CN116234931A - 对nectin-4具有特异性的双环缀合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及对Nectin‑4具有特异性的双环毒素缀合物或双环肿瘤靶向免疫激动剂、或其药学上可接受的盐或其药物组合物，以及它们的用途。

Description

对NECTIN-4具有特异性的双环缀合物及其用途
技术领域
本发明涉及对Nectin-4具有特异性的双环毒素缀合物或双环肿瘤靶向免疫激动剂(TICA)或其药学上可接受的盐或其药物组合物，以及用于预防或治疗疾病、病症或疾患的用途，所述疾病、病症或疾患的特征在于患病组织例如肿瘤组织中Nectin-4的过表达。
背景技术
肿瘤基因扩增的存在与相关编码蛋白的上调有关的现象以及使用确定基因扩增的存在或不存在的试验作为对疗法的响应的预测因子在实体瘤的治疗中已得到充分证实。ERBB2(HER2)、MET和FGFR的扩增全部都已被证明预测对靶向这些特异性蛋白的治疗剂有响应{Arnoud等人，Clinical Cancer Research 2007；Cui JJ，J of Med Chem，2014；Pearson等人，Cancer Discovery 2016}。已经在多种肿瘤类型中报道了Nectin-4的过表达{Challita-Eid等人，Cancer Research，2016}，并且已经与乳腺癌中潜在的Nectin-4基因扩增相关{N Pavlova等人，Elife，2013}。TCGA数据的分析表明，Nectin-4的扩增发生在另外的适应症中，并且因此可以代表一种在可以对Nectin-4靶向治疗剂诸如BT8009有响应的适应症中鉴定具有高Nectin-4表达的肿瘤的方式。
环肽能够以高亲和力和靶标特异性结合蛋白质靶标，因此是用于开发治疗剂的有吸引力的分子类别。事实上，已经在临床上成功地使用了几种环肽，例如抗菌肽万古霉素、免疫抑制剂药物环孢菌素或抗癌药物奥曲肽(Driggers等人(2008)，Nat Rev Drug Discov7(7)，608-24)。良好的结合性质由肽与靶标之间形成的相对较大的相互作用表面以及环状结构的降低的构象柔性产生。通常，大环化合物结合几百平方埃的表面，例如环肽CXCR4拮抗剂CVX15(400
Figure BDA0004126454310000021
；Wu等人(2007)，Science 330，1066-71)、结合整联蛋白αVb3的具有Arg-Gly-Asp基序的环肽(355/>
Figure BDA0004126454310000022
)(Xiong等人(2002)，Science 296(5565)，151-5)或与尿激酶型纤溶酶原激活剂结合的环肽抑制剂upain-1(603/>
Figure BDA0004126454310000023
；Zhao等人(2007)，J Struct Biol160(1)，1-10)。
由于它们的环状构型，大环肽的柔性不如线性肽，导致与靶标结合时的熵损失更小并导致更高的结合亲和力。降低的柔性还导致锁定靶标特异性构象，与线性肽相比增加了结合特异性。这种作用已通过基质金属蛋白酶8(MMP-8)的强效选择性抑制剂得到例证，当它的环打开时，它相对于其他MMP失去了它的选择性(Cherney等人(1998)，J Med Chem41(11)，1749-51)。通过大环化实现的有利的结合性质在具有多于一个肽环的多环肽中甚至更显著，例如在万古霉素、乳链菌肽和放线菌素中。
不同的研究团队此前已经将具有半胱氨酸残基的多肽连接到合成的分子结构(Kemp和McNamara(1985)，J.Org.Chem；Timmerman等人(2005)，ChemBioChem)。Meloen及其同事使用三(溴甲基)苯和相关分子将多个肽环快速定量地环化到合成支架上，用于蛋白质表面的结构模拟(Timmerman等人(2005)，ChemBioChem)。用于产生候选药物化合物的方法，其中所述化合物通过将含有半胱氨酸的多肽连接到分子支架例如TATA(1，1′，1″-(1，3，5-三嗪烷-1，3，5-三基)三丙-2-烯-1-酮，Heinis等人Angew Chem，Int Ed.2014；53：1602-1606)。
已经开发了基于噬菌体展示的组合方法来生成大型双环肽库并将其筛选到目标靶标(Heinis等人(2009)，Nat Chem Biol 5(7)，502-7以及WO 2009/098450)。简言之，将含有三个半胱氨酸残基和六个随机氨基酸的两个区域(Cys-(Xaa)6-Cys-(Xaa)6-Cys)的线性肽的组合文库展示在噬菌体上，并通过将半胱氨酸侧链共价连接到小分子支架上进行环化。
附图说明
图1显示Nectin-4增益和扩增与各种癌症中基因表达的增加在统计学上显著相关，所述癌症诸如：肉瘤、子宫体癌、子宫内膜癌、胰腺癌、肺腺癌、乳腺癌、肺鳞状癌、头颈癌、宫颈癌和膀胱癌。
图2A显示了MSK影响组合(panel)和基础药物组合的Nectin-4侧翼的基因。图2B显示了SDHC和DDR2的基因名称、描述、基因组位置和到Nectin-4的距离。
图3A显示在公众可获得的TCGA数据中Nectin-4 DNA拷贝数和SDHC DNA拷贝数(CN)之间的强关联。SDHC CN状态和Nectin-4CN状态之间的关联对于单独的肿瘤按照肿瘤群组单独显示。
图3B显示在公众可获得的TCGA数据中Nectin-4 DNA拷贝数和DDR2 DNA拷贝数之间的强关联。DDR2 CN状态和Nectin-4 CN状态之间的关联对于单独的肿瘤按照肿瘤群组单独显示。
图4显示了Nectin-4蛋白表达＝SDHC(或DDR2)扩增的鉴定的候选替代标记。SDHC扩增可以用作替代标记以鉴定高Nectin-4表达肿瘤，其可用于预测对Nectin-4双环毒素缀合物(BTC)的响应。
图5A显示了在TNBC样品中Nectin-4 DNA拷贝数与蛋白质在膜中的表达的分析。图5B显示了在TNBC样品中Nectin-4 DNA拷贝数与蛋白质在细胞质中的表达的分析。图5C显示了在TNBC样品中Nectin-4 DNA拷贝数与蛋白质在膜和细胞质中的表达的分析。注意，对于Log2(CN比率)≥约0.6，所有肿瘤核的组合H评分≥100。图5D显示了当使用CN≥3来确定肿瘤膜+细胞质H评分≥100时的100％阳性预测值。图5A、图5B和图5C中每个图的X轴是Nectin-4Log2(CN比率)，并且两个图中的虚线显示H评分和Nectin-4 DNA拷贝数的四分位数。
图6A显示Nectin-4 DNA拷贝数增益与组合的膜和细胞质H评分向右偏移相关。图6B显示了H评分截止值和拷贝数调用之间的关系，如由GATK流水线(https://gatk.broadinstitute.org/hc/en-us)所确定。(H评分边界包括在内)。
图7A(膜+细胞质H评分)、图7B(膜H评分)和图7C(细胞质H评分)显示了当Nectin-4log2拷贝数截止值增加时满足H评分截止值的样品的数量。H评分和log2 CN截止值两者都包括在内。图7D显示了在不同的Nectin-4log2 CN比率阈值的情况下通过不同的膜+细胞质H评分截止值(x-轴)的TNBC样品的％。
图8A显示了SDHC可用作Nectin-4 DNA拷贝数(和潜在的Nectin-4蛋白表达)的替代物。
图8B显示了DDR2可用作Nectin-4 DNA拷贝数(和潜在的Nectin-4蛋白表达)的替代物。
图9描绘了使用log2 CN比率≥0.5的Nectin-4 CN截止值富集具有较高膜+细胞质H评分的患者群体的效应的模型。方法：不使用log2 CN比率截止值log2 CN比率≥0或log2CN比率≥0.5，使用预期群组大小16和10,000个排列，在没有替换的情况下进行TNBC TMA膜+细胞质H评分的重新取样。除了最高的区间(bin)在两边都是包含性的之外，H评分区间在左边是包含性的，在右边是排除性的。
图10A描绘了表达Nectin-4的肿瘤细胞和表达CD137的免疫细胞在人类癌症中共定位。TCGA中跨肿瘤类型的转录物共表达。
图10B描绘了允许在人类肿瘤内同时探询免疫浸润和空间蛋白质组分布的MultiOmyxTM成像。显示了来自代表性HNSCC样品的单个ROI。在整个肿瘤(左上)中检测到T细胞(CD3+，红色)、巨噬细胞(CD68+，蓝色)、NK细胞(CD56+，绿色)和肿瘤细胞(PanCK+，青色)。显示了CD137+CD4+和CD137+CD8+T细胞的实例，并且分别用白色和灰色箭头表示(右上)。在肿瘤细胞(左下)上共表达Nectin-4(红色)和PanCK(蓝色)。分别使用PanCK和DAPI掩模鉴定肿瘤和间质区域(右下，分别以红色和蓝色表示)。
图10C描绘了其中将总Nectin-4+PanCK+细胞归一化为总细胞的肿瘤Nectin-4表达(左)和其中将检测的总CD 137+细胞归一化为总细胞的CD 137+免疫浸润(右)。在每个框内，水平线表示所显示的5个样品的平均值。
图10D描绘了跨样品和包括T细胞(CD3+CD4+和CD3+CD8+)、巨噬细胞(CD68+)、NK细胞(CD56+)和B细胞(CD19+)的间质(左)和肿瘤(右)区域内的CD 137+免疫浸润的亚组分析。数据是每个表型的总细胞，其归一化为每个适应症内样品中检测到的总CD137+细胞。在每个框内，水平线表示所显示的5个样品的平均值。
发明内容
如本文所述，本发明人已发现患病组织中Nectin-4蛋白表达水平和Nectin-4 DNA拷贝数之间的相关性。Nectin-4在许多难以治疗的肿瘤诸如NSCLC、TNBC、胰腺癌、卵巢癌、胃癌/上肠胃道癌和尿道上皮癌中过表达。Nectin-4在正常成人组织中以相对较低的水平表达。不希望受任何特定理论或机制的束缚，在患病组织中具有升高的Nectin-4蛋白表达和/或升高的Nectin-4 DNA拷贝数的肿瘤可能更有可能受益于用对Nectin-4具有特异性的双环毒素缀合物的治疗。在一些实施方案中，对Nectin-4具有特异性的双环毒素缀合物是BT8009。
此外，不希望受任何特定理论或机制的束缚，在患病组织中具有升高的Nectin-4RNA表达和/或升高的Nectin-4 DNA拷贝数的肿瘤可能更有可能受益于用对Nectin-4具有特异性的双环毒素缀合物的治疗。在一些实施方案中，对Nectin-4具有特异性的双环毒素缀合物是BT8009。
另外，不希望受任何特定理论或机制的束缚，在与表达CD137的免疫细胞共定位的患病组织中具有升高的Nectin-4蛋白表达和/或升高的Nectin-4 RNA表达和/或升高的Nectin-4 DNA拷贝数的肿瘤可能更有可能受益于用对Nectin-4具有特异性的双环肿瘤靶向免疫激动剂的治疗。在一些实施方案中，对Nectin-4具有特异性的双环毒素缀合物是BT7480。
Nectin-4也已知有以下别名，每个别名都等同于Nectin-4：Nectin细胞粘附分子4、Nectin-4、LNIR、PRR4、脊髓灰质炎病毒受体相关蛋白4、脊髓灰质炎病毒受体相关4、Ig超家族受体LNIR、PVRL4、Nectin 4、NECTIN4和EDSS 1。
在一个方面，本发明提供了一种鉴定或选择患病组织中Nectin-4蛋白水平升高的患者的方法，所述方法包括测量患者的患病组织中的Nectin-4蛋白水平，以及选择患病组织中Nectin-4蛋白水平升高的患者。
在另一个方面，本文提供了一种治疗患病组织中Nectin-4蛋白水平升高(例如，如使用本文所述的方法所确定的)的患者的疾病的方法，所述方法包括向患者施用对Nectin-4具有特异性的双环毒素缀合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
在另一个方面，本发明提供了一种治疗患者的疾病的方法，所述方法包括选择患病组织中Nectin-4蛋白水平升高的患者，例如，使用如本文所述的方法，以及向患者施用对Nectin-4具有特异性的双环毒素缀合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
在一些实施方案中，疾病是癌症，例如，如本文所述的癌症。在一些实施方案中，患病组织是肿瘤组织。在一些实施方案中，对Nectin-4具有特异性的双环毒素缀合物选自如本文所述的那些，例如BT8009或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，本文提供了一种治疗患病组织中Nectin-4蛋白水平升高(例如，如使用本文所述的方法所确定的)的患者的疾病的方法，所述方法包括向患者施用对Nectin-4具有特异性的双环肿瘤靶向免疫激动剂或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
在另一个方面，本发明提供了一种治疗患者的疾病的方法，所述方法包括选择患病组织中Nectin-4蛋白水平升高的患者，例如，使用如本文所述的方法，以及向患者施用对Nectin-4具有特异性的双环肿瘤靶向免疫激动剂或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
在一些实施方案中，疾病是癌症，例如，如本文所述的癌症。在一些实施方案中，患病组织是肿瘤组织。在一些实施方案中，对Nectin-4具有特异性的双环肿瘤靶向免疫激动剂选自如本文所述的那些，例如BT7480或其药学上可接受的盐。
具体实施方式
1.本发明的某些实施方案的一般描述：
最近，在实体瘤患者的初始疾病诊断或首次复发时提交肿瘤组织以使用在学术研究中心本地开发的{Cheng等人，J Molecular Diagnostics，2015；Rothwell等人，NatureMedicine 2019}或商购的{Mi1ler等人，JCO，2013；Lanman等人，PLoS One 2015}基因组合进行遗传和基因组表征已成为常见做法。这些组合通常被配置成鉴定特异性体细胞突变、基因融合和基因扩增事件。对于含有Nectin-4的组合，可以用Nectin-4的扩增来鉴定患者，所述扩增可以指示其肿瘤倾向于表达高水平的Nectin-4并且因此可能对BT8009有响应。此外，一些组合包括染色体1上与Nectin-4足够接近的基因，它们通常一起扩增，并且因此检测到SDHC(或DDR2)扩增可充当Nectin-4扩增的替代物，而不管Nectin-4是否包括在组合中。因此，本发明的目的在这里是使用关于Nectin-4、SDHC或DDR2状态的患者肿瘤分子遗传数据来富集具有通过可对BT8009有响应的IHC确定的高Nectin-4表达的患者。
SDHC也已知有以下别名，每个别名都等同于SDHC：琥珀酸脱氢酶复合物亚基C；CYB560；琥珀酸脱氢酶复合物亚基C膜内在蛋白，15kD；线粒体琥珀酸脱氢酶细胞色素B560亚基；琥珀酸-泛醌氧化还原酶细胞色素B大亚基；琥珀酸脱氢酶细胞色素B；细胞色素B的大亚基；CYBL；SDH3；琥珀酸脱氢酶复合物亚基C膜内在蛋白，15kDa；琥珀酸脱氢酶复合物亚基C膜内在蛋白15kDa；琥珀酸脱氢酶膜内在亚基；琥珀酸脱氢酶细胞色素B560亚基；复合物II的细胞色素B大亚基；膜内在蛋白CII-3b；膜内在蛋白CII-3；QPs-1；PGL3；QPS1；SDHC；CybL；和QPs1。
DDR2也已知有以下别名，每个别名都等同于DDR2：盘状结构域受体酪氨酸激酶2；TKT；含有盘状结构域的受体酪氨酸激酶2；盘状结构域受体家族成员2；含有盘状结构域的受体2；受体蛋白-酪氨酸激酶TKT；类CD167抗原家族成员B；酪氨酸蛋白激酶TYRO10；盘状结构域受体2；EC 2.7.10.1；NTRKR3；TYRO10；神经营养性酪氨酸激酶受体相关蛋白3；神经营养性酪氨酸激酶受体相关蛋白3；细胞迁移诱导蛋白20；迁移诱导基因16蛋白；羟基芳基蛋白激酶；CD167b抗原；EC 2.7.10；MIG20a；WRCN；和DDR2。
下一代测序(NGS)技术，也称为高通量测序技术，允许比先前使用的Sanger测序快得多且便宜得多地对DNA和RNA进行测序。在一些实施方案中，NGS技术是Illumina(Solexa)测序，其同时鉴定DNA碱基，因为每个碱基发射独特的荧光信号，并且将它们添加到核酸链中。在一些实施方案中，NGS技术是Roche 454测序，其基于焦磷酸测序，焦磷酸测序是一种在核苷酸通过聚合酶掺入DNA的新链之后再次使用荧光检测焦磷酸盐释放的技术。在一些实施方案中，NGS技术是离子激流：质子/PGM测序，其测量H+(质子)从通过DNA聚合酶掺入单个碱基的直接释放。
Nectin-4、SDHC和DDR2 DNA拷贝数可通过如本文所述的NGS技术来测量。在一些实施方案中，通过对整个基因组测序来测量Nectin-4、SDHC和/或DDR2 DNA拷贝数。在一些实施方案中，通过对整个外显子组测序来测量Nectin-4、SDHC和/或DDR2 DNA拷贝数。
基于阵列的序列捕获还可用于以较不费力和较不耗时的方法对大的靶DNA区域进行测序。在一些实施方案中，使用基于阵列的方法来测量Nectin-4、SDHC和/或DDR2 DNA拷贝数。在一些实施方案中，使用基于阵列的方法来测量Nectin-4、SDHC和/或DDR2 DNA拷贝数。在一些实施方案中，基于阵列的方法是基于序列的。在一些实施方案中，基于阵列的方法是非基于序列的。
循环肿瘤DNA(ctDNA)存在于血流中，并且是指来自癌细胞和肿瘤的DNA。大多数DNA在细胞核内部。当肿瘤生长时，细胞死亡并且被新的细胞替代。死细胞被分解，并且它们的内容物(包括DNA)被释放到血流中。ctDNA是DNA的小片，通常包含长度小于200个构建块(核苷酸)。ctDNA的检测可用于检测和诊断肿瘤；指导肿瘤特异性治疗，监测治疗并监测无症状的时期(癌症缓解)。
已经通过全外显子组测序测量了肿瘤组织中的Nectin-4 DNA扩增。已经发现，Nectin-4 DNA扩增与更高水平的Nectin-4蛋白表达再相关，并且相应地可以指示Nectin-4表达升高的肿瘤。不希望受任何特定理论或机制的束缚，本发明人已经确定在患病组织中Nectin-4DNA拷贝数升高的肿瘤可能更有可能受益于用对Nectin-4具有特异性的双环毒素缀合物的治疗。
另外，不希望受任何特定理论或机制的束缚，本发明人已经确定在患病组织中Nectin-4 DNA拷贝数升高的肿瘤可能更可能受益于用对Nectin-4具有特异性的双环肿瘤靶向免疫激动剂的治疗。
已经通过全外显子组测序测量了肿瘤组织中的SDHC或DDR2DNA扩增。已经发现，SDHC或DDR2 DNA扩增可充当Nectin-4表达的替代物，并且相应地可以指示Nectin-4表达升高的肿瘤。不希望受任何特定理论或机制的束缚，在患病组织中具有升高的SDHC或DDR2DNA拷贝数的肿瘤可能更有可能受益于用对Nectin-4具有特异性的双环毒素缀合物的治疗。在一些实施方案中，对Nectin-4具有特异性的双环毒素缀合物是BT8009。
另外，不希望受任何特定理论或机制的束缚，在患病组织中具有升高的SDHC或DDR2 DNA拷贝数的肿瘤可能更可能受益于用对Nectin-4具有特异性的双环肿瘤靶向免疫激动剂的治疗。在一些实施方案中，对Nectin-4具有特异性的双环肿瘤靶向免疫激动剂是BT7480。
因此，在一个方面，本发明提供了一种鉴定或选择患病组织中Nectin-4蛋白水平升高的患者的方法，所述方法包括测量患者的患病组织中的Nectin-4蛋白水平，以及选择患病组织中Nectin-4蛋白水平升高的患者。
在一些实施方案中，本发明提供了一种鉴定或选择患病组织中Nectin-4蛋白水平升高的患者的方法，所述方法包括测量患者的患病组织中的Nectin-4mRNA水平，以及选择患病组织中Nectin-4mRNA水平升高的患者。
对于所分析的每个组织微阵列(TMA)核，将膜H评分(最大值300)添加到细胞质H评分(最大值300)，得到最大组合总H评分为600。该方法不同于计算整个样品(TMA核)的H评分的标准方法，所述标准方法包括膜和细胞质染色两者，得到导致最大H评分为300。当通过正性％X强度计算H评分时，使用标准方法，假定细胞质的表面积较大，则细胞质的权重大于膜的权重。不受任何特定理论的束缚，添加膜和细胞质H评分的一个益处是这给予膜和细胞质染色相等的权重(即使膜表面积小于细胞质表面积)，这为预期结合膜Nectin-4的Nectin-4BTC诸如BT8009提供更适切的评分。图5A显示了比较分离的膜H评分与Nectin-4 DNA拷贝数的分析，并且图5B显示了分离的细胞质H评分与Nectin-4 DNA拷贝数的分析。图5C显示了在TNBC样品中Nectin-4 DNA拷贝数与蛋白质在膜和细胞质中的表达的分析。图5D显示了当使用CN≥3来确定肿瘤膜+细胞质H评分≥100时的100％阳性预测值。如图5D所描绘，对于灵敏度、特异性、阳性预测值和阴性预测值，利用CN≥3的截止值给出以下值：
·灵敏度＝28.21％(22/78)
·特异性＝100％(22/22)
·阳性预测值＝100％(22/22)
·阴性预测值＝28.21％(22/78)
另外，图7B(分离的膜H评分)和图7C(分离的细胞质H评分)显示当Nectin-4 log2拷贝数截止值增加时满足H评分截止值的样品的数量。
在一些实施方案中，本发明提供了一种鉴定或选择患病组织中Nectin-4蛋白水平升高的患者的方法，所述方法包括测量患者的患病组织中的Nectin-4 DNA拷贝数，以及选择患病组织中Nectin-4 DNA拷贝数升高的患者。
在一些实施方案中，本发明提供了一种鉴定或选择患病组织中Nectin-4蛋白水平升高的患者的方法，所述方法包括测量患者的患病组织中的SDHC和/或DDR2 DNA拷贝数，以及选择患病组织中SDHC和/或DDR2 DNA拷贝数升高的患者。
在一些实施方案中，Nectin-4 DNA拷贝数升高意指拷贝数为2或更大。在一些实施方案中，Nectin-4 DNA拷贝数升高意指拷贝数为3或更大。在一些实施方案中，Nectin-4DNA拷贝数升高意指拷贝数为4或更大。在一些实施方案中，Nectin-4 DNA拷贝数升高意指拷贝数为5或更大。在一些实施方案中，Nectin-4 DNA拷贝数升高意指拷贝数为6或更大。在一些实施方案中，Nectin-4 DNA拷贝数升高意指拷贝数为7或更大。在一些实施方案中，Nectin-4 DNA拷贝数升高意指拷贝数为8或更大。在一些实施方案中，Nectin-4 DNA拷贝数升高意指拷贝数为9或更大。在一些实施方案中，Nectin-4 DNA拷贝数升高意指拷贝数为10或更大。
在一些实施方案中，Nectin-4 DNA拷贝数为2或更大与Nectin-4IHC染色测定法中的H评分为100或更高相关。在一些实施方案中，Nectin-4 DNA拷贝数为3或更大与Nectin-4IHC染色测定法中的H评分为100或更高相关。在一些实施方案中，Nectin-4 DNA拷贝数为4或更大与Nectin-4 IHC染色测定法中的H评分为100或更高相关。在一些实施方案中，Nectin-4 DNA拷贝数为5或更大与Nectin-4 IHC染色测定法中的H评分为100或更高相关。在一些实施方案中，Nectin-4 DNA拷贝数为6或更大与Nectin-4 IHC染色测定法中的H评分为100或更高相关。在一些实施方案中，Nectin-4 DNA拷贝数为7或更大与Nectin-4 IHC染色测定法中的H评分为100或更高相关。在一些实施方案中，Nectin-4 DNA拷贝数为8或更大与Nectin-4 IHC染色测定法中的H评分为100或更高相关。在一些实施方案中，Nectin-4DNA拷贝数为9或更大与Nectin-4 IHC染色测定法中的H评分为100或更高相关。在一些实施方案中，Nectin-4 DNA拷贝数为10或更大与Nectin-4 IHC染色测定法中的H评分为100或更高相关。
在一些实施方案中，SDHC DNA拷贝数的水平升高意指拷贝数为2或更大。在一些实施方案中，SDHC DNA拷贝数的水平升高意指拷贝数为3或更大。在一些实施方案中，SDHCDNA拷贝数的水平升高意指拷贝数为4或更大。在一些实施方案中，SDHC DNA拷贝数的水平升高意指拷贝数为5或更大。在一些实施方案中，SDHC DNA拷贝数的水平升高意指拷贝数为6或更大。在一些实施方案中，SDHC DNA拷贝数的水平升高意指拷贝数为7或更大。在一些实施方案中，SDHC DNA拷贝数的水平升高意指拷贝数为8或更大。在一些实施方案中，SDHCDNA拷贝数的水平升高意指拷贝数为9或更大。在一些实施方案中，SDHC DNA拷贝数的水平升高意指拷贝数为10或更大。
在一些实施方案中，SDHC DNA拷贝数为2或更大与SDHC IHC染色测定法中的H评分为100或更高相关。在一些实施方案中，SDHC DNA拷贝数为3或更大与SDHC IHC染色测定法中的H评分为100或更高相关。在一些实施方案中，SDHC DNA拷贝数为4或更大与SDHC IHC染色测定法中的H评分为100或更高相关。在一些实施方案中，SDHC DNA拷贝数为5或更大与SDHC IHC染色测定法中的H评分为100或更高相关。在一些实施方案中，SDHC DNA拷贝数为6或更大与SDHC IHC染色测定法中的H评分为100或更高相关。在一些实施方案中，SDHC DNA拷贝数为7或更大与SDHC IHC染色测定法中的H评分为100或更高相关。在一些实施方案中，SDHC DNA拷贝数为8或更大与SDHC IHC染色测定法中的H评分为100或更高相关。在一些实施方案中，SDHC DNA拷贝数为9或更大与SDHC IHC染色测定法中的H评分为100或更高相关。在一些实施方案中，SDHC DNA拷贝数为10或更大与SDHC IHC染色测定法中的H评分为100或更高相关。
在一些实施方案中，DDR2 DNA拷贝数的水平升高意指拷贝数为2或更大。在一些实施方案中，DDR2 DNA拷贝数的水平升高意指拷贝数为3或更大。在一些实施方案中，DDR2DNA拷贝数的水平升高意指拷贝数为4或更大。在一些实施方案中，DDR2 DNA拷贝数的水平升高意指拷贝数为5或更大。在一些实施方案中，DDR2DNA拷贝数的水平升高意指拷贝数为6或更大。在一些实施方案中，DDR2 DNA拷贝数的水平升高意指拷贝数为7或更大。在一些实施方案中，DDR2 DNA拷贝数的水平升高意指拷贝数为8或更大。在一些实施方案中，DDR2DNA拷贝数的水平升高意指拷贝数为9或更大。在一些实施方案中，DDR2 DNA拷贝数的水平升高意指拷贝数为10或更大。
在一些实施方案中，DDR2 DNA拷贝数为2或更大与DDR2 IHC染色测定法中的H评分为100或更高相关。在一些实施方案中，DDR2DNA拷贝数为3或更大与DDR2 IHC染色测定法中的H评分为100或更高相关。在一些实施方案中，DDR2 DNA拷贝数为4或更大与DDR2 IHC染色测定法中的H评分为100或更高相关。在一些实施方案中，DDR2 DNA拷贝数为5或更大与DDR2IHC染色测定法中的H评分为100或更高相关。在一些实施方案中，DDR2 DNA拷贝数为6或更大与DDR2 IHC染色测定法中的H评分为100或更高相关。在一些实施方案中，DDR2 DNA拷贝数为7或更大与DDR2 IHC染色测定法中的H评分为100或更高相关。在一些实施方案中，DDR2DNA拷贝数为8或更大与DDR2 IHC染色测定法中的H评分为100或更高相关。在一些实施方案中，DDR2 DNA拷贝数为9或更大与DDR2 IHC染色测定法中的H评分为100或更高相关。在一些实施方案中，DDR2 DNA拷贝数为10或更大与DDR2 IHC染色测定法中的H评分为100或更高相关。
在另一个方面，本文提供了一种治疗患病组织中Nectin-4蛋白水平升高(例如，如使用本文所述的方法鉴定为患病组织中的Nectin-4蛋白水平升高)的患者的疾病的方法，所述方法包括向患者施用对Nectin-4具有特异性的双环毒素缀合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
在另一个方面，本发明提供了一种治疗患者的疾病的方法，所述方法包括选择患病组织中的Nectin-4蛋白水平升高(例如，使用如本文所述的方法鉴定为患病组织中的Nectin-4蛋白水平升高)的患者，以及向所述患者施用对Nectin-4具有特异性的双环毒素缀合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
在一些实施方案中，本发明提供了一种治疗患者的疾病的方法，所述方法包括例如使用如本文所述的方法选择在患病组织中具有升高的Nectin-4mRNA水平、Nectin-4 DNA拷贝数、SDHC DNA拷贝数和/或DDR2 DNA拷贝数l的患者，以及向所述患者施用对Nectin-4具有特异性的双环毒素缀合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
在另一个方面，本文提供了一种治疗患病组织中Nectin-4蛋白水平升高(例如，如使用本文所述的方法鉴定为患病组织中的Nectin-4蛋白水平升高)的患者的疾病的方法，所述方法包括向患者施用对Nectin-4具有特异性的双环肿瘤靶向免疫激动剂或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
在另一个方面，本发明提供了一种治疗患者的疾病的方法，所述方法包括选择患病组织中的Nectin-4蛋白水平升高(例如，使用如本文所述的方法鉴定为患病组织中的Nectin-4蛋白水平升高)的患者，以及向所述患者施用对Nectin-4具有特异性的双环肿瘤靶向免疫激动剂或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
在另一个方面，本发明提供了一种治疗患者的疾病的方法，所述方法包括例如使用如本文所述的方法选择在患病组织中具有升高的Nectin-4mRNA水平、Nectin-4 DNA拷贝数、SDHC DNA拷贝数和/或DDR2 DNA拷贝数1的患者，以及向所述患者施用对Nectin-4具有特异性的双环肿瘤靶向免疫激动剂或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
在一些实施方案中，升高的Nectin-4、SDHC或DDR2 DNA拷贝数用于鉴定可能患有Nectin-4蛋白表达较高(如通过IHC测量的)的肿瘤的患者。图7D显示了红色曲线(log2 CN比率≥0.6)相对于蓝色曲线(无拷贝数截止值)的向右偏移。这表明Nectin-4/SDHC/DDR2扩增可用于鉴定和富集Nectin-4 H评分较高的患者。不受任何特定理论的束缚，这种鉴定将富集更高百分比的Nectin-4蛋白表达更高(如通过IHC确定的)的患者。这将有可能降低筛选失败频率，如由(不满足所需H评分截止值的患者数量)/(所筛选的患者总数量)所定义。
该概念也显示在图9所描绘的建模中，图9描绘了通过使用log2 CN比率≥0.5与不使用该log2 CN比率截止值(显示为Allcomers图)相比具有更高Nectin-4蛋白表达的肿瘤的富集。当在Allcomers图(左)和log2 CN比率≥0.5图(右)之间比较最左边的0-100的H评分区间时，可以看到这种偏移。
CD137(4-1BB)是在癌症中具有高治疗潜力的免疫共刺激受体。在激动性抗CD137抗体的令人失望的初始临床结果之后，新一代的系统性和靶向CD137激动剂正进入临床开发。已经开发了使用基于完全合成的受限双环肽技术的新化学方法的肿瘤靶标依赖性CD137激动剂。Nectin-4是在多种人类癌症中过表达的细胞粘附蛋白，其可受益于CD137激动作用。BT7480是新型的第一类Nectin-4/CD137肿瘤靶向免疫细胞激动剂(TICA)。
众所周知，几种主要的实体瘤类型表达Nectin-4，并且可以不同程度地用免疫细胞浸润。仅在与Nectin-4共连接时激活CD137的化合物需要相关的免疫肿瘤细胞来接近。分析癌症基因组图谱(TCGA)内的人类肿瘤样品的RNA表达数据表明Nectin-4和CD137在包括肺、乳腺、食管、胃、卵巢、头和颈、胰腺和膀胱在内的几种肿瘤类型中共表达(参见图10A)。超过一半的所检查的肿瘤类型具有实质比例的表达高水平的Nectin-4和CD137的肿瘤(参见图10A)。基于这些数据，选择三种主要的肿瘤类型，即NSCLC、HNSCC和膀胱癌，以通过空间蛋白质组分布和图像分析进一步检查人类肿瘤中的Nectin-4和CD137(参见实施例3)。
已经通过多重免疫荧光(mIF)测定法测量了肿瘤组织中的Nectin-4蛋白水平。已经发现肿瘤细胞膜上和肿瘤细胞的细胞质中的Nectin-4蛋白水平指示肿瘤对用对Nectin-4具有特异性的双环肿瘤靶向免疫激动剂(TICA)治疗有响应。不希望受任何特定理论或机制的束缚，本发明人已经发现在患病组织中Nectin-4蛋白水平升高的肿瘤更有可能受益于用对Nectin-4具有特异性的双环肿瘤靶向免疫激动剂(TICA)的治疗。还已经发现在肿瘤细胞膜上Nectin-4蛋白水平升高的肿瘤更可能受益于用BT7480的治疗。
因此，在一个方面，本发明提供了一种鉴定或选择患病组织中Nectin-4蛋白和/或RNA表达水平升高的患者的方法，所述方法包括测量患者的患病组织中的Nectin-4蛋白和/或RNA表达水平，以及选择患病组织中Nectin-4蛋白和/或RNA表达水平升高的患者。
在另一个方面，本文提供了一种治疗患病组织中Nectin-4蛋白和/或RNA表达水平升高(例如，如使用本文所述的方法所确定的)的患者的疾病的方法，所述方法包括向患者施用对Nectin-4具有特异性的双环肿瘤靶向免疫激动剂(TICA)或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
在另一个方面，本发明提供了一种治疗患者的疾病的方法，所述方法包括选择患病组织中Nectin-4蛋白和/或RNA表达水平升高的患者，例如，使用如本文所述的方法，以及向患者施用对Nectin-4具有特异性的双环肿瘤靶向免疫激动剂(TICA)或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
2.化合物和定义：
如本文所用，术语“对Nectin-4具有特异性的双环毒素缀合物”是指与Nectin-4特异性结合的双环毒素缀合物。此前已经在例如US 2019/03889906、WO 2019/243832和WO2019/243833中描述了多种对Nectin-4具有特异性的双环毒素缀合物，它们各自的内容以引用方式全文并入本文。在US 2019/03889906、WO 2019/243832和WO 2019/243833中BT8009被称为BCY8245。
如本文所用，术语“BT8009”是具有如下所示结构的双环毒素缀合物或其药学上可接受的盐，其中分子支架是1，1′，1″-(1，3，5-三嗪烷-1，3，5-三基)三丙-2-烯-1-酮(TATA)，并且肽配体包含以下氨基酸序列：
(β-Ala)-Sar10-CiP[1Nal][dD]CiiM[HArg]DWSTP[HyP]WCiii(SEQ ID NO：1)
其中Sar是肌氨酸，1Nal表示1-萘基丙氨酸，HArg表示高精氨酸，HyP表示羟脯氨酸，并且Ci、Cii和Ciii表示第一个、第二个和第三个半胱氨酸残基。
Figure BDA0004126454310000191
/>
Figure BDA0004126454310000201
如本文所用，术语“对Nectin-4具有特异性的双环肿瘤靶向免疫激动剂(TICA)”是指与Nectin-4特异性结合的双环肿瘤靶向免疫激动剂(TICA)。此前已经在例如US 2019/0307836、WO 2019/193328、US 2021/0040154、WO 2021/019244和WO 2021/019246(其各自的内容以引用方式全文并入本文)中描述了对Nectin-4具有特异性的各种双环肿瘤靶向免疫激动剂(TICA)。在US 2021/0040154、WO 2021/019244和WO 2021/019246中BT7480被称为BCY11863。术语“BT7480“是双环肿瘤靶向免疫激动剂(TICA)，其是由通过N-(酸-PEG3)-N-双(PEG3-叠氮化物)接头与两个CD137特异性肽连接的Nectin-4特异性肽组成的串联杂双环肽复合物，具有如下所示的结构。
Figure BDA0004126454310000221
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内，适合接触人和低等动物的组织使用而没有过度的毒性、刺激、过敏反应等并且与合理的效益/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐是本领域众所周知的。例如，S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences，1977，66，1-19中详细描述了药学上可接受的盐，该文献以引用方式并入本文。本发明化合物的药学上可接受的盐包括衍生自合适的无机和有机酸和碱的那些。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例是与无机酸或有机酸或通过使用本领域中使用的其他方法形成的氨基基团的盐，所述无机酸诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，所述有机酸诸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸，所述本领域中使用的其他方法诸如离子交换。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、磷酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。
衍生自适当碱的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐和N+(C1-4烷基)4盐。代表性的碱金属盐或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。其他药学上可接受的盐包括当适当时使用抗衡离子诸如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根形成的无毒的铵、季铵和胺阳离子。应当理解，盐形式在本发明的范围内，并且提及肽配体包括所述配体的盐形式。
本发明的盐可以由含有碱性或酸性部分的母体化合物通过常规化学方法诸如在Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use，P.Heinrich Stahl(编辑)，Camille G.Wermuth(编辑)，ISBN：3-90639-026-8，Hardcover，388页，2002年8月中描述的方法合成。通常，这样的盐可以通过使这些化合物的游离酸或碱形式与适当的碱或酸在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中反应来制备。
除非另有说明，否则本文描绘的结构还意在包括该结构的所有异构(例如，对映异构、非对映异构和几何(或构象))形式；例如，每个不对称中心的R和S构型、Z和E双键异构体以及Z和E构象异构体。因此，本发明化合物的单个立体化学异构体以及对映体、非对映体和几何(或构象)混合物均在本发明的范围内。除非另有说明，否则本发明的化合物的所有互变异构形式均在本发明的范围内。另外，除非另有说明，本文描绘的结构还意在包括仅在存在一个或多个同位素富集原子时不同的化合物。例如，具有包括用氘或氚置换氢或用富含13C或14C的碳置换碳的本结构的化合物均在本发明的范围内。这样的化合物可用作例如分析工具、生物测定中的探针或根据本发明的治疗剂。
如本文所用，术语“约”或“大约”具有在给定值或范围的20％内的含义。在一些实施方案中，术语“约”是指在给定值的20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％或1％内。
3.本发明的示例性实施方案的描述
在一个方面，本发明提供了一种鉴定或选择患病组织中Nectin-4蛋白水平升高的患者的方法，所述方法包括测量患者的患病组织中的Nectin-4蛋白水平，以及选择患病组织中Nectin-4蛋白水平升高的患者。可通过多种方法测量患病组织中的Nectin-4蛋白水平。
在一些实施方案中，本发明提供了一种鉴定或选择肿瘤组织中Nectin-4蛋白水平升高的患者的方法，所述方法包括使用Nectin-4IHC染色测定法测量患者的肿瘤组织切片中的染色强度，以及选择在Nectin-4 IHC染色测定法中染色呈阳性的患者。
如本文所用，术语“染色呈阳性的患者”是指在Nectin-4 IHC染色测定法中在肿瘤组织切片中具有一定百分比的染色呈阳性的细胞的患者。在一些实施方案中，染色呈阳性的患者在Nectin-4 IHC染色测定法中在肿瘤组织切片中具有约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％或约95％的染色呈阳性的细胞。
在IHC染色测定法中有多种方法测量染色强度。在一些实施方案中，染色强度通过视觉评分，例如通过使用常规光学显微镜的手动评分来测量。在一些实施方案中，染色强度通过计算组织分析(CTA)评分来测量。染色强度水平可以是无染色(0)、弱染色(1+)、中值染色(2+)或强染色(3+)。在一些实施方案中，在肿瘤组织切片的肿瘤细胞膜上测量染色强度。在一些实施方案中，在肿瘤组织切片的肿瘤细胞细胞质中测量染色强度。在一些实施方案中，在肿瘤组织切片的肿瘤细胞膜上和肿瘤细胞细胞质中测量染色强度。
在一些实施方案中，染色阳性是指在IHC染色测定法中肿瘤组织切片中的H评分为约15或更高。在一些实施方案中，染色阳性是指在IHC染色测定法中肿瘤组织切片中的H评分为约20或更高。在一些实施方案中，染色阳性是指在IHC染色测定法中肿瘤组织切片中的H评分为约30或更高。在一些实施方案中，染色阳性是指在IHC染色测定法中肿瘤组织切片中的H评分为约40或更高。在一些实施方案中，染色阳性是指在IHC染色测定法中肿瘤组织切片中的H评分为约50或更高。在一些实施方案中，染色阳性是指在IHC染色测定法中肿瘤组织切片中的H评分为约75或更高。在一些实施方案中，染色阳性是指在IHC染色测定法中肿瘤组织切片中的H评分为约100或更高。在一些实施方案中，染色阳性是指在IHC染色测定法中肿瘤组织切片中的H评分为约125或更高。在一些实施方案中，染色阳性是指在IHC染色测定法中肿瘤组织切片中的H评分为约150或更高。在一些实施方案中，染色阳性是指在IHC染色测定法中肿瘤组织切片中的H评分为约200或更高。在一些实施方案中，染色阳性是指在IHC染色测定法中肿瘤组织切片中的H评分为约300或更高。在一些实施方案中，染色阳性是指在IHC染色测定法中肿瘤组织切片中的H评分为约400或更高。在一些实施方案中，染色阳性是指在IHC染色测定法中肿瘤组织切片中的H评分为约500或更高。
H评分是细胞百分比×它们的根据如上文所述的0-3的等级(无染色(0)、弱染色(1+)、中值染色(2+)或强染色(3+))的染色强度的乘积的总和：
[((0×(处于0的细胞％))+((1×(处于1+的细胞％))+((2×(处于2+的细胞％))+((3×(处于3的细胞％))]
可以为肿瘤组织切片中的不同区室(包括例如肿瘤细胞膜和细胞质)生成H评分。在一些实施方案中，H评分是指肿瘤细胞膜的H评分，它是细胞百分比×它们的根据如上文所述的0-3的等级的细胞膜染色强度的乘积的总和。在一些实施方案中，H评分是指肿瘤细胞细胞质的H评分，它是细胞百分比×它们的根据如上文所述的0-3的等级的细胞质染色强度的乘积的总和。
在一些实施方案中，染色阳性是指在IHC染色测定法中肿瘤组织切片中的肿瘤细胞膜的H评分为约15或更高。在一些实施方案中，染色阳性是指在IHC染色测定法中肿瘤组织切片中的肿瘤细胞膜的H评分为约20或更高。在一些实施方案中，染色阳性是指在IHC染色测定法中肿瘤组织切片中的肿瘤细胞膜的H评分为约30或更高。在一些实施方案中，染色阳性是指在IHC染色测定法中肿瘤组织切片中的肿瘤细胞膜的H评分为约40或更高。在一些实施方案中，染色阳性是指在IHC染色测定法中肿瘤组织切片中的肿瘤细胞膜的H评分为约50或更高。在一些实施方案中，染色阳性是指在IHC染色测定法中肿瘤组织切片中的肿瘤细胞膜的H评分为约75或更高。在一些实施方案中，染色阳性是指在IHC染色测定法中肿瘤组织切片中的肿瘤细胞膜的H评分为约100或更高。在一些实施方案中，染色阳性是指在IHC染色测定法中肿瘤组织切片中的肿瘤细胞膜的H评分为约125或更高。在一些实施方案中，染色阳性是指在IHC染色测定法中肿瘤组织切片中的肿瘤细胞膜的H评分为约150或更高。在一些实施方案中，染色阳性是指在IHC染色测定法中肿瘤组织切片中的肿瘤细胞膜的H评分为约200或更高。在一些实施方案中，染色阳性是指在IHC染色测定法中肿瘤组织切片中的肿瘤细胞膜的H评分为约300或更高。在一些实施方案中，染色阳性是指在IHC染色测定法中肿瘤组织切片中的肿瘤细胞膜的H评分为约400或更高。在一些实施方案中，染色阳性是指在IHC染色测定法中肿瘤组织切片中的肿瘤细胞膜的H评分为约500或更高。
在一些实施方案中，染色阳性是指在IHC染色测定法中肿瘤组织切片中的肿瘤细胞细胞质的H评分为约15或更高。在一些实施方案中，染色阳性是指在IHC染色测定法中肿瘤组织切片中的肿瘤细胞细胞质的H评分为约20或更高。在一些实施方案中，染色阳性是指在IHC染色测定法中肿瘤组织切片中的肿瘤细胞细胞质的H评分为约30或更高。在一些实施方案中，染色阳性是指在IHC染色测定法中肿瘤组织切片中的肿瘤细胞细胞质的H评分为约40或更高。在一些实施方案中，染色阳性是指在IHC染色测定法中肿瘤组织切片中的肿瘤细胞细胞质的H评分为约50或更高。在一些实施方案中，染色阳性是指在IHC染色测定法中肿瘤组织切片中的肿瘤细胞细胞质的H评分为约75或更高。在一些实施方案中，染色阳性是指在IHC染色测定法中肿瘤组织切片中的肿瘤细胞细胞质的H评分为约100或更高。在一些实施方案中，染色阳性是指在IHC染色测定法中肿瘤组织切片中的肿瘤细胞细胞质的H评分为约125或更高。在一些实施方案中，染色阳性是指在IHC染色测定法中肿瘤组织切片中的肿瘤细胞细胞质的H评分为约150或更高。在一些实施方案中，染色阳性是指在IHC染色测定法中肿瘤组织切片中的肿瘤细胞细胞质的H评分为约200或更高。在一些实施方案中，染色阳性是指在IHC染色测定法中肿瘤组织切片中的肿瘤细胞细胞质的H评分为约300或更高。在一些实施方案中，染色阳性是指在IHC染色测定法中肿瘤组织切片中的肿瘤细胞细胞质的H评分为约400或更高。在一些实施方案中，染色阳性是指在IHC染色测定法中肿瘤组织切片中的肿瘤细胞细胞质的H评分为约500或更高。
在一些实施方案中，染色阳性是指在IHC染色测定法中肿瘤组织切片中的肿瘤细胞膜和肿瘤细胞细胞质的组合H评分为约15或更高。在一些实施方案中，染色阳性是指在IHC染色测定法中肿瘤组织切片中的肿瘤细胞细胞质的组合H评分为约20或更高。在一些实施方案中，染色阳性是指在IHC染色测定法中肿瘤组织切片中的肿瘤细胞细胞质的组合H评分为约30或更高。在一些实施方案中，染色阳性是指在IHC染色测定法中肿瘤组织切片中的肿瘤细胞细胞质的组合H评分为约40或更高。在一些实施方案中，染色阳性是指在IHC染色测定法中肿瘤组织切片中的肿瘤细胞细胞质的组合H评分为约50或更高。在一些实施方案中，染色阳性是指在IHC染色测定法中肿瘤组织切片中的肿瘤细胞细胞质的组合H评分为约75或更高。在一些实施方案中，染色阳性是指在IHC染色测定法中肿瘤组织切片中的肿瘤细胞细胞质的组合H评分为约100或更高。在一些实施方案中，染色阳性是指在IHC染色测定法中肿瘤组织切片中的肿瘤细胞细胞质的组合H评分为约125或更高。在一些实施方案中，染色阳性是指在IHC染色测定法中肿瘤组织切片中的肿瘤细胞细胞质的组合H评分为约150或更高。在一些实施方案中，染色阳性是指在IHC染色测定法中肿瘤组织切片中的肿瘤细胞细胞质的组合H评分为约200或更高。在一些实施方案中，染色阳性是指在IHC染色测定法中肿瘤组织切片中的肿瘤细胞细胞质的组合H评分为约300或更高。在一些实施方案中，染色阳性是指在IHC染色测定法中肿瘤组织切片中的肿瘤细胞细胞质的组合H评分为约400或更高。在一些实施方案中，染色阳性是指在IHC染色测定法中肿瘤组织切片中的肿瘤细胞细胞质的组合H评分为约500或更高。
在一些实施方案中，本发明提供了一种鉴定或选择肿瘤组织中Nectin-4蛋白水平升高的患者的方法，所述方法包括使用Nectin-4IHC染色测定法测量患者的肿瘤组织切片中的染色强度，以及选择H评分为约15或更高、约20或更高、约30或更高、约40或更高、约50或更高、约75或更高、约100或更高、约125或更高或约150或更高、或约200或更高、或约300或更高、或约400或更高、或约500或更高的患者。
在一些实施方案中，本发明提供了一种鉴定或选择肿瘤组织中Nectin-4蛋白水平升高的患者的方法，所述方法包括使用Nectin-4IHC染色测定法测量患者的肿瘤组织切片中的染色强度，以及选择肿瘤细胞膜的H评分为约15或更高、约20或更高、约30或更高、约40或更高、约50或更高、约75或更高、约100或更高、约125或更高或约150或更高、或约200或更高、或约300或更高、或约400或更高、或约500或更高的患者。
在一些实施方案中，本发明提供了一种鉴定或选择肿瘤组织中Nectin-4蛋白水平升高的患者的方法，所述方法包括使用Nectin-4IHC染色测定法测量患者的肿瘤组织切片中的染色强度，以及选择肿瘤细胞的细胞质的H评分为约15或更高、约20或更高、约30或更高、约40或更高、约50或更高、约75或更高、约100或更高、约125或更高或约150或更高、或约200或更高、或约300或更高、或约400或更高、或约500或更高的患者。
在一些实施方案中，本发明提供了一种治疗肿瘤组织中Nectin-4蛋白水平升高的患者的癌症的方法，所述方法包括向患者施用对Nectin-4具有特异性的双环毒素缀合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。在一些实施方案中，升高的Nectin-4蛋白水平如本文所述。
在一些实施方案中，本发明提供了一种治疗患者的癌症的方法，所述方法包括选择肿瘤组织中Nectin-4蛋白水平升高的患者，以及向患者施用对Nectin-4具有特异性的双环毒素缀合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。在一些实施方案中，升高的Nectin-4蛋白水平如本文所述。
在一些实施方案中，本发明提供了一种治疗患者的癌症的方法，所述方法包括测量患者的肿瘤组织切片中的Nectin-4蛋白水平，选择肿瘤组织中Nectin-4蛋白水平升高的患者，以及向患者施用对Nectin-4具有特异性的双环毒素缀合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。在一些实施方案中，升高的Nectin-4蛋白水平如本文所述。
在一些实施方案中，癌症是胰腺癌。在一些实施方案中，癌症是胃癌。在一些实施方案中，癌症是膀胱癌。在一些实施方案中，癌症是头颈癌。在一些实施方案中，癌症是非小细胞肺癌(NSCLC)。在一些实施方案中，癌症是三阴性乳腺癌(TNBC)。在一些实施方案中，癌症是卵巢癌。
在一些实施方案中，本发明提供了一种治疗在Nectin-4 IHC染色测定法中在肿瘤组织切片中H评分为约15或更高、约20或更高、约30或更高、约40或更高、约50或更高、约75或更高、约100或更高、约125或更高或约150或更高、或约200或更高、或约300或更高、或约400或更高、或约500或更高的患者的癌症的方法，所述方法包括向患者施用对Nectin-4具有特异性的双环毒素缀合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。在一些实施方案中，Nectin-4 IHC染色测定法如本文所述。
在一些实施方案中，本发明提供了一种治疗在Nectin-4 IHC染色测定法中在肿瘤组织切片中肿瘤细胞膜的H评分为约15或更高、约20或更高、约30或更高、约40或更高、约50或更高、约75或更高、约100或更高、约125或更高或约150或更高、或约200或更高、或约300或更高、或约400或更高、或约500或更高的患者的癌症的方法，所述方法包括向患者施用对Nectin-4具有特异性的双环毒素缀合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
在一些实施方案中，本发明提供了一种治疗在Nectin-4 IHC染色测定法中在肿瘤组织切片中肿瘤细胞的细胞质的H评分为约15或更高、约20或更高、约30或更高、约40或更高、约50或更高、约75或更高、约100或更高、约125或更高或约150或更高、或约200或更高、或约300或更高、或约400或更高、或约500或更高的患者的癌症的方法，所述方法包括向患者施用对Nectin-4具有特异性的双环毒素缀合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
在一些实施方案中，本发明提供了一种治疗患者的癌症的方法，所述方法包括选择在Nectin-4 IHC染色测定法中在肿瘤组织切片中H评分为约15或更高、约20或更高、约30或更高、约40或更高、约50或更高、约75或更高、约100或更高、约125或更高或约150或更高、或约200或更高、或约300或更高、或约400或更高、或约500或更高的患者，以及向所述患者施用对Nectin-4具有特异性的双环毒素缀合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
在一些实施方案中，本发明提供了一种治疗患者的癌症的方法，所述方法包括选择在Nectin-4 IHC染色测定法中在肿瘤组织切片中肿瘤细胞膜的H评分为约15或更高、约20或更高、约30或更高、约40或更高、约50或更高、约75或更高、约100或更高、约125或更高或约150或更高、或约200或更高、或约300或更高、或约400或更高、或约500或更高的患者，以及向所述患者施用对Nectin-4具有特异性的双环毒素缀合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
在一些实施方案中，本发明提供了一种治疗患者的癌症的方法，所述方法包括选择在Nectin-4 IHC染色测定法中在肿瘤组织切片中肿瘤细胞的细胞质的H评分为约15或更高、约20或更高、约30或更高、约40或更高、约50或更高、约75或更高、约100或更高、约125或更高或约150或更高、或约200或更高、或约300或更高、或约400或更高、或约500或更高的患者，以及向所述患者施用对Nectin-4具有特异性的双环毒素缀合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
在一些实施方案中，本发明提供了一种治疗患者的癌症的方法，所述方法包括使用Nectin-4 IHC染色测定法测量患者的肿瘤组织切片中的染色强度，选择H评分为约15或更高、约20或更高、约30或更高、约40或更高、约50或更高、约75或更高、约100或更高、约125或更高或约150或更高、或约200或更高、或约300或更高、或约400或更高、或约500或更高的患者，以及向所述患者施用对Nectin-4特异性的双环毒素缀合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
在一些实施方案中，本发明提供了一种治疗患者的癌症的方法，所述方法包括使用Nectin-4 IHC染色测定法测量患者的肿瘤组织切片中的染色强度，选择肿瘤细胞膜的H评分为约15或更高、约20或更高、约30或更高、约40或更高、约50或更高、约75或更高、约100或更高、约125或更高或约150或更高、或约200或更高、或约300或更高、或约400或更高、或约500或更高的患者，以及向所述患者施用对Nectin-4具有特异性的双环毒素缀合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
在一些实施方案中，本发明提供了一种治疗患者的癌症的方法，所述方法包括使用Nectin-4 IHC染色测定法测量患者的肿瘤组织切片中的染色强度，选择肿瘤细胞细胞质的H评分为约15或更高、约20或更高、约30或更高、约40或更高、约50或更高、约75或更高、约100或更高、约125或更高或约150或更高、或约200或更高、或约300或更高、或约400或更高、或约500或更高的患者，以及向所述患者施用对Nectin-4具有特异性的双环毒素缀合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
在一些实施方案中，可通过测量患病组织中的Nectin-4mRNA水平来测量患病组织中的Nectin-4蛋白水平。
在一些实施方案中，使用临床实践中常用的测试来测量患病组织中的Nectin-4蛋白水平。在一些实施方案中，通过测量如本文所述的其他生物标志物例如Nectin-4、SDHC和/或DDR2的DNA拷贝数来测量患病组织中的Nectin-4蛋白水平。在一些实施方案中，可通过测量患病组织中的Nectin-4 DNA拷贝数来测量患病组织中的Nectin-4蛋白水平。在一些实施方案中，可通过测量患病组织中的SDHC DNA拷贝数来测量患病组织中的Nectin-4蛋白水平。在一些实施方案中，可通过测量患病组织中的DDR2 DNA拷贝数来测量患病组织中的Nectin-4蛋白水平。
在一些实施方案中，本发明提供了一种鉴定或选择在肿瘤组织中Nectin-4蛋白水平升高的患者的方法，所述方法包括测量患者的肿瘤组织中或循环肿瘤DNA(ctDNA)中的Nectin-4 DNA拷贝数，以及选择在肿瘤组织中Nectin-4 DNA拷贝数升高的患者。在一些实施方案中，本发明提供了一种鉴定或选择在肿瘤组织中Nectin-4蛋白水平升高的患者的方法，所述方法包括测量患者的肿瘤组织中或循环肿瘤DNA(ctDNA)中的SDHC DNA拷贝数，以及选择在肿瘤组织中SDHC DNA拷贝数升高的患者。在一些实施方案中，本发明提供了一种鉴定或选择在肿瘤组织中Nectin-4蛋白水平升高的患者的方法，所述方法包括测量患者的肿瘤组织中或循环肿瘤DNA(ctDNA)中的DDR2DNA拷贝数，以及选择在肿瘤组织中DDR2 DNA拷贝数升高的患者。在一些实施方案中，所述方法还包括向肿瘤组织中Nectin-4蛋白水平升高的患者施用对Nectin-4具有特异性的双环毒素缀合物(例如，BT8009)或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
在一些实施方案中，患者是患有胰腺癌的患者。在一些实施方案中，患者是患有胃癌(stomach cancer)的患者。在一些实施方案中，患者是患有膀胱癌的患者。在一些实施方案中，患者是患有头颈癌的患者。在一些实施方案中，患者是患有非小细胞肺癌(NSCLC)的患者。在一些实施方案中，患者是患有三阴性乳腺癌(TNBC)的患者。在一些实施方案中，患者是患有卵巢癌的患者。
在一些实施方案中，肿瘤组织是肺肿瘤组织。在一些实施方案中，肿瘤组织是卵巢肿瘤组织。在一些实施方案中，肿瘤组织是乳腺肿瘤组织。在一些实施方案中，肿瘤组织是胃/上部胃肠道(GI)肿瘤组织。在一些实施方案中，肿瘤组织是胰腺肿瘤组织。在一些实施方案中，肿瘤组织是泌尿道上皮肿瘤组织。在一些实施方案中，肿瘤组织是非小细胞肺癌(NSCLC)肿瘤组织。在一些实施方案中，肿瘤组织是三阴性乳腺癌(TNBC)肿瘤组织。
如本文所用，术语“增加”、“升高”或“增强”可互换使用并且涵盖生物功能和/或生物活性和/或浓度的任何可测量的增加。例如，增加可以是相对于功能或活性或浓度的对照或基线量增加了至少约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％、约100％、约2倍、约3倍、约4倍、约5倍、约6倍、约7倍、约8倍、约9倍、约10倍、约20倍、约25倍、约50倍、约100倍或更高。
如本文所用，术语样品中物质(例如，Nectin-4蛋白、Nectin-4mRNA、Nectin-4 DNA拷贝数、SDHC DNA拷贝数或DDR2 DNA拷贝数)的“升高水平”是指所述物质的量相对于一个或多个对照样品(诸如未患有疾病或病症(例如癌症)的个体或一组个体或内部对照)中的物质的量增加了约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％、约100％、约2倍、约3倍、约4倍、约5倍、约6倍、约7倍、约8倍、约9倍、约10倍、约20倍、约25倍、约50倍、约100倍或更高，如通过本领域已知的技术确定的。如果物质的浓度相对于对照组的样品或基线组的样品或患者样品的回顾性分析中的物质的平均值(均值)或中值量增加了一个标准差、两个标准差、三个标准差、四个标准差、五个标准差或更大，则还可以确定受试者具有“升高水平”的物质。如本领域实践的，此类对照或基线水平可预先确定，或在样品中测量之前测量，或可从此类对照样品的数据库中获得。换句话说，对照和受试者样品不必同时测试。在一些实施方案中，通过Nectin-4扩增测量升高的Nectin-4 DNA拷贝数。在一些实施方案中，通过SDHC扩增测量升高的SDHC DNA拷贝数。在一些实施方案中，通过DDR2扩增测量升高的DDR2 DNA拷贝数。
如本文所用，术语“Nectin-4扩增”是指Nectin-4 DNA拷贝数相对于正常组织的增加。在一些实施方案中，这表达为拷贝数比率的Log2或Nectin-4 Log2(CN比率)。在一些实施方案中，Nectin-4 Log2(CN比率)为＞0.1。在一些实施方案中，Nectin-4 Log2(CN比率)为＞0.2。在一些实施方案中，Nectin-4 Log2(CN比率)为＞0.3。在一些实施方案中，Nectin-4 Log2(CN比率)为＞0.4。在一些实施方案中，Nectin-4Log2(CN比率)为＞0.5。在一些实施方案中，Nectin-4 Log2(CN比率)为＞0.6。在一些实施方案中，Nectin-4 Log2(CN比率)为＞0.7。在一些实施方案中，Nectin-4 Log2(CN比率)为＞0.8。在一些实施方案中，Nectin-4 Log2(CN比率)为＞0.9。在一些实施方案中，Nectin-4 Log2(CN比率)为＞1.0。
如本文所用，术语“SDHC扩增”是指SDHC DNA拷贝数相对于正常组织的增加。在一些实施方案中，这表达为拷贝数比率的Log2或SDHC Log2(CN比率)。在一些实施方案中，SDHC Log2(CN比率)为＞0.1。在一些实施方案中，SDHC Log2(CN比率)为＞0.2。在一些实施方案中，SDHC Log2(CN比率)为＞0.3。在一些实施方案中，SDHC Log2(CN比率)为＞0.4。在一些实施方案中，SDHC Log2(CN比率)为＞0.5。在一些实施方案中，SDHC Log2(CN比率)为＞0.6。在一些实施方案中，SDHC Log2(CN比率)为＞0.7。在一些实施方案中，SDHC Log2(CN比率)为＞0.8。在一些实施方案中，SDHC Log2(CN比率)为＞0.9。在一些实施方案中，SDHCLog2(CN比率)为＞1.0。
如本文所用，术语“DDR2扩增”是指DDR2 DNA拷贝数相对于正常组织的增加。在一些实施方案中，这表达为拷贝数比率的Log2或DDR2 Log2(CN比率)。在一些实施方案中，DDR2 Log2(CN比率)为＞0.1。在一些实施方案中，DDR2 Log2(CN比率)为＞0.2。在一些实施方案中，DDR2 Log2(CN比率)为＞0.3。在一些实施方案中，DDR2Log2(CN比率)为＞0.4。在一些实施方案中，DDR2 Log2(CN比率)为＞0.5。在一些实施方案中，DDR2 Log2(CN比率)为＞0.6。在一些实施方案中，DDR2 Log2(CN比率)为＞0.7。在一些实施方案中，DDR2Log2(CN比率)为＞0.8。在一些实施方案中，DDR2 Log2(CN比率)为＞0.9。在一些实施方案中，DDR2Log2(CN比率)为＞1.0。
有多种方法测量组织中Nectin-4、SDHC和DDR2的DNA拷贝数。在一些实施方案中，测量患者的肿瘤组织中或循环肿瘤DNA(ctDNA)中的Nectin-4、SDHC或DDR2 DNA拷贝数的方法包括使用全外显子组测序。
在一些实施方案中，本发明提供了一种鉴定或选择在肿瘤组织中Nectin-4蛋白水平升高的患者的方法，所述方法包括测量Nectin-4DNA拷贝数，以及选择Nectin-4 DNA拷贝数升高的患者。
在一些实施方案中，本发明提供了一种鉴定或选择在肿瘤组织中Nectin-4蛋白水平升高的患者的方法，所述方法包括测量SDHC DNA拷贝数，以及选择SDHC DNA拷贝数升高的患者。
在一些实施方案中，本发明提供了一种鉴定或选择在肿瘤组织中Nectin-4蛋白水平升高的患者的方法，所述方法包括测量DDR2 DNA拷贝数，以及选择DDR2 DNA拷贝数升高的患者。
在一些实施方案中，本发明提供了一种鉴定或选择在肿瘤组织中Nectin-4蛋白水平升高的患者的方法，所述方法包括使用全外显子组测序测量患者的肿瘤组织中或循环肿瘤DNA(ctDNA)切片中的Nectin-4 DNA拷贝数，以及选择Nectin-4 Log2(CN比率)为约0.1或更大、约0.2或更大、约0.3或更大、约0.4或更大、约0.5或更大、约0.6或更大、约0.7或更大、约0.8或更大、约0.9或更大、或约1.0或更大的患者。
在一些实施方案中，本发明提供了一种鉴定或选择在肿瘤组织中Nectin-4蛋白水平升高的患者的方法，所述方法包括使用全外显子组测序测量患者的肿瘤组织中或循环肿瘤DNA(ctDNA)切片中的SDHC DNA拷贝数，以及选择SDHC Log2(CN比率)为约0.1或更大、约0.2或更大、约0.3或更大、约0.4或更大、约0.5或更大、约0.6或更大、约0.7或更大、约0.8或更大、约0.9或更大、或约1.0或更大的患者。
在一些实施方案中，本发明提供了一种鉴定或选择在肿瘤组织中Nectin-4蛋白水平升高的患者的方法，所述方法包括使用全外显子组测序测量患者的肿瘤组织中或循环肿瘤DNA(ctDNA)切片中的DDR2 DNA拷贝数，以及选择DDR2 Log2(CN比率)为约0.1或更大、约0.2或更大、约0.3或更大、约0.4或更大、约0.5或更大、约0.6或更大、约0.7或更大、约0.8或更大、约0.9或更大、或约1.0或更大的患者。
在一些实施方案中，本发明提供了一种治疗在肿瘤组织中具有升高的Nectin-4蛋白水平(例如使用如本文所述的方法鉴定为在患病组织中具有升高的Nectin-4蛋白水平)的患者的癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用对Nectin-4具有特异性的双环毒素缀合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。在一些实施方案中，升高的Nectin-4蛋白水平如本文所述。
在一些实施方案中，本发明提供了一种治疗患者的癌症的方法，所述方法包括选择肿瘤组织中的Nectin-4蛋白水平升高(例如，使用如本文所述的方法鉴定为患病组织中的Nectin-4蛋白水平升高)的患者，以及向所述患者施用对Nectin-4具有特异性的双环毒素缀合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。在一些实施方案中，升高的Nectin-4蛋白水平如本文所述。
在一些实施方案中，本发明提供了一种治疗患者的癌症的方法，所述方法包括测量患者的肿瘤组织切片中的Nectin-4蛋白水平，选择肿瘤组织中的Nectin-4蛋白水平升高(例如，使用如本文所述的方法鉴定为患病组织中的Nectin-4蛋白水平升高)的患者，以及向所述患者施用对Nectin-4具有特异性的双环毒素缀合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。在一些实施方案中，升高的Nectin-4蛋白水平如本文所述。
在一些实施方案中，癌症是胰腺癌。在一些实施方案中，癌症是胃癌。在一些实施方案中，癌症是膀胱癌。在一些实施方案中，癌症是头颈癌。在一些实施方案中，癌症是非小细胞肺癌(NSCLC)。在一些实施方案中，癌症是三阴性乳腺癌(TNBC)。在一些实施方案中，癌症是卵巢癌。
在一些实施方案中，对Nectin-4具有特异性的双环毒素缀合物选自如US 2019/03889906、WO 2019/243832和WO 2019/243833中所述的化合物，这些文献各自以引用方式全文并入本文。
在一些实施方案中，对Nectin-4具有特异性的双环毒素缀合物是如本文所述的BT8009或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本发明提供了一种治疗肿瘤组织中Nectin-4蛋白水平升高的患者的癌症的方法，所述方法包括向患者施用BT8009或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
在一些实施方案中，本发明提供了一种治疗患者的癌症的方法，所述方法包括选择肿瘤组织中Nectin-4蛋白水平升高的患者，以及向所述患者施用BT8009或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
在一些实施方案中，本发明提供了一种治疗患者的癌症的方法，所述方法包括测量患者的肿瘤组织中的Nectin-4蛋白水平，选择肿瘤组织中Nectin-4蛋白水平升高的患者，以及向所述患者施用BT8009或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
对Nectin-4具有特异性的双环毒素缀合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物可以多种剂量范围施用于患者。
在一些实施方案中，本发明的方法包括以约1mg/kg或更小的剂量向患者施用对Nectin-4具有特异性的双环毒素缀合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。在一些实施方案中，本发明的方法包括以约0.9mg/kg、约0.8mg/kg、约0.7mg/kg、约0.6mg/kg、约0.5mg/kg、约0.4mg/kg、约0.3mg/kg、约0.2mg/kg或约0.1mg/kg的剂量向患者施用对Nectin-4具有特异性的双环毒素缀合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
在一些实施方案中，以约1-27mg/m2的剂量施用本发明的药物组合物。在一些实施方案中，以约2-20mg/m2的剂量施用本发明的药物组合物。在一些实施方案中，以约2-20mg/m2的剂量施用本发明的药物组合物。在一些实施方案中，以约2.2、4.4、7.3、11、14.6或19.4mg/m2的剂量施用本发明的药物组合物。在一些实施方案中，以约2.5、5.0、7.5、10.0、13.0或17.0mg/m2的剂量施用本发明的药物组合物。在一些实施方案中，以约1.5-3.5、3.5-5.5、6.5-8.5、10-12、13.5-15.5或18.5-20.5mg/m2的剂量施用本发明的药物组合物。在一些实施方案中，以约1-10或10-20mg/m2的剂量施用本发明的药物组合物。在一些实施方案中，以约21、22、23、24、25、26或27mg/m2的剂量施用本发明的药物组合物。
对Nectin-4具有特异性的双环毒素缀合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物可以多种剂量频率施用于患者。在一些实施方案中，本发明的方法包括以每2天一个剂量、每3天一个剂量、每4天一个剂量、每5天一个剂量、每6天一个剂量或每7天一个剂量的剂量频率向患者施用对Nectin-4具有特异性的双环毒素缀合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。在一些实施方案中，本发明的方法包括以每周两个剂量、每周一个剂量、每两周一个剂量、每三周一个剂量或每4周一个剂量的剂量频率向患者施用对Nectin-4具有特异性的双环毒素缀合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
在一些实施方案中，本发明提供了一种治疗肿瘤组织中Nectin-4蛋白和/或RNA表达水平升高的患者的癌症的方法，所述方法包括向患者施用对Nectin-4具有特异性的双环TICA或其药学上可接受的盐或其药物组合物。在一些实施方案中，升高的Nectin-4蛋白和/或RNA表达水平如本文所述。
在一些实施方案中，本发明提供了一种治疗患者的癌症的方法，所述方法包括选择肿瘤组织中Nectin-4蛋白和/或RNA表达水平升高的患者，以及向患者施用对Nectin-4具有特异性的双环TICA或其药学上可接受的盐或其药物组合物。在一些实施方案中，升高的Nectin-4蛋白和/或RNA表达水平如本文所述。
在一些实施方案中，本发明提供了一种鉴定或选择肿瘤组织中Nectin-4蛋白和/或RNA表达水平升高的患者的方法，所述方法包括测量患者的肿瘤组织中的Nectin-4蛋白和/或RNA表达水平，以及选择肿瘤组织中Nectin-4蛋白和/或RNA表达水平升高的患者。在一些实施方案中，所述方法还包括向肿瘤组织中Nectin-4蛋白和/或RNA表达水平升高的患者施用对Nectin-4具有特异性的双环TICA或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
在一些实施方案中，患者是患有胰腺癌的患者。在一些实施方案中，患者是患有胃癌的患者。在一些实施方案中，患者是患有膀胱癌的患者。在一些实施方案中，患者是患有头颈癌的患者。在一些实施方案中，患者是患有非小细胞肺癌(NSCLC)的患者。在一些实施方案中，患者是患有三阴性乳腺癌(TNBC)的患者。在一些实施方案中，患者是患有卵巢癌的患者。
在一些实施方案中，肿瘤组织是胰腺肿瘤组织。在一些实施方案中，肿瘤组织是胃肿瘤组织。在一些实施方案中，肿瘤组织是膀胱肿瘤组织。在一些实施方案中，肿瘤组织是头颈肿瘤组织。在一些实施方案中，肿瘤组织是非小细胞肺癌(NSCLC)肿瘤组织。在一些实施方案中，肿瘤组织是三阴性乳腺癌(TNBC)肿瘤组织。在一些实施方案中，肿瘤组织是卵巢肿瘤组织。
如本文所用，术语“Nectin-4蛋白水平升高”是指肿瘤组织中一定百分比的细胞具有可检测量的Nectin-4蛋白，例如，在肿瘤细胞膜上或在肿瘤细胞细胞质中或两者。在一些实施方案中，Nectin-4阳性是指肿瘤组织中约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％或约95％的细胞具有可检测量的Nectin-4蛋白，例如，在肿瘤细胞膜上或在肿瘤细胞细胞质中或两者。
有多种方法测量组织中Nectin-4蛋白的量。在一些实施方案中，测量患者肿瘤组织中Nectin-4蛋白水平的方法包括使用Nectin-4多重免疫荧光(mIF)测定法。在一些实施方案中，Nectin-4mIF测定法包括使用兔单克隆α-Nectin-4一抗对肿瘤组织切片染色。在一些实施方案中，兔单克隆α-Nectin-4一抗选择性地结合Nectin-4的细胞外结构域(ECD)。在一些实施方案中，选择性地结合Nectin-4的ECD的兔单克隆α-Nectin-4一抗是兔单克隆α-Nectin-4一抗YMW-1-58。
在一些实施方案中，兔单克隆α-Nectin-4一抗的浓度高达约50μg/mL。在一些实施方案中，兔单克隆α-Nectin-4一抗的浓度高达约40μg/mL。在一些实施方案中，兔单克隆α-Nectin-4一抗的浓度高达约30μg/mL。在一些实施方案中，兔单克隆α-Nectin-4一抗的浓度高达约20μg/mL。在一些实施方案中，兔单克隆α-Nectin-4一抗的浓度高达约10μg/mL。在一些实施方案中，兔单克隆α-Nectin-4一抗的浓度为约5μg/mL、约6μg/mL、约7μg/mL、约8μg/mL、约9μg/mL、约10μg/mL、约11μg/mL、约12μg/mL、约13μg/mL、约14μg/mL或约15μg/mL。在一些实施方案中，选择性地结合Nectin-4的ECD的兔单克隆α-Nectin-4一抗(诸如YMW-1-58)的浓度为约5μg/mL、约6μg/mL、约7μg/mL、约8μg/mL、约9μg/mL、约10μg/mL、约11μg/mL、约12μg/mL、约13μg/mL、约14μg/mL或约15μg/mL。在一些实施方案中，选择性地结合Nectin-4的ECD的兔单克隆α-Nectin-4一抗(诸如YMW-1-58)的浓度为约10μg/mL。
在一些实施方案中，本发明提供了一种鉴定或选择肿瘤组织中Nectin-4蛋白水平升高的患者的方法，所述方法包括使用Nectin-4mIF测定法测量患者的肿瘤组织切片中的染色强度，以及选择在Nectin-4mIF测定法中染色呈阳性的患者。在一些实施方案中，Nectin-4mIF测定法如本文实施例3中所述。
如本文所用，术语“染色呈阳性的患者”是指在Nectin-4mIF测定法中在肿瘤组织切片中具有一定百分比的染色呈阳性的细胞的患者。在一些实施方案中，染色呈阳性的患者在Nectin-4mIF测定法中在肿瘤组织切片中具有约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％或约95％的染色呈阳性的细胞。
有多种方法测量在mIF测定法中的染色强度。在一些实施方案中，染色强度通过视觉评分，例如通过使用常规光学显微镜的手动评分来测量。在一些实施方案中，染色强度通过计算组织分析(CTA)评分来测量。染色强度水平可以是无染色(0)、弱染色(1+)、中值染色(2+)或强染色(3+)。在一些实施方案中，在肿瘤组织切片的肿瘤细胞膜上测量染色强度。在一些实施方案中，在肿瘤组织切片的肿瘤细胞细胞质中测量染色强度。在一些实施方案中，在肿瘤组织切片的肿瘤细胞膜上和肿瘤细胞细胞质中测量染色强度。
在一些实施方案中，染色阳性是指在mIF测定法中肿瘤组织切片中的H评分为约15或更高。在一些实施方案中，染色阳性是指在mIF测定法中肿瘤组织切片中的H评分为约20或更高。在一些实施方案中，染色阳性是指在mIF测定法中肿瘤组织切片中的H评分为约30或更高。在一些实施方案中，染色阳性是指在mIF测定法中肿瘤组织切片中的H评分为约40或更高。在一些实施方案中，染色阳性是指在mIF测定法中肿瘤组织切片中的H评分为约50或更高。在一些实施方案中，染色阳性是指在mIF测定法中肿瘤组织切片中的H评分为约75或更高。在一些实施方案中，染色阳性是指在mIF测定法中肿瘤组织切片中的H评分为约100或更高。在一些实施方案中，染色阳性是指在mIF测定法中肿瘤组织切片中的H评分为约125或更高。在一些实施方案中，染色阳性是指在mIF测定法中肿瘤组织切片中的H评分为约150或更高。
H评分是细胞百分比×它们的根据如上文所述的0-3的等级(无染色(0)、弱染色(1+)、中值染色(2+)或强染色(3+))的染色强度的乘积的总和：
[((0×(处于0的细胞％))+((1×(处于1+的细胞％))+((2×(处于2+的细胞％))+((3×(处于3的细胞％))]
可以为肿瘤组织切片中的不同区室(包括例如肿瘤细胞膜和细胞质)生成H评分。在一些实施方案中，H评分是指肿瘤细胞膜的H评分，它是细胞百分比×它们的根据如上文所述的0-3的等级的细胞膜染色强度的乘积的总和。在一些实施方案中，H评分是指肿瘤细胞细胞质的H评分，它是细胞百分比×它们的根据如上文所述的0-3的等级的细胞质染色强度的乘积的总和。
在一些实施方案中，染色阳性是指在mIF测定法中肿瘤组织切片中的肿瘤细胞膜的H评分为约15或更高。在一些实施方案中，染色阳性是指在mIF测定法中肿瘤组织切片中的肿瘤细胞膜的H评分为约20或更高。在一些实施方案中，染色阳性是指在mIF测定法中肿瘤组织切片中的肿瘤细胞膜的H评分为约30或更高。在一些实施方案中，染色阳性是指在mIF测定法中肿瘤组织切片中的肿瘤细胞膜的H评分为约40或更高。在一些实施方案中，染色阳性是指在mIF测定法中肿瘤组织切片中的肿瘤细胞膜的H评分为约50或更高。在一些实施方案中，染色阳性是指在mIF测定法中肿瘤组织切片中的肿瘤细胞膜的H评分为约75或更高。在一些实施方案中，染色阳性是指在mIF测定法中肿瘤组织切片中的肿瘤细胞膜的H评分为约100或更高。在一些实施方案中，染色阳性是指在mIF测定法中肿瘤组织切片中的肿瘤细胞膜的H评分为约125或更高。在一些实施方案中，染色阳性是指在mIF测定法中肿瘤组织切片中的肿瘤细胞膜的H评分为约150或更高。
在一些实施方案中，染色阳性是指在mIF测定法中肿瘤组织切片中的肿瘤细胞细胞质的H评分为约15或更高。在一些实施方案中，染色阳性是指在mIF测定法中肿瘤组织切片中的肿瘤细胞细胞质的H评分为约20或更高。在一些实施方案中，染色阳性是指在mIF测定法中肿瘤组织切片中的肿瘤细胞细胞质的H评分为约30或更高。在一些实施方案中，染色阳性是指在mIF测定法中肿瘤组织切片中的肿瘤细胞细胞质的H评分为约40或更高。在一些实施方案中，染色阳性是指在mIF测定法中肿瘤组织切片中的肿瘤细胞细胞质的H评分为约50或更高。在一些实施方案中，染色阳性是指在mIF测定法中肿瘤组织切片中的肿瘤细胞细胞质的H评分为约75或更高。在一些实施方案中，染色阳性是指在mIF测定法中肿瘤组织切片中的肿瘤细胞细胞质的H评分为约100或更高。在一些实施方案中，染色阳性是指在mIF测定法中肿瘤组织切片中的肿瘤细胞细胞质的H评分为约125或更高。在一些实施方案中，染色阳性是指在mIF测定法中肿瘤组织切片中的肿瘤细胞细胞质的H评分为约150或更高。
在一些实施方案中，本发明提供了一种鉴定或选择肿瘤组织中Nectin-4蛋白水平升高的患者的方法，所述方法包括使用Nectin-4mIF测定法测量患者的肿瘤组织切片中的染色强度，以及选择H评分为约15或更高、约20或更高、约30或更高、约40或更高、约50或更高、约75或更高、约100或更高、约125或更高或约150或更高的患者。
在一些实施方案中，本发明提供了一种鉴定或选择肿瘤组织中Nectin-4蛋白水平升高的患者的方法，所述方法包括使用Nectin-4mIF测定法测量患者的肿瘤组织切片中的染色强度，以及选择肿瘤细胞膜的H评分为约15或更高、约20或更高、约30或更高、约40或更高、约50或更高、约75或更高、约100或更高、约125或更高或约150或更高的患者。
在一些实施方案中，本发明提供了一种鉴定或选择肿瘤组织中Nectin-4蛋白水平升高的患者的方法，所述方法包括使用Nectin-4mIF测定法测量患者的肿瘤组织切片中的染色强度，以及选择肿瘤细胞细胞质的H评分为约15或更高、约20或更高、约30或更高、约40或更高、约50或更高、约75或更高、约100或更高、约125或更高或约150或更高的患者。
在一些实施方案中，本发明提供了一种治疗肿瘤组织中Nectin-4蛋白和/或RNA表达水平升高的患者的癌症的方法，所述方法包括向患者施用对Nectin-4具有特异性的双环TICA或其药学上可接受的盐或其药物组合物。在一些实施方案中，升高的Nectin-4蛋白和/或RNA表达水平如本文所述。
在一些实施方案中，本发明提供了一种治疗患者的癌症的方法，所述方法包括选择肿瘤组织中Nectin-4蛋白和/或RNA表达水平升高的患者，以及向患者施用对Nectin-4具有特异性的双环TICA或其药学上可接受的盐或其药物组合物。在一些实施方案中，升高的Nectin-4蛋白和/或RNA表达水平如本文所述。
在一些实施方案中，本发明提供了一种治疗患者的癌症的方法，所述方法包括测量患者的肿瘤组织切片中的Nectin-4蛋白和/或RNA表达水平，选择肿瘤组织中Nectin-4蛋白和/或RNA表达水平升高的患者，以及向患者施用对Nectin-4具有特异性的双环TICA或其药学上可接受的盐或其药物组合物。在一些实施方案中，升高的Nectin-4蛋白和/或RNA表达水平如本文所述。
在一些实施方案中，癌症是胰腺癌。在一些实施方案中，癌症是胃癌。在一些实施方案中，癌症是膀胱癌。在一些实施方案中，癌症是头颈癌。在一些实施方案中，癌症是非小细胞肺癌(NSCLC)。在一些实施方案中，癌症是三阴性乳腺癌(TNBC)。在一些实施方案中，癌症是卵巢癌。
在一些实施方案中，本发明提供了一种治疗Nectin-4mIF测定法中在肿瘤组织切片中H评分为约15或更高、约20或更高、约30或更高、约40或更高、约50或更高、约75或更高、约100或更高、约125或更高或约150或更高的患者的癌症的方法，所述方法包括向患者施用对Nectin-4具有特异性的双环TICA或其药学上可接受的盐或其药物组合物。在一些实施方案中，Nectin-4mIF测定法如本文所述。
在一些实施方案中，本发明提供了一种治疗在Nectin-4mIF测定法中在肿瘤组织切片中肿瘤细胞膜的H评分为约15或更高、约20或更高、约30或更高、约40或更高、约50或更高、约75或更高、约100或更高、约125或更高或约150或更高的患者的癌症的方法，所述方法包括向患者施用对Nectin-4具有特异性的双环TICA或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
在一些实施方案中，本发明提供了一种治疗Nectin-4mIF测定法中在肿瘤组织切片中肿瘤细胞细胞质的H评分为约15或更高、约20或更高、约30或更高、约40或更高、约50或更高、约75或更高、约100或更高、约125或更高或约150或更高的患者的癌症的方法，所述方法包括向患者施用对Nectin-4具有特异性的双环TICA或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
在一些实施方案中，本发明提供了一种治疗患者的癌症的方法，所述方法包括选择在Nectin-4mIF测定法中在肿瘤组织切片中H评分为约15或更高、约20或更高、约30或更高、约40或更高、约50或更高、约75或更高、约100或更高、约125或更高或约150或更高的患者，以及向所述患者施用对Nectin-4具有特异性的双环TICA或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
在一些实施方案中，本发明提供了一种治疗患者的癌症的方法，所述方法包括选择在Nectin-4mIF测定法中在肿瘤组织切片中肿瘤细胞膜的H评分为约15或更高、约20或更高、约30或更高、约40或更高、约50或更高、约75或更高、约100或更高、约125或更高或约150或更高的患者，以及向所述患者施用对Nectin-4具有特异性的双环TICA或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
在一些实施方案中，本发明提供了一种治疗患者的癌症的方法，所述方法包括选择在Nectin-4mIF测定法中在肿瘤组织切片中肿瘤细胞细胞质的H评分为约15或更高、约20或更高、约30或更高、约40或更高、约50或更高、约75或更高、约100或更高、约125或更高或约150或更高的患者，以及向所述患者施用对Nectin-4具有特异性的双环TICA或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
在一些实施方案中，本发明提供了一种治疗患者的癌症的方法，所述方法包括使用Nectin-4mIF测定法测量患者的肿瘤组织切片中的染色强度，选择H评分为约15或更高、约20或更高、约30或更高、约40或更高、约50或更高、约75或更高、约100或更高、约125或更高或约150或更高的患者，以及向所述患者施用对Nectin-4具有特异性的双环TICA或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
在一些实施方案中，本发明提供了一种治疗患者的癌症的方法，所述方法包括使用Nectin-4mIF测定法测量患者的肿瘤组织切片中的染色强度，选择肿瘤细胞膜的H评分为约15或更高、约20或更高、约30或更高、约40或更高、约50或更高、约75或更高、约100或更高、约125或更高或约150或更高的患者，以及向所述患者施用对Nectin-4具有特异性的双环TICA或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
在一些实施方案中，本发明提供了一种治疗患者的癌症的方法，所述方法包括使用Nectin-4mIF测定法测量患者的肿瘤组织切片中的染色强度，选择肿瘤细胞细胞质的H评分为约15或更高、约20或更高、约30或更高、约40或更高、约50或更高、约75或更高、约100或更高、约125或更高或约150或更高的患者，以及向所述患者施用对Nectin-4具有特异性的双环TICA或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
在一些实施方案中，对Nectin-4具有特异性的双环TICA是如本文所述的BT7480或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本发明提供了一种治疗肿瘤组织中Nectin-4蛋白和/或RNA表达水平升高的患者的癌症的方法，所述方法包括向患者施用BT7480或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
在一些实施方案中，本发明提供了一种治疗在Nectin-4mIF测定法中在肿瘤组织切片中肿瘤细胞膜的H评分为约15或更高、约20或更高、约30或更高、约40或更高、约50或更高、约75或更高、约100或更高、约125或更高或约150或更高的患者的癌症的方法，所述方法包括向患者施用BT7480或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
在一些实施方案中，本发明提供了一种治疗患者的癌症的方法，所述方法包括选择肿瘤组织中Nectin-4蛋白和/或RNA表达水平升高的患者，以及向所述患者施用BT7480或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
在一些实施方案中，本发明提供了一种治疗患者的癌症的方法，所述方法包括选择在mIF测定法中在肿瘤组织切片中肿瘤细胞膜的H评分为约15或更高、约20或更高、约30或更高、约40或更高、约50或更高、约75或更高、约100或更高、约125或更高或约150或更高的患者，以及向患者施用BT7480或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
在一些实施方案中，本发明提供了一种治疗患者的癌症的方法，所述方法包括测量患者的肿瘤组织中的Nectin-4蛋白和/或RNA表达水平，选择肿瘤组织中Nectin-4蛋白和/或RNA表达水平升高的患者，以及向患者施用BT7480或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
在一些实施方案中，本发明提供了一种治疗患者的癌症的方法，所述方法包括使用Nectin-4mIF测定法测量患者的肿瘤组织切片中的染色强度，选择肿瘤细胞膜的H评分为约15或更高、约20或更高、约30或更高、约40或更高、约50或更高、约75或更高、约100或更高、约125或更高或约150或更高的患者，以及向患者施用BT7480或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
对Nectin-4具有特异性的双环TICA或其药学上可接受的盐或其药物组合物可以多种剂量范围施用于患者。
在一些实施方案中，本发明的方法包括以约1mg/kg或更小的剂量向患者施用对Nectin-4具有特异性的双环TICA或其药学上可接受的盐或其药物组合物。在一些实施方案中，本发明的方法包括以约0.9mg/kg、约0.8mg/kg、约0.7mg/kg、约0.6mg/kg、约0.5mg/kg、约0.4mg/kg、约0.3mg/kg、约0.2mg/kg或约0.1mg/kg的剂量向患者施用对Nectin-4具有特异性的双环TICA或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
在一些实施方案中，本发明的方法包括以约100mg/m2或更小的剂量向患者施用对Nectin-4具有特异性的双环TICA或其药学上可接受的盐或其药物组合物。在一些实施方案中，本发明的方法包括以约90mg/m2、约80mg/m2、约70mg/m2、约60mg/m2、约50mg/m2、约40mg/m2、约30mg/m2、约25mg/m2、约22.5mg/m2、约20mg/m2、约17.5mg/m2、约15mg/m2、约12.5mg/m2、约10mg/m2、约7.5mg/m2、约5mg/m2、约2.5mg/m2或约1mg/m2的剂量向患者施用对Nectin-4具有特异性的双环TICA或其药学上可接受的盐或其药物组合物。在一些实施方案中，本发明的方法包括以约2mg/m2至约25mg/m2的剂量向患者施用对Nectin-4具有特异性的双环TICA或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
对Nectin-4具有特异性的双环TICA或其药学上可接受的盐或其药物组合物可以多种剂量频率施用于患者。在一些实施方案中，本发明的方法包括以每2天一个剂量、每3天一个剂量、每4天一个剂量、每5天一个剂量、每6天一个剂量或每7天一个剂量的剂量频率向患者施用对Nectin-4具有特异性的双环TICA或其药学上可接受的盐或其药物组合物。在一些实施方案中，本发明的方法包括以每周两个剂量、每周一个剂量、每两周一个剂量、每三周一个剂量或每4周一个剂量的剂量频率向患者施用对Nectin-4具有特异性的双环TICA或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
4.配制和施用
在一些实施方案中，本文所述的方法包括施用包含如本文所述的对Nectin-4具有特异性的双环毒素缀合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体、佐剂或媒介物的药物组合物。在一些实施方案中，将对Nectin-4具有特异性的双环毒素缀合物或其药学上可接受的盐配制用于IV施用于患者。
在一些实施方案中，本文所述的方法包括施用包含如本文所述的对Nectin-4具有特异性的双环TICA或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体、佐剂或媒介物的药物组合物。在一些实施方案中，将对Nectin-4具有特异性的双环TICA或其药学上可接受的盐配制用于IV施用于患者。
术语“药学上可接受的载体、佐剂或媒介物”是指不破坏与其一起配制的化合物的药理活性的无毒载体、佐剂或媒介物。可用于本发明组合物的药学上可接受的载体、佐剂或媒介物包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白诸如人血清白蛋白、缓冲物质诸如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质诸如鱼精蛋白硫酸盐、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶态二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。
本发明的组合物可以经口、肠胃外、吸入喷雾、局部、直肠、鼻腔、口腔、阴道或经由植入的储库施用。如本文所用，术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。优选地，组合物通过口服、腹膜内或静脉内施用。本发明组合物的无菌可注射形式可以是水性或油性混悬液。这些混悬液可依照本领域中已知的技术，使用合适的分散剂或湿润剂和助悬剂来配制。无菌可注射制剂也可为在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬液，例如为在1，3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的媒介物和溶剂是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌、不挥发性油通常用作为溶剂或混悬介质。
为达成此目的，任何温和的不挥发性油均可被使用，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。脂肪酸如油酸及其甘油酯衍生物适用于注射剂的制备，如同天然的药学上可接受的油如橄榄油或蓖麻油，尤其是处于其聚氧乙烯化的形式一样。这些油溶液或混悬液还可以含有长链醇稀释剂或分散剂，诸如羧甲基纤维素或通常用于配制药学上可接受的剂型(包括乳液和混悬液)的类似分散剂。其他通常使用的表面活性剂，如Tween、Span和通常用于制造药学上可接受的固体、液体或其他剂型的其他乳化剂或生物利用度增强剂也可用于达成制剂的目的。
本发明的药学上可接受的组合物可以任何经口可接受的剂型经口施用，包括但不限于胶囊、片剂、水性混悬液或溶液。在口服使用的片剂的情况下，通常使用的载体包括乳糖和玉米淀粉。润滑剂如硬脂酸镁，也通常加入。对于以胶囊形式口服施用，有用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当水性助悬剂需口服时，将活性成分与乳化剂和助悬剂组合。如果需要，还可以添加某些甜味剂、调味剂或着色剂。
替代性地，本发明的药学上可接受的组合物可以用于直肠施用的栓剂形式施用。这些可通过将剂与合适的非刺激性赋形剂混合来制备，该赋形剂在室温下为固体但在直肠温度下为液体，因此将在直肠中融化以释放药物。此类材料包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
本发明的药学上可接受的组合物也可以局部施用，特别是当治疗目标包括易于通过局部应用到达的区域或器官时，包括眼睛、皮肤或下肠道的疾病。对于这些区域或器官的每一者而言，容易制备合适的局部制剂。
下肠道的局部施用可以以直肠栓剂制剂(参见上文)或以合适的灌肠制剂实现。也可以使用局部透皮贴剂。
对于局部应用，可以将所提供的药学上可接受的组合物配制成含有悬浮或溶解于一种或多种载体中的活性组分的合适的软膏。用于本发明化合物的局部施用的载体包括但不限于矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。替代性地，可以将所提供的药学上可接受的组合物配制成含有悬浮或溶解于一或多种药学上可接受的载体中的活性组分的合适的洗剂或乳膏。合适的载体包括但不限于矿物油、单硬脂酸脱水山梨糖醇酯、聚山梨酯60、鲸蜡基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。
对于眼部使用，可以将所提供的药学上可接受的组合物配制成在等渗、pH调节的无菌盐水中的微粉化混悬液，或者优选地，配制成在等渗、pH调节的无菌盐水中的溶液，其具有或不具有防腐剂，诸如苯扎氯铵。替代性地，对于眼部使用，可以将药学上可接受的组合物配制成软膏诸如凡士林。
本发明的药学上可接受的组合物也可以通过鼻气溶胶或吸入施用。这样的组合物根据药物制剂领域公知的技术制备，并且可以使用苯甲醇或其他合适的防腐剂、提高生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其他常规增溶剂或分散剂制备为盐水中的溶液。
最优选地，将本发明的药学上可接受的组合物配制成用于口服施用。这样的制剂可以与或不与食物一起施用。在一些实施方案中，本发明的药学上可接受的组合物在没有食物的情况下施用。在其他实施方案中，本发明的药学上可接受的组合物与食物一起施用。
可与载体材料组合以产生单一剂型的组合物的本发明化合物的量将根据所治疗的宿主、特定施用模式而变化。优选地，所提供的组合物应当被配制成使得可以向接受这些组合物的患者施用0.01-1mg/kg体重/天的剂量。
还应当理解，用于任何特定患者的特定剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括所用特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用时间、排泄率、药物组合和主治医生的判断以及所治疗的特定疾病的严重程度。本发明化合物在组合物中的量还将取决于组合物中的具体化合物。
5.用途
在一些实施方案中，本发明提供了一种治疗患者的癌症的方法，所述方法包括选择肿瘤组织中Nectin-4蛋白水平升高的患者，例如，使用如本文所述的方法，以及向患者施用对Nectin-4具有特异性的双环毒素缀合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。在一些实施方案中，治疗方法还包括例如使用如本文所述的全外显子组测序测量患者的肿瘤组织中或循环肿瘤DNA(ctDNA)中的Nectin-4 DNA拷贝数。
在一些实施方案中，本发明提供了一种治疗肿瘤组织中Nectin-4蛋白水平升高的患者的癌症的方法，所述方法包括向患者施用对Nectin-4具有特异性的双环毒素缀合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。在一些实施方案中，治疗方法还包括例如使用如本文所述的全外显子组测序测量患者的肿瘤组织中或循环肿瘤DNA(ctDNA)中的Nectin-4DNA拷贝数。
在一些实施方案中，本发明提供了一种治疗患者的癌症的方法，所述方法包括选择肿瘤组织中Nectin-4蛋白水平升高的患者，例如，使用如本文所述的方法，以及向患者施用对Nectin-4具有特异性的双环TICA或其药学上可接受的盐或其药物组合物。在一些实施方案中，治疗方法还包括例如使用如本文所述的全外显子组测序测量患者的肿瘤组织中或循环肿瘤DNA(ctDNA)中的Nectin-4 DNA拷贝数。
在一些实施方案中，本发明提供了一种治疗肿瘤组织中Nectin-4蛋白水平升高的患者的癌症的方法，所述方法包括向患者施用对Nectin-4具有特异性的双环TICA或其药学上可接受的盐或其药物组合物。在一些实施方案中，治疗方法还包括例如使用如本文所述的全外显子组测序测量患者的肿瘤组织中或循环肿瘤DNA(ctDNA)中的Nectin-4 DNA拷贝数。
痘症
使用本文所述的方法和用途治疗的癌症或增殖性病症或肿瘤包括但不限于血液癌症、淋巴瘤、骨髓瘤、白血病、神经癌、皮肤癌、乳腺癌、前列腺癌、结肠直肠癌、肺癌、头颈癌、胃肠癌、肝癌、胰腺癌、泌尿生殖系统癌、骨癌、肾癌和血管癌。
使用本文所述的方法治疗的癌症可以选自结肠直肠癌，诸如微卫星稳定(MSS)转移性结肠直肠癌，包括晚期或进行性微卫星稳定(MSS)CRC；非小细胞肺癌(NSCLC)，诸如晚期和/或转移性NSCLC；卵巢癌；乳腺癌，诸如炎性乳腺癌；子宫内膜癌；子宫颈癌；头颈癌；胃癌(gastric cancer)；胃食管结合部癌；以及膀胱癌。在一些实施方案中，癌症是结肠直肠癌。在一些实施方案中，结肠直肠癌是转移性结肠直肠癌。在一些实施方案中，结肠直肠癌是微卫星稳定(MSS)转移性结肠直肠癌。在一些实施方案中，癌症是晚期或进行性微卫星稳定(MSS)CRC。在一些实施方案中，癌症是非小细胞肺癌(NSCLC)。在一些实施方案中，癌症是晚期和/或转移性NSCLC。在一些实施方案中，癌症是卵巢癌。在一些实施方案中，癌症是乳腺癌。在一些实施方案中，癌症是炎性乳腺癌。在一些实施方案中，癌症是子宫内膜癌。在一些实施方案中，癌症是宫颈癌。在一些实施方案中，癌症是头颈癌。在一些实施方案中，癌症是胃癌。在一些实施方案中，癌症是胃食管结合部癌。在一些实施方案中，癌症是膀胱癌。
在一些实施方案中，癌症包括但不限于白血病(例如，急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、急性成髓细胞性白血病、急性早幼粒细胞性白血病、急性髓单核细胞性白血病、急性单核细胞性白血病、急性红白血病、慢性白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病)、真性红细胞增多症、淋巴瘤(例如，霍奇金病或非霍奇金病)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、重链病和实体瘤诸如肉瘤和癌(例如，纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、软骨肉瘤、成骨性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤文氏瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、肝细胞瘤、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎性癌、维尔姆斯瘤、宫颈癌、子宫癌、睾丸癌、肺癌、小细胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤(GBM，也称为成胶质细胞瘤)、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、神经纤维肉瘤、脑膜瘤、黑素瘤、成神经细胞瘤和视网膜母细胞瘤)。
在一些实施方案中，癌症是神经胶质瘤、星形细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤(GBM，也称为成胶质细胞瘤)、成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、神经纤维肉瘤、脑膜瘤、黑素瘤、成神经细胞瘤或视网膜母细胞瘤。
在一些实施方案中，癌症是听神经瘤、星形细胞瘤(例如I级-毛细胞性星形细胞瘤、II级-低级星形细胞瘤、III级-间变性星形细胞瘤或IV级-成胶质细胞瘤(GBM))、脊索瘤、CNS淋巴瘤、颅咽管瘤、脑干神经胶质瘤、室管膜瘤、混合性神经胶质瘤、视神经胶质瘤、室管膜下瘤、成神经管细胞瘤、脑膜瘤、转移性脑肿瘤、少突神经胶质瘤、垂体肿瘤、原始神经外胚层(PNET)肿瘤或神经鞘瘤。在一些实施方案中，癌症是在儿童中比在成人中更常见的类型，诸如脑干神经胶质瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、青少年毛细胞性星形细胞瘤(JPA)、成神经管细胞瘤、视神经神经胶质瘤、松果体肿瘤、原始神经外胚层肿瘤(PNET)或横纹肌样瘤。在一些实施方案中，患者是成人。在一些实施方案中，患者是儿童或儿科患者。
在另一个实施方案中，癌症包括但不限于间皮瘤、肝胆管(肝和胆管)、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤或眼内黑素瘤、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、肛门区癌、胃癌、胃肠癌(胃癌、结肠直肠癌和十二指肠癌)、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金病、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、睾丸癌、慢性或急性白血病、慢性骨髓性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾癌或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、非霍奇金淋巴瘤、脊柱肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤、肾上腺皮质癌、胆囊癌、多发性骨髓瘤、胆管癌、纤维肉瘤、成神经细胞瘤、视网膜母细胞瘤或一种或多种前述癌症的组合。
在一些实施方案中，癌症选自肝细胞癌、卵巢癌、卵巢上皮癌或输卵管癌；乳头状浆液性囊腺癌或子宫乳头状浆液性癌(UP S C)；前列腺癌；睾丸癌；胆囊癌；肝胆管癌；软组织和骨滑膜肉瘤；横纹肌肉瘤；骨肉瘤；软骨肉瘤；尤文肉瘤；甲状腺未分化癌；肾上腺皮质腺瘤；胰腺癌；胰腺导管癌或胰腺腺癌；胃肠/胃(GIST)癌；淋巴瘤；头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)；唾液腺癌；神经胶质瘤或脑癌；神经纤维瘤病-1相关的恶性外周神经鞘瘤(MPNST)；瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症；或成神经管细胞瘤。
在一些实施方案中，癌症选自肝细胞癌(HCC)、肝母细胞瘤、结肠癌、直肠癌、卵巢癌、卵巢上皮癌、输卵管癌、乳头状浆液性囊腺癌、子宫乳头状浆液性癌(UPSC)、肝胆管癌、软组织和骨滑膜肉瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤、甲状腺未分化癌、肾上腺皮质腺瘤、胰腺癌、胰腺导管癌、胰腺腺癌、神经胶质瘤、神经纤维瘤病-1相关的恶性外周神经鞘瘤(MPNST)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症或成神经管细胞瘤。
在一些实施方案中，癌症是实体瘤，诸如肉瘤、癌或淋巴瘤。实体瘤通常包括通常不包括囊肿或液体区域的异常组织块。在一些实施方案中，癌症选自肾细胞癌或肾癌；肝细胞癌(HCC)或肝母细胞瘤，或肝癌；黑素瘤；乳腺癌；结肠直肠癌或结直肠癌；结肠癌；直肠癌；肛门癌；肺癌，诸如非小细胞肺癌(NSCLC)或小细胞肺癌(SCLC)；卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢肿瘤或输卵管癌；乳头状浆液性囊腺癌或子宫乳头状浆液性癌(UPSC)；前列腺癌；睾丸癌；胆囊癌；肝胆管癌；软组织和骨滑膜肉瘤；横纹肌肉瘤；骨肉瘤；软骨肉瘤；尤文肉瘤；甲状腺未分化癌；肾上腺皮质癌；胰腺癌；胰腺导管癌或胰腺腺癌；胃肠/胃(GIST)癌；淋巴瘤；头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)；唾液腺癌；神经胶质瘤或脑癌；神经纤维瘤病-1相关的恶性外周神经鞘瘤(MPNST)；瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症；或成神经管细胞瘤。
在一些实施方案中，癌症选自肾细胞癌、肝细胞癌(HCC)、肝母细胞瘤、结直肠癌、结肠直肠癌、结肠癌、直肠癌、肛门癌、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢肿瘤、输卵管癌、乳头状浆液性囊腺癌、子宫乳头状浆液性癌(UPSC)、肝胆管癌、软组织和骨滑膜肉瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、甲状腺未分化癌、肾上腺皮质癌、胰腺癌、胰腺导管癌、胰腺腺癌、神经胶质瘤、脑癌、神经纤维瘤病-1相关的恶性外周神经鞘瘤(MPNST)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症或成神经管细胞瘤。
在一些实施方案中，癌症选自肝细胞癌(HCC)、肝母细胞瘤、结肠癌、直肠癌、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢肿瘤、输卵管癌、乳头状浆液性囊腺癌、子宫乳头状浆液性癌(UPSC)、肝胆管癌、软组织和骨滑膜肉瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤、甲状腺未分化癌、肾上腺皮质癌、胰腺癌、胰腺导管癌、胰腺腺癌、神经胶质瘤、神经纤维瘤病-1相关的恶性外周神经鞘瘤(MPNST)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症或成神经管细胞瘤。
在一些实施方案中，癌症是肝细胞癌(HCC)。在一些实施方案中，癌症是肝母细胞瘤。在一些实施方案中，癌症是结肠癌。在一些实施方案中，癌症是直肠癌。在一些实施方案中，癌症是卵巢癌或卵巢肿瘤。在一些实施方案中，癌症是卵巢上皮癌。在一些实施方案中，癌症是输卵管癌。在一些实施方案中，癌症是乳头状浆液性囊腺癌。在一些实施方案中，癌症是子宫乳头状浆液性癌(UPSC)。在一些实施方案中，癌症是肝胆管癌。在一些实施方案中，癌症是软组织和骨滑膜肉瘤。在一些实施方案中，癌症是横纹肌肉瘤。在一些实施方案中，癌症是骨肉瘤。在一些实施方案中，癌症是甲状腺未分化癌。在一些实施方案中，癌症是肾上腺皮质癌。在一些实施方案中，癌症是胰腺癌或胰腺导管癌。在一些实施方案中，癌症是胰腺腺癌。在一些实施方案中，癌症是神经胶质瘤。在一些实施方案中，癌症是恶性外周神经鞘瘤(MPNST)。在一些实施方案中，癌症是神经纤维瘤病-1相关的MPNST。在一些实施方案中，癌症是瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症。在一些实施方案中，癌症是成神经管细胞瘤。
在一些实施方案中，癌症是急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、肾上腺皮质癌、肛门癌、阑尾癌、非典型畸胎样瘤/横纹肌样瘤、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脑肿瘤、星形细胞瘤、脑和脊髓肿瘤、脑干神经胶质瘤、中枢神经系统非典型畸胎样瘤/横纹肌样瘤、中枢神经系统胚胎性肿瘤、乳腺癌、支气管肿瘤、伯基特淋巴瘤、类癌瘤、原发灶不明癌、中枢神经系统癌、宫颈癌、儿童期癌症、脊索瘤、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性髓性白血病(CML)、慢性骨髓增生性病症、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、导管原位癌(DCIS)、胚胎性肿瘤、子宫内膜癌、室管膜母细胞瘤、室管膜瘤、食道癌、嗅神经母细胞瘤、尤文肉瘤、颅外生殖细胞肿瘤、性腺外生殖细胞肿瘤、肝外胆管癌、眼癌、骨纤维组织细胞瘤、胆囊癌、胃癌、胃肠类癌肿瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、生殖细胞肿瘤、卵巢生殖细胞肿瘤、妊娠滋养细胞肿瘤、神经胶质瘤、毛细胞白血病、头颈癌、心脏癌、肝细胞癌、组织细胞增多症、朗格汉斯细胞癌、霍奇金淋巴瘤、下咽癌、眼内黑素瘤、胰岛细胞瘤、卡波西肉瘤、肾癌、朗格汉斯细胞组织细胞增多症、喉癌、白血病、唇癌和口腔癌、肝癌、小叶原位癌(LCIS)、肺癌、淋巴瘤、AIDS相关淋巴瘤、巨球蛋白血症、男性乳腺癌、成神经管细胞瘤、髓上皮瘤、黑素瘤、默克尔细胞癌、恶性间皮瘤、隐匿性原发性转移性鳞状颈癌、涉及NUT基因的中线道癌、口腔癌、多发性内分泌腺瘤综合征、多发性骨髓瘤/浆细胞肿瘤、蕈样真菌病、骨髓增生异常综合征、骨髓增生异常/骨髓增生性肿瘤、慢性骨髓性白血病(CML)、急性骨髓性白血病(AML)、骨髓瘤、多发性骨髓瘤、慢性骨髓增生性病症、鼻腔癌、鼻窦癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、口腔癌、口腔癌、唇癌、口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头状瘤病、副神经节瘤、鼻窦癌、鼻腔癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、嗜铬细胞瘤、松果体中分化实质肿瘤、松果体母细胞瘤、垂体瘤、浆细胞瘤、胸膜肺母细胞瘤、乳腺癌、原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、透明细胞肾细胞癌、肾盂癌、输尿管癌、移行细胞癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤、塞扎里综合征、皮肤癌、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、隐匿性原发性鳞状颈癌、头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)、胃癌、幕上原始神经外胚层肿瘤、T细胞淋巴瘤、睾丸癌、咽喉癌、胸腺瘤、胸腺癌、甲状腺癌、肾盂和输尿管移行细胞癌、三阴性乳腺癌(TNBC)、妊娠滋养细胞肿瘤、未知原发性、儿童期异常癌、尿道癌、子宫癌、子宫肉瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症或维尔姆斯瘤。
在某些实施方案中，癌症选自膀胱癌、乳腺癌(包括TNBC)、宫颈癌、结肠直肠癌、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、食管腺癌、成胶质细胞瘤、头颈癌、白血病(急性和慢性)、低级神经胶质瘤、肺癌(包括腺癌、非小细胞肺癌和鳞状细胞癌)、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、黑素瘤、多发性骨髓瘤(MM)、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肾癌(包括肾透明细胞癌和肾乳头状细胞癌)和胃癌。
在一些实施方案中，癌症是小细胞肺癌、非小细胞肺癌、结肠直肠癌、多发性骨髓瘤、急性髓性白血病(AML)、急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、胰腺癌、肝癌、肝细胞癌、成神经细胞瘤、其他实体瘤或其他血液癌症。
在一些实施方案中，癌症是小细胞肺癌、非小细胞肺癌、结肠直肠癌、多发性骨髓瘤或AML。
本发明的特征还在于用于诊断、预后和治疗病毒相关癌症的方法和组合物，所述病毒相关癌症包括人类免疫缺陷病毒(HIV)相关实体瘤、人乳头状瘤病毒(HPV)-16阳性不可治愈的实体瘤和成人T细胞白血病，所述成人T细胞白血病由人T细胞白血病病毒I型(HTLV-I)引起并且是特征在于HTLV-I在白血病细胞中的克隆整合的高度侵袭性形式的CD4+T细胞白血病，其(参见https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT02631746)；以及胃癌、鼻咽癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、头颈部鳞状细胞癌和默克尔细胞癌中的病毒相关肿瘤。(参见https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT02488759；另见https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT0240886；https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02426892)
在一些实施方案中，癌症或肿瘤包括本文所述的任何癌症。在一些实施方案中，癌症包括黑素瘤癌症。在一些实施方案中，癌症包括乳腺癌。在一些实施方案中，癌症包括肺癌。在一些实施方案中，癌症包括小细胞肺癌(SCLC)。在一些实施方案中，癌症包括非小细胞肺癌(NSCLC)。
在一些实施方案中，本文所述的方法或用途抑制或减少或阻止癌症或肿瘤的生长或扩散。在一些实施方案中，本文所述的方法或用途抑制或减少或阻止癌症或肿瘤的进一步生长。在一些实施方案中，相对于治疗前癌症或肿瘤的大小，本文所述的方法或用途使癌症或肿瘤的大小(例如，体积或质量)减小至少5％、至少10％、至少25％、至少50％、至少75％、至少90％或至少99％。在一些实施方案中，相对于治疗前癌症或肿瘤的量，本文所述的方法或用途使患者的癌症或肿瘤的量减少至少5％、至少10％、至少25％、至少50％、至少75％、至少90％或至少99％。
根据本发明的方法，化合物和组合物可以使用有效治疗癌症或肿瘤或减轻其严重程度的任何量和任何施用途径施用。所需的确切量因受试者而异，取决于受试者的物种、年龄和一般状况、疾病或病症的严重程度、特定剂、其施用模式等。根据本发明的方法，优选将化合物和组合物配制成易于施用和剂量均匀的剂量单位形式。如本文所用的表述“剂量单位形式”是指适合于待治疗患者的剂的物理离散单位。然而，应当理解，化合物和组合物的总日用量由主治医师在合理的医学判断范围内决定。任何特定患者或生物体的具体有效剂量水平取决于多种因素，包括正在治疗的病症和病症的严重程度；使用的特定化合物的活性；使用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；使用的具体化合物的施用时间、施用途径和排泄率；治疗的持续时间；与使用的具体化合物组合使用或同时使用的药物，以及医学领域熟知的类似因素。如本文所用，术语“患者”或“受试者”是指动物，优选哺乳动物，最优选人。
本发明的药学上可接受的组合物可以口服、直肠、胃肠外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(如通过粉剂、软膏或滴剂)、口腔、作为口服或鼻喷雾剂等施用于人和其他动物，这取决于所治疗的疾病或病症的严重程度。在某些实施方案中，本发明的化合物可以每天约0.01mg/kg至约50mg/kg并且优选约1mg/kg至约25mg/kg受试者体重的剂量水平口服或胃肠外施用，每天一次或多次，以获得所需的治疗效果。
用于经口施用的液体剂型包括但不限于药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、混悬液、糖浆以及酏剂。除活性化合物外，液体剂型还可含有本领域中常用的惰性稀释剂，诸如水或其他溶剂；增溶剂和乳化剂，诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(尤其棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油以及芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇以及脱水山梨糖醇的脂肪酸酯以及其混合物。除惰性稀释剂外，经口组合物还可包括佐剂，诸如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂以及芳香剂。
可注射制剂，例如无菌可注射水性或油性混悬液，可根据已知技术使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制。无菌可注射制剂还可以是含于无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、混悬液或乳液，例如如1，3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的媒介物和溶剂是水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。此外，无菌、不挥发性油通常用作为溶剂或混悬介质。为了这个目的，可采用任何温和不挥发性油，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。此外，诸如油酸的脂肪酸用于制备可注射制剂。
可注射制剂可以灭菌，例如，通过经由细菌截留过滤器过滤或通过掺入呈无菌固体组合物形式的灭菌剂，所述灭菌剂可以在使用前溶解或分散于无菌水或其他无菌可注射介质中。
为了延长本文所述的化合物的作用，通常需要减缓化合物从皮下或肌内注射中的吸收。这可通过使用水溶性不良的结晶或非晶物质的液体混悬液来达成。化合物的吸收速率则取决于其溶解速率，而溶解速率又可取决于晶体大小和结晶形式。替代性地，通过将化合物溶解或悬浮于油性媒介物中来实现胃肠外施用的化合物的延迟吸收。通过在可生物降解的聚合物诸如聚丙交酯-聚乙交酯中形成化合物的微胶囊基质来制备可注射贮库形式。根据化合物与聚合物的比例和使用的具体聚合物的性质，可以控制化合物释放速率。其他可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还通过将化合物包埋在与人体组织相容的脂质体或微乳液中来制备贮库型可注射制剂。
用于直肠或阴道施用的组合物优选为栓剂，其可以通过将本发明的化合物与合适的无刺激性赋形剂或载体诸如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合来制备，所述合适的无刺激性赋形剂或载体在环境温度下为固体但在体温下为液体，因此在直肠或阴道腔中融化并释放活性化合物。
用于经口施用的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉末和颗粒剂。在这样的固体剂型中，活性化合物与至少一种惰性的、药学上可接受的赋形剂或载体诸如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或以下物质混合：a)填料或增量剂，诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)粘合剂，诸如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)湿润剂，诸如甘油，d)崩解剂，诸如琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶液延迟剂，诸如石蜡，f)吸收加速剂，诸如季铵化合物，g)润湿剂，诸如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂，诸如高岭土和膨润土，以及i)润滑剂，诸如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠以及它们的混合物。在胶囊、片剂以及药丸的情况下，剂型还可包括缓冲剂。
类似类型的固体组合物也可用作软和硬填充明胶胶囊中的填料，使用赋形剂诸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等。片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以用包衣和壳诸如肠溶包衣和药物制剂领域熟知的其他包衣来制备。它们可以任选地含有遮光剂，并且还可以是仅在或优选地在肠道的某一部分任选地以延迟方式释放活性成分的组合物。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。类似类型的固体组合物也可用作软和硬填充明胶胶囊中的填料，使用赋形剂诸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等。
活性化合物也可以呈与一种或多种如上所述的赋形剂一起的微囊化形式。片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以用包衣和壳诸如肠溶包衣、释放控制包衣和药物制剂领域熟知的其他包衣来制备。在这样的固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂诸如蔗糖、乳糖或淀粉混合。通常的做法是，这样的剂型还可包含除惰性稀释剂之外的另外的物质，例如，制片润滑剂以及诸如硬脂酸镁和微晶纤维素的其他制片助剂。在胶囊、片剂以及药丸的情况下，剂型还可包括缓冲剂。它们可任选地含有遮光剂且也可以为这样的组合物，即它们在肠道的某一部位，任选地以延迟的方式，仅释放活性成分或优先地释放活性成分。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。
用于局部或经皮施用本发明化合物的剂型包括软膏、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。活性组分在无菌条件下与药学上可接受的载体和任何需要的防腐剂或可能需要的缓冲剂混合。眼用制剂、滴耳剂和滴眼剂也被认为在本发明的范围内。另外，本发明涵盖使用经皮贴片，其具有增加的优点，即向身体控制递送化合物。这样的剂型可以通过将化合物溶解或分散在适当的介质中来制备。吸收增强剂也可用于增加化合物穿过皮肤的通量。可通过提供速率控制膜或通过将化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制速率。
与一种或多种其他治疗剂共同施用
取决于待治疗的特定病症或疾病，通常施用以治疗该病症的另外的治疗剂也可存在于本发明的组合物中。如本文所用，通常施用以治疗特定疾病或病症的另外的治疗剂被称为“适于所治疗的疾病或病症”。
在一些实施方案中，本发明提供了一种治疗所公开的疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的本文所公开的化合物或其药学上可接受的盐，并且同时或依序共同施用有效量的一种或多种另外的治疗剂，诸如本文所述的那些。在一些实施方案中，所述方法包括共同施用一种另外的治疗剂。在一些实施方案中，所述方法包括共同施用两种另外的治疗剂。在一些实施方案中，所公开的化合物和一种或多种另外的治疗剂的组合协同起作用。
本发明的化合物还可与已知的治疗方法(例如施用激素或放射)组合使用。在某些实施方案中，所提供的化合物用作放射增敏剂，尤其用于治疗对放射疗法表现出差敏感性的肿瘤。
本发明的化合物可单独施用或与一种或多种其他治疗化合物组合施用，可能的组合疗法采取固定组合的形式或本发明化合物和一种或多种其他治疗化合物的施用交错或彼此独立地给予、或固定组合和一种或多种其他治疗化合物的组合施用。此外或另外，尤其对于肿瘤疗法，本发明的化合物可与化学疗法、放射疗法、免疫疗法、光疗法、手术干预或这些的组合结合施用。长期疗法同样是可能的，如在其他治疗策略的背景下的辅助疗法，如上所述。其他可能的治疗是在肿瘤消退后维持患者状态的疗法，或甚至化学预防疗法，例如在有风险的患者中。
一种或多种其他治疗剂可与本发明的化合物或组合物分开施用，作为多剂量方案的一部分。可替代地，一种或多种其他治疗剂可以是单一剂型的一部分，在单一组合物中与本发明的化合物混合在一起。如果以多剂量方案施用，则一种或多种其他治疗剂和本发明的化合物或组合物可同时施用、依次施用或彼此在一段时间内(例如彼此在1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、18、20、21、22、23或24小时内)施用。在一些实施方案中，一种或多种其他治疗剂和本发明的化合物或组合物作为多剂量方案在大于24小时间隔内施用。
如本文所用，术语“组合”、“组合的”和相关术语是指同时或依次施用根据本发明的治疗剂。例如，本发明的化合物可与一种或多种其他治疗剂同时或依次以分开的单位剂型或一起以单一单位剂型施用。因此，本发明提供了一种包含本发明化合物、一种或多种其他治疗剂和药学上可接受的载体、佐剂或媒介物的单一单位剂型。
可与载体材料组合以产生单一剂型的本发明化合物和一种或多种其他治疗剂(在包含如上所述的另外的治疗剂的那些组合物中)的量根据所治疗的宿主和特定施用模式而变化。优选地，应当配制本发明的组合物，使得可施用0.01-100mg/kg体重/天之间的本发明化合物的剂量。
在包含一种或多种其他治疗剂的那些组合物中，所述一种或多种其他治疗剂和本发明化合物可协同起作用。因此，所述一种或多种其他治疗剂在此类组合物中的量可小于仅利用该治疗剂的单一疗法中所需的量。在此类组合物中，可施用0.01-1,000mg/kg体重/天之间的一种或多种其他治疗剂的剂量。
存在于本发明组合物中的一种或多种其他治疗剂的量可以不超过在包含该治疗剂作为唯一活性剂的组合物中正常施用的量。优选地，一种或多种其他治疗剂在本发明所公开的组合物中的量为正常存在于包含该剂作为唯一治疗活性剂的组合物中的量的约50％至100％范围内。在一些实施方案中，一种或多种其他治疗剂以该剂的正常施用量的约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％或约95％的剂量施用。如本文所用，短语“正常施用”是指FDA批准的治疗剂按照FDA标签说明书批准给药的量。
本发明的化合物或其药物组合物也可掺入用于涂覆可植入医疗装置诸如假体、人工瓣膜、血管移植物、支架和导管的组合物中。例如，血管支架已经用于克服再狭窄(损伤后血管壁的再狭窄)。然而，使用支架或其他可植入装置的患者存在凝块形成或血小板激活的风险。可通过用包含激酶抑制剂的药学上可接受的组合物预涂覆所述装置来预防或减轻这些不希望的作用。涂覆有本发明化合物的可植入装置是本发明的另一个实施方案。
其他示例性治疗剂
在一些实施方案中，一种或多种其他治疗剂是聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂。在一些实施方案中，PARP抑制剂选自奥拉帕尼(
Figure BDA0004126454310000671
AstraZeneca)；卢卡帕尼(
Figure BDA0004126454310000672
Clovis Oncology)；尼拉帕尼(/>
Figure BDA0004126454310000673
Tesaro)；他拉唑帕尼(MDV3800/BMN 673/LT00673，Medivation/Pfizer/Biomarin)；维利帕尼(ABT-888，AbbVie)；和BGB-290(BeiGene，Inc.)。
在一些实施方案中，一种或多种其他治疗剂是组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂。在一些实施方案中，HDAC抑制剂选自伏立诺他(
Figure BDA0004126454310000681
Merck)；罗米地辛(
Figure BDA0004126454310000682
Celgene)；帕比司他(/>
Figure BDA0004126454310000683
Novartis)；贝利司他(
Figure BDA0004126454310000684
Spectrum Pharmaceuticals)；恩替司他(SNDX-275，SyndaxPharmaceuticals)(NCT00866333)；和西达本胺(/>
Figure BDA0004126454310000685
HBI-8000，ChipscreenBiosciences，中国)。
在一些实施方案中，一种或多种其他治疗剂是CDK抑制剂，诸如CDK4/CDK6抑制剂。在一些实施方案中，CDK 4/6抑制剂选自帕博西尼(
Figure BDA0004126454310000686
Pfizer)；瑞博西尼(
Figure BDA0004126454310000687
Novartis)；阿贝西利(Ly2835219，Eli Lilly)；和曲拉西利(G1T28，G1Therapeutics)。
在一些实施方案中，一种或多种其他治疗剂是磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)抑制剂。在一些实施方案中，PI3K抑制剂选自艾德利西布(
Figure BDA0004126454310000688
Gilead)、阿博利西布(BYL719，Novartis)、塔塞利西布(GDC-0032，Genentech/Roche)；匹替利司(GDC-0941，Genentech/Roche)；科潘利西布(BAY806946，Bayer)；杜韦利西布(以前称为IPI-145，Infinity Pharmaceuticals)；PQR309(Piqur Therapeutics，瑞士)；和TGR1202(以前称为RP5230，TG Therapeutics)。
在一些实施方案中，一种或多种其他治疗剂是铂基治疗剂，也称为铂类。铂类引起DNA交联，使得它们抑制DNA修复和/或DNA合成，主要在快速繁殖的细胞诸如癌细胞中。在一些实施方案中，铂基治疗剂选自顺铂(
Figure BDA0004126454310000689
Bristol-Myers Squibb)；卡铂(
Figure BDA00041264543100006810
Bristol-Myers Squibb；以及Teva；pfizer)；奥沙利铂(/>
Figure BDA00041264543100006811
Sanofi-Aventis)；奈达铂(/>
Figure BDA00041264543100006812
Shionogi)、吡铂(Poniard Pharmaceuticals)；和沙铂(JM-216，Agennix)。
在一些实施方案中，一种或多种其他治疗剂是紫杉烷化合物，其引起对细胞分裂必不可少的微管的破坏。在一些实施方案中，紫杉烷化合物选自紫杉醇(
Figure BDA0004126454310000691
Bristol-Myers Squibb)、多西他赛(/>
Figure BDA0004126454310000692
Sanofi-Aventis；/>
Figure BDA0004126454310000693
Sun Pharmaceutical)、白蛋白结合的紫杉醇(/>
Figure BDA0004126454310000694
Abraxis/Celgene)、卡巴他赛(/>
Figure BDA0004126454310000695
Sanofi-Aventis)和SID530(SK Chemicals，Co.)(NCT00931008)。
在一些实施方案中，一种或多种其他治疗剂是核苷抑制剂，或者干扰正常DNA合成、蛋白质合成、细胞复制或将以其他方式抑制快速增殖细胞的治疗剂。
在一些实施方案中，核苷抑制剂选自曲贝替定(胍烷化剂，
Figure BDA0004126454310000696
Janssen Oncology)、氮芥(烷化剂，/>
Figure BDA0004126454310000697
Aktelion Pharmaceuticals)；长春新碱(/>
Figure BDA0004126454310000698
Eli Lilly；/>
Figure BDA0004126454310000699
Teva Pharmaceuticals；
Figure BDA00041264543100006910
Talon Therapeutics)；替莫唑胺(烷化剂5-(3-甲基三氮烯-1-基)-咪唑-4-甲酰胺的前药(MTIC)，/>
Figure BDA00041264543100006911
Merck)；阿糖胞苷注射液(ara-C，抗代谢胞苷类似物，Pfizer)；洛莫司汀(烷化剂，/>
Figure BDA00041264543100006912
Bristol-Myers Squibb；/>
Figure BDA00041264543100006913
NextSource Biotechnology)；阿扎胞苷(胞苷的嘧啶核苷类似物，/>
Figure BDA00041264543100006914
Celgene)；高三尖杉酯碱(omacetaxine mepesuccinate)(三尖杉酯碱)(蛋白质合成抑制剂，
Figure BDA00041264543100006915
Teva Pharmaceuticals)；菊欧文氏菌(Erwinia chrysanthemi)天冬酰胺酶(用于消耗天冬酰胺的酶，/>
Figure BDA00041264543100006916
Lundbeck；/>
Figure BDA00041264543100006917
EUSA Pharma)；甲磺酸艾日布林(微管抑制剂，微管蛋白基抗有丝分裂剂，/>
Figure BDA00041264543100006918
Eisai)；卡巴他赛(微管抑制剂，微管蛋白基抗有丝分裂剂，/>
Figure BDA00041264543100006919
Sanofi-Aventis)；卡培他滨(capacetrine)(胸苷酸合酶抑制剂，/>
Figure BDA00041264543100006920
Genentech)；苯达莫司汀(双功能氮芥衍生物，被认为形成链间DNA交联，/>
Figure BDA00041264543100006921
Cephalon/Teva)；伊沙匹隆(埃博霉素B的半合成类似物，微管抑制剂，微管蛋白基抗有丝分裂剂，/>
Figure BDA00041264543100006922
Bristol-MyersSquibb)；奈拉滨(脱氧鸟苷类似物的前药，核苷代谢抑制剂，/>
Figure BDA00041264543100006923
Novartis)；氯法拉滨(核糖核苷酸还原酶抑制剂的前药、脱氧胞苷竞争性抑制剂，/>
Figure BDA00041264543100006924
Sanofi-Aventis)；以及曲氟尿苷和替匹嘧啶(tipiracil)(胸腺嘧啶基核苷类似物和胸腺嘧啶磷酸化酶抑制剂，/>
Figure BDA0004126454310000701
Taiho Oncology)。
在一些实施方案中，一种或多种其他治疗剂是激酶抑制剂或VEGF-R拮抗剂。可用于本发明的批准的VEGF抑制剂和激酶抑制剂包括：抗VEGF单克隆抗体贝伐单抗(
Figure BDA0004126454310000702
Genentech/Roche)；抗VEGFR-2抗体雷莫卢单抗(/>
Figure BDA0004126454310000703
EliLilly)和阿柏西普(ziv-aflibercept，也称为VEGF阱)(/>
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Regeneron/Sanofi)。VEGFR抑制剂，诸如瑞戈非尼(/>
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Bayer)；凡德他尼(
Figure BDA0004126454310000706
AstraZeneca)；阿昔替尼(/>
Figure BDA0004126454310000707
Pfizer)；和乐伐替尼(
Figure BDA0004126454310000708
Eisai)；Raf抑制剂，诸如索拉非尼(/>
Figure BDA0004126454310000709
Bayer AG和Onyx)；达拉菲尼(/>
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Novartis)；和维莫非尼(/>
Figure BDA00041264543100007011
Genentech/Roche)；MEK抑制剂，诸如考比替尼(/>
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Exelexis/Genentech/Roche)；曲美替尼(
Figure BDA00041264543100007013
Novartis)；Bcr-Ab1酪氨酸激酶抑制剂，诸如伊马替尼(/>
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Novartis)；尼洛替尼(/>
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Novartis)；达沙替尼(/>
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BristolMyersSquibb)；博舒替尼(/>
Figure BDA00041264543100007017
Pfizer)；和帕纳替尼(ponatinib)(
Figure BDA00041264543100007018
Ariad Pharmaceuticals)；Her2和EGFR抑制剂，诸如吉非替尼(/>
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AstraZeneca)；埃罗替尼(/>
Figure BDA00041264543100007020
Genentech/Roche/Astellas)；拉帕替尼(
Figure BDA00041264543100007021
Novartis)；阿法替尼(/>
Figure BDA00041264543100007022
Boehringer Ingelheim)；奥希替尼(osimertinib)(靶向激活的EGFR，/>
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AstraZeneca)；和布加替尼(
Figure BDA00041264543100007024
Ariad Pharmaceuticals)；c-Met和VEGFR2抑制剂，诸如卡博替尼(
Figure BDA00041264543100007025
Exelexis)；和多激酶抑制剂，诸如舒尼替尼(/>
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Pfizer)；帕唑帕尼(/>
Figure BDA00041264543100007027
Novartis)；ALK抑制剂，诸如克唑替尼(/>
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Pfizer)；色瑞替尼(/>
Figure BDA00041264543100007029
Novartis)；和艾乐替尼(/>
Figure BDA00041264543100007030
Genentech/Roche)；布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂，诸如依鲁替尼(/>
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Pharmacyclics/Janssen)；和Flt3受体抑制剂，诸如米哚妥林(/>
Figure BDA00041264543100007032
Novartis)。
正在开发并且可用于本发明的其他激酶抑制剂和VEGF-R拮抗剂包括替沃扎尼(tivozanib)(Aveo Pharmaecuticals)；瓦他拉尼(vatalanib)(Bayer/Novartis)；德立替尼(lucitanib)(Clovis Oncology)；度维替尼(TKI258，Novartis)；西奥罗尼(Chiauanib)(Chipscreen Biosciences)；CEP-11981(Cephalon)；利尼伐尼(linifanib)(AbbottLaboratories)；奈拉替尼(HKI-272，Puma Biotechnology)；拉多替尼(
Figure BDA0004126454310000711
IY5511，I1-Yang Pharmaceuticals，韩国)；鲁索替尼(/>
Figure BDA0004126454310000712
Incyte Corporation)；PTC299(PTC Therapeutics)；CP-547,632(Pfizer)；福瑞替尼(foretinib)(Exelexis，GlaxoSmithKline)；奎扎替尼(quizartinib)(Daiichi Sankyo)和莫替沙尼(Amgen/Takeda)。
在一些实施方案中，一种或多种其他治疗剂是mTOR抑制剂，其抑制细胞增殖、血管生成和葡萄糖摄取。在一些实施方案中，mTOR抑制剂是依维莫司(
Figure BDA0004126454310000713
Novartis)；坦罗莫司(/>
Figure BDA0004126454310000714
Pfizer)；和西罗莫司(/>
Figure BDA0004126454310000715
Pfizer)。
在一些实施方案中，一种或多种其他治疗剂是蛋白酶体抑制剂。可用于本发明的批准的蛋白酶体抑制剂包括硼替佐米(
Figure BDA0004126454310000716
Takeda)；卡非佐米(
Figure BDA0004126454310000717
Amgen)；和伊沙佐米(ixazomib)(/>
Figure BDA0004126454310000718
Takeda)。
在一些实施方案中，一种或多种其他治疗剂为生长因子拮抗剂，诸如血小板衍生生长因子(PDGF)或表皮生长因子(EGF)或其受体(EGFR)的拮抗剂。可用于本发明的批准的PDGF拮抗剂包括奥拉单抗(olaratumab)(
Figure BDA0004126454310000719
Eli Lilly)。可用于本发明的批准的EGFR拮抗剂包括西妥昔单抗(/>
Figure BDA00041264543100007110
Eli Lilly)；奈昔木单抗(
Figure BDA00041264543100007111
Eli Lilly)、帕木单抗(/>
Figure BDA00041264543100007112
Amgen)；和奥希替尼(靶向激活的EGFR，/>
Figure BDA00041264543100007113
AstraZeneca)。
在一些实施方案中，一种或多种其他治疗剂是芳香酶抑制剂。在一些实施方案中，芳香酶抑制剂选自依西美坦(
Figure BDA00041264543100007114
Pfizer)；阿那唑(/>
Figure BDA0004126454310000721
AstraZeneca)和来曲唑(弗隆/>
Figure BDA0004126454310000722
Novartis)。
在一些实施方案中，一种或多种其他治疗剂是刺猬蛋白(hedgehog)途径的拮抗剂。可用于本发明的批准的刺猬蛋白途径抑制剂包括索尼德吉(sonidegib)(
Figure BDA0004126454310000723
Sun Pharmaceuticals)；和维莫德吉(/>
Figure BDA0004126454310000724
Genentech)，两者均用于治疗基底细胞癌。
在一些实施方案中，一种或多种其他治疗剂是叶酸抑制剂。可用于本发明的批准的叶酸抑制剂包括培美曲塞(
Figure BDA0004126454310000725
Eli Lilly)。
在一些实施方案中，一种或多种其他治疗剂是CC趋化因子受体4(CCR4)抑制剂。可用于本发明的正在研究的CCR4抑制剂包括莫格利珠单抗(mogamulizumab)(
Figure BDA0004126454310000726
Kyowa Hakko Kirin，日本)。
在一些实施方案中，一种或多种其他治疗剂是异柠檬酸脱氢酶(IDH)抑制剂。可用于本发明的正在研究的IDH抑制剂包括AG120(Celgene；NCT02677922)；AG221(Celgene，NCT02677922；NCT02577406)；BAY1436032(Bayer，NCT02746081)；IDH305(Novartis，NCT02987010)。
在一些实施方案中，一种或多种其他治疗剂是精氨酸酶抑制剂。可用于本发明的正在研究的精氨酸酶抑制剂包括AEB 1102(聚乙二醇化重组精氨酸酶，AegleaBiotherapeutics)，其正在针对急性髓性白血病和骨髓增生异常综合征(NCT02732184)和实体瘤(NCT02561234)的1期临床试验中进行研究；和CB-1158(Calithera Biosciences)。
在一些实施方案中，一种或多种其他治疗剂是谷氨酰胺酶抑制剂。可用于本发明的正在研究的谷氨酰胺酶抑制剂包括CB-839(Calithera Biosciences)。
在一些实施方案中，一种或多种其他治疗剂是与肿瘤抗原(即在肿瘤细胞的细胞表面上表达的蛋白质)结合的抗体。可用于本发明的与肿瘤抗原结合的批准的抗体包括利妥昔单抗(
Figure BDA0004126454310000731
Genentech/BiogenIdec)；奥法木单抗(抗CD20，/>
Figure BDA0004126454310000732
GlaxoSmithKline)；奥比妥珠单抗(抗CD20，/>
Figure BDA0004126454310000733
Genentech)、替伊莫单抗(ibritumomab)(抗CD20和钇-90，/>
Figure BDA0004126454310000734
Spectrum Pharmaceuticals)；达雷木单抗(抗CD38，/>
Figure BDA0004126454310000735
Janssen Biotech)、地努图希单抗(Dinutuximab)(抗糖脂GD2，
Figure BDA0004126454310000736
United Therapeutics)；曲妥珠单抗(抗HER2，/>
Figure BDA0004126454310000737
Genentech)；恩美曲妥珠单抗(ado-trastuzumab emtansine)(抗HER2，融合至恩坦新(emtansine)，/>
Figure BDA0004126454310000738
Genentech)；和培妥珠单抗(抗HER2，/>
Figure BDA0004126454310000739
Genentech)；和维布妥昔单抗(brentuximab vedotin)(抗CD30-药物缀合物，
Figure BDA00041264543100007310
Seattle Genetics)。
在一些实施方案中，一种或多种其他治疗剂是拓扑异构酶抑制剂。可用于本发明的批准的拓扑异构酶抑制剂包括伊立替康(
Figure BDA00041264543100007311
Merrimack Pharmaceuticals)；托泊替康(/>
Figure BDA00041264543100007312
GlaxoSmithKline)。可用于本发明的正在研究的拓扑异构酶抑制剂包括匹杉琼(/>
Figure BDA00041264543100007313
CTI Biopharma)。
在一些实施方案中，一种或多种其他治疗剂是抗凋亡蛋白诸如BCL-2的抑制剂。可用于本发明的批准的抗凋亡剂包括维奈托克(
Figure BDA00041264543100007314
AbbVie/Genentech)；和倍林妥莫双抗(blinatumomab)(/>
Figure BDA00041264543100007315
Amgen)。已进行临床试验并且可用于本发明的靶向凋亡蛋白的其他治疗剂包括纳维托克(navitoclax)(ABT-263，Abbott)、BCL-2抑制剂(NCT02079740)。/>
在一些实施方案中，一种或多种其他治疗剂为雄激素受体抑制剂。可用于本发明的批准的雄激素受体抑制剂包括恩杂鲁胺(
Figure BDA00041264543100007316
Astellas/Medivation)；批准的雄激素合成抑制剂包括阿比特龙(/>
Figure BDA00041264543100007317
Centocor/Ortho)；批准的促性腺激素释放激素(GnRH)受体拮抗剂(degaralix，/>
Figure BDA00041264543100007318
Ferring Pharmaceuticals)。
在一些实施方案中，一种或多种其他治疗剂是选择性雌激素受体调节剂(SERM)，其干扰雌激素的合成或活性。可用于本发明的批准的SERM包括雷洛昔芬(
Figure BDA0004126454310000741
EliLilly)。
在一些实施方案中，一种或多种其他治疗剂是骨吸收抑制剂。批准的抑制骨吸收的治疗剂是地舒单抗(
Figure BDA0004126454310000742
Amgen)，其是一种与RANKL结合、防止与在破骨细胞、它们的前体和破骨细胞样巨细胞表面上发现的其受体RANK结合的抗体，所述RANK介导具有骨转移的实体瘤中的骨病理学。其他批准的抑制骨吸收的治疗剂包括双膦酸盐，诸如唑来膦酸(/>
Figure BDA0004126454310000743
Novartis)。
在一些实施方案中，一种或多种其他治疗剂是两种初级p53抑制蛋白MDMX和MDM2之间相互作用的抑制剂。可用于本发明的正在研究的p53抑制蛋白的抑制剂包括ALRN-6924(Aileron)，其是一种等效地结合并破坏MDMX和MDM2与p53的相互作用的装订肽。目前正在临床试验中评价ALRN-6924用于治疗AML、晚期骨髓增生异常综合征(MDS)和外周T细胞淋巴瘤(PTCL)(NCT02909972；NCT02264613)。
在一些实施方案中，一种或多种其他治疗剂是转化生长因子β(TGF-beta或TGFβ)的抑制剂。可用于本发明的正在研究的TGF-β蛋白的抑制剂包括NIS793(Novartis)，其是一种在临床上测试用于治疗各种癌症的抗TGF-β抗体，所述癌症包括乳腺癌、肺癌、肝细胞癌、结肠直肠癌、胰腺癌、前列腺癌和肾癌(NCT 02947165)。在一些实施方案中，TGF-β蛋白的抑制剂是夫苏木单抗(GC1008；Sanofi-Genzyme)，正在研究将其用于黑素瘤(NCT00923169)；肾细胞癌(NCT00356460)；和非小细胞肺癌(NCT02581787)。另外，在一些实施方案中，另外的治疗剂是TGF-β阱，如Connolly等人(2012)Int’lJ.Biological Sciences 8：964-978所描述。目前在临床试验中用于治疗实体瘤的一种治疗性化合物是M7824(Merck KgaA-以前称为MSB0011459X)，其是双特异性的抗PD-L1/TGFβ阱化合物(NCT02699515)；和(NCT02517398)。M7824由与人TGF-β受体II的细胞外结构域融合的针对PD-L1的完全人IgG1抗体构成，其充当TGFβ“阱”。
在一些实施方案中，一种或多种其他治疗剂选自维格巴妥木单抗(glembatumumabvedotin)-一甲基澳瑞他汀E(MMAE)(Celldex)，其是一种连接至细胞毒性MMAE的抗糖蛋白NMB(gpNMB)抗体(CR011)。gpNMB是由与癌细胞转移能力相关的多种肿瘤类型过度表达的蛋白质。
在一些实施方案中，一种或多种其他治疗剂是抗增殖化合物。此类抗增殖化合物包括但不限于芳香酶抑制剂；抗雌激素药；拓扑异构酶I抑制剂；拓扑异构酶II抑制剂；微管活性化合物；烷基化化合物；组蛋白脱乙酰基酶抑制剂；诱导细胞分化过程的化合物；环加氧酶抑制剂；MMP抑制剂；mTOR抑制剂；抗肿瘤的抗代谢药；铂化合物；靶向/降低蛋白质或脂质激酶活性的化合物和另外的抗血管生成化合物；靶向、降低或抑制蛋白质或脂质磷酸酶活性的化合物；戈那瑞林激动剂；抗雄激素药；甲硫氨酸氨肽酶抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；二膦酸盐类；生物反应调节剂；抗增殖抗体；类肝素酶抑制剂；Ras致癌同种型的抑制剂；端粒酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；用于治疗血液恶性肿瘤的化合物；靶向、降低或抑制Flt-3活性的化合物；Hsp90抑制剂，诸如来自Conforma Therapeutics的17-AAG(17-烯丙基氨基格尔德霉素，NSC330507)、17-DMAG(17-二甲基氨基乙基氨基-17-去甲氧基-格尔德霉素，NSC707545)、IPI-504、TEMODAL CNF1010、CNF2024、CNF1010；替莫唑胺
Figure BDA0004126454310000751
驱动蛋白纺锤体蛋日抑制剂，诸如来自GlaxoSmithKline的SB715992或SB743921、或来自CombinatoRx的喷他脒/氯丙嗪；MEK抑制剂，诸如来自Array BioPharma的ARRY142886、来自AstraZeneca的AZd6244、来自Pfizer的PD181461和醛氢叶酸。
如本文所用的术语“芳香酶抑制剂”涉及抑制雌激素产生(例如底物雄烯二酮和睾酮分别转化为雌酮和雌二醇)的化合物。该术语包括但不限于类固醇(尤其是阿他美坦、依西美坦和福美坦)，以及特别地非类固醇(尤其是氨鲁米特、洛太米特(roglethimide)、吡鲁米特、曲洛司坦、睾内酯、酮康唑、伏氯唑、法倔唑、阿那曲唑和来曲唑)。依西美坦以商品名AROMASINTM销售。福美司坦以商品名LENTARONTM销售。法倔唑以商品名AFEMATM销售。阿那曲唑以商品名ARIMIDEXTM销售。来曲唑以商品名FEMARATM或FEMArTM销售。氨鲁米特以商品名ORIMETENTM销售。包含为芳香酶抑制剂的化学治疗剂的本发明组合尤其可用于治疗激素受体阳性肿瘤，诸如乳腺肿瘤。
如本文所用的术语“抗雌激素药”涉及在雌激素受体水平上拮抗雌激素作用的化合物。该术语包括但不限于他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和盐酸雷洛昔芬。他莫昔芬以商品名NOLVADEXTM销售。盐酸雷洛昔芬以商品名EVISTATM销售。氟维司群可以商品名FASLODEXTM施用。包含为抗雌激素药的化学治疗剂的本发明组合尤其可用于治疗雌激素受体阳性肿瘤，诸如乳腺肿瘤。
如本文所用的术语“抗雄激素药”涉及能够抑制雄激素的生物效应的任何物质，并且包括但不限于比卡鲁胺(CASODEXTM)。如本文所用的术语“戈那瑞林激动剂”包括但不限于阿巴瑞克、戈舍瑞林和醋酸戈舍瑞林。戈舍瑞林可以商品名ZOLADEXTM施用。
如本文所用的术语“拓扑异构酶I抑制剂”包括但不限于托泊替康、吉马替康、伊立替康、喜树碱及其类似物、9-硝基喜树碱和大分子喜树碱缀合物PNU-166148。伊立替康可以例如以商品名例如CAMPTOSARTM销售的形式施用。托泊替康以商品名HYCAMPTINTM销售。
如本文所用的术语“拓扑异构酶II抑制剂”包括但不限于蒽环类诸如多柔比星(包括脂质体制剂，诸如CAELYXTM)、柔红霉素、表柔比星、伊达比星和奈莫柔比星；蒽醌类米托蒽醌和洛索蒽醌；以及鬼臼毒素类依托泊苷和替尼泊苷。依托泊苷以商品名ETOPOPHOSTM销售。替尼泊苷以商品名VM 26-Bristol销售。多柔比星以商品名ACRIBLASTINTM或ADRIAMYCINTM销售。表柔比星以商品名FARMORUBICINTM销售。伊达比星以商品名ZAVEDOSTM销售。米托蒽醌以商品名NOVANTRONTM销售。
术语“微管活性剂”涉及微管稳定、微管去稳定化合物和微管聚合抑制剂，包括但不限于紫杉烷类，诸如紫杉醇和多西他赛；长春花生物碱类，诸如长春碱或硫酸长春碱、长春新碱或硫酸长春新碱和长春瑞滨；圆皮海绵内酯(discodermolide)；秋水仙碱和埃博霉素及其衍生物。紫杉醇以商品名TAXOLTM销售。多西他赛以商品名TAXOTERETM销售。硫酸长春碱以商品名VINBLASTIN R.pTM销售。硫酸长春新碱以商品名FARMISTINTM销售。
如本文所用的术语“烷化剂”包括但不限于环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑或亚硝基脲(BCNU或Gliadel)。环磷酰胺以商品名CYCLOSTINTM销售。异环磷酰胺以商品名HOLOXANTM销售。
术语“组蛋白脱乙酰基酶抑制剂”或“HDAC抑制剂”涉及抑制组蛋白脱乙酰基酶并且具有抗增殖活性的化合物。这包括但不限于辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)。
术语“抗肿瘤的抗代谢药”包括但不限于5-氟尿嘧啶或5-FU、卡培他滨、吉西他滨、DNA去甲基化化合物，诸如5-氮杂胞苷和地西他滨、甲氨蝶呤和依达曲沙，以及叶酸拮抗剂诸如培美曲塞。卡培他滨以商品名XELODATM销售。吉西他滨以商品名GEMZARTM销售。
如本文所用的术语“铂化合物”包括但不限于卡铂、顺铂(cis-platin/cisplatinum)和奥沙利铂。卡铂可以例如以商品名例如CARBOPLATTM销售的形式施用。奥沙利铂可以例如以商品名例如ELOXATINTM销售的形式施用。
如本文所用的术语“靶向/降低蛋白质或脂质激酶活性的化合物”；或蛋白质或脂质磷酸酶活性；或“另外的抗血管生成化合物”包括但不限于蛋白质酪氨酸激酶和/或丝氨酸和/或苏氨酸激酶抑制剂或脂质激酶抑制剂，诸如a)靶向、降低或抑制血小板衍生生长因子受体(PDGFR)活性的化合物，诸如靶向、降低或抑制PDGFR活性的化合物，尤其是抑制PDGF受体的化合物，诸如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，诸如伊马替尼、SU101、SU6668和GFB-111；b)靶向、降低或抑制成纤维细胞生长因子受体(FGFR)活性的化合物；c)靶向、降低或抑制胰岛素样生长因子受体I(IGF-IR)活性的化合物，诸如靶向、降低或抑制IGF-IR活性的化合物，尤其是抑制IGF-I受体的激酶活性的化合物或靶向IGF-I受体或其生长因子的细胞外结构域的抗体；d)靶向、降低或抑制Trk受体酪氨酸激酶家族活性的化合物、或肝配蛋白B4抑制剂；e)靶向、降低或抑制AxI受体酪氨酸激酶家族活性的化合物；f)靶向、降低或抑制Ret受体酪氨酸激酶活性的化合物；g)靶向、降低或抑制Kit/SCFR受体酪氨酸激酶活性的化合物，诸如伊马替尼；h)靶向、降低或抑制作为PDGFR家族一部分的C-kit受体酪氨酸激酶活性的化合物，诸如靶向、降低或抑制c-Kit受体酪氨酸激酶家族活性的化合物，尤其是抑制c-Kit受体的化合物，诸如伊马替尼；i)靶向、降低或抑制c-Ab1家族成员、它们的基因融合产物(例如BCR-Ab1激酶)和突变体的活性的化合物，诸如靶向、降低或抑制c-Ab1家族成员和它们的基因融合产物的活性的化合物，诸如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，诸如伊马替尼或尼洛替尼(AMN107)；PD180970；AG957；NSC 680410；来自ParkeDavis的PD173955；或达沙替尼(BMS-354825)；j)靶向、降低或抑制蛋白激酶C(PKC)和丝氨酸/苏氨酸激酶的Raf家族的成员，MEK、SRC、JAK/pan-JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt、Ras/MAPK、PI3K、SYK、TYK2、BTK和TEC家族成员和/或细胞周期蛋白依赖性激酶家族(CDK)成员的活性的化合物包括星形孢菌素衍生物，诸如米哚妥林；另外的化合物的实例包括UCN-01、沙芬戈、BAY 43-9006、苔藓抑素1、哌立福辛；伊莫福新；RO 318220和RO 320432；GO 6976；Isis 3521；LY333531/LY379196；异喹啉(isochinoline)化合物；FTI；PD184352或QAN697(P13K抑制剂)或AT7519(CDK抑制剂)；k)靶向、降低或抑制蛋白质酪氨酸激酶抑制剂活性的化合物，诸如靶向、降低或抑制蛋白质酪氨酸激酶抑制剂活性的化合物包括甲磺酸伊马替尼(GLEEVECTM)或酪氨酸磷酸化抑制剂(tyrphostin)，诸如酪氨酸磷酸化抑制剂A23/RG-50810；AG 99；酪氨酸磷酸化抑制剂AG213；酪氨酸磷酸化抑制剂AG 1748；酪氨酸磷酸化抑制剂AG 490；酪氨酸磷酸化抑制剂B44；酪氨酸磷酸化抑制剂B44(+)对映异构体；酪氨酸磷酸化抑制剂AG 555；AG 494；酪氨酸磷酸化抑制剂AG 556、AG957和adaphostin(4-{[(2，5-二羟苯基)甲基]氨基}-苯甲酸金刚烷基酯；NSC 680410，adaphostin)；1)靶向、降低或抑制表皮生长因子受体酪氨酸激酶家族(EGFR1 ErbB2、ErbB3、ErbB4作为同二聚体或异二聚体)及其突变体的活性的化合物(诸如靶向、降低或抑制表皮生长因子受体家族活性的化合物)尤其是抑制EGF受体酪氨酸激酶家族成员(诸如EGF受体、ErbB2、ErbB3和ErbB4)或结合EGF或EGF相关配体的化合物、蛋白质或抗体、CP 358774、ZD 1839、ZM 105180；曲妥珠单抗(HERCEPTINTM)、西妥昔单抗(ERBITUXTM)、易瑞沙、塔西法(Tarceva)、OSI-774、C1-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3以及7H-吡咯并-[2，3-d]嘧啶衍生物；m)靶向、降低或抑制c-Met受体活性的化合物，诸如靶向、降低或抑制c-Met活性的化合物，尤其是抑制c-Met受体激酶活性的化合物，或靶向c-Met的细胞外结构域或结合HGF的抗体；n)靶向、降低或抑制一种或多种JAK家族成员(JAK1/JAK2/JAK3/TYK2和/或pan-JAK)激酶活性的化合物，包括但不限于PRT-062070、SB-1578、巴瑞替尼(baricitinib)、帕克替尼(pacritinib)、莫洛替尼(momelotinib)、VX-509、AZD-1480、TG-101348、托法替尼(tofacitinib)和鲁索替尼(ruxolitinib)；o)靶向、降低或抑制PI3激酶(PI3K)的激酶活性的化合物，包括但不限于ATU-027、SF-1126、DS-7423、PBI-05204、GSK-2126458、ZSTK-474、布帕尼西(buparlisib)、pictrelisib、PF-4691502、BYL-719、达托利司(dactolisib)、XL-147、XL-765和艾德利西布；以及；和q)靶向、降低或抑制刺猬蛋白(Hh)或平滑受体(smoothened receptor，SMO)途径的信号传导作用的化合物，包括但不限于环杷明、维莫德吉、伊曲康唑、索尼吉布(erismodegib)和IPI-926(萨瑞德吉)。
如本文所用的术语“PI3K抑制剂”包括但不限于对磷脂酰肌醇-3-激酶家族中的一种或多种酶具有抑制活性的化合物，所述一种或多种酶包括但不限于PI3Kα、PI3Kγ、PI3Kμ、PI3Kβ、PI3K-C2α、PI3K-C2β、PI3K-C2γ、Vps34、p110-α、p110-β、p110-γ、p110-δ、p85-α、p85-β、p55-γ、p150、p101和p87。可用于本发明的PI3K抑制剂的实例包括但不限于ATU-027、SF-1126、DS-7423、PBI-05204、GSK-2126458、ZSTK-474、布帕尼西、pictrelisib、PF-4691502、BYL-719、达托利司、XL-147、XL-765和艾德利西布。
如本文所用的术语“Bcl-2抑制剂”包括但不限于对B细胞淋巴瘤2蛋白(Bcl-2)具有抑制活性的化合物，包括但不限于ABT-199、ABT-731、ABT-737、阿朴棉子酚、Ascenta’span-Bcl-2抑制剂、姜黄素(及其类似物)、双重Bcl-2/Bcl-xL抑制剂(InfinityPharmaceuticals/Novartis Pharmaceuticals)、根纳三思(G3139)、HA14-1(及其类似物；参见WO2008118802)、纳维托克(及其类似物，参见US7390799)、NH-1(ShenayngPharmaceutical University)、奥巴克拉(及其类似物，参见WO2004106328)、S-001(GloriaPharmaceuticals)、TW系列化合物(密歇根大学(Univ.of Michigan))和维奈托克。在一些实施方案中，Bcl-2抑制剂是小分子治疗剂。在一些实施方案中，Bcl-2抑制剂是仿肽类(peptidomimetic)。
如本文所用的术语“BTK抑制剂”包括但不限于对布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)具有抑制活性的化合物，包括但不限于AVL-292和依鲁替尼。
如本文所用的术语“SYK抑制剂”包括但不限于对脾酪氨酸激酶(SYK)具有抑制活性的化合物，包括但不限于PRT-062070、R-343、R-333、Excellair、PRT-062607和福他替尼。
BTK抑制性化合物的另外实例和可通过此类化合物与本发明化合物组合治疗的病症可见于WO2008039218和WO2011090760中，其全部内容以引用的方式并入本文。
SYK抑制性化合物的另外实例和可通过此类化合物与本发明化合物组合治疗的病症可见于WO2003063794、WO2005007623和WO2006078846中，其全部内容以引用的方式并入本文。
PI3K抑制性化合物的另外实例和可通过此类化合物与本发明化合物组合治疗的病症可见于WO2004019973、WO2004089925、WO2007016176、US8138347、WO2002088112、WO2007084786、WO2007129161、WO2006122806、WO2005113554和WO2007044729中，其全部内容以引用的方式并入本文。
JAK抑制性化合物的另外实例和可通过此类化合物与本发明化合物组合治疗的病症可见于WO2009114512、WO2008109943、WO2007053452、WO2000142246和WO2007070514中，其全部内容以引用的方式并入本文。
另外的抗血管生成化合物包括具有例如与蛋白质或脂质激酶抑制无关的另一种活性机制的化合物，例如沙利度胺(THALOMIDTM)和TNP-470。
可用于与本发明化合物组合使用的蛋白酶体抑制剂的实例包括但不限于硼替佐米、双硫仑、表没食子儿茶素-3-没食子酸酯(EGCG)、马里佐米(salinosporamide A)、卡非佐米、ONX-0912、CEP-18770和MLN9708。
靶向、降低或抑制蛋白质或脂质磷酸酶活性的化合物是例如磷酸酶1、磷酸酶2A或CDC25的抑制剂，诸如冈田酸(okadaic acid)或其衍生物。
诱导细胞分化过程的化合物包括但不限于视黄酸、α-、γ-或δ-生育酚或α-、γ-或δ-生育三烯酚。
如本文所用的术语环加氧酶抑制剂包括但不限于Cox-2抑制剂、5-烷基取代的2-芳基氨基苯基乙酸及衍生物，诸如塞来考昔(CELEBREXTM)、罗非考昔(VIOXXTM)、艾托考昔、伐地考昔或5-烷基-2-芳基氨基苯基乙酸，诸如5-甲基-2-(2′-氯-6′-氟苯胺基)苯基乙酸、鲁米考昔。
如本文所用的术语“二膦酸盐”包括但不限于依替膦酸、氯膦酸、替鲁膦酸、帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑来膦酸。依替膦酸(Etridonic acid)以商品名DIDRONELTM销售。氯膦酸以商品名BONEFOSTM销售。替鲁膦酸以商品名SkelidTM销售。帕米膦酸以商品名AREDIATM销售。阿仑膦酸以商品名FOSAMAXTM销售。伊班膦酸以商品名BONDRANATTM销售。利塞膦酸以商品名ACTONELTM销售。唑来膦酸以商品名ZOMETATM销售。术语“mTOR抑制剂”涉及抑制哺乳动物雷帕霉素靶标(mTOR)并且具有抗增殖活性的化合物，诸如西罗莫司
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依维莫司(CERTICANTM)、CCI-779和ABT578。
如本文所用的术语“类肝素酶抑制剂”是指靶向、降低或抑制硫酸肝素降解的化合物。该术语包括但不限于PI-88。如本文所用的术语“生物反应调节剂”是指淋巴因子或干扰素。
如本文所用的术语“Ras致癌同种型的抑制剂”，诸如H-Ras、K-Ras或N-Ras是指靶向、降低或抑制Ras的致癌活性的化合物；例如，“法尼基转移酶抑制剂”诸如L-744832、DK8G557或R115777(ZARNESTRATM)。如本文所用的术语“端粒酶抑制剂”是指靶向、降低或抑制端粒酶活性的化合物。靶向、降低或抑制端粒酶活性的化合物尤其是抑制端粒酶受体的化合物，诸如替莫美他汀(telomestatin)。
如本文所用的术语“甲硫氨酸氨肽酶抑制剂”是指靶向、降低或抑制甲硫氨酸氨肽酶活性的化合物。靶向、降低或抑制甲硫氨酸氨肽酶活性的化合物包括但不限于bengamide或其衍生物。
如本文所用的术语“蛋白酶体抑制剂”是指靶向、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物。靶向、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物包括但不限于硼替佐米(VELCADETM)和MLN341。
如本文所用的术语“基质金属蛋白酶抑制剂”或(“MMP”抑制剂)包括但不限于胶原仿肽类和非仿肽类抑制剂、四环素衍生物，例如氧肟酸盐仿肽类抑制剂巴马司他及其口服生物可利用类似物马立马司他(BB-2516)、普啉司他(AG3340)、美他司他(metastat)(NSC683551)BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270B或AAJ996。
如本文所用的术语“用于治疗血液恶性肿瘤的化合物”包括但不限于FMS样酪氨酸激酶抑制剂，其是靶向、降低或抑制FMS样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)活性的化合物；干扰素，1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶(ara-c)和白消安(bisulfan)；和ALK抑制剂，其是靶向、降低或抑制间变性淋巴瘤激酶的化合物。
靶向、降低或抑制FMS样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)活性的化合物尤其是抑制Flt-3R受体激酶家族成员的化合物、蛋白质或抗体，诸如PKC412、米哚妥林、星形孢菌素衍生物、SU11248和MLN518。
如本文所用的术语“HSP90抑制剂”包括但不限于靶向、降低或抑制HSP90的固有ATP酶活性的化合物；通过泛素蛋白酶体途径降解、靶向、降低或抑制HSP90客户蛋白。靶向、降低或抑制HSP90的固有ATP酶活性的化合物尤其是抑制HSP90的ATP酶活性的化合物、蛋白质或抗体，诸如17-烯丙基氨基，17-去甲氧基格尔德霉素(17AAG)、格尔德霉素衍生物；其他格尔德霉素相关化合物；根赤壳菌素和HDAC抑制剂。
如本文所用的术语“抗增殖抗体”包括但不限于曲妥珠单抗(HERCEPTINTM)、曲妥珠单抗-DM1、爱必妥、贝伐单抗(AVASTINTM)、利妥昔单抗
Figure BDA0004126454310000841
PRO64553(抗CD40)和2C4抗体。抗体意指完整的单克隆抗体、多克隆抗体、由至少2个完整抗体形成的多特异性抗体和抗体片段，只要它们表现出所需的生物活性即可。
对于急性髓性白血病(AML)的治疗，本发明化合物可与标准白血病疗法组合使用，尤其与用于治疗AML的疗法组合使用。特别地，本发明的化合物可与例如法尼基转移酶抑制剂和/或可用于治疗AML的其他药物组合施用，所述其他药物诸如柔红霉素、阿霉素、Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、伊达比星、卡铂和PKC412。
其他抗白血病化合物包括例如Ara-C(一种嘧啶类似物)，其是脱氧胞苷的′-α-羟基核糖(阿拉伯糖苷)衍生物。还包括次黄嘌呤、6-巯基嘌呤(6-MP)和磷酸氟达拉滨的嘌呤类似物。靶向、降低或抑制组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂活性的化合物诸如丁酸钠和辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)抑制称为组蛋白脱乙酰基酶的酶的活性。具体的HDAC抑制剂包括MS275、SAHA、FK228(以前称为FR901228)、曲古抑菌素A和US 6,552,065中所公开的化合物，包括但不限于N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其药学上可接受的盐和N-羟基-3-[4-[(2-羟基乙基){2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其药学上可接受的盐，特别是乳酸盐。如本文所用的生长抑素受体拮抗剂是指靶向、治疗或抑制生长抑素受体的化合物，诸如奥曲肽和SOM230。肿瘤细胞损伤方法是指诸如电离辐射等方法。上文和下文中提及的术语“电离辐射”意指以电磁射线(诸如X射线和γ射线)或粒子(诸如α和β粒子)形式出现的电离辐射。电离辐射在但不限于放射疗法中提供，并且是本领域已知的。参见Hellman，Principles ofRadiation Therapy，Cancer，于Principles and Practice of Oncology中，Devita等人编辑，第4版，第1卷，第248-275页(1993)。
还包括EDG结合剂和核糖核苷酸还原酶抑制剂。如本文所用的术语“EDG结合剂”是指调节淋巴细胞再循环的一类免疫抑制剂，诸如FTY720。术语“核糖核苷酸还原酶抑制剂”是指嘧啶或嘌呤核苷类似物，包括但不限于氟达拉滨和/或阿糖胞苷(ara-C)、6-硫代鸟嘌呤、5-氟尿嘧啶、克拉屈滨、6-巯基嘌呤(尤其是与ara-C组合对抗ALL)和/或喷司他丁。核糖核苷酸还原酶抑制剂尤其是羟基脲或2-羟基-1H-异吲哚-1，3-二酮衍生物。
还特别包括VEGF的那些化合物、蛋白质或单克隆抗体，诸如1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其药学上可接受的盐、1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪琥珀酸酯；ANGIOSTATINTM；ENDOSTATINTM；邻氨基苯甲酸酰胺；ZD4190；Zd6474；SU5416；SU6668；贝伐单抗；或抗VEGF抗体或抗VEGF受体抗体，诸如rhuMAb和RHUFab、VEGF适体诸如Macugon；FLT-4抑制剂、FLT-3抑制剂、VEGFR-2IgGI抗体、Angiozyme(RPI 4610)和贝伐单抗(AVASTINTM)。
如本文所用的光动力疗法是指使用某些称为光敏化合物的化学品治疗或预防癌症的疗法。光动力疗法的实例包括用化合物诸如VISUDYNETM和卟吩姆钠治疗。
如本文所用的血管抑制性类固醇是指阻断或抑制血管生成的化合物，诸如例如阿奈可他、曲安西龙、氢化可的松、11-α-表氢化皮质醇(epihydrocotisol)、可托多松、17α-羟孕酮、皮质酮、脱氧皮质酮、睾酮、雌酮和地塞米松。
含有皮质类固醇的植入物是指化合物，诸如氟轻松和地塞米松。
其他化学治疗化合物包括但不限于植物生物碱、激素化合物和拮抗剂；生物反应调节剂，优选淋巴因子或干扰素；反义寡核苷酸或寡核苷酸衍生物；shRNA或siRNA；或混杂化合物或具有其他或未知作用机制的化合物。
通过代码编号、通用名或商品名鉴定的活性化合物的结构可以取自标准纲要“TheMerck Index”的实际版本或取自数据库，例如国际专利(例如IMS世界出版物)。
示例性免疫肿瘤剂
在一些实施方案中，一种或多种其他治疗剂是免疫肿瘤剂。如本文所用，术语“免疫肿瘤剂”是指有效增强、刺激和/或上调受试者中的免疫应答的剂。在一些实施方案中，免疫肿瘤剂与本发明化合物的施用在治疗癌症方面具有协同作用。
免疫肿瘤剂可以是例如小分子药物、抗体、或生物或小分子。生物免疫肿瘤剂的实例包括但不限于癌症疫苗、抗体和细胞因子。在一些实施方案中，抗体是单克隆抗体。在一些实施方案中，单克隆抗体是人源化的或人的。
在一些实施方案中，免疫肿瘤剂是(i)刺激(包括共刺激)受体的激动剂或(ii)T细胞上的抑制(包括共抑制)信号的拮抗剂，两者都导致放大抗原特异性T细胞应答。
某些刺激和抑制分子是免疫球蛋白超家族(IgSF)的成员。与共刺激或共抑制受体结合的膜结合配体的一个重要家族是B7家族，其包括B7-1、B7-2、B7-H1(PD-L1)、B7-DC(PD-L2)、B7-H2(ICOS-L)、B7-H3、B7-H4、B7-H5(VISTA)和B7-H6。与共刺激或共抑制受体结合的膜结合配体的另一个家族是与同源TNF受体家族成员结合的分子的TNF家族，其包括CD40和CD40L、OX-40、OX-40L、CD70、CD27L、CD30、CD30L、4-1BBL、CD137(4-1BB)、TRAIL/Apo2-L、TRAILR1/DR4、TRAILR2/DR5、TRAILR3、TRAILR4、OPG、RANK、RANKL、TWEAKR/Fn14、TWEAK、BAFFR、EDAR、XEDAR、TACI、APRIL、BCMA、LTβR、LIGHT、DcR3、HVEM、VEGI/TL1A、TRAMP/DR3、EDAR、EDA1、XEDAR、EDA2、TNFR1、淋巴毒素α/TNFβ、TNFR2、TNFα、LTβR、淋巴毒素α1β2、FAS、FASL、RELT、DR6、TROY、NGFR。
在一些实施方案中，免疫肿瘤剂是抑制T细胞激活的细胞因子(例如IL-6、IL-10、TGF-β、VEGF和其他免疫抑制细胞因子)或刺激T细胞激活以刺激免疫应答的细胞因子。
一些实施方案中，本发明的化合物和免疫肿瘤剂的组合可刺激T细胞应答。在一些实施方案中，免疫肿瘤剂是：(i)抑制T细胞激活的蛋白质的拮抗剂(例如免疫检查点抑制剂)，诸如CTLA-4、PD-1、PD-L1、PD-L2、LAG-3、TIM-3、半乳凝素9、CEACAM-1、BTLA、CD69、半乳凝素1、TIGIT、CD113、GPR56、VISTA、2B4、CD48、GARP、PD1H、LAIR1、TIM-1和TIM-4；或(ii)刺激T细胞激活的蛋白质的激动剂，诸如B7-1、B7-2、CD28、4-1BB(CD137)、4-1BBL、ICOS、ICOS-L、OX40、OX40L、GITR、GITRL、CD70、CD27、CD40、DR3和CD28H。
在一些实施方案中，免疫肿瘤剂是NK细胞上的抑制性受体的拮抗剂或NK细胞上的激活受体的激动剂。在一些实施方案中，免疫肿瘤剂是KIR的拮抗剂，诸如利瑞鲁单抗(lirilumab)。
在一些实施方案中，免疫肿瘤剂是抑制或耗尽巨噬细胞或单核细胞的剂，包括但不限于CSF-1R拮抗剂，诸如CSF-1R拮抗剂抗体，包括RG7155(WO11/70024、WO11/107553、WO11/131407、WO13/87699、WO13/119716、WO13/132044)或FPA-008(WO11/140249；WO13169264；WO14/036357)。
在一些实施方案中，免疫肿瘤剂选自连接阳性共刺激受体的激动剂；减弱通过抑制性受体的信号传导的阻断剂；拮抗剂；和一种或多种系统性地增加抗肿瘤T细胞频率的剂；克服肿瘤微环境内不同免疫抑制性途径(例如，阻断抑制性受体接合(例如，PD-L1/PD-1相互作用)，耗尽或抑制Treg(例如，使用抗CD25单克隆抗体(例如，达克珠单抗)或通过离体抗CD25珠耗尽)，抑制代谢酶诸如IDO，或逆转/防止T细胞能量或耗竭)的剂；以及触发肿瘤部位的先天性免疫激活和/或炎症的剂。
在一些实施方案中，免疫肿瘤剂是CTLA-4拮抗剂。在一些实施方案中，CTLA-4拮抗剂是拮抗性CTLA-4抗体。在一些实施方案中，拮抗性CTLA-4抗体是YERVOY(伊匹单抗)或曲美木单抗。
在一些实施方案中，免疫肿瘤剂是PD-1拮抗剂。在一些实施方案中，通过输注施用PD-1拮抗剂。在一些实施方案中，免疫肿瘤剂是特异性结合程序性死亡-1(PD-1)受体并抑制PD-1活性的抗体或其抗原结合部分。在一些实施方案中，PD-1拮抗剂是拮抗性PD-1抗体。在一些实施方案中，拮抗性PD-1抗体是OPDIVO(纳武单抗)、KEYTRUDA(派姆单抗)或MEDI-0680(AMP-514；WO2012/145493)。在一些实施方案中，免疫肿瘤剂可以是匹地利珠单抗(CT-011)。在一些实施方案中，免疫肿瘤剂是由与IgG1的Fc部分融合的PD-L2(B7-DC)的细胞外结构域构成的重组蛋白，称为AMP-224。
在一些实施方案中，免疫肿瘤剂是PD-L1拮抗剂。在一些实施方案中，PD-L1拮抗剂是拮抗性PD-L1抗体。在一些实施方案中，PD-L1抗体是阿特珠单抗(MPDL3280A、RG7446；WO2010/077634)、度伐利尤单抗(MEDI4736)、BMS-936559(WO2007/005874)、阿维鲁单抗(MSB0010718C、WO2013/79174)或西米普利单抗(REGN2810)。
在一些实施方案中，免疫肿瘤剂是LAG-3拮抗剂。在一些实施方案中，LAG-3拮抗剂是拮抗性LAG-3抗体。在一些实施方案中，LAG3抗体是BMS-986016(WO10/19570、WO14/08218)、或IMP-731或IMP-321(WO08/132601、WO009/44273)。
在一些实施方案中，免疫肿瘤剂是CD137(4-1BB)激动剂。在一些实施方案中，CD137(4-1BB)激动剂是激动性CD137抗体。在一些实施方案中，CD137抗体是乌瑞鲁单抗或PF-05082566(WO12/32433)。
在一些实施方案中，免疫肿瘤剂是GITR激动剂。在一些实施方案中，GITR激动剂是激动性GITR抗体。在一些实施方案中，GITR抗体是BMS-986153、BMS-986156、TRX-518(WO006/105021、WO009/009116)或MK-4166(WO11/028683)。
在一些实施方案中，免疫肿瘤剂是吲哚胺(2，3)-双加氧酶(IDO)拮抗剂。在一些实施方案中，IDO拮抗剂选自艾卡哚司他(INCB024360，Incyte)；吲哚莫德(NLG-8189，NewLinkGenetics Corporation)；卡马替尼(capmanitib)(INC280，Novartis)；GDC-0919(Genentech/Roche)；PF-06840003(Pfizer)；BMS：F001287(Bristol-Myers Squibb)；Phy906/KD 108(Phytoceutica)；分解犬尿氨酸的酶(Kynase，Ikena Oncology，以前称为Kyn Therapeutics)；和NLG-919(WO09/73620、WO009/1156652、WO11/56652、WO12/142237)。
在一些实施方案中，免疫肿瘤剂是OX40激动剂。在一些实施方案中，OX40激动剂是激动性OX40抗体。在一些实施方案中，OX40抗体是MEDI-6383或MEDI-6469。
在一些实施方案中，免疫肿瘤剂是OX40L拮抗剂。在一些实施方案中，OX40L拮抗剂是拮抗性OX40抗体。在一些实施方案中，OX40L拮抗剂是RG-7888(WO06/029879)。
在一些实施方案中，免疫肿瘤剂是CD40激动剂。在一些实施方案中，CD40激动剂是激动性CD40抗体。在一些实施方案中，免疫肿瘤剂是CD40拮抗剂。在一些实施方案中，CD40拮抗剂是拮抗性CD40抗体。在一些实施方案中，CD40抗体是鲁卡木单抗或达西珠单抗。
在一些实施方案中，免疫肿瘤剂是CD27激动剂。在一些实施方案中，CD27激动剂是激动性CD27抗体。在一些实施方案中，CD27抗体是伐立鲁单抗。
在一些实施方案中，免疫肿瘤剂是MGA271(针对B7H3)(WO11/109400)。
在一些实施方案中、免疫肿瘤剂是阿巴伏单抗、阿德木单抗、阿托珠单抗、阿仑单抗、马安莫单抗(anatumomab mafenatox)、阿泊珠单抗、阿替利单抗(atezolimab)、阿维鲁单抗、博纳吐单抗、BMS-936559、卡妥索单抗、度伐利尤单抗、艾卡哚司他、依帕珠单抗、吲哚莫德、英妥珠单抗、奥佐米星、intelumumab、伊匹单抗、伊莎妥昔单抗、兰洛利珠单抗(lambrolizumab)、MED14736、MPDL3280A、纳武单抗、奥比妥珠单抗、奥卡妥珠单抗、奥法木单抗、奥拉单抗(olatatumab)、派姆单抗、匹地利珠单抗、利妥昔单抗、替西木单抗、塞马利珠单抗(samalizumab)或曲美木单抗。
在一些实施方案中，免疫肿瘤剂是免疫刺激剂。例如，阻断PD-1和PD-L1抑制轴的抗体可以清除激活的肿瘤反应性T细胞，并且已经在临床试验中显示在增加数量的肿瘤组织学中诱导持久的抗肿瘤反应，所述肿瘤组织学包括常规上不被认为对免疫疗法敏感的一些肿瘤类型。参见例如Okazaki，T.等人(2013)Nat.Immunol.14，1212-1218；Zou等人(2016)Sci.Transl.Med.8。抗PD-1抗体纳武单抗(
Figure BDA0004126454310000901
Bristol-Myers Squibb，也称为ONO-4538、MDX1 106和BMS-936558)已经显示出在先前抗血管生成疗法期间或之后经历疾病进展的患有RCC的患者中改善总体存活期的潜力。/>
在一些实施方案中，免疫调节治疗剂特异性地诱导肿瘤细胞的凋亡。可用于本发明的批准的免疫调节治疗剂包括泊马度胺(
Figure BDA0004126454310000902
Celgene)；来那度胺(
Figure BDA0004126454310000903
Celgene)；巨大戟醇甲基丁烯酸酯(/>
Figure BDA0004126454310000904
LEO Pharma)。
在一些实施方案中，免疫肿瘤剂是癌症疫苗。在一些实施方案中，所述癌症疫苗选自sipuleucel-T(
Figure BDA0004126454310000911
Dendreon/Valeant Pharmaceuticals)，其已被批准用于治疗无症状或症状最小的转移性去势抗性(激素难治性)前列腺癌；和talimogenelaherparepvec(/>
Figure BDA0004126454310000912
BioVex/Amgen，以前称为T-VEC)，一种批准用于治疗黑素瘤中不可切除的皮肤、皮下和结节性病变的遗传修饰的溶瘤病毒疗法。在一些实施方案中，免疫肿瘤剂选自溶瘤病毒疗法，诸如pexastimogene devacirepvec(PexaVec/JX-594，SillaJen/以前称为Jennerex Biotherapeutics)，其是经工程化以表达GM-CSF的胸苷激酶-(TK-)缺陷型痘苗病毒，用于肝细胞癌(NCT02562755)和黑素瘤(NCT00429312)；pelareorep(/>
Figure BDA0004126454310000913
Oncolytics Biotech)，其是一种在多种癌症中不在非RAS激活的细胞中复制的呼吸性肠道孤儿病毒(呼肠孤病毒)变体，所述癌症包括结肠直肠癌(NCT01622543)、前列腺癌(NCT01619813)、头颈部鳞状细胞癌(NCT01166542)、胰腺腺癌(NCT00998322)、和非小细胞肺癌(NSCLC)(NCT 00861627)；enadenotucirev(NG-348，PsiOxus，以前称为ColoAd1)，其是一种经工程化以在以下疾病中表达全长CD80和对T细胞受体CD3蛋白具有特异性的抗体片段的腺病毒：卵巢癌(NCT02028117)；转移性或晚期上皮肿瘤，诸如在结肠直肠癌、膀胱癌、头颈部鳞状细胞癌和唾液腺癌(NCT02636036)中；ONCOS-102(Targovax/以前称为Oncos)，其是一种经工程化以在以下疾病中表达GM-CSF的腺病毒：黑素瘤(NCT03003676)；以及腹膜疾病、结肠直肠癌或卵巢癌(NCT02963831)；GL-ONC1(GLV-1h68/GLV-1h153，Genelux GmbH)，其是经工程化以分别表达β-半乳糖苷酶(β-gal)/β-葡糖醛酸糖苷酶或β-gal/人碘化钠共输送体(hNIS)的痘苗病毒，在腹膜癌扩散(NCT01443260)、输卵管癌、卵巢癌(NCT 02759588)中进行了研究；或CG0070(Cold Genesys)，其是一种经工程化以在膀胱癌(NCT02365818)中表达GM-CSF的腺病毒。
在一些实施方案中，免疫肿瘤剂选自JX-929(SillaJen/formerly JennerexBiotherapeutics)，其是一种能够将前药5-氟胞嘧啶转化为细胞毒性药物5-氟尿嘧啶的经工程化以表达胞嘧啶脱氨酶的缺乏TK-和痘苗生长因子的痘苗病毒；TG01和TG02(Targovax/以前称为Oncos)，其是靶向难以治疗的RAS突变的基于肽的免疫治疗剂；和TILT-123(TILT Biotherapeutics)，其是一种工程化腺病毒，命名为：Ad5/3-E2F-delta24-hTNFα-IRES-hIL20；以及VSV-GP(ViraTherapeutics)，其是一种经工程化以表达淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒(LCMV)的糖蛋白(GP)的水疱性口炎病毒(VSV)，其可被进一步工程化以表达设计为产生抗原特异性CD8+T细胞应答的抗原。
在一些实施方案中，免疫肿瘤剂是经工程化以表达嵌合抗原受体或CAR的T细胞。经工程化以表达这种嵌合抗原受体的T细胞被称为CAR-T细胞。
已经构建了由以下组成的CAR：结合结构域，所述结合结构域可衍生自天然配体、衍生自对细胞表面抗原特异的单克隆抗体的单链可变片段(scFv)，所述结合结构域融合至作为T细胞受体(TCR)的功能性末端的胞内结构域，例如来自TCR的CD3-ζ信号传导结构域，其能够在T淋巴细胞中产生激活信号。在抗原结合后，此类CAR连接至效应细胞中的内源性信号传导途径，并且产生类似于由TCR复合物引发的激活信号。
例如，在一些实施方案中，CAR-T细胞是在美国专利8,906,682(June等人；据此以引用的方式全文并入)中所述的那些之一，所述专利公开了CAR-T细胞，所述CAR-T细胞被工程化以包含与T细胞抗原受体复合物ζ链的细胞内信号传导结构域(诸如CD3ζ)融合的具有抗原结合结构域的细胞外结构域(诸如结合CD19的结构域)。当在T细胞中表达时，CAR能够基于抗原结合特异性重定向抗原识别。在CD19的情况下，抗原在恶性B细胞上表达。目前在广泛的适应症范围内使用CAR-T正在进行超过200项临床试验。[https://clinicaltrials.gov/ct2/results？term＝chimeric+antigen+receptors&pg＝1].
在一些实施方案中，免疫刺激剂是视黄酸受体相关孤儿受体g(RORgt)的激活剂。RORgt是在CD4+(Th17)和CD8+(Tc17)T细胞的17型效应子亚组的分化和维持以及在表达IL-17的先天性免疫细胞亚群诸如NK细胞的分化中具有关键作用的转录因子。在一些实施方案中，RORgt的激活剂是LYC-55716(Lycera)，其目前正在用于治疗实体瘤的临床试验中进行评价(NCT02929862)。
在一些实施方案中，免疫刺激剂是toll样受体(TLR)的激动剂或激活剂。合适的TLR激活剂包括TLR9的激动剂或激活剂，诸如SD-101(Dynavax)。SD-101是免疫刺激性CpG，正在针对B细胞、滤泡性和其他淋巴瘤进行研究(NCT02254772)。可用于本发明的TLR8的激动剂或激活剂包括莫托莫德(VTX-2337，VentiRx Pharmaceuticals)，其正在针对头颈部鳞状细胞癌(NCT02124850)和卵巢癌(NCT02431559)进行研究。
可用于本发明的其他免疫肿瘤剂包括乌瑞鲁单抗(BMS-663513，Bristol-MyersSquibb)，一种抗CD137单克隆抗体；伐立鲁单抗(CDX-1127，Celldex Therapeutics)，一种抗CD27单克隆抗体；BMS-986178(Bristol-Myers Squibb)，一种抗OX40单克隆抗体；利瑞鲁单抗(IPH2102/BMS-986015，Innate Pharma，Bristol-Myers Squibb)，一种抗KIR单克隆抗体；莫那利珠单抗(IPH2201，Innate Pharma，AstraZeneca)，一种抗NKG2A单克隆抗体；安德利昔单抗(GS-5745，Gilead Sciences)，一种抗MMP9抗体；MK-4166(Merck&Co.)，一种抗GITR单克隆抗体。
在一些实施方案中，免疫刺激剂选自依洛珠单抗(elotuzumab)、米法莫肽(mifamurtide)、toll样受体的激动剂或激活剂和RORγt的激活剂。
在一些实施方案中，免疫刺激性治疗剂是重组人白介素15(rhIL-15)。rhIL-15已经在临床上作为黑素瘤和肾细胞癌(NCT01021059和NCT01369888)和白血病(NCT02689453)的疗法进行了测试。在一些实施方案中，免疫刺激剂是重组人白介素12(rhIL-12)。在一些实施方案中，基于IL-15的免疫治疗剂是异二聚体IL-15(hetIL-15，Novartis/Admune)，其是一种由与可溶性IL-15结合蛋白IL-15受体α链复合的内源性IL-15的合成形式(IL15：sIL-15RA)构成的融合复合物，其已经在黑素瘤、肾细胞癌、非小细胞肺癌和头颈部鳞状细胞癌的1期临床试验中进行了测试(NCT02452268)。在一些实施方案中，重组人白介素12(rhIL-12)是NM-IL-12(Neumedicines，Inc.)(NCT02544724或NCT02542124)。
在一些实施方案中，免疫肿瘤剂选自描述于Jerry L.Adams等人，“Bigopportunities for small molecules in immuno-oncology，”Cancer Therapy 2015，第14卷，第603-622页中的那些，所述文献的内容以引用的方式全文并入本文。在一些实施方案中，免疫肿瘤剂选自Jerry L.Adams等人的表1中所述的实施例。在一些实施方案中，免疫肿瘤剂是靶向选自Jerry L.Adams等人的表2中所列的靶向免疫肿瘤学靶标的小分子。在一些实施方案中，免疫肿瘤剂是选自Jerry L.Adams等人的表2中所列的那些的小分子剂。
在一些实施方案中，免疫肿瘤剂选自Peter L.Toogood，“Small moleculeimmuno-oncology therapeutic agents，”Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters2018，第28卷，第319-329页中所述的小分子免疫肿瘤剂，所述文献的内容以引用的方式全文并入本文。在一些实施方案中，免疫肿瘤剂是靶向Peter L.Toogood中所述的途径的剂。
在一些实施方案中，免疫肿瘤剂选自Sandra L.Ross等人，“Bispecific T cellengager
Figure BDA0004126454310000941
antibody constructs can mediate bystander tumor cellkilling”，PLoS ONE 12(8)：e0183390中所述的那些，所述文献的内容以引用的方式全文并入本文。在一些实施方案中，免疫肿瘤剂是双特异性T细胞接合物/>
Figure BDA0004126454310000942
抗体构建体。在一些实施方案中，双特异性T细胞接合物/>
Figure BDA0004126454310000943
抗体构建体是CD19/CD3双特异性抗体构建体。在一些实施方案中，双特异性T细胞接合物/>
Figure BDA0004126454310000951
抗体构建体是EGFR/CD3双特异性抗体构建体。在一些实施方案中，双特异性T细胞接合物/>
Figure BDA0004126454310000952
抗体构建体激活T细胞。在一些实施方案中，双特异性T细胞接合物/>
Figure BDA0004126454310000953
抗体构建体激活T细胞，其释放诱导旁观者细胞(bystander cell)上的细胞间粘附分子1(ICAM-1)和FAS上调的细胞因子。在一些实施方案中，双特异性T细胞接合物/>
Figure BDA0004126454310000954
抗体构建体激活T细胞，这导致诱导的旁观者细胞裂解。在一些实施方案中，所述旁观者细胞在实体瘤中。在一些实施方案中，被裂解的旁观者细胞在/>
Figure BDA0004126454310000955
激活的T细胞附近。在一些实施方案中，旁观者细胞包括肿瘤相关抗原(TAA)阴性癌细胞。在一些实施方案中，旁观者细胞包括EGFR阴性癌细胞。在一些实施方案中，免疫肿瘤剂是阻断PD-L1/PD1轴和/或CTLA4的抗体。在一些实施方案中，免疫肿瘤剂是离体扩增的肿瘤浸润性T细胞。在一些实施方案中，免疫肿瘤剂是直接将T细胞与肿瘤相关表面抗原(TAA)连接的双特异性抗体构建体或嵌合抗原受体(CAR)。
示例性免疫检查点抑制剂
在一些实施方案中，免疫肿瘤剂是如本文所述的免疫检查点抑制剂。
如本文所用的术语“检查点抑制剂”涉及可用于防止癌细胞避开患者的免疫系统的剂。抗肿瘤免疫破坏的主要机制之一被称为“T细胞耗竭”，其由长期暴露于导致抑制性受体上调的抗原引起。这些抑制性受体用作免疫检查点以便防止不受控制的免疫反应。
PD-1和共抑制受体诸如细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA-4，B和T淋巴细胞衰减子(BTLA；CD272)、T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域3(Tim-3)、淋巴细胞激活基因3(Lag-3；CD223)等等通常被称为检查点调节剂。它们充当分子“守门者”，其允许细胞外信息指示细胞周期进程和其他细胞内信号传导过程是否应该进行。
在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是针对PD-1的抗体。PD-1与程序性细胞死亡1受体(PD-1)结合以防止该受体与抑制性配体PDL-1结合，从而克服肿瘤抑制宿主抗肿瘤免疫应答的能力。
在一些实施方案中，检查点抑制剂是生物治疗剂或小分子。在一些实施方案中，检查点抑制剂是单克隆抗体、人源化抗体、完全人抗体、融合蛋白或它们的组合。在一些实施方案中，检查点抑制剂抑制选自CTLA-4、PDL1、PDL2、PDl、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD160、CGEN-15049、CHK 1、CHK2、A2aR、B-7家族配体或它们的组合的检查点蛋白。在一些实施方案中，检查点抑制剂与检查点蛋白的配体相互作用，所述检查点蛋白选自CTLA-4、PDL1、PDL2、PD1、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD160、CGEN-15049、CHK 1、CHK2、A2aR、B-7家族配体或它们的组合。在一些实施方案中，检查点抑制剂是免疫刺激剂、T细胞生长因子、白介素、抗体、疫苗或它们的组合。在一些实施方案中，所述白介素是IL-7或IL-15。在一些实施方案中，所述白介素是糖基化IL-7。在另外的方面，所述疫苗是树突细胞(DC)疫苗。
检查点抑制剂包括以统计学上显著的方式阻断或抑制免疫系统的抑制途径的任何剂。此类抑制剂可包括小分子抑制剂或可包括结合并阻断或抑制免疫检查点受体的抗体或其抗原结合片段或者结合并阻断或抑制免疫检查点受体配体的抗体。可以靶向进行阻断或抑制的例示性检查点分子包括但不限于CTLA-4、PDL1、PDL2、PD1、B7-H3、B7-H4、BTLA、HVEM、GAL9、LAG3、TIM3、VISTA、KIR、2B4(属于CD2分子家族并且在所有NK、γδ和记忆CD8+(αβ)T细胞上表达)、CD160(也称为BY55)、CGEN-15049、CHK 1和CHK2激酶、A2aR和各种B-7家族配体。B7家族配体包括但不限于B7-1、B7-2、B7-DC、B7-H1、B7-H2、B7-H3、B7-H4、B7-H5、B7-H6和B7-H7。检查点抑制剂包括结合并且阻断或抑制CTLA-4、PDL1、PDL2、PD1、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD 160和CGEN-15049中的一种或多种的活性的抗体或其抗原结合片段、其他结合蛋白、生物治疗剂或小分子。例示性免疫检查点抑制剂包括但不限于曲美木单抗(CTLA-4阻断抗体)、抗OX40、PD-L1单克隆抗体(抗B7-H1；MEDI4736)、MK-3475(PD-1阻断剂)、纳武单抗(抗PD1抗体)、CT-011(抗PD1抗体)、BY55单克隆抗体、AMP224(抗PDL1抗体)、BMS-936559(抗PDL1抗体)、MPLDL3280A(抗PDL1抗体)、MSB0010718C(抗PDL1抗体)和伊匹单抗(抗CTLA-4检查点抑制剂)。检查点蛋白配体包括但不限于PD-L1、PD-L2、B7-H3、B7-H4、CD28、CD86和TIM-3。
在某些实施方案中，免疫检查点抑制剂选自PD-1拮抗剂、PD-L1拮抗剂和CTLA-4拮抗剂。在一些实施方案中，检查点抑制剂选自下组，该组由以下各项组成：纳武单抗
Figure BDA0004126454310000971
伊匹单抗/>
Figure BDA0004126454310000972
和派姆单抗/>
Figure BDA0004126454310000973
在一些实施方案中，所述检查点抑制剂选自纳武单抗(抗PD-1抗体，/>
Figure BDA0004126454310000974
Bristol-Myers Squibb)；派姆单抗(抗PD-1抗体，/>
Figure BDA0004126454310000975
Merck)；伊匹单抗(抗CTLA-4抗体，/>
Figure BDA0004126454310000976
Bristol-Myers Squibb)；度伐利尤单抗(抗PD-L1抗体，/>
Figure BDA0004126454310000977
AstraZeneca)；和阿特珠单抗(抗PD-L1抗体，/>
Figure BDA0004126454310000978
Genentech)。
在一些实施方案中，检查点抑制剂选自下组，该组由以下各项组成：兰洛利珠单抗(MK-3475)、纳武单抗(BMS-936558)、匹地利珠单抗(CT-011)、AMP-224、MDX-1105、MEDI4736、MPDL3280A、BMS-936559、伊匹单抗、利瑞鲁单抗、IPH2101、派姆单抗
Figure BDA0004126454310000979
和曲美木单抗。
在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是REGN2810(Regeneron)，其是一种在患有基底细胞癌的患者中测试的抗PD-1抗体(NCT03132636)；NSCLC(NCT03088540)；皮肤鳞状细胞癌(NCT02760498)；淋巴瘤(NCT02651662)；和黑素瘤(NCT03002376)；匹地利珠单抗(CureTech)，也称为CT-011，其是一种在弥漫性大B细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤的临床试验中结合PD-1的抗体；阿维鲁单抗(
Figure BDA0004126454310000981
Pfizer/Merck KGaA)，也称为MSB0010718C)，其是一种完全人IgG1抗PD-L1抗体，在临床试验中用于非小细胞肺癌、梅克尔细胞癌、间皮瘤、实体瘤、肾癌、卵巢癌、膀胱癌、头颈癌和胃癌；或PDR001(Novartis)，其是一种结合PD-1的抑制性抗体，在临床试验中用于非小细胞肺癌、黑素瘤、三阴性乳腺癌和晚期或转移性实体瘤。曲美木单抗(CP-675，206；Astrazeneca)是针对CTLA-4的完全人单克隆抗体、其已经在临床试验中被研究用于多种适应症、包括：间皮瘤、结肠直肠癌、肾癌、乳腺癌、肺癌和非小细胞肺癌、胰腺导管腺癌、胰腺癌、生殖细胞癌、头颈部鳞状细胞癌、肝细胞癌、前列腺癌、子宫内膜癌、肝内转移性癌、肝癌、大B细胞淋巴瘤、卵巢癌、宫颈癌、转移性间变性甲状腺癌、泌尿道上皮癌、输卵管癌、多发性骨髓瘤、膀胱癌、软组织肉瘤和黑素瘤。AGEN-1884(Agenus)是在晚期实体瘤的1期临床试验中研究的抗CTLA4抗体(NCT02694822)。
在一些实施方案中，检查点抑制剂是含T细胞免疫球蛋白粘蛋白的蛋白3(TIM-3)的抑制剂。可用于本发明的TIM-3抑制剂包括TSR-022、LY3321367和MBG453。TSR-022(Tesaro)是正在实体瘤中研究的抗TIM-3抗体(NCT02817633)。LY3321367(Eli Lilly)是正在实体瘤中研究的抗TIM-3抗体(NCT03099109)。MBG453(Novartis)是一种正在晚期恶性肿瘤中研究的抗TIM-3抗体(NCT02608268)。
在一些实施方案中，检查点抑制剂是具有Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体或TIGIT(在某些T细胞和NK细胞上的免疫受体)的抑制剂。可用于本发明的TIGIT抑制剂包括BMS-986207(Bristol-Myers Squibb)，其是一种抗TIGIT单克隆抗体(NCT02913313)；OMP-313M32(Oncomed)；和抗TIGIT单克隆抗体(NCT03119428)。
在一些实施方案中，检查点抑制剂是淋巴细胞激活基因3(LAG-3)的抑制剂。可用于本发明的LAG-3抑制剂包括BMS-986016和REGN3767和IMP321。抗LAG-3抗体BMS-986016(Bristol-Myers Squibb)正在胶质母细胞瘤和胶质肉瘤中进行研究(NCT02658981)。REGN3767(Regeneron)也是抗LAG-3抗体，并且正在恶性肿瘤中进行研究(NCT03005782)。IMP321(Immutep S.A.)是LAG-3-Ig融合蛋白，其正在黑素瘤(NCT02676869)；腺癌(NCT02614833)；和转移性乳腺癌(NCT00349934)中进行研究。
可用于本发明的检查点抑制剂包括OX40激动剂。正在临床试验中进行研究的OX40激动剂包括PF-04518600/PF-8600(Pfizer)，其是一种激动性抗OX40抗体，用于转移性肾癌(NCT03092856)和晚期癌症和肿瘤(NCT02554812)；NCT05082566)；GSK3174998(Merck)，其是一种激动性抗OX40抗体，处于1期癌症试验中(NCT02528357)；MEDI0562(Medimmune/AstraZeneca)，其是一种激动性抗OX40抗体，用于晚期实体瘤(NCT02318394和NCT02705482)；MEDI6469，其是激动性抗OX40抗体(Medimmune/AstraZeneca)，用于患有结肠直肠癌(NCT02559024)、乳腺癌(NCT01862900)、头颈癌(NCT02274155)和转移性前列腺癌(NCT01303705)的患者；以及BMS-986178(Bristol-Myers Squibb)，其是一种激动性抗OX40抗体，用于晚期癌症(NCT02737475)。
可用于本发明的检查点抑制剂包括CD137(也称为4-1BB)激动剂。正在临床试验中进行研究的CD137激动剂包括乌托鲁单抗(PF-05082566，Pfzer)，一种激动性抗CD137抗体，用于弥漫性大B细胞淋巴瘤(NCT02951156)和晚期癌症和肿瘤(NCT02554812和NCT05082566)；乌瑞鲁单抗(BMS-663513，Bristol-Myers Squibb)，其是一种激动性抗CD137抗体，用于黑素瘤和皮肤癌(NCT02652455)以及胶质母细胞瘤和胶质肉瘤(NCT02658981)；以及CTX-471(Compass Therapeutics)，其是一种激动性抗CD137抗体，用于转移性或局部晚期恶性肿瘤(NCT03881488)。
可用于本发明的检查点抑制剂包括CD27激动剂。正在临床试验中进行研究的CD27激动剂包括伐立鲁单抗(CDX-1127，Ce11dex Therapeutics)，其是一种激动性抗CD27抗体，用于鳞状细胞头颈癌、卵巢癌、结肠直肠癌、肾细胞癌和胶质母细胞瘤(NCT02335918)；淋巴瘤(NCT01460134)；以及神经胶质瘤和星形细胞瘤(NCT02924038)。
可用于本发明的检查点抑制剂包括糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体(GITR)激动剂。正在临床试验中进行研究的GITR激动剂包括TRX518(Leap Therapeutics)，其是一种激动性抗GITR抗体，用于恶性黑素瘤和其他恶性实体瘤(NCT01239134和NCT02628574)；GWN323(Novartis)，其是一种激动性抗GITR抗体，用于实体瘤和淋巴瘤(NCT 02740270)；INCAGN01876(Incyte/Agenus)，其是一种激动性抗GITR抗体，用于晚期癌症(NCT02697591和NCT03126110)；MK-4166(Merck)，其是一种激动性抗GITR抗体，用于实体瘤(NCT02132754)；以及MEDI1873(Medimmune/AstraZeneca)，其是一种具有人IgG1 Fc结构域的激动性六聚体GITR配体分子，用于晚期实体瘤(NCT02583165)。
可用于本发明的检查点抑制剂包括诱导型T细胞共刺激因子(ICOS，也称为CD278)激动剂。正在临床试验中进行研究的ICOS激动剂包括MEDI-570(Medimmune)，其是一种激动性抗ICOS抗体，用于淋巴瘤(NCT02520791)；GSK3359609(Merck)，其是一种激动性抗ICOS抗体，处于1期试验(NCT02723955)；JTX-2011(Jounce Therapeutics)，其是一种激动性抗ICOS抗体，处于1期试验(NCT02904226)。
可用于本发明的检查点抑制剂包括杀伤IgG样受体(KIR)抑制剂。正在临床试验中进行研究的KIR抑制剂包括利瑞鲁单抗(IPH2102/BMS-986015，Innate Pharma/Bristol-Myers Squibb)，其是一种抗KIR抗体，用于白血病(NCT01687387、NCT02399917、NCT02481297、NCT02599649)、多发性骨髓瘤(NCT02252263)和淋巴瘤(NCT01592370)；IPH2101(1-7F9，Innate Pharma)，用于骨髓瘤(NCT01222286和NCT01217203)；以及IPH4102(Innate Pharma)，其是一种结合长胞质尾(KIR3DL2)的三个结构域的抗KIR抗体，用于淋巴瘤(NCT02593045)。
可用于本发明的检查点抑制剂包括在CD47和信号调节蛋白α(SIRPa)之间的相互作用的CD47抑制剂。正在临床试验中进行研究的CD47/SIRPa抑制剂包括ALX-148(AlexoTherapeutics)，其是一种结合CD47并防止CD47/SIRPa介导的信号传导的(SIRPa}拮抗变体，处于1期试验(NCT03013218)；TTI-621(SIRPa-Fc，Trillium Therapeutics)，其是一种通过将SIRPa的N末端CD47结合结构域与人IgG1的Fc结构域连接而产生的可溶性重组融合蛋白，通过结合人CD47起作用并且防止其将其“不进食”信号递送至巨噬细胞，在临床试验中处于1期(NCT02890368和NCT02663518)；CC-90002(Celgene)，其是一种抗CD47抗体，用于白血病(NCT02641002)；以及Hu5F9-G4(Forty Seven，Inc.)，用于结肠直肠肿瘤和实体瘤(NCT02953782)、急性髓性白血病(NCT02678338)和淋巴瘤(NCT02953509)中。
可用于本发明的检查点抑制剂包括CD73抑制剂。正在临床试验中进行研究的CD73抑制剂包括MEDI9447(Medimmune)，其是一种抗CD73抗体，用于实体瘤(NCT02503774)；以及BMS-986179(Bristol-Myers Squibb)，其是一种抗CD73抗体，用于实体瘤(NCT02754141)。
可用于本发明的检查点抑制剂包括干扰素基因蛋白刺激物(STING，也称为跨膜蛋白173或TMEM173)的激动剂。正在临床试验中进行研究的STING激动剂包括MK-1454(Merck)，其是一种激动性合成环状二核苷酸，用于淋巴瘤(NCT03010176)；以及ADU-S 100(MIW815，Aduro Biotech/Novartis)，其是一种激动性合成环状二核苷酸，处于1期试验(NCT02675439和NCT03172936)。
可用于本发明的检查点抑制剂包括CSF1R抑制剂。正在临床试验中进行研究的CSF1R抑制剂包括培西达替尼(PLX3397，Plexxikon)，其是一种CSF1R小分子抑制剂，用于结肠直肠癌、胰腺癌、转移性和晚期癌症(NCT02777710)以及黑素瘤、非小细胞肺癌、鳞状细胞头颈癌、胃肠道间质瘤(GIST)和卵巢癌(NCT02452424)；以及IMC-CS4(LY3022855，Lilly)，其是一种抗CSF-1R抗体，用于胰腺癌(NCT03153410)、黑素瘤(NCT03101254)和实体瘤(NCT02718911)；以及BLZ945(4-[2((1R，2R)-2-羟基环己基氨基)-苯并噻唑-6-基氧基]-吡啶-2-甲酸甲基酰胺，Novartis)，其是一种CSF1R的口服可利用抑制剂，用于晚期实体瘤(NCT02829723)。
可用于本发明的检查点抑制剂包括NKG2A受体抑制剂。正在临床试验中进行研究的NKG2A受体抑制剂包括莫那利珠单抗(IPH2201，Innate Pharma)，其是一种抗NKG2A抗体，用于头颈部肿瘤(NCT02643550)和慢性淋巴细胞白血病(NCT02557516)。
在一些实施方案中，所述免疫检查点抑制剂选自纳武单抗、派姆单抗、伊匹单抗、阿维鲁单抗、度伐利尤单抗、阿特珠单抗或匹地利珠单抗。
实施例
以下实施例旨在说明本发明，而不应解释为对本发明的限制。除非另有说明，否则所有氨基酸均以L-构型使用。
Figure BDA0004126454310001021
Figure BDA0004126454310001031
实施例1.用于指导BT8009适应症选择的Nectin-4表达的多肿瘤调查
1.1Nectin-4 IHC方案
试剂/探针/抗体
Figure BDA0004126454310001032
设备
Figure BDA0004126454310001033
Figure BDA0004126454310001041
程序
1.固定并包埋组织，切割切片并将其安装到带正电荷的载玻片上，按照标准操作规程对切片进行脱蜡和再水合
2.将样品装载到Leica Bond III
3.在室温下用Bond脱蜡溶液孵育2分钟
4.在室温下用酒精孵育2分钟
5.用Bond洗涤溶液洗涤
6.用Bond表位修复溶液1在100℃下孵育20分钟
7.用Bond洗涤溶液冲洗
8.在环境温度下用Bond过氧化物封闭剂封闭5分钟
9.用Bond洗涤溶液冲洗
10.在环境温度下用Dako蛋白质封闭剂封闭10分钟
11.用Bond洗涤溶液冲洗
12.与稀释在Dako背景减少稀释剂中的抗Nectin-4抗体(10ug/ml)在环境温度下孵育30分钟
13.用Bond洗涤溶液冲洗
14.在环境温度下用后初级试剂孵育15分钟
15.用Bond洗涤溶液冲洗
16.在环境温度下用Bond聚合物孵育15分钟
17.用Bond洗涤溶液冲洗
18.在环境温度下用Bond混合DAB精制试剂(第1部分)孵育，然后用Bond混合DAB精制试剂(第2部分)孵育10分钟
19.用DI水冲洗
20.在环境温度下用Bond苏木精孵育5分钟
21.用DI水冲洗
22.用Bond洗涤溶液冲洗
23.用DI水冲洗
24.取出，在梯度酒精中脱水，并在二甲苯中在环境温度下澄清7分钟
25.封片
Nectin-4 IHC评分
使用H评分方法对Nectin-4染色结果进行评分(定义为细胞百分比与它们的根据0-3的等级的染色强度的乘积的总和，其中0为阴性并且3为强染色)。可生成细胞膜和细胞质的独立H评分以区分两个区室。
1.2结果
使用兔单克隆α-Nectin-4一抗(Abcam，Burlingame，CA)和BOND聚合物精制检测试剂盒在Leica平台上开发临床级Nectin-4 IHC测定法。对报道具有高Nectin-4表达的癌症类型(包括食管癌、胰腺癌、膀胱癌、头颈癌、胃癌、非小细胞肺癌、乳腺癌和卵巢癌)的TMA进行染色并手动评分Nectin-4水平，在样品的子集中评价肿瘤微环境。由病理学家单独地针对肿瘤细胞膜和肿瘤细胞质生成Nectin-4 H评分(根据0-3的等级的染色强度x阳性肿瘤细胞百分比)。肿瘤膜或细胞质中的H评分≥100被认为是阳性的。
Figure BDA0004126454310001061
在所有测试的适应症中，与肿瘤膜相比，在肿瘤细胞质中观察到更大程度的Nectin-4阳性。乳腺癌和膀胱癌具有最大的Nectin-4阳性频率。乳腺癌亚型分析鉴定了激素受体阴性和人表皮生长因子受体2阳性肿瘤中Nectin-4表达的富集。
结论：如通过IHC测量的在多种肿瘤类型中Nectin-4表达的频率可指导BT8009程序的临床策略。
实施例2.靶向Nectin-4的双环毒素缀合物BT8009的基于分子的富集策略
材料：获得来自US Biomax(Rockville，MD)的肿瘤核，并且将其用于TMA构建，随后进行IHC染色以及DNA提取和随后的全外显子组测序。TMA(BR1301：https://www.biomax.us/tissue-arrays/Breast/BR1301)由120个TNBC病例以及对照(TNBC对照：ER+、PR+、HER2+各2个；和Nectin-4蛋白表达对照：2个脾组织和2个皮肤组织)组成。
Nectin-4蛋白表达：使用Nectin-4 IHC测定法运行IHC。肿瘤膜和细胞质H评分由病理学家确定。
整个外显子组测序：对约110个TNBC样品进行全外显子组测序。使用Qiagen’sAllPrep DNA/RNA FFPE试剂盒从FFPE组织中共同提取DNA和RNA。接下来，通过DNA QC、全外显子组文库构建(包括文库制备和杂交捕获)和全外显子组序列产生来运行样品。将通过DNA QC和序列度量截止值的所有样品移至DNA变体分析。
DNA变体分析：使用GATK4 MuTect2(SNV/Indels)和GATK4CNV流水线对一组正常组织进行仅肿瘤的体细胞分析。
全外显子组测序数据预加工：使用Oncotator将总共100个拷贝数分割文件进行预注释格式化。注释的拷贝数分割文件规定了基因组位置、拷贝数调用(二倍体、扩增或缺失)、平均log2-转化的拷贝比率、以及位于具有一致倍性的每个连续染色体区段的区域内的基因。然后将这些区段数据扩展到基因水平数据，其中将基因指定为其亲本染色体区段的等位基因频率。具有不一致倍性的基因，如它们在多个染色体区段中的存在所指示，被排除在分析之外。
该实验的目的是鉴定常规测量的肿瘤Nectin-4蛋白表达的分子替代物(即体细胞突变或基因扩增)，其可潜在地增加患者筛查频率、产量和对BT8009响应的可能性。在此证明了Nectin-4拷贝数与TCGA中的9种癌症适应症(包括乳腺癌、膀胱癌和肺癌)中的Nectin-4mRNA表达相关。此外，在TCGA中＞30种癌症适应症中，Nectin-4的拷贝数与SDHC拷贝数高度相关(这两个基因在1q23上相隔约225kb)，SDHC被包括在多个市售NGS组合(panel)上。总之，这些结果表明SDHC扩增的存在可以用作富集工具以鉴定具有Nectin-4阳性肿瘤的患者。已经测试了100个TNBC人肿瘤样品以通过IHC确定Nectin-4和SDHC拷贝数以及Nectin-4蛋白表达状态。
结果：观察到SDHC和Nectin-4拷贝数高度正相关(R2＝0.93)。此外，具有Nectin-4拷贝数≥3的所有(N＝22)TNBC肿瘤都被鉴定为呈Nectin-4蛋白表达阳性并且处于或高于入选至BT8009-100所需的H评分阈值。相反，在Nectin-4/SDHC为二倍体的肿瘤亚组(n＝30)中，存在Nectin-4阳性和阴性肿瘤两者。这表明SDHC/Nectin-4扩增的存在可用于增加鉴定表达Nectin-4的肿瘤的可能性。
结论：已经证明具有SDHC扩增的预先存在的患者NGS数据可用于通过IHC鉴定具有高Nectin-4表达肿瘤的患者。
实施例3.MultiOmyxTM超多重免疫荧光测定法。
在头颈鳞状癌(HNSCC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、乳腺癌和膀胱癌FFPE样品上，利用MultiOmyxTM技术评价一组19种生物标志物的表达，所述生物标志物包括EphA2、Nectin-4、CD137、CD19、CD3、CD4、CD8、FOXP3、CD69、CD45RO、CD56、CD68、CD11b、颗粒酶B、PD-1、PD-L1、HLA-ABC、Ki67和肿瘤分割标志物PanCK。将每个FFPE载玻片提供给NeoGenomics病理学家用于组织注释和选择。由病理学家选择的肿瘤相关区域用于染色和分析。使用单个4uM FFPE载玻片进行染色。在每轮染色中，两种花菁染料标记的(Cy3、Cy5)抗体配对在一起并识别至多两种标志物。然后将染色信号成像，随后进行新的染料失活，使得能够进行重复轮的染色。应用专有的基于深度学习的工作流程来鉴定单个细胞并对所有单个标志物进行细胞分类，以及鉴定组织和肿瘤区域用于分析。将单个细胞和区域分类结果合并以生成共表达概要并计算感兴趣表型的空间分布统计。
开发了MultiOmyxTM超多重免疫荧光测定法以同时定量Nectin-4和CD137阳性细胞的存在和来自15个原代人肿瘤样品的这些细胞类型的原位形势图(topography)。(如图10B所示)。在每个肿瘤样品中检测到的Nectin-4和CD137阳性细胞的频率证明在Nectin-4阳性NSCLC、HNSCC和膀胱癌样品中存在相当大的CD137+免疫细胞浸润。空间分布分析进一步揭示，在肿瘤间质内检测到CD137+免疫浸润，并且这些中的一部分在肿瘤核心内深深地渗透，并且最接近于Nectin-4阳性肿瘤细胞(图10C)。在较深的分布中，在所分析的所有肿瘤类型中检测到的表达CD137的免疫细胞主要包括CD4+和CD8+T细胞以及CD68+巨噬细胞(图10D)。虽然CD137TICA的作用可能不限于T细胞，但这些数据表明至少携带CD137的T细胞可能接触携带Nectin-4的肿瘤细胞。因此，这些观察结果支持开发用于治疗Nectin-4阳性人类癌症的肿瘤靶向CD137激动剂。
虽然描述了本发明的多个实施方案，但是显然可以改变实施例以提供利用本发明的化合物和方法的其他实施方案。因此，应当理解，本发明的范围将由本申请和权利要求限定，而不是由通过实施例表示的具体实施方案限定。
序列表
<110> 拜斯科技术开发有限公司(BicycleTx Limited)
<120> 对NECTIN-4具有特异性的双环缀合物及其用途
<130> BIC-C-P3105PCT
<150> 63/066,434
<151> 2020-08-17
<150> 63/134,202
<151> 2021-01-06
<150> 63/171,654
<151> 2021-04-07
<160> 1
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工(Artificial)
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> Xaa
<222> (1)..(1)
<223> Xaa是B-Ala
<220>
<221> Xaa
<222> (2)..(2)
<223> Xaa是Sar10
<220>
<221> Xaa
<222> (5)..(5)
<223> Xaa是1Nal
<220>
<221> Xaa
<222> (9)..(9)
<223> Xaa是HArg
<220>
<221> Xaa
<222> (15)..(15)
<223> Xaa是HyP
<400> 1
Xaa Xaa Cys Pro Xaa Asp Cys Met Xaa Asp Trp Ser Thr Pro Xaa Trp
1 5 10 15
Cys

Claims (46)

1.一种鉴定或选择在肿瘤组织中Nectin-4蛋白和/或RNA表达水平升高的患者的方法，所述方法包括测量患者的肿瘤组织中或循环肿瘤DNA(ctDNA)中的Nectin-4 DNA拷贝数，以及选择在所述肿瘤组织中Nectin-4 DNA拷贝数升高的患者。
2.如权利要求1所述的方法，其中测量患者的肿瘤组织中或循环肿瘤DNA(ctDNA)中的所述Nectin-4 DNA拷贝数的步骤包括使用下一代测序(NGS)技术或基于阵列的序列捕获。
3.一种鉴定或选择在肿瘤组织中Nectin-4蛋白和/或RNA表达水平升高的患者的方法，所述方法包括使用下一代测序(NGS)技术或基于阵列的序列捕获测量患者的所述Nectin-4DNA拷贝数，以及选择Nectin-4 DNA拷贝数升高的患者。
4.一种鉴定或选择在肿瘤组织中Nectin-4蛋白和/或RNA表达水平升高的患者的方法，所述方法包括测量患者的肿瘤组织中或循环肿瘤DNA(ctDNA)中的SDHC DNA拷贝数，以及选择在所述肿瘤组织中SDHC DNA拷贝数升高的患者。
5.如权利要求4所述的方法，其中测量患者的肿瘤组织中或循环肿瘤DNA(ctDNA)中的所述SDHC DNA拷贝数的步骤包括使用下一代测序(NGS)技术或基于阵列的序列捕获。
6.一种鉴定或选择在肿瘤组织中Nectin-4蛋白和/或RNA表达水平升高的患者的方法，所述方法包括使用下一代测序(NGS)技术或基于阵列的序列捕获测量患者的SDHC DNA拷贝数，以及选择SDHC DNA拷贝数升高的患者。
7.一种鉴定或选择在肿瘤组织中Nectin-4蛋白和/或RNA表达水平升高的患者的方法，所述方法包括测量患者的肿瘤组织中或循环肿瘤DNA(ctDNA)中的DDR2 DNA拷贝数，以及选择在所述肿瘤组织中DDR2 DNA拷贝数升高的患者。
8.如权利要求7所述的方法，其中测量患者的肿瘤组织中或循环肿瘤DNA(ctDNA)中的所述DDR2 DNA拷贝数的步骤包括使用下一代测序(NGS)技术或基于阵列的序列捕获。
9.一种鉴定或选择在肿瘤组织中Nectin-4蛋白和/或RNA表达水平升高的患者的方法，所述方法包括使用下一代测序(NGS)技术或基于阵列的序列捕获测量患者的DDR2 DNA拷贝数，以及选择DDR2DNA拷贝数升高的患者。
10.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述患者患有胰腺癌、胃癌、膀胱癌、头颈癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、三阴性乳腺癌(TNBC)或卵巢癌。
11.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所选择的患者具有约0.1或更大、约0.2或更大、约0.3或更大、约0.4或更大、约0.5或更大、约0.6或更大、约0.7或更大、约0.8或更大、约0.9或更大、或约1.0或更大的Nectin-4 Log2(CN比率)。
12.如权利要求4-6中任一项所述的方法，其中所选择的患者具有约0.1或更大、约0.2或更大、约0.3或更大、约0.4或更大、约0.5或更大、约0.6或更大、约0.7或更大、约0.8或更大、约0.9或更大、或约1.0或更大的SDHC Log2(CN比率)。
13.如权利要求7-9中任一项所述的方法，其中所选择的患者具有约0.1或更大、约0.2或更大、约0.3或更大、约0.4或更大、约0.5或更大、约0.6或更大、约0.7或更大、约0.8或更大、约0.9或更大、或约1.0或更大的DDR2 Log2(CN比率)。
14.一种治疗肿瘤组织中Nectin-4蛋白和/或RNA表达水平升高的患者的癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用对Nectin-4具有特异性的双环毒素缀合物或双环TICA或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
15.如权利要求14所述的方法，其中肿瘤组织中Nectin-4蛋白和/或RNA表达水平升高的患者是指如在所述患者的肿瘤组织中或循环肿瘤DNA(ctDNA)中所测量的Nectin-4 Log2(CN比率)为约0.1或更大、约0.2或更大、约0.3或更大、约0.4或更大、约0.5或更大、约0.6或更大、约0.7或更大、约0.8或更大、约0.9或更大、或约1.0或更大的患者。
16.如权利要求14所述的方法，其中肿瘤组织中Nectin-4蛋白和/或RNA表达水平升高的患者是指如在所述患者的肿瘤组织中或循环肿瘤DNA(ctDNA)中所测量的SDHC Log2(CN比率)为约0.1或更大、约0.2或更大、约0.3或更大、约0.4或更大、约0.5或更大、约0.6或更大、约0.7或更大、约0.8或更大、约0.9或更大、或约1.0或更大的患者。
17.如权利要求14所述的方法，其中肿瘤组织中Nectin-4蛋白和/或RNA表达水平升高的患者是指如在所述患者的肿瘤组织中或循环肿瘤DNA(ctDNA)中所测量的DDR2 Log2(CN比率)为约0.1或更大、约0.2或更大、约0.3或更大、约0.4或更大、约0.5或更大、约0.6或更大、约0.7或更大、约0.8或更大、约0.9或更大、或约1.0或更大的患者。
18.一种治疗患者的癌症的方法，所述方法包括选择如通过下一代测序(NGS)技术或基于阵列的序列捕获所确定的在肿瘤组织中或在循环肿瘤DNA(ctDNA)中的Nectin-4 Log2(CN比率)为约0.1或更大、约0.2或更大、约0.3或更大、约0.4或更大、约0.5或更大、约0.6或更大、约0.7或更大、约0.8或更大、约0.9或更大、或约1.0或更大的患者，以及向所述患者施用对Nectin-4具有特异性的双环毒素缀合物或双环TICA或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
19.一种治疗患者的癌症的方法，所述方法包括选择如通过下一代测序(NGS)技术或基于阵列的序列捕获所确定的在肿瘤组织中或在循环肿瘤DNA(ctDNA)中的SDHC Log2(CN比率)为约0.1或更大、约0.2或更大、约0.3或更大、约0.4或更大、约0.5或更大、约0.6或更大、约0.7或更大、约0.8或更大、约0.9或更大、或约1.0或更大的患者，以及向所述患者施用对Nectin-4具有特异性的双环毒素缀合物或双环TICA或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
20.一种治疗患者的癌症的方法，所述方法包括选择如通过下一代测序(NGS)技术或基于阵列的序列捕获所确定的在肿瘤组织中或在循环肿瘤DNA(ctDNA)中的DDR2 Log2(CN比率)为约0.1或更大、约0.2或更大、约0.3或更大、约0.4或更大、约0.5或更大、约0.6或更大、约0.7或更大、约0.8或更大、约0.9或更大、或约1.0或更大的患者，以及向所述患者施用对Nectin-4具有特异性的双环毒素缀合物或双环TICA或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
21.如权利要求14-20中任一项所述的方法，其中所述癌症是胰腺癌、胃癌、膀胱癌、头颈癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、三阴性乳腺癌(TNBC)或卵巢癌。
22.如权利要求14-21中任一项所述的方法，所述方法还包括施用免疫肿瘤剂。
23.如权利要求22所述的方法，其中所述免疫肿瘤剂是PD-1拮抗剂。
24.如权利要求23所述的方法，其中所述PD-1拮抗剂是拮抗性PD-1抗体。
25.如权利要求24所述的方法，其中所述拮抗性PD-1抗体选自纳武单抗、派姆单抗、MEDI-0680、匹地利珠单抗、AMP-224、阿特珠单抗、度伐利尤单抗、BMS-936559、阿维鲁单抗或西米普利单抗。
26.如权利要求14-25中任一项所述的方法，其中所述对Nectin-4具有特异性的双环毒素缀合物是BT8009或者所述双环TICA是BT7480。
27.一种鉴定或选择肿瘤组织中Nectin-4蛋白和/或RNA表达水平升高的患者的方法，所述方法包括测量患者的肿瘤组织中的Nectin-4蛋白水平，以及选择所述肿瘤组织中Nectin-4蛋白水平升高的患者。
28.如权利要求27所述的方法，其中测量患者的肿瘤组织中Nectin-4蛋白水平的步骤包括使用Nectin-4多重免疫荧光(mIF)测定法。
29.一种鉴定或选择肿瘤组织中Nectin-4蛋白和/或RNA表达水平升高的患者的方法，所述方法包括使用Nectin-4mIF测定法测量患者的肿瘤组织切片中的染色强度，以及选择在所述Nectin-4mIF测定法中染色呈阳性的患者。
30.如权利要求27-29中任一项所述的方法，其中所述患者患有胰腺癌、胃癌、食管癌、膀胱癌、头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、三阴性乳腺癌(TNBC)或卵巢癌。
31.如权利要求28或29所述的方法，其中所述Nectin-4mIF测定法使用选择性地结合Nectin-4的细胞外结构域(ECD)的兔单克隆α-Nectin-4一抗。
32.如权利要求31所述的方法，其中所述选择性地结合Nectin-4的细胞外结构域(ECD)的兔单克隆α-Nectin-4一抗是兔单克隆α-Nectin-4一抗YMW-1-58。
33.如权利要求29所述的方法，其中在所述Nectin-4mIF测定法中染色呈阳性是指在所述Nectin-4mIF测定法中在肿瘤组织切片中H评分为约15或更高、约20或更高、约30或更高、约40或更高、约50或更高、约75或更高、约100或更高、约125或更高或约150或更高。
34.如权利要求29所述的方法，其中在所述Nectin-4mIF测定法中染色呈阳性是指在所述Nectin-4mIF测定法中在肿瘤组织切片中肿瘤细胞膜的H评分为约15或更高、约20或更高、约30或更高、约40或更高、约50或更高、约75或更高、约100或更高、约125或更高或约150或更高。
35.如权利要求29所述的方法，其中在所述Nectin-4mIF测定法中染色呈阳性是指在所述Nectin-4mIF测定法中在肿瘤组织切片中肿瘤细胞细胞质的H评分为约15或更高、约20或更高、约30或更高、约40或更高、约50或更高、约75或更高、约100或更高、约125或更高或约150或更高。
36.一种治疗肿瘤组织中Nectin-4蛋白和/或RNA表达水平升高的患者的癌症的方法，所述方法包括向所述患者施用对Nectin-4具有特异性的双环毒素缀合物或双环TICA或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
37.如权利要求36所述的方法，其中肿瘤组织中Nectin-4蛋白和/或RNA表达水平升高的患者是指在Nectin-4mIF测定法中在肿瘤组织切片中H评分为约15或更高、约20或更高、约30或更高、约40或更高、约50或更高、约75或更高、约100或更高、约125或更高或约150或更高的患者。
38.一种治疗患者的癌症的方法，所述方法包括选择在Nectin-4mIF测定法中在肿瘤组织切片中H评分为约15或更高、约20或更高、约30或更高、约40或更高、约50或更高、约75或更高、约100或更高、约125或更高或约150或更高的患者，以及向所述患者施用对Nectin-4具有特异性的双环毒素缀合物或双环TICA或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
39.如权利要求36-38中任一项所述的方法，其中所述癌症是胰腺癌、胃癌、食管癌、膀胱癌、头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、三阴性乳腺癌(TNBC)或卵巢癌。
40.如权利要求37或38所述的方法，其中所述Nectin-4mIF测定法使用选择性地结合Nectin-4的细胞外结构域(ECD)的兔单克隆α-Nectin-4一抗。
41.如权利要求40所述的方法，其中所述选择性地结合Nectin-4的细胞外结构域(ECD)的兔单克隆α-Nectin-4一抗是兔单克隆α-Nectin-4一抗YMW-1-58。
42.如权利要求38所述的方法，其中所述H评分是指肿瘤细胞膜的H评分或肿瘤细胞细胞质的H评分。
43.一种治疗患者的癌症的方法，所述方法包括选择在Nectin-4mIF测定法中在肿瘤组织切片中肿瘤细胞膜的H评分为约15或更高、约20或更高、约30或更高、约40或更高、约50或更高、约75或更高、约100或更高、约125或更高或约150或更高的患者，以及向所述患者施用BT8009或BT7480或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
44.如权利要求43所述的方法，其中所述癌症是胰腺癌、胃癌、食管癌、膀胱癌、头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、三阴性乳腺癌(TNBC)或卵巢癌。
45.如权利要求43所述的方法，其中所述Nectin-4mIF测定法使用选择性地结合细胞外结构域(ECD)的兔单克隆α-Nectin-4一抗。
46.如权利要求45所述的方法，其中所述选择性地结合Nectin-4的细胞外结构域(ECD)的兔单克隆α-Nectin-4一抗是兔单克隆α-Nectin-4一抗YMW-1-58。
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