PT1389617E - Composto heterocíclico e agente antitumoral contendo o mesmo como igrediente activo - Google Patents

Composto heterocíclico e agente antitumoral contendo o mesmo como igrediente activo Download PDF

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PT1389617E
PT1389617E PT02722829T PT02722829T PT1389617E PT 1389617 E PT1389617 E PT 1389617E PT 02722829 T PT02722829 T PT 02722829T PT 02722829 T PT02722829 T PT 02722829T PT 1389617 E PT1389617 E PT 1389617E
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morpholino
triazine
dimethylmorpholino
alkyl
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PT02722829T
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S Kawashima
T Matsuno
S Yaguchi
H Sasahara
T Watanabe
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Zenyaku Kogyo Kk
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Description

DESCRIÇÃO
"COMPOSTO HETEROCÍCLICO E AGENTE ANTITUMORAL CONTENDO O MESMO COMO INGREDIENTE ACTIVO"
CAMPO TÉCNICO A presente invenção refere-se a compostos heterocíclicos representados pela fórmula I ou aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis e agentes antitumorais contendo os compostos heterocíclicos como componentes eficazes:
em que X representa átomo de azoto ou CH; Ri representa CHnF3-n (em que n é 1 ou 2), hidroxialquilo Ci-Cê, NHR6 [em que R6 representa átomo de hidrogénio ou COR (em que R representa átomo de hidrogénio, alquilo Ci-Cê ou alcoxilo Ci-Cg) ] ; R2 representa morfolino (que pode estar substituído com um a quatro alquilo Ci-Cg), tiomorfolino, piperidino, pirrolidinilo (que pode estar substituído com hidroxialquilo Ci-C6) , oxazolidinilo (que pode estar substituído com um ou dois alquilo Ci-C6) ou tetra-hidro-1,4-tiazin-l-oxo-4-ilo; cada um de R3 e R4 representa átomo de 1 hidrogénio ou alquilo Ci-Ce; e R5 representa átomo de hidrogénio, amino ou hidroxilo.
TÉCNICA ANTERIOR
Os derivados de s-triazina (1,3,5-triazina) e pirimidina têm sido estudados nas áreas das resinas sintéticas, fibras sintéticas, pigmentos e químicos agrícolas e foram sintetizados vários destes compostos. Na área dos medicamentos, têm sido realizados estudos sobre as actividades antitumoral, anti-inflamatória, analgésica e antiespasmódica. Em especial, a hexametilmelamina (HMM) é bem conhecida, a qual foi desenvolvida como análogo do agente antitumoral trietilenomelamina (TEM) [B. L. Johnson et al. Câncer, 42: 2157-2161 (1978)]. A TEM é conhecida como agente alquilante e é um derivado de s-triazina que tem actividade antitumoral citotóxica. A HMM tem sido comercializada na Europa com indicações para o tratamento de cancros do ovário e das células pequenas do pulmão, e a sua acção em cancros sólidos tem sido interessante.
Entre os derivados de s-triazina, os derivados imidazolil-s-triazina que apresentam actividades citotóxicas e inibidoras selectivas de aromatase têm sido propostos como medicamentos para doenças dependentes de estrogénio, tais como endometriose, ovário poliquístico, mastose, carcinoma do endométrio e cancro da mama (publicação internacional PCT W093/17009) .
No entanto, ainda existe a possibilidade de aperfeiçoar a HMM no que diz respeito ao seu espectro antitumoral e potência das actividades antitumorais face aos cancros sólidos. Quanto 2 aos derivados imidazolil-s-triazina, estes são limitativos na aplicação uma vez que apresentam actividades inibidoras de aromatase consideravelmente superiores às suas actividades citotóxicas e a sua aplicação em doentes com cancro, além dos que sofrem de doenças dependentes de estrogénio, pode conduzir ao desenvolvimento de efeitos secundários, tais como distúrbios menstruais devido à ausência de estrogénio. Assim, ainda existe uma grande necessidade de medicamentos sem actividades inibidoras de aromatase e eficazes em cancros sólidos.
DIVULGAÇÃO DA INVENÇÃO
Nas referidas situações, e de modo a aumentar as actividades antitumorais da HMM e diminuir as actividades inibidoras da aromatase de derivados imidazolil-s-triazina, a requerente realizou estudos intensivos para encontrar derivados de s-triazina e de pirimidina com substituição de benzimidazole (publicações internacionais PCT WO99/05138 e WOOO/43385).
No entanto, uma vez que mesmo estes compostos não apresentaram actividades antitumorais, ainda desenvolveu-se mais os estudos para constatar que compostos heterocíclicos com substituintes específicos na posição 2 do anel de benzimidazole, e representados pela fórmula I, apresentam, de longe, actividades antitumorais melhoradas completando, assim, a presente invenção.
Os termos utilizados para a definição de letras na fórmula I, pela qual os compostos heterocíclicos da presente invenção são representados, serão definidos e exemplificados a seguir. 3 0 termo "Ci-Cê" refere-se, a não ser que de outro modo indicado, a um grupo que tem 1 a 6 átomos de carbono. 0 "alquilo Ci-Cê" refere-se um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada, tais como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo, n-pentilo ou n-hexilo. 0 "hidroxialquilo Ci-Cê" refere-se ao "alquilo Ci-C6" acima mencionado com qualquer dos átomos de carbono ligado ao grupo hidroxilo. 0 "alcoxilo Ci-C6" refere-se a um grupo alcoxilo de cadeia linear ou ramificada, tais como metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, isopropoxilo, n-butoxilo, terc-butoxilo, n-pentiloxilo ou n-hexiloxilo.
Os compostos de acordo com a presente invenção podem ser como se segue: • 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-(cis-2,3-dimetilmorfolino)-6-morfolinopirimidina • 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4,6-dimorfolinopirimidina • 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-morfolino-6-tiomorfolinopirimidina • 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-(trans-2,3-dimetilmorfolino)-6-morfolinopirimidina 4 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-(2,2-dimetilmorfolino)-6-morfolinopirimidina 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-(2-metilmorfolino) 6-morfolinopirimidina • 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-morfolino-6-[2,2,5(R)-trimetilmorfolino]pirimidina • 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-morfolino-6-[2,2,5(S)-trimetilmorfolino]pirimidina 4-(cis-2,3-dimetilmorfolino)-2-(2 —fluorometilbenzimidazol 1-il)-6-morfolinopirimidina • 2-(2-aminobenzimidazol-l-il)-4-(cis-2,3-dimetilmorfolino) 6-morfolinopirimidina 2-(2-aminobenzimidazol-l-il)-4- (trans-2,3- dimetilmorfolino)-6-morfolinopirimidina • 4-(cis-2,3-dimetilmorfolino)-2-(2- hidroximetilbenzimidazol-l-il)-6-morfolinopirimidina • 4-(cis-2,3-dimetilmorfolino)-2 - (2- hidroximetilbenzimidazol-l-il)-6-piperidinopirimidina 4-(cis-2,3-dimetilmorfolino)-2 - (2- hidroximetilbenzimidazol-l-il)-6-(2-hidroximetilpirrolidin 1-il)pirimidina 5 •2-(6-amino-2-difluorometilbenzimidazol-l-il) -4,6-dimorfolinopirimidina •2-(6-amino-2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-(cis-2,3-dimetilmorfolino)-6-morfolinopirimidina •2-(2-difluorometil-5-hidroxibenzimidazol-l-il)-4,6-dimorfolinopirimidina • 2-(2-difluorometil-4-hidroxibenzimidazol-l-il)-4-(2,2-dimetilmorfolino)-6-morfolinopirimidina •2-(2,4-diaminobenzimidazol-l-il)-4-(2,2-dimetilmorfolino)-6-morfolinopirimidina • 2-(2,4-diaminobenzimidazol-l-il)-4,6-dimorfolinopirimidina • 2-(2-amino-4-hidroxibenzimidazol-l-il)-4- (2,2-dimetilmorfolino)-6-morfolinopirimidina 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4- (cis-2,3-dimetilmorfolino)-6-morfolino-l,3,5-triazina • 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-(trans-2,3-dimetilmorfolino)-6-morfolino-l,3,5-triazina • 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-(2,2-dimetilmorfolino)-6-morfolino-l, 3, 5-triazina • 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-morfolino-6-tiomorfolino-1,3,5-triazina 6 • 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-(2-metilmorfolino) 6-morfolino-l,3,5-triazina 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-(trans-2,5-dimetilmorfolino)-6-morfolino-l,3,5-triazina 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4,6-dimorfolino-1,3,5-triazina • 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-morfolino-6-[2,2,5(R)-trimetilmorfolino]-1,3,5-triazina • 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-morfolino-6-(tetra hidro-l-oxo-1,4-tiazin-4-il)-1,3,5-triazina •2-(2-acetilaminobenzimidazol-l-il)-4,6-dimorfolino-l,3,5-triazina 2-(2-acetilaminobenzimidazol-l-il)-4- (trans-2,3-dimetilmorfolino)-6-morfolinopirimidina •2-(2-formilaminobenzimidazol-l-il)-4, 6-dimorfolino-l, 3,5-triazina •2- (2-propionilaminobenzimidazol-l-il)-4-(trans-2,3-dimetilmorfolino)-6-morfolino-l,3,5-triazina 2-(trans-2,3-dimetilmorfolino)-4-(2- formilaminobenzimidazol-l-il)-6-morfolino-l,3,5-triazina • 4-(trans-2,3-dimetilmorfolino)-2- (2-formilaminobenzimidazol-l-il)-6-morfolinopirimidina 7 2-(cis-2, 6-dimetilmorfolino)-4-(2-formilaminobenzimidazol 1-il)-6-morfolino-l,3,5-triazina 2-(2-metoxicarbonilaminobenzimidazol-l-il)-4,6-dimorfolino-1,3,5-triazina • 2-(2-aminobenzimidazol-l-il)-4,6-dimorfolino-l, 3,5-triazina • 2-(2-aminobenzimidazol-l-il)-4-(trans-2,3-dimetilmorfolino)-6-morfolino-l,3,5-triazina • 2-(2-aminobenzimidazol-l-il)-4-(cis-2,3-dimetilmorfolino) 6-piperidino-l,3,5-triazina 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-morfolino-6-piperidino-1,3,5-triazina 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-(trans-2,3-dimetilmorfolino)-6-(2-hidroximetilpirrolidin-l-il) -1,3,5-triazina •2-(6-amino-2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-(2,2-dimetilmorfolino)-6-morfolino-l,3,5-triazina •2-(6-amino-2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-(cis-2,3-dimetilmorfolino)-6-morfolino-l,3,5-triazina 2-(4-amino-2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4,6-dimorfolino-1,3,5-triazina 2-(2-difluorometil-5-hidroxibenzimidazol-l-il)-4-(cis-2,3-dimetilmorfolino)-6-morfolino-l,3,5-triazina 2-(2-difluorometil-6-hidroxibenzimidazol-l-il)-4-(2,2-dimetilmorfolino)-6-morfolino-l,3,5-triazina 2-(2-difluorometil-5-hidroxibenzimidazol-l-il)-4-(2,2-dimetiloxazolidin-3-il)-6-morfolino-l, 3, 5-triazina •2-(2-difluorometil-4-hidroxibenzimidazol-l-il)-4,6-dimorfolino-1,3,5-triazina 2-(2-difluorometil-4-hidroxibenzimidazol-l-il)-4-(2,2-dimetilmorfolino)-6-morfolino-l,3,5-triazina • 2-(2,4-diaminobenzimidazol-l-il)-4-(2,2-dimetilmorfolino)-6-morfolino-l,3,5-triazina • 2-(2,4-diaminobenzimidazol-l-il)-4,6-dimorfolino-l,3,5-triazina • 2-(2-amino-4-hidroxibenzimidazol-l-il)—4— (2,2 — dimetilmorfolino)-6-morfolino-l,3,5-triazina
Os compostos da presente invenção podem conter átomos de carbono assimétricos na estrutura. Entender-se-á que isómeros devidos ao referido átomo de carbono assimétrico ou combinação (racemato) de quaisquer dos isómeros estão incluídos na categoria dos compostos de acordo com a presente invenção.
Além disso, os compostos da presente invenção podem estar na forma de sais de adição de ácido farmaceuticamente 9 aceitáveis. Os sais de adição de ácido apropriados que podem ser utilizados incluem, por exemplo, sais inorgânicos, tais como cloridrato, sulfato, bromidrato, nitrato e fosfato, bem como sais de ácidos orgânicos, tais como acetato, oxalato, propionato, glicolato, lactato, piruvato, malonato, succinato, maleato, fumarato, malato, tartarato, citrato, benzoato, cinamato, metanossulfonato, benzenossulfonato, p-toluenossulfonato e salicilato.
Processos de Produção
Os compostos da presente invenção, representados pela fórmula I, podem ser preparados como apresentado na seguinte fórmula reaccional, por reacção de cloreto cianúrico ou 2,4,6-tricloropirimidina (composto II), como material de partida com composto de benzimidazole (composto V), composto de morfolina (composto VI) e R2H (composto VII) sucessivamente na ordem referida. 10 Fórmula Reaccional
R’ r3
R*(VI)
Cl
XA
Cl X Cl (II)
e X são como definidos de hidrogénio, azoto ou em que Ri, R2, R3, R4, Rs acima e R' representa átomo terc-butildimetilsililoxilo.
Em seguida, serão descritos os processos de produção respectivos. 11 1) Processo de Produção (i) do Intermediário III:
... Fórmula Reaccional (i) (III)
Cl (II) em que Ri, R' e X são como definidos acima.
Num solvente, é feito reagir cloreto cianúrico ou 2,4,6-tricloropirimidina (composto II) com composto de benzimidazole (composto V) , na presença de agente de captação de cloreto de hidrogénio para obter o intermediário III. 0 agente de captação de cloreto de hidrogénio utilizado nesta reacção pode ser, por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, trietilamina ou piridina. 0 solvente utilizado pode ser acetona, tolueno, hexano, xileno, dioxano, tetra-hidrofurano ou dicloroetano ou N,N-dimetilformamida (DMF).
Nesta reacção, é utilizado 0,5-1,2 moles do composto V por mole do composto II na presença de 0,5-1,2 moles do agente de captação de cloreto de hidrogénio. A reacção é realizada à temperatura de -15 °C - -5 °C durante 0,5-2 horas e, ainda, à temperatura ambiente durante 5-50 horas.
Deverá notar-se que o composto V também pode ser utilizado como o agente de captação de cloreto de hidrogénio. 12
2) Processo de Produção (ii) do Intermediário IV
em que Ri, R3, R4, R' e X são como definidos acima.
No solvente, o intermediário III obtido no processo de produção (i), acima mencionado, é feito reagir com composto de morfolina (composto VI) na presença de agente de captação de cloreto de hidrogénio para obter o intermediário IV. 0 agente de captação de cloreto de hidrogénio utilizado nesta reacção pode ser o mesmo do processo de produção (i) acima mencionado. 0 solvente utilizado pode ser DMF, acetona, tolueno, xileno, dicloroetano ou diclorometano.
Nesta reacção, é utilizado 0,5-1,2 moles do composto VI por mole do intermediário III e na presença de 0,5-3 moles do agente de captação de cloreto de hidrogénio. A reacção é realizada à temperatura de -5 °C - 0 °C durante 0,5-3 horas, e ainda à temperatura ambiente durante 5-50 horas.
Deverá notar-se que o composto VI também pode ser utilizado como o agente de captação de cloreto de hidrogénio. 13
3) Processo de Produção (iii) do composto I
N N
R
R R
-► (2) Redução (IV) (1)R2H (VII) Rj ... Fórmula ^ N Reaccional (iii)
°o<! (I) ou Desprotecçâo em que Ri, R2, R3, R4, R5, R' e X são como definidos acima.
No solvente, o intermediário IV obtido no processo de produção (ii), acima mencionado, é feito reagir com R2H (composto VII) na presença de agente de captação de cloreto de hidrogénio para obter o composto I de acordo com a presente invenção. 0 agente de captação de cloreto de hidrogénio utilizado nesta reacção pode ser o mesmo do processo de produção (i) acima mencionado. 0 solvente utilizado pode ser DMF, sulfóxido de dimetilo (DMSO) , xileno ou dicloroetano.
Nesta reacção, é utilizado 1-5 mol de R2H (o composto VII) por mol do intermediário IV, à temperatura entre temperatura ambiente e 140 °C, durante 0,1-16 horas. No caso da reacção na presença do agente de captação de cloreto de hidrogénio, é utilizado 1-5 moles do agente de captação de cloreto de hidrogénio por mole do intermediário IV. Deverá notar-se que o composto VII também pode ser utilizado como o agente de captação de cloreto de hidrogénio. 14
Na referida produção do composto I, e quando os compostos VI e VII são iguais, os processos de produção (ii) e (iii) podem ser realizados num único passo para obter o composto I. Neste caso, as condições reaccionais são como mencionadas acima, relativamente ao processo de produção (ii), excepto que é utilizado 2-10 moles do composto VI ou VII por mole do composto III e que a reacção é realizada à temperatura de -10 °C - 5 °C durante 0,1-5 horas, e ainda à temperatura entre temperatura ambiente e 120 °C durante 3-50 horas.
Quando o composto V, VI ou VII utilizado na processo de produção (i), (ii) ou (iii) tem reactividade menor, é preferido que o processo de produção seja realizado após tratamento com hidreto de sódio. No caso de ser utilizado hidreto de sódio, é utilizado 1,0-1,2 moles de hidreto de sódio por mol do material de partida no processo de produção (composto II, III ou IV).
Quando Ri tem hidroxilo ou quando R5 é hidroxilo, a reacção é realizada utilizando composto de benzimidazole com hidroxilo protegido por grupo alquilsililo, tal como terc-butildimetilsililo, de acordo com método corrente; num passo final, o grupo protector é removido para obter o composto alvo. Quando Rs é amino, a reacção é realizada utilizando benzimidazole com substituição de azoto; num passo final, é realizada redução catalítica, por método corrente, sob uma atmosfera de hidrogénio para obter o composto alvo.
Os processos de produção (i) , (ii) e (iii) acima mencionados podem ser realizados em qualquer ordem alterada. Neste caso, as condições reaccionais podem ser alteradas numa extensão evidente para peritos na técnica. 15
Os produtos resultantes nos processos de produção respectivos acima mencionados, podem ser separados e purificados, se for exigido, por método corrente, tais como extracção, condensação, neutralização, filtração, recristalização ou cromatografia em coluna.
Os sais de adição de ácido dos compostos I da presente invenção podem ser preparados de acordo com vários métodos bem conhecidos na técnica. Os ácidos apropriados utilizados incluem, por exemplo, ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, sulfúrico, bromídrico, nítrico ou fosfórico, e ácidos orgânicos, tais como ácido acético, oxálico, propiónico, glicólico, láctico, pirúvico, malónico, succínico, maléico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, benzóico, cinâmico, metanossulfónico, benzenossulfónico, p-toluenossulfónico ou salicílico. A seguir, serão descritas as actividades antitumorais dos compostos I da presente invenção. Os números dos compostos ensaiados nos ensaios 1 e 2 correspondem aos dos Exemplos referidos aqui a seguir.
Os compostos de comparação utilizados foram o seguinte conjunto de agentes antitumorais s-triazina ou medicamentos para doenças dependentes de estrogénio:
Composto A: 2-(benzimidazol-l-il)-4-(trans-2,3- dimetilmorfolino)-6-morfolinopirimidina (um composto típico divulgado na publicação internacional WO99/05138) 16
Composto B: 2-(2-metilbenzimidazol-l-il)-4,6-dimorfolino-1,3,5-triazina (um composto típico divulgado na publicação internacional WO99/05138)
Composto C: 2-(imidazol-l-il)-4,6-dimorfolino-l,3,5- triazina (composto típico divulgado na publicação internacional WO93/17009)
Composto D: hexametilmelamina (HMM)
Ensaio 1
No ensaio foram utilizadas células de MCF-7 que foram estabelecidas a partir de cancro da mama de humano e foram cultivadas de modo habitual sob as condições de 37 °C e CO2 a 5%, em meio MEM com suplemento de soro fetal de vitelo a 10%, 25 mM de HEPES e 0,1 mg/mL de canamicina. As células de MCF-7, numa fase de crescimento logarítmico, foram tratadas com tripsina/EDTA para preparar uma única suspensão celular ajustada a 4,0xl04 células/mL em meio MEM (com suplemento de soro fetal de vitelo a 10%, 25 mM de HEPES e 0,1 mg/mL de canamicina). Os compostos de ensaio foram dissolvidos em DMSO e diluídos com meio RPMI 1640 (com suplemento de soro fetal de vitelo a 10%, 25 mM de HEPES e 0,1 mg/mL de canamicina) até uma concentração de 2,0 x 10"4 - 2,0 x 10"9 M. A suspensão celular foi preenchida numa microplaca de 96 poços numa razão de 0,1 mL por poço e foi cultivada durante 24 horas de modo a tornar as células aderentes à microplaca. Em seguida, foi adicionado com 0,1 mL da solução amostra e cultivada a 37 °C durante 72 horas em C02 a 5%. 17
As concentrações inibidoras do crescimento a 50% (GI5o μΜ) foram calculadas a partir das inibições de crescimento a várias concentrações de amostra. Os resultados são apresentados na Tabela 1.
Tabela 1 composto de ensaio GIso (μΜ) composto de ensaio GIso (μΜ) composto 1 0,11 composto 23 0,19 composto 2 0,21 composto 25 0,19 composto 3 0,38 composto 26 < 0,04 composto 4 0,18 composto 27 0,16 composto 5 0,22 composto 29 0,25 composto 6 0,29 composto 30 0,25 composto 8 0,32 composto 31 0,24 composto 9 0,20 composto 32 0,18 composto 10 0,13 composto 33 0,08 composto 11 0,20 composto 34 0,08 composto 12 0,39 composto 35 0,14 composto 14 0,16 composto 36 0,29 composto 15 0,13 composto 37 0,09 composto 16 0,35 composto 38 0,03 composto 17 0,12 composto 39 0,06 composto 18 0,18 composto 40 0,21 composto 19 0,09 composto A 2,2 composto 20 0,22 composto B 3,7 composto 21 0,34 composto C 20 composto 22 0,23 composto D > 100 18
Os resultados do ensaio acima mostram claramente que os compostos da presente invenção apresentam, de longe, actividades antitumorais superiores em células de cancro da mama de humano relativamente aos compostos de comparação A, B, C e D.
Os compostos da presente invenção também foram eficazes em ensaios in vitro utilizando células de cancro do pulmão de células não pequenas e células de cancro do cólon de humano e, assim, é de prever nitidamente a aplicação dos compostos, de acordo com a presente invenção, no tratamento de vários cancros sólidos humanos.
Ensaio 2
Foi cultivada cancro de cólon de humano WiDr como tumor subcutâneo em murganhos sem pêlo BALB/c mutantes. Foram transplantados, subcutaneamente, cubos com 2 mm de lado de fragmentos de tumor no flanco esquerdo dos murganhos sem pêlo. Quando o tumor atingiu a fase de crescimento logarítmica, os murganhos foram divididos ao acaso em grupos de ensaio que consistem de cinco murganhos por grupo. As amostras, preparadas por dissolução dos compostos de ensaio em solução de soro fisiológico ou suspendendo-os em hidroxipropilcelulose (HPC) a 1%, utilizando um almofariz de ágata, foram administradas por via intraperitoneal numa razão de 200 mg/kg, uma vez por dia e seis vezes por semana no total, durante duas semanas. Foram determinados diariamente os eixos maior e menor da massa tumoral para calcular o volume do tumor. O volume do tumor, em cada dia determinado, foi dividido pelo referente ao dia do início da administração da amostra para calcular a taxa de crescimento tumoral relativa; e foram utilizadas a taxa de crescimento 19 tumoral relativa dos grupos tratados (T) e a do grupo de controlo (C) para calcular T/C (%) . Os casos em que T/C (%) do último dia foi inferior a 50% e o ensaio U de Mann-Whitney apresentou uma diferença significativa com taxa de risco unilateral de 1%, foram avaliados como sendo eficazes ( + ) . Os resultados são como apresentados na Tabela 2.
Tabela 2 composto de teste avaliação composto 14 + composto 19 + composto 22 + composto 31 + composto 32 + composto 33 + composto A - A seguir, a descrição será feita sobre os modos de administração, formas e quantidade administrada dos compostos da presente invenção quando aplicados em mamíferos, em especial, no humano.
Os compostos da presente invenção podem ser administrados por via oral ou parentérica. Na administração oral, os compostos podem estar na forma de comprimidos, comprimidos revestidos, pós, grânulos, cápsulas, microcápsulas, xaropes e semelhantes; e na administração parentérica, na forma de injecções que podem incluir forma liofilizável solúvel, supositórios e semelhantes. Na preparação destas formas, podem ser utilizados excipiente, 20 aglutinantes, lubrificantes, agentes de desintegração, suspensões, emulsionantes, antisépticos, estabilizantes e agentes de dispersão farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, lactose, sacarose, amido, dextrina, celulose cristalina, caulino, carbonato de cálcio, talco, estearato de magnésio, água destilada e solução de soro fisiológico. A dosagem para humanos pode depender o estado da doença a ser tratada, da idade e peso do doente, e semelhantes. Uma dosagem diária para um adulto pode estar na gama de desde 100 a 1000 mg e pode ser dada em doses divididas 2 ou 3 vezes ao dia.
MELHOR FORMA DE REALIZAR A INVENÇÃO A seguir, a presente invenção é ilustrada de um modo mais especifico com referência aos seguintes Exemplos dos compostos. No entanto, entender-se-á que a presente invenção não está limitada a estes Exemplos.
Exemplo 1: 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-(cis-2,3-dimetilmorfolino)-β-morfolinopirimidina (composto 1) (1) foi adicionado e feito reagir 0,84 g (5 mmol) de 2-difluorometilbenzimidazole, dissolvido em DMF (25 mL), com hidreto de sódio a 60% (0,24 g, 6 mmol) à temperatura ambiente durante 30 minutos. Esta suspensão foi adicionada a uma solução de 2,4,6-tricloropirimidina (0,92 g, 5 mmol), dissolvida em DMF (25 mL), e agitada à temperatura ambiente 21 durante 1,5 horas. A solução reaccional foi vertida em água e os precipitados resultantes foram recristalizados de metanol para obter 0,98 g (rendimento: 62%) de 4,6-dicloro-2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)pirimidina. (2) foram adicionados, a DMF (10 mL), 0,32 g (1,0 mmol) de 4, 6-dicloro-2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)pirimidina, 0,16 g (1,0 mmol) de cloridrato de cis-2,3-dimetilmorfolina e 0,3 g (2,2 mmol) de carbonato de potássio anidro e agitados à temperatura ambiente durante 16 horas. A solução reaccional foi vertida em água e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica separada foi lavada com água e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel para obter 0,33 g (rendimento: 84%) de 4-cloro-2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-6-(cis-2,3-dimetilmorfolino)-pirimidina. (3) foi agitada, a 70 °C durante 1 hora, 0,33 g (0,8 mmol) da 4-cloro-2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-6-(cis-2,3-dimetilmorfolino)pirimidina obtida, dissolvida em morfolina (0,70 g, 8,0 mmol). O solvente foi removido da mistura reaccional, sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel para obter 0,326 g (rendimento: 90%) do composto em epígrafe como cristais incolores.
Ponto de fusão: 167-169 °C 22 RMN (CDC13) δ: 1,37 (3H, d, J = 7 Hz) , 1,38 (3H, d, J = 7 Hz), 3,3-4,2 (14H, m) , 5,47 (1H, s) , 7,3-7,5 (2H, m) , 7,51 (1H, t, J = 53 Hz), 7,8-8,0 (1H, m) , 8,2-8,3 (1H, m) MS m/z: 444 (M+)
De acordo com o processo do Exemplo 1, foram preparados os seguintes compostos a partir dos materiais de partida correspondentes. 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4,6-dimorfolinopirimidina (composto 2)
Ponto de fusão: 201-202 °C RMN (CDCI3) δ: 3,63 (8H, t, J = 5 Hz), 3,83 (8H, t, J = 5 Hz), 5,51 (1H, s), 7,3-7,4 (2H, m), 7,51 (1H, t, J = 53 Hz), 7,8-7,9 (1H, m) , 8,2-8,3 (1H, m) MS m/z: 416 (M+) • 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-morfolino-6-tiomorfolinopirimidina (composto 3)
Ponto de fusão: 173-175 °C RMN (CDCI3) δ: 2,71 (4H, t, J = 5 Hz) , 3,63 (4H, t, J = 5 Hz), 3,83 (4H, t, J = 5 Hz), 4,03 (4H, t, J = 5 Hz), 23 5,49 (1Η, s), 7,3-7,4 (2H, m), 7,50 (1H, t, J = 53 Hz), 7,8-7,9 (1H, m) , 8,3-8,4 (1H, m) MS m/z: 432 (M+) • 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-(trans-2,3- dimetilmorfolino)-6-morfolinopirimidina (composto 4)
Ponto de fusão: 172-174 °C RMN (CDC13) δ: 1,22 (3H, d, J = 7 Hz) , 1,23 (3H, d, J = 7 Hz), 3,2-4,1 (14H, m), 5,47 (1H, s), 7,3-7,5 (2H, m), 7,51 (1H, t, J = 53 Hz), 7,8-8,0 (1H, m), 8,2-8,3 (1H, m) MS m/z: 444 (M+) • 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-(2,2-dimetilmorfolino)-6-morfolinopirimidina (composto 5)
Ponto de fusão: 149-152 °C RMN (CDC13) δ: 1,30 (6H, s) , 3,50 (2H, s) , 3,5-3,9 (12H, m) , 5,48 (1H, s) , 7,3-7,5 (2H, m) , 7,50 (1H, t, J = 53 Hz), 7,8-8,0 (1H, m) , 8,2-8,3 (1H, m) MS m/z: 444 (M+) 24 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-(2-metilmorfolino)-6-morfolinopirimidina (composto 6)
Ponto de fusão: 126-131 °C RMN (CDC13) δ: 1,29 (3H, d, J = 6 Hz) , 2,7-2,9 (1H, m) , 3,0-3,2 (1H, m), 3,6-4,2 (13H, m), 5,51 (1H, s), 7,3-7,5 (2H, m) , 7,51 (1H, t, J = 53 Hz), 7,8-8,0 (1H, m) , 8,2-8,3 (1H, m) MS m/z: 430 (M+) • 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-morfolino-6-[2,2,5(R)-trimetilmorfolino]pirimidina (composto 7)
Ponto de fusão: 113-116 °C RMN (CDCI3) δ: 1,2-1,4 (9H, m) , 3,0-3,1 (1H, d, J = 13 Hz), 3,5-4,1 (11H, m) , 4,2-4,4 (1H, m), 5,46 (1H, s) , 7,3-7,5 (1H, s), 7,51 (1H, t, J = 53 Hz), 7,8-8,0 (1H, m) , 8,2-8,3 (1H, m) MS m/z: 458 (M+) 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-morfolino-6-[2,2,5(S)-trimetilmorfolino]pirimidina (composto 8)
Ponto de fusão: 113-116 °C 25 RMN (CDCI3) δ: 1,2-1,4 (9H, m), 3,0-3,1 (1H, d, J = 13 Hz), 3,5-4,1 (11H, m) , 4,2-4,4 (1H, m), 5,46 (1H, s) , 7,3-7,5 (1H, s), 7,51 (1H, t, J = 53 Hz), 7,8-8,0 (1H, m) , 8,2-8,3 (1Η, m) MS m/z: 458 (M+) • 4-(cis-2,3-dimetilmorfolino)-2-(2-fluorometilbenzimidazol-1-il)-6-morfolinopirimidina (composto 9)
Ponto de fusão: 163-165 °C RMN (CDC13) δ: 1,36 (3H, d, J = 5 Hz) , 1,39 (3H, d, J = 5 Hz), 3,3-3,5 (1H, m), 3,6-4,2 (13H, m), 5,46 (1H, s), 5,97 (2H, d, J = 47 Hz), 7,3-7,4 (2H, m) , 7,8-7,9 (1H, m) , 8,2-8,3 (1H, m) MS m/z: 426 (M+)
Exemplo 2: 2-(2-aminobenzimidazol-l-il)-4-(cis-2,3-dimetilmorfolino)-6-morfolinopirimidina
De acordo com o processo do Exemplo 1, com a excepção de que o 2-dif luorometilbenzimidazole em (1) do Exemplo 1 foi substituído por 2-aminobenzimidazole, foi obtido 27 mg (rendimento: 90%) do composto em epígrafe como cristais incolores. 26
Ponto de fusão: 129-133 °C RMN (CDC13) δ: 1,20 (3H, J = 7 Hz), 3,2-4,2 (14H, m), 7,0-7,4 (3H, m), 8,1-8,2 (1H, m) d, J = 7 Hz), 1,23 (3H, d, 5,43 (1H, s) , 6,62 (2H, sl) , MS m/z: 409 (M+)
De acordo com o processo do Exemplo 2, foi preparado o seguinte composto a partir do material de partida correspondente. • 2-(2-aminobenzimidazol-l-il)-4 - (trans-2,3-dimetilmorfolino)-6-morfolinopirimidina
Ponto de fusão: 118-123 °C RMN (CDCI3) δ: 1,36 (3H, d, J = 7 Hz) , 1,39 (3H, d, J = 7 Hz), 3,3-4,2 (14H, m), 5,42 (1H, s), 6,63 (2H, sl), 7,0-7,4 (3H, m), 8,1-8,2 (1H, m) MS m/z: 409 (M+)
Exemplo 3: 4- (cis-2,3-dimetilmorfolino)-2-(2-hidroximetilbenzimidazol- 1- il)-6-morfolinopirimidina (composto 10)
De acordo com o processo do Exemplo 1, com a excepção do 2- difluorometilbenzimidazole em (1) do Exemplo 1 foi substituído 27 por 2-terc-butildimetilsililoximetil-benzimidazole, foi obtido 1,62 g (rendimento: 80%) de 2-(2-terc- butildimetilsililoximetilbenzimidazol-l-il)-4- (cis-2,3-dimetilmorfolino)-6-morfolinopirimidina. Foi adicionado 1,62 g (3,0 mmol) do composto obtido, dissolvido em THF (10 mL) , a fluoreto de tetrabutilamónio (1,18 g, 4,5 mmol) e agitado, à temperatura ambiente, durante 30 minutos. A solução reaccional foi vertida em água e tratado de acordo com o processo de (2) do Exemplo 1 e purificado por cromatografia em coluna para obter 0,86 g (rendimento: 67%) do composto em epígrafe como cristais incolores.
Ponto de fusão: 125-128 °C RMN (CDC13) δ: 1,37 (3H, t, J = 7 Hz) , 1,39 (3H, d, J = 7 Hz), 3,3-4,2 (14H, m), 5,13 (2H, s), 5,46 (1H, s), 7,2-7,4 (2H, m) , 7,7-7,8 (1H, m) , 8,2-8,3 (1H, m) MS m/z: 424 (M+)
De acordo com o processo do Exemplo 3, os seguintes compostos foram preparados a partir dos materiais de partida correspondentes. • 4-(cis-2,3-dimetilmorfolino)-2-(2-hidroximetilbenzimidazol-l-il)-β-piperidinopirimidina (composto 11)
Ponto de fusão: 141-143 °C 28 RMN (CDC13) δ: 1,36 (3H, t, J = 7 Hz) , 1,39 (3H, d, J = 7 Hz), 1,70 (6H, m), 3,3-3,5 (1H, m) , 3,6-4,2 (9H, m), 4,76 (1H, s), 5,13 (2H, s), 5,46 (1H, s) , 7,2-7,4 (2H, m) , 7,7-7,8 (1H, m), 8,2-8,4 (1H, m) MS m/z: 422 (M+) • 4-(cis-2,3-dimetilmorfolino)-2-(2-hidroximetilbenzimidazol-l-il)-6-(2-hidroximetilpirrolidin-l-il)pirimidina (composto 12)
Ponto de fusão: 104-108 °C RMN (CDCI3) δ: 1,37 (3H, t, J = 7 Hz) , 1,39 (3H, d, J = 7 Hz), 2,0-2,2 (4H, m) , 3,3-4,4 (10H, m) , 4,9-5,2 (2H, m) , 5,30 (1H, d, J = 2 Hz), 5,4-5,5 (1H, m) , 7,3-7,4 (2H, m), 7,7-7,8 (1H, m) , 8,2-8,3 (1H, m) MS m/z: 438 (M+)
Exemplo 4: 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4- (cis-2,3-dimetilmorfolino)-6-morfolino-l, 3, 5-triazina (composto 13) (1) foram agitados à temperatura ambiente durante 16 horas, 11,8 g (50 mmol) de 2,4-dicloro-6-morfolino-l,3,5-triazina, 8,41 g (50 mmol) de 2-difluorometilbenzimidazole e 55,3 g (400 mmol) de carbonato de potássio anidro, adicionados a DMF (250 mL). A solução reaccional foi vertida em água e os 29 precipitados resultantes foram lavados com DMF e etanol para obter 15,7 g (rendimento: 86%) de 4-cloro-2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-6-morfolino-l,3,5-triazina. (2) foram agitados, à temperatura ambiente durante 16 horas, 0,36 g (0,98 mmol) da 4-cloro-2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-6-morfolino-l,3,5-triazina obtida, 0,16 g (1,0 mmol) de cloridrato de cis-2,3-dimetilmorfolina e 0,3 g (2,2 mmol) de carbonato de potássio anidro, adicionados a DMF (10 mL). A solução reaccional foi vertida em água e extraida com acetato de etilo. A camada orgânica separada foi lavada com água e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel para obter 0,38 g (rendimento: 87%) do composto em epígrafe como cristais incolores.
Ponto de fusão: 207-210 °C RMN (CDC13) δ: 1,34 (3H, d, J = 7 Hz) , 1,41 (3H, d, J = 7 Hz), 3,3-3,5 (1H, m), 3,7-4,0 (11H, m), 4,4-4,6 (2H, m) , 7,3-7,5 (2H, m), 7,57 (1H, t, J = 53 Hz), 7,8-8,0 (1H, m) , 8,2-8,3 (1H, m) MS m/z: 445 (M+)
De acordo com o processo do Exemplo 4, os seguintes compostos foram preparados a partir dos materiais de partida correspondentes. 30 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-(trans-2,3-dimetilmorfolino)-6-morfolino-l,3,5-triazina (composto 14)
Ponto de fusão: 135-138 °C RMN (CDC13) : 1,23 (3H, d, J = 6 Hz), 1,24 (3H, d, J = 6 Hz), 3,1-3,4 (1H, m) , 3,5-4,1 (11H, m), 4,3-4,7 (2H, m) , 7,3-8,0 (4H, m) , 8,3-8,4 (1H, m) MS m/z: 445 (M+) 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-(2,2-dimetilmorfolino)-6-morfolino-l, 3, 5-triazina (composto 15)
Ponto de fusão: 176-178 °C RMN (CDCI3) δ: 1,29 (6H, s) , 3,6-3,9 (14H, m) , 7,3-8,0 (4H, m) , 8,3-8,4 (1H, m) MS m/z: 445 (M+) 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-morfolino-6-tiomorfolino-1,3,5-triazina (composto 16)
Ponto de fusão: 215-217 °C RMN (CDCI3) δ: 2,71 (4H, t, J = 5 Hz) , 3,80 (4H , t, 5 Hz) , 3,87 (4H, t, J = 5 Hz) , 4,18 (4H, t, J = 5 Hz) , ,5 (2H, m) , 7,55 (1H, t, J = = 53 Hz) , 7, 8-7,9 (1H, m) , 8,3-8,4 (1H, m) 31 MS m/z: 433 (M+) 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-(2-metilmorfolino)-6-morfolino-l,3,5-triazina (composto 17)
Ponto de fusão: 188-191 °C RMN (CDC13) δ: 1,28 (3H, d, J = 6 Hz), 2,7-2,9 (1H, m) , 3,0-3,3 (1H, m), 3, 5- -4,1 ( 11H, m) , 4, •5-4,6 (2H, m), 7,3-7,5 (2 H, m) , 7,56 (1H, t, J = 53 Hz ), 7,8-8, 0 (1H, m), 8,2-8,4 (1H, m) MS m/z: 431 (M+) 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-(trans-2,5-dimetilmorfolino)-6-morfolino-l,3,5-triazina (composto 18)
Ponto de fusão: 166-169 °C RMN (CDCI3) δ: 1,31 (3H, d, J = 7 Hz), 1,39 (3H, d, J = 7 Hz) , 3,4-4,3 (13H, m ), 4 ,6-4, • 8 (1H, m) , 7,3-7,5 (2H, m) , 7,58 (1H, t, J = 7 Hz) , 7,8- 8,0 (1H, m) , , 8,2-8,3 (1H, m) MS m/z: 445 (M+) • 2-(2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4,6-dimorfolino-1,3,5-triazina (composto 19)
Ponto de fusão: 211-214 °C 32 RMN (CDC13) δ: 3,79 (8H, t, J = 4 Hz) , 3,88 (8H, t, J = 4 Hz), 7,3-7,4 (2H, m) , 7,56 (1H, t, J = 53 Hz), 7,88 (1H, d, J = 7 Hz), 8,32 (1H, d, J = 7 Hz) MS m/z: 417 (M+) (2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-morfolino-6-[2,2,5(R)-trimetilmorfolino]-1,3, 5-triazina (composto 20)
Ponto de fusão: 169-171 °C RMN (CDCI3) δ: 1,2- -1,4 (9H, m) , 3,0-3,2 (1H, m) ) , 1—1 1 LO cn (10 H, , m) 4,29 (1H, d, J = 13 Hz) , <J\ 1 co (1H, m), 7,3-7,8 (3H, m) , CD OO 1 OO (1H, m) co DO 1 CO (1H, m) MS m/z: 459 (M+)
Exemplo 5: 2- (2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-morfolino-6-(tetra-hidro-l-oxo-1,4-tiazin-4-il)-1,3,5-triazina (composto 21)
Foi adicionado ácido m-cloroperbenzóico (0,35 g, 2,0 mmol) a 0,61 g (1,4 mmol) de 2-(2-difluorometilbenzimidazol-1-il)-4-morfolino-6-tiomorfolino-l,3,5-triazina, dissolvida em diclorometano (20 mL), e agitado à temperatura ambiente durante 16 horas. A solução reaccional foi vertida em água e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica separada foi lavada com água e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi 33 removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel para obter 0,27 g (rendimento: 42%) do composto em epígrafe como cristais incolores.
Ponto de fusão: 225-226 °C RMN (CDC13) δ: 2,7-2,9 (2H, m) , 2,9-3,0 (2H, m) , 3,7-4,0 (8H, m), 4,1-4,3 (2H, m) , 4,6-4,8 (2H, m), 7,4-7,5 (2H, m), 7,52 (1H, t, J = 53 Hz), 7,8-7,9 (1H, m) , 8,3-8,4 (1H, m) MS m/z: 449 (M+)
Exemplo 6: 2-(2-acetilaminobenzimidazol-l-il)-4,6-dimorfolino-l,3,5-triazina (composto 22) (1) foi adicionado 9,32 g (70 mmol) de 2-aminobenzimidazole, dissolvido em DMF (300 mL) , e feito reagir com hidreto de sódio a 60% (2,80 g, 70 mmol) à temperatura ambiente durante 30 minutos. Esta suspensão foi adicionada a uma solução de 14,3 g (50 mmol) de 2-cloro- 4, 6-dimorfolino-l,3,5-triazina, dissolvida em DMF (200 mL), e agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A solução reaccional foi vertida em água e os precipitados resultantes foram lavados com água e metanol para obter 17,7 g (rendimento: 93%) de 2-(2-aminobenzimidazol-l-il)-4,6-dimorfolino-l,3,5-triazina . 34 (2) foram adicionados 0,38 g (1,0 mmol) de 2-(2-aminobenzimidazol-l-il)-4,6-dimorfolino-l,3,5-triazina e 0,24 g (4,0 mmol) de ácido acético e foi ainda adicionado 0,83 g (4,0 mmol) de DCC a clorofórmio (5 mL) e agitados à temperatura ambiente durante 4 horas. A solução reaccional foi vertida em água e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica separada foi lavada com água e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel para obter 0,31 g (rendimento: 73%) do composto em epígrafe como cristais incolores.
Ponto de fusão: 243-245 °C RMN (CDCls) δ: 2,65 (3H, s) , 3,8-4,0 (16H, m) , 7,2-7,4 (2H, m), 7,6-7,7 (1H, m) , 8,2-8,3 (1H, m) , 12,15 (1H, s) MS m/z: 424 (M+)
De acordo com o processo do Exemplo 6, os seguintes compostos foram preparados a partir dos materiais de partida correspondentes. •2-(2-acetilaminobenzimidazol-l-il)-4-(trans-2,3-dimetilmorfolino)-β-morfolinopirimidina (composto 23)
Ponto de fusão: 150-153 °C 35 RMN (CDCI3) δ: 1,22 (3H, d, J = 7 Hz) , 1,25 (3H, d, J = 7 Hz) , 2,67 (3H,m), 3,2-3,4 (1H, m) , 3,6-4,3 (13H, m) , 5,43 (1H, S), 7,1-7,3 (2H, m) , 7,6- 7,7 (1H, m) , 8, 2-8,3 (1H, m) , 12,12 (1Η, s) MS m/z: 451 (M+) 2-(2-formilaminobenzimidazol-l-il)-4, 6-dimorfolino-1,3,5-triazina (composto 24)
Ponto de fusão: 221-223 °C RMN (CDC13) δ: 3,7-4,0 (16H, m) , 7,2-7,4 (2H, m) , 7,5-7,6 (1H, m), 8,2-8,3 (1H, m), 9,46 (1H, d, J = 10 Hz), 10,75 (1H, d, J = 10 Hz) MS m/z: 410 (M+) •2-(2-propionilaminobenzimidazol-l-il)-4- (trans-2,3-dimetilmorfolino)-6-morfolino-l,3,5-triazina (composto 25)
Ponto de fusão: 166-168 °C RMN (CDCI3) δ: 1,26 (3H, t, J = 7 Hz) , 1,35 J = 6 Hz), 1,42 (3H, d, J = 6 Hz), 3,06 (2H, q, J = 3,3-3,5 (1H, m), 3,7-4,0 (11H, m), 4,3-4,5 (2H, m), (2H, m) , 7,6-7,7 (1H, m) , 8,2-8,3 (1H, m), 12,20 (1H, s) (3H, d, 7 Hz) , 7,2-7,3 MS m/z: 466 (M+) 36 2- (trans-2,3-dimetilmorfolino)-4-(2-formilaminobenzimidazol-l-il)-6-morfolino-l,3,5-triazina (composto 26)
Ponto de fusão: 189-191 °C RMN (CDC13) δ: 1,35 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,42 (3H, d, J = 6,6 Hz), 3,4-3,5 (1H, m), 3,7-4,0 (11H, m), 4,3-4,5 (2H, m) , 7,2-7,3 (2H, m) , 7,6-7,7 (1H, m) , 8,2-8,3 (1H, m) , 9,46 (1H, d, J = 10 Hz), 11,78 (1H, d, J = 10 Hz) MS m/z: 438 (M+) • 4- (trans-2,3-dimetilmorfolino)-2-(2-formilaminobenzimidazol-l-il)-6-morfolinopirimidina (composto 27)
Ponto de fusão: 143 -146 °C RMN (CDCI3) δ: 1, 39 (3H, d, J = 7 Hz), 1,41 (3H, d, J = 7 Hz) , 3, 3-3,5 (1H, , m) , 3, 6-3 r 7 (4H, m) , 3, 8-4,2 (9H, m) , 5,44 (1H, s) , 7,2-7 ,4 (2H, m) , 7, 59 (1H, d, J = 9 Hz), 8,26 (1H, d, J = 9 Hz), 9, 48 (1H, d, J = 10 Hz), 11,77 (1H, , d, J = 10 Hz) MS m/z: 437 (M+) 37 2-(cis-2,6-dimetilmorfolino)-4-(2-formilaminobenzimidazol-1-il)-6-morfolino-l, 3, 5-triazina (composto 28)
Ponto de fusão: 242-244 °C RMN (CDC13) δ: 1,2-1,4 (6H, m) , 2,6-2,9 (2H, m) , 3,6-4,0 (1 OH, m) , 4,3-4,6 (2H, m) , 7,2-7,4 (2H, m), 7,58 (1H, d, J = 7 Hz), 8,30 (1H, d, J = 7 Hz), 9,46 (1H, d, J = 10 Hz), 11,81 (1H, d, J = 10 Hz) MS m/z: 438 (M+)
Exemplo 7: 2-(2-metoxicarbonilaminobenzimidazol-l-il)-4,6-dimorfolino-1,3,5-triazina (composto 29)
Foram feitos reagir, à temperatura ambiente durante 1 hora, 0,19 g (0,50 mmol) de 2-(2-aminobenzimidazol-l-il)-4,6-dimorfolino-1,3,5-triazina, sintetizada em (1) do Exemplo 6, e hidreto de sódio a 60% (24 mg, 0,60 mmol) adicionado a DMF (2 mL) . A mistura reaccional foi adicionada e feita reagir com 0,040 mL (0,55 mmol) de clorometilformato à temperatura ambiente durante 16 horas. A solução reaccional foi vertida em água e extraída com acetato de metilo. A camada orgânica foi separada, lavada com água e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel para obter 100 mg (rendimento: 46%) do composto em epígrafe como cristais incolores. 38
Ponto de fusão: 206-209 °C RMN (CDCI3) δ: 3,8-3,9 (19H, m), 7,2-7,4 (2H, m) , 7,71 (1H, d, J = 8 Hz), 8,26 (1H, d, J = 9 Hz), 12,19 (1H, sl) MS m/z: 440 (M+)
Exemplo 8: 2-(6-amino-2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-(2,2-dimetilmorfolino)-6-morfolino-l,3,5-triazina (composto 32) (1) foram adicionados, a acetona (700 mL), 49,4 g (210 mmol) de 2,4-dicloro-6-morfolino-l,3,5-triazina, 44,8 g (210 mmol) de 2-difluorometil-5-nitrobenzimidazole e 34,5 g de carbonato de potássio e agitados à temperatura ambiente durante 16 horas. A solução reaccional foi vertida em água e o precipitado resultante foi lavado com água e acetona para obter 61,4 g (rendimento: 71%) de uma mistura de 4-cloro-2-(2-difluorometil-5-nitrobenzimidazol-l-il)-6-morfolino-1,3,5-triazina com 4-cloro-2-(2-difluorometil-6-nitrobenzimidazol-l-il)-6-morfolino-l,3,5-triazina. (2) foram adicionados, a DMF (10 mL), 0,72 g da mistura obtida, 0,32 g (2,1 mmol) de cloridrato de 2,2-dimetilmorfolina e 0,6 g de carbonato de potássio e agitados à temperatura ambiente durante 16 horas. A solução reaccional foi vertida em água e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi separada, lavada com água e seca sobre sulfato de magnésio anidro para obter 0,76 g (rendimento: 89%) de uma mistura 39 de 2- (2-difluorometil-5-nitrobenzimidazol-l-il)-4-(2,2- dimetilmorfolino)-6-morfolino-l,3,5-triazina com 2-(2-difluorometil-6-nitrobenzimidazol-l-il)-4-(2,2-dimetilmorfolino)-6-morfolino-l,3,5-triazina. (3) foi suspenso, em etanol (50 mL) , 0,76 g da mistura obtida em (2) acima e cataliticamente reduzida na presença de 0,10 g de Pd-C a 10%, como catalisador, à temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogénio. O insolúvel foi removido por filtração e o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel para obter 0,65 g (rendimento: 92%) do composto em epígrafe como cristais incolores.
Ponto de fusão: 226-227 °C (decomp.) RMN (CDC13) δ: 1,28 (6H, s), 3,6-3,8 (16H, m), 6,7-6,8 (1H, m), 7,2-7,7 (3H, m) MS m/z: 460 (M+)
De acordo com o processo do Exemplo 8, os seguintes compostos foram preparados a partir dos materiais de partida correspondentes. 2-(6-amino-2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-(cis-2,3-dimetilmorfolino)-6-morfolino-l,3,5-triazina (composto 33)
Ponto de fusão: 220-222 °C (decomp.) 40 RMN (CDCI3) δ: 1,22 (3H, d, J = 9 Hz), 1,26 (3H, d, J = 9 Hz), 3,1-3, 4 (1H, m) τ—1 l LO co (11H, m), 4,3-4,5 (1H, m), \r~~ 1 LO (1H, m) , 6, 77 (1H, dd, J = 2 Hz, 9 Hz), 7,49 (1H, t, J = 54 Hz), 7,62 (1H, d, J = 9 Hz), 7,64 (1H, d, J = 2 Hz) MS m/z: 460 (M+) • 2-(4-amino-2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4,6-dimorfolino-1,3,5-triazina (composto 34)
Ponto de fusão: 214-216 °C (decomp.) RMN (CDC13) δ: 3,7-3,9 (16H, m) , 4,48 (2H, sl) , 6,63 (1H, d, J = 8 Hz), 7,21 (1H, t, J = 8 Hz), 7,55 (1H, t, J = 54 Hz), 7,64 (1H, d, J = 8 Hz) MS m/z: 432 (M+)
Exemplo 9: 2-(6-amino-2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4,6-dimorfolinopirimidina (composto 35)
De acordo com o processo do Exemplo 1, com a excepção de que o 2-difluorometilbenzimidazole em (1) do Exemplo 1 foi substituído por 2-difluoro-6-nitrobenzimidazole, foi obtida uma mistura de 2- (2-difluorometil-5-nitrobenzimidazol-1-il)-4,6-dimorfolinopirimidina com 2-(2-difluorometil-6-nitrobenzimidazol-l-il)-4,6-dimorfolinopirimidina. De acordo com 41 o processo de (3) do Exemplo 8, utilizando 0,92 g (2,0 mmol) desta mistura, foi obtido 0,76 g (rendimento: 88%) do composto em epígrafe como cristais incolores.
Ponto de fusão: 218-219 °C (decomp.) RMN (CDC13) δ: 3,6-3,9 (18H, m) , 5,49 (1H, s) , 6,76 (1H, dd, J = 2 Hz, 9 Hz), 7,43 (1H, t, J = 54 Hz), 7,51 (1H, d, J = 2 Hz) , 7, 64 (1H, d, J = 9 Hz) MS m/z: 431 (M+) .
De acordo com o processo do Exemplo 9, foi preparado o seguinte composto a partir do material de partida correspondente. •2-(6-amino-2-difluorometilbenzimidazol-l-il)-4-(cis-2,3-dimetilmorfolino)-6-morfolinopirimidina (composto 36)
Ponto de fusão: 155-158 °C (decomp.) RMN (CDCI3) δ : 1, 21 (3H, d, J = 7 Hz), 1,22 (3H, d, J = 7 Hz) , 3,1-3,4 (1H, m) , 3,6-4,1 (11H, m) , 5,45 (1H, s), 6,78 (1H, dd, J = 2 Hz, 9 Hz ), 7,44 (1H, t, J = 54 Hz), - 7,52 (1H, d, J = 2 Hz) , 7,65 (1H, r d, J = = 9 Hz) MS m/z: 459 (M+) 42
Exemplo 10: 2-(2-difluorometil-5-hidroxibenzimidazol-l-il) -4-(cis-2,3-dimetilmorfolino)-6-morfolino-l,3,5-triazina (composto 37)
De acordo com o processo do Exemplo 4, com a excepção do 2-difluorometilbenzimidazole em (1) do Exemplo 4 que foi substituído por 2-difluorometil- 5-terc-butildimetil-sililoxibenzimidazole, foi obtido 2-(2-difluorometil-5-terc-butildimetilsililoxibenzimidazol-l-il)-4-(cis-2,3-dimetilmorfolino)-6-morfolino-l,3,5-triazina. Foi adicionado 120 mg (0,22 mmol) do composto obtido, dissolvido em THF (2 mL) , com uma solução de fluoreto de tetrabutilamónio (1 M) em THF (0,5 mL) e agitado à temperatura ambiente durante 30 minutos. A solução reaccional foi vertida em água e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica separada foi lavada com água e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel para obter 75 mg (rendimento: 79%) do composto em epígrafe como cristais incolores.
Ponto de fusão: 170-175 °C (decomp.) RMN (CDC13) δ: 1,1-1,3 (6H, m) , 3,1-3,4 (1H, m) , 3,5-4,1 (11H, m) , 4,3-4,7 (2H, m) , 7,04 (1H, d, J = 9 Hz), 7,29 (1H, d, J = 3 Hz), 7,54 (1H, dt, J = 4 Hz, 54 Hz), 8,18 (1H, dd, J = 3 Hz, 9 Hz) MS m/z: 461 (M+) 43
De acordo com o processo do Exemplo 10, os seguintes compostos foram preparados a partir dos materiais de partida correspondentes. 2-(2-difluorometil-4-hidroxibenzimidazol-l-il)-4-(2,2-dimetilmorfolino)-6-morfolino-l,3,5-triazina (composto 38)
Ponto de fusão: 228-231 °C (decomp.) RMN (CDC13) δ: 1,28 (6H, s) , 3,6-3,9 (14H, m) , 6,8-6,9 (2H, m) , 7,2-7,9 (3H, m) MS m/z: 461 (M+) • 2-(2-difluorometil-5-hidroxibenzimidazol-l-il)-4-(2,2-dimetiloxazolidin-3-il)-6-morfolino-l,3,5-triazina (composto 39)
Ponto de fusão: 239-243 °C (decomp.) RMN (CDCI3) δ: 1,59 (6H, s) , 3,8-4,0 (10H, m), 5,25 (2H, s), 7,03 (1H, d, J = 9 Hz), 7,29 (1H, s) , 7,56 (1H, t, J = 54 Hz), 8,20 (1H, d, J = 9 Hz) MS m/z: 447 (M+) 44
Exemplo 11: 2-(2-difluorometil-5-hidroxibenzimidazol-l-il)-4,6-dimorfolinopirimidina (composto 40)
De acordo com o processo do Exemplo 1, com a excepção do 2-difluorometilbenzimidazole em (1) do Exemplo 1 que foi substituído por 2-difluorometil-5-terc-butildimetilsililoxibenzimidazole, foi obtido 2-(2-difluorometil-5-terc-butildimetilsililoxibenzimidazol-l-il)-4,6-dimorfolinopirimidina. Foi adicionado 0,55 g (1,0 mmol) do composto obtido, dissolvido em THF (10 mL) , com uma solução de fluoreto de tetrabutilamónio (1 M) em THF (2 mL) e agitado à temperatura ambiente durante 30 minutos. A solução reaccional foi vertida em água e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica separada foi lavada com água e seca sobre sulfato de magnésio anidro. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel para obter 0,40 g (rendimento: 93%) do composto em epígrafe como cristais incolores.
Ponto de fusão: 223-226 °C (decomp.) RMN (CDC13) δ: 3,5-4,0 (16H, m) , 5,50 (1H, s) , 7,00 (1H, dd, J = 2 Hz, 9 Hz), 7,29 (1H, d, J = 9 Hz), 7,49 (1H, t, J = 53 Hz), 8,01 (1H, d, J = 9 Hz) MS m/z: 432 (M+) 45
Exemplo 12: cloridrato de 2-(2-aminobenzimidazol-l-il)-4-(cis-2,3-dimetilmorfolino)-6-morfolinopirimidina (composto 30)
Foi condensado, sob pressão reduzida, 1,23 g (3,0 mmol) de 2-(2-aminobenzimidazol-l-il)-4-(cis-2,3-dimetilmorfolino)-6- morfolinopirimidina, obtida no Exemplo 2, e dissolvida em ácido clorídrico a 2 N (3,0 mL) e os cristais resultantes foram removidos por filtração para obter 1,20 g (rendimento: 90%) do composto em epígrafe como cristais incolores.
Ponto de fusão: 151-155 °C RMN (D20) δ: 1,07 (3H, d, J = 6 Hz) , 1,22 (3H, d, J = 6 Hz) , 3,0-4,1 (14H, m), 5,51 (1H, s), 7,0-7,3 (3H, m), 7,7-7,9 (1H, m) MS m/z: 410 [M+l]+
De acordo com o processo do Exemplo 12, o seguinte composto foi obtido a partir do material de partida correspondente. •cloridrato de 2-(2-aminobenzimidazol-l-il)-4-(trans-2,3-dimetilmorfolino)-6-morfolinopirimidina (composto 31)
Ponto de fusão: 141-145 °C RMN (D20) δ: 1,30 (3H, d, J = 7 Hz), 1,38 (3H, d, J = 7 Hz), 3,2-3,5 (5H, m) , 3,6-4,1 (9H, m) , 5,58 (1H, s) , 7,07 (1H, t, 46 J = 8 Hz), 7,19 (1H, d, J = 8 Hz), 7,28 (1H, t, J = 8 Hz), 7,74 (1H, d, J = 8 Hz) MS m/z: 410 [M+l]+
CAPACIDADE DE EXPLORAÇÃO NA INDÚSTRIA
Aparentemente, os compostos da presente invenção exibem, aparentemente de longe, fortes actividades antitumorais sem actividades inibidoras de aromatase, em comparação com derivados de s-triazina e de pirimidina correntes e podem ser aplicados no tratamento de cancros sólidos.
Lisboa, 27 de Março de 2007 47

Claims (10)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto heterocíclico representado pela fórmula I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável:
    ··'(I) em que X representa átomo de azoto ou CH; Ri representa CHnF 3-n (em que n é 1 ou 2), hidroxialquilo Ci-Cê, NHRê [em que Rê representa átomo de hidrogénio ou COR (em que R representa átomo de hidrogénio, alquilo Ci-C6 ou alcoxilo Ci-Cê) ]; R2 representa morfolino (que pode estar substituído com um a quatro alquilo Ci-Cg) , tiomorfolino, piperidino, pirrolidinilo (que pode estar substituído com hidroxialquilo Ci-Cô) , oxazolidinilo (que pode estar substituído com um ou dois alquilo Ci-Cê) ou tetra-hidro-1,4-tiazin-l-oxo-4-ilo; cada um de R3 e R4 representa átomo de hidrogénio ou alquilo Ci-C6; e R5 representa átomo de hidrogénio, amino ou hidroxilo.
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Ri é difluorometilo.
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Ri é difluorometilo, R2 é morfolino que pode estar substituído 1 com um a três metilo e cada um de R3 e R4 são átomo de hidrogénio ou metilo.
  4. 4. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Ri é difluorometilo, R2 é morfolino que pode estar substituído com um a três metilo, cada um de R3 e R4 são átomo de hidrogénio e R5 é amino ou hidroxilo.
  5. 5. Composto de acordo com a reivindicação, 1 em que Ri é hidroximetilo.
  6. 6. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Ri é hidroximetilo, R2 é morfolino que pode estar substituído com um ou dois metilo e cada um de R3 e R4 são átomo de hidrogénio ou metilo.
  7. 7. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Ri é amino, formilamino ou acetilamino.
  8. 8. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Ri é amino, formilamino ou acetilamino, R2 é morfolino que pode estar substituído com um ou dois metilo e cada um de R3 e R4 são átomo de hidrogénio.
  9. 9. Agente antitumoral compreendendo, pelo menos, um dos compostos como reivindicado em qualquer das reivindicações 1 a 8, como componente eficaz. 2
  10. 10. Composição farmacêutica reivindicado em qualquer conjunto com diluente aceitável. incluindo o composto, como das reivindicações 1 a 8, em ou veiculo farmaceuticamente Lisboa, 27 de Março de 2007 3
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