3-基)甲基)甲烷磺酰胺A38。
在0℃将氯甲酸苄酯(1.4mL，9.807mmol)滴加至搅拌的4,4-二甲基吡咯烷-3-羧酸甲酯(1g，6.36mmol)和DIPEA(2.4mL，13.78mmol)的DCM(20mL)溶液，让反应在48小时内温热至环境温度。反应用饱和NH4Cl水溶液稀释和分层。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和减压浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(二氧化硅，0至30％ EtOAc/石油醚梯度洗脱)，提供O1-苄基O3-甲基4,4-二甲基吡咯烷-1,3-二羧酸酯(1.49g，81％)，是无色油状物；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.32-7.22(m，5H)，5.11-5.04(m，2H)，3.74-3.59(m，2H)，3.64(s，3H)，3.31(dd，J＝28.1，10.5Hz，1H)，3.14(t，J＝10.6Hz，1H)，2.69(dt，J＝17.6，8.1Hz，1H)，1.15(d，J＝12.7Hz，3H)，0.94(s，3H)；MS m/z：292.0(M+H)+。
将O1-苄基O3-甲基4,4-二甲基吡咯烷-1,3-二羧酸酯(1.49g，5mmol)/THF(10mL)冷却至0℃随后加入NaBH4(580mg，15mmol)和MeOH(1mL)。让混合物在24小时内温热至环境温度。加入额外部分的NaBH4(580mg，15mmol)，反应在环境温度再搅拌4小时。混合物用H2O和EtOAc稀释和分层。有机层用饱和NaHCO3水溶液(x 2)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和减压浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(二氧化硅，0至30％ EtOAc/PE梯度洗脱)，提供4-(羟基甲基)-3,3-二甲基-吡咯烷-1-羧酸苄酯(898mg，67％)，是无色油状物；MS m/z：264(M+H)+。
向4-(羟基甲基)-3,3-二甲基-吡咯烷-1-羧酸苄酯(300mg，1.14mmol)，N-甲磺酰基氨基甲酸叔丁酯(330mg，1.7mmol)和PPh3(890mg，3.4mmol)的THF(20mL)溶液滴加DEAD(390μL，2.5mmol)和反应混合物在环境温度在N2下搅拌16小时。减压浓缩反应混合物和残余物通过柱色谱法纯化(二氧化硅，0至50％ EtOAc/PE梯度洗脱)，提供4-[[叔丁氧羰基(甲磺酰基)氨基]甲基]-3,3-二甲基-吡咯烷-1-羧酸苄酯，是无色油状物，将其直接用于后续步骤；MS m/z：441(M+H)+。
将TFA(2mL，26mmol)加入搅拌的4-[[叔丁氧羰基(甲磺酰基)氨基]甲基]-3,3-二甲基-吡咯烷-1-羧酸苄酯(502mg，1.1mmol)的DCM(15mL)溶液和反应混合物在环境温度搅拌15小时。减压除去溶剂和残余物与DCM(x 2)和二乙醚(x 2)共沸。残余物用EtOAc稀释和用饱和NaHCO3水溶液(x 2)和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和减压浓缩。残余物直接用于后续步骤。
将10％w/w的湿Pd/C(Degussa，60mg，0.06mmol)加入搅拌的4-(甲烷磺酰氨基甲基)-3,3-二甲基-吡咯烷-1-羧酸苄酯(388mg，1.1mmol)的MeOH(10mL)和EtOAc(10mL)溶液，将反应置于氢气氛下。反应在环境温度搅拌4小时然后过滤除去催化剂和减压除去溶剂。残余物加载于离子交换柱，用MeOH洗涤然后用2M NH3甲醇溶液洗脱产品。减压浓缩滤液，提供N-[(4,4-二甲基吡咯烷-3-基)甲基]甲烷磺酰胺A38(188mg，80％)，是淡黄色油状物；1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ6.88(s，1H)，3.17(s，2H)，3.05-3.01(m，2H)，2.88(s，3H)，2.73(t，1H)，2.55-2.51(m，1H)，1.74-1.67(m，1H)，1.01(s，3H)，0.85(s，3H)；MS m/z：207(M+H)+。
制备38：N-((4-羟基吡咯烷-3-基)甲基)甲烷磺酰胺A39。
在N2气氛下将甲烷磺酰氯(115μL，1.5mmol)加入搅拌的3-(氨基甲基)-4-羟基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(250mg，1.2mmol)和Et3N(250μL，1.6mmol)的THF(10mL)溶液和反应在环境温度搅拌2小时。反应用DCM和饱和NaHCO3水溶液稀释和搅拌混合物10分钟。分层和水层用DCM(x 2)萃取。经合并的有机萃取物进行干燥(MgSO4)，过滤和减压浓缩，提供3-羟基-4-(甲烷磺酰氨基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，是淡黄色油状物。
将TFA(0.5mL)加入搅拌的粗制3-羟基-4-(甲烷磺酰氨基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(340mg，1.2mmol)的DCM(5mL)溶液和反应混合物在环境温度搅拌16小时。减压除去溶剂，残余物与DCM(x 2)和二乙醚(x 2)共沸。残余物加载于离子交换柱，用MeOH洗涤和用2MNH3甲醇溶液洗脱产品。减压浓缩滤液，提供N-((4-羟基吡咯烷-3-基)甲基)甲烷磺酰胺，A39是淡橙色油，将其直接用于后续反应而不加进一步纯化；MS m/z：195(M+H)+。
制备39：N-((2-甲基吡咯烷-3-基)甲基)甲烷磺酰胺A40。
将1-叔丁氧羰基-2-甲基-吡咯烷-3-羧酸(1g，4.4mmol)悬浮于THF(20mL)和冷却至-20℃。加入Et3N(910μL，6.5mmol)随后氯甲酸异丁酯(850μL，6.6mmol)。让反应在60分钟内温热至环境温度，随后加入NaBH4(250mg，6.6mmol)然后甲醇(7.5mL)。在环境温度搅拌反应混合物2.5小时然后加入饱和NaHCO3水溶液而猝灭，搅拌10分钟。加水以溶解盐和混合物用EtOAc(x 3)萃取。经合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和减压浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(二氧化硅，0至50％ EtOAc/PE梯度洗脱)，提供作为非对映体混合物(～1:1)的3-(羟基甲基)-2-甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(395mg，42％)，是无色油状物，其直接用于后续反应。
向3-(羟基甲基)-2-甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(394mg，1.8mmol)，N-甲磺酰基氨基甲酸叔丁酯(530mg，2.7mmol)和PPh3(1.4g，5.3mmol)的THF(25mL)溶液滴加DEAD(625μL，4mmol)，反应混合物在环境温度在N2下搅拌16小时。反应混合物然后减压浓缩，残余物直接使用而不加进一步纯化；MS m/z：393(M+H)+。
将TFA(2mL，26mmol)加入搅拌的3-[[叔丁氧羰基(甲磺酰基)氨基]甲基]-2-甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(718mg，1.83mmol)的DCM(10mL)溶液，反应混合物在环境温度搅拌22小时。加入额外部分的TFA(5mL，65mmol)，反应在环境温度再搅拌4小时。减压除去溶剂，残余物与DCM(x 2)和二乙醚(x 2)共沸。残余物加载于离子交换柱和用MeOH/DCM混合物洗涤。通过用2M NH3的MeOH/DCM混合物溶液洗涤柱洗脱产品。减压除去溶剂，提供N-[(2-甲基吡咯烷-3-基)甲基]甲烷磺酰胺A40，将其直接用于后续反应；MS m/z：193(M+H)+。
制备40：4-((3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)哌啶A41。
将3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(1.0g，9mmol)，4-甲酰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.3g，11mmol)，DIPEA(1.7mL，10mmol)和粉碎分子筛(1g)在DCE(30mL)中的混合物在环境温度搅拌5小时。加入NaBH(OAc)3(3.8g，18mmol)，反应在环境温度再搅拌16小时。混合物过滤通过C盐(用DCM洗涤)和减压浓缩滤液。残余物通过柱色谱法(二氧化硅，0-10％ MeOH/DCM梯度洗脱)纯化，提供4-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯，是无色油状物(2.44g)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ5.20-5.04(m，1H)，3.90(d，2H)，3.61-3.47(m，2H)，3.07-3.00(m，2H)，2.65(s，1H)，2.31(d，2H)，1.62(dd，2H)，1.44-1.39(m，2H)，1.39(s，9H)，1.08-0.82(m，2H)。
将TFA(5mL，65mmol)加入4-[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.44g，9mmol)的DCM(15mL)溶液和反应在环境温度搅拌15小时。减压除去溶剂，残余物与DCM(x 2)和醚(x 2)共沸。残余物加载于离子交换柱，用MeOH/DCM混合物洗涤然后用2M NH3的MeOH/DCM混合物溶液洗脱产品。减压浓缩滤液，提供4-((3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲基)哌啶，A41是淡黄色油状物(1.11g，72％，2步)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ5.11(dtt，1H)，3.59-3.48(m，2H)，3.04-2.97(m，2H)，2.87(dt，2H)，2.38(td，2H)，2.27(d，2H)，1.97(s，1H)，1.62-1.48(m，2H)，1.31(ttt，1H)，1.04-0.83(m，2H)。
制备41：N-(吲哚啉-3-基甲基)甲烷磺酰胺A42。
将3-(氨基甲基)吲哚啉-1-羧酸叔丁酯(172mg，0.7mmol)溶于DCM(5mL)和加入DIPEA(241μL，1.4mmol)。溶液在冰浴中冷却和在搅拌下缓慢加入甲烷磺酰氯(59μL，0.8mmol)。在5分钟之后，加水(～0.2mL)，减压浓缩反应混合物至干。将DCM(5mL)和TFA(2mL，26mmol)加至残余物，所得溶液搅拌16小时。减压浓缩反应混合物，残余物与DCM(x 2)共沸，然后分散于EtOAc和用饱和NaHCO3水溶液洗涤。干燥有机相(Na2SO4)，过滤和减压浓缩。残余物通过柱色谱法(二氧化硅，0-10％MeOH/DCM梯度洗脱)纯化，提供N-(吲哚啉-3-基甲基)甲烷磺酰胺，A42是淡黄色玻璃状物(115mg，73％，2步)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.16(t，1H)，7.09(dt，1H)，7.01-6.90(m，1H)，6.61-6.45(m，2H)，5.47(s，1H)，3.51(dd，1H)，3.30-3.24(m，2H)，3.20(dt，J＝12.6，5.6Hz，1H)，2.98(ddd，1H)，2.89(s，3H)；MS m/z：227(M+H)+。
制备42：4-(甲磺酰基)八氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪A43。
在N2下将3,4,4a,5,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6-羧酸叔丁酯(107mg，0.5mmol)溶于DCM(2mL)。加入DIPEA(163μL，1mmol)，混合物在冰浴中冷却。搅拌加入甲烷磺酰氯(54μL，0.7mmol)。在1小时之后，加水(～0.1mL)和混合物用DCM(10mL)稀释。加入饱和NaHCO3水溶液和分层。水相用DCM萃取。合并的有机物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤和减压浓缩。残余物分散于DCM和通过柱色谱法纯化(二氧化硅，0-10％ MeOH/DCM梯度洗脱)，提供褐色玻璃状物(116mg)。将该物质溶于DCM(3mL)和加入TFA(2mL)。在30分钟之后减压浓缩混合物，残余物与DCM共沸。残余物分散于MeOH和通过SPE碳酸氢盐柱。浓缩滤液，提供4-(甲磺酰基)八氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪，A43是浅褐色油状物(69mg，71％，2步)，将其用于后续反应而不进一步纯化；MS m/z：207(M+H)+。
制备43：N-((1SR,6RS,8RS)-3-氮杂二环[4.2.0]辛烷-8-基)甲烷磺酰胺A44。
将(1SR,6RS,7RS)-4-叔丁氧羰基-4-氮杂二环[4.2.0]辛烷-7-羧酸(590mg，2.3mmol)，DIPEA(886μL，5mmol)和2-三甲基甲硅烷基乙醇(2.65mL，18.5mmol)溶于甲苯(20mL)和在回流下加热。缓慢加入DPPA(1.1mL，5mmol)和反应在回流下加热16小时。混合物冷却至环境温度和减压浓缩。残余物分散于DCM和通过柱色谱法纯化(二氧化硅，0-5％MeOH/DCM梯度洗脱)，提供(1S,6R,8R)-8-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)羰基)氨基)-3-氮杂二环[4.2.0]辛烷-3-羧酸叔丁酯，是粘稠褐色固体(800mg，94％)；MS m/z：371(M+H)+。
在N2下将该物质溶于THF(5mL)和加入TBAF(3.3mL，1M，3.2mmol)。在环境温度搅拌反应混合物过夜。加入额外的TBAF(3mL，1M，3mmol)。在2小时之后，减压浓缩反应混合物。残余物分散于DCM和通过柱色谱法直接纯化(二氧化硅，0-10％ MeOH/DCM梯度洗脱)，提供无色油状物。该物质溶于DCM(5mL)和将溶液冷却至-5℃。加入DIPEA(565μL，3.2mmol)，随后逐滴加入甲烷磺酰氯(84μL，1.1mmol)。搅拌反应混合物2小时，温度上升至5℃。反应混合物通过加入少量水猝灭，然后减压浓缩至干。残余物分散于DCM和通过柱色谱法纯化(二氧化硅，0-10％ MeOH/DCM梯度洗脱)，提供(1S,6R,8R)-8-(甲基磺酰氨基)-3-氮杂二环[4.2.0]辛烷-3-羧酸叔丁酯，是玻璃状物(70mg，21％，2步)；MS m/z：305(M+H)+。
该物质溶于DCM(5mL)和加入TFA(500μL)。在环境温度搅拌反应混合物3小时然后减压浓缩。残余物与DCM(x 3)共沸，然后分散于MeOH和过滤通过SPE碳酸氢盐柱。减压浓缩滤液，提供N-((1SR,6RS,8RS)-3-氮杂二环[4.2.0]辛烷-8-基)甲烷磺酰胺，A44是淡黄色玻璃(39mg，83％)，将其用于后续反应而不进一步纯化；MS m/z：205(M+H)+。
制备44：3-(哌啶-3-基)氧杂环丁烷-3-胺A45。
将3-(3-吡啶基)氧杂环丁烷-3-胺盐酸盐(100mg，0.5mmol)溶于MeOH(10mL)。溶液以2.5mL min-1通过PtO2催化剂柱循环8小时，条件是在60℃在H-cube中60巴H2压。然后减压浓缩溶液，提供3-(哌啶-3-基)氧杂环丁烷-3-胺，A45是淡黄色固体(84mg，80％)，将其直接用于后续反应；MS m/z：157(M+H)+。
制备45：N-(((3S,5S)-4,4-二氟-5-甲基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺A46。
在N2下将3-甲基-4-氧代-哌啶-1-羧酸苄酯(20g，0.08mol)溶于THF(300mL)。将溶液冷却至-78℃和在20分钟内滴加LiHMDS(1M，在THF中，101.1mL，0.1mol)，保持温度低于-70℃。在-78℃搅拌90分钟之后，将2-(氯甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(23.7g，0.12mol)的THF(200mL)溶液在25分钟内滴加，保持温度低于-70℃。反应在-78℃搅拌1小时然后在-78℃通过加入饱和氯化铵水溶液(65mL)猝灭，让混合物温热至环境温度。重复反应，合并获得的两份混合物，用EtOAc(300mL)萃取。有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(300mL)和盐水(300mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤和减压浓缩。残余物通过柱色谱法(二氧化硅，EtOAc/PE洗脱)纯化。合并产品级分和减压浓缩，残余物从EtOAc重结晶，提供3-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-5-甲基-4-氧代哌啶-1-羧酸苄酯，是白色固体(7.56g，23％)。
向烧瓶加入3-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-5-甲基-4-氧代哌啶-1-羧酸苄酯(60g，0.15mol)和在冰/水浴中冷却。一批加入DAST(325mL，2.5mol)，混合物在环境温度搅拌3天。所得黄色溶液用DCM(1L)稀释和在高架搅拌下缓慢加至冰/水和固体碳酸氢钠的混合物。温度保持低于0℃和加入额外的碳酸氢钠以保持pH 7-8。混合物温热至环境温度和分层。水相用DCM(2L)萃取。经合并的有机物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤和减压浓缩。残余物通过柱色谱法(二氧化硅，EtOAc/PE洗脱)纯化，提供3-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-4,4-二氟-5-甲基哌啶-1-羧酸苄酯，是玻璃状物(32.5g，51％)；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.89-7.64(4H，m)，7.42-7.11(5H，m)，5.15-5.03(2H，m)，4.39-4.07(3H，m)，3.83-3.66(1H，m)，2.97-2.60(2H，m)，2.56-2.31(1H，m)，2.08-1.89(1H，m)，1.05(3H，d)，是异构体混合物。
用制备型手性超临界流体色谱法(条件：IC 5μm，CO2/iPrOH 90/10，230nm)来分离单个对映体(3R,5S)-3-[(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基]-4,4-二氟-5-甲基-哌啶-1-羧酸苄酯，(98.7％ee)。
向(3R,5S)-3-[(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基]-4,4-二氟-5-甲基-哌啶-1-羧酸苄酯(9.6g，22.4mmol)的乙醇(144mL)悬浮液加入水合肼(8.5mL，112mmol)。反应混合物在回流下加热5小时然后让其冷却至环境温度过夜。过滤所得悬浮液，沉淀用EtOH(x 2)洗涤。滤液加载于离子交换柱(50g x 10)。柱用MeOH/DCM混合物洗涤，然后用2M氨的甲醇溶液洗脱产品。合并滤液和减压浓缩。残余物分散于MeOH和减压浓缩(x 2)，然后用庚烷处理和减压浓缩。所得黄色油状物减压干燥过夜，提供(3R,5S)-3-(氨基甲基)-4,4-二氟-5-甲基-哌啶-1-羧酸苄酯，是固体(6.77g)，将其直接用于后续反应；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.48-7.17(m，5H)，5.11(s，2H)，4.41(ddt，1H)，4.02(d，1H)，2.98(dd，1H)，2.64(s，2H)，2.41(dd，1H)，2.15-1.78(m，2H)，1.50(s，2H)，0.93(d，3H)；MS m/z：299(M+H)+。
将(3R,5S)-3-(氨基甲基)-4,4-二氟-5-甲基-哌啶-1-羧酸苄酯(6.6g，22mmol)溶于DCM(66mL)和在冰浴中冷却。内部温度3℃。搅拌加入Et3N(3.4mL，24mmol)。在5分钟内加入甲烷磺酰氯(1.88mL，24mmol)，其添加速率保持内部温度低于10℃。在30分钟之后，除去冰浴。溶液温热至环境温度和用饱和NaHCO3水溶液(66mL)淬灭。分层和水相用DCM(33mL)萃取。经合并的有机物进行干燥(MgSO4)，过滤和减压浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(二氧化硅，0至100％ EtOAc/PE梯度洗脱)。合并产品级分和减压浓缩和残余物减压干燥过夜，提供(3S,5S)-4,4-二氟-3-(甲烷磺酰氨基甲基)-5-甲基-哌啶-1-羧酸苄酯，是白色固体(7.92g；95％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.45-7.31(m，5H)，7.31-7.19(m，1H)，5.12(s，2H)，4.37(d，1H)，4.18-3.94(m，1H)，3.38(ddd，1H)，3.00-2.80(m，4H)，2.68(s，2H)，2.15(s，2H)，0.95(d，3H)；MS m/z：377(M+H)+。
向(3S,5S)-4,4-二氟-3-(甲烷磺酰氨基甲基)-5-甲基-哌啶-1-羧酸苄酯(7.54g，20mmol)的DCM(113mL)溶液加入Et3N(8.38mL，60mmol)，随后Pd(OAc)2(1.80g，8mmol)。在5分钟内加入Et3SiH(19.20mL，120mmol)。溶液在环境温度搅拌1小时然后分为6个相等部分并加载于离子交换柱(50g x6)。柱用DCM、1:1MeOH：DCM和MeOH洗涤，用2M氨的甲醇溶液洗脱产品。合并滤液和减压浓缩。残余物与DCM共沸然后分散于MeOH(45mL)和用SPM32(3-巯基丙基乙基硫化物二氧化硅)在环境温度搅拌2小时，然后在50℃进行1小时。冷却混合物，过滤通过C盐和减压浓缩滤液。残余物分散于DCM和减压浓缩。残余物减压干燥过夜，提供N-(((3S,5S)-4,4-二氟-5-甲基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺，A46是白色固体(4.40g，91％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.10(t，1H)，3.43-3.33(m，1H)，3.26-3.10(m，1H)，2.93-2.88(m，4H)，2.79(dtd，1H)，2.38-2.20(m，2H)，2.13-1.78(m，2H)，0.89(d，3H)；MS m/z：243(M+H)+。
制备46：N-[[(2S)-吗啉-2-基]甲基]甲烷磺酰胺A47。
向圆底烧瓶加入(2R)-2-(氨基甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(5g，23mmol)和Et3N(16.1mL，115mmol)随后THF(100mL)。加入DCM(50mL)和混合物冷却至0℃。滴加甲烷磺酰氯(2.4mL，30.5mmol)和搅拌混合物30分钟，然后在环境温度在N2气氛下放置16小时。反应用饱和NaHCO3水溶液(100mL)淬灭和减压浓缩。水层用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取。经合并的有机物进行干燥(Na2SO4)，过滤和减压浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(二氧化硅，70至100％EtOAc/PE梯度洗脱)。合并产品级分和减压浓缩。残余物减压干燥过夜，提供(2S)-2-(甲烷磺酰氨基甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(3.61g，53％)，是白色固体；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ4.71-4.59(m，1H)，3.98-3.82(m，2H)，3.63-3.49(m，2H)，3.38-3.24(m，1H)，3.20-3.11(m，1H)，3.04-2.90(m，4H)，2.73(s，1H)，1.49(s，9H)。
将TFA(9mL，115mmol)加入搅拌的(2S)-2-(甲烷磺酰氨基甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(3.6g，12mmol)的DCM(60mL)溶液和反应在环境温度搅拌6小时。减压除去溶剂和残余物与DCM(x 2)和二乙醚(x 2)共沸。残余物分散于MeOH和通过离子交换柱，用甲醇洗涤然后用2M氨的甲醇溶液洗脱产品。减压浓缩滤液，提供N-[[(2S)-吗啉-2-基]甲基]甲烷磺酰胺A47(2.3g，97％)；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ4.73(s，1H)，3.90-3.87(m，1H)，3.65-3.60(m，2H)，3.26(dd，1H)，3.09(dd，1H)，2.99(s，3H)，2.92-2.84(m，3H)，2.66(dd，1H)，MS m/z：195(M+H)+。
制备47：N-[(4-羟基-4-甲基-3-哌啶基)甲基]甲烷磺酰胺A48。
在N2下将1-苄基-3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]哌啶-4-酮(2.5g，7.5mmol)的二乙醚(22mL)溶液冷却至0℃随后滴加MeMgBr(3mL，3M醚溶液，9mmol)。然后让搅拌混合物在20分钟内温热至环境温度。混合物用饱和NH4Cl水溶液和EtOAc稀释。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤和减压浓缩。残余物溶于THF(3mL)和用TBAF(2.5mL，75％w/v水溶液，7.2mmol)处理和在环境温度搅拌16小时。混合物减压浓缩和溶于DCM(8mL)。在N2下加入Et3N(2.7mL，19mmol)和溶液在冰浴中冷却。加入甲烷磺酰氯(789μL，10.2mmol)，混合物搅拌3小时，温度上升至环境温度。加入甲烷磺酰氯(789μL，10.2mmol)，反应混合物搅拌90分钟。反应用DCM稀释和用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。干燥有机相(Na2SO4)，过滤和减压浓缩，提供(1-苄基-4-羟基-4-甲基-3-哌啶基)甲基甲磺酸酯(2.0g，100％)，是油状物；MS m/z：314(M+H)+。
将甲烷磺酰胺(607mg，6.38mmol)，(1-苄基-4-羟基-4-甲基-3-哌啶基)甲基甲磺酸酯(2.00g，6.38mmol)和K2CO3(3.09g，22.3mmol)在无水DMF(24mL)中合并，在100℃在氮下搅拌16小时。反应混合物冷却至环境温度，用EtOAc稀释和用饱和碳酸氢钠水溶液(x 2)洗涤。干燥有机层(Na2SO4)，过滤和减压浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(二氧化硅，0-10％[10％ NH4OH/MeOH]-DCM梯度洗脱)，提供N-[(1-苄基-4-羟基-4-甲基-3-哌啶基)甲基]甲烷磺酰胺(550mg，28％)，是黄色油状物，将其直接用于后续反应；MS m/z：313(M+H)+。
向圆底烧瓶加入N-[(1-苄基-4-羟基-4-甲基-3-哌啶基)甲基]甲烷磺酰胺(550mg，1.76mmol)/MeOH(8mL)和加入浓HCl(147μL，37％w/v，1.760mmol)。使烧瓶脱气和充氮(x 3真空-氮循环)，一批加入Pd/C(degussa)(187mg，10％w/w，0.18mmol)。N2用H2替换(x3真空-氢循环)，反应混合物在环境温度搅拌。在3小时之后加入额外的浓HCl(147μL，37％w/v，1.760mmol)和Pd/C(degussa)(187mg，10％w/w，0.18mmol)，混合物脱气且如先前再填充H2。搅拌混合物20小时然后过滤通过C盐。减压浓缩滤液，提供N-[(4-羟基-4-甲基-3-哌啶基)甲基]甲烷磺酰胺A48(321mg，70％)，将其用于后续反应而不进一步纯化；MS m/z：223(M+H)+。
制备48：N-[(6-甲基-3-哌啶基)甲基]甲烷磺酰胺A49。
向(6-甲基-3-吡啶基)甲醇(250mg，2.03mmol)，N-甲磺酰基氨基甲酸叔丁酯(590mg，3.02mmol)和PPh3(1.6g，6.10mmol)的THF(10mL)溶液滴加DEAD(690μL，4.38mmol)和反应混合物在环境温度在氮下搅拌2小时。过滤除去所得沉淀和减压浓缩滤液。残余物通过柱色谱法(二氧化硅，0-50％ EtOAc/PE梯度洗脱)纯化，提供((6-甲基吡啶-3-基)甲基)(甲磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(567mg，93％)，是白色固体，将其直接用于后续反应；MS m/z：301(M+H)+。
将((6-甲基吡啶-3-基)甲基)(甲磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(566mg，1.88mmol)溶于MeOH(30mL)。加入Rh/氧化铝(56mg，5％w/w，Degussa)，将反应置于氢气氛下和在环境温度搅拌54小时。过滤除去催化剂和减压浓缩滤液。残余物溶于DCM(10mL)和加入TFA(2mL)。在环境温度搅拌混合物17小时。减压除去溶剂和残余物与DCM(x 2)和二乙醚(x 2)共沸。残余物通过离子交换柱，用MeOH/DCM混合物洗涤然后用2MNH3的MeOH/DCM混合物溶液洗脱产品。减压浓缩滤液，提供N-[(6-甲基-3-哌啶基)甲基]甲烷磺酰胺A49(98mg，25％)，是褐色固体，将其用于后续反应而不加进一步纯化；MS m/z：207(M+H)+。
制备49：2-甲磺酰基-2,6-二氮杂螺[4.5]癸烷A50。
向2,6-二氮杂螺[4.5]癸烷-6-羧酸叔丁酯(250mg，1.04mmol)和Et3N(200μL，1.44mmol)的DCM(4mL)溶液加入甲烷磺酰氯(100μL，1.3mmol)。在环境温度搅拌反应混合物3小时然后用DCM和饱和NaHCO3水溶液稀释。在5分钟搅拌之后，有机相用分相柱分离。减压浓缩滤液，提供无色油状物，MS m/z：319(M+H)+。
残余物分散于DCM(3mL)/TFA(1mL)和反应混合物在环境温度搅拌2小时。减压浓缩混合物，提供2-甲磺酰基-2,6-二氮杂螺[4.5]癸烷A50(250mg，72％)，是黄色油状物，将其直接用于后续反应。
制备50：N-[[5-(二甲基氨基)-4,4-二氟-3-哌啶基]甲基]甲烷磺酰胺A51。
将3-溴-4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯(2g，7.2mmol)悬浮于THF(2mL)，在冰浴中冷却随后加入二甲胺(16mL，2M，32mmol)。加入完成后，除去冰浴和在环境温度搅拌混合物16小时。混合物在饱和碳酸氢钠水溶液与EtOAc之间分配。干燥有机相(Na2SO4)，过滤和减压浓缩。在N2下将残余物溶于THF(28mL)。溶液冷却至-78℃和滴加LiHMDS(10mL，1M，10mmol)。在40分钟之后，在5分钟内分批加入2-(氯甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(2.32g，11.8mmol)。溶液搅拌1小时然后让其温热至0℃随后加入饱和NH4Cl水溶液猝灭。混合物在饱和碳酸氢钠水溶液与EtOAc之间分配。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤和减压浓缩。残余物通过柱色谱法(二氧化硅，0-10％ MeOH/DCM梯度洗脱)纯化，提供3-(二甲基氨基)-5-[(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基]-4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.58g，50％)；MS m/z：402(M+H)+。
将3-(二甲基氨基)-5-[(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基]-4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.4g，3.5mmol)/DCM(5mL)在冰浴中冷却随后缓慢加入DAST(3.7mL，28mmol)。在N2下搅拌混合物3.5小时。除去冰浴和加入DAST(2mL，15mmol)，混合物搅拌18小时。加入额外的DAST(3.7mL，28mmol)和混合物再搅拌18小时。混合物在激烈搅拌下缓慢加入冰/DCM混合物猝灭。水相通过加入NaHCO3仔细碱化，分层和干燥有机相(Na2SO4)，过滤和减压浓缩。残余物通过柱色谱法(二氧化硅，0-15％ MeOH/DCM梯度洗脱)纯化，提供3-(二甲基氨基)-5-[(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基]-4,4-二氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯(500mg，34％)；MS m/z：424(M+H)+。
将3-(二甲基氨基)-5-[(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基]-4,4-二氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯(500mg，1.181mmol)和水合肼(240μL，50％w/v，2.4mmol)在EtOH(5mL)中合并，混合物在回流下加热1小时。让混合物冷却至环境温度然后加载于离子交换柱。用氨的甲醇溶液洗脱产品和减压浓缩滤液。残余物溶于DCM(5mL)，溶液在冰浴中冷却和加入Et3N(494μL，3.5mmol)然后甲烷磺酰氯(114μL，1.5mmol)。在5分钟之后除去冰浴，混合物在环境温度下搅拌过夜。加入甲烷磺酰氯(25μL，0.3mmol)。在30分钟之后加入饱和碳酸氢钠水溶液。激烈搅拌混合物5分钟然后通过分相柱。减压浓缩滤液。残余物溶于DCM(3mL)和加入TFA(1.5mL)。在环境温度搅拌混合物45分钟然后减压浓缩。残余物加载至离子交换柱，用DCM/MeOH混合物洗涤然后用氨的甲醇溶液洗脱产品。减压浓缩滤液，提供N-[[5-(二甲基氨基)-4,4-二氟-3-哌啶基]甲基]甲烷磺酰胺A51(219mg，68％)，是油状物，其直接用于后续反应而不加进一步纯化；MS m/z：272(M+H)+。
制备51：N-[(2,6-二甲基-3-哌啶基)甲基]甲烷磺酰胺A52。
在N2下将Et3N(600μL，4.3mmol)然后甲烷磺酰氯(300μL，4mmol)加至冰冷的(2,6-二甲基-3-吡啶基)甲胺(400mg，3mmol)的DCM(10mL)溶液。在5分钟之后，除去冰浴，溶液在环境温度搅拌1小时。溶液用DCM和饱和NaHCO3水溶液稀释。在5分钟搅拌之后，有机相用分相柱分离。减压浓缩滤液，提供N-[(2,6-二甲基-3-吡啶基)甲基]甲烷磺酰胺(700mg)，将其用于后续步骤而不加进一步纯化；MS m/z：215(M+H)+。
将N-[(2,6-二甲基-3-吡啶基)甲基]甲烷磺酰胺(700mg，3.3mmol)，PtO2(200mg，0.9mmol)和HCl(5mL，3M MeOH溶液，15mmol)的MeOH(2mL)悬浮液在Parr氢化器中在60psiH2压下振摇72小时。过滤反应混合物和减压浓缩滤液，提供N-[(2,6-二甲基-3-哌啶基)甲基]甲烷磺酰胺A52(500mg，69％)，是无色油状物，将其用于后续反应而不加进一步纯化；MSm/z：221(M+H)+。
制备52：((2S,6S)-6-(三氟甲基)吗啉-2-基)甲醇A53和((2R,6S)-6-(三氟甲基)吗啉-2-基)甲醇A54。
将(2S)-3-氨基-1,1,1-三氟-丙-2-醇盐酸盐(1.0g，6.0mmol)，苯甲醛(740μL，7.3mmol)，DIPEA(1.2mL，6.889mmol)和粉碎的MS(1g)在DCE(30mL)中的混合物在环境温度搅拌1.5小时。加入NaBH(OAc)3(2.56g，12.1mmol)，反应在环境温度再搅拌18.5小时。混合物过滤通过C盐(用DCM洗涤)和减压浓缩滤液。残余物通过柱色谱法纯化(二氧化硅，0-10％(10％ NH4OH/MeOH)/DCM梯度洗脱)，提供米白色固体，将其溶于DCM和通过离子交换柱。柱用MeOH/DCM混合物洗涤和用2M NH3的MeOH/DCM混合物溶液洗涤柱而洗脱产品。减压除去溶剂，提供(2S)-3-(苄基氨基)-1,1,1-三氟-丙-2-醇(515mg，39％)，是白色固体；1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.35-7.30(m，4H)，7.25-7.22(m，1H)，6.22(d，1H)，4.10-4.02(m，1H)，3.74(d，2H)，2.70(dd，1H)，2.65-2.61(m，1H)，2.18(br s，1H)；19F NMR(471MHz，DMSO-d6)δ-76.87；MS m/z：220(M+H)+。
将(2S)-3-(苄基氨基)-1,1,1-三氟-丙-2-醇(515mg，2.35mmol)的甲苯(10mL)溶液用2-(氯甲基)环氧乙烷(240μL，3.1mmol)和高氯酸锂(325mg，3.06mmol)处理，混合物在环境温度搅拌18小时。加入MeOH(2.6mL)和甲醇钠(320mg，5.9mmol)，反应在环境温度再搅拌25小时。加入饱和NH4Cl水溶液而猝灭反应，水层用EtOAc(x 3)萃取。经合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和减压浓缩。残余物通过柱色谱法(二氧化硅，0-100％EtOAc-PE梯度洗脱)纯化，减压浓缩有关级分。残余物溶于MeOH(5mL)。加入甲醇钠(320mg，5.9mmol)和反应在回流下加热21小时。反应冷却至环境温度和加入饱和NH4Cl水溶液而猝灭。水层用水稀释以溶解盐和用EtOAc(x 3)萃取。经合并的有机萃取物进行干燥(MgSO4)，过滤和减压浓缩。残余物通过柱色谱法(二氧化硅，0-30％ EtOAc-PE梯度洗脱)纯化，提供[(2S,6S)-4-苄基-6-(三氟甲基)吗啉-2-基]甲醇(221.9mg，34％)，是无色油状物；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.47-7.11(m，5H)，4.70(t，1H)，4.34(ddt，1H)，3.87(d，1H)，3.59-3.45(m，4H)，2.56-2.49(m，3H)，2.30(dd，1H)；和[(2R,6S)-4-苄基-6-(三氟甲基)吗啉-2-基]甲醇(86.1mg，13％)，是无色油状物；1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.37-7.26(m，5H)，4.78(t，1H)，4.26-4.19(m，1H)，3.65-3.60(m，1H)，3.61(d，1H)，3.54(d，1H)，3.45(dt，1H)，3.35(dt，1H)，2.89(dt，1H)，2.81(dt，1H)，2.03(t，1H)，1.87-1.83(m，1H)。
将[(2S,6S)-4-苄基-6-(三氟甲基)吗啉-2-基]甲醇(220mg，0.8mmol)，湿Pd/C(Degussa，30mg，0.3mmol)和HCl在MeOH(5mL，3M，15.0mmol)中的混合物置于氢气氛下和在环境温度搅拌24小时。过滤通过C盐除去催化剂，用MeOH洗涤，和减压浓缩滤液，提供[(2S,6S)-6-(三氟甲基)吗啉-2-基]甲醇A53(183mg，103％)，是黄色油状物，将其用于后续步骤而不加进一步纯化(假定单HCl盐)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.40(s，2H)，4.78-4.71(m，1H)，4.07(p，1H)，3.70(dd，1H)，3.64(dd，1H)，3.40(dd，1H)，3.30-3.23(m，2H)，3.17(dd，1H)；MS m/z：186(M+H)+。
将[(2R,6S)-4-苄基-6-(三氟甲基)吗啉-2-基]甲醇(86mg，0.312mmol)，10％w/w的湿Pd/C(Degussa，15mg，0.14mmol)和HCl在MeOH(3mL，3M，9.0mmol)中的混合物置于氢气氛下和在环境温度搅拌24小时。过滤通过C盐除去催化剂，用MeOH洗涤，和减压浓缩滤液，提供[(2R,6S)-6-(三氟甲基)吗啉-2-基]甲醇A54(76.2mg，定量收率)，将其用于后续步骤而不加进一步纯化(假定单HCl盐)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.79(s，2H)，4.66-4.60(m，1H)，4.02-3.98(m，1H)，3.54-3.48(m，3H)，3.32-3.29(m，1H)，3.00(t，1H)，2.90(t，1H)；MS m/z：186.0(M+H)+。
制备53：((2R,6R)-6-(三氟甲基)吗啉-2-基)甲醇A55和((2S,6R)-6-(三氟甲基)吗啉-2-基)甲醇A56
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使用制备52中为A53和A54描述的方法，用(2R)-3-氨基-1,1,1-三氟-丙-2-醇盐酸盐代替(2S)-3-氨基-1,1,1-三氟-丙-2-醇盐酸盐制备A55和A56。
((2R,6R)-6-(三氟甲基)吗啉-2-基)甲醇A55作为游离碱获得；1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ4.68(br s，1H)，4.19-4.12(m，1H)，3.72-3.67(m，1H)，3.56-3.54(m，2H)，2.91(dd，1H)，2.80(dd，1H)，2.74(dd，1H)，2.65(dd，1H)，2.39(br s，1H)；MS m/z：186(M+H)+。
((2S,6R)-6-(三氟甲基)吗啉-2-基)甲醇A56作为游离碱获得；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ4.72(t，1H)，4.06-4.00(m，1H)，3.53-3.48(m，1H)，3.41(dt，1H)，3.35-3.31(m，2H)，2.93-2.90(m，1H)，2.85-2.81(m，1H)，2.59(br s，1H)，2.33(dd，1H)；MS m/z：186(M+H)+。
制备54：(S)-N-(哌啶-3-基甲基)甲烷磺酰胺A57。
在氮气氛下将甲烷磺酰氯(465μL，6.0mmol)加入搅拌的(3R)-3-(氨基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.0g，4.7mmol)和Et3N(1mL，7.2mmol)的THF(20mL)溶液，反应在环境温度搅拌16小时。反应用DCM稀释和饱和NaHCO3水溶液和搅拌混合物10分钟。分层和水层用DCM(x2)萃取。经合并的有机萃取物进行干燥(MgSO4)，过滤和减压浓缩，提供淡黄色油状物，将其分散于DCM(30mL)。加入TFA(7.5mL，97.4mmol)和在环境温度搅拌反应混合物20小时。减压除去溶剂和残余物与DCM(x 2)和二乙醚(x 2)共沸。残余物通过离子交换柱和用MeOH/DCM混合物洗涤。通过用2M NH3的MeOH/DCM混合物溶液洗涤柱洗脱产品。减压除去溶剂，提供(S)-N-(哌啶-3-基甲基)甲烷磺酰胺A57(846mg，94％)，是无色油状物；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ3.13(dd，1H)，3.06(d，2H)，3.02-2.98(m，1H)，2.97(s，3H)，2.64-2.58(m，1H)，2.41(dd，1H)，1.89-1.83(m，1H)，1.75-1.67(m，1H)，1.59(br s，1H)，1.54-1.45(m，1H)，1.22-1.14(m，1H)；MS m/z：193(M+H)+。
制备55：N-((4,4-二氟-2-甲基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺A58和N-((4,4-二氟-6-甲基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺A59的混合物。
在-78℃在N2下将LiHMDS(37mL，1M THF溶液，37.0mmol)滴加至搅拌的2-甲基-4-氧代-哌啶-1-羧酸苄酯(7.5g，30.3mmol)的THF(150mL)溶液。在50分钟之后，将2-(氯甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(8.0g，40.9mmol)的THF(30mL)溶液在5分钟内加入反应混合物。溶液搅拌2小时然后用饱和NH4Cl水溶液淬灭。在温热至环境温度之后，反应混合物用EtOAc稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。干燥有机相(MgSO4)，过滤和减压浓缩。残余物通过柱色谱法(二氧化硅，0-100％EtAOc/PE梯度洗脱)纯化，提供5-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-2-甲基-4-氧代哌啶-1-羧酸苄酯和3-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-2-甲基-4-氧代哌啶-1-羧酸苄酯的混合物(2.4g)。该物质在冰浴冷却下用DAST(8mL，61mmol)处理。所得溶液在0℃搅拌15分钟，然后让其温热至环境温度和搅拌5小时。将溶液仔细逐滴倾倒至搅拌的冰/水/NaHCO3/DCM混合物。在30分钟之后，分离有机相和用盐水洗涤。干燥有机相(Na2SO4)，过滤和减压浓缩。粗制混合物通过柱色谱法(二氧化硅，0-100％ EtOAc-PE梯度洗脱)纯化，提供无色油状物(1.5g)，将其540mg溶于乙醇(15mL)和加入水合肼(100μL，2.0mmol)。混合物在回流下加热3小时然后冷却至环境温度。过滤所得悬浮液，滤液直接倾倒至预先润湿的离子交换柱。柱用甲醇洗涤和用2M氨的甲醇溶液洗脱产品。减压浓缩滤液，提供淡黄色油状物(300mg)。该物质溶于DCM(3mL)和在N2下加入Et3N(200μL，1.4mmol)。溶液在冰浴中冷却和加入甲烷磺酰氯(100μL，1.3mmol)。在5分钟之后除去冷却浴，混合物在环境温度搅拌2小时。溶液用DCM和饱和NaHCO3水溶液稀释。在搅拌5分钟之后，有机相用分相柱分离。在减压浓缩之后，残余物通过柱色谱法纯化(二氧化硅，0-100％[10％ MeOH/EtOAc]-PE梯度洗脱)，提供淡黄色油状物(150mg)。该物质分散于DCM(3mL)和加入Pd(OAc)2(40mg，0.18mmol)，Et3SiH(150μL，0.94mmol)和Et3N(100μL，0.72mmol)。在环境温度搅拌反应混合物1小时然后用MeOH稀释。将其加至预先润湿的离子交换柱。柱用MeOH洗涤然后用2MNH3甲醇溶液洗脱产品。减压浓缩滤液，提供褐色油状物(70mg)，含有N-((4,4-二氟-2-甲基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺A58和N-((4,4-二氟-6-甲基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺A59的混合物，将其直接用于后续反应；MS m/z：234(M+H)+。
制备56：((3-甲基哌嗪-2-基)甲基)(甲磺酰基)氨基甲酸叔丁酯A60。
将DEAD(810μL，5.1mmol)滴加至PPh3(2.0g，7.7mmol)，(3-甲基吡嗪-2-基)甲醇(300mg，2.42mmol)和N-甲磺酰基氨基甲酸叔丁酯(1.1g，5.6mmol)的DCM(15mL)溶液。溶液在环境温度搅拌36小时。所得悬浮液用DCM和饱和NaHCO3水溶液稀释。在搅拌5分钟之后，有机相用分相柱分离，然后减压浓缩。残余物通过柱色谱法(二氧化硅，0-100％ EtOAc-PE梯度洗脱)纯化，提供((3-甲基吡嗪-2-基)甲基)(甲磺酰基)氨基甲酸叔丁酯，是白色固体(1.0g)。
将((3-甲基吡嗪-2-基)甲基)(甲磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.66mmol)溶于3M HCl甲醇溶液(20mL)和加入PtO2(200mg，0.9mmol)。反应混合物在Parr氢化器中在60psiH2压下振摇18小时。过滤混合物，催化剂用甲醇洗涤。减压浓缩滤液，提供((3-甲基哌嗪-2-基)甲基)(甲磺酰基)氨基甲酸叔丁酯，A60是米白色固体(500mg，79％)，将其直接用于后续反应而不加纯化(假定二-HCl盐)；MS m/z：308(M+H)+。
制备57：(3S,5S)-4,4-二氟-3-甲基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]哌啶A61。
在N2下将(3R,5S)-3-(氨基甲基)-4,4-二氟-5-甲基-哌啶-1-羧酸苄酯(100mg，0.34mmol)(参见A46)和磺酰胺(81mg，0.84mmol)溶于1,4-二噁烷(1mL)。反应混合物加热至100℃和搅拌16小时。反应冷却和在EtOAc与水之间分配。分层和水相用EtOAc(x 2)萃取。经合并的有机物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤和减压浓缩为黄色油状物(147mg)；MS m/z：378(M+H)+。
该物质溶于DCM(2mL)和加入DIPEA(190μL，1.1mmol)然后Et3SiH(340μL，2.13mmol)。混合物用N2脱气和在N2下加入Pd(OAc)2(32mg，0.14mmol)。在15分钟之后混合物用DCM稀释和过滤通过GF/C纸。滤液加载至离子交换柱，用DCM然后DCM-MeOH(1:1)洗涤和用2M氨的甲醇溶液洗脱产品。减压浓缩滤液，提供(3S,5S)-4,4-二氟-3-甲基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]哌啶，A61是无色玻璃状物(43mg，49％)；1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ6.57(d，3H)，3.23(d，1H)，2.93-2.85(m，1H)，2.74-2.66(m，1H)，2.25(q，2H)，2.08-1.80(m，2H)，0.89(d，3H)；MS m/z：244(M+H)+。
制备58：2-(哌啶-3-基)乙烷-1-磺酰胺A62。
将3-(2-溴乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(270mg，0.92mmol)悬浮于EtOH(2mL)和水(2mL)，和加入Na2SO3(233mg，1.85mmol)。在回流下搅拌混合物16小时。减压浓缩反应混合物至干。残余物分散于MeCN/水和冻干，提供白色粉末(406mg)。在反应管中在N2下将该物质悬浮于SOCl2(2.0mL，27.4mmol)。反应混合物加热至80℃和搅拌16小时。混合物冷却至环境温度和减压浓缩。残余物用NH4OH(3mL，30％w/v水溶液)在环境温度处理和加入NMP(2mL)以溶剂化混合物。在1小时之后减压浓缩混合物和过滤所得悬浮液除去无机盐。所得2-(哌啶-3-基)乙烷-1-磺酰胺A62的透明NMP溶液直接用于后续反应；MS m/z：193(M+H)+。
制备59：2-(吗啉-2-基)乙烷-1-磺酰胺A63。
在0℃在氮气氛下将CBr4(3.05g，9.2mmol)加入搅拌的2-(2-羟基乙基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(1.42g，6.14mmol)，PPh3(1.53g，5.83mmol)和咪唑(835mg，12.3mmol)的DCM(30mL)溶液和让反应混合物在17小时内温热至环境温度。反应混合物用DCM稀释，用水(x2)和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和减压浓缩。残余物通过柱色谱法(二氧化硅，0-30％EtOAc-PE)纯化，提供2-(2-溴乙基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(951mg，55％)，是白色固体；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ3.88(d，2H)，3.88(br s，1H)，3.60-3.50(m，4H)，2.94(s，1H)，2.64(s，1H)，2.09-2.02(m，1H)，1.98-1.92(m，1H)，1.49(s，9H)；MS m/z：194(M-Boc)+。
将2-(2-溴乙基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(250mg，0.85mmol)悬浮于EtOH(2mL)和水(2mL)，和加入Na2SO3(214mg，1.70mmol)。在回流下搅拌混合物16小时。浓缩反应混合物至干和残余物分散于MeCN/水和冻干，提供白色粉末(330mg)，将其用于后续反应而不加进一步纯化。在N2下将该物质悬浮于SOCl2(2mL，27.4mmol)。混合物加热至80℃和搅拌16小时。混合物冷却至环境温度，减压浓缩和残余物用含水NH4OH(3mL，30％w/v)在环境温度处理。加入NMP(2mL)以溶剂化混合物。在1小时之后减压浓缩混合物除去氨水，过滤所得悬浮液除去无机盐。所得2-(吗啉-2-基)乙烷-1-磺酰胺A63的透明NMP溶液直接用于后续反应；MS m/z：195(M+H)+。
制备60：((5,5-二氟-2-甲基哌啶-3-基)甲基)(甲磺酰基)氨基甲酸叔丁酯A64。
将5-羟基-2-甲基-吡啶-3-羧酸乙酯(500mg，2.8mmol)和PtO2(300mg，1.3mmol)在3M HCl甲醇溶液(30mL，90mmol)中的混合物在Parr氢化器中于60psi H2压振摇18小时。过滤反应混合物和减压浓缩滤液，提供5-羟基-2-甲基-哌啶-3-羧酸乙酯盐酸盐，是黄色油状物(800mg)，其直接用于后续步骤。
将氯甲酸苄酯(1.9mL，13.1mmol)加入5-羟基-2-甲基-哌啶-3-羧酸乙酯盐酸盐(2.5g，11.2mmol)和碳酸钾(15g，109mmol)的EtOAc(50mL)和水(25mL)悬浮液。在环境温度激烈搅拌反应18小时。分离和收集有机相，水相用乙酸乙酯萃取。经合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)和减压浓缩。残余物通过柱色谱法(二氧化硅，0-100％EtOAc-PE梯度洗脱)纯化，提供1-苄基3-乙基5-羟基-2-甲基哌啶-1,3-二羧酸酯，是无色油状物(270mg)，将其直接用于后续步骤而不加进一步纯化；MS m/z：322(M+H)+。
在N2下将Dess-Martin高碘试剂(360mg，0.85mmol)加入冰冷的1-苄基3-乙基5-羟基-2-甲基哌啶-1,3-二羧酸酯(270mg，0.84mmol)的DCM(5mL)溶液。在5分钟之后，除去冷却浴和混合物在环境温度搅拌24小时。所得悬浮液用DCM，饱和NaHCO3水溶液和饱和Na2S2O3水溶液稀释。在搅拌30分钟之后，有机相用分相柱分离和减压浓缩滤液，提供黄色油状物。该物质用DAST(1.2mL，9.1mmol)处理和所得溶液在环境温度搅拌4小时。溶液仔细倾倒至搅拌的DCM，冰，水和NaHCO3的混合物。在搅拌10分钟之后，有机相用分相柱分离。减压浓缩滤液和残余物通过柱色谱法纯化(二氧化硅，0-60％ EtOAc-PE梯度洗脱)，提供无色油状物(110mg)，将其用于后续步骤而不加进一步纯化；MS m/z：342(M+H)+。
在N2下将硼氢化锂(200μL，2M，0.40mmol)加入冰冷的1-苄基3-乙基5,5-二氟-2-甲基-哌啶-1,3-二羧酸酯(110mg，0.32mmol)的THF(4mL)溶液。溶液搅拌18小时，温度上升至环境温度。反应混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭。将DCM加至混合物和有机相用分相柱分离。减压浓缩滤液，提供褐色油状物(100mg)，将其直接用于后续反应而不加进一步纯化；MSm/z：300(M+H)+。
在N2下将DEAD(100μL，0.6351mmol)加入冰冷的5,5-二氟-3-(羟基甲基)-2-甲基-哌啶-1-羧酸苄酯(100mg，0.33mmol)，PPh3(250mg，0.95mmol)和N-甲磺酰基氨基甲酸叔丁酯(130mg，0.67mmol)的DCM(4mL)溶液。在环境温度搅拌反应混合物20小时。所得悬浮液用DCM和饱和NaHCO3水溶液稀释。在搅拌5分钟之后，有机相用分相柱分离。减压浓缩滤液和残余物通过柱色谱法纯化(二氧化硅，0-100％ EtOAc-PE梯度洗脱)，提供无色油状物(120mg)。该物质分散于DCM(5mL)和加入Pd(OAc)2(25mg，0.11mmol)，Et3SiH(100μL，0.63mmol)和Et3N(70μL，0.50mmol)。在环境温度搅拌混合物1小时然后用MeOH稀释。溶液倾倒至预先润湿的离子交换柱，用甲醇洗涤然后用2M NH3甲醇溶液洗脱产品。浓缩滤液，提供((5,5-二氟-2-甲基哌啶-3-基)甲基)(甲磺酰基)氨基甲酸叔丁酯，A64是褐色油状物(70mg)，将其用于后续反应而不加进一步纯化；MS m/z：343(M+H)+。
制备61：((2S)-3-甲基吗啉-2-基)甲醇A65和C-3差向异构体A66。
将1-[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]乙酮(2.4g，16.7mmol)溶于DCE(132mL)。加入乙酸(5.2mL，91.6mmol)和苄基胺(10.0mL，91.6mmol)，反应混合物在环境温度搅拌30分钟，然后冷却至0℃。三乙酰氧基硼氢化钠(14.1g，66.6mmol)在25分钟内分批加入。搅拌反应混合物16小时，温度上升至环境温度。加入饱和NaHCO3水溶液，混合物用DCM(x2)萃取。经合并的有机物用NaHCO3溶液洗涤，干燥(MgSO4)和减压浓缩。残余物通过柱色谱法(二氧化硅，20-80％EtOAc-PE梯度洗脱)纯化。两种非对映异构体以～2:1比率分离：(次要)非对映体1(800mg)；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.41-7.21(m，5H)，4.85(s，2H)，4.05(dd，1H)，3.98-3.88(m，2H)，3.72(d，1H)，3.66(dd，1H)，2.71(dq，1H)，1.33(d，6H)，1.03(d，3H)；(主要)非对映体2(2.9g，含有1当量BnNH2)；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.44-7.20(m，10H，5H来自BnNH2)，4.09-4.01(m，2H)，3.88(d，1H)，3.82-3.77(m，1H)，3.76-3.70(m，3H，2H来自BnNH2)，2.89-2.70(m，1H)，1.38(s，3H)，1.33(d，3H)，1.12(d，3H)。
在N2下将非对映体1(100mg，0.42mmol)溶于DCM(4mL)。加入Et3N(150μL，1.1mmol)，混合物在冰浴中冷却。加入2-溴乙酰溴(75μL，0.85mmol)和让反应混合物温热至环境温度。在45分钟之后反应混合物用DCM稀释和用水洗涤(x 2)。干燥有机相(MgSO4)，过滤和减压浓缩为褐色油状物(110mg)，将其用于后续步骤而不加进一步纯化；MS m/z：357(M+H)+。
将4-甲基苯磺酸水合物(150μL，0.84mmol)加至N-苄基-2-溴-N-[1-[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基]乙基]乙酰胺(600mg，1.68mmol)的MeOH(6mL)溶液，混合物在环境温度搅拌16小时。减压浓缩反应混合物，和残余物溶于EtOAc和用饱和NaHCO3水溶液(x 2)洗涤。水相用EtOAc(x 3)萃取。经合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤和减压浓缩，提供油状物(530mg)，将其直接用于后续步骤；MS m/z：317(M+H)+。
将NaH(100mg，4.2mmol)加至N-苄基-2-溴-N-[(2S)-2,3-二羟基-1-甲基-丙基]乙酰胺(530mg，1.68mmol)的THF(11mL)溶液，反应在环境温度搅拌100分钟。缓慢加水猝灭反应，和混合物用乙酸乙酯萃取。干燥有机相和减压浓缩。残余物(200mg)直接用于后续反应；MS m/z：236(M+H)+。
在0℃在N2下在搅拌下将BH3.THF(4.25mL，1M，4.25mmol)加至(6S)-4-苄基-6-(羟基甲基)-5-甲基-吗啉-3-酮(200mg，0.85mmol)的THF(3mL)溶液。在加入完成之后，除去冰浴和反应混合物在环境温度搅拌40分钟。反应混合物在冰浴中冷却，加入MeOH直至不再观察到起泡。浓缩反应混合物，残余物分散于MeOH和通过离子交换柱用MeOH洗涤和用氨的甲醇溶液洗脱产品。减压浓缩滤液，提供油状物(140mg)，将其直接用于后续步骤；1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.45-7.17(m，5H)，4.15(d，1H)，3.80(ddd，1H)，3.74(dd，1H)，3.67(dd，1H)，3.65-3.57(m，1H)，3.33(p，1H)，3.25(ddd，1H)，3.20(d，1H)，2.61(dt，1H)，2.39(dq，1H)，2.25(td，1H)，1.24(d，3H)。
将[(2S)-4-苄基-3-甲基-吗啉-2-基]甲醇(140mg，0.63mmol)，10％w/w的湿Pd/C(Degussa，30mg，0.29mmol)和3M HCl甲醇溶液(6mL)的混合物置于氢气氛下和在环境温度搅拌16小时。反应混合物过滤通过C盐和滤液减压浓缩至干。残余物((2S)-3-甲基吗啉-2-基)甲醇A65(103mg)用于后续反应而不加纯化或表征，假定HCl盐以定量收率分离。
差向异构体A66以如上文描述的相同方式制备自还原胺化反应的主要产品(非对映异构体2)和用于后续反应而不加纯化，假定HCl盐以定量收率分离；1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ4.14(ddd，1H)，3.91-3.77(m，2H)，3.70-3.61(m，2H)，3.53(dd，1H)，3.37(s，1H)，3.12(dt，1H)，1.39(d，3H)。
制备62：(2,5-二氧杂-8-氮杂螺[3.5]壬烷-6-基)甲醇A67。
将3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-醇(1.0g，9.7mmol)，苯甲醛(1.2mL，11.8mmol)和粉碎的MS(1g)在DCE(30mL)中的混合物在环境温度搅拌1.5小时。加入NaBH(OAc)3(4.1g，19.4mmol)，反应在环境温度再搅拌19小时。混合物过滤通过C盐(用DCM洗涤)和减压浓缩滤液。残余物通过离子交换柱和用MeOH/DCM混合物洗涤。产品通过用2MNH3的MeOH/DCM混合物溶液洗涤柱洗脱。减压浓缩滤液和残余物通过柱色谱法纯化(二氧化硅，0-5％(10％NH4OH/MeOH)/DCM梯度洗脱)，提供3-[(苄基氨基)甲基]氧杂环丁烷-3-醇(1.02g，55％)，是淡黄色油状物；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.30-7.20(m，5H)，4.59-4.58(m，2H)，4.36-4.34(m，2H)，3.77(s，2H)，2.99(s，2H)；MS m/z：194(M+H)+。
将3-[(苄基氨基)甲基]氧杂环丁烷-3-醇(1.02g，5.28mmol)的甲苯(15mL)溶液用2-(氯甲基)环氧乙烷(540μL，6.90mmol)和高氯酸锂(730mg，6.86mmol)处理，混合物在环境温度搅拌17小时。混合物用EtOAc稀释和用水洗涤(x 2)。经合并的水层用EtOAc(x 2)萃取和经合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和减压浓缩。残余物溶于MeOH(5mL)，加入甲醇钠(715mg，13.2mmol)，反应在回流下加热23小时。反应冷却至环境温度和加入饱和NH4Cl水溶液而猝灭。水层用水稀释以溶解盐和用EtOAc(x 3)萃取和经合并的有机萃取物进行干燥(MgSO4)，过滤和减压浓缩。残余物通过柱色谱法(二氧化硅，0-100％EtOAc-PE梯度洗脱)纯化，提供(8-苄基-2,5-二氧杂-8-氮杂螺[3.5]壬烷-6-基)甲醇(381mg，29％)，是无色油状物；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.37-7.31(m，4H)，7.29-7.26(m，1H)，4.68(t，1H)，4.50(dd，1H)，4.37(d，1H)，4.33(d，1H)，4.23(d，1H)，3.53(q，1H)，3.48-3.41(m，1H)，3.35-3.28(m，2H)，3.05(dd，1H)，2.73(dt，1H)，2.02(dd，1H)，1.81(dd，1H)；MSm/z：251(M+H)+。
将(8-苄基-2,5-二氧杂-8-氮杂螺[3.5]壬烷-6-基)甲醇(380mg，1.52mmol)，10％w/w的湿Pd/C(Degussa，60mg，0.56mmol)和3M HCl甲醇溶液(15mL，45mmol)的混合物置于氢气氛下和在环境温度搅拌3小时。过滤通过C盐除去催化剂，用MeOH洗涤，和减压浓缩滤液。残余物通过离子交换柱和用MeOH/DCM混合物洗涤。产品通过用2MNH3的MeOH/DCM混合物溶液洗涤柱洗脱，减压除去溶剂，提供2,5-二氧杂-8-氮杂螺[3.5]壬烷-6-基甲醇A67(243mg，100％)，是无色油状物；MS m/z：160(M+H)+。
制备63：(4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷-5-基)甲醇A68。
用上文A67的相同方法制备(4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷-5-基)甲醇A68，用1-(氨基甲基)环丙烷醇代替3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-醇；1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ4.53-4.51(m，1H)，3.48-3.43(m，1H)，3.32-3.23(m，2H)，3.03(dd，1H)，2.86(ddd，1H)，2.39(dd，1H)，2.16(d，1H)，0.69-0.65(m，1H)，0.54-0.39(m，3H)；MS m/z：144(M+H)+。
制备64：N-((4-羟基-4,6-二甲基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺A69和N-((4-羟基-2,4-二甲基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺A70的混合物。
在N2下将LiHMDS(10mL，1M溶液，10mmol)滴加至冷却至-78℃的2-甲基-4-氧代-哌啶-1-羧酸苄酯(2.0g，8.1mmol)的THF(40mL)溶液。在50分钟之后，将2-(氯甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(2.1g，10.7mmol)的THF(～30mL)溶液在5分钟内加至反应混合物。溶液搅拌2小时然后用饱和NH4Cl水溶液淬灭。反应混合物温热至环境温度，用EtOAc稀释和用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。干燥有机相(MgSO4)，过滤和减压浓缩。残余物通过柱色谱法(二氧化硅，0-100％ EtOAc-PE梯度洗脱)纯化，提供区域异构体(如所画)的混合物(1.7g)；MS m/z：407(M+H)+。该物质溶于甲苯(15mL)和加入乙二醇(330μL，5.92mmol)和4-甲基苯磺酸水合物(20mg，0.11mmol)。混合物在回流下加热18小时然后冷却至环境温度。反应混合物用EtOAc稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。干燥有机相(MgSO4)，过滤和减压浓缩。残余物通过柱色谱法(二氧化硅，0-100％ EtOAc-PE梯度洗脱)纯化，提供无色油状物(480mg)；MS m/z：451(M+H)+。该物质溶于乙醇(7mL)和加入水合肼(250μL，50％w/v，2.5mmol)。混合物在回流下加热2小时然后冷却至环境温度。过滤所得悬浮液和减压浓缩滤液，提供白色固体。残余物溶于DCM(5mL)和在N2下加入Et3N(200μL，1.44mmol)。溶液在冰浴中冷却和加入甲烷磺酰氯(100μL，1.29mmol)。在5分钟之后除去冷却浴，反应混合物在环境温度搅拌18小时。所得悬浮液用DCM和饱和NaHCO3水溶液稀释。在搅拌5分钟之后，有机相用分相柱分离。减压浓缩滤液和残余物通过柱色谱法纯化(二氧化硅，0-100％ EtOAc-PE梯度洗脱)，提供胶状物(240mg)；MS m/z：399(M+H)+。该物质溶于THF(4mL)和用HCl水溶液(1.5mL，2M溶液，3.0mmol)处理。混合物在回流下加热18小时然后冷却至环境温度。反应混合物用EtOAc稀释然后用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。干燥有机相(MgSO4)，过滤和减压浓缩。残余物通过柱色谱法(二氧化硅，0-100％ EtOAc-PE梯度洗脱)纯化，提供无色胶状物(120mg)；MS m/z：355(M+H)+。在N2下该物质溶于THF(3mL)，溶液在冰浴中冷却。加入MeMgBr(300μL，3M Et2O溶液，0.90mmol)，反应混合物搅拌2小时。反应混合物用饱和氯化铵水溶液淬灭然后用EtOAc稀释。有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤和减压浓缩，提供无色油状物。残余物分散于DCM(3mL)。将Et3N(100μL，0.72mmol)，Et3SiH(100μL，0.63mmol)和Pd(OAc)2(76mg，0.34mmol)依次加至反应混合物。在环境温度搅拌90分钟之后溶液加载于SCX-2柱。柱用MeOH/DCM混合物洗涤然后用2M氨的甲醇溶液洗脱产品。减压浓缩滤液，提供N-((4-羟基-4,6-二甲基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺A69和N-((4-羟基-2,4-二甲基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺A70的混合物(70mg)；MS m/z：237(M+H)+；将其用于后续反应而不加进一步纯化或表征。
制备65：亚氨基(甲基)(哌啶-3-基甲基)-λ6-硫烷酮A71。
将3-(氯甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(500mg，2.14mmol)，NaSMe(3mL，20％w/v，8.56mmol)和KI(355mg，2.14mmol)在乙醇(10mL)中的混合物在80℃搅拌22小时。反应混合物冷却至环境温度然后减压浓缩。残余物在EtOAc与饱和碳酸氢钠水溶液间分配。有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和减压浓缩，提供产品，是淡褐色油状物(460mg，88％)，将其用于后续步骤而不加进一步纯化或表征。
在N2下将mCPBA(324mg，1.88mmol)加入冰冷的3-(甲硫基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(460mg，1.88mmol)的DCM(7mL)溶液。搅拌反应混合物20小时，温度上升至环境温度。反应混合物用DCM稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。干燥有机相(MgSO4)，过滤和减压浓缩，提供淡褐色油状物(460mg)，将其用于后续步骤而不加进一步纯化或表征；MS m/z：262(M+H)+。
在N2下将3-(甲基亚磺酰基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.5g，21.0mmol)，2,2,2-三氟乙酰胺(5.2g，46.3mmol)，二乙酰氧基碘苯(10.2g，31.6mmol)和MgO(3.39g，84.2mmol)在DCM(250mL)合并。加入Rh2(OAc)4(0.9g，2.0mmol)，反应混合物在环境温度搅拌16小时。混合物过滤通过C盐，用MeOH和DCM洗涤。减压浓缩滤液，残余物分散于MeOH(5mL)和MeCN/水(3:1)(5mL)。加入K2CO3(17.4g，126.0mmol)，混合物在90℃搅拌2小时。混合物用EtOAc稀释和用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。干燥有机相(Na2SO4)，过滤和减压浓缩，提供3-[(甲基亚氨代磺酰)甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.96g，103％)，是琥珀色油状物，将其直接用于后续反应；MS m/z：277(M+H)+。
将3-[(甲基亚氨代磺酰)甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(600mg，2.17mmol)/DCM(3mL)用TFA(1.7mL，21.7mmol)处理。在环境温度搅拌混合物16小时。减压浓缩反应混合物然后溶于MeOH和加载至离子交换柱。柱用MeOH/DCM洗涤然后用氨的甲醇溶液洗脱产品。减压浓缩滤液，提供亚氨基(甲基)(哌啶-3-基甲基)-λ6-硫烷酮A71，(250mg，65％)；1HNMR(500MHz，MeOH-d4)δ3.34-3.24(m，1H)，3.19-3.10(m，2H)，3.10-3.07(m，3H)，3.05-2.97(m，1H)，2.60(ddd，1H)，2.52-2.43(m，1H)，2.30-2.18(m，1H)，2.08(ddtd，1H)，1.75(dq，1H)，1.61(dtq，1H)，1.37(dtd，1H)。
制备66：1,1,1-三氟-N-(哌啶-3-基甲基)甲烷磺酰胺A72。
将三氟甲基磺酰基三氟甲磺酸酯(1.1mL，1M DCM溶液，1.1mmol)加入冰浴冷却的3-(氨基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(200mg，0.93mmol)和DIPEA(490μL，2.80mmol)的DCM(5mL)溶液。搅拌反应混合物16小时，温度上升至环境温度，然后减压浓缩，残余物在DCM与饱和碳酸氢钠水溶液间分配。干燥有机相(MgSO4)，过滤和减压浓缩。残余物溶于DCM(5mL)和加入TFA(1.4mL，18.7mmol)。在环境温度搅拌1小时之后减压浓缩反应混合物，提供黄色油状物。残余物分散于MeOH和加载于离子交换柱。柱用MeOH/DCM混合物洗涤，然后用2M氨的甲醇溶液洗脱产品。减压浓缩滤液，提供1,1,1-三氟-N-(哌啶-3-基甲基)甲烷磺酰胺，A72是黄色油状物，其放置固化(230mg，定量收率)；1HNMR(500MHz，甲醇-d4)δ3.48-3.37(m，1H)，3.33(p，2H)，3.30(d，1H)，3.15(dd，1H)，3.04(dd，1H)，2.86(td，1H)，2.64(t，1H)，2.00-1.82(m，3H)，1.79-1.62(m，1H)，1.38-1.21(m，1H)。
制备67：N-((5,5-二氟-4-甲基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺A73。
向O1-苄基O3-甲基5-羟基哌啶-1,3-二羧酸酯(45.2mL，1M，45.2mmol)加入叔丁基-氯-二甲基-硅烷:咪唑(3.95g，18.1mmol)/DMF(40mL)。在环境温度搅拌混合物。在2小时之后加入TBSCl(2.72g，18.1mmol)和混合物再搅拌2小时。反应混合物在EtOAc与饱和碳酸氢钠水溶液间分配。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤和减压浓缩，提供O1-苄基O3-甲基5-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基哌啶-1,3-二羧酸酯(7.36g，定量收率)，是琥珀色油状物，将其直接用于后续反应；MS m/z：408(M+H)+。
在N2下将O1-苄基O3-甲基5-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基哌啶-1,3-二羧酸酯(7.36g，18.1mmol)的THF(50mL)和MeOH(5mL)溶液用NaBH4(2.05g，54.2mmol)处理。在2小时之后，加入NaBH4(680mg，18.1mmol)，再过2小时之后加水(2mL)猝灭反应混合物和用EtOAc稀释。混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(x 2)然后盐水洗涤。分离有机相，干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩，提供3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-5-(羟基甲基)哌啶-1-羧酸苄酯(6.86g)，其直接用于后续反应而不加进一步纯化，假定定量收率；MS m/z：380(M+H)+。
将3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-5-(羟基甲基)哌啶-1-羧酸苄酯(6.86g，18.1mmol)和Et3N(7.6mL，54.4mmol)的DCM(15mL)溶液在N2下在冰浴中冷却至0℃。滴加甲烷磺酰氯(1.5mL，20.0mmol)。在20分钟之后混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释和用EtOAc萃取。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤和减压浓缩，提供油状物(9g)，将其直接用于后续反应，假定定量收率；MS m/z：458(M+H)+。
将邻苯二甲酰亚胺化钾(2.86g，15.5mmol)和3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-5-(甲磺酰基氧基甲基)哌啶-1-羧酸苄酯(7.86g，17.2mmol)在DMF(63mL)中的混合物在110℃加热。在搅拌3小时之后，让反应冷却至环境温度和在EtOAc与饱和碳酸氢钠水溶液间分配。分离有机层和用盐水(x 2)洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤和减压浓缩，提供黄色固体，将其溶于MeOH(20mL)和用浓HCl(2.5mL，37％w/v，25.8mmol)处理。搅拌混合物2小时然后减压浓缩。残余物悬浮于DCM和过滤。滤液通过柱色谱法(二氧化硅，15-90％ EtOAc-PE梯度洗脱)纯化，提供3-[(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基]-5-羟基-哌啶-1-羧酸苄酯(1.86g，27％)；MS m/z：395(M+H)+。
将3-[(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基]-5-羟基-哌啶-1-羧酸苄酯(1.86g，4.71mmol)的DCM(20mL)溶液在N2下用Dess-Martin高碘试剂(7.0g，16.5mmol)处理。在环境温度在氮下搅拌混合物。在2小时之后，加入额外Dess-Martin高碘试剂(2.0g，4.71mmol)和混合物搅拌5小时。反应混合物加入1:1饱和碳酸氢钠水溶液/饱和硫代硫酸钠水溶液(20mL)而猝灭。分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤和减压浓缩。残余物在N2下分散于THF(20mL)。溶液冷却至-78℃和加入LiHMDS(6.6mL，1MTHF溶液，6.6mmol)。在15分钟之后加入MeI(290μL，4.7mmol)。在加入完成之后除去冷却浴，反应混合物在环境温度搅拌3小时。反应混合物在EtOAc与饱和氯化铵水溶液间分配。干燥有机相(Na2SO4)，过滤和减压浓缩。残余物通过柱色谱法(二氧化硅，0-50％ EtOAc-PE梯度洗脱)纯化，提供3-[(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基]-4-甲基-5-氧代-哌啶-1-羧酸苄酯(300mg，16％)；MS m/z：407(M+H)+。
在N2下将3-[(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基]-4-甲基-5-氧代-哌啶-1-羧酸苄酯(300mg，0.74mmol)溶于DCM(10mL)。溶液冷却至-78℃和加入DAST(195μL，1.48mmol)。让混合物温热至环境温度。在搅拌1小时之后，加入DAST(195μL，1.476mmol)，再过2小时之后加入又一部分DAST(195μL，1.48mmol)。再过2小时之后，加入额外DAST(293μL，2.22mmol)，再过3小时之后加入又一部分DAST(586μL，4.44mmol)。搅拌混合物16小时然后缓慢加至冰和饱和碳酸氢钠水溶液的混合物。混合物用EtOAc萃取。干燥有机相(Na2SO4)，过滤和减压浓缩。残余物通过柱色谱法(二氧化硅，0-50％ EtOAc-石油醚梯度洗脱)纯化，提供5-[(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基]-3,3-二氟-4-甲基-哌啶-1-羧酸苄酯(259mg)；MS m/z：429(M+H)+。
将5-[(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基]-3,3-二氟-4-甲基-哌啶-1-羧酸苄酯(259mg，0.60mmol)/EtOH(10mL)用水合肼(60μL，1.2mmol)处理，混合物在回流下加热16小时。反应混合物冷却至环境温度，用EtOAc稀释和用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。水相用EtOAc萃取，经合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤和减压浓缩。残余物溶于DCM(15mL)和加入Et3N(253μL，1.81mmol)然后甲烷磺酰氯(70μL，0.91mmol)。溶液在环境温度搅拌1小时然后加入饱和碳酸氢钠水溶液而猝灭。混合物用DCM(x 2)萃取。经合并的有机物进行干燥(Na2SO4)，过滤和减压浓缩，提供希望产品(206mg)；MS m/z：377(M+H)+。残余物溶于MeOH(1.6mL)和EtOAc(2.4mL)。加入Pd(OH)2(38mg，20％w/w，0.05mmol)，混合物脱气(x 3真空-N2循环)。N2用H2替换(x 3循环)，混合物在环境温度搅拌。在72小时之后反应混合物过滤通过C盐，用MeOH洗脱。减压浓缩滤液，提供N-((5,5-二氟-4-甲基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺A73(127mg)，将其用于后续步骤而不加进一步纯化；MS m/z：243(M+H)+。
制备68：N-((2-乙基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺A74。
在N2下在冰浴冷却下将LiAlH4(9.0mL，1M THF溶液，9.0mmol)滴加至2-乙基吡啶-3-羧酸(500mg，3.31mmol)的THF(5mL)悬浮液。所得溶液搅拌1小时，然后仔细加水(0.35mL)然后NaOH水溶液(0.25mL，15％w/v溶液)然后水(1mL)猝灭。在搅拌10分钟之后过滤混合物和减压浓缩滤液，提供无色油状物(250mg)；MS m/z：138(M+H)+。该物质溶于DCM(10mL)和加入N-甲磺酰基氨基甲酸叔丁酯(630mg，3.23mmol)和PPh3(950mg，3.62mmol)随后DEAD(500μL，3.04mmol)。在环境温度搅拌反应混合物18小时，然后在EtOAc与饱和碳酸氢钠水溶液间分配。在搅拌5分钟之后有机相用分相柱分离。减压除去溶剂和残余物通过柱色谱法纯化(二氧化硅，DCM-EtOAc洗脱)，提供油状物，其分散于HCl(10mL，3M MeOH溶液)。加入PtO2(150mg，0.66mmol)，混合物在Parr氢化器中在60psi H2压下振摇18小时。反应混合物倾倒至预先润湿的离子交换柱，用MeOH洗涤然后用2M NH3甲醇溶液洗脱产品。减压浓缩滤液，提供N-((2-乙基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺，A74是无色油状物(70mg)，其直接用于后续反应而不加进一步纯化；MS m/z：221(M+H)+。
制备69：N-((5-甲基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺A75。
在环境温度将甲烷磺酰氯(700μL，9.00mmol)加至(5-甲基-3-吡啶基)甲胺(1.0g，8.2mmol)和三乙胺(1.25mL，9.0mmol)的DCM(33mL)溶液。在搅拌1小时之后，反应混合物稀释于DCM(30体积)和用饱和NaHCO3水溶液(2x 50体积)洗涤。干燥有机层(MgSO4)，过滤和减压蒸发，提供N-((5-甲基吡啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺，是白色固体，(1.5g，92％)；1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ8.41-8.35(m，1H)，8.34-8.28(m，1H)，7.72(d，1H)，4.29(s，2H)，2.95(s，3H)，2.39(s，3H)。
将N-((5-甲基吡啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺(1.5g，7.49mmol)溶于MeOH(74mL)。加入HCl(37.5mL，3M MeOH溶液，112mmol)和PtO2(225mg，0.99mmol)和反应混合物在Parr氢化器中在60psi氢压下振摇16小时。反应混合物过滤通过C盐和浓缩滤液。残余物分散于MeOH和加载于离子交换柱，用DCM洗涤/MeOH混合物然后用2M氨的甲醇溶液洗脱产品。浓缩滤液，提供N-((5-甲基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺，A75是白色固体(200mg，13％)，是非对映体的混合物，将其用于后续反应而不加进一步纯化；MS m/z：207(M+H)+。
制备70：((6-甲基哌嗪-2-基)甲基)(甲磺酰基)氨基甲酸叔丁酯A76。
将DEAD(1.7mL，10.8mmol)滴加至PPh3(4.0g，15.3mmol)，(6-甲基吡嗪-2-基)甲醇(630mg，5.08mmol)和N-甲磺酰基氨基甲酸叔丁酯(2.3g，11.8mmol)的DCM(30mL)溶液。溶液在环境温度搅拌18小时。所得悬浮液用DCM和饱和NaHCO3水溶液稀释。在搅拌5分钟之后，有机相用分相柱分离。减压浓缩滤液和残余物通过柱色谱法纯化(二氧化硅，0-100％ EtOAc-PE梯度洗脱)，提供白色固体(2.2g)。该物质溶于HCl甲醇溶液(40mL，3M溶液，120mmol)和加入PtO2(200mg，0.88mmol)。在H2气氛下搅拌反应混合物18小时。反应混合物直接加载至预先润湿的离子交换柱，用甲醇洗涤然后用2M氨的甲醇溶液洗脱产品。减压浓缩滤液，提供((6-甲基哌嗪-2-基)甲基)(甲磺酰基)氨基甲酸叔丁酯，A76是白色固体(1.0g，45％)，将其用于后续反应而不加进一步纯化；MS m/z：308(M+H)+。
制备71：(2-甲基哌啶-3-基)甲烷磺酰胺A77。
在N2下将3-(羟基甲基)-2-甲基-哌啶-1-羧酸苄酯(537mg，2.04mmol)溶于DCM(10mL)，和加入CBr4(1.15g，3.47mmol)。溶液在冰浴中冷却和分2批加入PPh3(910mg，3.47mmol)。在环境温度搅拌反应混合物过夜然后减压浓缩。残余物用EtOAc(～100mL)处理，滤出所得白色固体。滤液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤和减压浓缩。残余物分散于DCM和通过柱色谱法纯化(二氧化硅，0-5％ MeOH-DCM梯度洗脱)，提供产品，是无色油状物(412mg，62％)；MS m/z：326(M+H)+。不加进一步表征地使用该物质。
将3-(溴甲基)-2-甲基-哌啶-1-羧酸苄酯(412mg，1.26mmol)悬浮于EtOH(5mL)和水(5mL)，和加入Na2SO3(478mg，3.79mmol)。反应混合物加热至80℃持续16小时。加入额外Na2SO3(500mg)，温度增加至100℃。在2小时之后加入最终部分的Na2SO3(500mg)，以及EtOH(5mL)和水(5mL)。搅拌反应混合物过夜，然后冷却至环境温度和减压浓缩。加入2M HCl水溶液将所得混浊溶液酸化至～pH 1，然后减压浓缩至干。所得白色固体与MeOH研磨，通过GF/C纸滤出细沉淀，透明滤液减压浓缩至干。所得白色固体与EtOH研磨。如上过滤和浓缩乙醇悬浮液，提供白色固体(585mg)，直接用于后续反应，假定定量收率；MS m/z：328(M+H)+。
将(1-苄氧基羰基-2-甲基-3-哌啶基)甲磺酸(413mg，1.26mmol)溶于SOCl2(5mL)和混合物在80℃加热16小时。反应混合物冷却至环境温度和减压浓缩。残余物在冰浴中冷却和加入含水NH4OH(10mL，30％w/v)。除去冷却浴和所得混浊溶液在环境温度激烈搅拌3小时。反应混合物在EtOAc与水之间分配。分层和水相用EtOAc(x 2)萃取。经合并的有机物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤和减压浓缩。获得产品，是蜡质固体(137mg，33％，2步)，将其直接用于后续反应而不加进一步纯化；MS m/z：327(M+H)+。
将2-甲基-3-(氨磺酰基甲基)哌啶-1-羧酸苄酯(137mg，0.42mmol)溶于DCM(5mL)和加入DIPEA(220μL，1.26mmol)。混合物脱气(x 2真空-N2循环)和加入Pd(OAc)2(38mg，0.17mmol)。混合物脱气(x 2循环)和在环境温度加入Et3SiH(400μL，2.52mmol)。在搅拌20分钟之后，反应混合物用DCM稀释和过滤通过GF/C纸。减压浓缩滤液和残余物分散于MeOH和加载至离子交换柱。柱用DCM，1:1DCM-MeOH和MeOH依次洗涤。弃去滤液，用2M氨的甲醇溶液洗脱产品。减压浓缩滤液，提供(2-甲基哌啶-3-基)甲烷磺酰胺，A77是胶状物(52mg，64％)，将其用于后续步骤而不加进一步纯化；MS m/z：193(M+H)+。
制备72：N-((3,6-二甲基哌嗪-2-基)甲基)甲烷磺酰胺A78。
在冰浴冷却下将NaBH4(1.2g，31.5mmol)加至3,6-二甲基吡嗪-2-羧酸甲酯(1.0g，6.0mmol)的水(10mL)溶液。在5分钟之后除去冰浴和溶液在环境温度搅拌1小时。加入饱和K2CO3水溶液(20mL)和乙醇(10mL)，混合物再搅拌2小时，然后用EtOAc(x 2)萃取。经合并的有机物进行干燥(Na2SO4)，过滤和减压浓缩，提供橙色油(470mg，56％)，将其直接用于后续反应；MS m/z：139(M+H)+。
在N2下将甲烷磺酰氯(350μL，4.52mmol)加入冰冷的(3,6-二甲基吡嗪-2-基)甲醇(470mg，3.40mmol)和Et3N(700μL，5.02mmol)的DCM(7mL)溶液。在5分钟之后，除去冰浴和溶液在环境温度搅拌2小时。所得悬浮液用DCM和饱和NaHCO3水溶液稀释。在搅拌5分钟之后，有机相用分相柱分离。减压浓缩滤液，提供黄色油状物，将其分散于DMF(7mL)。加入碳酸钾(1.5g，10.9mmol)和甲烷磺酰胺(800mg，8.41mmol)，反应混合物在N2下在80℃搅拌18小时。反应混合物用EtOAc稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。干燥有机相(Na2SO4)，过滤和减压浓缩。残余物通过柱色谱法(二氧化硅，5-100％(EtOAc/MeOH/Et3N 90-10-1)-石油醚梯度洗脱)纯化，提供黄色油状物，将其分散于HCl甲醇溶液(10mL，3M溶液，30mmol)。加入PtO2(150mg，0.66mmol)，反应混合物在H2下搅拌18小时。反应混合物过滤通过C盐和减压浓缩滤液，提供N-((3,6-二甲基哌嗪-2-基)甲基)甲烷磺酰胺，A78是黄色胶状物(460mg)，将其用于后续反应而不加进一步纯化，假定二HCl盐以定量收率分离；MS m/z：222(M+H)+。
制备73：N-((5-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺A79。
将3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(739mg，6.63mmol)溶于MeOH(10mL)和在N2下加入DIPEA(1.21mL，6.96mmol)。溶液搅拌10分钟然后加入O1-叔丁基O3-乙基5-氧代哌啶-1,3-二羧酸酯(899mg，3.31mmol)的MeOH(10mL)溶液。反应混合物在冰浴中冷却和分批加入NaBH(OAc)3(2.11g，9.94mmol)。搅拌反应混合物16小时，温度上升至环境温度。减压浓缩反应混合物和残余物在DCM与盐水之间分配。分层和水相用EtOAc(x 2)萃取。经合并的有机物进行干燥(Na2SO4)，过滤和减压浓缩。残余物分散于DCM和通过柱色谱法纯化(二氧化硅，0-100％EtOAc-PE梯度洗脱)，提供产品，是淡黄色油状物(654mg，60％)；MS m/z：331(M+H)+。该物质用于后续步骤而不加进一步表征。
在N2下将O1-叔丁基O3-乙基5-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)哌啶-1,3-二羧酸酯(654mg，1.98mmol)溶于THF(10mL)，溶液在冰浴中冷却。缓慢加入LiAlH4(2.2mL，1M THF溶液，2.2mmol)。在1小时之后逐滴加水(～5mL)猝灭反应。浓缩反应混合物和残余物在EtOAc与水之间分配，然后过滤通过GF/C纸。分开滤液，水相用EtOAc萃取。经合并的有机物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤和减压浓缩，提供产品，是无色油状物(552mg，97％)；MS m/z：289(M+H)+。产品直接用于后续反应。
在N2下将3-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-5-(羟基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(552mg，1.91mmol)溶于DCM(6mL)。溶液在冰浴中冷却和加入DIPEA(500μL，2.87mmol)然后甲烷磺酰氯(180μL，2.326mmol)。搅拌反应混合物16小时，温度上升至环境温度。反应混合物用DCM和饱和NaHCO3水溶液稀释。分层和水相用DCM萃取。经合并的有机物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤和减压浓缩。在N2下将残余物(淡褐色油状物，660mg)溶于DMF(8mL)。加入甲烷磺酰胺(550mg，5.78mmol)和K2CO3(794mg，5.75mmol)，混合物在80℃加热24小时。反应混合物在EtOAc与水间分配和分层。水相用EtOAc(x 2)萃取和经合并的有机物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩为黄色油状物。残余物(817mg)分散于DCM(2mL)和在环境温度加入TFA(2mL)。在30分钟之后浓缩反应混合物和残余物与DCM(x 2)共沸。残余物分散于MeOH和通过SPE碳酸氢盐柱。减压浓缩滤液，获得残余物N-((5-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺A79，是淡褐色粘稠油状物(903mg)；MS m/z：266(M+H)+。该物质直接用于后续反应而不加进一步纯化。
制备74：N-(哌嗪-2-基甲基)甲烷磺酰胺A80。
在N2下在冰浴冷却下将甲烷磺酰氯(1.0mL，12.9mmol)加至吡嗪-2-基甲烷胺(1.0g，9.2mmol)和Et3N(2.0mL，14.4mmol)的DCM(15mL)溶液。在环境温度搅拌反应混合物2小时然后用DCM稀释和用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。干燥有机相(MgSO4)，过滤和减压浓缩。残余物分散于MeOH(20mL)和加入PtO2(300mg，1.32mmol)。反应混合物在Parr氢化器中在60psiH2压下振摇20小时。过滤反应混合物和减压浓缩滤液，提供N-(哌嗪-2-基甲基)甲烷磺酰胺A80(1.0g，56％)，将其用于后续反应而不加进一步纯化或表征；MS m/z：194(M+H)+。
制备75：N-((5,5-二甲基吗啉-2-基)甲基)甲烷磺酰胺A81。
在0℃将氯乙酰氯(490μL，6.14mmol)滴加至2-(苄基氨基)-2-甲基-丙-1-醇(1.0g，5.58mmol)和DIPEA(1.3mL，7.3mmol)的DCM(56mL)溶液。反应混合物在30分钟内温热至环境温度然后在环境温度搅拌2小时。加入饱和NaHCO3水溶液和水层用DCM萃取。有机物用饱和NH4Cl水溶液和盐水依次洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和减压浓缩，提供褐色油状物(1.59g)，其直接用于后续反应而不加进一步纯化；MS m/z：256(M+H)+。
在0℃在THF(38mL)中搅拌N-苄基-2-氯-N-(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)乙酰胺(1.43g，5.58mmol)和KOtBu(751，6.70mmol)。在15分钟之后让反应混合物温热至环境温度和搅拌2小时。加入饱和NH4Cl水溶液和有机物用EtOAc萃取，干燥(MgSO4)，过滤和减压浓缩，提供橙色油。残余物通过柱色谱法(二氧化硅，0-100％ EtOAc-PE梯度洗脱)纯化，提供产品，是白色固体(879mg，72％，2步)；MS m/z：220(M+H)+。
在-78℃将丁基锂(3.0mL，1.6M己烷溶液，4.81mmol)滴加至二异丙胺(674μL，4.81mmol)的THF(6mL)溶液。反应在该温度搅拌15分钟然后在0℃进行15分钟。在-78℃将LDA溶液滴加至搅拌的4-苄基-5,5-二甲基-吗啉-3-酮(879mg，4.01mmol)的THF(2mL)溶液和在该温度搅拌1小时。加入低聚甲醛(151mg，5.01mmol)，混合物在3小时内温热至环境温度。在环境温度再搅拌2小时之后，加水至反应。分开水层，用EtOAc萃取和经合并的有机物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和减压浓缩，提供淡黄色油状物。残余物通过柱色谱法纯化(二氧化硅，0至100％ EtOAc-PE梯度洗脱)，提供4-苄基-2-(羟基甲基)-5,5-二甲基-吗啉-3-酮，是无色油状物(494mg，49％)；MS m/z：250(M+H)+。
在0℃将BH3.THF(9.9mL，1M THF溶液，9.9mmol)仔细加至4-苄基-2-(羟基甲基)-5,5-二甲基-吗啉-3-酮(494mg，1.98mmol)的THF(3mL)溶液。在10分钟之后将反应温热至环境温度和搅拌2小时。反应混合物冷却至0℃和用MeOH(很仔细地)猝灭直至停止起泡。反应混合物通过离子交换柱，用MeCN/MeOH洗涤。用2M NH3甲醇溶液洗脱产品。减压浓缩滤液，提供无色油状物(227mg，49％)，将其直接用于后续反应；MS m/z：236(M+H)+。
在0℃将甲烷磺酰氯(112μL，1.45mmol)加至(4-苄基-5,5-二甲基-吗啉-2-基)甲醇(227mg，0.96mmol)和Et3N(270μL，1.93mmol)的DCM(4mL)溶液。让反应混合物温热至环境温度和搅拌2小时。加入饱和NaHCO3水溶液，有机物用DCM萃取，干燥(MgSO4)，过滤和减压浓缩，提供橙色油(320mg)，将其直接用于后续反应；MS m/z：314(M+H)+。
将(4-苄基-5,5-二甲基-吗啉-2-基)甲基甲磺酸酯(302mg，0.96mmol)，甲烷磺酰胺(275mg，2.90mmol)和碳酸钾(467mg，3.38mmol)在DMF(5mL)中混合和在120℃加热16小时。混合物冷却至环境温度和用水稀释。有机物用EtOAc萃取和用盐水洗涤(x 3)，干燥(MgSO4)，过滤和减压浓缩，提供橙色油，将其通过柱色谱法(二氧化硅，0-100％EtOAc-PE梯度洗脱)纯化。获得产品，是无色油状物(143mg，2步)；MS m/z：313(M+H)+。
将HCl(4mL，3M MeOH溶液，12mmol)加至N-[(4-苄基-5,5-二甲基-吗啉-2-基)甲基]甲烷磺酰胺(143mg，0.46mmol)和钯/碳(30mg，0.28mmol)。溶液在氢气球下搅拌16小时。反应混合物过滤通过C盐和减压浓缩滤液。残余物通过离子交换柱，用MeCN/MeOH洗涤。用2MNH3甲醇溶液洗脱产品和减压浓缩滤液，提供N-((5,5-二甲基吗啉-2-基)甲基)甲烷磺酰胺，A81是无色油状物(87mg)，将其用于后续反应而不进一步纯化；MS m/z：223(M+H)+。
制备76：(1-甲基哌嗪-2-基)甲烷磺酰胺A82。
在N2下将(1-甲基哌嗪-2-基)甲醇二盐酸盐(993mg，4.89mmol)悬浮于DCM(50mL)和加入DIPEA(3.0mL，17.2mmol)。混合物在冰浴中冷却和缓慢加入Cbz-Cl(730μL，5.11mmol)。搅拌反应混合物16小时，温度上升至环境温度。减压浓缩反应混合物和残余物在EtOAc与水之间分配。分层和水相用EtOAc萃取。经合并的有机物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤和减压浓缩。残余物分散于DCM和通过柱色谱法纯化(二氧化硅，5-10％MeOH-DCM梯度洗脱)，提供3-(羟基甲基)-4-甲基-哌嗪-1-羧酸苄酯，是无色油状物，(537mg，42％)；MS m/z：265(M+H)+。
在N2下将3-(羟基甲基)-4-甲基-哌嗪-1-羧酸苄酯(537mg，2.03mmol)溶于DCM(10mL)。加入DIPEA(1mL，5.74mmol)，溶液在冰浴中冷却。缓慢加入甲烷磺酰氯(170μL，2.20mmol)，混合物搅拌16小时，温度上升至环境温度。减压浓缩反应混合物和残余物分散于EtOH(10mL)。将溶液转移至35mL微波容器和加入水(10mL)和Na2SO3(770mg，6.11mmol)。混合物在微波中在130℃加热20分钟。减压浓缩反应混合物至干和残余物与EtOH研磨。滤出白色细沉淀和减压浓缩滤液，提供粘性白色固体，将其直接用于后续反应而不加进一步纯化或表征，假定钠盐以定量收率分离(892mg)；MS m/z：329(M+H)+。
在N2下在环境温度将SOCl2(5.0mL，68.6mmol)缓慢加至(4-苄氧基羰基-1-甲基-哌嗪-2-基)甲磺酸钠盐(713mg，2.03mmol)。混合物加热至80℃。在2小时之后，反应混合物冷却至环境温度和减压浓缩至干。残余物在冰浴中冷却和仔细加入NH4OH(5mL，28％w/w，36.0mmol)。除去冰浴和混合物在环境温度搅拌16小时。反应混合物用EtOAc(x 3)萃取。经合并的有机物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤和减压浓缩，提供产品，是黄色油状物(107mg，16％，4步)；MS m/z：328(M+H)+。该物质用于后续步骤而不加进一步纯化或表征。
在N2下将4-甲基-3-(氨磺酰基甲基)哌嗪-1-羧酸苄酯(107mg，0.33mmol)溶于DCM(5mL)。加入DIPEA(170μL，0.98mmol)和混合物脱气(x 2真空-N2循环)。加入Pd(OAc)2(30mg，0.13mmol)和混合物脱气(x 3循环)，然后加入Et3SiH(320μL，2.0mmol)和混合物脱气(x 3循环)。在搅拌3小时之后，反应混合物加载至离子交换柱。柱用DCM，1:1DCM-MeOH和MeOH依次洗涤。弃去这些滤液和用2M氨的甲醇溶液洗脱产品。减压浓缩滤液，提供(1-甲基哌嗪-2-基)甲烷磺酰胺，A82是淡褐色油状物(65mg)，其直接用于后续反应而不加进一步纯化或表征；MS m/z：194(M+H)+。
制备77：N-(1-(哌嗪-2-基)乙基)甲烷磺酰胺A83。
在N2下将1-吡嗪-2-基乙烷胺(252mg，2.05mmol)溶于DCM(3mL)。加入DIPEA(700μL，4.02mmol)和溶液在冰浴中冷却。缓慢加入甲烷磺酰氯(160μL，2.07mmol)。在20分钟之后，反应混合物用DCM稀释和用水洗涤。干燥有机相(Na2SO4)，过滤和减压浓缩。残余物通过柱色谱法(二氧化硅，0-5％ MeOH-DCM梯度洗脱)纯化，提供N-(1-吡嗪-2-基乙基)甲烷磺酰胺，是无色油状物(236mg，57％)；MS m/z：202(M+H)+。
将N-(1-吡嗪-2-基乙基)甲烷磺酰胺(236mg，1.17mmol)溶于MeOH(5mL)和溶液脱气(x 3真空-N2循环)。加入湿Pd/C(Degussa，126mg，10％w/w，0.12mmol)和混合物脱气(x 3循环)。N2气氛用H2替换(x 5循环)和反应混合物在环境温度搅拌16小时。反应混合物用MeOH稀释和过滤通过GF/C纸。减压浓缩滤液，提供N-(1-(哌嗪-2-基)乙基)甲烷磺酰胺，A83是无色油状物(241mg，99％)，其直接用于后续反应而不加进一步纯化；MS m/z：208(M+H)+。
制备78：3-甲基哌嗪-2-甲酰胺A84。
将3-甲基吡嗪-2-羧酸(500mg，3.62mmol)悬浮于SOCl2(2mL，27.4mmol)和混合物在N2下在80℃加热30分钟。减压浓缩反应混合物和残余物在冰浴中冷却。仔细加入NH4OH(10mL，28％w/w，71.9mmol)和混合物搅拌16小时。浓缩反应混合物至干和所得深褐色固体(730mg)直接用于后续反应而不加纯化；MS m/z：138(M+H)+。
将3-甲基吡嗪-2-甲酰胺(730mg，2.66mmol)悬浮于MeOH(60mL)。加入2M HCl水溶液(～10mL)和混合物脱气(x 3真空-N2循环)和加入湿Pd/C(Degussa，567mg，5％w/w，0.27mmol)。混合物脱气(x 3循环)然后N2气氛用H2替换(x 5循环)。在环境温度搅拌反应混合物16小时然后过滤通过GF/C纸。减压浓缩滤液，提供含有3-甲基哌嗪-2-甲酰胺A84的黄色固体(698mg)，其直接用于后续反应而不加进一步纯化；MS m/z：144(M+H)+。
制备79：2-(哌嗪-2-基)乙酰胺A85。
在N2下将2-[1,4-二(叔丁氧羰基)哌嗪-2-基]乙酸(500mg，1.45mmol)溶于THF(10mL)和加入DIPEA(1.0mL，5.74mmol)。溶液在冰浴中冷却和缓慢加入氯甲酸异丁酯(210μL，1.62mmol)。在搅拌1小时之后，将NH4OH(1.5mL，28％w/w，22.20mmol)加至混浊的溶液。所得透明溶液再搅拌1小时。减压浓缩反应混合物和残余物在EtOAc与盐水之间分配。分层和水相用EtOAc萃取。经合并的有机物进行干燥(Na2SO4)，过滤和减压浓缩，提供产品，是粘性沫状物(570mg)，将其直接用于后续反应；MS m/z：344(M+H)+。
在环境温度将2-(2-氨基-2-氧代-乙基)哌嗪-1,4-二羧酸二叔丁酯(570mg，1.50mmol)溶于DCM(10mL)和加入TFA(5mL)。在15分钟之后减压浓缩反应混合物和残余物与DCM(x 2)共沸。残余物分散于MeOH和通过SPE碳酸氢盐柱。浓缩滤液，提供2-(哌嗪-2-基)乙酰胺，A85是无色油状物(250mg)，将其直接用于后续反应，假定2步定量收率；MS m/z：144(M+H)+。
制备80：N-((3,6,6-三甲基吗啉-2-基)甲基)甲烷磺酰胺A86。
将LiBr(275mg，3.17mmol)加入搅拌的2,2-二甲基环氧乙烷(1.7mL，19.1mmol)和N-苄基丁-3-烯-2-胺(2.56g，15.9mmol)的混合物，混合物在环境温度搅拌15小时。混合物用DCM(50mL)稀释和用水洗涤(2x 15mL)。干燥有机相(MgSO4)，过滤和减压浓缩。残余物通过柱色谱法(二氧化硅，0-30％ EtOAc-PE梯度洗脱)纯化，提供1-[苄基(1-甲基烯丙基)氨基]-2-甲基-丙-2-醇(2.46g，66％)，是无色油状物；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.39-7.33(m，4H)，7.28-7.25(m，1H)，5.90(ddd，1H)，5.20(dt，1H)，5.07(dt，1H)，3.81(d，1H)，3.76(d，1H)，3.30(pt，1H)，2.87(s，1H)，2.57(d，1H)，2.46(d，1H)，1.18-1.16(m，9H)；MS m/z234(M+H)+。
将I2(2.94g，11.6mmol)加入搅拌的1-[苄基(1-甲基烯丙基)氨基]-2-甲基-丙-2-醇(2.46g，10.5mmol)在MTBE(35mL)和1M NaHCO3(15mL)中的两相混合物和混合物在环境温度搅拌15小时。反应用MTBE(35mL)稀释和加入额外部分I2(2.94g，11.6mmol)。在环境温度再搅拌反应混合物24小时。加入饱和水溶液Na2S2O3(30mL)而猝灭反应，用MTBE(30mL)稀释和分层。有机相用饱和Na2S2O3水溶液/饱和NaHCO3水溶液1:1混合物(60mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和减压浓缩。残余物通过柱色谱法(二氧化硅，0-10％ EtOAc-PE梯度洗脱)纯化，提供4-苄基-6-(碘甲基)-2,2,5-三甲基-吗啉(646mg，17％)，是紫色油状物；1HNMR(500MHz，氯仿-d)δ7.39-7.25(m，5H)，4.18(td，1H)，3.72(d，1H)，3.52(d，1H)，3.10(d，2H)，2.97(dd，1H)，2.37(d，1H)，2.07(d，1H)，1.33(s，3H)，1.16(s，3H)，0.90(d，3H)；MS m/z：360(M+H)+。
将4-苄基-6-(碘甲基)-2,2,5-三甲基-吗啉(645mg，1.80mmol)，甲烷磺酰胺(510mg，5.36mmol)和碳酸钾(870mg，6.30mmol)在120℃在DMF(10mL)中加热20小时。混合物冷却至环境温度和用水稀释。混合物用EtOAc(x 2)萃取和经合并的有机萃取物用水(x 3)、盐水(x 2)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和减压浓缩。残余物通过柱色谱法(二氧化硅，0-50％EtOAc-PE梯度洗脱)纯化，提供N-[(4-苄基-3,6,6-三甲基-吗啉-2-基)甲基]甲烷磺酰胺(249mg，43％)，是无色油状物；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.37-7.29(m，5H)，7.23(tt，1H)，6.98(t，1H)，3.94(td，1H)，3.66(d，1H)，3.47(d，1H)，2.89(s，3H)，2.87-2.83(m，2H)，2.82-2.77(m，1H)，2.32(d，1H)，2.09(d，1H)，1.27(s，3H)，1.07(s，3H)，0.84(d，3H)；MS m/z：327(M+1)+。
将N-[(4-苄基-3,6,6-三甲基-吗啉-2-基)甲基]甲烷磺酰胺(249mg，0.76mmol)，湿Pd/C(Degussa，30mg，10％w/w，0.03mmol)和HCl(3M甲醇溶液)(10mL，30mmol)的混合物置于H2气氛下和在环境温度搅拌15小时。过滤通过C盐除去催化剂，用MeOH洗涤，和减压浓缩滤液。残余物再溶于HCl(3M甲醇溶液)(10mL，30mmol)和再加入湿Pd/C(Degussa，60mg，10％w/w，0.06mmol)，置于H2气氛下和在环境温度搅拌24小时。过滤通过C盐除去催化剂，用MeOH洗涤，和减压浓缩滤液。残余物通过离子交换柱和用MeOH/DCM混合物洗涤。用2M NH3的MeOH/DCM混合物溶液洗脱产品和减压除去溶剂，提供N-[(3,6,6-三甲基吗啉-2-基)甲基]甲烷磺酰胺A86(73mg，41％)，是无色油状物；MS m/z：237(M+H)+。
制备81：3-(2-(甲磺酰基)乙基)哌啶A87。
在N2下在密封管中将3-(2-溴乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(338mg，1.16mmol)和甲烷亚磺酸钠(209mg，1.74mmol)在EtOH中合并和在80℃加热16小时。反应混合物在EtOAc与水之间分配，分层和水相用EtOAc萃取。经合并的有机物进行干燥(Na2SO4)，过滤和减压浓缩，提供无色油状物，将其分散于DCM(10mL)。加入TFA(3mL)和混合物在环境温度搅拌1.5小时。减压浓缩反应混合物和残余物与DCM(x 2)共沸。残余物分散于MeOH和通过SPE碳酸氢盐柱。合并滤液和减压浓缩，提供3-(2-(甲磺酰基)乙基)哌啶，A87是无色油状物(301mg，87％，2步)，其直接用于后续反应而不加进一步纯化或表征；MS m/z：192(M+H)+。
制备82：((2,5-二甲基哌啶-3-基)甲基)(甲磺酰基)氨基甲酸叔丁酯A88。
将DIAD(1.6g，7.91mmol)/DCM(0.5mL)缓慢加至(2,5-二甲基-3-吡啶基)甲醇(690mg，5.03mmol)，N-甲磺酰基氨基甲酸叔丁酯(1.8g，9.2mmol)和PPh3(1.9g，7.2mmol)的DCM(40mL)溶液和在环境温度搅拌混合物1小时。反应混合物在DCM与饱和NaHCO3水溶液间分配。经合并的有机物进行干燥，过滤和减压浓缩。残余物通过柱色谱法(二氧化硅，0-50％EtOAc-PE洗脱)纯化，提供产品，是油状物(500mg，32％)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.18(dd，1H)，7.40-7.17(m，1H)，4.76(s，2H)，3.45(s，3H)，2.42(s，3H)，2.26(dd，3H)，1.42(s，9H)；MS m/z：315(M+H)+。
将PtO2(45mg，0.20mmol)和((2,5-二甲基吡啶-3-基)甲基)(甲磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.59mmol)在AcOH(15mL)中的混合物在Parr氢化器中在60psi H2下振摇4小时。过滤反应混合物和减压浓缩滤液，提供((2,5-二甲基哌啶-3-基)甲基)(甲磺酰基)氨基甲酸叔丁酯A88，将其直接用于后续步骤而不加进一步纯化；MS m/z：321(M+H)+。
制备83：2,2,2-三氟-N-(甲基(氧代)(哌啶-3-基)-λ6-硫亚基)乙酰胺A89。
将二碳酸二叔丁酯(282mg，1.29mmol)加至3-甲硫基哌啶盐酸盐(199mg，1.19mmol)和Et3N(330μL，2.37mmol)的DCM(10mL)溶液和混合物在环境温度搅拌16小时。浓缩反应混合物和残余物分散于DCM(5mL)。加入mCPBA(288mg，1.17mmol)和混合物在环境温度搅拌30分钟。反应通过加入饱和NaHCO3水溶液和饱和Na2S2O3水溶液猝灭。在30分钟之后分相和水相用DCM萃取。经合并的有机物进行干燥和减压浓缩。残余物分散于DCE(12mL)和加入Rh2(OAc)6(47mg，0.11mmol)，2,2,2-三氟乙酰胺(272mg，2.40mmol)和MgO(176mg，4.37mmol)。然后加入碘苯二乙酯(528mg，1.64mmol)和混合物在环境温度搅拌16小时。过滤反应混合物和减压浓缩滤液。残余物溶于DCM(5mL)和加入TFA(1mL)。在环境温度搅拌混合物1小时然后减压浓缩。残余物与甲苯(x 2)共沸，提供2,2,2-三氟-N-(甲基(氧代)(哌啶-3-基)-λ6-硫亚基)乙酰胺A89(260mg)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.97(s，2H)，4.04(qt，1H)，3.74(d，1H)，3.69(d，3H)，3.31(m，1H)，3.19(dt，1H)，2.93(tt，1H)，2.24(d，1H)，2.02(dq，1H)，1.88-1.62(m，2H)。该物质直接用于后续反应。
制备84：(S)-N-(哌啶-3-基甲基-d2)甲烷磺酰胺A90。
将(3S)-1-叔丁氧羰基哌啶-3-羧酸(500mg，2.18mmol)悬浮于THF(10mL)和冷却至-20℃。加入Et3N(455μL，3.26mmol)随后氯甲酸异丁酯(425μL，3.28mmol)。让反应在1小时内温热至环境温度，然后加入四氘硼烷化钠(140mg，3.35mmol)随后三氘(氘氧基)甲烷(3.5mL)。在环境温度搅拌反应混合物2.5小时然后加入饱和NaHCO3水溶液猝灭和搅拌10分钟。加水以溶解盐和混合物用EtOAc(x 3)萃取。经合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和减压浓缩。残余物通过柱色谱法(二氧化硅，0-50％ EtOAc-PE梯度洗脱)纯化，提供(3S)-3-[二氘(羟基)甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(281mg，59％)，是白色固体；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ4.44(s，1H)，3.93(br s，1H)，3.82-3.77(m，1H)，2.71(t，1H)，2.53-2.47(m，1H)，1.69-1.64(m，1H)，1.61-1.56(m，1H)，1.48-1.42(m，1H)，1.39(s，9H)，1.34-1.24(m，1H)，1.08(qd，1H)；MS m/z：218(M+H)+。
向(3S)-3-[二氘(羟基)甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(280mg，1.29mmol)，N-甲磺酰基氨基甲酸叔丁酯(375mg，1.92mmol)和PPh3(990mg，3.78mmol)的THF(15mL)溶液滴加DEAD(440μL，2.79mmol)和反应混合物在环境温度在氮下搅拌16小时。减压浓缩反应混合物。残余物溶于DCM(10mL)和加入TFA(2.5mL，32.5mmol)。在搅拌22小时之后，加入TFA(1mL，13.0mmol)和反应在环境温度再搅拌5小时。减压除去溶剂和残余物与DCM(x 2)和二乙醚(x2)共沸。残余物通过离子交换柱，用MeOH/DCM洗涤和用2M NH3甲醇/DCM混合物溶液洗脱产品。减压浓缩经合并的滤液，提供(S)-N-(哌啶-3-基甲基-d2)甲烷磺酰胺A90，(508mg)，是固体，将其用于后续步骤而不加进一步纯化；MS m/z：195(M+H)+。
制备85：N-((5-甲基-4-氧代哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺A91。
将3-[(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基]-5-甲基-4-氧代-哌啶-1-羧酸苄酯(550mg，1.35mmol)(参见A46)，乙二醇(250μL，4.48mmol)和4-甲基苯磺酸水合物(15mg，0.08mmol)在甲苯(10mL)中的混合物在回流下加热24小时。反应混合物用EtOAc稀释和用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。干燥有机相(MgSO4)，过滤和减压浓缩。残余物通过柱色谱法(二氧化硅，0-100％ EtAOc-PE梯度洗脱)纯化，提供无色油状物(370mg)，将其直接用于后续反应；MS m/z：451(M+H)+。
将6-[(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基]-10-甲基-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸苄酯(370mg，0.82mmol)和水合肼(180μL，50％w/v，1.80mmol)在乙醇(7mL)中的混合物在回流下加热2小时，然后冷却至环境温度。过滤所得悬浮液，用EtOH洗涤。减压浓缩滤液，提供白色固体，其分散于DCM(4mL)。在N2下加入Et3N(160μL，1.15mmol)和溶液在冰浴中冷却。加入甲烷磺酰氯(80μL，1.034mmol)。在5分钟之后，除去冰浴和反应混合物在环境温度搅拌18小时。所得悬浮液用DCM和饱和NaHCO3水溶液稀释。在搅拌5分钟之后，有机相用分相柱分离。减压浓缩滤液和残余物通过柱色谱法纯化(二氧化硅，0-100％EtOAc-PE梯度洗脱)，提供6-(甲烷磺酰氨基甲基)-10-甲基-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸苄酯，是白色胶状物(250mg)，将其直接用于后续反应；MS m/z：399(M+H)+。
将HCl(1.8mL，2M水溶液，3.6mmol)和6-(甲烷磺酰氨基甲基)-10-甲基-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸苄酯(250mg，0.63mmol)在THF(4mL)中的混合物在回流下加热18小时然后冷却至环境温度。溶液用EtOAc和水稀释。在搅拌5分钟之后，分离有机相，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。干燥有机相(Na2SO4)，过滤和减压浓缩。残余物分散于DCM(5mL)。将Et3SiH(150μL，0.94mmol)，Et3N(150μL，1.08mmol)和Pd(OAc)2(30mg，0.13mmol)依次加至溶液，然后将其在环境温度搅拌2小时。所得悬浮液用甲醇(～5mL)稀释和直接加载至离子交换柱。柱用甲醇洗涤然后用2M NH3甲醇溶液洗脱产品。减压浓缩滤液，提供N-((5-甲基-4-氧代哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺，A91是褐色油状物(100mg，72％)，将其用于后续反应而不加进一步纯化；MS m/z：221(M+H)+。
制备86：N-((8,8-二氟-5-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)甲基)甲烷磺酰胺A92。
将LiHMDS(2.33mL，1M，2.33mmol)在-78℃在N2下搅拌缓慢加至8-氧代-5-氮杂螺[2.5]辛烷-5-羧酸叔丁酯(500mg，2.22mmol)的THF(10mL)溶液。在10分钟之后，缓慢加入2-(氯甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(478mg，2.44mmol)的THF(2mL)溶液和在-78℃搅拌混合物10分钟。加入饱和NH4Cl水溶液，让混合物温热至环境温度，然后在水与DCM之间分配。经合并的有机物进行干燥和减压浓缩。残余物通过柱色谱法(二氧化硅，0-30％ EtOAc-PE梯度洗脱)纯化，提供7-[(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基]-8-氧代-5-氮杂螺[2.5]辛烷-5-羧酸叔丁酯，是油状物，其放置固化(285mg，33％)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.94-7.82(m，4H)，4.12-4.02(m，1H)，3.89-3.78(m，1H)，3.60(td，2H)，3.46(d，2H)，3.07(ddt，1H)，1.37(s，9H)，1.16-1.04(m，2H)，0.91-0.83(m，2H)。
将7-[(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基]-8-氧代-5-氮杂螺[2.5]辛烷-5-羧酸叔丁酯(263mg，0.68mmol)用DAST(904μL，6.84mmol)处理和在环境温度搅拌混合物96小时。加入额外DAST(904μL，6.84mmol)和混合物搅拌24小时然后仔细倾倒至冰和饱和NaHCO3水溶液的混合物。搅拌混合物30分钟然后用DCM萃取。经合并的有机物进行干燥，过滤和减压浓缩。残余物通过柱色谱法(二氧化硅，0-50％ EtOAc-PE梯度洗脱)纯化，提供7-[(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基]-8,8-二氟-5-氮杂螺[2.5]辛烷-5-羧酸叔丁酯(280mg)，将其直接用于后续反应。
将7-[(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基]-8,8-二氟-5-氮杂螺[2.5]辛烷-5-羧酸叔丁酯(280mg，0.69mmol)，肼(54μL，1.72mmol)/EtOH(2.8mL)在80℃加热2小时。过滤所得悬浮液和减压浓缩滤液。残余物加载至离子交换柱。柱用DCM-MeOH混合物洗涤然后用2MNH3甲醇溶液洗脱产品。减压浓缩碱性洗脱液，残余物与甲苯共沸然后溶于DCM(2mL)。加入Et3N(96μL，0.69mmol)随后甲烷磺酰氯(69μL，0.90mmol)和在环境温度搅拌混合物1小时。减压浓缩反应混合物和残余物用TFA/DCM处理。在环境温度1小时之后，减压浓缩混合物和残余物通过反相色谱法纯化(C18，MeCN/水/0.05％ TFA作洗脱液)，提供N-((8,8-二氟-5-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)甲基)甲烷磺酰胺A92，(90mg，99％)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.22(s，2H)，7.32(t，1H)，3.66-3.28(m，3H)，3.14-2.90(m，6H)，2.63-2.52(m，1H)，1.02(ddd，1H)，0.90-0.77(m，2H)，0.74(ddd，1H)。
制备87：N-((5,6-二甲基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺A93。
将甲烷磺酰氯(200μL，2.58mmol)加至(5,6-二甲基-3-吡啶基)甲胺二盐酸盐(400mg，1.91mmol)和Et3N(1.0mL，7.18mmol)的DCM(6mL)溶液。溶液在环境温度搅拌19小时。所得悬浮液用DCM和饱和NaHCO3水溶液稀释。在搅拌5分钟之后，有机相用分相柱分离。减压浓缩滤液，提供褐色油状物(370mg)，将其用于后续步骤而不加进一步纯化；MS m/z：215(M+H)+。
将N-[(5,6-二甲基-3-吡啶基)甲基]甲烷磺酰胺(370mg，1.73mmol)，PtO2(70mg，0.31mmol)和HCl(10mL，3M MeOH溶液，30mmol)的混合物在Parr氢化器中在60psi H2压下振摇3小时。过滤反应混合物，用甲醇洗涤。减压浓缩滤液，提供N-((5,6-二甲基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺，A93是褐色油状物，(350mg，79％)，将其用于后续反应而不加进一步纯化；MS m/z：221(M+H)+。
制备88：8-甲基六氢-3H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-3-酮A94。
将(3-甲基吡嗪-2-基)甲醇(4.92g，39.6mmol)溶于MeOH(200mL)和加入HCl(20mL，2M水溶液，40mmol)。溶液脱气(x 3真空-N2循环)和加入湿Pd/C(Degussa，2.5g，10％w/w，2.35mmol)。混合物脱气(x 3循环)和N2用H2替换(x 5循环)。搅拌混合物48小时。反应混合物用N2脱气然后过滤通过GF/F纸。减压浓缩滤液，提供产品，是褐色油状物(6.7g)，将其直接用于后续反应而不加纯化，假定分离HCl盐；MS m/z：131(M+H)+。
将(3-甲基哌嗪-2-基)甲醇盐酸盐(6.7g，36.2mmol)溶于MeOH(50mL)和在N2下加入DIPEA(19.0mL，109.1mmol)。溶液在冰浴中冷却和在10分钟内缓慢加入二碳酸二叔丁酯(19.0g，87.06mmol)的MeOH(50mL)溶液。冷却搅拌反应混合物1小时，然后在环境温度进行1小时。反应混合物然后温热至50℃和搅拌16小时。反应混合物冷却至环境温度和减压浓缩。残余物在EtOAc与水之间分配，水相用EtOAc萃取和干燥经合并的有机物(Na2SO4)，过滤和减压浓缩。残余物通过柱色谱法(二氧化硅，0-100％ EtOAc-PE梯度洗脱)纯化，提供产品，是无色油状物(3.72g，31％)，将其直接用于后续反应；MS m/z：331(M+H)+。
在N2下将2-(羟基甲基)-3-甲基-哌嗪-1,4-二羧酸二叔丁酯(3.72g，11.3mmol)溶于THF(80mL)。溶液在冰浴中冷却和一批加入NaH(550mg，60％w/w矿物油分散液，13.8mmol)。除去冷却浴和让混合物温热至环境温度。在1小时之后反应混合物在冰浴中冷却和仔细加水猝灭。减压浓缩反应混合物和残余物在EtOAc与盐水之间分配。水相用EtOAc萃取，经合并的有机物干燥(Na2SO4)，过滤和减压浓缩，提供产品，是无色油状物(2.40g，83％)，其直接用于后续反应而不加进一步纯化；MS m/z：201(M-tBu)+。
将8-甲基-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(156mg，0.61mmol)溶于DCM(2mL)和加入TFA(0.5mL)。在环境温度搅拌反应混合物16小时。减压浓缩反应混合物和残余物与DCM(x 2)共沸。残余物分散于MeOH和通过SPE碳酸氢盐柱。减压浓缩经合并的滤液，提供8-甲基六氢-3H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-3-酮，A94是淡黄色玻璃(95mg，定量收率)，将其直接用于后续反应；MS m/z：157(M+H)+。
制备89：N-((5-氰基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺A95。
将氧化铂(2.72g，12.0mmol)，乙酸(20mL)和5-(羟基甲基)吡啶-3-羧酸甲酯(2.0g，12.0mmol)合并和在Parr氢化器中在60psi H2压下振摇3天。滤出催化剂，用乙酸洗涤。减压浓缩滤液，提供淡黄色胶状物(2.8g)。该物质用EtOAc(100mL)和水(50mL)处理，加入氯甲酸苄酯(1.7mL，11.9mmol)和K2CO3(10g，72.4mmol)。在环境温度搅拌混合物18小时。分相和水相用水稀释和用EtOAc萃取。经合并的有机物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤和减压浓缩。残余物通过柱色谱法(二氧化硅，0-100％ EtOAc-PE梯度洗脱)纯化，提供淡黄色油状物(1g)，将其溶于DCM(10mL)。加入咪唑(440mg，6.46mmol)和TBDMS氯(600mg，3.98mmol)，所得悬浮液在环境温度搅拌18小时。反应混合物用DCM和饱和NaHCO3水溶液稀释。在搅拌5分钟之后，有机相用分相柱分离。减压浓缩滤液。残余物通过柱色谱法(二氧化硅，0-50％EtOAc-PE梯度洗脱)纯化，提供无色油状物(800mg，58％)；MS m/z：422(M+H)+。在N2下将该物质溶于THF(8mL)和溶液在冰浴中冷却。加入LiBH4(1.2mL，2M THF溶液，2.4mmol)和反应混合物搅拌18小时，温度上升至环境温度。加入额外LiBH4(0.4mL，2M THF溶液，0.8mmol)和溶液在环境温度搅拌2小时。反应混合物用2M NaOH水溶液淬灭和用EtOAc稀释。有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤和减压浓缩，提供3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-5-(羟基甲基)哌啶-1-羧酸苄酯，是无色油状物(710mg，95％)；MS m/z：394(M+H)+。
在N2下将DMSO(200μL，2.82mmol)滴加至冷却至-78℃的草酰氯(160μL，1.83mmol)的DCM(10mL)溶液。在10分钟之后，将3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-5-(羟基甲基)哌啶-1-羧酸苄酯(700mg，1.78mmol)的DCM(5mL)溶液滴加至反应混合物。在-78℃进行50分钟之后，加入Et3N(750μL，5.38mmol)。在10分钟之后，让反应混合物温热至环境温度然后用10％柠檬酸水溶液淬灭。混合物用DCM萃取和有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤和减压浓缩，提供产品，是浅黄色油状物(660mg，95％)；MS m/z：392(M+H)+。
将3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-5-甲酰基-哌啶-1-羧酸苄酯(660mg，1.69mmol)，盐酸羟胺(140mg，2.02mmol)和NaOAc(110mg，1.34mmol)在乙醇(10mL)和水(5mL)中的混合物在环境温度搅拌3天。溶液用水和EtOAc稀释。有机相用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和减压浓缩为黄色胶状物(590mg)，将其直接用于后续反应；MS m/z：293(M+H)+。
在环境温度将2-氯-1-甲基-吡啶-1-鎓碘化物(470mg，1.84mmol)加至3-[(E)-羟基亚氨基甲基]-5-(羟基甲基)哌啶-1-羧酸苄酯(490mg，1.68mmol)的DCM(5mL)溶液。在10分钟之后，加入Et3N(350μL，2.51mmol)，悬浮液在环境温度搅拌18小时。反应混合物在EtOAc与10％柠檬酸水溶液间分配。有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤和减压浓缩。残余物通过柱色谱法(二氧化硅，0-100％ EtOAc-PE梯度洗脱)纯化，提供无色油状物(80mg，17％)；MS m/z：275(M+H)+。
将甲烷磺酰氯(15μL，0.19mmol)加至3-氰基-5-(羟基甲基)哌啶-1-羧酸苄酯(40mg，0.15mmol)和Et3N(30μL，0.22mmol)的DCM(2mL)溶液。溶液在环境温度搅拌1小时。所得悬浮液用DCM和饱和NaHCO3水溶液稀释。在搅拌5分钟之后，有机相用分相柱分离。减压浓缩滤液，提供黄色油状物，将其分散于DMF(2mL)。将K2CO3(60mg，0.43mmol)和甲烷磺酰胺(40mg，0.42mmol)加至溶液，在80℃搅拌18小时然后冷却至环境温度。反应混合物用EtOAc稀释。有机相用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤和减压浓缩，提供淡黄色油状物，将其分散于DCM(2mL)。将Et3N(30μL，0.22mmol)，Et3SiH(30μL，0.188mmol)然后Pd(OAc)2(10mg，0.04mmol)加至反应混合物。在环境温度搅拌2小时之后反应混合物用甲醇稀释和倾倒至离子交换柱。柱用甲醇洗涤，用2M NH3甲醇溶液洗脱产品。减压浓缩滤液，提供N-((5-氰基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺，A95是淡黄色膜(17mg，54％)，将其直接用于后续反应；MS m/z：218(M+H)+。
制备90：(1-(叔丁基)-3-甲基哌嗪-2-基)甲醇A96。
将(3-甲基吡嗪-2-基)甲醇(4.92g，39.6mmol)溶于MeOH(200mL)和加入HCl(20mL，2M水溶液，40mmol)。溶液脱气(x 3真空-N2循环)和加入湿Pd/C(Degussa，2.5g，10％w/w，2.35mmol)。混合物脱气(x 3循环)和N2用H2替换(x 5循环)。搅拌混合物2天。反应混合物用N2脱气，然后过滤通过GF/F纸。减压浓缩滤液，提供产品，是褐色油状物(6.7g)，其直接用于后续反应而不加纯化，假定分离HCl盐；MS m/z：131(M+H)+。
将(3-甲基哌嗪-2-基)甲醇盐酸盐(6.7g，36.2mmol)溶于MeOH(50mL)和在N2下加入DIPEA(19.0mL，109mmol)。溶液在冰浴中冷却和在10分钟内缓慢加入二碳酸二叔丁酯(19.0g，87.1mmol)的MeOH(50mL)溶液。冷却搅拌反应混合物1小时，然后在环境温度进行1小时。反应混合物温热至50℃过夜，然后冷却至环境和减压浓缩。残余物在EtOAc与水之间分配。水相用EtOAc萃取，经合并的有机物干燥(Na2SO4)，过滤和减压浓缩。残余物通过柱色谱法(二氧化硅，0-100％EtOAc-PE梯度洗脱)纯化，提供产品，是无色油状物(3.72g，31％)，其用于后续反应；MS m/z：331(M+H)+。
在N2下将2-(羟基甲基)-3-甲基-哌嗪-1,4-二羧酸二叔丁酯(3.72g，11.26mmol)溶于THF(80mL)。溶液在冰浴中冷却和一批加入NaH(550mg，60％w/w矿物油分散液，13.8mmol)。除去冷却浴和让混合物温热至环境温度。在1小时之后反应混合物在冰浴中冷却和仔细加水猝灭。减压浓缩反应混合物和残余物在EtOAc与盐水之间分配。水相用EtOAc萃取。经合并的有机物进行干燥(Na2SO4)，过滤和减压浓缩，提供产品，是无色油状物(2.40g，83％)，其直接用于后续反应而不加进一步纯化；MS m/z：201(M-tBu)+。
将8-甲基-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(2.24g，8.76mmol)悬浮于EtOH(30mL)和加入NaOH(1.75g，43.8mmol)的水(30mL)溶液。在100℃搅拌反应混合物过夜。反应混合物冷却至环境和加入2M HCl水溶液将溶液调节至～pH 10。混合物用CHCl3(x 2)萃取。经合并的有机物进行干燥(Na2SO4)，过滤和减压浓缩。残余物分散于MeOH和减压浓缩，提供产品，是黄色油状物(1.91g，95％)，将其直接用于后续反应；MS m/z：231(M+H)+。
在N2下将3-(羟基甲基)-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.9g，8.25mmol)溶于无水丙酮(3.0mL，40.9mmol)和加入BF3.OEt2(100μL，0.79mmol)。混合物在微波反应器中在100℃加热20分钟。减压浓缩反应混合物为黄色油状物，其分散于EtOAc和通过柱色谱法纯化(中性氧化铝，0-100％EtOAc-PE梯度洗脱)。合并产品级分和减压浓缩，提供产品，是无色油状物(540mg，24％)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ4.25(vbrs，1H)，3.90-3.71(m，2H)，3.37(dd，1H)，3.07-2.69(m，3H)，2.14(ddd，1H)，1.41(s，9H)，1.22(s，3H)，1.04(d，3H)，1.00(s，3H)；MS m/z：271(M+H)+。
在N2下将3,3,8-三甲基-5,6,8,8a-四氢-1H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-7-羧酸叔丁酯(540mg，2.0mmol)溶于THF(10mL)。溶液冷却至-10℃和加入MeMgCl(1.5mL，3M THF溶液，4.5mmol)。搅拌反应混合物16小时，温度上升至环境温度。加入MeMgCl(1.5mL，3M THF溶液，4.5mmol)和反应混合物温热至40℃。在3小时之后反应混合物冷却至环境和仔细加水猝灭。反应混合物用EtOAc(x 2)萃取。经合并的有机物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤和减压浓缩为黄色油状物。残余物分散于EtOAc和通过柱色谱法纯化(中性氧化铝，0-100％ EtOAc-PE梯度洗脱)。获得产品，是无色油状物(122mg，21％)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ4.46(t，1H)，4.21(p，1H)，3.65-3.52(m，1H)，3.45(ddd，1H)，3.02-2.81(m，3H)，2.71(ddd，1H)，1.39(s，10H)，1.15(d，J＝6.9Hz，3H)，1.04(s，9H)；MS m/z：287(M+H)+。该物质用于后续反应。
将4-叔丁基-3-(羟基甲基)-2-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(122mg，0.426mmol)溶于DCM(5mL)和在N2下加入TFA(1mL)。在2小时之后减压浓缩反应混合物和残余物与DCM(x 2)共沸。残余物分散于MeOH和通过SPE碳酸氢盐柱。减压浓缩滤液，提供(1-(叔丁基)-3-甲基哌嗪-2-基)甲醇A96(TFA盐)，是淡黄色玻璃状物(125mg，88％)，将其直接用于后续反应；MSm/z：187(M+H)+。
制备91：N-(((8aS)-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-4-基)甲基)甲烷磺酰胺A97。
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将2-(3-溴-2-氧代-丙基)异吲哚啉-1,3-二酮(550mg，1.95mmol)溶于DCM(20mL)随后加入(2S)-2-(氨基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(391mg，1.95mmol)和三乙胺(300μL，2.15mmol)。无色溶液在环境温度搅拌1小时。然后将Cbz-Cl(334μL，2.34mmol)随后三乙胺(815μL，5.85mmol)加至黄色溶液，在环境温度继续搅拌。在5分钟之后反应用水(20mL)稀释，分层和水层用额外DCM(2x 30mL)萃取。经合并的有机物用1MHCl水溶液(20mL)、盐水(20mL)洗涤，干燥和过滤。减压浓缩滤液和残余物通过柱色谱法纯化(二氧化硅，30-80％EtOAc-PE梯度洗脱)，提供(2S)-2-[[苄氧基羰基-[3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2-氧代丙基]氨基]甲基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(550mg，53％)，是无色胶状物；MS m/z：536(M+H)+。
将(2S)-2-[[苄氧基羰基-[3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2-氧代-丙基]氨基]甲基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(550mg，1.03mmol)溶于DCM(6mL)随后冷却至0℃。然后缓慢加入TFA(4mL)，在0℃继续搅拌。在45分钟之后减压浓缩反应，残余物溶于甲醇(13mL)随后加入NaCNBH3(226mg，3.60mmol)。溶液在环境温度搅拌。在1小时之后反应用饱和NaHCO3水溶液淬灭随后用EtOAc(3x 40mL)萃取。经合并的有机物用水(30mL)和盐水(20mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤和减压浓缩，提供(8aS)-4-[(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基]-3,4,6,7,8,8a-六氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸苄酯(390mg，80％)，是无色胶状物；MS m/z：420(M+H)+。
将(8aS)-4-[(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基]-3,4,6,7,8,8a-六氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸苄酯(140mg，0.31mmol)溶于乙醇(3mL)随后加入水合肼(46μL，0.94mmol)。然后将无色溶液加热至80℃。在3小时之后反应混合物冷却至环境温度然后过滤通过C盐。减压浓缩滤液为无色胶状物。该物质分散于DCM(3mL)随后冷却至0℃。加入三乙胺(66μL，0.47mmol)然后甲烷磺酰氯(29μL，0.38mmol)和继续搅拌45分钟。加入饱和NaHCO3水溶液(10mL)猝灭反应随后分层，用额外DCM(2x 30mL)萃取水层。经合并的有机物用水洗涤和通过疏水筛板。减压浓缩滤液和残余物通过柱色谱法纯化(二氧化硅，20-80％ EtOAc-PE梯度洗脱)，提供产品(35mg，27％)，是无色油状物；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.43-7.30(m，5H)，5.15(d，2H)，4.88(s，1H)，4.18(dd，3H)，3.37-3.28(m，1H)，3.26-3.13(m，2H)，2.98(s，3H)，2.63-2.56(m，1H)，2.38(s，1H)，2.11(q，4H)，1.88-1.68(m，4H)；MS m/z：368(M+H)+。
将(8aS)-4-(甲烷磺酰氨基甲基)-3,4,6,7,8,8a-六氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸苄酯(35mg，0.09mmol)溶于EtOAc(724μL)和MeOH(181μL)，在H2气球下搅拌。加入Pd(OH)2(6.4mg，20％w/w，0.009mmol)，黑色悬浮液在环境温度搅拌45分钟。反应过滤通过C盐随后减压浓缩，提供N-(((8aS)-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-4-基)甲基)甲烷磺酰胺A97(20mg，95％)，是无色胶状物，其用于后续反应；MS m/z：234(M+H)+。
制备92：N-(((7S,8aS)-7-氟八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-4-基)甲基)甲烷磺酰胺A98。
在上文A97的方法中使用(2S,4S)-2-(氨基甲基)-4-氟吡咯烷-1-羧酸叔丁酯代替(2S)-2-(氨基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯，获得N-(((7S,8aS)-7-氟八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-4-基)甲基)甲烷磺酰胺A98，是无色胶状物，其用于后续反应；MS m/z：252(M+H)+。
制备93：((6-氮杂螺[2.5]辛烷-4-基)甲基)(甲磺酰基)氨基甲酸叔丁酯A99。
将K2CO3(2.0g，14.4mmol)，BnBr(855μL，7.19mmol)和6-氮杂螺[2.5]辛烷-5,7-二酮(1g，7.19mmol)在DMF(10mL)中的混合物在环境温度搅拌72小时。减压除去溶剂和残余物与水研磨。固体用水洗涤和在真空中在60℃干燥3小时，提供6-苄基-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5,7-二酮(1.42g，84％)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.31(dd，2H)，7.28-7.16(m，3H)，4.88(s，2H)，2.64(s，4H)，0.49(s，4H)；MS m/z：230(M+H)+。
在-78℃在N2下将LiHMDS(9.16mL，1M，9.16mmol)缓慢加至6-苄基-6-氮杂螺[2.5]辛烷-5,7-二酮(1g，4.36mmol)的THF(20mL)溶液。在该温度搅拌混合物30分钟随后加入氰基甲酸乙酯(610μL，6.54mmol)。在30分钟之后加入饱和NH4Cl水溶液，使混合物达到环境温度然后减压浓缩。残余物在DCM与水之间分配。干燥有机相，过滤和减压浓缩。残余物通过柱色谱法(二氧化硅，5-50％ EtOAc-PE梯度洗脱)纯化，提供6-苄基-5,7-二氧代-6-氮杂螺[2.5]辛烷-8-羧酸乙酯，是无色油状物(950mg，68％)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.34-7.28(m，2H)，7.27-7.20(m，3H)，5.00-4.84(m，2H)，4.18(qd，2H)，3.43(d，1H)，3.05(dd，1H)，2.30(dd，1H)，1.19(t，3H)，0.85-0.78(m，1H)，0.74-0.67(m，1H)，0.67-0.57(m，2H)；MS m/z：302(M+H)+。
在N2下将LiAlH4(95mg，2.5mmol)加至6-苄基-5,7-二氧代-6-氮杂螺[2.5]辛烷-8-羧酸乙酯(203mg，0.67mmol)的THF(10mL)溶液。在环境温度搅拌2小时之后，依次加入H2O(100μL)，15％ NaOH水溶液(100μL)和H2O(300μL)猝灭反应混合物。混合物在环境温度下搅拌过夜，过滤通过C盐和减压浓缩滤液。残余物分散于DCM(5mL)和加入N-甲磺酰基氨基甲酸叔丁酯(262mg，1.34mmol)和PS-PPh3(476mg，2.11mmol/g，1.00mmol)。在环境温度缓慢搅拌加入DIAD(182μL，0.94mmol)/DCM(1mL)。在4小时之后过滤反应混合物和减压浓缩滤液。残余物加载至离子-交换柱。柱用MeOH洗涤和用2M氨的甲醇溶液洗脱产品。减压浓缩滤液和残余物通过反相色谱法(C18，MeCN/水-0.1％氢氧化铵作洗脱液)纯化。冻干产品级分，提供N-[(6-苄基-6-氮杂螺[2.5]辛烷-8-基)甲基]-N-甲磺酰基-氨基甲酸叔丁酯(19mg，7％)，将其直接用于后续反应；MS m/z：409(M+H)+。
将湿Pd/C(Degussa，5mg，10％w/w，0.047mmol)转移至充氮的烧瓶和排空容器并再充氮。加入N-[(6-苄基-6-氮杂螺[2.5]辛烷-8-基)甲基]-N-甲磺酰基-氨基甲酸叔丁酯(19mg，0.047mmol)的MeOH(5mL)溶液，所得溶液用真空/氮循环(x 3)脱气。气氛用真空/氢循环(x 3)交换，反应混合物在环境温度搅拌30分钟。反应混合物过滤通过C盐，用MeOH洗涤。减压浓缩滤液，提供((6-氮杂螺[2.5]辛烷-4-基)甲基)(甲磺酰基)氨基甲酸叔丁酯A99(15mg)，将其直接用于后续步骤而不加任何纯化；MS m/z：319(M+H)+。
制备94：N-((6,6-二甲基哌嗪-2-基)甲基)甲烷磺酰胺A100。
将2-(3-溴-2-氧代-丙基)异吲哚啉-1,3-二酮(250mg，0.89mmol)溶于DCM(9mL)随后加入N-(2-氨基-1,1-二甲基-乙基)氨基甲酸叔丁酯(167mg，0.89mmol)和三乙胺(136μL，0.97mmol)。无色溶液在环境温度搅拌1小时。加入Cbz-Cl(152μL，1.06mmol)和三乙胺(370μL，2.66mmol)，继续搅拌。在50分钟之后反应用水稀释(20mL)。分层和水相用DCM(2x 30mL)萃取。经合并的有机物用1M HCl水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，过滤通过疏水筛板。减压浓缩滤液和残余物通过柱色谱法纯化(二氧化硅，30-80％ EtOAc-PE梯度洗脱)，提供N-[2-(叔丁氧羰基氨基)-2-甲基-丙基]-N-[3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2-氧代-丙基]氨基甲酸苄酯(260mg，54％)，是无色胶状物；MS m/z：524(M+H)+。
将N-[2-(叔丁氧羰基氨基)-2-甲基-丙基]-N-[3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2-氧代-丙基]氨基甲酸苄酯(260mg，0.48mmol)溶于DCM(3mL)，溶液冷却至0℃。缓慢加入TFA(1.8mL)。在15分钟之后减压浓缩反应混合物。橙色残余物溶于甲醇随后加入氰基硼氢化钠(75mg，1.19mmol)。溶液在环境温度搅拌1小时。反应用饱和NaHCO3水溶液淬灭随后用EtOAc(3x 40mL)萃取。经合并的有机物用水(30mL)和盐水(20mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤和减压浓缩，提供5-[(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基]-3,3-二甲基-哌嗪-1-羧酸苄酯(190mg，95％)，是无色胶状物；MS m/z：408(M+H)+。
将5-[(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基]-3,3-二甲基-哌嗪-1-羧酸苄酯(190mg，0.44mmol)溶于乙醇(4mL)随后加入水合肼(64μL，1.32mmol)。然后将无色溶液加热至80℃持续90分钟。让所得白色悬浮液冷却至环境温度然后过滤通过C盐。浓缩滤液，残余物溶于DCM和再次过滤。浓缩滤液，提供无色胶状物，将其溶于DCM(4.5mL)随后冷却至0℃。加入三乙胺(90μL，0.66mmol)然后甲烷磺酰氯(41μL，0.53mmol)和继续搅拌15分钟。加入饱和NaHCO3水溶液(10mL)猝灭反应随后分层和水层用额外DCM(2x 30mL)萃取。经合并的有机物用水洗涤和通过疏水筛板。浓缩有机相和残余物通过柱色谱法纯化(二氧化硅，20-80％EtOAc-PE梯度洗脱)，提供5-(甲烷磺酰氨基甲基)-3,3-二甲基-哌嗪-1-羧酸苄酯(119mg，76％)，是无色油状物；MS m/z：356(M+H)+。
将5-(甲烷磺酰氨基甲基)-3,3-二甲基-哌嗪-1-羧酸苄酯(119mg，0.33mmol)溶于乙酸乙酯(2.5mL)和MeOH(600μL)，并置于H2气氛。加入Pd(OH)2(24mg，20％w/w，0.03mmol)，黑色悬浮液在环境温度搅拌30分钟。反应过滤通过C盐随后浓缩，提供N-((6,6-二甲基哌嗪-2-基)甲基)甲烷磺酰胺A100，是无色胶状物，(71mg，96％)；MS m/z：222(M+H)+。该物质用于后续反应而不加进一步纯化。
制备95：N-(1-(吗啉-2-基)丙基)甲烷磺酰胺A101。
将1-(4-苄基吗啉-2-基)丙-1-胺(594mg，2.54mmol)和Et3N(707μL，5.07mmol)/DCM(12mL)在冰浴中冷却至0℃随后滴加甲烷磺酰氯(220μL，2.84mmol)。让反应混合物温热至环境温度和搅拌4小时。反应混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭。分层和水相用DCM萃取一次。经合并的有机物进行干燥(MgSO4)，过滤和减压浓缩。残余物通过柱色谱法(二氧化硅，0-100％ EtOAc-PE梯度洗脱)纯化，提供产品，是淡黄色固体(652mg，82％)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.39-7.17(m，5H)，3.86-3.73(m，1H)，3.55-3.34(m，4H)，3.31(m，2H)，3.23-3.04(m，1H)，2.87(d，J＝2.5Hz，3H)，2.08-1.97(m，1H)，1.97-1.83(m，1H)，1.64-1.47(m，1H)，1.42-1.23(m，1H)，0.87(td，J＝7.4，1.3Hz，3H)；MS m/z：313(M+H)+。
将湿Pd/C(Degussa，88mg，10％w/w，0.08mmol)转移至充氮的烧瓶，将容器排空和再充氮。加入N-[1-(4-苄基吗啉-2-基)丙基]甲烷磺酰胺(350mg，1.12mmol)的HCl(14.7mL，3M MeOH溶液，44.1mmol)溶液，所得溶液用真空/氮循环(x 3)脱气。气氛与真空/氢循环(x3)交换，反应混合物在环境温度搅拌6小时。反应混合物过滤通过C盐，用MeOH洗涤。减压浓缩滤液，提供N-(1-(吗啉-2-基)丙基)甲烷磺酰胺A101，是黄色油状物(246mg，85％)；1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.42(s，NH)，3.99(dt，J＝12.5，3.8Hz，1H)，3.74(td，J＝12.4，2.3Hz，1H)，3.63(ddd，J＝11.3，6.1，2.1Hz，1H)，3.23(ddt，J＝14.9，9.2，3.1Hz，2H)，3.17(m，2H)，2.96(s，3H)，2.87-2.73(m，1H)，1.59(dtd，J＝15.0，7.4，4.7Hz，1H)，1.39(dddd，J＝16.7，14.0，9.0，7.2Hz，1H)，0.91(td，J＝7.4，4.6Hz，3H)；MS m/z：223(M+H)+。该物质用于后续步骤而不加进一步纯化。
制备96：二甲基((哌啶-3-基甲基)亚氨基)-λ6-硫烷酮A102。
将3-甲酰基哌啶-1-羧酸苄酯(100mg，0.40mmol)溶于DCE(2mL)。加入二甲基亚砜亚胺(57mg，0.61mmol)，然后NaBH(OAc)3(341mg，1.62mmol)，混合物在环境温度搅拌30分钟。加入饱和NaHCO3水溶液而猝灭反应。搅拌混合物直至起泡停止。分层和水相用DCM(2x20mL)萃取。经合并的有机物用盐水洗涤，过滤通过疏水筛板和减压浓缩滤液。残余物通过柱色谱法(二氧化硅，30-100％ EtOAc-PE随后0-20％MeOH-DCM梯度洗脱)纯化，提供3-[[[二甲基(氧代)-λ6-硫亚基]氨基]甲基]哌啶-1-羧酸苄酯，是无色油状物(55mg，42％)；1HNMR(500MHz，氯仿-d)δ7.42-7.28(m，5H)，5.15(d，J＝2.8Hz，2H)，4.18-4.08(m，1H)，3.98(s，1H)，2.97(d，J＝8.4Hz，9H)，2.76-2.67(m，1H)，1.89(dd，J＝13.3，4.3Hz，1H)，1.70(s，2H)，1.50(s，1H)，1.31-1.18(m，1H)；MS m/z：325(M+H)+。
将3-[[[二甲基(氧代)-λ6-硫亚基]氨基]甲基]哌啶-1-羧酸苄酯(55mg，0.17mmol)溶于EtOAc(1.2mL)和MeOH(310μL)，置于H2气氛。加入Pd(OH)2(12mg，20％w/w，0.02mmol)，黑色悬浮液在环境温度下搅拌过夜。加入Pd(OH)2(12mg，20％w/w，0.02mmol)。在搅拌30分钟之后反应过滤通过C盐。减压浓缩滤液，提供二甲基((哌啶-3-基甲基)亚氨基)-λ6-硫烷酮A102，(28mg，87％)，是无色胶状物，将其用于后续反应而不进一步纯化；MSm/z：191(M+H)+。
制备97：(2,5-二甲基哌啶-3-基)甲醇A103。
将2,5-二甲基吡啶-3-羧酸甲酯(2.6g，15.74mmol)和PtO2(713mg，3.14mmol)在HCl(57mL，3M MeOH溶液，171.1mmol)中的混合物在H2气球下在环境温度搅拌16小时。反应混合物过滤通过C盐和减压浓缩滤液。残余物溶于THF(27mL)和依次加入三乙胺(6.6mL，47.3mmol)，DMAP(96mg，0.79mmol)和二碳酸二叔丁酯(17.4mL，1M THF溶液，17.4mmol)。搅拌反应混合物过夜，然后在EtOAc与水之间分配。分离有机层和用NH4Cl溶液、水、盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤和减压浓缩。残余物通过柱色谱法(二氧化硅，0-10％ EtOAc-PE梯度洗脱)纯化。合并产品级分和减压浓缩，提供产品，是含有非对映体混合物的无色油状物(1.4g，33％)；1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ4.80-4.62(m，1H)，3.95-3.78(m，1H)，3.71(d，3H)，2.71(dq，1H)，2.46(dt，1H)，1.89-1.77(m，1H)，1.48(q，10H)，1.10-0.92(m，7H)。
将O1-叔丁基O3-甲基2,5-二甲基哌啶-1,3-二羧酸酯(1.4g，5.16mmol)溶于THF(42mL)和冷却至0℃。加入硼氢化锂(10.3mL，2M THF溶液，20.6mmol)，让反应温热至环境温度。在30分钟之后反应混合物温热至50℃和搅拌16小时。反应冷却至环境温度然后用水淬灭。混合物用EtOAc(x 3)萃取。经合并的有机物进行干燥和减压浓缩，提供3-(羟基甲基)-2,5-二甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.25g，100％)，是无色油状物，直接用于后续反应而不加进一步纯化；1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ4.42-4.27(m，1H)，3.82-3.68(m，1H)，3.34-3.23(m，2H)，2.33(dt，1H)，1.91(s，1H)，1.82-1.68(m，1H)，1.54-1.37(m，2H)，1.35(s，9H)，0.95-0.87(m，3H)，0.86-0.76(m，4H)。
将3-(羟基甲基)-2,5-二甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.25g，5.14mmol)溶于DCM(62.5mL)和在0℃搅拌。加入TFA(6.0mL，77.1mmol)和让反应缓慢温热至环境温度。在搅拌16小时之后，减压浓缩反应混合物。残余物分散于MeOH和通过离子交换柱，用2M氨的甲醇溶液洗脱产品。减压浓缩滤液，提供(2,5-二甲基哌啶-3-基)甲醇A103，是无色油状物(510mg，69％)；1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ3.76(d，1H)，3.38(d，2H)，2.72(ddd，1H)，2.45(dd，1H)，1.99(dtdd，1H)，1.61(dddd，2H)，1.10(d，3H)，1.02 -0.95(m，1H)，0.92(d，3H)。
制备98：二甲基((2-甲基哌啶-3-基)亚氨基)-λ6-硫烷酮A104。
将3-溴-2-甲基吡啶(5.17g，30.1mmol)，亚氨基二甲基-λ6-硫烷(2.94g，31.6mmol)，Xantphos(1.74g，3.0mmol)和碳酸铯(14.7g，45.0mmol)溶于1,4-二噁烷(52mL)。反应混合物脱气(真空/N2循环)和加入Pd2(dba)3(1.38g，1.50mmol)。反应烧瓶在N2下冲洗和混合物在回流下加热7小时然后让其冷却至环境温度。过滤反应混合物，用EtOAc洗涤。减压浓缩滤液和残余物通过柱色谱法纯化(二氧化硅，0-10％ MeOH-DCM梯度洗脱)，提供产品，是橙色油状物(5.46g，97％)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.96(dd，1H)，7.32(ddd1H)，7.03(ddd，1H)，3.24(s，6H)，2.35(s，3H)；MS m/z：185(M+H)+。
向二甲基((2-甲基吡啶-3-基)亚氨基)-λ6-硫烷酮(5.38g，28.6mmol)的MeCN(53mL)溶液加入BnBr(3.44mL，28.9mmol)。混合物在回流下加热4小时。让反应混合物冷却至环境温度和过滤收集所得沉淀，用冷MeCN洗涤。获得产品，是米白色固体(8.56g，84％)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.58(dd，J＝6.1，1.2Hz，1H)，8.11(dd，J＝8.5，1.2Hz，1H)，7.81(dd，J＝8.4，6.1Hz，1H)，7.51-7.36(m，3H)，7.28-7.14(m，2H)，5.87(s，2H)，3.37(d，J＝61.8Hz，6H)，2.57(s，3H)。
在0℃在N2下将NaBH4(1.28g，33.8mmol)分批加入1-苄基-3-((二甲基(氧代)-λ6-硫亚基)氨基)-2-甲基吡啶-1-鎓溴化物(4.0g，11.3mmol)的MeOH(25mL)溶液。在30分钟之后，加入NaBH4(1.28g，33.8mmol)，反应混合物搅拌16小时，温度上升至环境温度。混合物在DCM与水之间分配。分层和水相用DCM(x 2)萃取。经合并的有机物进行干燥(MgSO4)，过滤和减压浓缩，提供希望产品(2.61g，83％)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.39-7.15(m，5H)，3.77-3.51(m，2H)，3.11-2.98(m，6H)，2.83-2.68(m，2H)，2.42(ddd，J＝12.3，5.6，3.4Hz，2H)，2.27-2.05(m，1H)，1.95-1.77(m，1H)，1.12(d，J＝6.6Hz，3H)；MS m/z：279(H+H)+。
将Pd(OH)2，(1.36g，20％w/w，Degussa，9.68mmol)转移至充氮瓶，排空容器和再充氮。然后加入((1-苄基-2-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)亚氨基)二甲基-λ6-硫烷酮(2.45g，8.80mmol)的MeOH(120mL)溶液，所得溶液通过真空/氮循环(x 3)脱气。气氛通过真空/氢循环交换，反应混合物在Parr氢化器上在60psi H2压振摇4天。反应混合物过滤通过C盐，用MeOH洗涤。减压浓缩经合并的滤液。对残余物再进行反应条件，在60psi H2压下振摇1天。反应混合物过滤通过C盐，用MeOH洗涤。减压浓缩滤液，提供二甲基((2-甲基哌啶-3-基)亚氨基)-λ6-硫烷酮A104，是油状物，其放置固化为白色固体(1.46g，83％)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ3.34-3.22(m，1H)，3.06-2.97(m，6H)，2.88(d，J＝13.0Hz，1H)，2.85-2.72(m，2H)，2.65-2.54(m，2H)，2.41(td，J＝12.0，2.8Hz，1H)，2.23(dq，J＝8.8，6.2Hz，1H)，1.82-1.70(m，2H)，1.69-1.61(m，1H)，1.63-1.47(m，2H)，1.40(qt，J＝12.7，3.9Hz，1H)，1.31-1.14(m，2H)，0.99(d，J＝6.2Hz，3H)，0.93(d，J＝6.6Hz，3H)，观察到旋转异构体的大约1:1混合物，于是全部脂族峰是双峰；MS m/z：191(M+H)+。
制备99：二甲基((4-甲基哌啶-3-基)亚氨基)-λ6-硫烷酮A105。
使用上文A104的相同方法，((1-苄基-4-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)亚氨基)二甲基-λ6-硫烷酮用3-溴-4-甲基吡啶代替3-溴-2-甲基-吡啶制备。
将((1-苄基-4-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)亚氨基)二甲基-λ6-硫烷酮(860mg，3.03mmol)，Pd(OH)2(425mg，3.03mmol)，AcOH(258μL，4.54mmol)/MeOH在Parr氢化器中在环境温度在60psi H2压下振摇48小时。过滤反应混合物，残余物含有二甲基((4-甲基哌啶-3-基)亚氨基)-λ6-硫烷酮A105，直接用于后续反应而不加纯化；MS m/z：191(M+H)+。
制备100：二甲基(((2-甲基哌啶-3-基)甲基)亚氨基)-λ6-硫烷酮A106。
将3-(羟基甲基)-2-甲基-哌啶-1-羧酸苄酯(500mg，1.90mmol)溶于DCM(19mL)随后加入Dess-Martin高碘试剂(967mg，2.28mmol)。所得悬浮液在环境温度搅拌50分钟。加入饱和NaHCO3水溶液猝灭反应和搅拌20分钟。分层和水层用DCM(2x 20mL)萃取。经合并的有机物进行干燥(Na2SO4)，过滤通过疏水筛板和通过柱色谱法纯化(二氧化硅，0-40％ EtOAc-PE梯度洗脱)，提供3-甲酰基-2-甲基-哌啶-1-羧酸苄酯(360mg，47％)；MS m/z：262(M+H)+。
将3-甲酰基-2-甲基-哌啶-1-羧酸苄酯(360mg，1.38mmol)溶于DCE(14mL)随后加入二甲基亚砜亚胺(193mg，2.07mmol)随后NaBH(OAc)3(1.13g，5.51mmol)。在80分钟之后加入饱和NaHCO3水溶液猝灭反应和搅拌直至起泡停止。分层和水相用DCM(2x 20mL)萃取。经合并的有机物用盐水洗涤，过滤通过疏水筛板和通过柱色谱法纯化(二氧化硅，0-20％MeOH-DCM梯度洗脱)，提供3-(((二甲基(氧代)-λ6-硫亚基)氨基)甲基)-2-甲基哌啶-1-羧酸苄酯(260mg，56％)，是无色油状物；MS m/z：261(M-SOMe2)+。
将3-(((二甲基(氧代)-λ6-硫亚基)氨基)甲基)-2-甲基哌啶-1-羧酸苄酯(260mg，0.768mmol)溶于EtOAc(6mL)和MeOH(1.5mL)，置于H2气氛。加入Pd(OH)2(54mg，20％w/w，0.08mmol)，黑色悬浮液在环境温度搅拌15分钟。反应过滤通过C盐随后减压浓缩，提供二甲基-[(2-甲基-3-哌啶基)甲基亚氨基]-氧代-λ6-硫烷A106(145mg，92％)，是无色胶状物；MSm/z：205(M+H)+。
制备101：N-((4-羟基-2,4,5-三甲基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺，A107。
将3-氨基-2-甲基-丙酸乙酯(6.0g，45.7mmol)和(E)-丁-2-烯腈(4.0mL，49.1mmol)在乙醇(60mL)中的混合物在回流下加热18小时。反应混合物冷却至环境温度和减压浓缩，提供无色油状物。残余物通过柱色谱法(二氧化硅，5-100％[EtOAc+1％ Et3N]-PE梯度洗脱)纯化，提供产品，是油状物(2.5g，28％)；MS m/z：199(M+H)+。
将3-[(2-氰基-1-甲基-乙基)氨基]-2-甲基-丙酸乙酯(1.46g，7.36mmol)和K2CO3(3.6mL，4M水溶液，14.5mmol)在1,4-二噁烷(3.4mL)和水(6.7mL)中合并和加入二碳酸二叔丁酯(2.67g，12.2mmol)。在环境温度搅拌混合物16小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液稀释和用EtOAc萃取。干燥有机层(MgSO4)和减压浓缩。残余物通过柱色谱法(二氧化硅，0-65％EtOAc-PE梯度洗脱)纯化，提供3-[叔丁氧羰基-(2-氰基-1-甲基-乙基)氨基]-2-甲基-丙酸乙酯(2.3g，定量收率)，是无色油状物，将其用于后续步骤而不加进一步纯化；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ4.17(qtd，2H)，3.87(dt，1H)，3.48-3.27(m，2H)，2.87(d，2H)，2.71-2.51(m，1H)，1.49(d，9H)，1.37(dd，3H)，1.28(td，3H)，1.22-1.12(m，3H)。
将叔丁醇钾(958mg，8.54mmol)/甲苯(50mL)加热至75℃随后加入3-[叔丁氧羰基-(2-氰基-1-甲基-乙基)氨基]-2-甲基-丙酸乙酯(2.39g，8.00mmol)。混合物在回流下加热。在2小时之后加入叔丁醇钾(200mg，1.78mmol)。在4小时之后让反应混合物冷却至环境温度然后减压浓缩。残余物在DCM与水间分配和分层。水相酸化至pH 4和用EtOAc(x 2)萃取。经合并的萃取物干燥(MgSO4)，过滤和浓缩，提供3-氰基-2,5-二甲基-4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.14g，56％)，是橙色油状物，将其直接用于后续反应；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ5.11(d，J＝30.5Hz，1H)，4.13(d，J＝7.1Hz，1H)，4.00(d，J＝5.8Hz，1H)，3.53-3.47(m，1H)，2.70(qdd，J＝7.1，3.9，3.0Hz，1H)，1.53(d，J＝1.4Hz，9H)，1.34-1.28(m，3H)，1.25(s，3H)。
将3-氰基-2,5-二甲基-4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.14g，4.52mmol)/EtOH(23mL)和CHCl3(500μL)冲洗(x 3N2/真空循环)随后加入PtO2(180mg，0.79mmol)。N2是用H2替换(x 3真空/H2冲洗)和反应混合物在环境温度搅拌16小时。加入PtO2(56mg，0.25mmol)和反应混合物搅拌24小时。混合物过滤通过C盐，用MeOH洗涤。浓缩滤液，提供3-(氨基甲基)-4-羟基-2,5-二甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.18g，100％)，将其直接用于后续反应；MS m/z：259(M+H)+。
将3-(氨基甲基)-4-羟基-2,5-二甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.18g，4.57mmol)/DCM(20mL)冷却至0℃，然后用Et3N(1.9mL，13.7mmol)处理随后逐滴加入甲烷磺酰氯(354μL，4.57mmol)。让反应混合物温热至环境温度。在搅拌3小时之后，反应混合物在饱和碳酸氢钠水溶液与DCM之间分配。分层和有机相干燥(MgSO4)，过滤和减压浓缩。残余物部分通过柱色谱法纯化(二氧化硅，0-10％ MeOH-DCM梯度洗脱)，提供O-和N-甲磺酸酯化产品的混合物(575mg)，是橙色油状物。在N2下将该物质溶于DCM(5mL)和溶液在冰浴中冷却。加入Dess-Martin高碘试剂(750mg，1.77mmol)，反应混合物搅拌18小时，温度上升至环境温度。所得溶液用DCM，饱和硫代硫酸钠水溶液和饱和NaHCO3水溶液稀释。在搅拌5分钟之后，有机相用分相柱分离。减压浓缩有机相和残余物在N2下分散于THF(10mL)。溶液冷却至0℃和滴加MeMgBr(3mL，3M醚溶液，9mmol)。搅拌反应混合物18小时，温度上升至环境温度。反应混合物用EtOAc稀释。有机相用10％柠檬酸水溶液，饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩。残余物分散于DCM(2mL)，加入TFA(2mL)和所得混合物在环境温度搅拌2小时。混合物减压浓缩，提供含有N-((4-羟基-2,4,5-三甲基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺A107的褐色油状物(400mg)，将其用于后续反应而不加纯化；MS m/z：251(M+H)+。
制备102：二乙基((5-甲基哌啶-3-基)亚氨基)-λ6-硫烷酮A108。
将3-溴-5-甲基-吡啶(676mg，3.93mmol)，二乙基(亚氨基)-λ6-硫烷酮(500mg，4.13mmol)，Xantphos(227mg，0.39mmol)和碳酸铯(1.92g，5.89mmol)溶于1,4-二噁烷(7mL)。反应混合物脱气(真空/氮循环)和加入Pd2(dba)3(180mg，0.20mmol)。反应烧瓶在N2下冲洗和混合物在回流下加热4小时。反应混合物冷却至环境温度和过滤，用EtOAc洗涤。减压浓缩滤液和残余物通过柱色谱法纯化(二氧化硅40g，0-10％MeOH-DCM梯度洗脱)，提供产品，是黄色固体(741mg，89％)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.00(d，J＝2.6Hz，1H)，7.90(dd，J＝1.9，0.9Hz，1H)，7.15(ddd，J＝2.7，1.9，0.8Hz，1H)，3.37-3.26(m，4H)，2.21(d，J＝0.7Hz，3H)，1.26(t，J＝7.4Hz，6H)；MS m/z：213(M+H)+。
向二乙基-[(5-甲基-3-吡啶基)亚氨基]-氧代-λ6-硫烷(741mg，3.49mmol)的MeCN(11mL)溶液加入BnBr(420μL，3.53mmol)。混合物在回流下加热3小时然后冷却至环境温度。过滤收集所得沉淀，用MeCN洗涤。浓缩滤液，残余物与MeCN研磨。将其与第一批合并，提供(1-苄基-5-甲基-3-吡啶基)亚氨基-二乙基-氧代-λ6-硫烷溴化物，是白色固体(855mg，64％)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.64-8.38(m，2H)，7.88(ddd，1H)，7.66-7.23(m，5H)，5.67(s，2H)，3.53(q，4H)，2.40(d，3H)，1.28(t，6H)。
在0℃向(1-苄基-5-甲基-3-吡啶基)亚氨基-二乙基-氧代-λ6-硫烷溴化物(855mg，2.23mmol)的MeOH(11mL)溶液加入NaBH4(169mg，4.46mmol)。搅拌反应混合物30分钟然后加入NaBH4(84mg，2.23mmol)。于60和90分钟再加入两次NaBH4(84mg，2.23mmol)。在2小时之后反应混合物用水稀释和减压浓缩。残余物在DCM与水之间分配。分离有机层，干燥(MgSO4)，过滤和减压浓缩，提供产品，是黄色油状物(585mg)，其用于后续反应；MS m/z：307(M+H)+。
将Pd(OH)2(206mg，1.47mmol)加至((1-苄基-5-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)亚氨基)二乙基-λ6-硫烷酮(585mg，1.34mmol)和AcOH(150μL，2.64mmol)的MeOH(15mL)溶液。混合物在Parr氢化器中在60psi H2压下振摇24小时。过滤反应混合物和减压浓缩滤液。残余物含有二乙基((5-甲基哌啶-3-基)亚氨基)-λ6-硫烷酮A108，直接用于后续反应；MS m/z：219(M+H)+。
制备103：环丙基(甲基)((5-甲基哌啶-3-基)亚氨基)-λ6-硫烷酮，A109。
用上文A108的方法，环丙基(甲基)((5-甲基哌啶-3-基)亚氨基)-λ6-硫烷酮，A109，[MS m/z：217(M+H)+]用环丙基(亚氨基)(甲基)-λ6-硫烷酮代替二乙基(亚氨基)-λ6-硫烷酮制备。
制备104：乙基(甲基)((5-甲基哌啶-3-基)亚氨基)-λ6-硫烷酮A110。
类似地，乙基(甲基)((5-甲基哌啶-3-基)亚氨基)-λ6-硫烷酮A110用乙基(亚氨基)(甲基)-λ6-硫烷酮代替二乙基(亚氨基)-λ6-硫烷酮制备；1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.88-2.79(m，3H)，2.71-2.57(m，2H)，2.14-2.03(m，1H)，1.83-1.73(m，1H)，1.27-1.12(m，5H)，0.98-0.88(m，4H)，0.76(d，J＝6.6Hz，3H)。
制备105：((2,5-二甲基哌啶-3-基)亚氨基)二甲基-λ6-硫烷酮A111。
将Xantphos(622mg，1.08mmol)，碳酸铯(5.25g，16.1mmol)和Pd2(dba)3(492mg，0.54mmol)在N2下合并。混合物溶于1,4-二噁烷(22mL)随后加入3-溴-2,5-二甲基-吡啶(2.0g，10.8mmol)和亚氨基二甲基-λ6-硫烷酮(1.05g，11.3mmol)。反应混合物在105℃加热4小时然后冷却至环境温度。过滤反应混合物，用EtOAc洗涤和减压浓缩滤液。残余物通过柱色谱法(二氧化硅，0-20％ MeOH-DCM梯度洗脱)纯化，提供产品，是淡黄色固体(1.85g，87％)；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.99(dd，1H)，7.31-7.27(m，1H)，3.17(s，6H)，2.44(s，3H)，2.26(q，3H)；MS m/z：199(M+H)+。
向(2,5-二甲基-3-吡啶基)亚氨基-二甲基-λ6-硫烷(680mg，3.43mmol)的MeCN(17mL)溶液加入BnBr(420μL，3.46mmol)。所得白色悬浮液加热至85℃。在搅拌3小时之后反应混合物冷却至环境温度和减压浓缩。残余物与TBME(20mL)和MeCN研磨。过滤收集所得固体和减压干燥过夜，提供1-苄基-3-((二甲基(氧代)-λ6-硫亚基)氨基)-2,5-二甲基吡啶-1-鎓溴化物，是白色固体(1.1g，87％)；MS m/z：289(M+)。
将氧化铂(25mg，0.11mmol)在氮下加入烧瓶随后加入1-苄基-3-((二甲基(氧代)-λ6-硫亚基)氨基)-2,5-二甲基吡啶-1-鎓溴化物(200mg，0.54mmol)，甲醇(2.7mL)和三乙胺(151μL，1.08mmol)。冲洗烧瓶空气(抽真空/再填充N2 x 3)随后置于H2气氛和在环境温度搅拌。在90分钟之后，加入氧化铂(25mg，0.11mmol)和继续搅拌90分钟。加入氧化铂(25mg，0.11mmol)和继续搅拌2小时。加入Pd(OH)2(8mg，0.05mmol)和继续搅拌16小时。
反应混合物过滤通过C盐和减压浓缩滤液。残余物含有((2,5-二甲基哌啶-3-基)亚氨基)二甲基-λ6-硫烷酮，A111(190mg，17％)，直接用于后续反应而不加进一步纯化；MSm/z：201(M+H)+。
制备106：((5-乙基哌啶-3-基)亚氨基)二甲基-λ6-硫烷酮A112。
用上文A111的方法，((5-乙基哌啶-3-基)亚氨基)二甲基-λ6-硫烷酮A112[MS m/z：205(M+H)+]用3-溴-5-乙基吡啶代替3-溴-2,5-二甲基-吡啶制备。
制备107：1-((5-甲基哌啶-3-基)亚氨基)四氢-1H-1λ6-噻吩1-氧化物A113。
用A108的相同方法，1-((5-甲基哌啶-3-基)亚氨基)四氢-1H-1λ6-噻吩1-氧化物A113[MS m/z：217(M+H)+]用1-亚氨基四氢-1H-1λ6-噻吩1-氧化物代替二乙基(亚氨基)-λ6-硫烷酮制备。
制备108：二甲基((5-(三氟甲基)哌啶-3-基)亚氨基)-λ6-硫烷酮A114。
用A111的相同方法，二甲基((5-(三氟甲基)哌啶-3-基)亚氨基)-λ6-硫烷酮A114用3-溴-5-(三氟甲基)吡啶代替3-溴-2,5-二甲基-吡啶制备。氢化反应的粗制反应混合物直接用于后续反应。
制备109：2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪A115。
向配有回流冷凝器和温度计的3-颈烧瓶加入3-氯-2,5-二甲基-吡嗪(5mL，40mmol)，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑-1-羧酸叔丁酯(10g，34mmol)和1,4-二噁烷(100mL)。加入Pd(PPh3)4(2g，2mmol)，和Na2CO3(60mL，2M，100mmol)，使溶液排空和反填充N2(x 2)。溶液在100℃加热和搅拌16小时。反应混合物冷却至环境温度和过滤，用二乙醚洗涤。减压浓缩滤液和残余物通过柱色谱法纯化(二氧化硅，0-100％[EtOAc+2％2M氨的甲醇]-PE梯度洗脱)，提供2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)吡嗪，是白色固体(4.5g，64％)；MS m/z：175(M+H)+。
将2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)吡嗪(4.5g，26mmol)，PtO2(1g，4mmol)和HCl(60mL，3M MeOH溶液，200mmol)的混合物在Parr氢化器中在60psi H2压下振摇24小时。过滤反应混合物和减压浓缩滤液，提供产品2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪A115，是米白色固体(4.0g，61％)，将其用于后续反应，假定分离二盐酸盐；MS m/z：181(M+H)+。
制备110：二甲基((5-甲基哌啶-3-基)亚氨基)-λ6-硫烷酮A116。
用A104的相同方法，二甲基((5-甲基哌啶-3-基)亚氨基)-λ6-硫烷酮A116[MS m/z：191(M+H)+]用3-溴-5-甲基吡啶代替3-溴-2-甲基吡啶制备。
制备111：N-((4-甲氧基哌啶-2-基)甲基)甲烷磺酰胺A117。
在氮气氛下将甲烷磺酰氯(1.4mL，18.09mmol)加入搅拌的(4-甲氧基-3-吡啶基)甲胺(2g，14.5mmol)和Et3N(3.0mL，21.5mmol)的THF(50mL)溶液，反应在环境温度搅拌16小时。反应用DCM和饱和NaHCO3水溶液稀释和搅拌混合物10分钟。分层和水层用DCM(x 2)萃取。经合并的有机萃取物进行干燥(MgSO4)，过滤和减压浓缩。残余物与DCM研磨，过滤分离沉淀，提供N-[(4-甲氧基-3-吡啶基)甲基]甲烷磺酰胺，是米白色固体(1.82g，58％)；1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.41(d，1H)，8.36(s，1H)，7.38(t，1H)，7.05(d，1H)，4.14(d，2H)，3.88(s，3H)，2.90(s，3H)。
将N-[(4-甲氧基-3-吡啶基)甲基]甲烷磺酰胺(50mg，0.23mmol)，10％湿Pd/C(Degussa，100mg，10％w/w，0.09mmol)在乙酸(2mL)/甲醇(5mL)中的混合物在环境温度在H2下搅拌18小时。反应混合物过滤通过C盐柱，用MeOH洗涤。减压浓缩滤液，提供含有N-((4-甲氧基哌啶-2-基)甲基)甲烷磺酰胺A117的无色油状物，其直接用于后续反应而不加进一步纯化；MS m/z：223(M+H)+。
制备112：(R)-二甲基((吗啉-2-基甲基)亚氨基)-λ6-硫烷酮A118。
用制备A5的方法，(R)-二甲基((吗啉-2-基甲基)亚氨基)-λ6-硫烷酮A118[MS m/z：193(M+H)+]用(R)-2-甲酰基吗啉-4-羧酸叔丁酯代替(S)-2-甲酰基吗啉-4-羧酸叔丁酯制备。
制备113：N-((4-氟-5-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺A119。
将5-[(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基]-4-氟-3-甲基-3,6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸苄酯(600mg，1.47mmol)(制备A46描述的氟化反应中作为副产品形成)，和水合肼(290μL，2.9mmol)/乙醇(15mL)在回流下加热2小时。反应混合物冷却至环境温度和过滤，用EtOH洗涤。减压浓缩滤液和残余物分散于DCM(10mL)。加入Et3N(300μL，2.2mmol)和甲烷磺酰氯(140μL，1.8mmol)，混合物在环境温度搅拌2小时。溶液用DCM和饱和NaHCO3水溶液稀释。在搅拌5分钟之后，有机相用分相柱分离。向该溶液加入Et3SiH(300μL，1.9mmol)和Et3N(300μL，2.2mmol)，然后Pd(OAc)2(30mg，0.13mmol)。溶液在环境温度搅拌90分钟然后用甲醇稀释。溶液加载至离子交换柱，用甲醇洗涤然后用2M氨的甲醇溶液洗脱产品。减压浓缩滤液，提供含有N-((4-氟-5-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺A119的黄色胶状物，将其用于后续反应而不加进一步纯化；MS m/z：223(M+H)+。
制备114：(4,4-二氟-5-甲基哌啶-3-基)甲醇A120。
将1-苄基-5-甲基-4-氧代哌啶-3-羧酸乙酯(10.0g，1当量)置于250mL不锈钢高压釜。将容器冷却至-60℃和减压转移无水HF(7当量)。用液N2将容器冷却至-90℃和加入SF4(3当量)。观察到-90℃至-48℃的放热。将容器冷却至低于-70℃，然后让其在21小时内温热至环境温度(4巴压力)。使容器通气通过KOH洗涤器。加入DCM(10体积)，反应在冰(5重量vol.)上猝灭。混合物用KHCO3溶液碱化至pH 8，搅拌混合物20分钟。分层和水相用DCM(2x20vol.)萃取。经合并的有机物进行干燥(Na2SO4)，过滤和减压浓缩。残余物含有两种非对映异构体的混合物并通过柱色谱法(二氧化硅，0-1％ EtOAc-PE洗脱一种异构体，然后1-100％ EtOAc-PE洗脱另一种)纯化。合并产品级分和减压浓缩。获得的第一洗脱异构体是固体(3.0g)和第二洗脱异构体是黄色油状物(5.8g)(81％总收率)；MS m/z：298(M+H)+。主要异构体用于后续步骤。
在环境温度向1-苄基-4,4-二氟-5-甲基-哌啶-3-羧酸乙酯(175mg，0.59mmol)的THF(1.8mL)溶液加入LiBH4(618μL，2M，1.24mmol)。将MeOH(50μL，1.2mmol)加至透明黄色溶液和反应混合物加热至50℃。在45分钟之后反应混合物冷却至环境温度然后在冰浴中进一步冷却。加入饱和NH4Cl水溶液，搅拌混合物直至起泡停止。混合物用水和EtOAc稀释。分离有机层，用盐水洗涤(1x)，干燥(MgSO4)，过滤和减压浓缩。残余物分散于MeOH(1.5mL)和加入Pd/C(7mg，10％w/w，0.06mmol)。混合物脱气(x 3真空-N2循环)和充H2气(x 3真空-H2循环)。在环境温度搅拌反应混合物。在3小时之后反应混合物过滤通过C盐。减压浓缩滤液和含有(4,4-二氟-5-甲基哌啶-3-基)甲醇A120(100mg)的残余物直接用于后续反应而不加纯化；MS m/z：166(M+H)+。
制备115：N-((4,4-二氟-2,5-二甲基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺非对映异构体A121，A122和A123。
将Cbz-Cl(10mL，70mmol)加至2,5-二甲基哌啶-4-酮(10g，78.6mmol)和K2CO3(25g，180.9mmol)/EtOAc(200mL)和水(100mL)。反应在环境温度激烈搅拌。在18小时之后分离有机相。水相用乙酸乙酯萃取和经合并的有机物用水和盐水洗涤,然后干燥(Na2SO4)，过滤和减压浓缩。残余物通过柱色谱法(二氧化硅，0-100％ EtOAc-PE梯度洗脱)纯化，提供产品，是无色油状物(6.5g，32％)；MS m/z：262(M+H)+。
在N2下将LiHMDS(16mL，1M，16mmol)滴加至冷却至-78℃的2,5-二甲基-4-氧代-哌啶-1-羧酸苄酯(3.8g，14.5mmol)的THF(70mL)溶液。在90分钟之后，滴加2-(氯甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(3.4g，17.4mmol)的THF(2mL)溶液。在1小时之后让反应混合物温热至0℃然后加入饱和NH4Cl水溶液(～10mL)而猝灭。反应混合物用EtOAc稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机相干燥(Na2SO4)，过滤和减压浓缩。残余物通过柱色谱法(二氧化硅，0-100％ EtOAc-PE梯度洗脱)纯化。作为无色油状物分离两种非对映体：非对映体1(700mg)和非对映体2(2.0g)。
将非对映体1(600mg，1.43mmol)和DAST(5mL，38mmol)在环境温度搅拌3天然后逐滴倾倒至搅拌的DCM/冰/水/NaHCO3混合物。该混合物搅拌30分钟。有机相用分相柱分离。减压浓缩滤液和残余物通过柱色谱法纯化(二氧化硅，0-50％ EtOAc-PE梯度洗脱)，提供无色油状物(450mg)，将其直接用于后续反应；MS m/z：443(M+H)+。
将3-[(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基]-4,4-二氟-2,5-二甲基-哌啶-1-羧酸苄酯(450mg，1.02mmol)和水合肼(150μL，3.06mmol)在乙醇(4mL)中的混合物在回流下加热2小时然后让其冷却至环境温度。过滤反应混合物，用MeOH洗涤，滤液倾倒至预先润湿的离子交换柱。柱用甲醇洗涤然后用2M氨的甲醇溶液洗脱产品。减压浓缩滤液，提供无色油状物。残余物溶于DCM(3mL)。在N2下加入Et3N(200μL，1.44mmol)和甲烷磺酰氯(70μL，0.9mmol)，溶液在环境温度搅拌。在2小时之后反应混合物用DCM和饱和NaHCO3水溶液稀释。在搅拌5分钟之后有机层用分相柱分离。减压浓缩滤液和残余物通过柱色谱法纯化(二氧化硅，0-100％EtOAc-PE梯度洗脱)，提供无色油状物(180mg)，将其直接用于后续反应；MS m/z：391(M+H)+。
将4,4-二氟-3-(甲烷磺酰氨基甲基)-2,5-二甲基-哌啶-1-羧酸苄酯(180mg，0.46mmol)，Et3SiH(150μL，0.939mmol)，Et3N(180μL，1.3mmol)和Pd(OAc)2(50mg，0.2mmol)在DCM(4mL)中的混合物在环境温度搅拌2小时，然后用甲醇(～5mL)稀释。混合物倾倒至预先润湿的离子交换柱。柱用甲醇洗涤然后用2M氨的甲醇溶液洗脱产品。减压浓缩滤液，提供含有A121的褐色油状物(120mg)，其直接用于后续反应而不加进一步纯化；MS m/z：257(M+H)+。
A122[MS m/z：257(M+H)+]以相似方式起始自非对映体2制备，直接用于后续反应。
非对映体3制备如下：将非对映体2(600mg，1.43mmol)/THF(7mL)与DBU(150μL，1.00mmol)/THF(7mL)在环境温度搅拌20小时。反应混合物用EtOAc稀释，用2M HCl水溶液，饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机相干燥(Na2SO4)，过滤和减压浓缩。获得非对映体3，是白色沫状物(600mg)，将其如上处理，提供A123[MS m/z：257(M+H)+]，将其直接用于后续反应。
制备116：N-(((2S,3R,5S)-4,4-二氟-2,5-二甲基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺A124。
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将(S)-3-(((S)-1-苯基乙基)氨基)丁酸乙酯(40g，170mmol)溶于MeCN(400mL)。将2-(溴甲基)丙烯酸乙酯溶于MeCN(100mL)和加至胺溶液。加入K2CO3(47g，340mmol)，混合物在环境温度搅拌过夜。过滤反应混合物，用MeCN洗涤。减压蒸发滤液，提供油性固体。残余物分散于DCM(～400mL)和通过柱色谱法纯化(二氧化硅，DCM洗脱)。合并含产品级分和减压浓缩，提供(3S)-3-[2-乙氧基羰基烯丙基-[(1S)-1-苯基乙基]氨基]丁酸乙酯，是无色油状物(38.8g，65％)；MS m/z：348(M+H)+。
在配有温度热电偶的火焰干燥的1000mL三颈圆底烧瓶中在N2下将(3S)-3-[2-乙氧基羰基烯丙基-[(1S)-1-苯基乙基]氨基]丁酸乙酯(33.4g，96.0mmol)溶于无水THF(500mL)。烧瓶在冰浴中冷却至0℃。经由注射器加入KOtBu(210mL，1M溶液，210mmol)。在30分钟之后反应倾至饱和NH4Cl水溶液和用Et2O萃取。萃取物干燥(MgSO4)，过滤和减压浓缩。残余物分散于DCM和通过硅胶塞，用DCM洗脱。减压浓缩滤液，提供产品，是浅黄色油状物(27.9g，96％)；MS m/z：302(M+H)+。
将乙酰氯(200mL，2.8mol)溶于EtOH(2.6L)。溶液搅拌30分钟然后加至(2S)-2-甲基-5-亚甲基-4-氧代-1-[(1S)-1-苯基乙基]哌啶-3-羧酸乙酯(223g，740mmol)。加入Pd/C(50g，10％w/w，47mmol)。减压排空气氛和用氢气球替换。反应在环境温度搅拌9天然后过滤通过C盐垫，用EtOH洗涤。减压浓缩滤液。残余物溶于THF(1L)。向该溶液加入NaOH(1L，1M水溶液)。混合物在冰浴中冷却和滴加CbzCl(110mL，771mmol)。在环境温度搅拌混合物过夜。加入MTBE和分层。干燥有机层(MgSO4)，过滤，和减压浓缩。该物质与用(2S)-2-甲基-5-亚甲基-4-氧代-1-[(1S)-1-苯基乙基]哌啶-3-羧酸乙酯的另一反应产品合并(303g，1.0mol)。经合并的物质通过柱色谱法(二氧化硅，10-40％ DCM-庚烷梯度洗脱)纯化。分离两种异构体(32％合并收率)：主要反式异构体(2S,5R)-2,5-二甲基-4-氧代-哌啶-1-羧酸苄酯(105g)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.43-7.27(m，5H)，5.11(q，2H)，4.36(pd，1H)，3.71(dd，1H)，3.62(dd，1H)，2.84(dd，1H)，2.51(m，1H)，2.28(dd，1H)，1.16(d，3H)，1.00(d，3H)；和次要顺式异构体(2S,5S)-2,5-二甲基-4-氧代-哌啶-1-羧酸苄酯(43g)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.46-7.27(m，5H)，5.21-5.05(m，2H)，4.72(q，1H)，4.22(d，1H)，2.89(d，1H)，2.80-2.70(m，1H)，2.67-2.53(m，1H)，2.13(dd，1H)，1.06(d，3H)，0.90(d，3H)。
将(2S,5S)-2,5-二甲基-4-氧代-哌啶-1-羧酸苄酯(46.3g，177.2mmol)的THF(280mL)溶液冷却至-78℃，随后加入LiHMDS(1M，在THF中)(212mL，1M，212mmol)，其速率保持温度低于-65℃。加入完成后，在-78℃再搅拌混合物10分钟随后将2-(氯甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(41.6g，213mmol)的THF(230mL)溶液加入，其速率保持温度低于-65℃。加入完成后，除去干冰/丙酮冷却浴和将反应烧瓶置于冰/水浴。让反应混合物在30分钟内温热至0℃。将混合物再冷却至-78℃随后用饱和NH4Cl水溶液(93mL)仔细猝灭，速率保持内部温度低于-65℃。加入完成后除去冷却浴和让混合物温热至环境温度。加入EtOAc(500mL)和分开有机相。有机相用水(x 2)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和减压浓缩。将IPA(500mL)加至残余物和所得溶液静置过周末。过滤收集所得结晶固体，用最少IPA洗涤和减压干燥，提供(2S,3S,5S)-3-[(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基]-2,5-二甲基-4-氧代-哌啶-1-羧酸苄酯(31g，42％)，是无色固体；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.95-7.78(m，5H)，7.49-7.24(m，6H)，5.25-5.07(m，2H)，4.73-4.53(m，1H)，4.33(t，1H)，3.95-3.75(m，2H)，3.01(s，2H)，2.70-2.57(m，1H)，1.11(d，3H)，0.88(d，3H)；MS m/z：421(M+H)+。
将(2S,3S,5S)-3-[(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基]-2,5-二甲基-4-氧代-哌啶-1-羧酸苄酯(77.1g，183.4mmol)悬浮于氯化氢(325mL，4M 1,4-二噁烷溶液，1.30mol)。在环境温度搅拌反应混合物。在5.5小时之后所得黄色溶液用EtOAc(500mL)和水(200mL)稀释。有机相用盐水洗涤(200mL)，干燥(MgSO4)，过滤和减压浓缩，提供黄色油状物(102.5g)。加入IPA(500mL)和搅拌混合物72小时。过滤收集所得白色沉淀，用IPA洗涤。减压浓缩滤液和残余物与DCM(x 3)共沸。残余物通过柱色谱法(二氧化硅，0-60％ EtOAc-庚烷梯度洗脱)纯化，提供(2S,3R,5S)-3-[(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基]-2,5-二甲基-4-氧代-哌啶-1-羧酸苄酯，是淡黄色粘稠胶状物(37.6g，49％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.92-7.83(m，4H)，7.48-7.08(m，5H)，5.22-4.94(m，2H)，4.64(m，1H)，4.32(m，1H)，3.87(dd，1H)，3.61-3.48(m，1H)，3.39-3.32(m，1H)，2.90(m，1H)，2.77(br s，1H)，1.07(m，3H)，0.90(m，3H)；MSm/z：421(M+H)+。
将白色固体(2S,3S,5S)-3-[(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基]-2,5-二甲基-4-氧代-哌啶-1-羧酸苄酯(33.4g，43％)悬浮于氯化氢(160mL，4M 1,4-二噁烷溶液，640mmol)和反应混合物在环境温度搅拌。在5.5小时之后反应混合物用MTBE(220mL)和水(85mL)稀释。有机相用盐水洗涤(85mL)，干燥(MgSO4)，过滤和减压浓缩。残余物在IPA(220mL)中搅拌过夜。所得混合物如上处理，提供额外的(2S,3R,5S)-3-[(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基]-2,5-二甲基-4-氧代-哌啶-1-羧酸苄酯(14.7g，44％)。
向(2S,3R,5S)-3-[(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基]-2,5-二甲基-4-氧代-哌啶-1-羧酸苄酯(51.2g，122mmol)和(485mL，50％w/v甲苯溶液，1.1mol)的溶液加入BF3.OEt2(7.4mL，60.0mmol)。混合物加热至60℃(内部)持续24小时。混合物然后冷却至环境温度和缓慢加入搅拌的饱和NaHCO3水溶液(30mL)仔细猝灭。加入完成后，搅拌混合物30分钟。混合物然后用EtOAc(2x 20mL)萃取。经合并的有机物用水(2x 20mL)、盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和减压浓缩。残余物通过柱色谱法(二氧化硅，0-20％EtOAc-PE梯度洗脱)纯化。合并含产品级分和减压浓缩，残余物通过SFC进一步纯化(15％MeOH@5mL/min，CHIRALPAK IC，4.6X 100mm，100巴，35C，220nm)，提供(2S,3R,5S)-3-[(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基]-4,4-二氟-2,5-二甲基-哌啶-1-羧酸苄酯，是橙色胶状物(12.8g，24％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.97-7.78(m，4H)，7.44-7.14(m，5H)，5.21-4.95(m，2H)，4.46(s，1H)，4.03-3.85(m，2H)，3.74-3.53(m，1H)，2.96-2.59(m，2H)，2.25-1.96(m，1H)，1.18(s，3H)，1.03-0.85(m，3H)；MS m/z：443(M+H)+。在该阶段用2D NMR研究确认绝对构型。
向(2S,3R,5S)-3-[(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基]-4,4-二氟-2,5-二甲基-哌啶-1-羧酸苄酯(12.8g，28.8mmol)的乙醇(190mL)溶液加入水合肼(3.3mL，43mmol)，所得溶液在回流下加热2小时。加入额外水合肼(1.2mL，16mmol)和混合物在回流下加热16小时。混合物用乙醇(100mL)稀释，冷却至环境温度和快速搅拌1小时。过滤所得悬浮液，用最少乙醇洗涤，和减压浓缩滤液。残余物在EtOAc与最少水间分配，混合和分开有机相。有机物用水(2x)、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤和减压浓缩，提供(2S,3R,5S)-3-(氨基甲基)-4,4-二氟-2,5-二甲基-哌啶-1-羧酸苄酯(8.3g，92％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.45-7.27(m，5H)，5.21-5.00(m，2H)，4.77-4.57(m，1H)，4.02-3.86(m，1H)，3.01(dd，1H)，2.77(dt，1H)，2.20-1.90(m，2H)，1.44(s，2H)，1.09-0.98(m，3H)，0.98-0.85(m，4H)；MS m/z：313(M+H)+。
将(2S,3R,5S)-3-(氨基甲基)-4,4-二氟-2,5-二甲基-哌啶-1-羧酸苄酯(8.27g，26.5mmol)的DCM(100mL)溶液冷却至0℃然后加入Et3N(4.1mL，29mmol)随后在2分钟内缓慢加入甲烷磺酰氯(2.2mL，28mmol)。在冰浴中搅拌混合物1小时。反应混合物用水(3x)和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和减压浓缩，提供(2S,3R,5S)-4,4-二氟-3-(甲烷磺酰氨基甲基)-2,5-二甲基-哌啶-1-羧酸苄酯(10.4g，定量收率)，是黄色沫状物，将其直接用于后续反应不加进一步纯化。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.47-7.27(m，5H)，7.23(dd，1H)，5.24-5.00(m，2H)，4.63(s，1H)，4.51(s，1H)，4.06-3.86(m，1H)，3.39(dt，1H)，3.07-2.92(m，4H)，2.92-2.63(m，1H)，2.35(s，1H)，2.10(d，1H)，1.08(t，3H)，0.94(t，3H)；MS m/z：391(M+H)+。
将(2S,3R,5S)-4,4-二氟-3-(甲烷磺酰氨基甲基)-2,5-二甲基-哌啶-1-羧酸苄酯(10.6g，27.2mmol)和Pd(OH)2(1.9g，20％w/w，2.7mmol)在IPA(100mL)中的混合物加热在45℃和在氢气球下搅拌3天。混合物用氮冲洗然后过滤通过C盐，用IPA然后EtOAc随后甲醇洗涤。减压浓缩滤液。向残余物加入Pd(OH)2(1.9g，20％w/w，2.7mmol)随后IPA(160mL)和在氢气氛下搅拌混合物16小时。混合物过滤通过C盐，用IPA和EtOAc洗涤和减压浓缩。向残余物加入Pd(OH)2(1.9g，20％w/w，2.7mmol)随后IPA(160mL)和在氢气氛下搅拌16小时。混合物过滤通过C盐，用IPA洗涤。减压浓缩滤液，溶于甲醇(280mL)和加入SMP-32(40.72g，0.8mmol/g)。混合物在50℃加热和搅拌3小时随后冷却至环境温度，然后过滤通过C盐，用甲醇洗涤。减压浓缩滤液和减压干燥过夜，提供N-(((2S,3R,5S)-4,4-二氟-2,5-二甲基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺A124(6.06g，87％)；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ3.66(dh，1H)，3.50(dd，1H)，3.16(dd，1H)，3.04-2.89(m，4H)，2.85-2.70(m，1H)，2.54-2.34(m，1H)，2.20-1.97(m，1H)，1.20(dd，3H)，1.06-0.93(m，3H)；MS m/z：257(M+H)+。
制备117：二甲基((6-甲基哌啶-3-基)亚氨基)-λ6-硫烷酮A125。
使用制备A104的相同方法，二甲基((6-甲基哌啶-3-基)亚氨基)-λ6-硫烷酮A125[MS m/z：191(M+H)+]用5-溴-2-甲基-吡啶代替3-溴-2-甲基吡啶制备。氢化反应的粗制反应混合物直接用于后续反应。
制备118：((2-(二氟甲基)哌啶-3-基)亚氨基)二甲基-λ6-硫烷酮A126。
使用制备A111的相同方法，((2-(二氟甲基)哌啶-3-基)亚氨基)二甲基-λ6-硫烷酮A126[MS m/z：227(M+H)+]用3-溴-2-(二氟甲基)吡啶代替3-溴-2,5-二甲基-吡啶制备。氢化反应的粗制反应混合物直接用于后续反应。
制备119：2-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪A127。
向2-氯-3-甲基-吡嗪(500mg，3.89mmol)的1,4-二噁烷(10mL)悬浮液加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑-1-羧酸叔丁酯(1.26g，4.28mmol)，Pd(Ph3)4(225mg，0.19mmol)和Na2CO3(5.8mL，2M水溶液，11.7mmol)。在密封管中在130℃搅拌反应混合物3小时，然后冷却和过滤通过C盐垫。减压浓缩滤液，提供2-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)吡嗪(750mg，94％)，是白色固体；MS m/z：161(M+H)+。
将2-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)吡嗪(585mg，3.65mmol)，PtO2(84mg，0.37mmol)和浓HCl(2mL，55mmol)在甲醇(60mL)中的混合物在环境温度在Parr氢化器中在60psi H2压下振摇6小时。过滤反应混合物和减压浓缩滤液。残余物溶于MeOH和加载于离子交换柱。柱用MeOH洗涤然后用氨的甲醇溶液洗脱产品。减压浓缩滤液，提供2-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪A127(600mg，99％)，是褐色固体；MS m/z：167(M+H)+。该物质用于后续反应而不加进一步纯化。
制备120：二甲基(5-甲基哌啶-3-基)氧化膦A128。
将甲基膦酰基甲烷(45mg，0.58mmol)，3-溴-5-甲基-吡啶(100mg，0.58mmol)，NEt3(324μL，2.32mmol)和Pd(PPh3)4(288mg，0.25mmol)在MeCN(580μL)中合并，溶液脱气随后在回流下加热。反应在回流下搅拌18小时然后加入额外的甲基膦酰基甲烷(45mg，0.58mmol)。在1小时之后加入额外的甲基膦酰基甲烷(45mg，0.58mmol)。在1小时之后反应冷却至环境温度，稀释于MeCN和通过反相色谱法纯化(C18，MeCN/水/0.05％ TFA作洗脱液)，提供3-二甲基磷酰基-5-甲基-吡啶(98mg，100％)；1H NMR(500MHz，MeOH-d4)δ8.84-8.70(m，1H)，8.62(t，1H)，8.08(dt，1H)，2.46(s，3H)，1.88(s，3H)，1.85(s，3H)，MS m/z：170(M+H)+。
将3-二甲基磷酰基-5-甲基-吡啶(100mg，0.59mmol)和PtO2(27mg，0.12mmol)在甲醇(3.3mL)和HCl(985μL，3M，2.96mmol)中合并。混合物脱气和在H2气球下搅拌2小时随后通过C盐。减压浓缩滤液，提供3-二甲基(5-甲基哌啶-3-基)氧化膦A128，是1:1非对映体混合物(189mg，100％)；MS m/z：176(M+H)+。该物质用于后续反应而不加进一步纯化。
制备121：(5,5-二氟-2-甲基哌啶-3-基)甲醇A129。
将5,5-二氟-3-(羟基甲基)-2-甲基-哌啶-1-羧酸苄酯(参见A64)，(110mg，0.37mmol)，Pd(OAc)2(35mg，0.16mmol)，Et3SiH(140μL，0.88mmol)和Et3N(100μL，0.717mmol)在DCM(4mL)中的混合物在环境温度搅拌1小时。反应混合物用甲醇稀释，溶液倾倒至离子交换柱。柱用甲醇洗涤然后用2M氨的甲醇溶液洗脱产品。减压浓缩滤液，提供(5,5-二氟-2-甲基哌啶-3-基)甲醇A129(55mg，91％)，是褐色油状物；MS m/z：166(M+H)+。该物质用于后续反应而不加进一步纯化。
制备122：2-(3-甲基哌嗪-2-基)乙-1-醇A130。
将2-(3-甲基吡嗪-2-基)乙醇(930mg，6.73mmol)溶于MeOH(20mL)。加入HCl(340μL，2M，0.68mmol)，混合物脱气(x 3真空-N2循环)。加入湿Pd/C(Degussa，430mg，10％w/w，0.40mmol)，混合物脱气(x 3循环)然后N2气氛用H2替换(x 5循环)，反应混合物搅拌16小时。加入额外的湿Pd/C(Degussa，430mg，10％w/w，0.404mmol)(如上脱气)。在5小时之后，加入湿Pd/C(Degussa，430mg，10％w/w，0.404mmol)和HCl(340μL，2M，0.680mmol)，混合物同上脱气和再搅拌16小时。反应混合物用N2脱气然后过滤和减压浓缩，提供无色油状物。残余物分散于MeOH(～5mL)和通过SPE碳酸氢盐柱。减压浓缩滤液，提供2-(3-甲基哌嗪-2-基)乙-1-醇A130，是淡黄色油状物(781mg，80％)，其直接用于后续反应而不加进一步纯化；MS m/z：145(M+H)+。
制备123：N-((5-甲基哌嗪-2-基)甲基)甲烷磺酰胺A131。
在N2下将甲烷磺酰氯(240μL，3.10mmol)加入冰冷的(5-甲基吡嗪-2-基)甲胺(300mg，2.44mmol)和Et3N(500μL，3.59mmol)的DCM(4mL)溶液。在加入之后除去冰浴和反应混合物在环境温度搅拌2小时。溶液用DCM和饱和NaHCO3水溶液稀释。有机相用分相柱分离和减压浓缩滤液，提供褐色油状物。该物质与PtO2(200mg，0.88mmol)在3M HCl甲醇溶液(15mL，45mmol)中合并，在环境温度在H2气球下激烈搅拌18小时。反应混合物直接倾倒至离子交换柱。柱用甲醇洗涤然后用2M氨的甲醇溶液洗脱产品。减压浓缩滤液，提供N-((5-甲基哌嗪-2-基)甲基)甲烷磺酰胺A131(271mg，56％)，是褐色胶状物，将其用于后续反应而不进一步纯化；MS m/z：208(M+H)+。
制备124：反式-(4-苄基-6-环丙基吗啉-2-基)甲醇A132和顺式-(4-苄基-6-环丙基吗啉-2-基)甲醇A133。
将2-氨基-1-环丙基-乙醇(1.0g，9.9mmol)，苯甲醛(1.2mL，11.8mmol)和粉碎的MS(1g)在DCE(30mL)中的混合物在环境温度搅拌1小时。加入NaBH(OAc)3(4.2g，19.9mmol)，反应在环境温度再搅拌15小时。混合物过滤通过C盐(用DCM洗涤)和减压浓缩滤液。残余物通过离子交换柱，用MeOH/DCM混合物洗涤和用2M NH3的MeOH/DCM混合物溶液洗脱产品。减压除去溶剂和残余物通过柱色谱法纯化(二氧化硅，0-10％[10％ NH4OH/MeOH]-DCM梯度洗脱)，提供2-(苄基氨基)-1-环丙基-乙醇(1.04g，55％)，是无色油状物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.19-7.14(m，4H)，7.09-7.06(m，1H)，4.33(d，1H)，3.56(d，2H)，2.87-2.82(m，1H)，2.43(dd，1H)，2.39-2.35(m，1H)，1.84(br s，1H)，0.68-0.61(m，1H)，0.22-0.15(m，2H)，0.13-0.07(m，1H)，0.02-0.03(m，1H)；MS m/z：192(M+H)+。
将2-(苄基氨基)-1-环丙基-乙醇(1.03g，5.39mmol)的甲苯(15mL)溶液用2-(氯甲基)环氧乙烷(550μL，7.03mmol)和高氯酸锂(750mg，7.05mmol)处理，混合物在环境温度搅拌22小时。混合物用EtOAc稀释和用水(x 2)洗涤。经合并的水层用EtOAc(x 2)萃取和经合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和减压浓缩。残余物溶于MeOH(5mL)和加入NaOMe(730mg，13.5mmol)。反应在回流下加热23小时然后冷却至环境温度和加入饱和NH4Cl水溶液而猝灭。水层用水稀释以溶解盐，用EtOAc(x 3)萃取，经合并的有机萃取物进行干燥(MgSO4)，过滤和减压浓缩。残余物通过柱色谱法(二氧化硅，0-100％ EtOAc-PE梯度洗脱)纯化，提供反式-(4-苄基-6-环丙基-吗啉-2-基)甲醇(229mg，17％)，是无色油状物；和顺式-(4-苄基-6-环丙基-吗啉-2-基)甲醇(293mg，22％)，是无色油状物。
将反式-(4-苄基-6-环丙基-吗啉-2-基)甲醇(228mg，0.92mmol)，湿Pd/C(Degussa，50mg，0.47mmol)和HCl(10mL，3M甲醇溶液，30mmol)的混合物置于氢气氛下和在环境温度搅拌62小时。过滤通过C盐除去催化剂，用MeOH洗涤，和减压浓缩滤液。残余物加载至离子交换柱。柱用MeOH/DCM混合物洗涤然后用2M NH3的MeOH/DCM混合物溶液洗脱产品。合并滤液和减压浓缩，提供反式-(6-环丙基吗啉-2-基)甲醇A132(107mg，74％)，是无色油状物；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ4.52(br s，1H)，3.64(qd，1H)，3.44(d，2H)，2.81-2.75(m，3H)，2.57(ddd，1H)，1.21-1.14(m，1H)，0.46-0.38(m，2H)，0.26-0.11(m，2H)，MS m/z：158(M+H)+。
将顺式-(4-苄基-6-环丙基-吗啉-2-基)甲醇(293mg，1.19mmol)，湿Pd/C(Degussa，50mg，0.47mmol)和HCl(3M甲醇溶液)(10mL，30mmol)的混合物置于氢气氛下和在环境温度搅拌62小时。过滤通过C盐除去催化剂，用MeOH洗涤，和减压浓缩滤液。残余物加载至离子交换柱。柱用MeOH/DCM混合物洗涤，然后用2M NH3的MeOH/DCM混合物溶液洗脱产品。合并滤液和减压浓缩，提供顺式-(6-环丙基吗啉-2-基)甲醇A133(93mg，50％)，是无色油状物；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ4.55(t，1H)，3.38-3.23(m，3H)，2.82-2.78(m，2H)，2.68(ddd，1H)，2.38(dd，1H)，2.26(dd，1H)，0.76-0.69(m，1H)，0.43-0.35(m，2H)，0.27-0.15(m，2H)；MS m/z：158(M+H)+。
制备125：2-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-4-甲硫基-嘧啶
将2-氯-4-甲硫基-嘧啶(1g，6.23mmol)，Na2CO3(9.3mL，2M aq.，18.60mmol)和2-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1.35g，6.82mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(15mL)溶液用氮脱气。加入Pd(PPh3)4(600mg，0.519mmol)，混合物用氮再次脱气。混合物在回流下加热2小时。反应混合物冷却至环境温度，在EtOAc与水间分配和分层。水层用EtOAc萃取和经合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和减压浓缩。残余物通过柱色谱法(二氧化硅，EtOAc/石油醚梯度)纯化，提供2-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-4-甲硫基-嘧啶(1.10g，90％)；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ8.19(d，1H)，7.94(d，1H)，6.85(d，1H)，5.90(d，1H)，4.02(q，2H)，2.56(s，3H)，1.40(t，3H)；MS m/z 197.1(M+H)。
制备126：2-氯-4-(2-乙氧基乙烯基)嘧啶
向2,4-二氯嘧啶(750mg，5.03mmol)和Na2CO3(7.4mL，2M，14.80mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(15mL)溶液加入2-(2-乙氧基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1.05g，5.30mmol)。混合物然后用氮脱气和加入Pd(PPh3)4(295mg，0.255mmol)，混合物用氮再次脱气。混合物在回流下加热16小时。反应混合物冷却至环境温度，在EtOAc/水间分配，分层。水层用EtOAc萃取，经合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和减压浓缩。残余物通过柱色谱法(二氧化硅，EtOAc/石油醚梯度)纯化，提供(2-氯-4-(2-乙氧基乙烯基)嘧啶(472.4mg，51％)；MS m/z：185.1(M+H)。
制备127：1-[4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2-吡啶基]哌嗪-1-基]乙酮
将乙酰氯(280μL，3.94mmol)加至1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2-吡啶基]哌嗪(750mg，2.59mmol)和Et3N(900μL，6.46mmol)的DCM(7.5mL)溶液，让反应混合物在环境温度搅拌1小时。残余物直接通过Florisil柱纯化(石油醚/EtOAc梯度洗脱)，提供1-[4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2-吡啶基]哌嗪-1-基]乙酮，是米白色固体(693mg，81％)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.16(dd，1H)，6.98(s，1H)，6.85(dd，1H)，3.55-3.52(m，6H)，3.48-3.46(m，2H)，2.04(s，3H)，1.31(s，12H)；MS m/z：332.2(M+1)+。
制备128：4-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-6-甲硫基-嘧啶
向4-氯-6-甲硫基-嘧啶(30g，186.8mmol)和Na2CO3(280.2mL，2M，560.4mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(400mL)悬浮液加入2-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(37.7g，190.3mmol)。混合物然后经由真空/氮循环(x 3)脱气，然后加入Pd(PPh3)4(12.95g，11.21mmol)，容器经由真空/氮循环(x 3)用氮冲洗和在回流下加热2小时。深褐色反应混合物冷却至环境温度，粗制混合物在EtOAc(600mL)与水(300mL)间分配。经合并的有机萃取物用水(300mL)、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和减压浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(二氧化硅，0至30％ EtOAc/石油醚梯度洗脱)，提供4-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-6-甲硫基-嘧啶，是橙色油状物，其放置结晶(27.39g，74％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.65(d，J＝1.2Hz，1H)，7.87(d，J＝12.5Hz，1H)，7.18(d，J＝1.3Hz，1H)，5.80(d，J＝12.5Hz，1H)，4.01(q，J＝7.0Hz，2H)，1.28(t，J＝7.0Hz，3H)；MS m/z：197.3(M+H)+
下述中间体根据类似制备128的程序制备：
(E)-2-(2-乙氧基乙烯基)-5-氟-4-(甲硫基)吡啶；
制备129：3-氯-6-(二氟甲基)哒嗪
在0℃将(485μL，2.631mmol)加至6-氯哒嗪-3-甲醛(250mg，1.754mmol)的DCM(10mL)溶液，混合物温热至环境温度和搅拌17小时。滴加饱和碳酸氢钠水溶液和反应搅拌30分钟。分层，水相用DCM(x 2)萃取。经合并的有机萃取物用盐水洗涤和干燥(MgSO4)，过滤和减压浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(二氧化硅，0至100％ EtOAc/石油醚梯度洗脱)，提供3-氯-6-(二氟甲基)哒嗪，是白色固体(234.2mg，81％)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.29(t，J＝54.0Hz，1H)，8.12(d，J＝9.0Hz，1H)，8.16(d，J＝9.0Hz，1H)；MS m/z：165.1(M+H)+。
制备130：6-(二氟甲基)哒嗪-3-胺
在1L密封管中，将NH4OH(265.8g，295.3mL，7.584mol)加入搅拌的3-氯-6-(二氟甲基)哒嗪(20.8g，126.4mmol)的THF(160mL)溶液，两相溶液在100℃加热16小时。褐色反应混合物冷却至环境温度和减压除去溶剂。残余物与EtOAc(10vol)研磨，滤出不溶物质。减压浓缩滤液，提供6-(二氟甲基)哒嗪-3-胺，是黄色固体(16g，87％)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.53(d，J＝9.2Hz，1H)，7.07-6.85(m，4H)；MS m/z：146.1(M+H)+。
制备131：6-(二氟甲基)-3-(6-甲硫基嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
在环境温度将4-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-6-甲硫基-嘧啶(19.4g，98.82mmol)溶于1,4-二噁烷(390mL)和水(145mL)的混合物。加入NBS(17.59g，98.82mmol)，亮黄色溶液在环境温度搅拌15分钟，随后加入6-(二氟甲基)哒嗪-3-胺(14.34g，98.82mmol)。橙色反应混合物加热至80℃。在2小时之后，混合物冷却至环境温度和用饱和NaHCO3水溶液(390mL)和水(485mL)稀释。滤出褐色固体，用水充分洗涤和减压干燥，提供3-(6-甲硫基嘧啶-4-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，是褐色固体(16.4g，56％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.01(d，J＝1.3Hz，1H)，8.74(s，1H)，8.56(d，J＝9.4Hz，1H)，8.53(d，J＝1.3Hz，1H)，7.74(d，J＝9.4Hz，1H)，7.39(t，J＝53.7Hz，1H)，2.64(s，3H)；MS m/z：294.2(M+H)+。
下述化合物根据类似制备131的程序制备：
3-(6-(甲硫基)嘧啶-4-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪；
6-乙基-3-(6-(甲硫基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪；
6-甲基-3-(6-(甲硫基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪；
6-环丙基-3-(6-(甲硫基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪；
1-(3-(6-(甲硫基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)乙-1-酮；
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3-(6-(甲硫基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-腈。
6-(二氟甲基)-3-(5-氟-4-(甲硫基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
制备132：3-(6-氯嘧啶-4-基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
将3-(6-甲硫基嘧啶-4-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(7.8g，25.06mmol)悬浮于MeCN(133mL)和加入浓HCl(2.2mL，37％w/w，40.1mmol)。向赭色悬浮液缓慢加入磺酰氯(13.52g，8.11mL，100.2mmol)。在磺酰氯加入结束20分钟之后，将反应混合物缓慢加至冰-水混合物(230mL)，速率将温度保持低于10℃。陈化悬浮液1小时随后滤出沉淀和用水洗涤。固体在饱和NaHCO3水溶液(78mL)中搅拌1小时，然后滤出，用水洗涤和在炉中在45℃减压干燥过夜，提供3-(6-氯嘧啶-4-基)溶液-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，是米白色固体(7g，93％)；1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.12(d，J＝1.1Hz，1H)，8.82(s，1H)，8.67(d，J＝1.1Hz，1H)，8.59(d，J＝9.5Hz，1H)，7.79(d，J＝9.5Hz，1H)，7.43(t，J＝53.6Hz，1H)；MS m/z：282.0(M+H)+。
下述化合物根据类似制备132的程序制备：
3-(6-氯嘧啶-4-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪；
3-(6-氯嘧啶-4-基)-6-乙基咪唑并[1,2-b]哒嗪；
3-(6-氯嘧啶-4-基)-6-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪；
3-(6-氯嘧啶-4-基)-6-环丙基咪唑并[1,2-b]哒嗪；
1-(3-(6-氯嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)乙-1-酮；
3-(6-氯嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-腈；
3-(4-氯-5-氟吡啶-2-基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪；
3-(6-氯嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-甲酰胺。
4-氯-6-[6-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]嘧啶
制备133：三丁基-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]锡烷
将6-(二氟甲基)-3-碘-咪唑并[1,2-b]哒嗪(2g，6.78mmol)的无水THF(36mL)溶液冷却至0℃随后滴加EtMgBr(6.78mL，3M，在Et2O中，20.34mmol)。在0℃搅拌混合物10分钟随后加入三丁基-氯-锡烷(2.76g，2.3mL，8.47mmol)。让混合物温热至环境温度和搅拌25分钟。混合物然后加水(10mL)仔细猝灭然后在饱和NH4Cl水溶液(20mL)与EtOAc间分配(50mL)。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)和减压浓缩，提供三丁基-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]锡烷(3.45g)。残余物用于后续步骤而不加进一步纯化。
制备134：6-(二氟甲基)-3-(6-氟嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
将三丁基-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]锡烷(3.4g，7.421mmol)加入脱气的4-溴-6-氟-嘧啶(1.313g，7.421mmol)和PdCl2(PPh3)2(520.9mg，0.742mmol)的DMF(45mL)溶液。混合物进一步脱气随后在70℃加热16小时。混合物减压浓缩和通过色谱法纯化(二氧化硅，0-45％ EtOAc/PE梯度洗脱)，产生6-(二氟甲基)-3-(6-氟嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(500mg，25％)；MS m/z：266.1(M+H)+。
制备135：6-(二氟甲基)-N-(2,2-二甲氧基乙基)哒嗪-3-胺
在环境温度向3-二氟甲基-6-氯哒嗪(7.3g，44.3mmol)加入氨基乙醛二甲基缩醛(24.2mL，221.83mmol)。混合物在95℃加热20小时然后冷却至环境温度。反应混合物用二氯甲烷(400mL)稀释，溶液用5％NaHCO3水溶液(3x 100mL)和盐水洗涤。水相用二氯甲烷(3x150mL)萃取。经合并的有机萃取物进行干燥(Na2SO4)，过滤和减压除去溶剂然后减压干燥。获得的固体在庚烷中研磨(2x 100mL)，过滤和干燥，提供6-(二氟甲基)-N-(2,2-二甲氧基乙基)哒嗪-3-胺，是米白色固体(9.8g，94％)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ3.32(s，6H)，3.52(t，J＝5.7Hz，2H)，4.56(t，J＝5.4Hz，1H)，6.75-7.16(m，2H)，7.41(t，J＝6.0Hz，1H)，7.52(d，J＝9.0Hz，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-112.8(d，J＝54.9Hz，2F)；MS m/z：234.1(M+H)+。
制备136：6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
在氮下在配有温度计的三颈烧瓶中加入浓硫酸(13.3mL，249.5mmol，95-98％)。将硫酸冷却至15℃(内部温度)然后分批加入6-(二氟甲基)-N-(2,2-二甲氧基乙基)哒嗪-3-胺(9.7g，41.6mmol)保持内部温度低于20℃。除去冷却浴和在环境温度15分钟之后，反应混合物在70℃加热5小时。在冷却至环境温度之后，反应混合物滴加至冷却的(0℃)氢氧化钠(19.96g NaOH，499.1mmol，400mL水)水溶液。内部温度在加入反应混合物期间保持低于10℃。在加入终点，用NaHCO3和/或3％ HCl将含水混合物pH调节至8。水相用二氯甲烷萃取。经合并的有机萃取物进行干燥(Na2SO4)，过滤和减压除去溶剂。残余物通过柱色谱法纯化(二氧化硅，0-60％ EtOAc/DCM梯度洗脱)，提供6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，是米白色固体(6.53g，86％(2步))；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.07(t，J＝54.0Hz，1H)，7.48(d，J＝9.4Hz，1H，7.92-7.98(m，1H)，8.35(d，J＝9.4Hz，1H)，8.46(s，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-115.0(d，J＝53.4Hz，2F)；MS m/z：170.1(M+H)+。
制备137：3-碘-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
在配有冷凝器和滴液漏斗的圆底烧瓶中加入6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(15.2g，89.87mmol)随后二氯乙烷(200mL)和无水吡啶(130mL，1.617mol)。溶液冷却至0℃和滴加一氯化碘(269.6mL，0.269mol，1M二氯甲烷溶液)。在0℃搅拌反应混合物20分钟然后在45℃进行30小时。反应冷却至0℃然后加入额外3当量ICl(269.6mL)。在0℃搅拌反应混合物20分钟然后在45℃过夜。反应混合物用二氯甲烷稀释然后有机相用饱和硫代硫酸钠水溶液和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤和减压除去溶剂。残余物通过柱色谱法纯化(二氧化硅，0-50％ EtOAc/DCM洗脱)，提供3-碘-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，是黄色固体(26.75g，83％)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.23(t，J＝54.0Hz，1H)，7.54(d，J＝9.5Hz，1H)，8.07(s，1H)，8.34(d，J＝9.4Hz，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-114.9(d，J＝54.9Hz，2F)；MS m/z：295.9(M+H)+。
制备138：6-(二氟甲基)-3-(2-氟-4-吡啶基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
将2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(1.966g，8.813mmol)，6-(二氟甲基)-3-碘-咪唑并[1,2-b]哒嗪(2g，6.779mmol)和Na2CO3(10.2mL，2M，20.34mmol)在1,4-二噁烷(80mL)中合并，用多个N2/真空循环脱气随后加入二氯化钯三苯基膦(476mg，0.678mmol)。对混合物进行额外的脱气循环随后密封和在90℃加热8小时。加入额外的二氯化钯三苯基膦(119mg，0.025当量)和2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(453mg，0.3当量)，混合物在95℃加热4小时。混合物在DCM与水之间分配。有机萃取物干燥(MgSO4)和减压浓缩，提供6-(二氟甲基)-3-(2-氟-4-吡啶基)咪唑并[1,2-b]哒嗪；1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.82(s，1H)，8.53(d，J＝9.4Hz，1H)，8.39(d，J＝5.4Hz，1H)，8.23(dt，J＝5.4，1.7Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.71(d，J＝9.4Hz，1H)，7.35(t，J＝53.7Hz，1H)；MS m/z：265.1(M+H)+。
制备139：6-(二氟甲基)-3-(2,6-二氟吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
将6-(二氟甲基)-3-碘-咪唑并[1,2-b]哒嗪(250mg，0.847mmol)，2,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(306mg，1.271mmol)，PdCl2(dppf).CH2Cl2(69.2mg，0.0847mmol)和Na2CO3(1.27mL，2M，2.542mmol)在THF(4.2mL)中的混合物用N2脱气然后在80℃加热16小时。反应混合物冷却至环境温度，在EtOAc与饱和碳酸氢钠水溶液间分配。干燥有机层(MgSO4)和减压浓缩，提供6-(二氟甲基)-3-(2,6-二氟吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，是浅褐色固体(350mg，89％)；MS m/z：283.1(M+H)+。
下述中间体根据类似制备139的程序制备：
6-氯-4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)皮考啉腈；
3-(2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-4-基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪；
3-(2,6-二氯吡啶-4-基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪；
4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-2-氟苄腈；
5-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-3-氟皮考啉腈；
3-(2-氯-6-甲基吡啶-4-基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪；
6-(二氟甲基)-3-(2,5-二氟吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪；
/>
3-(5-氯-2-氟吡啶-4-基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪；
3-(2-氯-6-甲氧基吡啶-4-基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪；
6-(二氟甲基)-3-(2-氟-5-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪；
8-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)-2-(甲磺酰基)-5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬烷II-126。
6-(二氟甲基)-3-(2,5-二氟吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪；
3-(5-氯-2-氟吡啶-4-基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
制备140：6-(二氟甲基)-3-(4-氟-2-吡啶基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
将6-(二氟甲基)-3-碘-咪唑并[1,2-b]哒嗪(480mg，1.63mmol)，4-氟-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(725mg，3.25mmol)，Cs2CO3(1.59g，4.88mmol)，Pd(OAc)2(18.3mg，0.081mmol)，dppf(90.2mg，0.163mmol)和CuCl(161.1mg，1.627mmol)在DMF(20mL)中的混合物用N2脱气然后在90℃加热3小时。反应混合物在EtOAc与饱和碳酸氢钠水溶液间分配。干燥有机层(Na2SO4)和减压浓缩，提供6-(二氟甲基)-3-(4-氟-2-吡啶基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，是深色固体(270mg)，其用于后续步骤而不加进一步纯化；MS m/z：265.1(M+H)+。
制备141：2-(甲磺酰基)-8-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)-5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬烷
步骤1：8-(4-溴吡啶-2-基)-5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯
将4-溴-2-氟-吡啶(50mg，0.284mmol)，5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯(97.3mg，0.426mmol)和Et3N(120μL，0.861mmol)的NMP(1mL)溶液在110℃在密封管中加热21小时。反应混合物冷却至环境温度和在EtOAc与盐水之间分配。分层和有机相用盐水洗涤(x3)，干燥(MgSO4)，过滤和减压浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(二氧化硅，0至30％EtOAc/石油醚梯度洗脱)，提供8-(4-溴-2-吡啶基)-5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯(75.8mg，0.197mmol，69％)，是无色油状物；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ8.03(d，J＝5.3Hz，1H)，6.86(d，J＝5.2Hz，1H)，6.83(s，1H)，3.90(d，J＝9.3Hz，2H)，3.84(d，J＝9.2Hz，2H)，3.80(t，J＝5.0Hz，2H)，3.66(s，2H)，3.47(dd，J＝5.7，4.6Hz，2H)，1.47(s，9H)；MS m/z：384.1(M+H)+。
步骤2：8-(4-溴吡啶-2-基)-5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬烷
将TFA(1mL，12.98mmol)加入搅拌的8-(4-溴-2-吡啶基)-5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯(75mg，0.195mmol)的DCM(5mL)溶液，反应在环境温度搅拌17小时。减压除去溶剂和残余物与DCM(x2)和二乙醚(x 2)共沸。残余物通过2g SCX-2柱和用MeOH/DCM混合物洗涤。产品通过用2M NH3的MeOH/DCM混合物溶液洗涤柱而洗脱。减压除去溶剂，提供8-(4-溴-2-吡啶基)-5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬烷(55.5mg，0.195mmol，100％)，是无色油状物；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ8.02(d，J＝5.3Hz，1H)，6.89(d，J＝1.4Hz，1H)，6.83(dd，J＝5.3，1.5Hz，1H)，3.77-3.75(m，2H)，3.71-3.66(m，4H)，3.53-3.51(m，2H)，3.47-3.45(m，2H)；MS m/z：286.1(M+H)+。
步骤3：8-(4-溴吡啶-2-基)-2-(甲磺酰基)-5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬烷
在氮气氛下将甲烷磺酰氯(20μL，0.258mmol)加入搅拌的8-(4-溴-2-吡啶基)-5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬烷(55mg，0.194mmol)和Et3N(50μL，0.359mmol)的THF(2mL)溶液。反应在环境温度搅拌16小时，然后用DCM和饱和NaHCO3水溶液稀释和搅拌混合物10分钟。分层和水层用DCM(x 2)萃取。经合并的有机萃取物进行干燥(MgSO4)，过滤和减压浓缩，提供白色固体，将其直接用于后续步骤而不加进一步纯化；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ8.04(d，J＝5.3Hz，1H)，6.88(dd，J＝5.3，1.5Hz，1H)，6.86-6.84(m，1H)，3.95(d，J＝9.0Hz，2H)，3.85(d，J＝9.1Hz，2H)，3.81-3.79(m，2H)，3.73(s，2H)，3.49-3.47(m，2H)，2.95(s，3H)；MSm/z：364.0(M+H)+。
步骤4：2-(甲磺酰基)-8-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)-5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬烷
将8-(4-溴-2-吡啶基)-2-甲磺酰基-5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬烷(67mg，0.185mmol)溶于1,4-二噁烷(2.5mL)和加入二(频哪醇基)二硼(70mg，0.276mmol)和KOAc(55mg，0.560mmol)。反应脱气和充氮五次，然后加入PdCl2(PCy3)2(15mg，0.020mmol)，将反应加热至90℃持续2小时。反应混合物冷却至环境温度，溶液用于后续步骤而不加进一步纯化。
制备142：3-(2-氟吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
步骤1：6-(三氟甲基)哒嗪-3-胺
将3-氯-6-(三氟甲基)哒嗪(0.5g，2.739mmol)和NH4OH(3mL，77.04mmol)在THF(1mL)中的混合物在100℃在密封管中加热2小时。反应冷却至环境温度和减压除去溶剂。残余物用最少的水稀释和用DCM(x 3)萃取。经合并的有机萃取物进行干燥(MgSO4)，过滤和减压浓缩，提供标题产品，是橙色固体；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.66(d，J＝9.3Hz，1H)，7.15(s，2H)，6.90(d，J＝9.3Hz，1H)；19F NMR(471MHz，DMSO-d6)δ-64.58；MS m/z：164.0(M+H)+。
步骤2：6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
向6-(三氟甲基)哒嗪-3-胺(438mg，2.685mmol)的n-BuOH(5mL)溶液加入2-氯乙醛(562μL，45％w/v水溶液，3.22mmol)和反应在回流下加热20小时。反应冷却至环境温度和减压除去溶剂。残余物在DCM与饱和NaHCO3水溶液间分配和分层。水层用DCM(x 3)萃取和经合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤和减压浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(二氧化硅，0至50％ EtOAc/石油醚梯度洗脱)，提供6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(368.7mg，73％)，是米白色固体；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.59(s，1H)，8.47(d，J＝9.5Hz，1H)，8.06(d，J＝1.2Hz，1H)，7.67(d，J＝9.5Hz，1H)；19F NMR(471MHz，DMSO-d6)δ-65.14；MS m/z：188.0(M+H)+。
步骤3：3-碘-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
在0℃向搅拌的6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(268mg，1.432mmol)的DCM(3mL)和吡啶(1.5mL)溶液滴加一氯化碘(3.6mL，1M，3.6mmol)。反应混合物在50℃在密封管中加热137小时然后冷却至环境温度。加入额外部分的一氯化碘(1.5mL，1M，1.5mmol)，反应混合物在50℃在密封管中加热45小时。反应冷却至环境温度和用DCM稀释。混合物用饱和硫代硫酸钠水溶液(x 2)和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和减压浓缩。残余物与DCM研磨，过滤分离所得沉淀和干燥，提供3-碘-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(118mg，26％)，是淡黄色固体；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.45(d，J＝9.4Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.72(d，J＝9.4Hz，1H)；19F NMR(471MHz，DMSO-d6)δ-65.08；MS m/z：313.9(M+H)+。
步骤4：3-(2-氟-4-吡啶基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
将6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(300mg，1.603mmol)，4-溴-2-氟-吡啶(396.3mg，2.252mmol)，K2CO3(433.8mg，3.139mmol)，LiCl(70.5mg，1.662mmol)，PPh3(86.8mg，0.331mmol)和Pd(OAc)2(38.0mg，0.169mmol)在甲苯(6mL)中的混合物在150℃加热17小时。混合物减压浓缩和通过柱色谱法纯化(二氧化硅，己烷/EtOAc梯度洗脱)，提供3-(2-氟-4-吡啶基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(150mg，0.531mmol，33％)；MS m/z：283.1(M+H)+。
制备143：3-碘-N-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺
向6-氯-3-碘-咪唑并[1,2-b]哒嗪(612mg，2.19mmol)的异丙醇(6mL)和DMF(3mL)混合物溶液加入甲胺(1.7mL，40％w/v/水，21.9mmol)。混合物在80℃加热10小时然后在100℃进行8小时。混合物用EtOAc稀释和用饱和NH4Cl水溶液，饱和NaHCO3水溶液和盐水依次洗涤。干燥有机层(MgSO4)和浓缩，提供橙色固体，将其通过柱色谱法纯化(二氧化硅，PE/EtOAc 9/1至6/4梯度洗脱)，提供3-碘-N-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-胺(325mg，40％)；MSm/z：275.0(M+H)+。
制备144：6-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪
将6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(1g，6.51mmol)，甲基取代硼酸(467.7mg，7.81mmol)和K3PO4(4.15g，19.5mmol)在甲苯(15mL)中合并。混合物脱气(x 2真空-N2循环)和加入SPhos(267.3mg，0.651mmol)随后Pd(OAc)2(73.1mg，0.326mmol)，随后混合物在150℃加热3小时。反应混合物在EtOAc(100mL)与水(100mL)间分配。经合并的有机层干燥和减压浓缩。残余物通过柱色谱法(二氧化硅，0-3％ MeOH/DCM梯度洗脱)纯化，提供6-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪(323mg，37％)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.17(dd，J＝1.2，0.7Hz，1H)，8.01(dd，J＝9.3，0.7Hz，1H)，7.69(d，J＝1.2Hz，1H)，7.13(d，J＝9.3Hz，1H)，2.52(s，3H)；MS m/z：134.4(M+H)+。
制备145：6-(二氟甲氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
将咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-醇(250mg，1.85mmol)，Cs2CO3(845mg，2.593mmol)和2-氯-2,2-二氟-乙酸甲酯(390μL，3.697mmol)在DMF(2.5mL)中的混合物在95℃加热1小时。反应冷却至环境温度和用水淬灭。混合物用EtOAc(x 3)萃取和经合并的有机萃取物用盐水(x3)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和减压浓缩。物质通过反相色谱法(C18，MeCN/水/0.05％TFA作洗脱液)纯化，提供6-(二氟甲氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(23mg，4.2％)，是米白色固体；1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.32-8.30(m，2H)，7.86(d，J＝1.3Hz，1H)，7.69(t，J＝71.3Hz，1H)，7.20(d，J＝9.7Hz，1H)；MS m/z：186.1(M+H)+。
制备146：3-溴-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
将3-溴咪唑并[2,1-f]哒嗪(50mg，0.252mmol)和三氟甲烷亚磺酸锌(168mg，0.507mmol)的DCM(1mL)和水(0.4mL)溶液冷却至0℃随后缓慢加入t-BuOOH(100μL，70％w/v，0.777mmol)。溶液在15小时内温热至环境温度。反应混合物在DCM与饱和NaHCO3水溶液间分配和分层。水层用DCM(x 3)萃取，经合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤和减压浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(二氧化硅，0至10％ EtOAc/石油醚梯度洗脱)，提供两种区域异构体的混合物(29.5mg，0.1109mmol，44％)，其直接用于后续反应；MS m/z：(M+H)+。
制备147：1-(4-(4-(7-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酮
步骤1：1-(4-(4-溴吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酮
将乙酰氯(335μL，4.71mmol)加至1-(4-溴-2-吡啶基)哌嗪(750mg，3.10mmol)和Et3N(1mL，7.18mmol)的DCM(7.5mL)溶液，让反应混合物在环境温度搅拌48小时。混合物用饱和NaHCO3水溶液(x 2)和盐水(x 1)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和减压浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(二氧化硅，0至100％ EtOAc/石油醚梯度洗脱)，提供1-(4-(4-溴吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酮(715.7mg，81％)，是膏状固体；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ8.02(dd，J＝5.1，0.9Hz，1H)，6.84-6.82(m，2H)，3.77-3.75(m，2H)，3.67-3.65(m，2H)，3.61-3.59(m，2H)，3.55-3.53(m，2H)，1.57(s，3H)；MS m/z：286.1(M+H)+。
步骤2：1-(4-(4-(7-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酮
将7-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪(30mg，0.195mmol)，1-[4-(4-溴-2-吡啶基)哌嗪-1-基]乙酮(75mg，0.264mmol)，K2CO3(55mg，0.398mmol)，LiCl(9mg，0.212mmol)，PPh3(12mg，0.046mmol)和Pd(OAc)2(5mg，0.022mmol)在甲苯(1mL)中的混合物在110℃加热17小时。反应冷却至环境温度，用DCM稀释和过滤除去沉淀。减压浓缩滤液和通过反相色谱法纯化(C18，MeCN/水/0.05％ TFA作洗脱液)，提供1-(4-(4-(7-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酮(24.4mg，26％)，是米白色固体。
下述化合物用类似制备147描述的方法制备：
1-(4-(4-(6-(二氟甲氧基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酮II-182。
制备148：2,5-二甲基哌啶-3-甲酰胺A134和2,5-二甲基哌啶-3-羧酸A135
步骤1：2,5-二甲基烟酰胺
将2,5-二甲基吡啶-3-羧酸甲酯(100mg，0.61mmol)溶于氢氧化铵(480μL，12.3mmol)和混合物在密封管中加热至70℃。在16小时之后反应稀释于水中，减压浓缩混合物，提供2,5-二甲基吡啶-3-甲酰胺(91mg，100％)，是白色固体；MS m/z：151.0(M+H)+。
步骤2：2,5-二甲基哌啶-3-甲酰胺
将2,5-二甲基烟酰胺(99mg，0.66mmol)和PtO2(30.4mg，0.13mmol)溶于甲醇(3mL)和3M HCl(1.1mL，3.30mmol)。混合物脱气和在H2气球下搅拌90分钟随后通过C盐和减压浓缩滤液，提供2,5-二甲基哌啶-3-甲酰胺(二盐酸盐)(150mg，99％)；MS m/z：157.0(M+H)+。还分离了一些2,5-二甲基哌啶-3-羧酸但未表征。
制备149：顺式-[6-环丙基-4-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]嘧啶-4-基]吗啉-2-基]甲基甲磺酸酯
在N2下将甲烷磺酰氯(30μL，0.39mmol)加至顺式-[6-环丙基-4-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]嘧啶-4-基]吗啉-2-基]甲醇(106mg，0.26mmol)和三乙胺(55μL，0.39mmol)的DCM(15mL)悬浮液，反应在环境温度搅拌3小时。混合物用DCM稀释和加入饱和NaHCO3水溶液而猝灭。在搅拌10分钟之后分层和浓缩有机层，提供顺式-[6-环丙基-4-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]嘧啶-4-基]吗啉-2-基]甲基甲磺酸酯(126.6mg，100％)；MS m/z：481.3(M+H)+。
下述化合物根据类似制备149描述的程序制备：
(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-(2-甲氧基乙氧基)哌啶-3-基)甲基甲磺酸酯；
(4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉-2-基)甲基甲磺酸酯；
(1-(叔丁基)-4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-2-基)甲基甲磺酸酯；
(S)-(4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-1-甲基哌嗪-2-基)甲基甲磺酸酯。
制备150：3-(6-氯嘧啶-4-基)-5-(二氟甲基)-2-碘吡唑并[1,5-a]嘧啶
步骤1：5-(二氟甲基)-3-(6-甲硫基嘧啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
将4-(6-甲硫基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3,5-二胺(描述于WO2009/085913)(25g，112.5mmol)和4-乙氧基-1,1-二氟-丁-3-烯-2-酮(21.1g，140.3mmol)悬浮于1,4-二噁烷(150mL)。加入KOH(6.23g，111.1mmol)，反应混合物在90℃搅拌5小时。反应混合物冷却至环境温度，缓慢加入HCl(55.5mL，2M，111.0mmol)。在环境温度搅拌混合物15分钟随后加水(250mL)和再搅拌1小时。过滤分离固体，用水洗涤和在40℃减压干燥，提供5-(二氟甲基)-3-(6-甲硫基嘧啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺，是褐色固体(27.0g，78％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.20(d，1H)，8.86(d，1H)，8.33(d，1H)，7.27(br s，2H)，7.24(d，1H)，7.10(t，1H)，2.59(s，3H)；19F NMR(376MHz，DMSO-d6)δ-117.1；MS m/z：309.0(M+H)+。
步骤2：3-(6-氯嘧啶-4-基)-5-(二氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
将5-(二氟甲基)-3-(6-甲硫基嘧啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺(27.0g，87.58mmol)悬浮于MeCN(459mL)和加入浓HCl(13.8g，7.67mL，37％w/w，140.1mmol)。加入磺酰氯(47.3g，28.4mL，350.3mmol)，反应在环境温度搅拌25分钟。反应混合物缓慢加至冰水(810mL)，速率使得温度保持低于10℃。悬浮液陈化1小时和过滤分离固体，用水洗涤。固体加至饱和NaHCO3水溶液(270mL)和搅拌30分钟。过滤分离固体，用水洗涤和在40℃减压干燥，提供3-(6-氯嘧啶-4-基)-5-(二氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺，是米白色固体(21.4g，84％纯度，69％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.13(d，1H)，8.92(d，1H)，8.42(d，1H)，7.32(br s，2H)，7.30(d，1H)，7.13(t，1H)；19F NMR(376MHz，DMSO-d6)δ-117.1；MS m/z：296.9(M+H)+，294.9(M-H)+。
步骤3：3-(6-氯嘧啶-4-基)-5-(二氟甲基)-2-碘-吡唑并[1,5-a]嘧啶
在环境温度将对-甲苯磺酸水合物(483mg，2.54mmol)加至3-(6-氯嘧啶-4-基)-5-(二氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺(250mg，0.843mmol)的MeCN(5mL)悬浮液。滴加KI(350mg，2.11mmol)和亚硝酸钠(117mg，1.69mmol)的H2O(2.5mL)溶液，让反应在环境温度搅拌16小时。加入饱和NaHCO3水溶液和饱和水溶液Na2S2O3而猝灭反应，所得沉淀通过过滤分离。固体分散于DCM/MeOH和过滤除去不溶的残余物。减压浓缩滤液，提供3-(6-氯嘧啶-4-基)-5-(二氟甲基)-2-碘吡唑并[1,5-a]嘧啶，是红色固体，将其直接用于后续步骤；MS m/z：407.9(M+H)+。
制备151：3-(6-氯嘧啶-4-基)-5-(二氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
在氮气氛下将MeOH(34mL)加至3-(6-氯嘧啶-4-基)-5-(二氟甲基)-2-碘-吡唑并[1,5-a]嘧啶(1.37g，3.37mmol)和钯/碳(100mg)。然后冲洗容器，溶液在H2气球下搅拌16小时。过滤通过C盐除去催化剂，用MeOH洗涤，和浓缩滤液。通过柱色谱法纯化(二氧化硅，石油醚/EtOAc，然后MeOH/DCM梯度)，提供3-(6-氯嘧啶-4-基)-5-(二氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶，是黄色固体(88mg，9％)；MS m/z：282.1(M+H)+。
制备152：3-(6-氯嘧啶-4-基)-5-(二氟甲基)-6-氟-2-碘-吡唑并[1,5-a]嘧啶
步骤1：7-(二氟甲基)-6-氟-3-(6-甲硫基嘧啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
将2,4,4-三氟-3,3-二羟基-丁醛(0.907g，5.74mmol)，4-(6-甲硫基嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3,5-二胺(WO2009/085913描述)(776mg，3.49mmol)和KOH(399mg，7.10mmol)的1,4-二噁烷(45mL)溶液在85℃搅拌16小时。反应混合物冷却至环境温度和减压浓缩。残余物在DCM与0.5MHCl水溶液之间分配和分层。干燥有机相(MgSO4)，过滤和减压浓缩。残余物通过柱色谱法(二氧化硅，DCM/MeOH梯度作为洗脱液)纯化，提供7-(二氟甲基)-6-氟-3-(6-甲硫基嘧啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺，是金色固体(500mg，44％)；MS m/z：327.1(M+H)+。
步骤2：3-(6-氯嘧啶-4-基)-5-(二氟甲基)-6-氟-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
将SO2Cl2(608mg，365μL，4.51mmol)加至7-(二氟甲基)-6-氟-3-(6-甲硫基嘧啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺(490mg，1.50mmol)和浓HCl(142μL，1.65mmol)的乙腈(20mL)悬浮液，混合物在环境温度搅拌10分钟。加入额外部分的SO2Cl2(608mg，365μL，4.51mmol)，混合物再搅拌5分钟。加入饱和NaHCO3水溶液而猝灭反应和减压除去乙腈。沉淀通过过滤分离，用水洗涤和减压干燥，提供3-(6-氯嘧啶-4-基)-5-(二氟甲基)-6-氟-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺，是米白色固体(405mg，86％)；MS m/z：315.1(M+H)+。
步骤3：3-(6-氯嘧啶-4-基)-5-(二氟甲基)-6-氟-2-碘-吡唑并[1,5-a]嘧啶
将3-(6-氯嘧啶-4-基)-5-(二氟甲基)-6-氟-吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺(300mg，0.953mmol)悬浮于MeCN(12mL)和滴加对-甲苯磺酸水合物(546mg，2.87mmol)随后加入KI(396mg，2.39mmol)和亚硝酸钠(132mg，1.91mmol)的H2O(3mL)溶液。让反应在环境温度搅拌16小时。加入额外的对-甲苯磺酸水合物(546mg，2.87mmol)和KI(396mg，2.39mmol)/水(1mL)，混合物在环境温度搅拌16小时。加入饱和NaHCO3水溶液和饱和水溶液Na2S2O3而猝灭反应，所得沉淀通过过滤分离，提供3-(6-氯嘧啶-4-基)-5-(二氟甲基)-6-氟-2-碘-吡唑并[1,5-a]嘧啶，是红色固体(351mg，84％纯度，73％)；MS m/z：426.0(M+H)+。
制备153：5-(二氟甲基)-3-(2-氟-4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
步骤1：3-溴-5-(二氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
将KOH(7.64g，136.2mmol)加至3-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)-1,1-二氟-丙-2-酮(Tetrahedron，63(30)，7246-7255，2007描述)(27.4g，164.9mmol)和4-溴-1H-吡唑-5-胺(20.1g，123.8mmol)的1,4-二噁烷(200mL)溶液，混合物在70℃搅拌5.5小时。反应混合物冷却至环境温度和加入2M HCl水溶液(68.1mL，136.2mmol)。混合物倾至水中(800mL)和陈化30分钟。所得沉淀通过过滤分离和减压干燥。固体在DCM浆化和过滤通过二氧化硅垫(1:1EtOAc/石油醚洗脱)。减压除去溶剂，提供3-溴-5-(二氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶，是橙色固体(14.8g，48％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.38(d，1H)，8.54(s，1H)，7.36(d，1H)，7.08(t，1H)；19F NMR(376MHz，DMSO-d6)δ-117.0；MS m/z：249.8(M+H)+。
步骤2：5-(二氟甲基)-3-(2-氟-4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
向3-溴-5-(二氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(400mg，1.61mmol)的1,4-二噁烷(10mL)和水(3.3mL)溶液加入2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(540mg，2.42mmol)，2M Na2CO3水溶液(2.4mL，4.84mmol)和Pd(PPh3)4(93.2mg，0.08mmol)，反应在80℃加热过夜。反应混合物冷却至环境温度和用EtOAc和水稀释。分层和水层用EtOAc(x 3)萃取。经合并的有机物进行干燥(MgSO4)，过滤和减压除去溶剂。粗制混合物通过柱色谱法(二氧化硅，石油醚/EtOAc梯度洗脱)纯化，提供5-(二氟甲基)-3-(2-氟-4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶，是黄色固体(334mg，78％)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.49(d，1H)，9.17(s，1H)，8.31(d，1H)，8.14(ddd，1H)，7.91(s，1H)，7.49(d，1H)，7.19(t，1H)；19FNMR(471MHz，DMSO-d6)δ-68.69，-117.04，-117.16；MS m/z：265.1(M+H)+。
制备154：3-碘-5-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
步骤1：5-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
向3-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)-1,1,1-三氟-丙-2-酮(WO2014/143242和Journalof Fluorine Chemistry，126，(2005)，543-550描述)(1.2g，6.52mmol)和4H-吡唑-3-胺(500mg，6.02mmol)的1,4-二噁烷(3mL)溶液加入KOH(35mg，0.624mmol)。在环境温度搅拌反应混合物2小时然后在90℃进行18小时。反应冷却至环境温度和减压除去溶剂。残余物通过柱色谱法(二氧化硅，石油醚/EtOAc梯度洗脱)纯化，提供5-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶，是白色固体(246mg，22％)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.47(d，1H)，8.48(d，1H)，7.48(d，1H)，7.05(dd，1H)；19F NMR(471MHz，DMSO-d6)δ-67.09。
步骤2：3-碘-5-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶
在0℃向搅拌的5-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(246mg，1.32mmol)的DCM(4mL)和吡啶(2mL)溶液滴加1M一氯化碘的DCM溶液(3.3mL，3.3mmol)。反应混合物在50℃在密封管中加热3天然后冷却至环境温度。加入额外部分的1M一氯化碘的DCM溶液(1.5mL，1.5mmol)，反应混合物在50℃在密封管中加热额外2天。反应冷却至环境温度和用DCM稀释。混合物用饱和硫代硫酸钠水溶液(x 2)和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和减压浓缩。残余物通过柱色谱法(二氧化硅，石油醚/EtOAc梯度洗脱)纯化，提供3-碘-5-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶，是黄色固体(249mg，60％)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.50(d，1H)，8.58(s，1H)，7.53(d，1H)；19F NMR(471MHz，DMSO-d6)δ-67.03。
制备155：(S)-N-((6,6-二甲基吗啉-2-基)甲基)甲烷磺酰胺
使用上文A10的相同方法，(4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷-5-基)甲醇A136用(6R)-6-(氨基甲基)-2,2-二甲基吗啉-4-羧酸叔丁酯代替(6S)-6-(氨基甲基)-2,2-二甲基吗啉-4-羧酸叔丁酯制备。
制备156：3-(6-氯嘧啶-4-基)-6-(1,1-二氟乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
步骤1：1-(3-(6-(甲硫基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)乙-1-酮
1-(3-(6-(甲硫基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)乙-1-酮用类似制备131的程序制备自1-(6-氨基哒嗪-3-基)乙-1-酮。
步骤2：6-(1,1-二氟乙基)-3-(6-(甲硫基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
向1-(3-(6-(甲硫基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)乙-1-酮(50mg，0.18mmol)的DCM(2mL)悬浮液加入DAST(282mg，1.75mmol)。在环境温度搅拌反应混合物4小时随后加入额外的DAST(282mg，1.75mmol)。DAST(282mg，1.75mmol)以24-小时间隔加入持续3天，然后再过3天后再次加入(282mg，1.75mmol)，再过14天后加入最终部分(282mg，1.75mmol)。反应混合物然后缓慢倾倒至饱和NaHCO3水溶液，分层和有机层干燥(MgSO4)和减压浓缩。物质用于后续步骤而不加进一步纯化。
步骤3：3-(6-氯嘧啶-4-基)-6-(1,1-二氟乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
3-(6-氯嘧啶-4-基)-6-(1,1-二氟乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪用类似制备132的程序制备。
制备157：2-(1H-吡唑-4-基)吗啉
将2-(2-氧代乙基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(5.77g，25mmol)和DMF-DMA(6.7mL，50mmol)在DMF(50mL)中的混合物在80℃搅拌17小时。反应混合物冷却至环境温度和减压除去溶剂。残余物分散于EtOH(100mL)和在环境温度搅拌加入水合肼(1.3mL，26.5mmol)。在3小时之后，减压除去溶剂和残余物通过色谱法纯化(二氧化硅，石油醚/EtOAc梯度洗脱)，提供2-(1H-吡唑-4-基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(2.35g，37％)，是黄色固体；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.63(s，2H)，4.52(dd，1H)，4.12(br s，1H)，3.97-3.90(m，2H)，3.68(td，1H)，3.05(d，2H)，1.51(s，9H)；MS m/z：254.1(M+H)+。
将3M HCl/MeOH(45mL，135mmol)加入搅拌的2-(1H-吡唑-4-基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(2.35g，9.3mmol)的DCM(75mL)溶液，反应在回流下加热5小时。反应冷却至环境温度和减压除去溶剂。残余物溶于最少量的DCM/MeOH和加载至离子交换柱。柱用MeOH/DCM混合物洗涤，将其弃去。产品通过用2M NH3的MeOH/DCM溶液洗涤而洗脱。减压除去溶剂，提供2-(1H-吡唑-4-基)吗啉(1.27g，89％)，是橙色固体，将其用于后续反应而不进一步纯化；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.60(s，2H)，4.56(dd，1H)，3.98(ddd，1H)，3.77(td，1H)，3.11(dd，1H)，3.00(td，1H)，2.93-2.88(m，2H)；MS m/z：154.2[M+H]+。
制备158：2-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)吗啉
向在冰浴中冷却的1-苄基吡唑-4-甲醛(2g，10.7mmol)和硝基甲烷(7mL，129mmol)溶液加入Et3N(150μL，1.1mmol)。冷却搅拌混合物15分钟，然后在环境温度进行18小时。减压浓缩反应混合物和残余物通过色谱法纯化(二氧化硅，石油醚/EtOAc梯度洗脱)。合并有关级分和减压浓缩，提供无色油状物(1g，37％)；MS m/z：248(M+H)+，直接用于后续反应。
将1-(1-苄基吡唑-4-基)-2-硝基-乙醇(100mg，0.4mmol)，湿Pd/C(Degussa，20mg，0.2mmol)在甲醇(4mL)中的混合物在环境温度在H2下于1个大气压搅拌18小时。过滤反应混合物和减压浓缩滤液，提供无色胶状物(90mg)，MS m/z：218(M+H)+，其直接用于后续反应。在N2下将2-溴丙酰溴(114mg，0.5mmol)加入冰冷的2-氨基-1-(1-苄基吡唑-4-基)乙醇(100mg，0.5mmol)和Et3N(83μL，0.6mmol)的DCM(4mL)溶液。在环境温度搅拌反应混合物1小时。反应混合物用DCM稀释，用2M HCl水溶液、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。有机相在硫酸钠上干燥，过滤和减压浓缩，提供无色油状物。该物质分散于THF(3mL)，溶液在冰浴中冷却。加入氢化钠(37mg的60％矿物油分散液，0.9mmol)，所得悬浮液在环境温度搅拌2小时。反应用MeOH淬灭然后用EtOAc稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。在MgSO4上干燥有机相，过滤和减压浓缩，提供淡黄色胶状物(100mg)，MS m/z：272(M+H)+，将其直接用于后续反应而不加纯化。
将6-(1-苄基吡唑-4-基)-2-甲基-吗啉-3-酮(100mg，0.4mmol)和LiAlH4(184μL，2M，0.4mmol)在THF(3mL)中的混合物在60℃搅拌1小时。所得悬浮液用Na2SO4.10H2O丸淬灭和搅拌30分钟，然后过滤。减压浓缩滤液和残余物分散于MeOH(2mL)。将3滴浓HCl和湿Pd/C(Degussa，20mg，0.02mmol)加至溶液。在环境温度在H2下于1个大气压搅拌反应混合物18小时。反应混合物倾倒至离子交换柱，用甲醇(弃去滤液)然后2M NH3甲醇溶液洗脱。减压浓缩滤液，提供2-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)吗啉(23mg)，将其直接用于后续反应；MS m/z：168(M+H)+。
制备159：亚氨基(甲基)(哌啶-3-基甲基)-λ6-硫烷酮
将3-(氯甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(500mg，2.14mmol)，NaSMe(3mL，20％w/v，8.56mmol)，KI(355mg，2.14mmol)在乙醇(10mL)中的混合物在80℃搅拌22小时。反应混合物冷却至环境温度，然后减压浓缩。残余物在EtOAc与饱和碳酸氢钠水溶液间分配。有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和减压浓缩，提供产品，是淡褐色油状物(460mg，88％)，将其用于后续步骤而不加进一步纯化或表征。
在N2下将间-CPBA(324mg，1.88mmol)加入冰冷的3-(甲硫基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(460mg，1.88mmol)的DCM(7mL)溶液。搅拌反应混合物20小时，温度上升至环境温度。反应混合物用DCM稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。在MgSO4上干燥有机相，过滤和减压浓缩，提供淡褐色油状物(460mg)，MS m/z：262(M+H)+，其用于后续步骤而不加进一步纯化或表征。在N2下将3-(甲基亚磺酰基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.5g，21.0mmol)，2,2,2-三氟乙酰胺(5.2g，46.3mmol)，二乙酰氧基碘苯(10.2g，31.6mmol)和MgO(3.39g，84.2mmol)在DCM(250mL)中合并。加入Rh2(OAc)6(0.9g，2.0mmol)，反应混合物在环境温度下搅拌过夜。混合物过滤通过C盐，用MeOH和DCM洗涤。减压浓缩滤液和残余物分散于MeOH(5mL)和MeCN/水(3:1)(5mL)。加入K2CO3(17.4g，126.0mmol)，混合物在90℃搅拌2小时。混合物用EtOAc稀释和用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。干燥有机相(Na2SO4)，过滤和减压浓缩，提供3-[(甲基亚氨代磺酰)甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.96g，定量收率)，是琥珀色油状物，MS m/z：277(M+H)+，将其直接用于后续反应。
3-[(甲基亚氨代磺酰)甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(600mg，2.17mmol)/DCM(3mL)用TFA(1.7mL，21.7mmol)处理。混合物在室温下搅拌过夜。减压浓缩反应混合物。残余物分散于MeOH和加载至离子交换柱。柱用MeOH/DCM(弃去滤液)然后用氨的甲醇溶液洗脱。减压浓缩滤液，提供亚氨基(甲基)(哌啶-3-基甲基)-λ6-硫烷酮(250mg，65％)；1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ3.34-3.24(m，1H)，3.19-3.10(m，2H)，3.10-3.07(m，3H)，3.05-2.97(m，1H)，2.60(ddd，1H)，2.52-2.43(m，1H)，2.30-2.18(m，1H)，2.08(ddtd，1H)，1.75(dq，1H)，1.61(dtq，1H)，1.37(dtd，1H)。
制备160：2-(1H-吡唑-4-基)哌嗪
将2-(1H-吡唑-4-基)吡嗪(400mg，2.7mmol)，PtO2(100mg，0.4mmol)在MeOH(15mL)中的混合物在环境温度在60psi H2压下振摇18小时。过滤反应混合物和减压浓缩滤液，提供2-(1H-吡唑-4-基)哌嗪，是无色油状物，其直接用于后续反应而不加纯化；[MS m/z：153(M+H)+]。
制备161：2-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪
向2-氯-3-甲基-吡嗪(500mg，3.89mmol)的1,4-二噁烷(10mL)悬浮液加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑-1-羧酸叔丁酯(1.26g，4.28mmol)，四(三苯基膦)钯(0)(225mg，0.19mmol)和Na2CO3(5.8mL，2M水溶液，11.7mmol)。在密封管中在130℃搅拌反应混合物3小时，然后冷却和过滤通过C盐垫。减压浓缩滤液，提供2-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)吡嗪(750mg，94％)，是白色固体；MS m/z：161(M+H)+。
将2-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)吡嗪(585mg，3.65mmol)，PtO2(84mg，0.37mmol)和浓HCl(2mL，55mmol)在甲醇(60mL)中的混合物在环境温度在Parr氢化器中在60psi H2压下振摇6小时。过滤反应混合物和减压浓缩滤液。残余物溶于甲醇和加载于离子交换柱。柱用甲醇(弃去滤液)，然后用氨的甲醇洗涤。减压浓缩滤液，提供2-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪(600mg，99％)，是褐色固体；MS m/z：167(M+H)+。该物质用于后续反应而不加进一步纯化。
下述胺用类似制备161的方法制备：
3-(二氟甲氧基)-5-(1H-吡唑-4-基)哌啶；
3-甲氧基-5-(1H-吡唑-4-基)哌啶；
3-(2H-1,2,3-三唑-4-基)哌啶；
2-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)哌嗪；
2-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)哌嗪；
5-异丙基-2-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪；
2,3,5-三甲基-6-(1H-吡唑-4-基)哌嗪；
2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌啶；
2-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌啶；
3-(1H-咪唑-4-基)-2-甲基哌啶；
(5-(1H-吡唑-4-基)哌啶-3-基)甲醇；
3-(1H-咪唑-4-基)-2-甲基哌啶；
/>
3-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)哌啶；
2-甲基-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)哌嗪；
2-甲基-6-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)哌嗪；
2,5-二甲基-3-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)哌嗪；
2-(1H-咪唑-4-基)哌嗪；
3-(1H-咪唑-4-基)-2,5-二甲基哌嗪；
2-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基哌嗪；
3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)哌啶；
2-(1H-吡唑-4-基)-6-(三氟甲基)哌嗪；
2,5-二甲基-3-(2-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-基)哌嗪；
2-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌嗪；
2-甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)哌嗪；
5-(3,6-二甲基哌嗪-2-基)吡啶-2(1H)-酮；
3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-5-(1H-吡唑-4-基)哌啶；
2-(5-(1H-吡唑-4-基)哌啶-3-基)丙-2-醇；
2,5-二甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)哌嗪；
2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪。
制备162：6-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-2-酮
步骤1：2-甲氧基-6-(1H-吡唑-4-基)吡嗪
向2-氯-6-甲氧基-吡嗪(500mg，3.46mmol)的1,4-二噁烷(10mL)悬浮液加入四(三苯基膦)钯(0)(220mg，0.19mmol)，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑-1-羧酸叔丁酯(1.10g，3.70mmol)和2M Na2CO3(6mL，12mmol)。反应在密封管中在100℃搅拌2小时随后过滤和减压浓缩，提供2-甲氧基-6-(1H-吡唑-4-基)吡嗪(800mg，72％)；MS m/z：177.1(M+H)+。
步骤2：6-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-2-酮
将2-甲氧基-6-(1H-吡唑-4-基)吡嗪(610mg，3.462mmol)，PtO2(120mg，0.528mmol)，HCl(3M甲醇溶液，2.20mL，6.60mmol)在甲醇(40mL)中的混合物在Parr氢化器中于60psi H2压振摇。滤出催化剂和浓缩滤液，提供6-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-2-酮(450mg，78％)；MS m/z：167.0(M+H)+。
制备163：((5-(1H-吡唑-4-基)哌啶-3-基)亚氨基)二甲基-λ6-硫烷酮
步骤1：((5-溴吡啶-3-基)亚氨基)二甲基-λ6-硫烷酮
将3,5-二溴吡啶(3.0 g，12.7 mmol)，亚氨基-二甲基-氧代-λ6-硫烷(800mg，8.59mmol)，Xantphos(470 mg，0.81 mmol)和碳酸铯(4.0 g，10.0mmol)在1,4-二噁烷(10 mL)中混合。反应混合物脱气和用三(亚苄基丙酮)二钯(0)(370 mg，0.40 mmol)处理，在100℃搅拌混合物过夜。反应冷却和过滤，固体用EtOAc洗涤。减压浓缩经合并的洗涤液和通过柱色谱法纯化(40 g SiO2，用0至100％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱)，提供((5-溴吡啶-3-基)亚氨基)二甲基-λ6-硫烷酮(1.8 g，84％)，是褐色油状物；MS m/z：251.1(M+H)+。
步骤2：((5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)亚氨基)二甲基-λ6-硫烷酮
将((5-溴吡啶-3-基)亚氨基)二甲基-λ6-硫烷酮(770 mg，3.09 mmol)，四(三苯基膦)钯(0)(200 mg，0.17 mmol)，2 M Na2CO3(3.50 mL，7.0 mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑-1-羧酸叔丁酯(1.6 g，5.4 mmol)在二噁烷(15 mL)中的混合物在130℃搅拌90分钟。反应混合物用EtOAc稀释，和用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。干燥有机层(MgSO4)和减压浓缩。通过柱色谱法纯化(40 g SiO2，用90:10:1石油醚/EtOAc/NH3的MeOH溶液混合物洗脱)提供((5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)亚氨基)二甲基-λ6-硫烷酮(100 mg，14％)，是白色固体；MS m/z：237.2(M+H)+。
步骤3：((5-(1H-吡唑-4-基)哌啶-3-基)亚氨基)二甲基-λ6-硫烷酮
将((5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)亚氨基)二甲基-λ6-硫烷酮(100mg，0.42mmol)，PtO2(50mg，0.22mmol)，3M HCl甲醇溶液(15.0mL，45.0mmol)的混合物在Parr氢化器中在60psi H2压下振摇。在18小时之后，加入额外部分的PtO2(50mg，0.22mmol)和反应在60psi H2压下再搅拌24小时。过滤反应混合物，提供((5-(1H-吡唑-4-基)哌啶-3-基)亚氨基)二甲基-λ6-硫烷酮(100mg，97％)，其不加进一步纯化地使用；MS m/z：243.0(M+H)+。
下述化合物用类似制备163描述的方法制备：
(5-(1H-吡唑-4-基)哌啶-3-基)二甲基氧化膦；
二甲基(6-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)哌啶-3-基)氧化膦。
制备164：5-(异噻唑-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯
步骤1：5-(异噻唑-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯
将4-溴异噻唑(668mg，4.08mmol)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(1.05g，3.40mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中混合，加入四(三苯基膦)钯(0)(196mg，0.17mmol)和Na2CO3(5mL，2M，10mmol)。反应混合物脱气和用氮吹扫和在130℃加热2小时。反应冷却和用EtOAc和水稀释，和水层用EtOAc萃取3次。经合并的有机物通过分相器柱和减压浓缩。通过柱色谱法纯化(24gSiO2，用0-100％EtOAc/石油醚梯度洗脱)，提供5-(异噻唑-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(741mg，80％)，是黄色油状物；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.92(s，1H)，8.83(s，1H)，6.50(tt，J＝4.1，1.9Hz，1H)，4.20-15(m，2H)，3.47(t，J＝5.7Hz，2H)，2.29-2.21(m，2H)，1.43(s，9H)；MS m/z：267.0(M+H)+。
步骤2：4-(1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)异噻唑
将5-(异噻唑-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(499mg，1.87mmol)溶于DCM(2.8mL)和加入TFA(1.5mL，19.5mmol)和反应在环境温度下搅拌过夜。混合物通过SCX-2柱，用MeOH冲洗和用氨的甲醇溶液洗脱产品。减压浓缩氨萃取物，提供4-(1,2,3,6-四氢吡啶-5-基)异噻唑(288mg，92％)，是褐色油状物，其不加进一步纯化地使用；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.78(d，J＝13.3Hz，2H)，6.40(tt，J＝4.0，1.8Hz，1H)，3.50(td，J＝2.7，1.7Hz，2H)，2.80(t，J＝5.6Hz，2H)，2.13(ddq，J＝6.9，5.6，2.8Hz，2H)；MS m/z：167.0(M+H)。
下述化合物用类似制备164描述的方法制备：
4-(1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-腈；
5-(3-氟-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶；
5-(2-异丙基-1H-咪唑-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶；
5-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶；
5-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)-1,2,3,6-四氢吡啶。
制备165：5-(哌啶-3-基)噻唑
/>
步骤1：5-(噻唑-5-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯
将5-溴噻唑(520mg，3.17mmol)，5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(1.08g，3.49mmol)，(dppf)PdCl2.DCM(259mg，0.31mmol)和2M Na2CO3(3.96mL，7.93mmol)在1,4-二噁烷(18.3mL)中混合。混合物脱气和在85℃搅拌3小时随后稀释于EtOAc。分层，有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)和减压浓缩。通过柱色谱法纯化(40g，SiO2，用0-80％ EtOAc/石油醚梯度洗脱)，提供5-(噻唑-5-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.64(s，1H)，7.75(s，1H)，6.24(s，1H)，4.27(s，2H)，3.56(s，2H)，2.32(s，2H)，1.50(s，9H)；MS m/z：267.2(M+H)。
步骤2：3-(噻唑-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将甲醇(8.6mL)加至5-(噻唑-5-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(230mg，0.86mmol)，随后Pd(OH)2(60.6mg，0.086mmol)。混合物脱气和在H2气球下搅拌3天随后过滤通过C盐。减压蒸发滤液，提供3-(噻唑-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(230mg，100％)，其不加进一步纯化地使用；MS m/z：269.2(M+H)。
步骤3：5-(哌啶-3-基)噻唑
将TFA(4.89g，3.30mL，42.9mmol)加入3-(噻唑-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(230mg，0.86mmol)的DCM(2mL)溶液。在1小时之后，减压浓缩溶液和残余物通过SCX-2柱，用MeCN/MeOH洗涤和用2M NH3的MeOH溶液洗脱产品。减压浓缩溶液，提供5-(哌啶-3-基)噻唑(106mg，74％，2步)，是黄色油状物；MS m/z：169.1(M+H)。
下述化合物用类似制备165描述的方法制备：
2-(哌啶-3-基)噁唑；
(4-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-3-基)甲醇；
4-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑；
3-氟-4-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑；
3-甲基-4-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑；
3,5-二甲基-4-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑；
3-环丙基-4-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑；
3-(1-甲基环丙基)-4-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑；
4-(吡咯烷-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑；
3-(3-氟-1H-吡唑-4-基)哌啶；
3-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)哌啶；
3-(2-异丙基-1H-咪唑-4-基)哌啶；
4-(哌啶-3-基)噁唑。
制备166：3-甲基-2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)吗啉
/>
步骤1：2-硝基-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙-1-醇
将1-三苯甲基咪唑-4-甲醛(5.0g，14.8mmol)加至1-硝基乙烷(13mL，180mmol)的DCM(6mL)溶液。加入Et3N(300μL，2.15mmol)和溶液搅拌18小时随后减压浓缩，提供2-硝基-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙-1-醇(6.1g，100％)，其不加进一步纯化地使用；MS m/z：414.3(M+H)+。
步骤2：4-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-硝基丙基)-1-三苯甲基-1H-咪唑
将[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]三氟甲磺酸酯(60μL，0.26mmol)加至2-硝基-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙-1-醇(100mg，0.24mmol)和DIPEA(42μL，0.24mmol)的DMF(1mL)溶液。在环境温度搅拌1小时之后，加入额外的[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]三氟甲磺酸酯(60μL，0.26mmol)和反应搅拌过夜。减压浓缩反应混合物和残余物在DCM与水之间分配。减压浓缩有机层，提供4-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-硝基丙基)-1-三苯甲基-1H-咪唑(128mg，100％)，其不加进一步纯化地使用；MS m/z：528.5(M+H)+。
步骤3：1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙-2-胺
将饱和NH4Cl水溶液(1mL，30mmol)加入在环境温度搅拌的Zn(50mg，0.76mmol)和4-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-硝基丙基)-1-三苯甲基-1H-咪唑(128mg，0.24mmol)的甲醇(5mL)悬浮液。在1小时之后过滤反应和减压浓缩滤液。残余物通过SCX-2柱，用2M NH3的甲醇溶液洗脱产品。减压浓缩，提供1-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-1-(1-三苯甲基咪唑-4-基)丙-2-胺(121mg，100％)，其不加进一步纯化地使用；MS m/z：498.5(M+H)+。
步骤4：N-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙-2-基)-2-氯乙酰胺
将2-氯乙酰氯(16μL，0.20mmol)加入1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙-2-胺(90mg，0.18mmol)和DIPEA(65μL，0.37mmol)的DCM(3mL)溶液和混合物在环境温度搅拌。在5分钟之后反应混合物稀释于DCM和用饱和NaHCO3水溶液洗涤。干燥有机层(MgSO4)和减压浓缩，提供N-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙-2-基)-2-氯乙酰胺(104mg，100％)，其不加进一步纯化地使用；MS m/z：574.6(M+H)+。
步骤5：5-甲基-6-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)吗啉-3-酮
将TBAF(180μL，1M，0.18mmol)加入N-(1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙-2-基)-2-氯乙酰胺(104mg，0.18mmol)的THF(4mL)溶液。在环境温度搅拌混合物2小时随后加入2-甲基丙-2-醇钾(180μL，1M，0.18mmol)和搅拌混合物过夜。反应混合物稀释于DCM和用饱和NH4Cl水溶液洗涤，有机层干燥(MgSO4)和减压蒸发。通过柱色谱法纯化(SiO2，用0-15％甲醇/DCM梯度洗脱)，提供5-甲基-6-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)吗啉-3-酮(77mg，100％)，是无色玻璃状物；MS m/z：424.4(M+H)+。
步骤6：2-(1H-咪唑-4-基)-3-甲基吗啉
将硼烷四氢呋喃复合物(1mL，1M，1.0mmol)缓慢加至5-甲基-6-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)吗啉-3-酮(80mg，0.19mmol)的THF(5mL)溶液，在环境温度搅拌。在1小时之后加入甲醇猝灭反应，混合物搅拌15分钟随后加入浓HCl(1mL)。在环境温度搅拌反应混合物2小时随后减压浓缩。残余物通过SCX-2柱，用甲醇洗涤和用2M NH3甲醇溶液洗脱产品。减压浓缩碱性洗涤液，提供2-(1H-咪唑-4-基)-3-甲基吗啉(30mg，95％)；MS m/z：168.1(M+H)+。
下述化合物用类似制备166描述的方法制备：
2-(1H-咪唑-4-基)-3,6-二甲基吗啉。
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制备167：3,6-二甲基-2-(1H-吡唑-4-基)吗啉
步骤1：1-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2-硝基丙-1-醇
将1-苄基吡唑-4-甲醛(10.5g，56.4mmol)溶于1-硝基乙烷(49mL，681.8mmol)，溶液冷却至0℃随后加入Et3N(784μL，5.62mmol)。让溶液温热至环境温度和搅拌过夜。反应用浓HCl(705μL，12M，8.46mmol)淬灭，混合物搅拌10分钟随后减压浓缩。通过快速色谱法纯化(330gSiO2，用50％ EtOAc/石油醚洗脱)，提供1-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2-硝基丙-1-醇(10.5g，71％)，是结晶的白色固体；MS m/z：261.1(M+H)+。
步骤2：2-氨基-1-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)丙-1-醇
将硼氢化钠(6.82g，7.21mL，180.2mmol)分批加入1-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2-硝基丙-1-醇(11.85g，45.35mmol)和六水合氯化镍(II)(10.8g，45.3mmol)的甲醇(225mL)溶液，在0℃搅拌。在加入之后，溶液在0℃搅拌20分钟随后加水猝灭，然后加入1M HCl和反应搅拌30分钟。悬浮液过滤通过C盐和减压浓缩滤液。残余物再溶于甲醇和用HCl酸化。该混合物减压浓缩，提供2-氨基-1-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)丙-1-醇(盐酸盐)(12.1g)，其不加进一步纯化地使用；MS m/z：232.1(M+H)+。
步骤3：N-(1-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-1-羟基丙-2-基)-2-氯丙酰胺
将2-氯丙酰氯(68.6mg，52.5μL，0.54mmol)加入在0℃搅拌的2-氨基-1-(1-苄基吡唑-4-基)丙-1-醇(500mg，2.162mmol)和Et3N(904μL，6.49mmol)的DCM(27mL)溶液。在该温度30分钟之后反应混合物通过加入甲醇(5mL)猝灭，和减压浓缩。通过柱色谱法纯化(12gSiO2，用0-100％[90％ EtOAc-10％2M NH3甲醇溶液]/石油醚洗脱)，提供N-(1-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-1-羟基丙-2-基)-2-氯丙酰胺(110mg，16％，2步)；MS m/z：261.1(M+H)+。
步骤4：6-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2,5-二甲基吗啉-3-酮
将叔丁醇钾(400μL，1M，0.40mmol)加至N-(1-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-1-羟基丙-2-基)-2-氯丙酰胺(110mg，0.34mmol)的THF(2mL)溶液和在环境温度搅拌。在3天之后，反应用DCM稀释和用饱和NH4Cl水溶液洗涤。干燥有机层(MgSO4)和减压浓缩为6-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2,5-二甲基吗啉-3-酮(49mg，100％)，其不加进一步纯化地使用；MS m/z：286.3(M+H)+。
步骤5：2-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-3,6-二甲基吗啉
将硼烷THF复合物(1.7mL，1M，1.70mmol)加至在0℃搅拌的6-(1-苄基吡唑-4-基)-2,5-二甲基-吗啉-3-酮(97mg，0.34mmol)的THF(5mL)溶液。在1小时之后加入甲醇猝灭反应，混合物减压浓缩。加入甲醇(5mL)随后1M HCl(5mL)和在环境温度搅拌混合物1小时随后减压浓缩。残余物通过SCX柱，用DCM/MeOH混合物洗涤和用2M NH3/MeOH洗脱产品。减压浓缩铵萃取物，残余物从甲醇和甲苯(1:1混合物)共沸额外干燥，提供2-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-3,6-二甲基吗啉(92mg，100％)；MS m/z：272.2(M+H)+。
步骤6：3,6-二甲基-2-(1H-吡唑-4-基)吗啉
将2-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-3,6-二甲基吗啉(100mg，0.37mmol)，钯/碳(10％w/w润湿，Degussa，40mg，0.038mmol)和浓HCl(200μL，12M，2.4mmol)的甲醇(5mL)溶液在环境温度在H2气球下搅拌过夜。反应混合物过滤通过C盐和减压浓缩滤液。残余物从甲醇和甲苯(1:1混合物)共沸额外干燥，提供3,6-二甲基-2-(1H-吡唑-4-基)吗啉(80mg，100％)；MS m/z：182.2(M+H)+。
制备168：2,2-二甲基-6-(1H-吡唑-4-基)哌嗪
步骤1：1-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2-溴乙-1-酮
将溴(390μL，7.57mmol)滴加至在0℃在氮气氛下搅拌的1-(1-苄基吡唑-4-基)乙酮(1.5g，7.49mmol)的氯仿(20mL)溶液。在5分钟之后，反应温热至环境温度和搅拌过夜。加入额外的溴(200μL，3.88mmol)，反应再搅拌4小时随后加入饱和NaHCO3水溶液(30mL)猝灭。分层，和有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)和减压浓缩。通过柱色谱法纯化(40g SiO2，0-100％乙酸乙酯/己烷)，提供1-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2-溴乙-1-酮，是黄色油状物(1.34g，61％)；MS m/z：281.1(M+H)+。
步骤2：(1-((2-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代乙基)氨基)-2-甲基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯
将1-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2-溴乙-1-酮(510mg，1.83mmol)，Et3N(280μL，2.01mmol)和(1-氨基-2-甲基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(344mg，1.83mmol)的DCM(10.2mL)溶液在环境温度搅拌90分钟随后稀释于DCM。分层，有机层用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)和减压浓缩。物质用于后续步骤而不加额外纯化。
步骤3：6-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2,2-二甲基哌嗪
将(1-((2-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代乙基)氨基)-2-甲基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(700mg，1.81mmol)溶于DCM(10mL)和混合物在0℃搅拌。加入TFA(3mL)和反应搅拌3小时随后减压浓缩。残余物溶于甲醇(16.8mL)和加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.54g，7.24mmol)。在环境温度搅拌30分钟之后加入饱和NaHCO3水溶液猝灭反应和减压浓缩。残余物通过SCX柱和减压浓缩氨萃取物，提供6-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2,2-二甲基哌嗪(400mg，82％)；MS m/z：271.3(M+H)+。
步骤4：2,2-二甲基-6-(1H-吡唑-4-基)哌嗪
将12M HCl(616μL，7.40mmol)加至6-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2,2-二甲基哌嗪(400mg，1.48mmol)和钯/碳(润湿，Degussa 10％w/w，157mg，0.15mmol)的甲醇(6mL)溶液。反应在H2气球下搅拌过夜随后过滤通过C盐和减压浓缩。残余物通过SCX柱和减压浓缩氨萃取物，提供2,2-二甲基-6-(1H-吡唑-4-基)哌嗪(133mg，50％)；MS m/z：181.0(M+H)+。
制备169：3-(1H-吡唑-4-基)哌啶-3-醇
步骤1：3-羟基-3-(1-三苯甲基-1H-吡唑-4-基)哌啶-1-羧酸苄酯
将4-溴-1-三苯甲基-吡唑(3.03g，7.77mmol)/THF(40mL)冷却至-78℃随后逐滴加入n-BuLi(3.36mL，2.5M己烷溶液，8.39mmol)。在20分钟之后加入3-氧代哌啶-1-羧酸苄酯(1.903g，8.160mmol)的THF溶液(15mL)。在额外的20分钟之后，混合物用饱和NH4Cl水溶液(15mL)淬灭和让其温热至环境温度。混合物在水与EtOAc之间分配，分开有机层，干燥(MgSO4)和减压浓缩。通过柱色谱法纯化(120g SiO2，10-45％乙酸乙酯/石油醚)，提供3-羟基-3-(1-三苯甲基-1H-吡唑-4-基)哌啶-1-羧酸苄酯(2.00g，47％)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.60(d，J＝0.8Hz，1H)，7.39-7.27(m，16H)，7.07-7.00(m，5H)，5.01(t，J＝13.6Hz，3H)，3.56(s，2H)，3.37(d，J＝12.9Hz，1H)，3.18(d，J＝54.4Hz，1H)，1.84(s，1H)，1.73(s，2H)，1.34(s，1H)。
步骤2：3-羟基-3-(1H-吡唑-4-基)哌啶-1-羧酸苄酯
将TFA(5mL，60mmol)加至3-羟基-3-(1-三苯甲基-1H-吡唑-4-基)哌啶-1-羧酸苄酯(1g，1.84mmol)的DCM(10mL)溶液，在环境温度搅拌。在40分钟之后，反应减压浓缩和残余物在饱和NaHCO3水溶液和DCM间分配。分层和水层再次用DCM萃取。经合并的有机物进行干燥(MgSO4)，减压浓缩和通过柱色谱法纯化(24g SiO2，20-100％乙酸乙酯/石油醚)，提供3-羟基-3-(1H-吡唑-4-基)哌啶-1-羧酸苄酯(440mg，79％)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.60(s，1H)，7.76-7.18(m，7H)，5.08(s，2H)，4.90(s，1H)，3.64(d，J＝16.0Hz，2H)，3.35(d，J＝13.0Hz，1H)，3.13(d，J＝61.2Hz，1H)，1.95-1.68(m，3H)，1.39(s，1H)。
步骤3：3-(1H-吡唑-4-基)哌啶-3-醇
将Pd(OH)2(164mg，20％w/w，0.234mmol)加至3-羟基-3-(1H-吡唑-4-基)哌啶-1-羧酸苄酯(440mg，1.46mmol)的脱气甲醇(15mL)溶液。混合物脱气和在H2气球下搅拌。在1.5小时之后，反应混合物过滤通过C盐和浓缩，提供3-(1H-吡唑-4-基)哌啶-3-醇(244mg，100％)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.50(s，2H)，4.68(s，1H)，3.31(s，3H)，2.81(dt，J＝12.7，3.8Hz，1H)，2.76-2.63(m，2H)，2.48(dd，J＝10.0，3.2Hz，1H)，1.83-1.65(m，3H)，1.36(dq，J＝12.1，4.3，3.9Hz，1H)制备170：3-(2-氯-1H-咪唑-4-基)哌啶
步骤1：5-(2-氯-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯
向2-[(4-溴-2-氯-咪唑-1-基)甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(400mg，1.28mmol)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(400mg，1.29mmol)的1,4-二噁烷(8mL)悬浮液加入四(三苯基膦)钯(0)(140mg，0.12mmol)和Na2CO3(2mL，2M，4.00mmol)。反应在密封管中在130℃搅拌2小时随后过滤和减压浓缩，提供5-(2-氯-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(500mg，94％)，是黄色固体，其不加进一步纯化地使用；MS m/z：414.4(M-H)-。
步骤2：3-(2-氯-1H-咪唑-4-基)哌啶
将5-(2-氯-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(530mg，1.28mmol)，钯/碳(润湿，Degussa，10％w/w，280mg，2.63mmol)在甲醇(50mL)中的混合物在环境温度在Parr氢化器中在60psi H2压下振摇过夜。混合物过滤通过C盐和减压浓缩，提供3-(2-氯-1H-咪唑-4-基)哌啶。粗制物质再溶于DCM(3mL)和TFA(3mL)，混合物搅拌1小时随后减压浓缩。粗制物质再溶于甲醇和通过SCX-2柱，用甲醇冲洗和用氨的甲醇溶液洗脱产品。减压浓缩氨萃取物，提供(200mg，84％，2步)，是褐色固体；MS m/z：186.0(M+H)+。
下述化合物用类似制备170描述的方法制备：
3-(3-氟-1H-吡唑-4-基)哌啶。
制备171：N-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-胺
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步骤1：4-((1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-3-基)氨基)-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯
将3-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(309mg，1.67mmol)和4-氨基吡唑-1-羧酸叔丁酯(611mg，3.34mmol)在甲醇(5mL)中合并。在环境温度搅拌10分钟之后，溶液冷却至0℃和加入NaBH(OAc)3(1.03g，4.88mmol)。让反应温热至环境温度和搅拌过夜随后在50℃加热6小时。减压浓缩反应混合物和残余物在EtOAc与饱和NaHCO3水溶液间分配。水相用EtOAc萃取和经合并的有机物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)和减压浓缩。通过柱色谱法纯化(40g SiO2，用0-100％ EtOAc/石油醚洗脱)，提供4-((1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-3-基)氨基)-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯，其不加进一步纯化地使用。
步骤2：N-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-胺
步骤1的物质溶于DCM(2mL)和加入TFA(1mL)。在环境温度3小时之后减压蒸发反应，提供N-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-胺(50mg，8％)，是TFA盐；MS m/z：153.0(M+H)+。
制备172：N-(1-(吗啉-2-基)乙基)甲烷磺酰胺
在N2下向圆底烧瓶加入1-(4-苄基吗啉-2-基)乙胺(520mg，2.4mmol)，Et3N(658μL，4.7mmol)/DCM(11mL)。然后将混合物冷却至-78℃和滴加MsCl(164μL，2mmol)。搅拌混合物10分钟然后让其温热至环境温度和再搅拌10分钟。加入饱和NaHCO3水溶液而猝灭反应。在5分钟之后反应混合物过滤通过分相器柱和减压浓缩。所得褐色油状物(700mg)直接用于后续反应；MS m/z：299(M+H)+。
向圆底烧瓶加入N-[1-(4-苄基吗啉-2-基)乙基]甲烷磺酰胺(700mg，2mmol)/MeOH(10mL)和加入浓HCl(196μL，2mmol)。使烧瓶脱气和充N2(x 3真空-N2循环)和将10％w/w的湿Pd/C(Degussa，249mg，0.2mmol)一批加入。将烧瓶连接氢气球并充气(真空-氢x 3循环)。反应在环境温度下激烈搅拌过夜。混合物过滤通过C盐垫和减压浓缩滤液。残余物溶于甲醇和加载入离子交换柱。柱用甲醇(弃去滤液)然后用2M NH3甲醇溶液洗脱。减压浓缩滤液，提供N-(1-(吗啉-2-基)乙基)甲烷磺酰胺(450mg)，其直接用于后续反应而不加进一步纯化；MSm/z：209(M+H)+。
制备173：N-[[(2S)-吗啉-2-基]甲基]甲烷磺酰胺
向圆底烧瓶加入(2R)-2-(氨基甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(5g，23mmol)和Et3N(16.1mL，115mmol)随后THF(100mL)。加入DCM(50mL)和混合物冷却至0℃。滴加甲烷磺酰氯(2.4mL，30.5mmol)和混合物搅拌0.5小时，然后在环境温度在N2气氛下放置16小时。反应用饱和NaHCO3水溶液(100mL)淬灭，减压除去多数挥发物。水层用乙酸乙酯(3x 50mL)萃取。经合并的有机物在Na2SO4上干燥，过滤和减压浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(二氧化硅，用70至100％ EtOAc/石油醚洗脱)。合并产品级分和减压浓缩。残余物减压干燥过夜，提供N-[[(2S)-吗啉-2-基]甲基]甲烷磺酰胺(3.61g，53％)，是白色固体；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ4.71-4.59(m，1H)，3.98-3.82(m，2H)，3.63-3.49(m，2H)，3.38-3.24(m，1H)，3.20-3.11(m，1H)，3.04-2.90(m，4H)，2.73(s，1H)，1.49(s，9H)。
将TFA(9mL，115mmol)加入搅拌的(2S)-2-(甲烷磺酰氨基甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(3.6g，12mmol)的DCM(60mL)溶液和反应在环境温度搅拌6小时。减压除去溶剂和残余物与DCM(x 2)和二乙醚(x 2)共沸。残余物分散于甲醇和通过离子交换柱，用甲醇(弃去)然后2M氨的甲醇溶液洗脱。减压浓缩滤液，提供N-[[(2S)-吗啉-2-基]甲基]甲烷磺酰胺(2.3g，97％)；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ4.73(s，1H)，3.90-3.87(m，1H)，3.65-3.60(m，2H)，3.26(dd，1H)，3.09(dd，1H)，2.99(s，3H)，2.92-2.84(m，3H)，2.66(dd，1H)；MS m/z：195(M+H)+。
制备174：2-甲基哌啶-3-甲酰胺
步骤1：3-氨基甲酰基-2-甲基哌啶-1-羧酸苄酯
将三乙胺(413μL，2.96mmol)加至1-((苄氧基)羰基)-2-甲基哌啶-3-羧酸(685mg，2.47mmol)的THF(5.5mL)溶液。反应混合物冷却至10℃随后滴加氯甲酸异丁酯(388mg，368μL，2.84mmol)。搅拌混合物30分钟随后加入NH4OH(4mL，103mmol)。反应再搅拌1小时随后加水(5mL)和混合物用DCM(x 3)萃取。经合并的有机萃取物进行干燥(MgSO4)和减压浓缩，提供3-氨基甲酰基-2-甲基哌啶-1-羧酸苄酯(680mg，99％)，其不加进一步纯化地使用；MS m/z：277.3(M+H)+。
步骤2：2-甲基哌啶-3-甲酰胺
将3-氨基甲酰基-2-甲基哌啶-1-羧酸苄酯(680mg，2.46mmol)，Pd(OAc)2(247mg，1.10mmol)，Et3SiH(927μL，5.80mmol)和Et3N(618μL，4.43mmol)在DCM(13.6mL)中的混合物在环境温度搅拌1小时随后稀释于甲醇。混合物通过SCX-2柱，用甲醇洗涤和用2M NH3/甲醇洗脱产品。减压浓缩铵萃取物，提供2-甲基哌啶-3-甲酰胺(200mg，57％)，是无色油状物；MSm/z：141.0(M-H)-。
制备175：2,5-二甲基哌啶-3-甲酰胺
步骤1：2,5-二甲基烟酰胺
将2,5-二甲基吡啶-3-羧酸甲酯(100mg，0.61mmol)溶于氢氧化铵(480μL，12.3mmol)和混合物在密封管中加热至70℃。在16小时之后反应稀释于水和混合物减压浓缩，提供2,5-二甲基吡啶-3-甲酰胺(91mg，100％)，是白色固体；MS m/z：151.0(M+H)+。
步骤2：2,5-二甲基哌啶-3-甲酰胺
将2,5-二甲基烟酰胺(99mg，0.66mmol)和PtO2(30.4mg，0.13mmol)溶于甲醇(3mL)和3M HCl(1.1mL，3.30mmol)。混合物脱气和在H2气球下搅拌90分钟随后通过C盐和减压浓缩滤液，提供2,5-二甲基哌啶-3-甲酰胺(二盐酸盐)(150mg，99％)；MS m/z：157.0(M+H)+。
制备176：(S)-N-(哌啶-3-基甲基)甲烷磺酰胺
在氮气氛下将加入甲烷磺酰氯(465μL，6.0mmol)加入搅拌的(3R)-3-(氨基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.0g，4.7mmol)和Et3N(1mL，7.2mmol)的THF(20mL)溶液和反应在环境温度搅拌16小时。反应用DCM和饱和NaHCO3水溶液稀释和搅拌混合物10分钟。分层和水层用DCM(x 2)萃取。经合并的有机萃取物进行干燥(MgSO4)，过滤和减压浓缩，提供淡黄色油状物，将其分散于DCM(30mL)。加入TFA(7.5mL，97.4mmol)和在环境温度搅拌反应混合物20小时。减压除去溶剂和残余物与DCM(x 2)和二乙醚(x 2)共沸。残余物通过离子交换柱和用MeOH/DCM混合物(弃去滤液)洗涤。产品通过用2M NH3的MeOH/DCM混合物溶液洗涤柱而洗脱。减压除去溶剂，提供(S)-N-(哌啶-3-基甲基)甲烷磺酰胺(846mg，94％)，是无色油状物；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ3.13(dd，1H)，3.06(d，2H)，3.02-2.98(m，1H)，2.97(s，3H)，2.64-2.58(m，1H)，2.41(dd，1H)，1.89-1.83(m，1H)，1.75-1.67(m，1H)，1.59(br s，1H)，1.54-1.45(m，1H)，1.22-1.14(m，1H)；MS m/z：193(M+H)+。
制备177：N-(((3S,5S)-4,4-二氟-5-甲基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺
在N2下将3-甲基-4-氧代-哌啶-1-羧酸苄酯(20g，0.08mol)溶于THF(300mL)。溶液冷却至-78℃和将LiHMDS(1M，在THF中，101.1mL，0.1mol)在20分钟内滴加，保持温度低于-70℃。在-78℃搅拌90分钟之后，将2-(氯甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(23.7g，0.12mol)的THF(200mL)溶液在25分钟内滴加，保持温度低于-70℃。反应在-78℃搅拌1小时然后在-78℃加入饱和氯化铵水溶液(65mL)猝灭和让混合物温热至环境温度。重复反应和合并获得的两份混合物，用EtOAc(300mL)萃取。有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(300mL)和盐水(300mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤和减压浓缩。残余物通过色谱法(二氧化硅，EtOAc/石油醚洗脱)纯化。合并产品级分和减压浓缩和从EtOAc重结晶残余物，提供产品，是白色固体(7.56g，23％)。
向烧瓶加入3-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-5-甲基-4-氧代哌啶-1-羧酸苄酯(60g，0.15mol)和在冰/水浴中冷却。一批加入DAST(325mL，2.5mol)和混合物在环境温度搅拌3天。所得黄色溶液用DCM(1L)稀释和在高架搅拌下缓慢加至冰/水和固体碳酸氢钠的混合物。温度保持低于0℃和加入额外的碳酸氢钠以保持pH 7-8。混合物温热至环境温度和分层。水相用DCM(2L)萃取。经合并的有机物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤和减压浓缩。残余物通过色谱法(二氧化硅，EtOAc/石油醚洗脱)纯化。合并产品级分和减压浓缩。获得产品3-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-4,4-二氟-5-甲基哌啶-1-羧酸苄酯，是玻璃状物(32.5g，51％)；1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ7.89-7.64(4H，m)，7.42-7.11(5H，m)，5.15-5.03(2H，m)，4.39-4.07(3H，m)，3.83-3.66(1H，m)，2.97-2.60(2H，m)，2.56-2.31(1H，m)，2.08-1.89(1H，m)，1.05(3H，d)，是异构体混合物。
用制备型手性超临界流体色谱法(条件：IC 5μm，CO2/iPrOH 90/10，230nm)来分离单个对映体(3R,5S)-3-[(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基]-4,4-二氟-5-甲基-哌啶-1-羧酸苄酯，(98.7％ee)。
向(3R,5S)-3-[(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基]-4,4-二氟-5-甲基-哌啶-1-羧酸苄酯(9.6g，22.4mmol)的乙醇(144mL)悬浮液加入水合肼(8.5mL，112mmol)。反应混合物在回流下加热5小时然后让其冷却至环境温度过夜。过滤所得悬浮液和用EtOH(x 2)洗涤沉淀。滤液加载于离子交换柱(50g x 10)。柱用MeOH/DCM混合物(弃去滤液)，然后用2M氨的甲醇溶液洗涤。合并滤液和减压浓缩。残余物分散于MeOH和减压浓缩(x 2)，然后用庚烷处理和减压浓缩。所得黄色油状物减压干燥过夜，提供产品，是固体(6.77g)，将其直接用于后续反应；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.48-7.17(m，5H)，5.11(s，2H)，4.41(ddt，1H)，4.02(d，1H)，2.98(dd，1H)，2.64(s，2H)，2.41(dd，1H)，2.15-1.78(m，2H)，1.50(s，2H)，0.93(d，3H)；MS m/z：299(M+H)+。
将(3R,5S)-3-(氨基甲基)-4,4-二氟-5-甲基-哌啶-1-羧酸苄酯(6.6g，22mmol)溶于DCM(66mL)和在冰浴中冷却。内部温度达到3℃。搅拌加入Et3N(3.4mL，24mmol)。在5分钟内加入甲烷磺酰氯(1.88mL，24mmol)，速率保持内部温度低于10℃。在30分钟之后，除去冰浴。溶液温热至环境温度和用饱和NaHCO3水溶液(66mL)淬灭。分层和水相用DCM(33mL)萃取。经合并的有机物在MgSO4上干燥，过滤和减压浓缩。残余物通过色谱法纯化(二氧化硅；0至100％ EtOAc/PE梯度洗脱)。合并产品级分和减压浓缩。残余物减压干燥过夜，提供白色固体(7.92g；95％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.45-7.31(m，5H)，7.31-7.19(m，1H)，5.12(s，2H)，4.37(d，1H)，4.18-3.94(m，1H)，3.38(ddd，1H)，3.00-2.80(m，4H)，2.68(s，2H)，2.15(s，2H)，0.95(d，3H)；MS m/z：377(M+H)+。
向(3S,5S)-4,4-二氟-3-(甲烷磺酰氨基甲基)-5-甲基-哌啶-1-羧酸苄酯(7.54g，20mmol)的DCM(113mL)溶液加入Et3N(8.38mL，60mmol)，随后Pd(OAc)2(1.799g，8mmol)。在5分钟内加入Et3SiH(19.20mL，120mmol)。溶液在环境温度搅拌1小时然后分为6个相等部分和加载于离子交换柱(50g)。柱用DCM，1:1MeOH：DCM和MeOH洗涤。弃去滤液。柱用2M氨的甲醇溶液洗涤。合并滤液和减压浓缩。残余物与DCM共沸然后分散于MeOH(45mL)和用SPM32(3-巯基丙基乙基硫化物二氧化硅)在环境温度搅拌2小时，然后在50℃进行1小时。混合物冷却和过滤通过C盐，减压浓缩滤液。残余物分散于DCM和减压浓缩。残余物减压干燥过夜，提供N-(((3S,5S)-4,4-二氟-5-甲基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺，是白色固体(4.40g，91％)；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.10(t，1H)，3.43-3.33(m，1H)，3.26-3.10(m，1H)，2.93-2.88(m，4H)，2.79(dtd，1H)，2.38-2.20(m，2H)，2.13-1.78(m，2H)，0.89(d，3H)；MS m/z：243.0(M+H)+。
制备178：2,5-二甲基-3-((甲基亚磺酰基)甲基)哌啶
步骤1：1-(叔丁基)3-甲基2,5-二甲基哌啶-1,3-二羧酸酯
将2,5-二甲基吡啶-3-羧酸甲酯(2.6g，15.74mmol)和PtO2(713mg，3.14mmol)在HCl(57mL，3M MeOH溶液，171.1mmol)中的混合物在H2气球下搅拌。搅拌反应混合物过夜随后过滤通过C盐和减压浓缩滤液。残余物溶于THF(27mL)和依次加入三乙胺(6.6mL，47.3mmol)，DMAP(96mg，0.79mmol)和二碳酸二叔丁酯(17.4mL，1M THF溶液，17.4mmol)。搅拌反应混合物过夜，然后在EtOAc与水之间分配。分离有机层和用NH4Cl溶液，水(1x)，盐水(1x)洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤和减压浓缩。残余物通过色谱法(二氧化硅，0-10％EtOAc-/石油醚梯度洗脱)纯化，提供1-(叔丁基)3-甲基2,5-二甲基哌啶-1,3-二羧酸酯(1.4g，33％)，是含有非对映体混合物的无色油状物；1H NMR(400MHz，d4-甲醇)δ4.80-4.62(m，1H)，3.95-3.78(m，1H)，3.71(d，3H)，2.71(dq，1H)，2.46(dt，1H)，1.89-1.77(m，1H)，1.48(q，10H)，1.10-0.92(m，7H)。
步骤2：3-(羟基甲基)-2,5-二甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯
将O1-叔丁基O3-甲基2,5-二甲基哌啶-1,3-二羧酸酯(1400mg，5.16mmol)溶于THF(42mL)和冷却至0℃。加入硼氢化锂(10.3mL，2M THF溶液，20.6mmol)和让反应温热至环境温度。在30分钟之后反应混合物温热至50℃和搅拌过夜。反应冷却至环境温度然后用水淬灭。混合物用EtOAc(x 3)萃取。经合并的有机物进行干燥和减压浓缩，提供3-(羟基甲基)-2,5-二甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.25g，100％)，是无色油状物，其直接用于后续反应而不加进一步纯化；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ4.42-4.27(m，1H)，3.82-3.68(m，1H)，3.34-3.23(m，2H)，2.33(dt，1H)，1.91(s，1H)，1.82-1.68(m，1H)，1.54-1.37(m，2H)，1.35(s，9H)，0.95-0.87(m，3H)，0.86-0.76(m，4H)。
步骤3：2,5-二甲基-3-(((甲磺酰基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将甲烷磺酰氯(2.77mL，35.7mmol)加入在0℃搅拌的3-(羟基甲基)-2,5-二甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.80g，23.8mmol)和三乙胺(6.64mL，47.7mmol)的DCM(116mL)溶液。在30分钟之后反应用饱和NaHCO3水溶液淬灭，搅拌5分钟然后用分相器柱分层。有机相减压蒸发，提供2,5-二甲基-3-(((甲磺酰基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(7.6g)，其直接用于后续步骤而不加进一步纯化。
步骤4：2,5-二甲基-3-((甲硫基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将甲硫醇钠(9.939g，141.8mmol)加入2,5-二甲基-3-(((甲磺酰基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(7.6g，23.6mmol)的EtOH(99mL)溶液，在0℃搅拌。在加入之后，除去冷却，反应于60℃加热过夜。反应冷却至环境温度，减压浓缩和通过柱色谱法纯化(SiO2，用0-12.5％ MeOH/DCM梯度洗脱)，提供2,5-二甲基-3-((甲硫基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.4g，66％)，是无色油状物；1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ4.53-4.43(m，1H)，3.86(td，J＝13.3，4.4Hz，1H)，2.53-2.31(m，3H)，2.10(s，3H)，1.91-1.81(m，1H)，1.74-1.63(m，1H)，1.61-1.50(m，1H)，1.48(s，9H)，1.10-0.99(m，4H)，0.93(t，J＝6.4Hz，3H)。
步骤5：2,5-二甲基-3-((甲基亚磺酰基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将2,5-二甲基-3-((甲硫基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2g，7.31mmol)溶于DCM(73mL)，溶液冷却至0℃。将间-CPBA(1.80g，7.31mmol)在5分钟内分批加入，反应再搅拌5分钟随后加入饱和硫代硫酸钠水溶液(40mL)猝灭和搅拌5分钟随后用DCM(3x 50mL)萃取。经合并的有机物用饱和NaHCO3水溶液(2x 40mL)洗涤，过滤通过分相器柱和减压浓缩，提供2,5-二甲基-3-((甲基亚磺酰基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.1g，100％)，是无色油状物，其不加进一步纯化地使用。
步骤6：2,5-二甲基-3-((甲基亚磺酰基)甲基)哌啶
将2,5-二甲基-3-((甲基亚磺酰基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.1g，7.26mmol)溶于甲醇(36mL)和加入4M HCl/二噁烷(9.1mL，36.3mmol)。反应搅拌过夜随后减压浓缩，提供2,5-二甲基-3-((甲基亚磺酰基)甲基)哌啶(1.85g，97％)，是白色固体；MS m/z：190.1(M+H)+。
制备179：亚氨基(甲基)(哌啶-3-基甲基)-λ6-硫烷酮
将甲硫醇钠(4.06g，58mmol)加入3-(甲磺酰基氧基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(8.5g，29mmol)的EtOH(170mL)溶液。在环境温度搅拌混合物6小时然后减压浓缩。残余物在DCM与饱和NaHCO3水溶液间分配。干燥有机相和减压浓缩。残余物通过色谱法(二氧化硅，MeOH/DCM梯度洗脱)纯化，提供淡黄色油状物(6.9g)。
该物质溶于DCM(100mL)和溶液在冰浴中冷却。将间-CPBA(6.93g，70％纯w/w，28mmol)分批加入。在加入完成之后搅拌反应混合物10分钟然后在DCM，饱和碳酸氢钠水溶液与饱和硫代硫酸钠水溶液之间分配。干燥有机相和减压浓缩。残余物通过色谱法(二氧化硅，DCM/MeOH梯度洗脱)纯化，提供产品，是无色油状物。
将3-((甲基亚磺酰基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.5g，21.0mmol)，2,2,2-三氟乙酰胺(5.23g，46.3mmol)，(二乙酰氧基碘)苯(10.17g，31.6mmol)和氧化镁(3.39g，84.2mmol)溶于DCM(250mL)和加入二乙酰氧基(二乙酰氧基铑)铑(0.9g，2.04mmol)。混合物在环境温度下搅拌过夜随后过滤通过C盐和减压浓缩。残余物溶于甲醇(50mL)和水(10mL)和加入K2CO3(17.44g，126.2mmol)。在环境温度搅拌混合物3小时随后在50℃加热3天。混合物减压浓缩，残余物溶于甲醇(5mL)和乙腈/水(3:1混合物，5mL)。在90℃1.5小时之后冷却混合物，稀释于EtOAc和用盐水和饱和NaHCO3水溶液洗涤。干燥有机层(Na2SO4)和减压浓缩，提供3-((S-甲基亚氨代磺酰)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.96g)，是琥珀色油状物，其不加进一步纯化地使用。
将3-[(甲基亚氨代磺酰)甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(600mg，2.17mmol)和TFA(1.67mL，21.71mmol)的DCM(3mL)溶液在环境温度下搅拌过夜随后减压浓缩和残余物通过SCX-2柱。用氨/甲醇洗脱产品，提供亚氨基(甲基)(哌啶-3-基甲基)-λ6-硫烷酮(250mg，65％)；1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ3.34-3.24(m，1H)，3.19-3.10(m，2H)，3.10-3.07(m，3H)，3.05-2.97(m，1H)，2.60(ddd，J＝12.4，11.5，3.1Hz，1H)，2.52-2.43(m，1H)，2.30-2.18(m，1H)，2.08(ddtd，J＝30.1，10.9，3.8，1.8Hz，1H)，1.75(dq，J＝13.8，3.3Hz，1H)，1.61(dtq，J＝13.6，11.5，3.8Hz，1H)，1.37(dtd，J＝12.8，11.3，3.9Hz，1H)。
制备180：2-氯-4-甲基-6-(甲硫基)嘧啶
将甲硫醇钠(6.4mL，21％w/v，19.2mmol)加至2,4-二氯-6-甲基-嘧啶(3.0g，18.4mmol)的THF(50mL)溶液，在0℃搅拌。搅拌反应混合物18小时，逐渐温热至环境温度。反应稀释于EtOAc和用饱和NaHCO3水溶液洗涤。分层和水相用EtOAc萃取。经合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)和减压浓缩。通过柱色谱法纯化(二氧化硅，用0至100％乙酸乙酯/石油醚洗脱)，提供2-氯-4-甲基-6-(甲硫基)嘧啶(2.40g，75％)，是黄色固体；MS m/z：175.0(M+H)+。
制备181：1-(4-(2-氯嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮和1-(4-(4-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮
向1-哌嗪-1-基乙酮(1.72g，1.91mL，13.4mmol)和三乙胺(1.43g，1.96mL，14.1mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(30.0mL)溶液加入2,4-二氯嘧啶(2.0g，13.4mmol)和所得悬浮液在环境温度搅拌5分钟。过滤反应混合物和减压浓缩滤液。残余物通过柱色谱法纯化(二氧化硅，用5-100％EtOAC/己烷洗脱)，提供两种产品：
1-(4-(4-氯嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮(0.33g，10％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.10(d，J＝5.1Hz，1H)，6.53(d，J＝5.1Hz，1H)，3.56-3.44(m，2H)，3.32-3.24(m，4H)，3.07(s，2H)，1.80(s，3H)。
1-(4-(2-氯嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮(1.23g，38％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.11(d，J＝6.2Hz，1H)，6.86(d，J＝6.2Hz，1H)，3.72-3.50(m，8H)，2.05(s，3H)。
下述化合物用类似制备181描述的方法制备：
1-(4-(2-氯-6-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮；
1-(4-(4-氯-6-甲基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮。
制备182：1-(4-(6-氯吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮
将2,6-二氯吡嗪(500mg，3.36mmol)，1-哌嗪-1-基乙酮(860mg，953μL，6.71mmol)和DIPEA(1.75mL，10.1mmol)混合和在130℃在密封管中加热过夜。让反应混合物冷却至环境温度，然后在EtOAc与水之间分配，分层和水相用EtOAc萃取。经合并的有机物进行干燥(MgSO4)和减压浓缩。通过柱色谱法纯化(二氧化硅，用梯度0-10％甲醇/DCM洗脱)，提供1-(4-(6-氯吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮(790mg，98％)，是白色固体；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.30(s，1H)，7.88(s，1H)，3.64(td，J＝4.7，2.9Hz，2H)，3.57(d，J＝6.2Hz，2H)，3.35-3.27(m，1H)，2.70(t，J＝0.8Hz，1H)，2.18(t，J＝8.1Hz，1H)，2.05(s，3H)，1.97-1.84(m，1H)。
下述化合物用类似制备182描述的方法制备：
1-(4-(6-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮。
制备183：(E)-2-(2-乙氧基乙烯基)-4-(甲硫基)嘧啶
向2-氯-4-(甲硫基)嘧啶(56.1g，349.3mmol)和2M Na2CO3水溶液(524mL，1.05mol)的1,2-二甲氧基乙烷(730mL)悬浮液加入2-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(76.1g，384mmol)。加入Pd(PPh3)4(20.2g，17.5mmol)，混合物脱气。反应置于氮气氛下和在回流下加热4小时。混合物冷却至环境温度和在EtOAc(1.1L)和水(560mL)间分配。有机层用水(2x 560mL)洗涤，经合并的有机层用EtOAc(280mL)再萃取且经合并的有机相用盐水(x 1)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和减压浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(二氧化硅，用0至25％ EtOAc/石油醚洗脱)，提供(E)-2-(2-乙氧基乙烯基)-4-(甲硫基)嘧啶，是淡黄色结晶固体(62.4g，91％)；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ8.18(d，J＝5.5Hz，1H)，7.95(d，J＝12.6Hz，1H)，6.85(d，J＝5.5Hz，1H)，5.91(d，J＝12.6Hz，1H)，4.02(q，J＝7.0Hz，2H)，2.56(s，3H)，1.40(t，J＝7.0Hz，3H)；ES+[M+H]＝197.1。
下述化合物用类似制备183描述的方法制备：
(E)-2-氯-4-(2-乙氧基乙烯基)嘧啶；
(E)-1-(4-(2-(2-乙氧基乙烯基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮；
(E)-1-(4-(4-(2-乙氧基乙烯基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮；
(E)-2-(2-乙氧基乙烯基)-5-氟-4-(甲硫基)嘧啶；
(E)-2-(2-乙氧基乙烯基)-4-甲基-6-(甲硫基)嘧啶；
(E)-1-(4-(6-(2-乙氧基乙烯基)吡嗪-2-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮；
(E)-1-(4-(2-(2-乙氧基乙烯基)-6-甲基嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮；
(E)-1-(4-(4-(2-乙氧基乙烯基)-6-甲基嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮；
(E)-1-(4-(6-(2-乙氧基乙烯基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮；
(E)-2-氯-6-(2-乙氧基乙烯基)吡啶；
(E)-2-(2-乙氧基乙烯基)-6-氟吡啶；
(E)-2-溴-6-(2-乙氧基乙烯基)吡啶；
(E)-2-(2-乙氧基乙烯基)-4,6-二氟吡啶；
(E)-4,6-二氯-2-(2-乙氧基乙烯基)嘧啶；
(E)-2-溴-4-(2-乙氧基乙烯基)-5-氟嘧啶。
制备184：5-(二氟甲基)吡嗪-2-胺
步骤1：5-(二氟甲基)-N-(4-甲氧基苄基)吡嗪-2-胺
将(4-甲氧基苯基)甲胺(35mL，267.9mmol)加入搅拌的2-氯-5-(二氟甲基)吡嗪(17.4g，105.7mmol)的THF(174mL)溶液，反应在回流下加热过夜。所得黄色悬浮液冷却至环境温度然后在EtOAc与水之间分配。除去水相，有机相用水(2x)、盐水(1x)进一步洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和减压浓缩。粗制产品通过柱色谱法纯化(二氧化硅，用0至30％EtOAc/石油醚洗脱)，提供5-(二氟甲基)-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡嗪-2-胺，是白色固体，(17.7g，63％)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.20(q，J＝1.3Hz，1H)，8.04(t，J＝5.9Hz，1H)，8.01(d，J＝1.4Hz，1H)，7.28-7.25(m，2H)，6.91-6.88(m，2H)，6.84(t，J＝54.9Hz，1H)，4.46(d，J＝5.8Hz，2H)，3.73(s，3H)；19F NMR(471MHz，DMSO-d6)δ-113.02；ES+[M+H]＝266.2。
步骤2：5-(二氟甲基)吡嗪-2-胺
将5-(二氟甲基)-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]吡嗪-2-胺(17.7g，66.7mmol)的TFA(130mL)溶液在60℃搅拌2小时。反应混合物冷却至环境温度和减压除去溶剂。残余物与DCM(x 2)共沸和进一步干燥。所得橙色固体溶于DCM和将饱和NaHCO3水溶液缓慢加入直至溶液pH为8。分层和水层用DCM(x 2)萃取。经合并的有机萃取物进行干燥(MgSO4)，过滤和减压浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(二氧化硅，用0至50％EtOAc/石油醚洗脱)，提供5-(二氟甲基)吡嗪-2-胺，是淡黄色固体(7.5g，77％)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.14(q，J＝1.4Hz，1H)，7.90(d，J＝1.4Hz，1H)，6.96(s，2H)，6.82(t，J＝55.0Hz，1H)；ES+[M+H]＝146.0。
制备185：1-(5-氨基吡嗪-2-基)乙-1-酮
将氢氧化铵溶液(224mg，249μL，6.39mmol)加至1-(5-氯吡嗪-2-基)乙酮(50mg，0.3193mmol)的THF(1mL)溶液，混合物在微波瓶中在110℃微波加热1小时。减压浓缩反应混合物，残余物与最少量EtOAc研磨，减压干燥固体，产生1-(5-氨基吡嗪-2-基)乙-1-酮(31mg，71％)；ES+[M+H]＝138.1。
制备186：6-(二氟甲基)-3-(4-(甲硫基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪
将N-溴代琥珀酰亚胺(570mg，3.20mmol)加入搅拌的(E)-2-(2-乙氧基乙烯基)-4-(甲硫基)嘧啶(630mg，3.21mmol)的二噁烷(10mL)和水(3.75mL)溶液，反应混合物在环境温度搅拌20分钟。加入5-(二氟甲基)吡嗪-2-胺(460mg，3.170mmol)/二噁烷(0.5mL)，反应混合物在80℃加热2小时。混合物冷却至环境温度随后缓慢加入饱和NaHCO3水溶液(10mL)，随后水(40mL)。反应搅拌10分钟和过滤分离所得沉淀，用水洗涤。固体分散于DCM，通过分相柱除水和减压浓缩，提供6-(二氟甲基)-3-(4-(甲硫基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪，是褐色固体(734mg，79％)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.05-10.04(m，1H)，9.36(d，J＝1.4Hz，1H)，8.76(s，1H)，8.64(d，J＝5.5Hz，1H)，7.44(d，J＝5.5Hz，1H)，7.25(t，J＝54.5Hz，1H)，2.71(s，3H)；19F NMR(471MHz，DMSO)δ-116.13。
下述化合物用类似制备186描述的方法制备：
3-(4-(甲硫基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-腈；
3-(4-(甲硫基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺；
3-(6-氯吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺；
6-甲基-3-(4-(甲硫基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪；
1-(3-(4-(甲硫基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)乙-1-酮；
3-(4-(甲硫基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪；
6-氯-3-(4-(甲硫基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪；
/>
6-溴-3-(4-(甲硫基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪；
3-(2-氯嘧啶-4-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪；
3-(2-氯嘧啶-4-基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪；
3-(5-氟-4-(甲硫基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪；
3-(4-甲基-6-(甲硫基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪；
3-(6-氯吡啶-2-基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪；
3-(6-氯吡啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪；
3-(6-氯吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-腈；
3-(6-氯吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酸甲酯；
6-溴-3-(4-(甲硫基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪；
6-环丙基-3-(4-(甲硫基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪；
6-(二氟甲基)-3-(6-氟吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪；
3-(6-溴吡啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪；
3-(4,6-二氟吡啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪；
3-(4,6-二氯嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪。
下述最终化合物也用类似制备186描述的方法制备：
1-(4-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮IV-24；
1-(4-(2-(6-甲氧基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮IV-25；
1-(4-(2-(6-(羟基甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮IV-26；
3-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酸IV-30；
3-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-腈IV-31；
1-(4-(2-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮IV-32；
1-(4-(2-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮IV-33；
3-(2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺IV-182；
3-(6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺IV-183；
3-(2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-6-甲基嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺IV-188；
3-(4-(4-氨基甲酰基哌嗪-1-基)-6-甲基嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺IV-196；
1-(4-(6-(6-(1H-吡唑-1-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮IV-209。
制备187：6-(1,1-二氟乙基)-3-(4-(甲硫基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪
将DAST(297mg，243μL，1.84mmol)加至1-(3-(4-(甲硫基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)乙-1-酮(35mg，0.12mmol)的DCM(1mL)溶液和混合物在室温下搅拌过夜。以24小时间隔加入额外三部分的DAST(各297mg，243μL，1.84mmol)，反应在加入完成后再搅拌7天。加入饱和NaHCO3水溶液和冰混合物猝灭反应，产品用DCM萃取。干燥有机层(MgSO4)和减压浓缩，提供6-(1,1-二氟乙基)-3-(4-(甲硫基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(37mg，98％)，其不加进一步纯化地使用；ES+[M+H]＝308.2。
制备188：3-(6-氯吡啶-2-基)-N,N-二甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺
将N-甲基甲胺(138μL，2M，0.28mmol)和DABAL(56.5mg，0.22mmol)加至3-(6-氯吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-羧酸甲酯(53mg，0.18mmol)的THF(1mL)溶液，反应在130℃微波加热10分钟。反应混合物通过滴加DMSO和水猝灭，然后通过反相色谱法直接纯化(C18；MeCN/水-0.05％ TFA作洗脱液)，提供3-(6-氯吡啶-2-基)-N,N-二甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺(15mg，27％)，是白色固体；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.86(d，J＝1.4Hz，1H)，9.23(d，J＝1.4Hz，1H)，8.79(s，1H)，8.19(dd，J＝7.8，0.7Hz，1H)，8.05(t，J＝7.9Hz，1H)，7.54(dd，J＝7.9，0.7Hz，1H)，3.10(d，J＝19.8Hz，6H)。
下述化合物用类似制备188描述的方法制备：
3-(6-氯吡啶-2-基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺；
制备189：3-(4-氯嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪
将3-(4-(甲硫基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(3g，9.6mmol)悬浮于MeCN(51mL)和加入浓HCl(1.52g，37％w/w，844μL，37％w/w，15.4mmol)。将磺酰氯(5.2g，3.12mL，38.6mmol)加至悬浮液，在环境温度搅拌反应混合物15分钟。加入冰水(90mL)猝灭反应和过滤收集所得沉淀，提供3-(4-氯嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪，是淡黄色粉末(2.85g，99％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.09(s，1H)，9.46(d，J＝1.4Hz，1H)，9.02(d，J＝5.4Hz，1H)，8.82(s，1H)，7.74(d，J＝5.4Hz，1H)。
下述化合物用类似制备189描述的方法制备：
3-(4-氯嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺；
6-溴-3-(4-氯嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪；
3-(4-氯嘧啶-2-基)-6-(1,1-二氟乙基)咪唑并[1,2-a]吡嗪。
制备190：3-(4-氯嘧啶-2-基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪
将6-(二氟甲基)-3-(4-(甲硫基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(5.7g，19.4mmol)悬浮于MeCN(100mL)和加入浓HCl(3.0g，37％w/w，1.7mL，37％w/w，31.1mmol)。将磺酰氯(6.3mL，77.8mmol)缓慢加入，反应混合物在环境温度搅拌10分钟。所得溶液缓慢倾倒入冰水(170mL)，用外部冰/水浴保持冷却，所得乳状悬浮液在环境温度搅拌30分钟。过滤收集固体，用水洗涤和减压干燥30分钟。固体(仍润湿)作为悬浮液在饱和NaHCO3水溶液(50mL)中搅拌30分钟然后过滤收集固体，用足量水洗涤和在环境温度减压干燥1小时然后在真空炉在40℃过夜，提供3-(4-氯嘧啶-2-基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪，是米白色固体(4.7g，86％)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.93(q，J＝1.4Hz，1H)，9.39(d，J＝1.4Hz，1H)，8.98(d，J＝5.4Hz，1H)，8.75(s，1H)，7.69(d，J＝5.4Hz，1H)，7.27(t，J＝54.4Hz，1H)；19F NMR(470MHz，DMSO-d6)-115.98；ES+[M+H]＝283.9。
下述化合物用类似制备190描述的方法制备：
3-(4-氯-5-氟嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪。
制备191：3-(4-氯嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-腈
将3-(4-(甲硫基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-腈(500mg，1.86mmol)悬浮于MeCN(8.5mL)和加入浓HCl(293mg，37％w/w，163μL，37％w/w，2.98mmol)。加入磺酰氯(1.76g，1.06mL，13.1mmol)，在环境温度激烈搅拌反应混合物30分钟。加入饱和NaHCO3水溶液(19mL)随后水(28mL)，过滤收集所得褐色沉淀和干燥，提供3-(4-氯嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-腈，是褐色粉末(393mg，82％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.22(d，J＝1.4Hz，1H)，9.41(d，J＝1.4Hz，1H)，9.01(d，J＝5.4Hz，1H)，8.82(s，1H)，7.74(d，J＝5.4Hz，1H)。
下述化合物用类似制备191描述的方法制备：
6-氯-3-(4-氯嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪；
3-(4-氯嘧啶-2-基)-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪；
3-(4-氯-6-甲基嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪；
3-(4-氯嘧啶-2-基)-6-(1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪；
3-(4-氯嘧啶-2-基)-6-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪；
/>
3-(4-氯嘧啶-2-基)-6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡嗪；
制备192：5,5-二氟哌啶-3-甲酰胺
将1-(叔丁基)3-甲基5,5-二氟哌啶-1,3-二羧酸酯(100mg，0.358mmol)溶于氢氧化铵(255.6mg，284.0μL，7.294mmol)，反应混合物在密封管中加热至70℃。在冲击护罩后在70℃搅拌反应16小时。在该时间之后，反应冷却至环境温度，减压浓缩所得混合物然后溶于DCM(5mL)和用TFA(200μL，2.596mmol)处理和搅拌3小时。粗制物质然后直接用于后续步骤而不加进一步纯化。
制备193：4-甲基哌啶-3-甲酰胺
步骤1：3-氨基甲酰基-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯
向搅拌的1-叔丁氧羰基-4-甲基-哌啶-3-羧酸(227mg，0.9330mmol)的THF(1.8mL)溶液加入Et3N(113.3mg，156μL，1.120mmol)，混合物然后冷却至0℃。滴加氯甲酸异丁酯(146.5mg，139μL，1.073mmol)，所得混合物搅拌30分钟。在该时间之后，在相同温度加入NH4OH(2.616g，2.907mL，18.66mmol)，所得混合物搅拌1小时。然后加水(5mL)和混合物用DCM萃取三次，经合并的有机萃取物在MgSO4上干燥，过滤和减压浓缩，提供3-氨基甲酰基-4-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯，将其直接用于后续步骤而不加进一步纯化，假定为定量；MS m/z：243(M+H)+。
步骤2：4-甲基哌啶-3-甲酰胺
向圆底烧瓶加入3-氨基甲酰基-4-甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(226mg，0.933mmol)/DCM(1.9mL)。然后加入TFA(2.127g，1.437mL，18.65mmol)，所得混合物在环境温度搅拌12小时。粗制混合物加载入甲醇预先洗涤的SCX柱，用甲醇冲洗和用氨的甲醇溶液释放。然后减压浓缩经合并的氨萃取物，提供4-甲基哌啶-3-甲酰胺，将其直接用于后续步骤而不加进一步纯化；MS m/z：143(M+H)+
制备194：2,5-二甲基哌啶-3-甲酰胺
步骤1：2,5-二甲基烟酰胺
将2,5-二甲基吡啶-3-羧酸甲酯(100mg，0.6054mmol)溶于氢氧化铵(480μL，12.33mmol)和反应在密封管中加热至70℃。在冲击护罩后在该温度搅拌反应16小时。在16小时之后，反应冷却至环境温度，在此期间橙色溶液变为淡黄色固体的粘稠悬浮液。过滤收集该沉淀和用水洗涤。滤液蒸发至干，余留2,5-二甲基吡啶-3-甲酰胺(99mg，定量收率)，将其直接用于后续步骤而不加进一步纯化；MS m/z：151.0(M+H)+。
步骤2：2,5-二甲基哌啶-3-甲酰胺
将2,5-二甲基吡啶-3-甲酰胺(99mg，0.6592mmol)和PtO2(30.4mg，0.134mmol)混合和溶于甲醇(3mL)，加入HCl(1.1mL，3M，3.296mmol)。混合物脱气和在H2气球下搅拌1.5小时随后通过C盐和蒸发滤液，提供2,5-二甲基哌啶-3-甲酰胺(二盐酸盐)(150mg，99％)，是非对映体的混合物(3:1比率)；MS m/z 157.0(M+H)+。
制备195：2-(吡咯烷-3-基)乙酰胺
在N2下将2-(1-叔丁氧羰基吡咯烷-3-基)乙酸(100mg，0.44mmol)溶于THF(2mL)和加入DIPEA(304μL，1.75mmol)。溶液在冰浴中冷却，将氯甲酸异丁酯(62μL，0.48mmol)缓慢加入。在搅拌1小时之后，将NH4OH(440μL，28％w/w，6.51mmol)加至混浊的溶液。所得透明溶液再搅拌1小时和减压浓缩以余留粗制产品，是淡黄色油状物(140mg)。该残余物溶于DCM(5mL)和加入TFA(500μL，6.49mmol)。反应混合物在环境温度下搅拌过夜随后减压蒸发，提供2-吡咯烷-3-基乙酰胺(60mg，57％)，是无色油状物，其不加进一步纯化地使用；MS m/z129.0(M+1)+。
制备196：3-(1H-吡唑-4-基)哌啶-4-醇
步骤1：3-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-4-甲氧基吡啶
向3-溴-4-甲氧基-吡啶(1.5g，7.98mmol)的1,4-二噁烷(30mL)溶液加入1-苄基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑(2.50g，8.80mmol)，Pd(PPh3)4(480mg，0.42mmol)和Na2CO3(12mL，2M，24.00mmol)。混合物脱气(3x真空/氮循环)和在120℃搅拌4小时。反应冷却至环境温度和用EtOAc/盐水稀释。分层和水层用EtOAc(x 2)萃取。经合并的有机萃取物用盐水洗涤(x 1)，干燥(MgSO4)，过滤和减压浓缩。残余物通过柱色谱法(二氧化硅，用0-100％ EtOAc/石油醚，载于DCM中洗脱)纯化，提供3-(1-苄基吡唑-4-基)-4-甲氧基-吡啶(1.85g，87％)，是膏状半固体；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.73(s，1H)，8.34(d，J＝0.8Hz，1H)，8.31(d，J＝5.7Hz，1H)，8.03(d，J＝0.8Hz，1H)，7.38-7.34(m，2H)，7.32-7.25(m，3H)，7.10(d，J＝5.7Hz，1H)，5.38(s，2H)，3.94(s，3H)；MS m/z 266.5(M+H)+。
步骤2：3-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代-3,4-二氢吡啶-1(2H)-羧酸苄酯
在-78℃向3-(1-苄基吡唑-4-基)-4-甲氧基-吡啶(500mg，1.89mmol)的MeOH(7mL)悬浮液加入硼氢化钠(80mg，2.12mmol)。在搅拌15分钟之后滴加氯甲酸苄酯(300μL，2.10mmol)的Et2O(0.3mL)溶液。在-78℃搅拌1.5小时之后，加水(3mL)和反应温热至环境温度。在搅拌2.5小时之后混合物用水稀释(加盐水帮助分离)和用EtOAc(x 3)萃取。经合并的有机萃取物用盐水洗涤(x 3)，干燥(MgSO4)，过滤和减压浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(二氧化硅，用0至50％ EtOAc/石油醚，加载于DCM洗脱)，提供：
5-(1-苄基吡唑-4-基)-4-氧代-2,3-二氢吡啶-1-羧酸苄酯(115.3mg，16％)，是淡黄色油状物；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.11(d，J＝4.6Hz，2H)，7.71(s，1H)，7.48-7.46(m，2H)，7.43-7.27(m，6H)，7.24-7.21(m，2H)，5.32(s，2H)，5.29(s，2H)，4.04-4.01(m，2H)，2.65-2.62(m，2H)；MS m/z 388.3(M+H)+。
和
3-(1-苄基吡唑-4-基)-4-氧代-2,3-二氢吡啶-1-羧酸苄酯(264.2mg，36％)，是淡黄色油状物；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.92(d，J＝8.2Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.44-7.26(m，9H)，7.21-7.18(m，2H)，5.32-5.24(m，5H)，4.12(qd，J＝13.3，6.7Hz，2H)，3.71(dd，J＝7.9，5.4Hz，1H)；MS m/z 388.3(M+H)+。
将这些与混合级分合并，提供总分离量551.9mg(74％)的3-(1-苄基吡唑-4-基)-4-氧代-2,3-二氢吡啶-1-羧酸苄酯：5-(1-苄基吡唑-4-基)-4-氧代-2,3-二氢吡啶-1-羧酸苄酯的65:35混合物。
步骤3：3-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-4-氧代哌啶-1-羧酸苄酯
将5-(1-苄基吡唑-4-基)-4-氧代-2,3-二氢吡啶-1-羧酸苄酯和3-(1-苄基吡唑-4-基)-4-氧代-2,3-二氢吡啶-1-羧酸苄酯的35:65混合物(550mg，1.420mmol)的乙酸(15mL)溶液激烈搅拌并一批加入锌(1.4g，21.40mmol)。在环境温度搅拌混合物93小时，过滤通过C盐，用DCM洗涤，和减压浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(二氧化硅，用0至50％EtOAc/石油醚，加载于DCM洗脱)，提供3-(1-苄基吡唑-4-基)-4-氧代-哌啶-1-羧酸苄酯(230.1mg，42％)，是无色油状物；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.44-7.27(m，10H)，7.23-7.18(m，2H)，5.28(s，2H)，5.13(s，2H)，4.18-4.03(m，2H)，3.80(dd，J＝10.1，5.7Hz，1H)，3.59-3.47(m，2H)，2.64-2.40(m，2H)；MS m/z 390.3(M+H)+。
步骤4：3-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-4-羟基哌啶-1-羧酸苄酯
向3-(1-苄基吡唑-4-基)-4-氧代-哌啶-1-羧酸苄酯(230mg，0.59mmol)的甲醇(10mL)溶液加入硼氢化钠(45mg，1.19mmol)和混合物在环境温度搅拌4小时。加入额外部分的硼氢化钠(25mg，0.66mmol)和反应在环境温度搅拌1小时。加入饱和NH4Cl水溶液而猝灭反应和混合物用二乙醚(x 3)萃取。经合并的有机萃取物用水(x 1)，盐水(x 1)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和减压浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(二氧化硅，用0至100％ EtOAc/石油醚，加载于DCM洗脱)，提供3-(1-苄基吡唑-4-基)-4-羟基-哌啶-1-羧酸苄酯(171.5mg，74％)，是无色油状物；MS m/z 392.4(M+H)+。
步骤5：3-(1H-吡唑-4-基)哌啶-4-醇
将3-(1-苄基吡唑-4-基)-4-羟基-哌啶-1-羧酸苄酯(170mg，0.43mmol)，湿Pd/C(Degussa，70mg，10％w/w，0.066mmol)和浓HCl(240μL，12M，2.88mmol)在甲醇(10mL)中的混合物置于H2气氛下和在环境温度搅拌18小时。过滤通过C盐除去催化剂，用甲醇洗涤，和减压浓缩滤液。残余物与甲醇(x 3)和二乙醚(x 3)共沸，提供3-(1H-吡唑-4-基)哌啶-4-醇(盐酸盐)(88.45mg，100％)，是米白色固体，其直接使用，假定100％收率和纯度；MS m/z168.1(M+H)+。
制备197：3-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)吗啉
/>
步骤1：2-氨基-1-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)丙-1-醇
在0℃将硼氢化钠(6.82g，7.22mL，180.2mmol)在15分钟内加入1-(1-苄基吡唑-4-基)-2-硝基-丙-1-醇(11.85g，45.35mmol)和六水合二氯镍(10.77g，45.33mmol)的甲醇(225mL)溶液。初始绿色溶液在加入硼氢化钠后变为深绿色/黑色。在加入之后，溶液在0℃搅拌20分钟。反应混合物通过加水随后1M HCl猝灭和搅拌30分钟。悬浮液在C盐上过滤和减压浓缩滤液。残余物再溶于甲醇，获得绿色溶液和白色固体。过滤悬浮液和滤液通过SCX-2柱(3x 50g)，用MeCN/MeOH洗涤和用2MNH3/MeOH释放。减压浓缩氨萃取物，提供1.95g的物质。酸化水层和浓缩。然后将浓缩残余物再溶于MeCN/H2O和冻干。这提供2-氨基-1-(1-苄基吡唑-4-基)丙-1-醇(盐酸盐)，是米白色固体(7.26g)。其直接用于后续步骤而不加进一步纯化。
步骤2：N-(1-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-1-羟基丙-2-基)-2-氯乙酰胺
在0℃将2-氯乙酰氯(大约952.2mg，670.6μL，8.431mmol)滴加至2-氨基-1-(1-苄基吡唑-4-基)丙-1-醇(1.95g，8.431mmol)和N-乙基-N-异丙基-丙-2-胺(1.417g，1.910mL，10.96mmol)的DCM(84mL)溶液。随加入产生橙色。所得溶液在10分钟之后温热至环境温度。在1小时之后反应混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭。水层用DCM萃取，经合并的有机层用饱和NH4Cl水溶液和盐水依次洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和减压浓缩，提供N-(1-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-1-羟基丙-2-基)-2-氯乙酰胺，是褐色油状物(2.25g，86％)；MS m/z 308.1(M+H)+。
步骤3：6-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基吗啉-3-酮
将N-[2-(1-苄基吡唑-4-基)-2-羟基-1-甲基-乙基]-2-氯-乙酰胺(2.25g，7.311mmol)和KOtBu(984.4mg，8.773mmol)在0℃在THF(48mL)中搅拌。在15分钟之后反应混合物温热至环境温度然后搅拌2小时。加入饱和NH4Cl水溶液和有机物用EtOAc萃取，干燥(MgSO4)，过滤和减压浓缩，提供6-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基吗啉-3-酮，是橙色油状物。物质通过柱色谱法(二氧化硅，0-100％ EtOAc/石油醚然后0-10％MeOH/DCM)纯化，提供6-(1-苄基吡唑-4-基)-5-甲基-吗啉-3-酮(1.55g，78％)，是橙色沫状物；MS m/z 272.2(M+H)+。
步骤4：2-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-3-甲基吗啉
于0℃将硼烷-四氢呋喃复合物(28.56mL，1M，28.56mmol)仔细加至6-(1-苄基吡唑-4-基)-5-甲基-吗啉-3-酮(1.55g，5.713mmol)的THF(23mL)溶液。在10分钟之后，反应混合物温热至环境温度。在2小时之后，反应混合物冷却至0℃和用甲醇仔细淬灭直至起泡平息。然后加入浓HCl(5mL)，所得混合物搅拌1小时。反应混合物通过SCX-2柱(25g)，用MeCN/MeOH洗涤和用2M NH3/MeOH释放产品。减压浓缩产品级分，提供2-(1-苄基吡唑-4-基)-3-甲基-吗啉(0.98g，67％)，是淡黄色油状物；MS m/z 258.2(M+H)+。
步骤5：3-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)吗啉
将2-(1-苄基吡唑-4-基)-3-甲基-吗啉(1.1g，4.275mmol)，湿Pd/C(Degussa，439.9mg，10％w/w，0.413mmol)和浓HCl(2mL，12M，24.00mmol)分散于甲醇(16.5mL)和在环境温度在H2气氛下搅拌22小时。通过C盐滤出催化剂并部分浓缩。粗制混合物加载于甲醇预先洗涤的SCX柱，用甲醇冲洗和用氨的甲醇溶液释放。减压浓缩氨萃取物，提供3-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)吗啉(720mg，76％)，其直接用于后续步骤。
制备198：2-甲基吡咯烷-3-甲酰胺
将2-甲基吡咯烷-3-羧酸甲酯(100mg，0.698mmol)溶于氢氧化铵(500μL，12.84mmol)和反应混合物在密封管中加热至70℃。在冲击护罩后在该温度搅拌反应混合物16小时。在16小时之后反应混合物冷却至环境温度然后浓缩至干，提供2-甲基吡咯烷-3-甲酰胺，是黄色残余物，其直接使用而不加进一步纯化；MS m/z 129.1(M+H)+。
制备199：(S)-八氢-6H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-6-酮
步骤1：(S)-6-氧代八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸苄酯和(R)-6-氧代八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸苄酯
在0℃将氯甲酸苄酯(2.4mL，16.81mmol)滴加至搅拌的1,2,3,4,7,8,9,9a-八氢吡啶并[1,2-a]吡嗪-6-酮(盐酸盐)(2.1g，11.01mmol)和DIPEA(4.2mL，24.11mmol)的DCM(20mL)溶液，让反应在16小时内温热至环境温度。反应用饱和NH4Cl水溶液稀释，加水以溶解所得沉淀，和分层。水层用DCM(x 2)进一步萃取，经合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和减压浓缩。残余物通过柱色谱法(二氧化硅，用50-100％ EtOAc/石油醚，无水加载洗脱)纯化，提供外消旋化合物，是白色固体(2.69g，84％)。SFC分离(LuxCel2，30％MeOH，0.2％DMIPA)，提供分离的异构体(9aS)-6-氧代-3,4,7,8,9,9a-六氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸苄酯(峰1，1.09g，34.3％收率，98％ee)和(9aR)-6-氧代-3,4,7,8,9,9a-六氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸苄酯(峰2，1.12g，35％收率，98.4％ee)，是无色油状物。
步骤2：(S)-八氢-6H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-6-酮
将湿Pd/C(Degussa，110mg，10％w/w，0.103mmol)加入搅拌的6-氧代-3,4,7,8,9,9a-六氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸苄酯(1.09g，3.780mmol)的甲醇(7.5mL)/EtOAc(7.5mL)溶液和将反应置于H2气氛下。反应在环境温度搅拌15小时然后过滤除去催化剂和减压除去溶剂。残余物溶于DCM(15mL)和加入氯化氢(1.3mL，4M，5.20mmol)。减压除去溶剂，提供(9aS)-1,2,3,4,7,8,9,9a-八氢吡啶并[1,2-a]吡嗪-6-酮(盐酸盐)(660.4mg，92％)，是白色固体；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.28(br s，2H)，4.60-4.54(m，1H)，3.70 -3.64(m，1H)，3.29-3.24(m，2H)，2.86-2.76(m，3H)，2.30-2.19(m，2H)，1.98-1.93(m，1H)，1.78-1.75(m，1H)，1.67-1.64(m，1H)，1.50-1.43(m，1H)；MS m/z 155.1(M+H)+；αD(20)＝-39.2o。
制备200：N-((4,4-二氟-5-甲基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺
步骤1：1-苄基-3-甲基哌啶-4-酮
将氯甲酸苄酯(6.841g，5.73mL，40.10mmol)加至3-甲基哌啶-4-酮(盐酸盐)(5g，33.42mmol)和K2CO3(37g，267.7mmol)/EtOAc(100mL)和水(50mL)。所得混合物在环境温度激烈搅拌16小时。分离和收集有机相，水相用乙酸乙酯(2x)进一步萃取。经合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，在MgSO4上干燥和减压浓缩。粗制物质通过柱色谱法(二氧化硅，0-100％EtOAc/己烷)纯化。合并纯产品级分和减压浓缩，提供1-苄基-3-甲基哌啶-4-酮(6.7g，81％)，将其直接用于后续步骤。
步骤2：2-((1-苄基-5-甲基-4-氧代哌啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮
在N2下将(二(三甲基甲硅烷基)氨基)锂(33.48mL，1M，33.48mmol)滴加至冷却至-78℃的3-甲基-4-氧代-哌啶-1-羧酸苄酯(6.7g，27.09mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液。在90分钟之后，加入2-(氯甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(8.002g，40.91mmol)的THF(30mL)溶液。所得溶液在-78℃搅拌1小时。反应混合物通过加入饱和NH4Cl水溶液(～20ml)猝灭和温热至环境温度。反应混合物用EtOAc稀释，用饱和碳酸氢盐水溶液和盐水洗涤。在MgSO4上干燥有机层和减压浓缩。粗制物质通过柱色谱法(二氧化硅；0-100％ EtOAc/石油醚)纯化。合并纯产品级分和减压浓缩，提供2-((1-苄基-5-甲基-4-氧代哌啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(7.4g，67％)，是白色胶状物；MS m/z 407.2(M+H)+。
步骤3：2-((1-苄基-4,4-二氟-5-甲基哌啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮
向配有温度计、氮管线和空气冷凝器的250mL圆底烧瓶加入3-[(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基]-5-甲基-4-氧代-哌啶-1-羧酸苄酯(19.1g，46.99mmol)。容器在冰/盐/水浴中冷却，然后将DAST(60mL，454.1mmol)缓慢加入(一旦加入全部DAST则不观察到放热)形成粘稠白色悬浮液。在冰浴中搅拌混合物额外的20分钟然后除去冰浴，在室温下搅拌3天。在该时间之后，混合物是橙色溶液。反应混合物用DCM(200mL)稀释然后缓慢加至搅拌的冰/水(大约800mL)和固体碳酸氢钠的混合物，加入更多固体碳酸氢钠保持温度约0℃和pH为7-8。在完成加入之后，让混合物温热至环境温度然后转移至分液漏斗和用DCM(3x)萃取。合并有机物，用水(1x)，盐水(1x)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤和减压浓缩，提供粗制产品，是粘稠的橙色油状物(23.5g)。粗制产品通过柱色谱法(二氧化硅，0-16％ EtOAc/石油醚)纯化，合并产品级分和减压浓缩，提供产品，是无色油状物(14g)。油状物溶于乙醇(50mL)和减压浓缩，所得产品油状物在高真空管线上干燥1小时，提供2-((1-苄基-4,4-二氟-5-甲基哌啶-3-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(9.8g，49％)，是无色沫状物；1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.92-7.85(m，4H)，7.25(br m，5H)，4.98(m，2H)，4.10-4.06(m，1H)，4.03-4.01(m，1H)，3.99-3.94(m，1H)，3.57(dd，1H)，2.64(br m，2H)，2.50(m，1H)，2.17(m，1H)和0.93(d，3H)；MS m/z429.3(M+H+)+。
步骤4：(1-苄基-4,4-二氟-5-甲基哌啶-3-基)甲胺
将3-[(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基]-4,4-二氟-5-甲基-哌啶-1-羧酸苄酯(600mg，1.40mmol)和一水合肼(204.2mg，200μL，4.079mmol)在乙醇(10mL)中的混合物在回流下条件搅拌16小时。反应混合物冷却至环境温度和粗制悬浮液用甲醇稀释。溶液通过预先润湿的5g SCX柱。柱用甲醇洗脱和然后用2M氨/甲醇洗脱产品和减压浓缩产品级分，提供(1-苄基-4,4-二氟-5-甲基哌啶-3-基)甲胺(370mg，89％)，是淡黄色胶状物，其直接用于后续步骤而不加进一步纯化；MS m/z 299.2(M+H)+。
步骤5：N-((1-苄基-4,4-二氟-5-甲基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺
在氮下向圆底烧瓶加入3-(氨基甲基)-4,4-二氟-5-甲基-哌啶-1-羧酸苄酯(1.4g，4.693mmol)和Et3N(961.6mg，1.325mL，9.503mmol)/DCM(19mL)。混合物然后冷却至0℃然后滴加MsCl(1.009g，681.8μL，8.804mmol)。所得混合物在0℃搅拌10分钟然后在环境温度再搅拌10分钟。反应混合物通过加入饱和NaHCO3水溶液猝灭和在环境温度搅拌5分钟。溶液通过分相器柱过滤和减压浓缩。粗制混合物通过柱色谱法(二氧化硅；EtOAc/石油醚)纯化。合并产品级分和减压浓缩，提供N-((1-苄基-4,4-二氟-5-甲基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺(1.3g，74％)，是无色油状物，其直接用于后续步骤；MS m/z 377.1(M+H)+。
步骤6：N-((4,4-二氟-5-甲基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺
将4,4-二氟-3-(甲烷磺酰氨基甲基)-5-甲基-哌啶-1-羧酸苄酯(1.3g，3.454mmol)溶于DCM(26mL)。在氮下将Pd(OAc)2(340mg，1.514mmol)，Et3N(1.7mL，12.20mmol)和Et3SiH(3.6mL，22.54mmol)加至反应混合物。观察到起泡因此在冰浴中冷却反应混合物10分钟然后在环境温度搅拌1小时。反应混合物倾倒至50g SCX-2柱。柱用甲醇，随后2M氨/甲醇洗脱。减压浓缩产品级分，提供N-((4,4-二氟-5-甲基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺(1.5g，75％)，是无色胶状物；MS m/z 243.1(M+H)+。
制备201：2-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-4-甲硫基-嘧啶
将2-氯-4-甲硫基-嘧啶(1g，6.226mmol)，Na2CO3(9.3mL，2M aq.，18.60mmol)和2-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1.35g，6.816mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(15mL)溶液用氮脱气。加入Pd(PPh3)4(600mg，0.519mmol)，混合物用氮再次脱气。混合物在回流下加热2小时。反应混合物冷却至环境温度，在EtOAc/水间分配，分层。水层用EtOAc萃取和经合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和减压浓缩。残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅，EtOAc/石油醚梯度)纯化，提供2-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-4-甲硫基-嘧啶(1.10g，90％)；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ8.19(d，1H)，7.94(d，1H)，6.85(d，1H)，5.90(d，1H)，4.02(q，2H)，2.56(s，3H)，1.40(t，3H)；ESVI-MS m/z 197.1(M+H)。
制备202：5-(4-氯嘧啶-2-基)-2-(二氟甲基)咪唑并[2,1-b]噻唑
步骤1：5-(4-甲硫基嘧啶-2-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-2-羧酸乙酯
将NBS(230mg，1.29mmol)加入搅拌的2-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-4-甲硫基-嘧啶(250mg，1.27mmol)的二噁烷(8mL)/水(3mL)溶液，在环境温度搅拌反应混合物15分钟。加入2-氨基噻唑-5-羧酸乙酯(440mg，2.56mmol)，反应混合物在65℃加热1小时然后在100℃进行19小时。混合物冷却至环境温度和过滤分离所得沉淀，用二噁烷洗涤。减压浓缩滤液和通过柱色谱法纯化(二氧化硅，EtOAc/石油醚梯度)。希望级分与初始沉淀合并和减压浓缩，提供标题化合物，是黄色固体(175mg，43％)；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ9.30(s，1H)，8.38(d，1H)，8.26(s，1H)，7.01(d，1H)，4.45(q，2H)，2.69(s，3H)，1.45(t，3H)；MS m/z：321.1(M+H)+。
步骤2：[5-(4-甲硫基嘧啶-2-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-2-基]甲醇
将5-(4-甲硫基嘧啶-2-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-2-羧酸乙酯(175mg，0.546mmol)溶于无水THF(20mL)和在冰浴中冷却。滴加2M LiAlH4/THF(185μL，0.370mmol)和让反应在30分钟内温热至环境温度。反应通过依次加入15μL水，15μL的15％ NaOH和60μL水猝灭。过滤除去所得固体，用EtOAc洗涤和减压浓缩滤液，提供标题化合物，是黄色固体(152mg，100％)，其直接使用而不加进一步纯化；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ8.46(s，1H)，8.24(d，1H)，8.08(s，1H)，6.86(d，1H)，4.78(s，2H)，2.56(s，3H)；MS m/z：279.1(M+H)+。
步骤3：5-(4-甲硫基嘧啶-2-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-2-甲醛
将MnO2(485mg，5.58mmol)加入搅拌的[5-(4-甲硫基嘧啶-2-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-2-基]甲醇(152mg，0.546mmol)的THF(30mL)溶液和反应在环境温度搅拌16小时。反应过滤通过C盐垫(用THF洗涤)和减压浓缩滤液，提供标题化合物，是黄色固体(128mg，85％)；1HNMR(500MHz，氯仿-d)δ9.95(s，1H)，9.25(s，1H)，8.29(d，1H)，8.19(s，1H)，6.94(d，1H)，2.58(s，3H)；MS m/z：277.1(M+H)+。
步骤4：2-(二氟甲基)-5-(4-甲硫基嘧啶-2-基)咪唑并[2,1-b]噻唑
在0℃将Deoxofluor(130μL，0.705mmol)加至5-(4-甲硫基嘧啶-2-基)咪唑并[2,1-b]噻唑-2-甲醛(127mg，0.460mmol)的DCM(10mL)溶液，混合物在20小时内温热至环境温度。加入额外部分的Deoxofluor(130μL，0.705mmol)，反应在环境温度再搅拌24小时。滴加饱和NaHCO3水溶液，反应搅拌30分钟。分层和水相用DCM(x 2)萃取。经合并的有机萃取物用盐水洗涤(x 1)和干燥(MgSO4)，过滤和减压浓缩。残余物通过柱色谱法(二氧化硅，EtOAc/石油醚梯度)纯化，提供标题化合物，是白色固体(71mg，52％)；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ8.89(t，1H)，8.36(d，1H)，8.23(s，1H)，7.01-6.77(m，1H)，7.00(d，1H)，2.67(s，3H)；19F NMR(471MHz，氯仿-d)δ-105.56；MS m/z：299.1(M+H)+。
步骤5：5-(4-氯嘧啶-2-基)-2-(二氟甲基)咪唑并[2,1-b]噻唑
将2-(二氟甲基)-5-(4-甲硫基嘧啶-2-基)咪唑并[2,1-b]噻唑(70mg，0.235mmol)溶于MeCN(6mL)和加入浓HCl(20μL，0.365mmol)。加入磺酰氯(80μL，0.988mmol)，在环境温度搅拌反应混合物5分钟。滴加冷饱和NaHCO3水溶液和混合物在环境温度搅拌10分钟。所得沉淀通过过滤分离，用水洗涤和干燥，提供标题化合物，是白色固体(39mg，58％)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.05(t，1H)，8.85(d，1H)，8.21(s，1H)，7.57(d，1H)，7.56(t，1H)；19FNMR(471MHz，DMSO-d6)δ-104.83；MS m/z：287.0(M+H)+。
制备203：5-(4-氯嘧啶-2-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[2,1-b]噻唑
步骤1：5-(4-甲硫基嘧啶-2-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[2,1-b]噻唑
将NBS(1.08g，6.07mmol)加入搅拌的2-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-4-甲硫基-嘧啶(1.16g，5.91mmol)的二噁烷(20mL)/水(7.5mL)溶液和在环境温度搅拌反应混合物15分钟。加入5-(三氟甲基)噻唑-2-胺(564mg，3.35mmol)/二噁烷(1mL)和反应混合物在100℃加热22小时。混合物冷却至环境温度和减压除去溶剂。残余物在DCM与饱和NaHCO3水溶液间分配，分层。水层用DCM(x 2)萃取和经合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤和减压浓缩。残余物通过柱色谱法(二氧化硅，EtOAc/石油醚梯度)纯化，提供标题化合物，是白色固体(137mg，13％)；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ9.19(s，1H)，8.42(d，J＝5.6Hz，1H)，8.40(s，1H)，7.14(d，J＝5.6Hz，1H)，2.69(s，3H)；NMR(471MHz，CDCl3)δ-56.87；MS m/z：317.0(M+H)+。
步骤2：5-(4-氯嘧啶-2-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[2,1-b]噻唑
将5-(4-甲硫基嘧啶-2-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[2,1-b]噻唑(137mg，0.433mmol)溶于MeCN(15mL)和加入浓HCl(40μL，0.731mmol)。加入磺酰氯(150μL，1.85mmol)，在环境温度搅拌反应混合物55分钟。滴加冷饱和NaHCO3水溶液，混合物在环境温度搅拌10分钟。所得沉淀通过过滤分离，用水洗涤和干燥，提供标题化合物，是米白色固体(61mg，46％)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.11(q，1H)，8.88(d，1H)，8.25(s，1H)，7.59(d，1H)；19F NMR(471MHz，DMSO-d6)δ-55.63；MS m/z：305.0(M+H)+。
制备204：2-(1H-吡唑-4-基)吗啉
步骤1：2-(1H-吡唑-4-基)吗啉-4-羧酸叔丁酯＊＊＊
将2-(2-氧代乙基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(5.77g，25.17mmol)和DMF-DMA(6.7mL，50.06mmol)在DMF(50mL)中的混合物在80℃搅拌17小时。反应混合物冷却至环境温度和减压除去溶剂。残余物分散于乙醇(100mL)和在环境温度搅拌加入水合肼(1.3mL，26.51mmol)。在3小时之后，减压除去溶剂和残余物通过色谱法纯化(二氧化硅，EtOAc/石油醚梯度)，提供2-(1H-吡唑-4-基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(2.35g，9.29mmol，37％)，是黄色固体；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.63(s，2H)，4.52(dd，1H)，4.12(br s，1H)，3.97-3.90(m，2H)，3.68(td，1H)，3.05(d，2H)，1.51(s，9H)；MS m/z：254.1[M+H]+。
步骤2：2-(1H-吡唑-4-基)吗啉
将3M HCl/甲醇(45mL，3M，135.0mmol)加入搅拌的2-(1H-吡唑-4-基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(2.35g，9.29mmol)的DCM(75mL)溶液和反应在回流下加热5小时。反应冷却至环境温度和减压除去溶剂。残余物溶于最少量的DCM/MeOH和加载至离子交换柱。柱用MeOH/DCM混合物洗涤，将其弃去。通过用2M NH3的MeOH/DCM溶液洗涤洗脱产品。减压除去溶剂，提供2-(1H-吡唑-4-基)吗啉(1.27g，8.29mmol，89％)，是橙色固体；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.60(s，2H)，4.56(dd，1H)，3.98(ddd，1H)，3.77(td，1H)，3.11(dd，1H)，3.00(td，1H)，2.93-2.88(m，2H)；MS m/z：154.2[M+H]+。产品用于后续反应而不加进一步纯化。
制备205：2,5-二甲基-3-((甲基亚磺酰基)甲基)哌啶
步骤1：1-(叔丁基)3-甲基2,5-二甲基哌啶-1,3-二羧酸酯
将2,5-二甲基吡啶-3-羧酸甲酯(2.6g，15.74mmol)和PtO2(713mg，3.14mmol)在HCl(57mL，3M MeOH溶液，171.1mmol)中的混合物在H2气球下搅拌。搅拌反应混合物过夜随后过滤通过C盐和减压浓缩滤液。残余物溶于THF(27mL)和依次加入三乙胺(6.6mL，47.3mmol)，DMAP(96mg，0.79mmol)和二碳酸二叔丁酯(17.4mL，1M THF溶液，17.4mmol)。搅拌反应混合物过夜，然后在EtOAc与水之间分配。分离有机层和用NH4Cl溶液，水(1x)，盐水(1x)洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤和减压浓缩。残余物通过色谱法(二氧化硅，0-10％EtOAc/石油醚梯度)纯化，提供1-(叔丁基)3-甲基2,5-二甲基哌啶-1,3-二羧酸酯(1.4g，33％)，是含有非对映体混合物的无色油状物；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ4.80-4.62(m，1H)，3.95-3.78(m，1H)，3.71(d，3H)，2.71(dq，1H)，2.46(dt，1H)，1.89-1.77(m，1H)，1.48(q，10H)，1.10-0.92(m，7H)。
步骤2：3-(羟基甲基)-2,5-二甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯
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将O1-叔丁基O3-甲基2,5-二甲基哌啶-1,3-二羧酸酯(1.4g，5.16mmol)溶于THF(42mL)和冷却至0℃。加入硼氢化锂(10.3mL，2M THF溶液，20.6mmol)和让反应温热至环境温度。在30分钟之后反应混合物温热至50℃和搅拌过夜。反应冷却至环境温度然后用水淬灭。混合物用EtOAc(x 3)萃取。经合并的有机物进行干燥和减压浓缩，提供3-(羟基甲基)-2,5-二甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.25g，100％)，是无色油状物，其直接用于后续反应而不加进一步纯化；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ4.42-4.27(m，1H)，3.82-3.68(m，1H)，3.34-3.23(m，2H)，2.33(dt，1H)，1.91(s，1H)，1.82-1.68(m，1H)，1.54-1.37(m，2H)，1.35(s，9H)，0.95-0.87(m，3H)，0.86-0.76(m，4H)。
步骤3：2,5-二甲基-3-(((甲磺酰基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将甲烷磺酰氯(2.77mL，35.7mmol)加入在0℃搅拌的3-(羟基甲基)-2,5-二甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.80g，23.8mmol)和三乙胺(6.64mL，47.7mmol)的DCM(116mL)溶液。在30分钟之后反应用饱和NaHCO3水溶液淬灭，搅拌5分钟然后用分相器柱分层。减压蒸发有机相，提供2,5-二甲基-3-(((甲磺酰基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(7.6g)，其直接用于后续步骤而不加进一步纯化。
步骤4：2,5-二甲基-3-((甲硫基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将甲硫醇钠(9.939g，141.8mmol)加入2,5-二甲基-3-(((甲磺酰基)氧基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(7.6g，23.6mmol)的EtOH(100mL)溶液，在0℃搅拌。在加入之后，除去冷却和反应在60℃加热16小时。反应冷却至环境温度，减压浓缩和通过柱色谱法纯化(二氧化硅，0-12.5％MeOH/DCM梯度)，提供2,5-二甲基-3-((甲硫基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.4g，66％)，是无色油状物；1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ4.53-4.43(m，1H)，3.86(td，J＝13.3，4.4Hz，1H)，2.53-2.31(m，3H)，2.10(s，3H)，1.91-1.81(m，1H)，1.74-1.63(m，1H)，1.61-1.50(m，1H)，1.48(s，9H)，1.10-0.99(m，4H)，0.93(t，J＝6.4Hz，3H)。
步骤5：2,5-二甲基-3-((甲基亚磺酰基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将2,5-二甲基-3-((甲硫基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2g，7.31mmol)溶于DCM(73mL)，溶液冷却至0℃。将间-CPBA(1.80g，7.31mmol)在5分钟内分批加入，反应再搅拌5分钟随后通过加入饱和硫代硫酸钠水溶液(40mL)猝灭和搅拌5分钟随后用DCM(3x 50mL)萃取。经合并的有机物用饱和NaHCO3水溶液(2x 40mL)洗涤，过滤通过分相器柱和减压浓缩，提供2,5-二甲基-3-((甲基亚磺酰基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.1g，100％)，是无色油状物，其不加进一步纯化地使用。
步骤6：2,5-二甲基-3-((甲基亚磺酰基)甲基)哌啶
将2,5-二甲基-3-((甲基亚磺酰基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.1g，7.26mmol)溶于甲醇(36mL)和加入4M HCl/二噁烷(9.1mL，36.3mmol)。反应在环境温度搅拌16小时随后减压浓缩，提供2,5-二甲基-3-((甲基亚磺酰基)甲基)哌啶(1.85g，97％)，是白色固体；MSm/z：190.1(M+H)+。
下述化合物以类似制备205举例说明的方式制备：
3-((甲基亚磺酰基)甲基)哌啶
制备206：N-(((3S,5S)-4,4-二氟-5-甲基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺
步骤1：3-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-5-甲基-4-氧代哌啶-1-羧酸苄酯
在N2下将3-甲基-4-氧代-哌啶-1-羧酸苄酯(20g，0.081mol)溶于THF(300mL)。将溶液冷却至-78℃和在20分钟内滴加LiHMDS(1M，在THF中，101.1mL，0.101mol)，保持温度低于-70℃。在-78℃搅拌90分钟之后，在25分钟内滴加2-(氯甲基)异吲哚啉-1,3-二酮(23.7g，0.121mol)的THF(200mL)溶液，保持温度低于-70℃。反应在-78℃搅拌1小时然后在-78℃加入饱和氯化铵(65mL)水溶液猝灭和让混合物温热至环境温度。重复反应，合并获得的两份混合物和用EtOAc(300mL)萃取。有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(300mL)和盐水(300mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤和减压浓缩。残余物通过色谱法(二氧化硅，EtOAc/石油醚梯度)纯化。合并产品级分和减压浓缩，残余物从EtOAc重结晶，提供产品，是白色固体(7.56g，23％)。
步骤2：3-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-4,4-二氟-5-甲基哌啶-1-羧酸苄酯
向烧瓶加入3-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-5-甲基-4-氧代哌啶-1-羧酸苄酯(60g，0.148mol)和在冰/水浴中冷却。将DAST(325mL，2.460mol)一批加入和混合物在环境温度搅拌3天。所得黄色溶液用DCM(1L)稀释和在高架搅拌下缓慢加至冰/水和固体碳酸氢钠混合物。温度保持低于0℃和加入额外碳酸氢钠以保持pH为7-8。混合物温热至室温和分层。水相用DCM(2L)萃取。经合并的有机物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤和减压浓缩。残余物通过色谱法(二氧化硅，EtOAc/PE洗脱)纯化。合并产品级分和减压浓缩。获得产品3-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基)-4,4-二氟-5-甲基哌啶-1-羧酸苄酯，是玻璃状物(32.5g，0.08mol，51％)；1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ7.89-7.64(4H，m)，7.42-7.11(5H，m)，5.15-5.03(2H，m)，4.39-4.07(3H，m)，3.83-3.66(1H，m)，2.97-2.60(2H，m)，2.56-2.31(1H，m)，2.08-1.89(1H，m)，1.05(3H，d)，是异构体混合物。用制备型手性超临界流体色谱法(条件：IC 5μm，CO2/iPrOH 90/10，230nm)来分离单个对映体(3R,5S)-3-[(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基]-4,4-二氟-5-甲基-哌啶-1-羧酸苄酯，(98.7％ee)。
步骤3：(3R,5S)-3-(氨基甲基)-4,4-二氟-5-甲基-哌啶-1-羧酸苄酯
向(3R,5S)-3-[(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基]-4,4-二氟-5-甲基-哌啶-1-羧酸苄酯(9.6g，22.41mmol)的乙醇(144mL)悬浮液加入水合肼(8.5mL，112.0mmol)。反应混合物加热至回流持续5小时然后让其冷却至环境温度过夜。过滤所得悬浮液和沉淀用EtOH(x2)洗涤。滤液加载于离子交换柱(50g x 10)。柱用MeOH/DCM混合物(弃去滤液)，然后用2M氨的甲醇溶液洗涤。合并滤液和减压浓缩。残余物分散于甲醇和减压浓缩(x 2)，然后用庚烷处理和减压浓缩。所得黄色油状物减压干燥过夜，提供产品，是固体(6.77g)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.48-7.17(m，5H)，5.11(s，2H)，4.41(ddt，1H)，4.02(d，1H)，2.98(dd，1H)，2.64(s，2H)，2.41(dd，1H)，2.15-1.78(m，2H)，1.50(s，2H)，0.93(d，3H)；MS m/z：299[M+H]+，将其直接用于后续反应。
步骤4：(3S,5S)-4,4-二氟-3-(甲烷磺酰氨基甲基)-5-甲基-哌啶-1-羧酸苄酯
将(3R,5S)-3-(氨基甲基)-4,4-二氟-5-甲基-哌啶-1-羧酸苄酯(6.60g，22.12mmol)溶于DCM(66mL)和在冰浴中冷却。内部温度达到3℃。搅拌加入Et3N(3.39mL，24.33mmol)。在5分钟内加入甲烷磺酰氯(1.88mL，24.33mmol)，速率保持内部温度低于10℃。在30分钟之后，除去冰浴。溶液温热至环境温度和用饱和NaHCO3水溶液(66mL)淬灭。分层和水相用DCM(33mL)萃取。经合并的有机物在MgSO4上干燥，过滤和减压浓缩。残余物通过色谱法纯化(二氧化硅，0至100％ EtOAc/石油醚梯度)。合并产品级分和减压浓缩。残余物减压干燥过夜，提供白色固体(7.92g；95％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.45-7.31(m，5H)，7.31-7.19(m，1H)，5.12(s，2H)，4.37(d，1H)，4.18-3.94(m，1H)，3.38(ddd，1H)，3.00-2.80(m，4H)，2.68(s，2H)，2.15(s，2H)，0.95(d，3H)；MS m/z：377[M+H]+。
步骤5：N-(((3S,5S)-4,4-二氟-5-甲基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺
向(3S,5S)-4,4-二氟-3-(甲烷磺酰氨基甲基)-5-甲基-哌啶-1-羧酸苄酯(7.54g，20.03mmol)的DCM(113mL)溶液加入Et3N(8.38mL，60.09mmol)，随后Pd(OAc)2(1.799g，8.012mmol)。在5分钟内加入Et3SiH(19.20mL，120.2mmol)。溶液在环境温度搅拌1小时然后分为6个相等部分并加载于离子交换柱(50g)。柱用DCM，1:1MeOH:DCM和MeOH洗涤。弃去滤液。柱用2M氨的甲醇溶液洗涤。合并滤液和减压浓缩。残余物与DCM共沸然后分散于甲醇(45mL)和用SPM32(3-巯基丙基乙基硫化物二氧化硅)在环境温度搅拌2小时，然后在50℃进行1小时。冷却混合物和过滤通过C盐和减压浓缩滤液。残余物分散于DCM和减压浓缩。残余物减压干燥过夜，提供N-(((3S,5S)-4,4-二氟-5-甲基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺，是白色固体(4.40g，91％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.10(t，1H)，3.43-3.33(m，1H)，3.26-3.10(m，1H)，2.93-2.88(m，4H)，2.79(dtd，1H)，2.38-2.20(m，2H)，2.13-1.78(m，2H)，0.89(d，3H)；MS m/z：243[M+H]+。
制备207：4-吡咯烷-3-基-1H-吡唑
步骤1：3-(1H-吡唑-4-基)-2,5-二氢吡咯-1-羧酸叔丁酯
将4-溴吡唑-1-羧酸叔丁酯(230mg，0.931mmol)，3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,5-二氢吡咯-1-羧酸叔丁酯(250mg，0.847mmol)和碳酸钾(1.3mL，2M，2.6mmol)在二噁烷(3mL)中合并，混合物脱气(x 2真空循环)。加入Pd(dppf)Cl2.DCM(70mg，0.086mmol)，混合物脱气(x 2真空循环)然后在90℃加热16小时。反应混合物在EtOAc与水之间分配。干燥有机相(Na2SO4)，过滤和减压浓缩。残余物通过色谱法(二氧化硅，0-100％ EtOAc/石油醚梯度)纯化。合并产品级分和浓缩，提供产品，是淡黄色膜(65mg，33％)，其用于后续反应。ESVI-MS m/z236.0(M+1)+。
步骤2和3：4-吡咯烷-3-基-1H-吡唑
将3-(1H-吡唑-4-基)-2,5-二氢吡咯-1-羧酸叔丁酯(550mg，2.338mmol)溶于DCM(10mL)和加入TFA。在1小时之后减压浓缩反应混合物和残余物与DCM(x 2)共沸。残余物分散于甲醇(10mL)，溶液脱气(x3真空-N2循环)。加入湿Pd/C(Degussa，200mg，10％w/w，0.188mmol)，混合物脱气(x 3循环)。N2气氛用氢替换(x 3循环)和混合物在环境温度搅拌。在90分钟之后在C盐上过滤反应混合物，用甲醇洗涤。减压浓缩滤液(冷水浴)，提供粗制4-吡咯烷-3-基-1H-吡唑(三氟乙酸盐)(600mg，定量收率)ESVI-MS m/z 136.0(M+1)+。
制备208：2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪
步骤1：2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)吡嗪
向配有回流冷凝器和温度计的3-颈烧瓶加入3-氯-2,5-二甲基-吡嗪(5mL，40mmol)，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑-1-羧酸叔丁酯(10g，34mmol)/1,4-二噁烷(100mL)。加入Pd(PPh3)4(2g，2mmol)，和Na2CO3(60mL，2M，100mmol)，溶液排空和反填充N2(x2)。溶液在100℃加热和搅拌过夜。反应混合物冷却至环境温度和过滤，用二乙醚洗涤。减压浓缩滤液和残余物通过色谱法纯化(二氧化硅，0-100％[EtOAc+2％2M氨的甲醇溶液]-石油醚梯度)。合并产品级分和减压浓缩，提供2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)吡嗪，是白色固体(4.5g，64％)；MS m/z：175(M+H)+。
步骤2：2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪
将2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)吡嗪(4.5g，26mmol)，PtO2(1g，4mmol)和HCl(60mL，3M MeOH溶液，200mmol)的混合物在Parr氢化器中在60psi H2压下振摇24小时。过滤反应混合物和减压浓缩滤液，提供产品2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪，是米白色固体(4.0g，61％)；MS m/z：181(M+H)+。该物质用于后续反应，假定分离二盐酸盐。
制备209：(5-(1H-吡唑-4-基)哌啶-3-基)二甲基氧化膦(盐酸盐)
步骤1：3-(1-苄基吡唑-4-基)-5-溴-吡啶
将3-溴-5-碘-吡啶(2.02g，7.115mmol)，亚铁；环戊二烯并-1,4-二烯-1-基(二苯基)膦；二氯甲烷；二氯化钯(290mg，0.355mmol)，1-苄基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑(2.12g，7.461mmol)和碳酸钠(7.1mL，2M，14.20mmol)/1,4-二噁烷(70mL)脱气然后加热至85℃持续16小时。反应容器冷却至环境温度，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和减压浓缩，提供褐色残余物。粗制产品通过柱色谱法(二氧化硅，0-100％ EtOAc/石油醚)纯化，提供3-(1-苄基吡唑-4-基)-5-溴-吡啶(1.24g，55％)；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ8.72(s，1H)，8.54(s，1H)，8.06(s，1H)，7.86(s，1H)，7.74(s，1H)，7.43-7.33(m，3H)，7.33-7.27(m，2H)，5.36(s，2H)。MS m/z316.1(M+H)+。
步骤2：3-(1-苄基吡唑-4-基)-5-二甲基磷酰基-吡啶
将3-(1-苄基吡唑-4-基)-5-溴-吡啶(624mg，1.986mmol)，甲基膦酰基甲烷(170.5mg，2.185mmol)，Xantphos(68.9mg，0.119mmol)，乙酸钯(II)(22.3mg，0.099mmol)和K3PO4(505.8mg，2.383mmol)/DMF(10mL)脱气，加热至100℃持续16小时。反应冷却至环境温度，过滤和用甲醇洗涤然后直接浓缩至硅胶上。通过柱色谱法纯化(二氧化硅，0-15％MeOH/CH2Cl2梯度)，提供3-(1-苄基吡唑-4-基)-5-二甲基磷酰基-吡啶(200mg，32％)；1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.97(t，J＝2.2Hz，1H)，8.74(dd，J＝6.1，1.9Hz，1H)，8.34(dt，J＝12.1，2.1Hz，1H)，8.29(d，J＝0.8Hz，1H)，8.06(d，J＝0.8Hz，1H)，7.39-7.33(m，2H)，7.33-7.25(m，3H)，5.40(s，2H)，1.87(d，J＝13.6Hz，6H)。MS m/z312.2(M+H)+。
步骤3：(5-(1H-吡唑-4-基)哌啶-3-基)二甲基氧化膦
在氮下将PtO2(30mg，0.132mmol)加入高压容器随后加入3-(1-苄基吡唑-4-基)-5-二甲基磷酰基-吡啶(200mg，0.642mmol)的甲醇(12.9mL)溶液。加入HCl/MeOH(3mL，3M，9mmol)随后将容器转移至Parr氢化设备。反应在60psi氢气下振摇16小时。在该时间加入额外的PtO2(30mg，0.132mmol)，反应在60psi氢气下振摇额外24小时。过滤反应和浓缩，提供3-二甲基磷酰基-5-(1H-吡唑-4-基)哌啶(盐酸盐)(240mg，34％)；MS m/z 147.1(M+H)+。该物质不加进一步纯化地使用。
制备210：二甲基(哌啶-3-基亚氨基)-λ6-硫烷酮
化合物如Tetrahedron，2014，70，6613-6622制备。
实施例1：N-[[(3S,5S)-1-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]嘧啶-4-基]-4,4-二氟-5-甲基-3-哌啶基]甲基]甲烷磺酰胺，II-36
将3-(6-氯嘧啶-4-基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(511.5mg，1.82mmol)，N-[[(3S,5S)-4,4-二氟-5-甲基-3-哌啶基]甲基]甲烷磺酰胺(400mg，1.65mmol)和DIPEA(426.8mg，575.2μL，3.30mmol)在NMP(5mL)中合并和在80℃搅拌16小时。混合物过滤通过Whatman滤器，用DMSO(8mL)洗涤和所得溶液通过反相色谱法(C18，MeCN/水/0.05％ TFA作洗脱液)纯化。纯级分然后通过碳酸氢盐树脂柱，合并和冻干所得溶液，提供N-[[(3S,5S)-1-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]嘧啶-4-基]-4,4-二氟-5-甲基-3-哌啶基]甲基]甲烷磺酰胺，是米白色固体(428mg，53％)。
下述化合物用与实施例1描述的那些类似的方法制备：
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4,4-二氟哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-1；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4,4-二氟哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-2；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-6-甲基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-3；
4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)吗啉II-4；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-羟基-5-甲基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-5；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-羟基-5-甲基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-6；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)吲哚啉-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-11；
1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-1,4-二氮杂环庚烷-5-酮II-15；
1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)吲哚啉-3-甲酰胺II-16；
6-(二氟甲基)-3-(6-(3-(甲磺酰基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪II-19；
6-(二氟甲基)-3-(6-(吲哚啉-1-基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪II-20；
6-(二氟甲基)-3-(6-(4-(甲磺酰基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪II-22；
4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-磺酰胺II-24；
(1-(叔丁基)-4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-2-基)甲醇II-43；
7-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮II-46；
(S)-7-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)六氢-3H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-3-酮II-47；
4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)吗啉-2-甲酰胺II-50；
7-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮II-51；
7-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-酮II-52；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4-羟基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-112；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3-羟基吡咯烷-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-137；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4-羟基吡咯烷-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-140；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4-羟基吡咯烷-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-152；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3-羟基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-158；
N-(1-(4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)吗啉-2-基)乙基)甲烷磺酰胺II-159；
N-(1-(4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)吗啉-2-基)乙基)甲烷磺酰胺II-177；
1-(4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮II-186；
N-(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)乙酰胺II-190；
1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-N-(2-羟基乙基)哌啶-3-甲酰胺II-191；
1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-磺酰胺II-192；
(S)-N-((4-(6-(6-乙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)吗啉-2-基)甲基)甲烷磺酰胺II-196；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-甲氧基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-198；
N-(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)甲烷磺酰胺II-199；
5-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)八氢-3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3-酮II-200；
(6R)-4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-6-甲基吗啉-2-甲酰胺II-201；
1-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲基)硫酸二酰胺II-202；
3-(6-(3-(1H-咪唑-4-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪II-203；
3-(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺II-205；
N-(2-(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)乙基)-2-甲氧基乙酰胺II-209；
4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-甲酰胺II-210；
9-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-酮II-211；
3-(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)丙酰胺II-212；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4,4-二甲基吡咯烷-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-213；
3-(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)丙酰胺II-214；
1-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲基)脲II-215；
1-环丙基-3-(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)脲II-216；
3-(6-(4-((1H-吡唑-5-基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪II-217；
N-(2-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)乙酰胺II-218；
(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲烷磺酰胺II-219；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-甲基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-221；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4-羟基-4-甲基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-239；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4-羟基-4-甲基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-240；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-甲基吡咯烷-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-243；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-甲基吡咯烷-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-244；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-6-甲基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-245；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-6-甲基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-246；
N-(((3S,6R)-1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-6-甲基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-247；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-6-甲基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-248；
(S)-N-((4-(6-(6-环丙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)吗啉-2-基)甲基)甲烷磺酰胺II-249；
4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)吗啉II-251；
6-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷II-252；
6-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-(甲磺酰基)-2,6-二氮杂螺[4.5]癸烷II-256；
(R)-N-((4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-6,6-二甲基吗啉-2-基)甲基)甲烷磺酰胺II-257；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5,5-二氟哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-258；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-(二甲基氨基)-4,4-二氟哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-259；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-(二甲基氨基)-4,4-二氟哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-260；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲基)乙酰胺II-261；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2,6-二甲基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-268；
N-[[(3S,5S)-1-[2-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-5-氟-4-吡啶基]-4,4-二氟-5-甲基-3-哌啶基]甲基]甲烷磺酰胺II-270；
N-[[1-[2-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-5-氟-4-吡啶基]-6-甲基-3-哌啶基]甲基]甲烷磺酰胺II-271；
3-(6-(7,7-二氟-3-氮杂二环[4.1.0]庚烷-3-基)嘧啶-4-基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪II-274；
2-(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-2-基)乙烷-1-磺酰胺II-283；
(S)-N-((1-(6-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-291；
(S)-N-((4-(6-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)吗啉-2-基)甲基)甲烷磺酰胺II-292；
N-((4,4-二氟-5-甲基-1-(6-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-293；
N-((4,4-二氟-5-甲基-1-(6-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-294；
4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)硫吗啉1,1-二氧化物II-295；
4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)硫吗啉1-氧化物II-296；
((2S,6S)-4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-6-(三氟甲基)吗啉-2-基)甲醇II-297；
((2R,6S)-4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-6-(三氟甲基)吗啉-2-基)甲醇II-298；
2-(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)乙腈II-299；
(S)-N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-300；
5-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-氧杂-5-氮杂二环[4.1.0]庚烷II-301；
6-(二氟甲基)-3-(6-(哌啶-1-基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪II-308；
11-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-1,8-二氧杂-4,11-二氮杂螺[5.6]十二烷-3-酮II-309；
N-((4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-2-基)甲基)甲烷磺酰胺II-313；
((3R,5R)-1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-(三氟甲基)哌啶-3-基)甲醇II-314；
((3S,5R)-1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-(三氟甲基)哌啶-3-基)甲醇II-315；
1-(((3S,5S)-1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4,4-二氟-5-甲基哌啶-3-基)甲基)硫酸二酰胺II-316；
2-(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)乙烷-1-磺酰胺II-317；
2-(4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)吗啉-2-基)乙烷-1-磺酰胺II-318；
N-(((3S,5S)-1-(6-(6-(1,1-二氟乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4,4-二氟-5-甲基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-321；
(S)-N-((4-(6-(6-(1,1-二氟乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)吗啉-2-基)甲基)甲烷磺酰胺II-322；
(S)-6-(二氟甲基)-3-(6-(2-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪II-323；
(R)-4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉II-324；
(S)-4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉II-325；
2-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)吗啉II-326；
3-(6-(3-((1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪II-327；
(S)-N-((4-(6-(6-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)吗啉-2-基)甲基)甲烷磺酰胺II-328；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5,5-二氟-2-甲基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-329；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-2-基)甲基)甲烷磺酰胺II-336；
3-(6-(3-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪II-339；
(4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉-2-基)甲醇II-341；
(4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉-2-基)甲醇II-342；
(8-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2,5-二氧杂-8-氮杂螺[3.5]壬烷-6-基)甲醇II-343；
1-(2-(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)乙基)吡咯烷-3-醇II-351；
1'-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-[1,3'-联吡咯烷]-3-醇II-352；
4-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)甲基)哌嗪-2-酮II-353；
(R)-6-(二氟甲基)-3-(6-(2-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪II-354；
(7-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷-5-基)甲醇II-359；
N-(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲烷磺酰胺II-362；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4-羟基-4,6-二甲基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-365；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4-羟基-2,4-二甲基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-366；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4-羟基-4,6-二甲基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-367；
1-(4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙-1-酮II-368；
(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-甲基哌啶-3-基)甲醇II-373；
1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-磺酰胺II-376；
1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-甲酰胺II-378；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲基)-1,1,1-三氟甲烷磺酰胺II-379；
6-(二氟甲基)-3-(6-(2-(三氟甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪II-380；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5,5-二氟-4-甲基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-381；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5,5-二氟-4-甲基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-382；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4-甲氧基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-390；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-乙基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-391；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-394；
6-(二氟甲基)-3-(6-(3-(甲磺酰基)吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪II-395；
6-(二氟甲基)-3-(6-(3-((甲磺酰基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪II-396；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-甲基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-397；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-甲基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-398；
1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺II-399；
4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-7-氧杂-4-氮杂螺[2.5]辛烷II-400；
3-(6-(4-氮杂螺[2.5]辛烷-4-基)嘧啶-4-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪II-401；
4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3,3-二甲基吗啉II-402；
(S)-N-((4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-6,6-二甲基吗啉-2-基)甲基)甲烷磺酰胺II-403；
(S)-二甲基(((4-(6-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)吗啉-2-基)甲基)亚氨基)-λ6-硫烷酮II-406；
二甲基((1-(6-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)亚氨基)-λ6-硫烷酮II-407；
((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)亚氨基)二甲基-λ6-硫烷酮II-408；
(((4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-6-甲基哌嗪-2-基)甲基)亚氨基)二甲基-λ6-硫烷酮II-411；
(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-甲基哌啶-3-基)甲烷磺酰胺II-424；
N-((4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3,6-二甲基哌嗪-2-基)甲基)甲烷磺酰胺II-427；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-428；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-429；
6-(二氟甲基)-3-(6-(3-((甲磺酰基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪II-430；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4,4-二氟-2-甲基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-431；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4,4-二氟-2-甲基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-432；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4,4-二氟-6-甲基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-433；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4,4-二氟-6-甲基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-434；
(3-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-1-基)甲醇II-438；
N-((3S,5R)-1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-甲基哌啶-3-基)甲烷磺酰胺II-449；
N-((4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)甲基)甲烷磺酰胺II-450；
3-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-6-氧杂-3-氮杂二环[3.1.1]庚烷II-451；
8-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-甲基-2-(甲磺酰基)-2,5,8-三氮杂螺[3.5]壬烷II-452；
4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-1-甲基哌嗪-2-甲酰胺II-453；
(S)-1-(4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)环丙烷-1-醇II-454；
N-(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)-N-甲基甲烷磺酰胺II-455；
N-((4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5,5-二甲基吗啉-2-基)甲基)甲烷磺酰胺II-457；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4,4-二氟-2,5-二甲基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-461；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4,4-二氟-2,5-二甲基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-462；
(4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-1-甲基哌嗪-2-基)甲烷磺酰胺II-464；
N-(1-(4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙基)甲烷磺酰胺II-465；
N-((3-甲基-4-(6-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)甲基)甲烷磺酰胺II-466；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4,4-二氟-2,5-二甲基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-475；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4,4-二氟-2,5-二甲基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-476；
4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-2-甲酰胺II-477；
1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-N-甲基哌啶-3-磺酰胺II-480；
N-((4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基)甲基)甲烷磺酰胺II-481；
2-(4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙酰胺II-483；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4-氟-2,5-二甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-491；
6-(二氟甲基)-3-(6-(3-(2-(甲磺酰基)乙基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪II-493；
2-(4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)乙-1-醇II-496；
2-(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)乙-1-醇II-497；
2-(4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)吗啉-2-基)乙-1-醇II-498；
2-(1-(6-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)乙-1-醇II-499；
2-(4-(6-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)吗啉-2-基)乙-1-醇II-500；
2-(1-(6-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)乙腈II-501；
(S)-1-(6-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-羧酸II-504；
(S)-1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-羧酸II-505；
(R)-1-(6-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-羧酸II-506；
(R)-1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-羧酸II-508；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-511；
2-(4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)吗啉-2-基)乙腈II-512；
2-(4-(6-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)吗啉-2-基)乙腈II-513；
(S)-(1-(6-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲醇II-516；
(R)-(1-(6-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲醇II-517；
(4-(6-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)吗啉-2-基)甲醇II-518；
(S)-(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲醇II-519；
(R)-(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲醇II-520；
(4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)吗啉-2-基)甲醇II-521；
(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)(亚氨基)(甲基)-λ6-硫烷酮II-522；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲基-d2)甲烷磺酰胺II-524；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-甲基-4-氧代哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-525；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-甲基-4-氧代哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-526；
N-((8-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-10-甲基-1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-6-基)甲基)甲烷磺酰胺II-527；
N-((5-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-8,8-二氟-5-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)甲基)甲烷磺酰胺II-528；
4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)吗啉-2-腈II-531；
1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-腈II-532；
4-(6-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)吗啉-2-腈II-533；
1-(6-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-腈II-534；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4-氟-5-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-537；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4-氟-5-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-538；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5,6-二甲基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-544；
7-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-8-甲基六氢-3H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-3-酮II-547；
6-(二氟甲基)-3-(6-(2,3-二甲基哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪II-548；
N-((5-氰基-1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-553；
(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-甲基哌啶-3-基)甲醇II-554；
(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-甲基哌啶-3-基)甲醇II-555；
(1-(叔丁基)-4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-2-基)甲醇II-556；
(1-(叔丁基)-4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-2-基)甲醇II-557；
(1-(叔丁基)-4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-2-基)甲醇II-558；
N-(((8aS)-2-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-4-基)甲基)甲烷磺酰胺II-560；
2-(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)四氢噻吩1,1-二氧化物II-563；
N-((6-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-6-氮杂螺[2.5]辛烷-4-基)甲基)甲烷磺酰胺II-566；
N-((4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-6,6-二甲基哌嗪-2-基)甲基)甲烷磺酰胺II-567；
N-(((7S,8aS)-2-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-7-氟八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-4-基)甲基)甲烷磺酰胺II-568；
N-((4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-6,6-二甲基哌嗪-2-基)甲基)甲烷磺酰胺II-569；
N-((4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-6,6-二甲基哌嗪-2-基)甲基)甲烷磺酰胺II-570；
N-(1-(4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)吗啉-2-基)丙基)甲烷磺酰胺II-571；
N-(1-(4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)吗啉-2-基)丙基)甲烷磺酰胺II-572；
(((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲基)亚氨基)二甲基-λ6-硫烷酮II-573；
(((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲基)亚氨基)二甲基-λ6-硫烷酮II-574；
(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌啶-3-基)甲醇II-577；
((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-甲基哌啶-3-基)亚氨基)二甲基-λ6-硫烷酮II-578；
((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-甲基哌啶-3-基)亚氨基)二甲基-λ6-硫烷酮II-579；
(((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-甲基哌啶-3-基)甲基)亚氨基)二甲基-λ6-硫烷酮II-583；
(((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-甲基哌啶-3-基)甲基)亚氨基)二甲基-λ6-硫烷酮II-584；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5,6-二甲基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-591；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5,6-二甲基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-592；
2-(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)丙-2-醇II-608；
(4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-6-甲基吗啉-2-基)甲醇II-615；
(4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-6-甲基吗啉-2-基)甲醇II-616；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4-羟基-2,4,5-三甲基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-617；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4-羟基-2,4,5-三甲基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-618；
2-(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)-3-甲基丁烷-2-醇II-621；
2-(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)-3-甲基丁烷-2-醇II-622；
(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4,4-二氟-5-甲基哌啶-3-基)甲醇II-623；
(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4,4-二氟-5-甲基哌啶-3-基)甲醇II-624；
((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-甲基哌啶-3-基)亚氨基)二乙基-λ6-硫烷酮II-627；
((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4-甲基哌啶-3-基)亚氨基)二甲基-λ6-硫烷酮II-629；
环丙基((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-甲基哌啶-3-基)亚氨基)(甲基)-λ6-硫烷酮II-634；
((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-甲基哌啶-3-基)亚氨基)(乙基)(甲基)-λ6-硫烷酮II-635；
((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-乙基哌啶-3-基)亚氨基)二甲基-λ6-硫烷酮II-648；
1-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-甲基哌啶-3-基)亚氨基)四氢-1H-1-λ6-噻吩1-氧化物II-649；
((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-(三氟甲基)哌啶-3-基)亚氨基)二甲基-λ6-硫烷酮II-654；
[1-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]嘧啶-4-基]-5,5-二氟-2-甲基-3-哌啶基]甲醇II-684；
(4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-乙基吗啉-2-基)甲醇II-685；
2-[4-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]嘧啶-4-基]-3-甲基-哌嗪-2-基]乙醇II-686；
N-((4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-甲基哌嗪-2-基)甲基)甲烷磺酰胺II-687；
(S)-(4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)甲醇II-688；
顺式-[6-环丙基-4-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]嘧啶-4-基]吗啉-2-基]甲醇II-689；
[1-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]嘧啶-4-基]-5-(2-甲氧基乙氧基)-3-哌啶基]甲醇II-690；
N-[[1-[6-(6-氰基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基]-3-哌啶基]甲基]甲烷磺酰胺II-692；
3-[6-[2,5-二甲基-3-(1H)-吡唑-4-基)哌嗪-1-基]嘧啶-4-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-腈II-693；
((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-(三氟甲基)哌啶-3-基)亚氨基)二甲基-λ6-硫烷酮II-694；
((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-(三氟甲基)哌啶-3-基)亚氨基)二甲基-λ6-硫烷酮II-695；
[1-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]嘧啶-4-基]-6-甲基-3-哌啶基]亚氨基-二甲基-λ6-硫烷酮II-696；
[1-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]嘧啶-4-基]-6-甲基-3-哌啶基]亚氨基-二甲基-λ6-硫烷酮II-697；
3-[6-[2,5-二甲基-3-(1H)-吡唑-4-基)哌嗪-1-基]嘧啶-4-基]-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪II-698；
3-(6-(6-氧代八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-腈II-699；
[2-(二氟甲基)-1-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]嘧啶-4-基]-3-哌啶基]亚氨基-二甲基-λ6-硫烷酮II-700；
[2-(二氟甲基)-1-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]嘧啶-4-基]-3-哌啶基]亚氨基-二甲基-λ6-硫烷酮II-701；
3-(6-(3-((二甲基(氧代)-λ6-硫亚基)氨基)-5-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-腈II-702；
3-(6-(3-((二甲基(氧代)-λ6-硫亚基)氨基)-5-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-腈II-703；
3-(6-(2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪II-704；
3-(6-(2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪II-705；
3-(6-(2-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪II-706；
3-(6-(3-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪II-707；
6-(二氟甲基)-3-[6-(3-二甲基磷酰基-5-甲基-1-哌啶基)嘧啶-4-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪II-710；
6-(二氟甲基)-3-[6-(3-二甲基磷酰基-5-甲基-1-哌啶基)嘧啶-4-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪II-711；
3-[6-(3-二甲基磷酰基-5-甲基-1-哌啶基)嘧啶-4-基]-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪II-712；
3-[6-(3-二甲基磷酰基-5-甲基-1-哌啶基)嘧啶-4-基]-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪II-713；
3-(6-(3-(1H-咪唑-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪II-714；
3-(6-(3-(1H-咪唑-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪II-715；
2,5-二甲基-1-[6-[6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]嘧啶-4-基]哌啶-3-甲酰胺(非对映体的外消旋对，2种化合物)II-719；
2,5-二甲基-1-[6-[6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]嘧啶-4-基]哌啶-3-甲酰胺(非对映体的外消旋对，2种化合物)II-720；
2,5-二甲基-1-[6-[6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]嘧啶-4-基]哌啶-3-羧酸II-721；
3-(6-(3-((二甲基(氧代)-λ6-硫亚基)氨基)-5-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-甲酰胺II-726；
3-[6-(6-氧代-3,4,7,8,9,9a-六氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基)嘧啶-4-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-甲酰胺II-727；
3-[6-[2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基]嘧啶-4-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-甲酰胺II-728；
N-((1-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-5-氟吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-729；
N-((1-(5-氯-4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-730
下述化合物用与实施例1描述的那些类似的方法制备和通过手性SFC额外纯化：
N-(2-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)甲烷磺酰胺II-95(单一立体异构体，通过手性SFC分离)；
N-(2-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)甲烷磺酰胺II-100(单一立体异构体，通过手性SFC分离)；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-甲氧基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-233(单一立体异构体，通过手性SFC分离)；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-甲基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-263(单一立体异构体，通过手性SFC分离)；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-甲基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-264(单一立体异构体，通过手性SFC分离)；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-甲基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-265(单一立体异构体，通过手性SFC分离)；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-甲基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-266(单一立体异构体，通过手性SFC分离)；
(S)-1-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲基)硫酸二酰胺(单一立体异构体，通过手性SFC分离)和(R)-1-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲基)硫酸二酰胺(单一立体异构体，通过手性SFC分离)；II-277和II-278(无特定次序)
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4,4-二氟-2-甲基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-302(单一立体异构体，通过手性SFC分离)；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4,4-二氟-2-甲基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-303(单一立体异构体，通过手性SFC分离)；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4,4-二氟-6-甲基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-304(单一立体异构体，通过手性SFC分离)；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4,4-二氟-6-甲基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-305(单一立体异构体，通过手性SFC分离)；
4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3-甲基硫吗啉1-氧化物II-355(单一立体异构体，通过手性SFC分离)；
4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3-甲基硫吗啉1-氧化物II-356(单一立体异构体，通过手性SFC分离)；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5,5-二氟-2-甲基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-360(单一立体异构体，通过手性SFC分离)；
N-(((2S,3R)-1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5,5-二氟-2-甲基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-361(单一立体异构体，通过手性SFC分离)；
N-((4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉-2-基)甲基)甲烷磺酰胺II-371(单一立体异构体，通过手性SFC分离)；
N-((4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉-2-基)甲基)甲烷磺酰胺II-372(单一立体异构体，通过手性SFC分离)；
((2S,3S)-1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-甲基哌啶-3-基)甲醇II-392(单一立体异构体，通过手性SFC分离)；
(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-甲基哌啶-3-基)甲醇II-393(单一立体异构体，通过手性SFC分离)；
(S)-N-(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲烷磺酰胺II-404(单一立体异构体，通过手性SFC分离)；
(R)-N-(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲烷磺酰胺II-405(单一立体异构体，通过手性SFC分离)；
(4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉-2-基)甲醇II-413(单一立体异构体，通过手性SFC分离)；
(4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉-2-基)甲醇II-414(单一立体异构体，通过手性SFC分离)；
(((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-乙基哌啶-3-基)甲基)亚氨基)二甲基-λ6-硫烷酮II-416(单一立体异构体，通过手性SFC分离)；
(((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-乙基哌啶-3-基)甲基)亚氨基)二甲基-λ6-硫烷酮II-417(单一立体异构体，通过手性SFC分离)；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-甲基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-436(单一立体异构体，通过手性SFC分离)；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-甲基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-437(单一立体异构体，通过手性SFC分离)；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4,4-二氟-2,5-二甲基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-467(单一立体异构体，通过手性SFC分离)；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4,4-二氟-2,5-二甲基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-468(单一立体异构体，通过手性SFC分离)；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4,4-二氟-2,5-二甲基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-469(单一立体异构体，通过手性SFC分离)；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4,4-二氟-2,5-二甲基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-470(单一立体异构体，通过手性SFC分离)；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4,4-二氟-2,5-二甲基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-471(单一立体异构体，通过手性SFC分离)；
N-(((2S,3R,5S)-1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4,4-二氟-2,5-二甲基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-472(单一立体异构体，通过手性SFC分离)；
N-((4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3,6,6-三甲基吗啉-2-基)甲基)甲烷磺酰胺II-484(单一立体异构体，通过手性SFC分离)；
N-((4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3,6,6-三甲基吗啉-2-基)甲基)甲烷磺酰胺II-489(单一立体异构体，通过手性SFC分离)；
N-(((2R,3S)-4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3,6,6-三甲基吗啉-2-基)甲基)甲烷磺酰胺II-490(单一立体异构体，通过手性SFC分离)；
(S)-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)亚氨基)二甲基-λ6-硫烷酮II-502(单一立体异构体，通过手性SFC分离)；
((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)亚氨基)二甲基-λ6-硫烷酮II-503(单一立体异构体，通过手性SFC分离)；
N-((S)-1-((S)-4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)吗啉-2-基)乙基)甲烷磺酰胺II-509(单一立体异构体，通过手性SFC分离)；
N-(-1-((R)-4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)吗啉-2-基)乙基)甲烷磺酰胺II-510(单一立体异构体，通过手性SFC分离)；
6-(二氟甲基)-3-(6-(3-(甲磺酰基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪II-529(单一立体异构体，通过手性SFC分离)；
6-(二氟甲基)-3-(6-(3-(甲磺酰基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪II-530(单一立体异构体，通过手性SFC分离)；
((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-甲基哌啶-3-基)亚氨基)二甲基-λ6-硫烷酮II-540(单一立体异构体，通过手性SFC分离)；
(((3S,5R)-1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-甲基哌啶-3-基)亚氨基)二甲基-λ6-硫烷酮II-541(单一立体异构体，通过手性SFC分离)；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-545(单一立体异构体，通过手性SFC分离)；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-546(单一立体异构体，通过手性SFC分离)；
2-(4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)吗啉-2-基)乙腈II-564(单一立体异构体，通过手性SFC分离)；
2-(4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)吗啉-2-基)乙腈II-565(单一立体异构体，通过手性SFC分离)；
((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-甲基哌啶-3-基)亚氨基)二甲基-λ6-硫烷酮II-581(单一立体异构体，通过手性SFC分离)；
((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-甲基哌啶-3-基)亚氨基)二甲基-λ6-硫烷酮II-582(单一立体异构体，通过手性SFC分离)；
((2S,3S,5R)-1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌啶-3-基)甲醇II-585(单一立体异构体，通过手性SFC分离)；
(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌啶-3-基)甲醇II-586(单一立体异构体，通过手性SFC分离)；
(((2S,3S)-1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-甲基哌啶-3-基)亚氨基)二甲基-λ6-硫烷酮II-593(单一立体异构体，通过手性SFC分离)；
((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-甲基哌啶-3-基)亚氨基)二甲基-λ6-硫烷酮II-594(单一立体异构体，通过手性SFC分离)；
2-(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)丙-2-醇II-613(单一立体异构体，通过手性SFC分离)；
2-(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)丙-2-醇II-614(单一立体异构体，通过手性SFC分离)；
((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌啶-3-基)亚氨基)二甲基-λ6-硫烷酮II-630(单一立体异构体，通过手性SFC分离)；
(((2S,3S,5R)-1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌啶-3-基)亚氨基)二甲基-λ6-硫烷酮II-631(单一立体异构体，通过手性SFC分离)；
((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4-甲基哌啶-3-基)亚氨基)二甲基-λ6-硫烷酮II-632(单一立体异构体，通过手性SFC分离)；
((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4-甲基哌啶-3-基)亚氨基)二甲基-λ6-硫烷酮II-633(单一立体异构体，通过手性SFC分离)；
((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲基)(亚氨基)(甲基)-λ6-硫烷酮II-636(单一立体异构体，通过手性SFC分离)；
((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲基)(亚氨基)(甲基)-λ6-硫烷酮II-637(单一立体异构体，通过手性SFC分离)；
((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲基)(亚氨基)(甲基)-λ6-硫烷酮II-638(单一立体异构体，通过手性SFC分离)；
((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲基)(亚氨基)(甲基)-λ6-硫烷酮II-639(单一立体异构体，通过手性SFC分离)；
((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-甲基哌啶-3-基)亚氨基)(乙基)(甲基)-λ6-硫烷酮II-640(单一立体异构体，通过手性SFC分离)；
((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-甲基哌啶-3-基)亚氨基)(乙基)(甲基)-λ6-硫烷酮II-641(单一立体异构体，通过手性SFC分离)；
((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-甲基哌啶-3-基)亚氨基)(乙基)(甲基)-λ6-硫烷酮II-642(单一立体异构体，通过手性SFC分离)；
((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-甲基哌啶-3-基)亚氨基)(乙基)(甲基)-λ6-硫烷酮II-643(单一立体异构体，通过手性SFC分离)；
环丙基((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-甲基哌啶-3-基)亚氨基)(甲基)-λ6-硫烷酮II-644(单一立体异构体，通过手性SFC分离)；
环丙基((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-甲基哌啶-3-基)亚氨基)(甲基)-λ6-硫烷酮II-645(单一立体异构体，通过手性SFC分离)；
环丙基((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-甲基哌啶-3-基)亚氨基)(甲基)-λ6-硫烷酮II-646(单一立体异构体，通过手性SFC分离)；
环丙基((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-甲基哌啶-3-基)亚氨基)(甲基)-λ6-硫烷酮II-647(单一立体异构体，通过手性SFC分离)；
((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-乙基哌啶-3-基)亚氨基)二甲基-λ6-硫烷酮II-650(单一立体异构体，通过手性SFC分离)；
((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-乙基哌啶-3-基)亚氨基)二甲基-λ6-硫烷酮II-651(单一立体异构体，通过手性SFC分离)；
6-(二氟甲基)-3-(6-(2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪II-652(单一立体异构体，通过手性SFC分离)；
6-(二氟甲基)-3-(6-(2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪II-653(单一立体异构体，通过手性SFC分离)；
2,5-二甲基-1-[6-[6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]嘧啶-4-基]哌啶-3-甲酰胺II-717(单一立体异构体，通过手性SFC分离)；
2,5-二甲基-1-[6-[6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]嘧啶-4-基]哌啶-3-甲酰胺II-718(单一立体异构体，通过手性SFC分离)；
((1-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲基哌啶-3-基)亚氨基)二甲基-λ6-硫烷酮II-722(单一立体异构体，通过手性SFC分离)；
((1-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-5-氟吡啶-2-基)-5-甲基哌啶-3-基)亚氨基)二甲基-λ6-硫烷酮II-723(单一立体异构体，通过手性SFC分离)；
((1-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)-5-甲基哌啶-3-基)亚氨基)二甲基-λ6-硫烷酮II-724(单一立体异构体，通过手性SFC分离)；
((1-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)-5-甲基哌啶-3-基)亚氨基)二甲基-λ6-硫烷酮II-725(单一立体异构体，通过手性SFC分离)；
实施例2：2-((4H-1,2,4-三唑-4-基)甲基)-4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)吗啉，II-29
将2-(1,2,4-三唑-4-基甲基)吗啉(三氟乙酸盐)(15mg，0.053mmol)，6-(二氟甲基)-3-(6-氟嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(14.1mg，0.053mmol)和K2CO3(40mg，0.289mmol)在NMP(1mL)中的混合物在90℃在密封管中搅拌24小时。粗制混合物通过反相色谱法(C18，MeCN/水/0.05％TFA作洗脱液)纯化。合并纯级分和冻干，产生2-((4H-1,2,4-三唑-4-基)甲基)-4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)吗啉，是淡黄色固体(10mg，45％)。
下述化合物用与实施例2描述的那些类似的方法制备：
(S)-N-((4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-1-甲基-6-氧代哌嗪-2-基)甲基)甲烷磺酰胺II-7；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-甲基吡咯烷-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-8；
(S)-(4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)吗啉-2-基)甲醇II-9；
[(2S)-4-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]嘧啶-4-基]吗啉-2-基]甲基亚氨基-二甲基-氧代-硫烷II-10；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-羟基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-12；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-羟基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-13；
N-(2-(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)乙基)甲烷磺酰胺II-17；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4-甲基吡咯烷-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-18；
N-(((S)-4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)吗啉-2-基)甲基)甲烷磺酰亚胺酰胺II-23；
(S)-N-((4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-6-氧代哌嗪-2-基)甲基)甲烷磺酰胺II-25；
[1-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]嘧啶-4-基]-3-哌啶基]甲基-甲基-甲基亚氨基-氧代-硫烷II-26；
3-(6-(1H-吡咯并[3,4-c]吡啶-2(3H)-基)嘧啶-4-基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪II-28；
N-((4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-6-甲基吗啉-2-基)甲基)甲烷磺酰胺II-31；
N-((4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-6-甲基吗啉-2-基)甲基)甲烷磺酰胺II-32；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4,4-二氟-5-甲基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-35；
N-((4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-6-甲基吗啉-2-基)甲基)甲烷磺酰胺II-33；
(S)-N-((4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)吗啉-2-基)甲基)甲烷磺酰胺II-34；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4,4-二氟-5-甲基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-45；
4-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-2-酮II-62。
实施例3：N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺，II-59
向6-(二氟甲基)-3-碘-咪唑并[1,2-b]哒嗪(65mg，0.22mmol)/无水1,4-二噁烷(4mL)加入三丁基(三丁基甲锡烷基)锡烷(255.6mg，0.44mmol)，LiCl(46.72mg，1.1mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(12.7mg，0.011mmol)。混合物在105℃在氮下加热15小时。将N-[[1-(6-溴嘧啶-4-基)-3-哌啶基]甲基]甲烷磺酰胺(38mg，0.11mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(15.5mg，0.022mmol)依次加入和在140℃在密封管中搅拌混合物4小时。加入又一部分的N-[[1-(6-溴嘧啶-4-基)-3-哌啶基]甲基]甲烷磺酰胺(76mg，0.22mmol)和在140℃搅拌混合物额外4小时。混合物通过反相色谱法(C18，MeCN/水0.05％ TFA作洗脱液)纯化，提供N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺(6.6mg，5.4％)。
实施例4：N-((1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-6-(甲基氨基)吡啶-4-基)哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺，II-60
将三丁基-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]锡烷(82mg，0.179mmol)的DMF(5mL)溶液用数次真空/N2循环脱气，随后加入N-[[1-[2-溴-6-(甲基氨基)-4-吡啶基]-3-哌啶基]甲基]甲烷磺酰胺(67.5mg，0.179mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(18.8mg，0.027mmol)。混合物进一步脱气随后在90℃在氮下加热2小时。混合物加载于5g SCX-2柱和用DCM/MeOH混合物洗涤。用2M NH3/MeOH溶液洗脱产品和减压浓缩滤液。残余物通过反相色谱法(C18，MeCN/水0.05％ TFA作洗脱液)纯化，提供N-((1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-6-(甲基氨基)吡啶-4-基)哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺(5.3mg，4.6％)。
实施例5：N-[[(2S)-4-[4-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-2-吡啶基]吗啉-2-基]甲基]甲烷磺酰胺，II-121
将6-(二氟甲基)-3-(2-氟-4-吡啶基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(124mg，0.469mmol)，N-[[(2S)-吗啉-2-基]甲基]甲烷磺酰胺(1.85mL，0.51M，0.943mmol)和DIPEA(245μL，1.41mmol)的NMP(0.15mL)溶液在160℃加热16小时。反应冷却至环境温度和通过反相色谱法直接纯化(C18，MeCN/水-0.1％氢氧化铵作洗脱液)。收集级分和冻干，提供N-[[(2S)-4-[4-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-2-吡啶基]吗啉-2-基]甲基]甲烷磺酰胺，是米白色固体(38mg，18％)。
下述化合物用与实施例5描述的那些类似的方法制备：
N-((1-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)-5-羟基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-39；
N-((1-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)-5-羟基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-40；
N-((1-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)-4,4-二氟-5-甲基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-57；
N-((1-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)-4,4-二氟-5-甲基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-58；
4-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)吗啉II-76；
4-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)硫吗啉1,1-二氧化物II-77；
N-((1-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)-4,4-二氟-5-甲基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-78；
7-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)四氢-1H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-3(5H)-酮II-88；
N-((4-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-2-基)甲基)甲烷磺酰胺II-90；
(4-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)-1-甲基哌嗪-2-基)甲醇II-97；
N-((4-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基)甲基)甲烷磺酰胺II-99；
[(2S)-4-[4-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-2-吡啶基]吗啉-2-基]甲基亚氨基-二甲基-氧代-硫烷II-102；
N-(1-(4-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)吗啉-2-基)乙基)甲烷磺酰胺II-106；
4-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)-2-(1H-吡唑-4-基)吗啉II-107；
4-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)-2-(1H-吡唑-4-基)吗啉II-108；
N-((1-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)-N-甲基甲烷磺酰胺II-109；
N-(2-(1-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)丙-2-基)甲烷磺酰胺II-114；
N-((1-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)-3-甲基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-115；
N-((4-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)-6-甲基吗啉-2-基)甲基)甲烷磺酰胺II-118；
N-((4-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)-6-甲基吗啉-2-基)甲基)甲烷磺酰胺II-119；
N-((1-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-123；
N-((1-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)氧基)甲烷磺酰胺II-124；
6-(二氟甲基)-3-(2-(3-(2-(甲磺酰基)乙基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪II-128；
N-(1-(1-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)乙基)甲烷磺酰胺II-133；
N-(1-(1-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)乙基)甲烷磺酰胺II-134；
4-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)吗啉-2-甲酰胺II-135；
6-(二氟甲基)-3-(2-(2-(甲磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-6-基)吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪II-136；
N-((1-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)-3-氟哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-139；
(S)-1-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺II-143；
(1-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲烷磺酰胺II-144；
2-(1-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)乙酰胺II-145；
2-(4-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)吗啉-2-基)乙醇II-146；
4-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)-2-(1H-吡唑-4-基)吗啉II-147；
(R)-N-((4-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)-6,6-二甲基吗啉-2-基)甲基)甲烷磺酰胺II-148；
N-((4-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)吗啉-2-基)甲基)甲烷磺酰胺II-149；
6-(二氟甲基)-3-(2-(3-((甲基亚磺酰基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪II-151；
N-((1-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)-4,4-二氟哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-153；
(S)-N-((1-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-154；
(R)-N-((1-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-155；
7-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮II-156；
N-((1-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-157；
7-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-5-酮II-160；
(1-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲醇II-162；
1-(4-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙酮II-163；
1-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-5-酮II-164；
2-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(2H)-酮II-167；
2-(1-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙醇II-168；
1-(4-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基乙酮II-170；
7-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮II-172；
7-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮II-173；
7-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪II-174；
7-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮II-175；
1-(4-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酮II-176；
(S)-N-((4-(4-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)吗啉-2-基)甲基)甲烷磺酰胺II-224；
2-(1H-吡唑-4-基)-4-(4-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)吗啉II-225；
(S)-7'-(4-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)四氢螺[环丙烷-1,1'-噁唑并[3,4-a]吡嗪]-3'(5'H)-酮II-226；
3-(2-(3-((甲磺酰基)甲基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪II-227；
3-(2-(3-(甲磺酰基)哌啶-1-基)吡啶-4-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪II-228；
2-(1H-吡唑-4-基)-4-(4-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)吗啉II-229(单一立体异构体，通过手性SFC分离)；
2-(1H-吡唑-4-基)-4-(4-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)吗啉II-230(单一立体异构体，通过手性SFC分离)；
N-(1-(4-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲烷磺酰胺II-231；
N-((4-(4-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-基)甲基)甲烷磺酰胺II-232；
((1-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)-5-甲基哌啶-3-基)亚氨基)二甲基-λ6-硫烷酮II-716；
((1-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)-5-甲基哌啶-3-基)亚氨基)二甲基-λ6-硫烷酮II-691。
实施例6：2-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)八氢-1H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪，II-38
将TFA(500μL，6.49mmol)加入搅拌的8-[4-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-2-吡啶基]-3,4,6,7,9,9a-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸叔丁酯(55.1mg，0.113mmol，根据类似实施例5的程序制备)的DCM(5mL)溶液和反应在环境温度搅拌22小时。减压除去溶剂和残余物与DCM(x 2)和二乙醚(x 2)共沸。物质通过反相色谱法(C18，MeCN/水/0.05％ TFA作洗脱液)纯化。收集纯级分和冻干，提供2-[4-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-2-吡啶基]-1,3,4,6,7,8,9,9a-八氢吡嗪并[1,2-a]吡嗪(28.1mg，39.5％)，是米白色固体。
下述化合物用与实施例6描述的那些类似的方法制备：
3-(2-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)吡啶-4-基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪II-79；
3-(2-(3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)吡啶-4-基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪II-161；
3-(2-((1S,4S)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-4-基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪II-165；
3-(2-((1S,4S)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶-4-基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪II-166；
(S)-(4-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-2-基)甲醇II-169。
实施例7：2-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)-8-(甲磺酰基)八氢-1H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪，II-37
将2-[4-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-2-吡啶基]-1,3,4,6,7,8,9,9a-八氢吡嗪并[1,2-a]吡嗪(二-三氟乙酸盐)(28.1mg，0.045mmol，根据类似实施例6的程序制备)溶于DMF(1mL)和加入Et3N(35μL，0.251mmol)随后甲烷磺酰氯(6μL，0.077mmol)。在环境温度搅拌反应混合物1.5小时。加水(200μL)和反应混合物通过反相色谱法(C18，MeCN/水/0.05％ TFA作洗脱液)纯化。收集纯级分和冻干，提供8-[4-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-2-吡啶基]-2-甲磺酰基-3,4,6,7,9,9a-六氢-1H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪)(10.1mg，38％)，是米白色固体。
下述化合物用与实施例7描述的那些类似的方法制备：
6-(二氟甲基)-3-(6-(6-(甲磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪II-279；
2-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-8-(甲磺酰基)-5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬烷II-280；
6-(二氟甲基)-3-(6-(2-(甲磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-6-基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪II-281；
6-(二氟甲基)-3-(6-(5-(甲磺酰基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪II-282；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲基)-N-甲基甲烷磺酰胺II-310；
4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-6-(甲磺酰基)八氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪II-319；
6-(二氟甲基)-3-(6-(6-(甲磺酰基)八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-1-基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪II-320；
1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-6-(甲磺酰基)八氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪II-369；
N-(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4,4-二氟哌啶-3-基)甲烷磺酰胺II-589；
N-(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4,4-二氟哌啶-3-基)甲烷磺酰胺II-596；
N-(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4,4-二氟哌啶-3-基)甲烷磺酰胺II-597；
N-(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-甲基哌啶-3-基)甲烷磺酰胺II-600；
N-(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-甲基哌啶-3-基)甲烷磺酰胺II-601；
N-(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-甲基哌啶-3-基)甲烷磺酰胺II-602；
N-(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-甲基哌啶-3-基)甲烷磺酰胺II-603；
N-(1-(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)乙基)甲烷磺酰胺II-619；
N-(1-(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)乙基)甲烷磺酰胺II-620。
实施例8：N-((4-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)-1-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-2-基)甲基)甲烷磺酰胺，II-81
将N-((4-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-2-基)甲基)甲烷磺酰胺(三氟乙酸盐)(80mg，0.135mmol)，乙酸(15μL，0.264mmol)和氧杂环丁烷-3-酮(25mg，0.347mmol)在THF(3mL)中的混合物在环境温度搅拌90分钟，随后加入氰基硼氢化钠(15mg，0.239mmol)和在环境温度搅拌反应混合物18小时。减压浓缩反应混合物和残余物通过反相色谱法(C18，MeCN/水/0.05％ TFA作洗脱液)纯化。收集纯级分和冻干，提供标题化合物(20mg，22％)。
实施例9：N-((1-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-6-氟吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺，II-122
将6-(二氟甲基)-3-(2,6-二氟-4-吡啶基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(478mg，1.694mmol)，N-(3-哌啶基甲基)甲烷磺酰胺(325.7mg，1.694mmol)和DIPEA(875.8mg，1.18mL，6.776mmol)在NMP(10mL)中在120℃加热3小时。反应混合物冷却至环境温度和在EtOAc与盐水之间分配。有机萃取物干燥(MgSO4)和减压浓缩，提供N-((1-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-6-氟吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺，是褐色固体(593mg，77％)。
实施例10：N-((1-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-6-吗啉代吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺，II-66
将N-[[1-[4-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-6-氟-2-吡啶基]-3-哌啶基]甲基]甲烷磺酰胺(36mg，0.079mmol)，吗啉(100μL，1.147mmol)和DIPEA(50μL，0.287mmol)在NMP(0.5mL)中的混合物在170℃加热16小时。反应混合物冷却至环境温度和通过反相色谱法(C18，MeCN/水/0.05％ TFA作洗脱液)纯化。纯级分冻干，提供N-((1-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-6-吗啉代吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺(24.1mg，35％)。
下述化合物用与实施例10描述的那些类似的方法制备：
N-((1-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-6-(6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-72；
N-((1-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-83；
N-((1-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-85；
N-((1-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-6-(1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-86；
N-((1-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-6-((2-甲氧基乙基)氨基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-89；
N-((1-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-6-((2-羟基乙基)氨基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-91；
N-((1-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-96；
N-((1-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-6-(甲基氨基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-116。
实施例11：N-[[1-[6-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-4-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-2-吡啶基]-3-哌啶基]甲基]甲烷磺酰胺，II-92
将N-[[1-[4-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-6-氟-2-吡啶基]-3-哌啶基]甲基]甲烷磺酰胺(50mg，0.11mmol)，2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(65.4mg，0.33mmol)和Cs2CO3(179.2mg，0.55mmol)的1,4-二噁烷(730μL)悬浮液在120℃加热16小时。减压浓缩反应和残余物悬浮于DCM随后加入TFA(1.254g，847μL，11mmol)。在环境温度搅拌混合物1小时随后减压浓缩溶液。残余物通过反相色谱法(C18，MeCN/水/0.05％ TFA作洗脱液)纯化，提供N-[[1-[6-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-4-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-2-吡啶基]-3-哌啶基]甲基]甲烷磺酰胺(15.2mg，19％)。
下述化合物用与实施例11描述的那些类似的方法制备：
N-((1-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-6-(1,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-67；
N-((1-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-6-(2-(甲基氨基)乙氧基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-74；
N-((1-(6-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-84。
实施例12：N-((1-(6-(6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺，II-55
将乙酰氯(2.4mg，2.2μL，0.031mmol)和DMAP(0.13mg，0.001mmol)依次加入N-[[1-[6-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-4-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-2-吡啶基]-3-哌啶基]甲基]甲烷磺酰胺(13.3mg，0.021mmol)和Et3N(8.4mg，11.56μL，0.083mmol)的DCM(300μL)溶液。在1小时之后，加MeOH猝灭反应和混合物通过反相色谱法(C18，MeCN/水/0.05％ TFA作洗脱液)纯化，提供N-((1-(6-(6-乙酰基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺(4.5mg，27％)。
实施例13：(S)-N-((1-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-6-(甲基氨基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺，II-68
将6-(二氟甲基)-3-(2,6-二氟-4-吡啶基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(100mg，0.354mmol)，N-[[(3S)-3-哌啶基]甲基]甲烷磺酰胺(68.1mg，0.354mmol)和DIPEA(183.3mg，247μL，1.418mmol)的混合物在NMP(1.8mL)中在120℃加热。在3小时之后，加入甲胺(500μL，40％w/v，6.44mmol)和反应在150℃加热16小时。加入额外部分的甲胺(500μL，40％w/v，6.44mmol)，和反应混合物在170℃加热6小时。粗制反应混合物通过反相色谱法(C18，MeCN/水/0.05％ TFA作洗脱液)纯化，提供(S)-N-((1-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-6-(甲基氨基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺(13.1mg，8％)。
下述化合物用与实施例13描述的那些类似的方法制备：
N-((1-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-6-(甲基氨基)吡啶-2-基)-4,4-二氟-5-甲基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-64；
N-((1-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-6-(甲基氨基)吡啶-2-基)-4,4-二氟-5-甲基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-65；
(S)-N-((4-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-6-(甲基氨基)吡啶-2-基)吗啉-2-基)甲基)甲烷磺酰胺II-69；
N-((1-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-6-(甲基氨基)吡啶-2-基)-4,4-二氟哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-71。
实施例14：N-((1-(6-氰基-4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺，II-130
将6-氯-4-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]吡啶-2-腈(40mg，0.073mmol)，N-(3-哌啶基甲基)甲烷磺酰胺(28.2mg，0.147mmol)和DIPEA(37.9mg，51.0μL，0.293mmol)的混合物在NMP(375μL)中在150℃加热3小时。粗制反应混合物通过反相色谱法(C18，MeCN/水/0.05％ TFA作洗脱液)纯化，提供N-((1-(6-氰基-4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺，是米白色固体(14.3mg，33％)。
下述化合物用与实施例14描述的那些类似的方法制备：
N-((1-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-6-甲基吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-129。
实施例15：N-((1-(6-(氨基甲基)-4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺，II-80
将甲醇(16.9mL)，随后HCl(100μL，12M，1.2mmol)加至N-[[1-[6-氰基-4-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-2-吡啶基]-3-哌啶基]甲基]甲烷磺酰胺(35mg，0.076mmol)和Pd(OH)2/碳(10.6mg，0.076mmol)。悬浮液在H2气球下搅拌5小时然后滤出催化剂和减压浓缩滤液。残余物通过反相色谱法(C18，MeCN/水/0.05％ TFA作洗脱液)纯化，提供N-((1-(6-(氨基甲基)-4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺(7.8mg，15％)。
实施例16：N-((1-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺，II-63
将3-[2-氯-6-(三氟甲基)-4-吡啶基]-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(40mg，0.115mmol)，N-(3-哌啶基甲基)甲烷磺酰胺(33.1mg，0.172mmol)和DIPEA(59.3mg，79.9μL，0.459mmol)在NMP(570μL)中的混合物在150℃加热16小时。冷却之后，反应混合物通过反相色谱法(C18，MeCN/水/0.05％ TFA作洗脱液)纯化，提供N-((1-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺(10.1mg，13％)。
实施例17：N-((1-(6-氯-4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺，II-61
将3-(2,6-二氯-4-吡啶基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(40mg，0.127mmol)，N-(3-哌啶基甲基)甲烷磺酰胺(26.8mg，0.140mmol)和DIPEA(65.6mg，88.4μL，0.508mmol)在NMP(630μL)中的混合物在150℃加热16小时。冷却之后，反应混合物通过反相色谱法(C18，MeCN/水/0.05％ TFA作洗脱液)纯化，提供N-((1-(6-氯-4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺(17.5mg，21％)。
实施例18：N-((1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-4-基)-4,4-二氟-5-甲基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺，II-75
将6-(二氟甲基)-3-(4-氟-2-吡啶基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(18mg，0.068mmol)，DIPEA(26.4mg，35.6μL，0.204mmol)和N-[(4,4-二氟-5-甲基-3-哌啶基)甲基]甲烷磺酰胺(24.8mg，0.102mmol)加至NMP(225μL)和在150℃加热13小时。冷却之后，过滤粗制反应混合物和通过反相色谱法纯化(C18，MeCN/水/0.05％ TFA作洗脱液)，提供N-[[1-[2-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-4-吡啶基]-4,4-二氟-5-甲基-3-哌啶基]甲基]甲烷磺酰胺(2.2mg，6.8％)。
下述化合物用与实施例18描述的那些类似的方法制备：
N-((1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-4-基)-4,4-二氟-5-甲基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-93；
N-((4-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-4-基)-6-甲基吗啉-2-基)甲基)甲烷磺酰胺II-94；
N-((1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-4-基)-4,4-二氟哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-103；
N-(1-(4-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-4-基)吗啉-2-基)乙基)甲烷磺酰胺II-105；
(S)-N-((4-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-4-基)吗啉-2-基)甲基)甲烷磺酰胺II-110；
N-((1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-4-基)哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-125；
1-(4-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酮II-127。
实施例19：6-(二氟甲基)-3-(6-(1-(甲磺酰基)氮杂环庚烷-4-基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，II-14
步骤1：6-(二氟甲基)-3-[6-(2,3,6,7-四氢-1H-氮杂-4-基)嘧啶-4-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪
将3-(6-氯嘧啶-4-基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(100mg，0.355mmol)，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,3,6,7-四氢氮杂-1-羧酸叔丁酯(172.2mg，0.533mmol)和K2CO3水溶液(888μL，2M，1.776mmol)在1,4-二噁烷(1.5mL)中合并，混合物脱气(x 2真空-N2循环)。加入Pd(dppf)Cl2.DCM(14.5mg，0.018mmol)，混合物再次脱气(x 2循环)然后在130℃在微波中加热45分钟。反应混合物在EtOAc与水之间分配。有机萃取物用盐水洗涤，干燥和减压浓缩。残余物通过柱色谱法(二氧化硅，0-100％ EtOAc/PE梯度洗脱)纯化。纯级分浓缩为黄色固体。固体分散于DCM(2mL)和加入TFA(1mL)。在环境温度1小时之后，减压浓缩反应混合物，产生6-(二氟甲基)-3-[6-(2,3,6,7-四氢-1H-氮杂/>-4-基)嘧啶-4-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(120mg，99％)；MS m/z：343.0(M+H)+。
步骤2：6-(二氟甲基)-3-(6-(1-(甲磺酰基)-2,3,6,7-四氢-1H-氮杂-4-基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
将DIPEA(170mg，229.1μL，1.315mmol)加至6-(二氟甲基)-3-[6-(2,3,6,7-四氢-1H-氮杂-4-基)嘧啶-4-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(90mg，0.263mmol)/NMP(0.5mL)。溶液在冰浴中冷却和加入甲烷磺酰氯(30.1mg，20.35μL，0.263mmol)。在5分钟之后加水猝灭反应。反应混合物通过反相色谱法(C18，MeCN/水/0.05％ TFA作洗脱液)纯化，合并纯级分和浓缩，提供6-(二氟甲基)-3-[6-(1-甲磺酰基-2,3,6,7-四氢氮杂/>-4-基)嘧啶-4-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪，是黄褐色固体(39mg，35％)；MS m/z：421.0(M+H)+。
步骤3：6-(二氟甲基)-3-[6-(1-甲磺酰基氮杂环庚烷-4-基)嘧啶-4-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪
将6-(二氟甲基)-3-[6-(1-甲磺酰基-2,3,6,7-四氢氮杂-4-基)嘧啶-4-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(39mg，0.093mmol)悬浮于MeOH(5mL)。混合物脱气(x 5真空-N2循环)，随后加入湿Pd/C(Degussa，1.9mg，0.018mmol)，混合物用N2脱气(x 5循环)。反应混合物在环境温度在H2气球下氢化16小时。滤出催化剂和减压浓缩滤液，提供6-(二氟甲基)-3-(6-(1-(甲磺酰基)氮杂环庚烷-4-基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，是淡黄色固体(17.6mg，43％)。
下述对映体用与实施例19描述的那些类似的方法制备和通过手性SFC分离：
(R)-6-(二氟甲基)-3-(6-(1-(甲磺酰基)氮杂环庚烷-4-基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪和(S)-6-(二氟甲基)-3-(6-(1-(甲磺酰基)氮杂环庚烷-4-基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪；II-275和II-276(无特定次序)。
实施例20：6-(二氟甲基)-3-(6-(1-(甲磺酰基)哌啶-3-基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，II-21
步骤1：6-(二氟甲基)-3-(6-(1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
将3-(6-氯嘧啶-4-基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(100mg，0.355mmol)，5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(109.8mg，0.355mmol)和K2CO3水溶液(888μL，2M，1.776mmol)在1,4-二噁烷(1.5mL)中合并。加入Pd(dppf)Cl2.DCM(14.5mg，0.018mmol)，混合物脱气(x 2真空-N2循环)随后反应在130℃在微波中加热45分钟。反应混合物在EtOAc与水之间分配。有机萃取物用盐水洗涤，干燥和减压浓缩。残余物通过柱色谱法(二氧化硅，0-100％EtOAc/PE梯度洗脱)纯化。纯级分减压浓缩，残余物分散于DCM(2mL)和加入TFA(607.4mg，410μL，5.326mmol)。反应在环境温度搅拌16小时和减压浓缩。残余物加载至SCX-2柱和用DCM-MeOH混合物洗涤。用2M NH3/MeOH洗脱产品。减压浓缩滤液，产生6-(二氟甲基)-3-(6-(1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(55mg，47％)；MS m/z：329.2(M+H)+。
步骤2：6-(二氟甲基)-3-(6-(哌啶-3-基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
将湿Pd/C(Degussa，45.4mg，0.426mmol)加至6-(二氟甲基)-3-[6-(1,2,3,6-四氢吡啶-5-基)嘧啶-4-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(200mg，0.61mmol)和混合物溶于MeOH(26mL)。混合物脱气(x 5循环)，然后氢化16小时(气球压力H2)。滤出催化剂和减压蒸发滤液，提供6-(二氟甲基)-3-(6-(哌啶-3-基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪；MS m/z：331.3(M+H)+。
步骤3：6-(二氟甲基)-3-(6-(1-(甲磺酰基)哌啶-3-基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
向6-(二氟甲基)-3-(6-(哌啶-3-基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(7.7mg，0.023mmol)和DIPEA(20.2μL，0.116mmol)的乙腈(0.2mL)溶液加入甲烷磺酰氯(2.7mg，2μL，0.023mmol)和在环境温度搅拌混合物1小时。反应用水淬灭和通过反相色谱法纯化(C18，MeCN/水/0.05％ TFA作洗脱液)，提供6-(二氟甲基)-3-(6-(1-(甲磺酰基)哌啶-3-基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(6mg，58％)。
下述化合物用类似实施例20描述那些的方法制备：
6-(二氟甲基)-3-(6-(1-(甲磺酰基)吡咯烷-3-基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪II-250。
下述化合物根据实施例20步骤1和步骤2制备：
6-(二氟甲基)-3-(6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪II-357；
6-(二氟甲基)-3-(6-四氢吡喃-4-基嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪II-358。
实施例21：6-(二氟甲基)-3-(5-(7-(甲磺酰基)-1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-1-基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，II-42
步骤1：3-(5-溴吡啶-3-基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
将6-(二氟甲基)-3-碘-咪唑并[1,2-b]哒嗪(250mg，0.847mmol)，3-溴-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(200.5mg，0.706mmol)，Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(57.7mg，0.071mmol)和Na2CO3(706μL，2M，1.412mmol)在THF(3.5mL)中的混合物用氮脱气10分钟。悬浮液在65℃加热20小时。反应混合物冷却至环境温度和在EtOAc与饱和碳酸氢钠水溶液间分配。干燥有机层(MgSO4)和减压浓缩，提供3-(5-溴吡啶-3-基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，是浅褐色固体，其用于后续步骤而不加进一步纯化；MS m/z：325.0(M+H)+。
步骤2：6-(二氟甲基)-3-(5-(7-(甲磺酰基)-1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-1-基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
将3-(5-溴-3-吡啶基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(50mg，0.154mmol)，7-甲磺酰基-1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷(47.1mg，0.231mmol)，Cs2CO3(100.2mg，0.308mmol)，Pd2(dba)3(7.0mg，0.008mmol)和Xantphos(8.9mg，0.015mmol)在1,4-二噁烷(737μL)中的混合物用氮脱气。悬浮液然后加热至120℃持续16小时。冷却至环境温度之后反应混合物通过反相色谱法(C18，MeCN/水/0.05％ TFA作洗脱液)纯化，提供6-(二氟甲基)-3-(5-(7-(甲磺酰基)-1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-1-基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(3.41mg，3％)。
下述化合物用与实施例21描述的那些类似的方法制备：
N-((1-(5-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-87；
6-(二氟甲基)-3-(5-(2-(甲磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-6-基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪II-101；
1-(4-(5-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-基)乙酮II-171。
实施例22：N-((1-(5-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-2-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺，II-49
步骤1：3-(5-溴-6-甲基吡啶-3-基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪和3-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
将三丁基-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]锡烷(104mg，0.227mmol)，3,5-二溴-2-甲基-吡啶(62.6mg，0.250mmol)和PdCl2(PPh3)2(15.9mg，0.023mmol)在DMF(1.5mL)中的混合物用氮脱气然后加热至80℃持续16小时。混合物用EtOAc稀释和用NH4Cl、NaHCO3和盐水饱和水溶液依次洗涤。有机萃取物干燥(MgSO4)和减压浓缩，提供3-(5-溴-6-甲基吡啶-3-基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪和3-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪的混合物，是黄色固体，其用于后续步骤而不加额外纯化。
步骤2：N-((1-(5-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-2-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺和N-((1-(5-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺
将3-(5-溴-6-甲基吡啶-3-基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪和3-(5-溴-2-甲基吡啶-3-基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，N-(3-哌啶基甲基)甲烷磺酰胺(27.2mg，0.141mmol)，Pd2(dba)3(3.4mg，0.006mmol)，Xantphos(6.8mg，0.012mmol)和Cs2CO3(76.8mg，0.236mmol)在1,4-二噁烷(589μL)中的混合物用氮脱气。悬浮液然后加热至120℃持续16小时。反应混合物通过反相色谱法(C18，MeCN/水/0.05％ TFA作洗脱液)纯化提供2种可分离的区域异构产品。纯级分冻干，提供N-((1-(5-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-2-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺(4mg，3.8％)和N-((1-(5-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-6-甲基吡啶-3-基)哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺(2.3mg，2.0％)。
下述化合物用与实施例22描述的那些类似的方法制备：
6-(二氟甲基)-3-(6-甲基-5-(7-(甲磺酰基)-1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-1-基)吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪II-44；
N-((1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-5-甲基吡啶-4-基)哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-53。
实施例23：1-(4-(3-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮，II-150
步骤1：6-(二氟甲基)-3-(3-(哌嗪-1-基)苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
将6-(二氟甲基)-3-碘-咪唑并[1,2-b]哒嗪(82mg，0.278mmol)，1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)哌嗪(80mg，0.278mmol)，Pd(PPh3)4(16.1mg，0.014mmol)和Na2CO3(416.8μL，2M，0.834mmol)在1,4-二噁烷(1.4mL)中的混合物用N2脱气然后在80℃加热16小时。反应混合物在EtOAc与饱和碳酸氢钠水溶液间分配。干燥有机层(MgSO4)和减压浓缩，提供6-(二氟甲基)-3-(3-哌嗪-1-基苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，是黄色油状物，其用于后续步骤而不加进一步纯化；MS m/z：330.2(M+H)+。
步骤2：1-(4-(3-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮
将乙酰氯(32.7mg，29.6μL，0.417mmol)和DMAP(1.7mg，0.014mmol)依次加入6-(二氟甲基)-3-(3-哌嗪-1-基苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(91.6mg，0.278mmol)和Et3N(112.5mg，155μL，1.112mmol)的DCM(2mL)溶液，混合物在环境温度搅拌1小时。加入MeOH，然后减压浓缩反应混合物。反应混合物通过反相色谱法(C18，MeCN/水0.05％ TFA作洗脱液)纯化，提供1-(4-(3-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯基)哌嗪-1-基)乙酮(20.3mg，13％)。
下述化合物用类似实施例23描述那些的方法制备：
6-氯-3-(2-苯基吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪II-27。
实施例24：N-((1-(2-氰基-5-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯基)哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺，II-82
将N-(3-哌啶基甲基)甲烷磺酰胺(150mg，0.78mmol)，4-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-2-氟-苄腈(75mg，0.26mmol)和K2CO3(71.9mg，0.52mmol)在DMF(5mL)合并和在90℃加热16小时。滤出固体，滤液通过反相色谱法(C18，MeCN/水0.05％ TFA作洗脱液)纯化，提供N-((1-(2-氰基-5-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)苯基)哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺(46mg，37％)。
实施例25：N-((1-(2-氰基-5-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺，II-117
将5-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-3-氟-吡啶-2-腈(40mg，0.138mmol)，N-(3-哌啶基甲基)甲烷磺酰胺(53.2mg，0.277mmol)和DIPEA(96.4μL，0.553mmol)在NMP(800μL)中在120℃加热4小时。反应混合物通过反相色谱法(C18，MeCN/水0.05％ TFA作洗脱液)纯化，提供N-((1-(2-氰基-5-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺(27.5mg，31％)。
实施例26：N-((1-(2-(氨基甲基)-5-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺，II-73
将MeOH(0.8mL)和HCl(114.2μL，12M，1.371mmol)加至N-[[1-[2-氰基-5-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-3-吡啶基]-3-哌啶基]甲基]甲烷磺酰胺(40mg，0.087mmol)和Pd(OH)2/碳(12.2mg，0.087mmol)。悬浮液在正压氢下(气球压力)搅拌6小时随后滤出催化剂。减压浓缩滤液和残余物通过反相色谱法(C18，MeCN/水0.05％ TFA作洗脱液)纯化，提供N-((1-(2-(氨基甲基)-5-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-3-基)哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺(15.2mg，24％)。
实施例27：N-((1-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-6-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺，II-142和N-((1-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺，II-141
将N-(3-哌啶基甲基)甲烷磺酰胺(34.6mg，0.18mmol)，3-(2-氯-6-甲氧基-4-吡啶基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(28.0mg，0.09mmol和DIPEA(46.5mg，62.7μL，0.36mmol)在NMP(700μL)中加热至190℃持续16小时。混合物通过反相色谱法(C18，MeCN/水0.05％ TFA作洗脱液)纯化，提供N-((1-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-6-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺(16.5mg，28％)和N-((1-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺(11.9mg，21％)。
下述化合物用与实施例27描述的那些类似的方法制备：
(S)-N-((1-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-111；
(S)-N-((1-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-6-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-120。
实施例28：N-((1-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)-4,4-二氟哌啶-3-基)甲基)-N-羟基甲烷磺酰胺，II-131和
2-(4,4-二氟-3-(甲基磺酰氨基甲基)哌啶-1-基)-4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶1-氧化物，II-132
将N-[[1-[4-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-2-吡啶基]-4,4-二氟-3-哌啶基]甲基]甲烷磺酰胺(50mg，0.106mmol)(II-153)和间-CPBA(20mg，0.106mmol)在DCM(15mL)中合并和在环境温度搅拌2.5小时。减压除去溶剂和残余物通过反相色谱法(C18，MeCN/水0.05％ TFA作洗脱液)纯化，提供N-[[1-[4-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-2-吡啶基]-4,4-二氟-3-哌啶基]甲基]-N-羟基-甲烷磺酰胺(2.4mg)和N-[[1-[4-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]-1-氧化-吡啶-1-鎓-2-基]-4,4-二氟-3-哌啶基]甲基]甲烷磺酰胺(2.2mg)
实施例29：N-((4-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)-1-甲基哌嗪-2-基)甲基)甲烷磺酰胺，II-98
向(4-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)-1-甲基哌嗪-2-基)甲醇(17mg，0.045mmol，根据类似实施例5的程序合成)，N-甲磺酰基氨基甲酸叔丁酯(16mg，0.082mmol)和PPh3(37mg，0.141mmol)的THF(1mL)溶液滴加DEAD(15μL，0.095mmol)和反应混合物在环境温度在氮下搅拌18小时。溶液在DCM与饱和NaHCO3水溶液间分配。干燥有机层和减压浓缩。残余物分散于DCM(1mL)和TFA(1mL)，在环境温度搅拌3小时随后减压浓缩。残余物通过反相色谱法(C18，MeCN/水/0.05％ TFA作洗脱液)纯化，提供N-((4-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)-1-甲基哌嗪-2-基)甲基)甲烷磺酰胺(10mg，49％)。
实施例30：2-(4-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇，II-113
将(2-氯-4-吡啶基)取代硼酸(64mg，0.407mmol)加至6-(二氟甲基)-3-碘-咪唑并[1,2-b]哒嗪(100mg，0.339mmol)，1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁钯(II)氯化物二氯甲烷复合物(27.7mg，0.034mmol)和Na2CO3(508.5μL，2M，1.017mmol)的1,4-二噁烷(6mL)溶液，混合物在70℃加热16小时。冷却至环境温度之后，将2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑-1-基]乙醇(40.4mg，0.169mmol)，随后Pd(PPh3)4(19.6mg，0.017mmol)加至混合物。混合物在140℃微波加热30分钟，然后减压浓缩和残余物通过反相色谱法纯化(C18，MeCN/水/0.05％ TFA作洗脱液)，提供2-(4-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(4.5mg，3.7％)。
实施例31：1-(4-(4-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酮，II-223
步骤1：1-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酮
将乙酰氯(280μL，3.938mmol)加至1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2-吡啶基]哌嗪(750mg，2.59mmol)和Et3N(900μL，6.46mmol)的DCM(7.5mL)溶液，让反应混合物在环境温度搅拌1小时。残余物通过10g Florisil柱直接纯化，用0至50％EtOAc/石油醚洗脱。合并纯级分和减压浓缩，提供1-[4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2-吡啶基]哌嗪-1-基]乙酮(693.3mg，81％)，是米白色固体；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.16(dd，J＝4.8，0.9Hz，1H)，6.98(s，1H)，6.85(dd，J＝4.8，0.7Hz，1H)，3.55-3.52(m，6H)，3.48-3.46(m，2H)，2.04(s，3H)，1.31(s，12H)；MS m/z：332.2(M+H)+。
步骤2：1-(4-(4-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酮
将3-碘-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(45.4mg，0.145mmol)，1-[4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2-吡啶基]哌嗪-1-基]乙酮(40mg，0.121mmol)，Pd(PPh3)4(7mg，0.006mmol)和Na2CO3(185μL，2M)在1,4-二噁烷(1.2mL)和H2O(0.3mL)中的混合物在80℃搅拌18小时。反应混合物冷却至环境温度和在氮气流下除去溶剂。残余物溶于DMSO和通过反相色谱法纯化(C18，MeCN/水/0.05％ TFA作洗脱液)。收集纯级分，通过碳酸氢钠柱和冻干，提供1-(4-(4-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酮(14.7mg，31％)。
实施例32：N-((1-(4-(6-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺，II-183
将N-(3-哌啶基甲基)甲烷磺酰胺(42.1mg，0.219mmol)，3-(2-氟-4-吡啶基)-6-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪(25mg，0.109mmol)和DIPEA(42.5mg，57.2μL，0.328mmol)在NMP(830μL)中合并，在140℃在密封管中加热16小时。粗制混合物通过反相色谱法(C18，MeCN/水/0.05％TFA作洗脱液)纯化，提供N-((1-(4-(6-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺(15mg，17％)。
下述化合物用与实施例32描述的那些类似的方法制备：
N-((1-(4-(6-(甲基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-179；
N-((4-(4-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)吗啉-2-基)甲基)甲烷磺酰胺II-184；
1-(4-(4-(6-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酮II-193；
2-(4-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)六氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-6(2H)-酮II-207。
实施例33：1-(4-(4-(6-(羟基甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酮，II-185
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步骤1：咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-羧酸乙酯
将2-溴-1,1-二乙氧基-乙烷(16.55g，12.63mL，84mmol)溶于溴化氢(3.52mL，48％w/v，20.88mmol)和在120℃搅拌30分钟。让反应混合物冷却至环境温度和加入EtOH(100mL)，随后NaHCO3(3.196g，38.04mmol)和6-氨基哒嗪-3-羧酸乙酯(2g，12mmol)。所得混合物在80℃搅拌1.5小时。让深褐色反应混合物冷却至环境温度和减压浓缩，提供深褐色胶状物。该物质在EtOAc与水之间分配，水层用额外的EtOAc(3x 20mL)萃取和经合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤和减压浓缩，提供褐色油状物，将其通过柱色谱法纯化(二氧化硅，3％MeOH/EtOAc)，提供褐色固体。该物质从EtOAc/己烷混合物重结晶，提供咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-羧酸乙酯，是浅褐色粉末(1.1g，48％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.52(s，1H)，8.28(d，J＝9.5Hz，1H)，7.98(d，J＝1.2Hz，1H)，7.73(d，J＝9.5Hz，1H)，4.43(q，J＝7.1Hz，2H)，1.37(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤2：3-碘咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-羧酸乙酯
在压力管中将咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-羧酸乙酯(500mg，2.615mmol)溶于1M一氯化碘(9.153mL，1M，9.153mmol)和在冰浴中冷却。缓慢滴加吡啶(2.5mL)，加入结束后深黄色固体立即开始从反应混合物沉淀出来。该混合物在50℃搅拌48小时然后让其冷却至环境温度，用DCM稀释和用饱和Na2S2O3洗涤。水层用额外的DCM(3x 20mL)萃取和经合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤和减压浓缩，提供亮黄色固体。该物质与醚研磨和过滤收集悬浮固体和用戊烷(3x 2mL)洗涤，提供3-碘咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-羧酸乙酯，是亮黄色粉末(689.8mg，83％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.27(d，J＝9.4Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.76(d，J＝9.4Hz，1H)，4.46(q，J＝7.1Hz，2H)，1.39(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤3：3-(2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-羧酸
将3-碘咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-羧酸乙酯(114.9mg，0.362mmol)，1-[4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2-吡啶基]哌嗪-1-基]乙酮(100mg，0.302mmol，参见实施例31步骤1)，Pd(PPh3)4(18mg，0.016mmol)和Na2CO3(454.8μL，2M，0.910mmol)在1,4-二噁烷(1.5mL)和H2O(500μL)中的混合物在80℃搅拌22小时。反应混合物冷却至环境温度和在氮气流下除去溶剂。残余物溶于DMSO和TFA和通过反相色谱法纯化(C18，MeCN/水/0.05％ TFA作洗脱液)。收集纯级分和冻干，提供3-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-4-吡啶基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-羧酸，是黄色固体(72.9mg，49％)。
步骤4：1-(4-(4-(6-(羟基甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酮，II-185
将Et3N(50μL，0.359mmol)加至3-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-4-吡啶基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-羧酸(TFA盐)(68mg，0.137mmol)的THF(5mL)悬浮液，混合物冷却至-20℃。加入氯甲酸异丁酯(27μL，0.208mmol)和反应在该温度搅拌30分钟。加入硼氢化钠(8mg，0.211mmol)随后甲醇(2mL)和反应混合物在-20℃再搅拌30分钟。加入饱和NaHCO3水溶液猝灭反应和让其温热至环境温度。加水溶解固体和混合物用EtOAc(x3)萃取。经合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和减压浓缩。物质通过反相色谱法(C18，MeCN/水/0.05％ TFA作洗脱液)纯化，提供1-(4-(4-(6-(羟基甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酮，是白色固体(22.8mg，35％)。
下述化合物用类似实施例33步骤3的方法制备：
1-(4-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)-1,4-二氮杂环庚烷-5-酮II-187；
(S)-1-(4-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺II-189；
4-(4-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)吗啉II-194；
6-氯-3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪II-195；
1-(4-(4-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙酮II-208；
6-氯-3-(2-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪II-220。
实施例34：N-(((2S,5R)-4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-甲基吗啉-2-基)甲基)甲烷磺酰胺，II-197和N-(((2R,5S)-4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-甲基吗啉-2-基)甲基)甲烷磺酰胺，II-234
步骤1：(4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-甲基吗啉-2-基)甲基甲磺酸酯。
在N2气氛下，将Et3N(200μL，1.43mmol)和甲烷磺酰氯(80μL，1.03mmol)依次加至冰冷的[4-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]嘧啶-4-基]-5-甲基-吗啉-2-基]甲醇(300mg，0.79mmol，根据类似实施例1描述的那些方法制备)的DCM(5mL)溶液。在0℃搅拌混合物5分钟随后除去冰浴，悬浮液在环境温度搅拌。在18小时之后，加入DMF(2mL)随后Et3N(200μL，1.43mmol)和甲烷磺酰氯(80μL，1.03mmol)和在环境温度搅拌混合物24小时。反应混合物在DCM与饱和NaHCO3水溶液间分配。经合并的有机物进行干燥(MgSO4)，过滤和减压浓缩和直接用于后续步骤。
步骤2：N-((4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-甲基吗啉-2-基)甲基)甲烷磺酰胺。
向步骤1制备的粗制物质加入DMF(5mL)，甲烷磺酰胺(300mg，3.15mmol)和固体K2CO3(500mg，3.62mmol)和在N2下在80℃搅拌反应混合物3天。粗制混合物首先通过反相色谱法纯化(C18，MeCN/水/0.05％ TFA作洗脱液)，随后立体异构体通过手性SFC分离，提供N-(((2S,5R)-4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-甲基吗啉-2-基)甲基)甲烷磺酰胺II-197(33mg，9.1％)和N-(((2R,5S)-4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-甲基吗啉-2-基)甲基)甲烷磺酰胺II-234(27mg，7.4％)。
下述化合物用与实施例34描述的那些类似的方法制备：
N-((4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉-2-基)甲基)甲烷磺酰胺II-345；
N-((4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉-2-基)甲基)甲烷磺酰胺II-346；
N-((7-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷-5-基)甲基)甲烷磺酰胺II-375；
N-((7-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷-5-基)甲基)甲烷磺酰胺II-383；
N-((7-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷-5-基)甲基)甲烷磺酰胺II-384；
(S)-(((4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-1-甲基哌嗪-2-基)甲基)亚氨基)二甲基-λ6-硫烷酮II-410；
N-((6-环丙基-4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)吗啉-2-基)甲基)甲烷磺酰胺II-440；
N-((6-环丙基-4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)吗啉-2-基)甲基)甲烷磺酰胺II-441；
N-((6-环丙基-4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)吗啉-2-基)甲基)甲烷磺酰胺II-443；
N-((6-环丙基-4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)吗啉-2-基)甲基)甲烷磺酰胺II-444；
N-((3-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-1-基)甲基)甲烷磺酰胺II-447；
N-[[4-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]嘧啶-4-基]-3,6,6-三甲基-吗啉-2-基]甲基]甲烷磺酰胺II-458；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-(2-甲氧基乙氧基)哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-549；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-(2-甲氧基乙氧基)哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-550；
N-((1-(叔丁基)-4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-2-基)甲基)甲烷磺酰胺II-559。
实施例35：N-((4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-1,3-二甲基哌嗪-2-基)甲基)甲烷磺酰胺，II-312(立体异构体的混合物)，
N-((4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-1,3-二甲基哌嗪-2-基)甲基)甲烷磺酰胺，II-363(单一立体异构体)和N-((4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-1,3-二甲基哌嗪-2-基)甲基)甲烷磺酰胺，II-364(单一立体异构体)
将N-[[4-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]嘧啶-4-基]-3-甲基-哌嗪-2-基]甲基]甲烷磺酰胺(500mg，1mmol，根据类似实施例1描述那些的方法制备)，甲酸(2mL，50％w/w，24.3mmol)和甲醛(2mL，37％w/v，24.65mmol)在MeOH(2mL)中的混合物在密封容器中在100℃搅拌。在12小时之后，混合物减压浓缩和残余物通过反相色谱法(C18，MeCN/水/0.05％ TFA作洗脱液)纯化。纯级分冻干，提供N-((4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-1,3-二甲基哌嗪-2-基)甲基)甲烷磺酰胺II-312。
立体异构体通过手性SFC分离，提供N-((4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-1,3-二甲基哌嗪-2-基)甲基)甲烷磺酰胺II-363(58.9mg，69％)和N-((4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-1,3-二甲基哌嗪-2-基)甲基)甲烷磺酰胺II-364(63.3mg，74％)。
下述化合物用与实施例35描述的那些类似的方法制备：
N-((4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-1-乙基-3-甲基哌嗪-2-基)甲基)甲烷磺酰胺II-340；
N-((4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-1,6-二甲基哌嗪-2-基)甲基)甲烷磺酰胺II-418；
N-((4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-1,5-二甲基哌嗪-2-基)甲基)甲烷磺酰胺II-423；
N-((4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-1,3,6-三甲基哌嗪-2-基)甲基)甲烷磺酰胺II-448；
(S)-1-(4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-1-甲基哌嗪-2-基)环丙烷-1-醇II-459；
N-((1-环丙基-4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-2-基)甲基)甲烷磺酰胺II-463；
N-(1-(4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-1-甲基哌嗪-2-基)乙基)甲烷磺酰胺II-473；
N-(1-(4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-1-甲基哌嗪-2-基)乙基)甲烷磺酰胺II-474；
N-((1-环丙基-4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-2-基)甲基)甲烷磺酰胺II-478(单一立体异构体，通过手性SFC分离)；
N-((1-环丙基-4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-2-基)甲基)甲烷磺酰胺II-479(单一立体异构体，通过手性SFC分离)；
2-(4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-1-甲基哌嗪-2-基)乙酰胺II-492；
2-(4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-1-甲基哌嗪-2-基)乙-1-醇II-514；
2-(4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-1,3-二甲基哌嗪-2-基)乙-1-醇II-536。
实施例36：2-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-6-磺酰胺，II-284；
将3-(6-(2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-4-基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(50mg，0.13mmol，根据类似实施例59描述那些的方法制备)和磺酰胺(129mg，1.34mmol)在1,4-二噁烷(2mL)中的混合物在Anton-Paar微波中在120℃加热30分钟。减压浓缩反应混合物和残余物通过反相色谱法纯化(C18，MeCN/水/0.05％ TFA作洗脱液)，提供2-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-6-磺酰胺II-284(4mg，6.6％)。
下述化合物用与实施例36描述的那些类似的方法制备：
2-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬烷-8-磺酰胺II-285；
1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-磺酰胺II-286；
1-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲基)-1-甲基硫酸二酰胺II-311；
4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(2H)-磺酰胺II-332；
6-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-磺酰胺II-333；
8-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-磺酰胺II-334；
1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-磺酰胺II-335；
1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)八氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-磺酰胺II-344；
N-((4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)吗啉-2-基)甲基)硫酸二酰胺II-347；
6-(二氟甲基)-3-[6-[2-甲基-3-[(氨磺酰基氨基)甲基]-1-哌啶基]嘧啶-4-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪II-387。
实施例37：3-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲基)-1,1-二甲基硫酸二酰胺，II-348
将[1-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]嘧啶-4-基]-3-哌啶基]甲胺(7.5mg，0.02mmol，根据类似实施例59的程序制备)和DIPEA(8.1mg，11μL，0.062mmol)在NMP(1mL)中合并和加入N,N-二甲基氨磺酰氯(3mg，2.24μL，0.021mmol)。混合物在环境温度静置过夜，然后通过反相色谱法纯化(C18，MeCN/水-0.1％氢氧化铵作洗脱液)，提供3-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲基)-1,1-二甲基硫酸二酰胺II-348，是白色固体(3.67mg，37％)。
下述化合物用与实施例37描述的那些类似的方法制备：
3-((4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)吗啉-2-基)甲基)-1,1-二甲基硫酸二酰胺II-349；
1-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲基)-3-甲基硫酸二酰胺II-385；
1-((4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)吗啉-2-基)甲基)-3-甲基硫酸二酰胺II-386；
1-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)甲基)硫酸二酰胺II-415。
实施例38：N-[1-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]嘧啶-4-基]-2-甲基-3-哌啶基]甲烷磺酰胺，II-377和II-374
向1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-甲基哌啶-3-胺(根据类似实施例59的程序制备)的DCM(2mL)溶液加入Et3N(108mg，150μL，1.06mmol)然后甲烷磺酰氯(57mg，39μL，0.50mmol)。在环境温度搅拌混合物1小时，然后减压浓缩。残余物通过反相色谱法(C18，MeCN/水/0.05％ TFA作洗脱液)纯化，提供N-[1-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]嘧啶-4-基]-2-甲基-3-哌啶基]甲烷磺酰胺II-377和N-[1-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]嘧啶-4-基]-2-甲基-3-哌啶基]甲烷磺酰胺II-374。
下述化合物用与实施例38描述的那些类似的方法制备：
2-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-8-(甲磺酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷II-54；
7-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-(甲磺酰基)-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷II-56；
6-(二氟甲基)-3-(6-(1-(甲磺酰基)-1,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-6-基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪II-70；
6-(二氟甲基)-3-(6-(8-(甲磺酰基)-3,8-二氮杂二环[4.2.0]辛烷-3-基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪II-181；
(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)甲酮II-206；
N-(((3R,4R)-1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4-甲基吡咯烷-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-237；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4-甲基吡咯烷-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-238；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲基)环丙烷磺酰胺II-262；
8-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-(甲磺酰基)-5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬烷II-273；
4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-9-(甲磺酰基)-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷II-287；
4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-8-(甲磺酰基)-1-氧杂-4,8-二氮杂螺[5.5]十一烷II-288；
N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲基)氧杂环丁烷-3-磺酰胺II-289；
(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)甲胺II-409(仅用实施例38步骤1)；
N-(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-基)甲烷磺酰胺II-412；
(S)-N-(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氧杂环丁烷-3-磺酰胺II-419；
(S)-1-环丙基-N-(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲烷磺酰胺II-420；
(S)-N-(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)乙烷磺酰胺II-421；
(S)-1-(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)-3-甲基硫酸二酰胺II-422；
N-(1-(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)环丙基)甲烷磺酰胺II-439；
(S)-N-(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)环丙烷磺酰胺II-442；
N-(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-基)甲烷磺酰胺II-445；
N-(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-基)甲烷磺酰胺II-446；
8-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-甲基-2,5,8-三氮杂螺[3.5]壬烷-2-磺酰胺II-535；
N-(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-6-甲基哌啶-3-基)甲烷磺酰胺II-551；
N-(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-6-甲基哌啶-3-基)甲烷磺酰胺II-552。
实施例39：1-(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)-N-甲基甲烷磺酰胺，II-236
将[1-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]嘧啶-4-基]-3-哌啶基]甲烷磺酰胺(8mg，根据类似实施例1的程序制备)，K2CO3(2.6mg，0.019mmol)和碘甲烷(2.7mg，1.2μL，0.019mmol)在DMF(0.5mL)中的混合物在环境温度搅拌16小时。加入K2CO3(2.6mg，0.019mmol)和碘甲烷(2.7mg，1.2μL，0.019mmol)，在环境温度搅拌混合物额外6小时。滤出不溶物质和滤液通过反相色谱法(C18，MeCN/水/0.05％ TFA作洗脱液)纯化，提供1-(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)-N-甲基甲烷磺酰胺II-236(1.2mg，2.9％)。
实施例40：N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4-氟-4-甲基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺，II-350，II-388，II-389
在氮下将N-[[1-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]嘧啶-4-基]-4-羟基-4-甲基-3-哌啶基]甲基]甲烷磺酰胺(200mg，0.43mmol)的DCM(10mL)溶液冷却至-78℃随后滴加DAST(150μL，1.13mmol)。在该温度搅拌混合物10分钟随后除去冷浴。混合物仔细地倾至冷饱和NaHCO3水溶液中，然后用EtOAc(x 2)萃取。经合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤和蒸发。残余物通过反相色谱法(C18，MeCN/水-0.1％氢氧化铵作洗脱液)纯化，提供外消旋混合物N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4-氟-4-甲基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-350，其通过手性SFC进一步纯化，提供对映体纯的N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4-氟-4-甲基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-388(19mg，9.5％)和N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4-氟-4-甲基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺II-389(6.6mg，3.3％)。
实施例41：N-(((2S,6R)-4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-6-(三氟甲基)吗啉-2-基)甲基)甲烷磺酰胺，II-331
向[(2S,6S)-4-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]嘧啶-4-基]-6-(三氟甲基)吗啉-2-基]甲醇(68.4mg，0.16mmol，根据类似实施例1的程序制备)，N-甲磺酰基氨基甲酸叔丁酯(45mg，0.23mmol)和PPh3(125mg，0.47mmol)的THF(5mL)溶液滴加DEAD(55μL，0.35mmol)和反应混合物在氮下在环境温度搅拌16小时。减压除去溶剂和残余物再溶于DCM(5mL)和TFA(1mL，13mmol)。在环境温度搅拌反应混合物4.5小时和减压除去溶剂。物质通过反相色谱法(C18，MeCN/水/0.05％ TFA作洗脱液)纯化。收集含产品级分，通过碳酸氢钠柱和冻干，提供N-[[(2S,6S)-4-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]嘧啶-4-基]-6-(三氟甲基)吗啉-2-基]甲基]甲烷磺酰胺II-331(46.3mg，57％)，是白色固体。
下述化合物用与实施例41描述的那些类似的方法制备：
N-((4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-乙基吗啉-2-基)甲基)甲烷磺酰胺II-267；
N-((4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-乙基吗啉-2-基)甲基)甲烷磺酰胺II-269；
N-(((2R,6S)-4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-6-(三氟甲基)吗啉-2-基)甲基)甲烷磺酰胺II-306；
N-(((2S,6S)-4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-6-(三氟甲基)吗啉-2-基)甲基)甲烷磺酰胺II-307；
N-(((2R,6R)-4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-6-(三氟甲基)吗啉-2-基)甲基)甲烷磺酰胺II-330。
实施例42：3-(3-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-3-氧代丙烷腈，II-30
将6-(二氟甲基)-3-(6-(哌啶-3-基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(20mg，0.06mmol，用实施例20步骤1和步骤2制备)的MeCN(0.6mL)溶液加至2-氰基乙酸(5.2mg，0.06mmol)，(二甲基氨基)-N,N-二甲基(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)甲亚铵六氟磷酸盐(25.3mg，0.066mmol)和DIPEA(42uL，0.24mmol)的MeCN(0.4mL)溶液，反应在环境温度搅拌16小时。反应混合物通过反相直接纯化(C18，MeCN/水/0.1％ NH4OH作洗脱液)，提供3-(3-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-1-基)-3-氧代丙烷腈II-30(11mg，44％)。
下述化合物用与实施例42描述的那些类似的方法制备：
(3-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-1-基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲酮II-41；
1-(3-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-1-基)乙-1-酮II-222；
1-(3-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-1-基)乙-1-酮II-253。
实施例43：6-(二氟甲基)-3-(6-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-3-基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，II-180
将6-(二氟甲基)-3-(6-(哌啶-3-基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(20mg，0.06mmol，用实施例20步骤1和步骤2制备)溶于THF(200μL)和加入氧杂环丁烷-3-酮(6.5mg，0.091mmol)。在10分钟之后，反应冷却至大约10℃然后分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(25.7mg，0.12mmol)，反应在环境温度搅拌16小时。反应混合物在饱和NaHCO3水溶液和EtOAc间分配。分层，有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和减压浓缩。残余物通过反相直接纯化(C18，MeCN/水/0.1％ NH4OH作洗脱液)，提供6-(二氟甲基)-3-(6-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-3-基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪II-180(11mg，38％)。
对映体通过手性SFC分离，提供：
(R)-6-(二氟甲基)-3-(6-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-3-基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪和(S)-6-(二氟甲基)-3-(6-(1-(氧杂环丁烷-3-基)哌啶-3-基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪；II-241和II-242(无特定次序)。
实施例44：3-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-N-(2-羟基乙基)哌啶-1-甲酰胺，II-178
将二-(三氯甲基)碳酸酯(14.4mg，0.048mmol)加至6-(二氟甲基)-3-(6-(哌啶-3-基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(20mg，0.06mmol，用实施例20步骤1和步骤2制备)和DIPEA(39mg，53μL，0.30mmol)的DCM(750μL)溶液，反应在环境温度搅拌10分钟。加入乙醇胺(4.4mg，4.4μL，0.072mmol)，反应在环境温度再搅拌16小时。反应混合物在DCM与饱和NaHCO3水溶液间分配，有机层干燥和减压浓缩。残余物通过反相直接纯化(C18，MeCN/水/0.1％ NH4OH作洗脱液)，提供3-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-N-(2-羟基乙基)哌啶-1-甲酰胺II-178(10mg，38％)。
下述化合物用类似实施例44描述那些的方法制备：
3-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-N-(2-羟基乙基)吡咯烷-1-甲酰胺II-254。
实施例45：6-(二氟甲基)-3-(6-(1-(2-(甲磺酰基)乙基)哌啶-3-基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，II-48
/>
将1-甲磺酰基亚乙基(8.8mg，7.3μL，0.083mmol)加至6-(二氟甲基)-3-(6-(哌啶-3-基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(25mg，0.075mmol，用实施例20步骤1和步骤2制备)的乙醇(625μL)溶液，反应混合物在环境温度搅拌16小时。减压除去溶剂和残余物通过反相色谱法纯化(C18，MeCN/水/0.05％ TFA作洗脱液)。纯级分冻干，提供6-(二氟甲基)-3-(6-(1-(2-(甲磺酰基)乙基)哌啶-3-基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪II-48(6.9mg，16％)。
下述化合物用类似实施例45描述那些的方法制备：
6-(二氟甲基)-3-(6-(1-(2-(甲磺酰基)乙基)吡咯烷-3-基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪II-255。
实施例46：N-((4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-1-乙基-3-甲基哌嗪-2-基)甲基)甲烷磺酰胺，II-542，和N-((4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-1-乙基-3-甲基哌嗪-2-基)甲基)甲烷磺酰胺，II-543
将N-[[4-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]嘧啶-4-基]-3-甲基-哌嗪-2-基]甲基]甲烷磺酰胺II-313(200mg，0.44mmol)溶于DMF(1.8mL)随后加入碘乙烷(138mg，71μL，0.88mmol)，随后碳酸钾(92mg，0.66mmol)。溶液然后在60℃加热7小时。反应混合物用DMSO(3mL)稀释和滤出不溶物质。滤液通过反相直接纯化(C18，MeCN/水/0.1％NH4OH作洗脱液)，提供N-((4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-1-乙基-3-甲基哌嗪-2-基)甲基)甲烷磺酰胺II-482(130mg，62％)。
对映体通过手性SFC分离提供：
N-((4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-1-乙基-3-甲基哌嗪-2-基)甲基)甲烷磺酰胺II-542(50mg，47％)，和N-((4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-1-乙基-3-甲基哌嗪-2-基)甲基)甲烷磺酰胺II-543(45mg，41％)。
下述化合物用与实施例46描述的那些类似的方法制备：
N-((4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基哌嗪-2-基)甲基)甲烷磺酰胺II-494；
N-((1-(环丙基甲基)-4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-2-基)甲基)甲烷磺酰胺II-495；
N-((4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-1-异丙基-3-甲基哌嗪-2-基)甲基)甲烷磺酰胺II-507；
N-((4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1-(甲基-d3)哌嗪-2-基)甲基)甲烷磺酰胺II-523；
N-((4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1-(甲基-d3)哌嗪-2-基)甲基)甲烷磺酰胺II-561；
N-((4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3-甲基-1-(甲基-d3)哌嗪-2-基)甲基)甲烷磺酰胺II-562。
实施例47：N-[[3-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]嘧啶-4-基]苯基]甲基]甲烷磺酰胺，II-576
将Pd(PPh3)4(8mg，0.007mmol)，Na2CO3(213μL，2M，0.42mmol)，[3-(甲烷磺酰氨基甲基)苯基]取代硼酸(42.3mg，0.185mmol)和3-(6-氯嘧啶-4-基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(40mg，0.14mmol)在1,4-二噁烷(2.4mL)中的混合物在60℃搅拌1小时。反应混合物在DCM与水之间分配，分层和有机层干燥和减压浓缩。残余物在2mL MeOH中研磨。滤出不溶物质和收集，提供N-[[3-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]嘧啶-4-基]苯基]甲基]甲烷磺酰胺II-576(9mg，14％)。
下述化合物根据类似实施例47的程序制备：
3-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]嘧啶-4-基]-5-甲基-苯甲醛；
[3-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]嘧啶-4-基]-5-甲基-苯基]甲醇II-655；
1-(3-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)苯基)乙-1-醇II-656；
3-(6-(3-溴苯基)嘧啶-4-基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪；
6-(二氟甲基)-3-[6-[3-(甲硫基甲基)苯基]嘧啶-4-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪；
3-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-甲基苯甲醛；
3-[6-(1-四氢吡喃-4-基吡唑-4-基)嘧啶-4-基]-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪II-708；
6-(二氟甲基)-3-[6-(1-四氢吡喃-4-基吡唑-4-基)嘧啶-4-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪II-709。
实施例48：N-[[3-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]嘧啶-4-基]-2-甲基-苯基]甲基]甲烷磺酰胺，II-575
步骤1：[3-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]嘧啶-4-基]-2-甲基-苯基]甲醇
将硼氢化钠(1.7mg，0.044mmol)加至3-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]嘧啶-4-基]-2-甲基-苯甲醛(32mg，0.09mmol，根据类似实施例47的程序制备)的MeOH(2mL)和DCM(1mL)悬浮液。在1分钟之后，混合物用1滴1M HCl淬灭和分层。水层用DCM萃取和经合并的有机层干燥(MgSO4)和减压浓缩，提供[3-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]嘧啶-4-基]-2-甲基-苯基]甲醇(32mg，99％)。
步骤2：N-[[3-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]嘧啶-4-基]-2-甲基-苯基]甲基]甲烷磺酰胺，II-575
N-异丙氧基羰基亚氨基氨基甲酸异丙酯(30μL，0.15mmol)/DCM(0.5mL)缓慢加至[3-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]嘧啶-4-基]-2-甲基-苯基]甲醇(31mg，0.08mmol)，N-甲磺酰基氨基甲酸叔丁酯(33mg，0.17mmol)和PS-PPh3(80mg，2.11mmol/g，0.17mmol)的DCM(3mL)悬浮液和在环境温度搅拌混合物2小时。加入额外的PS-PPh3(80mg，2.11mmol/g，0.17mmol)和N-甲磺酰基氨基甲酸叔丁酯(33mg，0.17mmol)随后N-异丙氧基羰基亚氨基氨基甲酸异丙酯(30μL，0.15mmol)的DCM(0.5mL)溶液，反应混合物在环境温度搅拌1小时。过滤反应混合物和减压浓缩滤液。残余物通过反相色谱法(C18，MeCN/水/0.05％TFA作洗脱液)纯化。合并纯级分和浓缩，残余固体在60℃在干燥活塞中干燥过夜，提供N-[[3-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]嘧啶-4-基]-2-甲基-苯基]甲基]甲烷磺酰胺(13mg，35％)。
实施例49：((3-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)苄基)亚氨基)二甲基-λ6-硫烷酮，II-595
将(3-溴苯基)甲基亚氨基-二甲基-氧代-λ6-硫烷(139mg，0.53mmol，根据类似实施例47的程序制备)，乙酸钾(260mg，2.7mmol)，4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(202mg，0.8mmol)和Pd(dppf)Cl2.DCM(44mg，0.05mmol)在DMF(3mL)中的混合物在100℃搅拌1小时。混合物减压浓缩和残余物溶于1,4-二噁烷(4mL)。加入Na2CO3(795μL，2M，1.6mmol)，Pd(PPh3)4(30.6mg，0.03mmol)和3-(6-氯嘧啶-4-基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(134mg，0.48mmol)和反应在100℃搅拌4小时。混合物减压浓缩和残余物通过反相色谱法(C18，MeCN/水/0.05％TFA作洗脱液)纯化，提供((3-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)苄基)亚氨基)二甲基-λ6-硫烷酮(14mg，5％)。
实施例50：[3-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]嘧啶-4-基]苯基]亚氨基-二甲基-氧代-λ6-硫烷，II-599
将3-[6-(3-溴苯基)嘧啶-4-基]-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(110mg，0.27mmol)(根据类似实施例47的程序制备)，亚氨基-二甲基-氧代-λ6-硫烷(32mg，0.34mmol)，二-叔丁基-(2-苯基苯基)膦(23mg，0.078mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(25mg，0.027mmol)，2-甲基丙-2-醇盐(钠盐)(39mg，0.4mmol)/1,4-二噁烷(4mL)脱气(N2)然后在90℃加热15分钟。混合物减压浓缩和残余物通过反相色谱法(C18，MeCN/水/0.05％TFA作洗脱液)纯化。合并纯级分和冻干，提供[3-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]嘧啶-4-基]苯基]亚氨基-二甲基-氧代-λ6-硫烷(41mg，36％)。
实施例51：N-[1-[3-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]嘧啶-4-基]苯基]乙基]甲烷磺酰胺，II-609
向搅拌的1-[3-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]嘧啶-4-基]苯基]乙醇(130mg，0.35mmol，根据类似实施例47的程序制备)，N-甲磺酰基氨基甲酸叔丁酯(138.2mg，0.7mmol)和PS-PPh3(334mg，0.7mmol)的溶液加入DIAD(103μL，0.5mmol)和在环境温度搅拌混合物16小时。将额外的N-甲磺酰基氨基甲酸叔丁酯(138mg，0.7mmol)，PS-PPh3(334mg，2.12mmol/g，0.7mmol)和DIAD(103μL，0.5mmol)依次加入和在环境温度搅拌混合物6小时。滤出反应混合物和减压浓缩滤液。残余物溶于MeOH和DCM和加载于SCX-2柱，用DCM/MeOH混合物洗涤。用2M NH3/MeOH洗脱产品，减压浓缩碱性洗脱液。向残余物加入DCM(5mL)随后TFA(3mL)。在环境温度搅拌混合物1小时然后减压浓缩。残余物通过反相色谱法(C18，MeCN/水/0.05％ TFA作洗脱液)纯化，提供N-[1-[3-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]嘧啶-4-基]苯基]乙基]甲烷磺酰胺(12.9mg，7％)
下述化合物根据类似实施例51的程序制备：
N-(3-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-甲基苄基)甲烷磺酰胺II-612。
实施例52：[3-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]嘧啶-4-基]-5-甲基-苯基]甲基亚氨基-二甲基-氧代-λ6-硫烷，II-610和3-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-N-(二甲基(氧代)-λ6-硫亚基)-5-甲基苯甲酰胺，II-611
将3-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]嘧啶-4-基]-5-甲基-苯甲醛(130mg，0.36mmol，根据类似实施例47的程序制备)，亚氨基二甲基-λ6-硫烷酮(100mg，1mmol)和NaBH(OAc)3(150mg，0.7mmol)的DCE(5mL)溶液在环境温度搅拌4小时。加入额外的亚氨基二甲基-λ6-硫烷酮(100mg，1mmol)和NaBH(OAc)3(150mg，0.7mmol)和在环境温度搅拌混合物4小时。加入亚氨基二甲基-λ6-硫烷酮(99.4mg，1.1mmol)和NaBH(OAc)3(150mg，0.7mmol)和混合物在环境温度再搅拌16小时。混合物在DCM与饱和NaHCO3水溶液间分配。分层，干燥有机层和减压浓缩。残余物通过反相色谱法(C18，MeCN/水/0.05％ TFA作洗脱液)纯化，提供[3-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]嘧啶-4-基]-5-甲基-苯基]甲基亚氨基-二甲基-氧代-λ6-硫烷II-610(30.8mg，14％)和3-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-N-(二甲基(氧代)-λ6-硫亚基)-5-甲基苯甲酰胺II-611(5mg，3％)。
实施例53：6-(二氟甲基)-3-[6-[2,5-二甲基-3-(甲磺酰基甲基)-1-哌啶基]嘧啶-4-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪，II-587和6-(二氟甲基)-3-[6-[2,5-二甲基-3-(甲磺酰基甲基)-1-哌啶基]嘧啶-4-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪，II-588
步骤1：6-(二氟甲基)-3-[6-[2,5-二甲基-3-(甲硫基甲基)-1-哌啶基]嘧啶-4-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪
将甲硫醇钠(683mg，9.7mmol)加至在0℃搅拌的[1-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]嘧啶-4-基]-2,5-二甲基-3-哌啶基]甲基甲磺酸酯(757mg，1.6mmol，根据类似制备149的程序制备)的EtOH(11mL)溶液。除去冷却浴和反应在60℃加热过夜。反应混合物冷却至环境温度和减压浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(二氧化硅，0至5％ DCM/MeOH梯度洗脱)，提供6-(二氟甲基)-3-[6-[2,5-二甲基-3-(甲硫基甲基)-1-哌啶基]嘧啶-4-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(520mg，77％)。
步骤2：6-(二氟甲基)-3-[6-[2,5-二甲基-3-(甲磺酰基甲基)-1-哌啶基]嘧啶-4-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪
将mCPBA(44mg，0.18mmol)分批加入冰冷的6-(二氟甲基)-3-[6-[2,5-二甲基-3-(甲硫基甲基)-1-哌啶基]嘧啶-4-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(30mg，0.07mmol)的DCM(615μL)溶液。搅拌反应混合物4小时随后用Na2S2O3水溶液(20mL)淬灭。混合物在DCM与水间分配，有机层用NaHCO3(x 2)洗涤，干燥(MgSO4)和减压浓缩。残余物通过反相直接纯化(C18，MeCN/水/0.1％ NH4OH作洗脱液)，提供6-(二氟甲基)-3-[6-[2,5-二甲基-3-(甲磺酰基甲基)-1-哌啶基]嘧啶-4-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪II-587(5mg，15％)和6-(二氟甲基)-3-[6-[2,5-二甲基-3-(甲磺酰基甲基)-1-哌啶基]嘧啶-4-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪II-588(1.9mg，5.9％)。
II-587的对映体通过手性SFC分离提供：
6-(二氟甲基)-3-[6-[2,5-二甲基-3-(甲磺酰基甲基)-1-哌啶基]嘧啶-4-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪II-625和
6-(二氟甲基)-3-[6-[2,5-二甲基-3-(甲磺酰基甲基)-1-哌啶基]嘧啶-4-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪II-626。
下述化合物根据类似实施例53的程序制备：
4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3-甲基-2-((甲磺酰基)甲基)吗啉II-426。
实施例54：1-(4-(4-(6-甲氧基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮三氟乙酸盐，II-204
步骤1：6-氯-3-(2-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪
向6-氯-3-碘-咪唑并[1,2-b]哒嗪(440mg，1.57mmol)的1,4-二噁烷(6mL)和H2O(2mL)溶液加入1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2-吡啶基]哌嗪(350mg，1.21mmol)，Pd(PPh3)4(98mg，0.084mmol)和Na2CO3(1.82mL，2M，3.63mmol)。在100℃搅拌反应混合物45分钟。混合物用EtOAc稀释和用饱和NaHCO3水溶液和盐水依次洗涤。干燥有机层(MgSO4)和浓缩，提供6-氯-3-(2-(哌嗪-1-基)吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，将其直接用于后续步骤。
步骤2：1-(4-(4-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮
向6-氯-3-(2-哌嗪-1-基-4-吡啶基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(700mg，2.22mmol)的DCM(10mL)溶液加入N,N,N′,N′-四甲基-O-(苯并三唑-1-基)脲鎓四氟硼酸盐(714mg，2.22mmol)，乙酸(200mg，190μL，3.34mmol)和三乙胺(450mg，620μL，4.45mmol)。反应在环境温度搅拌3小时然后在100℃持续45分钟。混合物用EtOAc稀释和用10％柠檬酸水溶液和盐水依次洗涤。干燥有机层(Na2SO4)和浓缩，提供黄色油状物，将其通过柱色谱法纯化(二氧化硅，5至15％ MeOH/NH3/DCM梯度洗脱)，提供1-[4-[4-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-2-吡啶基]哌嗪-1-基]乙酮(760mg，96％)，是黄色固体；MS m/z：357.2(M+H)+。
步骤3：1-(4-(4-(6-甲氧基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮三氟乙酸盐，II-204
向1-[4-[4-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-2-吡啶基]哌嗪-1-基]乙酮(50mg，0.14mmol)的MeOH(7mL)溶液加入NaOMe(22.7mg，0.42mmol)。反应在120℃搅拌90分钟然后直接通过反相色谱法纯化(C18，MeCN/水/0.05％ TFA作洗脱液)，提供1-(4-(4-(6-甲氧基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮三氟乙酸盐(1mg，1.4％)。
实施例55：N-(((3S,5S)-4,4-二氟-1-(6-(6-(1-羟基乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-甲基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺，II-337
步骤1：N-(((3S,5S)-1-(6-(6-乙酰基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4,4-二氟-5-甲基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺
N-(((3S,5S)-1-(6-(6-乙酰基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4,4-二氟-5-甲基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺制备自1-(3-(6-氯嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)乙-1-酮，使用类似实施例1的程序；MS m/z：480.1(M+H)+。
步骤2：N-(((3S,5S)-4,4-二氟-1-(6-(6-(1-羟基乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-甲基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺，II-337
将NaBH4(0.15mg，0.004mmol)加至N-(((3S,5S)-1-(6-(6-乙酰基咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4,4-二氟-5-甲基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺(2mg，0.004mmol)的MeOH(1mL)悬浮液。反应在环境温度搅拌1小时。反应混合物直接通过反相色谱法纯化(C18，MeCN/水/0.05％TFA作洗脱液)，提供N-(((3S,5S)-4,4-二氟-1-(6-(6-(1-羟基乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-甲基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺(1.8mg，69％)。
下述化合物根据类似实施例55的程序制备：
N-(((2S)-4-(6-(6-(1-羟基乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)吗啉-2-基)甲基)甲烷磺酰胺三氟乙酸盐II-338。
实施例56：[4-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]嘧啶-4-基]-5-甲基-吗啉-2-基]甲醇，II-657
将(5-甲基吗啉-2-基)甲醇(250mg，1.906mmol)，3-(6-氯嘧啶-4-基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(250mg，0.888mmol)和DIPEA(300μL，1.722mmol)在DMF(2mL)中的混合物在90℃搅拌18小时。溶液用DCM和饱和NaHCO3水溶液稀释。在5分钟搅拌之后，有机层用分相柱分离和浓缩。通过柱色谱法纯化(二氧化硅，EtOAc/MeOH/石油醚洗脱)，提供[4-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]嘧啶-4-基]-5-甲基-吗啉-2-基]甲醇(305mg，91％)；MS m/z：377.3(M+H)+。
实施例57：6-(二氟甲基)-3-[6-(2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)嘧啶-4-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪，II-658
步骤1：3-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯
将3-(6-氯嘧啶-4-基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(300mg，1.07mmol)，3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2,5-二氢吡咯-1-羧酸叔丁酯(314mg，1.07mmol)和2M K2CO3水溶液(2.66mL，2M，5.33mmol)在1,4-二噁烷(4.5mL)中合并，加入1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)二氯化物二氯甲烷复合物(43mg，0.05mmol)。混合物脱气，反应在130℃微波加热45分钟。反应用EtOAc和水稀释，过滤。分层和水相用EtOAc(x 2)萃取。经合并的有机物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)和浓缩。通过柱色谱法纯化(二氧化硅，50-100％乙酸乙酯/石油醚梯度洗脱)，提供3-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯，是白色细粉末(150mg，32％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.30-9.15(m，1H)，8.82-8.67(m，2H)，8.58(d，J＝9.4Hz，1H)，7.76(d，J＝9.5Hz，1H)，7.42(t，J＝53.7Hz，1H)，7.13(s，1H)，4.55(s，2H)，4.38(s，2H)，1.52-1.40(m，9H)；MS m/z：415.1(M+H)+。
步骤2：6-(二氟甲基)-3-[6-(2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)嘧啶-4-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪
将3-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(150mg，0.32mmol)溶于DCM(6mL)和加入TFA(1.2mL，16.0mmol)。反应在环境温度搅拌1小时随后减压浓缩。残余物通过SCX-2柱用2M氨/MeOH洗脱产品，浓缩碱性洗涤液，提供6-(二氟甲基)-3-(6-(2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，是淡黄色固体(100mg，100％)；MS m/z：315.0(M+H)+。
步骤3：6-(二氟甲基)-3-(6-吡咯烷-3-基嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪II-658
将钯(10％碳载，23.7mg，0.22mmol)加至6-(二氟甲基)-3-(6-(2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(100mg，0.32mmol)和加入MeOH(12.8mL)。混合物脱气，在氢气球下搅拌。在16小时之后，反应混合物过滤通过C盐和浓缩，提供6-(二氟甲基)-3-[6-(2,5-二氢-1H-吡咯-3-基)嘧啶-4-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪II-658(100mg，85％)。
下述化合物根据类似实施例57的程序制备：
6-(二氟甲基)-3-(6-(哌啶-3-基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪II-659。
实施例58：1-(4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙-1-酮，II-539
步骤1：1-(4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙-1-酮
将3-(6-氯嘧啶-4-基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(101mg，0.36mmol)，1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]乙酮(135mg，0.54mmol)和2M饱和K2CO3水溶液(900μL，2M，1.80mmol)在1,4-二噁烷(1.5mL)中合并。混合物脱气，加入Pd(dppf)Cl2.DCM(15mg，0.018mmol)，混合物再次脱气，随后在130℃微波加热45分钟。反应混合物用EtOAc和水稀释和过滤通过C盐。分层和水相用乙酸乙酯(x2)萃取。经合并的有机物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)和减压浓缩。残余物溶于DMSO，过滤和通过反相色谱法纯化(C18，MeCN/水/0.1％ NH4OH作洗脱液)，提供1-[4-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]嘧啶-4-基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]乙酮，是淡黄色固体(23mg，17％)；MS m/z：371.0(M+H)+。
步骤2：1-(4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-1-基)乙-1-酮
将1-[4-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]嘧啶-4-基]-3,6-二氢-2H-吡啶-1-基]乙酮(23mg，0.062mmol)[异构体混合物]和湿Pd/C(Degussa，28mg，10％w/w，0.026mmol)的混合物在环境温度在H2气球下搅拌。在3小时之后，通过C盐滤出催化剂，减压浓缩滤液和残余物通过反相色谱法纯化(C18，MeCN/水/0.1％ NH4OH作洗脱液)，提供1-(4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙-1-酮II-539，是白色固体(8mg，32％)
实施例59：3-[6-(2,8-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-4-基]-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，II-660
步骤1：2-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-6-羧酸叔丁酯
将3-(6-氯嘧啶-4-基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪(60mg，0.21mmol)，2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-6-羧酸叔丁酯(96mg，0.43mmol)和DIPEA(185μL，1.07mmol)在NMP(2mL)中合并，在120℃微波加热35分钟，随后冷却至环境温度和通过反相色谱法纯化(C18，MeCN/水/0.1％ NH4OH作洗脱液)，提供2-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-6-羧酸叔丁酯，将其直接用于后续步骤。
步骤2：3-[6-(2,8-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-4-基]-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，II-660
将2-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-6-羧酸叔丁酯溶于DCM(3mL)和TFA(1mL)。在环境温度搅拌2小时之后浓缩混合物。残余物分散于MeOH，通过SPE碳酸氢盐柱和浓缩，提供3-[6-(2,8-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-4-基]-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪，是白色固体(100mg，100％)；MS m/z：372.1(M+H)+。
下述化合物根据类似实施例59的程序制备：
1-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]嘧啶-4-基]-3,4,4a,5,6,7,8,8a-八氢-2H-喹喔啉-5-醇II-628；
(3S)-1-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]嘧啶-4-基]哌啶-3-胺II-661；
1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)八氢-1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噁嗪II-662；
1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-6-甲基哌啶-3-胺II-663；
2-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]嘧啶-4-基]-5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬烷II-664；
3-[6-(3,3a,4,5,6,6a-六氢-2H-吡咯并[2,3-c]吡咯-1-基)嘧啶-4-基]-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪II-665；
1-[1-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]嘧啶-4-基]-3-哌啶基]-N-甲基-甲胺II-666；
4-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]嘧啶-4-基]-3,4a,5,6,7,7a-六氢-2H-吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪II-667；
3-[6-(2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-6-基)嘧啶-4-基]-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪II-668；
8-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]嘧啶-4-基]-5-氧杂-2,8-二氮杂螺[3.5]壬烷II-669；
3-[6-(2,3,4,4a,5,6,7,7a-八氢吡咯并[3,4-b]吡啶-1-基)嘧啶-4-基]-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪II-670；
[1-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]嘧啶-4-基]-3-哌啶基]甲胺II-671；
[4-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]嘧啶-4-基]吗啉-2-基]甲胺II-672；
2-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷II-673；
3-(6-(1,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-6-基)嘧啶-4-基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪II-674；
7-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷II-675；
3-(6-(3,8-二氮杂二环[4.2.0]辛烷-3-基)嘧啶-4-基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪II-677；
1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-胺II-678；
3-[6-(2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氢吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基)嘧啶-4-基]-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪II-679；
1-(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)乙-1-胺II-680；
(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)甲胺II-681；
1-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]嘧啶-4-基]-4,4-二氟-哌啶-3-胺II-682。
4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-1-氧杂-4,8-二氮杂螺[5.5]十一烷II-683。
实施例60：(((2S,3S,5R)-1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌啶-3-基)甲基)(亚氨基)(甲基)-λ6-硫烷酮，II-607
步骤1：[1-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]嘧啶-4-基]-2,5-二甲基-3-哌啶基]甲基甲磺酸酯
将甲烷磺酰氯(188μL，2.43mmol)加入在氮下搅拌的冷却的[1-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]嘧啶-4-基]-2,5-二甲基-3-哌啶基]甲醇(630mg，1.62mmol)和三乙胺(452μL，3.24mmol)的DCM(12.6mL)溶液。在0℃进行15分钟之后反应用饱和NaHCO3水溶液淬灭。在搅拌10分钟之后用分相器柱分层，浓缩有机层，提供[1-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]嘧啶-4-基]-2,5-二甲基-3-哌啶基]甲基甲磺酸酯，是无色油状物，其直接用于后续步骤；MS m/z：467.1(M+H)+。
步骤2：6-(二氟甲基)-3-[6-[2,5-二甲基-3-(甲硫基甲基)-1-哌啶基]嘧啶-4-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪
将甲硫醇钠(683mg，9.74mmol)加至在0℃搅拌的[1-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]嘧啶-4-基]-2,5-二甲基-3-哌啶基]甲基甲磺酸酯(757mg，1.62mmol)的EtOH(11.2mL)溶液。除去冷却浴和反应加热至60℃持续16小时随后冷却至环境温度和减压蒸发。残余物通过柱色谱法纯化(二氧化硅，0-5％ MeOH/DCM梯度洗脱)，提供6-(二氟甲基)-3-[6-[2,5-二甲基-3-(甲硫基甲基)-1-哌啶基]嘧啶-4-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(520mg，77％，2步)；MS m/z：419.3(M+H)+。
步骤3：6-(二氟甲基)-3-[6-[2,5-二甲基-3-(甲基亚磺酰基甲基)-1-哌啶基]嘧啶-4-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪
将mCPBA(276mg，1.12mmol)加入冰冷的6-(二氟甲基)-3-[6-[2,5-二甲基-3-(甲硫基甲基)-1-哌啶基]嘧啶-4-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(520mg，1.24mmol)的DCM(10.7mL)溶液。在5分钟之后反应混合物用饱和Na2S2O3水溶液(20mL)淬灭和搅拌5分钟随后分层。水层用DCM萃取，然后经合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液(2x 20mL)洗涤，干燥(MgSO4)和浓缩，提供6-(二氟甲基)-3-[6-[2,5-二甲基-3-(甲基亚磺酰基甲基)-1-哌啶基]嘧啶-4-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪，是无色胶状物(530mg，98％)；MS m/z：435.3(M+H)+。
步骤4：(((2S,3S,5R)-1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌啶-3-基)甲基)(亚氨基)(甲基)-λ6-硫烷酮，II-607
将6-(二氟甲基)-3-[6-[2,5-二甲基-3-(甲基亚磺酰基甲基)-1-哌啶基]嘧啶-4-基]咪唑并[1,2-b]哒嗪(340mg，0.78mmol)，氨基甲酸铵(244mg，3.13mmol)和碘苯二乙酯(756mg，2.35mmol)溶于MeOH(1.6mL)和在敞口烧瓶中搅拌。在40分钟之后，减压浓缩反应和残余物通过柱色谱法纯化(二氧化硅，0-10％ MeOH/DCM梯度洗脱)，提供四种立体异构体的混合物，是淡黄色固体。该固体溶于DMSO和通过反相色谱法纯化(C18，MeCN/水/0.1％NH4OH作洗脱液)。纯级分冻干，提供两组各自两种异构体。
用SFC手性分离提供：
(((2S,3S,5R)-1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌啶-3-基)甲基)(亚氨基)(甲基)-λ6-硫烷酮II-607，是黄色固体(25mg，23％)；MSm/z：450.1(M+H)+。
(((2R,3R,5S)-1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌啶-3-基)甲基)(亚氨基)(甲基)-λ6-硫烷酮II-604；MS m/z：450.1(M+H)+。
(((2R,3R,5S)-1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌啶-3-基)甲基)(亚氨基)(甲基)-λ6-硫烷酮II-605；MS m/z：450.1(M+H)+和
(((2S,3S,5R)-1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌啶-3-基)甲基)(亚氨基)(甲基)-λ6-硫烷酮II-606；MS m/z：450.1(M+H)+。
下述化合物用类似实施例60的方法制备：
((1-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)(亚氨基)(甲基)-λ6-硫烷酮II-138；
((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲基)(亚氨基)(甲基)-λ6-硫烷酮II-370；
((4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉-2-基)甲基)(亚氨基)(甲基)-λ6-硫烷酮II-425；
(S)-(((2S,3S)-1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-甲基哌啶-3-基)甲基)(亚氨基)(甲基)-λ6-硫烷酮II-485；
((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-甲基哌啶-3-基)甲基)(亚氨基)(甲基)-λ6-硫烷酮II-486；
((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-甲基哌啶-3-基)甲基)(亚氨基)(甲基)-λ6-硫烷酮II-487；
((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-甲基哌啶-3-基)甲基)(亚氨基)(甲基)-λ6-硫烷酮II-488；
(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)(亚氨基)(甲基)-λ6-硫烷酮II-522；
(2-(1-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)乙基)(亚氨基)(甲基)-λ6-硫烷酮II-104；
(3-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)苯基)(亚氨基)(甲基)-λ6-硫烷酮II-580；
(3-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)苄基)(亚氨基)(甲基)-λ6-硫烷酮II-598；
((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲基)(亚氨基)(甲基)-λ6-硫烷酮II-636；
((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲基)(亚氨基)(甲基)-λ6-硫烷酮II-637；
((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲基)(亚氨基)(甲基)-λ6-硫烷酮II-638；
((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲基)(亚氨基)(甲基)-λ6-硫烷酮II-639。
实施例61：1-[4-[6-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]乙酮，II-590
将N-溴代琥珀酰亚胺(30.5mg，0.17mmol)加入搅拌的1-[4-[6-[(E)-2-乙氧基乙烯基]嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]乙酮(45mg，0.16mmol)的1,4-二噁烷(1mL)和水(375μL)溶液。在环境温度搅拌反应混合物1小时随后加入6-氯哒嗪-3-胺(21mg，0.16mmol)的1,4-二噁烷(63μL)溶液。反应混合物在80℃加热16小时随后冷却至环境温度和通过反相直接纯化(C18，MeCN/水/0.1％ NH4OH作洗脱液)，提供1-[4-[6-(6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]乙酮(0.9mg，2％)。
实施例62：N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-羟基哌啶-3-基)甲基)-N-甲基甲烷磺酰胺，II-235
/>
将NaH(4mg，0.1mmol)加入在氮下搅拌的冰冷的N-[[1-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]嘧啶-4-基]-5-羟基-3-哌啶基]甲基]甲烷磺酰胺(40mg，0.088mmol，根据类似实施例1的程序制备)的DMF(1mL)悬浮液。在10分钟之后，加入MeI(6μL，0.096mmol)和在环境温度搅拌反应混合物18小时。加入甲醇(0.1mL)猝灭反应和粗制混合物通过反相色谱法(C18，MeCN/水/0.05％ TFA作洗脱液)纯化，提供N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-羟基哌啶-3-基)甲基)-N-甲基甲烷磺酰胺(30mg，47％)。
下述化合物根据类似实施例62的程序制备：
(S)-N-((4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)吗啉-2-基)甲基)-N-甲基甲烷磺酰胺II-290。
实施例63：N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲基)氮杂环丁烷-3-磺酰胺，II-272
步骤1：3-(N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲基)氨磺酰基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
将DIPEA(65μL，0.38mmol)和3-氯磺酰氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(21mg，0.08mmol)加至[1-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]嘧啶-4-基]-3-哌啶基]甲胺(30mg，0.08mmol，根据类似实施例59的程序制备)的乙腈(600μL)溶液。反应在环境温度搅拌24小时随后稀释于DMSO和通过反相色谱法纯化(C18，MeCN/水/0.1％ NH4OH作洗脱液)，提供3-(N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲基)氨磺酰基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(50mg，100％)；MS m/z：579.1(M+H)+。
步骤2：N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲基)氮杂环丁烷-3-磺酰胺
将TFA(148mg，100μL，1.3mmol)加入3-(N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲基)氨磺酰基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(50mg，0.086mmol)的DCM(1mL)溶液和反应在环境温度搅拌45分钟。减压浓缩反应和残余物加载于SCX-2柱，用DCM/MeOH混合物洗涤和用2M NH3/MeOH洗脱产品。减压浓缩碱性洗涤液和残余物通过反相色谱法纯化(C18，MeCN/水/0.1％ NH4OH作洗脱液)，提供N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲基)氮杂环丁烷-3-磺酰胺(7.5mg，17％)。
下述化合物根据类似实施例63的程序制备：
(S)-N-(1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氮杂环丁烷-3-磺酰胺II-435。
实施例64：1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-N-(甲磺酰基)哌啶-3-甲酰胺，II-460
将3-(乙基亚氨基亚甲基氨基)-N,N-二甲基-丙-1-胺盐酸盐(9mg，0.046mmol)加至甲烷磺酰胺(6mg，0.066mmol)，DMAP(12mg，0.1mmol)和1-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]嘧啶-4-基]哌啶-3-羧酸(二-三氟乙酸盐)(20mg，0.033mmol，根据类似实施例1的程序制备)的CH3CN(2mL)悬浮液和混合物在环境温度搅拌24小时。减压除去溶剂和残余物通过反相色谱法纯化(C18，MeCN/水/0.05％ TFA作洗脱液，提供1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-N-(甲磺酰基)哌啶-3-甲酰胺II-460(14mg，64％)。
实施例65：N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲基)-2-(二甲基氨基)-N-(甲磺酰基)乙酰胺，II-456
将N-[[1-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]嘧啶-4-基]-3-哌啶基]甲基]甲烷磺酰胺(50mg，0.114mmol)悬浮于THF(2mL)和加入NaH(9mg，0.23mmol)。在5分钟之后，加入2-溴乙酰溴(23mg，0.11mmol)和混合物在环境温度搅拌5分钟。加入2-溴乙酰溴(23mg，0.11mmol)，反应在环境温度再搅拌5分钟。反应在饱和NH4Cl水溶液和DCM间分配。干燥有机层和减压浓缩。残余物溶于2M HNMe2/THF(4mL)和在环境温度搅拌混合物5分钟随后减压浓缩。通过反相色谱法纯化(C18，MeCN/水/0.05％ TFA作洗脱液)，提供N-((1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲基)-2-(二甲基氨基)-N-(甲磺酰基)乙酰胺II-456(15mg，14％)。
实施例66：N-((1-乙酰基-4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-2-基)甲基)甲烷磺酰胺，II-515
将N-[[4-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]嘧啶-4-基]-3-甲基-哌嗪-2-基]甲基]甲烷磺酰胺(25mg，0.055mmol)溶于DCM(550μL)随后加入三乙胺(9mg，12μL，0.083mmol)然后乙酰氯(5mg，5μL，0.072mmol)。溶液在环境温度搅拌30分钟，然后减压浓缩。残余物通过反相色谱法(C18，MeCN/水/0.05％ TFA作洗脱液)纯化，提供N-[[1-乙酰基-4-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]嘧啶-4-基]-3-甲基-哌嗪-2-基]甲基]甲烷磺酰胺II-515，是白色固体(17mg，62％)。
实施例67：4-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]嘧啶-4-基]-1-亚氨基-1,4-噻嗪烷1-氧化物，II-676
向4-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]嘧啶-4-基]-1,4-噻嗪烷1-氧化物(166mg，0.45mmol，根据类似实施例1的程序制备)的MeOH(1.5mL)溶液加入氨基甲酸(144mg，1.8mmol)和碘苯二乙酯(450mg，1.4mmol)。混浊溶液搅拌18小时然后加入2mLMeOH。在5天之后，加入2mL DCM随后2mL甲苯，和混合物在60℃加热4小时。过滤溶液，减压除去溶剂和残余物通过反相色谱法纯化(C18，MeCN/水/0.1％NH4OH作洗脱液)，提供4-[6-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基]嘧啶-4-基]-1-亚氨基-1,4-噻嗪烷1-氧化物(三-三氟乙酸盐)(6.2mg，2％)。
实施例68：1-[4-[6-[5-(二氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]乙酮，III-1
将3-(6-氯嘧啶-4-基)-5-(二氟甲基)-2-碘-吡唑并[1,5-a]嘧啶(50mg，0.123mmol)，1-哌嗪-1-基乙酮(16mg，0.123mmol)和DIPEA(32mg，43μL，0.245mmol)在NMP(3mL)中的混合物在100℃微波加热1小时。混合物通过反相色谱法直接纯化(C18，MeCN/水/0.05％TFA作洗脱液)。减压合并希望级分，残余物溶于MeOH(10mL)。加入湿Pd/C(Degussa，50mg，0.470mmol)和混合物置于氢气球下和在环境温度搅拌1小时。过滤除去催化剂和减压浓缩滤液。残余物通过反相色谱法(C18，MeCN/水/0.05％ TFA作洗脱液)纯化，提供1-[4-[6-[5-(二氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]乙酮(三氟乙酸盐)，是白色固体(1.7mg，3％)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.54(d，1H)，9.02(s，1H)，8.70(s，1H)，7.80(d，1H)，7.55(d，1H)，7.35-7.07(m，1H)，3.90-3.61(m，8H)，2.08(s，3H)；MS m/z：374.1(M+H)+。
下述化合物用与实施例68描述的那些类似的方法制备：
N-[[1-[6-[5-(二氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]嘧啶-4-基]-3-哌啶基]甲基]甲烷磺酰胺III-2；
1-[6-[5-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]嘧啶-4-基]-1,4-二氮杂环庚烷-5-酮III-3。
实施例69：N-[[(2R)-4-[6-[5-(二氟甲基)-6-氟-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]嘧啶-4-基]吗啉-2-基]甲基]甲烷磺酰胺，III-5
/>
步骤1：N-[[(2R)-4-[6-[5-(二氟甲基)-6-氟-2-碘-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]嘧啶-4-基]吗啉-2-基]甲基]甲烷磺酰胺
将3-(6-氯嘧啶-4-基)-5-(二氟甲基)-6-氟-2-碘-吡唑并[1,5-a]嘧啶(55mg，0.129mmol)，DIPEA(84mg，113μL，0.646mmol)和N-[[(2R)-吗啉-2-基]甲基]甲烷磺酰胺(30mg，0.154mmol)在NMP(2mL)中的混合物在80℃搅拌5小时。残余物通过反相色谱法直接纯化(C18，MeCN/水-0.1％ NH4OH作洗脱液)，提供N-[[(2R)-4-[6-[5-(二氟甲基)-6-氟-2-碘-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]嘧啶-4-基]吗啉-2-基]甲基]甲烷磺酰胺，是米白色固体，将其直接用于后续步骤；MS m/z：584.1(M+H)+。
步骤2：N-[[(2R)-4-[6-[5-(二氟甲基)-6-氟-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]嘧啶-4-基]吗啉-2-基]甲基]甲烷磺酰胺
将N-[[(2R)-4-[6-[5-(二氟甲基)-6-氟-2-碘-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]嘧啶-4-基]吗啉-2-基]甲基]甲烷磺酰胺(75mg，0.129mmol)悬浮于MeOH(5mL)和加入湿Pd/C(Degussa，14mg，0.129mmol)。混合物置于氢气球下和在环境温度搅拌1小时。过滤除去催化剂和减压浓缩滤液。残余物通过反相色谱法(C18，MeCN/水/0.05％ TFA作洗脱液)纯化，提供N-[[(2R)-4-[6-[5-(二氟甲基)-6-氟-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]嘧啶-4-基]吗啉-2-基]甲基]甲烷磺酰胺，是白色固体(2.9mg，4％)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.03(d，1H)，9.02(s，1H)，8.70(s，1H)，7.77(d，1H)，7.32(t，1H)，7.30(t，1H)，4.61-4.37(m，1H)，4.26(s，1H)，4.09-4.03(m，1H)，3.65-3.55(m，2H)，3.16(m，3H)，2.96(s，3H)，2.95-2.87(m，1H)；MS m/z：458.1(M+H)+。
下述化合物用与实施例69描述的那些类似的方法制备：
N-[[(2S)-4-[6-[5-(二氟甲基)-6-氟-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]嘧啶-4-基]吗啉-2-基]甲基]甲烷磺酰胺III-10；
N-[[(3S,5S)-1-[6-[5-(二氟甲基)-6-氟-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]嘧啶-4-基]-4,4-二氟-5-甲基-3-哌啶基]甲基]甲烷磺酰胺III-11。
实施例70：N-[[(2S)-4-[6-[5-(二氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]嘧啶-4-基]吗啉-2-基]甲基]甲烷磺酰胺，III-4
步骤1：N-[[(2S)-4-[6-[2-氨基-5-(二氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]嘧啶-4-基]吗啉-2-基]甲基]甲烷磺酰胺
将DIPEA(436mg，587μL，3.37mmol)加至3-(6-氯嘧啶-4-基)-5-(二氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺(100mg，0.337mmol)和N-[[(2S)-吗啉-2-基]甲基]甲烷磺酰胺(72mg，0.371mmol)的NMP(2mL)溶液和混合物在85℃搅拌16小时。反应冷却至环境温度和加载于预先润湿的SCX-2柱。柱用MeOH洗涤和用2M NH3/MeOH溶液洗脱产品。减压浓缩洗脱液，提供N-[[(2S)-4-[6-[2-氨基-5-(二氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]嘧啶-4-基]吗啉-2-基]甲基]甲烷磺酰胺，是米白色固体，将其直接用于后续步骤；MS m/z：455.2(M+H)+。
步骤2：N-[[(2S)-4-[6-[5-(二氟甲基)-2-碘-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]嘧啶-4-基]吗啉-2-基]甲基]甲烷磺酰胺
将NaNO2(47mg，0.673mmol)/水(0.5mL)缓慢加至KI(140mg，0.842mmol)，对-甲苯磺酸(174mg，1.01mmol)和N-[[(2S)-4-[6-[2-氨基-5-(二氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]嘧啶-4-基]吗啉-2-基]甲基]甲烷磺酰胺(153mg，0.337mmol)的乙腈(23mL)和水(8mL)溶液。溶液在环境温度搅拌4小时随后加入额外的KI(140mg，0.842mmol)和对-甲苯磺酸(174mg，1.01mmol)/水(1mL)。在5分钟之后，加入NaNO2(47mg，0.673mmol)/水(0.5mL)和在环境温度搅拌混合物16小时。加入饱和NaHCO3水溶液和饱和Na2S2O3水溶液猝灭反应，混合物减压浓缩。水相用DCM(x 3)萃取和经合并的有机萃取物干燥(MgSO4)，过滤和减压浓缩。粗制混合物通过柱色谱法(二氧化硅，DCM/MeOH梯度作为洗脱液)纯化，提供N-[[(2S)-4-[6-[5-(二氟甲基)-2-碘-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]嘧啶-4-基]吗啉-2-基]甲基]甲烷磺酰胺，是米白色固体，将其直接用于后续步骤；MS m/z：566.1(M+H)+。
步骤3：N-[[(2S)-4-[6-[5-(二氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]嘧啶-4-基]吗啉-2-基]甲基]甲烷磺酰胺，III-4
将N-[[(2S)-4-[6-[5-(二氟甲基)-2-碘-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]嘧啶-4-基]吗啉-2-基]甲基]甲烷磺酰胺(190mg，0.337mmol)溶于MeOH(10mL)和加入湿Pd/C(Degussa，36mg，0.337mmol)。在氢气球下在环境温度搅拌混合物30分钟。过滤除去催化剂和减压浓缩滤液。残余物通过反相色谱法(C18，MeCN/水/0.05％ TFA作洗脱液)纯化，提供N-[[(2S)-4-[6-[5-(二氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]嘧啶-4-基]吗啉-2-基]甲基]甲烷磺酰胺(二-三氟乙酸盐)，是白色固体(6.4mg，3％)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.58(d，1H)，9.08(s，1H)，8.79(d，1H)，7.81(d，1H)，7.61(d，1H)，7.32(t，1H)，7.17(t，1H)，4.54(s，1H)，4.33(s，1H)，4.07(ddd，1H)，3.68-3.55(m，2H)，3.34-3.24(m，1H)，3.22-3.09(m，2H)，3.07-2.97(m，1H)，2.97(s，3H)；MS m/z：440.2(M+H)+。
实施例71：N-[[(3S,5S)-1-[6-[5-(二氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]嘧啶-4-基]-4,4-二氟-5-甲基-3-哌啶基]甲基]甲烷磺酰胺，III-12
将3-(6-氯嘧啶-4-基)-5-(二氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(13.2mg，0.047mmol)，N-[[(3S,5S)-4,4-二氟-5-甲基-3-哌啶基]甲基]甲烷磺酰胺(11.4mg，0.047mmol)和DIPEA(16.4μL，0.094mmol)在NMP(400μL)中在90℃加热。一旦反应完成，将混合物冷却至环境温度，过滤和通过反相色谱法纯化(C18，MeCN/水/0.05％ TFA作洗脱液)，提供N-[[(3S,5S)-1-[6-[5-(二氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]嘧啶-4-基]-4,4-二氟-5-甲基-3-哌啶基]甲基]甲烷磺酰胺的三氟乙酸盐(14.7mg，47％)。
下述化合物用与实施例71描述的那些类似的方法制备：
N-[[1-[6-[5-(二氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]嘧啶-4-基]-4,4-二氟-2,5-二甲基-3-哌啶基]甲基]甲烷磺酰胺III-13；
[1-[6-[5-(二氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]嘧啶-4-基]-5-甲基-3-哌啶基]亚氨基-二甲基-氧代-λ6-硫烷III-14。
实施例72：N-[[(2S)-4-[4-[5-(二氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]-2-吡啶基]吗啉-2-基]甲基]甲烷磺酰胺，III-6
将N-[[(2S)-吗啉-2-基]甲基]甲烷磺酰胺(44mg，0.227mmol)，5-(二氟甲基)-3-(2-氟-4-吡啶基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(40mg，0.151mmol)和DIPEA(79μL，0.454mmol)在NMP(1mL)中在170℃微波加热2小时。反应混合物冷却至环境温度和通过反相色谱法纯化(C18，MeCN/水-0.1％ NH4OH作洗脱液)，提供N-[[(2S)-4-[4-[5-(二氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]-2-吡啶基]吗啉-2-基]甲基]甲烷磺酰胺，是白色固体(3.5mg，5％)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.43(d，1H)，9.09(s，1H)，8.23-8.18(m，1H)，7.61(s，1H)，7.56(d，1H)，7.42(d，1H)，7.26-7.01(m，2H)，4.38-4.26(m，1H)，4.18-4.07(m，1H)，4.02(ddd，1H)，3.69-3.55(m，2H)，3.14(td，2H)，3.02-2.88(m，4H)，2.72-2.59(m，1H)；19F NMR(471MHz，DMSO-d6)δ-116.51，-116.62；MS m/z：439.1(M+H)+。
下述化合物用类似实施例72描述那些的方法制备：
N-[[1-[4-[5-(二氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]-2-吡啶基]-4,4-二氟-5-甲基-3-哌啶基]甲基]甲烷磺酰胺III-7。
实施例73：1-[4-[6-[5-(二氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]乙酮，III-8
向3-溴-5-(二氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(30mg，0.121mmol)的1,4-二噁烷(1mL)和水(333μL)溶液加入1-[4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2-吡啶基]哌嗪-1-基]乙酮(48mg，0.145mmol)，2MNa2CO3水溶液(182μL，0.363mmol)和Pd(PPh3)4(7mg，0.006mmol)和混合物在80℃加热16小时。反应混合物冷却至环境温度和通过反相色谱法纯化(C18，MeCN/水-0.1％ NH4OH作洗脱液)，提供1-[4-[6-[5-(二氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]乙酮，是黄色固体(22mg，49％)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.42(d，1H)，9.10(s，1H)，8.19(dd，1H)，7.61(s，1H)，7.58-7.51(m，1H)，7.41(d，1H)，7.15(t，1H)，3.69-3.63(m，2H)，3.63-3.52(m，6H)，2.07(s，3H)；19F NMR(471MHz，DMSO-d6)δ-116.73，-116.85；MS m/z：373.1(M+H)+。
实施例74：1-[4-[6-[5-(二氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]乙酮，III-9
将3-碘-5-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶(45mg，0.145mmol)，1-[4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2-吡啶基]哌嗪-1-基]乙酮(40mg，0.121mmol)，Pd(PPh3)4(7mg，0.006mmol)，和2MNa2CO3水溶液(185μL，0.370mmol)在1,4-二噁烷(1.2mL)/H2O(0.3mL)中的混合物在80℃搅拌18小时。反应混合物冷却至环境温度和在氮气流下除去溶剂。残余物溶于DMSO和通过反相色谱法纯化(C18，MeCN/水/0.05％ TFA作洗脱液)。收集级分，通过碳酸氢钠柱和冻干，提供1-[4-[6-[5-(二氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]嘧啶-4-基]哌嗪-1-基]乙酮，是黄色固体(15.9mg，34％)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.55(d，1H)，9.18(s，1H)，8.22(d，1H)，7.61(d，1H)，7.58(s，1H)，7.51(dd，1H)，3.66-3.64(m，2H)，3.60-3.55(m，6H)，2.07(s，3H)；19F NMR(471MHz，DMSO-d6)δ-67.26；MSm/z：391.1(M+H)+。
表5：式II化合物的分析数据
本发明化合物的纯度和保留时间通过HPLC测量。已使用数种方法且报告如下。
用＊标记的保留时间(RT)用方法1记录；
未用＊标记的保留时间用方法2记录；
方法1：分析型反相UPLC-MS进行如下：Waters Acquity UPLC-MS系统，配有WatersBEH 1.7mm C-18反相柱(2.1mm x 50mm，1.7μm)。流动相是乙腈和水/乙腈(95:5，含10mM甲酸铵，pH 9)。运行时间1.5分钟。
方法2：分析型反相UPLC-MS进行如下：Waters Acquity UPLC-MS系统，配有WatersBEH 1.7mm C-18反相柱(2.1mm x 50mm，1.7μm)。流动相是乙腈和水/乙腈(95:5，含10mM甲酸铵，pH 9)。运行时间5分钟。
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表6：式III化合物的分析数据
本发明化合物的纯度和保留时间通过HPLC测量。
HPLC方法：分析型反相UPLC-MS进行如下：Waters Acquity UPLC-MS系统，配有Waters BEH 1.7mm C-18反相柱(2.1mm x 50mm，1.7μm)。流动相是乙腈和水/乙腈(95:5，含10mM甲酸铵，pH9)。运行时间5分钟。
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实施例75：N-(2-羟基乙基)-1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-甲酰胺，IV-479
将3-(4-氯嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(20mg，0.07mmol)，N-(2-羟基乙基)哌啶-3-甲酰胺(11.5mg，0.07mmol)和DIPEA(58μL，0.33mmol)在NMP(1mL)中混合。反应在85℃搅拌过夜随后稀释于DMSO和通过反相色谱法直接纯化(C18；MeCN/水-0.1％氢氧化铵作洗脱液)，提供N-(2-羟基乙基)-1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-甲酰胺(28mg，95％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.34-10.14(m，1H)，9.36(d，J＝1.3Hz，1H)，8.69(s，1H)，8.37(d，J＝6.3Hz，1H)，7.94(t，J＝5.6Hz，1H)，6.89(d，J＝6.4Hz，1H)，4.65(t，J＝5.5Hz，1H)，4.42(s，2H)，3.40(p，J＝5.9Hz，2H)，3.23-2.97(m，4H)，2.45-2.31(m，1H)，1.90(d，J＝12.3Hz，1H)，1.76(dtd，J＝24.0，12.2，10.9，3.9Hz，2H)，1.48(d，J＝12.9Hz，1H)；ES+[M+H]＝436.4。
下述中间体用类似实施例75描述的方法制备：
1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-甲基哌啶-3-羧酸甲酯；
6-(二氟甲基)-3-(4-(2,5-二甲基-3-((甲基亚磺酰基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪；
3-(4-氯-6-(2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪；
下述化合物用类似实施例75描述的方法制备：
1-(4-(6-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮IV-2；
2-(1H-吡唑-4-基)-4-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)吗啉IV-3；
4-(2-(6-环丙基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)吗啉IV-4；
N-((1-(2-(6-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4,4-二氟-5-甲基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺IV-5；
4-(2-(6-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)吗啉IV-6；
2-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-4-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)吗啉IV-10；
反式-2-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-4-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)吗啉IV-11；
顺式-2-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-4-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)吗啉IV-12；
N-(((3S,5S)-4,4-二氟-5-甲基-1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺IV-17；
3-(4-(2-(1H-吡唑-4-基)吗啉代)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-腈IV-18；
4-(2-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)吗啉IV-19；
4-(2-(6-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)吗啉IV-20；
N-(((3S,5S)-1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4,4-二氟-5-甲基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺IV-21；
1-(4-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮IV-22；
(S)-N-((4-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)吗啉-2-基)甲基)甲烷磺酰胺IV-23；
N-((1-(2-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)甲基)甲烷磺酰胺IV-27；
4-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)吗啉IV-28；
(S)-N-((1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺IV-29；
亚氨基(甲基)((1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲基)-λ6-硫烷酮IV-34；
1-(4-(2-(6-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮IV-35；
3-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺IV-36；
3-(4-(2-(1H-吡唑-4-基)吗啉代)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺IV-38；
4-(2-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-(1H-吡唑-4-基)吗啉IV-39；
2-(1H-吡唑-4-基)-4-(4-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-2-基)吗啉IV-40；
1-((1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲基)脲IV-41；
1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-甲酰胺IV-42；
N-(2-(1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)乙基)甲烷磺酰胺IV-43；
1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-N-甲基哌啶-3-甲酰胺IV-44；
3-(1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)丙酰胺IV-45；
N-((1-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-2-基)-4,4-二氟-5-甲基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺IV-46；
(S)-N-((4-(2-(6-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)吗啉-2-基)甲基)甲烷磺酰胺IV-47；
4-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)吗啉-2-甲酰胺IV-48；
1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-1,4-二氮杂环庚烷-5-酮IV-49；
(S)-1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-甲酰胺IV-50；
3-(4-(3-(2H-四唑-5-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-51；
6-(二氟甲基)-3-(4-(3-(吡啶-3-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-52；
3-(4-(3-(1H-咪唑-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-53；
1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-甲基哌啶-3-甲酰胺IV-54；
1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-甲酰胺IV-55；
/>
1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-磺酰胺IV-56；
1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-甲酰胺IV-57；
3-(4-(3-(1H-吡唑-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-58；
3-(4-(3-(1H-吡唑-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-59；
(S)-1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-甲酰胺IV-60；
N-(1-(4-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)吗啉-2-基)乙基)甲烷磺酰胺IV-61；
N-(1-(4-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)吗啉-2-基)乙基)甲烷磺酰胺IV-62；
1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺IV-63；
3-(4-(3-(1H-吡唑-3-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-2-基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-64；
6-(二氟甲基)-3-(4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-65；
N-((1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)甲基)甲烷磺酰胺IV-66；
3-(4-(3-(1H-咪唑-4-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-2-基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-67；
6-(二氟甲基)-3-(4-(3-(吡啶-4-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-68；
7-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-1-酮IV-69；
/>
N-(1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)甲烷磺酰胺IV-70；
1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-N-甲基吡咯烷-3-磺酰胺IV-71；
1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇IV-72；
6-(二氟甲基)-3-(4-(3-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-73；
6-(二氟甲基)-3-[4-[3-[(氨磺酰基氨基)甲基]-1-哌啶基]嘧啶-2-基]咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-74；
/>
3-[4-(6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)嘧啶-2-基]-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-75；
6-(二氟甲基)-3-(4-(3-(吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-76；
6-(二氟甲基)-3-(4-(3-(吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-77；
1-(4-(2-(6-(1,1-二氟乙基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮IV-78；
4-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)硫吗啉1-氧化物IV-80；
(S)-4-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉IV-81；
2-(1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)乙腈IV-82；
7-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3(2H)-酮IV-83；
4-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)硫吗啉1,1-二氧化物IV-84；
(S)-6-(二氟甲基)-3-(4-(2-甲基哌啶-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-85；
8-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)六氢-2H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮IV-86；
8-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.6]十一烷-2-酮IV-87；
(1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)氮杂环庚烷-3-基)甲醇IV-88；
4-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-1-甲基哌嗪-2-甲酰胺IV-89；
/>
1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4-甲基氮杂环庚烷-4-醇IV-90；
3-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷IV-91；
2-(3-(1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)乙-1-醇IV-92；
(3-(1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)甲醇IV-93；
3-(1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺IV-94；
3-(1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)-N-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺IV-95；
6-(二氟甲基)-3-(4-(5-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-96；
6-(二氟甲基)-3-(4-(3-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-97；
2-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(2H)-酮IV-98；
2-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)八氢-6H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-6-酮IV-99；
7-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)六氢-3H-噁唑并[3,4-a]吡嗪-3-酮IV-100；
4-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-磺酰胺IV-101；
6-(二氟甲基)-3-(4-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-102；
6-(二氟甲基)-3-(4-(哌啶-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-103；
4-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)吗啉IV-104；
3-(4-(氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-2-基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-105；
顺式-1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-6-甲基哌啶-3-甲酰胺IV-106；
1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4-甲基哌啶-3-甲酰胺IV-108；
1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-甲基哌啶-3-甲酰胺IV-109；
顺式-1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-甲基哌啶-3-羧酸IV-110；
(3-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-1-基)甲醇IV-111；
6-(二氟甲基)-3-(4-(3-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-112；
3-(1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-醇IV-113；
(1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲烷磺酰胺IV-114；
2-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉IV-115；
2-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)八氢-1H-异吲哚-5-醇IV-116；
4-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-甲酰胺IV-117；
4-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2,6-二甲基吗啉IV-119；
1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-醇IV-120；
(1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲醇IV-121；
6-(二氟甲基)-3-(4-((2S,6R)-2,6-二甲基哌啶-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-122；
(R)-6-(二氟甲基)-3-(4-(3-甲基哌啶-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-129；
6-(二氟甲基)-3-(4-(八氢-1H-环戊二烯并[b]吡啶-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-130；
3-(4-(氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-2-基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-131；
6-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)八氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羧酸叔丁酯IV-132；
2-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯IV-133；
6-(二氟甲基)-3-(4-(2,3-二甲基哌啶-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-134；
3-(4-(2-氮杂二环[4.1.0]庚烷-2-基)嘧啶-2-基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-135；
(R)-(1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-2-基)甲醇IV-136；
(S)-6-(二氟甲基)-3-(4-(3-甲基哌啶-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-137；
(R)-(1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲醇IV-138；
((1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)亚氨基)二甲基-λ6-硫烷酮IV-141；
(S)-(1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲醇IV-142；
/>
N-((1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺IV-152；
1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-N-甲基哌啶-3-磺酰胺IV-164；
6-(二氟甲基)-3-(4-(3-(甲磺酰基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-165；
N-(1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)-N-甲基甲烷磺酰胺IV-168；
N-(1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲烷磺酰胺IV-169；
1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-N,N-二甲基哌啶-3-磺酰胺IV-170；
N-环戊基-1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-磺酰胺IV-171；
4-((1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)磺酰基)吗啉IV-172；
4-(1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)噻唑IV-174；
3-(6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺IV-184；
3-(4-(3-甲基哌啶-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺IV-187；
3-(4-(3-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-189；
3-(4-(4-乙酰基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺IV-190；
3-(4-(2-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)吗啉代)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-腈IV-191；
4-(2-(6-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)吗啉IV-192；
4-(2-(6-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)吗啉IV-193；
3-(4-(2-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)吗啉代)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-腈IV-194；
1-(4-(2-(6-(1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮IV-203；
3-(6-(哌啶-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺IV-204；
3-(6-(3-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺IV-205；
顺式-6-氯-3-(4-(3-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-206；
顺式-3-(4-(2-甲基-3-(1H-吡唑-3-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-207；
顺式-3-(4-(3-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-208；
3-(6-(6-氧代八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺IV-210；
3-(4-(3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-211；
3-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺IV-212；
顺式-3-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-4-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)吗啉IV-215；
反式-3-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-4-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)吗啉IV-218；
3-(6-(4-羟基哌啶-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺IV-219；
3-(6-(3-(羟基甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺IV-220；
3-(6-(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺IV-221；
3-(4-(2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-222；
3-(6-(4-(2-羟基丙-2-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺IV-226；
3-(6-(3-氧代六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(1H)-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺IV-227；
(S)-3-(6-(6-氧代八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺IV-228；
顺式-4-(2-(6-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)吗啉IV-235；
反式-4-(2-(6-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)吗啉IV-236；
3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺IV-239；
/>
3-(4-(2-(羟基甲基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺IV-241；
3-(4-(3-(羟基甲基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺IV-242；
3-(4-(4-(羟基甲基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺IV-243；
3-(4-(4-乙酰氨基哌啶-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺IV-248；
3-(4-(3-乙酰氨基哌啶-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺IV-249；
/>
3-(4-(3-(甲基磺酰氨基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺IV-250；
3-(4-(3-(N-甲基氨磺酰基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺IV-251；
3-(4-(4-(N-甲基氨磺酰基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺IV-252；
3-(4-(3-氰基-4-氧代哌啶-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺IV-253；
3-(4-(4-氰基哌啶-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺IV-254；
/>
3-(4-(3-(1H-咪唑-1-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-255；
3-(4-(6-氧代八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺IV-257；
3-(4-(2-氰基哌啶-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺IV-258；
1-(4-(6-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮IV-259；
3-(6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺IV-260；
3-(4-(2-甲基哌啶-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺IV-261；
3-(4-(5-氧代六氢-1H-吡咯并[1,2-a][1,4]二氮杂-2(3H)-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺IV-262；
3-(4-(4-氧代八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺IV-263；
3-(4-(2,3-二甲基哌啶-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺IV-264；
3-(4-(八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺IV-265；
3-(4-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺IV-266；
3-(4-(3-(N-甲基乙酰氨基)吡咯烷-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺IV-267；
3-(4-(4-氧代六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺IV-268；
3-(4-(1-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺IV-269；
3-(4-(6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺IV-270；
/>
3-(4-(2,5-二甲基哌啶-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺IV-271；
3-(4-(4-乙酰基-2-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺IV-272；
3-(6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-N,N-二甲基咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺IV-276；
3-(4-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺IV-277；
6-氯-3-(4-(2,5-二甲基-3-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(全部顺式非对映体)IV-278；
/>
6-溴-3-(4-(2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(全部顺式非对映体)IV-279；
顺式-3-(4-(3-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)吗啉代)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-腈IV-280；
反式-3-(4-(3-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)吗啉代)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-腈IV-281；
3-(6-(4-(环丙烷羰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺IV-284；
1-(4-(2-(6-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮IV-285；
2-(2-(6-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)八氢-6H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-6-酮IV-286；
3-(4-(2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(全部顺式非对映异构体)IV-304；
3-(4-(2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-腈(全部顺式非对映异构体)IV-305；
顺式-4-(2-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)吗啉IV-306；
反式-4-(2-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)吗啉IV-312；
5-(1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)异噁唑IV-317；
3-(4-(3-(1H-咪唑-1-基)-4-甲基哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-319；
3-(4-(3-(1H-咪唑-1-基)-4-甲基哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-320；
3-(1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)-1,2,4-噁二唑IV-321；
/>
5-(1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)-1,2,4-噁二唑IV-322；
6-(三氟甲基)-3-(4-(2,3,6-三甲基-5-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-323；
3-(4-(2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-324；
3-(4-(3-(1H-咪唑-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-325；
3-(4-(3-(4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-326；
/>
3-(4-(3,3-二甲基-5-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-327；
3-(4-(5-异丙基-2-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(全部顺式非对映异构体)IV-330；
3-(4-(3-(2H-四唑-5-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-331；
N-(1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲酰胺IV-332；
3-(4-(2-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-333；
4-(5-氟-2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)吗啉IV-334；
4-(5-氟-2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)吗啉IV-335；
3-(4-(3-(1H-咪唑-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-340；
3-(4-(3-(1H-咪唑-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-腈IV-341；
/>
顺式-6-溴-3-(4-(3-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-342；
顺式-6-溴-3-(4-(2-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-343；
顺式-6-溴-3-(4-(3-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-344；
3-(4-(2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-345；
3-(4-(3-(1H-吡唑-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-346；
3-(4-(3-(1H-咪唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-6-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-347；
3-(4-(3-(1H-咪唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-348；
3-(4-(3-(1H-咪唑-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-6-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-349；
3-(4-(3-(1H-咪唑-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-352；
/>
6-氯-3-(4-(3,3-二甲基-5-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-353；
6-溴-3-(4-(3,3-二甲基-5-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-354；
6-溴-3-(4-(3-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-355；
6-溴-3-(4-(5-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-356；
(5-(1H-吡唑-4-基)-1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲醇IV-359；
3-(4-(3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-371；
3-(4-(2-(1H-咪唑-4-基)-3,6-二甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪(全部顺式非对映体)IV-372；
3-(4-(3-(1H-咪唑-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪(全部顺式非对映体)IV-373；
3-(4-(3-(2H-1,2,3-三唑-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-378；
/>
顺式-3-(4-(3-(1H-咪唑-4-基)-5-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-379；
顺式-2-(1H-咪唑-4-基)-6-甲基-4-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)吗啉IV-380；
反式-2-(1H-咪唑-4-基)-6-甲基-4-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)吗啉IV-381；
6-氯-3-(2-(2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-382；
6-溴-3-(2-(2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-383；
6-溴-3-(4-(3-(2-异丙基-1H-咪唑-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-384；
6-溴-3-(4-(5-(2-异丙基-1H-咪唑-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-385；
3-(1H-吡唑-4-基)-1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-醇IV-386；
顺式-6-溴-3-(4-(2-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-387；
/>
3-(4-(2-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-388；
3-(4-(3-(1H-咪唑-4-基)-2-甲基哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-389；
反式-((5-(1H-吡唑-4-基)-1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)亚氨基)二甲基-λ6-硫烷酮IV-394；
顺式-((5-(1H-吡唑-4-基)-1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)亚氨基)二甲基-λ6-硫烷酮IV-395；
3-(4-(3-甲氧基-5-(1H-吡唑-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-396；
3-(4-(2-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-397；
6-甲基-3-(4-(2-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-398；
3-(4-(3-(2-氯-1H-咪唑-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-409；
6-(1H-吡唑-4-基)-4-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-2-酮IV-410；
/>
顺式-6-环丙基-3-(4-(2-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-411；
顺式-6-环丙基-3-(4-(3-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-412；
3,6-二甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-4-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)吗啉IV-415；
3,6-二甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-4-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)吗啉IV-416；
3-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-4-(4-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-2-基)吗啉IV-417；
3-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-4-(4-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-2-基)吗啉IV-418；
3-(2-(2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)-5-氟嘧啶-4-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(全部顺式非对映异构体)IV-421；
3-(5-氟-2-(3-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(全部顺式非对映异构体)IV-422；
3-(4-(哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-423；
3-(4-(3-甲基哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-424；
4-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-甲酰胺IV-425；
4-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)吗啉IV-426；
4-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷IV-427；
3-(4-(吡咯烷-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-428；
3-(4-(氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-429；
3-(4-(5-(3-氟-1H-吡唑-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-430；
2-(1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)乙酰胺IV-432；
1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇IV-433；
(1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)甲醇IV-434；
2-(1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)乙-1-醇IV-435；
(1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇IV-436；
1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-醇IV-437；
2-(1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-2-基)乙-1-醇IV-438；
(1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲醇IV-439；
(1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-2-基)甲醇IV-440；
1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-4-醇IV-441；
2-(1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)乙-1-醇IV-442；
(1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲醇IV-443；
2-(1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)乙-1-醇IV-444；
(1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)氮杂环庚烷-3-基)甲醇IV-445；
(4-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)吗啉-2-基)甲醇IV-446；
1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)氮杂环庚烷-4-醇IV-447；
3-(4-(3-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-452；
顺式-2-甲基-1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-甲酰胺IV-453；
6-(二氟甲基)-3-(4-(2-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-454；
6-(二氟甲基)-3-(4-(3-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-455；
3-(4-(3-(1H-咪唑-4-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-456；
3-(4-(3-(1H-吡唑-3-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-457；
2,5-二甲基-1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-甲酰胺IV-464；
/>
3-(4-(3-(二氟甲氧基)-5-(1H-吡唑-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-466；
3-(4-(3-(二氟甲氧基)-5-(1H-吡唑-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-472；
3-(4-(3-(5-氟-1H-吡唑-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-473；
1-(1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-胺IV-478；
7-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3(2H)-酮IV-480；
/>
2,5-二甲基-1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-甲酰胺IV-481；
3-(4-(3-((甲磺酰基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-482；
3-(4-(3-(甲磺酰基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-483；
3-(2-(3-(1H-咪唑-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-484；
3-(2-(2-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-485；
/>
4-(1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)哌嗪-2-酮IV-490；
3-(4-(3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-493；
3-(4-(3-(1H-吡唑-4-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-494；
3-(4-(3-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-495；
7-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-氧杂-7-氮杂螺[4.5]癸烷IV-496；
5-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)六氢-2H-呋喃并[2,3-c]吡咯IV-497；
2,2,2-三氟-1-(1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)乙-1-胺IV-502；
2,2,2-三氟-1-(1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)乙-1-胺IV-503；
8-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)八氢吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪IV-504；
2-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-9-氧杂-2-氮杂螺[5.5]十一烷IV-505；
1-(叔丁基)-7-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)六氢-3H-噁唑并[3,4-a]吡嗪IV-506；
3-(4-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-507；
3-(4-(3-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-508；
3-(4-(3-(甲氧基甲基)氮杂环庚烷-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-509；
4-((1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)甲基)吗啉IV-510；
7-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷IV-511；
3-(4-(4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-512；
1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-4-腈IV-513；
2-(1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)乙腈IV-514；
(3aR,7aR)-5-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)八氢-3H-吡咯并[3,4-c]吡啶-3-酮IV-515；
1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-腈IV-516；
3-(4-(4-甲基哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-517；
3-(4-(2-甲基哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-518；
3-(4-(2,3-二甲基哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-519；
2-(1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)丙-2-醇IV-520；
(R)-1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-腈IV-521；
2-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-8-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸烷IV-522；
6-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬烷IV-523；
3-(4-(3-(3-氟-1H-吡唑-4-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-524；
2-(1H-咪唑-4-基)-3,6-二甲基-4-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)吗啉(全部顺式非对映异构体)IV-525；
N-((1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲基)乙酰胺IV-526；
1-((1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲基)脲IV-527；
N-(1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)乙酰胺IV-528；
2-(1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)乙酰胺IV-529；
N-(1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)乙酰胺IV-530；
2,2-二甲基-4-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)吗啉IV-531；
3,3-二甲基-4-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)吗啉IV-532；
7-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-1-酮IV-533；
7-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-3-酮IV-534；
4-(1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)异噻唑IV-535；
1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-磺酰胺IV-536；
N-((1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)甲基)乙酰胺IV-537；
3-甲基-1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-甲酰胺IV-539；
7-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-1-酮IV-542；
3-(4-(3-(1H-1,2,4-三唑-1-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-547；
4-(1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-腈IV-548；
3-(4-(3-(吡啶-4-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-550；
(4aS,7aS)-4-甲基-6-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-3(2H)-酮IV-551；
3-(4-(3-(吡啶-2-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-552；
4-(1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)吗啉IV-553；
7-甲基-2-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[4.5]癸烷-6-酮IV-554；
3-(4-(3,4-二甲基吡咯烷-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-555；
3-(4-(3-苯基吡咯烷-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-556；
1-((1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)甲基)吡咯烷-2-酮IV-557；
3-(4-(3-(1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-558；
3-(4-(3-(苯氧基甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-559；
7-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-1,3,7-三氮杂螺[4.4]壬烷-2,4-二酮IV-560；
3-(4-(2-苄基吡咯烷-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-561；
3-(4-(3-(1H-咪唑-1-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-564；
9-甲基-2-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-6-氧杂-2,9-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-酮IV-565；
2-(4-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙酰胺IV-566；
3-(4-氯-6-(2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(全部顺式非对映异构体)IV-567；
8-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)六氢-2H-吡嗪并[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮IV-568；
5-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)六氢-2H-噻吩并[2,3-c]吡咯1,1-二氧化物IV-570；
2-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)八氢-4H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-4-酮IV-571；
6-(三氟甲基)-3-(4-(3-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-572；
(4-(1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-3-基)甲醇IV-573；
3-(4-(3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-574；
3-(4-(3-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-575；
3-(4-(3-(3-环丙基-1H-吡唑-4-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-576；
3-(6-(2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(全部顺式非对映异构体)IV-577；
6-(2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)-N-甲基-2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-胺IV-578；
3-甲基-7-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-1-氧杂-3,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-酮IV-579；
3-(4-(3-(四氢呋喃-3-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-580；
3-甲基-1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺IV-581；
5,5-二氟-1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-甲酰胺IV-582；
3-(6-(2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(全部顺式非对映异构体)IV-583；
1-(1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)咪唑烷-2-酮IV-584；
3-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-585；
2-(甲氧基甲基)-6-甲基-4-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)吗啉IV-586；
2-(甲氧基甲基)-6-甲基-4-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)吗啉IV-587；
2-(甲氧基甲基)-4-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)吗啉IV-588；
3-(4-(3-(1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-589；
(5-(1H-吡唑-4-基)-1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)二甲基氧化膦IV-590；
(5-(1H-吡唑-4-基)-1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)二甲基氧化膦IV-591；
(5-(1H-吡唑-4-基)-1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)二甲基氧化膦IV-592；
3-(4-(3-((甲硫基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-594；
4-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-2-甲酰胺IV-595；
1-甲基-4-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-2-甲酰胺IV-596；
(S)-3-(4-(2-甲基哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-597；
1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺IV-598；
4-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)吗啉-2-甲酰胺IV-599；
4-(1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)哌嗪-2-酮IV-602；
2-(1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-4-基)乙酰胺IV-605；
N-(1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-4-胺IV-606；
3-(4-(3-(四氢呋喃-3-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-608；
3-(4-(3-(四氢呋喃-3-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-609；
6-(三氟甲基)-3-(4-(2,2,4-三甲基吡咯烷-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-610；
1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-4-甲酰胺IV-611；
4-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酰胺IV-612；
(5-甲基-4-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)吗啉-2-基)甲醇IV-613；
3-(1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)丙-1-醇IV-616；
2-(4-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙-1-醇IV-617；
2-羟基-1-(4-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮IV-618；
2-甲基-1-(4-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)丙-2-醇IV-619；
3-(4-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)丙烷腈IV-620；
N-甲基-1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺IV-625；
1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-甲酰胺IV-626；
3-(4-(2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)-6-甲基嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-627；
3-(4-(3-(3-(1-甲基环丙基)-1H-吡唑-4-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-630；
6-甲基-1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-甲酰胺IV-631；
3-(4-(氮杂环丁烷-1-基)-6-(2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(全部顺式非对映异构体)IV-637；
3-(4-(3-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-641；
3-(4-(3-(4H-1,2,4-三唑-3-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-642；
6-(三氟甲基)-3-(4-(2,3,5-三甲基哌啶-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-643；
3-(4-(3-环戊基吡咯烷-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-644；
1-(1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)哌啶-4-醇IV-645；
3-(4-(3-(吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-646；
1-甲基-3-(1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)-1H-吡唑-5-醇IV-647；
6-(三氟甲基)-3-(4-(3-(5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-653；
3-(4-(3-(1-甲基-4-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-654；
3-(4-(3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-655；
2-(1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)-1,3,4-噁二唑IV-656；
2-(4-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)吗啉IV-657；
2-(1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)异噻唑烷1,1-二氧化物IV-658；
3-(4-(3-(5-环己基-1H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-659；
5-(1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)-1,2-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮IV-660；
2-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-4-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)吗啉IV-661；
2-(1-甲基-3-(1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)-1H-吡唑-5-基)乙-1-醇IV-662；
4-(1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)吡咯烷-2-酮IV-663；
6-(三氟甲基)-3-(4-(3-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-664；
3-(4-(3-(1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-665；
3-(4-(2,5-二甲基-3-(2-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(全部顺式非对映异构体)IV-666；
顺式-3-(4-(3-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-667；
/>
3-(4-(3-(1H-吡唑-4-基)吡咯烷-1-基)-6-甲基嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-668；
顺式-3-(4-(3-甲基-5-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-672；
2-(1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)噻唑IV-675；
5-(3,6-二甲基-1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)吡啶-2(1H)-酮(全部顺式非对映异构体)IV-676；
5-(3,6-二甲基-4-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-2-基)吡啶-2(1H)-酮(全部顺式非对映异构体)IV-677；
5-(1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)噁唑IV-678；
3-(4-((8aS)-4-(1H-吡唑-4-基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-679；
3-(4-(4-(1H-吡唑-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-680；
3-(4-(3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-5-(1H-吡唑-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-681；
2-(1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)噁唑IV-686；
3-(4-(2,5-二甲基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(全部顺式非对映异构体)IV-687；
3-(6-(2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)-4-氟吡啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(全部顺式非对映异构体)IV-690；
5-(1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)噻唑IV-691；
二甲基(6-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)-1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氧化膦IV-693；
/>
4-(1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)噁唑IV-694；
二甲基(6-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)-1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)氧化膦IV-697；
3-(4-(4-乙酰基-3,3-二甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺IV-699。
下述化合物用类似实施例1描述的方法制备和通过手性SFC额外纯化：
2-(1H-吡唑-4-基)-4-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)吗啉IV-7；
2-(1H-吡唑-4-基)-4-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)吗啉IV-8；
4-(2-(6-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)吗啉IV-9；
2-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-4-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)吗啉IV-13；
2-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-4-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)吗啉IV-14；
2-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-4-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)吗啉IV-15；
2-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-4-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)吗啉IV-16；
4-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷-6-甲酰胺IV-128；
1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-磺酰胺IV-177；
2-(1H-吡唑-4-基)-4-(4-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-2-基)吗啉IV-185；
2-(1H-吡唑-4-基)-4-(4-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-2-基)吗啉IV-186；
2-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-4-(4-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-2-基)吗啉IV-199；
2-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-4-(4-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-2-基)吗啉IV-200；
2-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-4-(4-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-2-基)吗啉IV-201；
2-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)-4-(4-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-2-基)吗啉IV-202；
6-氯-3-(4-(3-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-213；
6-氯-3-(4-(3-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-214；
4-(2-(6-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)吗啉IV-216；
4-(2-(6-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)吗啉IV-217；
3-(4-(2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-223；
3-(4-((2S,3R,5S)-2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-224；
6-氯-3-(4-(2-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-229；
6-氯-3-(4-(2-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-230；
3-(4-(3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-231；
3-(4-(3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-232；
3-(4-(3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-6-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-237；
/>
3-(4-(3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-6-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-238；
4-(2-(6-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)吗啉IV-244；
4-(2-(6-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)吗啉IV-245；
6-氯-3-(4-(2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-246；
6-氯-3-(4-(2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-247；
3-(4-(6-氧代八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺IV-273；
3-(4-(6-氧代八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺IV-274；
6-氯-3-(4-(2,5-二甲基-3-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-282；
6-氯-3-(4-(2,5-二甲基-3-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-283；
6-溴-3-(4-(2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-287；
6-溴-3-(4-(2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-288；
3-(4-(3-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)吗啉代)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-腈IV-290；
3-(4-(3-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)吗啉代)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-腈IV-291；
2-(2-(6-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)八氢-6H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-6-酮IV-293；
/>
2-(2-(6-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)八氢-6H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-6-酮IV-294；
3-(4-(4-乙基-2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-295；
3-(4-(4-乙基-2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-296；
3-(4-(2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-腈IV-313；
3-(4-(2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-腈IV-314；
3-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-4-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)吗啉IV-315；
4-(2-(6-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)吗啉IV-316；
3-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-4-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)吗啉IV-318；
4-(2-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)吗啉IV-328；
/>
4-(2-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)吗啉IV-329；
6-(三氟甲基)-3-(4-(2,3,6-三甲基-5-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-336；
6-(三氟甲基)-3-(4-(2,3,6-三甲基-5-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-337；
((1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲基)(亚氨基)(甲基)-λ6-硫烷酮IV-338；
((1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲基)(亚氨基)(甲基)-λ6-硫烷酮IV-339；
6-溴-3-(4-(2-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-350；
6-溴-3-(4-(2-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-351；
3-(4-(2-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-357；
3-(4-(2-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-358；
/>
3-(4-(3-(1H-吡唑-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-360；
3-(4-(3-(1H-吡唑-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-361；
3-(4-(3-(1H-咪唑-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-362；
3-(4-(3-(1H-咪唑-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-363；
6-溴-3-(4-(3-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-364；
6-溴-3-(4-(3-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-365；
3-(2-(2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(全部顺式非对映异构体)IV-369；
3-(2-(2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(全部顺式非对映异构体)IV-370；
6-溴-3-(4-(3-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-374；
/>
6-溴-3-(4-(3-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-375；
3-(4-(3-(1H-咪唑-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-376；
3-(4-(3-(1H-咪唑-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-377；
((5-(1H-吡唑-4-基)-1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)亚氨基)二甲基-λ6-硫烷酮IV-399；
((5-(1H-吡唑-4-基)-1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)亚氨基)二甲基-λ6-硫烷酮IV-400；
6-溴-3-(2-(2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-403；
6-溴-3-(2-(2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-404；
2-(1H-咪唑-4-基)-6-甲基-4-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)吗啉IV-405；
2-(1H-咪唑-4-基)-6-甲基-4-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)吗啉IV-406；
/>
6-氯-3-(2-(2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-407；
6-氯-3-(2-(2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-408；
6-溴-3-(4-(2-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-413；
6-溴-3-(4-(2-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-414；
3-(4-(2-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-419；
3-(4-(2-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-420；
3,6-二甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-4-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)吗啉IV-450；
3,6-二甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-4-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)吗啉IV-451；
3-(4-(3-甲基-5-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-458；
/>
3-(4-(3-甲基-5-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-459；
3-(4-(3-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-460；
3-(4-(3-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-461；
6-(二氟甲基)-3-(4-(3-甲基-5-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-462；
6-(二氟甲基)-3-(4-(3-甲基-5-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-463；
3-(4-(3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-465；
3-(4-(3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-467；
6-(二氟甲基)-3-(4-(3-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-468；
6-(二氟甲基)-3-(4-(3-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-469；
3-(4-(3-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-470；
3-(4-(3-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-471；
3-(4-(3-甲基-5-(5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-474；
3-(4-(3-甲基-5-(5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-475；
3-(4-(3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-476；
3-(4-(3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-477；
3-(4-(3-(3-氟-1H-吡唑-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-491；
3-(4-(3-(3-氟-1H-吡唑-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-492；
2-甲基-1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-甲酰胺IV-498；
/>
2-甲基-1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-甲酰胺IV-499；
2,5-二甲基-1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-甲酰胺IV-500；
2,5-二甲基-1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-甲酰胺IV-501；
3-(4-(3-(1H-咪唑-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-538；
3-(4-(3-(1H-吡唑-4-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪I-540；
3-(4-(3-(1H-吡唑-4-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-541；
3-(4-(3-(四氢呋喃-3-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-543；
3-(4-(3-(四氢呋喃-3-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-544；
3-(4-(3-(1H-吡唑-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-545；
3-(4-(3-(1H-吡唑-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-546；
/>
3-(4-(3-(1H-咪唑-5-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-549；
3-(4-(3-(3-氟-1H-吡唑-4-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-562；
3-(4-(3-(3-氟-1H-吡唑-4-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-563；
4-(4-甲基-1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)吗啉IV-569；
3-(4-(3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-600；
2-甲基-1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺IV-614；
2-甲基-1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-甲酰胺IV-615；
3-(1H-吡唑-4-基)-1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-4-醇IV-621；
3-(1H-吡唑-4-基)-1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-4-醇IV-622；
3-(1H-吡唑-4-基)-1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-4-醇IV-623；
3-(1H-吡唑-4-基)-1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-4-醇IV-624；
6-(三氟甲基)-3-(4-(3-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-628；
6-(三氟甲基)-3-(4-(3-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-629；
(5-(1H-吡唑-4-基)-1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)二甲基氧化膦IV-632；
(5-(1H-吡唑-4-基)-1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)二甲基氧化膦IV-633；
2-(1H-咪唑-4-基)-3,6-二甲基-4-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)吗啉IV-638；
2-(1H-咪唑-4-基)-3,6-二甲基-4-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)吗啉IV-639；
3-(6-(2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-649；
3-(6-(2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-650；
3-(4-(2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)-6-甲基嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-669；
3-(4-(2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)-6-甲基嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-670；
3-(4-(2,5-二甲基-3-(2-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-673；
3-(4-(2,5-二甲基-3-(2-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-674；
2-(5-(1H-吡唑-4-基)-1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)丙-2-醇IV-682；
2-(5-(1H-吡唑-4-基)-1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)丙-2-醇IV-683；
2-(5-(1H-吡唑-4-基)-1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)丙-2-醇IV-684；
2-(5-(1H-吡唑-4-基)-1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)丙-2-醇IV-685；
实施例76：3-(4-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪，IV-692
步骤1：7-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯
将3-(4-氯嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(125mg，0.41mmol)溶于DMF(3mL)和加入2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯(190mg，0.84mmol)和DIPEA(450μL，2.58mmol)。反应混合物加热至80℃持续1小时随后冷却反应，加水和搅拌反应15分钟。滤出所得沉淀，提供7-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯(181mg，89％)，是淡黄色固体；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.25(s，1H)，9.36(d，J＝1.2Hz，1H)，8.70(d，J＝0.8Hz，1H)，8.38(d，J＝6.3Hz，1H)，6.90(d，J＝6.4Hz，1H)，3.65(br s，8H)，1.78(t，J＝5.6Hz，4H)，1.40(s，9H)；ES+[M+H]＝490.0。
步骤2：3-(4-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪
将7-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯(181mg，0.37mmol)溶于DCM(5mL)和加入TFA(1mL，13.0mmol)。反应在环境温度下搅拌过夜。混合物通过SCX-2柱，用甲醇洗涤然后用2M氨/甲醇洗脱产品，在干燥之后，提供3-(4-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(143mg，99％)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.25(s，1H)，9.36(s，1H)，8.69(s，1H)，8.37(d，J＝6.4Hz，1H)，6.88(d，J＝6.3Hz，1H)，3.31(br s，4H)3.68(d，J＝18.7Hz，4H)，1.80(t，J＝5.7Hz，4H)；19FNMR(471MHz，DMSO-d6)-65.84(d，J＝7.1Hz)；ES+[M+H]＝390.1。
下述化合物用类似实施例76描述的方法制备：
1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)氮杂环庚烷-4-胺IV-118；
/>
4-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-1-甲基-1,4,9-三氮杂螺[5.5]十一烷IV-123；
(1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)(哌嗪-1-基)甲酮IV-139；
2-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷IV-140；
(1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲胺IV-143；
2-氨基-N-(3-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)苯基)乙酰胺IV-167；
3-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺IV-212；
6-氯-3-(4-(3-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-213；
6-氯-3-(4-(3-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-214；
3-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-4-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)吗啉IV-218；
3-(4-(3-氨基哌啶-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺IV-256；
3-(4-(3-(氮杂环丁烷-3-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-696；
实施例77：3-(4-(7-(甲磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪，IV-698
步骤1：2-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯
将DIPEA(450μL，2.58mmol)加入3-(4-氯嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(125mg，0.417mmol)和2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(盐酸盐)(160mg，0.609mmol)的DMF(3mL)溶液。反应混合物在80℃加热1小时随后冷却，加水，过滤所得沉淀和干燥，提供2-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(187mg，91％)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.36(d，J＝1.2Hz，1H)，9.36(d，J＝1.3Hz，1H)，8.64(s，1H)，8.36(d，J＝6.0Hz，1H)，6.41(d，J＝6.0Hz，1H)，3.91(s，2H)，3.34(s，2H)，1.76(t，J＝5.5Hz，4H)，1.42(s，9H)，1.41-1.37(m，2H)，1.26(q，J＝7.2Hz，2H)；ES+[M+H]＝490.1。
步骤2：3-(4-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪
向2-[2-[6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]嘧啶-4-基]-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-羧酸叔丁酯(187mg，0.38mmol)的DCM(5mL)溶液加入TFA(1mL，13.0mmol)。混合物在环境温度下搅拌过夜随后通过SCX-2柱，用2M氨/甲醇洗脱产品。减压浓缩铵洗涤液，提供3-(4-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(73.4mg，47％)；ES+[M+H]＝390.0
步骤3：3-(4-(7-(甲磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪
将3-[4-(2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-2-基]-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(20mg，0.048mmol)和DIPEA(26μL，0.15mmol)在DCM(1mL)中混合和加入甲烷磺酰氯(4μL，0.052mmol)。反应在环境温度下搅拌过夜随后用饱和NaHCO3水溶液淬灭，用DCM稀释和分层。水层用DCM(x 3)萃取和经合并的有机物通过分相器柱和减压浓缩。通过柱色谱法纯化(二氧化硅，用0-15％ MeOH/DCM梯度洗脱)，提供3-(4-(7-(甲磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(12.4mg，54％)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.35(dt，J＝1.5，0.8Hz，1H)，9.37(d，J＝1.3Hz，1H)，8.64(s，1H)，8.38(d，J＝5.9Hz，1H)，6.41(d，J＝6.0Hz，1H)，3.93(s，4H)，3.15(s，4H)，2.89(s，3H)，1.92(t，J＝5.5Hz，4H)；ES+[M+H]＝468.0。
下述化合物用类似实施例77描述的方法制备：
(S)-N-(1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)-N-甲基甲烷磺酰胺IV-125；
6-(二氟甲基)-3-(4-(8-(甲磺酰基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-126；
N-(1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-甲基哌啶-3-基)甲烷磺酰胺IV-127；
6-(二氟甲基)-3-(4-(1-(甲磺酰基)八氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-144。
实施例78：N-(1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)氮杂环庚烷-4-基)甲烷磺酰胺，IV-124
将1-[2-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]嘧啶-4-基]氮杂环庚烷-4-胺三氟乙酸盐(20mg，0.0312mmol)溶于DCM(1mL)。加入DIPEA(20.3mg，27μL，0.16mmol)，随后逐滴加入甲烷磺酰氯(5μL，0.0628mmol)。反应在环境温度搅拌2小时随后除去溶剂和残余物通过反相色谱法直接纯化(C18；MeCN/水-0.05％ TFA作洗脱液)，提供N-(1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)氮杂环庚烷-4-基)甲烷磺酰胺(4.4mg，32％)；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ9.94(d，J＝7.5Hz，1H)，9.37-9.32(m，1H)，8.81(s，1H)，8.30(d，J＝7.4Hz，1H)，7.07-6.96(m，2H)，4.16(s，1H)，3.97(s，1H)，3.84(s，2H)，3.63(s，1H)，2.98(s，3H)，2.68(s，1H)，2.40(s，1H)，2.18(s，1H)，2.07(s，2H)，2.04(s，1H)，1.86-1.75(m，1H)；ES+[M+H]＝438.6。
下述化合物用类似实施例78描述的方法制备：
2-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-8-(甲磺酰基)-2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷IV-145；
6-(二氟甲基)-3-(4-(6-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-151；
N-((1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺IV-152；
N-(3-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)苯基)-2-(甲基磺酰氨基)乙酰胺IV-173。
实施例79：1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-甲基哌啶-3-甲酰胺，IV-107
将1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-甲基哌啶-3-羧酸甲酯(42mg，0.10mmol)和氢氧化铵(610mg，678μL，5.22mmol)的NMP(0.2mL)溶液在密封管中在100℃搅拌3天。过滤混合物，用DMSO稀释和通过反相色谱法直接纯化(C18；MeCN/水-0.05％ TFA作洗脱液)，提供1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-甲基哌啶-3-甲酰胺(0.6mg，1％)；ES+[M+H]＝388.3。
实施例80：3-(4-(3-((甲基亚磺酰基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪和3-(4-(3-((甲磺酰基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪，IV-603和IV-604
将3-(4-(3-((甲硫基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(40mg，0.10mmol)溶于DCM(3mL)和溶液冷却至0℃。在5分钟内分批加入间-CPBA(28mg，0.11mmol)，在最终加入后立即用硫代硫酸钠(2mL)淬灭反应。在搅拌5分钟之后混合物用DCM(20mL)稀释，分层和水层用DCM(2x 20mL)进一步萃取。经合并的有机物过滤通过疏水筛板和减压浓缩。通过反相色谱法纯化(C18；MeCN/水-0.1％氢氧化铵作洗脱液)提供：3-(4-(3-((甲基亚磺酰基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(24mg，58％)，是白色固体；1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ10.40(s，1H)，9.10(dd，J＝1.4，0.8Hz，1H)，8.56(d，J＝1.7Hz，1H)，8.19(d，J＝6.2Hz，1H)，6.38(dd，J＝6.2，4.5Hz，1H)，3.98(d，J＝91.0Hz，1H)，3.71(s，1H)，3.45(s，2H)，2.95(d，J＝6.4Hz，2H)，2.82(s，1H)，2.63(s，3H)，2.35(s，1H)，1.92(s，1H)；ES+[M+H]＝411.0；和3-(4-(3-((甲磺酰基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(4mg，9％)，是白色固体；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.36(d，J＝30.4Hz，1H)，9.36(d，J＝1.3Hz，1H)，8.66(d，J＝12.8Hz，1H)，8.36(d，J＝6.0Hz，1H)，6.50(d，J＝7.9Hz，1H)，3.96(d，J＝82.8Hz，1H)，3.79-3.60(m，1H)，3.57(s，1H)，3.51-3.36(m，2H)，3.32-3.24(m，1H)，3.06(s，3H)，2.87(s，1H)，2.33(s，1H)，1.92(d，J＝12.3Hz，1H)；ES+[M+H]＝427.1。
实施例81：亚氨基(甲基)((1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)甲基)-λ6-硫烷酮，IV-607
将3-(4-(3-((甲基亚磺酰基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(16mg，0.039mmol)，氨基甲酸铵(13mg，0.17mmol)和(二乙酰氧基碘)苯(38mg，0.12mmol)溶于甲醇(400μL)和DCM(100μL)。反应在敞口烧瓶中在环境温度搅拌1小时。粗制混合物通过反相色谱法(C18；MeCN/水-0.1％氢氧化铵作洗脱液)纯化，提供亚氨基(甲基)((1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)甲基)-λ6-硫烷酮(9mg，52％)，是白色固体；1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ10.47(s，1H)，9.20(d，J＝1.3Hz，1H)，8.68-8.63(m，1H)，8.29(d，J＝6.1Hz，1H)，6.50-6.44(m，1H)，4.88-4.79(m，1H)，4.10(d，J＝111.6Hz，1H)，3.88(s，1H)，3.70(s，1H)，3.65(s，1H)，3.54(s，2H)，3.14(s，3H)，3.02(s，1H)，2.48(s，1H)，2.04(dd，J＝17.6，9.7Hz，1H)；ES+[M+H]＝426.1。
实施例82：((1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌啶-3-基)甲基)(亚氨基)(甲基)-λ6-硫烷酮，IV-366，IV-367和IV-368
将6-(二氟甲基)-3-(4-(2,5-二甲基-3-((甲基亚磺酰基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(130mg，0.30mmol)，氨基甲酸铵(94mg，1.20mmol)和(二乙酰氧基碘)苯(293mg，0.91mmol)溶于MeOH(600μL)。反应在敞口烧瓶中在环境温度搅拌1小时。粗制混合物用DMSO稀释和通过反相色谱法纯化(C18；MeCN/水-0.1％氢氧化铵作洗脱液)。通过SFC进一步纯化提供：
((1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌啶-3-基)甲基)(亚氨基)(甲基)-λ6-硫烷酮IV-366(7.5mg，5％)；ES+[M+H]＝450.1。
[((1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌啶-3-基)甲基)(亚氨基)(甲基)-λ6-硫烷酮IV-367(8.5mg，6％)；ES+[M+H]＝450.1。
((1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌啶-3-基)甲基)(亚氨基)(甲基)-λ6-硫烷酮IV-368(11.9mg，8％)；ES+[M+H]＝450.1。
实施例83：(3-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)苄基)(亚氨基)(甲基)-λ6-硫烷酮，IV-79
将(二乙酰氧基碘)苯(51.4mg，0.16mmol)加至6-(二氟甲基)-3-(4-(3-((甲基亚磺酰基)甲基)苯基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(41mg，0.11mmol)，MgO(17.2mg，0.43mmol)，二乙酰氧基铑(1.2mg，0.005mmol)的DCM(3mL)溶液。加入2,2,2-三氟乙酰胺(24.1mg，0.21mmol)，反应在环境温度下搅拌过夜。在加入额外的MgO(17.2mg，0.43mmol)，二乙酰氧基铑(1.2mg，0.005mmol)，(二乙酰氧基碘)苯(51.4mg，0.16mmol)和2,2,2-三氟乙酰胺(24.1mg，0.21mmol)之后，在环境温度反应额外18小时随后过滤和减压浓缩。混合物通过反相色谱法(C18；MeCN/水-0.1％氢氧化铵作洗脱液)纯化，在碱性溶剂中放置除去三氟乙酰胺保护基团，提供(3-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)苄基)(亚氨基)(甲基)-λ6-硫烷酮(0.6mg，1％)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.15(d，J＝1.5Hz，1H)，9.41(d，J＝1.3Hz，1H)，9.14(d，J＝5.3Hz，1H)，8.90(s，1H)，8.86(t，J＝1.8Hz，1H)，8.61(dt，J＝7.9，1.4Hz，1H)，8.22-8.15(m，2H)，7.88(t，J＝7.8Hz，1H)，7.29(t，J＝54.2Hz，1H)，6.32(s，2H)，3.22(d，J＝1.1Hz，3H)；ES+[M+H]＝401.3。
实施例84：1-(4-(2-(6-(3-(羟基甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮，IV-308
将1-(4-(2-(6-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮(15mg，0.04mmol)，四(三苯基膦)钯(0)(2.2mg，0.002mmol)，aq.Na2CO3(28μL，2M，0.06mmol)和[3-(羟基甲基)苯基]取代硼酸(6.8mg，0.04mmol)在NMP(1mL)合并和微波加热至140℃持续2小时。混合物用DMSO(2mL)稀释和通过反相色谱法直接纯化(C18；MeCN/水-0.05％TFA作洗脱液)，提供1-(4-(2-(6-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮，是米白色固体(4.7mg，29％)；1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ10.15(d，J＝1.4Hz，1H)，9.16(d，J＝1.4Hz，1H)，8.54(s，1H)，8.34(d，J＝6.2Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.89(dt，J＝7.7，1.5Hz，1H)，7.50(t，J＝7.6Hz，1H)，7.43(dt，J＝7.7，1.4Hz，1H)，6.63(d，J＝6.3Hz，1H)，3.91(t，J＝5.2Hz，2H)，3.83-3.71(m，7H)，3.33(p，J＝1.6Hz，2H)，2.20(s，3H)；ES+[M+H]＝430.0
下述中间体用类似实施例84描述的方法制备：
3-(4-(甲硫基)嘧啶-2-基)-6-(吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪；
3-(4-(甲硫基)嘧啶-2-基)-6-(1H-吡唑-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪；
4-(3-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)苯甲酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯；
4-(6-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯。
下述化合物用类似实施例84描述的方法制备：
1-(4-(2-(6-乙烯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮IV-37；
N-(3-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)苄基)甲烷磺酰胺IV-146；
N-(3-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)苯基)甲烷磺酰胺IV-147；
((3-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)苯基)磺酰基)甲胺IV-148；
6-(二氟甲基)-3-(4-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-166；
1-(4-(2-(6-(吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮IV-289；
1-(4-(2-(6-苯基咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮IV-297；
N-(4-(3-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)苯基)乙酰胺IV-298；
1-(4-(2-(6-(3-乙氧基苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮IV-299；
1-(4-(2-(6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮IV-300；
2-(3-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)苄腈IV-301；
1-(4-(2-(6-(4-(羟基甲基)苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮IV-302；
4-(3-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)苯甲酰胺IV-303；
1-(4-(2-(6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮IV-307；
1-(4-(2-(6-(3-羟基苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮IV-309；
2-(4-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)乙-1-醇IV-431；
3-(4-(1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-448；
3-(4-(1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-449。
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实施例85：(3-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)苯基)(哌嗪-1-基)甲酮，IV-150
将4-(3-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)苯甲酰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(20mg，0.037mmol)溶于DCM(1mL)和加入TFA(0.1mL)。在环境温度搅拌3小时之后，减压浓缩反应混合物，提供(3-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)苯基)(哌嗪-1-基)甲酮三氟乙酸盐(2.2mg，11％)；ES+[M+H]＝436.3。
下述化合物用类似实施例85描述的方法制备：
6-(二氟甲基)-3-(4-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-149。
实施例86：顺式-6-溴-3-(4-(4-乙基-2-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪，IV-390
向微波瓶加入6-溴-3-(4-(2-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(20mg，0.045mmol)，乙醛(20μL，0.36mmol)和AcOH(5μL，0.09mmol)/THF(0.5mL)。反应在环境温度搅拌10分钟随后加入Na(OAc)3BH(238mg，1.12mmol)。在1小时之后过滤反应混合物，用DMSO稀释和通过反相色谱法直接纯化(C18；MeCN/水-0.1％氢氧化铵作洗脱液)，提供6-溴-3-[4-[4-乙基-2-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基]嘧啶-2-基]咪唑并[1,2-a]吡嗪(7.9mg，37％)；ES+[M+H]＝470.3。
下述化合物用类似实施例86描述的方法制备：
顺式-6-溴-3-(4-(4-乙基-3-甲基-2-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-391；
顺式-6-溴-3-(4-(2,4-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-392；
顺式-6-溴-3-(4-(3,4-二甲基-2-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-393。
下述化合物用类似实施例86描述的方法制备和通过手性SFC额外纯化：
顺式-6-溴-3-(4-(4-乙基-2-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-401；
顺式-6-溴-3-(4-(4-乙基-2-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-402；
实施例87：3-(6-(1H-吲哚-6-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪，IV-1
将3-(6-氯吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(35mg，0.152mmol)，1H-吲哚-4-基取代硼酸(29.3mg，0.18mmol)，四(三苯基膦)钯(0)(8.8mg，0.008mmol)，2M aq.Na2CO3(228μL，0.46mmol)和二噁烷(1mL)一起混合和在90℃加热16小时。混合物用EtOAc稀释和用水和盐水洗涤。干燥有机层(MgSO4)和减压浓缩。通过反相色谱法纯化(C18；MeCN/水/0.05％ TFA作洗脱液)，提供3-(6-(1H-吲哚-6-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪，是淡黄色固体(11mg，22％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.40(s，1H)，9.92(dd，J＝4.7，1.4Hz，1H)，9.23(d，J＝1.4Hz，1H)，8.74(s，1H)，8.21-7.96(m，3H)，7.86(d，J＝6.7Hz，1H)，7.66-7.54(m，2H)，7.51(t，J＝2.7Hz，1H)，7.30(t，J＝7.7Hz，1H)，6.87(s，1H)。
下述中间体用类似实施例87描述的方法制备：
6-(二氟甲基)-3-(4-(3-(甲基亚磺酰基)苯基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪。
下述化合物用类似实施例87描述的方法制备：
6-(二氟甲基)-3-(4-(1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-153；
6-(二氟甲基)-3-(4-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-154；
2-(3-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)苯基)乙酰胺IV-155；
1-(4-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙-1-酮IV-156；
2-(3-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)苯基)乙腈IV-157；
6-(二氟甲基)-3-(4-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-158；
(3-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)苯基)甲胺IV-159；
N-(3-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)苄基)甲烷磺酰胺IV-160；
3-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)苯酚IV-161；
(3-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)苯基)甲醇IV-162；
3-(4-(环戊-1-烯-1-基)嘧啶-2-基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-163；
(5-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)噻吩-2-基)甲醇IV-175；
3-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4-氟苯甲酰胺IV-176；
3-(6-(1H-吲哚-4-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺IV-225；
3-(6-(1H-吲哚-4-基)吡啶-2-基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-233；
3-(6-(1H-吲哚-4-基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-腈IV-234。
实施例88：(3-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)苯基)(亚氨基)(甲基)-λ6-硫烷酮，IV-79
步骤1：6-(二氟甲基)-3-(4-(3-(甲基亚磺酰基)苯基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪
将3-(4-氯嘧啶-2-基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(30mg，0.107mmol)，(3-甲基亚磺酰基苯基)取代硼酸(19.6mg，0.11mmol)，2MNaHCO3(266μL，0.53mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(12.3mg，0.011mmol)在二噁烷(3mL)中的混合物在60℃加热3小时随后减压浓缩。残余物在DCM与水间分配，有机萃取物干燥(MgSO4)和减压浓缩，提供6-(二氟甲基)-3-(4-(3-(甲基亚磺酰基)苯基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪，其不加进一步纯化地使用。
步骤2：(3-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)苯基)(亚氨基)(甲基)-λ6-硫烷酮
向6-(二氟甲基)-3-(4-(3-(甲基亚磺酰基)苯基)嘧啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(41mg，0.11mmol)，氧化镁(17.2mg，0.43mmol)，二乙酰氧基铑(1.2mg，0.0053mmol)在DCM(3mL)中的混合物加入(二乙酰氧基碘)苯(51.4mg，0.16mmol)和2,2,2-三氟乙酰胺(24.1mg，0.21mmol)。搅拌混合物16小时随后加入额外的氧化镁(17.2mg，0.43mmol)，二乙酰氧基铑(1.2mg，0.0053mmol)，(二乙酰氧基碘)苯(51.4mg，0.16mmol)，2,2,2-三氟乙酰胺(24.1mg，0.21mmol)。反应再搅拌24小时随后过滤和减压浓缩。残余物通过反相色谱法直接纯化(C18；MeCN/水-0.1％氢氧化铵作洗脱液)。级分在碱性介质中放置，导致三氟乙酰胺基团脱保护，提供(3-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)苯基)(亚氨基)(甲基)-λ6-硫烷酮(0.6mg，1.1％，2步)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.15(d，J＝1.5Hz，1H)，9.41(d，J＝1.3Hz，1H)，9.14(d，J＝5.3Hz，1H)，8.90(s，1H)，8.86(t，J＝1.8Hz，1H)，8.61(dt，J＝7.9，1.4Hz，1H)，8.22-8.15(m，2H)，7.88(t，J＝7.8Hz，1H)，7.29(t，J＝54.2Hz，1H)，6.32(s，2H)，3.22(d，J＝1.1Hz，3H)；ES+[M+H]＝401.3。
实施例89：3-(4-(3-((1H-吡唑-4-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪，IV-635
步骤1：3-(1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)丙醛
将3-[1-[2-[6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]嘧啶-4-基]吡咯烷-3-基]丙-1-醇(552mg，1.41mmol)悬浮于DCM(50mL)，混合物冷却至0℃。加入Dess-Martin高碘试剂(660mg，1.56mmol)，让反应混合物温热至环境温度过夜。加入饱和aq.NaHCO3和饱和aq.Na2S2O3 1:1混合物(共100mL)猝灭反应和激烈搅拌10分钟。分层和水相用DCM萃取。经合并的有机物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤和减压浓缩，提供3-(1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)(517mg，91％)，是米白色固体；ES+[M+H]＝391.0。
步骤2：3-(4-(3-((1H-吡唑-4-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪
将3-(1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-基)(517mg，1.29mmol)悬浮于DMF(10mL)和温热至40℃。加入DMF-DMA(400μL，3.01mmol)，所得褐色溶液在80℃搅拌过夜随后冷却至环境温度和减压浓缩。残余物悬浮于EtOH(10mL)和加入水合肼(130μL，2.65mmol)，混合物加热至45℃。在3小时之后反应混合物冷却至环境温度和减压除去溶剂。残余物分散于DMSO和通过反相色谱法直接纯化(C18；MeCN/水-0.05％TFA作洗脱液)，提供3-(4-(3-((1H-吡唑-4-基)甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪，(17.4mg，3％)，是淡黄色固体；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.58(s，1H)，10.38(d，J＝13.3Hz，1H)，9.36(d，J＝1.3Hz，1H)，8.66(s，1H)，8.32(d，J＝5.6Hz，1H)，7.58(br s，1H)，7.40(br s，1H)，6.50(d，J＝6.0Hz，1H)，3.92-3.81(m，1H)，3.67-3.50(m，2H)，3.49-3.34(m，1H)，2.63-2.55(m，3H)，2.15(br s，1H)，1.82-1.70(m，1H)。ES+[M+H]＝415.0。
实施例90：2-((6-(2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)-2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)氧基)乙-1-醇，IV-640
将3-[4-氯-6-[2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基]嘧啶-2-基]-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(40mg，0.084mmol)，乙二醇(15μL，0.27mmol)和叔丁醇钠(30mg，0.31mmol)在DME(2mL)中的混合物在80℃搅拌18小时。反应混合物通过反相色谱法直接纯化(C18；MeCN/水-0.1％氢氧化铵作洗脱液)，提供2-((6-(2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)-2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)氧基)乙-1-醇(2mg，4％)；ES+[M+H]＝502.4。
实施例91：3-(4-(2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)-6-甲氧基嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪，IV-593
将3-[4-氯-6-[2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基]嘧啶-2-基]-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(20mg，0.042mmol)和NaOMe(15mg，0.28mmol)在甲醇(500μL)中的混合物在100℃搅拌18小时。让反应混合物冷却至环境温度和通过反相色谱法直接纯化(C18；MeCN/水-0.1％氢氧化铵作洗脱液)，提供3-[4-[2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基]-6-甲氧基-嘧啶-2-基]-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(3mg，15％)；1HNMR(500MHz，甲醇-d4)δ10.30(s，1H)，9.20(s，1H)，8.67(s，1H)，7.74(s，2H)，6.08(s，1H)，5.00-4.80(掩蔽的，2H)，4.39(m，1H)，4.06(s，3H)，3.15(m，1H)，2.90(m，1H)，1.35(d，3H)，1.14(d，3H)；ES+[M+H]＝474.3。
实施例92：((6-(2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)-2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)亚氨基)二甲基-λ6-硫烷酮，IV-648
将3-[4-氯-6-[2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基]嘧啶-2-基]-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(50mg，0.10mmol)，亚氨基二甲基-λ6-硫烷酮(10mg，0.10mmol)，Xantphos(6mg，0.010mmol)和碳酸铯(40mg，0.12mmol)溶于1,4-二噁烷(1mL)，和加入三(亚苄基丙酮)二钯(0)(5mg，0.0055mmol)。反应混合物脱气和在回流下搅拌18小时随后减压浓缩。通过反相色谱法纯化(C18；MeCN/水-0.1％氢氧化铵作洗脱液)，提供((6-(2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)-2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)亚氨基)二甲基-λ6-硫烷酮(10mg，17％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.68(s，1H)，10.32(m，1H)，9.34(m，1H)，8.66(m，1H)，7.70-7.48(m，2H)，5.97(m，1H)，5.01-4.71(m，1H)，4.05(m，2H)，3.45(m，6H)，2.85(m，1H)，2.50(掩蔽的，2H)，1.16(m，3H)，0.91(m，3H)；ES+[M+H]＝535.3。
实施例93：2-(3,6-二甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-4-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙-1-醇，IV-636
将3-[4-[2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基]嘧啶-2-基]-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(10mg，0.023mmol)，2-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基乙醛(8μL，0.042mmol)和AcOH(2μL，0.04mmol)在THF(1mL)中的混合物在环境温度搅拌10分钟随后加入Na(OAc)3BH(140mg，0.66mmol)。在1小时之后，加入硼氢化钠(50mg，1.32mmol)，反应加热至45℃持续3小时。加入1M盐酸(800μL，0.80mmol)猝灭反应，过滤和通过反相色谱法直接纯化(C18；MeCN/水-0.05％ TFA作洗脱液)，提供2-(3,6-二甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-4-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙-1-醇(5.2mg，28％)；1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ10.24(s，1H)，9.20(d，J＝1.5Hz，1H)，8.69(s，1H)，8.45(d，J＝6.3Hz，1H)，7.86(s，2H)，7.41(s，2H)，6.89(d，J＝6.2Hz，1H)，5.01(s，2H)，3.87-3.63(m，2H)，3.53-3.34(m，4H)，3.20-3.05(m，1H)，1.61(d，J＝6.3Hz，3H)，1.47(d，J＝7.0Hz，3H)；ES+[M+H]＝488.4。
实施例94：3-(4-(3,4-二甲基-5-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪，IV-195
将3-[4-[3-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基]嘧啶-2-基]-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(9.6mg，0.017mmol)，甲醛(2.8mg，2.6μL，0.035mmol)和AcOH(1.0mg，1μL，0.017mmol)的THF(376μL)溶液在环境温度搅拌10分钟随后加入Na(OAc)3BH(7.3mg，0.035mmol)。反应在环境温度搅拌10分钟随后加入额外的Na(OAc)3BH(7.3mg，0.035mmol)，随后以10分钟间隔加入额外的两份Na(OAc)3BH(各7.3mg，0.035mmol)。过滤反应混合物，用DMSO稀释和通过反相色谱法纯化(C18；MeCN/水-0.05％ TFA作洗脱液)，提供3-(4-(3,4-二甲基-5-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(7.5mg，68％)；1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ10.34-10.23(m，1H)，9.21(dd，J＝1.3，0.7Hz，1H)，8.71(s，1H)，8.51(d，J＝6.3Hz，1H)，7.92(s，2H)，6.96(d，J＝6.3Hz，1H)，4.88(s，2H)，4.62-4.44(m，1H)，3.71(t，J＝13.1Hz，1H)，3.62-3.47(m，1H)，3.36-3.32(m，1H)，2.80(s，3H)，1.60(d，J＝6.4Hz，3H)；ES+[M+H]＝444.3。
下述化合物用类似实施例94描述的方法制备：
3-(4-(4-乙基-2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-292。
下述化合物用类似实施例94描述的方法制备和通过手性SFC进一步纯化：
3-(4-(4-乙基-2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(全部顺式非对映异构体)IV-295；
3-(4-(4-乙基-2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(全部顺式非对映异构体)IV-296；
实施例95：3-(4-(3-(5-氯-1H-吡唑-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪，IV-601
步骤1：N,N-二甲基-4-(1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)-1H-吡唑-1-磺酰胺
向炉干的烧瓶加入3-(4-(3-(1H-吡唑-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(76mg，0.18mmol)和THF(1mL)和溶液在氮下在-5℃搅拌。加入氢化钠(8.8mg，60％w/w，0.22mmol)，反应在0℃搅拌30分钟随后滴加N,N-二甲基氨磺酰氯(25μL，0.23mmol)。反应在0℃搅拌30分钟随后用异丙醇和饱和NaHCO3水溶液淬灭。混合物用DCM萃取和有机层通过分相器柱和减压浓缩。残余物通过柱色谱法(二氧化硅，用0-15％ DCM/MeOH梯度洗脱)纯化，提供N,N-二甲基-4-(1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)-1H-吡唑-1-磺酰胺(19.9mg，10％)；ES+[M+H]＝522.1。
步骤2：5-氯-N,N-二甲基-4-(1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)-1H-吡唑-1-磺酰胺
将N,N-二甲基-4-(1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)-1H-吡唑-1-磺酰胺(19.9mg，0.018mmol)溶于THF(1mL)和冷却至-78℃。加入LiHMDS(26μL，1M，0.026mmol)，反应在-78℃搅拌30分钟随后加入六氯乙烷(8mg，0.034mmol)的THF(1mL)溶液。在1小时之后反应温热至环境温度和搅拌过夜随后用饱和aq.NH4Cl淬灭和用EtOAc稀释。分层，水层用EtOAc(x 3)萃取和经合并的有机层通过分相器柱和减压浓缩。残余物通过柱纯化(二氧化硅，用0-100％EtOAc/石油醚洗脱)，提供5-氯-N,N-二甲基-4-(1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)-1H-吡唑-1-磺酰胺(4mg，36％)；ES+[M+H]＝556.3。
步骤3：3-(4-(3-(5-氯-1H-吡唑-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪
将TFA(0.1mL，1.30mmol)加至5-氯-N,N-二甲基-4-(1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)-1H-吡唑-1-磺酰胺(4mg，0.006mmol)的DCM(2mL)溶液。反应在环境温度搅拌30分钟随后减压浓缩，用DMSO稀释和通过反相色谱法直接纯化(C18；MeCN/水-0.1％氢氧化铵作洗脱液)，提供3-(4-(3-(5-氯-1H-吡唑-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(1.2mg，34％)；1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ10.35-10.31(m，1H)，9.18(dd，J＝1.4，0.7Hz，1H)，8.64(s，1H)，8.33(d，J＝6.4Hz，1H)，7.66-7.61(m，1H)，6.77(d，J＝6.4Hz，1H)，4.62(s，2H)，3.26-3.09(m，2H)，2.81(tt，J＝11.0，3.8Hz，1H)，2.18-2.11(m，1H)，1.97-1.66(m，3H)，1.28(s，1H)；ES+[M+H]＝449.0。
实施例96：3-(4-(3-(5-氯-1H-吡唑-4-基)-5-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪，IV-651和IV-652
步骤1：2-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)吡嗪
将2-氯-6-甲基-吡嗪(2.06g，16.02mmol)，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯(5.18g，17.6mmol)，Pd(dppf)Cl2 DCM(654mg，0.80mmol)和aq.Na2CO3(20mL，2M，40.1mmol)/1,4-二噁烷(80mL)在90℃加热16小时。反应冷却至环境温度，用EtOAc稀释，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)和减压浓缩。通过柱色谱法纯化(二氧化硅，用0-100％ EtOAc/石油醚洗脱)，提供2-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)吡嗪，是白色固体(1.97g，77％)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ13.19(s，1H)，8.79(s，1H)，8.41(s，1H)，8.29(s，1H)，8.25-7.98(m，1H)，2.49(s，3H)。
步骤2：4-(6-甲基吡嗪-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯
将Et3N(1.37g，1.89mL，13.5mmol)，Boc2O(3.22g，14.8mmol)和DMAP(150mg，1.23mmol)加至2-甲基-6-(1H-吡唑-4-基)吡嗪(1.97g，12.3mmol)的THF(60mL)溶液。反应在环境温度搅拌3小时随后用EtOAc稀释和用1M HCl洗涤。有机物进行干燥(MgSO4)和减压浓缩，和残余物通过柱色谱法纯化(二氧化硅，用0-100％ EtOAc/石油醚洗脱)，提供4-(6-甲基吡嗪-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯，是白色固体(2.84g，89％)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.98(s，1H)，8.93(d，J＝0.7Hz，1H)，8.43(s，1H)，8.40(d，J＝0.7Hz，1H)，2.53(s，3H)，1.62(s，9H)。
步骤3：5-氯-4-(6-甲基吡嗪-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯
将LiHMDS(1.56mL，1M，1.56mmol)滴加至在-78℃搅拌的4-(6-甲基吡嗪-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯(270mg，1.04mmol)的THF(5.1mL)溶液。在30分钟之后加入1,1,1,2,2,2-六氯乙烷(491mg，2.07mmol)/THF(2.5mL)和反应在-78℃搅拌1小时然后在环境温度进行1小时。反应用饱和aq.NH4Cl淬灭，用EtOAc萃取，干燥(MgSO4)，过滤和减压浓缩。通过柱色谱法纯化(二氧化硅，用0-100％ EtOAc/石油醚洗脱)，提供5-氯-4-(6-甲基吡嗪-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯，是白色固体(223mg，73％)；1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ8.98(s，1H)，8.62(s，1H)，8.40(s，1H)，2.60(s，3H)，1.68(s，9H)。
步骤4：5-氯-4-(6-甲基哌嗪-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯
将5-氯-4-(6-甲基吡嗪-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯(220mg，0.75mmol)，二溴锌(67.3mg，16.0μL，0.30mmol)和PtO2(34.4mg，0.15mmol)悬浮于甲醇(15mL)和加入HCl(1.24mL，3M，3.73mmol)。混合物脱气和在H2气球下搅拌。在2小时之后反应过滤通过C盐和浓缩，提供5-氯-4-(6-甲基哌嗪-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯，是盐酸盐且是单一非对映体(250mg，100％)；ES+[M+H]＝301.2。
步骤5：3-(4-(3-(5-氯-1H-吡唑-4-基)-5-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪
将3-(4-氯嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(100mg，0.33mmol)，5-氯-4-(6-甲基哌嗪-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯(盐酸盐)(169mg，0.50mmol)和DIPEA(300μL，1.72mmol)在DMF(1.7mL)中合并，加热至80℃。在2小时之后，加入2M aq.KOH(850μL，1.70mmol)和继续加热1小时。反应过滤和通过反相色谱法直接纯化(C18；MeCN/水-0.05％ TFA作洗脱液)。通过手性SFC额外纯化提供：
IV-651：3-[4-[3-(5-氯-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-哌嗪-1-基]嘧啶-2-基]-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(4.0mg，18％)，是三氟乙酸盐；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.40(s，1H)，10.19(s，1H)，9.68-9.43(m，1H)，9.38(s，1H)，9.18-8.94(m，1H)，8.80(s，1H)，8.54(d，J＝6.2Hz，1H)，8.12(s，1H)，7.08(d，J＝6.3Hz，1H)，5.21-4.51(m，2H)，4.50-4.36(m，1H)，3.75-3.63(m，2H)，3.20-3.06(m，1H)，1.36(d，J＝6.4Hz，3H)；ES+[M+H]＝464.2。
和
IV-652：3-[4-[3-(5-氯-1H-吡唑-4-基)-5-甲基-哌嗪-1-基]嘧啶-2-基]-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(3.9mg，17％)；ES+[M+H]＝464.2。
实施例97：N-(((3S,5S)-1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)吡啶-2-基)-4,4-二氟-5-甲基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺，IV-275
将3-(6-氯吡啶-2-基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(23.0mg，0.08mmol)，N-(((3S,5S)-4,4-二氟-5-甲基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺(10.0mg，0.04mmol)和叔丁醇钠(8.0mg，0.08mmol)悬浮于二噁烷(400μL)和用氮气吹扫数分钟。加入(2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基)]钯(II)氯化物(2.5mg，0.004mmol)，混合物在125℃微波加热70分钟然后在加热块中在160℃进行3天。在该时间之后过滤混合物，用DMSO稀释和通过反相色谱法直接纯化(C18；MeCN/水-0.05％ TFA作洗脱液)，提供N-(((3S,5S)-1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)吡啶-2-基)-4,4-二氟-5-甲基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺(0.8mg，4％)；1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ10.06(s，1H)，9.12(d，J＝1.3Hz，1H)，8.43(s，1H)，7.74(dd，J＝8.6，7.5Hz，1H)，7.38-7.34(m，1H)，7.10-6.83(m，2H)，4.64-4.50(m，2H)，3.56(dd，J＝13.7，3.9Hz，1H)，3.14(dd，J＝13.7，9.3Hz，1H)，3.03-2.97(m，1H)，2.96(s，3H)，2.94-2.86(m，1H)，2.38-2.07(m，2H)，1.13(d，J＝6.7Hz，3H)。
实施例98：2-(1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)-1,3,4-噻二唑，IV-671
将2-溴-5-(3-吡啶基)-1,3,4-噻二唑(100mg，0.41mmol)的EtOH(10mL)和TFA(200μL，2.60mmol)溶液通过H-cube(5％钯/碳柱，100℃，100atm H2，0.5mL/min)，混合物循环2小时。残余物再溶于NMP(1mL)和加入DIPEA(100μL，0.57mmol)和3-(4-氯嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(10mg，0.033mmol)。混合物在80℃搅拌2小时随后过滤，稀释于乙腈/水(3:1)和通过反相色谱法纯化(C18；MeCN/水-0.1％氢氧化铵作洗脱液)，提供2-(1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)-1,3,4-噻二唑(0.7mg，0.4％)；1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ10.33(s，1H)，9.40(s，1H)，9.20(d，J＝1.4Hz，1H)，8.67(s，1H)，8.37(d，J＝6.3Hz，1H)，6.85(d，J＝6.4Hz，1H)，4.74(s，1H)，4.33(s，1H)，3.72(dd，J＝13.3，9.5Hz，1H)，3.61(dd，J＝8.9，5.1Hz，1H)，3.52-3.42(m，1H)，2.38(dd，J＝13.1，4.4Hz，1H)，2.16-2.05(m，1H)，1.98(dt，J＝8.6，4.4Hz，1H)，1.89-1.75(m，1H)；ES+[M+H]＝433.1。
实施例99：3-(4-(2-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪，IV-688和IV-689
步骤1：2-甲基-3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯
将2-甲基-3-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(580mg，2.91mmol)的THF(3mL)溶液冷却至-78℃和滴加[二(三甲基甲硅烷基)氨基]锂(3.78mL，1M，3.78mmol)。在该温度30分钟之后，将N-(5-氯-2-吡啶基)-1,1,1-三氟-N-(三氟甲基磺酰基)甲烷磺酰胺(1.49g，3.78mmol)的THF(3mL)溶液加入。在-78℃搅拌混合物1小时随后加2M aq.Na2CO3(2mL)猝灭和在4℃储存过夜。混合物在EtOAc与饱和NaHCO3溶液间分配，分层和有机层干燥(MgSO4)和减压浓缩，提供2-甲基-3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯，是琥珀色油状物，其不加进一步纯化地使用。
步骤2：2-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯
将2-甲基-3-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(964mg，2.91mmol)，2M aq.Na2CO3(3.20mL，6.40mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑-1-羧酸叔丁酯(1.07g，3.64mmol)在二噁烷(15mL)中合并，混合物脱气。加入四(三苯基膦)钯(0)(336mg，0.291mmol)和混合物在氮下加热至80℃。在1.5小时之后，加入2M aq.LiOH(2.91mL，5.82mmol)，温度增加至100℃。在1.5小时之后冷却反应和稀释于饱和aq.NaHCO3和乙酸乙酯。分层，有机层干燥(MgSO4)和减压浓缩。通过柱色谱法纯化(二氧化硅，用0-70％乙酸乙酯/石油醚洗脱)，提供2-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(498mg，69％，2步)；ES+[M+H]＝250.2。
步骤3：4-(2-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑
向2-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(250mg，1.003mmol)的DCM(3mL)溶液加入TFA(1mL，13.0mmol)。在环境温度搅拌反应混合物40分钟随后减压浓缩。将钯/碳(106.7mg，10％w/w，0.100mmol)和甲醇加至残余物，混合物在Parr氢化器上在60psi氢压下在环境温度振摇2小时。过滤通过C盐，提供4-(2-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑，将其用于后续步骤而不加进一步纯化。
步骤4：3-(4-(2-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪
将4-(2-甲基吡咯烷-3-基)-1H-吡唑(53.8mg，0.20mmol)，DIPEA(88μL，0.51mmol)和3-(4-氯嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(50.7mg，0.17mmol)的NMP(1mL)溶液在90℃在密封管中加热3小时。反应冷却至环境温度，用DMSO稀释和通过反相色谱法纯化(C18；MeCN/水-0.1％氢氧化铵作洗脱液)，提供：
IV-688：3-(4-(2-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(19mg，26％)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.71(s，1H)，10.34(s，1H)，9.36(s，1H)，8.68(s，1H)，8.35(d，J＝6.4Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.46(s，1H)，6.67-6.42(m，1H)，4.44(d，J＝205.3Hz，1H)，3.78(d，J＝89.4Hz，1H)，3.59-3.39(m，1H)，2.36(d，J＝47.5Hz，2H)，1.26(d，J＝11.7Hz，1H)，1.03-0.84(m，3H)；ES+[M+H]＝415.3。
和
IV-689：3-(4-(2-甲基-3-(1H-吡唑-4-基)吡咯烷-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(4mg，6％)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.63(s，1H)，10.34(s，1H)，9.35(d，J＝1.4Hz，1H)，8.67(s，1H)，8.35(d，J＝6.0Hz，1H)，7.49(d，J＝95.5Hz，2H)，6.53(s，1H)，4.22(d，1H)3.59(s，2H)，2.16-1.92(m，1H)，1.34(d，J＝95.4Hz，5H)；ES+[M+H]＝415.3。
实施例100：1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-甲基哌啶-3-甲酰胺，IV-107
步骤1：1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-甲基哌啶-3-羧酸甲酯
向圆底烧瓶加入3-(4-氯嘧啶-2-基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(30mg，0.1044mmol)，1-哌嗪-1-基-乙酮(20.2mg，0.104mmol)和DIPEA(54.5μL，0.3132mmol)/NMP(0.2mL)。密封容器然后在80℃搅拌20分钟。反应混合物冷却至环境温度，混合物过滤通过Whatman 0.45μM注射器滤器和用DMSO稀释。溶液通过反相色谱法(C18；MeCN/水-0.05％TFA作洗脱液)纯化。然后合并产品级分和冻干，提供1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-甲基哌啶-3-羧酸甲酯
步骤2：1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-甲基哌啶-3-甲酰胺
向微波瓶加入1-[2-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]嘧啶-4-基]-5-甲基-哌啶-3-羧酸甲酯(42mg，0.1044mmol)/NMP(0.2mL)和NH4OH(大约610mg，677.6μL，5.220mmol)。密封容器然后在100℃加热3天。反应混合物冷却至环境温度，然后过滤和用DMSO稀释。所得溶液通过反相色谱法(C18；MeCN/水-0.05％ TFA作洗脱液)纯化。合并产品级分和冻干，提供1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-甲基哌啶-3-甲酰胺(0.6mg，0.88％)，是2:1非对映体混合物；MS m/z：388.3(M+H)+。
实施例101：3-(4-((8aS)-4-(1H-吡唑-4-基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪，IV-679
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步骤1：1-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2-溴乙-1-酮
在N2下将溴(390μL，7.570mmol)滴加至冰冷的1-(1-苄基吡唑-4-基)乙酮(1.5g，7.491mmol)的氯仿(20mL)溶液。在5分钟之后，除去冰浴和反应混合物在环境温度搅拌20小时。在该时间之后，加入额外的溴(0.2mL，0.39mmol)和反应混合物在环境温度再搅拌24小时。反应混合物通过加入30mL饱和NaHCO3溶液猝灭。有机层用饱和NaHCO3水溶液，盐水进一步洗涤，在MgSO4上干燥和减压浓缩。粗制物质通过柱色谱法(二氧化硅，0-100％ EtOAc/己烷)纯化，提供1-(1-苄基吡唑-4-基)-2-溴-乙酮(1.34g，61％)，是黄色油状物；MS m/z281.1(M+H)+。
步骤2：(S)-2-(((2-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代乙基)((苄氧基)羰基)氨基)甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将1-(1-苄基吡唑-4-基)-2-溴-乙酮(280mg，0.95mmol)溶于DCM(10mL)随后加入(2S)-2-(氨基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(200mg，1.00mmol)和三乙胺(150μL，1.08mmol)。所得溶液在环境温度搅拌1小时。加入CBz-Cl(130μL，0.91mmol)和Et3N(400μL，2.87mmol)，所得混合物搅拌90分钟然后减压浓缩。粗制混合物通过柱色谱法(二氧化硅，0-100％EtOAc/石油醚，加载于DCM)纯化。合并产品级分和减压浓缩，提供(2S)-2-[[苄氧基羰基-[2-(1-苄基吡唑-4-基)-2-氧代-乙基]氨基]甲基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(240mg，47％)；MSm/z 533.2(M+H)+。
步骤3：(S)-4-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-6,7,8,8a-四氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-羧酸苄酯
将(2S)-2-[[苄氧基羰基-[2-(1-苄基吡唑-4-基)-2-氧代-乙基]氨基]甲基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(240mg，0.45mmol)溶于DCM(3mL)然后冷却至0℃。然后缓慢加入TFA(2mL)，反应混合物温热至环境温度。在3小时之后与DCM减压浓缩反应混合物以共蒸残余TFA(x 5)。粗制橙色残余物溶于DCE(5mL)然后加入乙酸(20μL，0.35mmol)随后Na(OAc)3BH(300mg，1.42mmol)。所得混合物在环境温度搅拌30分钟。反应混合物然后用饱和NaHCO3水溶液淬灭随后分离和用DCM(2x 40mL)萃取。经合并的有机萃取物用盐水洗涤(20mL)，通过疏水筛板和浓缩，提供(8aS)-4-(1-苄基吡唑-4-基)-6,7,8,8a-四氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸苄酯(150mg，80％)，是无色胶状物；MS m/z 415.3(M+H)+。
步骤4：3-(4-((8aS)-4-(1H-吡唑-4-基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪
将(8aS)-4-(1-苄基吡唑-4-基)-6,7,8,8a-四氢-1H-吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-羧酸苄酯(40mg，0.097mmol)，润湿Pd/C(Degussa，15mg，10％w/w，0.014mmol)和浓HCl(40μL，12M，0.480mmol)分散于甲醇(2mL)和在环境温度搅拌22小时在H2气球下搅拌24小时。通过C盐滤出催化剂和部分浓缩滤液，提供粗制(8aS)-4-(1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4,6,7,8,8a-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪。将粗制(8a,S)-4-(1H-吡唑-4-基)-1,2,3,4,6,7,8,8a-八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪溶于NMP(1mL)和加入DIPEA(100μL，0.5741mmol)和3-(4-氯嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(30mg，0.1001mmol)和在90℃搅拌3小时。物质通过反相色谱法(C18；MeCN/水-0.1％氢氧化铵作洗脱液)纯化，提供：3-(4-((8aS)-4-(1H-吡唑-4-基)六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(三氟乙酸盐)(2.4mg，4％)；MS m/z 456.3(M+H)+。
实施例102：3-(4-(3-((1H-吡唑-4-基)氧基)吡咯烷-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪，IV-695
步骤1：3-((1-苄基-1H-吡唑-4-基)氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
向密封小瓶加入3-溴吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(480mg，1.92mmol)，1-苄基吡唑-4-醇(330mg，1.89mmol)，和K2CO3(850mg，6.15mmol)/DMF(3mL)和反应在110℃搅拌4小时。粗制混合物通过柱色谱法直接纯化(二氧化硅，用0-100％ EtOAc/石油醚洗脱)，提供3-((1-苄基-1H-吡唑-4-基)氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(260mg，40％)，是淡褐色固体；ES+[M+H]＝344.3。
步骤2：4-(吡咯烷-3-基氧基)-1H-吡唑
将3-((1-苄基-1H-吡唑-4-基)氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(68mg，0.20mmol)，钯/碳(10％w/w润湿，Degussa，35mg，0.033mmol)和浓HCl(100μL，12M，1.20mmol)溶于甲醇(2mL)和混合物在环境温度在氢气球下搅拌22小时。反应过滤通过C盐和减压浓缩。残余物溶于DCM(2mL)和加入TFA(1.5mL，19.5mmol)。在环境温度搅拌4小时之后减压浓缩反应，提供4-(吡咯烷-3-基氧基)-1H-吡唑，将其直接用于后续步骤。
步骤3：3-(4-(3-((1H-吡唑-4-基)氧基)吡咯烷-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪
将粗制4-(吡咯烷-3-基氧基)-1H-吡唑溶于DMSO(1mL)，和加入DIPEA(200μL，1.15mmol)和3-(4-氯嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(30.0mg，0.099mmol)。反应在90℃搅拌3小时。混合物通过反相色谱法纯化(C18；MeCN/水-0.1％氢氧化铵作洗脱液)，提供3-(4-(3-((1H-吡唑-4-基)氧基)吡咯烷-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(23.5mg，57％，3步)；1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ10.44(d，J＝5.2Hz，1H)，9.18(s，1H)，8.64(d，J＝3.8Hz，1H)，8.34-8.21(m，1H)，7.40(s，2H)，6.50(s，1H)，4.93(s，1H)，4.56(s，1H)，3.91(d，J＝9.2Hz，1H)，3.77-3.58(m，1H)，2.43(s，1H)，2.32(d，J＝16.0Hz，1H)，1.30(d，J＝6.7Hz，1H)；ES+[M+H]＝417.3。
实施例103：6-(二氟甲基)-3-[4-[(3S)-3-(氨磺酰基氨基)-1-哌啶基]嘧啶-2-基]咪唑并[1,2-a]吡嗪，IV-179
步骤1：(S)-1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-胺
将3-(4-氯嘧啶-2-基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(30mg，0.11mmol)，N-[(3S)-3-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯(42.66mg，0.21mmol)和DIPEA(68.82mg，92.75μL，0.53mmol)溶于NMP和微波加热至120℃持续30分钟。加入TFA(0.2mL)和所得混合物在环境温度搅拌1小时然后混合物在100℃微波加热30分钟。反应混合物然后用DMSO(2mL)稀释和通过反相色谱法纯化(C18；MeCN/水-0.05％ TFA作洗脱液)。残余油性固体然后直接用于反应(20.0mg，34％)；MS m/z 446.1(M+H)+。
步骤2：6-(二氟甲基)-3-[4-[(3S)-3-(氨磺酰基氨基)-1-哌啶基]嘧啶-2-基]咪唑并[1,2-a]吡嗪
将(3S)-1-[2-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]嘧啶-4-基]哌啶-3-胺(10mg，0.029mmol)和磺酰胺(27.83mg，17.27μL，0.290mmol)在二噁烷(1mL)中合并，和在密封管中加热至100℃持续1小时。反应混合物冷却至环境温度，加入DMSO(1mL)和混合物通过反相色谱法直接纯化(C18；MeCN/水-0.05％ TFA作洗脱液)，提供6-(二氟甲基)-3-[4-[(3S)-3-(氨磺酰基氨基)-1-哌啶基]嘧啶-2-基]咪唑并[1,2-a]吡嗪(3.6mg，23％)；1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ9.96(d，J＝1.4Hz，1H)，9.26(d，J＝1.4Hz，1H)，8.71(s，1H)，8.29(d，J＝7.0Hz，1H)，6.97-6.87(m，2H)，4.45(s，1H)，4.18(s，1H)，3.63(d，J＝19.7Hz，1H)，3.61-3.52(m，3H)，2.18(s，1H)，1.77(s，2H)；MS m/z 425.1(M+H)+。
下述化合物用类似实施例103的方法制备：
6-(二氟甲基)-3-[4-[(3R)-3-(氨磺酰基氨基)-1-哌啶基]嘧啶-2-基]咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-181。
实施例104：(3S)-N-(二氨基-羟基-氧代-λ6-硫烷基)-1-[2-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]嘧啶-4-基]哌啶-3-胺，IV-180
将(3S)-1-[2-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]嘧啶-4-基]哌啶-3-胺(10mg，0.029mmol)和磺酰胺(27.83mg，17.27μL，0.290mmol)在二噁烷(1mL)中合并和在密封管中加热至100℃持续16小时。混合物用DMSO(1mL)稀释和通过反相色谱法直接纯化(C18；MeCN/水-0.05％TFA作洗脱液)，提供(3S)-N-(二氨基-羟基-氧代-λ6-硫烷基)-1-[2-[6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]嘧啶-4-基]哌啶-3-胺(10.4mg，53％)，是TFA盐；1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ9.82(s，1H)，9.33(dd，J＝1.6，0.8Hz，1H)，8.78(d，J＝0.9Hz，1H)，8.32(dd，J＝7.4，0.9Hz，1H)，7.12-7.00(m，2H)，4.85(s，1H)，4.41(s，1H)，4.02(td，J＝9.9，4.8Hz，1H)，3.55-3.39(m，2H)，2.23-2.13(m，1H)，2.07(dq，J＝11.8，4.1，3.6Hz，1H)，1.95-1.76(m，2H)；MS m/z 442.2(M+H)+。
下述化合物用类似实施例104的方法制备：
(R)-3-(4-(3-((二氨基-(羟基)亚磺酰基)氨基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪IV-178。
实施例105：3-(4-(3-(4H-1,2,4-三唑-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪和N-(1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲酰胺，IV-752和IV-332
步骤1：3-(4H-1,2,4-三唑-4-基)哌啶
向1-苄基哌啶-3-胺(二盐酸盐)(101mg，0.384mmol)，N-甲酰胺基甲酰胺(112mg，1.272mmol)，Et3N(550μL，3.946mmol)的吡啶(5mL)溶液加入TMSCl(750μL，5.909mmol)和混合物在100℃加热16小时。反应混合物冷却至环境温度和在DCM与饱和NaHCO3水溶液间分配。分离有机层，在MgSO4上干燥和减压浓缩。物质溶于甲醇(10mL)，加入Pd(OH)2(53.88mg，0.384mmol)和在H2气氛下搅拌混合物16小时。滤出催化剂和减压浓缩滤液，提供3-(4H-1,2,4-三唑-4-基)哌啶，其用于后续步骤而不加进一步纯化，假定为定量收率。
步骤2：3-(4-(3-(4H-1,2,4-三唑-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪和N-(1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲酰胺
将3-(1,2,4-三唑-4-基)哌啶(60mg，0.394mmol)，3-(4-氯嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(62.1mg，0.197mmol)和DIPEA(152.8mg，205.9μL，1.182mmol)在NMP(3mL)中的混合物在75℃加热16小时。粗制混合物通过反相制备型HPLC直接纯化[WatersSunfire C18，10μM，柱，梯度10％-95％ B(溶剂A：0.05％ TFA/水；溶剂B：CH3CN)，在16分钟内，于25mL/min]。合并产品级分和冻干，提供：
N-[1-[2-[6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基]嘧啶-4-基]-3-哌啶基]甲酰胺(三氟乙酸盐)(4.03mg，1％)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.19(s，1H)，9.42-9.30(m，1H)，8.71(s，1H)，8.39(d，J＝6.3Hz，1H)，8.26-8.18(m，1H)，8.00(dd，J＝1.7，0.9Hz，1H)，6.85(d，J＝6.4Hz，1H)，4.09(d，J＝83.8Hz，2H)，3.92-3.77(m，1H)，3.5 1(dt，J＝20.2，7.0Hz，1H)，3.42-3.31(m，1H)，2.00-1.74(m，2H)，1.61(tt，J＝12.0，9.4Hz，2H)；MS m/z 392.2(M+H)+。
和
3-[4-[3-(1,2,4-三唑三唑-4-基)-1-哌啶基]嘧啶-2-基]-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(三氟乙酸盐(0.5))，(4.75mg，1.3％)；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.21(d，J＝1.5Hz，1H)，9.37(d，J＝1.3Hz，1H)，9.15-9.01(m，2H)，8.79(s，1H)，8.46(d，J＝6.3Hz，1H)，7.00(d，J＝6.3Hz，1H)，4.67(d，J＝23.8Hz，1H)，4.58-4.46(m，1H)，4.41(d，J＝40.7Hz，1H)，3.62(dd，J＝13.1，9.8Hz，1H)，3.24(ddd，J＝13.9，11.3，3.1Hz，1H)，2.28(dq，J＝12.9，4.2Hz，1H)，2.23-2.08(m，1H)，1.99-1.86(m，1H)，1.67(dtt，J＝13.5，11.3，4.0Hz，1H)；MS m/z 416.2(M+H)+。
实施例106：3-(4-(3-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪，IV-634
将3-(1H-吡唑-3-基)哌啶(50mg，0.33mmol)溶于二噁烷(2.6mL)和水(0.6 2.1mmx 50mm，1.7μL)随后加入碳酸钠(52.5mg，0.50mmol)，随后叔丁氧羰基碳酸叔丁酯(144.3mg，0.66mmol)。悬浮液在环境温度搅拌2小时。反应用K2CO3(2M，0.5mL)淬灭随后用DCM(2x 2mL)萃取。有机层然后过滤通过疏水筛板和减压浓缩。粗制油状物溶于DMF和冷却至0℃随后加入NaH(15.8mg，0.40mmol)。悬浮液搅拌15分钟随后加入3-(4-氯嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(69.4mg，0.23mmol)，所得混合物加热至80℃持续45分钟然后在100℃再持续5小时。反应混合物通过(C18；MeCN/水-0.1％氢氧化铵作洗脱液)纯化。纯化的物质溶于HCl/MeOH(110μL，0.33mmol，3M溶液)，所得混合物在环境温度搅拌3小时然后加入额外的HCl/MeOH(110μL，0.33mmol，3M溶液)，所得混合物在环境温度搅拌24小时。所得悬浮液用DCM稀释，通过(C18；MeCN/水-0.1％氢氧化铵作洗脱液)纯化，提供3-(4-(3-(哌啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪(18mg，12％)；1HNMR(500MHz，甲醇-d4)δ10.31(dd，J＝1.5，0.8Hz，1H)，9.30-9.21(m，1H)，8.97(d，J＝5.6Hz，1H)，8.87(s，1H)，8.77(d，J＝2.8Hz，1H)，7.87(d，J＝5.6Hz，1H)，6.67(d，J＝2.8Hz，1H)，3.72-3.61(m，1H)，3.47-3.33(m，2H)，3.33-3.21(m，1H)，3.11(ddd，J＝12.8，11.0，3.6Hz，1H)，2.33-2.24(m，1H)，2.10-1.99(m，1H)，2.00-1.84(m，2H)；MS m/z 415.1(M+H)+。
表7：式IV化合物的分析数据
本发明化合物的纯度和保留时间通过HPLC测量。
HPLC方法：分析型反相UPLC-MS进行如下：Waters Acquity UPLC-MS系统，配有Waters BEH 1.7mm C-18反相柱(2.1mm x 50mm，1.7μm)。流动相是乙腈和水/乙腈(95:5，含10mM甲酸铵，pH9)。运行时间5分钟
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实施例107：2-(1H-吡唑-4-基)-4-[2-[2-(三氟甲基)咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基]嘧啶-4-基]吗啉，V-15
将5-(4-氯嘧啶-2-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[2,1-b]噻唑(11mg，0.036mmol)，2-(1H-吡唑-4-基)吗啉(10mg，0.065mmol)和DIPEA(30μL，0.172mmol)溶于NMP(1mL)和在密封管中在80℃加热18小时。反应混合物冷却至环境温度和通过反相制备型HPLC直接纯化[Waters Sunfire C18，10μM，柱，梯度10％-95％ B(溶剂A：0.05％ TFA/水；溶剂B：CH3CN)，在16分钟内，于25mL/min]。收集级分和冻干，提供2-(1H-吡唑-4-基)-4-[2-[2-(三氟甲基)咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基]嘧啶-4-基]吗啉(三氟乙酸盐)V-15(7.8mg，40％)，是白色固体；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.10(d，J＝1.6Hz，1H)，8.35(d，J＝6.3Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.69(s，2H)，6.87(d，J＝6.4Hz，1H)，4.58(dd，J＝10.7，2.6Hz，1H)，4.05-4.03(m，1H)，3.70(td，J＝11.5，2.6Hz，1H)，3.21-3.13(m，2H)，2.52-2.48(m，2H)；19F NMR(471MHz，DMSO-d6)δ-55.75，-74.34。；ESVI-MS m/z 422.1(M+1)+。
下述化合物用与实施例107描述的那些类似的方法制备：
5-[4-[3-二甲基磷酰基-5-(1H-吡唑-4-基)-1-哌啶基]嘧啶-2-基]-2-(三氟甲基)咪唑并[2,1-b]噻唑(外消旋顺式非对映体)，V-5；
5-[4-[3-二甲基磷酰基-5-(1H-吡唑-4-基)-1-哌啶基]嘧啶-2-基]-2-(三氟甲基)咪唑并[2,1-b]噻唑(外消旋反式非对映体)，V-6；
5-[4-[3-(1H-吡唑-4-基)吡咯烷-1-基]嘧啶-2-基]-2-(三氟甲基)咪唑并[2,1-b]噻唑，V-7；
1-[2-[2-(三氟甲基)咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基]嘧啶-4-基]-1,4-二氮杂环庚烷-5-酮，V-8；
二甲基((1-(2-(2-(三氟甲基)咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)亚氨基)-λ6-硫烷酮，V-9；
(3S)-1-[2-[2-(三氟甲基)咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基]嘧啶-4-基]哌啶-3-甲酰胺，V-10；
5-[4-[2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基]嘧啶-2-基]-2-(三氟甲基)咪唑并[2,1-b]噻唑，V-13；
N-[[1-[2-[2-(二氟甲基)咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基]嘧啶-4-基]-4,4-二氟-5-甲基-3-哌啶基]甲基]甲烷磺酰胺，V-14
实施例108：N-((-1-(2-(2-(二氟甲基)咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基)嘧啶-4-基)-4,4-二氟-5-甲基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺和N-((-1-(2-(2-(二氟甲基)咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基)嘧啶-4-基)-4,4-二氟-5-甲基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺，V-1和V-2
N-[[1-[2-[2-(二氟甲基)咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基]嘧啶-4-基]-4,4-二氟-5-甲基-3-哌啶基]甲基]甲烷磺酰胺的外消旋混合物(用类似实施例121描述那些的方法制备)通过手性超临界流体色谱法分离[柱：Chiralpak AS-H；流动相：CO2：甲醇(+20mM氨)70:30]，提供分离的单一化合物，V-1(8.4mg，77％，99.1％ee)和V-2(7.5mg，69％，99.5％ee)，是白色固体。
实施例109：2-(1H-吡唑-4-基)-4-(2-(2-(三氟甲基)咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基)嘧啶-4-基)吗啉，V-3和2-(1H-吡唑-4-基)-4-(2-(2-(三氟甲基)咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基)嘧啶-4-基)吗啉，V-4
2-(1H-吡唑-4-基)-4-(2-(2-(三氟甲基)咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基)嘧啶-4-基)吗啉的外消旋混合物(用类似实施例121描述那些的方法制备)通过手性超临界流体色谱法分离[柱：Lux Cellulose-2；流动相：CO2：异丙醇(+20mM氨)30:70]，提供分离的单一化合物V-3(16.8mg，38％，96.9％ee)和V-4(14.5mg，32％，98.9％ee)。
实施例110：5-[4-[2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基]嘧啶-2-基]-2-(三氟甲基)咪唑并[2,1-b]噻唑，V-11和V-12
5-[4-[2,5-二甲基-3-(1H-吡唑-4-基)哌嗪-1-基]嘧啶-2-基]-2-(三氟甲基)咪唑并[2,1-b]噻唑的外消旋混合物(以类似实施例1的方式制备)通过手性超临界流体色谱法分离[柱：Chiralpak AD-H；流动相：CO2：甲醇(+20mM氨)70:30]，提供分离的单个对映体V-11(6.0mg，41％，99.5％ee)和V-12(7.9mg，51％，99.1％ee)。
实施例111：亚氨基(甲基)((1-(2-(2-(三氟甲基)咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲基)-λ6-硫烷酮，V-18和V-19
将5-(4-氯嘧啶-2-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[2,1-b]噻唑(25mg，0.082mmol)，3-((甲基亚磺酰基)甲基)哌啶(62mg，0.123mmol)和DIPEA(57μL，0.328mmol)溶于NMP(0.82mL)和在密封管中在100℃加热16小时。反应混合物冷却至环境温度和通过反相制备型HPLC直接纯化[Waters Sunfire C18，10μM，柱，梯度10％-95％ B(溶剂A：0.05％TFA/水；溶剂B：CH3CN)，在16分钟内，于25mL/min]。收集级分和冻干，提供5-(4-(3-((甲基亚磺酰基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-2-(三氟甲基)咪唑并[2,1-b]噻唑(是分离的外消旋非对映体)。将各非对映体(15mg，0.035mmol)，氨基甲酸铵(10.9mg，0.140mmol)和(二乙酰氧基碘)苯(33.8mg，0.105mmol)在圆底烧瓶中合并随后加入MeOH/DCM(1:1混合物0.7mL)。反应在环境温度搅拌3小时。粗制混合物然后通过反相制备型HPLC纯化[WatersSunfire C18，10μM，/>柱，梯度10％-95％ B(溶剂A：0.1％氢氧化铵/水；溶剂B：CH3CN)，在16分钟内，于25mL/min]，提供亚氨基(甲基)((1-(2-(2-(三氟甲基)咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲基)-λ6-硫烷酮，V-18和V-19。
下述化合物用与实施例111描述的那些类似的方法制备：
((2,5-二甲基-1-(2-(2-(三氟甲基)咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲基)(亚氨基)(甲基)-λ6-硫烷酮，V-16和V-17。
表8：式V化合物的分析数据
本发明化合物的纯度和保留时间通过HPLC测量。
HPLC方法：分析型反相UPLC-MS进行如下：Waters Acquity UPLC-MS系统，配有Waters BEH 1.7mm C-18反相柱(2.1mm x 50mm，1.7μm)。流动相是乙腈和水/乙腈(95:5，含10mM甲酸铵，pH9)。运行时间5分钟
/>
/>
/>
实施例112：额外的示例化合物
额外的式II化合物用与上文实施例1-111描述的那些相似的方法制备：
1-(4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮，II-731
N-((4-(4-(咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)吗啉-2-基)甲基)甲烷磺酰胺，II-732
N-((1-(4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)-5-甲基吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺，II-733
3-(2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)吡啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-羧酸，II-734，
N-(1-(4-(6-(吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-基)乙酰胺，II-735
1-(4-(4-(6-(3-氨基吡咯烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮，II-736
1-(4-(4-(6-(吡啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮，II-737
1-(4-(4-(6-吗啉代咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮，II-738
N-(((2R,3S)-1-环丙基-4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-2-基)甲基)甲烷磺酰胺，II-752
N-(((2S,3R)-1-环丙基-4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-2-基)甲基)甲烷磺酰胺，II-753
N-(((2R,3S)-1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-甲基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺，II-754
N-(((2S,3R)-1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-甲基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺，II-755
N-(((2S,3S)-1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-甲基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺，II-756
二甲基((5-甲基-1-(6-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)亚氨基)-l6-硫烷酮，II-757
(2S,6S)-2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-4-(6-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)吗啉，II-758
(2R,6S)-2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-4-(6-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)吗啉，II-759
(2R,6R)-2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-4-(6-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)吗啉，II-760
(2S,6R)-2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-甲基-4-(6-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)吗啉，II-761
2-甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)吗啉，II-762
N-(((2R,3R)-1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-2-甲基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺，II-763
(((3S,5R)-1-(6-(6-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-甲基哌啶-3-基)亚氨基)二甲基-l6-硫烷酮，II-764
(2S,6S)-2-甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)吗啉，II-765
(2R,6R)-2-甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)吗啉，II-766
(2S,6R)-2-甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)吗啉，II-767
(2R,6S)-2-甲基-6-(5-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(6-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)吗啉，II-768
N-(((2S,3S)-1-环丙基-4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-2-基)甲基)甲烷磺酰胺，II-769
N-(((2R,3R)-1-环丙基-4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-2-基)甲基)甲烷磺酰胺，II-770
N-(((2S,6R)-4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-6-(三氟甲基)吗啉-2-基)甲基)甲烷磺酰胺，II-771
N-(R)-1-((S)-4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)吗啉-2-基)乙基)甲烷磺酰胺，II-772
N-(((3S,5S)-1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4,4-二氟-5-甲基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺，II-773
N-(((3S,5S)-5-环丙基-1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺，II-774
N-((5-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-8,8-二氟-5-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)甲基)甲烷磺酰胺，II-775
(S)-N-((4-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-6,6-二甲基吗啉-2-基)甲基)甲烷磺酰胺，II-776
N-((3R,5S)-1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-甲基哌啶-3-基)甲烷磺酰胺，II-777
N-(((3R,6S)-1-(6-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)嘧啶-4-基)-4,4-二氟-6-甲基哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺，II-778
N-((1-(6-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-4-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-基)吡啶-2-基)哌啶-3-基)甲基)甲烷磺酰胺，II-779
额外的式III化合物用与上文实施例1-111描述的那些相似的方法制备：
3-(2-苯基吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶，III-15
2-(4-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)吡啶-2-基)八氢-6H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-6-酮，III-16
额外的式IV化合物用与上文实施例1-111描述的那些相似的方法制备：
3-(6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺，IV-700
3-(2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-5-甲氧基嘧啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-甲酰胺，IV-701
4-(3-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-2-(1H-吡唑-4-基)吗啉，IV-702
(S)-N-((4-(3-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)吗啉-2-基)甲基)甲烷磺酰胺，IV-703
2-(1H-吡唑-4-基)-4-(3-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)吗啉，IV-704
(S)-N-((4-(3-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)吗啉-2-基)甲基)甲烷磺酰胺，IV-705
3-(4-(3-(4H-1,2,4-三唑-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪，IV-752
3-(2-((3R,5S)-3-(3-氟-1H-吡唑-4-基)-5-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪，IV-754
3-(2-((3S,5R)-3-甲基-5-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪，IV-755
-(2-((3R,5S)-3-甲基-5-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪，IV-756
3-(2-((3R,5R)-3-(3-氟-1H-吡唑-4-基)-5-甲基哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪，IV-757
3-(2-((3R,5R)-3-甲基-5-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪，IV-758
3-(2-((3S,5S)-3-甲基-5-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪，IV-759
(2R,6R)-2-甲基-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)吗啉，IV-760
(2S,6S)-2-甲基-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)吗啉，IV-761
(2R,6S)-2-甲基-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)吗啉，IV-762
(2S,6R)-2-甲基-6-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)吗啉，IV-763
3-(4-((3R,5S)-3-(3-氟-1H-吡唑-4-基)-5-甲基哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪，IV-764
3-(2-((3S,5R)-3-(3-氟-1H-吡唑-4-基)-5-甲基哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪，IV-765
3-(2-((3R,5R)-3-(3-氟-1H-吡唑-4-基)-5-甲基哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪，IV-766
3-(2-((3S,5S)-3-(3-氟-1H-吡唑-4-基)-5-甲基哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪，IV-767
3-(4-((3S,5R)-3-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪，IV-768
3-(4-((3R,5S)-3-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪，IV-769
3-(4-((3R,5R)-3-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪，IV-770
3-(4-((3S,5S)-3-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)哌啶-1-基)嘧啶-2-基)-6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪，IV-771
(((3S,5R)-1-(2-(6-(二氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-甲基哌啶-3-基)亚氨基)二甲基-l6-硫烷酮，IV-772
(((3S,5R)-1-(2-(6-氯咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)-5-甲基哌啶-3-基)亚氨基)二甲基-l6-硫烷酮，IV-773
(3S,5R)-5-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-醇，IV-774
(3R,5S)-5-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-醇，IV-775
(3R,5R)-5-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-醇，IV-776
(3S,5S)-5-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌啶-3-醇，IV-777
环丙基((2R,3S,6S)-3,6-二甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-4-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)甲酮，IV-778
((2R,3S,6S)-3,6-二甲基-2-(1H-吡唑-4-基)-4-(2-(6-(三氟甲基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)(异噁唑-4-基)甲酮，IV-779
额外的式V化合物用与上文实施例1-111描述的那些相似的方法制备：
2-(1H-吡唑-4-基)-4-(2-(2-(三氟甲基)咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基)嘧啶-4-基)吗啉，V-20
实施例113：GCN2酶抑制测试
用检测ADP水平的ADP2荧光极化测试(BellBrook Labs，WI)来筛选化合物抑制GCN2激酶活性的能力。测试在由25mM Tris-HCl(pH 7.5)，50mM NaCl，10mMMgCl2和1mM DTT组成的缓冲剂中进行。最终的底物浓度是280μM ATP和200μM非肽底物(H-Gly-Arg-Ser-Arg-Ser-Arg-Ser-Arg-Ser-Arg-Ser-Arg-Ser-Arg-Ser-Ar g-OH[(RS)7]，Bachem，瑞士)。在25℃在(典型)最终浓度4nM GCN2激酶存在下进行测试。
制备含有GCN2激酶和(RS)7的测试缓冲剂。将4.7μL该储备溶液置于黑色低体积384-孔微滴定板(例如目录号3676，Corning Inc.，NY)的每个孔中。向其加入0.65μM的DMSO，其含有系列稀释的试验化合物(试验化合物的典型最终浓度是0至8μM)。在25℃将板温育10分钟随后加入4.7μL ATP储备缓冲剂引发酶反应。让反应在25℃进行1小时，随后加入10μL检测缓冲剂(在BellBrook Labs供应的1x停止和检测缓冲剂中由适当浓度的ADP2抗体和ADP Alexa633示踪剂组成)。让反应在25℃温育1小时，随后用PHERAstar FS读数器(BMG Labtech，德国)测量各孔中的荧光极化信号(mP)。
将荧光极化值标准化为板中标准曲线，其由测试缓冲剂中各种比率的ATP:ADP对最终总浓度280μM组成。将9.4μL各ATP:ADP比率的缓冲剂与0.65μL DMSO一起加至板，随后加入检测缓冲剂，从而模拟测试体积和条件。标准曲线用来将得自试验孔的mP值转换成转化为ADP的百分比ATP。然后在各化合物剂量计算酶活性的百分比抑制。用非线性、紧密结合算法从百分比抑制数据计算IC50和Ki(app)(用已知测试和动力学参数)值。全部数据分析用软件包(Genedata，瑞士)处理。
表9：式II化合物的酶活性
+++代表Ki<10nM；++代表Ki在10nM-1μM范围；+代表Ki>1μM；----代表未获得数据
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表10：式II化合物的酶活性
+++代表IC50<10nM；++代表IC50在10nM-1μM范围；+代表IC50>1μM
/>
表11：式III化合物的酶活性
+++代表Ki<10nM；++代表Ki在10nM-1μM范围；+代表Ki>1μM；----代表未获得数据
化合物III GCN2(Ki)
III-1 ++
III-2 +++
III-3 ++
III-4 +++
III-5 ++
III-6 +++
III-7 +++
III-8 ++
III-9 ++
III-10 +++
III-11 +++
III-12 +++
III-13 +++
III-14 ++
III-15 +
III-16 +
表12：式IV化合物的酶活性
+++代表Ki<10nM；++代表Ki在10nM-100nM范围；+代表Ki100nM-1μM；＊代表Ki>1μM；----代表未获得数据
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表13：式IV化合物的酶活性
+++代表IC50<10nM；++代表IC50在10nM-1μM范围；+代表IC50>1μM
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表14：式V化合物的酶活性
+++代表Ki<10nM；++代表Ki在10nM-100nM范围；+代表Ki100nM-1μM；---代表未获得数据
化合物V GCN2(Ki)
V-1 +++
V-2 +
V-3 +++
V-4 ++
V-5 ++
V-6 +
V-7 ++
V-8 +
V-9 +
V-10 +++
V-11 +++
V-12 +
V-13 +++
V-14 ++
V-15 +++
V-16 +
V-17 ++
V-18 +
V-19 +
V-20 +++
实施例114：GCN2细胞抑制测试
用AlphaScreen测试(Perkin Elmer)能够筛选化合物抑制细胞内GCN2的能力，所述测试检测在疏螺体素处理的细胞中GCN2底物eIF2α的磷酸化。在384孔白色聚苯乙烯板(Corning 3570)中，在补充10％胎牛血清(SAFC 12103C)、青霉素/链霉素1:100稀释溶液(Sigma P0781)和2mM L-谷氨酰胺(Sigma G7513)的McCoy氏5A培养基(GIBCO 26600-023)中将U2OS细胞以5,000细胞每孔铺板，于37℃在5％ CO2让其贴壁过夜。然后从最终浓度40μM以4倍系列稀释将化合物加至细胞培养基。立即将疏螺体素(FluoroChem M01440)以最终浓度10μM加至孔中，于37℃在5％ CO2温育细胞1h。在用疏螺体素处理1h之后，除去培养基，在环境温度用裂解缓冲剂(TGR BioSceinces TGRLB)裂解细胞。
用AlphaScreen SureFire P-eIF2α(Ser51)测试试剂盒(Perkin ElmerTGREIF2S)来测量丝氨酸51上磷酰化的eIF2α的水平。将抗-磷酰化的eIF2αSer51抗体-连接的受体珠(TGR BioScience 6760617)加至细胞匀化物(在临使用前制备的活化(TGRBioScience TGRAB)和反应缓冲剂(TGR BioScience TGREIF2S)的混合物中1:250稀释)。然后在环境温度避光将板温育2h。然后加入抗-eIF2α抗体-连接的供体珠(TGR BioScience6760617)(在临使用前制备的稀释缓冲剂(TGR BioScience TGRDB)中1:100稀释)。然后在环境温度避光将板温育过夜。
在Alpha Technology-兼容的PHERAstar FS读板器(BMG Labtech版本1.14)分析板从而定量磷酰化的eIF2αSer51水平。通过与用单独疏螺体素刺激的对照孔比较来计算磷酰化的eIF2α的百分比抑制。将这些数据对化合物浓度作图，用Genedata分析仪(GenedataAG版本12.0.3)确定IC50。
表15：式II化合物的细胞活性(生物标记测试)
+++代表IC50<0.5μM；++代表IC50在0.5μM-5μM范围；+代表IC50>5μM；----代表未获得数据
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表16：式III化合物的细胞活性(生物标记测试)
+++代表IC50<0.5μM；++代表IC50在0.5μM-5μM范围；+代表IC50>5μM；---代表未获得数据
/>
表17：式IV化合物的细胞活性(生物标记测试)
+++代表IC50<0.5μM；++代表IC50在0.5μM-5μM范围；+代表IC50>5μM；---代表未获得数据
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表18：式V化合物的细胞活性(生物标记测试)
+++代表IC50<0.5μM；++代表IC50在0.5μM-5μM范围；+代表IC50＞5μM；----代表未获得数据
实施例115：GCN2抑制的人类IL-2测试
肿瘤微环境是极度免疫抑制性的。这可以是由于氨基酸(如精氨酸和色氨酸)的消耗触发免疫细胞包括T细胞和骨髓细胞中的GCN2活化。在T细胞中，GCN2活化导致CD8 T细胞效应物功能的降低和免疫抑制性T-regs的诱导和/或维持。抑制GCN2抑制剂的免疫抑制性应答使得借助活化效应物T-细胞的抗癌免疫应答成为可能。本文描述用人类T-细胞建立的体外系统，所述细胞在低氨基酸条件下刺激以便进行GCN2生物学。所描述的方法牵涉调节人类T细胞应答本文公开的GCN2抑制剂而分泌的IL-2水平。
用标准RMPI中存在的全部氨基酸(除了一种氨基酸例如精氨酸、色氨酸)，10％活性炭处理的胎牛血清，100单元/mL青霉素和0.1mg/mL链霉素来重构不含氨基酸的RPMI。用人Pan T细胞分离试剂盒(MACS Miltenyi biotech Cat#订单号130-096-535)从血浆分离置换锥分离原代人类pan T-细胞，且5x104 pan T-细胞每孔。纯化的T细胞在NuncTM96孔聚苯乙烯圆底微孔板中接种(在温育器中在15ml falcon管中在No TRP培养基中静息细胞30-45分钟，并滴定色氨酸和GCN2抑制剂化合物)。开发了板基质来滴定GCN2抑制剂和有关氨基酸，条件范围是"无氨基酸"条件直至常规RPMI培养基中存在的浓度(20μM TRP和950μM精氨酸)。细胞在37℃与GCN2抑制剂温育30分钟然后用5x104抗-CD3/CD28每孔进行刺激。在温育96小时之后，用ELISA(R&D系统Cat#DY202(人IL-2DuoSet ELISA)测量上清液的IL-2水平。在GraphPad Prism软件中为数据作图和计算EC50。
表19.基于T细胞IL-2分泌的EC50值
+++代表EC50<100nM；++代表EC50在100μM-500nM范围；+代表EC50＞500nM
虽然已描述本发明的许多实施方式，但明显可以改变基本实施例以提供使用本发明化合物和方法的其它实施方式。因此，应认识到的是本发明范围由所附权利要求定义而非以示例方式展示的特定实施方式。

Claims (15)

1.式I化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
环A选自3-8元饱和或部分不饱和单环碳环，苯基，8-10元二环芳族碳环，具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元部分不饱和单环杂环，其任选稠合至具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元芳族环，具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的7-12元部分不饱和螺环杂环，具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的7-12元部分不饱和二环杂环，具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的7-12元部分不饱和二环杂芳族环，具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的7-12元部分不饱和桥连二环杂环，具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳族环，具有1-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元二环杂芳族环，或
Het，其中Het是具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和单环杂环，具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的7-12元饱和螺环杂环，具有1-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的7-12元饱和二环杂环，或具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的7-12元饱和桥连二环杂环；
环B是环C是
各R独立地是氢或任选经取代的基团，所述基团选自C1-6脂族，3-8元饱和或部分不饱和单环碳环，苯基，8-10元二环芳族碳环，具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和单环杂环，具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳族环，或具有1-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8-10元二环杂芳族环；或
两个R基团任选一起形成二价的C2-4亚烷基链；
两个R基团任选与它们的间隔原子一起形成任选经取代的具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-7-元饱和或部分不饱和单环；
各R’独立地是氢或任选用卤素取代的C1-3脂族基团；
各R1独立地是氢，卤素，-CN，-NO2，-C(O)R，-C(O)OR，-C(O)N(R)2，-C(O)N(R)S(O)2R，-C(O)N＝S(O)(R)2，-N(R)2，-N(R)C(O)R，-N(R)C(O)N(R)2，-N(R)C(O)OR，-N(R)S(O)2R，-N(R)S(O)2N(R)2，-OR，-ON(R)SO2R，-P(O)(R)2，-SR，-S(O)R，-S(O)2R，-S(O)(NH)R，-S(O)2N(R)2，-S(NH2)2(O)OH，-N＝S(O)(R)2，-C(R)2S(＝O)(＝NH)R，-C(R)2NHSO2CH3，-CD3，-CD2N(R)S(O)2R，或R；或者：
两个R1基团任选一起形成＝O，＝NH或＝NS(O)2R；或
两个R1基团任选一起形成二价的C2-4亚烷基链；
各R2独立地是氢，卤素，-CN，-C(O)N(R’)2，-OR’，-N(R’)2，-S(O)2R，-S(O)2N(R)2，-O-苯基，或任选经取代的基团，所述基团选自C1-3脂族，苯基，具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳族环，或具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和单环杂环；
R3是氢，卤素，-CN，-OR’，-N(R’)2，或任选经取代的基团，所述基团选自C1-3脂族，苯基，或具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳族环；
R4是氢，卤素，-CN，-OR，-N＝S(O)(R)2，-N(R)2，或任选经取代的基团，所述基团选自C1-3脂族，具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和单环杂环，或具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的7-12元饱和或部分不饱和螺环杂环；
m是0、1、2、3、4或5；
n是0、1或2；
p是0或1；和
q是0或1。
2.权利要求1的化合物，其中环A是Het。
3.权利要求1的化合物，其中环B是
4.权利要求1的化合物，其中环C是
5.权利要求1的化合物，其中各R1独立地是氢，卤素，-CN，-C(O)R，-C(O)OR，-C(O)N(R)2，-C(O)N(R)S(O)2R，-C(O)N＝S(O)(R)2，-N(R)2，-N(R)C(O)R，-N(R)C(O)N(R)2，-N(R)C(O)OR，-N(R)S(O)2R，-N(R)S(O)2N(R)2，-OR，-ON(R)SO2R，-P(O)(R)2，-SR，-S(O)R，-S(O)2R，-S(O)(NH)R，-S(O)2N(R)2，-S(NH2)2(O)OH，-N＝S(O)(R)2，-C(R)2S(＝O)(＝NH)R，-C(R)2NHSO2CH3，-CD3，-CD2N(R)S(O)2R，或R。
6.权利要求1的化合物，其中各R2独立地是氢，卤素，-CN，-C(O)N(R’)2，-OR’，-N(R’)2，或任选经取代的基团，所述基团选自C1-3脂族，或具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳族环。
7.权利要求1的化合物，其中R3是氢，卤素，-CN，-OR’，-N(R’)2，或任选经取代的基团，所述基团选自C1-3脂族，或具有1-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳族环。
8.权利要求1的化合物，其中R4是氢，卤素，-CN，-OR，-N(R)2，或任选经取代的基团，所述基团选自C1-3脂族，具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和或部分不饱和单环杂环，或具有1-2个独立选自氮、氧或硫的杂原子的7-12元饱和或部分不饱和螺环杂环。
9.权利要求1的化合物，其中环B是和环C是/>任选地：
(I)其中化合物具有式X-a、X-b或X-c之一：
或其药学上可接受的盐。
10.权利要求1的化合物，其中环B是和环C是/>任选地：
(I)其中化合物具有式XVII-a、XVII-b或XVII-c之一：
或其药学上可接受的盐；或
(II)其中化合物具有式XXIX-a、XXIX-b或XXIX-c之一：
或其药学上可接受的盐。
11.权利要求1至10中任一项的化合物，其中m是1、2、3、4或5，尤其是1、2或3。
12.权利要求1的化合物，其中所述化合物具有下式之一：
或其药学上可接受的盐。
13.权利要求1的化合物，其中所述化合物选自表1-4描述的那些，或其药学上可接受的盐。
14.药物组合物，包含根据权利要求1至13中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体、助剂或媒介物。
15.根据权利要求1至13中任一项的化合物，或其药学上可接受的盐，用于制备药物，所述药物用于在患者或生物学样品中抑制GCN2，
或者用于治疗患者中GCN2-介导的障碍、疾病或病况；任选地其中：(I)所述GCN2-介导的障碍、疾病或病况选自炎性病况，免疫学病况，自身免疫病况，变应性病况，风湿性病况，血栓形成病况，癌症，感染，神经变性疾病，变性疾病，神经炎性疾病，心血管疾病，和代谢性病况；任选地其中：
所述癌症选自实体肿瘤以及血液和免疫系统的肿瘤，其中所述实体肿瘤源自下组：上皮、膀胱、胃、肾，头颈、食管、宫颈、甲状腺、肠、肝、脑、前列腺、泌尿生殖道、淋巴系统、胃、喉、骨(包括软骨肉瘤和Ewing肉瘤)、生殖细胞(包括胚胎组织肿瘤)、和/或肺的肿瘤，源自下组：单核细胞白血病，肺腺癌，小细胞肺癌，胰腺癌，胶质母细胞瘤，神经纤维瘤，血管肉瘤，乳腺癌和/或恶性黑色素瘤；或：
(ii)自身免疫病况是类风湿性关节炎，全身性红斑狼疮，多发性硬化，牛皮癣，综合征或移植器官排异反应；或：
(iii)代谢性病况是糖尿病；或：
(iv)变性疾病是骨关节炎；或：
(v)炎性病况是哮喘，炎性肠病或巨细胞动脉炎；或：
(vi)心血管疾病是缺血性损伤；或：
(vii)神经变性疾病是阿尔茨海默氏病，Down氏综合征，遗传性脑出血伴淀粉样变性-荷兰型，大脑淀粉样蛋白血管病，克罗伊茨费尔特-雅各布病，额颞性痴呆，亨廷顿舞蹈病，或帕金森病；或：
(viii)感染由下述引起：利什曼原虫属，分枝杆菌(包括麻风分枝杆菌、结核分枝杆菌和/或鸟分枝杆菌)，疟原虫，人类免疫缺陷病毒，Epstein Barr病毒，单纯性疱疹病毒，或丙肝病毒；或：
(II)GCN2-介导的障碍、疾病或病况是癌症且所述药物与用于治疗癌症的第二试剂组合使用。
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