JP2023057115A - Gcn2阻害剤およびその使用 - Google Patents
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Abstract
【課題】化合物、その組成物、およびこれらを使用する方法を提供すること。【解決手段】本発明は、一般アミノ酸制御必須(General amino acid Control Non-derepressible)2キナーゼ(「GCN2」)を阻害するのに有用な化合物および方法に関する。別の局面において、本発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的に受容可能な組成物、および様々な障害の処置において、前記組成物を使用する方法を提供する。【選択図】なし
Description
関連出願の引用
本願は、米国特許法第119条第(e)項の下で、米国仮出願第62/623,299号(2018年1月29日出願)の利益を主張する。この米国仮出願の内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
発明の技術分野
本願は、米国特許法第119条第(e)項の下で、米国仮出願第62/623,299号(2018年1月29日出願)の利益を主張する。この米国仮出願の内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
発明の技術分野
本発明は、一般アミノ酸制御必須(General amino acid Control Non-derepressible)2キナーゼ(「GCN2」)を阻害するのに有用な化合物および方法に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的に受容可能な組成物、および様々な障害の処置において、前記組成物を使用する方法を提供する。
発明の背景
GCN2(一般アミノ酸制御必須2)は、真核生物でのアミノ酸欠損への細胞応答に関与する、遍在的に発現されるプロテインキナーゼである(Castilho et al.,2014)。細胞での、1つまたはそれより多くのアミノ酸の欠損は、非荷電のコグネイト転移RNA(tRNA)の蓄積を引き起こし、これらは、GCN2により直接結合されて、キナーゼの活性化、および真核生物開始因子2α(eIF2α)のセリン51でのリン酸化をもたらす(Wek et al.,1989;Dong et al.,2000)。eIF2αのリン酸化は、タンパク質翻訳の開始をもたらし、これは、大部分のmRNAの翻訳の減少を引き起こして、アミノ酸の全体的な利用の低下をもたらす。同時に、eIF2αリン酸化は、mRNAの、特定の上流オープンリーディングフレームをそれらの5’未翻訳領域(5’-UTR)に含む特定のサブセット(例えば、哺乳動物の転写因子ATF4(Vattem and Wek,2004))の翻訳を増大させ、これは、タンパク質ホメオスタシスの修復を促進する。従って、GCN2は、アミノ酸消耗に応答する細胞の発生運命の重大な決定因子である。
GCN2(一般アミノ酸制御必須2)は、真核生物でのアミノ酸欠損への細胞応答に関与する、遍在的に発現されるプロテインキナーゼである(Castilho et al.,2014)。細胞での、1つまたはそれより多くのアミノ酸の欠損は、非荷電のコグネイト転移RNA(tRNA)の蓄積を引き起こし、これらは、GCN2により直接結合されて、キナーゼの活性化、および真核生物開始因子2α(eIF2α)のセリン51でのリン酸化をもたらす(Wek et al.,1989;Dong et al.,2000)。eIF2αのリン酸化は、タンパク質翻訳の開始をもたらし、これは、大部分のmRNAの翻訳の減少を引き起こして、アミノ酸の全体的な利用の低下をもたらす。同時に、eIF2αリン酸化は、mRNAの、特定の上流オープンリーディングフレームをそれらの5’未翻訳領域(5’-UTR)に含む特定のサブセット(例えば、哺乳動物の転写因子ATF4(Vattem and Wek,2004))の翻訳を増大させ、これは、タンパク質ホメオスタシスの修復を促進する。従って、GCN2は、アミノ酸消耗に応答する細胞の発生運命の重大な決定因子である。
アミノ酸欠損への細胞応答の誘導は、特に特定の疾患環境(がんおよび自己免疫が挙げられる)において、哺乳動物の免疫系の調節のための重要な機構であることが明らかになっている。これらの環境での免疫反応の制御に関与する種々の免疫抑制細胞型(免疫寛容樹状細胞、骨髄由来のサプレッサ細胞(MDSC)、免疫寛容/M2マクロファージおよびがん細胞自体が挙げられる)は、それぞれが、アミノ酸の消耗を使用してT細胞応答を抑制することが報告されている(Munn et al.,2004;Munn et al.,2005;Rodriguez et al.,2010;Whyte et al.,2011;Uyttenhove et al.,2003)。これは、これらの細胞内のアミノ酸異化酵素(例えば、トリプトファンアルギニン異化酵素であるインドールアミン2,3ジオキシゲナーゼ(IDO)およびトリプトファン2,3ジオキシゲナーゼ(TDO)、ならびにアルギニン異化酵素(アルギナーゼ1および2(ARG1、ARG2)))の過剰発現と組み合わさった、アミノ酸の細胞内輸送によって達成される。その結果、これらの細胞は、どこにあろうとも、特定のアミノ酸の局所細胞外濃度を低下させ得、従って、GCN2活性を、近傍のT細胞内で、抗原特異的な様式で誘導し得る(Munn et al.,2004)。マウス系では、インビトロとインビボとの両方で、トリプトファンまたはアルギニンの局所濃度の消耗(例えば、IDOまたはARG1を発現する樹状細胞による)は、T細胞の増殖の停止およびアネルギーを、GCN2依存の様式で誘導することが報告されている(Munn et al.,2005;Rodriguez et al.,2007;Fletcher et al.,2015)。さらに、MDSCおよび免疫抑制調節T細胞(T-reg)の誘導および/または維持もまた、アミノ酸消耗条件下では、GCN2活性に依存し得る(Fletcher et al.,2015;Fallarino et al.,2006)。最後に、他の研究は、免疫寛容マクロファージ内での、IDOによるGCN2の活性化を、アポトーシス細胞への全身自己免疫反応を抑制するための主要な機構であると示唆している(Ravishankar et al.,2015)。これらの知見は、GCN2を、種々の疾患状態に関連するアミノ酸消耗の免疫抑制効果の潜在的に重要なエフェクターであるとみなしている。
初期のがんは、成長するために、宿主の抗がん免疫を免れる必要がある(Corthay,2014)。これは、腫瘍抗原提示を調節することによって、そして/または腫瘍免疫回避機構を使用して免疫攻撃を能動的に抑制することによって、達成され得る。IDOおよびARG1などの、アミノ酸異化酵素の高い発現は、種々の腫瘍型を有するがん患者の大きな集団にわたって、がん細胞自体においてと、腫瘍、腫瘍排出リンパ節および/または末梢循環に蓄積する免疫抑制宿主細胞型においてとの両方で、観察されている(Uyttenhove et al.,2003;Pilotte et al.,2012;Zea et al.,2005)。従って、アミノ酸消耗は、抗がん免疫が修復する、強力かつ広範な免疫回避機構であり得る。これに一致して、腫瘍と腫瘍排出リンパ節との両方でのアミノ酸消耗は、数種の同系マウス腫瘍モデルにおいて、既存の腫瘍免疫剤(immuno-oncology agent)(チェックポイント受容体遮断抗体を含む)に対する抵抗機構として樹立されている(Holmgaard et al.,2013;Spranger et al.,2014)。これに基づいて、IDOおよびTDOの阻害剤は、現在、がんの臨床試験が進行中であり、そしてさらなるアミノ酸カタボラーゼ(catabolase)の阻害剤は、前臨床開発中である。従って、GCN2の阻害剤もまた、免疫系におけるアミノ酸消耗のnodalエフェクターシグナルの妨害、および抗がん免疫反応の樹立によって、がん処置のために有用であり得る。GCN2の遺伝子切断は、標準的な成長条件下でマウスにおいて十分に許容されており(Zhang et al.,2002)、そしてGCN2の阻害は、個々のアミノ酸カタボラーゼの阻害剤より広い有用性を有し得る。なぜなら、GCN2は、数種の異なるアミノ酸の消耗に応答するからである。
さらに、GCN2の活性化および過剰発現は、正常組織と比較して、種々のヒト腫瘍において観察されている(Ye et al.,2010;Wang et al.,2013)。GCN2の消耗は、マウス胚線維芽細胞およびヒトがん細胞の成長を、インビトロで、重篤なアミノ酸またはグルコースの消耗条件下で低下させ、そしてマウスにおけるヒト腫瘍異種移植片の成長を遮断した(Ye et al.,2010)。従って、GCN2阻害剤は、腫瘍の微小環境での栄養供給の頻繁な妨害に起因して、直接的な抗がん効果を有し得る。
これらの理由により、がんの処置のための、単一の薬剤として、または例えば、抗CTLA4および抗PD1/PD-L1チェックポイント遮断抗体と組み合わせてのいずれかでの、GCN2の強力かつ選択的な阻害剤の開発が必要とされている。
発明の要旨
本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な組成物は、GCN2キナーゼの阻害剤として有効であることが、ここで見出された。このような化合物は、一般式I:
またはその薬学的に受容可能な塩を有し、ここで各可変物は、本明細書中で定義および記載されるとおりである。
本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な組成物は、GCN2キナーゼの阻害剤として有効であることが、ここで見出された。このような化合物は、一般式I:
またはその薬学的に受容可能な塩を有し、ここで各可変物は、本明細書中で定義および記載されるとおりである。
本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な組成物は、GCN2キナーゼが関与するシグナル伝達経路の調節に関連する、種々の疾患、障害または状態を処置するために有用である。このような疾患、障害、または状態としては、本明細書中に記載されるものが挙げられる。
本発明により提供される化合物はまた、生物学的および病理学的現象におけるGCN2酵素の研究;身体組織において起こる細胞内シグナル伝達経路の研究;ならびに新たなGCN2阻害剤またはキナーゼ、シグナル伝達経路、およびサイトカインレベルの他のレギュレーターの、インビトロまたはインビボでの比較評価のために有用である。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
式I:
またはその薬学的に受容可能な塩の化合物であって、式Iにおいて:
環Aは、3員~8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、8員~10員の二環式芳香族炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0個~4個のヘテロ原子を有する5~6員の芳香環と必要に応じて縮合し、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する、4員~8員の部分不飽和単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する7員~12員の部分不飽和スピロ環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する7員~12員の部分不飽和二環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する7員~12員の部分不飽和二環式ヘテロ芳香環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する7員~12員の部分不飽和架橋二環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員の単環式ヘテロ芳香環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~5個のヘテロ原子を有する8員~10員の二環式ヘテロ芳香環、または
Hetから選択され、ここでHetは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~8員の飽和単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する7員~12員の飽和スピロ環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~3個のヘテロ原子を有する7員~12員の飽和二環式複素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する7員~12員の飽和架橋二環式複素環式環であり;
環Bは、
であり;
環Cは、
であり;
各Rは独立して、水素であるか、またはC1~6脂肪族、3員~8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、8員~10員の二環式芳香族炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員の単環式ヘテロ芳香環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~5個のヘテロ原子を有する8員~10員の二環式ヘテロ芳香環から選択される必要に応じて置換された基であるか;あるいは
2個のR基は必要に応じて一緒になって、二価C2~4アルキレン鎖を形成し;
2個のR基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0個~4個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された3員~7員の飽和もしくは部分不飽和の単環式環を形成し;
各R’は独立して、水素、またはハロゲンで必要に応じて置換されたC1~3脂肪族基であり;
R1の各々は独立して、水素、ハロゲン、-CN、-NO2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)S(O)2R、-C(O)N=S(O)(R)2、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(R)S(O)2R、-N(R)S(O)2N(R)2、-OR、-ON(R)SO2R、-P(O)(R)2、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(NH)R、-S(O)2N(R)2、-S(NH2)2(O)OH、-N=S(O)(R)2、-C(R)2S(=O)(=NH)R、-C(R)2NHSO2CH3、-CD3、-CD2N(R)S(O)2R、またはRであるか;あるいは:
2個のR1基は必要に応じて一緒になって、=O、=NHまたは=NS(O)2Rを形成するか;あるいは
2個のR1基は必要に応じて一緒になって、二価C2~4アルキレン鎖を形成し;
R2の各々は独立して、水素、ハロゲン、-CN、-C(O)N(R’)2、-OR’、-N(R’)2、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-O-フェニル、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、C1~3脂肪族、フェニル、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員の単環式ヘテロ芳香環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する4員~8員の飽和単環式複素環から選択され;
R3は、水素、ハロゲン、-CN、-OR’、-N(R’)2、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、C1~3脂肪族、フェニル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員の単環式ヘテロ芳香環から選択され;
R4は、水素、ハロゲン、-CN、-OR、-N=S(O)(R)2、-N(R)2、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、C1~3脂肪族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する7員~12員の飽和もしくは部分不飽和のスピロ環式複素環式環から選択され;
mは、0、1、2、3、4または5であり;
nは、0、1、または2であり;
pは、0または1であり;そして
qは、0または1である、
化合物。
(項目2)
環AはHetである、項目1に記載の化合物。
(項目3)
環Bは、
である、項目1に記載の化合物。
(項目4)
環Cは、
である、項目1に記載の化合物。
(項目5)
R1の各々は独立して、水素、ハロゲン、-CN、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)S(O)2R、-C(O)N=S(O)(R)2、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(R)S(O)2R、-N(R)S(O)2N(R)2、-OR、-ON(R)SO2R、-P(O)(R)2、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(NH)R、-S(O)2N(R)2、-S(NH2)2(O)OH、-N=S(O)(R)2、-C(R)2S(=O)(=NH)R、-C(R)2NHSO2CH3、-CD3、-CD2N(R)S(O)2R、またはRである、項目1に記載の化合物。
(項目6)
R2の各々は独立して、水素、ハロゲン、-CN、-C(O)N(R’)2、-OR’、-N(R’)2、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、C1~3脂肪族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員の単環式ヘテロ芳香環から選択される、項目1に記載の化合物。
(項目7)
R3は、水素、ハロゲン、-CN、-OR’、-N(R’)2、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、C1~3脂肪族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員の単環式ヘテロ芳香環から選択される、項目1に記載の化合物。
(項目8)
R4は、水素、ハロゲン、-CN、-OR、-N(R)2、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、C1~3脂肪族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する7員~12員の飽和もしくは部分不飽和のスピロ環式複素環式環から選択される、項目1に記載の化合物。
(項目9)
環Bは、
であり、そして環Cは、
である、項目1に記載の化合物。
(項目10)
式X-a、X-b、もしくはX-c:
のうちの1つ、またはその薬学的に受容可能な塩の、項目9に記載の化合物。
(項目11)
環Bは、
であり、そしてCは、
である、項目1に記載の化合物。
(項目12)
式XVII-a、XVII-b、もしくはXVII-c:
のうちの1つ、またはその薬学的に受容可能な塩の、項目11に記載の化合物。
(項目13)
式XXIX-a、XXIX-b、もしくはXXIX-c:
のうちの1つ、またはその薬学的に受容可能な塩の、項目11に記載の化合物。
(項目14)
mは、1、2、3、4または5であり、特に、1、2または3である、項目1~13のいずれか1項に記載の化合物。
(項目15)
前記化合物は、表1~4に図示される化合物から選択される、項目1に記載の化合物。(項目16)
項目1~15のいずれか1項に記載の化合物、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含有する、薬学的組成物。
(項目17)
患者または生物学的サンプルにおいて、GCN2を阻害する方法であって、項目1~15のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的組成物を、該患者に投与する工程、または該生物学的サンプルと接触させる工程を包含する、方法。
(項目18)
患者において、GCN2媒介性の障害、疾患、または状態を処置する方法であって、該患者に、項目1~15のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
(項目19)
前記GCN2媒介性の障害、疾患、または状態は、炎症状態、免疫学的状態、自己免疫状態、アレルギー状態、リウマチ状態、血栓症状態、がん、感染、神経変性疾患、変性疾患、神経炎症疾患、心血管疾患、および代謝状態.からなる群より選択される、項目18に記載の方法。
(項目20)
前記がんは、固形腫瘍であって、ここで該固形腫瘍は、上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頚部、食道、子宮頚部、甲状腺、腸管、肝臓、脳、前立腺、泌尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭、軟骨肉腫およびユーイング肉腫が挙げられる骨、胎児組織腫瘍が挙げられる生殖細胞、および/または肺の腫瘍の群、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓がん、グリア芽細胞腫、神経線維腫、血管肉腫、乳癌および/または悪性黒色腫の群を起源とする、固形腫瘍、ならびに血液および免疫系の腫瘍の群からなる群より選択される、項目19に記載の方法。
(項目21)
前記自己免疫状態は、関節リウマチ、全身性ループス、多発性硬化症、乾癬、シェーグレン症候群または移植器官拒絶である、項目19に記載の方法。
(項目22)
前記代謝状態は糖尿病である、項目19に記載の方法。
(項目23)
前記変性疾患は骨関節症である、項目19に記載の方法。
(項目24)
前記炎症状態は、喘息、炎症性腸疾患、または巨細胞関節炎である、項目19に記載の方法。
(項目25)
前記心血管疾患は虚血傷害である、項目19に記載の方法。
(項目26)
前記神経変性疾患は、アルツハイマー病、ダウン症候群、アミロイドーシスを伴う遺伝性大脳出血-オランダ型、脳のアミロイドアンギオパチー、クロイツフェルト-ヤコブ病、前頭側頭型痴呆、ハンチントン病、またはパーキンソン病である、項目19に記載の方法。
(項目27)
前記感染は、リーシュマニア、らい菌(M.leprae)、結核菌(M.tuberculosis)および/もしくはM.アビウム(M.avium)が挙げられるマイコバクテリア、マラリア原虫、ヒト免疫不全ウイルス、エプスタイン-バーウイルス、単純ヘルペスウイルス、またはC型肝炎ウイルスにより引き起こされる、項目19に記載の方法。
(項目28)
前記GCN2媒介性の障害、疾患、または状態は、がんであり、そして前記方法は、がんの処置のための第二の薬剤を投与する工程をさらに包含する、項目18に記載の方法。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
式I:
またはその薬学的に受容可能な塩の化合物であって、式Iにおいて:
環Aは、3員~8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、8員~10員の二環式芳香族炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0個~4個のヘテロ原子を有する5~6員の芳香環と必要に応じて縮合し、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する、4員~8員の部分不飽和単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する7員~12員の部分不飽和スピロ環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する7員~12員の部分不飽和二環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する7員~12員の部分不飽和二環式ヘテロ芳香環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する7員~12員の部分不飽和架橋二環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員の単環式ヘテロ芳香環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~5個のヘテロ原子を有する8員~10員の二環式ヘテロ芳香環、または
Hetから選択され、ここでHetは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~8員の飽和単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する7員~12員の飽和スピロ環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~3個のヘテロ原子を有する7員~12員の飽和二環式複素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する7員~12員の飽和架橋二環式複素環式環であり;
環Bは、
であり;
環Cは、
であり;
各Rは独立して、水素であるか、またはC1~6脂肪族、3員~8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、8員~10員の二環式芳香族炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員の単環式ヘテロ芳香環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~5個のヘテロ原子を有する8員~10員の二環式ヘテロ芳香環から選択される必要に応じて置換された基であるか;あるいは
2個のR基は必要に応じて一緒になって、二価C2~4アルキレン鎖を形成し;
2個のR基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0個~4個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された3員~7員の飽和もしくは部分不飽和の単環式環を形成し;
各R’は独立して、水素、またはハロゲンで必要に応じて置換されたC1~3脂肪族基であり;
R1の各々は独立して、水素、ハロゲン、-CN、-NO2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)S(O)2R、-C(O)N=S(O)(R)2、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(R)S(O)2R、-N(R)S(O)2N(R)2、-OR、-ON(R)SO2R、-P(O)(R)2、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(NH)R、-S(O)2N(R)2、-S(NH2)2(O)OH、-N=S(O)(R)2、-C(R)2S(=O)(=NH)R、-C(R)2NHSO2CH3、-CD3、-CD2N(R)S(O)2R、またはRであるか;あるいは:
2個のR1基は必要に応じて一緒になって、=O、=NHまたは=NS(O)2Rを形成するか;あるいは
2個のR1基は必要に応じて一緒になって、二価C2~4アルキレン鎖を形成し;
R2の各々は独立して、水素、ハロゲン、-CN、-C(O)N(R’)2、-OR’、-N(R’)2、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-O-フェニル、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、C1~3脂肪族、フェニル、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員の単環式ヘテロ芳香環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する4員~8員の飽和単環式複素環から選択され;
R3は、水素、ハロゲン、-CN、-OR’、-N(R’)2、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、C1~3脂肪族、フェニル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員の単環式ヘテロ芳香環から選択され;
R4は、水素、ハロゲン、-CN、-OR、-N=S(O)(R)2、-N(R)2、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、C1~3脂肪族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する7員~12員の飽和もしくは部分不飽和のスピロ環式複素環式環から選択され;
mは、0、1、2、3、4または5であり;
nは、0、1、または2であり;
pは、0または1であり;そして
qは、0または1である、
化合物。
(項目2)
環AはHetである、項目1に記載の化合物。
(項目3)
環Bは、
である、項目1に記載の化合物。
(項目4)
環Cは、
である、項目1に記載の化合物。
(項目5)
R1の各々は独立して、水素、ハロゲン、-CN、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)S(O)2R、-C(O)N=S(O)(R)2、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(R)S(O)2R、-N(R)S(O)2N(R)2、-OR、-ON(R)SO2R、-P(O)(R)2、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(NH)R、-S(O)2N(R)2、-S(NH2)2(O)OH、-N=S(O)(R)2、-C(R)2S(=O)(=NH)R、-C(R)2NHSO2CH3、-CD3、-CD2N(R)S(O)2R、またはRである、項目1に記載の化合物。
(項目6)
R2の各々は独立して、水素、ハロゲン、-CN、-C(O)N(R’)2、-OR’、-N(R’)2、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、C1~3脂肪族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員の単環式ヘテロ芳香環から選択される、項目1に記載の化合物。
(項目7)
R3は、水素、ハロゲン、-CN、-OR’、-N(R’)2、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、C1~3脂肪族、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員の単環式ヘテロ芳香環から選択される、項目1に記載の化合物。
(項目8)
R4は、水素、ハロゲン、-CN、-OR、-N(R)2、または必要に応じて置換された基であり、該必要に応じて置換された基は、C1~3脂肪族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する7員~12員の飽和もしくは部分不飽和のスピロ環式複素環式環から選択される、項目1に記載の化合物。
(項目9)
環Bは、
であり、そして環Cは、
である、項目1に記載の化合物。
(項目10)
式X-a、X-b、もしくはX-c:
のうちの1つ、またはその薬学的に受容可能な塩の、項目9に記載の化合物。
(項目11)
環Bは、
であり、そしてCは、
である、項目1に記載の化合物。
(項目12)
式XVII-a、XVII-b、もしくはXVII-c:
のうちの1つ、またはその薬学的に受容可能な塩の、項目11に記載の化合物。
(項目13)
式XXIX-a、XXIX-b、もしくはXXIX-c:
のうちの1つ、またはその薬学的に受容可能な塩の、項目11に記載の化合物。
(項目14)
mは、1、2、3、4または5であり、特に、1、2または3である、項目1~13のいずれか1項に記載の化合物。
(項目15)
前記化合物は、表1~4に図示される化合物から選択される、項目1に記載の化合物。(項目16)
項目1~15のいずれか1項に記載の化合物、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクルを含有する、薬学的組成物。
(項目17)
患者または生物学的サンプルにおいて、GCN2を阻害する方法であって、項目1~15のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的組成物を、該患者に投与する工程、または該生物学的サンプルと接触させる工程を包含する、方法。
(項目18)
患者において、GCN2媒介性の障害、疾患、または状態を処置する方法であって、該患者に、項目1~15のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
(項目19)
前記GCN2媒介性の障害、疾患、または状態は、炎症状態、免疫学的状態、自己免疫状態、アレルギー状態、リウマチ状態、血栓症状態、がん、感染、神経変性疾患、変性疾患、神経炎症疾患、心血管疾患、および代謝状態.からなる群より選択される、項目18に記載の方法。
(項目20)
前記がんは、固形腫瘍であって、ここで該固形腫瘍は、上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頚部、食道、子宮頚部、甲状腺、腸管、肝臓、脳、前立腺、泌尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭、軟骨肉腫およびユーイング肉腫が挙げられる骨、胎児組織腫瘍が挙げられる生殖細胞、および/または肺の腫瘍の群、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓がん、グリア芽細胞腫、神経線維腫、血管肉腫、乳癌および/または悪性黒色腫の群を起源とする、固形腫瘍、ならびに血液および免疫系の腫瘍の群からなる群より選択される、項目19に記載の方法。
(項目21)
前記自己免疫状態は、関節リウマチ、全身性ループス、多発性硬化症、乾癬、シェーグレン症候群または移植器官拒絶である、項目19に記載の方法。
(項目22)
前記代謝状態は糖尿病である、項目19に記載の方法。
(項目23)
前記変性疾患は骨関節症である、項目19に記載の方法。
(項目24)
前記炎症状態は、喘息、炎症性腸疾患、または巨細胞関節炎である、項目19に記載の方法。
(項目25)
前記心血管疾患は虚血傷害である、項目19に記載の方法。
(項目26)
前記神経変性疾患は、アルツハイマー病、ダウン症候群、アミロイドーシスを伴う遺伝性大脳出血-オランダ型、脳のアミロイドアンギオパチー、クロイツフェルト-ヤコブ病、前頭側頭型痴呆、ハンチントン病、またはパーキンソン病である、項目19に記載の方法。
(項目27)
前記感染は、リーシュマニア、らい菌(M.leprae)、結核菌(M.tuberculosis)および/もしくはM.アビウム(M.avium)が挙げられるマイコバクテリア、マラリア原虫、ヒト免疫不全ウイルス、エプスタイン-バーウイルス、単純ヘルペスウイルス、またはC型肝炎ウイルスにより引き起こされる、項目19に記載の方法。
(項目28)
前記GCN2媒介性の障害、疾患、または状態は、がんであり、そして前記方法は、がんの処置のための第二の薬剤を投与する工程をさらに包含する、項目18に記載の方法。
特定の実施形態の詳細な説明
1.本発明の特定の実施形態の一般的な説明:
本発明の化合物およびその組成物は、GCN2プロテインキナーゼの阻害剤として有用である。いくつかの実施形態において、提供される化合物は、GCN2を阻害する。
1.本発明の特定の実施形態の一般的な説明:
本発明の化合物およびその組成物は、GCN2プロテインキナーゼの阻害剤として有用である。いくつかの実施形態において、提供される化合物は、GCN2を阻害する。
特定の実施形態において、本発明は、式I:
またはその薬学的に受容可能な塩の化合物を提供し、式Iにおいて:
環Aは、3員~8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、8員~10員の二環式芳香族炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0個~4個のヘテロ原子を有する5~6員の芳香環と必要に応じて縮合し、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する、4員~8員の部分不飽和単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する7員~12員の部分不飽和スピロ環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する7員~12員の部分不飽和二環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する7員~12員の部分不飽和二環式ヘテロ芳香環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する7員~12員の部分不飽和架橋二環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員の単環式ヘテロ芳香環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~5個のヘテロ原子を有する8員~10員の二環式ヘテロ芳香環、または
Hetから選択され、ここでHetは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~8員の飽和単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する7員~12員の飽和スピロ環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~3個のヘテロ原子を有する7員~12員の飽和二環式複素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する7員~12員の飽和架橋二環式複素環式環であり;
環Bは、
であり;
環Cは、
であり;
各Rは独立して、水素であるか、またはC1~6脂肪族、3員~8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、8員~10員の二環式芳香族炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員の単環式ヘテロ芳香環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~5個のヘテロ原子を有する8員~10員の二環式ヘテロ芳香環から選択される必要に応じて置換された基であるか;あるいは
2個のR基は必要に応じて一緒になって、二価C2~4アルキレン鎖を形成し;
2個のR基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0個~4個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された3員~7員の飽和もしくは部分不飽和の単環式環を形成し;
各R’は独立して、水素、またはハロゲンで必要に応じて置換されたC1~3脂肪族基であり;
R1の各々は独立して、水素、ハロゲン、-CN、-NO2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)S(O)2R、-C(O)N=S(O)(R)2、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(R)S(O)2R、-N(R)S(O)2N(R)2、-OR、-ON(R)SO2R、-P(O)(R)2、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(NH)R、-S(O)2N(R)2、-S(NH2)2(O)OH、-N=S(O)(R)2、-C(R)2S(=O)(=NH)R、-C(R)2NHSO2CH3、-CD3、-CD2N(R)S(O)2R、またはRであるか;あるいは:
2個のR1基は必要に応じて一緒になって、=O、=NHまたは=NS(O)2Rを形成するか;あるいは
2個のR1基は必要に応じて一緒になって、二価C2~4アルキレン鎖を形成し;
R2の各々は独立して、水素、ハロゲン、-CN、-C(O)N(R’)2、-OR’、-N(R’)2、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-O-フェニル、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、C1~3脂肪族、フェニル、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員の単環式ヘテロ芳香環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する4員~8員の飽和単環式複素環から選択され;
R3は、水素、ハロゲン、-CN、-OR’、-N(R’)2、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、C1~3脂肪族、フェニル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員の単環式ヘテロ芳香環から選択され;
R4は、水素、ハロゲン、-CN、-OR、-N=S(O)(R)2、-N(R)2、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、C1~3脂肪族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する7員~12員の飽和もしくは部分不飽和のスピロ環式複素環式環から選択され;
mは、0、1、2、3、4または5であり;
nは、0、1、または2であり;
pは、0または1であり;そして
qは、0または1である。
2.化合物および定義:
またはその薬学的に受容可能な塩の化合物を提供し、式Iにおいて:
環Aは、3員~8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、8員~10員の二環式芳香族炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0個~4個のヘテロ原子を有する5~6員の芳香環と必要に応じて縮合し、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する、4員~8員の部分不飽和単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する7員~12員の部分不飽和スピロ環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する7員~12員の部分不飽和二環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する7員~12員の部分不飽和二環式ヘテロ芳香環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する7員~12員の部分不飽和架橋二環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員の単環式ヘテロ芳香環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~5個のヘテロ原子を有する8員~10員の二環式ヘテロ芳香環、または
Hetから選択され、ここでHetは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~8員の飽和単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する7員~12員の飽和スピロ環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~3個のヘテロ原子を有する7員~12員の飽和二環式複素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する7員~12員の飽和架橋二環式複素環式環であり;
環Bは、
であり;
環Cは、
であり;
各Rは独立して、水素であるか、またはC1~6脂肪族、3員~8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、8員~10員の二環式芳香族炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員の単環式ヘテロ芳香環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~5個のヘテロ原子を有する8員~10員の二環式ヘテロ芳香環から選択される必要に応じて置換された基であるか;あるいは
2個のR基は必要に応じて一緒になって、二価C2~4アルキレン鎖を形成し;
2個のR基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0個~4個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された3員~7員の飽和もしくは部分不飽和の単環式環を形成し;
各R’は独立して、水素、またはハロゲンで必要に応じて置換されたC1~3脂肪族基であり;
R1の各々は独立して、水素、ハロゲン、-CN、-NO2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)S(O)2R、-C(O)N=S(O)(R)2、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(R)S(O)2R、-N(R)S(O)2N(R)2、-OR、-ON(R)SO2R、-P(O)(R)2、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(NH)R、-S(O)2N(R)2、-S(NH2)2(O)OH、-N=S(O)(R)2、-C(R)2S(=O)(=NH)R、-C(R)2NHSO2CH3、-CD3、-CD2N(R)S(O)2R、またはRであるか;あるいは:
2個のR1基は必要に応じて一緒になって、=O、=NHまたは=NS(O)2Rを形成するか;あるいは
2個のR1基は必要に応じて一緒になって、二価C2~4アルキレン鎖を形成し;
R2の各々は独立して、水素、ハロゲン、-CN、-C(O)N(R’)2、-OR’、-N(R’)2、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-O-フェニル、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、C1~3脂肪族、フェニル、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員の単環式ヘテロ芳香環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する4員~8員の飽和単環式複素環から選択され;
R3は、水素、ハロゲン、-CN、-OR’、-N(R’)2、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、C1~3脂肪族、フェニル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員の単環式ヘテロ芳香環から選択され;
R4は、水素、ハロゲン、-CN、-OR、-N=S(O)(R)2、-N(R)2、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、C1~3脂肪族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する7員~12員の飽和もしくは部分不飽和のスピロ環式複素環式環から選択され;
mは、0、1、2、3、4または5であり;
nは、0、1、または2であり;
pは、0または1であり;そして
qは、0または1である。
2.化合物および定義:
本発明の化合物は、本明細書において一般に記載されているものを含み、本明細書において開示されているクラス、部分クラスおよび種によってさらに例示される。本明細書で使用する場合、特に示さない限り、以下の定義が適用されるものとする。本発明の目的のために、化学元素は、Handbook of Chemistry and Physics、第75版、元素周期表CAS版に従って特定される。さらに、有機化学の一般的な原理は、それらの全内容が参照により本明細書に組み込まれている、「Organic
Chemistry」、Thomas Sorrell、University Science Books、Sausalito:1999年および「March’s Advanced Organic Chemistry」、第5版、編:Smith,M.B.およびMarch, J.、John Wiley & Sons、New York:2001年に記載されている。
Chemistry」、Thomas Sorrell、University Science Books、Sausalito:1999年および「March’s Advanced Organic Chemistry」、第5版、編:Smith,M.B.およびMarch, J.、John Wiley & Sons、New York:2001年に記載されている。
用語「脂肪族」または「脂肪族基」は、本明細書で使用する場合、完全に飽和であるか、または1つもしくは複数の不飽和単位を含有する、直鎖状(すなわち、非分岐状)または分岐状の置換または無置換の炭化水素鎖、あるいは完全に飽和であるか、または1つもしくは複数の不飽和単位を含有するが、芳香族ではない単環式炭化水素または二環式炭化水素(本明細書において、「炭素環」、「脂環式」または「シクロアルキル」とも称される)を意味し、これらは、分子の残りへの結合点を1つ有する。別段の指定がない限り、脂肪族基は、1~6個の脂肪族炭素原子を含有する。いくつかの実施形態において、脂肪族基は、1~5個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態において、脂肪族基は、1~4個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態において、脂肪族基は、1~3個の脂肪族炭素原子を含有し、さらに他の実施形態において、脂肪族基は、1~2個の脂肪族炭素原子を含有する。いくつかの実施形態において、「脂環式」(または「炭素環」もしくは「シクロアルキル」)とは、完全に飽和であるか、または1つもしくは複数の不飽和単位を含有するが、芳香族ではない単環式C3~C6炭化水素を指し、これは、分子の残りへの1つの結合点を有する。好適な脂肪族基には、以下に限定されないが、線状もしくは分岐状の、置換または無置換アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、および(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルケニル)アルキルまたは(シクロアルキル)アルケニルなどのそれらの混成体が含まれる。
本明細書で使用する場合、用語「架橋二環式」とは、少なくとも1つの橋を有する任意の二環式環系、すなわち、炭素環式または複素環式の、飽和または部分不飽和なものを指す。IUPACによって定義されている通り、「橋」は、2つ橋頭を連結する、原子の非分岐鎖、または原子もしくは原子価結合であり、この場合、「橋頭」は、3個またはそれより多い骨格原子(水素を除外する)に結合した環系の任意の骨格原子である。いくつかの実施形態において、架橋二環式基は、7~12個の環員、および窒素、酸素または硫黄から独立して選択される0~4個のヘテロ原子を有する。このような架橋二環式基は、当技術分野で周知であり、以下に示されている基を含み、基はそれぞれ、任意の置換可能な炭素原子または窒素原子において、分子の残りに結合している。別段の指定がない限り、架橋二環式基は、脂肪族基に関して示されているような1つまたは複数の置換基により必要に応じて置換されている。さらにまたは代替的に、架橋二環式基の置換可能ないずれの窒素も、必要に応じて置換されている。例示的な架橋二環式には、以下が含まれる:
用語「低級アルキル」とは、直鎖状または分岐状のC1~4アルキル基を指す。例示的な低級アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチルおよびtert-ブチルである。
用語「低級ハロアルキル」とは、1個または複数のハロゲン原子により置換されている直鎖状または分岐状のC1~4アルキル基を指す。
用語「ヘテロ原子」は、酸素、硫黄、窒素、リンまたはケイ素(窒素、硫黄、リンまたはケイ素の任意の酸化形態、任意の塩基性窒素の四級化形態、または複素環式環の置換可能な窒素、例えば、N(3,4-ジヒドロ-2H-ピロリルにおけるような)、NH(ピロリジニルにおけるような)またはNR+(N-置換ピロリジニルにおけるような)を含めて)のうちの1つまたは複数を意味する。
用語「不飽和」は、本明細書で使用する場合、ある部分が1つまたは複数の不飽和単位を有することを意味する。
本明細書で使用する場合、用語「二価の飽和または不飽和な、直鎖状または分岐状C1~8(またはC1~6)炭化水素鎖」とは、本明細書で定義されている直鎖状または分岐状である、二価のアルキレン鎖、アルケニレン鎖およびアルキニレン鎖を指す。
用語「アルキレン」とは、二価のアルキル基を指す。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち、-(CH2)n-であり、nは、正の整数、好ましくは1~6、1~4、1~3、1~2または2~3である。置換アルキレン鎖は、1個または複数のメチレン水素原子が置換基により置き換えられているポリメチレン基である。好適な置換基には、置換脂肪族基に関して以下に記載されているものが含まれる。
用語「アルケニレン」とは、二価のアルケニル基を指す。置換アルケニレン鎖は、1個または複数の水素原子が置換基により置き換えられている、少なくとも1つの二重結合を含有するポリメチレン基である。好適な置換基には、置換脂肪族基に関して以下に記載されているものが含まれる。
用語「ハロゲン」は、F、Cl、BrまたはIを意味する。
単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」におけるような、より大きな部分の一部として使用されている、用語「アリール」は、合計が5~14個の環員を有する単環式環系または二環式環系であって、これらの系中の少なくとも1つの環は芳香族であり、これらの系中の各環は、3~7個の環員を含有するものを指す。用語「アリール」は、用語「アリール環」と互換的に使用することができる。本発明のある種の実施形態において、「アリール」とは、以下に限定されないが、1つまたは複数の置換基を有してもよい、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラシルなどを含む、芳香族環系を指す。同様に、用語「アリール」の範囲内には、本明細書において使用されている場合、インダニル、フタルイミジル、ナフトイミジル、フェナントリジニルまたはテトラヒドロナフチルなどの、芳香族環が1つまたは複数の非芳香族環に縮合している基も含まれる。
単独で、またはより大きな部分、例えば、「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアラルコキシ」の一部として使用されている、用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ-(heteroar-)」は、5~10個の環原子、好ましくは5個、6個または9個の環原子を有しており、環式配列中に共有されている6個、10個または14個のπ電子を有し、かつ炭素原子に加えて、1~5個のヘテロ原子を有する基を指す。用語「ヘテロ原子」とは、窒素、酸素または硫黄を指し、窒素または硫黄の任意の酸化形態、および塩基性窒素の任意の四級化形態を含む。ヘテロアリール基には、非限定的に、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、およびプテリジニルが含まれる。用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアラ-(heteroar-)」はまた、本明細書で使用する場合、複素芳香族環が、1つまたは複数のアリール環、脂環式環またはヘテロシクリル環に縮合している基であって、ラジカルまたは結合点が複素芳香族環上に存在するものを含む。非限定例には、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、4H-キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびピリド[2,3-b]-1,4-オキサジン-3(4H)-オンが含まれる。ヘテロアリール基は、単環式または二環式とすることができる。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」または「複素芳香族」と互換的に使用することができ、これらの用語のいずれも、必要に応じて置換されている環を含む。用語「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリールによって置換されているアルキル基を指し、アルキルおよびヘテロアリール部分は、独立して、必要に応じて置換されている。
本明細書で使用する場合、用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環式ラジカル」および「複素環式環」は、互換的に使用され、飽和しているかまたは部分不飽和であるかのいずれかの、安定な5~7員の単環式または7~10員の二環式の複素環式部分であって、炭素原子に加えて、1個または複数の、好ましくは1~4個の上で定義したヘテロ原子を有する、複素環式部分を指す。複素環の環原子を参照して使用する時、用語「窒素」は、置換されている窒素を含む。一例として、酸素、硫黄または窒素から選択される0~3個のヘテロ原子を有する、飽和または部分不飽和な環では、窒素は、N(3,4-ジヒドロ-2H-ピロリルにおけるような)、NH(ピロリジニルにおけるような)または+NR(N-置換ピロリジニルにおけるような)であってもよい。
複素環式環は、安定な構造をもたらす、任意のヘテロ原子または炭素原子において、そのペンダント基に結合され得、これらの環原子のいずれも、必要に応じて置換され得る。このような飽和または部分不飽和な複素環式ラジカルの例には、非限定的に、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、およびキヌクリジニルが含まれる。用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環式基」、「複素環式部分」および「複素環式ラジカル」は、本明細書において互換的に使用され、同様に、インドリニル、3H-インドリル、クロマニル、フェナントリジニルまたはテトラヒドロキノリニルなどの、ヘテロシクリル環が1つまたは複数のアリール、ヘテロアリールまたは脂環式環に縮合している基を含む。ヘテロシクリル基は、単環式または二環式とすることができる。用語「ヘテロシクリルアルキル」とは、ヘテロシクリルによって置換されているアルキル基を指し、アルキルおよびヘテロシクリル部分は、独立して、必要に応じて置換されている。
本明細書で使用する場合、用語「部分不飽和な」とは、少なくとも1つの二重結合または三重結合を含む、環部分を指す。用語「部分不飽和な」は、複数の不飽和部位を有する環を包含することが意図されているが、本明細書において定義されている、アリール部分またはヘテロアリール部分を含むことは意図されていない。
本明細書に記載されている通り、本発明の化合物は、「必要に応じて置換されている」部分を含有してもよい。一般に、用語「置換されている」とは、用語「必要に応じて」が前に付いていようがいなかろうが、指定部分の1個または複数の水素が好適な置換基により置き換えられていることを意味する。特に示さない限り、「必要に応じて置換されている」基は、この基のそれぞれの置換可能な位置に好適な置換基を有することがあり、任意の所与の構造中の1つより多くの位置が、特定の群から選択される1つより多くの置換基により置換され得る場合、この置換基は、各位置において、同一であってもよく、または異なっていてもよい。本発明によって想起される置換基の組合せは、好ましくは、安定なまたは化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。用語「安定な」とは、本明細書で使用する場合、その生成、検出、ならびにある種の実施形態において、本明細書において開示されている1つまたは複数の目的のための、その回収、精製および使用を可能にする条件が施されても、実質的に変質しない化合物を指す。
「必要に応じて置換された」基の置換可能な炭素原子上の適切な一価置換基は、独立して、ハロゲン;-(CH2)0~4R○;-(CH2)0~4OR○;-O(CH2)0~4R○、-O-(CH2)0~4C(O)OR○;-(CH2)0~4CH(OR○)2;-(CH2)0~4SR○;-(CH2)0~4Ph(これはR○で置換され得る);-(CH2)0~4O(CH2)0~1Ph(これはR○で置換され得る);-CH=CHPh(これはR○で置換され得る);-(CH2)0~4O(CH2)0~1-ピリジル(これはR○で置換され得る);-NO2;-CN;-N3;-(CH2)0~4N(R○)2;-(CH2)0~4N(R○)C(O)R○;-N(R○)C(S)R○;-(CH2)0~4N(R○)C(O)N(R○)2;-N(R○)C(S)N(R○)2;-(CH2)0~4N(R○)C(O)OR○;-N(R○)N(R○)C(O)R○;-N(R○)N(R○)C(O)N(R○)2;-N(R○)N(R○)C(O)OR○;-(CH2)0~4C(O)R○;-C(S)R○;-(CH2)0~4C(O)OR○;-(CH2)0~4C(O)SR○;-(CH2)0~4C(O)OSi(R○)3;-(CH2)0~4OC(O)R○;-OC(O)(CH2)0~4SR、-SC(S)SR○;-(CH2)0~4SC(O)R○;-(CH2)0~4C(O)N(R○)2;-C(S)N(R○)2;-C(S)SR○;-(CH2)0~4OC(O)N(R○)2;-C(O)N(OR○)R○;-C(O)C(O)R○;-C(O)CH2C(O)R○;-C(NOR○)R○;-(CH2)0~4SSR○;-(CH2)0~4S(O)2R○;-(CH2)0~4S(O)2OR○;-(CH2)0~4OS(O)2R○;-S(O)2N(R○)2;-(CH2)0~4S(O)R○;-(CH2)0~4S(O)(NR○)R○;-N(R○)S(O)2N(R○)2;-N(R○)S(O)2R○;-N(R○)S(O)(NR○)(R○)2;-N(OR○)R○;-N=S(O)(R○)2;-N(OR○)SO2R○;-C(NH)N(R○)2;-P(O)2R○;-P(O)(R○)2;-OP(O)(R○)2;-OP(O)(OR○)2;-Si(R○)3;-(C1~4の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン)O-N(R○)2;または-(C1~4の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン)C(O)O-N(R○)2であり、ここで各R○は、以下で定義されるように置換され得、そして独立して、水素、C1~6脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0~1Ph、-CH2-(5員~6員のヘテロアリール環)、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であるか、あるいは上記定義にかかわらず、R○の2個の独立した存在は、それらの間にある原子(単数または複数)と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個~4個のヘテロ原子を有する、3員~12員の飽和、部分不飽和、またはアリールの単環式環または二環式環を形成し、これは、以下で定義されるように置換され得る。
R○(R○の2個の独立した存在がこれらの間の原子と一緒になることにより形成された環)上の適切な一価置換基は独立して、ハロゲン、-(CH2)0~2R●、-(ハロR●)、-(CH2)0~2OH、-(CH2)0~2OR●、-(CH2)0~2CH(OR●)2;-O(ハロR●)、-CN、-N3、-(CH2)0~2C(O)R●、-(CH2)0~2C(O)OH、-(CH2)0~2C(O)OR●、-(CH2)0~2SR●、-(CH2)0~2SH、-(CH2)0~2NH2、-(CH2)0~2NHR●、-(CH2)0~2N(R●)2、-NO2、-Si(R●)3、-OSi(R●)3、-C(O)SR●、-(C1~4の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレン)C(O)OR●、または-SSR●であり、ここで各R●は置換されていないか、または「ハロ」が先行する場合、1個もしくはそれより多くのハロゲンのみで置換されており、そして独立して、C1~4脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0~1Ph、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環から選択される。R○の飽和炭素原子上の適切な二価置換基としては、=Oおよび=Sが挙げられる。
「必要に応じて置換された」基の飽和炭素原子上の適切な二価置換基としては、以下のものが挙げられる:=O、=S、=NNR*
2、=NNHC(O)R*、=NNHC(O)OR*、=NNHS(O)2R*、=NR*、=NOR*、=NSO2R*、-O(C(R*
2))2~3O-、または-S(C(R*
2))2~3S-。ここでR*の各独立した存在は、水素、以下で定義されるように置換され得るC1~6脂肪族、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個~4個のヘテロ原子を有する非置換の5員~6員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環から選択される。「必要に応じて置換された」基のビシナルの置換可能な炭素に結合する適切な二価置換基としては、-O(CR*
2)2~3O-が挙げられ、ここでR*の各独立した存在は、水素、以下で定義されるように置換され得るC1~6脂肪族、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個~4個のヘテロ原子を有する非置換の5員~6員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環から選択される。
R*の脂肪族基上の適切な置換基としては、ハロゲン、-R●、-(ハロR●)、-OH、-OR●、-O(ハロR●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR●、-NH2、-NHR●、-N(R●)2、または-NO2が挙げられ、ここで各R●は置換されていないか、または「ハロ」が先行する場合、1個もしくはそれより多くのハロゲンのみで置換されており、そして独立して、C1~4脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0~1Ph、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環である。
「必要に応じて置換された」基の置換可能な窒素上の適切な置換基としては、-R†、-N(R†)2、-C(O)R†、-C(O)OR†、-C(O)C(O)R†、-C(O)CH2C(O)R†、-S(O)2R†、-S(O)2N(R†)2、-C(S)N(R†)2、-C(NH)N(R†)2、または-N(R†)S(O)2R†が挙げられ;ここで各R†は独立して、水素、以下で定義されるように置換され得るC1~6脂肪族、非置換-OPh、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個~4個のヘテロ原子を有する非置換5員~6員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環であるか、あるいは上記定義にかかわらず、R†の2個の独立した存在は、これらの間の原子(単数または複数)と一緒になって、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個~4個のヘテロ原子を有する、非置換の3員~12員の飽和、部分不飽和、またはアリールの単環式環または二環式環を形成する。
R†の脂肪族基上の適切な置換基は、独立して、ハロゲン、-R●、-(ハロR●)、-OH、-OR●、-O(ハロR●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR●、-NH2、-NHR●、-N(R●)2、または-NO2であり、ここで各R●は置換されていないか、または「ハロ」が先行する場合、1個もしくはそれより多くのハロゲンのみで置換されており、そして独立して、C1~4脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0~1Ph、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される0個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員の飽和環、部分不飽和環、もしくはアリール環である。
本明細書で使用する場合、用語「薬学的に受容可能な塩」は、妥当な医療的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがなく、ヒトおよび下等動物の組織に接触させて使用するのに好適であり、かつ妥当な利益/リスク比に見合う塩を意味する。薬学的に受容可能な塩は、当技術分野において周知である。例えば、S.M.Bergeらが、参照により本明細書に組み込まれている、J.Pharmaceutical Sciences、1977年、66巻、1~19頁に薬学的に受容可能な塩を詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩は、好適な無機酸および有機酸、ならびに無機塩基および有機塩基から誘導されるものを含む。薬学的に受容可能な非毒性の酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸と共に、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸と共に、またはイオン交換などの当技術分野において使用されている他の方法を使用することにより形成される、アミノ基の塩である。他の薬学的に受容可能な塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩、ドデシル硫酸酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシ-エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが含まれる。
適切な塩基から誘導される塩には、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびN+(C1~4アルキル)4塩が含まれる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが含まれる。さらに、薬学的に受容可能な塩には、適切な場合、ハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホン酸イオンおよびアリールスルホン酸イオンなどの対イオンを使用して形成される、非毒性のアンモニウム陽イオン、四級アンモニウム陽イオン、およびアミン陽イオンが含まれる。
特に明記しない限り、本明細書において図示されている構造は、該構造のすべての異性体(例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー異性体および幾何(または立体構造)異性体)、例えば、各不斉中心に関してRおよびS立体配置、ZおよびE二重結合異性体、ならびにZおよびE立体構造異性体を含むことがやはり意図される。したがって、本化合物の単一立体化学異性体、ならびに鏡像異性体、ジアステレオマー異性体および幾何(または立体構造)異性体混合物が、本発明の範囲内にある。特に明記しない限り、本発明の化合物のすべての互変異性体が、本発明の範囲内にある。さらに、特に明記しない限り、本明細書において図示されている構造は、1個または複数の同位体に富む原子が存在することしか違いのない化合物も含まれることがやはり意図される。例えば、重水素もしくはトリチウムによる水素の置き換え、または13Cもしくは14Cに富む炭素による炭素の置き換えを含む、本構造を有する化合物は、本発明の範囲内にある。このような化合物は、例えば、分析用手段として、生物学的アッセイにおけるプローブとして、または本発明による治療剤として有用である。ある種の実施形態において、提供される化合物のRxは、1個または複数の重水素原子を含む。
本明細書で使用する場合、用語「阻害剤」は、測定可能な親和性で、GCN2に結合する、および/またはこれを阻害する化合物として定義される。ある種の実施形態において、阻害剤は、約50μM未満、約1μM未満、約500nM未満、約100nM未満、約10nM未満または約1nM未満の、IC50および/または結合定数を有する。
本発明の化合物は、検出可能部分に繋留され得る。このような化合物は、画像化剤として有用であることが理解される。当業者は、検出可能部分を、適した置換基を介して提供される化合物と結合させてもよいということを認識する。本明細書において、用語「適した置換基」とは、検出可能部分に共有結合され得る部分をいう。このような部分は、当業者には周知であり、例えば、いくつか例を挙げると、カーボネート部分、アミノ部分、チオール部分またはヒドロキシル部分を含有する基が挙げられる。このような部分は、提供される化合物と直接結合されても、二価の飽和または不飽和炭化水素鎖などの繋留基を介して結合されてもよいことが理解される。いくつかの実施形態において、このような部分は、クリックケミストリーによって結合させられ得る。いくつかの実施形態において、このような部分は、必要に応じて銅触媒の存在下で、アルキンとのアジドの1,3-環化付加によって結合させられ得る。クリックケミストリーを使用する方法は、当技術分野で公知であり、Rostovtsev et al.,Angew.Chem.Int.Ed.2002,41,2596-99およびSun et al.,Bioconjugate Chem.,2006,17,52-57によって記載されるものが挙げられる。
本明細書において、用語「検出可能部分」は、用語「標識」と交換可能に使用され、検出され得る任意の部分、例えば、一次標識および二次標識に関する。放射性同位体(例えば、トリチウム、32P、33P、35S、または14C)、質量タグ、および蛍光標識などの一次標識は、さらなる修飾を行わずに検出され得るシグナル生成レポーター基である。検出可能部分としてはまた、発光基およびリン光基が挙げられる。
本明細書において、用語「二次標識」とは、検出可能なシグナルの生成のために二次中間体の存在を必要とする、ビオチンおよび種々のタンパク質抗原などの部分をいう。ビオチンに対しては、二次中間体として、ストレプトアビジン-酵素結合体を含み得る。抗原標識に対しては、二次中間体は、抗体-酵素結合体を含み得る。いくつかの蛍光基は、それらが、非放射性蛍光共鳴エネルギー移動(FRET)のプロセスにおいてエネルギーを別の基に移動し、第2の基が検出されるシグナルを生じるので二次標識として作用する。
本明細書において、用語「蛍光標識」、「蛍光色素」および「発蛍光団」は、規定の励起波長で光エネルギーを吸収し、異なる波長で光エネルギーを放出する部分をいう。蛍光標識の例として、Alexa Fluor色素(Alexa Fluor350、Alexa Fluor488、Alexa Fluor532、Alexa Fluor546、Alexa Fluor568、Alexa Fluor594、Alexa Fluor633、Alexa Fluor660およびAlexa Fluor680)、AMCA、AMCA-S、BODIPY色素(BODIPY FL、BODIPY R6G、BODIPY TMR、BODIPY TR、BODIPY530/550、BODIPY558/568、BODIPY564/570、BODIPY576/589、BODIPY581/591、BODIPY630/650、BODIPY650/665)、カルボキシローダミン6G、カルボキシ-X-ローダミン(ROX)、カスケードブルー、カスケードイエロー、クマリン343、シアニン色素(Cy3、Cy5、Cy3.5、Cy5.5)、ダンシル、ダポキシル(Dapoxyl)、ジアルキルアミノクマリン、4’,5’-ジクロロ-2’,7’-ジメトキシ-フルオレセイン、DM-NERF、エオシン、エリスロシン、フルオレセイン、FAM、ヒドロキシクマリン、IRDyes(IRD40、IRD700、IRD800)、JOE、リサミンローダミンB、マリーナブルー、メトキシクマリン、ナフトフルオレセイン、オレゴングリーン488、オレゴングリーン500、オレゴングリーン514、パシフィックブルー、PyMPO、ピレン、ローダミンB、ローダミン6G、ローダミングリーン、ローダミンレッド、ロドールグリーン、2’,4’,5’,7’-テトラ-ブロモスルホン-フルオレセイン、テトラメチル-ローダミン(TMR)、カルボキシテトラメチルローダミン(TAMRA)、テキサスレッド、テキサスレッド-Xが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書において、用語「質量タグ」とは、質量分析(MS)検出技術を使用してその質量によって一意的に検出され得る任意の部分をいう。質量タグの例として、N-[3-[4’-[(p-メトキシテトラフルオロベンジル)オキシ]フェニル]-3-メチルグリセロニル]イソニペコン酸、4’-[2,3,5,6-テトラフルオロ-4-(ペンタフルオロフェノキシル)]メチルアセトフェノンおよびそれらの誘導体などのエレクトロフォア放出タグが挙げられる。これらの質量タグの合成および有用性は、米国特許第4,650,750号、同4,709,016号、同5,360,8191号、同5,516,931号、同5,602,273号、同5,604,104号、同5,610,020号および同5,650,270号に記載されている。質量タグのその他の例として、種々の長さおよび塩基組成のヌクレオチド、ジデオキシヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、オリゴペプチド、オリゴ糖および種々の長さおよびモノマー組成のその他の合成ポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。適切な質量範囲(100~2000ダルトン)の、中性のものと荷電したものとの両方の多種多様な有機分子(生体分子または合成化合物)を、質量タグとして使用してもよい。
用語「測定可能な親和性」および「測定可能な程度に阻害する」は、本明細書で使用する場合、本発明の化合物またはその組成物、およびGCN2プロテインキナーゼを含むサンプルと、前記化合物またはその組成物の非存在下でGCN2プロテインキナーゼを含む等価なサンプルとの間のGCN2プロテインキナーゼ活性に測定可能な変化があることを意味する。
3.例示的な実施形態の説明:
3.例示的な実施形態の説明:
上記のように、特定の実施形態において、本発明は、式I:
またはその薬学的に受容可能な塩の化合物を提供し、式Iにおいて:
環Aは、3員~8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、8員~10員の二環式芳香族炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0個~4個のヘテロ原子を有する5~6員の芳香環と必要に応じて縮合し、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する、4員~8員の部分不飽和単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する7員~12員の部分不飽和スピロ環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する7員~12員の部分不飽和二環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する7員~12員の部分不飽和二環式ヘテロ芳香環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する7員~12員の部分不飽和架橋二環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員の単環式ヘテロ芳香環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~5個のヘテロ原子を有する8員~10員の二環式ヘテロ芳香環、または
Hetから選択され、ここでHetは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~8員の飽和単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する7員~12員の飽和スピロ環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~3個のヘテロ原子を有する7員~12員の飽和二環式複素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する7員~12員の飽和架橋二環式複素環式環であり;
環Bは、
であり;
環Cは、
であり;
各Rは独立して、水素であるか、またはC1~6脂肪族、3員~8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、8員~10員の二環式芳香族炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員の単環式ヘテロ芳香環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~5個のヘテロ原子を有する8員~10員の二環式ヘテロ芳香環から選択される必要に応じて置換された基であるか;あるいは
2個のR基は必要に応じて一緒になって、二価C2~4アルキレン鎖を形成し;
2個のR基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0個~4個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された3員~7員の飽和もしくは部分不飽和の単環式環を形成し;
各R’は独立して、水素、またはハロゲンで必要に応じて置換されたC1~3脂肪族基であり;
R1の各々は独立して、水素、ハロゲン、-CN、-NO2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)S(O)2R、-C(O)N=S(O)(R)2、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(R)S(O)2R、-N(R)S(O)2N(R)2、-OR、-ON(R)SO2R、-P(O)(R)2、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(NH)R、-S(O)2N(R)2、-S(NH2)2(O)OH、-N=S(O)(R)2、-C(R)2S(=O)(=NH)R、-C(R)2NHSO2CH3、-CD3、-CD2N(R)S(O)2R、またはRであるか;あるいは:
2個のR1基は必要に応じて一緒になって、=O、=NHまたは=NS(O)2Rを形成するか;あるいは
2個のR1基は必要に応じて一緒になって、二価C2~4アルキレン鎖を形成し;
R2の各々は独立して、水素、ハロゲン、-CN、-C(O)N(R’)2、-OR’、-N(R’)2、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-O-フェニル、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、C1~3脂肪族、フェニル、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員の単環式ヘテロ芳香環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する4員~8員の飽和単環式複素環から選択され;
R3は、水素、ハロゲン、-CN、-OR’、-N(R’)2、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、C1~3脂肪族、フェニル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員の単環式ヘテロ芳香環から選択され;
R4は、水素、ハロゲン、-CN、-OR、-N=S(O)(R)2、-N(R)2、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、C1~3脂肪族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する7員~12員の飽和もしくは部分不飽和のスピロ環式複素環式環から選択され;
mは、0、1、2、3、4または5であり;
nは、0、1、または2であり;
pは、0または1であり;そして
qは、0または1である。
またはその薬学的に受容可能な塩の化合物を提供し、式Iにおいて:
環Aは、3員~8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、8員~10員の二環式芳香族炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0個~4個のヘテロ原子を有する5~6員の芳香環と必要に応じて縮合し、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する、4員~8員の部分不飽和単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する7員~12員の部分不飽和スピロ環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する7員~12員の部分不飽和二環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する7員~12員の部分不飽和二環式ヘテロ芳香環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する7員~12員の部分不飽和架橋二環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員の単環式ヘテロ芳香環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~5個のヘテロ原子を有する8員~10員の二環式ヘテロ芳香環、または
Hetから選択され、ここでHetは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~8員の飽和単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する7員~12員の飽和スピロ環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~3個のヘテロ原子を有する7員~12員の飽和二環式複素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する7員~12員の飽和架橋二環式複素環式環であり;
環Bは、
であり;
環Cは、
であり;
各Rは独立して、水素であるか、またはC1~6脂肪族、3員~8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、8員~10員の二環式芳香族炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員の単環式ヘテロ芳香環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~5個のヘテロ原子を有する8員~10員の二環式ヘテロ芳香環から選択される必要に応じて置換された基であるか;あるいは
2個のR基は必要に応じて一緒になって、二価C2~4アルキレン鎖を形成し;
2個のR基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0個~4個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された3員~7員の飽和もしくは部分不飽和の単環式環を形成し;
各R’は独立して、水素、またはハロゲンで必要に応じて置換されたC1~3脂肪族基であり;
R1の各々は独立して、水素、ハロゲン、-CN、-NO2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)S(O)2R、-C(O)N=S(O)(R)2、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(R)S(O)2R、-N(R)S(O)2N(R)2、-OR、-ON(R)SO2R、-P(O)(R)2、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(NH)R、-S(O)2N(R)2、-S(NH2)2(O)OH、-N=S(O)(R)2、-C(R)2S(=O)(=NH)R、-C(R)2NHSO2CH3、-CD3、-CD2N(R)S(O)2R、またはRであるか;あるいは:
2個のR1基は必要に応じて一緒になって、=O、=NHまたは=NS(O)2Rを形成するか;あるいは
2個のR1基は必要に応じて一緒になって、二価C2~4アルキレン鎖を形成し;
R2の各々は独立して、水素、ハロゲン、-CN、-C(O)N(R’)2、-OR’、-N(R’)2、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-O-フェニル、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、C1~3脂肪族、フェニル、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員の単環式ヘテロ芳香環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する4員~8員の飽和単環式複素環から選択され;
R3は、水素、ハロゲン、-CN、-OR’、-N(R’)2、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、C1~3脂肪族、フェニル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員の単環式ヘテロ芳香環から選択され;
R4は、水素、ハロゲン、-CN、-OR、-N=S(O)(R)2、-N(R)2、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、C1~3脂肪族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する7員~12員の飽和もしくは部分不飽和のスピロ環式複素環式環から選択され;
mは、0、1、2、3、4または5であり;
nは、0、1、または2であり;
pは、0または1であり;そして
qは、0または1である。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、環Aは、3員~8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、8員~10員の二環式芳香族炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0個~4個のヘテロ原子を有する5~6員の芳香環と必要に応じて縮合し、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する、4員~8員の部分不飽和単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する7員~12員の部分不飽和スピロ環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する7員~12員の部分不飽和二環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する7員~12員の部分不飽和二環式ヘテロ芳香環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する7員~12員の部分不飽和架橋二環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員の単環式ヘテロ芳香環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~5個のヘテロ原子を有する8員~10員の二環式ヘテロ芳香環から選択される。
いくつかの実施形態において、環Aは、3員~8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環である。いくつかの実施形態において、環Aはフェニルである。いくつかの実施形態において、環Aは、8員~10員の二環式芳香族炭素環式環である。いくつかの実施形態において、環Aは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0個~4個のヘテロ原子を有する5~6員の芳香環と必要に応じて縮合し、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する、4員~8員の部分不飽和単環式複素環式環である。いくつかの実施形態において、環Aは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する7員~12員の部分不飽和スピロ環式複素環式環である。いくつかの実施形態において、環Aは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する7員~12員の部分不飽和二環式複素環式環である。いくつかの実施形態において、環Aは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する7員~12員の部分不飽和二環式ヘテロ芳香環である。いくつかの実施形態において、環Aは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する7員~12員の部分不飽和架橋二環式複素環式環である。いくつかの実施形態において、環Aは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員の単環式ヘテロ芳香環である。いくつかの実施形態において、環Aは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~5個のヘテロ原子を有する8員~10員の二環式ヘテロ芳香環である。
いくつかの実施形態において、環AはHetである。いくつかの実施形態において、環Aは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~8員の飽和単環式複素環式環である。いくつかの実施形態において、環Aは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する7員~12員の飽和スピロ環式複素環式環である。いくつかの実施形態において、環Aは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~3個のヘテロ原子を有する7員~12員の飽和二環式複素環式環である。いくつかの実施形態において、環Aは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する7員~12員の飽和架橋二環式複素環式環である。
いくつかの実施形態において、環Aは、
である。いくつかの実施形態において、環Aは、
である。いくつかの実施形態において、環Aは、
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いくつかの実施形態において、環Aは、
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である。
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である。いくつかの実施形態において、環Aは、
である。いくつかの実施形態において、環Aは、
である。
いくつかの実施形態において、環Aは、下記の表1~4に図示されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、環Bは、下記の表1~4に図示されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、環Cは、
である。いくつかの実施形態において、環Cは、
である。いくつかの実施形態において、環Cは、
である。いくつかの実施形態において、環Cは、
である。いくつかの実施形態において、環Cは、
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である。いくつかの実施形態において、環Cは、
である。いくつかの実施形態において、環Cは、
である。いくつかの実施形態において、環Cは、
である。
いくつかの実施形態において、環Cは、下記の表1~4に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、各Rは独立して、水素であるか、またはC1~6脂肪族、3員~8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環、フェニル、8員~10員の二環式芳香族炭素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員の単環式ヘテロ芳香環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~5個のヘテロ原子を有する8員~10員の二環式ヘテロ芳香環から選択される必要に応じて置換された基であるか;あるいは2個のR基は必要に応じて一緒になって、二価C2~4アルキレン鎖を形成するか;あるいは2個のR基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0個~4個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された3員~7員の飽和もしくは部分不飽和の単環式環を形成する。
いくつかの実施形態において、Rは水素である。いくつかの実施形態において、Rは、必要に応じて置換されたC1~6脂肪族基である。いくつかの実施形態において、Rは、必要に応じて置換された3員~8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環式環である。いくつかの実施形態において、Rは、必要に応じて置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、Rは、必要に応じて置換された8員~10員の二環式芳香族炭素環式環である。いくつかの実施形態において、Rは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された4員~8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環である。いくつかの実施形態において、Rは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された5員~6員の単環式ヘテロ芳香環である。いくつかの実施形態において、Rは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~5個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された8員~10員の二環式ヘテロ芳香環である。いくつかの実施形態において、2個のR基は必要に応じて一緒になって、二価C2~4アルキレン鎖を形成する。いくつかの実施形態において、2個のR基は、これらの間にある原子と必要に応じて一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される0個~4個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された3員~7員の飽和もしくは部分不飽和の単環式環を形成する。
いくつかの実施形態において、Rは、下記の表1~4に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、R’の各々は独立して、水素、またはハロゲンで必要に応じて置換されたC1~3脂肪族基である。
いくつかの実施形態において、R’は水素である。いくつかの実施形態において、R’は、ハロゲンで必要に応じて置換されたC1~3脂肪族基である。
いくつかの実施形態において、R’は、下記の表1~4に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、R1の各々は独立して、水素、ハロゲン、-CN、-NO2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2、-C(O)N(R)S(O)2R、-C(O)N=S(O)(R)2、-N(R)2、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(R)S(O)2R、-N(R)S(O)2N(R)2、-OR、-ON(R)SO2R、-P(O)(R)2、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(NH)R、-S(O)2N(R)2、-S(NH2)2(O)OH、-N=S(O)(R)2、-C(R)2S(=O)(=NH)R、-C(R)2NHSO2CH3、-CD3、-CD2N(R)S(O)2R、またはRであるか;あるいは2個のR1基は必要に応じて一緒になって、=O、=NHまたは=NS(O)2Rを形成するか;あるいは2個のR1基は必要に応じて一緒になって、二価C2~4アルキレン鎖を形成する。
いくつかの実施形態において、R1は水素である。いくつかの実施形態において、R1はハロゲンである。いくつかの実施形態において、R1は-CNである。いくつかの実施形態において、R1は-NO2である。いくつかの実施形態において、R1は-C(O)Rである。いくつかの実施形態において、R1は-C(O)ORである。いくつかの実施形態において、R1は-C(O)N(R)2である。いくつかの実施形態において、R1は-C(O)N(R)S(O)2Rである。いくつかの実施形態において、R1は-C(O)N=S(O)(R)2である。いくつかの実施形態において、R1は-N(R)2である。いくつかの実施形態において、R1は-N(R)C(O)Rである。いくつかの実施形態において、R1は-N(R)C(O)N(R)2である。いくつかの実施形態において、R1は-N(R)C(O)ORである。いくつかの実施形態において、R1は-N(R)S(O)2Rである。いくつかの実施形態において、R1は-N(R)S(O)2N(R)2である。いくつかの実施形態において、R1は-ORである。いくつかの実施形態において、R1は-ON(R)SO2Rである。いくつかの実施形態において、R1は-P(O)(R)2である。いくつかの実施形態において、R1は-SRである。いくつかの実施形態において、R1は-S(O)Rである。いくつかの実施形態において、R1は-S(O)2Rである。いくつかの実施形態において、R1は-S(O)(NH)Rである。いくつかの実施形態において、R1は-S(O)2N(R)2である。いくつかの実施形態において、R1は-S(NH2)2(O)OHである。いくつかの実施形態において、R1は-N=S(O)(R)2である。いくつかの実施形態において、R1は-C(R)2S(=O)(=NH)Rである。いくつかの実施形態において、R1は-C(R)2NHSO2CH3である。いくつかの実施形態において、R1は-CD3である。いくつかの実施形態において、R1は-CD2N(R)S(O)2Rである。いくつかの実施形態において、R1はRである。いくつかの実施形態において、2個のR1基は必要に応じて一緒になって、=O、=NHまたは=NS(O)2Rを形成する。いくつかの実施形態において、2個のR1基は必要に応じて一緒になって、二価C2~4アルキレン鎖を形成する。
いくつかの実施形態において、R1はフルオロである。いくつかの実施形態において、R1はクロロである。いくつかの実施形態において、R1はメチルである。いくつかの実施形態において、R1はエチルである。いくつかの実施形態において、R1は-OHである。いくつかの実施形態において、R1は-OCH3である。いくつかの実施形態において、R1は-CH2OHである。いくつかの実施形態において、R1は-CH2CNである。いくつかの実施形態において、R1は-CF3である。いくつかの実施形態において、R1は-CH2NH2である。いくつかの実施形態において、R1は-COOHである。いくつかの実施形態において、R1は-NH2である。
いくつかの実施形態において、2個のR1基は、=Oを形成する。いくつかの実施形態において、2個のR1基は、=NHを形成する。いくつかの実施形態において、2個のR1基は、=NSO2CH3を形成する。いくつかの実施形態において、2個のR1基は、
を形成する。
を形成する。
いくつかの実施形態において、R1は、
である。いくつかの実施形態において、R1は、
である。いくつかの実施形態において、R1は、
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である。いくつかの実施形態において、R1は、
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である。いくつかの実施形態において、R1は、
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である。
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である。いくつかの実施形態において、R1は、
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である。いくつかの実施形態において、R1は、
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である。いくつかの実施形態において、R1は、
である。いくつかの実施形態において、R1は、
である。いくつかの実施形態において、R1は、
である。
いくつかの実施形態において、R1は、下記の表1~4に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、R2の各々はR2の各々は独立して、水素、ハロゲン、-CN、-C(O)N(R’)2、-OR’、-N(R’)2、-S(O)2R、-S(O)2N(R)2、-O-フェニル、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、C1~3脂肪族、フェニル、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員の単環式ヘテロ芳香環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する4員~8員の飽和単環式複素環から選択される。
いくつかの実施形態において、R2は水素である。いくつかの実施形態において、R2はハロゲンである。いくつかの実施形態において、R2は-CNである。いくつかの実施形態において、R2は-C(O)N(R’)2である。いくつかの実施形態において、R2は-OR’である。いくつかの実施形態において、R2は-N(R’)2である。いくつかの実施形態において、R2は-S(O)2Rである。いくつかの実施形態において、R2は-S(O)2N(R)2である。いくつかの実施形態において、R2は-O-フェニルである。いくつかの実施形態において、R2は、必要に応じて置換されたC1~3脂肪族基である。いくつかの実施形態において、R2は、必要に応じて置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、R2は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された5員~6員の単環式ヘテロ芳香環である。いくつかの実施形態において、R2は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された4員~8員の飽和単環式複素環である。
いくつかの実施形態において、R2はフルオロである。いくつかの実施形態において、R2はクロロである。いくつかの実施形態において、R2はブロモである。いくつかの実施形態において、R2はメチルである。いくつかの実施形態において、R2はエチルである。いくつかの実施形態において、R2は-CF3である。いくつかの実施形態において、R2は、
である。いくつかの実施形態において、R2は、
である。いくつかの実施形態において、R2は、
である。いくつかの実施形態において、R2は、
である。
である。いくつかの実施形態において、R2は、
である。いくつかの実施形態において、R2は、
である。いくつかの実施形態において、R2は、
である。
いくつかの実施形態において、R2は、
である。いくつかの実施形態において、R2は、
である。いくつかの実施形態において、R2は、
である。いくつかの実施形態において、R2は、
である。いくつかの実施形態において、R2は、
である。いくつかの実施形態において、R2は、
である。いくつかの実施形態において、R2は、
である。いくつかの実施形態において、R2は、
である。いくつかの実施形態において、R2は、
である。いくつかの実施形態において、R2は、
である。
である。いくつかの実施形態において、R2は、
である。いくつかの実施形態において、R2は、
である。いくつかの実施形態において、R2は、
である。いくつかの実施形態において、R2は、
である。いくつかの実施形態において、R2は、
である。いくつかの実施形態において、R2は、
である。いくつかの実施形態において、R2は、
である。いくつかの実施形態において、R2は、
である。いくつかの実施形態において、R2は、
である。
いくつかの実施形態において、R2は、
である。いくつかの実施形態において、R2は、
である。いくつかの実施形態において、R2は、
である。いくつかの実施形態において、R2は、
である。いくつかの実施形態において、R2は、
である。いくつかの実施形態において、R2は、
である。いくつかの実施形態において、R2は、
である。いくつかの実施形態において、R2は、
である。いくつかの実施形態において、R2は、
である。いくつかの実施形態において、R2は、
である。
である。いくつかの実施形態において、R2は、
である。いくつかの実施形態において、R2は、
である。いくつかの実施形態において、R2は、
である。いくつかの実施形態において、R2は、
である。いくつかの実施形態において、R2は、
である。いくつかの実施形態において、R2は、
である。いくつかの実施形態において、R2は、
である。いくつかの実施形態において、R2は、
である。いくつかの実施形態において、R2は、
である。
いくつかの実施形態において、R2は、
である。いくつかの実施形態において、R2は、
である。いくつかの実施形態において、R2は、
である。いくつかの実施形態において、R2は、
である。いくつかの実施形態において、R2は、
である。
である。いくつかの実施形態において、R2は、
である。いくつかの実施形態において、R2は、
である。いくつかの実施形態において、R2は、
である。いくつかの実施形態において、R2は、
である。
いくつかの実施形態において、R2は、下記の表1~4に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、R3は、水素、ハロゲン、-CN、-OR’、-N(R’)2、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、C1~3脂肪族、フェニル、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する5員~6員の単環式ヘテロ芳香環から選択される。
いくつかの実施形態において、R3は水素である。いくつかの実施形態において、R3はハロゲンである。いくつかの実施形態において、R3は-CNである。いくつかの実施形態において、R3は-OR’である。いくつかの実施形態において、R3は-N(R’)2である。いくつかの実施形態において、R3は、必要に応じて置換されたC1~3脂肪族基である。いくつかの実施形態において、R3は、必要に応じて置換されたフェニルである。いくつかの実施形態において、R3は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~4個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された5員~6員の単環式ヘテロ芳香環である。
いくつかの実施形態において、R3は、下記の表1~4に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、R4は、水素、ハロゲン、-CN、-OR、-N=S(O)(R)2、-N(R)2、または必要に応じて置換された基であり、この必要に応じて置換された基は、C1~3脂肪族、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する4員~8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環、または窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する7員~12員の飽和もしくは部分不飽和のスピロ環式複素環式環から選択される。
いくつかの実施形態において、R4は水素である。いくつかの実施形態において、R4はハロゲンである。いくつかの実施形態において、R4は-CNである。いくつかの実施形態において、R4は-ORである。いくつかの実施形態において、R4は-N=S(O)(R)2である。いくつかの実施形態において、R4は-N(R)2である。いくつかの実施形態において、R4は、必要に応じて置換されたC1~3脂肪族基である。いくつかの実施形態において、R4は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された4員~8員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環である。いくつかの実施形態において、R4は、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1個~2個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換された7員~12員の飽和もしくは部分不飽和のスピロ環式複素環式環である。
いくつかの実施形態において、R4はフルオロである。いくつかの実施形態において、R4はクロロである。いくつかの実施形態において、R4はメチルである。いくつかの実施形態において、R4は-CF3である。いくつかの実施形態において、R4は-OHである。いくつかの実施形態において、R4は、
である。いくつかの実施形態において、R4は、
である。いくつかの実施形態において、R4は、
である。いくつかの実施形態において、R4は、
である。いくつかの実施形態において、R4は、
である。
である。いくつかの実施形態において、R4は、
である。いくつかの実施形態において、R4は、
である。いくつかの実施形態において、R4は、
である。いくつかの実施形態において、R4は、
である。
いくつかの実施形態において、R4は、
である。いくつかの実施形態において、R4は、
である。いくつかの実施形態において、R4は、
である。いくつかの実施形態において、R4は、
である。いくつかの実施形態において、R4は、
である。いくつかの実施形態において、R4は、
である。いくつかの実施形態において、R4は、
である。いくつかの実施形態において、R4は、
である。いくつかの実施形態において、R4は、
である。いくつかの実施形態において、R4は、
である。
である。いくつかの実施形態において、R4は、
である。いくつかの実施形態において、R4は、
である。いくつかの実施形態において、R4は、
である。いくつかの実施形態において、R4は、
である。いくつかの実施形態において、R4は、
である。いくつかの実施形態において、R4は、
である。いくつかの実施形態において、R4は、
である。いくつかの実施形態において、R4は、
である。いくつかの実施形態において、R4は、
である。
いくつかの実施形態において、R4は、下記の表1~4に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、mは、0、1、2、3、4または5である。
いくつかの実施形態において、mは0である。いくつかの実施形態において、mは1である。いくつかの実施形態において、mは2である。いくつかの実施形態において、mは3である。いくつかの実施形態において、mは4である。いくつかの実施形態において、mは5である。
いくつかの実施形態において、mは、1、2または3である。
いくつかの実施形態において、mは、下記の表1~4に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、nは、0、1、または2である。
いくつかの実施形態において、nは0である。いくつかの実施形態において、nは1である。いくつかの実施形態において、nは2である。
いくつかの実施形態において、nは、下記の表1~4に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、pは、0または1である。
いくつかの実施形態において、pは0である。いくつかの実施形態において、pは1である。
いくつかの実施形態において、pは、下記の表1~4に図示されるものから選択される。
上で定義され、そして本明細書中に記載されるように、qは、0または1である。
いくつかの実施形態において、qは0である。いくつかの実施形態において、qは1である。
いくつかの実施形態において、qは、下記の表1~4に図示されるものから選択される。
特定の実施形態において、本発明は、環Bが、
であり、これによって、式II:
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Iの化合物を提供し、ここで環A、環C、R1、R2、R3、R4、m、n、p、およびqの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。
であり、これによって、式II:
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Iの化合物を提供し、ここで環A、環C、R1、R2、R3、R4、m、n、p、およびqの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、環Bが、
であり、これによって、式III:
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Iの化合物を提供し、ここで環A、環C、R1、R2、R3、R4、m、n、p、およびqの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。
であり、これによって、式III:
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Iの化合物を提供し、ここで環A、環C、R1、R2、R3、R4、m、n、p、およびqの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、環Bが、
であり、これによって、式IV:
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Iの化合物を提供し、ここで環A、環C、R1、R2、R3、R4、m、n、p、およびqの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。
であり、これによって、式IV:
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Iの化合物を提供し、ここで環A、環C、R1、R2、R3、R4、m、n、p、およびqの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、環Bが、
であり、これによって、式V:
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Iの化合物を提供し、ここで環A、環C、R1、R2、R3、R4、m、n、p、およびqの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。
であり、これによって、式V:
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Iの化合物を提供し、ここで環A、環C、R1、R2、R3、R4、m、n、p、およびqの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、環AがHetであり、そして環Bが、
であり、これによって、式VI:
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Iの化合物を提供し、ここで環C、R1、R2、R3、R4、m、n、p、およびqの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。
であり、これによって、式VI:
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Iの化合物を提供し、ここで環C、R1、R2、R3、R4、m、n、p、およびqの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、環AがHetであり、環Bが、
であり、そして環Cが、
であり、これによって、式VII:
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Iの化合物を提供し、ここでHet、R1、R2、R3、R4、m、n、p、およびqの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。
であり、そして環Cが、
であり、これによって、式VII:
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Iの化合物を提供し、ここでHet、R1、R2、R3、R4、m、n、p、およびqの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、環Aが、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり、環Bが、
であり、そして環Cが、
であり、これによって、それぞれ式VIII-a、VIII-b、もしくはVIII-c:
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Iの化合物を提供し、ここでR1、R2、R3、R4、m、n、p、およびqの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。
であり、そして環Cが、
であり、これによって、それぞれ式VIII-a、VIII-b、もしくはVIII-c:
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Iの化合物を提供し、ここでR1、R2、R3、R4、m、n、p、およびqの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、環AがHetであり、環Bが、
であり、そして環Cが、
であり、これによって、式IX:
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Iの化合物を提供し、ここでHet、R1、R2、R3、R4、m、n、p、およびqの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。
であり、そして環Cが、
であり、これによって、式IX:
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Iの化合物を提供し、ここでHet、R1、R2、R3、R4、m、n、p、およびqの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、環Aが、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり、環Bが、
であり、そして環Cが、
であり、これによって、それぞれ式X-a、X-b、またはX-c:
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Iの化合物を提供し、ここでR1、R2、R3、R4、m、n、p、およびqの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。
であり、そして環Cが、
であり、これによって、それぞれ式X-a、X-b、またはX-c:
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Iの化合物を提供し、ここでR1、R2、R3、R4、m、n、p、およびqの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、環AがHetであり、環Bが、
であり、そして環Cが、
であり、これによって、式XI:
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Iの化合物を提供し、ここでHet、R1、R2、R3、R4、m、n、p、およびqの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。
であり、そして環Cが、
であり、これによって、式XI:
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Iの化合物を提供し、ここでHet、R1、R2、R3、R4、m、n、p、およびqの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、環Aが、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり、環Bが、
であり、そして環Cが、
であり、これによって、それぞれ式XII-a、XII-b、もしくはXII-c:
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Iの化合物を提供し、ここでR1、R2、R3、R4、m、n、p、およびqの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。
であり、そして環Cが、
であり、これによって、それぞれ式XII-a、XII-b、もしくはXII-c:
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Iの化合物を提供し、ここでR1、R2、R3、R4、m、n、p、およびqの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、環AがHetであり、環Bが、
であり、そして環Cが、
であり、これによって、式XIII:
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Iの化合物を提供し、ここでHet、R1、R2、R3、R4、m、n、p、およびqの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。
であり、そして環Cが、
であり、これによって、式XIII:
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Iの化合物を提供し、ここでHet、R1、R2、R3、R4、m、n、p、およびqの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、環Aが、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり、環Bが、
であり、そして環Cが、
であり、これによって、それぞれ式XIV-a、XIV-b、もしくはXIV-c:
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Iの化合物を提供し、ここでR1、R2、R3、R4、m、n、p、およびqの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。
であり、そして環Cが、
であり、これによって、それぞれ式XIV-a、XIV-b、もしくはXIV-c:
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Iの化合物を提供し、ここでR1、R2、R3、R4、m、n、p、およびqの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、環AがHetであり、そして環Bが、
であり、これによって、式XV:
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Iの化合物を提供し、ここで環C、R1、R2、R3、R4、m、n、p、およびqの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。
であり、これによって、式XV:
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Iの化合物を提供し、ここで環C、R1、R2、R3、R4、m、n、p、およびqの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、環AがHetであり、環Bが、
であり、そして環Cが、
であり、これによって、式XVI:
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Iの化合物を提供し、ここでHet、R1、R2、R3、R4、m、n、p、およびqの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。
であり、そして環Cが、
であり、これによって、式XVI:
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Iの化合物を提供し、ここでHet、R1、R2、R3、R4、m、n、p、およびqの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、環Aが、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり、環Bが、
であり、そして環Cが、
であり、これによって、それぞれ式XVII-a、XVII-b、もしくはXVII-c:
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Iの化合物を提供し、ここでR1、R2、R3、R4、m、n、p、およびqの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。
であり、そして環Cが、
であり、これによって、それぞれ式XVII-a、XVII-b、もしくはXVII-c:
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Iの化合物を提供し、ここでR1、R2、R3、R4、m、n、p、およびqの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、環AがHetであり、環Bが、
であり、そして環Cが、
であり、これによって、式XVIII:
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Iの化合物を提供し、ここでHet、R1、R2、R3、R4、m、n、p、およびqの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。
であり、そして環Cが、
であり、これによって、式XVIII:
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Iの化合物を提供し、ここでHet、R1、R2、R3、R4、m、n、p、およびqの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、環Aが、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり、環Bが、
であり、そして環Cが、
であり、これによって、それぞれ式XIX-a、XIX-b、もしくはXIX-c:
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Iの化合物を提供し、ここでR1、R2、R3、R4、m、n、p、およびqの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。
であり、そして環Cが、
であり、これによって、それぞれ式XIX-a、XIX-b、もしくはXIX-c:
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Iの化合物を提供し、ここでR1、R2、R3、R4、m、n、p、およびqの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、環AがHetであり、環Bが、
であり、そして環Cが、
であり、これによって、式XX:
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Iの化合物を提供し、ここでHet、R1、R2、R3、R4、m、n、p、およびqの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。
であり、そして環Cが、
であり、これによって、式XX:
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Iの化合物を提供し、ここでHet、R1、R2、R3、R4、m、n、p、およびqの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、環Aが、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり、環Bが、
であり、そして環Cが、
であり、これによって、それぞれ式XXI-a、XXI-b、もしくはXXI-c:
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Iの化合物を提供し、ここでR1、R2、R3、R4、m、n、p、およびqの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。
であり、そして環Cが、
であり、これによって、それぞれ式XXI-a、XXI-b、もしくはXXI-c:
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Iの化合物を提供し、ここでR1、R2、R3、R4、m、n、p、およびqの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、環AがHetであり、環Bが、
であり、そして環Cが、
であり、これによって、式XXII:
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Iの化合物を提供し、ここでHet、R1、R2、R3、R4、m、n、p、およびqの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。
であり、そして環Cが、
であり、これによって、式XXII:
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Iの化合物を提供し、ここでHet、R1、R2、R3、R4、m、n、p、およびqの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、環Aが、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり、環Bが、
であり、そして環Cが、
であり、これによって、それぞれ式XXIII-a、XXIII-b、もしくはXXIII-c:
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Iの化合物を提供し、ここでR1、R2、R3、R4、m、n、p、およびqの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。
であり、そして環Cが、
であり、これによって、それぞれ式XXIII-a、XXIII-b、もしくはXXIII-c:
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Iの化合物を提供し、ここでR1、R2、R3、R4、m、n、p、およびqの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、環AがHetであり、これによって、式XXIV:
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Iの化合物を提供し、ここでHet、環B、環C、R1、R2、R3、R4、m、n、p、およびqの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Iの化合物を提供し、ここでHet、環B、環C、R1、R2、R3、R4、m、n、p、およびqの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、環AがHetであり、そして環Cが、
であり、これによって、式XXV:
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Iの化合物を提供し、ここでHet、環B、R1、R2、R3、R4、m、n、p、およびqの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。
であり、これによって、式XXV:
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Iの化合物を提供し、ここでHet、環B、R1、R2、R3、R4、m、n、p、およびqの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、環AがHetであり、そして環Cが、
であり、これによって、式XXVI:
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Iの化合物を提供し、ここでHet、環B、R1、R2、R3、R4、m、n、p、およびqの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。
であり、これによって、式XXVI:
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Iの化合物を提供し、ここでHet、環B、R1、R2、R3、R4、m、n、p、およびqの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、環AがHetであり、そして環Cが、
であり、これによって、式XXVII:
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Iの化合物を提供し、ここでHet、環B、R1、R2、R3、R4、m、n、p、およびqの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。
であり、これによって、式XXVII:
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Iの化合物を提供し、ここでHet、環B、R1、R2、R3、R4、m、n、p、およびqの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、環AがHetであり、そして環Cが、
であり、これによって、式XXVIII:
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Iの化合物を提供し、ここでHet、環B、R1、R2、R3、R4、m、n、p、およびqの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。
であり、これによって、式XXVIII:
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Iの化合物を提供し、ここでHet、環B、R1、R2、R3、R4、m、n、p、およびqの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。
特定の実施形態において、本発明は、nが1であり、pが1であり、qが1であり、R2が-CF3であり、R3が水素であり、R4が水素であり、環Aが、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルであり、環Bが、
であり、そして環Cが、
であり、これによって、それぞれ式XXIX-a、XXIX-b、もしくはXXIX-c:
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Iの化合物を提供し、ここでR1およびmの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。
であり、そして環Cが、
であり、これによって、それぞれ式XXIX-a、XXIX-b、もしくはXXIX-c:
の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を形成している、式Iの化合物を提供し、ここでR1およびmの各々は、単独でと組み合わせての両方で、上で定義され、そして本明細書中に記載されるとおりである。
いくつかの実施形態において、本発明は、上の表1~4に示されている化合物、またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。
特定の実施形態において、本発明は、GCN2および阻害剤を含む複合体を提供する。4.本化合物を得る一般的な方法:
本発明の化合物は、一般に、類似化合物に関する当業者に公知の合成法および/または半合成法により、ならびに本明細書における実施例に詳細に記載されている方法により調製または単離することができる。
以下のスキームにおいて、特定の保護基(「PG])、脱離基(「LG」)または変換条件が図示されている場合、当業者は、他の保護基、脱離基および変換条件もやはり好適であり、企図されることを理解しているであろう。このような基および変換は、それらの各々の全体が参照により本明細書に組み込まれている、March’s Advanced Organic Chemistry:Reactions, Mechanisms, and Structure、M.B,SmithおよびJ.March、第5版、John Wiley&Sons、2001年、Comprehensive Organic Transformations、R. C. Larock、第2版、John Wiley & Sons、1999年、およびProtecting Groups in Organic Synthesis、T. W. Greene and
P. G. M. Wuts、第3版、John Wiley & Sons、1999年に詳細に記載されている。
P. G. M. Wuts、第3版、John Wiley & Sons、1999年に詳細に記載されている。
本明細書で使用する場合、語句「脱離基」(LG)には、以下に限定されないが、ハロゲン(例えば、フッ化物、塩化物、臭化物、ヨウ化物)、スルホネート(例えばメシレート、トシレート、ベンゼンスルホネート、ブロシレート、ニシレート、トリフレート)、ジアゾニウムなどが含まれる。
本明細書で使用する場合、語句「酸素保護基」には、例えば、カルボニル保護基、ヒドロキシル保護基などが含まれる。ヒドロキシル保護基は、当技術分野で周知であり、その全体が参照により本明細書に組み込まれている、Protecting Groups in Organic Synthesis、T. W. GreeneおよびP. G. M. Wuts、第3版、John Wiley & Sons、1999年に詳細に記載されているものを含む。好適なヒドロキシル保護基の例には、以下に限定されないが、エステル、アリルエーテル、エーテル、シリルエーテル、アルキルエーテル、アリールアルキルエーテルおよびアルコキシアルキルエーテルが含まれる。このようなエステルの例には、ギ酸エステル、酢酸エステル、炭酸エステルおよびスルホン酸エステルが含まれる。具体例には、ギ酸エステル、ベンゾイルギ酸エステル、クロロ酢酸エステル、トリフルオロ酢酸エステル、メトキシ酢酸エステル、トリフェニルメトキシ酢酸エステル、p-クロロフェノキシ酢酸エステル、3-フェニルプロピオン酸エステル、4-オキソペンタン酸エステル、4,4-(エチレンジチオ)ペンタン酸エステル、ピバル酸エステル(トリメチルアセチル)、クロトン酸エステル、4-メトキシ-クロトン酸エステル、安息香酸エステル、p-ベニル安息香酸エステル(p-benylbenzoate)、2,4,6-トリメチル安息香酸エステル、炭酸エステル(メチル、9-フルオレニルメチル、エチル、2,2,2-トリクロロエチル、2-(トリメチルシリル)エチル、2-(フェニルスルホニル)エチル、ビニル、アリルおよびp-ニトロベンジルなど)が含まれる。このようなシリルエーテルの例には、トリメチルシリル、トリエチルシリル、t-ブチルジメチルシリル、t-ブチルジフェニルシリル、トリイソプロピルシリルおよび他のトリアルキルシリルエーテルが含まれる。アルキルエーテルには、メチル、ベンジル、p-メトキシベンジル、3,4-ジメトキシベンジル、トリチル、t-ブチル、アリルおよびアリルオキシカルボニルエーテルまたは誘導体が含まれる。アルコキシアルキルエーテルには、メトキシメチル、メチルチオメチル、(2-メトキシエトキシ)メチル、ベンジルオキシメチル、ベータ-(トリメチルシリル)エトキシメチルおよびテトラヒドロピラニルエーテルなどのアセタールが含まれる。アリールアルキルエーテルの例には、ベンジル、p-メトキシベンジル(MPM)、3,4-ジメトキシベンジル、O-ニトロベンジル、p-ニトロベンジル、p-ハロベンジル、2,6-ジクロロベンジル、p-シアノベンジル、ならびに2-および4-ピコリルが含まれる。
アミノ保護基は、当技術分野で周知であり、その全体が参照により本明細書に組み込まれている、Protecting Groups in Organic Synthesis、T. W. GreeneおよびP. G. M. Wuts、第3版、John Wiley & Sons、1999年に詳細に記載されているものを含む。好適なアミノ保護基には、以下に限定されないが、アラルキルアミン、カルバメート、環式イミド、アリルアミン、アミドなどが含まれる。このような基の例には、t-ブチルオキシカルボニル(BOC)、エチルオキシカルボニル、メチルオキシカルボニル、トリクロロエチルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル(Alloc)、ベンジルオキソカルボニル(CBZ)、アリル、フタルイミド、ベンジル(Bn)、フルオレニルメチルカルボニル(Fmoc)、ホルミル、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、フェニルアセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイルなどが含まれる。
特定の実施形態において、本発明の式IIの化合物は一般に、下記のスキーム1~17に従って調製される:
上記スキーム1において、環A、R1、R2、およびmの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
上記スキーム2において、環A、R1、およびmの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
上記スキーム3において、環A、R1、R2、R4、m、およびpの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
上記スキーム4において、環A、R1、R2、R4、m、およびpの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
上記スキーム5において、環A、R1、R4、m、およびpの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
上記スキーム6において、環A、R1、R4、m、およびpの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
上記スキーム7において、環A、R1、R4、m、およびpの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
上記スキーム8において、環A、R1、R4、m、およびpの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
上記スキーム9において、環A、R1、R4、およびmの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
上記スキーム10において、環A、R1、R4、m、およびpの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
上記スキーム11において、環A、R1、R4、m、およびpの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
上記スキーム12において、環A、R1、R4、m、およびpの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
上記スキーム13において、環A、R1、R4、m、およびpの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
上記スキーム14において、環A、R1、R4、m、およびpの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
上記スキーム15において、環A、R1、R4、m、およびpの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
上記スキーム16において、環A、R1、R4、m、およびpの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
上記スキーム17において、環A、R1、およびmの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
上記スキーム18において、環A、R1、R2、m、およびnの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
上記スキーム19において、環A、R1、R2、m、およびnの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
上記スキーム20において、環A、R1、R2、m、およびnの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
上記スキーム21において、環A、R1、R2、m、およびnの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
上記スキーム22において、環A、R1、R2、R4、m、n、およびpの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
上記スキーム23において、環A、R1、R2、R4、m、n、およびpの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
上記スキーム24において、環A、R1、R2、R4、m、n、およびpの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
上記スキーム25において、環A、R1、R2、R4、m、n、およびpの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
上記スキーム26において、環A、R1、R2、m、およびnの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
上記スキーム27において、環A、R1、R2、m、およびnの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
上記スキーム28において、環A、R1、R2、m、およびnの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
上記スキーム29において、環A、R1、R2、m、およびnの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
上記スキーム30において、環A、R1、R2、m、およびnの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
上記スキーム31において、環A、R1、R2、およびmの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
上記スキーム32において、環A、R1、およびmの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
上記スキーム33において、環A、R1、R2、およびmの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
上記スキーム34において、環A、R1、R2、およびmの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
上記スキーム35において、環A、R1、R2、R4、およびmの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
上記スキーム36において、環A、R1、R2、およびmの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
上記スキーム37において、環A、R1、R2、およびmの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
上記スキーム38において、環A、R1、R2、およびmの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
上記スキーム39において、環A、R1、R2、およびmの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
上記スキーム40において、環A、R1、R2、およびmの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
上記スキーム41において、環A、R1、R2、およびmの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
上記スキーム42において、環A、R1、R2、およびmの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
上記スキーム43において、環A、R1、R2、およびmの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
上記スキーム44において、環A、R1、R2、およびmの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
上記スキーム45において、環A、R1、R2、およびmの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
上記スキーム46において、環A、R1、R2、およびmの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
上記スキーム47において、環A、R1、R2、およびmの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
上記スキーム48において、環A、R1、R2、およびmの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
上記スキーム49において、環A、R1、およびmの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
上記スキーム50において、環A、R1、R2、およびmの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
スキーム51: 環Cが、2位から二環式コアに結合しているピリミジンであり、R2が-CF2Hであり、R3が水素であり、R4が水素であり、nが1であり、pが1であり、そしてqが1である、式Vの化合物の調製のための一般スキーム。
上記スキーム51において、環A、R1、およびmの各々は、上記および下記、ならびに本明細書中に記載されるクラスおよびサブクラスで定義されるとおりである。
当業者は、式I~Vの化合物が、1つまたはそれより多くの立体中心を含み得、そしてラセミ体またはジアステレオマー混合物として存在し得ることを、理解する。当業者また、これらの化合物の立体富化された異性体または立体的に純粋な異性体を得るために異性体を分離するための、当該分野において公知である多数の方法が存在することを理解し、これらの方法としては、HPLC、キラルHPLC、ジアステレオマー塩の分別晶出、反応速度論的酵素解析(例えば、真菌、細菌、または動物由来のリパーゼまたはエステラーゼによる)、およびエナンチオ富化された試薬を使用する共有結合ジアステレオマー誘導体の形成が挙げられるが、これらに限定されない。
当業者は、脂肪族基、アルコール、カルボン酸、エステル、アミド、アルデヒド、ハロゲンおよびニトリルなどの、本発明の化合物中に存在する様々な官能基が、以下に限定されないが、還元、酸化、エステル化、加水分解、部分酸化、部分還元、ハロゲン化、脱水、部分水和および水和を含めた、当技術分野で周知の技法により相互変換され得ることを認識しているであろう。その全体が参照により本明細書に組み込まれている「March’s Advanced Organic Chemistry」、第5版、編:Smith, M.B.およびMarch, J.、John Wiley & Sons、New York:2001年。このような相互変換は、上述の技法の1つまたはそれより多くを必要とすることがあり、本発明の化合物を合成するためのある種の方法が例示において以下に記載されている。
5.使用、製剤化および投与
a.薬学的に受容可能な組成物
5.使用、製剤化および投与
a.薬学的に受容可能な組成物
別の実施形態によれば、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な誘導体、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルを含む組成物を提供する。本発明の組成物中の化合物の量は、生物学的サンプルまたは患者において、測定可能な程度に、GCN2プロテインキナーゼまたはその変異体を阻害するのに有効となるものである。ある種の実施形態において、本発明の組成物中の化合物の量は、生物学的サンプルまたは患者において、測定可能な程度に、GCN2プロテインキナーゼまたはその変異体を阻害するのに有効となるものである。ある種の実施形態において、本発明の組成物は、このような組成物を必要としている患者に投与するために製剤化される。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、患者に経口投与するために製剤化される。
用語「患者」とは、本明細書で使用する場合、動物、好ましくは哺乳動物、および最も好ましくはヒトを意味する。
用語「薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクル」とは、共に製剤化される、本化合物の薬理学的活性を破壊しない、非毒性のキャリア、アジュバントまたはビヒクルを指す。本発明の組成物中で使用することができる、薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルには、以下に限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、ホスフェート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウムなどの緩衝物質、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質(硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩など)、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースをベースとする物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン-ポリオキシプロピレン-ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が含まれる。
「薬学的に受容可能な誘導体」は、レシピエントに投与すると、本発明の化合物、または阻害活性代謝産物またはその残留物を直接または間接的のどちらか一方で、供給することが可能な、本発明の化合物の非毒性塩、エステル、エステルの塩または他の誘導体のいずれかを意味する。
本明細書で使用する場合、用語「阻害活性代謝産物またはその残留物」は、代謝産物またはその残留物もまた、GCN2プロテインキナーゼまたはその変異体の阻害剤であることを意味する。
本発明の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーにより、局所的に、直腸により、経鼻により、頬により、経膣により、または埋め込まれたレザーバーを介して投与することができる。用語「非経口的」には、本明細書で使用する場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝臓内、病巣内および頭蓋内への注射または注入技法が含まれる。好ましくは、本組成物は、経口的に、腹腔内にまたは静脈内に投与される。本発明の組成物の滅菌注射可能な形態は、水性または油性の懸濁液剤とすることができる。これらの懸濁液剤は、好適な分散剤または湿潤剤、および懸濁化剤を使用して、当技術分野で公知の技法に従い、製剤化することができる。滅菌注射調製物はまた、例えば、1,3-ブタンジオール中の溶液剤として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の注射用滅菌溶液剤または懸濁液剤とすることもできる。使用することができる、許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液および等張性の塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌の不揮発油が、溶媒または懸濁媒体として、慣用的に使用される。
この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性の不揮発性油を用いてよい。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、とりわけポリオキシエチル化型のオリーブ油またはヒマシ油などの、天然の薬学的に受容可能な油と同様に、注射剤の調製に有用である。これらの油性溶液または懸濁液剤はまた、エマルション剤および懸濁液剤を含む、薬学的に受容可能な剤形の製剤化に一般に使用される、カルボキシメチルセルロースまたは類似の分散剤などの、長鎖アルコール希釈剤または分散剤を含有してもよい。薬学的に受容可能な固体、液体または他の剤形の製造において一般に使用される、Tweens、Spansおよび他の乳化剤、または生体利用率の向上剤などの、他の一般に使用される界面活性剤もまた、製剤化の目的で使用することができる。
本発明の薬学的に受容可能な組成物は、以下に限定されないが、カプセル剤、錠剤、水性懸濁液剤または溶液剤を含めた、任意の経口的に許容される剤形で、経口により投与することができる。経口使用向けの錠剤の場合、一般に使用されるキャリアには、ラクトースおよびトウモロコシデンプンが含まれる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤もまた、通常、加えられる。カプセル剤形態での経口投与の場合、有用な希釈剤には、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンが含まれる。水性懸濁液剤が経口使用に必要な場合、活性成分は、乳化剤および懸濁化剤と一緒にされる。所望の場合、ある種の甘味剤、着香剤または着色剤も添加されてもよい。
代替的に、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、直腸投与向けの坐剤の形態で投与されてもよい。これらは、薬剤を、室温では固体であるが、直腸温度では液体となり、したがって、直腸で溶融して薬物を放出する、好適な非刺激性賦形剤と混合することにより調製することができる。このような物質には、カカオ脂、ビーワックスおよびポリエチレングリコールが含まれる。
本発明の薬学的に受容可能な組成物はまた、とりわけ、処置の標的が、眼、皮膚または腸管下部の疾患を含めた、局所施用により容易に接近可能な領域または器官を含む場合、局所的に投与することもできる。好適な局所製剤は、これらの領域または器官の各々向けに容易に調製される。
腸管下部向けの局所施用は、直腸の坐剤製剤(上を参照されたい)または好適な浣腸製剤で行うことができる。局所経皮パッチ剤もまた、使用されてもよい。
局所施用の場合、提供される薬学的に受容可能な組成物は、1つまたは複数のキャリア中に懸濁または溶解された活性構成成分を含有する好適な軟膏剤で製剤化されてもよい。本発明の化合物の局所投与向けキャリアには、以下に限定されないが、鉱物油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水が含まれる。代替的に、提供される薬学的に受容可能な組成物は、1種または複数の薬学的に受容可能なキャリアに懸濁または溶解した活性構成成分を含有する、好適なローション剤またはクリーム剤で製剤化され得る。好適なキャリアには、以下に限定されないが、鉱物油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、2-オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が含まれる。
眼用途の場合、提供される薬学的に受容可能な組成物は、等張性のpH調整した滅菌生理食塩水中のマイクロ化懸濁液剤として、または好ましくは、塩化ベンジルアルコニウムなどの保存剤を含むかまたは含まない、等張性のpH調整した滅菌生理食塩水中の溶液剤として製剤化されてもよい。代替的に、眼用途の場合、薬学的に受容可能な組成物は、ワセリンなどの軟膏剤中で製剤化されてもよい。
本発明の薬学的に受容可能な組成物はまた、経鼻用エアゾールまたは吸入によって投与されてもよい。このような組成物は、医薬製剤の技術分野で周知の技法に準拠して調製され、ベンジルアルコールまたは他の好適な保存剤、生体利用率を向上させるための吸収促進剤、フルオロカーボン、および/または他の慣用的な可溶化剤もしくは分散剤を使用して、生理食塩水中の溶液剤として調製されてもよい。
最も好ましくは、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、経口投与向けに製剤化される。このような製剤は、食物と共に、または食物なしに投与されてもよい。いくつかの実施形態において、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、食物なしに投与される。他の実施形態において、本発明の薬学的に受容可能な組成物は、食物と一緒に投与される。
単一剤形の組成物を生成するためにキャリア物質と一緒にされ得る、本発明の化合物の量は、処置される宿主、投与の特定の様式に応じて様々となろう。好ましくは、提供される組成物は、0.01~100mg/kg体重/日の間となる阻害剤の投与量が、これらの組成物を服用する患者に投与され得るよう製剤化されるべきである。
任意の特定の患者のための具体的な投与量および処置レジメンは、使用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、全般的な健康、性別、食事、投与時間、排出速度、薬物組合せ、ならびに処置を行う医師の判断および処置を受ける特定の疾患の重症度を含めた、様々な因子に依存することもやはり理解されるべきである。組成物中の本発明の化合物の量はまた、組成物中の特定の化合物に依存するであろう。
b.化合物および薬学的に受容可能な組成物の使用
b.化合物および薬学的に受容可能な組成物の使用
本明細書に記載されている化合物および組成物は、GCN2プロテインキナーゼ活性の阻害に、一般に有用である。
この発明において利用される化合物の、GCN2、またはその変異体の阻害剤としての活性は、in vitro、in vivoまたは細胞株内で、アッセイされ得る。in
vitroアッセイとして、活性化したGCN2、またはその変異体のリン酸化活性および/もしくはその後の機能的結果、またはATPase活性のいずれかの阻害を決定するアッセイが挙げられる。代替のin vitroアッセイによって、阻害剤がGCN2に結合する能力が定量される。阻害剤の結合は、結合前の阻害剤を放射性標識し、阻害剤/GCN2複合体を単離し、結合した放射性標識の量を決定することによって、測定され得る。あるいは、阻害剤の結合は、新規阻害剤が、公知の放射性リガンドに結合したGCN2と共にインキュベートされる競合実験を行うことによって決定され得る。この発明において、GCN2またはその変異体の阻害剤として利用される化合物をアッセイするための詳細な条件は、以下の実施例に記載されている。
vitroアッセイとして、活性化したGCN2、またはその変異体のリン酸化活性および/もしくはその後の機能的結果、またはATPase活性のいずれかの阻害を決定するアッセイが挙げられる。代替のin vitroアッセイによって、阻害剤がGCN2に結合する能力が定量される。阻害剤の結合は、結合前の阻害剤を放射性標識し、阻害剤/GCN2複合体を単離し、結合した放射性標識の量を決定することによって、測定され得る。あるいは、阻害剤の結合は、新規阻害剤が、公知の放射性リガンドに結合したGCN2と共にインキュベートされる競合実験を行うことによって決定され得る。この発明において、GCN2またはその変異体の阻害剤として利用される化合物をアッセイするための詳細な条件は、以下の実施例に記載されている。
本明細書で使用する場合、用語「処置(treatment)」、「処置する(treat)」および「処置すること(treating)」とは、本明細書に記載されているような疾患もしくは障害、または1つもしくは複数のそれらの症状を逆転させる、軽減する、それらの発症を遅延させる、またはそれらの進行を阻害することを指す。いくつかの実施形態において、処置は、1つまたは複数の症状が発症した後に、行われてもよい。他の実施形態において、処置は、症状の非存在下で行われてもよい。例えば、処置は、症状の発症前に、感受性の高い個体に行われてもよい(例えば、症状歴に照らし合わせて、および/または遺伝的もしくは他の感受性因子に照らし合わせて)。処置はまた、症状が治癒した後に、例えば、その再発を予防または遅延させるために、継続されてもよい。
提供された化合物は、1つまたはそれより多くのGCN2の阻害剤であり、したがって、GCN2の活性に関連する1つまたは複数の障害を処置するのに有用である。したがって、ある種の実施形態において、本発明は、GCN2媒介性障害を処置するための方法であって、それを必要とする患者に本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。
本明細書で使用する場合、用語「GCN2媒介性」障害、疾患および/または状態は、本明細書で使用する場合、GCN2またはその変異体がある役割を果たすことが既知である、任意の疾患または他の悪化性状態を意味する。したがって、本発明の別の実施形態は、GCN2またはその変異体がある役割を果たすことが既知である、1つまたは複数の疾患を処置するまたはその重症度を軽減することに関する。
いくつかの実施形態において、本発明は、1つまたはそれより多くの障害、疾患、および/または状態を処置するための方法を提供し、ここでこの障害、疾患、または状態は、炎症状態、免疫学的状態、自己免疫状態、アレルギー状態、リウマチ状態、血栓症状態、がん、感染、神経変性疾患、変性疾患、神経炎症疾患、心血管疾患、および代謝状態からなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、処置されるべきがんは、固形腫瘍、または血液および免疫系の腫瘍である。
いくつかの実施形態において、このがんは固形腫瘍であり、ここでこの固形腫瘍は、上皮、膀胱、胃、腎臓、頭頚部、食道、子宮頚部、甲状腺、腸管、肝臓、脳、前立腺、泌尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭、骨(軟骨肉腫およびユーイング肉腫が挙げられる)、生殖細胞(胎児組織腫瘍が挙げられる)、および/または肺の腫瘍の群、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓がん、グリア芽細胞腫、神経線維腫、血管肉腫、乳癌および/または悪性黒色腫(maligna melanoma)の群を起源とする。
いくつかの実施形態において、自己免疫状態は、関節リウマチ、全身性ループス、多発性硬化症、乾癬、シェーグレン症候群または移植器官拒絶である。
いくつかの実施形態において、代謝状態は糖尿病である。
いくつかの実施形態において、変性疾患は骨関節症である。
いくつかの実施形態において、炎症状態は、喘息、炎症性腸疾患、または巨細胞関節炎(giant cell arteritis)である。
いくつかの実施形態において、心血管疾患は虚血傷害である。
いくつかの実施形態において、神経変性疾患は、アルツハイマー病、ダウン症候群、アミロイドーシスを伴う遺伝性大脳出血-オランダ型、脳のアミロイドアンギオパチー、クロイツフェルト-ヤコブ病、前頭側頭型痴呆、ハンチントン病、またはパーキンソン病である。
いくつかの実施形態において、感染は、リーシュマニア、マイコバクテリア(らい菌(M.leprae)、結核菌(M.tuberculosis)および/もしくはM.アビウム(M.avium)が挙げられる)、マラリア原虫、ヒト免疫不全ウイルス、エプスタイン-バーウイルス、単純ヘルペスウイルス、あるいはC型肝炎ウイルスにより引き起こされる。
さらに、本発明は、炎症状態、免疫学的状態、自己免疫状態、アレルギー状態、リウマチ状態、血栓症状態、がん、感染、神経変性疾患、変性疾患、神経炎症疾患、心血管疾患、または代謝状態の処置のための医薬の調製のための、本明細書中の定義による化合物、あるいはその薬学的に受容可能な塩、またはその水和物もしくは溶媒和物の使用を提供する。
c. 併用療法
c. 併用療法
処置される特定の状態、または疾患に依存して、その状態を処置するために通常投与される追加の治療剤を、この発明の化合物および組成物と組み合わせて投与することができる。本明細書において使用する場合、特定の疾患、または状態を処置するために通常投与される追加の治療剤は、「処置される疾患、または状態のために適切である」として公知である。
ある特定の実施形態において、提供される組み合わせ、またはその組成物は、別の治療剤と組み合わせて投与される。
この発明の組み合わせが組み合わされてもよい薬剤の例として、限定されないが:アルツハイマー病の処置剤、例えば、Aricept(登録商標)およびExcelon(登録商標);HIVの処置剤、例えば、リトナビル;パーキンソン病の処置剤、例えば、L-DOPA/カルビドパ、エンタカポン、ロピニロール(ropinrole)、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキシフェニジル(trihexephendyl)、およびアマンタジン;ベータインターフェロン(例えば、Avonex(登録商標)およびRebif(登録商標))、Copaxone(登録商標)、およびミトキサントロンなどの、多発性硬化症(MS)を処置するための薬剤;喘息の処置剤、例えば、アルブテロールおよびSingulair(登録商標);統合失調症を処置するための薬剤、例えば、ジプレキサ、リスパダール、セロクエル、およびハロペリドール;抗炎症剤、例えば、コルチコステロイド、TNF遮断薬、IL-1 RA、アザチオプリン、シクロホスファミド、およびスルファサラジン;免疫調節剤および免疫抑制剤、例えば、シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロホスファミド(cyclophophamide)、アザチオプリン、およびスルファサラジン;神経栄養因子、例えば、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、MAO阻害剤、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャネル遮断薬、リルゾール、および抗パーキンソン病剤(anti-Parkinsonian
agent);心臓血管疾患を処置するための薬剤、例えば、ベータ遮断薬、ACE阻害剤、利尿薬、ニトレート、カルシウムチャネル遮断薬、およびスタチン;肝臓疾患を処置するための薬剤、例えば、コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、および抗ウイルス剤;血液障害を処置するための薬剤、例えば、コルチコステロイド、抗白血病剤、および増殖因子;薬物動態を延長または改善する薬剤、例えば、シトクロムP450阻害剤(すなわち、代謝分解の阻害剤)およびCYP3A4阻害剤(例えば、ケトコナゾール(ketokenozole)およびリトナビル)、ならびに免疫不全障害を処置するための薬剤、例えば、ガンマグロブリンが挙げられる。
agent);心臓血管疾患を処置するための薬剤、例えば、ベータ遮断薬、ACE阻害剤、利尿薬、ニトレート、カルシウムチャネル遮断薬、およびスタチン;肝臓疾患を処置するための薬剤、例えば、コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、および抗ウイルス剤;血液障害を処置するための薬剤、例えば、コルチコステロイド、抗白血病剤、および増殖因子;薬物動態を延長または改善する薬剤、例えば、シトクロムP450阻害剤(すなわち、代謝分解の阻害剤)およびCYP3A4阻害剤(例えば、ケトコナゾール(ketokenozole)およびリトナビル)、ならびに免疫不全障害を処置するための薬剤、例えば、ガンマグロブリンが挙げられる。
ある特定の実施形態において、本発明の併用療法、またはその薬学的に受容可能な組成物は、モノクローナル抗体またはsiRNA治療薬と組み合わせて投与される。
これらの追加の薬剤は、提供される併用療法とは別に、複数投薬レジメンの一部として投与されてもよい。あるいは、これらの薬剤は、この発明の化合物と一緒に単一組成物として混合された、単一剤形の一部であってもよい。複数投薬レジメンの一部として投与される場合、2つの活性な薬剤は、同時に、逐次的にまたは互いからある期間以内に、通常、互いから5時間以内に与えられてもよい。
本明細書において使用する場合、「組み合わせ」、「組み合わせた」という用語、および関連する用語は、この発明による治療剤の同時または逐次的な投与を指す。例えば、本発明の組み合わせは、別の治療剤と、別々の単位剤形中で同時または逐次的に、または単一の単位剤形中で一緒に投与されてもよい。
本発明の組成物中に存在するさらなる治療剤の量は、唯一の活性な薬剤としてその治療剤を含む組成物で通常投与される量以下である。好ましくは、本開示の組成物中のさらなる治療剤の量は、唯一の治療上活性な薬剤としてその薬剤を含む組成物中に通常存在する量の約50%から100%の範囲である。
1つの実施形態において、本発明は、式Iの化合物および1種または複数の追加の治療剤を含む組成物を提供する。治療剤は、式Iの化合物と一緒に投与することができるか、または式Iの化合物の投与前もしくは投与後に投与することができる。好適な治療剤は、以下にさらに詳細に記載される。ある特定の実施形態において、式Iの化合物は、治療剤の5分前、10分前、15分前、30分前、1時間前、2時間前、3時間前、4時間前、5時間前、6時間前、7時間前、8時間前、9時間前、10時間前、11時間前、12時間前、13時間前、14時間前、15時間前、16時間前、17時間前、または18時間前までに投与することができる。他の実施形態において、式Iの化合物は、治療剤の最大5分後、10分後、15分後、30分後、1時間後、2時間後、3時間後、4時間後、5時間後、6時間後、7時間後、8時間後、9時間後、10時間後、11時間後、12時間後、13時間後、14時間後、15時間後、16時間後、17時間後、または18時間後に投与することができる。
別の実施形態において、本発明は、炎症性の疾患、障害または状態を、それを必要とする患者に、式Iの化合物および1種または複数の追加の治療剤を投与することによって処置する方法を提供する。このような追加の治療剤は、小分子または組換え生物学的薬剤であってもよく、例えば、アセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDS)(例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク(Lodine(登録商標))およびセレコキシブ)、コルヒチン(Colcrys(登録商標))、コルチコステロイド(例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、およびヒドロコルチゾンなど)、プロベネシド、アロプリノール、フェブキソスタット(febuxostat)(Uloric(登録商標))、スルファサラジン(Azulfidine(登録商標))、抗マラリア薬(例えば、ヒドロキシクロロキン(Plaquenil(登録商標))およびクロロキン(Aralen(登録商標)))、メトトレキサート(Rheumatrex(登録商標))、金塩(例えば、金チオグルコース(Solganal(登録商標))、チオリンゴ酸金(Myochrysine(登録商標))およびオーラノフィン(Ridaura(登録商標)))、D-ペニシラミン(Depen(登録商標)またはCuprimine(登録商標))、アザチオプリン(Imuran(登録商標))、シクロホスファミド(Cytoxan(登録商標))、クロラムブシル(Leukeran(登録商標))、シクロスポリン(Sandimmune(登録商標))、レフルノミド(Arava(登録商標))および「抗-TNF」剤(例えば、エタネルセプト(Enbrel(登録商標))、インフリキシマブ(Remicade(登録商標))、ゴリムマブ(Simponi(登録商標))、セルトリズマブペゴール(Cimzia(登録商標))およびアダリムマブ(Humira(登録商標)))、「抗IL-1」剤(例えば、アナキンラ(Kineret(登録商標))およびリロナセプト(Arcalyst(登録商標)))、カナキヌマブ(canakinumab)(Ilaris(登録商標))、抗Jak阻害剤(例えば、トファシチニブ)、抗体(例えば、リツキシマブ(Rituxan(登録商標)))、「抗T細胞」剤(例えば、アバタセプト(Orencia(登録商標)))、「抗IL-6」剤(例えば、トシリズマブ(Actemra(登録商標)))、ジクロフェナク、コルチゾン、ヒアルロン酸(Synvisc(登録商標)またはHyalgan(登録商標))、モノクローナル抗体(例えば、タネズマブ)、抗凝固薬(例えば、ヘパリン(Calcinparine(登録商標)またはLiquaemin(登録商標))およびワルファリン(Coumadin(登録商標)))、下痢止め薬(例えば、ジフェノキシレート(Lomotil(登録商標))およびロペラミド(Imodium(登録商標)))、胆汁酸結合剤(例えば、コレスチラミン)、アロセトロン(Lotronex(登録商標))、ルビプロストン(Amitiza(登録商標))、緩下薬(例えば、マグネシアミルク、ポリエチレングリコール(MiraLax(登録商標))、Dulcolax(登録商標)、Correctol(登録商標)およびSenokot(登録商標))、抗コリン作用薬もしくは鎮痙薬(例えば、ジシクロミン(Bentyl(登録商標)))、Singulair(登録商標)、ベータ-2アゴニスト(例えば、アルブテロール(Ventolin(登録商標)HFA、Proventil(登録商標)HFA)、レバルブテロール(Xopenex(登録商標))、メタプロテレノール(Alupent(登録商標))、酢酸ピルブテロール(Maxair(登録商標))、硫酸テルブタリン(Brethaire(登録商標))、キシナホ酸サルメテロール(Serevent(登録商標))およびフォルモテロール(Foradil(登録商標)))、抗コリン作用剤(例えば、臭化イプラトロピウム(Atrovent(登録商標))およびチオトロピウム(Spiriva(登録商標)))、吸入用コルチコステロイド(例えば、ジプロピオン酸ベクロメタゾン(Beclovent(登録商標)、Qvar(登録商標)、およびVanceril(登録商標))、トリアムシノロンアセトニド(Azmacort(登録商標))、モメタゾン(Asthmanex(登録商標))、ブデソニド(Pulmocort(登録商標))、ならびにフルニソリド(Aerobid(登録商標)))、Afviar(登録商標)、Symbicort(登録商標)、Dulera(登録商標)、クロモリンナトリウム(Intal(登録商標))、メチルキサンチン(例えば、テオフィリン(Theo-Dur(登録商標)、Theolair(登録商標)、Slo-bid(登録商標)、Uniphyl(登録商標)、Theo-24(登録商標))およびアミノフィリン)、IgE抗体(例えば、オマリズマブ(Xolair(登録商標)))、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(例えば、ジドブジン(Retrovir(登録商標))、アバカビル(Ziagen(登録商標))、アバカビル/ラミブジン(Epzicom(登録商標))、アバカビル/ラミブジン/ジドブジン(Trizivir(登録商標))、ジダノシン(Videx(登録商標))、エムトリシタビン(Emtriva(登録商標))、ラミブジン(Epivir(登録商標))、ラミブジン/ジドブジン(Combivir(登録商標))、スタブジン(Zerit(登録商標))、およびザルシタビン(Hivid(登録商標)))、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(例えば、デラビルジン(Rescriptor(登録商標))、エファビレンツ(Sustiva(登録商標))、ネビラピン(nevairapine)(Viramune(登録商標))およびエトラビリン(Intelence(登録商標)))、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤(例えば、テノホビル(Viread(登録商標)))、プロテアーゼ阻害剤(例えば、アンプレナビル(Agenerase(登録商標))、アタザナビル(Reyataz(登録商標))、ダルナビル(Prezista(登録商標))、ホスアンプレナビル(Lexiva(登録商標))、インジナビル(Crixivan(登録商標))、ロピナビルおよびリトナビル(Kaletra(登録商標))、ネルフィナビル(Viracept(登録商標))、リトナビル(Norvir(登録商標))、サキナビル(Fortovase(登録商標)またはInvirase(登録商標))、ならびにチプラナビル(Aptivus(登録商標)))、侵入阻害剤(例えば、エンフビルチド(Fuzeon(登録商標))およびマラビロク(Selzentry(登録商標)))、インテグラーゼ阻害剤(例えば、ラルテグラビル(Isentress(登録商標))、ドキソルビシン(Hydrodaunorubicin(登録商標))、ビンクリスチン(Oncovin(登録商標))、ボルテゾミブ(Velcade(登録商標))、およびデキサメタゾン(Decadron(登録商標))の、レナリドミド(Revlimid(登録商標))と組み合わせたもの)、またはこれらの任意の組み合わせ(単数または複数)が挙げられる。
別の実施形態において、本発明は、痛風を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Iの化合物、ならびに非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDS)(例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク(Lodine(登録商標))およびセレコキシブ)、コルヒチン(Colcrys(登録商標))、コルチコステロイド(例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、およびヒドロコルチゾンなど)、プロベネシド、アロプリノール、フェブキソスタット(Uloric(登録商標))から選択される1つまたはそれより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含する。
別の実施形態において、本発明は、関節リウマチを処置する方法であって、それを必要とする患者に、式Iの化合物ならびに非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDS)(例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク(Lodine(登録商標))およびセレコキシブ)、コルチコステロイド(例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、およびヒドロコルチゾンなど)、スルファサラジン(Azulfidine(登録商標))、抗マラリア薬(例えば、ヒドロキシクロロキン(Plaquenil(登録商標))およびクロロキン(Aralen(登録商標)))、メトトレキサート(Rheumatrex(登録商標))、金塩(例えば、金チオグルコース(Solganal(登録商標))、チオリンゴ酸金(Myochrysine(登録商標))およびオーラノフィン(Ridaura(登録商標)))、D-ペニシラミン(Depen(登録商標)またはCuprimine(登録商標))、アザチオプリン(Imuran(登録商標))、シクロホスファミド(Cytoxan(登録商標))、クロラムブシル(Leukeran(登録商標))、シクロスポリン(Sandimmune(登録商標))、レフルノミド(Arava(登録商標))および「抗TNF」剤(例えば、エタネルセプト(Enbrel(登録商標))、インフリキシマブ(Remicade(登録商標))、ゴリムマブ(Simponi(登録商標))、セルトリズマブペゴール(Cimzia(登録商標))およびアダリムマブ(Humira(登録商標)))、「抗IL-1」剤(例えば、アナキンラ(Kineret(登録商標))およびリロナセプト(Arcalyst(登録商標)))、抗体(例えば、リツキシマブ(Rituxan(登録商標)))、「抗T細胞」剤(例えば、アバタセプト(Orencia(登録商標)))および「抗IL-6」剤(例えば、トシリズマブ(Actemra(登録商標)))から選択される1種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、変形性関節症を処置する方法であって、それを必要とする患者に、式Iの化合物ならびにアセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDS)(例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク(Lodine(登録商標))およびセレコキシブ)、ジクロフェナク、コルチゾン、ヒアルロン酸(Synvisc(登録商標)またはHyalgan(登録商標))およびモノクローナル抗体(例えば、タネズマブ)から選択される1種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、全身性エリテマトーデスを処置する方法であって、それを必要とする患者に、式Iの化合物ならびにアセトアミノフェン、非ステロイド性抗炎症薬(NSAIDS)(例えば、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク(Lodine(登録商標))およびセレコキシブ)、コルチコステロイド(例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、およびヒドロコルチゾンなど)、抗マラリア薬(例えば、ヒドロキシクロロキン(Plaquenil(登録商標))およびクロロキン(Aralen(登録商標)))、シクロホスファミド(Cytoxan(登録商標))、メトトレキサート(Rheumatrex(登録商標))、アザチオプリン(Imuran(登録商標))および抗凝固薬(例えば、ヘパリン(Calcinparine(登録商標)またはLiquaemin(登録商標))およびワルファリン(Coumadin(登録商標)))から選択される1種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、炎症性腸疾患を処置する方法であって、それを必要とする患者に、式Iの化合物ならびにメサラミン(Asacol(登録商標))スルファサラジン(Azulfidine(登録商標))、下痢止め薬(例えば、ジフェノキシレート(Lomotil(登録商標))およびロペラミド(Imodium(登録商標)))、胆汁酸結合剤(例えば、コレスチラミン、アロセトロン(Lotronex(登録商標))、ルビプロストン(Amitiza(登録商標)))、緩下薬(例えば、マグネシアミルク、ポリエチレングリコール(MiraLax(登録商標))、Dulcolax(登録商標)、Correctol(登録商標)およびSenokot(登録商標))および抗コリン作用薬または鎮痙薬(例えば、ジシクロミン(Bentyl(登録商標))、抗TNF治療薬、ステロイド、および抗生物質(例えば、Flagylまたはシプロフロキサシン)から選択される1種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、喘息を処置する方法であって、それを必要とする患者に、式Iの化合物ならびにSingulair(登録商標)、ベータ-2アゴニスト(例えば、アルブテロール(Ventolin(登録商標)HFA、Proventil(登録商標)HFA)、レバルブテロール(Xopenex(登録商標))、メタプロテレノール(Alupent(登録商標))、酢酸ピルブテロール(Maxair(登録商標))、硫酸テルブタリン(Brethaire(登録商標))、キシナホ酸サルメテロール(Serevent(登録商標))およびフォルモテロール(Foradil(登録商標)))、抗コリン作用剤(例えば、臭化イプラトロピウム(Atrovent(登録商標))およびチオトロピウム(Spiriva(登録商標)))、吸入用コルチコステロイド(例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン(Beclovent(登録商標)、Qvar(登録商標)、およびVanceril(登録商標))、トリアムシノロンアセトニド(Azmacort(登録商標))、モメタゾン(Asthmanex(登録商標))、ブデソニド(Pulmocort(登録商標))、フルニソリド(Aerobid(登録商標))、Afviar(登録商標)、Symbicort(登録商標)、およびDulera(登録商標))、クロモリンナトリウム(Intal(登録商標))、メチルキサンチン(例えば、テオフィリン(Theo-Dur(登録商標)、Theolair(登録商標)、Slo-bid(登録商標)、Uniphyl(登録商標)、Theo-24(登録商標))およびアミノフィリン)、およびIgE抗体(例えば、オマリズマブ(Xolair(登録商標)))から選択される1種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、COPDを処置する方法であって、それを必要とする患者に、式Iの化合物ならびにベータ-2アゴニスト(例えば、アルブテロール(Ventolin(登録商標)HFA、Proventil(登録商標)HFA)、レバルブテロール(Xopenex(登録商標))、メタプロテレノール(Alupent(登録商標))、酢酸ピルブテロール(Maxair(登録商標))、硫酸テルブタリン(Brethaire(登録商標))、キシナホ酸サルメテロール(Serevent(登録商標))およびフォルモテロール(Foradil(登録商標)))、抗コリン作用剤(例えば、臭化イプラトロピウム(Atrovent(登録商標))およびチオトロピウム(Spiriva(登録商標)))、メチルキサンチン(例えば、テオフィリン(Theo-Dur(登録商標)、Theolair(登録商標)、Slo-bid(登録商標)、Uniphyl(登録商標)、Theo-24(登録商標))およびアミノフィリン)、吸入用コルチコステロイド(例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン(Beclovent(登録商標)、Qvar(登録商標)、およびVanceril(登録商標))、トリアムシノロンアセトニド(Azmacort(登録商標))、モメタゾン(Asthmanex(登録商標))、ブデソニド(Pulmocort(登録商標))、フルニソリド(Aerobid(登録商標))、Afviar(登録商標)、Symbicort(登録商標)、およびDulera(登録商標))から選択される1種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、HIVを処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Iの化合物、ならびにヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(例えば、ジドブジン(Retrovir(登録商標))、アバカビル(Ziagen(登録商標))、アバカビル/ラミブジン(Epzicom(登録商標))、アバカビル/ラミブジン/ジドブジン(Trizivir(登録商標))、ジダノシン(Videx(登録商標))、エムトリシタビン(Emtriva(登録商標))、ラミブジン(Epivir(登録商標))、ラミブジン/ジドブジン(Combivir(登録商標))、スタブジン(Zerit(登録商標))、およびザルシタビン(Hivid(登録商標)))、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤(例えば、デラビルジン(Rescriptor(登録商標))、エファビレンツ(Sustiva(登録商標))、ネビラピン(nevairapine)(Viramune(登録商標))およびエトラビリン(Intelence(登録商標)))、ヌクレオチド逆転写酵素阻害剤(例えば、テノホビル(Viread(登録商標)))、プロテアーゼ阻害剤(例えば、アンプレナビル(Agenerase(登録商標))、アタザナビル(Reyataz(登録商標))、ダルナビル(Prezista(登録商標))、ホスアンプレナビル(Lexiva(登録商標))、インジナビル(Crixivan(登録商標))、ロピナビルおよびリトナビル(Kaletra(登録商標))、ネルフィナビル(Viracept(登録商標))、リトナビル(Norvir(登録商標))、サキナビル(Fortovase(登録商標)またはInvirase(登録商標))、ならびにチプラナビル(Aptivus(登録商標)))、侵入阻害剤(例えば、エンフビルチド(Fuzeon(登録商標))およびマラビロク(Selzentry(登録商標)))、インテグラーゼ阻害剤(例えば、ラルテグラビル(Isentress(登録商標))、およびこれらの組み合わせから選択される1つまたはそれより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含する。
別の実施形態において、本発明は、血液学的悪性疾患を処置する方法であって、それを必要とする患者に、式Iの化合物ならびにリツキシマブ(Rituxan(登録商標))、シクロホスファミド(Cytoxan(登録商標))、ドキソルビシン(Hydrodaunorubicin(登録商標))、ビンクリスチン(Oncovin(登録商標))、プレドニゾン、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、BTK阻害剤、JAK/汎JAK阻害剤、TYK2阻害剤、PI3K阻害剤、SYK阻害剤、およびこれらの組み合わせから選択される1種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
別の実施形態において、本発明は、固形腫瘍を処置する方法であって、それを必要とする患者に、式Iの化合物ならびにリツキシマブ(Rituxan(登録商標))、シクロホスファミド(Cytoxan(登録商標))、ドキソルビシン(Hydrodaunorubicin(登録商標))、ビンクリスチン(Oncovin(登録商標))、プレドニゾン、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、BTK阻害剤、JAK/汎JAK阻害剤、TYK2阻害剤、PI3K阻害剤、SYK阻害剤、およびこれらの組み合わせから選択される1種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
別の実施形態において、本発明は、血液学的悪性疾患を処置する方法であって、それを必要とする患者に、式Iの化合物およびヘッジホッグ(Hh)シグナル伝達経路阻害剤を投与するステップを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態において、血液学的悪性疾患は、DLBCL(Ramirezら「Defining causative factors contributing in the activation of hedgehog signaling in diffuse large B-cell lymphoma」Leuk. Res.(2012年)、7月17日にオンラインで公開され、参照によりその全体として本明細書に組み込まれる)である。
別の実施形態において、本発明は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)を処置する方法であって、それを必要とする患者に、式Iの化合物ならびにリツキシマブ(Rituxan(登録商標))、シクロホスファミド(Cytoxan(登録商標))、ドキソルビシン(Hydrodaunorubicin(登録商標))、ビンクリスチン(Oncovin(登録商標))、プレドニゾン、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、およびこれらの組み合わせから選択される1種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
別の実施形態において、本発明は、多発性骨髄腫を処置する方法であって、それを必要とする患者に、式Iの化合物ならびにボルテゾミブ(Velcade(登録商標))、およびデキサメタゾン(Decadron(登録商標))、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、BTK阻害剤、JAK/汎JAK阻害剤、TYK2阻害剤、PI3K阻害剤、SYK阻害剤の、レナリドミド(Revlimid(登録商標))と組み合わせたものから選択される1種または複数の追加の治療剤を投与するステップを含む、方法を提供する。
別の実施形態において、本発明は、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Iの化合物、ならびにクロラムブシル(Leukeran(登録商標))、シクロホスファミド(Cytoxan(登録商標)、Neosar(登録商標))、フルダラビン(Fludara(登録商標))、クラドリビン(Leustatin(登録商標))、リツキシマブ(Rituxan(登録商標))、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、BTK阻害剤、JAK/pan-JAK阻害剤、TYK2阻害剤、PI3K阻害剤、およびSYK阻害剤から選択される1つまたはそれより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、本発明は、アルツハイマー病を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Iの化合物、ならびにドネペジル(Aricept(登録商標))、リバスチグミン(Excelon(登録商標))、ガランタミン(Razadyne(登録商標))、タクリン(Cognex(登録商標))、およびメマンチン(Namenda(登録商標))から選択される1つまたはそれより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含する。
別の実施形態において、本発明は、器官移植片拒絶または移植片対宿主病を処置する方法を提供し、この方法は、その必要がある患者に、式Iの化合物、ならびにステロイド、シクロスポリン、FK506、ラパマイシン、ヘッジホッグシグナル伝達阻害剤、BTK阻害剤、JAK/pan-JAK阻害剤、TYK2阻害剤、PI3K阻害剤、およびSYK阻害剤から選択される1つまたはそれより多くのさらなる治療剤を投与する工程を包含する。
別の実施形態において、本発明は、疾患を処置するかまたはその重症度を低下させる方法であって、それを必要とする患者に、式Iの化合物およびBTK阻害剤を投与するステップを含み、疾患が、炎症性腸疾患、関節炎、全身性エリテマトーデス(SLE)、血管炎、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、スティル病、若年性関節炎、糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、オード甲状腺炎(Ord’s thyroiditis)、グレーブス病、自己免疫性甲状腺炎、シェーグレン症候群、多発性硬化症、全身性硬化症、ライム神経ボレリア症、ギラン-バレー症候群、急性播種性脳脊髄膜炎、アディソン病、オプソクローヌス-ミオクローヌス症候群、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性胃炎、悪性貧血、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、乾癬、全身性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経障害、膜性糸球体腎症、子宮内膜症、間質性膀胱炎、尋常性天疱瘡、水疱性類天疱瘡、神経性筋強直、強皮症、外陰部痛、過剰増殖性疾患、移植された器官または組織の拒絶、後天性免疫不全症候群(AIDS、HIVとしても公知)、1型糖尿病、移植片対宿主病、移植、輸血、アナフィラキシー、アレルギー(例えば、植物の花粉、ラテックス、薬物、食物、昆虫の毒、動物の毛、動物のふけ、イエダニ、またはゴキブリのカリックス(cockroach calyx)に対するアレルギー)、I型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、およびアトピー性皮膚炎、喘息、虫垂炎、アトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頚管炎、胆管炎、胆嚢炎、慢性移植片拒絶、大腸炎、結膜炎、クローン病、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎、外上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、ヘノッホ-シェーンライン紫斑病、肝炎、汗腺膿瘍、免疫グロブリンA腎症、間質性肺疾患、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎 心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵臓炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺臓炎、肺炎、多発性筋炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、静脈洞炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、潰瘍性結腸炎、ブドウ膜炎、膣炎、血管炎、または外陰炎、B細胞増殖性障害(例えば、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫)、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ性リンパ腫、慢性リンパ性白血病、急性リンパ性白血病、B細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫/ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、脾臓辺縁層リンパ腫、多発性骨髄腫(プラズマ細胞骨髄腫としても公知)、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、プラズマ細胞腫、節外性辺縁層B細胞リンパ腫、結節性辺縁層B細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔(胸腺)大細胞型B細胞リンパ腫、血管内大細胞型B細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、バーキットリンパ腫/白血病、またはリンパ腫様肉芽腫症、乳がん、前立腺がん、または肥満細胞のがん(例えば、肥満細胞腫、肥満細胞性白血病、肥満細胞肉腫、全身性肥満細胞症)、骨がん、結腸直腸がん、膵臓がん、骨および関節の疾患(限定されないが、関節リウマチ、血清反応陰性脊椎関節炎(強直性脊椎炎、乾癬性関節炎およびライター病を含む)、ベーチェット病、シェーグレン症候群、全身性硬化症、骨粗しょう症、骨がん、骨転移を含む)、血栓塞栓障害(例えば、心筋梗塞、狭心症、血管形成術後の再閉塞、血管形成術後の再狭窄、大動脈冠状動脈バイパス後の再閉塞、大動脈冠状動脈バイパス後の再狭窄、脳卒中、一過性虚血、末梢動脈閉塞性障害、肺動脈塞栓症、深部静脈血栓症)、炎症性骨盤疾患、尿道炎、皮膚の日焼け、静脈洞炎、肺臓炎、脳炎、髄膜炎、心筋炎、腎炎、骨髄炎、筋炎、肝炎、胃炎、腸炎、皮膚炎、歯肉炎、虫垂炎、膵臓炎、胆嚢炎(cholocystitus)、無ガンマグロブリン血症、乾癬、アレルギー、クローン病、過敏性腸管症候群、潰瘍性結腸炎、シェーグレン病、組織移植片拒絶、移植された器官に対する超急性拒絶、喘息、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、多腺性自己免疫疾患(autoimmune polyglandular disease)(多腺性自己免疫症候群としても公知)、自己免疫性脱毛症、悪性貧血、糸球体腎炎、皮膚筋炎、多発性硬化症、強皮症、血管炎、自己免疫性溶血状態および自己免疫性血小板減少状態、グッドパスチャー症候群、アテローム性動脈硬化症、アディソン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、糖尿病、敗血症性ショック、全身性エリテマトーデス(SLE)、関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性関節炎、変形性関節症、慢性特発性血小板減少性紫斑病、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、アトピー性皮膚炎、変形性関節疾患、白斑、自己免疫性下垂体機能低下症、ギラン-バレー症候群、ベーチェット病、強皮症(scleraderma)、菌状息肉腫、急性炎症性応答(例えば、急性呼吸促迫症候群および虚血/再灌流傷害)、ならびにグレーブス病から選択される、方法を提供する。
別の実施形態において、本発明は、疾患を処置するかまたはその重症度を低下させる方法であって、それを必要とする患者に、式Iの化合物およびPI3K阻害剤を投与するステップを含み、疾患が、がん、神経変性(neurodegenative)障害、血管新生障害、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、炎症性障害、ホルモン関連疾患、器官移植に関連する状態、免疫不全障害、破壊性骨障害、増殖性障害、感染症、細胞死に関連する状態、トロンビン誘導性血小板凝集、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性リンパ性白血病(CLL)、肝臓疾患、T細胞活性化が関与する病的免疫状態、心血管障害、およびCNS障害から選択される、方法を提供する。
別の実施形態において、本発明は、疾患を処置するかまたはその重症度を低下させる方法であって、それを必要とする患者に、式Iの化合物およびPI3K阻害剤を投与するステップを含み、疾患が、脳、腎臓(例えば、腎細胞癌(RCC))、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃、胃腫瘍、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣、子宮内膜、子宮頚部、精巣、尿生殖路、食道、喉頭、皮膚、骨または甲状腺の良性または悪性の腫瘍、癌腫または固形腫瘍、肉腫、グリア芽細胞腫、神経芽細胞腫、多発性骨髄腫または胃腸がん、特に、結腸癌もしくは結腸直腸腺腫または頭頚部腫瘍、表皮過剰増殖、乾癬、前立腺過形成、新生物、上皮内新生物(neoplasia of epithelial character)、腺腫、腺癌、角化棘細胞腫、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞性肺癌、リンパ腫(例えば、非ホジキンリンパ腫(NHL)およびホジキンリンパ腫(ホジキンまたはホジキン病とも呼ばれる)を含む)、乳癌、濾胞状癌、未分化癌、乳頭状癌、セミノーマ、黒色腫、または白血病、カウデン症候群、レールミット-ダクロス病(Lhermitte-Dudos disease)およびバナヤン-ゾナナ症候群を含む疾患、またはPI3K/PKB経路が異常に活性化される疾患、内因性(非アレルギー性)喘息と外因性(アレルギー性)喘息の両方を含む、あらゆる型または発生の喘息、軽度喘息、中等度喘息、重度の喘息、気管支炎性喘息、運動により惹起される喘息、職業性喘息および細菌感染後に誘導される喘息、急性肺傷害(ALI)、成人/急性呼吸促迫症候群(ARDS)、慢性閉塞性肺疾患(chronic obstructive pulmonary disease)、慢性閉塞性気道疾患または慢性閉塞性肺疾患(chronic obstructive lung disease)(COPD、COADまたはCOLD)(それに関連する慢性気管支炎または呼吸困難を含む)、気腫、ならびに他の薬物治療(特に、他の吸入薬物治療)の結果の気道の過活動の増悪、あらゆる型または発生の気管支炎(これらに限定されないが、急性、アラキジン酸、カタル性、クループ性(croupus)、慢性または結核性の気管支炎を含む)、あらゆる型または発生の塵肺症(慢性であれ急性であれ、気道の閉塞を頻繁に伴い、粉塵の繰り返しの吸入により引き起こされる、炎症性の一般的に職業的な肺の疾患)(例えば、アルミニウム肺症、炭粉症、石綿沈着症、石粉症、チローシス(ptilosis)、鉄症、珪肺症、タバコ中毒症(tabacosis)および綿肺症を含む)、レフラー症候群(Loffler’s syndrome)、好酸球性、肺炎、寄生生物性(特に、後生動物の)インフェステーション(熱帯性好酸球増加症を含む)、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発性動脈炎(チャーグ-ストラウス症候群を含む)、好酸球性肉芽腫および薬物反応により引き起こされる気道に罹患する好酸球関連障害、乾癬、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性血管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、エリテマトーデス、天疱瘡(pemphisus)、後天性表皮水疱症、結膜炎、乾性角結膜炎、および春季結膜炎、アレルギー性鼻炎を含む鼻に影響を与える疾患、および自己免疫反応が関与するかまたは自己免疫成分もしくは病因を有する炎症性疾患(自己免疫性血液学的障害(例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球ろうおよび特発性血小板減少症)を含む)、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性軟骨炎、強皮症(sclerodoma)、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーブン-ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患(例えば、潰瘍性結腸炎およびクローン病)、内分泌性眼障害、グレーブス病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺臓炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎(前部および後部)、乾性角結膜炎および春季カタル、間質性肺線維症、乾癬性関節炎および糸球体腎炎(ネフローゼ症候群(例えば、特発性ネフローゼ症候群または微小変化型腎症を含む)を伴うかまたは伴わないもの)、再狭窄、心臓肥大、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、虚血性発作およびうっ血性心不全、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、および脳虚血、ならびに外傷、グルタミン酸神経毒性および低酸素症により引き起こされる神経変性疾患から選択される、方法を提供する。
本発明の方法による化合物および組成物は、がん、自己免疫障害、増殖性障害、炎症性障害、神経変性または精神障害、統合失調症、骨関連障害、肝疾患または心障害を処置する、またはそれらの重症度を軽減するのに有効な任意の量および任意の投与経路を使用して投与することができる。必要な正確な量は、対象の人種、年齢および全身状態、感染の重症度、具体的な薬剤、その投与形式などに応じて、対象ごとに様々となろう。本発明の化合物は、投与を容易にするため、および投与量を均質とするために、投与量単位形態で好ましくは製剤化される。「投与量単位形態」という表現は、本明細書で使用する場合、処置される患者にとって適切な、物理的に個別の薬剤の単位を指す。しかし、本発明の化合物および組成物の1日あたりの合計使用量は、妥当な医療的判断の範囲内で、主治医により決定されることが理解されよう。任意の特定の患者または生物に対する具体的に有効な用量レベルは、処置される障害および障害の重症度、使用される具体的な化合物の活性、使用される具体的な組成物、患者の年齢、体重、一般的な健康、性別および食事、投与時間、投与経路、および使用される具体的な化合物の排出速度、処置の期間、使用される具体的な化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物を含めた様々な因子、ならびに医療分野において周知の同様の因子に依存する。用語「患者」とは、本明細書で使用する場合、動物、好ましくは哺乳動物、および最も好ましくはヒトを意味する。
本発明の薬学的に受容可能な組成物は、処置されている感染の重症度に応じて、経口的に、直腸により、非経口的に、嚢内に、膣内に、腹腔内に、局所的に(散剤、軟膏剤またはドロップ剤によるなど)、口腔により、経口噴霧剤または点鼻薬などとして、ヒトおよび他の動物に投与することができる。ある種の実施形態において、本発明の化合物は、所望の治療効果を得るため、1日あたり、1回または複数回で、1日あたり約0.01mg/対象の体重のkg~約50mg/対象の体重のkg、および好ましくは約1mg/kg~約25mg/対象の体重のkgの投与量レベルで、経口的または非経口的に投与することができる。
経口投与向けの液状剤形には、以下に限定されないが、薬学的に受容可能なエマルション剤、マイクロエマルション剤、溶液剤、懸濁液剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。活性化合物に加えて、液状剤形は、例えば、水、またはエチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカーボネート、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油(特に、綿実油、ラッカセイ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物などの他の溶媒、可溶化剤ならびに乳化剤などの、当技術分野において一般に使用される不活性な希釈剤を含有することができる。不活性な希釈剤に加えて、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、着香剤および芳香剤などのアジュバントを含むことができる。
公知技術に従い、好適な分散剤または湿潤剤、および懸濁化剤を使用して、注射調製物、例えば注射可能な水性または油性の滅菌懸濁液剤を製剤化することができる。滅菌注射調製物はまた、例えば、1,3-ブタンジオール中の溶液剤として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の注射用滅菌溶液剤、懸濁液剤またはエマルション剤とすることもできる。使用することができる、許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液,U.S.P.および等張性の塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌の不揮発油が、溶媒または懸濁媒体として、従来、使用される。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性の不揮発性油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射剤の調製に使用される。
注射可能な製剤は、使用前に、例えば、細菌保持フィルターでろ過することにより、または滅菌水もしくは他の注射可能な滅菌媒体中に溶解または分散することができる滅菌固体組成物の形態の殺菌剤を配合することにより、滅菌され得る。
本発明の化合物の作用を延長するために、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を減速させることが望ましいことが多い。これは、水への溶解度が乏しい、結晶性物質またはアモルファス性物質の液体懸濁液の使用により行うことができる。次に、化合物の吸収速度は、この溶出速度に依存し、ひいては、結晶サイズおよび結晶形態に依存することがある。代替として、非経口的に投与される化合物形態の吸収遅延は、油性ビヒクル中に化合物を溶解または懸濁することにより行われる。ポリラクチド-ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に、本化合物のマイクロ封入マトリックスを形成させることにより、注射可能なデポ剤形態が作製される。化合物とポリマーとの比、および使用される特定のポリマーの性質に応じて、化合物の放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ(オルトエステル)およびポリ(酸無水物)が含まれる。注射可能なデポ製剤もまた、身体組織と適合可能なリポソームまたはマイクロエマルション中に本化合物を捕捉することにより調製される。
直腸または膣投与向けの組成物は、好ましくは、本発明の化合物を、周囲温度では固体であるが、身体温度では液体であり、したがって、直腸または膣腔において融解し、活性化合物を放出する、カカオ脂、ポリエチレングリコールまたは坐剤用ワックスなどの、好適な非刺激性賦形剤またはキャリアと混合することにより調製することができる坐剤である。
経口投与向けの固形剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤を含む。このような固形剤形において、活性化合物は、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの少なくとも1腫の不活性な薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリア、ならびに/あるいはa)デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸などの充填剤または増量剤、b)例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよびアカシアなどの結合剤、c)グリセロールなどの保湿剤、d)寒天、炭酸カルシウム、バレイショデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のシリケートおよび炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、e)パラフィンなどの溶解遅延剤、f)四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、g)例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、h)カオリンおよびベントナイトクレイなどの吸収剤、およびi)タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの滑沢剤、ならびにこれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、これらの剤形はまた、緩衝化剤を含んでもよい。
同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖、および高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用する、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中に充填剤として使用されてもよい。錠剤、ドラジェ剤、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固形剤形は、腸溶コーティング剤、および医薬調合分野において周知の他のコーティング剤などのコーティング剤およびシェルを用いて調製することができる。それらは、乳白剤を必要に応じて含んでもよく、これらは、腸管のある部分において、必要に応じて遅延させて、活性成分(単数または複数)を単独で、または優先的に放出するような組成物とすることもできる。使用され得る埋め込み組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが含まれる。同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖、および高分子量ポリエチレングリコール(polethylene glycol)などの賦形剤を使用する、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中に充填剤として使用されてもよい。
活性化合物はまた、上記のような1種または複数の賦形剤とのマイクロ封入形態にあることもできる。錠剤、ドラジェ剤、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固形剤形は、腸溶コーティング剤、放出制御用コーティング剤、および医薬調合分野において周知の他のコーティング剤などのコーティング剤およびシェルを用いて調製することができる。このような固形剤形では、活性化合物はスクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも1種の不活性な希釈剤と混合されてもよい。このような剤形はまた、通常実務のように、不活性な希釈剤以外の追加の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよびマイクロクリスタリンセルロースなどの錠剤化用滑沢剤および他の錠剤化助剤を含んでもよい。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、これらの剤形はまた、緩衝化剤を含んでもよい。それらは、乳白剤を必要に応じて含んでもよく、これらは、腸管のある部分において、必要に応じて遅延させて、活性成分(単数または複数)を単独で、または優先的に放出するような組成物とすることもできる。使用され得る埋め込み組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが含まれる。
本発明の化合物の局所または経皮投与向け剤形には、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、溶液剤、噴霧剤、吸入薬またはパッチ剤が含まれる。活性構成成分は、滅菌条件下において、必要となることがある、薬学的に受容可能なキャリアおよび任意の必要な保存剤または緩衝化剤と混合される。眼科用製剤、点耳剤および点眼剤も、本発明の範囲内にあることがやはり企図されている。さらに、本発明は、身体への化合物の制御送達の提供という追加の利点を有する、経皮パッチ剤の使用を企図する。このような剤形は、適切な媒体中に本化合物を溶解または分注することにより作製することができる。吸収促進剤はまた、本化合物が皮膚を通過する流動を増大させるために使用することもできる。速度は、速度制御膜を設けることによるか、またはポリマーマトリックスもしくはゲル中に本化合物を分散させることによるかのどちらか一方によって、制御することができる。
1つの実施形態によれば、本発明は、生物学的サンプル中のプロテインキナーゼ活性を阻害する方法であって、前記生物学的サンプルを本発明の化合物、または前記化合物を含む組成物に接触させるステップを含む方法に関する。
別の実施形態によれば、本発明は、生物学的サンプル中のGCN2またはその変異体の活性を阻害する方法であって、前記生物学的サンプルを本発明の化合物、または前記化合物を含む組成物に接触させるステップを含む方法に関する。
用語「生物学的サンプル」には、本明細書で使用する場合、非限定的に、細胞培養物またはその抽出物;哺乳動物またはその抽出物から得られた生検物質;および血液、唾液、尿、大便、精液、涙液もしくは他の体液またはその抽出物が含まれる。
生物学的サンプルにおけるプロテインキナーゼ、もしくはGCN2プロテインキナーゼ、またはその変異体の活性の阻害は、当業者に公知である様々な目的のために有用である。このような目的の例として、これらに限定されないが、輸血、器官移植、生物学的標本の保存、および生物学的アッセイが挙げられる。
本発明の別の実施形態は、患者において、プロテインキナーゼ活性を阻害する方法であって、前記患者に、本発明の化合物、または前記化合物を含む組成物を投与するステップを含む、方法に関する。
別の実施形態によれば、本発明は、GCN2またはその変異体により媒介される障害を処置することを必要とする患者において、GCN2またはその変異体により媒介される障害を処置するための方法であって、前記患者に、本発明による化合物またはその薬学的に受容可能な組成物を投与するステップを含む方法を提供する。このような障害は、本明細書において詳細に記載されている。
処置される具体的な状態または疾患に応じて、その状態を処置するために通常投与される追加の治療剤も、本発明の組成物中に存在してもよい。本明細書で使用する場合、具体的な疾患または状態を処置するために通常投与される追加の治療剤は、「処置されている疾患または状態に適切」なものとして公知である。
本発明の化合物はまた、他の抗増殖性化合物と組み合わせて使用されて、利点をもたらすことができる。このような抗増殖性化合物には、以下に限定されないが、アロマターゼ阻害剤;抗エストロゲン薬;トポイソメラーゼI阻害剤;トポイソメラーゼII阻害剤;微小管活性化合物;アルキル化化合物;ヒストンデアセチラーゼ阻害剤;細胞分化過程を誘発する化合物;シクロオキシゲナーゼ阻害剤;MMP阻害剤;mTOR阻害剤;抗新生物抗代謝拮抗物質;白金化合物;タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的とする/低下させる化合物、およびさらには抗血管新生化合物;タンパク質または脂質ホスファターゼを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物;ゴナドレリンアゴニスト;抗アンドロゲン薬;メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤;マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤;ビスホスホネート;生物学的応答調節剤;抗増殖抗体;ヘパラナーゼ阻害剤;Ras発がんアイソフォームの阻害剤;テロメラーゼ阻害剤;プロテアソーム阻害剤;血液悪性疾患の処置に使用される化合物;Flt-3を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物;Hsp90阻害剤(17-AAG(17-アリルアミノゲルダナマイシン、NSC330507)、17-DMAG(17-ジメチルアミノエチルアミノ-17-デメトキシ-ゲルダナマイシン、NSC707545)、IPI-504、CNF1010、CNF2024、CNF1010(Conforma Therapeuticsから)など);テモゾロミド(Temodal(登録商標));キネシンスピンドルタンパク質阻害剤(GlaxoSmithKlineからのSB715992もしくはSB743921、またはCombinatoRxからのペンタミジン/クロルプロマジンなど);MEK阻害剤(Array BioPharmaからのARRY142886、AstraZenecaからのAZD6244、PfizerからのPD181461およびロイコボリンなど)が含まれる。用語「アロマターゼ阻害剤」とは、本明細書で使用する場合、エストロゲン産生、例えば基質であるアンドロステンジオンおよびテストステロンの、それぞれ、エストロンおよびエストラジオールへの変換を阻害する化合物に関する。この用語には、以下に限定されないが、ステロイド、とりわけアタメスタン、エキセメスタンおよびフォルメスタン、ならびに特に非ステロイド、とりわけアミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールが含まれる。エキセメスタンは、商標名Aromasin(商標)で上市されている。フォルメスタンは、商標名Lentaron(商標)で上市されている。ファドロゾールは、商標名Afema(商標)で上市されている。アナストロゾールは、商標名Arimidex(商標)で上市されている。レトロゾールは、商標名Femara(商標)またはFemar(商標)で上市されている。アミノグルテチミドは、商標名Orimeten(商標)で上市されている。アロマターゼ阻害剤である化学治療剤を含む本発明の組合せは、乳房腫瘍などのホルモン受容体陽性腫瘍の処置に特に有用である。
用語「抗エストロゲン」とは、本明細書で使用する場合、エストロゲン受容体レベルでエストロゲンの作用を拮抗する化合物に関する。この用語には、以下に限定されないが、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびラロキシフェン塩酸塩が含まれる。タモキシフェンは、商標名Nolvadex(商標)で上市されている。ラロキシフェン塩酸塩は、商標名Evista(商標)で上市されている。フルベストラントは、商標名Faslodex(商標)で投与することができる。抗エストロゲンである化学治療剤を含む本発明の組合せは、乳房腫瘍などのエストロゲン受容体陽性腫瘍の処置に特に有用である。
用語「抗アンドロゲン」は、本明細書で使用する場合、アンドロゲンホルモンの生物学的作用を阻害することが可能な任意の物質に関し、以下に限定されないが、ビカルタミド(Casodex(商標))を含む。用語「ゴナドレリンアゴニスト」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、アバレリックス、ゴセレリンおよび酢酸ゴセレリンが含まれる。ゴセレリンは、商標名Zoladex(商標)で投与することができる。
いくつかの実施形態において、1つまたはそれより多くの他の治療剤は、アンドロゲン受容体阻害剤である。本発明において有用な承認されているアンドロゲン受容体阻害剤には、エンザルタミド(Xtandi(登録商標)、Astellas/Medivation)が含まれる。承認を受けているアンドロゲン合成の阻害剤には、アビラテロン(Zytiga(登録商標)、Centocor/Ortho);承認を受けている性腺刺激ホルモン放出ホルモン(GnRH)受容体のアンタゴニスト(デガラリクス、Firmagon(登録商標)、Ferring Pharmaceuticals)が含まれる。
いくつかの実施形態において、1つまたはそれより多くの他の治療剤は、エストロゲンの合成または活性を妨害する、選択的エストロゲン受容体モジュレーター(SERM)である。本発明において有用な承認されているSERMには、ラロキシフェン(Evista(登録商標)、Eli Lilly)が含まれる。
用語「トポイソメラーゼI阻害剤」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、トポテカン、ギマテカン、イリノテカン、カンプトテシアンおよびそのアナログである9-ニトロカンプトテシン、およびマクロ分子である、カンプトテシンコンジュゲートPNU-166148が含まれる。イリノテカンは、例えば、商標Camptosar(商標)で、例えば上市されている形態で、投与することができる。トポテカンは、商標名Hycamptin(商標)で上市されている。
用語「トポイソメラーゼII阻害剤」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、ドキソルビシン(Caelyx(商標)などのリポソーム製剤を含む)、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシンなどのアントラサイクリン、アントラキノンであるミトキサントロンおよびロソキサントロン、ならびにポドフィロトキシンであるエトポシドおよびテニポシドが含まれる。エトポシドは、商標名Etopophos(商標)で上市されている。テニポシドは、商標名VM26-Bristolで上市されている。ドキソルビシンは、商標名Acriblastin(商標)またはAdriamycin(商標)で上市されている。エピルビシンは、商標名Farmorubicin(商標)で上市されている。イダルビシンは、商標名Zavedos(商標)で上市されている。ミトキサントロンは、商標名Novantronで上市されている。
用語「微小管活性剤」は、以下に限定されないが、パクリタキセルおよびドセタキセルなどのタキサン;ビンブラスチンまたはビンブラスチン硫酸塩、ビンクリスチンまたはビンクリスチン硫酸塩およびビノレルビンなどのビンカアルカロイド;ディスコデルモライド;コチシンおよびエポチロンおよびそれらの誘導体を含めた、微小管安定化化合物、微小管脱安定化化合物および微小管重合阻害剤に関する。パクリタキセルは、商標名Taxol(商標)で上市されている。ドセタキセルは、商標名Taxotere(商標)で上市されている。ビンブラスチン硫酸塩は、商標名Vinblastin R.P(商標)で上市されている。ビンクリスチン硫酸塩は、商標名Farmistin(商標)で上市されている。
用語「アルキル化剤」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファランまたはニトロソ尿素(BCNUまたはGliadel)が含まれる。シクロホスファミドは、商標名Cyclostin(商標)で上市されている。イホスファミドは、商標名Holoxan(商標)で上市されている。
用語「ヒストンデアセチラーゼ阻害剤」または「HDAC阻害剤」は、ヒストンデアセチラーゼを阻害し、かつ抗増殖活性を有する化合物に関する。これには、以下に限定されないが、スベロイルアニリドヒドロキサム酸(SAHA)が含まれる。
用語「抗新生物抗代謝拮抗物質」には、以下に限定されないが、5-フルオロウラシルまたは5-FU、カペシタビン、ゲムシタビン、DNA脱メチル化化合物(5-アザシチジンおよびデシタビンなど)、メトトレキセートおよびエダトレキセートおよび葉酸アンタゴニスト(ペメトレキセドなど)が含まれる。カペシタビンは、商標名Xeloda(商標)で上市されている。ゲムシタビンは、商標名Gemzar(商標)で上市されている。
用語「白金化合物」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、カルボプラチン、シスプラチン、シスプラチナムおよびオキサリプラチンが含まれる。カルボプラチンは、例えば、商標名Carboplat(商標)で、例えば上市されている形態で投与することができる。オキサリプラチンは、例えば、商標名Eloxatin(商標)で、例えば上市されている形態で、投与することができる。
用語「タンパク質もしくは脂質キナーゼ活性;またはタンパク質もしくは脂質ホスファターゼ活性を標的とする/低下させる化合物;あるいはさらには抗血管新生化合物」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、a)血小板由来成長因子受容体(PDGFR)を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、とりわけイマチニブ、SU101、SU6668およびGFB-111などのN-フェニル-2-ピリミジン-アミン誘導体などのPDGF受容体を阻害する化合物などの、PDGFRを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、b)線維芽成長因子受容体(FGFR)を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、c)インスリン様成長因子受容体I(IGF-IR)を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、とりわけIGF-I受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、またはIGF-I受容体もしくはその成長因子の細胞外ドメインを標的とする抗体などの、IGF-IRを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、d)Trk受容体チロシンキナーゼファミリーを標的とする、それらの活性を低下させるまたは阻害する化合物、あるいはエフリンB4阻害剤、e)AxI受容体チロシンキナーゼファミリーを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、f)Ret受容体チロシンキナーゼを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、g)イマチニブなどのKit/SCFR受容体チロシンキナーゼを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、h)c-Kit受容体チロシンキナーゼファミリーを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、とりわけイマチニブなどのc-Kit受容体を阻害する化合物などの、PDGFRファミリーの一部である、C-kit受容体チロシンキナーゼを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、i)イマチニブまたはニロチニブ(AMN107)などのN-フェニル-2-ピリミジン-アミン誘導体;PD180970;AG957;NSC680410;ParkeDavisからのPD173955;またはダサチニブ(BMS-354825)などの、c-Ablファミリーメンバーおよびその遺伝子融合産物を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物などの、c-Ablファミリーのメンバー、その遺伝子融合産物(例えばBCR-Ablキナーゼ)および変異体を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、j)セリン/トレオニンキナ-ゼのタンパク質キナーゼC(PKC)およびRafファミリー、MEK、SRC、JAK/pan-JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt、Ras/MAPK、PI3K、SYK、TYK2、BTKおよびTECファミリーのメンバー、ならびに/またはミドスタウリンなどのスタウロスポリン誘導体を含む、サイクリン依存性キナーゼファミリー(CDK)のメンバーを標的とする、それらの活性を低下させるまたは阻害する化合物(さらなる化合物の例には、UCN-01、サフィンゴール、BAY43-9006、ブリオスタチン1、ペリフォシン(Perifosine);ルルモフォシン(llmofosine);RO318220およびRO320432;GO6976;lsis3521;LY333531/LY379196;イソキノリン化合物;FTI;PD184352またはQAN697(P13K阻害剤)またはAT7519(CDK阻害剤)が含まれる)、k)メシル酸イマチニブ(Gleevec(商標))またはチルホスチン(tyrphostin)(チルホスチンA23/RG-50810;AG99;チルホスチンAG213;チルホスチンAG1748;チルホスチンAG490;チルホスチンB44;チルホスチンB44(+)鏡像異性体;チルホスチンAG555;AG494;チルホスチンAG556、AG957など)およびアダホスチン(4-{[(2,5-ジヒドロキシフェニル)メチル]アミノ}-安息香酸アダマンチルエステル;NSC680410、アダホスチン)を含めた、タンパク質-チロシンキナーゼ阻害剤を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物などの、タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、l)上皮成長因子受容体ファミリーを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、とりわけ、EGF受容体、ErbB2、ErbB3およびErbB4などのEGF受容体チロシンキナーゼファミリーのメンバーを阻害する、またはEGFもしくはEGF関連リガンドに結合する化合物、タンパク質あるいは抗体、CP358774、ZD1839、ZM105180;トラスツズマブ(Herceptin(商標))、セツキシマブ(Erbitux(商標))、Iressa、タルセバ、OSI-774、Cl-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3またはE7.6.3および7H-ピロロ-[2,3-d]ピリミジン誘導体などの受容体チロシンキナーゼ(ホモ二量体またはヘテロ二量体としてのEGFR1、ErbB2、ErbB3、ErbB4)およびその変異体の上皮成長因子ファミリーを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、m)c-Metを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、とりわけc-Met受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、またはc-Metの細胞外ドメインを標的とするもしくはHGFに結合する抗体などの、c-Met受容体を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物、n)以下に限定されないが、PRT-062070、SB-1578、バリシチニブ、パクリチニブ、モメロチニブ、VX-509、AZD-1480、TG-101348、トファシチニブおよびルキソリチニブを含めた、1種または複数のJAKファミリーメンバー(JAK1/JAK2/JAK3/TYK2および/またはpan-JAK)を標的とする、そのキナーゼ活性を低下させるまたは阻害する化合物、o)以下に限定されないが、ATU-027、SF-1126、DS-7423、PBI-05204、GSK-2126458、ZSTK-474、ブパルリシブ、ピクトレリシブ、PF-4691502、BYL-719、ダクトリシブ、XL-147、XL-765およびイデラリシブを含めた、PI3キナーゼ(PI3K)を標的とする、そのキナーゼ活性を低下させるまたは阻害する化合物、ならびにq)以下に限定されないが、シクロパミン、ビスモデギブ、イトラコナゾール、エリスモデギブおよびIPI-926(サリデギブ)を含む、ヘッジホッグタンパク質(Hh)またはスムーズンド受容体(SMO)経路のシグナル伝達作用を標的とする、低下させるまたは阻害する化合物などのタンパク質チロシンキナーゼおよび/またはセリンおよび/またはトレオニンキナーゼ阻害剤または脂質キナーゼ阻害剤が含まれる。
用語「PI3K阻害剤」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、PI3Kα、PI3Kγ、PI3Kδ、PI3Kβ、PI3K-C2α、PI3K-C2β、PI3K-C2γ、Vps34、p110-α、p110-β、p110-γ、p110-δ、p85-α、p85-β、p55-γ、p150、p101およびp87を含む、ホスファチジルイノシトール-3-キナーゼファミリーにおける1種または複数の酵素に対する阻害活性を有する化合物が含まれるが、これらに限定されない。本発明において有用なPI3K阻害剤の例には、以下に限定されないが、ATU-027、SF-1126、DS-7423、PBI-05204、GSK-2126458、ZSTK-474、ブパルリシブ、ピクトレリシブ、PF-4691502、BYL-719、ダクトリシブ、XL-147、XL-765およびイデラリシブが含まれる。
用語「BTK阻害剤」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、AVL-292およびイブルチニブを含めた、ブルトン型チロシンキナーゼ(BTK)に対する阻害活性を有する化合物が含まれるが、これらに限定されない。
用語「SYK阻害剤」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、PRT-062070、R-343、R-333、Excellair、PRT-062607およびフォスタマチニブを含めた、脾臓チロシンキナーゼ(SYK)に対する阻害活性を有する化合物が含まれるが、これらに限定されない。
BTK阻害性化合物のさらなる例、および本発明の化合物と組み合わせて、このような化合物により処置可能な状態は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれている、WO2008039218およびWO2011090760に見出すことができる。
SYK阻害性化合物のさらなる例、および本発明の化合物と組み合わせて、このような化合物により処置可能な状態は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれている、WO2003063794、WO2005007623およびWO2006078846に見出すことができる。
PI3K阻害性化合物のさらなる例、および本発明の化合物と組み合わせて、このような化合物により処置可能な状態は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれている、WO2004019973、WO2004089925、WO2007016176、US8138347、WO2002088112、WO2007084786、WO2007129161、WO2006122806、WO2005113554およびWO2007044729に見出すことができる。
JAK阻害性化合物のさらなる例、および本発明の化合物と組み合わせて、このような化合物により処置可能な状態は、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれている、WO2009114512、WO2008109943、WO2007053452、WO2000142246およびWO2007070514に見出すことができる。
さらなる抗血管新生化合物には、例えばタンパク質または脂質キナーゼ阻害に無関係な、その活性に対して別の機構を有する化合物、例えば、サリドマイド(Thalomid(商標))およびTNP-470が含まれる。
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに有用なプロテアソーム阻害剤の例には、以下に限定されないが、ボルテゾミブ、ジスルフィラム、エピガロカテキン-3-ガレート(EGCG)、サリノスポラミドA、カルフィルゾミブ、ONX-0912、CEP-18770およびMLN9708が含まれる。
タンパク質または脂質ホスファターゼを標的とする、それらの活性を低下させるまたは阻害する化合物は、例えば、ホスファターゼ1、ホスファターゼ2AまたはCDC25の阻害剤(オカダ酸またはその誘導体など)である。
細胞分化過程を誘発する化合物には、以下に限定されないが、レチノイン酸、α-、γ-もしくはδ-トコフェロールまたはα-、γ-もしくはδ-トコトリエノールが含まれる。
シクロオキシゲナーゼ阻害剤という用語には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、Cox-2阻害剤、5-アルキル置換2-アリールアミノフェニル酢酸および誘導体(セレコキシブ(Celebrex(商標))、ロフェコキシブ(Vioxx(商標))、エトリコキシブ、バルデコキシブなど)、または5-アルキル-2-アリールアミノフェニル酢酸(5-メチル-2-(2’-クロロ-6’-フルオロアニリノ)フェニル酢酸、ルミラコキシブなど)が含まれる。
用語「ビスホスホネート」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、エトリドン酸、クロドロン酸、チルドロン酸、パミドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸およびゾレドロン酸が含まれる。エトリドン酸は、商標名Didronel(商標)で上市されている。クロドロン酸は、商標名Bonefos(商標)で上市されている。チルドロン酸は、商標名Skelid(商標)で上市されている。パミドロン酸は、商標名Aredia(商標)で上市されている。アレンドロン酸は、商標名Fosamax(商標)で上市されている。イバンドロン酸は、商標名Bondranat(商標)で上市されている。リセドロン酸は、商標名Actonel(商標)で上市されている。ゾレドロン酸は、商標名Zometa(商標)で上市されている。用語「mTOR阻害剤」は、シロリムス(Rapamune(登録商標))、エベロリムス(Certican(商標))、CCI-779およびABT578などの、ラパマイシンの哺乳動物標的(mTOR)を阻害し、かつ抗増殖活性を有する化合物に関する。
用語「ヘパラナーゼ阻害剤」とは、本明細書で使用する場合、ヘパリン硫酸分解を標的とする、低下させるまたは阻害する化合物を指す。この用語には、以下に限定されないが、PI-88が含まれる。用語「生物学的応答調節剤」とは、本明細書で使用する場合、リンホカインまたはインターフェロンを指す。
H-Ras、K-RasまたはN-Rasなどの、用語「Ras発がんアイソフォームの阻害剤」とは、本明細書で使用する場合、Rasを標的とする、その腫瘍活性を低下させるまたは阻害する化合物、例えば、L-744832、DK8G557またはR115777(Zarnestra(商標))などの「ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤」を指す。用語「テロメラーゼ阻害剤」とは、本明細書で使用する場合、テロメラーゼを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物を指す。テロメラーゼを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物は、とりわけテロメスタチンなどのテロメラーゼ受容体を阻害する化合物である。
用語「メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤」とは、本明細書で使用する場合、メチオニンアミノペプチダーゼを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物を指す。メチオニンアミノペプチダーゼを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物には、以下に限定されないが、ベンガミドまたはその誘導体が含まれる。
用語「プロテアソーム阻害剤」とは、本明細書で使用する場合、プロテアソームを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物を指す。プロテアソームを標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物には、以下に限定されないが、ボルテゾミブ(Velcade(商標))およびMLN341が含まれる。
用語「マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤」または(「MMP」阻害剤)には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、コラーゲンペプチド模倣阻害剤および非ペプチド模倣阻害剤、テトラサイクリン誘導体、例えばヒドロキサメートペプチド模倣阻害剤であるバチマスタットおよびその経口的に生体利用可能なアナログであるマリマスタット(BB-2516)、プリノマスタット(AG3340)、メタスタット(NSC683551)、BMS-279251、BAY12-9566、TAA211、MMI270BまたはAAJ996が含まれる。
用語「血液悪性疾患の処置において使用される化合物」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、FMS様チロシンキナーゼ型受容体(Flt-3R)を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物である、FMS様チロシンキナーゼ阻害剤;インターフェロン、1-β-D-アラビノフラノシルシトシン(1-β-D-arabinofuransylcytosine)(ara-c)およびビスルファン;および未分化リンパ腫キナーゼを標的とする、低下させるまたは阻害する化合物であるALK阻害剤が含まれる。
FMS様チロシンキナーゼ型受容体(Flt-3R)を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物は、とりわけ、PKC412、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、SU11248およびMLN518などの、Flt-3R受容体キナーゼファミリーのメンバーを阻害する化合物、タンパク質または抗体である。
用語「HSP90阻害剤」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、HSP90の内在性ATPアーゼ活性を標的とする、低下させるまたは阻害する化合物;ユビキチンプロテアソーム経路により、HSP90クライアントタンパク質を分解する、標的とする、低下させるまたは阻害する化合物が含まれる。HSP90の内在性ATPアーゼ活性を標的とする、低下させるまたは阻害する化合物は、とりわけ、17-アリルアミノ,17-デメトキシゲルダナマイシン(17AAG)、ゲルダナマイシン誘導体、他のゲルダナマイシン関連化合物などのHSP90のATPアーゼ活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体;ラジシコールおよびHDAC阻害剤である。
用語「抗増殖性抗体」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、トラスツズマブ(Herceptin(商標))、トラスツズマブ-DM1、エルビタックス、ベバシズマブ(Avastin(商標))、リツキシマブ(Rituxan(登録商標))、PRO64553(抗CD40)および2C4抗体が含まれる。抗体とは、これらが所望の生物活性を示す限り、無傷モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも2種の無傷抗体から形成された多重特異的抗体、および抗体断片を意味する。
急性骨髄性白血病(AML)の処置の場合、本発明の化合物は、標準白血病治療法と組み合わせて、とりわけAMLの処置に使用される治療法と組み合わせて使用することができる。特に、本発明の化合物は、例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ならびに/またはダウノルビシン、アドリアマイシン、Ara-C、VP-16、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボ白金およびPKC412などの、AMLの処置に有用な他の薬物と組み合わせて投与することができる。
他の抗白血病性化合物には、例えば、ピリミジンアナログであるAra-Cが含まれ、これは、デオキシシチジンの2’-アルファ-ヒドロキシリボース(アラビノシド)誘導体である。同様に、ヒポキサンチン、6-メルカプトプリン(6-MP)およびリン酸フルダラビンのプリンアナログも含まれる。酪酸ナトリウムおよびスベロイルアニリドヒドロキサム酸(SAHA)などの、ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤を標的とする、その活性を低下させるまたは阻害する化合物は、ヒストンデアセチラーゼとして公知の酵素の活性を阻害する。具体的なHDAC阻害剤には、MS275、SAHA、FK228(以前のFR901228)、トリコスタチンA、ならびにN-ヒドロキシ-3-[4-[[[2-(2-メチル-1H-インドール-3-イル)-エチル]-アミノ]メチル]フェニル]-2E-2-プロパンアミドまたはその薬学的に受容可能な塩およびN-ヒドロキシ-3-[4-[(2-ヒドロキシエチル){2-(1H-インドール-3-イル)エチル]-アミノ]メチル]フェニル]-2E-2-プロペンアミドまたはその薬学的に受容可能な塩、とりわけ乳酸塩を含めるがこれらに限定されない、US6,552,065に開示されている化合物が含まれる。ソマトスタチン受容体アンタゴニストとは、本明細書で使用する場合、オクトレオチドおよびSOM230などの、ソマトスタチン受容体を標的とする、処理するまたは阻害する化合物を指す。腫瘍細胞に損傷を与える手法とは、電離放射線などの手法を指す。上記およびこれ以降に言及されている用語「電離放射線」は、電磁光線(X線およびガンマ線など)または粒子(アルファ粒子およびベータ粒子など)のどちらか一方として発生する電離放射線を意味する。電離放射線は、以下に限定されないが、放射線療法で供給され、当技術分野において公知である。Hellman、Principles of Radiation Therapy、Cancer、Principles and Practice of Oncology、Devitaら(編)、第4版、1巻、248~275頁(1993年)を参照されたい。
同様に、EDG結合剤およびリボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤が含まれる。用語「EDG結合剤」とは、本明細書で使用する場合、FTY720などのリンパ球の再循環をモジュレートする免疫抑制薬のクラスを指す。用語「リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤」とは、以下に限定されないが、フルダラビンおよび/またはシトシンアラビノシド(ara-C)、6-チオグアニン、5-フルオロウラシル、クラドリビン、6-メルカプトプリン(とりわけ、ALLに対してはara-Cアゴニストと組み合わせて)、ならびに/あるいはペントスタチンを含めた、ピリミジンまたはプリンヌクレオシドアナログを指す。リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤は、とりわけヒドロキシ尿素または2-ヒドロキシ-1H-イソインドール-1,3-ジオン誘導体である。
同様に、1-(4-クロロアニリノ)-4-(4-ピリジルメチル)フタラジンまたはその薬学的に受容可能な塩、1-(4-クロロアニリノ)-4-(4-ピリジルメチル)フタラジンコハク酸塩などのVEGFの化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体;Angiostatin(商標);Endostatin(商標);アントラニル酸アミド;ZD4190;ZD6474;SU5416;SU6668;ベバシズマブ;またはrhuMAbおよびRHUFabなどの抗VEGF抗体もしくは抗VEGF受容体抗体、MacugonなどのVEGFアプタマー;FLT-4阻害剤、FLT-3阻害剤、VEGFR-2 IgGI抗体、Angiozyme(RPI4610)およびベバシズマブ(Avastin(商標))が、特に含まれる。
光線力学療法とは、本明細書で使用する場合、がんを処置または予防するために、感光性化合物として公知のある種の化学品を使用する治療法を指す。光線力学療法の例には、Visudyne(商標)およびポルフィマーナトリウムなどの化合物を用いる処置が含まれる。
血管新生抑制性ステロイドとは、本明細書で使用する場合、例えば、アネコルタブ、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、11-α-エピヒドロコチゾール、コルテキソロン、17α-ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デスオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロンおよびデキサタサゾンなどの、血管新生を遮断または阻害する化合物を指す。
コルチコステロイドを含有するインプラントは、フルオシノロンおよびデキサタサゾンなどの化合物を指す。
他の化学治療用化合物には、以下に限定されないが、植物アルカロイド、ホルモン化合物およびアンタゴニスト;生物学的応答調節剤、好ましくはリンホカインまたはインターフェロン;アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド誘導体;shRNAまたはsiRNA;あるいは様々な化合物、または他のもしくは未知の作用機序を有する化合物が含まれる。
本発明の化合物はまた、特に、本明細書で先に言及されたものなどの閉塞性または炎症性の気道疾患の処置において、他の薬物物質、例えば、抗炎症薬物物質、気管支拡張薬物物質または抗ヒスタミン薬物物質と組み合わせて使用するための共治療化合物(co-therapeutic compound)として、例えば、このような薬物の治療活性の増強剤としてまたはこのような薬物の必要とされる投薬量もしくは潜在的な副作用を低減する手段として、有用である。本発明の化合物は、一定の医薬組成物中で他の薬物物質と混合されてもよく、または他の薬物物質とは別に、その前に、同時に、もしくは後に投与することができる。したがって、本発明は、本明細書で先に記載されたような本発明の化合物と、抗炎症薬物物質、気管支拡張薬物物質、抗ヒスタミン薬物物質または鎮咳性薬物物質との組み合わせを含み、本発明の前記化合物および前記薬物物質は、同じまたは異なる医薬組成物中にある。
好適な抗炎症薬として、ステロイド、特に、糖質コルチコステロイド(例えば、ブデソニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン(beclamethasone dipropionate)、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニドまたはフロ酸モメタゾン);非ステロイド性糖質コルチコイド受容体アゴニスト;LTB4アンタゴニスト(例えば、LY293111、CGS025019C、CP-195543、SC-53228、BIIL 284、ONO 4057、SB 209247);LTD4アンタゴニスト(例えば、モンテルカストおよびザフィルルカスト);PDE4阻害剤(例えば、シロミラスト(Ariflo(登録商標)GlaxoSmithKline)、ロフルミラスト(Byk Gulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、アロフィリン(Almirall Prodesfarma)、PD189659/PD168787(Parke-Davis)、AWD-12-281(Asta Medica)、CDC-801(Celgene)、SeICID(TM)CC-10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T-440(Tanabe)、KW-4490(協和発酵工業));A2aアゴニスト;A2bアンタゴニスト;ならびにベータ-2アドレノセプターアゴニスト(例えば、アルブテロール(サルブタモール)、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロール フェノテロール、プロカテロール、ならびに、特に、フォルモテロールおよびその薬学的に受容可能な塩)が挙げられる。好適な気管支拡張薬物として、抗コリン作用性化合物または抗ムスカリン化合物、特に、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、チオトロピウム塩およびCHF 4226(Chiesi)、ならびにグリコピロレートが挙げられる。
好適な抗ヒスタミン薬物物質として、セチリジン塩酸塩、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラタジン、デスロラチジン(desloratidine)、ジフェンヒドラミンおよびフェキソフェナジン塩酸塩、アクリバスチン(activastine)、アステミゾール、アゼラスチン、エバスチン、エピナスチン、ミゾラスチンおよびテルフェナジン(tefenadine)が挙げられる。
本発明の化合物と抗炎症薬物との他の有用な組み合わせは、ケモカイン受容体、例えば、CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9およびCCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5のアンタゴニスト、特に、CCR-5アンタゴニスト、例えば、Schering-PloughのアンタゴニストSC-351125、SCH-55700およびSCH-D、ならびにTakedaのアンタゴニスト、例えば、N-[[4-[[[6,7-ジヒドロ-2-(4-メチルフェニル)-5H-ベンゾ-シクロヘプテン-8-イル]カルボニル]アミノ]フェニル]-メチル]テトラヒドロ-N,N-ジメチル-2H-ピラン-4-アミニウムクロリド(TAK-770)との組み合わせである。
いくつかの実施形態において、1つまたはそれより多くの他の治療剤は、ポリADPリボースポリメラーゼ(PARP)阻害剤である。いくつかの実施形態において、PARP阻害剤は、オラパリブ(Lynparza(登録商標)、AstraZeneca);ルカパリブ(rucaparib)(Rubraca(登録商標)、Clovis Oncology);ニラパリブ(niraparib)(Zejula(登録商標)、Tesaro);タラゾパリブ(talazoparib)(MDV3800/BMN 673/LT00673、Medivation/Pfizer/Biomarin);ベリパリブ(veliparib)(ABT-888、AbbVie);およびBGB-290(BeiGene,Inc.)から選択される。
用語「Bcl-2阻害剤」には、本明細書で使用する場合、以下に限定されないが、ABT-199、ABT-731、ABT-737、アポゴシポール、Ascentaのpan-Bcl-2阻害剤、クルクミン(およびそのアナログ)、デュアルBcl-2/Bcl-xL阻害剤(Infinity Pharmaceuticals/Novartis Pharmaceuticals)、ゲナセンス(G3139)、HA14-1(およびそのアナログ;WO2008118802を参照されたい)、ナビトクラックス(およびそのアナログ、US7390799を参照されたい)、NH-1(Shenayng Pharmaceutical University)、オバトクラックス(およびそのアナログ、WO2004106328を参照されたい)、S-001(Gloria Pharmaceuticals)、TWシリーズの化合物(Univ.of Michigan)およびベネトクラックスを含む、B細胞リンパ腫2タンパク質(Bcl-2)に対する阻害活性を有する化合物が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、Bcl-2阻害剤は、低分子治療剤である。いくつかの実施形態において、Bcl-2阻害剤は、ペプチド模倣薬である。
いくつかの実施形態において、1つまたはそれより多くの他の治療剤は、BCL-2などの抗アポトーシスタンパク質の阻害剤である。本発明において使用することができる、承認されている抗アポトーシス剤には、ベネトクラックス(Venclexta(登録商標)、AbbVie/Genentech);およびブリナツモマブ(Blincyto(登録商標)、Amgen)が含まれる。臨床試験を受けており、本発明において使用することができる、アポトーシスタンパク質を標的とする他の治療剤には、ナビトクラックス(ABT-263、Abbott)、BCL-2阻害剤(NCT02079740)が含まれる。
コード番号、一般名または商標名により特定される活性化合物の構造は、標準抄録「The Merck Index」の実版から、またはデータベース、例えば、Patents International(例えば、IMS World Publications)から採用することができる。
本発明の化合物はまた、公知の治療過程、例えば、ホルモンまたは放射線照射の投与と組み合わせて使用されてもよい。ある種の実施形態において、提供される化合物は、とりわけ、放射線治療に対する感受性の乏しい腫瘍を処置するため、放射線増感剤として使用される。
本発明の化合物は、単独で、または1種もしくは複数の他の治療用化合物と組み合わせて投与することができ、可能な併用療法としては、固定した組合せ物の形態をとる、または本発明の化合物と1種もしくは複数の他の治療用化合物を時間差を設けて、もしくは互いに独立に投与する、または固定した組合せ物と1種もしくは複数の他の治療用化合物との併用投与とすることができる。本発明の化合物は、その他またはさらに、とりわけ、化学療法、放射線治療、免疫療法、光線療法、外科的介入またはこれらを組み合わせたものを組み合わせて腫瘍治療のために投与することができる。長期治療は、上記の通り、他の処置戦略の文脈では、アジュバント療法と同様に等しく可能である。他の可能な処置は、例えば、リスクのある患者において、腫瘍退縮の後、または化学的予防治療の後でさえも、患者の状態を維持するための治療である。
それらの追加剤は、多回投与レジメンの一部として、本発明の化合物を含有する組成物とは別個に投与されてもよい。代替的に、それらの薬剤は、単一組成物中に、本発明の化合物と一緒に混合した、単一剤形の部分であってもよい。多回投与レジメンの一部として投与される場合、2種の活性剤は、同時に、逐次に、または互いにある期間内に、通常、互いに5時間以内に提供され得る。
本明細書で使用する場合、用語「組合せ」、「組み合わせた」および関連用語は、本発明による治療剤の同時投与または逐次投与を指す。例えば、本発明の化合物は、別個の単位剤形で、別の治療剤と同時にもしくは逐次に投与されてもよく、または単一剤形で一緒に投与されてもよい。したがって、本発明は、本発明の化合物、追加の治療剤、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルを含む単一剤形を提供する。
単一剤形を生成するためにキャリア物質と一緒にされ得る、本発明の化合物と追加の治療剤(上記の追加の治療剤を含む組成物中)のどちらの量も、処置される宿主および特定の投与様式に応じて様々となろう。好ましくは、本発明の組成物は、0.01~100mg/kg体重/日の間となる本発明の化合物の投与量を投与することができるよう、製剤化されるべきである。
追加の治療剤を含む組成物において、そのような追加の治療剤および本発明の化合物は相乗的に作用することができる。したがって、このような組成物中の追加の治療剤の量は、その治療剤だけしか利用しない単剤療法において必要となる量未満となろう。このような組成物において、0.01~1,000μg/kg体重/日の間の追加の治療剤の投与量を投与することができる。
本発明の組成物中に存在する追加の治療剤の量は、唯一の活性剤として該治療剤を含む組成物で通常投与される量以下となろう。好ましくは、本開示組成物中の追加の治療剤の量は、唯一の治療活性剤として該薬剤を含む組成物中に通常存在する量の約50%~100%の範囲となろう。
本発明の化合物またはその医薬組成物はまた、補綴物、人工弁、脈管移植片、ステントおよびカテーテルなどの、埋込式医療用装具をコーティングするための組成物に取り込ませることもできる。脈管ステントは、例えば、再狭窄(損傷後の脈管壁の再狭小化)の克服に使用されてきた。しかし、ステント、または他の埋込式装具を使用する患者は、凝塊形成または血小板活性化のリスクがある。これらの望ましくない作用は、キナーゼ阻害剤を含む、薬学的に受容可能な組成物によりこれらのデバイスを予めコーティングすることにより予防または軽減することができる。本発明の化合物によりコーティングされた埋込式装具は、本発明の別の実施形態である。
例示的な腫瘍免疫剤
例示的な腫瘍免疫剤
いくつかの実施形態において、1つまたはそれより多くの他の治療剤は、腫瘍免疫剤である。本明細書中で使用される場合、用語「腫瘍免疫剤」とは、被験体における免疫反応を増強し、刺激し、そして/または上方調節するために有効な薬剤をいう。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤の、本発明の化合物との投与は、がんの処置において相乗効果を有する。
腫瘍免疫剤は、例えば、低分子薬物、抗体、または生物学的もしくは低分子であり得る。生物学的腫瘍免疫剤の例としては、がんワクチン、抗体、およびサイトカインが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、抗体は、モノクローナル抗体である。いくつかの実施形態において、モノクローナル抗体は、ヒト化抗体またはヒト抗体である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、T細胞の(i)刺激(共刺激を含む)受容体のアゴニスト、または(ii)阻害(共阻害を含む)シグナルのアンタゴニストであり、これらの両方が、抗原特異的T細胞応答の増幅をもたらす。
刺激分子および阻害分子の特定のものは、免疫グロブリンスーパーファミリー(IgSF)のメンバーである。共刺激受容体または共阻害受容体に結合する膜結合リガンドの1つの重要なファミリーは、B7ファミリーであり、これは、B7-1、B7-2、B7-H1(PD-L1)、B7-DC(PD-L2)、B7-H2(ICOS-L)、B7-H3、B7-H4、B7-H5(VISTA)、およびB7-H6を含む。共刺激受容体または共阻害受容体に結合する膜結合リガンドの別のファミリーは、コグネイトTNF受容体ファミリーメンバーに結合する分子のTNFファミリーであり、これは、CD40およびCD40L、OX-40、OX-40L、CD70、CD27L、CD30、CD30L、4-1BBL、CD137(4-1BB)、TRAIL/Apo2-L、TRAILR1/DR4、TRAILR2/DR5、TRAILR3、TRAILR4、OPG、RANK、RANKL、TWEAKR/Fn14、TWEAK、BAFFR、EDAR、XEDAR、TACI、APRIL、BCMA、LTβR、LIGHT、DcR3、HVEM、VEGI/TL1A、TRAMP/DR3、EDAR、EDA1、XEDAR、EDA2、TNFR1、リンホトキシンα/TNFβ、TNFR2、TNFα、LTβR、リンホトキシンα1β2、FAS、FASL、RELT、DR6、TROY、NGFRを含む。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、T細胞活性化を阻害するサイトカイン(例えば、IL-6、IL-10、TGF-β、VEGF、および他の免疫抑制性サイトカイン)、または免疫反応を刺激するための、T細胞活性化を刺激するサイトカインである。
いくつかの実施形態において、本発明の化合物と腫瘍免疫剤との組み合わせ物は、T細胞応答を刺激し得る。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、(i)T細胞活性化を阻害するタンパク質のアンタゴニスト(例えば、免疫チェックポイント阻害剤)(例えば、CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、LAG-3、TIM-3、ガレクチン9、CEACAM-1、BTLA、CD69、ガレクチン-1、TIGIT、CD113、GPR56、VISTA、2B4、CD48、GARP、PD1H、LAIR1、TIM-1、およびTIM-4);または(ii)T細胞活性化を刺激するタンパク質のアゴニスト(例えば、B7-1、B7-2、CD28、4-1BB(CD137)、4-1BBL、ICOS、ICOS-L、OX40、OX40L、GITR、GITRL、CD70、CD27、CD40、DR3およびCD28H)である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、NK細胞の阻害受容体のアンタゴニスト、またはNK細胞の活性化受容体のアゴニストである。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、リリルマブなどの、KIRのアンタゴニストである。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、マクロファージまたは単球を阻害または枯渇する薬剤であり、CSF-1Rアンタゴニスト(例えば、RG7155(WO11/70024、WO11/107553、WO11/131407、WO13/87699、WO13/119716、WO13/132044)またはFPA-008(WO11/140249;WO13169264;WO14/036357)が挙げられるCSF-1Rアンタゴニスト抗体)が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、正の共刺激受容体を連結するアゴニスト性剤、阻害性の受容体、アンタゴニスト、および抗腫瘍T細胞の頻度を全身的に増大させる1つまたはそれより多くの薬剤を介してシグナル伝達を減衰させる遮断剤、腫瘍微小環境内の異なる免疫抑制経路に打ち勝つ(例えば、阻害受容体の関与を遮断する(例えば、PD-L1/PD-1相互作用)、Tregsを枯渇もしくはは阻害する(例えば、抗CD25モノクローナル抗体(例えば、ダクリズマブ(daclizumab))を使用して、またはエキソビボ抗CD25ビーズ枯渇により)、IDOなどの代謝酵素を阻害する、あるいはT細胞のエネルギーまたは枯渇を逆転/防止する)薬剤、ならびに先天性免疫活性化および/または炎症を腫瘍部位で誘発する薬剤から選択される。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、CTLA-4アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、CTLA-4アンタゴニストは、アンタゴニスト性CTLA-4抗体である。いくつかの実施形態において、アンタゴニスト性CTLA-4抗体は、YERVOY(イピリムマブ)またはトレメリムマブ(tremelimumab)である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、PD-1アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、PD-1アンタゴニストは、注入により投与される。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、プログラム細胞死-1(PD-1)受容体に特異的に結合し、そしてPD-1活性を阻害する、抗体またはその抗原結合部分である。いくつかの実施形態において、PD-1アンタゴニストは、アンタゴニスト性PD-1抗体である。いくつかの実施形態において、アンタゴニスト性PD-1抗体は、OPDIVO(ニボルマブ)、KEYTRUDA(ペムブロリズマブ)、またはMEDI-0680(AMP-514;WO2012/145493)である。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、ピディリズマブ(pidilizumab)(CT-011)であり得る。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、IgG1のFc部分に融合したPD-L2(B7-DC)の細胞外ドメインからなる、AMP-224と呼ばれる組換えタンパク質である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、PD-L1アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、PD-L1アンタゴニストは、アンタゴニスト性PD-L1抗体である。いくつかの実施形態において、PD-L1抗体は、MPDL3280A(RG7446;WO2010/077634)、デュルバルマブ(durvalumab)(MEDI4736)、BMS-936559(WO2007/005874)、およびMSB0010718C(WO2013/79174)である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、LAG-3アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、LAG-3アンタゴニストは、アンタゴニスト性LAG-3抗体である。いくつかの実施形態において、LAG3抗体は、BMS-986016(WO10/19570、WO14/08218)、またはIMP-731もしくはIMP-321(WO08/132601、WO009/44273)である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、CD137(4-1BB)アゴニストである。いくつかの実施形態において、CD137(4-1BB)アゴニストは、アゴニスト性CD137抗体である。いくつかの実施形態において、CD137抗体は、ウレルマブ(urelumab)またはPF-05082566(WO12/32433)である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、GITRアゴニストである。いくつかの実施形態において、GITRアゴニストは、アゴニスト性GITR抗体である。いくつかの実施形態において、GITR抗体は、BMS-986153、BMS-986156、TRX-518(WO006/105021、WO009/009116)、またはMK-4166(WO11/028683)である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、インドールアミン(2,3)-ジオキシゲナーゼ(IDO)アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、IDOアンタゴニストは、エパカドスタット(INCB024360、Incyte);インドキシモド(NLG-8189、NewLink Genetics Corporation);カプマチニブ(INC280、Novartis);GDC-0919(Genentech/Roche);PF-06840003(Pfizer);BMS:F001287(Bristol-Myers Squibb);Phy906/KD108(Phytoceutica);キヌレニンを分解する酵素(Kynase、Kyn Therapeutics);およびNLG-919(WO09/73620、WO009/1156652、WO11/56652、WO12/142237)から選択される。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、OX40アゴニストである。いくつかの実施形態において、OX40アゴニストは、アゴニスト性OX40抗体である。いくつかの実施形態において、OX40抗体は、MEDI-6383またはMEDI-6469である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、OX40Lアンタゴニストである。いくつかの実施形態において、OX40Lアンタゴニストは、アンタゴニスト性OX40抗体である。いくつかの実施形態において、OX40Lアンタゴニストは、RG-7888(WO06/029879)である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、CD40アゴニストである。いくつかの実施形態において、CD40アゴニストは、アゴニスト性CD40抗体である。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、CD40アンタゴニストである。いくつかの実施形態において、CD40アンタゴニストは、アンタゴニスト性CD40抗体である。いくつかの実施形態において、CD40抗体は、ルカツムマブ(lucatumumab)またはダセツズマブ(dacetuzumab)である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、CD27アゴニストである。いくつかの実施形態において、CD27アゴニストは、アゴニスト性CD27抗体である。いくつかの実施形態において、CD27抗体は、バーリルマブ(varlilumab)である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、MGA271(B7H3に対して)(WO11/109400)である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、アバゴボマブ(abagovomab)、アデカツムマブ(adecatumumab)、アフツズマブ(afutuzumab)、アレムツズマブ、アナツモマブマフェナトクス(anatumomab mafenatox)、アポリズマブ(apolizumab)、アテゾリマブ(atezolimab)、アベルマブ(avelumab)、ブリナツモマブ(blinatumomab)、BMS-936559、カツマキソマブ(catumaxomab)、デュルバルマブ、エパカドスタット(epacadostat)、エプラツズマブ(epratuzumab)、インドキシモド(indoximod)、イノツズマブオゾガマイシン、インテルムマブ(intelumumab)、イピリムマブ、イサツキシマブ(isatuximab)、ランブロリズマブ(lambrolizumab)、MED14736、MPDL3280A、ニボルマブ、オビヌツズマブ(obinutuzumab)、オカラツズマブ(ocaratuzumab)、オファツムマブ、オラタツマブ(olatatumab)、ペムブロリズマブ、ピディリズマブ、リツキシマブ、チシリムマブ(ticilimumab)、サマリズマブ(samalizumab)、またはトレメリムマブである。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、免疫刺激薬である。例えば、PD-1およびPD-L1阻害性軸を遮断する抗体は、活性化された腫瘍反応性T細胞を開放することができ、免疫療法に感受性があるとは従来、考えられていなかった一部の腫瘍タイプを含めた、増加している数の腫瘍組織学における永続的な抗腫瘍応答を誘発することが臨床試験において示された。例えば、Okazaki,T.ら(2013年)Nat.Immunol.14巻、1212~1218頁;Zouら(2016年)Sci.Transl.Med.8巻を参照されたい。抗PD-1抗体であるニボルマブ(Opdivo(登録商標)、Bristol-Myers Squibb、ONO-4538、MDX1106およびBMS-936558としても公知)は、以前の抗血管新生治療法の間またはその後に、疾患進行を経験したRCCを有する患者における、全生存率を改善させる可能性を示した。
いくつかの実施形態において、免疫調節治療剤は、腫瘍細胞のアポトーシスを特異的に誘発する。本発明において使用することができる承認を受けている免疫調節治療剤には、ポマリドミド(Pomalyst(登録商標)、Celgene);レナリドマイド(Revlimid(登録商標)、Celgene);インゲノールメブテート(Picato(登録商標)、LEO Pharma)が含まれる。
他の実施形態において、免疫調節治療剤はがんワクチンである。いくつかの実施形態において、がんワクチンは、シプリューセル-T(Provenge(登録商標)、Dendreon/Valeant Pharmaceuticals)(無症候性または最小限の症候性転移性の去勢抵抗性(ホルモン不応性)前立腺がんの処置に承認を受けている);およびタリモジンラヘルパレプベク(Imlygic(登録商標)、BioVex/Amgen、以前はT-VECとして公知であった)(黒色腫における、切除不能な皮膚、皮下および節病巣の処置に承認を受けた、遺伝子修飾した腫瘍溶解性ウイルス治療法)から選択される。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、肝細胞癌(NCT02562755)および黒色腫(NCT00429312)に対する、GM-CSFを発現するよう操作されているチミジンキナーゼ-(TK-)欠損ワクシニアウイルスである、ペキサスチモジンデバシレプベク(PexaVec/JX-594、SillaJen/以前のJennerex Biotherapeutics)などの腫瘍溶解性ウイルス治療法;ペラレオレップ(Reolysin(登録商標)、Oncolytics Biotech)(結腸直腸がん(NCT01622543);前立腺がん(NCT01619813)、頭頚部扁平上皮細胞がん(NCT01166542)、膵臓腺癌(NCT00998322)および非小細胞肺がん(NSCLC)(NCT00861627)を含めた多数のがんにおける、RASにより活性化されていない細胞では複製しない呼吸器腸管孤立ウイルス(レオウイルス)の変異体);卵巣がん(NCT02028117)、結腸直腸がん、膀胱がん、頭頚部扁平上皮癌および唾液腺がん(NCT02636036)などの転移性または進行性上皮腫瘍における、エナデノツシレブ(NG-348、PsiOxus、以前はColoAd1として公知であった)(T細胞受容体CD3タンパク質に特異的な完全長CD80および抗体断片を発現するよう操作されているアデノウイルス);黒色腫(NCT03003676)、および腹膜疾患、結腸直腸がんまたは卵巣がん(NCT02963831)における、ONCOS-102(Targovax/以前のOncos)(GM-CSFを発現するよう操作されているアデノウイルス);GL-ONC1(GLV-1h68/GLV-1h153、Genelux GmbH)(癌性腹膜炎(NCT01443260);卵管がん、卵巣がん(NCT02759588)において、それぞれ、ベータ-ガラクトシダーゼ(ベータ-gal)/ベータ-グルコロニダーゼまたはベータ-gal/ヒトナトリウムヨウ素共輸送体(hNIS)を発現するよう操作されているワクシニアウイルスが検討された);あるいは膀胱がん(NCT02365818)における、CG0070(Cold Genesys)(GM-CSFを発現するよう操作されているアデノウイルス)から選択される。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、JX-929(SillaJen/以前のJennerex Biotherapeutics)(プロドラッグである5-フルオロシトシンを細胞毒性薬5-フルオロウラシルに変換することが可能な、シトシンデアミナーゼを発現するよう操作されている、TKおよびワクシニア成長因子欠損ワクシニアウイルス);TG01およびTG02(Targovax/以前のOncos)(難治性RAS変異を標的とするペプチドをベースとする免疫療法剤);およびTILT-123(TILT Biotherapeutics)(Ad5/3-E2F-デルタ24-hTNFα-IRES-hIL20と表される操作されたアデノウイルス);およびVSV-GP(ViraTherapeutics)(リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス(LCMV)のグリコタンパク質(GP)を発現するよう操作されており、抗原特異的CD8+T細胞応答を向上するよう設計されている抗原を発現するようさらに操作され得る、水泡性口内炎ウイルス(VSV))から選択される。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、キメラ抗原受容体すなわちCARを発現するよう操作されているT細胞である。このようなキメラ抗原受容体を発現するよう操作されているT細胞は、CAR-T細胞と呼ばれる。
結合ドメインからなるCARが構築され、このドメインは、細胞表面抗原に特異的なモノクローナル抗体から誘導される、天然リガンドである一本鎖可変断片(scFv)であって、Tリンパ球において活性化シグナルを生じることが可能な、TCRに由来するCD3-ゼータシグナル伝達ドメインなどの、T細胞受容体(TCR)の機能端部であるエンドドメインに融合している、一本鎖可変断片(scFv)から誘導され得る。抗原に結合すると、このようなCARは、エフェクター細胞における内因性シグナル伝達経路にリンクし、TCR複合体により開始されるものと類似の活性シグナルを生じる。
例えば、いくつかの実施形態において、CAR-T細胞は、米国特許第8,906,682号(June、その全体が参照により本明細書に組み込まれている)に記載されているものの1つであり、この特許は、抗原結合ドメイン(CD19に結合するドメインなど)を有する細胞外ドメインであって、T細胞抗原受容体複合体ゼータ鎖(CD3ゼータなど)の細胞内シグナル伝達ドメインに融合している、細胞外ドメインを含むよう操作されているCAR-T細胞を開示している。CARは、T細胞において発現する場合、抗原結合特異性に基づいて、抗原認識の方向を変えることができる。CD19の場合、抗原は、悪性B細胞上で発現する。200を超える臨床試験が、現在、幅広い範囲の適応症において、CAR-Tを使用して、進行中である[https://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=chimeric+antigen+receptors&pg=1]。
いくつかの実施形態において、免疫刺激剤は、レチノイン酸受容体関連オーファン受容体γ(RORγt)のアクチベーターである。RORγtは、CD4+(Th17)およびCD8+(Tc17)T細胞のタイプ17エフェクターサブセットの分化および維持、ならびにNK細胞などの、IL-17を発現する自然免疫細胞部分集合の分化において、重要な役割を有する転写因子である。いくつかの実施形態において、のアクチベーターは、固形腫瘍(NCT02929862)の処置に関する臨床試験において現在評価されているLYC-55716(Lycera)である。
いくつかの実施形態において、免疫刺激剤は、toll様受容体(TLR)のアゴニストまたはアクチベーターである。TLRの好適なアクチベーターは、SD-101(Dynavax)などのTLR9のアゴニストまたはアクチベーターを含む。SD-101は、濾胞性B細胞および他のリンパ腫(NCT02254772)に関して現在、検討されている免疫刺激性CpGである。本発明において使用することができるTLR8のアゴニストまたはアクチベーターには、頭頚部の扁平上皮細胞がん(NCT02124850)および卵巣がん(NCT02431559)に関して、現在、検討中のモトリモド(VTX-2337、VentiRx Pharmaceuticals)が含まれる。
本発明において使用され得る他の腫瘍免疫剤としては、ウレルマブ(BMS-663513、Bristol-Myers Squibb)、抗CD137モノクローナル抗体;バーリルマブ(CDX-1127、Celldex Therapeutics)、抗CD27モノクローナル抗体;BMS-986178(Bristol-Myers Squibb)、抗OX40モノクローナル抗体;リリルマブ(IPH2102/BMS-986015、Innate Pharma、Bristol-Myers Squibb)、抗KIRモノクローナル抗体;モナリズマブ(monalizumab)(IPH2201、Innate Pharma、AstraZeneca)抗NKG2Aモノクローナル抗体;アンデカリキシマブ(andecaliximab)(GS-5745、Gilead Sciences)、抗MMP9抗体;MK-4166(Merck &
Co.)、抗GITRモノクローナル抗体が挙げられる。
Co.)、抗GITRモノクローナル抗体が挙げられる。
いくつかの実施形態において、免疫刺激剤は、エロツズマブ、ミファムルチド、toll様受容体のアゴニストまたはアクチベーター、およびRORγtのアクチベーターから選択される。
いくつかの実施形態において、免疫刺激治療剤は、組換えヒトインターロイキン15(rhIL-15)である。rhIL-15は、診療所において、黒色腫および腎細胞癌(NCT01021059およびNCT01369888)、ならびに白血病(NCT02689453)に対する治療剤として、試験されている。いくつかの実施形態において、免疫刺激剤は、組換えヒトインターロイキン12(rhIL-12)である。いくつかの実施形態において、IL-15ベースの免疫治療剤は、ヘテロ二量体IL-15(hetIL-15、Novartis/Admune)であり、これは、可溶性IL-15結合タンパク質IL-15受容体α鎖に複合体化した、内因性IL-15の合成形態からなる融合複合体(IL15:sIL-15RA)であり、これは、黒色腫、腎細胞癌、非小細胞肺がんおよび頭頚部扁平上皮癌(NCT02452268)に関して、第1相臨床試験で試験されている。いくつかの実施形態において、組換えヒトインターロイキン12(rhIL-12)は、NM-IL-12(Neumedicines、Inc.)、NCT02544724、またはNCT02542124である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Jerry L.Adams et.al.,“Big opportunities for small molecules in immuno-oncology,”Cancer Therapy 2015,Vol.14,pages 603-622に記載されるものから選択され、その内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Jerry L.Adams et.alの表1に記載される例から選択される。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Jerry L.Adams et.alの表2に列挙されるものから選択される腫瘍免疫的標的を標的化する、低分子である。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Jerry L.Adams et.alの表2に列挙されるものから選択される低分子薬剤である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Peter L.Toogood,“Small molecule immuno-oncology therapeutic agents,”Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2018,Vol.28,pages 319-329に記載される低分子腫瘍免疫剤から選択され、その内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Peter L.Toogoodに記載される経路を標的化する薬剤である。
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、Sandra L.Ross et al.,“Bispecific T cell engager(BiTE(R))antibody constructs can mediate bystander tumor cell killing”,PLoS ONE 12(8):e0183390に記載されるものから選択され、その内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、二重特異的T細胞エンゲージャー(BiTE(登録商標))抗体構築物である。いくつかの実施形態において、二重特異的T細胞エンゲージャー(BiTE(登録商標))抗体構築物は、CD19/CD3二重特異的抗体構築物である。いくつかの実施形態において、二重特異的T細胞エンゲージャー(BiTE(登録商標))抗体構築物は、EGFR/CD3二重特異的抗体構築物である。いくつかの実施形態において、二重特異的T細胞エンゲージャー(BiTE(登録商標))抗体構築物は、T細胞を活性化させる。いくつかの実施形態において、二重特異的T細胞エンゲージャー(BiTE(登録商標))抗体構築物は、T細胞を活性化させ、これは、細胞間接着分子1(ICAM-1)および巻き添え(bystander)細胞のFASの上方調節を誘導するサイトカインを放出する。いくつかの実施形態において、二重特異的T細胞エンゲージャー(BiTE(登録商標))抗体構築物は、T細胞を活性化させ、これは、巻き添え細胞溶解の誘導をもたらす。いくつかの実施形態において、巻き添え細胞は、固形腫瘍内にある。いくつかの実施形態において、溶解する巻き添え細胞は、BiTE(登録商標)により活性化されたT細胞の近隣にある。いくつかの実施形態において、巻き添え細胞は、腫瘍関連抗原(TAA)ネガティブがん細胞を含む。いくつかの実施形態において、巻き添え細胞は、EGFRネガティブがん細胞を含む。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、PD-L1/PD1軸および/またはCTLA4を遮断する抗体である。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、エキソビボで増殖した腫瘍浸潤T細胞である。いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、T細胞を腫瘍関連表面抗原(TAAs)と直接接続させる、二重特異的抗体構築物またはキメラ抗体受容体(CAR)である。
例示的な免疫チェックポイント阻害剤
例示的な免疫チェックポイント阻害剤
いくつかの実施形態において、腫瘍免疫剤は、本明細書中に記載されるような免疫チェックポイント阻害剤である。
用語「チェックポイント阻害剤」は、本明細書で使用する場合、がん細胞が患者の免疫系を回避するのを阻止するのに有用な作用剤に関する。抗腫瘍免疫破壊の主な機序の1つは「T細胞の疲弊」として公知であり、これは、阻害性受容体の上方調節をもたらす抗原への長期曝露に起因する。これらの阻害性受容体は、無差別な免疫反応を予防するために、免疫チェックポイントとして働く。
PD-1、および細胞毒性T-リンパ球抗原4(CTLA-4、BおよびTリンパ球アテニュエータ(BTLA;CD272)、T細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン-3(Tim-3)、リンパ球活性化遺伝子-3(Lag-3;CD223)などの共阻害性受容体は、チェックポイント調節因子と称されることが多い。それらは、細胞周期進行および他の細胞内シグナル伝達過程が進行するべきかを細胞外情報が指令することを可能にする、分子「ゲートキーパー」として働く。
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はPD-1への抗体である。PD-1は、プログラム細胞死1受容体(PD-1)に結合して、この受容体が阻害性リガンドPDL-1に結合するのを阻止し、こうして、腫瘍が宿主の抗腫瘍免疫応答を抑制する能力を無効にする。
1つの局面において、チェックポイント阻害剤は、生物学的治療剤または低分子である。別の局面において、チェックポイント阻害剤は、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、完全ヒト抗体、融合タンパク質またはそれらの組合せである。さらなる局面において、チェックポイント阻害剤は、CTLA-4、PDL1、PDL2、PD1、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD160、CGEN-15049、CHK1、CHK2、A2aR、B-7ファミリーのリガンドまたはそれらの組合せから選択されるチェックポイントタンパク質を阻害する。追加的な局面において、チェックポイント阻害剤は、CTLA-4、PDL1、PDL2、PD1、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD160、CGEN-15049、CHK1、CHK2、A2aR、B-7ファミリーのリガンドまたはそれらの組合せから選択されるチェックポイントタンパク質のリガンドと相互作用する。ある局面において、チェックポイント阻害剤は、免疫刺激剤、T細胞成長因子、インターロイキン、抗体、ワクチンまたはそれらの組合せである。さらなる局面において、インターロイキンはIL-7またはIL-15である。特定の局面において、インターロイキンは、グリコシル化IL-7である。追加的な局面において、ワクチンは樹状細胞(DC)ワクチンである。
チェックポイント阻害剤には、免疫系の阻害経路を統計的に有意な方法で、遮断または阻害する任意の薬剤が含まれる。このような阻害剤は、低分子阻害剤を含むことができる、あるいは免疫チェックポイント受容体に結合して遮断または阻害する抗体またはその抗原結合断片、あるいは免疫チェックポイント受容体リガンドに結合して遮断または阻害する抗体を含むことができる。遮断または阻害のために標的とされ得る例示的な免疫チェックポイント分子には、以下に限定されないが、CTLA-4、PDL1、PDL2、PD1、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、GAL9、LAG3、TIM3、VISTA、KIR、2B4(CD2ファミリーの分子に属し、NK、γδおよびメモリCD8+(αβ)T細胞のすべてに発現する)、CD160(BY55とも称される)、CGEN-15049、CHK1およびCHK2キナーゼ、A2aRおよび様々なB-7ファミリーのリガンドが含まれる。B7ファミリーのリガンドには、以下に限定されないが、B7-1、B7-2、B7-DC、B7-H1、B7-H2、B7-H3、B7-H4、B7-H5、B7-H6およびB7-H7が含まれる。チェックポイント阻害剤には、CTLA-4、PDL1、PDL2、PD1、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD160およびCGEN-15049のうちの1つまたは複数に結合して、その活性を遮断または阻害する、抗体もしくはその抗原結合断片、他の結合タンパク質、生物治療剤または低分子が含まれる。例示的な免疫チェックポイント阻害剤には、トレメリムマブ(CTLA-4ブロッキング抗体)(抗OX40)、PD-L1モノクローナル抗体(抗B7-H1;MEDI4736)、MK-3475(PD-1ブロッカー)、ニボルマブ(抗PD1抗体)、CT-011(抗PD1抗体)、BY55モノクローナル抗体、AMP224(抗PDL1抗体)、BMS-936559(抗PDL1抗体)、MPLDL3280A(抗PDL1抗体)、MSB0010718C(抗PDL1抗体)およびイピリムマブ(抗CTLA-4チェックポイント阻害剤)が含まれる。チェックポイントタンパク質リガンドには、以下に限定されないが、PD-L1、PD-L2、B7-H3、B7-H4、CD28、CD86およびTIM-3が含まれる。
特定の実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、PD-1アンタゴニスト、PD-L1アンタゴニストおよびCTLA-4アンタゴニストから選択される。いくつかの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ(Opdivo(登録商標))、イピリムマブ(Yervoy(登録商標))およびペムブロリズマブ(Keytruda(登録商標))からなる群より選択される。いくつかの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ(抗PD-1抗体、Opdivo(登録商標)、Bristol-Myers Squibb);ペムブロリズマブ(抗PD-1抗体、Keytruda(登録商標)、Merck);イピリムマブ(抗CTLA-4抗体、Yervoy(登録商標)、Bristol-Myers Squibb);デュルバルマブ(抗PD-L1抗体、Imfinzi(登録商標)、AstraZeneca);およびアテゾリズマブ(抗PD-L1抗体、Tecentriq(登録商標)、Genentech)から選択される。
いくつかの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、ランブロリズマブ(MK-3475)、ニボルマブ(BMS-936558)、ピジリズマブ(CT-011)、AMP-224、MDX-1105、MEDI4736、MPDL3280A、BMS-936559、イピリムマブ、リリルマブ(lirlumab)、IPH2101、ペムブロリズマブ(Keytruda(登録商標))またはトレメリムマブからなる群より選択される。
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、REGN2810(Regeneron)(基底細胞癌(NCT03132636);NSCLC(NCT03088540);皮膚扁平上皮癌(NCT02760498);リンパ腫(NCT02651662);および黒色腫(NCT03002376)を有する患者において試験された抗PD-1抗体);びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫および多発性骨髄腫に関する臨床試験中の、ピジリズマブ(CureTech)(CT-011としても公知であり、PD-1に結合する抗体);非小細胞肺がん、メルケル細胞癌、中皮腫、固形腫瘍、腎がん、卵巣がん、膀胱がん、頭頚部がん、および胃がんに関する臨床試験中の、アベルマブ(Bavencio(登録商標)、Pfizer/Merck KGaA)(MSB0010718Cとしても公知であり、完全ヒトIgG1抗PD-L1抗体);または非小細胞肺がん、黒色腫、トリプルネガティブ乳がんおよび進行性、または転移性固形腫瘍に関する臨床試験中の、PDR001(Novartis)(PD-1に結合する阻害性抗体)である。トレメリムマブ(CP-675,206;Astrazeneca)は、中皮腫、結腸直腸がん、腎臓がん、乳がん、肺がんおよび非小細胞肺がん、膵臓導管腺癌、膵臓がん、生殖細胞がん、頭頚部の扁平上皮細胞がん、肝細胞癌、前立腺がん、子宮内膜がん、肝臓における転移性がん、肝臓がん、大細胞型B細胞性リンパ腫、卵巣がん、子宮頚がん、転移性未分化甲状腺がん、尿路上皮がん、卵管がん、多発性骨髄腫、膀胱がん、軟組織肉腫および黒色腫を含めた、いくつかの適応症に関する臨床試験において検討された、CTLA-4に対する完全ヒトモノクローナル抗体である。AGEN-1884(Agenus)は、進行性固形腫瘍(NCT02694822)について、第1相臨床試験において現在検討中の、抗CTLA4抗体である。
いくつかの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、T細胞免疫グロブリンムチン含有タンパク質-3(TIM-3)の阻害剤である。本発明において使用することができるTIM-3阻害剤には、TSR-022、LY3321367およびMBG453が含まれる。TSR-022(Tesaro)は、固形腫瘍(NCT02817633)において現在、検討中の抗TIM-3抗体である。LY3321367(Eli Lilly)は、固形腫瘍(NCT03099109)において現在、検討中の抗TIM-3抗体である。MBG453(Novartis)は、進行性悪性腫瘍(NCT02608268)において現在、検討中の抗TIM-3抗体である。
いくつかの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、ある種のT細胞およびNK細胞上の免疫受容体である、IgおよびITIMドメインを有するT細胞免疫受容体、すなわちTIGITの阻害剤である。本発明において使用することができるTIGIT阻害剤には、BMS-986207(Bristol-Myers Squibb)、抗TIGITモノクローナル抗体(NCT02913313);OMP-313M32(Oncomed);および抗TIGITモノクローナル抗体(NCT03119428)が含まれる。
いくつかの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、リンパ球活性化遺伝子-3(LAG-3)の阻害剤である。本発明において使用することができるLAG-3阻害剤には、BMS-986016およびREGN3767およびIMP321が含まれる。抗LAG-3抗体である、BMS-986016(Bristol-Myers Squibb)は、神経膠芽腫および膠肉腫(NCT02658981)において、現在、検討されている。REGN3767(Regeneron)もまた、抗LAG-3抗体であり、悪性腫瘍(NCT03005782)において現在、検討中である。IMP321(Immutep S.A.)は、LAG-3-Ig融合タンパク質であり、黒色腫(NCT02676869);腺癌(NCT02614833);および転移性乳がん(NCT00349934)において検討されている。
本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤は、OX40アゴニストを含む。臨床試験において現在検討中のOX40アゴニストには、転移性腎臓がん(NCT03092856)ならびに進行性がんおよび新生物(NCT02554812;NCT05082566)における、PF-04518600/PF-8600(Pfizer)(アゴニスト性抗OX40抗体);がんの第1相臨床試験(NCT02528357)におけるGSK3174998(Merck)(アゴニスト性抗OX40抗体);進行性固形腫瘍(NCT02318394およびNCT02705482)におけるMEDI0562(Medimmune/AstraZeneca)(アゴニスト性抗OX40抗体);結腸直腸がん(NCT02559024)、乳がん(NCT01862900)、頭頚部がん(NCT02274155)および転移性前立腺がん(NCT01303705)を有する患者における、MEDI6469(アゴニスト性抗OX40抗体)(Medimmune/AstraZeneca);ならびに進行性がん(NCT02737475)におけるBMS-986178(Bristol-Myers Squibb)(アゴニスト性抗OX40抗体)が含まれる。
本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤は、CD137(4-1BBとも呼ばれる)アゴニストを含む。臨床試験において現在検討中のCD137アゴニストには、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫(NCT02951156)、ならびに進行性がんおよび新生物(NCT02554812およびNCT05082566)における、ウトミルマブ(PF-05082566、Pfizer)(アゴニスト性抗CD137抗体);黒色腫および皮膚がん(NCT02652455)ならびに神経膠芽腫および膠肉腫(NCT02658981)におけるウレルマブ(BMS-663513、Bristol-Myers Squibb)(アゴニスト性抗CD137抗体)が含まれる。
本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤は、CD27アゴニストを含む。臨床試験において現在検討中のCD27アゴニストには、扁平上皮細胞頭頚部がん、卵巣癌、結腸直腸がん、腎細胞がんおよび神経膠芽腫(NCT02335918)、リンパ腫(NCT01460134)、ならびに神経膠腫および星状細胞腫(NCT02924038)におけるバルリルマブ(CDX-1127、Celldex Therapeutics)(アゴニスト性抗CD27抗体)が含まれる。
本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤は、グルココルチコイド誘発性腫瘍壊死因子受容体(GITR)アゴニストを含む。臨床試験において現在検討中のGITRアゴニストには、悪性黒色腫および他の悪性固形腫瘍(NCT01239134およびNCT02628574)におけるTRX518(Leap Therapeutics)(アゴニスト性抗GITR抗体);固形腫瘍およびリンパ腫(NCT02740270)におけるGWN323(Novartis)(アゴニスト性抗GITR抗体);進行性がん(NCT02697591およびNCT03126110)におけるINCAGN01876(Incyte/Agenus)(アゴニスト性抗GITR抗体);固形腫瘍(NCT02132754)におけるMK-4166(Merck)(アゴニスト性抗GITR抗体)、ならびに進行性固形腫瘍(NCT02583165)におけるMEDI1873(Medimmune/AstraZeneca)(ヒトIgG1 Fcドメインを有するアゴニスト性六量体GITRリガンド分子)が含まれる。
本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤は、誘発性T細胞共刺激剤(ICOS、CD278としても公知)アゴニストを含む。臨床試験において現在検討中のICOSアゴニストには、リンパ腫(NCT02520791)におけるMEDI-570(Medimmune)(アゴニスト性抗ICOS抗体);第1相試験(NCT02723955)における、GSK3359609(Merck)(アゴニスト性抗ICOS抗体);第1相試験(NCT02904226)における、JTX-2011(Jounce Therapeutics)(アゴニスト性抗ICOS抗体)が含まれる。
本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤は、キラーIgG様受容体(KIR)阻害剤を含む。臨床試験において現在検討中のKIR阻害剤には、白血病(NCT01687387、NCT02399917、NCT02481297、NCT02599649)、多発性骨髄腫(NCT02252263)およびリンパ腫(NCT01592370)における、リリルマブ(IPH2102/BMS-986015、Innate Pharma/Bristol-Myers Squibb)(抗KIR抗体);骨髄腫(NCT01222286およびNCT01217203)における、IPH2101(1-7F9、Innate Pharma);ならびにリンパ腫(NCT02593045)における、IPH4102(Innate Pharma)(長い細胞質尾部の3つのドメイン(KIR3DL2)に結合する抗KIR抗体)が含まれる。
本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤は、CD47とシグナル調節タンパク質アルファ(SIRPa)との間の相互作用のCD47阻害剤を含む。臨床試験において現在検討中のCD47/SIRPa阻害剤には、第1相試験(NCT03013218)における、ALX-148(Alexo Therapeutics)(CD47に結合してCD47/SIRPa媒介性シグナル伝達を阻止する(SIRPa)のアンタゴニスト性変異体);第1相の臨床試験(NCT02890368およびNCT02663518)における、TTI-621(SIRPa-Fc、Trillium Therapeutics)(SIRPaのN末端CD47結合ドメインとヒトIgG1のFcドメインとを連結させることにより生成する可溶性組換え融合タンパク質は、ヒトCD47に結合して、ヒトCD47がその「私を食べないで(do not eat」)シグナルをマクロファージに送るのを阻止することにより作用する);白血病(NCT02641002)における、CC-90002(Celgene)(抗CD47抗体);ならびに結腸直腸の新生物および固形腫瘍(NCT02953782)、急性骨髄性白血病(NCT02678338)およびリンパ腫(NCT02953509)における、Hu5F9-G4(Forty Seven,Inc.)が含まれる。
本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤は、CD73阻害剤を含む。臨床試験において現在検討中のCD73阻害剤には、固形腫瘍(NCT02503774)における、MEDI9447(Medimmune)(抗CD73抗体);および固形腫瘍(NCT02754141)における、BMS-986179(Bristol-Myers Squibb)(抗CD73抗体)が含まれる。
本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤は、インターフェロン遺伝子タンパク質の刺激因子(STING、膜貫通タンパク質173またはTMEM173としても公知)のアゴニストを含む。臨床試験において現在検討中のSTINGのアゴニストには、リンパ腫(NCT03010176)における、MK-1454(Merck)(アゴニスト性合成環式ジヌクレオチド);ならびに第1相試験(NCT02675439およびNCT03172936)における、ADU-S100(MIW815、Aduro Biotech/Novartis)(アゴニスト性合成環式ジヌクレオチド)が含まれる。
本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤は、CSF1R阻害剤を含む。臨床試験において現在検討中のCSF1R阻害剤には、結腸直腸がん、膵臓がん、転移性および進行性がん(NCT02777710)ならびに黒色腫、非小細胞肺がん、扁平上皮細胞頭頚部がん、消化管間質腫瘍(GIST)および卵巣がん(NCT02452424)における、ペキシダルチニブ(PLX3397、Plexxikon)(CSF1R低分子阻害剤);ならびに膵臓がん(NCT03153410)、黒色腫(NCT03101254)および固形腫瘍(NCT02718911)における、IMC-CS4(LY3022855、Lilly)(抗CSF-1R抗体);ならびに進行性固形腫瘍(NCT02829723)における、BLZ945(4-[2((1R,2R)-2-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-ベンゾチアゾール-6-イルオキシル]-ピリジン-2-カルボン酸メチルアミド、Novartis)(CSF1Rの経口利用可能な阻害剤)が含まれる。
本発明において使用することができるチェックポイント阻害剤は、NKG2A受容体阻害剤を含む。臨床試験において現在検討中のNKG2A受容体阻害剤には、頭頚部の新生物(NCT02643550)および慢性リンパ球性白血病(NCT02557516)における、モナリズマブ(IPH2201、Innate Pharma)(抗NKG2A抗体)が含まれる。
いくつかの実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤は、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、イピリムマブ、アベルマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブまたはピジリズマブから選択される。
例示
以下の実施例に図示されている通り、ある種の例示的な実施形態において、化合物は、以下の一般手順に従い調製する。一般的方法は、本発明のある種の化合物の合成を図示しているが、以下の一般的方法および当業者に公知の他の方法を、本明細書に記載されているようなすべての化合物、ならびにこれらの化合物の各々の部分クラスおよび種に適用することができることが理解されよう。
以下の実施例に図示されている通り、ある種の例示的な実施形態において、化合物は、以下の一般手順に従い調製する。一般的方法は、本発明のある種の化合物の合成を図示しているが、以下の一般的方法および当業者に公知の他の方法を、本明細書に記載されているようなすべての化合物、ならびにこれらの化合物の各々の部分クラスおよび種に適用することができることが理解されよう。
2-(2-オキソエチル)モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル(5.77g、25mmol)およびDMF-DMA(6.7mL、50mmol)のDMF(50mL)中の混合物を80℃で17時間撹拌した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、そしてその溶媒を減圧中で除去した。その残渣をEtOH(100mL)中に取り、そしてヒドラジン水和物(1.3mL、26.5mmol)を周囲温度で撹拌しながら添加した。3時間後、その溶媒を減圧中で除去し、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、PE/EtOAcの勾配で溶出)により精製して、2-(1H-ピラゾール-4-イル)モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル(2.35g、37%)を黄色固体として得た;1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.63 (s, 2H), 4.52 (dd, 1H), 4.12 (br s, 1H), 3.97 - 3.90 (m, 2H), 3.68 (td, 1H), 3.05
(d, 2H), 1.51 (s, 9H); MS m/z: 254.1 (M+H)+。
(d, 2H), 1.51 (s, 9H); MS m/z: 254.1 (M+H)+。
MeOH中3MのHCl(45mLの3M、135mmol)を、2-(1H-ピラゾール-4-イル)モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル(2.35g、9.3mmol)のDCM(75mL)中の撹拌溶液に添加し、そしてこの反応物を還流下で5時間加熱した。この反応物を周囲温度まで冷却し、そしてその溶媒を減圧中で除去した。その残渣を最小量のDCM/MeOHに溶解させ、そしてイオン交換カートリッジに装填した。このカートリッジをMeOH/DCMの混合物で洗浄し、これを廃棄した。生成物を、MeOH/DCM中2MのNH3で洗浄することにより溶出させた。溶媒を減圧中で除去して、2-(1H-ピラゾール-4-イル)モルホリン A1(1.27g、89%)を橙色固体として得、これをさらに精製せずに次の反応に持ち越した;1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.60 (s, 2H), 4.56 (dd, 1H), 3.98 (ddd, 1H), 3.77 (td, 1H), 3.11 (dd, 1H), 3.00 (td, 1H), 2.93 - 2.88 (m, 2H); MS m/z: 154.2 (M+H)+。
ジ炭酸ジ-tert-ブチル(600mg、2.75mmol)を、(6-メチルモルホリン-2-イル)メタノール(300mg、2.3mmol)およびEt3N(835μL、6mmol)のDCM(5mL)中の撹拌溶液に周囲温度で添加し、そしてこの反応物を2時間撹拌した。この反応混合物を0.5MのHCl(1回)、水(2回)およびブライン(1回)で洗浄した。合わせた有機物を乾燥させ(MgSO4)、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、PE/EtOAcの勾配で溶出)により精製して、cis-2-(ヒドロキシメチル)-6-メチル-モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル(225mg、42%)を無色油状物として、1H NMR
(500 MHz, クロロホルム-d) δ 3.90 (s, 2H), 3.73 - 3.68 (m, 1H), 3.64 - 3.55 (m, 3H), 2.67 (s, 1H), 2.49 (s, 1H), 1.94 (dd, 1H), 1.49
(s, 9H), 1.21 (d, 3H)、およびtrans-2-(ヒドロキシメチル)-6-メ
チル-モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル(170mg、32%)を無色油状物として;1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 4.00 - 3.96 (m, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.72 (s, 1H), 3.66 - 3.49 (m, 3H), 3.38 (ddd, 1H), 3.15 (s, 1H), 1.98 - 1.82 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.23 (d, 3H)得た。
(500 MHz, クロロホルム-d) δ 3.90 (s, 2H), 3.73 - 3.68 (m, 1H), 3.64 - 3.55 (m, 3H), 2.67 (s, 1H), 2.49 (s, 1H), 1.94 (dd, 1H), 1.49
(s, 9H), 1.21 (d, 3H)、およびtrans-2-(ヒドロキシメチル)-6-メ
チル-モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル(170mg、32%)を無色油状物として;1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 4.00 - 3.96 (m, 1H), 3.90 (s, 1H), 3.72 (s, 1H), 3.66 - 3.49 (m, 3H), 3.38 (ddd, 1H), 3.15 (s, 1H), 1.98 - 1.82 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.23 (d, 3H)得た。
cis-2-(ヒドロキシメチル)-6-メチル-モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル(225mg、1mmol)、N-メチルスルホニルカルバミン酸tert-ブチル(280mg、1.4mmol)およびPPh3(760mg、3mmol)のTHF(10mL)中の溶液に、DEAD(330μL、2mmol)を滴下により添加し、そしてこの反応混合物をN2下で周囲温度で18時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーにより精製して、cis-2-[[tert-ブトキシカルボニル(メチルスルホニル)アミノ]メチル]-6-メチル-モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルを無色油状物として得た。この物質をDCM(10mL)中に取り、そしてTFA(2mL、26mmol)を周囲温度で添加した。3時間後、その溶媒を減圧中で除去し、そしてその残渣をDCM(2回)およびジエチルエーテル(2回)と共沸した。その残渣をMeOH中に取り、そしてMeOH/DCMの混合物で洗浄しながらイオン交換カートリッジに通した。その生成物をMeOH/DCM中2MのNH3で溶出した。その溶媒を減圧中で除去して、cis-N-[(6-メチルモルホリン-2-イル)メチル]メタンスルホンアミド A2(173mg、85%)を白色固体として得、これをさらに精製せずに次の反応に持ち越した;1H NMR (500 MHz, ク
ロロホルム-d) δ 4.66 (br s, 1H), 3.59 - 3.49 (m, 2H), 3.17 (dd, 1H), 2.99 (dd, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.78 (dd, 2H), 2.47 (dd, 1H), 2.35
(dd, 1H), 1.05 (d, 3H); MS m/z: 209 (M+H)+。
ロロホルム-d) δ 4.66 (br s, 1H), 3.59 - 3.49 (m, 2H), 3.17 (dd, 1H), 2.99 (dd, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.78 (dd, 2H), 2.47 (dd, 1H), 2.35
(dd, 1H), 1.05 (d, 3H); MS m/z: 209 (M+H)+。
メタンスルホニルクロリド(200μL、2.6mmol)を、3-(アミノメチル)-4,4-ジフルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(500mg、1.8mmol)およびEt3N(400μL、2.9mmol)のTHF(11mL)中の溶液にN2下で添加した。この反応混合物を周囲温度で3時間撹拌し、次いでDCMおよび飽和NaHCO3水溶液で希釈した。この反応物を10分間撹拌し、次いで相分離カートリッジに通した。その有機相を濃縮し、そしてその残渣をDCM/TFA(2mL/2mL)中に取り、2時間撹拌し、次いで濃縮した。その残渣をMeOH中に取り、そしてメタノールで洗浄しながら、そして生成物を2Mのメタノール性アンモニア溶液で溶出しながら、イオン交換カートリッジに通した。この溶液を減圧中で濃縮して、N-((4,4-ジフルオロピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド A3の白色固体(450mg)を得、これをさらに精製せずに次の反応に持ち越した;1H NMR (500
MHz, DMSO-d6) δ 7.10 (t, 1H), 3.27 (ddd, 2H), 3.11 - 3.01 (m, 1H), 2.91-2.85 (m, 5H), 2.69 - 2.56 (m, 1H), 2.40 (dd, 1H), 2.08 - 1.86 (m, 2H), 1.84 - 1.66 (m, 1H)。
MHz, DMSO-d6) δ 7.10 (t, 1H), 3.27 (ddd, 2H), 3.11 - 3.01 (m, 1H), 2.91-2.85 (m, 5H), 2.69 - 2.56 (m, 1H), 2.40 (dd, 1H), 2.08 - 1.86 (m, 2H), 1.84 - 1.66 (m, 1H)。
クロロギ酸ベンジル(1.2mL、8.5mmol)を、(6S)-6-(ヒドロキシメチル)ピペラジン-2-オン(800mg、6.15mmol)およびK2CO3(5.95g、43mmol)のEtOAc(20mL)/H2O(20mL)中の氷冷溶液に添加した。この反応混合物を周囲温度で18時間撹拌した。この反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。その有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、(3S)-3-(ヒドロキシメチル)-5-オキソ-ピペラジン-1-カルボン酸ベンジルを無色油状物として得た(700mg、43%);MS m/z: 265 (M+H)+。
DIAD(1.5mL、7.6mmol)を、フタルイミド(1.11g、7.6mmol)およびPPh3(1.75mL、7.6mmol)のDCM(10mL)中の氷冷溶液にN2下で添加した。この溶液を10分間撹拌し、次いで(3S)-3-(ヒドロキシメチル)-5-オキソ-ピペラジン-1-カルボン酸ベンジル(500mg、1.9mmol)を添加した。この溶液を、次第に周囲温度まで温めながら18時間撹拌した。この溶液を飽和NaHCO3水溶液で希釈した。5分間の撹拌後、その層を、相分離カートリッジを使用して分離した。その有機相を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、PE/EtOAcの勾配で溶出)により精製して、(3R)-3-[(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル]-5-オキソ-ピペラジン-1-カルボン酸ベンジルを油状物として得(700mg、約60%純粋)、これを次の工程に直接持ち越した;MS m/z: 394 (M+H)+。
(3R)-3-[(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル]-5-オキソ-ピペラジン-1-カルボン酸ベンジル(700mg、1.068mmol)およびヒドラジン水和物(100μL、2.04mmol)のエタノール(5mL)中の混合物を還流下で5時間加熱した。得られた懸濁物を濾過し、そしてその白色固体をエタノールで徹底的に洗浄した。このエタノール溶液をイオン交換カートリッジに、メタノールで洗浄しながら添加し、次いで生成物を2Mのメタノール性NH3溶液で溶出した。その濾液を濃縮して、(R)-3-(アミノメチル)-5-オキソピペラジン-1-カルボン酸ベンジルを無色油状物として得、これを次の工程に直接持ち越した(240mg、85%);
MS m/z: 264 (M+H)+。
MS m/z: 264 (M+H)+。
メタンスルホニルクロリド(100μL、1.3mmol)を、(3R)-3-(アミノメチル)-5-オキソ-ピペラジン-1-カルボン酸ベンジル(240mg、1mmol)およびEt3N(200μL、1.4mmol)のDCM(5mL)中の氷冷溶液にN2下で添加した。この溶液を、次第に周囲温度まで温めながら3時間撹拌した。この反応混合物を、DCMおよび飽和NaHCO3水溶液で希釈した。5分間後、その有機相を、相分離カートリッジを使用して単離し、次いで減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、PE/EtOAcの勾配で溶出)により精製して、(3S)-3-(メタンスルホンアミドメチル)-5-オキソ-ピペラジン-1-カルボン酸ベンジルを白色泡状物として得(233mg、75%)、これを次の工程に直接持ち越した;MS m/z: 342 (M+H)+。
(3S)-3-(メタンスルホンアミドメチル)-5-オキソ-ピペラジン-1-カルボン酸ベンジル(230mg、0.7mmol)、Pd(OAc)2(60mg、0.3mmol)、Et3SiH(500μL、3mmol)およびEt3N(300μL、2mmol)のDCM(5mL)中の混合物をN2下で周囲温度で2時間撹拌した。その残渣を、MeOH/DCMの混合物で洗浄しながらイオン交換カートリッジに通し、そして生成物をMeOH/DCMの混合物中2MのNH3で溶出した。その溶媒を減圧中で除去して、(S)-N-((6-オキソピペラジン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド、A4を白色固体として得(130mg、93%)、これをさらに精製せずに次の反応に持ち越した;MS m/z: 208 (M+H)+。
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.26g、5.95mmol)を、(2S)-2-ホルミルモルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル(320mg、1.5mmol)および(メチルスルホンイミドイルメタン(165mg、1.8mmol)のDCE(20mL)中の混合物に添加し、そしてこの反応物を周囲温度で60時間撹拌した。この混合物をDCMおよび飽和水性NaHCO3で希釈し、そして30分間撹拌した。その層を分離し、そしてその有機層を飽和水性NaHCO3(2回)、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮して、(S)-2-(((ジメチル(オキソ)-λ6-スルファニリデン)アミノ)メチル)モルホリン-4-カルボン酸tert--ブチルを得た(343mg);MS m/z: 293 (M+H)+。
その残渣をDCM(10mL)中に取り、TFA(5mL)を周囲温度で添加した。この混合物を周囲温度で17時間撹拌した。その溶媒を減圧中で除去し、そしてその残渣をDCM(2回)およびジエチルエーテル(2回)と共沸した。その残渣を、MeOH/DCM混合物で洗浄しながらイオン交換カートリッジに通し、そして生成物をMeOH/DCMの混合物中2MのNH3で溶出した。その溶媒を減圧中で除去して、(S)-ジメチル((モルホリン-2-イルメチル)イミノ)-λ6-スルファノン A5を淡黄色油状物として得(140mg、63%)、これをさらに精製せずに次の反応に持ち越した;1H
NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 4.54 (s, 1H), 3.69 (ddd, 2H), 3.40 (td,
1H), 3.33 - 3.26 (m, 2H), 3.25 -3.23 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.81
-2.77 (m, 1H), 2.66 - 2.57 (m, 3H), 2.32 (dd, 1H); MS m/z: 193 (M+H)+。
NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 4.54 (s, 1H), 3.69 (ddd, 2H), 3.40 (td,
1H), 3.33 - 3.26 (m, 2H), 3.25 -3.23 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.81
-2.77 (m, 1H), 2.66 - 2.57 (m, 3H), 2.32 (dd, 1H); MS m/z: 193 (M+H)+。
LiHMDS(5mLの1M溶液、5.0mmol)を、-78℃まで冷却した3-エチル-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(1g、3.8mmol)のTHF(14mL)中の溶液に、N2下で滴下により添加した。90分後、2-(クロロメチル)イソインドリン-1,3-ジオン(1.0g、5.1mmol)のTHF(2mL)中の溶液を添加した。この溶液を78℃で1時間、次いで0℃で1時間撹拌し、次いで飽和NH4Cl水溶液(約2mL)を添加することによりクエンチした。この反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。その有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、PE/EtOAcの勾配で溶出)により精製して、3-[(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル]-5-エチル-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルを無色ガム状物質として得(1.1g)、これを次の工程に直接持ち越した;MS m/z: 421 (M+H)+。
3-[(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル]-5-エチル-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(1.1g、2.6mmol)およびDAST(6mL、45mmol)の混合物を0℃で3時間、次いで周囲温度で16時間撹拌した。この反応混合物をDCMで希釈し、そして飽和NaHCO3水溶液で注意深くクエンチした。その層を分離し、そしてその有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そして減圧中で濃縮した。この粗製混合物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、3-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-5-エチル-4,4-ジフルオロピペリジン-1-カルボン酸ベンジルをオフホワイトの固体として得た(200mg、17%);MS m/z: 423 (M+H)+。
この物質をEtOH(3mL)に溶解させ、そしてヒドラジン水和物(60μL、1.2mmol)を添加した。この混合物を還流下で24時間撹拌し、次いで周囲温度で36時間静置した。得られた懸濁物をメタノールで希釈し、そしてイオン交換カートリッジに通した。このカートリッジをMeOHで洗浄し、そして生成物を2Mのメタノール性NH3溶液で溶出した。その濾液を濃縮して、3-(アミノメチル)-5-エチル-4,4-ジフルオロピペリジン-1-カルボン酸ベンジルをガム状物質として得た(115mg);MS m/z: 313 (M+H)+。
この物質をDCM(3mL)にN2下で溶解させた。Et3N(100μL、0.7mmol)を添加し、そしてこの溶液を氷浴内で冷却した。メタンスルホニルクロリド(50μL、0.6mmol)を滴下により添加し、そしてこの反応物を10分間撹拌した。この冷却浴を外し、そしてこの混合物を周囲温度で10分間撹拌した。この反応を数滴の飽和NaHCO3でクエンチし、そして5分間撹拌し、次いで相分離カートリッジで濾過し、そして減圧下で濃縮して、3-エチル-4,4-ジフルオロ-5-(メチルスルホンアミドメチル)ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルを無色油状物として得た(140mg);MS m/z: 391 (M+H)+。
この物質をDCM(3mL)に溶解させ、そしてPd(OAc)2(35.23mg、0.2mmol)、Et3N(176.0μL、1.3mmol)およびEt3SiH(381.5μL、2.4mmol)をこの反応混合物に添加した。この溶液を周囲温度で1時間撹拌した。この溶液を、メタノールで洗浄しながらイオン交換カートリッジに注ぎ、そして生成物を2Mのメタノール性NH3溶液で溶出した。その濾液を濃縮して、N-((5-エチル-4,4-ジフルオロピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド、A6を無色ガム状物質として得(70mg)、これをさらに精製せずに次の反応に持ち越した;MS m/z: 257 (M+H)+。
メタンスルホニルクロリド(150μL、1.9mmol)を、6-(アミノメチル)-1,4-オキサゼパン-4-カルボン酸tert-ブチル(300mg、1.3mmol)およびEt3N(300μL、2.2mmol)のDCM(5mL)中の溶液に、氷浴内で冷却しながらN2下で添加した。この溶液を周囲温度で2時間撹拌し、次いでDCMで希釈した。飽和NaHCO3水溶液を添加し、この混合物を10分間撹拌し、そしてその有機相を相分離カートリッジで単離した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をDCM/TFA(1:1、合計1mL)に溶解させ、そして周囲温度で2時間撹拌した。この溶液を減圧中で濃縮して、N-((1,4-オキサゼパン-6-イル)メチル)メタンスルホンアミド、A7を黄色油状物として得(300mg)、これを、一TFA塩が単離されたと仮定して、精製せずに次の反応に持ち越した;MS m/z: 209 (M+H)+。
氷浴内で冷却している、1-ベンジルピラゾール-4-カルバルデヒド(2g、10.7mmol)およびニトロメタン(7mL、129mmol)の溶液に、Et3N(150μL、1.1mmol)を添加した。この混合物を冷却しながら15分間、次いで周囲温度で18時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、PE/EtOAcの勾配で溶出)により精製して、1-(1-ベンジルピラゾール-4-イル)-2-ニトロ-エタノールを無色油状物として得(1g、37%)、これを次の反応に直接持ち越した;MS m/z: 248 (M+H)+。
1-(1-ベンジルピラゾール-4-イル)-2-ニトロ-エタノール(100mg、0.4mmol)、C担持Pd、湿潤、Degussa(20mg、0.2mmol)のメタノール(4mL)中の混合物を、H2のバルーン下で周囲温度で18時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、2-アミノ-1-(1-ベンジルピラゾール-4-イル)エタノールを無色ガム状物質として得(90mg)、これを次の反応に直接持ち越した;MS m/z: 218 (M+H)+。
2-ブロモプロパノイルブロミド(114mg、0.5mmol)を、2-アミノ-1-(1-ベンジルピラゾール-4-イル)エタノール(100mg、0.5mmol)およびEt3N(83μL、0.6mmol)のDCM(4mL)中の氷冷溶液にN2下で添加した。この反応混合物を周囲温度で1時間撹拌した。この反応混合物をDCMで希釈し、2MのHCl水溶液、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄した。その有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮して、無色油状物を得た。この物質をTHF(3mL)に溶解させ、そしてこの溶液を氷浴内で冷却した。水素化ナトリウム(37mgの、鉱油中60%の分散物、0.9mmol)を添加し、そして得られた懸濁物を周囲温度で2時間撹拌した。この反応をMeOHでクエンチし、次いでEtOAcで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。その有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮して、淡黄色ガム状物質を得、(100mg)、MS m/z: 272 (M+H)+、これを精製せずに次の反応に直接持ち越した。
6-(1-ベンジルピラゾール-4-イル)-2-メチル-モルホリン-3-オン(100mg、0.4mmol)およびLiAlH4(184μLの2M、0.4mmol)のTHF(3mL)中の混合物を60℃で1時間撹拌した。得られた懸濁物をNa2SO4.10H2Oペレットでクエンチし、そして30分間撹拌し、次いで濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をMeOH(2mL)に溶解させた。3滴の濃HClおよびC担持Pd、湿潤、Degussa(20mg、0.02mmol)をこの溶液に添加した。この反応混合物を、H2のバルーン下で周囲温度で18時間撹拌した。この反応混合物を、メタノールで洗浄しながらイオン交換カートリッジに注ぎ、そして生成物を2Mのメタノール性NH3溶液で溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、2-メチル-6-(1H-ピラゾール-4-イル)モルホリン A8を得(23mg)、これを次の反応に直接持ち越した;MS m/z: 168 (M+H)+。
メタンスルホニルクロリド(151μL、2mmol)を、3,3-ジフルオロ-5-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(378mg、1.5mmol)およびEt3N(314μL、2.3mmol)のDCM(7mL)中の氷冷溶液にN2下で添加した。この溶液を、次第に周囲温度まで温めながら18時間撹拌した。この反応混合物をDCMで希釈し、そして飽和NaHCO3水溶液でクエンチした。15分間撹拌した後に、この混合物を相分離カートリッジに注いだ。その有機相を減圧中で濃縮して、3,3-ジフルオロ-5-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを無色油状物として得た(400mg)。
この物質の一部分(100mg、0.3mmol)をDMF(3mL)中にN2下で取り、そしてメタンスルホンアミド(100mg、1.1mmol)およびK2CO3(150mg、1.1mmol)を添加した。この反応混合物を周囲温度で18時間撹拌した。得られた懸濁物を80℃で24時間撹拌し、次いで水で希釈し、そしてEtOAcで抽出した。その有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そして減圧中で濃縮して、3,3-ジフルオロ-5-(メチルスルホンアミドメチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを無色油状物として得た(150mg)。
この物質をTFA(1.5mL)/DCM(2mL)中に取り、そして周囲温度で2時間撹拌した。この溶液を減圧中で濃縮した。その残渣をMeOH中に取り、そしてメタノールで洗浄しながらイオン交換カートリッジに注ぎ、そして生成物を2Mのメタノール性NH3溶液で溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、N-((5,5-ジフルオロピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド A9を無色油状物として得(20mg)、これをさらに精製せずに次の反応に持ち越した;MS m/z: 229 (M+H)+。
メタンスルホニルクロリド(80μL、1mmol)を、(6S)-6-(アミノメチル)-2,2-ジメチル-モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル(200mg、0.8mmol)およびEt3N(175μL、1.3mmol)のTHF(10mL)中の撹拌懸濁物に、N2の雰囲気下で添加し、そしてこの反応物を周囲温度で15時間撹拌した。DMF(2mL)を添加して溶解度を補助し、そしてこの反応物を周囲温度でさらに3時間撹拌した。この反応物をDCMおよび飽和NaHCO3水溶液で希釈し、そしてこの反応物を10分間撹拌した。その層を分離し、そしてその水層をDCMで抽出した(2回)。合わせた有機抽出物をブライン(2回)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮して、淡黄色油状物(1g)を得た;MS m/z: 323 (M+H)+。
この物質をDCM(5mL)に溶解させ、そしてTFA(0.5mL)を添加した。この反応混合物を周囲温度で4時間撹拌し、次いで減圧中で濃縮した。その残渣をDCM(2回)およびジエチルエーテル(2回)と共沸し、次いでMeOH中に取り、そしてイオン交換カートリッジに通した。このカートリッジをMeOH/DCMの混合物で洗浄し、そして生成物を、このカートリッジをMeOH/DCM中2MのNH3で洗浄することにより溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、N-[[(2R)-6,6-ジメチルモルホリン-2-イル]メチル]メタンスルホンアミド A10(122mg、67%)を無色油状物として得、これをさらに精製せずに次の反応に持ち越した;1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 4.65 (s, 1H), 3.87 - 3.82 (m, 1H), 3.22 (ddd, 1H), 3.03 - 2.99 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.87 (ddd, 1H), 2.67 (d, 1H), 2.59 (d, 1H), 2.51 (dd, 1H), 1.32 (s, 3H), 1.16 (s, 3H); MS m/z: 223 (M+H)+。
メタンスルホニルクロリド(100μL、1.3mmol)を、3-(アミノメチル)-4-フルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(250mg、1.1mmol)およびEt3N(200μL、1.4mmol)のDCM(3mL)中の溶液に、氷浴内で冷却しながら添加した。この溶液を周囲温度で2時間撹拌し、次いでDCMで希釈した。この混合物を2MのHCl水溶液、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄した。その有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮した。
その残渣をDCM(2mL)およびTFA(2mL、26mmol)中に取り、周囲温度で1時間撹拌し、次いで減圧中で濃縮した。その残渣をMeOHで希釈し、そしてメタノールで洗浄しながらイオン交換カートリッジに注ぎ、そして生成物を2Mのメタノール性NH3溶液で溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、N-((4-フルオロピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド A11を得、これをさらに精製せずに使用した。
NaH(79mgの、鉱油中60%の分散物、2mmol)を、1,4,5,7-テトラヒドロピラゾロ[3,4-c]ピリジン-6-カルボン酸tert-ブチル(400mg、1.8mmol)のTHF(7mL)中の溶液に、氷浴内で冷却しながらN2下で一度に添加した。15分後、メタンスルホニルクロリド(166μL、2.2mmol)をこの溶液に添加した。この反応混合物を18時間撹拌し、この間にその温度が周囲まで上昇し、次いでEtOAcで希釈し、そして2MのNaOH水溶液およびブラインで洗浄した。その有機相を乾燥させ(Na2SO4)、そして減圧中で濃縮した。
その残渣をDCM(3mL)およびTFA(2mL)中に取り、そしてこの溶液を周囲温度で2時間撹拌し、次いで減圧中で濃縮した。その残渣をMeOHで希釈し、そしてメタノールで洗浄しながらイオン交換カートリッジに注ぎ、そして生成物を2Mのメタノール性NH3溶液で溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、2-(メチルスルホニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-2H-ピラゾロ[3,4-c]ピリジン A12を無色油状物として得(240mg、67%)、これをさらに精製せずに次の反応に持ち越した;MS m/z: 202 (M+H)+。
3-[(メチルスルホンイミドイル)メチル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(600mg、2.2mmol)[調製35を参照のこと]をDCM(3mL)に溶解させ、そしてTFA(1.7mL、22mmol)を添加した。この混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで減圧中で濃縮した。その残渣をMeOH中に取り、そしてイオン交換カートリッジに装填し、生成物を2Mのメタノール性アンモニア溶液で溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、イミノ(メチル)(ピペリジン-3-イルメチル)-λ6-スルファノン A13(250mg、65%)を得た;1H NMR (500 MHz, メタノー
ル-d4) δ 3.34 -3.24 (m, 1H), 3.19 - 3.10 (m, 2H), 3.10 - 3.07 (m,
3H), 3.05 - 2.97 (m, 1H), 2.60 (ddd, 1H), 2.52 - 2.43 (m, 1H), 2.30 - 2.18 (m, 1H), 2.08 (ddtd, 1H), 1.75 (dq, 1H), 1.61 (dtq, 1H),1.37 (dtd, 1H)。
ル-d4) δ 3.34 -3.24 (m, 1H), 3.19 - 3.10 (m, 2H), 3.10 - 3.07 (m,
3H), 3.05 - 2.97 (m, 1H), 2.60 (ddd, 1H), 2.52 - 2.43 (m, 1H), 2.30 - 2.18 (m, 1H), 2.08 (ddtd, 1H), 1.75 (dq, 1H), 1.61 (dtq, 1H),1.37 (dtd, 1H)。
2-(1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン(400mg、2.7mmol)およびPtO2(100mg、0.4mmol)のMeOH(15mL)中の混合物を、60psiのH2の圧力下で周囲温度で18時間振盪した。この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、2-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン A14を無色油状物として得、これを精製せずに次の反応に直接持ち越した;MS m/z: 153 (M+H)+。
(ビス(トリメチルシリル)アミノ)リチウム(THF中1Mの溶液を2.4mL、2.4mmol)を3,3-ジメチル-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(500mg、2mmol)のTHF(7mL)中の溶液に-78℃でN2下で滴下により添加した。90分後、2-(クロロメチル)イソインドリン-1,3-ジオン(560mg、3mmol)のTHF(2mL)中の溶液を添加した。この反応混合物を1時間撹拌し、次いで飽和NH4Cl水溶液(約2mL)の添加によりクエンチした。この反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。その有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、PE/EtOAcの勾配で溶出)により、次いで逆相クロマトグラフィー(C18、溶出液としてMeCN/水-0.1%の水酸化アンモニウム)により精製して、5-[(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル]-3,3-ジメチル-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルを無色油状物として得た(180mg、21%);MS m/z: 421 (M+H)+。
DAST(450μL、3.4mmol)を、5-[(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル]-3,3-ジメチル-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(150mg、0.4mmol)のDCM(3mL)中の溶液に、氷浴内で冷却しながらN2下で滴下により添加した。5分後、この氷浴を外し、そしてこの溶液を周囲温度で22時間撹拌した。さらに0.45mLのDASTをこの反応混合物に添加した。16時間後、この反応を、MeOHの注意深い添加によりクエンチした。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、PE/EtOAcの勾配で溶出)により精製して、5-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-4,4-ジフルオロ-3,3-ジメチルピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(60mg、34%)を得た;MS m/z: 443 (M+H)+。
その残渣をEtOH(2.8mL)中に取り、そしてヒドラジン水和物(30μL、0.6mmol)を添加した。この混合物を還流下で16時間撹拌した。得られた懸濁物をメタノールで希釈し、そしてMeOHで洗浄しながらイオン交換カートリッジに装填し、そして生成物を2Mのメタノール性NH3溶液で溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、生成物を単黄色ガム状物質として得た;MS m/z: 313 (M+H)+。
この物質をDCM(5mL)にN2下で溶解させた。メタンスルホニルクロリド(18μL、0.2mmol)およびEt3N(40μL、0.3mmol)を、氷浴内で冷却しながら添加した。5分間撹拌した後に、この氷浴を外し、そしてこの溶液を周囲温度で2時間撹拌した。この溶液をDCMで希釈し、そして飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。その有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をDCM(3mL)中に取った。Pd(OAc)2(20mg、0.1mmol)、Et3N(100μL、0.7mmol)およびトリエチルシラン(250μL、1.6mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で1時間撹拌した。この溶液を、MeOHで洗浄しながらイオン交換カートリッジに注ぎ、次いで生成物を2Mのメタノール性NH3溶液で溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、N-((4,4-ジフルオロ-5,5-ジメチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド A15を無色ガム状物質として得(50mg)、これをさらに精製せずに次の反応に持ち越した;MS m/z: 257 (M+H)+。
NaH(30mgの、鉱油中60%の分散物、0.75mmol)を、(3R)-3-[(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル]-5-オキソ-ピペラジン-1-カルボン酸ベンジル(200mg、0.5mmol)のDMF(2mL)中の溶液に、氷浴内で冷却しながらN2下で添加した。20分後、MeI(45μL、0.7mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を18時間撹拌し、このとき温度が周囲まで上昇した。この反応混合物をEtOAcで希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。その有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、DCM/EtOAcで溶出)により精製して、(R)-3-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-4-メチル-5-オキソピペラジン-1-カルボン酸ベンジルを無色油状物として得た(13mg、6%);MS m/z: 408 (M+H)+。
この物質をEtOH(3mL)中に取り、そしてヒドラジン水和物(1滴)を添加した。この反応混合物を還流下で2時間加熱し、次いで周囲温度まで冷却した。この溶液を、メタノールで洗浄しながらイオン交換カートリッジに装填し、そして生成物を2Mのメタノール性NH3溶液で溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、黄色ガム状物質を得、これをDCM(2mL)中に取った。Et3N(45μL、0.3mmol)、次いでメタンスルホニルクロリド(15μL、0.2mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で2時間撹拌した。その残渣をDCMおよび飽和NaHCO3水溶液で希釈し5分間の撹拌後、その有機相を、相分離カートリッジを使用して単離し、次いで減圧中で濃縮した;MS m/z: 356 (M+H)+。
その残渣をDCM(2mL)中に取り、そしてEt3SiH(50μL、0.3mmol)、Et3N(45μL、0.3mmol)およびPd(OAc)2(4mg、0.02mmol)を添加した。得られた懸濁物を周囲温度で3時間撹拌し、次いでメタノール(3mL)で希釈し、そしてイオン交換カートリッジに装填した。このカートリッジをメタノールで洗浄し、そして生成物を2Mのメタノール性NH3溶液で溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、(S)-N-((1-メチル-6-オキソピペラジン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド A16を含有する褐色ガム状物質(約10mg)を得た;MS m/z: 222 (M+H)+。この物質をさらに精製せずに次の反応に直接持ち越した。
N-トシルメタンスルホンイミドイルクロリド(297mg、3.7mmol)を、(2R)-2-(アミノメチル)モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル(637mg、3mmol)およびEt3N(868μL、6mmol)のDCM(15mL)中の溶液に、氷浴内で冷却しながらN2下で添加した。この氷浴を外し、そしてこの反応混合物を周囲温度で18時間撹拌した。この反応混合物をDCMで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。その有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、PE/EtOAcで溶出)により精製して、(2S)-2-[[[S-メチル-N-(p-トリルスルホニル)スルホンイミドイル]アミノ]メチル]モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルを無色油状物として得た(400mg、30%);MS m/z: 446 (M-H)-。
この物質をTHF(10mL)にアルゴン下で溶解させた。ナトリウムアントラセン溶液を、ナトリウムペレット(270mg、12mmol)をアントラセン(2.14g、12mmol)のTHF(30mL)中の懸濁物にアルゴン下で添加することにより、新たに調製した。この懸濁物を周囲温度で3時間撹拌して、暗青色/緑色溶液を得た。この溶液を(2S)-2-[[[S-メチル-N-(p-トリルスルホニル)スルホンイミドイル]アミノ]メチル]モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル溶液に、青色が持続するまで滴下により添加した。15分後、この反応混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、そしてEtOAcで抽出した(2回)。合わせた有機物をブラインで洗浄し、そして乾燥させ(Na2SO4)、次いで濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、(EtOAc+10%のMeOH)/PE、5%~100%の勾配で溶出)により精製した。生成物を含む画分を合わせ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をDCM(1mL)中に取り、そしてTFA(0.5mL)で処理した。周囲温度で3時間撹拌した後に、この反応混合物を減圧中で濃縮して、N-((S)-モルホリン-2-イルメチル)メタンスルホンイミドアミド A17を黄色油状物として得(150mg)、これをさらに精製せずに次の反応に持ち越した;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 4.03 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.33-3.17 (m, 4H), 2.99 (m, 1H), 2.83 (m, 1H)。
メタンスルホニルクロリド(200μL、2.6mmol)を、2-(3-ピリジル)プロパン-2-アミン(250mg、1.8mmol)およびEt3N(400μL、2.9mmol)のDCM(4mL)中の溶液に、氷浴内で冷却しながら添加した。5分後、この氷浴を外し、そしてこの溶液を周囲温度で2時間撹拌した。この溶液をDCMで希釈し、そして飽和NaHCO3水溶液を添加した。この混合物を周囲温度で5分間撹拌した。その有機相を、相分離カートリッジを使用して分離し、そして減圧中で濃縮して、淡黄色ガム状物質(350mg、90%)を得、これを次の反応で直接使用した;MS m/z: 215 (M+H)+。
N-[1-メチル-1-(3-ピリジル)エチル]メタンスルホンアミド(350mg、1.6mmol)、PtO2(100mg、0.4mmol)およびHCl(MeOH中3Mの溶液を5mL、15mmol)の混合物を、60psiのH2圧力下で18時間振盪した。この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、N-(2-(ピペリジン-3-イル)プロパン-2-イル)メタンスルホンアミド A18を無色油状物として得(400mg、98%)、これを精製せずに次の工程に持ち越した(一HCl塩を仮定); MS m/z: 221 (M+H)+。
メタンスルホニルクロリド(400μL、5.2mmol)を(5-メトキシ-3-ピリジル)メタンアミン(500mg、3.6mmol)のDCM(10mL)中の溶液に、氷浴内で冷却しながらN2下で滴下により添加した。この反応混合物を周囲温度で2時間撹拌した。得られた懸濁物を、DCMおよび飽和NaHCO3水溶液で希釈した。5分間撹拌した後に、その有機相を、相分離カートリッジを使用して単離し、そして減圧中で濃縮して、N-[(5-メトキシ-3-ピリジル)メチル]メタンスルホンアミドを褐色油状物として得(770mg);MS m/z: 217 (M+H)+、これを次の反応に直接持ち越した。
N-[(5-メトキシ-3-ピリジル)メチル]メタンスルホンアミド(300mg、1.4mmol)、PtO2(150mg、0.6mmol)およびHCl(MeOH中3Mの溶液を15mL、45mmol)の混合物を、60psiのH2圧力下で18時間振盪した。この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、N-((5-メトキシピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド A19を黄色油状物として得、これを精製せずに次の反応に直接持ち越した(一HCl塩を仮定); MS m/z: 223 (M+H)+。
Et3N(400μL、2.9mmol)、次いでメタンスルホニルクロリド(200μL、2.6mmol)を、3-(ヒドロキシメチル)-2-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(500mg、1.9mmol)のDCM(10mL)中の溶液に添加し、そしてこの混合物を周囲温度で18時間撹拌した。この溶液を、DCMおよび飽和NaHCO3水溶液で希釈した。5分間撹拌した後に、その有機相を、相分離カートリッジを使用して単離し、そして減圧中で濃縮した;MS m/z: 342 (M+H)+。その残渣をDMF(5mL)に溶解させた。メタンスルホンアミド(600mg、6.3mmol)およびK2CO3(1.0g、7.2mmol)をこの溶液に添加し、これを80℃で20時間撹拌した。得られた懸濁物をDCMおよび水で希釈した。5分間撹拌した後に、その有機相を、相分離カートリッジを使用して単離し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、PE/EtOAcで溶出)により精製して、3-(メタンスルホンアミドメチル)-2-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルを淡黄色油状物として得た(210mg、2工程で33%);MS m/z:
341 (M+H)+。
341 (M+H)+。
3-(メタンスルホンアミドメチル)-2-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(210mg、0.6mmol)、Et3SiH(300μL、1.9mmol)、Pd(OAc)2(80mg、0.36mmol)およびEt3N(200μL、1.4mmol)のDCM(4mL)中の懸濁物を周囲温度で2時間撹拌した。得られた溶液をMeOHで希釈し、そしてMeOHで洗浄しながらイオン交換カートリッジに装填し、そして生成物を2Mのメタノール性NH3溶液で溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、N-((2-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド A20を褐色油状物として得(120mg、97%)、これをさらに精製せずに次の反応に持ち越した;MS m/z: 207 (M+H)+。
8-オキソ-2-アザスピロ[4.4]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル(100mg、0.4mmol)および酢酸アンモニウム(300mg、3.9mmol)を、メタノール(2mL)中で周囲温度で3時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(26mg、0.4mmol)を添加し、そしてこの混合物を周囲温度で18時間撹拌した。この溶液を、メタノールで洗浄しながらイオン交換カートリッジに装填し、そして生成物をメタノール性アンモニア溶液で溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、無色油状物(60mg)を得た。この物質をDCM(3mL)中に取り、そしてEt3N(70μL、0.5mmol)、次いでメタンスルホニルクロリド(30μL、0.4mmol)を添加した。1時間後、この溶液をDCMおよび飽和NaHCO3水溶液で希釈し2分間撹拌した後に、その有機相を、相分離カートリッジを使用して単離し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をTFA(500μL、6.5mmol)およびDCM(3mL)中に取り、そして周囲温度で18時間撹拌し、次いで減圧中で濃縮して、N-(2-アザスピロ[4.4]ノナン-7-イル)メタンスルホンアミド A21を無色油状物として得、これを次の反応に持ち越した(一TFA塩を仮定); MS m/z: 219 (M+H)+。
メタンスルホニルクロリド(82μL、1.1mmol)を3-(アミノメチル)-3-フルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(206mg、0.9mmol)およびEt3N(185μL、1.3mmol)のDCM(7mL)中の溶液にN2下で添加した。この反応混合物を周囲温度で18時間撹拌した。この反応混合物をDCMおよび飽和NaHCO3水溶液で希釈した。10分間後、この混合物を相分離カートリッジに通した。その有機相を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をDCM(2mL)/TFA(2mL)中に取った。周囲温度で2時間撹拌した後に、この混合物を減圧中で濃縮して、N-((3-フルオロピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド A22を得、これを精製せずに次の反応に直接持ち越した(一TFA塩を仮定);1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 3.31-3.27 (m, 2H), 2.96 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.86 (m, 1H), 2.78-2.71 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.75-1.45
(マスク, 3H)。
(マスク, 3H)。
丸底フラスコに、DCM(7mL)中の[5-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]メタンアミン(358mg、2mmol)、Et3N(566μL、4mmol)をN2下で入れた。次いで、この混合物を0℃まで冷却し、そしてメタンスルホニルクロリド(315μL、4mmol)を滴下により添加した。この混合物をこの温度で10分間撹拌し、次いで数滴の飽和NaHCO3でクエンチし、そして5分間撹拌した。この混合物を相分離カートリッジに通し、そしてその有機相を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相クロマトグラフィー(C18、溶出液としてMeCN/水/0.05%のTFA)により精製した。生成物の画分を減圧中で濃縮して、N-[[5-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]メチル]メタンスルホンアミドを白色固体として得た(32mg、6%);1H
NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 - 8.88 (m, 1H), 8.88 - 8.83 (m, 1H), 8.21 - 8.08 (m, 1H), 7.71 (t, 1H), 4.34 (d, 2H), 2.96 (s, 3H)
。
NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 - 8.88 (m, 1H), 8.88 - 8.83 (m, 1H), 8.21 - 8.08 (m, 1H), 7.71 (t, 1H), 4.34 (d, 2H), 2.96 (s, 3H)
。
N-[[5-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]メチル]メタンスルホンアミド(32mg、0.14mmol)およびPtO2(50mg、0.2mmol)の、HCl(1mLの3M、3mmol)およびMeOH(761μL)中の懸濁物を60psiのH2圧力下で周囲温度で18時間撹拌した。その触媒を濾別し、そしてその溶媒を減圧中で除去した。その残渣をMeOH中に取り、そしてイオン交換カートリッジに通し、生成物をメタノール性アンモニア溶液で溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、N-((5-(トリフルオロメチル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド A23を白色固体として得た(23mg、64%); MS m/z: 261 (M+H)+。
丸底フラスコに、DCM(11mL)中の(3S)-3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.1g、5mmol)およびEt3N(1.4mL、10mmol)をN2下で入れた。次いで、この混合物を0℃まで冷却し、そしてメタンスルホニルクロリド(791μL、10mmol)を滴下により添加した。この反応物を10分間撹拌し、次いで周囲温度まで昇温させ、そして1時間撹拌した。この反応を、飽和NaHCO3水溶液の添加によりクエンチし、そして5分間撹拌し、次いで相分離カートリッジに通した。その有機層を減圧中で濃縮して、(3S)-3-(メチルスルホニルオキシメチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを得(1.4g)、これを次の反応に直接持ち越した。
(3S)-3-(メチルスルホニルオキシメチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(500mg、1.7mmol)をDMF(5mL)中に取り、そしてエタンスルファニルナトリウム(538mg、5mmol)を添加した。この反応物を密封管内で130℃で一晩撹拌した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、次いでセライトのパッドで濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc/PE 0~50%の勾配で溶出)により精製して、(3S)-3-(エチルスルファニルメチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(150mg、35%)を得た。
mCPBA(130mg、0.6mmol)を、DCM(3mL)中の(3S)-3-(エチルスルファニルメチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(150mg、0.6mmol)の氷/ブライン冷溶液(-15℃)に少しずつ添加した。この添加が完了した後に、この反応を、飽和Na2S2O3水溶液の添加によりクエンチした。1時間撹拌した後に、この混合物を相分離カートリッジに通し、そしてその有機相を減圧中で濃縮して、(3S)-3-(エチルスルフィニルメチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(150mg、91%)を得、これを次の反応で直接使用した;MS m/z: 276 (M+H)+)。
酢酸ロジウム(II)(12mg、0.03mmol)を、(3S)-3-(エチルスルフィニルメチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(150mg、0.5mmol)、2,2,2-トリフルオロアセトアミド(123mg、1mmol)、ジアセトキシヨードベンゼン(263mg、0.8mmol)およびMgO(88mg、2mmol)のDCM(6mL)中の溶液に添加し、そしてこの混合物を周囲温度で一晩撹拌した。この反応混合物をセライトのパッドで濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、無色油状物(200mg)にした。この物質をDCM(2.2mL)中に取り、そしてTFA(0.8mL)を添加した。この反応物を周囲温度で16時間撹拌し、次いで減圧中で濃縮した。その残渣であるN-[エチル(オキソ)[(3S)-ピペリジン-3-イルメチル]-λ6-スルファニリデン]-2,2,2-トリフルオロアセトアミド A24(120mg)を、精製せずに次の反応に持ち越した(一TFA塩を仮定);MS m/z: 287 (M+H)+。
丸底フラスコに、THF(58mL)中の3-[(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル]-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(2.58g、6mmol)を入れた。この反応物を0℃まで冷却し、そしてMeMgBr(2.4mLの3M、7mmol)を滴下により添加した。2時間後、さらなるMeMgBr(1mLの3M、2.9mmol)を添加し、そしてこの混合物を16時間撹拌した。この反応を、飽和水性NH4Cl(3mL)の添加によりクエンチし、そしてこの混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をDCMで抽出した(3回)。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0~100%のEtOAc/PEの勾配で溶出)により精製して、3-[(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル]-4-ヒドロキシ-4-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルを無色泡状物として得(1.28g、52%)、これを次の反応に直接持ち越した;MS m/z: 409 (M+H)+。
3-[(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル]-4-ヒドロキシ-4-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(1.28g、3mmol)をDCM(25mL)にN2下で溶解させた。この溶液を0℃まで冷却し、そしてDAST(414μL、3mmol)を滴下により添加した。この反応物を0℃で2時間撹拌し、次いでMeOH(2mL)の添加によりクエンチし、そして減圧中で濃縮した。その残渣をDCMで希釈し、そしてその有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0~100%のEtOAc/PEの勾配で溶出)により精製して、340mgの、所望の生成物とフッ素脱離副生成物との混合物を得た。この混合物を次の反応に直接持ち越した。
粗製3-[(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-4-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(340mg、0.8mmol)およびヒドラジン水和物(314μL、3mmol)のEtOH(15mL)中の混合物を還流下で16時間撹拌した。得られた懸濁物をMeOHで希釈し、そしてMeOHで洗浄しながらイオン交換カートリッジに装填し、次いで生成物を2Mのメタノール性NH3溶液で溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、3-(アミノメチル)-4-フルオロ-4-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルを淡黄色ガム状物質として得(100mg)、これを次の反応に直接持ち越した;MS m/z: 281 (M+H)+。
丸底フラスコに、DCM(2mL)中の3-(アミノメチル)-4-フルオロ-4-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(100mg、0.35mmol)、Et3N(96μL、0.7mmol)をN2下で入れた。この混合物を0℃まで冷却し、そしてメタンスルホニルクロリド(54μL、0.7mmol)を滴下により添加した。この反応物を10分間撹拌し、次いで周囲温度まで昇温させ、そしてさらに10分間撹拌した。この反応を、飽和NaHCO3水溶液の添加によりクエンチし、5分間撹拌し、次いで相分離カートリッジに通した。その濾液を減圧中で濃縮して、褐色油状物を得、これを次の工程に直接持ち越した(120mg);MS m/z: 359 (M+H)+。
4-フルオロ-3-(メタンスルホンアミドメチル)-4-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(120mg、0.3mmol)をDCM(2mL)中に取った。Pd(OAc)2(34mg、0.15mmol)、Et3N(170μL、1mmol)およびEt3SiH(390μL、2mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で1時間撹拌した。この反応混合物を、MeOHで洗浄しながらイオン交換カートリッジに装填し、次いで生成物を2Mのメタノール性NH3溶液で溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、N-((4-フルオロ-4-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド A25を褐色ガム状物質として得(60mg)、これをさらに精製せずに次の反応に持ち越した;MS m/z: 225 (M+H)+。
マイクロ波バイアルに、THF(1mL)中の1-ベンジルピペリジン-3-オン水和物HCl塩(100mg、0.4mmol)、3,3-ジフルオロアゼチジン塩酸塩(80mg、0.6mmol)およびAcOH(47μL、0.8mmol)を入れた。得られた懸濁物を透明な溶液が得られるまで50℃で撹拌し、次いでNaBH(OAc)3(261mg、1.2mmol)を添加した。この反応混合物を50℃で30分間撹拌し、次いで周囲温度まで放冷し、そして飽和NaHCO3水溶液の添加によりクエンチした。この反応物を10分間撹拌し、次いでDCMで抽出した(3回)。合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮して、1-ベンジル-3-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)ピペリジンを得、これを次の工程で直接使用した。
その残渣をメタノール(2mL)に溶解させ、そして2滴の濃HCl(約15mg、約0.4mmol)を添加した。このフラスコを脱気してN2を充填し(3回の減圧-N2サイクル)、そしてC担持Pd、湿潤、Degussa 10%w/w(44mg、0.1mmol)を一度に添加した。このフラスコに水素バルーンを取り付けて満たした(3回の減圧-水素サイクル)。この反応物を周囲温度で一晩激しく撹拌した。この混合物をセライトのパッドで濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、3-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-イル)ピペリジン A26を得、これを次の反応で直接使用した(HCl塩への定量的な転換を仮定);MS m/z: 177 (M+H)+。
LiHMDS(9.9mLの1M、9.9mmol)を、ピペラジン-1,2,4-トリカルボン酸1,4-ジ-tert-ブチル2-メチル(2.0g、5.8mmol)のTHF(30mL)中の溶液にN2下で-78℃で添加した。45分後、THF(5mL)中のヨードメタン(615μL、9.9mmol)をゆっくりと添加した。この混合物を周囲温度までゆっくりと昇温させ、そして一晩撹拌した。この反応混合物をDCMと飽和NH4Cl水溶液との間で分配した。その有機相を乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、DCM/MeOHで溶出)により精製して、2-メチルピペラジン-1,2,4-トリカルボン酸1,4-ジ-tert-ブチル2-メチルを無色油状物として得た(1.5g、72%);MS m/z: 359 (M+H)+。
水素化トリエチルホウ素リチウム(10.5mLの1M、10.5mmol)を、2-メチルピペラジン-1,2,4-トリカルボン酸1,4-ジ-tert-ブチル2-メチル(1.5g、4.2mmol)のTHF(37.5mL)中の溶液に0℃で撹拌しながらゆっくりと添加した。10分後、この反応を、飽和NaHCO3水溶液の添加によりクエンチし、そしてEtOAcで抽出した。その有機相を乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、DCM/MeOHの勾配で溶出)により精製した。この生成物を次の反応に持ち越した;MS m/z: 330 (M+H)+。
TFA(1mL、13mmol)を、8a-メチル-3-オキソ-1,5,6,8-テトラヒドロオキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチル(50mg、0.2mmol)のDCM(3mL)中の溶液に添加した。20分後、この反応混合物を減圧中で濃縮して、8a-メチルテトラヒドロ-1H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3(5H)-オン A27を得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した(一TFA塩としての定量的収率を仮定);MS m/z: 157 (M+H)+。
丸底フラスコに、DCM(11mL)中の1-(4-ベンジルモルホリン-2-イル)エタンアミン(520mg、2.4mmol)およびEt3N(658μL、4.7mmol)をN2下で入れた。この混合物を-78℃までまで冷却し、そしてメタンスルホニルクロリド(164μL、2mmol)を滴下により添加した。この反応物を10分間撹拌し、次いで周囲温度まで昇温させ、そしてさらに10分間撹拌した。この反応を、飽和NaHCO3水溶液の添加によりクエンチした。5分後、この反応混合物を相分離カートリッジに通し、そして減圧中で濃縮した。得られた褐色油状物(700mg)を、次の反応に直接持ち越した;MS m/z: 299 (M+H)+。
丸底フラスコに、MeOH(10mL)中のN-[1-(4-ベンジルモルホリン-2-イル)エチル]メタンスルホンアミド(700mg、2mmol)を入れ、そして濃HCl(196μL、2mmol)を添加した。このフラスコを脱気してN2を充填し(3回の減圧-N2サイクル)、そしてC担持Pd、湿潤、Degussa 10%w/w(249mg、0.2mmol)を一度に添加した。このフラスコを水素バルーンとつなぎ、そして充填した(減圧-水素を3サイクル)。この反応物を周囲温度で16時間激しく撹拌した。この混合物をセライトのパッドで濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をメタノールに溶解させ、そしてMeOHで洗浄しながらイオン交換カートリッジに装填し、次いで生成物を2Mのメタノール性NH3溶液で溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、N-(1-(モルホリン-2-イル)エチル)メタンスルホンアミド A28(450mg)を得、これをさらに精製せずに次の工程に直接持ち越した;MS m/z: 209 (M+H)+。
NaBH(OAc)3(455mg、2mmol)を、3-ホルミルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(230mg、1mmol)および(メチルスルホンイミドイル)メタン(50mg、0.5mmol)のDCE(7mL)中の混合物に添加し、そしてこの反応物を35℃で15時間撹拌した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を水に溶解させ、そのpHを2Mの水性HClで約1に調整し、そしてこの混合物をDCMで抽出した(3回)。その水層を2MのNaOHでpH約9にし、そしてDCMで抽出した(3回)。合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮して、無色油状物を得(83mg、53%)、これをさらに精製せずに次の反応に持ち越した;1H NMR (500 MHz,
クロロホルム-d) δ 4.05 - 3.90 (m, 2H), 3.02 (2 x s, 6H), 2.95 (dd,
2H), 2.82 (br s, 1H), 2.61 (dd, 1H), 1.91 - 1.86 (m, 1H), 1.69 -
1.64 (m, 1H), 1.60 (br s, 1H), 1.50 - 1.46 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.24 - 1.16 (m, 1H); MS m/z: 291 (M+H)+。
クロロホルム-d) δ 4.05 - 3.90 (m, 2H), 3.02 (2 x s, 6H), 2.95 (dd,
2H), 2.82 (br s, 1H), 2.61 (dd, 1H), 1.91 - 1.86 (m, 1H), 1.69 -
1.64 (m, 1H), 1.60 (br s, 1H), 1.50 - 1.46 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.24 - 1.16 (m, 1H); MS m/z: 291 (M+H)+。
TFA(500μL、6.5mmol)を、3-({[ジメチル(オキソ)-λ6-スルファニリデン]アミノ}メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(82mg、0.3mmol)のDCM(5mL)中の撹拌溶液に添加し、そしてこの反応物を周囲温度で18時間撹拌した。その溶媒を減圧中で除去し、そしてその残渣をDCM(2回)およびジエチルエーテル(2回)と共沸した。その残渣を、MeOH/DCMで洗浄しながらイオン交換カートリッジに装填し、次いで生成物をMeOH/DCM中2MのNH3で溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、ジメチル[(ピペリジン-3-イルメチル)イミノ]-λ6-スルファノン A29を無色油状物として得た(51mg、96%);1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 3.19 (dd, 1H), 3.03 - 3.00 (m, 2H), 3.02 (s, 6H), 2.92 (dd, 2H), 2.57 (td, 1H), 2.32 (dd, 1H),
1.93 - 1.88 (m, 1H), 1.71 - 1.60 (m, 1H), 1.51 - 1.42 (m, 1H), 1.16 - 1.08 (m, 1H); MS m/z: 191 (M+H)。
1.93 - 1.88 (m, 1H), 1.71 - 1.60 (m, 1H), 1.51 - 1.42 (m, 1H), 1.16 - 1.08 (m, 1H); MS m/z: 191 (M+H)。
3-(アミノメチル)-3-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(333mg、1.4mmol)およびEt3N(605μL、4.3mmol)のDCM(10mL)中の溶液をメタンスルホニルクロリド(123μL、1.6mmol)で周囲温度で処理した。この反応物を10分間撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。その有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮して、油状物を得た。この物質をDCM(3mL)に溶解させ、そしてTFA(1.67mL、22mmol)で周囲温度で処理した。1時間後、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をMeOH中に取り、そしてイオン交換カートリッジに装填した。このカートリッジをMeOH/DCMで洗浄し、次いで生成物をMeOH中2MのNH3で溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、N-((3-ヒドロキシピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド A30を油状物として得(289mg)、これをさらに精製せずに次の工程に直接持ち越した;MS m/z 209 (M+H)+。
メタンスルホンアミド(846mg、9mmol)、4-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-3-(メチルスルホニルオキシメチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.08g、2.5mmol)およびK2CO3(1.23g、9mmol)をDMF(12mL)中で合わせ、そしてN2下で120℃で16時間加熱した。この混合物を周囲温度まで放冷し、EtOAcで希釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブライン(2回)で洗浄した。その有機層を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をDCM(3mL)およびTFA(3mL、39mmol)で処理し、そしてこの混合物をN2下で18時間40℃で撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をTBAF(THF中1Mの溶液を12.7mL、12.7mmol)で処理し、そして65℃で16時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮して、N-((4-ヒドロキシピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド A31を得、これを、定量的な転換を仮定してさらに精製せずに次の反応に持ち越した;MS m/z 209 (M+H)+。
N-メチルスルホニルカルバミン酸tert-ブチル(1.11g、5.7mmol)、3-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-5-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(1.43g、3.8mmol)およびPh3P(2.97g、11.33mmol)をTHF(15mL)に溶解させた。DEAD(1.25mL、7.9mmol)をこの混合物に周囲温度で滴下により添加した。3時間後、この混合物をEtOAcおよび飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈した。その有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、PEの溶出液)により精製した。生成物の画分を合わせ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をDCM(5mL)およびTFA(5mL、65mmol)中に取り、そして周囲温度で3時間撹拌し、次いで40℃まで温め、そして2時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc/PEの勾配で溶出)により精製して、3-ヒドロキシ-5-(メタンスルホンアミドメチル)ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(313mg、24%)を得た;MS m/z 343 (M+H)+。
この物質をDCM(10mL)に溶解させた。得られた溶液を、N,N-ジエチルエタンアミン(127μL、0.9mmol)、Pd(OAc)2(103mg、0.46mmol)、およびEt3SiH(950μL、6mmol)で順番に処理した。この混合物を周囲温度で1時間撹拌し、次いで減圧中で濃縮した。その残渣をMeOH中に取り、そしてMeOH/DCMで洗浄しながらイオン交換カートリッジに装填し、次いで生成物をMeOH中2MのNH3で溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、N-((5-ヒドロキシピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド A32を得、これを、定量的な転換を仮定してさらに精製せずに次の反応に直接持ち越した;MS m/z: 209 (M+H)+。
3-ヒドロキシ-5-(メタンスルホンアミドメチル)ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(200mg、0.58mmol)をDCM(20mL)にN2下で溶解させた。Dess-Martinペルヨージナン(396mg、0.9mmol)を周囲温度で添加した。この反応混合物を16時間撹拌し、次いでさらなるDess-Martinペルヨージナン(200mg)を添加し、そしてこの反応混合物をさらに16時間撹拌した。この反応を、1:1の飽和重炭酸ナトリウム水溶液:飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(15mL)の添加によりクエンチした。その有機層を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮した;MS m/z: 341 (M+H)+。
その残渣をTHF(10mL)にN2下で溶解させた。この溶液を-78℃まで冷却し、そしてMeMgBr(388μLの3M、1.2mmol)を滴下により添加した。この冷却浴を外し、そしてこの混合物を周囲温度まで昇温させた。2時間後、さらなるMeMgBr(388μLの3M、1.2mmol)を添加し、そしてこの混合物を16時間撹拌した。さらなるMeMgBr(1.9mLの3M)を添加し、そしてさらに5時間後、この反応を、水(3mL)の添加によりクエンチした。飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、そしてこの混合物をEtOAcで抽出した。その有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣(200mg)をDCM(10mL)に溶解させ、そしてPd(OAc)2(42mg、0.19mmol)、Et3N(235μL、1.7mmol)およびEt3SiH(421μL、2.6mmol)で処理した。この混合物をN2下で周囲温度で撹拌し、そして7時間後、さらなるEt3SiH(421μL、2.6mmol)およびPd(OAc)2(42mg、0.19mmol)を添加した。90分後、この反応混合物をMeOHで希釈し、そしてイオン交換カートリッジに装填した。その生成物を2Mのメタノール性アンモニア溶液で溶出し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。所望の生成物であるN-((5-ヒドロキシ-5-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド A33を含有する残渣を、さらに精製せずに次の反応に直接持ち越した;MS m/z: 223 (M+H)+。
3-アミノオキシピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(2.1g、9.7mmol)およびEt3N(2.71mL、19.4mmol)のDCM(10mL)中の溶液をメタンスルホニルクロリド(751μL、9.7mmol)で処理した。この混合物を周囲温度で16時間撹拌した。得られた懸濁物を、DCMで洗浄しながら濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、PE/EtOAcの勾配で溶出)により精製した。生成物の画分を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をDCM(10mL)中に取った。TFA(7.48mL、97.10mmol)を添加し、そして周囲温度で30分間撹拌した後に、この混合物を減圧中で濃縮した。その残渣を、MeOHで洗浄しながらイオン交換カートリッジに装填し、次いで生成物を2Mのメタノール性NH3溶液で溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、N-(ピペリジン-3-イルオキシ)メタンスルホンアミド A34(876mg、46%)を得、これをさらに精製せずに次の反応に持ち越した;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3.73
(tt, 1H), 3.46 (s, 1H), 3.03 - 2.99 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.68 (dt, 1H), 2.45 (dt, 2H), 1.94 - 1.86 (m, 1H), 1.61 (dtt, 1H), 1.46
- 1.36 (m, 1H), 1.36 - 1.27 (m, 1H)。
(tt, 1H), 3.46 (s, 1H), 3.03 - 2.99 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.68 (dt, 1H), 2.45 (dt, 2H), 1.94 - 1.86 (m, 1H), 1.61 (dtt, 1H), 1.46
- 1.36 (m, 1H), 1.36 - 1.27 (m, 1H)。
NaSMe(4.06g、58mmol)を、3-(メチルスルホニルオキシメチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(8.5g、29mmol)のEtOH(170mL)中の溶液に添加した。この混合物を周囲温度で6時間撹拌し、次いで減圧中で濃縮した。その残渣を、DCMと飽和NaHCO3水溶液との間で分配し、そしてその有機相を分離し、乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、MeOH/DCMの勾配で溶出)により精製して、淡黄色油状物(6.9g)を得た。この物質をDCM(100mL)に溶解させ、この溶液を氷浴内で冷却し、そしてmCPBA(70%w/w純粋なものを6.93g、28mmol)を少しずつ添加した。この添加が完了した後に、この反応混合物を10分間撹拌し、次いでDCMと飽和重炭酸ナトリウム水溶液と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液との間で分配した。その有機相を乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、DCM/MeOHの勾配で溶出)により精製して、3-((メチルスルフィニル)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(5.5g、2工程で72%)を無色油状物として得た。
3-((メチルスルフィニル)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(5.5g、21.0mmol)、2,2,2-トリフルオロアセトアミド(5.23g、46.3mmol)、(ジアセトキシヨード)ベンゼン(10.17g、31.6mmol)および酸化マグネシウム(3.39g、84.2mmol)をDCM(250mL)に溶解させ、そして酢酸ロジウム(II)二量体(0.9g、2.04mmol)を添加した。この混合物を周囲温度で一晩撹拌し、その後、セライトで濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をメタノール(50mL)および水(10mL)に溶解させ、そしてK2CO3(17.44g、126.2mmol)を添加した。この混合物を周囲温度で3時間撹拌し、その後、50℃で3日間加熱した。この混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をメタノール(5mL)およびアセトニトリル/水(3:1の混合物、5mL)に溶解させた。90℃で1.5時間後、この混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、そしてブラインおよび飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。その有機層を乾燥させ(Na2SO4)、そして減圧中で濃縮して、3-((S-メチルスルホンイミドイル)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(5.96g)を琥珀色油状物として得、これをさらに精製せずに使用した。
3-[(メチルスルホンイミドイル)メチル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(2g、7.2mmol)をTHF(12mL)にN2下で溶解させた。この溶液を氷浴内で冷却し、そしてNaH(868mgの、鉱油中60%の分散物、22mmol)、次いでMeI(TBME中2Mの溶液を5.4mL、10.85mmol)を撹拌しながら添加した。この反応混合物を周囲温度まで昇温させ、そして16時間撹拌した。さらなるNaH(289mgの、鉱油中60%の分散物、1当量)およびMeI(TBME中2Mの溶液を5.4mL、10.85mmol)を添加した。5時間後、この反応混合物を、水を滴下により添加することによりクエンチした。この混合物をEtOAcで希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。その有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、MeOH/DCMの勾配で溶出)により精製して、油状物を得た(1.59g)。この物質をDCM(3mL)に溶解させ、TFA(3mL)で処理し、そして周囲温度で45分間撹拌し、その後、減圧中で濃縮した。その残渣を、MeOHで洗浄しながらイオン交換カートリッジに装填し、次いで生成物を2Mのメタノール性NH3溶液で溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、メチル(メチルイミノ)(ピペリジン-3-イルメチル)-λ6-スルファノン A35(612mg、44%)を得、これをさらに精製せずに次の反応に持ち越した;1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 3.39 (s, 1H), 3.32- 3.25 (m, 1H), 3.21 - 3.08 (m, 2H), 3.05 (d, 2H), 3.04 - 2.96 (m, 1H), 2.79 (s, 3H), 2.66 - 2.56 (m, 1H), 2.51 - 2.42 (m, 1H), 2.27 - 2.15 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.79 -1.70 (m, 1H), 1.61 (m, 1H),
1.36 (m, 1H)。
1.36 (m, 1H)。
クロロギ酸ベンジル(5.9mL、41mmol)を、2-モルホリン-2-イルエタノール(4.5g、34mmol)およびDIPEA(9mL、52mmol)のDCM(50mL)中の氷冷溶液に、N2雰囲気下で滴下により添加した。この溶液を18時間かけて周囲温度まで昇温させた。この溶液を2Mの水性HClで希釈し、10分間撹拌し、そしてその層を分離した。その水層をDCMで抽出し(3回)、そして合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0~100%のEtOAc/PEの勾配で溶出)により精製して、2-(2-ヒドロキシエチル)モルホリン-4-カルボン酸ベンジル(7.18g、79%)を無色油状物として得た;1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.41
- 7.33 (m, 5H), 5.17 (d, 2H), 4.04 - 3.91 (m, 3H), 3.81 (t, 2H),
3.66 - 3.55 (m, 2H), 3.04 (s, 1H), 2.77 (s, 1H), 2.28 (s, 1H), 1.73 (s, 2H); MS m/z: 266 (M+H)+。
- 7.33 (m, 5H), 5.17 (d, 2H), 4.04 - 3.91 (m, 3H), 3.81 (t, 2H),
3.66 - 3.55 (m, 2H), 3.04 (s, 1H), 2.77 (s, 1H), 2.28 (s, 1H), 1.73 (s, 2H); MS m/z: 266 (M+H)+。
Dess-Martinペルヨージナン(11.5g、27mmol)を、2-(2-ヒドロキシエチル)モルホリン-4-カルボン酸ベンジル(7.18g、27mmol)のDCM(100mL)中の撹拌溶液に0℃で添加し、そしてこの反応物を16時間かけて周囲温度まで昇温させた。この反応を、1:1の飽和水性NaHCO3/チオ硫酸ナトリウム溶液の添加によりクエンチし、10分間撹拌し、そしてその層を分離した。その水層をDCMで抽出し(2回)、そして合わせた有機抽出物を1:1の飽和水性NaHCO3/チオ硫酸ナトリウム(2回)およびブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮して、2-(2-オキソエチル)モルホリン-4-カルボン酸ベンジル(6.91g、97%)を無色油状物として得た;1H NMR (500 MHz, クロ
ロホルム-d) δ 9.79 (dd, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 5H), 5.17 (d, 2H), 4.09- 3.88 (m, 4H), 3.59 (br t, 1H), 3.04 (s, 1H), 2.78 (s, 1H), 2.63 (ddd, 1H), 2.51 (dd, 1H)。
ロホルム-d) δ 9.79 (dd, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 5H), 5.17 (d, 2H), 4.09- 3.88 (m, 4H), 3.59 (br t, 1H), 3.04 (s, 1H), 2.78 (s, 1H), 2.63 (ddd, 1H), 2.51 (dd, 1H)。
MeMgBr(1.8mLの3M、5.4mmol)を、2-(2-オキソエチル)モルホリン-4-カルボン酸ベンジル(720mg、2.7mmol)のTHF(20mL)中の撹拌溶液に0℃で添加し、そしてこの反応物を20時間かけて周囲温度まで昇温させた。この反応を、2MのHClの添加によりクエンチし、そしてこの混合物をDCMで抽出した(3回)。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0~100%のEtOAc/PEの勾配で溶出)により精製して、2-(2-ヒドロキシプロピル)モルホリン-4-カルボン酸ベンジル(563mg、74%)を無色油状物として得た;1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.43 - 7.32 (m, 5H), 5.19 - 5.14 (m, 2H), 4.13 - 3.93 (m, 4H), 3.70 - 3.54 (m, 2H), 3.21 -
3.04 (m, 2H), 2.75 (br s, 1H), 1.65 - 1.57 (m, 2H), 1.22 (dd, 3H); MS m/z: 280 (M+1)+。
3.04 (m, 2H), 2.75 (br s, 1H), 1.65 - 1.57 (m, 2H), 1.22 (dd, 3H); MS m/z: 280 (M+1)+。
Dess-Martinペルヨージナン(855mg、2mmol)を、2-(2-ヒドロキシプロピル)モルホリン-4-カルボン酸ベンジル(563mg、2mmol)のDCM(10mL)中の撹拌溶液に0℃で添加し、そしてこの反応物を24時間かけて周囲温度まで昇温させた。この反応を、1:1の飽和水性NaHCO3/チオ硫酸ナトリウム溶液の添加によりクエンチし、10分間撹拌し、そしてその層を分離した。その水層をDCMで抽出し(2回)、そして合わせた有機抽出物を1:1の飽和水性NaHCO3/チオ硫酸ナトリウム溶液(2回)およびブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮して、2-アセトニルモルホリン-4-カルボン酸ベンジル(558mg、100%)を無色油状物として得た;1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.41 - 7.33 (m, 5H), 5.20 - 5.14 (m, 2H), 3.96 (br d, 4H),
3.57 (t, 1H), 3.02 (s, 1H), 2.72 (s, 1H), 2.68 (dd, 1H), 2.47 (dd, 1H), 2.21 (s, 3H); MS m/z: 278.2 (M+H)+。
3.57 (t, 1H), 3.02 (s, 1H), 2.72 (s, 1H), 2.68 (dd, 1H), 2.47 (dd, 1H), 2.21 (s, 3H); MS m/z: 278.2 (M+H)+。
2-アセトニルモルホリン-4-カルボン酸ベンジル(557mg、2mmol)およびDMF-DMA(270μL、2mmol)のDMF(10mL)中の混合物を80℃で21時間撹拌した。DMF-DMAのさらなる部分(140μL、1.1mmol)を添加し、そしてこの反応物を80℃でさらに6時間撹拌した。DMF-DMAのさらなる部分(100μL、0.75mmol)を添加し、そしてこの反応物を80℃でさらに18時間撹拌した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、そしてその溶媒を減圧中で除去した。その残渣を、100%の収率および純度を仮定して直接使用した。
ヒドラジン水和物(100μL、2mmol)を、2-(4-(ジメチルアミノ)-2-オキソブタ-3-エン-1-イル)モルホリン-4-カルボン酸ベンジル(668mg、2mmol)のEtOH(10mL)中の撹拌溶液に添加し、そしてこの反応混合物を80℃で4時間撹拌した。ヒドラジン水和物のさらなる部分(100μL、2mmol)を添加し、そしてこの反応物を80℃で1.5時間撹拌した。その溶媒を減圧中で除去し、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0~100%のEtOAc/PEの勾配で溶出)により精製して、2-(1H-ピラゾール-3-イルメチル)モルホリン-4-カルボン酸ベンジル(215mg、36%)を無色油状物として;1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 10.19 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 5H), 6.14 (fine d, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.05 - 3.95 (m, 3H), 3.68 (s, 1H), 3.59 - 3.56 (m, 1H), 3.06 (s, 1H), 2.88 (s, 2H), 2.75 (s, 1H); MS m/z: 302 (M+H)+;および2-(3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)モルホリン-4-カルボン酸ベンジル(76mg、13%)を無色油状物として;1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.42 (s, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 5H), 5.10 (s, 2H), 4.41 - 4.34 (m, 1H), 4.03 - 3.89 (m, 2H), 3.61 - 3.55 (m, 2H), 3.08 - 3.01 (m, 2H), 2.24 (s, 3H); MS m/z: 302 (M+H)+得た。
C担持Pd、湿潤、Degussa 10%w/w(7mg、0.007mmol)を、2-(3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)モルホリン-4-カルボン酸ベンジル(76mg、0.25mmol)のMeOH(1mL)およびEtOAc(1mL)中の撹拌溶液に添加し、そしてこの反応物を水素の雰囲気下に置いた。この反応物を周囲温度で15時間撹拌し、次いでさらなるC担持Pd、湿潤、Degussa 10%w/w(7mg、0.07mmol)を添加し、そしてこの反応物を水素の雰囲気下に置いた。この反応物を周囲温度で6時間撹拌し、次いで、その触媒を濾過により除去し、そしてその溶媒を減圧中で除去して、2-(3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)モルホリン A36(41mg、98%)を得た;MS m/z: 168 (M+H)+。
C担持Pd、湿潤、Degussa 10%w/w(20mg、0.02mmol)を、2-(1H-ピラゾール-3-イルメチル)モルホリン-4-カルボン酸ベンジル(215mg、0.7mmol)のMeOH(1.5mL)/EtOAc(1.5mL)中の撹拌溶液に添加し、そしてこの反応物を水素の雰囲気下に置いた。この反応物を周囲温度で15時間撹拌し、次いで、その触媒を濾過により除去し、そしてその溶媒を減圧中で除去して、2-(1H-ピラゾール-4-イルメチル)モルホリン A37(113mg、94%)を無色油状物として得た;MS m/z: 168 (M+H)+。
クロロギ酸ベンジル(1.4mL、9.807mmol)を、4,4-ジメチルピロリジン-3-カルボン酸メチル(1g、6.36mmol)およびDIPEA(2.4mL、13.78mmol)のDCM(20mL)中の撹拌溶液に0℃で滴下により添加し、そしてこの反応物を48時間かけて周囲温度まで昇温させた。この反応物を飽和水性NH4Clで希釈し、そしてその層を分離した。その有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0~30%のEtOAc/石油エーテルの勾配で溶出)により精製して、4,4-ジメチルピロリジン-1,3-ジカルボン酸O1-ベンジルO3-メチル(1.49g、81%)を無色油状物として得た;1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.32 - 7.22 (m, 5H), 5.11 - 5.04 (m, 2H), 3.74 - 3.59 (m, 2H), 3.64
(s, 3H), 3.31 (dd, J = 28.1, 10.5 Hz, 1H), 3.14 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 2.69 (dt, J = 17.6, 8.1 Hz, 1H), 1.15 (d, J = 12.7 Hz, 3H), 0.94 (s, 3H); MS m/z: 292.0 (M+H)+。
(s, 3H), 3.31 (dd, J = 28.1, 10.5 Hz, 1H), 3.14 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 2.69 (dt, J = 17.6, 8.1 Hz, 1H), 1.15 (d, J = 12.7 Hz, 3H), 0.94 (s, 3H); MS m/z: 292.0 (M+H)+。
THF(10mL)中の4,4-ジメチルピロリジン-1,3-ジカルボン酸O1-ベンジルO3-メチル(1.49g、5mmol)を0℃まで冷却し、その後、NaBH4(580mg、15mmol)およびMeOH(1mL)を添加した。この混合物を24時間かけて周囲温度まで昇温させた。NaBH4のさらなる部分(580mg、15mmol)を添加し、そしてこの反応物を周囲温度でさらに4時間撹拌した。この混合物をH2OおよびEtOAcで希釈し、そしてその層を分離した。その有機層を飽和NaHCO3水溶液(2回)、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0~30%のEtOAc/PEの勾配で溶出)により精製して、4-(ヒドロキシメチル)-3,3-ジメチル-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジル(898mg、67%)を無色油状物として得た;MS m/z: 264 (M+H)+。
4-(ヒドロキシメチル)-3,3-ジメチル-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジル(300mg、1.14mmol)、N-メチルスルホニルカルバミン酸tert-ブチル(330mg、1.7mmol)およびPPh3(890mg、3.4mmol)のTHF(20mL)中の溶液に、DEAD(390μL、2.5mmol)を滴下により添加し、そしてこの反応混合物をN2下で周囲温度で16時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0~50%のEtOAc/PEの勾配で溶出)により精製して、4-[[tert-ブトキシカルボニル(メチルスルホニル)アミノ]メチル]-3,3-ジメチル-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジルを無色油状物として得、これを次の工程に直接持ち越した;MS m/z: 441 (M+H)+。
TFA(2mL、26mmol)を、4-[[tert-ブトキシカルボニル(メチルスルホニル)アミノ]メチル]-3,3-ジメチル-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジル(502mg、1.1mmol)のDCM(15mL)中の撹拌溶液に添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で15時間撹拌した。その溶媒を減圧中で除去し、そしてその残渣をDCM(2回)およびジエチルエーテル(2回)と共沸した。その残渣をEtOAcで希釈し、そして飽和水性NaHCO3(2回)およびブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を次の工程で直接使用した。
C担持Pd、湿潤、Degussa 10%w/w(60mg、0.06mmol)を、4-(メタンスルホンアミドメチル)-3,3-ジメチル-ピロリジン-1-カルボン酸ベンジル(388mg、1.1mmol)のMeOH(10mL)およびEtOAc(10mL)中の撹拌溶液に添加し、そしてこの反応物を水素の雰囲気下に置いた。この反応物を周囲温度で4時間撹拌し、次いで、その触媒を濾過により除去し、そしてその溶媒を減圧中で除去した。その残渣を、MeOHで洗浄しながらイオン交換カートリッジに装填し、次いで生成物を2Mのメタノール性NH3溶液で溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、N-[(4,4-ジメチルピロリジン-3-イル)メチル]メタンスルホンアミド A38(188mg、80%)を淡黄色油状物として得た;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 6.88 (s, 1H), 3.17 (s, 2H), 3.05 - 3.01 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.73 (t, 1H), 2.55 - 2.51 (m, 1H), 1.74 - 1.67 (m, 1H), 1.01 (s, 3H), 0.85 (s, 3H); MS m/z: 207 (M+H)+。
メタンスルホニルクロリド(115μL、1.5mmol)を、3-(アミノメチル)-4-ヒドロキシ-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(250mg、1.2mmol)およびEt3N(250μL、1.6mmol)のTHF(10mL)中の撹拌溶液にN2の雰囲気下で添加し、そしてこの反応物を周囲温度で2時間撹拌した。この反応物をDCMおよび飽和NaHCO3水溶液で希釈し、そしてこの反応物を10分間撹拌した。その層を分離し、そしてその水層をDCMで抽出した(2回)。合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮して、3-ヒドロキシ-4-(メタンスルホンアミドメチル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを淡黄色油状物として得た。
TFA(0.5mL)を、粗製の3-ヒドロキシ-4-(メタンスルホンアミドメチル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(340mg、1.2mmol)のDCM(5mL)中の撹拌溶液に添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で16時間撹拌した。その溶媒を減圧中で除去し、そしてその残渣をDCM(2回)およびジエチルエーテル(2回)と共沸した。その残渣を、MeOHで洗浄しながらイオン交換カートリッジに装填し、そして生成物を2Mのメタノール性NH3溶液で溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、N-((4-ヒドロキシピロリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド A39を淡橙色油状物として得、これをさらに精製せずに次の工程に直接持ち越した;MS m/z: 195 (M+H)+。
1-tert-ブトキシカルボニル-2-メチル-ピロリジン-3-カルボン酸(1g、4.4mmol)をTHF(20mL)に懸濁させ、そして-20℃まで冷却した。Et3N(910μL、6.5mmol)を添加し、その後、クロロギ酸イソブチル(850μL、6.6mmol)を添加した。この反応物を60分間かけて周囲温度まで昇温させ、その後、NaBH4(250mg、6.6mmol)を添加し、その後、メタノール(7.5mL)を添加した。この反応混合物を周囲温度で2.5時間撹拌し、次いで飽和NaHCO3水溶液の添加によりクエンチし、そして10分間撹拌した。水を添加して塩を溶解させ、そしてこの混合物をEtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0~50%のEtOAc/PEの勾配で溶出)により精製して、3-(ヒドロキシメチル)-2-メチル-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(395mg、42%)をジアステレオマーの混合物(約1:1)として無色油状物として得、これを次の反応に直接持ち越した。
3-(ヒドロキシメチル)-2-メチル-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(394mg、1.8mmol)、N-メチルスルホニルカルバミン酸tert-ブチル(530mg、2.7mmol)およびPPh3(1.4g、5.3mmol)のTHF(25mL)中の溶液に、DEAD(625μL、4mmol)を滴下により添加し、そしてこの反応混合物をN2下で周囲温度で16時間撹拌した。次いで、この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をさらに精製せずに直接使用した;MS m/z: 393 (M+H)+。
TFA(2mL、26mmol)を、3-[[tert-ブトキシカルボニル(メチルスルホニル)アミノ]メチル]-2-メチル-ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(718mg、1.83mmol)のDCM(10mL)中の撹拌溶液に添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で22時間撹拌した。TFAのさらなる部分(5mL、65mmol)を添加し、そしてこの反応物を周囲温度でさらに4時間撹拌した。その溶媒を減圧中で除去し、そしてその残渣をDCM(2回)およびジエチルエーテル(2回)と共沸した。その残渣をイオン交換カートリッジに装填し、そしてMeOH/DCMの混合物で洗浄した。生成物を、このカートリッジをMeOH/DCMの混合物中2MのNH3で洗浄することにより溶出した。その溶媒を減圧中で除去して、N-[(2-メチルピロリジン-3-イル)メチル]メタンスルホンアミド A40を得、これを次の反応で直接使用した;MS m/z: 193 (M+H)+。
3-フルオロアゼチジン塩酸塩(1.0g、9mmol)、4-ホルミルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(2.3g、11mmol)、DIPEA(1.7mL、10mmol)および粉砕した4Åのモレキュラーシーブ(1g)のDCE(30mL)中の混合物を周囲温度で5時間撹拌した。NaBH(OAc)3(3.8g、18mmol)を添加し、そしてこの反応物を周囲温度でさらに16時間撹拌した。この混合物をセライトで濾過し(DCMで洗浄)、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0~10%のMeOH/DCMの勾配で溶出)により精製して、4-[(3-フルオロアゼチジン-1-イル)メチル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを無色油状物として得た(2.44g);1H NMR (500 MHz,
DMSO-d6) δ 5.20 - 5.04 (m, 1H), 3.90 (d, 2H), 3.61 - 3.47 (m, 2H), 3.07 - 3.00 (m, 2H), 2.65 (s, 1H), 2.31 (d, 2H), 1.62 (dd, 2H), 1.44 - 1.39 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.08 - 0.82 (m, 2H)。
DMSO-d6) δ 5.20 - 5.04 (m, 1H), 3.90 (d, 2H), 3.61 - 3.47 (m, 2H), 3.07 - 3.00 (m, 2H), 2.65 (s, 1H), 2.31 (d, 2H), 1.62 (dd, 2H), 1.44 - 1.39 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.08 - 0.82 (m, 2H)。
TFA(5mL、65mmol)を、4-[(3-フルオロアゼチジン-1-イル)メチル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(2.44g、9mmol)のDCM(15mL)中の溶液に添加し、そしてこの反応物を周囲温度で15時間撹拌した。その溶媒を減圧中で除去し、そしてその残渣をDCM(2回)およびエーテル(2回)と共沸した。その残渣を、MeOH/DCMの混合物で洗浄しながらイオン交換カートリッジに装填し、次いでその生成物をMeOH/DCMの混合物中2MのNH3で溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、4-((3-フルオロアゼチジン-1-イル)メチル)ピペリジン A41を淡黄色油状物として得た(1.11g、2工程で72%);1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 5.11 (dtt, 1H), 3.59 - 3.48 (m, 2H), 3.04 - 2.97 (m, 2H), 2.87 (dt, 2H), 2.38 (td, 2H), 2.27 (d, 2H), 1.97 (s, 1H), 1.62 - 1.48 (m, 2H), 1.31 (ttt, 1H), 1.04 - 0.83 (m, 2H)。
3-(アミノメチル)インドリン-1-カルボン酸tert-ブチル(172mg、0.7mmol)をDCM(5mL)に溶解させ、そしてDIPEA(241μL、1.4mmol)を添加した。この溶液を氷浴内で冷却し、そしてメタンスルホニルクロリド(59μL、0.8mmol)を撹拌しながらゆっくりと添加した。5分後、水(約0.2mL)を添加し、そしてこの反応混合物を減圧中で濃縮乾固させた。DCM(5mL)およびTFA(2mL、26mmol)をその残渣に添加し、そして得られた溶液を16時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をDCMと共沸し(2回)、次いでEtOAc中に取り、そして飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。その有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0~10%のMeOH/DCMの勾配で溶出)により精製して、N-(インドリン-3-イルメチル)メタンスルホンアミド A42を淡黄色ガラス状物質として得た(115mg、2工程で73%);1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ
7.16 (t, 1H), 7.09 (dt, 1H), 7.01 - 6.90 (m, 1H), 6.61 - 6.45 (m, 2H), 5.47 (s, 1H), 3.51 (dd, 1H), 3.30 - 3.24 (m, 2H), 3.20 (dt,
J = 12.6, 5.6 Hz, 1H), 2.98 (ddd, 1H), 2.89 (s, 3H); MS m/z: 227
(M+H)+。
7.16 (t, 1H), 7.09 (dt, 1H), 7.01 - 6.90 (m, 1H), 6.61 - 6.45 (m, 2H), 5.47 (s, 1H), 3.51 (dd, 1H), 3.30 - 3.24 (m, 2H), 3.20 (dt,
J = 12.6, 5.6 Hz, 1H), 2.98 (ddd, 1H), 2.89 (s, 3H); MS m/z: 227
(M+H)+。
3,4,4a,5,7,7a-ヘキサヒドロ-2H-ピロロ[3,4-b][1,4]オキサジン-6-カルボン酸tert-ブチル(107mg、0.5mmol)をDCM(2mL)にN2下で溶解させた。DIPEA(163μL、1mmol)を添加し、そしてこの混合物を氷浴内で冷却した。メタンスルホニルクロリド(54μL、0.7mmol)を撹拌しながら添加した。1時間後、水(約0.1mL)を添加し、そしてこの混合物をDCM(10mL)で希釈した。飽和水性NaHCO3を添加し、そしてその層を分離した。その水相をDCMで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をDCM中に取り、そしてカラムクロマトグラフィー(シリカ、0~10%のMeOH/DCMの勾配で溶出)により精製して、褐色ガラス状物質を得た(116mg)。この物質をDCM(3mL)に溶解させ、そしてTFA(2mL)を添加した。30分後、この混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をDCMと共沸した。その残渣をMeOH中に取り、そしてSPEビカーボネートカートリッジに通した。その濾液を濃縮して、4-(メチルスルホニル)オクタヒドロピロロ[3,4-b][1,4]オキサジン A43を明褐色油状物として得(69mg、2工程で71%)、これをさらに精製せずに次の反応に持ち越した;MS m/z: 207 (M+H)+。
(1SR,6RS,7RS)-4-tert-ブトキシカルボニル-4-アザビシクロ[4.2.0]オクタン-7-カルボン酸(590mg、2.3mmol)、DIPEA(886μL、5mmol)および2-トリメチルシリルエタノール(2.65mL、18.5mmol)をトルエン(20mL)に溶解させ、そして還流下で加熱した。DPPA(1.1mL、5mmol)をゆっくりと添加し、そしてこの反応物を還流下で16時間加熱した。この混合物を周囲温度まで冷却し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をDCM中に取り、そしてカラムクロマトグラフィー(シリカ、0~5%のMeOH/DCMの勾配で溶出)により精製して、(1S,6R,8R)-8-(((2-(トリメチルシリル)エトキシ)カルボニル)アミノ)-3-アザビシクロ[4.2.0]オクタン-3-カルボン酸tert-ブチルを粘性褐色固体として得た(800mg、94%);MS
m/z: 371 (M+H)+。
m/z: 371 (M+H)+。
この物質をTHF(5mL)にN2下で溶解させ、そしてTBAF(3.3mLの1M、3.2mmol)を添加した。この反応混合物を周囲温度で一晩撹拌しした。さらなるTBAF(3mLの1M、3mmol)を添加した。2時間後、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をDCM中に取り、そしてカラムクロマトグラフィー(シリカ、0~10%のMeOH/DCMの勾配で溶出)により直接精製して、無色油状物を得た。この物質をDCM(5mL)に溶解させ、そしてこの溶液を-5℃まで冷却した。DIPEA(565μL、3.2mmol)を添加し、その後、メタンスルホニルクロリド(84μL、1.1mmol)を滴下により添加した。この反応混合物を2時間撹拌すると、この間にその温度が5℃まで上昇した。この反応混合物を、少量の水の添加によりクエンチし、次いで減圧中で濃縮乾固させた。その残渣をDCM中に取り、そしてカラムクロマトグラフィー(シリカ、0~10%のMeOH/DCMの勾配で溶出)により精製して、(1S,6R,8R)-8-(メチルスルホンアミド)-3-アザビシクロ[4.2.0]オクタン-3-カルボン酸tert-ブチルをガラス状物質として得た(70mg、2工程で21%);MS m/z: 305 (M+H)+。
この物質をDCM(5mL)に溶解させ、そしてTFA(500μL)を添加した。この反応混合物を周囲温度で3時間撹拌し、次いで減圧中で濃縮した。その残渣をDCMと共沸し(3回)、次いでMeOH中に取り、そしてSPEビカーボネートカートリッジで濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、N-((1SR,6RS,8RS)-3-アザビシクロ[4.2.0]オクタン-8-イル)メタンスルホンアミド A44を淡黄色ガラス状物質として得(39mg、83%)、これをさらに精製せずに次の反応に持ち越した;MS m/z: 205 (M+H)+。
3-(3-ピリジル)オキセタン-3-アミン塩酸塩(100mg、0.5mmol)をMeOH(10mL)に溶解させた。この溶液を、PtO2触媒カートリッジに通して2.5mL min-1で8時間、60barのH2圧力下で60℃で、H-キューブ内で循環させた。次いで、この溶液を減圧中で濃縮して、3-(ピペリジン-3-イル)オキセタン-3-アミン A45を淡黄色固体として得(84mg、80%)、これを次の反応に直接持ち越した;MS m/z: 157 (M+H)+。
3-メチル-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(20g、0.08mol)をTHF(300mL)にN2下で溶解させた。この溶液を-78℃まで冷却し、そしてLiHMDS(THF中1M、101.1mL、0.1mol)を20分間かけて、その温度を-70℃未満に維持しながら滴下により添加した。-78℃で90分間撹拌した後に、2-(クロロメチル)イソインドリン-1,3-ジオン(23.7g、0.12mol)のTHF(200mL)中の溶液を25分間かけて、その温度を-70℃未満に維持しながら滴下により添加した。この反応物を-78℃で1時間撹拌し、次いで-78℃で、飽和塩化アンモニウム水溶液(65mL)の添加によりクエンチし、そしてこの混合物を周囲温度まで昇温させた。この反応を繰り返し、そして得られた2つの混合物を合わせ、そしてEtOAc(300mL)で抽出した。その有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(300mL)およびブライン(300mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc/PEで溶出)により精製した。生成物の画分を合わせ、そして減圧中で濃縮し、そしてその残渣をEtOAcから再結晶して、3-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-5-メチル-4-オキソピペリジン-1-カルボン酸ベンジルを白色固体として得た(7.56g、23%)。
フラスコに、3-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-5-メチル-4-オキソピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(60g、0.15mol)を入れ、そして氷/水浴内で冷却した。DAST(325mL、2.5mol)を一度に添加し、そしてこの混合物を周囲温度で3日間撹拌した。得られた黄色溶液をDCM(1L)で希釈し、そして氷/水および固体の重炭酸ナトリウムの混合物に、オーバーヘッドで撹拌しながらゆっくりと添加した。その温度を0℃未満にしながら、さらなる重炭酸ナトリウムを添加して、7~8のpHを維持した。この混合物を周囲温度まで温め、そしてその層を分離した。その水相をDCM(2L)で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc/PEで溶出)により精製して、3-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-4,4-ジフルオロ-5-メチルピペリジン-1-カルボン酸ベンジルをガラス状物質として(32.5g、51%);1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.89 - 7.64 (4H, m), 7.42 - 7.11 (5H, m), 5.15 - 5.03 (2H, m), 4.39-4.07 (3H, m), 3.83 - 3.66 (1H, m),
2.97 - 2.60 (2H, m), 2.56 - 2.31 (1H, m), 2.08 - 1.89 (1H, m), 1.05 (3H, d)、異性体の混合物として得た。
2.97 - 2.60 (2H, m), 2.56 - 2.31 (1H, m), 2.08 - 1.89 (1H, m), 1.05 (3H, d)、異性体の混合物として得た。
分取キラル超臨界流体クロマトグラフィー(条件:Chiralpak(登録商標)IC 5μm、CO2/iPrOH 90/10、230nm)を使用して、単一のエナンチオマーである(3R,5S)-3-[(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル]-4,4-ジフルオロ-5-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(98.7% ee)を単離した。
(3R,5S)-3-[(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル]-4,4-ジフルオロ-5-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(9.6g、22.4mmol)のエタノール(144mL)中の懸濁物に、ヒドラジン水和物(8.5mL、112mmol)を添加した。この反応混合物を還流下で5時間加熱し、次いで周囲温度まで一晩放冷した。得られた懸濁物を濾過し、そしてその沈殿物をEtOHで洗浄した(2回)。その濾液をイオン交換カートリッジ(50g×10)に装填した。このカートリッジを、MeOH/DCMの混合物で洗浄し、次いで生成物を2Mのメタノール性アンモニア溶液で溶出した。その濾液を合わせ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をMeOH中に取り、そして減圧中で濃縮し(2回)、次いでヘプタンで処理し、そして減圧中で濃縮した。得られた黄色油状物を減圧下で一晩乾燥させて、(3R,5S)-3-(アミノメチル)-4,4-ジフルオロ-5-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルを固体として得(6.77g)、これを次の反応に直接持ち越した;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.48 - 7.17 (m, 5H), 5.11 (s, 2H), 4.41 (ddt, 1H), 4.02 (d, 1H), 2.98 (dd, 1H), 2.64 (s, 2H), 2.41 (dd, 1H), 2.15 - 1.78 (m, 2H), 1.50 (s, 2H), 0.93 (d, 3H); MS m/z: 299 (M+H)+。
(3R,5S)-3-(アミノメチル)-4,4-ジフルオロ-5-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(6.6g、22mmol)をDCM(66mL)に溶解させ、そして氷浴内で冷却した。その内部温度は3℃に達した。Et3N(3.4mL、24mmol)を撹拌しながら添加した。メタンスルホニルクロリド(1.88mL、24mmol)を5分間かけて、その内部温度を10℃未満に維持するような速度で添加した。30分後、その氷浴を外した。この溶液を周囲温度まで昇温させ、そして飽和NaHCO3水溶液(66mL)でクエンチした。その層を分離し、そしてその水相をDCM(33mL)で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0~100%のEtOAc/PEの勾配で溶出)により精製した。生成物の画分を合わせ、そして減圧中で濃縮し、そしてその残渣を減圧下で一晩乾燥させて、(3S,5S)-4,4-ジフルオロ-3-(メタンスルホンアミドメチル)-5-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルを白色固体として得た(7.92g;95%);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.45 - 7.31 (m, 5H), 7.31 - 7.19 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.37 (d, 1H), 4.18 - 3.94 (m, 1H), 3.38 (ddd, 1H), 3.00 - 2.80 (m, 4H), 2.68 (s, 2H), 2.15 (s, 2H), 0.95 (d, 3H); MS m/z: 377 (M+H)+。
(3S,5S)-4,4-ジフルオロ-3-(メタンスルホンアミドメチル)-5-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(7.54g、20mmol)のDCM(113mL)中の溶液に、Et3N(8.38mL、60mmol)を添加し、その後、Pd(OAc)2(1.80g、8mmol)を添加した。Et3SiH(19.20mL、120mmol)を5分間かけて添加した。この溶液を周囲温度で1時間撹拌し、次いで6つの等しい部分に分割し、そしてイオン交換カートリッジ(50g×6)に装填した。このカートリッジをDCM、1:1のMeOH:DCMおよびMeOHで洗浄し、そして生成物を2Mのメタノール性アンモニア溶液で溶出した。その濾液を合わせ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をDCMと共沸し、次いでMeOH(45mL)中に取り、そしてSPM32(3-メルカプトプロピルエチルスルフィドシリカ)と一緒に周囲温度で2時間、次いで50℃で1時間撹拌した。この混合物を冷却し、セライトで濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をDCM中に取り、そして減圧中で濃縮した。その残渣を減圧下で一晩乾燥させて、N-(((3S,5S)-4,4-ジフルオロ-5-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド A46を白色固体として得た(4.40g、91%);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.10 (t, 1H),
3.43 - 3.33 (m, 1H), 3.26 - 3.10 (m, 1H), 2.93 - 2.88 (m, 4H), 2.79 (dtd, 1H), 2.38 - 2.20 (m, 2H), 2.13 - 1.78 (m, 2H), 0.89 (d,
3H); MS m/z: 243 (M+H)+。
3.43 - 3.33 (m, 1H), 3.26 - 3.10 (m, 1H), 2.93 - 2.88 (m, 4H), 2.79 (dtd, 1H), 2.38 - 2.20 (m, 2H), 2.13 - 1.78 (m, 2H), 0.89 (d,
3H); MS m/z: 243 (M+H)+。
丸底フラスコに、(2R)-2-(アミノメチル)モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル(5g、23mmol)およびEt3N(16.1mL、115mmol)を添加し、その後、THF(100mL)を添加した。DCM(50mL)を添加し、そしてこの混合物を0℃まで冷却した。メタンスルホニルクロリド(2.4mL、30.5mmol)を滴下により添加し、そしてこの混合物を30分間撹拌し、次いで周囲温度でN2の雰囲気下で16時間静置した。この反応を飽和NaHCO3水溶液(100mL)でクエンチし、そして減圧中で濃縮した。その水層を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、70~100%のEtOAc/PEの勾配で溶出)により精製した。生成物の画分を合わせ、そして減圧中で濃縮した。その残渣を減圧下で一晩乾燥させて、(2S)-2-(メタンスルホンアミドメチル)モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル(3.61g、53%)を白色固体として得た;1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 4.71 - 4.59 (m, 1H), 3.98 - 3.82 (m,
2H), 3.63 - 3.49 (m, 2H), 3.38 - 3.24 (m, 1H), 3.20 - 3.11 (m, 1H), 3.04 - 2.90 (m, 4H), 2.73 (s, 1H), 1.49 (s, 9H)。
2H), 3.63 - 3.49 (m, 2H), 3.38 - 3.24 (m, 1H), 3.20 - 3.11 (m, 1H), 3.04 - 2.90 (m, 4H), 2.73 (s, 1H), 1.49 (s, 9H)。
TFA(9mL、115mmol)を、(2S)-2-(メタンスルホンアミドメチル)モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル(3.6g、12mmol)のDCM(60mL)中の撹拌溶液に添加し、そしてこの反応物を周囲温度で6時間撹拌した。その溶媒を減圧中で除去し、そしてその残渣をDCM(2回)およびジエチルエーテル(2回)と共沸した。その残渣をMeOH中に取り、そしてメタノールで洗浄しながらイオン交換カートリッジに通し、次いで生成物を2Mのメタノール性アンモニア溶液で溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、N-[[(2S)-モルホリン-2-イル]メチル]メタンスルホンアミド A47(2.3g、97%)を得た;1H NMR (500 MHz, クロロ
ホルム-d) δ 4.73 (s, 1H), 3.90 - 3.87 (m, 1H), 3.65 - 3.60 (m, 2H), 3.26 (dd, 1H), 3.09 (dd, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.92 - 2.84 (m, 3H), 2.66 (dd, 1H), MS m/z: 195 (M+H)+。
ホルム-d) δ 4.73 (s, 1H), 3.90 - 3.87 (m, 1H), 3.65 - 3.60 (m, 2H), 3.26 (dd, 1H), 3.09 (dd, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.92 - 2.84 (m, 3H), 2.66 (dd, 1H), MS m/z: 195 (M+H)+。
1-ベンジル-3-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]ピペリジン-4-オン(2.5g、7.5mmol)のジエチルエーテル(22mL)中の溶液をN2下で0℃まで冷却し、その後、MeMgBr(エーテル中3Mの溶液を3mL、9mmol)を滴下により添加した。次いで、この撹拌混合物を20分間かけて周囲温度まで昇温させた。この混合物を飽和NH4Cl水溶液およびEtOAcで希釈した。その有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をTHF(3mL)に溶解させ、そしてTBAF(水中75%w/vの溶液を2.5mL、7.2mmol)で処理し、そして周囲温度で16時間撹拌した。この混合物を減圧中で濃縮し、そしてDCM(8mL)に溶解させた。Et3N(2.7mL、19mmol)をN2下で添加し、そしてこの溶液を氷浴内で冷却した。メタンスルホニルクロリド(789μL、10.2mmol)を添加し、そしてこの混合物を3時間撹拌し、このとき温度が周囲まで上昇した。メタンスルホニルクロリド(789μL、10.2mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を90分間撹拌した。この反応物をDCMで希釈し、そして飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄した。その有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮して、(1-ベンジル-4-ヒドロキシ-4-メチル-3-ピペリジル)メチルメタンスルホネート(2.0g、100%)を油状物として得た;MS m/z: 314 (M+H)+。
メタンスルホンアミド(607mg、6.38mmol)、(1-ベンジル-4-ヒドロキシ-4-メチル-3-ピペリジル)メチルメタンスルホネート(2.00g、6.38mmol)およびK2CO3(3.09g、22.3mmol)を乾燥DMF(24mL)中で合わせ、そして窒素下で100℃で16時間撹拌した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、EtOAcで希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した(2回)。その有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0~10%の[MeOH中10%のNH4OH]-DCMの勾配で溶出)により精製して、N-[(1-ベンジル-4-ヒドロキシ-4-メチル-3-ピペリジル)メチル]メタンスルホンアミド(550mg、28%)を黄色油状物として得、これを次の工程に直接持ち越した;MS m/z: 313 (M+H)+。
丸底フラスコに、MeOH(8mL)中のN-[(1-ベンジル-4-ヒドロキシ-4-メチル-3-ピペリジル)メチル]メタンスルホンアミド(550mg、1.76mmol)を入れ、そして濃HCl(147μLの37%w/v、1.760mmol)を添加した。このフラスコを脱気して窒素を充填し(3回の減圧-窒素サイクル)、そしてPd/C(degussa)(187mgの10%w/w、0.18mmol)を一度に添加した。このN2をH2で置き換え(3回の減圧-水素サイクル)、そしてこの反応混合物を周囲温度で撹拌した。3時間後、さらなる濃HCl(147μLの37%w/v、1.760mmol)およびPd/C(degussa)(187mgの10%w/w、0.18mmol)を添加し、そして上記のように、この混合物を脱気し、そしてH2で再充填した。この反応物を20時間撹拌し、次いでセライトで濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、N-[(4-ヒドロキシ-4-メチル-3-ピペリジル)メチル]メタンスルホンアミド A48を得(321mg、70%)、これをさらに精製せずに次の反応に持ち越した;MS m/z: 223 (M+H)+。
(6-メチル-3-ピリジル)メタノール(250mg、2.03mmol)、N-メチルスルホニルカルバミン酸tert-ブチル(590mg、3.02mmol)およびPPh3(1.6g、6.10mmol)のTHF(10mL)中の溶液に、DEAD(690μL、4.38mmol)を滴下により添加し、そしてこの反応混合物を窒素下で周囲温度で2時間撹拌した。生じた沈殿物を濾過により除去し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0~50%のEtOAc/PEの勾配で溶出)により精製して、((6-メチルピリジン-3-イル)メチル)(メチルスルホニル)カルバミン酸tert-ブチル(567mg、93%)を白色固体として得、これを次の工程に直接持ち越した;MS m/z: 301 (M+H)+。
((6-メチルピリジン-3-イル)メチル)(メチルスルホニル)カルバミン酸tert-ブチル(566mg、1.88mmol)をMeOH(30mL)に溶解させた。アルミナ担持Rh(56mgの5%w/w、Degussa)を添加し、そしてこの反応物を水素雰囲気下に置き、そして周囲温度で54時間撹拌した。その触媒を濾過により除去し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をDCM(10mL)に溶解させ、そしてTFA(2mL)を添加した。この混合物を周囲温度で17時間撹拌した。その溶媒を減圧中で除去し、そしてその残渣をDCM(2回)およびジエチルエーテル(2回)と共沸した。その残渣を、MeOH/DCMの混合物で洗浄しながらイオン交換カートリッジに通し、次いで生成物をMeOH/DCMの混合物中2MのNH3で溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、N-[(6-メチル-3-ピペリジル)メチル]メタンスルホンアミド A49(98mg、25%)を褐色固体として得、これをさらに精製せずに次の反応に持ち越した;MS m/z: 207 (M+H)+。
2,6-ジアザスピロ[4.5]デカン-6-カルボン酸tert-ブチル(250mg、1.04mmol)およびEt3N(200μL、1.44mmol)のDCM(4mL)中の溶液に、メタンスルホニルクロリド(100μL、1.3mmol)を添加した。この反応混合物を周囲温度で3時間撹拌し、次いでDCMおよび飽和NaHCO3水溶液で希釈した。5分間の撹拌後、その有機相を、相分離カートリッジを使用して単離した。その濾液を減圧中で濃縮して、無色油状物を得た。MS m/z: 319 (M+H)+。
その残渣をDCM(3mL)/TFA(1mL)中に取り、そしてこの反応混合物を周囲温度で2時間撹拌した。この混合物を減圧中で濃縮して、2-メチルスルホニル-2,6-ジアザスピロ[4.5]デカン A50(250mg、72%)を黄色油状物として得、これを次の反応に直接持ち越した。
3-ブロモ-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(2g、7.2mmol)をTHF(2mL)に懸濁させ、そして氷浴内で冷却し、その後、ジメチルアミン(16mLの2M、32mmol)を添加した。添加が完了したら、この氷浴を外し、そしてこの混合物を周囲温度で16時間撹拌した。この混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液とEtOAcとの間で分配した。その有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をTHF(28mL)にN2下で溶解させた。この溶液を-78℃まで冷却し、そしてLiHMDS(10mLの1M、10mmol)を滴下により添加した。40分後、2-(クロロメチル)イソインドリン-1,3-ジオン(2.32g、11.8mmol)を5分間かけて少しずつ添加した。この溶液を1時間撹拌し、次いで0℃まで昇温させ、その後、飽和NH4Cl水溶液の添加によりクエンチした。この混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液とEtOAcとの間で分配した。その有機層を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0~10%のMeOH/DCMの勾配で溶出)により精製して、3-(ジメチルアミノ)-5-[(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル]-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.58g、50%)を得た;MS m/z: 402 (M+H)+。
DCM(5mL)中の3-(ジメチルアミノ)-5-[(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル]-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.4g、3.5mmol)を氷浴内で冷却し、その後、DAST(3.7mL、28mmol)をゆっくりと添加した。この混合物をN2下で3.5時間撹拌した。この氷浴を外し、そしてDAST(2mL、15mmol)を添加し、そしてこの混合物を18時間撹拌した。さらなるDAST(3.7mL、28mmol)を添加し、そしてこの混合物をさらに18時間撹拌した。この混合物を、激しく撹拌しながら氷/DCMの混合物にゆっくりと添加することによりクエンチした。その水相を、NaHCO3の添加により注意深く塩基性にし、その層を分離し、そしてその有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0~15%のMeOH/DCMの勾配で溶出)により精製して、3-(ジメチルアミノ)-5-[(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル]-4,4-ジフルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(500mg、34%)を得た;MS m/z: 424 (M+H)+。
3-(ジメチルアミノ)-5-[(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル]-4,4-ジフルオロ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(500mg、1.181mmol)およびヒドラジン水和物(240μLの50%w/v、2.4mmol)をEtOH(5mL)中で合わせ、そしてこの混合物を還流下で1時間加熱した。この混合物を周囲温度まで放冷し、次いでイオン交換カートリッジに装填した。その生成物をメタノール性アンモニア溶液で溶出し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をDCM(5mL)に溶解させ、この溶液を氷浴内で冷却し、そしてEt3N(494μL、3.5mmol)、次いでメタンスルホニルクロリド(114μL、1.5mmol)を添加した。5分後、この氷浴を外し、そしてこの混合物を周囲温度で一晩撹拌した。メタンスルホニルクロリド(25μL、0.3mmol)を添加した。30分後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加した。この混合物を5分間激しく撹拌し、次いで相分離カートリッジに通した。その濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をDCM(3mL)に溶解させ、そしてTFA(1.5mL)を添加した。この混合物を周囲温度で45分間撹拌し、次いで減圧中で濃縮した。その残渣を、DCM/MeOHの混合物で洗浄しながらイオン交換カートリッジに装填し、次いで生成物をメタノール性アンモニア溶液で溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、N-[[5-(ジメチルアミノ)-4,4-ジフルオロ-3-ピペリジル]メチル]メタンスルホンアミド A51(219mg、68%)を油状物として得、これをさらに精製せずに次の反応に直接持ち越した;MS m/z: 272 (M+H)+。
Et3N(600μL、4.3mmol)、次いでメタンスルホニルクロリド(300μL、4mmol)を、(2,6-ジメチル-3-ピリジル)メタンアミン(400mg、3mmol)のDCM(10mL)中の氷冷溶液にN2下で添加した。5分後、この氷浴を外し、そしてこの溶液を周囲温度で1時間撹拌した。この溶液をDCMおよび飽和NaHCO3水溶液で希釈した。5分間の撹拌後、その有機相を、相分離カートリッジを使用して単離した。その濾液を減圧中で濃縮して、N-[(2,6-ジメチル-3-ピリジル)メチル]メタンスルホンアミド(700mg)を得、これをさらに精製せずに次の工程に持ち越した;MS m/z: 215 (M+H)+。
N-[(2,6-ジメチル-3-ピリジル)メチル]メタンスルホンアミド(700mg、3.3mmol)、PtO2(200mg、0.9mmol)およびHCl(MeOH中3Mの溶液を5mL、15mmol)のMeOH(2mL)中の懸濁物を、Parr水素化器内で60psiのH2の圧力下で72時間振盪した。この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、N-[(2,6-ジメチル-3ピペリジル)メチル]メタンスルホンアミド A52(500mg、69%)を無色油状物として得、これをさらに精製せずに次の反応に持ち越した;MS m/z: 221 (M+H)+。
(2S)-3-アミノ-1,1,1-トリフルオロ-プロパン-2-オール塩酸塩(1.0g、6.0mmol)、ベンズアルデヒド(740μL、7.3mmol)、DIPEA(1.2mL、6.889mmol)および粉砕した4ÅのMS(1g)のDCE(30mL)中の混合物を周囲温度で1.5時間撹拌した。NaBH(OAc)3(2.56g、12.1mmol)を添加し、そしてこの反応物を周囲温度でさらに18.5時間撹拌した。この混合物をセライトで濾過し(DCMで洗浄)、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0~10%の(MeOH中10%のNH4OH)/DCMの勾配で溶出)により精製して、オフホワイトの固体を得、これをDCMに溶解させ、そしてイオン交換カートリッジに通した。このカートリッジをMeOH/DCMの混合物で洗浄し、そして生成物を、このカートリッジをMeOH/DCMの混合物中2MのNH3で洗浄することにより溶出させた。その溶媒を減圧中で除去して、(2S)-3-(ベンジルアミノ)-1,1,1-トリフルオロ-プロパン-2-オール(515mg、39%)を白色固体として得た;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)
δ 7.35 - 7.30 (m, 4H), 7.25 - 7.22 (m, 1H), 6.22 (d, 1H), 4.10
- 4.02 (m, 1H), 3.74 (d, 2H), 2.70 (dd, 1H), 2.65 - 2.61 (m, 1H), 2.18 (br s, 1H); 19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) δ -76.87; MS m/z: 220 (M+H)+。
δ 7.35 - 7.30 (m, 4H), 7.25 - 7.22 (m, 1H), 6.22 (d, 1H), 4.10
- 4.02 (m, 1H), 3.74 (d, 2H), 2.70 (dd, 1H), 2.65 - 2.61 (m, 1H), 2.18 (br s, 1H); 19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) δ -76.87; MS m/z: 220 (M+H)+。
(2S)-3-(ベンジルアミノ)-1,1,1-トリフルオロ-プロパン-2-オール(515mg、2.35mmol)のトルエン(10mL)中の溶液を2-(クロロメチル)オキシラン(240μL、3.1mmol)および過塩素酸リチウム(325mg、3.06mmol)で処理し、そしてこの混合物を周囲温度で18時間撹拌した。MeOH(2.6mL)およびナトリウムメトキシド(320mg、5.9mmol)を添加し、そしてこの反応物を周囲温度でさらに25時間撹拌した。この反応を、飽和水性NH4Clの添加によりクエンチし、そしてその水層をEtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0~100%のEtOAc-PEの勾配で溶出)により精製し、そして関連する画分を減圧中で濃縮した。その残渣をMeOH(5mL)に溶解させた。ナトリウムメトキシド(320mg、5.9mmol)を添加し、そしてこの反応物を還流下で21時間加熱した。この反応物を周囲温度まで冷却し、そして飽和NH4Cl水溶液の添加によりクエンチした。その水層を水で希釈して塩を溶解させ、そしてEtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0~30%のEtOAc-PEの勾配で溶出)により精製して、[(2S,6S)-4-ベンジル-6-(トリフルオロメチル)モルホリン-2-イル]メタノール(221.9mg、34%)を無色油状物として;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ
7.47 - 7.11 (m, 5H), 4.70 (t, 1H), 4.34 (ddt, 1H), 3.87 (d, 1H),
3.59 - 3.45 (m, 4H), 2.56 - 2.49 (m, 3H), 2.30 (dd, 1H);および[
(2R,6S)-4-ベンジル-6-(トリフルオロメチル)モルホリン-2-イル]メタノール(86.1mg、13%)を無色油状物として;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.37 - 7.26 (m, 5H), 4.78 (t, 1H), 4.26 - 4.19 (m, 1H), 3.65
- 3.60 (m, 1H), 3.61 (d, 1H), 3.54 (d, 1H), 3.45 (dt, 1H), 3.35 (dt, 1H), 2.89 (dt, 1H), 2.81 (dt, 1H), 2.03 (t, 1H), 1.87 - 1.83 (m, 1H)得た。
7.47 - 7.11 (m, 5H), 4.70 (t, 1H), 4.34 (ddt, 1H), 3.87 (d, 1H),
3.59 - 3.45 (m, 4H), 2.56 - 2.49 (m, 3H), 2.30 (dd, 1H);および[
(2R,6S)-4-ベンジル-6-(トリフルオロメチル)モルホリン-2-イル]メタノール(86.1mg、13%)を無色油状物として;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.37 - 7.26 (m, 5H), 4.78 (t, 1H), 4.26 - 4.19 (m, 1H), 3.65
- 3.60 (m, 1H), 3.61 (d, 1H), 3.54 (d, 1H), 3.45 (dt, 1H), 3.35 (dt, 1H), 2.89 (dt, 1H), 2.81 (dt, 1H), 2.03 (t, 1H), 1.87 - 1.83 (m, 1H)得た。
[(2S,6S)-4-ベンジル-6-(トリフルオロメチル)モルホリン-2-イル]メタノール(220mg、0.8mmol)、C担持Pd、湿潤、Degussa(30mg、0.3mmol)およびMeOH中のHCl(5mLの3M、15.0mmol)の混合物を水素の雰囲気下に置き、そして周囲温度で24時間撹拌した。その触媒を、MeOHで洗浄しながらセライトで濾過することにより除去し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、[(2S,6S)-6-(トリフルオロメチル)モルホリン-2-イル]メタノール A53(183mg、103%)を黄色油状物として得、これをさらに精製せずに次の工程に持ち越した(一HCl塩を仮定);1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ
9.40 (s, 2H), 4.78 - 4.71 (m, 1H), 4.07 (p, 1H), 3.70 (dd, 1H), 3.64 (dd, 1H), 3.40 (dd, 1H), 3.30 - 3.23 (m, 2H), 3.17 (dd, 1H); MS m/z: 186 (M+H)+。
9.40 (s, 2H), 4.78 - 4.71 (m, 1H), 4.07 (p, 1H), 3.70 (dd, 1H), 3.64 (dd, 1H), 3.40 (dd, 1H), 3.30 - 3.23 (m, 2H), 3.17 (dd, 1H); MS m/z: 186 (M+H)+。
[(2R,6S)-4-ベンジル-6-(トリフルオロメチル)モルホリン-2-イル]メタノール(86mg、0.312mmol)、C担持Pd、湿潤、Degussa 10%w/w(15mg、0.14mmol)およびMeOH中のHCl(3mLの3M、9.0mmol)の混合物を水素の雰囲気下に置き、そして周囲温度で24時間撹拌した。その触媒を、MeOHで洗浄しながらセライトで濾過することにより除去し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、[(2R,6S)-6-(トリフルオロメチル)モルホリン-2-イル]メタノール A54(76.2mg、定量的収率)を得、これをさらに精製せずに次の工程に持ち越した(一HCl塩を仮定);1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)
δ 9.79 (s, 2H), 4.66 - 4.60 (m, 1H), 4.02 - 3.98 (m, 1H), 3.54
- 3.48 (m, 3H), 3.32 - 3.29 (m, 1H), 3.00 (t, 1H), 2.90 (t, 1H);
MS m/z: 186.0 (M+H)+。
δ 9.79 (s, 2H), 4.66 - 4.60 (m, 1H), 4.02 - 3.98 (m, 1H), 3.54
- 3.48 (m, 3H), 3.32 - 3.29 (m, 1H), 3.00 (t, 1H), 2.90 (t, 1H);
MS m/z: 186.0 (M+H)+。
調製52にA53およびA54について記載される方法を使用して、A55およびA56を、(2R)-3-アミノ-1,1,1-トリフルオロ-プロパン-2-オール塩酸塩を(2S)-3-アミノ-1,1,1-トリフルオロ-プロパン-2-オール塩酸塩の代わりに使用して調製した。
((2R,6R)-6-(トリフルオロメチル)モルホリン-2-イル)メタノール A55を遊離塩基として;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 4.68 (br s, 1H), 4.19 - 4.12 (m, 1H), 3.72 - 3.67 (m, 1H), 3.56 - 3.54 (m, 2H), 2.91 (dd, 1H), 2.80 (dd, 1H), 2.74 (dd, 1H), 2.65 (dd, 1H), 2.39 (br
s, 1H); MS m/z: 186 (M+H)+。
s, 1H); MS m/z: 186 (M+H)+。
((2S,6R)-6-(トリフルオロメチル)モルホリン-2-イル)メタノール A56を遊離塩基として;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 4.72 (t, 1H), 4.06
- 4.00 (m, 1H), 3.53 - 3.48 (m, 1H), 3.41 (dt, 1H), 3.35 - 3.31
(m, 2H), 2.93 - 2.90 (m, 1H), 2.85 - 2.81 (m, 1H), 2.59 (br s, 1H), 2.33 (dd, 1H); MS m/z: 186 (M+H) +。
- 4.00 (m, 1H), 3.53 - 3.48 (m, 1H), 3.41 (dt, 1H), 3.35 - 3.31
(m, 2H), 2.93 - 2.90 (m, 1H), 2.85 - 2.81 (m, 1H), 2.59 (br s, 1H), 2.33 (dd, 1H); MS m/z: 186 (M+H) +。
メタンスルホニルクロリド(465μL、6.0mmol)を、(3R)-3-(アミノメチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.0g、4.7mmol)およびEt3N(1mL、7.2mmol)のTHF(20mL)中の撹拌溶液に窒素の雰囲気下で添加し、そしてこの反応物を周囲温度で16時間撹拌した。この反応物をDCMおよび飽和水性NaHCO3で希釈し、そしてこの反応物を10分間撹拌した。その層を分離し、そしてその水層をDCMで抽出した(2回)。合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮して、淡黄色油状物を得、これをDCM(30mL)中に取った。TFA(7.5mL、97.4mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で20時間撹拌した。その溶媒を減圧中で除去し、そしてその残渣をDCM(2回)およびジエチルエーテル(2回)と共沸した。その残渣をイオン交換カートリッジに通し、そしてMeOH/DCMの混合物で洗浄した。生成物を、このカートリッジをMeOH/DCMの混合物中2MのNH3で洗浄することにより溶出した。その溶媒を減圧中で除去して、(S)-N-(ピペリジン-3-イルメチル)メタンスルホンアミド A57(846mg、94%)を無色油状物として得た;1H NMR (500 MHz,
クロロホルム-d) δ 3.13 (dd, 1H), 3.06 (d, 2H), 3.02 - 2.98 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.64 - 2.58 (m, 1H), 2.41 (dd, 1H), 1.89 - 1.83 (m, 1H), 1.75 - 1.67 (m, 1H), 1.59 (br s, 1H), 1.54 - 1.45 (m, 1H), 1.22 - 1.14 (m, 1H); MS m/z: 193 (M+H)+。
クロロホルム-d) δ 3.13 (dd, 1H), 3.06 (d, 2H), 3.02 - 2.98 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.64 - 2.58 (m, 1H), 2.41 (dd, 1H), 1.89 - 1.83 (m, 1H), 1.75 - 1.67 (m, 1H), 1.59 (br s, 1H), 1.54 - 1.45 (m, 1H), 1.22 - 1.14 (m, 1H); MS m/z: 193 (M+H)+。
調製55: N-((4,4-ジフルオロ-2-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド A58とN-((4,4-ジフルオロ-6-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド、A59との混合物。
LiHMDS(THF中1Mの溶液を37mL、37.0mmol)を、2-メチル-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(7.5g、30.3mmol)のTHF(150mL)中の撹拌溶液にN2下で-78℃で滴下により添加した。50分間後、2-(クロロメチル)イソインドリン-1,3-ジオン(8.0g、40.9mmol)のTHF(30mL)中の溶液をこの反応混合物に5分間かけて添加した。この溶液を2時間撹拌し、次いで飽和NH4Cl水溶液でクエンチした。周囲温度まで温めた後に、この反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。その有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0~100%のEtAOc/PEの勾配で溶出)により精製して、5-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-2-メチル-4-オキソピペリジン-1-カルボン酸ベンジルと3-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-2-メチル-4-オキソピペリジン-1-カルボン酸ベンジルとの混合物(2.4g)を得た。この物質を、氷浴内で冷却しながらDAST(8mL、61mmol)で処理した。得られた溶液を0℃で15分間撹拌し、次いで周囲温度まで昇温させ、そして5時間撹拌した。この溶液を、氷/水/NaHCO3/DCMの撹拌混合物に、注意深く滴下により注いだ。30分後、その有機相を単離し、そしてブラインで洗浄した。その有機物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮した。この粗製混合物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0~100%のEtOAc-PEの勾配で溶出)により精製して、無色油状物を得(1.5g)、このうちの540mgをエタノール(15mL)に溶解させ、そしてヒドラジン水和物(100μL、2.0mmol)を添加した。この混合物を還流下で3時間加熱し、次いで周囲温度まで冷却した。得られた懸濁物を濾過し、そしてその濾液を、予め湿らせたイオン交換カートリッジに直接注いだ。このカートリッジをメタノールで洗浄し、そして生成物を2Mのメタノール性アンモニア溶液で溶出した。その濾液を減圧下で濃縮して、淡黄色油状物(300mg)を得た。この物質をDCM(3mL)に溶解させ、そしてEt3N(200μL、1.4mmol)をN2下で添加した。この溶液を氷浴内で冷却し、そしてメタンスルホニルクロリド(100μL、1.3mmol)を添加した。5分後、この冷却浴を外し、そしてこの混合物を周囲温度で2時間撹拌した。この溶液をDCMおよび飽和NaHCO3水溶液で希釈した。5分間撹拌した後に、その有機相を、相分離カートリッジを使用して単離した。減圧中で濃縮した後に、その残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0~100%の[EtOAc中10%のMeOH]-PEの勾配で溶出)により精製して、淡黄色油状物(150mg)を得た。この物質をDCM(3mL)中に取り、そしてPd(OAc)2(40mg、0.18mmol)、Et3SiH(150μL、0.94mmol)およびEt3N(100μL、0.72mmol)を添加した。この反応混合物を周囲温度で1時間撹拌し、次いでMeOHで希釈した。これを、予め湿潤させたイオン交換カートリッジに添加した。このカートリッジをMeOHで洗浄し、次いで生成物を2Mのメタノール性NH3溶液で溶出した。その濾液を減圧下で濃縮して、N-((4,4-ジフルオロ-2-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド A58とN-((4,4-ジフルオロ-6-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド A59との混合物を含む褐色油状物(70mg)を得、これを次の工程に直接持ち越した;MS m/z: 234 (M+H)+。
DEAD(810μL、5.1mmol)を、PPh3(2.0g、7.7mmol)、(3-メチルピラジン-2-イル)メタノール(300mg、2.42mmol)およびN-メチルスルホニルカルバミン酸tert-ブチル(1.1g、5.6mmol)のDCM(15mL)中の溶液に滴下により添加した。この溶液を周囲温度で36時間撹拌した。得られた懸濁物をDCMおよび飽和NaHCO3水溶液で希釈した。5分間撹拌した後に、その有機相を、相分離カートリッジを使用して単離し、次いで減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0~100%のEtOAc-PEの勾配で溶出)により精製して、((3-メチルピラジン-2-イル)メチル)(メチルスルホニル)カルバミン酸tert-ブチルを白色固体として得た(1.0g)。
((3-メチルピラジン-2-イル)メチル)(メチルスルホニル)カルバミン酸tert-ブチル(500mg、1.66mmol)を3Mのメタノール性HCl溶液(20mL)に溶解させ、そしてPtO2(200mg、0.9mmol)を添加した。この反応混合物をParr水素化器内で18時間、60psiのH2の圧力下で振盪した。この混合物を濾過し、そしてその触媒をメタノールで洗浄した。その濾液を減圧下で濃縮して、((3-メチルピペラジン-2-イル)メチル)(メチルスルホニル)カルバミン酸tert-ブチル A60をオフホワイトの固体として得(500mg、79%)、これを精製せずに次の反応に直接持ち越した(ビス-HCl塩を仮定);MS m/z: 308 (M+H)+。
(3R,5S)-3-(アミノメチル)-4,4-ジフルオロ-5-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(100mg、0.34mmol)(A46を参照のこと)およびスルファミド(81mg、0.84mmol)を1,4-ジオキサン(1mL)にN2下で溶解させた。この反応混合物を100℃まで加熱し、そして16時間撹拌した。この反応物を冷却し、そしてEtOAcと水との間で分配した。その層を分離し、そしてその水相をEtOAcで抽出した(2回)。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮して黄色油状物(147mg)にした;MS m/z: 378 (M+H)+。
この物質をDCM(2mL)に溶解させ、そしてDIPEA(190μL、1.1mmol)、次いでEt3SiH(340μL、2.13mmol)を添加した。この混合物をN2で脱気し、そしてPd(OAc)2(32mg、0.14mmol)をN2下で添加した。15分後、この混合物をDCMで希釈し、そしてGF/C紙で濾過した。その濾液を、DCM、次いでDCM-MeOH(1:1)で洗浄しながらイオン交換カートリッジに装填し、そして生成物を2Mのメタノール性アンモニア溶液で溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、(3S,5S)-4,4-ジフルオロ-3-メチル-5-[(スルファモイルアミノ)メチル]ピペリジン A61を無色ガラス状物質として得た(43mg、49%);1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 6.57 (d, 3H), 3.23 (d, 1H),
2.93 - 2.85 (m, 1H), 2.74 - 2.66 (m, 1H), 2.25 (q, 2H), 2.08 - 1.80 (m, 2H), 0.89 (d, 3H); MS m/z: 244 (M+H)+。
2.93 - 2.85 (m, 1H), 2.74 - 2.66 (m, 1H), 2.25 (q, 2H), 2.08 - 1.80 (m, 2H), 0.89 (d, 3H); MS m/z: 244 (M+H)+。
3-(2-ブロモエチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(270mg、0.92mmol)をEtOH(2mL)および水(2mL)に懸濁させ、そしてNa2SO3(233mg、1.85mmol)を添加した。この混合物を還流下で16時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮乾固させた。その残渣をMeCN/水中に取り、そして凍結乾燥させて、白色粉末(406mg)を得た。この物質を、反応管内でSOCl2(2.0mL、27.4mmol)にN2下で懸濁させた。この反応混合物を80℃まで加熱し、そして16時間撹拌した。この混合物を周囲温度まで冷却し、そして減圧中で濃縮した。この反応物を水性NH4OH(3mLの30%w/v溶液)で周囲温度で処理し、そしてNMP(2mL)を添加してこの混合物を可溶化させた。1時間後、この混合物を減圧中で濃縮し、そして得られた懸濁物を濾過して無機塩を除去した。得られた透明な2-(ピペリジン-3-イル)エタン-1-スルホンアミド A62のNMP溶液を次の反応で直接使用した;MS m/z: 193 (M+H)+。
CBr4(3.05g、9.2mmol)を、2-(2-ヒドロキシエチル)モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル(1.42g、6.14mmol)、PPh3(1.53g、5.83mmol)およびイミダゾール(835mg、12.3mmol)のDCM(30mL)中の撹拌溶液に窒素の雰囲気下で0℃で添加し、そしてこの反応混合物を、17時間かけて周囲温度まで昇温させた。この反応混合物をDCMで希釈し、水(2回)およびブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0~30%のEtOAc-PE)により精製して、2-(2-ブロモエチル)モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル(951mg、55%)を白色固体として得た;1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 3.88 (d, 2H), 3.88 (br s, 1H), 3.60 - 3.50 (m, 4H), 2.94 (s, 1H), 2.64 (s, 1H), 2.09 - 2.02 (m, 1H), 1.98 - 1.92 (m, 1H), 1.49 (s, 9H); MS m/z: 194 (M-Boc)+。
2-(2-ブロモエチル)モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル(250mg、0.85mmol)をEtOH(2mL)および水(2mL)に懸濁させ、そしてNa2SO3(214mg、1.70mmol)を添加した。この混合物を還流下で16時間撹拌した。この反応混合物を濃縮乾固させ、そしてその残渣をMeCN/水中に取り、そしてフリーズドライさせて、白色粉末(330mg)を得、これをさらに精製せずに次の反応に持ち越した。この物質をSOCl2(2mL、27.4mmol)にN2下で懸濁させた。この混合物を80℃まで加熱し、そして16時間撹拌した。この混合物を周囲温度まで冷却し、減圧中で濃縮し、そしてその残渣を水性NH4OH(3mLの30%w/v)で周囲温度で処理した。NMP(2mL)を添加してこの混合物を可溶化させた。1時間後、この混合物を減圧中で濃縮して水性アンモニアを除去し、そして得られた懸濁物を濾過して無機塩を除去した。得られた2-(モルホリン-2-イル)エタン-1-スルホンアミド A63の透明なNMP溶液を次の反応で直接使用した;MS m/z: 195 (M+H)+。
5-ヒドロキシ-2-メチル-ピリジン-3-カルボン酸エチル(500mg、2.8mmol)およびPtO2(300mg、1.3mmol)の、3Mのメタノール性HCl(30mL、90mmol)中の混合物を、Parr水素化器内で60psiのH2の圧力で18時間振盪した。この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、5-ヒドロキシ-2-メチル-ピペリジン-3-カルボン酸エチル塩酸塩を黄色油状物として得(800mg)、これを次の工程に直接持ち越した。
クロロギ酸ベンジル(1.9mL、13.1mmol)を、5-ヒドロキシ-2-メチル-ピペリジン-3-カルボン酸エチル塩酸塩(2.5g、11.2mmol)および炭酸カリウム(15g、109mmol)の、EtOAc(50mL)および水(25mL)中の懸濁物に添加した。この反応物を周囲温度で18時間激しく撹拌した。その有機相を分離して集め、そしてその水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を水およびおよびブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0~100%のEtOAc-PEの勾配で溶出)により精製して、5-ヒドロキシ-2-メチルピペリジン-1,3-ジカルボン酸1-ベンジル3エチルを無色油状物として得(270mg)、これをさらに精製せずに次の工程に直接持ち越した;MS m/z: 322 (M+H)+。
Dess-Martinペルヨージナン(360mg、0.85mmol)を、5-ヒドロキシ-2-メチルピペリジン-1,3-ジカルボン酸1-ベンジル3エチル(270mg、0.84mmol)のDCM(5mL)中の氷冷溶液にN2下で添加した。5分後、この冷却浴を外し、そしてこの混合物を周囲温度で24時間撹拌した。得られた懸濁物を、DCM、飽和NaHCO3水溶液および飽和Na2S2O3水溶液で希釈した。30分間撹拌した後に、その有機相を、相分離カートリッジを使用して単離し、そしてその濾液を減圧下で濃縮して、黄色油状物を得た。この物質をDAST(1.2mL、9.1mmol)で処理し、そして得られた溶液を周囲温度で4時間撹拌した。この溶液を、DCM、氷、水およびNaHCO3中の撹拌混合物に注意深く注いだ。10分間撹拌した後に、その有機相を、相分離カートリッジを使用して単離した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0~60%のEtOAc-PEの勾配で溶出)により精製して、無色油状物(110mg)を得、これをさらに精製せずに次の工程に持ち越した;MS m/z: 342 (M+H)+。
水素化ホウ素リチウム(200μLの2M、0.40mmol)を、5,5-ジフルオロ-2-メチル-ピペリジン-1,3-ジカルボン酸1-ベンジル3エチル(110mg、0.32mmol)のTHF(4mL)中の氷冷溶液にN2下で添加した。この溶液を18時間撹拌し、このとき温度が周囲まで上昇した。この反応混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチした。DCMをこの混合物に添加し、そしてその有機相を、相分離カートリッジを使用して単離した。その濾液を減圧下で濃縮して、褐色油状物(100mg)を得、これをさらに精製せずに次の反応に直接持ち越した;MS m/z: 300 (M+H)+。
DEAD(100μL、0.6351mmol)を、5,5-ジフルオロ-3-(ヒドロキシメチル)-2-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(100mg、0.33mmol)、PPh3(250mg、0.95mmol)およびN-メチルスルホニルカルバミン酸tert-ブチル(130mg、0.67mmol)のDCM(4mL)中の氷冷溶液にN2下で添加した。この反応混合物を周囲温度で20時間撹拌した。得られた懸濁物をDCMおよび飽和NaHCO3水溶液で希釈した。5分間撹拌した後に、その有機相を、相分離カートリッジを使用して単離した。その濾液を減圧下で濃縮し、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0~100%のEtOAc-PEの勾配で溶出)により精製して、無色油状物(120mg)を得た。この物質をDCM(5mL)中に取り、、そしてPd(OAc)2(25mg、0.11mmol)、Et3SiH(100μL、0.63mmol)およびEt3N(70μL、0.50mmol)を添加した。この混合物を周囲温度で1時間撹拌し、次いでMeOHで希釈した。この溶液を、メタノールで洗浄しながら、予め湿らせたイオン交換カートリッジに注ぎ、次いで生成物を2Mのメタノール性NH3溶液で溶出した。その濾液を濃縮して、((5,5-ジフルオロ-2-メチルピペリジン-3-イル)メチル)(メチルスルホニル)カルバミン酸tert-ブチル A64を褐色油状物として得(70mg)、これをさらに精製せずに次の反応に持ち越した;MS m/z: 343 (M+H)+。
1-[(4R)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]エタノン(2.4g、16.7mmol)をDCE(132mL)に溶解させた。酢酸(5.2mL、91.6mmol)およびベンジルアミン(10.0mL、91.6mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で30分間撹拌し、次いで0℃まで冷却した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(14.1g、66.6mmol)を25分間かけて滴下により添加した。この反応混合物を16時間撹拌し、この間にその温度は周囲温度まで上昇した。飽和NaHCO3水溶液を添加し、そしてこの混合物をDCMで抽出した(2回)。合わせた有機物をNaHCO3溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、20~80%のEtOAc-PEの勾配で溶出)により精製した。2つのジアステレオマーを、約2:1の比で単離した:(少ないほうの)ジアステレオマー1(800mg);1H NMR (400 MHz,
メタノール-d4) δ 7.41 - 7.21 (m, 5H), 4.85 (s, 2H), 4.05 (dd, 1H), 3.98 - 3.88 (m, 2H), 3.72 (d, 1H), 3.66 (dd, 1H), 2.71 (dq, 1H),
1.33 (d, 6H), 1.03 (d, 3H);(多いほうの)ジアステレオマー2(2.9g、
1当量のBnNH2を含有);1H NMR (400 MHz, メタノール- d4) δ 7.44 - 7.20 (m, 10H, 5H from BnNH2), 4.09 - 4.01 (m, 2H), 3.88 (d, 1H), 3.82 - 3.77 (m, 1H), 3.76 - 3.70 (m, 3H, 2H from BnNH2), 2.89 - 2.70 (m, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.33 (d, 3H), 1.12 (d, 3H)。
メタノール-d4) δ 7.41 - 7.21 (m, 5H), 4.85 (s, 2H), 4.05 (dd, 1H), 3.98 - 3.88 (m, 2H), 3.72 (d, 1H), 3.66 (dd, 1H), 2.71 (dq, 1H),
1.33 (d, 6H), 1.03 (d, 3H);(多いほうの)ジアステレオマー2(2.9g、
1当量のBnNH2を含有);1H NMR (400 MHz, メタノール- d4) δ 7.44 - 7.20 (m, 10H, 5H from BnNH2), 4.09 - 4.01 (m, 2H), 3.88 (d, 1H), 3.82 - 3.77 (m, 1H), 3.76 - 3.70 (m, 3H, 2H from BnNH2), 2.89 - 2.70 (m, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.33 (d, 3H), 1.12 (d, 3H)。
ジアステレオマー1(100mg、0.42mmol)をDCM(4mL)にN2下で溶解させた。Et3N(150μL、1.1mmol)を添加し、そしてこの混合物を氷浴内で冷却した。2-ブロモアセチルブロミド(75μL、0.85mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度まで昇温させた。45分後、この反応混合物をDCMで希釈し、そして水で洗浄した(2回)。その有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮して褐色油状物(110mg)にし、これをさらに精製せずに次の工程に持ち越した;MS m/z: 357 (M+H)+。
4-メチルベンゼンスルホン酸水和物(150μL、0.84mmol)を、N-ベンジル-2-ブロモ-N-[1-[(4S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-イル]エチル]アセトアミド(600mg、1.68mmol)のMeOH(6mL)中の溶液に添加し、そしてこの混合物を周囲温度で16時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をEtOAcに溶解させ、そして飽和水性NaHCO3で洗浄した(2回)。その水相をEtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮して、油状物(530mg)を得、これを次の工程に直接持ち越した;MS m/z: 317 (M+H)+。
NaH(100mg、4.2mmol)を、N-ベンジル-2-ブロモ-N-[(2S)-2,3-ジヒドロキシ-1-メチル-プロピル]アセトアミド(530mg、1.68mmol)のTHF(11mL)中の溶液に添加し、そしてこの反応物を周囲温度で100分間撹拌した。この反応を、水をゆっくりと添加することによりクエンチし、そしてこの混合物を酢酸エチルで抽出した。その有機相を乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣(200mg)を次の反応に直接持ち越した;MS m/z: 236 (M+H)+。
BH3.THF(4.25mLの1M、4.25mmol)を、(6S)-4-ベンジル-6-(ヒドロキシメチル)-5-メチル-モルホリン-3-オン(200mg、0.85mmol)のTHF(3mL)中の溶液に、N2下で0℃で撹拌しながら添加した。添加が完了した後に、この氷浴を外し、そしてこの反応混合物を周囲温度で40分間撹拌した。この反応混合物を氷浴内で冷却し、そして発泡が観察されなくなるまでMeOHを添加した。この反応混合物を濃縮し、そしてその残渣をMeOH中に取り、MeOHで洗浄しながら、イオン交換カートリッジに通し、そして生成物をメタノール性アンモニア溶液で溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、油状物(140mg)を得、これを次の工程に直接持ち越した;1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 7.45 - 7.17 (m, 5H),
4.15 (d, 1H), 3.80 (ddd, 1H), 3.74 (dd, 1H), 3.67 (dd, 1H), 3.65 - 3.57 (m, 1H), 3.33 (p, 1H), 3.25 (ddd, 1H), 3.20 (d, 1H), 2.61 (dt, 1H), 2.39 (dq, 1H), 2.25 (td, 1H), 1.24 (d, 3H)。
4.15 (d, 1H), 3.80 (ddd, 1H), 3.74 (dd, 1H), 3.67 (dd, 1H), 3.65 - 3.57 (m, 1H), 3.33 (p, 1H), 3.25 (ddd, 1H), 3.20 (d, 1H), 2.61 (dt, 1H), 2.39 (dq, 1H), 2.25 (td, 1H), 1.24 (d, 3H)。
[(2S)-4-ベンジル-3-メチル-モルホリン-2-イル]メタノール(140mg、0.63mmol)、C担持Pd、湿潤、Degussa 10%w/w(30mg、0.29mmol)および3Mのメタノール性HCl(6mL)の混合物を水素の雰囲気下に置き、そして周囲温度で16時間撹拌した。この反応混合物をセライトで濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮乾固させた。その残渣である((2S)-3-メチルモルホリン-2-イル)メタノール A65(103mg)を、そのHCl塩が定量的収率で単離されたと仮定して、精製も特徴付けもせずに、次の反応に持ち越した。
エピマーA66を、還元的アミノ化反応の多いほうの生成物(ジアステレオマー2)から、上記と同じ方法で調製し、そしてそのHCl塩が定量的収率で単離されたと仮定して、精製せずに次の反応に持ち越した;1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 4.14 (ddd,
1H), 3.91 - 3.77 (m, 2H), 3.70 - 3.61 (m, 2H), 3.53 (dd, 1H), 3.37 (s, 1H), 3.12 (dt, 1H), 1.39 (d, 3H)。
1H), 3.91 - 3.77 (m, 2H), 3.70 - 3.61 (m, 2H), 3.53 (dd, 1H), 3.37 (s, 1H), 3.12 (dt, 1H), 1.39 (d, 3H)。
3-(アミノメチル)オキセタン-3-オール(1.0g、9.7mmol)、ベンズアルデヒド(1.2mL、11.8mmol)および粉砕した4ÅのMS(1g)のDCE(30mL)中の混合物を周囲温度で1.5時間撹拌した。NaBH(OAc)3(4.1g、19.4mmol)を添加し、そしてこの反応物を周囲温度でさらに19時間撹拌した。この混合物をセライトで濾過し(DCMで洗浄)、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をイオン交換カートリッジに通し、そしてMeOH/DCMの混合物で洗浄した。生成物を、このカートリッジをMeOH/DCMの混合物中2MのNH3で洗浄することにより溶出した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0~5%の(MeOH中10%のNH4OH)/DCMの勾配で溶出)により精製して、3-[(ベンジルアミノ)メチル]オキセタン-3-オール(1.02g、55%)を淡黄色油状物として得た;1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d)
δ 7.30 - 7.20 (m, 5H), 4.59 - 4.58 (m, 2H), 4.36 - 4.34 (m, 2H), 3.77 (s, 2H), 2.99 (s, 2H); MS m/z: 194 (M+H)+。
δ 7.30 - 7.20 (m, 5H), 4.59 - 4.58 (m, 2H), 4.36 - 4.34 (m, 2H), 3.77 (s, 2H), 2.99 (s, 2H); MS m/z: 194 (M+H)+。
3-[(ベンジルアミノ)メチル]オキセタン-3-オール(1.02g、5.28mmol)のトルエン(15mL)中の溶液を2-(クロロメチル)オキシラン(540μL、6.90mmol)および過塩素酸リチウム(730mg、6.86mmol)で処理し、そしてこの混合物を周囲温度で17時間撹拌した。この混合物をEtOAcで希釈し、そして水で洗浄した(2回)。合わせた水層をEtOAcで抽出し(2回)、そして合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をMeOH(5mL)に溶解させ、ナトリウムメトキシド(715mg、13.2mmol)を添加し、そしてこの反応物を還流下で23時間加熱した。この反応物を周囲温度まで冷却し、そして飽和水性NH4Clの添加によりクエンチした。その水層を水で希釈して塩を溶解させ、そしてEtOAcで抽出し(3回)、そして合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0~100%のEtOAc-PEの勾配で溶出)により精製して、(8-ベンジル-2,5-ジオキサ-8-アザスピロ[3.5]ノナン-6-イル)メタノール(381mg、29%)を無色油状物として得た;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.37 - 7.31 (m, 4H), 7.29 - 7.26 (m, 1H), 4.68 (t, 1H), 4.50 (dd, 1H), 4.37 (d, 1H), 4.33 (d, 1H), 4.23 (d, 1H), 3.53 (q, 1H), 3.48 - 3.41 (m, 1H), 3.35 - 3.28 (m, 2H), 3.05 (dd, 1H), 2.73 (dt, 1H), 2.02 (dd, 1H), 1.81 (dd, 1H); MS m/z: 251 (M+H)+。
(8-ベンジル-2,5-ジオキサ-8-アザスピロ[3.5]ノナン-6-イル)メタノール(380mg、1.52mmol)、C担持Pd、湿潤、Degussa 10%w/w(60mg、0.56mmol)および3Mのメタノール性HCl(15mL、45mmol)の混合物を水素の雰囲気下に置き、そして周囲温度で3時間撹拌した。その触媒を、MeOHで洗浄しながらセライトで濾過することにより除去し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をイオン交換カートリッジに通し、そしてMeOH/DCMの混合物で洗浄した。生成物を、このカートリッジをMeOH/DCMの混合物中2MのNH3で洗浄することにより溶出し、そしてその溶媒を減圧中で除去して、2,5-ジオキサ-8-アザスピロ[3.5]ノナン-6-イルメタノール A67(243mg、100%)を無色油状物として得た;MS m/z: 160 (M+H)+。
A67についての上記と同じ方法を使用して、(4-オキサ-7-アザスピロ[2.5]オクタン-5-イル)メタノール A68を、1-(アミノメチル)シクロプロパノールを3-(アミノメチル)オキセタン-3-オールの代わりに使用して調製した;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 4.53 - 4.51 (m, 1H), 3.48 - 3.43 (m, 1H),
3.32 - 3.23 (m, 2H), 3.03 (dd, 1H), 2.86 (ddd, 1H), 2.39 (dd, 1H), 2.16 (d, 1H), 0.69 - 0.65 (m, 1H), 0.54 - 0.39 (m, 3H); MS m/z:
144 (M+H)+。
3.32 - 3.23 (m, 2H), 3.03 (dd, 1H), 2.86 (ddd, 1H), 2.39 (dd, 1H), 2.16 (d, 1H), 0.69 - 0.65 (m, 1H), 0.54 - 0.39 (m, 3H); MS m/z:
144 (M+H)+。
調製64: N-((4-ヒドロキシ-4,6-ジメチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド A69とN-((4-ヒドロキシ-2,4-ジメチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド A70との混合物。
LiHMDS(10mLの1M溶液、10mmol)を、-78℃に冷却した2-メチル-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(2.0g、8.1mmol)のTHF(40mL)中の溶液に、N2下で滴下により添加した。50分後、2-(クロロメチル)イソインドリン-1,3-ジオン(2.1g、10.7mmol)のTHF(約30mL)中の溶液をこの反応混合物に5分間かけて添加した。この溶液を2時間撹拌し、次いで飽和NH4Cl水溶液でクエンチした。この反応混合物を周囲温度まで温め、EtOAcで希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。その有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0~100%のEtOAc-PEの勾配で溶出)により精製して、位置異性体の混合物(溶離したまま)(1.7g)を得た;MS m/z: 407 (M+H)+。この物質をトルエン(15mL)に溶解させ、そしてエチレングリコール(330μL、5.92mmol)および4-メチルベンゼンスルホン酸水和物(20mg、0.11mmol)を添加した。この混合物を還流下で18時間加熱し、次いで周囲温度まで冷却した。この反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。その有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0~100%のEtOAc-PEの勾配で溶出)により精製して、無色油状物(480mg)を得た;MS
m/z: 451 (M+H)+。この物質をエタノール(7mL)に溶解させ、そしてヒドラジン水和物(250μLの50%w/v、2.5mmol)を添加した。この混合物を還流下で2時間加熱し、次いで周囲温度まで冷却した。得られた懸濁物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、白色固体を得た。この残渣をDCM(5mL)に溶解させ、そしてEt3N(200μL、1.44mmol)をN2下で添加した。この溶液を氷浴内で冷却し、そしてメタンスルホニルクロリド(100μL、1.29mmol)を添加した。5分後、この冷却浴を外し、そしてこの反応混合物を周囲温度で18時間撹拌した。得られた懸濁物をDCMおよび飽和NaHCO3水溶液で希釈した。5分間撹拌した後に、その有機相を、相分離カートリッジを使用して単離した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0~100%のEtOAc-PEの勾配で溶出)により精製して、ガム状物質(240mg)を得た;MS m/z: 399 (M+H)+。この物質をTHF(4mL)に溶解させ、そして水性HCl(1.5mLの2M溶液、3.0mmol)で処理した。この混合物を還流下で18時間加熱し、次いで周囲温度まで冷却した。この反応混合物をEtOAcで希釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。その有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0~100%のEtOAc-PEの勾配で溶出)により精製して、無色ガム状物質(120mg)を得た;MS m/z: 355 (M+H)+。この物質をTHF(3mL)にN2下で溶解させ、そしてこの溶液を氷浴内で冷却した。MeMgBr(Et2O中3Mの溶液を300μL、0.90mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を2時間撹拌した。この反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、次いでEtOAcで希釈した。その有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮して、無色油状物を得た。この残渣をDCM(3mL)中に取った。Et3N(100μL、0.72mmol)、Et3SiH(100μL、0.63mmol)およびPd(OAc)2(76mg、0.34mmol)を順番に、この反応混合物に添加した。周囲温度で90分間撹拌した後に、この溶液をSCX-2カートリッジに装填した。このカートリッジをMeOH/DCMの混合物で洗浄し、次いで生成物を2Mのメタノール性アンモニア溶液で溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、N-((4-ヒドロキシ-4,6-ジメチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド
A69とN-((4-ヒドロキシ-2,4-ジメチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド A70との混合物(70mg)を得; MS m/z: 237
(M+H)+;これをさらに精製も特徴付けもせずに次の反応に持ち越した。
m/z: 451 (M+H)+。この物質をエタノール(7mL)に溶解させ、そしてヒドラジン水和物(250μLの50%w/v、2.5mmol)を添加した。この混合物を還流下で2時間加熱し、次いで周囲温度まで冷却した。得られた懸濁物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、白色固体を得た。この残渣をDCM(5mL)に溶解させ、そしてEt3N(200μL、1.44mmol)をN2下で添加した。この溶液を氷浴内で冷却し、そしてメタンスルホニルクロリド(100μL、1.29mmol)を添加した。5分後、この冷却浴を外し、そしてこの反応混合物を周囲温度で18時間撹拌した。得られた懸濁物をDCMおよび飽和NaHCO3水溶液で希釈した。5分間撹拌した後に、その有機相を、相分離カートリッジを使用して単離した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0~100%のEtOAc-PEの勾配で溶出)により精製して、ガム状物質(240mg)を得た;MS m/z: 399 (M+H)+。この物質をTHF(4mL)に溶解させ、そして水性HCl(1.5mLの2M溶液、3.0mmol)で処理した。この混合物を還流下で18時間加熱し、次いで周囲温度まで冷却した。この反応混合物をEtOAcで希釈し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。その有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0~100%のEtOAc-PEの勾配で溶出)により精製して、無色ガム状物質(120mg)を得た;MS m/z: 355 (M+H)+。この物質をTHF(3mL)にN2下で溶解させ、そしてこの溶液を氷浴内で冷却した。MeMgBr(Et2O中3Mの溶液を300μL、0.90mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を2時間撹拌した。この反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、次いでEtOAcで希釈した。その有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮して、無色油状物を得た。この残渣をDCM(3mL)中に取った。Et3N(100μL、0.72mmol)、Et3SiH(100μL、0.63mmol)およびPd(OAc)2(76mg、0.34mmol)を順番に、この反応混合物に添加した。周囲温度で90分間撹拌した後に、この溶液をSCX-2カートリッジに装填した。このカートリッジをMeOH/DCMの混合物で洗浄し、次いで生成物を2Mのメタノール性アンモニア溶液で溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、N-((4-ヒドロキシ-4,6-ジメチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド
A69とN-((4-ヒドロキシ-2,4-ジメチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド A70との混合物(70mg)を得; MS m/z: 237
(M+H)+;これをさらに精製も特徴付けもせずに次の反応に持ち越した。
3-(クロロメチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(500mg、2.14mmol)、NaSMe(3mLの20%w/v、8.56mmol)およびKI(355mg、2.14mmol)のエタノール(10mL)中の混合物を80℃で22時間撹拌した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、次いで減圧中で濃縮した。その残渣を、EtOAcと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。その有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮して、生成物を淡褐色油状物として得(460mg、88%)、これをさらに精製も特徴付けもせずに、次の工程に持ち越した。
mCPBA(324mg、1.88mmol)を、3-(メチルスルファニルメチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(460mg、1.88mmol)のDCM(7mL)中の氷冷溶液にN2下で添加した。この反応混合物を20時間撹拌し、このとき温度が周囲まで上昇した。この反応混合物をDCMで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。その有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮して、淡褐色油状物を得(460mg)、これをさらに精製も特徴付けもせずに、次の工程で使用した;MS m/z: 262 (M+H)+。
3-(メチルスルフィニルメチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(5.5g、21.0mmol)、2,2,2-トリフルオロアセトアミド(5.2g、46.3mmol)、ジアセトキシヨードベンゼン(10.2g、31.6mmol)およびMgO(3.39g、84.2mmol)をDCM(250mL)中でN2合わせた。Rh2(OAc)4(0.9g、2.0mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で16時間撹拌した。この混合物を、MeOHおよびDCMで洗浄しながらセライトで濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をMeOH(5mL)およびMeCN/水(3:1)(5mL)中に取った。K2CO3(17.4g、126.0mmol)を添加し、そしてこの混合物を90℃で2時間撹拌した。この混合物をEtOAcで希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。その有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮して、3-[(メチルスルホンイミドイル)メチル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(5.96g、103%)を琥珀色油状物として得、これを次の工程に直接持ち越した;MS m/z: 277 (M+H)+。
DCM(3mL)中の3-[(メチルスルホンイミドイル)メチル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(600mg、2.17mmol)をTFA(1.7mL、21.7mmol)で処理した。この混合物を周囲温度で16時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、次いでMeOHに溶解させ、そしてイオン交換カートリッジに装填した。このカートリッジをMeOH/DCMで洗浄し、次いで生成物をメタノール性アンモニアで洗浄した。その濾液を減圧中で濃縮して、イミノ(メチル)(ピペリジン-3-イルメチル)-λ6-スルファノン A71(250mg、65%)を得た;1H NMR
(500 MHz, MeOH-d4) δ 3.34 - 3.24 (m, 1H), 3.19 - 3.10 (m, 2H), 3.10 - 3.07 (m, 3H), 3.05 - 2.97 (m, 1H), 2.60 (ddd, 1H), 2.52 - 2.43 (m, 1H), 2.30 - 2.18 (m, 1H), 2.08 (ddtd, 1H), 1.75 (dq, 1H),
1.61 (dtq, 1H), 1.37 (dtd, 1H)。
(500 MHz, MeOH-d4) δ 3.34 - 3.24 (m, 1H), 3.19 - 3.10 (m, 2H), 3.10 - 3.07 (m, 3H), 3.05 - 2.97 (m, 1H), 2.60 (ddd, 1H), 2.52 - 2.43 (m, 1H), 2.30 - 2.18 (m, 1H), 2.08 (ddtd, 1H), 1.75 (dq, 1H),
1.61 (dtq, 1H), 1.37 (dtd, 1H)。
トリフルオロメタンスルホン酸トリフルオロメチルスルホニル(DCM中1Mを1.1mL、1.1mmol)を、氷浴内で冷却した3-(アミノメチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(200mg、0.93mmol)およびDIPEA(490μL、2.80mmol)のDCM(5mL)中の溶液に添加した。この反応混合物を16時間撹拌し、この間にその温度が周囲まで上昇し、次いで減圧中で濃縮し、そしてその残渣をDCMと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。その有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をDCM(5mL)に溶解させ、そしてTFA(1.4mL、18.7mmol)を添加した。周囲温度で1時間撹拌した後に、この反応混合物を減圧中で濃縮して、黄色油状物を得た。その残渣をMeOH中に取り、そしてイオン交換カートリッジに装填した。このカートリッジをMeOH/DCMの混合物で洗浄し、次いで生成物を2Mのメタノール性アンモニア溶液で溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、1,1,1-トリフルオロ-N-(ピペリジン-3-イルメチル)メタンスルホンアミド A72を黄色油状物として得、これは静置すると固化した(230mg、定量的収率);1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 3.48 - 3.37 (m, 1H), 3.33 (p, 2H), 3.30 (d, 1H), 3.15 (dd, 1H), 3.04 (dd,
1H), 2.86 (td, 1H), 2.64 (t, 1H), 2.00 - 1.82 (m, 3H), 1.79 - 1.62 (m, 1H), 1.38 - 1.21 (m, 1H)。
1H), 2.86 (td, 1H), 2.64 (t, 1H), 2.00 - 1.82 (m, 3H), 1.79 - 1.62 (m, 1H), 1.38 - 1.21 (m, 1H)。
5-ヒドロキシピペリジン-1,3-ジカルボン酸O1-ベンジルO3-メチル(45.2mLの1M、45.2mmol)に、DMF(40mL)中のtert-ブチル-クロロ-ジメチル-シラン:イミダゾール(3.95g、18.1mmol)を添加した。この混合物を周囲温度で撹拌した。2時間後、TBSCl(2.72g、18.1mmol)を添加し、そしてこの混合物をさらに2時間撹拌した。この反応混合物をEtOAcと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。その有機層を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮して、5-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシピペリジン-1,3-ジカルボン酸O1-ベンジルO3-メチル(7.36g、定量的収率)を琥珀色油状物として得、これを次の工程に直接持ち越した;MS m/z: 408 (M+H)+。
5-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシピペリジン-1,3-ジカルボン酸O1-ベンジルO3-メチル(7.36g、18.1mmol)の、THF(50mL)およびMeOH(5mL)中の溶液をNaBH4(2.05g、54.2mmol)でN2下で処理した。2時間後、NaBH4(680mg、18.1mmol)を添加し、そしてさらに2時間後、この反応混合物を、水(2mL)の添加によりクエンチし、そしてEtOAcで希釈した。この混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(2回)、次いでブラインで洗浄した。その有機相を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして濃縮して、3-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-5-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(6.86g)を得、これを、定量的収率を仮定して、さらに精製せずに次の反応に直接持ち越した;MS m/z: 380 (M+H)+。
3-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-5-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(6.86g、18.1mmol)およびEt3N(7.6mL、54.4mmol)のDCM(15mL)中の溶液をN2下で氷浴内で0℃まで冷却した。メタンスルホニルクロリド(1.5mL、20.0mmol)を滴下により添加した。20分後、この混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、そしてEtOAcで抽出した。その有機層を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮して、油状物(9g)を得、これを、定量的収率を仮定して、次の反応に直接持ち越した;MS m/z: 458 (M+H)+。
カリウムフタルイミド(2.86g、15.5mmol)および3-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-5-(メチルスルホニルオキシメチル)ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(7.86g、17.2mmol)のDMF(63mL)中の混合物を110℃で加熱した。3時間撹拌した後に、この反応物を周囲温度まで冷却し、そしてEtOAcと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。その有機層を分離し、そしてブライン(2回)で洗浄し、次いで乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮して、黄色固体を得、これをMeOH(20mL)に溶解させ、そして濃HCl(2.5mLの37%w/v、25.8mmol)で処理した。この反応物を2時間撹拌し、次いで減圧中で濃縮した。その残渣をDCMに懸濁させ、そして濾過した。その濾液をカラムクロマトグラフィー(シリカ、15~90%のEtOAc-PEの勾配で溶出)により精製して、3-[(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル]-5-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(1.86g、27%)を得た;MS
m/z: 395 (M+H)+。
m/z: 395 (M+H)+。
3-[(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル]-5-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(1.86g、4.71mmol)のDCM(20mL)中の溶液をN2下でDess-Martinペルヨージナン(7.0g、16.5mmol)で処理した。この混合物を窒素下で周囲温度で撹拌した。2時間後、さらなるDess-Martinペルヨージナン(2.0g、4.71mmol)を添加し、そしてこの混合物を5時間撹拌した。この反応を、1:1の飽和重炭酸ナトリウム水溶液/飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(20mL)の添加によりクエンチした。その有機層を分離し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をTHF(20mL)中にN2下で取った。この溶液を-78℃まで冷却し、そしてLiHMDS(THF中1Mの溶液を6.6mL、6.6mmol)を添加した。15分後、MeI(290μL、4.7mmol)を添加した。この添加が完了した後に、この冷却浴を外し、そしてこの反応混合物を周囲温度で3時間撹拌した。この反応混合物をEtOAcと飽和塩化アンモニウム水溶液との間で分配した。その有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0~50%のEtOAc-PEの勾配で溶出)により精製して、3-[(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル]-4-メチル-5-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(300mg、16%)を得た;MS m/z: 407 (M+H)+。
3-[(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル]-4-メチル-5-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(300mg、0.74mmol)をDCM(10mL)にN2下で溶解させた。この溶液を-78℃まで冷却し、そしてDAST(195μL、1.48mmol)を添加した。この混合物を周囲温度まで昇温させた。1時間撹拌した後に、DAST(195μL、1.476mmol)を添加し、そしてさらに2時間後、別のDAST(195μL、1.48mmol)を添加した。さらに2時間後、さらなるDAST(293μL、2.22mmol)を添加し、そして別のDAST(586μL、4.44mmol)をさらに3時間後に添加した。この反応物を16時間撹拌し、次いで氷と飽和重炭酸ナトリウム水溶液との混合物にゆっくりと添加した。この混合物をEtOAcで抽出した。その有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0~50%のEtOAc-ペトロールの勾配で溶出)により精製して、5-[(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル]-3,3-ジフルオロ-4-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(259mg)を得た;MS m/z: 429 (M+H)+。
EtOH(10mL)中の5-[(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル]-3,3-ジフルオロ-4-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(259mg、0.60mmol)をヒドラジン水和物(60μL、1.2mmol)で処理し、そしてこの混合物を還流下で16時間加熱した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、EtOAcで希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。その水相をEtOAcで抽出し、そして合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をDCM(15mL)およびEt3N(253μL、1.81mmol)に溶解させ、次いでメタンスルホニルクロリド(70μL、0.91mmol)を添加した。この溶液を周囲温度で1時間撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液の添加によりクエンチした。この混合物をDCMで抽出した(2回)。合わせた有機物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮して、所望の生成物(206mg)を得た;MS m/z: 377 (M+H)+。その残渣をMeOH(1.6mL)およびEtOAc(2.4mL)に溶解させた。Pd(OH)2(38mgの20%w/w、0.05mmol)を添加し、そしてこの混合物を脱気した(3回の減圧-N2サイクル)。N2をH2で置き換え(3回のサイクル)、そしてこの混合物を周囲温度で撹拌した。72時間後、この反応混合物を、MeOHで溶出しながらセライトで濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、N-((5,5-ジフルオロ-4-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド A73(127mg)を得、これをさらに精製せずに次の工程に持ち越した;MS m/z: 243 (M+H)+。
LiAlH4(THF中1Mの溶液を9.0mL、9.0mmol)を、2-エチルピリジン-3-カルボン酸(500mg、3.31mmol)のTHF(5mL)中の懸濁物にN2下で氷浴内で冷却しながら滴下により添加した。得られた溶液を1時間撹拌し、次いで水(0.35mL)、次いで水性NaOH(0.25mLの15%w/v溶液)、次いで水(1mL)を注意深く添加することによりクエンチした。10分間撹拌した後に、この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、無色油状物(250mg)を得た;MS m/z: 138 (M+H)+。この物質をDCM(10mL)に溶解させ、そしてN-メチルスルホニルカルバミン酸tert-ブチル(630mg、3.23mmol)およびPPh3(950mg、3.62mmol)を添加し、その後、DEAD(500μL、3.04mmol)を添加した。この反応混合物を周囲温度で18時間撹拌し、次いでEtOAcと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。5分間撹拌した後に、その有機相を、相分離カートリッジを使用して単離した。その溶媒を減圧中で除去し、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、DCM-EtOAcで溶出)により精製して、油状物を得、これをHCl(MeOH中3Mの溶液を10mL)中に取った。PtO2(150mg、0.66mmol)を添加し、そしてこの混合物をParr水素化器内で60psiのH2の圧力下で18時間振盪した。この反応混合物を、MeOHで洗浄しながら、予め湿らせたイオン交換カートリッジに注ぎ、次いで生成物を2Mのメタノール性NH3溶液で溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、N-((2-エチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド A74を無色油状物として得(70mg)、これをさらに精製せずに次の反応に直接持ち越した;MS m/z: 221 (M+H)+。
メタンスルホニルクロリド(700μL、9.00mmol)を、(5-メチル-3-ピリジル)メタンアミン(1.0g、8.2mmol)およびトリエチルアミン(1.25mL、9.0mmol)のDCM(33mL)中の溶液に周囲温度で添加した。1時間撹拌した後に、この反応混合物をDCM(30体積)で希釈し、そして飽和NaHCO3水溶液(2×50体積)で洗浄した。その有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして減圧中でエバポレートして、N-((5-メチルピリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミドを白色固体として得た(1.5g、92%);1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.41 - 8.35 (m, 1H), 8.34 - 8.28 (m, 1H), 7.72 (d, 1H),
4.29 (s, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.39 (s, 3H)。
4.29 (s, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.39 (s, 3H)。
N-((5-メチルピリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド(1.5g、7.49mmol)をMeOH(74mL)に溶解させた。HCl(MeOH中3Mの溶液を37.5mL、112mmol)およびPtO2(225mg、0.99mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を、Parr水素化器内で、60psiの水素の圧力下で16時間振盪した。この反応混合物をセライトで濾過し、そしてその濾液を濃縮した。その残渣をMeOH中に取り、そしてDCM/MeOHの混合物で洗浄しながらイオン交換カートリッジに装填し、次いで生成物を2Mのメタノール性アンモニア溶液で溶出した。その濾液を濃縮して、N-((5-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド A75を白色固体として(200mg、13%)、ジアステレオマーの混合物として得、これをさらに精製せずに次の反応に持ち越した;MS m/z: 207 (M+H)+。
DEAD(1.7mL、10.8mmol)を、PPh3(4.0g、15.3mmol)、(6-メチルピラジン-2-イル)メタノール(630mg、5.08mmol)およびN-メチルスルホニルカルバミン酸tert-ブチル(2.3g、11.8mmol)のDCM(30mL)中の溶液に滴下により添加した。この溶液を周囲温度で18時間撹拌した。得られた懸濁物をDCMおよび飽和NaHCO3水溶液で希釈した。5分間撹拌した後に、その有機相を、相分離カートリッジを使用して単離した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0~100%のEtOAc-PEの勾配で溶出)により精製して、白色固体(2.2g)を得た。この物質をメタノール性HCl(40mLの3M溶液、120mmol)に溶解させ、そしてPtO2(200mg、0.88mmol)を添加した。この反応混合物をH2の雰囲気下で18時間撹拌した。この反応混合物を、メタノールで洗浄しながら、予め湿らせたイオン交換カートリッジに直接装填し、次いで生成物を2Mのメタノール性アンモニア溶液で溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、((6-メチルピペラジン-2-イル)メチル)(メチルスルホニル)カルバミン酸tert-ブチル A76を白色固体として得(1.0g、45%)、これをさらに精製せずに次の反応に持ち越した;MS m/z: 308
(M+H)+。
(M+H)+。
3-(ヒドロキシメチル)-2-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(537mg、2.04mmol)をDCM(10mL)にN2下で溶解させ、そしてCBr4(1.15g、3.47mmol)を添加した。この溶液を氷浴内で冷却し、そしてPPh3(910mg、3.47mmol)を2回に分けて添加した。この反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで減圧中で濃縮した。その残渣をEtOAc(約100mL)で処理し、そして生じた白色固体を濾別した。その濾液をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をDCM中に取り、そしてカラムクロマトグラフィー(シリカ、0~5%のMeOH-DCMの勾配で溶出)により精製して、生成物を無色油状物として得た(412mg、62%);MS m/z: 326 (M+H)+。この物質をさらに特徴付けせずに持ち越した。
3-(ブロモメチル)-2-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(412mg、1.26mmol)をEtOH(5mL)および水(5mL)に懸濁させ、そしてNa2SO3(478mg、3.79mmol)を添加した。この反応混合物を80℃まで16時間加熱した。さらなるNa2SO3(500mg)を添加すると、その温度は100℃まで上昇した。2時間後、最後のNa2SO3(500mg)を、EtOH(5mL)および水(5mL)と一緒に添加した。この反応混合物を一晩撹拌し、次いで周囲温度まで冷却し、そして減圧中で濃縮した。その曇った溶液を、2MのHCl水溶液の添加によりおよそpH1まで酸性にし、次いで減圧中で濃縮乾固させた。生じた白色固体をMeOHで磨砕し、微細な沈殿物をGF/C紙で濾過し、そして透明な濾液を減圧中で濃縮乾固させた。生じた白色固体をEtOHで磨砕した。そのエタノール懸濁物を濾過し、そして上記のように濃縮して、白色固体(585mg)を得、定量的収率を仮定して次の反応に直接持ち越した;MS m/z: 328 (M+H)+。
(1-ベンジルオキシカルボニル-2-メチル-3-ピペリジル)メタンスルホン酸(413mg、1.26mmol)をSOCl2(5mL)に溶解させ、そしてこの混合物を80℃で16時間加熱した。この反応混合物を周囲まで冷却し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を氷浴内で冷却し、そして水性NH4OH(10mLの30%w/v)を添加した。この冷却浴を外し、そして得られた曇った溶液を周囲温度で3時間激しく撹拌した。この反応混合物をEtOAcと水との間で分配した。その層を分離し、そしてその水相をEtOAcで抽出した(2回)。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮した。生成物を蝋状固体として得(137mg、2工程で33%)、これをさらに精製せずに次の反応に直接持ち越した;MS m/z: 327 (M+H)+。
2-メチル-3-(スルファモイルメチル)ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(137mg、0.42mmol)をDCM(5mL)に溶解させ、そしてDIPEA(220μL、1.26mmol)を添加した。この混合物を脱気し(2回の減圧-N2サイクル)、そしてPd(OAc)2(38mg、0.17mmol)を添加した。この混合物を脱気し(2回のサイクル)、そしてEt3SiH(400μL、2.52mmol)を周囲温度で添加した。20分間撹拌した後に、この反応混合物をDCMで希釈し、そしてGF/C紙で濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をMeOH中に取り、そしてイオン交換カートリッジに装填した。このカートリッジをDCM、1:1のDCM-MeOHおよびMeOHで順番に洗浄した。その濾液を廃棄し、そして生成物を2Mのメタノール性アンモニア溶液で溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、(2-メチルピペリジン-3-イル)メタンスルホンアミド A77をガム状物質として得(52mg、64%)、これをさらに精製せずに次の工程に持ち越した;MS m/z: 193 (M+H)+。
NaBH4(1.2g、31.5mmol)を、3,6-ジメチルピラジン-2-カルボン酸メチル(1.0g、6.0mmol)の水(10mL)中の溶液に、氷浴内で冷却しながら添加した。5分後、この氷浴を外し、そしてこの溶液を周囲温度で1時間撹拌した。飽和K2CO3水溶液(20mL)およびエタノール(10mL)を添加し、そしてこの混合物をさらに2時間撹拌し、次いでEtOAcで抽出した(2回)。合わせた有機物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮して、橙色油状物を得(470mg、56%)、これを次の工程に直接持ち越した;MS m/z: 139 (M+H)+。
メタンスルホニルクロリド(350μL、4.52mmol)を、(3,6-ジメチルピラジン-2-イル)メタノール(470mg、3.40mmol)およびEt3N(700μL、5.02mmol)のDCM(7mL)中の氷冷溶液にN2下で添加した。5分後、この氷浴を外し、そしてこの溶液を周囲温度で2時間撹拌した。得られた懸濁物をDCMおよび飽和NaHCO3水溶液で希釈した。5分間撹拌した後に、その有機相を、相分離カートリッジを使用して単離した。その濾液を減圧下で濃縮して、黄色油状物を得、これをDMF(7mL)中に取った。炭酸カリウム(1.5g、10.9mmol)およびメタンスルホンアミド(800mg、8.41mmol)を添加し、そしてこの反応混合物をN2下で80℃で18時間撹拌した。この反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。その有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、5~100%の(EtOAc/MeOH/Et3N 90-10-1)-ペトロールの勾配で溶出)により精製して、黄色油状物を得、これをメタノール性HCl(10mLの3M溶液30mmol)中に取った。PtO2(150mg、0.66mmol)を添加し、そしてこの反応混合物をH2下で18時間撹拌した。この反応混合物をセライトで濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、N-((3,6-ジメチルピペラジン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド A78を黄色ガム状物質として得(460mg)、これを、そのビスHCl塩が定量的収率で単離されたと仮定して、さらに精製せずに次の反応に持ち越した;MS m/z: 222 (M+H)+。
3-フルオロアゼチジン塩酸塩(739mg、6.63mmol)をMeOH(10mL)に溶解させ、そしてDIPEA(1.21mL、6.96mmol)をN2下で添加した。この溶液を10分間撹拌し、次いで5-オキソピペリジン-1,3-ジカルボン酸O1-tert-ブチルO3-エチル(899mg、3.31mmol)のMeOH(10mL)中の溶液を添加した。この反応混合物を氷浴内で冷却し、そしてNaBH(OAc)3(2.11g、9.94mmol)を少しずつ添加した。この反応混合物を16時間撹拌し、このとき温度が周囲まで上昇した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をDCMとブラインとの間で分配した。その層を分離し、そしてその水相をEtOAcで抽出した(2回)。合わせた有機物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をDCM中に取り、そしてカラムクロマトグラフィー(シリカ、0~100%のEtOAc-PEの勾配で溶出)により精製して、生成物を淡黄色油状物として得た(654mg、60%);MS m/z: 331 (M+H)+。この物質をさらに特徴付けせずに次の工程に持ち越した。
5-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)ピペリジン-1,3-ジカルボン酸O1-tert-ブチルO3-エチル(654mg、1.98mmol)をTHF(10mL)にN2下で溶解させ、そしてこの溶液を氷浴内で冷却した。LiAlH4(THF中1Mの溶液を2.2mL、2.2mmol)をゆっくりと添加した。1時間後、この反応を、水(約5mL)を滴下により添加することによりクエンチした。この反応混合物を濃縮し、そしてその残渣をEtOAcと水との間で分配し、次いでGF/C紙で濾過した。その濾液を分離し、そしてその水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮して、生成物を無色油状物として得た(552mg、97%);MS m/z: 289 (M+H)+。この生成物を次の反応に直接持ち越した。
3-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)-5-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(552mg、1.91mmol)をDCM(6mL)にN2下で溶解させた。この溶液を氷浴内で冷却し、そしてDIPEA(500μL、2.87mmol)、次いでメタンスルホニルクロリド(180μL、2.326mmol)を添加した。この反応混合物を16時間撹拌し、このとき温度が周囲まで上昇した。この反応混合物をDCMおよび飽和水性NaHCO3で希釈し、その層を分離し、そしてその水相をDCMで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣(淡褐色油状物、660mg)をDMF(8mL)にN2下で溶解させた。メタンスルホンアミド(550mg、5.78mmol)およびK2CO3(794mg、5.75mmol)を添加し、そしてこの混合物を80℃で24時間加熱した。この反応混合物をEtOAcと水との間で分配し、そしてその層を分離した。その水相をEtOAcで抽出し(2回)、そして合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして濃縮して黄色油状物にした。この残渣(817mg)をDCM(2mL)中に取り、そしてTFA(2mL)を周囲温度で添加した。30分後、この反応混合物を濃縮し、そしてその残渣をDCMと共沸した(2回)。その残渣をMeOH中に取り、そしてSPEビカーボネートカートリッジに通した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣であるN-((5-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド A79を淡褐色の粘性油状物として得た(903mg);MS m/z: 266 (M+H)+。この物質をさらに精製せずに次の反応に直接持ち越した。
メタンスルホニルクロリド(1.0mL、12.9mmol)を、ピラジン-2-イルメタンアミン(1.0g、9.2mmol)およびEt3N(2.0mL、14.4mmol)のDCM(15mL)中の溶液に、氷浴内で冷却しながらN2下で添加した。この反応混合物を周囲温度で2時間撹拌し、次いでDCMで希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。その有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をMeOH(20mL)中に取り、そしてPtO2(300mg、1.32mmol)を添加した。この反応混合物をParr水素化器内で60psiの圧力のH2下で20時間振盪した。この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、N-(ピペラジン-2-イルメチル)メタンスルホンアミド A80(1.0g、56%)を得、これをさらに精製も特徴付けもせずに、次の反応に持ち越した;MS m/z: 194 (M+H)+。
塩化クロロアセチル(490μL、6.14mmol)を、2-(ベンジルアミノ)-2-メチル-プロパン-1-オール(1.0g、5.58mmol)およびDIPEA(1.3mL、7.3mmol)のDCM(56mL)中の溶液に0℃で滴下により添加した。この反応混合物を30分間かけて周囲温度まで温め、次いで周囲温度で2時間撹拌した。飽和水性NaHCO3を添加し、そしてその水層をDCMで抽出した。その有機物を飽和NH4Cl水溶液およびブラインで順番に洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮して、褐色油状物(1.59g)を得、これをさらに精製せずに次の反応に直接持ち越した;MS m/z: 256 (M+H)+。
N-ベンジル-2-クロロ-N-(2-ヒドロキシ-1,1-ジメチル-エチル)アセトアミド(1.43g、5.58mmol)およびKOtBu(751、6.70mmol)をTHF(38mL)中で0℃で撹拌した。15分後、この反応混合物を周囲温度まで昇温させ、そして2時間撹拌した。飽和NH4Cl水溶液を添加し、そしてその有機物をEtOAcで抽出し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮して、橙色油状物を得た。その残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0~100%のEtOAc-PEの勾配で溶出)により精製して、生成物を白色固体として得た(879mg、2工程で72%);MS m/z: 220 (M+H)+。
ブチルリチウム(ヘキサン中1.6Mの溶液を3.0mL、4.81mmol)を、ジイソプロピルアミン(674μL、4.81mmol)のTHF(6mL)中の溶液に-78℃で滴下により添加した。この反応物をこの温度で15分間、次いで0℃で15分間撹拌した。このLDA溶液を、4-ベンジル-5,5-ジメチル-モルホリン-3-オン(879mg、4.01mmol)のTHF(2mL)中の撹拌溶液に-78℃で滴下により添加し、そしてこの温度で1時間撹拌した。パラホルムアルデヒド(151mg、5.01mmol)を添加し、そしてこの混合物を3時間かけて周囲温度まで温めた。周囲温度でさらに2時間撹拌した後に、水をこの反応物に添加した。その水層を分離し、そしてEtOAcで抽出し、そして合わせた有機物をブライン溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮して、淡黄色油状物を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0~100%のEtOAc-PEの勾配で溶出)により精製して、4-ベンジル-2-(ヒドロキシメチル)-5,5-ジメチル-モルホリン-3-オンを無色油状物として得た(494mg、49%);MS m/z: 250 (M+H)+。
BH3.THF(THF中1Mの溶液を9.9mL、9.9mmol)を、4-ベンジル-2-(ヒドロキシメチル)-5,5-ジメチル-モルホリン-3-オン(494mg、1.98mmol)のTHF(3mL)中の溶液に0℃で注意深く添加した。10分後、この反応物を周囲温度まで温め、そして2時間撹拌した。この反応混合物を0℃まで冷却し、そしてMeOHで発泡が終わるまで(非常に注意深く)クエンチした。この反応混合物を、MeCN/MeOHで洗浄しながらイオン交換カートリッジに通した。その生成物を2Mのメタノール性NH3で溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、無色油状物(227mg、49%)を得、これを次の工程に直接持ち越した;MS m/z: 236
(M+H)+。
(M+H)+。
メタンスルホニルクロリド(112μL、1.45mmol)を、(4-ベンジル-5,5-ジメチル-モルホリン-2-イル)メタノール(227mg、0.96mmol)およびEt3N(270μL、1.93mmol)のDCM(4mL)中の溶液に0℃で添加した。この反応混合物を周囲温度まで昇温させ、そして2時間撹拌した。飽和NaHCO3水溶液を添加し、そしてその有機物をDCMで抽出し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮して、橙色油状物を得(320mg)、これを次の工程に直接持ち越した;MS m/z: 314 (M+H)+。
(4-ベンジル-5,5-ジメチル-モルホリン-2-イル)メチルメタンスルホネート(302mg、0.96mmol)、メタンスルホンアミド(275mg、2.90mmol)および炭酸カリウム(467mg、3.38mmol)をDMF(5mL)中で混合し、そして120℃で16時間加熱した。この混合物を周囲温度まで冷却し、そして水で希釈した。その有機物をEtOAcで抽出し、そしてブラインで洗浄し(3回)、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮して、橙色油状物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカ、0~100%のEtOAc-PEの勾配で溶出)により精製した。生成物を無色油状物として得た(2工程で143mg);MS m/z: 313 (M+H)+。
HCl(MeOH中3Mの溶液を4mL、12mmol)をN-[(4-ベンジル-5,5-ジメチル-モルホリン-2-イル)メチル]メタンスルホンアミド(143mg、0.46mmol)および炭素担持パラジウム(30mg、0.28mmol)に添加した。この溶液を水素のバルーン下で16時間撹拌した。この反応混合物をセライトで濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を、MeCN/MeOHで洗浄しながらイオン交換カートリッジに通した。その生成物を2Mのメタノール性NH3溶液で溶出し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、N-((5,5-ジメチルモルホリン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド A81を無色油状物として得(87mg)、これをさらに精製せずに次の反応に持ち越した;MS m/z: 223 (M+H)+。
(1-メチルピペラジン-2-イル)メタノール二塩酸塩(993mg、4.89mmol)をDCM(50mL)にN2下で懸濁させ、そしてDIPEA(3.0mL、17.2mmol)を添加した。この混合物を氷浴内で冷却し、そしてCbz-Cl(730μL、5.11mmol)をゆっくりと添加した。この反応混合物を16時間撹拌し、このとき温度が周囲まで上昇した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をEtOAcと水との間で分配した。その層を分離し、そしてその水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をDCM中に取り、そしてカラムクロマトグラフィー(シリカ、5~10%のMeOH-DCMの勾配で溶出)により精製して、3-(ヒドロキシメチル)-4-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸ベンジルを無色油状物として得た(537mg、42%);MS m/z: 265 (M+H)+。
3-(ヒドロキシメチル)-4-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸ベンジル(537mg、2.03mmol)をDCM(10mL)にN2下で溶解させた。DIPEA(1mL、5.74mmol)を添加し、そしてこの溶液を氷浴内で冷却した。メタンスルホニルクロリド(170μL、2.20mmol)をゆっくりと添加し、そしてこの混合物を16時間撹拌し、このとき温度が周囲まで上昇した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をEtOH(10mL)中に取った。この溶液を35mLのマイクロ波容器に移し、そして水(10mL)およびNa2SO3(770mg、6.11mmol)を添加した。この混合物をマイクロ波内で130℃で20分間加熱した。この反応混合物を減圧中で濃縮乾固させ、そしてその残渣をEtOHで磨砕した。微細な白色沈殿物を濾別し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、粘着性の白色固体を得、これを、そのナトリウム塩が定量的収率(892mg)で単離されたと仮定して、さらに精製も特徴付けも行わずに次の反応に直接持ち越した;MS m/z: 329 (M+H)+。
SOCl2(5.0mL、68.6mmol)を(4-ベンジルオキシカルボニル-1-メチル-ピペラジン-2-イル)メタンスルホン酸ナトリウム塩(713mg、2.03mmol)にN2下で周囲温度でゆっくりと添加した。この混合物を80℃まで加熱した。2時間後、この反応混合物を周囲温度まで冷却し、そして減圧中で濃縮乾固させた。その残渣を氷浴内で冷却し、そしてNH4OH(5mLの28%w/w、36.0mmol)を注意深く添加した。この氷浴を外し、そしてこの混合物を周囲温度で16時間撹拌した。この反応混合物をEtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮して、生成物を黄色油状物として得た(107mg、4工程で16%);MS m/z: 328 (M+H)+。この物質を、さらに精製も特徴付けもせずに、次の工程に持ち越した。
4-メチル-3-(スルファモイルメチル)ピペラジン-1-カルボン酸ベンジル(107mg、0.33mmol)をDCM(5mL)にN2下で溶解させた。DIPEA(170μL、0.98mmol)を添加し、そしてこの混合物を脱気した(2回の減圧-N2サイクル)。Pd(OAc)2(30mg、0.13mmol)を添加し、そしてこの混合物を脱気し(3回のサイクル)、次いでEt3SiH(320μL、2.0mmol)を添加し、そしてこの混合物を脱気した(3回のサイクル)。3時間撹拌した後に、この反応混合物をイオン交換カートリッジに装填した。このカートリッジをDCM、1:1のDCM-MeOHおよびMeOHで順番に洗浄した。これらの濾液を廃棄し、そしてその生成物を2Mのメタノール性アンモニア溶液で溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、(1-メチルピペラジン-2-イル)メタンスルホンアミド A82を淡褐色油状物として得(65mg)、これを、さらに精製も特徴付けもせずに、次の反応に直接持ち越した;MS m/z: 194 (M+H)+。
1-ピラジン-2-イルエタンアミン(252mg、2.05mmol)をDCM(3mL)にN2下で溶解させた。DIPEA(700μL、4.02mmol)を添加し、そしてこの溶液を氷浴内で冷却した。メタンスルホニルクロリド(160μL、2.07mmol)をゆっくりと添加した。20分後、この反応混合物をDCMで希釈し、そして水で洗浄した。その有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0~5%のMeOH-DCMの勾配で溶出)により精製して、N-(1-ピラジン-2-イルエチル)メタンスルホンアミドを無色油状物として得た(236mg、57%);MS m/z: 202 (M+H)+。
N-(1-ピラジン-2-イルエチル)メタンスルホンアミド(236mg、1.17mmol)をMeOH(5mL)に溶解させ、そしてこの溶液を脱気した(3回の減圧-N2サイクル)。C担持Pd、湿潤、Degussa(126mgの10%w/w、0.12mmol)を添加し、そしてこの混合物を脱気した(3回のサイクル)。このN2雰囲気をH2で置き換え(5回のサイクル)、そしてこの反応混合物を周囲温度で16時間撹拌した。この反応混合物をMeOHで希釈し、そしてGF/C紙で濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、N-(1-(ピペラジン-2-イル)エチル)メタンスルホンアミド A83を無色油状物として得(241mg、99%)、これをさらに精製せずに次の反応に直接持ち越した;MS m/z: 208 (M+H)+。
3-メチルピラジン-2-カルボン酸(500mg、3.62mmol)をSOCl2(2mL、27.4mmol)に懸濁させ、そしてこの混合物をN2下で80℃で30分間加熱した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣を氷浴内で冷却した。NH4OH(10mLの28%w/w、71.9mmol)を注意深く添加し、そしてこの混合物を16時間撹拌した。この反応混合物を濃縮乾固させ、そして得られた暗褐色固体(730mg)をさらに精製せずに次の反応に直接持ち越した;MS m/z: 138
(M+H)+。
(M+H)+。
3-メチルピラジン-2-カルボキサミド(730mg、2.66mmol)をMeOH(60mL)に懸濁させた。2Mの水性HCl(約10mL)を添加し、そしてこの混合物を脱気し(3回の減圧-N2サイクル)、そしてC担持Pd、湿潤、Degussa(567mgの5%w/w、0.27mmol)を添加した。この混合物を脱気し(3回のサイクル)、次いでそのN2雰囲気をH2で置き換えた(5回のサイクル)。この反応混合物を周囲温度で16時間撹拌し、次いでGF/C紙で濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、3-メチルピペラジン-2-カルボキサミド A84を含有する黄色個体(698mg)を得、これをさらに精製せずに次の工程に直接持ち越した;MS m/z: 144 (M+H)+。
2-[1,4-ビス(tert-ブトキシカルボニル)ピペラジン-2-イル]酢酸(500mg、1.45mmol)をTHF(10mL)にN2下で溶解させ、そしてDIPEA(1.0mL、5.74mmol)を添加した。この溶液を氷浴内で冷却し、そしてイソブチルクロロホルメート(210μL、1.62mmol)をゆっくりと添加した。1時間撹拌した後に、NH4OH(1.5mLの28%w/w、22.20mmol)をこの曇った溶液に添加した。得られた透明な溶液をさらに1時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をEtOAcとブラインとの間で分配した。その層を分離し、そしてその水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮して、生成物を粘着性泡状物として得(570mg)、これを次の工程に直接持ち越した;MS m/z: 344 (M+H)+。
2-(2-アミノ-2-オキソ-エチル)ピペラジン-1,4-ジカルボン酸ジ-tert-ブチル(570mg、1.50mmol)をDCM(10mL)に周囲温度で溶解させ、そしてTFA(5mL)を添加した。15分後、この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をDCMと共沸した(2回)。その残渣をMeOH中に取り、そしてSPEビカーボネートカートリッジに通した。その濾液を濃縮して、2-(ピペラジン-2-イル)アセトアミド A85を無色油状物として得(250mg)、これを、2工程で定量的収率を仮定して、次の反応に直接持ち越した;MS m/z: 144 (M+H)+。
LiBr(275mg、3.17mmol)を、2,2-ジメチルオキシラン(1.7mL、19.1mmol)およびN-ベンジルブタ-3-エン-2-アミン(2.56g、15.9mmol)の撹拌混合物に添加し、そしてこの混合物を周囲温度で15時間撹拌した。この混合物をDCM(50mL)で希釈し、そして水(2×15mL)で洗浄した。その有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0~30%のEtOAc-PEの勾配で溶出)により精製して、1-[ベンジル(1-メチルアリル)アミノ]-2-メチル-プロパン-2-オール(2.46g、66%)を無色油状物として得た;1H NMR (500 MHz, ク
ロロホルム-d) δ 7.39 - 7.33 (m, 4H), 7.28 - 7.25 (m, 1H), 5.90 (ddd, 1H), 5.20 (dt, 1H), 5.07 (dt, 1H), 3.81 (d, 1H), 3.76 (d, 1H), 3.30 (pt, 1H), 2.87 (s, 1H), 2.57 (d, 1H), 2.46 (d, 1H), 1.18 - 1.16 (m, 9H); MS m/z 234 (M+H)+。
ロロホルム-d) δ 7.39 - 7.33 (m, 4H), 7.28 - 7.25 (m, 1H), 5.90 (ddd, 1H), 5.20 (dt, 1H), 5.07 (dt, 1H), 3.81 (d, 1H), 3.76 (d, 1H), 3.30 (pt, 1H), 2.87 (s, 1H), 2.57 (d, 1H), 2.46 (d, 1H), 1.18 - 1.16 (m, 9H); MS m/z 234 (M+H)+。
I2(2.94g、11.6mmol)を、1-[ベンジル(1-メチルアリル)アミノ]-2-メチル-プロパン-2-オール(2.46g、10.5mmol)の、MTBE(35mL)および1MのNaHCO3(15mL)中の撹拌二相混合物に添加し、そしてこの混合物を周囲温度で15時間撹拌した。この反応物をMTBE(35mL)で希釈し、そしてI2のさらなる部分(2.94g、11.6mmol)を添加した。この反応混合物を周囲温度でさらに24時間撹拌した。この反応を、飽和水性Na2S2O3(30mL)の添加によりクエンチし、MTBE(30mL)で希釈し、そしてその層を分離した。その有機相を飽和水性Na2S2O3/飽和水性NaHCO3の1:1の混合物(60mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0~10%のEtOAc-PEの勾配で溶出)により精製して、4-ベンジル-6-(ヨードメチル)-2,2,5-トリメチル-モルホリン(646mg、17%)を紫色油状物として得た;1H NMR (500 MHz, ク
ロロホルム-d) δ 7.39 - 7.25 (m, 5H), 4.18 (td, 1H), 3.72 (d, 1H), 3.52 (d, 1H), 3.10 (d, 2H), 2.97 (dd, 1H), 2.37 (d, 1H), 2.07 (d, 1H), 1.33 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 0.90 (d, 3H); MS m/z: 360 (M+H)+。
ロロホルム-d) δ 7.39 - 7.25 (m, 5H), 4.18 (td, 1H), 3.72 (d, 1H), 3.52 (d, 1H), 3.10 (d, 2H), 2.97 (dd, 1H), 2.37 (d, 1H), 2.07 (d, 1H), 1.33 (s, 3H), 1.16 (s, 3H), 0.90 (d, 3H); MS m/z: 360 (M+H)+。
4-ベンジル-6-(ヨードメチル)-2,2,5-トリメチル-モルホリン(645mg、1.80mmol)、メタンスルホンアミド(510mg、5.36mmol)および炭酸カリウム(870mg、6.30mmol)を、DMF(10mL)中で120℃で20時間加熱した。この混合物を周囲温度まで冷却し、そして水で希釈した。この混合物をEtOAcで抽出し(2回)、そして合わせた有機抽出物を水(3回)、ブライン(2回)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0~50%のEtOAc-PEの勾配で溶出)により精製して、N-[(4-ベンジル-3,6,6-トリメチル-モルホリン-2-イル)メチル]メタンスルホンアミド(249mg、43%)を無色油状物として得た;1H
NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.37 - 7.29 (m, 5H), 7.23 (tt, 1H), 6.98 (t, 1H), 3.94 (td, 1H), 3.66 (d, 1H), 3.47 (d, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.87 - 2.83 (m, 2H), 2.82 - 2.77 (m, 1H), 2.32 (d, 1H), 2.09 (d, 1H), 1.27 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 0.84 (d, 3H); MS m/z: 327 (M+1)+。
NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.37 - 7.29 (m, 5H), 7.23 (tt, 1H), 6.98 (t, 1H), 3.94 (td, 1H), 3.66 (d, 1H), 3.47 (d, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.87 - 2.83 (m, 2H), 2.82 - 2.77 (m, 1H), 2.32 (d, 1H), 2.09 (d, 1H), 1.27 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 0.84 (d, 3H); MS m/z: 327 (M+1)+。
N-[(4-ベンジル-3,6,6-トリメチル-モルホリン-2-イル)メチル]メタンスルホンアミド(249mg、0.76mmol)、C担持Pd、湿潤、Degussa(30mgの10%w/w、0.03mmol)およびHCl(メタノール中3M)(10mL、30mmol)の混合物をH2の雰囲気下に置き、そして周囲温度で15時間撹拌した。その触媒を、MeOHで洗浄しながらセライトで濾過することにより除去し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をHCl(メタノール中3M)(10mL、30mmol)に再度溶解させ、そして再度C担持Pd、湿潤、Degussa(60mgの10%w/w、0.06mmol)を入れ、H2の雰囲気下に置き、そして周囲温度で24時間撹拌した。その触媒を、MeOHで洗浄しながらセライトで濾過することにより除去し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をイオン交換カートリッジに通し、そしてMeOH/DCMの混合物で洗浄した。その生成物をMeOH/DCMの混合物中2MのNH3で溶出し、そしてその溶媒を減圧中で除去して、N-[(3,6,6-トリメチルモルホリン-2-イル)メチル]メタンスルホンアミド A86(73mg、41%)を無色油状物として得た;MS m/z: 237 (M+H)+。
3-(2-ブロモエチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(338mg、1.16mmol)およびメタンスルフィン酸ナトリウム(209mg、1.74mmol)をEtOH中でN2下で密封管内で合わせ、そして80℃で16時間加熱した。この反応混合物をEtOAcと水との間で分配し、その層を分離し、そしてその水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮して、無色油状物を得、これをDCM(10mL)中に取った。TFA(3mL)を添加し、そしてこの混合物を周囲温度で1.5時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をDCMと共沸した(2回)。その残渣をMeOH中に取り、そしてSPEビカーボネートカートリッジに通した。その濾液を合わせ、そして減圧中で濃縮して、3-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペリジン A87を無色油状物として得(301mg、2工程で87%)、これをさらに精製も特徴付けもせずに次の反応に直接持ち越した;MS m/z: 192 (M+H)+。
DCM(0.5mL)中のDIAD(1.6g、7.91mmol)を、(2,5-ジメチル-3-ピリジル)メタノール(690mg、5.03mmol)、N-メチルスルホニルカルバミン酸tert-ブチル(1.8g、9.2mmol)およびPPh3(1.9g、7.2mmol)のDCM(40mL)中の溶液にゆっくりと添加し、そしてこの混合物を周囲温度で1時間撹拌した。この反応混合物をDCMと飽和NaHCO3水溶液との間で分配した。合わせた有機物を乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0~50%のEtOAc-PEで溶出)により精製して、生成物を油状物として得た(500mg、32%);1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (dd, 1H), 7.40 - 7.17 (m, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.26 (dd, 3H), 1.42 (s, 9H); MS m/z: 315
(M+H)+。
(M+H)+。
PtO2(45mg、0.20mmol)および((2,5-ジメチルピリジン-3-イル)メチル)(メチルスルホニル)カルバミン酸tert-ブチル(500mg、1.59mmol)のAcOH(15mL)中の混合物を、Parr水素化器内で60psiのH2下で4時間振盪した。この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、((2,5-ジメチルピペリジン-3-イル)メチル)(メチルスルホニル)カルバミン酸tert-ブチル A88を得、これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した;MS m/z: 321 (M+H)+。
ジ炭酸ジ-tert-ブチル(282mg、1.29mmol)を、3-メチルスルファニルピペリジン塩酸塩(199mg、1.19mmol)およびEt3N(330μL、2.37mmol)のDCM(10mL)中の溶液に添加し、そしてこの混合物を周囲温度で16時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そしてその残渣をDCM(5mL)中に取った。mCPBA(288mg、1.17mmol)を添加し、そしてこの混合物を周囲温度で30分間撹拌した。この反応を、飽和NaHCO3水溶液および飽和Na2S2O3水溶液の添加によりクエンチした。30分後、その相を分離し、そしてその水相をDCMで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をDCE(12mL)中に取り、そしてRh2(OAc)6(47mg、0.11mmol)、2,2,2-トリフルオロアセトアミド(272mg、2.40mmol)およびMgO(176mg、4.37mmol)を添加した。次いで、ジ酢酸ヨードベンゼン(528mg、1.64mmol)を添加し、そしてこの混合物を周囲温度で16時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をDCM(5mL)に溶解させ、そしてTFA(1mL)を添加した。この反応物を周囲温度で1時間撹拌し、次いで減圧中で濃縮した。その残渣をトルエンと共沸して(2回)、2,2,2-トリフルオロ-N-(メチル(オキソ)(ピペリジン-3-イル)-λ6-スルファニリデン)アセトアミド A89(260mg)を得た;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (s, 2H), 4.04 (qt, 1H), 3.74 (d, 1H), 3.69 (d, 3H), 3.31
(m, 1H), 3.19 (dt, 1H), 2.93 (tt, 1H), 2.24 (d, 1H), 2.02 (dq, 1H), 1.88 - 1.62 (m, 2H)。この物質を次の反応に直接持ち越した。
(m, 1H), 3.19 (dt, 1H), 2.93 (tt, 1H), 2.24 (d, 1H), 2.02 (dq, 1H), 1.88 - 1.62 (m, 2H)。この物質を次の反応に直接持ち越した。
(3S)-1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-3-カルボン酸(500mg、2.18mmol)をTHF(10mL)に懸濁させ、そして-20℃まで冷却した。Et3N(455μL、3.26mmol)を添加し、その後、クロロギ酸イソブチル(425μL、3.28mmol)を添加した。この反応物を1時間かけて周囲温度まで昇温させ、次いでナトリウムテトラジュウテリオボラヌイド(sodium tetradeuterioboranuide)(140mg、3.35mmol)を添加し、その後、トリジュウテリオ(ジュウテリオオキシ)メタン(3.5mL)を添加した。この反応混合物を周囲温度で2.5時間撹拌し、次いで飽和水性NaHCO3の添加によりクエンチし、そして10分間撹拌した。水を添加して塩を溶解させ、そしてこの混合物をEtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0~50%のEtOAc-PEの勾配で溶出)により精製して、(3S)-3-[ジジュウテリオ(ヒドロキシ)メチル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(281mg、59%)を白色固体として得た;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 4.44 (s, 1H), 3.93 (br s, 1H), 3.82 - 3.77 (m, 1H), 2.71 (t, 1H), 2.53 - 2.47 (m, 1H), 1.69 - 1.64 (m, 1H), 1.61 - 1.56 (m, 1H), 1.48
- 1.42 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.34 - 1.24 (m, 1H), 1.08 (qd, 1H); MS m/z: 218 (M+H)+。
- 1.42 (m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.34 - 1.24 (m, 1H), 1.08 (qd, 1H); MS m/z: 218 (M+H)+。
(3S)-3-[ジジュウテリオ(ヒドロキシ)メチル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(280mg、1.29mmol)、N-メチルスルホニルカルバミン酸tert-ブチル(375mg、1.92mmol)およびPPh3(990mg、3.78mmol)のTHF(15mL)中の溶液に、DEAD(440μL、2.79mmol)を滴下により添加し、そしてこの反応混合物を窒素下で周囲温度で16時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をDCM(10mL)に溶解させ、そしてTFA(2.5mL、32.5mmol)を添加した。22時間撹拌した後に、TFA(1mL、13.0mmol)を添加し、そしてこの反応物を周囲温度でさらに5時間撹拌した。その溶媒を減圧中で除去し、そしてその残渣をDCM(2回)およびジエチルエーテル(2回)と共沸した。その残渣を、MeOH/DCMで洗浄しながらイオン交換カートリッジに通し、そして生成物を2Mのメタノール性NH3/DCMの混合物で溶出した。合わせた濾液を減圧中で濃縮して、(S)-N-(ピペリジン-3-イルメチル-d2)メタンスルホンアミド A90(508mg)を固体として得、これをさらに精製せずに次の工程に持ち越した;MS m/z: 195 (M+H)+。
3-[(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル]-5-メチル-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(550mg、1.35mmol)(A46を参照のこと)、エチレングリコール(250μL、4.48mmol)および4-メチルベンゼンスルホン酸水和物(15mg、0.08mmol)のトルエン(10mL)中の混合物を還流下で24時間加熱した。この反応混合物をEtOAcで希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。その有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0~100%のEtAOc-PEの勾配で溶出)により精製して、無色油状物(370mg)を得、これを次の工程に直接持ち越した;MS m/z: 451 (M+H)+。
6-[(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル]-10-メチル-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸ベンジル(370mg、0.82mmol)およびヒドラジン水和物(180μLの50%w/v、1.80mmol)のエタノール(7mL)中の混合物を還流下で2時間加熱し、次いで周囲温度まで冷却した。得られた懸濁物を、EtOHで洗浄しながら濾過した。その濾液を減圧下で濃縮して、白色固体を得、これをDCM(4mL)中に取った。Et3N(160μL、1.15mmol)をN2下で添加し、そしてこの溶液を氷浴内で冷却した。メタンスルホニルクロリド(80μL、1.034mmol)を添加した。5分後、この氷浴を外し、そしてこの反応混合物を周囲温度で18時間撹拌した。得られた懸濁物をDCMおよび飽和NaHCO3水溶液で希釈した。5分間撹拌した後に、その有機相を、相分離カートリッジを使用して単離した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0~100%のEtOAc-PEの勾配で溶出)により精製して、6-(メタンスルホンアミドメチル)-10-メチル-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸ベンジルを白色ガム状物質として得(250mg)、これを次の工程に直接持ち越した;MS m/z: 399 (M+H)+。
HCl(2Mの水溶液を1.8mL、3.6mmol)および6-(メタンスルホンアミドメチル)-10-メチル-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸ベンジル(250mg、0.63mmol)のTHF(4mL)中の混合物を還流下で18時間加熱し、次いで周囲温度まで冷却した。この溶液をEtOAcおよび水で希釈した。5分間撹拌した後に、その有機相を単離し、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄した。その有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をDCM(5mL)中に取った。Et3SiH(150μL、0.94mmol)、Et3N(150μL、1.08mmol)およびPd(OAc)2(30mg、0.13mmol)を順番にこの溶液に添加し、これを次いで周囲温度で2時間撹拌した。得られた懸濁物をメタノール(約5mL)で希釈し、そしてイオン交換カートリッジに直接装填した。このカートリッジをメタノールで洗浄し、次いで生成物を2Mのメタノール性NH3溶液で溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、N-((5-メチル-4-オキソピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド A91を褐色油状物として得(100mg、72%)、これをさらに精製せずに次の反応に持ち越した;MS m/z: 221 (M+H)+。
LiHMDS(2.33mLの1M、2.33mmol)を、-78℃で撹拌している8-オキソ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボン酸tert-ブチル(500mg、2.22mmol)のTHF(10mL)中の溶液にN2下でゆっくりと添加した。10分後、2-(クロロメチル)イソインドリン-1,3-ジオン(478mg、2.44mmol)のTHF(2mL)中の溶液をゆっくりと添加し、そしてこの混合物を-78℃で10分間撹拌した。飽和水性NH4Clを添加し、そしてこの混合物を周囲温度まで昇温させ、次いで水とDCMとの間で分配した。合わせた有機物を乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0~30%のEtOAc-PEの勾配で溶出)により精製して、7-[(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル]-8-オキソ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボン酸tert-ブチルを油状物として得、これは静置すると固化した(285mg、33%);1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 - 7.82 (m, 4H), 4.12 - 4.02
(m, 1H), 3.89 - 3.78 (m, 1H), 3.60 (td, 2H), 3.46 (d, 2H), 3.07 (ddt, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.16 - 1.04 (m, 2H), 0.91 - 0.83 (m, 2H)
。
(m, 1H), 3.89 - 3.78 (m, 1H), 3.60 (td, 2H), 3.46 (d, 2H), 3.07 (ddt, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.16 - 1.04 (m, 2H), 0.91 - 0.83 (m, 2H)
。
7-[(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル]-8-オキソ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボン酸tert-ブチル(263mg、0.68mmol)をDAST(904μL、6.84mmol)で処理し、そしてこの混合物を周囲温度で96時間撹拌した。さらなるDAST(904μL、6.84mmol)を添加し、そしてこの混合物を24時間撹拌し、次いで氷と飽和NaHCO3水溶液との混合物に、注意深く注いだ。この反応物を30分間撹拌し、次いでDCMで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0~50%のEtOAc-PEの勾配で溶出)により精製して、7-[(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル]-8,8-ジフルオロ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボン酸tert-ブチル(280mg)を得、これを次の反応で直接使用した。
EtOH(2.8mL)中の7-[(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル]-8,8-ジフルオロ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-5-カルボン酸tert-ブチル(280mg、0.69mmol)、ヒドラジン(54μL、1.72mmol)を80℃で2時間加熱した。得られた懸濁物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をイオン交換カートリッジに装填した。このカートリッジをDCM-MeOHの混合物で洗浄し、次いで生成物を2Mのメタノール性NH3で溶出した。この塩基性溶出物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をトルエンと共沸し、次いでDCM(2mL)に溶解させた。Et3N(96μL、0.69mmol)を添加し、その後、メタンスルホニルクロリド(69μL、0.90mmol)を添加し、そしてこの混合物を周囲温度で1時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をTFA/DCMで処理した。周囲温度で1時間後、この混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣を逆相クロマトグラフィー(C18、溶出液としてMeCN/水/0.05%のTFA)により精製して、N-((8,8-ジフルオロ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-イル)メチル)メタンスルホンアミド A92を得た(90mg、99%);1H NMR
(500 MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (s, 2H), 7.32 (t, 1H), 3.66 - 3.28 (m,
3H), 3.14 - 2.90 (m, 6H), 2.63 - 2.52 (m, 1H), 1.02 (ddd, 1H), 0.90 - 0.77 (m, 2H), 0.74 (ddd, 1H)。
(500 MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (s, 2H), 7.32 (t, 1H), 3.66 - 3.28 (m,
3H), 3.14 - 2.90 (m, 6H), 2.63 - 2.52 (m, 1H), 1.02 (ddd, 1H), 0.90 - 0.77 (m, 2H), 0.74 (ddd, 1H)。
メタンスルホニルクロリド(200μL、2.58mmol)を、(5,6-ジメチル-3-ピリジル)メタンアミン二塩酸塩(400mg、1.91mmol)およびEt3N(1.0mL、7.18mmol)のDCM(6mL)中の溶液に添加した。この溶液を周囲温度で19時間撹拌した。得られた懸濁物をDCMおよび飽和NaHCO3水溶液で希釈した。5分間撹拌した後に、その有機相を、相分離カートリッジを使用して単離した。その濾液を減圧中で濃縮して、褐色油状物(370mg)を得、これをさらに精製せずに次の工程に持ち越した;MS m/z: 215 (M+H)+。
N-[(5,6-ジメチル-3-ピリジル)メチル]メタンスルホンアミド(370mg、1.73mmol)、PtO2(70mg、0.31mmol)およびHCl(MeOH中3Mの溶液を10mL、30mmol)の混合物を、Parr水素化器内で60psiのH2圧力下で3時間振盪した。この反応混合物を、メタノールで洗浄しながら濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、N-((5,6-ジメチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド A93を褐色油状物として得(350mg、79%)、これをさらに精製せずに次の反応に持ち越した;MS m/z: 221 (M+H)+。
(3-メチルピラジン-2-イル)メタノール(4.92g、39.6mmol)をMeOH(200mL)に溶解させ、そしてHCl(2Mの水溶液を20mL、40mmol)を添加した。この溶液を脱気し(3回の減圧-N2サイクル)、そしてC担持Pd、湿潤、Degussa(2.5gの10%w/w、2.35mmol)を添加した。この混合物を脱気し(3回のサイクル)、そしてそのN2をH2で置き換えた(5回のサイクル)。この反応物を48時間撹拌した。この反応混合物をN2で脱気し、次いでGF/F紙で濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、生成物を褐色油状物として得(6.7g)、これを、そのHCl塩が単離されたと仮定して、精製せずに次の反応に直接持ち越した;MS m/z: 131 (M+H)+。
(3-メチルピペラジン-2-イル)メタノール塩酸塩(6.7g、36.2mmol)をMeOH(50mL)に溶解させ、そしてDIPEA(19.0mL、109.1mmol)をN2下で添加した。この溶液を氷浴内で冷却し、そしてジ炭酸ジ-tert-ブチル(19.0g、87.06mmol)のMeOH(50mL)中の溶液を10分間かけてゆっくりと添加した。この反応混合物を冷却しながら1時間撹拌し、次いで周囲温度で1時間撹拌した。次いで、この反応混合物を50℃まで温め、そして16時間撹拌した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、EtOAcと水との間で分配し、その水相をEtOAcで抽出し、そして合わせた有機物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0~100%のEtOAc-PEの勾配で溶出)により精製して、生成物を無色油状物として得(3.72g、31%)、これを次の工程に直接持ち越した;MS m/z: 331 (M+H)+。
2-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-ピペラジン-1,4-ジカルボン酸ジ-tert-ブチル(3.72g、11.3mmol)をTHF(80mL)にN2下で溶解させた。この溶液を氷浴内で冷却し、そしてNaH(鉱油中60%w/wの分散物を550mg、13.8mmol)を一度に添加した。この冷却浴を外し、そしてこの混合物を周囲温度まで昇温させた。1時間後、この反応混合物を氷浴内で冷却し、そして水を注意深く添加することによりクエンチした。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をEtOAcとブラインとの間で分配した。その水相をEtOAcで抽出し、そして合わせた有機物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮して、生成物を無色油状物として得(2.40g、83%)これをさらに精製せずに次の反応に直接持ち越した;MS m/z: 201 (M-tBu)+。
8-メチル-3-オキソ-5,6,8,8a-テトラヒドロ-1H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチル(156mg、0.61mmol)をDCM(2mL)に溶解させ、そしてTFA(0.5mL)を添加した。この反応混合物を周囲温度で16時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をDCMと共沸した(2回)。その残渣をMeOH中に取り、そしてSPEビカーボネートカートリッジに通した。合わせた濾液を減圧中で濃縮して、8-メチルヘキサヒドロ-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン A94を淡黄色ガラス状物質として得(95mg、定量的収率)、これを次の工程に直接持ち越した;MS m/z: 157 (M+H)+。
酸化白金(2.72g、12.0mmol)、酢酸(20mL)および5-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-カルボン酸メチル(2.0g、12.0mmol)を合わせ、そしてParr水素化器内で60psiのH2の圧力下で3日間振盪した。その触媒を、酢酸で洗浄しながら濾別した。その濾液を減圧下で濃縮して、淡黄色ガム状物質(2.8g)を得た。この物質をEtOAc(100mL)および水(50mL)で処理し、そしてクロロギ酸ベンジル(1.7mL、11.9mmol)およびK2CO3(10g、72.4mmol)を添加した。この混合物を周囲温度で18時間撹拌した。その相を分離し、そしてその水相を水で希釈し、そしてEtOAcで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0~100%のEtOAc-PEの勾配で溶出)により精製して、淡黄色油状物(1g)を得、これをDCM(10mL)に溶解させた。イミダゾール(440mg、6.46mmol)およびTBDMS塩化物(600mg、3.98mmol)を添加し、そして得られた懸濁物を周囲温度で18時間撹拌した。この反応混合物をDCMおよび飽和NaHCO3水溶液で希釈した。5分間撹拌した後に、その有機相を、相分離カートリッジを使用して単離した。その濾液を減圧下で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0~50%のEtOAc-PEの勾配で溶出)により精製して、無色油状物(800mg、58%)を得た;MS m/z: 422 (M+H)+。この物質をTHF(8mL)にN2下で溶解させ、そしてこの溶液を氷浴内で冷却した。LiBH4(THF中2Mの溶液を1.2mL、2.4mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を18時間撹拌し、このとき温度が周囲まで上昇した。さらなるLiBH4(THF中2Mの溶液を0.4mL、0.8mmol)を添加し、そしてこの溶液を周囲温度で2時間撹拌した。この反応混合物を2MのNaOH水溶液でクエンチし、そしてEtOAcで希釈した。その有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮して、3-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]-5-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルを無色油状物として得た(710mg、95%);MS m/z: 394 (M+H)+。
DMSO(200μL、2.82mmol)を、-78℃に冷却した塩化オキサリル(160μL、1.83mmol)のDCM(10mL)中の溶液にN2下で滴下により添加した。10分後、3-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]-5-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(700mg、1.78mmol)のDCM(5mL)中の溶液をこの反応混合物に滴下により添加した。-78℃で50分後、Et3N(750μL、5.38mmol)を添加した。10分後、この反応混合物を周囲温度まで昇温させ、次いで10%のクエン酸水溶液でクエンチした。この混合物をDCMで抽出し、そしてその有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮して、生成物を明黄色油状物として得た(660mg、95%);MS m/z: 392 (M+H)+。
3-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシメチル]-5-ホルミル-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(660mg、1.69mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(140mg、2.02mmol)およびNaOAc(110mg、1.34mmol)の、エタノール(10mL)および水(5mL)中の混合物を周囲温度で3日間撹拌した。この溶液を水およびEtOAcで希釈した。その有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮して黄色ガム状物質にし(590mg)、これを次の工程に直接持ち越した;MS m/z: 293 (M+H)+。
2-クロロ-1-メチル-ピリジン-1-イウムヨージド(470mg、1.84mmol)を、3-[(E)-ヒドロキシイミドメチル]-5-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(490mg、1.68mmol)のDCM(5mL)中の溶液に周囲温度で添加した。10分後、Et3N(350μL、2.51mmol)を添加し、そしてこの懸濁物を周囲温度で18時間撹拌した。この反応混合物をEtOAcと10%のクエン酸水溶液との間で分配した。その有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0~100%のEtOAc-PEの勾配で溶出)により精製して、無色油状物(80mg、17%)を得た;MS m/z: 275 (M+H)+。
メタンスルホニルクロリド(15μL、0.19mmol)を、3-シアノ-5-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(40mg、0.15mmol)およびEt3N(30μL、0.22mmol)のDCM(2mL)中の溶液に添加した。この溶液を周囲温度で1時間撹拌した。得られた懸濁物をDCMおよび飽和NaHCO3水溶液で希釈した。5分間撹拌した後に、その有機相を、相分離カートリッジを使用して単離した。その濾液を減圧中で濃縮して、黄色油状物を得、これをDMF(2mL)に溶解させた。K2CO3(60mg、0.43mmol)およびメタンスルホンアミド(40mg、0.42mmol)をこの溶液に添加し、これを80℃で18時間撹拌し、次いで周囲温度まで冷却した。この反応混合物をEtOAcで希釈した。その有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮して、淡黄色油状物を得、これをDCM(2mL)中に取った。Et3N(30μL、0.22mmol)、Et3SiH(30μL、0.188mmol)、次いでPd(OAc)2(10mg、0.04mmol)をこの反応混合物に添加した。周囲温度で2時間撹拌した後に、この反応混合物をメタノールで希釈し、そしてイオン交換カートリッジに注いだ。このカートリッジをメタノールで洗浄し、生成物を2Mのメタノール性NH3溶液で溶出した。その濾液を減圧下で濃縮して、N-((5-シアノピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド A95を淡黄色フィルムとして得(17mg、54%)、これを次の工程に直接持ち越した;MS m/z: 218
(M+H)+。
(M+H)+。
(3-メチルピラジン-2-イル)メタノール(4.92g、39.6mmol)をMeOH(200mL)に溶解させ、そしてHCl(20mLの2M水溶液、40mmol)を添加した。この溶液を脱気し(3回の減圧-N2サイクル)、そしてC担持Pd、湿潤、Degussa(2.5gの10%w/w、2.35mmol)を添加した。この混合物を脱気し(3回のサイクル)、そしてそのN2をH2で置き換えた(5回のサイクル)。この反応物を2日間撹拌した。この反応混合物をN2で脱気し、次いでGF/F紙で濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、生成物褐色油状物として得(6.7g)、これを、そのHCl塩が単離されたと仮定して、さらに精製せずに次の反応に直接持ち越した;MS m/z: 131 (M+H)+。
(3-メチルピペラジン-2-イル)メタノール塩酸塩(6.7g、36.2mmol)をMeOH(50mL)に溶解させ、そしてDIPEA(19.0mL、109mmol)をN2下で添加した。この溶液を氷浴内で冷却し、そしてジ炭酸ジ-tert-ブチル(19.0g、87.1mmol)のMeOH(50mL)中の溶液を10分間かけてゆっくりと添加した。この反応混合物を冷却しながら1時間撹拌し、次いで周囲温度で1時間撹拌した。この反応混合物を50℃まで一晩温め、次いで周囲まで冷却し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、EtOAcと水との間で分配した。その水相をEtOAcで抽出し、そして合わせた有機物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0~100%のEtOAc-PEの勾配で溶出)により精製して、生成物を無色油状物として得(3.72g、31%)、これを次の反応に持ち越した;MS m/z: 331 (M+H)+。
2-(ヒドロキシメチル)-3-メチル-ピペラジン-1,4-ジカルボン酸ジ-tert-ブチル(3.72g、11.26mmol)をTHF(80mL)にN2下で溶解させた。この溶液を氷浴内で冷却し、そしてNaH(鉱油中60%w/wの分散物を550mg、13.8mmol)を一度に添加した。この冷却浴を外し、そしてこの混合物を周囲温度まで昇温させた。1時間後、この反応混合物を氷浴内で冷却し、そして水を注意深く添加することによりクエンチした。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をEtOAcとブラインとの間で分配した。その水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮して、生成物を無色油状物として得(2.40g、83%)、これをさらに精製せずに次の工程に直接持ち越した;MS m/z: 201 (M-tBu)+。
8-メチル-3-オキソ-5,6,8,8a-テトラヒドロ-1H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチル(2.24g、8.76mmol)をEtOH(30mL)に懸濁させ、そしてNaOH(1.75g、43.8mmol)の水(30mL)中の溶液を添加した。この反応混合物を100℃で一晩撹拌した。この反応混合物を周囲まで冷却し、そしてこの溶液を、2Mの水性HClの添加によりおよそpH10に調整した。この混合物をCHCl3で抽出した(2回)。合わせた有機物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をMeOH中に取り、そして減圧中で濃縮して、生成物を黄色油状物として得(1.91g、95%)、これを次の工程に直接持ち越した;MS m/z: 231 (M+H)+。
3-(ヒドロキシメチル)-2-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.9g、8.25mmol)を乾燥アセトン(3.0mL、40.9mmol)にN2下で溶解させ、そしてBF3.OEt2(100μL、0.79mmol)を添加した。この混合物をマイクロ波反応器内で100℃で20分間加熱した。この反応混合物を減圧中で濃縮して、黄色油状物にし、これをEtOAc中に取り、そしてカラムクロマトグラフィー(中性アルミナ、0~100%のEtOAc-PEの勾配で溶出)により精製した。生成物の画分を合わせ、そして減圧中で濃縮して、生成物を無色油状物として得た(540mg、24%);1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 4.25 (vbrs, 1H), 3.90 - 3.71 (m, 2H), 3.37 (dd, 1H), 3.07 - 2.69 (m, 3H), 2.14 (ddd,
1H), 1.41 (s, 9H), 1.22 (s, 3H), 1.04 (d, 3H), 1.00 (s, 3H); MS m/z: 271 (M+H)+。
1H), 1.41 (s, 9H), 1.22 (s, 3H), 1.04 (d, 3H), 1.00 (s, 3H); MS m/z: 271 (M+H)+。
3,3,8-トリメチル-5,6,8,8a-テトラヒドロ-1H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7-カルボン酸tert-ブチル(540mg、2.0mmol)をTHF(10mL)にN2下で溶解させた。この溶液を-10℃まで冷却し、そしてMeMgCl(THF中3Mの溶液を1.5mL、4.5mmol)を添加した。この反応混合物を16時間撹拌し、このとき温度が周囲まで上昇した。MeMgCl(THF中3Mの溶液を1.5mL、4.5mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を40℃まで温めた。3時間後、この反応混合物を周囲まで冷却し、そして水を注意深く添加することによりクエンチした。この反応混合物をEtOAcで抽出した(2回)。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮して黄色油状物にした。その残渣をEtOAc中に取り、そしてカラムクロマトグラフィー(中性アルミナ、0~100%のEtOAc-PEの勾配で溶出)により精製した。生成物を無色油状物として得た(122mg、21%);1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 4.46
(t, 1H), 4.21 (p, 1H), 3.65 - 3.52 (m, 1H), 3.45 (ddd, 1H), 3.02
- 2.81 (m, 3H), 2.71 (ddd, 1H), 1.39 (s, 10H), 1.15 (d, J = 6.9
Hz, 3H), 1.04 (s, 9H); MS m/z: 287 (M+H)+。この物質を次の反応に持ち越
した。
(t, 1H), 4.21 (p, 1H), 3.65 - 3.52 (m, 1H), 3.45 (ddd, 1H), 3.02
- 2.81 (m, 3H), 2.71 (ddd, 1H), 1.39 (s, 10H), 1.15 (d, J = 6.9
Hz, 3H), 1.04 (s, 9H); MS m/z: 287 (M+H)+。この物質を次の反応に持ち越
した。
4-tert-ブチル-3-(ヒドロキシメチル)-2-メチル-ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(122mg、0.426mmol)をDCM(5mL)に溶解させ、そしてTFA(1mL)をN2下で添加した。2時間後、この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をDCMと共沸した(2回)。その残渣をMeOH中に取り、そしてSPEビカーボネートカートリッジに通した。その濾液を減圧中で濃縮して、(1-(tert-ブチル)-3-メチルピペラジン-2-イル)メタノール A96(TFA塩)を淡黄色ガラス状物質として得(125mg、88%)、これを次の工程に直接持ち越した;MS m/z: 187 (M+H)+。
2-(3-ブロモ-2-オキソ-プロピル)イソインドリン-1,3-ジオン(550mg、1.95mmol)をDCM(20mL)に溶解させ、その後、(2S)-2-(アミノメチル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(391mg、1.95mmol)およびトリエチルアミン(300μL、2.15mmol)を添加した。この無色溶液を周囲温度で1時間撹拌した。次いで、Cbz-Cl(334μL、2.34mmol)、その後、トリエチルアミン(815μL、5.85mmol)をこの黄色溶液に添加し、そして撹拌を周囲温度で続けた。5分後、この反応物を水(20mL)で希釈し、その層を分離し、そしてその水相をさらなるDCM(2×30mL)で抽出した。合わせた有機物を1Mの水性HCl(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ、そして濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、30~80%のEtOAc-PEの勾配で溶出)により精製して、(2S)-2-[[ベンジルオキシカルボニル-[3-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)-2-オキソプロピル]アミノ]メチル]ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(550mg、53%)を無色ガム状物質として得た;MS m/z: 536
(M+H)+。
(M+H)+。
(2S)-2-[[ベンジルオキシカルボニル-[3-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)-2-オキソ-プロピル]アミノ]メチル]ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(550mg、1.03mmol)をDCM(6mL)に溶解させ、その後、0℃まで冷却した。次いで、TFA(4mL)を、撹拌を続けながら0℃でゆっくりと添加した。45分後、この反応物を減圧下で濃縮し、そしてその残渣をメタノール(13mL)に溶解させ、その後、NaCNBH3(226mg、3.60mmol)を添加した。この溶液を周囲温度で撹拌した。1時間後、この反応を飽和水性NaHCO3でクエンチし、その後、EtOAc(3×40mL)で抽出した。合わせた有機物を水(30mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、次いで乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮して、(8aS)-4-[(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル]-3,4,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピラジン-2-カルボン酸ベンジル(390mg、80%)を無色ガム状物質として得た;MS m/z: 420 (M+H)+。
(8aS)-4-[(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル]-3,4,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピラジン-2-カルボン酸ベンジル(140mg、0.31mmol)をエタノール(3mL)に溶解させ、その後、ヒドラジン水和物(46μL、0.94mmol)を添加した。次いで、この無色溶液を80℃まで加熱した。3時間後、この反応混合物を周囲温度まで冷却し、次いでセライトで濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して無色ガム状物質にした。この物質をDCM(3mL)中に取り、その後、0℃まで冷却した。トリエチルアミン(66μL、0.47mmol)、次いでメタンスルホニルクロリド(29μL、0.38mmol)を添加し、そして撹拌を45分間続けた。この反応を、飽和NaHCO3水溶液(10mL)の添加によりクエンチし、その後、その層を分離し、そしてその水性物質をさらなるDCM(2×30mL)で抽出した。合わせた有機物を水で洗浄し、そして疎水性フリットに通した。その濾液を減圧下で濃縮し、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、20~80%のEtOAc-PEの勾配で溶出)により精製して、生成物(35mg、27%)を無色油状物として得た;1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.43
- 7.30 (m, 5H), 5.15 (d, 2H), 4.88 (s, 1H), 4.18 (dd, 3H), 3.37 - 3.28 (m, 1H), 3.26 - 3.13 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.63 - 2.56 (m, 1H), 2.38 (s, 1H), 2.11 (q, 4H), 1.88 - 1.68 (m, 4H); MS m/z: 368 (M+H)+。
- 7.30 (m, 5H), 5.15 (d, 2H), 4.88 (s, 1H), 4.18 (dd, 3H), 3.37 - 3.28 (m, 1H), 3.26 - 3.13 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.63 - 2.56 (m, 1H), 2.38 (s, 1H), 2.11 (q, 4H), 1.88 - 1.68 (m, 4H); MS m/z: 368 (M+H)+。
(8aS)-4-(メタンスルホンアミドメチル)-3,4,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピラジン-2-カルボン酸ベンジル(35mg、0.09mmol)をEtOAc(724μL)およびMeOH(181μL)溶解させ、そしてH2のバルーン下で撹拌した。Pd(OH)2(6.4mgの20%w/w、0.009mmol)を添加し、そしてこの黒色懸濁物を周囲温度で45分間撹拌した。この反応物をセライトで濾過し、その後、減圧中で濃縮して、N-(((8aS)-オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-4-イル)メチル)メタンスルホンアミド A97(20mg、95%)を無色ガム状物質として得、これを次の反応に持ち越した;MS
m/z: 234 (M+H)+。
m/z: 234 (M+H)+。
A97についての上記方法において、(2S,4S)-2-(アミノメチル)-4-フルオロピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを(2S)-2-(アミノメチル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルの代わりに使用して、N-(((7S,8aS)-7-フルオロオクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-4-イル)メチル)メタンスルホンアミド A98を無色ガム状物質として得、これを次の反応に持ち越した;MS m/z: 252 (M+H)+。
K2CO3(2.0g、14.4mmol)、BnBr(855μL、7.19mmol)および6-アザスピロ[2.5]オクタン-5,7-ジオン(1g、7.19mmol)のDMF(10mL)中の混合物を周囲温度で72時間撹拌した。その溶媒を減圧中で除去し、そしてその残渣を水で磨砕した。その固体を水で洗浄し、そして減圧中で60℃で3時間乾燥させて、6-ベンジル-6-アザスピロ[2.5]オクタン-5,7-ジオン(1.42g、84%)を得た;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.31 (dd, 2H), 7.28 - 7.16 (m, 3H), 4.88 (s, 2H), 2.64 (s, 4H), 0.49 (s, 4H); MS m/z: 230 (M+H)+。
LiHMDS(9.16mLの1M、9.16mmol)を、6-ベンジル-6-アザスピロ[2.5]オクタン-5,7-ジオン(1g、4.36mmol)のTHF(20mL)中の溶液に-78℃でN2下でゆっくりと添加した。この混合物をこの温度で30分間撹拌し、その後、シアノギ酸エチル(610μL、6.54mmol)を添加した。30分後、飽和NH4Cl水溶液を添加し、そしてこの混合物を周囲温度にし、次いで減圧中で濃縮した。その残渣を、DCMと水との間で分配した。その有機相を乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、5~50%のEtOAc-PEの勾配で溶出)により精製して、6-ベンジル-5,7-ジオキソ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-8-カルボン酸エチルを無色油状物として得た(950mg、68%);1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.34 - 7.28 (m, 2H), 7.27 - 7.20 (m, 3H), 5.00 - 4.84 (m, 2H), 4.18 (qd, 2H), 3.43
(d, 1H), 3.05 (dd, 1H), 2.30 (dd, 1H), 1.19 (t, 3H), 0.85 - 0.78
(m, 1H), 0.74 - 0.67 (m, 1H), 0.67 - 0.57 (m, 2H); MS m/z: 302 (M+H)+。
(d, 1H), 3.05 (dd, 1H), 2.30 (dd, 1H), 1.19 (t, 3H), 0.85 - 0.78
(m, 1H), 0.74 - 0.67 (m, 1H), 0.67 - 0.57 (m, 2H); MS m/z: 302 (M+H)+。
LiAlH4(95mg、2.5mmol)を、6-ベンジル-5,7-ジオキソ-6-アザスピロ[2.5]オクタン-8-カルボン酸エチル(203mg、0.67mmol)のTHF(10mL)中の溶液にN2下で添加した。周囲温度で2時間撹拌した後に、この反応混合物を、H2O(100μL)、15%のNaOH水溶液(100μL)およびH2O(300μL)を順番に添加することによりクエンチした。この混合物を周囲温度で一晩撹拌し、セライトで濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をDCM(5mL)中に取り、そしてN-メチルスルホニルカルバミン酸tert-ブチル(262mg、1.34mmol)およびPS-PPh3(476mgの2.11mmol/g、1.00mmol)を添加した。DCM(1mL)中のDIAD(182μL、0.94mmol)を周囲温度で撹拌しながらゆっくりと添加した。4時間後、この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をイオン交換カラムに装填した。このカラムをMeOHで洗浄し、そして生成物を2Mのメタノール性アンモニアで溶出した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣を逆相クロマトグラフィー(C18、溶出液としてMeCN/水-0.1%の水酸化アンモニウム)により精製した。生成物の画分を凍結乾燥させて、N-[(6-ベンジル-6-アザスピロ[2.5]オクタン-8-イル)メチル]-N-メチルスルホニル-カルバミン酸tert-ブチル(19mg、7%)を得、これを次の反応に直接持ち越した;MS m/z: 409 (M+H)+。
C担持Pd、湿潤、Degussa(5mgの10%w/w、0.047mmol)を、窒素を満たしたフラスコに移し、そしてこの容器を排気し、そして窒素で再度満たした。N-[(6-ベンジル-6-アザスピロ[2.5]オクタン-8-イル)メチル]-N-メチルスルホニル-カルバミン酸tert-ブチル(19mg、0.047mmol)のMeOH(5mL)中の溶液を添加し、そして得られた溶液を、減圧/窒素のサイクルで脱気した(3回)。その雰囲気を減圧/水素のサイクルで交換し(3回)、そしてこの反応混合物を周囲温度で30分間撹拌した。この反応混合物を、MeOHで洗浄しながらセライトで濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、((6-アザスピロ[2.5]オクタン-4-イル)メチル)(メチルスルホニル)カルバミン酸tert-ブチル A99(15mg)を得、これを全く精製せずに次の工程で直接使用した;MS m/z: 319 (M+H)+。
2-(3-ブロモ-2-オキソ-プロピル)イソインドリン-1,3-ジオン(250mg、0.89mmol)をDCM(9mL)に溶解させ、その後、N-(2-アミノ-1,1-ジメチル-エチル)カルバミン酸tert-ブチル(167mg、0.89mmol)およびトリエチルアミン(136μL、0.97mmol)を添加した。この無色溶液を周囲温度で1時間撹拌した。Cbz-Cl(152μL、1.06mmol)およびトリエチルアミン(370μL、2.66mmol)を添加し、そして撹拌を続けた。50分後、この反応物を水(20mL)で希釈した。その層を分離し、そしてその水相をDCM(2×30mL)で抽出した。合わせた有機物を1MのHCl水溶液(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、そして疎水性フリットで濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、30~80%のEtOAc-PEの勾配で溶出)により精製して、N-[2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-メチル-プロピル]-N-[3-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)-2-オキソ-プロピル]カルバミン酸ベンジル(260mg、54%)を無色ガム状物質として得た;MS m/z: 524 (M+H)+。
N-[2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-2-メチル-プロピル]-N-[3-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)-2-オキソ-プロピル]カルバミン酸ベンジル(260mg、0.48mmol)をDCM(3mL)に溶解させ、そしてこの溶液を0℃まで冷却した。TFA(1.8mL)をゆっくりと添加した。15分後、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その橙色残渣をメタノールに溶解させ、その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(75mg、1.19mmol)を添加した。この溶液を周囲温度で1時間撹拌した。この反応を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、その後、EtOAc(3×40mL)で抽出した。合わせた有機物を水(30mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、次いで乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮して、5-[(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル]-3,3-ジメチル-ピペラジン-1-カルボン酸ベンジル(190mg、95%)を無色ガム状物質として得た;MS m/z: 408 (M+H)+。
5-[(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル]-3,3-ジメチル-ピペラジン-1-カルボン酸ベンジル(190mg、0.44mmol)をエタノール(4mL)に溶解させ、その後、ヒドラジン水和物(64μL、1.32mmol)を添加した。次いで、この無色溶液を80℃まで90分間加熱した。得られた白色懸濁物を周囲温度まで放冷し、次いでセライトで濾過した。その濾液を濃縮し、その残渣をDCMに溶解させ、そして再度濾過した。その濾液を濃縮して、無色ガム状物質を得、これをDCM(4.5mL)に溶解させ、その後、0℃まで冷却した。トリエチルアミン(90μL、0.66mmol)、次いでメタンスルホニルクロリド(41μL、0.53mmol)を添加し、そして撹拌を15分間続けた。この反応を、飽和NaHCO3水溶液(10mL)の添加によりクエンチし、その後、その層を分離し、そしてその水性物質をさらなるDCM(2×30mL)で抽出した。合わせた有機物を水で洗浄し、そして疎水性フリットに通した。その有機相を濃縮し、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、20~80%のEtOAc-PEの勾配で溶出)により精製して、5-(メタンスルホンアミドメチル)-3,3-ジメチル-ピペラジン-1-カルボン酸ベンジル(119mg、76%)を無色油状物として得た;MS m/z: 356 (M+H)+。
5-(メタンスルホンアミドメチル)-3,3-ジメチル-ピペラジン-1-カルボン酸ベンジル(119mg、0.33mmol)を酢酸エチル(2.5mL)およびMeOH(600μL)に溶解させ、そしてH2の雰囲気に供した。Pd(OH)2(24mgの20%w/w、0.03mmol)を添加し、そしてこの黒色懸濁物を周囲温度で30分間撹拌した。この反応物をセライトで濾過し、その後濃縮して、N-((6,6-ジメチルピペラジン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド A100を無色ガム状物質として得た(71mg、96%);MS m/z: 222 (M+H)+。この物質をさらに精製せずに次の反応に持ち越した。
DCM(12mL)中の1-(4-ベンジルモルホリン-2-イル)プロパン-1-アミン(594mg、2.54mmol)およびEt3N(707μL、5.07mmol)を氷浴内で0℃まで冷却し、その後、メタンスルホニルクロリド(220μL、2.84mmol)を滴下により添加した。この反応混合物を周囲温度まで昇温させ、そして4時間撹拌した。この反応混合物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチした。その層を分離し、そしてその水相をDCMで1回抽出した。合わせた有機物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0~100%のEtOAc-PEの勾配で溶出)により精製して、生成物を淡黄色固体として得た(652mg、82%);1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ7.39 - 7.17 (m, 5H), 3.86 - 3.73 (m, 1H), 3.55 - 3.34 (m, 4H), 3.31 (m, 2H), 3.23 - 3.04 (m, 1H), 2.87 (d, J = 2.5 Hz, 3H), 2.08 - 1.97 (m, 1H), 1.97 - 1.83 (m, 1H), 1.64 - 1.47 (m, 1H), 1.42 - 1.23 (m, 1H),
0.87 (td, J = 7.4, 1.3 Hz, 3H); MS m/z: 313 (M+H)+。
0.87 (td, J = 7.4, 1.3 Hz, 3H); MS m/z: 313 (M+H)+。
C担持Pd、湿潤、Degussa(88mgの10%w/w、0.08mmol)を、窒素を満たしたフラスコに移し、そしてこの容器を排気し、そして窒素で再度満たした。N-[1-(4-ベンジルモルホリン-2-イル)プロピル]メタンスルホンアミド(350mg、1.12mmol)のHCl(MeOH中3Mの溶液を14.7mL、44.1mmol)中の溶液を添加し、そして得られた溶液を、減圧/窒素のサイクルで脱気した(3回)。その雰囲気を減圧/水素のサイクルで交換し(3回)、そしてこの反応混合物を周囲温度で6時間撹拌した。この反応混合物を、MeOHで洗浄しながらセライトで濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、N-(1-(モルホリン-2-イル)プロピル)メタンスルホンアミド A101を黄色油状物として得た(246mg、85%);1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.42 (s, NH), 3.99 (dt, J = 12.5, 3.8
Hz, 1H), 3.74 (td, J = 12.4, 2.3 Hz, 1H), 3.63 (ddd, J = 11.3, 6.1, 2.1 Hz, 1H), 3.23 (ddt, J = 14.9, 9.2, 3.1 Hz, 2H), 3.17 (m,
2H), 2.96 (s, 3H), 2.87 - 2.73 (m, 1H), 1.59 (dtd, J = 15.0, 7.4, 4.7 Hz, 1H), 1.39 (dddd, J = 16.7, 14.0, 9.0, 7.2 Hz, 1H), 0.91
(td, J = 7.4, 4.6 Hz, 3H); MS m/z: 223 (M+H)+。この物質をさらに精製
せずに次の工程に持ち越した。
Hz, 1H), 3.74 (td, J = 12.4, 2.3 Hz, 1H), 3.63 (ddd, J = 11.3, 6.1, 2.1 Hz, 1H), 3.23 (ddt, J = 14.9, 9.2, 3.1 Hz, 2H), 3.17 (m,
2H), 2.96 (s, 3H), 2.87 - 2.73 (m, 1H), 1.59 (dtd, J = 15.0, 7.4, 4.7 Hz, 1H), 1.39 (dddd, J = 16.7, 14.0, 9.0, 7.2 Hz, 1H), 0.91
(td, J = 7.4, 4.6 Hz, 3H); MS m/z: 223 (M+H)+。この物質をさらに精製
せずに次の工程に持ち越した。
3-ホルミルピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(100mg、0.40mmol)をDCE(2mL)に溶解させた。ジメチルスルホキシミン(57mg、0.61mmol)、次いでNaBH(OAc)3(341mg、1.62mmol)を添加し、そしてこの混合物を周囲温度で30分間撹拌した。この反応を、飽和NaHCO3水溶液の添加によりクエンチした。この混合物を、発泡が止むまで撹拌した。その層を分離し、そしてその水相をDCM(2×20mL)で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、疎水性フリットで濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、30~100%のEtOAc-PE、その後、0~20%のMeOH-DCMの勾配で溶出)により精製して、3-[[[ジメチル(オキソ)-λ6-スルファニリデン]アミノ]メチル]ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルを無色油状物として得た(55mg、42%);1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.42 - 7.28 (m, 5H), 5.15 (d, J =2.8 Hz, 2H), 4.18 - 4.08 (m, 1H), 3.98 (s, 1H), 2.97 (d, J = 8.4 Hz, 9H), 2.76 - 2.67 (m, 1H), 1.89 (dd,
J = 13.3, 4.3 Hz, 1H), 1.70 (s, 2H), 1.50 (s, 1H), 1.31 - 1.18 (m, 1H); MS m/z: 325 (M+H)+。
J = 13.3, 4.3 Hz, 1H), 1.70 (s, 2H), 1.50 (s, 1H), 1.31 - 1.18 (m, 1H); MS m/z: 325 (M+H)+。
3-[[[ジメチル(オキソ)-λ6-スルファニリデン]アミノ]メチル]ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(55mg、0.17mmol)をEtOAc(1.2mL)およびMeOH(310μL)に溶解させ、そしてH2の雰囲気に供した。Pd(OH)2(12mgの20%w/w、0.02mmol)を添加し、そしてこの黒色懸濁物を周囲温度で一晩撹拌した。Pd(OH)2(12mgの20%w/w、0.02mmol)を添加した。30分間撹拌した後に、この反応物をセライトで濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、ジメチル((ピペリジン-3-イルメチル)イミノ)-λ6-スルファノン A102(28mg、87%)を無色ガム状物質として得、これをさらに精製せずに次の反応に持ち越した;MS m/z: 191 (M+H)+。
2,5-ジメチルピリジン-3-カルボン酸メチル(2.6g、15.74mmol)およびPtO2(713mg、3.14mmol)のHCl(MeOH中3Mの溶液を57mL、171.1mmol)中の混合物をH2のバルーン下で周囲温度で16時間撹拌した。この反応混合物をセライトで濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をTHF(27mL)およびトリエチルアミン(6.6mL、47.3mmol)に溶解させ、DMAP(96mg、0.79mmol)およびジ炭酸ジ-tert-ブチル(THF中1Mの溶液を17.4mL、17.4mmol)を順番に添加した。この反応混合物を一晩撹拌し、次いでEtOAcと水との間で分配した。その有機層を分離し、そしてNH4Cl溶液、水、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0~10%のEtOAc-PEの勾配で溶出)により精製した。生成物の画分を合わせ、そして減圧中で濃縮して、生成物を、ジアステレオマーの混合物を含有する無色油状物として得た(1.4g、33%);1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 4.80 - 4.62 (m, 1H), 3.95 - 3.78 (m, 1H), 3.71 (d, 3H), 2.71 (dq, 1H), 2.46 (dt, 1H), 1.89
- 1.77 (m, 1H), 1.48 (q, 10H), 1.10 - 0.92 (m, 7H)。
- 1.77 (m, 1H), 1.48 (q, 10H), 1.10 - 0.92 (m, 7H)。
2,5-ジメチルピペリジン-1,3-ジカルボン酸O1-tert-ブチルO3-メチル(1.4g、5.16mmol)をTHF(42mL)に溶解させ、そして0℃まで冷却した。水素化ホウ素リチウム(THF中2Mの溶液を10.3mL、20.6mmol)を添加し、そしてこの反応物を周囲温度まで昇温させた。30分後、この反応混合物を50℃まで温め、そして16時間撹拌した。この反応物を周囲温度まで冷却し、次いで水でクエンチした。この混合物をEtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機物を乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、3-(ヒドロキシメチル)-2,5-ジメチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.25g、100%)を無色油状物として得、これをさらに精製せずに次の反応に直接持ち越した;1H NMR (400 MHz, MeOH-d4)
δ 4.42 - 4.27 (m, 1H), 3.82 - 3.68 (m, 1H), 3.34 - 3.23 (m, 2H), 2.33 (dt, 1H), 1.91 (s, 1H), 1.82 - 1.68 (m, 1H), 1.54 - 1.37 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 0.95 - 0.87 (m, 3H), 0.86 - 0.76 (m, 4H)。
δ 4.42 - 4.27 (m, 1H), 3.82 - 3.68 (m, 1H), 3.34 - 3.23 (m, 2H), 2.33 (dt, 1H), 1.91 (s, 1H), 1.82 - 1.68 (m, 1H), 1.54 - 1.37 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 0.95 - 0.87 (m, 3H), 0.86 - 0.76 (m, 4H)。
3-(ヒドロキシメチル)-2,5-ジメチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.25g、5.14mmol)をDCM(62.5mL)に溶解させ、そして0℃で撹拌した。TFA(6.0mL、77.1mmol)を添加し、そしてこの反応物を周囲温度までゆっくりと昇温させた。16時間撹拌した後に、この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をMeOH中に取り、そしてイオン交換カートリッジに通し、生成物を2Mのメタノール性アンモニア溶液で溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、(2,5-ジメチルピペリジン-3-イル)メタノール A103を無色油状物として得た(510mg、69%);1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 3.76 (d, 1H), 3.38
(d, 2H), 2.72 (ddd, 1H), 2.45 (dd, 1H), 1.99 (dtdd, 1H), 1.61 (dddd, 2H), 1.10 (d, 3H), 1.02 -0.95 (m, 1H), 0.92 (d, 3H)。
(d, 2H), 2.72 (ddd, 1H), 2.45 (dd, 1H), 1.99 (dtdd, 1H), 1.61 (dddd, 2H), 1.10 (d, 3H), 1.02 -0.95 (m, 1H), 0.92 (d, 3H)。
3-ブロモ-2-メチルピリジン(5.17g、30.1mmol)、イミノジメチル-λ6-スルファン(2.94g、31.6mmol)、Xantphos(1.74g、3.0mmol)および炭酸セシウム(14.7g、45.0mmol)を1,4-ジオキサン(52mL)に溶解させた。この反応混合物を脱気し(減圧/N2サイクル)、そしてPd2(dba)3(1.38g、1.50mmol)を添加した。この反応フラスコをN2下でパージし、そしてこの混合物を還流下で7時間加熱し、次いで周囲温度まで放冷した。この反応混合物を、EtOAcで洗浄しながら濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0~10%のMeOH-DCMの勾配で溶出)により精製して、生成物を橙色油状物として得た(5.46g、97%);1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (dd, 1H), 7.32 (ddd 1H),
7.03 (ddd, 1H), 3.24 (s, 6H), 2.35 (s, 3H); MS m/z: 185 (M+H)+。
7.03 (ddd, 1H), 3.24 (s, 6H), 2.35 (s, 3H); MS m/z: 185 (M+H)+。
ジメチル((2-メチルピリジン-3-イル)イミノ)-λ6-スルファノン(5.38g、28.6mmol)のMeCN(53mL)中の溶液に、BnBr(3.44mL、28.9mmol)を添加した。この混合物を還流下で4時間加熱した。この反応混合物を周囲温度まで放冷し、そして生じた沈殿物を、冷MeCNで洗浄しながら濾過により集めた。生成物をオフホワイトの固体として得た(8.56g、84%);1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (dd, J = 6.1, 1.2 Hz, 1H), 8.11 (dd, J =
8.5, 1.2 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.4, 6.1 Hz, 1H), 7.51 - 7.36 (m, 3H), 7.28 - 7.14 (m, 2H), 5.87 (s, 2H), 3.37 (d, J = 61.8 Hz,
6H), 2.57 (s, 3H)。
8.5, 1.2 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.4, 6.1 Hz, 1H), 7.51 - 7.36 (m, 3H), 7.28 - 7.14 (m, 2H), 5.87 (s, 2H), 3.37 (d, J = 61.8 Hz,
6H), 2.57 (s, 3H)。
NaBH4(1.28g、33.8mmol)を、1-ベンジル-3-((ジメチル(オキソ)-λ6-スルファニリデン)アミノ)-2-メチルピリジン-1-イウムブロミド(4.0g、11.3mmol)のMeOH(25mL)中の溶液に0℃でN2下で少しずつ添加した。30分後、NaBH4(1.28g、33.8mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を16時間撹拌し、このとき温度が周囲まで上昇した。この混合物をDCMと水との間で分配した。その層を分離し、そしてその水相をDCMで抽出した(2回)。合わせた有機物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮して、所望の生成物(2.61g、83%)を得た;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.39
- 7.15 (m, 5H), 3.77 - 3.51 (m, 2H), 3.11 - 2.98 (m, 6H), 2.83 - 2.68 (m, 2H), 2.42 (ddd, J = 12.3, 5.6, 3.4 Hz, 2H), 2.27 - 2.05 (m, 1H), 1.95 - 1.77 (m, 1H), 1.12 (d, J = 6.6 Hz, 3H); MS m/z: 279 (H+H)+。
- 7.15 (m, 5H), 3.77 - 3.51 (m, 2H), 3.11 - 2.98 (m, 6H), 2.83 - 2.68 (m, 2H), 2.42 (ddd, J = 12.3, 5.6, 3.4 Hz, 2H), 2.27 - 2.05 (m, 1H), 1.95 - 1.77 (m, 1H), 1.12 (d, J = 6.6 Hz, 3H); MS m/z: 279 (H+H)+。
Pd(OH)2、(1.36g、20%w/w、Degussa、9.68mmol)を、窒素を満たした瓶に移し、そしてこの容器を排気し、そして窒素で再度満たした。次いで、((1-ベンジル-2-メチル-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)イミノ)ジメチル-λ6-スルファノン(2.45g、8.80mmol)のMeOH(120mL)中の溶液を添加し、そして得られた溶液を減圧/窒素のサイクルにより脱気した(3回)。その雰囲気を減圧/水素のサイクルにより交換し、そしてこの反応混合物をParr水素化器で60psiのH2の圧力下で4日間振盪した。この反応混合物を、MeOHで洗浄しながらセライトで濾過した。合わせた濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を上記反応条件に再度供し、そして60psiのH2の圧力下で1日振盪した。この反応混合物を、MeOHで洗浄しながらセライトで濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、ジメチル((2-メチルピペリジン-3-イル)イミノ)-λ6-スルファノン A104を油状物として得、これは静置すると白色固体に固化した(1.46g、83%);1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3.34 - 3.22 (m, 1H), 3.06 - 2.97 (m, 6H), 2.88 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.85 - 2.72 (m, 2H), 2.65 - 2.54 (m, 2H), 2.41 (td, J = 12.0, 2.8 Hz, 1H), 2.23 (dq, J = 8.8,
6.2 Hz, 1H), 1.82 - 1.70 (m, 2H), 1.69 - 1.61 (m, 1H), 1.63 - 1.47 (m, 2H), 1.40 (qt, J = 12.7, 3.9 Hz, 1H), 1.31 - 1.14 (m, 2H), 0.99 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H)、回転異性体のおよそ1:1の混合物が観察されたので、全ての脂部族ピークは二重である;MS m/z: 191 (M+H)+。
6.2 Hz, 1H), 1.82 - 1.70 (m, 2H), 1.69 - 1.61 (m, 1H), 1.63 - 1.47 (m, 2H), 1.40 (qt, J = 12.7, 3.9 Hz, 1H), 1.31 - 1.14 (m, 2H), 0.99 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H)、回転異性体のおよそ1:1の混合物が観察されたので、全ての脂部族ピークは二重である;MS m/z: 191 (M+H)+。
A104についての上記と同じ方法を使用して、((1-ベンジル-4-メチル-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)イミノ)ジメチル-λ6-スルファノンを、3-ブロモ-4-メチルピリジンを3-ブロモ-2-メチル-ピリジンの代わりに使用して調製した。
MeOH中の((1-ベンジル-4-メチル-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)イミノ)ジメチル-λ6-スルファノン(860mg、3.03mmol)、Pd(OH)2(425mg、3.03mmol)、AcOH(258μL、4.54mmol)をParr水素化器内で周囲温度で60psiのH2の圧力下で48時間振盪した。
この反応混合物を濾過し、ジメチル((4-メチルピペリジン-3-イル)イミノ)-λ6-スルファノン A105を含有する残渣を精製せずに次の反応に直接持ち越した;MS m/z: 191 (M+H)+。
3-(ヒドロキシメチル)-2-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(500mg、1.90mmol)をDCM(19mL)に溶解させ、その後、Dess-Martinペルヨージナン(967mg、2.28mmol)を添加した。得られた懸濁物を周囲温度で50分間撹拌した。この反応を、飽和NaHCO3水溶液の添加によりクエンチし、そして20分間撹拌した。その層を分離し、そしてその水性物質をDCM(2×20mL)で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ(Na2SO4)、疎水性フリットで濾過し、そしてカラムクロマトグラフィー(シリカ、0~40%のEtOAc-PEの勾配で溶出)により精製して、3-ホルミル-2-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(360mg、47%)を得た;MS m/z: 262 (M+H)+。
3-ホルミル-2-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(360mg、1.38mmol)をDCE(14mL)に溶解させ、その後、ジメチルスルホキシミン(193mg、2.07mmol)を添加し、その後、NaBH(OAc)3(1.13g、5.51mmol)を添加した。80分後、この反応を、飽和NaHCO3水溶液の添加によりクエンチし、そして発泡が止むまで撹拌した。その層を分離し、そしてその水相をDCM(2×20mL)で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、疎水性フリットで濾過し、そしてカラムクロマトグラフィー(シリカ、0~20%のMeOH-DCMの勾配で溶出)により精製して、3-(((ジメチル(オキソ)-λ6-スルファニリデン)アミノ)メチル)-2-メチルピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(260mg、56%)を無色油状物として得た;MS m/z: 261 (M-SOMe2)+。
3-(((ジメチル(オキソ)-λ6-スルファニリデン)アミノ)メチル)-2-メチルピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(260mg、0.768mmol)をEtOAc(6mL)およびMeOH(1.5mL)に溶解させ、そしてH2の雰囲気に供した。Pd(OH)2(54mgの20%w/w、0.08mmol)を添加し、そしてこの黒色懸濁物を周囲温度で15分間撹拌した。この反応物をセライトで濾過し、その後、減圧中で濃縮して、ジメチル-[(2-メチル-3-ピペリジル)メチルイミノ]-オキソ-λ6-スルファン A106(145mg、92%)を無色ガム状物質として得た;MS m/z: 205 (M+H)+。
3-アミノ-2-メチル-プロパン酸エチル(6.0g、45.7mmol)および(E)-ブタ-2-エンニトリル(4.0mL、49.1mmol)のエタノール(60mL)中の混合物を還流下で18時間加熱した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、そして減圧下で濃縮して、無色油状物を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、5~100%の[EtOAc+1%のEt3N]-PEの勾配で溶出)により精製して、生成物を油状物として得た(2.5g、28%);MS m/z: 199 (M+H)+。
3-[(2-シアノ-1-メチル-エチル)アミノ]-2-メチル-プロパン酸エチル(1.46g、7.36mmol)およびK2CO3(3.6mLの4M水溶液、14.5mmol)を1,4-ジオキサン(3.4mL)および水(6.7mL)中で合わせ、そしてジ炭酸ジ-tert-ブチル(2.67g、12.2mmol)を添加した。この混合物を周囲温度で16時間撹拌し、次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、そしてEtOAcで抽出した。その有機層を乾燥させ(MgSO4)、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0~65%のEtOAc-PEの勾配で溶出)により精製して、3-[tert-ブトキシカルボニル-(2-シアノ-1-メチル-エチル)アミノ]-2-メチル-プロパン酸エチル(2.3g、定量的収率)を無色油状物として得、これをさらに精製せずに次の工程に持ち越した;1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 4.17 (qtd, 2H), 3.87 (dt, 1H), 3.48 - 3.27 (m, 2H), 2.87 (d, 2H), 2.71 - 2.51 (m, 1H), 1.49 (d, 9H), 1.37 (dd,
3H), 1.28 (td, 3H), 1.22 - 1.12 (m, 3H)。
3H), 1.28 (td, 3H), 1.22 - 1.12 (m, 3H)。
トルエン(50mL)中のカリウムtert-ブトキシド(958mg、8.54mmol)を75℃まで加熱し、その後、3-[tert-ブトキシカルボニル-(2-シアノ-1-メチル-エチル)アミノ]-2-メチル-プロパン酸エチル(2.39g、8.00mmol)を添加した。この混合物を還流下で加熱した。2時間後、カリウムtert-ブトキシド(200mg、1.78mmol)を添加した。4時間後、この反応混合物を周囲温度まで放冷し、次いで減圧中で濃縮した。その残渣を、DCMと水との間で分配し、そしてその層を分離した。その水相をpH4まで酸性にし、そしてEtOAcで抽出した(2回)。合わせた抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして濃縮して、3-シアノ-2,5-ジメチル-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.14g、56%)を橙色油状物として得、これを次の工程に直接持ち越した;1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 5.11 (d, J = 30.5 Hz, 1H), 4.13
(d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.53 - 3.47 (m,
1H), 2.70 (qdd, J = 7.1, 3.9, 3.0 Hz, 1H), 1.53 (d, J = 1.4 Hz,
9H), 1.34 - 1.28 (m, 3H), 1.25 (s, 3H)。
(d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.53 - 3.47 (m,
1H), 2.70 (qdd, J = 7.1, 3.9, 3.0 Hz, 1H), 1.53 (d, J = 1.4 Hz,
9H), 1.34 - 1.28 (m, 3H), 1.25 (s, 3H)。
EtOH(23mL)およびCHCl3(500μL)中の3-シアノ-2,5-ジメチル-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.14g、4.52mmol)をパージし(3回のN2/減圧サイクル)、その後、PtO2(180mg、0.79mmol)を添加した。そのN2をH2で置き換え(3回の減圧/H2サイクル)、そしてこの反応混合物を周囲温度で16時間撹拌した。PtO2(56mg、0.25mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を24時間撹拌した。この混合物を、MeOHで洗浄しながらセライトで濾過した。その濾液を濃縮して、3-(アミノメチル)-4-ヒドロキシ-2,5-ジメチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.18g、100%)を得、これを次の反応に直接持ち越した;MS m/z: 259 (M+H)+。
DCM(20mL)中の3-(アミノメチル)-4-ヒドロキシ-2,5-ジメチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.18g、4.57mmol)を0℃まで冷却し、次いでEt3N(1.9mL、13.7mmol)で処理し、その後、メタンスルホニルクロリド(354μL、4.57mmol)を滴下により添加した。この反応混合物を周囲温度まで昇温させた。3時間撹拌した後に、この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液とDCMとの間で分配した。その層を分離し、そしてその有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0~10%のMeOH-DCMの勾配で溶出)により部分的に精製して、O-メシル化生成物とN-メシル化生成物との混合物(575mg)を橙色油状物として得た。この物質をDCM(5mL)にN2下で溶解させ、そしてこの溶液を氷浴内で冷却した。Dess-Martinペルヨージナン(750mg、1.77mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を18時間撹拌し、このとき温度が周囲まで上昇した。得られた溶液を、DCM、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和NaHCO3水溶液で希釈した。5分間撹拌した後に、その有機相を、相分離カートリッジを使用して単離した。その有機相を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をTHF(10mL)にN2下で溶解させた。この溶液を0℃まで冷却し、そしてMeMgBr(エーテル中3Mの溶液を3mL、9mmol)を滴下により添加した。この反応混合物を18時間撹拌し、このとき温度が周囲まで上昇した。この反応混合物をEtOAcで希釈した。その有機相を10%のクエン酸水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、次いで乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして濃縮した。その残渣をDCM(2mL)中に取り、TFA(2mL)を添加し、そして得られた混合物を周囲温度で2時間撹拌した。この混合物を減圧中で濃縮して、N-((4-ヒドロキシ-2,4,5-トリメチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド A107を含有する褐色油状物を得(400mg)、これをさらに精製せずに次の反応で使用した;MS m/z: 251 (M+H)+。
3-ブロモ-5-メチル-ピリジン(676mg、3.93mmol)、ジエチル(イミノ)-λ6-スルファノン(500mg、4.13mmol)、Xantphos(227mg、0.39mmol)および炭酸セシウム(1.92g、5.89mmol)を1,4-ジオキサン(7mL)に溶解させた。この反応混合物を脱気し(減圧/窒素サイクル)、そしてPd2(dba)3(180mg、0.20mmol)を添加した。この反応フラスコをN2下でパージし、そしてこの混合物を還流下で4時間加熱した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、そしてEtOAcで洗浄しながら濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そして残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ40g、0~10%のMeOH-DCMの勾配で溶出)により精製して、生成物を黄色固体として得た(741mg、89%);1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ8.00 (d, J = 2.6 Hz, 1H),
7.90 (dd, J = 1.9, 0.9 Hz, 1H), 7.15 (ddd, J = 2.7, 1.9, 0.8 Hz, 1H), 3.37 - 3.26 (m, 4H), 2.21 (d, J = 0.7 Hz, 3H), 1.26 (t, J
= 7.4 Hz, 6H); MS m/z: 213 (M+H)+。
7.90 (dd, J = 1.9, 0.9 Hz, 1H), 7.15 (ddd, J = 2.7, 1.9, 0.8 Hz, 1H), 3.37 - 3.26 (m, 4H), 2.21 (d, J = 0.7 Hz, 3H), 1.26 (t, J
= 7.4 Hz, 6H); MS m/z: 213 (M+H)+。
ジエチル-[(5-メチル-3-ピリジル)イミノ]-オキソ-λ6-スルファン(741mg、3.49mmol)のMeCN(11mL)中の溶液に、BnBr(420μL、3.53mmol)を添加した。この混合物を還流下で3時間加熱し、次いで周囲温度まで冷却した。生じた沈殿物を、MeCNで洗浄しながら濾過により集めた。その濾液を濃縮し、そしてその残渣をMeCNで磨砕した。これを最初に得たものと合わせて、(1-ベンジル-5-メチル-3-ピリジル)イミノ-ジエチル-オキソ-λ6-スルファンブロミドを白色固体として得た(855mg、64%);1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 - 8.38 (m, 2H), 7.88 (ddd, 1H), 7.66 - 7.23 (m, 5H), 5.67 (s, 2H), 3.53 (q, 4H), 2.40 (d, 3H), 1.28 (t, 6H)。
(1-ベンジル-5-メチル-3-ピリジル)イミノ-ジエチル-オキソ-λ6-スルファンブロミド(855mg、2.23mmol)のMeOH(11mL)中の溶液に、NaBH4(169mg、4.46mmol)を0℃で添加した。この反応混合物を30分間撹拌し、次いでNaBH4(84mg、2.23mmol)を添加した。NaBH4(84mg、2.23mmol)のさらに2回の添加を、60分および90分で行った。2時間後、この反応混合物を水で希釈し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、DCMと水との間で分配した。その有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮して、生成物を黄色油状物として得(585mg)、これを次の反応に持ち越した;MS m/z: 307 (M+H)+。
Pd(OH)2(206mg、1.47mmol)を、((1-ベンジル-5-メチル-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)イミノ)ジエチル-λ6-スルファノン(585mg、1.34mmol)およびAcOH(150μL、2.64mmol)のMeOH(15mL)中の溶液に添加した。この混合物を、Parr水素化器内で60psiのH2の圧力下で24時間振盪した。この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。ジエチル((5-メチルピペリジン-3-イル)イミノ)-λ6-スルファノン A108を含有する残渣を次の反応に直接持ち越した;MS m/z:
219 (M+H)+。
219 (M+H)+。
A108についての上記方法を使用して、シクロプロピル(メチル)((5-メチルピペリジン-3-イル)イミノ)-λ6-スルファノン、A109[MS m/z: 217 (M+H)+]を、シクロプロピル(イミノ)(メチル)-λ6-スルファノンをジエチル(イミノ)-λ6-スルファノンの代わりに使用することにより調製した。
同様に、エチル(メチル)((5-メチルピペリジン-3-イル)イミノ)-λ6-スルファノン A110を、エチル(イミノ)(メチル)-λ6-スルファノンをジエチル(イミノ)-λ6-スルファノンの代わりに使用して調製した;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 2.88 - 2.79 (m, 3H), 2.71 - 2.57 (m, 2H), 2.14 - 2.03 (m, 1H), 1.83 - 1.73 (m, 1H), 1.27 - 1.12 (m, 5H), 0.98 - 0.88 (m, 4H), 0.76 (d, J = 6.6 Hz, 3H)。
Xantphos(622mg、1.08mmol)、炭酸セシウム(5.25g、16.1mmol)およびPd2(dba)3(492mg、0.54mmol)をN2下で合わせた。この混合物を1,4-ジオキサン(22mL)に溶解させ、その後、3-ブロモ-2,5-ジメチル-ピリジン(2.0g、10.8mmol)およびイミノジメチル-λ6-スルファノン(1.05g、11.3mmol)を添加した。この反応混合物を105℃で4時間加熱し、次いで周囲温度まで冷却した。この反応混合物を、EtOAcで洗浄しながら濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0~20%のMeOH-DCMの勾配で溶出)により精製して、生成物を淡黄色固体として得た(1.85g、87%);1H NMR (500 MHz, クロロ
ホルム-d) δ 7.99 (dd, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 3.17 (s, 6H), 2.44
(s, 3H), 2.26 (q, 3H); MS m/z: 199 (M+H)+。
ホルム-d) δ 7.99 (dd, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 3.17 (s, 6H), 2.44
(s, 3H), 2.26 (q, 3H); MS m/z: 199 (M+H)+。
(2,5-ジメチル-3-ピリジル)イミノ-ジメチル-λ6-スルファン(680mg、3.43mmol)のMeCN(17mL)中の溶液に、BnBr(420μL、3.46mmol)を添加した。得られた白色懸濁物を85℃まで加熱した。3時間撹拌した後に、この反応混合物を周囲温度まで冷却し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をTBME(20mL)およびMeCNで磨砕した。生じた固体を濾過により集め、そして減圧中で一晩乾燥させて、1-ベンジル-3-((ジメチル(オキソ)-λ6-スルファニリデン)アミノ)-2,5-ジメチルピリジン-1-イウムブロミドを白色固体として得た(1.1g、87%);MS m/z: 289 (M+)。
酸化白金(25mg、0.11mmol)をフラスコに窒素下で添加し、その後、1-ベンジル-3-((ジメチル(オキソ)-λ6-スルファニリデン)アミノ)-2,5-ジメチルピリジン-1-イウムブロミド(200mg、0.54mmol)、メタノール(2.7mL)およびトリエチルアミン(151μL、1.08mmol)を添加した。このフラスコの空気をパージし(排気/N2の逆充填を3回)、その後、H2の雰囲気に供し、そして周囲温度で撹拌した。90分後、酸化白金(25mg、0.11mmol)を添加し、そして撹拌を90分間続けた。酸化白金(25mg、0.11mmol)を添加し、そして撹拌を2時間続けた。Pd(OH)2(8mg、0.05mmol)を添加し、そして撹拌を16時間続けた。
この反応混合物をセライトで濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。((2,5-ジメチルピペリジン-3-イル)イミノ)ジメチル-λ6-スルファノン、A111を含有する残渣(190mg、17%)を、さらに精製せずに次の反応に直接持ち越した;MS m/z: 201 (M+H)+。
A111についての上記方法を使用して、((5-エチルピペリジン-3-イル)イミノ)ジメチル-λ6-スルファノン A112[MS m/z: 205 (M+H)+]を、3-ブロモ-5-エチルピリジンを3-ブロモ-2,5-ジメチル-ピリジンの代わりに使用して調製した。
A108と同じ方法を使用して、1-((5-メチルピペリジン-3-イル)イミノ)テトラヒドロ-1H-1λ6-チオフェン1-オキシド A113[MS m/z: 217 (M+H)+]を、1-イミノテトラヒドロ-1H-1λ6-チオフェン1-オキシドをジエチル(イミノ)-λ6-スルファノンの代わりに使用して調製した。
A111と同じ方法を使用して、ジメチル((5-(トリフルオロメチル)ピペリジン-3-イル)イミノ)-λ6-スルファノン A114を、3-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)ピリジンを3-ブロモ-2,5-ジメチル-ピリジンの代わりに使用して調製した。この水素化反応からの粗製反応混合物を次の反応で直接使用した。
還流冷却器および温度計を取り付けた三つ口フラスコに、3-クロロ-2,5-ジメチル-ピラジン(5mL、40mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチル(10g、34mmol)および1,4-ジオキサン(100mL)を入れた。Pd(PPh3)4(2g、2mmol)、およびNa2CO3(60mLの2M、100mmol)を添加し、そしてこの溶液を排気してN2で逆充填した(2回)。この溶液を100℃で加熱し、そして16時間撹拌した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、そしてジエチルエーテルで洗浄しながら濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0~100%の[EtOAc+2%の2Mメタノール性アンモニア]-PEの勾配で溶出)により精製して、2,5-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピラジンを白色固体として得た(4.5g、64%);MS m/z: 175 (M+H)+。
2,5-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン(4.5g、26mmol)、PtO2(1g、4mmol)およびHCl(MeOH中3Mの溶液を60mL、200mmol)の混合物を、Parr水素器内で60psiのH2の圧力下で24時間振盪した。この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、生成物である2,5-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン A115をオフホワイトの固体として得(4.0g、61%)、これを、その二塩酸塩が単離されたと仮定して、次の反応で使用した;MS m/z: 181 (M+H)+。
A104についてと同じ方法を使用して、ジメチル((5-メチルピペリジン-3-イル)イミノ)-λ6-スルファノン A116[MS m/z: 191 (M+H)+]を、3-ブロモ-5-メチルピリジンを3-ブロモ-2-メチルピリジンの代わりに使用して調製した。
メタンスルホニルクロリド(1.4mL、18.09mmol)を、(4-メトキシ-3-ピリジル)メタンアミン(2g、14.5mmol)およびEt3N(3.0mL、21.5mmol)のTHF(50mL)中の撹拌溶液に窒素の雰囲気下で添加し、そしてこの反応物を周囲温度で16時間撹拌した。この反応物をDCMおよび飽和NaHCO3水溶液で希釈し、そしてこの反応物を10分間撹拌した。その層を分離し、そしてその水層をDCMで抽出した(2回)。合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をDCMで磨砕し、そしてその沈殿物を濾過により単離して、N-[(4-メトキシ-3-ピリジル)メチル]メタンスルホンアミドをベージュの固体として得た(1.82g、58%);1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.05 (d, 1H), 4.14 (d,
2H), 3.88 (s, 3H), 2.90 (s, 3H)。
2H), 3.88 (s, 3H), 2.90 (s, 3H)。
N-[(4-メトキシ-3-ピリジル)メチル]メタンスルホンアミド(50mg、0.23mmol)、10% C担持Pd、湿潤、Degussa(100mgの10%w/w、0.09mmol)の酢酸(2mL)/メタノール(5mL)中の混合物をH2下で周囲温度で18時間撹拌した。この反応混合物を、MeOHで洗浄しながらセライトカートリッジで濾過した。その濾液を減圧下で濃縮して、N-((4-メトキシピペリジン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド A117を含有する無色油状物を得、これをさらに精製せずに次の工程に直接持ち越した;MS m/z: 223 (M+H)+。
A5の調製のための方法を使用して、(R)-ジメチル((モルホリン-2-イルメチル)イミノ)-λ6-スルファノン A118[MS m/z: 193 (M+H)+]を、(R)-2-ホルミルモルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルを(S)-2-ホルミルモルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルの代わりに使用して調製した。
5-[(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル]-4-フルオロ-3-メチル-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸ベンジル(600mg、1.47mmol)(A46の調製に記載したフッ素化反応での副生成物として形成)、およびヒドラジン水和物(290μL、2.9mmol)のエタノール(15mL)中の混合物を還流下で2時間加熱した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、そしてEtOHで洗浄しながら濾過した。その濾液を減圧下で濃縮し、そしてその残渣をDCM(10mL)中に取った。Et3N(300μL、2.2mmol)およびメタンスルホニルクロリド(140μL、1.8mmol)を添加し、そしてこの混合物を周囲温度で2時間撹拌した。この溶液をDCMおよび飽和NaHCO3水溶液で希釈した。5分間撹拌した後に、その有機相を、相分離カートリッジを使用して単離した。この溶液に、Et3SiH(300μL、1.9mmol)、およびEt3N(300μL、2.2mmol)、次いでPd(OAc)2(30mg、0.13mmol)を添加した。この溶液を周囲温度で90分間撹拌し、次いでメタノールで希釈した。この溶液を、メタノールで洗浄しながらイオン交換カートリッジに装填し、次いで生成物を2Mのメタノール性アンモニア溶液で溶出した。その濾液を減圧下で濃縮して、N-((4-フルオロ-5-メチル-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド A119を含有する黄色ガム状物質を得、これをさらに精製せずに次の反応に持ち越した;MS m/z: 223 (M+H)+。
1-ベンジル-5-メチル-4-オキソピペリジン-3-カルボン酸エチル(10.0g、1当量)を250mLのステンレス鋼オートクレーブに入れた。この容器を-60℃まで冷却し、そして無水HF(7当量)を減圧下で移した。この容器を、液体N2を使用して-90℃まで冷却し、そしてSF4(3当量)を添加した。-90℃から-48℃までの発熱が観察された。この容器を-70℃未満に冷却し、次いで21時間かけて周囲温度まで昇温させた(4barの圧力)。この容器をKOHスクラバーで排気した。DCM(10体積)を添加し、そしてこの反応を氷(5重量体積)でクエンチした。この混合物を、KHCO3溶液を使用してpH8まで塩基性にし、そしてこの混合物を20分間撹拌した。その層を分離し、そしてその水相をDCM(2×20体積)で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣は2つのジアステレオマーの混合物を含有していたので、カラムクロマトグラフィー(シリカ、1つの異性体を溶出させるために0~1%のEtOAc-PE、次いで他方を溶出させるために1~100%のEtOAc-PE)により精製した。生成物の画分を合わせ、そして減圧中で濃縮した。先に溶出する異性体を固体として得(3.0g)、そして2番目に溶出する異性体を黄色油状物として得た(5.8g)(合計収率81%);MS m/z: 298 (M+H)+。多いほうの異性体を次の工程で使用した。
1-ベンジル-4,4-ジフルオロ-5-メチル-ピペリジン-3-カルボン酸エチル(175mg、0.59mmol)のTHF(1.8mL)中の溶液に、LiBH4(618μLの2M、1.24mmol)を周囲温度で添加した。MeOH(50μL、1.2mmol)をこの透明黄色溶液に添加し、そしてこの反応混合物を50℃まで加熱した。45分後、この反応混合物を周囲温度まで冷却し、次いで氷浴内でさらに冷却した。飽和NH4Cl水溶液を添加し、そしてこの混合物を、発泡が止むまで撹拌した。この混合物を水およびEtOAcで希釈した。その有機層を分離し、ブラインで洗浄し(1回)、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をMeOH(1.5mL)中に取り、そしてPd/C(7mgの10%w/w、0.06mmol)を添加した。この混合物を脱気し(3回の減圧-N2サイクル)、そしてH2の雰囲気で満たした(3回の減圧-H2サイクル)。この反応混合物を周囲温度で撹拌した。3時間後、この反応混合物をセライトで濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣は(4,4-ジフルオロ-5-メチルピペリジン-3-イル)メタノール A120を含有し(100mg)、これをさらに精製せずに次の反応で直接使用した;MS m/z: 166 (M+H)+。
Cbz-Cl(10mL、70mmol)を、EtOAc(200mL)および水(100mL)中の2,5-ジメチルピペリジン-4-オン(10g、78.6mmol)およびK2CO3(25g、180.9mmol)に添加した。この反応物を周囲温度で激しく撹拌した。18時間後、その有機相を単離した。その水相を酢酸エチルで抽出し、そして合わせた有機物を水およびブラインで洗浄し、次いで乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0~100%のEtOAc-PEの勾配で溶出)により精製して、生成物を無色油状物として得た(6.5g、32%);MS m/z: 262 (M+H)+。
LiHMDS(16mLの1M、16mmol)を、-78℃まで冷却した2,5-ジメチル-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(3.8g、14.5mmol)のTHF(70mL)中の溶液にN2下で滴下により添加した。90分後、2-(クロロメチル)イソインドリン-1,3-ジオン(3.4g、17.4mmol)のTHF(2mL)中の溶液を滴下により添加した。1時間後、この反応混合物を0℃まで昇温させ、次いで飽和NH4Cl水溶液(約10mL)の添加によりクエンチした。この反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。その有機物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0~100%のEtOAc-PEの勾配で溶出)により精製した。2つのジアステレオマーが、無色油状物として単離された:ジアステレオマー1(700mg)およびジアステレオマー2(2.0g)。
ジアステレオマー1(600mg、1.43mmol)およびDAST(5mL、38mmol)を周囲温度で3日間撹拌し、次いでDCM/氷/水/NaHCO3の撹拌混合物に滴下により注いだ。この混合物を30分間撹拌した。その有機相を、相分離カートリッジを使用して単離した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0~50%のEtOAc-PEの勾配で溶出)により精製して、無色油状物(450mg)を得、これを次の工程に直接持ち越した;MS m/z: 443 (M+H)+。
3-[(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル]-4,4-ジフルオロ-2,5-ジメチル-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(450mg、1.02mmol)およびヒドラジン水和物(150μL、3.06mmol)のエタノール(4mL)中の混合物を還流下で2時間加熱し、次いで周囲温度まで放冷した。この反応混合物を、MeOHで洗浄しながら濾過し、そしてその濾液を予め湿らせたイオン交換カートリッジに注いだ。このカートリッジをメタノールで洗浄し、次いで生成物を2Mのメタノール性アンモニア溶液で溶出した。その濾液を減圧下で濃縮して、無色油状物を得た。その残渣をDCM(3mL)に溶解させた。Et3N(200μL、1.44mmol)およびメタンスルホニルクロリド(70μL、0.9mmol)をN2下で添加し、そしてこの溶液を周囲温度で撹拌した。2時間後、この反応混合物をDCMおよび飽和NaHCO3水溶液で希釈し5分間撹拌した後に、その有機層を、相分離カートリッジを使用して単離した。その濾液を減圧下で濃縮し、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0~100%のEtOAc-PEの勾配で溶出)により精製して、無色油状物(180mg)を得、これを次の反応で直接使用した;MS m/z: 391 (M+H)+。
4,4-ジフルオロ-3-(メタンスルホンアミドメチル)-2,5-ジメチル-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(180mg、0.46mmol)、Et3SiH(150μL、0.939mmol)、Et3N(180μL、1.3mmol)およびPd(OAc)2(50mg、0.2mmol)のDCM(4mL)中の混合物を周囲温度で2時間撹拌し、次いでメタノール(約5mL)で希釈した。この混合物を、予め湿らせたイオン交換カートリッジに注いだ。このカートリッジをメタノールで洗浄し、次いで生成物を2Mのメタノール性アンモニア溶液で溶出した。その濾液を減圧下で濃縮して、A121を含有する褐色油状物(120mg)を得、これをさらに精製せずに次の反応に直接持ち越した;MS m/z: 257 (M+H)+。
A122[MS m/z: 257 (M+H)+]を、ジアステレオマー2から出発して類似の様式で調製し、そして次の反応に直接持ち越した。
ジアステレオマー3を、ジアステレオマー2(600mg、1.43mmol)をTHF(7mL)中で、THF(7mL)中のDBU(150μL、1.00mmol)と一緒に周囲温度で20時間撹拌することにより調製した。この反応混合物をEtOAcで希釈し、2MのHCl水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。その有機物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮した。ジアステレオマー3を白色泡状物として得(600mg)、これを上記のように処理して、A123[MS m/z: 257 (M+H)+]を得、これを次の反応に直接持ち越した。
(S)-3-(((S)-1-フェニルエチル)アミノ)ブタン酸エチル(40g、170mmol)をMeCN(400mL)に溶解させた。2-(ブロモメチル)アクリル酸エチルをMeCN(100mL)に溶解させ、そして上記アミン溶液に添加した。K2CO3(47g、340mmol)を添加し、そしてこの混合物を周囲温度で一晩撹拌した。この反応混合物を、MeCNで洗浄しながら濾過した。その濾液を減圧中でエバポレートして、油っぽい固体を得た。この残渣をDCM(約400mL)中に取り、そしてカラムクロマトグラフィー(シリカ、DCMで溶出)により精製した。生成物を含む画分を合わせ、そして減圧中で濃縮して、(3S)-3-[2-エトキシカルボニルアリル-[(1S)-1-フェニルエチル]アミノ]ブタン酸エチルを無色油状物として得た(38.8g、65%);MS m/z: 348 (M+H)+。
(3S)-3-[2-エトキシカルボニルアリル-[(1S)-1-フェニルエチル]アミノ]ブタン酸エチル(33.4g、96.0mmol)を、温度熱伝対を備えた火炎乾燥させた1000mLの3つ口丸底フラスコ内で、無水THF(500mL)にN2下で溶解させた。このフラスコを氷浴内で0℃まで冷却した。KOtBu(1Mの溶液を210mL、210mmol)をシリンジを介して添加した。30分後、この反応物を飽和水性NH4Cl中に注ぎ、そしてEt2Oで抽出した。その抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をDCM中に取り、そしてDCMで溶出しながら、シリカゲルのプラグに通した。その濾液を減圧中で濃縮して、生成物を明黄色油状物として得た(27.9g、96%);MS m/z: 302 (M+H)+。
塩化アセチル(200mL、2.8mol)をEtOH(2.6L)に溶解させた。この溶液を30分間撹拌し、次いで(2S)-2-メチル-5-メチレン-4-オキソ-1-[(1S)-1-フェニルエチル]ピペリジン-3-カルボン酸エチル(223g、740mmol)に添加した。Pd/C(50gの10%w/w、47mmol)を添加した。その雰囲気を減圧中で排気し、そしてバルーンからの水素で置き換えた。この反応物を周囲温度で9日間撹拌し、次いでEtOHで洗浄しながらセライトのパッドで濾過した。その濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をTHF(1L)に溶解させた。この溶液に、NaOH(1Lの1M水溶液)を添加した。この混合物を氷浴内で冷却し、そしてCbzCl(110mL、771mmol)を滴下により添加した。この混合物を周囲温度で一晩撹拌した。MTBEを添加し、そしてその層を分離した。その有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮した。この物質を、(2S)-2-メチル-5-メチレン-4-オキソ-1-[(1S)-1-フェニルエチル]ピペリジン-3-カルボン酸エチル(303g、1.0mol)を使用した別の反応の生成物と合わせた。合わせた物質をカラムクロマトグラフィー(シリカ、10~40%のDCM-ヘプタンの勾配で溶出)により精製した。2つの異性体が単離された(合計収率32%)多いほうのanti異性体(2S,5R)-2,5-ジメチル-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(105g);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.43 - 7.27 (m, 5H), 5.11 (q, 2H), 4.36 (pd, 1H), 3.71 (dd, 1H), 3.62 (dd, 1H), 2.84 (dd, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.28 (dd, 1H), 1.16 (d, 3H), 1.00 (d, 3H);および少ないほうのsyn異性体(2S,5S)-2,5-ジメチル-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(43g);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.46 - 7.27 (m, 5H), 5.21 - 5.05 (m, 2H), 4.72 (q, 1H), 4.22 (d, 1H), 2.89 (d, 1H), 2.80 - 2.70 (m, 1H), 2.67 - 2.53 (m, 1H), 2.13 (dd, 1H), 1.06 (d, 3H), 0.90 (d, 3H)。
(2S,5S)-2,5-ジメチル-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(46.3g、177.2mmol)のTHF(280mL)中の溶液を-78℃まで冷却し、その後、LiHMDS(THF中1M)(212mLの1M、212mmol)を、その温度を-65℃未満に維持するような速度で添加した。添加が完了したら、この混合物を-78℃でさらに10分間撹拌し、その後、2-(クロロメチル)イソインドリン-1,3-ジオン(41.6g、213mmol)のTHF(230mL)中の溶液を、その温度を-65℃未満に維持するような速度で添加した。添加が完了したら、そのドライアイス/アセトンの冷却浴を外し、そしてこの反応フラスコを氷/水浴に入れた。この反応混合物を30分間かけて0℃まで昇温させた。この混合物を-78℃まで再度冷却し、その後、その内部温度を-65℃未満に維持するような速度で、飽和NH4Cl水溶液(93mL)で注意深くクエンチした。添加が完了したら、この冷却浴を外し、そしてこの混合物を周囲温度まで昇温させた。EtOAc(500mL)を添加し、そしてその有機相を分離した。その有機相を水(2回)、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮した。IPA(500mL)をその残渣に添加し、そして得られた溶液を週末にわたり静置した。生じた結晶性固体を濾過により集め、最少のIPAで洗浄し、そして減圧下で乾燥させて、(2S,3S,5S)-3-[(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル]-2,5-ジメチル-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(31g、42%)を無色固体として得た;1H NMR (400
MHz, DMSO-d6) δ 7.95 - 7.78 (m, 5H), 7.49 - 7.24 (m, 6H), 5.25 - 5.07 (m, 2H), 4.73 - 4.53 (m, 1H), 4.33 (t, 1H), 3.95 - 3.75 (m, 2H), 3.01 (s, 2H), 2.70 - 2.57 (m, 1H), 1.11 (d, 3H), 0.88 (d, 3H); MS m/z: 421 (M+H)+。
MHz, DMSO-d6) δ 7.95 - 7.78 (m, 5H), 7.49 - 7.24 (m, 6H), 5.25 - 5.07 (m, 2H), 4.73 - 4.53 (m, 1H), 4.33 (t, 1H), 3.95 - 3.75 (m, 2H), 3.01 (s, 2H), 2.70 - 2.57 (m, 1H), 1.11 (d, 3H), 0.88 (d, 3H); MS m/z: 421 (M+H)+。
(2S,3S,5S)-3-[(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル]-2,5-ジメチル-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(77.1g、183.4mmol)を、塩化水素(1,4-ジオキサン中4Mの溶液を325mL、1.30mol)に懸濁させた。この反応混合物を周囲温度で撹拌した。5.5時間後、得られた黄色溶液をEtOAc(500mL)および水(200mL)と一緒に蒸留した。その有機相をブライン(200mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮して、黄色油状物(102.5g)を得た。IPA(500mL)を添加し、そしてこの反応物を72時間撹拌した。生じた白色沈殿物を、IPAで洗浄しながら濾過により集めた。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をDCMと共沸した(3回)。その残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0~60%のEtOAc-ヘプタンの勾配で溶出)により精製して、(2S,3R,5S)-3-[(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル]-2,5-ジメチル-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルを淡黄色の粘着性ガム状物質として得た(37.6g、49%);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 - 7.83 (m, 4H), 7.48 - 7.08 (m,
5H), 5.22 - 4.94 (m, 2H), 4.64 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 3.87 (dd, 1H), 3.61 - 3.48 (m, 1H), 3.39 - 3.32 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.77
(br s, 1H), 1.07 (m, 3H), 0.90 (m, 3H); MS m/z: 421 (M+H)+。
5H), 5.22 - 4.94 (m, 2H), 4.64 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 3.87 (dd, 1H), 3.61 - 3.48 (m, 1H), 3.39 - 3.32 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.77
(br s, 1H), 1.07 (m, 3H), 0.90 (m, 3H); MS m/z: 421 (M+H)+。
その白色固体の(2S,3S,5S)-3-[(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル]-2,5-ジメチル-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(33.4g、43%)を塩化水素(1,4-ジオキサン中4Mの溶液を160mL、640mmol)に懸濁させ、そしてこの反応混合物を周囲温度で撹拌した。5.5時間後、この反応混合物をMTBE(220mL)および水(85mL)で希釈した。その有機相をブライン(85mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をIPA(220mL)中で一晩撹拌した。得られた混合物を上記のように処理して、さらなる(2S,3R,5S)-3-[(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル]-2,5-ジメチル-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(14.7g、44%)を得た。
(2S,3R,5S)-3-[(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル]-2,5-ジメチル-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(51.2g、122mmol)およびDeoxofluor(登録商標)(トルエン中50%w/vの溶液を485mL、1.1mol)の溶液に、BF3.OEt2(7.4mL、60.0mmol)を添加した。この混合物を60℃(内部)まで24時間加熱した。次いで、この混合物を周囲温度まで冷却し、そして飽和NaHCO3水溶液(30mL)の撹拌溶液に注意深く添加することにより注意深くクエンチした。添加が完了したら、この反応物を30分間撹拌した。次いで、この混合物をEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機物を、そして水(2×20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0~20%のEtOAc-PEの勾配で溶出)により精製した。生成物を含む画分を合わせ、そして減圧中で濃縮し、そしてその残渣をSFC(15%のMeOH、5mL/分、CHIRALPAK IC、4.6×100mm、100bar、35C、220nm)によりさらに精製して、(2S,3R,5S)-3-[(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル]-4,4-ジフルオロ-2,5-ジメチル-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジルを橙色ガム状物質として得た(12.8g、24%);1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 - 7.78 (m, 4H), 7.44 - 7.14 (m, 5H), 5.21 - 4.95 (m, 2H), 4.46 (s, 1H), 4.03 - 3.85 (m, 2H), 3.74 - 3.53 (m, 1H), 2.96 - 2.59 (m, 2H), 2.25 - 1.96 (m, 1H), 1.18 (s, 3H), 1.03 - 0.85 (m, 3H); MS m/z: 443 (M+H)+。その絶対立体配置を、この段階で2D NMR研究を使用して確認した。
NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 - 7.78 (m, 4H), 7.44 - 7.14 (m, 5H), 5.21 - 4.95 (m, 2H), 4.46 (s, 1H), 4.03 - 3.85 (m, 2H), 3.74 - 3.53 (m, 1H), 2.96 - 2.59 (m, 2H), 2.25 - 1.96 (m, 1H), 1.18 (s, 3H), 1.03 - 0.85 (m, 3H); MS m/z: 443 (M+H)+。その絶対立体配置を、この段階で2D NMR研究を使用して確認した。
(2S,3R,5S)-3-[(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル]-4,4-ジフルオロ-2,5-ジメチル-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(12.8g、28.8mmol)のエタノール(190mL)中の溶液に、ヒドラジン水和物(3.3mL、43mmol)を添加し、そして得られた溶液を還流下で2時間加熱した。さらなるヒドラジン水和物(1.2mL、16mmol)を添加し、そしてこの混合物を還流下で16時間加熱した。この混合物をエタノール(100mL)で希釈し、周囲温度まで冷却し、そして手早く1時間撹拌した。得られた懸濁物を、最少のエタノールで洗浄しながら濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を、EtOAcと最少の水との間で分配し、そしてその有機相を分離した。その有機物を水(2回)、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮して、(2S,3R,5S)-3-(アミノメチル)-4,4-ジフルオロ-2,5-ジメチル-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(8.3g、92%)を得た;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.45 - 7.27 (m, 5H), 5.21 - 5.00 (m, 2H), 4.77 - 4.57 (m,
1H), 4.02 - 3.86 (m, 1H), 3.01 (dd, 1H), 2.77 (dt, 1H), 2.20 - 1.90 (m, 2H), 1.44 (s, 2H), 1.09 - 0.98 (m, 3H), 0.98 - 0.85 (m, 4H); MS m/z: 313 (M+H)+。
1H), 4.02 - 3.86 (m, 1H), 3.01 (dd, 1H), 2.77 (dt, 1H), 2.20 - 1.90 (m, 2H), 1.44 (s, 2H), 1.09 - 0.98 (m, 3H), 0.98 - 0.85 (m, 4H); MS m/z: 313 (M+H)+。
(2S,3R,5S)-3-(アミノメチル)-4,4-ジフルオロ-2,5-ジメチル-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(8.27g、26.5mmol)のDCM(100mL)中の溶液を0℃まで冷却し、次いでEt3N(4.1mL、29mmol)を添加し、その後、メタンスルホニルクロリド(2.2mL、28mmol)を2分間かけてゆっくりと添加した。この混合物を氷浴内で1時間撹拌した。この反応混合物を水(3回)およびブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮して、(2S,3R,5S)-4,4-ジフルオロ-3-(メタンスルホンアミドメチル)-2,5-ジメチル-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(10.4g、定量的収率)を黄色泡状物として得、これをさらに精製せずに次の反応に直接持ち越した;1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.47 - 7.27 (m, 5H), 7.23 (dd, 1H), 5.24 -
5.00 (m, 2H), 4.63 (s, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.06 - 3.86 (m, 1H), 3.39 (dt, 1H), 3.07 - 2.92 (m, 4H), 2.92 - 2.63 (m, 1H), 2.35 (s, 1H), 2.10 (d, 1H), 1.08 (t, 3H), 0.94 (t, 3H); MS m/z: 391 (M+H)+。
(400 MHz, DMSO-d6) δ 7.47 - 7.27 (m, 5H), 7.23 (dd, 1H), 5.24 -
5.00 (m, 2H), 4.63 (s, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.06 - 3.86 (m, 1H), 3.39 (dt, 1H), 3.07 - 2.92 (m, 4H), 2.92 - 2.63 (m, 1H), 2.35 (s, 1H), 2.10 (d, 1H), 1.08 (t, 3H), 0.94 (t, 3H); MS m/z: 391 (M+H)+。
(2S,3R,5S)-4,4-ジフルオロ-3-(メタンスルホンアミドメチル)-2,5-ジメチル-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(10.6g、27.2mmol)およびPd(OH)2(1.9gの20%w/w、2.7mmol)のIPA(100mL)中の混合物を45℃で加熱し、そして水素のバルーン下で3日間撹拌した。この混合物を窒素でフラッシュし、次いでIPA、次いでEtOAc、その後メタノールで洗浄しながらセライトで濾過した。その濾液を減圧中で濃縮した。その残渣に、Pd(OH)2(1.9gの20%w/w、2.7mmol)を添加し、その後、IPA(160mL)を添加し、そしてこの混合物を水素雰囲気下で16時間撹拌した。この混合物を、IPAおよびEtOAcで洗浄しながらセライトで濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣に、Pd(OH)2(1.9gの20%w/w、2.7mmol)を添加し、その後、IPA(160mL)を添加し、そして水素雰囲気下で16時間撹拌した。この混合物を、IPAで洗浄しながらセライトで濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、メタノール(280mL)に溶解させ、そしてSMP-32(40.72gの0.8mmol/g)を添加した。この混合物を50℃で加熱し、そして3時間撹拌し、その後、周囲温度まで冷却し、次いでメタノールで洗浄しながらセライトで濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そして減圧下で一晩乾燥させて、N-(((2S,3R,5S)-4,4-ジフルオロ-2,5-ジメチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド A124(6.06g、87%)を得た;1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 3.66 (dh, 1H), 3.50 (dd, 1H), 3.16 (dd, 1H), 3.04 - 2.89 (m, 4H), 2.85 -
2.70 (m, 1H), 2.54 - 2.34 (m, 1H), 2.20 - 1.97 (m, 1H), 1.20 (dd, 3H), 1.06 - 0.93 (m, 3H); MS m/z: 257 (M+H)+。
2.70 (m, 1H), 2.54 - 2.34 (m, 1H), 2.20 - 1.97 (m, 1H), 1.20 (dd, 3H), 1.06 - 0.93 (m, 3H); MS m/z: 257 (M+H)+。
A104の調製に使用した方法と同じ方法を使用して、ジメチル((6-メチルピペリジン-3-イル)イミノ)-λ6-スルファノン A125[MS m/z: 191 (M+H)+]を、5-ブロモ-2-メチル-ピリジンを3-ブロモ-2-メチルピリジンの代わりに使用して調製した。この水素化反応からの粗製反応混合物を次の反応で直接使用した。
A111の調製に使用した方法と同じ方法を使用して、((2-(ジフルオロメチル)ピペリジン-3-イル)イミノ)ジメチル-λ6-スルファノン A126[MS m/z: 227 (M+H)+]を、3-ブロモ-2-(ジフルオロメチル)ピリジンを3-ブロモ-2,5-ジメチル-ピリジンの代わりに使用して調製した。この水素化反応からの粗製反応混合物を次の反応で直接使用した。
2-クロロ-3-メチル-ピラジン(500mg、3.89mmol)の1,4-ジオキサン(10mL)中の懸濁物に、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチル(1.26g、4.28mmol)、Pd(Ph3)4(225mg、0.19mmol)およびNa2CO3(5.8mLの2M水溶液、11.7mmol)を添加した。この反応混合物を130℃で3時間密封管内で撹拌し、次いで冷却し、そしてセライトのパッドで濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、2-メチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン(750mg、94%)を白色固体として得た;MS m/z: 161 (M+H)+。
2-メチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン(585mg、3.65mmol)、PtO2(84mg、0.37mmol)および濃HCl(2mL、55mmol)のメタノール(60mL)中の混合物を、Parr水素化器内で、60psiのH2の圧力下で周囲温度で6時間振盪した。この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をMeOHに溶解させ、そしてイオン交換カートリッジに装填した。このカートリッジをMeOHで洗浄し、次いで生成物をメタノール性アンモニアで溶出した。その濾液を減圧下で濃縮して、2-メチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン A127(600mg、99%)を褐色固体として得た;MS m/z: 167 (M+H)+。この物質をさらに精製せずに次の反応に持ち越した。
メチルホスホニルメタン(45mg、0.58mmol)、3-ブロモ-5-メチル-ピリジン(100mg、0.58mmol)、NEt3(324μL、2.32mmol)およびPd(PPh3)4(288mg、0.25mmol)をMeCN(580μL)中で合わせ、そしてこの溶液を脱気し、その後、還流下で加熱した。この反応物を還流下で18時間撹拌し、次いでさらなるメチルホスホニルメタン(45mg、0.58mmol)を添加した。1時間後、さらなるメチルホスホニルメタン(45mg、0.58mmol)を添加した。1時間後、反応物を周囲温度まで冷却し、MeCNで希釈し、そして逆相クロマトグラフィー(C18、溶出液としてMeCN/水/0.05%のTFA)により精製して、3-ジメチルホスホリル-5-メチル-ピリジン(98mg、100%)を得た;1H NMR (500 MHz, MeOH-d4) δ 8.84 - 8.70 (m, 1H), 8.62 (t,
1H), 8.08 (dt, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), MS
m/z: 170 (M+H)+。
1H), 8.08 (dt, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.88 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), MS
m/z: 170 (M+H)+。
3-ジメチルホスホリル-5-メチル-ピリジン(100mg、0.59mmol)およびPtO2(27mg、0.12mmol)を、メタノール(3.3mL)およびHCl(985μLの3M、2.96mmol)中で合わせた。この混合物を脱気し、そしてH2のバルーン下で2時間撹拌し、その後、セライトに通した。その濾液を減圧中で濃縮して、3-ジメチル(5-メチルピペリジン-3-イル)ホスフィンオキシド A128を、ジアステレオマーの1:1の混合物(189mg、100%)として得た;MS m/z: 176 (M+H)+。この物質をさらに精製せずに次の反応に持ち越した。
5,5-ジフルオロ-3-(ヒドロキシメチル)-2-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(A64を参照のこと)(110mg、0.37mmol)、Pd(OAc)2(35mg、0.16mmol)、Et3SiH(140μL、0.88mmol)およびEt3N(100μL、0.717mmol)のDCM(4mL)中の混合物を周囲温度で1時間撹拌した。この反応混合物をメタノールで希釈し、そしてこの溶液をイオン交換カートリッジに注いだ。このカートリッジをメタノールで洗浄し、次いで生成物を2Mのメタノール性アンモニア溶液で溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、(5,5-ジフルオロ-2-メチルピペリジン-3-イル)メタノール A129(55mg、91%)を褐色油状物として得た;MS m/z: 166 (M+H)+。この物質をさらに精製せずに次の反応に持ち越した。
2-(3-メチルピラジン-2-イル)エタノール(930mg、6.73mmol)をMeOH(20mL)に溶解させた。HCl(340μLの2M、0.68mmol)を添加し、そしてこの混合物を脱気した(3回の減圧-N2サイクル)。C担持Pd、湿潤、Degussa(430mgの10%w/w、0.40mmol)を添加し、そしてこの混合物を脱気し(3回のサイクル)、次いでそのN2雰囲気をH2で置き換え(5回のサイクル)、そしてこの反応混合物を16時間撹拌した。さらなるC担持Pd、湿潤、Degussa(430mgの10%w/w、0.404mmol)を添加した(上記のように脱気)。5時間後、C担持Pd、湿潤、Degussa(430mgの10%w/w、0.404mmol)およびHCl(340μLの2M、0.680mmol)を添加し、この混合物を上記のように脱気し、そしてさらに16時間撹拌した。この反応混合物をN2で脱気し、次いで濾過し、そして減圧中で濃縮して、無色油状物を得た。その残渣をMeOH(約5mL)中に取り、そしてSPEビカーボネートカートリッジに通した。その濾液を減圧中で濃縮して、2-(3-メチルピペラジン-2-イル)エタン-1-オール A130を淡黄色油状物を得(781mg、80%)、これをさらに精製せずに次の反応に直接持ち越した;MS m/z: 145 (M+H)+。
メタンスルホニルクロリド(240μL、3.10mmol)を、(5-メチルピラジン-2-イル)メタンアミン(300mg、2.44mmol)およびEt3N(500μL、3.59mmol)のDCM(4mL)中の氷冷溶液にN2下で添加した。この添加後、この氷浴を外し、そしてこの反応混合物を周囲温度で2時間撹拌した。この溶液をDCMおよび飽和NaHCO3水溶液で希釈した。その有機相を、相分離カートリッジを使用して単離し、そしてその濾液を減圧下で濃縮して、褐色油状物を得た。この物質をPtO2(200mg、0.88mmol)と3Mのメタノール性HCl(15mL、45mmol)中で合わせ、そして周囲温度でH2のバルーン下で18時間激しく撹拌した。この反応混合物をイオン交換カートリッジに直接注いだ。このカートリッジをメタノールで洗浄し、次いで生成物を2Mのメタノール性アンモニア溶液で溶出した。その濾液を減圧下で濃縮して、N-((5-メチルピペラジン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド A131(271mg、56%)を褐色ガム状物質として得、これをさらに精製せずに次の反応に持ち越した;MS m/z: 208 (M+H)+。
2-アミノ-1-シクロプロピル-エタノール(1.0g、9.9mmol)、ベンズアルデヒド(1.2mL、11.8mmol)および粉砕した4ÅのMS(1g)のDCE(30mL)中の混合物を周囲温度で1時間撹拌した。NaBH(OAc)3(4.2g、19.9mmol)を添加し、そしてこの反応物を周囲温度でさらに15時間撹拌した。この混合物をセライトで濾過し(DCMで洗浄)、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を、MeOH/DCMの混合物で洗浄しながらイオン交換カートリッジに通し、そして生成物をMeOH/DCMの混合物中2MのNH3で溶出した。その溶媒を減圧中で除去し、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0~10%の[MeOH中10%のNH4OH]-DCMの勾配で溶出)により精製して、2-(ベンジルアミノ)-1-シクロプロピル-エタノール(1.04g、55%)を無色油状物として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.19 - 7.14 (m, 4H), 7.09 - 7.06
(m, 1H), 4.33 (d, 1H), 3.56 (d, 2H), 2.87 - 2.82 (m, 1H), 2.43 (dd, 1H), 2.39 - 2.35 (m, 1H), 1.84 (br s, 1H), 0.68 - 0.61 (m, 1H), 0.22 - 0.15 (m, 2H), 0.13 - 0.07 (m, 1H), 0.02 - 0.03 (m, 1H);
MS m/z: 192 (M+H)+。
(m, 1H), 4.33 (d, 1H), 3.56 (d, 2H), 2.87 - 2.82 (m, 1H), 2.43 (dd, 1H), 2.39 - 2.35 (m, 1H), 1.84 (br s, 1H), 0.68 - 0.61 (m, 1H), 0.22 - 0.15 (m, 2H), 0.13 - 0.07 (m, 1H), 0.02 - 0.03 (m, 1H);
MS m/z: 192 (M+H)+。
2-(ベンジルアミノ)-1-シクロプロピル-エタノール(1.03g、5.39mmol)のトルエン(15mL)中の溶液を2-(クロロメチル)オキシラン(550μL、7.03mmol)および過塩素酸リチウム(750mg、7.05mmol)で処理し、そしてこの混合物を周囲温度で22時間撹拌した。この混合物をEtOAcで希釈し、そして水で洗浄した(2回)。合わせた水層をEtOAcで抽出し(2回)、そして合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をMeOH(5mL)に溶解させ、そしてNaOMe(730mg、13.5mmol)を添加した。この反応物を還流下で23時間加熱し、次いで周囲温度まで冷却し、そして飽和水性NH4Clの添加によりクエンチした。その水層を水で希釈して塩を溶解させ、EtOAcで抽出し(3回)、そして合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0~100%のEtOAc-PEの勾配で溶出)により精製して、trans-(4-ベンジル-6-シクロプロピル-モルホリン-2-イル)メタノール(229mg、17%)を無色油状物として、およびcis-(4-ベンジル-6-シクロプロピル-モルホリン-2-イル)メタノール(293mg、22%)を無色油状物として得た。
trans-(4-ベンジル-6-シクロプロピル-モルホリン-2-イル)メタノール(228mg、0.92mmol)、C担持Pd、湿潤、Degussa(50mg、0.47mmol)およびHCl(メタノール中3Mを10mL、30mmol)の混合物を水素の雰囲気下に置き、そして周囲温度で62時間撹拌した。その触媒を、MeOHで洗浄しながらセライトで濾過することにより除去し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をイオン交換カートリッジに装填した。このカートリッジをMeOH/DCMの混合物で洗浄し、次いで生成物をMeOH/DCMの混合物中2MのNH3で溶出した。その濾液を合わせ、そして減圧中で濃縮して、trans-(6-シクロプロピルモルホリン-2-イル)メタノール A132(107mg、74%)を無色油状物として得た;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 4.52 (br s, 1H), 3.64 (qd, 1H), 3.44 (d, 2H), 2.81 - 2.75 (m, 3H), 2.57 (ddd, 1H), 1.21 - 1.14 (m,
1H), 0.46 - 0.38 (m, 2H), 0.26 - 0.11 (m, 2H), MS m/z: 158 (M+H)+。
1H), 0.46 - 0.38 (m, 2H), 0.26 - 0.11 (m, 2H), MS m/z: 158 (M+H)+。
cis-(4-ベンジル-6-シクロプロピル-モルホリン-2-イル)メタノール(293mg、1.19mmol)、C担持Pd、湿潤、Degussa(50mg、0.47mmol)およびHCl(メタノール中3M)(10mL、30mmol)の混合物を水素の雰囲気下に置き、そして周囲温度で62時間撹拌した。その触媒を、MeOHで洗浄しながらセライトで濾過することにより除去し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をイオン交換カートリッジに装填した。このカートリッジをMeOH/DCMの混合物で洗浄し、次いで生成物をMeOH/DCMの混合物2MのNH3で溶出した。その濾液を合わせ、そして減圧中で濃縮して、cis-(6-シクロプロピルモルホリン-2-イル)メタノール A133(93mg、50%)を無色油状物として得た;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 4.55 (t, 1H), 3.38 - 3.23 (m, 3H), 2.82 - 2.78 (m, 2H), 2.68 (ddd, 1H), 2.38 (dd, 1H), 2.26 (dd, 1H), 0.76
- 0.69 (m, 1H), 0.43 - 0.35 (m, 2H), 0.27 - 0.15 (m, 2H); MS m/z: 158 (M+H)+。
- 0.69 (m, 1H), 0.43 - 0.35 (m, 2H), 0.27 - 0.15 (m, 2H); MS m/z: 158 (M+H)+。
2-クロロ-4-メチルスルファニル-ピリミジン(1g、6.23mmol)、Na2CO3(9.3mLの2M aq.、18.60mmol)および2-[(E)-2-エトキシビニル]-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(1.35g、6.82mmol)の1,2-ジメトキシエタン(15mL)中の溶液を窒素で脱気した。Pd(PPh3)4(600mg、0.519mmol)を添加し、そしてこの混合物を窒素で再度脱気した。この混合物を還流下で2時間加熱した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、EtOAcと水との間で分配し、そしてその層を分離した。その水層をEtOAcで抽出し、そして合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc/ペトロールの勾配)により精製して、2-[(E)-2-エトキシビニル]-4-メチルスルファニル-ピリミジン(1.10g、90%)を得た;1H
NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.19 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 5.90 (d, 1H), 4.02 (q, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.40 (t, 3H); MS m/z 197.1 (M+H)。
NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.19 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 5.90 (d, 1H), 4.02 (q, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.40 (t, 3H); MS m/z 197.1 (M+H)。
2,4-ジクロロピリミジン(750mg、5.03mmol)およびNa2CO3(7.4mLの2M、14.80mmol)の1,2-ジメトキシエタン(15mL)中の溶液に、2-(2-エトキシビニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(1.05g、5.30mmol)を添加した。次いで、この混合物を窒素で脱気し、そしてPd(PPh3)4(295mg、0.255mmol)を添加し、そしてこの混合物を窒素で再度脱気した。この混合物を還流下で16時間加熱した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、EtOAc/水の間で分配し、そしてその層を分離した。その水層をEtOAcで抽出し、そして合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc/ペトロールの勾配)により精製して、(2-クロロ-4-(2-エトキシビニル)ピリミジン(472.4mg、51%)を得た;MS m/z: 185.1 (M+H)。
塩化アセチル(280μL、3.94mmol)を、1-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-ピリジル]ピペラジン(750mg、2.59mmol)およびEt3N(900μL、6.46mmol)のDCM(7.5mL)中の溶液に添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で1時間撹拌した。この残渣を、Florisilカートリッジ(石油エーテル/EtOAcの勾配で溶出)に通すことにより直接精製して、1-[4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-ピリジル]ピペラジン-1-イル]エタノンをオフホワイトの固体として得た(693mg、81%);1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (dd, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.85 (dd, 1H), 3.55 - 3.52 (m, 6H), 3.48 - 3.46 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.31 (s, 12H); MS
m/z: 332.2 (M+1)+。
m/z: 332.2 (M+1)+。
4-クロロ-6-メチルスルファニル-ピリミジン(30g、186.8mmol)およびNa2CO3(280.2mLの2M、560.4mmol)の1,2-ジメトキシエタン(400mL)中の懸濁物に、2-[(E)-2-エトキシビニル]-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(37.7g、190.3mmol)を添加した。次いで、この混合物を減圧/窒素のサイクルにより脱気し(3回)、次いでPd(PPh3)4(12.95g、11.21mmol)を添加し、そしてこの容器を減圧/窒素のサイクルにより窒素でフラッシュし(3回)、そして還流下で2時間加熱した。この暗褐色の反応混合物を周囲温度まで冷却し、そしてこの粗製混合物をEtOAc(600mL)と水(300mL)との間で分配した。合わせた有機抽出物を水(300mL)、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0~30%のEtOAc/石油エーテルの勾配で溶出)により精製して、4-[(E)-2-エトキシビニル]-6-メチルスルファニル-ピリミジンを橙色油状物として得、これは静置すると結晶化した(27.39g、74%);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.01 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.0
Hz, 3H); MS m/z: 197.3 (M+H)+。
Hz, 3H); MS m/z: 197.3 (M+H)+。
Deoxofluor(登録商標)(485μL、2.631mmol)を、6-クロロピリダジン-3-カルバルデヒド(250mg、1.754mmol)のDCM(10mL)中の溶液に0℃で添加し、そしてこの混合物を周囲温度まで温め、そして17時間撹拌した。飽和水性重炭酸ナトリウムを滴下により添加し、そしてこの反応物を30分間撹拌した。その層を分離し、そしてその水相をDCMで抽出した(2回)。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、そして乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0~100%のEtOAc/石油エーテルの勾配で溶出)により精製して、3-クロロ-6-(ジフルオロメチル)ピリダジンを白色固体として得た(234.2mg、81%);1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.29 (t, J = 54.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.16
(d, J = 9.0 Hz, 1H); MS m/z: 165.1 (M+H)+。
(d, J = 9.0 Hz, 1H); MS m/z: 165.1 (M+H)+。
1Lの密封管内で、NH4OH(265.8g、295.3mL、7.584mol)を、3-クロロ-6-(ジフルオロメチル)ピリダジン(20.8g、126.4mmol)のTHF(160mL)中の撹拌溶液に添加し、そしてこの二相溶液を100℃で16時間加熱した。この褐色反応混合物を周囲温度まで冷却し、そしてその溶媒を減圧中で除去した。その残渣をEtOAc(10体積)で磨砕し、そして不溶性物質を濾別した。その濾液を減圧中で濃縮して、6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-3-アミンを黄色固体として得た(16g、87%);1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.53 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.07 - 6.85 (m, 4H); MS m/z: 146.1 (M+H)+。
4-[(E)-2-エトキシビニル]-6-メチルスルファニル-ピリミジン(19.4g、98.82mmol)を、1,4-ジオキサン(390mL)と水(145mL)の混合物に周囲温度で溶解させた。NBS(17.59g、98.82mmol)を添加し、そしてこの明黄色溶液を周囲温度で15分間撹拌し、その後、6-(ジフルオロメチル)ピリダジン-3-アミン(14.34g、98.82mmol)を添加した。この橙色反応混合物を80℃まで加熱した。2時間後、この混合物を周囲温度まで冷却し、そして飽和水性NaHCO3(390mL)および水(485mL)で希釈した。その褐色固体を濾別し、多量の水で洗浄し、そして減圧中で乾燥させて、3-(6-メチルスルファニルピリミジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジンを褐色固体として得た(16.4g、56%);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 9.01 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.56 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.39
(t, J = 53.7 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H); MS m/z: 294.2 (M+H)+。
δ 9.01 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.56 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.39
(t, J = 53.7 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H); MS m/z: 294.2 (M+H)+。
以下の化合物を、調製131と類似の手順に従って調製した:
3-(6-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン;
6-エチル-3-(6-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン;
6-メチル-3-(6-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン;
6-シクロプロピル-3-(6-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン;
1-(3-(6-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)エタン-1-オン;
3-(6-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボニトリル。
6-(ジフルオロメチル)-3-(5-フルオロ-4-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン
3-(6-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン;
6-エチル-3-(6-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン;
6-メチル-3-(6-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン;
6-シクロプロピル-3-(6-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン;
1-(3-(6-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)エタン-1-オン;
3-(6-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボニトリル。
6-(ジフルオロメチル)-3-(5-フルオロ-4-(メチルチオ)ピリジン-2-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン
調製132: 3-(6-クロロピリミジン-4-イル)-6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン
3-(6-メチルスルファニルピリミジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(7.8g、25.06mmol)をMeCN(133mL)に懸濁させ、そして濃HCl(2.2mLの37%w/w、40.1mmol)を添加した。この黄土色の懸濁物に、塩化スルフリル(13.52g、8.11mL、100.2mmol)をゆっくりと添加した。塩化スルフリルの添加の終了の20分後、この反応混合物を氷-水混合物(230mL)に、その温度を10℃未満に維持するような速度でゆっくりと添加した。この懸濁物を1時間熟成させ、その後、その沈殿物を濾別し、そして水で洗浄した。この固体をNaHCO3の飽和水溶液(78mL)中で1時間撹拌し、次いで濾別し、水で洗浄し、そして45℃のオーブン内で、減圧下で一晩乾燥させて、3-(6-クロロピリミジン-4-イル)-6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジンをベージュの固体として得た(7g、93%);1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.67 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 9.5 Hz,
1H), 7.43 (t, J = 53.6 Hz, 1H); MS m/z: 282.0 (M+H)+。
3-(6-メチルスルファニルピリミジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(7.8g、25.06mmol)をMeCN(133mL)に懸濁させ、そして濃HCl(2.2mLの37%w/w、40.1mmol)を添加した。この黄土色の懸濁物に、塩化スルフリル(13.52g、8.11mL、100.2mmol)をゆっくりと添加した。塩化スルフリルの添加の終了の20分後、この反応混合物を氷-水混合物(230mL)に、その温度を10℃未満に維持するような速度でゆっくりと添加した。この懸濁物を1時間熟成させ、その後、その沈殿物を濾別し、そして水で洗浄した。この固体をNaHCO3の飽和水溶液(78mL)中で1時間撹拌し、次いで濾別し、水で洗浄し、そして45℃のオーブン内で、減圧下で一晩乾燥させて、3-(6-クロロピリミジン-4-イル)-6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジンをベージュの固体として得た(7g、93%);1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.67 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 9.5 Hz,
1H), 7.43 (t, J = 53.6 Hz, 1H); MS m/z: 282.0 (M+H)+。
以下の化合物を、調製132と類似の手順に従って調製した:
3-(6-クロロピリミジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン;
3-(6-クロロピリミジン-4-イル)-6-エチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン;
3-(6-クロロピリミジン-4-イル)-6-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン;
3-(6-クロロピリミジン-4-イル)-6-シクロプロピルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン;
1-(3-(6-クロロピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)エタン-1-オン;
3-(6-クロロピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボニトリル;
3-(4-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)-6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン;
3-(6-クロロピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボキサミド。
4-クロロ-6-[6-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン
3-(6-クロロピリミジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン;
3-(6-クロロピリミジン-4-イル)-6-エチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン;
3-(6-クロロピリミジン-4-イル)-6-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン;
3-(6-クロロピリミジン-4-イル)-6-シクロプロピルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン;
1-(3-(6-クロロピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)エタン-1-オン;
3-(6-クロロピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボニトリル;
3-(4-クロロ-5-フルオロピリジン-2-イル)-6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン;
3-(6-クロロピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボキサミド。
4-クロロ-6-[6-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン
6-(ジフルオロメチル)-3-ヨード-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(2g、6.78mmol)の乾燥THF(36mL)中の溶液を0℃まで冷却し、その後、EtMgBr(Et2O中3Mを6.78mL、20.34mmol)を滴下により添加した。この反応物を0℃で10分間撹拌し、その後、トリブチル-クロロ-スタンナン(2.76g、2.3mL、8.47mmol)を添加した。この混合物を周囲温度まで昇温させ、そして25分間撹拌した。この混合物を、水(10mL)を添加することにより注意深くクエンチし、次いでNH4Clの飽和水溶液(20mL)とEtOAc(50mL)との間で分配した。その有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして減圧中で濃縮して、トリブチル-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]スタンナン(3.45g)を得た。この残渣をさらに精製せずに次の工程で使用した。
トリブチル-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]スタンナン(3.4g、7.421mmol)を、4-ブロモ-6-フルオロ-ピリミジン(1.313g、7.421mmol)およびPdCl2(PPh3)2(520.9mg、0.742mmol)のDMF(45mL)中の脱気溶液に添加した。この混合物をさらに脱気し、その後、70℃で16時間加熱した。この混合物を減圧中で濃縮し、そしてクロマトグラフィー(シリカ、PE中0~45%のEtOAcの勾配で溶出)により精製して、6-(ジフルオロメチル)-3-(6-フルオロピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(500mg、25%)を得た;MS m/z: 266.1 (M+H)+。
3-ジフルオロメチル-6-クロロピリダジン(7.3g、44.3mmol)に、アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール(24.2mL、221.83mmol)を周囲温度で添加した。この混合物を95℃で20時間加熱し、次いで周囲温度まで冷却した。この反応混合物をジクロロメタン(400mL)で希釈し、そしてこの溶液を5%の水性NaHCO3(3×100mL)およびブラインで洗浄した。その水相をジクロロメタン(3×150mL)で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そしてその溶媒を減圧下で除去し、次いで減圧下で乾燥させた。得られた固体をヘプタン(2×100mL)中で磨砕し、濾過し、そして乾燥させて、6-(ジフルオロメチル)-N-(2,2-ジメトキシエチル)ピリダジン-3-アミンをベージュの固体として得た(9.8g、94%);1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 3.32 (s, 6H),
3.52 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.56 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.75-7.16 (m, 2H), 7.41 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.52(d, J = 9.0 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -112.8 (d, J = 54.9 Hz, 2F); MS m/z: 234.1 (M+H)+。
3.52 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.56 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 6.75-7.16 (m, 2H), 7.41 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.52(d, J = 9.0 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -112.8 (d, J = 54.9 Hz, 2F); MS m/z: 234.1 (M+H)+。
温度計を備え付けた三つ口フラスコ内に、濃硫酸(13.3mL、249.5mmol、95~98%)を窒素下で添加した。この硫酸を15℃(内部温度)まで冷却し、次いで6-(ジフルオロメチル)-N-(2,2-ジメトキシエチル)ピリダジン-3-アミン(9.7g、41.6mmol)を、この内部温度を20℃未満に維持するように少しずつ添加した。この冷却浴を外し、そして周囲温度で15分後、この反応混合物を70℃で5時間加熱した。周囲温度まで冷却した後に、この反応混合物を水酸化ナトリウムの冷(0℃)水溶液(19.96gのNaOH、499.1mmol、400mLの水中)に滴下により添加した。この反応混合物の添加中、その内部温度を10℃未満に維持した。この添加の終了時に、この水性混合物のpHを、NaHCO3および/または3%のHClで8に調整した。その水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そしてその溶媒を減圧下で除去した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、DCM中0~60%のEtOAcの勾配で溶出)により精製して、6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジンをベージュの固体として得た(6.53g、86%(2工程));1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.07 (t, J = 54.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9.4 Hz, 1H, 7.92-7.98 (m, 1H), 8.35 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -115.0 (d, J=53.4 Hz, 2F); MS m/z: 170.1(M+H)+。
冷媒および添加漏斗を備え付けた丸底フラスコ内に、6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(15.2g、89.87mmol)を添加し、その後、ジクロロエタン(200mL)および無水ピリジン(130mL、1.617mol)を添加した。この溶液を0℃まで冷却し、そして一塩化ヨウ素(269.6mL、0.269mol、ジクロロメタン中1Mの溶液)を滴下により添加した。この反応混合物を0℃で20分間、次いで45℃で30撹拌した。この反応物を0℃まで冷却し、次いでさらに3当量のICl(269.6mL)を添加した。この反応混合物を0℃で20分間、次いで45℃で一晩撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、次いでその有機相を飽和水性チオ硫酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そしてその溶媒を減圧下で除去した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、DCM中0~50%のEtOAcで溶出)により精製して、3-ヨード-6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジンを黄色固体として得た(26.75g、83%);1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.23 (t, J=54.0 Hz, 1H), 7.54
(d, J=9.5 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.34 (d, J=9.4 Hz, 1H); 19F NMR
(282 MHz, DMSO-d6) δ -114.9 (d, J=54.9 Hz, 2F); MS m/z: 295.9 (M+H)+。
(d, J=9.5 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.34 (d, J=9.4 Hz, 1H); 19F NMR
(282 MHz, DMSO-d6) δ -114.9 (d, J=54.9 Hz, 2F); MS m/z: 295.9 (M+H)+。
2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(1.966g、8.813mmol)、6-(ジフルオロメチル)-3-ヨード-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(2g、6.779mmol)およびNa2CO3(10.2mLの2M、20.34mmol)を1,4-ジオキサン(80mL)中で合わせ、そして複数回のN2/減圧サイクルで脱気し、その後、ジクロロパラジウムトリフェニルホスファン(476mg、0.678mmol)を添加した。この混合物をさらなる脱気サイクルに供し、その後密封し、そして90℃で8時間加熱した。さらなるジクロロパラジウムトリフェニルホスファン(119mg、0.025当量)および2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(453mg、0.3当量)を添加し、そしてこの混合物を95℃で4時間加熱した。この混合物をDCMと水との間で分配した。その有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、そして減圧中で濃縮して、6-(ジフルオロメチル)-3-(2-フルオロ-4-ピリジル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジンを得た;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.53 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.23 (dt, J = 5.4, 1.7 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.71 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 53.7 Hz, 1H); MS m/z: 265.1 (M+H)+。
6-(ジフルオロメチル)-3-ヨード-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(250mg、0.847mmol)、2,6-ジフルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(306mg、1.271mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2(69.2mg、0.0847mmol)およびNa2CO3(1.27mLの2M、2.542mmol)のTHF(4.2mL)中の混合物をN2で脱気し、次いで80℃で16時間加熱した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、EtOAcと重炭酸ナトリウムの飽和水溶液との間で分配した。その有機層を乾燥させ(MgSO4)、そして減圧中で濃縮して、6-(ジフルオロメチル)-3-(2,6-ジフルオロピリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジンを明褐色固体として得た(350mg、89%);MS m/z: 283.1 (M+H)+。
以下の中間体を、調製139と類似の手順に従って調製した:
6-クロロ-4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピコリノニトリル;
3-(2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン;
3-(2,6-ジクロロピリジン-4-イル)-6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン;
4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-2-フルオロベンゾニトリル;
5-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-3-フルオロピコリノニトリル;
3-(2-クロロ-6-メチルピリジン-4-イル)-6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン;
6-(ジフルオロメチル)-3-(2,5-ジフルオロピリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン;
3-(5-クロロ-2-フルオロピリジン-4-イル)-6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン;
3-(2-クロロ-6-メトキシピリジン-4-イル)-6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン;
6-(ジフルオロメチル)-3-(2-フルオロ-5-メチルピリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン;
8-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-2-(メチルスルホニル)-5-オキサ-2,8-ジアザスピロ[3.5]ノナン II-126。
6-(ジフルオロメチル)-3-(2,5-ジフルオロピリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン;
3-(5-クロロ-2-フルオロピリジン-4-イル)-6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン
6-クロロ-4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピコリノニトリル;
3-(2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル)-6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン;
3-(2,6-ジクロロピリジン-4-イル)-6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン;
4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-2-フルオロベンゾニトリル;
5-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-3-フルオロピコリノニトリル;
3-(2-クロロ-6-メチルピリジン-4-イル)-6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン;
6-(ジフルオロメチル)-3-(2,5-ジフルオロピリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン;
3-(5-クロロ-2-フルオロピリジン-4-イル)-6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン;
3-(2-クロロ-6-メトキシピリジン-4-イル)-6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン;
6-(ジフルオロメチル)-3-(2-フルオロ-5-メチルピリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン;
8-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-2-(メチルスルホニル)-5-オキサ-2,8-ジアザスピロ[3.5]ノナン II-126。
6-(ジフルオロメチル)-3-(2,5-ジフルオロピリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン;
3-(5-クロロ-2-フルオロピリジン-4-イル)-6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン
6-(ジフルオロメチル)-3-ヨード-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(480mg、1.63mmol)、4-フルオロ-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(725mg、3.25mmol)、Cs2CO3(1.59g、4.88mmol)、Pd(OAc)2(18.3mg、0.081mmol)、dppf(90.2mg、0.163mmol)およびCuCl(161.1mg、1.627mmol)のDMF(20mL)中の混合物をN2で脱気し、次いで90℃で3時間加熱した。この反応混合物をEtOAcと重炭酸ナトリウムの飽和水溶液との間で分配した。その有機層を乾燥させ(Na2SO4)、そして減圧中で濃縮して、6-(ジフルオロメチル)-3-(4-フルオロ-2-ピリジル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジンを暗色固体として得(270mg)、これをさらに精製せずに次の工程で使用した;MS m/z: 265.1 (M+H)+。
工程1: 8-(4-ブロモピリジン-2-イル)-5-オキサ-2,8-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル
4-ブロモ-2-フルオロ-ピリジン(50mg、0.284mmol)、5-オキサ-2,8-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル(97.3mg、0.426mmol)およびEt3N(120μL、0.861mmol)のNMP(1mL)中の溶液を密封管内で110℃で21時間加熱した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、そしてEtOAcとブラインとの間で分配した。その層を分離し、そしてその有機相をブラインで洗浄し(3回)、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0~30%のEtOAc/石油エーテルの勾配で溶出)により精製して、8-(4-ブロモ-2-ピリジル)-5-オキサ-2,8-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル(75.8mg、0.197mmol、69%)を無色油状物として得た;1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.03 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 3.90 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 3.84 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.80 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.47 (dd,
J = 5.7, 4.6 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H); MS m/z: 384.1 (M+H)+。
J = 5.7, 4.6 Hz, 2H), 1.47 (s, 9H); MS m/z: 384.1 (M+H)+。
工程2: 8-(4-ブロモピリジン-2-イル)-5-オキサ-2,8-ジアザスピロ[3.5]ノナン
TFA(1mL、12.98mmol)を、8-(4-ブロモ-2-ピリジル)-5-オキサ-2,8-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル(75mg、0.195mmol)のDCM(5mL)中の撹拌溶液に添加し、そしてこの反応物を周囲温度で17時間撹拌した。その溶媒を減圧中で除去し、そしてその残渣をDCM(2回)およびジエチルエーテル(2回)と共沸した。その残渣を2gのSCX-2カートリッジに通し、そしてMeOH/DCMの混合物で洗浄した。生成物を、このカートリッジをMeOH/DCMの混合物中2MのNH3で洗浄することにより溶出した。その溶媒を減圧中で除去して、8-(4-ブロモ-2-ピリジル)-5-オキサ-2,8-ジアザスピロ[3.5]ノナン(55.5mg、0.195mmol、100%)を無色油状物として得た;1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.02 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 3.77 - 3.75 (m, 2H), 3.71 - 3.66 (m, 4H), 3.53 - 3.51 (m, 2H),
3.47 - 3.45 (m, 2H); MS m/z: 286.1 (M+H)+。
3.47 - 3.45 (m, 2H); MS m/z: 286.1 (M+H)+。
工程3: 8-(4-ブロモピリジン-2-イル)-2-(メチルスルホニル)-5-オキサ-2,8-ジアザスピロ[3.5]ノナン
メタンスルホニルクロリド(20μL、0.258mmol)を、8-(4-ブロモ-2-ピリジル)-5-オキサ-2,8-ジアザスピロ[3.5]ノナン(55mg、0.194mmol)およびEt3N(50μL、0.359mmol)のTHF(2mL)中の撹拌溶液に窒素の雰囲気下で添加した。この反応物を周囲温度で16時間撹拌し、次いでDCMおよび飽和水性NaHCO3で希釈し、そしてこの反応物を10分間撹拌した。その層を分離し、そしてその水層をDCMで抽出した(2回)。合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮して、白色固体を得、これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した;1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.04 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 5.3, 1.5 Hz, 1H), 6.86 - 6.84 (m, 1H), 3.95 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.85 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 3.81 - 3.79 (m, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.49 - 3.47 (m, 2H), 2.95 (s, 3H); MS m/z: 364.0 (M+H)+。
工程4: 2-(メチルスルホニル)-8-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)-5-オキサ-2,8-ジアザスピロ[3.5]ノナン
8-(4-ブロモ-2-ピリジル)-2-メチルスルホニル-5-オキサ-2,8-ジアザスピロ[3.5]ノナン(67mg、0.185mmol)を1,4-ジオキサン(2.5mL)に溶解させ、そしてビス(ピナコラト)ジボロン(70mg、0.276mmol)およびKOAc(55mg、0.560mmol)を添加した。この反応物を脱気して窒素を充填することを5回行い、次いでPdCl2(PCy3)2(15mg、0.020mmol)を添加し、そしてこの反応物を90℃まで2時間加熱した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、そしてこの溶液をさらに精製せずに次の工程で使用した。
工程1: 6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-アミン
3-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリダジン(0.5g、2.739mmol)およびNH4OH(3mL、77.04mmol)のTHF(1mL)中の混合物を密封管内で2時間100℃で加熱した。この反応物を周囲温度まで冷却し、そしてその溶媒を減圧中で除去した。その残渣を最少の水で希釈し、そしてDCMで抽出した(3回)。合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮して、表題生成物を橙色固体として得た;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.66 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.15 (s, 2H), 6.90 (d, J = 9.3 Hz, 1H); 19F NMR (471
MHz, DMSO-d6) δ -64.58; MS m/z: 164.0 (M+H)+。
MHz, DMSO-d6) δ -64.58; MS m/z: 164.0 (M+H)+。
工程2: 6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン
6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-アミン(438mg、2.685mmol)のn-BuOH(5mL)中の溶液に、2-クロロアセトアルデヒド(水中45%w/vを562μL、3.22mmol)を添加し、そしてこの反応物を還流下で20時間加熱した。この反応物を周囲温度まで冷却し、そしてその溶媒を減圧中で除去した。その残渣を、DCMと飽和水性NaHCO3との間で分配し、そしてその層を分離した。その水層をDCMで抽出し(3回)、そして合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0~50%のEtOAc/石油エーテルの勾配で溶出)により精製して、6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(368.7mg、73%)をベージュの固体として得た;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (s, 1H), 8.47 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 9.5 Hz, 1H); 19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) δ -65.14; MS m/z: 188.0 (M+H)+。
工程3: 3-ヨード-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン
6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(268mg、1.432mmol)の、DCM(3mL)およびピリジン(1.5mL)中の撹拌溶液に、0℃で一塩化ヨウ素(3.6mLの1M、3.6mmol)を滴下により添加した。この反応混合物を密封管内で50℃で137時間加熱し、次いで周囲温度まで冷却した。さらになる一塩化ヨウ素(1.5mLの1M、1.5mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を密封管内で50℃で45時間加熱した。この反応物を周囲温度まで冷却し、そしてDCMで希釈した。この混合物を飽和水性チオ硫酸ナトリウム(2回)およびブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をDCMで磨砕し、そして生じた沈殿物を濾過により単離し、そして乾燥させて、3-ヨード-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(118mg、26%)を淡黄色固体として得た;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (d, J = 9.4 Hz,
1H), 8.18 (s, 1H), 7.72 (d, J = 9.4 Hz, 1H); 19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) δ -65.08; MS m/z: 313.9 (M+H)+。
1H), 8.18 (s, 1H), 7.72 (d, J = 9.4 Hz, 1H); 19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) δ -65.08; MS m/z: 313.9 (M+H)+。
工程4: 3-(2-フルオロ-4-ピリジル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン
6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(300mg、1.603mmol)、4-ブロモ-2-フルオロ-ピリジン(396.3mg、2.252mmol)、K2CO3(433.8mg、3.139mmol)、LiCl(70.5mg、1.662mmol)、PPh3(86.8mg、0.331mmol)およびPd(OAc)2(38.0mg、0.169mmol)のトルエン(6mL)中の混合物を150℃で17時間加熱した。この混合物を減圧下で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン/EtOAcの勾配で溶出)により精製して、3-(2-フルオロ-4-ピリジル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(150mg、0.531mmol、33%)を得た;MS m/z: 283.1 (M+H)+。
6-クロロ-3-ヨード-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(612mg、2.19mmol)の、イソプロピルアルコール(6mL)とDMF(3mL)との混合物中の溶液に、メチルアミン(水中40%w/vを1.7mL、21.9mmol)を添加した。この混合物を80℃で10時間、次いで100℃で8時間加熱した。この混合物をEtOAcで希釈し、そしてNH4Clの飽和水溶液、NaHCO3の飽和水溶液およびブラインで順番に洗浄した。その有機層を乾燥させ(MgSO4)、そして濃縮して、橙色固体を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカ、PE/EtOAc 9/1~6/4の勾配で溶出)により精製して、3-ヨード-N-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-アミン(325mg、40%)を得た;MS m/z: 275.0 (M+H)+。
6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン(1g、6.51mmol)、メチルボロン酸(467.7mg、7.81mmol)およびK3PO4(4.15g、19.5mmol)をトルエン(15mL)中で合わせた。この混合物を脱気し(2回の減圧-N2サイクル)、そしてSPhos(267.3mg、0.651mmol)、その後、Pd(OAc)2(73.1mg、0.326mmol)を添加し、その後、この混合物を150℃で3時間加熱した。この反応混合物をEtOAc(100mL)と水(100mL)との間で分配した。合わせた有機層を乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0~3%のMeOH/DCMの勾配で溶出)により精製して、6-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン(323mg、37%)を得た;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (dd, J = 1.2, 0.7 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 9.3, 0.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H); MS m/z: 134.4 (M+H)+。
イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-オール(250mg、1.85mmol)、Cs2CO3(845mg、2.593mmol)および2-クロロ-2,2-ジフルオロ-酢酸メチル(390μL、3.697mmol)のDMF(2.5mL)中の混合物を95℃で1時間加熱した。この反応物を周囲温度まで冷却し、そして水でクエンチした。この混合物をEtOAcで抽出し(3回)、そして合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し(3回)、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮した。この物質を逆相クロマトグラフィー(C18、溶出液としてMeCN/水/0.05%のTFA)により精製して、6-(ジフルオロメトキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(23mg、4.2%)をオフホワイトの固体として得た;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ
8.32 - 8.30 (m, 2H), 7.86 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 71.3 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 9.7 Hz, 1H); MS m/z: 186.1 (M+H)+。
8.32 - 8.30 (m, 2H), 7.86 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 71.3 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 9.7 Hz, 1H); MS m/z: 186.1 (M+H)+。
3-ブロモイミダゾ[2,1-f]ピリダジン(50mg、0.252mmol)およびトリフルオロメタンスルフィン酸亜鉛(168mg、0.507mmol)の、DCM(1mL)および水(0.4mL)中の溶液を0℃まで冷却し、その後、t-BuOOH(100μLの70%w/v、0.777mmol)をゆっくりと添加した。この溶液を15時間かけて周囲温度まで温めた。この反応混合物をDCMと飽和水性NaHCO3との間で分配し、そしてその層を分離した。その水層をDCMで抽出し(3回)、そして合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0~10%のEtOAc/石油エーテルの勾配で溶出)により精製して、2つの位置異性体の混合物を得(29.5mg、0.1109mmol、44%)、これを次の反応で直接使用した;MS m/z: (M+H)+。
工程1: 1-(4-(4-ブロモピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタノン
塩化アセチル(335μL、4.71mmol)を、1-(4-ブロモ-2-ピリジル)ピペラジン(750mg、3.10mmol)およびEt3N(1mL、7.18mmol)のDCM(7.5mL)中の溶液に添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で48時間撹拌した。この混合物を飽和水性NaHCO3(2回)およびブライン(1回)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0~100%のEtOAc/石油エーテルの勾配で溶出)により精製して、1-(4-(4-ブロモピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタノン(715.7mg、81%)をクリーム色の固体として得た;1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.02 (dd, J = 5.1, 0.9 Hz, 1H), 6.84 - 6.82
(m, 2H), 3.77 - 3.75 (m, 2H), 3.67 - 3.65 (m, 2H), 3.61 - 3.59 (m, 2H), 3.55 - 3.53 (m, 2H), 1.57 (s, 3H); MS m/z: 286.1 (M+H)+。
(m, 2H), 3.77 - 3.75 (m, 2H), 3.67 - 3.65 (m, 2H), 3.61 - 3.59 (m, 2H), 3.55 - 3.53 (m, 2H), 1.57 (s, 3H); MS m/z: 286.1 (M+H)+。
工程2: 1-(4-(4-(7-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタノン
7-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン(30mg、0.195mmol)、1-[4-(4-ブロモ-2-ピリジル)ピペラジン-1-イル]エタノン(75mg、0.264mmol)、K2CO3(55mg、0.398mmol)、LiCl(9mg、0.212mmol)、PPh3(12mg、0.046mmol)およびPd(OAc)2(5mg、0.022mmol)のトルエン(1mL)中の混合物を110℃で17時間加熱した。反応物を周囲温度まで冷却し、DCMで希釈し、そしてその沈殿物を濾過により除去した。その濾液を減圧中で濃縮し、そして逆相クロマトグラフィー(C18、溶出液としてMeCN/水/0.05%のTFA)により精製して、1-(4-(4-(7-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタノン(24.4mg、26%)をオフホワイトの固体として得た。
以下の化合物を、調製147に記載される方法と類似の方法を使用して調製した:
1-(4-(4-(6-(ジフルオロメトキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタノン II-182。
1-(4-(4-(6-(ジフルオロメトキシ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタノン II-182。
工程1: 2,5-ジメチルニコチンアミド
2,5-ジメチルピリジン-3-カルボン酸メチル(100mg、0.61mmol)を水酸化アンモニウム(480μL、12.3mmol)に溶解させ、そしてこの混合物を密封管内で70℃まで加熱した。16時間後、この反応物を水で希釈し、そしてこの混合物を減圧中で濃縮して、2,5-ジメチルピリジン-3-カルボキサミド(91mg、100%)を白色固体として得た;MS m/z: 151.0 (M+H)+。
工程2: 2,5-ジメチルピペリジン-3-カルボキサミド
2,5-ジメチルニコチンアミド(99mg、0.66mmol)およびPtO2(30.4mg、0.13mmol)を、メタノール(3mL)および3MのHCl(1.1mL、3.30mmol)に溶解させた。この混合物を脱気し、そしてH2のバルーン下で90分間撹拌し、その後、セライトに通し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、2,5-ジメチルピペリジン-3-カルボキサミド(二塩酸塩)(150mg、99%)を得た;MS m/z: 157.0 (M+H)+。いくらかの2,5-ジメチルピペリジン-3-カルボン酸を単離したが、特徴付けをしなかった。
メタンスルホニルクロリド(30μL、0.39mmol)を、cis-[6-シクロプロピル-4-[6-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]モルホリン-2-イル]メタノール(106mg、0.26mmol)およびトリエチルアミン(55μL、0.39mmol)のDCM(15mL)中の懸濁物にN2下で添加し、この反応物を周囲温度で3時間撹拌した。この混合物をDCMで希釈し、そして飽和水性NaHCO3の添加によりクエンチした。10分間撹拌した後に、その層を分離し、そしてその有機相を濃縮して、cis-[6-シクロプロピル-4-[6-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]モルホリン-2-イル]メチルメタンスルホネート(126.6mg、100%)を得た;MS m/z: 481.3 (M+H)+。
以下の化合物を、調製149に記載される手順と類似の手順に従って調製した:
(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-(2-メトキシエトキシ)ピペリジン-3-イル)メチルメタンスルホネート;
(4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチルモルホリン-2-イル)メチルメタンスルホネート;
(1-(tert-ブチル)-4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-2-イル)メチルメタンスルホネート;
(S)-(4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-1-メチルピペラジン-2-イル)メチルメタンスルホネート。
(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-(2-メトキシエトキシ)ピペリジン-3-イル)メチルメタンスルホネート;
(4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチルモルホリン-2-イル)メチルメタンスルホネート;
(1-(tert-ブチル)-4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-2-イル)メチルメタンスルホネート;
(S)-(4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-1-メチルピペラジン-2-イル)メチルメタンスルホネート。
工程1: 5-(ジフルオロメチル)-3-(6-メチルスルファニルピリミジン-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-アミン
4-(6-メチルスルファニルピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3,5-ジアミン(WO2009/085913に記載)(25g、112.5mmol)および4-エトキシ-1,1-ジフルオロ-ブタ-3-エン-2-オン(21.1g、140.3mmol)を1,4-ジオキサン(150mL)に懸濁させた。KOH(6.23g、111.1mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を90℃で5時間撹拌した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、そしてHCl(55.5mLの2M、111.0mmol)をゆっくりと添加した。この混合物を周囲温度で15分間撹拌し、その後、水(250mL)を添加し、そしてさらに1時間撹拌した。その固体を濾過により単離し、水で洗浄し、そして減圧下で40℃で乾燥させて、5-(ジフルオロメチル)-3-(6-メチルスルファニルピリミジン-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-アミンを褐色固体として得た(27.0g、78%);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ
9.20 (d, 1H), 8.86 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.27 (br s, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.10 (t, 1H), 2.59 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ
-117.1; MS m/z: 309.0 (M+H)+。
9.20 (d, 1H), 8.86 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 7.27 (br s, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.10 (t, 1H), 2.59 (s, 3H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ
-117.1; MS m/z: 309.0 (M+H)+。
工程2: 3-(6-クロロピリミジン-4-イル)-5-(ジフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-アミン
5-(ジフルオロメチル)-3-(6-メチルスルファニルピリミジン-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-アミン(27.0g、87.58mmol)をMeCN(459mL)に懸濁させ、そして濃HCl(13.8g、7.67mLの37%w/w、140.1mmol)を添加した。塩化スルフリル(47.3g、28.4mL、350.3mmol)を添加し、そしてこの反応物を周囲温度で25分間撹拌した。この反応混合物を氷水(810mL)に、その温度を10℃未満に維持するような速度でゆっくりと添加した。この懸濁物を1時間熟成させ、そしてその固体を、水で洗浄しながら濾過により単離した。この固体を飽和水性NaHCO3(270mL)添加し、そして30分間撹拌した。その固体を濾過により単離し、水で洗浄し、そして減圧下で40℃で乾燥させて、3-(6-クロロピリミジン-4-イル)-5-(ジフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-アミンをベージュの固体として得た(21.4g、84%の純度、69%);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (d, 1H), 8.92 (d, 1H), 8.42 (d, 1H), 7.32 (br s, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.13 (t, 1H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -117.1; MS m/z: 296.9 (M+H)+, 294.9
(M-H)+。
(M-H)+。
工程3: 3-(6-クロロピリミジン-4-イル)-5-(ジフルオロメチル)-2-ヨード-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン
p-トルエンスルホン酸水和物(483mg、2.54mmol)を、3-(6-クロロピリミジン-4-イル)-5-(ジフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-アミン(250mg、0.843mmol)のMeCN(5mL)中の懸濁物に周囲温度で添加した。KI(350mg、2.11mmol)および亜硝酸ナトリウム(117mg、1.69mmol)のH2O(2.5mL)中の溶液を滴下により添加し、そしてこの反応物を周囲温度で16時間撹拌した。この反応を、飽和水性NaHCO3および飽和水性Na2S2O3の添加によりクエンチし、そして生じた沈殿物を濾過により単離した。この固体をDCM/MeOH中に取り、そして濾過して不溶性残留物を除去した。その濾液を減圧中で濃縮して、3-(6-クロロピリミジン-4-イル)-5-(ジフルオロメチル)-2-ヨードピラゾロ[1,5-a]ピリミジンを赤色固体として得、これを次の工程で直接使用した;MS m/z: 407.9 (M+H)+。
MeOH(34mL)を3-(6-クロロピリミジン-4-イル)-5-(ジフルオロメチル)-2-ヨード-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(1.37g、3.37mmol)および炭素担持パラジウム(100mg)に窒素雰囲気下で添加した。次いで、この容器をパージし、そしてこの溶液をH2のバルーン下で16時間撹拌した。その触媒を、MeOHで洗浄しながらセライトで濾過することにより除去し、そしてその濾液を濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ、ペトロール/EtOAc、次いでMeOH/DCMの勾配)による精製により、3-(6-クロロピリミジン-4-イル)-5-(ジフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジンを黄色固体として得た(88mg、9%);MS m/z: 282.1 (M+H)+。
工程1: 7-(ジフルオロメチル)-6-フルオロ-3-(6-メチルスルファニルピリミジン-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-アミン
2,4,4-トリフルオロ-3,3-ジヒドロキシ-ブタナール(0.907g、5.74mmol)、4-(6-メチルスルファニルピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-3,5-ジアミン(WO2009/085913に記載)(776mg、3.49mmol)およびKOH(399mg、7.10mmol)の1,4-ジオキサン(45mL)中の溶液を85℃で16時間撹拌した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を、DCMと0.5Mの水性HClとの間で分配し、そしてその層を分離した。その有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、溶出液としてDCM/MeOHの勾配)により精製して、7-(ジフルオロメチル)-6-フルオロ-3-(6-メチルスルファニルピリミジン-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-アミンを金色固体として得た(500mg、44%);MS m/z: 327.1 (M+H)+。
工程2: 3-(6-クロロピリミジン-4-イル)-5-(ジフルオロメチル)-6-フルオロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-アミン
SO2Cl2(608mg、365μL、4.51mmol)を、7-(ジフルオロメチル)-6-フルオロ-3-(6-メチルスルファニルピリミジン-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-アミン(490mg、1.50mmol)および濃HCl(142μL、1.65mmol)のアセトニトリル(20mL)中の懸濁物に添加し、そしてこの混合物を周囲温度で10分間撹拌した。SO2Cl2のさらなる部分(608mg、365μL、4.51mmol)を添加し、そしてこの反応物をさらに5分間撹拌した。この反応を、飽和水性NaHCO3の添加によりクエンチし、そしてそのアセトニトリルを減圧中で除去した。その沈殿物を濾過により単離し、水で洗浄し、そして減圧中で乾燥させて、3-(6-クロロピリミジン-4-イル)-5-(ジフルオロメチル)-6-フルオロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-アミンをオフホワイトの固体として得た(405mg、86%);MS m/z: 315.1 (M+H)+。
工程3: 3-(6-クロロピリミジン-4-イル)-5-(ジフルオロメチル)-6-フルオロ-2-ヨード-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン
3-(6-クロロピリミジン-4-イル)-5-(ジフルオロメチル)-6-フルオロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-アミン(300mg、0.953mmol)をMeCN(12mL)に懸濁させ、そしてp-トルエンスルホン酸水和物(546mg、2.87mmol)を添加し、その後、KI(396mg、2.39mmol)および亜硝酸ナトリウム(132mg、1.91mmol)のH2O(3mL)中の溶液を滴下により添加した。この反応物を周囲温度で16時間撹拌した。水(1mL)中のさらなるp-トルエンスルホン酸水和物(546mg、2.87mmol)およびKI(396mg、2.39mmol)を添加し、そしてこの混合物を周囲温度で16時間撹拌した。この反応を、飽和水性NaHCO3および飽和水性Na2S2O3の添加によりクエンチし、そして生じた沈殿物を濾過により単離して、3-(6-クロロピリミジン-4-イル)-5-(ジフルオロメチル)-6-フルオロ-2-ヨード-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジンを赤色固体として得た(351mg、84%の純度、73%);MS m/z: 426.0 (M+H)+。
工程1: 3-ブロモ-5-(ジフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン
KOH(7.64g、136.2mmol)を、3-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-1,1-ジフルオロ-プロパン-2-オン(Tetrahedron,63(30),7246-7255,2007に記載)(27.4g、164.9mmol)および4-ブロモ-1H-ピラゾール-5-アミン(20.1g、123.8mmol)の1,4-ジオキサン(200mL)中の溶液に添加し、そしてこの混合物を70℃で5.5時間撹拌した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、そして2Mの水性HCl(68.1mL、136.2mmol)を添加した。この混合物を水(800mL)に注ぎ、そして30分間熟成させた。生じた沈殿物を濾過により単離し、そして減圧中で乾燥させた。その固体をDCM中にスラリー化し、そしてシリカのパッド(1:1のEtOAc/石油エーテルで溶出)で濾過した。その溶媒を減圧中で除去して、3-ブロモ-5-(ジフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジンを橙色固体として得た(14.8g、48%);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.36
(d, 1H), 7.08 (t, 1H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -117.0; MS m/z: 249.8 (M+H)+。
(d, 1H), 7.08 (t, 1H); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ -117.0; MS m/z: 249.8 (M+H)+。
工程2: 5-(ジフルオロメチル)-3-(2-フルオロ-4-ピリジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン
3-ブロモ-5-(ジフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(400mg、1.61mmol)の、1,4-ジオキサン(10mL)および水(3.3mL)中の溶液に、2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(540mg、2.42mmol)、2Mの水性Na2CO3(2.4mL、4.84mmol)およびPd(PPh3)4(93.2mg、0.08mmol)を添加し、そして反応物を80℃で一晩加熱した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、そしてEtOAcおよび水で希釈した。その層を分離し、そしてその水層をEtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そしてその溶媒を減圧下で除去した。この粗製混合物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル/EtOAcの勾配で溶出)により精製して、5-(ジフルオロメチル)-3-(2-フルオロ-4-ピリジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジンを黄色固体として得た(334mg、78%);1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (d,
1H), 9.17 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.14 (ddd, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.19 (t, 1H); 19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) δ - 68.69, -117.04, - 117.16; MS m/z: 265.1 (M+H)+。
1H), 9.17 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.14 (ddd, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.19 (t, 1H); 19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) δ - 68.69, -117.04, - 117.16; MS m/z: 265.1 (M+H)+。
工程1: 5-(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン
3-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-1,1,1-トリフルオロ-プロパン-2-オン(WO2014/143242およびJournal of Fluorine Chemistry,126,(2005),543-550に記載)(1.2g、6.52mmol)および4H-ピラゾール-3-アミン(500mg、6.02mmol)の1,4-ジオキサン(3mL)中の溶液に、KOH(35mg、0.624mmol)を添加した。この反応混合物を周囲温度で2時間、次いで90℃で18時間撹拌した。この反応物を周囲温度まで冷却し、そしてその溶媒を減圧中で除去した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル/EtOAcの勾配で溶出)により精製して、5-(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジンを白色固体として得た(246mg、22%);1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.47 (d, 1H), 8.48
(d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.05 (dd, 1H); 19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) δ -67.09。
(d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.05 (dd, 1H); 19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) δ -67.09。
工程2: 3-ヨード-5-(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン
5-(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(246mg、1.32mmol)の、DCM(4mL)およびピリジン(2mL)中の撹拌溶液に、0℃でDCM中1Mの一塩化ヨウ素(3.3mL、3.3mmol)を滴下により添加した。この反応混合物を密封管内で50℃で3日間加熱し、次いで周囲温度まで冷却した。DCM中1Mの一塩化ヨウ素のさらなる部分(1.5mL、1.5mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を密封管内で50℃でさらに2日間加熱した。この反応物を周囲温度まで冷却し、そしてDCMで希釈した。この混合物を飽和水性チオ硫酸ナトリウム(2回)およびブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル/EtOAcの勾配で溶出)により精製して、3-ヨード-5-(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジンを黄色固体として得た(249mg、60%);1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)
δ 9.50 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.53 (d, 1H); 19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) δ -67.03。
δ 9.50 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.53 (d, 1H); 19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) δ -67.03。
A10についての上記と同じ方法を使用して、(4-オキサ-7-アザスピロ[2.5]オクタン-5-イル)メタノール A136を、(6R)-6-(アミノメチル)-2,2-ジメチルモルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルを(6S)-6-(アミノメチル)-2,2-ジメチルモルホリン-4-カルボン酸tert-ブチルの代わりに使用して調製した。
工程1: 1-(3-(6-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)エタン-1-オン
1-(3-(6-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)エタン-1-オンを、1-(6-アミノピリダジン-3-イル)エタン-1-オンから、調製131と類似の手順を使用して調製した。
工程2: 6-(1,1-ジフルオロエチル)-3-(6-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン
1-(3-(6-(メチルチオ)ピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)エタン-1-オン(50mg、0.18mmol)のDCM(2mL)中の懸濁物に、DAST(282mg、1.75mmol)を添加した。この反応混合物を周囲温度で4時間撹拌し、その後、さらなるDAST(282mg、1.75mmol)を添加した。DAST(282mg、1.75mmol)を24時間の間隔で3日間添加し、次いで再度(282mg、1.75mmol)を、さらに3日間後に添加し、そして最後の部分(282mg、1.75mmol)をさらに14日後に添加した。次いで、この反応混合物を飽和水性NaHCO3上にゆっくりと注ぎ、その層を分離し、そしてその有機層を乾燥させ(MgSO4)、そして減圧中で濃縮した。この物質をさらに精製せずに次の工程で使用した。
工程3: 3-(6-クロロピリミジン-4-イル)-6-(1,1-ジフルオロエチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン
3-(6-クロロピリミジン-4-イル)-6-(1,1-ジフルオロエチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジンを、調製132と類似の手順使用して調製した。
2-(2-オキソエチル)モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル(5.77g、25mmol)およびDMF-DMA(6.7mL、50mmol)のDMF(50mL)中の混合物を80℃で17時間撹拌した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、そしてその溶媒を減圧中で除去した。その残渣をEtOH(100mL)中に取り、そしてヒドラジン水和物(1.3mL、26.5mmol)を周囲温度で撹拌しながら添加した。3時間後、その溶媒を減圧中で除去し、そしてその残渣をクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル/EtOAcの勾配で溶出)により精製して、2-(1H-ピラゾール-4-イル)モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル(2.35g、37%)を黄色固体として得た;1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.63 (s, 2H), 4.52
(dd, 1H), 4.12 (br s, 1H), 3.97 - 3.90 (m, 2H), 3.68 (td, 1H), 3.05 (d, 2H), 1.51 (s, 9H); MS m/z: 254.1 (M+H)+。
(dd, 1H), 4.12 (br s, 1H), 3.97 - 3.90 (m, 2H), 3.68 (td, 1H), 3.05 (d, 2H), 1.51 (s, 9H); MS m/z: 254.1 (M+H)+。
MeOH中3MのHCl(45mL、135mmol)を、2-(1H-ピラゾール-4-イル)モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル(2.35g、9.3mmol)のDCM(75mL)中の撹拌溶液に添加し、そしてこの反応物を5時間加熱還流させた。この反応物を周囲温度まで冷却し、そしてその溶媒を減圧中で除去した。その残渣を最小量のDCM/MeOHに溶解させ、そしてイオン交換カートリッジに装填した。このカートリッジをMeOH/DCMの混合物で洗浄し、これを廃棄した。生成物を、MeOH/DCM中2MのNH3で洗浄することにより溶出させた。溶媒を減圧中で除去して、2-(1H-ピラゾール-4-イル)モルホリン(1.27g、89%)を橙色固体として得、これをさらに精製せずに次の反応に持ち越した;1H NMR (500 MHz, クロロホ
ルム-d) δ 7.60 (s, 2H), 4.56 (dd, 1H), 3.98 (ddd, 1H), 3.77 (td, 1H), 3.11 (dd, 1H), 3.00 (td, 1H), 2.93 - 2.88 (m, 2H); MS m/z: 154.2 [M+H]+。
ルム-d) δ 7.60 (s, 2H), 4.56 (dd, 1H), 3.98 (ddd, 1H), 3.77 (td, 1H), 3.11 (dd, 1H), 3.00 (td, 1H), 2.93 - 2.88 (m, 2H); MS m/z: 154.2 [M+H]+。
1-ベンジルピラゾール-4-カルバルデヒド(2g、10.7mmol)およびニトロメタン(7mL、129mmol)の、氷浴内で冷却した溶液に、Et3N(150μL、1.1mmol)を添加した。この混合物を冷却しながら15分間撹拌し、次いで周囲温度で18時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル/EtOAcの勾配で溶出)により精製した。関連する画分を合わせ、そして減圧中で濃縮して、無色油状物(1g、37%)を得;MS m/z: 248 (M+H)+、次の反応に直接持ち越した。
1-(1-ベンジルピラゾール-4-イル)-2-ニトロ-エタノール(100mg、0.4mmol)、C担持Pd、湿潤、Degussa(20mg、0.2mmol)のメタノール(4mL)中の混合物を1気圧のH2下で周囲温度で18時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、無色ガム状物質(90mg)を得、MS m/z: 218 (M+H)+、これを次の反応に直接持ち越した。2-ブロモプロパノイルブロミド(114mg、0.5mmol)を、2-アミノ-1-(1-ベンジルピラゾール-4-イル)エタノール(100mg、0.5mmol)およびEt3N(83μL、0.6mmol)のDCM(4mL)中の氷冷溶液にN2下で添加した。この反応混合物を周囲温度で1時間撹拌した。この反応混合物をDCMで希釈し、2MのHCl水溶液、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄した。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、無色油状物を得た。この物質をTHF(3mL)中に取り、そしてこの溶液を氷浴内で冷却した。水素化ナトリウム(37mgの、鉱油中60%の分散物、0.9mmol)を添加し、そして得られた懸濁物を周囲温度で2時間撹拌した。この反応をMeOHでクエンチし、次いでEtOAcで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。その有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、淡黄色ガム状物質(100mg)を得、MS m/z: 272 (M+H)+、これを精製せずに次の反応に直接持ち越した。
6-(1-ベンジルピラゾール-4-イル)-2-メチル-モルホリン-3-オン(100mg、0.4mmol)およびLiAlH4(184μLの2M、0.4mmol)のTHF(3mL)中の混合物を60℃で1時間撹拌した。得られた懸濁物をNa2SO4.10H2Oのペレットでクエンチし、そして30分間撹拌し、次いで濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をMeOH(2mL)中に取った。3滴の濃HClおよびC担持Pd、湿潤、Degussa(20mg、0.02mmol)をこの溶液に添加した。この反応混合物を1気圧の圧力のH2下で周囲温度で18時間撹拌した。この反応混合物をイオン交換カートリッジに注ぎ、そしてメタノールで溶出し(濾液を廃棄)、次いで2Mのメタノール性NH3溶液で溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、2-メチル-6-(1H-ピラゾール-4-イル)モルホリン(23mg)を得、これを次の反応に直接持ち越した;MS m/z: 168 (M+H)+。
3-(クロロメチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(500mg、2.14mmol)、NaSMe(3mLの20%w/v、8.56mmol)、KI(355mg、2.14mmol)のエタノール(10mL)中の混合物を80℃で22時間撹拌した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、次いで減圧中で濃縮した。その残渣を、EtOAcと飽和重炭酸ナトリウム水溶液との間で分配した。その有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮して、生成物を淡褐色油状物として得(460mg、88%)、これをさらに精製も特徴付けもせずに、次の工程に持ち越した。
m-CPBA(324mg、1.88mmol)を、3-(メチルスルファニルメチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(460mg、1.88mmol)のDCM(7mL)中の氷冷溶液にN2下で添加した。この反応混合物を20時間撹拌し、このとき温度が周囲まで上昇した。この反応混合物をDCMで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。その有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、淡褐色油状物(460mg)を得、MS m/z: 262 (M+H)+、これをさらに精製も特徴付けもせずに、次の工程で使用した。3-(メチルスルフィニルメチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(5.5g、21.0mmol)、2,2,2-トリフルオロアセトアミド(5.2g、46.3mmol)、ジアセトキシヨードベンゼン(10.2g、31.6mmol)およびMgO(3.39g、84.2mmol)をDCM(250mL)中でN2下で合わせた。Rh2(OAc)6(0.9g、2.0mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。この混合物を、MeOHおよびDCMで洗浄しながらセライトで濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をMeOH(5mL)およびMeCN/水(3:1)(5mL)中に取った。K2CO3(17.4g、126.0mmol)を添加し、そしてこの混合物を90℃で2時間撹拌した。この混合物をEtOAcで希釈し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。その有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮して、3-[(メチルスルホンイミドイル)メチル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(5.96g、定量的収率)を琥珀色油状物として得、MS m/z: 277 (M+H)+、これを次の反応に直接持ち越した。
DCM(3mL)中の3-[(メチルスルホンイミドイル)メチル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(600mg、2.17mmol)をTFA(1.7mL、21.7mmol)で処理した。この混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮した。その残渣をMeOH中に取り、そしてイオン交換カートリッジに装填した。このカートリッジをMeOH/DCM(濾液を廃棄)、次いでメタノール性アンモニアで溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、イミノ(メチル)(ピペリジン-3-イルメチル)-λ6-スルファノン(250mg、65%)を得た;1H NMR (500 MHz,
メタノール-d4) δ 3.34 - 3.24 (m, 1H), 3.19 - 3.10 (m, 2H), 3.10 -
3.07 (m, 3H), 3.05 - 2.97 (m, 1H), 2.60 (ddd, 1H), 2.52 - 2.43 (m, 1H), 2.30 - 2.18 (m, 1H), 2.08 (ddtd, 1H), 1.75 (dq, 1H), 1.61 (dtq, 1H), 1.37 (dtd, 1H)。
メタノール-d4) δ 3.34 - 3.24 (m, 1H), 3.19 - 3.10 (m, 2H), 3.10 -
3.07 (m, 3H), 3.05 - 2.97 (m, 1H), 2.60 (ddd, 1H), 2.52 - 2.43 (m, 1H), 2.30 - 2.18 (m, 1H), 2.08 (ddtd, 1H), 1.75 (dq, 1H), 1.61 (dtq, 1H), 1.37 (dtd, 1H)。
2-(1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン(400mg、2.7mmol)、PtO2(100mg、0.4mmol)のMeOH(15mL)中の混合物を、60psiのH2の圧力下で周囲温度で18時間振盪した。この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、2-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジンを無色油状物として得、これを精製せずに次の反応に直接持ち越した;[MS m/z: 153 (M+H)+]。
2-クロロ-3-メチル-ピラジン(500mg、3.89mmol)の1,4-ジオキサン(10mL)中の懸濁物に、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチル(1.26g、4.28mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(225mg、0.19mmol)およびNa2CO3(5.8mLの2M水溶液、11.7mmol)を添加した。この反応混合物を密封管内で130℃で3時間撹拌し、次いで冷却し、そしてセライトのパッドで濾過した。その濾液を減圧中で濃縮して、2-メチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン(750mg、94%)を白色固体として得た;MS m/z: 161 (M+H)+。
2-メチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン(585mg、3.65mmol)、PtO2(84mg、0.37mmol)および濃HCl(2mL、55mmol)のメタノール(60mL)中の混合物を、Parr水素化器内で60psiのH2の圧力下で周囲温度で6時間振盪した。この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をメタノールに溶解させ、そしてイオン交換カートリッジに装填した。このカートリッジをメタノールで洗浄し(濾液を廃棄)、次いでメタノール性アンモニアで洗浄した。その濾液を減圧下で濃縮して、2-メチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン(600mg、99%)を褐色固体として得た;MS m/z:
167 (M+H)+。この物質をさらに精製せずに次の反応に持ち越した。
167 (M+H)+。この物質をさらに精製せずに次の反応に持ち越した。
以下のアミンを、調製161と類似の方法を使用して作製した:
3-(ジフルオロメトキシ)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペリジン;
3-メトキシ-5-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペリジン;
3-(2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピペリジン;
2-メチル-5-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン;
2-メチル-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン;
5-イソプロピル-2-メチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン;
2,3,5-トリメチル-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン;
2,5-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペリジン;
2-メチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペリジン;
3-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチルピペリジン;
(5-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペリジン-3-イル)メタノール;
3-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチルピペリジン;
3-(3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピペリジン;
2-メチル-6-(3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン;
2-メチル-6-(3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン;
2,5-ジメチル-3-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン;
2-(1H-イミダゾール-4-イル)ピペラジン;
3-(1H-イミダゾール-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン;
2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-メチルピペラジン;
3-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピペリジン;
2-(1H-ピラゾール-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)ピペラジン;
2,5-ジメチル-3-(2-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピペラジン;
2-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペラジン;
2-メチル-6-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)ピペラジン;
5-(3,6-ジメチルピペラジン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン;
3-(アゼチジン-1-イルメチル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペリジン;
2-(5-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペリジン-3-イル)プロパン-2-オール;
2,5-ジメチル-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン;
2,5-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン。
3-(ジフルオロメトキシ)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペリジン;
3-メトキシ-5-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペリジン;
3-(2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピペリジン;
2-メチル-5-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン;
2-メチル-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン;
5-イソプロピル-2-メチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン;
2,3,5-トリメチル-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン;
2,5-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペリジン;
2-メチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペリジン;
3-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチルピペリジン;
(5-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペリジン-3-イル)メタノール;
3-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチルピペリジン;
3-(3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピペリジン;
2-メチル-6-(3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン;
2-メチル-6-(3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン;
2,5-ジメチル-3-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン;
2-(1H-イミダゾール-4-イル)ピペラジン;
3-(1H-イミダゾール-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン;
2-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-メチルピペラジン;
3-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピペリジン;
2-(1H-ピラゾール-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)ピペラジン;
2,5-ジメチル-3-(2-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピペラジン;
2-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペラジン;
2-メチル-6-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)ピペラジン;
5-(3,6-ジメチルピペラジン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン;
3-(アゼチジン-1-イルメチル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペリジン;
2-(5-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペリジン-3-イル)プロパン-2-オール;
2,5-ジメチル-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン;
2,5-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン。
2-クロロ-6-メトキシ-ピラジン(500mg、3.46mmol)の1,4-ジオキサン(10mL)中の懸濁物に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(220mg、0.19mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチル(1.10g、3.70mmol)および2MのNa2CO3(6mL、12mmol)を添加した。この反応物を密封管内で100℃で2時間撹拌し、その後濾過し、そして減圧中で濃縮して、2-メトキシ-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン(800mg、72%)を得た;MS m/z: 177.1 (M+H)+。
工程2: 6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-2-オン
[0100]
2-メトキシ-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン(610mg、3.462mmol)、PtO2(120mg、0.528mmol)、HCl(メタノール中3M、2.20mL、6.60mmol)のメタノール(40mL)中の混合物を、Parr水素化器内で60psiの圧力のH2で振盪した。その触媒を濾別し、そしてその濾液を濃縮して、6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-2-オン(450mg、78%)を得た;MS m/z: 167.0 (M+H)+。
[0100]
2-メトキシ-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン(610mg、3.462mmol)、PtO2(120mg、0.528mmol)、HCl(メタノール中3M、2.20mL、6.60mmol)のメタノール(40mL)中の混合物を、Parr水素化器内で60psiの圧力のH2で振盪した。その触媒を濾別し、そしてその濾液を濃縮して、6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-2-オン(450mg、78%)を得た;MS m/z: 167.0 (M+H)+。
3,5-ジブロモピリジン(3.0g、12.7mmol)、イミノ-ジメチル-オキソ-λ6-スルファン(800mg、8.59mmol)、Xantphos(470mg、0.81mmol)および炭酸セシウム(4.0g、10.0mmol)を、1,4-ジオキサン(10mL)中で混合した。この反応混合物を脱気し、そしてトリス(ベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(370mg、0.40mmol)で処理し、そしてこの混合物を100℃で一晩撹拌した。この反応物を冷却し、そして濾過し、そしてその固体をEtOAcで洗浄した。合わせた洗浄液を減圧中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(40gのSiO2、石油エーテル中0~100%の酢酸エチルの勾配で溶出)により精製して、((5-ブロモピリジン-3-イル)イミノ)ジメチル-λ6-スルファノン(1.8g、84%)を褐色油状物として得た;MS m/z: 251.1 (M+H)+。
((5-ブロモピリジン-3-イル)イミノ)ジメチル-λ6-スルファノン(770mg、3.09mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(200mg、0.17mmol)、2MのNa2CO3(3.50mL、7.0mmol)および4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチル(1.6g、5.4mmol)のジオキサン(15mL)中の混合物を130℃で90分間撹拌した。この反応混合物をEtOAcで希釈し、そして飽和水性重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。その有機層を乾燥させ(MgSO4)、そして減圧中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(40gのSiO2、90:10:1の石油エーテル/EtOAc/MeOH中のNH3の混合物で溶出)による精製により、((5-(1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)イミノ)ジメチル-λ6-スルファノン(100mg、14%)を白色固体として得た;MS m/z: 237.2 (M+H)+。
((5-(1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-3-イル)イミノ)ジメチル-λ6-スルファノン(100mg、0.42mmol)、PtO2(50mg、0.22mmol)、メタノール中3MのHCl(15.0mL、45.0mmol)の混合物を、Parr水素化器内で60psiの圧力のH2下で振盪した。18時間後、PtO2のさらなる部分(50mg、0.22mmol)を添加し、そしてこの反応物を60psiの圧力のH2下でさらに24時間撹拌した。この反応混合物を濾過して、((5-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペリジン-3-イル)イミノ)ジメチル-λ6-スルファノン(100mg、97%)を得、これをさらに精製せずに使用した;MS m/z: 243.0 (M+H)+。
[0100]
以下の化合物を、調製163に記載される方法と類似の方法を使用して作製した:
(5-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペリジン-3-イル)ジメチルホスフィンオキシド;
ジメチル(6-メチル-5-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペリジン-3-イル)ホスフィンオキシド。
[0100]
以下の化合物を、調製163に記載される方法と類似の方法を使用して作製した:
(5-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペリジン-3-イル)ジメチルホスフィンオキシド;
ジメチル(6-メチル-5-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペリジン-3-イル)ホスフィンオキシド。
4-ブロモイソチアゾール(668mg、4.08mmol)および5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.05g、3.40mmol)を、1,4-ジオキサン(20mL)中で混合し、そしてテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(196mg、0.17mmol)およびNa2CO3(5mLの2M、10mmol)を添加した。この反応混合物を脱気し、そして窒素でパージし、そして130℃で2時間加熱した。この反応物を冷却し、そしてEtOAcおよび水で希釈し、そしてその水層をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機物を相分離カートリッジに通し、そして減圧中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(24gのSiO2、石油エーテル中0~100%のEtOAcの勾配で溶出)による精製により、5-(イソチアゾール-4-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル(741mg、80%)を黄色油状物として得た;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 6.50 (tt, J = 4.1, 1.9 Hz, 1H),
4.20-15 (m, 2H), 3.47 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.29-2.21 (m, 2H), 1.43 (s, 9H); MS m/z: 267.0 (M+H)+。
4.20-15 (m, 2H), 3.47 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.29-2.21 (m, 2H), 1.43 (s, 9H); MS m/z: 267.0 (M+H)+。
5-(イソチアゾール-4-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル(499mg、1.87mmol)をDCM(2.8mL)に溶解させ、そしてTFA(1.5mL、19.5mmol)を添加し、そしてこの反応物を周囲温度で一晩撹拌した。この混合物を、MeOHですすぎながらSCX-2カートリッジに通し、そして生成物をメタノール性アンモニアで溶出した。このアンモニア抽出物を減圧中で濃縮して、4-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-5-イル)イソチアゾール(288mg、92%)を褐色油状物として得、これをさらに精製せずに使用した;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 6.40 (tt,
J = 4.0, 1.8 Hz, 1H), 3.50 (td, J = 2.7, 1.7 Hz, 2H), 2.80 (t,
J = 5.6 Hz, 2H), 2.13 (ddq, J = 6.9, 5.6, 2.8 Hz, 2H); MS m/z:
167.0 (M+H)。
J = 4.0, 1.8 Hz, 1H), 3.50 (td, J = 2.7, 1.7 Hz, 2H), 2.80 (t,
J = 5.6 Hz, 2H), 2.13 (ddq, J = 6.9, 5.6, 2.8 Hz, 2H); MS m/z:
167.0 (M+H)。
以下の化合物を、調製164に記載される方法と類似の方法を使用して作製した:
4-(1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボニトリル;
5-(3-フルオロ-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン;
5-(2-イソプロピル-1H-イミダゾール-4-イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン;
5-(3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン;
5-(2-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン。
4-(1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボニトリル;
5-(3-フルオロ-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン;
5-(2-イソプロピル-1H-イミダゾール-4-イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン;
5-(3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン;
5-(2-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン。
5-ブロモチアゾール(520mg、3.17mmol)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.08g、3.49mmol)、(dppf)PdCl2.DCM(259mg、0.31mmol)および2MのNa2CO3(3.96mL、7.93mmol)を、1,4-ジオキサン(18.3mL)中で混合した。この混合物を脱気し、そして85℃で3時間撹拌し、その後、EtOAcで希釈した。その層を分離し、そしてその有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして減圧中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(40g、SiO2、石油エーテル中0~80%のEtOAcの勾配で溶出)による精製により、5-(チアゾール-5-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチルを得た;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.24 (s, 1H),
4.27 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 2.32 (s, 2H), 1.50 (s, 9H); MS m/z: 267.2 (M+H)。
4.27 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 2.32 (s, 2H), 1.50 (s, 9H); MS m/z: 267.2 (M+H)。
メタノール(8.6mL)を5-(チアゾール-5-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル(230mg、0.86mmol)に添加し、その後、Pd(OH)2(60.6mg、0.086mmol)を添加した。この混合物を脱気し、そしてH2のバルーン下で3日間撹拌し、その後、セライトで濾過した。その濾液を減圧中でエバポレートして、3-(チアゾール-5-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(230mg、100%)を得、これをさらに精製せずに使用した;MS m/z: 269.2 (M+H)。
TFA(4.89g、3.30mL、42.9mmol)を、3-(チアゾール-5-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(230mg、0.86mmol)のDCM(2mL)中の溶液に添加した。1時間後、この溶液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣を、MeCN/MeOHで洗浄しながらSCX-2カートリッジに通し、そして生成物をMeOH中2MのNH3で溶出した。この溶液を減圧中で濃縮して、5-(ピペリジン-3-イル)チアゾール(106mg、2工程で74%)を黄色油状物として得た;MS m/z: 169.1 (M+H)。
以下の化合物を、調製165に記載される方法と類似の方法を使用して作製した:
2-(ピペリジン-3-イル)オキサゾール;
(4-(ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)メタノール;
4-(ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール;
3-フルオロ-4-(ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール;
3-メチル-4-(ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール;
3,5-ジメチル-4-(ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール;
3-シクロプロピル-4-(ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール;
3-(1-メチルシクロプロピル)-4-(ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール;
4-(ピロリジン-3-イル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール;
3-(3-フルオロ-1H-ピラゾール-4-イル)ピペリジン;
3-(2-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)ピペリジン;
3-(2-イソプロピル-1H-イミダゾール-4-イル)ピペリジン;
4-(ピペリジン-3-イル)オキサゾール。
2-(ピペリジン-3-イル)オキサゾール;
(4-(ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)メタノール;
4-(ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール;
3-フルオロ-4-(ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール;
3-メチル-4-(ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール;
3,5-ジメチル-4-(ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール;
3-シクロプロピル-4-(ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール;
3-(1-メチルシクロプロピル)-4-(ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール;
4-(ピロリジン-3-イル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール;
3-(3-フルオロ-1H-ピラゾール-4-イル)ピペリジン;
3-(2-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)ピペリジン;
3-(2-イソプロピル-1H-イミダゾール-4-イル)ピペリジン;
4-(ピペリジン-3-イル)オキサゾール。
1-トリチルイミダゾール-4-カルバルデヒド(5.0g、14.8mmol)を、1-ニトロエタン(13mL、180mmol)のDCM(6mL)中の溶液に添加した。Et3N(300μL、2.15mmol)を添加し、そしてこの溶液を18時間撹拌し、その後、減圧中で濃縮して、2-ニトロ-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロパン-1-オール(6.1g、100%)を得、これをさらに精製せずに使用した;MS m/z: 414.3 (M+H)+。
トリフルオロメタンスルホン酸[tert-ブチル(ジメチル)シリル](60μL、0.26mmol)を、2-ニトロ-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロパン-1-オール(100mg、0.24mmol)およびDIPEA(42μL、0.24mmol)のDMF(1mL)中の溶液に添加した。周囲温度で1時間撹拌した後に、さらなるトリフルオロメタンスルホン酸[tert-ブチル(ジメチル)シリル](60μL、0.26mmol)を添加し、そしてこの反応物を一晩撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をDCMと水との間で分配した。その有機層を減圧中で濃縮して、4-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-ニトロプロピル)-1-トリチル-1H-イミダゾール(128mg、100%)を得、これをさらに精製せずに使用した;MS m/z: 528.5 (M+H)+。
飽和水性NH4Cl(1mL、30mmol)を、周囲温度でメタノール(5mL)中で撹拌しているZn(50mg、0.76mmol)および4-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-2-ニトロプロピル)-1-トリチル-1H-イミダゾール(128mg、0.24mmol)の懸濁物に添加した。1時間後、この反応物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をSCX-2カートリッジに通し、生成物をメタノール中2MのNH3で溶出した。減圧中での濃縮により、1-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ-1-(1-トリチルイミダゾール-4-イル)プロパン-2-アミン(121mg、100%)を得、これをさらに精製せずに使用した;MS m/z: 498.5 (M+H)+。
2-クロロアセチルクロリド(16μL、0.20mmol)を、1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロパン-2-アミン(90mg、0.18mmol)およびDIPEA(65μL、0.37mmol)のDCM(3mL)中の溶液に添加し、そしてこの混合物を周囲温度で撹拌した。5分後、この反応混合物をDCMで希釈し、そして飽和水性NaHCO3で洗浄した。その有機層を乾燥させ(MgSO4)、そして減圧中で濃縮して、N-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロパン-2-イル)-2-クロロアセトアミド(104mg、100%)を得、これをさらに精製せずに使用した;MS m/z: 574.6 (M+H)+。
TBAF(180μLの1M、0.18mmol)を、N-(1-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-1-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)プロパン-2-イル)-2-クロロアセトアミド(104mg、0.18mmol)のTHF(4mL)中の溶液に添加した。この混合物を周囲温度で2時間撹拌し、その後、カリウム2-メチルプロパン-2-オーレート(180μLの1M、0.18mmol)を添加し、そしてこの混合物を一晩撹拌した。この反応混合物をDCMで希釈し、そして飽和水性NH4Clで洗浄し、そしてその有機層を乾燥させ(MgSO4)、そして減圧中でエバポレートした。カラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM中0~15%のメタノールの勾配で溶出)による精製により、5-メチル-6-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)モルホリン-3-オン(77mg、100%)を無色ガラス状物質として得た;MS m/z: 424.4 (M+H)+。
ボランテトラヒドロフラン錯体(1mLの1M、1.0mmol)を、周囲温度で撹拌している5-メチル-6-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)モルホリン-3-オン(80mg、0.19mmol)のTHF(5mL)中の溶液にゆっくりと添加した。1時間後、この反応を、メタノールの添加によりクエンチし、そしてこの混合物を15分間撹拌し、その後、濃HCl(1mL)を添加した。この反応混合物を周囲温度で2時間撹拌し、その後、減圧中で濃縮した。その残渣を、メタノールで洗浄しながらSCX-2カートリッジに通し、そして生成物をメタノール中2MのNH3で溶出した。その塩基性洗浄液を減圧中で濃縮して、2-(1H-イミダゾール-4-イル)-3-メチルモルホリン(30mg、95%)を得た;MS m/z: 168.1 (M+H)+。
1-ベンジルピラゾール-4-カルバルデヒド(10.5g、56.4mmol)を1-ニトロエタン(49mL、681.8mmol)に溶解させ、そしてこの溶液を0℃まで冷却し、その後、Et3N(784μL、5.62mmol)を添加した。この溶液を周囲温度まで昇温させ、そして一晩撹拌した。この反応を濃HCl(705μLの12M、8.46mmol)でクエンチし、そしてこの混合物を10分間撹拌し、その後、減圧中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(330gのSiO2、石油エーテル中50%のEtOAcで溶出)による精製により、1-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-ニトロプロパン-1-オール(10.5g、71%)を結晶性白色固体として得た;MS m/z: 261.1 (M+H)+。
水素化ホウ素ナトリウム(6.82g、7.21mL、180.2mmol)を、0℃で撹拌している1-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-ニトロプロパン-1-オール(11.85g、45.35mmol)および塩化ニッケル(II)六水和物(10.8g、45.3mmol)のメタノール(225mL)中の溶液に少しずつ添加した。添加後、この溶液を0℃で20分間撹拌し、その後、水の添加によりクエンチし、次いで1MのHClを添加し、そしてこの反応物を30分間撹拌した。この懸濁物をセライトで濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をメタノールに再度溶解させ、そしてHClを使用して酸性にした。この混合物を減圧中で濃縮して、2-アミノ-1-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)プロパン-1-オール(塩酸塩)(12.1g)を得、これをさらに精製せずに使用した;MS m/z: 232.1
(M+H)+。
(M+H)+。
2-クロロプロパノイルクロリド(68.6mg、52.5μL、0.54mmol)を、2-アミノ-1-(1-ベンジルピラゾール-4-イル)プロパン-1-オール(500mg、2.162mmol)およびEt3N(904μL、6.49mmol)の、0℃で撹拌しているDCM(27mL)中の溶液に添加した。この温度で30分後、この反応混合物を、メタノール(5mL)の添加によりクエンチし、そして減圧中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(12gのSiO2、石油エーテル中0~100%の[90%のEtOAc-10%の2Mメタノール性NH3]で溶出)による精製により、N-(1-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-クロロプロパンアミド(110mg、2工程で16%)を得た;MS m/z: 261.1 (M+H)+。
カリウムtert-ブトキシド(400μLの1M、0.40mmol)を、N-(1-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-クロロプロパンアミド(110mg、0.34mmol)のTHF(2mL)中の溶液に添加し、そして周囲温度で撹拌した。3日後、この反応物をDCMで希釈し、そして飽和水性NH4Clで洗浄した。その有機層を乾燥させ(MgSO4)、そして減圧中で濃縮して6-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,5-ジメチルモルホリン-3-オン(49mg、100%)にし、これをさらに精製せずに使用した;MS m/z: 286.3 (M+H)+。
ボランTHF錯体(1.7mLの1M、1.70mmol)を、0℃で撹拌している6-(1-ベンジルピラゾール-4-イル)-2,5-ジメチル-モルホリン-3-オン(97mg、0.34mmol)のTHF(5mL)中の溶液に添加した。1時間後、この反応を、メタノールの添加によりクエンチし、そしてこの混合物を減圧中で濃縮した。メタノール(5mL)を添加し、その後、1MのHCl(5mL)を添加し、そしてこの混合物を周囲温度で1時間撹拌し、その後、減圧中で濃縮した。その残渣を、DCM/MeOHの混合物で洗浄しながらSCXカートリッジに通し、そして生成物をMeOH中2MのNH3で溶出した。このアンモニウム抽出物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣を、メタノールおよびトルエン(1:1の混合物)からの共沸によりさらに乾燥させて、2-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,6-ジメチルモルホリン(92mg、100%)を得た;MS m/z: 272.2 (M+H)+。
2-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,6-ジメチルモルホリン(100mg、0.37mmol)、炭素担持パラジウム(10%w/w湿潤、Degussa、40mg、0.038mmol)および濃HCl(200μLの12M、2.4mmol)のメタノール(5mL)中の溶液を、H2のバルーン下で周囲温度で一晩撹拌した。この反応混合物をセライトで濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を、メタノールおよびトルエン(1:1の混合物)からの共沸によりさらに乾燥させて、3,6-ジメチル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)モルホリン(80mg、100%)を得た;MS m/z: 182.2 (M+H)+。
臭素(390μL、7.57mmol)を、0℃で撹拌している1-(1-ベンジルピラゾール-4-イル)エタノン(1.5g、7.49mmol)のクロロホルム(20mL)中の溶液に窒素雰囲気下で滴下により添加した。5分後、この反応物を周囲温度まで温め、そして一晩撹拌した。さらなる臭素(200μL、3.88mmol)を添加し、そしてこの反応物をさらに4時間撹拌し、その後、飽和水性NaHCO3(30mL)の添加によりクエンチした。その層を分離し、そしてその有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして減圧中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(40gのSiO2、ヘキサン中0~100%の酢酸エチル)による精製1-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-ブロモエタン-1-オンを黄色油状物として得た(1.34g、61%);MS m/z: 281.1 (M+H)+。
1-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-ブロモエタン-1-オン(510mg、1.83mmol)、Et3N(280μL、2.01mmol)および(1-アミノ-2-メチルプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(344mg、1.83mmol)のDCM(10.2mL)中の溶液を周囲温度で90分間撹拌し、その後、DCMで希釈した。その層を分離し、そしてその有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして減圧中で濃縮した。この物質をさらに精製せずに次の工程で使用した。
(1-((2-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-オキソエチル)アミノ)-2-メチルプロパン-2-イル)カルバミン酸tert-ブチル(700mg、1.81mmol)をDCM(10mL)に溶解させ、そしてこの混合物を0℃で撹拌した。TFA(3mL)を添加し、そしてこの反応物を3時間撹拌し、その後、減圧中で濃縮した。その残渣をメタノール(16.8mL)に溶解させ、そしてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.54g、7.24mmol)を添加した。周囲温度で30分間撹拌した後に、この反応を、飽和水性NaHCO3の添加によりクエンチし、そして減圧中で濃縮した。その残渣をSCXカートリッジに通し、そしてそのアンモニア抽出物を減圧中で濃縮して、6-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,2-ジメチルピペラジン(400mg、82%)を得た;MS m/z: 271.3 (M+H)+。
12MのHCl(616μL、7.40mmol)を、6-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-2,2-ジメチルピペラジン(400mg、1.48mmol)および炭素担持パラジウム(湿潤、Degussa 10%w/w、157mg、0.15mmol)のメタノール(6mL)中の溶液に添加した。この反応物をH2のバルーン下で一晩撹拌し、その後、セライトで濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をSCXカートリッジに通し、そしてそのアンモニア抽出物を減圧中で濃縮して、2,2-ジメチル-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン(133mg、50%)を得た;MS m/z: 181.0 (M+H)+。
THF(40mL)中の4-ブロモ-1-トリチル-ピラゾール(3.03g、7.77mmol)を-78℃まで冷却し、その後、n-BuLi(ヘキサン中2.5Mを3.36mL、8.39mmol)を滴下により添加した。20分後、3-オキソピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(1.903g、8.160mmol)を、THF(15mL)中の溶液として添加した。さらに20分後、この混合物を飽和水性NH4Cl(15mL)でクエンチし、そして周囲温度まで昇温させた。この混合物を水とEtOAcとの間で分配し、その有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、そして減圧中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(120gのSiO2、石油エーテル中10~45%の酢酸エチル)による精製により、3-ヒドロキシ-3-(1-トリチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(2.00g、47%)を得た;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.60 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.39 - 7.27 (m, 16H), 7.07 - 7.00 (m, 5H), 5.01 (t, J = 13.6 Hz, 3H), 3.56 (s, 2H),
3.37 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.18 (d, J = 54.4 Hz, 1H), 1.84 (s,
1H), 1.73 (s, 2H), 1.34 (s, 1H)。
3.37 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.18 (d, J = 54.4 Hz, 1H), 1.84 (s,
1H), 1.73 (s, 2H), 1.34 (s, 1H)。
TFA(5mL、60mmol)を、周囲温度で撹拌している3-ヒドロキシ-3-(1-トリチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(1g、1.84mmol)のDCM(10mL)中の溶液に添加した。40分後、この反応物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣を飽和水性NaHCO3とDCMとの間で分配した。その層を分離し、そしてその水層をDCMで再度抽出した。合わせた有機物を乾燥させ(MgSO4)、減圧中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(24gのSiO2、石油エーテル中20~100%の酢酸エチル)により精製して、3-ヒドロキシ-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(440mg、79%)を得た;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.60 (s, 1H), 7.76 - 7.18
(m, 7H), 5.08 (s, 2H), 4.90 (s, 1H), 3.64 (d, J = 16.0 Hz, 2H),
3.35 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.13 (d, J = 61.2 Hz, 1H), 1.95 - 1.68 (m, 3H), 1.39 (s, 1H)。
(m, 7H), 5.08 (s, 2H), 4.90 (s, 1H), 3.64 (d, J = 16.0 Hz, 2H),
3.35 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.13 (d, J = 61.2 Hz, 1H), 1.95 - 1.68 (m, 3H), 1.39 (s, 1H)。
Pd(OH)2(164mgの20%w/w、0.234mmol)を、3-ヒドロキシ-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(440mg、1.46mmol)の脱気メタノール(15mL)中の溶液に添加した。この混合物を脱気し、そしてH2のバルーン下で撹拌した。1.5時間後、この反応混合物をセライトで濾過し、そして濃縮して、3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペリジン-3-オール(244mg、100%)を得た;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.50 (s, 2H), 4.68 (s, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.81 (dt, J = 12.7, 3.8 Hz, 1H), 2.76 - 2.63 (m, 2H), 2.48 (dd, J = 10.0, 3.2 Hz, 1H), 1.83 -
1.65 (m, 3H), 1.36 (dq, J = 12.1, 4.3, 3.9 Hz, 1H)。
1.65 (m, 3H), 1.36 (dq, J = 12.1, 4.3, 3.9 Hz, 1H)。
2-[(4-ブロモ-2-クロロ-イミダゾール-1-イル)メトキシ]エチル-トリメチル-シラン(400mg、1.28mmol)および5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(400mg、1.29mmol)の1,4-ジオキサン(8mL)中の懸濁物に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(140mg、0.12mmol)およびNa2CO3(2mLの2M、4.00mmol)を添加した。この反応物を密封管内で130℃で2時間撹拌し、その後濾過し、そして減圧中で濃縮して、5-(2-クロロ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-4-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル(500mg、94%)を黄色固体として得、これをさらに精製せずに使用した;MS m/z: 414.4 (M-H)-。
5-(2-クロロ-1-((2-(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)-1H-イミダゾール-4-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-カルボン酸tert-ブチル(530mg、1.28mmol)、炭素担持パラジウム(湿潤、Degussa、10%w/w、280mg、2.63mmol)のメタノール(50mL)中の混合物を、Parr水素化器内で60psiのH2の圧力下で周囲温度で一晩振盪した。この混合物をセライトで濾過し、そして減圧中で濃縮して、3-(2-クロロ-1H-イミダゾール-4-イル)ピペリジンを得た。この粗製物質をDCM(3mL)およびTFA(3mL)に再度溶解させ、そしてこの混合物を1時間撹拌し、その後、減圧中で濃縮した。この粗製物質をメタノールに再度溶解させ、そしてメタノールですすぎながらSCX-2カートリッジに通し、そして生成物をメタノール性アンモニアで溶出した。このアンモニア抽出物を減圧中で濃縮して、(200mg、2工程で84%)を褐色固体として得た;MS m/z: 186.0 (M+H)+。
3-オキソピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(309mg、1.67mmol)および4-アミノピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチル(611mg、3.34mmol)をメタノール(5mL)中で合わせた。周囲温度で10分間撹拌した後に、この溶液を0℃まで冷却し、そしてNaBH(OAc)3(1.03g、4.88mmol)を添加した。この反応物を周囲温度まで昇温させ、そして一晩撹拌し、その後、50℃で6時間加熱した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をEtOAcと飽和NaHCO3水溶液との間で分配した。その水相をEtOAcで抽出し、そして合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そして減圧中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(40gのSiO2、石油エーテル中0~100%のEtOAcで溶出)による精製により、4-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イル)アミノ)-1H-ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチルを得、これをさらに精製せずに使用した。
工程1からの物質をDCM(2mL)に溶解させ、そしてTFA(1mL)を添加した。周囲温度で3時間後、この反応物を減圧中でエバポレートして、N-(ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-アミン(50mg、8%)をTFA塩として得た;MS m/z: 153.0 (M+H)+。
丸底フラスコに、DCM(11mL)中の1-(4-ベンジルモルホリン-2-イル)エタンアミン(520mg、2.4mmol)、Et3N(658μL、4.7mmol)をN2下で入れた。次いで、この混合物を-78℃まで冷却し、そしてMsCl(164μL、2mmol)を滴下により添加した。この反応物を10分間撹拌し、次いで周囲温度まで昇温させ、そしてさらに10分間撹拌した。この反応を、飽和NaHCO3水溶液の添加によりクエンチした。5分後、この反応混合物を相分離カートリッジで濾過し、そして減圧中で濃縮した。得られた褐色油状物(700mg)を、次の反応に直接持ち越した;MS m/z: 299 (M+H)+。
丸底フラスコに、MeOH(10mL)中のN-[1-(4-ベンジルモルホリン-2-イル)エチル]メタンスルホンアミド(700mg、2mmol)を入れ、そして濃HCl(196μL、2mmol)を添加した。このフラスコを脱気してN2を充填し(3回の減圧-N2サイクル)、そしてC担持Pd、湿潤、Degussa 10%w/w(249mg、0.2mmol)を一度に添加した。このフラスコを水素バルーンとつなぎ、そして充填した(減圧-水素の3回のサイクル)。この反応物を周囲温度で一晩激しく撹拌した。この混合物をセライトのパッドで濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をメタノールに溶解させ、そしてイオン交換カートリッジに装填した。このカートリッジをメタノール(濾液を廃棄)で溶出し、次いで2Mのメタノール性NH3溶液で溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、N-(1-(モルホリン-2-イル)エチル)メタンスルホンアミド(450mg)を得、これをさらに精製せずに次の工程に直接持ち越した;MS m/z: 209 (M+H)+。
丸底フラスコに、(2R)-2-(アミノメチル)モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル(5g、23mmol)およびEt3N(16.1mL、115mmol)を添加し、その後、THF(100mL)を添加した。DCM(50mL)を添加し、そしてこの混合物を0℃まで冷却した。メタンスルホニルクロリド(2.4mL、30.5mmol)を滴下により添加し、そしてこの混合物を0.5時間撹拌し、次いで周囲温度でN2の雰囲気下で16時間静置した。この反応を飽和NaHCO3水溶液(100mL)でクエンチし、そして大部分の揮発性物質を減圧中で除去した。その水層を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、70~100%のEtOAc/石油エーテルで溶出)により精製した。生成物の画分を合わせ、そして減圧中で濃縮した。その残渣を減圧下で一晩乾燥させて、N-[[(2S)-モルホリン-2-イル]メチル]メタンスルホンアミド(3.61g、53%)を白色固体として得た;1H
NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 4.71 - 4.59 (m, 1H), 3.98 - 3.82
(m, 2H), 3.63 - 3.49 (m, 2H), 3.38 - 3.24 (m, 1H), 3.20 - 3.11 (m, 1H), 3.04 - 2.90 (m, 4H), 2.73 (s, 1H), 1.49 (s, 9H)。
NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 4.71 - 4.59 (m, 1H), 3.98 - 3.82
(m, 2H), 3.63 - 3.49 (m, 2H), 3.38 - 3.24 (m, 1H), 3.20 - 3.11 (m, 1H), 3.04 - 2.90 (m, 4H), 2.73 (s, 1H), 1.49 (s, 9H)。
TFA(9mL、115mmol)を、(2S)-2-(メタンスルホンアミドメチル)モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル(3.6g、12mmol)のDCM(60mL)中の撹拌溶液に添加し、そしてこの反応物を周囲温度で6時間撹拌した。その溶媒を減圧中で除去し、そしてその残渣をDCM(2回)およびジエチルエーテル(2回)と共沸した。その残渣をメタノール中に取り、そしてメタノール(廃棄)、次いで2Mのメタノール性アンモニア溶液で溶出して、イオン交換カートリッジに通した。その濾液を減圧中で濃縮して、N-[[(2S)-モルホリン-2-イル]メチル]メタンスルホンアミド(2.3g、97%)を得た;1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 4.73 (s, 1H), 3.90 - 3.87 (m, 1H), 3.65 - 3.60 (m, 2H), 3.26 (dd, 1H), 3.09 (dd, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.92 - 2.84 (m, 3H), 2.66 (dd, 1H); MS m/z: 195 (M+H)+。
トリエチルアミン(413μL、2.96mmol)を、1-((ベンジルオキシ)カルボニル)-2-メチルピペリジン-3-カルボン酸(685mg、2.47mmol)のTHF(5.5mL)中の溶液に添加した。この反応混合物を10℃まで冷却し、その後、クロロギ酸イソブチル(388mg、368μL、2.84mmol)を滴下により添加した。この反応物を30分間撹拌し、その後、NH4OH(4mL、103mmol)を添加した。この反応物をさらに1時間撹拌し、その後、水(5mL)を添加し、そしてこの混合物をDCMで抽出した(3回)。合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、そして減圧中で濃縮して、3-カルバモイル-2-メチルピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(680mg、99%)を得、これをさらに精製せずに使用した;MS m/z: 277.3 (M+H)+。
3-カルバモイル-2-メチルピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(680mg、2.46mmol)、Pd(OAc)2(247mg、1.10mmol)、Et3SiH(927μL、5.80mmol)およびEt3N(618μL、4.43mmol)のDCM(13.6mL)中の混合物を周囲温度で1時間撹拌し、その後、メタノールで希釈した。この混合物を、メタノールで洗浄しながらSCX-2カートリッジに通し、そして生成物をメタノール中2MのNH3で溶出した。そのアンモニウム抽出物を減圧中で濃縮して、2-メチルピペリジン-3-カルボキサミド(200mg、57%)を無色油状物として得た;MS m/z: 141.0 (M-H)-。
2,5-ジメチルピリジン-3-カルボン酸メチル(100mg、0.61mmol)を水酸化アンモニウム(480μL、12.3mmol)に溶解させ、そしてこの混合物を密封管内で70℃まで加熱した。16時間後、この反応物を水で希釈し、そしてこの混合物を減圧中で濃縮して、2,5-ジメチルピリジン-3-カルボキサミド(91mg、100%)を白色固体として得た;MS m/z: 151.0 (M+H)+。
2,5-ジメチルニコチンアミド(99mg、0.66mmol)およびPtO2(30.4mg、0.13mmol)をメタノール(3mL)および3MのHCl(1.1mL、3.30mmol)に溶解させた。この混合物を脱気し、そしてH2のバルーン下で90分間撹拌し、その後、セライトに通し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、2,5-ジメチルピペリジン-3-カルボキサミド(二塩酸塩)(150mg、99%)を得た;MS m/z: 157.0 (M+H)+。
メタンスルホニルクロリド(465μL、6.0mmol)を、(3R)-3-(アミノメチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.0g、4.7mmol)およびEt3N(1mL、7.2mmol)のTHF(20mL)中の撹拌溶液に窒素の雰囲気下で添加し、そしてこの反応物を周囲温度で16時間撹拌した。この反応物をDCMおよび飽和水性NaHCO3で希釈し、そしてこの反応物を10分間撹拌した。その層を分離し、そしてその水層をDCMで抽出した(2回)。合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮して、淡黄色油状物を得、これをDCM(30mL)中に取った。TFA(7.5mL、97.4mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で20時間撹拌した。その溶媒を減圧中で除去し、そしてその残渣をDCM(2回)およびジエチルエーテル(2回)と共沸した。その残渣をイオン交換カートリッジに通し、そしてMeOH/DCMの混合物で洗浄した(濾液を廃棄)。生成物を、このカートリッジをMeOH/DCMの混合物中2MのNH3で洗浄することにより溶出した。その溶媒を減圧中で除去して、(S)-N-(ピペリジン-3-イルメチル)メタンスルホンアミド(846mg、94%)を無色油状物として得た;1H NMR (500
MHz, クロロホルム-d) δ 3.13 (dd, 1H), 3.06 (d, 2H), 3.02 - 2.98 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.64 - 2.58 (m, 1H), 2.41 (dd, 1H), 1.89 - 1.83 (m, 1H), 1.75 - 1.67 (m, 1H), 1.59 (br s, 1H), 1.54 - 1.45 (m, 1H), 1.22 - 1.14 (m, 1H); MS m/z: 193 (M+H)+。
MHz, クロロホルム-d) δ 3.13 (dd, 1H), 3.06 (d, 2H), 3.02 - 2.98 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.64 - 2.58 (m, 1H), 2.41 (dd, 1H), 1.89 - 1.83 (m, 1H), 1.75 - 1.67 (m, 1H), 1.59 (br s, 1H), 1.54 - 1.45 (m, 1H), 1.22 - 1.14 (m, 1H); MS m/z: 193 (M+H)+。
3-メチル-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(20g、0.08mol)をTHF(300mL)にN2下で溶解させた。この溶液を-78℃まで冷却し、そしてLiHMDS(THF中1M、101.1mL、0.1mol)を、その温度を-70℃未満に維持しながら20分間かけて滴下により添加した。-78℃で90分間撹拌した後に、2-(クロロメチル)イソインドリン-1,3-ジオン(23.7g、0.12mol)のTHF(200mL)中の溶液を、その温度を-70℃未満に維持しながら25分間かけて滴下により添加した。この反応物を78℃で1時間撹拌し、次いで-78℃で、飽和塩化アンモニウム水溶液(65mL)の添加によりクエンチし、そしてこの混合物を周囲温度まで昇温させた。この反応を繰り返し、そして得られた2つの混合物を合わせ、そしてEtOAc(300mL)で抽出した。その有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(300mL)およびブライン(300mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc/石油エーテルで溶出)により精製した。生成物の画分を合わせ、そして減圧中で濃縮し、そしてその残渣をEtOAcから再結晶して、生成物を白色固体として得た(7.56g、23%)。
フラスコに、3-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-5-メチル-4-オキソピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(60g、0.15mol)を入れ、そして氷/水浴内で冷却した。DAST(325mL、2.5mol)を一度に添加し、そしてこの混合物を周囲温度で3日間撹拌した。得られた黄色溶液をDCM(1L)と一緒に蒸留し、そして氷/水と固体の重炭酸ナトリウムとの混合物に、オーバーヘッド撹拌しながらゆっくりと添加した。その温度を0℃未満に保ち、そしてさらなる重炭酸ナトリウムを添加して、7~8のpHを維持した。この混合物を周囲温度まで温め、そしてその層を分離した。その水相をDCM(2L)で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc/石油エーテルで溶出)により精製した。生成物の画分を合わせ、そして減圧中で濃縮した。生成物である3-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-4,4-ジフルオロ-5-メチルピペリジン-1-カルボン酸ベンジルを、ガラス状物質として(32.5g、51%);1H NMR (300 MHz,
クロロホルム-d) δ 7.89 - 7.64 (4H, m), 7.42 - 7.11 (5H, m), 5.15
- 5.03 (2H, m), 4.39-4.07 (3H, m), 3.83 - 3.66 (1H, m), 2.97 - 2.60 (2H, m), 2.56 - 2.31 (1H, m), 2.08 - 1.89 (1H, m), 1.05 (3H, d)、異性体の混合物として得た。
クロロホルム-d) δ 7.89 - 7.64 (4H, m), 7.42 - 7.11 (5H, m), 5.15
- 5.03 (2H, m), 4.39-4.07 (3H, m), 3.83 - 3.66 (1H, m), 2.97 - 2.60 (2H, m), 2.56 - 2.31 (1H, m), 2.08 - 1.89 (1H, m), 1.05 (3H, d)、異性体の混合物として得た。
分取キラル超臨界流体クロマトグラフィー(条件:Chiralpak(登録商標)IC 5μm、CO2/iPrOH 90/10、230nm)を使用して、単一のエナンチオマーである(3R,5S)-3-[(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル]-4,4-ジフルオロ-5-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(98.7% ee)を単離した。
(3R,5S)-3-[(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル]-4,4-ジフルオロ-5-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(9.6g、22.4mmol)のエタノール(144mL)中の懸濁物に、ヒドラジン水和物(8.5mL、112mmol)を添加した。この反応混合物を5時間加熱還流させ、次いで周囲温度まで一晩放冷した。得られた懸濁物を濾過し、そしてその沈殿物をEtOHで洗浄した(2回)。その濾液をイオン交換カートリッジ(50g×10)に装填した。このカートリッジを、MeOH/DCMの混合物で洗浄し(濾液を廃棄)、次いで2Mのメタノール性アンモニア溶液で洗浄した。その濾液を合わせ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をMeOH中に取り、そして減圧中で濃縮し(2回)、次いでヘプタンで処理し、そして減圧中で濃縮した。得られた黄色油状物を減圧下で一晩乾燥させて、生成物を固体として得(6.77g)、これを次の反応に直接持ち越した;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ 7.48 - 7.17 (m, 5H), 5.11 (s, 2H), 4.41 (ddt, 1H), 4.02 (d, 1H), 2.98 (dd, 1H), 2.64 (s, 2H), 2.41 (dd, 1H), 2.15 - 1.78 (m, 2H),
1.50 (s, 2H), 0.93 (d, 3H); MS m/z: 299 (M+H)+。
δ 7.48 - 7.17 (m, 5H), 5.11 (s, 2H), 4.41 (ddt, 1H), 4.02 (d, 1H), 2.98 (dd, 1H), 2.64 (s, 2H), 2.41 (dd, 1H), 2.15 - 1.78 (m, 2H),
1.50 (s, 2H), 0.93 (d, 3H); MS m/z: 299 (M+H)+。
(3R,5S)-3-(アミノメチル)-4,4-ジフルオロ-5-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(6.6g、22mmol)をDCM(66mL)に溶解させ、そして氷浴内で冷却した。その内部温度は3℃に達した。Et3N(3.4mL、24mmol)を撹拌しながら添加した。メタンスルホニルクロリド(1.88mL、24mmol)を、その内部温度を10℃未満に維持するような速度で5分間かけて添加した。30分後、その氷浴を外した。この溶液を周囲温度まで昇温させ、そして飽和NaHCO3水溶液(66mL)でクエンチした。その層を分離し、そしてその水相をDCM(33mL)で抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー(シリカ;0~100%のEtOAc/PEの勾配で溶出)により精製した。生成物の画分を合わせ、そして減圧中で濃縮した。その残渣を減圧下で一晩乾燥させて、白色固体を得た(7.92g;95%);1H NMR (400
MHz, DMSO-d6) δ 7.45 - 7.31 (m, 5H), 7.31 - 7.19 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.37 (d, 1H), 4.18 - 3.94 (m, 1H), 3.38 (ddd, 1H), 3.00 -
2.80 (m, 4H), 2.68 (s, 2H), 2.15 (s, 2H), 0.95 (d, 3H); MS m/z: 377 (M+H)+。
MHz, DMSO-d6) δ 7.45 - 7.31 (m, 5H), 7.31 - 7.19 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.37 (d, 1H), 4.18 - 3.94 (m, 1H), 3.38 (ddd, 1H), 3.00 -
2.80 (m, 4H), 2.68 (s, 2H), 2.15 (s, 2H), 0.95 (d, 3H); MS m/z: 377 (M+H)+。
(3S,5S)-4,4-ジフルオロ-3-(メタンスルホンアミドメチル)-5-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(7.54g、20mmol)のDCM(113mL)中の溶液に、Et3N(8.38mL、60mmol)を添加し、その後、Pd(OAc)2(1.799g、8mmol)を添加した。Et3SiH(19.20mL、120mmol)を5分間かけて添加した。この溶液を周囲温度で1時間撹拌し、次いで6つの等しい部分に分割し、そしてイオン交換カートリッジ(50g)に装填した。このカートリッジを、DCM、1:1のMeOH:DCMおよびMeOHで洗浄した。その濾液を廃棄した。このカートリッジを、2Mのメタノール性アンモニア溶液で洗浄した。その濾液を合わせ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をDCMと共沸し、次いでMeOH(45mL)中に取り、そしてSPM32(3-メルカプトプロピルエチルスルフィドシリカ)と一緒に周囲温度で2時間撹拌し、次いで50℃で1時間撹拌した。この混合物を冷却し、そしてセライトで濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をDCM中に取り、そして減圧中で濃縮した。その残渣を減圧下で一晩乾燥させて、N-(((3S,5S)-4,4-ジフルオロ-5-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミドを白色固体として得た(4.40g、91%);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.10 (t, 1H), 3.43 - 3.33 (m, 1H), 3.26 - 3.10 (m, 1H), 2.93 - 2.88 (m, 4H), 2.79 (dtd, 1H), 2.38 - 2.20 (m, 2H), 2.13 - 1.78 (m, 2H), 0.89 (d, 3H); MS m/z: 243.0 (M+H)+。
2,5-ジメチルピリジン-3-カルボン酸メチル(2.6g、15.74mmol)およびPtO2(713mg、3.14mmol)のHCl(MeOH中3Mの溶液を57mL、171.1mmol)中の混合物をH2のバルーン下で撹拌した。この反応混合物を一晩撹拌し、その後、セライトで濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をTHF(27mL)に溶解させ、そしてトリエチルアミン(6.6mL、47.3mmol)、DMAP(96mg、0.79mmol)およびジ炭酸ジ-tert-ブチル(THF中1Mの溶液を17.4mL、17.4mmol)を順番に添加した。この反応混合物を一晩撹拌し、次いでEtOAcと水との間で分配した。その有機層を分離し、そしてNH4Cl溶液、水(1回)、ブライン(1回)で洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー(シリカ、0~10%のEtOAc-/石油エーテルの勾配で溶出)により精製して、2,5-ジメチルピペリジン-1,3-ジカルボン酸1-(tert-ブチル)3-メチル(1.4g、33%)を、ジアステレオマーの混合物を含有する無色油状物として得た;1H NMR (400 MHz, d4-メタノール) δ 4.80 - 4.62 (m, 1H), 3.95 - 3.78 (m, 1H), 3.71 (d, 3H), 2.71 (dq, 1H), 2.46 (dt, 1H), 1.89 - 1.77 (m, 1H), 1.48 (q, 10H), 1.10 - 0.92 (m, 7H)。
2,5-ジメチルピペリジン-1,3-ジカルボン酸O1-tert-ブチルO3-メチル(1400mg、5.16mmol)をTHF(42mL)に溶解させ、そして0℃まで冷却した。水素化ホウ素リチウム(THF中2Mの溶液を10.3mL、20.6mmol)を添加し、そしてこの反応物を周囲温度まで昇温させた。30分後、この反応混合物を50℃まで温め、そして一晩撹拌した。この反応物を周囲温度まで冷却し、次いで水でクエンチした。この混合物をEtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機物を乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、3-(ヒドロキシメチル)-2,5-ジメチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.25g、100%)を無色油状物として得、これをさらに精製せずに次の反応に直接持ち越した;1H NMR (400 MHz, メタノー
ル- d4) δ 4.42 - 4.27 (m, 1H), 3.82 - 3.68 (m, 1H), 3.34 - 3.23
(m, 2H), 2.33 (dt, 1H), 1.91 (s, 1H), 1.82 - 1.68 (m, 1H), 1.54 - 1.37 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 0.95 - 0.87 (m, 3H), 0.86 - 0.76 (m, 4H)。
ル- d4) δ 4.42 - 4.27 (m, 1H), 3.82 - 3.68 (m, 1H), 3.34 - 3.23
(m, 2H), 2.33 (dt, 1H), 1.91 (s, 1H), 1.82 - 1.68 (m, 1H), 1.54 - 1.37 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 0.95 - 0.87 (m, 3H), 0.86 - 0.76 (m, 4H)。
メタンスルホニルクロリド(2.77mL、35.7mmol)を、0℃で撹拌している3-(ヒドロキシメチル)-2,5-ジメチルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(5.80g、23.8mmol)およびトリエチルアミン(6.64mL、47.7mmol)のDCM(116mL)中の溶液に添加した。30分後、この反応を飽和水性NaHCO3でクエンチし、5分間撹拌し、次いでその層を、相分離カートリッジを使用して分離した。その有機相を減圧中でエバポレートして、2,5-ジメチル-3-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(7.6g)を得、これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
ナトリウムチオメトキシド(9.939g、141.8mmol)を、0℃で撹拌している2,5-ジメチル-3-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(7.6g、23.6mmol)のEtOH(99mL)中の溶液に添加した。添加後、冷却を外し、そして反応物を60℃で一晩加熱した。反応物を周囲温度まで冷却し、減圧中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(SiO2、DCM中 0~12.5%のMeOHの勾配で溶出)により精製して、2,5-ジメチル-3-((メチルチオ)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(3.4g、66%)を無色油状物として得た;1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 4.53 - 4.43 (m, 1H), 3.86 (td, J = 13.3, 4.4 Hz, 1H), 2.53 - 2.31
(m, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.91 - 1.81 (m, 1H), 1.74 - 1.63 (m, 1H),
1.61 - 1.50 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.10 - 0.99 (m, 4H), 0.93 (t,
J = 6.4 Hz, 3H)。
(m, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.91 - 1.81 (m, 1H), 1.74 - 1.63 (m, 1H),
1.61 - 1.50 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.10 - 0.99 (m, 4H), 0.93 (t,
J = 6.4 Hz, 3H)。
2,5-ジメチル-3-((メチルチオ)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(2g、7.31mmol)をDCM(73mL)に溶解させ、そしてこの溶液を0℃まで冷却した。m-CPBA(1.80g、7.31mmol)を5分間かけて滴下により添加し、そしてこの反応物をさらに5分間撹拌し、その後、飽和水性チオ硫酸ナトリウム(40mL)の添加によりクエンチし、そして5分間撹拌し、その後、DCM(3×50mL)で抽出した。合わせた有機物を飽和水性NaHCO3(2×40mL)で洗浄し、相分離カートリッジで濾過し、そして減圧中で濃縮して、2,5-ジメチル-3-((メチルスルフィニル)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(2.1g、100%)を無色油状物として得、これをさらに精製せずに使用した。
2,5-ジメチル-3-((メチルスルフィニル)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(2.1g、7.26mmol)をメタノール(36mL)に溶解させ、そしてジオキサン中4MのHCl(9.1mL、36.3mmol)を添加した。この反応物を一晩撹拌し、その後、減圧中で濃縮して、2,5-ジメチル-3-((メチルスルフィニル)メチル)ピペリジン(1.85g、97%)を白色固体として得た;MS
m/z: 190.1 (M+H)+。
m/z: 190.1 (M+H)+。
ナトリウムチオメトキシド(4.06g、58mmol)を、3-(メチルスルホニルオキシメチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(8.5g、29mmol)のEtOH(170mL)中の溶液に添加した。この混合物を周囲温度で6時間撹拌し、次いで減圧中で濃縮した。その残渣を、DCMと飽和NaHCO3水溶液との間で分配した。その有機相を乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー(シリカ、MeOH/DCMの勾配で溶出)により精製して、淡黄色油状物(6.9g)を得た。
この物質をDCM(100mL)に溶解させ、そしてこの溶液を氷浴内で冷却した。m-CPBA(純度70%w/wを6.93g、28mmol)を少しずつ添加した。添加が完了した後に、この反応混合物を10分間撹拌し、次いでDCMと、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液との間で分配した。その有機相を乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー(シリカ、DCM/MeOHの勾配で溶出)により精製して、生成物を無色油状物として得た。
3-((メチルスルフィニル)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(5.5g、21.0mmol)、2,2,2-トリフルオロアセトアミド(5.23g、46.3mmol)、(ジアセトキシヨード)ベンゼン(10.17g、31.6mmol)および酸化マグネシウム(3.39g、84.2mmol)をDCM(250mL)に溶解させ、そしてジアセトキシ(ジアセトキシロジオ)ロジウム(0.9g、2.04mmol)を添加した。この混合物を周囲温度で一晩撹拌し、その後、セライトで濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をメタノール(50mL)および水(10mL)に溶解させ、そしてK2CO3(17.44g、126.2mmol)を添加した。この混合物を周囲温度で3時間撹拌し、その後、50℃で3日間加熱した。この混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をメタノール(5mL)およびアセトニトリル/水(3:1の混合物、5mL)に溶解させた。90℃で1.5時間後、この混合物を冷却し、EtOAcで希釈し、そしてブラインおよび飽和NaHCO3水溶液で洗浄した。その有機層を乾燥させ(Na2SO4)、そして減圧中で濃縮して、3-((S-メチルスルホンイミドイル)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(5.96g)を琥珀色油状物として得、これをさらに精製せずに使用した。
3-[(メチルスルホンイミドイル)メチル]ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(600mg、2.17mmol)およびTFA(1.67mL、21.71mmol)のDCM(3mL)中の溶液を周囲温度で一晩撹拌し、その後、減圧中で濃縮し、そしてその残渣をSCX-2カートリッジに通した。その生成物をメタノール中のアンモニアで溶出して、イミノ(メチル)(ピペリジン-3-イルメチル)-λ6-スルファノン(250mg、65%)を得た;1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 3.34 - 3.24 (m, 1H), 3.19 - 3.10 (m, 2H), 3.10 - 3.07 (m, 3H), 3.05 - 2.97 (m, 1H), 2.60 (ddd, J = 12.4, 11.5, 3.1 Hz, 1H), 2.52 - 2.43
(m, 1H), 2.30 - 2.18 (m, 1H), 2.08 (ddtd, J = 30.1, 10.9, 3.8, 1.8 Hz, 1H), 1.75 (dq, J = 13.8, 3.3 Hz, 1H), 1.61 (dtq, J = 13.6,
11.5, 3.8 Hz, 1H), 1.37 (dtd, J = 12.8, 11.3, 3.9 Hz, 1H)。
(m, 1H), 2.30 - 2.18 (m, 1H), 2.08 (ddtd, J = 30.1, 10.9, 3.8, 1.8 Hz, 1H), 1.75 (dq, J = 13.8, 3.3 Hz, 1H), 1.61 (dtq, J = 13.6,
11.5, 3.8 Hz, 1H), 1.37 (dtd, J = 12.8, 11.3, 3.9 Hz, 1H)。
ナトリウムチオメトキシド(6.4mLの21%w/v、19.2mmol)を、0℃で撹拌している2,4-ジクロロ-6-メチル-ピリミジン(3.0g、18.4mmol)のTHF(50mL)中の溶液に添加した。この反応混合物を、周囲温度まで次第に昇温させながら18時間撹拌した。この反応物をEtOAcで希釈し、そして飽和水性NaHCO3で洗浄した。その層を分離し、そしてその水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、そして減圧中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル中0~100%の酢酸エチルで溶出)による精製により、2-クロロ-4-メチル-6-(メチルチオ)ピリミジン(2.40g、75%)を黄色固体として得た;MS m/z: 175.0 (M+H)+。
1-ピペラジン-1-イルエタノン(1.72g、1.91mL、13.4mmol)およびトリエチルアミン(1.43g、1.96mL、14.1mmol)の1,2-ジメトキシエタン(30.0mL)中の溶液に、2,4-ジクロロピリミジン(2.0g、13.4mmol)を添加し、そして得られた懸濁物を周囲温度で5分間撹拌した。この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘキサン中5~100%のEtOACで溶出)により精製して、2つの生成物を得た:
1-(4-(4-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン(0.33g、10%);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.10 (d, J =
5.1 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.56 - 3.44 (m, 2H), 3.32 - 3.24 (m, 4H), 3.07 (s, 2H), 1.80 (s, 3H)。
1-(4-(2-クロロピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン(1.23g、38%);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.11 (d, J =
6.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.72 - 3.50 (m, 8H), 2.05 (s, 3H)。
1-(4-(4-クロロピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン(0.33g、10%);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.10 (d, J =
5.1 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 3.56 - 3.44 (m, 2H), 3.32 - 3.24 (m, 4H), 3.07 (s, 2H), 1.80 (s, 3H)。
1-(4-(2-クロロピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン(1.23g、38%);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.11 (d, J =
6.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.72 - 3.50 (m, 8H), 2.05 (s, 3H)。
以下の化合物を、調製181に記載される方法と類似の方法を使用して作製した:
1-(4-(2-クロロ-6-メチルピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン;
1-(4-(4-クロロ-6-メチルピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン。
1-(4-(2-クロロ-6-メチルピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン;
1-(4-(4-クロロ-6-メチルピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン。
2,6-ジクロロピラジン(500mg、3.36mmol)、1-ピペラジン-1-イルエタノン(860mg、953μL、6.71mmol)およびDIPEA(1.75mL、10.1mmol)を混合し、そして密封管内で130℃で一晩加熱した。この反応混合物を周囲温度まで放冷し、次いでEtOAcと水の間で分配し、その層を分離し、そしてその水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機物を乾燥させ(MgSO4)、そして減圧中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ、DCM中0~10%のメタノールの勾配で溶出)による精製により、1-(4-(6-クロロピラジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン(790mg、98%)を白色固体として得た;1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ 8.30 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 3.64 (td, J = 4.7, 2.9 Hz, 2H), 3.57 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.35 - 3.27 (m, 1H), 2.70 (t, J = 0.8 Hz, 1H), 2.18 (t, J = 8 .1 Hz, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.97 - 1.84 (m, 1 H)。
2-クロロ-4-(メチルチオ)ピリミジン(56.1g、349.3mmol)および2Mの水性Na2CO3(524mL、1.05mol)の1,2-ジメトキシエタン(730mL)中の懸濁物に、2-[(E)-2-エトキシビニル]-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(76.1g、384mmol)を添加した。Pd(PPh3)4(20.2g、17.5mmol)を添加し、そしてこの混合物を脱気した。この反応物を窒素雰囲気下に置き、そして4時間加熱還流させた。この混合物を周囲温度まで冷却し、そしてEtOAc(1.1L)と水(560mL)との間で分配した。その有機層を水(2×560mL)で洗浄し、合わせた有機層をEtOAc(280mL)で再度抽出し、そして合わせた有機相をブラインで洗浄し(1回)、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0~25%のEtOAc/石油エーテルで溶出)により精製して、(E)-2-(2-エトキシビニル)-4-(メチルチオ)ピリミジンを淡黄色の結晶性固体として得た(62.4g、91%);1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.18 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 5.5
Hz, 1H), 5.91 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.02 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ES+ [M+H]= 197.1。
Hz, 1H), 5.91 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.02 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H); ES+ [M+H]= 197.1。
以下の化合物を、調製183に記載される方法と類似の方法を使用して作製した:
(E)-2-クロロ-4-(2-エトキシビニル)ピリミジン;
(E)-1-(4-(2-(2-エトキシビニル)ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン;
(E)-1-(4-(4-(2-エトキシビニル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン;
(E)-2-(2-エトキシビニル)-5-フルオロ-4-(メチルチオ)ピリミジン;
(E)-2-(2-エトキシビニル)-4-メチル-6-(メチルチオ)ピリミジン;
(E)-1-(4-(6-(2-エトキシビニル)ピラジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン;
(E)-1-(4-(2-(2-エトキシビニル)-6-メチルピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン;
(E)-1-(4-(4-(2-エトキシビニル)-6-メチルピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン;
(E)-1-(4-(6-(2-エトキシビニル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン;
(E)-2-クロロ-6-(2-エトキシビニル)ピリジン;
(E)-2-(2-エトキシビニル)-6-フルオロピリジン;
(E)-2-ブロモ-6-(2-エトキシビニル)ピリジン;
(E)-2-(2-エトキシビニル)-4,6-ジフルオロピリジン;
(E)-4,6-ジクロロ-2-(2-エトキシビニル)ピリミジン;
(E)-2-ブロモ-4-(2-エトキシビニル)-5-フルオロピリミジン。
(E)-2-クロロ-4-(2-エトキシビニル)ピリミジン;
(E)-1-(4-(2-(2-エトキシビニル)ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン;
(E)-1-(4-(4-(2-エトキシビニル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン;
(E)-2-(2-エトキシビニル)-5-フルオロ-4-(メチルチオ)ピリミジン;
(E)-2-(2-エトキシビニル)-4-メチル-6-(メチルチオ)ピリミジン;
(E)-1-(4-(6-(2-エトキシビニル)ピラジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン;
(E)-1-(4-(2-(2-エトキシビニル)-6-メチルピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン;
(E)-1-(4-(4-(2-エトキシビニル)-6-メチルピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン;
(E)-1-(4-(6-(2-エトキシビニル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン;
(E)-2-クロロ-6-(2-エトキシビニル)ピリジン;
(E)-2-(2-エトキシビニル)-6-フルオロピリジン;
(E)-2-ブロモ-6-(2-エトキシビニル)ピリジン;
(E)-2-(2-エトキシビニル)-4,6-ジフルオロピリジン;
(E)-4,6-ジクロロ-2-(2-エトキシビニル)ピリミジン;
(E)-2-ブロモ-4-(2-エトキシビニル)-5-フルオロピリミジン。
(4-メトキシフェニル)メタンアミン(35mL、267.9mmol)を、2-クロロ-5-(ジフルオロメチル)ピラジン(17.4g、105.7mmol)のTHF(174mL)中の撹拌溶液に添加し、そして反応物を一晩加熱還流させた。得られた黄色懸濁物を周囲温度まで冷却し、次いでEtOAcと水との間で分配した。その水相を除去し、そしてその有機物を水(2回)、ブライン(1回)でさらに洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0~30%のEtOAc/石油エーテルで溶出)により精製して、5-(ジフルオロメチル)-N-[(4-メトキシフェニル)メチル]ピラジン-2-アミンを白色固体として得た(17.7g、63%);1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.20
(q, J = 1.3 Hz, 1H), 8.04 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.28 - 7.25 (m, 2H), 6.91 - 6.88 (m, 2H), 6.84 (t, J
= 54.9 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H); 19F NMR
(471 MHz, DMSO-d6) δ -113.02; ES+ [M+H]= 266.2。
(q, J = 1.3 Hz, 1H), 8.04 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.28 - 7.25 (m, 2H), 6.91 - 6.88 (m, 2H), 6.84 (t, J
= 54.9 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H); 19F NMR
(471 MHz, DMSO-d6) δ -113.02; ES+ [M+H]= 266.2。
5-(ジフルオロメチル)-N-[(4-メトキシフェニル)メチル]ピラジン-2-アミン(17.7g、66.7mmol)のTFA(130mL)中の溶液を60℃で2時間撹拌した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、そしてその溶媒を減圧中で除去した。その残渣をDCMと共沸し(2回)、そしてさらに乾燥させた。得られた橙色固体をDCMに溶解させ、そして飽和水性NaHCO3を、この溶液がpH8になるまでゆっくりと添加した。その層を分離し、そしてその水層をDCMで抽出した(2回)。合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0~50%のEtOAc/石油エーテルで溶出)により精製して、5-(ジフルオロメチル)ピラジン-2-アミンを淡黄色固体として得た(7.5g、77%);1H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.14 (q, J = 1 .4
Hz, 1H), 7.90 (d, J = 1 .4 Hz, 1H), 6.96 (s, 2H), 6.82 (t, J =
55.0 Hz, 1H); ES+ [M+H]= 146.0。
Hz, 1H), 7.90 (d, J = 1 .4 Hz, 1H), 6.96 (s, 2H), 6.82 (t, J =
55.0 Hz, 1H); ES+ [M+H]= 146.0。
水酸化アンモニウム溶液(224mg、249μL、6.39mmol)を、1-(5-クロロピラジン-2-イル)エタノン(50mg、0.3193mmol)のTHF(1mL)中の溶液に添加し、そしてこの混合物をマイクロ波バイアル内でマイクロ波内で110℃で1時間加熱した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、その残渣を最少のEtOAcで磨砕し、そしてこの固体を減圧中で乾燥させて、1-(5-アミノピラジン-2-イル)エタン-1-オン(31mg、71%)を得た;ES+ [M+H]= 138.1。
N-ブロモスクシンイミド(570mg、3.20mmol)を、(E)-2-(2-エトキシビニル)-4-(メチルチオ)ピリミジン(630mg、3.21mmol)のジオキサン(10mL)および水(3.75mL)中の撹拌溶液に添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で20分間撹拌した。ジオキサン(0.5mL)中の5-(ジフルオロメチル)ピラジン-2-アミン(460mg、3.170mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を80℃で2時間加熱した。この混合物を周囲温度まで冷却し、その後、飽和水性NaHCO3(10mL)をゆっくりと添加し、その後、水(40mL)を添加した。この反応物を10分間撹拌し、そして生じた沈殿物を、水で洗浄しながら濾過により単離した。この固体をDCM中に取り、相分離カートリッジに通して水を除去し、そして減圧中で濃縮して、6-(ジフルオロメチル)-3-(4-(メチルチオ)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジンを褐色固体として得た(734mg、79%);1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.05 - 10.04 (m, 1H), 9.36 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.64 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 54.5 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H); 19F
NMR (471 MHz, DMSO) δ -116.13。
NMR (471 MHz, DMSO) δ -116.13。
以下の化合物を、調製186に記載される方法と類似の方法を使用して作製した:
3-(4-(メチルチオ)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボニトリル;
3-(4-(メチルチオ)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサミド;
3-(6-クロロピリジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサミド;
6-メチル-3-(4-(メチルチオ)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン;
1-(3-(4-(メチルチオ)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)エタン-1-オン;
3-(4-(メチルチオ)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン;
6-クロロ-3-(4-(メチルチオ)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン;
6-ブロモ-3-(4-(メチルチオ)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン;
3-(2-クロロピリミジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン;
3-(2-クロロピリミジン-4-イル)-6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン;
3-(5-フルオロ-4-(メチルチオ)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン;
3-(4-メチル-6-(メチルチオ)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン;
3-(6-クロロピリジン-2-イル)-6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン;
3-(6-クロロピリジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン;
3-(6-クロロピリジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボニトリル;
3-(6-クロロピリジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボン酸メチル;
6-ブロモ-3-(4-(メチルチオ)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン;
6-シクロプロピル-3-(4-(メチルチオ)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン;
6-(ジフルオロメチル)-3-(6-フルオロピリジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン;
3-(6-ブロモピリジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン;
3-(4,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン;
3-(4,6-ジクロロピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン。
3-(4-(メチルチオ)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボニトリル;
3-(4-(メチルチオ)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサミド;
3-(6-クロロピリジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサミド;
6-メチル-3-(4-(メチルチオ)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン;
1-(3-(4-(メチルチオ)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)エタン-1-オン;
3-(4-(メチルチオ)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン;
6-クロロ-3-(4-(メチルチオ)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン;
6-ブロモ-3-(4-(メチルチオ)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン;
3-(2-クロロピリミジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン;
3-(2-クロロピリミジン-4-イル)-6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン;
3-(5-フルオロ-4-(メチルチオ)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン;
3-(4-メチル-6-(メチルチオ)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン;
3-(6-クロロピリジン-2-イル)-6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン;
3-(6-クロロピリジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン;
3-(6-クロロピリジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボニトリル;
3-(6-クロロピリジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボン酸メチル;
6-ブロモ-3-(4-(メチルチオ)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン;
6-シクロプロピル-3-(4-(メチルチオ)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン;
6-(ジフルオロメチル)-3-(6-フルオロピリジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン;
3-(6-ブロモピリジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン;
3-(4,6-ジフルオロピリジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン;
3-(4,6-ジクロロピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン。
以下の最終化合物もまた、調製186に記載される方法と類似の方法を使用して、作製した:
1-(4-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン IV-24;
1-(4-(2-(6-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン IV-25;
1-(4-(2-(6-(ヒドロキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン IV-26;
3-(4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボン酸 IV-30;
3-(4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボニトリル IV-31;
1-(4-(2-(6-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン IV-32;
1-(4-(2-(6-シクロプロピルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン IV-33;
3-(2-(4-アセチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサミド IV-182;
3-(6-(4-アセチルピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサミド IV-183;
3-(2-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサミド IV-188;
3-(4-(4-カルバモイルピペラジン-1-イル)-6-メチルピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサミド IV-196;
1-(4-(6-(6-(1H-ピラゾール-1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン IV-209。
1-(4-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン IV-24;
1-(4-(2-(6-メトキシイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン IV-25;
1-(4-(2-(6-(ヒドロキシメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン IV-26;
3-(4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボン酸 IV-30;
3-(4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボニトリル IV-31;
1-(4-(2-(6-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン IV-32;
1-(4-(2-(6-シクロプロピルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン IV-33;
3-(2-(4-アセチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサミド IV-182;
3-(6-(4-アセチルピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサミド IV-183;
3-(2-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-6-メチルピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサミド IV-188;
3-(4-(4-カルバモイルピペラジン-1-イル)-6-メチルピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサミド IV-196;
1-(4-(6-(6-(1H-ピラゾール-1-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン IV-209。
DAST(297mg、243μL、1.84mmol)を、1-(3-(4-(メチルチオ)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)エタン-1-オン(35mg、0.12mmol)のDCM(1mL)中の溶液に添加し、そしてこの混合物を室温で一晩撹拌した。さらなるDAST(297mgずつ、243μL、1.84mmol)を24時間の間隔で3回添加し、そして添加が完了した後に、この反応物をさらに7日間撹拌した。この反応を、飽和NaHCO3水溶液と氷との混合物の添加によりクエンチし、そしてその生成物をDCMで抽出した。その有機層を乾燥させ(MgSO4)、そして減圧中で濃縮して、6-(1,1-ジフルオロエチル)-3-(4-(メチルチオ)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン(37mg、98%)を得、これをさらなる精製を全く行わずに使用した;ES+ [M+H]= 308.2。
N-メチルメタンアミン(138μLの2M、0.28mmol)およびDABAL(56.5mg、0.22mmol)を、3-(6-クロロピリジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボン酸メチル(53mg、0.18mmol)のTHF(1mL)中の溶液に添加し、そしてこの反応物をマイクロ波内で130℃で10分間加熱した。この反応混合物を、DMSOおよび水を滴下により添加することによりクエンチし、次いで逆相クロマトグラフィー(C18;溶出液としてMeCN/水-0.05%のTFA)により直接精製して、3-(6-クロロピリジン-2-イル)-N,N-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサミド(15mg、27%)を白色固体として得た;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.86 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 9.23 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 7.8, 0.7 Hz, 1H), 8.05 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 7.9, 0.7 Hz,
1H), 3.10 (d, J = 19.8 Hz, 6H)。
1H), 3.10 (d, J = 19.8 Hz, 6H)。
3-(4-(メチルチオ)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン(3g、9.6mmol)をMeCN(51mL)に懸濁させ、そして濃HCl(1.52gの37%w/w、844μLの37%w/w、15.4mmol)を添加した。塩化スルフリル(5.2g、3.12mL、38.6mmol)をこの懸濁物に添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で15分間撹拌した。この反応を、氷水(90mL)の添加によりクエンチし、そして生じた沈殿物を濾過により集めて、3-(4-クロロピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジンを淡黄色粉末として得た(2.85g、99%);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.09 (s, 1H), 9.46 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 9.02 (d,
J = 5.4 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.74 (d, J = 5.4 Hz, 1H)。
J = 5.4 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.74 (d, J = 5.4 Hz, 1H)。
以下の化合物を、調製189に記載される方法と類似の方法を使用して作製した:
3-(4-クロロピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサミド;
6-ブロモ-3-(4-クロロピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン;
3-(4-クロロピリミジン-2-イル)-6-(1,1-ジフルオロエチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン。
3-(4-クロロピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサミド;
6-ブロモ-3-(4-クロロピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン;
3-(4-クロロピリミジン-2-イル)-6-(1,1-ジフルオロエチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン。
6-(ジフルオロメチル)-3-(4-(メチルチオ)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン(5.7g、19.4mmol)をMeCN(100mL)に懸濁させ、そして濃HCl(3.0gの37%w/w、1.7mLの37%w/w、31.1mmol)を添加した。塩化スルフリル(6.3mL、77.8mmol)をゆっくりと添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で10分間撹拌した。得られた溶液を、外部の氷/水浴で冷却しながら氷水(170mL)にゆっくりと注ぎ、そして得られたクリーム色の懸濁物を周囲温度で30分間撹拌した。その固体を濾過により集め、水で洗浄し、そして減圧下で30分間乾燥させた。その固体(依然として湿潤)を、飽和NaHCO3水溶液(50mL)中の懸濁物として30分間撹拌し、次いでその固体を濾過により集め、多量の水で洗浄し、そして減圧下で周囲温度で1時間、次いで減圧オーブン内で40℃で一晩乾燥させて、3-(4-クロロピリミジン-2-イル)-6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジンをベージュの固体として得た(4.7g、86%);1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.93 (q, J = 1.4 Hz, 1H), 9.39 (d,
J = 1.4 Hz, 1H), 8.98 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.69 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 54.4 Hz, 1H); 19F NMR (470MHz,
DMSO-d6) -115.98; ES+ [M+H]= 283.9。
J = 1.4 Hz, 1H), 8.98 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.69 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 54.4 Hz, 1H); 19F NMR (470MHz,
DMSO-d6) -115.98; ES+ [M+H]= 283.9。
3-(4-(メチルチオ)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボニトリル(500mg、1.86mmol)をMeCN(8.5mL)に懸濁させ、そして濃HCl(293mgの37%w/w、163μLの37%w/w、2.98mmol)を添加した。塩化スルフリル(1.76g、1.06mL、13.1mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で30分間激しく撹拌した。飽和NaHCO3水溶液(19mL)を添加し、その後、水(28mL)を添加し、そして生じた褐色沈殿物を濾過により集め、そして乾燥させて、3-(4-クロロピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボニトリルを褐色粉末として得た(393mg、82%);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.22 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 9.41 (d, J = 1. 4 Hz, 1H), 9.01 (d, J = 5.4 Hz , 1H), 8.82
(s , 1H), 7.74 (d, J = 5. 4 Hz, 1H)。
(s , 1H), 7.74 (d, J = 5. 4 Hz, 1H)。
以下の化合物を、調製191に記載される方法と類似の方法を使用して作製した:
6-クロロ-3-(4-クロロピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン;
3-(4-クロロピリミジン-2-イル)-6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン;
3-(4-クロロ-6-メチルピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン;
3-(4-クロロピリミジン-2-イル)-6-(1H-ピラゾール-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン;
3-(4-クロロピリミジン-2-イル)-6-(ピリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン;
3-(4-クロロピリミジン-2-イル)-6-シクロプロピルイミダゾ[1,2-a]ピラジン;
6-クロロ-3-(4-クロロピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン;
3-(4-クロロピリミジン-2-イル)-6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン;
3-(4-クロロ-6-メチルピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン;
3-(4-クロロピリミジン-2-イル)-6-(1H-ピラゾール-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン;
3-(4-クロロピリミジン-2-イル)-6-(ピリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン;
3-(4-クロロピリミジン-2-イル)-6-シクロプロピルイミダゾ[1,2-a]ピラジン;
5,5-ジフルオロピペリジン-1,3-ジカルボン酸1-(tert-ブチル)3-メチル(100mg、0.358mmol)を水酸化アンモニウム(255.6mg、284.0μL、7.294mmol)に溶解させ、そしてこの反応混合物を密封管内で70℃まで加熱した。この反応物をブラストシールドの後ろで70℃で16時間撹拌した。この時間の後に、反応物を周囲温度まで冷却し、そして得られた混合物を減圧中で濃縮し、次いでDCM(5mL)に溶解させ、そしてTFA(200μL、2.596mmol)で処理し、そして3時間撹拌した。次いで、この粗製物質をさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
工程1: 3-カルバモイル-4-メチルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
1-tert-ブトキシカルボニル-4-メチル-ピペリジン-3-カルボン酸(227mg、0.9330mmol)のTHF(1.8mL)中の撹拌溶液に、Et3N(113.3mg、156μL、1.120mmol)を添加し、次いでこの混合物を0℃まで冷却した。クロロギ酸イソブチル(146.5mg、139μL、1.073mmol)を滴下により添加し、そして得られた混合物を30分間撹拌した。この時間の後に、NH4OH(2.616g、2.907mL、18.66mmol)を同じ温度で添加し、そして得られた混合物を1時間撹拌した。次いで、水を添加し(5mL)、そしてこの混合物をDCMで3回抽出し、合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、3-カルバモイル-4-メチルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを得、これを、定量的であると仮定して、さらに精製せずに次の工程で直接使用した;MS m/z: 243 (M+H)+。
工程2: 4-メチルピペリジン-3-カルボキサミド
丸底フラスコに、DCM(1.9mL)中の3-カルバモイル-4-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(226mg、0.933mmol)を入れた。次いで、TFA(2.127g、1.437mL、18.65mmol)を添加し、そして得られた混合物を周囲温度で12時間撹拌した。この粗製混合物を、メタノールで予め湿らせたSCXカラムに装填し、メタノールですすぎ、そしてメタノール性アンモニアで流し出した。次いで、合わせたアンモニア抽出物を減圧下で濃縮して、4-メチルピペリジン-3-カルボキサミドを得、これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した;MS m/z: 143 (M+H)+。
2,5-ジメチルピリジン-3-カルボン酸メチル(100mg、0.6054mmol)を水酸化アンモニウム(480μL、12.33mmol)に溶解させ、そしてこの反応物を密封管内で70℃まで加熱した。この反応物をブラストシールドの後ろでこの温度で16時間撹拌した。16時間後、反応物を周囲温度まで冷却し、この時間の間に、その橙色溶液は淡黄色固体の濃厚な懸濁物になった。この沈殿物を濾過により集め、そして水で洗浄した。その濾液を濃縮乾固させて2,5-ジメチルピリジン-3-カルボキサミド(99mg、定量的収率)を残し、これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した;MS m/z: 151.0 (M+H) +。
2,5-ジメチルピリジン-3-カルボキサミド(99mg、0.6592mmol)およびPtO2(30.4mg、0.134mmol)を混合し、そしてメタノール(3mL)に溶解させ、そしてHCl(1.1mLの3M、3.296mmol)を添加した。この混合物を脱気し、そしてH2のバルーン下で1.5時間撹拌し、その後、セライトに通し、そしてその濾液をエバポレートして、2,5-ジメチルピペリジン-3-カルボキサミド(二塩酸塩)(150mg、99%)をジアステレオマーの混合物(3:1の比)として得た;MS m/z 157.0 (M+H) +。
2-(1-tert-ブトキシカルボニルピロリジン-3-イル)酢酸(100mg、0.44mmol)をTHF(2mL)にN2下で溶解させ、そしてDIPEA(304μL、1.75mmol)を添加した。この溶液を氷浴内で冷却し、そしてイソブチルクロロホルメート(62μL、0.48mmol)をゆっくりと添加した。1時間撹拌した後に、NH4OH(440μLの28%w/w、6.51mmol)をこの曇った溶液に添加した。得られた透明な溶液をさらに1時間撹拌し、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を淡黄色油状物として残した(140mg)。この残渣をDCM(5mL)に溶解させ、そしてTFA(500μL、6.49mmol)を添加した。この反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、その後、減圧中でエバポレートして、2-ピロリジン-3-イルアセトアミド(60mg、57%)を無色油状物として得、これをさらに精製せずに使用した;MS m/z 129.0 (M+1) +。
3-ブロモ-4-メトキシ-ピリジン(1.5g、7.98mmol)の1,4-ジオキサン(30mL)中の溶液に、1-ベンジル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾール(2.50g、8.80mmol)、Pd(PPh3)4(480mg、0.42mmol)およびNa2CO3(12mLの2M、24.00mmol)を添加した。この混合物を脱気し(3回の減圧/窒素サイクル)、そして120℃で4時間撹拌した。この反応物を周囲温度まで冷却し、そしてEtOAc/ブラインで希釈した。その層を分離し、そしてその水層をEtOAcで抽出した(2回)。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し(1回)、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0~100%のEtOAc/石油エーテルで溶出、DCM中で装填)により精製して、3-(1-ベンジルピラゾール-4-イル)-4-メトキシ-ピリジン(1.85g、87%)をクリーム色の半固体として得た;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (s,
1H), 8.34 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.38 - 7.34 (m, 2H), 7.32 - 7.25 (m, 3H), 7.10 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.94 (s, 3H); MS m/z 266.5
(M+H) +。
1H), 8.34 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.38 - 7.34 (m, 2H), 7.32 - 7.25 (m, 3H), 7.10 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.94 (s, 3H); MS m/z 266.5
(M+H) +。
3-(1-ベンジルピラゾール-4-イル)-4-メトキシ-ピリジン(500mg、1.89mmol)のMeOH(7mL)中の懸濁物に、水素化ホウ素ナトリウム(80mg、2.12mmol)を-78℃で添加した。15分間撹拌した後に、クロロギ酸ベンジル(300μL、2.10mmol)のEt2O(0.3mL)中の溶液を滴下により添加した。-78℃で1.5時間撹拌した後に、水を添加し(3mL)、そしてこの反応物を周囲温度まで温めた。2.5時間撹拌した後に、この混合物を水(および分離を補助するためにブライン)で希釈し、そしてEtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し(3回)、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0~50%のEtOAc/石油エーテルで溶出、DCM中で装填)により精製して:
5-(1-ベンジルピラゾール-4-イル)-4-オキソ-2,3-ジヒドロピリジン-1-カルボン酸ベンジル(115.3mg、16%)を淡黄色油状物として;1H NMR
(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.48 - 7.46 (m, 2H), 7.43 - 7.27 (m, 6H), 7.24 - 7.21 (m, 2H), 5.32
(s, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.04 - 4.01 (m, 2H), 2.65 - 2.62 (m, 2H);
MS m/z 388.3 (M+H)+。
および
3-(1-ベンジルピラゾール-4-イル)-4-オキソ-2,3-ジヒドロピリジン-1-カルボン酸ベンジル(264.2mg、36%)を淡黄色油状物として;1H NMR
(500 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.44 - 7.26 (m, 9H), 7.21 - 7.18 (m, 2H), 5.32 - 5.24 (m, 5H), 4.12
(qd, J = 13.3, 6.7 Hz, 2H), 3.71 (dd, J = 7.9, 5.4 Hz, 1H); MS
m/z 388.3 (M+H)+。
得た。
これらを混合画分と合わせて、合計単離量551.9mg(74%)を、65:35の混合物として、3-(1-ベンジルピラゾール-4-イル)-4-オキソ-2,3-ジヒドロピリジン-1-カルボン酸ベンジル:5-(1-ベンジルピラゾール-4-イル)-4-オキソ-2,3-ジヒドロピリジン-1-カルボン酸ベンジルを得た。
5-(1-ベンジルピラゾール-4-イル)-4-オキソ-2,3-ジヒドロピリジン-1-カルボン酸ベンジル(115.3mg、16%)を淡黄色油状物として;1H NMR
(500 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.48 - 7.46 (m, 2H), 7.43 - 7.27 (m, 6H), 7.24 - 7.21 (m, 2H), 5.32
(s, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.04 - 4.01 (m, 2H), 2.65 - 2.62 (m, 2H);
MS m/z 388.3 (M+H)+。
および
3-(1-ベンジルピラゾール-4-イル)-4-オキソ-2,3-ジヒドロピリジン-1-カルボン酸ベンジル(264.2mg、36%)を淡黄色油状物として;1H NMR
(500 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.44 - 7.26 (m, 9H), 7.21 - 7.18 (m, 2H), 5.32 - 5.24 (m, 5H), 4.12
(qd, J = 13.3, 6.7 Hz, 2H), 3.71 (dd, J = 7.9, 5.4 Hz, 1H); MS
m/z 388.3 (M+H)+。
得た。
これらを混合画分と合わせて、合計単離量551.9mg(74%)を、65:35の混合物として、3-(1-ベンジルピラゾール-4-イル)-4-オキソ-2,3-ジヒドロピリジン-1-カルボン酸ベンジル:5-(1-ベンジルピラゾール-4-イル)-4-オキソ-2,3-ジヒドロピリジン-1-カルボン酸ベンジルを得た。
5-(1-ベンジルピラゾール-4-イル)-4-オキソ-2,3-ジヒドロピリジン-1-カルボン酸ベンジルと3-(1-ベンジルピラゾール-4-イル)-4-オキソ-2,3-ジヒドロピリジン-1-カルボン酸ベンジルとの35:65の混合物(550mg、1.420mmol)の酢酸(15mL)中の溶液を激しく撹拌し、このとき亜鉛(1.4g、21.40mmol)を一度に添加した。この混合物を周囲温度で93時間撹拌し、DCMで洗浄しながらセライトで濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0~50%のEtOAc/石油エーテルで溶出、DCM中で装填)により精製して、3-(1-ベンジルピラゾール-4-イル)-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(230.1mg、42%)を無色油状物として得た;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.44 - 7.27 (m, 10H), 7.23 - 7.18 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.18 - 4.03 (m, 2H), 3.80 (dd, J = 10.1, 5.7 Hz, 1H), 3.59 - 3.47 (m, 2H), 2.64 - 2.40 (m,
2H); MS m/z 390.3 (M+H) +。
2H); MS m/z 390.3 (M+H) +。
3-(1-ベンジルピラゾール-4-イル)-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(230mg、0.59mmol)のメタノール(10mL)中の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(45mg、1.19mmol)を添加し、そしてこの混合物を周囲温度で4時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウムのさらなる部分(25mg、0.66mmol)を添加し、そしてこの反応物を周囲温度で1時間撹拌した。この反応を、飽和水性NH4Clの添加によりクエンチし、そしてこの混合物をジエチルエーテルで抽出した(3回)。合わせた有機抽出物を水(1回)、ブライン(1回)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0~100%のEtOAc/石油エーテルで溶出、DCM中で装填)により精製して、3-(1-ベンジルピラゾール-4-イル)-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(171.5mg、74%)を無色油状物として得た;MS m/z 392.4 (M+H) +。
3-(1-ベンジルピラゾール-4-イル)-4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(170mg、0.43mmol)、C担持Pd、湿潤、Degussa(70mgの10%w/w、0.066mmol)および濃HCl(240μLの12M、2.88mmol)のメタノール(10mL)中の混合物をH2の雰囲気下に置き、そして周囲温度で18時間撹拌した。その触媒を、メタノールで洗浄しながらセライトで濾過することにより除去し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をメタノール(3回)およびジエチルエーテル(3回)と共沸して、3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペリジン-4-オール(塩酸塩)(88.45mg、100%)をベージュ色の固体として得、これを、100%の収率および純度を仮定して直接使用した;MS m/z 168.1 (M+H) +。
水素化ホウ素ナトリウム(6.82g、7.22mL、180.2mmol)を15分間かけて、1-(1-ベンジルピラゾール-4-イル)-2-ニトロ-プロパン-1-オール(11.85g、45.35mmol)およびジクロロニッケル六水和物(10.77g、45.33mmol)のメタノール(225mL)中の溶液に0℃で添加した。最初の緑色溶液が、水素化ホウ素ナトリウムを添加すると、暗緑/黒色に変わった。添加後、この溶液を0℃で20分間撹拌した。この反応混合物を、水、その後、1MのHClの添加によりクエンチし、そして30分間撹拌した。この懸濁物をセライトで濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をメタノールに再度溶解させると、緑色溶液および白色固体が生じた。この懸濁物を濾過し、SCX-2カートリッジ(3×50g)で、MeCN/MeOHで洗浄して2MのNH3/MeOHで放出して濾過した。このアンモニア抽出物を減圧中で濃縮して、1.95gの物質を得た。その水層を酸性にして濃縮した。次いで、濃縮した残渣をMeCN/H2Oに再度溶解させ、そして凍結乾燥させた。これにより、2-アミノ-1-(1-ベンジルピラゾール-4-イル)プロパン-1-オール(塩酸塩)をオフホワイトの固体として得た(7.26g)。これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
2-クロロアセチルクロリド(およそ952.2mg、670.6μL、8.431mmol)を、2-アミノ-1-(1-ベンジルピラゾール-4-イル)プロパン-1-オール(1.95g、8.431mmol)およびN-エチル-N-イソプロピル-プロパン-2-アミン(1.417g、1.910mL、10.96mmol)のDCM(84mL)中の溶液に0℃で滴下により添加した。添加すると、橙色が発色した。10分後、得られた溶液を周囲温度まで温めた。1時間後、この反応混合物を飽和水性NaHCO3でクエンチした。その水層をDCMで抽出し、合わせた有機層を飽和水性NH4Clおよびブライン溶液で順番に洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮して、N-(1-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-クロロアセトアミドを褐色油状物として得た(2.25g、86%);MS m/z 308.1 (M+H)+。
N-[2-(1-ベンジルピラゾール-4-イル)-2-ヒドロキシ-1-メチル-エチル]-2-クロロ-アセトアミド(2.25g、7.311mmol)およびKOtBu(984.4mg、8.773mmol)をTHF(48mL)中で0℃で撹拌した。15分後、この反応混合物を周囲温度まで温め、次いで2時間撹拌した。飽和NH4Cl水溶液を添加し、そしてその有機物をEtOAcで抽出し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮して、6-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-メチルモルホリン-3-オンを橙色油状物として得た。この物質をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0~100%のEtOAc/石油エーテル、次いで0~10%のMeOH/DCM)により精製して、6-(1-ベンジルピラゾール-4-イル)-5-メチル-モルホリン-3-オン(1.55g、78%)を橙色泡状物として得た;MS m/z 272.2 (M+H)+。
ボラン-テトラヒドロフラン錯体(28.56mLの1M、28.56mmolを、6-(1-ベンジルピラゾール-4-イル)-5-メチル-モルホリン-3-オン(1.55g、5.713mmol)のTHF(23mL)中の溶液に0℃で注意深く添加した。10分後、この反応混合物を周囲温度まで温めた。2時間後、この反応混合物を0℃まで冷却し、そして発泡が止むまでメタノールで注意深くクエンチした。次いで、濃HCl(5mL)を添加し、そして得られた混合物を1時間撹拌した。この反応混合物を、MeCN/MeOHで洗浄しながらSCX-2カートリッジ(25g)に通し、そして生成物を2MのNH3/MeOHで放出した。生成物の画分を減圧中で濃縮して、2-(1-ベンジルピラゾール-4-イル)-3-メチル-モルホリン(0.98g、67%)を淡黄色油状物として得た;MS m/z 258.2 (M+H)+。
2-(1-ベンジルピラゾール-4-イル)-3-メチル-モルホリン(1.1g、4.275mmol)、C担持Pd、湿潤、Degussa(439.9mgの10%w/w、0.413mmol)および濃HCl(2mLの12M、24.00mmol)をメタノール(16.5mL)中に取り、そしてH2雰囲気下で周囲温度で22時間撹拌した。その触媒をセライトで濾別し、そして注意深く濃縮した。この粗製混合物を、メタノールで予め洗浄したSCXカラムに装填し、メタノールですすぎ、そしてメタノール性アンモニアで放出した。このアンモニア抽出物を減圧下で濃縮して、3-メチル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)モルホリン(720mg、76%)を得、これを次の工程で直接使用した。
2-メチルピロリジン-3-カルボン酸メチル(100mg、0.698mmol)を水酸化アンモニウム(500μL、12.84mmol)に溶解させ、そしてこの反応混合物を密封管内で70℃まで加熱した。この反応混合物を、ブラストシールドの後ろでこの温度で16時間撹拌した。16時間後、この反応混合物を周囲温度まで冷却し、次いで濃縮乾固させて、2-メチルピロリジン-3-カルボキサミドを黄色残渣として得、これをさらに精製せずに直接使用した;MS m/z 129.1 (M+H)+。
クロロギ酸ベンジル(2.4mL、16.81mmol)を、1,2,3,4,7,8,9,9a-オクタヒドロピリド[1,2-a]ピラジン-6-オン(塩酸塩)(2.1g、11.01mmol)およびDIPEA(4.2mL、24.11mmol)のDCM(20mL)中の撹拌溶液に0℃で滴下により添加し、そしてこの反応物を16時間かけて周囲温度まで昇温させた。この反応物を飽和水性NH4Clで希釈し、水を添加して生じた沈殿物を溶解させ、そしてその層を分離した。その水層をDCMでさらに抽出し(2回)、そして合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、50~100%のEtOAc/石油エーテルで溶出、乾式装填)により精製して、ラセミ化合物を白色固体として得た(2.69g、84%)。SFC分離(LuxCel2、30%のMeOH、0.2%のDMIPA)により、異性体(9aS)-6-オキソ-3,4,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-2-カルボン酸ベンジル(ピーク1、1.09g、34.3%の収率、98% ee)および(9aR)-6-オキソ-3,4,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-2-カルボン酸ベンジル(ピーク2、1.12g、35%の収率、98.4% ee)を無色油状物として分離した。
C担持Pd、湿潤、Degussa(110mgの10%w/w、0.103mmol)を、6-オキソ-3,4,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-2-カルボン酸ベンジル(1.09g、3.780mmol)のメタノール(7.5mL)/EtOAc(7.5mL)中の撹拌溶液に添加し、そしてこの反応物をH2の雰囲気下に置いた。この反応物を周囲温度で15時間撹拌し、次いで、その触媒を濾過により除去し、そしてその溶媒を減圧中で除去した。その残渣をDCM(15mL)に溶解させ、そして塩化水素(1.3mLの4M、5.20mmol)を添加した。その溶媒を減圧中で除去して、(9aS)-1,2,3,4,7,8,9,9a-オクタヒドロピリド[1,2-a]ピラジン-6-オン(塩酸塩)(660.4mg、92%)を白色固体として得た;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.28 (br s, 2H), 4.60
- 4.54 (m, 1H), 3.70 -3.64 (m, 1H), 3.29 - 3.24 (m, 2H), 2.86 -
2.76 (m, 3H), 2.30 - 2.19 (m, 2H), 1.98 - 1.93 (m, 1H), 1.78 - 1.75 (m, 1H), 1.67 - 1.64 (m, 1H), 1.50 - 1.43 (m, 1H); MS m/z 155.1 (M+H) +; αD (20) = -39.2°。
- 4.54 (m, 1H), 3.70 -3.64 (m, 1H), 3.29 - 3.24 (m, 2H), 2.86 -
2.76 (m, 3H), 2.30 - 2.19 (m, 2H), 1.98 - 1.93 (m, 1H), 1.78 - 1.75 (m, 1H), 1.67 - 1.64 (m, 1H), 1.50 - 1.43 (m, 1H); MS m/z 155.1 (M+H) +; αD (20) = -39.2°。
クロロギ酸ベンジル(6.841g、5.73mL、40.10mmol)を、EtOAc(100mL)および水(50mL)中の3-メチルピペリジン-4-オン(塩酸塩)(5g、33.42mmol)およびK2CO3(37g、267.7mmol)に添加した。得られた混合物を周囲温度で16時間激しく撹拌した。その有機相を分離して集め、そしてその水相を酢酸エチルでさらに抽出した(2回)。合わせた有機抽出物を水およびブラインで洗浄し、そしてMgSO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。この粗製物質をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0~100%のEtOAc/ヘキサン)により精製した。純粋な生成物の画分を合わせ、そして減圧下で濃縮して、1-ベンジル-3-メチルピペリジン-4-オン(6.7g、81%)を得、これを次の工程で直接使用した。
(ビス(トリメチルシリル)アミノ)リチウム(33.48mLの1M、33.48mmol)を、-78℃まで冷却した3-メチル-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(6.7g、27.09mmol)のテトラヒドロフラン(100mL)中の溶液にN2下で滴下により添加した。90分後、2-(クロロメチル)イソインドリン-1,3-ジオン(8.002g、40.91mmol)のTHF(30mL)中の溶液を添加した。得られた溶液を-78℃で1時間撹拌した。この反応混合物を、飽和水性NH4Cl(約20ml)の添加によりクエンチし、そして周囲温度まで温めた。この反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和重炭酸塩水溶液およびブラインで洗浄した。その有機層をMgSO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。この粗製物質をカラムクロマトグラフィー(シリカ;0~100%のEtOAc/石油エーテル)により精製した。きれいな生成物の画分を合わせ、そして減圧下で濃縮して、2-((1-ベンジル-5-メチル-4-オキソピペリジン-3-イル)メチル)イソインドリン-1,3-ジオン(7.4g、67%)を白色ガム状物質として得た;MS m/z 407.2 (M+H)+。
温度計、窒素入口および空気冷却器を備え付けた250mLの丸底フラスコに、3-[(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル]-5-メチル-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(19.1g、46.99mmol)を入れた。この容器を氷/塩/水浴内で冷却し、次いでDAST(60mL、454.1mmol)をゆっくりと添加して(一旦全てのDASTが添加されると、発熱は見られなかった)、濃厚な白色懸濁物を形成した。この混合物を氷浴内でさらに20分間撹拌し、次いで氷浴から外し、そして室温で3日間撹拌した。この時間の後に、この混合物は橙色溶液であった。この反応混合物をDCM(200mL)で希釈し、次いで氷/水(およそ800mL)と固体の重炭酸ナトリウムの撹拌混合物に、その温度をおよそ0℃に維持しながらゆっくりと添加し、そしてそのpHをさらなる固体の重炭酸ナトリウムの添加により7~8に維持した。添加が完了した後に、この混合物を周囲温度まで昇温させ、次いで分液漏斗に移し、そしてDCMで抽出した(3回)。その有機物を合わせ、水(1回)、ブライン(1回)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮して、粗生成物を粘性橙色油状物として得た(23.5g)。その粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0~16%のEtOAc/石油エーテル)により精製し、そして生成物の画分を合わせ、そして減圧中で濃縮して、生成物を無色油状物として得た(14g)。この油状物をエタノール(50mL)に溶解させ、そして減圧中で濃縮し、そして得られた生成物油状物を高真空ラインで1時間乾燥させて、2-((1-ベンジル-4,4-ジフルオロ-5-メチルピペリジン-3-イル)メチル)イソインドリン-1,3-ジオン(9.8g、49%)を無色泡状物として得た;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 - 7.85 (m, 4H), 7.25 (br m, 5H), 4.98 (m, 2H), 4.10 - 4.06 (m, 1H),
4.03 - 4.01 (m, 1H), 3.99 - 3.94 (m, 1H), 3.57 (dd, 1H), 2.64 (br m, 2H), 2.50 (m, 1H), 2.17 (m, 1H) and 0.93 (d, 3H); MS m/z 429.3 (M+H+)+。
4.03 - 4.01 (m, 1H), 3.99 - 3.94 (m, 1H), 3.57 (dd, 1H), 2.64 (br m, 2H), 2.50 (m, 1H), 2.17 (m, 1H) and 0.93 (d, 3H); MS m/z 429.3 (M+H+)+。
3-[(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル]-4,4-ジフルオロ-5-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(600mg、1.40mmol)およびヒドラジン一水和物(204.2mg、200μL、4.079mmol)のエタノール(10mL)中の混合物を還流条件下で16時間撹拌した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、そしてこの粗製懸濁物をメタノールで希釈した。この溶液を、予め湿らせた5gのSCXカートリッジに通した。このカラムをメタノールで溶出し、次いで、生成物をメタノール中2Mのアンモニアで溶出し、そしてこの生成物画分を減圧中で濃縮して、(1-ベンジル-4,4-ジフルオロ-5-メチルピペリジン-3-イル)メタンアミン(370mg、89%)を淡黄色ガム状物質として得、これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した;MS m/z 299.2 (M+H)+。
丸底フラスコに、DCM(19mL)中の3-(アミノメチル)-4,4-ジフルオロ-5-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(1.4g、4.693mmol)およびEt3N(961.6mg、1.325mL、9.503mmol)を窒素下で入れた。次いで、この混合物を0℃まで冷却し、次いでMsCl(1.009g、681.8μL、8.804mmol)を滴下により添加した。得られた混合物を0℃で10分間撹拌し、次いで周囲温度でさらに10分間撹拌した。この反応混合物を、飽和NaHCO3水溶液の添加によりクエンチし、そして周囲温度で5分間撹拌した。この溶液を相分離カートリッジで濾過し、そして減圧下で濃縮した。この粗製混合物をカラムクロマトグラフィー(シリカ;EtOAc/石油エーテル)により精製した。生成物の画分を合わせ、そして減圧下で濃縮して、N-((1-ベンジル-4,4-ジフルオロ-5-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド(1.3g、74%)を無色油状物として得、これを次の工程で直接使用した;MS m/z 377.1 (M+H)+。
4,4-ジフルオロ-3-(メタンスルホンアミドメチル)-5-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(1.3g、3.454mmol)をDCM(26mL)に溶解させた。Pd(OAc)2(340mg、1.514mmol)、Et3N(1.7mL、12.20mmol)およびEt3SiH(3.6mL、22.54mmol)をこの反応混合物に窒素下で添加した。発泡が観察されたので、この反応混合物を氷浴内で10分間冷却し、次いで周囲温度で1時間撹拌した。この反応混合物を50gのSCX-2カラム上に注いだ。このカラムをメタノールで溶出し、その後、メタノール中2Mのアンモニアで溶出した。生成物の画分を減圧中で濃縮して、N-((4,4-ジフルオロ-5-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド(1.5g、75%)を無色ガム状物質として得た;MS m/z 243.1 (M+H)+。
2-クロロ-4-メチルスルファニル-ピリミジン(1g、6.226mmol)、Na2CO3(9.3mLの2M aq.、18.60mmol)および2-[(E)-2-エトキシビニル]-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン(1.35g、6.816mmol)の1,2-ジメトキシエタン(15mL)中の溶液を窒素で脱気した。Pd(PPh3)4(600mg、0.519mmol)を添加し、そしてこの混合物を窒素で再度脱気した。この混合物を還流下で2時間加熱した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、EtOAc/水の間で分配し、そしてその層を分離した。その水層をEtOAcで抽出し、そして合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc/石油エーテルの勾配)により精製して、2-[(E)-2-エトキシビニル]-4-メチルスルファニル-ピリミジン(1.10g、90%)を得た;1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.19 (d, 1H), 7.94 (d,
1H), 6.85 (d, 1H), 5.90 (d, 1H), 4.02 (q, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.40
(t, 3H); ESVI-MS m/z 197.1 (M+H)。
1H), 6.85 (d, 1H), 5.90 (d, 1H), 4.02 (q, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.40
(t, 3H); ESVI-MS m/z 197.1 (M+H)。
NBS(230mg、1.29mmol)を、2-[(E)-2-エトキシビニル]-4-メチルスルファニル-ピリミジン(250mg、1.27mmol)のジオキサン(8mL)/水(3mL)中の撹拌溶液に添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で15分間撹拌した。2-アミノチアゾール-5-カルボン酸エチル(440mg、2.56mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を65℃で1時間、次いで100℃で19時間加熱した。この混合物を周囲温度まで冷却し、そして生じた沈殿物をジオキサンで洗浄しながら濾過により単離した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc/石油エーテルの勾配)により精製した。所望の画分を最初の沈殿物と合わせ、そして減圧中で濃縮して、表題化合物を黄色固体として得た(175mg、43%);1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 9.30 (s, 1H), 8.38 (d,
1H), 8.26 (s, 1H), 7.01 (d, 1H), 4.45 (q, 2H), 2.69 (s, 3H), 1.45
(t, 3H); MS m/z: 321.1 (M+H)+。
1H), 8.26 (s, 1H), 7.01 (d, 1H), 4.45 (q, 2H), 2.69 (s, 3H), 1.45
(t, 3H); MS m/z: 321.1 (M+H)+。
5-(4-メチルスルファニルピリミジン-2-イル)イミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-カルボン酸エチル(175mg、0.546mmol)を乾燥THF(20mL)に溶解させ、そして氷浴内で冷却した。THF中2MのLiAlH4(185μL、0.370mmol)を滴下により添加し、そしてこの反応物を30分間かけて周囲温度まで昇温させた。この反応を、15μLの水、15μLの15% NaOHおよび60μLの水を順番に添加することによりクエンチした。生じた固体を、EtOAcで洗浄しながら濾過により除去し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物を黄色固体として得(152mg、100%)、これをさらに精製せずに直接使用した;1H NMR (500
MHz, クロロホルム-d) δ 8.46 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 6.86 (d, 1H), 4.78 (s, 2H), 2.56 (s, 3H); MS m/z: 279.1 (M+H)+。
MHz, クロロホルム-d) δ 8.46 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.08 (s, 1H), 6.86 (d, 1H), 4.78 (s, 2H), 2.56 (s, 3H); MS m/z: 279.1 (M+H)+。
MnO2(485mg、5.58mmol)を、[5-(4-メチルスルファニルピリミジン-2-イル)イミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-イル]メタノール(152mg、0.546mmol)のTHF(30mL)中の撹拌溶液に添加し、そしてこの反応物を周囲温度で16時間撹拌した。この反応物をセライトで濾過し(THFで洗浄)、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、表題化合物を黄色固体として得た(128mg、85%);1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 9.95 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 6.94 (d, 1H), 2.58 (s, 3H); MS m/z:
277.1 (M+H)+。
277.1 (M+H)+。
Deoxofluor(130μL、0.705mmol)を、5-(4-メチルスルファニルピリミジン-2-イル)イミダゾ[2,1-b]チアゾール-2-カルバルデヒド(127mg、0.460mmol)のDCM(10mL)中の溶液に0℃で添加し、そしてこの混合物を20時間かけて周囲温度まで温めた。Deoxofluorのさらなる部分(130μL、0.705mmol)を添加し、そしてこの反応物を周囲温度でさらに24時間撹拌した。飽和水性NaHCO3を滴下により添加し、そしてこの反応物を30分間撹拌した。その層を分離し、そしてその水相をDCMで抽出した(2回)。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し(1回)、そして乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc/石油エーテルの勾配)により精製して、表題化合物を白色固体として得た(71mg、52%);1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.89 (t, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.01 - 6.77 (m, 1H), 7.00 (d, 1H), 2.67 (s, 3H);
19F NMR (471 MHz, クロロホルム-d) δ -105.56; MS m/z: 299.1 (M+H)+。
19F NMR (471 MHz, クロロホルム-d) δ -105.56; MS m/z: 299.1 (M+H)+。
2-(ジフルオロメチル)-5-(4-メチルスルファニルピリミジン-2-イル)イミダゾ[2,1-b]チアゾール(70mg、0.235mmol)をMeCN(6mL)に溶解させ、そして濃HCl(20μL、0.365mmol)を添加した。塩化スルフリル(80μL、0.988mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で5分間撹拌した。冷飽和水性NaHCO3を滴下により添加し、そしてこの混合物を周囲温度で10分間撹拌した。生じた沈殿物を濾過により単離し、水で洗浄し、そして乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た(39mg、58%);1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (t, 1H), 8.85 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.57 (d, 1H),
7.56 (t, 1H); 19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) δ -104.83; MS m/z: 287.0 (M+H)+。
7.56 (t, 1H); 19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) δ -104.83; MS m/z: 287.0 (M+H)+。
NBS(1.08g、6.07mmol)を、2-[(E)-2-エトキシビニル]-4-メチルスルファニル-ピリミジン(1.16g、5.91mmol)のジオキサン(20mL)/水(7.5mL)中の撹拌溶液に添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で15分間撹拌した。ジオキサン(1mL)中の5-(トリフルオロメチル)チアゾール-2-アミン(564mg、3.35mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を100℃で22時間加熱した。この混合物を周囲温度まで冷却し、そしてその溶媒を減圧中で除去した。その残渣を、DCMと飽和水性NaHCO3との間で分配し、そしてその層を分離した。その水層をDCMで抽出し(2回)、そして合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc/石油エーテルの勾配)により精製して、表題化合物を白色固体として得た(137mg、13%);1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 9.19 (s, 1H), 8.42 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.14 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H); NMR (471 MHz, CDCl3) δ -56.87; MS m/z: 317.0 (M+H)+。
5-(4-メチルスルファニルピリミジン-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1-b]チアゾール(137mg、0.433mmol)をMeCN(15mL)に溶解させ、そして濃HCl(40μL、0.731mmol)を添加した。塩化スルフリル(150μL、1.85mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で55分間撹拌した。冷飽和水性NaHCO3を滴下により添加し、そしてこの混合物を周囲温度で10分間撹拌した。生じた沈殿物を濾過により単離し、水で洗浄し、そして乾燥させて、表題化合物をベージュの固体として得た(61mg、46%);1H NMR
(500 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (q, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.59 (d, 1H); 19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) δ -55.63; MS m/z: 305.0 (M+H)+。
(500 MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (q, 1H), 8.88 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.59 (d, 1H); 19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) δ -55.63; MS m/z: 305.0 (M+H)+。
2-(2-オキソエチル)モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル(5.77g、25.17mmol)およびDMF-DMA(6.7mL、50.06mmol)のDMF(50mL)中の混合物を80℃で17時間撹拌した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、そしてその溶媒を減圧中で除去した。その残渣をエタノール(100mL)中に取り、そしてヒドラジン水和物(1.3mL、26.51mmol)を周囲温度で撹拌しながら添加した。3時間後、その溶媒を減圧中で除去し、そしてその残渣をクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc/石油エーテルの勾配)により精製して、2-(1H-ピラゾール-4-イル)モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル(2.35g、9.29mmol、37%)を黄色固体として得た;1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d)
δ 7.63 (s, 2H), 4.52 (dd, 1H), 4.12 (br s, 1H), 3.97 - 3.90 (m,
2H), 3.68 (td, 1H), 3.05 (d, 2H), 1.51 (s, 9H); MS m/z: 254.1 [M+H]+。
δ 7.63 (s, 2H), 4.52 (dd, 1H), 4.12 (br s, 1H), 3.97 - 3.90 (m,
2H), 3.68 (td, 1H), 3.05 (d, 2H), 1.51 (s, 9H); MS m/z: 254.1 [M+H]+。
メタノール中3MのHCl(45mLの3M、135.0mmol)を、2-(1H-ピラゾール-4-イル)モルホリン-4-カルボン酸tert-ブチル(2.35g、9.29mmol)のDCM(75mL)中の撹拌溶液に添加し、そしてこの反応物を5時間加熱還流させた。この反応物を周囲温度まで冷却し、そしてその溶媒を減圧中で除去した。その残渣を最小量のDCM/MeOHに溶解させ、そしてイオン交換カートリッジに装填した。このカートリッジをMeOH/DCMの混合物で洗浄し、これを廃棄した。生成物を、MeOH/DCM中2MのNH3で洗浄することにより溶出させた。溶媒を減圧中で除去して、2-(1H-ピラゾール-4-イル)モルホリン(1.27g、8.29mmol、89%)を橙色固体として得た;1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.60 (s, 2H), 4.56 (dd, 1H), 3.98 (ddd, 1H), 3.77 (td, 1H), 3.11 (dd, 1H), 3.00 (td, 1H), 2.93 - 2.88 (m, 2H); MS m/z: 154.2 [M+H]+
。この生成物をさらに精製せずに次の反応に持ち越した。
。この生成物をさらに精製せずに次の反応に持ち越した。
2,5-ジメチルピリジン-3-カルボン酸メチル(2.6g、15.74mmol)およびPtO2(713mg、3.14mmol)のHCl(MeOH中3Mの溶液を57mL、171.1mmol)の混合物をH2のバルーン下で撹拌した。この反応混合物を一晩撹拌し、その後、セライトで濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をTHF(27mL)に溶解させ、そしてトリエチルアミン(6.6mL、47.3mmol)、DMAP(96mg、0.79mmol)およびジ炭酸ジ-tert-ブチル(THF中1Mの溶液を17.4mL、17.4mmol)を順番に添加した。この反応混合物を一晩撹拌し、次いでEtOAcと水との間で分配した。その有機層を分離し、そしてNH4Cl溶液、水(1回)、ブライン(1回)で洗浄し、次いで乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー(シリカ、0~10%のEtOAc/石油エーテルの勾配)により精製して、2,5-ジメチルピペリジン-1,3-ジカルボン酸1-(tert-ブチル)3-メチル(1.4g、33%)を、ジアステレオマーの混合物を含有する無色油状物として得た;1H NMR (400 MHz,
メタノール-d4) δ 4.80 - 4.62 (m, 1H), 3.95 - 3.78 (m, 1H), 3.71 (d, 3H), 2.71 (dq, 1H), 2.46 (dt, 1H), 1.89 - 1.77 (m, 1H), 1.48 (q, 10H), 1.10 - 0.92 (m, 7H)。
メタノール-d4) δ 4.80 - 4.62 (m, 1H), 3.95 - 3.78 (m, 1H), 3.71 (d, 3H), 2.71 (dq, 1H), 2.46 (dt, 1H), 1.89 - 1.77 (m, 1H), 1.48 (q, 10H), 1.10 - 0.92 (m, 7H)。
2,5-ジメチルピペリジン-1,3-ジカルボン酸O1-tert-ブチルO3-メチル(1.4g、5.16mmol)をTHF(42mL)に溶解させ、そして0℃まで冷却した。水素化ホウ素リチウム(THF中2Mの溶液を10.3mL、20.6mmol)を添加し、そしてこの反応物を周囲温度まで昇温させた。30分後、この反応混合物を50℃まで温め、そして一晩撹拌した。この反応物を周囲温度まで冷却し、次いで水でクエンチした。この混合物をEtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機物を乾燥させ、そして減圧中で濃縮して、3-(ヒドロキシメチル)-2,5-ジメチル-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.25g、100%)を無色油状物として得、これをさらに精製せずに次の反応に直接持ち越した;1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 4.42 - 4.27 (m, 1H), 3.82 - 3.68 (m, 1H), 3.34 - 3.23 (m, 2H), 2.33 (dt, 1H), 1.91 (s, 1H), 1.82 - 1.68 (m, 1H), 1.54 - 1.37
(m, 2H), 1.35 (s, 9H), 0.95 - 0.87 (m, 3H), 0.86 - 0.76 (m, 4H)
。
(m, 2H), 1.35 (s, 9H), 0.95 - 0.87 (m, 3H), 0.86 - 0.76 (m, 4H)
。
メタンスルホニルクロリド(2.77mL、35.7mmol)を、0℃で撹拌している3-(ヒドロキシメチル)-2,5-ジメチルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(5.80g、23.8mmol)およびトリエチルアミン(6.64mL、47.7mmol)のDCM(116mL)中の溶液に添加した。30分後、この反応を飽和水性NaHCO3でクエンチし、5分間撹拌し、そしてその層を、相分離カートリッジを使用して分離した。その有機相を減圧中でエバポレートして、2,5-ジメチル-3-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(7.6g)を得、これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
ナトリウムチオメトキシド(9.939g、141.8mmol)を、0℃で撹拌している2,5-ジメチル-3-(((メチルスルホニル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(7.6g、23.6mmol)のEtOH(100mL)中の溶液に添加した。添加後、冷却を外し、そして反応物を60℃で16時間加熱した。反応物を周囲温度まで冷却し、減圧中で濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィー(シリカ、0~12.5%のMeOH/DCMの勾配)により精製して、2,5-ジメチル-3-((メチルチオ)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(3.4g、66%)を無色油状物として得た;1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 4.53
- 4.43 (m, 1H), 3.86 (td, J = 13.3, 4.4 Hz, 1H), 2.53 - 2.31 (m, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.91 - 1.81 (m, 1H), 1.74 - 1.63 (m, 1H), 1.61 - 1.50 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.10 - 0.99 (m, 4H), 0.93 (t, J
= 6.4 Hz, 3H)。
- 4.43 (m, 1H), 3.86 (td, J = 13.3, 4.4 Hz, 1H), 2.53 - 2.31 (m, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.91 - 1.81 (m, 1H), 1.74 - 1.63 (m, 1H), 1.61 - 1.50 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.10 - 0.99 (m, 4H), 0.93 (t, J
= 6.4 Hz, 3H)。
2,5-ジメチル-3-((メチルチオ)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(2g、7.31mmol)をDCM(73mL)に溶解させ、そしてこの溶液を0℃まで冷却した。m-CPBA(1.80g、7.31mmol)を5分間かけて滴下により添加し、そしてこの反応物をさらに5分間撹拌し、その後、飽和水性チオ硫酸ナトリウム(40mL)の添加によりクエンチし、そして5分間撹拌し、その後、DCM(3×50mL)で抽出した。合わせた有機物を飽和水性NaHCO3(2×40mL)で洗浄し、相分離カートリッジで濾過し、そして減圧中で濃縮して、2,5-ジメチル-3-((メチルスルフィニル)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(2.1g、100%)を無色油状物として得、これをさらに精製せずに使用した。
2,5-ジメチル-3-((メチルスルフィニル)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(2.1g、7.26mmol)をメタノール(36mL)に溶解させ、そしてジオキサン中4MのHCl(9.1mL、36.3mmol)を添加した。この反応物を周囲温度で16時間撹拌し、その後、減圧中で濃縮して、2,5-ジメチル-3-((メチルスルフィニル)メチル)ピペリジン(1.85g、97%)を白色固体として得た;MS m/z: 190.1 (M+H)+。
3-メチル-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(20g、0.081mol)をTHF(300mL)にN2下で溶解させた。この溶液を-78℃まで冷却し、そしてLiHMDS(THF中1M、101.1mL、0.101mol)を、その温度を-70℃未満に維持しながら20分間かけて滴下により添加した。-78℃で90分間撹拌した後に、2-(クロロメチル)イソインドリン-1,3-ジオン(23.7g、0.121mol)のTHF(200mL)中の溶液を、その温度を-70℃未満に維持しながら25分間かけて滴下により添加した。この反応物を-78℃で1時間撹拌し、次いで-78℃で、飽和塩化アンモニウム水溶液(65mL)の添加によりクエンチし、そしてこの混合物を周囲温度まで昇温させた。この反応を繰り返し、そして得られた2つの混合物を合わせ、そしてEtOAc(300mL)で抽出した。その有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(300mL)およびブライン(300mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc/石油エーテルの勾配)により精製した。生成物の画分を合わせ、そして減圧中で濃縮し、そしてその残渣をEtOAcから再結晶して、生成物を白色固体として得た(7.56g、23%)。
フラスコに、3-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-5-メチル-4-オキソピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(60g、0.148mol)を入れ、そして氷/水浴内で冷却した。DAST(325mL、2.460mol)を一度に添加し、そしてこの混合物を周囲温度で3日間撹拌した。得られた黄色溶液をDCM(1L)で希釈し、そして氷/水と固体の重炭酸ナトリウムとの混合物に、オーバーヘッド撹拌しながらゆっくりと添加した。その温度を0℃未満に維持し、そしてさらなる重炭酸ナトリウムを添加して、7~8のpHを維持した。この混合物を室温まで温め、そしてその層を分離した。その水相をDCM(2L)で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc/PEで溶出)により精製した。生成物の画分を合わせ、そして減圧中で濃縮した。生成物である3-((1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル)-4,4-ジフルオロ-5-メチルピペリジン-1-カルボン酸ベンジルをガラス状物質として(32.5g、0.08mol、51%);1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δ 7.89 - 7.64 (4H, m), 7.42 - 7.11 (5H, m), 5.15 - 5.03 (2H, m), 4.39-4.07 (3H, m), 3.83 - 3.66 (1H, m), 2.97 -
2.60 (2H, m), 2.56 - 2.31 (1H, m), 2.08 - 1.89 (1H, m), 1.05 (3H, d)、異性体の混合物として得た。分取キラル超臨界流体クロマトグラフィー(条件:
Chiralpak(登録商標)IC 5μm、CO2/iPrOH 90/10、230nm)を使用して、単一のエナンチオマーである(3R,5S)-3-[(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル]-4,4-ジフルオロ-5-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(98.7% ee)を単離した。
2.60 (2H, m), 2.56 - 2.31 (1H, m), 2.08 - 1.89 (1H, m), 1.05 (3H, d)、異性体の混合物として得た。分取キラル超臨界流体クロマトグラフィー(条件:
Chiralpak(登録商標)IC 5μm、CO2/iPrOH 90/10、230nm)を使用して、単一のエナンチオマーである(3R,5S)-3-[(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル]-4,4-ジフルオロ-5-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(98.7% ee)を単離した。
(3R,5S)-3-[(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)メチル]-4,4-ジフルオロ-5-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(9.6g、22.41mmol)のエタノール(144mL)中の懸濁物に、ヒドラジン水和物(8.5mL、112.0mmol)を添加した。この反応混合物を5時間加熱還流させ、次いで周囲温度まで一晩放冷した。得られた懸濁物を濾過し、そしてその沈殿物をEtOHで洗浄した(2回)。その濾液をイオン交換カートリッジ(50g×10)に装填した。このカートリッジを、MeOH/DCMの混合物で洗浄し(濾液を廃棄)、次いで2Mのメタノール性アンモニア溶液で洗浄した。その濾液を合わせ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をメタノール中に取り、そして減圧中で濃縮し(2回)、次いでヘプタンで処理し、そして減圧中で濃縮した。得られた黄色油状物を減圧下で一晩乾燥させて、生成物を固体として得(6.77g);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.48 - 7.17 (m, 5H), 5.11 (s, 2H), 4.41 (ddt, 1H), 4.02 (d, 1H), 2.98 (dd, 1H), 2.64
(s, 2H), 2.41 (dd, 1H), 2.15 - 1.78 (m, 2H), 1.50 (s, 2H), 0.93 (d, 3H); MS m/z: 299 [M+H]+、これを次の反応に直接持ち越した。
(s, 2H), 2.41 (dd, 1H), 2.15 - 1.78 (m, 2H), 1.50 (s, 2H), 0.93 (d, 3H); MS m/z: 299 [M+H]+、これを次の反応に直接持ち越した。
(3R,5S)-3-(アミノメチル)-4,4-ジフルオロ-5-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(6.60g、22.12mmol)をDCM(66mL)に溶解させ、そして氷浴内で冷却した。その内部温度は3℃に達した。Et3N(3.39mL、24.33mmol)を撹拌しながら添加した。メタンスルホニルクロリド(1.88mL、24.33mmol)を、その内部温度を10℃未満に維持するような速度で5分間かけて添加した。30分後、この氷バッチを外した。この溶液を周囲温度まで昇温させ、そして飽和NaHCO3水溶液(66mL)でクエンチした。その層を分離し、そしてその水相をDCM(33mL)で抽出した。合わせた有機物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー(シリカ、0~100%のEtOAc/石油エーテルの勾配)により精製した。生成物の画分を合わせ、そして減圧中で濃縮した。その残渣を減圧下で一晩乾燥させて、白色固体を得た(7.92g;95%);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.45 - 7.31 (m, 5H), 7.31
- 7.19 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.37 (d, 1H), 4.18 - 3.94 (m, 1H),
3.38 (ddd, 1H), 3.00 - 2.80 (m, 4H), 2.68 (s, 2H), 2.15 (s, 2H),
0.95 (d, 3H); MS m/z: 377 [M+H]+。
- 7.19 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.37 (d, 1H), 4.18 - 3.94 (m, 1H),
3.38 (ddd, 1H), 3.00 - 2.80 (m, 4H), 2.68 (s, 2H), 2.15 (s, 2H),
0.95 (d, 3H); MS m/z: 377 [M+H]+。
(3S,5S)-4,4-ジフルオロ-3-(メタンスルホンアミドメチル)-5-メチル-ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル(7.54g、20.03mmol)のDCM(113mL)中の溶液に、Et3N(8.38mL、60.09mmol)を添加し、その後、Pd(OAc)2(1.799g、8.012mmol)を添加した。Et3SiH(19.20mL、120.2mmol)を5分間かけて添加した。この溶液を周囲温度で1時間撹拌し、次いで6つの等しい部分に分割し、そしてイオン交換カートリッジ(50g)に装填した。このカートリッジを、DCM、1:1のMeOH:DCMおよびMeOHで洗浄した。その濾液を廃棄した。このカートリッジを、2Mのメタノール性アンモニア溶液で洗浄した。その濾液を合わせ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をDCMと共沸し、次いでメタノール(45mL)中に取り、そしてSPM32(3-メルカプトプロピルエチルスルフィドシリカ)と一緒に周囲温度で2時間、次いで50℃で1時間撹拌した。この混合物を冷却し、そしてセライトで濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をDCM中に取り、そして減圧中で濃縮した。その残渣を減圧下で一晩乾燥させて、N-(((3S,5S)-4,4-ジフルオロ-5-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミドを白色固体として得た(4.40g、91%);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.10 (t, 1H), 3.43 - 3.33 (m, 1H), 3.26 - 3.10 (m, 1H), 2.93 - 2.88 (m, 4H), 2.79 (dtd, 1H), 2.38 - 2.20 (m, 2H), 2.13 - 1.78 (m, 2H), 0.89 (d, 3H); MS m/z: 243 [M+H]+。
4-ブロモピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチル(230mg、0.931mmol)、3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,5-ジヒドロピロール-1-カルボン酸tert-ブチル(250mg、0.847mmol)および炭酸カリウム(1.3mLの2M、2.6mmol)をジオキサン(3mL)中で合わせ、そしてこの混合物を脱気した(2回の減圧サイクル)。Pd(dppf)Cl2.DCM(70mg、0.086mmol)を添加し、そしてこの混合物を脱気し(2回の減圧サイクル)、次いで90℃で16時間加熱した。この反応混合物をEtOAcと水との間で分配した。その有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をクロマトグラフィー(シリカ、0~100%のEtOAc/石油エーテルの勾配)により精製した。生成物の画分を合わせ、そして濃縮して、生成物を淡黄色フィルムとして得(65mg、33%)、これを次の反応に持ち越した。ESVI-MS m/z 236.0 (M+1) +。
3-(1H-ピラゾール-4-イル)-2,5-ジヒドロピロール-1-カルボン酸tert-ブチル(550mg、2.338mmol)をDCM(10mL)に溶解させ、そしてTFAを添加した。1時間後、この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をDCMと共沸した(2回)。その残渣をメタノール(10mL)に溶解させ、そしてこの溶液を脱気した(3回の減圧-N2サイクル)。C担持Pd、湿潤、Degussa(200mgの10%w/w、0.188mmol)を添加し、そしてこの混合物を脱気した(3回のサイクル)。そのN2雰囲気を水素で置き換え(3回のサイクル)、そしてこの混合物を周囲温度で撹拌した。90分後、この反応混合物を、メタノールで洗浄しながらセライトで濾過した。その濾液を減圧中(冷水浴)で濃縮して、粗製の4-ピロリジン-3-イル-1H-ピラゾール(トリフルオロ酢酸塩)(600mg、定量的収率)を得た。ESVI-MS m/z 136.0 (M+1) +。
還流冷却器および温度計を取り付けた三つ口フラスコに、1,4-ジオキサン(100mL)中の3-クロロ-2,5-ジメチル-ピラジン(5mL、40mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチル(10g、34mmol)を入れた。Pd(PPh3)4(2g、2mmol)、およびNa2CO3(60mLの2M、100mmol)を添加し、そしてこの溶液を排気してN2で逆充填した(2回)。この溶液を100℃で加熱し、そして一晩撹拌した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、そしてジエチルエーテルで洗浄しながら濾過した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をクロマトグラフィー(シリカ、0~100%の[EtOAc+2%の2Mメタノール性アンモニア]-石油エーテルの勾配)により精製した。生成物の画分を合わせ、そして減圧中で濃縮して、2,5-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピラジンを白色固体として得た(4.5g、64%);MS m/z: 175 (M+H)+。
2,5-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン(4.5g、26mmol)、PtO2(1g、4mmol)およびHCl(MeOH中3Mの溶液を60mL、200mmol)の混合物を、Parr水素化器内で60psiのH2の圧力下で24時間振盪した。この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、生成物である2,5-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジンをオフホワイトの固体として得た(4.0g、61%);MS m/z: 181 (M+H)+。二塩酸塩が単離されたと仮定して、この物質を次の反応で使用した。
1,4-ジオキサン(70mL)中の3-ブロモ-5-ヨード-ピリジン(2.02g、7.115mmol)、第一鉄;シクロペンタ-1,4-ジエン-1-イル(ジフェニル)ホスファン;ジクロロメタンジクロロパラジウム(290mg、0.355mmol)、1-ベンジル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾール(2.12g、7.461mmol)および炭酸ナトリウム(7.1mLの2M、14.20mmol)を脱気し、次いで85℃まで16時間加熱した。この反応容器を周囲温度まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮して、褐色残渣を得た。その粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0~100%のEtOAc/石油エーテル)により精製して、3-(1-ベンジルピラゾール-4-イル)-5-ブロモ-ピリジン(1.24g、55%)を得た;1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.72 (s, 1H),
8.54 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 3H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 5.36 (s, 2H)。MS m/z 316.1 (M+H)+。
8.54 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 3H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 5.36 (s, 2H)。MS m/z 316.1 (M+H)+。
DMF(10mL)中の3-(1-ベンジルピラゾール-4-イル)-5-ブロモ-ピリジン(624mg、1.986mmol)、メチルホスホニルメタン(170.5mg、2.185mmol)、Xantphos(68.9mg、0.119mmol)、酢酸パラジウム(II)(22.3mg、0.099mmol)およびK3PO4(505.8mg、2.383mmol)を脱気し、そして100℃まで16時間加熱した。反応物を周囲温度まで冷却し、濾過し、そしてメタノールで洗浄し、次いでシリカゲル上で直接濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ、0~15%のMeOH/CH2Cl2の勾配)による精製により、3-(1-ベンジルピラゾール-4-イル)-5-ジメチルホスホリル-ピリジン(200mg、32%)を得た;1H NMR (500 MHz, メタノー
ル-d4) δ 8.97 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 8.74 (dd, J = 6.1, 1.9 Hz, 1H), 8.34 (dt, J = 12.1, 2.1 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 2H), 7.33 - 7.25 (m, 3H), 5.40 (s, 2H), 1.87 (d, J = 13.6 Hz, 6H)。MS m/z 312.2 (M+H)+。
ル-d4) δ 8.97 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 8.74 (dd, J = 6.1, 1.9 Hz, 1H), 8.34 (dt, J = 12.1, 2.1 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 2H), 7.33 - 7.25 (m, 3H), 5.40 (s, 2H), 1.87 (d, J = 13.6 Hz, 6H)。MS m/z 312.2 (M+H)+。
PtO2(30mg、0.132mmol)を、高圧容器内に窒素下で添加し、その後、3-(1-ベンジルピラゾール-4-イル)-5-ジメチルホスホリル-ピリジン(200mg、0.642mmol)のメタノール(12.9mL)中の溶液を添加した。MeOH中のHCl(3mLの3M、9mmol)を添加し、その後、この容器をParr水素化装置に移した。この反応物を60psiの水素ガス下で16時間振盪した。この時点で、さらなるPtO2(30mg、0.132mmol)を添加し、そしてこの反応物を60psiの水素ガス下でさらに24時間振盪した。この反応物を濾過し、そして濃縮して、3-ジメチルホスホリル-5-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペリジン(塩酸塩)(240mg、34%)を得た;MS m/z 147.1 (M+H)+。この物質をさらに精製せずに使用した。
調製210: ジメチル(ピペリジン-3-イルイミノ)-λ6-スルファノン
化合物を、Tetrahedron,2014,70,6613-6622のように調製した。
実施例1: N-[[(3S,5S)-1-[6-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]-4,4-ジフルオロ-5-メチル-3-ピペリジル]メチル]メタンスルホンアミド、II-36
化合物を、Tetrahedron,2014,70,6613-6622のように調製した。
実施例1: N-[[(3S,5S)-1-[6-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]-4,4-ジフルオロ-5-メチル-3-ピペリジル]メチル]メタンスルホンアミド、II-36
3-(6-クロロピリミジン-4-イル)-6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(511.5mg、1.82mmol)、N-[[(3S,5S)-4,4-ジフルオロ-5-メチル-3-ピペリジル]メチル]メタンスルホンアミド(400mg、1.65mmol)およびDIPEA(426.8mg、575.2μL、3.30mmol)をNMP(5mL)中で合わせ、そして80℃で16時間撹拌した。この混合物を、DMSO(8mL)で洗浄しながらWhatmanフィルターで濾過し、そして得られた溶液を逆相クロマトグラフィー(C18、溶出液としてMeCN/水/0.05%のTFA)により精製した。次いで、きれいな画分をビカーボネート樹脂カートリッジに通し、合わせ、そして得られた溶液を凍結乾燥させて、N-[[(3S,5S)-1-[6-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]-4,4-ジフルオロ-5-メチル-3-ピペリジル]メチル]メタンスルホンアミドをオフホワイトの固体として得た(428mg、53%)。
以下の化合物を、実施例1に記載される方法と類似の方法を使用して調製した:
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4,4-ジフルオロピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-1;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4,4-ジフルオロピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-2;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-6-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-3;
4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)モルホリン II-4;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-ヒドロキシ-5-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-5;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-ヒドロキシ-5-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-6;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)インドリン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-11;
1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-1,4-ジアゼパン-5-オン II-15;
1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)インドリン-3-カルボキサミド II-16;
6-(ジフルオロメチル)-3-(6-(3-(メチルスルホニル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-19;
6-(ジフルオロメチル)-3-(6-(インドリン-1-イル)ピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-20;
6-(ジフルオロメチル)-3-(6-(4-(メチルスルホニル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-22;
4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-1,4-ジアゼパン-1-スルホンアミド II-24;
(1-(tert-ブチル)-4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-2-イル)メタノール II-43;
7-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン II-46;
(S)-7-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ヘキサヒドロ-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン II-47;
4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン-2-カルボキサミド II-50;
7-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン II-51;
7-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-1,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-オン II-52;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4-ヒドロキシピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-112;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3-ヒドロキシピロリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-137;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4-ヒドロキシピロリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-140;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4-ヒドロキシピロリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-152;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3-ヒドロキシピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-158;
N-(1-(4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン-2-イル)エチル)メタンスルホンアミド II-159;
N-(1-(4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン-2-イル)エチル)メタンスルホンアミド II-177;
1-(4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン II-186;
N-(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)アセトアミド II-190;
1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-N-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-3-カルボキサミド II-191;
1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-スルホンアミド II-192;
(S)-N-((4-(6-(6-エチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-196;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-メトキシピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-198;
N-(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド II-199;
5-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)オクタヒドロ-3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-3-オン II-200;
(6R)-4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-6-メチルモルホリン-2-カルボキサミド II-201;
1-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)硫酸ジアミド II-202;
3-(6-(3-(1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-203;
3-(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド II-205;
N-(2-(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)エチル)-2-メトキシアセトアミド II-209;
4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-1,4-オキサゼパン-6-カルボキサミド II-210;
9-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-オン II-211;
3-(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)プロパンアミド II-212;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4,4-ジメチルピロリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-213;
3-(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)プロパンアミド II-214;
1-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)尿素 II-215;
1-シクロプロピル-3-(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル)尿素 II-216;
3-(6-(4-((1H-ピラゾール-5-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン
II-217;
N-(2-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-5-イル)アセトアミド II-218;
(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メタンスルホンアミド II-219;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-221;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-239;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-240;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-メチルピロリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-243;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-メチルピロリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-244;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-6-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-245;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-6-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-246;
N-(((3S,6R)-1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-6-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-247;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-6-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-248;
(S)-N-((4-(6-(6-シクロプロピルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-249;
4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン II-251;
6-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン II-252;
6-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-(メチルスルホニル)-2,6-ジアザスピロ[4.5]デカン II-256;
(R)-N-((4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-6,6-ジメチルモルホリン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-257;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5,5-ジフルオロピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-258;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-(ジメチルアミノ)-4,4-ジフルオロピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-259;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-(ジメチルアミノ)-4,4-ジフルオロピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-260;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)アセトアミド II-261;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2,6-ジメチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-268;
N-[[(3S,5S)-1-[2-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]-5-フルオロ-4-ピリジル]-4,4-ジフルオロ-5-メチル-3-ピペリジル]メチル]メタンスルホンアミド II-270;
N-[[1-[2-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]-5-フルオロ-4-ピリジル]-6-メチル-3-ピペリジル]メチル]メタンスルホンアミド II-271;
3-(6-(7,7-ジフルオロ-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-274;
2-(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-2-イル)エタン-1-スルホンアミド II-283;
(S)-N-((1-(6-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-291;
(S)-N-((4-(6-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-292;
N-((4,4-ジフルオロ-5-メチル-1-(6-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-293;
N-((4,4-ジフルオロ-5-メチル-1-(6-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-294;
4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)チオモルホリン1,1-ジオキシド II-295;
4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)チオモルホリン1-オキシド II-296;
((2S,6S)-4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)モルホリン-2-イル)メタノール II-297;
((2R,6S)-4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)モルホリン-2-イル)メタノール II-298;
2-(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)アセトニトリル II-299;
(S)-N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-300;
5-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-オキサ-5-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン II-301;
6-(ジフルオロメチル)-3-(6-(ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-308;
11-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-1,8-ジオキサ-4,11-ジアザスピロ[5.6]ドデカン-3-オン II-309;
N-((4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-313;
((3R,5R)-1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピペリジン-3-イル)メタノール II-314;
((3S,5R)-1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピペリジン-3-イル)メタノール II-315;
1-(((3S,5S)-1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4,4-ジフルオロ-5-メチルピペリジン-3-イル)メチル)硫酸ジアミド II-316;
2-(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)エタン-1-スルホンアミド II-317;
2-(4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン-2-イル)エタン-1-スルホンアミド II-318;
N-(((3S,5S)-1-(6-(6-(1,1-ジフルオロエチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4,4-ジフルオロ-5-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-321;
(S)-N-((4-(6-(6-(1,1-ジフルオロエチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-322;
(S)-6-(ジフルオロメチル)-3-(6-(2-メチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-323;
(R)-4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチルモルホリン II-324;
(S)-4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチルモルホリン II-325;
2-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン II-326;
3-(6-(3-((1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-327;
(S)-N-((4-(6-(6-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-328;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5,5-ジフルオロ-2-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-329;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-336;
3-(6-(3-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-339;
(4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチルモルホリン-2-イル)メタノール II-341;
(4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチルモルホリン-2-イル)メタノール II-342;
(8-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2,5-ジオキサ-8-アザスピロ[3.5]ノナン-6-イル)メタノール II-343;
1-(2-(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)エチル)ピロリジン-3-オール II-351;
1’-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-[1,3’-ビピロリジン]-3-オール II-352;
4-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-2-オン II-353;
(R)-6-(ジフルオロメチル)-3-(6-(2-メチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-354;
(7-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4-オキサ-7-アザスピロ[2.5]オクタン-5-イル)メタノール II-359;
N-(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メタンスルホンアミド II-362;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4-ヒドロキシ-4,6-ジメチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-365;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4-ヒドロキシ-2,4-ジメチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-366;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4-ヒドロキシ-4,6-ジメチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-367;
1-(4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1-オン
II-368;
(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-メチルピペリジン-3-イル)メタノール II-373;
1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-スルホンアミド II-376;
1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-カルボキサミド II-378;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)-1,1,1-トリフルオロメタンスルホンアミド II-379;
6-(ジフルオロメチル)-3-(6-(2-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-380;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5,5-ジフルオロ-4-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-381;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5,5-ジフルオロ-4-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-382;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4-メトキシピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-390;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-エチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-391;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-394;
6-(ジフルオロメチル)-3-(6-(3-(メチルスルホニル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-395;
6-(ジフルオロメチル)-3-(6-(3-((メチルスルホニル)メチル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-396;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-397;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-398;
1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド II-399;
4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-7-オキサ-4-アザスピロ[2.5]オクタン II-400;
3-(6-(4-アザスピロ[2.5]オクタン-4-イル)ピリミジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-401;
4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3,3-ジメチルモルホリン II-402;
(S)-N-((4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-6,6-ジメチルモルホリン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-403;
(S)-ジメチル(((4-(6-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン-2-イル)メチル)イミノ)-λ6-スルファノン II-406;
ジメチル((1-(6-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)イミノ)-λ6-スルファノン II-407;
((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)イミノ)ジメチル-λ6-スルファノン II-408;
(((4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-6-メチルピペラジン-2-イル)メチル)イミノ)ジメチル-λ6-スルファノン II-411;
(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-メチルピペリジン-3-イル)メタンスルホンアミド
II-424;
N-((4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3,6-ジメチルピペラジン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-427;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-428;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-429;
6-(ジフルオロメチル)-3-(6-(3-((メチルスルホニル)メチル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-430;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4,4-ジフルオロ-2-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-431;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4,4-ジフルオロ-2-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-432;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4,4-ジフルオロ-6-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-433;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4,4-ジフルオロ-6-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-434;
(3-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)メタノール II-438;
N-((3S,5R)-1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル)メタンスルホンアミド II-449;
N-((4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペラジン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-450;
3-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン II-451;
8-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-メチル-2-(メチルスルホニル)-2,5,8-トリアザスピロ[3.5]ノナン II-452;
4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-1-メチルピペラジン-2-カルボキサミド II-453;
(S)-1-(4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペラジン-2-イル)シクロプロパン-1-オール II-454;
N-(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)-N-メチルメタンスルホンアミド II-455;
N-((4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5,5-ジメチルモルホリン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-457;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4,4-ジフルオロ-2,5-ジメチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-461;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4,4-ジフルオロ-2,5-ジメチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-462;
(4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-1-メチルピペラジン-2-イル)メタンスルホンアミド
II-464;
N-(1-(4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペラジン-2-イル)エチル)メタンスルホンアミド II-465;
N-((3-メチル-4-(6-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペラジン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-466;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4,4-ジフルオロ-2,5-ジメチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-475;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4,4-ジフルオロ-2,5-ジメチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-476;
4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-2-カルボキサミド II-477;
1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-N-メチルピペリジン-3-スルホンアミド II-480;
N-((4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-1,4-オキサゼパン-6-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-481;
2-(4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペラジン-2-イル)アセトアミド II-483;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4-フルオロ-2,5-ジメチル-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-491;
6-(ジフルオロメチル)-3-(6-(3-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-493;
2-(4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペラジン-2-イル)エタン-1-オール II-496;
2-(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)エタン-1-オール II-497;
2-(4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン-2-イル)エタン-1-オール II-498;
2-(1-(6-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)エタン-1-オール II-499;
2-(4-(6-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン-2-イル)エタン-1-オール II-500;
2-(1-(6-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)アセトニトリル II-501;
(S)-1-(6-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-カルボン酸 II-504;
(S)-1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-カルボン酸 II-505;
(R)-1-(6-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-カルボン酸 II-506;
(R)-1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-カルボン酸 II-508;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-511;
2-(4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン-2-イル)アセトニトリル II-512;
2-(4-(6-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン-2-イル)アセトニトリル II-513;
(S)-(1-(6-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メタノール II-516;
(R)-(1-(6-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メタノール II-517;
(4-(6-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン-2-イル)メタノール II-518;
(S)-(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メタノール II-519;
(R)-(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メタノール II-520;
(4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン-2-イル)メタノール II-521;
(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)(イミノ)(メチル)-λ6-スルファノン II-522;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メチル-d2)メタンスルホンアミド II-524;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-メチル-4-オキソピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-525;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-メチル-4-オキソピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-526;
N-((8-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-10-メチル-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-6-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-527;
N-((5-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-8,8-ジフルオロ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-528;
4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン-2-カルボニトリル II-531;
1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-カルボニトリル II-532;
4-(6-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン-2-カルボニトリル II-533;
1-(6-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-カルボニトリル II-534;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4-フルオロ-5-メチル-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-537;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4-フルオロ-5-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-538;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5,6-ジメチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-544;
7-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-8-メチルヘキサヒドロ-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン II-547;
6-(ジフルオロメチル)-3-(6-(2,3-ジメチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-548;
N-((5-シアノ-1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-553;
(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-メチルピペリジン-3-イル)メタノール II-554;
(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-メチルピペリジン-3-イル)メタノール II-555;
(1-(tert-ブチル)-4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-2-イル)メタノール II-556;
(1-(tert-ブチル)-4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-2-イル)メタノール II-557;
(1-(tert-ブチル)-4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-2-イル)メタノール II-558;
N-(((8aS)-2-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-4-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-560;
2-(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)テトラヒドロチオフェン1,1-ジオキシド II-563;
N-((6-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-6-アザスピロ[2.5]オクタン-4-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-566;
N-((4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-6,6-ジメチルピペラジン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-567;
N-(((7S,8aS)-2-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-7-フルオロオクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-4-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-568;
N-((4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-6,6-ジメチルピペラジン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-569;
N-((4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-6,6-ジメチルピペラジン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-570;
N-(1-(4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン-2-イル)プロピル)メタンスルホンアミド II-571;
N-(1-(4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン-2-イル)プロピル)メタンスルホンアミド II-572;
(((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)イミノ)ジメチル-λ6-スルファノン II-573;
(((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)イミノ)ジメチル-λ6-スルファノン II-574;
(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペリジン-3-イル)メタノール II-577;
((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-メチルピペリジン-3-イル)イミノ)ジメチル-λ6-スルファノン II-578;
((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-メチルピペリジン-3-イル)イミノ)ジメチル-λ6-スルファノン II-579;
(((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-メチルピペリジン-3-イル)メチル)イミノ)ジメチル-λ6-スルファノン II-583;
(((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-メチルピペリジン-3-イル)メチル)イミノ)ジメチル-λ6-スルファノン II-584;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5,6-ジメチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-591;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5,6-ジメチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-592;
2-(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)プロパン-2-オール II-608;
(4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-6-メチルモルホリン-2-イル)メタノール II-615;
(4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-6-メチルモルホリン-2-イル)メタノール II-616;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4-ヒドロキシ-2,4,5-トリメチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-617;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4-ヒドロキシ-2,4,5-トリメチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-618;
2-(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-オール II-621;
2-(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-オール II-622;
(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4,4-ジフルオロ-5-メチルピペリジン-3-イル)メタノール II-623;
(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4,4-ジフルオロ-5-メチルピペリジン-3-イル)メタノール II-624;
((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル)イミノ)ジエチル-λ6-スルファノン II-627;
((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4-メチルピペリジン-3-イル)イミノ)ジメチル-λ6-スルファノン II-629;
シクロプロピル((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル)イミノ)(メチル)-λ6-スルファノン II-634;
((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル)イミノ)(エチル)(メチル)-λ6-スルファノン II-635;
((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-エチルピペリジン-3-イル)イミノ)ジメチル-λ6-スルファノン II-648;
1-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル)イミノ)テトラヒドロ-1H-1-λ6-チオフェン1-オキシド II-649;
((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピペリジン-3-イル)イミノ)ジメチル-λ6-スルファノン II-654;
[1-[6-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]-5,5-ジフルオロ-2-メチル-3-ピペリジル]メタノール II-684;
(4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-エチルモルホリン-2-イル)メタノール II-685;
2-[4-[6-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]-3-メチル-ピペラジン-2-イル]エタノール II-686;
N-((4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-メチルピペラジン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-687;
(S)-(4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペラジン-2-イル)メタノール II-688;
cis-[6-シクロプロピル-4-[6-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]モルホリン-2-イル]メタノール II-689;
[1-[6-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]-5-(2-メトキシエトキシ)-3-ピペリジル]メタノール II-690;
N-[[1-[6-(6-シアノイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル]-3-ピペリジル]メチル]メタンスルホンアミド II-692;
3-[6-[2,5-ジメチル-3-(1H)-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボニトリル II-693;
((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピペリジン-3-イル)イミノ)ジメチル-λ6-スルファノン II-694;
((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピペリジン-3-イル)イミノ)ジメチル-λ6-スルファノン II-695;
[1-[6-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]-6-メチル-3-ピペリジル]イミノ-ジメチル-λ6-スルファノン II-696;
[1-[6-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]-6-メチル-3-ピペリジル]イミノ-ジメチル-λ6-スルファノン II-697;
3-[6-[2,5-ジメチル-3-(1H)-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル]-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-698;
3-(6-(6-オキソオクタヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-2-イル)ピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボニトリル II-699;
[2-(ジフルオロメチル)-1-[6-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]-3-ピペリジル]イミノ-ジメチル-λ6-スルファノン II-700;
[2-(ジフルオロメチル)-1-[6-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]-3-ピペリジル]イミノ-ジメチル-λ6-スルファノン II-701;
3-(6-(3-((ジメチル(オキソ)-λ6-スルファニリデン)アミノ)-5-メチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボニトリル II-702;
3-(6-(3-((ジメチル(オキソ)-λ6-スルファニリデン)アミノ)-5-メチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボニトリル II-703;
3-(6-(2,5-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-704;
3-(6-(2,5-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-705;
3-(6-(2-メチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-706;
3-(6-(3-メチル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-707;
6-(ジフルオロメチル)-3-[6-(3-ジメチルホスホリル-5-メチル-1-ピペリジル)ピリミジン-4-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-710;
6-(ジフルオロメチル)-3-[6-(3-ジメチルホスホリル-5-メチル-1-ピペリジル)ピリミジン-4-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-711;
3-[6-(3-ジメチルホスホリル-5-メチル-1-ピペリジル)ピリミジン-4-イル]-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-712;
3-[6-(3-ジメチルホスホリル-5-メチル-1-ピペリジル)ピリミジン-4-イル]-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-713;
3-(6-(3-(1H-イミダゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-714;
3-(6-(3-(1H-イミダゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-715;
2,5-ジメチル-1-[6-[6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]ピペリジン-3-カルボキサミド(ジアステレオマーのラセミ体の対、2個の化合物) II-719;
2,5-ジメチル-1-[6-[6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]ピペリジン-3-カルボキサミド(ジアステレオマーのラセミ体の対、2個の化合物) II-720;
2,5-ジメチル-1-[6-[6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]ピペリジン-3-カルボン酸 II-721;
3-(6-(3-((ジメチル(オキソ)-λ6-スルファニリデン)アミノ)-5-メチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボキサミド II-726;
3-[6-(6-オキソ-3,4,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-2-イル)ピリミジン-4-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボキサミド II-727;
3-[6-[2,5-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボキサミド II-728;
N-((1-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-5-フルオロピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-729;
N-((1-(5-クロロ-4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-730
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4,4-ジフルオロピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-1;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4,4-ジフルオロピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-2;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-6-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-3;
4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)モルホリン II-4;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-ヒドロキシ-5-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-5;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-ヒドロキシ-5-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-6;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)インドリン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-11;
1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-1,4-ジアゼパン-5-オン II-15;
1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)インドリン-3-カルボキサミド II-16;
6-(ジフルオロメチル)-3-(6-(3-(メチルスルホニル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-19;
6-(ジフルオロメチル)-3-(6-(インドリン-1-イル)ピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-20;
6-(ジフルオロメチル)-3-(6-(4-(メチルスルホニル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-22;
4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-1,4-ジアゼパン-1-スルホンアミド II-24;
(1-(tert-ブチル)-4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-2-イル)メタノール II-43;
7-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン II-46;
(S)-7-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ヘキサヒドロ-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン II-47;
4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン-2-カルボキサミド II-50;
7-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン II-51;
7-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-1,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-オン II-52;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4-ヒドロキシピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-112;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3-ヒドロキシピロリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-137;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4-ヒドロキシピロリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-140;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4-ヒドロキシピロリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-152;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3-ヒドロキシピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-158;
N-(1-(4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン-2-イル)エチル)メタンスルホンアミド II-159;
N-(1-(4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン-2-イル)エチル)メタンスルホンアミド II-177;
1-(4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン II-186;
N-(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)アセトアミド II-190;
1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-N-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-3-カルボキサミド II-191;
1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-スルホンアミド II-192;
(S)-N-((4-(6-(6-エチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-196;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-メトキシピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-198;
N-(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド II-199;
5-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)オクタヒドロ-3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-3-オン II-200;
(6R)-4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-6-メチルモルホリン-2-カルボキサミド II-201;
1-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)硫酸ジアミド II-202;
3-(6-(3-(1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-203;
3-(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド II-205;
N-(2-(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)エチル)-2-メトキシアセトアミド II-209;
4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-1,4-オキサゼパン-6-カルボキサミド II-210;
9-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-オン II-211;
3-(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)プロパンアミド II-212;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4,4-ジメチルピロリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-213;
3-(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)プロパンアミド II-214;
1-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)尿素 II-215;
1-シクロプロピル-3-(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル)尿素 II-216;
3-(6-(4-((1H-ピラゾール-5-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン
II-217;
N-(2-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-5-イル)アセトアミド II-218;
(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メタンスルホンアミド II-219;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-221;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-239;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-240;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-メチルピロリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-243;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-メチルピロリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-244;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-6-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-245;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-6-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-246;
N-(((3S,6R)-1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-6-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-247;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-6-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-248;
(S)-N-((4-(6-(6-シクロプロピルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-249;
4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン II-251;
6-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン II-252;
6-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-(メチルスルホニル)-2,6-ジアザスピロ[4.5]デカン II-256;
(R)-N-((4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-6,6-ジメチルモルホリン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-257;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5,5-ジフルオロピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-258;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-(ジメチルアミノ)-4,4-ジフルオロピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-259;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-(ジメチルアミノ)-4,4-ジフルオロピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-260;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)アセトアミド II-261;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2,6-ジメチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-268;
N-[[(3S,5S)-1-[2-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]-5-フルオロ-4-ピリジル]-4,4-ジフルオロ-5-メチル-3-ピペリジル]メチル]メタンスルホンアミド II-270;
N-[[1-[2-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]-5-フルオロ-4-ピリジル]-6-メチル-3-ピペリジル]メチル]メタンスルホンアミド II-271;
3-(6-(7,7-ジフルオロ-3-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-274;
2-(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-2-イル)エタン-1-スルホンアミド II-283;
(S)-N-((1-(6-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-291;
(S)-N-((4-(6-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-292;
N-((4,4-ジフルオロ-5-メチル-1-(6-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-293;
N-((4,4-ジフルオロ-5-メチル-1-(6-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-294;
4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)チオモルホリン1,1-ジオキシド II-295;
4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)チオモルホリン1-オキシド II-296;
((2S,6S)-4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)モルホリン-2-イル)メタノール II-297;
((2R,6S)-4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)モルホリン-2-イル)メタノール II-298;
2-(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)アセトニトリル II-299;
(S)-N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-300;
5-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-オキサ-5-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン II-301;
6-(ジフルオロメチル)-3-(6-(ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-308;
11-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-1,8-ジオキサ-4,11-ジアザスピロ[5.6]ドデカン-3-オン II-309;
N-((4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-313;
((3R,5R)-1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピペリジン-3-イル)メタノール II-314;
((3S,5R)-1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピペリジン-3-イル)メタノール II-315;
1-(((3S,5S)-1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4,4-ジフルオロ-5-メチルピペリジン-3-イル)メチル)硫酸ジアミド II-316;
2-(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)エタン-1-スルホンアミド II-317;
2-(4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン-2-イル)エタン-1-スルホンアミド II-318;
N-(((3S,5S)-1-(6-(6-(1,1-ジフルオロエチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4,4-ジフルオロ-5-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-321;
(S)-N-((4-(6-(6-(1,1-ジフルオロエチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-322;
(S)-6-(ジフルオロメチル)-3-(6-(2-メチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-323;
(R)-4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチルモルホリン II-324;
(S)-4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチルモルホリン II-325;
2-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン II-326;
3-(6-(3-((1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-327;
(S)-N-((4-(6-(6-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-328;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5,5-ジフルオロ-2-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-329;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-336;
3-(6-(3-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-339;
(4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチルモルホリン-2-イル)メタノール II-341;
(4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチルモルホリン-2-イル)メタノール II-342;
(8-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2,5-ジオキサ-8-アザスピロ[3.5]ノナン-6-イル)メタノール II-343;
1-(2-(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)エチル)ピロリジン-3-オール II-351;
1’-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-[1,3’-ビピロリジン]-3-オール II-352;
4-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル)メチル)ピペラジン-2-オン II-353;
(R)-6-(ジフルオロメチル)-3-(6-(2-メチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-354;
(7-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4-オキサ-7-アザスピロ[2.5]オクタン-5-イル)メタノール II-359;
N-(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メタンスルホンアミド II-362;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4-ヒドロキシ-4,6-ジメチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-365;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4-ヒドロキシ-2,4-ジメチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-366;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4-ヒドロキシ-4,6-ジメチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-367;
1-(4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1-オン
II-368;
(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-メチルピペリジン-3-イル)メタノール II-373;
1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-スルホンアミド II-376;
1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-カルボキサミド II-378;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)-1,1,1-トリフルオロメタンスルホンアミド II-379;
6-(ジフルオロメチル)-3-(6-(2-(トリフルオロメチル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-380;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5,5-ジフルオロ-4-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-381;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5,5-ジフルオロ-4-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-382;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4-メトキシピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-390;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-エチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-391;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-394;
6-(ジフルオロメチル)-3-(6-(3-(メチルスルホニル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-395;
6-(ジフルオロメチル)-3-(6-(3-((メチルスルホニル)メチル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-396;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-397;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-398;
1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド II-399;
4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-7-オキサ-4-アザスピロ[2.5]オクタン II-400;
3-(6-(4-アザスピロ[2.5]オクタン-4-イル)ピリミジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-401;
4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3,3-ジメチルモルホリン II-402;
(S)-N-((4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-6,6-ジメチルモルホリン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-403;
(S)-ジメチル(((4-(6-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン-2-イル)メチル)イミノ)-λ6-スルファノン II-406;
ジメチル((1-(6-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)イミノ)-λ6-スルファノン II-407;
((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)イミノ)ジメチル-λ6-スルファノン II-408;
(((4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-6-メチルピペラジン-2-イル)メチル)イミノ)ジメチル-λ6-スルファノン II-411;
(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-メチルピペリジン-3-イル)メタンスルホンアミド
II-424;
N-((4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3,6-ジメチルピペラジン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-427;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-428;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-429;
6-(ジフルオロメチル)-3-(6-(3-((メチルスルホニル)メチル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-430;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4,4-ジフルオロ-2-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-431;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4,4-ジフルオロ-2-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-432;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4,4-ジフルオロ-6-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-433;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4,4-ジフルオロ-6-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-434;
(3-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)メタノール II-438;
N-((3S,5R)-1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル)メタンスルホンアミド II-449;
N-((4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペラジン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-450;
3-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-6-オキサ-3-アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン II-451;
8-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-メチル-2-(メチルスルホニル)-2,5,8-トリアザスピロ[3.5]ノナン II-452;
4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-1-メチルピペラジン-2-カルボキサミド II-453;
(S)-1-(4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペラジン-2-イル)シクロプロパン-1-オール II-454;
N-(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)-N-メチルメタンスルホンアミド II-455;
N-((4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5,5-ジメチルモルホリン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-457;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4,4-ジフルオロ-2,5-ジメチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-461;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4,4-ジフルオロ-2,5-ジメチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-462;
(4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-1-メチルピペラジン-2-イル)メタンスルホンアミド
II-464;
N-(1-(4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペラジン-2-イル)エチル)メタンスルホンアミド II-465;
N-((3-メチル-4-(6-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペラジン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-466;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4,4-ジフルオロ-2,5-ジメチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-475;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4,4-ジフルオロ-2,5-ジメチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-476;
4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-2-カルボキサミド II-477;
1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-N-メチルピペリジン-3-スルホンアミド II-480;
N-((4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-1,4-オキサゼパン-6-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-481;
2-(4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペラジン-2-イル)アセトアミド II-483;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4-フルオロ-2,5-ジメチル-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-491;
6-(ジフルオロメチル)-3-(6-(3-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-493;
2-(4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペラジン-2-イル)エタン-1-オール II-496;
2-(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)エタン-1-オール II-497;
2-(4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン-2-イル)エタン-1-オール II-498;
2-(1-(6-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)エタン-1-オール II-499;
2-(4-(6-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン-2-イル)エタン-1-オール II-500;
2-(1-(6-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)アセトニトリル II-501;
(S)-1-(6-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-カルボン酸 II-504;
(S)-1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-カルボン酸 II-505;
(R)-1-(6-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-カルボン酸 II-506;
(R)-1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-カルボン酸 II-508;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-511;
2-(4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン-2-イル)アセトニトリル II-512;
2-(4-(6-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン-2-イル)アセトニトリル II-513;
(S)-(1-(6-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メタノール II-516;
(R)-(1-(6-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メタノール II-517;
(4-(6-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン-2-イル)メタノール II-518;
(S)-(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メタノール II-519;
(R)-(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メタノール II-520;
(4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン-2-イル)メタノール II-521;
(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)(イミノ)(メチル)-λ6-スルファノン II-522;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メチル-d2)メタンスルホンアミド II-524;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-メチル-4-オキソピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-525;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-メチル-4-オキソピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-526;
N-((8-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-10-メチル-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-6-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-527;
N-((5-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-8,8-ジフルオロ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-528;
4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン-2-カルボニトリル II-531;
1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-カルボニトリル II-532;
4-(6-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン-2-カルボニトリル II-533;
1-(6-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-カルボニトリル II-534;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4-フルオロ-5-メチル-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-537;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4-フルオロ-5-メチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-538;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5,6-ジメチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-544;
7-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-8-メチルヘキサヒドロ-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン II-547;
6-(ジフルオロメチル)-3-(6-(2,3-ジメチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-548;
N-((5-シアノ-1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-553;
(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-メチルピペリジン-3-イル)メタノール II-554;
(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-メチルピペリジン-3-イル)メタノール II-555;
(1-(tert-ブチル)-4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-2-イル)メタノール II-556;
(1-(tert-ブチル)-4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-2-イル)メタノール II-557;
(1-(tert-ブチル)-4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-2-イル)メタノール II-558;
N-(((8aS)-2-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-4-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-560;
2-(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)テトラヒドロチオフェン1,1-ジオキシド II-563;
N-((6-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-6-アザスピロ[2.5]オクタン-4-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-566;
N-((4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-6,6-ジメチルピペラジン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-567;
N-(((7S,8aS)-2-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-7-フルオロオクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-4-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-568;
N-((4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-6,6-ジメチルピペラジン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-569;
N-((4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-6,6-ジメチルピペラジン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-570;
N-(1-(4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン-2-イル)プロピル)メタンスルホンアミド II-571;
N-(1-(4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン-2-イル)プロピル)メタンスルホンアミド II-572;
(((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)イミノ)ジメチル-λ6-スルファノン II-573;
(((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)イミノ)ジメチル-λ6-スルファノン II-574;
(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペリジン-3-イル)メタノール II-577;
((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-メチルピペリジン-3-イル)イミノ)ジメチル-λ6-スルファノン II-578;
((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-メチルピペリジン-3-イル)イミノ)ジメチル-λ6-スルファノン II-579;
(((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-メチルピペリジン-3-イル)メチル)イミノ)ジメチル-λ6-スルファノン II-583;
(((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-メチルピペリジン-3-イル)メチル)イミノ)ジメチル-λ6-スルファノン II-584;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5,6-ジメチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-591;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5,6-ジメチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-592;
2-(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)プロパン-2-オール II-608;
(4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-6-メチルモルホリン-2-イル)メタノール II-615;
(4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-6-メチルモルホリン-2-イル)メタノール II-616;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4-ヒドロキシ-2,4,5-トリメチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-617;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4-ヒドロキシ-2,4,5-トリメチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-618;
2-(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-オール II-621;
2-(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)-3-メチルブタン-2-オール II-622;
(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4,4-ジフルオロ-5-メチルピペリジン-3-イル)メタノール II-623;
(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4,4-ジフルオロ-5-メチルピペリジン-3-イル)メタノール II-624;
((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル)イミノ)ジエチル-λ6-スルファノン II-627;
((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4-メチルピペリジン-3-イル)イミノ)ジメチル-λ6-スルファノン II-629;
シクロプロピル((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル)イミノ)(メチル)-λ6-スルファノン II-634;
((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル)イミノ)(エチル)(メチル)-λ6-スルファノン II-635;
((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-エチルピペリジン-3-イル)イミノ)ジメチル-λ6-スルファノン II-648;
1-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル)イミノ)テトラヒドロ-1H-1-λ6-チオフェン1-オキシド II-649;
((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピペリジン-3-イル)イミノ)ジメチル-λ6-スルファノン II-654;
[1-[6-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]-5,5-ジフルオロ-2-メチル-3-ピペリジル]メタノール II-684;
(4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-エチルモルホリン-2-イル)メタノール II-685;
2-[4-[6-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]-3-メチル-ピペラジン-2-イル]エタノール II-686;
N-((4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-メチルピペラジン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-687;
(S)-(4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペラジン-2-イル)メタノール II-688;
cis-[6-シクロプロピル-4-[6-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]モルホリン-2-イル]メタノール II-689;
[1-[6-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]-5-(2-メトキシエトキシ)-3-ピペリジル]メタノール II-690;
N-[[1-[6-(6-シアノイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル]-3-ピペリジル]メチル]メタンスルホンアミド II-692;
3-[6-[2,5-ジメチル-3-(1H)-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボニトリル II-693;
((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピペリジン-3-イル)イミノ)ジメチル-λ6-スルファノン II-694;
((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピペリジン-3-イル)イミノ)ジメチル-λ6-スルファノン II-695;
[1-[6-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]-6-メチル-3-ピペリジル]イミノ-ジメチル-λ6-スルファノン II-696;
[1-[6-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]-6-メチル-3-ピペリジル]イミノ-ジメチル-λ6-スルファノン II-697;
3-[6-[2,5-ジメチル-3-(1H)-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル]-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-698;
3-(6-(6-オキソオクタヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-2-イル)ピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボニトリル II-699;
[2-(ジフルオロメチル)-1-[6-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]-3-ピペリジル]イミノ-ジメチル-λ6-スルファノン II-700;
[2-(ジフルオロメチル)-1-[6-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]-3-ピペリジル]イミノ-ジメチル-λ6-スルファノン II-701;
3-(6-(3-((ジメチル(オキソ)-λ6-スルファニリデン)アミノ)-5-メチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボニトリル II-702;
3-(6-(3-((ジメチル(オキソ)-λ6-スルファニリデン)アミノ)-5-メチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボニトリル II-703;
3-(6-(2,5-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-704;
3-(6-(2,5-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-705;
3-(6-(2-メチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-706;
3-(6-(3-メチル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-707;
6-(ジフルオロメチル)-3-[6-(3-ジメチルホスホリル-5-メチル-1-ピペリジル)ピリミジン-4-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-710;
6-(ジフルオロメチル)-3-[6-(3-ジメチルホスホリル-5-メチル-1-ピペリジル)ピリミジン-4-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-711;
3-[6-(3-ジメチルホスホリル-5-メチル-1-ピペリジル)ピリミジン-4-イル]-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-712;
3-[6-(3-ジメチルホスホリル-5-メチル-1-ピペリジル)ピリミジン-4-イル]-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-713;
3-(6-(3-(1H-イミダゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-714;
3-(6-(3-(1H-イミダゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-715;
2,5-ジメチル-1-[6-[6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]ピペリジン-3-カルボキサミド(ジアステレオマーのラセミ体の対、2個の化合物) II-719;
2,5-ジメチル-1-[6-[6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]ピペリジン-3-カルボキサミド(ジアステレオマーのラセミ体の対、2個の化合物) II-720;
2,5-ジメチル-1-[6-[6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]ピペリジン-3-カルボン酸 II-721;
3-(6-(3-((ジメチル(オキソ)-λ6-スルファニリデン)アミノ)-5-メチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボキサミド II-726;
3-[6-(6-オキソ-3,4,7,8,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-2-イル)ピリミジン-4-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボキサミド II-727;
3-[6-[2,5-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン-4-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボキサミド II-728;
N-((1-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-5-フルオロピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-729;
N-((1-(5-クロロ-4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-730
以下の化合物を、実施例1に記載される方法と類似の方法を使用し、そしてさらにキラルSFCにより精製して調製した:
N-(2-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-アザスピロ[4.4]ノナン-7-イル)メタンスルホンアミド II-95(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
N-(2-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-アザスピロ[4.4]ノナン-7-イル)メタンスルホンアミド II-100(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-メトキシピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-233(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-263(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-264(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-265(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-266(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
(S)-1-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)硫酸ジアミド(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離)および(R)-1-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)硫酸ジアミド(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);II-277およびII-278(特定の順序ではない)
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4,4-ジフルオロ-2-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-302(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4,4-ジフルオロ-2-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-303(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4,4-ジフルオロ-6-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-304(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4,4-ジフルオロ-6-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-305(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチルチオモルホリン1-オキシド II-355(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチルチオモルホリン1-オキシド II-356(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5,5-ジフルオロ-2-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-360(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
N-(((2S,3R)-1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5,5-ジフルオロ-2-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-361(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
N-((4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチルモルホリン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-371(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
N-((4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチルモルホリン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-372(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
((2S,3S)-1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-メチルピペリジン-3-イル)メタノール II-392(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-メチルピペリジン-3-イル)メタノール II-393(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
(S)-N-(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メタンスルホンアミド
II-404(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
(R)-N-(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メタンスルホンアミド
II-405(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
(4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチルモルホリン-2-イル)メタノール II-413(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
(4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチルモルホリン-2-イル)メタノール II-414(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
(((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-エチルピペリジン-3-イル)メチル)イミノ)ジメチル-λ6-スルファノン II-416(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
(((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-エチルピペリジン-3-イル)メチル)イミノ)ジメチル-λ6-スルファノン II-417(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-436(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-437(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4,4-ジフルオロ-2,5-ジメチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-467(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4,4-ジフルオロ-2,5-ジメチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-468(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4,4-ジフルオロ-2,5-ジメチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-469(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4,4-ジフルオロ-2,5-ジメチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-470(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4,4-ジフルオロ-2,5-ジメチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-471(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
N-(((2S,3R,5S)-1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4,4-ジフルオロ-2,5-ジメチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-472(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
N-((4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3,6,6-トリメチルモルホリン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-484(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
N-((4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3,6,6-トリメチルモルホリン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-489(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
N-(((2R,3S)-4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3,6,6-トリメチルモルホリン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-490(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
(S)-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)イミノ)ジメチル-λ6-スルファノン II-502(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)イミノ)ジメチル-λ6-スルファノン II-503(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
N-((S)-1-((S)-4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン-2-イル)エチル)メタンスルホンアミド II-509(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
N-(-1-((R)-4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン-2-イル)エチル)メタンスルホンアミド II-510(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
6-(ジフルオロメチル)-3-(6-(3-(メチルスルホニル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-529(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
6-(ジフルオロメチル)-3-(6-(3-(メチルスルホニル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-530(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル)イミノ)ジメチル-λ6-スルファノン II-540(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
(((3S,5R)-1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル)イミノ)ジメチル-λ6-スルファノン II-541(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-545(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-546(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
2-(4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン-2-イル)アセトニトリル II-564(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
2-(4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン-2-イル)アセトニトリル II-565(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-メチルピペリジン-3-イル)イミノ)ジメチル-λ6-スルファノン II-581(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-メチルピペリジン-3-イル)イミノ)ジメチル-λ6-スルファノン II-582(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
((2S,3S,5R)-1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペリジン-3-イル)メタノール II-585(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペリジン-3-イル)メタノール II-586(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
(((2S,3S)-1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-メチルピペリジン-3-イル)イミノ)ジメチル-λ6-スルファノン II-593(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-メチルピペリジン-3-イル)イミノ)ジメチル-λ6-スルファノン II-594(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
2-(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)プロパン-2-オール II-613(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
2-(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)プロパン-2-オール II-614(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペリジン-3-イル)イミノ)ジメチル-λ6-スルファノン II-630(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
(((2S,3S,5R)-1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペリジン-3-イル)イミノ)ジメチル-λ6-スルファノン II-631(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4-メチルピペリジン-3-イル)イミノ)ジメチル-λ6-スルファノン II-632(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4-メチルピペリジン-3-イル)イミノ)ジメチル-λ6-スルファノン II-633(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)(イミノ)(メチル)-λ6-スルファノン II-636(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)(イミノ)(メチル)-λ6-スルファノン II-637(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)(イミノ)(メチル)-λ6-スルファノン II-638(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)(イミノ)(メチル)-λ6-スルファノン II-639(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル)イミノ)(エチル)(メチル)-λ6-スルファノン II-640(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル)イミノ)(エチル)(メチル)-λ6-スルファノン II-641(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル)イミノ)(エチル)(メチル)-λ6-スルファノン II-642(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル)イミノ)(エチル)(メチル)-λ6-スルファノン II-643(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
シクロプロピル((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル)イミノ)(メチル)-λ6-スルファノン II-644(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
シクロプロピル((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル)イミノ)(メチル)-λ6-スルファノン II-645(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
シクロプロピル((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル)イミノ)(メチル)-λ6-スルファノン II-646(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
シクロプロピル((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル)イミノ)(メチル)-λ6-スルファノン II-647(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-エチルピペリジン-3-イル)イミノ)ジメチル-λ6-スルファノン II-650(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-エチルピペリジン-3-イル)イミノ)ジメチル-λ6-スルファノン II-651(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
6-(ジフルオロメチル)-3-(6-(2,5-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-652(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
6-(ジフルオロメチル)-3-(6-(2,5-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-653(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
2,5-ジメチル-1-[6-[6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]ピペリジン-3-カルボキサミド II-717(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
2,5-ジメチル-1-[6-[6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]ピペリジン-3-カルボキサミド II-718(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
((1-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-5-フルオロピリジン-2-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル)イミノ)ジメチル-λ6-スルファノン II-722(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
((1-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-5-フルオロピリジン-2-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル)イミノ)ジメチル-λ6-スルファノン II-723(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
((1-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル)イミノ)ジメチル-λ6-スルファノン II-724(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
((1-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル)イミノ)ジメチル-λ6-スルファノン II-725(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
実施例2: 2-((4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)メチル)-4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン、II-29
N-(2-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-アザスピロ[4.4]ノナン-7-イル)メタンスルホンアミド II-95(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
N-(2-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-アザスピロ[4.4]ノナン-7-イル)メタンスルホンアミド II-100(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-メトキシピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-233(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-263(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-264(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-265(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-266(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
(S)-1-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)硫酸ジアミド(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離)および(R)-1-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)硫酸ジアミド(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);II-277およびII-278(特定の順序ではない)
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4,4-ジフルオロ-2-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-302(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4,4-ジフルオロ-2-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-303(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4,4-ジフルオロ-6-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-304(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4,4-ジフルオロ-6-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-305(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチルチオモルホリン1-オキシド II-355(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチルチオモルホリン1-オキシド II-356(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5,5-ジフルオロ-2-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-360(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
N-(((2S,3R)-1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5,5-ジフルオロ-2-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-361(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
N-((4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチルモルホリン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-371(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
N-((4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチルモルホリン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-372(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
((2S,3S)-1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-メチルピペリジン-3-イル)メタノール II-392(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-メチルピペリジン-3-イル)メタノール II-393(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
(S)-N-(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メタンスルホンアミド
II-404(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
(R)-N-(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メタンスルホンアミド
II-405(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
(4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチルモルホリン-2-イル)メタノール II-413(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
(4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチルモルホリン-2-イル)メタノール II-414(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
(((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-エチルピペリジン-3-イル)メチル)イミノ)ジメチル-λ6-スルファノン II-416(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
(((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-エチルピペリジン-3-イル)メチル)イミノ)ジメチル-λ6-スルファノン II-417(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-436(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-437(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4,4-ジフルオロ-2,5-ジメチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-467(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4,4-ジフルオロ-2,5-ジメチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-468(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4,4-ジフルオロ-2,5-ジメチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-469(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4,4-ジフルオロ-2,5-ジメチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-470(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4,4-ジフルオロ-2,5-ジメチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-471(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
N-(((2S,3R,5S)-1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4,4-ジフルオロ-2,5-ジメチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-472(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
N-((4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3,6,6-トリメチルモルホリン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-484(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
N-((4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3,6,6-トリメチルモルホリン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-489(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
N-(((2R,3S)-4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3,6,6-トリメチルモルホリン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-490(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
(S)-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)イミノ)ジメチル-λ6-スルファノン II-502(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)イミノ)ジメチル-λ6-スルファノン II-503(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
N-((S)-1-((S)-4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン-2-イル)エチル)メタンスルホンアミド II-509(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
N-(-1-((R)-4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン-2-イル)エチル)メタンスルホンアミド II-510(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
6-(ジフルオロメチル)-3-(6-(3-(メチルスルホニル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-529(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
6-(ジフルオロメチル)-3-(6-(3-(メチルスルホニル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-530(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル)イミノ)ジメチル-λ6-スルファノン II-540(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
(((3S,5R)-1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル)イミノ)ジメチル-λ6-スルファノン II-541(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-545(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-546(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
2-(4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン-2-イル)アセトニトリル II-564(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
2-(4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン-2-イル)アセトニトリル II-565(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-メチルピペリジン-3-イル)イミノ)ジメチル-λ6-スルファノン II-581(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-メチルピペリジン-3-イル)イミノ)ジメチル-λ6-スルファノン II-582(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
((2S,3S,5R)-1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペリジン-3-イル)メタノール II-585(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペリジン-3-イル)メタノール II-586(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
(((2S,3S)-1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-メチルピペリジン-3-イル)イミノ)ジメチル-λ6-スルファノン II-593(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-メチルピペリジン-3-イル)イミノ)ジメチル-λ6-スルファノン II-594(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
2-(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)プロパン-2-オール II-613(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
2-(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)プロパン-2-オール II-614(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペリジン-3-イル)イミノ)ジメチル-λ6-スルファノン II-630(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
(((2S,3S,5R)-1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペリジン-3-イル)イミノ)ジメチル-λ6-スルファノン II-631(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4-メチルピペリジン-3-イル)イミノ)ジメチル-λ6-スルファノン II-632(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4-メチルピペリジン-3-イル)イミノ)ジメチル-λ6-スルファノン II-633(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)(イミノ)(メチル)-λ6-スルファノン II-636(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)(イミノ)(メチル)-λ6-スルファノン II-637(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)(イミノ)(メチル)-λ6-スルファノン II-638(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)(イミノ)(メチル)-λ6-スルファノン II-639(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル)イミノ)(エチル)(メチル)-λ6-スルファノン II-640(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル)イミノ)(エチル)(メチル)-λ6-スルファノン II-641(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル)イミノ)(エチル)(メチル)-λ6-スルファノン II-642(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル)イミノ)(エチル)(メチル)-λ6-スルファノン II-643(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
シクロプロピル((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル)イミノ)(メチル)-λ6-スルファノン II-644(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
シクロプロピル((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル)イミノ)(メチル)-λ6-スルファノン II-645(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
シクロプロピル((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル)イミノ)(メチル)-λ6-スルファノン II-646(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
シクロプロピル((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル)イミノ)(メチル)-λ6-スルファノン II-647(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-エチルピペリジン-3-イル)イミノ)ジメチル-λ6-スルファノン II-650(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-エチルピペリジン-3-イル)イミノ)ジメチル-λ6-スルファノン II-651(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
6-(ジフルオロメチル)-3-(6-(2,5-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-652(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
6-(ジフルオロメチル)-3-(6-(2,5-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-653(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
2,5-ジメチル-1-[6-[6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]ピペリジン-3-カルボキサミド II-717(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
2,5-ジメチル-1-[6-[6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]ピペリジン-3-カルボキサミド II-718(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
((1-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-5-フルオロピリジン-2-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル)イミノ)ジメチル-λ6-スルファノン II-722(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
((1-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-5-フルオロピリジン-2-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル)イミノ)ジメチル-λ6-スルファノン II-723(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
((1-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル)イミノ)ジメチル-λ6-スルファノン II-724(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
((1-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル)イミノ)ジメチル-λ6-スルファノン II-725(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
実施例2: 2-((4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)メチル)-4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン、II-29
2-(1,2,4-トリアゾール-4-イルメチル)モルホリン(トリフルオロ酢酸塩)(15mg、0.053mmol)、6-(ジフルオロメチル)-3-(6-フルオロピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(14.1mg、0.053mmol)およびK2CO3(40mg、0.289mmol)のNMP(1mL)中の混合物を密封管内で90℃で24時間撹拌した。この粗製混合物を逆相クロマトグラフィー(C18、溶出液としてMeCN/水/0.05%のTFA)により精製した。純粋な画分を合わせ、そして凍結乾燥させて、2-((4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)メチル)-4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリンを淡黄色固体として得た(10mg、45%)。
以下の化合物を、実施例2に記載される方法と類似の方法を使用して調製した:
(S)-N-((4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-1-メチル-6-オキソピペラジン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-7;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-メチルピロリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-8;
(S)-(4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン-2-イル)メタノール II-9;
[(2S)-4-[6-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]モルホリン-2-イル]メチルイミノ-ジメチル-オキソ-スルファン II-10;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-ヒドロキシピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-12;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-ヒドロキシピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-13;
N-(2-(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル)エチル)メタンスルホンアミド II-17;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4-メチルピロリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-18;
N-(((S)-4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン-2-イル)メチル)メタンスルホンイミドアミド II-23;
(S)-N-((4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-6-オキソピペラジン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-25;
[1-[6-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]-3-ピペリジル]メチル-メチル-メチルイミノ-オキソ-スルファン II-26;
3-(6-(1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-2(3H)-イル)ピリミジン-4-イル)-6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-28;
N-((4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-6-メチルモルホリン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-31;
N-((4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-6-メチルモルホリン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-32;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4,4-ジフルオロ-5-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-35;
N-((4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-6-メチルモルホリン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-33;
(S)-N-((4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-34;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4,4-ジフルオロ-5-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-45;
4-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-2-オン II-62。
実施例3: N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド、II-59
(S)-N-((4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-1-メチル-6-オキソピペラジン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-7;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-メチルピロリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-8;
(S)-(4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン-2-イル)メタノール II-9;
[(2S)-4-[6-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]モルホリン-2-イル]メチルイミノ-ジメチル-オキソ-スルファン II-10;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-ヒドロキシピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-12;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-ヒドロキシピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-13;
N-(2-(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル)エチル)メタンスルホンアミド II-17;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4-メチルピロリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-18;
N-(((S)-4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン-2-イル)メチル)メタンスルホンイミドアミド II-23;
(S)-N-((4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-6-オキソピペラジン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-25;
[1-[6-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]-3-ピペリジル]メチル-メチル-メチルイミノ-オキソ-スルファン II-26;
3-(6-(1H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-2(3H)-イル)ピリミジン-4-イル)-6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-28;
N-((4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-6-メチルモルホリン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-31;
N-((4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-6-メチルモルホリン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-32;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4,4-ジフルオロ-5-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-35;
N-((4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-6-メチルモルホリン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-33;
(S)-N-((4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-34;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4,4-ジフルオロ-5-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-45;
4-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-2-オン II-62。
実施例3: N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド、II-59
乾燥1,4-ジオキサン(4mL)中の6-(ジフルオロメチル)-3-ヨード-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(65mg、0.22mmol)に、トリブチル(トリブチルスタンニル)スタンナン(255.6mg、0.44mmol)、LiCl(46.72mg、1.1mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(12.7mg、0.011mmol)を添加した。この混合物を窒素下で105℃で15時間加熱した。N-[[1-(6-ブロモピリミジン-4-イル)-3-ピペリジル]メチル]メタンスルホンアミド(38mg、0.11mmol)およびPd(PPh3)2Cl2(15.5mg、0.022mmol)を順番に添加し、そしてこの混合物を密封管内で140℃で4時間撹拌した。別の部分のN-[[1-(6-ブロモピリミジン-4-イル)-3-ピペリジル]メチル]メタンスルホンアミド(76mg、0.22mmol)を添加し、そしてこの混合物を140℃でさらに4時間撹拌した。この混合物を逆相クロマトグラフィー(C18、溶出液としてMeCN/水 0.05%のTFA)により精製して、N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド(6.6mg、5.4%)を得た。
実施例4: N-((1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-6-(メチルアミノ)ピリジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド、II-60
実施例4: N-((1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-6-(メチルアミノ)ピリジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド、II-60
トリブチル-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]スタンナン(82mg、0.179mmol)のDMF(5mL)中の溶液を数回の減圧/N2のサイクルで脱気し、その後、N-[[1-[2-ブロモ-6-(メチルアミノ)-4-ピリジル]-3-ピペリジル]メチル]メタンスルホンアミド(67.5mg、0.179mmol)およびPd(PPh3)2Cl2(18.8mg、0.027mmol)を添加した。この混合物をさらに脱気し、その後、窒素下で90℃で2時間加熱した。この混合物を5gのSCX-2カートリッジに装填し、そしてDCM/MeOHの混合物で洗浄した。その生成物をMeOH中2MのNH3の溶液で溶出し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相クロマトグラフィー(C18、溶出液としてMeCN/水 0.05%のTFA)により精製して、N-((1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-6-(メチルアミノ)ピリジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド(5.3mg、4.6%)を得た。
実施例5: N-[[(2S)-4-[4-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]-2-ピリジル]モルホリン-2-イル]メチル]メタンスルホンアミド、II-121
実施例5: N-[[(2S)-4-[4-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]-2-ピリジル]モルホリン-2-イル]メチル]メタンスルホンアミド、II-121
6-(ジフルオロメチル)-3-(2-フルオロ-4-ピリジル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(124mg、0.469mmol)、N-[[(2S)-モルホリン-2-イル]メチル]メタンスルホンアミド(1.85mLの0.51M、0.943mmol)およびDIPEA(245μL、1.41mmol)のNMP(0.15mL)中の溶液を160℃で16時間加熱した。この反応物を周囲温度まで冷却し、そして逆相クロマトグラフィー(C18、溶出液としてMeCN/水-0.1%の水酸化アンモニウム)により直接精製した。その画分を集め、そしてフリーズドライさせて、N-[[(2S)-4-[4-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]-2-ピリジル]モルホリン-2-イル]メチル]メタンスルホンアミドをベージュの固体として得た(38mg、18%)。
以下の化合物を、実施例5に記載される方法と類似の方法を使用して調製した:
N-((1-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-5-ヒドロキシピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-39;
N-((1-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-5-ヒドロキシピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-40;
N-((1-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-4,4-ジフルオロ-5-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-57;
N-((1-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-4,4-ジフルオロ-5-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-58;
4-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)モルホリン II-76;
4-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)チオモルホリン1,1-ジオキシド II-77;
N-((1-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-4,4-ジフルオロ-5-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-78;
7-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)テトラヒドロ-1H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3(5H)-オン II-88;
N-((4-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド
II-90;
(4-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-1-メチルピペラジン-2-イル)メタノール II-97;
N-((4-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-1,4-オキサゼパン-6-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-99;
[(2S)-4-[4-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]-2-ピリジル]モルホリン-2-イル]メチルイミノ-ジメチル-オキソ-スルファン II-102;
N-(1-(4-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)モルホリン-2-イル)エチル)メタンスルホンアミド II-106;
4-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)モルホリン II-107;
4-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)モルホリン II-108;
N-((1-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)-N-メチルメタンスルホンアミド II-109;
N-(2-(1-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)プロパン-2-イル)メタンスルホンアミド II-114;
N-((1-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-3-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-115;
N-((4-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-6-メチルモルホリン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-118;
N-((4-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-6-メチルモルホリン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-119;
N-((1-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド
II-123;
N-((1-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)オキシ)メタンスルホンアミド
II-124;
6-(ジフルオロメチル)-3-(2-(3-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-128;
N-(1-(1-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)エチル)メタンスルホンアミド II-133;
N-(1-(1-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)エチル)メタンスルホンアミド II-134;
4-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)モルホリン-2-カルボキサミド II-135;
6-(ジフルオロメチル)-3-(2-(2-(メチルスルホニル)-2,6-ジアザスピロ[3.5]ノナン-6-イル)ピリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-136;
N-((1-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-3-フルオロピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-139;
(S)-1-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-カルボキサミド II-143;
(1-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)メタンスルホンアミド II-144;
2-(1-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)アセトアミド II-145;
2-(4-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)モルホリン-2-イル)エタノール II-146;
4-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)モルホリン II-147;
(R)-N-((4-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-6,6-ジメチルモルホリン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-148;
N-((4-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)モルホリン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド
II-149;
6-(ジフルオロメチル)-3-(2-(3-((メチルスルフィニル)メチル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-151;
N-((1-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-4,4-ジフルオロピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-153;
(S)-N-((1-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-154;
(R)-N-((1-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-155;
7-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン II-156;
N-((1-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド
II-157;
7-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-5-オン II-160;
(1-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)メタノール II-162;
1-(4-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)エタノン II-163;
1-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-5-オン II-164;
2-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-6(2H)-オン
II-167;
2-(1-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)エタノール II-168;
1-(4-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-メトキシエタノン II-170;
7-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン II-172;
7-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン II-173;
7-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン II-174;
7-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン II-175;
1-(4-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタノン II-176;
(S)-N-((4-(4-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)モルホリン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-224;
2-(1H-ピラゾール-4-イル)-4-(4-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)モルホリン II-225;
(S)-7’-(4-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)テトラヒドロスピロ[シクロプロパン-1,1’-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン]-3’(5’H)-オン II-226;
3-(2-(3-((メチルスルホニル)メチル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-227;
3-(2-(3-(メチルスルホニル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-228;
2-(1H-ピラゾール-4-イル)-4-(4-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)モルホリン II-229(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
2-(1H-ピラゾール-4-イル)-4-(4-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)モルホリン II-230(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
N-(1-(4-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)メタンスルホンアミド II-231;
N-((4-(4-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-1,4-オキサゼパン-6-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-232;
((1-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル)イミノ)ジメチル-λ6-スルファノン II-716;
((1-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル)イミノ)ジメチル-λ6-スルファノン II-691。
実施例6: 2-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)オクタヒドロ-1H-ピラジノ[1,2-a]ピラジン、II-38
N-((1-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-5-ヒドロキシピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-39;
N-((1-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-5-ヒドロキシピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-40;
N-((1-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-4,4-ジフルオロ-5-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-57;
N-((1-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-4,4-ジフルオロ-5-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-58;
4-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)モルホリン II-76;
4-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)チオモルホリン1,1-ジオキシド II-77;
N-((1-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-4,4-ジフルオロ-5-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-78;
7-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)テトラヒドロ-1H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3(5H)-オン II-88;
N-((4-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド
II-90;
(4-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-1-メチルピペラジン-2-イル)メタノール II-97;
N-((4-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-1,4-オキサゼパン-6-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-99;
[(2S)-4-[4-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]-2-ピリジル]モルホリン-2-イル]メチルイミノ-ジメチル-オキソ-スルファン II-102;
N-(1-(4-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)モルホリン-2-イル)エチル)メタンスルホンアミド II-106;
4-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)モルホリン II-107;
4-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)モルホリン II-108;
N-((1-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)-N-メチルメタンスルホンアミド II-109;
N-(2-(1-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)プロパン-2-イル)メタンスルホンアミド II-114;
N-((1-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-3-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-115;
N-((4-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-6-メチルモルホリン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-118;
N-((4-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-6-メチルモルホリン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-119;
N-((1-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピロリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド
II-123;
N-((1-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)オキシ)メタンスルホンアミド
II-124;
6-(ジフルオロメチル)-3-(2-(3-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-128;
N-(1-(1-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)エチル)メタンスルホンアミド II-133;
N-(1-(1-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)エチル)メタンスルホンアミド II-134;
4-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)モルホリン-2-カルボキサミド II-135;
6-(ジフルオロメチル)-3-(2-(2-(メチルスルホニル)-2,6-ジアザスピロ[3.5]ノナン-6-イル)ピリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-136;
N-((1-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-3-フルオロピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-139;
(S)-1-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-カルボキサミド II-143;
(1-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)メタンスルホンアミド II-144;
2-(1-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)アセトアミド II-145;
2-(4-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)モルホリン-2-イル)エタノール II-146;
4-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)モルホリン II-147;
(R)-N-((4-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-6,6-ジメチルモルホリン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-148;
N-((4-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)モルホリン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド
II-149;
6-(ジフルオロメチル)-3-(2-(3-((メチルスルフィニル)メチル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-151;
N-((1-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-4,4-ジフルオロピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-153;
(S)-N-((1-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-154;
(R)-N-((1-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-155;
7-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン II-156;
N-((1-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド
II-157;
7-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-4,7-ジアザスピロ[2.5]オクタン-5-オン II-160;
(1-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)メタノール II-162;
1-(4-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)エタノン II-163;
1-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-5-オン II-164;
2-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-6(2H)-オン
II-167;
2-(1-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)エタノール II-168;
1-(4-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)-2-メトキシエタノン II-170;
7-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン II-172;
7-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン II-173;
7-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン II-174;
7-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン II-175;
1-(4-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタノン II-176;
(S)-N-((4-(4-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)モルホリン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-224;
2-(1H-ピラゾール-4-イル)-4-(4-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)モルホリン II-225;
(S)-7’-(4-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)テトラヒドロスピロ[シクロプロパン-1,1’-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン]-3’(5’H)-オン II-226;
3-(2-(3-((メチルスルホニル)メチル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-227;
3-(2-(3-(メチルスルホニル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-228;
2-(1H-ピラゾール-4-イル)-4-(4-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)モルホリン II-229(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
2-(1H-ピラゾール-4-イル)-4-(4-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)モルホリン II-230(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
N-(1-(4-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)メタンスルホンアミド II-231;
N-((4-(4-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-1,4-オキサゼパン-6-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-232;
((1-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル)イミノ)ジメチル-λ6-スルファノン II-716;
((1-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル)イミノ)ジメチル-λ6-スルファノン II-691。
実施例6: 2-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)オクタヒドロ-1H-ピラジノ[1,2-a]ピラジン、II-38
TFA(500μL、6.49mmol)を、8-[4-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]-2-ピリジル]-3,4,6,7,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-ピラジノ[1,2-a]ピラジン-2-カルボン酸tert-ブチル(55.1mg、0.113mmol、実施例5と類似の手順に従って調製)のDCM(5mL)中の撹拌溶液に添加し、そしてこの反応物を周囲温度で22時間撹拌した。その溶媒を減圧中で除去し、そしてその残渣をDCM(2回)およびジエチルエーテル(2回)と共沸した。この物質を逆相クロマトグラフィー(C18、溶出液としてMeCN/水/0.05%のTFA)により精製した。純粋な画分を集め、そしてフリーズドライさせて、2-[4-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]-2-ピリジル]-1,3,4,6,7,8,9,9a-オクタヒドロピラジノ[1,2-a]ピラジン(28.1mg、39.5%)をベージュの固体として得た。
以下の化合物を、実施例6に記載される方法と類似の方法を使用して調製した:
3-(2-(2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリジン-4-イル)-6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-79;
3-(2-(3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)ピリジン-4-イル)-6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-161;
3-(2-((1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ピリジン-4-イル)-6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-165;
3-(2-((1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ピリジン-4-イル)-6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-166;
(S)-(4-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-2-イル)メタノール II-169。
実施例7: 2-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-8-(メチルスルホニル)オクタヒドロ-1H-ピラジノ[1,2-a]ピラジン、II-37
3-(2-(2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリジン-4-イル)-6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-79;
3-(2-(3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン-3-イル)ピリジン-4-イル)-6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-161;
3-(2-((1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ピリジン-4-イル)-6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-165;
3-(2-((1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)ピリジン-4-イル)-6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-166;
(S)-(4-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-2-イル)メタノール II-169。
実施例7: 2-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-8-(メチルスルホニル)オクタヒドロ-1H-ピラジノ[1,2-a]ピラジン、II-37
2-[4-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]-2-ピリジル]-1,3,4,6,7,8,9,9a-オクタヒドロピラジノ[1,2-a]ピラジン(ビス-トリフルオロ酢酸塩)(28.1mg、0.045mmol、実施例6と類似の手順に従って調製)をDMF(1mL)に溶解させ、そしてEt3N(35μL、0.251mmol)を添加し、その後、メタンスルホニルクロリド(6μL、0.077mmol)を添加した。この反応混合物を周囲温度で1.5時間撹拌した。水(200μL)を添加し、そしてこの反応混合物を逆相クロマトグラフィー(C18、溶出液としてMeCN/水/0.05%のTFA)により精製した。純粋な画分を集め、そしてフリーズドライさせて、8-[4-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]-2-ピリジル]-2-メチルスルホニル-3,4,6,7,9,9a-ヘキサヒドロ-1H-ピラジノ[1,2-a]ピラジン)(10.1mg、38%)をベージュの固体として得た。
以下の化合物を、実施例7に記載される方法と類似の方法を使用して調製した:
6-(ジフルオロメチル)-3-(6-(6-(メチルスルホニル)-2,6-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-279;
2-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-8-(メチルスルホニル)-5-オキサ-2,8-ジアザスピロ[3.5]ノナン II-280;
6-(ジフルオロメチル)-3-(6-(2-(メチルスルホニル)-2,6-ジアザスピロ[3.5]ノナン-6-イル)ピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-281;
6-(ジフルオロメチル)-3-(6-(5-(メチルスルホニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-1(2H)-イル)ピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-282;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)-N-メチルメタンスルホンアミド II-310;
4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-6-(メチルスルホニル)オクタヒドロピロロ[3,4-b][1,4]オキサジン II-319;
6-(ジフルオロメチル)-3-(6-(6-(メチルスルホニル)オクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-320;
1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-6-(メチルスルホニル)オクタヒドロ-1H-ピリド[3,4-b][1,4]オキサジン II-369;
N-(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4,4-ジフルオロピペリジン-3-イル)メタンスルホンアミド II-589;
N-(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4,4-ジフルオロピペリジン-3-イル)メタンスルホンアミド II-596;
N-(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4,4-ジフルオロピペリジン-3-イル)メタンスルホンアミド II-597;
N-(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-メチルピペリジン-3-イル)メタンスルホンアミド II-600;
N-(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-メチルピペリジン-3-イル)メタンスルホンアミド II-601;
N-(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-メチルピペリジン-3-イル)メタンスルホンアミド II-602;
N-(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-メチルピペリジン-3-イル)メタンスルホンアミド II-603;
N-(1-(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)エチル)メタンスルホンアミド II-619;
N-(1-(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)エチル)メタンスルホンアミド II-620。
実施例8: N-((4-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-1-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド、II-81
6-(ジフルオロメチル)-3-(6-(6-(メチルスルホニル)-2,6-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-279;
2-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-8-(メチルスルホニル)-5-オキサ-2,8-ジアザスピロ[3.5]ノナン II-280;
6-(ジフルオロメチル)-3-(6-(2-(メチルスルホニル)-2,6-ジアザスピロ[3.5]ノナン-6-イル)ピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-281;
6-(ジフルオロメチル)-3-(6-(5-(メチルスルホニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-1(2H)-イル)ピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-282;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)-N-メチルメタンスルホンアミド II-310;
4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-6-(メチルスルホニル)オクタヒドロピロロ[3,4-b][1,4]オキサジン II-319;
6-(ジフルオロメチル)-3-(6-(6-(メチルスルホニル)オクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-320;
1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-6-(メチルスルホニル)オクタヒドロ-1H-ピリド[3,4-b][1,4]オキサジン II-369;
N-(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4,4-ジフルオロピペリジン-3-イル)メタンスルホンアミド II-589;
N-(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4,4-ジフルオロピペリジン-3-イル)メタンスルホンアミド II-596;
N-(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4,4-ジフルオロピペリジン-3-イル)メタンスルホンアミド II-597;
N-(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-メチルピペリジン-3-イル)メタンスルホンアミド II-600;
N-(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-メチルピペリジン-3-イル)メタンスルホンアミド II-601;
N-(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-メチルピペリジン-3-イル)メタンスルホンアミド II-602;
N-(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-メチルピペリジン-3-イル)メタンスルホンアミド II-603;
N-(1-(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)エチル)メタンスルホンアミド II-619;
N-(1-(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)エチル)メタンスルホンアミド II-620。
実施例8: N-((4-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-1-(オキセタン-3-イル)ピペラジン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド、II-81
N-((4-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド(トリフルオロ酢酸塩)(80mg、0.135mmol)、酢酸(15μL、0.264mmol)およびオキセタン-3-オン(25mg、0.347mmol)のTHF(3mL)中の混合物を周囲温度で90分間撹拌し、その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(15mg、0.239mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で18時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣を逆相クロマトグラフィー(C18、溶出液としてMeCN/水/0.05%のTFA)により精製した。純粋な画分を集め、そしてフリーズドライさせて、表題化合物(20mg、22%)を得た。
実施例9: N-((1-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-6-フルオロピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド、II-122
実施例9: N-((1-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-6-フルオロピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド、II-122
6-(ジフルオロメチル)-3-(2,6-ジフルオロ-4-ピリジル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(478mg、1.694mmol)、N-(3-ピペリジルメチル)メタンスルホンアミド(325.7mg、1.694mmol)およびDIPEA(875.8mg、1.18mL、6.776mmol)を、NMP(10mL)中で120℃で3時間加熱した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、そしてEtOAcとブラインとの間で分配した。その有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、そして減圧中で濃縮して、N-((1-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-6-フルオロピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミドを褐色固体として得た(593mg、77%)。
実施例10: N-((1-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-6-モルホリノピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド、II-66
実施例10: N-((1-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-6-モルホリノピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド、II-66
N-[[1-[4-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]-6-フルオロ-2-ピリジル]-3-ピペリジル]メチル]メタンスルホンアミド(36mg、0.079mmol)、モルホリン(100μL、1.147mmol)およびDIPEA(50μL、0.287mmol)のNMP(0.5mL)中の混合物を170℃で16時間加熱した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、そして逆相クロマトグラフィー(C18、溶出液としてMeCN/水/0.05%のTFA)により精製した。純粋な画分をフリーズドライさせて、N-((1-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-6-モルホリノピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド(24.1mg、35%)を得た。
以下の化合物を、実施例10に記載される方法と類似の方法を使用して調製した:
N-((1-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-6-(6-メチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-72;
N-((1-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-6-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-83;
N-((1-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-6-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-85;
N-((1-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-6-(1-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-86;
N-((1-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-6-((2-メトキシエチル)アミノ)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-89;
N-((1-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-6-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-91;
N-((1-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-96;
N-((1-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-116。
実施例11: N-[[1-[6-(2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-4-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]-2-ピリジル]-3-ピペリジル]メチル]メタンスルホンアミド、II-92
N-((1-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-6-(6-メチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-72;
N-((1-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-6-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-83;
N-((1-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-6-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-85;
N-((1-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-6-(1-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-86;
N-((1-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-6-((2-メトキシエチル)アミノ)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-89;
N-((1-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-6-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-91;
N-((1-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-96;
N-((1-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-116。
実施例11: N-[[1-[6-(2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-4-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]-2-ピリジル]-3-ピペリジル]メチル]メタンスルホンアミド、II-92
N-[[1-[4-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]-6-フルオロ-2-ピリジル]-3-ピペリジル]メチル]メタンスルホンアミド(50mg、0.11mmol)、2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチル(65.4mg、0.33mmol)およびCs2CO3(179.2mg、0.55mmol)の1,4-ジオキサン(730μL)中の懸濁物を120℃で16時間加熱した。この反応物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をDCMに懸濁させ、その後、TFA(1.254g、847μL、11mmol)を添加した。この混合物を周囲温度で1時間撹拌し、その後、この溶液を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相クロマトグラフィー(C18、溶出液としてMeCN/水/0.05%のTFA)により精製して、N-[[1-[6-(2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-4-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]-2-ピリジル]-3-ピペリジル]メチル]メタンスルホンアミド(15.2mg、19%)を得た。
以下の化合物を、実施例11に記載される方法と類似の方法を使用して調製した:
N-((1-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-6-(1,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-67;
N-((1-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-6-(2-(メチルアミノ)エトキシ)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-74;
N-((1-(6-(アゼチジン-3-イルオキシ)-4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-84。
実施例12: N-((1-(6-(6-アセチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド、II-55
N-((1-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-6-(1,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-67;
N-((1-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-6-(2-(メチルアミノ)エトキシ)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-74;
N-((1-(6-(アゼチジン-3-イルオキシ)-4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-84。
実施例12: N-((1-(6-(6-アセチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド、II-55
塩化アセチル(2.4mg、2.2μL、0.031mmol)およびDMAP(0.13mg、0.001mmol)を、N-[[1-[6-(2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-4-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]-2-ピリジル]-3-ピペリジル]メチル]メタンスルホンアミド(13.3mg、0.021mmol)およびEt3N(8.4mg、11.56μL、0.083mmol)のDCM(300μL)中の溶液に順番に添加した。1時間後、MeOHを添加してこの反応をクエンチし、そしてこの混合物を逆相クロマトグラフィー(C18、溶出液としてMeCN/水/0.05%のTFA)により精製して、N-((1-(6-(6-アセチル-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド(4.5mg、27%)を得た。
実施例13: (S)-N-((1-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド、II-68
実施例13: (S)-N-((1-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド、II-68
6-(ジフルオロメチル)-3-(2,6-ジフルオロ-4-ピリジル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(100mg、0.354mmol)、N-[[(3S)-3-ピペリジル]メチル]メタンスルホンアミド(68.1mg、0.354mmol)およびDIPEA(183.3mg、247μL、1.418mmol)の混合物をNMP(1.8mL)中で120℃で加熱した。3時間後、メチルアミン(500μLの40%w/v、6.44mmol)を添加し、そしてこの反応物を150℃で16時間加熱した。メチルアミンのさらなる部分(500μLの40%w/v、6.44mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を170℃で6時間加熱した。この粗製反応混合物を逆相クロマトグラフィー(C18、溶出液としてMeCN/水/0.05%のTFA)により精製して、(S)-N-((1-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド(13.1mg、8%)を得た。
以下の化合物を、実施例13に記載される方法と類似の方法を使用して調製した:
N-((1-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル)-4,4-ジフルオロ-5-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-64;
N-((1-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル)-4,4-ジフルオロ-5-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-65;
(S)-N-((4-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル)モルホリン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-69;
N-((1-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル)-4,4-ジフルオロピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-71。
実施例14: N-((1-(6-シアノ-4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド、II-130
N-((1-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル)-4,4-ジフルオロ-5-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-64;
N-((1-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル)-4,4-ジフルオロ-5-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-65;
(S)-N-((4-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル)モルホリン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-69;
N-((1-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-6-(メチルアミノ)ピリジン-2-イル)-4,4-ジフルオロピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-71。
実施例14: N-((1-(6-シアノ-4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド、II-130
6-クロロ-4-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]ピリジン-2-カルボニトリル(40mg、0.073mmol)、N-(3-ピペリジルメチル)メタンスルホンアミド(28.2mg、0.147mmol)およびDIPEA(37.9mg、51.0μL、0.293mmol)の混合物をNMP(375μL)中で150℃で3時間加熱した。この粗製反応混合物を逆相クロマトグラフィー(C18、溶出液としてMeCN/水/0.05%のTFA)により精製して、N-((1-(6-シアノ-4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミドをベージュの固体として得た(14.3mg、33%)。
以下の化合物を、実施例14に記載される方法と類似の方法を使用して調製した:
N-((1-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-6-メチルピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-129。
実施例15: N-((1-(6-(アミノメチル)-4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド、II-80
N-((1-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-6-メチルピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-129。
実施例15: N-((1-(6-(アミノメチル)-4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド、II-80
メタノール(16.9mL)、その後、HCl(100μLの12M、1.2mmol)を、N-[[1-[6-シアノ-4-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]-2-ピリジル]-3-ピペリジル]メチル]メタンスルホンアミド(35mg、0.076mmol)および炭素担持Pd(OH)2(10.6mg、0.076mmol)に添加した。この懸濁物をH2のバルーン下で5時間撹拌し、次いでその触媒を濾別し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相クロマトグラフィー(C18、溶出液としてMeCN/水/0.05%のTFA)により精製して、N-((1-(6-(アミノメチル)-4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド(7.8mg、15%)を得た。
実施例16: N-((1-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド、II-63
実施例16: N-((1-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド、II-63
3-[2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)-4-ピリジル]-6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(40mg、0.115mmol)、N-(3-ピペリジルメチル)メタンスルホンアミド(33.1mg、0.172mmol)およびDIPEA(59.3mg、79.9μL、0.459mmol)のNMP(570μL)中の混合物を150℃で16時間加熱した。冷却後、この反応混合物を逆相クロマトグラフィー(C18、溶出液としてMeCN/水/0.05%のTFA)により精製して、N-((1-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド(10.1mg、13%)を得た。
実施例17: N-((1-(6-クロロ-4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド、II-61
実施例17: N-((1-(6-クロロ-4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド、II-61
3-(2,6-ジクロロ-4-ピリジル)-6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(40mg、0.127mmol)、N-(3-ピペリジルメチル)メタンスルホンアミド(26.8mg、0.140mmol)およびDIPEA(65.6mg、88.4μL、0.508mmol)のNMP(630μL)中の混合物を150℃で16時間加熱した。冷却後、この反応混合物を逆相クロマトグラフィー(C18、溶出液としてMeCN/水/0.05%のTFA)により精製して、N-((1-(6-クロロ-4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド(17.5mg、21%)を得た。
実施例18: N-((1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-4-イル)-4,4-ジフルオロ-5-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド、II-75
実施例18: N-((1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-4-イル)-4,4-ジフルオロ-5-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド、II-75
6-(ジフルオロメチル)-3-(4-フルオロ-2-ピリジル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(18mg、0.068mmol)、DIPEA(26.4mg、35.6μL、0.204mmol)およびN-[(4,4-ジフルオロ-5-メチル-3-ピペリジル)メチル]メタンスルホンアミド(24.8mg、0.102mmol)をNMP(225μL)に添加し、そして150℃で13時間加熱した。冷却後、この粗製反応混合物を濾過し、そして逆相クロマトグラフィー(C18、溶出液としてMeCN/水/0.05%のTFA)により精製して、N-[[1-[2-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]-4-ピリジル]-4,4-ジフルオロ-5-メチル-3-ピペリジル]メチル]メタンスルホンアミド(2.2mg、6.8%)を得た。
以下の化合物を、実施例18に記載される方法と類似の方法を使用して調製した:
N-((1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-4-イル)-4,4-ジフルオロ-5-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-93;
N-((4-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-4-イル)-6-メチルモルホリン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-94;
N-((1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-4-イル)-4,4-ジフルオロピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-103;
N-(1-(4-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-4-イル)モルホリン-2-イル)エチル)メタンスルホンアミド II-105;
(S)-N-((4-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-4-イル)モルホリン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-110;
N-((1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド
II-125;
1-(4-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エタノン II-127。
実施例19: 6-(ジフルオロメチル)-3-(6-(1-(メチルスルホニル)アゼパン-4-イル)ピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン、II-14
工程1: 6-(ジフルオロメチル)-3-[6-(2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-4-イル)ピリミジン-4-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン
N-((1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-4-イル)-4,4-ジフルオロ-5-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-93;
N-((4-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-4-イル)-6-メチルモルホリン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-94;
N-((1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-4-イル)-4,4-ジフルオロピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-103;
N-(1-(4-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-4-イル)モルホリン-2-イル)エチル)メタンスルホンアミド II-105;
(S)-N-((4-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-4-イル)モルホリン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-110;
N-((1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド
II-125;
1-(4-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エタノン II-127。
実施例19: 6-(ジフルオロメチル)-3-(6-(1-(メチルスルホニル)アゼパン-4-イル)ピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン、II-14
工程1: 6-(ジフルオロメチル)-3-[6-(2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-4-イル)ピリミジン-4-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン
3-(6-クロロピリミジン-4-イル)-6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(100mg、0.355mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,3,6,7-テトラヒドロアゼピン-1-カルボン酸tert-ブチル(172.2mg、0.533mmol)および水性K2CO3(888μLの2M、1.776mmol)を1,4-ジオキサン(1.5mL)中で合わせ、そしてこの混合物を脱気した(2回の減圧-N2サイクル)。Pd(dppf)Cl2.DCM(14.5mg、0.018mmol)を添加し、そしてこの混合物を再度脱気し(2回のサイクル)、次いでマイクロ波内で130℃で45分間加熱した。この反応混合物をEtOAcと水との間で分配した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0~100%のEtOAc/PEの勾配で溶出)により精製した。純粋な画分を濃縮して黄色固体にした。この固体をDCM(2mL)中に取り、そしてTFA(1mL)を添加した。周囲温度で1時間後、この反応混合物を減圧中で濃縮して、6-(ジフルオロメチル)-3-[6-(2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-4-イル)ピリミジン-4-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(120mg、99%)を得た;MS m/z: 343.0 (M+H)+。
工程2: 6-(ジフルオロメチル)-3-(6-(1-(メチルスルホニル)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-4-イル)ピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン
工程2: 6-(ジフルオロメチル)-3-(6-(1-(メチルスルホニル)-2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-4-イル)ピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン
DIPEA(170mg、229.1μL、1.315mmol)をNMP(0.5mL)中の6-(ジフルオロメチル)-3-[6-(2,3,6,7-テトラヒドロ-1H-アゼピン-4-イル)ピリミジン-4-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(90mg、0.263mmol)に添加した。この溶液を氷浴内で冷却し、そしてメタンスルホニルクロリド(30.1mg、20.35μL、0.263mmol)を添加した。5分後、この反応を、水の添加によりクエンチした。この反応混合物を逆相クロマトグラフィー(C18、溶出液としてMeCN/水/0.05%のTFA)により精製し、そしてきれいな画分を合わせ、そして濃縮して、6-(ジフルオロメチル)-3-[6-(1-メチルスルホニル-2,3,6,7-テトラヒドロアゼピン-4-イル)ピリミジン-4-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジンを黄褐色固体として得た(39mg、35%);MS m/z: 421.0 (M+H)+。
工程3: 6-(ジフルオロメチル)-3-[6-(1-メチルスルホニルアゼパン-4-イル)ピリミジン-4-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン
工程3: 6-(ジフルオロメチル)-3-[6-(1-メチルスルホニルアゼパン-4-イル)ピリミジン-4-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン
6-(ジフルオロメチル)-3-[6-(1-メチルスルホニル-2,3,6,7-テトラヒドロアゼピン-4-イル)ピリミジン-4-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(39mg、0.093mmol)をMeOH(5mL)に懸濁させた。この混合物を脱気し(5回の減圧-N2サイクル)、その後、C担持Pd、湿潤、Degussa(1.9mg、0.018mmol)を添加し、そしてこの混合物をN2で脱気した(5回のサイクル)。この反応混合物を、H2のバルーン下で周囲温度で16時間水素化した。その触媒を濾別し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、6-(ジフルオロメチル)-3-(6-(1-(メチルスルホニル)アゼパン-4-イル)ピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジンを淡黄色固体として得た(17.6mg、43%)。
以下のエナンチオマーを、実施例19に記載される方法と類似の方法を使用し、そしてキラルSFCにより分離して調製した:
(R)-6-(ジフルオロメチル)-3-(6-(1-(メチルスルホニル)アゼパン-4-イル)ピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジンおよび(S)-6-(ジフルオロメチル)-3-(6-(1-(メチルスルホニル)アゼパン-4-イル)ピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン;II-275およびII-276(特定の順序ではない)。
実施例20: 6-(ジフルオロメチル)-3-(6-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン、II-21
工程1: 6-(ジフルオロメチル)-3-(6-(1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン
(R)-6-(ジフルオロメチル)-3-(6-(1-(メチルスルホニル)アゼパン-4-イル)ピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジンおよび(S)-6-(ジフルオロメチル)-3-(6-(1-(メチルスルホニル)アゼパン-4-イル)ピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン;II-275およびII-276(特定の順序ではない)。
実施例20: 6-(ジフルオロメチル)-3-(6-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン、II-21
工程1: 6-(ジフルオロメチル)-3-(6-(1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン
3-(6-クロロピリミジン-4-イル)-6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(100mg、0.355mmol)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(109.8mg、0.355mmol)および水性K2CO3(888μLの2M、1.776mmol)を1,4-ジオキサン(1.5mL)中で合わせた。Pd(dppf)Cl2.DCM(14.5mg、0.018mmol)を添加し、そしてこの混合物を脱気し(2回の減圧-N2サイクル)、その後、この反応物をマイクロ波内で130℃で45分間加熱した。この反応混合物をEtOAcと水との間で分配した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0~100%のEtOAc/PEの勾配で溶出)により精製し純粋な画分を減圧中で濃縮し、その残渣をDCM(2mL)中に取り、そしてTFA(607.4mg、410μL、5.326mmol)を添加した。この反応物を周囲温度で16時間撹拌し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をSCX-2カートリッジに装填し、そしてDCM-MeOHの混合物で洗浄した。その生成物をMeOH中2MのNH3で溶出した。その濾液を減圧中で濃縮して、6-(ジフルオロメチル)-3-(6-(1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(55mg、47%)を得た;MS m/z: 329.2 (M+H)+。
工程2: 6-(ジフルオロメチル)-3-(6-(ピペリジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン
工程2: 6-(ジフルオロメチル)-3-(6-(ピペリジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン
C担持Pd、湿潤、Degussa(45.4mg、0.426mmol)を6-(ジフルオロメチル)-3-[6-(1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-5-イル)ピリミジン-4-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(200mg、0.61mmol)に添加し、そしてこの混合物をMeOH(26mL)に溶解させた。この混合物を脱気し(5回のサイクル)、次いで16時間水素化した(バルーン圧力のH2)。その触媒を濾別し、そしてその濾液を減圧中でエバポレートして、6-(ジフルオロメチル)-3-(6-(ピペリジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジンを得た;MS m/z: 331.3 (M+H)+。
工程3: 6-(ジフルオロメチル)-3-(6-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン
工程3: 6-(ジフルオロメチル)-3-(6-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン
6-(ジフルオロメチル)-3-(6-(ピペリジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(7.7mg、0.023mmol)およびDIPEA(20.2μL、0.116mmol)のアセトニトリル(0.2mL)中の溶液に、メタンスルホニルクロリド(2.7mg、2μL、0.023mmol)を添加し、そしてこの混合物を周囲温度で1時間撹拌した。この反応を水でクエンチし、そして逆相クロマトグラフィー(C18、溶出液としてMeCN/水/0.05%のTFA)により精製して、6-(ジフルオロメチル)-3-(6-(1-(メチルスルホニル)ピペリジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(6mg、58%)を得た。
以下の化合物を、実施例20に記載される方法と類似の方法を使用して調製した:
6-(ジフルオロメチル)-3-(6-(1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-250。
6-(ジフルオロメチル)-3-(6-(1-(メチルスルホニル)ピロリジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-250。
以下の化合物を、実施例20の工程1および工程2に従って調製した:
6-(ジフルオロメチル)-3-(6-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-357;
6-(ジフルオロメチル)-3-(6-テトラヒドロピラン-4-イルピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-358。
実施例21: 6-(ジフルオロメチル)-3-(5-(7-(メチルスルホニル)-1,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-1-イル)ピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン、II-42
工程1: 3-(5-ブロモピリジン-3-イル)-6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン
6-(ジフルオロメチル)-3-(6-(3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-357;
6-(ジフルオロメチル)-3-(6-テトラヒドロピラン-4-イルピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-358。
実施例21: 6-(ジフルオロメチル)-3-(5-(7-(メチルスルホニル)-1,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-1-イル)ピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン、II-42
工程1: 3-(5-ブロモピリジン-3-イル)-6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン
6-(ジフルオロメチル)-3-ヨード-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(250mg、0.847mmol)、3-ブロモ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(200.5mg、0.706mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(57.7mg、0.071mmol)およびNa2CO3(706μLの2M、1.412mmol)のTHF(3.5mL)中の混合物を窒素で10分間脱気した。この懸濁物を65℃で20時間加熱した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、そしてEtOAcと飽和水性重炭酸ナトリウムとの間で分配した。その有機層を乾燥させ(MgSO4)、そして減圧中で濃縮して、3-(5-ブロモピリジン-3-イル)-6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジンを明褐色固体として得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した;MS m/z: 325.0 (M+H)+。
工程2: 6-(ジフルオロメチル)-3-(5-(7-(メチルスルホニル)-1,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-1-イル)ピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン
工程2: 6-(ジフルオロメチル)-3-(5-(7-(メチルスルホニル)-1,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-1-イル)ピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン
3-(5-ブロモ-3-ピリジル)-6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(50mg、0.154mmol)、7-メチルスルホニル-1,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン(47.1mg、0.231mmol)、Cs2CO3(100.2mg、0.308mmol)、Pd2(dba)3(7.0mg、0.008mmol)およびXantphos(8.9mg、0.015mmol)の1,4-ジオキサン(737μL)中の混合物を窒素で脱気した。次いで、この懸濁物を120℃まで16時間加熱した。周囲温度まで冷却した後に、この反応混合物を逆相クロマトグラフィー(C18、溶出液としてMeCN/水/0.05%のTFA)により精製して、6-(ジフルオロメチル)-3-(5-(7-(メチルスルホニル)-1,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-1-イル)ピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(3.41mg、3%)を得た。
以下の化合物を、実施例21に記載される方法と類似の方法を使用して調製した:
N-((1-(5-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド
II-87;
6-(ジフルオロメチル)-3-(5-(2-(メチルスルホニル)-2,6-ジアザスピロ[3.5]ノナン-6-イル)ピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-101;
1-(4-(5-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)エタノン II-171。
実施例22: N-((1-(5-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド、II-49
工程1: 3-(5-ブロモ-6-メチルピリジン-3-イル)-6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジンおよび3-(5-ブロモ-2-メチルピリジン-3-イル)-6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン
N-((1-(5-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド
II-87;
6-(ジフルオロメチル)-3-(5-(2-(メチルスルホニル)-2,6-ジアザスピロ[3.5]ノナン-6-イル)ピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-101;
1-(4-(5-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-3-イル)ピペラジン-1-イル)エタノン II-171。
実施例22: N-((1-(5-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド、II-49
工程1: 3-(5-ブロモ-6-メチルピリジン-3-イル)-6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジンおよび3-(5-ブロモ-2-メチルピリジン-3-イル)-6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン
トリブチル-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]スタンナン(104mg、0.227mmol)、3,5-ジブロモ-2-メチル-ピリジン(62.6mg、0.250mmol)およびPdCl2(PPh3)2(15.9mg、0.023mmol)のDMF(1.5mL)中の混合物を窒素で脱気し、次いで80℃まで16時間加熱した。この混合物をEtOAcで希釈し、そしてNH4Clの飽和水溶液、NaHCO3の飽和水溶液およびブラインで順番に洗浄した。その有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、そして減圧中で濃縮して、3-(5-ブロモ-6-メチルピリジン-3-イル)-6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジンと3-(5-ブロモ-2-メチルピリジン-3-イル)-6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジンとの混合物を黄色固体として得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
工程2: N-((1-(5-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミドおよびN-((1-(5-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-6-メチルピリジン-3-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド
工程2: N-((1-(5-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミドおよびN-((1-(5-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-6-メチルピリジン-3-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド
3-(5-ブロモ-6-メチルピリジン-3-イル)-6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジンおよび3-(5-ブロモ-2-メチルピリジン-3-イル)-6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン、N-(3-ピペリジルメチル)メタンスルホンアミド(27.2mg、0.141mmol)、Pd2(dba)3(3.4mg、0.006mmol)、Xantphos(6.8mg、0.012mmol)ならびにCs2CO3(76.8mg、0.236mmol)の1,4-ジオキサン(589μL)中の混合物を窒素で脱気した。次いで、この懸濁物を120℃まで16時間加熱した。この反応混合物を逆相クロマトグラフィー(C18、溶出液としてMeCN/水/0.05%のTFA)により精製して、2つの分離可能な位置異性体生成物を得た。その純粋な画分を凍結乾燥させて、N-((1-(5-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-2-メチルピリジン-3-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド(4mg、3.8%)およびN-((1-(5-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-6-メチルピリジン-3-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド(2.3mg、2.0%)を得た。
以下の化合物を、実施例22に記載される方法と類似の方法を使用して調製した:
6-(ジフルオロメチル)-3-(6-メチル-5-(7-(メチルスルホニル)-1,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-1-イル)ピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-44;
N-((1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-5-メチルピリジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-53。
実施例23: 1-(4-(3-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)エタノン、II-150
工程1: 6-(ジフルオロメチル)-3-(3-(ピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン
6-(ジフルオロメチル)-3-(6-メチル-5-(7-(メチルスルホニル)-1,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-1-イル)ピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-44;
N-((1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-5-メチルピリジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-53。
実施例23: 1-(4-(3-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)エタノン、II-150
工程1: 6-(ジフルオロメチル)-3-(3-(ピペラジン-1-イル)フェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン
6-(ジフルオロメチル)-3-ヨード-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(82mg、0.278mmol)、1-(3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン(80mg、0.278mmol)、Pd(PPh3)4(16.1mg、0.014mmol)およびNa2CO3(416.8μLの2M、0.834mmol)の1,4-ジオキサン(1.4mL)中の混合物をN2で脱気し、次いで80℃で16時間加熱した。この反応混合物をEtOAcと飽和水性重炭酸ナトリウムとの間で分配した。その有機層を乾燥させ(MgSO4)、そして減圧中で濃縮して、6-(ジフルオロメチル)-3-(3-ピペラジン-1-イルフェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジンを黄色油状物として得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した;MS m/z: 330.2 (M+H)+。
工程2: 1-(4-(3-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)エタノン
工程2: 1-(4-(3-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)エタノン
塩化アセチル(32.7mg、29.6μL、0.417mmol)およびDMAP(1.7mg、0.014mmol)を、6-(ジフルオロメチル)-3-(3-ピペラジン-1-イルフェニル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(91.6mg、0.278mmol)およびEt3N(112.5mg、155μL、1.112mmol)のDCM(2mL)中の溶液に順番に添加し、そしてこの混合物を周囲温度で1時間撹拌した。MeOHを添加し、次いで、この反応混合物を減圧中で濃縮した。この反応混合物を逆相クロマトグラフィー(C18、溶出液としてMeCN/水 0.05%のTFA)により精製して、1-(4-(3-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)フェニル)ピペラジン-1-イル)エタノン(20.3mg、13%)を得た。
以下の化合物を、実施例23に記載される方法と類似の方法を使用して調製した:
6-クロロ-3-(2-フェニルピリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-27。
実施例24: N-((1-(2-シアノ-5-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)フェニル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド、II-82
6-クロロ-3-(2-フェニルピリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-27。
実施例24: N-((1-(2-シアノ-5-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)フェニル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド、II-82
N-(3-ピペリジルメチル)メタンスルホンアミド(150mg、0.78mmol)、4-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]-2-フルオロ-ベンゾニトリル(75mg、0.26mmol)およびK2CO3(71.9mg、0.52mmol)をDMF(5mL)中で合わせ、そして90℃で16時間加熱した。その固体を濾別し、そしてその濾液を逆相クロマトグラフィー(C18、溶出液としてMeCN/水 0.05%のTFA)により精製して、N-((1-(2-シアノ-5-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)フェニル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド(46mg、37%)を得た。
実施例25: N-((1-(2-シアノ-5-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド、II-117
実施例25: N-((1-(2-シアノ-5-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド、II-117
5-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]-3-フルオロ-ピリジン-2-カルボニトリル(40mg、0.138mmol)、N-(3-ピペリジルメチル)メタンスルホンアミド(53.2mg、0.277mmol)およびDIPEA(96.4μL、0.553mmol)をNMP(800μL)中で120℃で4時間加熱した。この反応混合物を逆相クロマトグラフィー(C18、溶出液としてMeCN/水 0.05%のTFA)により精製して、N-((1-(2-シアノ-5-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド(27.5mg、31%)を得た。
実施例26: N-((1-(2-(アミノメチル)-5-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド、II-73
実施例26: N-((1-(2-(アミノメチル)-5-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド、II-73
MeOH(0.8mL)およびHCl(114.2μLの12M、1.371mmol)を、N-[[1-[2-シアノ-5-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]-3-ピリジル]-3-ピペリジル]メチル]メタンスルホンアミド(40mg、0.087mmol)および炭素担持Pd(OH)2(12.2mg、0.087mmol)に添加した。この懸濁物を、水素の陽圧(バルーン圧力)下で6時間撹拌し、その後、その触媒を濾別した。その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣を逆相クロマトグラフィー(C18、溶出液としてMeCN/水 0.05%のTFA)により精製して、N-((1-(2-(アミノメチル)-5-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-3-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド(15.2mg、24%)を得た。
実施例27: N-((1-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-6-メトキシピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド、II-142およびN-((1-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド、II-141
実施例27: N-((1-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-6-メトキシピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド、II-142およびN-((1-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド、II-141
N-(3-ピペリジルメチル)メタンスルホンアミド(34.6mg、0.18mmol)、3-(2-クロロ-6-メトキシ-4-ピリジル)-6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(28.0mg、0.09mmol)およびDIPEA(46.5mg、62.7μL、0.36mmol)をNMP(700μL)中で190℃まで16時間加熱した。この混合物を逆相クロマトグラフィー(C18、溶出液としてMeCN/水 0.05%のTFA)により精製して、N-((1-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-6-メトキシピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド(16.5mg、28%)およびN-((1-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド(11.9mg、21%)を得た。
以下の化合物を、実施例27に記載される方法と類似の方法を使用して調製した:
(S)-N-((1-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-111;
(S)-N-((1-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-6-メトキシピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-120。
実施例28: N-((1-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-4,4-ジフルオロピペリジン-3-イル)メチル)-N-ヒドロキシエタンスルホンアミド、II-131および2-(4,4-ジフルオロ-3-(メチルスルホンアミドメチル)ピペリジン-1-イル)-4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン1-オキシド、II-132
(S)-N-((1-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-111;
(S)-N-((1-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-6-メトキシピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-120。
実施例28: N-((1-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-4,4-ジフルオロピペリジン-3-イル)メチル)-N-ヒドロキシエタンスルホンアミド、II-131および2-(4,4-ジフルオロ-3-(メチルスルホンアミドメチル)ピペリジン-1-イル)-4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン1-オキシド、II-132
N-[[1-[4-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]-2-ピリジル]-4,4-ジフルオロ-3-ピペリジル]メチル]メタンスルホンアミド(50mg、0.106mmol)(II-153)およびm-CPBA(20mg、0.106mmol)をDCM(15mL)中で合わせ、そして周囲温度で2.5時間撹拌した。その溶媒を減圧中で除去し、そしてその残渣を逆相クロマトグラフィー(C18、溶出液としてMeCN/水 0.05%のTFA)により精製して、N-[[1-[4-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]-2-ピリジル]-4,4-ジフルオロ-3-ピペリジル]メチル]-N-ヒドロキシ-メタンスルホンアミド(2.4mg)およびN-[[1-[4-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]-1-オキシド-ピリジン-1-イウム-2-イル]-4,4-ジフルオロ-3-ピペリジル]メチル]メタンスルホンアミド(2.2mg)を得た。
実施例29: N-((4-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-1-メチルピペラジン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド,II-98
実施例29: N-((4-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-1-メチルピペラジン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド,II-98
(4-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-1-メチルピペラジン-2-イル)メタノール(17mg、0.045mmol、実施例5と類似の手順に従って合成)、N-メチルスルホニルカルバミン酸tert-ブチル(16mg、0.082mmol)およびPPh3(37mg、0.141mmol)のTHF(1mL)中の溶液に、DEAD(15μL、0.095mmol)を滴下により添加し、そしてこの反応混合物を窒素下で周囲温度で18時間撹拌した。この溶液をDCMと飽和水性NaHCO3との間で分配した。その有機層を乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をDCM(1mL)およびTFA(1mL)中に取り、そして周囲温度で3時間撹拌し、その後、減圧中で濃縮した。その残渣を逆相クロマトグラフィー(C18、溶出液としてMeCN/水/0.05%のTFA)により精製して、N-((4-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-1-メチルピペラジン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド(10mg、49%)を得た。
実施例30: 2-(4-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール、II-113
実施例30: 2-(4-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール、II-113
(2-クロロ-4-ピリジル)ボロン酸(64mg、0.407mmol)を、6-(ジフルオロメチル)-3-ヨード-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(100mg、0.339mmol)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロリドジクロロメタン錯体(27.7mg、0.034mmol)およびNa2CO3(508.5μLの2M、1.017mmol)の1,4-ジオキサン(6mL)中の溶液に添加し、そしてこの混合物を70℃で16時間加熱した。周囲温度まで冷却した後に、2-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾール-1-イル]エタノール(40.4mg、0.169mmol)をこの混合物に添加し、その後、Pd(PPh3)4(19.6mg、0.017mmol)を添加した。この混合物をマイクロ波内で140℃で30分間加熱し、次いで減圧中で濃縮し、そしてその残渣を逆相クロマトグラフィー(C18、溶出液としてMeCN/水/0.05%のTFA)により精製して、2-(4-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エタノール(4.5mg、3.7%)を得た。
実施例31: 1-(4-(4-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタノン、II-223
工程1: 1-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタノン
実施例31: 1-(4-(4-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタノン、II-223
工程1: 1-(4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタノン
塩化アセチル(280μL、3.938mmol)を、1-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-ピリジル]ピペラジン(750mg、2.59mmol)およびEt3N(900μL、6.46mmol)のDCM(7.5mL)中の溶液に添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で1時間撹拌した。その残渣を、10gのFlorisilカートリッジに通し、0~50%のEtOAc/石油エーテルで溶出することによって、直接精製した。純粋な画分を合わせ、そして減圧中で濃縮して、1-[4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-ピリジル]ピペラジン-1-イル]エタノン(693.3mg、81%)をオフホワイトの固体として得た;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (dd, J = 4.8, 0.9 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.85 (dd, J =
4.8, 0.7 Hz, 1H), 3.55 - 3.52 (m, 6H), 3.48 - 3.46 (m, 2H), 2.04
(s, 3H), 1.31 (s, 12H); MS m/z: 332.2 (M+H)+。
工程2: 1-(4-(4-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタノン
4.8, 0.7 Hz, 1H), 3.55 - 3.52 (m, 6H), 3.48 - 3.46 (m, 2H), 2.04
(s, 3H), 1.31 (s, 12H); MS m/z: 332.2 (M+H)+。
工程2: 1-(4-(4-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタノン
3-ヨード-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(45.4mg、0.145mmol)、1-[4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-ピリジル]ピペラジン-1-イル]エタノン(40mg、0.121mmol)、Pd(PPh3)4(7mg、0.006mmol)およびNa2CO3(185μLの2M)の、1,4-ジオキサン(1.2mL)およびH2O(0.3mL)中の混合物を80℃で18時間撹拌した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、そしてその溶媒を窒素のストリーム下で除去した。その残渣をDMSOに溶解させ、そして逆相クロマトグラフィー(C18、溶出液としてMeCN/水/0.05%のTFA)により精製した。純粋な画分を集め、重炭酸ナトリウムカートリッジに通し、そしてフリーズドライさせて、1-(4-(4-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタノン(14.7mg、31%)を得た。
実施例32: N-((1-(4-(6-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド、II-183
実施例32: N-((1-(4-(6-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド、II-183
N-(3-ピペリジルメチル)メタンスルホンアミド(42.1mg、0.219mmol)、3-(2-フルオロ-4-ピリジル)-6-メチル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(25mg、0.109mmol)およびDIPEA(42.5mg、57.2μL、0.328mmol)をNMP(830μL)中で合わせ、そして密封管内で140℃で16時間加熱した。この粗製混合物を逆相クロマトグラフィー(C18、溶出液としてMeCN/水/0.05%のTFA)により精製して、N-((1-(4-(6-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド(15mg、17%)を得た。
以下の化合物を、実施例32に記載される方法と類似の方法を使用して調製した:
N-((1-(4-(6-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-179;
N-((4-(4-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)モルホリン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-184;
1-(4-(4-(6-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタノン II-193;
2-(4-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ヘキサヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-6(2H)-オン II-207。
実施例33: 1-(4-(4-(6-(ヒドロキシメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタノン、II-185
工程1: イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボン酸エチル
N-((1-(4-(6-(メチルアミノ)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-179;
N-((4-(4-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)モルホリン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-184;
1-(4-(4-(6-メチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタノン II-193;
2-(4-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ヘキサヒドロ-1H-ピリド[1,2-a]ピラジン-6(2H)-オン II-207。
実施例33: 1-(4-(4-(6-(ヒドロキシメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタノン、II-185
工程1: イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボン酸エチル
2-ブロモ-1,1-ジエトキシ-エタン(16.55g、12.63mL、84mmol)を臭化水素(3.52mLの48%w/v、20.88mmol)に溶解させ、そして120℃で30分間撹拌した。この反応混合物を周囲温度まで放冷し、そしてEtOH(100mL)を添加し、その後、NaHCO3(3.196g、38.04mmol)および6-アミノピリダジン-3-カルボン酸エチル(2g、12mmol)を添加した。得られた混合物を80℃で1.5時間撹拌した。この暗褐色反応混合物を周囲温度まで放冷し、そして減圧下で濃縮して、暗褐色ガム状物質を得た。この物質をEtOAcと水との間で分配し、その水層をさらなるEtOAc(3×20mL)で抽出し、そして合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして減圧下で濃縮して、褐色油状物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc中3%のMeOH)により精製して、褐色固体を得た。この物質をEtOAc/ヘキサンの混合物から再結晶して、イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボン酸エチルを明褐色粉末として得た(1.1g、48%);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (s, 1H), 8.28 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.43 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
工程2: 3-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボン酸エチル
工程2: 3-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボン酸エチル
イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボン酸エチル(500mg、2.615mmol)を耐圧管内で1Mの一塩化ヨウ素(9.153mLの1M、9.153mmol)に溶解させ、そして氷浴内で冷却した。ピリジン(2.5mL)をゆっくりと滴下により添加し、そしてこの添加の終了直後に、暗黄色固体が、この反応混合物から沈殿し始めた。この混合物を50℃で48時間撹拌し、次いで周囲温度まで放冷し、DCMで希釈し、そして飽和Na2S2O3で洗浄した。その水層をさらなるDCM(3×20mL)で抽出し、そして合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして減圧下で濃縮して、明黄色固体を得た。この物質をエーテルで磨砕し、そして懸濁した固体を濾過により集め、そしてペンタン(3×2mL)で洗浄して、3-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボン酸エチルを明黄色粉末として得た(689.8mg、83%);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.76 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.46 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.39 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
工程3: 3-(2-(4-アセチルピペラジン-1-イル)ピリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボン酸
工程3: 3-(2-(4-アセチルピペラジン-1-イル)ピリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボン酸
3-ヨードイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボン酸エチル(114.9mg、0.362mmol)、1-[4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-ピリジル]ピペラジン-1-イル]エタノン(100mg、0.302mmol、実施例31の工程1を参照のこと)、Pd(PPh3)4(18mg、0.016mmol)およびNa2CO3(454.8μLの2M、0.910mmol)の、1,4-ジオキサン(1.5mL)およびH2O(500μL)中の混合物を80℃で22時間撹拌した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、そしてその溶媒を窒素のストリーム下で除去した。その残渣をDMSOおよびTFAに溶解させ、そして逆相クロマトグラフィー(C18、溶出液としてMeCN/水/0.05%のTFA)により精製した。純粋な画分を集め、そして凍結乾燥させて、3-[2-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-4-ピリジル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボン酸を黄色固体として得た(72.9mg、49%)。
工程4: 1-(4-(4-(6-(ヒドロキシメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタノン、II-185
工程4: 1-(4-(4-(6-(ヒドロキシメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタノン、II-185
Et3N(50μL、0.359mmol)を、3-[2-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-4-ピリジル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボン酸(TFA塩)(68mg、0.137mmol)のTHF(5mL)中の懸濁物に添加し、そしてこの混合物を-20℃まで冷却した。クロロギ酸イソブチル(27μL、0.208mmol)を添加し、そしてこの反応物をこの温度で30分間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム(8mg、0.211mmol)を添加し、その後、メタノール(2mL)を添加し、そしてこの反応混合物を-20℃でさらに30分間撹拌した。この反応を、飽和水性NaHCO3の添加によりクエンチし、そして周囲温度まで昇温させた。水を添加して固体を溶解させ、そしてこの混合物をEtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮した。この物質を逆相クロマトグラフィー(C18、溶出液としてMeCN/水/0.05%のTFA)により精製して、1-(4-(4-(6-(ヒドロキシメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタノンを白色固体として得た(22.8mg、35%)。
以下の化合物を、実施例33に記載される工程3と類似の方法を使用して調製した:
1-(4-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-5-オン II-187;
(S)-1-(4-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-カルボキサミド II-189;
4-(4-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)モルホリン II-194;
6-クロロ-3-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-195;
1-(4-(4-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタノン II-208;
6-クロロ-3-(2-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-220。
実施例34: N-(((2S,5R)-4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-メチルモルホリン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド、II-197およびN-(((2R,5S)-4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-メチルモルホリン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド、II-234
工程1: (4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-メチルモルホリン-2-イル)メチルメタンスルホネート。
1-(4-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-1,4-ジアゼパン-5-オン II-187;
(S)-1-(4-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-カルボキサミド II-189;
4-(4-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)モルホリン II-194;
6-クロロ-3-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-195;
1-(4-(4-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタノン II-208;
6-クロロ-3-(2-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-220。
実施例34: N-(((2S,5R)-4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-メチルモルホリン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド、II-197およびN-(((2R,5S)-4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-メチルモルホリン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド、II-234
工程1: (4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-メチルモルホリン-2-イル)メチルメタンスルホネート。
N2の雰囲気下で、Et3N(200μL、1.43mmol)およびメタンスルホニルクロリド(80μL、1.03mmol)を、[4-[6-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]-5-メチル-モルホリン-2-イル]メタノール(300mg、0.79mmol、実施例1に記載される方法と類似の方法に従って調製)のDCM(5mL)中の氷冷溶液に順番に添加した。この反応物を0℃で5分間撹拌し、その後、この氷浴を外し、そしてこの懸濁物を周囲温度で撹拌した。18時間後、DMF(2mL)を添加し、その後、Et3N(200μL、1.43mmol)およびメタンスルホニルクロリド(80μL、1.03mmol)を添加し、そしてこの混合物を周囲温度で24時間撹拌した。この反応混合物をDCMとNaHCO3の飽和水溶液との間で分配した。合わせた有機物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮し、そして次の工程に直接持ち越した。
工程2: N-((4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-メチルモルホリン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド。
工程2: N-((4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-メチルモルホリン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド。
工程1で調製した粗製物質に、DMF(5mL)、メタンスルホンアミド(300mg、3.15mmol)および固体のK2CO3(500mg、3.62mmol)を添加し、そしてこの反応混合物をN2下で80℃で3日間撹拌した。この粗製混合物を、最初に逆相クロマトグラフィー(C18、溶出液としてMeCN/水/0.05%のTFA)により精製し、その後、立体異性体をキラルSFCにより分離して、N-(((2S,5R)-4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-メチルモルホリン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-197(33mg、9.1%)およびN-(((2R,5S)-4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-メチルモルホリン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド
II-234(27mg、7.4%)を得た。
II-234(27mg、7.4%)を得た。
以下の化合物を、実施例34に記載される方法と類似の方法を使用して調製した:
N-((4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチルモルホリン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-345;
N-((4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチルモルホリン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-346;
N-((7-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4-オキサ-7-アザスピロ[2.5]オクタン-5-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-375;
N-((7-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4-オキサ-7-アザスピロ[2.5]オクタン-5-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-383;
N-((7-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4-オキサ-7-アザスピロ[2.5]オクタン-5-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-384;
(S)-(((4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-1-メチルピペラジン-2-イル)メチル)イミノ)ジメチル-λ6-スルファノン II-410;
N-((6-シクロプロピル-4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-440;
N-((6-シクロプロピル-4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-441;
N-((6-シクロプロピル-4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-443;
N-((6-シクロプロピル-4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-444;
N-((3-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-447;
N-[[4-[6-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]-3,6,6-トリメチル-モルホリン-2-イル]メチル]メタンスルホンアミド II-458;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-(2-メトキシエトキシ)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-549;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-(2-メトキシエトキシ)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-550;
N-((1-(tert-ブチル)-4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-559。
実施例35: N-((4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-1,3-ジメチルピペラジン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド、II-312(立体異性体の混合物)、N-((4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-1,3-ジメチルピペラジン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド、II-363(単一の立体異性体)およびN-((4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-1,3-ジメチルピペラジン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド、II-364(単一の立体異性体)
N-((4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチルモルホリン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-345;
N-((4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチルモルホリン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-346;
N-((7-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4-オキサ-7-アザスピロ[2.5]オクタン-5-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-375;
N-((7-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4-オキサ-7-アザスピロ[2.5]オクタン-5-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-383;
N-((7-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4-オキサ-7-アザスピロ[2.5]オクタン-5-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-384;
(S)-(((4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-1-メチルピペラジン-2-イル)メチル)イミノ)ジメチル-λ6-スルファノン II-410;
N-((6-シクロプロピル-4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-440;
N-((6-シクロプロピル-4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-441;
N-((6-シクロプロピル-4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-443;
N-((6-シクロプロピル-4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-444;
N-((3-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-447;
N-[[4-[6-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]-3,6,6-トリメチル-モルホリン-2-イル]メチル]メタンスルホンアミド II-458;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-(2-メトキシエトキシ)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-549;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-(2-メトキシエトキシ)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-550;
N-((1-(tert-ブチル)-4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-559。
実施例35: N-((4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-1,3-ジメチルピペラジン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド、II-312(立体異性体の混合物)、N-((4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-1,3-ジメチルピペラジン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド、II-363(単一の立体異性体)およびN-((4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-1,3-ジメチルピペラジン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド、II-364(単一の立体異性体)
N-[[4-[6-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]-3-メチル-ピペラジン-2-イル]メチル]メタンスルホンアミド(500mg、1mmol、実施例1に記載される方法と類似の方法に従って調製)、ギ酸(2mLの50%w/w、24.3mmol)およびホルムアルデヒド(2mLの37%w/v、24.65mmol)のMeOH(2mL)中の混合物を、密封容器内で、100℃で撹拌した。12時間後、この混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣を逆相クロマトグラフィー(C18、溶出液としてMeCN/水/0.05%のTFA)により精製した。きれいな画分をフリーズドライさせて、N-((4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-1,3-ジメチルピペラジン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-312を得た。
立体異性体をキラルSFCにより分離して、N-((4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-1,3-ジメチルピペラジン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-363(58.9mg、69%)およびN-((4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-1,3-ジメチルピペラジン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-364(63.3mg、74%)を得た。
以下の化合物を、実施例35に記載される方法と類似の方法を使用して調製した:
N-((4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-1-エチル-3-メチルピペラジン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-340;
N-((4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-1,6-ジメチルピペラジン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-418;
N-((4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-1,5-ジメチルピペラジン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-423;
N-((4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-1,3,6-トリメチルピペラジン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-448;
(S)-1-(4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-1-メチルピペラジン-2-イル)シクロプロパン-1-オール II-459;
N-((1-シクロプロピル-4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-463;
N-(1-(4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-1-メチルピペラジン-2-イル)エチル)メタンスルホンアミド II-473;
N-(1-(4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-1-メチルピペラジン-2-イル)エチル)メタンスルホンアミド II-474;
N-((1-シクロプロピル-4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-478(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
N-((1-シクロプロピル-4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-479(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
2-(4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-1-メチルピペラジン-2-イル)アセトアミド II-492;
2-(4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-1-メチルピペラジン-2-イル)エタン-1-オール II-514;
2-(4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-1,3-ジメチルピペラジン-2-イル)エタン-1-オール II-536。
実施例36: 2-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.5]ノナン-6-スルホンアミド、II-284;
N-((4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-1-エチル-3-メチルピペラジン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-340;
N-((4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-1,6-ジメチルピペラジン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-418;
N-((4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-1,5-ジメチルピペラジン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-423;
N-((4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-1,3,6-トリメチルピペラジン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-448;
(S)-1-(4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-1-メチルピペラジン-2-イル)シクロプロパン-1-オール II-459;
N-((1-シクロプロピル-4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-463;
N-(1-(4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-1-メチルピペラジン-2-イル)エチル)メタンスルホンアミド II-473;
N-(1-(4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-1-メチルピペラジン-2-イル)エチル)メタンスルホンアミド II-474;
N-((1-シクロプロピル-4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-478(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
N-((1-シクロプロピル-4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-479(単一の立体異性体、キラルSFCにより分離);
2-(4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-1-メチルピペラジン-2-イル)アセトアミド II-492;
2-(4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-1-メチルピペラジン-2-イル)エタン-1-オール II-514;
2-(4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-1,3-ジメチルピペラジン-2-イル)エタン-1-オール II-536。
実施例36: 2-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.5]ノナン-6-スルホンアミド、II-284;
3-(6-(2,6-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-4-イル)-6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(50mg、0.13mmol、実施例59に記載される手順と類似の手順に従って調製)およびスルファミド(129mg、1.34mmol)の1,4-ジオキサン(2mL)中の混合物を、Anton-Paarマイクロ波内で120℃で30分間加熱した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣を逆相クロマトグラフィー(C18、溶出液としてMeCN/水/0.05%のTFA)により精製して、2-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.5]ノナン-6-スルホンアミド II-284(4mg、6.6%)を得た。
以下の化合物を、実施例36に記載される方法と類似の方法を使用して調製した:
2-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-オキサ-2,8-ジアザスピロ[3.5]ノナン-8-スルホンアミド II-285;
1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-5(1H)-スルホンアミド II-286;
1-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)-1-メチル硫酸ジアミド II-311;
4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,4]オキサジン-6(2H)-スルホンアミド II-332;
6-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-スルホンアミド II-333;
8-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-オキサ-2,8-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-スルホンアミド II-334;
1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)オクタヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-スルホンアミド II-335;
1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)オクタヒドロ-6H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-6-スルホンアミド II-344;
N-((4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン-2-イル)メチル)硫酸ジアミド II-347;
6-(ジフルオロメチル)-3-[6-[2-メチル-3-[(スルファモイルアミノ)メチル]-1-ピペリジル]ピリミジン-4-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-387。
実施例37: 3-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)-1,1-ジメチル硫酸ジアミド、II-348
2-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-オキサ-2,8-ジアザスピロ[3.5]ノナン-8-スルホンアミド II-285;
1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-5(1H)-スルホンアミド II-286;
1-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)-1-メチル硫酸ジアミド II-311;
4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,4]オキサジン-6(2H)-スルホンアミド II-332;
6-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-スルホンアミド II-333;
8-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-オキサ-2,8-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-スルホンアミド II-334;
1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)オクタヒドロ-6H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-6-スルホンアミド II-335;
1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)オクタヒドロ-6H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-6-スルホンアミド II-344;
N-((4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン-2-イル)メチル)硫酸ジアミド II-347;
6-(ジフルオロメチル)-3-[6-[2-メチル-3-[(スルファモイルアミノ)メチル]-1-ピペリジル]ピリミジン-4-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-387。
実施例37: 3-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)-1,1-ジメチル硫酸ジアミド、II-348
[1-[6-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]-3-ピペリジル]メタンアミン(7.5mg、0.02mmol、実施例59と類似の手順に従って調製)およびDIPEA(8.1mg、11μL、0.062mmol)をNMP(1mL)中で合わせ、そしてN,N-ジメチルスルファモイルクロリド(3mg、2.24μL、0.021mmol)を添加した。この混合物を周囲温度で一晩静置し、次いで逆相クロマトグラフィー(C18、溶出液としてMeCN/水-0.1%の水酸化アンモニウム)により精製して、3-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)-1,1-ジメチル硫酸ジアミド II-348を白色固体として得た(3.67mg、37%)。
以下の化合物を、実施例37に記載される方法と類似の方法を使用して調製した:
3-((4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン-2-イル)メチル)-1,1-ジメチル硫酸ジアミド II-349;
1-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)-3-メチル硫酸ジアミド II-385;
1-((4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン-2-イル)メチル)-3-メチル硫酸ジアミド II-386;
1-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル)メチル)硫酸ジアミド II-415。
実施例38: N-[1-[6-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]-2-メチル-3-ピペリジル]メタンスルホンアミド、II-377およびII-374
3-((4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン-2-イル)メチル)-1,1-ジメチル硫酸ジアミド II-349;
1-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)-3-メチル硫酸ジアミド II-385;
1-((4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン-2-イル)メチル)-3-メチル硫酸ジアミド II-386;
1-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル)メチル)硫酸ジアミド II-415。
実施例38: N-[1-[6-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]-2-メチル-3-ピペリジル]メタンスルホンアミド、II-377およびII-374
1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-メチルピペリジン-3-アミン(実施例59と類似の手順に従って調製)のDCM(2mL)中の溶液に、Et3N(108mg、150μL、1.06mmol)、次いでメタンスルホニルクロリド(57mg、39μL、0.50mmol)を添加した。この混合物を周囲温度で1時間撹拌し、次いで減圧中で濃縮した。その残渣を逆相クロマトグラフィー(C18、溶出液としてMeCN/水/0.05%のTFA)により精製して、N-[1-[6-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]-2-メチル-3-ピペリジル]メタンスルホンアミド II-377およびN-[1-[6-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]-2-メチル-3-ピペリジル]メタンスルホンアミド II-374を得た。
以下の化合物を、実施例38に記載される方法と類似の方法を使用して調製した:
2-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-8-(メチルスルホニル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン II-54;
7-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-(メチルスルホニル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン II-56;
6-(ジフルオロメチル)-3-(6-(1-(メチルスルホニル)-1,6-ジアザスピロ[3.5]ノナン-6-イル)ピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-70;
6-(ジフルオロメチル)-3-(6-(8-(メチルスルホニル)-3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン-3-イル)ピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-181;
(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メタノン II-206;
N-(((3R,4R)-1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4-メチルピロリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-237;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4-メチルピロリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-238;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)シクロプロパンスルホンアミド II-262;
8-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-(メチルスルホニル)-5-オキサ-2,8-ジアザスピロ[3.5]ノナン II-273;
4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-9-(メチルスルホニル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン II-287;
4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-8-(メチルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン II-288;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)オキセタン-3-スルホンアミド II-289;
(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル)メタンアミン II-409(実施例38の工程1のみを使用);
N-(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペリジン-3-イル)メタンスルホンアミド II-412;
(S)-N-(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)オキセタン-3-スルホンアミド II-419;
(S)-1-シクロプロピル-N-(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メタンスルホンアミド II-420;
(S)-N-(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)エタンスルホンアミド
II-421;
(S)-1-(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)-3-メチル硫酸ジアミド II-422;
N-(1-(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル)シクロプロピル)メタンスルホンアミド II-439;
(S)-N-(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)シクロプロパンスルホンアミド II-442;
N-(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペリジン-3-イル)メタンスルホンアミド II-445;
N-(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペリジン-3-イル)メタンスルホンアミド II-446;
8-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-メチル-2,5,8-トリアザスピロ[3.5]ノナン-2-スルホンアミド II-535;
N-(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-6-メチルピペリジン-3-イル)メタンスルホンアミド II-551;
N-(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-6-メチルピペリジン-3-イル)メタンスルホンアミド II-552。
実施例39: 1-(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)-N-メチルメタンスルホンアミド、II-236
2-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-8-(メチルスルホニル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン II-54;
7-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-(メチルスルホニル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン II-56;
6-(ジフルオロメチル)-3-(6-(1-(メチルスルホニル)-1,6-ジアザスピロ[3.5]ノナン-6-イル)ピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-70;
6-(ジフルオロメチル)-3-(6-(8-(メチルスルホニル)-3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン-3-イル)ピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-181;
(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メタノン II-206;
N-(((3R,4R)-1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4-メチルピロリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-237;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4-メチルピロリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-238;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)シクロプロパンスルホンアミド II-262;
8-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-(メチルスルホニル)-5-オキサ-2,8-ジアザスピロ[3.5]ノナン II-273;
4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-9-(メチルスルホニル)-1-オキサ-4,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン II-287;
4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-8-(メチルスルホニル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン II-288;
N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)オキセタン-3-スルホンアミド II-289;
(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル)メタンアミン II-409(実施例38の工程1のみを使用);
N-(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペリジン-3-イル)メタンスルホンアミド II-412;
(S)-N-(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)オキセタン-3-スルホンアミド II-419;
(S)-1-シクロプロピル-N-(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メタンスルホンアミド II-420;
(S)-N-(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)エタンスルホンアミド
II-421;
(S)-1-(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)-3-メチル硫酸ジアミド II-422;
N-(1-(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル)シクロプロピル)メタンスルホンアミド II-439;
(S)-N-(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)シクロプロパンスルホンアミド II-442;
N-(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペリジン-3-イル)メタンスルホンアミド II-445;
N-(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペリジン-3-イル)メタンスルホンアミド II-446;
8-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-メチル-2,5,8-トリアザスピロ[3.5]ノナン-2-スルホンアミド II-535;
N-(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-6-メチルピペリジン-3-イル)メタンスルホンアミド II-551;
N-(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-6-メチルピペリジン-3-イル)メタンスルホンアミド II-552。
実施例39: 1-(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)-N-メチルメタンスルホンアミド、II-236
[1-[6-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]-3-ピペリジル]メタンスルホンアミド(8mg、実施例1と類似の手順に従って調製)、K2CO3(2.6mg、0.019mmol)およびヨードメタン(2.7mg、1.2μL、0.019mmol)のDMF(0.5mL)中の混合物を周囲温度で16時間撹拌した。K2CO3(2.6mg、0.019mmol)およびヨードメタン(2.7mg、1.2μL、0.019mmol)を添加し、そしてこの混合物を周囲温度でさらに6時間撹拌した。不溶性物質を濾別し、そしてその濾液を逆相クロマトグラフィー(C18、溶出液としてMeCN/水/0.05%のTFA)により精製して、1-(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)-N-メチルメタンスルホンアミド II-236(1.2mg、2.9%)を得た。
実施例40: N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4-フルオロ-4-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド、II-350、II-388、II-389
実施例40: N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4-フルオロ-4-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド、II-350、II-388、II-389
N-[[1-[6-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]-4-ヒドロキシ-4-メチル-3-ピペリジル]メチル]メタンスルホンアミド(200mg、0.43mmol)のDCM(10mL)中の溶液を窒素下で-78℃まで冷却し、その後、DAST(150μL、1.13mmol)を滴下により添加した。この混合物を、この温度で10分間撹拌し、その後、冷浴を外した。この混合物をNaHCO3の冷飽和水溶液に注意深く注ぎ、次いでEtOAcで抽出した(2回)。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を逆相クロマトグラフィー(C18、溶出液としてMeCN/水-0.1%の水酸化アンモニウム)により精製して、ラセミ混合物であるN-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4-フルオロ-4-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-350を得、これをキラルSFCによりさらに精製して、エナンチオマー的に純粋なN-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4-フルオロ-4-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-388(19mg、9.5%)およびN-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4-フルオロ-4-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-389(6.6mg、3.3%)を得た。
実施例41: N-(((2S,6R)-4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)モルホリン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド、II-331
実施例41: N-(((2S,6R)-4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)モルホリン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド、II-331
[(2S,6S)-4-[6-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]-6-(トリフルオロメチル)モルホリン-2-イル]メタノール(68.4mg、0.16mmol、実施例1と類似の手順に従って調製)、N-メチルスルホニルカルバミン酸tert-ブチル(45mg、0.23mmol)およびPPh3(125mg、0.47mmol)のTHF(5mL)中の溶液に、DEAD(55μL、0.35mmol)を滴下により添加し、そしてこの反応混合物を窒素下で周囲温度で16時間撹拌した。その溶媒を減圧中で除去し、そしてその残渣をDCM(5mL)およびTFA(1mL、13mmol)に再度溶解させた。この反応混合物を周囲温度で4.5時間撹拌し、そしてその溶媒を減圧中で除去した。この物質を逆相クロマトグラフィー(C18、溶出液としてMeCN/水/0.05%のTFA)により精製した。生成物含有画分を集め、重炭酸ナトリウムカートリッジに通し、、そしてフリーズドライさせて、N-[[(2S,6S)-4-[6-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]-6-(トリフルオロメチル)モルホリン-2-イル]メチル]メタンスルホンアミド II-331(46.3mg、57%)を白色固体として得た。
以下の化合物を、実施例41に記載される方法と類似の方法を使用して調製した:
N-((4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-エチルモルホリン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-267;
N-((4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-エチルモルホリン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-269;
N-(((2R,6S)-4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)モルホリン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-306;
N-(((2S,6S)-4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)モルホリン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-307;
N-(((2R,6R)-4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)モルホリン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-330。
実施例42: 3-(3-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-1-イル)-3-オキソプロパンニトリル、II-30
N-((4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-エチルモルホリン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-267;
N-((4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-エチルモルホリン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-269;
N-(((2R,6S)-4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)モルホリン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-306;
N-(((2S,6S)-4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)モルホリン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-307;
N-(((2R,6R)-4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)モルホリン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-330。
実施例42: 3-(3-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-1-イル)-3-オキソプロパンニトリル、II-30
6-(ジフルオロメチル)-3-(6-(ピペリジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(20mg、0.06mmol、実施例20の工程1および工程2を使用して調製)のMeCN(0.6mL)中の溶液を、2-シアノ酢酸(5.2mg、0.06mmol)、(ジメチルアミノ)-N,N-ジメチル(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イルオキシ)メタンイミニウムヘキサフルオロホスフェート(25.3mg、0.066mmol)およびDIPEA(42uL、0.24mmol)のMeCN(0.4mL)中の溶液に添加し、そしてこの反応物を周囲温度で16時間撹拌した。この反応混合物を逆相(C18、溶出液としてMeCN/水/0.1%のNH4OH)により直接精製して、3-(3-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-1-イル)-3-オキソプロパンニトリル II-30(11mg、44%)を得た。
以下の化合物を、実施例42に記載される方法と類似の方法を使用して調製した:
(3-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-1-イル)(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メタノン II-41;
1-(3-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン II-222;
1-(3-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-1-イル)エタン-1-オン II-253。
実施例43: 6-(ジフルオロメチル)-3-(6-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン、II-180
(3-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-1-イル)(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)メタノン II-41;
1-(3-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン II-222;
1-(3-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-1-イル)エタン-1-オン II-253。
実施例43: 6-(ジフルオロメチル)-3-(6-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン、II-180
6-(ジフルオロメチル)-3-(6-(ピペリジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(20mg、0.06mmol、実施例20の工程1および工程2を使用して調製)をTHF(200μL)に溶解させ、そしてオキセタン-3-オン(6.5mg、0.091mmol)を添加した。10分後、この反応物をおよそ10℃まで冷却し、次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(25.7mg、0.12mmol)を少しずつ添加し、そしてこの反応物を周囲温度で16時間撹拌した。この反応混合物を飽和水性NaHCO3とEtOAcとの間で分配した。その層を分離し、そしてその有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を逆相(C18、溶出液としてMeCN/水/0.1%のNH4OH)により直接精製して、6-(ジフルオロメチル)-3-(6-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-180(11mg、38%)を得た。
これらのエナンチオマーをキラルSFCにより分離して、以下のものを得た:
(R)-6-(ジフルオロメチル)-3-(6-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジンおよび(S)-6-(ジフルオロメチル)-3-(6-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン;II-241およびII-242(特定の順序ではない)。
実施例44: 3-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-N-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-カルボキサミド、II-178
(R)-6-(ジフルオロメチル)-3-(6-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジンおよび(S)-6-(ジフルオロメチル)-3-(6-(1-(オキセタン-3-イル)ピペリジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン;II-241およびII-242(特定の順序ではない)。
実施例44: 3-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-N-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-カルボキサミド、II-178
炭酸ビス-(トリクロロメチル)(14.4mg、0.048mmol)を、6-(ジフルオロメチル)-3-(6-(ピペリジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(20mg、0.06mmol、実施例20の工程1および工程2を使用して調製)およびDIPEA(39mg、53μL、0.30mmol)のDCM(750μL)中の溶液に添加し、そしてこの反応物を周囲温度で10分間撹拌した。エタノールアミン(4.4mg、4.4μL、0.072mmol)を添加し、そしてこの反応物を周囲温度でさらに16時間撹拌した。この反応混合物をDCMと飽和水性NaHCO3との間で分配し、そしてその有機層を乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相(C18、溶出液としてMeCN/水/0.1%のNH4OH)により直接精製して、3-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-N-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-カルボキサミド II-178(10mg、38%)を得た。
以下の化合物を、実施例44に記載される方法と類似の方法を使用して調製した:
3-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-N-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン-1-カルボキサミド II-254。
実施例45: 6-(ジフルオロメチル)-3-(6-(1-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペリジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン、II-48
3-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-N-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン-1-カルボキサミド II-254。
実施例45: 6-(ジフルオロメチル)-3-(6-(1-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペリジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン、II-48
1-メチルスルホニルエチレン(8.8mg、7.3μL、0.083mmol)を、6-(ジフルオロメチル)-3-(6-(ピペリジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(25mg、0.075mmol、実施例20の工程1および工程2を使用して調製)のエタノール(625μL)中の溶液に添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で16時間撹拌した。その溶媒を減圧中で除去し、そしてその残渣を逆相クロマトグラフィー(C18、溶出液としてMeCN/水/0.05%のTFA)により精製した。きれいな画分を凍結乾燥させて、6-(ジフルオロメチル)-3-(6-(1-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピペリジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-48(6.9mg、16%)を得た。
以下の化合物を、実施例45に記載される方法と類似の方法を使用して調製した:
6-(ジフルオロメチル)-3-(6-(1-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピロリジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-255。
実施例46: N-((4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-1-エチル-3-メチルピペラジン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド、II-542、およびN-((4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-1-エチル-3-メチルピペラジン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド、II-543
6-(ジフルオロメチル)-3-(6-(1-(2-(メチルスルホニル)エチル)ピロリジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-255。
実施例46: N-((4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-1-エチル-3-メチルピペラジン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド、II-542、およびN-((4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-1-エチル-3-メチルピペラジン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド、II-543
N-[[4-[6-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]-3-メチル-ピペラジン-2-イル]メチル]メタンスルホンアミド II-313(200mg、0.44mmol)をDMF(1.8mL)に溶解させ、その後、ヨウ化エチル(138mg、71μL、0.88mmol)を添加し、その後、炭酸カリウム(92mg、0.66mmol)を添加した。次いで、この溶液を60℃で7時間加熱した。この反応混合物をDMSO(3mL)で希釈し、そして不溶性物質を濾別した。その濾液を逆相(C18、溶出液としてMeCN/水/0.1%のNH4OH)により直接精製して、N-((4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-1-エチル-3-メチルピペラジン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-482(130mg、62%)を得た。
これらのエナンチオマーをキラルSFCにより分離して、以下のものを得た:
N-((4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-1-エチル-3-メチルピペラジン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-542(50mg、47%)、およびN-((4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-1-エチル-3-メチルピペラジン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-543(45mg、41%)。
N-((4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-1-エチル-3-メチルピペラジン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-542(50mg、47%)、およびN-((4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-1-エチル-3-メチルピペラジン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-543(45mg、41%)。
以下の化合物を、実施例46に記載される方法と類似の方法を使用して調製した:
N-((4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-1-(2-メトキシエチル)-3-メチルピペラジン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-494;
N-((1-(シクロプロピルメチル)-4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-495;
N-((4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-1-イソプロピル-3-メチルピペラジン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-507;
N-((4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチル-1-(メチル-d3)ピペラジン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-523;
N-((4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチル-1-(メチル-d3)ピペラジン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-561;
N-((4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチル-1-(メチル-d3)ピペラジン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-562。
実施例47: N-[[3-[6-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]フェニル]メチル]メタンスルホンアミド、II-576
N-((4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-1-(2-メトキシエチル)-3-メチルピペラジン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-494;
N-((1-(シクロプロピルメチル)-4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-495;
N-((4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-1-イソプロピル-3-メチルピペラジン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-507;
N-((4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチル-1-(メチル-d3)ピペラジン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-523;
N-((4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチル-1-(メチル-d3)ピペラジン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-561;
N-((4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチル-1-(メチル-d3)ピペラジン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド II-562。
実施例47: N-[[3-[6-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]フェニル]メチル]メタンスルホンアミド、II-576
Pd(PPh3)4(8mg、0.007mmol)、Na2CO3(213μLの2M、0.42mmol)、[3-(メタンスルホンアミドメチル)フェニル]ボロン酸(42.3mg、0.185mmol)および3-(6-クロロピリミジン-4-イル)-6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(40mg、0.14mmol)の1,4-ジオキサン(2.4mL)中の混合物を60℃で1時間撹拌した。この反応混合物をDCMと水との間で分配し、その層を分離し、そしてその有機層を乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣を2mLのMeOH中で磨砕した。不溶性物質を濾別し、そして集めて、N-[[3-[6-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]フェニル]メチル]メタンスルホンアミド II-576(9mg、14%)を得た。
以下の化合物を、実施例47と類似の手順に従って調製した:
3-[6-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]-5-メチル-ベンズアルデヒド;
[3-[6-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]-5-メチル-フェニル]メタノール II-655;
1-(3-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)フェニル)エタン-1-オール II-656;
3-(6-(3-ブロモフェニル)ピリミジン-4-イル)-6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン;
6-(ジフルオロメチル)-3-[6-[3-(メチルスルファニルメチル)フェニル]ピリミジン-4-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン;
3-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-メチルベンズアルデヒド;
3-[6-(1-テトラヒドロピラン-4-イルピラゾール-4-イル)ピリミジン-4-イル]-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-708;
6-(ジフルオロメチル)-3-[6-(1-テトラヒドロピラン-4-イルピラゾール-4-イル)ピリミジン-4-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-709。
実施例48: N-[[3-[6-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]-2-メチル-フェニル]メチル]メタンスルホンアミド、II-575
工程1: [3-[6-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]-2-メチル-フェニル]メタノール
3-[6-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]-5-メチル-ベンズアルデヒド;
[3-[6-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]-5-メチル-フェニル]メタノール II-655;
1-(3-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)フェニル)エタン-1-オール II-656;
3-(6-(3-ブロモフェニル)ピリミジン-4-イル)-6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン;
6-(ジフルオロメチル)-3-[6-[3-(メチルスルファニルメチル)フェニル]ピリミジン-4-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン;
3-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-メチルベンズアルデヒド;
3-[6-(1-テトラヒドロピラン-4-イルピラゾール-4-イル)ピリミジン-4-イル]-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-708;
6-(ジフルオロメチル)-3-[6-(1-テトラヒドロピラン-4-イルピラゾール-4-イル)ピリミジン-4-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-709。
実施例48: N-[[3-[6-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]-2-メチル-フェニル]メチル]メタンスルホンアミド、II-575
工程1: [3-[6-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]-2-メチル-フェニル]メタノール
水素化ホウ素ナトリウム(1.7mg、0.044mmol)を、3-[6-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]-2-メチル-ベンズアルデヒド(32mg、0.09mmol、実施例47と類似の手順に従って調製)の、MeOH(2mL)およびDCM(1mL)中の懸濁物に添加した。1分後、この混合物を1滴の1MのHClでクエンチし、そしてその層を分離した。その水層をDCMで抽出し、そして合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、そして減圧中で濃縮して、[3-[6-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]-2-メチル-フェニル]メタノール(32mg、99%)を得た。
工程2: N-[[3-[6-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]-2-メチル-フェニル]メチル]メタンスルホンアミド、II-575
工程2: N-[[3-[6-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]-2-メチル-フェニル]メチル]メタンスルホンアミド、II-575
DCM(0.5mL)中のN-イソプロポキシカルボニルイミノカルバミン酸イソプロピル(30μL、0.15mmol)を、[3-[6-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]-2-メチル-フェニル]メタノール(31mg、0.08mmol)、N-メチルスルホニルカルバミン酸tert-ブチル(33mg、0.17mmol)およびPS-PPh3(80mgの2.11mmol/g、0.17mmol)のDCM(3mL)中の懸濁物にゆっくりと添加し、そしてこの混合物を周囲温度で2時間撹拌した。さらなるPS-PPh3(80mgの2.11mmol/g、0.17mmol)およびN-メチルスルホニルカルバミン酸tert-ブチル(33mg、0.17mmol)を添加し、その後、N-イソプロポキシカルボニルイミノカルバミン酸イソプロピル(30μL、0.15mmol)のDCM(0.5mL)中の溶液を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で1時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相クロマトグラフィー(C18、溶出液としてMeCN/水/0.05%のTFA)により精製した。純粋な画分を合わせ、そして濃縮し、そして残った固体を乾燥ピストン内で60℃で一晩乾燥させて、N-[[3-[6-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]-2-メチル-フェニル]メチル]メタンスルホンアミド(13mg、35%)を得た。
実施例49: ((3-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ベンジル)イミノ)ジメチル-λ6-スルファノン、II-595
実施例49: ((3-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ベンジル)イミノ)ジメチル-λ6-スルファノン、II-595
(3-ブロモフェニル)メチルイミノ-ジメチル-オキソ-λ6-スルファン(139mg、0.53mmol、実施例47と類似の手順に従って調製)、酢酸カリウム(260mg、2.7mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,3,2-ジオキサボロラン(202mg、0.8mmol)およびPd(dppf)Cl2.DCM(44mg、0.05mmol)のDMF(3mL)中の混合物を100℃で1時間撹拌した。この混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣を1,4-ジオキサン(4mL)に溶解させた。Na2CO3(795μLの2M、1.6mmol)、Pd(PPh3)4(30.6mg、0.03mmol)および3-(6-クロロピリミジン-4-イル)-6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(134mg、0.48mmol)を添加し、そしてこの反応物を100℃で4時間撹拌した。この混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣を逆相クロマトグラフィー(C18、溶出液としてMeCN/水/0.05%のTFA)により精製して、((3-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ベンジル)イミノ)ジメチル-λ6-スルファノン(14mg、5%)を得た。
実施例50: [3-[6-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]フェニル]イミノ-ジメチル-オキソ-λ6-スルファン、II-599
実施例50: [3-[6-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]フェニル]イミノ-ジメチル-オキソ-λ6-スルファン、II-599
1,4-ジオキサン(4mL)中の3-[6-(3-ブロモフェニル)ピリミジン-4-イル]-6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(110mg、0.27mmol)(実施例47と類似の手順に従って調製)、イミノ-ジメチル-オキソ-λ6-スルファン(32mg、0.34mmol)、ジ-tert-ブチル-(2-フェニルフェニル)ホスファン(23mg、0.078mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(25mg、0.027mmol)、2-メチルプロパン-2-オーレート(ナトリウム塩)(39mg、0.4mmol)を脱気し(N2)、次いで90℃で15分間加熱した。この混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣を逆相クロマトグラフィー(C18、溶出液としてMeCN/水/0.05%のTFA)により精製した。純粋な画分を合わせ、そしてフリーズドライさせて、[3-[6-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]フェニル]イミノ-ジメチル-オキソ-λ6-スルファン(41mg、36%)を得た。
実施例51: N-[1-[3-[6-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]フェニル]エチル]メタンスルホンアミド、II-609
実施例51: N-[1-[3-[6-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]フェニル]エチル]メタンスルホンアミド、II-609
1-[3-[6-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]フェニル]エタノール(130mg、0.35mmol、実施例47と類似の手順に従って調製)、N-メチルスルホニルカルバミン酸tert-ブチル(138.2mg、0.7mmol)およびPS-PPh3(334mg、0.7mmol)の撹拌溶液に、DIAD(103μL、0.5mmol)を添加し、そしてこの混合物を周囲温度で16時間撹拌した。さらなるN-メチルスルホニルカルバミン酸tert-ブチル(138mg、0.7mmol)、PS-PPh3(334mgの2.12mmol/g、0.7mmol)およびDIAD(103μL、0.5mmol)を順番に添加し、そしてこの混合物を周囲温度で6時間撹拌した。この反応混合物を濾別し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣をMeOHおよびDCMに溶解させ、そしてDCM/MeOHの混合物で洗浄しながらSCX-2カートリッジに装填した。その生成物をMeOH中2MのNH3で溶出し、そしてその塩基性溶出物を減圧中で濃縮した。その残渣に、DCM(5mL)を添加し、その後、TFA(3mL)を添加した。この混合物を周囲温度で1時間撹拌し、次いで減圧中で濃縮した。その残渣を逆相クロマトグラフィー(C18、溶出液としてMeCN/水/0.05%のTFA)により精製して、N-[1-[3-[6-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]フェニル]エチル]メタンスルホンアミド(12.9mg、7%)を得た。
以下の化合物を、実施例51と類似の手順に従って調製した:
N-(3-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-メチルベンジル)メタンスルホンアミド II-612。
実施例52: [3-[6-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]-5-メチル-フェニル]メチルイミノ-ジメチル-オキソ-λ6-スルファン、II-610および3-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-N-(ジメチル(オキソ)-λ6-スルファニリデン)-5-メチルベンズアミド、II-611
N-(3-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-メチルベンジル)メタンスルホンアミド II-612。
実施例52: [3-[6-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]-5-メチル-フェニル]メチルイミノ-ジメチル-オキソ-λ6-スルファン、II-610および3-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-N-(ジメチル(オキソ)-λ6-スルファニリデン)-5-メチルベンズアミド、II-611
3-[6-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]-5-メチル-ベンズアルデヒド(130mg、0.36mmol、実施例47と類似の手順に従って調製)、イミノジメチル-λ6-スルファノン(100mg、1mmol)およびNaBH(OAc)3(150mg、0.7mmol)のDCE(5mL)中の溶液を周囲温度で4時間撹拌した。さらなるイミノジメチル-λ6-スルファノン(100mg、1mmol)およびNaBH(OAc)3(150mg、0.7mmol)を添加し、そしてこの混合物を周囲温度で4時間撹拌した。イミノジメチル-λ6-スルファノン(99.4mg、1.1mmol)およびNaBH(OAc)3(150mg、0.7mmol)を添加し、そしてこの混合物を周囲温度でさらに16時間撹拌した。この混合物をDCMと飽和水性NaHCO3との間で分配した。その層を分離し、そしてその有機層を乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相クロマトグラフィー(C18、溶出液としてMeCN/水/0.05%のTFA)により精製して、[3-[6-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]-5-メチル-フェニル]メチルイミノ-ジメチル-オキソ-λ6-スルファン II-610(30.8mg、14%)および3-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-N-(ジメチル(オキソ)-λ6-スルファニリデン)-5-メチルベンズアミド II-611(5mg、3%)を得た。
実施例53: 6-(ジフルオロメチル)-3-[6-[2,5-ジメチル-3-(メチルスルホニルメチル)-1-ピペリジル]ピリミジン-4-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン、II-587および6-(ジフルオロメチル)-3-[6-[2,5-ジメチル-3-(メチルスルホニルメチル)-1-ピペリジル]ピリミジン-4-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン、II-588
工程1: 6-(ジフルオロメチル)-3-[6-[2,5-ジメチル-3-(メチルスルファニルメチル)-1-ピペリジル]ピリミジン-4-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン
実施例53: 6-(ジフルオロメチル)-3-[6-[2,5-ジメチル-3-(メチルスルホニルメチル)-1-ピペリジル]ピリミジン-4-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン、II-587および6-(ジフルオロメチル)-3-[6-[2,5-ジメチル-3-(メチルスルホニルメチル)-1-ピペリジル]ピリミジン-4-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン、II-588
工程1: 6-(ジフルオロメチル)-3-[6-[2,5-ジメチル-3-(メチルスルファニルメチル)-1-ピペリジル]ピリミジン-4-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン
メタンチオール酸ナトリウム(683mg、9.7mmol)を、0℃で撹拌している[1-[6-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]-2,5-ジメチル-3-ピペリジル]メチルメタンスルホネート(757mg、1.6mmol、調製149と類似の手順に従って調製)のEtOH(11mL)中の溶液に添加した。その冷浴を外し、そしてこの反応物を60℃で一晩加熱した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0~5%のDCM/MeOHの勾配で溶出)により精製して、6-(ジフルオロメチル)-3-[6-[2,5-ジメチル-3-(メチルスルファニルメチル)-1-ピペリジル]ピリミジン-4-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(520mg、77%)を得た。
工程2: 6-(ジフルオロメチル)-3-[6-[2,5-ジメチル-3-(メチルスルホニルメチル)-1-ピペリジル]ピリミジン-4-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン
工程2: 6-(ジフルオロメチル)-3-[6-[2,5-ジメチル-3-(メチルスルホニルメチル)-1-ピペリジル]ピリミジン-4-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン
mCPBA(44mg、0.18mmol)を、6-(ジフルオロメチル)-3-[6-[2,5-ジメチル-3-(メチルスルファニルメチル)-1-ピペリジル]ピリミジン-4-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(30mg、0.07mmol)のDCM(615μL)中の氷冷溶液に少しずつ添加した。この反応混合物を4時間撹拌し、その後、これをNa2S2O3水溶液(20mL)でクエンチした。この混合物をDCMと水との間で分配し、そしてその有機層をNaHCO3で洗浄し(2回)、乾燥させ(MgSO4)、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相(C18、溶出液としてMeCN/水/0.1%のNH4OH)により直接精製して、6-(ジフルオロメチル)-3-[6-[2,5-ジメチル-3-(メチルスルホニルメチル)-1-ピペリジル]ピリミジン-4-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-587(5mg、15%)および6-(ジフルオロメチル)-3-[6-[2,5-ジメチル-3-(メチルスルホニルメチル)-1-ピペリジル]ピリミジン-4-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-588(1.9mg、5.9%)を得た。
II-587のエナンチオマーをキラルSFCにより分離して、以下のものを得た:
6-(ジフルオロメチル)-3-[6-[2,5-ジメチル-3-(メチルスルホニルメチル)-1-ピペリジル]ピリミジン-4-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン
II-625および
6-(ジフルオロメチル)-3-[6-[2,5-ジメチル-3-(メチルスルホニルメチル)-1-ピペリジル]ピリミジン-4-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン
II-626。
6-(ジフルオロメチル)-3-[6-[2,5-ジメチル-3-(メチルスルホニルメチル)-1-ピペリジル]ピリミジン-4-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン
II-625および
6-(ジフルオロメチル)-3-[6-[2,5-ジメチル-3-(メチルスルホニルメチル)-1-ピペリジル]ピリミジン-4-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン
II-626。
以下の化合物を、実施例53と類似の手順に従って調製した:
4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチル-2-((メチルスルホニル)メチル)モルホリン II-426。
実施例54: 1-(4-(4-(6-メトキシイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オントリフルオロアセテート、II-204
工程1: 6-クロロ-3-(2-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン
4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチル-2-((メチルスルホニル)メチル)モルホリン II-426。
実施例54: 1-(4-(4-(6-メトキシイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オントリフルオロアセテート、II-204
工程1: 6-クロロ-3-(2-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン
6-クロロ-3-ヨード-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(440mg、1.57mmol)の、1,4-ジオキサン(6mL)およびH2O(2mL)中の溶液に、1-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-ピリジル]ピペラジン(350mg、1.21mmol)、Pd(PPh3)4(98mg、0.084mmol)およびNa2CO3(1.82mLの2M、3.63mmol)を添加した。この反応混合物を100℃で45分間撹拌した。この混合物をEtOAcで希釈し、そして飽和水性NaHCO3およびブラインで順番に洗浄した。その有機層を乾燥させ(MgSO4)、そして濃縮して、6-クロロ-3-(2-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジンを得、これを次の工程で直接使用した。
工程2: 1-(4-(4-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン
工程2: 1-(4-(4-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン
6-クロロ-3-(2-ピペラジン-1-イル-4-ピリジル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(700mg、2.22mmol)のDCM(10mL)中の溶液に、N,N,N’,N’-テトラメチル-O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)ウロニウムテトラフルオロボレート(714mg、2.22mmol)、酢酸(200mg、190μL、3.34mmol)およびトリエチルアミン(450mg、620μL、4.45mmol)を添加した。この反応物を周囲温度で3時間、次いで100℃で45分間撹拌した。この混合物をEtOAcで希釈し、そしてクエン酸の10%水溶液およびブラインで順番に洗浄した。その有機層を乾燥させ(Na2SO4)、そして濃縮して、黄色油状物を得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカ、DCM中5~15%のMeOH/NH3の勾配で溶出)により精製して、1-[4-[4-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-2-ピリジル]ピペラジン-1-イル]エタノン(760mg、96%)を黄色固体として得た;MS m/z: 357.2 (M+H)+。
工程3: 1-(4-(4-(6-メトキシイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オントリフルオロアセテート、II-204
工程3: 1-(4-(4-(6-メトキシイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オントリフルオロアセテート、II-204
1-[4-[4-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-2-ピリジル]ピペラジン-1-イル]エタノン(50mg、0.14mmol)のMeOH(7mL)中の溶液に、NaOMe(22.7mg、0.42mmol)を添加した。この反応物を120℃で90分間撹拌し、次いで逆相クロマトグラフィー(C18、溶出液としてMeCN/水/0.05%のTFA)により直接精製して、1-(4-(4-(6-メトキシイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オントリフルオロアセテート(1mg、1.4%)を得た。
実施例55: N-(((3S,5S)-4,4-ジフルオロ-1-(6-(6-(1-ヒドロキシエチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド、II-337
工程1: N-(((3S,5S)-1-(6-(6-アセチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4,4-ジフルオロ-5-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド
実施例55: N-(((3S,5S)-4,4-ジフルオロ-1-(6-(6-(1-ヒドロキシエチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド、II-337
工程1: N-(((3S,5S)-1-(6-(6-アセチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4,4-ジフルオロ-5-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド
N-(((3S,5S)-1-(6-(6-アセチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4,4-ジフルオロ-5-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミドを、1-(3-(6-クロロピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)エタン-1-オンから、実施例1と類似の手順を使用して調製した;MS m/z: 480.1 (M+H)+。
工程2: N-(((3S,5S)-4,4-ジフルオロ-1-(6-(6-(1-ヒドロキシエチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド、II-337
工程2: N-(((3S,5S)-4,4-ジフルオロ-1-(6-(6-(1-ヒドロキシエチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド、II-337
NaBH4(0.15mg、0.004mmol)を、N-(((3S,5S)-1-(6-(6-アセチルイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4,4-ジフルオロ-5-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド(2mg、0.004mmol)のMeOH(1mL)中の懸濁物に添加した。この反応物を周囲温度で1時間撹拌した。この反応混合物を逆相クロマトグラフィー(C18、溶出液としてMeCN/水/0.05%のTFA)により直接精製して、N-(((3S,5S)-4,4-ジフルオロ-1-(6-(6-(1-ヒドロキシエチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド(1.8mg、69%)を得た。
以下の化合物を、実施例55と類似の手順に従って調製した:
N-(((2S)-4-(6-(6-(1-ヒドロキシエチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミドトリフルオロアセテート II-338。
実施例56: [4-[6-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]-5-メチル-モルホリン-2-イル]メタノール、II-657
N-(((2S)-4-(6-(6-(1-ヒドロキシエチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミドトリフルオロアセテート II-338。
実施例56: [4-[6-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]-5-メチル-モルホリン-2-イル]メタノール、II-657
(5-メチルモルホリン-2-イル)メタノール(250mg、1.906mmol)、3-(6-クロロピリミジン-4-イル)-6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(250mg、0.888mmol)およびDIPEA(300μL、1.722mmol)のDMF(2mL)中の混合物を90℃で18時間撹拌した。この溶液をDCMおよび飽和水性NaHCO3で希釈した。5分間の撹拌後、その有機層を、相分離カートリッジを使用して単離し、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ、EtOAc/MeOH/石油エーテルで溶出)による精製により、[4-[6-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]-5-メチル-モルホリン-2-イル]メタノール(305mg、91%)を得た;MS m/z: 377.3 (M+H)+。
実施例57: 6-(ジフルオロメチル)-3-[6-(2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)ピリミジン-4-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン、II-658
工程1: 3-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボン酸tert-ブチル
実施例57: 6-(ジフルオロメチル)-3-[6-(2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)ピリミジン-4-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン、II-658
工程1: 3-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボン酸tert-ブチル
3-(6-クロロピリミジン-4-イル)-6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(300mg、1.07mmol)、3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2,5-ジヒドロピロール-1-カルボン酸tert-ブチル(314mg、1.07mmol)および2MのK2CO3水溶液(2.66mLの2M、5.33mmol)を1,4-ジオキサン(4.5mL)中で合わせ、そして1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)ジクロリドジクロロメタン錯体(43mg、0.05mmol)を添加した。この混合物を脱気し、そしてこの反応物をマイクロ波内で130℃で45分間加熱した。この反応物をEtOAcおよび水で希釈し、そして濾過した。その層を分離し、そしてその水相をEtOAcで抽出した(2回)。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ、石油エーテル中50~100%の酢酸エチルの勾配で溶出)による精製により、3-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボン酸tert-ブチルを微細な白色粉末として得た(150mg、32%);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.30 - 9.15
(m, 1H), 8.82 - 8.67 (m, 2H), 8.58 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 53.7 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.55
(s, 2H), 4.38 (s, 2H), 1.52 - 1.40 (m, 9H); MS m/z: 415.1 (M+H)+。
工程2: 6-(ジフルオロメチル)-3-[6-(2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)ピリミジン-4-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン
(m, 1H), 8.82 - 8.67 (m, 2H), 8.58 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 53.7 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.55
(s, 2H), 4.38 (s, 2H), 1.52 - 1.40 (m, 9H); MS m/z: 415.1 (M+H)+。
工程2: 6-(ジフルオロメチル)-3-[6-(2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)ピリミジン-4-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン
3-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボン酸tert-ブチル(150mg、0.32mmol)をDCM(6mL)に溶解させ、そしてTFA(1.2mL、16.0mmol)を添加した。この反応物を周囲温度で1時間撹拌し、その後、減圧中で濃縮した。その残渣をSCX-2カートリッジに通し、生成物をMeOH中2Mのアンモニアで溶出し、そしてその塩基性洗浄液を濃縮して、6-(ジフルオロメチル)-3-(6-(2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)ピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジンを淡黄色固体として得た(100mg、100%);MS m/z: 315.0 (M+H)+。
工程3: 6-(ジフルオロメチル)-3-(6-ピロリジン-3-イルピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-658
工程3: 6-(ジフルオロメチル)-3-(6-ピロリジン-3-イルピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-658
パラジウム(10%炭素担持、23.7mg、0.22mmol)を6-(ジフルオロメチル)-3-(6-(2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)ピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(100mg、0.32mmol)に添加し、そしてMeOH(12.8mL)を添加した。この混合物を脱気し、そして水素のバルーン下で撹拌した。16時間後、この反応混合物をセライトで濾過し、そして濃縮して、6-(ジフルオロメチル)-3-[6-(2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-3-イル)ピリミジン-4-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-658(100mg、85%)を得た。
以下の化合物を、実施例57と類似の手順に従って調製した:
6-(ジフルオロメチル)-3-(6-(ピペリジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-659。
実施例58: 1-(4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)エタン-1-オン、II-539
工程1: 1-(4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)エタン-1-オン
6-(ジフルオロメチル)-3-(6-(ピペリジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-659。
実施例58: 1-(4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)エタン-1-オン、II-539
工程1: 1-(4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)エタン-1-オン
3-(6-クロロピリミジン-4-イル)-6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(101mg、0.36mmol)、1-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]エタノン(135mg、0.54mmol)および2Mの飽和水性K2CO3(900μLの2M、1.80mmol)を1,4-ジオキサン(1.5mL)中で合わせた。この混合物を脱気し、Pd(dppf)Cl2.DCM(15mg、0.018mmol)を添加し、そしてこの混合物を再度脱気し、その後、マイクロ波内で130℃で45分間加熱した。この反応混合物をEtOAcおよび水で希釈し、そしてセライトで濾過した。その層を分離し、そしてその水相を酢酸エチルで抽出した(2回)。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして減圧中で濃縮した。その残渣をDMSOに溶解させ、濾過し、そして逆相クロマトグラフィー(C18、溶出液としてMeCN/水/0.1%のNH4OH)により精製して、1-[4-[6-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]エタノンを淡黄色固体として得た(23mg、17%);MS m/z: 371.0 (M+H)+。
工程2: 1-(4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン
工程2: 1-(4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン
1-[4-[6-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-イル]エタノン(23mg、0.062mmol)[異性体の混合物]およびC担持Pd、湿潤、Degussa(28mgの10%w/w、0.026mmol)の混合物を、H2のバルーン下で周囲温度で撹拌した。3時間後、その触媒をセライトで濾別し、その濾液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣を逆相クロマトグラフィー(C18、溶出液としてMeCN/水/0.1%のNH4OH)により精製して、1-(4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)エタン-1-オン II-539を白色固体として得た(8mg、32%)。
実施例59: 3-[6-(2,8-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-4-イル]-6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン、II-660
工程1: 2-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.5]ノナン-6-カルボン酸tert-ブチル
実施例59: 3-[6-(2,8-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-4-イル]-6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン、II-660
工程1: 2-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.5]ノナン-6-カルボン酸tert-ブチル
3-(6-クロロピリミジン-4-イル)-6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(60mg、0.21mmol)、2,6-ジアザスピロ[3.5]ノナン-6-カルボン酸tert-ブチル(96mg、0.43mmol)およびDIPEA(185μL、1.07mmol)をNMP(2mL)中で合わせ、そしてマイクロ波内で120℃で35分間加熱し、その後、周囲温度まで冷却し、そして逆相クロマトグラフィー(C18、溶出液としてMeCN/水/0.1%のNH4OH)により精製して、2-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.5]ノナン-6-カルボン酸tert-ブチルを得、これを次の工程で直接使用した。
工程2: 3-[6-(2,8-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-4-イル]-6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン、II-660
工程2: 3-[6-(2,8-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-4-イル]-6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン、II-660
2-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2,6-ジアザスピロ[3.5]ノナン-6-カルボン酸tert-ブチルをDCM(3mL)およびTFA(1mL)に溶解させた。周囲温度で2時間撹拌した後に、この混合物を濃縮した。その残渣をMeOH中に取り、SPEビカーボネートカートリッジに通し、そして濃縮して、3-[6-(2,8-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-4-イル]-6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジンを白色固体として得た(100mg、100%);MS m/z: 372.1 (M+H)+。
以下の化合物を、実施例59と類似の手順に従って調製した:
1-[6-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]-3,4,4a,5,6,7,8,8a-オクタヒドロ-2H-キノキサリン-5-オール II-628;
(3S)-1-[6-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]ピペリジン-3-アミン II-661;
1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)オクタヒドロ-1H-ピリド[3,4-b][1,4]オキサジン II-662;
1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-6-メチルピペリジン-3-アミン II-663;
2-[6-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]-5-オキサ-2,8-ジアザスピロ[3.5]ノナン II-664;
3-[6-(3,3a,4,5,6,6a-ヘキサヒドロ-2H-ピロロ[2,3-c]ピロール-1-イル)ピリミジン-4-イル]-6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-665;
1-[1-[6-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]-3-ピペリジル]-N-メチル-メタンアミン II-666;
4-[6-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]-3,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-2H-ピロロ[3,4-b][1,4]オキサジン II-667;
3-[6-(2,6-ジアザスピロ[3.5]ノナン-6-イル)ピリミジン-4-イル]-6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-668;
8-[6-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]-5-オキサ-2,8-ジアザスピロ[3.5]ノナン II-669;
3-[6-(2,3,4,4a,5,6,7,7a-オクタヒドロピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル]-6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-670;
[1-[6-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]-3-ピペリジル]メタンアミン II-671;
[4-[6-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]モルホリン-2-イル]メタンアミン II-672;
2-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン II-673;
3-(6-(1,6-ジアザスピロ[3.5]ノナン-6-イル)ピリミジン-4-イル)-6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-674;
7-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン II-675;
3-(6-(3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-677;
1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペリジン-3-アミン II-678;
3-[6-(2,3,3a,4,5,6,7,7a-オクタヒドロピロロ[2,3-c]ピリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル]-6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-679;
1-(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)エタン-1-アミン II-680;
(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル)メタンアミン II-681;
1-[6-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]-4,4-ジフルオロ-ピペリジン-3-アミン II-682.
4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン II-683。
実施例60: (((2S,3S,5R)-1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペリジン-3-イル)メチル)(イミノ)(メチル)-λ6-スルファノン、II-607
工程1: [1-[6-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]-2,5-ジメチル-3-ピペリジル]メチルメタンスルホネート
1-[6-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]-3,4,4a,5,6,7,8,8a-オクタヒドロ-2H-キノキサリン-5-オール II-628;
(3S)-1-[6-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]ピペリジン-3-アミン II-661;
1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)オクタヒドロ-1H-ピリド[3,4-b][1,4]オキサジン II-662;
1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-6-メチルピペリジン-3-アミン II-663;
2-[6-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]-5-オキサ-2,8-ジアザスピロ[3.5]ノナン II-664;
3-[6-(3,3a,4,5,6,6a-ヘキサヒドロ-2H-ピロロ[2,3-c]ピロール-1-イル)ピリミジン-4-イル]-6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-665;
1-[1-[6-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]-3-ピペリジル]-N-メチル-メタンアミン II-666;
4-[6-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]-3,4a,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-2H-ピロロ[3,4-b][1,4]オキサジン II-667;
3-[6-(2,6-ジアザスピロ[3.5]ノナン-6-イル)ピリミジン-4-イル]-6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-668;
8-[6-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]-5-オキサ-2,8-ジアザスピロ[3.5]ノナン II-669;
3-[6-(2,3,4,4a,5,6,7,7a-オクタヒドロピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル]-6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-670;
[1-[6-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]-3-ピペリジル]メタンアミン II-671;
[4-[6-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]モルホリン-2-イル]メタンアミン II-672;
2-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン II-673;
3-(6-(1,6-ジアザスピロ[3.5]ノナン-6-イル)ピリミジン-4-イル)-6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-674;
7-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン II-675;
3-(6-(3,8-ジアザビシクロ[4.2.0]オクタン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-677;
1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペリジン-3-アミン II-678;
3-[6-(2,3,3a,4,5,6,7,7a-オクタヒドロピロロ[2,3-c]ピリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル]-6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン II-679;
1-(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)エタン-1-アミン II-680;
(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル)メタンアミン II-681;
1-[6-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]-4,4-ジフルオロ-ピペリジン-3-アミン II-682.
4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-1-オキサ-4,8-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン II-683。
実施例60: (((2S,3S,5R)-1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペリジン-3-イル)メチル)(イミノ)(メチル)-λ6-スルファノン、II-607
工程1: [1-[6-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]-2,5-ジメチル-3-ピペリジル]メチルメタンスルホネート
メタンスルホニルクロリド(188μL、2.43mmol)を、窒素下で撹拌している[1-[6-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]-2,5-ジメチル-3-ピペリジル]メタノール(630mg、1.62mmol)およびトリエチルアミン(452μL、3.24mmol)のDCM(12.6mL)中の冷却溶液に添加した。0℃で15分後、この反応をNaHCO3の飽和水溶液でクエンチした。10分間撹拌した後に、その層を、相分離カートリッジを使用して分離し、そしてその有機層を濃縮して、[1-[6-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]-2,5-ジメチル-3-ピペリジル]メチルメタンスルホネートを無色油状物として得、これを次の工程で直接使用した;MS m/z: 467.1 (M+H)+。
工程2: 6-(ジフルオロメチル)-3-[6-[2,5-ジメチル-3-(メチルスルファニルメチル)-1-ピペリジル]ピリミジン-4-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン
工程2: 6-(ジフルオロメチル)-3-[6-[2,5-ジメチル-3-(メチルスルファニルメチル)-1-ピペリジル]ピリミジン-4-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン
メタンチオール酸ナトリウム(683mg、9.74mmol)を、0℃で撹拌している[1-[6-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]-2,5-ジメチル-3-ピペリジル]メチルメタンスルホネート(757mg、1.62mmol)のEtOH(11.2mL)中の溶液に添加した。その冷浴を外し、そしてこの反応物を60℃まで16時間加熱し、その後、周囲温度まで冷却し、そして減圧中でエバポレートした。その残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、DCM中0~5%のMeOHの勾配で溶出)により精製して、6-(ジフルオロメチル)-3-[6-[2,5-ジメチル-3-(メチルスルファニルメチル)-1-ピペリジル]ピリミジン-4-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジンを得た(520mg、2工程で77%);MS m/z: 419.3 (M+H)+。
工程3: 6-(ジフルオロメチル)-3-[6-[2,5-ジメチル-3-(メチルスルフィニルメチル)-1-ピペリジル]ピリミジン-4-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン
工程3: 6-(ジフルオロメチル)-3-[6-[2,5-ジメチル-3-(メチルスルフィニルメチル)-1-ピペリジル]ピリミジン-4-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン
mCPBA(276mg、1.12mmol)を、6-(ジフルオロメチル)-3-[6-[2,5-ジメチル-3-(メチルスルファニルメチル)-1-ピペリジル]ピリミジン-4-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(520mg、1.24mmol)のDCM(10.7mL)中の氷冷溶液に添加した。5分後、この反応混合物をNa2S2O3(20mL)の飽和水溶液でクエンチし、そして5分間撹拌し、その後、その層を分離した。その水層をDCMで抽出し、次いで合わせた有機層を飽和水性NaHCO3(2×20mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして濃縮して、6-(ジフルオロメチル)-3-[6-[2,5-ジメチル-3-(メチルスルフィニルメチル)-1-ピペリジル]ピリミジン-4-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジンを無色ガム状物質として得た(530mg、98%);MS m/z: 435.3 (M+H)+。
工程4: (((2S,3S,5R)-1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペリジン-3-イル)メチル)(イミノ)(メチル)-λ6-スルファノン、II-607
工程4: (((2S,3S,5R)-1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペリジン-3-イル)メチル)(イミノ)(メチル)-λ6-スルファノン、II-607
6-(ジフルオロメチル)-3-[6-[2,5-ジメチル-3-(メチルスルフィニルメチル)-1-ピペリジル]ピリミジン-4-イル]イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(340mg、0.78mmol)、カルバミン酸アンモニウム(244mg、3.13mmol)およびジ酢酸ヨードベンゼン(756mg、2.35mmol)をMeOH(1.6mL)に溶解させ、そして開放したフラスコ内で撹拌した。40分間後、この反応物を減圧下で濃縮し、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、DCM中0~10%のMeOHの勾配で溶出)により精製して、4つの立体異性体の混合物を淡黄色固体として得た。この固体をDMSOに溶解させ、そして逆相クロマトグラフィー(C18、溶出液としてMeCN/水/0.1%のNH4OH)により精製した。純粋な画分を凍結乾燥させて、2つのセットの、2つずつの異性体を得た。
SFCを使用するキラル分離により、以下のものを得た:
(((2S,3S,5R)-1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペリジン-3-イル)メチル)(イミノ)(メチル)-λ6-スルファノン II-607を黄色固体として(25mg、23%);MS m/z: 450.1 (M+H)+。
(((2R,3R,5S)-1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペリジン-3-イル)メチル)(イミノ)(メチル)-λ6-スルファノン II-604;MS m/z: 450.1 (M+H)+。
(((2R,3R,5S)-1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペリジン-3-イル)メチル)(イミノ)(メチル)-λ6-スルファノン II-605;MS m/z: 450.1 (M+H)+および
(((2S,3S,5R)-1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペリジン-3-イル)メチル)(イミノ)(メチル)-λ6-スルファノン II-606;MS m/z: 450.1 (M+H)+。
(((2S,3S,5R)-1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペリジン-3-イル)メチル)(イミノ)(メチル)-λ6-スルファノン II-607を黄色固体として(25mg、23%);MS m/z: 450.1 (M+H)+。
(((2R,3R,5S)-1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペリジン-3-イル)メチル)(イミノ)(メチル)-λ6-スルファノン II-604;MS m/z: 450.1 (M+H)+。
(((2R,3R,5S)-1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペリジン-3-イル)メチル)(イミノ)(メチル)-λ6-スルファノン II-605;MS m/z: 450.1 (M+H)+および
(((2S,3S,5R)-1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペリジン-3-イル)メチル)(イミノ)(メチル)-λ6-スルファノン II-606;MS m/z: 450.1 (M+H)+。
以下の化合物を、実施例60と類似の方法を使用して作製した:
((1-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)(イミノ)(メチル)-λ6-スルファノン II-138;
((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)(イミノ)(メチル)-λ6-スルファノン II-370;
((4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチルモルホリン-2-イル)メチル)(イミノ)(メチル)-λ6-スルファノン II-425;
(S)-(((2S,3S)-1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-メチルピペリジン-3-イル)メチル)(イミノ)(メチル)-λ6-スルファノン II-485;
((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-メチルピペリジン-3-イル)メチル)(イミノ)(メチル)-λ6-スルファノン II-486;
((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-メチルピペリジン-3-イル)メチル)(イミノ)(メチル)-λ6-スルファノン II-487;
((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-メチルピペリジン-3-イル)メチル)(イミノ)(メチル)-λ6-スルファノン II-488;
(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)(イミノ)(メチル)-λ6-スルファノン II-522;
(2-(1-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)エチル)(イミノ)(メチル)-λ6-スルファノン II-104;
(3-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)フェニル)(イミノ)(メチル)-λ6-スルファノン II-580;
(3-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ベンジル)(イミノ)(メチル)-λ6-スルファノン II-598;
((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)(イミノ)(メチル)-λ6-スルファノン II-636;
((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)(イミノ)(メチル)-λ6-スルファノン II-637;
((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)(イミノ)(メチル)-λ6-スルファノン II-638;
((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)(イミノ)(メチル)-λ6-スルファノン II-639。
実施例61: 1-[4-[6-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル]ピペラジン-1-イル]エタノン、II-590
((1-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)(イミノ)(メチル)-λ6-スルファノン II-138;
((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)(イミノ)(メチル)-λ6-スルファノン II-370;
((4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチルモルホリン-2-イル)メチル)(イミノ)(メチル)-λ6-スルファノン II-425;
(S)-(((2S,3S)-1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-メチルピペリジン-3-イル)メチル)(イミノ)(メチル)-λ6-スルファノン II-485;
((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-メチルピペリジン-3-イル)メチル)(イミノ)(メチル)-λ6-スルファノン II-486;
((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-メチルピペリジン-3-イル)メチル)(イミノ)(メチル)-λ6-スルファノン II-487;
((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-メチルピペリジン-3-イル)メチル)(イミノ)(メチル)-λ6-スルファノン II-488;
(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)(イミノ)(メチル)-λ6-スルファノン II-522;
(2-(1-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)エチル)(イミノ)(メチル)-λ6-スルファノン II-104;
(3-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)フェニル)(イミノ)(メチル)-λ6-スルファノン II-580;
(3-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ベンジル)(イミノ)(メチル)-λ6-スルファノン II-598;
((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)(イミノ)(メチル)-λ6-スルファノン II-636;
((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)(イミノ)(メチル)-λ6-スルファノン II-637;
((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)(イミノ)(メチル)-λ6-スルファノン II-638;
((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)(イミノ)(メチル)-λ6-スルファノン II-639。
実施例61: 1-[4-[6-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル]ピペラジン-1-イル]エタノン、II-590
N-ブロモスクシンイミド(30.5mg、0.17mmol)を、1-[4-[6-[(E)-2-エトキシビニル]ピリミジン-4-イル]ピペラジン-1-イル]エタノン(45mg、0.16mmol)の、1,4-ジオキサン(1mL)および水(375μL)中の撹拌溶液に添加した。この反応混合物を周囲温度で1時間撹拌し、その後、6-クロロピリダジン-3-アミン(21mg、0.16mmol)の1,4-ジオキサン(63μL)中の溶液を添加した。この反応混合物を80℃で16時間加熱し、その後、周囲温度まで冷却し、そして逆相(C18、溶出液としてMeCN/水/0.1%のNH4OH)により直接精製して、1-[4-[6-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル]ピペラジン-1-イル]エタノン(0.9mg、2%)を得た。
実施例62: N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-ヒドロキシピペリジン-3-イル)メチル)-N-メチルメタンスルホンアミド、II-235
実施例62: N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-ヒドロキシピペリジン-3-イル)メチル)-N-メチルメタンスルホンアミド、II-235
NaH(4mg、0.1mmol)を、窒素下で撹拌しているN-[[1-[6-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]-5-ヒドロキシ-3-ピペリジル]メチル]メタンスルホンアミド(40mg、0.088mmol、実施例1と類似の手順に従って調製)のDMF(1mL)中の氷冷懸濁物に添加した。10分後、MeI(6μL、0.096mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度で18時間撹拌した。この反応を、メタノール(0.1mL)の添加によりクエンチし、そしてその粗製混合物を逆相クロマトグラフィー(C18、溶出液としてMeCN/水/0.05%のTFA)により精製して、N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-ヒドロキシピペリジン-3-イル)メチル)-N-メチルメタンスルホンアミド(30mg、47%)を得た。
以下の化合物を、実施例62と類似の手順に従って調製した:
(S)-N-((4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン-2-イル)メチル)-N-メチルメタンスルホンアミド II-290。
実施例63: N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)アゼチジン-3-スルホンアミド、II-272
工程1: 3-(N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)スルファモイル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル
(S)-N-((4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン-2-イル)メチル)-N-メチルメタンスルホンアミド II-290。
実施例63: N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)アゼチジン-3-スルホンアミド、II-272
工程1: 3-(N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)スルファモイル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル
DIPEA(65μL、0.38mmol)および3-クロロスルホニルアゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル(21mg、0.08mmol)を、[1-[6-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]-3-ピペリジル]メタンアミン(30mg、0.08mmol、実施例59と類似の手順に従って調製)のアセトニトリル(600μL)中の溶液に添加した。この反応物を周囲温度で24時間撹拌し、その後、DMSOで希釈し、そして逆相クロマトグラフィー(C18、溶出液としてMeCN/水/0.1%のNH4OH)により精製して、3-(N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)スルファモイル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル(50mg、100%); MS m/z: 579.1 (M+H)+を得た。
工程2: N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)アゼチジン-3-スルホンアミド
工程2: N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)アゼチジン-3-スルホンアミド
TFA(148mg、100μL、1.3mmol)を、3-(N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)スルファモイル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル(50mg、0.086mmol)のDCM(1mL)中の溶液に添加し、そしてこの反応物を周囲温度で45分間撹拌した。この反応物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣を、DCM/MeOHの混合物で洗浄しながらSCX-2カートリッジに装填し、そして生成物をMeOH中2MのNH3で溶出した。その塩基性洗浄液を減圧中で濃縮し、そしてその残渣を逆相クロマトグラフィー(C18、溶出液としてMeCN/水/0.1%のNH4OH)により精製して、N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)アゼチジン-3-スルホンアミド(7.5mg、17%)を得た。
以下の化合物を、実施例63と類似の手順に従って調製した:
(S)-N-(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)アゼチジン-3-スルホンアミド II-435。
実施例64: 1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-N-(メチルスルホニル)ピペリジン-3-カルボキサミド、II-460
(S)-N-(1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)アゼチジン-3-スルホンアミド II-435。
実施例64: 1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-N-(メチルスルホニル)ピペリジン-3-カルボキサミド、II-460
3-(エチルイミノメチレンアミノ)-N,N-ジメチル-プロパン-1-アミン塩酸塩(9mg、0.046mmol)を、メタンスルホンアミド(6mg、0.066mmol)、DMAP(12mg、0.1mmol)および1-[6-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]ピペリジン-3-カルボン酸(二-トリフルオロ酢酸塩)(20mg、0.033mmol、実施例1と類似の手順に従って調製)のCH3CN(2mL)中の懸濁物に添加し、そしてこの混合物を周囲温度で24時間撹拌した。その溶媒を減圧中で除去し、そしてその残渣を逆相クロマトグラフィー(C18、溶出液としてMeCN/水/0.05%のTFA)により精製して、1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-N-(メチルスルホニル)ピペリジン-3-カルボキサミド II-460(14mg、64%)を得た。
実施例65: N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)-2-(ジメチルアミノ)-N-(メチルスルホニル)アセトアミド、II-456
実施例65: N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)-2-(ジメチルアミノ)-N-(メチルスルホニル)アセトアミド、II-456
N-[[1-[6-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]-3-ピペリジル]メチル]メタンスルホンアミド(50mg、0.114mmol)をTHF(2mL)に懸濁させ、そしてNaH(9mg、0.23mmol)を添加した。5分後、2-ブロモアセチルブロミド(23mg、0.11mmol)を添加し、そしてこの混合物を周囲温度で5分間撹拌した。2-ブロモアセチルブロミド(23mg、0.11mmol)を添加し、そしてこの反応物を周囲温度でさらに5分間撹拌した。この反応物をNH4Clの飽和水溶液とDCMとの間で分配した。その有機層を乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。その残渣をTHF中2MのHNMe2(4mL)に溶解させ、そしてこの混合物を周囲温度で5分間撹拌し、その後、減圧中で濃縮した。逆相クロマトグラフィー(C18、溶出液としてMeCN/水/0.05%のTFA)による精製により、N-((1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)-2-(ジメチルアミノ)-N-(メチルスルホニル)アセトアミド II-456(15mg、14%)を得た。
実施例66: N-((1-アセチル-4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド、II-515
実施例66: N-((1-アセチル-4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド、II-515
N-[[4-[6-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]-3-メチル-ピペラジン-2-イル]メチル]メタンスルホンアミド(25mg、0.055mmol)をDCM(550μL)に溶解させ、その後、トリエチルアミン(9mg、12μL、0.083mmol)、次いで塩化アセチル(5mg、5μL、0.072mmol)を添加した。この溶液を周囲温度で30分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。その残渣を逆相クロマトグラフィー(C18、溶出液としてMeCN/水/0.05%のTFA)により精製して、N-[[1-アセチル-4-[6-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]-3-メチル-ピペラジン-2-イル]メチル]メタンスルホンアミド II-515を白色固体として得た(17mg、62%)。
実施例67: 4-[6-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]-1-イミノ-1,4-チアジナン1-オキシド、II-676
実施例67: 4-[6-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]-1-イミノ-1,4-チアジナン1-オキシド、II-676
4-[6-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]-1,4-チアジナン1-オキシド(166mg、0.45mmol、実施例1と類似の手順に従って調製)のMeOH(1.5mL)中の溶液に、カルバミン酸(144mg、1.8mmol)およびジ酢酸ヨードベンゼン(450mg、1.4mmol)を添加した。この曇った溶液を18時間撹拌し、次いで2mLのMeOHを添加した。5日後、2mLのDCMを添加し、その後、2mLのトルエンを添加し、そしてこの混合物を60℃で4時間加熱した。この溶液を濾過し、その溶媒を減圧中で除去し、そしてその残渣を逆相クロマトグラフィー(C18、溶出液としてMeCN/水/0.1%のNH4OH)により精製して、4-[6-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]-1-イミノ-1,4-チアジナン1-オキシド(三-トリフルオロ酢酸塩)(6.2mg、2%)を得た。
実施例68: 1-[4-[6-[5-(ジフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]ピペラジン-1-イル]エタノン、III-1
実施例68: 1-[4-[6-[5-(ジフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]ピペラジン-1-イル]エタノン、III-1
3-(6-クロロピリミジン-4-イル)-5-(ジフルオロメチル)-2-ヨード-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(50mg、0.123mmol)、1-ピペラジン-1-イルエタノン(16mg、0.123mmol)およびDIPEA(32mg、43μL、0.245mmol)のNMP(3mL)中の混合物をマイクロ波内で100℃で1時間加熱した。この混合物を逆相クロマトグラフィー(C18、溶出液としてMeCN/水/0.05%TFA)により直接精製した。所望の画分を減圧中で合わせ、そしてその残渣をMeOH(10mL)に溶解させた。C担持Pd、湿潤、Degussa(50mg、0.470mmol)を添加し、そしてこの混合物を水素のバルーン下に置き、そして周囲温度で1時間撹拌した。その触媒を濾過により除去し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相クロマトグラフィー(C18、溶出液としてMeCN/水/0.05%のTFA)により精製して、1-[4-[6-[5-(ジフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]ピペラジン-1-イル]エタノン(トリフルオロ酢酸塩)を白色固体として得た(1.7mg、3%);1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.54 (d, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.35 - 7.07 (m, 1H), 3.90 - 3.61
(m, 8H), 2.08 (s, 3H); MS m/z: 374.1 (M+H)+。
(m, 8H), 2.08 (s, 3H); MS m/z: 374.1 (M+H)+。
以下の化合物を、実施例68に記載される方法と類似の方法を使用して調製した:
N-[[1-[6-[5-(ジフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]-3-ピペリジル]メチル]メタンスルホンアミド III-2;
1-[6-[5-(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]-1,4-ジアゼパン-5-オン III-3。
実施例69: N-[[(2R)-4-[6-[5-(ジフルオロメチル)-6-フルオロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]モルホリン-2-イル]メチル]メタンスルホンアミド、III-5
工程1: N-[[(2R)-4-[6-[5-(ジフルオロメチル)-6-フルオロ-2-ヨード-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]モルホリン-2-イル]メチル]メタンスルホンアミド
N-[[1-[6-[5-(ジフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]-3-ピペリジル]メチル]メタンスルホンアミド III-2;
1-[6-[5-(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]-1,4-ジアゼパン-5-オン III-3。
実施例69: N-[[(2R)-4-[6-[5-(ジフルオロメチル)-6-フルオロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]モルホリン-2-イル]メチル]メタンスルホンアミド、III-5
工程1: N-[[(2R)-4-[6-[5-(ジフルオロメチル)-6-フルオロ-2-ヨード-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]モルホリン-2-イル]メチル]メタンスルホンアミド
3-(6-クロロピリミジン-4-イル)-5-(ジフルオロメチル)-6-フルオロ-2-ヨード-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(55mg、0.129mmol)、DIPEA(84mg、113μL、0.646mmol)およびN-[[(2R)-モルホリン-2-イル]メチル]メタンスルホンアミド(30mg、0.154mmol)のNMP(2mL)中の混合物を80℃で5時間撹拌した。その残渣を逆相クロマトグラフィー(C18、溶出液としてMeCN/水-0.1%のNH4OH)により直接精製して、N-[[(2R)-4-[6-[5-(ジフルオロメチル)-6-フルオロ-2-ヨード-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]モルホリン-2-イル]メチル]メタンスルホンアミドをオフホワイトの固体として得、これを次の工程で直接使用した;MS m/z: 584.1 (M+H)+。
工程2: N-[[(2R)-4-[6-[5-(ジフルオロメチル)-6-フルオロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]モルホリン-2-イル]メチル]メタンスルホンアミド
工程2: N-[[(2R)-4-[6-[5-(ジフルオロメチル)-6-フルオロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]モルホリン-2-イル]メチル]メタンスルホンアミド
N-[[(2R)-4-[6-[5-(ジフルオロメチル)-6-フルオロ-2-ヨード-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]モルホリン-2-イル]メチル]メタンスルホンアミド(75mg、0.129mmol)をMeOH(5mL)に懸濁させ、そしてC担持Pd、湿潤、Degussa(14mg、0.129mmol)を添加した。この混合物を水素のバルーン下に置き、そして周囲温度で1時間撹拌した。その触媒を濾過により除去し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相クロマトグラフィー(C18、溶出液としてMeCN/水/0.05%のTFA)により精製して、N-[[(2R)-4-[6-[5-(ジフルオロメチル)-6-フルオロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]モルホリン-2-イル]メチル]メタンスルホンアミドを白色固体として得た(2.9mg、4%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.03 (d, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.30 (t, 1H), 4.61 - 4.37
(m, 1H), 4.26 (s, 1H), 4.09 - 4.03 (m, 1H), 3.65 - 3.55 (m, 2H),
3.16 (m, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.95 - 2.87 (m, 1H); MS m/z: 458.1 (M+H)+。
(m, 1H), 4.26 (s, 1H), 4.09 - 4.03 (m, 1H), 3.65 - 3.55 (m, 2H),
3.16 (m, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.95 - 2.87 (m, 1H); MS m/z: 458.1 (M+H)+。
以下の化合物を、実施例69に記載される方法と類似の方法を使用して調製した:
N-[[(2S)-4-[6-[5-(ジフルオロメチル)-6-フルオロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]モルホリン-2-イル]メチル]メタンスルホンアミド III-10;
N-[[(3S,5S)-1-[6-[5-(ジフルオロメチル)-6-フルオロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]-4,4-ジフルオロ-5-メチル-3-ピペリジル]メチル]メタンスルホンアミド III-11。
実施例70: N-[[(2S)-4-[6-[5-(ジフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]モルホリン-2-イル]メチル]メタンスルホンアミド、III-4
工程1: N-[[(2S)-4-[6-[2-アミノ-5-(ジフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]モルホリン-2-イル]メチル]メタンスルホンアミド
N-[[(2S)-4-[6-[5-(ジフルオロメチル)-6-フルオロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]モルホリン-2-イル]メチル]メタンスルホンアミド III-10;
N-[[(3S,5S)-1-[6-[5-(ジフルオロメチル)-6-フルオロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]-4,4-ジフルオロ-5-メチル-3-ピペリジル]メチル]メタンスルホンアミド III-11。
実施例70: N-[[(2S)-4-[6-[5-(ジフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]モルホリン-2-イル]メチル]メタンスルホンアミド、III-4
工程1: N-[[(2S)-4-[6-[2-アミノ-5-(ジフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]モルホリン-2-イル]メチル]メタンスルホンアミド
DIPEA(436mg、587μL、3.37mmol)を、3-(6-クロロピリミジン-4-イル)-5-(ジフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-2-アミン(100mg、0.337mmol)およびN-[[(2S)-モルホリン-2-イル]メチル]メタンスルホンアミド(72mg、0.371mmol)のNMP(2mL)中の溶液に添加し、そしてこの混合物を85℃で16時間撹拌した。この反応物を周囲温度まで冷却し、そして予め湿らせたSCX-2カラムに装填した。このカラムをMeOHで洗浄し、そして生成物をMeOH中2MのNH3の溶液で溶出した。その溶出物を減圧中で濃縮して、N-[[(2S)-4-[6-[2-アミノ-5-(ジフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]モルホリン-2-イル]メチル]メタンスルホンアミドをオフホワイトの固体として得、これを次の工程で直接使用した;MS m/z: 455.2 (M+H)+。
工程2: N-[[(2S)-4-[6-[5-(ジフルオロメチル)-2-ヨード-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]モルホリン-2-イル]メチル]メタンスルホンアミド
工程2: N-[[(2S)-4-[6-[5-(ジフルオロメチル)-2-ヨード-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]モルホリン-2-イル]メチル]メタンスルホンアミド
NaNO2(47mg、0.673mmol)の水(0.5mL)を、KI(140mg、0.842mmol)、p-トルエンスルホン酸(174mg、1.01mmol)およびN-[[(2S)-4-[6-[2-アミノ-5-(ジフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]モルホリン-2-イル]メチル]メタンスルホンアミド(153mg、0.337mmol)の、アセトニトリル(23mL)および水(8mL)中の溶液にゆっくりと添加した。この溶液を周囲温度で4時間撹拌し、その後、水(1mL)中のさらなるKI(140mg、0.842mmol)およびp-トルエンスルホン酸(174mg、1.01mmol)を添加した。5分後、NaNO2(47mg、0.673mmol)の水(0.5mL)を添加し、そしてこの混合物を周囲温度で16時間撹拌した。この反応を、飽和水性NaHCO3および飽和水性Na2S2O3の添加によりクエンチし、そしてこの混合物を減圧中で濃縮した。その水相をDCMで抽出し(3回)、そして合わせた有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮した。この粗製混合物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、溶出液としてDCM/MeOHの勾配)により精製して、N-[[(2S)-4-[6-[5-(ジフルオロメチル)-2-ヨード-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]モルホリン-2-イル]メチル]メタンスルホンアミドをオフホワイトの固体として得、これを次の工程で直接使用した;MS m/z: 566.1 (M+H)+。
工程3: N-[[(2S)-4-[6-[5-(ジフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]モルホリン-2-イル]メチル]メタンスルホンアミド、III-4
工程3: N-[[(2S)-4-[6-[5-(ジフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]モルホリン-2-イル]メチル]メタンスルホンアミド、III-4
N-[[(2S)-4-[6-[5-(ジフルオロメチル)-2-ヨード-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]モルホリン-2-イル]メチル]メタンスルホンアミド(190mg、0.337mmol)をMeOH(10mL)に溶解させ、そしてC担持Pd、湿潤、Degussa(36mg、0.337mmol)を添加した。この混合物を水素のバルーン下で周囲温度で30分間撹拌した。その触媒を濾過により除去し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣を逆相クロマトグラフィー(C18、溶出液としてMeCN/水/0.05%のTFA)により精製して、N-[[(2S)-4-[6-[5-(ジフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]モルホリン-2-イル]メチル]メタンスルホンアミド(ビス-トリフルオロ酢酸塩)を白色固体として得た(6.4mg、3%);1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.58 (d , 1H), 9.08 (s, 1H), 8.79 (d,
1H), 7.81 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.17 (t, 1H), 4.54
(s, 1H), 4.33 (s, 1H), 4.07 (ddd, 1H), 3.68 - 3.55 (m, 2H), 3.34
- 3.24 (m, 1H), 3.22 - 3.09 (m, 2H), 3.07 - 2.97 (m, 1H), 2.97 (s, 3H); MS m/z: 440.2 (M+H)+。
実施例71: N-[[(3S,5S)-1-[6-[5-(ジフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]-4,4-ジフルオロ-5-メチル-3-ピペリジル]メチル]メタンスルホンアミド、III-12
1H), 7.81 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.17 (t, 1H), 4.54
(s, 1H), 4.33 (s, 1H), 4.07 (ddd, 1H), 3.68 - 3.55 (m, 2H), 3.34
- 3.24 (m, 1H), 3.22 - 3.09 (m, 2H), 3.07 - 2.97 (m, 1H), 2.97 (s, 3H); MS m/z: 440.2 (M+H)+。
実施例71: N-[[(3S,5S)-1-[6-[5-(ジフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]-4,4-ジフルオロ-5-メチル-3-ピペリジル]メチル]メタンスルホンアミド、III-12
3-(6-クロロピリミジン-4-イル)-5-(ジフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(13.2mg、0.047mmol)、N-[[(3S,5S)-4,4-ジフルオロ-5-メチル-3-ピペリジル]メチル]メタンスルホンアミド(11.4mg、0.047mmol)およびDIPEA(16.4μL、0.094mmol)をNMP(400μL)中で90℃で加熱した。一旦、この反応が完了したら、この混合物を周囲温度まで冷却し、濾過し、そして逆相クロマトグラフィー(C18、溶出液としてMeCN/水/0.05%のTFA)により精製して、N-[[(3S,5S)-1-[6-[5-(ジフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]-4,4-ジフルオロ-5-メチル-3-ピペリジル]メチル]メタンスルホンアミドのトリフルオロ酢酸塩(14.7mg、47%)を得た。
以下の化合物を、実施例71に記載される方法と類似の方法を使用して調製した:
N-[[1-[6-[5-(ジフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]-4,4-ジフルオロ-2,5-ジメチル-3-ピペリジル]メチル]メタンスルホンアミド III-13;
[1-[6-[5-(ジフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]-5-メチル-3-ピペリジル]イミノ-ジメチル-オキソ-λ6-スルファン III-14。
実施例72: N-[[(2S)-4-[4-[5-(ジフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]-2-ピリジル]モルホリン-2-イル]メチル]メタンスルホンアミド、III-6
N-[[1-[6-[5-(ジフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]-4,4-ジフルオロ-2,5-ジメチル-3-ピペリジル]メチル]メタンスルホンアミド III-13;
[1-[6-[5-(ジフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]-5-メチル-3-ピペリジル]イミノ-ジメチル-オキソ-λ6-スルファン III-14。
実施例72: N-[[(2S)-4-[4-[5-(ジフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]-2-ピリジル]モルホリン-2-イル]メチル]メタンスルホンアミド、III-6
N-[[(2S)-モルホリン-2-イル]メチル]メタンスルホンアミド(44mg、0.227mmol)、5-(ジフルオロメチル)-3-(2-フルオロ-4-ピリジル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(40mg、0.151mmol)およびDIPEA(79μL、0.454mmol)をNMP(1mL)中でマイクロ波条件下170℃でで2時間加熱した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、そして逆相クロマトグラフィー(C18、溶出液としてMeCN/水-0.1%のNH4OH)により精製して、N-[[(2S)-4-[4-[5-(ジフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]-2-ピリジル]モルホリン-2-イル]メチル]メタンスルホンアミドを白色固体として得た(3.5mg、5%);1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ
9.43 (d, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.23 - 8.18 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.26 - 7.01 (m, 2H), 4.38 - 4.26 (m, 1H), 4.18 - 4.07 (m, 1H), 4.02 (ddd, 1H), 3.69 - 3.55 (m, 2H), 3.14
(td, 2H), 3.02 - 2.88 (m, 4H), 2.72 - 2.59 (m, 1H); 19F NMR (471
MHz, DMSO-d6) δ -116.51, - 116.62; MS m/z: 439.1 (M+H)+。
9.43 (d, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.23 - 8.18 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.26 - 7.01 (m, 2H), 4.38 - 4.26 (m, 1H), 4.18 - 4.07 (m, 1H), 4.02 (ddd, 1H), 3.69 - 3.55 (m, 2H), 3.14
(td, 2H), 3.02 - 2.88 (m, 4H), 2.72 - 2.59 (m, 1H); 19F NMR (471
MHz, DMSO-d6) δ -116.51, - 116.62; MS m/z: 439.1 (M+H)+。
以下の化合物を、実施例72に記載される方法と類似の方法を使用して調製した:
N-[[1-[4-[5-(ジフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]-2-ピリジル]-4,4-ジフルオロ-5-メチル-3-ピペリジル]メチル]メタンスルホンアミド III-7。
実施例73: 1-[4-[6-[5-(ジフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]ピペラジン-1-イル]エタノン、III-8
N-[[1-[4-[5-(ジフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]-2-ピリジル]-4,4-ジフルオロ-5-メチル-3-ピペリジル]メチル]メタンスルホンアミド III-7。
実施例73: 1-[4-[6-[5-(ジフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]ピペラジン-1-イル]エタノン、III-8
3-ブロモ-5-(ジフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(30mg、0.121mmol)の、1,4-ジオキサン(1mL)および水(333μL)中の溶液に、1-[4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-ピリジル]ピペラジン-1-イル]エタノン(48mg、0.145mmol)、2Mの水性Na2CO3(182μL、0.363mmol)およびPd(PPh3)4(7mg、0.006mmol)を添加し、そしてこの混合物を80℃で16時間加熱した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、そして逆相クロマトグラフィー(C18、溶出液としてMeCN/水-0.1%のNH4OH)により精製して、1-[4-[6-[5-(ジフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]ピペラジン-1-イル]エタノンを黄色固体として得た(22mg、49%);1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.42 (d, 1H), 9.10 (s,
1H), 8.19 (dd, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.15 (t, 1H), 3.69 - 3.63 (m, 2H), 3.63 - 3.52 (m, 6H), 2.07
(s, 3H); 19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) δ -116.73, - 116.85; MS m/z:
373.1 (M+H)+。
実施例74: 1-[4-[6-[5-(ジフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]ピペラジン-1-イル]エタノン、III-9
1H), 8.19 (dd, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.15 (t, 1H), 3.69 - 3.63 (m, 2H), 3.63 - 3.52 (m, 6H), 2.07
(s, 3H); 19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) δ -116.73, - 116.85; MS m/z:
373.1 (M+H)+。
実施例74: 1-[4-[6-[5-(ジフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]ピペラジン-1-イル]エタノン、III-9
3-ヨード-5-(トリフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(45mg、0.145mmol)、1-[4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-ピリジル]ピペラジン-1-イル]エタノン(40mg、0.121mmol)、Pd(PPh3)4(7mg、0.006mmol)、および2Mの水性Na2CO3(185μL、0.370mmol)の1,4-ジオキサン(1.2mL)/H2O(0.3mL)中の混合物を80℃で18時間撹拌した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、そしてその溶媒を窒素のストリーム下で除去した。その残渣をDMSOに溶解させ、そして逆相クロマトグラフィー(C18、溶出液としてMeCN/水/0.05%のTFA)により精製した。その濾液を集め、重炭酸ナトリウムカートリッジに通し、そして凍結乾燥させて、1-[4-[6-[5-(ジフルオロメチル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]ピペラジン-1-イル]エタノンを黄色固体として得た(15.9mg、34%);1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.55 (d, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.61
(d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.51 (dd, 1H), 3.66 - 3.64 (m, 2H), 3.60 - 3.55 (m, 6H), 2.07 (s, 3H); 19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) δ -67.26;
MS m/z: 391.1 (M+H)+。
表5: 式IIの化合物についての分析データ
(d, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.51 (dd, 1H), 3.66 - 3.64 (m, 2H), 3.60 - 3.55 (m, 6H), 2.07 (s, 3H); 19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) δ -67.26;
MS m/z: 391.1 (M+H)+。
表5: 式IIの化合物についての分析データ
本発明からの化合物の純度および保持時間を、HPLCにより測定した。数個の方法を使用した。これらを以下に報告する。
*の印を付けた保持時間(RT)を、方法1で記録した;
*がない保持時間を、方法2で記録した;
方法1: 分析用逆相UPLC-MSを、waters BEH 1.7mm C-18逆相カラム(2.1mm×50mm、1.7μm)を備え付けたwaters Acquity UPLC-MSシステムで行った。移動相は、アセトニトリルおよび水/アセトニトリル(95:5、10mMのギ酸アンモニウムを含む、pH9)であった。実行時間1.5分間。
方法2: 分析用逆相UPLC-MSを、waters BEH 1.7mm C-18逆相カラム(2.1mm×50mm、1.7μm)を備え付けたwaters Acquity UPLC-MSシステムで行った。移動相は、アセトニトリルおよび水/アセトニトリル(95:5、10mMのギ酸アンモニウムを含む、pH9)であった。実行時間5分間。
表6: 式IIIの化合物についての分析データ
*の印を付けた保持時間(RT)を、方法1で記録した;
*がない保持時間を、方法2で記録した;
方法1: 分析用逆相UPLC-MSを、waters BEH 1.7mm C-18逆相カラム(2.1mm×50mm、1.7μm)を備え付けたwaters Acquity UPLC-MSシステムで行った。移動相は、アセトニトリルおよび水/アセトニトリル(95:5、10mMのギ酸アンモニウムを含む、pH9)であった。実行時間1.5分間。
方法2: 分析用逆相UPLC-MSを、waters BEH 1.7mm C-18逆相カラム(2.1mm×50mm、1.7μm)を備え付けたwaters Acquity UPLC-MSシステムで行った。移動相は、アセトニトリルおよび水/アセトニトリル(95:5、10mMのギ酸アンモニウムを含む、pH9)であった。実行時間5分間。
表6: 式IIIの化合物についての分析データ
本発明からの化合物の純度および保持時間を、HPLCにより測定した。
HPLC方法: 分析用逆相UPLC-MSを、waters BEH 1.7mm C-18逆相カラム(2.1mm×50mm、1.7μm)を備え付けたwaters Acquity UPLC-MSシステムで行った。移動相は、アセトニトリルおよび水/アセトニトリル(95:5、10mMのギ酸アンモニウムを含む、pH9)であった。実行時間5分間。
実施例75: N-(2-ヒドロキシエチル)-1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-カルボキサミド、IV-479
HPLC方法: 分析用逆相UPLC-MSを、waters BEH 1.7mm C-18逆相カラム(2.1mm×50mm、1.7μm)を備え付けたwaters Acquity UPLC-MSシステムで行った。移動相は、アセトニトリルおよび水/アセトニトリル(95:5、10mMのギ酸アンモニウムを含む、pH9)であった。実行時間5分間。
実施例75: N-(2-ヒドロキシエチル)-1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-カルボキサミド、IV-479
3-(4-クロロピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン(20mg、0.07mmol)、N-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-3-カルボキサミド(11.5mg、0.07mmol)およびDIPEA(58μL、0.33mmol)を、NMP(1mL)中で混合した。この反応物を85℃で一晩撹拌し、その後、DMSOで希釈し、そして逆相クロマトグラフィー(C18;溶出液としてMeCN/水-0.1%の水酸化アンモニウム)により直接精製して、N-(2-ヒドロキシエチル)-1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-カルボキサミド(28mg、95%)を得た;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.34 - 10.14 (m,
1H), 9.36 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.37 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.94 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.40 (p, J = 5.9 Hz, 2H), 3.23 - 2.97 (m, 4H), 2.45 - 2.31 (m, 1H), 1.90 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.76 (dtd, J = 24.0, 12.2, 10.9, 3.9 Hz, 2H), 1.48 (d, J = 12.9 Hz, 1H); ES+ [M+H]= 436.4。
1H), 9.36 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.37 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.94 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.40 (p, J = 5.9 Hz, 2H), 3.23 - 2.97 (m, 4H), 2.45 - 2.31 (m, 1H), 1.90 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.76 (dtd, J = 24.0, 12.2, 10.9, 3.9 Hz, 2H), 1.48 (d, J = 12.9 Hz, 1H); ES+ [M+H]= 436.4。
以下の中間体を、実施例75に記載される方法と類似の方法を使用して作製した:
1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-メチルピペリジン-3-カルボン酸メチル;
6-(ジフルオロメチル)-3-(4-(2,5-ジメチル-3-((メチルスルフィニル)メチル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン;
3-(4-クロロ-6-(2,5-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン;
1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-メチルピペリジン-3-カルボン酸メチル;
6-(ジフルオロメチル)-3-(4-(2,5-ジメチル-3-((メチルスルフィニル)メチル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン;
3-(4-クロロ-6-(2,5-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン;
以下の化合物を、実施例75に記載される方法と類似の方法を使用して作製した:
1-(4-(6-(イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン IV-2;
2-(1H-ピラゾール-4-イル)-4-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン IV-3;
4-(2-(6-シクロプロピルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)モルホリン IV-4;
N-((1-(2-(6-クロロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4,4-ジフルオロ-5-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド IV-5;
4-(2-(6-クロロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)モルホリン IV-6;
2-メチル-6-(1H-ピラゾール-4-イル)-4-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン IV-10;
trans-2-メチル-6-(1H-ピラゾール-4-イル)-4-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン IV-11;
cis-2-メチル-6-(1H-ピラゾール-4-イル)-4-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン IV-12;
N-(((3S,5S)-4,4-ジフルオロ-5-メチル-1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド IV-17;
3-(4-(2-(1H-ピラゾール-4-イル)モルホリノ)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボニトリル IV-18;
4-(2-(6-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)モルホリン IV-19;
4-(2-(6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)モルホリン IV-20;
N-(((3S,5S)-1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4,4-ジフルオロ-5-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド IV-21;
1-(4-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン IV-22;
(S)-N-((4-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド IV-23;
N-((1-(2-(6-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド IV-27;
4-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)モルホリン IV-28;
(S)-N-((1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド IV-29;
イミノ(メチル)((1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)-λ6-スルファノン IV-34;
1-(4-(2-(6-クロロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン IV-35;
3-(4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサミド IV-36;
3-(4-(2-(1H-ピラゾール-4-イル)モルホリノ)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサミド IV-38;
4-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)モルホリン IV-39;
2-(1H-ピラゾール-4-イル)-4-(4-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)モルホリン IV-40;
1-((1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)尿素 IV-41;
1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-カルボキサミド IV-42;
N-(2-(1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)エチル)メタンスルホンアミド IV-43;
1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-N-メチルピペリジン-3-カルボキサミド IV-44;
3-(1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)プロパンアミド IV-45;
N-((1-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)-4,4-ジフルオロ-5-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド IV-46;
(S)-N-((4-(2-(6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド IV-47;
4-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン-2-カルボキサミド IV-48;
1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-1,4-ジアゼパン-5-オン IV-49;
(S)-1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-カルボキサミド IV-50;
3-(4-(3-(2H-テトラゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-51;
6-(ジフルオロメチル)-3-(4-(3-(ピリジン-3-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-52;
3-(4-(3-(1H-イミダゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-53;
1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-メチルピペリジン-3-カルボキサミド IV-54;
1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-カルボキサミド IV-55;
1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-スルホンアミド IV-56;
1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペリジン-3-カルボキサミド IV-57;
3-(4-(3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-58;
3-(4-(3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-59;
(S)-1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-カルボキサミド IV-60;
N-(1-(4-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン-2-イル)エチル)メタンスルホンアミド IV-61;
N-(1-(4-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン-2-イル)エチル)メタンスルホンアミド IV-62;
1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド IV-63;
3-(4-(3-(1H-ピラゾール-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-64;
6-(ジフルオロメチル)-3-(4-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン
IV-65;
N-((1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド
IV-66;
3-(4-(3-(1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-67;
6-(ジフルオロメチル)-3-(4-(3-(ピリジン-4-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-68;
7-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-1-オン IV-69;
N-(1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド IV-70;
1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-N-メチルピロリジン-3-スルホンアミド IV-71;
1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-オール IV-72;
6-(ジフルオロメチル)-3-(4-(3-(オキセタン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-73;
6-(ジフルオロメチル)-3-[4-[3-[(スルファモイルアミノ)メチル]-1-ピペリジル]ピリミジン-2-イル]イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-74;
3-[4-(6-アザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)ピリミジン-2-イル]-6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-75;
6-(ジフルオロメチル)-3-(4-(3-(ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-76;
6-(ジフルオロメチル)-3-(4-(3-(ピリジン-2-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-77;
1-(4-(2-(6-(1,1-ジフルオロエチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン IV-78;
4-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)チオモルホリン1-オキシド IV-80;
(S)-4-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチルモルホリン IV-81;
2-(1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)アセトニトリル IV-82;
7-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3(2H)-オン IV-83;
4-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)チオモルホリン1,1-ジオキシド IV-84;
(S)-6-(ジフルオロメチル)-3-(4-(2-メチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-85;
8-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ヘキサヒドロ-2H-ピラジノ[1,2-a]ピラジン-1(6H)-オン IV-86;
8-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.6]ウンデカン-2-オン IV-87;
(1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)アゼパン-3-イル)メタノール IV-88;
4-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-1-メチルピペラジン-2-カルボキサミド IV-89;
1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4-メチルアゼパン-4-オール IV-90;
3-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン IV-91;
2-(3-(1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)エタン-1-オール IV-92;
(3-(1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)メタノール IV-93;
3-(1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド IV-94;
3-(1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)-N-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド IV-95;
6-(ジフルオロメチル)-3-(4-(5-(3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-96;
6-(ジフルオロメチル)-3-(4-(3-(3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン
IV-97;
2-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-6(2H)-オン
IV-98;
2-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)オクタヒドロ-6H-ピリド[1,2-a]ピラジン-6-オン
IV-99;
7-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ヘキサヒドロ-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン IV-100;
4-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-1,4-ジアゼパン-1-スルホンアミド IV-101;
6-(ジフルオロメチル)-3-(4-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-102;
6-(ジフルオロメチル)-3-(4-(ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-103;
4-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン IV-104;
3-(4-(アゼパン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-105;
cis-1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-6-メチルピペリジン-3-カルボキサミド IV-106;
1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4-メチルピペリジン-3-カルボキサミド IV-108;
1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-メチルピペリジン-3-カルボキサミド IV-109;
cis-1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-メチルピペリジン-3-カルボン酸 IV-110;
(3-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)メタノール IV-111;
6-(ジフルオロメチル)-3-(4-(3-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン
IV-112;
3-(1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-オール IV-113;
(1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メタンスルホンアミド IV-114;
2-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン IV-115;
2-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)オクタヒドロ-1H-イソインドール-5-オール IV-116;
4-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-1,4-オキサゼパン-6-カルボキサミド IV-117;
4-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2,6-ジメチルモルホリン IV-119;
1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-オール IV-120;
(1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メタノール IV-121;
6-(ジフルオロメチル)-3-(4-((2S,6R)-2,6-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-122;
(R)-6-(ジフルオロメチル)-3-(4-(3-メチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-129;
6-(ジフルオロメチル)-3-(4-(オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-130;
3-(4-(アゼパン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-131;
6-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル IV-132;
2-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸tert-ブチル IV-133;
6-(ジフルオロメチル)-3-(4-(2,3-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-134;
3-(4-(2-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-2-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-135;
(R)-(1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-2-イル)メタノール IV-136;
(S)-6-(ジフルオロメチル)-3-(4-(3-メチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-137;
(R)-(1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メタノール IV-138;
((1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)イミノ)ジメチル-λ6-スルファノン IV-141;
(S)-(1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メタノール IV-142;
N-((1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド
IV-152;
1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-N-メチルピペリジン-3-スルホンアミド IV-164;
6-(ジフルオロメチル)-3-(4-(3-(メチルスルホニル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-165;
N-(1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)-N-メチルメタンスルホンアミド IV-168;
N-(1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メタンスルホンアミド IV-169;
1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-N,N-ジメチルピペリジン-3-スルホンアミド IV-170;
N-シクロペンチル-1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-スルホンアミド IV-171;
4-((1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)スルホニル)モルホリン IV-172;
4-(1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)チアゾール IV-174;
3-(6-(4-アセチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサミド IV-184;
3-(4-(3-メチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサミド IV-187;
3-(4-(3-メチル-5-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-189;
3-(4-(4-アセチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサミド IV-190;
3-(4-(2-メチル-6-(1H-ピラゾール-4-イル)モルホリノ)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボニトリル IV-191;
4-(2-(6-クロロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-メチル-6-(1H-ピラゾール-4-イル)モルホリン IV-192;
4-(2-(6-クロロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-メチル-6-(1H-ピラゾール-4-イル)モルホリン IV-193;
3-(4-(2-メチル-6-(1H-ピラゾール-4-イル)モルホリノ)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボニトリル IV-194;
1-(4-(2-(6-(1H-ピラゾール-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン IV-203;
3-(6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサミド IV-204;
3-(6-(3-メチルピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサミド IV-205;
cis-6-クロロ-3-(4-(3-メチル-5-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-206;
cis-3-(4-(2-メチル-3-(1H-ピラゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-207;
cis-3-(4-(3-メチル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-208;
3-(6-(6-オキソオクタヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-2-イル)ピリジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサミド IV-210;
3-(4-(3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-211;
3-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサミド IV-212;
cis-3-メチル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)-4-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン IV-215;
trans-3-メチル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)-4-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン IV-218;
3-(6-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサミド IV-219;
3-(6-(3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサミド IV-220;
3-(6-(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサミド IV-221;
3-(4-(2,5-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-222;
3-(6-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサミド IV-226;
3-(6-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)ピリジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサミド IV-227;
(S)-3-(6-(6-オキソオクタヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-2-イル)ピリジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサミド IV-228;
cis-4-(2-(6-クロロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)モルホリン IV-235;
trans-4-(2-(6-クロロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)モルホリン IV-236;
3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサミド IV-239;
3-(4-(2-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサミド IV-241;
3-(4-(3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサミド IV-242;
3-(4-(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサミド IV-243;
3-(4-(4-アセトアミドピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサミド IV-248;
3-(4-(3-アセトアミドピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサミド IV-249;
3-(4-(3-(メチルスルホンアミド)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサミド IV-250;
3-(4-(3-(N-メチルスルファモイル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサミド IV-251;
3-(4-(4-(N-メチルスルファモイル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサミド IV-252;
3-(4-(3-シアノ-4-オキソピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサミド IV-253;
3-(4-(4-シアノピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサミド IV-254;
3-(4-(3-(1H-イミダゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-255;
3-(4-(6-オキソオクタヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサミド IV-257;
3-(4-(2-シアノピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサミド IV-258;
1-(4-(6-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン IV-259;
3-(6-(4-アセチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-N-メチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサミド IV-260;
3-(4-(2-メチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサミド IV-261;
3-(4-(5-オキソヘキサヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-2(3H)-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサミド IV-262;
3-(4-(4-オキソオクタヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサミド IV-263;
3-(4-(2,3-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサミド IV-264;
3-(4-(オクタヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサミド IV-265;
3-(4-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサミド IV-266;
3-(4-(3-(N-メチルアセトアミド)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサミド IV-267;
3-(4-(4-オキソヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサミド IV-268;
3-(4-(1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサミド IV-269;
3-(4-(6-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサミド IV-270;
3-(4-(2,5-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサミド IV-271;
3-(4-(4-アセチル-2-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサミド IV-272;
3-(6-(4-アセチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-N,N-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサミド IV-276;
3-(4-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサミド IV-277;
6-クロロ-3-(4-(2,5-ジメチル-3-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン(オールsynジアステレオマー) IV-278;
6-ブロモ-3-(4-(2,5-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン(オールsynジアステレオマー) IV-279;
cis-3-(4-(3-メチル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)モルホリノ)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボニトリル IV-280;
trans-3-(4-(3-メチル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)モルホリノ)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボニトリル IV-281;
3-(6-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサミド IV-284;
1-(4-(2-(6-(ピリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン IV-285;
2-(2-(6-クロロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)オクタヒドロ-6H-ピリド[1,2-a]ピラジン-6-オン IV-286;
3-(4-(2,5-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン(オールsynジアステレオ異性体) IV-304;
3-(4-(2,5-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボニトリル(オールsynジアステレオ異性体) IV-305;
cis-4-(2-(6-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)モルホリン IV-306;
trans-4-(2-(6-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)モルホリン IV-312;
5-(1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)イソオキサゾール IV-317;
3-(4-(3-(1H-イミダゾール-1-イル)-4-メチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-319;
3-(4-(3-(1H-イミダゾール-1-イル)-4-メチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-320;
3-(1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール IV-321;
5-(1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール IV-322;
6-(トリフルオロメチル)-3-(4-(2,3,6-トリメチル-5-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-323;
3-(4-(2,5-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-324;
3-(4-(3-(1H-イミダゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-325;
3-(4-(3-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-326;
3-(4-(3,3-ジメチル-5-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-327;
3-(4-(5-イソプロピル-2-メチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン(オールsynジアステレオ異性体) IV-330;
3-(4-(3-(2H-テトラゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-331;
N-(1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)ホルムアミド IV-332;
3-(4-(2-メチル-5-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-333;
4-(5-フルオロ-2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-メチル-6-(1H-ピラゾール-4-イル)モルホリン IV-334;
4-(5-フルオロ-2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-メチル-6-(1H-ピラゾール-4-イル)モルホリン IV-335;
3-(4-(3-(1H-イミダゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-340;
3-(4-(3-(1H-イミダゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボニトリル IV-341;
cis-6-ブロモ-3-(4-(3-メチル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-342;
cis-6-ブロモ-3-(4-(2-メチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-343;
cis-6-ブロモ-3-(4-(3-メチル-5-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-344;
3-(4-(2,5-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-345;
3-(4-(3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-346;
3-(4-(3-(1H-イミダゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-クロロイミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-347;
3-(4-(3-(1H-イミダゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-348;
3-(4-(3-(1H-イミダゾール-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-クロロイミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-349;
3-(4-(3-(1H-イミダゾール-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-352;
6-クロロ-3-(4-(3,3-ジメチル-5-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-353;
6-ブロモ-3-(4-(3,3-ジメチル-5-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-354;
6-ブロモ-3-(4-(3-(2-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-355;
6-ブロモ-3-(4-(5-(2-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-356;
(5-(1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メタノール IV-359;
3-(4-(3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-371;
3-(4-(2-(1H-イミダゾール-4-イル)-3,6-ジメチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピラジン(オールsynジアステレオマー) IV-372;
3-(4-(3-(1H-イミダゾール-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピラジン(オールsynジアステレオマー) IV-373;
3-(4-(3-(2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-378;
cis-3-(4-(3-(1H-イミダゾール-4-イル)-5-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-379;
cis-2-(1H-イミダゾール-4-イル)-6-メチル-4-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン IV-380;
trans-2-(1H-イミダゾール-4-イル)-6-メチル-4-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン IV-381;
6-クロロ-3-(2-(2,5-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-382;
6-ブロモ-3-(2-(2,5-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-383;
6-ブロモ-3-(4-(3-(2-イソプロピル-1H-イミダゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-384;
6-ブロモ-3-(4-(5-(2-イソプロピル-1H-イミダゾール-4-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-385;
3-(1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-オール IV-386;
cis-6-ブロモ-3-(4-(2-メチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-387;
3-(4-(2-メチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-388;
3-(4-(3-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-389;
trans-((5-(1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)イミノ)ジメチル-λ6-スルファノン IV-394;
cis-((5-(1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)イミノ)ジメチル-λ6-スルファノン IV-395;
3-(4-(3-メトキシ-5-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-396;
3-(4-(2-メチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-397;
6-メチル-3-(4-(2-メチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-398;
3-(4-(3-(2-クロロ-1H-イミダゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-409;
6-(1H-ピラゾール-4-イル)-4-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペラジン-2-オン
IV-410;
cis-6-シクロプロピル-3-(4-(2-メチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-411;
cis-6-シクロプロピル-3-(4-(3-メチル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-412;
3,6-ジメチル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)-4-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン IV-415;
3,6-ジメチル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)-4-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン IV-416;
3-メチル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)-4-(4-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)モルホリン IV-417;
3-メチル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)-4-(4-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)モルホリン IV-418;
3-(2-(2,5-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン(オールsynジアステレオ異性体) IV-421;
3-(5-フルオロ-2-(3-メチル-5-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン(オールsynジアステレオ異性体) IV-422;
3-(4-(ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-423;
3-(4-(3-メチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-424;
4-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-1,4-オキサゼパン-6-カルボキサミド IV-425;
4-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン IV-426;
4-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-1,4-オキサゼパン IV-427;
3-(4-(ピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-428;
3-(4-(アゼパン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-429;
3-(4-(5-(3-フルオロ-1H-ピラゾール-4-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-430;
2-(1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド IV-432;
1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-オール IV-433;
(1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル)メタノール IV-434;
2-(1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル)エタン-1-オール IV-435;
(1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-イル)メタノール IV-436;
1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-オール IV-437;
2-(1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-2-イル)エタン-1-オール IV-438;
(1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メタノール IV-439;
(1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-2-イル)メタノール IV-440;
1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-オール IV-441;
2-(1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)エタン-1-オール IV-442;
(1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メタノール IV-443;
2-(1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)エタン-1-オール IV-444;
(1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)アゼパン-3-イル)メタノール IV-445;
(4-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン-2-イル)メタノール IV-446;
1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)アゼパン-4-オール IV-447;
3-(4-(3-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-452;
cis-2-メチル-1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-カルボキサミド IV-453;
6-(ジフルオロメチル)-3-(4-(2-メチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン
IV-454;
6-(ジフルオロメチル)-3-(4-(3-メチル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン
IV-455;
3-(4-(3-(1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-456;
3-(4-(3-(1H-ピラゾール-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-457;
2,5-ジメチル-1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-カルボキサミド IV-464;
3-(4-(3-(ジフルオロメトキシ)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-466;
3-(4-(3-(ジフルオロメトキシ)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-472;
3-(4-(3-(5-フルオロ-1H-ピラゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-473;
1-(1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-アミン IV-478;
7-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン IV-480;
2,5-ジメチル-1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-カルボキサミド IV-481;
3-(4-(3-((メチルスルホニル)メチル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-482;
3-(4-(3-(メチルスルホニル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-483;
3-(2-(3-(1H-イミダゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-484;
3-(2-(2-メチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-485;
4-(1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)ピペラジン-2-オン IV-490;
3-(4-(3-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-493;
3-(4-(3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-494;
3-(4-(3-(メトキシメチル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-495;
7-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-オキサ-7-アザスピロ[4.5]デカン IV-496;
5-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ヘキサヒドロ-2H-フロ[2,3-c]ピロール IV-497;
2,2,2-トリフルオロ-1-(1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)エタン-1-アミン IV-502;
2,2,2-トリフルオロ-1-(1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)エタン-1-アミン IV-503;
8-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)オクタヒドロピラジノ[2,1-c][1,4]オキサジン IV-504;
2-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-9-オキサ-2-アザスピロ[5.5]ウンデカン IV-505;
1-(tert-ブチル)-7-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ヘキサヒドロ-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン IV-506;
3-(4-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン
IV-507;
3-(4-(3-(オキセタン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-508;
3-(4-(3-(メトキシメチル)アゼパン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-509;
4-((1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)モルホリン IV-510;
7-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン IV-511;
3-(4-(4-(メトキシメチル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-512;
1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル IV-513;
2-(1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)アセトニトリル IV-514;
(3aR,7aR)-5-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)オクタヒドロ-3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-3-オン IV-515;
1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-カルボニトリル IV-516;
3-(4-(4-メチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-517;
3-(4-(2-メチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-518;
3-(4-(2,3-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-519;
2-(1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル)プロパン-2-オール IV-520;
(R)-1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-カルボニトリル IV-521;
2-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-8-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デカン IV-522;
6-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-オキサ-6-アザスピロ[3.5]ノナン IV-523;
3-(4-(3-(3-フルオロ-1H-ピラゾール-4-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-524;
2-(1H-イミダゾール-4-イル)-3,6-ジメチル-4-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン(オールsynジアステレオ異性体) IV-525;
N-((1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)アセトアミド IV-526;
1-((1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)尿素 IV-527;
N-(1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド IV-528;
2-(1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)アセトアミド IV-529;
N-(1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)アセトアミド IV-530;
2,2-ジメチル-4-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン IV-531;
3,3-ジメチル-4-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン IV-532;
7-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-1-オン IV-533;
7-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-3-オン IV-534;
4-(1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)イソチアゾール IV-535;
1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-スルホンアミド IV-536;
N-((1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル)メチル)アセトアミド IV-537;
3-メチル-1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-カルボキサミド IV-539;
7-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン IV-542;
3-(4-(3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-547;
4-(1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボニトリル IV-548;
3-(4-(3-(ピリジン-4-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-550;
(4aS,7aS)-4-メチル-6-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,4]オキサジン-3(2H)-オン IV-551;
3-(4-(3-(ピリジン-2-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-552;
4-(1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル)モルホリン IV-553;
7-メチル-2-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-6-オン IV-554;
3-(4-(3,4-ジメチルピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-555;
3-(4-(3-フェニルピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-556;
1-((1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル)メチル)ピロリジン-2-オン IV-557;
3-(4-(3-(1H-ピラゾール-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-558;
3-(4-(3-(フェノキシメチル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-559;
7-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-1,3,7-トリアザスピロ[4.4]ノナン-2,4-ジオン IV-560;
3-(4-(2-ベンジルピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-561;
3-(4-(3-(1H-イミダゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-564;
9-メチル-2-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-6-オキサ-2,9-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-オン IV-565;
2-(4-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)アセトアミド IV-566;
3-(4-クロロ-6-(2,5-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン(オールsynジアステレオ異性体) IV-567;
8-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ヘキサヒドロ-2H-ピラジノ[1,2-a]ピラジン-1(6H)-オン IV-568;
5-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ヘキサヒドロ-2H-チエノ[2,3-c]ピロール1,1-ジオキシド IV-570;
2-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)オクタヒドロ-4H-ピリド[1,2-a]ピラジン-4-オン IV-571;
6-(トリフルオロメチル)-3-(4-(3-(3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-572;
(4-(1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)メタノール IV-573;
3-(4-(3-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-574;
3-(4-(3-(3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-575;
3-(4-(3-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-576;
3-(6-(2,5-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン(オールsynジアステレオ異性体) IV-577;
6-(2,5-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)-N-メチル-2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-アミン IV-578;
3-メチル-7-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-1-オキサ-3,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-オン IV-579;
3-(4-(3-(テトラヒドロフラン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-580;
3-メチル-1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド IV-581;
5,5-ジフルオロ-1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-カルボキサミド IV-582;
3-(6-(2,5-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン(オールsynジアステレオ異性体) IV-583;
1-(1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)イミダゾリジン-2-オン IV-584;
3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-585;
2-(メトキシメチル)-6-メチル-4-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン IV-586;
2-(メトキシメチル)-6-メチル-4-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン IV-587;
2-(メトキシメチル)-4-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン IV-588;
3-(4-(3-(1H-ピラゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-589;
(5-(1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)ジメチルホスフィンオキシド IV-590;
(5-(1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)ジメチルホスフィンオキシド IV-591;
(5-(1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)ジメチルホスフィンオキシド IV-592;
3-(4-(3-((メチルチオ)メチル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-594;
4-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキサミド IV-595;
1-メチル-4-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキサミド IV-596;
(S)-3-(4-(2-メチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-597;
1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド IV-598;
4-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン-2-カルボキサミド IV-599;
4-(1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル)ピペラジン-2-オン IV-602;
2-(1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)アセトアミド IV-605;
N-(1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-アミン IV-606;
3-(4-(3-(テトラヒドロフラン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-608;
3-(4-(3-(テトラヒドロフラン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-609;
6-(トリフルオロメチル)-3-(4-(2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-610;
1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド IV-611;
4-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキサミド IV-612;
(5-メチル-4-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン-2-イル)メタノール IV-613;
3-(1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル)プロパン-1-オール IV-616;
2-(4-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オール IV-617;
2-ヒドロキシ-1-(4-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン IV-618;
2-メチル-1-(4-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-2-オール IV-619;
3-(4-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパンニトリル IV-620;
N-メチル-1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド IV-625;
1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-カルボキサミド IV-626;
3-(4-(2,5-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)-6-メチルピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-627;
3-(4-(3-(3-(1-メチルシクロプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-630;
6-メチル-1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-カルボキサミド IV-631;
3-(4-(アゼチジン-1-イル)-6-(2,5-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン(オールsynジアステレオ異性体) IV-637;
3-(4-(3-(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-641;
3-(4-(3-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-642;
6-(トリフルオロメチル)-3-(4-(2,3,5-トリメチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-643;
3-(4-(3-シクロペンチルピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-644;
1-(1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル)ピペリジン-4-オール IV-645;
3-(4-(3-(ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-646;
1-メチル-3-(1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-5-オール IV-647;
6-(トリフルオロメチル)-3-(4-(3-(5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-653;
3-(4-(3-(1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-654;
3-(4-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-655;
2-(1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール IV-656;
2-(4-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-4-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン IV-657;
2-(1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)イソチアゾリジン1,1-ジオキシド IV-658;
3-(4-(3-(5-シクロヘキシル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-659;
5-(1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)-1,2-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン IV-660;
2-(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-4-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン IV-661;
2-(1-メチル-3-(1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)エタン-1-オール IV-662;
4-(1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)ピロリジン-2-オン IV-663;
6-(トリフルオロメチル)-3-(4-(3-(3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-664;
3-(4-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-665;
3-(4-(2,5-ジメチル-3-(2-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン(オールsynジアステレオ異性体) IV-666;
cis-3-(4-(3-メチル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-667;
3-(4-(3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピロリジン-1-イル)-6-メチルピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-668;
cis-3-(4-(3-メチル-5-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-672;
2-(1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)チアゾール IV-675;
5-(3,6-ジメチル-1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペラジン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン(オールsynジアステレオ異性体) IV-676;
5-(3,6-ジメチル-4-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペラジン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン(オールsynジアステレオ異性体) IV-677;
5-(1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)オキサゾール IV-678;
3-(4-((8aS)-4-(1H-ピラゾール-4-イル)ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-679;
3-(4-(4-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-680;
3-(4-(3-(アゼチジン-1-イルメチル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-681;
2-(1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)オキサゾール IV-686;
3-(4-(2,5-ジメチル-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン(オールsynジアステレオ異性体) IV-687;
3-(6-(2,5-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)-4-フルオロピリジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン(オールsynジアステレオ異性体) IV-690;
5-(1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)チアゾール IV-691;
ジメチル(6-メチル-5-(1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)ホスフィンオキシド IV-693;
4-(1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)オキサゾール IV-694;
ジメチル(6-メチル-5-(1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)ホスフィンオキシド IV-697;
3-(4-(4-アセチル-3,3-ジメチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサミド IV-699。
以下の化合物を、実施例1に記載される方法と類似の方法を使用し、そしてさらにキラルSFCにより精製して作製した:
2-(1H-ピラゾール-4-イル)-4-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン IV-7;
2-(1H-ピラゾール-4-イル)-4-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン IV-8;
4-(2-(6-クロロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)モルホリン IV-9;
2-メチル-6-(1H-ピラゾール-4-イル)-4-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン IV-13;
2-メチル-6-(1H-ピラゾール-4-イル)-4-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン IV-14;
2-メチル-6-(1H-ピラゾール-4-イル)-4-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン IV-15;
2-メチル-6-(1H-ピラゾール-4-イル)-4-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン IV-16;
4-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-1,4-オキサゼパン-6-カルボキサミド IV-128;
1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-スルホンアミド IV-177;
2-(1H-ピラゾール-4-イル)-4-(4-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)モルホリン IV-185;
2-(1H-ピラゾール-4-イル)-4-(4-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)モルホリン IV-186;
2-メチル-6-(1H-ピラゾール-4-イル)-4-(4-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)モルホリン IV-199;
2-メチル-6-(1H-ピラゾール-4-イル)-4-(4-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)モルホリン IV-200;
2-メチル-6-(1H-ピラゾール-4-イル)-4-(4-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)モルホリン IV-201;
2-メチル-6-(1H-ピラゾール-4-イル)-4-(4-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)モルホリン IV-202;
6-クロロ-3-(4-(3-メチル-5-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-213;
6-クロロ-3-(4-(3-メチル-5-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-214;
4-(2-(6-クロロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-メチル-6-(1H-ピラゾール-4-イル)モルホリン IV-216;
4-(2-(6-クロロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-メチル-6-(1H-ピラゾール-4-イル)モルホリン IV-217;
3-(4-(2,5-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-223;
3-(4-((2S,3R,5S)-2,5-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-224;
6-クロロ-3-(4-(2-メチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-229;
6-クロロ-3-(4-(2-メチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-230;
3-(4-(3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-231;
3-(4-(3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-232;
3-(4-(3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-クロロイミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-237;
3-(4-(3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-クロロイミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-238;
4-(2-(6-クロロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)モルホリン IV-244;
4-(2-(6-クロロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)モルホリン IV-245;
6-クロロ-3-(4-(2,5-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-246;
6-クロロ-3-(4-(2,5-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-247;
3-(4-(6-オキソオクタヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサミド IV-273;
3-(4-(6-オキソオクタヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサミド IV-274;
6-クロロ-3-(4-(2,5-ジメチル-3-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-282;
6-クロロ-3-(4-(2,5-ジメチル-3-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-283;
6-ブロモ-3-(4-(2,5-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-287;
6-ブロモ-3-(4-(2,5-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-288;
3-(4-(3-メチル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)モルホリノ)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボニトリル IV-290;
3-(4-(3-メチル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)モルホリノ)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボニトリル IV-291;
2-(2-(6-クロロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)オクタヒドロ-6H-ピリド[1,2-a]ピラジン-6-オン IV-293;
2-(2-(6-クロロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)オクタヒドロ-6H-ピリド[1,2-a]ピラジン-6-オン IV-294;
3-(4-(4-エチル-2,5-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-295;
3-(4-(4-エチル-2,5-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-296;
3-(4-(2,5-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボニトリル
IV-313;
3-(4-(2,5-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボニトリル
IV-314;
3-メチル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)-4-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン IV-315;
4-(2-(6-クロロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)モルホリン IV-316;
3-メチル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)-4-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン IV-318;
4-(2-(6-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)モルホリン IV-328;
4-(2-(6-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)モルホリン IV-329;
6-(トリフルオロメチル)-3-(4-(2,3,6-トリメチル-5-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-336;
6-(トリフルオロメチル)-3-(4-(2,3,6-トリメチル-5-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-337;
((1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)(イミノ)(メチル)-λ6-スルファノン IV-338;
((1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)(イミノ)(メチル)-λ6-スルファノン IV-339;
6-ブロモ-3-(4-(2-メチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-350;
6-ブロモ-3-(4-(2-メチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-351;
3-(4-(2-メチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-357;
3-(4-(2-メチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-358;
3-(4-(3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-360;
3-(4-(3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-361;
3-(4-(3-(1H-イミダゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-362;
3-(4-(3-(1H-イミダゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-363;
6-ブロモ-3-(4-(3-メチル-5-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-364;
6-ブロモ-3-(4-(3-メチル-5-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-365;
3-(2-(2,5-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン(オールsynジアステレオ異性体) IV-369;
3-(2-(2,5-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン(オールsynジアステレオ異性体) IV-370;
6-ブロモ-3-(4-(3-(2-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-374;
6-ブロモ-3-(4-(3-(2-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-375;
3-(4-(3-(1H-イミダゾール-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-376;
3-(4-(3-(1H-イミダゾール-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-377;
((5-(1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)イミノ)ジメチル-λ6-スルファノン IV-399;
((5-(1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)イミノ)ジメチル-λ6-スルファノン IV-400;
6-ブロモ-3-(2-(2,5-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-403;
6-ブロモ-3-(2-(2,5-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-404;
2-(1H-イミダゾール-4-イル)-6-メチル-4-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン IV-405;
2-(1H-イミダゾール-4-イル)-6-メチル-4-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン IV-406;
6-クロロ-3-(2-(2,5-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-407;
6-クロロ-3-(2-(2,5-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-408;
6-ブロモ-3-(4-(2-メチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-413;
6-ブロモ-3-(4-(2-メチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-414;
3-(4-(2-メチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-419;
3-(4-(2-メチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-420;
3,6-ジメチル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)-4-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン IV-450;
3,6-ジメチル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)-4-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン IV-451;
3-(4-(3-メチル-5-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-458;
3-(4-(3-メチル-5-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-459;
3-(4-(3-メチル-5-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-460;
3-(4-(3-メチル-5-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-461;
6-(ジフルオロメチル)-3-(4-(3-メチル-5-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-462;
6-(ジフルオロメチル)-3-(4-(3-メチル-5-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-463;
3-(4-(3-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-465;
3-(4-(3-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-467;
6-(ジフルオロメチル)-3-(4-(3-(3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン
IV-468;
6-(ジフルオロメチル)-3-(4-(3-(3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン
IV-469;
3-(4-(3-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-470;
3-(4-(3-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-471;
3-(4-(3-メチル-5-(5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-474;
3-(4-(3-メチル-5-(5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-475;
3-(4-(3-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-476;
3-(4-(3-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-477;
3-(4-(3-(3-フルオロ-1H-ピラゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-491;
3-(4-(3-(3-フルオロ-1H-ピラゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-492;
2-メチル-1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-カルボキサミド IV-498;
2-メチル-1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-カルボキサミド IV-499;
2,5-ジメチル-1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-カルボキサミド IV-500;
2,5-ジメチル-1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-カルボキサミド IV-501;
3-(4-(3-(1H-イミダゾール-5-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-538;
3-(4-(3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン I-540;
3-(4-(3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-541;
3-(4-(3-(テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-543;
3-(4-(3-(テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-544;
3-(4-(3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-545;
3-(4-(3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-546;
3-(4-(3-(1H-イミダゾール-5-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-549;
3-(4-(3-(3-フルオロ-1H-ピラゾール-4-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-562;
3-(4-(3-(3-フルオロ-1H-ピラゾール-4-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-563;
4-(4-メチル-1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル)モルホリン IV-569;
3-(4-(3-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-600;
2-メチル-1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド IV-614;
2-メチル-1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド IV-615;
3-(1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-オール IV-621;
3-(1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-オール IV-622;
3-(1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-オール IV-623;
3-(1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-オール IV-624;
6-(トリフルオロメチル)-3-(4-(3-(3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-628;
6-(トリフルオロメチル)-3-(4-(3-(3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-629;
(5-(1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)ジメチルホスフィンオキシド IV-632;
(5-(1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)ジメチルホスフィンオキシド IV-633;
2-(1H-イミダゾール-4-イル)-3,6-ジメチル-4-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン IV-638;
2-(1H-イミダゾール-4-イル)-3,6-ジメチル-4-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン IV-639;
3-(6-(2,5-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-649;
3-(6-(2,5-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-650;
3-(4-(2,5-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)-6-メチルピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-669;
3-(4-(2,5-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)-6-メチルピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-670;
3-(4-(2,5-ジメチル-3-(2-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-673;
3-(4-(2,5-ジメチル-3-(2-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-674;
2-(5-(1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)プロパン-2-オール IV-682;
2-(5-(1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)プロパン-2-オール IV-683;
2-(5-(1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)プロパン-2-オール IV-684;
2-(5-(1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)プロパン-2-オール IV-685;
実施例76: 3-(4-(2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン、IV-692
工程1: 7-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル
1-(4-(6-(イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン IV-2;
2-(1H-ピラゾール-4-イル)-4-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン IV-3;
4-(2-(6-シクロプロピルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)モルホリン IV-4;
N-((1-(2-(6-クロロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4,4-ジフルオロ-5-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド IV-5;
4-(2-(6-クロロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)モルホリン IV-6;
2-メチル-6-(1H-ピラゾール-4-イル)-4-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン IV-10;
trans-2-メチル-6-(1H-ピラゾール-4-イル)-4-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン IV-11;
cis-2-メチル-6-(1H-ピラゾール-4-イル)-4-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン IV-12;
N-(((3S,5S)-4,4-ジフルオロ-5-メチル-1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド IV-17;
3-(4-(2-(1H-ピラゾール-4-イル)モルホリノ)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボニトリル IV-18;
4-(2-(6-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)モルホリン IV-19;
4-(2-(6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)モルホリン IV-20;
N-(((3S,5S)-1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4,4-ジフルオロ-5-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド IV-21;
1-(4-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン IV-22;
(S)-N-((4-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド IV-23;
N-((1-(2-(6-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド IV-27;
4-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)モルホリン IV-28;
(S)-N-((1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド IV-29;
イミノ(メチル)((1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)-λ6-スルファノン IV-34;
1-(4-(2-(6-クロロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン IV-35;
3-(4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサミド IV-36;
3-(4-(2-(1H-ピラゾール-4-イル)モルホリノ)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサミド IV-38;
4-(2-(イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)モルホリン IV-39;
2-(1H-ピラゾール-4-イル)-4-(4-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)モルホリン IV-40;
1-((1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)尿素 IV-41;
1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-カルボキサミド IV-42;
N-(2-(1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)エチル)メタンスルホンアミド IV-43;
1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-N-メチルピペリジン-3-カルボキサミド IV-44;
3-(1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)プロパンアミド IV-45;
N-((1-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)-4,4-ジフルオロ-5-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド IV-46;
(S)-N-((4-(2-(6-メチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド IV-47;
4-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン-2-カルボキサミド IV-48;
1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-1,4-ジアゼパン-5-オン IV-49;
(S)-1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-カルボキサミド IV-50;
3-(4-(3-(2H-テトラゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-51;
6-(ジフルオロメチル)-3-(4-(3-(ピリジン-3-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-52;
3-(4-(3-(1H-イミダゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-53;
1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-メチルピペリジン-3-カルボキサミド IV-54;
1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-カルボキサミド IV-55;
1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-スルホンアミド IV-56;
1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペリジン-3-カルボキサミド IV-57;
3-(4-(3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-58;
3-(4-(3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-59;
(S)-1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-カルボキサミド IV-60;
N-(1-(4-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン-2-イル)エチル)メタンスルホンアミド IV-61;
N-(1-(4-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン-2-イル)エチル)メタンスルホンアミド IV-62;
1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド IV-63;
3-(4-(3-(1H-ピラゾール-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-64;
6-(ジフルオロメチル)-3-(4-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン
IV-65;
N-((1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド
IV-66;
3-(4-(3-(1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-67;
6-(ジフルオロメチル)-3-(4-(3-(ピリジン-4-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-68;
7-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-1-オン IV-69;
N-(1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル)メタンスルホンアミド IV-70;
1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-N-メチルピロリジン-3-スルホンアミド IV-71;
1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-オール IV-72;
6-(ジフルオロメチル)-3-(4-(3-(オキセタン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-73;
6-(ジフルオロメチル)-3-[4-[3-[(スルファモイルアミノ)メチル]-1-ピペリジル]ピリミジン-2-イル]イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-74;
3-[4-(6-アザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)ピリミジン-2-イル]-6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-75;
6-(ジフルオロメチル)-3-(4-(3-(ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-76;
6-(ジフルオロメチル)-3-(4-(3-(ピリジン-2-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-77;
1-(4-(2-(6-(1,1-ジフルオロエチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン IV-78;
4-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)チオモルホリン1-オキシド IV-80;
(S)-4-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチルモルホリン IV-81;
2-(1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)アセトニトリル IV-82;
7-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3(2H)-オン IV-83;
4-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)チオモルホリン1,1-ジオキシド IV-84;
(S)-6-(ジフルオロメチル)-3-(4-(2-メチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-85;
8-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ヘキサヒドロ-2H-ピラジノ[1,2-a]ピラジン-1(6H)-オン IV-86;
8-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.6]ウンデカン-2-オン IV-87;
(1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)アゼパン-3-イル)メタノール IV-88;
4-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-1-メチルピペラジン-2-カルボキサミド IV-89;
1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4-メチルアゼパン-4-オール IV-90;
3-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-8-オキサ-3-アザビシクロ[3.2.1]オクタン IV-91;
2-(3-(1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)エタン-1-オール IV-92;
(3-(1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)メタノール IV-93;
3-(1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド IV-94;
3-(1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)-N-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキサミド IV-95;
6-(ジフルオロメチル)-3-(4-(5-(3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-96;
6-(ジフルオロメチル)-3-(4-(3-(3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン
IV-97;
2-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-6(2H)-オン
IV-98;
2-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)オクタヒドロ-6H-ピリド[1,2-a]ピラジン-6-オン
IV-99;
7-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ヘキサヒドロ-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン IV-100;
4-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-1,4-ジアゼパン-1-スルホンアミド IV-101;
6-(ジフルオロメチル)-3-(4-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-102;
6-(ジフルオロメチル)-3-(4-(ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-103;
4-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン IV-104;
3-(4-(アゼパン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-105;
cis-1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-6-メチルピペリジン-3-カルボキサミド IV-106;
1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4-メチルピペリジン-3-カルボキサミド IV-108;
1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-メチルピペリジン-3-カルボキサミド IV-109;
cis-1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-メチルピペリジン-3-カルボン酸 IV-110;
(3-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-1-イル)メタノール IV-111;
6-(ジフルオロメチル)-3-(4-(3-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン
IV-112;
3-(1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)-1-メチル-1H-ピラゾール-5-オール IV-113;
(1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メタンスルホンアミド IV-114;
2-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン IV-115;
2-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)オクタヒドロ-1H-イソインドール-5-オール IV-116;
4-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-1,4-オキサゼパン-6-カルボキサミド IV-117;
4-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2,6-ジメチルモルホリン IV-119;
1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-オール IV-120;
(1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メタノール IV-121;
6-(ジフルオロメチル)-3-(4-((2S,6R)-2,6-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-122;
(R)-6-(ジフルオロメチル)-3-(4-(3-メチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-129;
6-(ジフルオロメチル)-3-(4-(オクタヒドロ-1H-シクロペンタ[b]ピリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-130;
3-(4-(アゼパン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-131;
6-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)オクタヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチル IV-132;
2-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸tert-ブチル IV-133;
6-(ジフルオロメチル)-3-(4-(2,3-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-134;
3-(4-(2-アザビシクロ[4.1.0]ヘプタン-2-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-135;
(R)-(1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-2-イル)メタノール IV-136;
(S)-6-(ジフルオロメチル)-3-(4-(3-メチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-137;
(R)-(1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メタノール IV-138;
((1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)イミノ)ジメチル-λ6-スルファノン IV-141;
(S)-(1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メタノール IV-142;
N-((1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド
IV-152;
1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-N-メチルピペリジン-3-スルホンアミド IV-164;
6-(ジフルオロメチル)-3-(4-(3-(メチルスルホニル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-165;
N-(1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)-N-メチルメタンスルホンアミド IV-168;
N-(1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メタンスルホンアミド IV-169;
1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-N,N-ジメチルピペリジン-3-スルホンアミド IV-170;
N-シクロペンチル-1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-スルホンアミド IV-171;
4-((1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)スルホニル)モルホリン IV-172;
4-(1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)チアゾール IV-174;
3-(6-(4-アセチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサミド IV-184;
3-(4-(3-メチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサミド IV-187;
3-(4-(3-メチル-5-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-189;
3-(4-(4-アセチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサミド IV-190;
3-(4-(2-メチル-6-(1H-ピラゾール-4-イル)モルホリノ)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボニトリル IV-191;
4-(2-(6-クロロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-メチル-6-(1H-ピラゾール-4-イル)モルホリン IV-192;
4-(2-(6-クロロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-メチル-6-(1H-ピラゾール-4-イル)モルホリン IV-193;
3-(4-(2-メチル-6-(1H-ピラゾール-4-イル)モルホリノ)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボニトリル IV-194;
1-(4-(2-(6-(1H-ピラゾール-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン IV-203;
3-(6-(ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサミド IV-204;
3-(6-(3-メチルピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサミド IV-205;
cis-6-クロロ-3-(4-(3-メチル-5-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-206;
cis-3-(4-(2-メチル-3-(1H-ピラゾール-3-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-207;
cis-3-(4-(3-メチル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-208;
3-(6-(6-オキソオクタヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-2-イル)ピリジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサミド IV-210;
3-(4-(3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-211;
3-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサミド IV-212;
cis-3-メチル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)-4-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン IV-215;
trans-3-メチル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)-4-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン IV-218;
3-(6-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサミド IV-219;
3-(6-(3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサミド IV-220;
3-(6-(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサミド IV-221;
3-(4-(2,5-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-222;
3-(6-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサミド IV-226;
3-(6-(3-オキソヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-7(1H)-イル)ピリジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサミド IV-227;
(S)-3-(6-(6-オキソオクタヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-2-イル)ピリジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサミド IV-228;
cis-4-(2-(6-クロロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)モルホリン IV-235;
trans-4-(2-(6-クロロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)モルホリン IV-236;
3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサミド IV-239;
3-(4-(2-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサミド IV-241;
3-(4-(3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサミド IV-242;
3-(4-(4-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサミド IV-243;
3-(4-(4-アセトアミドピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサミド IV-248;
3-(4-(3-アセトアミドピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサミド IV-249;
3-(4-(3-(メチルスルホンアミド)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサミド IV-250;
3-(4-(3-(N-メチルスルファモイル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサミド IV-251;
3-(4-(4-(N-メチルスルファモイル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサミド IV-252;
3-(4-(3-シアノ-4-オキソピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサミド IV-253;
3-(4-(4-シアノピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサミド IV-254;
3-(4-(3-(1H-イミダゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-255;
3-(4-(6-オキソオクタヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサミド IV-257;
3-(4-(2-シアノピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサミド IV-258;
1-(4-(6-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン IV-259;
3-(6-(4-アセチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-N-メチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサミド IV-260;
3-(4-(2-メチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサミド IV-261;
3-(4-(5-オキソヘキサヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a][1,4]ジアゼピン-2(3H)-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサミド IV-262;
3-(4-(4-オキソオクタヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサミド IV-263;
3-(4-(2,3-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサミド IV-264;
3-(4-(オクタヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサミド IV-265;
3-(4-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサミド IV-266;
3-(4-(3-(N-メチルアセトアミド)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサミド IV-267;
3-(4-(4-オキソヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサミド IV-268;
3-(4-(1-オキサ-8-アザスピロ[4.5]デカン-8-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサミド IV-269;
3-(4-(6-オキサ-2-アザスピロ[3.4]オクタン-2-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサミド IV-270;
3-(4-(2,5-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサミド IV-271;
3-(4-(4-アセチル-2-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサミド IV-272;
3-(6-(4-アセチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-N,N-ジメチルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサミド IV-276;
3-(4-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサミド IV-277;
6-クロロ-3-(4-(2,5-ジメチル-3-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン(オールsynジアステレオマー) IV-278;
6-ブロモ-3-(4-(2,5-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン(オールsynジアステレオマー) IV-279;
cis-3-(4-(3-メチル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)モルホリノ)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボニトリル IV-280;
trans-3-(4-(3-メチル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)モルホリノ)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボニトリル IV-281;
3-(6-(4-(シクロプロパンカルボニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサミド IV-284;
1-(4-(2-(6-(ピリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン IV-285;
2-(2-(6-クロロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)オクタヒドロ-6H-ピリド[1,2-a]ピラジン-6-オン IV-286;
3-(4-(2,5-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン(オールsynジアステレオ異性体) IV-304;
3-(4-(2,5-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボニトリル(オールsynジアステレオ異性体) IV-305;
cis-4-(2-(6-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)モルホリン IV-306;
trans-4-(2-(6-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)モルホリン IV-312;
5-(1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)イソオキサゾール IV-317;
3-(4-(3-(1H-イミダゾール-1-イル)-4-メチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-319;
3-(4-(3-(1H-イミダゾール-1-イル)-4-メチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-320;
3-(1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール IV-321;
5-(1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)-1,2,4-オキサジアゾール IV-322;
6-(トリフルオロメチル)-3-(4-(2,3,6-トリメチル-5-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-323;
3-(4-(2,5-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)-5-フルオロピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-324;
3-(4-(3-(1H-イミダゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-325;
3-(4-(3-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-326;
3-(4-(3,3-ジメチル-5-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-327;
3-(4-(5-イソプロピル-2-メチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン(オールsynジアステレオ異性体) IV-330;
3-(4-(3-(2H-テトラゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-331;
N-(1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)ホルムアミド IV-332;
3-(4-(2-メチル-5-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-333;
4-(5-フルオロ-2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-メチル-6-(1H-ピラゾール-4-イル)モルホリン IV-334;
4-(5-フルオロ-2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-メチル-6-(1H-ピラゾール-4-イル)モルホリン IV-335;
3-(4-(3-(1H-イミダゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-340;
3-(4-(3-(1H-イミダゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボニトリル IV-341;
cis-6-ブロモ-3-(4-(3-メチル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-342;
cis-6-ブロモ-3-(4-(2-メチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-343;
cis-6-ブロモ-3-(4-(3-メチル-5-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-344;
3-(4-(2,5-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-345;
3-(4-(3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-346;
3-(4-(3-(1H-イミダゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-クロロイミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-347;
3-(4-(3-(1H-イミダゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-348;
3-(4-(3-(1H-イミダゾール-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-クロロイミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-349;
3-(4-(3-(1H-イミダゾール-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-352;
6-クロロ-3-(4-(3,3-ジメチル-5-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-353;
6-ブロモ-3-(4-(3,3-ジメチル-5-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-354;
6-ブロモ-3-(4-(3-(2-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-355;
6-ブロモ-3-(4-(5-(2-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-356;
(5-(1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メタノール IV-359;
3-(4-(3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-371;
3-(4-(2-(1H-イミダゾール-4-イル)-3,6-ジメチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピラジン(オールsynジアステレオマー) IV-372;
3-(4-(3-(1H-イミダゾール-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピラジン(オールsynジアステレオマー) IV-373;
3-(4-(3-(2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-378;
cis-3-(4-(3-(1H-イミダゾール-4-イル)-5-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-379;
cis-2-(1H-イミダゾール-4-イル)-6-メチル-4-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン IV-380;
trans-2-(1H-イミダゾール-4-イル)-6-メチル-4-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン IV-381;
6-クロロ-3-(2-(2,5-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-382;
6-ブロモ-3-(2-(2,5-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-383;
6-ブロモ-3-(4-(3-(2-イソプロピル-1H-イミダゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-384;
6-ブロモ-3-(4-(5-(2-イソプロピル-1H-イミダゾール-4-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-385;
3-(1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-オール IV-386;
cis-6-ブロモ-3-(4-(2-メチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-387;
3-(4-(2-メチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-388;
3-(4-(3-(1H-イミダゾール-4-イル)-2-メチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-389;
trans-((5-(1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)イミノ)ジメチル-λ6-スルファノン IV-394;
cis-((5-(1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)イミノ)ジメチル-λ6-スルファノン IV-395;
3-(4-(3-メトキシ-5-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-396;
3-(4-(2-メチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-397;
6-メチル-3-(4-(2-メチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-398;
3-(4-(3-(2-クロロ-1H-イミダゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-409;
6-(1H-ピラゾール-4-イル)-4-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペラジン-2-オン
IV-410;
cis-6-シクロプロピル-3-(4-(2-メチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-411;
cis-6-シクロプロピル-3-(4-(3-メチル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-412;
3,6-ジメチル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)-4-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン IV-415;
3,6-ジメチル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)-4-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン IV-416;
3-メチル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)-4-(4-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)モルホリン IV-417;
3-メチル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)-4-(4-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)モルホリン IV-418;
3-(2-(2,5-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)-5-フルオロピリミジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン(オールsynジアステレオ異性体) IV-421;
3-(5-フルオロ-2-(3-メチル-5-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン(オールsynジアステレオ異性体) IV-422;
3-(4-(ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-423;
3-(4-(3-メチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-424;
4-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-1,4-オキサゼパン-6-カルボキサミド IV-425;
4-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン IV-426;
4-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-1,4-オキサゼパン IV-427;
3-(4-(ピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-428;
3-(4-(アゼパン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-429;
3-(4-(5-(3-フルオロ-1H-ピラゾール-4-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-430;
2-(1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド IV-432;
1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-オール IV-433;
(1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル)メタノール IV-434;
2-(1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル)エタン-1-オール IV-435;
(1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-2-イル)メタノール IV-436;
1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-オール IV-437;
2-(1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-2-イル)エタン-1-オール IV-438;
(1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メタノール IV-439;
(1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-2-イル)メタノール IV-440;
1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-オール IV-441;
2-(1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)エタン-1-オール IV-442;
(1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メタノール IV-443;
2-(1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)エタン-1-オール IV-444;
(1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)アゼパン-3-イル)メタノール IV-445;
(4-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン-2-イル)メタノール IV-446;
1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)アゼパン-4-オール IV-447;
3-(4-(3-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-452;
cis-2-メチル-1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-カルボキサミド IV-453;
6-(ジフルオロメチル)-3-(4-(2-メチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン
IV-454;
6-(ジフルオロメチル)-3-(4-(3-メチル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン
IV-455;
3-(4-(3-(1H-イミダゾール-4-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-456;
3-(4-(3-(1H-ピラゾール-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-457;
2,5-ジメチル-1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-カルボキサミド IV-464;
3-(4-(3-(ジフルオロメトキシ)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-466;
3-(4-(3-(ジフルオロメトキシ)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-472;
3-(4-(3-(5-フルオロ-1H-ピラゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-473;
1-(1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-アミン IV-478;
7-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ヘキサヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジン-3(2H)-オン IV-480;
2,5-ジメチル-1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-カルボキサミド IV-481;
3-(4-(3-((メチルスルホニル)メチル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-482;
3-(4-(3-(メチルスルホニル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-483;
3-(2-(3-(1H-イミダゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-484;
3-(2-(2-メチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-485;
4-(1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)ピペラジン-2-オン IV-490;
3-(4-(3-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-493;
3-(4-(3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-494;
3-(4-(3-(メトキシメチル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-495;
7-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-オキサ-7-アザスピロ[4.5]デカン IV-496;
5-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ヘキサヒドロ-2H-フロ[2,3-c]ピロール IV-497;
2,2,2-トリフルオロ-1-(1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)エタン-1-アミン IV-502;
2,2,2-トリフルオロ-1-(1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)エタン-1-アミン IV-503;
8-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)オクタヒドロピラジノ[2,1-c][1,4]オキサジン IV-504;
2-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-9-オキサ-2-アザスピロ[5.5]ウンデカン IV-505;
1-(tert-ブチル)-7-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ヘキサヒドロ-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン IV-506;
3-(4-(3-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン
IV-507;
3-(4-(3-(オキセタン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-508;
3-(4-(3-(メトキシメチル)アゼパン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-509;
4-((1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)メチル)モルホリン IV-510;
7-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-オキサ-7-アザスピロ[3.5]ノナン IV-511;
3-(4-(4-(メトキシメチル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-512;
1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-カルボニトリル IV-513;
2-(1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)アセトニトリル IV-514;
(3aR,7aR)-5-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)オクタヒドロ-3H-ピロロ[3,4-c]ピリジン-3-オン IV-515;
1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-カルボニトリル IV-516;
3-(4-(4-メチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-517;
3-(4-(2-メチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-518;
3-(4-(2,3-ジメチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-519;
2-(1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル)プロパン-2-オール IV-520;
(R)-1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-カルボニトリル IV-521;
2-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-8-オキサ-2-アザスピロ[4.5]デカン IV-522;
6-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-オキサ-6-アザスピロ[3.5]ノナン IV-523;
3-(4-(3-(3-フルオロ-1H-ピラゾール-4-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-524;
2-(1H-イミダゾール-4-イル)-3,6-ジメチル-4-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン(オールsynジアステレオ異性体) IV-525;
N-((1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)アセトアミド IV-526;
1-((1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)尿素 IV-527;
N-(1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル)アセトアミド IV-528;
2-(1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)アセトアミド IV-529;
N-(1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)アセトアミド IV-530;
2,2-ジメチル-4-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン IV-531;
3,3-ジメチル-4-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン IV-532;
7-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-1-オン IV-533;
7-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-3-オン IV-534;
4-(1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)イソチアゾール IV-535;
1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-スルホンアミド IV-536;
N-((1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル)メチル)アセトアミド IV-537;
3-メチル-1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-カルボキサミド IV-539;
7-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-1-オン IV-542;
3-(4-(3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-547;
4-(1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-1,2,5,6-テトラヒドロピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボニトリル IV-548;
3-(4-(3-(ピリジン-4-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-550;
(4aS,7aS)-4-メチル-6-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b][1,4]オキサジン-3(2H)-オン IV-551;
3-(4-(3-(ピリジン-2-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-552;
4-(1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル)モルホリン IV-553;
7-メチル-2-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[4.5]デカン-6-オン IV-554;
3-(4-(3,4-ジメチルピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-555;
3-(4-(3-フェニルピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-556;
1-((1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル)メチル)ピロリジン-2-オン IV-557;
3-(4-(3-(1H-ピラゾール-4-イル)-5-(トリフルオロメチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-558;
3-(4-(3-(フェノキシメチル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-559;
7-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-1,3,7-トリアザスピロ[4.4]ノナン-2,4-ジオン IV-560;
3-(4-(2-ベンジルピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-561;
3-(4-(3-(1H-イミダゾール-1-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-564;
9-メチル-2-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-6-オキサ-2,9-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-オン IV-565;
2-(4-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-1,4-ジアゼパン-1-イル)アセトアミド IV-566;
3-(4-クロロ-6-(2,5-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン(オールsynジアステレオ異性体) IV-567;
8-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ヘキサヒドロ-2H-ピラジノ[1,2-a]ピラジン-1(6H)-オン IV-568;
5-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ヘキサヒドロ-2H-チエノ[2,3-c]ピロール1,1-ジオキシド IV-570;
2-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)オクタヒドロ-4H-ピリド[1,2-a]ピラジン-4-オン IV-571;
6-(トリフルオロメチル)-3-(4-(3-(3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-572;
(4-(1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)メタノール IV-573;
3-(4-(3-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-574;
3-(4-(3-(3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-575;
3-(4-(3-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-4-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-576;
3-(6-(2,5-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン(オールsynジアステレオ異性体) IV-577;
6-(2,5-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)-N-メチル-2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-アミン IV-578;
3-メチル-7-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-1-オキサ-3,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン-2-オン IV-579;
3-(4-(3-(テトラヒドロフラン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-580;
3-メチル-1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド IV-581;
5,5-ジフルオロ-1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-カルボキサミド IV-582;
3-(6-(2,5-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン(オールsynジアステレオ異性体) IV-583;
1-(1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)イミダゾリジン-2-オン IV-584;
3-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-585;
2-(メトキシメチル)-6-メチル-4-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン IV-586;
2-(メトキシメチル)-6-メチル-4-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン IV-587;
2-(メトキシメチル)-4-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン IV-588;
3-(4-(3-(1H-ピラゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-589;
(5-(1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)ジメチルホスフィンオキシド IV-590;
(5-(1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)ジメチルホスフィンオキシド IV-591;
(5-(1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)ジメチルホスフィンオキシド IV-592;
3-(4-(3-((メチルチオ)メチル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-594;
4-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキサミド IV-595;
1-メチル-4-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペラジン-2-カルボキサミド IV-596;
(S)-3-(4-(2-メチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-597;
1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド IV-598;
4-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン-2-カルボキサミド IV-599;
4-(1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル)ピペラジン-2-オン IV-602;
2-(1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-イル)アセトアミド IV-605;
N-(1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-アミン IV-606;
3-(4-(3-(テトラヒドロフラン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-608;
3-(4-(3-(テトラヒドロフラン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-609;
6-(トリフルオロメチル)-3-(4-(2,2,4-トリメチルピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-610;
1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-カルボキサミド IV-611;
4-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-カルボキサミド IV-612;
(5-メチル-4-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン-2-イル)メタノール IV-613;
3-(1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル)プロパン-1-オール IV-616;
2-(4-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オール IV-617;
2-ヒドロキシ-1-(4-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン IV-618;
2-メチル-1-(4-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパン-2-オール IV-619;
3-(4-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)プロパンニトリル IV-620;
N-メチル-1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド IV-625;
1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-カルボキサミド IV-626;
3-(4-(2,5-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)-6-メチルピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-627;
3-(4-(3-(3-(1-メチルシクロプロピル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-630;
6-メチル-1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-カルボキサミド IV-631;
3-(4-(アゼチジン-1-イル)-6-(2,5-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン(オールsynジアステレオ異性体) IV-637;
3-(4-(3-(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-641;
3-(4-(3-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-642;
6-(トリフルオロメチル)-3-(4-(2,3,5-トリメチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-643;
3-(4-(3-シクロペンチルピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-644;
1-(1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル)ピペリジン-4-オール IV-645;
3-(4-(3-(ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-646;
1-メチル-3-(1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-5-オール IV-647;
6-(トリフルオロメチル)-3-(4-(3-(5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-653;
3-(4-(3-(1-メチル-4-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-654;
3-(4-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-655;
2-(1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)-1,3,4-オキサジアゾール IV-656;
2-(4-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-4-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン IV-657;
2-(1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)イソチアゾリジン1,1-ジオキシド IV-658;
3-(4-(3-(5-シクロヘキシル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-659;
5-(1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)-1,2-ジヒドロ-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン IV-660;
2-(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-4-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン IV-661;
2-(1-メチル-3-(1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-5-イル)エタン-1-オール IV-662;
4-(1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)ピロリジン-2-オン IV-663;
6-(トリフルオロメチル)-3-(4-(3-(3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-664;
3-(4-(3-(1H-ピラゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-665;
3-(4-(2,5-ジメチル-3-(2-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン(オールsynジアステレオ異性体) IV-666;
cis-3-(4-(3-メチル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-667;
3-(4-(3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピロリジン-1-イル)-6-メチルピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-668;
cis-3-(4-(3-メチル-5-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-672;
2-(1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)チアゾール IV-675;
5-(3,6-ジメチル-1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペラジン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン(オールsynジアステレオ異性体) IV-676;
5-(3,6-ジメチル-4-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペラジン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン(オールsynジアステレオ異性体) IV-677;
5-(1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)オキサゾール IV-678;
3-(4-((8aS)-4-(1H-ピラゾール-4-イル)ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-679;
3-(4-(4-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-680;
3-(4-(3-(アゼチジン-1-イルメチル)-5-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-681;
2-(1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)オキサゾール IV-686;
3-(4-(2,5-ジメチル-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン(オールsynジアステレオ異性体) IV-687;
3-(6-(2,5-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)-4-フルオロピリジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン(オールsynジアステレオ異性体) IV-690;
5-(1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)チアゾール IV-691;
ジメチル(6-メチル-5-(1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)ホスフィンオキシド IV-693;
4-(1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)オキサゾール IV-694;
ジメチル(6-メチル-5-(1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)ホスフィンオキシド IV-697;
3-(4-(4-アセチル-3,3-ジメチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサミド IV-699。
以下の化合物を、実施例1に記載される方法と類似の方法を使用し、そしてさらにキラルSFCにより精製して作製した:
2-(1H-ピラゾール-4-イル)-4-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン IV-7;
2-(1H-ピラゾール-4-イル)-4-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン IV-8;
4-(2-(6-クロロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)モルホリン IV-9;
2-メチル-6-(1H-ピラゾール-4-イル)-4-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン IV-13;
2-メチル-6-(1H-ピラゾール-4-イル)-4-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン IV-14;
2-メチル-6-(1H-ピラゾール-4-イル)-4-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン IV-15;
2-メチル-6-(1H-ピラゾール-4-イル)-4-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン IV-16;
4-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-1,4-オキサゼパン-6-カルボキサミド IV-128;
1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-スルホンアミド IV-177;
2-(1H-ピラゾール-4-イル)-4-(4-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)モルホリン IV-185;
2-(1H-ピラゾール-4-イル)-4-(4-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)モルホリン IV-186;
2-メチル-6-(1H-ピラゾール-4-イル)-4-(4-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)モルホリン IV-199;
2-メチル-6-(1H-ピラゾール-4-イル)-4-(4-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)モルホリン IV-200;
2-メチル-6-(1H-ピラゾール-4-イル)-4-(4-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)モルホリン IV-201;
2-メチル-6-(1H-ピラゾール-4-イル)-4-(4-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-2-イル)モルホリン IV-202;
6-クロロ-3-(4-(3-メチル-5-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-213;
6-クロロ-3-(4-(3-メチル-5-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-214;
4-(2-(6-クロロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-メチル-6-(1H-ピラゾール-4-イル)モルホリン IV-216;
4-(2-(6-クロロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-メチル-6-(1H-ピラゾール-4-イル)モルホリン IV-217;
3-(4-(2,5-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-223;
3-(4-((2S,3R,5S)-2,5-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-224;
6-クロロ-3-(4-(2-メチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-229;
6-クロロ-3-(4-(2-メチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-230;
3-(4-(3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-231;
3-(4-(3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-232;
3-(4-(3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-クロロイミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-237;
3-(4-(3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-クロロイミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-238;
4-(2-(6-クロロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)モルホリン IV-244;
4-(2-(6-クロロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)モルホリン IV-245;
6-クロロ-3-(4-(2,5-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-246;
6-クロロ-3-(4-(2,5-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-247;
3-(4-(6-オキソオクタヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサミド IV-273;
3-(4-(6-オキソオクタヒドロ-2H-ピリド[1,2-a]ピラジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサミド IV-274;
6-クロロ-3-(4-(2,5-ジメチル-3-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-282;
6-クロロ-3-(4-(2,5-ジメチル-3-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-283;
6-ブロモ-3-(4-(2,5-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-287;
6-ブロモ-3-(4-(2,5-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-288;
3-(4-(3-メチル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)モルホリノ)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボニトリル IV-290;
3-(4-(3-メチル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)モルホリノ)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボニトリル IV-291;
2-(2-(6-クロロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)オクタヒドロ-6H-ピリド[1,2-a]ピラジン-6-オン IV-293;
2-(2-(6-クロロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)オクタヒドロ-6H-ピリド[1,2-a]ピラジン-6-オン IV-294;
3-(4-(4-エチル-2,5-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-295;
3-(4-(4-エチル-2,5-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-296;
3-(4-(2,5-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボニトリル
IV-313;
3-(4-(2,5-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボニトリル
IV-314;
3-メチル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)-4-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン IV-315;
4-(2-(6-クロロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)モルホリン IV-316;
3-メチル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)-4-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン IV-318;
4-(2-(6-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)モルホリン IV-328;
4-(2-(6-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)モルホリン IV-329;
6-(トリフルオロメチル)-3-(4-(2,3,6-トリメチル-5-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-336;
6-(トリフルオロメチル)-3-(4-(2,3,6-トリメチル-5-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-337;
((1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)(イミノ)(メチル)-λ6-スルファノン IV-338;
((1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)(イミノ)(メチル)-λ6-スルファノン IV-339;
6-ブロモ-3-(4-(2-メチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-350;
6-ブロモ-3-(4-(2-メチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-351;
3-(4-(2-メチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-357;
3-(4-(2-メチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-358;
3-(4-(3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-360;
3-(4-(3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-361;
3-(4-(3-(1H-イミダゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-362;
3-(4-(3-(1H-イミダゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-363;
6-ブロモ-3-(4-(3-メチル-5-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-364;
6-ブロモ-3-(4-(3-メチル-5-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-365;
3-(2-(2,5-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン(オールsynジアステレオ異性体) IV-369;
3-(2-(2,5-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン(オールsynジアステレオ異性体) IV-370;
6-ブロモ-3-(4-(3-(2-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-374;
6-ブロモ-3-(4-(3-(2-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-375;
3-(4-(3-(1H-イミダゾール-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-376;
3-(4-(3-(1H-イミダゾール-4-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-377;
((5-(1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)イミノ)ジメチル-λ6-スルファノン IV-399;
((5-(1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)イミノ)ジメチル-λ6-スルファノン IV-400;
6-ブロモ-3-(2-(2,5-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-403;
6-ブロモ-3-(2-(2,5-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-404;
2-(1H-イミダゾール-4-イル)-6-メチル-4-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン IV-405;
2-(1H-イミダゾール-4-イル)-6-メチル-4-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン IV-406;
6-クロロ-3-(2-(2,5-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-407;
6-クロロ-3-(2-(2,5-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-408;
6-ブロモ-3-(4-(2-メチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-413;
6-ブロモ-3-(4-(2-メチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-414;
3-(4-(2-メチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-419;
3-(4-(2-メチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-420;
3,6-ジメチル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)-4-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン IV-450;
3,6-ジメチル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)-4-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン IV-451;
3-(4-(3-メチル-5-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-458;
3-(4-(3-メチル-5-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-459;
3-(4-(3-メチル-5-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-460;
3-(4-(3-メチル-5-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-461;
6-(ジフルオロメチル)-3-(4-(3-メチル-5-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-462;
6-(ジフルオロメチル)-3-(4-(3-メチル-5-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-463;
3-(4-(3-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-465;
3-(4-(3-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-5-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-467;
6-(ジフルオロメチル)-3-(4-(3-(3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン
IV-468;
6-(ジフルオロメチル)-3-(4-(3-(3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン
IV-469;
3-(4-(3-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-470;
3-(4-(3-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-471;
3-(4-(3-メチル-5-(5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-474;
3-(4-(3-メチル-5-(5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-475;
3-(4-(3-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-476;
3-(4-(3-(3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-477;
3-(4-(3-(3-フルオロ-1H-ピラゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-491;
3-(4-(3-(3-フルオロ-1H-ピラゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-492;
2-メチル-1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-カルボキサミド IV-498;
2-メチル-1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-カルボキサミド IV-499;
2,5-ジメチル-1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-カルボキサミド IV-500;
2,5-ジメチル-1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-カルボキサミド IV-501;
3-(4-(3-(1H-イミダゾール-5-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-538;
3-(4-(3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン I-540;
3-(4-(3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-541;
3-(4-(3-(テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-543;
3-(4-(3-(テトラヒドロフラン-3-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-544;
3-(4-(3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-545;
3-(4-(3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-546;
3-(4-(3-(1H-イミダゾール-5-イル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-549;
3-(4-(3-(3-フルオロ-1H-ピラゾール-4-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-562;
3-(4-(3-(3-フルオロ-1H-ピラゾール-4-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-563;
4-(4-メチル-1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル)モルホリン IV-569;
3-(4-(3-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-600;
2-メチル-1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド IV-614;
2-メチル-1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-カルボキサミド IV-615;
3-(1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-オール IV-621;
3-(1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-オール IV-622;
3-(1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-オール IV-623;
3-(1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-4-オール IV-624;
6-(トリフルオロメチル)-3-(4-(3-(3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-628;
6-(トリフルオロメチル)-3-(4-(3-(3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-629;
(5-(1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)ジメチルホスフィンオキシド IV-632;
(5-(1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)ジメチルホスフィンオキシド IV-633;
2-(1H-イミダゾール-4-イル)-3,6-ジメチル-4-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン IV-638;
2-(1H-イミダゾール-4-イル)-3,6-ジメチル-4-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン IV-639;
3-(6-(2,5-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-649;
3-(6-(2,5-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピラジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-650;
3-(4-(2,5-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)-6-メチルピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-669;
3-(4-(2,5-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)-6-メチルピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-670;
3-(4-(2,5-ジメチル-3-(2-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-673;
3-(4-(2,5-ジメチル-3-(2-(トリフルオロメチル)-1H-イミダゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-674;
2-(5-(1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)プロパン-2-オール IV-682;
2-(5-(1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)プロパン-2-オール IV-683;
2-(5-(1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)プロパン-2-オール IV-684;
2-(5-(1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)プロパン-2-オール IV-685;
実施例76: 3-(4-(2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン、IV-692
工程1: 7-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル
3-(4-クロロピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン(125mg、0.41mmol)をDMF(3mL)に溶解させ、そして2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル(190mg、0.84mmol)およびDIPEA(450μL、2.58mmol)を添加した。この反応混合物を80℃まで1時間加熱し、その後、この反応物を冷却し、水を添加し、そしてこの反応物を15分間撹拌した。生じた沈殿物を濾別して、7-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル(181mg、89%)を淡黄色固体として得た;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.25 (s, 1H), 9.36 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.65 (br s, 8H), 1.78 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 1.40 (s, 9H); ES+ [M+H]= 490.0。
工程2: 3-(4-(2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン
工程2: 3-(4-(2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン
7-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボン酸tert-ブチル(181mg、0.37mmol)をDCM(5mL)に溶解させ、そしてTFA(1mL、13.0mmol)を添加した。この反応物を周囲温度で一晩撹拌した。この混合物を、メタノールで洗浄しながらSCX-2カートリッジに通し、次いで生成物をメタノール中2Mのアンモニアで溶出して、乾燥後に、3-(4-(2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン(143mg、99%)を得た;1H NMR (500
MHz, DMSO-d6) δ 10.25 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.37 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 3.31(br s, 4H) 3.68 (d, J = 18.7 Hz, 4H), 1.80 (t, J = 5.7 Hz, 4H); 19F NMR (471
MHz, DMSO-d6) -65.84 (d, J = 7.1 Hz); ES+ [M+H]= 390.1。
MHz, DMSO-d6) δ 10.25 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.37 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 3.31(br s, 4H) 3.68 (d, J = 18.7 Hz, 4H), 1.80 (t, J = 5.7 Hz, 4H); 19F NMR (471
MHz, DMSO-d6) -65.84 (d, J = 7.1 Hz); ES+ [M+H]= 390.1。
以下の化合物を、実施例76に記載される方法と類似の方法を使用して作製した:
1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)アゼパン-4-アミン IV-118;
4-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-1-メチル-1,4,9-トリアザスピロ[5.5]ウンデカン IV-123;
(1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)(ピペラジン-1-イル)メタノン IV-139;
2-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン IV-140;
(1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メタンアミン IV-143;
2-アミノ-N-(3-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)フェニル)アセトアミド IV-167;
3-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサミド IV-212;
6-クロロ-3-(4-(3-メチル-5-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-213
;
6-クロロ-3-(4-(3-メチル-5-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-214;
3-メチル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)-4-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン IV-218;
3-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサミド IV-256;
3-(4-(3-(アゼチジン-3-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-696;
実施例77: 3-(4-(7-(メチルスルホニル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン、IV-698
工程1: 2-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボン酸tert-ブチル
1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)アゼパン-4-アミン IV-118;
4-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-1-メチル-1,4,9-トリアザスピロ[5.5]ウンデカン IV-123;
(1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)(ピペラジン-1-イル)メタノン IV-139;
2-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン IV-140;
(1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メタンアミン IV-143;
2-アミノ-N-(3-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)フェニル)アセトアミド IV-167;
3-(6-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサミド IV-212;
6-クロロ-3-(4-(3-メチル-5-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-213
;
6-クロロ-3-(4-(3-メチル-5-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-214;
3-メチル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)-4-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン IV-218;
3-(4-(3-アミノピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサミド IV-256;
3-(4-(3-(アゼチジン-3-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-696;
実施例77: 3-(4-(7-(メチルスルホニル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン、IV-698
工程1: 2-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボン酸tert-ブチル
DIPEA(450μL、2.58mmol)を、3-(4-クロロピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン(125mg、0.417mmol)および2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボン酸tert-ブチル(塩酸塩)(160mg、0.609mmol)のDMF(3mL)中の溶液に添加した。この反応混合物を80℃で1時間加熱し、その後冷却し、水を添加し、そして生じた沈殿物を濾過し、そして乾燥させて、2-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボン酸tert-ブチル(187mg、91%)を得た;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.36 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 9.36
(d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.36 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.34 (s, 2H), 1.76 (t, J = 5.5 Hz, 4H), 1.42 (s, 9H), 1.41 - 1.37 (m, 2H), 1.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H); ES+ [M+H] = 490.1。
工程2: 3-(4-(2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン
(d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.36 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.34 (s, 2H), 1.76 (t, J = 5.5 Hz, 4H), 1.42 (s, 9H), 1.41 - 1.37 (m, 2H), 1.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H); ES+ [M+H] = 490.1。
工程2: 3-(4-(2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン
2-[2-[6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-7-カルボン酸tert-ブチル(187mg、0.38mmol)のDCM(5mL)中の溶液に、TFA(1mL、13.0mmol)を添加した。この混合物を周囲温度で一晩撹拌し、その後、SCX-2カートリッジに通し、生成物をメタノール中2Mのアンモニアで溶出した。このアンモニウム洗浄液を減圧中で濃縮して、3-(4-(2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン(73.4mg、47%)を得た;ES+ [M+H]
= 390.0。
工程3: 3-(4-(7-(メチルスルホニル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン
= 390.0。
工程3: 3-(4-(7-(メチルスルホニル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン
3-[4-(2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-2-イル]-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン(20mg、0.048mmol)およびDIPEA(26μL、0.15mmol)を、DCM(1mL)中で混合し、そしてメタンスルホニルクロリド(4μL、0.052mmol)を添加した。この反応物を周囲温度で一晩撹拌し、その後、飽和水性NaHCO3でクエンチし、DCMで希釈し、そしてその層を分離した。その水層をDCMで抽出し(3回)、そして合わせた有機物を相分離カートリッジに通し、そして減圧中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ、DCM中0~15%のMeOHの勾配で溶出)による精製により、3-(4-(7-(メチルスルホニル)-2,7-ジアザスピロ[3.5]ノナン-2-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン(12.4mg、54%)を得た;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.35 (dt, J = 1.5, 0.8 Hz, 1H), 9.37 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.38 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.93 (s,
4H), 3.15 (s, 4H), 2.89 (s, 3H), 1.92 (t, J = 5.5 Hz, 4H); ES+ [M+H]= 468.0。
4H), 3.15 (s, 4H), 2.89 (s, 3H), 1.92 (t, J = 5.5 Hz, 4H); ES+ [M+H]= 468.0。
以下の化合物を、実施例77に記載される方法と類似の方法を使用して作製した:
(S)-N-(1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル)-N-メチルメタンスルホンアミド IV-125;
6-(ジフルオロメチル)-3-(4-(8-(メチルスルホニル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-126;
N-(1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-メチルピペリジン-3-イル)メタンスルホンアミド IV-127;
6-(ジフルオロメチル)-3-(4-(1-(メチルスルホニル)オクタヒドロ-6H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-6-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-144。
実施例78: N-(1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)アゼパン-4-イル)メタンスルホンアミド、IV-124
(S)-N-(1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル)-N-メチルメタンスルホンアミド IV-125;
6-(ジフルオロメチル)-3-(4-(8-(メチルスルホニル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-126;
N-(1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-メチルピペリジン-3-イル)メタンスルホンアミド IV-127;
6-(ジフルオロメチル)-3-(4-(1-(メチルスルホニル)オクタヒドロ-6H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-6-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-144。
実施例78: N-(1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)アゼパン-4-イル)メタンスルホンアミド、IV-124
1-[2-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]アゼパン-4-アミントリフルオロアセテート(20mg、0.0312mmol)をDCM(1mL)に溶解させた。DIPEA(20.3mg、27μL、0.16mmol)を添加し、その後、メタンスルホニルクロリド(5μL、0.0628mmol)を滴下により添加した。この反応物を周囲温度で2時間撹拌し、その後、その溶媒を除去し、そしてその残渣を逆相クロマトグラフィー(C18;溶出液としてMeCN/水-0.05%のTFA)により直接精製して、N-(1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)アゼパン-4-イル)メタンスルホンアミド(4.4mg、32%)を得た;1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.94 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 9.37 - 9.32 (m, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.30 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.07 - 6.96 (m, 2H), 4.16 (s, 1H), 3.97 (s, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.63 (s, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.68 (s, 1H), 2.40 (s, 1H), 2.18 (s, 1H), 2.07 (s, 2H), 2.04 (s, 1H), 1.86 - 1.75 (m, 1H); ES+ [M+H]= 438.6。
以下の化合物を、実施例78に記載される方法と類似の方法を使用して作製した:
2-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-8-(メチルスルホニル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン IV-145;
6-(ジフルオロメチル)-3-(4-(6-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-151;
N-((1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド
IV-152;
N-(3-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)フェニル)-2-(メチルスルホンアミド)アセトアミド
IV-173。
実施例79: 1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-メチルピペリジン-3-カルボキサミド、IV-107
2-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-8-(メチルスルホニル)-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン IV-145;
6-(ジフルオロメチル)-3-(4-(6-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-151;
N-((1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド
IV-152;
N-(3-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)フェニル)-2-(メチルスルホンアミド)アセトアミド
IV-173。
実施例79: 1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-メチルピペリジン-3-カルボキサミド、IV-107
1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-メチルピペリジン-3-カルボン酸メチル(42mg、0.10mmol)および水酸化アンモニウム(610mg、678μL、5.22mmol)のNMP(0.2mL)中の溶液を、密封管内で100℃で3日間撹拌した。この混合物を濾過し、DMSOで希釈し、そして逆相クロマトグラフィー(C18;溶出液としてMeCN/水-0.05%のTFA)により直接精製して、1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-メチルピペリジン-3-カルボキサミド(0.6mg、1%)を得た;ES+ [M+H]= 388.3。
実施例80: 3-(4-(3-((メチルスルフィニル)メチル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジンおよび3-(4-(3-((メチルスルホニル)メチル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン、IV-603およびIV-604
実施例80: 3-(4-(3-((メチルスルフィニル)メチル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジンおよび3-(4-(3-((メチルスルホニル)メチル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン、IV-603およびIV-604
3-(4-(3-((メチルチオ)メチル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン(40mg、0.10mmol)をDCM(3mL)に溶解させ、そしてこの溶液を0℃まで冷却した。m-CPBA(28mg、0.11mmol)を5分間かけて滴下により添加し、そして最後の添加の直後に、この反応をチオ硫酸ナトリウム(2mL)でクエンチした。5分間撹拌した後に、この混合物をDCM(20mL)で希釈し、その層を分離し、そしてその水層をDCM(2×20mL)でさらに抽出した。合わせた有機物を疎水性フリットで濾過し、そして減圧中で濃縮した。逆相クロマトグラフィー(C18;溶出液としてMeCN/水-0.1%の水酸化アンモニウム)による精製により、3-(4-(3-((メチルスルフィニル)メチル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン(24mg、58%)を白色固体として;1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 10.40 (s, 1H), 9.10 (dd, J = 1.4, 0.8 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 6.2 Hz,
1H), 6.38 (dd, J = 6.2, 4.5 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 91.0 Hz, 1H),
3.71 (s, 1H), 3.45 (s, 2H), 2.95 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.82 (s, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.35 (s, 1H), 1.92 (s, 1H); ES+ [M+H]= 411.0;お
よび3-(4-(3-((メチルスルホニル)メチル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン(4mg、9%)を白色固体として;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.36 (d, J = 30.4 Hz, 1H), 9.36 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 82.8 Hz, 1H), 3.79 - 3.60 (m, 1H), 3.57 (s, 1H), 3.51 - 3.36
(m, 2H), 3.32 - 3.24 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.87 (s, 1H), 2.33 (s, 1H), 1.92 (d, J = 12.3 Hz, 1H); ES+ [M+H]= 427.1得た。
実施例81: イミノ(メチル)((1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル)メチル)-λ6-スルファノン、IV-607
1H), 6.38 (dd, J = 6.2, 4.5 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 91.0 Hz, 1H),
3.71 (s, 1H), 3.45 (s, 2H), 2.95 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.82 (s, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.35 (s, 1H), 1.92 (s, 1H); ES+ [M+H]= 411.0;お
よび3-(4-(3-((メチルスルホニル)メチル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン(4mg、9%)を白色固体として;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.36 (d, J = 30.4 Hz, 1H), 9.36 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 82.8 Hz, 1H), 3.79 - 3.60 (m, 1H), 3.57 (s, 1H), 3.51 - 3.36
(m, 2H), 3.32 - 3.24 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.87 (s, 1H), 2.33 (s, 1H), 1.92 (d, J = 12.3 Hz, 1H); ES+ [M+H]= 427.1得た。
実施例81: イミノ(メチル)((1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル)メチル)-λ6-スルファノン、IV-607
3-(4-(3-((メチルスルフィニル)メチル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン(16mg、0.039mmol)、カルバミン酸アンモニウム(13mg、0.17mmol)および(ジアセトキシヨード)ベンゼン(38mg、0.12mmol)をメタノール(400μL)およびDCM(100μL)に溶解させた。この反応物を開放したフラスコ内で周囲温度で1時間撹拌した。この粗製混合物を逆相クロマトグラフィー(C18;溶出液としてMeCN/水-0.1%の水酸化アンモニウム)により精製して、イミノ(メチル)((1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル)メチル)-λ6-スルファノン(9mg、52%)を白色固体として得た;1H NMR (500 MHz, メタノール-d4)
δ 10.47 (s, 1H), 9.20 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.68 - 8.63 (m, 1H),
8.29 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.50 - 6.44 (m, 1H), 4.88 - 4.79 (m,
1H), 4.10 (d, J = 111.6 Hz, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.70 (s, 1H), 3.65 (s, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.02 (s, 1H), 2.48 (s, 1H),
2.04 (dd, J = 17.6, 9.7 Hz, 1H); ES+ [M+H]= 426.1。
実施例82: ((1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペリジン-3-イル)メチル)(イミノ)(メチル)-λ6-スルファノン、IV-366、IV-367およびIV-368
δ 10.47 (s, 1H), 9.20 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.68 - 8.63 (m, 1H),
8.29 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 6.50 - 6.44 (m, 1H), 4.88 - 4.79 (m,
1H), 4.10 (d, J = 111.6 Hz, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.70 (s, 1H), 3.65 (s, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.02 (s, 1H), 2.48 (s, 1H),
2.04 (dd, J = 17.6, 9.7 Hz, 1H); ES+ [M+H]= 426.1。
実施例82: ((1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペリジン-3-イル)メチル)(イミノ)(メチル)-λ6-スルファノン、IV-366、IV-367およびIV-368
6-(ジフルオロメチル)-3-(4-(2,5-ジメチル-3-((メチルスルフィニル)メチル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン(130mg、0.30mmol)、カルバミン酸アンモニウム(94mg、1.20mmol)および(ジアセトキシヨード)ベンゼン(293mg、0.91mmol)をMeOH(600μL)に溶解させた。この反応物を開放したフラスコ内で周囲温度で1時間撹拌した。この粗製混合物をDMSOで希釈し、そして逆相クロマトグラフィー(C18;溶出液としてMeCN/水-0.1%の水酸化アンモニウム)により精製した。SFCによるさらなる精製により、以下のものを得た:
((1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペリジン-3-イル)メチル)(イミノ)(メチル)-λ6-スルファノン IV-366(7.5mg、5%);ES+ [M+H]= 450.1。
[((1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペリジン-3-イル)メチル)(イミノ)(メチル)-λ6-スルファノン IV-367(8.5mg、6%);ES+ [M+H]= 450.1。
((1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペリジン-3-イル)メチル)(イミノ)(メチル)-λ6-スルファノン IV-368(11.9mg、8%);ES+ [M+H]= 450.1。
実施例83: (3-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ベンジル)(イミノ)(メチル)-λ6-スルファノン、IV-79
((1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペリジン-3-イル)メチル)(イミノ)(メチル)-λ6-スルファノン IV-366(7.5mg、5%);ES+ [M+H]= 450.1。
[((1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペリジン-3-イル)メチル)(イミノ)(メチル)-λ6-スルファノン IV-367(8.5mg、6%);ES+ [M+H]= 450.1。
((1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2,5-ジメチルピペリジン-3-イル)メチル)(イミノ)(メチル)-λ6-スルファノン IV-368(11.9mg、8%);ES+ [M+H]= 450.1。
実施例83: (3-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ベンジル)(イミノ)(メチル)-λ6-スルファノン、IV-79
(ジアセトキシヨード)ベンゼン(51.4mg、0.16mmol)を、6-(ジフルオロメチル)-3-(4-(3-((メチルスルフィニル)メチル)フェニル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン(41mg、0.11mmol)、MgO(17.2mg、0.43mmol)、ジアセトキシロジウム(1.2mg、0.005mmol)のDCM(3mL)中の溶液に添加した。2,2,2-トリフルオロアセトアミド(24.1mg、0.21mmol)を添加し、そしてこの反応物を周囲温度で一晩撹拌した。さらなるMgO(17.2mg、0.43mmol)、ジアセトキシロジウム(1.2mg、0.005mmol)、(ジアセトキシヨード)ベンゼン(51.4mg、0.16mmol)および2,2,2-トリフルオロアセトアミド(24.1mg、0.21mmol)の添加後に、この反応物を周囲温度でさらに18時間静置し、その後濾過し、そして減圧中で濃縮した。この混合物を逆相クロマトグラフィー(C18;溶出液としてMeCN/水-0.1%の水酸化アンモニウム)により精製し、そしてそのトリフルオロアセトアミド保護基を塩基性溶媒中で静置することにより除去して、(3-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ベンジル)(イミノ)(メチル)-λ6-スルファノン(0.6mg、1%)を得た;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.15 (d, J = 1.5 Hz, 1H),
9.41 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 9.14 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.86 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.61 (dt, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 8.22 - 8.15 (m, 2H), 7.88 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 54.2 Hz, 1H), 6.32 (s, 2H), 3.22 (d, J = 1.1 Hz, 3H); ES+ [M+H]= 401.3
。
実施例84: 1-(4-(2-(6-(3-(ヒドロキシメチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン、IV-308
9.41 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 9.14 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.86 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.61 (dt, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 8.22 - 8.15 (m, 2H), 7.88 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 54.2 Hz, 1H), 6.32 (s, 2H), 3.22 (d, J = 1.1 Hz, 3H); ES+ [M+H]= 401.3
。
実施例84: 1-(4-(2-(6-(3-(ヒドロキシメチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン、IV-308
1-(4-(2-(6-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン(15mg、0.04mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(2.2mg、0.002mmol)、水性Na2CO3(28μLの2M、0.06mmol)および[3-(ヒドロキシメチル)フェニル]ボロン酸(6.8mg、0.04mmol)をNMP(1mL)中で合わせ、そしてマイクロ波内で140℃まで2時間加熱した。この混合物をDMSO(2mL)で希釈し、そして逆相クロマトグラフィー(C18;溶出液としてMeCN/水-0.05%のTFA)により直接精製して、1-(4-(2-(6-(1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オンをオフホワイトの固体として得た(4.7mg、29%);1H NMR (400 MHz, メタノール-d4)δ10.15 (d, J
= 1.4 Hz, 1H), 9.16 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.34 (d,
J = 6.2 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.89 (dt, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H),
7.50 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 6.63
(d, J = 6.3 Hz, 1H), 3.91 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.83 - 3.71 (m,
7H), 3.33 (p, J = 1.6 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H); ES+ [M+H]= 430.0。
= 1.4 Hz, 1H), 9.16 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.34 (d,
J = 6.2 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.89 (dt, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H),
7.50 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 6.63
(d, J = 6.3 Hz, 1H), 3.91 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.83 - 3.71 (m,
7H), 3.33 (p, J = 1.6 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H); ES+ [M+H]= 430.0。
以下の中間体を、実施例84に記載される方法と類似の方法を使用して作製した:
3-(4-(メチルチオ)ピリミジン-2-イル)-6-(ピリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン;
3-(4-(メチルチオ)ピリミジン-2-イル)-6-(1H-ピラゾール-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン;
4-(3-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル;
4-(6-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル。
以下の化合物を、実施例84に記載される方法と類似の方法を使用して作製した:
1-(4-(2-(6-ビニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン IV-37;
N-(3-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ベンジル)メタンスルホンアミド IV-146;
N-(3-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)フェニル)メタンスルホンアミド IV-147;
((3-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)フェニル)スルホニル)メタンアミン IV-148;
6-(ジフルオロメチル)-3-(4-(3-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-166;
1-(4-(2-(6-(ピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン IV-289;
1-(4-(2-(6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン IV-297;
N-(4-(3-(4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)フェニル)アセトアミド IV-298;
1-(4-(2-(6-(3-エトキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン IV-299;
1-(4-(2-(6-(3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン IV-300;
2-(3-(4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)ベンゾニトリル IV-301;
1-(4-(2-(6-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン IV-302;
4-(3-(4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)ベンズアミド IV-303;
1-(4-(2-(6-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン IV-307;
1-(4-(2-(6-(3-ヒドロキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン IV-309;
2-(4-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エタン-1-オール IV-431;
3-(4-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-448;
3-(4-(1-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン
IV-449。
実施例85: (3-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)フェニル)(ピペラジン-1-イル)メタノン、IV-150
3-(4-(メチルチオ)ピリミジン-2-イル)-6-(ピリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン;
3-(4-(メチルチオ)ピリミジン-2-イル)-6-(1H-ピラゾール-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン;
4-(3-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル;
4-(6-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル。
以下の化合物を、実施例84に記載される方法と類似の方法を使用して作製した:
1-(4-(2-(6-ビニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン IV-37;
N-(3-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ベンジル)メタンスルホンアミド IV-146;
N-(3-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)フェニル)メタンスルホンアミド IV-147;
((3-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)フェニル)スルホニル)メタンアミン IV-148;
6-(ジフルオロメチル)-3-(4-(3-((4-メチルピペラジン-1-イル)メチル)フェニル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-166;
1-(4-(2-(6-(ピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン IV-289;
1-(4-(2-(6-フェニルイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン IV-297;
N-(4-(3-(4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)フェニル)アセトアミド IV-298;
1-(4-(2-(6-(3-エトキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン IV-299;
1-(4-(2-(6-(3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン IV-300;
2-(3-(4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)ベンゾニトリル IV-301;
1-(4-(2-(6-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン IV-302;
4-(3-(4-(4-アセチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-イル)ベンズアミド IV-303;
1-(4-(2-(6-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン IV-307;
1-(4-(2-(6-(3-ヒドロキシフェニル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン IV-309;
2-(4-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)エタン-1-オール IV-431;
3-(4-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-448;
3-(4-(1-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン
IV-449。
実施例85: (3-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)フェニル)(ピペラジン-1-イル)メタノン、IV-150
4-(3-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ベンゾイル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(20mg、0.037mmol)をDCM(1mL)に溶解させ、そしてTFA(0.1mL)を添加した。周囲温度で3時間撹拌した後に、この反応混合物を減圧中で濃縮して、(3-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)フェニル)(ピペラジン-1-イル)メタノントリフルオロアセテート(2.2mg、11%)を得た;ES+ [M+H]= 436.3。
以下の化合物を、実施例85に記載される方法と類似の方法を使用して作製した:
6-(ジフルオロメチル)-3-(4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-149。
実施例86: cis-6-ブロモ-3-(4-(4-エチル-2-メチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン、IV-390
6-(ジフルオロメチル)-3-(4-(6-(ピペラジン-1-イル)ピリジン-2-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-149。
実施例86: cis-6-ブロモ-3-(4-(4-エチル-2-メチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン、IV-390
マイクロ波バイアルに、THF(0.5mL)中の6-ブロモ-3-(4-(2-メチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン(20mg、0.045mmol)、アセトアルデヒド(20μL、0.36mmol)およびAcOH(5μL、0.09mmol)を入れた。この反応物を周囲温度で10分間撹拌し、その後、Na(OAc)3BH(238mg、1.12mmol)を添加した。1時間後、この反応混合物を濾過し、DMSOで希釈し、そして逆相クロマトグラフィー(C18;溶出液としてMeCN/水-0.1%の水酸化アンモニウム)により直接精製して、6-ブロモ-3-[4-[4-エチル-2-メチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン-2-イル]イミダゾ[1,2-a]ピラジン(7.9mg、37%)を得た;ES+ [M+H]= 470.3。
以下の化合物を、実施例86に記載される方法と類似の方法を使用して作製した:
cis-6-ブロモ-3-(4-(4-エチル-3-メチル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-391;
cis-6-ブロモ-3-(4-(2,4-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン
IV-392;
cis-6-ブロモ-3-(4-(3,4-ジメチル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン
IV-393。
cis-6-ブロモ-3-(4-(4-エチル-3-メチル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-391;
cis-6-ブロモ-3-(4-(2,4-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン
IV-392;
cis-6-ブロモ-3-(4-(3,4-ジメチル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン
IV-393。
以下の化合物を、実施例86に記載される方法と類似の方法を使用し、そしてさらにキラルSFCにより精製して作製した:
cis-6-ブロモ-3-(4-(4-エチル-2-メチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-401;
cis-6-ブロモ-3-(4-(4-エチル-2-メチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-402;
実施例87: 3-(6-(1H-インドール-6-イル)ピリジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン、IV-1
cis-6-ブロモ-3-(4-(4-エチル-2-メチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-401;
cis-6-ブロモ-3-(4-(4-エチル-2-メチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-402;
実施例87: 3-(6-(1H-インドール-6-イル)ピリジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン、IV-1
3-(6-クロロピリジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン(35mg、0.152mmol)、1H-インドール-4-イルボロン酸(29.3mg、0.18mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(8.8mg、0.008mmol)、2Mの水性Na2CO3(228μL、0.46mmol)およびジオキサン(1mL)を一緒に混合し、そして90℃で16時間加熱した。この混合物をEtOAcで希釈し、そして水およびブラインで洗浄した。その有機層を乾燥させ(MgSO4)、そして減圧中で濃縮した。逆相クロマトグラフィー(C18;溶出液としてMeCN/水/0.05%のTFA)による精製により、3-(6-(1H-インドール-6-イル)ピリジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジンを淡黄色固体として得た(11mg、22%);1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.40 (s, 1H), 9.92 (dd, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 9.23 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.74 (s,
1H), 8.21 - 7.96 (m, 3H), 7.86 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.66 - 7.54
(m, 2H), 7.51 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H)。
1H), 8.21 - 7.96 (m, 3H), 7.86 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.66 - 7.54
(m, 2H), 7.51 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H)。
以下の中間体を、実施例87に記載される方法と類似の方法を使用して作製した:
6-(ジフルオロメチル)-3-(4-(3-(メチルスルフィニル)フェニル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン。
6-(ジフルオロメチル)-3-(4-(3-(メチルスルフィニル)フェニル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン。
以下の化合物を、実施例87に記載される方法と類似の方法を使用して作製した:
6-(ジフルオロメチル)-3-(4-(1-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-153;
6-(ジフルオロメチル)-3-(4-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-154;
2-(3-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)フェニル)アセトアミド IV-155;
1-(4-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)エタン-1-オン IV-156;
2-(3-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)フェニル)アセトニトリル IV-157;
6-(ジフルオロメチル)-3-(4-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-158;
(3-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)フェニル)メタンアミン IV-159;
N-(3-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ベンジル)メタンスルホンアミド IV-160;
3-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)フェノール IV-161;
(3-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)フェニル)メタノール IV-162;
3-(4-(シクロペンタ-1-エン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-163;
(5-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)チオフェン-2-イル)メタノール IV-175;
3-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4-フルオロベンズアミド IV-176;
3-(6-(1H-インドール-4-イル)ピリジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサミド IV-225;
3-(6-(1H-インドール-4-イル)ピリジン-2-イル)-6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-233;
3-(6-(1H-インドール-4-イル)ピリジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボニトリル IV-234.
実施例88: (3-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)フェニル)(イミノ)(メチル)-λ6-スルファノン、IV-79
工程1: 6-(ジフルオロメチル)-3-(4-(3-(メチルスルフィニル)フェニル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン
6-(ジフルオロメチル)-3-(4-(1-(テトラヒドロフラン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-153;
6-(ジフルオロメチル)-3-(4-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-154;
2-(3-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)フェニル)アセトアミド IV-155;
1-(4-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)エタン-1-オン IV-156;
2-(3-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)フェニル)アセトニトリル IV-157;
6-(ジフルオロメチル)-3-(4-(1-メチル-1H-インドール-5-イル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-158;
(3-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)フェニル)メタンアミン IV-159;
N-(3-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ベンジル)メタンスルホンアミド IV-160;
3-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)フェノール IV-161;
(3-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)フェニル)メタノール IV-162;
3-(4-(シクロペンタ-1-エン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-163;
(5-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)チオフェン-2-イル)メタノール IV-175;
3-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4-フルオロベンズアミド IV-176;
3-(6-(1H-インドール-4-イル)ピリジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサミド IV-225;
3-(6-(1H-インドール-4-イル)ピリジン-2-イル)-6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-233;
3-(6-(1H-インドール-4-イル)ピリジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボニトリル IV-234.
実施例88: (3-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)フェニル)(イミノ)(メチル)-λ6-スルファノン、IV-79
工程1: 6-(ジフルオロメチル)-3-(4-(3-(メチルスルフィニル)フェニル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン
3-(4-クロロピリミジン-2-イル)-6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン(30mg、0.107mmol)、(3-メチルスルフィニルフェニル)ボロン酸(19.6mg、0.11mmol)、2MのNaHCO3(266μL、0.53mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(12.3mg、0.011mmol)のジオキサン(3mL)中の混合物を60℃で3時間加熱し、その後、減圧中で濃縮した。その残渣を、DCMと水との間で分配し、そしてその有機抽出物を乾燥させ(MgSO4)、そして減圧中で濃縮して、6-(ジフルオロメチル)-3-(4-(3-(メチルスルフィニル)フェニル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジンを得、これをさらに精製せずに使用した。
工程2: (3-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)フェニル)(イミノ)(メチル)-λ6-スルファノン
工程2: (3-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)フェニル)(イミノ)(メチル)-λ6-スルファノン
6-(ジフルオロメチル)-3-(4-(3-(メチルスルフィニル)フェニル)ピリミジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン(41mg、0.11mmol)、酸化マグネシウム(17.2mg、0.43mmol)、ジアセトキシロジウム(1.2mg、0.0053mmol)のDCM(3mL)中の混合物に、(ジアセトキシヨード)ベンゼン(51.4mg、0.16mmol)および2,2,2-トリフルオロアセトアミド(24.1mg、0.21mmol)を添加した。この反応物を16時間撹拌し、その後、さらなる酸化マグネシウム(17.2mg、0.43mmol)、ジアセトキシロジウム(1.2mg、0.0053mmol)、(ジアセトキシヨード)ベンゼン(51.4mg、0.16mmol)、2,2,2-トリフルオロアセトアミド(24.1mg、0.21mmol)を添加した。この反応物をさらに24時間撹拌し、その後濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣を逆相クロマトグラフィー(C18;溶出液としてMeCN/水-0.1%の水酸化アンモニウム)により直接精製した。その画分を塩基性媒体中で静置して、そのトリフルオロアセトアミド基を脱保護させて、(3-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)フェニル)(イミノ)(メチル)-λ6-スルファノン(0.6mg、2工程で1.1%)を得た;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.15 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 9.41 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 9.14 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.90 (s,
1H), 8.86 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.61 (dt, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H),
8.22 - 8.15 (m, 2H), 7.88 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 54.2 Hz, 1H), 6.32 (s, 2H), 3.22 (d, J = 1.1 Hz, 3H); ES+ [M+H]= 401.3。
実施例89: 3-(4-(3-((1H-ピラゾール-4-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン、IV-635
工程1: 3-(1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル)プロパナール
1H), 8.86 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.61 (dt, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H),
8.22 - 8.15 (m, 2H), 7.88 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 54.2 Hz, 1H), 6.32 (s, 2H), 3.22 (d, J = 1.1 Hz, 3H); ES+ [M+H]= 401.3。
実施例89: 3-(4-(3-((1H-ピラゾール-4-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン、IV-635
工程1: 3-(1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル)プロパナール
3-[1-[2-[6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]ピロリジン-3-イル]プロパン-1-オール(552mg、1.41mmol)をDCM(50mL)に懸濁させ、そしてこの混合物を0℃まで冷却した。Dess-Martinペルヨージナン(660mg、1.56mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を一晩で周囲温度まで昇温させた。この反応を、飽和水性NaHCO3と飽和水性Na2S2O3との1:1の混合物(合計100mL)の添加によりクエンチし、そして10分間激しく撹拌した。その層を分離し、そしてその水相をDCMで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮して、3-(1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル)(517mg、91%)をオフホワイトの固体として得た;ES+ [M+H]= 391.0。
工程2: 3-(4-(3-((1H-ピラゾール-4-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン
工程2: 3-(4-(3-((1H-ピラゾール-4-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン
3-(1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピロリジン-3-イル)(517mg、1.29mmol)をDMF(10mL)に懸濁させ、そして40℃まで温めた。DMF-DMA(400μL、3.01mmol)を添加し、そして得られた褐色溶液を80℃で一晩撹拌し、その後、周囲温度まで冷却し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をEtOH(10mL)に懸濁させ、そしてヒドラジン水和物(130μL、2.65mmol)を添加し、そしてこの混合物を45℃まで加熱した。3時間後、この反応混合物を周囲温度まで冷却し、そしてその溶媒を減圧中で除去した。その残渣をDMSO中に取り、そして逆相クロマトグラフィー(C18;溶出液としてMeCN/水-0.05%のTFA)により直接精製して、3-(4-(3-((1H-ピラゾール-4-イル)メチル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン(17.4mg、3%)を淡黄色固体として得た;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.58 (s, 1H), 10.38 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 9.36 (d, J = 1.3
Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.32 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.58 (br s, 1H), 7.40 (br s, 1H), 6.50 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.92 - 3.81 (m, 1H), 3.67 - 3.50 (m, 2H), 3.49 - 3.34 (m, 1H), 2.63 - 2.55 (m, 3H), 2.15 (br s, 1H), 1.82 - 1.70 (m, 1H)。ES+ [M+H]= 415.0。
実施例90: 2-((6-(2,5-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)オキシ)エタン-1-オール、IV-640
Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.32 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.58 (br s, 1H), 7.40 (br s, 1H), 6.50 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.92 - 3.81 (m, 1H), 3.67 - 3.50 (m, 2H), 3.49 - 3.34 (m, 1H), 2.63 - 2.55 (m, 3H), 2.15 (br s, 1H), 1.82 - 1.70 (m, 1H)。ES+ [M+H]= 415.0。
実施例90: 2-((6-(2,5-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)オキシ)エタン-1-オール、IV-640
3-[4-クロロ-6-[2,5-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン-2-イル]-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン(40mg、0.084mmol)、エチレングリコール(15μL、0.27mmol)およびナトリウムtert-ブトキシド(30mg、0.31mmol)のDME(2mL)中の混合物を80℃で18時間撹拌した。この反応混合物を逆相クロマトグラフィー(C18;溶出液としてMeCN/水-0.1%の水酸化アンモニウム)により直接精製して、2-((6-(2,5-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)オキシ)エタン-1-オール(2mg、4%)を得た;ES+ [M+H]= 502.4。
実施例91: 3-(4-(2,5-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)-6-メトキシピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン、IV-593
実施例91: 3-(4-(2,5-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)-6-メトキシピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン、IV-593
3-[4-クロロ-6-[2,5-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン-2-イル]-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン(20mg、0.042mmol)およびNaOMe(15mg、0.28mmol)のメタノール(500μL)中の混合物を100℃で18時間撹拌した。この反応混合物を周囲温度まで放冷し、そして逆相クロマトグラフィー(C18;溶出液としてMeCN/水-0.1%の水酸化アンモニウム)により直接精製して、3-[4-[2,5-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル]-6-メトキシ-ピリミジン-2-イル]-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン(3mg、15%)を得た;1H NMR (500 MHz, メタノール-d4)
δ 10.30 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.74 (s, 2H), 6.08 (s, 1H), 5.00-4.80 (マスク, 2H), 4.39 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.15 (m,
1H), 2.90 (m, 1H), 1.35 (d, 3H), 1.14 (d, 3H); ES+ [M+H]= 474.3。
実施例92: ((6-(2,5-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)イミノ)ジメチル-λ6-スルファノン、IV-648
δ 10.30 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.74 (s, 2H), 6.08 (s, 1H), 5.00-4.80 (マスク, 2H), 4.39 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.15 (m,
1H), 2.90 (m, 1H), 1.35 (d, 3H), 1.14 (d, 3H); ES+ [M+H]= 474.3。
実施例92: ((6-(2,5-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)イミノ)ジメチル-λ6-スルファノン、IV-648
3-[4-クロロ-6-[2,5-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン-2-イル]-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン(50mg、0.10mmol)、イミノジメチル-λ6-スルファノン(10mg、0.10mmol)、Xantphos(6mg、0.010mmol)および炭酸セシウム(40mg、0.12mmol)を1,4-ジオキサン(1mL)に溶解させ、そしてトリス(ベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(5mg、0.0055mmol)を添加した。この反応混合物を脱気し、そして還流させながら18時間撹拌し、その後、減圧中で濃縮した。逆相クロマトグラフィー(C18;溶出液としてMeCN/水-0.1%の水酸化アンモニウム)による精製により、((6-(2,5-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)-2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)イミノ)ジメチル-λ6-スルファノン(10mg、17%)を得た;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.68 (s, 1H), 10.32 (m, 1H), 9.34 (m, 1H), 8.66 (m, 1H), 7.70-7.48 (m, 2H), 5.97 (m, 1H), 5.01-4.71 (m, 1H), 4.05
(m, 2H), 3.45 (m, 6H), 2.85 (m, 1H), 2.50 (マスク, 2H), 1.16 (m, 3H), 0.91 (m, 3H); ES+ [M+H]= 535.3。
実施例93: 2-(3,6-ジメチル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)-4-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オール、IV-636
(m, 2H), 3.45 (m, 6H), 2.85 (m, 1H), 2.50 (マスク, 2H), 1.16 (m, 3H), 0.91 (m, 3H); ES+ [M+H]= 535.3。
実施例93: 2-(3,6-ジメチル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)-4-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オール、IV-636
3-[4-[2,5-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン-2-イル]-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン(10mg、0.023mmol)、2-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシアセトアルデヒド(8μL、0.042mmol)およびAcOH(2μL、0.04mmol)のTHF(1mL)中の混合物を周囲温度で10分間撹拌し、その後、Na(OAc)3BH(140mg、0.66mmol)を添加した。1時間後、水素化ホウ素ナトリウム(50mg、1.32mmol)を添加し、そしてこの反応物を45℃まで3時間加熱した。この反応を、1Mの塩酸(800μL、0.80mmol)の添加によりクエンチし、濾過し、そして逆相クロマトグラフィー(C18;溶出液としてMeCN/水-0.05%のTFA)により直接精製して、2-(3,6-ジメチル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)-4-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オール(5.2mg、28%)を得た;1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 10.24 (s, 1H), 9.20 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.45 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.86 (s, 2H), 7.41 (s, 2H), 6.89 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.87 - 3.63 (m, 2H), 3.53 - 3.34 (m, 4H), 3.20 - 3.05 (m, 1H), 1.61 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.47 (d, J = 7.0 Hz, 3H); ES+ [M+H]= 488.4。
実施例94: 3-(4-(3,4-ジメチル-5-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン、IV-195
実施例94: 3-(4-(3,4-ジメチル-5-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン、IV-195
3-[4-[3-メチル-5-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン-2-イル]-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン(9.6mg、0.017mmol)、ホルムアルデヒド(2.8mg、2.6μL、0.035mmol)およびAcOH(1.0mg、1μL、0.017mmol)のTHF(376μL)中の溶液を周囲温度で10分間撹拌し、その後、Na(OAc)3BH(7.3mg、0.035mmol)を添加した。この反応物を周囲温度で10分間撹拌し、その後、さらなるNa(OAc)3BH(7.3mg、0.035mmol)を添加し、その後、さらなるNa(OAc)3BH(7.3mg、0.035mmolずつ)を10分間の間隔で2回添加した。この反応混合物を濾過し、DMSOで希釈し、そして逆相クロマトグラフィー(C18;溶出液としてMeCN/水-0.05%のTFA)により精製して、3-(4-(3,4-ジメチル-5-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン(7.5mg、68%)を得た;1H NMR (500 MHz, メタノー
ル-d4) δ 10.34 - 10.23 (m, 1H), 9.21 (dd, J = 1.3, 0.7 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.51 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.92 (s, 2H), 6.96 (d, J
= 6.3 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.62 - 4.44 (m, 1H), 3.71 (t, J =
13.1 Hz, 1H), 3.62 - 3.47 (m, 1H), 3.36 - 3.32 (m, 1H), 2.80 (s,
3H), 1.60 (d, J = 6.4 Hz, 3H); ES+ [M+H]= 444.3。
ル-d4) δ 10.34 - 10.23 (m, 1H), 9.21 (dd, J = 1.3, 0.7 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.51 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.92 (s, 2H), 6.96 (d, J
= 6.3 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.62 - 4.44 (m, 1H), 3.71 (t, J =
13.1 Hz, 1H), 3.62 - 3.47 (m, 1H), 3.36 - 3.32 (m, 1H), 2.80 (s,
3H), 1.60 (d, J = 6.4 Hz, 3H); ES+ [M+H]= 444.3。
以下の化合物を、実施例94に記載される方法と類似の方法を使用して作製した:
3-(4-(4-エチル-2,5-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-292。
3-(4-(4-エチル-2,5-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-292。
以下の化合物を、実施例94に記載される方法と類似の方法を使用し、そしてキラルSFCによりさらに精製して作製した:
3-(4-(4-エチル-2,5-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン(オールsynジアステレオ異性体) IV-295;
3-(4-(4-エチル-2,5-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン(オールsynジアステレオ異性体) IV-296;
実施例95: 3-(4-(3-(5-クロロ-1H-ピラゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン、IV-601
工程1: N,N-ジメチル-4-(1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-スルホンアミド
3-(4-(4-エチル-2,5-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン(オールsynジアステレオ異性体) IV-295;
3-(4-(4-エチル-2,5-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン(オールsynジアステレオ異性体) IV-296;
実施例95: 3-(4-(3-(5-クロロ-1H-ピラゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン、IV-601
工程1: N,N-ジメチル-4-(1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-スルホンアミド
オーブン乾燥させたフラスコに、3-(4-(3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン(76mg、0.18mmol)およびTHF(1mL)を添加し、そしてこの溶液を窒素下で-5℃で撹拌した。水素化ナトリウム(8.8mgの60%w/w、0.22mmol)を添加し、そしてこの反応物を0℃で30分間撹拌し、その後、N,N-ジメチルスルファモイルクロリド(25μL、0.23mmol)を滴下により添加した。この反応物を0℃で30分間撹拌し、その後、イソプロパノールおよび飽和NaHCO3水溶液でクエンチした。この混合物をDCMで抽出し、そしてその有機層を相分離カートリッジに通し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0~15%のDCM/MeOHの勾配で溶出)により精製して、N,N-ジメチル-4-(1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-スルホンアミド(19.9mg、10%)を得た;ES+ [M+H]= 522.1。
工程2: 5-クロロ-N,N-ジメチル-4-(1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-スルホンアミド
工程2: 5-クロロ-N,N-ジメチル-4-(1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-スルホンアミド
N,N-ジメチル-4-(1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-スルホンアミド(19.9mg、0.018mmol)をTHF(1mL)に溶解させ、そして-78℃まで冷却した。LiHMDS(26μLの1M、0.026mmol)を添加し、そしてこの反応物を-78℃で30分間撹拌し、その後、ヘキサクロロエタン(8mg、0.034mmol)のTHF(1mL)中の溶液を添加した。1時間後、この反応物を周囲温度まで温め、そして一晩撹拌し、その後、飽和水性NH4Clでクエンチし、そしてEtOAcで希釈した。その層を分離し、その水層をEtOAcで抽出し(3回)、そして合わせた有機相を相分離カートリッジに通し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をカラム(シリカ、0~100%のEtOAc/石油エーテルで溶出)により精製して、5-クロロ-N,N-ジメチル-4-(1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-スルホンアミド(4mg、36%)を得た;ES+ [M+H]= 556.3。
工程3: 3-(4-(3-(5-クロロ-1H-ピラゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン
工程3: 3-(4-(3-(5-クロロ-1H-ピラゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン
TFA(0.1mL、1.30mmol)を、5-クロロ-N,N-ジメチル-4-(1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-スルホンアミド(4mg、0.006mmol)のDCM(2mL)中の溶液に添加した。この反応物を周囲温度で30分間撹拌し、その後、減圧中で濃縮し、DMSOで希釈し、そして逆相クロマトグラフィー(C18;溶出液としてMeCN/水-0.1%の水酸化アンモニウム)により直接精製して、3-(4-(3-(5-クロロ-1H-ピラゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン(1.2mg、34%)を得た;1H NMR (500 MHz, メタ
ノール-d4) δ 10.35 - 10.31 (m, 1H), 9.18 (dd, J = 1.4, 0.7 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.33 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.66 - 7.61 (m, 1H), 6.77 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.26 - 3.09 (m, 2H), 2.81
(tt, J = 11.0, 3.8 Hz, 1H), 2.18 - 2.11 (m, 1H), 1.97 - 1.66 (m, 3H), 1.28 (s, 1H); ES+ [M+H]= 449.0。
実施例96: 3-(4-(3-(5-クロロ-1H-ピラゾール-4-イル)-5-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン、IV-651およびIV-652
工程1: 2-メチル-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン
ノール-d4) δ 10.35 - 10.31 (m, 1H), 9.18 (dd, J = 1.4, 0.7 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.33 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.66 - 7.61 (m, 1H), 6.77 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.26 - 3.09 (m, 2H), 2.81
(tt, J = 11.0, 3.8 Hz, 1H), 2.18 - 2.11 (m, 1H), 1.97 - 1.66 (m, 3H), 1.28 (s, 1H); ES+ [M+H]= 449.0。
実施例96: 3-(4-(3-(5-クロロ-1H-ピラゾール-4-イル)-5-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン、IV-651およびIV-652
工程1: 2-メチル-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン
1,4-ジオキサン(80mL)中の2-クロロ-6-メチル-ピラジン(2.06g、16.02mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチル(5.18g、17.6mmol)、Pd(dppf)Cl2・ DCM(654mg、0.80mmol)および水性Na2CO3(20mLの2M、40.1mmol)を90℃で16時間加熱した。反応物を周囲温度まで冷却し、EtOAcで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして減圧中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ、0~100%のEtOAc/石油エーテルで溶出)による精製により、2-メチル-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピラジンを白色固体として得た(1.97g、77%);1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.19 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.25 - 7.98 (m, 1H), 2.49 (s, 3H)。
工程2: 4-(6-メチルピラジン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチル
工程2: 4-(6-メチルピラジン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチル
Et3N(1.37g、1.89mL、13.5mmol)、Boc2O(3.22g、14.8mmol)およびDMAP(150mg、1.23mmol)を、2-メチル-6-(1H-ピラゾール-4-イル)ピラジン(1.97g、12.3mmol)のTHF(60mL)中の溶液に添加した。この反応物を周囲温度で3時間撹拌し、その後、EtOAcで希釈し、そして1MのHClで洗浄した。その有機物を乾燥させ(MgSO4)、そして減圧中で濃縮し、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0~100%のEtOAc/石油エーテルで溶出)により精製して、4-(6-メチルピラジン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチルを白色固体として得た(2.84g、89%);1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (s, 1H),
8.93 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.40 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.62 (s, 9H)。
工程3: 5-クロロ-4-(6-メチルピラジン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチル
8.93 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.40 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.62 (s, 9H)。
工程3: 5-クロロ-4-(6-メチルピラジン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチル
LiHMDS(1.56mLの1M、1.56mmol)を、-78℃で撹拌している4-(6-メチルピラジン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシレート(270mg、1.04mmol)のTHF(5.1mL)中の溶液に滴下により添加した。30分後、THF(2.5mL)中の1,1,1,2,2,2-ヘキサクロロエタン(491mg、2.07mmol)を添加し、そしてこの反応物を-78℃で1時間、次いで周囲温度で1時間撹拌した。この反応を飽和水性NH4Clでクエンチし、EtOAcで抽出し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして減圧中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ、0~100%のEtOAc/石油エーテルで溶出)による精製により、5-クロロ-4-(6-メチルピラジン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチルを白色固体として得た(223mg、73%);1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.98 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.68 (s, 9H)。
工程4: 5-クロロ-4-(6-メチルピペラジン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチル
工程4: 5-クロロ-4-(6-メチルピペラジン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチル
5-クロロ-4-(6-メチルピラジン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチル(220mg、0.75mmol)、ジブロモ亜鉛(67.3mg、16.0μL、0.30mmol)およびPtO2(34.4mg、0.15mmol)をメタノール(15mL)に懸濁させ、そしてHCl(1.24mLの3M、3.73mmol)を添加した。この混合物を脱気し、そしてH2のバルーン下で撹拌した。2時間後、この反応物をセライトで濾過し、そして濃縮して、5-クロロ-4-(6-メチルピペラジン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチルをその塩酸塩として、そして単一のジアステレオマーとして得た(250mg、100%);ES+ [M+H]= 301.2。
工程5: 3-(4-(3-(5-クロロ-1H-ピラゾール-4-イル)-5-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン
工程5: 3-(4-(3-(5-クロロ-1H-ピラゾール-4-イル)-5-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン
3-(4-クロロピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン(100mg、0.33mmol)、5-クロロ-4-(6-メチルピペラジン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチル(塩酸塩)(169mg、0.50mmol)およびDIPEA(300μL、1.72mmol)をDMF(1.7mL)中で合わせ、そして80℃まで加熱した。2時間後、2Mの水性KOH(850μL、1.70mmol)を添加し、そして加熱を1時間続けた。この反応物を濾過し、そして逆相クロマトグラフィー(C18;溶出液としてMeCN/水-0.05%のTFA)により直接精製した。キラルSFCによるさらなる精製により、以下のものを得た:
IV-651: 3-[4-[3-(5-クロロ-1H-ピラゾール-4-イル)-5-メチル-ピペラジン-1-イル]ピリミジン-2-イル]-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン(4.0mg、18%)をトリフルオロ酢酸塩として;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.40 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 9.68 - 9.43 (m, 1H), 9.38 (s, 1H), 9.18 - 8.94 (m, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.54 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.08 (d, J = 6.3 Hz, 1H),
5.21 - 4.51 (m, 2H), 4.50 - 4.36 (m, 1H), 3.75 - 3.63 (m, 2H), 3.20 - 3.06 (m, 1H), 1.36 (d, J = 6.4 Hz, 3H); ES+ [M+H]= 464.2。
および
IV-652: 3-[4-[3-(5-クロロ-1H-ピラゾール-4-イル)-5-メチル-ピペラジン-1-イル]ピリミジン-2-イル]-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン(3.9mg、17%);ES+ [M+H]= 464.2。
実施例97: N-(((3S,5S)-1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-4,4-ジフルオロ-5-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド、IV-275
IV-651: 3-[4-[3-(5-クロロ-1H-ピラゾール-4-イル)-5-メチル-ピペラジン-1-イル]ピリミジン-2-イル]-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン(4.0mg、18%)をトリフルオロ酢酸塩として;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.40 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 9.68 - 9.43 (m, 1H), 9.38 (s, 1H), 9.18 - 8.94 (m, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.54 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.08 (d, J = 6.3 Hz, 1H),
5.21 - 4.51 (m, 2H), 4.50 - 4.36 (m, 1H), 3.75 - 3.63 (m, 2H), 3.20 - 3.06 (m, 1H), 1.36 (d, J = 6.4 Hz, 3H); ES+ [M+H]= 464.2。
および
IV-652: 3-[4-[3-(5-クロロ-1H-ピラゾール-4-イル)-5-メチル-ピペラジン-1-イル]ピリミジン-2-イル]-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン(3.9mg、17%);ES+ [M+H]= 464.2。
実施例97: N-(((3S,5S)-1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-4,4-ジフルオロ-5-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド、IV-275
3-(6-クロロピリジン-2-イル)-6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン(23.0mg、0.08mmol)、N-(((3S,5S)-4,4-ジフルオロ-5-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド(10.0mg、0.04mmol)およびナトリウムtert-ブトキシド(8.0mg、0.08mmol)をジオキサン(400μL)に懸濁させ、そして窒素ガスで数分間パージした。(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピル-1,1’-ビフェニル)[2-(2-アミノエチル)フェニル)]パラジウム(II)クロリド(2.5mg、0.004mmol)を添加し、そしてこの混合物をマイクロ波内で125℃で70分間、次いで加熱ブロック内で160℃で3日間加熱した。この時間の後に、この混合物を濾過し、DMSOで希釈し、そして逆相クロマトグラフィー(C18;溶出液としてMeCN/水-0.05%のTFA)により直接精製して、N-(((3S,5S)-1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリジン-2-イル)-4,4-ジフルオロ-5-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド(0.8mg、4%)を得た;1H NMR (500 MHz,
メタノール-d4) δ 10.06 (s, 1H), 9.12 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.43 (s,
1H), 7.74 (dd, J = 8.6, 7.5 Hz, 1H), 7.38 - 7.34 (m, 1H), 7.10 - 6.83 (m, 2H), 4.64 - 4.50 (m, 2H), 3.56 (dd, J = 13.7, 3.9 Hz,
1H), 3.14 (dd, J = 13.7, 9.3 Hz, 1H), 3.03 - 2.97 (m, 1H), 2.96
(s, 3H), 2.94 - 2.86 (m, 1H), 2.38 - 2.07 (m, 2H), 1.13 (d, J =
6.7 Hz, 3H)。
実施例98: 2-(1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール、IV-671
メタノール-d4) δ 10.06 (s, 1H), 9.12 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.43 (s,
1H), 7.74 (dd, J = 8.6, 7.5 Hz, 1H), 7.38 - 7.34 (m, 1H), 7.10 - 6.83 (m, 2H), 4.64 - 4.50 (m, 2H), 3.56 (dd, J = 13.7, 3.9 Hz,
1H), 3.14 (dd, J = 13.7, 9.3 Hz, 1H), 3.03 - 2.97 (m, 1H), 2.96
(s, 3H), 2.94 - 2.86 (m, 1H), 2.38 - 2.07 (m, 2H), 1.13 (d, J =
6.7 Hz, 3H)。
実施例98: 2-(1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール、IV-671
2-ブロモ-5-(3-ピリジル)-1,3,4-チアジアゾール(100mg、0.41mmol)の、EtOH(10mL)およびTFA(200μL、2.60mmol)中の溶液をH-キューブ(5%の炭素担持パラジウムカートリッジ、100℃、100atmのH2、0.5mL/分)に流し、そしてこの混合物を2時間循環させた。その残渣をNMP(1mL)に再度溶解させ、そしてDIPEA(100μL、0.57mmol)および3-(4-クロロピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン(10mg、0.033mmol)を添加した。この混合物を80℃で2時間撹拌し、その後濾過し、アセトニトリル/水(3:1)で希釈し、そして逆相クロマトグラフィー(C18;溶出液としてMeCN/水-0.1%の水酸化アンモニウム)により精製して、2-(1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)-1,3,4-チアジアゾール(0.7mg、0.4%)を得た;1H NMR (500 MHz, メ
タノール-d4) δ 10.33 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 9.20 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.37 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.33 (s, 1H), 3.72 (dd, J = 13.3, 9.5 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 8.9, 5.1 Hz, 1H), 3.52 - 3.42 (m, 1H), 2.38 (dd,
J = 13.1, 4.4 Hz, 1H), 2.16 - 2.05 (m, 1H), 1.98 (dt, J = 8.6,
4.4 Hz, 1H), 1.89 - 1.75 (m, 1H); ES+ [M+H]= 433.1。
実施例99: 3-(4-(2-メチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン、IV-688およびIV-689
工程1: 2-メチル-3-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボン酸tert-ブチル
タノール-d4) δ 10.33 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 9.20 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.37 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.33 (s, 1H), 3.72 (dd, J = 13.3, 9.5 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 8.9, 5.1 Hz, 1H), 3.52 - 3.42 (m, 1H), 2.38 (dd,
J = 13.1, 4.4 Hz, 1H), 2.16 - 2.05 (m, 1H), 1.98 (dt, J = 8.6,
4.4 Hz, 1H), 1.89 - 1.75 (m, 1H); ES+ [M+H]= 433.1。
実施例99: 3-(4-(2-メチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン、IV-688およびIV-689
工程1: 2-メチル-3-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボン酸tert-ブチル
2-メチル-3-オキソピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(580mg、2.91mmol)のTHF(3mL)中の溶液を-78℃まで冷却し、そして[ビス(トリメチルシリル)アミノ]リチウム(3.78mLの1M、3.78mmol)を滴下により添加した。この温度で30分後、N-(5-クロロ-2-ピリジル)-1,1,1-トリフルオロ-N-(トリフルオロメチルスルホニル)メタンスルホンアミド(1.49g、3.78mmol)のTHF(3mL)中の溶液を添加した。この混合物を-78℃で1時間撹拌し、その後、2Mの水性Na2CO3(2mL)の添加によりクエンチし、そして4℃で一晩貯蔵した。この混合物をEtOAcと飽和NaHCO3溶液との間で分配し、その層を分離し、そしてその有機層を乾燥させ(MgSO4)、そして減圧中で濃縮して、2-メチル-3-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボン酸tert-ブチルを琥珀色油状物として得、これをさらに精製せずに使用した。
工程2: 2-メチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボン酸tert-ブチル
工程2: 2-メチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボン酸tert-ブチル
2-メチル-3-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボン酸tert-ブチル(964mg、2.91mmol)、2Mの水性Na2CO3(3.20mL、6.40mmol)および4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチル(1.07g、3.64mmol)をジオキサン(15mL)中で合わせ、そしてこの混合物を脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(336mg、0.291mmol)を添加し、そしてこの混合物を窒素下で80℃まで加熱した。1.5時間後、2Mの水性LiOH(2.91mL、5.82mmol)を添加し、そしてその温度を100℃まで上昇させた。1.5時間後、この反応物を冷却し、そして飽和水性NaHCO3および酢酸エチルで希釈した。その層を分離し、そしてその有機層を乾燥させ(MgSO4)、そして減圧中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(シリカ、0~70%の酢酸エチル/石油エーテルで溶出)による精製により、2-メチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボン酸tert-ブチル(498mg、2工程で69%)を得た;ES+
[M+H]= 250.2。
工程3: 4-(2-メチルピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール
[M+H]= 250.2。
工程3: 4-(2-メチルピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール
2-メチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)-2,5-ジヒドロ-1H-ピロール-1-カルボン酸tert-ブチル(250mg、1.003mmol)のDCM(3mL)中の溶液に、TFA(1mL、13.0mmol)を添加した。この反応混合物を周囲温度で40分間撹拌し、その後、減圧中で濃縮した。炭素担持パラジウム(106.7mgの10%w/w、0.100mmol)およびメタノールをその残渣に添加し、そしてこの混合物をParr水素化器で、60psiの圧力の水素下で周囲温度で2時間振盪した。セライトでの濾過により、4-(2-メチルピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾールを得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
工程4: 3-(4-(2-メチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン
工程4: 3-(4-(2-メチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン
4-(2-メチルピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール(53.8mg、0.20mmol)、DIPEA(88μL、0.51mmol)および3-(4-クロロピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン(50.7mg、0.17mmol)のNMP(1mL)中の溶液を密封管内で90℃で3時間加熱した。反応物を周囲温度まで冷却し、DMSOで希釈し、そして逆相クロマトグラフィー(C18;溶出液としてMeCN/水-0.1%の水酸化アンモニウム)により精製して、以下のものを得た:
IV-688: 3-(4-(2-メチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン(19mg、26%);1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.71
(s, 1H), 10.34 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.35 (d, J =
6.4 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.67 - 6.42 (m, 1H), 4.44 (d, J = 205.3 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 89.4 Hz, 1H), 3.59 - 3.39
(m, 1H), 2.36 (d, J = 47.5 Hz, 2H), 1.26 (d, J = 11.7 Hz, 1H),
1.03 - 0.84 (m, 3H); ES+ [M+H]= 415.3。
および
IV-689: 3-(4-(2-メチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン(4mg、6%);1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.63 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 9.35 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.35 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 95.5 Hz, 2H), 6.53 (s, 1H),
4.22 (d, 1H) 3.59 (s, 2H), 2.16 - 1.92 (m, 1H), 1.34 (d, J = 95.4 Hz, 5H); ES+ [M+H]= 415.3。
実施例100: 1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-メチルピペリジン-3-カルボキサミド、IV-107
工程1: 1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-メチルピペリジン-3-カルボン酸メチル
IV-688: 3-(4-(2-メチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン(19mg、26%);1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.71
(s, 1H), 10.34 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.35 (d, J =
6.4 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.67 - 6.42 (m, 1H), 4.44 (d, J = 205.3 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 89.4 Hz, 1H), 3.59 - 3.39
(m, 1H), 2.36 (d, J = 47.5 Hz, 2H), 1.26 (d, J = 11.7 Hz, 1H),
1.03 - 0.84 (m, 3H); ES+ [M+H]= 415.3。
および
IV-689: 3-(4-(2-メチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン(4mg、6%);1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.63 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 9.35 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.35 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 95.5 Hz, 2H), 6.53 (s, 1H),
4.22 (d, 1H) 3.59 (s, 2H), 2.16 - 1.92 (m, 1H), 1.34 (d, J = 95.4 Hz, 5H); ES+ [M+H]= 415.3。
実施例100: 1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-メチルピペリジン-3-カルボキサミド、IV-107
工程1: 1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-メチルピペリジン-3-カルボン酸メチル
丸底フラスコに、NMP(0.2mL)中の3-(4-クロロピリミジン-2-イル)-6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン(30mg、0.1044mmol)、1-ピペラジン-1-イル-エタノン(20.2mg、0.104mmol)およびDIPEA(54.5□L、0.3132mmol)を入れた。この容器を密封し、次いで80℃で20分間撹拌した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、そしてこの混合物をWhatman 0.45□Mシリンジフィルターで濾過し、そしてDMSOで希釈した。この溶液を逆相クロマトグラフィー(C18;溶出液としてMeCN/水-0.05%のTFA)により精製した。次いで、生成物の画分を合わせ、そして凍結乾燥させて、1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-メチルピペリジン-3-カルボン酸メチルを得た。
工程2: 1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-メチルピペリジン-3-カルボキサミド
工程2: 1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-メチルピペリジン-3-カルボキサミド
マイクロ波バイアルに、NMP(0.2mL)中の1-[2-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]-5-メチル-ピペリジン-3-カルボン酸メチル(42mg、0.1044mmol)およびNH4OH(およそ610mg、677.6μL、5.220mmol)を入れた。この容器を密封し、次いで100℃で3日間加熱した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、次いで濾過し、そしてDMSOで希釈した。得られた溶液を逆相クロマトグラフィー(C18;溶出液としてMeCN/水-0.05%のTFA)により精製した。生成物の画分を合わせ、そして凍結乾燥させて、1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-メチルピペリジン-3-カルボキサミド(0.6mg、0.88%)を、ジアステレオマーの2:1の混合物として得た;MS m/z: 388.3 (M+H)+。
実施例101: 3-(4-((8aS)-4-(1H-ピラゾール-4-イル)ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン、IV-679
工程1: 1-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-ブロモエタン-1-オン
実施例101: 3-(4-((8aS)-4-(1H-ピラゾール-4-イル)ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン、IV-679
工程1: 1-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-ブロモエタン-1-オン
臭素(390μL、7.570mmol)を、1-(1-ベンジルピラゾール-4-イル)エタノン(1.5g、7.491mmol)のクロロホルム(20mL)中の氷冷溶液にN2下で滴下により添加した。5分後、この氷浴を外し、そしてこの反応混合物を周囲温度で20時間撹拌した。この時間の後に、さらなる臭素を添加し(0.2mL、0.39mmol)、そしてこの反応混合物を周囲温度でさらに24時間撹拌した。この反応混合物を、30mLの飽和NaHCO3溶液の添加によりクエンチした。その有機層を飽和水性NaHCO3、ブラインでさらに洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。この粗製物質をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0~100%のEtOAc/ヘキサン)により精製して、1-(1-ベンジルピラゾール-4-イル)-2-ブロモ-エタノン(1.34g、61%)を黄色油状物として得た;MS m/z 281.1 (M+H) +。
工程2: (S)-2-(((2-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-オキソエチル)((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
工程2: (S)-2-(((2-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-オキソエチル)((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)メチル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
1-(1-ベンジルピラゾール-4-イル)-2-ブロモ-エタノン(280mg、0.95mmol)をDCM(10mL)に溶解させ、その後、(2S)-2-(アミノメチル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(200mg、1.00mmol)およびトリエチルアミン(150μL、1.08mmol)を添加した。得られた溶液を周囲温度で1時間撹拌した。CBz-Cl(130μL、0.91mmol)およびEt3N(400μL、2.87mmol)を添加し、そして得られた混合物を90分間撹拌し、次いで減圧中で濃縮した。この粗製混合物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0~100%のEtOAc/石油エーテル、DCM中で装填)により精製した。生成物の画分を合わせ、そして減圧下で濃縮して、(2S)-2-[[ベンジルオキシカルボニル-[2-(1-ベンジルピラゾール-4-イル)-2-オキソ-エチル]アミノ]メチル]ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(240mg、47%)を得た;MS m/z 533.2 (M+H) +。
工程3: (S)-4-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-6,7,8,8a-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-カルボン酸ベンジル
工程3: (S)-4-(1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)-6,7,8,8a-テトラヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-カルボン酸ベンジル
(2S)-2-[[ベンジルオキシカルボニル-[2-(1-ベンジルピラゾール-4-イル)-2-オキソ-エチル]アミノ]メチル]ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(240mg、0.45mmol)をDCM(3mL)に溶解させ、次いで0℃まで冷却した。次いで、TFA(2mL)をゆっくりと添加し、そしてこの反応混合物を周囲温度まで温めた。3時間後、この反応混合物を、減圧下でDCMと一緒に濃縮して、残留するTFAを共エバポレートした(5回)。その粗製橙色残渣をDCE(5mL)に溶解させ、次いで酢酸(20μL、0.35mmol)を添加し、その後、Na(OAc)3BH(300mg、1.42mmol)を添加した。得られた混合物を周囲温度で30分間撹拌した。次いで、この反応混合物を飽和水性NaHCO3でクエンチし、その後、分離し、そしてDCM(2×40mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン(20mL)で洗浄し、疎水性フリットに通し、そして濃縮して、(8aS)-4-(1-ベンジルピラゾール-4-イル)-6,7,8,8a-テトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピラジン-2-カルボン酸ベンジル(150mg、80%)を無色ガム状物質として得た;MS m/z 415.3 (M+H)+。
工程4: 3-(4-((8aS)-4-(1H-ピラゾール-4-イル)ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン
工程4: 3-(4-((8aS)-4-(1H-ピラゾール-4-イル)ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン
(8aS)-4-(1-ベンジルピラゾール-4-イル)-6,7,8,8a-テトラヒドロ-1H-ピロロ[1,2-a]ピラジン-2-カルボン酸ベンジル(40mg、0.097mmol)、C担持Pd、湿潤Degussa(15mgの10%w/w、0.014mmol)および濃HCl(40μLの12M、0.480mmol)をメタノール(2mL)中に取り、そして周囲温度で22時間撹拌し、H2のバルーン下で24時間撹拌した。その触媒をセライトで濾別し、そしてその濾液を部分的に濃縮して、粗製の(8aS)-4-(1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4,6,7,8,8a-オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジンを得た。この粗製の(8a,S)-4-(1H-ピラゾール-4-イル)-1,2,3,4,6,7,8,8a-オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジンをNMP(1mL)に溶解させ、そしてDIPEA(100μL、0.5741mmol)および3-(4-クロロピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン(30mg、0.1001mmol)を添加し、そして90℃で3時間撹拌した。この物質を逆相クロマトグラフィー(C18;溶出液としてMeCN/水-0.1%の水酸化アンモニウム)により精製して、3-(4-((8aS)-4-(1H-ピラゾール-4-イル)ヘキサヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン-2(1H)-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン(トリフルオロ酢酸塩)(2.4mg、4%)を得た;MS m/z 456.3 (M+H) +。
実施例102: 3-(4-(3-((1H-ピラゾール-4-イル)オキシ)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン、IV-695
工程1: 3-((1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
実施例102: 3-(4-(3-((1H-ピラゾール-4-イル)オキシ)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン、IV-695
工程1: 3-((1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
密封バイアルに、DMF(3mL)中の3-ブロモピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(480mg、1.92mmol)、1-ベンジルピラゾール-4-オール(330mg、1.89mmol)、およびK2CO3(850mg、6.15mmol)を入れ、そしてこの反応物を110℃で4時間撹拌した。この粗製混合物をカラムクロマトグラフィー(シリカ、0~100%のEtOAc/石油エーテルで溶出)により直接精製して、3-((1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(260mg、40%)を淡褐色固体として得た;ES+
[M+H]= 344.3。
工程2: 4-(ピロリジン-3-イルオキシ)-1H-ピラゾール
[M+H]= 344.3。
工程2: 4-(ピロリジン-3-イルオキシ)-1H-ピラゾール
3-((1-ベンジル-1H-ピラゾール-4-イル)オキシ)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(68mg、0.20mmol)、炭素担持パラジウム(10%w/w湿潤、Degussa、35mg、0.033mmol)および濃HCl(100μLの12M、1.20mmol)をメタノール(2mL)に溶解させ、そしてこの混合物を周囲温度で水素のバルーン下で22時間撹拌した。この反応物をセライトで濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣をDCM(2mL)に溶解させ、そしてTFA(1.5mL、19.5mmol)を添加した。周囲温度で4時間撹拌した後に、この反応物を減圧中で濃縮して、4-(ピロリジン-3-イルオキシ)-1H-ピラゾールを得、これを次の工程で直接使用した。
工程3: 3-(4-(3-((1H-ピラゾール-4-イル)オキシ)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン
工程3: 3-(4-(3-((1H-ピラゾール-4-イル)オキシ)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン
粗製の4-(ピロリジン-3-イルオキシ)-1H-ピラゾールをDMSO(1mL)に溶解させ、そしてDIPEA(200μL、1.15mmol)および3-(4-クロロピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン(30.0mg、0.099mmol)を添加した。この反応物を90℃で3時間撹拌した。この混合物を逆相クロマトグラフィー(C18;溶出液としてMeCN/水-0.1%の水酸化アンモニウム)により精製して、3-(4-(3-((1H-ピラゾール-4-イル)オキシ)ピロリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン(23.5mg、3工程で57%)を得た;1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 10.44 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 9.18
(s, 1H), 8.64 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.34 - 8.21 (m, 1H), 7.40 (s, 2H), 6.50 (s, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.56 (s, 1H), 3.91 (d, J = 9.2
Hz, 1H), 3.77 - 3.58 (m, 1H), 2.43 (s, 1H), 2.32 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 1.30 (d, J = 6.7 Hz, 1H); ES+ [M+H]= 417.3。
実施例103: 6-(ジフルオロメチル)-3-[4-[(3S)-3-(スルファモイルアミノ)-1-ピペリジル]ピリミジン-2-イル]イミダゾ[1,2-a]ピラジン、IV-179
工程1: (S)-1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-アミン
(s, 1H), 8.64 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.34 - 8.21 (m, 1H), 7.40 (s, 2H), 6.50 (s, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.56 (s, 1H), 3.91 (d, J = 9.2
Hz, 1H), 3.77 - 3.58 (m, 1H), 2.43 (s, 1H), 2.32 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 1.30 (d, J = 6.7 Hz, 1H); ES+ [M+H]= 417.3。
実施例103: 6-(ジフルオロメチル)-3-[4-[(3S)-3-(スルファモイルアミノ)-1-ピペリジル]ピリミジン-2-イル]イミダゾ[1,2-a]ピラジン、IV-179
工程1: (S)-1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-アミン
3-(4-クロロピリミジン-2-イル)-6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン(30mg、0.11mmol)、N-[(3S)-3-ピペリジル]カルバミン酸tert-ブチル(42.66mg、0.21mmol)およびDIPEA(68.82mg、92.75μL、0.53mmol)をNMPに溶解させ、そしてマイクロ波内で120℃まで30分間加熱した。TFA(0.2mL)を添加し、そして得られた混合物を周囲温度で1時間撹拌し、次いでこの混合物をマイクロ波内で100℃で30分間加熱した。次いで、この反応混合物をDMSO(2mL)で希釈し、そして逆相クロマトグラフィー(C18;溶出液としてMeCN/水-0.05%のTFA)により精製した。次いで、残留した油っぽい固体を直接反応させた(20.0mg、34%);MS m/z 446.1 (M+H)+。
工程2: 6-(ジフルオロメチル)-3-[4-[(3S)-3-(スルファモイルアミノ)-1-ピペリジル]ピリミジン-2-イル]イミダゾ[1,2-a]ピラジン
工程2: 6-(ジフルオロメチル)-3-[4-[(3S)-3-(スルファモイルアミノ)-1-ピペリジル]ピリミジン-2-イル]イミダゾ[1,2-a]ピラジン
(3S)-1-[2-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]ピペリジン-3-アミン(10mg、0.029mmol)およびスルファミド(27.83mg、17.27μL、0.290mmol)をジオキサン(1mL)中で合わせ、そして密封管内で100℃まで1時間加熱した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、DMSO(1mL)を添加し、そしてこの混合物を逆相クロマトグラフィー(C18;溶出液としてMeCN/水-0.05%のTFA)により直接精製して、6-(ジフルオロメチル)-3-[4-[(3S)-3-(スルファモイルアミノ)-1-ピペリジル]ピリミジン-2-イル]イミダゾ[1,2-a]ピラジン(3.6mg、23%)を得た;1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 9.96 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 9.26 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.29
(d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.97 - 6.87 (m, 2H), 4.45 (s, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.63 (d, J = 19.7 Hz, 1H), 3.61 - 3.52 (m, 3H), 2.18 (s, 1H), 1.77 (s, 2H); MS m/z 425.1 (M+H)+。
以下の化合物を、実施例103と類似の方法を使用して作製した:
6-(ジフルオロメチル)-3-[4-[(3R)-3-(スルファモイルアミノ)-1-ピペリジル]ピリミジン-2-イル]イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-181。
実施例104: (3S)-N-(ジアミノ-ヒドロキシ-オキソ-λ6-スルファニル)-1-[2-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]ピペリジン-3-アミン、IV-180
(d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.97 - 6.87 (m, 2H), 4.45 (s, 1H), 4.18 (s, 1H), 3.63 (d, J = 19.7 Hz, 1H), 3.61 - 3.52 (m, 3H), 2.18 (s, 1H), 1.77 (s, 2H); MS m/z 425.1 (M+H)+。
以下の化合物を、実施例103と類似の方法を使用して作製した:
6-(ジフルオロメチル)-3-[4-[(3R)-3-(スルファモイルアミノ)-1-ピペリジル]ピリミジン-2-イル]イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-181。
実施例104: (3S)-N-(ジアミノ-ヒドロキシ-オキソ-λ6-スルファニル)-1-[2-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]ピペリジン-3-アミン、IV-180
(3S)-1-[2-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]ピペリジン-3-アミン(10mg、0.029mmol)およびスルファミド(27.83mg、17.27μL、0.290mmol)をジオキサン(1mL)中で合わせ、そして密封管内で100℃まで16時間加熱した。この混合物をDMSO(1mL)で希釈し、そして逆相クロマトグラフィー(C18;溶出液としてMeCN/水-0.05%のTFA)により直接精製して、(3S)-N-(ジアミノ-ヒドロキシ-オキソ-λ6-スルファニル)-1-[2-[6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]ピペリジン-3-アミン(10.4mg、53%)をTFA塩として得た;1H NMR (400 MHz,
メタノール-d4) δ 9.82 (s, 1H), 9.33 (dd, J = 1.6, 0.8 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 7.4, 0.9 Hz, 1H), 7.12 - 7.00 (m, 2H), 4.85 (s, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.02 (td, J = 9.9, 4.8 Hz, 1H), 3.55 - 3.39 (m, 2H), 2.23 - 2.13 (m, 1H), 2.07 (dq, J = 11.8, 4.1, 3.6 Hz, 1H), 1.95 - 1.76 (m, 2H); MS m/z 442.2 (M+H)+。
メタノール-d4) δ 9.82 (s, 1H), 9.33 (dd, J = 1.6, 0.8 Hz, 1H), 8.78 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 7.4, 0.9 Hz, 1H), 7.12 - 7.00 (m, 2H), 4.85 (s, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.02 (td, J = 9.9, 4.8 Hz, 1H), 3.55 - 3.39 (m, 2H), 2.23 - 2.13 (m, 1H), 2.07 (dq, J = 11.8, 4.1, 3.6 Hz, 1H), 1.95 - 1.76 (m, 2H); MS m/z 442.2 (M+H)+。
以下の化合物を、実施例104と類似の方法を使用して作製した:
(R)-3-(4-(3-((ジアミノ-(ヒドロキシ)スルフィニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-178。
実施例105: 3-(4-(3-(4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジンおよびN-(1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)ホルムアミド、IV-752およびIV-332
工程1: 3-(4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ピペリジン
(R)-3-(4-(3-((ジアミノ-(ヒドロキシ)スルフィニル)アミノ)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン IV-178。
実施例105: 3-(4-(3-(4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジンおよびN-(1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)ホルムアミド、IV-752およびIV-332
工程1: 3-(4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ピペリジン
1-ベンジルピペリジン-3-アミン(二塩酸塩)(101mg、0.384mmol)、N-ホルムアミドホルムアミド(112mg、1.272mmol)、Et3N(550μL、3.946mmol)のピリジン(5mL)中の溶液に、TMSCl(750μL、5.909mmol)を添加し、そしてこの混合物を100℃で16時間加熱した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、そしてDCMと飽和NaHCO3水溶液との間で分配した。その有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、そして減圧中で濃縮した。この物質をメタノール(10mL)に溶解させ、Pd(OH)2(53.88mg、0.384mmol)を添加し、そしてこの反応物をH2の雰囲気下で16時間撹拌した。その触媒を濾別し、そしてその濾液を減圧中で濃縮して、3-(4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ピペリジンを得、これを、定量的収率を仮定してさらに精製せずに次の工程で使用した。
工程2: 3-(4-(3-(4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジンおよびN-(1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)ホルムアミド
工程2: 3-(4-(3-(4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジンおよびN-(1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)ホルムアミド
3-(1,2,4-トリアゾール-4-イル)ピペリジン(60mg、0.394mmol)、3-(4-クロロピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン(62.1mg、0.197mmol)およびDIPEA(152.8mg、205.9μL、1.182mmol)のNMP(3mL)中の混合物を75℃で16時間加熱した。この粗製混合物を逆相分取HPLC[Waters Sunfire C18、10μM、100オングストロームのカラム、勾配10%~95%のB(溶媒A:水中0.05%のTFA、溶媒B:CH3CN)を16分間にわたり25mL/分で]により直接精製した。生成物の画分を合わせ、そして凍結乾燥させて、以下のものを得た:
N-[1-[2-[6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]-3-ピペリジル]ホルムアミド(トリフルオロ酢酸塩)(4.03mg、1%);1H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 10.19 (s, 1H),
9.42 - 9.30 (m, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.39 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.26 - 8.18 (m, 1H), 8.00 (dd, J = 1.7, 0.9 Hz, 1H), 6.85 (d, J =
6.4 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 83.8 Hz, 2H), 3.92 - 3.77 (m, 1H), 3.5 1 (dt, J = 20.2, 7.0 Hz, 1H), 3.42 - 3.31 (m, 1H), 2.00 - 1.74
(m, 2H), 1.61 (tt, J = 12.0, 9.4 Hz, 2H); MS m/z 392.2 (M+H)+。
および
3-[4-[3-(1,2,4-トリアゾールトリアゾール-4-イル)-1-ピペリジル]ピリミジン-2-イル]-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン(トリフルオロ酢酸塩(0.5))、(4.75mg、1.3%);1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.21 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 9.37 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 9.15 - 9.01 (m, 2H), 8.79 (s, 1H), 8.46 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 23.8 Hz, 1H), 4.58 -
4.46 (m, 1H), 4.41 (d, J = 40.7 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 13.1, 9.8 Hz, 1H), 3.24 (ddd, J = 13.9, 11.3, 3. 1 Hz, 1H), 2.28 (dq, J = 12.9, 4 .2 Hz, 1H), 2.23 - 2.08 (m, 1H), 1.99 - 1.86 (m, 1H), 1.67 (dtt, J = 13 .5, 11.3, 4.0 Hz, 1H); MS m/z 416.2 (M+H)+。
実施例106: 3-(4-(3-(ピペリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン、IV-634
N-[1-[2-[6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル]ピリミジン-4-イル]-3-ピペリジル]ホルムアミド(トリフルオロ酢酸塩)(4.03mg、1%);1H NMR (500 MHz, DMSO- d6) δ 10.19 (s, 1H),
9.42 - 9.30 (m, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.39 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.26 - 8.18 (m, 1H), 8.00 (dd, J = 1.7, 0.9 Hz, 1H), 6.85 (d, J =
6.4 Hz, 1H), 4.09 (d, J = 83.8 Hz, 2H), 3.92 - 3.77 (m, 1H), 3.5 1 (dt, J = 20.2, 7.0 Hz, 1H), 3.42 - 3.31 (m, 1H), 2.00 - 1.74
(m, 2H), 1.61 (tt, J = 12.0, 9.4 Hz, 2H); MS m/z 392.2 (M+H)+。
および
3-[4-[3-(1,2,4-トリアゾールトリアゾール-4-イル)-1-ピペリジル]ピリミジン-2-イル]-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン(トリフルオロ酢酸塩(0.5))、(4.75mg、1.3%);1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.21 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 9.37 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 9.15 - 9.01 (m, 2H), 8.79 (s, 1H), 8.46 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 23.8 Hz, 1H), 4.58 -
4.46 (m, 1H), 4.41 (d, J = 40.7 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 13.1, 9.8 Hz, 1H), 3.24 (ddd, J = 13.9, 11.3, 3. 1 Hz, 1H), 2.28 (dq, J = 12.9, 4 .2 Hz, 1H), 2.23 - 2.08 (m, 1H), 1.99 - 1.86 (m, 1H), 1.67 (dtt, J = 13 .5, 11.3, 4.0 Hz, 1H); MS m/z 416.2 (M+H)+。
実施例106: 3-(4-(3-(ピペリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン、IV-634
3-(1H-ピラゾール-3-イル)ピペリジン(50mg、0.33mmol)をジオキサン(2.6mL)および水(0.6 2.1mm×50mm、1.7μL)に溶解させ、その後、炭酸ナトリウム(52.5mg、0.50mmol)を添加し、その後、炭酸tert-ブトキシカルボニルtert-ブチル(144.3mg、0.66mmol)を添加した。この懸濁物を周囲温度で2時間撹拌した。この反応をK2CO3(2M、0.5mL)でクエンチし、その後、DCM(2×2mL)で抽出した。次いで、その有機層を疎水性フリットで濾過し、そして減圧中で濃縮した。その粗製油状物をDMFに溶解させ、そして0℃まで冷却し、その後、NaH(15.8mg、0.40mmol)を添加した。この懸濁物を15分間撹拌し、その後、3-(4-クロロピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン(69.4mg、0.23mmol)を添加し、そして得られた混合物を80℃まで45分間加熱し、次いで100℃でさらに5時間加熱した。この反応混合物を(C18;溶出液としてMeCN/水-0.1%の水酸化アンモニウム)により精製した。精製した物質をMeOH中のHCl(110μL、0.33mmol、3Mの溶液)に溶解させ、そして得られた混合物を周囲温度で3時間撹拌し、次いでさらなるMeOH中のHCl(110μL、0.33mmol、3Mの溶液)を添加し、そして得られた混合物を周囲温度で24時間撹拌した。得られた懸濁物をDCMで希釈し、そして(C18;溶出液としてMeCN/水-0.1%の水酸化アンモニウム)により精製して、3-(4-(3-(ピペリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン(18mg、12%)を得た;1H NMR (500 MHz,
メタノール-d4) δ 10.31 (dd, J = 1.5, 0.8 Hz, 1H), 9.30 - 9.21 (m, 1H), 8.97 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.77 (d, J = 2.8
Hz, 1H), 7.87 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.72 - 3.61 (m, 1H), 3.47 - 3.33 (m, 2H), 3.33 - 3.21 (m, 1H), 3.11 (ddd, J = 12.8, 11.0, 3.6 Hz, 1H), 2.33 - 2.24 (m, 1H), 2.10 -
1.99 (m, 1H), 2.00 - 1.84 (m, 2H); MS m/z 415.1 (M+H)+。
表7: 式IVの化合物についての分析データ
メタノール-d4) δ 10.31 (dd, J = 1.5, 0.8 Hz, 1H), 9.30 - 9.21 (m, 1H), 8.97 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.77 (d, J = 2.8
Hz, 1H), 7.87 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.72 - 3.61 (m, 1H), 3.47 - 3.33 (m, 2H), 3.33 - 3.21 (m, 1H), 3.11 (ddd, J = 12.8, 11.0, 3.6 Hz, 1H), 2.33 - 2.24 (m, 1H), 2.10 -
1.99 (m, 1H), 2.00 - 1.84 (m, 2H); MS m/z 415.1 (M+H)+。
表7: 式IVの化合物についての分析データ
本発明からの化合物の純度および保持時間を、HPLCにより測定した。
HPLC方法: 分析用逆相UPLC-MSを、waters BEH 1.7mm C-18逆相カラム(2.1mm×50mm、1.7μm)を備え付けたWaters Acquity UPLC-MSシステムで行った。移動相は、アセトニトリルおよび水/アセトニトリル(95:5、10mMのギ酸アンモニウムを含む、pH9)であった。実行時間5分間。
実施例107: 2-(1H-ピラゾール-4-イル)-4-[2-[2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-イル]ピリミジン-4-イル]モルホリン、V-15
HPLC方法: 分析用逆相UPLC-MSを、waters BEH 1.7mm C-18逆相カラム(2.1mm×50mm、1.7μm)を備え付けたWaters Acquity UPLC-MSシステムで行った。移動相は、アセトニトリルおよび水/アセトニトリル(95:5、10mMのギ酸アンモニウムを含む、pH9)であった。実行時間5分間。
実施例107: 2-(1H-ピラゾール-4-イル)-4-[2-[2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-イル]ピリミジン-4-イル]モルホリン、V-15
5-(4-クロロピリミジン-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1-b]チアゾール(11mg、0.036mmol)、2-(1H-ピラゾール-4-イル)モルホリン(10mg、0.065mmol)およびDIPEA(30μL、0.172mmol)をNMP(1mL)に溶解させ、そして密封管内で80℃で18時間加熱した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、そして逆相分取HPLC[Waters Sunfire C18、10μM、100Åのカラム、勾配10%~95%のB(溶媒A:水中0.05%のTFA、溶媒B:CH3CN)で16分間にわたり25mL/分で]により直接精製した。その画分を集め、そしてフリーズドライさせて、2-(1H-ピラゾール-4-イル)-4-[2-[2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-イル]ピリミジン-4-イル]モルホリン(トリフルオロ酢酸塩) V-15(7.8mg、40%)を白色固体として得た;1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.69 (s, 2H), 6.87 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.58 (dd, J =
10.7, 2.6 Hz, 1H), 4.05 - 4.03 (m, 1H), 3.70 (td, J = 11.5, 2.6
Hz, 1H), 3.21 - 3.13 (m, 2H), 2.52 - 2.48 (m, 2H); 19F NMR (471
MHz, DMSO-d6) δ -55.75, -74.34. ; ESVI-MS m/z 422.1 (M+1) +。
10.7, 2.6 Hz, 1H), 4.05 - 4.03 (m, 1H), 3.70 (td, J = 11.5, 2.6
Hz, 1H), 3.21 - 3.13 (m, 2H), 2.52 - 2.48 (m, 2H); 19F NMR (471
MHz, DMSO-d6) δ -55.75, -74.34. ; ESVI-MS m/z 422.1 (M+1) +。
以下の化合物を、実施例107に記載される方法と類似の方法を使用して調製した:
5-[4-[3-ジメチルホスホリル-5-(1H-ピラゾール-4-イル)-1-ピペリジル]ピリミジン-2-イル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1-b]チアゾール(ラセミ体のcisジアステレオマー)、V-5;
5-[4-[3-ジメチルホスホリル-5-(1H-ピラゾール-4-イル)-1-ピペリジル]ピリミジン-2-イル]-2-
(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1-b]チアゾール(ラセミ体のtransジアステレオマー)、V-6;
5-[4-[3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピロリジン-1-イル]ピリミジン-2-イル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1-b]チアゾール、V-7;
1-[2-[2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-イル]ピリミジン-4-イル]-1,4-ジアゼパン-5-オン、V-8;
ジメチル((1-(2-(2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)イミノ)-λ6-スルファノン、V-9;
(3S)-1-[2-[2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-イル]ピリミジン-4-イル]ピペリジン-3-カルボキサミド、V-10;
5-[4-[2,5-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン-2-イル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1-b]チアゾール、V-13;
N-[[1-[2-[2-(ジフルオロメチル)イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-イル]ピリミジン-4-イル]-4,4-ジフルオロ-5-メチル-3-ピペリジル]メチル]メタンスルホンアミド、V-14
実施例108: N-((-1-(2-(2-(ジフルオロメチル)イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-イル)ピリミジン-4-イル)-4,4-ジフルオロ-5-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミドおよびN-((-1-(2-(2-(ジフルオロメチル)イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-イル)ピリミジン-4-イル)-4,4-ジフルオロ-5-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド、V-1およびV-2
5-[4-[3-ジメチルホスホリル-5-(1H-ピラゾール-4-イル)-1-ピペリジル]ピリミジン-2-イル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1-b]チアゾール(ラセミ体のcisジアステレオマー)、V-5;
5-[4-[3-ジメチルホスホリル-5-(1H-ピラゾール-4-イル)-1-ピペリジル]ピリミジン-2-イル]-2-
(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1-b]チアゾール(ラセミ体のtransジアステレオマー)、V-6;
5-[4-[3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピロリジン-1-イル]ピリミジン-2-イル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1-b]チアゾール、V-7;
1-[2-[2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-イル]ピリミジン-4-イル]-1,4-ジアゼパン-5-オン、V-8;
ジメチル((1-(2-(2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)イミノ)-λ6-スルファノン、V-9;
(3S)-1-[2-[2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-イル]ピリミジン-4-イル]ピペリジン-3-カルボキサミド、V-10;
5-[4-[2,5-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン-2-イル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1-b]チアゾール、V-13;
N-[[1-[2-[2-(ジフルオロメチル)イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-イル]ピリミジン-4-イル]-4,4-ジフルオロ-5-メチル-3-ピペリジル]メチル]メタンスルホンアミド、V-14
実施例108: N-((-1-(2-(2-(ジフルオロメチル)イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-イル)ピリミジン-4-イル)-4,4-ジフルオロ-5-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミドおよびN-((-1-(2-(2-(ジフルオロメチル)イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-イル)ピリミジン-4-イル)-4,4-ジフルオロ-5-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド、V-1およびV-2
N-[[1-[2-[2-(ジフルオロメチル)イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-イル]ピリミジン-4-イル]-4,4-ジフルオロ-5-メチル-3-ピペリジル]メチル]メタンスルホンアミドのラセミ混合物(実施例121に記載される方法と類似の方法を使用して調製)をキラル超臨界流体クロマトグラフィー[カラム:Chiralpak AS-H;移動相:CO2:メタノール(+20mMのアンモニア)70:30]により分離して、単離された単一の化合物V-1(8.4mg、77%、99.1% ee)およびV-2(7.5mg、69%、99.5% ee)を白色固体として得た。
実施例109: 2-(1H-ピラゾール-4-イル)-4-(2-(2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン、V-3および2-(1H-ピラゾール-4-イル)-4-(2-(2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン、V-4
実施例109: 2-(1H-ピラゾール-4-イル)-4-(2-(2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン、V-3および2-(1H-ピラゾール-4-イル)-4-(2-(2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン、V-4
2-(1H-ピラゾール-4-イル)-4-(2-(2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリンのラセミ混合物(実施例121に記載される方法と類似の方法を使用して調製)を超臨界流体クロマトグラフィー[カラム:Luxセルロース-2;移動相:CO2:イソプロパノール(+20mMのアンモニア)30:70]により分離して、単離された単一の化合物V-3(16.8mg、38%、96.9% ee)およびV-4(14.5mg、32%、98.9% ee)を得た。
実施例110: 5-[4-[2,5-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン-2-イル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1-b]チアゾール、V-11およびV-12
実施例110: 5-[4-[2,5-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン-2-イル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1-b]チアゾール、V-11およびV-12
5-[4-[2,5-ジメチル-3-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペラジン-1-イル]ピリミジン-2-イル]-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1-b]チアゾールのラセミ混合物(実施例1と類似の方法で調製)を超臨界流体クロマトグラフィー[カラム:Chiralpak AD-H;移動相:CO2:メタノール(+20mMのアンモニア)70:30]により分離して、単離された単一のエナンチオマーV-11(6.0mg、41%、99.5% ee)およびV-12(7.9mg、51%、99.1% ee)を得た。
実施例111: イミノ(メチル)((1-(2-(2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)-λ6-スルファノン、V-18およびV-19
実施例111: イミノ(メチル)((1-(2-(2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)-λ6-スルファノン、V-18およびV-19
5-(4-クロロピリミジン-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1-b]チアゾール(25mg、0.082mmol)、3-((メチルスルフィニル)メチル)ピペリジン(62mg、0.123mmol)およびDIPEA(57μL、0.328mmol)をNMP(0.82mL)に溶解させ、そして密封管内で100℃で16時間加熱した。この反応混合物を周囲温度まで冷却し、そして逆相分取HPLC[Waters Sunfire C18、10μM、100Åのカラム、勾配10%~95%のB(溶媒A:水中0.05%のTFA、溶媒B:CH3CN)で16分間にわたり25mL/分で]により直接精製した。その画分を集め、そしてフリーズドライさせて、5-(4-(3-((メチルスルフィニル)メチル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1-b]チアゾールを得た(分離されたラセミ体のジアステレオマーとして)。各ジアステレオマー(15mg、0.035mmol)、カルバミン酸アンモニウム(10.9mg、0.140mmol)および(ジアセトキシヨード)ベンゼン(33.8mg、0.105mmol)を丸底フラスコ内で合わせ、その後、MeOH/DCM(1:1の混合物を0.7mL)を添加した。この反応物を周囲温度で3時間撹拌した。次いで、この粗製混合物を逆相分取HPLC[Waters Sunfire C18、10μM、100Åのカラム、勾配10%~95%のB(溶媒A:水中0.1%の水酸化アンモニウム、溶媒B:CH3CN)で16分間にわたり25mL/分で]により精製して、イミノ(メチル)((1-(2-(2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)-λ6-スルファノン、V-18およびV-19を得た。
以下の化合物を、実施例111に記載される方法と類似の方法を使用して調製した:
((2,5-ジメチル-1-(2-(2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)(イミノ)(メチル)-λ6-スルファノン、V-16およびV-17。
表8: 式Vの化合物についての分析データ
((2,5-ジメチル-1-(2-(2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)(イミノ)(メチル)-λ6-スルファノン、V-16およびV-17。
表8: 式Vの化合物についての分析データ
本発明からの化合物の純度および保持時間を、HPLCにより測定した。
HPLC方法: 分析用逆相UPLC-MSを、waters BEH 1.7mm C-18逆相カラム(2.1mm×50mm、1.7μm)を備え付けたwaters Acquity UPLC-MSシステムで行った。移動相は、アセトニトリルおよび水/アセトニトリル(95:5、10mMのギ酸アンモニウムを含む、pH9)であった。実行時間5分間。
実施例112: さらなる例示的な化合物
HPLC方法: 分析用逆相UPLC-MSを、waters BEH 1.7mm C-18逆相カラム(2.1mm×50mm、1.7μm)を備え付けたwaters Acquity UPLC-MSシステムで行った。移動相は、アセトニトリルおよび水/アセトニトリル(95:5、10mMのギ酸アンモニウムを含む、pH9)であった。実行時間5分間。
実施例112: さらなる例示的な化合物
式IIのさらなる化合物を、上記実施例1~111に記載される方法と類似の方法を使用して調製した:
1-(4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン、II-731
N-((4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)モルホリン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド、II-732
N-((1-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-5-メチルピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド、II-733
3-(2-(4-アセチルピペラジン-1-イル)ピリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボン酸、II-734,
N-(1-(4-(6-(ピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)アセトアミド、II-735
1-(4-(4-(6-(3-アミノピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン、II-736
1-(4-(4-(6-(ピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン、II-737
1-(4-(4-(6-モルホリノイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン、II-738
N-(((2R,3S)-1-シクロプロピル-4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド、II-752
N-(((2S,3R)-1-シクロプロピル-4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド、II-753
N-(((2R,3S)-1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド、II-754
N-(((2S,3R)-1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド、II-755
N-(((2S,3S)-1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド、II-756
ジメチル((5-メチル-1-(6-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)イミノ)-l6-スルファノン、II-757
(2S,6S)-2-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-メチル-4-(6-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン、II-758
(2R,6S)-2-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-メチル-4-(6-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン、II-759
(2R,6R)-2-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-メチル-4-(6-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン、II-760
(2S,6R)-2-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-メチル-4-(6-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン、II-761
2-メチル-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン、II-762
N-(((2R,3R)-1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド、II-763
(((3S,5R)-1-(6-(6-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル)イミノ)ジメチル-l6-スルファノン、II-764
(2S,6S)-2-メチル-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン、II-765
(2R,6R)-2-メチル-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン、II-766
(2S,6R)-2-メチル-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン、II-767
(2R,6S)-2-メチル-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン、II-768
N-(((2S,3S)-1-シクロプロピル-4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド、II-769
N-(((2R,3R)-1-シクロプロピル-4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド、II-770
N-(((2S,6R)-4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)モルホリン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド、II-771
N-(R)-1-((S)-4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン-2-イル)エチル)メタンスルホンアミド、II-772
N-(((3S,5S)-1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4,4-ジフルオロ-5-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド、II-773
N-(((3S,5S)-5-シクロプロピル-1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド、II-774
N-((5-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-8,8-ジフルオロ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-イル)メチル)メタンスルホンアミド、II-775
(S)-N-((4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-6,6-ジメチルモルホリン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド、II-776
N-((3R,5S)-1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル)メタンスルホンアミド、II-777
N-(((3R,6S)-1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4,4-ジフルオロ-6-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド、II-778
N-((1-(6-(アゼチジン-3-イルオキシ)-4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド、II-779
1-(4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン、II-731
N-((4-(4-(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)モルホリン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド、II-732
N-((1-(4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-5-メチルピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド、II-733
3-(2-(4-アセチルピペラジン-1-イル)ピリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-カルボン酸、II-734,
N-(1-(4-(6-(ピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-4-イル)アセトアミド、II-735
1-(4-(4-(6-(3-アミノピロリジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン、II-736
1-(4-(4-(6-(ピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン、II-737
1-(4-(4-(6-モルホリノイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン、II-738
N-(((2R,3S)-1-シクロプロピル-4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド、II-752
N-(((2S,3R)-1-シクロプロピル-4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド、II-753
N-(((2R,3S)-1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド、II-754
N-(((2S,3R)-1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド、II-755
N-(((2S,3S)-1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド、II-756
ジメチル((5-メチル-1-(6-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)イミノ)-l6-スルファノン、II-757
(2S,6S)-2-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-メチル-4-(6-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン、II-758
(2R,6S)-2-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-メチル-4-(6-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン、II-759
(2R,6R)-2-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-メチル-4-(6-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン、II-760
(2S,6R)-2-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-6-メチル-4-(6-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン、II-761
2-メチル-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン、II-762
N-(((2R,3R)-1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-2-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド、II-763
(((3S,5R)-1-(6-(6-(3-フルオロアゼチジン-1-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル)イミノ)ジメチル-l6-スルファノン、II-764
(2S,6S)-2-メチル-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン、II-765
(2R,6R)-2-メチル-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン、II-766
(2S,6R)-2-メチル-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン、II-767
(2R,6S)-2-メチル-6-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(6-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン、II-768
N-(((2S,3S)-1-シクロプロピル-4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド、II-769
N-(((2R,3R)-1-シクロプロピル-4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-3-メチルピペラジン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド、II-770
N-(((2S,6R)-4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)モルホリン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド、II-771
N-(R)-1-((S)-4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン-2-イル)エチル)メタンスルホンアミド、II-772
N-(((3S,5S)-1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4,4-ジフルオロ-5-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド、II-773
N-(((3S,5S)-5-シクロプロピル-1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド、II-774
N-((5-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-8,8-ジフルオロ-5-アザスピロ[2.5]オクタン-7-イル)メチル)メタンスルホンアミド、II-775
(S)-N-((4-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-6,6-ジメチルモルホリン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド、II-776
N-((3R,5S)-1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル)メタンスルホンアミド、II-777
N-(((3R,6S)-1-(6-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-4,4-ジフルオロ-6-メチルピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド、II-778
N-((1-(6-(アゼチジン-3-イルオキシ)-4-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)ピリジン-2-イル)ピペリジン-3-イル)メチル)メタンスルホンアミド、II-779
式IIIのさらなる化合物を、上記実施例1~111に記載される方法と類似の方法を使用して調製した:
3-(2-フェニルピリジン-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン、III-15
2-(4-(ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)ピリジン-2-イル)オクタヒドロ-6H-ピリド[1,2-a]ピラジン-6-オン、III-16
3-(2-フェニルピリジン-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン、III-15
2-(4-(ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル)ピリジン-2-イル)オクタヒドロ-6H-ピリド[1,2-a]ピラジン-6-オン、III-16
式IVのさらなる化合物を、上記実施例1~111に記載される方法と類似の方法を使用して調製した:
3-(6-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサミド、IV-700
3-(2-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-5-メトキシピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサミド、IV-701
4-(3-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)モルホリン、IV-702
(S)-N-((4-(3-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)モルホリン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド、IV-703
2-(1H-ピラゾール-4-イル)-4-(3-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)モルホリン、IV-704
(S)-N-((4-(3-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)モルホリン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド、IV-705
3-(4-(3-(4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン、IV-752
3-(2-((3R,5S)-3-(3-フルオロ-1H-ピラゾール-4-イル)-5-メチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン、IV-754
3-(2-((3S,5R)-3-メチル-5-(3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン、IV-755
-(2-((3R,5S)-3-メチル-5-(3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン、IV-756
3-(2-((3R,5R)-3-(3-フルオロ-1H-ピラゾール-4-イル)-5-メチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン、IV-757
3-(2-((3R,5R)-3-メチル-5-(3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン、IV-758
3-(2-((3S,5S)-3-メチル-5-(3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン、IV-759
(2R,6R)-2-メチル-6-(3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン、IV-760
(2S,6S)-2-メチル-6-(3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン、IV-761
(2R,6S)-2-メチル-6-(3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン、IV-762
(2S,6R)-2-メチル-6-(3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン、IV-763
3-(4-((3R,5S)-3-(3-フルオロ-1H-ピラゾール-4-イル)-5-メチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン、IV-764
3-(2-((3S,5R)-3-(3-フルオロ-1H-ピラゾール-4-イル)-5-メチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン、IV-765
3-(2-((3R,5R)-3-(3-フルオロ-1H-ピラゾール-4-イル)-5-メチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン、IV-766
3-(2-((3S,5S)-3-(3-フルオロ-1H-ピラゾール-4-イル)-5-メチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン、IV-767
3-(4-((3S,5R)-3-メチル-5-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン、IV-768
3-(4-((3R,5S)-3-メチル-5-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン、IV-769
3-(4-((3R,5R)-3-メチル-5-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン、IV-770
3-(4-((3S,5S)-3-メチル-5-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン、IV-771
(((3S,5R)-1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル)イミノ)ジメチル-l6-スルファノン、IV-772
(((3S,5R)-1-(2-(6-クロロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル)イミノ)ジメチル-l6-スルファノン、IV-773
(3S,5R)-5-(3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-オール、IV-774
(3R,5S)-5-(3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-オール、IV-775
(3R,5R)-5-(3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-オール、IV-776
(3S,5S)-5-(3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-オール、IV-777
シクロプロピル((2R,3S,6S)-3,6-ジメチル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)-4-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン、IV-778
((2R,3S,6S)-3,6-ジメチル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)-4-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)(イソオキサゾール-4-イル)メタノン、IV-779
3-(6-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサミド、IV-700
3-(2-(4-アセチルピペラジン-1-イル)-5-メトキシピリミジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-6-カルボキサミド、IV-701
4-(3-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-2-(1H-ピラゾール-4-イル)モルホリン、IV-702
(S)-N-((4-(3-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)モルホリン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド、IV-703
2-(1H-ピラゾール-4-イル)-4-(3-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)モルホリン、IV-704
(S)-N-((4-(3-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)モルホリン-2-イル)メチル)メタンスルホンアミド、IV-705
3-(4-(3-(4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン、IV-752
3-(2-((3R,5S)-3-(3-フルオロ-1H-ピラゾール-4-イル)-5-メチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン、IV-754
3-(2-((3S,5R)-3-メチル-5-(3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン、IV-755
-(2-((3R,5S)-3-メチル-5-(3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン、IV-756
3-(2-((3R,5R)-3-(3-フルオロ-1H-ピラゾール-4-イル)-5-メチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン、IV-757
3-(2-((3R,5R)-3-メチル-5-(3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン、IV-758
3-(2-((3S,5S)-3-メチル-5-(3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン、IV-759
(2R,6R)-2-メチル-6-(3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン、IV-760
(2S,6S)-2-メチル-6-(3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン、IV-761
(2R,6S)-2-メチル-6-(3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン、IV-762
(2S,6R)-2-メチル-6-(3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン、IV-763
3-(4-((3R,5S)-3-(3-フルオロ-1H-ピラゾール-4-イル)-5-メチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン、IV-764
3-(2-((3S,5R)-3-(3-フルオロ-1H-ピラゾール-4-イル)-5-メチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン、IV-765
3-(2-((3R,5R)-3-(3-フルオロ-1H-ピラゾール-4-イル)-5-メチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン、IV-766
3-(2-((3S,5S)-3-(3-フルオロ-1H-ピラゾール-4-イル)-5-メチルピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン、IV-767
3-(4-((3S,5R)-3-メチル-5-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン、IV-768
3-(4-((3R,5S)-3-メチル-5-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン、IV-769
3-(4-((3R,5R)-3-メチル-5-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン、IV-770
3-(4-((3S,5S)-3-メチル-5-(1H-ピラゾール-4-イル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-2-イル)-6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン、IV-771
(((3S,5R)-1-(2-(6-(ジフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル)イミノ)ジメチル-l6-スルファノン、IV-772
(((3S,5R)-1-(2-(6-クロロイミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)-5-メチルピペリジン-3-イル)イミノ)ジメチル-l6-スルファノン、IV-773
(3S,5R)-5-(3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-オール、IV-774
(3R,5S)-5-(3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-オール、IV-775
(3R,5R)-5-(3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-オール、IV-776
(3S,5S)-5-(3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペリジン-3-オール、IV-777
シクロプロピル((2R,3S,6S)-3,6-ジメチル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)-4-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)メタノン、IV-778
((2R,3S,6S)-3,6-ジメチル-2-(1H-ピラゾール-4-イル)-4-(2-(6-(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ピリミジン-4-イル)ピペラジン-1-イル)(イソオキサゾール-4-イル)メタノン、IV-779
式Vのさらなる化合物を、上記実施例1~111に記載される方法と類似の方法を使用して調製した:
2-(1H-ピラゾール-4-イル)-4-(2-(2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン、V-20
実施例113: GCN2酵素阻害アッセイ
2-(1H-ピラゾール-4-イル)-4-(2-(2-(トリフルオロメチル)イミダゾ[2,1-b]チアゾール-5-イル)ピリミジン-4-イル)モルホリン、V-20
実施例113: GCN2酵素阻害アッセイ
化合物を、それがGCN2キナーゼ活性を阻害する能力について、ADPレベルを検出するTranscreener(登録商標)ADP2蛍光偏光アッセイを使用してスクリーニングした(BellBrook Labs,WI)。アッセイを、25mMのTris-HCl(pH7.5)、50mMのNaCl、10mMのMgCl2および1mMのDTTからなる緩衝液中で行った。最終基質濃度は、280μMのATPおよび200μMのペプチド基質(H-Gly-Arg-Ser-Arg-Ser-Arg-Ser-Arg-Ser-Arg-Ser-Arg-Ser-Arg-Ser-Arg-OH[(RS)7],Bachem,Switzerland)であった。アッセイを、25℃で、4nMのGCN2キナーゼの(代表的な)最終濃度の存在下で行った。
GCN2キナーゼおよび(RS)7を含有するアッセイ緩衝液を調製した。4.7μLのこのストック溶液を、黒色の低容量384ウェルマイクロタイタープレート(例えば、カタログ番号3676、Corning Inc.,NY)のウェルごとに入れた。これに、試験化合物の系列希釈物(試験化合物の代表的な最終濃度は0~8μMであった)を含有する0.65μMのDMSOを添加した。このプレートを25℃で10分間インキュベートし、その後、4.7μLのATPストック緩衝液を添加して、酵素反応を開始させた。この反応を25℃で1時間進行させ、その後、10μLの検出緩衝液(適切な濃度のADP2抗体およびADP Alexa633トレーサーを1xストップに含み、BellBrook Labsにより供給される検出緩衝液)を添加した。この反応物を25℃で1時間インキュベートしたままにし、その後、各ウェルの蛍光偏光信号(mP)を、PHERAstar FSリーダー(BMG Labtech,Germany)を使用して測定した。
蛍光偏光値を、アッセイ緩衝液中の、280μMの最終合計濃度までの様々な比のATP対ADPからなるプレート内標準曲線に対して標準化した。9.4μLの各ATP:ADP比の緩衝液を、0.65μLのDMSOと一緒にプレートに添加し、その後、検出緩衝液を添加して、アッセイ体積および条件を模倣した。標準曲線を使用して、試験ウェルから得られたmP値を、ADPに転換されたATPの百分率に変換した。次いで、酵素活性の阻害の百分率を、各化合物用量で計算した。IC50およびKi(app)(公知のアッセイおよび反応速度パラメータを使用する)の値を、阻害の百分率のデータから、非線形tight-bindingアルゴリズムを使用して計算した。全てのデータ解析を、Screener(登録商標)ソフトウェアパッケージ(Genedata,Switzerland)を使用して実施した。
表9:式IIの化合物についての酵素活性
表9:式IIの化合物についての酵素活性
+++はKi<10nMを表し;++は10nM~100nMの範囲のKiを表し;+は100nM~1μMのKiを表し;*はKi>1μMを表し;----は入手可能なデータがない場合である。
表13: 式IVの化合物についての酵素活性
表13: 式IVの化合物についての酵素活性
化合物を、それが細胞内GCN2キナーゼ活性を阻害する能力について、ボレリジン(borrelidin)処理された細胞内でのGCN2基質eIF2αのリン酸化を検出するためのAlphaScreenアッセイ(Perkin Elmer)を使用してスクリーニングし得る。U2OS細胞を、1つのウェルあたり5,000個の細胞で、384ウェルの白色ポリスチレンプレート(Corning 3570)に、10%ののウシ胎仔血清(SAFC 12103C)、1:100に希釈したペニシリン/ストレプトマイシン溶液(Sigma P0781)、および2mMのL-グルタミン(Sigma G7513)を補充したMcCoy’s 5A培地(GIBCO 26600-023)中でプレートし、37℃で5%のCO2中で一晩接着させる。次いで、化合物を、40μMの最終濃度から、4倍系列希釈で細胞培地に添加する。ボレリジン(FluoroChem M01440)を、これらのウェルに10μMの最終濃度まで即座に添加し、そして細胞を37℃で5%のCO2中で1時間インキュベートする。ボレリジンでの1時間の処理後、培地を除去し、そして細胞を溶解緩衝液(TGR BioSceinces TGRLB)で周囲温度で溶解させる。
AlphaScreen SureFire P-eIF2α(Ser51)アッセイキット(Perkin Elmer TGREIF2S)を使用して、セリン51でのeIF2αリン酸化のレベルを測定した。抗リン酸化eIF2α Ser51抗体結合アクセプタービーズ(TGR BioScience 6760617)を細胞ホモジネート(使用の直前に調製した活性化緩衝液(TGR BioScience TGRAB)と反応緩衝液(TGR BioScience TGREIF2S)との混合物中に1:250で希釈)に添加する。次いで、このプレートを暗所で周囲温度で2時間インキュベートする。次いで、抗eIF2α抗体結合ドナービーズ(TGR BioScience 6760617)を添加する(使用の直前に調製した希釈緩衝液(TGR BioScience TGRDB)中に1:100で希釈)。次いで、このプレートを暗所で周囲温度で一晩インキュベートする。
プレートをAlpha Technology-compatible PHERAstar FSプレートリーダー(BMG Labtech Version 1.14)で分析して、リン酸化されたeIF2α Ser51レベルを定量する。リン酸化されたeIF2αの阻害の百分率を、ボレリジン単独で刺激したコントロールウェルとの比較により計算する。これらのデータを化合物の濃度に対してプロットし、そしてIC50を、Genedata Analyzer(Genedata AG Version 12.0.3)を使用して決定する。
表15:式IIの化合物についての細胞活性(バイオマーカーアッセイ)
表15:式IIの化合物についての細胞活性(バイオマーカーアッセイ)
+++はIC50<0.5μMを表し;++は0.5μM~5μMの範囲のIC50を表し;+はIC50>5μMを表し;----は入手可能なデータがない場合である。
表16: 式IIIの化合物についての細胞活性(バイオマーカーアッセイ)
表16: 式IIIの化合物についての細胞活性(バイオマーカーアッセイ)
+++はIC50<0.5μMを表し;++は0.5μM~5μMの範囲のIC50を表し;+はIC50>5μMを表し;---は入手可能なデータがない場合である。
表17: 式IVの化合物についての細胞活性(バイオマーカーアッセイ)
表17: 式IVの化合物についての細胞活性(バイオマーカーアッセイ)
+++はIC50<0.5μMを表し;++は0.5μM~5μMの範囲のIC50を表し;+はIC50>5μMを表し;---は入手可能なデータがない場合である。
表18: 式Vの化合物についての細胞活性(バイオマーカーアッセイ)
表18: 式Vの化合物についての細胞活性(バイオマーカーアッセイ)
+++はIC50<0.5μMを表し;++は0.5μM~5μMの範囲のIC50を表し;+はIC50>5μMを表し;----は入手可能なデータがない場合である。
実施例115:GCN2阻害についてのヒトIL-2アッセイ
実施例115:GCN2阻害についてのヒトIL-2アッセイ
腫瘍微小環境は、完全に免疫抑制性である。これは、アミノ酸(アルギニンおよびトリプトファンなど)の消耗に起因し得、これは、免疫細胞(T細胞および骨髄細胞が挙げられる)においてGCN2の活性化を誘発する。T細胞において、GCN2の活性化は、CD8 T細胞のエフェクター機能の低下、ならびに免疫抑制T-regの誘導および/または維持をもたらす。GCN2阻害剤によるこの免疫抑制応答の阻害は、エフェクターT細胞を活性化させることによって、抗がん免疫反応を可能にする。本明細書中で、本発明者らは、GCN2生物学とエンゲージするために低いアミノ酸条件で刺激したヒトT細胞を使用して樹立した、インビトロ系を記載する。記載される方法は、本明細書中に開示されるGCN2阻害剤に応答してヒトT細胞により分泌されるIL-2レベルの調節を含む。
アミノ酸を含まないRPMIを、標準的なRMPIに見出されるアミノ酸のうちの1つ(例えば、アルギニン、トリプトファン)を除くすべてのアミノ酸、10%の活性炭ストリップウシ胎仔血清、100単位/mLのペニシリンおよび0.1mg/mLのストレプトマイシンで再構成した。始原ヒト汎T細胞を、Pan T Cell Isolation Kit,human(MACS Miltenyi biotechカタログ番号注文番号130-096-535)を使用して、アフェレーシスコーンから、1ウェルあたり5×104個の汎T細胞で単離した。精製したT細胞を、NuncTM 96ウェルポリスチレン丸底マイクロウェルプレートに播種する(細胞を、15mlファルコンチューブ内で、インキュベーター内で30~45分間、No TRP培地に入れ、この間に、トリプトファンおよびGCN2阻害剤化合物の滴定を行う)。プレートマトリックスをGCN2阻害剤と、目的のアミノ酸との両方を、「アミノ酸なし」条件から、通常のRPMI培地中で見出される濃度(TRPについては20μM、アルギニンについては950μM)までの範囲で滴定した。細胞を37℃で30分間、GCN2阻害剤と一緒にインキュベートし、次いで、1ウェルあたり5×104個の抗CD3/CD28 dynabeads(登録商標)で刺激した。96時間のインキュベーション後、上清中のIL-2レベルを、ELISA(R&D systemsカタログ番号DY202(Human IL-2 DuoSet ELISA)を使用して測定した。データをGraphPad Prismソフトウェアでプロットした。そしてEC50を計算する。
表19. T細胞からのIL-2分泌に基づくEC50値
表19. T細胞からのIL-2分泌に基づくEC50値
本発明者らは、本発明のいくつかの実施形態を記載しているが、本発明者らの基本的な実施例は、改変されて、本発明の化合物および方法を利用する他の実施形態を提供してもよいことは明白である。したがって、本発明の範囲は、例として表されている具体的な実施形態によってよりもむしろ、添付の特許請求の範囲によって規定されるべきであることが理解されよう。
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- 本明細書に記載の発明。
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PE20051089A1 (es) * | 2004-01-22 | 2006-01-25 | Novartis Ag | Derivados de pirazolo [1,5-a] pirimidin-7-il-amina como inhibidores de quinasa de proteina |
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JO2660B1 (en) | 2006-01-20 | 2012-06-17 | نوفارتيس ايه جي | Pi-3 inhibitors and methods of use |
RU2439074C2 (ru) | 2006-04-26 | 2012-01-10 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | ПРОИЗВОДНОЕ ТИЕНО[3,2-d]ПИРИМИДИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА ФОСФАТИДИЛИНОЗИТОЛ-3-КИНАЗЫ (РI3К) |
EP2063962A2 (en) * | 2006-09-07 | 2009-06-03 | Biogen Idec MA Inc. | Irak modulators for treating an inflammatory condition, cell proliferative disorder, immune disorder |
SI2526933T1 (sl) | 2006-09-22 | 2015-07-31 | Pharmacyclics, Inc. | Inhibitorji Bruton tirozin kinaze |
WO2008037459A1 (en) * | 2006-09-28 | 2008-04-03 | Novartis Ag | Pyrazolo [1, 5-a] pyrimidine derivatives and their therapeutic use |
CN101522682A (zh) | 2006-10-30 | 2009-09-02 | 诺瓦提斯公司 | 作为抗炎剂的杂环化合物 |
JP5442449B2 (ja) | 2006-12-22 | 2014-03-12 | アステックス、セラピューティックス、リミテッド | 新規化合物 |
CA2672172C (en) | 2006-12-22 | 2016-05-03 | Astex Therapeutics Limited | Bicyclic heterocyclic compounds as fgfr inhibitors |
EP3023422A1 (en) | 2007-03-12 | 2016-05-25 | YM BioSciences Australia Pty Ltd | Phenyl amino pyrimidine compounds and uses thereof |
WO2008118802A1 (en) | 2007-03-23 | 2008-10-02 | Regents Of The University Of Minnesota | Therapeutic compounds |
EP1987839A1 (en) | 2007-04-30 | 2008-11-05 | I.N.S.E.R.M. Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale | Cytotoxic anti-LAG-3 monoclonal antibody and its use in the treatment or prevention of organ transplant rejection and autoimmune disease |
JP2010526120A (ja) * | 2007-05-09 | 2010-07-29 | ノバルティス アーゲー | Pi3k脂質キナーゼ阻害剤としての置換イミダゾピリダジン |
PE20090717A1 (es) | 2007-05-18 | 2009-07-18 | Smithkline Beecham Corp | Derivados de quinolina como inhibidores de la pi3 quinasa |
CA2693677C (en) | 2007-07-12 | 2018-02-13 | Tolerx, Inc. | Combination therapies employing gitr binding molecules |
EP2044949A1 (en) | 2007-10-05 | 2009-04-08 | Immutep | Use of recombinant lag-3 or the derivatives thereof for eliciting monocyte immune response |
US10047066B2 (en) | 2007-11-30 | 2018-08-14 | Newlink Genetics Corporation | IDO inhibitors |
MX2010010012A (es) | 2008-03-11 | 2010-10-20 | Incyte Corp | Derivados de azetidina y ciclobutano como inhibidores de jak. |
US8507488B2 (en) * | 2008-05-13 | 2013-08-13 | Irm Llc | Fused nitrogen containing heterocycles and compositions thereof as kinase inhibitors |
WO2009156652A1 (fr) | 2008-05-29 | 2009-12-30 | Saint-Gobain Centre De Recherches Et D'etudes Europeen | Structure en nid d'abeille a base de titanate d'aluminium |
US8338439B2 (en) | 2008-06-27 | 2012-12-25 | Celgene Avilomics Research, Inc. | 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors |
AR072999A1 (es) | 2008-08-11 | 2010-10-06 | Medarex Inc | Anticuerpos humanos que se unen al gen 3 de activacion linfocitaria (lag-3) y los usos de estos |
KR20210060670A (ko) | 2008-12-09 | 2021-05-26 | 제넨테크, 인크. | 항-pd-l1 항체 및 t 세포 기능을 향상시키기 위한 그의 용도 |
WO2010108074A2 (en) | 2009-03-20 | 2010-09-23 | Amgen Inc. | Inhibitors of pi3 kinase |
CA3067609A1 (en) | 2009-09-03 | 2011-03-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Anti-gitr antibodies |
ES2601226T3 (es) | 2009-10-28 | 2017-02-14 | Newlink Genetics Corporation | Derivados de imidazol como inhibidores de IDO |
SI2949670T1 (sl) | 2009-12-10 | 2019-05-31 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Protitelesa, ki se preferenčno vežejo na zunajcelično domeno 4 človeškega CSF1R, in njihova uporaba |
PE20170779A1 (es) | 2010-03-04 | 2017-07-04 | Macrogenics Inc | Anticuerpos reactivos con b7-h3, fragmentos inmunologicamente activos de los mismos y usos de los mismos |
BR112012022046A2 (pt) | 2010-03-05 | 2017-02-14 | F Hoffamann-La Roche Ag | ''anticorpo,composição farmacêutica,ácido nucleico ,vetores de expressão,célula hospedeira e método para a produção de um anticorpo recombinante''. |
WO2011107553A1 (en) | 2010-03-05 | 2011-09-09 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Antibodies against human csf-1r and uses thereof |
TWI713942B (zh) | 2010-05-04 | 2020-12-21 | 美商戊瑞治療有限公司 | 與集落刺激因子1受體(csf1r)結合之抗體類 |
SG10201506906VA (en) | 2010-09-09 | 2015-10-29 | Pfizer | 4-1bb binding molecules |
CN107699585A (zh) | 2010-12-09 | 2018-02-16 | 宾夕法尼亚大学董事会 | 嵌合抗原受体‑修饰的t细胞治疗癌症的用途 |
US8673905B2 (en) * | 2011-03-17 | 2014-03-18 | Hoffmann-La Roche Inc. | Imidazo pyrazines |
NO2694640T3 (ja) | 2011-04-15 | 2018-03-17 | ||
WO2012145493A1 (en) | 2011-04-20 | 2012-10-26 | Amplimmune, Inc. | Antibodies and other molecules that bind b7-h1 and pd-1 |
CA2856895C (en) | 2011-11-28 | 2021-10-26 | Merck Patent Gmbh | Anti-pd-l1 antibodies and uses thereof |
MX356337B (es) | 2011-12-15 | 2018-05-23 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos contra csf-1r humano y sus usos. |
CN104093740B (zh) | 2012-02-06 | 2018-01-09 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 使用csf1r抑制剂的组合物和方法 |
US9120804B2 (en) * | 2012-02-21 | 2015-09-01 | Merck Patent Gmbh | 8-substituted 2-amino-[1,2,4] triazolo [1, 5-A] pyrazines as Syk tryrosine kinase inhibitors and GCN2 serin kinase inhibitors |
AU2013224420B2 (en) * | 2012-02-21 | 2016-12-15 | Merck Patent Gmbh | Furopyridine derivatives |
AU2013230286B2 (en) * | 2012-03-07 | 2016-12-22 | Merck Patent Gmbh | Triazolopyrazine derivatives |
AR090263A1 (es) | 2012-03-08 | 2014-10-29 | Hoffmann La Roche | Terapia combinada de anticuerpos contra el csf-1r humano y las utilizaciones de la misma |
KR20200011616A (ko) | 2012-05-11 | 2020-02-03 | 파이브 프라임 테라퓨틱스, 인크. | 콜로니 자극 인자 1 수용체(csf1r)에 결속하는 항체들에 의한 질병 상태의 치료 방법 |
AR091649A1 (es) | 2012-07-02 | 2015-02-18 | Bristol Myers Squibb Co | Optimizacion de anticuerpos que se fijan al gen de activacion de linfocitos 3 (lag-3) y sus usos |
US20140079699A1 (en) | 2012-08-31 | 2014-03-20 | Five Prime Therapeutics, Inc. | Methods of treating conditions with antibodies that bind colony stimulating factor 1 receptor (csf1r) |
AU2014224976B2 (en) * | 2013-03-05 | 2017-09-28 | Merck Patent Gmbh | 9-(aryl or heteroaryl)-2-(pyrazolyl, pyrrolidinyl or cyclopentyl)aminopurine derivatives as anticancer agents |
CN107108556B (zh) | 2014-11-03 | 2020-09-29 | 艾欧米制药有限公司 | 药用化合物 |
AU2016276963C1 (en) * | 2015-06-12 | 2021-08-05 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Combination therapy of transcription inhibitors and kinase inhibitors |
CN111867581B (zh) | 2018-01-29 | 2023-12-26 | 默克专利股份有限公司 | Gcn2抑制剂及其用途 |
KR20200116481A (ko) | 2018-01-29 | 2020-10-12 | 메르크 파텐트 게엠베하 | Gcn2 억제제 및 이의 용도 |
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