KR20220149534A - 신경스테로이드의 지질 전구약물 - Google Patents

신경스테로이드의 지질 전구약물 Download PDF

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KR20220149534A
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다니엘 케네스 보너
리샤브 알. 시암
제이미 심슨
크리스토퍼 존 포터
나탈리 트레바스키스
팀 콰치
시페이 한
뤄후안 후
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퓨어테크 엘와이티, 아이엔씨.
모나쉬 유니버시티
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Abstract

본 발명은 림프계 유도 지질 전구약물, 이의 약제학적 조성물, 이러한 전구약물 및 조성물 제조 방법, 및 지질 전구약물의 일부를 포함하는 치료제의 생체이용률 및 기타 특성을 개선하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 개시된 지질 전구약물 또는 이의 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 본원엔 개시된 것과 같은 질환, 장애 또는 병태 치료 방법을 제공한다.

Description

신경스테로이드의 지질 전구약물
기술 분야
본 발명은 전구약물 형태의 화합물, 특히, 림프계로의 약제학적 제제의 수송을 촉진하고 후속적으로 모 약물의 방출을 향상시키는 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 전구약물을 사용하는 조성물 및 방법에 관한 것이다.
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2020년 2월 5일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 US 62/970,607; 2020년 4월 14일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 US 63/009,533; 및 2020년 8월 25일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 US 63/070,064의 이익을 주장하며; 이들 각각의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.
발명의 배경
신경스테로이드는 뇌 내에서 합성되는 스테로이드이며 신속한 비유전체 작용에 의해 신경 흥분성을 조절한다. 원래 프랑스 생리학자 Etienne Baulieu가 만든 용어 "신경스테로이드"는 현재 뇌에서 합성되는 스테로이드를 지칭하는 데 널리 사용된다. 순환하는 스테로이드 호르몬은 해마 및 기타 뇌 구조에서 국부적으로 생성되는 신경스테로이드 합성의 전구체 역할을 한다. 신경스테로이드 수준의 불균형은 수많은 질환, 장애 및 병태와 관련이 있다. 이들은 프레그난 신경스테로이드(예를 들어, 알로프레그나놀론 및 알로테트라하이드로데옥시코르티코스테론) 및 안드로스탄 신경스테로이드(예를 들어, 안드로스탄디올 및 에티오콜라논)로 분류된다. 알로프레그나놀론과 같은 신경스테로이드는 다양한 동물 모델에서 강력한 항발작 활성을 갖는 GABA-A 수용체의 양성 알로스테릭 조절제이다. 신경스테로이드는 연접(synaptic) 및 지속(tonic) 억제를 모두 증가시킨다. 이들은 발작 감수성, 불안 및 스트레스의 내인성 조절인자이다. 음성 GABA-A 수용체 조절제인 프레그네놀론 설페이트와 같은 설페이트화 신경스테로이드는 기억력 향상제이다. 뇌 장애에 대한 감수성의 성별 차이는 신경스테로이드 및 인간 뇌의 특정 구조에 있는 성적 이형성으로 인한 것일 수 있다. 더 우수한 생체이용률 및 효능을 나타내는 합성 신경스테로이드 및 신경스테로이드 합성을 향상시키는 약물은 불안, 간질 및 기타 뇌 장애에서 치료 가능성을 갖는다.
그러나, 신경스테로이드의 치료적 사용은 뇌와 같은 신체의 특정 조직에 대한 선택적 전달의 어려움 및 경구 전달될 때 신경스테로이드의 원하지 않는 대사로 인해 방해를 받았다.
림프계는 혈관계에 매우 근접하여 전신에 분포된 혈관, 절 및 림프 조직의 특수 네트워크로 구성된다. 림프계는 면역 반응, 체액 균형, 영양소 흡수, 지질 항상성 및 종양 전이에서 많은 핵심적 역할을 한다. 림프계의 독특한 해부학적 및 생리학적 특징으로 인해, 림프계로의 및 림프계를 통한 표적화된 약물 전달은 약동학 및 약력학적 프로파일 모두를 개선하는 수단으로서 제안되었다.
림프 약물 수송은 초회 통과 대사의 회피를 통해 경구 생체이용률을 향상시키고, 전신 약물 배치를 변경하고, 림프종, 백혈병, 림프 종양 전이, 자가면역 질환, 림프 상주 감염 및 이식 거부와 같은 림프 또는 림프구 매개 병리에 대한 효능을 향상시킬 가능성이 있다. 약물이 장 림프에 접근하기 위해, 이들은 먼저, 지질 흡수에 대한 반응으로 장 흡수 세포(장세포)에서 조립되는 장 림프 지질단백질과 결합해야 한다. 이들 지질단백질과의 결합은 이후에 림프로의 약물 수송을 촉진하는데, 이들의 크기가 소장을 배액시키는 혈액 모세관을 감싸는 혈관 내피를 가로질러 쉽게 확산하는 것을 불가능하게 하기 때문이다. 대신, 이러한 큰 콜로이드 구조는 림프 내피가 혈관 내피보다 훨씬 더 투과성이기 때문에 림프 모세관으로 들어간다.
역사적으로, 높은 림프 수송을 갖는 약물은 지질단백질과의 물리적 결합을 촉진하기 위해 고도로 친유성이었다 (일반적으로, 전적으로는 아니고, logD > 5 및 > 50 mg/g의 장쇄 트리글리세라이드에서의 용해도). 따라서, 고도로 친유성인 약물의 유사체가 림프 약물 수송을 촉진하는 한 가지 방법으로서 구상되었다. 그러나, 모 약물의 화학적 변형은 효능 감소를 야기할 수 있고, 많은 경우에, 상당한 친유성 증가가 독성 증가와 상관관계가 있다.
친유성 전구약물 형태의 화합물은 약제학적 화합물의 친유성 및 지질단백질 친화성을 일시적으로 증가시켜, 림프 표적화를 증가시키는 수단을 제공한다. 림프계를 통해 수송되면, 전구약물은 절단되어, 표적 부위에서 활성화되도록 모 약물을 방출한다.
따라서, 장 림프로의 약제학적 제제의 안정한 수송을 용이하게 하고 활성이 되기 위해 모 약제로 용이하게 복귀하는 신규한 지질-약제학적 제제 접합체를 개발할 필요가 있다. 본 발명은 이러한 요구를 해결하고 다른 관련 이점을 제공한다.
발명의 요약
한 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물:
Figure pct00001
I
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 각 변수는 본원에 정의된 바와 같다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 본원에 개시된 것 중 하나와 같은 질환, 장애 또는 병태의 치료 방법을 제공한다.
발명의 상세한 설명
1. 본 발명의 특정 양태의 일반적인 설명
림프계 유도 전구약물
본 발명의 화합물 및 이의 조성물은 림프계로의 치료제의 수송 촉진 및 후속적으로 모 약물, 즉 치료제의 방출 향상에 유용하다.
한 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물:
Figure pct00002
I
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서:
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 산 불안정성 기, 지질, 또는 -C(O)R3이고;
각 R3은 독립적으로 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형, 임의로 치환된 C1-37 탄화수소 사슬이고;
X는 -O-, -NR-, -S-, -O(C1-6 지방족)-O-, -O(C1-6 지방족)-S-, -O(C1-6 지방족)-NR-, -S(C1-6 지방족)-O-, -S(C1-6 지방족)-S-, -S(C1-6 지방족)-NR-, -NR(C1-6 지방족)-O-, -NR(C1-6 지방족)-S-, 또는 -NR(C1-6 지방족)-NR-이고, 여기서 C1-6 지방족 기의 0-2 개의 메틸렌 단위는 독립적으로 그리고 임의로 -O-, -NR-, 또는 -S-로 대체되고 C1-6 지방족 기는 독립적으로 그리고 임의로 1, 2, 또는 3 개의 중수소 또는 할로겐 원자로 치환되고;
각 R은 독립적으로 수소 또는 C1-6 지방족, 3-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카르보사이클릭 고리, 페닐, 8-10 원 비사이클릭 방향족 카르보사이클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2 개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노사이클릭 헤테로방향족 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5 개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 비사이클릭 헤테로방향족 고리로부터 임의로 선택된 기이고;
Y는 부재하거나 -C(O)-, -C(NR)-, 또는 -C(S)-이고;
L은 공유 결합 또는 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형, 임의로 치환된 이가 C1-30 탄화수소 사슬이고, 여기서 L의 0-8 개의 메틸렌 단위는 -Cy-, -O-, -NR-, -S-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(S)-, -NRS(O)2-, -S(O)2NR-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -OC(O)NR-, -NRC(O)O-, 또는 아미노산에 의해 독립적으로 대체되고; 여기서 L의 1 개의 메틸렌 단위는 -M-으로 임의로 대체되고; 또는
L은
Figure pct00003
,
Figure pct00004
, 또는
Figure pct00005
이고, 여기서 L의 우측 또는 좌측은
Figure pct00006
에 부착되고;
각 -Cy-는 독립적으로 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3-6 원 이가 포화, 부분 불포화, 또는 방향족 고리이고;
각 R4 및 R5는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OR, -NR2, -SR, 3-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카르보사이클릭 고리, 페닐, 8-10 원 비사이클릭 방향족 카르보사이클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2 개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노사이클릭 헤테로방향족 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5 개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 비사이클릭 헤테로방향족 고리, 또는 -CN, -OR, -NR2, -SR, 3-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카르보사이클릭 고리, 페닐, 8-10 원 비사이클릭 방향족 카르보사이클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2 개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노사이클릭 헤테로방향족 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5 개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 비사이클릭 헤테로방향족 고리로 임의로 치환된 C1-6 지방족 기이고, 또는 C1-6 지방족은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 개의 중수소 또는 할로겐 원자로 임의로 치환되고; 또는
동일한 탄소 원자에 부착된 R4 또는 R5의 두 경우는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 3-6 원 스피로사이클릭 포화 모노사이클릭 카르보사이클릭 고리 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2 개의 헤테로원자를 갖는 3-6 원 스피로사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
-M-은 자가 희생 기(self-immolative group)이고;
n은 0-18이고;
각 m은 독립적으로 0-6이고;
Figure pct00007
은 천연 발생 또는 비천연 발생 신경스테로이드 또는 이의 유사체 또는 전구약물로부터 선택되는 치료제이다.
한 양태에서, 본 발명은 환자에게 유효량의 개시된 지질 전구약물, 예컨대 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 환자의 질환, 장애, 또는 병태 치료 방법을 제공한다.
개시된 지질 전구약물은 약제학적으로 허용되는 염 형태로 존재할 수 있음이 이해된다. 따라서, "지질 전구약물"에 대한 언급은 또한 "지질 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염"의 개시이다. 결과적으로 이러한 지질 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 본원에 개시된 것과 같은 약제학적 조성물 및 사용 방법에서 사용될 수 있다.
약물을 림프 수송 시스템으로 유도하는 한 가지 접근 방식은 식이 지질의 흡수, 수송(수동 수송 포함) 및 대사를 제어하는 내인성 경로에 참여하는 전구약물을 사용하는 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 두 개의 지방산 또는 다른 지질을 포함하는 글리세롤 기반 모이어티에 접합된 프레그난 신경스테로이드와 같은 신경스테로이드를 포함하는 지질 전구약물을 제공한다. 이론에 얽매이지 않고, 이러한 전구약물은 식이 트리글리세라이드를 모방하여, GI 관에서 트리글리세라이드 처리 및 대사에 참여하는 것으로 생각된다.
트리글리세라이드를 포함하는 식이 지질은 특정 대사 경로를 따라 단백질 및 탄수화물과 같은 다른 영양소와 완전히 구별되는 림프(및 궁극적으로 전신 순환)에 접근한다. 섭취 후, 식이 트리글리세라이드는 내강의 리페이스에 의해 가수분해되어 트리글리세라이드의 각 분자에 대해 한 개의 모노글리세라이드 및 두 개의 지방산을 방출한다. 모노글리세라이드 및 두 개의 지방산은 이후 장세포로 흡수되어 트리글리세라이드로 재에스테르화된다.
재합성된 트리글리세라이드는 주로 킬로미크론인 장 지질단백질로 조립된다. 형성 후, 킬로미크론은 장세포로부터 세포외 배출되어 이후 장 림프관에 우선적으로 접근한다. 일단 림프계 내에 있으면, 포장된 트리글리세라이드을 포함하는 킬로미크론은 일련의 모세혈관, 절 및 관을 통해 배출되어 좌측 쇄골하정맥 및 내경정맥의 접합점에서 전신 순환에 합류한다. 혈액 순환에 진입한 후, 킬로미크론의 트리글리세라이드는 지방 조직, 간과 같은 지질단백질 리페이스의 발현 수준이 높은 조직 및 잠재적으로 특정 유형의 종양 조직에 의해 우선적으로 그리고 효율적으로 흡수된다.
지질 전구약물은 천연 트리글리세라이드와 유사하게 거동하고 간과 상호작용하지 않고 전신 순환에 도달하도록 림프계를 통해 수송될 것으로 예상된다. 일부 구체예에서, 지질 전구약물은 절단되어, 전구약물이 전신 순환에 도달한 후, 또는 표적 조직에 도달한 후, 프레그난 신경스테로이드와 같은 신경스테로이드를 방출한다. 일부 구체예에서, 지질 전구약물은 신경스테로이드를 글리세롤 유래 기에 부착시키는 자가 희생 링커의 파괴에 의해, 또는 링커의 효소적 절단에 의해 프레그난 신경스테로이드와 같은 신경스테로이드를 방출한다. 이러한 방식으로, 모 신경스테로이드의 약동학적 및 약력학적 프로파일은 림프 및 림프 조직에 대한 접근을 향상시키기 위해 조작될 수 있고, 이에 의해 초회 통과 대사(및 잠재적인 장 유출)의 회피를 통해 경구 생체이용률을 촉진할 수 있다. 따라서, 일부 구체예에서, 개시된 지질 전구약물은 모 신경스테로이드와 비교하여 개선된 경구 생체이용률, 감소된 초회 통과 대사, 감소된 간 독성, 또는 개선된 다른 약동학 특성을 갖는다. 일부 구체예에서, 개시된 지질 전구약물은 (모 치료제와 비교하여) 림프, 림프절 및 림프 조직 내의 부위, 및 지방 조직, 간 및 일부 종양과 같은 높은 지질 이용 및 지질단백질 리페이스 발현의 부위로의 약물 표적화가 증가했다. 일부 구체예에서, 개시된 지질 전구약물은 중추 신경계(CNS)로 전달되거나 림프계를 통해 혈액 뇌 장벽(BBB)을 가로지른다.
특정 양태에서, 본 발명은 프레그난 신경스테로이드와 같은 신경스테로이드의 전달, 분포, 또는 다른 특성을 조절하는 방법을 제공한다. 한 양태에서, 본 발명은 환자에게 개시된 신경스테로이드의 지질 전구약물을 투여하는 단계를 포함하는, 신경스테로이드를 필요로 하는 환자의 전신 순환에 전달하는 방법을 제공하고, 여기서 신경스테로이드는 환자에서 초회 통과 간 대사를 부분적으로, 실질적으로, 또는 완전히 우회한다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 개시된 신경스테로이드의 지질 전구약물을 제조하는 단계를 포함하는, 신경스테로이드의 투여 후 환자에서 초회 통과 간 대사를 부분적으로, 실질적으로, 또는 완전히 우회하도록 신경스테로이드를 변형시키는 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 지질 전구약물은 경구로 투여된다. 일부 구체예에서, 지질 전구약물 제조는 신경스테로이드를 두 개의 지방산 또는 다른 지질을 포함하는 글리세롤 기반 스캐폴드에 공유적으로 접합시켜, 지질 전구약물을 제공하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 개시된 신경스테로이드의 지질 전구약물을 제조하는 단계를 포함하는, 신경스테로이드의 경구 생체이용률 개선, 신경스테로이드의 장 흡수 향상, 또는 신경스테로이드의 장에서의 대사, 분해 또는 유출 감소 방법을 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 개시된 신경스테로이드 지질 전구약물의 제조 단계를 포함하는, 신경스테로이드의 표적 조직으로의 전달 변형, 예를 들어 개선 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 표적 조직은 림프, 림프절(예컨대 장간막 림프절), 지방 조직, 간, 또는 종양, 예컨대 전이의 림프절 부위이다. 일부 구체예에서, 표적 조직은 뇌 또는 CNS이다.
전신 순환을 통한 수송 후 모 치료제로 쉽게 전환되는 지질 전구약물은, 위장 자극 또는 독성 감소, 및/또는 (내인성 모노글리세라이드와의 유사성으로 인한) 장 담즙산염 미셀에서의 증가된 약물 용해도의 이점을 제공할 수 있는, 위장(GI) 관에서의 감소된 유리 약물 농도를 갖는다. 개시된 지질 전구약물은 또한 특정 구체예에서 (모 치료제와 비교하여 더 큰 친유성으로 인한) 증가된 수동 막 투과성을 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 지질 전구약물은 지질 단독 또는 지질과 계면활성제 및/또는 공용매의 혼합물을 포함하는 지질 제제 또는 비히클에서의 더 큰 용해도를 갖고, 그렇지 않으면 고도로 친수성인 치료제를 위한 친유성 제제의 사용을 허용한다.
신경스테로이드의 지질 전구약물
한 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물:
Figure pct00008
I
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서:
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 산 불안정성 기, 지질, 또는 -C(O)R3이고;
각 R3은 독립적으로 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형, 임의로 치환된 C1-37 탄화수소 사슬이고;
X는 -O-, -NR-, -S-, -O(C1-6 지방족)-O-, -O(C1-6 지방족)-S-, -O(C1-6 지방족)-NR-, -S(C1-6 지방족)-O-, -S(C1-6 지방족)-S-, -S(C1-6 지방족)-NR-, -NR(C1-6 지방족)-O-, -NR(C1-6 지방족)-S-, 또는 -NR(C1-6 지방족)-NR-이고, 여기서 C1-6 지방족 기의 0-2 개의 메틸렌 단위는 독립적으로 그리고 임의로 -O-, -NR-, 또는 -S-로 대체되고 C1-6 지방족 기는 독립적으로 그리고 임의로 1, 2, 또는 3 개의 중수소 또는 할로겐 원자로 치환되고;
각 R은 독립적으로 수소 또는 C1-6 지방족, 3-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카르보사이클릭 고리, 페닐, 8-10 원 비사이클릭 방향족 카르보사이클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2 개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노사이클릭 헤테로방향족 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5 개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 비사이클릭 헤테로방향족 고리로부터 임의로 선택된 기이고;
Y는 부재하거나 -C(O)-, -C(NR)-, 또는 -C(S)-이고;
L은 공유 결합 또는 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형, 임의로 치환된 이가 C1-30 탄화수소 사슬이고, 여기서 L의 0-8 개의 메틸렌 단위는 -Cy-, -O-, -NR-, -S-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(S)-, -NRS(O)2-, -S(O)2NR-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -OC(O)NR-, -NRC(O)O-, 또는 아미노산에 의해 독립적으로 대체되고; 여기서 L의 1 개의 메틸렌 단위는 -M-으로 임의로 대체되고; 또는
L은
Figure pct00009
,
Figure pct00010
, 또는
Figure pct00011
이고, 여기서 L의 우측 또는 좌측은
Figure pct00012
에 부착되고;
각 -Cy-는 독립적으로 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3-6 원 이가 포화, 부분 불포화, 또는 방향족 고리이고;
각 R4 및 R5는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OR, -NR2, -SR, 3-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카르보사이클릭 고리, 페닐, 8-10 원 비사이클릭 방향족 카르보사이클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2 개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노사이클릭 헤테로방향족 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5 개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 비사이클릭 헤테로방향족 고리, 또는 -CN, -OR, -NR2, -SR, 3-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카르보사이클릭 고리, 페닐, 8-10 원 비사이클릭 방향족 카르보사이클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2 개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노사이클릭 헤테로방향족 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5 개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 비사이클릭 헤테로방향족 고리로 임의로 치환된 C1-6 지방족 기이고, 또는 C1-6 지방족은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 개의 중수소 또는 할로겐 원자로 임의로 치환되고; 또는
동일한 탄소 원자에 부착된 R4 또는 R5의 두 경우는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 3-6 원 스피로사이클릭 포화 모노사이클릭 카르보사이클릭 고리 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2 개의 헤테로원자를 갖는 3-6 원 스피로사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
-M-은 자가 희생 기(self-immolative group)이고;
n은 0-18이고;
각 m은 독립적으로 0-6이고;
Figure pct00013
은 천연 발생 또는 비천연 발생 신경스테로이드 또는 이의 유사체 또는 전구약물로부터 선택되는 치료제이다.
위에 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 산 불안정성 기, 지방산과 같은 지질, 또는 -C(O)R3이다.
일부 구체예에서, R1은 수소이다. 일부 구체예에서, R1은 산 불안정성 기이다. 일부 구체예에서, R1은 지질이다. 일부 구체예에서, R1은 지방산이다. 일부 구체예에서, R1은 -C(O)R3이다. 일부 구체예에서, R1은 아래 표 1에 나타난 것으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R2는 수소이다. 일부 구체예에서, R2는 산 불안정성 기이다. 일부 구체예에서, R2는 지질이다. 일부 구체예에서, R2는 지방산이다. 일부 구체예에서, R2는 -C(O)R3이다. 일부 구체예에서, R2는 아래 표 1에 나타난 것으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R1 및 R2 각각은 독립적으로 지방산, 포스파티드, 인지질, 또는 이의 유사체, 예컨대 아래에 상세히 기재된 것이다. 일부 구체예에서, 각 지방산은 독립적으로 포화 또는 불포화 중쇄 또는 장쇄 지방산이다. 일부 구체예에서, 각 지방산은 독립적으로 짝수의 탄소 원자를 갖는다. 일부 구체예에서, 각 지방산은 독립적으로 홀수의 탄소 원자를 갖는다. 일부 구체예에서, 각 지방산은 독립적으로 C2-C40 사슬을 갖는다. 일부 구체예에서, 각 지방산은 독립적으로 C6-C20, C8-C20, C10-C20, C10-C18, C12-C18, C14-C18, C16-C18, C10-C16, C4-C10, 또는 C6-C10 사슬을 갖는다. 일부 구체예에서, 각 지방산은 독립적으로 선형 C6-C20 지방산이다. 일부 구체예에서, 각 지방산은 독립적으로 선형 C12-C18 지방산이다. 일부 구체예에서, 각 지방산은 독립적으로 선형 포화 C6-C10 지방산이다. 일부 구체예에서, 각 지방산은 독립적으로 올레산, 팔미트산, 옥탄산, 헵탄산, 노난산, EPA, 또는 DHA로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 각 지방산은 올레산이다. 일부 구체예에서, 각 지방산은 헵탄산이다. 일부 구체예에서, 각 지방산은 옥탄산이다. 일부 구체예에서, 각 지방산은 노난산이다.
일부 구체예에서, R1 및 R2는 tert-톡시카르보닐 (Boc), 아미노산, PEG 기, -C(O)OR, -C(O)NR2, -CH2OR, -C(NR)R, 또는 -P(O)2OR과 같은 산 불안정성 기로부터 각각 독립적으로 선택된다.
명확성을 위해, R1 또는 R2가 지방산으로 정의될 때, R1 또는 R2는 지방산의 아실 잔기인 것으로 이해된다. 따라서, 예를 들어, R1이 팔미트산으로 정의될 때, R1은 팔미트산의 아실 부분, 즉 -C(O)C15H31이다.
위에 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 각 R3은 독립적으로 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형, 임의로 치환된 C1-37 탄화수소 사슬이다.
일부 구체예에서, R3은 포화, 선형, 임의로 치환된 C1-37 탄화수소 사슬이다. 일부 구체예에서, R3은 불포화, 선형, 임의로 치환된 C1-37 탄화수소 사슬이다. 일부 구체예에서, R3은 포화, 분지형, 임의로 치환된 C1-37 탄화수소 사슬이다. 일부 구체예에서, R3은 불포화, 분지형, 임의로 치환된 C1-37 탄화수소 사슬이다. 일부 구체예에서, R3은 포화, 선형, 임의로 치환된 C1-20 탄화수소 사슬이다. 일부 구체예에서, R3은 불포화, 선형, 임의로 치환된 C1-20 탄화수소 사슬이다. 일부 구체예에서, R3은 포화, 분지형, 임의로 치환된 C1-20 탄화수소 사슬이다. 일부 구체예에서, R3은 불포화, 분지형, 임의로 치환된 C1-20 탄화수소 사슬이다. 일부 구체예에서, R3은 아래 표 1에 나타난 것으로부터 선택된다.
위에 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, X는 -O-, -NR-, -S-, -O(C1-6 지방족)-O-, -O(C1-6 지방족)-S-, -O(C1-6 지방족)-NR-, -S(C1-6 지방족)-O-, -S(C1-6 지방족)-S-, -S(C1-6 지방족)-NR-, -NR(C1-6 지방족)-O-, -NR(C1-6 지방족)-S-, 또는 -NR(C1-6 지방족)-NR-이고, 여기서 C1-6 지방족 기의 0-2 개의 메틸렌 단위는 독립적으로 그리고 임의로 -O-, -NR-, 또는 -S-로 대체되고 C1-6 지방족 기는 독립적으로 그리고 임의로 1, 2, 또는 3 개의 중수소 또는 할로겐 원자로 치환된다.
일부 구체예에서, X는 -O-이다. 일부 구체예에서, X는 -NR-이다. 일부 구체예에서, X는 -S-이다. 일부 구체예에서, X는 -O(C1-6 지방족)-O-이다. 일부 구체예에서, X는 -O(C1-6 지방족)-S-이다. 일부 구체예에서, X는 -O(C1-6 지방족)-NR-이다. 일부 구체예에서, X는 -S(C1-6 지방족)-O-이다. 일부 구체예에서, X는 -S(C1-6 지방족)-S-이다. 일부 구체예에서, X는 -S(C1-6 지방족)-NR-이다. 일부 구체예에서, X는 -NR(C1-6 지방족)-O-이다. 일부 구체예에서, X는 -NR(C1-6 지방족)-S-이다. 일부 구체예에서, X는 -NR(C1-6 지방족)-NR-이다. 상기 구체예 중 어느 하나에서, 이가 C1-6 지방족 기의 0-2 개의 메틸렌 단위는 독립적으로 그리고 임의로 -O-, -NR-, 또는 -S-로 대체되고 이가 C1-6 지방족 기는 독립적으로 그리고 임의로 1, 2, 또는 3 개의 중수소 또는 할로겐 원자로 치환된다. 일부 구체예에서, X는 아래 표 1에 나타난 것으로부터 선택된다.
위에 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, Y는 부재하거나 -C(O)-, -C(NR)-, 또는 -C(S)-이다.
일부 구체예에서, Y는 부재한다. 일부 구체예에서, Y는 -C(O)-이다. 일부 구체예에서, Y는 -C(NR)-이다. 일부 구체예에서, Y는 -C(S)-이다. 일부 구체예에서, Y는 아래 표 1에 나타난 것으로부터 선택된다.
위에 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, L은 공유 결합 또는 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형, 임의로 치환된 이가 C1-30 탄화수소 사슬이고, 여기서 L의 0-8 개의 메틸렌 단위는 -Cy-, -O-, -NR-, -S-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(S)-, -NRS(O)2-, -S(O)2NR-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -OC(O)NR-, -NRC(O)O-, 또는 아미노산에 의해 독립적으로 대체되고; 여기서 L의 1 개의 메틸렌 단위는 -M-으로 임의로 대체되고; 또는 L은
Figure pct00014
,
Figure pct00015
, 또는
Figure pct00016
이고, 여기서 L의 우측 또는 좌측은
Figure pct00017
에 부착된다.
일부 구체예에서, L은 공유 결합이다. 일부 구체예에서, L은 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형, 임의로 치환된 이가 C1-30(예를 들어, C3-30, C5-30, C7-30, C3-25, C5-25, C7-25, C3-20, C5-20, 또는 C7-20 등) 탄화수소 사슬이고, 여기서 L의 0-8(즉, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8) 개의 메틸렌 단위는 -Cy-, -O-, -NR-, -S-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(S)-, -NRS(O)2-, -S(O)2NR-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -OC(O)NR-, -NRC(O)O-, 또는 아미노산에 의해 독립적으로 대체되고; 여기서 L의 1 개의 메틸렌 단위는 -M-으로 임의로 대체된다. 일부 구체예에서, L은
Figure pct00018
,
Figure pct00019
, 또는
Figure pct00020
이고, 여기서 L의 우측 또는 좌측은
Figure pct00021
에 부착된다. 일부 구체예에서, L은
Figure pct00022
이고, 여기서 L의 우측 또는 좌측은
Figure pct00023
에 부착된다. 일부 구체예에서, L은
Figure pct00024
이고, 여기서 L의 우측 또는 좌측은
Figure pct00025
에 부착된다. 일부 구체예에서, L은
Figure pct00026
이고, 여기서 L의 우측 또는 좌측은
Figure pct00027
에 부착된다. 일부 구체예에서, L은
Figure pct00028
이고, 여기서 L의 우측 또는 좌측은
Figure pct00029
에 부착된다. 일부 구체예에서, L은
Figure pct00030
이고, 여기서 L의 우측 또는 좌측은
Figure pct00031
에 부착된다.
일부 구체예에서, L은 공유 결합 또는 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형, 임의로 치환된 이가 C1-30(예를 들어, C3-30, C5-30, C7-30, C3-25, C5-25, C7-25, C3-20, C5-20, 또는 C7-20 등) 탄화수소 사슬이고, 여기서 L의 0-8(즉, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8) 개의 메틸렌 단위는 -Cy-, -O-, -NR-, -S-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(S)-, -NRS(O)2-, -S(O)2NR-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -OC(O)NR-, -NRC(O)O-, 또는
Figure pct00032
,
Figure pct00033
,
Figure pct00034
,
Figure pct00035
,
Figure pct00036
,
Figure pct00037
,
Figure pct00038
,
Figure pct00039
,
Figure pct00040
,
Figure pct00041
,
Figure pct00042
,
Figure pct00043
Figure pct00044
,
Figure pct00045
,
Figure pct00046
,
Figure pct00047
,
Figure pct00048
,
Figure pct00049
,
Figure pct00050
,
Figure pct00051
,
Figure pct00052
, 또는
Figure pct00053
로부터 선택된 아미노산에 의해 독립적으로 대체되고; 여기서 L의 1 개의 메틸렌 단위는 -M-으로 임의로 대체되고; 또는
L은
Figure pct00054
,
Figure pct00055
,
Figure pct00056
, 또는
Figure pct00057
이고, 여기서 L의 우측 또는 좌측은
Figure pct00058
에 부착된다.
일부 구체예에서, L은 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형, 임의로 치환된 이가 C1-20(예를 들어, C3-20, C5-20, 또는 C7-20, 등) 탄화수소 사슬이고, 여기서 L의 0-8(즉, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8) 개의 메틸렌 단위는 -Cy-, -O-, -NR-, -S-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(S)-, -NRS(O)2-, -S(O)2NR-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -OC(O)NR-, -NRC(O)O-, 또는
Figure pct00059
,
Figure pct00060
Figure pct00061
,
Figure pct00062
,
Figure pct00063
,
Figure pct00064
,
Figure pct00065
,
Figure pct00066
,
Figure pct00067
, 또는
Figure pct00068
와 같은 천연 발생 아미노산에 의해 독립적으로 대체되고; 여기서 L의 1 개의 메틸렌 단위는 -M-으로 임의로 대체된다. 일부 구체예에서, L은 공유 결합 또는 이가, 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형 C1-16, C1-12 ,C1-10 또는 C6-16 탄화수소 사슬이고, 여기서 L의 0-6, 0-4, 0-3, 또는 0-1 개의 메틸렌 단위는 -Cy-, -O-, -NR-, -S-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(S)-, -NRS(O)2-, -S(O)2NR-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -OC(O)NR-, -NRC(O)O-,
Figure pct00069
,
Figure pct00070
,
Figure pct00071
,
Figure pct00072
,
Figure pct00073
, 또는
Figure pct00074
에 의해 독립적으로 대체되고; L의 1 개의 메틸렌 단위는 -M-으로 임의로 대체된다. 일부 구체예에서, L은 이가, 포화, 선형 C1-20, C1-16, C1-12 ,C1-10 또는 C1-6 탄화수소 사슬이고, 여기서 L의 0-6, 0-4, 0-3, 또는 0-1 개의 메틸렌 단위는 -Cy-, -O-, -NR-, -S-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -NRS(O)2-, -S(O)2NR-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -OC(O)NR-, 또는 -NRC(O)O-에 의해 독립적으로 대체되고; L의 1 개의 메틸렌 단위는 -M-으로 임의로 대체된다. 일부 구체예에서, L은 이가, 포화, 선형 C1-20, C1-16, C1-12, C1-10 또는 C1-6 탄화수소 사슬이고, 여기서 L의 0-6, 0-4, 0-3, 또는 0-1 개의 메틸렌 단위는 -O-, -NR-, -S-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, 또는 -C(S)-에 의해 독립적으로 대체되고; L의 1 개의 메틸렌 단위는 -M-으로 임의로 대체된다.
일부 구체예에서, L은 1, 2, 3, 또는 4 개의 R4 기로 임의로 치환된 이가, 포화 C1-30, C1-25, C1-20, C3-20, C5-20, 또는 C7-20 탄화수소 사슬이고, 여기서 L의 0-4 개의 메틸렌 단위는 -O-, -OC(O)-, -C(O)O-, 또는 -C(O)-에 의해 독립적으로 대체되고; L의 1 개의 메틸렌 단위는 -M-으로 임의로 대체된다.
일부 구체예에서, L은 1, 2, 3, 또는 4 개의 R4 기로 임의로 치환된 이가, 포화 C3-30, C3-25, C3-20, C3-15, C5-10, C5-15, 또는 C7-15 탄화수소 사슬이고, 여기서 L의 0-4 개의 메틸렌 단위는 -O-, -OC(O)-, -C(O)O-, 또는 -C(O)-에 의해 독립적으로 대체되고; L의 1 개의 메틸렌 단위는 -M-으로 임의로 대체된다.
일부 구체예에서, L은 1, 2, 3, 또는 4 개의 R4 기로 임의로 치환된 이가, 포화 C3-30, C3-25, C3-20, C3-15, C5-10, C5-15, 또는 C7-15 탄화수소 사슬이고, 여기서 L의 1-2 개의 메틸렌 단위는 -O-, -OC(O)-, -C(O)O-, 또는 -C(O)-에 의해 독립적으로 대체되고; L의 1 개의 메틸렌 단위는 -M-으로 임의로 대체된다.
일부 구체예에서, L은 중수소, 할로겐, -CN 또는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 개의 중수소 또는 할로겐 원자로 임의로 치환된 C1-6 지방족 기로부터 선택된 1, 2, 3, 또는 4 기로 임의로 치환된 이가, 포화 C3-30, C3-25, C3-20, C3-15, C5-10, C5-15, 또는 C7-15 탄화수소 사슬이고; 여기서 L의 0-4 개의 메틸렌 단위는 -O-, -OC(O)-, -C(O)O-, 또는 -C(O)-에 의해 독립적으로 대체되고; L의 1 개의 메틸렌 단위는 -M-으로 임의로 대체된다.
일부 구체예에서, L은 중수소, 할로겐, -CN 또는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 개의 중수소 또는 할로겐 원자로 임의로 치환된 C1-6 지방족 기로부터 선택된 1, 2, 3, 또는 4 기로 임의로 치환된 이가, 포화 C3-30, C3-25, C3-20, C3-15, C5-10, C5-15, 또는 C7-15 탄화수소 사슬이고; 여기서 L의 1-2 개의 메틸렌 단위는 -O-, -OC(O)-, -C(O)O-, 또는 -C(O)-에 의해 독립적으로 대체되고; L의 1 개의 메틸렌 단위는 -M-으로 임의로 대체된다.
일부 구체예에서, L은 중수소, 할로겐, -CN, 3-6 원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카르보사이클릭 고리, 페닐, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2 개의 헤테로원자를 갖는 4-6 원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노사이클릭 헤테로방향족 고리, 또는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 개의 중수소 또는 할로겐 원자로 임의로 치환된 C1-6 지방족 기로부터 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 기로 임의로 치환된 이가, 포화 C1-25 C5-25, C7-25, 또는 C1-20 탄화수소 사슬이고; 여기서 L의 0-4 개의 메틸렌 단위는 -O-, -OC(O)-, -C(O)O-, 또는 -C(O)-에 의해 독립적으로 대체되고; L의 1 개의 메틸렌 단위는 -M-으로 임의로 대체된다.
일부 구체예에서, L은 (-OCH2CH2-)1-8(즉, 1-8 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 단위)를 포함한다. 일부 구체예에서, L은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8 개의 PEG 단위를 포함한다.
일부 구체예에서, L의 0-6 개의 단위는 -O-, -S-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)-, 또는 -C(S)-에 의해 독립적으로 대체되고; L의 1 개의 메틸렌 단위는 -M-으로 임의로 대체된다.
일부 구체예에서, L은
Figure pct00075
을 포함한다. 일부 구체예에서, L은
Figure pct00076
을 포함한다. 일부 구체예에서, L은
Figure pct00077
을 포함한다. 일부 구체예에서, L은
Figure pct00078
을 포함한다.
일부 구체예에서, L은
Figure pct00079
을 포함한다. 일부 구체예에서, L은
Figure pct00080
을 포함한다. 일부 구체예에서, L은
Figure pct00081
을 포함한다. 일부 구체예에서, L은
Figure pct00082
을 포함한다. 일부 구체예에서, L의 1 개의 메틸렌 단위는 -M-으로 대체된다.
일부 구체예에서, L의 1, 2, 3, 또는 4 개의 이용 가능한 수소 원자는 R4 기로 대체되고, 즉, L은 1, 2, 3, 또는 4 개의 R4 기로 임의로 대체된다.
일부 구체예에서, L의 메틸렌 단위는 아미노산으로 대체된다. 아미노산은 천연 발생 또는 비천연 발생일 수 있다. 일부 구체예에서, 아미노산은 비극성 또는 분지형 사슬 아미노산(BCAA)으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 아미노산은 발린, 이소류신, 류신, 메티오닌, 알라닌, 프롤린, 글리신, 페닐알라닌, 티로신, 트립토판, 히스티딘, 아스파라긴, 글루타민, 세린 트레오닌, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 아스파트산, 글루탐산, 시스테인, 셀레노시스테인 또는 티로신으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 아미노산은 L-아미노산이다. 일부 구체예에서, 아미노산은 D-아미노산이다.
일부 구체예에서, L은 아래 표 1에 나타난 것으로부터 선택된다.
위에 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 각 -Cy-는 독립적으로 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3-6 원 이가 포화, 부분 불포화, 또는 방향족 고리이다.
일부 구체예에서, -Cy-는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3-6 원 이가 포화 고리이다. 일부 구체예에서, -Cy-는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 5-원 이가 포화, 부분 불포화 또는 방향족 고리이다. 일부 구체예에서, -Cy-는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 6-원 이가 포화, 부분 불포화 또는 방향족 고리이다. 일부 구체예에서, -Cy-는 아래 표 1에 나타난 것으로부터 선택된다.
위에 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 각 R4 및 R5는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OR, -NR2, -SR, 3-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카르보사이클릭 고리, 페닐, 8-10 원 비사이클릭 방향족 카르보사이클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2 개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노사이클릭 헤테로방향족 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5 개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 비사이클릭 헤테로방향족 고리, 또는 -CN, -OR, -NR2, -SR, 3-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카르보사이클릭 고리, 페닐, 8-10 원 비사이클릭 방향족 카르보사이클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2 개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노사이클릭 헤테로방향족 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5 개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 비사이클릭 헤테로방향족 고리로 임의로 치환된 C1-6 지방족 기이고, 또는 C1-6 지방족은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 개의 중수소 또는 할로겐 원자로 임의로 치환되고; 또는 동일한 탄소 원자에 부착된 R4 또는 R5의 두 경우는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 3-6 원 스피로사이클릭 포화 모노사이클릭 카르보사이클릭 고리 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2 개의 헤테로원자를 갖는 3-6 원 스피로사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
일부 구체예에서, R4는 수소이다. 일부 구체예에서, R4는 중수소이다. 일부 구체예에서, R4는 할로겐이다. 일부 구체예에서, R4는 -CN이다. 일부 구체예에서, R4는 -OR이다. 일부 구체예에서, R4는 -NR2이다. 일부 구체예에서, R4는 -SR이다. 일부 구체예에서, R4는 3-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카르보사이클릭 고리이다. 일부 구체예에서, R4는 페닐이다. 일부 구체예에서, R4는 8-10 원 비사이클릭 방향족 카르보사이클릭 고리이다. 일부 구체예에서, R4는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2 개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리이다. 일부 구체예에서, R4는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노사이클릭 헤테로방향족 고리이다. 일부 구체예에서, R4는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5 개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 비사이클릭 헤테로방향족 고리이다. 일부 구체예에서, R4는 -CN, -OR, -NR2, -SR로 임의로 치환된 C1-6 지방족 기, 3-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카르보사이클릭 고리, 페닐, 8-10 원 비사이클릭 방향족 카르보사이클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2 개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노사이클릭 헤테로방향족 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5 개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 비사이클릭 헤테로방향족 고리이다. 일부 구체예에서, R4는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 개의 중수소 또는 할로겐 원자로 임의로 치환된 C1-6 지방족 기이다. 일부 구체예에서, 동일한 탄소 원자에 부착된 R4의 두 경우는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 3-6 원 스피로사이클릭 포화 모노사이클릭 카르보사이클릭 고리 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2 개의 헤테로원자를 갖는 3-6 원 스피로사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
일부 구체예에서, 각 R4는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, 또는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 개의 중수소 또는 할로겐 원자로 임의로 치환된 C1-4 지방족이고; 또는 동일한 탄소 원자에 부착된 R4의 두 경우는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 3-6 원 스피로사이클릭 포화 모노사이클릭 카르보사이클릭 고리 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2 개의 헤테로원자를 갖는 3-6 원 스피로사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
일부 구체예에서, R4의 적어도 하나의 경우는 수소가 아니다.
일부 구체예에서, R4는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 개의 중수소 또는 할로겐 원자로 임의로 치환된 C1-4 지방족이다. 일부 구체예에서, R4는 1, 2, 또는 3 개의 중수소 또는 할로겐 원자로 임의로 치환된 C1-4 알킬이다. 일부 구체예에서, R4는 1, 2, 또는 3 개의 중수소 또는 할로겐 원자로 임의로 치환된 메틸이다. 일부 구체예에서, R4는 에틸이다. 일부 구체예에서, R4는 n-프로필이다. 일부 구체예에서, R4는 이소프로필이다. 일부 구체예에서, R4는 n-부틸이다. 일부 구체예에서, R4는 이소부틸이다. 일부 구체예에서, R4는 tert-부틸이다. 일부 구체예에서, R4는 아래 표 1에 나타난 것으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, R5는 수소이다. 일부 구체예에서, R5는 중수소이다. 일부 구체예에서, R5는 할로겐이다. 일부 구체예에서, R5는 -CN이다. 일부 구체예에서, R5는 -OR이다. 일부 구체예에서, R5는 -NR2이다. 일부 구체예에서, R5는 -SR이다. 일부 구체예에서, R5는 3-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카르보사이클릭 고리이다. 일부 구체예에서, R5는 페닐이다. 일부 구체예에서, R5는 8-10 원 비사이클릭 방향족 카르보사이클릭 고리이다. 일부 구체예에서, R5는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2 개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리이다. 일부 구체예에서, R5는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노사이클릭 헤테로방향족 고리이다. 일부 구체예에서, R5는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5 개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 비사이클릭 헤테로방향족 고리이다. 일부 구체예에서, R5는 -CN, -OR, -NR2, -SR로 임의로 치환된 C1-6 지방족 기, 3-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카르보사이클릭 고리, 페닐, 8-10 원 비사이클릭 방향족 카르보사이클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2 개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노사이클릭 헤테로방향족 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5 개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 비사이클릭 헤테로방향족 고리이다. 일부 구체예에서, R5는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 개의 중수소 또는 할로겐 원자로 임의로 치환된 C1-6 지방족 기이다. 일부 구체예에서, 동일한 탄소 원자에 부착된 R5의 두 경우는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 3-6 원 스피로사이클릭 포화 모노사이클릭 카르보사이클릭 고리 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2 개의 헤테로원자를 갖는 3-6 원 스피로사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
일부 구체예에서, 각 R5는 독립적으로는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, 또는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 개의 중수소 또는 할로겐 원자로 임의로 치환된 C1-4 지방족이고; 또는 동일한 탄소 원자에 부착된 또는 R5의 두 경우는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 3-6 원 스피로사이클릭 포화 모노사이클릭 카르보사이클릭 고리 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2 개의 헤테로원자를 갖는 3-6 원 스피로사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리를 형성한다.
일부 구체예에서, R5의 적어도 한 경우는 수소가 아니다.
일부 구체예에서, R5는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 개의 중수소 또는 할로겐 원자로 임의로 치환된 C1-4 지방족이다. 일부 구체예에서, R5는 1, 2, 또는 3 개의 중수소 또는 할로겐 원자로 임의로 치환된 메틸이다. 일부 구체예에서, R5는 에틸이다. 일부 구체예에서, R5는 n-프로필이다. 일부 구체예에서, R5는 이소프로필이다. 일부 구체예에서, R5는 n-부틸이다. 일부 구체예에서, R5는 이소부틸이다. 일부 구체예에서, R5는 tert-부틸이다. 일부 구체예에서, R5는 아래 표 1에 나타난 것으로부터 선택된다.
위에 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, -M-은 자가 희생 기이다.
일부 구체예에서, -M-은 아세탈, o-벤질알코올, p-벤질알코올, 스티릴 기, 쿠마린, 또는 고리화 반응을 통해 자가 희생하는 기이다. 일부 구체예에서, -M-은 디설파이드, 하이드라존, 아세탈 자가 희생 기, 카르복시아세탈 자가 희생 기, 카르복시(메틸아세탈) 자가 희생 기, 파라-하이드록시벤질 카르보닐 자가 희생 기, 뒤집힌 에스테르 자가 희생 기, 트리메틸 블록, 또는 2-하이드록시페닐 카르바메이트(2-HPC) 자가 희생 기로부터 선택된다. 일부 구체예에서, -M-은 아세탈이다. 일부 구체예에서, -M-은 카르복시아세탈이다. 일부 구체예에서, -M-은 카르복시(메틸아세탈)이다. 일부 구체예에서, -M-은 아세탈 자가 희생 기이다. 일부 구체예에서, -M-은 카르복시아세탈 자가 희생 기이다. 일부 구체예에서, -M-은 카르복시(메틸아세탈) 자가 희생 기이다.
일부 구체예에서, -M-은:
Figure pct00083
,
Figure pct00084
,
Figure pct00085
,
Figure pct00086
,
Figure pct00087
,
Figure pct00088
,
Figure pct00089
,
Figure pct00090
,
Figure pct00091
,
Figure pct00092
, 또는
Figure pct00093
이고,
여기서 각 R6은 수소, 중수소, C1-10 지방족, 할로겐, 또는 -CN으로부터 독립적으로 선택되고;
각 R7은 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OR, -NR2, -NO2, -SR, 3-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카르보사이클릭 고리, 페닐, 8-10 원 비사이클릭 방향족 카르보사이클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2 개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노사이클릭 헤테로방향족 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5 개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 비사이클릭 헤테로방향족 고리, 또는 -CN, -OR, -NR2, -SR, 3-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카르보사이클릭 고리, 페닐, 8-10 원 비사이클릭 방향족 카르보사이클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2 개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노사이클릭 헤테로방향족 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5 개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 비사이클릭 헤테로방향족 고리로 임의로 치환된 C1-6 지방족 기로부터 독립적으로 선택되고, 또는 C1-6 지방족은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 개의 중수소 또는 할로겐 원자로 임의로 치환되고; 또는
각 Z1은 -O-, -NR-, 또는 -S-로부터 독립적으로 선택되고;
각 Z2는 -O-, -NR-, -S-, -OC(O)-, -NRC(O)O-, 또는 -OC(O)NR-로부터 독립적으로 선택되고;
각 Z3은 =N- 또는 =C(R7)-로부터 독립적으로 선택되고;
각 Z4는 -O-, -NR-, -S-, -C(R6)2-, 또는 공유 결합으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구체예에서, -M-은 다음 중 하나로부터 선택된다:
Figure pct00094
,
Figure pct00095
,
Figure pct00096
,
Figure pct00097
,
Figure pct00098
,
Figure pct00099
,
Figure pct00100
,
Figure pct00101
,
Figure pct00102
, 및
Figure pct00103
,
여기서 각 R6은 수소, 중수소, C1-5 지방족, 할로겐, 또는 -CN으로부터 독립적으로 선택되고;
각 R7은 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OR, -NR2, -NO2, -SR, 3-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카르보사이클릭 고리, 페닐, 8-10 원 비사이클릭 방향족 카르보사이클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2 개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노사이클릭 헤테로방향족 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5 개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 비사이클릭 헤테로방향족 고리, 또는 -CN, -OR, -NR2, -SR, 3-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카르보사이클릭 고리, 페닐, 8-10 원 비사이클릭 방향족 카르보사이클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2 개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노사이클릭 헤테로방향족 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5 개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 비사이클릭 헤테로방향족 고리로 임의로 치환된 C1-6 지방족 기로부터 독립적으로 선택되고, 또는 C1-6 지방족은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 개의 중수소 또는 할로겐 원자로 임의로 치환되고; 또는
각 Z1은 -O-, -NR-, 또는 -S-로부터 독립적으로 선택되고;
각 Z2는 -O-, -NR-, -S-, -OC(O)-, -NRC(O)O-, 또는 -OC(O)NR-로부터 독립적으로 선택되고;
각 Z3은 =N- 또는 =C(R7)-로부터 독립적으로 선택되고;
각 Z4는 -O-, -NR-, -S-, -C(R6)2-, 또는 공유 결합으로부터 독립적으로 선택된다.
위에서 일반적으로 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 각 R6은 수소, 중수소, C1-5 지방족, 할로겐, 또는 -CN으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구체예에서, R6은 수소이다. 일부 구체예에서, R6은 중수소이다. 일부 구체예에서, R6은 C1-5 지방족이다. 일부 구체예에서, R6은 할로겐이다. 일부 구체예에서, R6은 -CN이다.
일부 구체예에서, R6은 수소, C1-5 알킬, 할로겐, 또는 -CN이다. 일부 구체예에서, R6은 수소 또는 C1-3 알킬이다. 일부 구체예에서, R6은 수소 또는 메틸이다.
일부 구체예에서, 상기 화학식에서 R6의 각 경우는 동일하다. 일부 구체예에서, 각 R6은 상이하다. 일부 구체예에서, 하나의 R6은 수소이다. 일부 구체예에서, 하나의 R6은 C1-5 지방족이다. 일부 구체예에서, 각 R6은 수소이다. 일부 구체예에서, 각 R6은 C1-5 지방족이다. 일부 구체예에서, R6은 아래 표 1에 나타난 것으로부터 선택된다.
위에서 일반적으로 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 각 R7은 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OR, -NR2, -NO2, -SR, 3-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카르보사이클릭 고리, 페닐, 8-10 원 비사이클릭 방향족 카르보사이클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2 개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노사이클릭 헤테로방향족 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5 개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 비사이클릭 헤테로방향족 고리, 또는 -CN, -OR, -NR2, -SR, 3-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카르보사이클릭 고리, 페닐, 8-10 원 비사이클릭 방향족 카르보사이클릭 고리, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2 개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노사이클릭 헤테로방향족 고리, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5 개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 비사이클릭 헤테로방향족 고리로 임의로 치환된 C1-6 지방족 기로부터 독립적으로 선택되고, 또는 C1-6 지방족 기는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 개의 중수소 또는 할로겐 원자로 임의로 치환된다.
일부 구체예에서, R7은 수소이다. 일부 구체예에서, R7은 중수소이다. 일부 구체예에서, R7은 할로겐이다. 일부 구체예에서, R7은 -CN이다. 일부 구체예에서, R7은 -OR이다. 일부 구체예에서, R7은 -NR2이다. 일부 구체예에서, R7은 -NO2이다. 일부 구체예에서, R7은 -SR이다. 일부 구체예에서, R7은 3-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카르보사이클릭 고리이다. 일부 구체예에서, R7은 페닐이다. 일부 구체예에서, R7은 8-10 원 비사이클릭 방향족 카르보사이클릭 고리이다. 일부 구체예에서, R7은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2 개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리이다. 일부 구체예에서, R7은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노사이클릭 헤테로방향족 고리이다. 일부 구체예에서, R7은 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5 개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 비사이클릭 헤테로방향족 고리이다. 일부 구체예에서, R7은 또는 -CN, -OR, -NR2, -SR, 3-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카르보사이클릭 고리, 페닐, 8-10 원 비사이클릭 방향족 카르보사이클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2 개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노사이클릭 헤테로방향족 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5 개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 비사이클릭 헤테로방향족 고리로 임의로 치환된 C1-6 지방족 기이다. 일부 구체예에서, R7은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 개의 중수소 또는 할로겐 원자로 임의로 치환된 C1-6 지방족 기이다.
일부 구체예에서, R7은 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OR, -NR2, -NO2, -SR, 3-6 원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카르보사이클릭 고리, 페닐, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2 개의 헤테로원자를 갖는 4-6 원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노사이클릭 헤테로방향족 고리, 또는 -CN, -OR, -NR2, -SR로 임의로 치환된 C1-6 지방족 기, 3-6 원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카르보사이클릭 고리, 페닐, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노사이클릭 헤테로방향족 고리이고, 또는 C1-6 지방족 기는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 개의 중수소 또는 할로겐 원자로 임의로 치환된다. 일부 구체예에서, R7은 수소, 중수소, 할로겐, -CN, 3-6 원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카르보사이클릭 고리, 페닐, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노사이클릭 헤테로방향족 고리, 또는 -CN, 3-6 원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카르보사이클릭 고리, 페닐, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노사이클릭 헤테로방향족 고리로 임의로 치환된 C1-4 알킬 기이고, 또는 C1-4 알킬 기는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 개의 중수소 또는 할로겐 원자로 임의로 치환된다. 일부 구체예에서, R7은 수소, 할로겐, -CN, -OR, 또는 C1-4 알킬이다.
일부 구체예에서, R은 수소 또는 C1-4 알킬이다.
일부 구체예에서, R7은 아래 표 1에 나타난 것으로부터 선택된다.
위에서 일반적으로 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 각 Z1은 -O-, -NR-, 또는 -S-로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구체예에서, Z1은 -O-이다. 일부 구체예에서, Z1은 -NR-이다. 일부 구체예에서, Z1은 -S이다. 일부 구체예에서, Z1은 -NH- 또는 -NMe-이다.
일부 구체예에서, Z1은 아래 표 1에 나타난 것으로부터 선택된다.
위에서 일반적으로 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 각 Z2는 -O-, -NR-, -S-, -OC(O)-, -NRC(O)O-, 또는 -OC(O)NR-로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구체예에서, Z2는 -O-이다. 일부 구체예에서, Z2는 -NR-이다. 일부 구체예에서, Z2는 -S-이다. 일부 구체예에서, Z2는 -OC(O)-이다. 일부 구체예에서, Z2는 -NRC(O)O-이다. 일부 구체예에서, Z2는 -OC(O)NR-이다.
일부 구체예에서, 각 Z2는 독립적으로 -O-, -NH-, -NMe-, -S-, -OC(O)-, -NHC(O)O-, -NMeC(O)O-, -OC(O)NH-, 또는 -OC(O)NMe-로부터 선택된다.
일부 구체예에서, Z2는
Figure pct00104
에 공유 결합된다. 일부 구체예에서, Z2는 -O- 또는 -OC(O)O-이다.
일부 구체예에서, Z2는 아래 표 1에 나타난 것으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, Z1은 -O-이고 Z2는 -O- 또는 -OC(O)O-이다.
위에서 일반적으로 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 각 Z3은 =N- 또는 =C(R7)-로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구체예에서, Z3은 =N-이다. 일부 구체예에서, Z3은 =C(R7)-이다.
일부 구체예에서, Z3은 아래 표 1에 나타난 것으로부터 선택된다.
위에서 일반적으로 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 각 Z4는 -O-, -NR-, -S-, -C(R6)2-, 또는 공유 결합으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구체예에서, Z4는 -O-이다. 일부 구체예에서, Z4는 -NR-이다. 일부 구체예에서, Z4는 -S-이다. 일부 구체예에서, Z4는 -C(R6)2-이다. 일부 구체예에서, Z4는 공유 결합이다.
일부 구체예에서, Z4는 아래 표 1에 나타난 것으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, -M-은 다음 중 하나부터 선택된다:
Figure pct00105
,
Figure pct00106
,
Figure pct00107
,
Figure pct00108
,
Figure pct00109
,
Figure pct00110
,
Figure pct00111
,
Figure pct00112
,
Figure pct00113
,
Figure pct00114
,
Figure pct00115
, 및
Figure pct00116
.
일부 구체예에서, -M-은
Figure pct00117
,
Figure pct00118
,
Figure pct00119
,
Figure pct00120
,
Figure pct00121
,
Figure pct00122
,
Figure pct00123
,
Figure pct00124
,
Figure pct00125
,
Figure pct00126
,
Figure pct00127
,
Figure pct00128
,
Figure pct00129
, 또는
Figure pct00130
이다.
일부 구체예에서, -M-은
Figure pct00131
,
Figure pct00132
,
Figure pct00133
,
Figure pct00134
,
Figure pct00135
,
Figure pct00136
,
Figure pct00137
,
Figure pct00138
,
Figure pct00139
,
Figure pct00140
,
Figure pct00141
,
Figure pct00142
,
Figure pct00143
,
Figure pct00144
, 또는
Figure pct00145
이다.
일부 구체예에서, -M-은
Figure pct00146
,
Figure pct00147
,
Figure pct00148
,
Figure pct00149
,
Figure pct00150
,
Figure pct00151
,
Figure pct00152
,
Figure pct00153
,
Figure pct00154
,
Figure pct00155
,
Figure pct00156
,
Figure pct00157
,
Figure pct00158
,
Figure pct00159
, 및
Figure pct00160
로부터 선택된다.
일부 구체예에서, -M-은
Figure pct00161
,
Figure pct00162
,
Figure pct00163
,
Figure pct00164
,
Figure pct00165
,
Figure pct00166
,
Figure pct00167
,
Figure pct00168
,
Figure pct00169
,
Figure pct00170
,
Figure pct00171
,
Figure pct00172
, 및
Figure pct00173
로부터 선택된다.
일부 구체예에서, -M-은
Figure pct00174
,
Figure pct00175
,
Figure pct00176
,
Figure pct00177
,
Figure pct00178
,
Figure pct00179
,
Figure pct00180
,
Figure pct00181
,
Figure pct00182
,
Figure pct00183
,
Figure pct00184
,
Figure pct00185
,
Figure pct00186
,
Figure pct00187
,
Figure pct00188
,
Figure pct00189
,
Figure pct00190
,
Figure pct00191
, 및
Figure pct00192
로부터 선택된다.
일부 구체예에서, -M-은
Figure pct00193
,
Figure pct00194
,
Figure pct00195
,
Figure pct00196
,
Figure pct00197
,
Figure pct00198
,
Figure pct00199
,
Figure pct00200
,
Figure pct00201
,
Figure pct00202
,
Figure pct00203
,
Figure pct00204
,
Figure pct00205
,
Figure pct00206
,
Figure pct00207
, 또는
Figure pct00208
로부터 선택된다.
일부 구체예에서, -M-은
Figure pct00209
,
Figure pct00210
,
Figure pct00211
,
Figure pct00212
,
Figure pct00213
,
Figure pct00214
,
Figure pct00215
,
Figure pct00216
,
Figure pct00217
,
Figure pct00218
,
Figure pct00219
,
Figure pct00220
,
Figure pct00221
, 및
Figure pct00222
로부터 선택된다.
일부 구체예에서, -M-은
Figure pct00223
,
Figure pct00224
,
Figure pct00225
,
Figure pct00226
,
Figure pct00227
, 및
Figure pct00228
로부터 선택된다.
일부 구체예에서, -M-은
Figure pct00229
,
Figure pct00230
,
Figure pct00231
,
Figure pct00232
,
Figure pct00233
, 및
Figure pct00234
로부터 선택된다.
일부 구체예에서, -M-은
Figure pct00235
또는
Figure pct00236
이다.
일부 구체예에서, -M-은
Figure pct00237
이다. 일부 구체예에서, -M-은
Figure pct00238
이다. 일부 구체예에서, -M-은
Figure pct00239
이다.
일부 구체예에서, -M-은 아래 표 1에 나타난 것으로부터 선택된다.
위에 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, n은 0-18이다.
일부 구체예에서, n은 0이다. 일부 구체예에서, n은 1이다. 일부 구체예에서, n은 2이다. 일부 구체예에서, n은 3이다. 일부 구체예에서, n은 4이다. 일부 구체예에서, n은 5이다. 일부 구체예에서, n은 6이다. 일부 구체예에서, n은 7이다. 일부 구체예에서, n은 8이다. 일부 구체예에서, n은 9이다. 일부 구체예에서, n은 10이다. 일부 구체예에서, n은 11이다. 일부 구체예에서, n은 12이다. 일부 구체예에서, n은 13이다. 일부 구체예에서, n은 14이다. 일부 구체예에서, n은 15이다. 일부 구체예에서, n은 16이다. 일부 구체예에서, n은 17이다. 일부 구체예에서, n은 18이다. 일부 구체예에서, n은 1-16, 1-14, 1-12, 1-10, 1-8, 1-6, 1-3, 2-16, 2-14, 2-12, 2-10, 2-8, 2-6, 3-12, 3-10, 3-8, 3-6, 4-10, 4-8, 4-6, 5-10, 5-8, 5-6, 6-10, 6-8, 또는 8-12이다.
위에 정의되고 본원에 기재된 바와 같이, 각 m은 독립적으로 0-6이다. 일부 구체예에서, m은 0이다. 일부 구체예에서, m은 1이다. 일부 구체예에서, m은 2이다. 일부 구체예에서, m은 3이다. 일부 구체예에서, m은 4이다. 일부 구체예에서, m은 5이다. 일부 구체예에서, m은 6이다. 일부 구체예에서, 각 m은 독립적으로 0, 1, 또는 2이다. 일부 구체예에서, 각 m은 독립적으로 1, 2, 3, 또는 4이다.
위에 정의되고 본원에 기재된 바와 같이,
Figure pct00240
은 천연 발생 또는 비천연 발생 신경스테로이드, 또는 이의 유사체 또는 전구약물로부터 선택된 치료제이다. 예시적인 신경스테로이드는 본원에 기재된 것을 포함한다.
신경스테로이드의 유사체는 프레그난 신경스테로이드와 같은 신경스테로이드의 중수소화 및 동위원소 농축 형태를 포함한다. 일부 구체예에서, 유사체는 신경스테로이드의 지방산 에스테르 유도체이다. 예를 들어, 두 개의 하이드록실 기를 보유하는 신경스테로이드는 하나의 하이드록실에서 에스테르화되고 화학식 I의 지질 전구약물로서 제조될 수 있고, 여기서 지질 전구약물 모이어티는 다른 하이드록실에 결합된다. 일부 구체예에서, 지방산 에스테르는 8-20 개의 탄소의 탄소 사슬을 포함한다. 일부 구체예에서, 지방산은 본원에 기재된 것 중 하나이다.
일부 구체예에서,
Figure pct00241
은 알로프레그나놀론 또는 이의 유사체 또는 전구약물이다. 일부 구체예에서,
Figure pct00242
은 알로프레그나놀론이다. 일부 구체예에서,
Figure pct00243
은 이소프레그나놀론 또는 이의 유사체 또는 전구약물이다. 일부 구체예에서,
Figure pct00244
은 이소프레그나놀론이다.
일부 구체예에서,
Figure pct00245
은 프레그난 신경스테로이드이다. 일부 구체예에서,
Figure pct00246
은 알로프레그나놀론(브렉사놀론, SAGE-547, 5α-프레그난-3α-올-20-온, 3α-하이드록시-5α-프레그난-20-온, 또는 3α,5α-테트라하이드로프로게스테론으로고 공지됨), 3,5-테트라하이드로프로게스테론, 프레그나놀론(5β-프레그난-3α-올-20-온), 이소프레그나놀론(5α-프레그난-3β-올-20-온), 에피프레그나놀론(5β-프레그난-3β-올-20-온), 21-하이드로알로프레그나놀론, 또는 이의 유사체 또는 전구약물로부터 선택된다.
일부 구체예에서,
Figure pct00247
은 알파돌론(3α,21-디하이드록시-5α-프레그난-11,20-디온), 알팍솔론 (3α-하이드록시-5α-프레그난-11,20-디온), 가낙솔론(3α-하이드록시-3β-메틸-5α-프레그난-20-온), 하이드록시디온(21-하이드록시-5β-프레그난-3,20-디온), 미낙솔론(11α-(디메틸아미노)-2β-에톡시-3α-하이드록시-5α-프레그난-20-온), Org 20599 (21-클로로-3α-하이드록시-2β-모르폴린-4-일-5β-프레그난-20-온), Org 21465 (2β-(2,2-디메틸-4-모르폴리닐)-3α-하이드록시-11,20-디옥소-5α-프레그난-21-일 메탄설포네이트), 레나놀론(3α-하이드록시-5β-프레그난-11,20-디온), 또는 SAGE-217 (1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르보니트릴)로부터 선택된다.
일부 구체예에서,
Figure pct00248
은 알로프레그나놀론, 프레그나놀론, 프레그네놀론, 가낙솔론, 알팍살론, 3β-디하이드로프로게스테론, 이소프레그나놀론, 에피프레그나놀론, 또는 21-하이드록시알로프레그나놀론이다.
일부 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하여, 여기서
Figure pct00249
은
Figure pct00250
, 화학식 II의 화합물:
Figure pct00251
II
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서:
고리 B는 페닐, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-3 개의 헤테로원자를 갖는 4-11 원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭, 비사이클릭, 가교 비사이클릭, 또는 스피로사이클릭 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 5-10 원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로아릴 고리로부터 선택되고, 여기서 고리 B는 1-2 개의 옥소 기로 추가로 임의로 치환되고;
R6은 임의로 치환된 C1-6 지방족 기이고;
R7a는 임의로 치환된 C1-6 지방족 기이고;
R7b는 수소 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족 기이고; 또는
R7a 및 R7b는 임의로 이들의 개재 탄소 원자와 함께 탄소 이외에, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-3 개의 헤테로원자를 갖는 4-7 원 포화 또는 부분 불포화 스피로사이클릭 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하고; 또는
R7a 및 R7b는 임의로 함께 옥소 기를 형성하고;
R8은 부재하거나 수소이고;
Figure pct00252
은 단일 또는 이중 결합을 나타내고,
Figure pct00253
중 하나가 이중 결합인 경우, 다른
Figure pct00254
은 단일 결합이고,
Figure pct00255
중 하나가 이중 결합인 경우, R8은 부재하고;
R1, R2, X, Y, 및 L 각각은 단독으로 및 조합으로, 위에 정의되고 본원의 구체예에 기재된 바와 같다.
일부 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하여, 여기서
Figure pct00256
은
Figure pct00257
, 화학식 III의 화합물:
Figure pct00258
III
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서:
R9는 수소 또는 메틸이고;
R10은 -OC(O)R이고;
R11은 수소 또는 메틸이고;
R12는 알파 또는 베타 수소 또는 메틸이고;
R13은 -C(O)R이고;
R, R1, R2, X, Y, 및 L 각각은 단독으로 및 조합으로, 위에 정의되고 본원의 구체예에 기재된 바와 같다.
일부 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하여, 여기서
Figure pct00259
은
Figure pct00260
, 화학식 IV의 화합물:
Figure pct00261
IV
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서:
Z는 =O, =S, =NR, =NOR이고;
R14는 수소, 하이드록실, -CHO, -CHS, -CHNR,-CH2OR, -CH2SR, -CH2N(R)2, -CH2N(R)(OR), 또는 C1-6 지방족, 3-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카르보사이클릭 고리, 페닐, 8-10 원 비사이클릭 방향족 카르보사이클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2 개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노사이클릭 헤테로방향족 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5 개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 비사이클릭 헤테로방향족 고리로부터 선택된 임의로 치환된 기이고;
R17은 수소, -OH, 옥소, 또는 C1-6 지방족 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2 개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리로부터 선택된 임의로 치환된 기이고;
R15, R16, R18, R19, 및 R20은 독립적으로 부재하고, 수소, 할로겐, -OR, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노사이클릭 헤테로방향족 고리; 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5 개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 비사이클릭 헤테로방향족 고리로부터 선택된 임의로 치환된 기이고;
R21 및 R22는 수소, 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족 기 또는 -OC1-6 지방족 기로부터 각각 독립적으로 선택되고; 또는
R21 및 R22는 임의로 함께 옥소 기를 형성하고;
R, R1, R2, X, Y, 및 L 각각은 단독으로 및 조합으로, 위에 정의되고 본원의 구체예에 기재된 바와 같다.
일부 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하여, 여기서
Figure pct00262
은
Figure pct00263
, 화학식 V의 화합물:
Figure pct00264
V
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서:
Figure pct00265
은 이중 또는 단일 결합이고;
Z는 =O, =S, =NR, 또는 =NOR이고;
R23은 수소, -OH, 또는 C1-6 지방족, 3-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카르보사이클릭 고리, 페닐, 8-10 원 비사이클릭 방향족 카르보사이클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2 개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노사이클릭 헤테로방향족 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5 개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 비사이클릭 헤테로방향족 고리로부터 선택된 임의로 치환된 기이고;
R26은 수소, 또는 C1-6 지방족, 3-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카르보사이클릭 고리, 페닐, 8-10 원 비사이클릭 방향족 카르보사이클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2 개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노사이클릭 헤테로방향족 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5 개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 비사이클릭 헤테로방향족 고리로부터 선택된 임의로 치환된 기이고;
R26a는 수소이고; 또는
R26 및 R26a는 임의로 함께 옥소 기를 형성하고;
R24, R25, R27, 및 R28은 각각 독립적으로 수소, -OH, 할로겐, 또는 C1-6 지방족, 3-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카르보사이클릭 고리, 페닐, 8-10 원 비사이클릭 방향족 카르보사이클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2 개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노사이클릭 헤테로방향족 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5 개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 비사이클릭 헤테로방향족 고리로부터 선택된 임의로 치환된 기이고, 단
Figure pct00266
이 이중 결합인 경우 R28은 부재함;
R29는 수소, 할로겐, -OR, 또는 C1-6 지방족 또는 3-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카르보사이클릭 고리로부터 선택된 임의로 치환된 기이고;
R30은 수소 또는 C1-6 지방족 또는 3-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카르보사이클릭 고리로부터 선택된 임의로 치환된 기이고;
R31은 -OH이고; 또는
R30 및 R31은 임의로 함께 옥소 기를 형성하고;
R32는 수소, 할로겐, -OH, 또는 C1-6 지방족 또는 3-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카르보사이클릭 고리로부터 선택된 임의로 치환된 기이고;
R32a는 수소, 할로겐, 또는 임의로 치환된 C1-6 지방족 기이고, 단
Figure pct00267
이 이중 결합인 경우 R32a는 부재함;
R, R1, R2, X, Y, 및 L 각각은 단독으로 및 조합으로, 위에 정의되고 본원의 구체예에 기재된 바와 같다.
특정 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하고, 여기서
Figure pct00268
은
Figure pct00269
Figure pct00270
Figure pct00271
Figure pct00272
Figure pct00273
Figure pct00274
Figure pct00275
Figure pct00276
Figure pct00277
Figure pct00278
Figure pct00279
Figure pct00280
또는
Figure pct00281
임, 이에 의해 화학식 VI-a의 화합물:
Figure pct00282
VI-a
Figure pct00283
VI-b
Figure pct00284
VI-c
Figure pct00285
VI-d
Figure pct00286
VI-e
Figure pct00287
VI-f
Figure pct00288
VI-g
Figure pct00289
VI-h
Figure pct00290
VI-i
Figure pct00291
VI-j
Figure pct00292
VI-k
Figure pct00293
VI-l
Figure pct00294
VI-m
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성하고, 여기서 R1, R2, X, Y, 및 L은 위에 정의되고 본원의 구체예에 기재된 바와 같고, A 기 변수 R1, R2a, R2b, RA, A (또는 고리 A) 각각 및 n은 그 전체가 본원에 참조로 포함되는 US 2020/0024301에 기재되고 정의된 바와 같다.
특정 구체예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하고, 여기서
Figure pct00295
는
Figure pct00296
, 이에 의해 화학식 VII의 화합물:
Figure pct00297
VII
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 형성하고, 여기서 R1, R2, X, Y, 및 L은 위에 정의되고 본원의 구체예에 기재된 바와 같고, 여기서
Figure pct00298
기 변수 R1, R2, R3, R4, 및 R5 각각은 그 전체가 본원에 참조로 포함되는 US 2019/0337975에 기재되고 정의된 바와 같다.
일부 구체예에서,
Figure pct00299
은 알로프레그나놀론 또는 이의 유사체 또는 전구약물이 아니다. 일부 구체예에서,
Figure pct00300
은 알로프레그나놀론이 아니다.
일부 구체예에서,
Figure pct00301
은 천연 발생 프레그난 신경스테로이드가 아니다.
일부 구체예에서,
Figure pct00302
은 알로프레그나놀론(5α-프레그난-3α-올-20-온), 3,5-테트라하이드로프로게스테론, 프레그나놀론(5β-프레그난-3α-올-20-온), 이소프레그나놀론(5α-프레그난-3β-올-20-온), 에피프레그나놀론(5β-프레그난-3β-올-20-온), 21-하이드로알로프레그나놀론, 또는 이의 유사체 또는 전구약물로부터 선택되지 않는다.
일부 구체예에서,
Figure pct00303
은 알파돌론(3α,21-디하이드록시-5α-프레그난-11,20-디온), 알팍솔론(3α-하이드록시-5α-프레그난-11,20-디온), 가낙솔론(3α-하이드록시-3β-메틸-5α-프레그난-20-온), 하이드록시디온(21-하이드록시-5β-프레그난-3,20-디온), 미낙솔론 (11α-(디메틸아미노)-2β-에톡시-3α-하이드록시-5α-프레그난-20-온), Org 20599 (21-클로로-3α-하이드록시-2β-모르폴린-4-일-5β-프레그난-20-온), Org 21465 (2β-(2,2-디메틸-4-모르폴리닐)-3α-하이드록시-11,20-디옥소-5α-프레그난-21-일 메탄설포네이트), 레나놀론(3α-하이드록시-5β-프레그난-11,20-디온), 또는 SAGE-217 (1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-하이드록시-3,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)-2-옥소에틸)-1H-피라졸-4-카르보니트릴)로부터 선택되지 않는다.
일부 구체예에서,
Figure pct00304
은 프레그나놀론, 프레그네놀론, 3β-디하이드로프레게스테론, 이소프레그나놀론, 에피프레그나놀론, 또는 21-하이드록시알로프레그나놀론으로부터 선택되지 않는다.
일부 구체예에서, 신경스테로이드
Figure pct00305
은 천연 발생 또는 비천연 발생(예를 들어, 합성) 억제성 신경스테로이드이다. 일부 구체예에서, 신경스테로이드는 다음으로부터 선택되는 천연 발생 억제성 신경스테로이드이다:
3α-디하이드로프로게스테론(3α-DHP): 프레그느-4-엔-3α-올-20-온,
5α-디하이드로프로게스테론(5α-DHP; 알로프레그난디온): 5α-프레그난-3,20-디온,
5β-디하이드로프로게스테론(5β-DHP; 프레그난디온): 5β-프레그난-3,20-디온,
알로프레그난디올: 5α-프레그난-3α,20α-디올,
알로프레그나놀론(브렉사놀론; SAGE-547): 5α-프레그난-3α-올-20-온,
디하이드로데옥시코르티코스테론(DHDOC): 21-하이드록시-5α-프레그난-20-온,
프레그난디올: 5β-프레그난-3α,20α-디올,
프레그나놀론(엘타놀론): 5β-프레그난-3α-올-20-온,
테트라하이드로데옥시코르티코스테론(THDOC): 3α,21-디하이드록시-5α-프레그난-20-온,
데옥시코르티코스테론(데속시코르톤): 21-하이드록시프레그느-4-엔-3,20-디온,
프레그네놀론(P5): (프레그느-5-엔-3β-올-20-온), 및
프로게스테론(P4) (프레그느-4-엔-3,20-디온).
일부 구체예에서,
Figure pct00306
는 다음으로부터 선택되는 비천연 발생(예를 들어, 합성) 억제성 신경스테로이드이다:
알파돌론: 3α,21-디하이드록시-5α-프레그난-11,20-디온,
알파돌론 아세테이트: 3α,21-디하이드록시-5α-프레그난-11,20-디온 21-아세테이트,
알팍살론: 3α-하이드록시-5α-프레그난-11,20-디온,
EIDD-036 (P4-20-O): 20-(하이드록시이미노)프레그느-4-엔-3-온,
가낙솔론: 3β-메틸-5α-프레그난-3α-올-20-온,
하이드록시디온: 21-하이드록시-5β-프레그난-3,20-디온,
미낙솔론: 11α-(디메틸아미노)-2β-에톡시-5α-프레그난-3α-올-20-온,
ORG-20599: 21-클로로-2β-모르폴린-4-일-5β-프레그난-3α-올-20-온,
ORG-21465: 2β-(2,2-디메틸-4-모르폴리닐)-3α-하이드록시-11,20-디옥소-5α-프레그난-21-일 메탄설포네이트,
레나놀론: 5β-프레그난-3α-올-11,20-디온,
SGE-516,
SGE-872,
SAGE-217(주라놀론): 3α-하이드록시-3β-메틸-21-(4-시아노-1H-피라졸-1'-일)-19-노르-5β-프레그난-20-온, 또는 프로신경스테로이드, 예컨대:
EIDD-1723,
P1-185, 및
프로게스테론 카르복시메틸옥심(P4-3-CMO).
일부 구체예에서,
Figure pct00307
은 천연 발생 또는 비천연 발생(예를 들어, 합성) 흥분성 신경스테로이드이다. 일부 구체예에서,
Figure pct00308
은 다음으로부터 선택되는 천연 발생 흥분성 신경스테로이드이다:
3β-디하이드로프로게스테론(3β-DHP): 프레그느-4-엔-3β-올-20-온,
에피프레그나놀론: 5β-프레그난-3β-올-20-온,
이소프레그나놀론(세프라놀론): 5α-프레그난-3β-올-20-온,
프레그네놀론 설페이트(PS): 프레그느-5-엔-3β-올-20-온 3β-설페이트, 또는
프레그네놀론(P5): 프레그느-5-엔-3β-올-20-온.
일부 구체예에서,
Figure pct00309
은 에피프레그나놀론 설페이트(5β-프레그난-3β-올-20-온 3β-설페이트)이다.
일부 구체예에서,
Figure pct00310
은 천연 발생 또는 비천연 발생(예를 들어, 합성) 신경영양성 신경스테로이드이다. 일부 구체예에서,
Figure pct00311
은 다음과 같다:
BNN-27: 17α,20R-에폭시프레그느-5-엔-3β,21-디올.
일부 구체예에서,
Figure pct00312
은 천연 발생 또는 비천연 발생(예를 들어, 합성) 항신경영양성 신경스테로이드이다. 일부 구체예에서,
Figure pct00313
은 다음과 같다:
덱사메타손: 9α-플루오로-11β,17α,21-트리하이드록시-16α-메틸프레그나-1,4-디엔-3,20-디온 또는 이의 유도체.
일부 구체예에서,
Figure pct00314
은 천연 발생 또는 비천연 발생(예를 들어, 합성) 페로몬 및 페린으로부터 선택된다. 일부 구체예에서,
Figure pct00315
은 다음으로부터 선택된다:
프레그나디엔디온(PDD): 프레그나-4,20-디엔-3,6-디온,
PH10, PH15, PH30, PH56, PH78, PH84, 및 Salubrin(PH80).
일부 구체예에서,
Figure pct00316
은 다음으로부터 선택된다:
프레그네놀론(P5): 프레그느-5-엔-3β-올-20-온,
프로게스테론(P4): 프레그느-4-엔-3,20-디온,
3β-메톡시프레그네놀론(MAP-4343): 3β-메톡시프레그느-5-엔-20-온,
사이클로프레그놀(뉴로스테론): 6β-하이드록시-3:5-사이클로프레그난-20-온.
일부 구체예에서,
Figure pct00317
은 WO2019094724에 기재된 것으로부터 선택된 화합물이고, 이들 각각의 내용은 그 전체가 참고로 포함된다. 일부 구체예에서,
Figure pct00318
은 WO2019094724에 기재된 바와 같은 화학식 IA, IB, II 또는 III의 화합물이다:
Figure pct00319
Figure pct00320
Figure pct00321
Figure pct00322
.
일부 구체예에서,
Figure pct00323
은 Co26749/WAY-141839, Co134444, 및 Co177843으로부터 선택된다:
Figure pct00324
Figure pct00325
.
일부 구체예에서,
Figure pct00326
은 US 2016/0229887에 기재된 것으로부터 선택된 화합물이고, 이의 내용은 그 전체가 참고로 포함된다.
일부 구체예에서,
Figure pct00327
은 Martinez Botella G. et al., J. Med. Chem. 2015, 58, 8, 3500-3511에 기재된 것으로부터 선택된 화합물이고, 이의 내용은 그 전체가 참고로 포함된다.
일부 구체예에서,
Figure pct00328
은 Paul S. M. et al., J Neurosci. 2013, 33(44):17290-300에 기재된 것으로부터 선택된 화합물이고, 이의 내용은 그 전체가 참고로 포함된다.
일부 구체예에서,
Figure pct00329
은 다음 표로부터 선택된 화합물이다:
Figure pct00330
Figure pct00331
당업자는 표 1에 나타난 특정 지질 전구약물이 전구약물 형태임을 이해할 것이다. 따라서, 본 발명의 지질 전구약물 모이어티는 치료제 또는 이의 활성 형태에 부착된다는 것이 이해될 것이다. 명확성을 위해, 그리고 예로서, 제공된 지질 전구약물 모이어티는 프레그난 신경스테로이드의 임의의 변형 가능한 산소, 황 또는 질소 원자에 부착되는 것으로 이해될 것이다. 예를 들어, 알로프레그나놀론은 다음 구조를 갖고:
Figure pct00332
예를 들어, 하이드록실(OH) 기를 통해 또는 케톤과 같은 또 다른 화학적으로 변형 가능한 위치에서 지질 전구약물 모이어티에 부착될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 치료제,
Figure pct00333
주위의 괄호의 표현은,
Figure pct00334
모이어티가 임의의 이용 가능한 변형 가능 질소, 산소 또는 황 원자에서
Figure pct00335
에 공유적으로 부착됨을 의미한다. 명료함을 위해 그리고 비제한적인 예로서, 하기 치료제 화합물 구조에서 이용가능한 변형가능한 질소, 산소 또는 황 원자가 아래에 도시되고, 여기서 각각의 물결 모양의 결합은 화학식 I 또는 본원에 도시된 다른 화학식에 대한 부착점을 정의한다:
Figure pct00336
,
Figure pct00337
Figure pct00338
,
Figure pct00339
,
Figure pct00340
,
Figure pct00341
,
Figure pct00342
,
Figure pct00343
,
Figure pct00344
,
Figure pct00345
,
Figure pct00346
,
Figure pct00347
,
Figure pct00348
,
Figure pct00349
,
Figure pct00350
,
Figure pct00351
,
Figure pct00352
,
Figure pct00353
, 또는
Figure pct00354
.
일부 구체예에서,
Figure pct00355
은
Figure pct00356
또는
Figure pct00357
이다.
일부 구체예에서,
Figure pct00358
은
Figure pct00359
이다.
일부 구체예에서,
Figure pct00360
은
Figure pct00361
이다.
일부 구체예에서, 본 발명은 화학식 I-a의 화합물:
Figure pct00362
I-a
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 L, R1, R2 및 X 각각은 단독으로 및 조합으로, 위에 정의되고 본원의 구체예에 기재된 바와 같다.
일부 구체예에서, 본 발명은 화학식 I-b의 화합물:
Figure pct00363
I-b
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 L 및
Figure pct00364
각각은 단독으로 및 조합으로, 위에 정의되고 본원의 구체예에 기재된 바와 같다.
일부 구체예에서, 본 발명은 화학식 I-c의 화합물:
Figure pct00365
I-c
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 L, R1, R2 및 X 각각은 단독으로 및 조합으로, 위에 정의되고 본원의 구체예에 기재된 바와 같다.
일부 구체예에서, 본 발명은 화학식 I-d의 화합물:
Figure pct00366
I-d
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R1, R2, R4, X, M, 및
Figure pct00367
각각은 단독으로 및 조합으로, 위에 정의되고 본원의 구체예에 기재된 바와 같다.
일부 구체예에서, 본 발명은 화학식 I-e의 화합물:
Figure pct00368
I-e
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R1, R2, R4, R5, X, M, 및
Figure pct00369
각각은 단독으로 및 조합으로, 위에 정의되고 본원의 구체예에 기재된 바와 같다.
일부 구체예에서, 본 발명은 화학식 I-f의 화합물:
Figure pct00370
I-f
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R1, R2, R4, R5, X, n, 및
Figure pct00371
각각은 단독으로 및 조합으로, 위에 정의되고 본원의 구체예에 기재된 바와 같다.
일부 구체예에서, 본 발명은 화학식 I-g의 화합물:
Figure pct00372
I-g
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R1, R2, X, M, 및
Figure pct00373
각각은 단독으로 및 조합으로, 위에 정의되고 본원의 구체예에 기재된 바와 같다.
일부 구체예에서, 본 발명은 화학식 I-h의 화합물:
Figure pct00374
I-h
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R1, R2, R4, M, 및
Figure pct00375
각각은 단독으로 및 조합으로, 위에 정의되고 본원의 구체예에 기재된 바와 같다.
일부 구체예에서, 본 발명은 화학식 VIII-a, VIII-b, VIII-c, VIII-d, VIII-e, VIII-f, 또는 VIII-g의 화합물:
Figure pct00376
VIII-a
Figure pct00377
VIII-b
Figure pct00378
VIII-c
Figure pct00379
VIII-d
Figure pct00380
VIII-e
Figure pct00381
VIII-f
Figure pct00382
VIII-g
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R1, R2, R4, R5, M, 및
Figure pct00383
각각은 단독으로 및 조합으로, 위에 정의되고 본원의 구체예에 기재된 바와 같다.
일부 구체예에서, 본 발명은 화학식 IX-a 또는 IX-b의 화합물:
Figure pct00384
IX-a
Figure pct00385
IX-b
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R1, R2, R4, R5, 및 M 각각은 단독으로 및 조합으로, 위에 정의되고 본원의 구체예에 기재된 바와 같다.
일부 구체예에서, 본 발명은 화학식 IX-c 또는 IX-d의 화합물:
Figure pct00386
IX-c
Figure pct00387
IX-d
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R1, R2, R4, R5, 및 M 각각은 단독으로 및 조합으로, 위에 정의되고 본원의 구체예에 기재된 바와 같다.
일부 구체예에서, 본 발명은 화학식 X의 화합물:
Figure pct00388
X
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R1, R2, X, 및 M 각각은 단독으로 및 조합으로, 위에 정의되고 본원의 구체예에 기재된 바와 같다.
일부 구체예에서, 본 발명은 화학식 XI의 화합물:
Figure pct00389
XI
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R1, R2, R4, 및 M 각각은 단독으로 및 조합으로, 위에 정의되고 본원의 구체예에 기재된 바와 같다.
일부 구체예에서, 본 발명은 화학식 XII-a, XII-b, XII-c, XII-d, XII-e, XII-f, 또는 XII-g의 화합물:
Figure pct00390
XII-a
Figure pct00391
XII-b
Figure pct00392
XII-c
Figure pct00393
XII-d
Figure pct00394
XII-e
Figure pct00395
XII-f
Figure pct00396
XII-g
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R1, R2, R4, R5, 및 M 각각은 단독으로 및 조합으로, 위에 정의되고 본원의 구체예에 기재된 바와 같다.
일부 구체예에서, 본 발명은 화학식 XIII-a 또는 XIII-b의 화합물:
Figure pct00397
XIII-a
Figure pct00398
XIII-b
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R1, R2, R4, R5, 및 -M- 각각은 단독으로 및 조합으로, 위에 정의되고 본원의 구체예에 기재된 바와 같다.
일부 구체예에서, 본 발명은 화학식 XIII-c 또는 XIII-d의 화합물:
Figure pct00399
XIII-c
Figure pct00400
XIII-d
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서 R1, R2, R4, R5, 및 M 각각은 단독으로 및 조합으로, 위에 정의되고 본원의 구체예에 기재된 바와 같다.
상기 화학식에서, 0-4 또는 1-18과 같은 숫자의 범위가 개시될 때, 그 범위 내의 개별 정수도 구체적으로 개시된다. 따라서, 0-4의 상기 범위는 0, 1, 2, 3, 및 4를 포함한다. 범위 1-18은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 및 18을 포함한다. 범위 0-1은 0과 1을 포함하고, 즉 기는 선택적으로 존재한다. 하나 이상의 범위가 화학식에 개시되어 있는 경우, 각 범위는 개시된 범위로부터 독립적으로 그리고 임의로 선택된다. 예를 들어, 상기 화학식 VIII-c에서, 각 0-4 및 1-18 범위는 서로 독립적으로 변한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 화학식 XIV의 화합물:
Figure pct00401
XIV
또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공하고, 여기서:
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 -C(O)R3이고;
각 R3은 독립적으로 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형, 임의로 치환된 C1-37 탄화수소 사슬이고;
X는 -O-이고;
Y는 -C(O)-이고;
L은 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형, 임의로 치환된 이가 C3-20 탄화수소 사슬이고, 여기서 L의 0-2 개의 메틸렌 단위는 -Cy-, -O-, -N(R)- -S-, -OC(O)-, -C(O)O-, 또는 -C(O)-에 의해 독립적으로 대체되고; 여기서 L의 1 개의 메틸렌 단위는 -M-으로 임의로 대체되고; 또는
L은
Figure pct00402
또는
Figure pct00403
이고, 여기서 L의 우측은
Figure pct00404
에 부착되고;
각 -Cy-는 독립적으로 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3-6 원 이가 포화, 부분 불포화, 또는 방향족 고리이고;
각 R은 독립적으로 수소 또는 C1-6 지방족, 3-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카르보사이클릭 고리, 페닐, 8-10 원 비사이클릭 방향족 카르보사이클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2 개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노사이클릭 헤테로방향족 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5 개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 비사이클릭 헤테로방향족 고리로부터 임의로 선택된 기이고;
각 R4 및 R5는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OR, -NR2, -SR, 3-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카르보사이클릭 고리, 페닐, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2 개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노사이클릭 헤테로방향족 고리, 또는 -CN, -OR, -NR2, -SR로 임의로 치환된 C1-6 지방족 기, 3-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카르보사이클릭 고리, 페닐, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2 개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노사이클릭 헤테로방향족 고리이고, 또는 C1-6 지방족은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 개의 중수소 또는 할로겐 원자로 임의로 치환되고; 또는
동일한 탄소 원자에 부착된 R4 또는 R5의 두 경우는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 3-6 원 스피로사이클릭 포화 모노사이클릭 카르보사이클릭 고리 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2 개의 헤테로원자를 갖는 3-6 원 스피로사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
-M-은 자가 희생 기(self-immolative group)이고;
n은 0-18이고;
각 m은 독립적으로 0-6이고;
Figure pct00405
은 천연 발생 또는 비천연 발생 프레그난 신경스테로이드 또는 이의 유사체 또는 전구약물로부터 선택되는 치료제이다.
일부 구체예에서, L은
Figure pct00406
또는
Figure pct00407
이다. 일부 구체예에서, L은
Figure pct00408
또는
Figure pct00409
이다. 일부 구체예에서, L은
Figure pct00410
이다. 일부 구체예에서, L은
Figure pct00411
이다. 일부 구체예에서, L은
Figure pct00412
이다. 일부 구체예에서, L은
Figure pct00413
이다. 일부 구체예에서, n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12; 또는 0-12, 0-10, 0-8, 또는 0-6; 또는 1-12, 1-10, 1-8, 또는 1-6; 또는 2-12, 2-10, 2-8, 또는 2-6; 또는 0-4이다. 일부 구체예에서, 각 m은 독립적으로 0, 1, 2, 또는 3이고; 또는 각 m은 독립적으로 0 또는 1이다. 일부 구체예에서, 각 m은 0이다. 일부 구체예에서, 각 m은 1이다. 일부 구체예에서, 각 m은 0 또는 1이고 n은 2-12이다.
일부 구체예에서, -M-은
Figure pct00414
,
Figure pct00415
,
Figure pct00416
, 또는
Figure pct00417
이다. 일부 구체예에서, -M-은
Figure pct00418
이다.
일부 구체예에서, -M-은
Figure pct00419
,
Figure pct00420
,
Figure pct00421
,
Figure pct00422
,
Figure pct00423
, 또는
Figure pct00424
이다.
일부 구체예에서, -M-은
Figure pct00425
,
Figure pct00426
, 또는
Figure pct00427
이다. 일부 구체예에서, -M-은
Figure pct00428
이다. 일부 구체예에서, -M-은
Figure pct00429
이다. 일부 구체예에서, -M-의 상기 구체예의 우측은 예컨대
Figure pct00430
의 이용 가능한 O 원자에서
Figure pct00431
에 부착된다.
일부 구체예에서, -M-은
Figure pct00432
이다. 일부 구체예에서, -M-은
Figure pct00433
이다. 일부 구체예에서, -M-은
Figure pct00434
이다. 일부 구체예에서, -M-의 상기 구체예의 우측은 예컨대
Figure pct00435
의 이용 가능한 O 원자에서
Figure pct00436
에 부착된다.
일부 구체예에서, R4의 한 경우는 는 수소이고 R5의 한 경우는 수소이다. 일부 구체예에서, 각 R4 및 R5는 독립적으로는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, 또는 -OR로 임의로 치환된 C1-6 지방족 또는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 개의 중수소 또는 할로겐 원자이다.
일부 구체예에서, R4 또는 R5의 한 경우는 C1-6 알킬, 예컨대 C1-3 알킬, 예를 들어, 메틸이다. 일부 구체예에서, R4 및 R5의 두 경우는 각각 독립적으로 C1-6 알킬, 예컨대 C1-3 알킬, 예를 들어, 메틸이다.
일부 구체예에서, -M-은 존재한다. 일부 구체예에서, -M-은 존재하고 R4 또는 R5 중 적어도 하나는 수소가 아니다. 일부 구체예에서, -M-은 존재하고 R4 또는 R5 중 적어도 하나는 C1-6 알킬, 예컨대 C1-3 알킬, 예를 들어, 메틸이다. 일부 구체예에서, -M-은 존재하고 R4 및 R5의 적어도 두 경우는 독립적으로 C1-6 알킬, 예컨대 C1-3 알킬, 예를 들어, 메틸이다.
일부 구체예에서, -M-은 존재하지 않는다. 일부 구체예에서, -M-은 존재하지 않고 R4 또는 R5 중 적어도 하나는 수소가 아니다. 일부 구체예에서, -M-은 존재하지 않고 R4 또는 R5 중 적어도 하나는 C1-6 알킬, 예컨대 C1-3 알킬, 예를 들어, 메틸이다. 일부 구체예에서, -M-은 존재하지 않고 R4 및 R5의 적어도 두 경우는 독립적으로 C1-6 알킬, 예컨대 C1-3 알킬, 예를 들어, 메틸이다. 일부 구체예에서, R4의 두 경우, R5의 두 경우, 또는 R4의 한 경우 및 R5의 한 경우가 존재하고; 각 R4 및 R5는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 개의 중수소 또는 할로겐 원자로 임의로 치환된 C1-6 알킬, 예컨대 C1-3 알킬, 예를 들어, 메틸로부터 독립적으로는 선택된다.
일부 구체예에서,
Figure pct00437
은 알로프레그나놀론이다. 일부 구체예에서,
Figure pct00438
은 이소알로프레그나놀론이다.
일부 구체예에서, L은
Figure pct00439
,
Figure pct00440
, 또는
Figure pct00441
이고, 여기서 L의 우측 또는 좌측은
Figure pct00442
에 부착되고; -M-은 다음이다:
Figure pct00443
,
Figure pct00444
,
Figure pct00445
,
Figure pct00446
,
Figure pct00447
,
Figure pct00448
,
Figure pct00449
,
Figure pct00450
,
Figure pct00451
,
Figure pct00452
, 또는
Figure pct00453
,
여기서 각 R6은 수소, 중수소, C1-10 지방족, 할로겐, 또는 -CN으로부터 독립적으로 선택되고;
각 R7은 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OR, -NR2, -NO2, -SR, 3-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카르보사이클릭 고리, 페닐, 8-10 원 비사이클릭 방향족 카르보사이클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2 개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노사이클릭 헤테로방향족 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5 개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 비사이클릭 헤테로방향족 고리, 또는 -CN, -OR, -NR2, -SR, 3-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카르보사이클릭 고리, 페닐, 8-10 원 비사이클릭 방향족 카르보사이클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2 개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노사이클릭 헤테로방향족 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5 개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 비사이클릭 헤테로방향족 고리로 임의로 치환된 C1-6 지방족 기로부터 독립적으로 선택되고, 또는 C1-6 지방족은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 개의 중수소 또는 할로겐 원자로 임의로 치환되고; 또는
각 Z1은 -O-, -NR-, 또는 -S-로부터 독립적으로 선택되고;
각 Z2는 -O-, -NR-, -S-, -OC(O)-, -NRC(O)O-, 또는 -OC(O)NR-로부터 독립적으로 선택되고;
각 Z3은 =N- 또는 =C(R7)-로부터 독립적으로 선택되고;
각 Z4는 -O-, -NR-, -S-, -C(R6)2-, 또는 공유 결합으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구체예에서, -M-은
Figure pct00454
,
Figure pct00455
,
Figure pct00456
,
Figure pct00457
,
Figure pct00458
,
Figure pct00459
,
Figure pct00460
,
Figure pct00461
,
Figure pct00462
,
Figure pct00463
,
Figure pct00464
,
Figure pct00465
,
Figure pct00466
,
Figure pct00467
, 또는
Figure pct00468
이다.
또 다른 양태에서, 화학식 XV의 화합물:
Figure pct00469
, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 본원에 제공되고, 여기서:
R1 및 R2 각각은 독립적으로 지방산이고;
각 R4는 독립적으로는 수소, 중수소, 할로겐, -CN 또는 할로겐, -CN, -OR, -NR2, 또는 -SR로 임의로 치환된 C1-6 지방족 기이고;
-M-은
Figure pct00470
,
Figure pct00471
,
Figure pct00472
, 또는
Figure pct00473
이다.
화학식 XV의 일부 구체예에서, R1 및 R2 각각은 헵탄산이다. 화학식 XV의 일부 구체예에서, R1 및 R2 각각은 옥탄산이다. 화학식 XV의 일부 구체예에서, R1 및 R2 각각은 노난산이다.
화학식 XV의 일부 구체예에서, 각 R4는 수소이다. 화학식 XV의 일부 구체예에서, 각 R4는 메틸이다.
화학식 XV의 일부 구체예에서, -M-은
Figure pct00474
이다. 화학식 XV의 일부 구체예에서, -M-은
Figure pct00475
이다. 화학식 XV의 일부 구체예에서, -M-은
Figure pct00476
이다.
한 양태에서, 본 발명은 표 1에 나타난 지질 전구약물 화합물을 제공한다:
표 1: 예시적인 화합물
Figure pct00477
Figure pct00478
Figure pct00479
Figure pct00480
Figure pct00481
Figure pct00482
Figure pct00483
Figure pct00484
Figure pct00485
Figure pct00486
Figure pct00487
Figure pct00488
Figure pct00489
Figure pct00490
Figure pct00491
Figure pct00492
일부 구체예에서, 본 발명은 상기 표 1에 나타난 화합물을 제공하고, 여기서 위에 나타난 지방산 중 하나 또는 둘 모두는 (여기에 나타난 화학식의 R1 및 R2 위치에서) 독립적으로 또 다른 지방산으로 대체된다.
개시된 지질 전구약물에서 사용하기 위한 지방산, 인지질, 지질 처리 모방체, 및 이들의 혼합물을 포함하는 지질
본 개시내용에 따른 지질 전구약물은 인체에서 일어나는 지질 처리를 모방한다.
다양한 지질이 본 개시내용의 지질 전구약물에 사용하기에 적합하다. 일부 구체예에서, 지질 전구약물은 지방산, 포스파티드, 인지질, 또는 이의 유사체(예를 들어, 포스파티딜콜린, 레시틴, 포스파디틸에탄올아민, 세팔린, 또는 포스파티딜세린 또는 이의 유사체 또는 부분, 예컨대 이의 부분적으로 가수분해된 부분), 또는 다른 지질 처리 모방체(예를 들어, 리페이스, 다른 소화 효소, 또는 지질 전구약물이 식이 지질 처리를 모방할 수 있게 하는 GI 관에서의 다른 메커니즘에 의해 절단된 그룹)를 포함한다. 일부 구체예에서, 지방산은 단쇄, 중쇄, 또는 장쇄 지방산이다. 일부 구체예에서, 지방산은 포화 지방산이다. 일부 구체예에서, 지방산은 불포화 지방산이다. 일부 구체예에서, 지방산은 단일불포화 지방산이다. 일부 구체예에서, 지방산은 ω-3(오메가-3) 또는 ω-6(오메가-6) 지방산과 같은 다중불포화 지방산이다. 일부 구체예에서, 지질, 예를 들어, 지방산은 C2-C60 사슬을 갖는다. 일부 구체예에서, 지질, 예를 들어, 지방산은 C2-C28 사슬을 갖는다. 일부 구체예에서, 지질, 예를 들어, 지방산은 C2-C40 사슬을 갖는다. 일부 구체예에서, 지질, 예를 들어, 지방산은 C2-C12 또는 C4-C12 사슬을 갖는다. 일부 구체예에서, 지질, 예를 들어, 지방산은 C4-C40 사슬을 갖는다. 일부 구체예에서, 지질, 예를 들어, 지방산은 C4-C40, C2-C38, C2-C36, C2-C34, C2-C32, C2-C30, C4-C30, C2-C28, C4-C28, C2-C26, C4-C26, C2-C24, C4-C24, C6-C24, C8-C24, C10-C24, C2-C22, C4-C22, C6-C22, C8-C22, C10-C22, C2-C20, C4-C20, C6-C20, C8-C20, C10-C20, C2-C18, C4-C18, C6-C18, C8-C18, C10-C18, C12-C18, C14-C18, C16-C18, C2-C16, C4-C16, C6-C16, C8-C16, C10-C16, C12-C16, C14-C16, C2-C15, C4-C15, C6-C15, C8-C15, C9-C15, C10-C15, C11-C15, C12-C15, C13-C15, C2-C14, C4-C14, C6-C14, C8-C14, C9-C14, C10-C14, C11-C14, C12-C14, C2-C13, C4-C13, C6-C13, C7-C13, C8-C13, C9-C13, C10-C13, C10-C13, C11-C13, C2-C12, C4-C12, C6-C12, C7-C12, C8-C12, C9-C12, C10-C12, C2-C11, C4-C11, C6-C11, C7-C11, C8-C11, C9-C11, C2-C10, C4-C10, C2-C9, C4-C9, C2-C8, C4-C8, C2-C7, C4-C7, C2-C6, 또는 C4-C6, 사슬을 갖는다. 일부 구체예에서, 지질, 예를 들어, 지방산은 C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9, C10, C11, C12, C13, C14, C15, C16, C17, C18, C19, C20, C21, C22, C23, C24, C25, C26, C27, C28, C29, C30, C31, C32, C33, C34, C35, C36, C37, C38, C39, C40, C41, C42, C43, C44, C45, C46, C47, C48, C49, C50, C51, C52, C53, C54, C55, C56, C57, C58, C59, 또는 C60 사슬을 갖는다. 일부 구체예에서, 지질 전구약물은 두 개의 지방산을 포함하고, 이들 각각은 독립적으로 전술한 범위 또는 탄소 원자 수 중 임의의 하나를 갖는 사슬을 갖는 지방산으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 지방산 중 하나는 독립적으로 C6-C21 사슬이 있는 지방산이고 하나는 독립적으로 C12-C36 사슬이 있는 지방산이다. 일부 구체예에서, 각 지방산은 독립적으로 11, 12, 13, 14, 15, 16, 또는 17 개의 탄소 원자의 사슬을 갖는다.
일부 구체예에서, 지질 전구약물 두 지질을 포함한다. 일부 구체예에서, 합쳐진 두 개의 지질, 예를 들어 지방산은 6-80 개의 탄소 원자(6-80 개의 등가 탄소수(ECN))를 갖는다. 일부 구체예에서, 지질, 예를 들어, 지방산은 6-80, 8-80, 10-80, 12-80, 14-80, 16-80, 18-80, 20-80, 22-80, 24-80, 26-80, 28-80, 30-80, 4-76, 6-76, 8-76, 10-76, 12-76, 14-76, 16-76, 18-76, 20-76, 22-76, 24-76, 26-76, 28-76, 30-76, 6-72, 8-72, 10-72, 12-72, 14-72, 16-72, 18-72, 20-72, 22-72, 24-72, 26-72, 28-72, 30-72, 6-68, 8-68, 10-68, 12-68, 14-68, 16-68, 18-68, 20-68, 22-68, 24-68, 26-68, 28-68, 30-68, 6-64, 8-64, 10-64, 12-64, 14-64, 16-64, 18-64, 20-64, 22-64, 24-64, 26-64, 28-64, 30-64, 6-60, 8-60, 10-60, 12-56, 14-56, 16-56, 18-56, 20-56, 22-56, 24-56, 26-56, 28-56, 30-56, 6-52, 8-52, 10-52, 12-52, 14-52, 16-52, 18-52, 20-52, 22-52, 24-52, 26-52, 28-52, 30-52, 6-48, 8-48, 10-48, 12-48, 14-48, 16-48, 18-48, 20-48, 22-48, 24-48, 26-48, 28-48, 30-48, 6-44, 8-44, 10-44, 12-44, 14-44, 16-44, 18-44, 20-44, 22-44, 24-44, 26-44, 28-44, 30-44, 6-40, 8-40, 10-40, 12-40, 14-40, 16-40, 18-40, 20-40, 22-40, 24-40, 26-40, 28-40, 30-40, 6-36, 8-36, 10-36, 12-36, 14-36, 16-36, 18-36, 20-36, 22-36, 24-36, 26-36, 28-36, 30-36, 6-32, 8-32, 10-32, 12-32, 14-32, 16-32, 18-32, 20-32, 22-32, 24-32, 26-32, 28-32, 또는 30-32의 ECN을 갖는다.
적합한 지방산은 포화 선형-사슬 지방산, 포화 분지형 지방산, 불포화 지방산, 하이드록시 지방산, 및 폴리카르복실산을 포함한다. 일부 구체예에서, 이러한 지방산은 최대 32 개의 탄소 원자를 갖는다.
유용한 포화 직쇄 지방산의 예는 짝수의 탄소 원자를 갖는 것, 예컨대 부티르산, 카프로산, 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 아라크산, 베헨산, 리그노세르산, 헥사코산산, 옥타코산산, 트리아콘탄산 및 n-도트리아콘탄산, 및 홀수의 탄소 원자를 갖는 것, 예컨대 프로피온산, n-발레르산, 에난트산, 펠라르곤산, 헨데칸산, 트리데칸산, 펜타데칸산, 헵타데칸산, 노나데칸산, 헤네이코산산, 트리코산산, 펜타코산산 및 헵타코산산을 포함한다.
적합한 포화 분지형 지방산의 예는 이소부티르산, 이소카프로산, 이소카프릴산, 이소카프르산, 이소라우르산, 11-메틸도데칸산, 이소미리스트산, 13-메틸-테트라데칸산, 이소팔미트산, 15-메틸-헥사데칸산, 이소스테아르산, 17-메틸옥타데칸산, 이소아라크산, 19-메틸-에이코산산, α-에틸-헥산산, α-헥실데칸산, α-헵틸운데칸산, 2-데실테트라데칸산, 2-운데실테트라데칸산, 2-데실펜타데칸산, 2-운데실펜타데칸산, 및 Fine oxocol 1800 산(Nissan Chemical Industries, Ltd.의 제품)을 포함한다. 적합한 포화 홀수 탄소 분지형 지방산은 이소부틸 기로 종결되는 안테이소 지방산, 예컨대 6-메틸-옥탄산, 8-메틸-데칸산, 10-메틸-도데칸산, 12-메틸-테트라데칸산, 14-메틸-헥사데칸산, 16-메틸-옥타데칸산, 18-메틸-에이코산산, 20-메틸-도코산산, 22-메틸-테트라코산산, 24-메틸-헥사코산산 및 26-메틸옥타코산산을 포함한다.
적합한 불포화 지방산의 예는 4-데센산, 카프롤레산, 4-도데센산, 5-도데센산, 라우롤레산, 4-테트라데센산, 5-테트라데센산, 9-테트라데센산, 팔미톨레산, 6-옥타데센산, 올레산, 9-옥타데센산, 11-옥타데센산, 9-에이코센산, 시스-11-에이코센산, 세톨레산, 13-도코센산, 15-테트라코센산, 17-헥사코센산, 6,9,12,15-헥사데카테트라엔산, 리놀레산, 리놀렌산, α-엘레오스테아르산, β-엘레오스테아르산, 푸니크산, 6,9,12,15-옥타데카테트라엔산, 파리나르산, 5,8,11,14-에이코사테트라엔산, 5,8,11,14,17-에이코사펜타엔산, 7,10,13,16,19-도코사펜타엔산, 4,7,10,13,16,19-도코사헥사엔산 등을 포함한다.
적합한 하이드록시 지방산의 예는 α-하이드록시라우르산, α-하이드록시미리스트산, α-하이드록시팔미트산, α-하이드록시스테아르산, ω-하이드록시라우르산, α-하이드록시아라크산, 9-하이드록시-12-옥타데센산, 리시놀레산, α-하이드록시베헨산, 9-하이드록시-트랜스-10,12-옥타데카디엔산, 카몰렌산, 이푸롤산, 9,10-디하이드록시스테아르산, 12-하이드록시스테아르산 등을 포함한다.
적합한 폴리카르복실산의 예는 옥살산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 아디프산, 피멜산, 수베르산, 아젤라산, 세바스산, D,L-말산 등을 포함한다.
일부 구체예에서, 각 지방산은 프로피온산, 부티르산, 발레르산, 카프로산, 에난트산, 카프릴산, 펠라르곤산, 카프르산, 운데실산, 라우르산, 트리데실산, 미리스트산, 펜타데실산, 팔미트산, 마르가르산, 스테아르산, 노나데실산, 아라키드산, 헤네이코실산, 베헨산, 트리코실산, 리그노세르산, 펜타코실산, 세로트산, 헵타코실산, 몬탄산, 노나코실산, 멜리스산, 헤나트리아콘틸산, 라세로산, 프실산, 게드산, 세로플라스트산, 헥사트리아콘틸산, 헵타트리아콘탄산, 또는 옥타트리아콘탄산으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구체예에서, 각 지방산은 α-리놀렌산, 스테아리돈산, 에이코사펜타엔산, 도코사헥사엔산, 리놀레산, 감마-리놀레산, 디호모-감마-리놀레산, 아라키돈산, 도코사테트라엔산, 팔미톨레산, 바센산, 파울린산, 올레산, 엘라이드산, 곤도산, 에루크산, 네르본산, 미드산, 아드렌산, 보세오펜타엔산, 오주본도산, 사르딘산, 헤링산, 도코사헥사엔산, 또는 테트라코사놀펜타엔산, 또는 또 다른 단일불포화 또는 다중불포화 지방산으로부터 독립적으로 선택된다.
일부 구체예에서, 지방산 중 하나 또는 둘 모두는 필수 지방산이다. 특정 필수 지방산의 유익한 건강 효과의 관점에서, 개시된 지질 전구약물의 치료적 이점은 지질 전구약물에 이러한 지방산을 포함함으로써 증가될 수 있다. 일부 구체예에서, 필수 지방산은 리놀렌산, 감마-리놀렌산, 디호모-감마-리놀렌산, 아라키돈산, 아드렌산, 도코사펜타엔 n-6 산, 알파-리놀렌산, 스테아리돈산, 20:4n-3 산, 에이코사펜타엔산, 도코사펜타엔 n-3 산, 또는 도코사헥사엔산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 n-6 또는 n-3 필수 지방산이다.
일부 구체예에서, 각 지방산은 올-시스-7,10,13-헥사데카트리엔산, α-리놀렌산, 스테아리돈산, 에이코사트리엔산, 에이코사테트라엔산, 에이코사펜타엔산(EPA), 도코사펜타엔산, 도코사헥사엔산(DHA), 테트라코사펜타엔산, 테트라코사헥사엔산, 또는 리포산으로부터 독립적으로 선택된다. 다른 구체예에서, 지방산은 에이코사펜타엔산, 도코사헥사엔산, 또는 리포산으로부터 선택된다. 지방산의 다른 예는 올-시스-7,10,13-헥사데카트리엔산, α-리놀렌산(ALA 또는 올-시스-9,12,15-옥타데카트리엔산), 스테아리돈산(STD 또는 올-시스-6,9,12,15-옥타데카테트라엔산), 에이코사트리엔산(ETE 또는 올-시스-11,14,17-에이코사트리엔산), 에이코사테트라엔산(ETA 또는 올-시스-8,11,14,17-에이코사테트라엔산), 에이코사펜타엔산(EPA), 도코사펜타엔산(DPA, 클루파노돈산 또는 올-시스-7,10,13,16,19-도코사펜타엔산), 도코사헥사엔산(DHA 또는 올-시스-4,7,10,13,16,19-도코사헥사엔산), 테트라코사펜타엔산(올-시스-9,12,15,18,21-도코사헥사엔산), 또는 테트라코사헥사엔산(니신산 또는 올-시스-6,9,12,15,18,21-테트라코센산)을 포함한다. 일부 구체예에서, 지방산은 리포산과 같은 중쇄 지방산이다.
지방산 사슬은 사슬의 길이가 크게 다르며 사슬 길이에 따라, 예를 들어 짧은 것에서 매우 긴 것으로 분류될 수 있다.
단쇄 지방산(SCFA)은 약 5 개 이하의 탄소를 갖는 지방산(예를 들어, 부티르산)이다. 일부 구체예에서, 지방산 각각은 독립적으로 SCFA이다. 일부 구체예에서, 지방산 중 하나는 독립적으로 SCFA이다.
중쇄 지방산(MCFA)은 약 6-12 개의 탄소를 갖는 지방산을 포함하고, 이는 중쇄 트리글리세라이드를 형성할 수 있다. 일부 구체예에서, 지방산 각각은 독립적으로 MCFA이다. 일부 구체예에서, 지방산 중 하나는 독립적으로 MCFA이다.
장쇄 지방산(LCFA)은 약 13-21 개의 탄소를 갖는 지방산을 포함한다. 일부 구체예에서, 지방산 각각은 독립적으로 LCFA이다. 일부 구체예에서, 지방산 중 하나는 독립적으로 LCFA이다.
초장쇄 지방산(VLCFA)은 약 22 개 이상의 탄소, 예컨대 22-60, 22-50, 또는 22-40 개의 탄소를 갖는 지방산을 포함한다. 일부 구체예에서, 지방산 각각은 독립적으로 VLCFA이다. 일부 구체예에서, 지방산 중 하나는 독립적으로 VLCFA이다.
일부 구체예에서, 지방산 중 하나는 독립적으로 MCFA이고 하나는 독립적으로 LCFA이다.
치료제 및 예시적인 관련 질환
본 발명에 따르면, 다양한 치료제가 본원에 기재된 림프계 유도 지질, 예를 들어 트리글리세라이드 스캐폴드에 공유적으로 접합될 수 있다. 일부 구체예에서, 치료제를 림프계 유도 지질에 접합함으로써, 본 발명은 향상된 치료제의 바람직한 특성, 경구 생체이용률 개선, 장내 제제 파괴 최소화, 간 초회 통과 효과 회피, 표적 조직으로의 치료 전달 개선 또는 생체내 약제의 용해도 및 안정성을 포함하는 치료제의 용해도 및 안정성 증가를 제공한다.
본원에 기재된 바와 같이, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하고, 여기서 치료제는 프레그난 신경스테로이드 또는 이의 유사체 또는 전구약물이다.
일반적으로 신경전달물질은 신경막을 가로지르는 이온의 전도도를 조절한다. 감마 아미노부티르산(GABA)은 GABA 수용체-클로라이드 이온운반물질 복합체(GR)를 통해 클로라이드 이온의 전도도를 조절함으로써 전반적인 신경 흥분성에 중대한 영향을 미친다. 세포내 클로라이드 수준이 증가함에 따라 뉴런은 과분극되고 흥분성 입력에 덜 민감해진다. 이 메커니즘을 통해 GR 복합체가 불안, 발작 활동 및 진정을 매개한다는 것은 잘 알려져 있다.
프로게스테론의 A-고리 환원된 대사산물과 같은 특정 내인성 스테로이드는 고전적인 스테로이드 호르몬 활성 없이 GR 복합체의 선택적 알로스테릭 조절제로 작용한다. 특히, 프레그난 신경스테로이드, 예컨대 알로프레그나놀론(3α-하이드록시-5α-프레그난-20-온) 및 알로테트라하이드로데옥시코르티코스테론(5α,3α-THDOC)은, GR의 강력한 양성 알로스테릭 조절제로 작용하여 항불안(Bitran, D. et al. J. Neuroendocrinol 7(3): 171-7 (1995)), 갈등 방지 (Perche, F. et al. Aggress Behav 27(2): 130-8 (2001)), 항발작(Frye, C.A. Brain Res. 643(1-2): 194-203 (1995)), 및 항통각수용성(Wiebe, J.P. & Kavaliers, M. Brain Res. 461(1): 150-7 (1988)) 및 신경보호 효과를 생성한다. 또한, 알로프레그난의 항우울 효과는 동물 모델에서 잘 확립되어 있으며(예를 들어, Frye, C.A. & Walf, A.A. Horm Behav 41(3): 306-15 (2002)) 낮은 수준의 알로프레그나놀론은 다양한 우울 기분 장애와 관련된다(예를 들어, Anreen, L. et al. Psychoneuroendocrinology 34(8): 1121-32 (2009)). 추가적으로, 프레그난 신경스테로이드 치료는 다양한 신경하적 병태(예를 들어, 알츠하이머병, 파킨슨병, 다발성 경화증, 니만-피크 유형 C, 취약 X 관련 진전/실조 증후군(FXTAS), 당뇨병성 신경병증, 간질 지속증(벤조디아제핀 내성 포함), 및 외상성 뇌 손상에서 양성 효과를 갖는 것으로 나타났다 (Irwin, R.W. et al. Front. Cell. Neurosci. 8:203. doi: 10.3389/fncel.2014.00203).
여전히, 신경스테로이드는 대사에 민감하고 불량한 생체이용률을 갖는다 (Rupprecht, R. Psychoneuroendocrinology, 28(2): 139-68 (2003)). 결과적으로, 개선된 생체이용률을 갖고 간에 의한 초회 통과 대사를 우회하는 신경스테로이드(예를 들어, 알로프레가놀론) 전구약물에 대한 필요성이 존재한다.
일부 구체예에서, 개시된 지질 전구약물은 신경활성 스테로이드, 예컨대 알로프레그나놀론, 프레그나놀론, 프레그네놀론, 3β-디하이드로프로게스테론, 이소프레그나놀론, 에피프레그나놀론, 및 21-하이드록시알로프레그나놀론, 또는 본원에 개시된 다른 것으로부터 선택된 치료제를 포함한다. 일부 구체예에서, 신경활성 스테로이드는 알로프레그나놀론 또는 21-하이드록시알로프레그나놀론으로부터 선택된다.
본원에 개시된 화합물은 예를 들어 산후 우울증(Osborne, L.M. et al. Psychoneuroendocrinology 79: 116-21 (2017)), 우울증(Almeida, F. B. et al. Neurobiology of Stress 12 (2020) 100218; Melon, L. et al. Front. Endocrinol. 9:703. (2018); Almeida, F. B. et al. Physiology & Behavior 194 (2018) 246-251), 불안(Schule, C. et al. Prog. Neurobiol. 113: 79-87 (2014)), 니만-피크 질환 또는 관련 신경학적 및 신체적 증상(Griffin, L.D. et al. Nat. Med. 10(7): 704-11 (2004)), 간질 지속증(Rogawski, M. A. et al. Epilepsia 54(s6): 93-8 (2013)); 알츠하이머병, 파킨슨병, 다발성 경화증, 니만-피크 유형 C, 취약 X 관련 진전/실조 증후군, 당뇨병성 신경병증, 발작(Kaminski, R. M. et al. Epilepsia, 45(7):864-867, (2004)) 또는 외상성 뇌 손상(Irwin, R.W. et al. Front. Cell. Neurosci. 8:203. doi: 10.3389/fncel.2014.00203; Irwin, R.W. & Brinton, R.D. Prog. Neuobiol 113: 40-55 (2014))을 포함하는 다양한 질환 또는 이의 하나 이상의 증상(들)을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 화합물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 신경계 질환 또는 병태, 예를 들어, 산후 우울증, 우울증, 불안, 니만-피크 질환, 간질 지속증, 알츠하이머병, 파킨슨병, 다발성 경화증, 니만-피크 유형 C, 취약 X 관련 진전/실조 증후군, 당뇨병성 신경병증, 발작, 또는 외상성 뇌 손상 치료 방법이 본원에 제공된다.
다른 구체예에서, 본 발명은 유효량의 개시된 지질 전구약물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 알로프레그나놀론과 같은 프레그난 신경스테로이드의 증가된 수준이 유익한 질환, 장애 또는 병태, 또는 알로프레그나놀론 결핍과 같은 프레그난 신경스테로이드의 결핍에 의해 야기되는 질환, 장애 또는 병태 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 유효량의 개시된 지질 전구약물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, GABAA-관련 질환, 장애 또는 병태 치료 방법을 제공한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 유효량의 개시된 지질 전구약물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, GABAA의 결핍 활성화에 의해 야기되는 질환, 장애 또는 병태 치료 방법을 제공한다.
일부 구체예에서, 질환, 장애 또는 병태는 산후 우울증, 우울증, 주요 우울 장애, 양극성 장애, 기분 장애, 불안, 외상후 스트레스 장애(PTSD), 월경전 불쾌 장애(PMDD), 월경전 증후군, 범불안 장애, 계절성 정동 장애(SAD), 사회 불안, 기억 상실, 미흡한 스트레스 내성, 니만-피크 질환 유형 C 또는 관련 신경학적 또는 신체적 증상, 간질, 본태성 진전, 간질양 장애, NMDA 기능저하, 편투통, 간질 지속증, 불면증과 같은 수면 장애, 취약 X 증후군, 다른 약물(예컨대 피나스테리드 또는 다른 5 알파 환원효소 억제제)에 의해 유도된 우울증, PCDH19 여성 소아 간질, 성기능 장애, 파킨슨병 또는 알츠하이머병으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 간질 지속증은 제어되지 않는 발작의 중증 형태인 초불응성 간질 지속증(SRSE)이다. 일부 구체예에서, 질환, 장애 또는 병태는 다른 약물(예: 피나스테리드 또는 다른 5알파 환원효소 억제제)에 의해 유도된 우울증이다. 일부 구체예에서, 다른 약물에 의해 유도된 우울증은 피나스테리드 후 증후군이다.
일부 구체예에서, 질환, 장애 또는 병태는 산후 우울증, 우울증, 주요 우울 장애, 양극성 장애, 니만-피크 질환 유형 C, 간질, 본태성 진전, 간질양 장애, NMDA 기능저하, 간질 지속증, 파킨슨병, 또는 알츠하이머병으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 간질 지속증은 제어되지 않는 발작의 중증 형태인 초불응성 간질 지속증(SRSE)이다.
일부 구체예에서, 본 발명은 개시된 지질 전구약물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 우울 기분 장애(예를 들어, 주요 우울 장애, 양극성 장애, 계절성 정동 장애 (SAD), 순환기분 장애, 월경전 불쾌 장애, 지속성 우울 장애, 파괴적 기분 조절부전 장애, 의학적 질병 관련 우울증, 산후 우울증) 및/또는 불안 장애(예를 들어, 공황 장애 및 외상후 스트레스 장애) 치료 방법을 제공한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 개시된 지질 전구약물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 다발성 경화증, 외상성 뇌 손상, 허혈, 뇌졸중, 말초 신경병증, 신경병증성 통증, 척수 외상, 또는 알츠하이머병(AD) 또는 파킨슨병(PD)과 관련된 비-REM 수면 장애 치료 방법을 제공한다. 예를 들어, 그 전체가 본원에 참조로 포함되는 Biol Psychiatry. 2010 Nov 15; 68(10): 956-963을 참조하라.
일부 구체예에서, 본 발명은 개시된 지질 전구약물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상의 신경염증 감소 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 대상은 AD 또는 PD를 갖는다. 예를 들어, 그 전체가 본원에 참조로 포함되는 Canelif Yilmaz, et al., Frontiers in Neuroendocrinology, https://doi.org/10.1016/j.yfrne.2019.100788을 참조하라.
알로프레그나놀론(ALLO; 브렉사놀론; SAGE-547)은 현재 산후 우울증의 치료제로서 조사되고 있다 (NCT2614547; Kanes, S. et al. Lancet 390(10093): 480-9 (2017)).
일부 구체예에서, 본 발명은 개시된 지질 전구약물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상의 취약 X 증후군 또는 취약 X 관련 증후군 치료 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 본 발명은 개시된 지질 전구약물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상의 취약 X 증후군 치료 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 본 발명은 개시된 지질 전구약물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상의 취약 X 관련 증후군 치료 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 본 발명은 개시된 지질 전구약물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상의 취약 X 관련 진전/실조 증후군 치료 방법을 제공한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 개시된 지질 전구약물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상의 간질 및 관련 간질 장애 치료 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 간질 장애는 급성 반복 발작이다. 일부 구체예에서, 간질 장애는 치료 반응성 발작이다. 일부 구체예에서, 간질 장애는 간질 지속증이다. 일부 구체예에서, 간질 장애는 간질 지속증, 간질 발작 또는 연축을 포함하지만 이에 제한되지 않는 경련 상태이다. 간질 발작의 특정 유형은 강직-강대(대) 발작, 부분(국소) 발작, 월경 발작, 급성 반복 발작, 정신운동(복합 부분) 발작, 결신(소) 발작 및 근간대성 발작을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
일부 구체예에서, 본 발명은 개시된 지질 전구약물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상의 탈수초 질환 치료 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 탈수초 질환은 다발성 경화증, 시신경 척수염, 시신경염, 횡단 척수염, 급성 파종성 뇌척수염, 부신백질이영양증 및 부신척수신경병증, 갈렝-바레 증후군, 항-수초 관련 당단백질 말초 신경병증, 샤르코-마리-투스 질환, 진행성 염증성 신경병증, 만성 염증성 탈수초 다발신경병증, 및 근위축성 측삭 경화증(ALS)으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 탈수초 질환은 다발성 경화증이다. 일부 구체예에서, 다발성 경화증은 재발 완화성 다발성 경화증(RRMS) 또는 원발 진행성 다발성 경화증이다.
일부 구체예에서, 본 발명은 개시된 지질 전구약물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 대상의 리소좀 축적 장애 치료 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 리소좀 축적 장애는 파버병, 크라베병, 파브리병, 쉰들러병, GM1 강글리오시드증, GM2 강글리오시드증, 테이-삭스병, 샌드호프병, 고셔병, 리소좀 산 리페이스 결핍증, 니만-피크 질환, 설파티드증, 이염성 백질이영양증, 헐러 증후군, 샤이 증후군, 헐러-샤이 증후군, 헌터 증후군, 산필리포 증후군, 모르키오 증후군, 마로토-라미 증후군, 슬라이 증후군, 하이알루로니데이스 결핍증, 시알산증, I-세포 질환, 포스포트랜스퍼레이스 결핍증, 뮤코리피딘 1 결핍증, 신경 세로이드 리포푸신증, 울만병, 알파-만노시드증, 베타-만노시드증, 아스파르틸글루코사민뇨증, 푸코시드증, 시스틴증, 피크노디소스토시스(pycnodysostosis), 살라병, 영아 유리 시알산 축적 질환, 폼페병, 다논병, 콜레스테릴 에스테르 축적 질환 및 리소좀 질환으로부터 선택된다.
일부 구체예에서, 본 발명은 개시된 지질 전구약물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 대상의 신경계 장애 치료 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 신경계 장애는 엔젤만 증후군, 레트 증후군, 드라베 증후군, 레녹스-가스토 증후군, 또는 월경 간질이다. 일부 구체예에서, 신경계 장애는 엔젤만 증후군, 레트 증후군, 또는 드라베 증후군이다. 일부 구체예에서, 신경계 장애는 레녹스-가스토 증후군 또는 월경 간질이다.
일부 구체예에서, 본 발명은 개시된 지질 전구약물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 대상의 수면 장애 치료 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 수면 장애는 류마티스 관절염에 속발성이다. 일부 구체예에서, 수면 장애는 폐쇄성 수면 무호흡증, 불면증, 또는 하지 불안 증후군이다.
일부 구체예에서, 본 발명은 개시된 지질 전구약물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상의 간성 뇌병증 치료 방법을 제공한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 개시된 지질 전구약물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상의 만성 통증 치료 방법을 제공한다.
일부 구체예에서, 치료제는 가낙솔론 또는 알로프레그나놀론이다.
2. 정의
본 명세서에 사용된 용어는 당업자에 의해 잘 이해되는 것으로 생각되지만, 현재 개시된 주제의 설명을 용이하게 하기 위해 정의가 본 명세서에 제시된다.
본원에 사용된 용어 "약"은 질량, 중량, 부피, 시간, 농도, 생물학적 활성, cLogP 또는 백분율과 같은 파라미터의 수치 또는 범위를 언급할 때, 예를 들어, 명시된 값 또는 범위로부터 ± 20%, 일부 구체예에서 ± 10%, 일부 구체예에서 ± 5%, 일부 구체예에서 ± 1%, 일부 구체예에서 ± 0.5%, 및 일부 구체예에서 ± 0.1%의 변동을 포함하는 것을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "치료", "치료하다" 및 "치료하는"은 본원에 기재된 바와 같은 질병 또는 장애, 또는 그의 하나 이상의 증상을 역전시키거나, 완화시키거나, 발병을 지연시키거나 진행을 억제하는 것을 지칭한다. 일부 구체예에서, 치료제는 하나 이상의 증상이 발생한 후에 투여될 수 있다. 다른 구체예에서, 치료제는 증상의 부재하에 투여될 수 있다. 예를 들어, (예를 들어, 증상의 이력에 비추어 및/또는 유전적 또는 다른 감수성 요인에 비추어) 증상의 발생 전에 감수성인 개인에게 치료제가 투여될 수 있다. 예를 들어, 증상의 재발을 예방하거나 지연시키기 위해 증상이 해결된 후에도 치료를 계속할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "지질"은 천연 및 비천연 소수성 및/또는 친유성 지방, 오일, 중합체, 탄화수소 및 기타 이러한 물질을 지칭한다. 일부 구체예에서, 적합한 지질은, 지질 전구약물에 혼입될 때, GI 관에서 트리글리세라이드와 유사하게 처리 또는 대사되거나 그러한 처리 또는 대사를 모방한다. 용어 "글리세라이드"는 지방산 또는 기타 지질의 아실 라디칼과 글리세롤(1,2,3-프로판트리올)의 에스테르를 지칭하며 아실글리세롤로도 알려져 있다. 글리세롤 분자의 한 위치만 지방산으로 에스테르화되는 경우, "모노글리세라이드"가 생성되고; 두 위치가 에스테르화되는 경우, "디글리세라이드"가 생성되고; 글리세롤의 세 위치 모두 지방산으로 에스테르화되는 경우 "트리글리세라이드" 또는 "트리아실글리세롤"이 생성된다. 모든 에스테르화된 위치가 동일한 지방산을 포함하는 경우 글리세라이드는 "단순"으로 지칭되거나; 상이한 지방산이 관련된 경우 "혼합"으로 지칭된다. 글리세롤 뼈대의 탄소는 sn-1, sn-2 및 sn-3으로 지정되며, sn-2는 중간에 있고 sn-1 및sn-3은 글리세롤의 말단에 있다.
천연 발생 오일 및 지방은 주로 트리글리세라이드로 구성되며, 여기서 3 개의 지방 아실 잔기는 동일하거나 동일하지 않을 수 있다. 용어 "장쇄 트리글리세라이드"(또는 "LCT")는 12 개 이상의 탄소 원자를 갖는 지방산(장쇄 지방산, "LCFA")을 포함하는 단순 및 혼합 트리글리세라이드를 모두 의미하는 반면, 용어 "중쇄 트리글리세라이드"(또는 "MCT")는 4 내지 12 개의 탄소 원자를 가진 지방산을 포함하는 단순 및 혼합 트리글리세라이드를 모두 의미한다.
용어 "ECN" 또는 "등가 탄소수"는 글리세라이드 분자의 아실 사슬에 있는 탄소 원자 수의 합계를 의미한다. 예를 들어, 16 개의 탄소 원자의 3 개의 아실 라디칼을 포함하는 단순 트리글리세라이드인 트리팔미틴(트리팔미틱 글리세롤)은 3×16=48의 ECN을 갖는다. 반대로, ECN=40인 트리글리세라이드는 8, 16 및 16; 10, 14 및 16; 8, 14 및 18 등의 "혼합된" 아실 사슬 길이를 가질 수 있다. 천연 발생 오일은 특정 지방산과 관련하여 흔히 "혼합"되지만, 동일한 글리세롤 뼈대에서 LCFA 및 MCFA를 포함하지 않는 경향이 있다. 따라서, ECN이 24-30인 트리아실글리세롤은 일반적으로 중쇄 지방산을 주로 포함하는 반면, ECN이 43보다 큰 트리아실글리세롤은 일반적으로 장쇄 지방산을 주로 포함한다. 32-42의 ECN을 갖는 트리아실글리세롤은 일반적으로 트리글리세라이드를 "충전"하기 위해 하나 또는 둘의 LCFA와 함께 하나 또는 둘의 MCFA를 포함한다. 30 초과 내지 48 미만 범위의 ECN을 갖는 트리아실글리세롤은 일반적으로 물리적 혼합물에 존재하지 않거나 현저히 낮은 농도로 존재하는 혼합된 트리아실글리세롤 종을 나타낸다. 식품에서 발생하는 지방산은 일반적으로 라우르산 또는 도데칸산과 같이 비분지형 사슬에 짝수의 탄소 원자를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "자가 희생 기"는 이가 결합 중 하나로서 절단 가능한 공유 결합 및 다른 이가 결합으로서 치료제와의 안정한 공유 결합을 포함하는 이가 화학적 모이어티를 지칭하고, 여기서 치료제와의 결합은 절단 결합이 절단될 때 불안정해진다. 자가 희생 기의 예는 디설파이드 기, 하이드라존, 아세탈 자가 희생 기, 카르복시아세탈 자가 희생 기, 카르복시(메틸아세탈) 자가 희생 기, 파라-하이드록시벤질 카르보닐 자가 희생 기, 뒤집힌 에스테르 자가 희생 기, 및 트리메틸 블록, 또는 2-하이드록시페닐 카르바메이트(2-HPC) 자가 희생 기를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 다수의 다른 적합한 자가 희생 기가 예를 들어 C. A. Blencowe et al., Polym. Chem. 2011, 2, 773-790 and F. Kratz et al., ChemMedChem. 2008, 3(1), 20-53; Huvelle, S. et al., Org. Biomol. Chem. 2017, 15(16), 3435-3443; 및 Alouane, A. et al., Angewandte Chemie International Edition 2015, 54 (26), 7492-7509; 및 Levine, M. N. et al., Chem. Sci. VL - IS - 3 (8), 2412-2420에 기재된 바와 같이 당업계에서 공지이고; 이들 각각은 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
본원에 사용된 용어 "치료제", "활성 약제학적 제제", "활성제" 또는 "약제학적 제제"는 예를 들어 (예를 들어, 정맥내 투여된 치료제의) 경구 투여를 가능하게 하기 위한, 초회 통과 대사를 피하기 위한, 간 독성 또는 다른 독성을 피하기 위한, 또는 림프계 내에서 표적화된 전달을 위한, 장 림프계를 통한 수송으로부터 이익을 얻을 수 있는 임의의 치료제 또는 영상화제(조영제)를 포함한다.
본 발명의 지질 전구약물 화합물은 본원에 일반적으로 기재된 것들을 포함하고, 본원에 개시된 부류, 하위부류 및 종에 의해 추가로 예시된다. 본원에 사용된 바와 같이, 달리 명시되지 않는 한 다음 정의가 적용된다. 본 발명의 목적을 위해, 화학 원소는 Periodic Table of the Elements, Handbook of Chemistry and Physics, 98th 에 따라 식별된다. 또한, 유기 화학의 일반 원리는 "Organic Chemistry," Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999 및 "March's Advanced Organic Chemistry," 5th Ed., Ed.: Smith, MB 및 March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001에 설명되고, 이의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.
본원에 사용된 용어 "지방족" 또는 "지방족 기"는 분자의 나머지에 대한 단일 부착점을 갖는, 완전 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 포함하는 직쇄(즉, 비분지형) 또는 분지형, 치환 또는 비치환 탄화수소 사슬, 또는 완전 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 포함하지만 방향족이 아닌 모노사이클릭 탄화수소 또는 비사이클릭 탄화수소를 의미한다 (본원에서 "카르보사이클", "지환족" 또는 "사이클로알킬"로도 지칭됨). 달리 명시되지 않는 한, 지방족 기는 1-6 개의 지방족 탄소 원자를 포함한다. 일부 구체예에서, 지방족 기는 1-5 개의 지방족 탄소 원자를 포함한다. 다른 구체예에서, 지방족 기는 1-4 개의 지방족 탄소 원자를 포함한다. 다른 구체예에서, 지방족 기는 1-3 개의 지방족 탄소 원자를 포함하고, 또 다른 구체예에서, 지방족 기는 1-2 개의 지방족 탄소 원자를 포함한다. 일부 구체예에서, "지환족"(또는 "카르보사이클" 또는 "사이클로알킬")은 완전 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 포함하지만 방향족이 아니고, 분자의 나머지 부분에 대한 단일 부착 지점을 갖는, 모노사이클릭 C3-C6 탄화수소를 지칭한다. 적합한 지방족 기는 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환 알킬, 알케닐, 알키닐 기 및 이들의 혼성, 예컨대 (사이클로알킬)알킬, (사이클로알케닐)알킬 또는 (사이클로알킬)알케닐을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "비사이클릭 고리" 또는 "비사이클릭 고리 시스템"은 고리 시스템의 두 고리 사이에 공통으로 하나 이상의 원자를 갖는, 임의의 비사이클릭 고리 시스템, 즉 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭, 포화 또는 하나 이상의 불포화 단위를 갖는 것을 지칭한다. 따라서, 이 용어는 오르토-접합 또는 스피로사이클릭과 같은 임의의 허용되는 고리 접합을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "헤테로비사이클릭"은 하나 이상의 헤테로원자가 비사이클의 하나 또는 둘 다의 고리에 존재하는 것을 요구하는 "비사이클릭"의 부분집합이다. 이러한 헤테로원자는 고리 접합부에 존재할 수 있고 임의로 치환되며, 질소(N-옥사이드 포함), 산소, 황(설폰 및 설포네이트와 같은 산화된 형태 포함), 인(포스포네이트 및 포스페이트와 같은 산화된 형태 포함) 붕소 등으로부터 선택될 수 있다. 일부 구체예에서, 비사이클릭 기는 7-12 개의 고리 일원 및 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 개의 헤테로원자를 갖는다. 본원에 사용된 용어 "가교 비사이클릭"은 적어도 하나의 다리를 갖는 임의의 비사이클릭 고리 시스템, 즉 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭, 포화 또는 부분 불포화를 지칭한다. IUPAC에 의해 정의된 "다리"는 두 개의 다리목을 연결하는 원자의 비분지형 사슬 또는 원자 또는 공유 결합이고, 여기서 "다리목"은 세 개 이상의 골격 원자에 결합된 고리 시스템의 임의의 골격 원자이다 (수소 제외). 일부 구체예에서, 가교된 비사이클릭 기는 7-12 개의 고리 일원 및 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 개의 헤테로원자를 갖는다. 이러한 가교 비사이클릭 기는 당업계에 공지되어 있고 각 기가 임의의 치환 가능한 탄소 또는 질소 원자에서 분자의 나머지에 부착되는 아래에 제시된 기를 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 가교된 비사이클릭 기는 지방족 기에 대해 제시된 바와 같은 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다. 추가적으로 또는 대안적으로, 가교 비사이클릭 기의 임의의 치환 가능한 질소는 임의로 치환된다. 예시적인 비사이클릭 고리는 다음을 포함한다:
Figure pct00493
예시적인 가교 비사이클릭은 다음을 포함한다:
Figure pct00494
Figure pct00495
용어 "저급 알킬"은 C1-4 선형 또는 분지형 알킬 기를 지칭한다. 예시적인 저급 알킬 기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 및 tert-부틸이다.
용어 "저급 할로알킬"은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 C1-4 선형 또는 분지형 알킬 기를 지칭한다.
용어 "헤테로원자"는 붕소, 산소, 황, 질소, 인 또는 규소를 의미한다 (질소, 황, 인 또는 규소의 임의의 산화된 형태; 임의의 염기성 질소의 사차화된 형태 또는; 헤테로사이클릭 고리의 치환 가능한 질소, 예를 들어 N(3,4-디하이드로-2H-피롤릴에서와 같이), NH(피롤리디닐에서와 같이) 또는 NR+(N-치환된 피롤리디닐에서와 같이) 포함).
본원에 사용된 용어 "불포화"는 모이어티가 하나 이상의 불포화 단위를 가짐을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "이가 C1-8(또는 C1-6) 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형, 탄화수소 사슬"은 본원에 정의된 바와 같이 선형 또는 분지형인 이가 알킬렌, 알케닐렌, 및 알키닐렌 사슬을 지칭한다.
용어 "알킬렌"은 이가 알킬 기를 지칭한다. "알킬렌 사슬"은 폴리메틸렌 기, 즉, -(CH2)n-이고, 여기서 n은 양의 정수, 바람직하게는 1 내지 6, 1 내지 4, 1 내지 3, 1 내지 2, 또는 2 내지 3이다. 치환된 알킬렌 사슬은 하나 이상의 메틸렌 수소 원자가 치환기로 대체된 폴리메틸렌 기이다. 적합한 치환기는 치환된 지방족 기에 대해 아래에 기재된 것을 포함한다.
용어 "알케닐렌"은 이가 알케닐 기를 지칭한다. 치환된 알케닐렌 사슬은 하나의 수소 원자가 치환기로 대체된 적어도 하나의 이중 결합을 포함하는 폴리메틸렌 기이다. 적합한 치환기는 치환된 지방족 기에 대해 아래에 기재된 것을 포함한다.
용어 "할로겐"은 F, Cl, Br, 또는 I를 의미한다.
단독으로 또는 "아랄킬", "아랄콕시" 또는 "아릴옥시알킬"에서와 같이 더 큰 모이어티의 일부로서 사용된 용어 "아릴"은 총 5 내지 14 개의 고리 일원을 갖는 모노사이클릭 또는 비사이클릭 고리 시스템을 지칭하고, 여기서 시스템의 적어도 하나의 고리는 방향족이고 시스템의 각 고리는 3 내지 7 개의 고리 일원을 포함한다. 용어 "아릴"은 용어 "아릴 고리"와 상호 교환적으로 사용될 수 있다. 본 발명의 특정 구체예에서, "아릴"은 페닐, 비페닐, 나프틸, 안트라실 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 방향족 고리 시스템을 지칭하며, 이는 하나 이상의 치환기를 가질 수 있다. 또한 본원에 사용된 용어 "아릴"의 범위에는 방향족 고리가 하나 이상의 비방향족 고리에 접합된 기, 예컨대 인다닐, 프탈이미딜, 나프티미딜, 페난트리디닐, 또는 테트라하이드로나프틸 등이 포함된다.
단독으로 또는 더 큰 모이어티의 일부로서 사용되는 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-"예를 들어 "헤테로아랄킬," 또는 "헤테로아랄콕시"는 5 내지 10 개의 고리 원자, 바람직하게는 5, 6, 또는 9 개의 고리 원자를 갖고; 사이클릭 배열에서 공유되는 6, 10, 또는 14 개의 π 전자를 갖고; 탄소 원자 이외에 1 내지 5 개의 헤테로원자를 갖는 기를 지칭한다. 용어 "헤테로원자"는 질소, 산소 또는 황을 지칭하고, 질소 또는 황의 임의의 산화된 형태 및 염기성 질소의 임의의 사차화된 형태를 포함한다. 헤테로아릴 기는, 제한 없이, 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌리지닐, 푸리닐, 나프티리디닐, 및 프테리디닐을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-"는 헤테로방향족 고리가 하나 이상의 아릴, 지환족 또는 헤테로사이클릴 고리에 접합된 기를 포함하며, 여기서 라디칼 또는 부착 지점은 헤테로방향족 고리 상에 있다. 비제한적 예는 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 4H-퀴놀리지닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 및 피리도[2,3-b]-1,4-옥사진-3(4H)-온을 포함한다. 헤테로아릴 기는 모노- 또는 비사이클릭일 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 "헤테로아릴 고리", "헤테로아릴 기" 또는 "헤테로방향족"이라는 용어와 상호교환적으로 사용될 수 있으며, 이들 중 임의의 용어는 임의로 치환된 고리를 포함한다. 용어 "헤테로아랄킬"은 헤테로아릴에 의해 치환된 알킬 기를 지칭하며, 여기서 알킬 및 헤테로아릴 부분은 독립적으로 임의로 치환된다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로사이클릭 라디칼" 및 "헤테로사이클릭 고리"는 상효교환가능하게 사용되고, 포화 또는 부분 불포화이고, 탄소 원자 이외에, 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의, 바람직하게는 하나 내지 넷의, 헤테로원자를 갖는, 안정한 5- 내지 7-원 모노사이클릭 또는 7-10-원 비사이클릭 헤테로사이클릭 모이어티를 지칭한다. 헤테로사이클의 고리 원자와 관련하여 사용될 때, 용어 "질소"는 치환된 질소를 포함한다. 예로서, 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 0-3 개의 헤테로원자를 갖는 포화 또는 부분 불포화 고리에서, 질소는 N(3,4-디하이드로-2H-피롤릴에서와 같이), NH(피롤리디닐에서와 같이), 또는 +NR(N-치환된 피롤리디닐에서와 같이)일 수 있다.
헤테로사이클릭 고리는 안정한 구조를 생성하는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 그의 펜던트 기에 부착될 수 있고 고리 원자 중 어느 하나가 임의로 치환될 수 있다. 이러한 포화 또는 부분 불포화 헤테로사이클릭 라디칼의 예는, 제한 없이, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로티오페닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피롤리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 디옥사닐, 디옥솔라닐, 디아제피닐, 옥사제피닐, 티아제피닐, 모르폴리닐, 및 퀴누클리디닐을 포함한다. 용어 "헤테로사이클", "헤테로사이클릴", "헤테로사이클릴 고리", "헤테로사이클릭 기", "헤테로사이클릭 모이어티" 및 "헤테로사이클릭 라디칼"은 본원에서 상호교환가능하게 사용되며, 또한 헤테로사이클릴 고리가 하나 이상의 아릴, 헤테로아릴, 또는 지환족 고리, 예컨대 인돌리닐, 3H-인돌릴, 크로마닐, 페난트리디닐 또는 테트라하이드로퀴놀리닐에 접합되는 기를 포함한다. 헤테로사이클릴 기는 모노- 또는 비사이클릭일 수 있다. 용어 "헤테로사이클릴알킬"은 헤테로시클릴에 의해 치환된 알킬 기를 지칭하고, 여기서 알킬 및 헤테로사이클릴 부분은 독립적으로 임의로 치환된다.
본원에 사용된 용어 "부분 불포화"는 하나 이상의 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 고리 모이어티를 지칭한다. 용어 "부분 불포화"는 다중 불포화 부위를 갖는 고리를 포함하도록 의도되지만, 본원에 정의된 바와 같은 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티를 포함하는 것으로 의도되지는 않는다.
본원에 기재된 본 발명의 화합물은 "임의로 치환된" 모이어티를 포함할 수 있다. 일반적으로, 용어 "치환된"은 용어 "임의로"가 선행하는지 여부에 관계없이, 지정된 모이어티의 하나 이상의 수소가 적합한 치환기로 대체됨을 의미한다. 달리 지시되지 않는 한, "임의로 치환된" 기는 기의 각각의 치환 가능한 위치에서 적합한 치환기를 가질 수 있고, 임의의 주어진 구조에서 하나 이상의 위치가 명시된 기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있을 경우, 치환기는 모든 위치에서 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명에 의해 구상되는 치환기의 조합은 바람직하게는 안정하거나 화학적으로 실현 가능한 화합물의 형성을 야기하는 것이다. 본원에 사용된 용어 "안정한"은 이들의 생성, 검출, 및 특정 구체예에서 이들의 회수, 정제 및 본원에 개시된 하나 이상의 목적을 위한 사용을 허용하는 조건에 적용될 때 실질적으로 변경되지 않는 화합물을 지칭한다.
치환 가능한 탄소상의 각 선택적 치환기는 할로겐; -(CH2)0-4R°; -(CH2)0-4OR°; -O(CH2)0-4Ro, -O-(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4CH(OR°)2; R°로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4SR°; -(CH2)0-4Ph; R°로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph; R°로 치환될 수 있는 -CH=CHPh; R°로 치환될 수 있는 -(CH2)0-4O(CH2)0-1-피리딜; -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0-4N(R°)2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH2)0-4N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)C(S)NR°2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°; -N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)R°; -C(S)R°; -(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)SR°; -(CH2)0-4C(O)OSiR°3; -(CH2)0-4OC(O)R°; -OC(O)(CH2)0-4SR-, SC(S)SR°; -(CH2)0-4SC(O)R°; -(CH2)0-4C(O)NR°2; -C(S)NR°2; -C(S)SR°; -SC(S)SR°, -(CH2)0-4OC(O)NR°2; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -C(NOR°)R°; -(CH2)0-4SSR°; -(CH2)0-4S(O)2R°; -(CH2)0-4S(O)2OR°; -(CH2)0-4OS(O)2R°; -S(O)2NR°2; -S(O)(NR°)R°; -S(O)2N=C(NR°2)2; -(CH2)0-4S(O)R°; -N(R°)S(O)2NR°2; -N(R°)S(O)2R°; -N(OR°)R°; -C(NH)NR°2; -P(O)2R°; -P(O)R°2; -OP(O)R°2; -OP(O)(OR°)2; SiR°3; -(C1-4 선형 또는 분지형 알킬렌)O-N(R°)2; 또는 -(C1-4 선형 또는 분지형 알킬렌)C(O)O-N(R°)2로부터 독립적으로 선택된 일가 치환기이다.
각 R°은 독립적으로 수소, C1-6 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, -CH2-(5-6 원 헤테로아릴 고리), 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 개의 헤테로원자를 갖는 5-6-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리이고, 또는 상기 정의에도 불구하고, R°의 두 독립적인 존재는, 개재 원자(들)과 함께, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 개의 헤테로원자를 갖는 3-12-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 모노- 또는 비사이클릭 고리를 형성하고, 이는 =O 및 =S로부터 선택된 R°의 포화 탄소 원자상의 이가 치환기에 의해 치환될 수 있고; 또는 각 R°은 할로겐, -(CH2)0-2R●, -(할로R●), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2OR●, -(CH2)0-2CH(OR●)2; -O(할로R●), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)R●, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)OR●, -(CH2)0-2SR●, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)0-2NHR●, -(CH2)0-2NR● 2, -NO2, -SiR● 3, -OSiR● 3, -C(O)SR●, -(C1-4 선형 또는 분지형 알킬렌)C(O)OR●, 또는 -SSR●로부터 독립적으로 선택된 일가 치환기로 임의로 치환된다.
각 R●은 C1-4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 개의 헤테로원자를 갖는 5-6-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각 R●은 치환되지 않거나 할로가 선행하는 경우 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고; 또는 여기서 포화 탄소상의 선택적 치환기는 =O, =S, =NNR* 2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R* 2))2-3O-, 또는 -S(C(R* 2))2-3S-로부터 독립적으로 선택된 이가 치환기이고, 또는 "임의로 치환된" 기의 인접 치환 가능 탄소에 결합된 이가 치환기는 -O(CR* 2)2-3O-이고, 여기서 R*의 각 독립적 존재는 수소, C1-6 지방족 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 개의 헤테로원자를 갖는 비치환 5-6-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리로부터 선택된다.
R*이 C1-6 지방족인 경우, R*은 할로겐, -R●, -(할로R●), -OH, -OR●, -O(할로R●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR●, -NH2, -NHR●, -NR● 2, 또는 -NO2로 임의로 치환되고, 여기서 각 R●은 C1-4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 개의 헤테로원자를 갖는 5-6-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 각 R●은 치환되지 않거나 할로가 선행하는 경우 하나 이상의 할로겐으로만 치환된다.
치환 가능한 질소상의 선택적 치환기는 독립적으로 -R†, -NR† 2, -C(O)R†, -C(O)OR†, -C(O)C(O)R†, -C(O)CH2C(O)R†, -S(O)2R†, -S(O)2NR† 2, -C(S)NR† 2, -C(NH)NR† 2, 또는 -N(R†)S(O)2R†이고; 여기서 각 R†은 독립적으로 수소, C1-6 지방족, 비치환 -OPh, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 개의 헤테로원자를 갖는 비치환 5-6-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리이고, 또는 R†의 두 독립적인 존재는, 개재 원자(들)와 함께 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 개의 헤테로원자를 갖는 비치환 3-12-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 모노- 또는 비사이클릭 고리를 형성하고; 여기서 R†이 C1-6 지방족인 경우, R†은 할로겐, -R●, -(할로R●), -OH, -OR●, -O(할로R●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR●, -NH2, -NHR●, -NR● 2, 또는 -NO2로 임의로 치환되고, 여기서 각 R●은 독립적으로 C1-4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 개의 헤테로원자를 갖는 5-6-원 포화, 부분 불포화, 또는 아릴 고리로부터 선택되고, 여기서 각 R●은 치환되지 않거나 할로가 선행하는 경우 하나 이상의 할로겐으로만 치환된다.
본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 "약제학적으로 허용되는 염"이라는 용어는 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 한 염을 지칭한다. 약제학적으로 허용되는 염이 공지되어 있다. 예를 들어, S. M. Berge et al.은 약제학적으로 허용되는 염을 J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19에서 자세하게 기술하고 있으며, 이는 본원에 참조로 포함된다. 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 적합한 무기 또는 유기 산 및 염기로부터 유도된 것을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 무독성 산 부가염의 예는 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기산 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 석신산 또는 말론산과 같은 유기산을 사용하여, 또는 이온 교환과 같은 당업계에서 사용되는 다른 방법을 사용함으로써 형성된 아미노 기(또는 다른 염기성 기)의 염을 포함한다. 다른 약제학적으로 허용되는 염은 아디페이트, 알지네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 베실레이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로아이오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다.
적절한 염리로부터 유도된 염은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N+(C1-4알킬)4 염을 포함한다. 대표적인 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 소듐, 리튬, 포타슘, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 추가의 약제학적으로 허용되는 염은, 적절한 경우, 무독성 암모늄, 사차 암모늄, 및 할라이드, 하이드록사이드, 카르복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급알킬 설포네이트 및 아릴 설포네이트와 같은 반대이온을 사용하여 형성된 아민 양이온을 포함한다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한 모든 이성질체(예를 들어, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 기하학적(또는 형태)) 형태의 구조, 예를 들어, 각 비대칭 중심에 대한 R 및 S 구성, Z 및 E 이중 결합 이성질체, Z 및 E 형태 이성질체를 포함하는 것을 의미한다. 따라서, 단일 입체화학적 이성질체뿐만 아니라 본 발명의 화합물의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 기하(또는 형태적) 혼합물은 본 발명의 범위 내에 있다. 달리 언급되지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 호변이성질체 형태는 본 발명의 범위 내에 있다. 추가로, 달리 언급되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한 하나 이상의 동위원소 농축 원자의 존재에서만 상이한 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 수소를 중수소 또는 삼중수소로 대체하거나 탄소를 13C- 또는 14C-농후 탄소로 대체하는 것을 포함하는 구조를 갖는 화합물이 본 발명의 범위 내에 있다. 이러한 화합물은 예를 들어 분석 도구로서, 생물학적 검정에서 프로브로서, 또는 본 발명에 따른 치료제로서 유용하다.
3. 용도, 제제 및 투여
림프 유도 지질 전구약물의 사용
개시된 림프 유도 지질 전구약물, 그뿐만 아니라 개시된 지질 전구약물, 및 약제학적으로 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체를 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물은 다양한 질병, 장애 또는 병태 치료에 유용하다. 이러한 질환, 장애 또는 병태는 본원에 기재된 것을 포함한다.
당업자는 본원에 기재된 각각의 치료제가 하나 이상의 질병, 장애 또는 병태의 치료와 관련된 것으로 공지되어 있음을 인식하고 이해할 것이다. 따라서, 특정 구체예에서, 본 발명은 환자에게 개시된 지질 전구약물을 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 환자의 질환, 장애 또는 병태 치료 방법을 제공하는 것으로 이해될 것이다.
현재 개시된 지질 전구약물은 약제학적 제제의 장 림프로의 안정한 수송 및 림프, 림프구, 림프 조직, 높은 리페이스 활성을 갖는 조직 예컨대 지방 조직, 특정 암, 간에서 또는 전신 순환에서 약제학적 제제의 방출에 유용하다. 개시된 지질 전구약물은 초회 통과 대사의 회피로부터 이익을 얻은 약제학적 제제, 예를 들어 경구 투여되는 경우 약 50% 초과의 초회 통과 대사를 나타내는 치료제의 수송 및 방출에 특히 유용하다. 일부 구체예에서, 치료제는 경구 투여되는 경우 약 60% 초과의 초회 통과 대사를 나타낸다. 일부 구체예에서, 치료제는 경구 투여되는 경우 약 70%, 80%, 또는 90% 초과의 초회 통과 대사를 나타낸다.
장 림프로의 안정한 수송 및 림프, 림프구, 림프 조직, 높은 리페이스 활성을 갖는 조직, 예컨대 지방 조직, 특정 암, 간에서, 또는 전신 순환에서의 방출로부터 이익을 얻을 수 있는 치료제는 알로프레그나놀론, 프레그나놀론, 프레그네놀론, 3β-디하이드로프로게스테론, 이소프레그나놀론, 에피프레그나놀론, 가낙솔론, 또는 21-하이드록시알로프레그나놀론과 같은 본원에 나열된 치료제를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
현재 개시된 지질 전구약물은 림프계 내에서, 예를 들어 림프, 림프구 및 림프 조직에서, 그뿐만 아니라 지방 조직, 특정 암 또는 간과 같은 높은 리페이스 활성을 갖는 조직에서 치료제의 표적화된 방출에 또한 유용하다. 일부 구체예에서, 치료제는 경구 투여되는 경우 불량한 림프 수송을 나타낸다. 일부 구체예에서, 치료제는 경구 투여되는 경우 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 15%, 10%, 8%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.25%, 0.2%, 0.15%, 또는 0.1% 미만을 나타낸다. 대조적으로, 본 발명은 이러한 치료제의 개선된 림프 수송을 제공한다. 일부 구체예에서, 개시된 지질 전구약물은 경구 투여되는 경우 적어도 1%, 5%, 7.5%, 10%, 12.5%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 또는 50% 림프 수송을 나타낸다. 일부 구체예에서, 개시된 지질 전구약물은 지질 전구약물 형태 대 변형되지 않은 치료제에서 투여된 지질 전구약물의 w/w% 또는 치료제의 w/w%로 측정하여, 경구 투여되는 경우 약 1-50%, 5-40%, 10-30%, 15-25%, 또는 약 50%, 40%, 30%, 25%, 20%, 15%, 12.5%, 10%, 7.5%, 5%, 2.5%, 또는 1% 림프 수송을 나타낸다.
일부 구체예에서, 개시된 지질 전구약물은 중추 신경계(CNS)로 전달되거나 림프계를 통해 혈액 뇌 장벽(BBB)을 가로지른다.
일부 구체예에서, 본 발명은 프레그난 신경스테로이드 치료제를 포함하는 유효량의 개시된 지질 전구약물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 질환, 장애 또는 병태 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 하기 실시예 중 하나에 기재된 바와 같이 실질적으로 제제화된 개시된 지질 전구약물 또는 본원의 또 다른 예시적인 제제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 일부 구체예에서, 이러한 약제학적 조성물 하기 표 B, C, D 또는 E에 기재된 바와 같이 대상에게 투여시 약동학적 결과를 제공한다.
약제학적으로 허용되는 조성물
또 다른 구체예에 따르면, 본 발명은 본 개시내용의 지질 전구약물 및 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 조성물을 제공한다. 조성물 중 지질 전구약물의 양은 이를 필요로 하는 환자의 관련 질환, 장애 또는 병태를 치료하는데 효과적인 양("유효량")이다. 일부 구체예에서, 본 개시내용의 조성물은 환자에게 경구 투여하기 위해 제제화된다.
용어 "약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클"은 그것이 제제화되는 제제의 약리학적 활성을 파괴하지 않는 비독성 담체, 보조제 또는 비히클을 지칭한다. 개시된 조성물에서 사용될 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클은 이온 교환제, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트와 같은 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 완충제 물질 예컨대 포스페이트, 글리신, 소르브산, 포타슘 소르베이트, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대 프로타민 설페이트, 디소듐 하이드로젠 포스페이트, 포타슘 수소 포스페이트, 소듐 클로라이드, 아연 염, 콜로이드 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스-기반 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모 지방을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 일부 구체예에서, 조성물은 지질 기반 조성물과 같은 친유성 혼합물로서 제제화된다.
본 발명의 조성물은 경구, 비경구, 장내, 수조내, 복강내, 흡입 스프레이에 의해, 국소적으로, 직장으로, 비강으로, 협측으로, 질로 또는 이식된 저장소를 통해 투여될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활막내, 흉골내, 척수강내, 간내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 일부 구체예에서, 조성물은 경구로, 복강내로 또는 정맥내로 투여된다. 일부 구체예에서, 조성물은 경점막 제제이다. 일부 구체예에서, 조성물은 림프계에 직접 주사된다. 본 발명의 조성물의 멸균 주사 가능 형태는 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이들 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당해 분야에 공지인 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사 가능 제제는 또한 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액으로서 비독성 비경구적 허용 가능 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사 가능 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용 가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 소듐 클로라이드 용액이 있다. 또한, 멸균 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다.
조성물의 전달을 돕기 위해, 합성 모노- 또는 디-글리세라이드를 포함하는 임의의 무자극 고정유(bland fixed oil)가 사용될 수 있다. 올레산 및 이의 글리세라이드 유도체와 같은 지방산은 특히 폴리옥시에틸화 버전의 올리브유 또는 피마자유와 같은 약제학적으로 허용되는 천연 오일과 마찬가지로 주사제의 제조에 유용하다. 이러한 오일 용액 또는 현탁액은 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제, 예컨대 카르복시메틸 셀룰로스 또는 에멀젼 및 현탁액을 포함하는 약제학적으로 허용되는 투여 형태의 제제화에서 일반적으로 사용되는 유사한 분산제를 포함할 수 있다. 일반적으로 사용되는 다른 계면활성제, 예컨대 Tweens, Spans 및 기타 유화제 또는 약제학적으로 허용되는 고체, 액체 또는 기타 투여 형태의 제조에 일반적으로 사용되는 생체이용률 향상제가 또한 제제화 목적으로 사용될 수 있다.
약학적으로 허용 가능한 조성물은 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 용액을 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 경구 허용 가능한 투여 형태로 경구 투여될 수 있다. 경구 사용을 위한 정제의 경우에, 통상적으로 사용되는 담체는 락토스 및 옥수수 전분을 포함한다. 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제가 또한 첨가될 수 있다. 캡슐 형태의 경구 투여를 위해, 유용한 희석제는 락토스 및 건조된 옥수수 전분을 포함한다. 경구 사용을 위해 수성 현탁액이 필요한 경우, 활성 성분은 유화제 및 현탁화제와 조합된다. 원하는 경우, 특정 감미제, 교미제 또는 착색제가 또한 첨가될 수 있다.
대안적으로, 약학적으로 허용 가능한 조성물은 직장 투여를 위한 좌약의 형태로 투여될 수 있다. 이들은 실온에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체이므로 직장에서 녹아 약물을 방출하는 적절한 비자극성 부형제와 제제를 혼합하여 제조될 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
일부 구체예에서, 약제학적으로 허용되는 조성물은 경구 투여를 위해 제제화된다. 이러한 제제는 음식과 함께 또는 음식 없이 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 약제학적으로 허용되는 조성물은 음식 없이 투여된다. 다른 구체예에서, 약제학적으로 허용되는 조성물은 음식과 함께 투여된다.
임의의 특정 환자에 대한 특정 투여량 및 치료 요법은 사용된 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 배설 속도, 약물 조합, 및 치료하는 의사의 판단과 치료되는 특정 질환의 중증도를 포함하는 다양한 요인에 따라 달라질 것임을 또한 이해해야 한다.
경구 투여를 위한 액체 투여형은 제한되는 것은 아니지만 약학적으로 허용되는 유제, 미세유제, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서를 포함한다. 활성 화합물 이외에도, 액체 투여형은 당해 분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예컨대, 예를 들어, 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일 (특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라하이드로퍼퓨릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합을 포함할 수 있다. 불활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 또한 보조제, 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 향미제, 및 방향제를 포함할 수 있다.
주사 가능한 제제, 예를 들어 멸균 주사 가능한 수성 또는 유지성 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지 기술에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 무독성 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사용 용액, 현탁액 또는 에멀젼, 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용 가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액, U.S.P. 및 등장성 소듐 클로라이드 용액이 있다. 또한, 멸균 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 무자극(bland) 고정유가 사용될 수 있다. 또한, 올레산화 같은 지방산도 마찬가지로 주사제 제조에 사용된다.
주사 가능한 제제는, 예를 들어 박테리아-보유 필터를 통한 여과에 의해, 또는 사용 전에 멸균수 또는 기타 멸균 주사가능한 매질에 용해 또는 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태로 멸균제를 혼입함으로써 멸균될 수 있다.
본 발명의 화합물의 효과를 연장하기 위해, 종종 피하 또는 근육내 주사로부터 화합물의 흡수를 늦추는 것이 바람직하다. 이는 미흡한 수용해도를 갖는 결정질 또는 비정질 물질의 액체 현탁액의 사용에 의해 달성될 수 있다. 이후 화합물의 흡수 속도는 용해 속도에 의존하며, 결국 결정 크기 및 결정 형태에 의존할 수 있다. 대안적으로, 비경구적으로 투여되는 화합물 형태의 지연된 흡수는 화합물을 오일 비히클에 용해 또는 현탁시켜 달성된다. 주사 가능 데포 형태는 폴리락타이드-폴리글리콜라이드와 같은 생분해성 고분자에서 화합물의 미세캡슐 매트릭스를 형성하여 제조된다. 화합물 대 고분자의 비율 및 사용되는 특정 고분자의 성질에 따라, 화합물 방출 속도가 제어될 수 있다. 다른 생분해성 고분자의 예는 폴리(오르토에스터) 및 폴리(안하이드라이드)를 포함한다. 데포 주사 가능 제제는 또한 화합물을 신체 조직과 상용성인 리포솜 또는 마이크로에멀젼에 포획시켜 제조된다.
직장 또는 질 투여용 조성물은 바람직하게는 본 발명의 화합물을 주위 온도에서 고체이지만 체온에서 액체이므로 직장이나 질강에서 녹아 활성 화합물을 방출하는 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌약 왁스와 같은 적절한 비자극성 부형제 또는 담체와 혼합하여 제조할 수 있는 좌약이다.
경구 투여를 위한 고체 투여형은 캡슐, 정제, 환제, 분말, 및 과립을 포함한다. 그러한 고체 투여형에서, 활성 화학물은 적어도 하나의 불활성인 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체, 예컨대 소듐 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트 및/또는: a) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 및 규산, b) 결합제, 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로스, 알지네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스, 및 아카시아, c) 보습제, 예컨대 글리세롤, d) 붕해제, 예컨대 아가-아가, 칼슘 카보네이트, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트, 및 소듐 카보네이트, e) 용해 지연제, 예컨대 파라핀, f) 흡수 촉진제, 예컨대 사차 암모늄 화합물, g) 습윤제, 예를 들어, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡착제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토, 및 i) 윤활제, 예컨대 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 설페이트, 및 이들의 혼합과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 투여형은 완충제를 또한 포함할 수 있다.
부형제, 예컨대 락토스 또는 유당뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여, 유사한 유형의 고체 조성물이 또한 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용될 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 과립의 고체 투여 형태는 코팅 및 쉘, 예컨대 장용 코팅 및 제약 제제화 기술 분야에 널리 공지된 기타 코팅으로 제조될 수 있다. 이들은 선택적으로 불투명화제를 포함할 수 있고 또한 활성 성분(들)만을 또는 우선적으로 장관의 특정 부분에서, 임의로, 지연된 방식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 포매(embedding) 조성물의 예는 고분자 물질 및 왁스를 포함한다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토스 또는 유당 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질 충전 젤라틴 캡슐의 충전제로서 사용될 수 있다.
치료제는 또한 상기 언급된 바와 같이 하나 이상의 부형제와 함께 마이크로캡슐화된 형태일 수 있다. 정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 과립의 고체 투여 형태는 코팅 및 쉘, 예컨대 장용 코팅, 방출 제어 코팅 및 제약 제제화 기술 분야에 널리 공지된 기타 코팅으로 제조될 수 있다. 이러한 고체 투여 형태에서 활성 화합물은 수크로스, 락토스 또는 전분과 같은 하나 이상의 불활성 희석제와 혼합될 수 있다. 이러한 투여 형태는 또한, 통상적인 관행에서와 같이, 불활성 희석제 이외의 추가 물질, 예를 들어 정제화 윤활제 및 마그네슘 스테아레이트 및 미세결정질 셀룰로오스와 같은 기타 정제화 보조제를 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 투여형은 완충제를 또한 포함할 수 있다. 이들은 선택적으로 불투명화제를 포함할 수 있고 또한 활성 성분(들)만을 또는 우선적으로 장관의 특정 부분에서, 임의로, 지연된 방식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 포매(embedding) 조성물의 예는 고분자 물질 및 왁스를 포함한다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여 형태는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 활성 화합물은 멸균 조건에서 약제학적으로 허용되는 담체 및 필요할 수 있는 임의의 필요한 보존제 또는 완충제와 혼합된다. 안과용 제형, 점안액 및 점안액도 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려된다. 추가로, 본 발명은 신체에 대한 화합물의 제어된 전달을 제공하는 추가 이점을 갖는 경피 패치의 사용을 고려한다. 이러한 제형은 적절한 매질에 화합물을 용해 또는 분산시켜 제조될 수 있다. 피부를 통한 화합물의 플럭스를 증가시키기 위해 흡수 증진제가 또한 사용될 수 있다. 속도는 속도 제어막을 제공하거나 화합물을 고분자 매트릭스 또는 겔에 분산시켜 제어될 수 있다.
일부 구체예에서, 지질 전구약물은 경구 투여 가능한 지질 기반 제제로서 제제화된다. 경구 전달을 위한 지질 기반 제제는 당업계에 공지되어 있으며, 예를 들어, 전형적으로 하나 이상의 지질 성분을 포함하는 실질적으로 비수성인 비히클을 포함할 수 있다. 지질 비히클 및 생성된 지질 제제는 지질 제제 분류 시스템(LFCS)에 따라 공유된 공통 특징에 따라 아래 기재된 바와 같이 유용하게 분류될 수 있다 (Pouton, C.W., Eur. J. Pharm. Sci. 11 (Supp 2), S93-S98, 2000; Pouton, C.W., Eur. J. Pharm. Sci. 29 278-287, 2006).
지질 비히클 및 생성된 지질 제제는 선택적으로 공용매와 함께 오일/지질 및/또는 계면활성제를 포함할 수 있다. LFCS 용어에서, 유형 I 제제는 모노, 디 및 트리-글리세라이드 및 이들의 조합과 같이 소화가 필요한 오일 또는 지질을 포함한다. 유형 II 제제는 추가 수불용성 계면활성제와 함께 유형 I 제제에 사용되는 지질 및 오일을 포함하는 수불용성 자가 유화 약물 전달 시스템(SEDDS)이다. 유형 III 제제는 추가 수용성 계면활성제 및/또는 공용매(유형 IIIa) 또는 더 큰 비율의 수용성 성분(유형 IIIb)과 함께 유형 I 제제에서 사용되는 지질 및 오일을 포함하는 SEDDS 또는 자가 미세유화 약물 전달 시스템(SMEDDS)이다. 유형 IV 제제는 주로 친수성 계면활성제 및 공용매(예를 들어 PEG, 프로필렌 글리콜 및 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르)를 포함하고 난용성이지만 친유성은 아닌 약물에 유용하다. 임의의 이러한 지질 제제(유형 I- IV)는 개시된 지질 전구약물 또는 이의 약제학적 조성물과 함께 사용하기 위해 본원에서 고려된다.
일부 실시양태에서, 지질 비히클은 추가의 계면활성제, 공계면활성제 또는 공유화제, 또는 공용매 없이 하나 이상의 오일 또는 지질을 포함하며, 즉 이는 하나 이상의 오일 또는 지질로 본질적으로 구성된다. 일부 추가 구체예에서, 지질 비히클은 하나 이상의 수불용성 계면활성제와 함께, 임의로 하나 이상의 공용매와 함께 하나 이상의 오일 또는 지질을 포함한다. 일부 구체예에서, 지질 비히클은 하나 이상의 수용성 계면활성제와 함께, 임의로 하나 이상의 공용매와 함께 하나 이상의 오일 또는 지질을 포함한다. 일부 구체예에서, 지질 비히클은 오일/지질, 계면활성제 및 공용매의 혼합물을 포함한다. 일부 구체예에서, 지질 비히클은 본질적으로 하나 이상의 계면활성제/공계면활성제/공유화제, 및/또는 용매/공용매로 이루어진다.
본 발명에서 사용될 수 있는 오일 또는 지질의 예는 아몬드 오일, 바바수 오일, 블랙커런트 씨 오일, 보리지 오일, 카놀라유, 피마자유, 코코넛 오일, 대구간유, 옥수수유, 면실유, 달맞이꽃유, 어유, 포도씨유, 겨자씨유, 올리브유, 팜핵유, 팜유, 땅콩유, 유채씨유, 홍화유, 참기름, 상어간유, 대두유, 해바라기유, 호두유, 밀배아유, 아보카도 오일, 겨기름, 경화 피마자유, 경화 코코넛 오일, 경화 면실유, 경화 팜유, 경화 대두유, 부분 경화 대두유, 경화 식물유, 카프릴릭/카프릭 글리세라이드, 분획 트리글리세라이드, 글리세릴 트리카프레이트, 글리세릴 트리카프로에이트, 글리세릴 트리카프릴레이트, 글리세릴 트리카프릴레이트/카프레이트, 글리세릴 트리카프릴레이트/카프레이트, 글리세릴 트리카프릴레이트/카프레이트/라우레이트, 글리세릴 트리카프릴레이트/카프레이트/리놀레에이트, 글리세릴 트리카프릴레이트/카프레이트/스테아레이트, 글리세릴 트리라우레이트, 글리세릴 모노라우레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노리놀레에이트, 글리세릴 트리리놀레네이트, 글리세릴 트리올레에이트, 글리세릴 트리운데카노에이트, 글리세릴 트리스테아레이트 리놀레익 글리세라이드, 포화 폴리글리콜화 글리세라이드, 일차 C8-12 지방산 사슬을 포함하는 합성 중쇄 트리글리세라이드, 일차 C8-12 지방산 사슬을 포함하는 중쇄 트리글리세라이드, 주로 >C12 지방산 사슬을 포함하는 장쇄 트리글리세라이드, 변성 트리글리세라이드, 분획 트리글리세라이드, 및 이들의 혼합을 포함한다.
이러한 제제에 사용될 수 있는 모노 및 디글리세라이드는, 가수분해된 코코넛 오일(예를 들어, Capmul® MCM), 가수분해된 옥수수 오일(예를 들어, Maisine™35-l)을 포함하여, 8 내지 40 개의 탄소 원자를 갖는 지방산 사슬을 갖는 글리세롤 모노- 및 디에스테르를 포함한다. 일부 구체예에서, 모노글리세라이드 및 디글리세라이드는 8 내지 18 개의 탄소 사슬 길이의 지방산 사슬을 갖는 글리세롤의 모노-또는 디- 포화 지방산 에스테르(예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 디스테아레이트, 글리세릴 모노카프릴레이트, 글리세릴 디카프릴레이트, 글리세릴 모노카프레이트 및 글리세릴 디카프레이트)이다. 지용성 화합물의 흡수 및 수송을 향상시키기 위해 개조된 지방산의 혼합물("구조화된 글리세라이드")이 예를 들어 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 번호 6,013,665에 개시된다.
지질 제제에서 사용하기에 적합한 계면활성제는 C8-22 지방산의 프로필렌 글리콜 모노- 및 디-에스테르, 제한되지 않지만 예컨대, Capryol® 90, Labrafac® PG, Lauroglycol® FCC와 같은 상품명으로 판매되는 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트, 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트, 당 지방산 에스테르, 제한되지 않지만 예컨대, 수크로스 팔미테이트, 수크로스 라우레이트, 및 수크로스 스테아레이트; 소르비탄 지방산 에스테르, 제한되지 않지만 예컨대, 소르비탄 라우레이트, 소르비탄 팔미테이트, 및 소르비탄 올레에이트; 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 제한되지 않지만 예컨대, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 및 폴리소르베이트 85; 폴리옥실 40 스테아레이트 및 폴리옥실 40 올레에이트를 포함하지만 이에 제한되지 않는 폴리옥시에틸렌 모노- 및 디-지방산 에스테르; Labrasol®, Gelucire® 44/14, Gelucire® 50/13, 및 Labrafil®와 같은 상품명으로 판매되는 C8-22 지방산의 폴리옥시에틸렌 모노- 및 디-에스테르 및 C8-22 지방산의 글리세릴 모노-, 디-, 및 트리-에스테르의 혼합물; 폴리옥시에틸렌 피마자유 화합물, 제한되지 않지만 예컨대, Cremophor®/Kolliphor EL, Cremophor®/Kolliphor® RH40, 및 Cremophor®/Kolliphor® RH60와 같은 상품명으로 판매되는 폴리옥실 35 피마자유, 폴리옥실 40 경화 피마자유, 및 폴리옥실 60 경화 피마자유; 폴리옥실 20 세토스테아릴 에테르 및 폴리옥실 10 올레일 에테르를 포함하지만 이에 제한되지 않는 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르; DL-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 석시네이트; 글리세릴 모노-, 디-, 및 트리-에스테르; C8-22 지방산의 글리세릴 모노-, 디-, 및 트리-에스테르; 수크로스 모노-, 디-, 및 트리-에스테르; 소듐 디옥틸설포석시네이트; 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 제한되지 않지만 예컨대 폴록사머 124, 폴록사머 188, 및 폴록사머 407; Brij® 35, Brij® 58, Brij® 78, Brij® 98와 같은 상품명으로 판매되는 폴리옥시에틸렌라우릴 알코올, 폴리옥시에틸렌세틸 알코올, 폴리옥시에틸렌 스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌올레일 알코올을 포함하지만 이에 제한되지 않는 C8-22 지방 알코올의 폴리옥시에틸렌 에테르, 또는 이들 중 둘 이상의 임의의 혼합을 포함한다.
공유화제 또는 공계면활성제가 제제에서 사용될 수 있다. 적합한 공유화제 또는 공계면활성제는 포스포글리세라이드; 인지질, 예를 들어 레시틴, 또는 실온에서 액체인 유리 지방산, 예를 들어 이소-스테아르산, 올레산, 리놀레산, 리놀렌산, 팔미트산, 스테아르산, 라우르산, 카프르산, 카프릴산, 및 카프로산일 수 있다.
적합한 용매/공용매는 에탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 및 글리세롤을 포함한다.
중합체는 또한 약물 침전을 억제하거나 약물 방출 속도를 변경하기 위해 제제에서 사용될 수 있다. 다양한 중합체가 이러한 특성을 부여하는 것으로 나타났으며 당업자에게 잘 알려져 있다. 적합한 중합체는 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세틸 석시네이트, 다른셀룰로스 유래 중합체, 예컨대 메틸셀룰로스; 폴리(메트)아크릴레이트, 예컨대 Eudragit E100을 포함하는 Eudragit 중합체 시리즈, 폴리비닐, 또는 예를 들어 Warren et al., mol. Pharmaceutics 2013, 10, 2823-2848에 기재된 바와 같은 다른 것을 포함한다.
제제는 흡수 속도를 제어하기 위해 위장관(GI)에서 활성제의 지속 방출을 제공하도록 구체적으로 선택될 수 있다. GI 관에서 천천히 분산/침식되는 고융점 지질 또는 천천히 침식되는 매트릭스를 형성하는 중합체의 사용을 포함하여, 이러한 목적을 달성하기 위해 다양한 접근 방식이 사용될 수 있다. 이러한 제제는 큰 단일체 용량 형태를 취할 수 있거나 예를 들어 Mishra, Handbook of Encapsulation and Controlled Release, CRC Press, Boca Raton, (2016) ISBN 978-1-4822-3234-9, Wilson and Crowley Controlled Release in Oral Drug Delivery, Springer, NY, ISBN 978-1-4614-1004-1 (2011) 또는 Wise, Handbook of Pharmaceutical Controlled Release Technology, Marcel Dekker, NY, ISBN 0-82467-0369-3 (2000)에 기재된 바와 같이 마이크로 또는 나노 미립자 매트릭스로서 존재할 수 있다.
제제는 또한 항산화제, 예를 들어 부틸화 하이드록시아니솔(BHA) 또는 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT) 및 미세다공성 실리카, 예를 들어 마그네슘 알루미노-메타실리케이트(노이실린)와 같은 응고제를 포함하는 지질 기반 제제에 포함되는 것으로 당업자에게 일반적으로 알려진 물질을 포함할 수 있다.
일부 구체예에서, 지질 전구약물은 위장관 또는 장세포에서 전구약물의 안정성을 증가시키기 위해 효소 억제제와 경구로 공동 투여될 수 있다. 특정 구체예에서, 효소 억제제는 췌장 리페이스를 억제하고, 이의 예는 Alli®(오릴리스타트)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 다른 구체예에서 효소 억제제는 모노아실글리세롤 리페이스와 같은 세포 리페이스 효소를 억제할 것으로 예상되며, 그의 예는 JZL184 (4-니트로페닐-4-[비스(l,3-벤조디옥솔-5-일)(하이드록시)메틸]피페리딘-l-카르복실레이트)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
병용 요법
제공된 지질 전구약물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 조성물은, 하나 이상의 추가 치료제 및/또는 치료 과정과 함께 이를 필요로 하는 환자에게 투여될 수 있다.
지질 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 조성물은 단독으로 또는 하나 이상의 다른 치료 화합물과 조합으로 투여될 수 있고, 가능한 조합 요법은 고정 조합 또는 시차를 두거나 서로 독립적으로 제공되는 지질 전구약물 또는 조성물 및 하나 이상의 다른 치료 화합물의 투여, 또는 고정 조합 및 하나 이상의 다른 치료 화합물의 조합 투여 형태를 취한다. 개시된 지질 전구약물 또는 조성물은 특히 화학요법, 방사선요법, 면역요법, 광선요법, 외과적 개입 또는 이들의 조합과 조합된 종양 요법을 위해 그 이외에 또는 추가로 투여될 수 있다. 장기 요법은 위에서 설명한 바와 같이 다른 치료 전략의 맥락에서 보조 요법과 동일하게 가능하다. 다른 가능한 치료는 종양 퇴행 후 환자의 상태를 유지하기 위한 요법, 또는 예를 들어 위험에 처한 환자의 경우 화학예방 요법이다.
이러한 추가 제제는 다중 투여 요법의 일부로서 제공된 지질 전구약물 또는 조성물과 별도로 투여될 수 있다. 대안적으로, 이들 제제는 단일 조성물에서 개시된 지질 전구약물과 함께 혼합된 단일 투여 형태의 일부일 수 있다. 다중 투여 요법의 일부로 투여되는 경우, 두 활성제는 동시에, 순차적으로 또는 서로로부터 일정 기간 내에 제출될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "조합", "조합된" 및 관련 용어는 본 개시내용에 따른 치료제의 동시 또는 순차적 투여를 지칭한다. 예를 들어, 개시된 지질 전구약물은 다른 치료제와 동시에 또는 순차적으로 별개의 단위 투여 형태로 또는 단일 단위 투여 형태로 함께 투여될 수 있다. 따라서, 본 개시내용은 개시된 지질 전구약물, 추가 치료제, 및 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 단일 단위 투여 형태를 제공한다. 일부 구체예에서, 추가 제제는 지질 전구약물과 별개의 조성물로 제제화된다.
(상기 기재된 바와 같은 추가 치료제를 포함하는 조성물에서) 단일 투여 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 개시된 지질 전구약물 및 추가 치료제의 양은 치료받는 환자와 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 특정 구체예에서, 본 발명의 조성물은 약 0.01-500 mg/kg 체중/일의 개시된 지질 전구약물의 투여량이 투여될 수 있도록 제제화되어야 한다.
추가 치료제를 포함하는 조성물에서, 해당 추가 치료제 및 개시된 지질 전구약물은 상승적으로 작용할 수 있다. 따라서, 이러한 조성물에서 추가 치료제의 양은 해당 치료제만을 사용하는 단일요법에서 요구되는 양보다 적을 것이다. 이러한 조성물에서, 약 0.01 μg/kg 내지 100 mg/kg 체중/일의 투여량의 추가 치료제가 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물에 존재하는 추가 치료제의 양은 유일한 활성제로서 해당 치료제를 포함하는 조성물에 일반적으로 투여되는 양 이하일 것이다. 바람직하게는 현재 개시된 조성물 중의 추가 치료제의 양은 유일한 치료 활성제로서 해당 제제를 포함하는 조성물에 일반적으로 존재하는 양의 약 50% 내지 100% 범위일 것이다.
본 발명의 지질 전구약물과 조합될 수 있는 제제의 예는, 제한 없이: 알츠하이머병 치료제, 예컨대 Aricept® 및 Exelon®; HIV 치료제, 예컨대 리토나비르; 파킨슨병 치료제, 예컨대 L-DOPA/카르비도파, 엔타카폰, 로피니롤, 프라미펙솔, 브로모크립틴, 퍼골리드, 트리헥시펜딜 및 아만타딘; 다발성 경화증(MS) 치료제, 예컨대 베타 인터페론(예를 들어, Avonex® 및 Rebif®), Copaxone® 및 미톡산트론; 천식 치료제, 예컨대 알부테롤 및 Singulair®; 정신분열증 치료제, 예컨대 자이프렉사, 리스페달, 세로켈 및 할로페리돌; 항염증제, 코르티코스테로이드, TNF 차단제, IL-1 RA, 아자티오프린, 사이클로포스파미드 및 설파살라진; 면역조절제 및 면역억제제, 예컨대 사이클로스포린, 타크롤리무스, 라파마이신, 미코페놀레이트 모페틸, 인터페론, 코르티코스테로이드, 사이클로포스파미드, 아자티오프린 및 설파살라진; 신경영양 인자, 예컨대 아세틸콜린스에스터레이스 억제제, MAO 억제제, 인터페론, 항경련제, 이온 채널 차단제, 릴루졸 및 항파킨슨병 제제; 심혈관 질환 치료제, 예컨대 베타-차단제, ACE 억제제, 이뇨제, 니트레이트, 칼슘 채널 차단제 및 스타틴; 간 질환 치료제, 예컨대 코르티코스테로이드, 콜레스티라민, 인터페론 및 항바이러스제; 혈액 장애 치료제, 예컨대 코르티코스테로이드, 항백혈병제 및 성장 인자; 약동학을 연장 또는 개선하는 제제, 예컨대 사이토크롬 P450 억제제(즉, 대사 파괴 억제제) 및 CYP3A4 억제제(예를 들어, 케토케노졸 및 리토나비르), 및 면역결핍 장애 치료제, 예컨대 감마 글로불린을 포함한다.
특정 구체예에서, 본 발명의 병용 요법은 단일클론 항체 또는 siRNA 치료제를 포함한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 개시된 지질 전구약물 및 하나 이상의 추가 치료제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 염증성 질환, 장애 또는 병태, 예컨대 신경염증성 질환 또는 알츠하이머병을 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 추가 치료제는 소분자 또는 생물학적 제제일 수 있으며, 예를 들어 아세트아미노펜, 비스테로이드성 항염증제(NSAIDS), 예컨대 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 에토돌락(Lodine®) 및 셀레콕시브, 콜히친(Colcrys®), 코르티코스테로이드, 예컨대 프레드니손, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 하이드로코르티손 등, 프로베네시드, 알로퓨리놀, 페북소스타트(Uloric®), 살파살라진(Azulfidine®), 항말라리아제, 예컨대 하이드록시클로로퀸(Plaquenil®) 및 클로로퀸(Aralen®), 메토트렉세이트(Rheumatrex®), 금 염, 골드 티오글루코스(Solganal®), 골드 티오말레이트(Myochrysine®) 및 아우라노핀(Ridaura®), D-페니실라민(Depen® 또는 Cuprimine®), 아자티오프린(Imuran®), 사이클로포스파미드(Cytoxan®), 클로람부실(Leukeran®), 사이클로스포린(Sandimmune®), 레플루노미드(Arava®) 및 "항-TNF" 제제, 예컨대 에타너셉트(Enbrel®), 인플릭시맙(Remicade®), 골리무맙(Simponi®), 세르톨리주맙 페골(Cimzia®) 및 아달리무맙(Humira®), "항-IL-1" 제제, 예컨대 아나킨라(Kineret®) 및 릴로나셉트(Arcalyst®), 카나키누맙(Ilaris®), 항-Jak 억제제, 예컨대 토파시티닙, 항체, 예컨대 리툭시맙(Rituxan®), "항-T-세포" 제제, 예컨대 아바타셉트(Orencia®), "항-IL-6" 제제, 예컨대 토실리주맙(Actemra®), 디클로페낙, 코르티손, 하이알루론산(Synvisc® 또는 Hyalgan®), 단일클론 항체, 예컨대 타네주맙, 항응고제, 예컨대 헤파린(Calcinparine® 또는 Liquaemin®) 및 와파린(Coumadin®), 지사제, 예컨대 디페녹실레이트(Lomotil®) 및 로페라미드(Imodium®), 담즙산 결합제, 예컨대 콜레스티라민, 알로세트론(Lotronex®), 루비프로스톤(Amitiza®), 완하제, 예컨대 밀크 오브 마그네시아, 폴리에틸렌 글리콜(MiraLax®), Dulcolax®, Correctol® 및 Senokot®, 항콜린제 또는 진경제, 예컨대 디사이클로민(Bentyl®), Singulair®, 베타-2 작용제, 예컨대 알부테롤(Ventolin® HFA, Proventil® HFA), 레발부테롤(Xopenex®), 메타프로테레놀(Alupent®), 피르부테롤 아세테이트(Maxair®), 테르부탈린 설페이트(Brethaire®), 살메테롤 지나포에이트(Serevent®) 및 포르모테롤(Foradil®), 항콜린제, 예컨대 이프라트로퓸 브로마이드(Atrovent®) 및 티오트로퓸(Spiriva®), 흡입 코르티코스테로이드, 예컨대 베클로메타손 디프로피오네이트(Beclovent®, Qvar®, 및 Vanceril®), 트리암시놀론 아세토니드(Azmacort®), 모메타손(Asthmanex®), 부데소니드(Pulmocort®), 및 플루니솔리드(Aerobid®), Afviar®, Symbicort®, Dulera®, 크로몰린 소듐(Intal®), 메틸잔틴, 예컨대 테오필린(Theo-Dur®, Theolair®, Slo-bid®, Uniphyl®, Theo-24®) 및 아미노필린, IgE 항체, 예컨대 오말리주맙(Xolair®), 뉴클레오사이드 역전사효소 억제제, 예컨대 지도부딘(Retrovir®), 아바카비르(Ziagen®), 아바카비르/라미부딘(Epzicom®), 아바카비르/라미부딘/지도부딘(Trizivir®), 디다노신(Videx®), 엠트리시타빈(Emtriva®), 라미부딘(Epivir®), 라미부딘/지도부딘(Combivir®), 스타부딘(Zerit®), 및 잘시타빈(Hivid®), 비-뉴클레오사이드 역전사효소 억제제, 예컨대 델라비르딘(Rescriptor®), 에파비렌즈(Sustiva®), 네비라핀(Viramune®) 및 에트라비린(Intelence®), 뉴클레오타이드 역전사효소 억제제, 예컨대 테노포비르(Viread®), 프로테이스 억제제, 예컨대 암프레나비르(Agenerase®), 아타자나비르(Reyataz®), 다루나비르(Prezista®), 포삼프레나비르(Lexiva®), 인디나비르(Crixivan®), 로피나비르 및 리토나비르(Kaletra®), 넬피나비르(Viracept®), 리토나비르(Norvir®), 사퀴나비르(Fortovase® 또는 Invirase®), 및 티프라나비르(Aptivus®), 진입 억제제, 예컨대 엔푸비르티드(Fuzeon®) 및 마라비록(Selzentry®), 인테그레이스 억제제, 예컨대 랄테그나비르(Isentress®), 독소루비신(Hydrodaunorubicin®), 빈크리스틴(Oncovin®), 보르테조밉(Velcade®), 및 레날리도미드(Revlimid®)와 조합된 덱사메타손(Decadron®), 또는 이들의 임의의 조합(들)을 포함한다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 개시된 지질 전구약물 및 시탈로프람(Celexa®), 에스시탈로프람(Lexapro®), 플루옥세틴(Prozac®), 플루복사민(Luvox®/Luvox CR®), 파록세틴(Paxil®/Paxil CR®), 세르트랄린(Zoloft®), 데스벤라팍신(Pristiq®), 둘록세틴(Cymbalta®), 벤라팍신(Effexor®/Effexor XR®), 밀나시프란(Savella®), 레보밀나시프란(Fetzima®), 아미트립틸린(Elavil®), 데시프라민(Norpramin®), 독세핀(Sinequan®), 이미프라민(Tofranil®), 노르트립틸린(Pamelor®), 아목사핀, 클로미프라민(Anafranil®), 마프로틸린(Ludiomil®), 트리미프라민(Surmontil®), 프로트립틸린(Vivactil®), 페넬진(Nardil®), 셀레길린(Emsam®), 트라닐시프로민(Parnate®), 부프로피온(Wellbutrin®), 미르타자핀(Remeron®), 네파조돈(Serzone®), 트라조돈(Desyrel®, Oleptro®), 빌라조돈(Viibryd®), 및 보르티옥세틴(Brintellix®)로부터 선택된 하나 이상의 추가 치료제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 우울 기분 장애(예를 들어, 주요 우울 장애, 양극성 장애, 계절성 정동 장애(SAD), 순환기분 장애, 월경전 불쾌 장애, 지속성 우울 장애, 파괴적 기분 조절부전 장애, 의학적 질병 관련 우울증, 산후 우울증) 및/또는 불안 장애(예를 들어, 공황 장애 및 외상후 스트레스 장애) 치료 방법을 제공한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 개시된 지질 전구약물 및 도네페질(Aricept®), 리바스티그민(Exelon®), 갈란타민(Razadyne®), 타크린(Cognex®) 및 메만틴(Namenda®)로부터 선택된 하나 이상의 추가 치료제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병 치료 방법을 제공한다.
개시된 지질 전구약물 및 조성물, 및 임의의 공동-투여되는 추가 치료제는, 본 발명의 방법에 따라, 염증성 장애, 신경퇴행성 또는 신경학적 장애, 또는 정신분열증과 같은 질환, 장애 또는 병태의 중증도를 치료 또는 감소시키기에 효과적인 임의의 양 및 임의의 투여 경로를 사용하여 투여될 수 있다. 필요한 정확한 양은 대상의 종, 연령 및 일반적인 상태, 감염의 중증도, 특정 작용제, 이의 투여 방식 등에 따라 대상마다 다를 수 있다. 개시된 지질 전구약물은 투여의 용이성과 투여량의 균일성을 위해 바람직하게는 투여 단위 형태로 제형화된다. 본원에 사용된 표현 "투여 단위 형태"는 치료될 환자에 적합한 물리적으로 분리된 제제 단위를 지칭한다. 그러나 개시된 지질 전구약물 또는 이의 조성물 및 임의의 공동 투여된 추가 치료제의 총 일일 사용량은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 주치의에 의해 결정될 것임이 이해될 것이다. 임의의 특정한 환자 또는 유기체에 대한 특정한 유효 용량 수준은 치료되는 장애 및 장애의 중증도; 사용되는 특정 지질 전구약물의 활성; 사용되는 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식이; 특정 지질 전구약물 또는 조성물의 투여 시간, 투여 경로 및 배설 속도; 치료 기간; 사용된 특정 지질 전구약물 또는 조성물과 조합으로 또는 동시에 사용되는 약물을 포함하는 다양한 인자 및 의학 분야에 공지인 유사한 인자에 따라 달라질 것이다. 본원에 사용된 용어 "대상" 또는 "환자"는 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간을 의미한다.
일부 구체예에서, 용량은 모 약물 알로프레그나놀론(allo)의 림프 흡수, 대사 및 방출을 설명하도록 선택된다. 예를 들어, 지질 전구약물의 주어진 용량이 알로프레그나놀론의 등가 경구 또는 정맥내 용량보다 더 효율적으로 흡수되는 경우, 지질 전구약물의 용량은 알로프레그나놀론의 원하는 혈장 또는 림프계 농도를 야기하는 적절한 양만큼 감소된다. 일부 구체예에서, 용량은 모 약물 알로프레그나놀론의 환자의 림프 흡수, 대사 및 방출 시, 경구 투여된 용량의 지질 전구약물이 질환, 장애 또는 병태, 예컨대 본원에 기재된 것을 치료하기 위한 알로프레그나놀론의 원하는 유효 농도, 예를 들어 혈장 또는 림프계 농도를 제공하도록 선택된다.
일부 구체예에서, 지질 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용량은 약 0.01 mg/kg 내지 약 100 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 지질 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용량은 약 0.1 mg/kg 내지 약 25 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 지질 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용량은 약 0.5 mg/kg 내지 약 15 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 지질 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용량은 약 1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 지질 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용량은 약 2 mg/kg 내지 약 7.5 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 지질 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용량은 약 3.0 mg/kg 내지 약 7.0 mg/kg이다. 일부 구체예에서, 지질 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용량은 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.3, 1.5, 1.7, 2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 5.0, 6.0, 7.0, 8.0, 9.0, 또는 10.0 mg/kg이다.
일부 구체예에서, 용량은 약 1 mg 내지 약 5 g의 지질 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 일부 구체예에서, 용량은 약 10 mg 내지 약 2.5 g의 지질 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 일부 구체예에서, 용량은 약 100 mg 내지 약 2.0 g의 지질 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 일부 구체예에서, 용량은 약 250 mg 내지 약 1.0 g의 지질 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다. 일부 구체예에서, 용량은 약 500 mg 내지 약 1.0 g의 지질 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
일부 구체예에서, 지질 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용량은 전구약물이 경구 투여되는 경우 특정 용량의 알로프레그나놀론을 제공하도록 계산된다. 일부 구체예에서, 지질 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용량은 약 0.01 mg/kg 내지 약 100 mg/kg의 알로프레그나놀론, 0.1 mg/kg 내지 약 25 mg/kg, 약 0.5 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 약 2 mg/kg 내지 약 7.5 mg/kg, 약 3.0 mg/kg 내지 약 7.0 mg/kg의 알로프레그나놀론을 제공하도록 계산된다. 일부 구체예에서, 지질 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용량은 전구약물이 경구 투여되는 경우 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.3, 1.5, 1.7, 2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 5.0, 6.0, 7.0, 8.0, 9.0, 또는 10.0 mg/kg의 알로프레그나놀론을 제공하도록 계산된다.
일부 구체예에서, 지질 전구약물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용량은 전구약물이 경구 투여되는 경우 약 5 mg 내지 약 3 g의 알로프레그나놀론을 제공하도록 계산된다. 일부 구체예에서, 용량은 약 50 mg 내지 약 2.5 g의 알로프레그나놀론, 또는 약 100 mg 내지 약 1.5 g, 또는 약 250 mg 내지 약 1.0 g의 알로프레그나놀론을 제공하도록 계산된다.
4. 지질 전구약물의 제조 방법
지질 전구약물의 일반적인 제조 방법
본 발명의 지질 전구약물 화합물은 일반적으로 유사한 화합물에 대해 당업자에게 공지된 합성 및/또는 반합성 방법 및 본원의 실시예에 상세히 기재된 방법에 의해 제조 또는 단리될 수 있다.
개시된 지질 전구약물(예를 들어, 글리세라이드 기반 전구약물에 접합된)에 포함된 치료제는 상업적으로 구입되거나 유기 합성, 반합성, 발효(예를 들어, 바이러스 벡터를 사용) 및 당업계에 공지된 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
일부 구체예에서, 보호기(아래 정의됨)는 예를 들어 원하지 않는 부반응이 일어나는 것을 방지하기 위해, 지질 전구약물 구조의 나머지에 대한 접합을 위한 제조에서 치료제를 조작하기 위해 사용될 수 있다.
특정 보호기("PG"), 이탈기("LG"), 또는 변환 조건이 도시된 본원에 기재된 합성 방법에서, 당업자는 다른 보호기, 이탈기 및 변환 조건이 또한 적합하고 고려됨을 이해할 것이다. 이러한 기 및 변환은 March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, M. B. Smith and J. March, 7th Edition, John Wiley & Sons, 2013, Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock, 3rd Edition, John Wiley & Sons, 2018, 및 Protective Groups in Organic Synthesis, P. G. M. Wuts, 5th edition, John Wiley & Sons, 2014에 자세히 설명되고, 이들 각각은 그 전체가 본원에 참조로 포함된다.
본원에서 사용된 어구 "이탈기"(LG)는 할로겐(예를 들어, 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드), 설포네이트(예를 들어, 메실레이트, 토실레이트, 벤젠설포네이트, 브로실레이트, 노실레이트, 트리플레이트), 디아조늄 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 어구 "산소 보호기"는 예를 들어 카르보닐 보호기, 하이드록실 보호기, 등을 포함한다. 하이드록실 보호기는 당업계에 공지이고 전문이 본원에 참조로 포함된 Protective Groups in Organic Synthesis, P. G. M. Wuts, 5th edition, John Wiley & Sons, 2014, and Philip Kocienski, in Protecting Groups, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994에 자세히 설명된 것을 포함한다. 적합한 하이드록실 보호기의 예는 에스테르, 알릴 에테르, 에테르, 실릴 에테르, 알킬 에테르, 아릴알킬 에테르 및 알콕시알킬 에테르를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 이러한 에스테르의 예는 포르메이트, 아세테이트, 카르보네이트 및 설포네이트를 포함한다. 특정 예는 포르메이트, 벤조일 포르메이트, 클로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 메톡시아세테이트, 트리페닐메톡시아세테이트, p-클로로페녹시아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 4-옥소펜타노에이트, 4,4-(에틸렌디티오)펜타노에이트, 피발로에이트(트리메틸아세틸), 크로토네이트, 4-메톡시-크로토네이트, 벤조에이트, p-벤질벤조에이트, 2,4,6-트리메틸벤조에이트, 카르보네이트, 예컨대 메틸, 9-플루오레닐메틸, 에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-(트리메틸실릴)에틸, 2-(페닐설포닐)에틸, 비닐, 알릴 및 p-니트로벤질을 포함한다. 이러한 실릴 에테르의 예는 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴, 트리이소프로필실릴, 및 다른 트리알킬실릴 에테르를 포함한다. 알킬 에테르는 메틸, 벤질, p-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 트리틸, t-부틸, 알릴, 및 알릴옥시카르보닐 에테르 또는 유도체를 포함한다. 알콕시알킬 에테르는 아세탈, 예컨대 메톡시메틸, 메틸티오메틸, (2-메톡시에톡시)메틸, 벤질옥시메틸, 베타-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 및 테트라하이드로피라닐 에테르를 포함한다. 아릴알킬 에테르의 예는 벤질, p-메톡시벤질(MPM), 3,4-디메톡시벤질, O-니트로벤질, p-니트로벤질, p-할로벤질, 2,6-디클로로벤질, p-시아노벤질 및 2- 및 4-피콜릴을 포함한다.
아미노 보호기는 당업계에 공지이고 전문이 본원에 참조로 포함된 Protective Groups in Organic Synthesis, P. G. M. Wuts, 5th edition, John Wiley & Sons, 2014, and Philip Kocienski, in Protecting Groups, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994에 자세히 설명된 것을 포함한다. 적합한 아미노 보호기는 아랄킬아민, 카르바메이트, 사이클릭 이미드, 알릴 아민, 아미드 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 이러한 기의 예는 t-부틸옥시카르보닐(Boc), 에틸옥시카르보닐, 메틸옥시카르보닐, 트리클로로에틸옥시카르보닐, 알릴옥시카르보닐(Alloc), 벤질옥소카르보닐(Cbz), 알릴, 프탈이미드, 벤질(Bn), 플루오레닐메틸카르보닐(Fmoc), 포르밀, 아세틸, 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 페닐아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤조일 등을 포함한다.
당업자는 지방족 기, 알코올, 카르복실산, 에스테르, 아미드, 알데하이드, 할로겐 및 니트릴과 같은 본 발명에 존재하는 다양한 작용기가 환원, 산화, 에스테르화, 가수분해, 부분 산화, 부분 환원, 할로겐화, 탈수, 부분 수화 및 수화를 포함하지만 이에 제한되지 않는 당업계에 공지된 기술에 의해 상호전환될 수 있음을 이해할 것이다. 예를 들어 본원에 그 전체가 참조로 포함되는 March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, M. B. Smith and J. March, 7th Edition, John Wiley & Sons, 2013을 참조하라. 이러한 상호전환은 전술한 기술 중 하나 이상을 필요로 할 수 있으며, 본 발명의 화합물을 합성하기 위한 특정 방법은 하기에 기재되어 있다.
일반적인 전략으로서, 본 발명의 화합물은 다음 경로 중 하나를 통해 합성될 수 있다:
Figure pct00496
반응식 1. 화학식 iii-a의 화합물의 합성.
상응하는 말론산으로부터 쉽게 입수할 수 있는 이산 클로라이드 i는, 피리딘 또는 또 다른 적절한 염기의 존재에서 ii와 같은 디글리세라이드와 반응하여 산-트리글리세라이드(산-TG) iii-a를 제공할 수 있다 (반응식 1 참조). 화학식 iii-a는 C15H31 지방산 측쇄가 있는 것으로 나타나지만, 다른 지방산(예컨대 위에 기재된 것)이 이 화학식 및 아래 기재된 다른 화학식에서 치환될 수 있다.
Figure pct00497
반응식 2. 화학식 iii-b의 화합물의 합성.
산 무수물 i-a를 이용 가능한 경우, 산-TG iii-b는 피리딘 또는 또 다른 적절한 염기의 존재에서 디글리세라이드 ii를 사용한 고리 열림에 의해 생성될 수 있다 (반응식 2). 이 방법은 산 무수물 i-a의 R4 및 R5가 동일할 때, 예를 들어 둘 모두 Me, 가장 잘 작동하지만 R4 및 R5가 서로 상이할 때 산-TG 생성물 iv의 위치이성질체(regioisomeric) 혼합물을 생성할 것이다. 결과적으로, 반응식 3에 개략된 것과 같은 다른 방법이 이러한 상황에서 유리하게 사용될 수 있다.
Figure pct00498
반응식 3. R 4 = Me, 알킬 등 및 R 5 = H인 화학식 iv의 화합물의 합성.
R4 = Me 또는 다른 알킬 또는 치환 및 R5 = H인 특정 예에서 단일 위치이성질체로서 산-TG iv-a를 얻기 위해, 알려진 카르복실산 v(Lienard, B. M. R. et al., Org. Biomol. Chem. 2008, 6, (13), 2282-2292)를 시적점으로서 사용할 수 있다 (반응식 3 참조). 표준 조건하에 산 v와 1,3-DG ii의 커플링은 TBDPS 보호된 트리글리세라이드 vi를 생성하고, 이는 TBAF 및 AcOH와 같은 적절한 조건으로 처리되어 알코올 vii를 제공할 수 있다. 이후 2 단계 산화 공정(예를 들어, PCC, 이후 KMnO4)을 사용하여 중간체 알데하이드 viii를 통해 알코올 vii를 원하는 산-TG iv로 변환할 수 있다.
Figure pct00499
반응식 4. -M-이 아세탈 자가 희생(ASI) 기인 화학식 x의 화합물의 합성.
약제학적 제제와 알킬 스페이스 사이에 아세탈 자가 희생(ASI) 기를 포함하는 화합물의 합성을 위해, 알코올 보유 모 분자는 반응식 4에서 위에 개략된 바와 같이 산-트리글리세라이드 iii와의 접합 전에 작용기화되고 활성화되어야 한다. 아세트산 무수물 및 아세트산의 혼합물에서 DMSO를 사용한 알코올의 처리는 (메틸티오)메틸 (MTM) 에테르 ix의 형성을 야기한다. 설푸릴 클로라이드를 사용한 MTM 에테르 ix의 활성화는 산-트리글리세라이드 iv-b의 카르복실레이트와 반응하여 표적 화합물 x를 제공할 수 있는 설폭사이드 종 추정된 설폭사이드 종을 형성한다.
Figure pct00500
반응식 5. -M-이 카르복시아세탈(CASI) 또는 카르복시(메틸아세탈)(CMSI) 자가 희생 기인 화학식 xii의 화합물의 합성.
약제학적 제제가 알코올, 페놀 또는 아민(일차 또는 이차) 작용기를 포함하는 경우, 추가 카르복시 기가 포함되는 아세탈 자가 희생 기의 변형된 버전을 사용할 수 있다. 모 약물과 클로로알킬 클로로포르메이트의 반응은 클로로알킬 카르보네이트(나타남) 또는 카르바메이트 xi를 제공한다 (반응식 5 참조). 이후 할라이드 이탈기의 대체가 환류 톨루엔과 같은 적절한 용매에서 산-TG iv-c로부터 유도된 카르복실레이트를 사용한 처리에 의해 수행되어 표적 화합물 xii를 제공한다.
Figure pct00501
반응식 6. -M-이 트리메틸-록(TML) 자가 희생 기인 화학식 xviii의 화합물의 합성.
모 분자의 전신 방출을 촉진하는 약제학적 제제와 알킬 스페이서 사이의 트리메틸 록(TML) 자가 희생 기(Levine, M. N.; Raines, R. T. Chem. Sci. 2012, 3, 2412-2420, 본원에 참조로 포함됨)를 포함하는 전구약물의 합성을 위해, 반응식 6에 개략된 바와 같이 산-트리글리세라이드 iv는 일반적으로 TML 모이어티로 작용기화된 후 약제학적 제제와 접합된다. 표준 조건하에 ㄴ산-TG iv와 TML 페놀xiii의 커플링은 트리글리세라이드 xiv를 제공하고, 이는 산성 조건(10-캄포설폰산)하에 탈보호되어 알코올 xv를 생성할 수 있다. 알코올 xv를 먼저 알데하이드 xvi로, 이어서 산 xvii로 순차적으로 산화시킨 다음 표준 조건하에 알코올(나타남), 아민 또는 설폰아미드 포함 약제학적 제제에 커플링시켜 표적 화합물 xviii을 수득할 수 있다.
Figure pct00502
반응식 7. -M-이 p -하이드록시벤질 카르보닐(PHB) 자가 희생 기인 화학식 xxiv의 화합물 합성.
p-하이드록시벤질(PHB) 카르보닐 자가 희생 기를 포함하는 화합물의 합성을 위해, p-하이드록시벤질 알코올(xix)의 일차 하이드록실 기가 실릴 에테르로서 먼저 보호되고 유리 페놀 하이드록실 기는 산-TG iv와 커플링하여 PHB 트리글리세라이드 xxi 를 제공한다 (반응식 7 참조). 규소 보호기의 제거 후, 일차 알코올 xxii는 p-니트로페닐(PNP) 클로로포르메이트를 사용한 처리에 의해 활성화되어 PNP 카르보네이트 xxiii를 제공할 수 있다. 이후 PNP 기의 치환은 염기성 조건하에 약제학적 제제(A-OH 나타남)에와의 반응에 의해 달성되어 원하는 화합물 xxiv를 제공한다.
Figure pct00503
반응식 8. -M-이 뒤집힌-에스테르 자가 희생(FSI) 기인 화학식 III의 화합물의 합성.
이론에 얽매이지 않고, 뒤집힌-에스테르 자가 희생(FSI) 기는 can 고리화 메커니즘에 의해 유리 약제학적 제제를 해방시켜, 4탄소(FSI-4) 또는 5탄소(FSI-5) 락톤의 손실을 야기할 수 있는 것으로 생각된다. 대안적으로, 제제의 유리는 생체내 화학적 또는 효소적 메커니즘에 의해 일어날 수 있다. FSI 전구약물은 약제학적 제제(A-OH 나타남)를 4-브로모부티르산(m = 1) 또는 5-브로모발레르산(m = 2) (xxv)와 커플링하여 브로마이드 xxvi를 제공함으로써 합성될 수 있다 (반응식 8 참조). 산-TG iv로부터 유도된 카르복실레이트를 사용한 브로마이드 xxvi의 치환은 표적 화합물 xxvii에서 원하는 에스테르 결합을 생성한다.
예시
실시예 1: 중간체의 합성
약어의 목록
equiv 또는 eq: 몰당량
rt: 실온
UV: 자외선
HPLC: 고압 액체 크로마토그래피
Rt: 체류 시간
LCMS 또는 LC-MS: 액체 크로마토그래피-질량 분석법
NMR: 핵자기 공명
TLC: 박층 크로마토그래피
sat: 포화
aq: 수성
Ac: 아세틸
BINAP: (±)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프탈렌
Bn: 벤질
DBU: 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔
DCC: N,N'-디사이클로헥실카르보디이미드
DCM: 디클로로메탄
DCE: 디클로로에탄
DEA: 디에틸아민
DIPA: 디이소프로필아민
DM 물: 탈염수
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DMSO: 디메틸설폭사이드
DMPU: N,N'-디메틸프로필렌우레아
ACN 또는 MeCN: 아세토니트릴
DIPEA: 디이소프로필에틸아민
EA 또는 EtOAc: 에틸 아세테이트
EDCI, EDC, 또는 EDAC: 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드
TEA: 트리에틸아민
THF: 테트라하이드로푸란
TBS: tert-부틸디메틸실릴
KHMDS: 포타슘 헥사메틸 디실릴아지드
Tf: 트리플루오로메탄설포네이트
Ms: 메탄설포닐
NBS: N-브로모석신이미드
PCC: 피리디늄 클로로크로메이트
PE: 석유 에테르
TFA: 트리플루오로아세트산
MMPP: 마그네슘 모노퍼옥시프탈레이트
HATU: 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트
Cy: 사이클로헥실
Tol: 톨루엔
DMP: 데스-마틴 페리오디난
IBX: 2-아이오독시벤조산
PMB: p-메톡시벤질
SEM: [2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸
1,3-DG(Int-2):
Figure pct00504
반응식 9. Int-2의 합성.
DMF(1 mL, 13.7 mmol)를 실온에서 티오닐 클로라이드(500 mL, 6.3 mol) 중의 팔미트산(433 g, 1.69 mol)의 혼합물에 첨가했다. 생성된 반응 혼합물을 환류하에 3 시간 동안 가열했다. 이를 건조될 때까지 농축하여 팔미토일 클로라이드(453 g, 1.64 mol, 97% 수율)를 황색을 띠를 오일로 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용했다.
실온에서 질소하에 무수 디클로로메탄(2500 mL) 중의 1,3-디하이드록시프로판-2-온(77 g, 0.855 mol) 및 무수 피리딘(140 g, 1.76 mol)의 혼합물에, 팔미틱 클로라이드(453 g, 1.64 mol)를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 이를 MeOH(1000 mL) 및 물(2000 mL)로 희석하고 30 분 동안 교반했다. 침전물을 필터로 수집하고 건조시켜 Int-1(462 g, 0.815 mmol, 95% 수율)을 백색 고체로 수득했다.
Int-1(220 g, 388 mmol)을 0 ℃에서 THF(3000 mL) 및 물(200 mL)의 용액에 용해했다. 소듐 보로하이드라이드(22 g, 579 mmol)를 조금씩 첨가했다. 첨가 후, 혼합물을 여과하여 케이크를 수득하고, 이를 건조시켜 화합물 Int-2(1,3-DG)(177 g, 311 mmol, 80% 수율)를 백색 고체로 수득했다. LC-MS: MS m/z = 591(M+ Na+), RT = 4.39 min; 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 4.20-4.05 (m, 5H), 2.35 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 1.62 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 1.25 (s, 48H), 0.88 (t, J = 6.6 Hz, 6H).
C5βMe-산-2-TG(Int-4):
Figure pct00505
반응식 10. Int-4의 합성.
티오닐 클로라이드(2.48 mL, 34.2 mmol) 중의 3-메틸글루타르산(500 mg, 3.42 mmol) 및 DMF(두 방울)의 혼합물을 2 시간 동안 환류 가열했다. 반응물을 실온까지 냉각하고, 톨루엔(5 mL)으로 희석하고 감압하에 농축하여 이산 클로라이드 Int-3(584 mg, 83%)을 황색 오일로 수득하고 이를 정제 없이 사용했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.02 (dd, J = 17.3, 6.1 Hz, 2H), 2.89 (dd, J = 17.3, 7.2 Hz, 2H), 2.61 (m, 1H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 2H).
디클로로메탄(2 mL) 중의 Int-2(1,3-DG)(50.0 mg, 0.0879 mmol) 및 피리딘(71.1 μL, 0.879 mmol)의 용액을 디클로로메탄(1.5 mL) 중의 산 클로라이드 Int-3(80.4 mg, 0.439)에 첨가하고 혼합물을 2 시간 동안 환류 가열했다. 반응물을 실온까지 냉각하고, 에틸 아세테이트(15 mL)로 희석하고 1 M HCl(5 mL) 및 유기상을 분리했다. 수성층을 에틸 아세테이트(2 × 20 mL)로 추가로 추출하고 조합된 유기 추출물을 1 M HCl(20 mL) 및 염수(2 × 30 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 감압하에 농축하여 미정제 생성물을 수득했다. 실리카 겔 크로마토그래피(20% 내지 45% 에틸 아세테이트/헥산)에 의한 정제가 Int-4(54.0 mg, 88%)를 무색 고체로 제공했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.27 (m, 1H), 4.311 (dd, J = 11.9, 4.2 Hz, 1H), 4.305 (dd, J = 11.9, 4.2 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 11.9, 5.6 Hz, 2H), 2.52 - 2.39 (m, 3H), 2.36 - 2.24 (m, 6H), 1.66 - 1.55 (m, 4H), 1.37 - 1.17 (m, 48H), 1.06 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 178.1 (C), 173.5 (2C; C), 171.4 (C), 69.3 (CH), 62.2 (2C; CH2), 40.7 (CH2), 40.4 (CH2), 34.1 (2C; CH2), 32.1 (2C; CH2), 29.82 (6C; CH2), 29.78 (4C; CH2), 29.74 (2C; CH2), 29.6 (2C; CH2), 29.5 (2C; CH2), 29.4 (2C; CH2), 29.2 (2C; CH2), 27.3 (CH), 25.0 (2C; CH2), 22.8 (2C; CH2), 19.8 (CH3), 14.2 (2C; CH3); ESI-HRMS: C41H76NaO8 [M + Na+]에 대한 계산치 719.5432; 실측치 719.5451.
대안 절차 (더 큰 규모):
Figure pct00506
반응식 11. Int-4의 대안의 합성.
3-메틸글루타르산(100 g, 685 mmol) 및 아세틸 클로라이드(250 mL, 3.53 mol)의 혼합물을 16 시간 동안 환류 가열한 다음, 농축 건조시킨 후 실온에서 디클로로메탄(1500 mL) 중의 피리딘(270 g, 3.4 mol) 및 벤질 알코올(100 g, 926 mmol)의 용액에 첨가했다. 혼합물을 72 시간 동안 교반했다. 반응물을 농축하고 잔류물을 석유 에테르 중의 0 내지 50% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 Int-6(70 g, 297 mmol, 43% 수율)을 황색을 띠는 오일로 수득했다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.39-7.30 (m, 5H), 5.12 (s, 2H), 2.52-2.25 (m, 5H), 1.04 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
디클로로메탄(1500 mL) 중의 Int-6(70 g, 297 mmol) 및 Int-2(1,3-DG)(80 g, 140 mmol)의 혼합물에 EDCI(115 g, 600 mmol) 및 DMAP(3.66 g, 30 mmol)를 첨가했다. 트리에틸아민(100 mL, 719 mmol)을 0 ℃에서 적가했다. 혼합물을 실온에서 72 시간 동안 교반했다. 반응물을 건조될 때까지 농축하고 잔류물을 0 내지 50% 석유 에테르 중의 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 Int-7(68 g, 86.5 mmol, 29% 수율)를 백색 고체로 수득했다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.40-7.32 (m, 5H), 5.30-5.24 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.31-4.27 (m, 2H), 4.17-4.10 (m, 2H), 2.50-2.38 (m, 3H), 2.34-2.28 (m, 6H), 1.61-1.55 (m, 4H), 1.35-1.20 (m, 48H), 1.02 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 6.6 Hz, 6H).
Int-7(68 g, 86.5 mmol) 및 탄소 담지 팔라듐(3 g)을 THF(400 mL)에 현탁시켰다. 혼합물을 수소 분위기하에 30 ℃에서 16 시간 동안 수소화한 다음, 여과하고 농축 건조시켰다. 잔류물을 헥산을 사용한 트리터레이션(trituration)에 의해 추가로 정제하여 Int-4(C5βMe-산-2-TG)(51 g, 73.2 mmol, 84% 수율)를 백색 고체로 수득했다. LC-MS: MS m/z = 719 (M+ Na+), RT = 3.83 min. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 5.31-5.25 (m, 1H), 4.34-4.29 (m, 2H), 4.16-4.12 (m, 2H), 2.49-2.40 (m, 3H), 2.33-2.28 (m, 6H), 1.62-1.57 (m, 4H), 1.35-1.20 (m, 48H), 1.06 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 6.6 Hz, 6H).
C5βMe-산-2-TG-올레에이트(Int-210):
Int-4의 합성을 위해 반응식 10에 도시된 절차를 사용하여, 화합물 Int-210을 Int-112로부터 제조했다:
Figure pct00507
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.41 (m, 4H), 5.30 (m,1H), 4.35 (m, 2H), 4.20 (m,2H), 2.54 (d, 2H), 2.39 (m, 4H), 2.36 (m,2H), 2.05 (m, 8H),1.74 (m,1H), 1.73 (m, 4H), 1.1-1.3 (m, 40H), 1.05 (d, 3H), 0.9 (t, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 176.7 (1C, C=O), 173.3 (2C, C=O), 171.8 (1C, C=O), 130.01 (2C), 129.74 (2C), 68.86 (C, CH), 62.13 (2C), 42.26 2C), 40.9 (2C), 37.09 (1C), 33.99 (2C), 31.91 (2C), 29.78-29.10 (14C), 27.7 (3C), 24.82 (2C), 22.71 (2C), 19.7 (1C), 16.32 (1C) 14.14 (2C); MS (ESI, -ve) m/z: 784.4 (M-1).
C10-산-2-TG:
Figure pct00508
반응식 12. Int-9의 합성.
티오닐 클로라이드(316 μL, 4.35 mmol) 중의 세바스산(88.0 mg, 0.435 mmol) 및 DMF(한 방울)의 혼합물을 1.5 시간 동안 환류 가열했다. 반응물을 실온까지 냉각하고, 톨루엔(5 mL)으로 희석하고 감압하에 농축하여 이산 클로라이드 Int-8(104 mg, 정량적)을 황색 오일로 수득하고 이를 정제 없이 사용했다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 2.88 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 1.76 - 1.66 (m, 4H), 1.42 - 1.26 (m, 8H).
디클로로메탄(1.5 mL) 중의 Int-2(1,3-DG)(45.0 mg, 0.0791 mmol) 및 피리딘(64.0 μL, 0.791 mmol)의 용액을 디클로로메탄(1.5 mL) 중의 이산 클로라이드 Int-8(104 mg, 0.435 mmol)에 첨가하고 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반했다. 반응물을 에틸 아세테이트(5 mL), 물(10 mL) 및 1 M HCl(3 mL)로 희석하고 수성층 에틸 아세테이트(3 × 15 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 1 M HCl(30 mL) 및 염수(30 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 감압하에 농축하여 미정제 생성물을 수득했다. 실리카 겔 크로마토그래피(20% 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산)에 의한 정제가 Int-9(C10-산-2-TG)(24.3 mg, 41%)를 연한 황색 고체로 제공했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.26 (m, 1H), 4.29 (dd, J = 11.9, 4.4 Hz, 2H), 4.14 (dd, J = 11.9, 5.9 Hz, 2H), 2.37 - 2.27 (m, 8H), 1.70 - 1.53 (m, 8H), 1.39 - 1.19 (m, 56H), 0.87 (t, J = 6.9 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 178.6 (C), 173.5 (2C; C), 173.0 (C), 69.0 (CH), 62.2 (CH2), 34.3 (CH2), 34.2 (2C; CH2), 33.9 (CH2), 32.01 (2C; CH2), 29.85 (6C; CH2), 29.81 (4C; CH2), 29.77 (2C; CH2), 29.6 (2C; CH2), 29.5 (2C; CH2), 29.4 (2C; CH2), 29.3 (2C; CH2), 29.2 (2C; CH2), 29.11 (CH2), 29.10 (CH2), 25.00 (2C; CH2), 24.95 (CH2), 24.8 (CH2), 22.8 (2C; CH2), 14.3 (2C; CH3).
대안 절차 (더 큰 규모):
Figure pct00509
반응식 13. Int-9의 합성.
세바스산(100 g, 495 mmol) 및 아세틸 클로라이드(250 mL, 3.53 mol)의 혼합물을 16 시간 동안 환류 가열한 다음, 냉각하고 농축 건조시켰다. 이를 실온에서 디클로로메탄(1500 mL) 중의 피리딘(270 g, 3.4 mol) 및 벤질 알코올(100 g, 926 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 72 시간 동안 교반했다. 반응물을 농축하고 잔류물을 석유 에테르 중의 0 내지 50% 에틸 아세테이트로 용리하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 Int-11(82 g, 281 mmol, 57% 수율)을 황색을 띠는 오일로 수득했다. LC-MS: MS m/z = 293 (M+ H+), RT = 1.45 분
디클로로메탄(1500 mL) 중의 Int-11(82 g, 281 mmol) 및 Int-2(1,3-DG)(80 g, 140 mmol)의 혼합물에 EDCI(115 g, 600 mmol) 및 DMAP(3.66 g, 30 mmol)를 첨가했다. 이후 트리에틸아민(100 mL, 719 mmol)을 0 ℃에서 적가했다. 혼합물을 실온에서 72 시간 동안 교반했다. 반응물을 건조될 때까지 농축하고 잔류물을 0 내지 50% 석유 에테르 중의 에틸 아세테이트로 용리하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 Int-12(65 g, 77 mmol, 27% 수율)를 백색 고체로 수득했다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.38-7.29 (m, 5H), 5.27-5.25 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.31-4.27 (m, 2H), 4.17-4.12 (m, 2H), 2.37-2.29 (m, 8H), 1.65-1.57 (m, 8H), 1.35-1.20 (m, 56H), 0.88 (t, J = 6.6 Hz, 6H).
Int-12(65 g, 77 mmol) 및 탄소 담지 팔라듐(3 g)을 THF(400 mL)에 현탁시켰다. 혼합물을 수소 분위기하에 30 ℃에서 16 시간 동안 수소화한 다음, 이를 여과하고 여과액을 농축 건조시킨 다음 헥산으로 추가 트리터레이션하여 Int-9(C10-산-2-TG)(50 g, 66.4 mmol, 86% 수율)를 백색 고체로 수득했다. LC-MS: MS m/z = 775(M+ Na+), RT = 5.95 min; 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 5.29-5.24 (m, 1H), 4.31-4.27 (m, 2H), 4.19-4.12 (m, 2H), 2.37-2.39 (m, 8H), 1.65-1.58 (m, 8H), 1.35-1.20 (m, 56H), 0.88 (t, J = 6.6 Hz, 6H).
Int-120을 유사한 방법을 사용하여 제조했다:
Figure pct00510
1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 5.25 (m, 1H), 4.28 (dd, J = 11.9, 4.3 Hz, 2H), 4.13 (dd, J = 11.9, 5.9 Hz, 2H), 2.35 - 2.26 (m, 8H), 1.65 - 1.54 (m, 8H), 1.35 - 1.18 (m, 58H), 0.86 (t, J = 6.9 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 179.9 (C), 173.4 (2C; C), 173.0 (C), 69.0 (CH), 62.2 (2C; CH2), 34.3 (CH2), 34.2 (2C; CH2), 34.1 (CH2), 32.0 (2C; CH2), 29.81 (6C; CH2), 29.77 (4C; CH2), 29.74 (2C; CH2), 29.59 (2C; CH2), 29.48 (2C; CH2), 29.38 (2C; CH2), 29.36 (CH2), 29.31 (2C; CH2), 29.22 (2C; CH2), 29.15 (CH2), 29.13 (CH2), 25.0 (3C; CH2), 24.8 (CH2), 22.8 (2C; CH2), 14.2 (2C; CH3). ESI-HRMS: C46H86NaO8 [M + Na+]에 대한 계산치 789.6215; 실측치 789.6218.
C12α'βMe-산-2-TG(Int-23 및 Int-27):
Figure pct00511
Figure pct00512
반응식 14. Int-23 및 Int-27의 합성.
Int-13: Young, I. S.; Kerr, M. A. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 1465-1469에 따라 제조됨.
Int-14: Chowdhury, R.; Ghosh, S. K. Org. Lett. 2009, 11, 3270-3273에 따라 제조됨.
n-부틸리튬(n-BuLi, 헥산 중의 1.6 M, 765 mL, 1.23 mmol)을 -78 ℃에서 THF(1.5 mL) 중의 TMS-아세틸렌(198 μL, 1.40 mmol)의 용액에 천천히 첨가하고 혼합물을 -78 ℃에서 5 분 동안 교반한 다음 실온까지 가온하고 추가 15 분 동안 교반했다. 반응물을 -50 ℃까지 재냉각하고, THF(1 mL) 중의 브로마이드 Int-14(90.0 mg, 0.350 mmol)의 용액을 적가하고 혼합물을 -50 ℃에서 15 분 동안 이후 실온에서 17 시간 동안 교반했다. 반응물을 염수(15 mL)로 희석하고 수성상 에틸 아세테이트(3 × 15 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수(30 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 감압하에 농축하여 미정제 생성물을 수득했다. 실리카 겔 크로마토그래피(4% 내지 5% 에틸 아세테이트/헥산)에 의한 정제가 TMS 알킨 Int-15(45.9 mg, 48%)을 탈실릴화 알킨 Int-16(9.7 mg, 1H NMR 적분에 의해 14%) 및 소량의 PPh3을 또한 포함하는 무색 오일로 제공했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 - 7.26 (m, 5H), 4.50 (s, 2H), 3.48 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.23 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.68 - 1.60 (m, 2H), 1.58 - 1.42 (m, 4H), 0.14 (s, J = 3.4 Hz, 7H).
테트라부틸암모늄 플루오라이드(TBAF, THF 중의 1.0 M, 201 μL, 0.201 mmol)를 0 ℃에서 THF(1 mL) 중의 실릴알킨 Int-15 및 알킨 Int-16의 7:2 혼합물(조합하여 55.6 mg, 0.215 mmol)에 적가하고 혼합물을 실온에서 한 시간 동안 교반했다. 반응물을 물(5 mL) 및 포화 수성 NH4Cl(3 mL)로 희석하고 수성상을 에틸 아세테이트(3 × 10 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수(20 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 감압하에 농축하여 미정제 생성물을 수득했다. 실리카 겔 크로마토그래피(4% 에틸 아세테이트/헥산)에 의한 정제가 알킨 Int-16(37.5 mg, 두 단계에 걸쳐 53%)을 무색 오일로 제공했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 - 7.27 (m, 5H), 4.51 (s, 2H), 3.49 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.21 (td, J = 6.9, 2.6 Hz, 2H), 1.95 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 1.70 - 1.61 (m, 2H), 1.60 - 1.48 (m, 4H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 138.7 (C), 128.5 (2C; CH), 127.7 (2C; CH), 127.6 (CH), 84.6 (C), 73.0 (CH2), 70.3 (CH2), 68.4 (CH), 29.4 (CH2), 28.4 (CH2), 25.5 (CH2), 18.5 (CH2).
Int-17: Kim, H.-O. et al. Synlett 1998, 1059-1060에 따라 제조됨.
DMF(1.5 mL) 중의 PdCl2(PPh3)2 (16.8 mg, 0.0240 mmol)의 현탁액을 5 분 동안 N2 기체를 사용하여 탈기한 다음, CuI(9.1 mg, 0.0480 mmol), Et3N(66.8 μL, 0.480 mmol) 및 DMF(2 mL) 중의 알킨 Int-16(48.5 mg, 0.240 mmol) 및 에놀 트리플레이트 Int-17(94.3 mg, 0.360 mmol)의 탈기된 용액을 첨가했다. 혼합물을 추가 5 분 동안 N2의 스트림을 사용하여 탈기시킨 다음 50 ℃에서 한 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석하고, 1 M HCl, 포화 수성 NaHCO3, 물 및 염수(각각 20 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 감압하에 농축하여 미정제 생성물을 수득했다. 실리카 겔 크로마토그래피(4% 내지 5% 에틸 아세테이트/헥산)가 엔인 Int-18(46.6 mg, 62%)을 옅은 황색 오일로 제공했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 - 7.24 (m, 5H), 5.92 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.45 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.01 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.69 - 1.59 (m, 4H), 1.56 - 1.49 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 165.4 (C), 138.8 (C), 135.9 (C), 128.5 (2C; CH), 127.7 (2C; CH), 127.6 (CH), 123.4 (CH), 102.9 (C), 80.0 (C), 73.0 (CH2), 70.4 (CH2), 60.0 (CH2), 29.4 (CH2), 28.4 (CH2), 26.0 (CH3), 25.7 (CH2), 20.1 (CH2), 14.4 (CH3).
3구 둥근 바닥 플라스크 안의 에틸 아세테이트(8 mL) 중의 벤질 에테르 Int-18(31.4 mg, 0.100 mmol)의 용액을 두 번 배기하고 N2 기체로 플러싱한 다음, 탄소 담지 팔라듐(10% w/w, 26.6 mg, 0.0250 mmol)을 첨가하고 생성된 현탁액을 재배기하고 N2로 세 번 플러싱했다. 플라스크에 H2 풍선을 장착하고, 세 번 배기하고 H2로 플러싱하고 반응 혼합물을 실온에서 1 atm의 H2하에 1 시간 동안 교반했다. 이후 플라스크를 배기하고 N2로 플러싱하고 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트(30 mL)로 세척했다. 여과액을 감압하에 농축하여 포화 알코올 Int-19(23.0 mg, 정량적)를 무색 오일로 수득하고 이를 정제 없이 사용했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.63 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.28 (dd, J = 14.6, 6.1 Hz, 1H), 2.09 (dd, J = 14.6, 8.1 Hz, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.60 - 1.50 (m, 2H), 1.25 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 1.40 - 1.13 (m, 10H), 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.6 (C), 63.2 (CH2), 60.2 (CH2), 42.1 (CH2), 36.8 (CH2), 32.9 (CH2), 30.5 (CH), 29.8 (CH2), 29.5 (CH2), 26.9 (CH2), 25.8 (CH2), 19.9 (CH3), 14.4 (CH3).
이미다졸(9.6 mg, 0.141 mmol) 및 tert-부틸(클로로)디페닐실란(TBDPSCl, 50.8 μL, 0.195 mmol)을 DMF(3 mL) 중의 알코올 Int-19(18.0 mg, 0.0781 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 반응물을 에틸 아세테이트(20 mL)로 희석하고, 염수(2 × 20 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 감압하에 농축하여 미정제 생성물을 수득했다. 실리카 겔 크로마토그래피(0.5% Et3N을 포함하는 4% 에틸 아세테이트/헥산)에 의한 정제가 TBDPS 에테르 Int-20(33.7 mg, 92%)을 무색 오일로 제공했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 - 7.64 (m, 4H), 7.45 - 7.33 (m, 6H), 4.13 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.28 (dd, J = 14.6, 6.0 Hz, 1H), 2.09 (dd, J = 14.6, 8.2 Hz, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.60 - 1.50 (m, 2H), 1.38 - 1.21 (m, 3H), 1.05 (s, J = 2.9 Hz, 2H), 1.05 (s, 9H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.6 (C), 135.7 (4C; CH), 134.3 (2C; C), 129.6 (2C; CH), 127.7 (4C; CH), 64.1 (CH2), 60.2 (CH2), 42.1 (CH2), 36.9 (CH2), 32.7 (CH2), 30.5 (CH), 29.9 (CH2), 29.5 (CH2), 27.01 (3C; CH3), 26.99 (CH2), 25.9 (CH2), 19.9 (CH3), 19.4 (C), 14.4 (CH3).
포타슘 하이드록사이드의 용액(2.0 M, 427 μL, 0.853 mmol)을 에탄올(2 mL) 중의 에스테르 Int-20(40.0 mg, 0.0853 mmol)에 첨가하고 혼합물을 80 ℃에서 2 시간 동안 가열했다. 반응물을 실온까지 냉각하고, 1 M HCl의 첨가에 의해 pH 1까지 산성화하고 유기 용매를 감압하에 제거했다. 잔류물을 물(5 mL)로 희석하고 수성상 에틸 아세테이트(3 × 15 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수(30 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 감압하에 농축하여 미정제 산 Int-21(37.6 mg, 정량적)을 무색 오일로 수득하고 이를 정제 없이 사용했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 - 7.63 (m, 4H), 7.45 - 7.34 (m, 6H), 3.65 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.35 (dd, J = 15.0, 5.9 Hz, 1H), 2.14 (dd, J = 15.0, 8.2 Hz, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.61 - 1.50 (m, 2H), 1.38 - 1.18 (m, 10H), 1.04 (s, 9H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 179.5 (C), 135.7 (4C; CH), 134.3 (2C; C), 129.6 (2C; CH), 127.7 (4C; CH), 64.1 (CH2), 41.7 (CH2), 36.8 (CH2), 32.7 (CH2), 30.3 (CH), 29.8 (CH2), 29.5 (CH2), 27.01 (3C; CH3), 26.97 (CH2), 25.9 (CH2), 19.8 (CH3), 19.4 (C). 비고: 1H 및 13C NMR 스펙트럼 모두에서 두 세트의 신호가 관찰되었지만 위에는 주요 신호 세트만 보고되어 있다. 이중화가 두 개의 밀접하게 관련된 화합물의 존재로 인한 것인지 또는 NMR 샘플의 높은 농도로 인한 단량체 및 이량체 종 모두의 존재로 인한 것인지는 불분명했다.
DMAP(10.1 mg, 0.0831 mmol), EDC·HCl(39.8 mg, 0.208 mmol) 및 Int-2 (1,3-DG) (70.9 mg, 0.125 mmol)를 디클로로메탄(2.5 mL) 중의 산 Int-21 (36.6 mg, 0.0831 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 21 시간 동안 교반했다. 반응물을 디클로로메탄(5 mL)으로 희석하고, 실리카 겔을 첨가하고 혼합물을 감압하에 농축했다. 실리카 겔 크로마토그래피(4% 내지 5% 에틸 아세테이트/헥산)에 의한 정제가 트리글리세라이드 Int-22(39.9 mg, 두 단계에 걸쳐 48%)를 무색 고체로 제공했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 - 7.64 (m, 4H), 7.44 - 7.34 (m, 6H), 5.28 (m, 1H), 4.289/4.287 (각 dd, J = 11.8, 4.2 Hz, 2H), 4.14 (dd, J = 12.0, 5.9 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.37 - 2.27 (m, 5H), 2.11 (dd, J = 14.7, 8.4 Hz, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.67 - 1.50 (m, 8H), 1.39 - 1.14 (m, 56H), 1.04 (s, 9H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.5 (2C; C), 172.5 (C), 135.7 (4C; CH), 134.3 (2C; C), 129.6 (2C; CH), 127.7 (4C; CH), 68.9 (CH), 64.1 (CH2), 62.3 (2C; CH2), 41.8 (CH2), 36.8 (CH2), 34.2 (2C; CH2), 32.7 (CH2), 32.1 (2C; CH2), 30.5 (CH), 29.9 (CH2), 29.84 (6C; CH2), 29.80 (4C; CH2), 29.76 (2C; CH2), 29.6 (2C; CH2), 29.54 (CH2), 29.51 (2C; CH2), 29.4 (2C; CH2), 29.3 (2C; CH2), 27.02 (CH2), 27.00 (3C; CH3), 25.9 (CH2), 25.0 (2C; CH2), 22.8 (2C; CH2), 19.7 (CH3), 19.4 (C), 14.3 (2C; CH3).
테트라부틸암모늄 플루오라이드(TBAF, THF 중의 1.0 M, 98.3 μL, 98.3 μmol)를 0 ℃에서 THF(2.5 mL) 중의 TBDPS 에테르 Int-22(39.0 mg, 39.3 μmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 반응물을 물(10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 × 15 mL)로 추출하고, 유기 추출물을 염수(30 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 감압하에 농축하여 미정제 생성물을 수득했다. 실리카 겔 크로마토그래피(10% 내지 20% 에틸 아세테이트/헥산)에 의한 정제가 알코올 Int-23(21.8 mg, 74%)을 무색 고체로 제공했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.28 (m, 1H), 4.29 (dd, J = 11.9, 4.3 Hz, 2H), 4.14 (dd, J = 11.9, 5.9 Hz, 2H), 3.64 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.36 - 2.27 (m, 5H), 2.12 (dd, J = 14.7, 8.2 Hz, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.65 - 1.52 (m, 6H), 1.39 - 1.16 (m, 58H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.5 (2C; C), 172.5 (C), 68.9 (CH), 63.2 (CH2), 62.3 (2C; CH2), 41.8 (CH2), 36.7 (CH2), 34.2 (2C; CH2), 32.9 (CH2), 32.1 (2C; CH2), 30.5 (CH), 29.84 (4C; CH2), 29.83 (2C; CH2), 29.80 (4C; CH2), 29.77 (2C; CH2), 29.6 (2C; CH2), 29.5 (3C; CH2), 29.4 (2C; CH2), 29.3 (3C; CH2), 26.9 (CH2), 25.8 (CH2), 25.0 (2C; CH2), 22.8 (2C; CH2), 19.7 (CH3), 14.3 (2C; CH3).
피리디늄 클로로크로메이트(PCC, 12.0 mg, 55.8 μmol)를 0 ℃에서 디클로로메탄(1.5 mL) 중의 알코올 Int-23(21.0 mg, 27.9 μmol) 및 셀라이트(15 mg)의 현탁액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 1.75 시간 동안 교반했다. 반응물을 실리카 겔의 짧은 패드를 통해, 에틸 아세테이트로 용리하여 여과하고, 여과액을 감압하에 농축하여 미정제 알데하이드 Int-24(20.9 mg, 정량적)를 황색 오일로 수득하고 이를 정제 없이 사용했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.76 (s, 1H), 5.28 (m, 1H), 4.29 (dd, J = 11.6, 3.5 Hz, 2H), 4.14 (dd, J = 11.6, 5.7 Hz, 2H), 2.42 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.36 - 2.25 (m, 5H), 2.12 (dd, J = 14.5, 8.3 Hz, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.72 - 1.53 (m, 6H), 1.42 - 1.05 (m, 56H), 0.93 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 6.6 Hz, 6H).
Int-25: Gossauer, A.; Kuhne, G. Liebigs. Ann. Chem. 1977, 664-686에 따라 제조됨.
톨루엔(0.4 mL) 중의 일리드 Int-25(8.1 mg, 19.0 μmol)의 용액을 톨루엔(0.6 mL) 중의 알데하이드 Int-24(11.0 mg, 14.6 μmol)에 첨가하고 혼합물을 1 시간 동안 환류 가열했다. 반응물을 실온까지 냉각하고 감압하에 농축하여 미정제 생성물을 수득했다. 실리카 겔 크로마토그래피(5% 내지 10% 에틸 아세테이트/헥산)에 의한 정제가 α,β-불포화 벤질 에스테르 Int-26(7.1 mg, 54%)을 황색 오일로 제공했다. 1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.27 (m, 5H), 6.81 (td, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 5.27 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.29 (dd, J = 11.9, 4.3 Hz, 2H), 4.14 (dd, J = 11.9, 6.0 Hz, 2H), 2.36 - 2.27 (m, 5H), 2.20 - 2.08 (m, 3H), 1.93 (m, 1H), 1.85 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.67 - 1.54 (m, 6H), 1.47 - 1.38 (m, 2H), 1.37 - 1.19 (m, 54H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.4 (2C; C), 172.4 (C), 168.2 (C), 143.2 (CH), 136.6 (C), 128.7 (2C; CH), 128.2 (CH), 128.1 (2C; CH), 127.6 (C), 69.0 (CH), 66.3 (CH2), 62.3 (2C; CH2), 41.8 (CH2), 36.8 (CH2), 34.2 (2C; CH2), 32.1 (2C; CH2), 30.5 (CH), 29.85 (6C; CH2), 29.81 (4C; CH2), 29.77 (2C; CH2), 29.74 (CH2), 29.63 (2C; CH2), 29.56 (CH2), 29.51 (2C; CH2), 29.4 (2C; CH2), 29.3 (2C; CH2), 28.9 (CH2), 28.7 (CH2), 27.0 (CH2), 25.0 (2C; CH2), 22.8 (2C; CH2), 19.7 (CH2), 14.3 (2C; CH2), 12.6 (CH2).
2구 플라스크 안의 에틸 아세테이트(2.5 mL) 중의 벤질 에테르 Int-26(48.5 mg, 54.0 mmol)의 용액을 배기하고 N2 기체로 플러싱(각각 세 번)한 다음, 탄소 담지 팔라듐(10% w/w, 11.5 mg, 10.8 μmol)을 첨가하고 생성된 현탁액을 재배기하고 N2로 플러싱(각각 세 번)했다. 플라스크에 H2 풍선을 장착하고, 배기하고 H2로 플러싱하고 (각각 세 번) 반응 혼합물을 실온에서 1 atm의 H2하에 3 시간 동안 교반했다. 반응물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 감압하에 농축하여 미정제 생성물을 수득했다. 실리카 겔 크로마토그래피(10% 내지 20% 에틸 아세테이트/헥산)에 의한 정제가 포화 산 Int-27(C12α'βMe-산-2-TG)(28.1 mg, 64%)을 무색 오일로 제공했다. 1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 5.27 (m, 1H), 4.29 (dd, J = 11.9, 4.3 Hz, 2H), 4.14 (dd, J = 11.9, 6.1 Hz, 2H), 2.46 (m, 1H), 2.37 - 2.26 (m, 5H), 2.12 (dd, J = 14.7, 8.2 Hz, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.73 - 1.55 (m, 5H), 1.41 (m, 1H), 1.37 - 1.20 (m, 60H), 1.18 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 182.3 (C), 173.5 (2C; C), 172.5 (C), 69.0 (CH), 62.3 (2C; CH2), 41.8 (CH2), 39.4 (CH), 36.8 (CH2), 34.2 (2C; CH2), 33.7 (CH2), 32.1 (2C; CH2), 30.5 (CH), 29.84 (6C; CH2), 29.80 (4C; CH2), 29.77 (2C; CH2), 29.62 (2C; CH2), 29.60 (CH2), 29.57 (CH2), 29.5 (2C; CH2), 29.4 (2C; CH2), 29.3 (2C; CH2), 27.3 (CH2), 27.0 (CH2), 25.0 (2C; CH2), 22.8 (2C; CH2), 19.7 (CH3), 17.0 (CH3), 14.3 (2C; CH3).
C4-산-2-TG(Int-28):
Figure pct00513
반응식 15. Int-28의 합성.
4-(디메틸아미노)피리딘(DMAP, 15.5 mg, 0.127 mmol)을 피리딘/THF/CH2Cl2(각각 0.5 mL) 중의 1,3-디글리세라이드 Int-2(72.2 mg, 0.127 mmol) 및 석신산 무수물(25.4 mg, 0.254 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반했다. 석신산 무수물(25.4 mg, 0.254 mmol) 및 DMAP(15.5 mg, 0.127 mmol)의추가 부분을 첨가하고 용액을 40 ℃에서 추가 22 시간 동안 가열했다. 반응물을 에틸 아세테이트(25 mL)로 희석하고, 1 M HCl(20 mL) 및 염수(2 × 30 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 감압하에 농축하여 미정제 생성물을 수득했다. 실리카 겔 크로마토그래피(15% 내지 25% 에틸 아세테이트/헥산)가 산-TG Int-28(77.0 mg, 91%)을 무색 고체로 제공했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.27 (m, 1H), 4.30 (dd, J = 12.0, 4.3 Hz, 2H), 4.15 (dd, J = 12.0, 5.8 Hz, 2H), 2.72 - 2.61 (m, 4H), 2.31 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 1.67 - 1.54 (m, 4H), 1.36 - 1.19 (m, 48H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 176.9 (C), 173.5 (2C; C), 171.4 (C), 69.8 (CH), 62.0 (2C; CH2), 34.2 (2C; CH2), 32.1 (2C; CH2), 29.84 (6C; CH2), 29.81 (4C; CH2), 29.77 (2C; CH2), 29.6 (2C; CH2), 29.5 (2C; CH2), 29.4 (2C; CH2), 29.3 (2C; CH2), 29.0 (CH2), 28.8 (CH2), 25.0 (2C; CH2), 22.8 (2C; CH2), 14.3 (2C; CH3).
C6-산-2-TG(Int-29):
Figure pct00514
반응식 16. Int-29의 합성.
CH2Cl2(2.5 mL) 중의 1,3-디글리세라이드 Int-2(75.0 mg, 0.132 mmol) 및 피리딘(107 μL, 1.32 mmol)의 용액을 CH2Cl2(2.5 mL) 중의 이산 클로라이드 1(96.1 mL, 0.659 mmol)에 첨가하고 혼합물을 3.5 시간 동안 환류 가열했다. 반응물을 실온까지 냉각하고, 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석하고 유기 추출물을 1 M HCl(20 mL) 및 염수(2 × 20 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 감압하에 농축하여 미정제 생성물을 수득했다. 실리카 겔 크로마토그래피(15% 내지 25% 에틸 아세테이트/헥산)에 의한 정제가 산-TG Int-29(52.7 mg, 57%)를 무색 고체로 제공했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.26 (m, 1H), 4.30 (dd, J = 11.9, 4.3 Hz, 2H), 4.14 (dd, J = 11.9, 5.9 Hz, 2H), 2.41 - 2.34 (m, 4H), 2.31 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 1.72 - 1.65 (m, 4H), 1.65 - 1.56 (m, 4H), 1.35 - 1.20 (m, 48H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 178.3 (C), 173.5 (2C; C), 172.4 (C), 69.3 (CH), 62.2 (2C; CH2), 34.2 (2C; CH2), 33.8 (CH2), 33.5 (CH2), 32.1 (2C; CH2), 29.84 (6C; CH2), 29.81 (4C; CH2), 29.77 (2C; CH2), 29.6 (2C; CH2), 29.5 (2C; CH2), 29.4 (2C; CH2), 29.3 (2C; CH2), 25.0 (2C; CH2), 24.3 (CH2), 24.1 (CH2), 22.8 (2C; CH2), 14.3 (2C; CH2).
C10βMe-산-2-TG(Int-30):
Figure pct00515
반응식 17. Int-30의 합성.
물(1 mL) 중의 소듐 클로라이트(22.7 mg, 0.251 mmol) 및 소듐 포스페이트 일염기(NaH2PO4, 23.4 mg, 0.195 mmol)의 용액을 t-BuOH(1.5 mL) 및 2,3-디메틸-2-부텐(0.3 mL) 중의 알데하이드 Int-24(20.9 mg, 0.0279 mmol)에 적가하고 반응물을 실온에서 2.25 시간 동안 교반했다. 반응물을 물(10 mL)로 희석하고 수성층을 에틸 아세테이트(3 × 15 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수(30 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 감압하에 농축하여 미정제 생성물을 수득했다. 실리카 겔 크로마토그래피(0.5% 아세트산을 포함하는 10% 내지 20% 에틸 아세테이트/헥산)에 의한 정제가 산 Int-30(16.1 mg, 75%)을 무색 고체로 제공했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.27 (m, 1H), 4.29 (dd, J = 11.9, 4.3 Hz, 2H), 4.14 (dd, J = 12.0, 6.0 Hz, 2H), 2.37 - 2.27 (m, 7H), 2.12 (dd, J = 14.7, 8.2 Hz, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.67 - 1.55 (m, 6H), 1.40 - 1.14 (m, 56H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 179.7 (C), 173.5 (2C; C), 172.4 (C), 69.0 (CH), 62.3 (2C; CH2), 41.8 (CH2), 36.7 (CH2), 34.2 (2C; CH2), 34.1 (CH2), 32.1 (2C; CH2), 30.4 (CH), 29.82 (6C; CH2), 29.79 (4C; CH2), 29.75 (2C; CH2), 29.6 (2C; CH2), 29.5 (3C; CH2), 29.4 (2C; CH2), 29.24 (2C; CH2), 29.16 (CH2), 26.8 (CH2), 25.0 (2C; CH2), 24.8 (CH2), 22.8 (2C; CH2), 19.7 (CH3), 14.2 (2C; CH3).
C12βMe-OH-2-TG(Int-121):
Int-23 합성에 대해 위에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여, Int-121을 제조했다:
Figure pct00516
Int-121
1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 5.28 (m, 1H), 4.29 (dd, J = 11.9, 4.3 Hz, 2H), 4.14 (dd, J = 11.8, 6.0 Hz, 2H), 3.64 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.32 (dd, J = 14.6, 5.8 Hz, 1H), 2.30 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 2.12 (dd, J = 14.6, 8.2 Hz, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.64 - 1.49 (m, 6H), 1.40 - 1.13 (m, 62H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.3 (2C; C), 172.4 (C), 68.9 (CH), 62.9 (CH2), 62.2 (2C; CH2), 41.7 (CH2), 36.7 (CH2), 34.1 (2C; CH2), 32.9 (CH2), 32.0 (2C; CH2), 30.4 (CH), 29.80 (CH2), 29.76 (6C; CH2), 29.72 (4C; CH2), 29.68 (2C; CH2), 29.65 (CH2), 29.62 (CH2), 29.53 (2C; CH2), 29.50 (CH2), 29.4 (2C; CH2), 29.3 (2C; CH2), 29.2 (2C; CH2), 27.0 (CH2), 25.8 (CH2), 24.9 (2C; CH2), 22.7 (2C; CH2), 19.6 (CH3), 14.2 (2C; CH3).
C12α'βMe-OH-2-TG(Int-143):
Figure pct00517
Int-143
피리디늄 클로로크로메이트(16.5 mg, 0.0765 mmol) 및 셀라이트(16.5 mg)를 0 ℃에서 CH2Cl2(2.5 mL) 중의 알코올 Int-121(40.0 mg, 0.0512 mmol)의 용액에 첨가하고 생성된 현탁액을 0 ℃에서 15 분 동안 이후 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실리카 겔의 플러그를 통해, 에틸 아세테이트(50 mL)로 용리하여 여과하고 여과액을 감압하에 농축하여 상응하는 알데하이드를 옅은 황색 오일로 수득하고 이를 정제 없이 사용했다.
미정제 알데하이드를 디에틸 에테르(2.5 mL)에 재용해하고 -10 ℃까지 냉각했다 (얼음/염수 조). 메틸마그네슘 브로마이드(디에틸 에테르 중의 3.0 M, 18.8 μL, 0.0563 mmol)를 첨가하고 반응 용기를 냉동고(-20 ℃)로 옮기고 19 시간 동안 방치했다. 혼합물을 -10 ℃까지 가온하고, 포화 수성 NH4Cl 용액(4 mL)의 첨가에 의해 천천히 퀀칭한 다음 실온까지 가온했다. 수성층을 에틸 아세테이트(3 × 20 mL)로 추출하고 조합된 유기 추출물을 물(25 mL) 및 염수(25 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 감압하에 농축하여 미정제 생성물을 수득했다. 실리카 겔 크로마토그래피(0% 내지 15% 에틸 아세테이트/헥산)가 알코올 Int-143(21.6 mg, 53%)을 백색 고체로 제공했다. 1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 5.27 (m, 1H), 4.29 (dd, J = 11.9, 3.8 Hz, 2H), 4.14 (dd, J = 11.9, 6.0 Hz, 2H), 3.78 (m, 1H), 2.32 (dd, J = 14.6, 5.8 Hz, 1H), 2.30 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 2.12 (dd, J = 14.7, 8.2 Hz, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.66 - 1.56 (m, 6H), 1.52 - 1.21 (m, 62H), 1.18 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.5 (2C; C), 172.5 (C), 69.0 (CH), 68.3 (CH), 62.3 (2C; CH2), 41.9 (CH2), 39.5 (CH2), 36.8 (CH2), 34.2 (2C; CH2), 32.1 (2C; CH2), 30.5 (CH), 29.90 (CH2), 29.85 (6C; CH2), 29.81 (4C; CH2), 29.78 (3C; CH2), 29.75 (CH2), 29.72 (CH2), 29.6 (2C; CH2), 29.5 (2C; CH2), 29.4 (2C; CH2), 29.3 (2C; CH2), 27.1 (CH2), 25.9 (CH2), 25.0 (2C; CH2), 23.7 (CH3), 22.8 (2C; CH2), 19.7 (CH3), 14.3 (2C; CH3).
C12α'βMe-OH-2-TG-올레에이트(Int-270):
Int-143 합성에 대해 위에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여, Int-269 및 Int-270을 Int-235로부터 제조했다:
Figure pct00518
C12βMe-알데하이드-2-TG-올레에이트( Int-269 ) 1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 9.76 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 5.39 - 5.24 (m, 5H), 4.29 (dd, J = 11.9, 4.2 Hz, 2H), 4.14 (dd, J = 11.8, 6.1 Hz, 2H), 2.42 (td, J = 7.3, 1.8 Hz, 2H), 2.32 (dd, J = 14.7, 5.9 Hz, 1H), 2.30 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 2.12 (dd, J = 14.7, 8.3 Hz, 1H), 2.05 - 1.87 (m, 9H), 1.69 - 1.50 (m, 6H), 1.38 - 1.14 (m, 52H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 6H).
Figure pct00519
C12α'βMe-OH-2-TG-올레에이트( Int-270 ) 1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 5.39 - 5.24 (m, 5H), 4.28 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 2H), 4.14 (dd, J = 11.9, 6.1 Hz, 2H), 3.78 (m, 1H), 2.36 - 2.27 (m, 5H), 2.11 (dd, J = 14.7, 8.2 Hz, 1H), 2.06 - 1.88 (m, 9H), 1.66 - 1.56 (m, 4H), 1.49 - 1.20 (m, 56H), 1.18 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 6.9 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.4 (2C; C), 172.5 (C), 130.1 (2C; CH), 129.8 (2C; CH), 68.9 (CH), 68.3 (CH), 62.3 (2C; CH2), 41.8 (CH2), 39.5 (CH2), 36.8 (CH2), 34.2 (2C; CH2), 32.0 (2C; CH2), 30.5 (CH), 29.89 (2C; CH2), 29.88 (CH2), 29.83 (2C; CH2), 29.77 (CH2), 29.72 (CH2), 29.70 (CH2), 29.65 (2C; CH2), 29.45 (4C; CH2), 29.30 (2C; CH2), 29.24 (2C; CH2), 29.22 (2C; CH2), 27.4 (2C; CH2), 27.3 (2C; CH2), 27.0 (CH2), 25.9 (CH2), 25.0 (2C; CH2), 23.6 (CH3), 22.8 (2C; CH2), 19.7 (CH3), 14.2 (2C; CH3); ESI-HRMS: C53H98NaO7 [M + Na+]에 대한 계산치 869.7205; 실측치 869.7206.
C12β'βMe-OH-2-TG(Int-148):
Figure pct00520
Int-148
보란-디메틸설파이드 복합물(THF 중의 1.05 M, 94.0 μL, 98.9 μmol)을 -5 ℃에서 THF(1.5 mL) 중의 카르복실산 Int-27 (40.0 mg, 49.4 μmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 -5 ℃에서 40 분 동안 교반한 다음 19 시간 동안 냉장고에 방치했다. 반응물을 냉수(20 mL)로 천천히 희석하고 수성상 에틸 아세테이트(3 × 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수(30 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 감압하에 농축하여 미정제 생성물을 수득했다. 실리카 겔 크로마토그래피(5% 내지 15% 에틸 아세테이트/헥산)에 의한 정제가 알코올 Int-148(35.8 mg, 91%)을 무색 오일로 제공했다. 1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 5.27 (m, 1H), 4.29 (dd, J = 11.8, 4.2 Hz, 2H), 4.14 (dd, J = 11.9, 5.9 Hz, 2H), 3.51 (dd, J = 10.5, 5.8 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 10.5, 6.5 Hz, 1H), 2.33 (dd, J = 14.8, 6.0 Hz, 1H), 2.30 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 2.12 (dd, J = 14.8, 8.2 Hz, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.65 - 1.50 (m, 5H), 1.44 - 1.05 (m, 62H), 0.93 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 6H).
C12-산-2-TG(Int-37):
Figure pct00521
반응식 18. Int-37의 합성.
티오닐 클로라이드(2.20 mL, 30.4 mmol) 중의 도데칸이산(700 mg, 3.04 mmol) 및 DMF(두 방울)의 혼합물을 2 시간 동안 환류 가열했다. 반응물을 실온까지 냉각하고, 톨루엔(5 mL)으로 희석하고 감압하에 농축하여 이산 클로라이드 Int-36(812 mg, 정량적)을 황색 오일로 수득하고 이를 정제 없이 사용했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 2.88 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 1.76 - 1.65 (m, 4H), 1.42 - 1.23 (m, 12H).
CH2Cl2(1.5 mL) 중의 1,3-디글리세라이드 Int-2(40.0 mg, 0.0703 mmol) 및 피리딘(56.9 μL, 0.703 mmol)의 용액을 CH2Cl2(1.5 mL) 중의 이산 클로라이드 Int-36(93.9 mg, 0.352 mmol)에 첨가하고 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 반응물을 에틸 아세테이트(3 mL), 물(10 mL) 및 1 M HCl(2 mL)로 희석하고 수성층 에틸 아세테이트(3 × 15 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 1 M HCl(30 mL) 및 염수(2 × 30 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 감압하에 농축하여 미정제 생성물을 수득했다. 실리카 겔 크로마토그래피(20% 내지 45% 에틸 아세테이트/헥산)에 의한 정제가 산-TG Int-37(30.7 mg, 56%)을 무색 고체로 제공했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.26 (m, 1H), 4.29 (dd, J = 11.9, 4.3 Hz, 2H), 4.14 (dd, J = 11.9, 5.9 Hz, 2H), 2.38 - 2.26 (m, 8H), 1.69 - 1.54 (m, 8H), 1.38 - 1.19 (m, 60H), 0.87 (t, J = 6.9 Hz, 6H).
C15βMe-산-2-TG(Int-49):
Figure pct00522
반응식 19. Int-49의 합성.
DMF(7 mL) 중의 1,10-데칸디올(1.05 g, 6.00 mmol)의 용액을 0 ℃에서 DMF(8 mL) 중의 소듐 하이드라이드(광유 중 60% w/w, 건조 휘발유로 두 번 세척, 240 mg, 6.00 mmol)의 현탁액에 적가하고 혼합물을 실온에서 한 시간 동안 교반했다. 벤질 브로마이드(784 μL, 3.50 mmol)를 적가하고 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반했다. 반응물을 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석하고, 물(20 mL)로 퀀칭하고 수성상 에틸 아세테이트(3 × 30 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물 및 염수(각각 60 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 감압하에 농축하여 미정제 생성물을 수득했다. 실리카 겔 크로마토그래피(20% 내지 30% 에틸 아세테이트/헥산)에 의한 정제가 벤질 에테르 Int-38(657 mg, 41%)을 무색 오일로 제공했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 - 7.24 (m, 5H), 4.50 (s, 2H), 3.64 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.46 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.65 - 1.52 (m, 4H), 1.40 - 1.25 (m, 12H).
카본 테트라브로마이드(1.05 g, 3.17 mmol) 및 트리페닐포스핀(1.07 g, 4.08 mmol)을 0 ℃에서 CH2Cl2(20 mL) 중의 알코올 Int-38(600 mg, 1.11 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반했다. 반응물을 CH2Cl2(20 mL)로 희석하고, 실리카 겔을 첨가하고 용매를 감압하에 증발시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(3% 내지 4% 에틸 아세테이트/헥산)에 의한 정제가 브로마이드 Int-39(658 mg, 89%)를 무색 오일로 제공했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.26 (m, 5H), 4.50 (s, 2H), 3.46 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.40 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.91 - 1.79 (m, 2H), 1.68 - 1.56 (m, 2H), 1.47 - 1.23 (m, 12H).
n-부틸리튬(n-BuLi, 헥산 중의 1.6 M, 4.01 mL, 6.42 mmol)을 -78 ℃에서 THF(9 mL) 중의 TMS-아세틸렌(1.02 mL, 7.22 mmol)의 용액에 천천히 첨가하고 혼합물을 -78 ℃에서 5 분 동안 교반한 다음 실온까지 가온하고 추가 15 분 동안 교반했다. 반응물을 -50 ℃까지 재냉각하고, THF(6 mL) 중의 브로마이드 Int-39(525 mg, 1.60 mmol) 및 DMPU(1.06 mL, 8.82 mmol)의 용액을 첨가하고 혼합물을 -50 ℃ ℃에서 30 분 동안 이후 실온에서 22 시간 동안 교반했다. 반응물을 염수(15 mL)로 희석하고 유기 용매를 감압하에 증발시켰다. 수성 잔류물을 에틸 아세테이트(3 × 25 mL)로 추출하고 조합된 유기 추출물을 염수(50 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 감압하에 농축하여 미정제 생성물을 수득했다. 실리카 겔 크로마토그래피(3.5% 내지 4.5% 에틸 아세테이트/헥산)에 의한 정제가 TMS 알킨 Int-40(489 mg, 88%)을 소량의 탈실릴화 알킨 Int-41(<10%)을 포함하는 무색 오일로 제공했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 - 7.25 (m, 5H), 4.50 (s, 2H), 3.46 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.21 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.65 - 1.58 (m, 2H), 1.54 - 1.46 (m, 2H), 1.41 - 1.24 (m, 12H), 0.14 (s, 9H).
테트라부틸암모늄 플루오라이드(TBAF, THF 중의 1.0 M, 1.61 mL, 1.61 mmol)를 0 ℃에서 THF(12 mL) 중의 실릴알킨 Int-40(463 mg, 1.34 mmol)에 적가하고 혼합물을 실온에서 40 분 동안 교반했다. 반응물을 물(10 mL)로 희석하고 수성상을 에틸 아세테이트(3 × 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수(40 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 감압하에 농축하여 미정제 생성물을 수득했다. 실리카 겔 크로마토그래피(4% 내지 5% 에틸 아세테이트/헥산)에 의한 정제가 알킨 Int-41(361 mg, 98%)을 무색 오일로 제공했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.25 (m, 5H), 4.50 (s, 2H), 3.46 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.18 (td, J = 7.1, 2.6 Hz, 2H), 1.94 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 1.65 - 1.57 (m, 2H), 1.55 - 1.48 (m, 2H), 1.43 - 1.24 (m, 12H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 138.86 (C), 128.49 (2C; CH), 127.77 (2C; CH), 127.61 (CH), 84.97 (C), 73.00 (CH2), 70.67 (CH2), 68.18 (CH), 29.91 (CH2), 29.67 (CH2), 29.59 (CH2), 29.57 (CH2), 29.23 (CH2), 28.89 (CH2), 28.63 (CH2), 26.33 (CH2), 18.54 (CH2).
DMF(4 mL) 중의 PdCl2(PPh3)2 (32.2 mg, 0.0459 mmol)의 현탁액을 5 분 동안 N2 기체의 스트림을 사용하여 탈기한 다음, CuI(35.0 mg, 0.184 mmol), Et3N(256 μL, 1.84 mmol) 및 DMF(6 mL) 중의 알킨 Int-41(250 mg, 0.918 mmol) 및 에놀 트리플레이트 Int-17(313 mg, 1.19 mmol)의 탈기된 용액을 첨가했다. 혼합물을 추가 5 분 동안 N2의 스트림을 사용하여 탈기시킨 다음 70 ℃에서 한 시간 동안 가열했다. 반응물을 실온까지 냉각하고, 에틸 아세테이트(40 mL)로 희석하고, 1 M HCl, 포화 수성 NaHCO3, 물 및 염수(각각 30 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 감압하에 농축하여 미정제 생성물을 수득했다. 실리카 겔 크로마토그래피(4% 내지 5% 에틸 아세테이트/헥산)가 엔인 Int-42(269 mg, 76%)를 옅은 황색 오일로 제공했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.24 (m, 5H), 5.92 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 4,18 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.46 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.43 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.01 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.65 - 1.55 (m, 4H), 1.46 - 1.24 (m, 12H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 165.4 (C), 138.8 (C), 135.9 (C), 128.5 (2C; CH), 127.7 (2C; CH), 127.6 (CH), 123.3 (CH), 103.3 (C), 79.9 (C), 73.0 (CH2), 70.6 (CH2), 60.0 (CH2), 29.9 (CH2), 29.65 (CH2), 29.59 (CH2), 29.56 (CH2), 29.2 (CH2), 29.1 (CH2), 28.6 (CH2), 26.3 (CH2), 26.0 (CH3), 20.1 (CH2), 14.4 (CH3).
3구 둥근 바닥 플라스크 안의 에틸 아세테이트(25 mL) 중의 벤질 에테르 Int-42(246 mg, 0.640 mmol)의 용액을 두 번 배기하고 N2 기체로 플러싱한 다음, 탄소 담지 팔라듐(10% w/w, 102 mg, 0.0960 mmol)을 첨가하고 생성된 현탁액을 재배기하고 N2로 세 번 플러싱했다. 플라스크에 H2 풍선을 장착하고, 세 번 배기하고 H2로 플러싱하고 반응 혼합물을 실온에서 1 atm의 H2하에 1 시간 동안 교반했다. 이후 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고 패드를 에틸 아세테이트(40 mL)로 세척했다. 여과액을 감압하에 농축하여 포화 알코올 Int-43(192 mg, 정량적)를 무색 오일로 수득하고 이를 정제 없이 사용했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.63 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.28 (dd, J = 14.6, 6.0 Hz, 1H), 2.08 (dd, J = 14.6, 8.1 Hz, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.60 - 1.51 (m, 2H), 1.43 - 1.12 (m, 23H), 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.6 (C), 63.2 (CH2), 60.2 (CH2), 42.1 (CH2), 36.9 (CH2), 32.9 (CH2), 30.5 (CH), 29.9 (CH2), 29.74 (4C; CH2), 29.70 (CH2), 29.6 (CH2), 27.0 (CH2), 25.9 (CH2), 19.9 (CH3), 14.4 (CH3).
이미다졸(32.0 mg, 0.0.469 mmol) 및 tert-부틸(클로로)디페닐실란(TBDPSCl, 183 μL, 0.704 mmol)을 DMF(7 mL) 중의 알코올 Int-43(70.5 mg, 0.235 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반했다. 반응물을 에틸 아세테이트(20 mL)로 희석하고, 물(20 mL) 및 염수(2 × 20 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 감압하에 농축하여 미정제 생성물을 수득했다. 실리카 겔 크로마토그래피(0.5% Et3N을 포함하는 3% 내지 4% 에틸 아세테이트/헥산)에 의한 정제가 TBDPS 에테르 Int-44(117 mg, 93%)를 무색 오일로 제공했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 - 7.63 (m, 4H), 7.44 - 7.34 (m, 6H), 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.29 (dd, J = 14.6, 6.0 Hz, 1H), 2.09 (dd, J = 14.6, 8.2 Hz, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.60 - 1.50 (m, 2H), 1.38 - 1.14 (m, 23H), 1.04 (s, J = 2.8 Hz, 9H), 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.5 (C), 135.7 (4C; CH), 134.3 (2C; C), 129.6 (2C; CH), 127.7 (4C; CH), 64.1 (CH2), 60.2 (CH2), 42.1 (CH2), 36.9 (CH2), 32.7 (CH2), 30.5 (CH), 29.9 (CH2), 29.79 (3C; CH2), 29.77 (2C; CH2), 29.5 (CH2), 27.1 (CH2), 27.0 (3C; CH3), 25.9 (CH2), 19.9 (CH3), 19.4 (C), 14.4 (CH3).
포타슘 하이드록사이드의 용액(2.0 M, 390 μL, 0.781 mmol)을 에탄올(2 mL) 중의 에스테르 Int-44(42.1 mg. 0.0781 mmol)에 첨가하고 혼합물을 60 ℃에서 1.5 시간 동안 가열했다. 반응물을 1 M HCl의 첨가에 의해 pH 1까지 산성화하고, 물(10 mL)로 희석하고 수성상 에틸 아세테이트(3 × 15 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수(30 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 감압하에 농축하여 미정제 산 Int-45(39.9 mg, 정량적)을 무색 오일로 수득하고 이를 정제 없이 사용했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 - 7.66 (m, 4H), 7.46 - 7.35 (m, 6H), 3.67 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.36 (dd, J = 15.0, 5.9 Hz, 1H), 2.15 (dd, J = 14.9, 8.2 Hz, 1H), 1.97 (m, 1H), 1.61 - 1.52 (m, 2H), 1.41 - 1.17 (m, 20H), 1.06 (s, 9H), 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 179.7 (C), 135.7 (4C; CH), 134.3 (2C; C), 129.6 (2C; CH), 127.7 (4C; CH), 64.2 (CH2), 41.7 (CH2), 36.8 (CH2), 32.7 (CH2), 30.3 (CH), 29.9 (CH2), 29.80 (2C; CH2), 29.78 (2C; CH2), 29.75 (CH2), 29.5 (CH2), 27.1 (CH2), 27.0 (3C; CH3), 25.9 (CH2), 19.8 (CH3), 19.4 (C).
4-(디메틸아미노)피리딘(DMAP, 9.5 mg, 0.0781 mmol), EDC·HCl(29.9 mg, 0.156 mmol) 및 1,3-디글리세라이드 Int-2(53.3 mg, 0.0937 mmol)를 CH2Cl2(2.5 mL) 중의 산 Int-45(39.9 mg, 0.0781 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 19 시간 동안 교반했다. 반응물을 CH2Cl2(5 mL)로 희석하고, 실리카 겔을 첨가하고 혼합물을 감압하에 농축했다. 실리카 겔 크로마토그래피(4% 내지 5% 에틸 아세테이트/헥산)에 의한 정제가 트리글리세라이드 Int-46(72.8 mg, 두 단계에 걸쳐 88%)을 무색 고체로 제공했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 - 7.63 (m, 4H), 7.49 - 7.31 (m, 6H), 5.29 (m, 1H), 4.30 (dd, J = 11.9, 4.2 Hz, 2H), 4.15 (dd, J = 11.9, 6.1 Hz, 2H), 3.66 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.34 (dd, J = 14.6, 6.0 Hz, 1H), 2.31 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 2.13 (dd, J = 14.6, 8.3 Hz, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.68 - 1.52 (m, 6H), 1.44 - 1.16 (m, 68H), 1.05 (s, 9H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.4 (2C; C), 172.5 (C), 135.7 (4C; CH), 134.3 (2C; C), 129.6 (2C; CH), 127.7 (4C; CH), 68.9 (CH), 64.1 (CH2), 62.3 (2C; CH2), 41.8 (CH2), 36.8 (CH2), 34.2 (2C; CH2), 32.7 (CH2), 32.1 (2C; CH2), 30.5 (CH), 30.0 (CH2), 29.84 (8C; CH2), 29.80 (6C; CH2), 29.76 (2C; CH2), 29.61 (2C; CH2), 29.54 (CH2), 29.50 (3C; CH2), 29.4 (2C; CH2), 29.3 (2C; CH2), 27.2 (CH2), 27.0 (3C; CH3), 25.9 (CH2), 25.0 (2C; CH2), 22.8 (2C; CH2), 19.7 (CH3), 19.3 (C), 14.3 (2C; CH3).
테트라부틸암모늄 플루오라이드(TBAF, THF 중의 1.0 M, 186 μL, 0.186 mmol) 및 아세트산(10.6 μL, 0.186 mmol)을 0 ℃에서 THF(3 mL) 중의 TBDPS 에테르 Int-46(65.7 mg, 0.0619 mmol)에 적가하고 혼합물을 실온에서 19 시간 동안 교반했다. 반응물을 물(15 mL)로 희석하고 수성상을 에틸 아세테이트(3 × 10 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 포화 수성 NaHCO3 및 염수(각각 30 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 감압하에 농축하여 미정제 생성물을 수득했다. 실리카 겔 크로마토그래피(10% 내지 15% 에틸 아세테이트/헥산)에 의한 정제가 알코올 Int-47(34.2 mg, 67%)을 무색 오일로 제공했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.27 (m, 1H), 4.28 (dd, J = 11.9, 4.3 Hz, 2H), 4.14 (dd, J = 11.8, 6.0 Hz, 2H), 3.63 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.32 (dd, J = 14.6, 5.9 Hz, 1H), 2.30 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 2.11 (dd, J = 14.6, 8.3 Hz, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.66 - 1.52 (m, 6H), 1.40 - 1.13 (m, 68H), 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 6.9 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.5 (2C; C), 172.5 (C), 68.9 (CH), 63.2 (CH2), 62.3 (2C; CH2), 41.8 (CH2), 36.8 (CH2), 34.2 (2C; CH2), 32.9 (CH2), 32.1 (2C; CH2), 30.5 (CH), 29.9 (CH2), 29.84 (8C; CH2), 29.80 (6C; CH2), 29.76 (2C; CH2), 29.73 (CH2), 29.62 (2C; CH2), 29.57 (CH2), 29.5 (2C; CH2), 29.4 (2C; CH2), 29.3 (2C; CH2), 27.1 (CH2), 25.9 (CH2), 25.0 (2C; CH2), 22.8 (2C; CH2), 19.7 (CH3), 14.3 (2C; CH3).
피리디늄 클로로크로메이트(PCC, 14.7 mg, 68.0 μmol)를 0 ℃에서 CH2Cl2(1.5 mL) 중의 알코올 Int-47(28.0 mg, 34.0 μmol) 및 셀라이트(15 mg)의 현탁액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 한 시간 동안 교반했다. 반응물을 실리카 겔의 짧은 패드를 통해, 에틸 아세테이트로 용리하여 여과하고, 여과액을 감압하에 농축하여 미정제 알데하이드 Int-48(27.9 mg, 정량적)를 황색 오일로 수득하고 이를 정제 없이 사용했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.76 (s, 1H), 5.28 (m, 1H), 4.29 (dd, J = 11.6, 3.5 Hz, 2H), 4.14 (dd, J = 11.9, 5.8 Hz, 2H), 2.42 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.36 - 2.25 (m, 5H), 2.12 (dd, J = 14.4, 8.5 Hz, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.69 - 1.51 (m, 6H), 1.42 - 1.09 (m, 66H), 0.93 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 6.3 Hz, 6H).
물(1.2 mL) 중의 소듐 클로라이트(27.6 mg, 0.306 mmol) 및 소듐 포스페이트 일염기(NaH2PO4, 28.8 mg, 0.238 mmol)의 용액을 t-BuOH(1.8 mL) 및 2,3-디메틸-2-부텐(0.4 mL) 중의 알데하이드 Int-48(27.9 mg, 0.0340 mmol)에 적가하고 반응물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 반응물을 1 M HCl을 사용하여 pH 2까지 산성화하고, 물(10 mL)로 희석하고 수성층 에틸 아세테이트(3 × 15 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수(30 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 감압하에 농축하여 미정제 생성물을 수득했다. 실리카 겔 크로마토그래피(0.5% 아세트산을 포함하는 10% 내지 15% 에틸 아세테이트/헥산)에 의한 정제가 산 Int-49(24.3 mg, 85%)를 무색 고체로 제공했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.29 (m, 1H), 4.29 (dd, J = 11.9, 3.8 Hz, 2H), 4.14 (dd, J = 11.9, 6.1 Hz, 2H), 2.37 - 2.27 (m, 7H), 2.11 (dd, J = 14.7, 8.3 Hz, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.68 - 1.54 (m, 6H), 1.40 - 1.13 (m, 66H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 179.5 (C), 173.5 (2C; C), 172.5 (C), 68.9 (CH), 62.3 (2C; CH2), 41.9 (CH2), 36.8 (CH2), 34.2 (2C; CH2), 34.1 (CH2), 32.1 (2C; CH2), 30.5 (CH), 29.93 (CH2), 29.85 (8C; CH2), 29.81 (4C; CH2), 29.77 (2C; CH2), 29.73 (CH2), 29.62 (2C; CH2), 29.58 (CH2), 29.51 (2C; CH2), 29.42 (2C; CH2), 29.39 (CH2), 29.26 (2C; CH2), 29.2 (CH2), 27.1 (CH2), 25.0 (2C; CH2), 24.8 (CH2), 22.8 (2C; CH2), 19.7 (CH2), 14.3 (2C; CH2).
C8βMe-산-2-TG-올레에이트(Int-178):
Figure pct00523
Int-49의 합성에 대해 기재된 Pd-커플링, 수소화, EDC-커플링 및 TBAF 탈보호 절차를 사용하여, 화합물 Int-177(C8βMe-OH-2-TG-올레에이트)을 1-(tert-부틸디페닐실릴옥시)-펜트-4-인, 벤질 (Z)-3-(((트리플루오로메틸) 설포닐)옥시)부트-2-에노에이트(Int-198; Int-17과 유사하게 제조됨) 및 Int-112로부터 제조했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.36 (m, 5H), 4.33 (dd, J = 11.9, 4.2 Hz, 2H), 4.18 (dd, J = 11.9, 6.1 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.33 (dt, J = 11.2, 5.6 Hz, 5H), 2.15 (m, 2H), 2.05 (q, J = 6.3 Hz, 8H), 1.63 (dt, J = 15.3, 7.5 Hz, 6H), 1.34 (p, J = 6.9, 5.0 Hz, 46H), 0.95 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.90 (d, J = 6.8 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.30 (2C), 172.27 (1C), 130.04 (2C), 129.73 (2C), 68.87 (1C), 62.92 (1C), 62.16 (2C), 41.67 (1C), 36.56 (1C), 34.05 (2C), 32.72 (1C), 31.93 (2C), 30.27 (1C), 29.79 - 29.12 (16C), 27.24 (2C), 27.20 (2C), 26.67 (1C), 25.84 (1C), 24.86 (2C), 22.70 (2C), 19.60 (1C), 14.12 (2C); MS (ESI, +ve) m/z: 778.0 (M+1), 794.96 (M+18).
0 ℃에서 아세톤(40 mL) 중의 Int-177(4.0 g, 5.14 mmol)의 용액에 새로 제조된 존스 시약(6.4 mL, 2.1 equiv.)을 적가하고, 생성된 반응 혼합물을 0 ℃에서 4 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물(40 mL)로 퀀칭하고 에틸 아세테이트(3 x 40 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔(100-200 메쉬)을 사용하고, 생성물을 8-10% 에틸 아세테이트/헥산에서 용리하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, Int-178(1.5 g, 37%)을 무색 오일로 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.35 (m, 5H), 4.32 (dd, J = 11.9, 4.3 Hz, 2H), 4.31 (dd, J = 12.4, 6.1 Hz, 2H), 2.38 (t, J = 7.5 Hz, 5H), 2.20 (m, 2H), 2.02 - 2.01 (m, 8H), 1.63 (m, 6H), 1.24 (m, 46H), 0.95 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 178.66 (1C), 173.26 (2C), 172.13 (1C), 130.01 (2C), 129.71 (2C), 68.95 (1C), 65.32 (1C), 62.15 (2C), 36.21 (1C), 34.02 (2C), 33.89 (1C), 31.90 (2C), 30.15 (1C), 29.76- 29.09 (14C), 27.22 (2C), 27.18 (2C), 26.36 (1C), 24.83 (2C), 23.39(1C), 23.07(2C), 22.67(2C), 19.49 (1C),14.07 (2C); MS (ESI, -ve) m/z: 790.15 (M-1).
C10βMe-산-2-TG-올레에이트(Int-187):
Figure pct00524
Int-43 및 Int-47의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 Int-185 및 Int-186을 1-벤질옥시-펜탄-5-올 및 Int-112로부터 제조했다. Int-186의 Int-187로의 산화는 Int-178의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 존스 시약을 사용하여 수행되었다.
Int-185 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.63 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.27 (dd, J = 14.6, 6.0 Hz, 1H), 2.08 (dd, J = 14.6, 8.1 Hz, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.60 - 1.51 (m, 2H), 1.43 - 1.12 (m, 15H), 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
C10βMe-OH-2-TG-올레에이트( Int-186 ) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.495 (m, 4H), 5.376 (m, 1H), 4.367 (m, 2H), 4.176 (m, 2H), 3.657 (t, 2H), 2.345 (m, 6H), 2.178 (m, 2H), 2.108-1.980 (m, 8H), 1.335-1.303 (m, 56H), 0.975-0.898 (m, 9H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.31 (2C), 172.35 (1C), 130.02 (2C), 129.72 (2C), 68.79 (1C), 63.01 (1C), 62.16 (2C), 41.68 (2C), 36.61 (2C), 34.03 (2C), 32.77 (2C), 31.91 (2C), 30.33 (1C), 29.71 (4C), 29.53 (4C), 29.33 (4C), 29.12 (4C), 27.21 (2C), 26.81 (2C), 25.70 (2C), 24.84 (2C), 22.69 (2C), 19.58 (1C), 14.13 (1C); MS (ESI, +ve) m/z: 823.03 (M+18).
C10βMe-산-2-TG-올레에이트( Int-187 ) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.383 (m, 4H), 5.329 (m, 1H), 4.339 (m, 2H), 4.191 (m, 2H), 2.387 (m, 8H), 2.190-2.04 (m, 10H), 1.651 (m, 8H), 1.435-1.253 (m, 46H), 0.977-0.903 (m, 9H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 178.96 (1C), 173.29 (2C), 172.29 (1C), 130.01 (2C), 129.71 (2C), 68.82 (1C), 62.15 (1C) , 41.66 (2C), 36.55 (2C), 34.03 (2C), 33.85 (2C), 31.90 (2C), 30.30 (1C), 29.77 (4C), 29.70 (4C), 29.52 (2C), 29.32 (2C), 29.17 (2C), 29.10 (2C), 29.02 (2C), 27.22 (1C), 27.17(2C), 26.69 (2C), 24.83 (1C), 24.63 (2C), 22.68 (1C), 19.53 (1C), 14.11 (1C); MS (ESI, -ve) m/z: 818.01 (M-1).
C15βMe-산-2-TG-올레에이트(Int-233):
Figure pct00525
화합물 Int-232를 Int-45의 Int-47로의 전환에 대해 기재된 절차에 따라 Int-45 및 Int-112로부터 제조했다. Int-232의 Int-233으로의 산화는 Int-178의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 존스 시약을 사용하여 수행되었다.
C15βMe-OH-2-TG-올레에이트( Int-232 ) MS (ESI, +ve) m/z: 893.17 (M+18).
C15βMe-산-2-TG-올레에이트( Int-233 ) MS (ESI, -ve) m/z: 888.23 (M-1).
C12βMe-산-2-TG-올레에이트(Int-236):
Figure pct00526
Int-43 및 Int-47의 합성에 대해 기재된 절차에 따라 화합물 Int-234 및 Int-235를 1-벤질옥시-헵탄-7-올 및 Int-112로부터 제조했다. Int-235의 Int-236으로의 산화는 Int-178의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 존스 시약을 사용하여 수행되었다.
Int-234 MS (ESI, +ve) m/z: 259.29 (M+1).
C12βMe-OH-2-TG-올레에이트( Int-235 ) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 5.38-5.32 (m, 5H), 4.35 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 2H), 4.14 (dd, J = 11.6, 5.3 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.39 - 1.11 (m, 86H), 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.93 (t, J = 6.4 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) 173.3, 172.4, 130.0, 129.75, 68.8, 63.1, 62.2, 41.7, 36.6, 34.0, 32.8, 31.9, 30.3, 29.7, 29.1, 27.2, 26.9, 25.7, 24.8, 22.7, 19.6, 14.1; MS (ESI, +ve) m/z: 851.13 (M+18).
C12βMe-산-2-TG-올레에이트( Int-236 ) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 5.38-5.32 (m, 5H), 4.35 (dd, J = 16.0, 4.4 Hz, 2H), 4.17 (dd, J = 12.0, 6.0 Hz, 2H), 2.39 - 1.11 (m, 88H), 0.98 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.93 (t, J = 6.4 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) 179.4, 173.3, 172.4, 130.0, 129.74, 68.8, 62.2, 41.7, 36.6, 34.0, 33.9, 31.9, 30.3, 29.7, 29.5, 29.4, 29.3, 26.9, 24.8, 24.6, 22.7, 19.5, 14.1; MS (ESI, +ve) m/z: 845.93 (M+18).
C12βMe-산-2-TG(Int-247):
Figure pct00527
Int-247
화합물 Int-247을 Int-110의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 Int-108로부터 PCC 및 KMnO4를 사용하는 Int-121의 산화에 의해 제조했다.
C12βMe-산-2-TG( Int-247 ) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 5.32 (p, J = 5.2 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 11.9, 4.4 Hz, 2H), 4.18 (dd, J = 11.9, 6.0 Hz, 2H), 2.36 (h, J = 9.0, 8.1 Hz, 8H), 2.16 (dd, J = 14.8, 8.1 Hz, 1H),1.97 (s, 2H) 1.64 (s, 6H), 1.33 (s, 58H), 0.97 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.91 (t, J = 6.0 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) 173.35 (2C), 172.37 (1C), 68.79 (1C), 63.033 (1C), 62.16 (1C), 41.70 (1C), 36.66 (1C), 34.05 (2C), 32.79 (1C), 31.94 (2C), 30.35 (1C), 29.71-29.06 (25C), 26.89 (1C), 25.73 (1C), 24.86 (2C), 22.71 (2C), 19.55 (1C), 14.15 (2C); MS (ESI, -ve) m/z: 793 (M-1); (ESI, +ve) m/z: 813 (M+18).
C15α'βMe-산-2-TG(Int-62):
Figure pct00528
반응식 20. Int-62의 합성.
Int-50: Subba Reddy, B. V. et al. Helv. Chim. Acta. 2013, 96, 1983-1990에 따라 제조됨.
Int-51: Takagi, Y. et al. Tetrahedron: Asymm. 2004, 15, 2591-2594에 개시된 바와 같이 제조될 수 있는 공지 화합물. 1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 7.39 - 7.23 (m, 5H), 4.50 (s, 2H), 3.47 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.40 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.90 - 1.80 (m, 2H), 1.66 - 1.57 (m, 2H), 1.48 - 1.26 (m, 8H).
n-부틸리튬(n-BuLi, 사이클로헥산 중의 2.0 M, 18.1 mL, 36.3 mmol)을 -78 ℃에서 THF(45 mL) 중의 TMS-아세틸렌(5.7 mL, 41.5 mmol)의 용액에 천천히 첨가하고 혼합물을 -78 ℃에서 5 분 동안 교반한 다음 실온까지 가온하고 추가 15 분 동안 교반했다. 반응물을 -78 ℃까지 재냉각하고, THF(30 mL) 중의 브로마이드 Int-51(3.10 g, 10.4 mmol) 및 DMPU(6.3 mL, 51.8 mmol)의 용액을 천천히 첨가하고 혼합물을 -78 ℃에서 30 분 동안 이후 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 반응물을 물(60 mL)로 희석하고 유기 용매의 대부분을 감압하에 제거했다. 잔류물을 염수(120 mL)로 희석하고 수성상 에틸 아세테이트(3 × 100 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수(3 × 100 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 감압하에 농축하여 미정제 생성물을 수득했다. 실리카 겔 크로마토그래피(Reveleris 80 g 컬럼, 60 mL/min, 4% 내지 40% 에틸 아세테이트/헥산)에 의한 정제가 TMS 알킨 Int-52(3.05 g, 93%)를 무색 오일로 제공했다. 1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 7.36 - 7.25 (m, 5H), 4.50 (s, 2H), 3.46 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.21 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.65 - 1.57 (m, 2H), 1.55 - 1.46 (m, 2H), 1.41 - 1.27 (m, 8H), 0.15 (s, 9H).
테트라부틸암모늄 플루오라이드(TBAF, THF 중의 1.0 M, 9.7 mL, 9.70 mmol)를 0 ℃에서 THF(40 mL) 중의 실릴알킨 Int-52(3.05 g, 9.62 mmol)를 적가하고 혼합물을 실온에서 한 시간 동안 교반했다. 반응물을 물(25 mL)로 희석하고 유기 용매를 감압하에 제거했다. 생성된 용액을 염수(100 mL)로 희석하고 수성상 에틸 아세테이트(3 × 50 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수(3 × 50 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 감압하에 농축하여 미정제 생성물을 수득했다. 실리카 겔 크로마토그래피(Reveleris 80 g 컬럼, 60 mL/min, 3% 내지 10% 에틸 아세테이트/헥산)에 의한 정제가 알킨 Int-53(2.17 g, 92%)을 제공했다. 1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.25 (m, 5H), 4.50 (s, 2H), 3.46 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.18 (td, J = 7.1, 2.6 Hz, 2H), 1.94 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 1.66 - 1.56 (m, 2H), 1.57 - 1.48 (m, 2H), 1.43 - 1.27 (m, 8H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 138.8 (C), 128.4 (2C; CH), 127.7 (2C; CH), 127.6 (CH), 84.8 (C), 73.0 (CH), 70.6 (CH2), 68.2 (CH), 29.8 (CH2), 29.4 (CH2), 29.1 (CH2), 28.8 (CH2), 28.6 (CH2), 26.2 (CH2), 18.5 (CH2).
Int-17을 위에 기재된 바와 같이 제조했다.
DMF(40 mL) 중의 PdCl2(PPh3)2 (605 mg, 0.862 mmol)의 현탁액을 5 분 동안 N2 기체를 사용하여 탈기한 다음, CuI(335 mg, 1.76 mmol), Et3N(2.40 mL, 17.2 mmol) 및 DMF(50 mL) 중의 알킨 Int-53(2.11 g, 8.62 mmol) 및 에놀 트리플레이트 Int-17(3.40 g, 13.00 mmol)의 탈기된 용액을 첨가했다. 혼합물을 추가 5 분 동안 N2의 스트림을 사용하여 탈기시킨 다음 70 ℃에서 한 시간 동안 가열했다. 반응물을 실온까지 냉각하고 감압하에 원래 부피의 약 4분의 1까지 농축했다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트(80 mL)로 희석하고, 1 M HCl, 포화 수성 NaHCO3, 물 및 염수(각각 30 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 감압하에 농축하여 미정제 생성물을 수득했다. 실리카 겔 크로마토그래피(Reveleris 80 g 컬럼, 60 mL/min, 5% 내지 20% 에틸 아세테이트/헥산)가 엔인 Int-54(2.35 g, 76%)를 옅은 황색 오일로 제공했다. 1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 7.37 - 7.24 (m, 5H), 5.92 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.18 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.46 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.43 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.01 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.65 - 1.55 (m, 4H), 1.46 - 1.30 (m, 8H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 165.4 (C), 138.8 (C), 135.9 (C), 128.5 (2C; CH), 127.7 (2C; CH), 127.6 (CH), 123.4 (CH), 103.2 (C), 79.9 (C), 73.0 (CH2), 70.6 (CH2), 60.0 (CH2), 29.9 (CH2), 29.4 (CH2), 29.2 (CH2), 29.0 (CH2), 28.6 (CH2), 26.3 (CH2), 26.0 (CH3), 20.1 (CH2), 14.4 (CH3).
3구 둥근 바닥 플라스크 안의 에틸 아세테이트(80 mL) 중의 벤질 에테르 Int-54(707 mg, 1.98 mmol)의 용액을 두 번 배기하고 N2 기체로 플러싱한 다음, 탄소 담지 팔라듐(10% w/w, 525 mg, 0.494 mmol)을 첨가하고 생성된 현탁액을 재배기하고 N2로 세 번 플러싱했다. 플라스크에 H2 풍선을 장착하고, 세 번 배기하고 H2로 플러싱하고 반응 혼합물을 실온에서 1 atm의 H2하에 2 시간 동안 교반했다. 이후 플라스크를 배기하고 N2로 플러싱하고 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트(80 mL)로 세척했다. 여과액을 감압하에 농축하여 포화 알코올 Int-55(540 mg, 정량적)를 무색 오일로 수득하고 이를 정제 없이 사용했다. 1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 4.13 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.64 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.28 (dd, J = 14.6, 6.0 Hz, 1H), 2.09 (dd, J = 14.6, 8.1 Hz, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.62 - 1.51 (m, 2H), 1.39 - 1.21 (m, 16H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
이미다졸(670 mg, 9.85 mmol) 및 tert-부틸(클로로)디페닐실란(TBDPSCl, 3.5 mL, 13.6 mmol)을 0 ℃에서 CH2Cl2(80 mL) 중의 알코올 Int-55(1.48 g, 5.42 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반했다. 반응물을 감압하에 절반 부피까지 농축하고, 물(2 × 20 mL) 및 염수(30 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 감압하에 농축하여 미정제 생성물을 수득했다. 실리카 겔 크로마토그래피(Reveleris 80 g 컬럼, 60 mL/min, 1% 내지 16% 에틸 아세테이트/헥산)에 의한 정제가 TBDPS 에테르 Int-56(2.46 g, 89%)을 무색 오일로 제공했다. 1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 7.75 - 7.64 (m, 4H), 7.46 - 7.35 (m, 6H), 4.13 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.29 (dd, J = 14.6, 6.0 Hz, 1H), 2.09 (dd, J = 14.6, 8.2 Hz, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.61 - 1.50 (m, 2H), 1.38 - 1.20 (m, 19H), 1.05 (s, 9H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
포타슘 하이드록사이드의 용액(2.0 M, 11.3 mL, 22.6 mmol)을 에탄올(40 mL) 중의 에스테르 Int-56(1.15 g, 2.26 mmol)에 첨가하고 혼합물을 실온에서 19 시간 동안 교반했다. 반응물을 1 M HCl의 첨가에 의해 pH 2까지 조정하고 유기 용매를 감압하에 제거했다. 잔류물을 물(15 mL)로 희석하고 수성상 에틸 아세테이트(3 × 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수(30 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 감압하에 농축하여 미정제 생성물을 수득했다. 실리카 겔 크로마토그래피(5% 내지 25% 에틸 아세테이트/헥산)가 산 Int-57(321 mg, 29%)의 순수한 샘플을 옅은 황색 오일로 제공했고 이를 분석 목적을 위해 사용했다. 알려지지 않은 TBDPS 종에 의한 약간의 오염을 포함하는 추가의 >750 mg의 9를 수득했고 - 이 물질은 이월되어 반응 순서의 나중 단계에서 정제되었다. 1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 7.70 - 7.64 (m, 4H), 7.44 - 7.34 (m, 6H), 3.65 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.35 (dd, J = 15.0, 5.9 Hz, 1H), 2.14 (dd, J = 15.0, 8.2 Hz, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.60 - 1.51 (m, 2H), 1.39 - 1.16 (m, 16H), 1.04 (s, 9H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 179.3 (C), 135.7 (4C; CH), 134.4 (2C; C), 129.6 (2C; CH), 127.7 (4C; CH), 64.2 (CH2), 41.7 (CH2), 36.8 (CH2), 32.7 (CH2), 30.3 (CH), 29.9 (CH2), 29.76 (2C; CH2), 29.72 (CH2), 29.5 (CH2), 27.1 (CH2), 27.0 (3C; CH3), 25.9 (CH2), 19.8 (CH3), 19.4 (C).
DMAP(80.8 mg, 0.661 mmol), EDC·HCl(230 mg, 1.20 mmol) 및 1,3-디글리세라이드 Int-2(374 mg, 0.658 mmol)를 CH2Cl2(20 mL) 중의 산 Int-57 (288 mg, 0.597 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반했다. 반응물을 CH2Cl2(20 mL)로 희석하고, 실리카 겔을 첨가하고 혼합물을 감압하에 농축했다. 실리카 겔 크로마토그래피(5% 내지 8% 에틸 아세테이트/헥산)에 의한 정제가 트리글리세라이드 Int-58(416 mg, 67%)을 무색 고체로 제공했다. 1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 7.69 - 7.64 (m, 4H), 7.44 - 7.34 (m, 6H), 5.28 (m, 1H), 4.289/4.288 (각 dd, J = 11.9, 4.3 Hz, 2H), 4.14 (dd, J = 12.0, 6.0 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.34 (dd, J = 15.0, 5.9 Hz, 1H), 2.30 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 2.12 (dd, J = 14.6, 8.3 Hz, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.66 - 1.50 (m, 6H), 1.45 - 1.14 (m, 64H), 1.04 (s, 9H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 6.6 Hz, 6H).
테트라부틸암모늄 플루오라이드(TBAF, THF 중의 1.0 M, 574 μL, 0.574 mmol) 및 아세트산(32.8 μL, 0.574 mmol)을 0 ℃에서 THF(15 mL) 중의 TBDPS 에테르 Int-58(395 mg, 0.383 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반했다. 반응물을 감압하에 농축하고 잔류물 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석하고, 물(2 × 20 mL) 및 염수(30 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 감압하에 농축하여 미정제 생성물을 수득했다. 실리카 겔 크로마토그래피(5% 내지 25% 에틸 아세테이트/헥산)에 의한 정제가 알코올 Int-59(282 mg, 93%)를 무색 고체로 제공했다. 1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 5.28 (m, 1H), 4.286/4.285 (각 dd, J = 11.8, 4.2 Hz, 2H), 4.14 (dd, J = 11.9, 5.7 Hz, 2H), 3.63 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.33 (dd, J = 15.0, 5.9 Hz, 1H), 2.30 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 2.12 (dd, J = 14.7, 8.3 Hz, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.68 - 1.52 (m, 6H), 1.49 - 1.15 (m, 64H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 6.6 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.5 (2C; C), 172.5 (C), 69.0 (CH), 63.2 (CH2), 62.3 (2C; CH2), 41.9 (CH2), 36.8 (CH2), 34.2 (2C; CH2), 33.0 (CH2), 32.1 (2C; CH2), 30.5 (CH), 29.9 (CH2), 29.84 (6C; CH2), 29.81 (4C; CH2), 29.77 (2C; CH2), 29.74 (CH2), 29.71 (CH2), 29.62 (2C; CH2), 29.57 (CH2), 29.5 (2C; CH2), 29.4 (2C; CH2), 29.3 (3C; CH2), 27.1 (CH2), 25.9 (CH2), 25.0 (2C; CH2), 22.8 (2C; CH2), 19.7 (CH3), 14.3 (2C; CH3).
피리디늄 클로로크로메이트(PCC, 143 mg, 0.664 mmol)를 0 ℃에서 CH2Cl2(18 mL) 중의 알코올 Int-59 (263 mg, 0.331 mmol) 및 셀라이트(150 mg)의 현탁액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반했다. 반응물을 실리카 겔의 짧은 패드를 통해, 에틸 아세테이트로 용리하여 여과하고, 여과액을 감압하에 농축하여 미정제 알데하이드 Int-60(262 mg, 정량적)를 황색 오일로 수득하고 이를 정제 없이 사용했다. 1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 9.76 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 5.27 (m, 1H), 4.29 (dd, J = 11.8, 4.1 Hz, 2H), 4.14 (dd, J = 11.8, 6.0 Hz, 2H), 2.42 (td, J = 7.4, 1.8 Hz, 2H), 2.33 (dd, J = 15.0, 5.9 Hz, 1H), 2.30 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 2.12 (dd, J = 14.7, 8.3 Hz, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.69 - 1.53 (m, 6H), 1.45 - 1.16 (m, 62H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 6H).
Int-25를 위에 기재된 바와 같이 제조했다.
톨루엔(10 mL) 중의 일리드 Int-25(270 mg, 0.637 mmol)의 용액을 톨루엔(8 mL) 중의 알데하이드 Int-60 (262 mg, 0.331 mmol)에 첨가하고 혼합물을 20 시간 동안 환류 가열했다. 반응물을 실온까지 냉각하고 감압하에 농축하여 미정제 생성물을 수득했다. 실리카 겔 크로마토그래피(5% 내지 15% 에틸 아세테이트/헥산)에 의한 정제가 α,β-불포화 벤질 에스테르 Int-61(273 mg, 88%)을 황색 오일로 제공했다. 1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.27 (m, 5H), 6.82 (td, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 5.28 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.29 (dd, J = 11.9, 4.3 Hz, 2H), 4.14 (dd, J = 11.9, 6.0 Hz, 2H), 2.33 (dd, J = 15.0, 5.9 Hz, 1H), 2.30 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 2.20 - 2.07 (m, 3H), 1.92 (m, 1H), 1.85 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 1.65 - 1.53 (m, 4H), 1.47 - 1.37 (m, 2H), 1.36 - 1.14 (m, 62H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.4 (2C; C), 172.5 (C), 168.2 (C), 143.3 (CH), 136.6 (C), 128.6 (2C; CH), 128.13 (CH), 128.11 (2C; CH), 127.5 (C), 68.9 (CH), 66.3 (CH2), 62.3 (2C; CH2), 41.8 (CH2), 36.8 (CH2), 34.2 (2C; CH2), 32.1 (2C; CH2), 30.5 (CH), 29.9 (CH2), 29.84 (6C; CH2), 29.80 (4C; CH2), 29.76 (2C; CH2), 29.70 (CH2), 29.61 (3C; CH2), 29.57 (CH2), 29.5 (2C; CH2), 29.4 (2C; CH2), 29.3 (3C; CH2), 28.9 (CH2), 28.7 (CH2), 27.1 (CH2), 25.0 (2C; CH2), 22.8 (2C; CH2), 19.7 (CH3), 14.3 (2C; CH3), 12.5 (CH3).
2구 플라스크 안의 에틸 아세테이트(10 mL) 중의 벤질 에스테르 Int-61(246 mg, 0.262 mmol)의 용액을 배기하고 N2 기체로 플러싱(각각 세 번)한 다음, 탄소 담지 팔라듐(10% w/w, 55.7 mg, 0.0524 mmol)을 첨가하고 생성된 현탁액을 재배기하고 N2로 플러싱(각각 세 번)했다. 플라스크에 H2 풍선을 장착하고, 배기하고 H2로 플러싱하고 (각각 세 번) 반응 혼합물을 실온에서 1 atm의 H2하에 1.5 시간 동안 교반했다. 반응물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 감압하에 농축하여 미정제 생성물을 수득했다. 실리카 겔 크로마토그래피(5% 내지 20% 에틸 아세테이트/헥산)에 의한 정제가 포화 산 Int-62(193 mg, 87%)를 무색 고체로 제공했다. 1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 5.28 (m, 1H), 4.291/4.289 (각 dd, J = 11.8, 4.2 Hz, 2H), 4.147/4.144 (각 dd, J = 11.9, 6.0 Hz, 2H), 2.46 (m, 1H), 2.33 (dd, J = 15.0, 5.9 Hz, 1H), 2.31 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 2.12 (dd, J = 14.7, 8.2 Hz, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.73 - 1.55 (m, 5H), 1.50 - 1.21 (m, 67H), 1.18 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 6H).
C15α'βMe-산-2-TG-부티레이트(Int-219):
Figure pct00529
반응식 20-A. Int-219의 합성.
Int-211을 상기 Int-56의 제조 절차를 사용하여 데크-9-인-1-올 및 TBDPSCl로부터 제조했다 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (dd, J = 6.4, 1.8 Hz, 4H), 7.48 - 7.40 (m, 6H), 3.71 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.24 (td, J = 6.8, 2.4 Hz, 2H), 1.98 (s, 1H), 1.63 (dq, J = 6.4 Hz, 2H), 1.47 (m, 4H), 1.40 (m, 6H), 1.09 (s, 9H).
CH3CN(180 mL) 중의 PdCl2(PPh3)2 (6.44 g, 9.18 mmol)의 현탁액을 5 분 동안 N2 기체를 사용하여 탈기한 다음, CuI(1.74 g, 9.18 mmol), Et3N(18.54 g, 183.7 mmol) 및 CH3CN(180 mL) 중의 알킨 Int-211 (36.0 g, 91.8 mmol) 및 Int-198 (29.75 g, 91.83 mmol)의 탈기된 용액을 첨가했다. 혼합물을 추가 5 분 동안 N2의 스트림을 사용하여 탈기시킨 다음 60 ℃에서 두 시간 동안 가열했다. 반응물을 실온까지 냉각하고, 물(360 mL)로 희석하고, EtOAc(3 x 360 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 소듐 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축했다. 생성된 오일을 실리카 겔(100-200 메쉬)를 사용하고, 생성물을 헥산 중의 4-7% EtOAc에서 용리하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, Int-212(33.0 g, 63.5%)를 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71 (d, J = 6.0 Hz, 4H), 7.43 (dd, J = 18.4, 10.7, 8.0 Hz, 11H), 6.02 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.69 (t, 2H), 2.44 (t, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.59 (dq, 2H), 1.38 (ddd, J = 15.2, 10.9, 6.1 Hz, 4H), 1.31 (dd, J = 7.3, 3.8 Hz, 6H), 1.08 (s, 9H).
Int-213을 상기 Int-59의 제조 절차와 유사하게 Int-212로부터 제조했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 (dd, J = 12.7, 4.8 Hz, 5H), 6.09 (s, 1H), 5.21 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.69 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.44 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.58 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 1.48 - 1.43 (m, 10H).
Int-214를 상기 Int-60의 제조 절차와 유사하게 Int-213으로부터 제조했다.
실온에서 질소 분위기하에 톨루엔(190 mL) 중의 Int-214(19 g, 58.2 mmol)의 용액에 Int-215(68.19 g, 174.8 mmol; 트리페닐 포스핀 및 t-부틸 2-브로모프로파노에이트로부터 제조됨)를 첨가했다. 생성된 반응 혼합물을 90 ℃에서 2 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 감압하에 농축했다. 생성된 오일을 실리카 겔(100-200 메쉬)를 사용하고, 생성물을 헥산 중의 2-4% EtOAc에서 용리하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, Int-216(15.0 g, 58.9%)을 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.35 (m, 5H), 6.69 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 2.39 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 2.18 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.61 - 1.55 (m, 12H), 1.45 (s, 9H).
탄소 담지 팔라듐(10% w/w, 19 g)을 오토클레이브에서 에틸 아세테이트(190 mL) 중의 Int-216(19 g, 43.37 mmol)의 용액에 첨가하고, 오토클레이브를 배기하고 N2로 세 번 재충전했다. 오토클레이브를 배기하고 10 kg/cm2 H2 압력하에 가압하고, 반응 혼합물을 실온에서 72 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과했고, 이를 추가 에틸 아세테이트(380 mL)로 세척했다. 여과액을 감압하에 농축하여 Int-217(13 g, 84.2%)을 무색 오일로 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계를 위해 사용했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.39-2.29 (m, 3H), 2.19 - 2.12 (m, 1H), 1.96 (s, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.27 (s, 18H), 1.10 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실온에서 DCM(120.0 mL) 중의 Int-217(6.0 g, 16.4 mmol) 및 Int-115(3.81 g, 16.4 mmol)의 교반되는 용액에 EDC.HCl(7.8 g, 41.1 mmol) 및 DMAP(2.0 g, 16.4 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공하에 농축했다. 생성된 잔류물을 실리카 겔을 사용하고, n-헥산 중의 4-5% EtOAc로 용리하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, Int-218(6.0 g, 62.5%)을 갈색을 띠는 점성 액체로 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.34 - 5.23 (m, 1H), 4.33 (dd, J = 12.1, 4.2 Hz, 2H), 4.17 (dd, J = 11.9, 6.0 Hz, 2H), 2.30 (dd, J = 8.7, 6.2 Hz, 5H), 2.12 (dd, J = 14.7, 8.3 Hz, 2H), 1.93 (s, 1H), 1.66 (p, J = 7.4 Hz, 6H), 1.44 (s, 9H), 1.35 - 1.15 (m, 18H), 1.08 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.99 - 0.88 (m, 9H).
실온에서 DCM(120 mL) 중의 Int-218(6.0 g, 10.5 mmol)의 교반되는 용액에 TFA(12.0 mL, 2.0 vol.)를 첨가하고, 용액을 실온에서 3.0 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공하에 농축했다. 잔류물을 물(500 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(2 x 500 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 소듐 비카르보네이트 용액 및 염수로 세척한 다음, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축하여 Int-219(5.1 g, 94 %)를 황색을 띠는 점성 액체로 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.33 (ddd, J = 10.3, 6.0, 4.2 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 11.9, 4.3 Hz, 2H), 4.16 (dd, J = 11.9, 6.0 Hz, 2H), 2.47 (h, J = 6.9 Hz, 2H), 2.31 (q, J = 8.2, 7.6 Hz, 6H), 2.12 (dd, J = 14.6, 8.3 Hz, 1H), 1.64 (dt, J = 14.8, 7.4 Hz, 6H), 1.27 (m, 15H), 1.18 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.01 - 0.84 (m, 9H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 183.51 (1C), 173.61 (2C), 172.85 (1C), 68.92 (1C), 62.26 (2C), 41.72 (1C), 39.38 (1C), 36.66 (1C), 35.93 (2C), 33.52 (1C), 30.39 (1C), 29.76-29.45 (6C), 27.12 (1C), 26.91 (1C), 19.53 (1C), 18.33 (2C), 16.80 (1C), 13.60 (2C); MS (ESI, +ve) m/z: 532.70 (M+18).
C15α'βMe-산-2-TG-옥타노에이트(Int-220):
Int-219의 합성에 대해 기재된 절차를 사용하여, 화합물 Int-220을 Int-217 및 Int-192로부터 제조했다:
Figure pct00530
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.32 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 4.33 (dd, J = 11.6, 4.0 Hz, 2H), 4.19 (dd, J = 12.0, 6.0 Hz, 2H), 2.51 (m,1H), 2.37 (m, 6H), 2.17 (m, 1H), 1.71 (m, 6H), 1.30 (d, J = 10.4 Hz, 34H), 1.21 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.96 - 0.88 (m, 9H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 182.71 (1C), 173.44 (2C), 172.49 (1C), 69.84 (1C), 62.21 (2C), 41.74 (1C), 39.30 (1C), 36.70 (1C), 34.07 (2C), 33.55 (2C), 31.69 (1C), 30.39 (1C), 29.80-28.93 (14C), 27.16 (1C), 26.95 (1C), 19.58 (1C), 16.85 (1C), 14.09 (2C); MS (ESI, +ve) m/z: 644.89 (M+18).
C15α'βMe-산-2-TG-올레에이트(Int-221):
Int-219의 합성에 대해 기재된 절차를 사용하여, 화합물 Int-221을 Int-217 및 Int-112로부터 제조했다:
Figure pct00531
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.38-5.32 (m, 5H), 4.35-4.32 (dd, J = 4.4 Hz, 12.0 Hz, 2H), 4.20-4.15 (dd, J = 6.0 Hz, 11.6 Hz, 2H), 2.49 (m, 1H), 2.34 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.09-2.04 (m, 5H), 1.71 - 1.64 (m, 6H), 1.34-1.30 (m, 66H), 1.13 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.91 (t, J = 6.0 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 182.72 (1C), 173.33 (2C), 172.42 (1C), 130.03 (2C), 129.73 (2C), 68.83 (1C), 62.19 (2C), 41.71 (1C), 39.31 (1C), 36.69 (1C), 34.05 (2C), 33.53 (1C), 31.94 (2C), 30.36 (1C), 29.79 - 29.12 (23C), 27.21 (4C), 26.97 (1C), 24.85 (2C), 22.71 (2C), 19.57 (1C), 16.85 (1C), 14.14 (2C); MS (ESI, -ve) m/z: 902 (M-1). (ESI, +ve) m/z: 921 (M+18).
C18α'βMe-산-2-TG-올레에이트(Int-224):
Int-219의 합성에 대해 기재된 절차를 사용하여, 화합물 Int-222, Int-223, 및 Int-224를 Int-112 및 tert-부틸디메틸(트리데크-12-인-1-일옥시)실란으로부터 제조할 수 있었고, 이는 모노-TBS 보호(DCM 및 DMF의 혼합물 중의 TBSCl, 이미다졸 및 DMAP 사용)에 이어서 PCC 산화 및 오히라(Ohira) 시약 동족화(Int-195로부터 Int-197을 합성하는 절차와의 유사성에 의해)로 도데칸-1,12-디올로부터 제조될 수 있었다.
Figure pct00532
Int-222 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 2.42-2.31 (m, 2H), 2.21 - 2.14 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.29 (m, 26H), 1.13 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
C18α'βMe-CO 2 t Bu-2-TG-올레에이트( Int-223 ) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.40-5.32 (m, 5H), 4.35-4.31 (dd, J = 4.4 Hz, 12.0 Hz, 2H), 4.20-4.16 (dd, J = 6.0 Hz, 11.6 Hz, 2H), 2.39-2.31 (m, 6H), 2.16 (m, 1H), 2.05 (m, 9H), 1.64 (m, 6H), 1.49 (s, 9H), 1.41 - 1.27 (m, 64H), 1.13 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.90 (m, 6H).
C18α'βMe-산-2-TG-올레에이트( Int-224 ) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.41-5.31 (m, 5H), 4.35-4.31 (dd, J = 4.4 Hz, 12.0 Hz, 2H), 4.20-4.15 (dd, J = 6.0 Hz, 11.6 Hz, 2H), 2.54 (m, 1H), 2.39-2.33 (m, 4H), 2.19-2.13 (m, 1H), 2.09-2.02 (m, 6H), 1.75 - 1.63 (m, 6H), 1.34-1.30 (m, 68H), 1.23-1.21 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.98-0.87 (m, 9H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 182.21 (1C), 173.32 (2C), 172.40 (1C), 130.03 (2C), 129.74 (2C), 68.83 (1C), 62.21 (2C), 41.73 (1C), 39.24 (1C), 36.73 (1C), 34.06 (2C), 33.57 (1C), 31.93 (2C), 30.40 (1C), 29.79-29.12 (26C), 27.25 (2C), 27.20 (2C), 26.97 (1C), 24.86 (2C), 22.71 (2C), 19.59 (1C), 16.85 (1C), 14.14 (2C); MS (ESI, +ve) m/z: 963.09 (M+18).
C12α'βMe-산-2-TG-올레에이트(Int-231):
Int-219의 합성에 대해 기재된 절차를 사용하여, 화합물 Int-229, Int-230, 및 Int-231을 Int-112 및 헵트-6-인-1-올로부터 제조했다.
Figure pct00533
Int-229 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 2.38-2.28 (m, 3H), 2.18 - 2.12 (m, 2H), 1.96 (s, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.28 (s, 12H), 1.10 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
C12α'βMe-CO 2 t Bu-2-TG-올레에이트( Int-230 ) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.38 - 5.32 (m, 5H), 4.33 (dd, J = 11.6 Hz , 4.0 Hz, 2H), 4.18 (dd, J = 11.6 Hz , 6.0 Hz, 2H), 2.39-2.33 (m, 6H), 2.18-1.97 (m, 10H), 1.64-1.61 (m, 6H), 1.48 (s, 9H), 1.33-1.30 (m, 52H), 1.13 (d, J = 13.0 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 6.0 Hz, 6H).
C12α'βMe-산-2-TG-올레에이트( Int-231 ) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.42-5.29 (m, 5H), 4.33 (dd, J = 4.4 Hz, 12.0 Hz, 2H), 4.18 (dd, J = 6.0 Hz, 11.6 Hz, 2H), 2.55 - 2.46 (m, 1H), 2.39-2.33 (t, J = 7.2 Hz, 5H), 2.16 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 2.05-1.97 (m, 8H), 1.74 - 1.63 (m, 5H), 1.49-1.44 (m, 2H), 1.34-1.30 (m, 52H), 1.13 (d, J = 13.0 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 6.0 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 182.75 (1C), 173.32 (2C), 172.38 (1C), 130.03 (2C), 129.73 (2C), 68.83 (1C), 62.19 (2C), 41.71 (1C), 39.31 (1C), 36.69 (1C), 34.05 (2C), 33.53 (1C), 31.94 (2C), 30.36 (1C), 29.79 - 29.12 (19C), 27.25 (2C), 27.20 (2C), 27.15 (2C), 24.85 (2C), 22.71 (2C), 19.57 (1C), 16.85 (1C), 14.14 (2C); MS (ESI, -ve) m/z: 859.93 (M-1); (ESI, +ve) m/z: 878.94 (M+18).
Ph-C3-페놀-2-TG(Int-67):
Figure pct00534
반응식 21. Int-67의 합성.
DBU(108 μL, 1.08 mmol) 및 t-부틸디페닐실릴 클로라이드(TBDPSCl, 338 μL, 1.30 mmol)를 DMF(4 mL) 중의 (4-하이드록시페닐)프로피온산(Int-63; 상업적으로 입수 가능)(120 mg, 0.722 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 한 시간 동안 교반했다. 반응물을 에틸 아세테이트(15 mL)로 희석하고 유기상을 물 및 염수(각각 15 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 감압하에 농축하여 미정제 생성물을 수득했다. 실리카 겔 크로마토그래피(4.5% 에틸 아세테이트/헥산)가 실릴 에스테르 Int-64(165 mg, 36%)를 무색 오일로 제공했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.75 - 7.70 (m, 4H), 7.63 - 7.58 (m, 4H), 7.46 - 7.31 (m, 12H), 6.97 - 6.91 (m, 2H), 6.71 - 6.67 (m, 2H), 2.87 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.11 (s, 9H), 1.07 (s, 9H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 172.3 (C), 154.1 (C), 135.7 (4C; CH), 135.4 (4C; CH), 133.2 (2C; C), 133.0 (C), 132.0 (2C; C), 130.1 (2C; CH), 130.0 (2C; CH), 129.2 (2C; CH), 127.9 (4C; CH), 127.8 (4C; CH), 119.7 (2C; CH), 37.9 (CH2), 30.4 (CH2), 27.0 (3C; CH3), 26.7 (3C; CH3), 19.6 (C), 19.2 (C).
포타슘 카르보네이트(157 mg, 1.14 mmol)를 THF(3 mL), 메탄올(1.5 mL) 및 물(1.5 mmol) 중의 TBDPS 에스테르 Int-64 (147 mg, 0.228 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반했다. 반응물을 1 M HCl의 첨가에 의해 pH 2까지 산성화하고 수성층 에틸 아세테이트(3 × 15 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물(30 mL), 포화 수성 NaHCO3(30 mL) 및 염수(30 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 감압하에 농축하여 미정제 생성물을 수득했다. 실리카 겔 크로마토그래피(20% 내지 35% 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산)에 의한 정제가 산 Int-65(82.4 mg, 89%)를 무색 고체로 제공했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 - 7.67 (m, 4H), 7.45 - 7.32 (m, 6H), 6.95 - 6.88 (m, 2H), 6.71 - 6.65 (m, 2H), 2.82 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.09 (s, 9H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 179.2 (C), 154.3 (C), 135.7 (4C; CH), 133.1 (2C; C), 132.7 (C), 130.0 (2C; CH), 129.1 (2C; CH), 127.9 (4C; CH), 119.8 (2C; CH), 35.9 (CH2), 29.9 (CH2), 26.7 (3C; CH3), 19.6 (C).
DMAP(8.2 mg, 0.0667 mmol), EDC·HCl(25.6 mg, 0.133 mmol) 및 1,3-디글리세라이드 Int-2(41.7 mg, 0.0734 mmol)를 CH2Cl2(2 mL) 중의 산 Int-65 (27.0 mg, 0.0666 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 19 시간 동안 교반했다. 반응물을 CH2Cl2(3 mL)로 희석하고, 실리카 겔을 첨가하고 혼합물을 감압하에 농축했다. 실리카 겔 크로마토그래피(5% 내지 7.5% 에틸 아세테이트/헥산)에 의한 정제가 트리글리세라이드 Int-66(54.4 mg, 85%)을 무색 고체로 제공했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 - 7.66 (m, 4H), 7.45 - 7.33 (m, 6H), 6.94 - 6.87 (m, 2H), 6.71 - 6.64 (m, 2H), 5.24 (m, 1H), 4.25 (dd, J = 11.9, 4.3 Hz, 2H), 4.11 (dd, J = 11.9, 5.9 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.60 - 2.51 (m, 2H), 2.28 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 1.64 - 1.56 (m, 4H), 1.35 - 1.20 (m, 48H), 1.09 (s, 9H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.4 (2C; C), 172.2 (C), 154.2 (C), 135.7 (4C; CH), 133.1 (2C; C), 132.7 (C), 130.0 (2C; CH), 129.1 (2C; CH), 127.9 (4C; CH), 119.8 (2C; CH), 69.2 (CH), 62.1 (2C; CH2), 36.0 (CH2), 34.2 (2C; CH2), 32.1 (2C; CH2), 30.1 (CH2), 29.85 (2C; CH2), 29.81 (2C; CH2), 29.76 (2C; CH2), 29.6 (2C; CH2), 29.5 (2C; CH2), 29.4 (2C; CH2), 29.3 (2C; CH2), 26.7 (3C; CH3), 25.0 (2C; CH2), 22.8 (2C; CH2), 19.6 (C), 14.3 (2C; CH3).
아세트산(6.5 μL, 0.114 mmol) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드(TBAF, THF 중의 1.0 M, 114 μL, 0.114 mmol)를 0 ℃에서 THF(1.2 mL) 중의 TBDPS 에테르 Int-66(54.5 mg, 0.0570 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 반응물을 물(10 mL)로 희석하고 수성층을 에틸 아세테이트(3 × 10 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 포화 수성 NaHCO3(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 감압하에 농축하여 미정제 생성물을 수득했다. 실리카 겔 크로마토그래피(10% 내지 15% 에틸 아세테이트/헥산)에 의한 정제가 페놀 Int-67(37.0 mg, 90%)을 무색 고체로 제공했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.09 - 7.03 (m, 2H), 6.78 - 6.72 (m, 2H), 5.25 (m, 1H), 4.62 (s, 1H), 4.25 (dd, J = 11.9, 4.4 Hz, 2H), 4.11 (dd, J = 11.9, 5.8 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.29 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 1.64 - 1.56 (m, 4H), 1.34 - 1.18 (m, 48H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.6 (2C; C), 172.3 (C), 154.4 (C), 132.3 (C), 129.5 (2C; CH), 115.5 (2C; CH), 69.2 (CH), 62.2 (2C; CH2), 36.2 (CH2), 34.2 (2C; CH2), 32.1 (2C; CH2), 30.2 (CH2), 29.83 (6C; CH2), 29.79 (4C; CH2), 29.76 (2C; CH2), 29.6 (2C; CH2), 29.5 (2C; CH2), 29.4 (2C; CH2), 29.2 (2C; CH2), 25.0 (2C; CH2), 22.8 (2C; CH2), 14.3 (2C; CH3).
DMPh-C10βMe-페놀-2-TG-올레에이트(Int-202):
Figure pct00535
반응식 21-A. Int-202의 합성.
DCM(400 mL) 중의 실온에서 Int-193(40.0 g, 199 mmol)의 교반되는 용액에 DMAP(24.27 g, 199.0 mmol ) 및 TEA(40.19 g, 398.0 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물에 TBDMSCl(44.9 g, 298.4 mmol)을 조금씩 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물(400 mL)로 희석하고 DCM(3 x 400 mL)으로 추출했다. 조합된 유기층을 소듐 설페이트로 건조시키고 진공하에 증발시켰다. 생성된 물질을 실리카 겔(100-200 메쉬)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다. 원하는 생성물을 이동상으로서 100% 헥산에서 용리했다. 순수한 분획을 진공하에 농축하여 Int-194(60.0 g, 95.7 %)를 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.11 (s, 2H), 2.19 (s, 6H), 1.04(s, 9H), 0.66 (s, 6H).
DMF(230 mL) 중의 PdCl2(PPh3)2 (5.11 g, 7.29 mmol)의 현탁액을 5 분 동안 N2 기체를 사용하여 탈기한 다음, CuI(1.38 g, 7.29 mmol), Et3N(29.46 g, 291 mmol) 및 Int-194(23 g, 87.5 mmol) 및 헥스-5-인-1-올(8.59 g, 87.5 mmol)의 탈기된 용액을 첨가했다. 혼합물을 추가 5 분 동안 N2의 스트림을 사용하여 탈기시킨 다음 60 ℃에서 2 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 냉수(300 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 250 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 소듐 설페이트로 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 생성된 물질을 실리카 겔(100-200 메쉬)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다. 원하는 생성물을 이동상으로서 10% 에틸 아세테이트/ 헥산에서 용리한다. 순수한 분획을 진공하에 농축하여 Int-195(21.0 g, 43.3 %)를 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.03 (s, 2H), 2.57 (s, 6H), 2.48 (t, 2H), 2.47 (t, 2H), 1.80 (m, 4H), 1.32 (s, 9H), 0.95 (s, 6H).
0 ℃에서 DCM(50 mL) 중의 Int-195(5.0 g, 15.0 mmol)의 교반되는 용액에 PCC(6.49 g, 30.1 mmol)를 천천히 첨가했다. 반응 혼합물을 실온이 되게 하고 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트의 베드를 통해 여과했다. 여과액을 진공하에 증발시켜 Int-196(4.16 g, 83.3 %)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 직접 사용했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.88 (s, 1H), 7.07 (s, 2H), 2.71 (t, J = 14.4 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 13.6 Hz, 2H), 2.09 (s, 6H), 1.23 (m, 2H), 0.98 (s, 9H), 0.20 (s, 6H).
0 ℃에서 MeOH(60 mL) 중의 Int-196(6.0 g, 18 mmol)의 교반되는 용액에 K2CO3(10.3 g, 72.7 mmol)을 첨가한 다음 Ohira 시약(6.98 g, 36.4 mmol)을 적가했다. 반응 혼합물을 실온까지 천천히 가온되도록 한 다음 실온에서 3.5 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 물(60 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(5 x 60 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 소듐 설페이트로 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 생성된 물질을 실리카 겔(100-200 메쉬)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다. 원하는 생성물을 이동상으로서 2% 에틸 아세테이트/ 헥산에서 용리했다. 순수한 분획을 진공하에 농축하여 Int-197(21.0 g, 64.8 %)를 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.41 (s, 2H), 2.59-2.51 (m, 6H), 2.24 (s, 6H), 1.88-1.80 (m, 2H), 1.30 (s, 1H), 1.09 (s, 9H), 0.20 (s, 6H).
MeCN(56 mL) 중의 PdCl2(PPh3)2 (1.20 g, 1.71 mmol)의 현탁액을 5 분 동안 N2 기체를 사용하여 탈기한 다음, CuI(0.326 g, 1.71 mmol), Et3N(6.93 g, 68.7 mmol) 및 Int-197(5.6 g, 17.2 mmol) 및 Int-198(13.91 g, 42.90 mmol; Int-17과 유사하게 제조됨)의 탈기된 용액을 첨가했다. 혼합물을 추가 5 분 동안 N2의 스트림을 사용하여 탈기시킨 다음 실온에서 3.5 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물(60 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 60 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 소듐 설페이트로 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 생성된 오일을 실리카 겔(100-200 메쉬)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다. 원하는 생성물을 이동상으로서 2% 에틸 아세테이트/ 헥산에서 용리한다. 순수한 분획을 진공하에 농축하여 Int-199(3.0 g, 35 %)를 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.06 (m, 7H), 6.02 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 2.64-2.52 (m, 4H), 2.12 (s, 9H), 1.90-1.84 (m, 2H), 1.04 (s, 9H), 0.22 (s, 6H).
에틸 아세테이트(60 mL) 중의 Int-199(6.0 g, 12.0 mmol)의 용액에 탄소 담지 팔라듐(10% w/w, 5.3 g)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 배기하고 H2로 세 번 충전했다. 반응 혼합물을 오토클레이브에서 H2 압력하에 실온에서 48 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과했고, 이를 에틸 아세테이트(120 mL)로 세척했다. 여과액을 진공하에 증발시켜 Int-200(4.5 g, 89 %)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 직접 사용했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.81 (s, 2H), 2.66 (t, J = 15.6 Hz, 2H), 2.40 (dd, J = 5.6, 14.8 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H), 2.07 (m, 1H), 1.46 (m, 2H), 1.13-1.27 (m, 14H), 1.05 (s, 9H), 0.20 (s, 6H).
실온에서 DCM(45 mL) 중의 Int-200(4.5 g, 10.7 mmol)의 용액에 4-(디메틸아미노)피리딘(1.30 g, 10.7 mmol), EDC·HCl(4.10 g, 21.4 mmol), 및 Int-112(5.307 g, 8.56 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축한 다음, 물(40 mL)로 희석하고 DCM(3 x 40 mL)으로 추출했다. 조합된 유기층을 소듐 설페이트로 건조시키고 감압하에 증발시켰다. 생성된 물질을 실리카 겔(100-200 메쉬)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다. 원하는 생성물을 이동상으로서 2% 에틸 아세테이트/ 헥산에서 용리한다. 순수한 분획을 진공하에 농축하여 Int-201(3.7 g, 34%)을 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.80 (s, 2H), 5.41 (m, 5H), 4.35 (dd, J = 4.0, 4.4 Hz, 2H), 4.20 (dd, J = 6.0, 6.1 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 15.6 Hz, 2H), 2.39-2.34 (m, 8H), 2.26 (m, 6H), 2.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.05 (dd, J = 12.0 Hz, 12H), 1.66-1.43 (m, 6H), 1.34-1.30 (m, 51H), 0.978 (s, 9H), 0.92 (s,6H).
THF(30 mL) 중의 Int-201(2.5 g, 2.44 mmol)의 용액을 0 ℃에서 냉각한 다음, TBAF(THF 중의2M, 6.10 mL, 6.1 mmol)를 10 분에 걸쳐 적가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물(30 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 30 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 소듐 설페이트로 건조시킨 다음 감압하에 증발시켰다. 생성된 물질을 실리카 겔(100-200 메쉬)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다. 원하는 생성물을 이동상으로서 6% 에틸 아세테이트/ 헥산에서 용리한다. 순수한 분획을 진공하에 농축하여 Int-202(0.920 g, 41.4%)를 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6.82 (s, 2H), 5.42 (m, 5H), 4.35 (dd, J = 4.0, 4.4 Hz, 2H), 4.20 (dd, J = 6.0, 6.1 Hz, 2H), 2.52 (t, J =15.6 Hz, 2H), 2.39-2.34 (m, 8H), 2.26 (m, 6H), 2.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 2.05 (dd, J = 12.0 Hz, 9H), 1.66-1.43 (m, 6H), 1.34-1.30 (m, 42H), 1.04-0.96 (m, 14H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3): δ 173.34(3C), 172.40(2C), 150.10(1C), 134.52(1C), 130.05(3C), 129.75(2C), 128.46(3C), 122.75(1C), 68.83(2C), 62.21(3C), 60.45(1C), 41.73(2C), 36.72(2C), 35.13(2C), 34.06(2C), 31.95(3C), 30.40(4C), 29.37(8C), 29.26(2C), 27.26(3C), 22.73(2C), 19.59(2C), 15.98(2C), 14.18(2C). HPLC (UV, 285 nm): 15.99 min, 97.43% 순도; HPLC(ELSD): 16.00 min, 100% 순도; MS (ESI, +ve) m/z: 927.17 (M+18).
C6-ET-알코올-2-TG(Int-73):
Figure pct00536
반응식 22. Int-73의 합성.
Int-69는 예를 들어 Sang-sup, J. et al. Tetrahedron: Asymmetry 1997, 8, 1187-1192에 기재된 바와 같이 제조될 수 있는 공지 화합물이다.
알코올 Int-68(상업적으로 입수 가능; 90.0 mg, 0.499 mmol)을 THF(2 mL) 중의 t-BuOK(84.1 mg, 0.749 mmol)의 현탁액에 한 부분으로 첨가하고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 이후 THF(1 mL) 및 TBAI(36.9 mg, 0.100 mmol) 중의 브로마이드 Int-69(190 mg, 0.699 mmol)의 용액을 첨가하고 생성된 혼합물을 20 시간 동안 환류 가열했다. 반응물을 실온으로 냉각하고 에틸 아세테이트(10 mL)로 희석하고, 물(15 mL)로 퀀칭하고 수성상 에틸 아세테이트(3 × 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물 및 염수(각각 50 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 감압하에 농축하여 미정제 생성물을 수득했다. 실리카 겔 크로마토그래피(5 내지 15% 내지 25% 에틸 아세테이트/헥산)가 반순수 생성물의 샘플을 제공하고, 이는 컬럼 크로마토그래피(5% 내지 12.5% 에틸 아세테이트/톨루엔)를 다시 거쳐 에테르-연결된 글리세롤 Int-70(48.0 mg, 26%)을 무색 오일로 제공했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.54 - 7.49 (m, 2H), 7.39 - 7.26 (m, 8H), 5.55 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.33 (dd, J = 12.5, 1.4 Hz, 2H), 4.07 - 4.01 (m, 2H), 3.55 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.47 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.25 (m, 1H), 1.71 - 1.59 (m, 4H), 1.45 - 1.39 (m, 4H).
벤질리덴 아세탈 Int-70(46.0 mg, 0.124 mmol), 진한 HCl(2 방울) 및 MeOH(1.5 mL)의 혼합물을 2 시간 동안 환류 가열한 다음 실온까지 냉각했다. 반응물을 에틸 아세테이트(30 mL) 및 물(10 mL)로 희석하고, 유기상을 포화 수성 NaHCO3, 물 및 염수(각각 30 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 감압하에 농축하여 미정제 생성물을 수득했다. 실리카 겔 크로마토그래피(40% 내지 80% 에틸 아세테이트/헥산)가 디올 Int-71(23.5 mg, 67%)을 무색 오일로 제공했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.36 - 7.27 (m, 5H), 4.50 (s, 2H), 3.76 (dd, J = 11.6, 4.4 Hz, 2H), 3.67 (dd, J = 11.6, 5.1 Hz, 2H), 3.57 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.50 - 3.42 (m, 3H), 1.67 - 1.56 (m, 4H), 1.43 - 1.36 (m, 4H).
새로 제조된 CH2Cl2(1.5 mL) 및 피리딘(30.3 μL, 0.375 mmol) 중의 팔미토일 클로라이드(91.6 mg, 0.333 mmol)의 용액을 디올 Int-71(23.5 mg, 0.0833 mmol)에 첨가하고 반응물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 CH2Cl2(30 mL)로 희석하고 물(10 mL)로 퀀칭했다. 유기상을 물, 포화 수성 NaHCO3 및 염수(각각 30 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 감압하에 농축하여 미정제 생성물을 수득했다. 실리카 겔 크로마토그래피(5% 내지 10% 에틸 아세테이트/헥산)가 글리세라이드 Int-72(44.8 mg, 71%)를 무색 고체로 제공했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.36 - 7.26 (m, 5H), 4.50 (s, 2H), 4.18 (dd, J = 11.6, 4.9 Hz, 2H), 4.11 (dd, J = 11.6, 5.5 Hz, 2H), 3.68 (dd, J = 10.4, 5.3 Hz, 1H), 3.55 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.46 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.32 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 1.67 - 1.54 (m, 8H), 1.34 - 1.21 (m, 52H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 173.7 (2C; C), 138.8 (C), 128.5 (2C; CH), 127.7 (2C; CH), 127.6 (CH), 75.3 (CH), 73.0 (CH2), 70.7 (CH2), 70.5 (CH2), 63.2 (2C; CH2), 34.3 (2C; CH2), 32.1 (2C; CH2), 30.0 (CH2), 29.87 (CH2), 29.84 (2C; CH2), 29.80 (2C; CH2), 29.76 (2C; CH2), 29.6 (2C; CH2), 29.5 (2C; CH2), 29.4 (2C; CH2), 29.3 (2C; CH2), 26.2 (CH2), 26.0 (CH2), 25.1 (2C; CH2), 22.8 (2C; CH2), 14.3 (2C; CH3).
에틸 아세테이트/헥산(각각 10 mL) 중의 벤질 에테르 Int-72(43.5 mg, 57.3 μmol)의 용액이 재순환 조건하에 1.5 시간 동안 25 ℃에서 이후 추가 1 시간 동안 35 ℃에서 설정된 컬럼 온도에서 HCube 수소화 장치를 사용하여 가수소분해를 거쳤다 (10% Pd/C 카트리지, 6 bar에서 완전 H2 모드, 유량 = 1 mL/min). 감압하에 반응 혼합물의 농축이 알코올 Int-73(38.2 mg, 정량적)을 무색 고체로 제공했고 이를 정제 없이 사용했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.19 (dd, J = 11.6, 4.9 Hz, 2H), 4.11 (dd, J = 11.6, 5.5 Hz, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.64 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.55 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.32 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 1.66 - 1.56 (m, 8H), 1.41 - 1.34 (m, 4H), 1.33 - 1.18 (m, 48H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 6H).
C4-ET-알코올-2-TG(Int-78):
Figure pct00537
반응식 23. Int-78의 합성.
Int-74는 Charette, A. B. et al. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 11829-11830에 기재된 바와 같이 제조될 수 있는 공지 화합물이다..
알코올 Int-68(상업적으로 입수 가능; 135 mg, 0.749 mmol)을 THF(2.5 mL) 중의 t-BuOK(118 mg, 1.05 mmol)의 현탁액에 한 부분으로 첨가하고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 이후 THF(2 mL) 중의 브로마이드 Int-74(273 mg, 1.12 mmol)의 용액을 첨가하고 생성된 혼합물을 26 시간 동안 환류 가열했다. 반응물을 실온으로 냉각하고 에틸 아세테이트(10 mL)로 희석하고, 물(20 mL)로 퀀칭하고 수성상 에틸 아세테이트(3 × 25 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 물 및 염수(각각 60 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 감압하에 농축하여 미정제 생성물을 수득했다. 실리카 겔 크로마토그래피(10% 내지 20% 에틸 아세테이트/헥산)가 에테르-연결 글리세롤 Int-75(103 mg, 40%)를 무색 오일로 제공했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.53 - 7.48 (m, 2H), 7.38 - 7.27 (m, 8H), 5.55 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.37 - 4.27 (m, 2H), 4.08 - 3.98 (m, 2H), 3.61 - 3.55 (m, 2H), 3.54 - 3.50 (m, 2H), 3.25 (m, 1H), 1.82 - 1.65 (m, 4H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 138.8 (C), 138.3 (C), 128.9 (CH), 128.4 (2C; CH), 128.3 (2C; CH), 127.7 (2C; CH), 127.6 (CH), 126.3 (2C; CH), 101.4 (C), 73.0 (CH2), 70.7 (CH), 70.3 (CH2), 69.1 (2C; CH2), 68.7 (CH2), 26.7 (CH2), 26.6 (CH2).
벤질리덴 아세탈 Int-75(102 mg, 0.298 mmol), 진한 HCl(2 방울) 및 MeOH(4 mL)의 혼합물을 2 시간 동안 환류 가열한 다음 실온까지 냉각했다. 반응물을 에틸 아세테이트(40 mL) 및 물(15 mL)로 희석하고, 유기상을 포화 수성 NaHCO3, 물 및 염수(각각 40 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 감압하에 농축하여 미정제 생성물을 수득했다. 실리카 겔 크로마토그래피(25% 내지 65% 내지 90% 에틸 아세테이트/헥산)가 디올 Int-76(58.8 mg, 78%)을 무색 오일로 제공했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.38 - 7.24 (m, 5H), 4.50 (s, 2H), 3.71 (dd, J = 11.6, 4.6 Hz, 2H), 3.64 (dd, J = 11.6, 4.9 Hz, 2H), 3.60 - 3.55 (m, 2H), 3.52 - 3.46 (m, 2H), 3.41 (m, 1H), 2.59 (br s, 2H), 1.75 - 1.61 (m, 4H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 138.5 (C), 128.5 (2C; CH), 127.8 (2C; CH), 127.7 (CH), 78.8 (CH), 73.0 (CH2), 70.2 (CH2), 69.8 (CH2), 62.2 (2C; CH2), 27.1 (CH2), 26.4 (CH2).
CH2Cl2(2 mL) 및 피리딘(48.0 μL, 0.594 mmol) 중의 팔미토일 클로라이드(131 mg, 0.475 mmol)의 용액을 디올 Int-76(30.2 mg, 0.119 mmol)에 첨가하고 반응물을 실온에서 19 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 CH2Cl2(40 mL)로 희석하고 물(20 mL)로 퀀칭했다. 유기상을 물, 포화 수성 NaHCO3 및 염수(각각 40 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 감압하에 농축하여 미정제 생성물을 수득했다. 실리카 겔 크로마토그래피(6% 에틸 아세테이트/헥산)가 트리글리세라이드 Int-77(72.4 mg, 83%)을 무색 고체로 제공했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.38 - 7.26 (m, 5H), 4.50 (s, 2H), 4.18 (dd, J = 11.6, 4.9 Hz, 2H), 4.11 (dd, J = 11.6, 5.5 Hz, 2H), 3.67 (m, 1H), 3.58 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.31 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 1.73 - 1.55 (m, 8H), 1.37 - 1.19 (m, 48H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 173.7 (2C; C), 138.7 (C), 128.5 (2C; CH), 127.7 (2C; CH), 127.6 (CH), 75.4 (CH), 73.0 (CH2), 70.4 (CH2), 70.2 (CH2), 63.1 (2C; CH2), 34.3 (2C; CH2), 32.1 (2C; CH2), 29.82 (6C; CH2), 29.79 (4C; CH2), 29.74 (2C; CH2), 29.6 (2C; CH2), 29.5 (2C; CH2), 29.4 (2C; H2), 29.3 (2C; CH2), 26.8 (CH2), 26.5 (CH2), 25.0 (2C; CH2), 22.8 (2C; CH2), 14.2 (2C; CH3).
에틸 아세테이트/헥산(각각 25 mL) 중의 벤질 에테르 Int-77(70.0 mg, 95.8 μmol)의 용액이 재순환 조건하에 2.5 시간 동안 50 ℃에서 설정된 컬럼 온도에서 HCube 수소화 장치를 사용하여 가수소분해를 거쳤다 (10% Pd/C 카트리지, 6 bar에서 완전 H2 모드, 유량 = 1 mL/min). 감압하에 반응 혼합물의 농축이 미정제 생성물을 제공했고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(10% 내지 30% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 알코올 Int-78(55.0 mg, 90%)을 무색 고체로 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.20 (dd, J = 11.7, 4.8 Hz, 2H), 4.11 (dd, J = 11.7, 5.5 Hz, 2H), 3.69 (m, 1H), 3.64 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.32 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 1.70 - 1.55 (m, 8H), 1.33 - 1.19 (m, 48H), 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 173.7 (2C; C), 75.5 (CH), 70.5 (CH2), 63.0 (2C; CH2), 62.6 (CH2), 34.3 (2C; CH2), 32.0 (2C; CH2), 29.9 (CH2), 29.82 (2C; CH2), 29.78 (2C; CH2), 29.7 (2C; CH2), 29.6 (2C; CH2), 29.5 (2C; CH2), 29.4 (2C; CH2), 29.3 (2C; CH2), 26.7 (CH2), 25.0 (2C; CH2), 22.8 (2C; CH2), 14.2 (2C; CH3).
C5ββDiMe-산-2-TG(Int-79):
Figure pct00538
반응식 24. Int-79의 합성.
클로로포름(150 ml) 중의 화합물 Int-2(5.0 g, 8.78 mmol)의 용액에 DCC(3.62 g, 17.57 mmol) 및 DMAP(0.53 g, 4.39 mmol)를 첨가하고, 이어서 실온에서 3,3-디메틸글루타르산(2.81 g, 17.57 mmol)을 첨가한 다음 48 시간 동안 교반했다. 반응을 TLC에 의해 모니터링했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하고 디클로로메탄(100 ml)으로 세척하고 여과액을 증발시켜 원하는 미정제 화합물을 수득했고, 이를 콤비-플래시 정제에 의해 정제했다. 화합물을 헥산 중의 6% 에틸 아세테이트를 사용하여 용리하고 농축하여 Int-79(C5ββDiMe-산-2-TG)(2.0 g, 32 %)를 회백색 고체로 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.33 (m, 1H), 4.33 (m, 2H), 4.18 (m, 2H), 2.51 (s, 4H), 2.35 (t, 4H), 1.64 (t, 4H), 1.29 (m, 49H), 1.19 (s, 6H), 0.92 (t, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 176.4 (1C), 173.3 (2C), 171.0 (1C),69.1 (1C), 62.1 (2C), 45.0 (1C) 44.7 (1C), 34.0 (3C), 32.6 (1C), 31.9 (3H), 29.7-29.1 (14C), 27.7 (3C), 24.8 (3C), 22.7 (3C), 14.1 (3C); HPLC (ELSD): 10.07 min, 97.74 % 순도; MASS (ESI, -ve) m/z: 710 (M-1).
C12a'aMe-산-2-TG(Int-81):
Figure pct00539
반응식 25. Int-81의 합성.
건조 THF(45 mL) 중의 디이소프로필아민(DIPA)(3.18 g, 81.08 mmol)의 용액에 -78 ℃에서n-BuLi(헥산 중의 2.5 M)(32 mL, 81.08 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 30 분 동안 교반한 다음, 프로피온산(1.5 g, 20.27 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 -78 ℃에서 추가 30 분 동안 교반했다. 1,8-디브로모옥탄(2.75 g, 10.13 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 교반하고 -78 ℃로부터 실온까지 3 시간에 걸쳐 가온되도록 했다. 반응을 완료에 대해 TLC에 의해 모니터링했다. 1.5 g 프로피온산으로 시작하는 추가의 동일한 배치를 준비하고 두 배치를 후처리 전에 합쳤다. 조합된 반응 혼합물을 물(100 mL)로 희석하고 1N HCl(25 ml)을 사용하여 산성화하고 에틸 아세테이트(3 x 100 ml)로 추출하고, 조합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 증발시켜 미정제 화합물을 수득했다. 표제 화합물을 이동상으로서 10% 에틸 아세테이트/헥산으로용리하는 콤비 플래시 정제에 의해 정제했다. 증발 후, Int-80(0.99 g, 9.5%)을 회백색 고체로 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.57 - 2.39 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.50- 1.43 (m, 2H), 1.40-1.25 (m, 14H), 1.22 (d, J = 7.2 Hz 6H).
클로로포름(50 ml) 중의 화합물 Int-2(2.7 g, 4.74 mmol)의 용액에 DCC(1.95 g, 9.49 mmol) 및 DMAP(0.28 g, 2.30 mmol)를 첨가한 다음, 반응물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. Int-80(2.44 g, 9.49 mmol)을 실온에서 첨가하고 2 시간 동안 교반했다. 반응이 완료될 때까지 TLC에 의해 모니터링하고, 그 후 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 DCM(45 ml)로 세척한 다음, 증발시켜 미정제 생성물을 수득하고, 이를 7% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 콤비 플래시 정제에 의해 정제했다. 증발 후, Int-81(C12a'aMe-산-2-TG)(1.7 g, 44.3%)을 회백색 고체로 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.32 (m, 1H), 4.33 (m, 2H), 4.19 (m, 2H), 2.49 (m, 2H), 2.34 (m, 4H), 1.72-1.62 (m, 4H), 1.49-1.40 (m, 4H). 1.38 - 1.29 (m, 59H), 1.24 -1.17(m, 8H), 0.92 (m, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 181.7 (1C), 176.0 (1C), 173.4 (2C), 68.7 (2C), 62.2 (3C), 39.6 (2C), 39.2 (1C), 34.1 (3C), 33.7 (1C), 32.0 (3C), 29.7-29.2 (17C), 27.2 (1C), 24.9 (3C), 22.7 (3C), 17.1 (2C), 16.9 (1C), 14.2 (3C).
C12a'aMe-산-2-TG-올레에이트(Int-260):
Int-81의 합성에 대해 기재된 절차를 사용하여, 화합물 Int-260을 Int-80 및 Int-112로부터 제조했다:
Figure pct00540
.
브로모트리글리세라이드 Int -91:
Figure pct00541
반응식 26. Int-91의 합성.
DMAP(10.7 mg, 0.0979 mmol) 및 EDC·HCl(41.8 mg, 0.220 mmol)을 CH2Cl2(2 mL) 중의 브로모아세트산(24.4 mg, 0.176 mmol) 및 Int-2(50.0 mg, 0.0879 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 22 시간 동안 교반했다. 반응물을 CH2Cl2(5 mL)로 희석하고, 실리카 겔을 첨가하고 용매를 감압하에 제거했다. 실리카 겔 크로마토그래피(4% 에틸 아세테이트/헥산)가 브로모트리글리세라이드 Int-91(50.3 mg, 83%)을 무색 고체로 제공했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.31 (m, 1H), 4.34 (dd, J = 12.1, 4.0 Hz, 2H), 4.17 (dd, J = 12.1, 6.1 Hz, 2H), 3.84 (s, 2H), 2.32 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 1.66 - 1.56 (m, 4H), 1.35 - 1.20 (m, 48H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.4 (2C; C), 166.7 (C), 71.3 (CH), 61.9 (2C; CH2), 34.1 (2C; CH2), 32.1 (2C; CH2), 29.84 (2C; CH2), 29.80 (2C; CH2), 29.75 (2C; CH2), 29.6 (2C; CH2), 29.5 (2C; CH2), 29.4 (2C; CH2), 29.3 (2C; CH2), 25.5 (CH2), 25.0 (2C; CH2), 22.8 (2C; CH2), 14.3 (2C; CH2).
아이오도트리글리세라이드 Int-95:
Figure pct00542
반응식 27. Int-95의 합성.
Int-93은 상기 나타난 바와 같이 사이클로헵탄온으로부터 제조되는 공지 화합물이다 (Kai, K. et al. Tetrahedron 2008, 64, 6760-6769 참조). Int-94를 제조하기 위해, 클로로트리메틸실란(TMSCl, 208 μL, 1.64 mmol)을 아세토니트릴(1.5 mL) 중의 락톤 Int-93 (70.0 mg, 0.546 mmol) 및 소듐 아이오다이드(246 mg, 1.64 mmol)의 현탁액에 첨가하고 혼합물을 16 시간 동안 환류 가열했다. 반응물을 실온까지 냉각하고, 에틸 아세테이트 및 물(각각 10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 15 ml)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 1 M Na2S2O3 및 염수(각각 40 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 감압하에 농축하여 미정제 생성물을 수득했다. 실리카 겔 크로마토그래피(100% CH2Cl2 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산)가 반-순수 산 Int-94(59.8 mg, 43%)를 황색 오일로 제공했다. 그러나 m-CPBA 불순물의 존재로 인해여 정확한 수율과 깨끗한 NMR 스펙트럼을 얻을 수 없었고, 이는 다음 단계로 이월되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.19 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.37 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.88 - 1.80 (m, 2H), 1.71 - 1.61 (m, 2H), 1.46 - 1.33 (m, 4H).
DMAP(15.2 mg, 0.124 mmol) 및 DCC(51.3 mg, 0.248 mmol)를 CH2Cl2(4 mL) 중의 산 Int-94 (35.0 mg, 0.137 mmol) 및 1,3-디글리세라이드 Int-2(70.7 mg, 0.124 mmol)의 용액에 순차적으로 첨가하고 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반했다. 생성된 현탁액을 CH2Cl2로 희석하고, 0 ℃까지 냉각하고 셀라이트를 통해 여과하고, 추가의 CH2Cl2로 세척했다. 유기상을 1 M HCl, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 감압하에 농축하여 미정제 생성물을 수득했다. 실리카 겔 크로마토그래피(3.5% 내지 4.5% 에틸 아세테이트/헥산)가 반-순수 아이오도트리글리세라이드 Int-95(83.6 mg, 84%)를 무색 고체로 제공했다. 그러나 m-CPBA 불순물의 존재로 인해여 정확한 수율과 깨끗한 NMR 스펙트럼을 얻을 수 없었고, 이는 다음 단계로 이월되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.26 (m, 1H), 4.30 (dd, J = 11.9, 4.4 Hz, 2H), 4.14 (dd, J = 11.9, 5.9 Hz, 2H), 3.18 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.36 - 2.27 (m, 6H), 1.86 - 1.77 (m, 2H), 1.68 - 1.52 (m, 6H), 1.45 - 1.18 (m, 52H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 6H).
Figure pct00543
반응식 28. Int-97의 합성.
DMAP(17.2 mg, 0.141 mmol) 및 EDC·HCl(67.4 mg, 0.352 mmol)을 CH2Cl2(2.5 mL) 중의 1,3-디글리세라이드 Int-2 (80.0 mg, 0.141 mmol) 및 12-브로모도데칸산(51.0 mg, 0.183 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 반응물을 CH2Cl2(10 mL)로 희석하고, 실리카 겔을 첨가하고 혼합물을 감압하에 농축했다. 실리카 겔 크로마토그래피(5% 내지 10% 에틸 아세테이트/헥산)에 의한 정제가 브로모트리글리세라이드 Int-97(105 mg, 90%)을 무색 고체로 제공했다. 1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 5.25 (m, 1H), 4.28 (dd, J = 11.9, 4.3 Hz, 2H), 4.13 (dd, J = 11.9, 5.9 Hz, 2H), 3.38 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.30 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.29 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 1.88 - 1.79 (m, 2H), 1.65 - 1.55 (m, 6H), 1.45 - 1.36 (m, 2H), 1.34 - 1.18 (m, 60H), 0.86 (t, J = 6.8 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.4 (2C; C), 172.9 (C), 69.0 (CH), 62.2 (2C; CH2), 34.3 (CH2), 34.2 (2C; CH2), 34.0 (CH2), 33.0 (CH2), 32.1 (2C; CH2), 29.82 (6C; CH2), 29.78 (4C; CH2), 29.74 (2C; CH2), 29.60 (3C; CH2), 29.54 (2C; CH2), 29.48 (2C; CH2), 29.39 (2C; CH2), 29.38 (CH2), 29.23 (2C; CH2), 29.17 (CH2), 28.9 (CH2), 28.3 (CH2), 25.0 (2C; CH2), 22.8 (2C; CH2), 14.2 (2C; CH3).
Int-105:
Figure pct00544
반응식 29. Int-105의 합성.
Int-99:
DMF(2 mL) 중의 1,16-헥산디올(200 mg, 0.774 mmol)의 현탁액을 0 ℃에서 DMF(1 mL) 중의 NaH(34.1 mg, 광유 중의 60% w/w 분산액, 건조 휘발유로 두 번 세척, 8.51 mmol)의 현탁액에 첨가하고 혼합물을 0 ℃에서 10 분 동안 이후 실온에서 30 분 동안 교반했다. TBDPSCl(221 μL, 0.851 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반했다. 반응물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하고, 물 및 염수(각각 2 × 40 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 감압하에 농축하여 미정제 생성물을 수득했다. 실리카 겔 크로마토그래피(15% 에틸 아세테이트/헥산)가 TBDPS 에테르 Int-99(124 mg, 32%)를 무색 고체로 제공했다. 1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 7.70 - 7.63 (m, 4H), 7.45 - 7.34 (m, 6H), 3.64 (td, J = 6.5, 3.6 Hz, 4H), 1.61 - 1.46 (m, 4H), 1.39 - 1.19 (m, 24H), 1.04 (s, 9H).
Int-100:
피리디늄 클로로크로메이트(PCC, 106 mg, 0.491 mmol) 및 셀라이트(100 mg)를 0 ℃에서 CH2Cl2(6 mL) 중의 알코올 Int-99(122 mg, 0.246 mmol)에 첨가하고 혼합물을 0 ℃에서 10 분 동안 이후 실온에서 1.5 시간 동안 교반했다. 반응물을 실리카 겔의 짧은 패드를 통해, 50% 에틸 아세테이트/헥산(80 mL)로 용리하여 여과하고, 여과액을 감압하에 농축하여 미정제 알데하이드 Int-100(121 mg, 정량적)을 황색 오일로 수득하고 이를 정제 없이 즉시 사용했다.
Int-101:
일리드 메틸 2-(트리페닐-λ5-포스판일리덴)아세테이트(205 mg, 0.614 mmol)를 톨루엔(6 mL) 중의 미정제 알데하이드 Int-100(121 mg, 0.246 mmol)에 첨가하고 혼합물을 1 시간 동안 환류 가열했다. 반응물을 실온까지 냉각하고 감압하에 농축하여 미정제 생성물을 수득했다. 실리카 겔 크로마토그래피(4% 에틸 아세테이트/헥산)에 의한 정제가 알파,베타-불포화 메틸 에스테르 Int-101(100 mg, 74%, E/Z 이성질체의 6:1 혼합물)을 황색 오일로 제공했다. 주요 이성질체에 대한 NMR 데이터가 제공된다. 1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 7.74 - 7.66 (m, 4H), 7.48 - 7.36 (m, 6H), 7.01 (dt, J = 15.6, 7.0 Hz, 1H), 5.85 (dt, J = 15.6, 1.5 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.69 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.22 (qd, J = 7.3, 1.5 Hz, 2H), 1.64 - 1.55 (m, 2H), 1.47 (dd, J = 13.9, 6.9 Hz, 2H), 1.42 - 1.25 (m, 22H), 1.09 (s, 9H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 167.3 (C), 149.9 (CH), 135.7 (4C; CH), 134.3 (2C; C), 129.6 (2C; CH), 127.7 (4C; CH), 120.9 (CH), 64.1 (CH2), 51.4 (CH3), 32.7 (CH2), 32.3 (CH2), 29.79 (2C; CH2), 29.75 (2C; CH2), 29.74 (CH2), 29.66 (CH2), 29.52 (CH2), 29.50 (CH2), 29.3 (CH2), 28.1 (CH2), 27.0 (3C; CH2), 25.9 (CH2), 19.3 (C).
Int-102:
2구 플라스크 안의 에틸 아세테이트(5 mL) 중의 알켄 Int-101(99.0 mg, 0.180 mmol)의 용액을 각각 세 번 배기하고 N2 기체로 플러싱한 다음, 탄소 담지 팔라듐(10% w/w, 28.7 mg, 0.0270 mmol)을 첨가하고 생성된 현탁액을 재배기하고 N2로 세 번 플러싱했다. 플라스크에 H2 풍선을 장착하고, 세 번 배기하고 H2로 플러싱하고 반응 혼합물을 실온에서 1 atm의 H2하에 1 시간 동안 교반했다. 반응물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트(80 mL)로 세척하고, 감압하에 농축하여 포화 메틸 에스테르 Int-102(99.4 mg, 정량적)를 무색 오일로 수득하고 이를 정제 없이 사용했다. 1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 7.75 - 7.67 (m, 4H), 7.47 - 7.36 (m, 6H), 3.69 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.33 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.70 - 1.54 (m, 4H), 1.43 - 1.23 (m, 26H), 1.09 (s, 9H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 174.4 (C), 135.7 (4C; CH), 134.3 (2C; C), 129.6 (2C; CH), 127.7 (4C; CH), 64.1 (CH2), 51.5 (CH3), 34.2 (CH2), 32.7 (CH2), 29.82 (2C; CH2), 29.81 (2C; CH2), 29.78 (CH2), 29.76 (CH2), 29.75 (CH2), 29.73 (CH2), 29.6 (CH2), 29.5 (CH2), 29.4 (CH2), 29.3 (CH2), 27.0 (3C; CH3), 25.9 (CH2), 25.1 (CH2), 19.3 (C).
Int-103:
포타슘 하이드록사이드의 용액(2.0 M, 530 μL, 1.06 mmol)을 에탄올(3 mL) 중의 에스테르 Int-102(26.0 mg, 0.0854 mmol)에 첨가하고 혼합물을 70 ℃에서 50 분 동안 가열했다. 반응물을 1 M HCl의 첨가에 의해 pH 3까지 산성화하고 에틸 아세테이트(40 mL)로 희석했다. 유기상을 물(2 × 30 mL) 및 염수(30 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 감압하에 농축하여 미정제 생성물을 수득했다. 실리카 겔 크로마토그래피(15% 에틸 아세테이트/헥산)에 의한 정제가 산 Int-103(76.8 mg, 80%)을 무색 오일로 제공했다. 1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 7.73 - 7.67 (m, 4H), 7.44 - 7.37 (m, 6H), 3.68 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.37 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.70 - 1.53 (m, 4H), 1.41 - 1.23 (m, 26H), 1.07 (s, 9H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 180.4 (C), 135.7 (4C; CH), 134.3 (2C; C), 129.6 (2C; CH), 127.7 (4C; CH), 64.2 (CH2), 34.2 (CH2), 32.7 (CH2), 29.83 (4C; CH2), 29.81 (CH2), 29.78 (2C; CH2), 29.76 (CH2), 29.6 (CH2), 29.5 (CH2), 29.4 (CH2), 29.2 (CH2), 27.0 (3C; CH3), 25.9 (CH2), 24.8 (CH2), 19.4 (C).
Int-104:
DMAP(10.2 mg, 0.0839 mmol), EDC·HCl(40.2 mg, 0.210 mmol) 및 1,3-디글리세라이드 Int-2(52.5 mg, 0.0923 mmol)를 CH2Cl2(4 mL) 중의 산 Int-103(45.2 mg, 0.0839 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 22 시간 동안 교반했다. 반응물을 CH2Cl2(10 mL)로 희석하고, 실리카 겔을 첨가하고 혼합물을 감압하에 농축했다. 실리카 겔 크로마토그래피(4% 내지 6% 에틸 아세테이트/헥산)에 의한 정제가 트리글리세라이드 Int-104(84.9 mg, 93%)를 무색 고체로 제공했다. 1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 7.71 - 7.65 (m, 4H), 7.45 - 7.34 (m, 6H), 5.28 (m, 1H), 4.31 (dd, J = 11.9, 4.3 Hz, 2H), 4.16 (dd, J = 11.9, 6.0 Hz, 2H), 3.66 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.325 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.319 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 1.69 - 1.52 (m, 8H), 1.42 - 1.20 (m, 74H), 1.06 (s, 9H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.4 (2C; C), 173.0 (C), 135.7 (4C; CH), 134.3 (2C; C), 129.6 (2C; CH), 127.7 (4C; CH), 69.0 (CH), 64.1 (CH2), 62.2 (2C; CH2), 34.3 (CH2), 34.2 (2C; CH2), 32.7 (CH2), 32.1 (2C; CH2), 29.86 (2C; CH2), 29.84 (9C; CH2), 29.80 (5C; CH2), 29.77 (2C; CH2), 29.76 (2C; CH2), 29.65 (CH2), 29.61 (2C; CH2), 29.53 (CH2), 29.50 (2C; CH2), 29.44 (CH2), 29.41 (2C; CH2), 29.25 (2C; CH2), 29.22 (CH2), 27.0 (3C; CH3), 25.9 (CH2), 25.04 (CH2), 24.99 (2C; CH2), 22.8 (2C; CH2), 19.3 (C), 14.2 (2C; CH3).
Int-105:
테트라부틸암모늄 플루오라이드(TBAF, THF 중의 1.0 M, 154 μL, 0.154 mmol) 및 아세트산(8.8 μL, 0.154 mmol)을 0 ℃에서 THF(3 mL) 중의 TBDPS 에테르 Int-104(84.0 mg, 0.0771 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 0 ℃에서 15 분 동안 이후 실온에서 일곱 시간 동안 교반했다. 반응물을 에틸 아세테이트(40 mL)로 희석하고, 물(30 mL) 및 염수(2 × 30 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 감압하에 농축하여 미정제 생성물을 수득했다. 실리카 겔 크로마토그래피(7.5% 내지 20% 에틸 아세테이트/헥산)에 의한 정제가 알코올 Int-105(40.5 mg, 62%)를 무색 고체로 제공했다. 1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 5.26 (m, 1H), 4.29 (dd, J = 11.9, 4.3 Hz, 2H), 4.14 (dd, J = 11.9, 6.0 Hz, 2H), 3.64 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.31 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.30 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 1.67 - 1.51 (m, 8H), 1.44 - 1.17 (m, 74H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.5 (2C; C), 173.1 (C), 69.0 (CH), 63.3 (CH2), 62.3 (2C; CH2), 34.4 (CH2), 34.2 (2C; CH2), 33.0 (CH2), 32.1 (2C; CH2), 29.82 (10C; CH2), 29.80 (6C; CH2), 29.76 (3C; CH2), 29.75 (CH2), 29.65 (CH2), 29.63 (2C; CH2), 29.59 (CH2), 29.51 (2C; CH2), 29.45 (CH2), 29.42 (2C; CH2), 29.27 (2C; CH2), 29.23 (CH2), 25.9 (CH2), 25.1 (CH2), 25.0 (2C; CH2), 22.8 (2C; CH2), 14.3 (2C; CH3).
Int-110 (TML(CO 2 H)-C4-2-TG):
Figure pct00545
반응식 30. Int-110의 합성.
Int-106: Amsberry, K. L. et al. Pharm Res. 1991, 8, 455-461에 따라 제조됨.
DMAP(18.3 mg, 0.149 mmol) 및 EDC·HCl(71.6 mg, 0.374 mmol)을 CH2Cl2(4 mL) 중의 Int-28(100 mg, 0.149 mmol) 및 페놀 Int-106(53.0 mg, 0.164 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 19 시간 동안 교반했다. 반응물을 CH2Cl2(5 mL)로 희석하고, 실리카 겔을 첨가하고 혼합물을 감압하에 농축했다. 실리카 겔 크로마토그래피(3% 내지 7.5% 에틸 아세테이트/헥산)에 의한 정제가 TML-TG Int-107(84.6 mg, 58%)을 무색 오일로 제공했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.29 (m, 1H), 4.31 (dd, J = 11.9, 4.4 Hz, 2H), 4.16 (dd, J = 12.0, 5.8 Hz, 2H), 3.51 - 3.44 (m, 2H), 2.85 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.30 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.06 - 1.99 (m, 2H), 1.65 - 1.56 (m, 4H), 1.46 (s, 6H), 1.37 - 1.20 (m, 48H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 6H), 0.84 (s, 9H), -0.03 (s, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.4 (2C; C), 171.5 (C), 171.3 (C), 149.7 (C), 138.5 (C), 136.1 (C), 134.1 (C), 132.5 (CH), 123.1 (CH), 69.8 (CH), 62.0 (2C; CH2), 60.9 (CH2), 46.1 (CH2), 39.2 (C), 34.1 (2C; CH2), 32.1 (2C; CH2), 31.9 (2C; CH3), 29.9 (CH2), 29.83 (6C; CH2), 29.79 (4C; CH2), 29.75 (2C; CH2), 29.6 (2C; CH2), 29.5 (2C; CH2), 29.4 (2C; CH2), 29.2 (2C; CH2), 29.0 (CH2), 26.1 (3C; CH3), 25.4 (CH3), 25.0 (2C; CH2), 22.8 (2C; CH2), 20.3 (CH3), 18.3 (C), 14.3 (2C; CH3), -5.21 (2C; CH3). ESI-HRMS: C58H105O9Si [M + H+]에 대한 계산치 973.7522; 실측치 973.7515.
10-캄포설폰산(3.0 mg, 12.9 μmol)을 CH2Cl2 (1 mL) 및 MeOH(1 mL) 중의 TBS 에테르 Int-107(83.7 mg, 86.0 μmol)에 첨가하고 혼합물을 실온에서 한 시간 동안 교반했다. 반응물을 CH2Cl2(20 mL)로 희석하고 유기상을 포화 수성 NaHCO3 및 염수(각각 20 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 감압하에 농축하여 미정제 생성물을 수득했다. 실리카 겔 크로마토그래피(15% 내지 25% 에틸 아세테이트/헥산)에 의한 정제가 알코올 Int-108(59.9 mg, 81%)을 무색 오일로 제공했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.28 (m, 1H), 4.30 (dd, J = 12.0, 4.4 Hz, 2H), 4.17 (dd, J = 12.0, 5.8 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.29 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.05 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.65 - 1.57 (m, 4H), 1.50 (s, 6H), 1.37 - 1.20 (m, 48H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.5 (2C; C), 171.71 (C), 171.70 (C), 149.8 (C), 138.5 (C), 136.3 (C), 133.9 (C), 132.6 (CH), 123.2 (CH), 69.8 (CH), 62.0 (2C; CH2), 60.5 (CH2), 45.9 (CH2), 39.2 (C), 34.1 (2C; CH2), 32.1 (2C; CH3), 32.0 (2C; CH2), 29.84 (CH2), 29.80 (6C; CH2), 29.77 (4C; CH2), 29.72 (2C; CH2), 29.6 (2C; CH2), 29.5 (2C; CH2), 29.4 (2C; CH2), 29.2 (2C; CH2), 28.9 (CH2), 25.5 (CH3), 24.9 (2C; CH2), 22.8 (2C; CH2), 20.3 (CH3), 14.2 (2C; CH3). ESI-HRMS: C52H90NaO9 [M + Na+]에 대한 계산치 881.6477; 실측치 881.6489.
피리디늄 클로로크로메이트(PCC, 30.1 mg, 0.139 mmol)를 0 ℃에서 CH2Cl2(3 mL) 중의 알코올 Int-108 (59.9 mg, 0.0697 mmol) 및 셀라이트(30 mg)의 현탁액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 반응물을 실리카 겔의 짧은 패드를 통해, 50% 에틸 아세테이트/헥산(50 mL)으로 용리하여 여과하고, 여과액을 감압하에 농축하여 미정제 알데하이드 Int-109(59.8 mg, 정량적)를 황색 오일로 수득하고 이를 정제 없이 사용했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.54 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.28 (m, 1H), 4.30 (dd, J = 12.0, 4.3 Hz, 2H), 4.16 (dd, J = 12.0, 5.8 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.83 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.30 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 2.23 (s, 3H), 1.64 - 1.58 (m, 4H), 1.56 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.32 - 1.22 (m, 48H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 6H).
1:1 아세톤/물(총 1.6 mL) 중의 포타슘 퍼망가네이트(12.2 mg, 76.7 μmol)를 아세톤(1.6 mL) 중의 알데하이드 Int-109(59.8 mg, 69.7 μmol)에 첨가하고 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반했다. 반응물을 물(10 mL)로 희석하고, 1 M HCl을 사용하여 pH 2까지 산성화하고, 수성층을 CH2Cl2(3 × 15 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수(40 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 감압하에 농축하여 미정제 생성물을 수득했다. 실리카 겔 크로마토그래피(10% 내지 25% 에틸 아세테이트/헥산)에 의한 정제가 산 Int-110(30.4 mg, 50%)을 무색 고체로 제공했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.81 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.28 (m, 1H), 4.30 (dd, J = 11.9, 4.4 Hz, 2H), 4.16 (dd, J = 12.0, 5.8 Hz, 2H), 2.88 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.84 (s, 2H), 2.75 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.29 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 2.22 (s, 3H), 1.64 - 1.58 (m, J = 9.3 Hz, 4H), 1.57 (s, 6H), 1.34 - 1.20 (m, 48H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 176.1 (C), 173.6 (2C; C), 171.6 (C), 171.4 (C), 149.5 (C), 138.2 (C), 136.5 (C), 133.4 (C), 132.7 (CH), 123.0 (CH), 69.8 (CH), 62.0 (2C; CH2), 47.6 (CH2), 38.8 (C), 34.1 (2C; CH2), 32.1 (2C; CH2), 31.5 (2C; CH3), 29.9 (CH2), 29.84 (6C; CH2), 29.80 (4C; CH2), 29.76 (2C; CH2), 29.6 (2C; CH2), 29.5 (2C; CH2), 29.4 (2C; CH2), 29.2 (2C; CH2), 29.0 (CH2), 25.4 (CH3), 25.0 (2C; CH2), 22.8 (2C; CH2), 20.4 (CH3), 14.3 (2C; CH3). ESI-HRMS: C52H88NaO10 [M + Na+]에 대한 계산치 895.6270; 실측치 895.6266.
유사한 방법을 사용하여, Int-119를 Int-37과의 EDC 커플링에 의해 84% 수율로 제조했다:
Figure pct00546
Int-119
1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 6.80 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.26 (m, 1H), 4.29 (dd, J = 11.9, 4.4 Hz, 2H), 4.14 (dd, J = 11.9, 5.9 Hz, 2H), 2.83 (s, 2H), 2.55 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.32 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.31 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 2.22 (s, 3H), 1.78 - 1.69 (m, 2H), 1.67 - 1.54 (m, 6H), 1.57 (s, 6H), 1.45 - 1.20 (m, 60H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 176.3 (C), 173.5 (2C; C), 173.1 (C), 173.0 (C), 149.7 (C), 138.2 (C), 136.4 (C), 133.5 (C), 132.5 (CH), 123.2 (CH), 69.0 (CH), 62.2 (2C; CH2), 47.4 (CH2), 38.9 (C), 35.2 (CH2), 34.3 (CH2), 34.2 (2C; CH2), 32.1 (2C; CH2), 31.4 (2C; CH3), 29.84 (6C; CH2), 29.80 (4C; CH2), 29.76 (2C; CH2), 29.62 (2C; CH2), 29.53 (2C; CH2), 29.50 (2C; CH2), 29.41 (2C; CH2), 29.38 (2C; CH2), 29.30 (CH2), 29.26 (2C; CH2), 29.19 (CH2), 25.4 (CH3), 25.0 (3C; CH2), 24.8 (CH2), 22.8 (2C; CH2), 20.4 (CH3), 14.3 (2C; CH3).
Int-122를 또한 유사한 방법을 사용하여 제조했다:
Figure pct00547
Int-122
1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 6.79 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.26 (m, 1H), 4.292/4.284 (각 dd, J = 11.8, 4.2 Hz, 2H), 4.14 (dd, J = 11.9, 6.1 Hz, 2H), 2.84 (s, 2H), 2.67 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.44 (m, 1H), 2.30 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 2.22 (s, 3H), 1.84 (m, 1H), 1.69 - 1.45 (m, 7H), 1.573 (s, 3H), 1.567 (s, 3H), 1.45 - 1.19 (m, 63H), 1.14 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 176.1 (2C; C), 175.9 (C), 173.5 (2C; C), 150.1 (C), 138.2 (C), 136.4 (C), 133.6 (C), 132.5 (CH), 123.0 (CH), 68.9 (CH), 62.30/62.27 (2C; CH2), 47.3 (CH2), 40.2 (CH), 39.7 (CH), 39.0 (C), 34.2 (2C; CH2), 33.8 (CH2), 33.6 (CH2), 32.1 (2C; CH2), 31.5 (CH3), 29.84 (2C; CH2), 29.80 (2C; CH2), 29.76 (2C; CH2), 29.65 (2C; CH2), 29.61 (2C; CH2), 29.59 (2C; CH2), 29.5 (2C; CH2), 29.4 (2C; CH2), 29.28/29.27 (2C; CH2), 27.34 (CH2), 27.28 (CH2), 25.5 (CH3), 25.0 (2C; CH2), 22.8 (2C; CH2), 20.4 (CH3), 17.2 (CH3), 16.9 (CH3), 14.3 (2C; CH3).
TML-C8βMe-산-2-TG-올레에이트(Int-267):
Figure pct00548
알코올 Int-108의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여, 화합물 Int-266을 Int-106 및 Int-178로부터 제조했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.81 (s, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.31 (m, 4H), 5.20 (s, 1H), 4.29 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 4.14 (dd, J = 11.6, 6.4 Hz, 2H), 3.18 (s, 2H), 2.47(s, 4H), 2.33 (m, 5H), 2.16 (m, 2H), 1.98 (d, J = 5.2 Hz, 4H), 1.91 (t, J = 15.6 Hz 2H), 1.59 - 1.38 (m, 12H), 1.23 (s, 54H), 0.89 (m, 8H).
Int-266의 Int-267로의 산화는 Int-178의 제조에 대해 기재된 절차에 따라 존스 시약을 사용하여 수행되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.85 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.38 (m, 5H), 4.35 (d, J =11.6 Hz, 3H) 4.20 (dd, J = 11.6 Hz, J = 5.9 Hz, 2H), 2.86 (s, 1H), 2.63 (t, J = 19.3 Hz, 5H), 2.41 (m,5H), 2.26 (s, 3H), 2.21 (m, 2H), 2.05 (d, J =5.2 Hz, 8H), 1.80 (t, J = 14.4 Hz, 2H), 1.62 (s, 5H), 1.45(s, 4H), 1.33 (m, 46H), 0.99 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.91 (t, J = 12.8 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 176.33 (1C), 173.38 (2C), 172.64 (1C), 172.30 (1C), 149.45 (1C), 138.05 (1C), 136.29 (1C), 133.36 (1C), 132.45 (1C), 130.03 (2C), 129.73 (2C), 123.02 (1C), 69.00 (1C), 62.15 (2C), 47.36 (1C), 41.57 (1C), 38.68 (1C), 36.24 (1C), 34.91 (1C), 34.03 (2C), 31.93 (2C), 31.28 (2C), 30.13 (1C), 29.78-29.13 (18C), 27.23 (2C), 26.45 (1C), 25.34 (1C), 24.84 (2C), 24.71 (1C), 22.71 (2C), 20.28 (1C), 19.48 (1C), 14.16 (2C); MS (ESI, +ve) m/z: 1013.15 (M+18).
TML-C8β'βMe-산-2-TG-올레에이트(Int-268):
Figure pct00549
Int-267의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여, 화합물 Int-268을 Int-106 및 Int-176로부터 제조했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.85 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 5.33 (m, 5H), 4.34 (d, J =11.6 Hz, 2H) 4.20 (dd, J = 11.6 Hz, J = 6.0 Hz, 2H), 2.90 (s, 2H), 2.64 (t, J = 19.3 Hz, 4H), 2.49-2.32 (m,8H), 2.26 (s, 3H), 2.22 (m, 2H), 2.16-2.05 (m, 10H), 1.76 (t, J = 14.4 Hz, 2H), 1.64-1.55 (m, 3H), 1.51-1.30(m, 47H),1.17 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.077 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.917 (d, J = 6.4 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 175.65 (1C), 173.41 (2C), 172.41 (1C), 172.30 (1C), 149.45 (1C), 138.10 (1C), 136.28 (1C), 133.40 (1C),133.36(1C), 132.45 (1C), 130.26 (2C), 129.74 (2C), 122.99 (1C), 68.96 (1C), 62.15 (2C), 47.36 (1C), 41.57 (1C), 38.68 (1C), 36.24 (1C), 34.91 (1C), 34.03 (2C), 31.93 (2C), 31.28 (2C), 30.19 (1C), 29.80-29.12 (17C), 27.23 (2C), 26.45 (1C), 25.34 (1C), 24.84 (2C), 22.72 (1C), 20.30 (2C), 19.97 (1C), 19.48 (2C), 14.16 (2C); MS (ESI, + ve) m/z: 1027.18 (M+18).
Int-112 1,3-디-올레오일 글리세롤 (1,3-DG-올레에이트):
Figure pct00550
반응식 31. Int-112의 합성.
클로로포름(20 vol) 중의 2,5-비스(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2,5-디올(5 g, 27.7 mol)의 용액에 피리딘(5.5 mL, 69.4 mol)에 이어서 올레오일 클로라이드(11 mL, 54.9 mol)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 용매를 증발시키고 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30 vol)에 용해하고 1N HCl(10 vol)로 세척했다. 유기층을 건조시키고 용매를 진공하에 증발시켰다. 미정제 물질을 차가운 메탄올(20 vol)로 재결정화했다. 수득한 고체를 차가운 메탄올로 추가로 세척하고, 건조시켜 케톤 Int-111(11g, 62%)을 백색 고체로 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.36 (t, J = 11.6 Hz, 4H), 4.78 (s, 4H), 2.47 (m, 4H), 2.38 (m, 8H), 1.71 (m, 2H), 1.34-1.30 (m, 42H), 0.93 (m, 6H).
소듐 보로하이드라이드(NaBH4, 307 mg, 8.09 mmol)를 0 ℃에서 THF(20 vol) 중의 Int-111 (5 g, 8.09 mmol)의 용액에 첨가한 다음 반응 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반했다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하여 과량의 소듐 보로하이드라이드를 제거하고 셀라이트 베드를 에틸 아세테이트(30 vol)로 세척하고, 유기층을 아세트산의 1N 용액(10 vol)으로 세척했다. 용매를 Na2SO4로 건조시키고 용매를 진공하에 제거했다. 미정제 물질을 컬럼 정제했다. 생성물을 5%-10% 에틸 아세테이트/헥산에서 용리하여 1,3-DG-올레에이트(Int-112)(2 g, 39%)를 점성 액체로 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.39 (m, 4H), 4.20 (m, 5H), 2.44 (d, 1H), 2.36 (m, 4H), 2.01 (m, 8H), 2.47 - 2.25 (m, 12H), 2.17 (m, 1H), 2.02 (ddd, J = 13.4, 4.9, 3.3 Hz, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.64 (m, 2H), 1.57-1.26 (m, 42H), 0.9 (t, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.9 (2C,C=O), 130.1 (2C), 129.7 (2C), 68.4 (C,CH), 65.1 (2C), 34.1 (2C), 31.9 (2C), 29.8-29.1 (18C), 27.3 (2C), 24.9 (2C), 22.7 (2C), 14.1 (2C). HPLC (ELSD): 9.62 min, 99.27% 순도. MS (ESI, +ve) m/z: 639.2 (MH++H2O).
Int-113 (C10-산-TG-올레에이트):
Figure pct00551
반응식 32. Int-113의 합성.
피리딘(0.19 mL, 2.41 mmol)을 DCM(20 Vol) 중의 DG-올레에이트 Int-112 (150 mg, 0.241 mmol)의 현탁액에 첨가했다. 5 분 후, 세바코일 클로라이드(289 mg, 1.2 mmol)를 실온에서 교반하며 적가했다. 반응 혼합물을 40 ℃에서 2 시간 동안 교반되도록 했다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고 완료 후, DCM(20 vol)으로 희석하고, 물(20 vol), 수성 소듐 비카르보네이트(10 vol) 및 염수(10 vol)로 세척했다. 수득한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 용매를 감압하에 제거했다. 미정제 물질을 컬럼 정제했다. 생성물을 5-10% 에틸 아세테이트/헥산에서 용리하여 C10-산-TG-올레에이트 Int-113(60 mg, 30 %)을 점성 액체로 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.43 (m, 4H), 5.29 (m, 1H), 4.35 (d, 2H), 4.20 (m, 2H), 2.40 (m, 8H), 2.05 (m, 8H), 1.65 (m, 10H), 1.33-1.18 (m 46 H), 0.93 (t, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 1.78 (1C, C=O, 173.3 (2C, C=O), 172.8 (1C, C=O), 130.1 (2C), 129.8 (2C), 68.9 (C, CH), 62.1 (2C), 60.5 (2C), 34.2 (4C), 31.9 (2C), 29.8-29.0 (18C), 27.3 (4C), 24.9 (4C), 22.7 (2C),14.2 (2C). HPLC (ELSD): 10.90 min, 99 % 순도. MS (ESI, +ve) m/z: 823.8 (MH+ + H2O).
대안 절차 (더 큰 규모):
DCM(45 ml) 중의 Int-112 (3.00 g, 4.80 mmol) 및 세바스산(1.94 g, 9.60 mmol)의 교반되는 용액에 4-(디메틸아미노)피리딘(DMAP, 0.58 g, 4.80 mmol)에 이어서 EDC·HCl(1.82 g, 9.60 mmol)을 첨가했다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반했다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링했다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 미정제 끈적한 물질을 수득하고, 이를 실리카 겔(100-200 메쉬)을 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다. 순수한 화합물을 이동상으로서 15% 에틸 아세테이트 및 헥산에서 용리했다. 순수한 분획을 감압하에 농축하여 순수한 Int-113(2.95 g, 75.8%)을 점성 액체로 수득했다.
Int-115 (1,3-DG-부티레이트):
Figure pct00552
반응식 33. Int-115의 합성.
클로로포름(40 ml) 중의 2,5-비스-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2,5-디올(2.0 g, 1.11 mmol)의 용액에 피리딘(2.2 mL, 2.77 mmol)에 이어서 부티릴 클로라이드(2.3 mL, 2.22 mol)를 첨가한 후 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 완료 후, 용매를 증발시키고 에틸 아세테이트(60 ml)에 재용해하고 1N HCl(20 ml)로 세척했다. 조합된 유기층을 건조시키고 진공하에 증발시켰다. 미정제 물질을 컬럼에 의해 정제했다. 생성물을 5-10% 에틸 아세테이트/헥산에서 용리하여 Int-114(1.4 g, 54%)를 점성 액체로 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.8 (s, 4H), 2.45 (t, 4H), 1.79-1.69 (m, 4H), 1.04-0.98 (t, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 198.2 (1C=O), 172.2 (2C=O), 66.1 (2C), 35.9 (2C), 18.3 (2C), 14.1 (2C). HPLC (ELSD): 1.73 min, 99.8% 순도.
소듐 보로하이드라이드(NaBH4, 230 mg, 6.10 mmol)를 0 ℃에서 THF(26 ml) 중의 Int-114 (1.3 g, 6.1 mmol)의 용액에 첨가한 다음 반응 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반했다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하여 과량의 소듐 보로하이드라이드를 제거하고, 셀라이트 베드를 에틸 아세테이트(40 ml)로 세척하고, 조합된 유기층을 아세트산의 1N 용액(13 ml)으로 세척했다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 용매를 진공하에 제거했다. 미정제 물질을 컬럼에 의해 정제했다. 생성물을 5-10% 에틸 아세테이트/헥산에서 용리하여 Int-115(1.0 g, 70.6 %)를 점성 액체로 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.25-4.13 (m, 5H), 2.4 (s, 1H), 2.38 (t, 4H), 1.75-1.66 (m, 4H), 1.01-0.98 (t, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.8 (2C=O), 68.3 (1C), 65.0 (2C), 35.9 (2C), 18.4 (2C), 13.6 (2C). HPLC (ELSD): 1.8 min, 100% 순도. MS (ESI, +ve) m/z: 255.37 (M+ + 23).
Int-125:
Figure pct00553
반응식 34. Int-125의 합성.
Int-45를 위에 기재된 바와 같이 제조하고 Int-124를 제공하기 위해 위에 기재된 방법과 유사하게 EDC 및 DMAP를 사용하여 Int-115와 커플링했다. Int-124: 1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 7.70 - 7.64 (m, 4H), 7.42 - 7.35 (m, 6H), 5.29 (m, 1H), 4.307/4.305 (각 dd, J = 11.9, 4.2 Hz, 2H), 4.159/4.157 (각 dd, J = 11.9, 6.0 Hz, 2H), 3.66 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.34 (dd, J = 14.7, 5.9 Hz, 1H), 2.30 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.13 (dd, J = 14.7, 8.3 Hz, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.70 - 1.50 (m, 6H), 1.37 - 1.17 (m, 20H), 1.05 (s, 9H), 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 6H). 0.94 (d, J = 6.4 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.2 (2C; C), 172.5 (C), 135.7 (4C; CH), 134.3 (2C; C), 129.6 (2C; CH), 127.7 (4C; CH), 68.9 (CH), 64.1 (CH2), 62.3 (2C; CH2), 41.8 (CH2), 36.8 (CH2), 36.0 (2C; CH2), 32.7 (CH2), 30.5 (CH), 29.9 (CH2), 29.80 (3C; CH2), 29.76 (CH2), 29.75 (CH2), 29.5 (CH2), 27.1 (CH2), 27.0 (3C; CH3), 25.9 (CH2), 19.7 (CH3), 19.3 (C) 18.5 (2C; CH2), 13.7 (2C; CH3).
Int-125:
테트라부틸암모늄 플루오라이드(TBAF, THF 중의 1.0 M, 243 μL, 0.243 mmol) 및 AcOH(13.9 L, 0.243 mmol)를 0 ℃에서 THF(4 mL) 중의 TBDPS 에테르 Int-124(58.7 mg, 0.0809 mmol)에 적가하고 혼합물을 실온에서 19 시간 동안 교반했다. 반응물을 물(10 mL)로 희석하고 수성상을 에틸 아세테이트(3 × 15 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 포화 수성 NaHCO3 및 염수(각각 30 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 감압하에 농축하여 미정제 생성물을 수득했다. 실리카 겔 크로마토그래피(6% 내지 20% 에틸 아세테이트/헥산)에 의한 정제가 알코올 Int-125(26.7 mg, 68%)를 무색 오일로 제공했다. 1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 5.28 (m, 1H), 4.298/4.295 (각 dd, J = 11.9, 4.3 Hz, 2H), 4.153/4.151 (각 dd, J = 11.9, 6.0 Hz, 2H), 3.64 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.33 (dd, J = 14.7, 5.9 Hz, 1H), 2.30 (t, J = 8.4, 6.5 Hz, 4H), 2.12 (dd, J = 14.7, 8.3 Hz, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.70 - 1.46 (m, 8H), 1.38 - 1.16 (m, 18H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 6H), 0.93 (d, J = 6.7 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.3 (2C; C), 172.5 (C), 69.0 (CH), 63.2 (CH2), 62.3 (2C; CH2), 41.9 (CH2), 36.8 (CH2), 36.1 (2C; CH2), 33.0 (CH2), 30.5 (CH), 29.9 (CH2), 29.78 (CH2), 29.76 (2C; CH2), 29.74 (CH2), 29.71 (CH2), 29.6 (CH2), 27.1 (CH2), 25.9 (CH2), 19.7 (CH3), 18.5 (2C; CH2), 13.8 (2C; CH3).
Int-126:
Figure pct00554
Int-126
위에 나타난 것과 유사한 방법을 사용하여 제조했다. 1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 5.23 (m, 1H), 4.26 (dd, J = 11.9, 4.3 Hz, 2H), 4.11 (dd, J = 11.9, 6.0 Hz, 2H), 3.36 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.28 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.26 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 1.84 - 1.75 (m, 2H), 1.66 - 1.52 (m, 6H), 1.42 - 1.33 (m, 2H), 1.31 - 1.19 (m, 12H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.1 (2C; C), 172.9 (C), 68.9 (CH), 62.1 (2C; CH2), 35.9 (2C; CH2), 34.2 (CH2), 34.0 (CH2), 32.9 (CH2), 29.5 (CH2), 29.43 (CH2), 29.42 (CH2), 29.3 (CH2), 29.1 (CH2), 28.8 (CH2), 28.2 (CH2), 24.9 (CH2), 18.4 (2C; CH2), 13.7 (2C; CH3); ESI-HRMS: C23H41 79BrNaO6 [M + Na+]에 대한 계산치 515.1979; 실측치 515.1995.
Int-117 1,3-비스-데카노일 글리세롤 (1,3-DG-데카노에이트):
Figure pct00555
반응식 35. Int-117의 합성.
클로로포름(4.0 ml) 중의 2, 5-비스-(하이드록시메틸)-1,4-디옥산-2,5-디올(0.2 g, 1.11 mmol)의 용액에 피리딘(0.22 mL, 2.77 mmol)에 이어서 데카노일 클로라이드(0.45 mL, 2.22 mmol)를 첨가하고 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 용매를 증발시키고 에틸 아세테이트(6 ml)에 재용해하고 1N HCl(2 ml)로 세척했다. 유기층을 건조시키고 용매를 진공하에 증발시켰다. 미정제 물질을 컬럼에 의해 정제했다. 생성물을 5-10% 에틸 아세테이트/헥산에서 용리하여 Int-116(0.09 g, 20.36%)을 점성 액체로 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.8 (m, 4H), 2.46 (m, 4H), 1.73-1.66 (m, 4H), 1.30 (m, 24H), 0.91 (t, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 198.2 (1C=O), 172.0 (2C=O), 66.1 (2C), 33.7 (2C), 31.8 (2C), 29.3 (2C), 29.2 (2C), 29.0 (2C), 24.8 (2C), 22.6 (2C), 14.12 (2C). HPLC (ELSD): 2.88 min, 100% 순도.
소듐 보로하이드라이드(NaBH4)(7 mg, 0.2 mmol)를 0 ℃에서 THF(2 ml) 중의 Int-116 (80 mg, 0.2 mmol)의 용액에 첨가한 다음 반응 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반했다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하여 과량의 소듐 보로하이드라이드를 제거하고 셀라이트 베드를 에틸 아세테이트(3 ml)로 세척했다. 유기층을 1 M 아세트산(1 ml)으로 세척했다. 용매를 Na2SO4로 건조시키고 용매를 진공하에 제거했다. 미정제 물질을 컬럼에 의해 정제했다. 생성물을 5-10% 에틸 아세테이트/헥산에서 용리하여 Int-117(70 mg, 100%)을 점성 액체로 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.2-4.1 (m, 5H), 2.51 (s, 1H), 2.38 (t, 4H), 1.68-1.64 (m, 4H), 1.32-1.29 (m, 22H), 0.91 (t, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.0 (2C=O), 68.3 (1C), 65.0 (2C), 34.1 (2C), 31.8 (2C), 29.7 (2C), 29.4 (2C), 29.3 (2C), 29.1 (2C), 24.9 (2C), 22.7 (2C), 14.1 (2C). HPLC (ELSD): 10.70 min, 97.6% 순도.
Int-192 1,3-비스-옥타노일 글리세롤 (1,3-DG-옥타노에이트):
Figure pct00556
반응식 35-A. Int-192의 합성.
실온에서 DCM(500 mL) 중의 옥탄산(60 g, 416 mmol) 및 1,3-디하이드록시프로판-2-온(37.5 g, 416 mmol)의 용액에, EDC.HCl(199.68 g, 1.04 mol)에 이어서 DMAP(50.90 g, 0.416 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반되도록 했다. 반응 혼합물을 DCM(200 mL)으로 희석하고, 물(200 mL)로 세척했다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거했다. 생성된 물질을 100-200 메쉬 실리카 겔을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다. 원하는 화합물을 10% 에틸 아세테이트/헥산에서 용리하여 Int-191(44 g, 31 %)을 백색 고체로 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.77(m, 4H), 2.44 (t, 4H), 1.70-1.58 (m, 4H), 1.32-1.30 (m, 16H), 0.89 (t, 6H).
THF(500 mL) 중의 Int-191(44 g, 128 mmol)의 용액에 0 ℃에서 아세트산(9.2 mL)을 적가한 다음, 소듐 시아노보로하이드라이드(9.7g, 154 mmol)를 조금씩 첨가했다. 반응 혼합물을 실온까지 가온되도록 하고 12 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(500 mL)로 희석하고 물(300 mL)로 세척했다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거했다. 생성된 물질을 100-200 메쉬 실리카 겔을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다. 원하는 화합물을 9% 에틸 아세테이트/헥산에서 용리하여 Int-192(25 g, 56%)를 점성 액체로 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.25-4.12 (m, 5H), 2.47 (d, 1H), 2.41-2.37 (t, 4H), 1.69-1.604 (m, 4H), 1.49-1.32 (m, 16H), 1.00- 0.90 (t, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.97 (2C), 68.38 (1C), 65.05 (2C), 34.12 (2C), 31.66 (2C), 29.09 (2C), 28.92 (2C), 24.90 (2C), 22.61 (2C), 14.08 (2C). HPLC (ELSD): 12.48 min, 100% 순도; MS (ESI, +ve) m/z: 362 (MH++18).
Int-123:
Figure pct00557
반응식 36. Int-123의 합성.
증류수(10 ml) 중의 테트라-n-부틸 암모늄 수소 설페이트(0.034g, 0.098 mmol) 및 포타슘 비카르보네이트(0.198 g, 1.977 mmol)를 실온에서 디클로로메탄(10 ml) 중의 Int-81(0.4 g, 0.494 mmol) 및 테트라-n-부틸 암모늄 수소 설페이트(0.034g, 0.098 mmol)의 교반되는 용액에 첨가하고 0.5 시간 동안 교반했다. 이후 클로로메틸 클로로설페이트(0.062 ml, 0.618 mmol)를 실온에서 적가하고 실온에서 18 시간 동안 격렬하게 교반했다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 DCM(25 ml)으로 희석했다. 유기상을 분리하고 수성상을 DCM(2 x 50 ml)으로 추출했다. 조합된 유기층을 물(50 ml)로 세척하고, 염수(50 mL), 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 감압에서 농축하여 미정제 물질을 수득했다. 미정제 물질을 실리카 100-200 메쉬에서; 화합물을 이동상으로서 20% 에틸 아세테이트/헥산에서 용리하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고; KMnO4 용액으로 시각화했다. Int-123(0.250 g, 59%)을 점성 액체로 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.75 (m, 2H), 5.32-5.30 (m, 1H), 4.33 (dd, J = 11.9, 4.3 Hz, 2H), 4.18 (dd, J = 11.9, 6.0 Hz, 2H), 2.56-2.45 (m, 2H), 2.36-2.32 (t, J=7.2 Hz, 4H), 1.66-1.62 (m,4H), 1.48-1.40 (m,8H), 1.29 (m, 56H), 1.19 (dd, J = 11.2, 7.0 Hz, 6H), 0.92 (t, J = 6.7 Hz, 6H).
유사한 방법을 사용하여, Int-155를 제조했다:
Figure pct00558
증류수(10 ml) 중의 테트라-n-부틸 암모늄 수소 설페이트(24 mg, 0.072 mmol) 및 포타슘 비카르보네이트(286 mg, 2.86 mmol)를 실온에서 디클로로메탄(10 ml) 중의 산 링커 Int-4(0.5 g, 0.72 mmol) 및 테트라-n-부틸 암모늄 수소 설페이트(24 mg, 0.072 mmol)의 교반되는 용액에 첨가하고 0.5 시간 동안 교반했다. 이후 클로로메틸 클로로설페이트(0.092 ml, 0.89 mmol)를 실온에서 적가하고 실온에서 18 시간 동안 격렬하게 교반했다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고, 반응 완료 후; 반응 혼합물을 DCM(5 ml)으로 희석했다. 유기상을 분리하고 수성상을 DCM(2 x 5 ml)으로 추출했다. 조합된 유기층을 물(10 ml)로 세척하고, 염수(10 mL), 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 감압에서 농축하여 미정제 물질을 수득했다. 미정제 물질을 화합물을 이동상으로서 15% 에틸 아세테이트/헥산에서 용리하여 실리카에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다. 순수한 분획을 회전 증발기에서 농축하여 Int-155 C5bMe-클로로메틸 에스테르: (0.250 g, 47%)를 백색 고체로 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.76 (s, 2H), 5.33 (m, 1H), 4.34 (dd, 2H), 4.18 (dd, 2H), 2.5-2.3 (m, 8H), 1.66-1.64 (m, 2H), 1.60 (s, 3H), 1.29 (m, 48H), 1.09 (d, 3H), 0.91 (t, 6H). MS (ESI, +ve) m/z: 763 (MH++18).
C15-산-2-TG(Int-129):
Figure pct00559
반응식 37. Int-129의 합성.
4-(디메틸아미노)피리딘(22.5 mg, 0.184 mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸-카르보디이미드(EDC·HCl, 88.3 mg, 0.461 mmol)를 CH2Cl2(5 mL) 중의 펜타데칸이산(100 mg, 0.369 mmol) 및 화합물 Int-2(105 mg, 0.184 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반했다. 반응물을 CH2Cl2(10 mL)로 희석하고, 실리카 겔을 첨가하고 혼합물을 감압하에 농축했다. 실리카 겔 크로마토그래피(15% 내지 25% 에틸 아세테이트/헥산)에 의한 정제가 Int-129(C15-산-2-TG)(113 mg, 75%)를 무색 고체로 제공했다. 1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 5.26 (m, 1H), 4.29 (dd, J = 11.9, 4.3 Hz, 2H), 4.14 (dd, J = 11.9, 6.0 Hz, 2H), 2.34 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.31 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.30 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 1.67 - 1.56 (m, 8H), 1.38 - 1.17 (m, 66H), 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 179.6 (C), 173.5 (2C; C), 173.0 (C), 69.0 (CH), 62.2 (2C; CH2), 34.4 (CH2), 34.2 (2C; CH2), 34.1 (CH2), 32.1 (2C; CH2), 29.84 (6C; CH2), 29.80 (4C; CH2), 29.76 (2C; CH2), 29.75 (2C; CH2), 29.72 (CH2), 29.62 (2C; CH2), 29.58 (CH2), 29.50 (2C; CH2), 29.43 (CH2), 29.41 (2C; CH2), 29.38 (CH2), 29.25 (2C; CH2), 29.21 (2C; CH2), 25.03 (CH2), 25.00 (2C; CH2), 24.8 (CH2), 22.8 (2C; CH2), 14.3 (2C; CH3).
MASI-C12α'αMe-클로라이드-2-TG(Int-136):
Figure pct00560
Int-136
DCM(5 ml), DMF(두 방울) 및 옥살릴 클로라이드(1.1 ml, 12.36 mmol) 중의 Int-81(0.5 g, 0.618 mmol)의 용액을 0 ℃에서 첨가한 다음 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압하에 농축한 다음, 세 번 DCM(각각 5 mL)과 공증발시키고 감압하에 건조시켰다. 생성된 산 클로라이드를 DCM(20 ml)에 용해한 다음, DCM(10 mL) 중의 ZrCl4(0.33 g, 1.45 mmol)를 0 ℃에서 반응 혼합물에 적가하고 0 ℃에서 10 분 동안 교반했다. 이후 파라알데하이드(0.383 g, 2.90 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 0 ℃에서 0.5 시간 동안 및 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 DCM(50 mL) 및 물(50 mL)로 희석했다. 유기층을 물(25 mL) 및 염수(25 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축하여 미정제 생성물을 수득했다. 5% 내지 15% 에틸 아세테이트/헥산으로 용기하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제가 Int-136(0.135 g, 21%)을 점성 오일로 제공했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.61-6.57 (q, 1H), 5.32 (m, 1H), 4.33 (dd, J = 11.6, 3.7 Hz, 2H), 4.19 (dd, J = 11.9, 6.1 Hz, 2H), 2.49 (m, 2H), 2.34 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 1.83 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.72-1.62 (m, 4H), 1.49-1.40 (m, 5H). 1.38 -1.29 (m, 60H), 1.24 - 1.17(m, 6H), 0.92 (t, 6H).
MASI-C12α'βMe-클로라이드-2-TG(Int-142):
Figure pct00561
Int-142
DCM(5 ml), DMF(두 방울) 및 옥살릴 클로라이드(1.1 ml, 12.36 mmol) 중의 Int-27(0.5 g, 0.618 mmol)의 용액을 0 ℃에서 첨가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압하에 농축한 다음, 세 번 DCM(각각 5 mL)과 공증발시키고 감압하에 건조시켰다. 생성된 산 클로라이드를 DCM(20 ml)에 용해한 다음, DCM(10 mL) 중의 ZrCl4(0.33 g, 1.45 mmol)를 0 ℃에서 반응 혼합물에 적가하고 0 ℃에서 10 분 동안 교반했다. 이후 파라알데하이드(0.383 g, 2.90 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 0 ℃에서 0.5 시간 동안 및 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 DCM(50 mL) 및 물(50 mL)로 희석했다. 유기층을 물(25 mL) 및 염수(25 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축하여 미정제 생성물을 수득했다. 5% 내지 15% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제가 Int-142(0.170 g, 32%)를 점성 오일로 제공했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.61 - 6.57 (q, J = 5.6 Hz, 1H), 5.32 (m, 1H), 4.33 (dd, J = 11.6, 3.7 Hz, 2H), 4.19 (dd, J = 11.9, 6.1 Hz, 2H), 2.49 (m, 2H), 2.39 - 2.32 (t, J = 7.6 Hz, 6H), 2.18 - 2.12 (m, 2H), 2.08 - 1.97(m,2H), 1.83 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 1.64-1.56 (m, 8H), 1.38 - 1.29 (m, 54H), 1.21 - 1.19 (m, 6H), 0.92 (t, J = 6.0 Hz, 6H).
MASI-C10-클로라이드-2-TG(Int-165):
Figure pct00562
Int-165
DMF(두 방울) 및 SOCl2(0.98 mL, 13.29 mmol) 중의 Int-9(1.0 g, 1.32 mmol)의 용액을 1.25 시간 동안 환류 가열했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, 감압하에 농축하고, 세 번 톨루엔(각각 5 mL)과 공증발시키고, 감압하에 건조시켰다. 생성된 산 클로라이드를 DCM(20 mL)에 용해하고 0 ℃까지 냉각했다. DCM(10 mL) 중의 ZrCl4(309 mg, 1.32 mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 0 ℃에서 10 분 동안 교반했다. 파라알데하이드(351 mg, 2.65 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 0 ℃에서 0.5 시간 동안 및 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 DCM(10 mL) 및 물(10 mL)으로 희석했다. 유기상을 물 및 염수(각각 10 mL)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 농축했다. 생성된 물질을, 화합물을 5% 내지 15% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 감압하에 농축하여 Int-165(300 mg, 30%)를 갈색 오일로 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.59 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.30 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 11.9, 5.1 Hz, 2H), 4.18 (dd, J = 11.6, 5.9 Hz, 2H), 2.40 - 2.33 (m, 8H), 1.83 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 1.67 (m, 12H), 1.32 (s, 52H), 0.92 (t, J = 6.6 Hz, 6H).
MASI-C5βMe-클로라이드-2-TG(Int-166):
Figure pct00563
Int-165의 합성에 대해 기재된 방법을 사용하여, 화합물 Int-166을 Int-4로부터 제조했다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.59 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.46 - 5.22 (m, 1H), 4.35 (dd, J = 12.0, 4.2 Hz, 2H), 4.18 (dd, J = 11.9, 6.0 Hz, 2H), 2.56 - 2.41 (m, 3H), 2.40 - 2.27 (m, 6H), 1.83 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 1.64 (m, 4H), 1.31 (d, J = 9.6 Hz, 48H), 1.09 (dd, J = 6.6, 2.6 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 6.7 Hz, 6H).
CMSI-C5βMe-2-TG(Int-228):
Figure pct00564
반응식 38. Int-228의 합성.
THF(10 mL) 중의 에탄티올(1.0 g, 16 mmol)의 용액에 TEA(3.25 g, 32.3 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 이후 (1-클로로에트-1-일)클로로포르메이트(1.74 mL, 16.1 mmol)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축했다. 잔류물을 생성물을 5% 에틸 아세테이트/헥산에서 용리하여 콤비플래시에 의해 정제하여, Int-226(2.4 g, 88%)을 점성 오일로 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.64 (tt, J = 8.6, 4.3 Hz, 1H), 2.96 (q, J = 4.3, 3.7 Hz, 2H), 1.62 (d, J = 3.2 Hz, 3H), 1.38 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
DMF(10 mL) 중의 Int-226(1.0 g, 5.95 mmol)의 용액에, K2CO3(4.1 g, 29.8 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 이후 Int-4(2.4 g, 3.6 mmol)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 100 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 소듐 설페이트로 건조시킨 다음 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 화합물을 5% 에틸 아세테이트/헥산에서 용리하여 콤비플래시 정제에 의해 정제하여, Int-227(0.8 g, 73%)을 점성 오일로 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ δ 7.01 (q, J = 10.8, 5.6 Hz, 1H), 5.31 (m, 1H), 4.36 (dd, J = 11.9, 4.3 Hz, 2H), 4.17 (dd, J = 11.9, 6.0 Hz, 2H), 2.95 - 2.87 (m, 2H), 2.56 - 2.41 (m, 4H), 2.34 (q, J = 11.1, 9.4 Hz, 6H), 1.69 - 1.60 (m, 4H), 1.55 (d, J = 5.4 Hz, 3H), 1.33 (m, 50H), 1.07 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 6.6 Hz, 6H).
N2 분위기하에 0℃에서 DCM(10 mL) 중의 Int-227(0.500 g, 0.603 mmol)의 용액에 SO2Cl2(0.203 g, 1.507 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시켜 Int-228을 수득했고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 직접 사용했다.
C10α'αMe-산-2-TG(Int-150):
Figure pct00565
반응식 39. Int-150의 합성.
중간체 C10α'αMe-산-2-TG(Int-150)를 위에 기재된 방법을 사용하여, 반응식 39에 나타난 바와 같이 헥산-1,6-디올로부터 제조했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.35 - 5.24 (m, 1H), 4.31 (dd, J = 11.8, 4.0 Hz, 2H), 4.17 (dd, J = 11.9, 6.0 Hz, 2H), 2.47 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 2.33 (t, J = 7.7 Hz, 6H), 1.69 - 1.60 (m, 6H),1.44 - 1.39 (m, 4H), 1.27 (s, 52H), 1.18 (dd, J = 14.8, 7.0 Hz, 6H), 0.89 (t, J = 6.4 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 182.44 (1C), 175.90 (1C), 173.36 (2C), 68.72 (1C), 62.16 (2C), 39.54 (1C), 39.27 (1C), 34.08 (2C), 33.61 (1C), 33.51(1C), 31.97 (3C), 29.74 - 28.98 (22C), 27.12 (1C), 24.89 (2C), 22.73 (2C), 17.07 (1C), 16.89 (1C), 14.17 (2C); MS (ESI, +ve) m/z: 798.6 (M+18).
C10ααMe-산-2-TG(Int-151):
Figure pct00566
반응식 40. Int-151의 합성.
중간체 C10ααMe-산-2-TG(Int-151)를 위에 기재된 방법을 사용하여, 반응식 40에 나타난 바와 같이 옥탄-1,8-디올로부터 제조했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.28 (m, 1H), 4.34 (dd, J = 11.8, 4.2 Hz, 2H), 4.18 (dd, J = 11.8, 6.1 Hz, 2H), 2.36 (dt, J = 17.1, 7.5 Hz, 4H), 1.65 - 1.51 (m, 8H), 1.29 (s, 58H), 1.19 (s, 6H), 0.91 (t, J = 6.5 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 179.57 (1C), 177.49 (1C), 173.33 (2C), 68.94 (1C), 62.16 (1C), 42.40 (1C), 40.63 (1C), 34.24 (2C), 31.96 (2C), 30.06-29.15 (26C), 25.07 (1C), 24.89 (2C), 24.81 (1C), 24.65 (1C), 22.73 (2C), 14.16 (2C); MS (ESI, -ve) m/z: 780.08 (M-1); MS (ESI, +ve) m/z: 799.16 (M+18).
C12ααMe-산-2-TG(Int-167):
중간체 C12ααMe-산-2-TG(Int-167)을 반응식 40에 나타난 절차를 사용하고, 옥탄-1,8-디올 대신 데칸-1,10-디올을 사용하여 제조했다.
Figure pct00567
Int-167
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.30 (m, 1H), 4.33 (dd, J = 11.8, 4.3 Hz, 2H), 4.18 (dd, J = 11.9, 6.1 Hz, 2H), 2.36 (dt, J = 18.5, 7.5 Hz, 6H), 1.73 - 1.58 (m, 8H), 1.53 (dd, J = 9.8, 5.6 Hz, 2H), 1.29 (s, 58H), 1.19 (s, 6H), 0.92 (t, J = 6.6 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 179.79 (1C), 177.07 (1C), 173.31 (2C), 68.76 (1C), 62.15 (2C), 42.39 (1C), 40.54 (1C), 34.06 (2C), 34.02 (1C), 31.94 (3C), 30.17 (1C), 29.72 - 29.06 (24C), 25.05 (2C), 24.86 (2C), 24.67 (1C), 22.71 (2C), 14.15 (2C). HPLC (ELSD): 15.32 min, 100% 순도. MS (ESI, -ve) m/z: 807.04 (M-1). MS (ESI, +ve) m/z: 826.6 (M+18).
C11αMe-산-2-TG(Int-152):
Figure pct00568
반응식 41. Int-152의 합성.
중간체 C11αMe-산-2-TG(Int-152)를 위에 기재된 방법을 사용하여, 반응식 41에 나타난 바와 같이 노난-1,9-디올로부터 제조했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.32 (m, 1H), 4.33 (dd, J = 11.8, 3.7 Hz, 2H), 4.19 (dd, J = 11.9, 6.0 Hz, 2H), 2.48 (h, J = 6.9 Hz, 1H), 2.37 (dt, J = 15.5, 7.5 Hz, 6H), 1.71 - 1.58 (m, 8H), 1.29 (m, 58H), 1.18 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.91 (t, J = 6.5 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 179.64 (1C), 175.92(1C), 173.34(2C), 68.73(1C), 62.18 (2C), 39.54 (1C), 34.08(2C), 34.01(1C), 33.63(1C), 31.96 (2C), 29.73 - 29.07 (23C), 27.14(1C), 24.88 (2C), 24.68 (1C), 22.73(3C), 17.05(1C), 14.16(2C); MS (ESI, -ve) m/z: 779.0 (M-1); MS (ESI, +ve) m/z: 798.0 (M+18).
C12aMe-산-TG(Int-156):
Int-152에 대해 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여, Int-156을 제조했다.
Figure pct00569
Int-156
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.34 - 5.29 (m, 1H), 4.34 (dd, J = 11.8, 3.8 Hz, 2H), 4.19 (dd, J = 11.8, 6.0 Hz, 2H), 2.50 - 2.45 (m, 1H), 2.40 - 2.32 (m, 6H), 1.69 - 1.64 (m, 8H), 1.29 (s, 60H), 1.18 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 6.7 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 179.38(1C), 175.93(1C), 173.33(2C), 68.69(1C), 62.17(2C), 39.53 (1C), 34.06(2C), 33.94(1C), 33.63(1C), 31.94(2C), 29.71 - 29.05(23C), 27.15(1C), 24.86(2C), 24.67(1C), 22.71(3C), 17.03(1C), 14.14(3C). HPLC (ELSD): 10.78 min, 100% 순도. MASS (ESI, -ve) m/z: 794.0 (M-1).
C10αMe-알코올-2-TG(Int-157) 및 C10αMe-산-2-TG(Int-118):
Figure pct00570
반응식 42. Int-157 및 Int-118의 합성.
중간체 C10αMe-알코올-2-TG(Int-157) 및 C10αMe-산-2-TG(Int-118)를 위에 기재된 방법을 사용하여 반응식 42에 나타난 바와 같이 옥탄-1,8-디올로부터 제조했다.
C10αMe-알코올-2-TG( Int-157 ) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.30 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 4.31 (dt, J = 11.9, 4.0 Hz, 2H), 4.17 (dd, J = 11.9, 6.1 Hz, 2H), 3.66 (q, J = 6.2 Hz, 2H), 2.47 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 2.33 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 1.61 (d, J = 14.4 Hz, 8H), 1.30 (s, 59H), 1.16 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 6.7 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 175.9(1C), 173.3(2C), 68.7(1C), 62.0(1C), 62.1 (2C), 39.5(1C), 34.1 (2C), 33.6 (1C), 32.8 (1C), 31.9(3C), 29.7-29.1 (20), 27.1 (1C), 25.7 (1C), 24.9 (2C), 22.7 (3C), 17.0 (1C), 14.1 (3C); MS (ESI, +ve) m/z: 753.9 (M+1), 771.0 (M+18).
C10αMe-산-2-TG( Int-118 ) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.31 (s, 1H), 4.33 (dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 2H), 4.19 (dd, J = 11.8, 5.9 Hz, 2H), 2.47 (m, 1H), 2.37 (dt, J = 15.6, 7.4 Hz, 6H), 1.65 (s, 7H), 1.31 (d, J = 13.3 Hz, 58H), 1.18 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 6.6 Hz, 6H); 13C NMR (101MHz, CDCl3) δ 179.73 (1C), 175.87 (1C), 173.31 (2C), 68.70 (1C), 62.13 (1C), 39.50 (1C), 34.04 (3C), 33.57(1C), 31.93 (4C), 29.71-29.01 (18C), 27.07 (1C), 24.85 (3C), 24.62 (1C), 22.70 (4C), 17.03 (1C), 14.14 (3C). MASS (ESI, -ve) m/z: 766.0 (M-1). (ESI, +ve) m/z: 785.0 (M+18).
C5(카르보네이트)-클로라이드-2-TG(Int-85):
Figure pct00571
반응식 43. Int-85의 합성.
3-클로로프로필 클로로포르메이트(20.3 μL, 0.169 mmol) 및 N,N-디에틸이소프로필아민(DIPEA, 54.2 μL, 0.316 mmol)을 0 ℃에서 CH2Cl2(3 mL) 중의 1,3-디글리세라이드 Int-2(60.0 mg, 0.105 mmol) 및 DMAP(2.6 mg, 0.0211 mmol)에 첨가하고 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 반응물을 CH2Cl2(30 mL)로 희석하고 유기상을 물, 포화 수성 NaHCO3 및 염수(각각 25 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 감압하에 농축하여 미정제 생성물을 수득했다. 실리카 겔 크로마토그래피(4% 내지 5.5% 에틸 아세테이트/헥산)가 클로로프로필 카르보네이트 Int-85 및 입체이성질체의 혼합물(약 1:1 비율, 49.8 mg, 69%)을 무색 고체로 제공했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.28 (m, 1H), 4.38 - 4.13 (m, 6H), 3.63 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.35 - 2.29 (m, 4H), 2.18 - 2.10 (m, 2H), 1.66 - 1.56 (m, 4H), 1.36 - 1.19 (m, 48H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 6H). 비고: 표적 카르보네이트 Int-85가 풍부한 샘플을 사용하여 1H NMR 스펙트럼을 얻었다.
DMPHB-C12α'βMe-브로마이드-2-TG(Int-135):
Figure pct00572
반응식 44. Int-135의 합성.
소듐 보로하이드라이드(378 mg, 9.99 mmol)를 0 ℃에서 메탄올(8 mL) 중의 4-하이드록시-3,5-디메틸벤즈알데하이드(500 mg, 3.33 mmol)의 용액에 4-5 부분으로 첨가하고 생성된 혼합물을 0 ℃에서 45 분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 1 M HCl(10-15 mL)의 첨가에 의해 pH 2까지 산성화하고 유기 용매를 감압하에 제거했다. 수성 잔류물을 CH2Cl2 (2 × 20 mL)로 추출하고 조합된 유기 추출물 건조시키고(MgSO4) 감압하에 농축하여 미정제 디올 Int-131(600 mg)을 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용했다.
이미다졸(161 mg, 2.37 mmol) 및 tert-부틸(클로로)디메틸실란(TBSCl, 297 mg, 1.97 mmol)을 0 ℃에서 CH2Cl2(8 mL) 중의 Int-131 (300 mg의 위에 기재된 미정제 물질)의 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 45 분 동안 교반했다. 반응물을 CH2Cl2(40 mL)로 희석하고, 물 및 염수(각각 40 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 감압하에 농축하여 미정제 생성물을 수득했다. 실리카 겔 크로마토그래피(12.5% 내지 17.5% 에틸 아세테이트/헥산)에 의한 정제가 TBS 에테르 Int-132(90.5 mg, 17%)를 무색 오일로 제공했다. 1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 6.93 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 2.24 (s, 6H), 0.93 (s, 9H), 0.09 (s, 6H).
4-(디메틸아미노)피리딘(DMAP, 11.5 mg, 0.0938 mmol) 및 EDC·HCl(36.0 mg, 0.188 mmol)을 CH2Cl2(4 mL) 중의 Int-27(79.7 mg, 0.0985 mmol) 및 페놀 Int-132(25.0 mg, 0.0938 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 약 3 일 동안 교반했다. 반응물을 CH2Cl2(10 mL)로 희석하고, 실리카 겔을 첨가하고 혼합물을 감압하에 농축했다. 실리카 겔 크로마토그래피(8% 내지 10% 에틸 아세테이트/헥산)에 의한 정제가 Int-133(82.8 mg, 83%)을 무색 오일로 제공했다. 1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 7.00 (s, 2H), 5.28 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.29 (dd, J = 11.9, 3.9 Hz, 2H), 4.14 (dd, J = 11.8, 5.9 Hz, 2H), 2.72 (m, 1H), 2.33 (dd, J = 14.6, 6.0 Hz, 1H), 2.30 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 2.13 (s, 6H), 2.12 (dd, J = 14.6, 8.4 Hz, 1H), 1.97 - 1.81 (m, 2H), 1.66 - 1.48 (m, 5H), 1.34 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.46 - 1.13 (m, 60H), 0.94 (s, 9H), 0.93 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 6H), 0.09 (s, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 174.6 (C), 173.4 (2C; C), 172.4 (C), 147.1 (C), 138.7 (C), 129.9 (2C; C), 126.4 (2C; CH), 68.9 (CH), 64.7 (CH2), 62.3 (2C; CH2), 41.8 (CH2), 39.9 (CH), 36.8 (CH2), 34.2 (2C; CH2), 33.8 (CH2), 32.1 (2C; CH2), 30.5 (CH), 29.87 (CH2), 29.82 (6C; CH2), 29.79 (4C; CH2), 29.75 (2C; CH2), 29.67 (CH2), 29.65 (CH2), 29.60 (2C; CH2), 29.5 (2C; CH2), 29.4 (2C; CH2), 29.2 (2C; CH2), 27.5 (CH2), 27.0 (CH2), 26.1 (3C; CH3), 25.0 (2C; CH2), 22.8 (2C; CH2), 19.7 (CH3), 17.6 (CH3), 16.6 (2C; CH3), 14.2 (2C; CH3), -5.1 (2C; CH3).
10-캄포설폰산(3.6 mg, 15.1 μmol)을 CH2Cl2(1 mL) 및 MeOH(1 mL) 중의 Int-133(80.0 mg, 75.6 μmol)에 첨가하고 혼합물을 실온에서 한 시간 동안 교반했다. 반응물을 CH2Cl2(30 mL)로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수(각각 25 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 감압하에 농축하여 미정제 생성물을 수득했다. 실리카 겔 크로마토그래피(20% 에틸 아세테이트/헥산)에 의한 정제가 알코올 Int-134(67.7 mg, 95%)를 무색 오일로 제공했다. 1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 7.05 (s, 2H), 5.27 (m, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.28 (dd, J = 11.9, 4.3 Hz, 2H), 4.13 (dd, J = 11.9, 6.0 Hz, 2H), 2.73 (m, 1H), 2.32 (dd, J = 14.6, 6.0 Hz, 1 H), 2.30 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 2.13 (s, 6H), 2.11 (dd, J = 14.7, 8.2 Hz, 1H), 1.98 - 1.80 (m, 2H), 1.64 - 1.49 (m, 5H), 1.34 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.46 - 1.17 (m, 60H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 174.6 (C), 173.4 (2C; C), 172.4 (C), 147.7 (C), 138.4 (C), 130.4 (2C; C), 127.4 (2C; CH), 68.9 (CH), 65.0 (CH2), 62.3 (2C; CH2), 41.8 (CH2), 39.9 (CH), 36.8 (CH2), 34.2 (2C; CH2), 33.8 (CH2), 32.0 (2C; CH2), 30.5 (CH), 29.83 (CH2), 29.81 (6C; CH2), 29.77 (4C; CH2), 29.74 (2C; CH2), 29.63 (CH2), 29.62 (CH2), 29.59 (2C; CH2), 29.5 (2C; CH2), 29.4 (2C; CH2), 29.2 (2C; CH2), 27.5 (CH2), 27.0 (CH2), 25.0 (2C; CH2), 22.8 (2C; CH2), 19.7 (CH3), 17.5 (CH3), 16.6 (2C; CH3), 14.2 (2C; CH3).
카본 테트라브로마이드(CBr4, 28.6 mg, 86.4 μmol) 및 트리페닐포스핀(PPh3, 27.2 mg, 104 μmol)을 0 ℃에서 CH2Cl2(2 mL) 중의 알코올 Int-134(32.6 mg, 34.6 μmol)에 첨가하고 반응물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반했다. 반응물을 CH2Cl2(5 mL)로 희석하고, 실리카 겔을 첨가하고 용매를 감압하에 제거했다. 실리카 겔 크로마토그래피(5% 내지 6% 에틸 아세테이트/헥산)에 의한 정제가 브로마이드 Int-135(22.2 mg, 64%)를 무색 오일로 제공했다. 1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 7.09 (s, 2H), 5.27 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.29 (dd, J = 11.9, 3.8 Hz, 2H), 4.14 (dd, J = 11.9, 6.0 Hz, 2H), 2.73 (m, 1H), 2.33 (dd, J = 14.8, 5.8 Hz, 1H), 2.30 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 2.123 (s, 6H), 2.118 (dd, J = 14.6, 8.4 Hz, 1H), 1.97 - 1.80 (m, 2H), 1.65 - 1.48 (m, 5H), 1.34 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.46 - 1.14 (m, 60H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 174.4 (C), 173.4 (2C; C), 172.5 (C), 148.4 (C), 135.1 (C), 130.9 (2C; C), 129.5 (2C; CH), 69.0 (CH), 62.3 (2C; CH2), 41.8 (CH2), 39.9 (CH), 36.8 (CH2), 34.2 (2C; CH2), 33.8 (CH2), 33.3 (CH2), 32.1 (2C; CH2), 30.5 (CH), 29.88 (CH2), 29.84 (6C; CH2), 29.80 (4C; CH2), 29.77 (2C; CH2), 29.67 (CH2), 29.66 (CH2), 29.62 (2C; CH2), 29.5 (2C; CH2), 29.4 (2C; CH2), 29.3 (2C; CH2), 27.5 (CH2), 27.1 (CH2), 25.0 (2C; CH2), 22.8 (2C; CH2), 19.7 (CH3), 17.6 (CH3), 16.6 (2C; CH3), 14.3 (2C; CH3).
PHB-C12α'βMe-브로마이드-2-TG(Int-140):
유사한 방법을 사용하여, Int-140을 4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)페놀(예를 들어, Smith, J. H. et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 5075-5080에 기재된 바와 같이 제조될 수 있는 공지 화합물)로부터 제조했다:
Figure pct00573
4-(디메틸아미노)피리딘(DMAP, 7.7 mg, 0.0629 mmol) 및 EDC·HCl(24.1 mg, 0.126 mmol)를 CH2Cl2(1.5 mL) 중의 Int-27(56.0 mg, 0.0692 mmol) 및 4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)페놀(15.0 mg, 0.0629 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 19 시간 동안 교반했다. 반응물을 CH2Cl2(5 mL)로 희석하고, 실리카 겔을 첨가하고 혼합물을 감압하에 농축했다. 실리카 겔 크로마토그래피(7.5% 내지 10% 에틸 아세테이트/헥산)에 의한 정제가 Int-138(31.0 mg, 48%)을 무색 오일로 제공했다. 1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 7.34 - 7.29 (m, 2H), 7.04 - 6.99 (m, 2H), 5.28 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.29 (dd, J = 11.9, 3.9 Hz, 2H), 4.14 (dd, J = 11.9, 5.8 Hz, 2H), 2.66 (m, 1H), 2.33 (dd, J = 14.7, 8.3 Hz, 1H), 2.30 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 2.12 (dd, J = 14.7, 8.3 Hz, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.66 - 1.48 (m, 6H), 1.45 - 1.15 (m, 59H), 1.28 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.94 (s, 9H), 0.88 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 6H), 0.09 (s, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 175.5 (C), 173.4 (2C; C), 172.5 (C), 149.8 (C), 139.0 (C), 127.1 (2C; CH), 121.4 (2C; CH), 69.0 (CH), 64.6 (CH2), 62.3 (2C; CH2), 41.8 (CH2), 39.8 (CH), 36.8 (CH2), 34.2 (2C; CH2), 33.9 (CH2), 32.1 (2C; CH2), 30.5 (CH), 29.89 (CH2), 29.84 (6C; CH2), 29.80 (4C; CH2), 29.77 (2C; CH2), 29.69 (CH2), 29.67 (CH2), 29.62 (2C; CH2), 29.5 (2C; CH2), 29.4 (2C; CH2), 29.3 (2C; CH2), 27.4 (CH2), 27.1 (CH2), 26.1 (3C; CH3), 25.0 (2C; CH2), 22.8 (2C; CH2), 19.7 (CH3), 17.2 (CH3), 14.3 (2C; CH3), -5.1 (2C; CH3); ESI-HRMS: C62H112NaO9Si [M + Na+]에 대한 계산치 1051.7968; 실측치 1051.7962.
10-캄포설폰산(1.4 mg, 6.0 μmol)을 CH2Cl2(0.6 mL) 및 MeOH(0.6 mL) 중의 TBS 에테르 Int-138(31.0 mg, 30.1 μmol)에 첨가하고 혼합물을 실온에서 한 시간 동안 교반했다. 반응물을 CH2Cl2(20 mL)로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수(각각 20 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 감압하에 농축하여 미정제 생성물을 수득했다. 실리카 겔 크로마토그래피(15% 내지 25% 에틸 아세테이트/헥산)에 의한 정제가 알코올 Int-139(22.0 mg, 80%)를 무색 오일로 제공했다. 1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.08 - 7.03 (m, 2H), 5.27 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.283/4.281 (각 dd, J = 11.8, 4.3 Hz, 2H), 4.14 (dd, J = 11.8, 6.0 Hz, 2H), 2.67 (m, 1H), 2.32 (dd, J = 14.7, 5.8 Hz, 1H), 2.30 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.11 (dd, J = 14.7, 8.3 Hz, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.70 (br s, 1H), 1.65 - 1.49 (m, 5H), 1.45 - 1.16 (m, 63H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 175.5 (C), 173.5 (2C; C), 172.5 (C), 150.4 (C), 138.5 (C), 128.2 (2C; CH), 121.8 (2C; CH), 69.0 (CH), 64.9 (CH2), 62.3 (2C; CH2), 41.8 (CH2), 39.8 (CH), 36.8 (CH2), 34.2 (2C; CH2), 33.9 (CH2), 32.1 (2C; CH2), 30.5 (CH), 29.84 (7C; CH2), 29.80 (4C; CH2), 29.77 (2C; CH2), 29.6 (4C; CH2), 29.5 (2C; CH2), 29.4 (2C; CH2), 29.3 (2C; CH2), 27.4 (CH2), 27.0 (CH2), 25.0 (2C; CH2), 22.8 (2C; CH2), 19.7 (CH3), 17.2 (CH3), 14.3 (2C; CH3); ESI-HRMS: C56H98NaO9 [M + Na+]에 대한 계산치 937.7103; 실측치 937.7136.
카본 테트라브로마이드(CBr4, 15.0 mg, 58.7 μmol) 및 트리페닐포스핀(PPh3, 18.5 mg, 70.5 μmol)을 0 ℃에서 CH2Cl2(1.5 mL) 중의 알코올 Int-139(21.5 mg, 23.5 μmol)에 첨가하고 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 반응물을 CH2Cl2(5 mL)로 희석하고, 실리카 겔을 첨가하고 용매를 감압하에 제거했다. 실리카 겔 크로마토그래피(2% 내지 6% 에틸 아세테이트/헥산)에 의한 정제가 브로마이드 Int-140(20.1 mg, 87%)을 무색 오일로 제공했다. 1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.37 (m, 2H), 7.06 - 7.02 (m, 2H), 5.27 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.288/4.287 (각 dd, J = 11.8, 4.2 Hz, 2H), 4.14 (dd, J = 11.9, 6.0 Hz, 2H), 2.67 (m, 1H), 2.33 (dd, J = 14.7, 5.8 Hz, 1H), 2.30 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 2.12 (dd, J = 14.7, 8.3 Hz, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.66 - 1.50 (m, 5H), 1.45 - 1.14 (m, 63H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 175.3 (C), 173.4 (2C; C), 172.5 (C), 150.9 (C), 135.3 (C), 130.3 (2C; CH), 122.1 (2C; CH), 69.0 (CH), 62.3 (2C; CH2), 41.8 (CH2), 39.8 (CH), 36.8 (CH2), 34.2 (2C; CH2), 33.9 (CH2), 32.9 (CH2), 32.1 (2C; CH2), 30.5 (CH), 29.87 (CH2), 29.84 (6C; CH2), 29.81 (4C; CH2), 29.77 (2C; CH2), 29.66 (CH2), 29.65 (CH2), 29.62 (2C; CH2), 29.5 (2C; CH2), 29.4 (2C; CH2), 29.3 (2C; CH2), 27.4 (CH2), 27.1 (CH2), 25.0 (2C; CH2), 22.8 (2C; CH2), 19.7 (CH3), 17.1 (CH3), 14.3 (2C; CH3).
PHB-OH-C10-2-TG(Int-272):
Int-139의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여, 화합물 Int-272를 4-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)페놀 및 Int-9로부터 제조했다:
Figure pct00574
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.32 (m, 2H), 7.10 - 7.01 (m, 2H), 5.25 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.28 (dd, J = 11.9, 4.3 Hz, 2H), 4.14 (dd, J = 11.9, 5.9 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.31 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.30 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 1.89 (br s, 1H), 1.78 - 1.70 (m, 2H), 1.65 - 1.55 (m, 6H), 1.46 - 1.20 (m, 56H), 0.87 (t, J = 6.9 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.5 (2C; C), 173.0 (C), 172.4 (C), 150.2 (C), 138.6 (C), 128.2 (2C; CH), 121.8 (2C; CH), 69.0 (CH), 64.8 (CH2), 62.2 (2C; CH2), 34.5 (CH2), 34.3 (CH2), 34.2 (2C; CH2), 32.1 (2C; CH2), 29.82 (6C; CH2), 29.78 (4C; CH2), 29.75 (2C; CH2), 29.6 (2C; CH2), 29.5 (2C; CH2), 29.4 (2C; CH2), 29.23 (2C; CH2), 29.19 (2C; CH2), 29.15 (CH2), 29.10 (CH2), 25.0 (3C; CH2), 24.9 (CH2), 22.8 (2C; CH2), 14.3 (2C; CH2).
DMPHB-C10βMe-브로마이드-2-TG(Int-147):
Int-135의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여, 화합물 Int-147을 Int-132 및 Int-30로부터 제조했다:
Figure pct00575
4-(디메틸아미노)피리딘(DMAP, 6.9 mg, 0.0563 mmol) 및 EDC·HCl(21.6 mg, 0.113 mmol)를 CH2Cl2(3 mL) 중의 산-TG Int-30(45.3 mg, 0.0591 mmol) 및 페놀 Int-132(15.0 mg, 0.0563 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반했다. 반응물을 CH2Cl2(10 mL)로 희석하고, 실리카 겔을 첨가하고 혼합물을 감압하에 농축했다. 실리카 겔 크로마토그래피(8% 내지 10% 에틸 아세테이트/헥산)에 의한 정제가 에스테르 Int-145(46.6 mg, 81%)를 무색 오일로 제공했다. 1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 7.00 (s, 2H), 5.28 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.29 (dd, J = 11.8, 4.1 Hz, 2H), 4.14 (dd, J = 11.9, 6.0 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.33 (dd, J = 14.6, 6.0 Hz, 1H), 2.31 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 2.13 (s, 6H), 2.12 (dd, J = 14.7, 8.2 Hz, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.83 - 1.74 (m, 2H), 1.69 - 1.54 (m, 4H), 1.47 - 1.19 (m, 56H), 0.94 (s, 9H), 0.88 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 6H), 0.09 (s, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.4 (2C; C), 172.4 (C), 171.7 (C), 147.1 (C), 138.8 (C), 129.9 (2C; C), 126.4 (2C; CH), 69.0 (CH), 64.7 (CH2), 62.3 (2C; CH2), 41.8 (CH2), 36.8 (CH2), 34.2 (3C; CH2), 32.1 (2C; CH2), 30.5 (CH), 29.84 (6C; CH2), 29.80 (4C; CH2), 29.76 (2C; CH2), 29.61 (2C; CH2), 29.55 (CH2), 29.50 (2C; CH2), 29.41 (2C; CH2), 29.26 (2C; CH2), 26.9 (CH2), 26.1 (3C; CH3), 25.3 (CH2), 25.0 (2C; CH2), 22.8 (2C; CH2), 19.7 (CH3), 16.6 (2C; CH3), 14.3 (2C; CH3), -5.1 (2C; CH3); ESI-HRMS: C61H110NaO9Si [M + Na+]에 대한 계산치 1037.7811; 실측치 1037.7815.
10-캄포설폰산(2.1 mg, 8.9 μmol)을 CH2Cl2(1 mL) 및 MeOH(1 mL) 중의 TBS 에테르 Int-145(45.0 mg, 44.3 μmol)에 첨가하고 혼합물을 실온에서 한 시간 동안 교반했다. 반응물을 CH2Cl2(30 mL)로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수(각각 25 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 감압하에 농축하여 미정제 생성물을 수득했다. 실리카 겔 크로마토그래피(20% 에틸 아세테이트/헥산)에 의한 정제가 알코올 Int-146(30.4 mg, 76%)을 무색 오일로 제공했다. 1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 7.06 (s, 2H), 5.27 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.287/4.285 (각 dd, J = 11.8, 4.2 Hz, 2H), 4.14 (dd, J = 11.9, 6.0 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.33 (dd, J = 14.6, 6.0 Hz, 1H), 2.30 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 2.14 (s, 6H), 2.12 (dd, J = 14.7, 8.3 Hz, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.84 - 1.73 (m, 2H), 1.69 (br s, 1H), 1.65 - 1.54 (m, 4H), 1.46 - 1.18 (m, 56H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.4 (2C; C), 172.4 (C), 171.6 (C), 147.7 (C), 138.4 (C), 130.4 (2C; C), 127.4 (2C; CH), 69.0 (CH), 65.1 (CH2), 62.3 (2C; CH2), 41.8 (CH2), 36.7 (CH2), 34.2 (2C; CH2), 34.1 (CH2), 32.1 (2C; CH2), 30.4 (CH), 29.83 (6C; CH2), 29.79 (4C; CH2), 29.76 (2C; CH2), 29.61 (2C; CH2), 29.53 (CH2), 29.50 (2C; CH2), 29.40 (2C; CH2), 29.39 (CH2), 29.25 (2C; CH2), 26.9 (CH2), 25.2 (CH2), 25.0 (2C; CH2), 22.8 (2C; CH2), 19.7 (CH3), 16.5 (2C; CH3), 14.3 (2C; CH3); ESI-HRMS: C55H96NaO9 [M + Na+]에 대한 계산치 923.6947; 실측치 923.6973.
카본 테트라브로마이드(CBr4, 26.7 mg, 80.4 μmol) 및 트리페닐포스핀(PPh3, 25.3 mg, 96.5 μmol)를 0 ℃에서 CH2Cl2(1.5 mL) 중의 알코올 Int-146(29.0 mg, 32.2 μmol)에 첨가하고 반응물을 실온에서 50 분 동안 교반했다. 반응물을 CH2Cl2(5 mL)로 희석하고, 실리카 겔을 첨가하고 용매를 감압하에 제거했다. 실리카 겔 크로마토그래피(6% 내지 10% 에틸 아세테이트/헥산)에 의한 정제가 브로마이드 Int-147(23.6 mg, 76%)을 무색 오일로 제공했다; 1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 7.09 (s, 2H), 5.28 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.29 (dd, J = 11.9, 4.3 Hz, 2H), 4.14 (dd, J = 11.9, 6.0 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.33 (dd, J = 14.6, 6.0 Hz, 1H), 2.30 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 2.13 (dd, J = 14.7, 8.3 Hz, 1H), 2.12 (s, 6H), 1.94 (m, 1H), 1.83 - 1.72 (m, 2H), 1.66 - 1.55 (m, 4H), 1.47 - 1.17 (m, 56H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.4 (2C; C), 172.4 (C), 171.4 (C), 148.4 (C), 135.2 (C), 130.8 (2C; C), 129.5 (2C; CH), 69.0 (CH), 62.3 (2C; CH2), 41.8 (CH2), 36.7 (CH2), 34.2 (2C; CH2), 34.1 (CH2), 33.3 (CH2), 32.1 (2C; CH2), 30.4 (CH), 29.84 (6C; CH2), 29.80 (4C; CH2), 29.77 (2C; CH2), 29.62 (2C; CH2), 29.54 (CH2), 29.51 (2C; CH2), 29.41 (2C; CH2), 29.39 (CH2), 29.27 (2C; CH2), 26.9 (CH2), 25.2 (CH2), 25.0 (2C; CH2), 22.8 (2C; CH2), 19.7 (CH3), 16.5 (2C; CH3), 14.3 (2C; CH3).
DMPHB-OH-C15βMe-2-TG-올레에이트(Int-273):
Int-146의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하되, 탈보호 단계에서 CSA를 TsOH로 대체하여, 화합물 Int-273을 Int-132 및 Int-233으로부터 제조했다:
Figure pct00576
1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 7.04 (s, 2H), 5.39 - 5.23 (m, 5H), 4.57 (s, 2H), 4.28 (dd, J = 11.9, 3.8 Hz, 2H), 4.13 (dd, J = 11.8, 6.0 Hz, 2H), 2.58 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.32 (dd, J = 14.7, 5.9 Hz, 1H), 2.29 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 2.12 (s, 6H), 2.11 (dd, J = 14.7, 8.3 Hz, 1H), 2.05 - 1.88 (m, 9H), 1.82 - 1.73 (m, 2H), 1.66 - 1.54 (m, 4H), 1.48 - 1.12 (m, 58H), 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 6.9 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.3 (2C; C), 172.4 (C), 171.7 (C), 147.6 (C), 138.4 (C), 130.3 (2C; C), 130.1 (2C; CH), 129.8 (2C; CH), 127.3 (CH), 68.9 (CH), 64.9 (CH2), 62.2 (2C; CH2), 41.8 (CH2), 36.8 (CH2), 34.12 (CH2), 34.09 (2C; CH2), 32.0 (2C; CH2), 30.4 (CH), 29.89 (CH2), 29.84 (2C; CH2), 29.78 (2C; CH2), 29.75 (CH2), 29.71 (CH2), 29.68 (CH2), 29.61 (2C; CH2), 29.56 (CH2), 29.40 (4C; CH2), 29.35 (2C; CH2), 29.25 (2C; CH2), 29.19 (2C; CH2), 29.16 (2C; CH2), 27.30 (2C; CH2), 27.25 (2C; CH2), 27.0 (CH2), 25.2 (CH2), 24.9 (2C; CH2), 22.8 (2C; CH2), 19.6 (CH3), 16.5 (2C; CH3), 14.2 (2C; CH3); ESI-HRMS: C64H110O9 [M + H+]에 대한 계산치 1045.8042; 실측치 1045.8027.
FSI5-C12α'αMe-산-2-TG(Int-160):
Figure pct00577
반응식 45. Int-160의 합성.
실온에서 DCM(30 mL) 중의 4-메톡시벤질 알코올(3.0 g, 21.73 mmol) 및 5-브로모펜탄산(7.8 g, 43.47 mmol)의 용액에 DMAP(5.3 g, 43.47 mmol)에 이어서 DCC(8.0 g, 43.47 mmol)를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하고, DCM(200 mL)으로 세척했다. 여과액을 감압하에 농축했다. 생성된 미정제 물질을, 화합물을 10% 에틸 아세테이트/헥산에서 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, Int-158(3.3 g, 50.6%)을 점성 오일로 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.30 (m, 2H), 6.98 - 6.89 (m, 2H), 5.10 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.44 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.41 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.99 - 1.87 (m, 2H), 1.83 (dddd, J = 12.5, 9.5, 6.1, 3.4 Hz, 2H).
DMF(5 mL) 중의 Int-81(0.50 g, 0.61 mmol) 및 Int-158(0.27 g, 0.92 mmol)의 용액에 실온에서 K2CO3(3.1 mmol)에 이어서 TBAI(0.228 g, 0.61 mmol)를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 100 ℃에서 18 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물(20 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 미정제 물질을, 화합물을 20% 에틸 아세테이트/헥산에서 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, Int-159(400 mg, 63%)를 점성 오일로 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.30 (m, 2H), 6.98 - 6.89 (m, 2H), 5.31 (m, 1H), 5.09(s, 2H), 4.33 (dd, J = 11.9, 4.3 Hz, 2H), 4.19 (dd, J = 11.9, 5.9 Hz, 2H), 4.09 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.53 -2.26 (m, 8H), 1.74 - 1.59 (m, 8H), 1.43 - 1.39 (m, 4H), 1.26 (m, 60H), 1.17 (dd, J = 7.0, 4.8 Hz, 6H), 0.92 (t, J = 6.7 Hz, 6H).
오토클레이브에서, 에틸 아세테이트(50 mL) 중의 Int-159(0.4 g, 0.38 mmol)의 용액에 질소 분위기하에 10% Pd/C(300 mg)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 100 psi 수소 압력하에 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트 베드에서 여과하고 에틸 아세테이트(50 mL)로 세척했다. 여과액을 감압하에 농축했다. 생성된 미정제 물질을 실리카 겔을 사용하고, 30% 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, Int-160(300 mg, 85%)을 백색 고체로 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.31 (m,1H), 4.33 (dd, J = 11.9, 4.3 Hz, 2H), 4.19 (dd, J = 11.9, 5.9 Hz, 2H),4.14 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.53 -2.26 (m, 8H), 1.74 - 1.59 (m, 8H), 1.43 - 1.39 (m, 4H), 1.26 (m, 60H),1.17 (dd, J = 7.0, 4.8 Hz, 6H), 0.92 (t, J = 6.7 Hz, 6H).
FSI5-C5bMe-산-2-TG(Int-162):
Int-160의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여, 화합물 Int-162를 Int-158 및 Int-4로부터 제조했다:
Figure pct00578
DMF(5 mL) 중의 Int-4(0.50 g, 0.71 mmol)의 용액에 실온에서 Na2CO3(0.45 g, 4.31 mmol)에 이어서 TBAI(0.130 g, 0.35 mmol) 및 Int-158 (0.21 g, 0.71 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 100 ℃에서 18 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물(20 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 미정제 물질을, 화합물을 20% 에틸 아세테이트/헥산에서 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, Int-161(500 mg, 76%)을 점성 오일로 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 - 7.30 (m, 2H), 6.96 - 6.89 (m, 2H), 5.31 (m,1H), 5.09 (s, 2H), 4.34 (ddd, J = 12.0, 4.4, 2.0 Hz, 2H), 4.25 - 4.07 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 2.56 - 2.21 (m, 8H), 1.81 - 1.58 (m, 8H), 1.29 (m, 51H), 1.05 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 6.7 Hz, 6H).
오토클레이브에서, 에틸 아세테이트(10 mL) 중의 Int-161(0.5 g, 0.54 mmol)의 용액에 질소 분위기하에 10% Pd/C(150 mg)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 100 psi 수소 압력하에 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트 베드에서 여과하고 에틸 아세테이트(50 mL)로 세척했다. 여과액을 감압하에 농축했다. 생성된 미정제 물질을 실리카 겔을 사용하고, 30% 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, Int-162(300 mg, 69%)를 백색 고체로 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.31 (p, J = 5.0 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 12.2, 4.3 Hz, 2H), 4.23 - 4.11 (m, 4H), 2.56 - 2.23 (m, 8H), 1.75 (h, J = 3.1 Hz, 2H), 1.69 - 1.60 (m, 6H), 1.29(m, 52H), 1.06 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 6.7 Hz, 6H); MS (ESI, -ve) m/z: 796.52 (MH-1).
FSI5-C10-산-2-TG(Int-164):
Int-160 및 Int-162의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여, 화합물 Int-164를 Int-158 및 Int-9로부터 제조했다:
Figure pct00579
DMF(5 mL) 중의 Int-158(0.520 g, 1.72 mmol) 및 Int-9(1.0 g, 1.3 mmol)의 용액에 실온에서 K2CO3(0.91 g, 6.64 mmol)에 이어서 TBAI(0.491 g, 1.32 mmol)를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 100 ℃에서 18 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물(20 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 미정제 물질을, 화합물을 20% 에틸 아세테이트/헥산에서 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, Int-163(900 mg, 70%)를 점성 오일로 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.97 - 6.89 (m, 2H), 5.30 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.33 (dd, J = 11.9, 4.3 Hz, 2H), 4.23 - 4.06 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 2.45 - 2.27 (m, 10H), 1.74 - 1.64 (m, 14H), 1.29 (m, 54H), 0.92 (t, J = 6.7 Hz, 6H).
오토클레이브에서, 에틸 아세테이트(30 mL) 중의 Int-163(0.9 g, 0.92 mmol)의 용액에 질소 분위기하에 10% Pd/C(250 mg)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 100 psi 수소 압력하에 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트 베드에서 여과하고 에틸 아세테이트(50 mL)로 세척했다. 여과액을 감압하에 농축했다. 생성된 미정제 물질을 실리카 겔을 사용하고, 30% 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, Int-164(400 mg, 51%)를 백색 고체로 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.28 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 11.9, 4.3 Hz, 2H), 4.22 - 4.07 (m, 4H), 2.46 - 2.36 (m, 2H), 2.32 (q, J = 7.5 Hz, 8H), 1.73 (dt, J = 6.7, 3.4 Hz, 4H), 1.62 (p, J = 7.4, 6.0 Hz, 8H), 1.36 - 1.27 (m, 57H), 0.90 (t, J = 6.7 Hz, 6H); MS (ESI, +ve) m/z: 852.6 (MH+1).
FSI5-C12β'βMe-산-2-TG-올레에이트(Int-262):
Figure pct00580
Int-163의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여, 화합물 Int-261을 Int-174 및 t-부틸 5-브로모펜타노에이트로부터 제조했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.31 (m, 5H), 4.29 (dd, J = 12.0, 4.3 Hz, 2H), 4.17 (dd, J = 11.9, 6.0 Hz, 2H), 4.09 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.35 (t, J = 6.8 Hz, 6H), 2.12 (m, 2H), 2.00 (d, J = 5.8 Hz, 6H), 1.93 (m, 2H), 1.58 (m, 8H), 1.44 (s, 9H), 1.28 (m, 56H), 0.94 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
트리플루오로아세트산(3.6 mL)을 0 ℃에서 DCM(12 mL) 중의 Int-261(1.2 g, 1.10 mmol)의 용액에 10 분에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔(100-200 메쉬)를 사용하고, 생성물을 12% 에틸 아세테이트/ 헥산에서 용리하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다. 순수한 분획을 감압하에 농축하여 Int-262(0.580 g, 51.1%)를 무색 오일로 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.31 (m, 5H), 4.30 (dd, J = 12.0, 4.3 Hz, 2H), 4.17 (dd, J = 11.9, 6.0 Hz, 2H), 4.11 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.42 (t, J = 6.8 Hz, 6H), 2.12 (m, 2H), 2.00 (d, J = 5.8 Hz, 8H), 1.73 (m, 4H), 1.62 (m, 4H), 1.28 (m, 56H), 0.94 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
FSI5-C12βMe-산-2-TG-올레에이트(Int-263):
Figure pct00581
Int-262의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여, 화합물 Int-263을 Int-236 및 t-부틸 5-브로모펜타노에이트로부터 제조했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.31 (m, 5H), 4.30 (dd, J = 12.0, 4.3 Hz, 2H), 4.17 (dd, J = 11.9, 6.0 Hz, 2H), 4.11 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.42 (t, J = 6.8 Hz, 6H), 2.12 (m, 1H), 2.00 (d, J = 5.8 Hz, 8H), 1.73 (m, 4H), 1.62 (m, 6H), 1.28 (m, 57H), 0.94 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.88(t, J = 7.2 Hz, 6H).
FSI4-C12β'βMe-산-2-TG-올레에이트(Int-264):
Figure pct00582
Int-262의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여, 화합물 Int-264를 Int-174 및 t-부틸 4-브로모부타노에이트로부터 제조했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.37 (m, 5H), 4.31 (m, 2H), 4.30 (m, 2H), 2.47 (m.2H), 2.33 (q, J = 7.7 Hz, 6H), 2.15 (m, 4H), 1.68 - 1.59 (m, 6H), 1.30 (d, J = 13.9 Hz, 11H), 1.20 (m, 62H), 0.95 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 0.89 (dd, J = 16.6, 9.5 Hz, 6H).
FSI4-C12βMe-산-2-TG-올레에이트(Int-265):
Figure pct00583
Int-262의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여, 화합물 Int-265를 Int-236 및 t-부틸 4-브로모부타노에이트로부터 제조했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.40 (m, 5H), 4.33 (dd, J = 11.6, 4.4 Hz, 2H), 4.14 (dd, J = 25.7, 6.2 Hz, 4H), 2.40 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.33 (td, J = 7.7, 4.3 Hz, 6H), 2.14 (m, 2H), 2.03 - 1.94 (m, 11H), 1.63 (dd, J = 13.7, 5.8 Hz, 4H), 1.32(d, J = 11.2 Hz, 54H), 0.95 (td, J = 18.9, 17.4, 9.1 Hz, 9H).
C10β'βMe-산-2-TG-올레에이트(Int-172):
Figure pct00584
반응식 46. Int-172의 합성.
실온에서 THF(500 mL) 중의 헥산-1,6-이산(20.0 g, 136.85 mmol)의 교반되는 용액에 N,O-디메틸하이드록실아민·HCl(40.04 g, 410.56 mmol), EDC·HCl(78.8 g, 410.56 mmol), DMAP(16.6 g, 136.85 mmol), 및 TEA(90 mL, 684.27 mmol)를 첨가했다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한 다음, 1N HCl 용액(pH < 7을 달성하기에 충분함)에 붓고 에틸 아세테이트(3 x 200 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 소듐 설페이트로 건조시키고 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔(100-200 메쉬)을 사용하고, 생성물을 50% 에틸 아세테이트/ 헥산에서 용리하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 Int-167a(21.0 g, 66.1%)를 무색 오일로 수득했다 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.65 (s, 6H), 3.15 (s, 6H), 2.43(s, 4H), 1.66 (s, 4H).
0 ℃에서 건조 THF(200 mL) 중의 Int-167a(5.0 g, 21.55 mmol)의 교반되는 용액에 메틸 마그네슘 브로마이드 용액(21.5 mL, Et2O 중의 3.0 M, 64.65 mmol)을 적가한 다음, 생성된 반응 혼합물을 0 ℃에서 20 분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 1N HCl 용액(pH < 7을 달성하기에 충분함)에 붓고 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 소듐 설페이트로 건조시키고 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔(100-200 메쉬)을 사용하고, 생성물을 25% 에틸 아세테이트/ 헥산에서 용리하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 Int-168(2.0 g, 33%)을 수득했다 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.45 (s, 4H), 2.14 (s, 6H), 1.57 (s, 4H).
0 ℃에서 질소 분위기하에 건조 THF(100 mL) 중의 60% NaH(5.0 g, 126.6 mmol)의 교반되는 혼합물에 THF(50 mL) 중의 에틸 2-(디에톡시포스포릴)아세테이트(28.4 g, 126.8 mmol)를 적가했다. 생성된 반응 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반한 다음, 건조 THF(50 mL) 중의 Int-168(6.0 g, 42.25 mmol)을 0 ℃에서 적가했다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반되도록 한 다음, 얼음물(100 mL)로 퀀칭하고 에틸 아세테이트(3 x 60 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 소듐 설페이트로 건조시키고 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔(100-200 메쉬)을 사용하고, 생성물을 15% 에틸 아세테이트/ 헥산에서 용리하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 Int-169(10.0 g, 84.0%)를 수득했다 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.65 (s, 2H), 4.14 (q, J = 6.0 Hz, 4H), 2.63 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 2.14 (s, 6H), 1.28 (m, 10H).
에틸 아세테이트(100 mL) 중의 Int-169(10.0 g, 35.5 mmol)의 용액에 탄소 담지 팔라듐(10% w/w, 2.5 g)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 배기하고 H2로 세 번 재충전했다. 반응 혼합물을 수소 풍선 압력하에 실온에서 12 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트(200 mL)로 세척했다. 여과액을 감압하에 농축하여 Int-170(9.2 g, 91%)을 무색 오일로 수득하고 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.14 (q, J = 6.0 Hz, 4H), 2.30 (dd, J = 14.6, 6.0 Hz, 2H), 2.10 (dd, J = 14.9, 7.4 Hz, 2H), 1.96 (bs, 2H), 1.27 (m, 8H), 1.2 (t, 6H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
실온에서 THF(75 mL), EtOH(75 mL), 및 물(75 ml) 중의 Int-170(9.3 g, 32.5 mmol)의 용액에 NaOH(5.5 g, 137.5 mmol)를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 증발시켜 유기 용매를 제거한 다음, (산성 pH까지) 1 N HCl 용액의 첨가에 의해 산성화하고, 에틸 아세테이트(3 x 75 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 소듐 설페이트로 건조시키고 감압하에 증발시켜 Int-171(7.8 g, 정량적)을 회백색 고체로 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.35-2.30 (m, 2H), 2.22-2.2.12 (m, 2H), 1.97 (bs, 2H), 1.34-1.25 (m, 8H), 0.99-0.97 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
DCM(80 mL) 중의 Int-171 (7.8 g, 33.91 mmol) 및 Int-112 (12.61 g, 20.33 mmol)의 교반되는 용액에 4-(디메틸아미노)피리딘(DMAP, 4.13 g, 33.91 mmol)에 이어서 EDC·HCl(12.88 g, 67.8 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔(100-200 메쉬)을 사용하고, 생성물을 10-12% 에틸 아세테이트/ 헥산에서 용리하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 Int-172(8.5 g, 15%)를 수득했다 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.36-5.29 (m, 5H), 4.31 (dd, J = 12.0, 4.4 Hz, 2H), 4.17 (dd, J = 12.0, 4.4 Hz, 2H), 2.33 (t, J = 12.0, 7.6 Hz, 6H), 2.21 - 2.12 (m, 2H), 2.02 - 1.98 (m, 10H), 1.63 - 1.61 (m, 4H), 1.44 - 1.29 (m, 48H), 0.97 (dd, J = 14.0 Hz, 6.4 Hz, 6H), 0.88 (t, J = 6.4 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 177.95 (1C), 173.27 (2C), 172.25 (1C), 130.03 (2C), 129.72 (2C), 68.89 (1C), 62.17 (2C), 41.67 (1C), 41.33 (1C), 36.61 (2C), 34.05 (2C), 31.91 (2C), 30.33 - 29.11 (21C), 27.24 (2C), 27.15 (1C), 24.85 (2C), 22.68 (2C), 19.69 (1C), 19.55 (1C), 14.09 (2C); MS (ESI, -ve) m/z: 831.95 (MH-1).
C12β'βMe-산-2-TG-올레에이트(Int-174):
Int-172의 합성에 대해 기재된 절차를 사용하여, 화합물 Int-173 및 Int-174를 옥탄-1,8-이산 및 Int-112로부터 제조했다:
Figure pct00585
C12β'βMe-산( Int-173 ) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.83 (bs, 1H), 2.36 (ddd, J = 15.5, 9.6, 6.3 Hz, 2H), 2.18-1.81 (m, 4H), 1.33-1.14 (m, 12H), 0.98 (d, J = 6.4 Hz, 6H); MS (ESI, -ve) m/z: 257.29 (M-1).
C12β'βMe-산-2-TG-올레에이트( Int-174 ) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.35-5.29 (m, 5H), 4.32 (dd, J = 11.6 Hz, 4.0 Hz, 2H), 4.18 (dd, J = 11.6, 6.0 Hz, 2H), 2.38-2.30 (m, 6H), 2.18-1.96 (m, 11H), 1.30-1.27 (m, 56H), 0.98-0.96 (m, 13H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 178.84 (1C), 173.31 (2C), 172.37 (1C), 130.03 (2C),129.73 (2C), 68.85 (1C), 62.19 (2C), 41.71 (1C), 41.48-19.57 (39C), 14.13 (2C); MS (ESI, +ve) m/z: 878.82 (M+18), 861.15 (M+1).
C8β'βMe-산-2-TG-올레에이트(Int-176):
Int-172의 합성에 대해 기재된 마지막 네 가지 절차를 사용하여, 화합물 Int-173 및 Int-174를 헥산-2,5-디온 및 Int-112로부터 제조했다:
Figure pct00586
C8β'βMe-산( Int-175 ) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.36 (ddd, J = 15.5, 9.6, 6.3 Hz, 2H), 2.23 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 4H), 0.98 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
C8β'βMe-산-2-TG-올레에이트( Int-176 ) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.37 (m, 5H), 4.32 (dd, J = 12.1 Hz, 4.4 Hz, 2H), 4.17 (dd, J = 12.6, 6.0 Hz, 2H), 2.33 (t, J = 7.6 Hz, 6H), 2.18 (m, 2H) 2.06 - 1.94 (m, 8H), 1.60 (m, 4H), 1.30 (m, 46H), 0.98 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 177.85 (1C), 173.27 (2C), 172.08 (1C), 130.02 (2C), 129.71(2C), 68.96 (1C), 62.15 (2C), 41.65 (1C), 41.44-41.36 (4C), 34.04 (2C), 33.83 (1C), 31.91 (2C), 30.46-30.31 (2C), 29.78-29.11 (14C), 27.23 (2C), 27.18 (2C), 24.85 (2C), 22.67 (2C), 19.78-19.47 (2C), 14.08 (2C); MS (ESI, -ve) m/z: 803.98 (M-1).
C15β'βMe-산-2-TG-올레에이트(Int-238):
Int-172의 합성에 대해 기재된 절차를 사용하여, 화합물 Int-237 및 Int-238을 운데칸-1,11-이산 및 Int-112로부터 제조했다:
Figure pct00587
C15β'βMe-산( Int-237 ) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.30-2.20 (m, 2H), 2.13 (s, 2H), 2.0 (bs, 2H), 1.40-1.30 (m, 18H), 1.00 (d, J = 6.6 Hz, 6H); MS (ESI, -ve) m/z: 299.35 (M-1). (ESI, +ve) m/z: 301.37 (M+1).
C15β'βMe-산-2-TG-올레에이트( Int-238 ) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.36-5.29 (m, 5H), 4.31 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 2H), 4.17 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 2H), 2.44 - 2.31 (m, 6H), 2.19 - 2.11 (m, 2H), 2.04 - 1.98 (m, 10H), 1.63 - 1.61 (m, 10H), 1.32 - 1.28 (m, 52H), 0.97 (dd, J = 14.0 Hz, 6.4 Hz, 6H), 0.90 (t, J = 6.4 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.24 (3C), 172.33 (1C), 130.01 (2C), 129.71 (2C), 68.87 (1C), 62.19 (2C), 41.71 (1C), 41.41 (1C), 36.70 (1C), 34.05 (2C), 31.91 (2C), 30.37 (1C), 30.17 (1C), 29.78 - 29.11 (23C), 27.23 (2C), 27.19 (2C), 26.93 (1C), 24.85 (2C), 22.68 (2C), 19.68 (2C), 14.08 (2C); MS (ESI, -ve) m/z: 902.04 (M-1). (ESI, +ve) m/z: 921.07 (M+18).
C12β'βMe-산-2-TG(Int-252):
Int-172의 합성에 대해 기재된 절차를 사용하여, 화합물 Int-252를 Int-173 및 Int-2로부터 제조했다:
Figure pct00588
.
C12β'βMe-산-2-TG( Int-252 ) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.32 (p, J = 4.7 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 11.9, 4.3 Hz, 2H), 4.19 (dd, J = 12.0, 6.0 Hz, 2H), 2.44 - 2.28 (m, 6H), 2.26 - 2.10 (m, 2H), 2.02 - 1.95 (m, 2H), 1.65 (p, J = 7.1 Hz, 6H), 1.32 (s, 58H), 1.05 (dd, J = 10.8 Hz, 6.8 Hz, 6H), 0.94 (t, J = 6.4 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 178.90 (1C), 173.35 (2C), 172.38 (1C), 68.80 (2C), 62.15 (2C), 41.69 (1C), 41.48 (1C), 36.66 (1C), 36.63 (1C), 34.05 (2C), 31.94 (2C), 30.34 (1C), 30.13 (1C), 29.71-29.13 (21C), 26.87 (2C), 24.86 (2C), 22.71 (2C), 19.68 (1C), 19.56 (1C), 14.14 (2C); MS (ESI, -ve) m/z: 808.14 (M-1). (ESI, +ve) m/z: 827.10 (M+18).
DMPHB-C8β'βMe-브로마이드-2-TG-올레에이트(Int-181):
Figure pct00589
반응식 47. Int-181의 합성.
4-(디메틸아미노)피리딘(DMAP, 0.431 g, 2.33 mmol) 및 EDC·HCl(1.35 g, 4.66 mmol)을 CH2Cl2(30 mL) 중의 Int-176(3.0 g, 2.44 mmol) 및 4-하이드록시-3,5-디메틸 벤즈알데하이드(0.533 g, 2.33 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하여 Int-179(3.5 g, 정량적)를 제공하고, 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.94(s, 1H), 7.62 (s, 2H), 5.36 (d, J = 16.8 Hz, 5H), 4.33(dd, J = 7.6, 6.0 Hz, 2H), 4.19 (dd, J = 7.8, 5.5 Hz, 2H), 2.66 (m, 1H), 2.47 (m, 2H), 2.37 (t, J = 7.2 Hz, 5H), 2.18 (s, 6H) 2.02(m, 8H) 1.63 (m, 4H), 1.31 (m, 46H), 1.10(d, J =6.9 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 6.8 Hz, 6H).
소듐 보로하이드라이드(0.139 g, 2.04 mmol)를 0℃에서 메탄올(10 mL) 및 THF(20 mL) 중의 Int-179(3.5 g, 2.04 mmol)의 용액에 조금씩 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 10 분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 1 N HCl(10 mL)의 첨가에 의해 pH 4까지 산성화하고 에틸 아세테이트(3 x 75 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 소듐 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축했다. 잔류물을 7-10% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, Int-180(2.6 g, 75%)을 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.09 (s, 2H), 5.36 (d, J = 17.3 Hz, 5H), 4.63 (s, 2H), 4.33(dd, J = 7.6, 6.0 Hz, 2H), 4.19 (dd, J = 7.8, 5.5 Hz, 2H), 2.66 (m, 1H), 2.47(m, 2H), 2.37 (t, J = 7.2 Hz, 5H), 2.18 (s, 6H) 2.02(m, 8H) 1.59 (m, 4H), 1.31 (m, 46H), 1.10(d, J =6.9 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 6H).
카본 테트라브로마이드(1.32 g, 2.15 mmol) 및 트리페닐포스핀(1.25 g, 2.58 mmol)을 실온에서 CHCl3(15 mL) 중의 Int-180(1.5 g, 0.860 mmol)에 첨가했다. 반응물을 70 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔(100-200 메쉬)을 사용하고, 생성물을 7-7.5% 에틸 아세테이트/헥산에서 용리하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, Int-181(500 mg, 31%)을 무색 액체로 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.12 (s, 2H), 5.42 - 5.27 (m, 5H), 4.44 (s, 2H) 4.34 (dd, J = 12.6 Hz, J = 4.4 Hz, 2H), 4.19 (dd, J = 12.6 Hz, J = 4.4 Hz, 2H), 2.66 (m, 1H), 2.47(m, 2H), 2.33 (t, J = 7.2 Hz, 5H), 2.18 (s, 6H) 2.02 (m, 8H) 1.59 (m, 4H), 1.31 (m, 46H), 1.10(d, J =6.9 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.21 (2C), 172.07 (1C), 170.60 (1C), 148.31 (1C), 135.12 (1C), 130.70 (1C), 130.04 (2C), 129.72 (2C), 129.33 (1C), 69.00 (1C), 62.15 (2C), 41.65 (1C), 34.00 (2C), 33.97 (1C), 33.87 (1C), 33.81 (1C), 33.06 (1C), 31.91 (2C), 30.56 (1C), 30.50 (1C), 30.39 (1C), 30.33 (1C), 29.78-29.12 (18C), 27.24 (2C), 24.85 (2C), 22.68 (2C), 19.90 (1C), 19.71 (1C), 16.48 (2C), 14.10 (2C); MS (ESI, +ve) m/z: 1019.04 (M+18).
DMPHB-C10β'βMe-브로마이드-2-TG-올레에이트(Int-184):
Int-181의 합성에 대해 기재된 절차를 사용하여, 화합물 Int-182, Int-183, 및 Int-184를 Int-172로부터 제조했다:
Figure pct00590
DMPHB-C10β'βMe-알데하이드-2-TG-올레에이트( Int-182 ) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.94(s, 1H), 7.63 (s, 2H), 5.36 (m, 5H), 4.33(dd, J = 7.6, 6.0 Hz, 2H), 4.19 (dd, J = 7.8, 5.5 Hz, 2H), 2.68 (m, 1H), 2.48 (m, 2H), 2.37 (t, J = 7.2 Hz, 5H), 2.18 (s, 6H) 2.02 (m, 8H) 1.64 (m, 4H), 1.32 (m, 50H), 1.09(d, J =6.9 Hz, 3H), 0.99 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 6.8 Hz, 6H).
DMPHB-C10β'βMe-OH-2-TG-올레에이트( Int-183 ) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.09 (s, 2H), 5.36 (m, 5H), 4.63 (s, 2H), 4.33 (dd, J = 7.6, 6.0 Hz, 2H), 4.19 (dd, J = 7.8, 5.5 Hz, 2H), 2.66 (m, 1H), 2.47(m, 2H), 2.37 (t, J = 7.2 Hz, 5H), 2.17 (s, 6H), 2.02 (m, 8H), 1.58 (m, 4H), 1.29 (m, 50H), 1.08(d, J =6.9 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.91 (t, J = 6.8 Hz, 6H).
DMPHB-C10β'βMe-브로마이드-2-TG-올레에이트( Int-184 ) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.13 (s, 2H), 5.38(m, 5H) 4.46 (s, 2H), 4.32 (dd, J = 12.0, 4.2 Hz, 2H), 4.19 (dd, J = 11.8, 6.0 Hz, 2H), 2.66 (m, 1H), 2.47 (m, 2H), 2.33 (t, J = 7.2 Hz, 5H), 2.18 (s, 6H), 2.02 (m, 8H), 1.65 (m, 4H), 1.26 (m, 50H), 1.10 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 20 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.21 (2C), 172.07 (1C), 170.60 (1C), 148.31 (1C), 135.12 (1C), 130.70 (1C), 130.04 (2C), 129.72 (2C), 129.33 (1C), 69.00 (1C), 62.15 (2C), 41.65 (1C), 34.00 (2C), 33.97 (1C), 33.87 (1C), 33.81 (1C), 33.06 (1C), 31.91 (2C), 30.56 (1C), 30.50 (1C), 30.39 (1C), 30.33 (1C), 29.78-29.12 (20C), 27.24 (2C), 24.85 (2C), 22.68 (2C), 19.82 (1C), 19.53 (1C), 16.46 (2C), 14.08 (2C); MS (ESI, +ve) m/z: 1049.04 (M+18).
DMPHB-C10βMe-브로마이드-2-TG-올레에이트(Int-189):
Int-181의 합성에 대해 기재된 절차를 사용하여, 화합물 Int-188, Int-189, 및 Int-190를 Int-187로부터 제조했다:
Figure pct00591
DMPHB-C10βMe-알데하이드-2-TG-올레에이트( Int-188 ) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.96 (s, 1H), 7.64 (s, 2H), 5.38 - 5.32 (m, 5H), 4.33 (dd, J = 11.9, 4.3 Hz, 2H), 4.19 (dd, J = 11.9, 6.0 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.37 (dt, J = 14.9, 6.8 Hz, 5H), 2.20 (s, 6H), 2.18 (m, 2H), 2.05-2.02 (m, 8H), 1.83 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.65-1.59 (m, 4H), 1.47-130 (m, 48H), 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 6.8 Hz, 6H).
DMPHB-C10βMe-OH-2-TG-올레에이트( Int-189 ) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.11 (s, 2H), 5.42 - 5.31 (m, 5H), 4.65 (s, 2H), 4.33 (dd, J = 11.9, 4.7 Hz, 2H), 4.19 (dd, J = 12.2, 6.1 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.37 (dt, J = 14.9, 6.8 Hz, 5H), 2.18 (s, 6H), 2.16 (m, 2H), 2.05-2.02 (m, 8H), 1.83 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.65-1.59 (m, 4H), 1.47-130 (m, 48H), 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 6.8 Hz, 6H).
DMPHB-C10βMe-브로마이드-2-TG-올레에이트( Int-190 ) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.13 (s, 2H), 5.38-5.32 (m, 5H), 4.46 (s, 2H), 4.33 (dd, J = 12.6 Hz, J = 4.4 Hz, 2H), 4.19 (dd, J = 12.6 Hz, J = 4.4 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.37 (dt, J = 14.9, 6.8 Hz, 5H), 2.18 (s, 6H), 2.16 (m, 2H), 2.05-2.02 (m, 8H), 1.83 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.65-1.59 (m, 4H), 1.47-1.30 (m, 48H), 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 6.8 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.26 (2C), 172.27 (1C), 171.31 (1C), 148.23 (1C), 135.08 (1C), 130.70 (2C), 130.02 (2C), 129.71 (2C), 129.31 (2C), 68.83 (1C), 62.14 (2C), 41.65 (1C), 36.60 (1C), 34.02 (2C), 33.16 (1C), 31.91 (2C), 30.30 - 29.11 (21C), 27.22 (2C), 26.76 (1C), 25.63 (1C), 25.06 (1C), 24.83 (2C), 22.69 (2C), 19.52 (1C), 16.38 (2C), 14.13 (2C); MS (ESI, +ve) m/z: 1033.16 (M+18).
DMPHB-C8βMe-브로마이드-2-TG-올레에이트(Int-205):
Int-181의 합성에 대해 기재된 절차를 사용하여, 화합물 Int-203, Int-204, 및 Int-205를 Int-178로부터 제조했다:
Figure pct00592
DMPHB-C8βMe-알데하이드-2-TG-올레에이트( Int-203 ) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.96 (s, 1H), 7.64 (s, 2H), 5.36 (m, 5H), 4.36 (dd, J = 7.6, 6.0 Hz, 2H), 4.20 (dd, J = 7.8, 5.5 Hz, 2H), 2.71 (dt, J = 21.3, 8.1 Hz, 1H), 2.48 (m, 2H), 2.35 (t, J = 7.6 Hz, 5H), 2.25 (s, 6H), 2.03 (m, 8H), 1.64 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 1.49 - 1.26 (m, 46H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 0.99 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.91 (t, J = 6.6 Hz, 6H).
DMPHB-C8βMe-OH-2-TG-올레에이트( Int-204 ) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.09 (s, 2H), 5.36 (m, 5H), 4.64 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.33 (dd, J = 7.6, 6.0 Hz, 2H), 4.18 (dd, J = 7.8, 5.5 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 12 Hz, 1H), 2.47 (m, 2H), 2.39 (m, 5H), 2.16 (s, 6H), 2.03 (q, J = 6.5 Hz, 8H), 1.62 (d, J = 17.5 Hz, 4H), 1.31 - 1.28 (m, 46H), 1.08 (d, J =6.9 Hz, 2H), 0.98 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 6.7 Hz, 6H).
DMPHB-C8βMe-브로마이드-2-TG-올레에이트( Int-205 ) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.02 (s, 2H), 5.36 (d, J = 16.0 Hz, 4H), 5.30 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.34 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 2H), 4.19 (dd, J = 12.0, 6.0 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 14.8 Hz, 2H), 2.39 (m, 4H), 2.14 (s, 6H), 2.03 (d, J = 5.6 Hz, 7H), 1.80 (s, 2H), 1.62 (t, J = 20.4 Hz, 15H), 1.48 - 1.28 (m, 38H), 0.98 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 0.90 (m, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.26 (2C), 172.13 (1C), 171.17 (1C), 148.24 (1C), 135.13 (1C), 130.70 (2C), 130.05 (2C), 129.73 (2C), 129.34 (2C), 68.96 (1C), 62.15 (2C), 41.60 (1C), 36.26 (1C), 34.05 (2C), 33.92 (1C), 33.13 (1C), 31.93 (2C), 30.18 (1C), 29.79-29.13 (16C), 27.25 (2C), 27.20 (1C), 26.57 (1C), 25.18 (1C), 24.86 (2C), 22.71 (2C), 19.49 (1C), 19.25 (1C), 16.39 (2C), 14.14 (2C); MS (ESI, +ve) m/z: 1004.94 (M+18).
DMPHB-C12α'βMe-브로마이드-2-TG-올레에이트(Int-241):
Int-181의 합성에 대해 기재된 절차를 사용하여, 화합물 Int-239, Int-240, 및 Int-241을 Int-231로부터 제조했다:
Figure pct00593
.
DMPHB-C12α'βMe-알데하이드-2-TG-올레에이트( Int-239 ) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.96 (s, 1H), 7.64 (s, 2H), 5.42 - 5.30 (m, 5H), 4.33 (dd, J = 11.9, 4.3 Hz, 2H), 4.1 (dd, J = 11.9, 6.0 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.32 (t, J = 7.2 Hz, 5H), 2.26 (s, 6H), 2.13 (m, 2H), 2.05 (m, 8H), 1.91(m, 2H), 1.64 (m, 7H), 1.48 (m, 2H), 1.34 (m, 50H), 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 6.8 Hz, 6H).
DMPHB-C12α'βMe-OH-2-TG-올레에이트( Int-240 ) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.12 (s, 2H), 5.42 - 5.30 (m, 5H), 4.64 (s, 2H), 4.33 (dd, J = 11.9, 4.7 Hz, 2H), 4.20-4.19 (dd, J = 12.2, 6.1 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.32 (t, J = 7.2 Hz, 5H), 2.26 (s, 6H), 2.13 (m, 2H), 2.05 (m, 8H), 1.91(m, 2H), 1.64 (m, 7H), 1.48 (m, 2H), 1.34 (m, 50H), 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 6.8 Hz, 6H).
DMPHB-C12α'βMe-브로마이드-2-TG-올레에이트( Int-241 ) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.13 (s, 2H), 5.42 - 5.30 (m, 5H), 4.46 (s, 2H), 4.33 (dd, J = 11.9, 4.7 Hz, 2H), 4.20-4.19 (dd, J = 12.2, 6.1 Hz, 2H), 2.80 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.32 (t, J = 7.2 Hz, 5H), 2.26 (s, 6H), 2.13 (m, 2H), 2.05 (m, 8H), 1.91(m, 2H), 1.64 (m, 7H), 1.48 (m, 2H), 1.34 (m, 50H), 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 6.8 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 174.33 (1C), 173.31 (2C), 172.37 (1C), 148.23 (1C), 135.02 (1C), 130.74 (1C), 130.04 (2C), 129.74 (2C), 129.39 (3C), 68.82 (1C), 62.19 (2C), 41.72 (1C), 39.79 (1C), 36.72 (1C), 34.06 (2C), 33.67 (1C), 33.25 (1C), 31.95 (2C), 30.40 (1C), 29.81-29.13 (21C), 27.44 (1C), 27.21 (2C), 26.95 (1C), 24.87 (2C), 22.74 (2C), 19.59 (1C), 17.47 (1C), 16.49 (2C), 14.18 (2C); MS (ESI, +ve) m/z: 1077.01 (M+18).
DMPHB-C12βMe-브로마이드-2-TG-올레에이트(Int-245):
Int-181의 합성에 대해 기재된 절차를 사용하여, 화합물 Int-243, Int-244, 및 Int-245를 Int-236으로부터 제조했다:
Figure pct00594
.
DMPHB-C12βMe-알데하이드-2-TG-올레에이트( Int-243 ) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.96 (s, 1H), 7.64 (s, 2H), 5.45 - 5.28 (m, 5H), 4.33 (dd, J = 11.9, 4.3 Hz, 2H), 4.19 (dd, J = 11.9, 6.0 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.37 (dt, J = 14.9, 6.8 Hz, 5H), 2.26 (s, 6H), 2.13 (m, 2H), 2.05 (m, 8H), 1.83 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.63 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 1.48 (m, 2H), 1.34 (m, 50H), 0.97 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 6.4 Hz, 6H).
DMPHB-C12βMe-OH-2-TG-올레에이트( Int-244 ) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.11 (s, 2H), 5.45 - 5.27 (m, 5H), 4.66 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 4.33 (dd, J = 11.9, 4.3 Hz, 2H), 4.17 (dd, J = 11.9, 6.0 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.37 (dt, J = 14.9, 6.8 Hz, 5H), 2.19 (s, 6H), 2.20 - 2.00 (m, 10H), 1.83 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.63 (t, J = 7.0 Hz, 4H), 1.48 (m, 2H), 1.34 (m, 50H), 0.97 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 6.4 Hz, 6H).
DMPHB-C12βMe-브로마이드-2-TG-올레에이트( Int-245 ) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.13 (s, 2H), 5.42 - 5.31 (m, 5H), 4.46 (s, 2H), ), 4.33 (dd, J = 11.9, 4.3 Hz, 2H), 4.19 (dd, J = 11.9, 6.0 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.37 (dt, J = 14.9, 6.8 Hz, 5H), 2.17 (s, 6H), 2.05 (m, 10H), 1.90 (dq, J = 15.0, 7.5 Hz, 2H), 1.63 (tt, J = 15.7, 7.0 Hz, 4H), 1.47 (m, 2H), 1.30 (m, 50H), 0.97 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 6.4 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.31 (2C), 172.37 (1C), 171.42 (1C), 148.27 (1C), 135.08 (1C), 130.74 (2C), 130.05 (2C), 129.74 (2C), 129.35 (2C), 68.82 (1C), 62.19 (1C), 41.72 (1C), 36.71 (1C), 34.06 (2C), 33.23 (1C), 31.95 (2C), 30.39 (1C), 29.81 - 29.13 (24C), 27.26 (2C), 27.21 (1C), 25.15 (1C), 24.87 (2C), 22.74 (2C), 19.59 (1C), 16.42 (2C), 14.18 (2C); MS (ESI, +ve) m/z: 1062.98 (M+18).
DMPHB-C12βMe-브로마이드-2-TG(Int-250):
Int-181의 합성에 대해 기재된 절차를 사용하여, 화합물 Int-248, Int-249, 및 Int-250을 Int-247로부터 제조했다:
Figure pct00595
DMPHB-C12βMe-알데하이드-2-TG( Int-248 ) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.96 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 5.37 - 5.27 (m, 1H), 4.33 (dd, J = 11.9, 4.3 Hz, 2H), 4.19 (dd, J = 11.9, 6.0 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.36 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.27 (s, 6H), 1.98 (s, 1H), 1.84 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.71 - 1.59 (m, 4H), 1.48 (dd, J = 10.3, 5.3 Hz, 2H), 1.36 - 1.30 (m, 62H), 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 6.8 Hz, 6H).
DMPHB-C12βMe-OH-2-TG( Int-249 ) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.12 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 5.37 - 5.27 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.33 (dd, J = 11.9, 4.7 Hz, 2H), 4.19 (dd, J = 12.2, 6.1 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.35 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.19 (s, 6H), 1.98 (s, 1H), 1.83 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.69 - 1.59 (m, 4H), 1.48 (dd, J = 10.3, 5.3 Hz, 2H), 1.29 (m, 62H), 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 6.8 Hz, 6H).
DCPHB-C12βMe-OH-2-TG-올레에이트(Int-255):
Int-181의 합성에 대해 기재된 절차를 사용하고, 4-하이드록시-3,5-디메틸 벤즈알데하이드 대신 4-하이드록시-3,5-디클로로 벤즈알데하이드를 사용하여, 화합물 Int-254 및 Int-255를 Int-236으로부터 제조했다:
Figure pct00596
DCPHB-C12βMe-알데하이드-2-TG-올레에이트( Int-254 ) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.93 (s,1H), 7.90 (s, 2H), 5.36 - 5.30 (m, 5H), 4.32-4.29 (dd, J = 11.9, 6.0 Hz, 2H), 4.18-4.14 (dd, J = 11.9, 6.0 Hz, 2H), 2.73 (m, 2H), 2.34-2.31 (m, 4H), 2.03 (m, 9H), 1.63 (m, 6H), 1.31 (m, 54H), 0.96 (m, 9H).
DCPHB-C12βMe-OH-2-TG-올레에이트( Int-255 ) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 (s, 2H), 5.39 - 5.31 (m, 5H), 4.71 (s, 2H), 4.34 (dd, J = 11.9, 6.0 Hz, 2H), 4.18 (dd, J = 11.9, 6.0 Hz, 2H), 2.36 (m, 4H), 2.06 (m, 9H) 1.64 (m, 4H), 1.31 (m, 58H), 0.93 (m, 9H).
DCPHB-C12β'βMe-OH-2-TG-올레에이트(Int-258):
Int-181의 합성에 대해 기재된 절차를 사용하고, 4-하이드록시-3,5-디메틸 벤즈알데하이드 대신 4-하이드록시-3,5-디클로로 벤즈알데하이드를 사용하여, 화합물 Int-257 및 Int-258을 Int-174로부터 제조했다:
Figure pct00597
DCPHB-C12β'βMe-알데하이드-2-TG-올레에이트( Int-257 ) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.95 (s,1H), 7.92 (s, 2H), 5.40 - 5.32 (m, 5H), 4.35-4.31 (dd, J = 11.9, 6.0 Hz, 2H), 4.21-4.16 (dd, J = 11.9, 6.0 Hz, 2H), 2.72 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.36 (m, 4H), 2.16 (m, 2H), 2.08 (m, 4H), 1.63 (m, 4H), 1.31 (m, 58H), 1.12(m, J = 6.8 Hz, 3H), 0.98 (m, J = 6.8 Hz, 3H), 0.92 (m, 6H).
DCPHB-C12β'βMe-OH-2-TG-올레에이트( Int-258 ) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 (s, 2H), 5.38 - 5.32 (m, 5H), 4.71 (s, 2H), 4.34 (dd, J = 11.9, 6.0 Hz, 2H), 4.18 (dd, J = 11.9, 6.0 Hz, 2H), 2.35 (m, 4H), 2.06 (m, 8H) 1.64 (m, 4H), 1.31 (m, 59H), 1.12 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.90 (m,6H).
CDMPHB-(OPNP)-C10βMe-2-TG-올레에이트(Int-206):
Figure pct00598
반응식 48. Int-206의 합성.
피리딘(0.52 mg, 6.63 mmol)을 0 ℃에서 DCM(20 mL) 중의 Int-189 (2.4 g, 2.21 mmol) 및 4-니트로페닐클로로포르메이트(1.33 g, 6.63 mmol)의 교반되는 용액에 적가했다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축한 다음 물(50 mL)로 희석했다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하고, 조합된 유기층을 소듐 설페이트로 건조시키고 감압하에 농축했다. 생성된 오일을 실리카 겔 크로마토그래피(9% 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 Int-206(1.5 g, 53 %)을 황색을 띠는 오일로 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.19 (s, 2H) 5.38-5.32 (m, 5H), 5.25 (s, 2H), 4.35 (dd, J = 12.0, 4.4 Hz, 2H), 4.21 (dd, J = 12.0, 6.0 Hz, 2H), 2.66- 2.63 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.40 (m, 4H), 2.20 (s, 6H), 2.05 (d, J = 5.2 Hz, 8H), 1.84 (m, 2H), 1.61 (s, 4H), 1.46 (m, 2H), 1.33 (m, 46 H), 0.98 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.93 (t, J = 13.2 Hz, 9H).
CDMPHB-(OPNP)-C8βMe-2-TG-올레에이트(Int-207):
Int-206의 합성에 대해 기재된 절차를 사용하여, 화합물 Int-207을 Int-204로부터 제조했다:
Figure pct00599
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.17 (s, 2H) 5.40-5.29 (m, 5H), 5.23 (s, 2H), 4.34 (dd, J = 11.9, 4.3 Hz, 2H), 4.19 (dd, J = 11.9, 5.9 Hz, 2H), 2.66- 2.63(m, 2H), 2.39(m, 4H), 2.20 (s, 9H), 2.03 (m, 8H), 1.81(s, 2H), 1.61 (m,6H), 1.57 (m,2H), 1.33 (m, 40H), 0.97 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.18 (2C), 172.19 (1C), 170.72 (1C), 155.58 (1C), 152.44 (1C), 148.87 (1C), 145.47 (1C), 131.57 (1C), 130.83 (2C), 130.03 (2C), 129.71 (2C), 129.11 (2C), 125.26 (2C), 121.77 (2C), 70.55 (1C), 68.93 (1C), 62.15 (2C), 41.66 (1C), 34.04 (2C), 33.98 (1C), 31.90 (2C), 30.55 (1C), 30.30 (1C), 29.77 - 29.11 (18C), 27.23 (2C), 27.18 (1C), 24.85 (2C), 22.66 (2C), 19.82 (1C), 19.54 (1C), 16.49 (2C), 14.19 (2C); MS (ESI, +ve) m/z: 1108.13 (M+18).
CDMPHB-(OPNP)-C10β'βMe-2-TG-올레에이트(Int-208):
Int-206의 합성에 대해 기재된 절차를 사용하여, 화합물 Int-208을 Int-183으로부터 제조했다:
Figure pct00600
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.19 (s, 2H) 5.38-5.32 (m, 5H), 5.25 (s, 2H), 4.34 (dd, J = 11.9, 4.3 Hz, 2H), 4.19 (dd, J = 11.9, 5.9 Hz, 2H), 2.64- 2.63 (m, 1H), 2.48-2.46 (m, 2H), 2.36 (t, J = 6.0 Hz, 5H), 2.21 (s, 6H), 2.14 (m, 2H), 2.04 (m, 6H), 1.65 (m, 4H), 1.33 (m, 50H), 1.09 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.18 (2C), 172.19 (1C), 170.72 (1C), 155.58 (1C), 152.44 (1C), 148.87 (1C), 145.47 (1C), 131.57 (1C), 130.83 (2C), 130.03 (2C), 129.71 (2C), 129.11 (2C), 125.26 (2C), 121.77 (2C), 70.55 (1C), 68.93 (1C), 62.15 (2C), 41.66 (1C), 34.04 (2C), 33.98 (1C), 31.90 (2C), 30.55 (1C), 30.30 (1C), 29.77-29.11 (20C), 27.23 (2C), 27.18 (2C), 24.85 (2C), 22.66 (2C), 19.82 (1C), 19.54 (1C), 16.49 (2C), 14.19 (2C); MS (ESI, +ve) m/z: 1150.15 (M+18).
CDMPHB-(OPNP)-C8β'βMe-2-TG-올레에이트(Int-209):
Int-206의 합성에 대해 기재된 절차를 사용하여, 화합물 Int-209를 Int-180으로부터 제조했다:
Figure pct00601
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.17 (s, 2H), 5.41 - 5.30 (m, 5H), 5.23 (s, 2H), 4.34 (dd, J = 11.9, 4.3 Hz, 2H), 4.19 (dd, J = 11.9, 5.9 Hz, 2H), 2.66- 2.61 (m, 1H), 2.48 - 2.45 (m, 1H), 2.36 (t, J = 6.0 Hz, 4H), 2.15 (s, 6H), 2.03 (m, 6H), 1.58 (m, 4H), 1.24 (m, 50H), 1.08 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.20 (2C), 172.05 (1C), 170.61 (1C), 155.58 (1C), 152.44 (1C), 148.84 (1C), 145.47 (1C), 131.60 (1C), 130.81 (2C), 130.04 (2C), 129.71 (2C), 129.13 (2C), 125.28 (2C), 121.78 (2C), 70.55 (1C), 69.01 (1C), 62.13 (2C), 41.65 (1C), 34.04 (2C), 33.98 (1C), 31.90 (2C), 30.55 (1C), 30.51 (1C), 29.77 - 29.11 (19C), 27.24 (2C), 27.19 (1C), 24.85 (2C), 22.67 (2C), 19.90 (1C), 19.71 (1C), 16.51 (2C), 14.20 (2C); MS (ESI, +ve) m/z: 1122.06 (M+18).
CDMPHB-(OPNP)-C12a'βMe-2-TG(Int-225):
Int-206의 합성에 대해 기재된 절차를 사용하여, 화합물 Int-225를 Int-134로부터 제조했다:
Figure pct00602
1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 8.29 - 8.24 (m, 2H), 7.41 - 7.35 (m, 2H), 7.14 (s, 2H), 5.27 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.29 (dd, J = 11.9, 3.9 Hz, 2H), 4.14 (dd, J = 11.9, 6.0 Hz, 2H), 2.74 (m, 1H), 2.33 (dd, J = 14.8, 5.8 Hz, 1H), 2.30 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 2.16 (s, 6H), 2.12 (dd, J = 14.8, 8.3 Hz, 1H), 1.99 - 1.81 (m, 2H), 1.66 - 1.50 (m, 5H), 1.47 - 1.17 (m, 60H), 1.35 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 6.9 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 174.4 (C), 173.4 (2C; C), 172.4 (C), 155.7 (C), 152.6 (C), 148.9 (C), 131.6 (C), 130.9 (2C; C), 129.3 (2C; CH), 125.4 (2C; CH), 121.9 (2C; CH), 70.7 (CH2), 69.0 (CH), 62.3 (2C; CH2), 41.8 (CH2), 39.9 (CH), 36.8 (CH2), 34.2 (2C; CH2), 33.8 (CH2), 32.1 (2C; CH2), 30.5 (CH), 29.87 (CH2), 29.83 (6C; CH2), 29.79 (4C; CH2), 29.75 (2C; CH2), 29.66 (2C; CH2), 29.60 (2C; CH2), 29.5 (2C; CH2), 29.4 (2C; CH2), 29.3 (2C; CH2), 27.5 (CH2), 27.0 (CH2), 25.0 (2C; CH2), 22.8 (2C; CH2), 19.7 (CH3), 17.5 (CH3), 16.6 (2C; CH3), 14.2 (2C; CH3).
CDMPHB-(OPNP)-C12a'βMe-2-TG-올레에이트(Int-242):
Int-206의 합성에 대해 기재된 절차를 사용하여, 화합물 Int-242를 Int-240으로부터 제조했다:
Figure pct00603
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.27 (s, 2H), 5.35-5.26 (m, 5H), 5.23 (s, 2H), 4.32-4.28 (dd, J = 11.9, 4.3 Hz, 2H), 4.18-4.13 (dd, J = 11.9, 6.0 Hz, 2H), 2.75 (m, 1H), 2.34 (t, J = 7.4 Hz, 5H), 2.17 (s, 6H), 2.03 (p, J = 7.2, 6.6 Hz, 8H), 1.86 (m, 2H), 1.63 (q, J = 7.3 Hz, 4H), 1.49 - 1.09 (m, 57H), 0.95 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.35 (2C), 172.38 (1C), 171.46 (1C), 155.55 (1C), 152.46 (1C), 148.80 (1C), 145.42 (1C), 131.52 (1C), 130.84 (1C), 129.19 (2C), 125.27 (2C), 121.78 (2C), 70.60 (1C), 68.83 (1C), 62.17 (2C), 41.73 (1C), 36.71 (1C), 34.08 (2C), 31.97 (2C), 30.39 (1C), 29.74 - 29.16 (27C), 27.24 (2C), 27.19 (2C), 26.76 (1C), 25.07 (1C), 24.89 (2C), 22.74 (2C), 19.59 (1C), 16.45 (2C), 14.17 (2C); MS (ESI, +ve) m/z: 1178.26 (M+18).
CDMPHB-(OPNP)-C12βMe-2-TG-올레에이트(Int-246):
Int-206의 합성에 대해 기재된 절차를 사용하여, 화합물 Int-246을 Int-244로부터 제조했다:
Figure pct00604
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.19 (s, 2H), 5.38 - 5.32 (m, 5H), 5.25 (s, 2H), 4.33 (dd, J = 12.0, 4.4 Hz, 2H), 4.18 (dd, J = 12.0, 6.0 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.35 (t, J = 7.4 Hz, 5H), 2.20 (s, 6H), 2.04 (q, J = 6.6 Hz, 8H), 1.83 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.71 - 1.52 (m, 4H), 1.52 - 1.02 (m, 54H), 0.95 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 6.8 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 174.25 (1C), 173.20 (2C), 172.26 (1C), 155.56 (1C), 152.44 (1C), 148.82 (1C), 145.45 (1C), 131.55 (1C), 130.83 (1C), 130.02 (2C), 129.71 (2C), 129.11 (2C), 125.27 (2C), 121.78 (2C), 70.57 (1C), 68.88 (1C), 62.17 (2C), 41.70 (1C), 39.77 (1C), 36.70 (1C), 34.04 (2C),33.65 (1C), 31.91 (2C), 30.36 (1C), 29.78 - 29.11 (19C), 27.41(1C), 27.23 (2C), 27.19 (2C), 26.91 (1C), 24.86 (2C), 22.68 (2C), 19.57 (1C), 17.37 (1C), 16.39 (2C), 14.09 (2C); MS (ESI, +ve) m/z: 1164.16 (M+18).
CDMPHB-(OPNP)-C12βMe-2-TG(Int-251):
Int-206의 합성에 대해 기재된 절차를 사용하여, 화합물 Int-251을 Int-249로부터 제조했다:
Figure pct00605
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.20 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 5.26 (m, 1H), 4.33 (dd, J = 11.9, 4.3 Hz, 2H), 4.19 (dd, J = 11.9, 6.0 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.36 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.22 (s, 6H), 1.98 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.60 (m, 5H), 1.29 (m, 62H), 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 6.8 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.35 (2C), 172.38 (1C), 171.46 (1C), 155.55 (1C), 152.46 (1C), 148.80 (1C), 145.42 (1C), 131.52 (1C), 130.84 (1C), 129.19 (2C), 125.33 (2C), 121.84 (2C), 70.60 (1C), 68.83 (1C), 62.17 (1C), 41.73 (1C), 36.71 (1C), 34.08 (2C), 31.97 (2C), 30.39 (1C), 29.74 - 29.16 (27C), 26.95 (1C), 25.15 (1C), 24.89 (2C), 22.74 (2C), 19.59 (1C), 16.45 (2C), 14.17 (2C); MS (ESI, +ve) m/z: 1112.05 (M+18).
CDMPHB-(OPNP)-C10βMe-2-TG(Int-253):
Int-206의 합성에 대해 기재된 절차를 사용하여, 화합물 Int-253을 Int-146으로부터 제조했다:
Figure pct00606
1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 8.30 - 8.24 (m, 2H), 7.41 - 7.35 (m, 2H), 7.15 (s, 2H), 5.27 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.29 (dd, J = 12.0, 4.1 Hz, 2H), 4.15 (dd, J = 11.9, 6.0 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.33 (dd, J = 14.7, 5.8 Hz, 1H), 2.31 (t, J = 7.4 Hz, 4H), 2.16 (s, 6H), 2.13 (dd, J = 14.7, 8.3 Hz, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.84 - 1.74 (m, 2H), 1.65 - 1.55 (m, 4H), 1.49 - 1.16 (m, 56H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 6H).
CDCPHB-(OPNP)-C12βMe-2-TG-올레에이트(Int-256):
Int-206의 합성에 대해 기재된 절차를 사용하여, 화합물 Int-256을 Int-255로부터 제조했다:
Figure pct00607
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35-8.32 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.49 (m, 4H), 5.34 (m, 5H), 5.26 (s, 2H), 4.35-4.31 (dd, J = 11.9, 4.3 Hz, 2H), 4.20-4.16 (dd, J = 11.9, 5.9 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.38 (m, 6H), 2.05 (m, 9H), 1.30 (m, 58H), 0.93 (m, 9H).
CDCPHB-(OPNP)-C12β'βMe-2-TG-올레에이트(Int-259):
Int-206의 합성에 대해 기재된 절차를 사용하여, 화합물 Int-259를 Int-258로부터 제조했다:
Figure pct00608
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33-8.30 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.51 (m, 4H), 5.31 (m, 5H), 5.24 (s, 2H), 4.33-4.29 (dd, J = 11.9, 4.3 Hz, 2H), 4.18-4.11 (dd, J = 11.9, 5.9 Hz, 2H), 2.71 (m, 1H), 2.50 (m,1H), 2.38 (m, 6H), 2.15 (m, 2H), 2.06 (m, 8H), 1.30 (m, 56H), 1.11 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.88 (m, 6H).
CPHB-(OPNP)-C10-2-TG(Int-274):
Int-206의 합성에 대해 기재된 절차를 사용하여, 화합물 Int-274를 Int-272로부터 제조했다:
Figure pct00609
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 - 8.23 (m, 2H), 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.41 - 7.35 (m, 2H), 7.15 - 7.09 (m, 2H), 5.28 (s, 2H), 5.26 (m, 1H), 4.30 (dd, J = 11.9, 4.3 Hz, 2H), 4.15 (dd, J = 11.9, 5.9 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.32 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.31 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 1.79 - 1.71 (m, 2H), 1.66 - 1.55 (m, 6H), 1.45 - 1.20 (m, 56H), 0.87 (t, J = 6.9 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.5 (2C; C), 173.0 (C), 172.3 (C), 155.6 (C), 152.6 (C), 151.4 (C), 145.5 (C), 131.8 (C), 130.2 (2C; CH), 125.4 (2C; CH), 122.2 (2C; CH), 121.9 (2C; CH), 70.4 (CH2), 69.0 (CH), 62.2 (2C; CH2), 34.5 (CH2), 34.3 (CH2), 34.2 (2C; CH2), 32.1 (2C; CH2), 29.82 (6C; CH2), 29.78 (4C; CH2), 29.75 (2C; CH2), 29.6 (2C; CH2), 29.5 (2C; CH2), 29.4 (2C; CH2), 29.24 (2C; CH2), 29.21 (2C; CH2), 29.17 (CH2), 29.11 (CH2), 24.98 (2C; CH2), 24.96 (CH2), 24.94 (CH2), 22.8 (2C; CH2), 14.3 (2C; CH3).
C10-산-2-TG-올레에이트(Int-275):
Figure pct00610
반응식 48-A. Int-275의 합성.
세바코일 클로라이드(0.86 mL, 4.03 mmol)를 CH2Cl2(5.0 mL) 중의 Int-112(500 mg, 0.81 mmol) 및 피리딘(0.65 mL, 8.05 mmol)의 혼합물에 첨가했다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후 수성 2N HCl을 사용하여 산성화했다. 휘발물을 진공에서 제거하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기층을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 잔류물을 n-헵탄 및 EtOAc(구배: 1:0 내지 2:3)를 사용하여 실리카 겔에서 순상 플래시 컬럼 크로마토그래피(Biotage Isolera, 40 g, Siliasep 카트리지)에 의해 정제하여 Int-275(298 mg, 46%)를 무색 오일로 수득했다. UPLC4_AP-MS: (BEHβ Long Acidic 70 내지 95): Rt = 3.53 min., 96% (ELS). MS (ESIpos) m/z = 822.8 (M+H2O+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) = 5.40 - 5.22 (m, 5H), 4.29 (dd, J=4.4, 11.9 Hz, 2H), 4.14 (dd, J=5.9, 11.9 Hz, 2H), 2.46 - 2.26 (m, 9H), 2.06 - 1.96 (m, 7H), 1.68 - 1.53 (m, 9H), 1.40 - 1.18 (m, 51H), 0.87 (t, J=6.8 Hz, 6H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ(ppm) = 179.3, 173.42, 173.40, 173.0, 172.9, 169.6, 130.1, 129.8, 69.0, 62.2, 35.4, 34.3, 34.2, 34.0, 32.0, 29.9, 29.83, 29.79, 29.75, 29.7, 29.5, 29.3, 29.24, 29.21, 29.17, 29.11, 29.10, 29.0, 27.4, 27.3, 25.0, 24.8, 24.3, 22.8, 14.2.
C6-산-2-TG-올레에이트(Int-276):
Figure pct00611
반응식 49. Int-276의 합성.
4-(디메틸아미노)피리딘(59.0 mg, 0.483 mmol) 및 N-(3-디메틸아미노-프로필)-N'-에틸-카르보디이미드(EDC·HCl, 232 mg, 1.21 mmol)를 CH2Cl2(15 mL) 중의 아디프산(141 mg, 0.966 mmol) 및 Int-112(300 mg, 0.483 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 40 분 동안 교반했다. 반응물을 CH2Cl2(15 mL)로 희석하고, 실리카 겔을 첨가하고 혼합물을 감압하에 농축했다. 실리카 겔 크로마토그래피(10% 내지 20% 에틸 아세테이트/헥산)에 의한 정제가 Int-276(199 mg, 55%)을 무색 오일로 제공했다; 1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 5.40 - 5.22 (m, 5H), 4.30 (dd, J = 11.9, 4.3 Hz, 2H), 4.14 (dd, J = 12.1, 5.7 Hz, 2H), 2.41 - 2.33 (m, 4H), 2.31 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 2.05 - 1.97 (m, 8H), 1.71 - 1.55 (m, 8H), 1.41 - 1.17 (m, 40H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.5 (2C; C), 172.4 (C), 130.2 (2C; CH), 129.9 (2C; CH), 69.3 (CH), 62.2 (2C; CH2), 34.1 (3C; CH2), 33.8 (CH2), 32.0 (2C; CH2), 29.9 (2C; CH2), 29.8 (2C; CH2), 29.7 (2C; CH2), 29.5 (4C; CH2), 29.31 (2C; CH2), 29.25 (2C; CH2), 29.2 (2C; CH2), 27.4 (2C; CH2), 27.3 (2C; CH2), 25.0 (2C; CH2), 24.3 (CH2), 24.1 (CH2), 22.8 (2C; CH2), 14.3 (2C; CH3); 비고: 카르복실산 카르보닐 기에 대한 신호가 13C NMR 스펙트럼에서 관찰되지 않았다.
C8-산-2-TG-올레에이트(Int-277):
Figure pct00612
Int-276의 합성에 대해 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여, Int-277을 수베르산 및 Int-112로부터 제조했다. 실리카 겔 크로마토그래피(10% 내지 20% 에틸 아세테이트/헥산)에 의한 정제가 Int-277(166 mg, 66%)을 무색 오일로 제공했다; 1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 5.40 - 5.20 (m, 5H), 4.29 (dd, J = 11.9, 4.4 Hz, 2H), 4.14 (dd, J = 11.9, 5.9 Hz, 2H), 2.37 - 2.27 (m, 8H), 2.08 - 1.94 (m, 8H), 1.69 - 1.54 (m, 8H), 1.43 - 1.19 (m, 44H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 179.7 (C), 173.4 (2C; C), 172.8 (C), 130.1 (2C; CH), 129.8 (2C; CH), 69.0 (CH), 62.1 (2C; CH2), 34.10 (CH2), 34.08 (2C; CH2), 34.0 (CH2), 32.0 (2C; CH2), 29.84 (2C; CH2), 29.77 (2C; CH2), 29.6 (2C; CH2), 29.4 (4C; CH2), 29.24 (2C; CH2), 29.18 (2C; CH2), 29.15 (2C; CH2), 28.74 (CH2), 28.72 (CH2), 27.3 (2C; CH2), 27.2 (2C; CH2), 24.9 (2C; CH2), 24.7 (CH2), 24.5 (CH2), 22.8 (2C; CH2), 14.2 (2C; CH3).
DMPHB(OH)-C5bMe-2-TG-올레에이트(Int-279):
Figure pct00613
반응식 50. Int-279의 합성
4-(디메틸아미노)피리딘(DMAP, 34.4 mg, 0.282 mmol) 및 EDC·HCl(108 mg, 0.563 mmol)를 CH2Cl2(15 mL) 중의 Int-210 (211 mg, 0.282 mmol) 및 Int-132 (75.0 mg, 0.282 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반했다. 반응물을 CH2Cl2(10 mL)로 희석하고, 실리카 겔을 첨가하고 혼합물을 감압하에 농축했다. 실리카 겔 크로마토그래피(6% 내지 10% 에틸 아세테이트/헥산)에 의한 정제가 Int-278(276 mg, 98%)을 무색 오일로 제공했다; 1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 7.00 (s, 2H), 5.40 - 5.26 (m, 5H), 4.65 (s, 2H), 4.32 (dd, J = 11.8, 4.0 Hz, 2H), 4.15 (dd, J = 11.9, 6.0 Hz, 2H), 2.71 (dd, J = 14.9, 5.4 Hz, 1H), 2.66 - 2.49 (m, 3H), 2.37 (dd, J = 15.1, 7.4 Hz, 1H), 2.30 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 2.13 (s, 6H), 2.08 - 1.93 (m, 8H), 1.67 - 1.53 (m, 4H), 1.40 - 1.18 (m, 40H), 1.15 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.94 (s, 9H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 6H), 0.10 (s, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.4 (2C; C), 171.4 (C), 170.2 (C), 147.0 (C), 139.0 (C), 130.1 (2C; CH), 129.9 (2C; CH), 129.8 (2C; C), 126.4 (2C; CH), 69.4 (CH), 64.6 (CH2), 62.2 (2C; CH2), 40.7 (CH2), 40.3 (CH2), 34.1 (2C; CH2), 32.0 (2C; CH2), 29.9 (2C; CH2), 29.8 (2C; CH2), 29.7 (2C; CH2), 29.5 (4C; CH2), 29.30 (2C; CH2), 29.25 (2C; CH2), 29.22 (2C; CH2), 27.5 (CH), 27.4 (2C; CH2), 27.3 (2C; CH2), 26.1 (3C; CH3), 25.0 (2C; CH2), 22.8 (2C; CH2), 19.9 (CH3), 16.7 (2C; CH3), 14.3 (2C; CH3), -5.1 (2C; CH3).
10-캄포설폰산(13.0 mg, 0.0547 mmol)을 CH2Cl2(3 mL) 및 MeOH(3 mL) 중의 Int-278(273 mg, 0.274 mmol)에 첨가하고 혼합물을 실온에서 한 시간 동안 교반했다. 반응물을 CH2Cl2(40 mL)로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수(각각 40 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 감압하에 농축하여 미정제 생성물을 수득했다. 실리카 겔 크로마토그래피(20% 에틸 아세테이트/헥산)에 의한 정제가 Int-279(213 mg, 88%)를 무색 오일로 제공했다; 1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 7.05 (s, 2H), 5.39 - 5.25 (m, 5H), 4.58 (s, 2H), 4.312/4.310 (각 dd, J = 11.9, 4.2 Hz, 2H), 4.138/4.134 (각 dd, J = 11.9, 6.0 Hz, 2H), 2.72 (dd, J = 14.9, 5.2 Hz, 1H), 2.65 - 2.48 (m, 3H), 2.36 (dd, J = 15.2, 7.2 Hz, 1H), 2.30 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 2.13 (s, 6H), 2.06 - 1.93 (m, 8H), 1.65 - 1.54 (m, 4H), 1.39 - 1.18 (m, 40H), 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 6.9 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.3 (2C; C), 171.4 (C), 170.1 (C), 147.6 (CH), 138.6 (CH), 130.2 (2C; CH), 130.1 (2C; CH), 129.8 (2C; CH), 127.3 (2C; CH), 69.3 (CH), 64.9 (CH2), 62.2 (2C; CH2), 40.7 (CH2), 40.2 (CH2), 34.1 (2C; CH2), 32.0 (2C; CH2), 29.9 (2C; CH2), 29.8 (2C; CH2), 29.6 (2C; CH2), 29.4 (4C; CH2), 29.3 (2C; CH2), 29.20 (2C; CH2), 29.17 (2C; CH2), 27.5 (CH), 27.31 (2C; CH2), 27.26 (2C; CH2), 24.9 (2C; CH2), 22.8 (2C; CH2), 19.8 (CH3), 16.6 (2C; CH3), 14.2 (2C; CH3).
TML-C5bMe-산-2-TG(Int-154):
Figure pct00614
반응식 51. Int-154의 합성
4-(디메틸아미노)피리딘(DMAP, 3.4 mg, 27.8 μmol) 및 EDC·HCl(13.2 mg, 69.6 μmol)을 CH2Cl2(1 mL) 중의 Int-4(19.4 mg, 27.8 μmol) 및 Int-106(10.8 mg, 33.4 μmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반했다. 반응물을 CH2Cl2(5 mL)로 희석하고, 실리카 겔을 첨가하고 혼합물을 감압하에 농축했다. 실리카 겔 크로마토그래피(5% 내지 7.5% 에틸 아세테이트/헥산)에 의한 정제가 Int-280(21.4 mg, 77%)을 무색 오일로 제공했다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.80 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.30 (m, 1H), 4.316 (dd, J = 11.9, 4.2 Hz, 1H), 4.310 (dd, J = 11.9, 4.2 Hz, 1H), 4.14 (dd, J = 11.9, 6.0 Hz, 2H), 3.49 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.67 - 2.43 (m, 4H), 2.51 (s, 3H), 2.34 (dd, J = 14.9, 7.2 Hz, 1H), 2.31 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 2.22 (s, 3H), 2.02 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.66 - 1.54 (m, 4H), 1.45 (s, 6H), 1.35 - 1.18 (m, 48H), 1.13 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 6H), 0.84 (s, 9H), -0.03 (s, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.4 (2C; C), 171.5 (C), 171.4 (C), 149.7 (C), 138.5 (C), 136.1 (C), 134.2 (C), 132.5 (CH), 123.1 (CH), 69.3 (CH), 62.2 (2C; CH2), 60.9 (CH2), 46.1 (CH2), 41.3 (CH2), 40.7 (CH2), 39.1 (C), 34.2 (2C; CH2), 32.1 (2C; CH2), 32.0 (2C; CH3), 29.84 (6C; CH2), 29.81 (4C; CH2), 29.76 (2C; CH2), 29.6 (2C; CH2), 29.5 (2C; CH2), 29.4 (2C; CH2), 29.3 (2C; CH2), 27.3 (CH), 26.1 (3C; CH3), 25.4 (CH3), 25.0 (2C; CH2), 22.8 (2C; CH2), 20.3 (CH3), 19.9 (CH3), 18.4 (C), 14.3 (2C; CH3), -5.2 (2C; CH3); ESI-HRMS: C60H108NaO9Si [M + Na+]에 대한 계산치 1023.7655; 실측치 1023.7643.
10-캄포설폰산(1.5 mg, 6.29 μmol)을 CH2Cl2(0.5 mL) 및 MeOH(0.5 mL) 중의 Int-280(21.0 mg, 21.0 μmol)에 첨가하고 혼합물을 실온에서 한 시간 동안 교반했다. 반응물을 물(5 mL)로 희석하고 수성층을 에틸 아세테이트(3 × 15 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 포화 수성 NaHCO3 및 염수(각각 30 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 감압하에 농축하여 미정제 생성물을 수득했다. 실리카 겔 크로마토그래피(10% 내지 20% 에틸 아세테이트/헥산)에 의한 정제가 Int-281(16.5 mg, 89%)을 무색 오일로 제공했다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.82 (dd, J = 1.4, 0.5 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.29 (m, 1H), 4.317 (dd, J = 11.9, 4.3 Hz, 1H), 4.314 (dd, J = 11.9, 4.3 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 11.9, 6.0 Hz, 1H), 3.53 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.72 - 2.45 (m, 4H), 2.52 (s, 3H), 2.37 (dd, J = 15.2, 7.0 Hz, 1H), 2.33 - 2.27 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.05 (td, J = 7.1, 2.5 Hz, 2H), 1.66 - 1.55 (m, 4H), 1.48 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.36 - 1.19 (m, 48H), 1.13 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.5 (2C; C), 171.8 (C), 171.5 (C), 149.7 (C), 138.6 (C), 136.3 (C), 133.9 (C), 132.6 (CH), 123.3 (CH), 69.4 (CH), 62.2 (2C; CH2), 60.6 (CH2), 45.9 (CH2), 41.3 (CH2), 40.7 (CH2), 39.2 (C), 34.2 (2C; CH2), 32.14 (CH3), 32.11 (CH3), 32.07 (2C; CH2), 29.84 (6C; CH2), 29.80 (4C; CH2), 29.76 (2C; CH2), 29.6 (2C; CH2), 29.5 (2C; CH2), 29.4 (2C; CH2), 29.3 (2C; CH2), 27.3 (CH), 25.5 (CH3), 25.0 (2C; CH2), 22.8 (2C; CH2), 20.3 (CH3), 20.0 (CH3), 14.3 (2C; CH3); ESI-HRMS: C54H94NaO9 [M +Na+]에 대한 계산치 909.6790; 실측치 909.6822.
피리디늄 클로로크로메이트(PCC, 7.8 mg, 36.1 μmol)를 0 ℃에서 CH2Cl2(1 mL) 중의 Int-281(16.0 mg, 18.0 μmol) 및 셀라이트(10 mg)의 현탁액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반했다. 반응물을 실리카 겔의 짧은 패드를 통해, 50% 에틸 아세테이트/헥산(50 mL)으로 용리하여 여과하고, 여과액을 감압하에 농축하여 미정제 Int-282(16.0 mg, 정량적)를 황색 오일로 수득하고 이를 정제 없이 사용했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.53 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.29 (m, 1H), 4.320 (dd, J = 11.9, 4.2 Hz, 1H), 4.317 (dd, J = 11.9, 4.2 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 11.9, 6.0 Hz, 2H), 2.86 - 2.75 (m, 2H), 2.67 (dd, J = 15.5, 5.6 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.63 - 2.44 (m, 3H), 2.36 (dd, J = 15.3, 7.2 Hz, 1H), 2.30 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 2.24 (s, 3H), 1.64 - 1.57 (m, 4H), 1.56 (s, 3H), 1.55 (s, 3H), 1.36 - 1.19 (m, 48H), 1.13 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 6H).
1:1 아세톤/물(총 1 mL) 중의 포타슘 퍼망가네이트(4.3 mg, 27.0 μmol)를 아세톤(0.5 mL) 중의 Int-282(16.0 mg, 18.0 μmol)에 첨가하고 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 반응물을 물(5 mL)로 희석하고, 1 M HCl을 사용하여 pH 2까지 산성화하고, 수성층을 에틸 아세테이트(3 × 15 mL)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 염수(30 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 감압하에 농축하여 미정제 생성물을 수득했다. 실리카 겔 크로마토그래피(15% 내지 30% 에틸 아세테이트/헥산)에 의한 정제가 Int-154(13.0 mg, 80%)를 무색 고체로 제공했다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.81 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.28 (m, 1H), 4.31 (dd, J = 11.9, 4.3 Hz, 2H), 4.15 (dd, J = 11.9, 6.0 Hz, 2H), 2.88 - 2.76 (m, 2H), 2.67 (dd, J = 15.2, 5.6 Hz, 1H), 2.64 - 2.46 (m, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.36 (dd, J = 15.2, 7.0 Hz, 1H), 2.33 - 2.28 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 1.64 - 1.53 (m, 4H), 1.57 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.34 - 1.19 (m, 48H), 1.13 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 175.17 (C), 173.60 (C), 173.58 (C), 171.5 (C), 171.4 (C), 149.4 (C), 138.3 (C), 136.4 (C), 133.4 (C), 132.7 (CH), 123.1 (CH), 69.4 (CH), 62.2 (2C; CH2), 47.4 (CH2), 41.2 (CH2), 40.7 (CH2), 38.8 (C), 34.2 (2C; CH2), 32.1 (2C; CH2), 31.51 (CH3), 31.47 (CH3), 29.85 (6C; CH2), 29.81 (4C; CH2), 29.77 (2C; CH2), 29.6 (2C; CH2), 29.5 (2C; CH2), 29.4 (2C; CH2), 29.3 (2C; CH2), 27.3 (CH), 25.4 (CH3), 25.0 (2C; CH2), 22.8 (2C; CH2), 20.4 (CH3), 20.0 (CH3), 14.3 (2C; CH3); ESI-HRMS: C54H92NaO10 [M + Na+]에 대한 계산치 923.6583; 실측치 923.6620.
1,3-DG-아세테이트(Int-284):
Figure pct00615
반응식 52: Int-284의 합성
아세톤(50ml) 중의 1,3-디하이드록시프로판-2-온(5.0 g, 55.5 mmol) 및 아세트산 무수물(11.33 g, 111.07 mmol)의 용액에 피리딘(9.66g, 122.18 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 완료 후, 용액을 진공하에 증발시키고, DCM(50 ml)에 재용해하고 1N HCl(50 ml), 물(50ml)로 세척했다. 조합된 유기층을 소듐 설페이트로 건조시키고 진공하에 증발시켜 미정제물을 수득했다. 미정제 물질을 100-200 메쉬 실리카 겔을 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 원하는 생성물을 25% 에틸 아세테이트/헥산에서 용리하여 2-옥소프로판-1,3-디일 디아세테이트(8.0g, 82.7%)를 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.79(s, 4H), 2.21 (s, 6H).
THF(5.0 ml) 중의 2-옥소프로판-1,3-디일 디아세테이트(0.5g, 2.87mmol)의 용액에 0℃에서 소듐 시아노보로하이드라이드(NaBH3CN)(0.18g, 2.87mmol)를 첨가한 다음 반응 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반했다. TLC로 결정하여 반응 완료 후, 반응 혼합물을 1N HCl 용액(20ml)으로 희석하고, 생성물을 에틸 아세테이트(20ml x 3)로 추출했다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 용매를 진공하에 제거하여 미정제 생성물을 수득했다. 미정제 물질을 100-200 메쉬 실리카 겔을 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 원하는 화합물을 30% 에틸 아세테이트/헥산에서 용리하여 Int-284(0.3g, 59.3 %)를 점성 액체로 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.14-4.36 (m, 5H), 2.15 (s, 6H). GC: RT 8.97 min, 97.14% 순도. MASS (ESI, + ve) m/z: 193.9 (MH+18).
C8β'Me-산-2-TG-올레에이트(Int-293):
Figure pct00616
Figure pct00617
반응식 53: Int-293의 합성
ACN(30 ml) 중의 PdCl2(PPh3)2 (0.83 g, 1.18 mmol)의 현탁액을 5 분 동안 N2 기체를 사용하여 탈기한 다음, CuI(0.45 g, 2.37 mmol), Et3N(6.7 mL, 47.5 mmol) 및 ACN(15.40 g, 4.76 mmol) 및 펜트-4-인-1-올(2.0 g, 2.38 mmol) 중의 Int-198의 탈기된 용액을 첨가했다. 혼합물을 추가 5 분 동안 N2를 사용하여 탈기시킨 다음 50 ℃에서 5 시간 동안 가열했다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고, DM 물(100 ml)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 100 ml)로 추출하고, 조합된 유기층을 소듐 설페이트로 건조시키고 감압하에 증발시켜 미정제 오일을 수득했다. 정제는 실리카 겔(100-200 메쉬)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 수행되었다. 순수한 생성물을 이동상으로서 15% 에틸 아세테이트/ 헥산에서 용리했다. 순수한 분획을 회전 증발기에서 농축하여 순수한 Int-285(5.1 g, 83.60 %)를 수득했다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.36 (m, 5H), 6.03 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.84 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.85 (dt, J = 12.6, 5.6 Hz, 2H).
DCM(50 ml) 중의 Int-285(5.0 g, 19.13 mmol)의 용액에 질소 분위기하에 0℃에서 DMAP(0.47 g, 3.87 mmol)에 이어서 TEA(3.5 ml, 25.10 mmol)를 첨가했다. 10 분 동안 교반한 후, tert-부틸 디페닐 실릴 클로라이드(6.9 g, 25.1 mmol)를 0 ℃에서 적가하고, 생성된 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 물(200 ml)로 퀀칭하고 DCM(3 x 150 ml)으로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 증발시켜 미정제 물질을 수득했다. 정제는 실리카 겔(100-200 메쉬)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 수행되었다. 순수한 화합물을 헥산 중의 5 % 에틸 아세테이트에서 용리하여 순수한 Int-286(6.0 g, 62.5%)을 무색 오일로 수득했다.
에틸 아세테이트(100 ml) 중의 Int-286(5.0 g)의 용액에 탄소 담지 팔라듐(10% w/w, 5 g)을 첨가하고 생성된 현탁액을 재배기하고 N2로 세 번 플러싱했다. 이후 반응 혼합물을 (오토클레이브에서) 20 kg/Cm2 (285 psi) H2 압력하에 실온에서 2 일 동안 교반하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트(240 ml)로 세척했다. 여과액을 감압하에 농축하여 미정제물을 수득했다. 정제는 실리카 겔(100-200 메쉬)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 수행되었다. 순수한 화합물을 헥산 중의 15 % 에틸 아세테이트에서 용리하여 순수한 Int-287(4.0 g, 96.38 %)를 무색 오일로 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (d, J = 7.0 Hz, 4H), 7.46 -7.38 (dd, J = 11.1, 7.0 Hz, 6H), 3.66 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.38 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.59 -1.54 (p, J = 6.8 Hz, 2H), 1.34 (m, 6H), 1.06 (s, 9H), 0.98 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
Tert-BuOH(30 ml) 중의 Int-287(2.0 g, 4.85 mmol)의 용액에 실온에서 DMAP(0.17 g, 1.45 mmol)에 이어서 BOC2O(2.1 g, 9.7 mmol)를 첨가했다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 물(60 ml)로 퀀칭하고 DCM(3 x 50 ml)으로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 증발시켜 미정제 물질을 수득했다. 정제는 실리카 겔(100-200 메쉬)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 수행되었다. 순수한 화합물을 헥산 중의 4 % 에틸 아세테이트에서 용리하여 순수한 Int-288(1.5 g, 66.07%)을 무색 오일로 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, J = 7.0 Hz, 4H), 7.44 -7.38 (dd, J = 11.1, 7.0 Hz, 6H), 3.66 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.37 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.58 (s, 9 H),1.59 -1.56 (p, J = 6.8 Hz, 2H), 1.34 (m, 6H), 1.06 (s, 9H), 0.98 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
THF(20 ml) 중의 Int-288(1.5 g, 3.21 mmol)의 용액에 0℃에서 TBAF(1.6 g, 6.45 mmol) 용액을 천천히 적가했다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 물(50 ml)로 퀀칭하고 에틸 아세테이트(3 x 50 ml)로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 증발시켜 미정제 물질을 수득했다. 정제는 실리카 겔(100-200 메쉬)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 수행되었다. 순수한 화합물을 헥산 중의 10 % 에틸 아세테이트에서 용리하여 순수한 Int-289(0.6 g, 82.19 %)를 무색 오일로 수득했다.
DCM(20 ml) 중의 Int-289(0.6 g, 2.608 mmol)의 용액에 실온에서 PCC(1.1 g, 5.217 mmol)를 첨가했다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 물(50 ml)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 50 ml)로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 증발시켜 미정제 Int-8(0.7 g)을 갈색 오일로 수득했다. Int-290을 다음 단계를 위해 정제 없이 사용했다.
ACN(20 ml) 중의 Int-290(0.7 g, 3.056 mmol)의 용액에 실온에서 옥손(2.2 g, 3.668 mmol)에 이어서 H2O(0.5 ml)를 첨가했다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하고; 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 물(50 ml)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 50 ml)로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 증발시켜 미정제물을 수득했다. 정제는 실리카 겔(100-200 메쉬)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 수행되었다. 순수한 화합물을 헥산 중의 10 % 에틸 아세테이트에서 용리하여 순수한 Int-291(0.35 g)을 무색 오일로 수득했다.
DCM(10 ml) 중의 Int-291(0.35 g, 1.435 mmol)의 용액을 첨가하고 DMAP(0.174 g, 1.435 mmol), EDC.HCl(0.550 g, 2.868 mmol) 및 1,3-DG 올레에이트(0.445 g, 0.71 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 반응을 TLC에 의해 모니터링했다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 증류하여 미정제 물질을 수집했고; 정제는 실리카 겔(100-200 메쉬)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 수행되었다. 순수한 생성물을 이동상으로서 2-3 % 에틸 아세테이트/ 헥산에서 용리했다. 순수한 분획을 회전 증발기에서 농축하여 순수한 Int-292(0.40 g, 33.3%)를 무색 오일로 수득했다.
DCM(10 ml) 중의 Int-292 (0.40 g)의 용액을 0 ℃에서 TFA(0.8 ml, 2V)에 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 반응을 TLC에 의해 모니터링했다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 증류하고, 물(50 ml)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 50 ml)로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 감압하에 증발시켜 미정제물을 수득했고; 실리카 겔(100-200 메쉬)을 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제를 수행했다. 순수한 생성물을 이동상으로서 6-7 % 에틸 아세테이트/ 헥산에서 용리했다. 순수한 분획을 회전 증발기에서 농축하여 순수한 Int-293(0.200 g, 54.0 5%)를 무색 오일로 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.38-5.20 (m, 5H), 4.32 (dt, J = 11.9, 3.6 Hz, 2H), 4.17 (dd, J = 12.4, 5.9 Hz, 2H), 2.35(t, J = 7.5 Hz, 5H), 2.20 (m, 2H), 2.03 (m, 8H), 1.63 (m, 6H), 1.31 (m, 46H), 0.98 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
DMOPHB-알코올-C10b'bMe-2-TG-올레에이트(Int-295):
Figure pct00618
반응식 54: Int-295의 합성
4-(디메틸아미노)피리딘(DMAP, 440 mg, 3.60 mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸-카르보디이미드(EDC·HCl, 920 mg, 4.80 mmol)를 CH2Cl2(30 mL) 중의 산 Int-172(2.00 g, 2.40 mmol) 및 4-하이드록시-3,5-디메톡시벤즈알데하이드(437 mg, 2.40 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응물을 거의 건조될 때까지 농축하고 n-헵탄 및 EtOAc(구배: 1:0 내지 7:3)를 사용하여 순상 플래시 컬럼 크로마토그래피(Biotage Isolera, 80 g, Silicycle siliasep 카트리지)에 의해 정제하여 원하는 화합물(1.89 g, 79%)을 무색 오일로 수득했다. UPLC4_AP-MS: (BEH C8 Long Acidic 70 내지 95): Rt = 4.37 min., 100% (ELS). MS (ESIpos) m/z = 1014.9, 1015.9 (M+H2O+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) = 9.90 (s, 1H), 7.14 (s, 2H), 5.39 - 5.23 (m, 5H), 4.29 (dd, J=3.8, 11.9 Hz, 2H), 4.14 (dd, J=6.0, 11.9 Hz, 2H), 3.89 (s, 6H), 2.62 (dd, J=5.9, 14.7 Hz, 1H), 2.41 (dd, J=8.2, 14.7 Hz, 1H), 2.37 - 2.28 (m, 5H), 2.12 (dd, J=8.2, 14.7 Hz, 2H), 2.06 - 1.89 (m, 9H), 1.67 - 1.54 (m, 5H), 1.51 - 1.19 (m, 51H), 1.06 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.93 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.87 (t, J=6.8 Hz, 6H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ(ppm) = 191.2, 173.4, 172.4, 170.4, 153.1, 134.4, 134.1, 130.2, 129.8, 106.2, 69.0, 62.3, 56.4, 41.80, 41.78, 41.47, 41.45, 36.83, 36.77, 34.2, 32.0, 30.7, 30.5, 29.9, 29.84, 29.79, 29.75, 29.7, 29.5, 29.3, 29.24, 29.22, 27.4, 27.30, 27.26, 25.0, 22.8, 19.7, 19.64, 19.62, 19.60, 14.3.
소듐 보로하이드라이드(NaBH4, 71 mg, 1.88 mmol)를 MeOH(15 mL) 및 THF(30 mL) 중의 1-(1,3-비스(올레오일옥시)프로판-2-일) 10-(4-포르밀-2,6-디메톡시페닐) 3,8-디메틸데칸디오에이트(1.88 g, 1.88 mmol)의 용액에 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후 물로 퀀칭했다. 혼합물을 진공에서 농축하고 n-헵탄 및 EtOAc(구배: 1:0 내지 1:1)를 사용하여 순상 플래시 컬럼 크로마토그래피(Biotage Isolera, 80 g, Silicycle siliasep 카트리지)에 의해 직접 정제하여 원하는 화합물 Int-295(820 mg, 44%)를 무색 오일로 수득했다. UPLC4_AP-MS: (BEH C8 Long Acidic 70 내지 95): Rt = 3.93 min., 99% (ELS). MS (ESIpos) m/z = 1016.9, 1017.9 (M+H2O+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) = 6.62 (s, 2H), 5.39 - 5.23 (m, 5H), 4.65 (s, 2H), 4.28 (ddd, J=1.1, 4.3, 11.9 Hz, 2H), 4.14 (dd, J=5.9, 12.1 Hz, 2H), 3.81 (s, 6H), 2.59 (dd, J=6.0, 14.6 Hz, 1H), 2.42 - 2.28 (m, 6H), 2.11 (dd, J=8.4, 14.6 Hz, 2H), 2.05 - 1.89 (m, 9H), 1.79 (s, 1H), 1.66 - 1.54 (m, 4H), 1.51 - 1.41 (m, 1H), 1.42 - 1.18 (m, 50H), 1.05 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.93 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.88 (t, J=6.8 Hz, 6H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ(ppm) = 173.4, 172.4, 171.1, 152.4, 139.5, 130.2, 129.9, 128.0, 103.4, 69.0, 65.6, 62.3, 60.5, 56.2, 41.81, 41.79, 41.6, 41.5, 36.9, 36.8, 36.8, 34.2, 32.0, 30.8, 30.50, 30.48, 29.9, 29.84, 29.76, 29.7, 29.5, 29.31, 29.25, 29.2, 27.4, 27.31, 27.28, 27.25, 27.2, 25.0, 22.8, 21.2, 19.7, 19.64, 19.62, 14.33, 14.25.
DMOPHB-알코올-C10bMe-2-TG-올레에이트(Int-297):
Figure pct00619
반응식 55: Int-297의 합성
4-(디메틸아미노)피리딘(DMAP, 447 mg, 3.66 mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸-카르보디이미드(EDC·HCl, 935 mg, 4.88 mmol)를 CH2Cl2(30 mL) 중의 산 Int-187(2.00 g, 2.44 mmol) 및 4-하이드록시-3,5-디메톡시벤즈알데하이드(445 mg, 2.44 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응물을 거의 건조될 때까지 농축하고 n-헵탄 및 EtOAc(구배: 1:0 내지 7:3)를 사용하여 순상 플래시 컬럼 크로마토그래피(Biotage Isolera, 80 g, Silicycle siliasep 카트리지)에 의해 정제하여 원하는 화합물 Int-296(1.30 g, 54%)을 무색 오일로 수득했다. UPLC4_AP-MS: (BEH C8 Long Acidic 70 내지 95): Rt = 4.12 min., 100% (ELS). MS (ESIpos) m/z = 1000.9, 1001.9 (M+H2O+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) = 9.90 (s, 1H), 7.14 (s, 2H), 5.39 - 5.22 (m, 5H), 4.29 (dd, J=4.1, 11.9 Hz, 2H), 4.14 (dd, J=6.0, 11.9 Hz, 2H), 3.89 (s, 6H), 2.62 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.37 - 2.27 (m, 5H), 2.12 (dd, J=8.4, 14.7 Hz, 1H), 2.06 - 1.88 (m, 8H), 1.82 - 1.72 (m, 2H), 1.67 - 1.53 (m, 4H), 1.50 - 1.18 (m, 51H), 0.93 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.87 (t, J=6.8 Hz, 6H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ(ppm) = 191.1, 173.4, 172.4, 171.0, 153.1, 134.4, 134.1, 130.1, 129.8, 106.2, 69.0, 62.3, 56.5, 41.8, 36.8, 34.1, 33.9, 32.0, 30.5, 29.9, 29.83, 29.79, 29.75, 29.7, 29.60, 29.55, 29.5, 29.44, 29.40, 29.3, 29.24, 29.22, 29.1, 27.34, 27.29, 26.9, 25.1, 25.0, 22.8, 19.7, 14.2.
소듐 보로하이드라이드(NaBH4, 50 mg, 1.32 mmol)를 MeOH(10 mL) 및 THF(20 mL) 중의 1-(1,3-비스(올레오일옥시)프로판-2-일) 10-(4-포르밀-2,6-디메톡시페닐) 3-메틸데칸디오에이트(1.30 g, 1.32 mmol)의 용액에 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후 물로 퀀칭했다. 휘발성 물질을 진공에서 제거했다. 혼합물을 n-헵탄 및 EtOAc(구배: 1:0 내지 1:1)를 사용하여 순상 플래시 컬럼 크로마토그래피(Biotage Isolera, 80 g, Silicycle siliasep 카트리지)에 의해 직접 정제하여 원하는 화합물 Int-297(669 mg, 51%)을 무색 오일로 수득했다. UPLC4_AP-MS: (BEH C8 Long Acidic 70 내지 95): Rt = 3.81 min., 100% (ELS). MS (ESIpos) m/z = 1002.9, 1003.9 (M+H2O+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) = 6.62 (s, 2H), 5.39 - 5.23 (m, 5H), 4.65 (s, 2H), 4.28 (ddd, J=0.8, 4.2, 11.9 Hz, 2H), 4.14 (dd, J=6.0, 11.9 Hz, 2H), 3.81 (s, 6H), 2.60 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.37 - 2.28 (m, 5H), 2.11 (dd, J=8.4, 14.7 Hz, 1H), 2.05 - 1.88 (m, 8H), 1.82 - 1.70 (m, 3H), 1.67 - 1.53 (m, 4H), 1.49 - 1.38 (m, 2H), 1.39 - 1.18 (m, 48H), 0.93 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.88 (t, J=6.8 Hz, 6H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ(ppm) = 173.4, 172.4, 171.7, 152.4, 139.4, 130.2, 129.9, 128.0, 103.4, 69.0, 65.6, 62.3, 56.3, 41.8, 36.8, 34.2, 34.0, 32.0, 30.5, 29.9, 29.84, 29.79, 29.76, 29.7, 29.61, 29.56, 29.5, 29.31, 29.25, 29.2, 29.1, 27.4, 27.3, 26.9, 25.2, 25.0, 22.8, 19.7, 14.3.
ALL-CASI-C5bMe-산(Int-298):
Figure pct00620
DCM(60 ml) 중의 3-메틸글루타르산 무수물(5.0 g, 39.06 mmol)의 용액에 DMAP(2.38 g, 19.51 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한 다음, 벤질 알코올(2.10 g, 19.51 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고, 완료 후 반응 혼합물을 물(50 ml)로 희석하고 DCM(3 x 50 ml)으로 추출하고, 조합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 진공하에 증류하여 미정제 화합물을 수득했고, 이를 실리카 겔(100-200 메쉬)을 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다. 순수한 화합물을 이동상으로서 12 % 에틸 아세테이트 및 헥산에서 용리한 다음 순수한 분획을 회전 증발기에서 농축하여 화합물 1(2.5 g, 30.17 %)을 수득했다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.37 (m, 5H), 5.14 (s, 2H), 2.56-2.47 (m, 4H), 2.39-2.27 (m, 3H), 1.07 (d, J =6.4 Hz 3H).
톨루엔(15 ml) 중의 화합물 2.3 (1.5 g, 3.65 mmol)의 용액에 Cs2CO3(2.38 g, 7.31 mmol)을 첨가하고 실온에서 15 분 동안 교반한 다음, 1(0.86 g, 3.65 mmol)(8 ml 톨루엔에 사전 용해됨) 및 TBAI(0.67 g, 1.82 mmol)를 실온에서 첨가했다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 반응을 TLC에 의해 모니터링했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물(20 ml)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 25 ml)로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 증류하여 미정제 화합물을 수득했고, 이를 실리카 겔(100-200 메쉬)을 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다. 순수한 화합물을 이동상으로서 12 % 에틸 아세테이트 및 헥산에서 용리한 다음, 순수한 분획을 회전 증발기에서 농축하여 순수한 화합물 3(1.3 g, 59.09 %)을 수득했다: MASS (ESI, +ve) m/z: 610.7 (MH+18).
에틸 아세테이트(30 ml) 중의 3(1.3 g, 2.12 mmol)의 용액에, 20% 탄소 담지 팔라듐(1.0 g, (20% 수분)을 첨가하고 생성된 현탁액을 N2로 세 번 플러싱했다. 이후 반응 혼합물을 (오토클레이브에서) 120 psi H2 압력하에 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이의 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트(100 ml)로 세척했다. 여과액을 감압하에 농축하여 미정제 물질을 수득하고 이를 실리카 겔(100-200 메쉬)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다. 순수한 화합물을 이동상으로서 15 % 에틸 아세테이트 및 헥산에서 용리하고 순수한 분획을 회전 증발기에서 농축하여 ALL-CASI-C5bMe-산(0.600 g, 54.54 %)을 생성했다: 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 5.79 (s, 2H), 4.97 (m, 1H), 4.13 (m, 2H), 2.57- 2.50 (m, 5H), 2.36 (t, J = 7.6 Hz, 1H ), 2.13 (s, 3H), 2.03 (t, J = 14.4 Hz, 2H),1.89 (m, 2H),1.55 (d, J = 5.2 Hz, 6H), 1.40-1.26 (m, 9H), 1.19 (d, J = 16.0 Hz, 3H) 1.10-1.01 (m, 2H), 0.84 (d, J = 14.4 Hz, 3H), 0.61 (s, 3H); ELSD: 5.35 min, 100% 순도; MASS (ESI, +ve) m/z: 520.30 (MH+18).
C5bMe-산-2-TG-옥타노에이트(Int-299):
Figure pct00621
DCM(900 ml) 중의 Int-192(90.0 g, 261.0 mmol) 및 3-메틸글루타르산 무수물(70.35 g, 549.1 mmol)의 용액에 실온에서 DMAP(63.89 g, 522.9 mmol)를 첨가했다. 이후 반응물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 반응을 TLC에 의해 모니터링했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물(1.0 lit)로 희석하고, DCM(2x700 ml)으로 추출하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 진공하에 농축하여 미정제 잔류물을 수득했다. 용리제로서 헥산 중의 5-6 % 에틸 아세테이트를 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제를 수행하여 순수한 Int-299 C5bMe-산-2-TG-옥타노에이트(58 g, 46.97 %)를 점성 액체로 수득했다: 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ5.30 (m, 1H), 4.34 (ddd, J = 12.0, 4.3, 2.7 Hz, 2H), 4.16 (dd, J = 12.0, 6.0 Hz, 2H), 2.47 (ddt, J = 15.7, 9.9, 4.9 Hz, 3H),2.50-2.42 (m, 4H), 2.35 - 2.20 (m, 6H), 1.63 (p, J = 7.6 Hz, 4H), 1.39 - 1.19 (m, 13H), 1.08 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 0.90 (t, J = 6.6 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, 클로로포름-d) δ 178.03 (1C), 173.35 (2C), 171.32 (1C), 69.21 (2C), 62.09 (2C), 40.58 (1C), 40.34 (1C), 34.00 (2C), 31.63 (2C), 29.03 (2C), 28.88 (2C), 27.13 (1C), 24.82 (2C), 22.58 (2C), 19.61 (1C), 14.04 (1C); ELSD: 5.47 min, 100 % 순도.
C5-산-2-TG-올레에이트(Int-300):
Figure pct00622
4-(디메틸아미노)피리딘(44.3 mg, 0.362 mmol)을 피리딘/THF/CH2Cl2(각각 1.5 mL) 중의 Int-112(225 mg, 0.362 mmol) 및 글루타르산 무수물(82.7 mg, 0.725 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 2 일 20 시간 동안 교반했다. 반응물을 CH2Cl2(40 mL)로 희석하고, 물 및 염수(각각 40 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 감압하에 농축하여 미정제 생성물을 수득했다. 실리카 겔 크로마토그래피(10% 내지 25% 에틸 아세테이트/헥산)가 Int-300(202 mg, 76%)을 무색 오일로 제공했다; 1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 5.40 - 5.22 (m, 5H), 4.31 (dd, J = 11.9, 4.3 Hz, 2H), 4.14 (dd, J = 11.9, 5.9 Hz, 2H), 2.48 - 2.39 (m, 4H), 2.31 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 2.06 - 1.90 (m, 10H), 1.66 - 1.55 (m, 4H), 1.41 - 1.18 (m, 40H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 6H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 178.7 (C), 173.4 (2C; C), 172.0 (C), 130.1 (2C; CH), 129.8 (2C; CH), 69.4 (CH), 62.1 (2C; CH2), 34.1 (2C; CH2), 33.1 (CH2), 32.9 (CH2), 32.0 (2C; CH2), 29.9 (2C; CH2), 29.8 (2C; CH2), 29.6 (2C; CH2), 29.4 (4C; CH2), 29.24 (2C; CH2), 29.19 (2C; CH2), 29.15 (2C; CH2), 27.3 (2C; CH2), 27.2 (2C; CH2), 24.9 (2C; CH2), 22.8 (2C; CH2), 19.8 (CH2), 14.2 (2C; CH3).
C6bMe-산-TG-올레에이트(Int-301):
Figure pct00623
테트라하이드로푸란 THF(50 mL) 중의 메틸 프로피올레이트(화합물 1, 5.0 g, 59.52 mmol) 및 벤질 (Z)-3-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시)부트-2-에노에이트(화합물 2, 15.4 g, 47.61 mmol)의 교반되는 용액에 포타슘 카르보네이트(16.4 g, 118.9 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 질소 기체 10 분 동안 퍼징했다. 코퍼 아이오다이드(0.226 g, 1.189 mmol) 및 비스 (트리페닐포스핀)팔라듐 클로라이드(0.417 g, 0.594 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 반응물을 물(80mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(2*50 mL)로 추출하고, 유기층을 물 및 염수 용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하여 미정제 1-벤질 6-메틸 (Z)-3-메틸헥스-2-엔-4-이네디오에이트(화합물 3)를 수득했다. 화합물 3을 100-200 메쉬 실리카 겔(3% 내지 6.0% 에틸 아세테이트/헥산)을 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 화합물 3(0.800 g)을 황색 오일로 수득했다. 두 번째 5.0gm 배치는 0.60g을 산출했다. 두 배치를 혼합하고 다음 단계에서 사용했다: MASS (ESI, +ve) m/z: 275.93 (MH+18); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.33 (m, 5H), 6.24 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.12 (5, 3H).
에틸 아세테이트(50 mL) 중의 화합물 3(1.3 g, 5.03 mmol)의 교반되는 용액에 20% 탄소 담지 팔라듐(1.0 g)을 첨가하고 반응 혼합물을 수소 기체(20 psi, 실온)하에 2 일 동안 교반했다. 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하고 여과액을 농축하여 미정제 6-메톡시-3-메틸-6-옥소헥산산(화합물 4)을 수득하고 이를 다음 단계에서 (0.900 g, 95%) 갈색 오일로 사용했다: MASS (ESI, +ve) m/z: 196.99 (MH+23); 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.71 (s, 3H), 2.49-2.35 (m, 3H), 2.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.08-1.99 (m, 1H), 1.89-1.80 (m, 1H), 1.17 (d, J = 55 Hz, 3H), 0.99-0.89 (m, 1H).
tert-부탄올(12.0 mL) 중의 화합물 4(1.2 g, 6.88 mmol)의 교반되는 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트(3.1 mL, 13.77 mmol) 및 DMAP(0.252 g, 2.06 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 반응물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 물 및 염수 용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하여 미정제 1-(tert-부틸) 6-메틸 3-메틸헥산디오에이트(화합물 5)를 수득했고, 이를 100-200 메쉬 실리카 겔을 사용하는 컬럼 크로마토그래피(8% 내지 12.0% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 화합물 5(1.2 g)를 무색 오일로 수득했다: MASS (ESI, +ve) m/z: 230.92 (MH+1).
테트라하이드로푸란 및 물(1:1)(12.0 mL) 중의 화합물 5(1.2 g, 9.23 mmol)의 교반되는 용액에 0℃에서 리튬 하이드록사이드(0.328, 13.84 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 반응물을 냉각하고 물로 희석하고, 2N HCl로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 물 및 염수 용액으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하여 미정제 6-(tert-부톡시)-4-메틸-6-옥소헥산산(화합물 6)을 수득했다. 이 미정제 물질을 100-200 메쉬 실리카 겔을 사용하는 컬럼 크로마토그래피(5% 내지 15% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 화합물 6(0.900 g, 81.8%)을 황색 오일로 수득했다: MASS (ESI, -ve) m/z: 214.88 (MH-1); 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.45-2.41 (m, 1H), 2.40-2.25 (m, 1H), 2.23-2.10 (m, 1H), 2.04-1.98 (m, 1H), 1.78-1.72 (m, 1H), 1.62-1.58 (m, 1H), 1.51 (s, 9H), 1.01 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
4-(디메틸 아미노) 피리딘(DMAP, 0.058 g, 0.483 mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(EDC·HCl, 0.184 g, 0.96 mmol), 및 Int-6(0.313 g, 1.44 mmol)을 DCM(5.0 mL) 중의 Int-112(0.300 g, 0.483 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 반응물을 DCM(10 mL)으로 희석하고, 실리카 겔을 첨가하고 혼합물을 감압하에 농축했다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(2% 내지 5% 에틸 아세테이트/헥산)에 의한 정제가 화합물 8(0.300g)을 무색 오일로 제공했다: MASS (ESI, +ve) m/z: 836.40 (MH+18).
(TFA) 트리플루오로아세트산(1.0 mL)을, 0℃에서 DCM(5.0 mL) 중의 화합물 8(0.300 g, 0.366 mmol)의 용액에 적가하고 이후 반응물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 그동안 반응을 TLC에 의해 모니터링했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 진공하에 농축하여 미정제 Int-301을 수득했다. Int-301을 용리제로서 12-15% 에틸 아세테이트 및 헥산을 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 Int-301(279 mg 수율 96%)을 무색 액체로 수득했다: MASS (ESI, +ve) m/z: 780.37 (MH+18).
실시예 2: 예시적인 화합물의 합성
IAL-CDMPHB-C5bMe-2-TG-올레에이트: 1-(4-((((((3S,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-아세틸-10,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-일)옥시)카르보닐)옥시)메틸)-2,6-디메틸페닐) 5-(1,3-비스(올레오일옥시)프로판-2-일) 3-메틸펜탄디오에이트 I-20의 합성.
Figure pct00624
단계 1: (3S,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-아세틸-10,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-일(4-니트로페닐) 카르보네이트 2.2
Figure pct00625
4-니트로페닐 클로로포르메이트(151 mg, 0.75 mmol)을 CH2Cl2(5.0 mL) 중의 피리딘(95 μL, 1.18 mmol) 및 이소-알로프레그나놀론(150 mg, 0.47 mmol)의 혼합물에 첨가했다. 생성된 혼합물을 실온에서 90 분 동안 교반한 후 진공에서 농축했다. 잔류물을 n-헵탄 및 EtOAc(구배: 9:1 내지 7:3)를 사용하여 순상 플래시 컬럼 크로마토그래피(Biotage Isolera, 25 g, Silicycle siliasep 카트리지)에 의해 정제했다. 원하는 화합물을 포함하는 분획을 조합하고 진공에서 농축했다. 생성물을 n-헵탄 및 EtOAc(구배: 1:0 내지 4:1)를 사용하여 순상 플래시 컬럼 크로마토그래피(Biotage Isolera, 25 g, Silicycle siliasep 카트리지)에 의해 재정제하여 원하는 화합물 2.2(188 mg, 83%)를 백색 고체로 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) = 8.30 - 8.25 (m, 2H), 7.40 - 7.35 (m, 2H), 4.74 - 4.65 (m, 1H), 2.52 (t, J=9.0 Hz, 1H), 2.21 - 2.11 (m, 4H), 2.05 - 1.95 (m, 2H), 1.85 - 1.75 (m, 2H), 1.73 - 1.57 (m, 5H), 1.55 - 1.48 (m, 3H), 1.46 - 1.14 (m, 8H), 1.08 (dt, J=3.6, 13.5 Hz, 1H), 0.99 - 0.85 (m, 4H), 0.72 (dt, J=3.7, 11.3 Hz, 1H), 0.61 (s, 3H).
단계 2: 1-(1,3-비스(올레오일옥시)프로판-2-일) 5-(4-포르밀-2,6-디메틸페닐) 3-메틸펜탄디오에이트
Figure pct00626
4-(디메틸아미노)피리딘(DMAP, 147 mg, 1.20 mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸-카르보디이미드(EDC·HCl, 307 mg, 1.60 mmol)를 CH2Cl2(40 mL) 중의 Int-210(600 mg, 0.80 mmol) 및 4-하이드록시-3,5-디메틸벤즈알데하이드(120 mg, 0.80 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응물을 거의 건조될 때까지 농축하고 n-헵탄 및 EtOAc(구배: 1:0 내지 7:3)를 사용하여 순상 플래시 컬럼 크로마토그래피(Biotage Isolera, 40 g, Silicycle siliasep 카트리지)에 의해 정제하여 원하는 화합물(555 mg, 79%)을 무색 오일로 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) = 9.92 (s, 1H), 7.60 (s, 2H), 5.39 - 5.26 (m, 5H), 4.33 (dd, J=4.2, 11.9 Hz, 2H), 4.15 (ddd, J=0.8, 6.0, 12.0 Hz, 2H), 2.81 - 2.73 (m, 1H), 2.66 - 2.48 (m, 3H), 2.38 (dd, J=7.1, 15.3 Hz, 1H), 2.30 (t, J=7.6 Hz, 4H), 2.22 (s, 6H), 2.05 - 1.96 (m, 8H), 1.66 - 1.54 (m, 5H), 1.38 - 1.19 (m, 43H), 1.16 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.87 (t, J=6.9 Hz, 6H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ(ppm) = 191.5, 173.4, 171.3, 169.5, 153.2, 134.2, 131.6, 130.3, 130.2, 129.8, 69.5, 62.2, 40.6, 40.1, 34.1, 32.0, 29.9, 29.82, 29.79, 29.7, 29.5, 29.3, 29.24, 29.21, 27.39, 27.35, 27.3, 25.0, 22.8, 19.9, 16.7, 14.2.
단계 3: 1-(1,3-비스(올레오일옥시)프로판-2-일) 5-(4-(하이드록시메틸)-2,6-디메틸페닐) 3-메틸펜탄디오에이트
Figure pct00627
소듐 보로하이드라이드(NaBH4, 24 mg, 0.62 mmol)를 MeOH(5 mL) 및 THF(10 mL) 중의 1-(1,3-비스(올레오일옥시)프로판-2-일) 5-(4-포르밀-2,6-디메틸페닐) 3-메틸펜탄디오에이트(550 mg, 0.62 mmol)의 용액에 첨가했다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후 물의 첨가에 의해 퀀칭했다. 휘발물을 진공에서 제거하고 혼합물을 2N HCl의 수용액을 사용하여 pH=2까지 산성화했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 n-헵탄 및 EtOAc(구배: 1:0 내지 1:1)를 사용하여 순상 플래시 컬럼 크로마토그래피(Biotage Isolera, 40 g, Silicycle siliasep 카트리지)에 의해 정제하여 원하는 화합물(262 mg, 48%)을 무색 오일로 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) = 7.07 (s, 2H), 5.39 - 5.26 (m, 5H), 4.61 (s, 2H), 4.32 (ddd, J=1.1, 4.2, 11.9 Hz, 2H), 4.14 (ddd, J=1.4, 6.0, 11.9 Hz, 2H), 2.73 (dd, J=5.2, 14.8 Hz, 1H), 2.67 - 2.49 (m, 3H), 2.37 (dd, J=7.2, 15.2 Hz, 1H), 2.30 (t, J=7.5 Hz, 4H), 2.14 (s, 6H), 2.05 - 1.94 (m, 8H), 1.67 - 1.54 (m, 6H), 1.39 - 1.19 (m, 42H), 1.15 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.88 (t, J=6.8 Hz, 6H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ(ppm) = 173.4, 171.4, 170.1, 147.7, 138.5, 130.4, 130.2, 129.9, 127.4, 69.4, 65.1, 62.2, 40.7, 40.3, 34.1, 32.1, 29.9, 29.8, 29.7, 29.5, 29.31, 29.26, 29.2, 27.5, 27.4, 27.3, 25.0, 22.8, 19.9, 16.6, 14.3.
단계 4: 1-(4-((((((3S,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-아세틸-10,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-일)옥시)카르보닐)옥시)메틸)-2,6-디메틸페닐) 5-(1,3-비스(올레오일옥시)프로판-2-일) 3-메틸펜탄디오에이트 I-20
Figure pct00628
포타슘 카르보네이트(K2CO3, 122 mg, 0.88 mmol)를 0 ℃에서 N,N-디메틸포름아미드(3.0 mL) 중의 1-(1,3-비스(올레오일옥시)프로판-2-일) 5-(4-(하이드록시메틸)-2,6-디메틸페닐) 3-메틸펜탄디오에이트(130 mg, 0.15 mmol)의 혼합물에 첨가했다. 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반했다. 화합물 2.2(71 mg, 0.15 mmol)를 첨가하고 혼합물을 실온까지 가온하고 실온에서 24 시간 동안 이후 70 ℃에서 24 시간 동안 교반되도록 두었다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각했다. 물, 염수 및 에틸 아세테이트를 첨가했다. 층을 분리했다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기층을 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 잔류물을 n-헵탄 및 EtOAc(구배: 1:0 내지 1:1)를 사용하여 실리카 겔에서 순상 플래시 컬럼 크로마토그래피(Biotage Isolera, 25 g, Siliasep 카트리지)에 의해 정제했다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 조합했다. 잔류물을 n-헵탄 및 EtOAc(구배: 1:0 내지 7:3)를 사용하여 실리카 겔에서 순상 플래시 컬럼 크로마토그래피(Biotage Isolera, 12 g, Siliasep 카트리지)에 의해 재정제하여 원하는 화합물(80 mg, 43%)을 무색 오일로 수득했다. UPLC3-MS: (XB BEH C4 Long Acidic 20 내지 95): Rt = 7.72 min., 100% (ELS). MS (ESIpos) m/z = 1244.8, 1245.8 (M+NH4+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) = 7.07 (s, 2H), 5.38 - 5.24 (m, 5H), 5.04 (s, 2H), 4.61 - 4.50 (m, 1H), 4.31 (dd, J=4.2, 12.0 Hz, 2H), 4.14 (dd, J=6.0, 11.9 Hz, 2H), 2.72 (dd, J=5.1, 14.8 Hz, 1H), 2.65 - 2.48 (m, 4H), 2.36 (dd, J=7.2, 15.2 Hz, 1H), 2.30 (t, J=7.5 Hz, 4H), 2.19 - 2.09 (m, 10H), 2.06 - 1.85 (m, 10H), 1.79 - 1.49 (m, 12H), 1.48 - 1.08 (m, 55H), 1.02 (dt, J=3.8, 13.7 Hz, 1H), 0.97 - 0.84 (m, 8H), 0.80 (s, 3H), 0.69 (dt, J=3.7, 11.2 Hz, 1H), 0.59 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ(ppm) = 209.7, 173.3, 171.3, 170.0, 154.7, 148.3, 133.0, 130.4, 130.1, 129.8, 128.8, 77.9, 69.4, 68.9, 63.9, 62.2, 56.7, 54.2, 44.7, 44.3, 40.7, 40.2, 39.1, 36.8, 35.6, 35.5, 34.1, 33.9, 32.0, 31.6, 29.9, 29.8, 29.6, 29.4, 29.3, 29.21, 29.18, 28.5, 27.5, 27.4, 27.32, 27.27, 24.9, 24.5, 22.9, 22.8, 21.3, 19.8, 16.6, 14.2, 13.6, 12.3.
IAL-CMSI-C8bMe-2-TG-올레에이트: 8-(1-(((((3S,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-아세틸-10,13-디메틸헥사데카하이드로-1 H -사이클로펜타[a]페난트렌-3-일)옥시)카르보닐)옥시)에틸) 1-(1,3-비스(올레오일옥시)프로판-2-일) 3-메틸옥탄디오에이트 I-22의 합성.
Figure pct00629
피리딘(53 μL, 0.66 mmol) 및 1-클로로에틸 클로로포르메이트(53 μL, 0.50 mmol)를 0 ℃에서 CH2Cl2(5.0 mL) 중의 이소-알로프레그나놀론(105 mg, 0.33 mmol)의 용액에 첨가했다. 생성된 혼합물을 0 ℃에서 10 분 동안 교반한 다음 실온까지 가온하고 2 시간 동안 교반되도록 두었다. 물 및 CH2Cl2를 첨가했다. 층을 분리했다. 유기층을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 원하는 화합물 2.1(157 mg, >100%)을 무색 오일로 수득하고 이를 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) = 6.40 (q, J=5.8 Hz, 1H), 4.67 - 4.57 (m, 1H), 2.49 (t, J=9.1 Hz, 1H), 2.20 - 2.05 (m, 4H), 2.03 - 1.85 (m, 2H), 1.84 - 1.08 (m, 21H), 1.03 (dt, J=4.6, 13.7 Hz, 1H), 0.95 - 0.84 (m, 1H), 0.79 (s, 3H), 0.68 (dt, J=3.8, 11.3 Hz, 1H), 0.58 (s, 3H). 잔여 피리딘 (8% w/w).
세슘 카르보네이트(277 mg, 0.85 mmol)를 톨루엔(5.0 mL) 중의 Int-178 (335 mg, 0.42 mmol)의 혼합물에 첨가하고 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반했다. (3S,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-아세틸-10,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-일(1-클로로에틸) 카르보네이트 2.1(157 mg, 0.37 mmol) 및 테트라부틸암모늄 아이오다이드(TBAI, 68 mg, 0.19 mmol)를 첨가하고 혼합물을 80 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각했다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가했다. 층을 분리했다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 잔류물을 n-헵탄 및 EtOAc(구배: 1:0 내지 1:1)를 사용하여 실리카 겔에서 순상 플래시 컬럼 크로마토그래피(Biotage Isolera, 25 g, Siliasep 카트리지)에 의해 두 번 정제했다. 순수한 생성물을 포함하는 분획을 조합하고 용매를 회전 증발에 의해 제거하여 원하는 화합물(327 mg, 75%)을 무색 오일로 수득했다. UPLC3-MS: (XB BEH C4 Long Acidic 20 내지 95): Rt = 7.68 min., 100% (ELS). MS (ESIpos) m/z = 1196.9, 1197.8 (M+NH4+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) = 6.73 (q, J=5.4 Hz, 1H), 5.37 - 5.20 (m, 6H), 4.60 - 4.50 (m, 1H), 4.27 (dd, J=4.3, 11.9 Hz, 2H), 4.12 (dd, J=6.0, 11.9 Hz, 2H), 2.49 (t, J=9.1 Hz, 1H), 2.36 - 2.23 (m, 7H), 2.19 - 2.06 (m, 5H), 2.05 - 1.84 (m, 11H), 1.79 - 1.51 (m, 13H), 1.48 (d, J=5.4 Hz, 3H), 1.45 - 1.07 (m, 56H), 1.00 (dt, J=3.8, 13.6 Hz, 1H), 0.93 - 0.83 (m, 11H), 0.79 (s, 3H), 0.68 (dt, J=3.7, 11.2 Hz, 1H), 0.58 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ(ppm) = 209.6, 173.3, 172.2, 171.6, 152.6, 130.1, 129.8, 91.1, 78.3, 69.0, 63.9, 62.2, 56.7, 54.1, 53.5, 44.7, 44.6, 44.3, 41.6, 39.1, 36.7, 36.3, 35.53, 35.51, 34.1, 34.0, 33.8, 31.99, 31.97, 31.6, 30.2, 29.9, 29.79, 29.75, 29.7, 29.61, 29.56, 29.4, 29.3, 29.20, 29.17, 28.5, 27.31, 27.26, 26.4, 24.9, 24.7, 24.5, 22.9, 22.8, 21.3, 19.7, 19.5, 14.2, 13.5, 12.2.
IAL-CMSI-C8b'bMe-2-TG-올레에이트: 1-(1-(((((3S,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-아세틸-10,13-디메틸헥사데카하이드로-1 H -사이클로펜타[a]페난트렌-3-일)옥시)카르보닐)옥시)에틸) 8-(1,3-비스(올레오일옥시)프로판-2-일) 3,6-디메틸옥탄디오에이트 I-23의 합성.
Figure pct00630
세슘 카르보네이트(274 mg, 0.84 mmol)를 톨루엔(5.0 mL) 중의 Int-176(338 mg, 0.42 mmol)의 혼합물에 첨가하고 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반했다. I-22의 합성에서 위에 기재된 화합물 2.1(155 mg, 0.37 mmol) 및 테트라부틸암모늄 아이오다이드(TBAI, 68 mg, 0.18 mmol)를 첨가하고 혼합물을 80 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각했다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가했다. 층을 분리했다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 잔류물을 n-헵탄 및 EtOAc(구배: 1:0 내지 1:1)를 사용하여 실리카 겔에서 순상 플래시 컬럼 크로마토그래피(Biotage Isolera, 25 g, Siliasep 카트리지)에 의해 두 번 정제했다. 순수한 생성물을 포함하는 분획을 조합하고 용매를 증발시켜 원하는 화합물(295 mg, 67%)을 무색 오일로 수득했다. UPLC3-MS: (XB BEH C4 Long Acidic 20 내지 95): Rt = 7.72 min., 100% (ELS). MS (ESIpos) m/z = 1210.9, 1211.8 (M+NH4+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 6.75 (q, J=5.4 Hz, 1H), 5.39 - 5.23 (m, 6H), 4.61 - 4.51 (m, 1H), 4.28 (dd, J=4.3, 11.9 Hz, 2H), 4.13 (dd, J=6.0, 11.9 Hz, 2H), 2.51 (t, J=8.9 Hz, 1H), 2.37 - 2.27 (m, 6H), 2.18 - 2.07 (m, 6H), 2.04 - 1.84 (m, 12H), 1.80 - 1.52 (m, 12H), 1.49 (d, J=5.4 Hz, 3H), 1.45 - 1.08 (m, 58H), 1.02 (dt, J=3.8, 13.6 Hz, 1H), 0.93 (dd, J=1.7, 6.6 Hz, 7H), 0.87 (t, J=6.8 Hz, 7H), 0.80 (s, 3H), 0.69 (dt, J=3.6, 11.3 Hz, 1H), 0.59 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 209.7, 173.4, 172.2, 171.1, 152.7, 130.1, 129.8, 91.1, 78.3, 69.0, 63.9, 62.3, 56.7, 54.2, 53.6, 44.7, 44.3, 41.8, 41.7, 41.6, 41.5, 39.1, 36.8, 35.57, 35.55, 34.14, 34.08, 34.03, 33.96, 33.9, 33.8, 32.03, 32.00, 31.6, 30.6, 30.5, 30.4, 30.3, 29.9, 29.83, 29.79, 29.75, 29.7, 29.5, 29.3, 29.24, 29.22, 28.5, 27.4, 27.3, 25.0, 24.5, 22.9, 22.8, 21.3, 19.78, 19.75, 19.7, 19.59, 19.57, 19.5, 14.3, 13.6, 12.3.
IAL-C5bMe-2-TG-올레에이트: 1-((3S,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-아세틸-10,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-일) 5-(1,3-비스(올레오일옥시)프로판-2-일) 3-메틸펜탄디오에이트 I-24의 합성.
Figure pct00631
4-(디메틸아미노)피리딘(DMAP, 46 mg, 0.38 mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸-카르보디이미드(EDC·HCl, 96 mg, 0.50 mmol)를 CH2Cl2(3.0 mL) 중의 이소-알로프레그나놀론(80 mg, 0.25 mmol) 및 Int-210 (187 mg, 0.25 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한 후 진공에서 농축했다. 잔류물을 n-헵탄 및 EtOAc(구배: 1:0 내지 7:3)를 사용하여 실리카 겔에서 순상 플래시 컬럼 크로마토그래피(Biotage Isolera, 25 g, Siliasep 카트리지)에 의해 정제하여 원하는 화합물(200 mg, 76%)을 무색 오일로 수득했다. UPLC3-MS: (XB BEH C4 Long Acidic 20 내지 95): Rt = 7.64 min., 100% (ELS). MS (ESIpos) m/z = 1066.78, 1067.71 (M+NH4 ++H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) = 5.35 - 5.20 (m, 5H), 4.71 - 4.62 (m, 1H), 4.27 (ddd, J=1.4, 4.1, 12.0 Hz, 2H), 4.10 (dd, J=6.0, 12.0 Hz, 2H), 2.49 (t, J=8.9 Hz, 1H), 2.45 - 2.05 (m, 14H), 2.03 - 1.91 (m, 9H), 1.81 - 0.75 (m, 79H), 0.66 (dt, J=3.0, 11.6 Hz, 1H), 0.56 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 209.5, 173.2, 171.7, 171.4, 130.0, 129.7, 73.6, 69.1, 63.8, 62.1, 56.7, 54.1, 44.7, 44.2, 41.1, 40.8, 39.1, 36.8, 35.6, 35.5, 34.0, 32.0, 31.5, 29.81, 29.75, 29.6, 29.4, 29.22, 29.16, 29.1, 28.5, 27.6, 27.5, 27.3, 27.2, 24.9, 24.4, 22.8, 22.7, 21.3, 19.6, 14.2, 13.5, 12.3.
IAL-C10-2-TG-올레에이트: 1-((3S,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-아세틸-10,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-일) 10-(1,3-비스(올레오일옥시)프로판-2-일) 데칸디오에이트 I-25의 합성.
Figure pct00632
DMAP(66 mg, 0.54 mmol) 및 EDC·HCl(38 mg, 0.72 mmol)을 CH2Cl2(7.0 mL) 중의 이소-알로프레그나놀론(115 mg, 0.36 mmol) 및 Int-275 (290 mg, 0.36 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 1 일 동안 교반한 후 진공에서 농축했다. 잔류물을 n-헵탄 및 EtOAc(구배: 1:0 내지 1:1)를 사용하여 실리카 겔에서 순상 플래시 컬럼 크로마토그래피(Biotage Isolera, 25 g, Siliasep 카트리지)에 의해 정제하여 원하는 화합물(231 mg, 58%)을 무색 검으로 수득했다. UPLC3-MS: (XB BEH C4 Long Acidic 20 내지 95): Rt = 7.87 min., 100% (ELS). MS (ESIpos) m/z = 1122.91, 1123.77 (M+NH4 ++H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 5.38 - 5.21 (m, 5H), 4.73 - 4.63 (m, 1H), 4.28 (dd, J=4.3, 11.9 Hz, 2H), 4.13 (dd, J=5.9, 11.9 Hz, 2H), 2.51 (t, J=8.9 Hz, 1H), 2.30 (t, J=7.5 Hz, 6H), 2.23 (t, J=7.5 Hz, 2H), 2.19 - 2.07 (m, 4H), 2.06 - 1.91 (m, 9H), 1.84 - 1.51 (m, 16H), 1.51 - 1.07 (m, 60H), 1.02 (dt, J=3.7, 13.5 Hz, 1H), 0.96 - 0.84 (m, 7H), 0.81 (s, 3H), 0.69 (dt, J=3.6, 11.3 Hz, 1H), 0.59 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ(ppm) = 209.4, 173.3, 173.2, 172.7, 130.0, 129.7, 73.3, 68.9, 63.8, 62.1, 56.6, 54.1, 44.7, 44.2, 39.0, 36.8, 35.52, 35.48, 34.7, 34.2, 34.0, 31.9, 31.5, 29.8, 29.7, 29.64, 29.55, 29.5, 29.4, 29.34, 29.29, 29.2, 29.11, 29.09, 29.0, 28.5, 27.5, 27.23, 27.18, 25.0, 24.9, 24.4, 22.8, 22.7, 21.2, 14.1, 13.5, 12.2.
IAL-C10bMe-2-TG-올레에이트: 10-((3S,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-아세틸-10,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-일) 1-(1,3-비스(올레오일옥시)프로판-2-일) 3-메틸데칸디오에이트 I-26의 합성.
Figure pct00633
DMAP(57 mg, 0.47 mmol) 및 EDC·HCl(119 mg, 0.62 mmol)을 CH2Cl2(7.0 mL) 중의 이소-알로프레그나놀론(100 mg, 0.31 mmol) 및 Int-187 (257 mg, 0.31 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 2 일 동안 교반한 후 진공에서 농축했다. 잔류물을 n-헵탄 및 EtOAc(구배: 1:0 내지 1:1)를 사용하여 실리카 겔에서 순상 플래시 컬럼 크로마토그래피(Biotage Isolera, 25 g, Siliasep 카트리지)에 의해 정제했다. 원하는 생성물을 포함하는 분획을 진공에서 농축했다. 생성물을 n-헵탄 및 EtOAc(구배: 1:0 내지 7:3)를 사용하여 실리카 겔에서 순상 플래시 컬럼 크로마토그래피(Biotage Isolera, 25 g, Siliasep 카트리지)에 의해 재정제하여 원하는 화합물(133 mg, 38%)을 무색 오일로 수득했다. UPLC3-MS: (XB BEH C4 Long Acidic 20 내지 95): Rt = 7.94 min., 100% (ELS). MS (ESIpos) m/z = 1136.9, 1137.8 (M+NH4++H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) = 5.38 - 5.22 (m, 5H), 4.73 - 4.62 (m, 1H), 4.27 (dd, J=4.2, 11.9 Hz, 2H), 4.12 (dd, J=6.0, 11.9 Hz, 2H), 2.49 (t, J=8.9 Hz, 1H), 2.34 - 2.20 (m, 8H), 2.17 - 2.05 (m, 5H), 2.05 - 1.85 (m, 10H), 1.83 - 1.07 (m, 79H), 1.01 (dt, J=3.7, 13.5 Hz, 1H), 0.92 - 0.83 (m, 11H), 0.80 (s, 3H), 0.68 (dt, J=3.6, 11.3 Hz, 1H), 0.58 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ(ppm) = 209.6, 173.4, 173.32, 173.29, 172.3, 130.1, 129.8, 73.4, 68.9, 63.9, 62.2, 56.7, 54.2, 44.7, 44.3, 41.7, 39.1, 36.9, 36.7, 35.6, 35.5, 34.8, 34.1, 32.0, 31.6, 30.4, 29.9, 29.79, 29.75, 29.7, 29.61, 29.56, 29.49, 29.45, 29.41, 29.35, 29.3, 29.19, 29.17, 28.6, 27.6, 27.30, 27.25, 26.8, 25.1, 24.9, 24.5, 22.9, 22.8, 21.3, 19.6, 14.2, 13.5, 12.3.
IAL-CMSI-C5bMe-2-TG-올레에이트: 1-(1-(((((3S,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-아세틸-10,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-일)옥시)카르보닐)옥시)에틸) 5-(1,3-비스(올레오일옥시)프로판-2-일) 3-메틸펜탄디오에이트 I-27의 합성.
Figure pct00634
세슘 카르보네이트(Cs2CO3, 224 mg, 0.69 mmol)를 톨루엔(5.0 mL) 중의 Int-210 (258 mg, 0.34 mmol)의 혼합물에 첨가하고 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반했다. I-22의 합성에서 위에 기재된 화합물 2.1(127 mg, 0.30 mmol) 및 테트라부틸암모늄 아이오다이드(TBAI, 55 mg, 0.15 mmol)를 첨가하고 혼합물을 80 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각했다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가했다. 층을 분리했다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 잔류물을 n-헵탄 및 EtOAc(구배: 1:0 내지 1:1)를 사용하여 실리카 겔에서 순상 플래시 컬럼 크로마토그래피(Biotage Isolera, 25 g, Siliasep 카트리지)에 의해 정제하여 원하는 화합물(224 mg, 66%)을 무색 오일로 수득했다. UPLC3-MS: (XB BEH C4 Long Acidic 20 내지 95): Rt = 7.53 min., 100% (ELS). MS (ESIpos) m/z = 1154.83, 1155.69 (M+NH4 ++H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm) = 6.74 (q, J=5.4 Hz, 1H), 5.37 - 5.20 (m, 5H), 4.60 - 4.50 (m, 1H), 4.31 - 4.24 (m, 2H), 4.12 (dd, J=7.5, 4.4 Hz, 2H), 2.53 - 2.36 (m, 4H), 2.32 - 2.18 (m, 6H), 2.18 - 2.08 (m, 4H), 2.05 - 1.84 (m, 10H), 1.79 - 1.06 (m, 67H), 1.06 - 0.96 (m, 4H), 0.96 - 0.83 (m, 7H), 0.79 (s, 3H), 0.68 (dt, J=3.7, 11.2 Hz, 1H), 0.58 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ(ppm) = 209.6, 173.3, 171.3, 170.24, 170.21, 152.6, 130.1, 129.8, 91.2, 78.3, 69.2, 63.9, 62.2, 56.7, 54.1, 44.7, 44.6, 44.3, 40.63, 40.55, 40.5, 40.4, 39.1, 36.7, 35.53, 35.52, 34.1, 33.8, 33.7, 32.00, 31.97, 31.6, 29.9, 29.80, 29.76, 29.7, 29.62, 29.58, 29.5, 29.4, 29.3, 29.21, 29.18, 28.5, 27.31, 27.27, 27.2, 24.9, 24.5, 22.9, 22.8, 21.3, 19.7, 19.6, 19.5, 14.2, 13.5, 12.3.
ALL-CMSI-C10b'bMe-2-TG-올레에이트: I-1의 합성.
Figure pct00635
단계 1: 화합물 2.3의 제조
1-클로로에틸 클로로포르메이트(67.8 μL, 0.628 mmol) 및 피리딘(95.2 μL, 1.18 mmol)을 0 ℃에서 CH2Cl2(5 mL) 중의 알로프레그나놀론(125 mg, 0.393 mmol)에 첨가하고 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 이후 실온에서 두 시간 동안 교반했다. 반응물을 CH2Cl2(30 mL)로 희석하고 유기상을 물 및 염수(각각 30 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 감압하에 농축하여 미정제 화합물 2.3(167 mg, 정량적)을 무색 고체로 수득하고 이를 정제 없이 사용했다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.447/6.444 (각 q, J = 5.8 Hz, 1H), 4.98 (m, 1H), 2.52 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.14 (m, 1H), 2.111/2.109 (각 s, 3H), 2.01 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.849/1.846 (각 d, J = 5.8 Hz, 3H), 1.74 - 1.49 (m, 9H), 1.44 - 1.10 (m, 8H), 1.02 - 0.78 (m, 2H), 0.80 (s, 3H), 0.60 (s, 3H).
단계 2: ALL-CMSI-C10b'bMe-2-TG-올레에이트 I-1
세슘 카르보네이트(Cs2CO3, 43.4 mg, 133 μmol) 및 테트라-n-부틸암모늄 아이오다이드(TBAI, 8.2 mg, 22.2 μmol)를 DMF(2 mL) 중의 Int-172(37.0 mg, 44.4 μmol) 및 화합물 2.3(18.9 mg, 44.4 μmol)의 현탁액에 첨가하고 혼합물을 60 ℃ ℃에서 1.5 시간 동안 가열했다. 반응물을 실온까지 냉각하고, 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석하고 유기상을 물 및 염수(각각 30 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 감압하에 농축하여 미정제 생성물을 수득했다. 실리카 겔 크로마토그래피(8% 내지 10% 에틸 아세테이트/헥산)가 ALL-CMSI-C10b'bMe-2-TG-올레에이트 I-1(36.5 mg, 67%)을 무색 오일로 제공했다. 1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 6.776/6.770 (각 q, J = 5.4 Hz, 1H), 5.39 - 5.22 (m, 5H), 4.91 (m, 1H), 4.28 (dd, J = 11.9, 4.2 Hz, 2H), 4.13 (dd, J = 11.9, 6.0 Hz, 2H), 2.51 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.37 - 2.25 (m, 6H), 2.18 - 2.06 (m, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.05 - 1.77 (m, 12H), 1.72 - 1.45 (m, 18H), 1.43 - 1.07 (m, 53H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.00 - 0.74 (m, 3H), 0.87 (t, J = 6.4 Hz, 6H), 0.78 (s, 3H), 0.59 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 209.8 (C), 173.4 (2C; C), 172.4 (C), 171.2 (C), 152.8 (C), 130.2 (2C; CH), 129.8 (2C; CH), 91.2 (CH), 75.2 (CH), 69.0 (CH), 63.9 (CH), 62.3 (2C; CH2), 56.9 (CH), 54.0 (CH), 44.4 (C), 41.8 - 41.6 (2C; CH2), 39.8 (CH), 39.2 (CH2), 36.8 - 36.6 (2C; CH2), 35.9 (C), 35.5 (CH), 34.2 (2C; CH2), 32.82/32.79 (CH2), 32.7 (CH2), 32.0 (2C; CH2), 31.9 (CH2), 31.7 (CH3), 30.5 (CH), 30.3 (CH), 29.9 (2C; CH2), 29.8 (2C; CH2), 29.7 (2C; CH2), 29.5 (4C; CH2), 29.3 (2C; CH2), 29.24 (2C; CH2), 29.22 (2C; CH2), 28.3 (CH2), 27.4 (2C; CH2), 27.3 (2C; CH2), 27.20 (CH2), 27.17 (CH2), 26.1/26.0 (CH2), 25.0 (2C; CH2), 24.5 (CH2), 22.9 (CH2), 22.8 (2C; CH2), 20.9 (CH2), 19.8 - 19.6 (3C; CH3), 14.3 (2C; CH3), 13.6 (CH3), 11.4 (CH3). 비고: C10b'bMe 링커의 여러 13C NMR 신호에 대해 다중 피크가 관찰되었고, 이들은 피크의 범위(예: 34.1 - 33.8 ppm)로 보고된다.
ALL-CMSI-C5bMe-2-TG-올레에이트: I-2의 합성.
Figure pct00636
톨루엔(100 mL) 중의 Int-210 (11.6 g, 15.56 mmol)의 용액에 Cs2CO3(10.1 g, 31.132 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반한 다음, 화합물 2.3(6.6 g, 15.566 mmol, I-1의 합성에 기재된 바와 같이 제조됨)(100 mL 톨루엔에 사전 용해됨) 및 TBAI(2.87 g, 7.783 mmol)를 실온에서 첨가했다. 반응 혼합물을 90 ℃로 가열하고 2 시간 동안 교반했다. 반응을 TLC에 의해 모니터링했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물(200 ml)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 300 ml)로 추출한 다음, 조합된 유기층을 Na2SO4로 건조시켰다. 혼합물을 여과하고 여과액 진공하에 농축하여 미정제 생성물을 수득했고, 이를 실리카 겔(100-200 메쉬)을 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다. 순수한 화합물을 이동상으로서 20% 에틸 아세테이트 및 헥산에서 용리했다. 순수한 분획을 진공하에 농축하여 원하는 ALL-CMSI-C5bMe-TG-올레에이트 I-2(8.5g, 48%)를 점성 오일로 수득했다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 6.77 (q, J = 5.5 Hz, 1H), 5.40 - 5.22 (m, 5H), 4.92 (q, J = 2.4 Hz, 1H), 4.29 (dt, J = 11.8, 4.2 Hz, 2H), 4.13 (dd, J = 12.0, 6.0 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.43 (ddd, J = 16.6, 5.6, 3.2 Hz, 3H), 2.31 (t, J = 7.6 Hz, 5H), 2.25 (dd, J = 7.7, 2.2 Hz, 1H), 2.14 (s, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.00 (q, J = 6.5 Hz, 8H), 1.76 - 1.59 (m, 8H), 1.51 (dd, J = 9.8, 5.5 Hz, 6H), 1.40 (dd, J = 12.1, 3.6 Hz, 1H), 1.31 (d, J = 9.8 Hz, 50H), 1.14 (ddt, J = 18.8, 12.7, 7.3 Hz, 3H), 1.03 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.95 (dt, J = 12.4, 6.2 Hz, 2H), 0.88 (t, J = 6.6 Hz, 6H), 0.82 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 0.79 (s, 3H), 0.60 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, 클로로포름-d) δ 209.74(1C), 173.28(2C), 171.30(1C), 170.17(1C), 152.67(1C), 130.04(1C), 129.73(1C), 91.15(1C), 75.23(1C), 69.14(1C), 63.83(1C), 62.08(1C), 56.76(1C), 53.83(1C), 44.26(1C), 40.50(1C), 40.37(1C), 39.66(1C), 39.08(1C), 35.75(1C), 35.43(1C), 34.02(1C), 32.69(1C), 32.60(1C), 31.94(1C), 31.75(1C), 31.59(1C), 29.80-29.13(28C), 28.18(1C), 27.26(1C), 27.22(1C), 24.85(1C), 24.40(1C), 22.79(1C), 22.73(1C), 20.80(1C), 19.67(1C), 19.52(1C), 14.17(1C), 13.50 (1C), 11.33(1C). ELSD: 17.08 min, 99.71% 순도; LCMS: 10.13, 100% 순도; MASS (ESI, +ve) m/z: 1155.26 (MH+18).
ALL-CMSI-C5bMe-2-TG-올레에이트: I-2의 대안의 합성.
Figure pct00637
단계 1: 5-(벤질옥시)-3-메틸-5-옥소펜탄산의 합성
DCM(60 ml) 중의 화합물 4-메틸디하이드로-2H-피란-2,6(3H)-디온(3.0 g, 23.428 mmol) 및 DMAP(1.42 g, 11.71 mmol)의 용액에 벤질 알코올(1.26 g, 11.71 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 0℃에서 교반했다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 미정제 화합물을 수득하고, 이를 용리제로서 12% 에틸 아세테이트 및 n-헥산을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 순수한 5-(벤질옥시)-3-메틸-5-옥소펜탄산(2.5 g, 45.5%)을 밝은 황색 액체로 수득했다.1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.37 (s, 5H), 5.14 (s, 2H), 2.87 (dd, J = 16.9, 4.1 Hz, 1H), 2.59 - 2.37 (m, 2H), 2.32 (m, 2H), 1.07 (d, J = 6.1 Hz, 3H).
단계 2: 화합물 2.6의 합성
톨루엔(30ml) 중의 5-(벤질옥시)-3-메틸-5-옥소펜탄산(3.34 g, 78.58 mmol)의 용액에 Cs2CO3(5.12 g, 157.17 mmol)을 첨가했다. 반응물을 실온에서 15 분 동안 교반한 다음 화합물 2.3(1.85 g, 78.75 mmol)(30 ml 톨루엔에 사전 용해됨) 및 TBAI(2.87 g, 7.783 mmol)를 실온에서 첨가했다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물(200 ml)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 200 ml)로 추출하고, 조합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 증류하여 미정제 화합물을 수득했고, 이를 실리카 겔(100-200 메쉬)을 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다. 순수한 화합물을 이동상으로서 15 % 에틸 아세테이트 및 헥산에서 용리한 다음 순수한 분획을 회전 증발기에서 농축하여 순수한 화합물 2.6(3.0 g, 61.22%)을 점성 오일로 수득했다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.39 (m, 5H), 6.81 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.95 (m, 1H), 2.60 - 2.41 (m, 1H), 2.40 - 2.24 (m, 1H), 2.19-2.15 (m, 6H), 2.05-1.89 (d, J = 15.3 Hz, 4H), 1.68 - 1.49 (m, 14H), 1.36 (dt, J = 44.3, 5.7 Hz, 4H), 1.26-1.19 (dt, J = 10.7, 4.8 Hz, 4H), 1.07-0.65 (m, 9H).
단계 3: 화합물 2.7의 합성
에틸 아세테이트(100 ml) 중의 화합물 2.6(3.0 g, 4.80 mmol)의 용액에 탄소 담지 팔라듐(10% w/w, 3.0 g)을 첨가하고 생성된 현탁액을 배기하고 N2로 세 번 플러싱했다. 이후 반응 혼합물을 20 kg H2 압력하에 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트(200 ml)로 세척했다. 여과액을 감압하에 농축하여 미정제 화합물 2.7(1.6 g, 72%)을 무색 오일로 수득하고 이를 다음 단계에서 정제 없이 사용했다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 6.82 (m, 1H), 4.97 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 2.62 - 2.43 (m, 3H), 2.37 (s, 1H), 2.42 - 2.28 (m, 2H), 2.21 (dd, J = 11.0, 9.1 Hz, 4H), 2.16 (s, 2H), 2.12 - 1.99 (m, 6H), 1.70 (s, 1H), 1.63 - 1.51 (m, 4H), 1.49 - 1.38 (m, 8H), 1.41 - 1.26 (m, 2H), 1.31 - 1.14 (m, 3H), 1.11 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.07-0.64 (s, 6H).
단계 4: I-2의 합성
DCM(20 ml) 중의 화합물 2.7(1.0 g, 1.87 mmol) 및 Int-112(0.69 g 1.12 mmol)의 교반되는 용액에 실온에서 EDC·HCl(0.89 g, 4.67 mmol) 및 DMAP(0.28 g, 1.87 mmol)를 첨가했다. 이후 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 진공하에 농축하여 미정제 물질을 수득하고 이를 용리제로서 5% 에틸 아세테이트 및 n-헥산을 사용하여 컬럼 크로마토그래피 정제에 의해 정제하여 순수한 I-2(1.05 g, 49.9%)를 황색을 띠는 점성 액체로 수득했다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 6.82 (s, 1H), 5.38 - 5.31 (m, 5H), 4.96 (q, J = 2.4 Hz, 1H), 4.19 (dt, J = 11.8, 4.2 Hz, 2H), 4.15 (dd, J = 12.0, 6.0 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.49-2.45 (ddd, J = 16.6, 5.6, 3.2 Hz, 3H), 2.34 (t, J = 7.6 Hz, 5H), 2.28 (dd, J = 7.7, 2.2 Hz, 1H), 2.15 (s, 3H), 2.05 (q, J = 6.5 Hz, 8H), 1.70 - 1.56 (m, 8H), 1.45-1.30 (d, J = 9.8 Hz, 50H), 1.08 (ddt, J = 18.8, 12.7, 7.3 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 0.97 (dt, J = 12.4, 6.2 Hz, 2H), 0.88 (t,J=6.6 Hz,6H), 0.82 )d, J=4.1 Hz, 1H), 0.79(s,3H),0.60(s,3H). 13C NMR (101 MHz, 클로로포름-d) δ 209.74 (1C), 173.25 (2C), 171.28 (1C), 170.18 (1C), 152.68 (1C), 130.03 (2C), 129.73 (2C), 91.15 (1C), 75.23 (1C), 69.16 (1C), 63.83 (1C), 62.08 (2C), 56.77 (1C), 53.85 (1C), 44.25 (1C), 40.48 (1C), 39.67 (1C), 39.08 (1C), 35.75 (1C), 35.43 (1C), 34.01 (1C), 32.71 (1C), 32.60 (1C), 31.93-29.12 (21C), 28.18-27.20 (8C), 25.91 (1C), 24.85 (1C), 24.39 (1C), 22.81 (2C), 22.71 (1C), 20.80 (1C), 19.66 (1C), 19.46 (1C), 14.15 (1C), 13.48 (1C), 11.32 (2C). ELSD: 12.37 min, 98.44 % 순도. MASS (ESI, +ve) m/z: 1154.73 (MH+18).
ALL-CMSI-C8b'bMe-2-TG-올레에이트 I-4의 합성.
Figure pct00638
세슘 카르보네이트(Cs2CO3, 42.5 mg, 131 μmol) 및 테트라-n-부틸암모늄 아이오다이드(TBAI, 8.0 mg, 21.7 μmol)를 DMF(2 mL) 중의 Int-176(35.0 mg, 43.5 μmol) 및 화합물 2.3(18.5 mg, 43.5 μmol)의 현탁액에 첨가하고 혼합물을 60 ℃ ℃에서 3.5 시간 동안 가열했다. 반응물을 실온까지 냉각하고, 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석하고 유기상을 물 및 염수(각각 30 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 감압하에 농축하여 미정제 생성물을 수득했다. 실리카 겔 크로마토그래피(8% 내지 12% 에틸 아세테이트/헥산)가 ALL-CMSI-C8b'bMe-2-TG-올레에이트 I-4(28.2 mg, 54%)를 무색 오일로 제공했다. 1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 6.779/6.775 (각 q, J = 5.4 Hz, 1H), 5.41 - 5.22 (m, 5H), 4.92 (m, 1H), 4.29 (dd, J = 11.9, 4.3 Hz, 2H), 4.14 (dd, J = 11.9, 6.0 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.37 - 2.27 (m, 6H), 2.19 - 2.07 (m, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.07 - 1.79 (m, 12H), 1.72 - 1.46 (m, 15H), 1.522/1.520 (각 d, J = 5.4 Hz, 3H), 1.43 - 1.09 (m, 50H), 1.00 - 0.75 (m, 8H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 6H), 0.79 (s, 3H), 0.60 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 209.8 (C), 173.4 (2C; C), 172.2 (C), 171.1 (C), 152.8 (C), 130.2 (2C; CH), 129.9 (2C; CH), 91.2 (CH), 75.3 (CH), 69.0 (CH), 64.0 (CH), 62.3 (2C; CH2), 56.9 (CH), 54.0 (CH), 44.4 (C), 41.8 - 41.5 (2C; CH2), 39.8 (CH), 39.2 (CH2), 35.9 (C), 35.6 (CH), 34.2 (2C; CH2), 34.1 - 33.8 (2C; CH2), 32.84/32.79 (CH2), 32.7 (CH2), 32.0 (2C; CH2), 31.9 (CH2), 31.7 (CH3), 30.7 - 30.3 (2C; CH), 29.9 (2C; CH2), 29.8 (2C; CH2), 29.7 (2C; CH2), 29.46 (2C; CH2), 29.45 (2C; CH2), 29.31 (2C; CH2), 29.25 (2C; CH2), 29.23 (2C; CH2), 28.3 (CH2), 27.4 (2C; CH2), 27.3 (2C; CH2), 26.1/26.0 (CH2), 25.0 (2C; CH2), 24.5 (CH2), 22.9 (CH2), 22.8 (2C; CH2), 20.9 (CH2), 19.8 - 19.5 (3C; CH3), 14.2 (2C; CH3), 13.6 (CH3), 11.4 (CH3). 비고: C8b'bMe 링커의 대부분의 13C NMR 신호에 대해 다중 피크가 관찰되었고, 이들은 피크의 범위(예: 34.1 - 33.8 ppm)로 보고된다.
ALL-FSI5-C12a'aMe-2-TG I-5의 합성.
Figure pct00639
단계 1: 화합물 3
DCM(3 ml) 중의 알로프레가놀론(200 mg, 0.62 mmol)의 용액에 EDC.HCl(300 mg, 1.57 mmol) 및 DMAP(38 mg, 0.31 μmmol)를 첨가하고 실온에서 15 분 동안 교반한 다음, 5-브로모펜탄산(220 mg, 1.13 mmol)을 실온에서 첨가하고 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물(10 ml)로 희석하고 DCM(3 x 10 ml)으로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 농축하여 미정제 물질을 수득했다. 미정제 물질을 컬럼 정제에 의해 정제했다. 생성물을 4% 에틸 아세테이트/헥산에서 용리하여 3(270 mg, 89.30%)을 백색 고체로 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.11 - 5.05 (m, 1H), 3.48 (t, 2H), 2.57 (t, 1H), 2.40 (t, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.08-2.02 (m,1H), 2.10 - 1.90 (m, 2H), 1.90 - 1.79 (m, 2H), 1.75-1.60 (m,4H),1.59-1.40(m,4H), 1.35-1.15(m,7H), 1.01(m,2H), 0.84 (s, 6H), 0.65 (s, 4H).
단계 2: ALL-FSI5-C12a'aMe-TG I-5
톨루엔(3 ml) 중의 Int-81(0.20 g, 0.24 mmol)의 용액에 DBU(0.075 g, 0.49 mmol)를 첨가하고 실온에서 15 분 동안 교반한 다음 화합물 3(0.118 g, 0.24 mmol) 및 TBAI(0.045 g, 0.12 mmol)를 실온에서 첨가했다. 반응 혼합물을 85 ℃에서 45 분 동안 교반했다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물(15 ml)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 10 ml)로 추출하고, 조합된 유기층을 Na2SO4로 건조시킨 다음, 진공하에 증류하여 미정제 화합물을 수득하고, 이를 콤비 플래시 정제에 의해 정제하고, 화합물을 이동상으로서 5% 에틸 아세테이트 및 헥산에서 용리한 다음 순수한 분획을 농축하여 순수한 화합물 ALL-FSI5-C12a'aMe-TG I-5(65 mg, 21.74%)를 점성 오일로 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.42 - 5.15 (m, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.33 (dt, 2H), 4.23 - 4.05 (m, 4H), 2.59 (t, 1H), 2.54-2.43 (m, 2H), 2.41-2.30 (m, 5H), 2.24-2.19 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.09-2.03 (m, 2H), 1.74 - 1.61 (m, 18H), 1.54-1.42 (m, 8H), 1.29-1.22 (s, 61H), 1.18 (d, J = 7.0 Hz, 4H), 0.92 (t, J = 6.7 Hz, 12H), 0.84 (s, 3H), 0.65 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 209.71(1C), 176.95(2C), 175.91(2C), 173.30(2C), 172.76(1C), 69.98(1C), 68.71(1C), 63.88(1C), 63.71(1C), 62.16(1C), 56.78(1C), 54.16(1C), 44.28(1C), 40.16(1C), 39.62(1C), 39.55(1C), 39.09(1C), 35.86(1C), 35.47(1C), 34.30(1C), 34.08(3C), 33.80(1C), 33.65(1C), 32.99(1C), 32.92(1C), 31.96(4C), 31.92(1C), 31.57(2C), 29.74-29.17(14C), 28.29(1C), 28.16(1C), 27.32(1C), 27.20(1C), 26.15(1C), 24.89(3C), 24.40(2C), 22.81(1C), 22.73(5C), 21.63(1C), 20.84(1C), 17.05(1C), 14.17(3C), 13.49(1C), 11.37(1C). CPLC (ELSD): 13.77 min, 100% 순도; MASS (ESI, +ve) m/z: 1228 (MH+ +18). ELSD 방법: PDS_HPLC_GEMINI_X-Bridge-GRD-4; 이동상: (A) 물(B) 메탄올; 컬럼: C4 Jupitor, 100*4.6mm, 5μm; 컬럼 유량: 1.0ml/min; 컬럼 온도: 주위; ELSD: SPRAY CHAMBER-50℃. 실행은 100% B에서 13.77분이 걸렸다.
ALL-CMSI-C12a'aMe-2-TG I-6의 합성.
Figure pct00640
톨루엔(3 ml) 중의 Int-81(0.20 g, 0.24 mmol)의 용액에 Cs2CO3(0.160 g, 0.49 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반한 다음, 화합물 2.3(0.089 g, 0.21 mmol, I-1의 합성에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 TBAI(0.045 g, 0.12 mmol)를 실온에서 첨가했다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 45 분 동안 교반했다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물(15 ml)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 10 ml)로 추출하고, 조합된 유기층을 Na2SO4로 건조시켰다. 유기층을 농축하여 미정제 화합물을 수득하고, 이를 콤비 플래시 정제에 의해 정제하고, 화합물을 이동상으로서 6% 에틸 아세테이트 및 헥산에서 용리한 다음 순수한 분획을 농축하여 순수한 화합물 ALL-CMSI-C12a'aMe-TG I-6(52 mg, 18%)을 점성 오일로 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.82 (q, 1H), 5.31 (m, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.35-4.30 (m, 2H), 4.21-4.16 (m, 2H), 2.56 (t, 1H), 2.48 (q, 2H), 2.34 (t, 3H), 2.18 (m, 3H), 2.03 (d, 1H), 1.89 (d, 1H), 1.70 -1.55(m, 20H), 1.45-1.17 (m, 74H), 092 (t, 10H), 0.83(s, 3H), 0.64(s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 209.74(1C), 175.91(1C), 174.76(1C), 173.31(2C), 152.68(1C), 91.13(1C), 77.26(1C), 68.72(1C), 63.84(1C), 62.15(1C), 56.78(1C), 53.83(1C), 44.27(1C), 39.65 (1C), 39.55(1C), 39.40(1C), 39.34(1C), 39.09(1C), 35.75(1C), 35.43(1C), 34.08(2C), 33.66(1C), 33.48(1C), 33.39(1C), 32.70(1C), 32.60(1C), 31.96(2C), 31.76(1C), 31.58(1C), 29.74-29.16 (25C), 28.19(1C), 27.21-27.04(3C), 25.91(1C), 24.89(2C), 24.40(1C), 22.79(2C), 20.80(1C), 19.67(1C), 17.06(1C), 16.80(1C),16.76(1C),16.69 (1C). HPLC (ELSD): 11.30 min, 100% 순도; MASS (ESI, +ve) m/z: 1216 (MH+ +18). ELSD 방법: - PDS_HPLC_GEMINI_X-Bridge-GRD-4; 이동상: (A) 물 (B) 메탄올; 컬럼: C4 Jupitor, 100*4.6mm, 5μm; 컬럼 유량: 1.0ml/min; 컬럼 온도: 주위; ELSD: SPRAY CHAMBER-50℃. 시간: 100% B에서 11.3 분.
ALL-C10-2-TG I-7의 합성.
Figure pct00641
DCM(20 vol) 중의 알로프레가놀론(80 mg, 0.251 μmol)의 용액에 실온에서 DMAP(30 mg, 0.251 μmol), EDC.HCl(120 mg, 0.628 μmol)에 이어서 Int-9(340 mg, 0.452 μmol)럴 첨가하고 16 시간 동안 교반했다. 반응을 TLC에 의해 모니터링하고 완료 후, 반응 혼합물을 DCM(20 Vol)으로 희석하고, 물(20Vol), 수성 소듐 비카르보네이트(10Vol) 및 염수(10Vol)로 세척했다. 수집된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 여과하고 용매를 감압하에 제거했다. 미정제 물질을 컬럼 정제에 의해 정제했다. 생성물을 10%-20% 에틸 아세테이트/헥산에서 용리하여 ALL-C10-2-TG I-7(30 mg, 11.3%)을 점성 액체로 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.31-5.30 (m, 1H),5.28- 5.00 (s, 1H), 4.35-4.31 (m, 2H), 4.20-4.16 (m,2H), 2.59-2.54 (t,1H), 2.37-2.31 (m,7H), 2.21-2.18 (m,1H), 2.15 (s,3H), 2.06-2.03 (m,2H), 1.74-1.61 (m,8H), 1.56-1.24 (m, 73H), 0.97-0.90 (m, 12H), 0.64 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 209 (1C), 173.3 (2C), 172.9 (2C), 69.72 (1C), 68.88 (1C), 63.85 (1C), 62.06 (2C), 56.77 (1C), 54.13 (1C), 44.27 (1C), 40.10 (1C), 39.07 (1C) 35.82 (1C), 35.4 (1C), 34.80 (1C), 34.17-34.06 (2C), 32.9-32.89 (3C), 31.94-31.91 (4C), 31.5 (1C), 29.72-29.05 (29C), 28.2(1C), 26.1 (1C), 25.1 (1C), 24.87 (2C), 24.38 (1C), 22.7-22.7 (2C), 20.81 (1C). HPLC (ELSD): 12.32 min, 100% 순도; MASS (ESI, +ve) m/z: 1072 (MH++18). ELSD 방법: PDS_HPLC_X-Bridge-150-1ml-Min_100% 메탄올. 이동상: 100% MEOH; 시스템: PDA 검출기 & ELSD 검출기가 있는 Agilent Technologies 1260 Infinity. 컬럼: X-BRIDGE C18, 150*4.6mm, 5μ 컬럼 유량: 1.0 ml/min; 컬럼 온도: 주위; ELSD: SPRAY CHAMBER-50℃; 실행은 100% A에서 20분 동안 등용매 방법으로 구성되었다.
ALL-CMSI-C5bMe-2-TG I-8의 합성.
Figure pct00642
세슘 카르보네이트(Cs2CO3, 4.5 mg, 16.8 μmol) 및 테트라-n-부틸암모늄 아이오다이드(TBAI, 1.6 mg, 4.2 μmol)를 톨루엔(1 mL) 중의 Int-4(6.1 mg, 8.8 μmol) 및 화합물 2.3(3.6 mg, 8.4 μmol, I-1의 합성에 기재된 바와 같이 제조됨)의 현탁액에 첨가하고 혼합물을 2 시간 동안 환류 가열했다. 반응물을 실온까지 냉각하고, 에틸 아세테이트(40 mL)로 희석하고 유기상을 물(30 mL) 및 염수(2 × 각각 30 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 감압하에 농축하여 미정제 생성물을 수득했다. 실리카 겔 크로마토그래피(15% 내지 30% 에틸 아세테이트/헥산)가 ALL-CMSI-C5bMe-2-TG I-8(7.8 mg, 85%)을 무색 오일로 제공했다. 1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 6.77 (m, 1H), 5.27 (m, 1H), 4.92 (m, 1H), 4.34 - 4.25 (m, 2H), 4.13 (dd, J = 11.9, 6.0 Hz, 2H), 2.55 - 2.38 (m, 4H), 2.34 - 2.22 (m, 6H), 2.14 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.00 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.71 - 1.47 (m, 13H), 1.52 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 1.43 - 1.08 (m, 56H), 1.03 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 0.99 - 0.80 (m, 2H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 6H), 0.79 (s, 3H), 0.60 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 209.9 (C), 173.4 (2C; C), 171.4 (C), 152.8 (C), 91.3 (CH), 75.4 (CH), 69.3 (CH), 64.0 (CH), 62.2 (2C; CH2), 56.9 (CH), 54.0 (CH), 40.70/40.62 (CH2), 40.59/40.56 (CH2), 40.51/40.48 (CH2), 39.8 (CH), 39.2 (CH2), 35.9 (C), 35.6 (CH), 34.2 (CH2), 32.84/32.80 (CH2), 32.7 (CH2), 32.1 (CH2), 31.9 (CH2), 31.7 (CH3), 29.85 (2C; CH2), 29.81 (2C; CH2), 29.78 (2C; CH2), 29.6 (2C; CH2), 29.5 (2C; CH2), 29.4 (2C; CH2), 29.3 (2C; CH2), 28.3 (CH2), 26.1 (CH2), 26.0 (CH2), 25.0 (2C; CH2), 24.5 (CH2), 22.9 (CH2), 22.8 (2C; CH2), 20.9 (CH2), 19.8 (CH3), 19.63/19.58 (CH3), 14.3 (2C; CH3), 13.6 (CH3), 11.4 (CH3); HPLC (ELSD): 16.75 min, 100 % 순도; MASS (ESI, +ve) m/z: 1103.28 (MH++18).
ALL-ASI-C5bMe-2-TG-올레에이트 I-9의 합성.
Figure pct00643
단계 1: 화합물 4
알로프레그나놀론(250 mg, 0.785 mmol), 아세트산(0.35 mL, 5.54 mmol), 아세트산 무수물(1.12 mL, 10.0 mmol) 및 DMSO(1.72 mL, 20.1 mmol)의 혼합물을 실온에서 3 일 19 시간 동안 교반했다. 반응물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석하고 유기층을 포화 수성 NaHCO3 및 염수(각각 50 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 감압하에 농축하여 미정제 생성물을 수득했다. 실리카 겔 크로마토그래피(0.5% Et3N을 포함하는 8% 에틸 아세테이트/헥산)에 의한 정제가 화합물 4(206 mg, 69%)를 무색 고체로 제공했다. 1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 4.63 (s, 2H), 3.91 (m, 1H), 2.52 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.12 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.99 (dt, J = 11.9, 3.3 Hz, 1H), 1.78 - 1.09 (m, 18H), 0.94 (m, 1H), 0.80 (m, 1H), 0.79 (s, 3H), 0.60 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 209.9 (C), 72.2 (CH2), 71.1 (CH), 64.0 (CH), 57.0 (CH), 54.3 (CH), 44.4 (C), 39.9 (CH), 39.3 (CH2), 36.0 (C), 35.6 (CH), 33.04 (CH2), 33.02 (CH2), 32.0 (CH2), 31.7 (CH3), 28.6 (CH2), 25.6 (CH2), 24.5 (CH2), 22.9 (CH2), 20.9 (CH2), 13.9 (CH3), 13.6 (CH3), 11.6 (CH3).
단계 2: ALL-ASI-C5bMe-2-TG-올레에이트 I-9
설푸릴 클로라이드(6.0 μL, 74.0 μmol)를 0 ℃에서 CH2Cl2(2 mL) 중의 화합물 4(20.0 mg, 52.8 μmol)의 용액에 첨가하고 반응물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반했다. 반응물을 감압하에 농축하고, 톨루엔(3 × 5 mL)에 용해하고 감압하에 재농축했다. 이후 이 미정제 잔류물을 톨루엔(1.5 mL)에 용해하고 1.5 시간 동안 사전 교반된 톨루엔(1 mL) 중의 Int-210(47.5 mg, 63.4 μmol) 및 DBU(12.6 μL, 84.5 μmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 한 시간 동안 교반했다. 반응물을 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석하고 유기상을 물 및 염수(각각 25 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 감압하에 농축하여 미정제 생성물을 수득했다. 실리카 겔 크로마토그래피(8% 내지 9% 에틸 아세테이트/헥산)에 의한 정제가 ALL-ASI-C5bMe-2-TG-올레에이트 I-9(45.7 mg, 80%)를 무색 오일로 제공했다. 1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 5.39 - 5.23 (m, 7H), 4.301/4.296 (각 dd, J = 11.9, 4.3 Hz, 2H), 4.13 (dd, J = 11.9, 6.0 Hz, 2H), 3.86 (m, 1H), 2.56 - 2.38 (m, 4H), 2.34 - 2.21 (m, 6H), 2.16 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.06 - 1.93 (m, 9H), 1.75 (m, 1H), 1.71 - 1.08 (m, 60H), 1.04 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 6H), 0.99 - 0.75 (m, 3H), 0.78 (s, 3H), 0.60 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 209.8 (C), 173.4 (2C; C), 172.0 (C), 171.4 (C), 130.2 (2C; CH), 129.8 (2C; CH), 87.8 (CH2), 74.7 (CH), 69.3 (CH), 64.0 (CH), 62.2 (2C; CH2), 56.9 (CH), 54.2 (CH), 44.4 (C), 41.0 (CH2), 40.8 (CH2), 39.5 (CH), 39.2 (CH2), 36.0 (C), 35.6 (CH), 34.1 (2C; CH2), 33.6 (CH2), 32.7 (CH2), 32.04 (2C; CH2), 31.99 (CH2), 31.7 (CH3), 29.9 (2C; CH2), 29.8 (2C; CH2), 29.7 (2C; CH2), 29.46 (2C; CH2), 29.45 (2C; CH2), 29.31 (2C; CH2), 29.26 (2C; CH2), 29.23 (2C; CH2), 28.5 (CH2), 27.39 (CH), 27.36 (2C; CH2), 27.31 (2C; CH2), 26.5 (CH2), 25.0 (2C; CH2), 24.5 (CH2), 22.9 (CH2), 22.8 (2C; CH2), 20.9 (CH2), 19.8 (CH3), 14.2 (2C; CH3), 13.6 (CH3), 11.5 (CH3).
ALL-ASI-C10b'bMe-2-TG-올레에이트 I-32의 합성.
Figure pct00644
I-9에 대해 위에 제공된 절차를 사용하고, Int-210을 Int-172로 대체하여 ALL-ASI-C10b'bMe-2-TG-올레에이트 I-32를 합성했다. 실리카 겔 크로마토그래피(3% 에틸 아세테이트/톨루엔)에 의한 정제가 ALL-ASI-C10b'bMe-2-TG-올레에이트 I-32(15.7 mg, 34%)를 무색 오일로 제공했다. 1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 5.40 - 5.23 (m, 5H), 5.31 (s, 2H), 4.29 (dd, J = 12.0, 4.0 Hz, 2H), 4.14 (dd, J = 11.9, 6.0 Hz, 2H), 3.85 (m, 1H), 2.52 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.35 - 2.27 (m, 6H), 2.19 - 2.07 (m, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.06 - 1.87 (m, 11H), 1.80 - 1.09 (m, 70H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 6H), 0.96 - 0.74 (m, 2H), 0.77 (s, 3H), 0.59 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 209.9 (C), 173.4 (C), 173.0 (C), 172.4 (C), 130.2 (CH), 129.9 (CH), 87.7 (CH2), 74.7 (CH), 69.0 (CH), 64.0 (CH), 62.3 (CH2), 56.9 (CH), 54.2 (CH), 44.4 (C), 42.15/42.14 (CH2), 41.80/41.79 (CH2), 39.5 (CH), 39.2 (CH2), 36.85/36.83 (CH2), 36.83/36.81 (CH2), 36.0 (C), 35.6 (CH), 34.2 (CH2), 33.59/33.58 (CH2), 32.7 (CH2), 32.1 (CH2), 32.0 (CH2), 31.7 (CH3), 30.48/30.46 (CH), 30.3 (CH), 29.91 (CH2), 29.85 (CH2), 29.7 (CH2), 29.5 (CH2), 29.32 (CH2), 29.26 (CH2), 29.23 (CH2), 28.5 (CH2), 27.4 (CH2), 27.3 (CH2), 27.24/27.23 (CH2), 27.21/27.20 (CH2), 26.5 (CH2), 25.0 (CH2), 24.5 (CH2), 22.9 (CH2), 22.8 (CH2), 20.9 (CH2), 19.82/19.81 (CH3), 19.67/19.65 (CH3), 14.3 (CH3), 13.6 (CH3), 11.6 (CH3); 비고: 부분입체 이성질체의 존재로 인해 다수의 신호가 이중화되었다; ESI-HRMS: C73H126NaO10 [M + H+]에 대한 계산치 1185.9243; 실측치 1185.9223.
ALL-ASI-C12b'bMe-2-TG-올레에이트 I-34의 합성.
Figure pct00645
I-9에 대해 위에 제공된 절차를 사용하고, Int-210을 Int-174로 대체하여 ALL-ASI-C12b'bMe-2-TG-올레에이트 I-34를 합성했다. 실리카 겔 크로마토그래피(3% 에틸 아세테이트/톨루엔)에 의한 정제가 ALL-ASI-C12b'bMe-2-TG-올레에이트 I-34(23.5 mg, 50%)를 무색 오일로 제공했다. 1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 5.39 - 5.24 (m, 5H), 5.31 (s, 2H), 4.28 (dd, J = 11.9, 3.7 Hz, 2H), 4.14 (dd, J = 11.9, 6.0 Hz, 2H), 3.85 (m, 1H), 2.52 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.36 - 2.26 (m, 6H), 2.18 - 2.06 (m, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.06 - 1.87 (m, 11H), 1.81 - 1.08 (m, 74H), 0.94 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.92 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 6H), 1.00 - 0.74 (m, 2H), 0.77 (s, 3H), 0.59 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 209.9 (C), 173.4 (2C; C), 173.1 (C), 172.4 (C), 130.2 (2C; CH), 129.8 (2C; CH), 87.7 (CH2), 74.7 (CH), 69.0 (CH), 64.0 (CH), 62.3 (2C; CH2), 56.9 (CH), 54.2 (CH), 44.4 (C), 42.2 (CH2), 41.8 (CH2), 39.5 (CH), 39.2 (CH2), 36.9 (CH2), 36.8 (CH2), 36.0 (C), 35.6 (CH), 34.2 (2C; CH2), 33.59/33.57 (CH2), 32.7 (CH2), 32.04 (2C; CH2), 31.98 (CH2), 31.7 (CH3), 30.5 (CH), 30.4 (CH), 29.92 (2C; CH2), 29.90 (2C; CH2), 29.8 (2C; CH2), 29.7 (2C; CH2), 29.5 (4C; CH2), 29.31 (2C; CH2), 29.25 (2C; CH2), 29.23 (2C; CH2), 28.5 (CH2), 27.4 (2C; CH2), 27.3 (2C; CH2), 27.1 (2C; CH2), 26.5 (CH2), 25.0 (2C; CH2), 24.5 (CH2), 22.9 (CH2), 22.8 (2C; CH2), 20.9 (CH2), 19.8 (CH3), 19.7 (CH3), 14.3 (2C; CH3), 13.6 (CH3), 11.6 (CH3).
ALL-ASI-C6-2-TG-올레에이트 I-40의 합성.
Figure pct00646
I-9에 대해 위에 제공된 절차를 사용하고, Int-210을 C6-산-TG-올레에이트(Int-276)로 대체하여 ALL-ASI-C6-2-TG-올레에이트 I-40을 합성했다. C6-산-TG-올레에이트를 반응식 10에 나타난 절차를 사용하여 Int-112 및 아디포일 클로라이드로부터 제조했다. 실리카 겔 크로마토그래피(8% 내지 9% 에틸 아세테이트/헥산)에 의한 정제가 ALL-ASI-C6-2-TG-올레에이트 I-40(31.6 mg, 74%)을 무색 오일로 제공했다. 1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 5.39 - 5.28 (m, 4H), 5.31 (s, 2H), 5.25 (m, 1H), 4.29 (dd, J = 11.9, 4.3 Hz, 2H), 4.13 (dd, J = 11.9, 5.9 Hz, 2H), 3.85 (m, 1H), 2.52 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.38 - 2.26 (m, 8H), 2.14 (m, 1H), 2.10 (s, 4H), 2.06 - 1.94 (m, 9H), 1.78 - 1.08 (m, 66H), 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 6H), 0.98 - 0.73 (m, 2H), 0.77 (s, 3H), 0.59 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 209.9 (C), 173.4 (2C; C), 173.0 (C), 172.4 (C), 130.2 (2C; CH), 129.8 (2C; CH), 87.9 (CH2), 74.8 (CH), 69.2 (CH), 63.9 (CH), 62.1 (2C; CH2), 56.9 (CH), 54.1 (CH), 44.4 (C), 39.5 (CH), 39.2 (CH2), 36.0 (C), 35.6 (CH), 34.12 (2C; CH2), 34.10 (CH2), 33.9 (CH2), 33.6 (CH2), 32.6 (CH2), 32.03 (2C; CH2), 31.98 (CH2), 31.7 (CH3), 29.9 (2C; CH2), 29.8 (2C; CH2), 29.7 (2C; CH2), 29.5 (4C; CH2), 29.31 (2C; CH2), 29.25 (2C; CH2), 29.21 (2C; CH2), 28.5 (CH2), 27.4 (2C; CH2), 27.3 (2C; CH2), 26.5 (CH2), 25.0 (2C; CH2), 24.5 (CH2), 24.3 (CH2), 24.2 (CH2), 22.9 (CH2), 22.8 (2C; CH2), 20.9 (CH2), 14.3 (2C; CH3), 13.6 (CH3), 11.5 (CH3); ESI-HRMS: C67H114NaO10 [M + Na+]에 대한 계산치 1101.8304; 실측치 1101.8299.
ALL-ASI-C8-2-TG-올레에이트 I-41의 합성.
Figure pct00647
I-9에 대해 위에 제공된 절차를 사용하고, Int-210을 Int-277로 대체하여 ALL-ASI-C8-2-TG-올레에이트 I-41을 합성했다. 실리카 겔 크로마토그래피(8% 내지 9% 에틸 아세테이트/헥산)에 의한 정제가 ALL-ASI-C8-2-TG-올레에이트 I-41(35.0 mg, 80%)을 무색 오일로 제공했다. 1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 5.40 - 5.29 (m, 5H), 5.31 (s, 2H), 5.25 (m, 1H), 4.29 (dd, J = 11.9, 4.4 Hz, 2H), 4.14 (dd, J = 11.9, 5.9 Hz, 2H), 3.85 (m, 1H), 2.53 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.31 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 2.30 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 2.13 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.07 - 1.93 (m, 9H), 1.79 - 1.09 (m, 70H), 0.99 - 0.73 (m, 2H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 6H), 0.77 (s, 3H), 0.59 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 209.9 (C), 173.4 (3C; C), 172.8 (C), 130.2 (2C; CH), 129.8 (2C; CH), 87.8 (CH2), 74.8 (CH), 69.1 (CH), 64.0 (CH), 62.2 (2C; CH2), 56.9 (CH), 54.2 (CH), 44.4 (C), 39.5 (CH), 39.2 (CH2), 36.0 (C), 35.6 (CH), 34.5 (CH2), 34.17 (CH2), 34.15 (2C; CH2), 33.6 (CH2), 32.7 (CH2), 32.04 (2C; CH2), 31.98 (CH2), 31.7 (CH3), 29.9 (2C; CH2), 29.8 (2C; CH2), 29.7 (2C; CH2), 29.5 (4C; CH2), 29.31 (2C; CH2), 29.25 (2C; CH2), 29.21 (2C; CH2), 28.9 (CH2), 28.8 (CH2), 28.5 (CH2), 27.4 (2C; CH2), 27.3 (2C; CH2), 26.5 (CH2), 25.0 (2C; CH2), 24.8 (CH2), 24.7 (CH2), 24.5 (CH2), 22.9 (CH2), 22.8 (2C; CH2), 20.9 (CH2), 14.3 (2C; CH3), 13.6 (CH3), 11.6 (CH3); ESI-HRMS: C69H118NaO10 [M + Na+]에 대한 계산치 1129.8617; 실측치 1129.8599.
ALL-ASI-C8bMe-2-TG-올레에이트 I-42의 합성.
Figure pct00648
I-9에 대해 위에 제공된 절차를 사용하고, Int-210을 Int-178으로 대체하여 ALL-ASI-C8bMe-2-TG-올레에이트 I-42를 합성했다. 실리카 겔 크로마토그래피(8% 내지 9% 에틸 아세테이트/헥산)에 의한 정제가 ALL-ASI-C8bMe-2-TG-올레에이트 I-42(24.0 mg, 54%)를 무색 오일로 제공했다. 1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 5.39 - 5.23 (m, 5H), 5.31 (s, 2H), 4.28 (dd, J = 11.9, 4.3 Hz, 2H), 4.13 (dd, J = 11.9, 6.0 Hz, 2H), 3.85 (m, 1H), 2.52 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.36 - 2.25 (m, 7H), 2.19 - 2.07 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.06 - 1.87 (m, 10H), 1.75 (m, 1H), 1.69 - 1.08 (m, 67H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 6H), 1.00 - 0.74 (m, 2H), 0.77 (s, 3H), 0.59 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 209.9 (C), 173.40 (2C; C), 173.38 (C), 172.3 (C), 130.2 (2C; CH), 129.9 (2C; CH), 87.8 (CH2), 74.7 (CH), 69.0 (CH), 64.0 (CH), 62.3 (2C; CH2), 56.9 (CH), 54.2 (CH), 44.4 (C), 41.7 (CH2), 39.5 (CH), 39.1 (CH2), 36.4 (CH2), 36.0 (C), 35.6 (CH), 34.5 (CH2), 34.2 (2C; CH2), 33.6 (CH2), 32.7 (CH2), 32.04 (2C; CH2), 31.99 (CH2), 31.7 (CH3), 30.3 (CH), 29.90 (2C; CH2), 29.85 (2C; CH2), 29.7 (2C; CH2), 29.5 (4C; CH2), 29.32 (2C; CH2), 29.26 (2C; CH2), 29.23 (2C; CH2), 28.5 (CH2), 27.4 (2C; CH2), 27.3 (2C; CH2), 26.6 (CH2), 26.5 (CH2), 24.98 (CH2), 24.96 (2C; CH2), 24.5 (CH2), 22.9 (CH2), 22.8 (2C; CH2), 20.9 (CH2), 19.6 (CH3), 14.3 (2C; CH3), 13.6 (CH3), 11.6 (CH3); ESI-HRMS: C70H121O10 [M + H+]에 대한 계산치 1143.8774; 실측치 1143.8762.
ALL-ASI-C8b'bMe-2-TG-올레에이트 I-13의 합성.
Figure pct00649
I-9에 대해 위에 제공된 절차를 사용하고, Int-210을 Int-176으로 대체하여 ALL-ASI-C8b'bMe-2-TG-올레에이트 I-13을 합성했다. 실리카 겔 크로마토그래피(8% 내지 9% 에틸 아세테이트/헥산)에 의한 정제가 ALL-ASI-C8b'bMe-2-TG-올레에이트 I-13(47.5 mg, 79%)을 무색 오일로 제공했다. 1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 5.42 - 5.19 (m, 5H), 5.30 (s, 2H), 4.28 (dd, J = 11.9, 4.3 Hz, 2H), 4.13 (dd, J = 11.9, 6.0 Hz, 2H), 3.85 (m, 1H), 2.52 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.37 - 2.26 (m, 6H), 2.17 - 2.07 (m, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.05 - 1.86 (m, 11H), 1.80 - 1.08 (m, 65H), 0.96 - 0.91 (m, 6H), 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 6H), 0.98 - 0.74 (m, 3H), 0.77 (s, 3H), 0.59 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 209.8 (C), 173.4 (2C; C), 172.86/172.84 (C), 172.26/172.24 (C), 130.2 (2C; CH), 129.9 (2C; CH), 87.7 (CH2), 74.7 (CH), 69.06 (CH), 64.0 (CH), 62.3 (2C; CH2), 56.9 (CH), 54.2 (CH), 44.4 (C), 42.1/42.0 (CH2), 41.8/41.6 (CH2), 39.5 (CH), 39.2 (CH2), 36.0 (C), 35.6 (CH), 34.2 (2C; CH2), 34.1 (CH2), 33.9 (CH2), 33.59/33.58 (CH2), 32.7 (CH2), 32.04 (2C; CH2), 32.00 (CH2), 31.7 (CH3), 30.7/30.5 (CH), 30.5/30.4 (CH), 29.91 (2C; CH2), 29.85 (2C; CH2), 29.66 (2C; CH2), 29.46 (2C; CH2), 29.45 (2C; CH2), 29.32 (2C; CH2), 29.26 (2C; CH2), 29.23 (2C; CH2), 28.6 (CH2), 27.4 (2C; CH2), 27.3 (2C; CH2), 26.51/26.49 (CH2), 25.0 (2C; CH2), 24.5 (CH2), 22.9 (CH2), 22.8 (2C; CH2), 20.9 (CH2), 19.9/19.8 (CH3), 19.7/19.6 (CH3), 14.2 (2C; CH3), 13.6 (CH3), 11.6 (CH3). 비고: 부분입체이성질체의 존재로 인해 다수의 13C NMR 신호에 대해 이중 피크가 관찰되었다; ESI-HRMS: C71H122NaO10 [M + Na+]에 대한 계산치 1157.8930; 실측치 1157.8911.
ALL-CASI-C8-2-TG-올레에이트 I-29의 합성.
Figure pct00650
단계 1: 화합물 2.4의 제조
클로로메틸 클로로포르메이트(22.3 μL, 0.251 mmol) 및 피리딘(38.1 μL, 0.471 mmol)을 0 ℃에서 CH2Cl2(2 mL) 중의 알로프레그나놀론(50.0 mg, 0.157 mmol)에 첨가하고 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 이후 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 반응물을 CH2Cl2(30 mL)로 희석하고 유기상을 물 및 염수(각각 30 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 감압하에 농축하여 미정제 화합물 2.4(64.5 mg, 정량적)을 무색 고체로 수득하고 이를 정제 없이 사용했다; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.74 (ABq, 2H), 4.99 (m, 1H), 2.52 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.16 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.00 (dt, J = 11.8, 3.3 Hz, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.75 - 1.47 (m, 9H), 1.44 - 1.12 (m, 8H), 1.01 - 0.77 (m, 2H), 0.80 (s, 3H), 0.61 (s, 3H).
단계 2: ALL-CASI-C8-2-TG-올레에이트 I-29
Cs2CO3(36.5 mg, 112 μmol) 및 TBAI(6.9 mg, 18.7 μmol)를 DMF(2 mL) 중의 C8-산-TG-올레에이트(Int-277)(29.0 mg, 37.3 μmol, 반응식 10에 도시된 절차를 사용하여 Int-112 및 옥살릴 클로라이드로부터 제조됨) 및 화합물 2.4 (15.3 mg, 39.4 μmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 70 ℃에서 2 시간 동안 가열했다. 반응물을 실온까지 냉각하고, 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석하고 유기상을 물 및 염수(각각 30 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 감압하에 농축하여 미정제 생성물을 수득했다. 실리카 겔 크로마토그래피(8% 내지 10% 에틸 아세테이트/헥산)가 ALL-CASI-C8-2-TG-올레에이트 I-29(22.7 mg, 53%)를 무색 오일로 제공했다; 1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 5.78 - 5.71 (m, 2H), 5.39 - 5.20 (m, 5H), 4.94 (m, 1H), 4.29 (dd, J = 11.9, 4.3 Hz, 2H), 4.13 (dd, J = 11.9, 5.9 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.37 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.31 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.30 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 2.14 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.05 - 1.93 (m, 9H), 1.84 (m, 1H), 1.79 - 1.12 (m, 61H), 0.98 - 0.75 (m, 2H), 0.87 (t, J = 6.7 Hz, 6H), 0.78 (s, 3H), 0.59 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 209.8 (C), 173.4 (2C; C), 172.8 (C), 172.3 (C), 153.6 (C), 130.2 (2C; CH), 129.9 (2C; CH), 81.9 (CH2), 75.7 (CH), 69.1 (CH), 63.9 (CH), 62.2 (2C; CH2), 56.9 (CH), 54.0 (CH), 44.4 (C), 39.8 (CH), 39.2 (CH2), 35.9 (C), 35.6 (CH), 34.2 (3C; CH2), 33.9 (CH2), 32.8 (CH2), 32.7 (CH2), 32.0 (2C; CH2), 31.9 (CH2), 31.7 (CH3), 29.9 (2C; CH2), 29.8 (2C; CH2), 29.7 (2C; CH2), 29.5 (4C; CH2), 29.31 (2C; CH2), 29.25 (2C; CH2), 29.22 (2C; CH2), 28.77 (CH2), 28.76 (CH2), 28.3 (CH2), 27.4 (2C; CH2), 27.3 (2C; CH2), 26.1 (CH2), 25.0 (2C; CH2), 24.7 (CH2), 24.5 (CH2), 24.4 (CH2), 22.9 (CH2), 22.8 (2C; CH2), 20.9 (CH2), 14.3 (2C; CH3), 13.6 (CH3), 11.4 (CH3).
ALL-CASI-C8b'bMe-2-TG-올레에이트 I-30의 합성.
Figure pct00651
I-29에 대해 위에 제공된 절차를 사용하고, C8-산-TG-올레에이트를 Int-176으로 대체하여 ALL-CASI-C8b'bMe-2-TG-올레에이트 I-30을 합성했다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(8% 내지 9% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 ALL-CASI-C8b'bMe-2-TG-올레에이트 I-30(35.8 mg, 87%)를 무색 오일로 수득했다. 1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 5.81 - 5.70 (m, 2H), 5.40 - 5.22 (m, 5H), 4.94 (m, 1H), 4.28 (dd, J = 11.9, 4.3 Hz, 2H), 4.13 (dd, J = 11.9, 6.0 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.42 - 2.27 (m, 6H), 2.23 - 2.07 (m, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.07 - 1.80 (m, 12H), 1.76 - 1.10 (m, 65H), 1.00 - 0.75 (m, 8H), 0.87 (t, J = 6.7 Hz, 6H), 0.79 (s, 3H), 0.59 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 209.8 (C), 173.4 (2C; C), 172.2 (C), 171.7 (C), 153.6 (C), 130.1 (2C; CH), 129.8 (2C; CH), 81.8 (CH2), 75.6 (CH), 69.0 (CH), 63.9 (CH), 62.2 (2C; CH2), 56.8 (CH), 54.0 (CH), 44.4 (C), 41.8/41.6 (CH2), 41.5/41.3 (CH2), 39.7 (CH), 39.2 (CH2), 35.9 (C), 35.5 (CH), 34.1 (2C; CH2), 34.00/33.97 (CH2), 33.85/33.83 (CH2), 32.8 (CH2), 32.7 (CH2), 32.0 (2C; CH2), 31.9 (CH2), 31.7 (CH3), 30.60/30.43 (CH), 30.43/30.25 (CH), 29.89 (2C; CH2), 29.83 (2C; CH2), 29.65 (2C; CH2), 29.45 (4C; CH2), 29.30 (2C; CH2), 29.24 (2C; CH2), 29.21 (2C; CH2), 28.3 (CH2), 27.34 (2C; CH2), 27.30 (2C; CH2), 26.1 (CH2), 25.0 (2C; CH2), 24.5 (CH2), 22.9 (CH2), 22.8 (2C; CH2), 20.9 (CH2), 19.76/19.71 (CH3), 19.57/19.52 (CH3), 14.3 (2C; CH3), 13.6 (CH3), 11.4 (CH3); 비고: 부분입체 이성질체의 존재로 인해 13C NMR 스펙트럼에서 다수의 이중 신호가 관찰되었다.
ALL-CASI-C5bMe-2-TG-올레에이트 I-39의 합성.
Figure pct00652
I-29에 대해 위에 제공된 절차를 사용하고, C8-산-TG-올레에이트를 Int-210으로 대체하여 ALL-CASI-C5bMe-2-TG-올레에이트 I-39를 합성했다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(9% 내지 10% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 ALL-CASI-C5bMe-2-TG-올레에이트 I-39(27.6 mg, 62%)를 무색 오일로 수득했다. 1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 5.78 - 5.73 (m, 2H), 5.40 - 5.22 (m, 5H), 4.95 (m, 1H), 4.300/4.295 (각 dd, J = 11.9, 4.2 Hz, 2H), 4.13 (dd, J = 11.9, 6.0 Hz, 2H), 2.56 - 2.38 (m, 4H), 2.30 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 2.36 - 2.25 (m, 2H), 2.14 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.08 - 1.93 (m, 9H), 1.84 (m, 1H), 1.74 - 1.08 (m, 61H), 1.03 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 6.9 Hz, 6H), 0.99 - 0.76 (m, 2H), 0.79 (s, 3H), 0.59 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 209.8 (C), 173.4 (2C; C), 171.3 (C), 170.9 (C), 153.6 (C), 130.2 (2C; CH), 129.8 (2C; CH), 81.8 (CH2), 75.7 (CH), 69.3 (CH), 63.9 (CH), 62.2 (2C; CH2), 56.8 (CH), 54.0 (CH), 44.4 (C), 40.6 (CH2), 40.3 (CH2), 39.7 (CH), 39.2 (CH2), 35.9 (C), 35.5 (CH), 34.1 (2C; CH2), 32.8 (CH2), 32.7 (CH2), 32.0 (2C; CH2), 31.9 (CH2), 31.7 (CH3), 29.9 (2C; CH2), 29.8 (2C; CH2), 29.7 (2C; CH2), 29.5 (4C; CH2), 29.31 (2C; CH2), 29.25 (2C; CH2), 29.22 (2C; CH2), 28.3 (CH2), 27.4 (2C; CH2), 27.3 (2C; CH2), 27.2 (CH), 26.1 (CH2), 25.0 (2C; CH2), 24.5 (CH2), 22.9 (CH2), 22.8 (2C; CH2), 20.9 (CH2), 19.7 (CH3), 14.3 (2C; CH3), 13.6 (CH3), 11.4 (CH3); ELSD: 6.42 min, 99.67 % 순도; MASS (ESI, +ve) m/z: 1123.65 (MH++18).
ALL-CDMPHB-C5bMe-2-TG-올레에이트 I-10의 합성
Figure pct00653
단계 1: 화합물 2.5의 제조
4-니트로페닐 클로로포르메이트(79.7 mg, 0.396 mmol) 및 피리딘(57.1 μL, 0.706 mmol)을 0 ℃에서 CH2Cl2(10 mL) 중의 알로프레그나놀론(90.0 mg, 0.283 mmol)에 첨가하고 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반했다. 반응물을 CH2Cl2(30 mL)로 희석하고 유기상을 포화 수성 NaHCO3(3 × 30 mL) 및 염수(30 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 감압하에 농축하여 화합물 2.5(137 mg, 정량적)를 소량의 밀접하게 용리되는 PNP 부산물(질량 기준으로 약 14%)을 포함하는 무색 고체로 수득했다. 1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 8.32 - 8.24 (m, 2H), 7.43 - 7.36 (m, 2H), 5.05 (m, 1H), 2.53 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.15 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.03 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.80 - 1.49 (m, 8H), 1.45 - 1.14 (m, 9H), 0.98 (m, 1H), 0.86 (m, 1H), 0.83 (s, 3H), 0.62 (s, 3H).
단계 2: ALL-CDMPHB-C5bMe-2-TG-올레에이트 I-10
포타슘 카르보네이트(13.7 mg, 99.3 μmol)를 DMF(1.5 mL) 중의 화합물 2.5(12.0 mg, 24.8 μmol) 및 Int-279(24.1 mg, 27.3 μmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 70 ℃에서 2일 2 시간 동안 가열했다. 반응물을 실온까지 냉각하고, 에틸 아세테이트(20 mL)로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3(3 × 20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 감압하에 농축하여 미정제 생성물을 수득했다. 실리카 겔 크로마토그래피(20% 내지 25% 디에틸 에테르/헥산)에 의한 정제가 ALL-CDMPHB-C5bMe-2-TG-올레에이트 I-10(12.4 mg, 41%)을 무색 오일로 제공했다. 비고: 1H NMR 스펙트럼은 DMPHB 피크를 포함하지만 알로프레그나놀론 신호는 포함하지 않는 두 번째 종의 5-10%의 존재를 시사했다. 1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 7.10 (s, 2H), 5.39 - 5.24 (m, 5H), 5.05 (s, 2H), 4.91 (m, 1H), 4.32 (dd, J = 11.9, 4.2 Hz, 2H), 4.147/4.145 (각 dd, J = 11.9, 6.0 Hz, 2H), 2.73 (dd, J = 14.9, 5.1 Hz, 1H), 2.66 - 2.48 (m, 4H), 2.37 (dd, J = 15.2, 7.3 Hz, 1H), 2.31 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 2.14 (s, 6H), 2.13 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.07 - 1.91 (m, 8H), 1.84 (m, 1H), 1.72 - 1.07 (m, 61H), 1.15 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.99 - 0.73 (m, 3H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 6H), 0.78 (s, 3H), 0.59 (s, 3H); ESI-HRMS: C76H122NaO12 [M + Na+]에 대한 계산치 1249.8829; 실측치 1249.8792.
ALL-TML-C8bMe-2-TG 올레에이트 I-12의 합성
Figure pct00654
DCM(5 ml) 중의 Int-267(0.500 g, 0.502 mmol)의 교반되는 용액에 DMAP(0.061 g, 0.502 mmol), DCC(0.310 g, 1.50 mmol) 및 D-캄포설폰산(D-CSA)(0.030 g, 0.150 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반했다. 알로프레그나놀론(0.159 g, 0.502 mmol)을 첨가하고 생성된 반응 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반했다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링했다. 48 시간 후, 반응이 완료되었다. 반응 혼합물을 DM 물(5 ml)로 희석하고 DCM(3 x 10 ml)으로 추출하고, 조합된 유기층을 소듐 설페이트로 건조시키고 진공하에 농축하여 미정제 물질을 수득했다. 100-200 메쉬 실리카 겔을 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제를 수행하고, 순수한 화합물을 10% 에틸 아세테이트/헥산에서 용리하여 ALL-TML-C8bMe-2-TG 올레에이트 I-12(100 mg, 15.37%)를 수득했다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 6.84 (S, 1H), 6.59 (S, 1H), 5.42-5.30 (m, 4H), 4.96 (S,1H), 4.35 (dd, J = 12.0 Hz, 4.0 Hz, 2H), 4.20 (dd , J = 11.6 Hz, 5.6Hz, 2H)), 2.95 (m, 2H), 2.62 (m, 6H), 2.48-2.33 (m, 5H), 2.30 (S,3H), 2.26-2.12 (m, 6H), 2.05 (d, J = 5.6 Hz, 8H), 1.79-1.59 (m, 12H), 1.34-1.12 (m, 56H), 1.00 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 0.93(m, 9H), 0.75 (s,3H), 0.64 (s, 3H). 비고: 일부 피크는 1.6ppm에서의 잔류 수분으로 인해 가려졌다. 13C NMR (101 MHz, 클로로포름-d) δ 209.65 (1C), 173.27 (2C), 172.46 (1C), 172.14 (1C), 171.35 (1C), 149.53 (1C), 137.93 (1C), 135.90 (1C), 133.62 (1C), 132.36 (1C), 130.02-129.72 (5C), 123.07 (2C), 69.72 (1C), 68.90 (1C), 63.89 (1C), 62.12 (1C), 56.91 (1C), 54.03 (1C), 48.95 (1C), 44.26 (2C), 41.58 (1C), 39.87 (1C), 39.15 (1C), 39.07 (1C), 36.35 (1C), 35.62 (1C), 35.38 (1C), 34.97 (1C), 34.02 (2C), 32.74 (1C), 31.92 (2C), 31.66 (2C), 31.55 (1C), 30.18-28.22 (22C), 27.23 (3C), 27.19 (2C), 25.46 (2C), 24.83 (1C), 24.41 (1C), 22.70 (1C), 20.76 (4C), 19.45 (1C), 14.14(1C), 13.46 (1C), 11.26 (1C). ELSD: 17.95 min, 98.58% 순도; LCMS (202 nm): 6.362 min, 100% 순도; MASS (ESI, +ve) m/z: 1313.58 (MH+18).
ALL-TML-C8b'bMe-2-TG 올레에이트 I-14의 합성
Figure pct00655
DCM(5 ml) 중의 Int-268(0.500 g, 0.495 mmol)의 교반되는 용액에 DMAP(0.062 g, 0.495 mmol), DCC(0.306 g, 1.48 mmol) 및 D-CSA(0.0301 g, 0.148 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반했다. 알로프레그나놀론(0.157 g, 0.495 mmol)을 첨가하고 생성된 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링했고, 16 시간 후 반응물이 완료되었다. 반응 혼합물을 DM 물(30 ml)로 희석하고 DCM(3 x 25 ml)으로 추출하고, 조합된 유기층을 소듐 설페이트로 건조시키고 진공하에 농축하여 미정제 물질을 수득했다. 100-200 메쉬 실리카 겔을 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제를 수행하고, 순수한 화합물을 8% 에틸 아세테이트/헥산에서 용리하여 ALL-TML-C8b'bMe-2-TG 올레에이트 I-14(100 mg, 15.41%)를 수득했다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.28(S, 1H), 6.82 (S, 1H), 5.40-5.28 (m, 4H), 4.94(m,1H), 4.33 (dd, J = 12.0 Hz, 4.18Hz,2H) (dd , J = 12.0 Hz,,6.0Hz, 2H)), 2.84 (m, 4H), 2.58 (d , J = 9.6 Hz, 4H), 2.42-2.28 (m,10H), 2.24 (S,3H), 2.19-2.14 (m, 6H), 2.07-2.02 (m,14H), 1.70-1.58 (m, 6H), 1.31-1.23 (m, 56H), 1.08 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 0.98(d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.91(t, J = 13.2 Hz, 10H),0.73 (S,3H), 0.69(d, J = 3.2 Hz, 3H). 13C NMR (101 MHz, 클로로포름-d) δ 209.66 (1C), 173.28 (2C), 172.14 (1C), 171.94 (1C), 171.35 (1C), 149.51 (1C), 137.95 (1C), 135.87 (1C), 133.63 (1C), 132.34 (1C), 130.03-129.72 (5C), 123.03 (1C), 69.71 (1C), 68.91 (1C),63.90(1C), 62.12 (1C), 56.91 (1C), 54.02 (1C), 48.97(1C), 42.47 (1C),41.49(1C),39.87 (1C),39.06(1C), 37.10 (1C), 36.63(1C), 35.62(1C), 35.38(1C),33.84 (2C), 32.75 (1C), 31.92 (2C), 31.67(2C), 31.55 (1C), 30.57-29.11(24C), 27.23(3C), 27.19(2C), 25.47(3C), 24.84(1C), 24.41(1C), 22.70 (1C), 19.78 (4C), 19.40(1C), 14.14(1C), 13.46 (1C), 11.43 (1C). ELSD: 19.22 min, 98.20% 순도. LCMS (202 nm): 6.323 min, 91.23% 순도. MASS (ESI, +ve) m/z: 1327.87 (MH+18).
ALL-TML-C5bMe-2-TG I-31의 합성
Figure pct00656
DMAP(4.7 mg, 38.8 μmol) 및 EDC·HCl(14.9 mg, 77.7 μmol)을 CH2Cl2(1.5 mL) 중의 알로프레그나놀론(14.8 mg, 46.6 μmol) 및 Int-154(35.0 mg, 38.8 μmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 1 일 22 시간 동안 교반했다. 반응물을 CH2Cl2(5 mL)로 희석하고, 실리카 겔을 첨가하고 혼합물을 감압하에 농축했다. 실리카 겔 크로마토그래피(8% 내지 12% 에틸 아세테이트/헥산)에 의한 정제가 ALL-TML-C5bMe-2-TG I-31(12.8 mg, 27%)을 무색 오일로 제공했다. 1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 6.80 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.29 (m, 1H), 4.91 (m, 1H), 4.315/4.308 (각 dd, J = 11.9, 4.2 Hz, 2H), 4.15 (dd, J = 11.9, 5.9 Hz, 2H), 2.834/2.829 (각 ABq, ΔδAB = 0.077, J AB = 14.8 Hz, 2H), 2.67 (dd, J = 15.3, 5.5 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.63 - 2.47 (m, 4H), 2.35 (dd, J = 14.7, 8.4 Hz, 1H), 2.30 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.14 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.02 (m, 1H), 1.72 - 1.03 (m, 75H), 1.13 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 0.94 - 0.80 (m, 2H), 0.87 (t, J = 6.9 Hz, 6H), 0.71 (s, 3H), 0.63 (m, 1H), 0.60 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 209.8 (C), 173.4 (2C; C), 171.43 (C), 171.40 (C), 171.2 (C), 149.5 (C), 138.1 (C), 136.1 (C), 133.7 (C), 132.6 (CH), 123.2 (CH), 69.9 (CH), 69.3 (CH), 64.0 (CH), 62.2 (2C; CH2), 57.0 (CH), 54.2 (CH), 49.1 (CH2), 44.4 (C), 41.4 (CH2), 40.7 (CH2), 40.0 (CH), 39.3 (CH2), 39.2 (C), 35.8 (C), 35.5 (CH), 34.2 (2C; CH2), 32.9 (2C; CH2), 32.1 (2C; CH2), 32.0 (CH2), 31.83/31.81 (CH3), 31.81/31.79 (CH3), 31.7 (CH3), 29.84 (6C; CH2), 29.81 (4C; CH2), 29.77 (2C; CH2), 29.6 (2C; CH2), 29.5 (2C; CH2), 29.4 (2C; CH2), 29.3 (2C; CH2), 28.4 (CH2), 27.3 (CH), 26.2 (CH2), 25.6 (CH3), 25.0 (2C; CH2), 24.5 (CH2), 23.0 (CH2), 22.8 (2C; CH2), 20.9 (CH2), 20.5 (CH3), 19.9 (CH3), 14.3 (2C; CH3), 13.6 (CH3), 11.4 (CH3); 비고: 부분입체이성질체의 존재로 인해 일부 이중 신호가 관찰되었다.
ALL-CMSI-C12b'bMe-2-TG 올레에이트 I-35의 합성
Figure pct00657
Cs2CO3(36.5 mg, 112 μmol) 및 TBAI(6.9 mg, 18.7 μmol)를 DMF(2 mL) 중의 Int-174(29.0 mg, 37.3 μmol) 및 화합물 2.3(15.3 mg, 39.4 μmol, I-1의 합성에서 나타난 바와 같이 제조됨)의 용액에 첨가하고 혼합물을 70 ℃에서 2 시간 동안 가열했다. 반응물을 실온까지 냉각하고, 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석하고 유기상을 물 및 염수(각각 30 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 감압하에 농축하여 미정제 생성물을 수득했다. 실리카 겔 크로마토그래피(8% 내지 10% 에틸 아세테이트/헥산)가 ALL-CMSI-C12b'bMe-2-TG 올레에이트 I-35(22.7 mg, 53%)를 무색 오일로 제공했다. 1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 5.78 - 5.71 (m, 2H), 5.39 - 5.20 (m, 5H), 4.94 (m, 1H), 4.29 (dd, J = 11.9, 4.3 Hz, 2H), 4.13 (dd, J = 11.9, 5.9 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.37 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.31 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.30 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 2.14 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.05 - 1.93 (m, 9H), 1.84 (m, 1H), 1.79 - 1.12 (m, 61H), 0.98 - 0.75 (m, 2H), 0.87 (t, J = 6.7 Hz, 6H), 0.78 (s, 3H), 0.59 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 209.8 (C), 173.4 (2C; C), 172.8 (C), 172.3 (C), 153.6 (C), 130.2 (2C; CH), 129.9 (2C; CH), 81.9 (CH2), 75.7 (CH), 69.1 (CH), 63.9 (CH), 62.2 (2C; CH2), 56.9 (CH), 54.0 (CH), 44.4 (C), 39.8 (CH), 39.2 (CH2), 35.9 (C), 35.6 (CH), 34.2 (3C; CH2), 33.9 (CH2), 32.8 (CH2), 32.7 (CH2), 32.0 (2C; CH2), 31.9 (CH2), 31.7 (CH3), 29.9 (2C; CH2), 29.8 (2C; CH2), 29.7 (2C; CH2), 29.5 (4C; CH2), 29.31 (2C; CH2), 29.25 (2C; CH2), 29.22 (2C; CH2), 28.77 (CH2), 28.76 (CH2), 28.3 (CH2), 27.4 (2C; CH2), 27.3 (2C; CH2), 26.1 (CH2), 25.0 (2C; CH2), 24.7 (CH2), 24.5 (CH2), 24.4 (CH2), 22.9 (CH2), 22.8 (2C; CH2), 20.9 (CH2), 14.3 (2C; CH3), 13.6 (CH3), 11.4 (CH3).
ALL-CMSI-C6-2-TG 올레에이트 I-43의 합성
Figure pct00658
I-35에 대해 위에 제공된 절차를 사용하고, Int-174를 Int-276으로 대체하여 ALL-CMSI-C6-2-TG-올레에이트 I-43을 합성했다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(9% 내지 10% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 ALL-CMSI-C6-2-TG-올레에이트 I-43(24.6 mg, 52%)를 무색 오일로 수득했다. 1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 6.765/6.762 (각 q, J = 5.4 Hz, 1H), 5.41 - 5.19 (m, 5H), 4.92 (m, 1H), 4.29 (dd, J = 11.9, 4.3 Hz, 2H), 4.13 (dd, J = 11.9, 5.9 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.41 - 2.26 (m, 8H), 2.15 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.07 - 1.91 (m, 9H), 1.85 (m, 1H), 1.73 - 1.46 (m, 19H), 1.520/1.517 (각 d, J = 5.4 Hz, 3H), 1.43 - 1.08 (m, 45H), 0.99 - 0.76 (m, 3H), 0.87 (t, J = 6.9 Hz, 6H), 0.78 (s, 3H), 0.60 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 209.9 (C), 173.4 (2C; C), 172.4 (C), 171.3 (C), 152.8 (C), 130.2 (2C; CH), 129.9 (2C; CH), 91.3 (CH), 75.3 (CH), 69.3 (CH), 64.0 (CH), 62.2 (2C; CH2), 56.9 (CH), 54.0 (CH), 44.4 (C), 39.8 (CH), 39.2 (CH2), 35.9 (C), 35.5 (CH), 34.1 (2C; CH2), 33.8 (CH2), 33.74/33.72 (CH2), 32.84/32.78 (CH2), 32.72/32.70 (CH2), 32.1 (2C; CH2), 31.9 (CH2), 31.7 (CH3), 29.91 (2C; CH2), 29.85 (2C; CH2), 29.7 (2C; CH2), 29.5 (4C; CH2), 29.33 (2C; CH2), 29.26 (2C; CH2), 29.23 (2C; CH2), 28.3 (CH2), 27.4 (2C; CH2), 27.3 (2C; CH2), 26.1/26.0 (CH2), 25.0 (2C; CH2), 24.5 (CH2), 24.2 (CH2), 24.02/24.00 (CH2), 22.9 (CH2), 22.8 (2C; CH2), 20.9 (CH2), 19.8 (CH3), 14.3 (2C; CH3), 13.6 (CH3), 11.4 (CH3).
ALL-CMSI-C8-2-TG 올레에이트 I-44의 합성
Figure pct00659
I-35에 대해 위에 제공된 절차를 사용하고, Int-174를 Int-277로 대체하여 ALL-CMSI-C8-2-TG-올레에이트 I-44을 합성했다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(9% 내지 10% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 ALL-CMSI-C8-2-TG-올레에이트 I-44(34.5 mg, 74%)를 무색 오일로 수득했다. 1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 6.765/6.761 (각 q, J = 5.4 Hz, 1H), 5.40 - 5.20 (m, 5H), 4.92 (m, 1H), 4.29 (dd, J = 11.9, 4.3 Hz, 2H), 4.13 (dd, J = 11.9, 5.9 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.39 - 2.26 (m, 8H), 2.14 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.07 - 1.91 (m, 9H), 1.85 (m, 1H), 1.73 - 1.47 (m, 19H), 1.516/1.511 (각 d, J = 5.4 Hz, 3H), 1.42 - 1.08 (m, 49H), 1.00 - 0.73 (m, 3H), 0.87 (t, J = 6.9 Hz, 6H), 0.78 (s, 3H), 0.59 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 209.9 (C), 173.4 (2C; C), 172.8 (C), 171.7 (C), 152.8 (C), 130.2 (2C; CH), 129.8 (2C; CH), 91.2 (CH), 75.3 (CH), 69.1 (CH), 63.9 (CH), 62.2 (2C; CH2), 56.9 (CH), 53.9 (CH), 44.4 (C), 39.8 (CH), 39.2 (CH2), 35.9 (C), 35.5 (CH), 34.16 (CH2), 34.15 (2C; CH2), 34.09/34.07 (CH2), 32.82/32.78 (CH2), 32.71/32.69 (CH2), 32.0 (2C; CH2), 31.9 (CH2), 31.7 (CH3), 29.9 (2C; CH2), 29.8 (2C; CH2), 29.7 (2C; CH2), 29.5 (4C; CH2), 29.32 (2C; CH2), 29.25 (2C; CH2), 29.22 (2C; CH2), 28.80 (CH2), 28.75 (CH2), 28.3 (CH2), 27.4 (2C; CH2), 27.3 (2C; CH2), 26.1/26.0 (CH2), 25.0 (2C; CH2), 24.7 (CH2), 24.50 (CH2), 24.48 (CH2), 22.9 (CH2), 22.8 (2C; CH2), 20.9 (CH2), 19.8 (CH3), 14.3 (2C; CH3), 13.6 (CH3), 11.4 (CH3); 비고: 부분입체 이성질체의 존재로 인해 일부 경우에 이중 피크가 관찰되었다; ESI-HRMS: C75H128NaO12 [M + Na+]에 대한 계산치 1201.8829; 실측치 1201.8807.
ALL-CMSI-C8bMe-2-TG 올레에이트 I-45의 합성
Figure pct00660
I-35에 대해 위에 제공된 절차를 사용하고, Int-174를 Int-178로 대체하여 ALL-CMSI-C8bMe-2-TG-올레에이트 I-45를 합성했다. 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(8% 내지 10% 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 정제하여 ALL-CMSI-C8bMe-2-TG-올레에이트 I-45(48.5 mg, 88%)를 무색 오일로 수득했다. 1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 6.770/6.767 (각 q, J = 5.4 Hz, 1H), 5.41 - 5.21 (m, 5H), 4.92 (m, 1H), 4.29 (dd, J = 11.9, 4.3 Hz, 2H), 4.14 (dd, J = 11.9, 5.9 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.37 - 2.26 (m, 7H), 2.20 - 2.06 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.07 - 1.90 (m, 10H), 1.85 (m, 1H), 1.521/1.519 (각 d, J = 5.4 Hz, 3H), 1.72 - 1.08 (m, 66H), 0.93 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.00 - 0.76 (m, 3H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 6H), 0.79 (s, 3H), 0.60 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 209.8 (C), 173.4 (2C; C), 172.3 (C), 171.6 (C), 152.8 (C), 130.1 (2C; CH), 129.8 (2C; CH), 91.2 (CH), 75.2 (CH), 69.0 (CH), 63.9 (CH), 62.2 (2C; CH2), 56.9 (CH), 53.9 (CH), 44.3 (C), 41.7 (CH2), 39.7 (CH), 39.2 (CH2), 36.4 (CH2), 35.8 (C), 35.5 (CH), 34.12 (2C; CH2), 34.09 (CH2), 32.80/32.75 (CH2), 32.69/32.67 (CH2), 32.0 (2C; CH2), 31.8 (CH2), 31.7 (CH3), 30.3 (CH), 29.9 (2C; CH2), 29.8 (2C; CH2), 29.6 (2C; CH2), 29.4 (4C; CH2), 29.3 (2C; CH2), 29.23 (2C; CH2), 29.20 (2C; CH2), 28.3 (CH2), 27.33 (2C; CH2), 27.28 (2C; CH2), 26.4 (CH2), 26.1/26.0 (CH2), 24.9 (2C; CH2), 24.8 (CH2), 24.5 (CH2), 22.9 (CH2), 22.8 (2C; CH2), 20.9 (CH2), 19.8 (CH3), 19.6 (CH3), 14.2 (2C; CH3), 13.6 (CH3), 11.4 (CH3); 비고: 부분입체 이성질체의 존재로 인해 일부 경우에 이중 피크가 관찰되었다; ESI-HRMS: C75H128NaO12 [M + Na+]에 대한 계산치 1201.8829; 실측치 1201.8807.
ALL-CMSI-C5bMe-산의 합성
Figure pct00661
단계 1: 화합물 5.1
DCM(20 ml) 중의 4-메틸디하이드로-2H-피란-2,6(3H)-디온(1.5 g, 11.718 mmol)의 용액에 DMAP(1.42 g, 11.718 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반한 다음, (2,4-디메톡시페닐)메탄올(0.98 g, 5.859 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 추가 16 시간 동안 교반했다. 반응을 TLC에 의해 모니터링했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물(20 ml)로 희석하고 DCM(3 x 20 ml)으로 추출했다. 유기층을 1 N HCl(20 ml)로 세척했다. 조합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 진공하에 증발시켜 미정제 화합물 5.1을 무색 액체(1.9 g, 정량적 수율)로 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 (d, J =8.8 Hz, 1H), 6.50 (dd, , J =2.0 Hz, 2H), 5.13 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 2.91 (m, 1H), 2.51 (d, J =5.2 Hz, 2H), 2.45(d, J =6.4 Hz, 2H), 1.08 (s, 3H).
단계 2: 화합물 5.2
톨루엔(5 ml) 중의 화합물 2.3 (2.15 g, 5.067 mmol; I-1의 합성에서 나타난 바와 같이 제조됨)의 용액에 Cs2CO3(3.29 g, 10.134 mmol)를 첨가하고 실온에서 15 분 동안 교반한 다음 화합물 5.1(1.5 g, 5.067 mmol)(10 ml 톨루엔에 사전 용해됨) 및 TBAI(0.934 g, 25.33 mmol)를 실온에서 첨가했다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 반응을 TLC에 의해 모니터링했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 물(10 ml)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 10 ml)로 추출하고, 조합된 유기층을 Na2SO4로 건조시켰다, 반응 혼합물을 진공하에 환원시켜 미정제 화합물 5.2를 수득하고, 이를 실리카 겔(100-200 메쉬)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다. 순수한 화합물을 이동상으로서 12% 에틸 아세테이트 및 헥산에서 용리한 다음 순수한 분획을 진공하에 순수한 화합물 5.2(1.9 g, 55.96%)를 수득했다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.28 (q, J = 9.6 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 5.6 Hz, 2H), 5.32 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.83 (s, 6H), 2.56-2.31 (s, 6H), 2.18 (s, 3H), 1.67-1.50 (m, 10H), 1.43 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 1.04-0.93 (m, 6H), 1.32-1.18 (m, 10H), 0.82 (s, 3H), 0.61(s, 3H).
단계 3: ALL-CMSI-C5bMe-산
에틸 아세테이트(20 ml) 중의 화합물 5.2(1.65 g, 2.42 mmol)의 용액에 20% 탄소 담지 팔라듐 하이드록사이드(0.900 g, (50% 수분))를 첨가하고 생성된 현탁액을 N2로 세 번 플러싱했다. 반응 혼합물을 (오토클레이브에서) 150 psi H2 압력하에 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이의 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트(30 ml)로 세척했다. 여과액을 감압하에 농축하여 미정제 물질을 수득하고 이를 실리카 겔(60-120 메쉬)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다. 순수한 화합물을 이동상으로서 15% 에틸 아세테이트 및 헥산에서 용리하고 순수한 분획을 진공하에 농축하여 순수한 ALL-CMSI-C5bMe-산(0.500 g)을 수득했다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 6.80 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.13 (m, 2H), 2.52 (dd, J = 17.6, 8.8 Hz, 5H), 2.36 (t, J = 7.6 Hz, 1H ), 2.13 (s, 3H), 2.03 (t, J = 14.4 Hz, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.55 (d, J = 5.2 Hz, 6H), 1.48-1.23 (m, 9H ), 1.11 (s, 3H ), 1.01-0.89 (m, 4H), 0.84 (d, J = 14.4 Hz, 3H), 0.61 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, 클로로포름-d) δ 209.91(1C), 177.69(1C), 177.64(1C), 170.23(1C), 152.67(1C), 91.18(1C), 75.25(1C), 63.82(1C), 56.74(1C), 53.81(1C), 44.26(1C), 40.29(1C), 40.20(1C), 39.63(1C), 39.04 (1C), 35.72(1C), 34.40(1C), 32.57(1C), 31.51(1C), 29.68(1C), 28.14(1C), 25.89(1C), 24.36(1C), 22.78(1C), 21.04(1C), 20.76(1C), 19.61(2C), 13.45(1C), 11.25(1C); ELSD: 3.88 min, 100% 순도; LCMS (202 nm): 4.66 min., 82.18% 순도; MASS (ESI, +ve) m/z: 552.36 (MH+18).
ALL-CMSI-C5bMe-2-TG-옥타노에이트 I-36의 합성
Figure pct00662
DCM(3 ml) 중의 ALL-CMSI-C5bMe-산(0.250 g, 0.468 mmol)교반되는 용액에 DMAP(0.057 g, 0.468 mmol), 및 EDC.HCl(0.223 g, 1.17 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반했다. Int-192(0.161 g, 0.468 mmol)를 첨가하고 생성된 반응 혼합물을 실온에서 추가 16 시간 동안 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 DM 물(3 ml)로 희석하고 DCM(3 x 3 ml)으로 추출하고, 조합된 유기층을 소듐 설페이트로 건조시키고 진공하에 농축하여 미정제 물질을 수득했다. 정제는 100-200 메쉬 실리카 겔을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 수행되었다. 순수한 화합물을 4% 에틸 아세테이트/DCM에서 용리하여 ALL-CMSI-C5bMe-2-TG-옥타노에이트 I-36(90 mg, 22.35%)을 수득했다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 6.82 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 5.34 (m, 1H), 4.96 (m, 1H), 4.35 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 4.20 (dd, J = 11.6 ,5.6 Hz, 2H), 2.58 (d, J = 8.8 Hz, 4H ), 2.37 - 2.29 (m, 6H ), 2.20 (S,3H), 1.70 - 1.56 (m, 19H), 1.32 - 1.29 (m, 27H), 1.08 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 1.00 - 0.99 (m, 8H) , 0.64 (S, 3H). 13CNMR (101MHz, 클로로포름d) δ 209.65 (1C), 173.27 (2C), 171.26 (1C), 170.14 (1C), 152.65 (1C), 91.14 (1C), 75.20 (1C), 69.14 (1C), 65.00 (1C), 63.81 (1C), 62.05 (1C), 56.75 (1C), 53.83 (1C), 44.23 (1C), 39.65 (1C), 39.06 (1C), 35.73 (1C), 35.41 (3C), 31.65 (2C), 29.70 (1C), 29.05 (3C), 28.90 (3C), 28.15 (1C), 27.13 (1C), 25.89 (1C). 24.83 (3C), 24.37 (1C), 22.59 (1C), 22.79 (2C), 20.77 (1C), 19.63 (1C), 19.47 (1C), 14.06 (4C), 13.45 (1C), 11.29 (1C). ELSD: 5.13 min, 100% 순도; LCMS (230 nm): 17.037 min, 100% 순도; MASS (ESI, +ve) m/z: 878.46 (MH+18).
ALL-CMSI-C5bMe-2-TG-부티레이트 I-37의 합성
Figure pct00663
I-36에 대해 위에 제공된 절차를 사용하고, Int-192를 Int-115로 대체하여 ALL-CMSI-C5bMe-2-TG-부티레이트 I-37을 합성했다. 100-200 메쉬 실리카 겔을 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제를 수행하고, 순수한 화합물을 3% 에틸 아세테이트/DCM에서 용리하여 ALL-CMSI-C5bMe-2-TG-부티레이트 I-37(100 mg, 28.56%)을 수득했다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 6.80 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 5.32 (m, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.34 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 4.18 (dd, J = 11.2 ,5.6 Hz, 2H), 2.57 (m,1H), 2.47 (d, J = 10.8 Hz, 4H ), 2.34 - 2.27 (m, 6H ), 2.15 (S,3H), 1.71 - 1.54 (m, 14H), 1.43-1.35 (m,2H), 1.27 - 1.17 (m ,8H ), 1.12 (S,3H) , 1.06 (t, J = 5.6 Hz, 3H), 0.99 - 0.80 (m,10H ), 0.61(S,3H). 13CNMR (101MHz,클로로포름 d) δ 209.91(1C), 173.73 (1C), 173.10 (3C), 171.29 (1C), 170.19 (1C), 152.65 (1C), 91.13 (1C), 75.21 (1C), 69.13 (1C), 65.00 (1C), 63.81 (1C), 62.25(1C), 56.74 (1C), 53.81 (1C), 44.24 (1C), 40.55 (1C), 40.36 (1C), 39.05 (1C), 35.96 (3C), 35.40 (1C), 32.67 (1C), 31.93 (1C), 29.70 (1C), 28.15 (1C), 27.13 (1C), 25.93 (1C), 24.36 (1C), 22.77 (1C), 20.77 (1C), 19.63 (2C), 14.13 (4C), 11.29 (2C). ELSD: 4.07 min, 100% 순도; LCMS (202 nm): 4.919 min, 100% 순도; MASS (ESI, +ve) m/z: 766.38 (MH++18).
ALL-CMSI-C5bMe-2-TG-아세테이트 I-38의 합성
Figure pct00664
I-36에 대해 위에 제공된 절차를 사용하고, Int-192를 Int-284로 대체하여 ALL-CMSI-C5bMe-2-TG-아세테이트 I-38을 합성했다. 100-200 메쉬 실리카 겔을 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제를 수행하고, 순수한 화합물을 10-11% 에틸 아세테이트/헥산에서 용리하여 ALL-CMSI-C5bMe-2-TG-아세테이트 I-38(100 mg, 30.87%)을 수득했다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 6.80 (q, J = 5.2 Hz, 1H), 5.32 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.33 (d, J = 12Hz, 2H), 4.18 (d , J = 5.6 Hz, 2H), 3.51 (m,1H), 2.52 (d, J = 8 Hz, 4H ), 2.31 (m, 2H ), 2.18 - 2.00 (S, 8H), 1.88 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.68 - 1.54 (m, 6H), 1.40 (d , J = 8 Hz, 3H ), 1.27 - 1.18 (S, 10H) , 1.06 - 1.05(m, 3H), 0.99 - 0.81 (m,8H ), 0.62 (S,3H). 13C NMR (101 MHz, 클로로포름-d) δ 209.67 (1C), 171.32 (1C), 170.46 (2C), 170.20 (1C), 152.66 (1C), 91.15 (1C), 75.22 (1C), 69.00 (1C), 63.81 (1C), 62.29 (3C), 56.74 (1C), 53.84 (1C), 44.23 (1C), 40.58 (1C), 40.51 (1C), 40.39 (1C), 39.05 (1C), 35.73 (1C), 35.44 (1C), 32.66 (1C), 31.73 (1C), 28.15 (1C), 27.17 (1C), 25.89 (1C), 24.36 (1C), 22.79 (1C), 20.77 (2C), 20.67 (1C), 19.62 (2C), 19.44 (1C), 13.46 (1C), 11.29 (1C). ELSD: 3.70 min, 100% 순도; LCMS (202 nm): 4.787 min, 100% 순도; MASS (ESI, +ve) m/z: 710.32 (MH+18).
ALL-CASI-C8b'Me-2-TG-올레에이트 I-49의 합성
Figure pct00665
톨루엔(100ml) 중의 Int-293(0.240 g, 0.303 mmol)의 용액에 Cs2CO3(0.197 g, 0.607 mmol)를 첨가하고 이를 실온에서 15 분 동안 교반한 다음 화합물 2.4(0.124 g, 0.303 mmol)(2 ml 톨루엔에 사전 용해됨) 및 TBAI(0.056 g, 0.151 mmol)를 실온에서 첨가했다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 반응을 TLC에 의해 모니터링했다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 물(50 ml)로 희석하고 에틸 아세테이트(2 x 50 ml)로 추출하고, 조합된 유기층을 소듐 설페이트로 건조시키고 진공하에 증류하여 미정제 화합물을 수득했고, 이를 실리카 겔(100-200 메쉬)을 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다. 순수한 화합물을 이동상으로서 3-5% 에틸 아세테이트 및 헥산에서 용리한 다음 순수한 분획을 회전 증발기에서 농축하여 순수한 화합물을 ALL-CASI-C8b'Me-2-TG-올레에이트 I-49(100 mg, 28.3 %)로 점성 오일로서 수득했다: 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 5.78 (s, 1H), 5.41 - 5.25(m, 1H), 4.97 (m, 1H), 4.32 (dd, J = 11.9, 4.4 Hz, 2H), 4.16 (dd, J = 11.9, 5.9 Hz, 2H), 2.57 - 2.29 (m, 8H), 2.26 - 2.13 (m, 6H), 2.13 (s, 3H), 2.03-1.85 (m, 10H), 1.76 - 1.51 (m, 10H), 1.47 - 1.15 (m, 61H), 0.99 - 0.81 (m, 12H), 0.62 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, 클로로포름-d) δ 209.68 (1C),173.25 (2C), 172.63 (1C), 153.49 (1C), 130.01 (2C), 129.70 (2C), 81.62 (1C), 75.51 (1C), 68.97 (1C), 63.78 (1C), 62.05 (2C), 56.70 (1C), 53.84 (1C), 44.23 (1C), 41.26 (1C), 39.61 (1C), 39.03 (1C), 36.19 (1C), 35.73 (1C), 35.41 (1C), 34.02 (2C), 32.67 (1C), 32.55 (1C), 31.91 (1C), 31.73 (1C), 31.54 (1C), 29.94-29.08 (21C), 28.15 (1C), 27.22 (2C), 27.17 (2C), 26.33 (1C), 25.95 (1C), 24.84 (2C), 24.36 (1C), 22.77 (1C), 22.69 (2C), 20.77 (1C), 19.48 (1C), 14.12 (2C), 13.46 (1C), 11.31 (1C); ELSD: 6.57 min, 98.03% 순도; MASS (ESI, +ve) m/z: 1184.87 (MH+18).
ALL-CASI-C5bMe-2-TG-옥타노에이트 I-47의 합성
Figure pct00666
I-29에 대해 위에 제공된 절차를 사용하고, C8-산-TG-올레에이트를 Int-299로 대체하여 ALL-CASI-C5bMe-2-TG-옥타노에이트 I-47을 합성했다. 이동상으로서 헥산 중의 8 % 에틸 아세테이트와 함께 실리카 겔(230-400 메쉬)을 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제가 ALL-CASI-C5bMe-2-TG-옥타노에이트 I-47(108 g, 53.3%)을 점성 오일로 생성했다: 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 5.81 (s, 2H), 5.29 (m, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.33-4.36 (ddd, J = 11.9, 4.2, 1.9 Hz, 2H), 4.15-4.20 (dd, J = 11.9, 6.0 Hz, 2H), 2.59 - 2.44 (m, 4H), 2.36 (m, 6H), 2.15 (s, 3H), 2.02-2.04 (m, 1H), 1.87 - 1.91 (m, 1H), 1.53 - 1.72 (m, 17H), 1.399-1.47 (m, 3H), 1.14-1.38 (m, 21H), 1.07-1.09 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.05 - 0.80 (m, 8H), 0.64 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, 클로로포름-d) δ 209.64 (1C), 173.23 (1C), 171.21 (1C), 170.74 (1C), 153.45 (1C), 130.03(1C), 129.72 (1C), 81.74 (1C), 75.60 (1C), 69.24 (1C), 63.81 (1C), 62.07 (1C), 56.74 (1C), 53.88 (1C), 44.23 (1C), 40.51 (1C), 40.18 (1C), 39.66 (1C), 39.06 (1C), 35.76 (1C), 35.45 (1C), 34.01 (1C), 32.70(1C), 32.59 (1C), 31.92 (1C), 31.75 (1C), 31.53 (1C), 29.79 (1C), 29.73(1C), 29.54(1C), 29.33(1C), 29.19(1C), 29.14(1C), 29.11(1C), 28.17(1C), 27.24(1C), 27.20(1C), 27.11(1C), 25.98(1C), 24.85(1C), 24.38(1C), 22.82(1C), 22.69(1C), 20.80(1C), 19.56(1C), 14.12(1C), 13.47(1C), 11.32(1C); ELSD: 5.78 min, 99.04 % 순도; qNMR: 97.37 % 순도; MASS (ESI, +ve) m/z: 865.89 (MH+18).
ALL-CASI-C5-2-TG-올레에이트 I-50의 합성
Figure pct00667
I-29에 대해 위에 제공된 절차를 사용하고, C8-산-TG-올레에이트를 Int-300으로 대체하여 ALL-CASI-C5-2-TG-올레에이트 I-50을 합성했다. 실리카 겔 크로마토그래피(8% 내지 10% 에틸 아세테이트/헥산)가 ALL-CASI 전구약물 I-50(44.5 mg, 89%)을 무색 오일로 제공했다: 1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 5.78 - 5.73 (m, 2H), 5.38 - 5.21 (m, 5H), 4.94 (m, 1H), 4.30 (dd, J = 11.9, 4.3 Hz, 2H), 4.12 (dd, J = 11.9, 5.9 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.46 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.41 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.30 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 2.14 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.05 - 1.91 (m, 11H), 1.84 (m, 1H), 1.73 - 1.08 (m, 61H), 0.87 (t, J = 6.9 Hz, 6H), 0.99 - 0.76 (m, 2H), 0.78 (s, 3H), 0.59 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 209.8 (C), 173.4 (2C; C), 172.0 (C), 171.5 (C), 153.6 (C), 130.2 (2C; CH), 129.8 (2C; CH), 81.9 (CH2), 75.7 (CH), 69.4 (CH), 63.9 (CH), 62.1 (2C; CH2), 56.8 (CH), 54.0 (CH), 44.4 (C), 39.8 (CH), 39.2 (CH2), 35.9 (C), 35.5 (CH), 34.1 (2C; CH2), 33.1 (CH2), 32.9 (CH2), 32.8 (CH2), 32.7 (CH2), 32.0 (2C; CH2), 31.9 (CH2), 31.7 (CH3), 29.9 (2C; CH2), 29.8 (2C; CH2), 29.7 (2C; CH2), 29.5 (4C; CH2), 29.30 (2C; CH2), 29.24 (2C; CH2), 29.21 (2C; CH2), 28.3 (CH2), 27.4 (2C; CH2), 27.3 (2C; CH2), 26.1 (CH2), 25.0 (2C; CH2), 24.5 (CH2), 22.9 (CH2), 22.8 (2C; CH2), 20.9 (CH2), 19.7 (CH2), 14.2 (2C; CH3), 13.6 (CH3), 11.4 (CH3).
ALL-CASI-C6-2-TG-올레에이트 I-51의 합성
Figure pct00668
세슘 카르보네이트(Cs2CO3, 39.1 mg, 120 μmol) 및 테트라-n-부틸암모늄 아이오다이드(TBAI, 7.4 mg, 20.0 μmol)를 DMF(2 mL) 중의 산-TG Int-276(30.0 mg, 40.0 μmol) 및 클로로메틸 카르보네이트 2.4(16.5 mg, 40.0 μmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 70 ℃에서 2.5 시간 동안 가열했다. 반응물을 실온까지 냉각하고, 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석하고 유기상을 물 및 염수(각각 30 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 감압하에 농축하여 미정제 생성물을 수득했다. 실리카 겔 크로마토그래피(4% 에틸 아세테이트/톨루엔)가 ALL-CASI 전구약물 I-51(29.5 mg, 66%)을 무색 오일로 제공했다: 1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 5.78 - 5.72 (m, 2H), 5.40 - 5.20 (m, 5H), 4.95 (m, 1H), 4.30 (dd, J = 11.9, 4.3 Hz, 2H), 4.13 (dd, J = 11.9, 5.9 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.40 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.34 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.30 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 2.14 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.07 - 1.90 (m, 9H), 1.85 (m, 1H), 1.73 - 1.06 (m, 65H), 0.99 - 0.75 (m, 2H), 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 6H), 0.79 (s, 3H), 0.59 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 209.8 (C), 173.4 (2C; C), 172.4 (C), 171.9 (C), 153.6 (C), 130.2 (2C; CH), 129.9 (2C; CH), 81.9 (CH2), 75.7 (CH), 69.3 (CH), 63.9 (CH), 62.2 (2C; CH2), 56.9 (CH), 54.0 (CH), 44.4 (C), 39.8 (CH), 39.2 (CH2), 35.9 (C), 3565 (CH), 34.1 (2C; CH2), 33.8 (CH2), 33.6 (CH2), 32.8 (CH2), 32.7 (CH2), 32.0 (2C; CH2), 31.9 (CH2), 31.7 (CH3), 29.9 (2C; CH2), 29.8 (2C; CH2), 29.7 (2C; CH2), 29.5 (4C; CH2), 29.31 (2C; CH2), 29.25 (2C; CH2), 29.22 (2C; CH2), 28.3 (CH2), 27.4 (2C; CH2), 27.3 (2C; CH2), 26.1 (CH2), 25.0 (2C; CH2), 24.5 (CH2), 24.2 (CH2), 23.9 (CH2), 22.9 (CH2), 22.8 (2C; CH2), 20.9 (CH2), 14.3 (2C; CH3), 13.6 (CH3), 11.4 (CH3).
ALL-CASI-C8bMe-2-TG-올레에이트 I-52의 합성
Figure pct00669
세슘 카르보네이트(Cs2CO3, 39.5 mg, 121 μmol) and 테트라-n-부틸암모늄 아이오다이드(TBAI, 7.5 mg, 20.2 μmol)를 DMF(2 mL) 중의 산-TG Int-178(32.0 mg, 40.4 μmol) 및 클로로메틸 카르보네이트 2.4(16.6 mg, 40.4 μmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 70 ℃에서 2 시간 동안 가열했다. 반응물을 실온까지 냉각하고, 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석하고 유기상을 물 및 염수(각각 30 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 감압하에 농축하여 미정제 생성물을 수득했다. 실리카 겔 크로마토그래피(8% 내지 90% 에틸 아세테이트/헥산)가 ALL-CASI 전구약물 I-52(29.0 mg, 62%)를 무색 오일로 제공했다: 1H NMR (401 MHz, CDCl3) δ 5.79 - 5.72 (m, 2H), 5.40 - 5.23 (m, 5H), 4.95 (m, 1H), 4.29 (dd, J = 11.9, 4.3 Hz, 2H), 4.14 (dd, J = 11.9, 5.9 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.38 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.35 - 2.27 (m, 5H), 2.19 - 2.08 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.07 - 1.89 (m, 10H), 1.85 (m, 1H), 1.73 - 1.09 (m, 67H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.00 - 0.76 (m, 2H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 6H), 0.79 (s, 3H), 0.60 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 209.8 (C), 173.4 (2C; C), 172.2 (2C; C), 153.6 (C), 130.2 (2C; CH), 129.8 (2C; CH), 81.9 (CH2), 75.7 (CH), 69.0 (CH), 63.9 (CH), 62.3 (2C; CH2), 56.8 (CH), 54.0 (CH), 44.4 (C), 41.7 (CH2), 39.8 (CH), 39.2 (CH2), 36.3 (CH2), 35.9 (C), 35.5 (CH2), 34.2 (2C; CH2), 34.0 (CH2), 32.8 (CH2), 32.7 (CH2), 32.0 (2C; CH2), 31.9 (CH2), 31.7 (CH3), 30.3 (CH), 29.9 (2C; CH2), 29.8 (2C; CH2), 29.7 (2C; CH2), 29.5 (4C; CH2), 29.3 (2C; CH2), 29.24 (2C; CH2), 29.22 (2C; CH2), 28.3 (CH2), 27.4 (2C; CH2), 27.3 (2C; CH2), 26.4 (CH2), 26.1 (CH2), 25.0 (2C; CH2), 24.7 (CH2), 24.5 (CH2), 22.9 (CH2), 22.8 (2C; CH2), 20.9 (CH2), 19.6 (CH3), 14.3 (2C; CH3), 13.6 (CH3), 11.4 (CH3); 비고: 13C NMR 스펙트럼의 170 내지 175 ppm 범위에서 단지 두 개의 카르보닐 신호의 존재는 172.2 ppm의 피크가 C8bMe 링커의 카르보닐 탄소 원자 모두에 기인할 수 있음을 시사한다.
ALL-CDMPHB-C8b'bMe-2-TG-올레에이트 I-16의 합성
Figure pct00670
DMF(10 ml) 중의 화합물 2.5(0.9 g, 0.186 mmol)의 교반되는 용액에 K2CO3(0.77 g, 0.558 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 0°에서 30 분 동안 교반했다. 이후 3 ml DMF 중의 Int-180(0.400 g, 0.186 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반했다. 반응의 진행을 TLC에 의해 모니터링하고, 반응 완료 후, 이를 물(50 ml)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 50 ml)로 추출했다. 조합된 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 진공하에 증발시켜 미정제 물질을 수득하고, 이를 콤비 플래시 정제에 의해 정제했다. 순수한 화합물을 이동상으로서 8% 에틸 아세테이트 / 헥산에서 용리하고; 순수한 분획을 회전 증발기에서 농축하여 ALL-CDMPHB-C8b'bMe-2-TG-올레에이트 I-16(0.09 g, 11%)을 점성 액체로 수득했다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.12 (s, 2H ), 5.36 (m, 5H), 5.07 (m, 2H), 4.93(s, 1H), 4.33 (dd, J = 12.0, 4.4 Hz, 2H), 4.18 (dd, J = 11.6, 5.6 Hz, 2H ), 2.64-2.54 (m, 5H), 2.34 (t, J = 14.8 Hz, 2H), 2.16 (d, J = 15.2 Hz, 10H), 1.88(d, J = 15.2 Hz, 8H), 1.62 (m, 10H), 1.31 (m, 50H), 1.18 (s, 1H), 1.09 (d, J = 6.4, 4H), 0.98 (d, J = 6.4 Hz, 4H), 0.90-0.807 (m, 14H), 0.61(s, 3H); 13C NMR(101 MHz,CDCl3) δ 173.26(2C), 172.12(1C), 170.68(1C), 153.72(2C), 148.37(2C), 132.79(1C), 130.44(2C), 130.03(2C), 129.71(1C), 128.95(1C), 74.60(1C), 68.93(1C), 63.82(1C), 62.13(2C), 56.74(1C), 53.82(1C), 44.25(2C), 41.65(1C), 41.51(1C), 41.41(1C), 41.26(1C), 39.60(1C), 39.07(1C), 35.74(1C), 35.42(1C), 34.02(1C), 33.86(2C), 33.79(1C), 32.79(1C), 32.61(1C), 31.91(1C), 31.73(1C), 31.55(1C), 30.56(1C), 30.51(1C), 30.36(1C), 30.31(1C), 30.06(1C), 29.77-29.12(15C), 27.23(1C), 27.18(1C), 26.04(1C), 24.84(2C), 24.37(1C), 22.77(2C), 22.69(1C), 20.77(1C), 19.90(1C), 19.70(1C), 19.61(1C), 19.43(1C), 16.51(1C), 14.13(2C), 13.47 (1C), 11.31(1C); ELSD: 17.22 min, 97.95% 순도; MASS (ESI, +ve) m/z: 1300.86 (M+18).
IAL-ASI-C8b'bMe-2-TG-올레에이트 I-19의 합성
Figure pct00671
DMSO(1.38 mL) 중의 이소-알로프레그나놀론(310 mg, 0.97 mmol), 아세트산 무수물(0.92 mL, 9.73 mmol) 및 아세트산(0.31 mL, 5.35 mmol)의 혼합물을 40 ℃ ℃에서 3 시간 동안 이후 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 NaHCO3의 포화 수용액으로 퀀칭하고 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 잔류물을 n-헵탄 및 EtOAc(구배: 1:0 내지 1:1)를 사용하여 실리카 겔에서 순상 플래시 컬럼 크로마토그래피(Biotage Isolera, 25 g, Siliasep 카트리지)에 의해 정제하여 티오에테르 1(232 mg, 63%)을 백색 고체로 수득했다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) = 4.63 (s, 2H), 3.60 - 3.51 (m, 1H), 2.49 (t, J=9.0 Hz, 1H), 2.17 - 2.04 (m, 7H), 1.97 (td, J=3.1, 11.7 Hz, 1H), 1.82 - 1.75 (m, 1H), 1.75 - 1.53 (m, 6H), 1.45 - 1.02 (m, 11H), 1.00 - 0.81 (m, 2H), 0.77 (s, 3H), 0.66 (dt, J=4.3, 11.3 Hz, 1H), 0.57 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ(ppm) = 209.6, 75.3, 72.0, 63.9, 56.7, 54.3, 44.9, 44.3, 39.1, 37.0, 35.8, 35.5, 34.5, 32.1, 31.6, 28.8, 28.0, 24.5, 22.9, 21.3, 13.8, 13.5, 12.3.
설푸릴 클로라이드(85 μL, 0.85 mmol)를 0 ℃에서 CH2Cl2(5.0 mL) 중의 1(230 mg, 0.61 mmol)의 혼합물에 첨가했다. 혼합물을 0℃에서 10 분 동안 이후 실온에서 30 분 동안 교반했다. 반응물을 N2의 스트림하에 농축하고, 톨루엔(3 × 3 mL)에 용해하고 진공에서 농축했다. 잔류물을 톨루엔(2.0 mL)으로 희석하고 톨루엔(3.0 mL) 중의 Int-176(586 mg, 0.73 mmol) 및 DBU(145 μL, 0.97 mmol)의 사전 교반된 용액에 첨가했다 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가했다. 층을 분리했다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 잔류물을 n-헵탄 및 EtOAc(구배: 1:0 내지 3:2)를 사용하여 실리카 겔에서 순상 플래시 컬럼 크로마토그래피(Biotage Isolera, 40 g, Silicycle Siliasep 카트리지)에 의해 정제하여 I-19(455 mg, 66%)를 무색 오일로 수득했다: UPLC3-MS: (XB BEH C4 Long Acidic 20 내지 95): Rt = 7.10 min., 100% (ELS). MS (ESIpos) m/z = 1152.8, 1153.8 (M+NH4+H)+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) = 5.39 - 5.23 (m, 7H), 4.28 (dd, J=4.3, 11.9 Hz, 2H), 4.13 (dd, J=6.0, 11.9 Hz, 2H), 3.57 - 3.47 (m, 1H), 2.50 (t, J=8.9 Hz, 1H), 2.37 - 2.25 (m, 6H), 2.20 - 1.79 (m, 18H), 1.75 - 1.54 (m, 11H), 1.51 - 1.03 (m, 61H), 1.00 - 0.85 (m, 17H), 0.79 (s, 3H), 0.66 (dt, J=3.8, 11.4 Hz, 1H), 0.59 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ(ppm) = 209.7, 173.4, 172.82, 172.80, 172.3, 172.2, 130.1, 129.8, 87.5, 79.1, 69.0, 64.0, 62.2, 56.8, 54.3, 44.9, 44.4, 42.1, 42.0, 41.8, 41.6, 39.2, 37.0, 35.7, 35.6, 35.2, 34.14, 34.06, 33.9, 32.1, 32.03, 32.01, 31.6, 30.7, 30.51, 30.47, 30.3, 29.9, 29.8, 29.7, 29.4, 29.3, 29.24, 29.22, 29.15, 28.8, 28.7, 27.35, 27.3, 25.0, 24.5, 22.9, 22.8, 21.3, 19.9, 19.75, 19.68, 19.5, 14.2, 13.6, 12.3.
ALL-CDMOPHB-C10b'bMe-2-TG-올레에이트 I-53의 합성
Figure pct00672
4-니트로페닐 클로로포르메이트(237 mg, 1.18 mmol)를 CH2Cl2(7.0 mL) 중의 피리딘(159 μL, 1.95 mmol) 및 알로프레그나놀론(250 mg, 0.78 mmol)의 혼합물에 첨가했다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후 진공에서 농축했다. 잔류물을 n-헵탄 및 EtOAc(구배: 1:0 내지 4:1)를 사용하여 순상 플래시 컬럼 크로마토그래피(Biotage Isolera, 40 g, Silicycle siliasep 카트리지)에 의해 정제하여 원하는 화합물(336 mg, 88%)을 백색 고체로 수득했다: UPLC4_AP-MS: (BEH C8 Long Acidic 2 내지 95): Rt = 3.26 min., 100% (ELS). MS (ESIpos) m/z = 506.3 (M+Na+H)+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) = 8.23 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.37 (d, J=9.1 Hz, 2H), 5.00 (s, 1H), 2.49 (t, J=8.8 Hz, 1H), 2.17 - 2.02 (m, 4H), 1.98 (d, J=13.2 Hz, 1H), 1.90 (d, J=14.8 Hz, 1H), 1.78 - 1.48 (m, 9H), 1.43 - 1.09 (m, 9H), 0.94 (qd, J=5.7, 24.6 Hz, 1H), 0.87 - 0.73 (m, 4H), 0.57 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ(ppm) = 209.6, 155.7, 151.9, 145.2, 125.2, 121.9, 76.6, 63.8, 56.7, 53.9, 44.2, 39.8, 39.0, 35.8, 35.4, 32.7, 32.6, 31.8, 31.5, 28.2, 26.0, 24.4, 22.8, 20.8, 13.5, 11.3.
포타슘 카르보네이트(K2CO3, 172 mg, 1.24 mmol)를 0 ℃에서 N,N-디메틸포름아미드(3.0 mL) 중의 1-(1,3-비스(올레오일옥시)프로판-2-일) 10-(4-(하이드록시메틸)-2,6-디메톡시페닐) 3,8-디메틸데칸디오에이트(Int-295, 207 mg, 0.21 mmol)의 혼합물에 첨가했다. 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반했다. (3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-아세틸-10,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-일(4-니트로페닐) 카르보네이트(100 mg, 0.21 mmol)를 첨가하고 혼합물을 70 ℃로 가온하고 20 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 진공에서 농축했다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가했다. 층을 분리했다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합시킨 유기층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 잔류물을 n-헵탄 및 EtOAc(구배: 1:0 내지 3:2)를 사용하여 실리카 겔에서 순상 플래시 컬럼 크로마토그래피(Biotage Isolera, 25 g, Silicycle Siliasep 카트리지)에 의해 두 번 정제하여 원하는 화합물(159 mg, 57%)을 무색 검으로 수득했다. UPLC3-MS: (XB BEH C4 Long Acidic 20 내지 95): Rt = 7.06 min., 95% (UV), 100% (ELS). MS (ESIpos) m/z = 1360.9, 1361.8 (M+NH4+H)+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) = 6.63 (s, 2H), 5.37 - 5.22 (m, 5H), 5.07 (s, 2H), 4.89 (s, 1H), 4.27 (dd, J=4.1, 11.9 Hz, 2H), 4.12 (dd, J=6.0, 11.9 Hz, 2H), 3.79 (s, 6H), 2.57 (dd, J=5.9, 14.6 Hz, 1H), 2.49 (t, J=8.9 Hz, 1H), 2.40 - 2.26 (m, 6H), 2.17 - 1.87 (m, 16H), 1.84 (d, J=13.8 Hz, 1H), 1.72 - 1.06 (m, 74H), 1.03 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.98 - 0.89 (m, 4H), 0.89 - 0.76 (m, 12H), 0.57 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ(ppm) = 209.6, 173.3, 172.3, 170.8, 154.7, 152.3, 133.8, 130.0, 129.8, 128.8, 105.2, 74.8, 69.4, 68.9, 63.8, 62.2, 56.8, 56.2, 53.9, 44.3, 41.72, 41.70, 41.5, 41.4, 39.7, 39.1, 36.77, 36.75, 36.7, 35.8, 35.5, 34.1, 32.8, 32.7, 32.0, 31.9, 31.8, 31.6, 30.7, 30.4, 29.82, 29.76, 29.72, 29.68, 29.6, 29.42, 29.37, 29.3, 29.22, 29.16, 29.14, 29.08, 28.2, 27.3, 27.22, 27.18, 27.16, 26.1, 24.9, 24.4, 22.8, 22.7, 20.8, 19.60, 19.57, 19.55, 19.5, 14.2, 13.5, 11.4.
ALL-CDMOPHB-C10bMe-2-TG-올레에이트 I-54의 합성
Figure pct00673
포타슘 카르보네이트(K2CO3, 172 mg, 1.24 mmol)를 0 ℃에서 N,N-디메틸포름아미드(3.0 mL) 중의 1-(1,3-비스(올레오일옥시)프로판-2-일) 10-(4-(하이드록시메틸)-2,6-디메톡시페닐) 3-메틸데칸디오에이트(Int-297, 204 mg, 0.21 mmol)의 혼합물에 첨가했다. 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반했다. (3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-17-아세틸-10,13-디메틸헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-3-일(4-니트로페닐) 카르보네이트(100 mg, 0.21 mmol)를 첨가하고 혼합물을 70 ℃로 가온하고 20 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각하고 진공에서 농축했다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가했다. 층을 분리했다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합시킨 유기층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 잔류물을 n-헵탄 및 EtOAc(구배: 1:0 내지 3:2)를 사용하여 실리카 겔에서 순상 플래시 컬럼 크로마토그래피(Biotage Isolera, 25 g, Silicycle Siliasep 카트리지)에 의해 두 번 정제하여 ALL-CDMOPHB-C10bMe-2-TG-올레에이트 I-54(166 mg, 60%)를 무색 검으로 수득했다. UPLC3-MS: (XB BEH C4 Long Acidic 20 내지 95): Rt = 7.03 min., 98% (UV), 100% (ELS). MS (ESIpos) m/z = 1346.9, 1347.8 (M+NH4+H)+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) = 6.63 (s, 2H), 5.37 - 5.22 (m, 5H), 5.07 (s, 2H), 4.90 (s, 1H), 4.27 (dd, J=4.2, 11.8 Hz, 2H), 4.12 (dd, J=6.0, 11.9 Hz, 2H), 3.80 (s, 6H), 2.58 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.49 (t, J=8.9 Hz, 1H), 2.35 - 2.26 (m, 5H), 2.18 - 2.06 (m, 5H), 2.03 - 1.87 (m, 10H), 1.83 (d, J=14.0 Hz, 1H), 1.79 - 1.05 (m, 76H), 0.92 (d, J=6.6 Hz, 4H), 0.86 (t, J=6.8 Hz, 6H), 0.83 - 0.76 (m, 4H), 0.58 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ(ppm) = 209.6, 173.3, 172.3, 171.4, 154.7, 152.3, 133.7, 130.1, 129.8, 128.9, 105.3, 74.8, 69.4, 68.9, 63.9, 62.2, 56.8, 56.2, 53.9, 44.3, 41.7, 39.7, 39.1, 36.7, 35.8, 35.5, 34.1, 33.9, 32.9, 32.7, 32.0, 31.8, 31.6, 30.4, 29.83, 29.76, 29.72, 29.68, 29.6, 29.54, 29.50, 29.43, 29.38, 29.3, 29.23, 29.17, 29.15, 29.1, 28.2, 27.3, 27.2, 26.9, 26.1, 25.1, 24.9, 24.4, 22.83, 22.75, 20.8, 19.6, 14.2, 13.5, 11.4.
IAL-ASI-C5bMe-2-TG-올레에이트 I-21의 합성
Figure pct00674
DMSO(0.49 mL) 중의 이소-알로프레그나놀론(110 mg, 0.35 mmol), 아세트산 무수물(0.33 mL, 3.45 mmol) 및 아세트산(0.11 mL, 1.90 mmol)의 혼합물을 40 ℃ ℃에서 3 시간 동안 이후 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 NaHCO3의 포화 수용액으로 퀀칭하고 EtOAc로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 잔류물을 n-헵탄 및 EtOAc(구배: 1:0 내지 1:1)를 사용하여 실리카 겔에서 순상 플래시 컬럼 크로마토그래피(Biotage Isolera, 25 g, Siliasep 카트리지)에 의해 정제하여 원하는 티오에테르(128 mg, 49%)를 백색 고체로 수득했다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) = 4.64 (s, 2H), 3.62 - 3.52 (m, 1H), 2.50 (t, J=9.0 Hz, 1H), 2.18 - 2.12 (m, 4H), 2.09 (s, 3H), 2.01 - 1.95 (m, 1H), 1.86 - 1.77 (m, 1H), 1.76 - 1.54 (m, 6H), 1.46 - 1.03 (m, 11H), 1.02 - 0.86 (m, 2H), 0.79 (s, 3H), 0.67 (dt, J=4.2, 11.3 Hz, 1H), 0.58 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ(ppm) = 209.7, 75.3, 72.0, 64.0, 56.8, 54.4, 44.9, 44.4, 39.2, 37.1, 35.9, 35.6, 34.6, 32.1, 31.6, 28.8, 28.1, 24.5, 22.9, 21.3, 13.9, 13.6, 12.4.
설푸릴 클로라이드(47 μL, 0.47 mmol)를 0 ℃에서 CH2Cl2(2.0 mL) 중의 1-((3S,5S,8R,9S,10S,13S,14S,17S)-10,13-디메틸-3-((메틸티오)메톡시)헥사데카하이드로-1H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)에탄-1-온(128 mg, 0.34 mmol)의 혼합물에 첨가했다. 혼합물을 질소 분위기하에 실온에서 40 분 동안 교반했다. 반응물을 진공에서 농축하고, 톨루엔(3 × 3 mL)에 용해하고 진공에서 농축했다. 잔류물을 톨루엔(1.0 mL)으로 희석하고 톨루엔(1.5 mL) 중의 Int-210(304 mg, 0.41 mmol) 및 DBU(81 μL, 0.54 mmol)의 사전 교반된 용액에 첨가했다 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가했다. 층을 분리했다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 잔류물을 n-헵탄 및 EtOAc(구배: 1:0 내지 1:1)를 사용하여 실리카 겔에서 순상 플래시 컬럼 크로마토그래피(Biotage Isolera, 12 g, Silicycle Siliasep 카트리지)에 의해 정제했다. 원하는 생성물을 포함하는 분획을 진공에서 농축했다. 잔류물을 n-헵탄 및 EtOAc(구배: 1:0 내지 7:3)를 사용하여 실리카 겔에서 순상 플래시 컬럼 크로마토그래피(Biotage Isolera, 25 g, Silicycle Siliasep 카트리지)에 의해 추가로 세 번 정제하여 IAL-ASI-C5bMe-2-TG-올레에이트 I-21(65 mg, 16%)을 무색 오일로 수득했다: UPLC3-MS: (XB BEH C4 Long Acidic 20 내지 95): Rt = 7.50 min., 99.9% (ELS). MS (ESIpos) m/z = 1096.9, 1097.8 (M+NH4+H)+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ(ppm) = 5.39 - 5.22 (m, 7H), 4.29 (ddd, J=2.5, 4.2, 11.9 Hz, 2H), 4.15 - 4.07 (m, 3H), 3.56 - 3.46 (m, 1H), 2.53 - 2.37 (m, 4H), 2.32 - 2.20 (m, 6H), 2.18 - 2.09 (m, 4H), 2.05 - 1.93 (m, 10H), 1.83 (d, J=12.7 Hz, 1H), 1.76 - 1.53 (m, 11H), 1.50 - 0.82 (m, 66H), 0.78 (s, 3H), 0.66 (dt, J=3.7, 11.3 Hz, 1H), 0.58 (s, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ(ppm) = 209.7, 173.3, 171.9, 171.4, 171.2, 130.1, 129.8, 87.6, 79.2, 69.2, 63.9, 62.2, 60.5, 56.8, 54.3, 44.9, 44.3, 40.9, 40.7, 39.2, 37.0, 35.7, 35.6, 35.1, 34.1, 32.1, 32.0, 31.6, 29.9, 29.82, 29.77, 29.7, 29.6, 29.5, 29.4, 29.3, 29.23, 29.20, 28.7, 28.6, 27.33, 27.28, 24.9, 24.5, 22.9, 22.8, 21.3, 21.1, 19.7, 14.3, 14.2, 13.6, 12.3.
ALL-ASI-C8b'Me-2-TG-올레에이트 I-48의 합성
Figure pct00675
I-9에 대해 위에 제공된 절차를 사용하고, Int-210을 화합물 1로 대체하여 ALL-ASI-C8b'Me-2-TG-올레에이트 I-48을 합성했다. 용리제로서 3-4% EtOAc/헥산을 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의한 정제가 ALL-ASI-C8b'Me-2-TG-올레에이트 I-48(90 mg)을 점성 액체로 제공했다: 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 5.34-5.39 (m, 4H), 5.33 (s, 2H), 5.26 - 5.28 (m, 1H), 4.29-4.33 (dd, 2H), 4.14-4.18 (m, 2H), 3.87 (s, 1H), 2.52-5.57 (t, 1H), 2.31-2.36 (m, 6H), 2.11-2.20 (m, 4H), 2.00-2.03 (m, 8H), 1.59 - 1.79 (m, 10H), 1.41 - 1.52 (m, 4H),1.28-1.32 (m, 54 H), 1.15-1.22 (m, 6H), 0.97-0.99 (d, 3H), 0.88-0.91 (t, 6H), 0.79 (s, 3H), 0.61 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, 클로로포름-d) δ 209.75 (1C), 173.26 (2C), 172.63 (1C), 130.03 (2C), 129.71 (2C), 87.55 (1C), 74.55 (1C), 68.97 (1C), 63.83 (1C), 62.06 (2C), 56.76 (1C), 54.04 (1C), 44.27 (1C), 41.92 (1C), 41.90 (1C), 39.35 (1C), 39.09 (1C), 36.28 (1C), 35.86 (1C), 35.47 (1C), 34.03 (2C), 33.44 (1C), 32.53 (1C), 31.91 (1C), 31.55 (1C), 30.05 (1C), 29.12-29.77 (24C), 28.41 (1C), 27.23 (1C), 27.19(1C), 26.39 (1C), 24.85 (2C), 24.38 (1C), 22.77 (1C), 22.69 (2C), 20.79 (1C), 19.61 (1C), 14.12 (1C), 13.46 (1C), 11.42 (1C); ELSD: 6.52 min, 98.17% 순도; MASS (ESI, +ve) m/z: 1139.22 (MH+18)
ALL-C5bMe-2-TG-올레에이트 I-55의 합성
Figure pct00676
4-(디메틸 아미노) 피리딘(DMAP, 0.076 g, 0.627 mmol), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(EDC·HCl, 0.240 g, 1.25 mmol), 및 2(0.540 g, 0.627 mmol)를 DCM(5.0 mL) 중의 알로프레그나놀론(0.200 g, 0.627 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 반응물을 DCM(10 mL)으로 희석하고, 실리카 겔을 첨가하고 혼합물을 감압하에 농축했다. 플래시 컬럼 크로마토그래피(2% 내지 5% 에틸 아세테이트/헥산)에 의한 정제가 ALL-C5bMe-2-TG-올레에이트 I-55(0.090g, 14%)를 무색 오일로 제공했다: 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 5.33-5.30 (m, 5H), 5.08 (m, 1H), 4.35 (m, 2H), 4.19 (m, 2H), 2.59-2.29 (m, 3H), 2.15 (s, 6H), 2.06-2.00 (m, 8H), 1.73-1.57 (m, 18H), 1.50-1.20 (m, 52H), 1.22 (d, J = 6.8 Hz, 4H), 1.00-0.83 (m, 8H), 0.64 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, 클로로포름-d) δ 209.66 (1C), 173.24(2C), 171.63 (1C), 171.44 (1C), 130.02 (1C), 129.70 (1C), 91.26 (1C), 70.06 (1C), 69.06 (1C), 63.84 (1C), 62.07 (1C), 56.73 (2C), 54.08 (1C), 44.24 (1C), 41.21 (1C), 40.74 (1C), 40.12 (1C), 39.05 (1C), 35.82 (1C), 35.44 (1C), 33.99 (1C), 32.96 (1C), 32.90 (1C), 31.90 (1C), 31.52 (1C), 29.76-29.11 (25C), 28.27 (1C), 27.54 (1C), 27.22 (1C), 27.18 (1C), 26.14 (1C), 24.83 (1C), 24.37 (1C), 22.78 (1C), 22.69 (1C), 20.80 (1C), 19.57 (1C), 14.12 (1C), 13.45 (1C), 11.33 (1C); ELSD: 6.45 min, 98.37% 순도; MASS (ESI, +ve) m/z: 1066.27 (M+18).
ALL-CASI-C5bMe-2-MG I-58의 합성:
Figure pct00677
DCM(10 ml) 중의 ALL-CASI-C5bMe-산(200.0 mg, 0.384 mmol) 및 1,3-비스(벤질옥시)프로판-2-올(104 mg, 0.384 mmol)의 용액에 실온에서 DMAP(46 mg, 0.384 mmol)를 첨가했다. 15 분 후 EDC.HCl(73 mg, 0.384 mmol)을 반응 혼합물에 첨가했다. 이후 반응물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 완료 후, 반응 혼합물을 DCM(50 ml)으로 희석하고 물(50 ml) 및 염수(50 ml)로 세척했다. 유기층을 소듐 설페이트로 건조시키고 진공하에 농축하여 미정제 잔류물을 수득했다. 용리제로서 헥산 중의 7% 내지 9% 에틸 아세테이트를 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제를 수행하여 순수한 1(90 mg)을 점성의 황색을 띠를 액체로 수득했다: 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 7.28-7.40 (m, 10H), 5.76(s, 2H), 5.25-5.28 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.54-4.55(d, J = 5.6 Hz, 4H), 3.64-3.66 (d, J = 5.2 Hz, 4H), 2.44 - 2.57 (m, 4H), 2.27-2.35(m, 3H), 2.15(m, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.01-2.04(m, 2H), 1.86-1.90 (m, 2H), 1.69-1.71(m, 4H), 1.55(m, 8H), 1.38-1.44(m, 4H), 1.14-1.43 (m, 3H), 1.03-1.05(d, J = 6.0 Hz, 2H), 0.80(s, 2H), 0.61(s, 2H).
에틸 아세테이트(25 ml) 중의 1(90 mg, 0.116 mmol)의 용액에 탄소 담지 팔라듐(0.09g)을 첨가하고 생성된 현탁액을 재배기하고 N2로 세 번 플러싱했다. 이후 반응 혼합물을 (오토클레이브에서) 20 kg/cm2 H2 압력하에 실온에서 24 시간 동안 교반하고, 반응 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트(50 ml)로 세척했다. 여과액을 감압하에 농축하여 미정제 ALL-CASI-C5bMe-2-MG I-58(0.065g)을 수득했다. 미정제 혼합물을 진공하에 증류에 의해 정제했다: 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 5.80 (s, 2H), 4.98-4.99 (m, 2H), 3.87-3.89 (m, 4H), 2.40-2.59 (m, 6H), 2.023-2.20 (m, 6H), 1.87 (m, 2H), 1.53-1.75 (m, 6H), 1.40-1.43 (m, 2H), 1.17-1.35 (m, 8H), 1.10-1.12 (d, 3H), 0.83(m, 4H), 0.64(s, 3H); ELSD 순도: 99.76% (5.22 min); MASS (ESI, +ve) m/z: 612.32 (MH+18).
ALL-CASI-C6b'Me-2-TG-올레에이트 I-59의 합성
Figure pct00678
I-29에 대해 위에 제공된 절차를 사용하고, C8-산-TG-올레에이트를 Int-301로 대체하여 ALL-CASI-C6b'Me-2-TG-올레에이트 I-59를 합성했다. 이동상으로서 헥산 중의 2-8 % 에틸 아세테이트를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제가 순수한 ALL-CASI-C6b'Me-2-TG-올레에이트(0.100g, 36%)를 점성 오일로 생성했다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.78 (s, 2H), 5.36-5.32 (m, 4H), 5.28-5.27 (m, 1H), 4.97 (m,1H), 4.33 (dd, J = 4.4, 4.0 Hz, 2H), 4.18 (dd, J = 6.0, 6.0 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.39-2.31 (m, 8H), 2.25 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.02-2.01 (bs, 8H), 1.85 (m, 2H), 1.80-1.42 (m, 10H), 1.40-1.75 (m, 54H), 1.00 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.91 (t, J = 5.6 Hz, 7H), 0.81 (s, 3H), 0.62 (s, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 209.64 (1C), 173.2 (2C), 172.4 (1C), 171.1 (1C), 153.4 (1C), 130.02 (2C), 129.70 (2C), 81.69 (1C), 75.55 (1C), 69.21 (1C), 63.80 (1C), 62.02 (2C), 56.73 (1C), 53.86 (1C), 44.22 (1C), 40.91 (1C), 39.64 (1C), 39.06 (1C), 35.74 (1C), 35.43 (1C), 34.01 (2C), 32.68 (1C), 32.58 (1C), 31.90 (2C), 31.73 (2C), 31.51 (1C), 31.27 (2C), 29.7 (5C), 29.53 (4C), 29.31 (4C), 29.11 (2C), 28.15 (2C), 27.20 (2C), 25.96 (1C), 24.84 (2C), 24.36 (1C), 22.80 (2C), 19.5 (1C), 22.67 (2C), 20.78 (1C), 19.15 (1C), 14.10 (2C), 13.45 (1C), 11.30 (1C); MASS (ESI, +ve) m/z: 1154.53 (MH+18); ELSD: 6.30 min, 99.35% 순도.
실시예 3: 래트에서의 림프 수송 분석
래트에서 개시된 지질 전구약물의 림프 수송을 평가하기 위해, 이 연구에 사용된 래트의 장간막 림프관에 캐뉼러를 삽입하여 장간막 림프의 계속 수집을 허용했다. 이후 관심 화합물을 포함하는 지질 제제를 동물에게 투여했다. 림프를 수집하고 림프의 약물 농도를 후속적으로 정량화했다.
본 발명의 화합물 또는 대조군 화합물의 지질 기반 제제는 이전 방법과 유사하게 제조되었다 (Trevaskis, N.L. et al., Pharmaceutical Research, 2005, 22(11), 1863-1870, WO 2016/023082, 및 WO 2017/041139, 본원에 참조로 포함됨). 간략하게, 약 2mg의 화합물, 40mg 올레산 및 25mg Tween 80을 평형이 될 때까지 유리 바이알에서 혼합했다 (필요한 경우 50 ℃ 미만의 온화한 열을 단기간 가함). 5.6 mL 인산염 완충 식염수(PBS, pH 7.4)로 구성된 수성상을 후속적으로 지질상에 첨가하고 제제를 240 μm의 최대 진폭의 30% 및 20 kHz의 주파수에서 2 분 동안 실온에서 작동하는 3.2-mm 마이크로프로브 팁이 장착된 초음파 프로세서로 초음파처리하여 유화시켰다. 3-4 마리의 동물에게 투여하기 위해 제조가 확장될 수 있다. 수성상은 50 mM 설포부틸 에테르7 β-사이클로덱스트린(SBE7 β-CD)으로 변형될 수 있다.
수컷 Sprague-Dawley(SD) 래트가 림프 수송 연구를 위해 선택되었다. 래트(240-320 g)는 표준 식이로 유지되고 실험 전에 물에 자유롭게 접근하면서 밤새 금식되었다. 마취된 래트를 37℃의 가열된 패드 위에 놓고 캐뉼러를 십이지장(제제 투여 및 재수화용), 장간막 림프관(림프 수집용) 및 경동맥(혈액 수집이 수행된 경우)에 삽입했다. 수술 후, 래트는 2.8mL/h의 생리 식염수를 십이지장 내 주입을 통해 0.5시간 동안 재수화되었다. 지질 제제를 2 시간 동안 2.8mL/h로 십이지장에 주입한 후, 실험의 나머지 기간 동안 생리 식염수를 2.8mL/h로 주입했다. 림프는 10 μL의 1,000 IU/mL 헤파린이 들어 있는 사전 칭량된 에펜도르프 튜브에 최대 8 시간 동안 지속적으로 수집되었다. 수집 튜브를 매시간 교체하고 림프 흐름을 중량 측정으로 측정했다. 시간별 림프 샘플의 분취량을 분석 전에 -20 ℃에서 보관했다.
림프의 약물 농도는 유리 약물 및 다른 글리세라이드와 관련된 약물을 포함하는 총 약물로 표현되었다. 전체 약물에 대해 분석하기 위해, 림프 샘플을 리페이스 또는 림프에서 활성제 수준의 측정 전에 유리 활성제를 유리시키기 위한 다른 적절한 조건으로 처리했다. 리페이스 또는 기타 가수분해 조건으로 처리하면 임의의 상응하는 재에스테르화된 글리세라이드로부터 유리 활성제가 유리된다. 돼지 췌장 리파제가 이러한 목적에 적절하다. 대안적으로, 0.5 M NaOH를 사용한 가수분해가 이용될 수 있다. 림프에서 약물 농도는 또한 임의의 사전 가수분해 없이 LC-MS에 의해 투여된 전구약물에 대해 림프 샘플을 직접 분석한 온전한 전구약물로서 표현되었다.
매 시간 수집 기간 동안 림프로의 화합물 수송은 수집된 림프 부피와 측정된 림프 중의 농도의 곱으로부터 계산될 것이다.
표 A는 수집된 림프로부터 회수된 투여 화합물의 백분율을 보여준다. "A"로 지정된 림프 수송을 갖는 화합물은 림프로의 ≥50% 및 <75% 수송을 나타냄; "B"로 지정된 림프 수송을 갖는 화합물은 림프로의 ≥25% 및 <50% 수송을 나타냄; "C"로 지정된 림프 수송을 갖는 화합물은 림프로의 ≥10% 및 <25% 수송을 나타냄; "D"로 지정된 림프 수송을 갖는 화합물은 림프로의 ≥1% 및 <10% 수송을 나타냄; "E"로 지정된 림프 수송을 갖는 화합물은 림프로의 <1% 수송을 나타냄.
표 A: 선택된 화합물에 대한 래트에서의 림프 수송 분석 결과
Figure pct00679
표 A (계속)
Figure pct00680
실시예 4: 래트, 개 및 비인간 영장류에서의 약동학(PK) 연구
래트 약동학 연구
테스트 화합물의 경구 생체이용률을 평가하기 위해, 다음 절차를 사용하여 약동학 연구를 수행했다.
래트에 대해: 약물 투여 전날, 수컷 Sprague-Dawley 래트(240-320 g)를 마취시키고 경동맥에 캐뉼러를 삽입했다. 이후 래트는 의식을 되찾고 물에 자유롭게 접근하여 실험을 시작하기 전에 밤새 금식되었다. 다음날 아침, 모 화합물 또는 전구약물을 포함하는 제제는 경구 위관영양법을 통해 또는 경정맥 캐뉼러를 통해 투여되었고, 혈액 샘플은 -5 분 (투여 전), 투여 후 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 4, 6, 8, 및 24 시간에 경동맥 캐뉼러로부터 수집되었다. K2 EDTA 또는 헤파린을 항응고제로 사용했다. 혈액 샘플 수집 기간 동안 래트는 물에 자유롭게 접근할 수 있었지만 약물 투여 후 추가로 8시간 동안 금식 상태를 유지했다. 이러한 알로프레그나놀론(ALLO) 관련 연구에서 혈액 샘플을 3500xg에서 5분 동안 원심분리하여 혈장을 분리했다. HPLC-MS-MS로 분석하기 전에 혈장 샘플을 -20℃에서 보관했다. 혈장 샘플은 유리 약물(즉, 비-글리세라이드 관련 약물)에 대해 분석되었고 분석 전에 가수분해되지 않았다. 캐뉼러의 개통성을 유지하기 위해 소량의 EDTA 또는 헤파린이 제제에 추가되었다.
일부 경우에, 각 래트에 대한 전구약물 제제는 40 mg 올레산, 25 mg Tween 80 및 2 ml PBS에 분산된 2 mg의 ALLO 전구약물을 포함했다. 용량은 ALLO(즉, 알로프레그나놀론)의 2 mg/kg 등가 용량으로 정규화되었다. 이 제제는 본원에서 "발견 제제"로 지칭된다.
일부 경우에, 하기 제제가 사용되었다 ("SEDDS-CremEL"): 전구약물은 100 mg/g의 농도로 대두유, 크레모포어 EL 및 메이신-CC의 1:1:1 혼합물에 용해된다. 투여 전에, 제제를 10 mg/mL의 최종 전구약물 농도로 물(10x)에 분산시키고 경구 위관영양법에 의해 mL/kg으로 투여한다. 화합물 I-2를 예로 사용하여 샘플 제조 절차가 아래에 제공된다.
1. 테스트 물품(화합물 I-2의 경우에 ~262 mg)은 ~30 mL 바이알에 사전 칭량되어 제공된다.
2. SEDDS 제제(1:1:1 대두유, maisine CC, kolliphor EL (각각 1.5 g))를 사전 혼합하고, 주기적으로 부드럽게 혼합하면서 37 ℃에서 30 분 동안 혼합하고 평형을 유지한다.
3. SEDDS 제제를 제공된 바이알 안의 테스트 물품(중량으로 9:1) (100 mg/g, 262.5 mg 전구약물에 대해 SEDDS 중량 2.36 g 추가)에 첨가하고, 중량으로 옮기고, 37 ℃에서 30 분 동안 평형화한 다음 실온에서 밤새 부드럽게 교반한다 (직립). 볼텍싱하지 않는다.
4. 투여 직전에, 1:9 SEDDS(g):물(mL) 비율로 (262.5 mg 전구약물 + 2.36 g SEDDS의경우, 23.6 g 물 첨가) 제제를 물에 사전 분산시키고 (제공된 바이알에 물을 첨가하고 빠르게 혼합하여 균질한 에멀젼 형성), 부피/중량으로 투여한다.
대안적으로, 다른 경우에는 다음 제제가 사용되었다 ("SEDDS-페세올"): 전구약물을 50 mg/g 또는 150 mg/g의 농도로 참기름(25%), 크레모포어 RH40(48%) 및 페세올 (27%)의 혼합물 (w/w)에 용해했다. 투여 전에, 제제를 10 mg/mL 및 30 mg/mL의 최종 전구약물 농도로 물(5x)에 분산시키고 경구 위관영양법에 의해 mL/kg으로 투여한다.
표 B는 예시적인 화합물에 대한 평균 혈장 AUC, Tmax 및 Cmax 값을 보여준다. 혼합물을 분산시키기 위해 더 적은 부피의 물을 사용하여, 화합물을 실시예 3에 기재된 것과 유사한 지질 기반 제제로 제제화했다.
표 B: 예시적인 화합물에 대한 래트 약동학 결과
Figure pct00681
아래 표 C는 래트에서 화합물 I-2에 대한 PK 결과를 보여준다.
표 C: 화합물 I-2에 대한 약동학 결과
Figure pct00682
아래 표 D는 래트에서 화합물 I-2에 대한 PK 결과를 보여준다.
표 D: 래트에서 화합물 I-2에 대한 약동학 결과
Figure pct00683
혈액 샘플을 테스트 시설 표준 운영 절차에 따라 경정맥 캐뉼러(JVC)를 통해 수집했다. 기본 수집 부위에서 샘플을 수집할 수 없는 경우 테스트 시설 표준 운영 절차에 따라 승인된 대체 수집 부위를 사용했다. 모든 혈액 수집 부위를 문서화했다.
혈액 샘플을 위에서 설명한 대로 적절한 항응고제와 함께 튜브에 수집했다. 샘플 튜브를 5 μL의 리페이스 억제제(Orlistat, DMSO 중의 2 mg/mL) 및 10 μL complete™ 프로테이스 억제제 용액로 미리 채우고 (제조 프로토콜 참조) 습한 얼음 위에서 차갑게 유지했다.
튜브는 수집 후 30분 이내에 원심분리(5 ℃에서 10분 동안 3500rpm)에 의해 혈장으로 처리될 때까지 습한 얼음에 저장되었다. 샘플을 둘의 동일한 분취량(2 x 50 μL)으로 분할하고 고유하게 표지된 개별 매트릭스 튜브로 옮기고 아래 나열된 대로 옮길 때까지 공칭 -70℃에서 보관했다.
결과는 아래 표 E1 및 E2에 나타난다.
표 E1. 래트에서유리 알로프레그나놀론
Figure pct00684
표 E2: 래트에서 총 알로프레그나놀론
Figure pct00685
개 약동학 연구
개 연구를 위해 연구 시작 전에 수컷 비글견(체중 9.1 - 11.7 kg)을 대형 동물 연구 시설에 수용했다. 개는 약물 투여 전에 최대 30 분 동안 12 시간 동안 금식되었다. 약물 투여 30분 전에 각 동물에게 ~20g의 고지방 식품(Teklad, TD.07096)을 제공한 다음, 각 동물에게 100g의 쇠고기 맛 통조림 식품을 제공했다. 음식은 투여 직전에 제거되었다. 4시간 동안 샘플을 수집한 후 음식을 반환했다 (남은 통조림 식품 및 일반 식단 200g). 물은 모든 개에 대한 연구 전반에 걸쳐 자유롭게 이용 가능했다.
경구 투여를 위해, 테스트 화합물을 다음 제제("SEDDS-페세올")로 제조했다: 전구약물은 10, 30, 또는 300 mg/g의 농도로 참기름(25%), 크레모포어 RH40(48%) 및 페세올(27%)의 혼합물(w/w)에 용해된다. 투여 전에, 제제를 2, 6, 20, 또는 30 mg/mL의 최종 전구약물 농도로 물(5x)에 분산시키고 경구 위관영양법에 의해 mL/kg으로 투여한다.
경구 캡슐 그룹이 본원에 설명된 연구에 포함되는 경우, 제제에 용해된 화합물은 캡슐을 가능한 한 인두 후방으로 배치하고, 입을 닫고 목을 문질러 삼킴을 자극함으로써 먹이를 먹인 개에게 투여될 수 있다. 이후 주사기를 통해 10mL의 물을 경구 투여할 수 있다.
IV 기가 여기에 설명된 연구에 포함되는 경우, 모 ALLO(0.5 mg/kg 용량)는 말초 정맥에 배치된 경피 카테터를 통해 정맥 볼루스(1.5 mg/mL의 농도의 ALLO가 포함된 제제)로서 투여되고 생리 식염수를 사용한 2 mL 플러시가 이어질 수 있다.
혈액 샘플(각각 약 1.5mL)을 투여 5분 전에 두부 정맥의 정맥천자를 통해 투여 후 최대 48시간까지 채취했다. 혈액 샘플 수집 기간 동안 동물은 물에 자유롭게 접근할 수 있었지만 약물 투여 후 추가로 4시간 동안 금식 상태를 유지했다.
혈장을 원심분리에 의해 분리하고 각 혈장 샘플의 분취량을 에펜도르프 튜브로 옮기고 LC-MS에 의한 분석 전에 -80 ℃에서 보관했다.
아래 표 E는 화합물 I-2에 대한 PK 결과를 보여준다.
표 F: 개에서 화합물 I-2에 대한 약동학 결과
Figure pct00686
비인간 영장류 약동학 연구
비인간 영장류 연구의 경우 연구 시작 전에 수컷 사이노몰구스 원숭이를 대형 동물 연구 시설에 수용할 것이다. 원숭이는 약물 투여 전 30분까지 밤새 금식할 것이다. 약물 투여 30분 전에 각 원숭이는 경구 위관영양법을 통해 30 mL의 Sure Milkshake를 받을 것이고 영장류 음식의 정상적인 배급에 접근할 수 있을 것이다. 영장류 먹이는 약물 투여 시 제거되며 약물 투여 후 4 시간 후에 반환될 것이다. 물은 모든 원숭이에 대한 연구 전반에 걸쳐 자유롭게 이용 가능할 것이다.
테스트 화합물은 위에서 설명한 SEDDS-CremEL 또는 SEDDS-Peceol 제제로 제조될 것이다. 모 ALLO(즉, 비전구약물 알로프레그나놀론)은 20% 수성 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린의 제형으로 제조될 것이다. 제제는 사전 분산을 위해 물을 첨가하지 않고 경질 젤라틴 캡슐에 충전될 수 있다. 테스트 화합물은 5 mg/kg로 투여될 것이고, 모 ALLO는 1.5 mg/kg로 투여될 것이다 (용량은 필요에 따라 수정될 수 있다). 약물은 경구 위관영양법에 의해 단일 캡슐에 이어서 10mL의 물로 투여될 것이다. 대안적으로, 제제는 상기 기재된 바와 같이 사전 분산되고 경구 위관영양법을 통해 투여될 수 있다. IV 기의 경우, 모 ALLO(0.5 mg/kg 용량)는 말초 정맥에 배치된 경피 카테터를 통해 정맥 볼루스(1.5 mg/mL의 농도의 ALLO가 포함된 제제)로서 투여되고 카테터를 제거하기 전에 생리 식염수를 사용한 2 mL 플러시가 이어질 것이다.
경구 투여 후, 투여 전 5 분 말초 정맥의 정맥천자를 통해 혈액 샘플(각각 약 1 mL)을 투여 후 최대 48 시간까지 채취할 것이다. 혈액 샘플은 디포타슘 EDTA 항응고제가 들어 있는 튜브로 옮겨지고 처리될 때까지 튜브를 으깬 얼음 위에 놓일 것이다. 수집 후 30분 이내에 혈액 샘플은 5 ℃ ± 3 ℃에서 10분 동안 2200 xg에서 원심분리하여 혈장을 분리하도록 처리될 것이다. 혈장 샘플은 LC-MS로 분석하기 전에 -80℃에서 폴리프로필렌 튜브에 저장될 것이다.
비인간 영장류
이 연구는 먹이를 먹인 수컷 원숭이에게 네 세션에 걸쳐 (3일마다) 10 mg/kg (세션 1, ALL-CMSI-C5bMe-2-TG-올레에이트(I-2)), 9.88 mg/kg (세션 2, ALL-CASI-C5bMe-2-TG-올레에이트(I-39)), 7.57 mg/kg (세션 3, ALL-CMSI-C5bMe-2-TG-옥타노에이트(I-36)) 및 7.45 mg/kg (세션 4, ALL-CASI-C5bMe-2-TG-옥타노에이트(I-47))으로 경구 투여되는, 자가 유화 약물 전달 시스템(SEDDS)에서 네 가지 상이한 전구약물의 경구 투여로 인한 모 API(알로프레그나놀론, ALLO) 혈장 노출의 약동학 프로파일을 평가했다. 연구 설계는 표 F3에 제시된다. 밤새 금식한 후, 동물은 투여 30분 전에 경구 위관영양법 및 정상 배급량에 의해 30mL의 Sure Milkshake를 받았다. 약물 노출은 투여 후 24시간에 걸쳐 정량화되었다.
표 F3: 연구 설계
Figure pct00687
모든 4 회 투여 세션에 대해, 5마리의 먹이를 먹인 사이노몰구스 원숭이에게 경구 투여하기 전에 전구약물을 SEDDS(27% 페세올, 48% 크레모포어 RH40, 25% 참기름 및 물로 희석)로 사전 제제화했다.
4 세션에 걸친 전구약물의 투여는 비-나이브 수컷 사이노몰구스 원숭이에서 내약성이 우수했다. 전구약물, (I-2, I-39, I-36 및 I-47)는 모든 시점(투여 후 0.5 내지 24 시간)에서 투여 후 혈장 샘플에서 검출 가능했다. 총 ALLO는 또한 모든 투여 후 시점(투여 후 최대 24 시간)에서 검출 가능했지만, 유리 ALLO는 주로 투여 후 1 시간에서 8 시간 사이에 검출 가능했다.
유리 ALLO 및 총 ALLO API의 노출을 추정하기 위해 소프트웨어 Phoenix 64, WinNonlin 6.3(Pharsight, A CertaraTM Company)를 사용하여 NCA를 수행했다. 주요 NCA 파라미터가 아래에 제시된다. 결과는 표 F4 및 F5에 나타난다.
표 F4. NHP에서 유리 알로프레그나놀론
Figure pct00688
표 F5. NHP에서 총 알로프레그나놀론
Figure pct00689
실시예 5: 쥐 소화액 또는 돼지 췌장 리페이스에 의한 화합물의 시험관내 가수분해
테스트 화합물의 시험관내 가수분해는 래트 소화액과 함께 인큐베이션을 통해 수행될 수 있다. 래트 소화액은 십이지장으로의 관 진입 직전(즉, 췌장 분비물의 진입 지점 아래)의 총담관의 캐뉼러 삽입을 통해 마취된 쥐로부터 수집될 것이다. 이를 통해 담즙과 췌장액을 동시에 수집할 수 있다. 소화액을 2 시간 동안 지속적으로 수집하고, 그 동안 블랭크 지질 제제(래트 림프 수송 연구에 기재된 바와 같이 제조되지만 약물이 첨가되지 않음)는 2.8 mL/h의 속도로 십이지장에 주입되어 약물 투여 후 상태를 모방할 것이다. 담즙 및 췌장액은 37℃에서 유지되고 시험관내 전구약물 가수분해 실험을 위해 수집 후 0.5시간 이내에 사용될 것이다. 가수분해 실험은 ~0.625 mL의 약물 로딩된 지질 제제(래트 림프 수송 연구에서 기재된 바와 같이)와 함께 ~0.375 mL의 래트 소화액의 인큐베이션(37 ℃에서)을 통해 수행될 것이다. 제제에 대한 소화액의 부피는 생체내 림프 수송 연구 동안 담즙 및 췌장액의 유량(-1.5 mL/h) 및 십이지장내 제형의 주입 속도(2.8mL/h)를 모방할 것이다. 10 μL의 분취량(0, 2, 5, 10, 15, 30, 60, 90, 120, 180 분에 채취한 샘플)을 990 μL의 아세토니트릴/물(4:1, v/v)에 첨가하여 지방분해를 중지시키고, 1 분 동안 볼텍싱하고 4500 g에서 5 분 동안 원심분리하여 분석 전에 단백질을 침전시킬 것이다. 상청액은 잔류 화합물 농도, 및 분석된 화합물 가수분해의 잠재적 생성물에 대해 HPLC-MS에 의해 분석될 것이다.
달리 명시되지 않는 한, 실험의 더 높은 처리량을 제공하기 위해 화합물의 시험관내 가수분해는 일반적으로 돼지 췌장 리페이스와 함께 인큐베이션을 통해 수행될 것이다. 이는 췌장 효소의 더 재현 가능한 공급원을 제공하고 향상된 실험 처리량을 촉진하며 수집된 래트 효소보다 더 큰 도전이다(래트 장액의 효소 활성이 낮기 때문에). 간단히 말해서, 췌장 리페이스 용액은 5ml의 지방분해 버퍼 및 16.9μL의 0.5M NaOH에 1g 돼지 판크레아틴을 분산시켜 가수분해 실험 전에 준비될 것이다. 현탁액을 잘 혼합하고 5 ℃에서 15분 동안 3500rpm으로 원심분리하여 상청액을 제공한다. 상당한 양의 1000 mL의 지방분해 버퍼를 0.474 g의 트리스-말레에이트(2 mM), 0.206 g의 CaCl2·H2O(1.4 mM) 및 8.775 g의 NaCl(150 mM)을 사용하고 NaOH를 사용하여 pH 6.5로 조정되어 준비할 것이다. 장에서 전구약물 가수분해 가능성을 평가하기 위해, 20 μL의 전구약물 용액(아세토니트릴에 용해된 1 mg/mL), 900 μL의 모의 장 미셀 용액[500 mL 지방분해 버퍼 중의0.783 g의 NaTDC(3 mM) 및 0.291 g의 포스파티딜콜린(0.75 mM)으로 제조됨] 및 100 μL의 효소 용액이 37 ℃ ℃에서 인큐베이션될 것이다. 인큐베이션 용액의 20 μL 샘플을 인큐베이션 후 0, 5, 10, 15, 30, 60, 90, 120, 및 180 분에 취하고 180 μL의 MeCN에 첨가하여 지방분해를 중지시킬 것이다. 혼합물을 볼텍싱하고 5000 rpm에서 5 분 동안 원심분리하여 분석 전에 단백질을 침전시킬 것이다. 상청액은 잔류 화합물 농도, 및 분석된 화합물 가수분해의 잠재적 생성물에 대해 HPLC-MS에 의해 분석될 것이다.
소화 효소와 함께 인큐베이션하면, 전구약물의 모노글리세라이드 형태가 매우 빠르게 형성된다. 따라서 시뮬레이션된 장 조건에서의 안정성은 초기 소화 과정에 의해 생성되는 모노글리세라이드 형태의 안정성에 의해 더 잘 평가된다. 모노글리세라이드 형태는 림프관으로 들어가기 전에 장세포에서 흡수되고 재에스테르화되기 위해 온전한 상태로 유지되어야 한다. 새로 수집된 래트 담즙 및 췌장액(BPF) 또는 돼지 췌장 리페이스를 사용한 시험관내 인큐베이션 동안의 테스트 화합물의 모노글리세라이드 형태의 안정성 프로파일의 비교를 사용하여 모노글리세라이드 중간체의 안정성에 대한 링커 구조의 영향을 평가할 것이다.
실시예 6: 지질단백질 리페이스가 보충된 림프의 전구약물로부터 치료제의 시험관내 방출
림프관에서 지질 전구약물로부터 유리 치료제의 방출을 조사하기 위해, 전구약물을 지질단백질 리페이스(LPL, 200 단위/mL)로 보충된 래트 림프와 함께 인큐베이션할 것이다. LPL은 정상 생리학적 조건에서 지질단백질 관련된 TG의 가수분해에 필요한 핵심 효소이며, 따라서 에스터레이스 가수분해를 통한 2' 위치로부터의 약물 방출 전에, 주로 TG-모방체의 sn-1 및 sn-3 위치에서 지방산의 유리를 통해, 혈장에서 재에스테르화된 약물-TG 구성물의 지방분해에 대한 주요 기여자일 것으로 예상된다. LPL은 생리학적 조건에서 림프구 또는 림프/혈관 내피 세포에 묶여 있다. 따라서 이러한 시험관내 연구에서 래트 림프는 생체내 상황을 더 잘 반영하기 위해 LPL로 보충될 것이다. 가수분해를 시작하기 위해, 10 μL의 LPL 용액(10,000 단위/mL)을 10 μL의 전구약물 용액(아세토니트릴에 용해된 1 mg/mL) 및 500 μL의 블랭크 Sprague Dawley 래트 림프의 혼합물에 첨가할 것이다. 용액은 37 ℃에서 인큐베이션될 것이다. 인큐베이션 용액의 샘플(20 μL)을 인큐베이션 후 0, 5, 10, 15, 30, 60, 90, 120 및 180 분에 취하고 980 μL의 9:1 (v/v) MeCN/물에 첨가하여 지방분해를 중지시킬 것이다. 혼합물을 볼텍싱하고 4500 g에서 5 분 동안 원심분리하여 분석 전에 단백질을 침전시킬 것이다. 상청액은 방출된 치료제의 농도에 대해 HPLC-MS/MS에 의해 분석될 것이다.
실시예 7: 지질단백질 리페이스가 보충된 혈장에서 전구약물로부터 치료제의 시험관내 방출
전신 순환에서 TG 전구약물의 유리 약물의 방출을 조사하기 위해, 전구약물을 지질단백질 리페이스(LPL, 200 IU/ml)가 보충된 혈장(래트, 개, 원숭이 또는 인간)과 함께 인큐베이션한다. LPL은 전신 순환에서 지질단백질 관련된 TG의 가수분해에 필요한 핵심 효소이며, 따라서 에스터레이스 가수분해를 통한 2' 위치로부터의 약물 방출 전에, 주로 TG-모방체의 sn-1 및 sn-3 위치에서 지방산의 유리를 통해, 혈장에서 재에스테르화된 약물-TG 구성물의 지방분해에 대한 주요 기여자일 것으로 예상된다. LPL은 혈장에서 활성이지만 생리학적 조건에서 혈관 내피 세포의 관강 표면에 묶여 있다. 따라서 현재의 시험관내 연구에서 혈장은 생체내 상황을 더 잘 반영하기 위해 LPL로 보충된다.
가수분해를 시작하기 위해, 10 μl의 LPL 용액(10,000 IU/ml)을 10 μl의 전구약물 용액(유기 용매에 용해된 1 mg/ml, 예를 들어, THF, DMSO, 또는 아세토니트릴) 및 500 μl의 블랭크 혈장의 혼합물에 첨가할 것이다. 혼합물은 37 ℃에서 인큐베이션될 것이다. 인큐베이션 용액의 샘플(20 μl)을 인큐베이션 후 0, 5, 15, 30, 60, 90, 120, 및 180 분에 취하고 180 μl의 아세토니트릴에 첨가하여 지방분해를 중지시킬 것이다. 혼합물을 볼텍싱하고 4500 x g에서 5 분 동안 원심분리하여 분석 전에 단백질을 침전시킬 것이다. 상층액은 전구약물 가수분해의 잠재적 생성물(MG 형태, 산 형태 및 유리 약물)에 대해 HPLC-MS/MS에 의해 분석될 것이다.
선택된 전구약물 화합물의 시험관내 가수분해 프로파일은 LPL이 보충된 래트, 개, 원숭이 및/또는 인간 혈장에서 결정될 것이다.
표 G1-G4는 래트, 개, 원숭이 및/또는 인간 혈장으로부터 회수된 모 API(즉, 유리 알로프레가놀론)의 백분율을 나타낸다. "A"로 지정된 시험관내 방출을 갖는 화합물은 혈장으로의 ≥60% 방출을 나타냄; "B"로 지정된 시험관내 방출을 갖는 화합물은 혈장으로의 ≥20% 및 <60% 방출을 나타냄; "C"로 지정된 시험관내 방출을 갖는 화합물은 혈장으로의 <20% 방출을 나타냄.
표 G1. 래트 혈장에 존재하는 유리 알로프레그나놀론(모 API)의 퍼센트
Figure pct00690
표 G2. 개 혈장에 존재하는 유리 알로프레그나놀론(모 API)의 퍼센트
Figure pct00691
표 G3: 원숭이 혈장에 존재하는 유리 알로프레그나놀론(모 API)의 퍼센트
Figure pct00692
표 G4. 인간 혈장에 존재하는 유리 알로프레그나놀론(모 API)의 퍼센트
Figure pct00693

Claims (37)

  1. 화학식 I의 화합물:
    Figure pct00694

    I
    또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 여기서:
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 산 불안정성 기, 지질, 또는 -C(O)R3이고;
    각 R3은 독립적으로 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형, 임의로 치환된 C1-37 탄화수소 사슬이고;
    X는 -O-, -NR-, -S-, -O(C1-6 지방족)-O-, -O(C1-6 지방족)-S-, -O(C1-6 지방족)-NR-, -S(C1-6 지방족)-O-, -S(C1-6 지방족)-S-, -S(C1-6 지방족)-NR-, -NR(C1-6 지방족)-O-, -NR(C1-6 지방족)-S-, 또는 -NR(C1-6 지방족)-NR-이고, 여기서 C1-6 지방족 기의 0-2 개의 메틸렌 단위는 독립적으로 그리고 임의로 -O-, -NR-, 또는 -S-로 대체되고 C1-6 지방족 기는 독립적으로 그리고 임의로 1, 2, 또는 3 개의 중수소 또는 할로겐 원자로 치환되고;
    각 R은 독립적으로 수소 또는 C1-6 지방족, 3-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카르보사이클릭 고리, 페닐, 8-10 원 비사이클릭 방향족 카르보사이클릭 고리, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2 개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노사이클릭 헤테로방향족 고리, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5 개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 비사이클릭 헤테로방향족 고리로부터 임의로 선택된 기이고;
    Y는 부재하거나 -C(O)-, -C(NR)-, 또는 -C(S)-이고;
    L은 공유 결합 또는 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형, 임의로 치환된 이가 C1-30 탄화수소 사슬이고, 여기서 L의 0-8 개의 메틸렌 단위는 -Cy-, -O-, -NR-, -S-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(S)-, -NRS(O)2-, -S(O)2NR-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -OC(O)NR-, -NRC(O)O-, 또는 아미노산에 의해 독립적으로 대체되고; 여기서 L의 1 개의 메틸렌 단위는 -M-으로 임의로 대체되고; 또는
    L은
    Figure pct00695
    ,
    Figure pct00696
    , 또는
    Figure pct00697
    이고, 여기서 L의 우측 또는 좌측은
    Figure pct00698
    에 부착되고;
    각 -Cy-는 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 개의 헤테로원자를 갖는 임의로 치환된 3-6 원 이가 포화, 부분 불포화, 또는 방향족 고리이고;
    각 R4 및 R5는 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OR, -NR2, -SR, 3-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카르보사이클릭 고리, 페닐, 8-10 원 비사이클릭 방향족 카르보사이클릭 고리, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2 개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노사이클릭 헤테로방향족 고리, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5 개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 비사이클릭 헤테로방향족 고리, 또는 -CN, -OR, -NR2, -SR로 임의로 치환된 C1-6 지방족 기, 3-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카르보사이클릭 고리, 페닐, 8-10 원 비사이클릭 방향족 카르보사이클릭 고리, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2 개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노사이클릭 헤테로방향족 고리, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5 개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 비사이클릭 헤테로방향족 고리이고, 또는 C1-6 지방족은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 개의 중수소 또는 할로겐 원자로 임의로 치환되고; 또는
    동일한 탄소 원자에 부착된 R4 또는 R5의 두 경우는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 3-6 원 스피로사이클릭 포화 모노사이클릭 카르보사이클릭 고리 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2 개의 헤테로원자를 갖는 3-6 원 스피로사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;
    -M-은 자가 희생 기(self-immolative group)이고;
    n은 0-18이고;
    각 m은 독립적으로 0-6이고;
    Figure pct00699
    은 천연 발생 또는 비천연 발생 신경스테로이드 또는 이의 유사체 또는 전구약물인 치료제임.
  2. 제1항에 있어서, R1 및 R2는 -C(O)R3인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 각 R3은 독립적으로 포화 또는 불포화, 비분지형 C2-37 탄화수소 사슬인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X는 -O-인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 -C(O)-인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, L은 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형, 임의로 치환된 이가 C7-20 탄화수소 사슬이고, 여기서 L의 0-8 개의 메틸렌 단위는 by -Cy-, -O-, -NR-, -S-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(S)-, -NRS(O)2-, -S(O)2NR-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -OC(O)NR-, -NRC(O)O-, 또는 아미노산에 의해 독립적으로 대체되고; 여기서 L의 1 개의 메틸렌 단위는 -M-으로 임의로 대체되는 화합물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, L은 공유 결합 또는 포화 또는 불포화, 선형 또는 분지형, 임의로 치환된 이가 C1-30 탄화수소 사슬이고, 여기서 L의 0-8 개의 메틸렌 단위는 -Cy-, -O-, -NR-, -S-, -OC(O)-, -C(O)O-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(S)-, -NRS(O)2-, -S(O)2NR-, -NRC(O)-, -C(O)NR-, -OC(O)NR-, -NRC(O)O-, 또는
    Figure pct00700
    ,
    Figure pct00701
    ,
    Figure pct00702
    ,
    Figure pct00703
    ,
    Figure pct00704
    ,
    Figure pct00705
    ,
    Figure pct00706
    ,
    Figure pct00707
    ,
    Figure pct00708
    ,
    Figure pct00709
    ,
    Figure pct00710
    ,
    Figure pct00711
    Figure pct00712
    ,
    Figure pct00713
    ,
    Figure pct00714
    ,
    Figure pct00715
    ,
    Figure pct00716
    ,
    Figure pct00717
    ,
    Figure pct00718
    ,
    Figure pct00719
    ,
    Figure pct00720
    , 및
    Figure pct00721
    으로부터 선택된 아미노산에 의해 독립적으로 대체되고; 여기서 L의 1 개의 메틸렌 단위는 -M-으로 임의로 대체되고; 또는
    L은
    Figure pct00722
    ,
    Figure pct00723
    ,
    Figure pct00724
    , 또는
    Figure pct00725
    이고, 여기서 L의 우측 또는 좌측은
    Figure pct00726
    에 부착됨.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, L은 중수소, 할로겐, -CN, 3-6 원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카르보사이클릭 고리, 페닐, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2 개의 헤테로원자를 갖는 4-6 원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노사이클릭 헤테로방향족 고리, 및 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 개의 중수소 또는 할로겐 원자로 임의로 치환된 C1-6 지방족 기로부터 선택된 1, 2, 3, 또는 4 개의 기로 임의로 치환된 포화 이가 C1-25 탄화수소 사슬이고; 여기서 L의 0-4 개의 메틸렌 단위는 -O-, -OC(O)-, -C(O)O-, 또는 -C(O)-에 의해 독립적으로 대체되고; L의 1 개의 메틸렌 단위는 -M-으로 임의로 대체되는 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, -M-은 다음 중 하나로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00727
    ,
    Figure pct00728
    ,
    Figure pct00729
    ,
    Figure pct00730
    ,
    Figure pct00731
    ,
    Figure pct00732
    ,
    Figure pct00733
    ,
    Figure pct00734
    ,
    Figure pct00735
    , 및
    Figure pct00736
    ,
    여기서 각 R6은 독립적으로 수소, 중수소, C1-5 지방족, 할로겐, 또는 -CN이고;
    각 R7은 독립적으로 수소, 중수소, 할로겐, -CN, -OR, -NR2, -NO2, -SR, 3-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카르보사이클릭 고리, 페닐, 8-10 원 비사이클릭 방향족 카르보사이클릭 고리, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2 개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노사이클릭 헤테로방향족 고리, 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5 개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 비사이클릭 헤테로방향족 고리, 또는 -CN, -OR, -NR2, -SR, 3-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 카르보사이클릭 고리, 페닐, 8-10 원 비사이클릭 방향족 카르보사이클릭 고리, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2 개의 헤테로원자를 갖는 4-8 원 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭 헤테로사이클릭 고리, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노사이클릭 헤테로방향족 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-5 개의 헤테로원자를 갖는 8-10 원 비사이클릭 헤테로방향족 고리로 임의로 치환된 C1-6 지방족 기이고, 또는 C1-6 지방족은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 개의 중수소 또는 할로겐 원자로 임의로 치환되고;
    각 Z1은 독립적으로 -O-, -NR-, 또는 -S-이고;
    각 Z2는 독립적으로 -O-, -NR-, -S-, -OC(O)-, -NRC(O)O-, 또는 -OC(O)NR-이고;
    각 Z3은 독립적으로 =N- 또는 =C(R7)-이고;
    각 Z4는 독립적으로 -O-, -NR-, -S-, -C(R6)2- 또는 공유 결합임.
  10. 제9항에 있어서, -M-은
    Figure pct00737
    ,
    Figure pct00738
    ,
    Figure pct00739
    ,
    Figure pct00740
    ,
    Figure pct00741
    ,
    Figure pct00742
    ,
    Figure pct00743
    ,
    Figure pct00744
    ,
    Figure pct00745
    ,
    Figure pct00746
    ,
    Figure pct00747
    , 및
    Figure pct00748
    로부터 선택되는 화합물.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, -M-은
    Figure pct00749
    ,
    Figure pct00750
    ,
    Figure pct00751
    ,
    Figure pct00752
    ,
    Figure pct00753
    ,
    Figure pct00754
    ,
    Figure pct00755
    ,
    Figure pct00756
    ,
    Figure pct00757
    ,
    Figure pct00758
    ,
    Figure pct00759
    ,
    Figure pct00760
    ,
    Figure pct00761
    , 및
    Figure pct00762
    로부터 선택되는 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 각 R4는 독립적으로는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, 또는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 개의 중수소 또는 할로겐 원자로 임의로 치환된 C1-4 지방족이고; 또는 동일한 탄소 원자에 부착된 R4의 두 경우는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 3-6 원 스피로사이클릭 포화 모노사이클릭 카르보사이클릭 고리 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2 개의 헤테로원자를 갖는 3-6 원 스피로사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하는 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 각 R5는 독립적으로는 수소, 중수소, 할로겐, -CN, 또는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 개의 중수소 또는 할로겐 원자로 임의로 치환된 C1-4 지방족이고; 또는 동일한 탄소 원자에 부착된 R5의 두 경우는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 3-6 원 스피로사이클릭 포화 모노사이클릭 카르보사이클릭 고리 또는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1-2 개의 헤테로원자를 갖는 3-6 원 스피로사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하는 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 각 R4 및 R5는 독립적으로는 수소 또는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 개의 중수소 또는 할로겐 원자로 임의로 치환된 C1-4 알킬인 화합물.
  15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00763
    은 알로프레그나놀론, 프레그나놀론, 프레그네놀론, 가낙솔론, 알팍살론, 3β-디하이드로프로게스테론, 이소프레그나놀론, 에피프레그나놀론, 또는 21-하이드록시알로프레그나놀론인 화합물.
  16. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00764
    은 알로프레그나놀론인 화합물.
  17. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    Figure pct00765
    은 비천연 발생(합성) 흥분성 신경스테로이드인 화합물.
  18. 제1항에 있어서, 화합물은 표 1에 기재된 것 중 하나인 화합물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 부형제, 담체, 보조제 또는 비히클을 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 추가 치료제를 추가로 포함하는 약제학적으로 허용되는 조성물.
  21. 제19항 또는 제20항에 있어서, 조성물은 경구 투여를 위해 제제화되는 약제학적으로 허용되는 조성물.
  22. 유효량의 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 증가된 수준의 프레그난 신경스테로이드가 유익한 질환, 장애 또는 병태, 또는 프레그난 신경스테로이드의 결핍에 의해 야기되는 질환, 장애 또는 병태 치료 또는 예방 방법.
  23. 유효량의 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, GABAA의 결핍 활성화에 의해 야기된 질환, 장애 또는 병태 치료 방법.
  24. 제22항 또는 제23항에 있어서, 질환, 장애 또는 병태는 산후 우울증, 우울증, 주요 우울 장애, 양극성 장애, 기분 장애, 불안, 외상후 스트레스 장애(PTSD), 월경전 불쾌 장애(PMDD), 월경전 증후군, 범불안 장애, 계절성 정동 장애(SAD), 사회 불안, 기억 상실, 미흡한 스트레스 내성, 니만-피크 질환 유형 C 또는 관련 신경학적 또는 신체적 증상, 간질, 본태성 진전, 간질양 장애, NMDA 기능저하, 편두통, 간질 지속증, 수면 장애, 취약 X 증후군, 5 알파 환원효소 억제제에 의해 유도된 우울증, PCDH19 여성 소아 간질, 성기능 장애, 파킨슨병 및 알츠하이머병으로부터 선택되는 방법.
  25. 제24항에 있어서, 질환, 장애 또는 병태는 산후 우울증, 우울증, 주요 우울 장애, 양극성 장애, 니만-피크 질환 유형 C, 간질, 본태성 진전, 간질양 장애, NMDA 기능저하, 간질 지속증, 초불응성 간질 지속증(SRSE), 파킨슨병 및 알츠하이머병으로부터 선택되는 방법.
  26. 제22항 또는 제23항에 있어서, 질환, 장애 또는 병태는 취약 X 증후군 또는 취약 X 관련 증후군인 방법.
  27. 제22항 또는 제23항에 있어서, 질환, 장애 또는 병태는 취약 X 관련 진전/실조 증후군(FXTAS)인 방법.
  28. 제22항 또는 제23항에 있어서, 질환, 장애 또는 병태는 간질 또는 간질 장애인 방법.
  29. 제28항에 있어서, 간질 장애는 급성 반복 발작, 치료 굴절성 발작, 간질 지속증, 또는 간질 발작 또는 연축인 방법.
  30. 제28항에 있어서, 간질 장애는 강직-강대(대) 발작, 부분(국소) 발작, 월경 발작, 급성 반복 발작, 정신운동(복합 부분) 발작, 결신(소) 발작 및 근간대성 발작으로부터 선택된 간질 발작인 방법.
  31. 제22항 또는 제23항에 있어서, 질환, 장애 또는 병태는 탈수초 질환인 방법.
  32. 제31항에 있어서, 탈수초 질환은 다발성 경화증, 시신경 척수염, 시신경염, 횡단 척수염, 급성 파종성 뇌척수염, 부신백질이영양증 및 부신척수신경병증, 갈렝-바레 증후군, 항-수초 관련 당단백질 말초 신경병증, 샤르코-마리-투스 질환, 진행성 염증성 신경병증, 만성 염증성 탈수초 다발신경병증, 또는 근위축성 측삭 경화증(ALS)인 방법.
  33. 제31항에 있어서, 탈수초 질환은 다발성 경화증인 방법.
  34. 제33항에 있어서, 다발성 경화증은 재발 완화성 다발성 경화증 또는 원발 진행성 다발성 경화증인 방법.
  35. 제22항 또는 제23항에 있어서, 질환, 장애 또는 병태는 리소좀 축적 장애인 방법.
  36. 제35항에 있어서, 리소좀 축적 장애는 파버병, 크라베병, 파브리병, 쉰들러병, GM1 강글리오시드증, GM2 강글리오시드증, 테이-삭스병, 샌드호프병, 고셔병, 리소좀 산 리페이스 결핍증, 니만-피크 질환, 설파티드증, 이염성 백질이영양증, 헐러 증후군, 샤이 증후군, 헐러-샤이 증후군, 헌터 증후군, 산필리포 증후군, 모르키오 증후군, 마로토-라미 증후군, 슬라이 증후군, 하이알루로니데이스 결핍증, 시알산증, I-세포 질환, 포스포트랜스퍼레이스 결핍증, 뮤코리피딘 1 결핍증, 신경 세로이드 리포푸신증, 울만병, 알파-만노시드증, 베타-만노시드증, 아스파르틸글루코사민뇨증, 푸코시드증, 시스틴증, 피크노디소스토시스(pycnodysostosis), 살라병, 영아 유리 시알산 축적 질환, 폼페병, 다논병, 콜레스테릴 에스테르 축적 질환 또는 리소좀 질환인 방법.
  37. 제22항 또는 제23항에 있어서, 질환, 장애 또는 병태는 수면 장애인 방법.
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