JP2022510536A - プレグナン神経ステロイドの脂質プロドラッグ及びその使用 - Google Patents

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Abstract

本発明は、リンパ系指向性脂質プロドラッグ、その医薬組成物、かかるプロドラッグ及び組成物を産生する方法だけでなく、脂質プロドラッグの一部を含む治療剤の生体利用能または他の特性を改善する方法を提供する。本発明は、開示される脂質プロドラッグまたはその医薬組成物をそれを必要とする患者へ投与することを含む、本明細書において開示されるもの等の疾患、障害、または病態を治療する方法も提供する。

Description

本発明は、プロドラッグの形態における化合物、特にリンパ系への医薬剤の輸送を増進し、後続して親薬物の放出を促進する化合物に関する。本発明は、かかるプロドラッグを使用する組成物及び方法にも関する。
関連出願の相互参照
本出願は、２０１８年８月２日に出願された米国仮特許出願第ＵＳ６２／７１３，９７２号、及び２０１９年１月７日に出願された同ＵＳ６２／７８９，３５２号の利益を主張し、その各々の内容全体は参照することによって本明細書に援用される。
リンパ系は、血管系に非常に近接して身体の全体にわたって分布する、管、節及びリンパ系組織の特殊なネットワークからなる。リンパ系は、免疫応答、体液バランス、栄養吸収、脂質ホメオスタシス、及び腫瘍転移において多数の重要な役割を果たす。リンパ系のユニークな解剖学的特徴及び生理学的特徴に起因して、リンパ系への及びリンパ系を介する標的化薬物送達は、薬物動態学的プロファイル及び薬物力学的プロファイルの両方を改善する手段として示唆されてきた。
薬物のリンパ輸送は、初回通過代謝の回避を介して経口の生体利用能を促進する能力を有して、全身性の薬物体内動態を変更し、且つリンパまたはリンパ球が介在する病理（リンパ腫、白血病、リンパ性腫瘍転移、自己免疫疾患、リンパ常在性感染、及び移植拒絶等）に対する有効性を促進する。薬物が腸リンパにアクセスするために、それらの薬物は、脂質吸収に応答して、腸吸収細胞（腸細胞）で組み立てられる腸リンパリポタンパク質と最初に会合しなくてはならない。これらのリポタンパク質との会合は、リンパの中へ薬物輸送を後続して増進するが、これは、リポタンパク質のサイズが、小腸を流れ出る毛細血管を裏打ちする血管内皮を横切る即時の拡散を妨げるからである。その代りに、リンパ管内皮が血管内皮よりも大幅に透過性があるので、これらの大きなコロイド状構造は細リンパ管に侵入する。
歴史的には、リンパ輸送が高い薬物は、リポタンパク質との物理的会合を増進するために高度に親油性である（通常、しかし限定するものではないが、ｌｏｇＤ＞５であり、長鎖トリグリセリド中の溶解度は＞５０ｍｇ／ｇである）。したがって、薬物の高度に親油性の類似体はリンパ性の薬物輸送を増進する１つの手段として想定されてきた。しかしながら、親薬物の化学修飾は効力の低減をもたらす可能性があり、多くの事例において、親油性中の著しい増加は毒性の増加と相関している。
脂溶性プロドラッグの形態の化合物は、医薬化合物の親油性及びリポタンパク質親和性を一時的に増加させ、それによってリンパへの標的化を増加させる手段を提供する。リンパ系経由で輸送されて、プロドラッグは切断され、それによって、その標的部位で活性があるようにするために親薬物を放出する。
薬物の親油性エステルは、既存の薬物のより生体利用可能なバージョンとして探索されてきた。例えば、ウンデカン酸テストステロンは性腺機能低下及び他の病態のための市販の薬物である。テストステロンそれ自体の経口投与は、肝臓における大規模な初回通過代謝及び結果として生じる非常に低い生体利用能に起因して、問題である。テストステロンのウンデカン酸エステルは、リンパ系の中への吸収された用量のうちのわずかな割合を向け直し、それによって、肝臓の初回通過代謝を回避し、テストステロンの経口の生体利用能を増加させる。しかしながら、このプロセスは依然として非常に非能率的であり、テストステロンの生体利用能は、ウンデカン酸エステルの経口投与後に＜５％であると考えられる。
したがって、医薬剤の腸リンパへの安定的な輸送を助長し、活性があるようにするために親薬剤へたやすく復帰する、新規の脂質医薬剤コンジュゲートを開発する必要性が存在する。
一態様において、本発明は、式Ｉの化合物
Figure 2022510536000001
または薬学的に許容されるその塩（式中、各々の可変基は、本明細書において定義される通りある）
を提供する。
別の態様において、本発明は、有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩をそれを必要とする患者へ投与することを含む、疾患、障害、または病態（本明細書において開示されるもののうちの１つ等、例えば産後抑鬱症）を治療する方法を提供する。
ＡＬＬＯ－ＦＳＩ（５）－Ｃ５βＭｅ－ＴＧ（Ｉ－３）の経口投与後の２４時間にわたるアロプレグナノロンの血漿中濃度を示す。図は、個別のラットからのデータを示す。 ＡＬＬＯ－Ｃ１０－ＴＧ（Ｉ－１）の経口投与後の２４時間にわたるアロプレグナノロンの血漿中濃度を示す。図は、個別のラットからのデータを示す。 ＡＬＬＯプロドラッグの投与後のＡＬＬＯの血漿中濃度を示す。パネルＡ中のデータを、平均±標準偏差（ｎ≧３の場合）または平均±範囲（ｎ＝２の場合）として示す。 ＡＬＬＯ－ＣＭＳＩ－Ｃ５βＭｅ－ＴＧの投与後の個別のラットからのデータを示す（ラット１及び３に比較したラット２プロファイルの著しい差異に起因して、ラット２のデータを、パネルＡ及び表２中の平均プロットについては除外した）。 プロドラッグＡＬＬＯ－ＦＳＩ－Ｃ５βＭｅ－ＴＧ（Ｉ－３）、ＡＬＬＯ－ＣＭＳＩ－Ｃ５βＭｅ－ＴＧ（Ｉ－２）、またはＡＬＬＯ－Ｃ１０－ＴＧ（Ｉ－１）の経口投与後（上部グラフ）、及びアロプレグナノロンの静脈内投与後（対照実験、ｎ＝１、下部グラフ）のアロプレグナノロンのラット血漿中濃度を示す。試験化合物の各々について計算した曲線下面積（ＡＵＣ）も、静脈内に投与したアロプレグナノロン対照の分率として示す（下部）。試験化合物の計算した生体利用能（「ＢＡ」）は、Ｉ－３について１８％、Ｉ－２について４２％、及びＩ－１について３５％であった。ＢＡ＝プロドラッグの経口投与後の血漿における計算した生体利用能。 化合物Ｉ－１のラットのリンパ取り込みを示す。 経口投与したアロプレグナノロンと比較した、脂質プロドラッグ化合物ＡＬＬ－ＣＭＳＩ－Ｃ５βＭｅ－ＴＧ（Ｉ－２）の経口投与後のビーグル犬における経時的な遊離アロプレグナノロンの用量正規化血中濃度を示す。 経口投与したアロプレグナノロンと比較した、脂質プロドラッグ化合物ＡＬＬ－ＣＭＳＩ－Ｃ５βＭｅ－ＴＧ（Ｉ－２）の経口投与後のカニクイザルにおける経時的な遊離アロプレグナノロンの用量正規化血漿中濃度を示す。 ブタ膵臓リパーゼによるインキュベーション経由の、脂質プロドラッグ化合物ＡＬＬ－Ｃ１０－ＴＧ（Ｉ－１）の、モノグリセリド形態、酸中間体、及び遊離ＡＬＬＯへの経時的な加水分解プロファイルを示す。 ブタ膵臓リパーゼによるインキュベーション経由の、脂質プロドラッグ化合物ＡＬＬ－ＣＭＳＩ－Ｃ５βＭｅ－ＴＧ（Ｉ－２）の、モノグリセリド形態及び遊離ＡＬＬＯへの経時的な加水分解プロファイルを示す。 脂質プロドラッグ化合物ＡＬＬ－Ｃ１０－ＴＧ（Ｉ－１）の、モノグリセリド形態、酸中間体、及び遊離ＡＬＬＯへの、リポタンパク質リパーゼ（ＬＰＬ）を補足したラット血漿中での経時的な加水分解プロファイルを示す。 脂質プロドラッグ化合物ＡＬＬ－Ｃ１０－ＴＧ（Ｉ－１）の、モノグリセリド形態、酸中間体、及び遊離ＡＬＬＯへの、リポタンパク質リパーゼ（ＬＰＬ）を補足したイヌ血漿中での経時的な加水分解プロファイルを示す。 脂質プロドラッグ化合物ＡＬＬ－ＣＭＳＩ－Ｃ５βＭｅ－ＴＧ（Ｉ－２）の、モノグリセリド形態及び遊離ＡＬＬＯへの、リポタンパク質リパーゼ（ＬＰＬ）を補足したラット血漿中での経時的な加水分解プロファイルを示す。 脂質プロドラッグ化合物ＡＬＬ－ＣＭＳＩ－Ｃ５βＭｅ－ＴＧ（Ｉ－２）の、モノグリセリド形態及び遊離ＡＬＬＯへの、リポタンパク質リパーゼ（ＬＰＬ）を補足したイヌ血漿中での経時的な加水分解プロファイルを示す。 脂質プロドラッグ化合物ＡＬＬ－ＣＭＳＩ－Ｃ５βＭｅ－ＴＧ（Ｉ－２）の、モノグリセリド形態及び遊離ＡＬＬＯへの、リポタンパク質リパーゼ（ＬＰＬ）を補足したヒト血漿中での経時的な加水分解プロファイルを示す。
１．本発明のある特定の態様の一般的な記載
リンパ系指向性プロドラッグ
本発明の化合物及びその組成物は、治療剤のリンパ系への輸送を増進することにおいて、及び後続して親薬物（すなわち治療剤）の放出を促進することにおいて有用である。
一態様において、本発明は、式Ｉの化合物
Figure 2022510536000002
または薬学的に許容されるその塩［式中、
Ｒ１及びＲ２は、各々独立して、水素、酸不安定基、脂質、または－Ｃ（Ｏ）Ｒ３であり；
各々のＲ３は、独立して、飽和または不飽和、直線状または分岐状であり、任意選択で置換されるＣ１－３７炭化水素鎖であり；
Ｘは、－Ｏ－、－ＮＲ－、－Ｓ－、－Ｏ（Ｃ１－６脂肪族）－Ｏ－、－Ｏ（Ｃ１－６脂肪族）－Ｓ－、－Ｏ（Ｃ１－６脂肪族）－ＮＲ－、－Ｓ（Ｃ１－６脂肪族）－Ｏ－、－Ｓ（Ｃ１－６脂肪族）－Ｓ－、－Ｓ（Ｃ１－６脂肪族）－ＮＲ－、－ＮＲ（Ｃ１－６脂肪族）－Ｏ－、－ＮＲ（Ｃ１－６脂肪族）－Ｓ－、または－ＮＲ（Ｃ１－６脂肪族）－ＮＲ－であり、Ｃ１－６脂肪族基の０～２のメチレン単位は、－Ｏ－、－ＮＲ－、または－Ｓ－により独立して任意選択で置き換えられ、Ｃ１－６脂肪族基は、１、２または３の重水素またはハロゲン原子により独立して任意選択で置換され；
各々のＲは、独立して、水素、あるいは、Ｃ１－６脂肪族、３～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環、フェニル、８～１０員の二環式芳香族炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～２のヘテロ原子を有する４～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロ環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～４のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロ芳香環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～５のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロ芳香環から選択される、任意選択で置換される基であり；
Ｙは、非存在であるか、または－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（ＮＲ）－、もしくは－Ｃ（Ｓ）－であり；
Ｌは、共有結合であるか、または飽和もしくは不飽和、直線状もしくは分岐状であり、任意選択で置換される二価のＣ１－３０炭化水素鎖であり、Ｌの０～８のメチレン単位は、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－ＮＲ－、－Ｓ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｃ（Ｓ）－、－ＮＲＳ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ－、－ＮＲＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ－、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ－、またはアミノ酸によって独立して置き換えられ；Ｌの１つのメチレン単位は、－Ｍ－により任意選択で置き換えられるか；あるいは、
Ｌは、
Figure 2022510536000003
であり、Ｌの右側または左側のいずれかは、Ａへ結合され；
各々の－Ｃｙ－は、独立して、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０～４のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される３～６員の二価の飽和、部分的に不飽和、または芳香族の環であり；
各々のＲ４及びＲ５は、独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＮＲ２、－ＳＲ、３～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環、フェニル、８～１０員の二環式芳香族炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～２のヘテロ原子を有する４～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロ環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～４のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロ芳香環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～５のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロ芳香環であるか、あるいは、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＮＲ２、－ＳＲ、３～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環、フェニル、８～１０員の二環式芳香族炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～２のヘテロ原子を有する４～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロ環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～４のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロ芳香環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～５のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロ芳香環により任意選択で置換される、Ｃ１－６脂肪族基であるか、あるいは、Ｃ１－６脂肪族は、１、２、３、４、５または６の重水素またはハロゲン原子により任意選択で置換されるか；あるいは
同じ炭素原子へ結合された２つのＲ４またはＲ５は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、３～６員のスピロ環の飽和単環式炭素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～２のヘテロ原子を有する３～６員のスピロ環の飽和ヘテロ環式環を形成し；
－Ｍ－は、自壊性基であり；
ｎは、０～１８であり；
各々のｍは、独立して０～６であり；
Ａは、天然に存在するかもしくは天然に存在しないプレグナン神経ステロイド、またはその類似体もしくはプロドラッグから選択される治療剤である］
を提供する。
一態様において、本発明は、有効量の開示される脂質プロドラッグ（式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩等）を患者へ投与することを含む、それを必要とする患者における疾患、障害、または病態を治療する方法を提供する。
開示される脂質プロドラッグは薬学的に許容される塩の形態で存在し得ることが理解される。したがって、「脂質プロドラッグ」への参照は、「脂質プロドラッグまたは薬学的に許容されるその塩」の開示でもある。かかる脂質プロドラッグまたは薬学的に許容されるその塩は、本明細書において開示されるもの等の医薬組成物及び使用法において使用され得るということになる。
リンパ輸送系へ薬物を指向させる１つのアプローチは、食事の脂質の吸収、輸送（受動輸送を包含する）、及び代謝を制御する内因性経路に関与するプロドラッグを用いることである。一態様において、本発明は、２つの脂肪酸または他の脂質を含むグリセロールベースの部分へコンジュゲートされる治療剤を含む、脂質プロドラッグを提供する。理論に束縛されることを望むものではないが、かかるプロドラッグは、胃腸管中のトリグリセリドのプロセシング及び代謝に関与するように、食事のトリグリセリドを模倣すると考えられる。適切な場合には、ある特定の脂質プロドラッグスキャフォールドは、本開示に従う使用のために、文献から修飾され得る。例えば、ある特定の薬物－脂質のコンジュゲート及び脂質プロドラッグスキャフォールドは、ＷＯ２０１７／０４１１３９及びＷＯ２０１６／０２３０８２（その各々は、参照することによってその全体が本明細書において援用される）中で開示される。親薬物が利用可能なカルボキシル酸基を含有し、グリセリド骨格へ直接コンジュゲートされている場合の、薬物－脂質のコンジュゲートのさらなる例は、Ｐａｒｉｓ，Ｇ．Ｙ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７９，２２，（６），６８３－６８７；Ｇａｒｚｏｎ Ａｂｕｒｂｅｈ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８３，２６，（８），１２００－１２０３；Ｄｅｖｅｒｒｅ，Ｊ．Ｒ．；ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８９，４１，（３），１９１－１９３；Ｍｅｒｇｅｎ，Ｆ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９１，４３，（１１），８１５－８１６；Ｇａｒｚｏｎ Ａｂｕｒｂｅｈ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８６，２９，（５），６８７－６９；及びＨａｎ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌ．Ｒｅｌｅａｓｅ ２０１４，１７７，１－１０中で記載される。
さらなる例では、薬物が利用可能なカルボキシル酸を含有しない場合に、短いリンカーを使用する（Ｓｃｒｉｂａ，Ｇ．Ｋ．Ｅ．，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ）１９９５，３２８，（３），２７１－２７６；及びＳｃｒｉｂａ，Ｇ．Ｋ．Ｅ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９５，４７，（１１），９４５－９４８）。他の例では、薬物へのエステル結合及びグリセリドへのエーテル結合を利用した（Ｓｕｇｉｈａｒａ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｂｉｏｄｙｎ．１９８８，１１，（５），３６９－３７６；及びＳｕｇｉｈａｒａ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｂｉｏｄｙｎ．１９８８，１１，（８），５５５－５６２）。
治療剤の（活性のある医薬剤の）薬物動態学的特性を改善するプロドラッグストラテジーの典型的な使用は、非特異的分解または酵素による切断経由の、親薬剤へのインビボの切断に依存し、それにより、薬剤がその生物学的活性を発揮することを可能にする。本発明は、一態様において、治療剤のリンパ輸送を指向させ、脂質プロドラッグの治療剤への切断を改善する、修飾されたグリセリドベースの化合物（脂質プロドラッグ）を提供する。
食事の脂質（トリグリセリドを包含する）は、他の栄養素（タンパク質及び炭水化物等）のものとは完全に異なる、リンパ（最終的に全身循環）へのアクセスを獲得する特定の代謝経路を辿る。摂取後に、食事のトリグリセリドは、管腔中でリパーゼによって加水分解されて、トリグリセリドの各々の分子について１つのモノグリセリド及び２つの脂肪酸を放出する。モノグリセリド及び２つの脂肪酸は、後続して腸細胞の中へ吸収され、トリグリセリドへ再エステル化される。
再合成されたトリグリセリドは、腸リポタンパク質（主としてカイロミクロン）へと組み立てられる。形成後に、カイロミクロンは腸細胞からエキソサイトーシスされ、後続して腸リンパ管への選択的アクセスを獲得する。一旦リンパ系内に入れば、パッケージングされたトリグリセリドを含有するカイロミクロンは、毛細管、節及び管のシリーズを介して流れ出て、左鎖骨下静脈及び内頸静脈の接合部で全身循環に加わる。血液循環の中へ侵入した後に、カイロミクロン中のトリグリセリドは、リポタンパク質リパーゼの高発現レベルのある組織（脂肪組織、肝臓、及び可能性として特定のタイプの腫瘍組織等）によって優先的に効率的に吸収される。
脂質プロドラッグは、天然のトリグリセリドに類似して挙動し、リンパ系へ及びそれを介して輸送されて、肝臓と相互作用せずに全身循環に到達すると予想される。いくつかの実施形態において、脂質プロドラッグは、プロドラッグが全身循環に到達した後にまたは標的組織に到達した後に、切断されて治療剤を放出する。いくつかの実施形態において、脂質プロドラッグは、グリセロール由来の基へ治療剤を結合する自壊性リンカーの破壊によって、またはリンカーの酵素による切断によって治療剤を放出する。このような手法で、親治療剤の薬物動態学的プロファイル及び薬物力学的プロファイルは、リンパ及びリンパ性組織へのアクセスを促進するために操作され、それによって、初回通過代謝（及び可能性として腸排出）の回避により経口の生体利用能を増進させる。したがって、いくつかの実施形態において、開示される脂質プロドラッグは、親治療剤と比較して、経口の生体利用能の改善、初回通過代謝の低減、肝臓毒性の低減、または他の薬物動態学的特性の改善を有する。いくつかの実施形態において、開示される脂質プロドラッグは、リンパ、リンパ節、及びリンパ性組織内の部位へ、ならびに高い脂質利用及びリポタンパク質リパーゼ発現の部位（脂肪組織、肝臓及びいくつかの腫瘍等）への薬物標的化の増加（親治療剤と比較して）を有する。いくつかの実施形態において、開示される脂質プロドラッグは、中枢神経系（ＣＮＳ）へ送達されるか、またはリンパ系を経由して血液脳関門（ＢＢＢ）を横切る。
ある特定の態様において、本発明は、治療剤の送達、分布、または他の特性を調節する方法を提供する。一態様において、本発明は、それを必要とする患者の全身循環へ治療剤を送達する方法であって、治療剤が、患者中の初回通過肝臓代謝を部分的、実質的、または完全に迂回し、開示される治療剤の脂質プロドラッグを患者へ投与するステップを含む方法を提供する。別の態様において、本発明は、治療剤の投与後の患者における初回通過肝臓代謝を部分的、実質的、または完全に迂回するために治療剤を修飾する方法であって、開示される治療剤の脂質プロドラッグを調製するステップを含む方法を提供する。いくつかの実施形態において、脂質プロドラッグは、経口で投与される。いくつかの実施形態において、脂質プロドラッグの調製は、２つの脂肪酸または他の脂質を含むグリセロールベースのスキャフォールドへ治療剤をコンジュゲートし、それによって、脂質プロドラッグを提供する、ステップを含む。
別の態様において、本発明は、治療剤の経口の生体利用能を改善するか、治療剤の腸吸収を促進するか、または治療剤の腸における代謝、分解もしくは排出を減少させる方法であって、開示される治療剤の脂質プロドラッグを調製するステップを含む方法を提供する。
別の態様において、本発明は、治療剤の標的組織への送達を修飾（例えば改善）する方法であって、開示される治療剤の脂質プロドラッグを調製するステップを含む方法を提供する。いくつかの実施形態において、標的組織は、リンパ、リンパ節（腸間膜リンパ節等）、脂肪組織、肝臓、または腫瘍（転移のリンパ節部位等）である。いくつかの実施形態において、標的組織は、脳またはＣＮＳである。
全身循環経由の輸送後に親治療剤へたやすく転換する脂質プロドラッグは、胃腸（ＧＩ）管中での遊離薬物濃度を低減させ、そのことは、胃腸刺激もしくは毒性の低減、及び／または腸の胆汁酸塩ミセル中の薬物溶解度の増加（内在性モノグリセリドへの類似性に起因する）における利益を提供し得る。開示される脂質プロドラッグは、ある特定の実施形態において受動的膜透過性の増加も有し得る（親治療剤と比較してより高い親油性に起因する）。いくつかの実施形態において、脂質プロドラッグは、脂質単独あるいは界面活性物質及び／または共溶媒との脂質の混合物のいずれかを含む、脂質製剤またはビヒクル中でより高い溶解度を有し、そうでなければ高度に親水性である治療剤のために、親油性製剤の使用を可能にする。
アロプレグナノロン及び他のプレグナン神経ステロイドの脂質プロドラッグ
一態様において、本発明は、式Ｉの化合物
Figure 2022510536000004
または薬学的に許容されるその塩［式中、
Ｒ１及びＲ２は、各々独立して、水素、酸不安定基、脂質、または－Ｃ（Ｏ）Ｒ３であり；
各々のＲ３は、独立して、飽和または不飽和、直線状または分岐状であり、任意選択で置換されるＣ１－３７炭化水素鎖であり；
Ｘは、－Ｏ－、－ＮＲ－、－Ｓ－、－Ｏ（Ｃ１－６脂肪族）－Ｏ－、－Ｏ（Ｃ１－６脂肪族）－Ｓ－、－Ｏ（Ｃ１－６脂肪族）－ＮＲ－、－Ｓ（Ｃ１－６脂肪族）－Ｏ－、－Ｓ（Ｃ１－６脂肪族）－Ｓ－、－Ｓ（Ｃ１－６脂肪族）－ＮＲ－、－ＮＲ（Ｃ１－６脂肪族）－Ｏ－、－ＮＲ（Ｃ１－６脂肪族）－Ｓ－、または－ＮＲ（Ｃ１－６脂肪族）－ＮＲ－であり、Ｃ１－６脂肪族基の０～２のメチレン単位は、－Ｏ－、－ＮＲ－、または－Ｓ－により独立して任意選択で置き換えられ、Ｃ１－６脂肪族基は、１、２または３の重水素またはハロゲン原子により独立して任意選択で置換され；
各々のＲは、独立して、水素、あるいは、Ｃ１－６脂肪族、３～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環、フェニル、８～１０員の二環式芳香族炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～２のヘテロ原子を有する４～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロ環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～４のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロ芳香環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～５のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロ芳香環から選択される、任意選択で置換される基であり；
Ｙは、非存在であるか、または－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（ＮＲ）－、もしくは－Ｃ（Ｓ）－であり；
Ｌは、共有結合であるか、または飽和もしくは不飽和、直線状もしくは分岐状であり、任意選択で置換される二価のＣ１－３０炭化水素鎖であり、Ｌの０～８のメチレン単位は、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－ＮＲ－、－Ｓ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｃ（Ｓ）－、－ＮＲＳ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ－、－ＮＲＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ－、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ－、またはアミノ酸によって独立して置き換えられ；Ｌの１つのメチレン単位は、－Ｍ－により任意選択で置き換えられるか；あるいは、
Ｌは、
Figure 2022510536000005
であり、Ｌの右側または左側のいずれかは、Ａへ結合され；
各々の－Ｃｙ－は、独立して、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０～４のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される３～６員の二価の飽和、部分的に不飽和、または芳香族の環であり；
各々のＲ４及びＲ５は、独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＮＲ２、－ＳＲ、３～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環、フェニル、８～１０員の二環式芳香族炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～２のヘテロ原子を有する４～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロ環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～４のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロ芳香環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～５のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロ芳香環であるか、あるいは、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＮＲ２、－ＳＲ、３～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環、フェニル、８～１０員の二環式芳香族炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～２のヘテロ原子を有する４～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロ環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～４のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロ芳香環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～５のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロ芳香環により任意選択で置換される、Ｃ１－６脂肪族基であるか、あるいは、Ｃ１－６脂肪族は、１、２、３、４、５または６の重水素またはハロゲン原子により任意選択で置換されるか；あるいは
同じ炭素原子へ結合された２つのＲ４またはＲ５は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、３～６員のスピロ環の飽和単環式炭素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～２のヘテロ原子を有する３～６員のスピロ環の飽和ヘテロ環式環を形成し；
－Ｍ－は、自壊性基であり；
ｎは、０～１８であり；
各々のｍは、独立して０～６であり；
Ａは、天然に存在するかもしくは天然に存在しないプレグナン神経ステロイド、またはその類似体もしくはプロドラッグから選択される治療剤である］
を提供する。
上で定義され、本明細書において記載されるように、Ｒ１及びＲ２は、各々独立して、水素、酸不安定基、脂質（脂肪酸等）、または－Ｃ（Ｏ）Ｒ３である。
いくつかの実施形態において、Ｒ１は、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、酸不安定基である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、脂質である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、脂肪酸である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、以下の表１中で示されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、酸不安定基である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、脂質である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、脂肪酸である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３である。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、以下の表１中で示されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、各々のＲ１及びＲ２は、独立して、脂肪酸、ホスファチド、リン脂質、またはその類似体（詳細に以下で記載されたもの等）である。いくつかの実施形態において、各々の脂肪酸は、独立して、飽和または不飽和の中鎖または長鎖の脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各々の脂肪酸は、独立して、Ｃ２－Ｃ４０鎖を有する。いくつかの実施形態において、各々の脂肪酸は、独立して、Ｃ６－Ｃ２０、Ｃ８－Ｃ２０、Ｃ１０－Ｃ２０、Ｃ１０－Ｃ１８、Ｃ１２－Ｃ１８、Ｃ１４－Ｃ１８、Ｃ１６－Ｃ１８、またはＣ１０－Ｃ１６鎖を有する。いくつかの実施形態において、各々の脂肪酸は、オレイン酸、パルミチン酸、ＥＰＡ、またはＤＨＡから独立して選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ２は各々、酸不安定基（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）等）、アミノ酸、ＰＥＧ基、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、－ＣＨ２ＯＲ、－Ｃ（ＮＲ）Ｒ、または－Ｐ（Ｏ）２ＯＲから独立して選択される。
明瞭にするために、Ｒ１またはＲ２が脂肪酸として定義される場合に、Ｒ１またはＲ２は、脂肪酸のアシル残基であることが理解される。したがって例えば、Ｒ１がパルミチン酸として定義される場合に、Ｒ１は、パルミチン酸のアシル部分（すなわち－Ｃ（Ｏ）Ｃ１５Ｈ３１）である。
上で定義され、本明細書において記載されるように、各々のＲ３は、独立して、飽和または不飽和、直線状または分岐状であり、任意選択で置換されるＣ１－３７炭化水素鎖である。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、飽和直線状の任意選択で置換されるＣ１－３７炭化水素鎖である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、不飽和直線状の任意選択で置換されるＣ１－３７炭化水素鎖である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、飽和分岐状の任意選択で置換されるＣ１－３７炭化水素鎖である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、不飽和分岐状の任意選択で置換されるＣ１－３７炭化水素鎖である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、以下の表１中で示されるものから選択される。
上で定義され、本明細書において記載されるように、Ｘは、－Ｏ－、－ＮＲ－、－Ｓ－、－Ｏ（Ｃ１－６脂肪族）－Ｏ－、－Ｏ（Ｃ１－６脂肪族）－Ｓ－、－Ｏ（Ｃ１－６脂肪族）－ＮＲ－、－Ｓ（Ｃ１－６脂肪族）－Ｏ－、－Ｓ（Ｃ１－６脂肪族）－Ｓ－、－Ｓ（Ｃ１－６脂肪族）－ＮＲ－、－ＮＲ（Ｃ１－６脂肪族）－Ｏ－、－ＮＲ（Ｃ１－６脂肪族）－Ｓ－、または－ＮＲ（Ｃ１－６脂肪族）－ＮＲ－であり、Ｃ１－６脂肪族基の０～２のメチレン単位は、－Ｏ－、－ＮＲ－、または－Ｓ－により独立して任意選択で置き換えられ、Ｃ１－６脂肪族基は、１、２または３の重水素またはハロゲン原子により独立して任意選択で置換される。
いくつかの実施形態において、Ｘは、－Ｏ－である。いくつかの実施形態において、Ｘは、－ＮＲ－である。いくつかの実施形態において、Ｘは、－Ｓ－である。いくつかの実施形態において、Ｘは、－Ｏ（Ｃ１－６脂肪族）－Ｏ－である。いくつかの実施形態において、Ｘは、－Ｏ（Ｃ１－６脂肪族）－Ｓ－である。いくつかの実施形態において、Ｘは、－Ｏ（Ｃ１－６脂肪族）－ＮＲ－である。いくつかの実施形態において、Ｘは、－Ｓ（Ｃ１－６脂肪族）－Ｏ－である。いくつかの実施形態において、Ｘは、－Ｓ（Ｃ１－６脂肪族）－Ｓ－である。いくつかの実施形態において、Ｘは、－Ｓ（Ｃ１－６脂肪族）－ＮＲ－である。いくつかの実施形態において、Ｘは、－ＮＲ（Ｃ１－６脂肪族）－Ｏ－である。いくつかの実施形態において、Ｘは、－ＮＲ（Ｃ１－６脂肪族）－Ｓ－である。いくつかの実施形態において、Ｘは、－ＮＲ（Ｃ１－６脂肪族）－ＮＲ－である。先の実施形態のうちの任意のものにおいて、二価のＣ１－６脂肪族基の０～２のメチレン単位は、－Ｏ－、－ＮＲ－、または－Ｓ－により独立して任意選択で置き換えられ、二価のＣ１－６脂肪族基は、１、２または３の重水素またはハロゲン原子により独立して任意選択で置換される。いくつかの実施形態において、Ｘは、以下の表１中で示されるものから選択される。
上で定義され、本明細書において記載されるように、Ｙは、非存在であるか、または－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（ＮＲ）－もしくは－Ｃ（Ｓ）－である。
いくつかの実施形態において、Ｙは、非存在である。いくつかの実施形態において、Ｙは、－Ｃ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態において、Ｙは、－Ｃ（ＮＲ）－である。いくつかの実施形態において、Ｙは、－Ｃ（Ｓ）－である。いくつかの実施形態において、Ｙは、以下の表１中で示されるものから選択される。
上で定義され、本明細書において記載されるように、Ｌは、共有結合であるか、または飽和もしくは不飽和、直線状もしくは分岐状であり、任意選択で置換される二価のＣ１－３０炭化水素鎖であり、Ｌの０～８のメチレン単位は、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－ＮＲ－、－Ｓ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｃ（Ｓ）－、－ＮＲＳ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ－、－ＮＲＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ－、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ－、またはアミノ酸によって独立して置き換えられ；Ｌの１つのメチレン単位は、－Ｍ－により任意選択で置き換えられるか；あるいは、Ｌは、
Figure 2022510536000006
であり、Ｌの右側または左側のいずれかは、Ａへ結合される。
いくつかの実施形態において、Ｌは、共有結合である。いくつかの実施形態において、Ｌは、飽和または不飽和、直線状または分岐状であり、任意選択で置換される二価のＣ１－３０（例えばＣ３－３０、Ｃ５－３０、Ｃ７－３０、Ｃ３－２５、Ｃ５－２５、Ｃ７－２５、Ｃ３－２０、Ｃ５－２０、またはＣ７－２０等）炭化水素鎖であり、Ｌの０～８（すなわち０、１、２、３、４、５、６、７または８）のメチレン単位は、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－ＮＲ－、－Ｓ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｃ（Ｓ）－、－ＮＲＳ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ－、－ＮＲＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ－、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ－、またはアミノ酸によって独立して置き換えられ；Ｌの１つのメチレン単位は、－Ｍ－により任意選択で置き換えられる。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022510536000007
であり、Ｌの右側または左側のいずれかは、Ａへ結合される。
いくつかの実施形態において、Ｌは、共有結合であるか、または飽和もしくは不飽和、直線状もしくは分岐状であり、任意選択で置換される二価のＣ１－３０（例えばＣ３－３０、Ｃ５－３０、Ｃ７－３０、Ｃ３－２５、Ｃ５－２５、Ｃ７－２５、Ｃ３－２０、Ｃ５－２０、またはＣ７－２０等）炭化水素鎖であり、Ｌの０～８（すなわち０、１、２、３、４、５、６、７または８）のメチレン単位は、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－ＮＲ－、－Ｓ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｃ（Ｓ）－、－ＮＲＳ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ－、－ＮＲＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ－、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ－、または、
Figure 2022510536000008
から選択される、アミノ酸によって独立して置き換えられ；Ｌの１つのメチレン単位は、－Ｍ－により任意選択で置き換えられるか；あるいは、
Ｌは、
Figure 2022510536000009
であり、Ｌの右側または左側のいずれかは、Ａへ結合される。
いくつかの実施形態において、Ｌは、飽和または不飽和、直線状または分岐状であり、任意選択で置換される二価のＣ１－２０（例えばＣ３－２０、Ｃ５－２０、またはＣ７－２０等）炭化水素鎖であり、Ｌの０～８（すなわち０、１、２、３、４、５、６、７または８）のメチレン単位は、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－ＮＲ－、－Ｓ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｃ（Ｓ）－、－ＮＲＳ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ－、－ＮＲＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ－、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ－、または、
Figure 2022510536000010
等の天然に存在するアミノ酸によって独立して置き換えられ；Ｌの１つのメチレン単位は、－Ｍ－により任意選択で置き換えられる。いくつかの実施形態において、Ｌは、共有結合であるか、または二価の飽和もしくは不飽和、直線状もしくは分岐状のＣ１－１６、Ｃ１－１２、Ｃ１－１０、またはＣ６－１６炭化水素鎖であり、Ｌの０～６、０～４、０～３、または０～１のメチレン単位は、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－ＮＲ－、－Ｓ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｃ（Ｓ）－、－ＮＲＳ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ－、－ＮＲＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ－、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ－、
Figure 2022510536000011
によって独立して置き換えられ；Ｌの１つのメチレン単位は、－Ｍ－により任意選択で置き換えられる。いくつかの実施形態において、Ｌは、二価の飽和直線状のＣ１－２０、Ｃ１－１６、Ｃ１－１２、Ｃ１－１０、またはＣ１－６炭化水素鎖であり、Ｌの０～６、０～４、０～３、または０～１のメチレン単位は、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－ＮＲ－、－Ｓ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－ＮＲＳ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ－、－ＮＲＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ－、または－ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ－によって独立して置き換えられ；Ｌの１つのメチレン単位は、－Ｍ－により任意選択で置き換えられる。いくつかの実施形態において、Ｌは、二価の飽和直線状のＣ１－２０、Ｃ１－１６、Ｃ１－１２、Ｃ１－１０、またはＣ１－６炭化水素鎖であり、Ｌの０～６、０～４、０～３、または０～１のメチレン単位は、－Ｏ－、－ＮＲ－、－Ｓ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、または－Ｃ（Ｓ）－によって独立して置き換えられ；Ｌの１つのメチレン単位は、－Ｍ－により任意選択で置き換えられる。
いくつかの実施形態において、Ｌは、１、２、３または４のＲ４基により任意選択で置換される、二価の飽和のＣ１－３０、Ｃ１－２５、Ｃ１－２０、Ｃ３－２０、Ｃ５－２０、またはＣ７－２０炭化水素鎖であり、Ｌの０～４のメチレン単位は、－Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、または－Ｃ（Ｏ）－によって独立して置き換えられ；Ｌの１つのメチレン単位は、－Ｍ－により任意選択で置き換えられる。
いくつかの実施形態において、Ｌは、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、３～６員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環、フェニル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～２のヘテロ原子を有する４～６員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロ環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～４のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロ芳香環、または１、２、３、４、５もしくは６の重水素もしくはハロゲン原子により任意選択で置換されるＣ１－６脂肪族基から選択される、１、２、３または４の基により任意選択で置換される、二価の飽和のＣ１－２５、Ｃ５－２５、Ｃ７－２５、またはＣ１－２０炭化水素鎖であり；Ｌの０～４のメチレン単位は、－Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、または－Ｃ（Ｏ）－によって独立して置き換えられ；Ｌの１つのメチレン単位は、－Ｍ－により任意選択で置き換えられる。
いくつかの実施形態において、Ｌは、（－ＯＣＨ２ＣＨ２－）１－８（すなわち１～８のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）単位）を含む。いくつかの実施形態において、Ｌは、１、２、３、４、５、６、７または８のＰＥＧ単位を含む。
いくつかの実施形態において、Ｌの０～６単位は、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、または－Ｃ（Ｓ）－によって独立して置き換えられ；Ｌの１つのメチレン単位は、－Ｍ－により任意選択で置き換えられる。
いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022510536000012
を含む。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022510536000013
を含む。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022510536000014
を含む。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022510536000015
を含む。
いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022510536000016
を含む。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022510536000017
を含む。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022510536000018
を含む。いくつかの実施形態において、Ｌは、
Figure 2022510536000019
を含む。いくつかの実施形態において、Ｌの１つのメチレン単位は、－Ｍ－により置き換えられる。
いくつかの実施形態において、Ｌの１、２、３または４の利用可能な水素原子は、Ｒ４基により置き換えられる（すなわち、Ｌは、１、２、３または４のＲ４基により任意選択で置換される）。
いくつかの実施形態において、Ｌのメチレン単位は、アミノ酸により置き換えられる。アミノ酸は、天然に存在しても天然に存在しなくてもよい。いくつかの実施形態において、アミノ酸は、非極性アミノ酸または分岐鎖アミノ酸（ＢＣＡＡ）から選択される。いくつかの実施形態において、アミノ酸は、バリン、イソロイシン、ロイシン、メチオニン、アラニン、プロリン、グリシン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、ヒスチジン、アスパラギン、グルタミン、セリンスレオニン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、システイン、セレノシステイン、またはチロシンから選択される。いくつかの実施形態において、アミノ酸は、Ｌ－アミノ酸である。いくつかの実施形態において、アミノ酸は、Ｄ－アミノ酸である。
いくつかの実施形態において、Ｌは、以下の表１中で示されるものから選択される。
上で定義され、本明細書において記載されるように、各々の－Ｃｙ－は、独立して、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０～４のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される３～６員の二価の飽和、部分的に不飽和、または芳香族の環である。
いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０～４のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される３～６員の二価の飽和環である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０～４のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される５員の二価の飽和、部分的に不飽和、または芳香族の環である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０～４のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される６員の二価の飽和、部分的に不飽和、または芳香族の環である。いくつかの実施形態において、－Ｃｙ－は、以下の表１中で示されるものから選択される。
上で定義され、本明細書において記載されるように、各々のＲ４及びＲ５は、独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＮＲ２、－ＳＲ、３～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環、フェニル、８～１０員の二環式芳香族炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～２のヘテロ原子を有する４～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロ環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～４のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロ芳香環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～５のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロ芳香環であるか、あるいは、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＮＲ２、－ＳＲ、３～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環、フェニル、８～１０員の二環式芳香族炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～２のヘテロ原子を有する４～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロ環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～４のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロ芳香環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～５のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロ芳香環により任意選択で置換される、Ｃ１－６脂肪族基であるか、あるいは、Ｃ１－６脂肪族は、１、２、３、４、５または６の重水素またはハロゲン原子により任意選択で置換されるか；あるいは、同じ炭素原子へ結合された２つのＲ４またはＲ５は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、３～６員のスピロ環の飽和単環式炭素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～２のヘテロ原子を有する３～６員のスピロ環の飽和ヘテロ環式環を形成する。
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、重水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、ハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、－ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、－ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、－ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、－ＳＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、３～８員の飽和または部分的に不飽和の単環式炭素環である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、フェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、８～１０員の二環式芳香族炭素環である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１～２のヘテロ原子を有する４～８員の飽和または部分的に不飽和の単環式ヘテロ環式環である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１～４のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロ芳香環である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１～５のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロ芳香環である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＮＲ２、－ＳＲ、３～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環、フェニル、８～１０員の二環式芳香族炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～２のヘテロ原子を有する４～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロ環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～４のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロ芳香環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～５のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロ芳香環により任意選択で置換される、Ｃ１－６脂肪族基である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、１、２、３、４、５または６の重水素またはハロゲン原子により任意選択で置換されるＣ１－６脂肪族基である。いくつかの実施形態において、同じ炭素原子へ結合された２つのＲ４は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、３～６員のスピロ環の飽和単環式炭素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～２のヘテロ原子を有する３～６員のスピロ環の飽和ヘテロ環式環を形成する。
いくつかの実施形態において、各々のＲ４は、独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、または１、２、３、４、５もしくは６の重水素もしくはハロゲン原子により任意選択で置換されるＣ１－４脂肪族であるか；あるいは、同じ炭素原子へ結合された２つのＲ４は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、３～６員のスピロ環の飽和単環式炭素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～２のヘテロ原子を有する３～６員のスピロ環の飽和ヘテロ環式環を形成する。
いくつかの実施形態において、Ｒ４のうちの少なくとも１つは、水素ではない。
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、１、２、３、４、５または６の重水素またはハロゲン原子により任意選択で置換されるＣ１－４脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、１、２または３の重水素またはハロゲン原子により任意選択で置換されるＣ１－４アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、１、２または３の重水素またはハロゲン原子により任意選択で置換されるメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、エチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、ｎ－プロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、イソプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、ｎ－ブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、イソブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、ｔｅｒｔ－ブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、以下の表１中で示されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、重水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、ハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、－ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、－ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、－ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、－ＳＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、３～８員の飽和または部分的に不飽和の単環式炭素環である。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、フェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、８～１０員の二環式芳香族炭素環である。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１～２のヘテロ原子を有する４～８員の飽和または部分的に不飽和の単環式ヘテロ環式環である。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１～４のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロ芳香環である。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１～５のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロ芳香環である。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＮＲ２、－ＳＲ、３～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環、フェニル、８～１０員の二環式芳香族炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～２のヘテロ原子を有する４～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロ環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～４のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロ芳香環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～５のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロ芳香環により任意選択で置換される、Ｃ１－６脂肪族基である。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、１、２、３、４、５または６の重水素またはハロゲン原子により任意選択で置換されるＣ１－６脂肪族基である。いくつかの実施形態において、同じ炭素原子へ結合された２つのＲ５は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、３～６員のスピロ環の飽和単環式炭素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～２のヘテロ原子を有する３～６員のスピロ環の飽和ヘテロ環式環を形成する。
いくつかの実施形態において、各々のＲ５は、独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、または１、２、３、４、５もしくは６の重水素もしくはハロゲン原子により任意選択で置換されるＣ１－４脂肪族であるか；あるいは、同じ炭素原子へ結合された２つのＲ５は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、３～６員のスピロ環の飽和単環式炭素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～２のヘテロ原子を有する３～６員のスピロ環の飽和ヘテロ環式環を形成する。
いくつかの実施形態において、Ｒ５のうちの少なくとも１つは、水素ではない。
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、１、２、３、４、５または６の重水素またはハロゲン原子により任意選択で置換されるＣ１－４脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、１、２または３の重水素またはハロゲン原子により任意選択で置換されるメチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、エチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、ｎ－プロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、イソプロピルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、ｎ－ブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、イソブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、ｔｅｒｔ－ブチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ５は、以下の表１中で示されるものから選択される。
上で定義され、本明細書において記載されるように、－Ｍ－は、自壊性基である。
いくつかの実施形態において、－Ｍ－は、アセタール、ｏ－ベンジルアルコール、ｐ－ベンジルアルコール、スチリル基、クマリン、または環化反応経由で自壊する基である。いくつかの実施形態において、－Ｍ－は、ジスルフィド、ヒドラゾン、アセタール自壊性基、カルボキシアセタール自壊性基、カルボキシ（メチルアセタール）自壊性基、パラ－ヒドロキシベンジルカルボニル自壊性基、反転（ｆｌｉｐｐｅｄ）エステル自壊性基、トリメチルロック、または２－ヒドロキシフェニルカルバメート（２－ＨＰＣ）自壊性基から選択される。
いくつかの実施形態において、－Ｍ－は、
Figure 2022510536000020
であり、式中、各々のＲ６は、水素、重水素、Ｃ１－１０脂肪族、ハロゲン、または－ＣＮから独立して選択され；
各々のＲ７は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＮＲ２、－ＮＯ２、－ＳＲ、３～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環、フェニル、８～１０員の二環式芳香族炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～２のヘテロ原子を有する４～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロ環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～４のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロ芳香環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～５のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロ芳香環から独立して選択されるか、あるいは、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＮＲ２、－ＳＲ、３～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環、フェニル、８～１０員の二環式芳香族炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～２のヘテロ原子を有する４～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロ環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～４のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロ芳香環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～５のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロ芳香環により任意選択で置換される、Ｃ１－６脂肪族基であるか、あるいは、Ｃ１－６脂肪族は、１、２、３、４、５または６の重水素またはハロゲン原子により任意選択で置換され；
各々のＺ１は、－Ｏ－、－ＮＲ－、または－Ｓ－から独立して選択され；
各々のＺ２は、－Ｏ－、－ＮＲ－、－Ｓ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ－、または－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ－から独立して選択され；
各々のＺ３は、＝Ｎ－または＝Ｃ（Ｒ７）－から独立して選択され；
各々のＺ４は、－Ｏ－、－ＮＲ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｒ６）２－、または共有結合から独立して選択される。
いくつかの実施形態において、－Ｍ－は、以下の：
Figure 2022510536000021
のうちの１つから選択され、
式中、各々のＲ６は、水素、重水素、Ｃ１－５脂肪族、ハロゲン、または－ＣＮから独立して選択され；
各々のＲ７は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＮＲ２、－ＮＯ２、－ＳＲ、３～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環、フェニル、８～１０員の二環式芳香族炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～２のヘテロ原子を有する４～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロ環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～４のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロ芳香環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～５のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロ芳香環から独立して選択されるか、あるいは、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＮＲ２、－ＳＲ、３～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環、フェニル、８～１０員の二環式芳香族炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～２のヘテロ原子を有する４～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロ環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～４のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロ芳香環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～５のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロ芳香環により任意選択で置換される、Ｃ１－６脂肪族基であるか、あるいは、Ｃ１－６脂肪族は、１、２、３、４、５または６の重水素またはハロゲン原子により任意選択で置換され；
各々のＺ１は、－Ｏ－、－ＮＲ－、または－Ｓ－から独立して選択され；
各々のＺ２は、－Ｏ－、－ＮＲ－、－Ｓ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ－、または－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ－から独立して選択され；
各々のＺ３は、＝Ｎ－または＝Ｃ（Ｒ７）－から独立して選択され；
各々のＺ４は、－Ｏ－、－ＮＲ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｒ６）２－、または共有結合から独立して選択される。
上で一般的に定義され、本明細書において記載されるように、各々のＲ６は、水素、重水素、Ｃ１－５脂肪族、ハロゲン、または－ＣＮから独立して選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、重水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、Ｃ１－５脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、ハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、－ＣＮである。
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、水素、Ｃ１－５アルキル、ハロゲン、または－ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、水素またはＣ１－３アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、水素またはメチルである。
いくつかの実施形態において、上記の式中のＲ６の各々の例は、同じである。いくつかの実施形態において、各々のＲ６は異なる。いくつかの実施形態において、１つのＲ６は、水素である。いくつかの実施形態において、１つのＲ６は、Ｃ１－５脂肪族である。いくつかの実施形態において、各々のＲ６は、水素である。いくつかの実施形態において、各々のＲ６は、Ｃ１－５脂肪族である。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、以下の表１中で示されるものから選択される。
上で一般的に定義され、本明細書において記載されるように、各々のＲ７は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＮＲ２、－ＮＯ２、－ＳＲ、３～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環、フェニル、８～１０員の二環式芳香族炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～２のヘテロ原子を有する４～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロ環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～４のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロ芳香環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～５のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロ芳香環から独立して選択されるか、あるいは、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＮＲ２、－ＳＲ、３～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環、フェニル、８～１０員の二環式芳香族炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～２のヘテロ原子を有する４～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロ環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～４のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロ芳香環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～５のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロ芳香環により任意選択で置換される、Ｃ１－６脂肪族基であるか、あるいは、Ｃ１－６脂肪族基は、１、２、３、４、５または６の重水素またはハロゲン原子により任意選択で置換される。
いくつかの実施形態において、Ｒ７は、水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、重水素である。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、ハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、－ＣＮである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、－ＯＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、－ＮＲ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、－ＮＯ２である。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、－ＳＲである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、３～８員の飽和または部分的に不飽和の単環式炭素環である。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、フェニルである。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、８～１０員の二環式芳香族炭素環である。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１～２のヘテロ原子を有する４～８員の飽和または部分的に不飽和の単環式ヘテロ環式環である。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１～４のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロ芳香環である。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される１～５のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロ芳香環である。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＮＲ２、－ＳＲ、３～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環、フェニル、８～１０員の二環式芳香族炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～２のヘテロ原子を有する４～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロ環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～４のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロ芳香環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～５のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロ芳香環により任意選択で置換される、Ｃ１－６脂肪族基である。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、１、２、３、４、５または６の重水素またはハロゲン原子により任意選択で置換されるＣ１－６脂肪族基である。
いくつかの実施形態において、Ｒ７は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＮＲ２、－ＮＯ２、－ＳＲ、３～６員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環、フェニル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～２のヘテロ原子を有する４～６員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロ環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～４のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロ芳香環、あるいは、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＮＲ２、－ＳＲ、３～６員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環、フェニル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～４のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロ芳香環により任意選択で置換される、Ｃ１－６脂肪族基であるか、あるいは、Ｃ１－６脂肪族基は、１、２、３、４、５または６の重水素またはハロゲン原子により任意選択で置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、３～６員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環、フェニル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～４のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロ芳香環、あるいは、－ＣＮ、３～６員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環、フェニル、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～４のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロ芳香環により任意選択で置換される、Ｃ１－４アルキル基であるか、あるいは、Ｃ１－４アルキル基は、１、２、３、４、５または６の重水素またはハロゲン原子により任意選択で置換される。いくつかの実施形態において、Ｒ７は、水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、またはＣ１－４アルキルである。
いくつかの実施形態において、Ｒは、水素またはＣ１－４アルキルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ７は、以下の表１中で示されるものから選択される。
上で一般的に定義され、本明細書において記載されるように、各々のＺ１は、－Ｏ－、－ＮＲ－、または－Ｓ－から独立して選択される。いくつかの実施形態において、Ｚ１は、－Ｏ－である。いくつかの実施形態において、Ｚ１は、－ＮＲ－である。いくつかの実施形態において、Ｚ１は、－Ｓである。いくつかの実施形態において、Ｚ１は、－ＮＨ－または－ＮＭｅ－である。
いくつかの実施形態において、Ｚ１は、以下の表１中で示されるものから選択される。
上で一般的に定義され、本明細書において記載されるように、各々のＺ２は、－Ｏ－、－ＮＲ－、－Ｓ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ－、または－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ－から独立して選択される。
いくつかの実施形態において、Ｚ２は、－Ｏ－である。いくつかの実施形態において、Ｚ２は、－ＮＲ－である。いくつかの実施形態において、Ｚ２は、－Ｓ－である。いくつかの実施形態において、Ｚ２は、－ＯＣ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態において、Ｚ２は、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ－である。いくつかの実施形態において、Ｚ２は、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ－である。
いくつかの実施形態において、各々のＺ２は、－Ｏ－、－ＮＨ－、－ＮＭｅ－、－Ｓ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－、－ＮＭｅＣ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ－、または－ＯＣ（Ｏ）ＮＭｅ－から独立して選択される。
いくつかの実施形態において、Ｚ２は、Ａへ共有結合される。いくつかの実施形態において、Ｚ２は、－Ｏ－または－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－である。
いくつかの実施形態において、Ｚ２は、以下の表１中で示されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｚ１は、－Ｏ－であり、Ｚ２は、－Ｏ－または－ＯＣ（Ｏ）Ｏ－である。
上で一般的に定義され、本明細書において記載されるように、各々のＺ３は、＝Ｎ－または＝Ｃ（Ｒ７）－から独立して選択される。いくつかの実施形態において、Ｚ３は、＝Ｎ－である。いくつかの実施形態において、Ｚ３は、＝Ｃ（Ｒ７）－である。
いくつかの実施形態において、Ｚ３は、以下の表１中で示されるものから選択される。
上で一般的に定義され、本明細書において記載されるように、各々のＺ４は、－Ｏ－、－ＮＲ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｒ６）２－、または共有結合から独立して選択される。いくつかの実施形態において、Ｚ４は、－Ｏ－である。いくつかの実施形態において、Ｚ４は、－ＮＲ－である。いくつかの実施形態において、Ｚ４は、－Ｓ－である。いくつかの実施形態において、Ｚ４は、－Ｃ（Ｒ６）２－である。いくつかの実施形態において、Ｚ４は、共有結合である。
いくつかの実施形態において、Ｚ４は、以下の表１中で示されるものから選択される。
いくつかの実施形態において、－Ｍ－は、以下の：
Figure 2022510536000022
のうちの１つから選択される。
いくつかの実施形態において、－Ｍ－は、
Figure 2022510536000023
である。
いくつかの実施形態において、－Ｍ－は、
Figure 2022510536000024
である。
いくつかの実施形態において、－Ｍ－は、
Figure 2022510536000025
から選択される。
いくつかの実施形態において、－Ｍ－は、
Figure 2022510536000026
から選択される。
いくつかの実施形態において、－Ｍ－は、
Figure 2022510536000027
から選択される。
いくつかの実施形態において、－Ｍ－は、
Figure 2022510536000028
から選択される。
いくつかの実施形態において、－Ｍ－は、
Figure 2022510536000029
から選択される。
いくつかの実施形態において、－Ｍ－は、以下の表１中で示されるものから選択される。
上で定義され、本明細書において記載されるように、ｎは、０～１８である。
いくつかの実施形態において、ｎは０である。いくつかの実施形態において、ｎは１である。いくつかの実施形態において、ｎは２である。いくつかの実施形態において、ｎは３である。いくつかの実施形態において、ｎは４である。いくつかの実施形態において、ｎは５である。いくつかの実施形態において、ｎは６である。いくつかの実施形態において、ｎは７である。いくつかの実施形態において、ｎは８である。いくつかの実施形態において、ｎは９である。いくつかの実施形態において、ｎは１０である。いくつかの実施形態において、ｎは１１である。いくつかの実施形態において、ｎは１２である。いくつかの実施形態において、ｎは１３である。いくつかの実施形態において、ｎは１４である。いくつかの実施形態において、ｎは１５である。いくつかの実施形態において、ｎは１６である。いくつかの実施形態において、ｎは１７である。いくつかの実施形態において、ｎは１８である。いくつかの実施形態において、ｎは、１～１６、１～１４、１～１２、１～１０、１～８、１～６、１～３、２～１６、２～１４、２～１２、２～１０、２～８、２～６、３～１２、３～１０、３～８、３～６、４～１０、４～８、４～６、５～１０、５～８、５～６、６～１０、６～８、または８～１２である。
上で定義され、本明細書において記載されるように、各々のｍは、独立して０～６である。いくつかの実施形態において、ｍは０である。いくつかの実施形態において、ｍは１である。いくつかの実施形態において、ｍは２である。いくつかの実施形態において、ｍは３である。いくつかの実施形態において、ｍは４である。いくつかの実施形態において、ｍは５である。いくつかの実施形態において、ｍは６である。いくつかの実施形態において、各々のｍは、独立して０、１または２である。いくつかの実施形態において、各々のｍは、独立して１、２、３または４である。
上で定義され、本明細書において記載されるように、Ａは、天然に存在するかもしくは天然に存在しないプレグナン神経ステロイド、またはその類似体もしくはプロドラッグから選択される治療剤である。例示的な天然に存在するかまたは天然に存在しないプレグナン神経ステロイドとしては、本明細書において記載されるものが挙げられる。いくつかの実施形態において、Ａは、アロプレグナノロン、またはその類似体もしくはプロドラッグである。いくつかの実施形態において、Ａは、アロプレグナノロンである。
いくつかの実施形態において、Ａは、天然に存在するかもしくは天然に存在しない（例えば合成の）プレグナン神経ステロイド、またはその類似体もしくはプロドラッグである。いくつかの実施形態において、Ａは、アロプレグナノロン（５α－プレグナン－３α－オール－２０－オン）、３，５－テトラヒドロプロゲステロン、プレグナノロン（５β－プレグナン－３α－オール－２０－オン）、イソプレグナノロン（５α－プレグナン－３β－オール－２０－オン）、エピプレグナノロン（５β－プレグナン－３β－オール－２０－オン）、２１－ヒドロアロプレグナノロン、またはその類似体もしくはプロドラッグから選択される。
いくつかの実施形態において、Ａは、アルファドロン（３α，２１－ジヒドロキシ－５α－プレグナン－１１，２０－ジオン）、アルファキソロン（ａｌｆａｘｏｌｏｎｅ）（３α－ヒドロキシ－５α－プレグナン－１１，２０－ジオン）、ガナキソロン（３α－ヒドロキシ－３β－メチル－５α－プレグナン－２０－オン）、ヒドロキシジオン（２１－ヒドロキシ－５β－プレグナン－３，２０－ジオン）、ミナキソロン（１１α－（ジメチルアミノ）－２β－エトキシ－３α－ヒドロキシ－５α－プレグナン－２０－オン）、Ｏｒｇ ２０５９９（２１－クロロ－３α－ヒドロキシ－２β－モルホリン－４－イル－５β－プレグナン－２０－オン）、Ｏｒｇ ２１４６５（２β－（２，２－ジメチル－４－モルホリニル）－３α－ヒドロキシ－１１，２０－ジオキソ－５α－プレグナン－２１－イルメタンスルホネート）、レナノロン（３α－ヒドロキシ－５β－プレグナン－１１，２０－ジオン）、またはＳＡＧＥ－２１７（１－（２－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチルヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）－２－オキソエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル）から選択される。
いくつかの実施形態において、Ａは、アロプレグナノロン、プレグナノロン、プレグネノロン、ガナキソロン、アルファキサロン、３β－ジヒドロプレゲステロン（ｄｉｈｙｄｒｏｐｒｅｇｅｓｔｅｒｏｎｅ）、イソプレグナノロン、エピプレグナノロン、または２１－ヒドロキシアロプレグナノロンから選択される。
いくつかの実施形態において、Ａは、アロプレグナノロン、イソプレグナノロン、またはその類似体もしくはプロドラッグである。いくつかの実施形態において、Ａは、イソプレグナノロン、またはその類似体もしくはプロドラッグである。いくつかの実施形態において、Ａは、アロプレグナノロンまたはイソプレグナノロンである。いくつかの実施形態において、Ａは、イソプレグナノロンである。
いくつかの実施形態において、プレグナン神経ステロイドは、ガナキソロンまたはアロプレグナノロンである。
当業者は、表１中で示される特定の脂質プロドラッグがプロドラッグの形態であることを認識するだろう。例えば、プロゲステロンは、アロプレグナノロンのプロドラッグである。したがって、本発明の脂質プロドラッグ部分が治療剤またはその活性のある形態へ結合されることが認識されよう。明瞭性の目的のために、及び一例として、提供される脂質プロドラッグ部分は、プレグナン神経ステロイドの任意の修飾可能な酸素、硫黄または窒素原子で結合されることが理解されよう。例えば、アロプレグナノロンは、以下の構造：
Figure 2022510536000030
を有し、例えばそのヒドロキシル（ＯＨ）基経由で、または別の化学的に修飾可能な位置で、脂質プロドラッグ部分へ結合され得る。
本明細書において使用される時、治療剤Ａの周囲のカッコの示す
Figure 2022510536000031
は、
Figure 2022510536000032
部分が、任意の利用可能で修飾可能な窒素、酸素または硫黄原子でＡへ共有結合で結合されることを意味する。明瞭性の目的のために、及び非限定的例として、以下の治療剤の化合物構造中の利用可能な修飾可能な窒素、酸素または硫黄原子は、以下で示され、各々の波状の結合は、式Ｉ、または本明細書において示される別の式：
Figure 2022510536000033
の結合点を定義する。
いくつかの実施形態において、Ａは、
Figure 2022510536000034
である。
いくつかの実施形態において、Ａは、
Figure 2022510536000035
である。
いくつかの実施形態において、Ａは、
Figure 2022510536000036
である。
いくつかの実施形態において、本発明は、式Ｉ－ａの化合物：
Figure 2022510536000037
または薬学的に許容されるその塩（式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、及びＸの各々は、上で定義され、本明細書の実施形態において単独及び組み合わせの両方で記載される）を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、式Ｉ－ｂの化合物：
Figure 2022510536000038
または薬学的に許容されるその塩（式中、Ｌ及びＡの各々は、上で定義され、本明細書の実施形態において単独及び組み合わせの両方で記載される）を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、式Ｉ－ｃの化合物：
Figure 2022510536000039
または薬学的に許容されるその塩（式中、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、及びＸの各々は、上で定義され、本明細書の実施形態において単独及び組み合わせの両方で記載される）を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、式ＩＩの化合物：
Figure 2022510536000040
または薬学的に許容されるその塩（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｘ、Ｍ、及びＡの各々は、上で定義され、本明細書の実施形態において単独及び組み合わせの両方で記載される）を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、式ＩＩＩの化合物：
Figure 2022510536000041
または薬学的に許容されるその塩（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｍ、及びＡの各々は、上で定義され、本明細書の実施形態において単独及び組み合わせの両方で記載される）を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、式ＩＶの化合物：
Figure 2022510536000042
または薬学的に許容されるその塩（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、ｎ、及びＡの各々は、上で定義され、本明細書の実施形態において単独及び組み合わせの両方で記載される）を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、式Ｖの化合物：
Figure 2022510536000043
または薬学的に許容されるその塩（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、及びＭの各々は、上で定義され、本明細書の実施形態において単独及び組み合わせの両方で記載される）を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、式ＶＩの化合物：
Figure 2022510536000044
または薬学的に許容されるその塩（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、及びＭの各々は、上で定義され、本明細書の実施形態において単独及び組み合わせの両方で記載される）を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、式ＶＩＩ－ａ、ＶＩＩ－ｂ、ＶＩＩ－ｃ、ＶＩＩ－ｄ、ＶＩＩ－ｅ、ＶＩＩ－ｆ、またはＶＩＩ－ｇの化合物：
Figure 2022510536000045
Figure 2022510536000046
または薬学的に許容されるその塩（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、及びＭの各々は、上で定義され、本明細書の実施形態において単独及び組み合わせの両方で記載される）を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、式ＶＩＩＩ－ａまたはＶＩＩＩ－ｂの化合物：
Figure 2022510536000047
または薬学的に許容されるその塩（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、ｎ、Ｍ、及びＡの各々は、上で定義され、本明細書の実施形態において単独及び組み合わせの両方で記載される）を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、式ＶＩＩＩ－ｃまたはＶＩＩＩ－ｄの化合物：
Figure 2022510536000048
または薬学的に許容されるその塩（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｍ、及びＡの各々は、上で定義され、本明細書の実施形態において単独及び組み合わせの両方で記載される）を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、式ＩＸ－ａまたはＩＸ－ｂの化合物：
Figure 2022510536000049
または薬学的に許容されるその塩（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、及びＭの各々は、上で定義され、本明細書の実施形態において単独及び組み合わせの両方で記載される）を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、式ＩＸ－ｃまたはＩＸ－ｄの化合物：
Figure 2022510536000050
または薬学的に許容されるその塩（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、及びＭの各々は、上で定義され、本明細書の実施形態において単独及び組み合わせの両方で記載される）を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、式Ｘの化合物：
Figure 2022510536000051
または薬学的に許容されるその塩（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、及びＭの各々は、上で定義され、本明細書の実施形態において単独及び組み合わせの両方で記載される）を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、式ＸＩの化合物：
Figure 2022510536000052
または薬学的に許容されるその塩（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、及びＭの各々は、上で定義され、本明細書の実施形態において単独及び組み合わせの両方で記載される）を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、式ＸＩＩ－ａ、ＸＩＩ－ｂ、ＸＩＩｃ、ＸＩＩ－ｄ、ＸＩＩ－ｅ、ＸＩＩ－ｆ、またはＸＩＩ－ｇの化合物：
Figure 2022510536000053
Figure 2022510536000054
または薬学的に許容されるその塩（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、及びＭの各々は、上で定義され、本明細書の実施形態において単独及び組み合わせの両方で記載される）を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、式ＸＩＩＩ－ａまたはＸＩＩＩ－ｂの化合物：
Figure 2022510536000055
または薬学的に許容されるその塩（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、及びＭの各々は、上で定義され、本明細書の実施形態において単独及び組み合わせの両方で記載される）を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、式ＸＩＩＩ－ｃまたはＸＩＩＩ－ｄの化合物：
Figure 2022510536000056
または薬学的に許容されるその塩（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、及びＭの各々は、上で定義され、本明細書の実施形態において単独及び組み合わせの両方で記載される）を提供する。
上記の式中で、数の範囲（０～４または１～１８等）が開示される場合に、範囲内の個別の整数も具体的に開示される。したがって、０～４の上記の範囲は、０、１、２、３及び４を包含する。範囲１～１８は１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７及び１８を包含する。範囲０～１は、０及び１を包含する（すなわち、基は任意選択で存在する）。２つ以上の範囲が式中で開示される場合に、各々の範囲は、開示される範囲から独立して任意選択で選択される。例えば、上記の式ＶＩＩ－ｃ中で、各々の０～４及び１～１８の範囲は、他のものから独立して変動する。
一態様において、本発明は、表１中で示される脂質プロドラッグ化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
Figure 2022510536000057
Figure 2022510536000058
Figure 2022510536000059
Figure 2022510536000060
Figure 2022510536000061
Figure 2022510536000062
Figure 2022510536000063
Figure 2022510536000064
Figure 2022510536000065
いくつかの実施形態において、本発明は、上記の表１中で示される化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供する。
開示される脂質プロドラッグ中での使用のための、脂肪酸、リン脂質、脂質プロセシング模倣物、及びそれらの混合物を包含する、脂質
本開示に記載の脂質プロドラッグは、ヒト身体において起こる脂質プロセシングを模倣する。
脂質の多様性は、本開示の脂質プロドラッグにおける使用に好適である。いくつかの実施形態において、脂質プロドラッグは、脂肪酸、ホスファチド、リン脂質もしくはその類似体（例えばホファチジルコリン（ｐｈｏｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ）、レシチン、ホスファチジルエタノールアミン、ケファリン、もしくはホスファチジルセリン、またはその類似体もしくは部分（部分的に加水分解されたその一部等））、または他の脂質プロセシング模倣物（例えばリパーゼ、他の消化酵素、または脂質プロドラッグが食事の脂質プロセシングを模倣することを可能にする胃腸管中の他のメカニズムによって切断された基）を含む。いくつかの実施形態において、脂肪酸は、短鎖脂肪酸、中鎖脂肪酸、または長鎖脂肪酸である。いくつかの実施形態において、脂肪酸は、飽和脂肪酸である。いくつかの実施形態において、脂肪酸は、不飽和脂肪酸である。いくつかの実施形態において、脂肪酸は、一価不飽和脂肪酸である。いくつかの実施形態において、脂肪酸は、多価不飽和脂肪酸（ω－３（オメガ－３）脂肪酸またはω－６（オメガ－６）脂肪酸等）である。いくつかの実施形態において、脂質（例えば脂肪酸）は、Ｃ２－Ｃ６０鎖を有する。いくつかの実施形態において、脂質（例えば脂肪酸）は、Ｃ２－Ｃ２８鎖を有する。いくつかの実施形態において、脂質（例えば脂肪酸）は、Ｃ２－Ｃ４０鎖を有する。いくつかの実施形態において、脂質（例えば脂肪酸）は、Ｃ２－Ｃ１２鎖またはＣ４－Ｃ１２鎖を有する。いくつかの実施形態において、脂質（例えば脂肪酸）は、Ｃ４－Ｃ４０鎖を有する。いくつかの実施形態において、脂質（例えば脂肪酸）は、Ｃ４－Ｃ４０、Ｃ２－Ｃ３８、Ｃ２－Ｃ３６、Ｃ２－Ｃ３４、Ｃ２－Ｃ３２、Ｃ２－Ｃ３０、Ｃ４－Ｃ３０、Ｃ２－Ｃ２８、Ｃ４－Ｃ２８、Ｃ２－Ｃ２６、Ｃ４－Ｃ２６、Ｃ２－Ｃ２４、Ｃ４－Ｃ２４、Ｃ６－Ｃ２４、Ｃ８－Ｃ２４、Ｃ１０－Ｃ２４、Ｃ２－Ｃ２２、Ｃ４－Ｃ２２、Ｃ６－Ｃ２２、Ｃ８－Ｃ２２、Ｃ１０－Ｃ２２、Ｃ２－Ｃ２０、Ｃ４－Ｃ２０、Ｃ６－Ｃ２０、Ｃ８－Ｃ２０、Ｃ１０－Ｃ２０、Ｃ２－Ｃ１８、Ｃ４－Ｃ１８、Ｃ６－Ｃ１８、Ｃ８－Ｃ１８、Ｃ１０－Ｃ１８、Ｃ１２－Ｃ１８、Ｃ１４－Ｃ１８、Ｃ１６－Ｃ１８、Ｃ２－Ｃ１６、Ｃ４－Ｃ１６、Ｃ６－Ｃ１６、Ｃ８－Ｃ１６、Ｃ１０－Ｃ１６、Ｃ１２－Ｃ１６、Ｃ１４－Ｃ１６、Ｃ２－Ｃ１５、Ｃ４－Ｃ１５、Ｃ６－Ｃ１５、Ｃ８－Ｃ１５、Ｃ９－Ｃ１５、Ｃ１０－Ｃ１５、Ｃ１１－Ｃ１５、Ｃ１２－Ｃ１５、Ｃ１３－Ｃ１５、Ｃ２－Ｃ１４、Ｃ４－Ｃ１４、Ｃ６－Ｃ１４、Ｃ８－Ｃ１４、Ｃ９－Ｃ１４、Ｃ１０－Ｃ１４、Ｃ１１－Ｃ１４、Ｃ１２－Ｃ１４、Ｃ２－Ｃ１３、Ｃ４－Ｃ１３、Ｃ６－Ｃ１３、Ｃ７－Ｃ１３、Ｃ８－Ｃ１３、Ｃ９－Ｃ１３、Ｃ１０－Ｃ１３、Ｃ１０－Ｃ１３、Ｃ１１－Ｃ１３、Ｃ２－Ｃ１２、Ｃ４－Ｃ１２、Ｃ６－Ｃ１２、Ｃ７－Ｃ１２、Ｃ８－Ｃ１２、Ｃ９－Ｃ１２、Ｃ１０－Ｃ１２、Ｃ２－Ｃ１１、Ｃ４－Ｃ１１、Ｃ６－Ｃ１１、Ｃ７－Ｃ１１、Ｃ８－Ｃ１１、Ｃ９－Ｃ１１、Ｃ２－Ｃ１０、Ｃ４－Ｃ１０、Ｃ２－Ｃ９、Ｃ４－Ｃ９、Ｃ２－Ｃ８、Ｃ４－Ｃ８、Ｃ２－Ｃ７、Ｃ４－Ｃ７、Ｃ２－Ｃ６、またはＣ４－Ｃ６鎖を有する。いくつかの実施形態において、脂質（例えば脂肪酸）は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１、Ｃ１２、Ｃ１３、Ｃ１４、Ｃ１５、Ｃ１６、Ｃ１７、Ｃ１８、Ｃ１９、Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２２、Ｃ２３、Ｃ２４、Ｃ２５、Ｃ２６、Ｃ２７、Ｃ２８、Ｃ２９、Ｃ３０、Ｃ３１、Ｃ３２、Ｃ３３、Ｃ３４、Ｃ３５、Ｃ３６、Ｃ３７、Ｃ３８、Ｃ３９、Ｃ４０、Ｃ４１、Ｃ４２、Ｃ４３、Ｃ４４、Ｃ４５、Ｃ４６、Ｃ４７、Ｃ４８、Ｃ４９、Ｃ５０、Ｃ５１、Ｃ５２、Ｃ５３、Ｃ５４、Ｃ５５、Ｃ５６、Ｃ５７、Ｃ５８、Ｃ５９、またはＣ６０鎖を有する。いくつかの実施形態において、脂質プロドラッグは２つの脂肪酸を含み、その各々は、炭素原子の先の範囲または数のうちの任意の１つを備えた鎖を有する脂肪酸から独立して選択される。いくつかの実施形態において、脂肪酸のうちの１つは、独立してＣ６－Ｃ２１鎖を備えた脂肪酸であり、１つは、独立してＣ１２－Ｃ３６鎖を備えた脂肪酸である。いくつかの実施形態において、各々の脂肪酸は、１１、１２、１３、１４、１５、１６または１７の炭素原子の鎖を独立して有する。
いくつかの実施形態において、脂質プロドラッグは、２つの脂質を含む。いくつかの実施形態において、２つの脂質（例えば脂肪酸）は、一緒になって６～８０の炭素原子（６～８０の等価炭素数（ＥＣＮ））を有する。いくつかの実施形態において、脂質（例えば脂肪酸）は、６～８０、８～８０、１０～８０、１２～８０、１４～８０、１６～８０、１８～８０、２０～８０、２２～８０、２４～８０、２６～８０、２８～８０、３０～８０、４～７６、６～７６、８～７６、１０～７６、１２～７６、１４～７６、１６～７６、１８～７６、２０～７６、２２～７６、２４～７６、２６～７６、２８～７６、３０～７６、６～７２、８～７２、１０～７２、１２～７２、１４～７２、１６～７２、１８～７２、２０～７２、２２～７２、２４～７２、２６～７２、２８～７２、３０～７２、６～６８、８～６８、１０～６８、１２～６８、１４～６８、１６～６８、１８～６８、２０～６８、２２～６８、２４～６８、２６～６８、２８～６８、３０～６８、６～６４、８～６４、１０～６４、１２～６４、１４～６４、１６～６４、１８～６４、２０～６４、２２～６４、２４～６４、２６～６４、２８～６４、３０～６４、６～６０、８～６０、１０～６０、１２～５６、１４～５６、１６～５６、１８～５６、２０～５６、２２～５６、２４～５６、２６～５６、２８～５６、３０～５６、６～５２、８～５２、１０～５２、１２～５２、１４～５２、１６～５２、１８～５２、２０～５２、２２～５２、２４～５２、２６～５２、２８～５２、３０～５２、６～４８、８～４８、１０～４８、１２～４８、１４～４８、１６～４８、１８～４８、２０～４８、２２～４８、２４～４８、２６～４８、２８～４８、３０～４８、６～４４、８～４４、１０～４４、１２～４４、１４～４４、１６～４４、１８～４４、２０～４４、２２～４４、２４～４４、２６～４４、２８～４４、３０～４４、６～４０、８～４０、１０～４０、１２～４０、１４～４０、１６～４０、１８～４０、２０～４０、２２～４０、２４～４０、２６～４０、２８～４０、３０～４０、６～３６、８～３６、１０～３６、１２～３６、１４～３６、１６～３６、１８～３６、２０～３６、２２～３６、２４～３６、２６～３６、２８～３６、３０～３６、６～３２、８～３２、１０～３２、１２～３２、１４～３２、１６～３２、１８～３２、２０～３２、２２～３２、２４～３２、２６～３２、２８～３２、または３０～３２のＥＣＮを有する。
好適な脂肪酸としては、飽和直鎖脂肪酸、飽和分岐脂肪酸、不飽和脂肪酸、ヒドロキシ脂肪酸、及びポリカルボキシル酸が挙げられる。いくつかの実施形態において、かかる脂肪酸は、最大３２の炭素原子を有する。
有用な飽和直鎖脂肪酸の例としては、偶数の炭素原子を有するもの（酪酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキン酸、ベヘン酸、リグノセリン酸、セロチン酸、オクタコサン酸、トリアコンタン酸、及びｎ－ドトリアコンタン酸等）、及び奇数の炭素原子を有するもの（プロピオン酸、ｎ－吉草酸、エナント酸、ペラルゴン酸、ヘンデカン酸、トリデカン酸、ペンタデカン酸、ヘプタデカン酸、ノナデカン酸、ヘンエイコサン酸、トリコサン酸、ペンタコサン酸、及びヘプタコサン酸等）が挙げられる。
好適な飽和分岐脂肪酸の例としては、イソ酪酸、イソカプロン酸、イソカプリル酸、イソカプリン酸、イソラウリン酸、１１－メチルドデカン酸、イソミリスチン酸、１３－メチル－テトラデカン酸、イソパルミチン酸、１５－メチル－ヘキサデカン酸、イソステアリン酸、１７－メチルオクタデカン酸、イソアラキン酸、１９－メチル－エイコサン酸、α－エチル－ヘキサン酸、α－ヘキシルデカン酸、α－ヘプチルウンデカン酸、２－デシルテトラデカン酸、２－ウンデシルテトラデカン酸、２－デシルペンタデカン酸、２－ウンデシルペンタデカン酸、及びファインオキソコール１８００酸（Ｎｉｓｓａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｌｔｄ．の製品）が挙げられる。好適な飽和奇数炭素分岐脂肪酸としては、イソブチル基を末端とするアンテイソ脂肪酸（６－メチル－オクタン酸、８－メチル－デカン酸、１０－メチル－ドデカン酸、１２－メチル－テトラデカン酸、１４－メチル－ヘキサデカン酸、１６－メチル－オクタデカン酸、１８－メチル－エイコサン酸、２０－メチル－ドコサン酸、２２－メチル－テトラコサン酸、２４－メチル－セロチン酸、及び２６－メチルオクタコサン酸等）が挙げられる。
好適な不飽和脂肪酸の例としては、４－デセン酸、カプロレイン酸、４－ドデセン酸、５－ドデセン酸、ラウロレイン酸、４－テトラデセン酸、５－テトラデセン酸、９－テトラデセン酸、パルミトレイン酸、６－オクタデセン酸、オレイン酸、９－オクタデセン酸、１１－オクタデセン酸、９－エイコセン酸、ｃｉｓ－１１－エイコセン酸、セトレイン酸、１３－ドコセン酸、１５－テトラコセン酸、１７－ヘキサコセン酸、６，９，１２，１５－ヘキサデカテトラエン酸、リノール酸、リノレン酸、α－エレオステアリン酸、β－エレオステアリン酸、プニカ酸、６，９，１２，１５－オクタデカテトラエン酸、パリナリン酸、５，８，１１，１４－エイコサテトラエン酸、５，８，１１，１４，１７－エイコサペンタエン酸、７，１０，１３，１６，１９－ドコサペンタエン酸、４，７，１０，１３，１６，１９－ドコサヘキサエン酸、及び同種のものが挙げられる。
好適なヒドロキシ脂肪酸の例としては、α－ヒドロキシラウリン酸、α－ヒドロキシミリスチン酸、α－ヒドロキシパルミチン酸、α－ヒドロキシステアリン酸、ω－ヒドロキシラウリン酸、α－ヒドロキシアラキン酸、９－ヒドロキシ－１２－オクタデセン酸、リシノール酸、α－ヒドロキシベヘン酸、９－ヒドロキシ－ｔｒａｎｓ－１０，１２－オクタデカジエン酸、カモレン酸（ｋａｍｏｌｅｎｉｃ ａｃｉｄ）、イプロリン酸、９，１０－ジヒドロキシステアリン酸、１２－ヒドロキシステアリン酸、及び同種のものが挙げられる。
好適なポリカルボキシル酸の例としては、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、Ｄ，Ｌ－リンゴ酸、及び同種のものが挙げられる。
いくつかの実施形態において、各々の脂肪酸は、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、カプロン酸、エナント酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ウンデシル酸、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデカン酸、パルミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、ノナデシル酸、アラキジン酸、ヘンイコシル酸、ベヘン酸、トリコシル酸、リグノセリン酸、ペンタコシル酸、セロチン酸、ヘプタコシル酸、モンタン酸、ノナコシル酸、メリシン酸、ヘナトリアコンチル酸、ラッセル酸（ｌａｃｃｅｒｏｉｃ ａｃｉｄ）、プシリン酸（ｐｓｙｌｌｉｃ ａｃｉｄ）、ゲダ酸、セロプラスチン酸、ヘキサトリアコンチル酸、ヘプタトリアコンタン酸、またはオクタトリアコンタン酸から独立して選択される。
いくつかの実施形態において、脂肪酸は各々、α－リノレン酸、ステアリドン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、リノール酸、γ－リノール酸、ジホモ－γ－リノール酸、アラキドン酸、ドコサテトラエン酸、パルミトレイン酸、バクセン酸、パウリン酸、オレイン酸、エライジン酸、ゴンドイン酸（ｇｏｎｄｏｉｃ ａｃｉｄ）、エルカ酸、ネルボン酸、ミード酸、アドレン酸、ボセオペンタエン酸、オズボンド酸（ｏｚｕｂｏｎｄｏ ａｃｉｄ）、イワシ酸、ニシン酸（ｈｅｒｒｉｎｇ ａｃｉｄ）、ドコサヘキサエン酸、もしくはテトラコサノールペンタエン酸、または別の一価不飽和脂肪酸もしくは多価不飽和脂肪酸から独立して選択される。
いくつかの実施形態において、脂肪酸のうちの１つまたは両方は、必須脂肪酸である。ある特定の必須脂肪酸の有益な健康効果を考慮して、開示される脂質プロドラッグの治療利益は脂質プロドラッグ中にかかる脂肪酸を含むことによって増加され得る。いくつかの実施形態において、必須脂肪酸は、リノレン酸、γ－リノレン酸、ジホモ－γ－リノレン酸、アラキドン酸、アドレン酸、ドコサペンタエンｎ－６酸、α－リノレン酸、ステアリドン酸、２０：４ｎ－３酸、エイコサペンタエン酸、ドコサペンタエンｎ－３酸、またはドコサヘキサエン酸からなる群から選択される、ｎ－６またはｎ－３の必須脂肪酸である。
いくつかの実施形態において、各々の脂肪酸は、ａｌｌ－ｃｉｓ－７，１０，１３－ヘキサデカトリエン酸、α－リノレン酸、ステアリドン酸、エイコサトリエン酸、エイコサテトラエン酸、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、テトラコサペンタエン酸、テトラコサヘキサエン酸、またはリポ酸から独立して選択される。他の実施形態において、脂肪酸は、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、またはリポ酸から選択される。脂肪酸の他の例としては、ａｌｌ－ｃｉｓ－７，１０，１３－ヘキサデカトリエン酸、α－リノレン酸（ＡＬＡまたはａｌｌ－ｃｉｓ－９，１２，１５－オクタデカトリエン酸）、ステアリドン酸（ＳＴＤ、またはａｌｌ－ｃｉｓ－６，９，１２，１５－オクタデカテトラエン酸）、エイコサトリエン酸（ＥＴＥまたはａｌｌ－ｃｉｓ－１１，１４，１７－エイコサトリエン酸）、エイコサテトラエン酸（ＥＴＡまたはａｌｌ－ｃｉｓ－８，１１，１４，１７－エイコサテトラエン酸）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサペンタエン酸（ＤＰＡ、クルパノドン酸、またはａｌｌ－ｃｉｓ－７，１０，１３，１６，１９－ドコサペンタエン酸）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡまたはａｌｌ－ｃｉｓ－４，７，１０，１３，１６，１９－ドコサヘキサエン酸）、テトラコサペンタエン酸（ａｌｌ－ｃｉｓ－９，１２，１５，１８，２１－ドコサヘキサエン酸）、またはテトラコサヘキサエン酸（ニシン酸（ｎｉｓｉｎｉｃ ａｃｉｄ）またはａｌｌ－ｃｉｓ－６，９，１２，１５，１８，２１－テトラコセン酸）が挙げられる。いくつかの実施形態において、脂肪酸は、中鎖脂肪酸（リポ酸等）である。
脂肪酸鎖は鎖の長さで非常に異なり、鎖長に従って分類され得る（例えば短鎖から超長鎖として）。
短鎖脂肪酸（ＳＣＦＡ）は、約５以下の炭素の鎖を備えた脂肪酸（例えば酪酸）である。いくつかの実施形態において、脂肪酸の各々は、独立してＳＣＦＡである。いくつかの実施形態において、脂肪酸のうちの１つは、独立してＳＣＦＡである。
中鎖脂肪酸（ＭＣＦＡ）としては、中鎖トリグリセリドを形成し得る約６～１２の炭素の鎖を備えた脂肪酸が挙げられる。いくつかの実施形態において、脂肪酸の各々は、独立してＭＣＦＡである。いくつかの実施形態において、脂肪酸のうちの１つは、独立してＭＣＦＡである。
長鎖脂肪酸（ＬＣＦＡ）としては、１３～２１の炭素の鎖を備えた脂肪酸が挙げられる。いくつかの実施形態において、脂肪酸の各々は、独立してＬＣＦＡである。いくつかの実施形態において、脂肪酸のうちの１つは、独立してＬＣＦＡである。
超長鎖脂肪酸（ＶＬＣＦＡ）としては、２２以上の炭素（２２～６０、２２～５０、または２２～４０の炭素）の鎖を備えた脂肪酸が挙げられる。いくつかの実施形態において、脂肪酸の各々は、独立してＶＬＣＦＡである。いくつかの実施形態において、脂肪酸のうちの１つは、独立してＶＬＣＦＡである。
いくつかの実施形態において、脂肪酸のうちの１つは、独立してＭＣＦＡであり、１つは、独立してＬＣＦＡである。
治療剤及び例示的な関連疾患
本発明によれば、様々な治療剤は、本明細書において記載されるリンパ系指向性脂質（例えばトリグリセリドスキャフォールド）へ共有結合でコンジュゲートされ得る。いくつかの実施形態において、リンパ系指向性脂質への治療剤のコンジュゲートによって、本発明は、治療剤の促進された所望される特性（経口の生体利用能の改善、腸中の薬剤の破壊の最小限化、肝臓初回通過効果の回避、標的組織への治療剤送達の改善、または治療剤の溶解度及び安定性（インビボの薬剤の溶解度及び安定性を包含する）の増加等）を提供する。
本明細書において記載されるように、本発明は、式Ｉの化合物を提供し、式中、治療剤は、プレグナン神経ステロイド、またはその類似体もしくはプロドラッグである。
一般に、神経伝達物質は、ニューロン膜を横切るイオンのコンダクタンスを調節する。γアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）は、ＧＡＢＡ受容体－塩化物イオノフォア複合体（ＧＲ）経由で塩化物イオンのコンダクタンスを調節することによって、全体的なニューロン興奮性に対して広範囲の効果を発揮する。細胞内塩化物レベルが増加するにつれて、ニューロンは過分極になり、興奮性入力の影響を受けにくいようになる。ＧＲ複合体が、このメカニズムを介して、不安、痙攣動作、及び鎮静作用を媒介することは周知である。
ある特定の内因性ステロイド（プロゲステロンのＡ環還元代謝物質等）は、古典的ステロイドホルモン活性無しに、ＧＲ複合体の選択的アロステリック調節因子として作用する。特に、プレグナン神経ステロイド（アロプレグナノロン（３α－ヒドロキシ－５α－プレグナン－２０－オン）及びアロテトラヒドロデオキシコルチコステロン（５α，３α－ＴＨＤＯＣ）等）は、ＧＲの強力な正のアロステリック調節因子として作用し、抗不安（Ｂｉｔｒａｎ，Ｄ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ ７（３）：１７１－７（１９９５））、抗コンフリクト（Ｐｅｒｃｈｅ，Ｆ．ｅｔ ａｌ．Ａｇｇｒｅｓｓ Ｂｅｈａｖ ２７（２）：１３０－８（２００１））、抗痙攣（Ｆｒｙｅ，Ｃ．Ａ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．６４３（１－２）：１９４－２０３（１９９５））、及び抗痛覚（Ｗｉｅｂｅ，Ｊ．Ｐ．＆ Ｋａｖａｌｉｅｒｓ，Ｍ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．４６１（１）：１５０－７（１９８８））だけでなく、神経保護効果を生ずる。さらに、アロプレグナンの抗鬱効果は、動物モデルにおいて十分に確立され（例えばＦｒｙｅ，Ｃ．Ａ．＆ Ｗａｌｆ，Ａ．Ａ．Ｈｏｒｍ Ｂｅｈａｖ ４１（３）：３０６－１５（２００２））、低レベルのアロプレグナノロンは様々な鬱気分の障害と関連する（例えばＡｎｒｅｅｎ，Ｌ．ｅｔ ａｌ．Ｐｓｙｃｈｏｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ３４（８）：１１２１－３２（２００９））。追加で、プレグナン神経ステロイド治療は、様々な神経学的病態（例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、ニーマン・ピックＣ型、脆弱Ｘ随伴振戦／失調症候群（ＦＸＴＡＳ）、糖尿病性ニューロパチー、癲癇重積症（ベンゾジアゼピン耐性を包含する）、及び外傷性脳損傷）において正の効果を有することが示されている（Ｉｒｗｉｎ，Ｒ．Ｗ．ｅｔ ａｌ．Ｆｒｏｎｔ．Ｃｅｌｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．８：２０３．ｄｏｉ：１０．３３８９／ｆｎｃｅｌ．２０１４．００２０３）。
それでもなお、神経ステロイドは代謝を受けやすく、生体利用能は低い（Ｒｕｐｐｒｅｃｈｔ，Ｒ．Ｐｓｙｃｈｏｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，２８（２）：１３９－６８（２００３））。それゆえ、生体利用能が改善しており、肝臓による初回通過代謝を回避する神経ステロイド（例えばアロプレガノロン（ａｌｌｏｐｒｅｇａｎｏｌｏｎｅ））プロドラッグについての必要性が存在する。
いくつかの実施形態において、開示される脂質プロドラッグは、神経活性ステロイド（アロプレグナノロン、プレグナノロン、プレグネノロン、３β－ジヒドロプレゲステロン（ｄｉｈｙｄｒｏｐｒｅｇｅｓｔｅｒｏｎｅ）、イソプレグナノロン、エピプレグナノロン、及び２１－ヒドロキシアロプレグナノロン等）、または本明細書において開示される他のものから選択される治療剤を含む。いくつかの実施形態において、神経活性ステロイドは、アロプレグナノロンまたは２１－ヒドロキシアロプレグナノロンから選択される。
いくつかの実施形態において、本発明は、様々な疾患（産後鬱（Ｏｓｂｏｒｎｅ，Ｌ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．Ｐｓｙｃｈｏｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ７９：１１６－２１（２０１７））、鬱、不安（Ｓｃｈｕｌｅ，Ｃ．ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．１１３： ７９－８７（２０１４））、ニーマン・ピック病または関連する神経学的及び肉体的な症状（Ｇｒｉｆｆｉｎ，Ｌ．Ｄ．ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｍｅｄ．１０（７）：７０４－１１（２００４））、癲癇重積症（Ｒｏｇａｗｓｋｉ，Ｍ．Ａ．ｅｔ ａｌ．Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ ５４（ｓ６）：９３－８（２０１３））；アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、ニーマン・ピックＣ型、脆弱Ｘ随伴振戦／失調症候群、糖尿病性ニューロパチー、または外傷性脳損傷（Ｉｒｗｉｎ，Ｒ．Ｗ．ｅｔ ａｌ．Ｆｒｏｎｔ．Ｃｅｌｌ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．８：２０３．ｄｏｉ：１０．３３８９／ｆｎｃｅｌ．２０１４．００２０３；Ｉｒｗｉｎ，Ｒ．Ｗ．＆ Ｂｒｉｎｔｏｎ，Ｒ．Ｄ．Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｏｂｉｏｌ １１３：４０－５５（２０１４））等）の治療を可能にする。
他の実施形態において、本発明は、有効量の開示される脂質プロドラッグをそれを必要とする対象へ投与することを含む、プレグナン神経ステロイド（アロプレグナノロン等）のレベルの増加が有益である、疾患、障害、もしくは病態、またはプレグナン神経ステロイドの欠損（アロプレグナノロン欠損等）によって引き起こされる疾患、障害、もしくは病態を、治療または予防する方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、有効量の開示される脂質プロドラッグをそれを必要とする対象へ投与することを含む、ＧＡＢＡＡ関連の疾患、障害、または病態を治療する方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、有効量の開示される脂質プロドラッグをそれを必要とする対象へ投与することを含む、ＧＡＢＡＡの活性化の欠損によって引き起こされる疾患、障害、または病態を治療する方法を提供する。
いくつかの実施形態において、疾患、障害、または病態は、産後鬱、鬱、大鬱病性障害、双極性障害、気分障害、不安、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、月経前不快気分障害（ＰＭＤＤ）、月経前症候群、全般性不安障害、季節性情動障害（ＳＡＤ）、社会不安、記憶喪失、低ストレス耐性、ニーマン・ピック病Ｃ型もしくは関連する神経学的もしくは肉体的な症状、癲癇、本態性振戦、癲癇様障害、ＮＭＤＡ機能不全、片頭痛、癲癇重積症、睡眠障害（不眠症等）、脆弱Ｘ症候群、別の医薬物（フィナステリドまたは別の５－αレダクターゼ阻害物質等）によって誘導された鬱、ＰＣＤＨ１９女児癲癇、性機能不全、パーキンソン病、またはアルツハイマー病から選択される。いくつかの実施形態において、癲癇重積症は、非常に難治性の癲癇重積症（ＳＲＳＥ）（制御されない痙攣の重症形態）である。
いくつかの実施形態において、疾患、障害、または病態は、産後鬱、鬱、大鬱病性障害、双極性障害、ニーマン・ピック病Ｃ型、癲癇、本態性振戦、癲癇様障害、ＮＭＤＡ機能不全、癲癇重積症、パーキンソン病、またはアルツハイマー病から選択される。いくつかの実施形態において、癲癇重積症は、非常に難治性の癲癇重積症（ＳＲＳＥ）（制御されない痙攣の重症形態）である。
いくつかの実施形態において、本発明は、開示される脂質プロドラッグをそれを必要とする対象へ投与することを含む、鬱気分障害（例えば大鬱病性障害、双極性障害、季節性情動障害（ＳＡＤ）、循環病、月経前不快気分障害、持続性鬱病性障害、重篤気分調節症、医学的病気に関連する鬱、産後鬱）、及び／または不安障害（例えばパニック障害及び外傷後ストレス障害）を治療する方法を提供する。
アロプレグナノロン（ＡＬＬＯ；ブレキサノロン；ＳＡＧＥ－５４７）は、産後鬱のための治療として現在調査されている（ＮＣＴ２６１４５４７；Ｋａｎｅｓ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．Ｌａｎｃｅｔ ３９０（１００９３）：４８０－９（２０１７））。
いくつかの実施形態において、治療剤は、ガナキソロンまたはアロプレグナノロンである。
２．定義
本明細書において使用される用語は、当業者によって十分に理解されると考えられるが、本明細書で開示される主題の説明を容易にするために、定義が本明細書において説明される。
本明細書において使用される時、「約」という用語は、数値またはパラメーターの範囲（質量、重量、体積、時間、濃度、生物学的活性、ｃｌｏｇＰ、またはパーセンテージ等）を指す場合に、規定された値または範囲から、例えば±２０％、いくつかの実施形態において±１０％、いくつかの実施形態において±５％、いくつかの実施形態において±１％、いくつかの実施形態において±０．５％、いくつかの実施形態において±０．１％の変動を網羅することを意味する。
本明細書において使用される時、「治療」、「治療する」、及び「治療すること」という用語は、本明細書において記載される疾患もしくは障害、または１つもしくは複数のその症状を回復させる、緩和する、その発症を遅延する、またはその進行を阻害することを指す。いくつかの実施形態において、治療は、１つまたは複数の症状が発症した後に施され得る。他の実施形態において、治療は、症状の非存在下において施され得る。例えば、治療は、症状の発症の前に感受性のある個体へ施され得る（例えば症状の履歴を考慮して、及び／または遺伝的因子もしくは他の感受性因子を考慮して）。症状が治癒した後も治療を継続して、それらの再発は、例えば防止または遅延され得る。
「脂質」という用語は、本明細書において使用される時、天然及び非天然の疎水性及び／または親油性の脂肪、油、ポリマー、炭化水素、及び他のかかる材料を指す。いくつかの実施形態において、好適な脂質は、脂質プロドラッグの中へ取り込まれた場合に、胃腸管中のトリグリセリドに類似してプロセシングもしくは代謝されるか、またはかかるプロセシングもしくは代謝を模倣する。「グリセリド」という用語は、脂肪酸または他の脂質のアシル基を備えたグリセロール（１，２，３－プロパントリオール）のエステルを指し、アシルグリセロールとして公知である。グリセロール分子の１つの位置のみが脂肪酸によりエステル化されるならば、「モノグリセリド」が産生され；２つの位置がエステル化されるならば、「ジグリセリド」が産生され；グリセロールの３つの位置がすべて脂肪酸によりエステル化されるならば、「トリグリセリド」または「トリアシルグリセロール」が産生される。エステル化位置がすべて同じ脂肪酸を含有するならば、グリセリドは「単純」；または異なる脂肪酸が関与するならば、「混合」と呼ばれる。グリセロール骨格の炭素は、ｓｎ－１、ｓｎ－２、及びｓｎ－３と表記され、ｓｎ－２は中央であり、ｓｎ－１及びｓｎ－３はグリセロールの末端である。
天然に存在する油脂は、大部分はトリグリセリドからなり、３つの脂肪酸アシル残基は同一または非同一であり得る。「長鎖トリグリセリド」（または「ＬＣＴ」）という用語は、１２超の炭素原子を備えた脂肪酸（長鎖脂肪酸、「ＬＣＦＡ」）を含有する単純トリグリセリド及び混合トリグリセリドの両方を意味するが、「中鎖トリグリセリド」（または「ＭＣＴ」）という用語は、４～１２の炭素原子を備えた脂肪酸を含有する単純トリグリセリド及び混合トリグリセリドの両方を意味する。
「ＥＣＮ」または「等価炭素数」という用語は、グリセリド分子のアシル鎖中の炭素原子数の総計を意味する。例えば、１６の炭素原子の３つのアシル基を含有する単純トリグリセリドであるトリパルミチン（トリパルミチングリセロール）は、３×１６＝４８のＥＣＮを有する。逆に、ＥＣＮ＝４０のトリグリセリドは、８、１６及び１６；１０、１４及び１６；８、１４及び１８等の「混合」アシル鎖長を有し得る。天然に存在する油は、特異的な脂肪酸に関して多くの場合「混合」されるが、同じグリセロール骨格上でＬＣＦＡとＭＣＦＡを含有しない傾向がある。したがって、２４～３０のＥＣＮのトリアシルグリセロールは、典型的には優先的に中鎖脂肪酸を含有する一方で、４３超のＥＣＮによるトリアシルグリセロールは典型的には優先的に長鎖脂肪酸を含有する。３２～４２のＥＣＮを有するトリアシルグリセロールは、典型的には１つまたは２つのＬＣＦＡと組み合わせて、１つまたは２つのＭＣＦＡを含有して、トリグリセリドを「充填する」。３０を超え４８未満の範囲中のＥＣＮのトリアシルグリセロールは、典型的には物理的混合物に非存在であるか、または有意に低い濃度で存在する、混合トリアシルグリセロール種を表わす。食品中に存在する脂肪酸は、通常非分岐鎖（例えばラウリン酸またはドデカン酸）中で、偶数の炭素原子を含有する。
「自壊性基」という用語は、本明細書において使用される時、その二価結合のうちの１つとしての共有結合の被切断結合、及びその他の二価結合としての治療剤との安定的な共有結合を含む、二価化学部分を指し、治療剤との結合は被切断結合の切断に際して不安定になる。自壊性基の例としては、ジスルフィド基、ヒドラゾン、アセタール自壊性基、カルボキシアセタール自壊性基、カルボキシ（メチルアセタール）自壊性基、パラ－ヒドロキシベンジルカルボニル自壊性基、反転エステル自壊性基、及びトリメチルロック、または２－ヒドロキシフェニルカルバメート（２－ＨＰＣ）自壊性基が挙げられるがこれらに限定されない。多数の他の好適な自壊性基は、例えばＣ．Ａ．Ｂｌｅｎｃｏｗｅ ｅｔ ａｌ．，Ｐｏｌｙｍ．Ｃｈｅｍ．２０１１，２，７７３－７９０及びＦ．Ｋｒａｔｚ ｅｔ ａｌ．，ＣｈｅｍＭｅｄＣｈｅｍ．２００８，３（１），２０－５３；Ｈｕｖｅｌｌｅ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０１７，１５（１６），３４３５－３４４３；及びＡｌｏｕａｎｅ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ ２０１５，５４（２６），７４９２－７５０９；及びＬｅｖｉｎｅ，Ｍ．Ｎ．ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．ＶＬ－ＩＳ－３（８），２４１２－２４２０（その各々はその全体を参照することによって本明細書に援用される）中で記載されるように、当技術分野において公知である。
本明細書において使用される時、「治療剤」、「活性医薬剤」、「活性薬剤」、または「医薬剤」という用語は、例えば経口投与を可能にするために（例えば静脈内に投与される治療剤の）、初回通過代謝を回避するために、肝臓毒性もしくは他の毒性を回避するために、またはリンパ系内に標的化送達するために、腸リンパ系経由の輸送から利益を得る、任意の治療剤または画像化（造影）剤を包含する。
本発明の脂質プロドラッグ化合物は、概して本明細書において記載されたものを包含し、本明細書において開示されるクラス、サブクラス及び種によってさらに例証される。本明細書において使用される時、別段の指示のない限り、以下の定義が適用されるものとする。本発明の目的のために、化学元素は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，９８ｔｈ Ｅｄ．に従って同定される。追加で、有機化学の一般的な原理は、“Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，”Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９、及び“Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，”５ｔｈ Ｅｄ．，Ｅｄ．：Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１（その内容全体は参照することによって本明細書に援用される）中で記載される。
「脂肪族」または「脂肪族基」という用語は、本明細書において使用される時、分子の残りへの単一の結合点を有するものであって、完全に飽和であるかまたは１つもしくは複数の不飽和の単位を含有する、直鎖（すなわち非分岐）または分岐、置換または非置換の炭化水素鎖、あるいは、完全に飽和であるかまたは１つもしくは複数の不飽和の単位を含有するが芳香族でない、単環式炭化水素または二環式炭化水素（本明細書において「炭素環」、「脂環式」、または「シクロアルキル」とも称される）を意味する。別段の定めのない限り、脂肪族基は、１～６の脂肪族炭素原子を含有する。いくつかの実施形態において、脂肪族基は、１～５の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態において、脂肪族基は、１～４の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態において、脂肪族基は１～３の脂肪族炭素原子を含有し、さらに他の実施形態において、脂肪族基は１～２の脂肪族炭素原子を含有する。いくつかの実施形態において、「脂環式」（または「炭素環」、または「シクロアルキル」）は、分子の残りへの単一の結合点を有するものであって、完全に飽和であるかまたは１つもしくは複数の不飽和の単位を含有するが芳香族でない、単環式Ｃ３－Ｃ６炭化水素を指す。好適な脂肪族基としては、直線状または分岐状、置換または非置換のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、及びそのハイブリッド（（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、または（シクロアルキル）アルケニル等）が挙げられるがこれらに限定されない。
本明細書において使用される時、「二環式環」または「二環式環系」という用語は、環系の２つの環の間に共通の１つまたは複数の原子を有するものであって、任意の二環式環系、すなわち、炭素環式またはヘテロ環式、飽和であるかまたは１つもしくは複数の不飽和の単位を有するものを指す。したがって、この用語は、任意の許容可能な環縮合（オルト縮合またはスピロ環等）を包含する。本明細書において使用される時、「ヘテロ二環式」という用語は、１つもしくは複数のヘテロ原子が二環の１つまたは両方の環中に存在することを要求する「二環式」のサブセットである。かかるヘテロ原子は、環接合部で存在し、任意選択で置換され、窒素（Ｎ－酸化物を包含する）、酸素、硫黄（スルホン及びスルホン酸塩等の酸化型を包含する）、リン（ホスホン酸塩及びリン酸塩等の酸化型を包含する）、ホウ素等から選択され得る。いくつかの実施形態において、二環式基は、７～１２の環員、及び窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～４のヘテロ原子を有する。本明細書において使用される時、「架橋二環式」という用語は、任意の二環式環系（すなわち少なくとも１つの架橋を有し、炭素環式またはヘテロ環式、飽和または部分的に不飽和である）を指す。ＩＵＰＡＣによって定義されるように、「架橋」は、２つの橋頭を接続する、複数の原子の非分岐鎖または１つの原子または原子価結合であり、「橋頭」は、３つ以上の骨格原子（水素を除外する）へ結合される環系の任意の骨格原子である。いくつかの実施形態において、架橋二環式基は、７～１２の環員、及び窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～４のヘテロ原子を有する。かかる架橋二環式基は当技術分野において周知であり、各々の基が任意の置換可能な炭素原子または窒素原子で分子の残りへ結合されている、以下で説明される基を包含する。別段の定めのない限り、架橋二環式基は、脂肪族基について説明されるような１つまたは複数の置換基により任意選択で置換される。追加でまたはあるいは、架橋二環式基の任意の置換可能な窒素は、任意選択で置換される。例示的な二環式環としては、
Figure 2022510536000066
が挙げられる。
例示的な架橋二環式化合物としては、
Figure 2022510536000067
が挙げられる。
「低級アルキル」という用語は、Ｃ１－４の直線状または分岐状のアルキル基を指す。例示的な低級アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、及びｔｅｒｔ－ブチルである。
「低級ハロアルキル」という用語は、１つまたは複数のハロゲン原子により置換されたＣ１－４の直線状または分岐状のアルキル基を指す。
「ヘテロ原子」という用語は、ホウ素、酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素のうちの１つまたは複数を意味する（窒素、硫黄、リン、またはケイ素の任意の酸化型；任意の塩基性窒素の四級化型、または；ヘテロ環式環の置換可能な窒素、例えばＮ（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロリル中でのように）、ＮＨ（ピロリジニル中でのように）、またはＮＲ＋（Ｎ－置換ピロリジニル中でのように）を包含する）。
「不飽和」という用語は、本明細書において使用される時、部分が１つまたは複数の不飽和の単位を有することを意味する。
本明細書において使用される時、「二価のＣ１－８（またはＣ１－６）の飽和または不飽和、直線状または分岐状の炭化水素鎖」という用語は、本明細書において定義されるような直線状または分岐状の二価のアルキレン鎖、アルケニレン鎖、及びアルキニレン鎖を指す。
「アルキレン」という用語は、二価アルキル基を指す。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基（すなわち－（ＣＨ２）ｎ－）であり、式中、ｎは、好ましくは１～６、１～４、１～３、１～２、または２～３の正の整数である。置換されたアルキレン鎖は、１つまたは複数のメチレン水素原子が置換基により置き換えられたポリメチレン基である。好適な置換基としては、置換された脂肪族基のために以下に記載されるものが挙げられる。
「アルケニレン」という用語は、二価アルケニル基を指す。置換されたアルケニレン鎖は、１つまたは複数の水素原子が置換基により置き換えられた、少なくとも１つの二重結合を含有するポリメチレン基である。好適な置換基としては、置換された脂肪族基のために以下に記載されるものが挙げられる。
「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」、もしくは「アリールオキシアルキル」中でのようなより大きな部分の一部分として使用される、「アリール」という用語は、合計で５～１４の環員を有し、系中の少なくとも１つの環が芳香族であり、系中の各々の環が３～７の環員を含有する、単環式環系または二環式環系を指す。「アリール」という用語は、「アリール環」という用語と互換的に使用され得る。本発明の特定の実施形態において、「アリール」は、１つまたは複数の置換基を持ち得る、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラシル、及び同種のものが挙げられるがこれらに限定されない、芳香族環系を指す。本明細書において使用される時、１つまたは複数の非芳香族環（インダニル、フタルイミジル、ナフトイミジル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロナフチル、及び同種のもの等）へ芳香族環が縮合される基も、「アリール」という用語の範囲内に包含される。
単独で、またはより大きな部分（例えば「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアラルコキシ」）の一部分として使用される、「ヘテロアリール」及び「ヘテロアル－（ｈｅｔｅｒｏａｒ－）」という用語は、５～１０の環原子（好ましくは５、６または９の環原子）を有し；環状の配列において６、１０または１４のπ電子を共有し；炭素原子に加えて１～５のヘテロ原子を有する基を指す。「ヘテロ原子」という用語は、窒素、酸素、または硫黄を指し、窒素または硫黄の任意の酸化型、及び塩基性窒素の任意の四級化型を包含する。ヘテロアリール基としては、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、及びプテリジニルが限定されずに挙げられる。「ヘテロアリール」及び「ヘテロアル－（ｈｅｔｅｒｏａｒ－）」という用語は、本明細書において使用される時、１つまたは複数のアリール環、脂環式環、またはヘテロシクリル環へ、ヘテロ芳香環が縮合され、ラジカルまたは結合点がヘテロ芳香環上にある基も包含する。非限定例としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ－キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、及びピリド［２，３－ｂ］－１，４－オキサジン－３（４Ｈ）－オンが挙げられる。ヘテロアリール基は、単環式または二環式であり得る。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」、または「ヘテロ芳香族」という用語と互換的に使用され得、任意のこの用語は、任意選択で置換される環を包含する。「ヘテロアラルキル」という用語は、ヘテロアリールによって置換され、アルキル部分及びヘテロアリール部分が独立して任意選択で置換される、アルキル基を指す。
本明細書において使用される時、「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環ラジカル」、及び「ヘテロ環式環」という用語は、互換的に使用され、飽和または部分的に不飽和のいずれかであり、炭素原子に加えて１つまたは複数（好ましくは１～４）のヘテロ原子を有する、上で定義されるような、安定的な５～７員の単環式複素環部分または７～１０員の二環式複素環部分を指す。ヘテロ環の環原子を参照して使用される場合に、「窒素」という用語は、置換された窒素を包含する。一例として、酸素、硫黄または窒素から選択される０～３のヘテロ原子を有する飽和または部分的に不飽和の環中で、窒素は、Ｎ（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロリル中でのように）、ＮＨ（ピロリジニル中でのように）、または＋ＮＲ（Ｎ－置換ピロリジニル中でのように）であり得る。
ヘテロ環式環は、安定的な構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基へ結合され、環原子のうちの任意のものは、任意選択で置換され得る。かかる飽和または部分的に不飽和のヘテロ環ラジカルの例としては、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、及びキヌクリジニルが限定されずに挙げられる。「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「ヘテロ環基」、「ヘテロ環部分」及び「ヘテロ環ラジカル」という用語は、本明細書において互換的に使用され、１つまたは複数のアリール環、ヘテロアリール環、または脂環式環へヘテロシクリル環が縮合される基（インドリニル、３Ｈ－インドリル、クロマニル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロキノリニル等）も包含する。ヘテロシクリル基は、単環式または二環式であり得る。「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、ヘテロシクリルによって置換され、アルキル部分及びヘテロシクリル部分が独立して任意選択で置換される、アルキル基を指す。
本明細書において使用される時、「部分的に不飽和」という用語は、少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む環部分を指す。「部分的に不飽和」という用語は、複数の不飽和の部位を有する環を網羅することを意図するが、本明細書において定義されるようなアリール部分またはヘテロアリール部分を包含することは意図しない。
本明細書において記載されるように、本発明の化合物は「任意選択で置換される」部分を含有し得る。概して、「置換される」という用語は、「任意選択で」という用語か先行するか否かに関わらず、指定された部分のうちの１つまたは複数の水素が、好適な置換基により置き換えられることを意味する。別段の指示のない限り、「任意選択で置換される」基は、基の各々の置換可能な位置で好適な置換基を有することができ、所与の構造中の２つ以上の位置が、規定された基から選択される２つ以上の置換基により置換され得る場合に、置換基はすべての位置で同じかまたは異なり得るかのいずれかである。本発明によって想定される置換基の組み合わせは、好ましくは安定的であるかまたは化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。「安定的な」という用語は、本明細書において使用される時、それらの産生、検出、ならびに、ある特定の実施形態において、本明細書において開示される目的のうちの１つまたは複数のためのそれらの回収、精製、及び使用を可能にする条件を行った場合に、実質的に改変されない化合物を指す。
置換可能な炭素上の各々の任意選択の置換基は、ハロゲン；－（ＣＨ２）０－４Ｒ〇；－（ＣＨ２）０－４ＯＲ〇；－Ｏ（ＣＨ２）０－４Ｒ〇、－Ｏ－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＯＲ〇；－（ＣＨ２）０－４ＣＨ（ＯＲ〇）２；－（ＣＨ２）０－４ＳＲ〇；－（ＣＨ２）０－４Ｐｈ（Ｒ〇により置換され得る）；－（ＣＨ２）０－４Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ（Ｒ〇により置換され得る）；－ＣＨ＝ＣＨＰｈ（Ｒ〇により置換され得る）；－（ＣＨ２）０－４Ｏ（ＣＨ２）０－１－ピリジル（Ｒ〇により置換され得る）；－ＮＯ２；－ＣＮ；－Ｎ３；－（ＣＨ２）０－４Ｎ（Ｒ〇）２；－（ＣＨ２）０－４Ｎ（Ｒ〇）Ｃ（Ｏ）Ｒ〇；－Ｎ（Ｒ〇）Ｃ（Ｓ）Ｒ〇；－（ＣＨ２）０－４Ｎ（Ｒ〇）Ｃ（Ｏ）ＮＲ〇 ２；－Ｎ（Ｒ〇）Ｃ（Ｓ）ＮＲ〇 ２；－（ＣＨ２）０－４Ｎ（Ｒ〇）Ｃ（Ｏ）ＯＲ〇；－Ｎ（Ｒ〇）Ｎ（Ｒ〇）Ｃ（Ｏ）Ｒ〇；－Ｎ（Ｒ〇）Ｎ（Ｒ〇）Ｃ（Ｏ）ＮＲ〇 ２；－Ｎ（Ｒ〇）Ｎ（Ｒ〇）Ｃ（Ｏ）ＯＲ〇；－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）Ｒ〇；－Ｃ（Ｓ）Ｒ〇；－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＯＲ〇；－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＳＲ〇；－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ〇 ３；－（ＣＨ２）０－４ＯＣ（Ｏ）Ｒ〇；－ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０－４ＳＲ－、ＳＣ（Ｓ）ＳＲ〇；－（ＣＨ２）０－４ＳＣ（Ｏ）Ｒ〇；－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＮＲ〇 ２；－Ｃ（Ｓ）ＮＲ〇 ２；－Ｃ（Ｓ）ＳＲ〇；－ＳＣ（Ｓ）ＳＲ〇、－（ＣＨ２）０－４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ〇 ２；－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ〇）Ｒ〇；－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ〇；－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ〇；－Ｃ（ＮＯＲ〇）Ｒ〇；－（ＣＨ２）０－４ＳＳＲ〇；－（ＣＨ２）０－４Ｓ（Ｏ）２Ｒ〇；－（ＣＨ２）０－４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ〇；－（ＣＨ２）０－４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ〇；－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ〇 ２；－Ｓ（Ｏ）（ＮＲ〇）Ｒ〇；－Ｓ（Ｏ）２Ｎ＝Ｃ（ＮＲ〇 ２）２；－（ＣＨ２）０－４Ｓ（Ｏ）Ｒ〇；－Ｎ（Ｒ〇）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ〇 ２；－Ｎ（Ｒ〇）Ｓ（Ｏ）２Ｒ〇；－Ｎ（ＯＲ〇）Ｒ〇；－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ〇 ２；－Ｐ（Ｏ）２Ｒ〇；－Ｐ（Ｏ）Ｒ〇 ２；－ＯＰ（Ｏ）Ｒ〇 ２；－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ〇）２；ＳｉＲ〇 ３；－（Ｃ１－４の直線状または分岐状のアルキレン）Ｏ－Ｎ（Ｒ〇）２；または－（Ｃ１－４の直線状または分岐状のアルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｎ（Ｒ〇）２から独立して選択される一価置換基である。
各々のＲ〇は、独立して、水素、Ｃ１－６脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ、－ＣＨ２－（５～６員のヘテロアリール環）、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０～４のヘテロ原子を有する、５～６員の飽和、部分的に不飽和、もしくはアリールの環であるか、あるいは上記定義にもかかわらず、非依存的に出現した２つのＲ〇は、それらの介在する原子（複数可）と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０～４のヘテロ原子を有する、３～１２員の飽和、部分的に不飽和、またはアリールの単環式または二環式の環を形成し、それは＝Ｏ及び＝Ｓから選択されるＲ〇の飽和炭素原子上の二価置換基によって置換され得るか；あるいは、各々のＲ〇は、ハロゲン、－（ＣＨ２）０－２Ｒ●、－（ハロＲ●）、－（ＣＨ２）０－２ＯＨ、－（ＣＨ２）０－２ＯＲ●、－（ＣＨ２）０－２ＣＨ（ＯＲ●）２；－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｎ３、－（ＣＨ２）０－２Ｃ（Ｏ）Ｒ●、－（ＣＨ２）０－２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ２）０－２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－（ＣＨ２）０－２ＳＲ●、－（ＣＨ２）０－２ＳＨ、－（ＣＨ２）０－２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０－２ＮＨＲ●、－（ＣＨ２）０－２ＮＲ● ２、－ＮＯ２、－ＳｉＲ● ３，－ＯＳｉＲ● ３、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、－（Ｃ１－４の直線状または分岐状のアルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、または－ＳＳＲ●から独立して選択される一価置換基により任意選択で置換される。
各々のＲ●は、Ｃ１－４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０～４のヘテロ原子を有する５～６員の飽和、部分的に不飽和、もしくはアリールの環から独立して選択され、各々のＲ●は、非置換であるか、またはハロが先行する場合に１つもしくは複数のハロゲンのみにより置換されるか；あるいは、飽和炭素上の任意選択の置換基は、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊ ２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、－Ｏ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２－３Ｏ－、または－Ｓ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２－３Ｓ－から独立して選択される、二価置換基であるか、あるいは、「任意選択で置換される」基の近傍の置換可能な炭素へ結合された二価置換基は、－Ｏ（ＣＲ＊ ２）２－３Ｏ－であり、非依存的に出現した各々のＲ＊は、水素、Ｃ１－６脂肪族、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０～４のヘテロ原子を有する、非置換の５～６員の飽和、部分的に不飽和、もしくはアリールの環から選択される。
Ｒ＊がＣ１－６脂肪族である場合に、Ｒ＊は、ハロゲン、－Ｒ●、－（ハロＲ●）、－ＯＨ、－ＯＲ●、－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－ＮＨ２、－ＮＨＲ●、－ＮＲ● ２、または－ＮＯ２により任意選択で置換され、各々のＲ●は、Ｃ１－４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０～４のヘテロ原子を有する、５～６員の飽和、部分的に不飽和、もしくはアリールの環から独立して選択され、各々のＲ●は、非置換であるか、またはハロが先行する場合に１つもしくは複数のハロゲンのみにより置換される。
置換可能な窒素上の任意選択の置換基は、独立して、－Ｒ†、－ＮＲ† ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ† ２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ† ２、－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ† ２、または－Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†であり；各々のＲ†は、独立して、水素、Ｃ１－６脂肪族、非置換－ＯＰｈ、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０～４のヘテロ原子を有する、非置換の５～６員の飽和、部分的に不飽和、もしくはアリールの環であるか、あるいは、非依存的に出現した２つのＲ†は、それらの介在する原子（複数可）と一緒になって、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０～４のヘテロ原子を有する、非置換の３～１２員の飽和、部分的に不飽和、またはアリールの単環式または二環式の環を形成し；Ｒ†がＣ１－６脂肪族である場合に、Ｒ†は、ハロゲン、－Ｒ●、－（ハロＲ●）、－ＯＨ、－ＯＲ●、－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－ＮＨ２、－ＮＨＲ●、－ＮＲ● ２、または－ＮＯ２により任意選択で置換され、各々のＲ●は、Ｃ１－４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される０～４のヘテロ原子を有する、５～６員の飽和、部分的に不飽和、もしくはアリールの環から独立して選択され、各々のＲ●は、非置換であるか、またはハロが先行する場合に１つもしくは複数のハロゲンのみにより置換される。
本明細書において使用される時、「薬学的に許容される塩」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、及び同種のもの無しに、ヒト及び下等動物の組織と接触させる使用に好適であり、合理的なベネフィット／リスク比と釣り合っている塩を指す。薬学的に許容される塩は、当技術分野において周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．は、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１－１９（参照することによって本明細書に援用される）中で薬学的に許容される塩を詳細に記載する。本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、好適な無機酸及び有機酸ならびに無機塩基及び有機塩基に由来するものを包含する。薬学的に許容される非毒性の酸付加塩の例としては、無機酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、及び過塩素酸等）により、もしくは有機酸（酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、またはマロン酸等）により、または当技術分野において使用される他の方法（イオン交換等）の使用によって形成される、アミノ基（または他の塩基性基）の塩が挙げられる。他の薬学的に許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、蟻酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩、及び同種のものが挙げられる。
適切な塩基に由来する塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、及びＮ＋（Ｃ１－４アルキル）４塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム及び同種のものを含む。さらなる薬学的に許容される塩は、必要に応じて、非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム、及び、カウンターイオン（ハライド、ヒドロキシド、カルボキシレート、サルフェート、ホスフェート、ナイトレート、低級アルキルスルホネート、及びアリールスルホネート等）を使用して形成されたアミンカチオンを含む。
別段明記されない限り、本明細書において示される構造は、構造のすべての異性体（例えばナンチオマー、ジアステレオマー、及び幾何学（または立体配座））形態；例えば各々の不斉中心についてのＲ及びＳ立体配置、Ｚ及びＥ二重結合異性体、ならびにＺ及びＥ立体配座異性体も包含するように意図される。したがって、単一のステレオ化学的異性体だけでなく、本化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、及び幾何学（または立体配座）混合物は、本発明の範囲内である。別段明記されない限り、本発明の化合物のすべての互変異性体は、本発明の範囲内である。追加で、別段明記されない限り、本明細書において示される構造は、同位体的にエンリッチされた１つまたは複数の原子の存在のみが異なる化合物も包含することを意味する。例えば、重水素もしくはトリチウムによる水素の置き換え、または１３Ｃもしくは１４Ｃがエンリッチされた炭素による炭素の置き換えを含む、本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。かかる化合物は、例えば分析ツールとして、生物学的アッセイにおけるプローブ、または本発明に従う治療剤として有用である。
３．使用、製剤化及び投与
リンパ指向性脂質プロドラッグの使用
開示されるリンパ指向性脂質プロドラッグだけでなく、開示される脂質プロドラッグ、及び薬学的に許容される賦形剤、希釈物質、または担体を含む薬学的に許容される組成物は、様々な疾患、障害、または病態の治療に有用である。かかる疾患、障害または病態は、本明細書において記述されるものを包含する。
当業者は、本明細書において記載される治療剤の各々が、１つまたは複数の疾患、障害、または病態の治療と関連することが既知であると認識及び理解するであろう。したがって、ある特定の実施形態において、本発明は、開示される脂質プロドラッグを患者へ投与することを含む、それを必要とする前記患者における疾患、障害、または病態を治療する方法を提供することが認識されるだろう。
本明細書で開示される脂質プロドラッグは、医薬剤の腸リンパへの安定的な輸送、及びリンパ、リンパ球、リンパ性組織、高リパーゼ活性のある組織（脂肪組織、特定のがん、肝臓等）、または全身循環における医薬剤の放出に有用である。開示される脂質プロドラッグは、初回通過代謝の回避から利益を得る医薬剤（例えば経口で投与された場合に、約５０％超の初回通過代謝を示す治療剤）の輸送及び放出に特に有用である。いくつかの実施形態において、治療剤は、経口で投与された場合に、約６０％超の初回通過代謝を示す。いくつかの実施形態において、治療剤は、経口で投与された場合に、約７０％、８０％、または９０％超の初回通過代謝を示す。
腸リンパへの安定的な輸送、及びリンパ、リンパ球、リンパ性組織、高リパーゼ活性のある組織（脂肪組織、特定のがん、肝臓等）、または全身循環における放出から利益を得ることができる治療剤としては、アロプレグナノロン、プレグナノロン、プレグネノロン、３β－ジヒドロプレゲステロン（ｄｉｈｙｄｒｏｐｒｅｇｅｓｔｅｒｏｎｅ）、イソプレグナノロン、エピプレグナノロン、ガナキソロン、または２１－ヒドロキシアロプレグナノロン等の本明細書においてリストされた治療剤が挙げられるがこれらに限定されない。
本明細書で開示される脂質プロドラッグは、リンパ系内（例えばリンパ、リンパ球、及びリンパ性組織中）だけでなく、高リパーゼ活性のある組織（脂肪組織、特定のがん、または肝臓等）中の治療剤の標的化放出にも有用である。いくつかの実施形態において、治療剤は、経口で投与された場合に、低いリンパ輸送を示す。いくつかの実施形態において、治療薬は、経口で投与された場合に、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１５％、１０％、８％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、０．２５％、０．２％、０．１５％、または０．１％未満を示す。これとは対照的に、本発明は、かかる治療剤のリンパ輸送の改善を提供する。いくつかの実施形態において、開示される脂質プロドラッグは、経口で投与された場合に、少なくとも１％、５％、７．５％、１０％、１２．５％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、または５０％のリンパ輸送を示す。いくつかの実施形態において、開示される脂質プロドラッグは、経口で投与された場合に、脂質プロドラッグ形態ｖｓ非修飾治療剤で投与された脂質プロドラッグのｗ／ｗ％または治療剤のｗ／ｗ％のいずれかによって測定されるように、約１～５０％、５～４０％、１０～３０％、１５～２５％、または約５０％、４０％、３０％、２５％、２０％、１５％、１２．５％、１０％、７．５％、５％、２．５％、もしくは１％のリンパ輸送を示す。
いくつかの実施形態において、開示される脂質プロドラッグは、中枢神経系（ＣＮＳ）へ送達されるか、またはリンパ系を経由して血液脳関門（ＢＢＢ）を横切る。
いくつかの実施形態において、本発明は、プレグナン神経ステロイド治療薬を含む有効量の開示される脂質プロドラッグをそれを必要とする対象へ投与することを含む、疾患、障害、または病態を治療または予防する方法を提供する。
薬学的に許容される組成物
別の実施形態によれば、本発明は、本開示の脂質プロドラッグ、及び薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含む組成物を提供する。組成物中の脂質プロドラッグの量は、それを必要とする患者において関連する疾患、障害、または病態を治療するのに有効な量（「有効量」）である。いくつかの実施形態において、本開示の組成物は、患者への経口投与のために製剤化される。
「薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクル」という用語は、それが製剤化される薬剤の薬理学的活性を破壊しない、非毒性の担体またはアジュバントまたはビヒクルを指す。開示される組成物中で使用され得る薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルとしては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸塩（ステアリン酸アルミニウム等）、レシチン、血清タンパク質（ヒト血清アルブミン等）、緩衝物質（リン酸塩等）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩、または電解質（硫酸プロタミン等）、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、及び羊毛脂が挙げられるがこれらに限定されない。いくつかの実施形態において、組成物は、親油性混合物（脂質ベースの組成物等）として製剤化される。
本発明の組成物は、経口で、非経口で、腸内に、大槽内に、腹腔内に、吸入噴霧によって、局所に、経直腸で、経鼻で、頬側に、経腟で、または埋め込みリザーバー経由で投与され得る。本明細書において使用される時、「非経口」という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、病巣内、及び頭蓋内の注射または点滴の技法を包含する。いくつかの実施形態において、組成物は、経口で、腹腔内に、または静脈内に投与される。いくつかの実施形態において、組成物は、経粘膜製剤化である。いくつかの実施形態において、組成物は、リンパ系の中へ直接注射される。本発明の組成物の滅菌済みの注射可能形態は、水性懸濁物または油性懸濁物であり得る。これらの懸濁物は、好適な分散剤または湿潤剤及び懸濁化剤を使用して、当技術分野において公知の技法に従って製剤化され得る。滅菌済みの注射可能調製物は、非毒性の非経口的に許容される希釈物質または溶媒中の滅菌済みの注射可能な溶液または懸濁物（例えば１，３－ブタンジオール中の溶液として）でもあり得る。用いられ得る許容されるビヒクル及び溶媒の中には、水、リンゲル液、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌済み固定油は、溶媒または懸濁媒質として従来用いられる。
組成物の送達を支援するために、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを包含する、任意の無味無臭の固定油が用いられ得る。脂肪酸（オレイン酸及びそのグリセリド誘導体等）は、天然の薬学的に許容される油（オリーブ油またはヒマシ油等、特にそれらのポリオキシエチル化バージョンで）と同様に注射可能物の調製において有用である。これらの油溶液または懸濁物は、エマルション及び懸濁物を包含する薬学的に許容される投薬形態の製剤中で通常使用される、長鎖アルコールの希釈物質または分散物質（カルボキシメチルセルロースまたは類似の分散剤等）も含有し得る。薬学的に許容される固体、液体、または他の投薬形態の製造において一般的に使用される、他の一般的に使用される界面活性物質（Ｔｗｅｅｎ、Ｓｐａｎ、及び他の乳化剤または生体利用能促進物質等）も、製剤化の目的のために使用され得る。
薬学的に許容される組成物は、カプセル剤、錠剤、水性懸濁物、または溶液を包含するがこれらに限定されない、任意の経口的に許容される投薬形態で、経口投与され得る。経口使用のための錠剤の事例において、通常使用される担体としては、ラクトース及びトウモロコシデンプンが挙げられる。滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）も添加され得る。カプセル形態での経口投与のために、有用な希釈物質としてはラクトース及び乾燥トウモロコシデンプンが挙げられる。水性懸濁物が経口使用のために要求される場合に、活性成分は、乳化剤及び懸濁化剤と組み合わせられる。所望されるならば、ある特定の甘味剤、着香剤、または着色剤も添加され得る。
代替的に、薬学的に許容される組成物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与され得る。これらは、好適な非刺激性賦形剤（室温で固体であるが、直腸温で液体であり、したがって直腸中で融解して薬物を放出するだろう）と、薬剤を混合することによって調製され得る。かかる材料としては、カカオバター、ミツロウ、及びポリエチレングリコールが挙げられる。
いくつかの実施形態において、薬学的に許容される組成物は、経口投与のために製剤化される。かかる製剤化は、食品の有無にかかわらず投与され得る。いくつかの実施形態において、薬学的に許容される組成物は、食品無しで投与される。他の実施形態において、薬学的に許容される組成物は、食品と共に投与される。
任意の特定の患者のための具体的な投薬量及び治療レジメンは、様々な因子（用いられた具体的な化合物の活性、年齢、体重、全般的な健康、性別、食餌、投与の時間、排泄率、薬物併用、ならびに治療する医師の判定及び治療されている特定の疾患の重症度が挙げられる）に依存するであろうことも理解されよう。
経口投与のための液体投薬形態としては、薬学的に許容されるエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁物、シロップ、及びエリキシルが挙げられるがこれらに限定されない。活性化合物に加えて、液体投薬形態は、当技術分野において一般的に使用される不活性希釈物質（例えば水または他の溶媒等）、可溶化剤及び乳化物質（エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物等）を含有し得る。不活性希釈物質以外に、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、甘味剤、香味剤、ならびに芳香剤等のアジュバントも含み得る。
注射可能調製物（例えば滅菌済みの注射可能な水性または油性の懸濁物）は、好適な分散剤または湿潤剤及び懸濁化剤を使用して、公知の技術分野に従って製剤化され得る。滅菌済みの注射可能調製物は、非毒性の非経口的に許容される希釈物質または溶媒中の滅菌済みの注射可能な溶液、懸濁物、またはエマルション（例えば１，３－ブタンジオール中の溶液として）でもあり得る。用いられ得る許容されるビヒクル及び溶媒の中には、水、リンゲル液（米国薬局方）、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌済み固定油は、溶媒または懸濁媒質として従来用いられる。この目的のために、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを包含する、任意の無味無臭の固定油が用いられ得る。加えて、オレイン酸等の脂肪酸が、注射可能物の調製において使用される。
注射可能製剤は、例えば細菌を留めるフィルターを介する濾過によって、または滅菌済み固体組成物の形態で滅菌剤を組み込み、使用の前に滅菌水もしくは他の滅菌済みの注射可能媒質中で溶解もしくは分散することによって、滅菌され得る。
本発明の化合物の効果を延長するために、皮下または筋肉内の注射からの化合物の吸収を減速させることが、多くの場合所望される。これは、低い水溶解度を備えた結晶質または非晶質の材料の液体懸濁物の使用によって遂行され得る。次いで化合物の吸収速度はその溶出速度に依存し、そしてそれは結晶サイズ及び結晶形態に依存し得る。代替的に、非経口的に投与される化合物形態の遅延吸収は、油性ビヒクル中での化合物の溶解または懸濁によって遂行される。注射可能デポー形態は、ポリラクチド－ポリグリコリド等の生体分解性ポリマー中で化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することによって作製される。化合物対ポリマーの比及び用いられた特定のポリマーの性質に依存して、化合物放出速度が制御され得る。他の生体分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射可能製剤は、体の組織と適合性のあるリポソームまたはマイクロエマルション中で化合物をトラップすることによっても調製される。
直腸投与または腟投与のための組成物は、好ましくは坐剤であり、当該坐剤は、本発明の化合物を、周囲温度で固体であるが体温で液体であり、したがって直腸または膣腔中で溶融し、活性化合物を放出する、好適な非刺激性賦形剤または担体（カカオバター、ポリエチレングリコール、または坐剤用ワックス等）と混合することによって調製され得る。
経口投与のための固体投薬形態としては、カプセル、錠剤、ピル、粉末、及び顆粒が挙げられる。かかる固体投薬形態において、活性化合物は、少なくとも１つの不活性で薬学的に許容される賦形剤または担体（クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム等）、及び／またはａ）充填物質または増量物質（デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸等）、ｂ）結合物質（例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、及びアカシアゴム等）、ｃ）保湿物質（グリセロール等）、ｄ）崩壊剤（寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウム等）、ｅ）溶解遅延剤（パラフィン等）、ｆ）吸収促進剤（第四級アンモニウム化合物等）、ｇ）湿潤剤（例えばセチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロール等）、ｈ）吸着物質（カオリン及びベントナイト粘土等）、及びｉ）滑沢物質（タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの混合物等）と混合される。カプセル、錠剤、及びピルの事例において、投薬形態は緩衝剤も含み得る。
同様のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖だけでなく、高分子量ポリエチレングリコール及び同種のもの等の賦形剤を使用して、軟質及び硬質の充填ゼラチンカプセル中の充填物質としても用いられ得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、ピル、及び顆粒の固体投薬形態は、コーティング及びシェル（腸溶コーティング及び医薬製剤化技術分野において周知の他のコーティング等）により調製され得る。それらは乳白剤を任意選択で含有し、腸管の特定の部分において、任意選択の遅延様式で、活性成分（複数可）のみ、またはそれを優先的に、放出する組成物でもあり得る。使用され得る包埋組成物の例としては、ポリマー性物質及びワックスが挙げられる。同様のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖だけでなく、高分子量ポルエチレン（ｐｏｌｅｔｈｙｌｅｎｅ）グリコール及び同種のもの等の賦形剤を使用して、軟質及び硬質の充填ゼラチンカプセル中の充填物質としても用いられ得る。
治療剤は、上述されるような１つまたは複数の賦形剤と共にマイクロカプセル化された形態でもあり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、ピル、及び顆粒の固体投薬形態は、コーティング及びシェル（腸溶コーティング、放出制御コーティング、及び医薬製剤化技術分野において周知の他のコーティング等）により調製され得る。かかる固体投薬形態において、活性化合物は、少なくとも１つの不活性希釈物質（スクロース、ラクトース、またはデンプン等）と混合され得る。かかる投薬形態は、常法の通りに、不活性希釈物質以外の追加の物質、例えば錠剤化滑沢物質及び他の錠剤化補助物資（ステアリン酸マグネシウム及び微結晶性セルロース等）も含み得る。カプセル、錠剤、及びピルの事例において、投薬形態は、緩衝剤も含み得る。それらは乳白剤を任意選択で含有し、腸管の特定の部分において、任意選択の遅延様式で、活性成分（複数可）のみ、またはそれを優先的に、放出する組成物でもあり得る。使用され得る包埋組成物の例としては、ポリマー性物質及びワックスが挙げられる。
本発明の化合物の局所投与または経皮投与のための投薬形態としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤、またはパッチが挙げられる。活性のある構成成分は、必要に応じて、薬学的に許容される担体及び任意の必要とされる防腐物質または緩衝物質と、滅菌条件下で混合される。眼用製剤、点耳薬、及び点眼薬も、本発明の範囲内として企図される。追加で、本発明は、身体への化合物の制御送達を提供するという追加の利点を有する、経皮パッチの使用を企図する。かかる投薬形態は、適切な媒質中での化合物の溶解または分注によって作製され得る。吸収促進物質も、化合物の皮膚を横切る流動を増加させるために使用され得る。速度は、速度制御膜を提供することによって、またはポリマーマトリックスもしくはゲル中で化合物を分散させることによってのいずれかで、制御され得る。
いくつかの実施形態において、脂質プロドラッグは、経口的に投与可能な脂質ベースの製剤として製剤化される。経口送達のための脂質ベースの製剤は、当技術分野において公知であり、例えば典型的には１つまたは複数の脂質成分を含有する実質的に非水性ビヒクルが挙げられ得る。脂質ビヒクル及び生じた脂質製剤は、脂質製剤分類系（ＬＦＣＳ）（Ｐｏｕｔｏｎ，Ｃ．Ｗ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１１（Ｓｕｐｐ ２），Ｓ９３－Ｓ９８，２０００；Ｐｏｕｔｏｎ，Ｃ．Ｗ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．２９ ２７８－２８７，２００６）によるそれらの共有される共通の特色に従って以下に記載されるように有用に分類され得る。
脂質ビヒクル及び生じた脂質製剤は、油／脂質及び／または界面活性物質を、任意選択で共溶媒と共に含有し得る。ＬＦＣＳ命名法において、Ｉ型製剤は、消化を要求する油または脂質（モノグリセリド、ジグリセリド、及びトリグリセリド、ならびにその組み合わせ等）を含む。ＩＩ型製剤は、追加の非水溶性界面活性物質と共に、Ｉ型製剤において使用される脂質及び油を含有する、非水溶性自己乳化型薬物送達系（ＳＥＤＤＳ）である。ＩＩＩ型製剤は、追加の水溶性界面活性剤及び／または共溶媒（ＩＩＩａ型）、またはより高い比率の水溶性構成成分（ＩＩＩｂ型）と共に、Ｉ型製剤において使用される脂質及び油を含有する、ＳＥＤＤＳまたは自己マイクロエマルション型薬物送達系（ＳＭＥＤＤＳ）である。ＩＶ型製剤は、親水性界面活性剤及び共溶媒（例えばＰＥＧ、プロピレングリコール、及びジエチレングリコールモノエチルエーテル）を優位に含有し、低水溶性であるが親油性でない薬物に有用である。任意のかかる脂質製剤（Ｉ～ＩＶ型）は、開示される脂質プロドラッグまたはその医薬組成物による使用のために本明細書において企図される。
いくつかの実施形態において、脂質ビヒクルは、追加の界面活性物質、共界面活性物質もしくは共乳化物質、または共溶媒無しに、１つまたは複数の油または脂質を含有し、すなわち、それは、１つまたは複数の油または脂質から本質的になる。いくつかのさらなる実施形態において、脂質ビヒクルは、１つまたは複数の非水溶性界面活性物質と一緒に、そして任意選択で１つまたは複数の共溶媒と一緒に、１つまたは複数の油または脂質を含有する。いくつかの実施形態において、脂質ビヒクルは、１つまたは複数の水溶性界面活性物質と一緒に、そして任意選択で１つまたは複数の共溶媒と一緒に、１つまたは複数の油または脂質を含有する。いくつかの実施形態において、脂質ビヒクルは、油／脂質、界面活性物質、及び共溶媒の混合物を含有する。いくつかの実施形態において、脂質ビヒクルは、１つまたは複数の界面活性物質／共界面活性物質／共乳化物質、及び／または溶媒／共溶媒から本質的になる。
本発明において使用されて得る油または脂質の例としては、扁桃油、ババスー油、ブラックカラント種子油、ルリヂサ油、キャノーラ油、ヒマシ油、ココナッツ油、たら肝油、トウモロコシ油、綿実油、月見草油、魚油、ブドウ種子油、からし油、オリーブ油、パーム核油、パーム油、落花生油、菜種油、サフラワー油、ゴマ油、鮫肝油、大豆油、ヒマワリ油、くるみ油、麦芽油、アボカド油、糠油、水素化ヒマシ油、水素化ココナッツ油、水素化綿実油、水素化パーム油、水素化大豆油、部分水素化大豆油、水素化植物油、カプリル酸／カプリン酸グリセリド、分画されたトリグリセリド、トリカプリン酸グリセリル、トリカプロン酸グリセリル、トリカプリル酸グリセリル、トリカプリル酸グリセリル／カプリン酸グリセリル、トリカプリル酸グリセリル／カプリン酸塩グリセリル、トリカプリル酸グリセリル／カプリン酸グリセリル／ラウリン酸グリセリル、トリカプリル酸グリセリル／カプリン酸グリセリル／リノール酸グリセリル、トリカプリル酸グリセリル／カプリン酸グリセリル／ステアリン酸グリセリル、トリラウリン酸グリセリル、モノラウリン酸グリセリル、ベヘン酸グリセリル、モノリノール酸グリセリル、トリリノレン酸グリセリル、トリオレイン酸グリセリル、トリウンデカン酸グリセリル、トリステアリン酸グリセリル、リノレイック（ｌｉｎｏｌｅｉｃ）グリセリド、飽和ポリグリコール化グリセリド、主としてＣ８－１２脂肪酸鎖を含有する合成中鎖トリグリセリド、主としてＣ８－１２脂肪酸鎖を含有する中鎖トリグリセリド、主として＞Ｃ１２脂肪酸鎖を含有する長鎖トリグリセリド、修飾されたトリグリセリド、分画されたトリグリセリド、及びそれらの混合物が挙げられる。
かかる製剤において使用され得るモノグリセリド及びジグリセリドの例としては、８～４０の炭素原子の脂肪酸鎖を有するグリセロールモノエステル及びグリセロールジエステルが挙げられ、加水分解ココナッツ油（例えばＣａｐｍｕｌ（登録商標）ＭＣＭ）、加水分解トウモロコシ油（例えばＭａｉｓｉｎｅ（商標）３５－１）が挙げられる。いくつかの実施形態において、モノグリセリド及びジグリセリドは、８～１８の炭素鎖長の脂肪酸鎖を有するグリセロールのモノ飽和またはジ飽和の脂肪酸エステル（例えばモノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、モノカプリル酸グリセリル、ジカプリル酸グリセリル、モノカプリン酸グリセリル、及びジカプリン酸グリセリル）である。脂溶性化合物の吸収及び輸送の促進のために適合された脂肪酸の混合物（「構造化グリセリド」）は、例えば米国特許第６，０１３，６６５号（参照することによって本明細書に援用される）中で開示される。
脂質製剤で使用される好適な界面活性物質としては、Ｃ８－２２脂肪酸のプロピレングリコールのモノエステル及びジエステル（モノカプリル酸プロピレングリコール、ジカプリル酸プロピレングリコール、モノラウリン酸プロピレングリコール等であるがこれらに限定されず、Ｃａｐｒｙｏｌ（登録商標）９０、Ｌａｂｒａｆａｃ（登録商標）ＰＧ、Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（登録商標）ＦＣＣ等の商標名で販売される）、糖脂肪酸エステル（パルミチン酸スクロース、ラウリン酸スクロース、及びステアリン酸スクロース等であるがこれらに限定されない）；ソルビタン脂肪酸エステル（ラウリン酸ソルビタン、パルミチン酸ソルビタン、及びオレイン酸ソルビタン等であるがこれらに限定されない）；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、及びポリソルベート８５等であるがこれらに限定されない）；ポリオキシエチレンのモノ脂肪酸エステル及びジ脂肪酸エステル（ステアリン酸ポリオキシル４０及びオレイン酸ポリオキシル４０が挙げられるがこれらに限定されない）；Ｃ８－２２脂肪酸のポリオキシエチレンモノエステル及びジエステル、ならびにＣ８－２２脂肪酸のグリセリルモノエステル、ジエステル、及びトリエステルの混合物（Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）４４／１４、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）５０／１３、及びＬａｂｒａｆｉｌ（登録商標）等の商品名で販売されるようなもの）；ポリオキシエチレンヒマシ油化合物（ポリオキシル３５ヒマシ油、ポリオキシル４０水素化ヒマシ油、及びポリオキシル６０水素化ヒマシ油等であるがこれらに限定されず、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）／Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ ＥＬ、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）／Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ４０、及びＣｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）／Ｋｏｌｌｉｐｈｏｒ（登録商標）ＲＨ６０等の商品名で販売されるようなもの）；ポリオキシエチレンアルキルエーテル（ポリオキシル２０セトステアリルエーテル及びポリオキシル１０オレイルエーテルが挙げられるがこれらに限定されない）；コハク酸ＤＬ－α－トコフェリルポリエチレングリコール；グリセリルモノエステル、ジエステル、及びトリエステル；Ｃ８－２２脂肪酸のグリセリルモノエステル、ジエステル、及びトリエステル；スクロースモノエステル、ジエステル、及びトリエステル；ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム；ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンコポリマー（ポロキサマー１２４、ポロキサマー１８８、及びポロキサマー４０７等であるがこれらに限定されない）；Ｃ８－２２脂肪アルコールのポリオキシエチレンエーテル（ポリオキシエチレンラウリルアルコール、ポリオキシエチレンセチルアルコール、ポリオキシエチレンステアリルアルコール、ポリオキシエチレンオレイルアルコールが挙げられるがこれらに限定されず、Ｂｒｉｊ（登録商標）３５、Ｂｒｉｊ（登録商標）５８、Ｂｒｉｊ（登録商標）７８、Ｂｒｉｊ（登録商標）９８等の商品名で販売されるようなもの）、またはそのうちの任意の２つ以上の混合物が挙げられる。
共乳化物質または共界面活性物質は、製剤中で使用され得る。好適な共乳化物質または共界面活性物質は、ホスホグリセリド；リン脂質（例えばレシチン）、または室温で液体の遊離脂肪酸（例えばイソ－ステアリン酸、オレイン酸、リノエリン酸（ｌｉｎｏｅｌｉｃ ａｃｉｄ）、リノレン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ラウリン酸、カプリン酸、カプリル酸、及びカプロン酸）であり得る。
好適な溶媒／共溶媒としては、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、及びグリセロールが挙げられる。
ポリマーも、薬物沈殿を阻害するか、または薬物放出の速度を変更するために製剤中で使用され得る。一連のポリマーがこれらの特性を付与することが示され、当業者に周知である。好適なポリマーとしては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アセチルコハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のセルロース由来ポリマー（メチルセルロース等）；ポリ（メタ）アクリレート（Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｅ１００を包含するポリマーのＥｕｄｒａｇｉｔシリーズ等）、ポリビニルピロリドン、または例えばＷａｒｒｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ２０１３，１０，２８２３－２８４８中で記載されるような他のものが挙げられる。
製剤は、吸収の速度を制御するために、胃腸（ＧＩ）管中での活性物質の継続放出を提供するように具体的に選ばれ得る。胃腸管中で緩慢に分散／侵食される高融点脂質、または緩慢に侵食されるマトリックスを形成するポリマーの使用を包含する、多くの異なるアプローチが使用されて、これらの結果が達成され得る。これらの製剤は、大きな単一体の用量形態の形態をとり得るか、または例えばＭｉｓｈｒａ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ，ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，（２０１６）ＩＳＢＮ ９７８－１－４８２２－３２３４－９、Ｗｉｌｓｏｎ ａｎｄ Ｃｒｏｗｌｅｙ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ ｉｎ Ｏｒａｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，ＮＹ，ＩＳＢＮ ９７８－１－４６１４－１００４－１（２０１１）、もしくはＷｉｓｅ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，ＮＹ，ＩＳＢＮ ０－８２４６７－０３６９－３（２０００）中で記載されるような、マイクロ粒子もしくはナノ粒子のマトリックスとして存在し得る。
製剤は、抗酸化剤（例えばブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）またはブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ））、及び凝固剤（細孔性シリカ、例えばメタケイ酸アルミン酸マグネシウム（Ｎｅｕｓｉｌｉｎ）等）を包含する、脂質ベースの製剤中に含まれることが当業者に一般的に公知の材料も含有し得る。
いくつかの実施形態において、脂質プロドラッグは、胃腸管または腸細胞中のプロドラッグの安定性を増加させるために、酵素阻害物質と経口的に共投与され得る。ある特定の実施形態において、酵素阻害物質は膵臓リパーゼを阻害し、その例としては、Ａｌｌｉ（登録商標）（オルリスタット）が挙げられるがこれに限定されない。他の実施形態において、酵素阻害物質は、モノアシルグリセロールリパーゼ等の細胞リパーゼ酵素を阻害するであろうことが想定され、その例としては、ＪＺＬ１８４（４－ニトロフェニル－４－［ビス（１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）（ヒドロキシ）メチル］ピペリジン－１－カルボキシレートが挙げられるこれに限定されない。
併用療法
提供される脂質プロドラッグ、またはその薬学的に許容される組成物は、１つまたは複数の追加の治療剤及び／または治療プロセスと併用して、それを必要とする患者へ投与され得る。
脂質プロドラッグまたはその薬学的に許容される組成物は、単独で、または１つもしくは複数の他の治療化合物と併用して投与され得、可能な併用療法は、固定の併用の形態、または互いにずらされるかもしくは独立して与えられる、脂質プロドラッグもしくは組成物及び１つもしくは複数の他の治療化合物の投与の形態、あるいは固定の併用及び１つもしくは複数の他の治療化合物の併用投与の形態をとる。開示される脂質プロドラッグまたは組成物は、その他にまたは加えて、特に化学療法、放射線療法、免疫療法、光線治療、外科的介入、またはこれらの組み合わせと併用して、腫瘍治療法のために投与され得る。長期療法は、上記のような他の治療ストラテジーの文脈におけるアジュバント療法と同等に可能である。他の可能な治療は、腫瘍退縮後に患者の状態を維持する療法、または場合によっては例えばリスクがある患者における化学予防的療法である。
かかる追加の薬剤は、複数の投薬レジメンの一部分として、提供される脂質プロドラッグまたは組成物とは分離して投与され得る。代替的に、それらの薬剤は、開示される脂質プロドラッグと一緒に単一組成物中で混合された単一投薬形態の一部分であり得る。複数の投薬レジームの一部分として投与されるならば、２つの活性薬剤は、互いに同時に、連続して、または期間内に提供され得る。
本明細書において使用される時、「併用」、「併用された」という用語、及び関連する用語は、本開示に従う、治療剤の同時投与または逐次投与を指す。例えば、開示される脂質プロドラッグは、分離単位投薬形態、または単一単位投薬形態中で一緒に、別の治療剤と同時にまたは連続して、投与され得る。したがって、本開示は、開示される脂質プロドラッグ、追加の治療剤、及び薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含む、単一単位投薬形態を提供する。いくつかの実施形態において、追加の薬剤は、脂質プロドラッグとは分離した組成物中で製剤化される。
単一投薬形態を産生するために担体材料と併用され得る、開示される脂質プロドラッグ及び追加の治療剤（上記の追加の治療剤を含む組成物中での）の両方の量は、治療される患者及び特定の投与モードに依存して変動するだろう。ある特定の実施形態において、本発明の組成物は、約０．０１～５００ｍｇ／ｋｇ体重／日の間の投薬量の開示される脂質プロドラッグが投与され得るように、製剤化されるべきである。
追加の治療剤を含む組成物中で、その追加の治療剤及び開示される脂質プロドラッグは、相乗的に作用し得る。したがって、かかる組成物中での追加の治療剤の量は、その治療剤のみを利用する単剤療法において要求されるもの未満であるだろう。かかる組成物中で、約０．０１μｇ／ｋｇ～１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の間の投薬量の追加の治療剤が投与され得る。
本発明の組成物中に存在する追加の治療剤の量は、唯一の活性薬剤としてその治療剤を含む組成物で通常投与される量以下となる。好ましくは、本明細書で開示される組成物中の追加の治療剤の量は、唯一の治療活性のある薬剤としてその薬剤を含む組成物中に通常存在する量の約５０％～１００％の範囲であろう。
本発明の脂質プロドラッグが、併用され得る薬剤の例としては、アルツハイマー病のための治療（Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）及びＥｘｃｅｌｏｎ（登録商標）等）；ＨＩＶのための治療（リトナビル等）；パーキンソン病のための治療（Ｌ－ＤＯＰＡ／カルビドパ、エンタカポン、ロピニロール、プラミペキソール、ブロモクリプチン、ペルゴリド、トリヘキシフェンジル（ｔｒｉｈｅｘｙｐｈｅｎｄｙｌ）、及びアマンタジン等）；多発性硬化症（ＭＳ）の治療のための薬剤（βインターフェロン（例えばＡｖｏｎｅｘ（登録商標）及びＲｅｂｉｆ（登録商標））、Ｃｏｐａｘｏｎｅ（登録商標）、及びミトキサントロン等）；喘息のための治療（アルブテロール及びＳｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）等）；統合失調症の治療のための薬剤（ジプレキサ、リスパダール、セロクエル、及びハロペリドール等）；抗炎症剤（コルチコステロイド、ＴＮＦ遮断薬、ＩＬ－１ ＲＡ、アザチオプリン、シクロホスファミド、及びスルファサラジン等）；免疫修飾剤及び免疫抑制剤（シクロスポリン、タクロリムス、ラパマイシン、ミコフェノール酸モフェチル、インターフェロン、コルチコステロイド、シクロフォファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｐｈａｍｉｄｅ）、アザチオプリン、及びスルファサラジン等）；神経栄養因子（アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、ＭＡＯ阻害薬、インターフェロン、抗痙攣薬、イオンチャンネル遮断薬、リルゾール、及び抗パーキンソン病薬剤等）；心血管性疾患の治療のための薬剤（ベータ遮断薬、ＡＣＥ阻害薬、利尿薬、硝酸塩、カルシウムチャネル遮断薬、及びスタチン等）；肝臓疾患治療のための薬剤（コルチコステロイド、コレスチラミン、インターフェロン、及び抗ウイルス剤等）；血液疾患の治療のための薬剤（コルチコステロイド、抗白血病剤、及び増殖因子等）；薬物動態を延長または改善する薬剤（シトクロムＰ４５０阻害薬質（すなわち代謝分解の阻害薬）及びＣＹＰ３Ａ４阻害物質（例えばケトケノゾール（ｋｅｔｏｋｅｎｏｚｏｌｅ）及びリトナビル）等）、ならびに免疫不全疾患の治療のための薬剤（γグロブリン等）が、限定されずに挙げられる。
ある特定の実施形態において、本発明の併用療法は、モノクローナル抗体またはｓｉＲＮＡ治療薬を包含する。
別の実施形態において、本発明は、開示される脂質プロドラッグ及び１つまたは複数の追加の治療剤をそれを必要とする患者へ投与することによって、炎症性の疾患、障害、または病態（神経炎症性疾患またはアルツハイマー病等）を治療する方法を提供する。かかる追加の治療剤は、小分子または生物製剤であり得、例えばアセトアミノフェン、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤＳ）［アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、エトドラク（Ｌｏｄｉｎｅ（登録商標））、及びセレコキシブ等］、コルヒチン（Ｃｏｌｃｒｙｓ（登録商標））、コルチコステロイド［プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、及び同種のもの等］、プロベネシド、アロプリノール、フェブキソスタット（Ｕｌｏｒｉｃ（登録商標））、スルファサラジン（Ａｚｕｌｆｉｄｉｎｅ（登録商標））、抗マラリア薬［ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（登録商標））及びクロロキン（Ａｒａｌｅｎ（登録商標））等］、メトトレキサート（Ｒｈｅｕｍａｔｒｅｘ（登録商標））、金塩［金チオグルコース（Ｓｏｌｇａｎａｌ（登録商標））、金チオマレート（Ｍｙｏｃｈｒｙｓｉｎｅ（登録商標））、及びオーラノフィン（Ｒｉｄａｕｒａ（登録商標））等］、Ｄ－ペニシラミン（Ｄｅｐｅｎ（登録商標）またはＣｕｐｒｉｍｉｎｅ（登録商標））、アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ（登録商標））、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、クロラムブシル（Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標））、シクロスポリン（Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ（登録商標））、レフルノミド（Ａｒａｖａ（登録商標））ならびに「抗ＴＮＦ」剤［エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））、ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標））、セルトリズマブ・ペゴル（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））、及びアダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標）］等）、「抗ＩＬ－１」剤［アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ（登録商標））及びリロナセプト（Ａｒｃａｌｙｓｔ（登録商標））、カナキヌマブ（Ｉｌａｒｉｓ（登録商標））等］、抗Ｊａｋ阻害薬［トファシチニブ等］、抗体［リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））等］、「抗Ｔ細胞」剤［アバタセプト（Ｏｒｅｎｃｉａ（登録商標））等］、「抗ＩＬ－６」剤［トシリズマブ（Ａｃｔｅｍｒａ（登録商標））等］、ジクロフェナク、コルチゾン、ヒアルロン酸［Ｓｙｎｖｉｓｃ（登録商標）またはＨｙａｌｇａｎ（登録商標）］、モノクローナル抗体（ｔａｎｅｚｕｍａｂ等）、抗凝固物質［ヘパリン（Ｃａｌｃｉｎｐａｒｉｎｅ（登録商標）またはＬｉｑｕａｅｍｉｎ（登録商標））及びワルファリン（Ｃｏｕｍａｄｉｎ（登録商標））等）、抗下痢薬（ジフェノキシレート（Ｌｏｍｏｔｉｌ（登録商標））及びロペラミド（Ｉｍｏｄｉｕｍ（登録商標））等］、胆汁酸結合剤［コレスチラミン等］、アロセトロン（Ｌｏｔｒｏｎｅｘ（登録商標））、ルビプロストン（Ａｍｉｔｉｚａ（登録商標））、緩下剤［マグネシア乳、ポリエチレングリコール（ＭｉｒａＬａｘ（登録商標））、Ｄｕｌｃｏｌａｘ（登録商標）、Ｃｏｒｒｅｃｔｏｌ（登録商標）、Ｓｅｎｏｋｏｔ（登録商標）等］、抗コリン作用薬または抗ひきつけ薬［ジサイクロミン（Ｂｅｎｔｙｌ（登録商標））、Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）等］、β－２アゴニスト［アルブテロール（Ｖｅｎｔｏｌｉｎ（登録商標）ＨＦＡ、Ｐｒｏｖｅｎｔｉｌ（登録商標）ＨＦＡ）、レバルブテロール（Ｘｏｐｅｎｅｘ（登録商標））、メタプロテレノール（Ａｌｕｐｅｎｔ（登録商標））、酢酸ピルブテロール（Ｍａｘａｉｒ（登録商標））、硫酸テルブタリン（Ｂｒｅｔｈａｉｒｅ（登録商標））、キシナホ酸サルメテロール（Ｓｅｒｅｖｅｎｔ（登録商標））、及びホルモテロール（Ｆｏｒａｄｉｌ（登録商標））等］、抗コリン作動剤［臭化イプラトロピウム（Ａｔｒｏｖｅｎｔ（登録商標））及びチオトロピウム（Ｓｐｉｒｉｖａ（登録商標））等］、吸入コルチコステロイド［ジプロピオン酸ベクロメタゾン（Ｂｅｃｌｏｖｅｎｔ（登録商標）、Ｑｖａｒ（登録商標）、及びＶａｎｃｅｒｉｌ（登録商標））、トリアムシノロンアセトニド（Ａｚｍａｃｏｒｔ（登録商標））、モメタゾン（Ａｓｔｈｍａｎｅｘ（登録商標））、ブデソニド（Ｐｕｌｍｏｃｏｒｔ（登録商標））、及びフルニソリド（Ａｅｒｏｂｉｄ（登録商標））等］、Ａｆｖｉａｒ（登録商標）、Ｓｙｍｂｉｃｏｒｔ（登録商標）、Ｄｕｌｅｒａ（登録商標）、クロモリンナトリウム（Ｉｎｔａｌ（登録商標））、メチルキサンチン［テオフィリン（Ｔｈｅｏ－Ｄｕｒ（登録商標）、Ｔｈｅｏｌａｉｒ（登録商標）、Ｓｌｏ－ｂｉｄ（登録商標）、Ｕｎｉｐｈｙｌ（登録商標）、Ｔｈｅｏ－２４（登録商標））、及びアミノフィリン等］、ＩｇＥ抗体［オマリズマブ（Ｘｏｌａｉｒ（登録商標））等］、ヌクレオシド系逆転写酵素阻害薬［ジドブジン（Ｒｅｔｒｏｖｉｒ（登録商標））、アバカビル（Ｚｉａｇｅｎ（登録商標））、アバカビル／ラミブジン（Ｅｐｚｉｃｏｍ（登録商標））、アバカビル／ラミブジン／ジドブジン（Ｔｒｉｚｉｖｉｒ（登録商標））、ジダノシン（Ｖｉｄｅｘ（登録商標））、エムトリシタビン（Ｅｍｔｒｉｖａ（登録商標））、ラミブジン（Ｅｐｉｖｉｒ（登録商標））、ラミブジン／ジドブジン（Ｃｏｍｂｉｖｉｒ（登録商標））、スタブジン（Ｚｅｒｉｔ（登録商標））、及びザルシタビン（Ｈｉｖｉｄ（登録商標））等］、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害薬［デラビルジン（Ｒｅｓｃｒｉｐｔｏｒ（登録商標））、エファビレンツ（Ｓｕｓｔｉｖａ（登録商標））、ネビラピン（Ｖｉｒａｍｕｎｅ（登録商標））、及びエトラビリン（Ｉｎｔｅｌｅｎｃｅ（登録商標））等］、ヌクレオチド系逆転写酵素阻害薬［テノホビル（Ｖｉｒｅａｄ（登録商標））等］、プロテアーゼ阻害因子［アンプレナビル（Ａｇｅｎｅｒａｓｅ（登録商標））、アタザナビル（Ｒｅｙａｔａｚ（登録商標））、ダルナビル（Ｐｒｅｚｉｓｔａ（登録商標））、ホスアンプレナビル（Ｌｅｘｉｖａ（登録商標））、インジナビル（Ｃｒｉｘｉｖａｎ（登録商標））、ロピナビル及びリトナビル（Ｋａｌｅｔｒａ（登録商標））、ネルフィナビル（Ｖｉｒａｃｅｐｔ（登録商標））、リトナビル（Ｎｏｒｖｉｒ（登録商標））、サキナビル（Ｆｏｒｔｏｖａｓｅ（登録商標）またはＩｎｖｉｒａｓｅ（登録商標））、ならびにチプラナビル（Ａｐｔｉｖｕｓ（登録商標））等］、侵入阻害薬［エンフビルチド（Ｆｕｚｅｏｎ（登録商標））及びマラビロク（Ｓｅｌｚｅｎｔｒｙ（登録商標））等］、インテグラーゼ阻害薬［ラルテグラビル（Ｉｓｅｎｔｒｅｓｓ（登録商標））等］、レナリドミド（Ｒｅｖｌｉｍｉｄ（登録商標））と組み合わせた、ドキソルビシン（Ｈｙｄｒｏｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ（登録商標））、ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標））、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、及びデキサメタゾン（Ｄｅｃａｄｒｏｎ（登録商標））、あるいはそれらの任意の組み合わせ（複数可）が挙げられる。
別の実施形態において、本発明は、開示される脂質プロドラッグ、ならびにシタロプラム（Ｃｅｌｅｘａ（登録商標））、エスシタロプラム（Ｌｅｘａｐｒｏ（登録商標））、フルオキセチン（Ｐｒｏｚａｃ（登録商標））、フルボキサミン（Ｌｕｖｏｘ（登録商標）／Ｌｕｖｏｘ ＣＲ（登録商標））、パロキセチン（Ｐａｘｉｌ（登録商標）／Ｐａｘｉｌ ＣＲ（登録商標））、セルトラリン（Ｚｏｌｏｆｔ（登録商標））、デスベンラファキシン（Ｐｒｉｓｔｉｑ（登録商標））、デュロキセチン（Ｃｙｍｂａｌｔａ（登録商標））、ベンラファキシン（Ｅｆｆｅｘｏｒ（登録商標）／Ｅｆｆｅｘｏｒ ＸＲ（登録商標））、ミルナシプラン（Ｓａｖｅｌｌａ（登録商標））、レボミルナシプラン（Ｆｅｔｚｉｍａ（登録商標））、アミトリプチリン（Ｅｌａｖｉｌ（登録商標））、デシプラミン（Ｎｏｒｐｒａｍｉｎ（登録商標））、ドキセピン（Ｓｉｎｅｑｕａｎ（登録商標））、イミプラミン（Ｔｏｆｒａｎｉｌ（登録商標））、ノルトリプチリン（Ｐａｍｅｌｏｒ（登録商標））、アモキサピン、クロミプラミン（Ａｎａｆｒａｎｉｌ（登録商標））、マプロチリン（Ｌｕｄｉｏｍｉｌ（登録商標））、トリミブラミン（Ｓｕｒｍｏｎｔｉｌ（登録商標））、プロトリプチリン（Ｖｉｖａｃｔｉｌ（登録商標））、フェネルジン（Ｎａｒｄｉｌ（登録商標））、セレギリン（Ｅｍｓａｍ（登録商標））、トラニルシプロミン（Ｐａｒｎａｔｅ（登録商標））、ブプロピオン（Ｗｅｌｌｂｕｔｒｉｎ（登録商標））、ミルタザピン（Ｒｅｍｅｒｏｎ（登録商標））、ネファゾドン（Ｓｅｒｚｏｎｅ（登録商標））、トラドゾン（Ｄｅｓｙｒｅｌ（登録商標）、Ｏｌｅｐｔｒｏ（登録商標））、ビラゾドン（Ｖｉｉｂｒｙｄ（登録商標））、及びボルチオキセチン（Ｂｒｉｎｔｅｌｌｉｘ（登録商標））から選択される、１つまたは複数の追加の治療剤をそれを必要とする患者へ投与することを含む、鬱気分障害（例えば大鬱病性障害、双極性障害、季節性情動障害（ＳＡＤ）、循環病、月経前不快気分障害、持続性鬱病性障害、重篤気分調節症、医学的病気に関連する鬱、産後鬱）、及び／または不安障害（例えばパニック障害及び外傷後ストレス障害）を治療する方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本発明は、開示される脂質プロドラッグ、ならびにドネペジル（Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標））、リバスチグミン（Ｅｘｃｅｌｏｎ（登録商標））、ガランタミン（Ｒａｚａｄｙｎｅ（登録商標））、タクリン（Ｃｏｇｎｅｘの（登録商標））、及びメマンチン（Ｎａｍｅｎｄａ（登録商標））から選択される、１つまたは複数の追加の治療剤をそれを必要とする患者へ投与することを含む、アルツハイマー病を治療する方法を提供する。
本発明の方法に記載の、開示される脂質プロドラッグ及び組成物、ならびに任意の共投与される追加の治療剤は、疾患、障害、または病態（炎症性障害、神経変性障害もしくは神経学的障害、または統合失調症等）の治療または重症度の軽減に有効な任意の量及び任意の投与経路を使用して投与され得る。要求される正確な量は、対象の種、年齢、及び全身状態、感染の重症度、特定の薬剤、その投与モード等に依存して、対象間で変動するだろう。開示される脂質プロドラッグは、投与の容易性及び投薬の均一性のために、好ましくは投薬単位形態で製剤化される。「投薬単位形態」という表現は、本明細書において使用される時、治療される患者に適切な薬剤の物理的に不連続な単位を指す。しかしながら、開示される脂質プロドラッグまたはその組成物、及び任意の共投与される追加の治療剤の合計の１日の使用量は、妥当な医学的判断の範囲内で担当医によって決定されるであろうことは理解されるだろう。任意の特定の患者または生物体のための具体的な効果的な用量レベルは、治療されている障害及び障害の重症度；用いられる具体的な脂質プロドラッグの活性；用いられる具体的な組成物；患者の年齢、体重、全体的な健康、性別、及び食餌；具体的な脂質プロドラッグまたは組成物の投与時間、投与経路、及び排泄率；治療の継続時間；用いられる具体的な脂質プロドラッグまたは組成物と併用してまたは同時に使用される薬物、ならびに医学分野において周知の同様の因子を包含する多様な因子に依存するだろう。「対象」または「患者」という用語は、本明細書において使用される時、動物、好ましくは哺乳動物、及び最も好ましくはヒトを意味する。
いくつかの実施形態において、用量は、親薬物アロプレグナノロン（ａｌｌｏ）のリンパ取り込み、代謝、及び放出を説明するように選択される。例えば、脂質プロドラッグの所与の用量が、アロプレグナノロンの同等の経口用量または静脈内用量よりも効率的に吸収されるならば、脂質プロドラッグの用量は適切な量まで減少されて、アロプレグナノロンの所望される血漿またはリンパ系の濃度をもたらす。いくつかの実施形態において、脂質プロドラッグの経口投与用量が、親薬物アロプレグナノロンの、患者におけるリンパ取り込み、代謝、及び放出に際して、アロプレグナノロンの所望される有効濃度（例えば血漿またはリンパ系の濃度）を提供して、疾患、障害、または病態（本明細書において開示されるもの等）を治療するように、用量が選択される。
いくつかの実施形態において、脂質プロドラッグまたは薬学的に許容されるその塩の用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、脂質プロドラッグまたは薬学的に許容されるその塩の用量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、脂質プロドラッグまたは薬学的に許容されるその塩の用量は、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、脂質プロドラッグまたは薬学的に許容されるその塩の用量は、約１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、脂質プロドラッグまたは薬学的に許容されるその塩の用量は、約２ｍｇ／ｋｇ～約７．５ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、脂質プロドラッグまたは薬学的に許容されるその塩の用量は、約３．０ｍｇ／ｋｇ～約７．０ｍｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態において、脂質プロドラッグまたは薬学的に許容されるその塩の用量は、約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．３、１．５、１．７、２．０、２．５、３．０、３．５、４．０、５．０、６．０、７．０、８．０、９．０、または１０．０ｍｇ／ｋｇである。
いくつかの実施形態において、用量は、約１ｍｇ～約５ｇの脂質プロドラッグまたは薬学的に許容されるその塩である。いくつかの実施形態において、用量は、約１０ｍｇ～約２．５ｇの脂質プロドラッグまたは薬学的に許容されるその塩である。いくつかの実施形態において、用量は、約１００ｍｇ～約２．０ｇの脂質プロドラッグまたは薬学的に許容されるその塩である。いくつかの実施形態において、用量は、約２５０ｍｇ～約１．０ｇの脂質プロドラッグまたは薬学的に許容されるその塩である。いくつかの実施形態において、用量は、約５００ｍｇ～約１．０ｇの脂質プロドラッグまたは薬学的に許容されるその塩である。
いくつかの実施形態において、脂質プロドラッグまたは薬学的に許容されるその塩の用量は、プロドラッグが経口で投与される場合に、アロプレグナノロンの特定の用量を提供するように計算される。いくつかの実施形態において、脂質プロドラッグまたは薬学的に許容されるその塩の用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇのアロプレグナノロン、０．１ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ～約７．５ｍｇ／ｋｇ、約３．０ｍｇ／ｋｇ～約７．０ｍｇ／ｋｇのアロプレグナノロンを提供するように計算される。いくつかの実施形態において、脂質プロドラッグまたは薬学的に許容されるその塩の用量は、プロドラッグが経口で投与される場合に、約０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．３、１．５、１．７、２．０、２．５、３．０、３．５、４．０、５．０、６．０、７．０、８．０、９．０、または１０．０ｍｇ／ｋｇのアロプレグナノロンを提供するように計算される。
いくつかの実施形態において、脂質プロドラッグまたは薬学的に許容されるその塩の用量は、プロドラッグが経口で投与される場合に、約５ｍｇ～約３ｇのアロプレグナノロンを提供するように計算される。いくつかの実施形態において、用量は、約５０ｍｇ～約２．５ｇのアロプレグナノロン、または約１００ｍｇ～約１．５ｇ、または約２５０ｍｇ～約１．０ｇのアロプレグナノロンを提供するように計算される。
４．脂質プロドラッグを作製する方法
脂質プロドラッグを作製する一般的な方法
本発明の脂質プロドラッグ化合物は、概して、類似する化合物について当業者に公知の合成及び／または半合成の方法によって、ならびに本明細書の実施例中に詳細に記載される方法によって、調製または単離され得る。
開示される脂質プロドラッグ中に含まれる治療剤（例えばグリセリドベースのプロドラッグへコンジュゲートされた）は、商業的に購入され得るか、または有機合成、半合成、発酵（例えばウイルスベクターによる）、及び当技術分野において公知の同様の方法によって調製され得る。
いくつかの実施形態において、保護基（以下で定義されるように）を使用して、脂質プロドラッグ構造の残りの部分へのコンジュゲーションのための調製において治療剤を操作して、例えば所望されない副反応が起こることを防止することができる。
特定の保護基（「ＰＧ」）、脱離基（「ＬＧ」）、または変換条件が示される本明細書において記載される合成方法において、当業者は、他の保護基、脱離基、及び変換条件も好適であり企図されることを認識するだろう。かかる基及び変換は、Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｍ．Ｂ．Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｊ．Ｍａｒｃｈ，７ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，２０１３、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，２０１８、及びＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，５ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，２０１４（その各々の全体は本明細書で参照することによって本明細書に援用される）中に詳細に記載される。
本明細書において使用される時、「脱離基」（ＬＧ）という語句は、ハロゲン（例えばフルオリド、クロリド、ブロミド、ヨージド）、スルホネート（例えばメシレート、トシレート、ベンゼンスルホネート、ブロシレート、ノシレート、トリフレート）、ジアゾニウム、及び同種のものを包含するがこれらに限定されない。
本明細書において使用される時、「酸素保護基」という語句は、例えばカルボニル保護基及びヒドロキシル保護基等を包含する。ヒドロキシル保護基は当技術分野において周知であり、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，５ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，２０１４、及びＰｈｉｌｉｐ Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，ｉｎ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４（その全体は参照することによって本明細書に援用される）中に詳細に記載されるものを包含する。好適なヒドロキシル保護基の例としては、エステル、アリルエーテル、エーテル、シリルエーテル、アルキルエーテル、アリールアルキルエーテル、及びアルコキシアルキルエーテルが挙げられるがこれらに限定されない。かかるエステルの例としては、ホルメート、アセテート、カルボネート、及びスルホネートが挙げられる。具体例としては、ホルメート、ベンゾイルホルメート、クロロアセテート、トリフルオロアセテート、メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテート、ｐ－クロロフェノキシアセテート、３－フェニルプロピオネート、４－オキソペンタノエート、４，４－（エチレンジチオ）ペンタノエート、ピバロエート（トリメチルアセチル）、クロトネート、４－メトキシ－クロトネート、ベンゾエート、ｐ－ベンジルベンゾエート、２，４，６－トリメチルベンゾエート、カルボネート（メチル、９－フルオレニルメチル、エチル、２，２，２－トリクロロエチル、２－（トリメチルシリル）エチル、２－（フェニルスルホニル）エチル、ビニル、アリル、及びｐ－ニトロベンジル等）が挙げられる。かかるシリルエーテルの例としては、トリメチルシリルエーテル、トリエチルシリルエーテル、ｔ－ブチルジメチルシリルエーテル、ｔ－ブチルジフェニルシリルエーテル、トリイソプロピルシリルエーテル、及び他のトリアルキルシリルエーテルが挙げられる。アルキルエーテルとしては、メチルエーテル、ベンジルエーテル、ｐ－メトキシベンジルエーテル、３，４－ジメトキシベンジルエーテル、トリチルエーテル、ｔ－ブチルエーテル、アリルエーテル、及びアリルオキシカルボニルエーテルまたは、誘導体が挙げられる。アルコキシアルキルエーテルとしては、メトキシメチルエーテル、メチルチオメチルエーテル、（２－メトキシエトキシ）メチルエーテル、ベンジルオキシメチルエーテル、β－（トリメチルシリル）エトキシメチルエーテル、及びテトラヒドロピラニルエーテル等のアセタールが挙げられる。アリールアルキルエーテルの例としては、ベンジル、ｐ－メトキシベンジル（ＭＰＭ）、３，４－ジメトキシベンジル、Ｏ－ニトロベンジル、ｐ－ニトロベンジル、ｐ－ハロベンジル、２，６－ジクロロベンジル、ｐ－シアノベンジル、ならびに２－ピコリル及び４－ピコリルが挙げられる。
アミノ保護基は当技術分野において周知であり、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，５ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，２０１４、及びＰｈｉｌｉｐ Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，ｉｎ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４（その全体は参照することによって本明細書に援用される）中に詳細に記載されるものを包含する。好適なアミノ保護基としては、アラルキルアミン、カルバメート、環状イミド、アリルアミン、アミド、及び同種のものが挙げられるがこれらに限定されない。かかる基の例としては、ｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、エチルオキシカルボニル、メチルオキシカルボニル、トリクロロエチルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、ベンジルオキソカルボニル（Ｃｂｚ）、アリル、フタルイミド、ベンジル（Ｂｎ）、フルオレニルメチルカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ホルミル、アセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、フェニルアセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、及び同種のものが挙げられる。
当業者は、当技術分野における周知の技法（還元、酸化、エステル化、加水分解、部分酸化、部分還元、ハロゲン化、脱水、部分的水和、及び水和が挙げられるがこれらに限定されない）によって、様々な本発明の化合物中に存在する官能基（脂肪族基、アルコール、カルボキシル酸、エステル、アミド、アルデヒド、ハロゲン、及びニトリル等）が、相互変換され得ることを認識するだろう。例えばＭａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｍ．Ｂ．Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｊ．Ｍａｒｃｈ，７ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，２０１３（その全体は参照することによって本明細書に援用される）を参照されたい。かかる相互変換は、前述の技法のうちの１つまたは複数を要求し、本発明の化合物を合成するある特定の方法が以下で記載される。
一般的なストラテジーとして、本発明の化合物は、以下の経路のうちの１つを経由して合成され得る。
Figure 2022510536000068
ピリジンまたは別の適切な塩基の存在下において、二酸塩化物ｉ（対応するマロン酸からたやすく入手可能である）を、ジグリセリド（ｉｉ等）と反応させて、酸－トリグリセリド（酸－ＴＧ）ｉｉｉを得ることができる（スキーム１を参照）。式ｉｉｉは、Ｃ１５Ｈ３１の脂肪酸側面鎖を備えて示されるが、他の脂肪酸（上で記載されるもの等）は、この式及び以下で記載される他の式中で置換され得る。
Figure 2022510536000069
酸無水物ｉ－ａが利用可能な事例において、酸－ＴＧ ｉｉｉは、ピリジンまたは別の適切な塩基の存在下において、ジグリセリドｉｉによる開環によって生成することができる（スキーム２）。酸無水物ｉ－ａのＲ４及びＲ５が同一の場合に（例えば両方ともＭｅ）、この方法は最も良く動作するが、Ｒ４及びＲ５が互いとは異なる場合に、酸－ＴＧ生成物ｉｖの位置異性体混合物をもたらすだろう。それゆえ、他の方法（スキーム３において略述されたもの等）は、この状況において有利に用いることができる。
Figure 2022510536000070
Ｒ４＝Ｍｅまたは他のアルキルまたは置換、及びＲ５＝Ｈの場合の、特定の実施例において、単一位置異性体として酸－ＴＧ ｉｖを得るために、公知のカルボキシル酸ｖ（Ｌｉｅｎａｒｄ，Ｂ．Ｍ．Ｒ．ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００８，６，（１３），２２８２－２２９２）を、開始点として使用することができる（スキーム３を参照）。標準条件下での１，３－ＤＧ ｉｉと酸ｖのカップリングにより、ＴＢＤＰＳ保護トリグリセリドｖｉを産生し、それを適切な条件（ＴＢＡＦ及びＡｃＯＨ等）により処理して、アルコールｖｉｉを得ることができる。次いで、２ステップの酸化プロセス（例えばＰＣＣ、次いでＫＭｎＯ４）を使用して、アルコールｖｉｉを、中間体のアルデヒドｖｉｉｉ経由で所望される酸－ＴＧ ｉｖへと形質転換することができる。
Figure 2022510536000071
医薬剤とアルキルスペーサーとの間にアセタール自壊性（ＡＳＩ）基を含有する化合物の合成のために、アルコールを持つ親分子を、スキーム４において上で略述されるように、酸－トリグリセリドｉｉｉとのコンジュゲーションの前に、官能化及び活性化しなくてはならない。無水酢酸及び酢酸の混合物中のＤＭＳＯによるアルコールの処理は、（メチルチオ）メチル（ＭＴＭ）エーテルｉｘの形成をもたらす。塩化スルフリルを使用するＭＴＭエーテルｉｘの活性化は、スルホキシド種を形成すると推定され、それを酸－トリグリセリドｉｖのカルボキシレートと反応させて、標的化合物ｘを得ることができる。
Figure 2022510536000072
医薬剤がアルコール、フェノール、またはアミン（第一級または第二級）官能基を含有する事例において、追加のカルボキシ基が含まれるアセタール自壊性基の修飾バージョンを使用することができる。クロロアルキルクロロホルメートとの親薬物の反応物は、クロロアルキルカルボネート（示される）またはカルバメートｘｉを与える（スキーム５を参照）。次いでハライド脱離基の置換を、適切な溶媒（還流トルエン等）中の酸－ＴＧ ｉｖに由来するカルボキシレートによる処理によって達成して、標的化合物ｘｉｉを得る。
Figure 2022510536000073
医薬剤とアルキルスペーサーとの間にトリメチルロック（ＴＭＬ）自壊性基（Ｌｅｖｉｎｅ，Ｍ．Ｎ．；Ｒａｉｎｅｓ，Ｒ．Ｔ．Ｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．２０１２，３，２４１２－２４２０、参照することにより本明細書に援用される）を含有して、親分子の全身的な放出を容易にするプロドラッグを合成するために、酸－トリグリセリドｉｖを、スキーム６において略述されるように、医薬剤とのコンジュゲーションの前に、ＴＭＬ部分により官能化しなくてはならない。標準条件下でのＴＭＬフェノールｘｉｉｉと酸－ＴＧ ｉｖのカップリングにより、トリグリセリドｘｉｖを得て、それを酸性条件（１０－カンファースルホン酸）下で脱保護して、アルコールｘｖを得ることができる。アルコールｘｖを、最初にアルデヒドｘｖｉ及び次いで酸ｘｖｉｉへ連続的に酸化し、続いて標準条件下で、アルコール（示される）、アミン、またはスルホンアミドいずれかを含有する医薬剤へカップリングして、標的化合物ｘｖｉｉｉを得ることができる。
Figure 2022510536000074
ｐ－ヒドロキシベンジル（ＰＨＢ）カルボニル自壊性基を含有する化合物を合成するために、ｐ－ヒドロキシベンジルアルコール（ｘｉｘ）の第一級ヒドロキシル基を、酸－ＴＧ ｉｖとカップリングされたシリルエーテル及び遊離フェノール性ヒドロキシル基として最初に保護して、ＰＨＢトリグリセリドｘｘｉを得る（スキーム７を参照）。ケイ素保護基の除去後に、第一級アルコールｘｘｉｉを、ｐ－ニトロフェニル（ＰＮＰ）クロロホルメートによる処理によって活性化して、ＰＮＰカルボネートｘｘｉｉｉを得ることができる。次いで塩基性条件下で、ＰＮＰ基の置換を医薬剤（Ａ－ＯＨと示される）との反応によって達成して、所望される化合物ｘｘｉｖを得る。
Figure 2022510536000075
理論に束縛されることを望むものではないが、反転エステル自壊性（ＦＳＩ）基は、環化メカニズム（４炭素（ＦＳＩ－４）または５炭素（ＦＳＩ－５）のラクトンのいずれかの喪失をもたらす）によって、遊離医薬剤を放出することができると考えられる。代替的に、薬剤の遊離は、インビボの化学的または酵素によるメカニズムによって起こり得る。ＦＳＩプロドラッグは、４－ブロモ酪酸（ｍ＝１）または５－ブロモ吉草酸（ｍ＝２）（ｘｘｖ）のいずれかと医薬剤（Ａ－ＯＨと示される）をカップリングして、ブロミドｘｘｖｉを得ることによって合成することができる（スキーム８を参照）。酸－ＴＧ ｉｖに由来するカルボキシレートを使用するブロミドｘｘｖｉの置換は、標的化合物ｘｘｖｉｉ中での所望されるエステル結合を生成する。
実施例１：中間体の合成
略語のリスト
ｅｑｕｉｖまたはｅｑ：モル当量
ｒｔ：室温
ＵＶ：紫外線
ＨＰＬＣ：高圧液体クロマトグラフィー
Ｒｔ：保持時間
ＬＣＭＳまたはＬＣ－ＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ｓａｔ：飽和
ａｑ：水性
Ａｃ：アセチル
ＢＩＮＡＰ：（±）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフタレン
Ｂｎ：ベンジル
ＤＣＣ：Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＣＥ：ジクロロエタン
ＤＥＡ：ジエチルアミン
ＤＩＰＡ：ジイソプロピルアミン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＡＣＮまたはＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＥＡまたはＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥＤＣＩ、ＥＤＣ、またはＥＤＡＣ：１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＢＳ：ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル
ＫＨＭＤＳ：カリウムヘキサメチルジシリルアジド
Ｔｆ：トリフルオロメタンスルホナート
Ｍｓ：メタンスルホニル
ＮＢＳ：Ｎ－ブロモスクシンイミド
ＰＣＣ：クロロクロム酸ピリジニウム
ＰＥ：石油エーテル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＭＭＰＰ：モノペルオキシフタル酸マグネシウム
ＨＡＴＵ：１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート
Ｃｙ：シクロヘキシル
Ｔｏｌ：トルエン
ＤＭＰ：デス・マーチンペルヨージナン
ＩＢＸ：２－ヨードキシ安息香酸
ＰＭＢ：ｐ－メトキシベンジル
ＳＥＭ：［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル
１，３－ＤＧ（中間体－２）：
Figure 2022510536000076
ＤＭＦ（１ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）を、塩化チオニル（５００ｍＬ、６．３ｍｏｌ）中のパルミチン酸（４３３ｇ、１．６９ｍｏｌ）の混合物の中へ室温で添加した。生じた反応混合物を還流下で３時間加熱した。それを濃縮乾固して、塩化パルミトイル（４５３ｇ、１．６４ｍｏｌ、９７％の収率）をやや黄色の油として得て、これをさらなる精製無しに次のステップにおいて使用した。
無水ジクロロメタン（２５００ｍＬ）中の１，３－ジヒドロキシプロパン－２－オン（７７ｇ、０．８５５ｍｏｌ）及び無水ピリジン（１４０ｇ、１．７６ｍｏｌ）の混合物へ、パルミトイルクロリド（４５３ｇ、１．６４ｍｏｌ）を、窒素下で室温で添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。それをＭｅＯＨ（１０００ｍＬ）及び水（２０００ｍＬ）により希釈し、３０分間撹拌した。沈殿物をフィルターによって収集し、乾燥させて、中間体－１（４６２ｇ、０．８１５ｍｍｏｌ、９５％の収率）を白色の固体として得た。
中間体－１（２２０ｇ、３８８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３０００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）の溶液中に０℃で溶解した。水素化ホウ素ナトリウム（２２ｇ、５７９ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。添加後に、混合物を濾過してケーキを得て、それを乾燥させて、化合物の中間体－２（１，３－ＤＧ）（１７７ｇ、３１１ｍｍｏｌ、８０％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ５９１（Ｍ＋ Ｎａ＋）， ＲＴ ＝ ４．３９分；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ４．２０－４．０５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．２５ （ｓ， ４８Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）．
Ｃ５βＭｅ－酸－２－ＴＧ（中間体－４）：
Figure 2022510536000077
塩化チオニル（２．４８ｍＬ、３４．２ｍｍｏｌ）中の３－メチルグルタル酸（５００ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２滴）の混合物を、２時間加熱還流した。反応物を室温へ冷却し、トルエン（５ｍＬ）により希釈し、減圧下で濃縮して、二酸塩化物中間体－３（５８４ｍｇ、８３％）を黄色の油として得て、それを精製無しに使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．３， ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．３， ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６１ （ｍ， １Ｈ）， １．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）．
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の中間体－２（１，３－ＤＧ）（５０．０ｍｇ、０．０８７９ｍｍｏｌ）及びピリジン（７１．１μＬ、０．８７９ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中の酸塩化物中間体－３（８０．４ｍｇ、０．４３９）へ添加し、混合物を２時間加熱還流した。反応物を室温へ冷却し、酢酸エチル（１５ｍＬ）及び１ＭのＨＣｌ（５ｍＬ）により希釈し、有機相を分離した。水層を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）によりさらに抽出し、合わせた有機抽出物を１ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ）及びブライン（２×３０ｍＬ）により洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（２０％～４５％の酢酸エチル／ヘキサン）による精製から、中間体－４（５４．０ｍｇ、８８％）を無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．２７ （ｍ， １Ｈ）， ４．３１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５２ － ２．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３６ － ２．２４ （ｍ， ６Ｈ）， １．６６ － １．５５ （ｍ， ４Ｈ）， １．３７ － １．１７ （ｍ， ４８Ｈ）， １．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １７８．１ （Ｃ）， １７３．５ （２Ｃ；Ｃ）， １７１．４ （Ｃ）， ６９．３ （ＣＨ）， ６２．２ （２Ｃ；ＣＨ２）， ４０．７ （ＣＨ２）， ４０．４ （ＣＨ２）， ３４．１ （２Ｃ；ＣＨ２）， ３２．１ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．８２ （６Ｃ；ＣＨ２）， ２９．７８ （４Ｃ；ＣＨ２）， ２９．７４ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．６ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．５ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．４ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．２ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２７．３ （ＣＨ）， ２５．０ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２２．８ （２Ｃ；ＣＨ２）， １９．８ （ＣＨ３）， １４．２ （２Ｃ；ＣＨ３）；ＥＳＩ－ＨＲＭＳ： Ｃ４１Ｈ７６ＮａＯ８ ［Ｍ ＋ Ｎａ＋］についての計算値７１９．５４３２；実測値７１９．５４５１．
代替手順（大スケール）：
Figure 2022510536000078
３－メチルグルタル酸（１００ｇ、６８５ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（２５０ｍＬ、３．５３ｍｏｌ）の混合物を、還流下で１６時間加熱し、次いで濃縮乾固してから、ジクロロメタン（１５００ｍＬ）中のピリジン（２７０ｇ、３．４ｍｏｌ）及びベンジルアルコール（１００ｇ、９２６ｍｍｏｌ）の溶液の中へ室温で添加した。混合物を７２時間撹拌した。反応物を濃縮し、残留物を、石油エーテル中の０～５０％の酢酸エチルにより溶出させるシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体－６（７０ｇ、２９７ｍｍｏｌ、４３％の収率）をやや黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ７．３９－７．３０ （ｍ， ５Ｈ）， ５．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５２－２．２５ （ｍ， ５Ｈ）， １．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ジクロロメタン（１５００ｍＬ）中の中間体－６（７０ｇ、２９７ｍｍｏｌ）及び中間体－２（１，３－ＤＧ）（８０ｇ、１４０ｍｍｏｌ）の混合物へ、ＥＤＣＩ（１１５ｇ、６００ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（３．６６ｇ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。トリエチルアミン（１００ｍＬ、７１９ｍｍｏｌ）を、０℃で滴加した。混合物を室温で７２時間撹拌した。反応物を濃縮乾固し、残留物を、石油エーテル中の０～５０％の酢酸エチルにより溶出させるシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体－７（６８ｇ、８６．５ｍｍｏｌ、２９％の収率）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ７．４０－７．３２ （ｍ， ５Ｈ）， ５．３０－５．２４ （ｍ， １Ｈ）， ５．１２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３１－４．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１７－４．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５０－２．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３４－２．２８ （ｍ， ６Ｈ）， １．６１－１．５５ （ｍ， ４Ｈ）， １．３５－１．２０ （ｍ， ４８Ｈ）， １．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）．
中間体－７（６８ｇ、８６．５ｍｍｏｌ）及び炭素担持パラジウム（３ｇ）を、ＴＨＦ（４００ｍＬ）中に懸濁した。混合物を水素雰囲気下で３０℃で１６時間水素化し、次いで濾過し、濃縮乾固した。残留物をヘキサンによる粉砕によってさらに精製して、中間体－４（Ｃ５βＭｅ－酸－２－ＴＧ）（５１ｇ、７３．２ｍｍｏｌ、８４％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ７１９ （Ｍ＋ Ｎａ＋）， ＲＴ ＝ ３．８３分． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ５．３１－５．２５ （ｍ， １Ｈ）， ４．３４－４．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１６－４．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４９－２．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３３－２．２８ （ｍ， ６Ｈ）， １．６２－１．５７ （ｍ， ４Ｈ）， １．３５－１．２０ （ｍ， ４８Ｈ）， １．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）．
Ｃ１０－酸－２－ＴＧ（中間体－９）：
Figure 2022510536000079
塩化チオニル（３１６μＬ、４．３５ｍｍｏｌ）中のセバシン酸（８８．０ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１滴）の混合物を、１．５時間加熱還流した。反応物を室温へ冷却し、トルエン（５ｍＬ）により希釈し、減圧下で濃縮して、二酸塩化物中間体－８（１０４ｍｇ、定量的）を黄色の油として得て、それを精製無しに使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ２．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．７６ － １．６６ （ｍ， ４Ｈ）， １．４２ － １．２６ （ｍ， ８Ｈ）．
ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中の中間体－２（１，３－ＤＧ）（４５．０ｍｇ、０．０７９１ｍｍｏｌ）及びピリジン（６４．０μＬ、０．７９１ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中の二酸塩化物中間体－８（１０４ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）へ添加し、混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応物を、酢酸エチル（５ｍＬ）、水（１０ｍＬ）及び１ＭのＨＣｌ（３ｍＬ）により希釈し、水層を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）により抽出した。合わせた有機抽出物を、１ＭのＨＣｌ（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（２０％～５０％の酢酸エチル／ヘキサン）による精製から、中間体－９（Ｃ１０－酸－２－ＴＧ）（２４．３ｍｇ、４１％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．２６ （ｍ， １Ｈ）， ４．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３７ － ２．２７ （ｍ， ８Ｈ）， １．７０ － １．５３ （ｍ， ８Ｈ）， １．３９ － １．１９ （ｍ， ５６Ｈ）， ０．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １７８．６ （Ｃ）， １７３．５ （２Ｃ；Ｃ）， １７３．０ （Ｃ）， ６９．０ （ＣＨ）， ６２．２ （ＣＨ２）， ３４．３ （ＣＨ２）， ３４．２ （２Ｃ；ＣＨ２）， ３３．９ （ＣＨ２）， ３２．０１ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．８５ （６Ｃ；ＣＨ２）， ２９．８１ （４Ｃ；ＣＨ２）， ２９．７７ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．６ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．５ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．４ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．３ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．２ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．１１ （ＣＨ２）， ２９．１０ （ＣＨ２）， ２５．００ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２４．９５ （ＣＨ２）， ２４．８ （ＣＨ２）， ２２．８ （２Ｃ；ＣＨ２）， １４．３ （２Ｃ；ＣＨ３）．
代替手順（大スケール）：
Figure 2022510536000080
セバシン酸（１００ｇ、４９５ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（２５０ｍＬ、３．５３ｍｏｌ）の混合物を１６時間加熱還流し、次いで冷却し、濃縮乾固した。それを、ジクロロメタン（１５００ｍＬ）中のピリジン（２７０ｇ、３．４ｍｏｌ）及びベンジルアルコール（１００ｇ、９２６ｍｍｏｌ）の溶液の中へ室温で添加し、混合物を７２時間撹拌した。反応物を濃縮し、残留物を、石油エーテル中の０～５０％の酢酸エチルにより溶出させるカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体－１１（８２ｇ、２８１ｍｍｏｌ、５７％の収率）をやや黄色の油として得た。ＬＣ－ＭＳ： ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２９３ （Ｍ＋ Ｈ＋）， ＲＴ ＝ １．４５分．
ジクロロメタン（１５００ｍＬ）中の中間体－１１（８２ｇ、２８１ｍｍｏｌ）及び中間体－２（１，３－ＤＧ）（８０ｇ、１４０ｍｍｏｌ）の混合物へ、ＥＤＣＩ（１１５ｇ、６００ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（３．６６ｇ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。次いでトリエチルアミン（１００ｍＬ、７１９ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。混合物を室温で７２時間撹拌した。反応物を濃縮乾固し、残留物を、石油エーテル中の０～５０％の酢酸エチルにより溶出させるカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体－１２（６５ｇ、７７ｍｍｏｌ、２７％の収率）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ７．３８－７．２９ （ｍ， ５Ｈ）， ５．２７－５．２５ （ｍ， １Ｈ）， ５．１１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３１－４．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１７－４．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３７－２．２９ （ｍ， ８Ｈ）， １．６５－１．５７ （ｍ， ８Ｈ）， １．３５－１．２０ （ｍ， ５６Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）．
中間体－１２（６５ｇ、７７ｍｍｏｌ）及び炭素担持パラジウム（３ｇ）を、ＴＨＦ（４００ｍＬ）中に懸濁した。混合物を水素雰囲気下で３０℃で１６時間水素化し、次いでそれを濾過し、濾液を濃縮乾固し、ヘキサンによる粉砕によってさらに精製して、中間体－９（Ｃ１０－酸－２－ＴＧ）（５０ｇ、６６．４ｍｍｏｌ、８６％の収率）を白色の固体として得た。ＬＣ－ＭＳ： ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ７７５（Ｍ＋ Ｎａ＋）， ＲＴ ＝ ５．９５分；１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ５．２９－５．２４ （ｍ， １Ｈ）， ４．３１－４．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１９－４．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３７－２．３９ （ｍ， ８Ｈ）， １．６５－１．５８ （ｍ， ８Ｈ）， １．３５－１．２０ （ｍ， ５６Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）．
中間体－１２０を類似する方法を使用して調製した。
Figure 2022510536000081
１Ｈ ＮＭＲ （４０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．２５ （ｍ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３５ － ２．２６ （ｍ， ８Ｈ）， １．６５ － １．５４ （ｍ， ８Ｈ）， １．３５ － １．１８ （ｍ， ５８Ｈ）， ０．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １７９．９ （Ｃ）， １７３．４ （２Ｃ；Ｃ）， １７３．０ （Ｃ）， ６９．０ （ＣＨ）， ６２．２ （２Ｃ；ＣＨ２）， ３４．３ （ＣＨ２）， ３４．２ （２Ｃ；ＣＨ２）， ３４．１ （ＣＨ２）， ３２．０ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．８１ （６Ｃ；ＣＨ２）， ２９．７７ （４Ｃ；ＣＨ２）， ２９．７４ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．５９ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．４８ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．３８ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．３６ （ＣＨ２）， ２９．３１ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．２２ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．１５ （ＣＨ２）， ２９．１３ （ＣＨ２）， ２５．０ （３Ｃ；ＣＨ２）， ２４．８ （ＣＨ２）， ２２．８ （２Ｃ；ＣＨ２）， １４．２ （２Ｃ；ＣＨ３）． ＥＳＩ－ＨＲＭＳ： Ｃ４６Ｈ８６ＮａＯ８ ［Ｍ ＋ Ｎａ＋］についての計算値７８９．６２１５；実測値７８９．６２１８．
Ｃ１２α’βＭｅ－酸－２－ＴＧ（中間体－２３及び中間体－２７）：
Figure 2022510536000082
Figure 2022510536000083
中間体－１３：Ｙｏｕｎｇ，Ｉ．Ｓ．；Ｋｅｒｒ，Ｍ．Ａ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００７，１２９，１４６５－１４６９に従って調製した。
中間体－１４：Ｃｈｏｗｄｈｕｒｙ，Ｒ．；Ｇｈｏｓｈ，Ｓ．Ｋ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００９，１１，３２７０－３２７３に従って調製した。
ｎ－ブチルリチウム（ｎ－ＢｕＬｉ、ヘキサン中で１．６Ｍ、７６５μＬ、１．２３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中のＴＭＳ－アセチレン（１９８μＬ、１．４０ｍｍｏｌ）の溶液へ－７８℃でゆっくり添加し、混合物を－７８℃で５分間撹拌し、次いで室温へ暖め、さらに１５分間撹拌した。反応物を－５０℃へ再冷却し、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のブロミド中間体－１４（９０．０ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、混合物を－５０℃で１５分間及び次いで室温で１７時間撹拌した。反応物をブライン（１５ｍＬ）により希釈し、水相を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）により抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（４％～５％の酢酸エチル／ヘキサン）による精製から、ＴＭＳアルキン中間体－１５（４５．９ｍｇ、４８％）を、脱シリル化アルキン中間体－１６（９．７ｍｇ、１Ｈ ＮＭＲ積分によって１４％）及び少量のＰＰｈ３も含有する無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３７ － ７．２６ （ｍ， ５Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６８ － １．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．５８ － １．４２ （ｍ， ４Ｈ）， ０．１４ （ｓ， Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ， ７Ｈ）．
フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ、ＴＨＦ中で１．０Ｍ、２０１μＬ、０．２０１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のシリルアルキン中間体－１５及びアルキン中間体－１６の７：２混合物（合わせて５５．６ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）へ０℃で滴加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を水（５ｍＬ）及び飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３ｍＬ）により希釈し、水相を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（４％の酢酸エチル／ヘキサン）による精製から、アルキン中間体－１６（３７．５ｍｇ、２ステップにわたって５３％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３９ － ７．２７ （ｍ， ５Ｈ）， ４．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２１ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．９， ２．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７０ － １．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．６０ － １．４８ （ｍ， ４Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １３８．７ （Ｃ）， １２８．５ （２Ｃ；ＣＨ）， １２７．７ （２Ｃ；ＣＨ）， １２７．６ （ＣＨ）， ８４．６ （Ｃ）， ７３．０ （ＣＨ２）， ７０．３ （ＣＨ２）， ６８．４ （ＣＨ）， ２９．４ （ＣＨ２）， ２８．４ （ＣＨ２）， ２５．５ （ＣＨ２）， １８．５ （ＣＨ２）．
中間体－１７：Ｋｉｍ，Ｈ．－Ｏ．ｅｔ ａｌ．Ｓｙｎｌｅｔｔ １９９８，１０５９－１０６０に従って調製した。
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中のＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１６．８ｍｇ、０．０２４０ｍｍｏｌ）の懸濁物をＮ２ガスを使用して５分間脱気し、次いでＣｕＩ（９．１ｍｇ、０．０４８０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（６６．８μＬ、０．４８０ｍｍｏｌ）及びアルキン中間体－１６（４８．５ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）の脱気溶液、ならびにＤＭＦ（２ｍＬ）中のエノールトリフレート中間体－１７（９４．３ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＮ２の気流を使用してさらに５分間脱気し、次いで０℃で１時間加熱した。反応物を室温へ冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）により希釈し、１ＭのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水及びブライン（各々２０ｍＬ）により洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（４％～５％の酢酸エチル／ヘキサン）から、エニン中間体－１８（４６．６ｍｇ、６２％）を淡黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３７ － ７．２４ （ｍ， ５Ｈ）， ５．９２ （ｍ， １Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．６９ － １．５９ （ｍ， ４Ｈ）， １．５６ － １．４９ （ｍ， ２Ｈ）， １．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６５．４ （Ｃ）， １３８．８ （Ｃ）， １３５．９ （Ｃ）， １２８．５ （２Ｃ；ＣＨ）， １２７．７ （２Ｃ；ＣＨ）， １２７．６ （ＣＨ）， １２３．４ （ＣＨ）， １０２．９ （Ｃ）， ８０．０ （Ｃ）， ７３．０ （ＣＨ２）， ７０．４ （ＣＨ２）， ６０．０ （ＣＨ２）， ２９．４ （ＣＨ２）， ２８．４ （ＣＨ２）， ２６．０ （ＣＨ３）， ２５．７ （ＣＨ２）， ２０．１ （ＣＨ２）， １４．４ （ＣＨ３）．
三つ首丸底フラスコ中の酢酸エチル（８ｍＬ）中のベンジルエーテル中間体－１８（３１．４ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２ガスによる２回の排出及びフラッシングを行い、次いで炭素担持パラジウム（１０％ｗ／ｗ、２６．６ｍｇ、０．０２５０ｍｍｏｌ）を添加し、生じた懸濁物にＮ２による３回の再排出及びフラッシングを行った。フラスコにＨ２バルーンを取り付け、Ｈ２による３回の排出及びフラッシングを行い、反応混合物を１ａｔｍのＨ２下で室温で１時間撹拌した。次いでフラスコをＮ２による排出及びフラッシングを行い、反応混合物をセライトのパッドを介して濾過し、酢酸エチル（３０ｍＬ）により洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、飽和アルコール中間体－１９（２３．０ｍｇ、定量的）を無色の油として得て、それを精製無しに使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．１２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．６， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．６， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．６０ － １．５０ （ｍ， ２Ｈ）， １．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４０ － １．１３ （ｍ， １０Ｈ）， ０．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １７３．６ （Ｃ）， ６３．２ （ＣＨ２）， ６０．２ （ＣＨ２）， ４２．１ （ＣＨ２）， ３６．８ （ＣＨ２）， ３２．９ （ＣＨ２）， ３０．５ （ＣＨ）， ２９．８ （ＣＨ２）， ２９．５ （ＣＨ２）， ２６．９ （ＣＨ２）， ２５．８ （ＣＨ２）， １９．９ （ＣＨ３）， １４．４ （ＣＨ３）．
イミダゾール（９．６ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（クロロ）ジフェニルシラン（ＴＢＤＰＳＣｌ、５０．８μＬ、０．１９５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中のアルコール中間体－１９（１８．０ｍｇ、０．０７８１ｍｍｏｌ）の溶液へ添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（２０ｍＬ）により希釈し、ブライン（２×２０ｍＬ）により洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（０．５％のＥｔ３Ｎを含む、４％の酢酸エチル／ヘキサン）による精製から、ＴＢＤＰＳエーテル中間体－２０（３３．７ｍｇ、９２％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７０ － ７．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４５ － ７．３３ （ｍ， ６Ｈ）， ４．１３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．６， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．６， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．６０ － １．５０ （ｍ， ２Ｈ）， １．３８ － １．２１ （ｍ， ３Ｈ）， １．０５ （ｓ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０５ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １７３．６ （Ｃ）， １３５．７ （４Ｃ；ＣＨ）， １３４．３ （２Ｃ；Ｃ）， １２９．６ （２Ｃ；ＣＨ）， １２７．７ （４Ｃ；ＣＨ）， ６４．１ （ＣＨ２）， ６０．２ （ＣＨ２）， ４２．１ （ＣＨ２）， ３６．９ （ＣＨ２）， ３２．７ （ＣＨ２）， ３０．５ （ＣＨ）， ２９．９ （ＣＨ２）， ２９．５ （ＣＨ２）， ２７．０１ （３Ｃ；ＣＨ３）， ２６．９９ （ＣＨ２）， ２５．９ （ＣＨ２）， １９．９ （ＣＨ３）， １９．４ （Ｃ）， １４．４ （ＣＨ３）．
水酸化カリウム（２．０Ｍ、４２７μＬ、０．８５３ｍｍｏｌ）の溶液を、エタノール（２ｍＬ）中のエステル中間体－２０（４０．０ｍｇ、０．０８５３ｍｍｏｌ）へ添加し、混合物を８０℃で２時間加熱した。反応物を室温へ冷却し、１ＭのＨＣｌの添加によってｐＨ１へ酸性化し、有機溶媒を減圧下で除去した。残留物を水（５ｍＬ）により希釈し、水相を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）により抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗製酸中間体－２１（３７．６ｍｇ、定量的）を無色の油として得て、それを精製無しに使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７４ － ７．６３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４５ － ７．３４ （ｍ， ６Ｈ）， ３．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．０， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．０， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ － １．５０ （ｍ， ２Ｈ）， １．３８ － １．１８ （ｍ， １０Ｈ）， １．０４ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １７９．５ （Ｃ）， １３５．７ （４Ｃ；ＣＨ）， １３４．３ （２Ｃ；Ｃ）， １２９．６ （２Ｃ；ＣＨ）， １２７．７ （４Ｃ；ＣＨ）， ６４．１ （ＣＨ２）， ４１．７ （ＣＨ２）， ３６．８ （ＣＨ２）， ３２．７ （ＣＨ２）， ３０．３ （ＣＨ）， ２９．８ （ＣＨ２）， ２９．５ （ＣＨ２）， ２７．０１ （３Ｃ；ＣＨ３）， ２６．９７ （ＣＨ２）， ２５．９ （ＣＨ２）， １９．８ （ＣＨ３）， １９．４ （Ｃ）．注：２セットのシグナルは、１Ｈ及び１３Ｃ ＮＭＲスペクトルの両方において観察されたが、シグナルの主要なセットのみが上で報告される。二重化が２つの非常によく関連する化合物の存在のためか、またはＮＭＲサンプルの高濃度による単量体種及び二量体種の両方の存在のためかどうかは明らかではなかった。
ＤＭＡＰ（１０．１ｍｇ、０．０８３１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（３９．８ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）及び中間体－２（１，３－ＤＧ）（７０．９ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２．５ｍＬ）中の酸中間体－２１（３６．６ｍｇ、０．０８３１ｍｍｏｌ）の溶液へ添加し、混合物を室温で２１時間撹拌した。反応物をジクロロメタン（５ｍＬ）により希釈し、シリカゲルを添加し、混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（４％～５％の酢酸エチル／ヘキサン）による精製から、トリグリセリド中間体－２２（３９．９ｍｇ、２ステップにわたって４８％）を無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６９ － ７．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４４ － ７．３４ （ｍ， ６Ｈ）， ５．２８ （ｍ， １Ｈ）， ４．２８９／４．２８７ （ｅａｃｈ ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ４．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３７ － ２．２７ （ｍ， ５Ｈ）， ２．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．７， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．６７ － １．５０ （ｍ， ８Ｈ）， １．３９ － １．１４ （ｍ， ５６Ｈ）， １．０４ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １７３．５ （２Ｃ；Ｃ）， １７２．５ （Ｃ）， １３５．７ （４Ｃ；ＣＨ）， １３４．３ （２Ｃ；Ｃ）， １２９．６ （２Ｃ；ＣＨ）， １２７．７ （４Ｃ；ＣＨ）， ６８．９ （ＣＨ）， ６４．１ （ＣＨ２）， ６２．３ （２Ｃ；ＣＨ２）， ４１．８ （ＣＨ２）， ３６．８ （ＣＨ２）， ３４．２ （２Ｃ；ＣＨ２）， ３２．７ （ＣＨ２）， ３２．１ （２Ｃ；ＣＨ２）， ３０．５ （ＣＨ）， ２９．９ （ＣＨ２）， ２９．８４ （６Ｃ；ＣＨ２）， ２９．８０ （４Ｃ；ＣＨ２）， ２９．７６ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．６ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．５４ （ＣＨ２）， ２９．５１ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．４ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．３ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２７．０２ （ＣＨ２）， ２７．００ （３Ｃ；ＣＨ３）， ２５．９ （ＣＨ２）， ２５．０ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２２．８ （２Ｃ；ＣＨ２）， １９．７ （ＣＨ３）， １９．４ （Ｃ）， １４．３ （２Ｃ；ＣＨ３）．
フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ、ＴＨＦ中で１．０Ｍ、９８．３μＬ、９８．３μｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中のＴＢＤＰＳエーテル中間体－２２（３９．０ｍｇ、３９．３μｍｏｌ）の溶液へ０℃で添加し、混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）により希釈し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）により抽出し、有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（１０％～２０％の酢酸エチル／ヘキサン）による精製から、アルコール中間体－２３（２１．８ｍｇ、７４％）を無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．２８ （ｍ， １Ｈ）， ４．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３６ － ２．２７ （ｍ， ５Ｈ）， ２．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．７， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ － １．５２ （ｍ， ６Ｈ）， １．３９ － １．１６ （ｍ， ５８Ｈ）， ０．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １７３．５ （２Ｃ；Ｃ）， １７２．５ （Ｃ）， ６８．９ （ＣＨ）， ６３．２ （ＣＨ２）， ６２．３ （２Ｃ；ＣＨ２）， ４１．８ （ＣＨ２）， ３６．７ （ＣＨ２）， ３４．２ （２Ｃ；ＣＨ２）， ３２．９ （ＣＨ２）， ３２．１ （２Ｃ；ＣＨ２）， ３０．５ （ＣＨ）， ２９．８４ （４Ｃ；ＣＨ２）， ２９．８３ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．８０ （４Ｃ；ＣＨ２）， ２９．７７ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．６ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．５ （３Ｃ；ＣＨ２）， ２９．４ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．３ （３Ｃ；ＣＨ２）， ２６．９ （ＣＨ２）， ２５．８ （ＣＨ２）， ２５．０ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２２．８ （２Ｃ；ＣＨ２）， １９．７ （ＣＨ３）， １４．３ （２Ｃ；ＣＨ３）．
クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ、１２．０ｍｇ、５５．８μｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１．５ｍＬ）中のアルコール中間体－２３（２１．０ｍｇ、２７．９μｍｏｌ）及びセライト（１５ｍｇ）の懸濁物へ０℃で添加し、混合物を室温で１．７５時間撹拌した。反応物をシリカゲルの短いパッドを介して濾過し、酢酸エチルにより溶出し、濾液を減圧下で濃縮して、粗製アルデヒド中間体－２４（２０．９ｍｇ、定量的）を黄色の油として得て、それを精製無しに使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．７６ （ｓ， １Ｈ）， ５．２８ （ｍ， １Ｈ）， ４．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， ３．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３６ － ２．２５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．５， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ － １．５３ （ｍ， ６Ｈ）， １．４２ － １．０５ （ｍ， ５６Ｈ）， ０．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）．
中間体－２５：Ｇｏｓｓａｕｅｒ，Ａ．；Ｋｕｈｎｅ，Ｇ．Ｌｉｅｂｉｇｓ．Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．１９７７，６６４－６８６に従って調製した。
トルエン（０．４ｍＬ）中のイリド中間体－２５（８．１ｍｇ、１９．０μｍｏｌ）の溶液を、トルエン（０．６ｍＬ）中のアルデヒド中間体－２４（１１．０ｍｇ、１４．６μｍｏｌ）へ添加し、混合物を４時間加熱還流した。反応物を室温へ冷却し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（５％～１０％の酢酸エチル／ヘキサン）による精製から、α，β－不飽和ベンジルエステル中間体－２６（７．１ｍｇ、５４％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４１ － ７．２７ （ｍ， ５Ｈ）， ６．８１ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．５， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２７ （ｍ， １Ｈ）， ５．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３６ － ２．２７ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２０ － ２．０８ （ｍ， ３Ｈ）， １．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．６７ － １．５４ （ｍ， ６Ｈ）， １．４７ － １．３８ （ｍ， ２Ｈ）， １．３７ － １．１９ （ｍ， ５４Ｈ）， ０．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １７３．４ （２Ｃ；Ｃ）， １７２．４ （Ｃ）， １６８．２ （Ｃ）， １４３．２ （ＣＨ）， １３６．６ （Ｃ）， １２８．７ （２Ｃ；ＣＨ）， １２８．２ （ＣＨ）， １２８．１ （２Ｃ；ＣＨ）， １２７．６ （Ｃ）， ６９．０ （ＣＨ）， ６６．３ （ＣＨ２）， ６２．３ （２Ｃ；ＣＨ２）， ４１．８ （ＣＨ２）， ３６．８ （ＣＨ２）， ３４．２ （２Ｃ；ＣＨ２）， ３２．１ （２Ｃ；ＣＨ２）， ３０．５ （ＣＨ）， ２９．８５ （６Ｃ；ＣＨ２）， ２９．８１ （４Ｃ；ＣＨ２）， ２９．７７ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．７４ （ＣＨ２）， ２９．６３ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．５６ （ＣＨ２）， ２９．５１ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．４ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．３ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２８．９ （ＣＨ２）， ２８．７ （ＣＨ２）， ２７．０ （ＣＨ２）， ２５．０ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２２．８ （２Ｃ；ＣＨ２）， １９．７ （ＣＨ２）， １４．３ （２Ｃ；ＣＨ２）， １２．６ （ＣＨ２）．
二首フラスコ中の酢酸エチル（２．５ｍＬ）中のベンジルエーテル中間体－２６（４８．５ｍｇ、５４．０μｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２ガスによる排出及びフラッシング（各々３回）を行い、次いで炭素担持パラジウム（１０％ｗ／ｗ、１１．５ｍｇ、１０．８μｍｏｌ）を添加し、生じた懸濁物にＮ２による再排出及びフラッシング（各々３回）を行った。フラスコにＨ２バルーンを取り付け、Ｈ２による排出及びフラッシング（各々３回）を行い、反応混合物を１ａｔｍのＨ２下で室温で３時間撹拌した。反応物をセライトのパッドを介して濾過し、酢酸エチルにより洗浄し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（１０％～２０％の酢酸エチル／ヘキサン）による精製から、飽和酸中間体－２７（Ｃ１２α’βＭｅ－酸－２－ＴＧ）（２８．１ｍｇ、６４％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．２７ （ｍ， １Ｈ）， ４．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３７ － ２．２６ （ｍ， ５Ｈ）， ２．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．７， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ － １．５５ （ｍ， ５Ｈ）， １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．３７ － １．２０ （ｍ， ６０Ｈ）， １．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １８２．３ （Ｃ）， １７３．５ （２Ｃ；Ｃ）， １７２．５ （Ｃ）， ６９．０ （ＣＨ）， ６２．３ （２Ｃ；ＣＨ２）， ４１．８ （ＣＨ２）， ３９．４ （ＣＨ）， ３６．８ （ＣＨ２）， ３４．２ （２Ｃ；ＣＨ２）， ３３．７ （ＣＨ２）， ３２．１ （２Ｃ；ＣＨ２）， ３０．５ （ＣＨ）， ２９．８４ （６Ｃ；ＣＨ２）， ２９．８０ （４Ｃ；ＣＨ２）， ２９．７７ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．６２ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．６０ （ＣＨ２）， ２９．５７ （ＣＨ２）， ２９．５ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．４ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．３ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２７．３ （ＣＨ２）， ２７．０ （ＣＨ２）， ２５．０ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２２．８ （２Ｃ；ＣＨ２）， １９．７ （ＣＨ３）， １７．０ （ＣＨ３）， １４．３ （２Ｃ；ＣＨ３）．
Ｃ４－酸－２－ＴＧ（中間体－２８）：
Figure 2022510536000084
４－（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ、１５．５ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）を、ピリジン／ＴＨＦ／ＣＨ２Ｃｌ２（各々０．５ｍＬ）中の１，３－ジグリセリド中間体－２（７２．２ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）及びコハク酸無水物（２５．４ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）の溶液へ添加し、混合物を室温で１７時間撹拌した。過剰のコハク酸無水物（２５．４ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１５．５ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を４０℃でさらに２２時間加熱した。反応物を酢酸エチル（２５ｍＬ）により希釈し、１ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ）及びブライン（２×３０ｍＬ）により洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（１５％～２５％の酢酸エチル／ヘキサン）から、酸－ＴＧ中間体－２８（７７．０ｍｇ、９１％）を無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．２７ （ｍ， １Ｈ）， ４．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７２ － ２．６１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．６７ － １．５４ （ｍ， ４Ｈ）， １．３６ － １．１９ （ｍ， ４８Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １７６．９ （Ｃ）， １７３．５ （２Ｃ；Ｃ）， １７１．４ （Ｃ）， ６９．８ （ＣＨ）， ６２．０ （２Ｃ；ＣＨ２）， ３４．２ （２Ｃ；ＣＨ２）， ３２．１ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．８４ （６Ｃ；ＣＨ２）， ２９．８１ （４Ｃ；ＣＨ２）， ２９．７７ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．６ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．５ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．４ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．３ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．０ （ＣＨ２）， ２８．８ （ＣＨ２）， ２５．０ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２２．８ （２Ｃ；ＣＨ２）， １４．３ （２Ｃ；ＣＨ３）．
Ｃ６－酸－２－ＴＧ（中間体－２９）：
Figure 2022510536000085
ＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）中の１，３－ジグリセリド中間体－２（７５．０ｍｇ、０．１３２のｍｍｏｌ）及びピリジン（１０７μＬ、１．３２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）中の二酸塩化物１（９６．１ｍＬ、０．６５９ｍｍｏｌ）へ添加し、混合物を３．５時間加熱還流した。反応物を室温へ冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）により希釈し、有機抽出物を１ＭのＨＣｌ（２０ｍＬ）及びブライン（２×２０ｍＬ）により洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（１５％～２５％の酢酸エチル／ヘキサン）による精製から、酸－ＴＧ中間体－２９（５２．７ｍｇ、５７％）を無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．２６ （ｍ， １Ｈ）， ４．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４１ － ２．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．７２ － １．６５ （ｍ， ４Ｈ）， １．６５ － １．５６ （ｍ， ４Ｈ）， １．３５ － １．２０ （ｍ， ４８Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １７８．３ （Ｃ）， １７３．５ （２Ｃ；Ｃ）， １７２．４ （Ｃ）， ６９．３ （ＣＨ）， ６２．２ （２Ｃ；ＣＨ２）， ３４．２ （２Ｃ；ＣＨ２）， ３３．８ （ＣＨ２）， ３３．５ （ＣＨ２）， ３２．１ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．８４ （６Ｃ；ＣＨ２）， ２９．８１ （４Ｃ；ＣＨ２）， ２９．７７ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．６ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．５ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．４ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．３ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２５．０ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２４．３ （ＣＨ２）， ２４．１ （ＣＨ２）， ２２．８ （２Ｃ；ＣＨ２）， １４．３ （２Ｃ；ＣＨ２）．
Ｃ１０βＭｅ－酸－２－ＴＧ（中間体－３０）：
Figure 2022510536000086
水（１ｍＬ）中の亜鉛素酸ナトリウム（２２．７ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）及びリン酸ナトリウム一塩基性（ＮａＨ２ＰＯ４、２３．４ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）の溶液を、ｔ－ＢｕＯＨ（１．５ｍＬ）及び２，３－ジメチル－２－ブテン（０．３ｍＬ）中のアルデヒド中間体－２４（２０．９ｍｇ、０．０２７９ｍｍｏｌ）へ滴加し、反応物を室温で２．２５時間撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）により希釈し、水層を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）により抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（０．５％の酢酸を含む、１０％～２０％の酢酸エチル／ヘキサン）による精製から、酸中間体－３０（１６．１ｍｇ、７５％）を無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．２７ （ｍ， １Ｈ）， ４．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３７ － ２．２７ （ｍ， ７Ｈ）， ２．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．７， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．６７ － １．５５ （ｍ， ６Ｈ）， １．４０ － １．１４ （ｍ， ５６Ｈ）， ０．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １７９．７ （Ｃ）， １７３．５ （２Ｃ；Ｃ）， １７２．４ （Ｃ）， ６９．０ （ＣＨ）， ６２．３ （２Ｃ；ＣＨ２）， ４１．８ （ＣＨ２）， ３６．７ （ＣＨ２）， ３４．２ （２Ｃ；ＣＨ２）， ３４．１ （ＣＨ２）， ３２．１ （２Ｃ；ＣＨ２）， ３０．４ （ＣＨ）， ２９．８２ （６Ｃ；ＣＨ２）， ２９．７９ （４Ｃ；ＣＨ２）， ２９．７５ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．６ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．５ （３Ｃ；ＣＨ２）， ２９．４ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．２４ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．１６ （ＣＨ２）， ２６．８ （ＣＨ２）， ２５．０ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２４．８ （ＣＨ２）， ２２．８ （２Ｃ；ＣＨ２）， １９．７ （ＣＨ３）， １４．２ （２Ｃ；ＣＨ３）．
Ｃ１２βＭｅ－ＯＨ－２－ＴＧ（中間体－１２１）：
中間体－２４合成のために上で記載されるものに類似する方法を使用して、中間体－１２１を調製した。
Figure 2022510536000087
１Ｈ ＮＭＲ （４０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．２８ （ｍ， １Ｈ）， ４．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．６， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．６， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ － １．４９ （ｍ， ６Ｈ）， １．４０ － １．１３ （ｍ， ６２Ｈ）， ０．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １７３．３ （２Ｃ；Ｃ）， １７２．４ （Ｃ）， ６８．９ （ＣＨ）， ６２．９ （ＣＨ２）， ６２．２ （２Ｃ；ＣＨ２）， ４１．７ （ＣＨ２）， ３６．７ （ＣＨ２）， ３４．１ （２Ｃ；ＣＨ２）， ３２．９ （ＣＨ２）， ３２．０ （２Ｃ；ＣＨ２）， ３０．４ （ＣＨ）， ２９．８０ （ＣＨ２）， ２９．７６ （６Ｃ；ＣＨ２）， ２９．７２ （４Ｃ；ＣＨ２）， ２９．６８ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．６５ （ＣＨ２）， ２９．６２ （ＣＨ２）， ２９．５３ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．５０ （ＣＨ２）， ２９．４ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．３ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．２ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２７．０ （ＣＨ２）， ２５．８ （ＣＨ２）， ２４．９ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２２．７ （２Ｃ；ＣＨ２）， １９．６ （ＣＨ３）， １４．２ （２Ｃ；ＣＨ３）．
Ｃ１２α’βＭｅ－ＯＨ－２－ＴＧ（中間体－１４３）：
Figure 2022510536000088
クロロクロム酸ピリジニウム（１６．５ｍｇ、０．０７６５ｍｍｏｌ）及びセライト（１６．５ｍｇ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）中のアルコール中間体－１２１（４０．０ｍｇ、０．０５１２ｍｍｏｌ）の溶液へ０℃で添加し、生じた懸濁物を０℃で１５分間及び次いで室温で３時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルのプラグを介して濾過し、酢酸エチル（５０ｍＬ）により溶出し、濾液を減圧下で濃縮して、対応するアルデヒドを淡黄色の油として得て、それを精製無しに使用した。
粗製アルデヒドをジエチルエーテル（２．５ｍＬ）中に再溶解し、－１０℃（氷／ブライン浴）へ冷却した。臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中で３．０Ｍ、１８．８μＬ、０．０５６３ｍｍｏｌ）を添加し、反応容器をフリーザー（－２０℃）の中へ移し、１９時間静置した。混合物を－１０℃へ暖め、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４ｍＬ）をゆっくり添加することによってクエンチし、次いで室温へ暖めた。水層を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）により抽出し、合わせた有機抽出物を水（２５ｍＬ）及びブライン（２５ｍＬ）により洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（０％～１５％の酢酸エチル／ヘキサン）から、アルコール中間体－１４３（２１．６ｍｇ、５３％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．２７ （ｍ， １Ｈ）， ４．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ３．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．６， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．７， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ － １．５６ （ｍ， ６Ｈ）， １．５２ － １．２１ （ｍ， ６２Ｈ）， １．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ６Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １７３．５ （２Ｃ；Ｃ）， １７２．５ （Ｃ）， ６９．０ （ＣＨ）， ６８．３ （ＣＨ）， ６２．３ （２Ｃ；ＣＨ２）， ４１．９ （ＣＨ２）， ３９．５ （ＣＨ２）， ３６．８ （ＣＨ２）， ３４．２ （２Ｃ；ＣＨ２）， ３２．１ （２Ｃ；ＣＨ２）， ３０．５ （ＣＨ）， ２９．９０ （ＣＨ２）， ２９．８５ （６Ｃ；ＣＨ２）， ２９．８１ （４Ｃ；ＣＨ２）， ２９．７８ （３Ｃ；ＣＨ２）， ２９．７５ （ＣＨ２）， ２９．７２ （ＣＨ２）， ２９．６ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．５ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．４ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．３ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２７．１ （ＣＨ２）， ２５．９ （ＣＨ２）， ２５．０ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２３．７ （ＣＨ３）， ２２．８ （２Ｃ；ＣＨ２）， １９．７ （ＣＨ３）， １４．３ （２Ｃ；ＣＨ３）．
Ｃ１２β’βＭｅ－ＯＨ－２－ＴＧ（中間体－１４８）：
Figure 2022510536000089
ボラン－ジメチルスルフィド錯体（ＴＨＦ中で１．０５Ｍ、９４．０μＬ、９８．９μｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中のカルボキシル酸中間体－２７（４０．０ｍｇ、４９．４μｍｏｌ）の溶液へ－５℃で添加し、混合物を－５℃で４０分間撹拌し、次いで冷蔵庫中で１９時間静置した。反応物を冷水（２０ｍＬ）によりゆっくり希釈し、水相を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（５％～１５％の酢酸エチル／ヘキサン）による精製から、アルコール中間体－１４８（３５．８ｍｇ、９１％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．２７ （ｍ， １Ｈ）， ４．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ４．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．８， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．８， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．６５ － １．５０ （ｍ， ５Ｈ）， １．４４ － １．０５ （ｍ， ６２Ｈ）， ０．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ６Ｈ）．
Ｃ１２－酸－２－ＴＧ（中間体－３７）：
Figure 2022510536000090
塩化チオニル（２．２０ｍＬ、３０．４ｍｍｏｌ）中のドデカン二酸（７００ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２滴）の混合物を、２時間加熱還流した。反応物を室温へ冷却し、トルエン（５ｍＬ）により希釈し、減圧下で濃縮して、二酸塩化物中間体－３６（８１２ｍｇ、定量的）を黄色の油として得て、それを精製無しに使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ２．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．７６ － １．６５ （ｍ， ４Ｈ）， １．４２ － １．２３ （ｍ， １２Ｈ）．
ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）中の１，３－ジグリセリド中間体－２（４０．０ｍｇ、０．０７０３ｍｍｏｌ）及びピリジン（５６．９μＬ、０．７０３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）中の二酸塩化物中間体－３６（９３．９ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）へ添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を、酢酸エチル（３ｍＬ）、水（１０ｍＬ）及び１ＭのＨＣｌ（２ｍＬ）により希釈し、水層を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）により抽出した。合わせた有機抽出物を、１ＭのＨＣｌ（３０ｍＬ）及びブライン（２×３０ｍＬ）により洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（２０％～４５％の酢酸エチル／ヘキサン）による精製から、酸－ＴＧ中間体－３７（３０．７ｍｇ、５６％）を無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ５．２６ （ｍ， １Ｈ）， ４．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３８ － ２．２６ （ｍ， ８Ｈ）， １．６９ － １．５４ （ｍ， ８Ｈ）， １．３８ － １．１９ （ｍ， ６０Ｈ）， ０．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ６Ｈ）．
Ｃ１５βＭｅ－酸－２－ＴＧ（中間体－４９）：
Figure 2022510536000091
ＤＭＦ（７ｍＬ）中の１，１０－デカンジオール（１．０５ｇ、６．００ｍｍｏｌ）の溶液を、水素化ナトリウム（鉱物油中で６０％ｗ／ｗ）の懸濁物へ滴加し、ＤＭＦ（８ｍＬ）中の無水ガソリン（２４０ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）により０℃で２回洗浄し、混合物を室温で１時間撹拌した。臭化ベンジル（７８４μＬ、３．５０ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（３０ｍＬ）により希釈し、水（２０ｍＬ）によりクエンチし、水相を酢酸エチル（３×３０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブライン（各々６０ｍＬ）により洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（２０％～３０％の酢酸エチル／ヘキサン）による精製から、ベンジルエーテル中間体－３８（６５７ｍｇ、４１％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３９ － ７．２４ （ｍ， ５Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６５ － １．５２ （ｍ， ４Ｈ）， １．４０ － １．２５ （ｍ， １２Ｈ）．
四臭化炭素（１．０５ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１．０７ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のアルコール中間体－３８（６００ｍｇ、１．１１のｍｍｏｌ）の溶液へ０℃で添加し、混合物を室温で２．５時間撹拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）により希釈し、シリカゲルを添加し、溶媒を減圧下で蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（３％～４％の酢酸エチル／ヘキサン）による精製から、ブロミド中間体－３９（６５８ｍｇ、８９％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４１ － ７．２６ （ｍ， ５Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９１ － １．７９ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８ － １．５６ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７ － １．２３ （ｍ， １２Ｈ）．
ｎ－ブチルリチウム（ｎ－ＢｕＬｉ、ヘキサン中で１．６Ｍ、４．０１ｍＬ、６．４２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（９ｍＬ）中のＴＭＳ－アセチレン（１．０２ｍＬ、７．２２ｍｍｏｌ）の溶液へ－７８℃でゆっくり添加し、混合物を－７８℃で５分間撹拌し、次いで室温へ暖め、１５分間さらに撹拌した。反応物を－５０℃へ再冷却し、ＴＨＦ（６ｍＬ）中のブロミド中間体－３９（５２５ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）及びＤＭＰＵ（１．０６ｍＬ、８．８２ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、混合物を－５０℃で３０分間及び次いで室温で２２時間撹拌した。反応物をブライン（１５ｍＬ）により希釈し、有機溶媒を減圧下で蒸発させた。水性残留物を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）により抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（３．５％～４．５％の酢酸エチル／ヘキサン）による精製から、ＴＭＳアルキン中間体－４０（４８９ｍｇ、８８％）を、少量の（＜１０％）脱シリル化アルキン中間体－４１を含有する無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３７ － ７．２５ （ｍ， ５Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６５ － １．５８ （ｍ， ２Ｈ）， １．５４ － １．４６ （ｍ， ２Ｈ）， １．４１ － １．２４ （ｍ， １２Ｈ）， ０．１４ （ｓ， ９Ｈ）．
フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ、ＴＨＦ中で１．０Ｍ、１．６１ｍＬ、１．６１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１２ｍＬ）中のシリルアルキン中間体－４０（４６３ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）へ０℃で滴加し、混合物を室温で４０分撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）により希釈し、水相を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（４０ｍＬ）により洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（４％～５％の酢酸エチル／ヘキサン）による精製から、アルキン中間体－４１（３６１ｍｇ、９８％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３８ － ７．２５ （ｍ， ５Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．１， ２．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６５ － １．５７ （ｍ， ２Ｈ）， １．５５ － １．４８ （ｍ， ２Ｈ）， １．４３ － １．２４ （ｍ， １２Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １３８．８６ （Ｃ）， １２８．４９ （２Ｃ；ＣＨ）， １２７．７７ （２Ｃ；ＣＨ）， １２７．６１ （ＣＨ）， ８４．９７ （Ｃ）， ７３．００ （ＣＨ２）， ７０．６７ （ＣＨ２）， ６８．１８ （ＣＨ）， ２９．９１ （ＣＨ２）， ２９．６７ （ＣＨ２）， ２９．５９ （ＣＨ２）， ２９．５７ （ＣＨ２）， ２９．２３ （ＣＨ２）， ２８．８９ （ＣＨ２）， ２８．６３ （ＣＨ２）， ２６．３３ （ＣＨ２）， １８．５４ （ＣＨ２）．
ＤＭＦ（４ｍＬ）中のＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（３２．２ｍｇ、０．０４５９ｍｍｏｌ）の懸濁物をＮ２ガスの気流を使用して５分間脱気し、次いでＣｕＩ（３５．０ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２５６μＬ、１．８４ｍｍｏｌ）及びアルキン中間体－４１（２５０ｍｇ、０．９１８ｍｍｏｌ）の脱気溶液、ならびにＤＭＦ（６ｍＬ）中のエノールトリフレート中間体－１７（３１３ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ））を添加した。混合物をＮ２の気流を使用してさらに５分間脱気し、次いで７０℃で１時間加熱した。反応物を室温へ冷却し、酢酸エチル（４０ｍＬ）により希釈し、１ＭのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水及びブライン（各々３０ｍＬ）により洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（４％～５％の酢酸エチル／ヘキサン）から、エニン中間体－４２（２６９ｍｇ、７６％）を淡黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３８ － ７．２４ （ｍ， ５Ｈ）， ５．９２ （ｍ， １Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ４，１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．６５ － １．５５ （ｍ， ４Ｈ）， １．４６ － １．２４ （ｍ， １２Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６５．４ （Ｃ）， １３８．８ （Ｃ）， １３５．９ （Ｃ）， １２８．５ （２Ｃ；ＣＨ）， １２７．７ （２Ｃ；ＣＨ）， １２７．６ （ＣＨ）， １２３．３ （ＣＨ）， １０３．３ （Ｃ）， ７９．９ （Ｃ）， ７３．０ （ＣＨ２）， ７０．６ （ＣＨ２）， ６０．０ （ＣＨ２）， ２９．９ （ＣＨ２）， ２９．６５ （ＣＨ２）， ２９．５９ （ＣＨ２）， ２９．５６ （ＣＨ２）， ２９．２ （ＣＨ２）， ２９．１ （ＣＨ２）， ２８．６ （ＣＨ２）， ２６．３ （ＣＨ２）， ２６．０ （ＣＨ３）， ２０．１ （ＣＨ２）， １４．４ （ＣＨ３）．
三つ首丸底フラスコ中の酢酸エチル（２５ｍＬ）中のベンジルエーテル中間体－４２（２４６ｍｇ、０．６４０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２ガスによる２回の排出及びフラッシングを行い、次いで炭素担持パラジウム（１０％ｗ／ｗ、１０２ｍｇ、０．０９６０ｍｍｏｌ）を添加し、生じた懸濁物にＮ２による３回の再排出及びフラッシングを行った。フラスコにＨ２バルーンを取り付け、Ｈ２による３回の排出及びフラッシングを行い、反応混合物を１ａｔｍのＨ２下で室温で１時間撹拌した。次いで反応混合物をセライトのパッドを介して濾過し、パッドを酢酸エチル（４０ｍＬ）により洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、飽和アルコール中間体－４３（１９２ｍｇ、定量的）を無色の油として得て、それを精製無しに使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．１２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．６， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．６， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．６０ － １．５１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４３ － １．１２ （ｍ， ２３Ｈ）， ０．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １７３．６ （Ｃ）， ６３．２ （ＣＨ２）， ６０．２ （ＣＨ２）， ４２．１ （ＣＨ２）， ３６．９ （ＣＨ２）， ３２．９ （ＣＨ２）， ３０．５ （ＣＨ）， ２９．９ （ＣＨ２）， ２９．７４ （４Ｃ；ＣＨ２）， ２９．７０ （ＣＨ２）， ２９．６ （ＣＨ２）， ２７．０ （ＣＨ２）， ２５．９ （ＣＨ２）， １９．９ （ＣＨ３）， １４．４ （ＣＨ３）．
イミダゾール（３２．０ｍｇ、０．０．４６９ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（クロロ）ジフェニルシラン（ＴＢＤＰＳＣｌ、１８３μＬ、０．７０４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（７ｍＬ）中のアルコール中間体－４３（７０．５ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）の溶液へ添加し、混合物を室温で１７時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（２０ｍＬ）により希釈し、水（２０ｍＬ）及びブライン（２×２０ｍＬ）により洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（０．５％のＥｔ３Ｎを含む、３％～４％の酢酸エチル／ヘキサン）による精製から、ＴＢＤＰＳエーテル中間体－４４（１１７ｍｇ、９３％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７０ － ７．６３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４４ － ７．３４ （ｍ， ６Ｈ）， ４．１２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．６， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．６， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．６０ － １．５０ （ｍ， ２Ｈ）， １．３８ － １．１４ （ｍ， ２３Ｈ）， １．０４ （ｓ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， ９Ｈ）， ０．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １７３．５ （Ｃ）， １３５．７ （４Ｃ；ＣＨ）， １３４．３ （２Ｃ；Ｃ）， １２９．６ （２Ｃ；ＣＨ）， １２７．７ （４Ｃ；ＣＨ）， ６４．１ （ＣＨ２）， ６０．２ （ＣＨ２）， ４２．１ （ＣＨ２）， ３６．９ （ＣＨ２）， ３２．７ （ＣＨ２）， ３０．５ （ＣＨ）， ２９．９ （ＣＨ２）， ２９．７９ （３Ｃ；ＣＨ２）， ２９．７７ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．５ （ＣＨ２）， ２７．１ （ＣＨ２）， ２７．０ （３Ｃ；ＣＨ３）， ２５．９ （ＣＨ２）， １９．９ （ＣＨ３）， １９．４ （Ｃ）， １４．４ （ＣＨ３）．
水酸化カリウム（２．０Ｍ、３９０μＬ、０．７８１ｍｍｏｌ）の溶液を、エタノール（２ｍＬ）中のエステル中間体－４４（４２．１ｍｇ、０．０７８１ｍｍｏｌ）へ添加し、混合物を６０℃で１．５時間加熱した。反応物を１ＭのＨＣｌの添加によってｐＨ１へ酸性化し、水（１０ｍＬ）により希釈し、水相を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）により抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗製酸中間体－４５（３９．９ｍｇ、定量的）を無色の油として得て、それを精製無しに使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７５ － ７．６６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４６ － ７．３５ （ｍ， ６Ｈ）， ３．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．０， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．９， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ － １．５２ （ｍ， ２Ｈ）， １．４１ － １．１７ （ｍ， ２０Ｈ）， １．０６ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １７９．７ （Ｃ）， １３５．７ （４Ｃ；ＣＨ）， １３４．３ （２Ｃ；Ｃ）， １２９．６ （２Ｃ；ＣＨ）， １２７．７ （４Ｃ；ＣＨ）， ６４．２ （ＣＨ２）， ４１．７ （ＣＨ２）， ３６．８ （ＣＨ２）， ３２．７ （ＣＨ２）， ３０．３ （ＣＨ）， ２９．９ （ＣＨ２）， ２９．８０ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．７８ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．７５ （ＣＨ２）， ２９．５ （ＣＨ２）， ２７．１ （ＣＨ２）， ２７．０ （３Ｃ；ＣＨ３）， ２５．９ （ＣＨ２）， １９．８ （ＣＨ３）， １９．４ （Ｃ）．
４－（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ、９．５ｍｇ、０．０７８１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（２９．９ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）及び１，３－ジグリセリド中間体－２（５３．３ｍｇ、０．０９３７ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）中の酸中間体－４５（３９．９ｍｇ、０．０７８１ｍｍｏｌ）の溶液へ添加し、混合物を室温で１９時間撹拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）により希釈し、シリカゲルを添加し、混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（４％～５％の酢酸エチル／ヘキサン）による精製から、トリグリセリド中間体－４６（７２．８ｍｇ、２ステップにわたって８８％）を無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７３ － ７．６３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４９ － ７．３１ （ｍ， ６Ｈ）， ５．２９ （ｍ， １Ｈ）， ４．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ４．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．６， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．６， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．６８ － １．５２ （ｍ， ６Ｈ）， １．４４ － １．１６ （ｍ， ６８Ｈ）， １．０５ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １７３．４ （２Ｃ；Ｃ）， １７２．５ （Ｃ）， １３５．７ （４Ｃ；ＣＨ）， １３４．３ （２Ｃ；Ｃ）， １２９．６ （２Ｃ；ＣＨ）， １２７．７ （４Ｃ；ＣＨ）， ６８．９ （ＣＨ）， ６４．１ （ＣＨ２）， ６２．３ （２Ｃ；ＣＨ２）， ４１．８ （ＣＨ２）， ３６．８ （ＣＨ２）， ３４．２ （２Ｃ；ＣＨ２）， ３２．７ （ＣＨ２）， ３２．１ （２Ｃ；ＣＨ２）， ３０．５ （ＣＨ）， ３０．０ （ＣＨ２）， ２９．８４ （８Ｃ；ＣＨ２）， ２９．８０ （６Ｃ；ＣＨ２）， ２９．７６ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．６１ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．５４ （ＣＨ２）， ２９．５０ （３Ｃ；ＣＨ２）， ２９．４ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．３ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２７．２ （ＣＨ２）， ２７．０ （３Ｃ；ＣＨ３）， ２５．９ （ＣＨ２）， ２５．０ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２２．８ （２Ｃ；ＣＨ２）， １９．７ （ＣＨ３）， １９．３ （Ｃ）， １４．３ （２Ｃ；ＣＨ３）．
フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ、ＴＨＦ中で１．０Ｍ、１８６μＬ、０．１８６ｍｍｏｌ）及び酢酸（１０．６μＬ、０．１８６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＴＢＤＰＳエーテル中間体－４６（６５．７ｍｇ、０．０６１９のｍｍｏｌ）へ０℃で滴加し、混合物を室温で１９時間撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）により希釈し、水相を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）により抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブライン（各々３０ｍＬ）により洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（１０％～１５％の酢酸エチル／ヘキサン）による精製から、アルコール中間体－４７（３４．２ｍｇ、６７％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．２７ （ｍ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．６， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．６， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ － １．５２ （ｍ， ６Ｈ）， １．４０ － １．１３ （ｍ， ６８Ｈ）， ０．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １７３．５ （２Ｃ；Ｃ）， １７２．５ （Ｃ）， ６８．９ （ＣＨ）， ６３．２ （ＣＨ２）， ６２．３ （２Ｃ；ＣＨ２）， ４１．８ （ＣＨ２）， ３６．８ （ＣＨ２）， ３４．２ （２Ｃ；ＣＨ２）， ３２．９ （ＣＨ２）， ３２．１ （２Ｃ；ＣＨ２）， ３０．５ （ＣＨ）， ２９．９ （ＣＨ２）， ２９．８４ （８Ｃ；ＣＨ２）， ２９．８０ （６Ｃ；ＣＨ２）， ２９．７６ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．７３ （ＣＨ２）， ２９．６２ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．５７ （ＣＨ２）， ２９．５ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．４ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．３ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２７．１ （ＣＨ２）， ２５．９ （ＣＨ２）， ２５．０ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２２．８ （２Ｃ；ＣＨ２）， １９．７ （ＣＨ３）， １４．３ （２Ｃ；ＣＨ３）．
クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ、１４．７ｍｇ、６８．０μｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）中のアルコール中間体－４７（２８．０ｍｇ、３４．０μｍｏｌ）及びセライト（１５ｍｇ）の懸濁物へ０℃で添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応物をシリカゲルの短いパッドを介して濾過し、酢酸エチルにより溶出し、濾液を減圧下で濃縮して、粗製アルデヒド中間体－４８（２７．９ｍｇ、定量的）を黄色の油として得て、それを精製無しに使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．７６ （ｓ， １Ｈ）， ５．２８ （ｍ， １Ｈ）， ４．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， ３．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３６ － ２．２５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ － １．５１ （ｍ， ６Ｈ）， １．４２ － １．０９ （ｍ， ６６Ｈ）， ０．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ６Ｈ）．
水（１．２ｍＬ）中の亜鉛素酸ナトリウム（２７．６ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）及びリン酸ナトリウム一塩基性（ＮａＨ２ＰＯ４、２８．８ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）の溶液を、ｔ－ＢｕＯＨ（１．８ｍＬ）及び２，３－ジメチル－２－ブテン（０．４ｍＬ）中のアルデヒド中間体－４８（２７．９ｍｇ、０．０３４０ｍｍｏｌ）へ滴加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応物を１ＭのＨＣｌを使用してｐＨ２へ酸性化し、水（１０ｍＬ）により希釈し、水層を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）により抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（０．５％の酢酸を含む、１０％～１５％の酢酸エチル／ヘキサン）による精製から、酸中間体－４９（２４．３ｍｇ、８５％）を無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．２９ （ｍ， １Ｈ）， ４．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ３．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３７ － ２．２７ （ｍ， ７Ｈ）， ２．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．７， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．６８ － １．５４ （ｍ， ６Ｈ）， １．４０ － １．１３ （ｍ， ６６Ｈ）， ０．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １７９．５ （Ｃ）， １７３．５ （２Ｃ；Ｃ）， １７２．５ （Ｃ）， ６８．９ （ＣＨ）， ６２．３ （２Ｃ；ＣＨ２）， ４１．９ （ＣＨ２）， ３６．８ （ＣＨ２）， ３４．２ （２Ｃ；ＣＨ２）， ３４．１ （ＣＨ２）， ３２．１ （２Ｃ；ＣＨ２）， ３０．５ （ＣＨ）， ２９．９３ （ＣＨ２）， ２９．８５ （８Ｃ；ＣＨ２）， ２９．８１ （４Ｃ；ＣＨ２）， ２９．７７ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．７３ （ＣＨ２）， ２９．６２ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．５８ （ＣＨ２）， ２９．５１ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．４２ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．３９ （ＣＨ２）， ２９．２６ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．２ （ＣＨ２）， ２７．１ （ＣＨ２）， ２５．０ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２４．８ （ＣＨ２）， ２２．８ （２Ｃ；ＣＨ２）， １９．７ （ＣＨ２）， １４．３ （２Ｃ；ＣＨ２）．
類似する方法を使用して、中間体－１１８を１，８－オクタンジオールから調製した。
Figure 2022510536000092
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．３１ （ｓ， １Ｈ）， ４．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １５．６， ７．４ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．６５ （ｓ， ７Ｈ）， １．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， ５８Ｈ）， １．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １７９．７３ （１Ｃ）， １７５．８７ （１Ｃ）， １７３．３１ （２Ｃ）， ６８．７０ （１Ｃ）， ６２．１３ （１Ｃ）， ３９．５０ （１Ｃ）， ３４．０４ （３Ｃ）， ３３．５７（１Ｃ）， ３１．９３ （４Ｃ）， ２９．７１－２９．０１ （１８Ｃ）， ２７．０７ （１Ｃ）， ２４．８５ （３Ｃ）， ２４．６２ （１Ｃ）， ２２．７０ （４Ｃ）， １７．０３ （１Ｃ）， １４．１４ （３Ｃ）． ＭＡＳＳ （ＥＳＩ， －ｖｅ） ｍ／ｚ： ７６６．０ （Ｍ－１）． （ＥＳＩ， ＋ｖｅ） ｍ／ｚ： ７８５．０ （Ｍ＋１８）．
Ｃ１５α’βＭｅ－酸－２－ＴＧ（中間体－６２）：
Figure 2022510536000093
中間体－５０：Ｓｕｂｂａ Ｒｅｄｄｙ，Ｂ．Ｖ．ｅｔ ａｌ．Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．２０１３，９６，１９８３－１９９０に従って調製した。
中間体－５１：Ｔａｋａｇｉ，Ｙ．ｅｔ ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍ．２００４，１５，２５９１－２５９４中で開示されるように調製され得る公知の化合物である。１Ｈ ＮＭＲ （４０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３９ － ７．２３ （ｍ， ５Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９０ － １．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６ － １．５７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８ － １．２６ （ｍ， ８Ｈ）．
ｎ－ブチルリチウム（ｎ－ＢｕＬｉ、シクロヘキサン中で２．０Ｍ、１８．１ｍＬ、３６．３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４５ｍＬ）中のＴＭＳ－アセチレン（５．７ｍＬ、４１．５ｍｍｏｌ）の溶液へ－７８℃でゆっくり添加し、混合物を－７８℃で５分間撹拌し、次いで室温へ暖め、１５分間さらに撹拌した。反応物を－７８℃へ再冷却し、ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のブロミド中間体－５１（３．１０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）及びＤＭＰＵ（６．３ｍＬ、５１．８ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり添加し、混合物を－７８℃で３０分間及び次いで室温で１８時間撹拌した。反応物を水（６０ｍＬ）により希釈し、大部分の有機溶媒を減圧下で除去した。残留物をブライン（１２０ｍＬ）により希釈し、水相を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）により抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３×１００ｍＬ）により洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ ８０ｇカラム、６０ｍＬ／分間、４％～４０％の酢酸エチル／ヘキサン）による精製から、ＴＭＳアルキン中間体－５２（３．０５ｇ、９３％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３６ － ７．２５ （ｍ， ５Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６５ － １．５７ （ｍ， ２Ｈ）， １．５５ － １．４６ （ｍ， ２Ｈ）， １．４１ － １．２７ （ｍ， ８Ｈ）， ０．１５ （ｓ， ９Ｈ）．
フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ、ＴＨＦ中で１．０Ｍ、９．７ｍＬ、９．７０ｍｍｏｌ）は、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のシリルアルキン中間体－５２（３．０５ｇ、９．６２ｍｍｏｌ）へ０℃で滴加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を水（２５ｍＬ）により希釈し、有機溶媒を減圧下で除去した。生じた溶液をブライン（１００ｍＬ）により希釈し、水相を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３×５０ｍＬ）により洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ ８０ｇカラム、６０ｍＬ／分間、３％～１０％の酢酸エチル／ヘキサン）による精製から、アルキン中間体－５３（２．１７ｇ、９２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３８ － ７．２５ （ｍ， ５Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．１， ２．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６６ － １．５６ （ｍ， ２Ｈ）， １．５７ － １．４８ （ｍ， ２Ｈ）， １．４３ － １．２７ （ｍ， ８Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １３８．８ （Ｃ）， １２８．４ （２Ｃ；ＣＨ）， １２７．７ （２Ｃ；ＣＨ）， １２７．６ （ＣＨ）， ８４．８ （Ｃ）， ７３．０ （ＣＨ）， ７０．６ （ＣＨ２）， ６８．２ （ＣＨ）， ２９．８ （ＣＨ２）， ２９．４ （ＣＨ２）， ２９．１ （ＣＨ２）， ２８．８ （ＣＨ２）， ２８．６ （ＣＨ２）， ２６．２ （ＣＨ２）， １８．５ （ＣＨ２）．
中間体－１７を上記のように調製した。
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中のＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（６０５ｍｇ、０．８６２ｍｍｏｌ）の懸濁物をＮ２ガスを使用して５分間脱気し、次いでＣｕＩ（３３５ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２．４０μＬ、１７．２ｍｍｏｌ）及びアルキン４（２．１１ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）の脱気溶液、ならびにＤＭＦ（５０ｍＬ）中のエノールトリフレート中間体－１７（３．４０ｇ、１３．００ｍｍｏｌ））を添加した。混合物をＮ２の気流を使用してさらに５分間脱気し、次いで７０℃で１時間加熱した。反応物を室温へ冷却し、減圧下でその原体積の約４分の１まで濃縮した。生じた溶液を酢酸エチル（８０ｍＬ）により希釈し、１ＭのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水及びブライン（各々３０ｍＬ）により洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ ８０ｇカラム、６０ｍＬ／分間、５％～２０％の酢酸エチル／ヘキサン）から、エニン中間体－５４（２．３５ｇ、７６％）を淡黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３７ － ７．２４ （ｍ， ５Ｈ）， ５．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．６５ － １．５５ （ｍ， ４Ｈ）， １．４６ － １．３０ （ｍ， ８Ｈ）， １．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６５．４ （Ｃ）， １３８．８ （Ｃ）， １３５．９ （Ｃ）， １２８．５ （２Ｃ；ＣＨ）， １２７．７ （２Ｃ；ＣＨ）， １２７．６ （ＣＨ）， １２３．４ （ＣＨ）， １０３．２ （Ｃ）， ７９．９ （Ｃ）， ７３．０ （ＣＨ２）， ７０．６ （ＣＨ２）， ６０．０ （ＣＨ２）， ２９．９ （ＣＨ２）， ２９．４ （ＣＨ２）， ２９．２ （ＣＨ２）， ２９．０ （ＣＨ２）， ２８．６ （ＣＨ２）， ２６．３ （ＣＨ２）， ２６．０ （ＣＨ３）， ２０．１ （ＣＨ２）， １４．４ （ＣＨ３）．
三つ首丸底フラスコ中の酢酸エチル（８０ｍＬ）中のベンジルエーテル中間体－５４（７０７ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２ガスによる２回の排出及びフラッシングを行い、次いで炭素担持パラジウム（１０％ｗ／ｗ、５２５ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）を添加し、生じた懸濁物にＮ２による３回の再排出及びフラッシングを行った。フラスコにＨ２バルーンを取り付け、Ｈ２による３回の排出及びフラッシングを行い、反応混合物を１ａｔｍのＨ２下で室温で２時間撹拌した。次いでフラスコをＮ２による排出及びフラッシングを行い、反応混合物をセライトのパッドを介して濾過し、酢酸エチル（８０ｍＬ）により洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、飽和アルコール中間体－５５（５４０ｍｇ、定量的）を無色の油として得て、それを精製無しに使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．１３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．６， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．６， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ － １．５１ （ｍ， ２Ｈ）， １．３９ － １．２１ （ｍ， １６Ｈ）， １．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．
イミダゾール（６７０ｍｇ、９．８５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（クロロ）ジフェニルシラン（ＴＢＤＰＳＣｌ、３．５ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（８０ｍＬ）中のアルコール中間体－５５（１．４８ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）の溶液へ０℃で添加し、混合物を室温で２．５時間撹拌した。反応物を減圧下でその体積の半分まで濃縮し、水（２×２０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（Ｒｅｖｅｌｅｒｉｓ ８０ｇカラム、６０ｍＬ／分間、１％～１６％の酢酸エチル／ヘキサン）による精製から、ＴＢＤＰＳエーテル中間体－５６（２．４６ｇ、８９％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７５ － ７．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４６ － ７．３５ （ｍ， ６Ｈ）， ４．１３ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．６， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．６， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ － １．５０ （ｍ， ２Ｈ）， １．３８ － １．２０ （ｍ， １９Ｈ）， １．０５ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．
水酸化カリウム（２．０Ｍ、１１．３ｍＬ、２２．６ｍｍｏｌ）の溶液を、エタノール（４０ｍＬ）中のエステル中間体－５６（１．１５ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）へ添加し、混合物を室温で１９時間撹拌した。反応物を１ＭのＨＣｌの添加によってｐＨ２へ調整し、有機溶媒を減圧下で除去した。残留物を水（１５ｍＬ）により希釈し、水相を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（５％～２５％の酢酸エチル／ヘキサン）から、酸中間体－５７の純粋なサンプル（３２１ｍｇ、２９％）を淡黄色の油として得て、それを分析的目的のために使用した。追加の７５０ｍｇ超の９は、未知のＴＢＤＰＳ種のわずかな混入を含有して得られ、この材料を反応系列における後期ステージに繰り越して精製した。１Ｈ ＮＭＲ （４０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７０ － ７．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４４ － ７．３４ （ｍ， ６Ｈ）， ３．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．０， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．０， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．６０ － １．５１ （ｍ， ２Ｈ）， １．３９ － １．１６ （ｍ， １６Ｈ）， １．０４ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １７９．３ （Ｃ）， １３５．７ （４Ｃ；ＣＨ）， １３４．４ （２Ｃ；Ｃ）， １２９．６ （２Ｃ；ＣＨ）， １２７．７ （４Ｃ；ＣＨ）， ６４．２ （ＣＨ２）， ４１．７ （ＣＨ２）， ３６．８ （ＣＨ２）， ３２．７ （ＣＨ２）， ３０．３ （ＣＨ）， ２９．９ （ＣＨ２）， ２９．７６ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．７２ （ＣＨ２）， ２９．５ （ＣＨ２）， ２７．１ （ＣＨ２）， ２７．０ （３Ｃ；ＣＨ３）， ２５．９ （ＣＨ２）， １９．８ （ＣＨ３）， １９．４ （Ｃ）．
ＤＭＡＰ（８０．８ｍｇ、０．６６１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（２３０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）及び１，３－ジグリセリド中間体－２（３７４ｍｇ、０．６５８ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の酸中間体－５７（２８８ｍｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）の溶液へ添加し、混合物を室温で２０時間撹拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）により希釈し、シリカゲルを添加し、混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５％～８％の酢酸エチル／ヘキサン）による精製から、トリグリセリド中間体－５８（４１６ｍｇ、６７％）を無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．６９ － ７．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４４ － ７．３４ （ｍ， ６Ｈ）， ５．２８ （ｍ， １Ｈ）， ４．２８９／４．２８８ （ｅａｃｈ ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．０， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．６， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ － １．５０ （ｍ， ６Ｈ）， １．４５ － １．１４ （ｍ， ６４Ｈ）， １．０４ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）．
フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ、ＴＨＦ中で１．０Ｍ、５７４μＬ、０．５７４ｍｍｏｌ）及び酢酸（３２．８μＬ、０．５７４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＴＢＤＰＳエーテル中間体－５８（３９５ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）の溶液へ０℃で添加し、混合物を室温で１７時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル（３０ｍＬ）により希釈し、水（２×２０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（５％～２５％の酢酸エチル／ヘキサン）による精製から、アルコール中間体－５９（２８２ｍｇ、９３％）を無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．２８ （ｍ， １Ｈ）， ４．２８６／４．２８５ （ｅａｃｈ ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ４．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．０， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．７， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．６８ － １．５２ （ｍ， ６Ｈ）， １．４９ － １．１５ （ｍ， ６４Ｈ）， ０．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １７３．５ （２Ｃ；Ｃ）， １７２．５ （Ｃ）， ６９．０ （ＣＨ）， ６３．２ （ＣＨ２）， ６２．３ （２Ｃ；ＣＨ２）， ４１．９ （ＣＨ２）， ３６．８ （ＣＨ２）， ３４．２ （２Ｃ；ＣＨ２）， ３３．０ （ＣＨ２）， ３２．１ （２Ｃ；ＣＨ２）， ３０．５ （ＣＨ）， ２９．９ （ＣＨ２）， ２９．８４ （６Ｃ；ＣＨ２）， ２９．８１ （４Ｃ；ＣＨ２）， ２９．７７ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．７４ （ＣＨ２）， ２９．７１ （ＣＨ２）， ２９．６２ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．５７ （ＣＨ２）， ２９．５ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．４ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．３ （３Ｃ；ＣＨ２）， ２７．１ （ＣＨ２）， ２５．９ （ＣＨ２）， ２５．０ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２２．８ （２Ｃ；ＣＨ２）， １９．７ （ＣＨ３）， １４．３ （２Ｃ；ＣＨ３）．
クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ、１４３ｍｇ、０．６６４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１８ｍＬ）中のアルコール中間体－５９（２６３ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）及びセライト（１５０ｍｇ）の懸濁物へ０℃で添加し、混合物を室温で４時間撹拌した。反応物をシリカゲルの短いパッドを介して濾過し、酢酸エチルにより溶出し、濾液を減圧下で濃縮して、粗製アルデヒド中間体－６０（２６２ｍｇ、定量的）を黄色の油として得て、それを精製無しに使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．７６ （ｔ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２７ （ｍ， １Ｈ）， ４．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ４．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４２ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．４， １．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．０， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．７， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ － １．５３ （ｍ， ６Ｈ）， １．４５ － １．１６ （ｍ， ６２Ｈ）， ０．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）．
中間体－２５を上記のように調製した。
トルエン（１０ｍＬ）中のイリド中間体－２５（２７０ｍｇ、０．６３７ｍｍｏｌ）の溶液を、トルエン（８ｍＬ）中のアルデヒド中間体－６０（２６２ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）へ添加し、混合物を２０時間加熱還流した。反応物を室温へ冷却し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（５％～１５％の酢酸エチル／ヘキサン）による精製から、α，β－不飽和ベンジルエステル中間体－６１（２７３ｍｇ、８８％）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４０ － ７．２７ （ｍ， ５Ｈ）， ６．８２ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．５， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２８ （ｍ， １Ｈ）， ５．１８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．０， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．２０ － ２．０７ （ｍ， ３Ｈ）， １．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．６５ － １．５３ （ｍ， ４Ｈ）， １．４７ － １．３７ （ｍ， ２Ｈ）， １．３６ － １．１４ （ｍ， ６２Ｈ）， ０．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １７３．４ （２Ｃ；Ｃ）， １７２．５ （Ｃ）， １６８．２ （Ｃ）， １４３．３ （ＣＨ）， １３６．６ （Ｃ）， １２８．６ （２Ｃ；ＣＨ）， １２８．１３ （ＣＨ）， １２８．１１ （２Ｃ；ＣＨ）， １２７．５ （Ｃ）， ６８．９ （ＣＨ）， ６６．３ （ＣＨ２）， ６２．３ （２Ｃ；ＣＨ２）， ４１．８ （ＣＨ２）， ３６．８ （ＣＨ２）， ３４．２ （２Ｃ；ＣＨ２）， ３２．１ （２Ｃ；ＣＨ２）， ３０．５ （ＣＨ）， ２９．９ （ＣＨ２）， ２９．８４ （６Ｃ；ＣＨ２）， ２９．８０ （４Ｃ；ＣＨ２）， ２９．７６ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．７０ （ＣＨ２）， ２９．６１ （３Ｃ；ＣＨ２）， ２９．５７ （ＣＨ２）， ２９．５ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．４ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．３ （３Ｃ；ＣＨ２）， ２８．９ （ＣＨ２）， ２８．７ （ＣＨ２）， ２７．１ （ＣＨ２）， ２５．０ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２２．８ （２Ｃ；ＣＨ２）， １９．７ （ＣＨ３）， １４．３ （２Ｃ；ＣＨ３）， １２．５ （ＣＨ３）．
二首フラスコ中の酢酸エチル（１０ｍＬ）中のベンジルエステル中間体－６１（２４６ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２ガスによる排出及びフラッシング（各々３回）を行い、次いで炭素担持パラジウム（１０％ｗ／ｗ、５５．７ｍｇ、０．０５２４ｍｍｏｌ）を添加し、生じた懸濁物にＮ２による再排出及びフラッシング（各々３回）を行った。フラスコにＨ２バルーンを取り付け、Ｈ２による排出及びフラッシング（各々３回）を行い、反応混合物を１ａｔｍのＨ２下で室温で１．５時間撹拌した。反応物をセライトのパッドを介して濾過し、酢酸エチルにより洗浄し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（５％～２０％の酢酸エチル／ヘキサン）による精製から、飽和酸中間体－６２（１９３ｍｇ、８７％）を無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．２８ （ｍ， １Ｈ）， ４．２９１／４．２８９ （ｅａｃｈ ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ４．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１４７／４．１４４ （ｅａｃｈ ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．０， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．７， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ － １．５５ （ｍ， ５Ｈ）， １．５０ － １．２１ （ｍ， ６７Ｈ）， １．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ６Ｈ）．
Ｐｈ－Ｃ３－フェノール－２－ＴＧ（中間体－６７）：
Figure 2022510536000094
ＤＢＵ（１０８μＬ、１．０８ｍｍｏｌ）及びｔ－ブチルジフェニルシリルクロリド（ＴＢＤＰＳＣｌ、３３８μＬ、１．３０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４ｍＬ）中の（４－ヒドロキシフェニル）プロピオン酸（中間体－６３；商業的に入手可能）（１２０ｍｇ、０．７２２ｍｍｏｌ）の溶液へ添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（１５ｍＬ）により希釈し、有機相を水及びブライン（各々１５ｍＬ）により洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（４．５％の酢酸エチル／ヘキサン）から、シリルエステル中間体－６４（１６５ｍｇ、３６％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．７５ － ７．７０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６３ － ７．５８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４６ － ７．３１ （ｍ， １２Ｈ）， ６．９７ － ６．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７１ － ６．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１１ （ｓ， ９Ｈ）， １．０７ （ｓ， ９Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ １７２．３ （Ｃ）， １５４．１ （Ｃ）， １３５．７ （４Ｃ；ＣＨ）， １３５．４ （４Ｃ；ＣＨ）， １３３．２ （２Ｃ；Ｃ）， １３３．０ （Ｃ）， １３２．０ （２Ｃ；Ｃ）， １３０．１ （２Ｃ；ＣＨ）， １３０．０ （２Ｃ；ＣＨ）， １２９．２ （２Ｃ；ＣＨ）， １２７．９ （４Ｃ；ＣＨ）， １２７．８ （４Ｃ；ＣＨ）， １１９．７ （２Ｃ；ＣＨ）， ３７．９ （ＣＨ２）， ３０．４ （ＣＨ２）， ２７．０ （３Ｃ；ＣＨ３）， ２６．７ （３Ｃ；ＣＨ３）， １９．６ （Ｃ）， １９．２ （Ｃ）．
炭酸カリウム（１５７ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）、メタノール（１．５ｍＬ）及び水（１．５ｍｍｏｌ）中のＴＢＤＰＳエステル中間体－６４（１４７ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）の溶液へ添加し、混合物を室温で２．５時間撹拌した。反応物を１ＭのＨＣｌの添加によってｐＨ２へ酸性化し、水層を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）により抽出した。合わせた有機抽出物を、水（３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（２０％～３５％～５０％の酢酸エチル／ヘキサン）による精製から、酸中間体－６５（８２．４ｍｇ、８９％）を無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７４ － ７．６７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４５ － ７．３２ （ｍ， ６Ｈ）， ６．９５ － ６．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７１ － ６．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０９ （ｓ， ９Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ １７９．２ （Ｃ）， １５４．３ （Ｃ）， １３５．７ （４Ｃ；ＣＨ）， １３３．１ （２Ｃ；Ｃ）， １３２．７ （Ｃ）， １３０．０ （２Ｃ；ＣＨ）， １２９．１ （２Ｃ；ＣＨ）， １２７．９ （４Ｃ；ＣＨ）， １１９．８ （２Ｃ；ＣＨ）， ３５．９ （ＣＨ２）， ２９．９ （ＣＨ２）， ２６．７ （３Ｃ；ＣＨ３）， １９．６ （Ｃ）．
ＤＭＡＰ（８．２ｍｇ、０．０６６７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（２５．６ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）及び１，３－ジグリセリド中間体－２（４１．７ｍｇ、０．０７３４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の酸中間体－６５（２７．０ｍｇ、０．０６６６ｍｍｏｌ）の溶液へ添加し、混合物を室温で１９時間撹拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）により希釈し、シリカゲルを添加し、混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５％～７．５％の酢酸エチル／ヘキサン）による精製から、トリグリセリド中間体－６６（５４．４ｍｇ、８５％）を無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７４ － ７．６６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４５ － ７．３３ （ｍ， ６Ｈ）， ６．９４ － ６．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７１ － ６．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２４ （ｍ， １Ｈ）， ４．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６０ － ２．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．６４ － １．５６ （ｍ， ４Ｈ）， １．３５ － １．２０ （ｍ， ４８Ｈ）， １．０９ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １７３．４ （２Ｃ；Ｃ）， １７２．２ （Ｃ）， １５４．２ （Ｃ）， １３５．７ （４Ｃ；ＣＨ）， １３３．１ （２Ｃ；Ｃ）， １３２．７ （Ｃ）， １３０．０ （２Ｃ；ＣＨ）， １２９．１ （２Ｃ；ＣＨ）， １２７．９ （４Ｃ；ＣＨ）， １１９．８ （２Ｃ；ＣＨ）， ６９．２ （ＣＨ）， ６２．１ （２Ｃ；ＣＨ２）， ３６．０ （ＣＨ２）， ３４．２ （２Ｃ；ＣＨ２）， ３２．１ （２Ｃ；ＣＨ２）， ３０．１ （ＣＨ２）， ２９．８５ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．８１ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．７６ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．６ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．５ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．４ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．３ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２６．７ （３Ｃ；ＣＨ３）， ２５．０ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２２．８ （２Ｃ；ＣＨ２）， １９．６ （Ｃ）， １４．３ （２Ｃ；ＣＨ３）．
酢酸（６．５μＬ、０．１１４ｍｍｏｌ）及びフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ、ＴＨＦ中で１．０Ｍ、１１４μＬ、０．１１４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１．２ｍＬ）中のＴＢＤＰＳエーテル中間体－６６（５４．５ｍｇ、０．０５７０ｍｍｏｌ）の溶液へ０℃で添加し、混合物を室温で３０分撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）により希釈し、水層を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）により洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（１０％～１５％の酢酸エチル／ヘキサン）による精製から、フェノール中間体－６７（３７．０ｍｇ、９０％）を無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．０９ － ７．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７８ － ６．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２５ （ｍ， １Ｈ）， ４．６２ （ｓ， １Ｈ）， ４．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．６４ － １．５６ （ｍ， ４Ｈ）， １．３４ － １．１８ （ｍ， ４８Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １７３．６ （２Ｃ；Ｃ）， １７２．３ （Ｃ）， １５４．４ （Ｃ）， １３２．３ （Ｃ）， １２９．５ （２Ｃ；ＣＨ）， １１５．５ （２Ｃ；ＣＨ）， ６９．２ （ＣＨ）， ６２．２ （２Ｃ；ＣＨ２）， ３６．２ （ＣＨ２）， ３４．２ （２Ｃ；ＣＨ２）， ３２．１ （２Ｃ；ＣＨ２）， ３０．２ （ＣＨ２）， ２９．８３ （６Ｃ；ＣＨ２）， ２９．７９ （４Ｃ；ＣＨ２）， ２９．７６ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．６ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．５ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．４ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．２ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２５．０ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２２．８ （２Ｃ；ＣＨ２）， １４．３ （２Ｃ；ＣＨ３）．
Ｃ６－ＥＴ－アルコール－２－ＴＧ（中間体－７３）：
Figure 2022510536000095
中間体－６９は、例えばＳａｎｇ－ｓｕｐ，Ｊ．ｅｔ ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ １９９７，８，１１８７－１１９２中で記載されるように調製され得る公知の化合物である。
アルコール中間体－６８（商業的に入手可能；９０．０ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のｔ－ＢｕＯＫ（８４．１ｍｇ、０．７４９ｍｍｏｌ）の懸濁物へ単回の小分けで添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。次いでＴＨＦ（１ｍＬ）中のブロミド中間体－６９（１９０ｍｇ、０．６９９ｍｍｏｌ）の溶液及びＴＢＡＩ（３６．９ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を添加し、生じた混合物を２０時間加熱還流した。反応物を室温へ冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ）により希釈し、水（１５ｍＬ）によりクエンチし、水相を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）により抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブライン（各々５０ｍＬ）により洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（５～１５％～２５％の酢酸エチル／ヘキサン）から、準純粋な生成物のサンプルを得て、それを、カラムクロマトグラフィー（５％～１２．５％の酢酸エチル／トルエン）へ再度かけて、エーテル結合グリセロール中間体－７０（４８．０ｍｇ、２６％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．５４ － ７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ － ７．２６ （ｍ， ８Ｈ）， ５．５５ （ｓ， １Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．５， １．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０７ － ４．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２５ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ － １．５９ （ｍ， ４Ｈ）， １．４５ － １．３９ （ｍ， ４Ｈ）．
ベンジリデンアセタール中間体－７０（４６．０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）、濃ＨＣｌ（２滴）及びＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）の混合物を、２時間加熱還流し、次いで室温へ冷却した。反応物を酢酸エチル（３０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）により希釈し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水及びブライン（各々３０ｍＬ）により洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（４０％～８０％の酢酸エチル／ヘキサン）から、ジオール中間体－７１（２３．５ｍｇ、６７％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．３６ － ７．２７ （ｍ， ５Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５０ － ３．４２ （ｍ， ３Ｈ）， １．６７ － １．５６ （ｍ， ４Ｈ）， １．４３ － １．３６ （ｍ， ４Ｈ）．
ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）中の新鮮に調製した塩化パルミトイル（９１．６ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）の溶液及びピリジン（３０．３μＬ、０．３７５ｍｍｏｌ）を、ジオール中間体－７１（２３．５ｍｇ、０．０８３３ｍｍｏｌ）へ添加し、反応物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）により希釈し、水（１０ｍＬ）によりクエンチした。有機相を水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブライン（各々３０ｍＬ）により洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（５％～１０％の酢酸エチル／ヘキサン）から、グリセリド中間体－７２（４４．８ｍｇ、７１％）を無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．３６ － ７．２６ （ｍ， ５Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．６７ － １．５４ （ｍ， ８Ｈ）， １．３４ － １．２１ （ｍ， ５２Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ １７３．７ （２Ｃ；Ｃ）， １３８．８ （Ｃ）， １２８．５ （２Ｃ；ＣＨ）， １２７．７ （２Ｃ；ＣＨ）， １２７．６ （ＣＨ）， ７５．３ （ＣＨ）， ７３．０ （ＣＨ２）， ７０．７ （ＣＨ２）， ７０．５ （ＣＨ２）， ６３．２ （２Ｃ；ＣＨ２）， ３４．３ （２Ｃ；ＣＨ２）， ３２．１ （２Ｃ；ＣＨ２）， ３０．０ （ＣＨ２）， ２９．８７ （ＣＨ２）， ２９．８４ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．８０ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．７６ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．６ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．５ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．４ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．３ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２６．２ （ＣＨ２）， ２６．０ （ＣＨ２）， ２５．１ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２２．８ （２Ｃ；ＣＨ２）， １４．３ （２Ｃ；ＣＨ３）．
酢酸エチル／ヘキサン（各々１０ｍＬ）中のベンジルエーテル中間体－７２（４３．５ｍｇ、５７．３μｍｏｌ）の溶液に、リサイクル条件（１０％のＰｄ／Ｃカートリッジ、６ｂａｒ、流速＝１ｍＬ／分間でフルＨ２モード）下で、ＨＣｕｂｅ水素化装置を使用して、２５℃に設定したカラム温度で１．５時間、次いで３５℃でさらに１時間、水素化分解を行った。減圧下での反応混合物の濃縮から、アルコール中間体－７３（３８．２ｍｇ、定量的）を無色の固体として得て、それを精製無しに使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ４．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．６６ － １．５６ （ｍ， ８Ｈ）， １．４１ － １．３４ （ｍ， ４Ｈ）， １．３３ － １．１８ （ｍ， ４８Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）．
Ｃ４－ＥＴ－アルコール－２－ＴＧ（中間体－７８）：
Figure 2022510536000096
中間体－７４は、Ｃｈａｒｅｔｔｅ，Ａ．Ｂ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００１，１２３，１１８２９－１１８３０中で記載されるように調製され得る公知の化合物である。
アルコール中間体－６８（商業的に入手可能；１３５ｍｇ、０．７４９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２．５ｍＬ）中のｔ－ＢｕＯＫ（１１８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の懸濁物へ単回の小分けを添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。次いでＴＨＦ（２ｍＬ）中のブロミド中間体－７４（２７３ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、生じた混合物を２６時間加熱還流した。反応物を室温へ冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ）により希釈し、水（２０ｍＬ）によりクエンチし、水相を酢酸エチル（３×２５ｍＬ）により抽出した。合わせた有機抽出物を水及びブライン（各々６０ｍＬ）により洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（１０％～２０％の酢酸エチル／ヘキサン）から、エーテル結合グリセロール中間体－７５（１０３ｍｇ、４０％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．５３ － ７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ － ７．２７ （ｍ， ８Ｈ）， ５．５５ （ｓ， １Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３７ － ４．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０８ － ３．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６１ － ３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５４ － ３．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２５ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ － １．６５ （ｍ， ４Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ １３８．８ （Ｃ）， １３８．３ （Ｃ）， １２８．９ （ＣＨ）， １２８．４ （２Ｃ；ＣＨ）， １２８．３ （２Ｃ；ＣＨ）， １２７．７ （２Ｃ；ＣＨ）， １２７．６ （ＣＨ）， １２６．３ （２Ｃ；ＣＨ）， １０１．４ （Ｃ）， ７３．０ （ＣＨ２）， ７０．７ （ＣＨ）， ７０．３ （ＣＨ２）， ６９．１ （２Ｃ；ＣＨ２）， ６８．７ （ＣＨ２）， ２６．７ （ＣＨ２）， ２６．６ （ＣＨ２）．
ベンジリデンアセタール中間体－７５（１０２ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）、濃ＨＣｌ（２滴）及びＭｅＯＨ（４ｍＬ）の混合物を、２時間加熱還流し、次いで室温へ冷却した。反応物を酢酸エチル（４０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）により希釈し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水及びブライン（各々４０ｍＬ）により洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（２５％～６５％～９０％の酢酸エチル／ヘキサン）から、ジオール中間体－７６（５８．８ｍｇ、７８％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．３８ － ７．２４ （ｍ， ５Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， ４．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６０ － ３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５２ － ３．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．５９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， １．７５ － １．６１ （ｍ， ４Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ １３８．５ （Ｃ）， １２８．５ （２Ｃ；ＣＨ）， １２７．８ （２Ｃ；ＣＨ）， １２７．７ （ＣＨ）， ７８．８ （ＣＨ）， ７３．０ （ＣＨ２）， ７０．２ （ＣＨ２）， ６９．８ （ＣＨ２）， ６２．２ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２７．１ （ＣＨ２）， ２６．４ （ＣＨ２）．
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の塩化パルミトイル（１３１ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）の溶液及びピリジン（４８．０μＬ、０．５９４ｍｍｏｌ）を、ジオール中間体－７６（３０．２ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）へ添加し、反応物を室温で１９時間撹拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）により希釈し、水（２０ｍＬ）によりクエンチした。有機相を水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブライン（各々４０ｍＬ）により洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（６％の酢酸エチル／ヘキサン）から、トリグリセリド中間体－７７（７２．４ｍｇ、８３％）を無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．３８ － ７．２６ （ｍ， ５Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．７３ － １．５５ （ｍ， ８Ｈ）， １．３７ － １．１９ （ｍ， ４８Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ １７３．７ （２Ｃ；Ｃ）， １３８．７ （Ｃ）， １２８．５ （２Ｃ；ＣＨ）， １２７．７ （２Ｃ；ＣＨ）， １２７．６ （ＣＨ）， ７５．４ （ＣＨ）， ７３．０ （ＣＨ２）， ７０．４ （ＣＨ２）， ７０．２ （ＣＨ２）， ６３．１ （２Ｃ；ＣＨ２）， ３４．３ （２Ｃ；ＣＨ２）， ３２．１ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．８２ （６Ｃ；ＣＨ２）， ２９．７９ （４Ｃ；ＣＨ２）， ２９．７４ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．６ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．５ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．４ （２Ｃ；Ｈ２）， ２９．３ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２６．８ （ＣＨ２）， ２６．５ （ＣＨ２）， ２５．０ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２２．８ （２Ｃ；ＣＨ２）， １４．２ （２Ｃ；ＣＨ３）．
酢酸エチル／ヘキサン（各々２５ｍＬ）中のベンジルエーテル中間体－７７（７０．０ｍｇ、９５．８μｍｏｌ）の溶液に、リサイクル条件（１０％のＰｄ／Ｃカートリッジ、６ｂａｒ、流速＝１ｍＬ／分間でフルＨ２モード）下で、ＨＣｕｂｅ水素化装置を使用して、５０℃に設定したカラム温度で２．５時間、水素化分解を行った。減圧下での反応混合物の濃縮から、粗生成物を得て、それを、シリカゲルクロマトグラフィー（１０％～３０％の酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、アルコール中間体－７８（５５．０ｍｇ、９０％）を無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ４．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．７， ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．７， ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｍ， １Ｈ）， ３．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．７０ － １．５５ （ｍ， ８Ｈ）， １．３３ － １．１９ （ｍ， ４８Ｈ）， ０．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ １７３．７ （２Ｃ；Ｃ）， ７５．５ （ＣＨ）， ７０．５ （ＣＨ２）， ６３．０ （２Ｃ；ＣＨ２）， ６２．６ （ＣＨ２）， ３４．３ （２Ｃ；ＣＨ２）， ３２．０ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．９ （ＣＨ２）， ２９．８２ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．７８ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．７ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．６ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．５ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．４ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．３ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２６．７ （ＣＨ２）， ２５．０ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２２．８ （２Ｃ；ＣＨ２）， １４．２ （２Ｃ；ＣＨ３）．
Ｃ５ββＤｉＭｅ－酸－２－ＴＧ（中間体－７９）：
Figure 2022510536000097
クロロホルム（１５０ｍｌ）中の化合物中間体－２（５．０ｇ、８．７８ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＤＣＣ（３．６２ｇ、１７．５７ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．５３ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、３，３－ジメチルグルタル酸（２．８１ｇ、１７．５７ｍｍｏｌ）の室温で添加し、次いで４８時間撹拌した。反応をＴＬＣによってモニターした。反応の完了後に、反応混合物をセライトベッドを介して濾過し、ジクロロメタン（１００ｍｌ）により洗浄し、濾液を蒸発させて粗製の所望される化合物を得て、それをコンビ－フラッシュ精製によって精製した。化合物をヘキサン中の６％の酢酸エチルを使用して溶出し、濃縮して、中間体－７９（Ｃ５ββＤｉＭｅ－酸－２－ＴＧ）（２．０ｇ、３２％）を灰白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．３３ （ｍ， １Ｈ）， ４．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５１ （ｓ， ４Ｈ）， ２．３５ （ｔ， ４Ｈ）， １．６４ （ｔ， ４Ｈ）， １．２９ （ｍ， ４９Ｈ）， １．１９ （ｓ， ６Ｈ）， ０．９２ （ｔ， ６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １７６．４ （１Ｃ）， １７３．３ （２Ｃ）， １７１．０ （１Ｃ），６９．１ （１Ｃ）， ６２．１ （２Ｃ）， ４５．０ （１Ｃ） ４４．７ （１Ｃ）， ３４．０ （３Ｃ）， ３２．６ （１Ｃ）， ３１．９ （３Ｈ）， ２９．７－２９．１ （１４Ｃ）， ２７．７ （３Ｃ）， ２４．８ （３Ｃ）， ２２．７ （３Ｃ）， １４．１ （３Ｃ）；ＨＰＬＣ （ＥＬＳＤ）： １０．０７分，純度９７．７４ ％；ＭＡＳＳ （ＥＳＩ， －ｖｅ） ｍ／ｚ： ７１０ （Ｍ－１）．
Ｃ１２ａ’ａＭｅ－酸－２－ＴＧ（中間体－８１）：
Figure 2022510536000098
無水ＴＨＦ（４５ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（ＤＩＰＡ）（３．１８ｇ、８１．０８ｍｍｏｌ）の溶液へ、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中で２．５Ｍ）（３２ｍＬ、８１．０８ｍｍｏｌ）を、－７８℃で添加した。反応混合物を－７８℃で３０分間撹拌し、次いでプロピオン酸（１．５ｇ、２０．２７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を－７８℃でさらに３０分間撹拌した。１，８－ジブロモオクタン（２．７５ｇ、１０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を撹拌し、－７８℃から室温へ３時間にわたって暖めた。反応を完了についてＴＬＣによってモニターした。１．５ｇのプロピオン酸で出発する追加の同一バッチを調製し、２つのバッチを合わせてから、後処理をした。合わせた反応混合物を水（１００ｍＬ）により希釈し、１ＮのＨＣｌ（２５ｍｌ）により酸性化し、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）により抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４の上で乾燥させ、蒸発させて、粗化合物を得た。表題化合物を、移動相として１０％の酢酸エチル／ヘキサンにより溶出させるコンビフラッシュ精製によって精製した。蒸発後に、中間体－８０（０．９９ｇ、９．５％）を灰白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２．５７ － ２．３９ （ｍ， ２Ｈ）， １．７１ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０－ １．４３ （ｍ， ２Ｈ）， １．４０－１．２５ （ｍ， １４Ｈ）， １．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ ６Ｈ）．
クロロホルム（５０ｍｌ）中の化合物中間体－２（２．７ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＤＣＣ（１．９５ｇ、９．４９ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．２８ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を添加し、次いで反応物を室温で３０分間撹拌した。中間体－８０（２．４４ｇ、９．４９ｍｍｏｌ）を室温で添加し、２時間撹拌した。反応を完了するまでＴＬＣによってモニターし、その後に、反応混合物をセライトを介して濾過し、ＤＣＭ（４５ｍｌ）により洗浄し、次いで蒸発させて、粗生成物を得て、それを、７％の酢酸エチル／ヘキサンにより溶出させるコンビフラッシュ精製によって精製した。蒸発後に、中間体－８１（Ｃ１２ａ’ａＭｅ酸－２－ＴＧ）（１．７ｇ、４４．３％）を灰白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．３２ （ｍ， １Ｈ）， ４．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３４ （ｍ， ４Ｈ）， １．７２－１．６２ （ｍ， ４Ｈ）， １．４９－１．４０ （ｍ， ４Ｈ）． １．３８ － １．２９ （ｍ， ５９Ｈ）， １．２４ －１．１７（ｍ， ８Ｈ）， ０．９２ （ｍ， ６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １８１．７ （１Ｃ）， １７６．０ （１Ｃ）， １７３．４ （２Ｃ）， ６８．７ （２Ｃ）， ６２．２ （３Ｃ）， ３９．６ （２Ｃ）， ３９．２ （１Ｃ）， ３４．１ （３Ｃ）， ３３．７ （１Ｃ）， ３２．０ （３Ｃ）， ２９．７－２９．２ （１７Ｃ）， ２７．２ （１Ｃ）， ２４．９ （３Ｃ）， ２２．７ （３Ｃ）， １７．１ （２Ｃ）， １６．９ （１Ｃ）， １４．２ （３Ｃ）．
Figure 2022510536000099
ブロモトリグリセリド中間体－９１：
ＤＭＡＰ（１０．７ｍｇ、０．０９７９ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（４１．８ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のブロモ酢酸（２４．４ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）及び中間体－２（５０．０ｍｇ、０．０８７９ｍｍｏｌ）の溶液へ添加し、混合物を室温で２２時間撹拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）により希釈し、シリカゲルを添加し、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィー（４％の酢酸エチル／ヘキサン）から、ブロモトリグリセリド中間体－９１（５０．３ｍｇ、８３％）を無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．３１ （ｍ， １Ｈ）， ４．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．１， ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．１， ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．６６ － １．５６ （ｍ， ４Ｈ）， １．３５ － １．２０ （ｍ， ４８Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １７３．４ （２Ｃ；Ｃ）， １６６．７ （Ｃ）， ７１．３ （ＣＨ）， ６１．９ （２Ｃ；ＣＨ２）， ３４．１ （２Ｃ；ＣＨ２）， ３２．１ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．８４ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．８０ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．７５ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．６ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．５ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．４ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．３ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２５．５ （ＣＨ２）， ２５．０ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２２．８ （２Ｃ；ＣＨ２）， １４．３ （２Ｃ；ＣＨ２）．
ヨードトリグリセリド中間体－９５：
Figure 2022510536000100
中間体－９３は、上で示されるように（Ｋａｉ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２００８，６４，６７６０－６７６９を参照）、シクロヘプタノンから調製される公知の化合物である。中間体－９４を調製するために、クロロトリメチルシラン（ＴＭＳＣｌ、２０８μＬ、１．６４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１．５ｍＬ）中のラクトン中間体－９３（７０．０ｍｇ、０．５４６ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（２４６ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の懸濁物へ添加し、混合物を１６時間加熱還流した。反応物を室温へ冷却し、酢酸エチル及び水（各々１０ｍＬ）により希釈し、酢酸エチル（３×１５ｍｌ）により抽出した。合わせた有機抽出物を１ＭのＮａ２Ｓ２Ｏ３及びブライン（各々４０ｍＬ）により洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％のＣＨ２Ｃｌ２～５０％の酢酸エチル／ヘキサン）から、準純粋な酸中間体－９４（５９．８ｍｇ、４３％）を黄色の油として得た。しかしながら、ｍ－ＣＰＢＡ不純物の存在に起因して、正確な収率及びクリーンなＮＭＲスペクトルを得ることができず、それを次のステップへ繰り越した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ３．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８８ － １．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．７１ － １．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６ － １．３３ （ｍ， ４Ｈ）．
ＤＭＡＰ（１５．２ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）及びＤＣＣ（５１．３ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の酸中間体－９４（３５．０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）及び１，３－ジグリセリド中間体－２（７０．７ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）の溶液へ連続して添加し、混合物を室温で１７時間撹拌した。生じた懸濁物をＣＨ２Ｃｌ２により希釈し、０℃へ冷却し、セライトを介して濾過し、さらなるＣＨ２Ｃｌ２により洗浄した。有機相を１ＭのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインにより洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（３．５％～４．５％の酢酸エチル／ヘキサン）から、準純粋なヨードトリグリセリド中間体－９５（８３．６ｍｇ、８４％）を無色の固体として得た。しかしながら、ｍ－ＣＰＢＡ不純物の存在に起因して、正確な収率及びクリーンなＮＭＲスペクトルを得ることができず、それを次のステップへ繰り越した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．２６ （ｍ， １Ｈ）， ４．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３６ － ２．２７ （ｍ， ６Ｈ）， １．８６ － １．７７ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８ － １．５２ （ｍ， ６Ｈ）， １．４５ － １．１８ （ｍ， ５２Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ６Ｈ）．
Figure 2022510536000101
ＤＭＡＰ（１７．２ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（６７．４ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）中の１，３－ジグリセリド中間体－２（８０．０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）及び１２－ブロモドデカン酸（５１．０ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）の溶液へ添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）により希釈し、シリカゲルを添加し、混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（５％～１０％の酢酸エチル／ヘキサン）による精製から、ブロモトリグリセリド中間体－９７（１０５ｍｇ、９０％）を無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．２５ （ｍ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．８８ － １．７９ （ｍ， ２Ｈ）， １．６５ － １．５５ （ｍ， ６Ｈ）， １．４５ － １．３６ （ｍ， ２Ｈ）， １．３４ － １．１８ （ｍ， ６０Ｈ）， ０．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １７３．４ （２Ｃ；Ｃ）， １７２．９ （Ｃ）， ６９．０ （ＣＨ）， ６２．２ （２Ｃ；ＣＨ２）， ３４．３ （ＣＨ２）， ３４．２ （２Ｃ；ＣＨ２）， ３４．０ （ＣＨ２）， ３３．０ （ＣＨ２）， ３２．１ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．８２ （６Ｃ；ＣＨ２）， ２９．７８ （４Ｃ；ＣＨ２）， ２９．７４ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．６０ （３Ｃ；ＣＨ２）， ２９．５４ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．４８ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．３９ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．３８ （ＣＨ２）， ２９．２３ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．１７ （ＣＨ２）， ２８．９ （ＣＨ２）， ２８．３ （ＣＨ２）， ２５．０ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２２．８ （２Ｃ；ＣＨ２）， １４．２ （２Ｃ；ＣＨ３）．
中間体－１０５：
Figure 2022510536000102
中間体－９９：
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１，１６－ヘキサンジオール（２００ｍｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）の懸濁物を、ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＮａＨ（３４．１ｍｇ、鉱物油中での６０％ｗ／ｗ分散物、無水ガソリンにより２回洗浄、８．５１ｍｍｏｌ）の懸濁物へ０℃で添加し、混合物を０℃で１０分間及び次いで室温で３０分間撹拌した。ＴＢＤＰＳＣｌ（２２１μＬ、０．８５１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１７時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（５０ｍＬ）により希釈し水及びブライン（各々２×４０ｍＬ）により洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（１５％の酢酸エチル／ヘキサン）から、ＴＢＤＰＳエーテル中間体－９９（１２４ｍｇ、３２％）を無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７０ － ７．６３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４５ － ７．３４ （ｍ， ６Ｈ）， ３．６４ （ｔｄ， Ｊ ＝ ６．５， ３．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．６１ － １．４６ （ｍ， ４Ｈ）， １．３９ － １．１９ （ｍ， ２４Ｈ）， １．０４ （ｓ， ９Ｈ）．
中間体－１００：
クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ、１０６ｍｇ、０．４９１ｍｍｏｌ）及びセライト（１００ｍｇ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中のアルコール中間体－９９（１２２ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）へ０℃で添加し、混合物を０℃で１０分間及び次いで室温で１．５時間撹拌した。反応物をシリカゲルの短いパッドを介して濾過し、５０％酢酸エチル／ヘキサン（８０ｍＬ）により溶出し、濾液を減圧下で濃縮して、粗製アルデヒド中間体－１００（１２１ｍｇ、定量的）を黄色の油として得て、それを精製無しに直ちに使用した。
中間体－１０１：
イリドメチル２－（トリフェニル－λ５－ホスファンイリデン）アセテート（２０５ｍｇ、０．６１４ｍｍｏｌ）を、トルエン（６ｍＬ）中の粗製アルデヒド中間体－１００（１２１ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）へ添加し、混合物を１時間加熱還流した。反応物を室温へ冷却し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（４％の酢酸エチル／ヘキサン）による精製から、α，β－不飽和メチルエステル中間体－１０１（１００ｍｇ、７４％、Ｅ／Ｚ異性体の６：１の混合物）を黄色の油として得た。主要な異性体についてのＮＭＲデータを提供する。１Ｈ ＮＭＲ （４０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７４ － ７．６６ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４８ － ７．３６ （ｍ， ６Ｈ）， ７．０１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １５．６， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １５．６， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２２ （ｑｄ， Ｊ ＝ ７．３， １．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６４ － １．５５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４２ － １．２５ （ｍ， ２２Ｈ）， １．０９ （ｓ， ９Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １６７．３ （Ｃ）， １４９．９ （ＣＨ）， １３５．７ （４Ｃ；ＣＨ）， １３４．３ （２Ｃ；Ｃ）， １２９．６ （２Ｃ；ＣＨ）， １２７．７ （４Ｃ；ＣＨ）， １２０．９ （ＣＨ）， ６４．１ （ＣＨ２）， ５１．４ （ＣＨ３）， ３２．７ （ＣＨ２）， ３２．３ （ＣＨ２）， ２９．７９ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．７５ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．７４ （ＣＨ２）， ２９．６６ （ＣＨ２）， ２９．５２ （ＣＨ２）， ２９．５０ （ＣＨ２）， ２９．３ （ＣＨ２）， ２８．１ （ＣＨ２）， ２７．０ （３Ｃ；ＣＨ２）， ２５．９ （ＣＨ２）， １９．３ （Ｃ）．
中間体－１０２：
二首フラスコ中の酢酸エチル（５ｍＬ）中のアルケン中間体－１０１（９９．０ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２ガスによる各々３回の排出及びフラッシングを行い、次いで炭素担持パラジウム（１０％ｗ／ｗ、２８．７ｍｇ、０．０２７０ｍｍｏｌ）を添加し、生じた懸濁物にＮ２による３回の再排出及びフラッシングを行った。フラスコにＨ２バルーンを取り付け、Ｈ２による３回の排出及びフラッシングを行い、反応混合物を１ａｔｍのＨ２下で室温で１時間撹拌した。反応物をセライトのパッドを介して濾過し、酢酸エチル（８０ｍＬ）により洗浄し、減圧下で濃縮して、飽和メチルエステル中間体－１０２（９９．４ｍｇ、定量的）を無色の油として得て、それを精製無しに使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７５ － ７．６７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４７ － ７．３６ （ｍ， ６Ｈ）， ３．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７０ － １．５４ （ｍ， ４Ｈ）， １．４３ － １．２３ （ｍ， ２６Ｈ）， １．０９ （ｓ， ９Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １７４．４ （Ｃ）， １３５．７ （４Ｃ；ＣＨ）， １３４．３ （２Ｃ；Ｃ）， １２９．６ （２Ｃ；ＣＨ）， １２７．７ （４Ｃ；ＣＨ）， ６４．１ （ＣＨ２）， ５１．５ （ＣＨ３）， ３４．２ （ＣＨ２）， ３２．７ （ＣＨ２）， ２９．８２ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．８１ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．７８ （ＣＨ２）， ２９．７６ （ＣＨ２）， ２９．７５ （ＣＨ２）， ２９．７３ （ＣＨ２）， ２９．６ （ＣＨ２）， ２９．５ （ＣＨ２）， ２９．４ （ＣＨ２）， ２９．３ （ＣＨ２）， ２７．０ （３Ｃ；ＣＨ３）， ２５．９ （ＣＨ２）， ２５．１ （ＣＨ２）， １９．３ （Ｃ）．
中間体－１０３：
水酸化カリウム（２．０Ｍ、５３０μＬ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液を、エタノール（３ｍＬ）中のエステル中間体－１０２（２６．０ｍｇ、０．０８５４ｍｍｏｌ）へ添加し、混合物を７０℃で５０分間加熱した。反応物を１ＭのＨＣｌの添加によってｐＨ３へ酸性化し、酢酸エチル（４０ｍＬ）により希釈した。有機相を水（２×３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）により洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（１５％の酢酸エチル／ヘキサン）による精製から、酸中間体－１０３（７６．８ｍｇ、８０％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７３ － ７．６７ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４４ － ７．３７ （ｍ， ６Ｈ）， ３．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７０ － １．５３ （ｍ， ４Ｈ）， １．４１ － １．２３ （ｍ， ２６Ｈ）， １．０７ （ｓ， ９Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １８０．４ （Ｃ）， １３５．７ （４Ｃ；ＣＨ）， １３４．３ （２Ｃ；Ｃ）， １２９．６ （２Ｃ；ＣＨ）， １２７．７ （４Ｃ；ＣＨ）， ６４．２ （ＣＨ２）， ３４．２ （ＣＨ２）， ３２．７ （ＣＨ２）， ２９．８３ （４Ｃ；ＣＨ２）， ２９．８１ （ＣＨ２）， ２９．７８ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．７６ （ＣＨ２）， ２９．６ （ＣＨ２）， ２９．５ （ＣＨ２）， ２９．４ （ＣＨ２）， ２９．２ （ＣＨ２）， ２７．０ （３Ｃ；ＣＨ３）， ２５．９ （ＣＨ２）， ２４．８ （ＣＨ２）， １９．４ （Ｃ）．
中間体－１０４：
ＤＭＡＰ（１０．２ｍｇ、０．０８３９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（４０．２ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）及び１，３－ジグリセリド中間体－２（５２．５ｍｇ、０．０９２３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の酸中間体－１０３（４５．２ｍｇ、０．０８３９ｍｍｏｌ）の溶液へ添加し、混合物を室温で２２時間撹拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）により希釈し、シリカゲルを添加し、混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（４％～６％の酢酸エチル／ヘキサン）による精製から、トリグリセリド中間体－１０４（８４．９ｍｇ、９３％）を無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７１ － ７．６５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４５ － ７．３４ （ｍ， ６Ｈ）， ５．２８ （ｍ， １Ｈ）， ４．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３２５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３１９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．６９ － １．５２ （ｍ， ８Ｈ）， １．４２ － １．２０ （ｍ， ７４Ｈ）， １．０６ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １７３．４ （２Ｃ；Ｃ）， １７３．０ （Ｃ）， １３５．７ （４Ｃ；ＣＨ）， １３４．３ （２Ｃ；Ｃ）， １２９．６ （２Ｃ；ＣＨ）， １２７．７ （４Ｃ；ＣＨ）， ６９．０ （ＣＨ）， ６４．１ （ＣＨ２）， ６２．２ （２Ｃ；ＣＨ２）， ３４．３ （ＣＨ２）， ３４．２ （２Ｃ；ＣＨ２）， ３２．７ （ＣＨ２）， ３２．１ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．８６ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．８４ （９Ｃ；ＣＨ２）， ２９．８０ （５Ｃ；ＣＨ２）， ２９．７７ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．７６ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．６５ （ＣＨ２）， ２９．６１ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．５３ （ＣＨ２）， ２９．５０ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．４４ （ＣＨ２）， ２９．４１ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．２５ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．２２ （ＣＨ２）， ２７．０ （３Ｃ；ＣＨ３）， ２５．９ （ＣＨ２）， ２５．０４ （ＣＨ２）， ２４．９９ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２２．８ （２Ｃ；ＣＨ２）， １９．３ （Ｃ）， １４．２ （２Ｃ；ＣＨ３）．
中間体－１０５：
フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ、ＴＨＦ中で１．０Ｍ、１５４μＬ、０．１５４ｍｍｏｌ）及び酢酸（８．８μＬ、０．１５４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＴＢＤＰＳエーテル中間体－１０４（８４．０ｍｇ、０．０７７１ｍｍｏｌ）の溶液へ０℃で添加し、混合物を０℃で１５分間及び次いで室温で７時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（４０ｍＬ）により希釈し、水（３０ｍＬ）及びブライン（２×３０ｍＬ）により洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（７．５％～２０％の酢酸エチル／ヘキサン）による精製から、アルコール中間体－１０５（４０．５ｍｇ、６２％）を無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．２６ （ｍ， １Ｈ）， ４．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．６７ － １．５１ （ｍ， ８Ｈ）， １．４４ － １．１７ （ｍ， ７４Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １７３．５ （２Ｃ；Ｃ）， １７３．１ （Ｃ）， ６９．０ （ＣＨ）， ６３．３ （ＣＨ２）， ６２．３ （２Ｃ；ＣＨ２）， ３４．４ （ＣＨ２）， ３４．２ （２Ｃ；ＣＨ２）， ３３．０ （ＣＨ２）， ３２．１ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．８２ （１０Ｃ；ＣＨ２）， ２９．８０ （６Ｃ；ＣＨ２）， ２９．７６ （３Ｃ；ＣＨ２）， ２９．７５ （ＣＨ２）， ２９．６５ （ＣＨ２）， ２９．６３ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．５９ （ＣＨ２）， ２９．５１ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．４５ （ＣＨ２）， ２９．４２ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．２７ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．２３ （ＣＨ２）， ２５．９ （ＣＨ２）， ２５．１ （ＣＨ２）， ２５．０ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２２．８ （２Ｃ；ＣＨ２）， １４．３ （２Ｃ；ＣＨ３）．
中間体－１１０（ＴＭＬ（ＣＯ ２ Ｈ）－Ｃ４－２－ＴＧ）：
Figure 2022510536000103
中間体１０６：Ａｍｓｂｅｒｒｙ，Ｋ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．Ｐｈａｒｍ Ｒｅｓ．１９９１，８，４５５－４６１に従って調製した。
ＤＭＡＰ（１８．３ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（７１．６ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の中間体－２８（１００ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）及びフェノール中間体１０６（５３．０ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）の溶液へ添加し、混合物を室温で１９時間撹拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）により希釈し、シリカゲルを添加し、混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（３％～７．５％の酢酸エチル／ヘキサン）による精製から、ＴＭＬ－ＴＧ中間体－１０７（８４．６ｍｇ、５８％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５５ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２９ （ｍ， １Ｈ）， ４．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５１ － ３．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０６ － １．９９ （ｍ， ２Ｈ）， １．６５ － １．５６ （ｍ， ４Ｈ）， １．４６ （ｓ， ６Ｈ）， １．３７ － １．２０ （ｍ， ４８Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．８４ （ｓ， ９Ｈ）， －０．０３ （ｓ， ６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １７３．４ （２Ｃ；Ｃ）， １７１．５ （Ｃ）， １７１．３ （Ｃ）， １４９．７ （Ｃ）， １３８．５ （Ｃ）， １３６．１ （Ｃ）， １３４．１ （Ｃ）， １３２．５ （ＣＨ）， １２３．１ （ＣＨ）， ６９．８ （ＣＨ）， ６２．０ （２Ｃ；ＣＨ２）， ６０．９ （ＣＨ２）， ４６．１ （ＣＨ２）， ３９．２ （Ｃ）， ３４．１ （２Ｃ；ＣＨ２）， ３２．１ （２Ｃ；ＣＨ２）， ３１．９ （２Ｃ；ＣＨ３）， ２９．９ （ＣＨ２）， ２９．８３ （６Ｃ；ＣＨ２）， ２９．７９ （４Ｃ；ＣＨ２）， ２９．７５ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．６ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．５ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．４ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．２ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．０ （ＣＨ２）， ２６．１ （３Ｃ；ＣＨ３）， ２５．４ （ＣＨ３）， ２５．０ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２２．８ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２０．３ （ＣＨ３）， １８．３ （Ｃ）， １４．３ （２Ｃ；ＣＨ３）， －５．２１ （２Ｃ；ＣＨ３）．ＥＳＩ－ＨＲＭＳ： Ｃ５８Ｈ１０５Ｏ９Ｓｉ ［Ｍ ＋ Ｈ＋］についての計算値９７３．７５２２；実測値９７３．７５１５．
１０－カンファースルホン酸（３．０ｍｇ、１２．９μｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のＴＢＳエーテル中間体－１０７（８３．７ｍｇ、８６．０μｍｏｌ）へ添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）により希釈し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブライン（各々２０ｍＬ）により洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（１５％～２５％の酢酸エチル／ヘキサン）による精製から、アルコール中間体－１０８（５９．９ｍｇ、８１％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５６ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２８ （ｍ， １Ｈ）， ４．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６５ － １．５７ （ｍ， ４Ｈ）， １．５０ （ｓ， ６Ｈ）， １．３７ － １．２０ （ｍ， ４８Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １７３．５ （２Ｃ；Ｃ）， １７１．７１ （Ｃ）， １７１．７０ （Ｃ）， １４９．８ （Ｃ）， １３８．５ （Ｃ）， １３６．３ （Ｃ）， １３３．９ （Ｃ）， １３２．６ （ＣＨ）， １２３．２ （ＣＨ）， ６９．８ （ＣＨ）， ６２．０ （２Ｃ；ＣＨ２）， ６０．５ （ＣＨ２）， ４５．９ （ＣＨ２）， ３９．２ （Ｃ）， ３４．１ （２Ｃ；ＣＨ２）， ３２．１ （２Ｃ；ＣＨ３）， ３２．０ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．８４ （ＣＨ２）， ２９．８０ （６Ｃ；ＣＨ２）， ２９．７７ （４Ｃ；ＣＨ２）， ２９．７２ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．６ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．５ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．４ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．２ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２８．９ （ＣＨ２）， ２５．５ （ＣＨ３）， ２４．９ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２２．８ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２０．３ （ＣＨ３）， １４．２ （２Ｃ；ＣＨ３）．ＥＳＩ－ＨＲＭＳ： Ｃ５２Ｈ９０ＮａＯ９ ［Ｍ ＋ Ｎａ＋］についての計算値８８１．６４７７；実測値８８１．６４８９．
クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ、３０．１ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中のアルコール中間体－１０８（５９．９ｍｇ、０．０６９７ｍｍｏｌ）及びセライト（３０ｍｇ）の懸濁物へ０℃で添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応物をシリカゲルの短いパッドを介して濾過し、５０％酢酸エチル／ヘキサン（５０ｍＬ）により溶出し、濾液を減圧下で濃縮して、粗製アルデヒド中間体－１０９（５９．８ｍｇ、定量的）を黄色の油として得て、それを精製無しに使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２８ （ｍ， １Ｈ）， ４．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）， １．６４ － １．５８ （ｍ， ４Ｈ）， １．５６ （ｓ， ３Ｈ）， １．５５ （ｓ， ３Ｈ）， １．３２ － １．２２ （ｍ， ４８Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ６Ｈ）．
１：１アセトン／水（合計で１．６ｍＬ）中の過マンガン酸カリウム（１２．２ｍｇ、７６．７μｍｏｌ）を、アセトン（１．６ｍＬ）中のアルデヒド中間体－１０９（５９．８ｍｇ、６９．７μｍｏｌ）へ添加し、混合物を室温で１７時間撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）により希釈し、１ＭのＨＣｌを使用してｐＨ２へ酸性化し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）により抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（４０ｍＬ）により洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（１０％～２５％の酢酸エチル／ヘキサン）による精製から、酸中間体－１１０（３０．４ｍｇ、５０％）を無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５８ （ｄ， Ｊ ＝ １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２８ （ｍ， １Ｈ）， ４．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， １．６４ － １．５８ （ｍ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．５７ （ｓ， ６Ｈ）， １．３４ － １．２０ （ｍ， ４８Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １７６．１ （Ｃ）， １７３．６ （２Ｃ；Ｃ）， １７１．６ （Ｃ）， １７１．４ （Ｃ）， １４９．５ （Ｃ）， １３８．２ （Ｃ）， １３６．５ （Ｃ）， １３３．４ （Ｃ）， １３２．７ （ＣＨ）， １２３．０ （ＣＨ）， ６９．８ （ＣＨ）， ６２．０ （２Ｃ；ＣＨ２）， ４７．６ （ＣＨ２）， ３８．８ （Ｃ）， ３４．１ （２Ｃ；ＣＨ２）， ３２．１ （２Ｃ；ＣＨ２）， ３１．５ （２Ｃ；ＣＨ３）， ２９．９ （ＣＨ２）， ２９．８４ （６Ｃ；ＣＨ２）， ２９．８０ （４Ｃ；ＣＨ２）， ２９．７６ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．６ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．５ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．４ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．２ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．０ （ＣＨ２）， ２５．４ （ＣＨ３）， ２５．０ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２２．８ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２０．４ （ＣＨ３）， １４．３ （２Ｃ；ＣＨ３）．ＥＳＩ－ＨＲＭＳ： Ｃ５２Ｈ８８ＮａＯ１０ ［Ｍ ＋ Ｎａ＋］についての計算値８９５．６２７０；実測値８９５．６２６６．
類似する方法を使用して、中間体－１１９を、中間体－３７とのＥＤＣカップリングによって、８４％の収率で調製した。
Figure 2022510536000104
１Ｈ ＮＭＲ （４０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５５ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２６ （ｍ， １Ｈ）， ４．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， １．７８ － １．６９ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７ － １．５４ （ｍ， ６Ｈ）， １．５７ （ｓ， ６Ｈ）， １．４５ － １．２０ （ｍ， ６０Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １７６．３ （Ｃ）， １７３．５ （２Ｃ；Ｃ）， １７３．１ （Ｃ）， １７３．０ （Ｃ）， １４９．７ （Ｃ）， １３８．２ （Ｃ）， １３６．４ （Ｃ）， １３３．５ （Ｃ）， １３２．５ （ＣＨ）， １２３．２ （ＣＨ）， ６９．０ （ＣＨ）， ６２．２ （２Ｃ；ＣＨ２）， ４７．４ （ＣＨ２）， ３８．９ （Ｃ）， ３５．２ （ＣＨ２）， ３４．３ （ＣＨ２）， ３４．２ （２Ｃ；ＣＨ２）， ３２．１ （２Ｃ；ＣＨ２）， ３１．４ （２Ｃ；ＣＨ３）， ２９．８４ （６Ｃ；ＣＨ２）， ２９．８０ （４Ｃ；ＣＨ２）， ２９．７６ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．６２ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．５３ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．５０ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．４１ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．３８ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．３０ （ＣＨ２）， ２９．２６ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．１９ （ＣＨ２）， ２５．４ （ＣＨ３）， ２５．０ （３Ｃ；ＣＨ２）， ２４．８ （ＣＨ２）， ２２．８ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２０．４ （ＣＨ３）， １４．３ （２Ｃ；ＣＨ３）．
中間体－１２２も類似する方法を使用して調製した。
Figure 2022510536000105
１Ｈ ＮＭＲ （４０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．７９ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５１ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２６ （ｍ， １Ｈ）， ４．２９２／４．２８４ （ｅａｃｈ ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ４．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．５３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， １．８４ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ － １．４５ （ｍ， ７Ｈ）， １．５７３ （ｓ， ３Ｈ）， １．５６７ （ｓ， ３Ｈ）， １．４５ － １．１９ （ｍ， ６３Ｈ）， １．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １７６．１ （２Ｃ；Ｃ）， １７５．９ （Ｃ）， １７３．５ （２Ｃ；Ｃ）， １５０．１ （Ｃ）， １３８．２ （Ｃ）， １３６．４ （Ｃ）， １３３．６ （Ｃ）， １３２．５ （ＣＨ）， １２３．０ （ＣＨ）， ６８．９ （ＣＨ）， ６２．３０／６２．２７ （２Ｃ；ＣＨ２）， ４７．３ （ＣＨ２）， ４０．２ （ＣＨ）， ３９．７ （ＣＨ）， ３９．０ （Ｃ）， ３４．２ （２Ｃ；ＣＨ２）， ３３．８ （ＣＨ２）， ３３．６ （ＣＨ２）， ３２．１ （２Ｃ；ＣＨ２）， ３１．５ （ＣＨ３）， ２９．８４ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．８０ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．７６ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．６５ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．６１ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．５９ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．５ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．４ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．２８／２９．２７ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２７．３４ （ＣＨ２）， ２７．２８ （ＣＨ２）， ２５．５ （ＣＨ３）， ２５．０ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２２．８ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２０．４ （ＣＨ３）， １７．２ （ＣＨ３）， １６．９ （ＣＨ３）， １４．３ （２Ｃ；ＣＨ３）．
中間体－１５４も類似する方法を使用して調製した。
Figure 2022510536000106
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．８４ （ｓ， １Ｈ）， ６．５８ （ｓ， １Ｈ）， ５．３０ （ｍ， １Ｈ）， ４．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ３．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７５ － ２．４７ （ｍ， ５Ｈ）， ２．４４ － ２．３１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ３Ｈ）， １．５９ （ｄ， Ｊ ＝ １４．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．２７ （ｍ， ５８Ｈ）， １．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １７６．０９ （１Ｃ）， １７３．４２ （２Ｃ）， １７１．３６ （１Ｃ）， １７１．２３ （１Ｃ）， １４９．２５ （１Ｃ）， １３８．１０ （１Ｃ）， １３６．２７ （１Ｃ）， １３３．３１ （１Ｃ）， １３２．４９ （１Ｃ）， １２２．９５ （２Ｃ）， ６９．２０ （１Ｃ）， ６２．０６ （２Ｃ）， ４７．３８ （１Ｃ）， ４１．１１ （１Ｃ）， ４０．５２ （１Ｃ）， ３８．６３ （１Ｃ）， ３４．０２ （２Ｃ）， ３１．９４ （３Ｃ）， ３１．３４ （１Ｃ）， ３１．３０ （１Ｃ）， ２９．７１－２９．１３ （１６Ｃ）， ２７．２０ （１Ｃ）， ２５．３１ （１Ｃ）， ２４．８４ （２Ｃ）， ２２．７１ （３Ｃ）， ２０．２８ （１Ｃ）， １９．８１ （１Ｃ）， １４．１５ （３Ｃ）． ＨＰＬＣ （ＥＬＳＤ）： ９．１７分，純度９９．２２％；ＭＡＳＳ （ＥＳＩ， ＋ｖｅ） ｍ／ｚ： ９１９．３１ （Ｍ＋１８）． ＬＣＭＳ （ｍ／ｚ）： ９１９．０ （Ｍ＋１８）， ０８．１４分，純度１００％．
中間体－１１２ １，３－ジ－オレオイルグリセロール（１，３－ＤＧ－オレエート）：
Figure 2022510536000107
クロロホルム（２０体積）中の２，５－ビス（ヒドロキシメチル）－１，４－ジオキサン－２，５－ジオール（５ｇ、２７．７ｍｏｌ）の溶液へ、ピリジン（５．５ｍＬ、６９．４ｍｏｌ）、続いて塩化オレオイル（１１ｍＬ、５４．９ｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、反応混合物を酢酸エチル（３０体積）中に溶解し、１ＮのＨＣｌ（１０体積）により洗浄した。有機層を乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させた。粗製材料を冷メタノール（２０体積）により再結晶した。得られた固体を冷メタノールによりさらに洗浄し、乾燥させて、ケトン中間体－１１１（１１ｇ、６２％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．３６ （ｔ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．７８ （ｓ， ４Ｈ）， ２．４７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３８ （ｍ， ８Ｈ）， １．７１ （ｍ， ２Ｈ）， １．３４－１．３０ （ｍ， ４２Ｈ）， ０．９３ （ｍ， ６Ｈ）．
水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４、３０７ｍｇ、８．０９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０体積）中の中間体－１１１（５ｇ、８．０９ｍｍｏｌ）の溶液へ０℃で添加し、次いで反応混合物を室温で１５分間撹拌した。反応をＴＬＣによってモニターし、完了後に、反応混合物をセライトベッドを介して濾過して過剰量の水素化ホウ素ナトリウムを除去し、セライトベッドを酢酸エチル（３０体積）により洗浄し、有機層を１Ｎの酢酸の溶液（１０体積）により洗浄した。溶媒をＮａ２ＳＯ４の上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。粗製材料を、カラム精製した。生成物を５％～１０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出して、１，３－ＤＧ－オレエート（中間体－１１２）（２ｇ、３９％）を粘性の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．３９ （ｍ， ４Ｈ）， ４．２０ （ｍ， ５Ｈ）， ２．４４ （ｄ， １Ｈ）， ２．３６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０１ （ｍ， ８Ｈ）， ２．４７ － ２．２５ （ｍ， １２Ｈ）， ２．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ４．９， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．６４ （ｍ， ２Ｈ）， １．５７－１．２６ （ｍ， ４２Ｈ）， ０．９ （ｔ， ６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １７３．９ （２Ｃ，Ｃ＝Ｏ）， １３０．１ （２Ｃ）， １２９．７ （２Ｃ）， ６８．４ （Ｃ，ＣＨ）， ６５．１ （２Ｃ）， ３４．１ （２Ｃ）， ３１．９ （２Ｃ）， ２９．８－２９．１ （１８Ｃ）， ２７．３ （２Ｃ）， ２４．９ （２Ｃ）， ２２．７ （２Ｃ）， １４．１ （２Ｃ）． ＨＰＬＣ （ＥＬＳＤ）： ９．６２分，純度９９．２７％． ＭＳ （ＥＳＩ， ＋ｖｅ） ｍ／ｚ： ６３９．２ （ＭＨ＋＋Ｈ２Ｏ）．
中間体－１１３（Ｃ１０－酸－ＴＧ－オレエート）：
Figure 2022510536000108
ピリジン（０．１９ｍＬ、２．４１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２０体積）中のＤＧ－オレエート中間体－１１２（１５０ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）の懸濁物へ添加した。５分後に、セバシン酸ジクロリド（２８９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら室温で滴加した。反応混合物を、４０℃で２時間撹拌した。反応をＴＬＣによってモニターし、完了後に、ＤＣＭ（２０体積）により希釈し、水（２０体積）、重炭酸ナトリウム水溶液（１０体積）及びブライン（１０体積）により洗浄した。得られた有機層をＮａ２ＳＯ４の上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗製材料を、カラム精製した。生成物を５～１０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出して、Ｃ１０－酸－ＴＧ－オレエート中間体－１１３（６０ｍｇ、３０％）を粘性の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．４３ （ｍ， ４Ｈ）， ５．２９ （ｍ， １Ｈ）， ４．３５ （ｄ， ２Ｈ）， ４．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０ （ｍ， ８Ｈ）， ２．０５ （ｍ， ８Ｈ）， １．６５ （ｍ， １０Ｈ）， １．３３－１．１８ （ｍ ４６ Ｈ）， ０．９３ （ｔ， ６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １．７８ （１Ｃ， Ｃ＝Ｏ， １７３．３ （２Ｃ， Ｃ＝Ｏ）， １７２．８ （１Ｃ， Ｃ＝Ｏ）， １３０．１ （２Ｃ）， １２９．８ （２Ｃ）， ６８．９ （Ｃ， ＣＨ）， ６２．１ （２Ｃ）， ６０．５ （２Ｃ）， ３４．２ （４Ｃ）， ３１．９ （２Ｃ）， ２９．８－２９．０ （１８Ｃ）， ２７．３ （４Ｃ）， ２４．９ （４Ｃ）， ２２．７ （２Ｃ），１４．２ （２Ｃ）． ＨＰＬＣ （ＥＬＳＤ）： １０．９０分，純度９９ ％． ＭＳ （ＥＳＩ， ＋ｖｅ） ｍ／ｚ： ８２３．８ （ＭＨ＋＋Ｈ２Ｏ）．
代替手順（大スケール）：
ＤＣＭ（４５ｍｌ）中の中間体－１１２（３．００ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）及びセバシン酸（１．９４ｇ、９．６０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、４－（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ、０．５８ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）、続いてＥＤＣ・ＨＣｌ（１．８２ｇ、９．６０ｍｍｏｌ）を添加した。生じた反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。反応の完了後に、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗製粘着性材料を得て、それを、シリカゲル（１００～２００メッシュ）を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋化合物を、移動相として１５％の酢酸エチル及びヘキサンで溶出した。純粋な画分を減圧下で濃縮して、純粋な中間体－１１３（２．９５ｇ、７５．８％）を粘性の液体として得た。
中間体－１１５（１，３－ＤＧ－ブチレート）：
Figure 2022510536000109
クロロホルム（４０ｍｌ）中の２，５－ビス－（ヒドロキシメチル）－１，４－ジオキサン－２，５－ジオール（２．０ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の溶液へ、ピリジン（２．２ｍＬ、２．７７ｍｍｏｌ）、続いて塩化ブチリル（２．３ｍＬ、２．２２ｍｏｌ）を添加してから、室温で１６時間撹拌した。完了後に、溶媒を蒸発させ、酢酸エチル（６０ｍｌ）中に再溶解し、１ＮのＨＣｌ（２０ｍｌ）により洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ、真空下で蒸発させた。粗製材料を、カラムによって精製した。生成物を５～１０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出して、中間体－１１４（１．４ｇ、５４％）を粘性の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．８ （ｓ， ４Ｈ）， ２．４５ （ｔ， ４Ｈ）， １．７９－１．６９ （ｍ， ４Ｈ）， １．０４－０．９８ （ｔ， ６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １９８．２ （１Ｃ＝Ｏ）， １７２．２ （２Ｃ＝Ｏ）， ６６．１ （２Ｃ）， ３５．９ （２Ｃ）， １８．３ （２Ｃ）， １４．１ （２Ｃ）． ＨＰＬＣ （ＥＬＳＤ）： １．７３分，純度９９．８ ％．
水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４、２３０ｍｇ、６．１０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２６ｍｌ）中の中間体－１１４（１．３ｇ、６．１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加し、次いで反応混合物を室温で１５分間撹拌した。反応をＴＬＣによってモニターし、完了後に、反応混合物をセライトベッドを介して濾過して過剰量の水素化ホウ素ナトリウムを除去し、セライトベッドを酢酸エチル（４０ｍｌ）により洗浄し、合わせた有機層を１Ｎの酢酸（１３ｍｌ）溶液により洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４の上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。粗製材料を、カラムによって精製した。生成物を５～１０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出して、中間体－１１５（１．０ｇ、７０．６％）を粘性の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．２５－４．１３ （ｍ， ５Ｈ）， ２．４ （ｓ， １Ｈ）， ２．３８ （ｔ， ４Ｈ）， １．７５－１．６６ （ｍ， ４Ｈ）， １．０１－０．９８ （ｔ， ６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １７３．８ （２Ｃ＝Ｏ）， ６８．３ （１Ｃ）， ６５．０ （２Ｃ）， ３５．９ （２Ｃ）， １８．４ （２Ｃ）， １３．６ （２Ｃ）． ＨＰＬＣ （ＥＬＳＤ）： １．８分，純度１００％． ＭＳ （ＥＳＩ， ＋ｖｅ） ｍ／ｚ： ２５５．３７ （Ｍ＋ ＋ ２３）．
中間体－１２５：
Figure 2022510536000110
中間体－４５を上記のように調製し、上で記載されるものに類似する方法で、ＥＤＣ及びＤＭＡＰを使用して中間体－１１５とカップリングして、中間体－１２４を得た。中間体－１２４：１Ｈ ＮＭＲ （４０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．７０ － ７．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４２ － ７．３５ （ｍ， ６Ｈ）， ５．２９ （ｍ， １Ｈ）， ４．３０７／４．３０５ （ｅａｃｈ ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ４．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１５９／４．１５７ （ｅａｃｈ ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．７， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．７， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ － １．５０ （ｍ， ６Ｈ）， １．３７ － １．１７ （ｍ， ２０Ｈ）， １．０５ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ６Ｈ）． ０．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １７３．２ （２Ｃ；Ｃ）， １７２．５ （Ｃ）， １３５．７ （４Ｃ；ＣＨ）， １３４．３ （２Ｃ；Ｃ）， １２９．６ （２Ｃ；ＣＨ）， １２７．７ （４Ｃ；ＣＨ）， ６８．９ （ＣＨ）， ６４．１ （ＣＨ２）， ６２．３ （２Ｃ；ＣＨ２）， ４１．８ （ＣＨ２）， ３６．８ （ＣＨ２）， ３６．０ （２Ｃ；ＣＨ２）， ３２．７ （ＣＨ２）， ３０．５ （ＣＨ）， ２９．９ （ＣＨ２）， ２９．８０ （３Ｃ；ＣＨ２）， ２９．７６ （ＣＨ２）， ２９．７５ （ＣＨ２）， ２９．５ （ＣＨ２）， ２７．１ （ＣＨ２）， ２７．０ （３Ｃ；ＣＨ３）， ２５．９ （ＣＨ２）， １９．７ （ＣＨ３）， １９．３ （Ｃ） １８．５ （２Ｃ；ＣＨ２）， １３．７ （２Ｃ；ＣＨ３）．
中間体－１２５：
フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ、ＴＨＦ中で１．０Ｍ、２４３μＬ、０．２４３ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（１３．９Ｌ、０．２４３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４ｍＬ）中のＴＢＤＰＳエーテル３（５８．７ｍｇ、０．０８０９ｍｍｏｌ）へ０℃で滴加し、混合物を室温で１９時間撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）により希釈し、水相を酢酸エチル（３×１５ｍＬ）により抽出した。合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブライン（各々３０ｍＬ）により洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（６％～２０％の酢酸エチル／ヘキサン）による精製から、アルコール中間体－１２５（２６．７ｍｇ、６８％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．２８ （ｍ， １Ｈ）， ４．２９８／４．２９５ （ｅａｃｈ ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１５３／４．１５１ （ｅａｃｈ ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．７， ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４， ６．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．７， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ － １．４６ （ｍ， ８Ｈ）， １．３８ － １．１６ （ｍ， １８Ｈ）， ０．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １７３．３ （２Ｃ；Ｃ）， １７２．５ （Ｃ）， ６９．０ （ＣＨ）， ６３．２ （ＣＨ２）， ６２．３ （２Ｃ；ＣＨ２）， ４１．９ （ＣＨ２）， ３６．８ （ＣＨ２）， ３６．１ （２Ｃ；ＣＨ２）， ３３．０ （ＣＨ２）， ３０．５ （ＣＨ）， ２９．９ （ＣＨ２）， ２９．７８ （ＣＨ２）， ２９．７６ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．７４ （ＣＨ２）， ２９．７１ （ＣＨ２）， ２９．６ （ＣＨ２）， ２７．１ （ＣＨ２）， ２５．９ （ＣＨ２）， １９．７ （ＣＨ３）， １８．５ （２Ｃ；ＣＨ２）， １３．８ （２Ｃ；ＣＨ３）．
中間体－１２６：
Figure 2022510536000111
上で示されたものと類似する方法を使用して調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．２３ （ｍ， １Ｈ）， ４．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．８４ － １．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６ － １．５２ （ｍ， ６Ｈ）， １．４２ － １．３３ （ｍ， ２Ｈ）， １．３１ － １．１９ （ｍ， １２Ｈ）， ０．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １７３．１ （２Ｃ；Ｃ）， １７２．９ （Ｃ）， ６８．９ （ＣＨ）， ６２．１ （２Ｃ；ＣＨ２）， ３５．９ （２Ｃ；ＣＨ２）， ３４．２ （ＣＨ２）， ３４．０ （ＣＨ２）， ３２．９ （ＣＨ２）， ２９．５ （ＣＨ２）， ２９．４３ （ＣＨ２）， ２９．４２ （ＣＨ２）， ２９．３ （ＣＨ２）， ２９．１ （ＣＨ２）， ２８．８ （ＣＨ２）， ２８．２ （ＣＨ２）， ２４．９ （ＣＨ２）， １８．４ （２Ｃ；ＣＨ２）， １３．７ （２Ｃ；ＣＨ３）；ＥＳＩ－ＨＲＭＳ： Ｃ２３Ｈ４１ ７９ＢｒＮａＯ６ ［Ｍ ＋ Ｎａ＋］についての計算値５１５．１９７９；実測値５１５．１９９５．
中間体－１１７ １，３－ビス－デカノイルグリセロール（１，３－ＤＧ－デカノエート）：
Figure 2022510536000112
クロロホルム（４．０ｍｌ）中の２，５－ビス－（ヒドロキシメチル）－１，４－ジオキサン－２，５－ジオール（０．２ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の溶液へ、ピリジン（０．２２ｍＬ、２．７７ｍｍｏｌ）、続いて塩化デカノイル（０．４５ｍＬ、２．２２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、酢酸エチル（６ｍｌ）中に再溶解し、１ＮのＨＣｌ（２ｍｌ）により洗浄した。有機層を乾燥させ、溶媒を真空下で蒸発させた。粗製材料を、カラムによって精製した。生成物を５～１０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出して、中間体－１１６（０．０９ｇ、２０．３６％）を粘性の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４６ （ｍ， ４Ｈ）， １．７３－１．６６ （ｍ， ４Ｈ）， １．３０ （ｍ， ２４Ｈ）， ０．９１ （ｔ， ６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １９８．２ （１Ｃ＝Ｏ）， １７２．０ （２Ｃ＝Ｏ）， ６６．１ （２Ｃ）， ３３．７ （２Ｃ）， ３１．８ （２Ｃ）， ２９．３ （２Ｃ）， ２９．２ （２Ｃ）， ２９．０ （２Ｃ）， ２４．８ （２Ｃ）， ２２．６ （２Ｃ）， １４．１２ （２Ｃ）． ＨＰＬＣ （ＥＬＳＤ）： ２．８８分，純度１００％．
水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）（７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍｌ）中の中間体－１１６（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液へ０℃で添加し、次いで反応混合物を室温で１５分間撹拌した。反応をＴＬＣによってモニターし、完了後に、反応混合物をセライトベッドを介して濾過して過剰量の水素化ホウ素ナトリウムを除去し、セライトベッドを酢酸エチル（３ｍｌ）により洗浄した。有機層を１Ｍの酢酸（１ｍｌ）により洗浄した。溶媒をＮａ２ＳＯ４の上で乾燥させ、溶媒を真空下で除去した。粗製材料を、カラムによって精製した。生成物を５～１０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出して、中間体－１１７（７０ｍｇ、１００％）を粘性の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．２－４．１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．５１ （ｓ， １Ｈ）， ２．３８ （ｔ， ４Ｈ）， １．６８－１．６４ （ｍ， ４Ｈ）， １．３２－１．２９ （ｍ， ２２Ｈ）， ０．９１ （ｔ， ６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １７３．０ （２Ｃ＝Ｏ）， ６８．３ （１Ｃ）， ６５．０ （２Ｃ）， ３４．１ （２Ｃ）， ３１．８ （２Ｃ）， ２９．７ （２Ｃ）， ２９．４ （２Ｃ）， ２９．３ （２Ｃ）， ２９．１ （２Ｃ）， ２４．９ （２Ｃ）， ２２．７ （２Ｃ）， １４．１ （２Ｃ）． ＨＰＬＣ （ＥＬＳＤ）： １０．７０分，純度９７．６％．
中間体－１２３：
Figure 2022510536000113
蒸留水（１０ｍｌ）中のテトラ－ｎ－ブチル硫酸水素アンモニウム（０．０３４ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）及び重炭酸カリウム（０．１９８ｇ、１．９７７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の中間体－８１（０．４ｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）及びテトラ－ｎ－ブチル硫酸水素アンモニウム（０．０３４ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ室温で添加し、０．５時間撹拌した。次いでクロロメチルクロロサルフェート（０．０６２ｍｌ、０．６１８ｍｍｏｌ）を室温で滴加し、室温で１８時間強く撹拌した。反応をＴＬＣによってモニターし、反応の完了後に、反応混合物をＤＣＭ（２５ｍｌ）で希釈した。有機相を分離し、水相をＤＣＭ（２×５０ｍｌ）により抽出した。合わせた有機層を水（５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムの上で乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して、粗製材料を得た。粗製材料をシリカ１００～２００メッシュのカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物を、移動相として２０％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出し、ＫＭｎＯ４溶液により視覚化した。中間体－１２３（０．２５０ｇ、５９％）を粘性の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３２－５．３０ （ｍ， １Ｈ）， ４．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５６－２．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３６－２．３２ （ｔ， Ｊ＝７．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．６６－１．６２ （ｍ，４Ｈ）， １．４８－１．４０ （ｍ，８Ｈ）， １．２９ （ｍ， ５６Ｈ）， １．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．２， ７．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ６Ｈ）．
類似する方法を使用して、中間体－１５５を調製した。
Figure 2022510536000114
蒸留水（１０ｍｌ）中のテトラ－ｎ－ブチル硫酸水素アンモニウム（２４ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）及び重炭酸カリウム（２８６ｍｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の酸リンカー中間体－４（０．５ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及びテトラ－ｎ－ブチル硫酸水素アンモニウム（２４ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ室温で添加し、０．５時間撹拌した。次いでクロロメチルクロロサルフェート（０．０９２ｍｌ、０．８９ｍｍｏｌ）を室温で滴加し、室温で１８時間強く撹拌した。反応をＴＬＣによってモニターし、反応の完了後に、反応混合物をＤＣＭ（５ｍｌ）により希釈した。有機相を分離し、水相をＤＣＭ（２×５ｍｌ）により抽出した。合わせた有機層を、水（１０ｍｌ）、ブライン（１０ｍＬ）により洗浄し、硫酸ナトリウムの上で乾燥させ、濾過し、減圧で濃縮して、粗製材料を得た。粗製材料をシリカのカラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物を、移動相として１５％の酢酸エチル／ヘキサンで溶出した。純粋な画分をロータバップ中で濃縮して、中間体－１５５ Ｃ５ｂＭｅクロロメチルエステル（０．２５０ｇ、４７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．７６ （ｓ， ２Ｈ）， ５．３３ （ｍ， １Ｈ）， ４．３４ （ｄｄ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｄｄ， ２Ｈ）， ２．５－２．３ （ｍ， ８Ｈ）， １．６６－１．６４ （ｍ， ２Ｈ）， １．６０ （ｓ， ３Ｈ）， １．２９ （ｍ， ４８Ｈ）， １．０９ （ｄ， ３Ｈ）， ０．９１ （ｔ， ６Ｈ）．ＭＳ （ＥＳＩ， ＋ｖｅ） ｍ／ｚ： ７６３ （ＭＨ＋＋１８）．
Ｃ１５－酸－２－ＴＧ（中間体－１２９）：
Figure 2022510536000115
４－（ジメチルアミノ）ピリジン（２２．５ｍｇ、０．１８４のｍｍｏｌ）及びＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチル－カルボジイミド（ＥＤＣ・ＨＣｌ、８８．３ｍｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のペンタデカン二酸（１００ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）及び化合物中間体－２（１０５ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）の溶液へ添加し、混合物を室温で１７時間撹拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）により希釈し、シリカゲルを添加し、混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１５％～２５％の酢酸エチル／ヘキサン）による精製から、中間体－１２９（Ｃ１５－酸－２－ＴＧ）（１１３ｍｇ、７５％）を無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．２６ （ｍ， １Ｈ）， ４．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．６７ － １．５６ （ｍ， ８Ｈ）， １．３８ － １．１７ （ｍ， ６６Ｈ）， ０．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １７９．６ （Ｃ）， １７３．５ （２Ｃ；Ｃ）， １７３．０ （Ｃ）， ６９．０ （ＣＨ）， ６２．２ （２Ｃ；ＣＨ２）， ３４．４ （ＣＨ２）， ３４．２ （２Ｃ；ＣＨ２）， ３４．１ （ＣＨ２）， ３２．１ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．８４ （６Ｃ；ＣＨ２）， ２９．８０ （４Ｃ；ＣＨ２）， ２９．７６ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．７５ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．７２ （ＣＨ２）， ２９．６２ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．５８ （ＣＨ２）， ２９．５０ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．４３ （ＣＨ２）， ２９．４１ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．３８ （ＣＨ２）， ２９．２５ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．２１ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２５．０３ （ＣＨ２）， ２５．００ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２４．８ （ＣＨ２）， ２２．８ （２Ｃ；ＣＨ２）， １４．３ （２Ｃ；ＣＨ３）．
ＭＡＳＩ－Ｃ１２α’αＭｅ－クロリド－２－ＴＧ（中間体－１３６）：
Figure 2022510536000116
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の中間体－８１（０．５ｇ、０．６１８ｍｍｏｌ）の溶液、ＤＭＦ（２滴）及び塩化オキサリル（１．１ｍｌ、１２．３６ｍｍｏｌ）を、０℃で添加し、次いで反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いでＤＣＭ（各々５ｍＬ）により３回共蒸発させ、減圧下で乾燥させた。生じた酸塩化物をＤＣＭ（２０ｍｌ）中に溶解し、次いでＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＺｒＣｌ４（０．３３ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を、反応混合物へ０℃で滴加し、０℃で１０分間撹拌した。次いでパラアルデヒド（０．３８３ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で０．５時間及び室温で１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）により希釈した。有機層を水（２５ｍＬ）及びブライン（２５ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。５％～１５％の酢酸エチル／ヘキサンにより溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによる精製から、中間体－１３６（０．１３５ｇ、２１％）を粘性の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．６１－６．５７ （ｑ， １Ｈ）， ５．３２ （ｍ， １Ｈ）， ４．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， ３．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７２－１．６２ （ｍ， ４Ｈ）， １．４９－１．４０ （ｍ， ５Ｈ）． １．３８ －１．２９ （ｍ， ６０Ｈ）， １．２４ － １．１７（ｍ， ６Ｈ）， ０．９２ （ｔ， ６Ｈ）．
ＭＡＳＩ－Ｃ１２α’βＭｅ－クロリド－２－ＴＧ（中間体－１４２）：
Figure 2022510536000117
ＤＣＭ（５ｍｌ）中の中間体－２７（０．５ｇ、０．６１８ｍｍｏｌ）の溶液、ＤＭＦ（２滴）及び塩化オキサリル（１．１ｍｌ、１２．３６ｍｍｏｌ）を、０℃で添加し、次いで反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いでＤＣＭ（各々５ｍＬ）により３回共蒸発させ、減圧下で乾燥させた。生じた酸塩化物をＤＣＭ（２０ｍｌ）中に溶解し、次いでＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＺｒＣｌ４（０．３３ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を、反応混合物へ０℃で滴加し、０℃で１０分間撹拌した。次いでパラアルデヒド（０．３８３ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で０．５時間及び室温で１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）により希釈した。有機層を水（２５ｍＬ）及びブライン（２５ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。５％～１５％の酢酸エチル／ヘキサンにより溶出させるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによる精製から、中間体－１４２（０．１７０ｇ、３２％）を粘性の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．６１ － ６．５７ （ｑ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３２ （ｍ， １Ｈ）， ４．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， ３．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３９ － ２．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．１８ － ２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８ － １．９７（ｍ，２Ｈ）， １．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．６４－１．５６ （ｍ， ８Ｈ）， １．３８ － １．２９ （ｍ， ５４Ｈ）， １．２１ － １．１９ （ｍ， ６Ｈ）， ０．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ６Ｈ）．
ＭＡＳＩ－Ｃ１０－クロリド－２－ＴＧ（中間体－１６５）：
Figure 2022510536000118
ＤＭＦ（２滴）及びＳＯＣｌ２（０．９８ｍＬ、１３．２９ｍｍｏｌ）中の中間体－９（１．０ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の溶液を、１．２５時間加熱還流した。反応混合物を室温へ冷却し、減圧下で濃縮し、トルエン（各々５ｍＬ）により３回共蒸発させ、減圧下で乾燥させた。生じた酸塩化物をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解し、０℃へ冷却した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＺｒＣｌ４（３０９ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、混合物を０℃で１０分間撹拌した。パラアルデヒド（３５１ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で０．５時間及び室温で１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）により希釈した。有機相を水及びブライン（各々１０ｍＬ）により洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４の上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。生じた材料を、５％～１５％の酢酸エチル／ヘキサンで化合物を溶出させることによるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、減圧下で濃縮して、中間体－１６５（３００ｍｇ、３０％）を茶色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４０ － ２．３３ （ｍ， ８Ｈ）， １．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．６７ （ｍ， １２Ｈ）， １．３２ （ｓ， ５２Ｈ）， ０．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）．
ＭＡＳＩ－Ｃ５βＭｅ－クロリド－２－ＴＧ（中間体－１６６）：
Figure 2022510536000119
中間体－１６５の合成のために記載される方法を使用して、中間体－４から化合物中間体－１６６を調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４６ － ５．２２ （ｍ， １Ｈ）， ４．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ４．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５６ － ２．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４０ － ２．２７ （ｍ， ６Ｈ）， １．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．６４ （ｍ， ４Ｈ）， １．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， ４８Ｈ）， １．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．６， ２．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ６Ｈ）．
Ｃ１０α’αＭｅ－酸－２－ＴＧ（中間体－１５０）：
Figure 2022510536000120
中間体Ｃ１０α’αＭｅ－酸－２－ＴＧ（中間体－１５０）を、上で記載される方法を使用して、スキーム３８において示されるように、ヘキサン－１，６－ジオールから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．３５ － ５．２４ （ｍ， １Ｈ）， ４．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４７ （ｐ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．６９ － １．６０ （ｍ， ６Ｈ），１．４４ － １．３９ （ｍ， ４Ｈ）， １．２７ （ｓ， ５２Ｈ）， １．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．８， ７．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １８２．４４ （１Ｃ）， １７５．９０ （１Ｃ）， １７３．３６ （２Ｃ）， ６８．７２ （１Ｃ）， ６２．１６ （２Ｃ）， ３９．５４ （１Ｃ）， ３９．２７ （１Ｃ）， ３４．０８ （２Ｃ）， ３３．６１ （１Ｃ）， ３３．５１（１Ｃ）， ３１．９７ （３Ｃ）， ２９．７４ － ２８．９８ （２２Ｃ）， ２７．１２ （１Ｃ）， ２４．８９ （２Ｃ）， ２２．７３ （２Ｃ）， １７．０７ （１Ｃ）， １６．８９ （１Ｃ）， １４．１７ （２Ｃ）；ＭＳ （ＥＳＩ， ＋ｖｅ） ｍ／ｚ： ７９８．６ （Ｍ＋１８）．
Ｃ１０ααＭｅ－酸－２－ＴＧ（中間体－１５１）：
Figure 2022510536000121
中間体Ｃ１０ααＭｅ－酸－２－ＴＧ（中間体－１５１）を、上で記載される方法を使用して、スキーム３９において示されるように、オクタン－１，８－ジオールから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．２８ （ｍ， １Ｈ）， ４．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ４．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｄｔ， Ｊ ＝ １７．１， ７．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．６５ － １．５１ （ｍ， ８Ｈ）， １．２９ （ｓ， ５８Ｈ）， １．１９ （ｓ， ６Ｈ）， ０．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １７９．５７ （１Ｃ）， １７７．４９ （１Ｃ）， １７３．３３ （２Ｃ）， ６８．９４ （１Ｃ）， ６２．１６ （１Ｃ）， ４２．４０ （１Ｃ）， ４０．６３ （１Ｃ）， ３４．２４ （２Ｃ）， ３１．９６ （２Ｃ）， ３０．０６－２９．１５ （２６Ｃ）， ２５．０７ （１Ｃ）， ２４．８９ （２Ｃ）， ２４．８１ （１Ｃ）， ２４．６５ （１Ｃ）， ２２．７３ （２Ｃ）， １４．１６ （２Ｃ）；ＭＳ （ＥＳＩ， －ｖｅ） ｍ／ｚ： ７８０．０８ （Ｍ－１）；ＭＳ （ＥＳＩ， ＋ｖｅ） ｍ／ｚ： ７９９．１６ （Ｍ＋１８）．
Ｃ１２ααＭｅ－酸－２－ＴＧ（中間体－１６７）：
中間体Ｃ１２ααＭｅ－酸－２－ＴＧ（中間体－１６７）を、スキーム３９において示される手順を使用して、オクタン－１，８－ジオールの代わりにデカン－１，１０－ジオールを使用して調製した。
Figure 2022510536000122
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．３０ （ｍ， １Ｈ）， ４．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｄｔ， Ｊ ＝ １８．５， ７．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．７３ － １．５８ （ｍ， ８Ｈ）， １．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．８， ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２９ （ｓ， ５８Ｈ）， １．１９ （ｓ， ６Ｈ）， ０．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １７９．７９ （１Ｃ）， １７７．０７ （１Ｃ）， １７３．３１ （２Ｃ）， ６８．７６ （１Ｃ）， ６２．１５ （２Ｃ）， ４２．３９ （１Ｃ）， ４０．５４ （１Ｃ）， ３４．０６ （２Ｃ）， ３４．０２ （１Ｃ）， ３１．９４ （３Ｃ）， ３０．１７ （１Ｃ）， ２９．７２ － ２９．０６ （２４Ｃ）， ２５．０５ （２Ｃ）， ２４．８６ （２Ｃ）， ２４．６７ （１Ｃ）， ２２．７１ （２Ｃ）， １４．１５ （２Ｃ）． ＨＰＬＣ （ＥＬＳＤ）： １５．３２分，純度１００％． ＭＳ （ＥＳＩ， －ｖｅ） ｍ／ｚ： ８０７．０４ （Ｍ－１）． ＭＳ （ＥＳＩ， ＋ｖｅ） ｍ／ｚ： ８２６．６ （Ｍ＋１８）．
Ｃ１１αＭｅ－酸－２－ＴＧ（中間体－１５２）：
Figure 2022510536000123
中間体Ｃ１１αＭｅ－酸－２－ＴＧ（中間体－１５２）を、上で記載される方法を使用して、スキーム４０において示されるように、ノナン－１，９－ジオールから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．３２ （ｍ， １Ｈ）， ４．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ３．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４８ （ｈ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １５．５， ７．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．７１ － １．５８ （ｍ， ８Ｈ）， １．２９ （ｍ， ５８Ｈ）， １．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １７９．６４ （１Ｃ）， １７５．９２（１Ｃ）， １７３．３４（２Ｃ）， ６８．７３（１Ｃ）， ６２．１８ （２Ｃ）， ３９．５４ （１Ｃ）， ３４．０８（２Ｃ）， ３４．０１（１Ｃ）， ３３．６３（１Ｃ）， ３１．９６ （２Ｃ）， ２９．７３ － ２９．０７ （２３Ｃ）， ２７．１４（１Ｃ）， ２４．８８ （２Ｃ）， ２４．６８ （１Ｃ）， ２２．７３（３Ｃ）， １７．０５（１Ｃ）， １４．１６（２Ｃ）；ＭＳ （ＥＳＩ， －ｖｅ） ｍ／ｚ： ７７９．０ （Ｍ－１）；ＭＳ （ＥＳＩ， ＋ｖｅ） ｍ／ｚ： ７９８．０ （Ｍ＋１８）．
Ｃ１２ａＭｅ－酸－ＴＧ（中間体－１５６）：
中間体－１５２のために使用されるものに類似する方法を使用して、中間体－１５６を調製した。
Figure 2022510536000124
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．３４ － ５．２９ （ｍ， １Ｈ）， ４．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ３．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５０ － ２．４５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ － ２．３２ （ｍ， ６Ｈ）， １．６９ － １．６４ （ｍ， ８Ｈ）， １．２９ （ｓ， ６０Ｈ）， １．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １７９．３８（１Ｃ）， １７５．９３（１Ｃ）， １７３．３３（２Ｃ）， ６８．６９（１Ｃ）， ６２．１７（２Ｃ）， ３９．５３ （１Ｃ）， ３４．０６（２Ｃ）， ３３．９４（１Ｃ）， ３３．６３（１Ｃ）， ３１．９４（２Ｃ）， ２９．７１ － ２９．０５（２３Ｃ）， ２７．１５（１Ｃ）， ２４．８６（２Ｃ）， ２４．６７（１Ｃ）， ２２．７１（３Ｃ）， １７．０３（１Ｃ）， １４．１４（３Ｃ）． ＨＰＬＣ （ＥＬＳＤ）： １０．７８分，純度１００％． ＭＡＳＳ （ＥＳＩ， －ｖｅ） ｍ／ｚ： ７９４．０ （Ｍ－１）．
Ｃ１０αＭｅ－アルコール－２－ＴＧ（中間体－１５７）及びＣ１０αＭｅ－酸－２－ＴＧ（中間体－１１８）：
Figure 2022510536000125
中間体Ｃ１０αＭｅ－アルコール－２－ＴＧ（中間体－１５７）及びＣ１０αＭｅ－酸－２－ＴＧ（中間体－１１８）を、上で記載される方法を使用して、スキーム４１において示されるようにオクタン－１，８－ジオールから調製した。
Ｃ１０αＭｅ－アルコール－２－ＴＧ（中間体－１５７） １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．９， ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６６ （ｑ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４７ （ｐ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．６１ （ｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， ８Ｈ）， １．３０ （ｓ， ５９Ｈ）， １．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １７５．９（１Ｃ）， １７３．３（２Ｃ）， ６８．７（１Ｃ）， ６２．０（１Ｃ）， ６２．１ （２Ｃ）， ３９．５（１Ｃ）， ３４．１ （２Ｃ）， ３３．６ （１Ｃ）， ３２．８ （１Ｃ）， ３１．９（３Ｃ）， ２９．７－２９．１ （２０）， ２７．１ （１Ｃ）， ２５．７ （１Ｃ）， ２４．９ （２Ｃ）， ２２．７ （３Ｃ）， １７．０ （１Ｃ）， １４．１ （３Ｃ）；ＭＳ （ＥＳＩ， ＋ｖｅ） ｍ／ｚ： ７５３．９ （Ｍ＋１）， ７７１．０ （Ｍ＋１８）．
Ｃ１０αＭｅ－酸－２－ＴＧ（中間体－１１８） １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．３１ （ｓ， １Ｈ）， ４．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １５．６， ７．４ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．６５ （ｓ， ７Ｈ）， １．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， ５８Ｈ）， １．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １７９．７３ （１Ｃ）， １７５．８７ （１Ｃ）， １７３．３１ （２Ｃ）， ６８．７０ （１Ｃ）， ６２．１３ （１Ｃ）， ３９．５０ （１Ｃ）， ３４．０４ （３Ｃ）， ３３．５７（１Ｃ）， ３１．９３ （４Ｃ）， ２９．７１－２９．０１ （１８Ｃ）， ２７．０７ （１Ｃ）， ２４．８５ （３Ｃ）， ２４．６２ （１Ｃ）， ２２．７０ （４Ｃ）， １７．０３ （１Ｃ）， １４．１４ （３Ｃ）．ＭＡＳＳ （ＥＳＩ， －ｖｅ） ｍ／ｚ： ７６６．０ （Ｍ－１）． （ＥＳＩ， ＋ｖｅ） ｍ／ｚ： ７８５．０ （Ｍ＋１８）．
Ｃ５（カーボネート）－クロリド－２－ＴＧ（中間体－８５）：
Figure 2022510536000126
３－クロロプロピルクロロホルメート（２０．３μＬ、０．１６９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジエチルイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ、５４．２μＬ、０．３１６ｍｍｏｌ）は、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の１，３－ジグリセリド中間体－２（６０．０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２．６ｍｇ、０．０２１１のｍｍｏｌ）へ０℃で添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）により希釈し、有機相を水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブライン（各々２５ｍＬ）により洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（４％～５．５％の酢酸エチル／ヘキサン）から、クロロプロピルカルボネート中間体－８５及び位置異性体の混合物（約１：１の比、４９．８ｍｇ、６９％）を無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．２８ （ｍ， １Ｈ）， ４．３８ － ４．１３ （ｍ， ６Ｈ）， ３．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３５ － ２．２９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１８ － ２．１０ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６ － １．５６ （ｍ， ４Ｈ）， １．３６ － １．１９ （ｍ， ４８Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ６Ｈ）．注：１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、標的カルボネート中間体－８５をエンリッチしたサンプルを使用して取得した。
ＤＭＰＨＢ－Ｃ１２α’βＭｅ－ブロミド－２－ＴＧ（中間体－１３５）：
Figure 2022510536000127
水素化ホウ素ナトリウム（３７８ｍｇ、９．９９ｍｍｏｌ）を、メタノール（８ｍＬ）中の４－ヒドロキシ－３，５－ジメチルベンズアルデヒド（５００ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）の溶液へ４～５の小分けで０℃で添加し、生じた混合物を０℃で４５分間撹拌した。反応混合物を１ＭのＨＣｌ（１０～１５ｍＬ）の添加によってｐＨ２へ酸性化し、有機溶媒を減圧下で除去した。水性残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）により抽出し、有機抽出物を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗製ジオール中間体－１３１（６００ｍｇ）を得て、これをさらなる精製無しに次のステップにおいて使用した。
イミダゾール（１６１ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（クロロ）ジメチルシラン（ＴＢＳＣｌ、２９７ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中の中間体－１３１（上で記載される３００ｍｇの粗製材料）の溶液へ０℃で添加し、混合物を室温で４５分間撹拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）により希釈し、水及びブライン（各々４０ｍＬ）により洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（１２．５％～１７．５％の酢酸エチル／ヘキサン）による精製から、ＴＢＳエーテル中間体－１３２（９０．５ｍｇ、１７％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ６Ｈ）， ０．９３ （ｓ， ９Ｈ）， ０．０９ （ｓ， ６Ｈ）．
４－（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ、１１．５ｍｇ、０．０９３８ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（３６．０ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の中間体－２７（７９．７ｍｇ、０．０９８５ｍｍｏｌ）及びフェノール中間体－１３２（２５．０ｍｇ、０．０９３８ｍｍｏｌ）の溶液へ添加し、混合物を室温で約３日間撹拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）により希釈し、シリカゲルを添加し、混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（８％～１０％の酢酸エチル／ヘキサン）による精製から、中間体－１３３（８２．８ｍｇ、８３％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．００ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２８ （ｍ， １Ｈ）， ４．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ３．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．６， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．６， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９７ － １．８１ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６ － １．４８ （ｍ， ５Ｈ）， １．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４６ － １．１３ （ｍ， ６０Ｈ）， ０．９４ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．０９ （ｓ， ６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １７４．６ （Ｃ）， １７３．４ （２Ｃ；Ｃ）， １７２．４ （Ｃ）， １４７．１ （Ｃ）， １３８．７ （Ｃ）， １２９．９ （２Ｃ；Ｃ）， １２６．４ （２Ｃ；ＣＨ）， ６８．９ （ＣＨ）， ６４．７ （ＣＨ２）， ６２．３ （２Ｃ；ＣＨ２）， ４１．８ （ＣＨ２）， ３９．９ （ＣＨ）， ３６．８ （ＣＨ２）， ３４．２ （２Ｃ；ＣＨ２）， ３３．８ （ＣＨ２）， ３２．１ （２Ｃ；ＣＨ２）， ３０．５ （ＣＨ）， ２９．８７ （ＣＨ２）， ２９．８２ （６Ｃ；ＣＨ２）， ２９．７９ （４Ｃ；ＣＨ２）， ２９．７５ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．６７ （ＣＨ２）， ２９．６５ （ＣＨ２）， ２９．６０ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．５ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．４ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．２ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２７．５ （ＣＨ２）， ２７．０ （ＣＨ２）， ２６．１ （３Ｃ；ＣＨ３）， ２５．０ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２２．８ （２Ｃ；ＣＨ２）， １９．７ （ＣＨ３）， １７．６ （ＣＨ３）， １６．６ （２Ｃ；ＣＨ３）， １４．２ （２Ｃ；ＣＨ３）， －５．１ （２Ｃ；ＣＨ３）．
１０－カンファースルホン酸（３．６ｍｇ、１５．１μｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の中間体－１３３（８０．０ｍｇ、７５．６μｍｏｌ）へ添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）により希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブライン（各々２５ｍＬ）により洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（２０％の酢酸エチル／ヘキサン）による精製から、アルコール中間体－１３４（６７．７ｍｇ、９５％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．０５ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２７ （ｍ， １Ｈ）， ４．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．６， ６．０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．７， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９８ － １．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．６４ － １．４９ （ｍ， ５Ｈ）， １．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４６ － １．１７ （ｍ， ６０Ｈ）， ０．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １７４．６ （Ｃ）， １７３．４ （２Ｃ；Ｃ）， １７２．４ （Ｃ）， １４７．７ （Ｃ）， １３８．４ （Ｃ）， １３０．４ （２Ｃ；Ｃ）， １２７．４ （２Ｃ；ＣＨ）， ６８．９ （ＣＨ）， ６５．０ （ＣＨ２）， ６２．３ （２Ｃ；ＣＨ２）， ４１．８ （ＣＨ２）， ３９．９ （ＣＨ）， ３６．８ （ＣＨ２）， ３４．２ （２Ｃ；ＣＨ２）， ３３．８ （ＣＨ２）， ３２．０ （２Ｃ；ＣＨ２）， ３０．５ （ＣＨ）， ２９．８３ （ＣＨ２）， ２９．８１ （６Ｃ；ＣＨ２）， ２９．７７ （４Ｃ；ＣＨ２）， ２９．７４ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．６３ （ＣＨ２）， ２９．６２ （ＣＨ２）， ２９．５９ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．５ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．４ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．２ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２７．５ （ＣＨ２）， ２７．０ （ＣＨ２）， ２５．０ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２２．８ （２Ｃ；ＣＨ２）， １９．７ （ＣＨ３）， １７．５ （ＣＨ３）， １６．６ （２Ｃ；ＣＨ３）， １４．２ （２Ｃ；ＣＨ３）．
四臭化炭素（ＣＢｒ４、２８．６ｍｇ、８６．４μｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３、２７．２ｍｇ、１０４μｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のアルコール中間体－１３４（３２．６ｍｇ、３４．６μｍｏｌ）へ０℃で添加し、反応物を室温で１．５時間撹拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）により希釈し、シリカゲルを添加し、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィー（５％～６％の酢酸エチル／ヘキサン）による精製から、ブロミド中間体－１３５（２２．２ｍｇ、６４％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２７ （ｍ， １Ｈ）， ４．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ３．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．８， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．１２３ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．６， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９７ － １．８０ （ｍ， ２Ｈ）， １．６５ － １．４８ （ｍ， ５Ｈ）， １．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４６ － １．１４ （ｍ， ６０Ｈ）， ０．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １７４．４ （Ｃ）， １７３．４ （２Ｃ；Ｃ）， １７２．５ （Ｃ）， １４８．４ （Ｃ）， １３５．１ （Ｃ）， １３０．９ （２Ｃ；Ｃ）， １２９．５ （２Ｃ；ＣＨ）， ６９．０ （ＣＨ）， ６２．３ （２Ｃ；ＣＨ２）， ４１．８ （ＣＨ２）， ３９．９ （ＣＨ）， ３６．８ （ＣＨ２）， ３４．２ （２Ｃ；ＣＨ２）， ３３．８ （ＣＨ２）， ３３．３ （ＣＨ２）， ３２．１ （２Ｃ；ＣＨ２）， ３０．５ （ＣＨ）， ２９．８８ （ＣＨ２）， ２９．８４ （６Ｃ；ＣＨ２）， ２９．８０ （４Ｃ；ＣＨ２）， ２９．７７ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．６７ （ＣＨ２）， ２９．６６ （ＣＨ２）， ２９．６２ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．５ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．４ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．３ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２７．５ （ＣＨ２）， ２７．１ （ＣＨ２）， ２５．０ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２２．８ （２Ｃ；ＣＨ２）， １９．７ （ＣＨ３）， １７．６ （ＣＨ３）， １６．６ （２Ｃ；ＣＨ３）， １４．３ （２Ｃ；ＣＨ３）．
ＰＨＢ－Ｃ１２α’βＭｅ－ブロミド－２－ＴＧ（中間体－１４０）：
類似する方法を使用して、中間体－１４０を、４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）フェノール（例えばＳｍｉｔｈ，Ｊ．Ｈ．ｅｔ ａｌ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２０１１，５０，５０７５－５０８０中で記載されるように調製され得る公知の化合物）から調製した。
Figure 2022510536000128
４－（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ、７．７ｍｇ、０．０６２９ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（２４．１ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）中の中間体－２７（５６．０ｍｇ、０．０６９２ｍｍｏｌ）及び４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）フェノール（１５．０ｍｇ、０．０６２９ｍｍｏｌ）の溶液へ添加し、混合物を室温で１９時間撹拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）により希釈し、シリカゲルを添加し、混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（７．５％～１０％の酢酸エチル／ヘキサン）による精製から、中間体－１３８（３１．０ｍｇ、４８％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３４ － ７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０４ － ６．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２８ （ｍ， １Ｈ）， ４．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ３．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．７， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．７， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ － １．４８ （ｍ， ６Ｈ）， １．４５ － １．１５ （ｍ， ５９Ｈ）， １．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９４ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．０９ （ｓ， ６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １７５．５ （Ｃ）， １７３．４ （２Ｃ；Ｃ）， １７２．５ （Ｃ）， １４９．８ （Ｃ）， １３９．０ （Ｃ）， １２７．１ （２Ｃ；ＣＨ）， １２１．４ （２Ｃ；ＣＨ）， ６９．０ （ＣＨ）， ６４．６ （ＣＨ２）， ６２．３ （２Ｃ；ＣＨ２）， ４１．８ （ＣＨ２）， ３９．８ （ＣＨ）， ３６．８ （ＣＨ２）， ３４．２ （２Ｃ；ＣＨ２）， ３３．９ （ＣＨ２）， ３２．１ （２Ｃ；ＣＨ２）， ３０．５ （ＣＨ）， ２９．８９ （ＣＨ２）， ２９．８４ （６Ｃ；ＣＨ２）， ２９．８０ （４Ｃ；ＣＨ２）， ２９．７７ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．６９ （ＣＨ２）， ２９．６７ （ＣＨ２）， ２９．６２ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．５ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．４ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．３ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２７．４ （ＣＨ２）， ２７．１ （ＣＨ２）， ２６．１ （３Ｃ；ＣＨ３）， ２５．０ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２２．８ （２Ｃ；ＣＨ２）， １９．７ （ＣＨ３）， １７．２ （ＣＨ３）， １４．３ （２Ｃ；ＣＨ３）， －５．１ （２Ｃ；ＣＨ３）；ＥＳＩ－ＨＲＭＳ：Ｃ６２Ｈ１１２ＮａＯ９Ｓｉ ［Ｍ ＋ Ｎａ＋］についての計算値１０５１．７９６８；実測値１０５１．７９６２．
１０－カンファースルホン酸（１．４ｍｇ、６．０μｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（０．６ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．６ｍＬ）中のＴＢＳエーテル中間体－１３８（３１．０ｍｇ、３０．１μｍｏｌ）へ添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）により希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブライン（各々２０ｍＬ）により洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（１５％～２５％の酢酸エチル／ヘキサン）による精製から、アルコール中間体－１３９（２２．０ｍｇ、８０％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４１ － ７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０８ － ７．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２７ （ｍ， １Ｈ）， ４．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２８３／４．２８１ （ｅａｃｈ ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．７， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．７， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．７０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．６５ － １．４９ （ｍ， ５Ｈ）， １．４５ － １．１６ （ｍ， ６３Ｈ）， ０．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １７５．５ （Ｃ）， １７３．５ （２Ｃ；Ｃ）， １７２．５ （Ｃ）， １５０．４ （Ｃ）， １３８．５ （Ｃ）， １２８．２ （２Ｃ；ＣＨ）， １２１．８ （２Ｃ；ＣＨ）， ６９．０ （ＣＨ）， ６４．９ （ＣＨ２）， ６２．３ （２Ｃ；ＣＨ２）， ４１．８ （ＣＨ２）， ３９．８ （ＣＨ）， ３６．８ （ＣＨ２）， ３４．２ （２Ｃ；ＣＨ２）， ３３．９ （ＣＨ２）， ３２．１ （２Ｃ；ＣＨ２）， ３０．５ （ＣＨ）， ２９．８４ （７Ｃ；ＣＨ２）， ２９．８０ （４Ｃ；ＣＨ２）， ２９．７７ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．６ （４Ｃ；ＣＨ２）， ２９．５ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．４ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．３ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２７．４ （ＣＨ２）， ２７．０ （ＣＨ２）， ２５．０ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２２．８ （２Ｃ；ＣＨ２）， １９．７ （ＣＨ３）， １７．２ （ＣＨ３）， １４．３ （２Ｃ；ＣＨ３）；ＥＳＩ－ＨＲＭＳ： Ｃ５６Ｈ９８ＮａＯ９ ［Ｍ ＋ Ｎａ＋］についての計算値９３７．７１０３；実測値９３７．７１３６．
四臭化炭素（ＣＢｒ４、１５．０ｍｇ、５８．７μｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３、１８．５ｍｇ、７０．５μｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）中のアルコール中間体－１３９（２１．５ｍｇ、２３．５μｍｏｌ）へ０℃で添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）により希釈し、シリカゲルを添加し、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィー（２％～６％の酢酸エチル／ヘキサン）による精製から、ブロミド中間体－１４０（２０．１ｍｇ、８７％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４２ － ７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６ － ７．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ５．２７ （ｍ， １Ｈ）， ４．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２８８／４．２８７ （ｅａｃｈ ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ４．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．７， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．７， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ － １．５０ （ｍ， ５Ｈ）， １．４５ － １．１４ （ｍ， ６３Ｈ）， ０．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １７５．３ （Ｃ）， １７３．４ （２Ｃ；Ｃ）， １７２．５ （Ｃ）， １５０．９ （Ｃ）， １３５．３ （Ｃ）， １３０．３ （２Ｃ；ＣＨ）， １２２．１ （２Ｃ；ＣＨ）， ６９．０ （ＣＨ）， ６２．３ （２Ｃ；ＣＨ２）， ４１．８ （ＣＨ２）， ３９．８ （ＣＨ）， ３６．８ （ＣＨ２）， ３４．２ （２Ｃ；ＣＨ２）， ３３．９ （ＣＨ２）， ３２．９ （ＣＨ２）， ３２．１ （２Ｃ；ＣＨ２）， ３０．５ （ＣＨ）， ２９．８７ （ＣＨ２）， ２９．８４ （６Ｃ；ＣＨ２）， ２９．８１ （４Ｃ；ＣＨ２）， ２９．７７ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．６６ （ＣＨ２）， ２９．６５ （ＣＨ２）， ２９．６２ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．５ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．４ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．３ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２７．４ （ＣＨ２）， ２７．１ （ＣＨ２）， ２５．０ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２２．８ （２Ｃ；ＣＨ２）， １９．７ （ＣＨ３）， １７．１ （ＣＨ３）， １４．３ （２Ｃ；ＣＨ３）．
ＤＭＰＨＢ－Ｃ１０βＭｅ－ブロミド－２－ＴＧ（中間体－１４７）：
中間体－１３５の合成のために記載される類似する方法を使用して、中間体－１３２及び中間体－３０から化合物中間体－１４７を調製した。
Figure 2022510536000129
４－（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ、６．９ｍｇ、０．０５６３ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（２１．６ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の酸－ＴＧ中間体－３０（４５．３ｍｇ、０．０５９１ｍｍｏｌ）及びフェノール中間体－１３２（１５．０ｍｇ、０．０５６３ｍｍｏｌ）の溶液へ添加し、混合物を室温で３日間撹拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）により希釈し、シリカゲルを添加し、混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（８％～１０％の酢酸エチル／ヘキサン）による精製から、エステル中間体－１４５（４６．６ｍｇ、８１％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．００ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２８ （ｍ， １Ｈ）， ４．６５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ４．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．６， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．７， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ － １．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．６９ － １．５４ （ｍ， ４Ｈ）， １．４７ － １．１９ （ｍ， ５６Ｈ）， ０．９４ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．０９ （ｓ， ６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １７３．４ （２Ｃ；Ｃ）， １７２．４ （Ｃ）， １７１．７ （Ｃ）， １４７．１ （Ｃ）， １３８．８ （Ｃ）， １２９．９ （２Ｃ；Ｃ）， １２６．４ （２Ｃ；ＣＨ）， ６９．０ （ＣＨ）， ６４．７ （ＣＨ２）， ６２．３ （２Ｃ；ＣＨ２）， ４１．８ （ＣＨ２）， ３６．８ （ＣＨ２）， ３４．２ （３Ｃ；ＣＨ２）， ３２．１ （２Ｃ；ＣＨ２）， ３０．５ （ＣＨ）， ２９．８４ （６Ｃ；ＣＨ２）， ２９．８０ （４Ｃ；ＣＨ２）， ２９．７６ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．６１ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．５５ （ＣＨ２）， ２９．５０ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．４１ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．２６ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２６．９ （ＣＨ２）， ２６．１ （３Ｃ；ＣＨ３）， ２５．３ （ＣＨ２）， ２５．０ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２２．８ （２Ｃ；ＣＨ２）， １９．７ （ＣＨ３）， １６．６ （２Ｃ；ＣＨ３）， １４．３ （２Ｃ；ＣＨ３）， －５．１ （２Ｃ；ＣＨ３）；ＥＳＩ－ＨＲＭＳ： Ｃ６１Ｈ１１０ＮａＯ９Ｓｉ ［Ｍ ＋ Ｎａ＋］についての計算値１０３７．７８１１；実測値１０３７．７８１５．
１０－カンファースルホン酸（２．１ｍｇ、８．９μｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）中のＴＢＳエーテル中間体－１４５（４５．０ｍｇ、４４．３μｍｏｌ）へ添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）により希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブライン（各々２５ｍＬ）により洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（２０％の酢酸エチル／ヘキサン）による精製から、アルコール中間体－１４６（３０．４ｍｇ、７６％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．０６ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２７ （ｍ， １Ｈ）， ４．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２８７／４．２８５ （ｅａｃｈ ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ４．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．６， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．７， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ － １．７３ （ｍ， ２Ｈ）， １．６９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １．６５ － １．５４ （ｍ， ４Ｈ）， １．４６ － １．１８ （ｍ， ５６Ｈ）， ０．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １７３．４ （２Ｃ；Ｃ）， １７２．４ （Ｃ）， １７１．６ （Ｃ）， １４７．７ （Ｃ）， １３８．４ （Ｃ）， １３０．４ （２Ｃ；Ｃ）， １２７．４ （２Ｃ；ＣＨ）， ６９．０ （ＣＨ）， ６５．１ （ＣＨ２）， ６２．３ （２Ｃ；ＣＨ２）， ４１．８ （ＣＨ２）， ３６．７ （ＣＨ２）， ３４．２ （２Ｃ；ＣＨ２）， ３４．１ （ＣＨ２）， ３２．１ （２Ｃ；ＣＨ２）， ３０．４ （ＣＨ）， ２９．８３ （６Ｃ；ＣＨ２）， ２９．７９ （４Ｃ；ＣＨ２）， ２９．７６ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．６１ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．５３ （ＣＨ２）， ２９．５０ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．４０ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．３９ （ＣＨ２）， ２９．２５ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２６．９ （ＣＨ２）， ２５．２ （ＣＨ２）， ２５．０ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２２．８ （２Ｃ；ＣＨ２）， １９．７ （ＣＨ３）， １６．５ （２Ｃ；ＣＨ３）， １４．３ （２Ｃ；ＣＨ３）；ＥＳＩ－ＨＲＭＳ： Ｃ５５Ｈ９６ＮａＯ９ ［Ｍ ＋ Ｎａ＋］についての計算値９２３．６９４７；実測値９２３．６９７３．
四臭化炭素（ＣＢｒ４、２６．７ｍｇ、８０．４μｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３、２５．３ｍｇ、９６．５μｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）中のアルコール中間体－１４６（２９．０ｍｇ、３２．２μｍｏｌ）へ０℃で添加し、反応物を室温で５０分間撹拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）により希釈し、シリカゲルを添加し、溶媒を減圧下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィー（６％～１０％の酢酸エチル／ヘキサン）による精製から、ブロミド中間体－１４７（２３．６ｍｇ、７６％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２８ （ｍ， １Ｈ）， ４．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．６， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．７， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ６Ｈ）， １．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ － １．７２ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６ － １．５５ （ｍ， ４Ｈ）， １．４７ － １．１７ （ｍ， ５６Ｈ）， ０．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ６Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １７３．４ （２Ｃ；Ｃ）， １７２．４ （Ｃ）， １７１．４ （Ｃ）， １４８．４ （Ｃ）， １３５．２ （Ｃ）， １３０．８ （２Ｃ；Ｃ）， １２９．５ （２Ｃ；ＣＨ）， ６９．０ （ＣＨ）， ６２．３ （２Ｃ；ＣＨ２）， ４１．８ （ＣＨ２）， ３６．７ （ＣＨ２）， ３４．２ （２Ｃ；ＣＨ２）， ３４．１ （ＣＨ２）， ３３．３ （ＣＨ２）， ３２．１ （２Ｃ；ＣＨ２）， ３０．４ （ＣＨ）， ２９．８４ （６Ｃ；ＣＨ２）， ２９．８０ （４Ｃ；ＣＨ２）， ２９．７７ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．６２ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．５４ （ＣＨ２）， ２９．５１ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．４１ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．３９ （ＣＨ２）， ２９．２７ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２６．９ （ＣＨ２）， ２５．２ （ＣＨ２）， ２５．０ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２２．８ （２Ｃ；ＣＨ２）， １９．７ （ＣＨ３）， １６．５ （２Ｃ；ＣＨ３）， １４．３ （２Ｃ；ＣＨ３）．
ＦＳＩ５－Ｃ１２α’αＭｅ－酸－２－ＴＧ（中間体－１６０）：
Figure 2022510536000130
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の４－メトキシベンジルアルコール（３．０ｇ、２１．７３ｍｍｏｌ）及び５－ブロモペンタン酸（７．８ｇ、４３．４７ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＤＭＡＰ（５．３ｇ、４３．４７ｍｍｏｌ）、続いてＤＣＣ（８．０ｇ、４３．４７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、次いで反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をセライトベッドを介して濾過し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）により洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。生じた粗製材料を、１０％の酢酸エチル／ヘキサンで化合物を溶出させることによるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体－１５８（３．３ｇ、５０．６％）を粘性の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３８ － ７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９８ － ６．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．９９ － １．８７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８３ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．５， ９．５， ６．１， ３．４ Ｈｚ， ２Ｈ）．
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体－８１（０．５０ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及び中間体－１５８（０．２７ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｋ２ＣＯ３（３．１ｍｍｏｌ）、続いてＴＢＡＩ（０．２２８ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、次いで反応混合物を１００℃で１８時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）の中へ注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）により抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４の上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生じた粗製材料を、２０％の酢酸エチル／ヘキサンで化合物を溶出させることによるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体－１５９（４００ｍｇ、６３％）を粘性の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３９－７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９８ － ６．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３１ （ｍ， １Ｈ）， ５．０９（ｓ， ２Ｈ）， ４．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５３ －２．２６ （ｍ， ８Ｈ）， １．７４ － １．５９ （ｍ， ８Ｈ）， １．４３ － １．３９ （ｍ， ４Ｈ）， １．２６ （ｍ， ６０Ｈ）， １．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．０， ４．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ６Ｈ）．
オートクレーブ中で、酢酸エチル（５０ｍＬ）中の中間体－１５９（０．４ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の溶液へ、１０％のＰｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を１００ｐｓｉの水素圧下で室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトベッド上で濾過し、酢酸エチル（５０ｍＬ）により洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。生じた粗製材料を、３０％～５０％の酢酸エチル／ヘキサンにより溶出させるシリカゲルを使用する、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって、精製して、中間体－１６０（３００ｍｇ、８５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．３１ （ｍ，１Ｈ）， ４．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ），４．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５３ －２．２６ （ｍ， ８Ｈ）， １．７４ － １．５９ （ｍ， ８Ｈ）， １．４３ － １．３９ （ｍ， ４Ｈ）， １．２６ （ｍ， ６０Ｈ），１．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．０， ４．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ６Ｈ）．
ＦＳＩ５－Ｃ５ｂＭｅ－酸－２－ＴＧ（中間体－１６２）：
中間体－１６０の合成のために記載される類似する方法を使用して、中間体－１５８及び中間体－４から化合物中間体－１６２を調製した。
Figure 2022510536000131
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体－４（０．５０ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｎａ２ＣＯ３（０．４５ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）、続いてＴＢＡＩ（０．１３０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及び中間体－１５８（０．２１ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、次いで反応混合物を１００℃で１８時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）の中へ注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）により抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４の上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生じた粗製材料を、２０％の酢酸エチル／ヘキサンで化合物を溶出させることによるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体－１６１（５００ｍｇ、７６％）を粘性の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３７ － ７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９６ － ６．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３１ （ｍ，１Ｈ）， ５．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ４．４， ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２５ － ４．０７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５６ － ２．２１ （ｍ， ８Ｈ）， １．８１ － １．５８ （ｍ， ８Ｈ）， １．２９ （ｍ， ５１Ｈ）， １．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ６Ｈ）．
オートクレーブ中で、酢酸エチル（１０ｍＬ）中の中間体－１６１（０．５ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液へ、１０％のＰｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を１００ｐｓｉの水素圧下で室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトベッド上で濾過し、酢酸エチル（５０ｍＬ）により洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。生じた粗製材料を、３０％～５０％の酢酸エチル／ヘキサンにより溶出させるシリカゲルを使用する、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって、精製して、中間体－１６２（３００ｍｇ、６９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．３１ （ｐ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．２， ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２３ － ４．１１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５６ － ２．２３ （ｍ， ８Ｈ）， １．７５ （ｈ， Ｊ ＝ ３．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６９ － １．６０ （ｍ， ６Ｈ）， １．２９（ｍ， ５２Ｈ）， １．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ， －ｖｅ） ｍ／ｚ： ７９６．５２ （ＭＨ－１）．
ＦＳＩ５－Ｃ１０－酸－２－ＴＧ（中間体－１６４）：
中間体－１６０及び中間体－１６２の合成のために記載される類似する方法を使用して、中間体－１５８及び中間体－９から化合物中間体－１６４を調製した。
Figure 2022510536000132
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の中間体－１５８（０．５２０ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）及び中間体－９（１．０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｋ２ＣＯ３（０．９１ｇ、６．６４ｍｍｏｌ）、続いてＴＢＡＩ（０．４９１ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、次いで反応混合物を１００℃で１８時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）の中へ注ぎ、酢酸エチル（３×５０ｍｌ）により抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４の上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生じた粗製材料を、２０％の酢酸エチル／ヘキサンで化合物を溶出させることによるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、中間体－１６３（９００ｍｇ、７０％）を粘性の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９７ － ６．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ５．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２３ － ４．０６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４５ － ２．２７ （ｍ， １０Ｈ）， １．７４ － １．６４ （ｍ， １４Ｈ）， １．２９ （ｍ， ５４Ｈ）， ０．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ６Ｈ）．
オートクレーブ中で、酢酸エチル（３０ｍＬ）中の中間体－１６３（０．９ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の溶液へ、１０％のＰｄ／Ｃ（２５０ｍｇ）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を１００ｐｓｉの水素圧下で室温で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトベッド上で濾過し、酢酸エチル（５０ｍＬ）により洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。生じた粗製材料を、３０％～５０％の酢酸エチル／ヘキサンにより溶出させるシリカゲルを使用する、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって、精製して、中間体－１６４（４００ｍｇ、５１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２２ － ４．０７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４６ － ２．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ８Ｈ）， １．７３ （ｄｔ， Ｊ ＝ ６．７， ３．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．６２ （ｐ， Ｊ ＝ ７．４， ６．０ Ｈｚ， ８Ｈ）， １．３６ － １．２７ （ｍ， ５７Ｈ）， ０．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ， ＋ｖｅ） ｍ／ｚ： ８５２．６ （ＭＨ＋１）．
実施例２：１－（（３Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１７－アセチル－１０，１３－ジメチルヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－イル）１０－（１，３－ビス（パルミトイルオキシ）プロパン－２－イル）デカンジオエート（Ｉ－１）の合成
Figure 2022510536000133
ＡＬＬ－Ｃ１０－ＴＧ（２）（Ｉ－１）の合成。室温のＤＣＭ（１．６ｍＬ）中の商業的に入手可能なアロプレガノロン（ａｌｌｏｐｒｅｇａｎｏｌｏｎｅ）（８０ｍｇ、０．２５１μｍｏｌ）の溶液へ、ＤＭＡＰ（３０ｍｇ、０．２５１μｍｏｌ）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（１２０ｍｇ、０．６２８μｍｏｌ）、続いてＣ１０－酸－２－ＴＧ（中間体－９；３４０ｍｇ、０．４５２μｍｏｌ）を添加した。次いで反応混合物を１６時間撹拌し、ＴＬＣによってモニターした。完了後に、反応混合物をＤＣＭ（１．６ｍＬ）により希釈し、次いで水（１．６ｍＬ）、重炭酸ナトリウム水溶液（０．８ｍＬ）及びブライン（０．８ｍＬ）により洗浄した。次いで有機層をＮａ２ＳＯ４の上で乾燥させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去した。粗製材料をカラムクロマトグラフィー（１０～２０％の酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、ＡＬＬ－Ｃ１０－ＴＧ（Ｉ－１；３０ｍｇ，１１．３％）を粘性の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．３１－５．３０ （ｍ， １Ｈ），５．２８－ ５．００ （ｓ， １Ｈ）， ４．３５－４．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２０－４．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５９－２．５４ （ｔ， １Ｈ）， ２．３７－２．３１ （ｍ， ７Ｈ）， ２．２１－２．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０６－２．０３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７４－１．６１ （ｍ， ８Ｈ）， １．５６－１．２４ （ｍ， ７３Ｈ）， ０．９７－０．９０ （ｍ， １２Ｈ） ，０．６４ （ｓ， ３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２０９ （ １Ｃ）， １７３．３ （２Ｃ）， １７２．９ （２Ｃ）， ６９．７２ （１Ｃ）， ６８．８８ （１Ｃ）， ６３．８５ （１Ｃ）， ６２．０６ （２Ｃ）， ５６．７７ （１Ｃ）， ５４．１３ （１Ｃ）， ４４．２７ （１Ｃ）， ４０．１０ （１Ｃ）， ３９．０７ （１Ｃ） ３５．８２ （１Ｃ）， ３５．４ （１Ｃ）， ３４．８０ （１Ｃ）， ３４．１７－３４．０６ （２Ｃ）， ３２．９－３２．８９ （３Ｃ）， ３１．９４－３１．９１（４Ｃ）， ３１．５ （１Ｃ）， ２９．７２－２９．０５ （２９Ｃ）， ２８．２（１Ｃ）， ２６．１ （１Ｃ）， ２５．１ （１Ｃ）， ２４．８７ （２Ｃ）， ２４．３８ （１Ｃ）， ２２．７－２２．７ （２Ｃ），２０．８１ （１Ｃ）；ＨＰＬＣ （ＥＬＳＤ）： １２．３２分， 純度１００％；ＭＡＳＳ （ＥＳＩ， ＋ｖｅ） ｍ／ｚ： １０７２ （ＭＨ＋ ＋ １８）．
実施例３：１－（１－（（（（（３Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１７－アセチル－１０，１３－ジメチルヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－イル）オキシ）カルボニル）オキシ）エチル）５－（１，３－ビス（パルミトイルオキシ）プロパン－２－イル）３－メチルペンタンジオエート（ＣＭＳＩ－Ｃ５βＭｅ－ＴＧ）（Ｉ－２）の合成
Figure 2022510536000134
ステップ１：中間体２．２の合成。１－クロロエチルクロロホルメート（ＣＨ２Ｃｌ２中で０．１２７Ｍ、１００μＬ、１２．７ｍｍｏｌ）及びピリジン（ＣＨ２Ｃｌ２中で０．１７０Ｍ、１００μＬ、１７．０μｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の商業的に入手可能なアロプレグナノロン（２．１）（２．７ｍｇ、８．５μｍｏｌ）へ０℃で添加し、混合物を０℃で１０分間及び次いで室温で２時間撹拌した。次いで反応物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）により希釈し、有機相を水及びブライン（各々２０ｍＬ）により洗浄し、ＭｇＳＯ４の上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製クロロエチルカルボネート２．２（３．６ｍｇ、定量的）を無色の油として得て、それを精製無しに使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．４４７／６．４４４ （ｅａｃｈ ｑ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１１／２．１０９ （ｅａｃｈ ｓ， ３Ｈ）， ２．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．８４９／１．８４６ （ｅａｃｈ ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７４ － １．４９ （ｍ， ９Ｈ）， １．４４ － １．１０ （ｍ， ８Ｈ）， １．０２ － ０．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８０ （ｓ， ３Ｈ）， ０．６０ （ｓ， ３Ｈ）．
ステップ２：ＡＬＬ－ＣＭＳＩ－Ｃ５ｂＭｅ－２－ＴＧ（Ｉ－２）の合成。炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３、４．５ｍｇ、１６．８μｍｏｌ）及びテトラ－ｎ－ブチルヨウ化アンモニウム（ＴＢＡＩ、１．６ｍｇ、４．２μｍｏｌ）を、トルエン（１ｍＬ）中の酸－ＴＧ中間体－４（６．１ｍｇ、８．８μｍｏｌ）及び１－クロロエチルカーボネート２．２（３．６ｍｇ、８．４μｍｏｌ）の懸濁物へ添加し、混合物を２時間加熱還流した。次いで反応物を室温へ冷却し、酢酸エチル（４０ｍＬ）により希釈し、有機相を水（３０ｍＬ）及びブライン（２×各々３０ｍＬ）により洗浄し、ＭｇＳＯ４の上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（１５％～３０％の酢酸エチル／ヘキサン）から、ＡＬＬ－ＣＭＳＩプロドラッグＩ－２（７．８ｍｇ、８５％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．７７ （ｍ， １Ｈ）， ５．２７ （ｍ， １Ｈ）， ４．９２ （ｍ， １Ｈ）， ４．３４ － ４．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５５ － ２．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．３４ － ２．２２ （ｍ， ６Ｈ）， ２．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ － １．４７ （ｍ， １３Ｈ）， １．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４３ － １．０８ （ｍ， ５６Ｈ）， １．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９９ － ０．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ０．６０ （ｓ， ３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２０９．９ （Ｃ）， １７３．４ （２Ｃ；Ｃ）， １７１．４ （Ｃ）， １５２．８ （Ｃ）， ９１．３ （ＣＨ）， ７５．４ （ＣＨ）， ６９．３ （ＣＨ）， ６４．０ （ＣＨ）， ６２．２ （２Ｃ；ＣＨ２）， ５６．９ （ＣＨ）， ５４．０ （ＣＨ）， ４０．７０／４０．６２ （ＣＨ２）， ４０．５９／４０．５６ （ＣＨ２）， ４０．５１／４０．４８ （ＣＨ２）， ３９．８ （ＣＨ）， ３９．２ （ＣＨ２）， ３５．９ （Ｃ）， ３５．６ （ＣＨ）， ３４．２ （ＣＨ２）， ３２．８４／３２．８０ （ＣＨ２）， ３２．７ （ＣＨ２）， ３２．１ （ＣＨ２）， ３１．９ （ＣＨ２）， ３１．７ （ＣＨ３）， ２９．８５ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．８１ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．７８ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．６ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．５ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．４ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．３ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２８．３ （ＣＨ２）， ２６．１ （ＣＨ２）， ２６．０ （ＣＨ２）， ２５．０ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２４．５ （ＣＨ２）， ２２．９ （ＣＨ２）， ２２．８ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２０．９ （ＣＨ２）， １９．８ （ＣＨ３）， １９．６３／１９．５８ （ＣＨ３）， １４．３ （２Ｃ；ＣＨ３）， １３．６ （ＣＨ３）， １１．４ （ＣＨ３）．
実施例４：１－（５－（（（３Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１７－アセチル－１０，１３－ジメチルヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－イル）オキシ）－５－オキソペンチル）５－（１，３－ビス（パルミトイルオキシ）プロパン－２－イル）３－メチルペンタンジオエート（Ｉ－３）の合成
Figure 2022510536000135
ステップ１：中間体の３．２の合成。４－（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ、１．９ｍｇ、１５．７μｍｏｌ）及びＥＤＣ・ＨＣｌ（７．５ｍｇ、３９．２μｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（０．８ｍＬ）中の商業的に入手可能なアロプレグナノロン（３．１）（５．０ｍｇ、１５．７μｍｏｌ）及び５－ブロモ吉草酸（５．１ｍｇ、２８．３μｍｏｌ）の溶液へ添加し、混合物を室温で２５時間撹拌した。ＤＭＡＰ（１．０ｍｇ、７．８μｍｏｌ）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（５．０ｍｇ、２６．１μｍｏｌ）及び５－ブロモ吉草酸（５．１ｍｇ、２８．３μｍｏｌ）の追加量を添加し、溶液を室温で追加の３時間撹拌した。次いで反応物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）により希釈し、シリカゲルを添加し、混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１５％の酢酸エチル／ヘキサン）による精製から、ブロモ吉草酸エステル３．２（５．９ｍｇ、７８％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．９， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９６ － １．８７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８４ － １．７６ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６ － １．３２ （ｍ， １２Ｈ）， １．３０ － １．１２ （ｍ， ６Ｈ）， ０．９４ （ｍ， １Ｈ）， ０．８０ （ｍ， １Ｈ）， ０．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ０．６１ （ｓ， ３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １７２．７ （Ｃ）， ７０．３ （ＣＨ）， ６４．０ （ＣＨ）， ５６．９ （ＣＨ）， ５４．３ （ＣＨ）， ４４．４ （Ｃ）， ４０．３ （ＣＨ）， ３９．２ （ＣＨ２）， ３６．０ （Ｃ）， ３５．６ （ＣＨ）， ３４．０ （ＣＨ２）， ３３．３ （ＣＨ２）， ３３．１ （ＣＨ２）， ３３．０ （ＣＨ２）， ３２．２ （ＣＨ２）， ３２．０ （ＣＨ２）， ３１．７ （ＣＨ３）， ２８．４ （ＣＨ２）， ２６．３ （ＣＨ２）， ２４．５ （ＣＨ２）， ２３．９ （ＣＨ２）， ２２．９ （ＣＨ２）， ２１．０ （ＣＨ２）， １３．６ （ＣＨ３）， １１．５ （ＣＨ３）；ＥＳＩ－ＨＲＭＳ： Ｃ２６Ｈ４２ ７９ＢｒＯ３ ［Ｍ ＋ Ｈ＋］についての計算値４８１．２３１２；実測値４８１．２３２０．
ステップ２：ＡＬＬ－ＦＳＩ５－Ｃ５ｂＭｅ－２－ＴＧ（Ｉ－３）の合成。１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）（２．８μＬ、１１．８μｍｏｌ）を、トルエン（０．８ｍＬ）中の酸－ＴＧ中間体－４（９．９ｍｇ、１４．２μｍｏｌ）及びブロミド中間体３．２（５．７ｍｇ、１１．８μｍｏｌ）の溶液へ添加し、混合物を８０℃で１時間加熱した。次いで溶液を室温へ冷却し、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＩ、１．３ｍｇ、３．６μｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で追加の１．５時間加熱した。反応物を再び室温へ冷却し、次いで酢酸エチル（３０ｍＬ）により希釈した。有機相を水及びブライン（各々３０ｍＬ）により洗浄し、ＭｇＳＯ４の上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（１０％～１５％の酢酸エチル／ヘキサン）から、ＡＬＬ－ＦＳＩ５プロドラッグＩ－３（８．８ｍｇ、６８％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．２７ （ｍ， １Ｈ）， ５．０３ （ｍ， １Ｈ）， ４．２９８／４．２９４ （ｅａｃｈ ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５５ － ２．１３ （ｍ， １３Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．８， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７５ － １．３６ （ｍ， ２０Ｈ）， １．３６ － １．１１ （ｍ， ５４Ｈ）， １．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９４ （ｍ， １Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．８０ （ｍ， １Ｈ）， ０．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ０．６１ （ｓ， ３Ｈ）；ＥＳＩ－ＨＲＭＳ： Ｃ６７Ｈ１１６ＮａＯ１１ ［Ｍ ＋ Ｎａ＋］についての計算値１１１９．８４１０；実測値１１１９．８３７７．
実施例５：１－（１－（（（（（３Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１７－アセチル－１０，１３－ジメチルヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－イル）オキシ）カルボニル）オキシ）エチル）５－（１，３－ビス（パルミトイルオキシ）プロパン－２－イル）３，３－ジメチルペンタンジオエート（Ｉ－４）の合成
Figure 2022510536000136
Ｉ－４の合成。トルエン（３ｍｌ）中の化合物２．２（上記のように調製した）（０．１５ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｃｓ２ＣＯ３（０．１３６ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＩ（０．０３３ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて中間体－７９（０．０８９ｇ、０．２１のｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応をＴＬＣによってモニターした。反応の完了後に、反応混合物を水（２０ｍｌ）により希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍｌ）により抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４の上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗化合物を得て、それをコンビフラッシュ精製によって精製した。化合物を、移動相として５％の酢酸エチル及びヘキサンにより溶出して、所望される化合物ＡＬＬ－ＣＭＳＩ－Ｃ５ｂｂＤｉＭｅ－２－ＴＧ（Ｉ－４）（０．１２ｇ、５１．７％）を灰白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．８８ － ６．７２ （ｍ， １Ｈ）， ５．３９ － ５．２４ （ｍ， １Ｈ）， ４．９６ （ｓ， １Ｈ）， ４．３３ （ｄｄ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｄｄ， ２Ｈ）， ２．６０ － ２．４３ （ｍ， ５Ｈ）， ２．３５ （ｔ， ４Ｈ），２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ３Ｈ），２．０５－２．０２（ｍ， １Ｈ），１．８７ （ｄ，１Ｈ）， １．７８ － １．４４ （ｍ， １９Ｈ）， １．４３ － １．０７ （ｍ， ６１Ｈ）， ０．９２ （ｔ， ６Ｈ）， ０．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ０．６４ （ｓ， ３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２０９．７ （１Ｃ）， １７３．３ （２Ｃ）， １７０．７８ （１Ｃ）， １６９．６ （１Ｃ）， １５２．７ （１Ｃ） ９１．０ （１Ｃ）， ７５．２ （１Ｃ）， ６８．９ （１Ｃ）， ６３．８ （１Ｃ）， ６２．１ （１Ｃ）， ５６．８ （１Ｃ）， ５３．９ （１Ｃ）， ４５．１ （１Ｃ）， ４４．８ （１Ｃ）， ４４．３ （２Ｃ）， ３９．７ （１Ｃ）， ３９．１ （１Ｃ）， ３５．８ （１Ｃ）， ３５．４ （１Ｃ）， ３４．０ （２Ｃ）， ３２．７ （２Ｃ）， ３２．６ （１Ｃ）， ３１．０ （３Ｃ）， ３１．８ （１Ｃ）， ３１．６ （１Ｃ）， ２９．７－２９．２ （１７Ｃ）， ２８．２ （１Ｃ）， ２７．５ （１Ｃ）， ２６．０ （１Ｃ）， ２５．９ （１Ｃ）， ２４．９ （３Ｃ）， ２４．４ （１Ｃ）， ２２．８ （３Ｃ）， ２０．８ （１Ｃ）， １９．７ （２Ｃ）， １４．２ （２Ｃ）， １３．５ （１Ｃ）， １１．３ （１Ｃ）；ＨＰＬＣ （ＥＬＳＤ）： ８．４０分，純度９９．７９％；ＭＡＳＳ （ＥＳＩ， ＋ｖｅ） ｍ／ｚ： １１１８ （ＭＨ＋ ＋ １８）．
実施例６：１－（５－（（（３Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１７－アセチル－１０，１３－ジメチルヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－イル）オキシ）－５－オキソペンチル）１２－（１，３－ビス（パルミトイルオキシ）プロパン－２－イル）２，１０－ジメチルドデカンジオエート（Ｉ－５）の合成
Figure 2022510536000137
Ｉ－５の合成。１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）（２．７μＬ、１７．７μｍｏｌ）及びテトラ－ｎ－ブチルヨウ化アンモニウム（ＴＢＡＩ、２．２ｍｇ、５．９μｍｏｌ）を、トルエン（１ｍＬ）中の酸－ＴＧ中間体－２７（上記のように調製した）（９．６ｍｇ、１１．９μｍｏｌ）及びブロミド３．２（上記のように調製した）（５．７ｍｇ、１１．８μｍｏｌ）の溶液へ添加し、混合物を８０℃で１時間加熱した。溶液を室温へ冷却し、追加の３．２及び中間体－２７を添加し、混合物を８０℃でさらに１．５時間加熱した。反応物を再び室温へ冷却し、次いで酢酸エチル（３０ｍＬ）により希釈した。有機相を水及びブライン（各々３０ｍＬ）により洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（１０％～１５％の酢酸エチル／ヘキサン）から、ＡＬＬ－ＦＳＩ５－Ｃ１２ａ’ｂＭｅ－２－ＴＧ（Ｉ－５）（１１．７ｍｇ、８２％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．２７ （ｍ， １Ｈ）， ５．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８６／４．２８４ （ｅａｃｈ ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１１ － ４．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３７ － ２．２７ （ｍ， ７Ｈ）， ２．２０ － ２．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．８， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．７５ － １．１１ （ｍ， ８８Ｈ）， １．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．００ － ０．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ０．６１ （ｓ， ３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２０９．８ （Ｃ）， １７７．１ （Ｃ）， １７３．４ （２Ｃ；Ｃ）， １７２．９ （Ｃ）， １７２．５ （Ｃ）， ７０．１ （ＣＨ）， ６９．０ （ＣＨ）， ６４．０ （ＣＨ）， ６３．８ （ＣＨ２）， ６２．３ （２Ｃ；ＣＨ２）， ５６．９ （ＣＨ）， ５４．３ （ＣＨ）， ４４．４ （Ｃ）， ４１．８ （ＣＨ２）， ４０．３ （ＣＨ）， ３９．７ （ＣＨ）， ３９．２ （ＣＨ２）， ３６．９ （ＣＨ２）， ３６．０ （Ｃ）， ３５．６ （ＣＨ）， ３４．４ （ＣＨ２）， ３４．２ （２Ｃ；ＣＨ２）， ３３．９ （ＣＨ２）， ３３．１ （ＣＨ２）， ３３．０ （ＣＨ２）， ３２．１ （２Ｃ；ＣＨ２）， ３２．０ （ＣＨ２）， ３１．７ （ＣＨ３）， ３０．５ （ＣＨ）， ２９．９２ （ＣＨ２）， ２９．８５ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．８１ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．７７ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．７２ （ＣＨ２）， ２９．６９ （ＣＨ２）， ２９．６３ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．５ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．４ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．３ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２８．４ （ＣＨ２）， ２８．３ （ＣＨ２）， ２７．４ （ＣＨ２）， ２７．１ （ＣＨ２）， ２６．３ （ＣＨ２）， ２５．０ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２４．５ （ＣＨ２）， ２２．９ （ＣＨ２）， ２２．８ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２１．８ （ＣＨ２）， ２１．０ （ＣＨ２）， １９．７ （ＣＨ３）， １７．３ （ＣＨ３）， １４．３ （２Ｃ；ＣＨ３）， １３．６ （ＣＨ３）， １１．５ （ＣＨ３）．
実施例７：１－（（（（３Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１７－アセチル－１０，１３－ジメチルヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－イル）オキシ）メチル）１２－（１，３－ビス（パルミトイルオキシ）プロパン－２－イル）２，１０－ジメチルドデカンジオエート（Ｉ－６）の合成
Figure 2022510536000138
中間体の７．１の合成。アロプレグナノロン（１０．０ｍｇ、０．０３１４ｍｍｏｌ）、酢酸（１０．８μＬ、０．１７３ｍｍｏｌ）、無水酢酸（３４．５μＬ、０．３１４ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（５４．０μＬ、０．６２８ｍｍｏｌ）の混合物を、４０℃で３時間加熱し、次いで室温で２４時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（３０ｍＬ）により希釈し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブライン（各々２５ｍＬ）により洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（０．５％のＥｔ３Ｎを含む、８％の酢酸エチル／ヘキサン）による精製から、ＭＴＭエーテル７．１（６．０ｍｇ、５０％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．６３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０ （ｓ， ３Ｈ）， １．９９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．９， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７８ － １．０９ （ｍ， １８Ｈ）， ０．９４ （ｍ， １Ｈ）， ０．８０ （ｍ， １Ｈ）， ０．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ０．６０ （ｓ， ３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２０９．９ （Ｃ）， ７２．２ （ＣＨ２）， ７１．１ （ＣＨ）， ６４．０ （ＣＨ）， ５７．０ （ＣＨ）， ５４．３ （ＣＨ）， ４４．４ （Ｃ）， ３９．９ （ＣＨ）， ３９．３ （ＣＨ２）， ３６．０ （Ｃ）， ３５．６ （ＣＨ）， ３３．０４ （ＣＨ２）， ３３．０２ （ＣＨ２）， ３２．０ （ＣＨ２）， ３１．７ （ＣＨ３）， ２８．６ （ＣＨ２）， ２５．６ （ＣＨ２）， ２４．５ （ＣＨ２）， ２２．９ （ＣＨ２）， ２０．９ （ＣＨ２）， １３．９ （ＣＨ３）， １３．６ （ＣＨ３）， １１．６ （ＣＨ３）．
Ｉ－６の合成。塩化スルフリル（ＣＨ２Ｃｌ２中で１．３３Ｍ、１２．５μＬ、１６．６μｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（０．６ｍＬ）中のＭＴＭエーテル７．１（４．５ｍｇ、１１．９μｍｏｌ）の溶液へ０℃で添加し、反応物を０℃で１０分間及び次いで室温で３０分間撹拌した。反応物をＮ２の気流下で濃縮し、トルエン（２×３ｍＬ）中に溶解し、減圧下で濃縮した。次いでこの粗製残留物をトルエン（０．４ｍＬ）中に再溶解し、２時間前撹拌したトルエン（０．４ｍＬ）中の酸中間体－２７（１１．５ｍｇ、１４．３μｍｏｌ）及びＤＢＵ（２．８μＬ、１９．０μｍｏｌ）の溶液へ添加し、混合物を室温で４５分間撹拌した。反応物を酢酸エチル（３０ｍＬ）により希釈し、有機相を水及びブライン（各々２５ｍＬ）により洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（６％～１０％の酢酸エチル／ヘキサン）による精製から、ＡＬＬ－ＡＳＩプロドラッグＩ－６（４．７ｍｇ、３５％）を無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．３２ （ｓ， １Ｈ）， ５．３０ － ５．２４ （ｍ， １Ｈ）， ４．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８５ （ｓ， １Ｈ）， ２．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．７， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．１９ － ２．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）， １．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．７６ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ － １．０９ （ｍ， ８３Ｈ）， １．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０１ － ０．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ０．６０ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例８：１－（（（（３Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１７－アセチル－１０，１３－ジメチルヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－イル）オキシ）メチル）５－（１，３－ビス（パルミトイルオキシ）プロパン－２－イル）３－メチルペンタンジオエート（Ｉ－７）の合成
Figure 2022510536000139
Ｉ－７の合成。塩化スルフリル（ＣＨ２Ｃｌ２中で１．４８Ｍ、１０．０μＬ、１４．８μｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（０．６ｍＬ）中のＭＴＭエーテル７．１（上記のように合成した）（４．０ｍｇ、１０．６μｍｏｌ）の溶液を０℃で添加し、反応物を０℃で１０分間及び次いで室温で４０分間撹拌した。反応物をＮ２の気流下で濃縮し、トルエン（２×３ｍＬ）中に溶解し、減圧下で濃縮した。次いでこの粗製残留物をトルエン（０．４ｍＬ）中に再溶解し、２時間前撹拌したトルエン（０．４ｍＬ）中の酸中間体－４（８．８ｍｇ、１２．７μｍｏｌ）及びＤＢＵ（トルエン中で０．６７６Ｍ、２５．０μＬ、１６．９μｍｏｌ）の溶液へ添加し、次いで混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を酢酸エチル（３０ｍＬ）により希釈し、有機相を水及びブライン（各々２５ｍＬ）により洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（８％の酢酸エチル／ヘキサン）による精製から、ＡＬＬ－ＡＳＩ－Ｃ５ｂＭｅ－２－ＴＧプロドラッグＩ－７（７．１ｍｇ、６５％）を無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．３３ － ５．２３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２９９／４．２９４ （ｅａｃｈ ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．６， ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４９ － ２．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３７ － ２．２１ （ｍ， ６Ｈ）， ２．１６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）， １．９９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．８， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７９ － １．０８ （ｍ， ６９Ｈ）， １．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．９８ － ０．７３ （ｍ， ３Ｈ）， ０．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ０．５９ （ｓ， ３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２０９．９ （Ｃ）， １７３．４ （２Ｃ；Ｃ）， １７２．０ （Ｃ）， １７１．５ （Ｃ）， ８７．８ （ＣＨ２）， ７４．７ （ＣＨ）， ６９．３ （ＣＨ）， ６４．０ （ＣＨ）， ６２．２ （２Ｃ；ＣＨ２）， ５６．９ （ＣＨ）， ５４．２ （ＣＨ）， ４４．４ （Ｃ）， ４１．０ （ＣＨ２）， ４０．８ （ＣＨ２）， ３９．５ （ＣＨ）， ３９．２ （ＣＨ２）， ３６．０ （Ｃ）， ３５．６ （ＣＨ）， ３４．２ （２Ｃ；ＣＨ２）， ３３．６ （ＣＨ２）， ３２．７ （ＣＨ２）， ３２．１ （２Ｃ；ＣＨ２）， ３２．０ （ＣＨ２）， ３１．７ （ＣＨ３）， ２９．８５ （６Ｃ；ＣＨ２）， ２９．８１ （４Ｃ；ＣＨ２）， ２９．７８ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．６ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．５ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．４ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．３ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２８．６ （ＣＨ２）， ２７．４ （ＣＨ）， ２６．５ （ＣＨ２）， ２５．０ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２４．５ （ＣＨ２）， ２２．９ （ＣＨ２）， ２２．８ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２０．９ （ＣＨ２）， １９．８ （ＣＨ３）， １４．３ （２Ｃ；ＣＨ３）， １３．６ （ＣＨ３）， １１．６ （ＣＨ３）．
実施例９：１－（１－（（（（（３Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１７－アセチル－１０，１３－ジメチルヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－イル）オキシ）カルボニル）オキシ）エチル）１２－（１，３－ビス（パルミトイルオキシ）プロパン－２－イル）２，１０－ジメチルドデカンジオエート（Ｉ－８）の合成
中間体－２７及び中間体の２．２を使用して、化合物Ｉ－８を、以下のスキームにおいて示されるように調製するだろう。
Figure 2022510536000140
実施例１０：１－（１－（（（（（３Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１７－アセチル－１０，１３－ジメチルヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－イル）オキシ）カルボニル）オキシ）エチル）１２－（１，３－ビス（パルミトイルオキシ）プロパン－２－イル）２，１１－ジメチルドデカンジオエート（Ｉ－９）の合成
Figure 2022510536000141
トルエン（３ｍｌ）中の化合物中間体－８１（０．２０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｃｓ２ＣＯ３（０．１６０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで２．２（０．０８９ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＩ（０．０４５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応物を８０℃へ加熱し、４５分間撹拌した。反応をＴＬＣによってモニターした。反応の完了後に、反応混合物を水（１５ｍｌ）により希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍｌ）により抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４の上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、粗生成物を得て、それを、移動相として６％の酢酸エチル及びヘキサンにより溶出させるコンビフラッシュ精製によって精製して、純粋化合物ＡＬＬ－ＣＭＳＩ－Ｃ１２ａａＤｉＭｅ－ＴＧ（Ｉ－９）（５２ｍｇ、１８％）を粘性の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ６．８２ （ｑ， １Ｈ）， ５．３１ （ｍ， １Ｈ）， ４．９６ （ｓ， １Ｈ）， ４．３５－４．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２１－４．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５６ （ｔ， １Ｈ）， ２．４８ （ｑ， ２Ｈ）， ２．３４ （ｔ， ３Ｈ）， ２．１８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０３ （ｄ， １Ｈ）， １．８９ （ｄ， １Ｈ）， １．７０ －１．５５（ｍ， ２０Ｈ）， １．４５－１．１７ （ｍ， ７４Ｈ）， ０．９２ （ｔ， １０Ｈ）， ０．８３（ｓ， ３Ｈ）， ０．６４（ｓ， ３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２０９．７ （１Ｃ）， １７５．９ （１Ｃ）， １７４．８ （１Ｃ）， １７３．３ （２Ｃ）， １５２．７ （１Ｃ）， ９１．１ （１Ｃ）， ７７．３ （１Ｃ）， ６８．７ （１Ｃ）， ６３．８ （１Ｃ）， ６２．２ （１Ｃ）， ５６．８ （１Ｃ）， ５３．８ （１Ｃ）， ４４．３ （１Ｃ）， ３９．７ （１Ｃ）， ３９．６（１Ｃ）， ３９．４ （１Ｃ）， ３９．３ （１Ｃ）， ３９．１ （１Ｃ）， ３５．８ （１Ｃ）， ３５．４ （１Ｃ）， ３４．１ （２Ｃ）， ３３．７ （１Ｃ）， ３３．５ （１Ｃ）， ３３．４ （１Ｃ）， ３２．７ （１Ｃ）， ３２．６ （１Ｃ）， ３２．０ （２Ｃ）， ３１．８ （１Ｃ）， ３１．６ （１Ｃ）， ２９．７－２９．２ （２５Ｃ）， ２８．２ （１Ｃ）， ２７．２－２７．０ （３Ｃ）， ２５．９ （１Ｃ）， ２４．９ （２Ｃ）， ２４．０ （１Ｃ）， ２２．８ （２Ｃ）， ２０．８（１Ｃ）， １９．７ （１Ｃ）， １７．１ （１Ｃ）， １６．８ （１Ｃ）， １６．８ （１Ｃ），１６．７ （１Ｃ）． ＨＰＬＣ （ＥＬＳＤ）： １１．３０分，純度１００ ％；ＭＡＳＳ （ＥＳＩ， ＋ｖｅ） ｍ／ｚ： １２１６ （ＭＨ＋ ＋１８）．
実施例１１：１－（５－（（（３Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１７－アセチル－１０，１３－ジメチルヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－イル）オキシ）－５－オキソペンチル）１２－（１，３－ビス（パルミトイルオキシ）プロパン－２－イル）２，１１－ジメチルドデカンジオエート（Ｉ－１０）の合成
Figure 2022510536000142
トルエン（３ｍｌ）中の化合物中間体－８１（０．２０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＤＢＵ（０．０７５ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１５分間撹拌し、次いで３．２（０．１１８ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＩ（０．０４５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８５℃で４５分間撹拌した。反応をＴＬＣによってモニターした。反応の完了後に、反応混合物を水（１５ｍｌ）により希釈し、酢酸エチル（３×１０ｍｌ）により抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４の上で乾燥し、蒸発させて、粗化合物を得て、それを、移動相として５％の酢酸エチル及びヘキサンにより溶出させるコンビフラッシュ精製によって精製して、所望される化合物ＡＬＬ－ＦＳＩ５－Ｃ１２ａａＤｉＭｅ－ＴＧ（Ｉ－１０）（６５ｍｇ、２１．７４％）を粘性の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．４２ － ５．１５ （ｍ， １Ｈ）， ５．０８ （ｓ， １Ｈ）， ４．３３ （ｄｔ，２Ｈ）， ４．２３ － ４．０５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５９ （ｔ，１Ｈ）， ２．５４－２．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４１－２．３０ （ｍ，５Ｈ）， ２．２４－２．１９ （ｍ，２Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０９－２．０３ （ｍ， ２Ｈ）， １．７４ － １．６１ （ｍ， １８Ｈ）， １．５４－１．４２ （ｍ， ８Ｈ）， １．２９－１．２２ （ｓ， ６１Ｈ）， １．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ０．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １２Ｈ）， ０．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ０．６５ （ｓ， ３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２０９．７ （１Ｃ）， １７７．０ （２Ｃ）， １７５．９ （２Ｃ）， １７３．３ （２Ｃ）， １７２．８ （１Ｃ）， ７０．０ （１Ｃ）， ６８．７ （１Ｃ）， ６３．９ （１Ｃ）， ６３．７ （１Ｃ）， ６２．２ （１Ｃ）， ５６．８ （１Ｃ）， ５４．２ （１Ｃ）， ４４．３ （１Ｃ）， ４０．２ （１Ｃ）， ３９．６ （１Ｃ）， ３９．６ （１Ｃ）， ３９．１ （１Ｃ）， ３５．９ （１Ｃ）， ３５．５ （１Ｃ）， ３４．３ （１Ｃ）， ３４．１ （３Ｃ）， ３３．８ （１Ｃ）， ３３．７ （１Ｃ）， ３３．０ （１Ｃ）， ３２．９ （１Ｃ）， ３２．０ （４Ｃ）， ３１．９ （１Ｃ）， ３１．６ （２Ｃ）， ２９．７－２９．２ （１４Ｃ）， ２８．３ （１Ｃ）， ２８．２ （１Ｃ）， ２７．３ （１Ｃ）， ２７．２ （１Ｃ）， ２６．２ （１Ｃ）， ２４．９ （３Ｃ）， ２４．４ （２Ｃ）， ２２．８ （１Ｃ）， ２２．７ （５Ｃ）， ２１．６ （１Ｃ）， ２０．８ （１Ｃ）， １７．１ （１Ｃ）， １４．２ （３Ｃ）， １３．５ （１Ｃ）， １１．４ （１Ｃ）． ＨＰＬＣ （ＥＬＳＤ）： １３．７７分，純度１００％；ＭＡＳＳ （ＥＳＩ， ＋ｖｅ） ｍ／ｚ： １２２８ （ＭＨ＋ ＋ １８）．
実施例１２：１－（３Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１７－アセチル－１０，１３－ジメチルヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－イル１０－（１，３－ビス（オレオイルオキシ）プロパン－２－イル）デカンジオエート（Ｉ－１１）の合成
Figure 2022510536000143
Ｉ－１１の合成：４－（ジメチルアミノ）ピリジン（３．５ｍｇ、２８．３μｍｏｌ）及びＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチル－カルボジイミド（ＥＤＣ・ＨＣｌ、１３．５ｍｇ、７０．６μｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）中のアロプレグナノロン（９．０ｍｇ、２８．３μｍｏｌ）及び中間体－１１３（２３．９ｍｇ、２９．７μｍｏｌ）の溶液へ添加し、混合物を室温で１８時間撹拌した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）により希釈し、シリカゲルを添加し、次いで混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１０％～１２．５％の酢酸エチル／ヘキサン）による精製から、ＡＬＬ－Ｃ１０－２－ＴＧ－オレエートプロドラッグ（Ｉ－１１）（１０．８ｍｇ、３５％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．３９ － ５．２９ （ｍ， ４Ｈ）， ５．２５ （ｍ， １Ｈ）， ５．０２ （ｍ， １Ｈ）， ４．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３５ － ２．２６ （ｍ， ８Ｈ）， ２．１５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５ － １．８６ （ｍ， ９Ｈ）， １．７５ － １．５５ （ｍ， １８Ｈ）， １．５４ － １．１０ （ｍ， ５６Ｈ）， １．０６ － ０．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ０．６１ （ｓ， ３Ｈ）；１３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ １７３．４３ （Ｃ）， １７３．４１ （２Ｃ；Ｃ）， １７３．０ （Ｃ）， １３０．２ （２Ｃ；ＣＨ）， １２９．９ （２Ｃ；ＣＨ）， ６９．９ （ＣＨ）， ６９．１ （ＣＨ）， ６４．０ （ＣＨ）， ６２．２ （２Ｃ；ＣＨ２）， ５６．９ （ＣＨ）， ５４．３ （ＣＨ）， ４４．４ （Ｃ）， ４０．３ （ＣＨ）， ３９．２ （ＣＨ２）， ３６．０ （Ｃ）， ３５．６ （ＣＨ）， ３４．９ （ＣＨ２）， ３４．３ （ＣＨ２）， ３４．２ （３Ｃ；ＣＨ２）， ３３．１２ （ＣＨ２）， ３３．０５ （ＣＨ２）， ３２．１ （２Ｃ；ＣＨ２）， ３１．７ （ＣＨ３）， ２９．９１ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．８６ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．７ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．５ （４Ｃ；ＣＨ２）， ２９．３３ （４Ｃ；ＣＨ２）， ２９．２９ （ＣＨ２）， ２９．２６ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．２４ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２９．１９ （ＣＨ２）， ２８．４ （ＣＨ２）， ２７．４ （ＣＨ２）， ２７．３ （ＣＨ２）， ２６．３ （ＣＨ２）， ２５．３ （ＣＨ２）， ２５．０ （３Ｃ；ＣＨ２）， ２４．５ （ＣＨ２）， ２２．９ （ＣＨ２）， ２２．８ （２Ｃ；ＣＨ２）， ２１．０ （ＣＨ２）， １４．３ （２Ｃ；ＣＨ３）， １３．６ （ＣＨ３）， １１．５ （ＣＨ３）；ＭＡＳＳ （ＥＳＩ， ＋ｖｅ） ｍ／ｚ： １１２３．４０ （ＭＨ＋１８）．
実施例１３：１０－（（３Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１７－アセチル－１０，１３－ジメチルヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－イル）１－（１，３－ビス（パルミトイルオキシ）プロパン－２－イル）２，２－ジメチルデカンジオエート（Ｉ－１２）の合成
Figure 2022510536000144
Ｉ－１２の合成：ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の中間体－１５１（０．１００ｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）及びアロプレグナノロン（０．０４０ｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）の溶液へ、４－（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ、０．０１５ｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）、続いてＥＤＣ・ＨＣｌ（０．０４９ｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）を添加した。生じた反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。反応の完了後に、反応混合物を濃縮して粗製材料を得て、それを、シリカゲル（１００～２００メッシュ）を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋な生成物を、２０％の酢酸エチル及びヘキサンで溶出した。純粋な画分を濃縮して、純粋なＡＬＬ－Ｃ１０ａａＭｅ－２－ＴＧ（Ｉ－１２）（０．０１５ｇ、１０．８６％）を粘性の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．２９ （ｍ， １Ｈ）， ５．０６ （ｍ， １Ｈ）， ４．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３６－２．３５ （ｍ， ６Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０６ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．９， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７８ － １．７４ （ｍ， １４Ｈ）， １．５６－１．５１ （ｍ， ６Ｈ）， １．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２９ （ｍ， ６２Ｈ）， １．１９ （ｓ， ６Ｈ）， １．０３ （ｍ， １Ｈ）， ０．９３ （ｑ， Ｊ ＝ ８．４， ７．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ０．６４（ｓ， ３Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２０９．７１ （１Ｃ）， １７７．０１（１Ｃ）， １７３．２７ （３Ｃ）， ６９．７２ （１Ｃ）， ６８．８２ （１Ｃ）， ６３．８８ （１Ｃ）， ６２．１４ （２Ｃ）， ５６．８０ （１Ｃ）， ５４．１７ （１Ｃ）， ４４．２８ （１Ｃ）， ４２．４０ （１Ｃ）， ４０．５８ （１Ｃ）， ４０．１３（１Ｃ）， ３９．１１ （１Ｃ）， ３５．８５ （１Ｃ）， ３５．４７ （１Ｃ）， ３４．８２ （１Ｃ）， ３４．０８ （２Ｃ）， ３２．９９ （１Ｃ）， ３２．９２ （１Ｃ）， ３１．９４ （３Ｃ）， ３１．５７ （１Ｃ）， ３０．１２ （１Ｃ）， ２９．７４－２９．１７ （２３Ｃ）， ２８．３０ （１Ｃ）， ２６．１５ （１Ｃ）， ２５．１９（１Ｃ），２５．０８ （２Ｃ）， ２４．８９ （１Ｃ）， ２４．４０ （１Ｃ）， ２２．８０ （１Ｃ）， ２２．７３ （２Ｃ）， ２０．８４ （１Ｃ）， １４．１７ （２Ｃ）， １３．４９ （１Ｃ）， １１．３７ （２Ｃ）． ＨＰＬＣ （ＥＬＳＤ）： １７．６５分，純度９９．９２ ％． ＬＣＭＳ： １６．４７分 純度１００．００ ％． ＭＡＳＳ （ＥＳＩ， ＋ｖｅ） ｍ／ｚ： １０９９．１ （ＭＨ＋１８）．
実施例１４：１２－（（３Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１７－アセチル－１０，１３－ジメチルヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－イル）１－（１，３－ビス（パルミトイルオキシ）プロパン－２－イル）２，２－ジメチルドデカンジオエート（Ｉ－１３）の合成
Figure 2022510536000145
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の中間体－１６７（０．１２７ｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）及びアロプレグナノロン（０．０５０ｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）の溶液へ、４－（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）（０．０１９ｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）、続いてＥＤＣ・ＨＣｌ（０．０７５ｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）を添加した。生じた反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応の進行をＴＬＣによってモニターした。反応の完了後に、反応混合物を濃縮して粗製材料を得て、それを、シリカゲル（１００～２００メッシュ）を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋な生成物を、２０％の酢酸エチル及びヘキサンで溶出し、純粋な画分を濃縮して、純粋なＡＬＬ－Ｃ１２ａａＭｅ－２－ＴＧ（Ｉ－１３）（０．０１５ｇ、８．６％）を粘性の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．２８ （ｍ， １Ｈ）， ５．０６ （ｍ， １Ｈ）， ４．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０７ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．９， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７２ （ｍ， １４Ｈ）， １．５１ （ｍ， ６Ｈ）， １．４２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ３．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２９ （ｍ， ６６Ｈ）， １．２０ （ｓ， ６Ｈ）， １．０３ （ｍ， １Ｈ）， ０．９３ （ｑ， Ｊ ＝ ８．４， ７．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ０．６４（ｓ， ３Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２０９．７１ （１Ｃ）， １７７．０１（１Ｃ）， １７３．２７ （３Ｃ）， ６９．７１ （１Ｃ）， ６８．８０ （１Ｃ）， ６３．８９ （１Ｃ）， ６２．１５ （２Ｃ）， ５６．８１ （１Ｃ）， ５４．１６ （１Ｃ）， ４４．２９ （１Ｃ）， ４２．４１ （１Ｃ）， ４０．５８ （１Ｃ）， ４０．１３（１Ｃ）， ３９．１１ （１Ｃ）， ３５．８５ （１Ｃ）， ３５．４７ （１Ｃ）， ３４．８５ （１Ｃ）， ３４．０８ （２Ｃ）， ３２．９９ （１Ｃ）， ３２．９２ （１Ｃ）， ３１．９４ （３Ｃ）， ３１．５７ （１Ｃ）， ３０．１２ （１Ｃ）， ２９．７４－２９．１７ （２５Ｃ）， ２８．３０ （１Ｃ）， ２６．１５ （１Ｃ）， ２５．１９（１Ｃ），２５．０８ （２Ｃ）， ２４．８９ （１Ｃ）， ２４．４０ （１Ｃ）， ２２．８０ （１Ｃ）， ２２．７３ （２Ｃ）， ２０．８４ （１Ｃ）， １４．１７ （２Ｃ）， １３．４９ （１Ｃ）， １１．３７ （２Ｃ）． ＨＰＬＣ （ＥＬＳＤ）： １８．１８分，純度９９．６６ ％． ＬＣＭＳ： １６．４４分，純度１００．００ ％． ＭＡＳＳ （ＥＳＩ， ＋ｖｅ） ｍ／ｚ： １１２７．１ （ＭＨ＋１８）．
実施例１５：１－（（（（３Ｒ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１７－アセチル－１０，１３－ジメチルヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－イル）オキシ）メチル）１２－（１，３－ビス（パルミトイルオキシ）プロパン－２－イル）２，１１－ジメチルドデカンジオエート（Ｉ－１４）の合成
Figure 2022510536000146
中間体の７．１の合成：ＤＭＳＯ（５ｍｌ）中のアロプレグナノロン（０．５０ｇ、１．５７２ｍｍｏｌ）の溶液へ、酢酸（０．４９ｍｌ、８．６４７ｍｍｏｌ）及び無水酢酸（３．２３ｍｌ、１６．０３７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生じた反応混合物を室温で２日間撹拌した。反応をＴＬＣによってモニターし、完了後に、反応混合物をＤＭ水（１５ｍｌ）の中へ注ぎ、重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍｌ）により塩基性化し、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）により抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４の上で乾燥し、真空下で濃縮して、コンビフラッシュ精製によって精製された粗製材料を得た。生成物を、移動相として２～４％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。純粋な画分を合わせ、濃縮して、純粋な７．１（２９０ｍｇ、４８．７９％）を粘性の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ４．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｓ， １Ｈ）， ２．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ４Ｈ）， ２．１２ ２．２０ （ｓ， ４Ｈ）， ２．０１－２．０４ （ｍ，１Ｈ）， １．７９－１．５９ （ｍ， ６Ｈ）， １．５５－１．４７ （ｍ， ６Ｈ），１．３５－１．２８ （ｍ，２Ｈ），１．２６－１．２２ （ｍ， ２Ｈ），１．２１－１．１５ （ｍ， ２Ｈ）， １．０２－０．９６ （ｍ，１Ｈ）， ０．８２ （ｓ，３Ｈ）， ０．６５ （ｓ，３Ｈ）．
Ｉ－１４の合成：ＤＣＭ（３ｍｌ）中の化合物７．１（０．３３ｇ、０．８７３ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液へ、塩化スルフリル（０．１４１ｇ、１．０４７ｍｍｏｌ）を、０℃で添加し、反応混合物を０℃で３０分及び室温で１時間撹拌した。反応をＴＬＣによってモニターした。出発材料の消費後に、反応混合物を濃縮し、残留物をＤＣＭ（３ｍｌ）中に再溶解した。この混合物へ、中間体－８１（０．３５３ｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）、トルエン（２ｍｌ）及びＤＢＵ（０．１０６ｇ、０．６９８のｍｍｏｌ）の前撹拌した溶液を、室温で添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、反応の進行をＴＬＣ／質量分析によってモニターした。反応の完了後に、反応混合物をＤＭ水（１５ｍｌ）により希釈し、ＤＣＭ（３×１５ｍｌ）により抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４の上で乾燥し、真空下で濃縮して、粗製材料を得て、それをコンビフラッシュ精製によって精製した。純粋な生成物を、３～４％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出した。生成物（２８０ｍｇ）はＥＬＳＤ分析によって８４％純粋であり、純粋な画分を濃縮し、次いで凍結乾燥して、純粋なＡＬＬ－ＡＳＩ－Ｃ１２ａ’ａＤｉＭｅ－ＴＧ（Ｉ－１４）（２８ｍｇ）を粘性の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ５．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ５．２９ － ５．２７ （ｍ， １Ｈ）， ４．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ３．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｓ， １Ｈ）， ２．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４５ （ｑｄ， Ｊ ＝ ７．０， ４．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．１７ （ｓ， １Ｈ）， ２．１２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．９， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８３ － １．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６ － １．６１ （ｍ， １０Ｈ）， １．５２ － １．３７ （ｍ， １０Ｈ）， １．２６ （ｓ， ６６Ｈ）， １．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．０， ５．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．８９ （ｑ， Ｊ ＝ ７．７， ７．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ０．６２ （ｓ， ３Ｈ）． １３Ｃ ＮＭＲ （１０１ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ２０９．８１ （１Ｃ）， １７６．４８（１Ｃ）， １７５．８９（１Ｃ）， １７３．２９ （１Ｃ），８７．６６ （１Ｃ）， ７６．９８（１Ｃ）， ６８．６８（１Ｃ）， ６３．８３（１Ｃ）， ６２．１４（１Ｃ）， ５６．７４（１Ｃ）， ５４．０１（１Ｃ）， ４４．２８（１Ｃ）， ３９．７６（１Ｃ）， ３９．５３（１Ｃ）， ３９．３３（１Ｃ）， ３９．０８（１Ｃ）， ３５．８４（１Ｃ）， ３５．４５（１Ｃ）， ３４．０５（３Ｃ）， ３３．６３（２Ｃ）， ３３．４８（１Ｃ）， ３２．５３（１Ｃ）， ３１．９４（３Ｃ）， ３１．８４（１Ｃ）， ３１．５８（１Ｃ）， ２９．７２－２９．１４ （２０Ｃ）， ２８．３９（１Ｃ）， ２７．２６（１Ｃ）， ２７．１８（１Ｃ）， ２６．３８（１Ｃ）， ２４．８６（３Ｃ）， ２４．３７（１Ｃ）， ２２．７３（４Ｃ）， ２２．７３（１Ｃ）， ２０．７８（１Ｃ）， １７．０４（１Ｃ）， １６．９４（１Ｃ）， １４．１５（３Ｃ）， １３．４８（１Ｃ）， １１．４３（１Ｃ）． ＨＰＬＣ （ＥＬＳＤ）： ９．５２分，純度９８．７５ ％． ＭＡＳＳ （ＥＳＩ， ＋ｖｅ） ｍ／ｚ： １１５７．７ （Ｍ＋１８）．
実施例１６：１－（１－（（（（（３Ｓ，５Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－１７－アセチル－１０，１３－ジメチルヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－３－イル）オキシ）カルボニル）オキシ）エチル）５－（１，３－ビス（パルミトイルオキシ）プロパン－２－イル）３－メチルペンタンジオエート（ＩＡＬ－ＣＭＳＩ－Ｃ５βＭｅ－ＴＧ）（Ｉ－１６）の合成
Figure 2022510536000147
ステップ１：中間体の１６．２の合成。１－クロロエチルクロロホルメート（ＣＨ２Ｃｌ２中で０．１２７Ｍ、１００μＬ、１２．７ｍｍｏｌ）及びピリジン（ＣＨ２Ｃｌ２中で０．１７０Ｍ、１００μＬ、１７．０μｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の商業的に入手可能なイソアロプレグナノロン（１６．１）（２．７ｍｇ、８．５μｍｏｌ）へ０℃で添加し、混合物を０℃で１０分間及び次いで室温で２時間撹拌する。次いで反応物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）により希釈し、有機相を水及びブライン（各々２０ｍＬ）により洗浄し、ＭｇＳＯ４の上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製クロロエチルカルボネート１６．２を得て、それを精製無しに使用する。
ステップ２：ＩＡＬ－ＣＭＳＩ－Ｃ５ｂＭｅ－２－ＴＧ（Ｉ－１６）の合成。炭酸セシウム（Ｃｓ２ＣＯ３、４．５ｍｇ、１６．８μｍｏｌ）及びテトラ－ｎ－ブチルヨウ化アンモニウム（ＴＢＡＩ、１．６ｍｇ、４．２μｍｏｌ）を、トルエン（１ｍＬ）中の酸－ＴＧ中間体－４（６．１ｍｇ、８．８μｍｏｌ）及び１－クロロエチルカーボネート１６．２（３．６ｍｇ、８．４μｍｏｌ）の懸濁物へ添加し、混合物を２時間加熱還流する。次いで反応物を室温へ冷却し、酢酸エチル（４０ｍＬ）により希釈し、有機相を水（３０ｍＬ）及びブライン（２×各々３０ｍＬ）により洗浄し、ＭｇＳＯ４の上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得る。シリカゲルクロマトグラフィー（１５％～３０％の酢酸エチル／ヘキサン）から、ＩＡＬ－ＣＭＳＩプロドラッグＩ－１６を無色の油として得る。
実施例１７：ラットにおけるリンパ輸送アッセイ
ラットにおいて開示される脂質プロドラッグのリンパ輸送を評価するために、本研究において使用されるラットの腸間膜リンパ管にカニューレを挿入して、腸間膜リンパ液の継続収集を可能にした。次いで関心の化合物を含有する脂質製剤を、動物へ投与した。リンパ液を収集し、後続してリンパ液中の薬物濃度を定量化した。
本発明の化合物または対照の化合物の脂質ベースの製剤を、以前の方法に類似して調製した（Ｔｒｅｖａｓｋｉｓ，Ｎ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００５，２２（１１），１８６３－１８７０、ＷＯ２０１６／０２３０８２及びＷＯ２０１７／０４１１３９、参照することにより本明細書に援用される）。簡潔には、およそ２ｍｇの化合物、４０ｍｇのオレイン酸及び２５ｍｇのＴｗｅｅｎ ８０を、ガラスバイアル中で平衡化するまで混合した（必要ならば、緩やかな加熱（すなわち５０℃未満）を短期間適用した）。５．６ｍＬのリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ、ｐＨ７．４）からなる水相を、後続して脂質相へ添加し、３．２ｍｍのマイクロプローブチップを装備した超音波プロセッサーによる超音波処理（２４０μｍの最大振幅の３０％及び２０ｋＨｚの周波数で室温で２分間実行する）によって、製剤を乳化した。調製は、３～４匹の動物への投薬のためにスケールアップすることができる。
オスのＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラットを、リンパ輸送研究のために選択した。ラット（２４０～３２０ｇ）を標準的な餌で維持し、実験前に水を自由に摂取させて一晩断食させた。麻酔したラットを３７℃で加熱したパッドに置き、カニューレを、十二指腸（製剤を投与する、及び再び水分を与えるため）、腸間膜リンパ管（リンパ液を収集するため）、及び頚動脈（血液収集を遂行する事例で）の中へ挿入した。外科手術後に、ラットに、２．８ｍＬ／時間での通常の食塩水の十二指腸内点滴経由で、０．５時間の再び水分を与えた。脂質製剤を２．８ｍＬ／時間で２時間十二指腸の中へ点滴し、その後に、通常の食塩水を実験の残りの間２．８ｍＬ／時間で点滴した。リンパ液を、１０μＬの１，０００ＩＵ／ｍＬのヘパリンを含有する前秤量したエッペンドルフチューブの中へ、最大８時間の間の連続的に収集した。収集チューブを１時間ごとに交換し、リンパ流の重量を測定した。１時間ごとのリンパ液サンプルのアリコートをアッセイの前に－２０℃で保存した。
リンパ液中の薬物濃度を薬物の合計として表現し、遊離薬物及び異なるグリセリドと会合した薬物が含まれる。リンパ液サンプルを、リパーゼまたは他の適切な条件により最初に処理して、リンパ液中の活性薬剤レベルの測定の前に、遊離活性薬剤を放出させた。リパーゼまたは他の加水分解条件による処理は、任意の対応する再エステル化されたグリセリドから、遊離活性薬剤を放出させる。ブタ膵臓リパーゼは、この目的のために適切である。代替的に、０．５ＭのＮａＯＨによる加水分解を使用することができる。
各々の１時間ごとの収集期間の間のリンパの中への化合物の輸送を、収集したリンパ液の体積及びリンパ液中の測定濃度の積から計算した。
図５は、ＡＬＬＯ ＡＬＬ－Ｃ１０－ＴＧ（Ｉ－１）のリンパ取り込みを示す。
実施例１８：ラット、イヌ及び非ヒト霊長動物における薬物動態学的（ＰＫ）研究
ラットの薬物動態学的研究
試験化合物の経口の生体利用能を評価するために、以下の手順を使用して、薬物動態学的研究を遂行した。薬物の投与の前日に、オスのＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラット（２４０～３２０ｇ）に麻酔し、カニューレを頚動脈に挿入した。次いでラットの意識を回復させ、実験の開始前に自由に水を摂取させて一晩断食させた。翌朝、親化合物またはプロドラッグを含有する製剤を、経口で強制投与するか、または頚静脈カニューレ経由で投与し、血液サンプルを、－５分～投薬後２４時間まで、頚動脈カニューレから収集した。血液サンプル収集期間の間に、ラットには自由に水を摂取させたが、薬物の投与に続いてさらに８時間断食させ続けた。アロプレグナノロン（ＡＬＬＯ）に関連するこれらの研究において、血液サンプルを５分間４５００×ｇで遠心分離して、血漿を分離した。血漿サンプルを、ＨＰＬＣ－ＭＳ－ＭＳによるアッセイの前に－２０℃で保存した。全血液または血漿サンプルを、遊離薬物（すなわち非グリセリド会合薬物）についてアッセイし、アッセイの前に加水分解しなかった（リンパ液サンプルによる事例では）。
図３は、意識があり、カニューレが頚動脈へ挿入されたオスのＳＤラットへのＡＬＬＯ関連製剤の経口強制投与後の、用量正規化ＡＬＬＯ血漿中濃度を示する。各々のラットについてのＡＬＬＯ経口製剤は、２ｍｌの懸濁ビヒクル（水中で０．５％のカルボキシルメチルセルロースナトリウム、０．４％のＴｗｅｅｎ ８０及び０．９％のＮａＣｌ）中で懸濁した、２ｍｇの親ＡＬＬＯ（すなわち非プロドラッグアロプレグナノロン）を含有していた。各々のラットについてのプロドラッグ製剤は、４０ｍｇのオレイン酸、２５ｍｇのＴｗｅｅｎ ８０及び２ｍｌのＰＢＳ中で分散させた２ｍｇのＡＬＬＯプロドラッグを含有していた。用量を２ｍｇ／ｋｇのＡＬＬＯに等価な用量へ正規化した。データを平均±標準偏差（ｎ≧３）または平均±範囲（ｎ＝２の場合）として示す。以下の表２は、ラットへの経口投与後の、親ＡＬＬＯそして、ＡＬＬＯプロドラッグの薬物動態パラメーターを示す。用量を２ｍｇ／ｋｇのＡＬＬＯに等価な用量へ正規化し、データを平均±標準偏差（ｎ≧３の場合）または平均±範囲（ｎ＝２の場合）として示す。
Figure 2022510536000148
重要なことには、親化合物アロプレグナノロンの経口投与は、定量化の限界未満の（ＬＯＱ）血漿レベルをもたらし、経口の生体利用能の５％未満に等しい（データ不掲載）。アロプレグナノロンの等価な用量の静脈内投与（図４、下部のグラフ）は、約１４４６ｎｍｏｌ×時間／ＬのＡＵＣをもたらした。
図３は、ＡＬＬＯプロドラッグＡＬＬ－ＡＳＩ－Ｃ５βＭｅ－ＴＧ（Ｉ－７）、ＡＬＬ－ＣＭＳＩ－Ｃ５βＭｅ－ＴＧ（Ｉ－２）ＡＬＬ－ＦＳＩ－Ｃ５βＭｅ－ＴＧ（Ｉ－３）、またはＡＬＬ－Ｃ１０－ＴＧ（Ｉ－１）の投与後のＡＬＬＯの血漿中濃度を示す。パネルＡ中のデータを、平均±標準偏差（ｎ≧３の場合）または平均±範囲（ｎ＝２の場合）として示す。パネルＢは、ＡＬＬ－ＣＭＳＩ－Ｃ５βＭｅ－ＴＧの投与後の個別のラットからのデータを示す（ラット１及び３に比較したラット２プロファイルの著しい差異に起因して、ラット２のデータを、パネルＡ及び表２中の平均プロットについては除外した）。
図４は、プロドラッグＡＬＬＯ－ＦＳＩ－Ｃ５βＭｅ－ＴＧ（Ｉ－３）、ＡＬＬＯ－ＣＭＳＩ－Ｃ５βＭｅ－ＴＧ（Ｉ－２）、またはＡＬＬＯ－Ｃ１０－ＴＧ（Ｉ－１）の経口投与後（上部グラフ）、及びアロプレグナノロンの静脈内投与後（対照実験、ｎ＝１、下部グラフ）のアロプレグナノロンのラット血漿中濃度を示す。試験化合物の各々について計算した０～２４時間にわたる曲線下面積（ＡＵＣ）も、静脈内に投与したアルプレグナノロン（ａｌｌｐｒｅｇｎａｎｏｌｏｎｅ）対照の分率として示す（下部）。試験化合物の計算した生体利用能（「ＢＡ」）は、Ｉ－３について１８％、Ｉ－３について４２％、及びＩ－１について３５％であった。
このデータに基づいて、プロドラッグＩ－１及びＩ－２の経口投与後のアロプレガノロン（ａｌｌｏｐｒｅｇａｎｏｌｏｎｅ）の血漿生体利用能は３５～５０％であると推定される。化合物Ｉ－２については、これは、親化合物に対して＞２０倍の経口生体利用能の増加を示唆する。表２は、追加のプロドラッグ化合物についてのデータも含む。
イヌの薬物動態学的研究
イヌ研究のために、オスのビーグル犬（９．１～１１．７ｋｇの間の体重）を、研究の開始の前に大動物研究施設中で飼育した。イヌは、薬物の投与の１２時間～３０分前まで断食させた。薬物投薬の３０分前に、各々の動物に約２０ｇの高脂肪食（Ｔｅｋｌａｄ、ＴＤ．０７０９６）を与え、次いで各々の動物に１００ｇの牛肉風味の缶詰食品を与えた。食品を投薬の直前に除去した。４時間のサンプル収集後に、食品を戻した（残りの缶詰食品及び２００ｇの規則的な餌）。すべてのイヌは、研究を通して水を自由に摂取できた。
経口投与のために、試験化合物を、好適な製剤（３０．５％ｗ／ｗの大豆油、３０．５％ｗ／ｗのＭａｉｓｉｎｅ－ＣＣ、３１．６％ｗ／ｗのＣｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ、及び７．４％ｗ／ｗのエタノールからなる、長鎖脂質ベースの自己乳化型薬物送達系（ＳＥＤＤＳ）等）中で調製した。製剤をハードゼラチンカプセルの中へ充填した。２グラムのＳＥＤＤＳ製剤中でＡＬＬＯ（１．５ｍｇ／ｋｇの用量で）またはＡＬＬＯプロドラッグ（５ｍｇ／ｋｇの用量で、およそ１．５ｍｇ／ｋｇの親ＡＬＬＯに同等）を合計で含有する２個のサイズ０００カプセルを、各々の動物に投与した。製剤中で溶解された化合物を、カプセルを咽頭の可能な限り後方に置き、口を閉じさせ、喉をこすって嚥下を刺激することによって、餌を与えたイヌへ投与した。後続して、１０ｍＬの水を、シリンジ経由で経口投与した。
ＩＶ群については、親ＡＬＬＯ（０．５ｍｇ／ｋｇの用量）を、末梢静脈中に留置した経皮カテーテル経由で静脈内ボーラス（製剤は１．５ｍｇ／ｍＬの濃度でＡＬＬＯを含有していた）として投与し、続いて２ｍＬの通常の食塩水によりフラッシュした。
血液サンプル（各々およそ１．５ｍＬ）を、橈側皮静脈の静脈穿刺経由で、投与５分前～投薬４８時間後まで採取した。血液サンプル収集期間の間に、動物には自由に水を摂取させたが、薬物の投与に続いてさらに４時間断食させ続けた。
血漿を遠心分離によって分離し、各々の血漿サンプルのアリコートをエッペンドルフチューブの中へ移し、分析の前に－８０℃で保存した。
図６は、経口投与したアロプレグナノロンと比較した、脂質プロドラッグ化合物ＡＬＬ－ＣＭＳＩ－Ｃ５βＭｅ－ＴＧ（Ｉ－２）の経口投与後のビーグル犬における経時的な遊離アロプレグナノロンの用量正規化血中濃度を示す。
以下の表３は、親ＡＬＬＯまたはＡＬＬＯプロドラッグのビーグル犬への経口投与後の、親ＡＬＬＯの薬物動態パラメーターを示す。用量を１．５ｍｇ／ｋｇのＡＬＬＯに等価な用量へ正規化し、データを平均±標準偏差（ｎ＝４）として示す。ＡＵＣを、ＰＫｓｏｌｖｅｒの台形法（非コンパートメントモデル）を使用して計算した。一元配置分散分析、続いてＴｕｋｅｙの検定（一対比較）を使用する場合に、統計的有意差は、α＜０．０５として定義される。
Figure 2022510536000149
非ヒト霊長動物の薬物動態学的研究
非ヒト霊長類研究のために、オスのカニクイザルを、研究の開始の前に大動物研究施設中で飼育した。サルは、薬物の投与の一晩～３０分前まで断食させた。薬物投与の３０分前に、各々のサルに経口強制投与経由で３０ｍＬのＥｎｓｕｒｅ Ｍｉｌｋｓｈａｋｅを投与し、霊長動物飼料の通常量を摂取させた。霊長動物飼料を薬物投与の時間に除去し、次いで薬物投与の４時間後に戻した。すべてのサルには、研究を通して水を自由に摂取させた。
試験化合物を、３０．５％ｗ／ｗの大豆油、３０．５％ｗ／ｗのＭａｉｓｉｎｅ－ＣＣ、３１．６％ｗ／ｗのＣｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ、及び７．４％ｗ／ｗのエタノールからなる、長鎖脂質ベースの自己乳化型薬物送達系（ＳＥＤＤＳ）中で調製した。親ＡＬＬＯ（すなわち非プロドラッグアロプレグナノロン）を、２０％のヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン水溶液の製剤中で調製した。製剤をハードゼラチンカプセルの中へ充填した。試験化合物を５ｍｇ／ｋｇで投薬し、親ＡＬＬＯを１．５ｍｇ／ｋｇで投薬した。薬物を単一カプセルで投与し、続いて１０ｍＬの水を経口強制投与した。ＩＶ群については、親ＡＬＬＯ（０．５ｍｇ／ｋｇの用量）を、末梢静脈中に留置した経皮カテーテル経由で静脈内ボーラス（製剤は１．５ｍｇ／ｍＬの濃度でＡＬＬＯを含有していた）として投与し、続いて２ｍＬの通常の食塩水によりフラッシュしてから、カテーテルを除去した。
経口投与後に、血液サンプル（各々およそ１ｍＬ）を、末梢静脈の静脈穿刺経由で、投与５分前～投薬４８時間後まで採取した。血液サンプルをＥＤＴＡ２カリウム抗凝固物質を含有するチューブの中へ移し、プロセシングまでチューブをクラッシュアイス上に置いた。収集の３０分以内に、血液サンプルを、２２００×ｇで５℃±３℃で１０分間遠心分離することによって、単離した血漿へプロセシングした。血漿サンプルを、ポリプロピレンチューブ中に分析の前に－８０℃で保存した。
図７は、経口投与した親アロプレグナノロンと比較した、脂質プロドラッグ化合物ＡＬＬ－ＣＭＳＩ－Ｃ５βＭｅ－ＴＧ（Ｉ－２）の経口投与後のカニクイザルにおける経時的な遊離アロプレグナノロンの用量正規化血漿中濃度を示す。
以下の表４は、親ＡＬＬＯまたはＡＬＬＯプロドラッグのカニクイザルへの経口投与後の、親ＡＬＬＯの薬物動態パラメーターを示す。用量を１．５ｍｇ／ｋｇのＡＬＬＯに等価な用量へ正規化し、データを平均±標準偏差（ｎ＝６）として示す。ＡＵＣを、ＰＫｓｏｌｖｅｒの台形法（非コンパートメントモデル）を使用して計算した。一元配置分散分析、続いてＴｕｋｅｙの検定（一対比較）を使用する場合に、統計的有意差は、α＜０．０５として定義される。
Figure 2022510536000150
実施例１９：ラット消化液またはブタ膵臓リパーゼによる化合物のインビトロ加水分解
試験化合物のインビトロ加水分解を、ラット消化液によるインキュベーション経由で遂行することができる。ラット消化液を、十二指腸の中への総膵胆管の侵入の直前（すなわち膵臓分泌物の侵入点より下）での、当該管へのカニューレ挿入経由で、麻酔したラットから収集する。これにより、胆汁及び膵液の同時採取が可能になる。消化液を２時間続けて収集し、その時間の間に、ブランクの脂質製剤（ラットリンパ輸送研究中で記載されるように調製したが、薬物の添加は無し）を、２．８ｍＬ／時間の速度で十二指腸の中へ点滴して、薬物投与後の条件を模倣する。胆汁及び膵液を３７℃で維持し、インビトロプロドラッグ加水分解実験のために収集の０．５時間以内に使用する。加水分解実験を、約０．６２５ｍＬの薬物ロード脂質製剤（ラットリンパ輸送研究において記載されるように）と約０．３７５ｍＬのラット消化液のインキュベーション（３７℃で）により遂行する。消化液対製剤の体積比は、インビボのリンパ輸送研究の間の胆汁及び膵液の流速（－１．５ｍＬ／時間）及び十二指腸内の製剤の点滴速度（２．８ｍＬ／時間）を模倣する。１０μＬのアリコート（０、２、５、１０、１５、３０、６０、９０、１２０、１８０分で採取したサンプル）を、９９０μＬのアセトニトリル／水（４：１、ｖ／ｖ）へ添加して脂肪分解を停止し、１分間ボルテックスで撹拌し、４５００ｇで５分間遠心分離して分析前にタンパク質を沈殿させる。上清を残存化合物濃度についてＨＰＬＣ－ＭＳによって分析し、化合物加水分解の可能性のある生成物を分析する。
より高いスループットの実験を提供するために、別段明記されない限り、概して化合物のインビトロ加水分解を、ブタ膵臓リパーゼによるインキュベーションにより遂行する。これは、より再現性の高い膵臓酵素の供給源を提供し、実験スループットの促進を容易にし、ラット酵素の収集よりも重要な課題でもある（ラット腸液中の酵素活性が低いため）。簡潔には、膵臓リパーゼ溶液を、５ｍｌの脂肪分解緩衝液及び１６．９μＬの０．５ＭのＮａＯＨ中の１ｇのブタパンクレアチンの分散によって、加水分解実験の前に調製した。懸濁物を十分に混合し、３５００ｒｐｍで５℃で１５分間遠心分離して上清を得た。１０００ｍＬの量の脂肪分解緩衝液を、０．４７４ｇのトリス－マレート（２ｍＭ）、０．２０６ｇのＣａＣｌ２・Ｈ２Ｏ（１．４ｍＭ）及び８．７７５ｇのＮａＣｌ（１５０ｍＭ）により調製し、ＮａＯＨによりｐＨ６．５へ調整した。腸のプロドラッグ加水分解についての能力を評価するために、２０μＬのプロドラッグ溶液（アセトニトリル中に１ｍｇ／ｍＬで溶解）、９００μＬの疑似腸ミセル溶液［５００ｍＬの脂肪分解緩衝液中で０．７８３ｇのＮａＴＤＣ（３ｍＭ）及び０．２９１ｇのホスファチジルコリン（０．７５ｍＭ）により調製した］、及び１００μＬの酵素溶液を３７℃でインキュベーションした。２０μＬのインキュベーション溶液サンプルを、インキュベーション後０、５、１０、１５、３０、６０、９０、１２０及び１８０分で採取し、１８０μＬのＭｅＣＮに添加して脂肪分解を停止した。混合物をボルテックスで撹拌し、５０００ｒｐｍで５分間遠心分離して分析前にタンパク質を沈殿させた。上清を残存化合物濃度についてＨＰＬＣ－ＭＳによって分析し、化合物加水分解の可能性のある生成物を分析した。
プロドラッグ化合物Ｉ－１及びＩ－２についてのデータを、それぞれ図８及び図９において示す。両方のプロドラッグは迅速にプロドラッグのモノグリセリド形態に変換され、そこで両方のパルミチン酸基は切断される。次いでモノグリセリドは、酸中間体及び／または遊離親ＡＬＬＯへ異なる率で変換された。酸中間体は、プロドラッグＩ－２については観察されなかった。プロドラッグＩ－１の酸中間体は、ＨＰＬＣ－ＭＳデータに基づいて、以下の構造を有すると考えられる。
Figure 2022510536000151
消化酵素によるインキュベーションに際して、プロドラッグのモノグリセリド形態が、非常に迅速に形成される。したがって、疑似腸条件における安定性は、最初の消化プロセスによって生成されるモノグリセリド形態の安定性によってより良好に評価される。モノグリセリド形態は、リンパ管の中への侵入の前に腸細胞に吸収及び再エステル化されるためにインタクトなままでなくてはならない。新鮮に収集されたラットの胆汁及び膵液（ＢＰＦ）またはブタの膵臓リパーゼによるインビトロインキュベーションの間の試験化合物のモノグリセリド形態の安定性プロファイルの比較を使用して、モノグリセリド中間体の安定性に対するリンカー構造の影響を評価する。
実施例２０：リポタンパク質リパーゼを補足したリンパ液中のプロドラッグからの治療剤のインビトロ放出
リンパ管中での脂質プロドラッグからの遊離治療剤の放出を調べるために、プロドラッグを、リポタンパク質リパーゼ（ＬＰＬ、２００単位／ｍＬ）を補足したラットリンパ液によりインキュベーションする。ＬＰＬは、通常の生理学的条件におけるリポタンパク質会合ＴＧの加水分解のために要求される重要な酵素であり、したがって、血漿中の再エステル化薬物－ＴＧコンストラクトの脂肪分解（大部分は、エステラーゼ加水分解を介する２’位からの薬物放出の前に、ＴＧ－模倣物のｓｎ－１位及びｓｎ－３位の脂肪酸の遊離経由で）に中心的に寄与すると予想される。ＬＰＬは、生理学的条件下で、リンパ球またはリンパ細胞／血管内皮細胞へつながれる。これらのインビトロ研究において、したがってより良好にインビボの状況を反映させるために、ラットリンパ液にＬＰＬを補足する。加水分解を開始するために、１０μＬのＬＰＬ溶液（１０，０００単位／ｍＬ）を、１０μＬのプロドラッグ溶液（アセトニトリル中に１ｍｇ／ｍＬで溶解）及び５００μＬのブランクのＳｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラットリンパ液の混合物へ添加する。溶液を３７℃でインキュベーションする。インキュベーション溶液のサンプル（２０μＬ）を、インキュベーション後０、５、１０、１５、３０、６０、９０、１２０及び１８０分で採取し、９８０μＬの９：１（ｖ／ｖ）のＭｅＣＮ／水に添加して脂肪分解を停止する。混合物をボルテックスで撹拌し、４５００ｇで５分間遠心分離して分析前にタンパク質を沈殿させる。上清を、放出された治療剤の濃度についてＨＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって分析する。
実施例２１：リポタンパク質リパーゼを補足した血漿中のプロドラッグからの治療剤のインビトロ放出
全身循環におけるＴＧプロドラッグからの遊離薬物の放出を調べるために、プロドラッグを、リポタンパク質リパーゼ（ＬＰＬ、２００ＩＵ／ｍｌ）を補足した血漿（ラット、マウス、イヌ、ブタ、またはヒト）によりインキュベーションする。ＬＰＬは、全身循環におけるリポタンパク質会合ＴＧの加水分解のために要求される重要な酵素であり、したがって、血漿中の再エステル化薬物－ＴＧコンストラクトの脂肪分解（大部分は、エステラーゼ加水分解を介する２’位からの薬物放出の前に、ＴＧ－模倣物のｓｎ－１位及びｓｎ－３位の脂肪酸の遊離経由で）に中心的に寄与すると予想される。ＬＰＬは血漿中で活性があるが、生理学的条件下で、血管内皮細胞の管腔表面へつながれる。このインビトロ研究において、したがってより良好にインビボの状況を反映させるために、血漿にＬＰＬを補足する。
加水分解を開始するために、１０μＬのＬＰＬ溶液（１０，０００ＩＵ／ｍＬ）を、１０μＬのプロドラッグ溶液（アセトニトリル中に１ｍｇ／ｍＬで溶解）及び５００μＬのブランクの血漿の混合物へ添加した。混合物を３７℃でインキュベーションした。インキュベーション溶液サンプル（２０μｌ）を、インキュベーション後０、５、１０、１５、３０、６０、９０、１２０及び１８０分で採取し、１８０μＬのＭｅＣＮに添加して脂肪分解を停止した。混合物をボルテックスで撹拌し、４５００×ｇで５分間遠心分離して分析前にタンパク質を沈殿させた。上清を、プロドラッグ加水分解の可能性のある生成物（ＭＧ形態、酸形態及び遊離薬物）についてＨＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳによって分析した。
選択されたプロドラッグ化合物のインビトロ加水分解プロファイルを、ラット、イヌ、及び／またはヒトのＬＰＬを補足した血漿中で決定した。ラット及びイヌの血漿中のプロドラッグ化合物Ｉ－１についてのデータを、それぞれ図１０及び図１１において示す。ラット、イヌ、及びヒトの血漿中のプロドラッグ化合物Ｉ－２についてのデータを、それぞれ図１２、図１３、及び図１４において示す。両方のプロドラッグは迅速にプロドラッグのモノグリセリド形態に変換され、そこで両方のパルミチン酸基は切断される。次いでモノグリセリドは、酸中間体及び／または遊離親ＡＬＬＯへ異なる率で変換された。酸中間体は、プロドラッグＩ－２については観察されなかった。プロドラッグＩ－１の酸中間体は、ＨＰＬＣ－ＭＳデータに基づいて、以下の構造を有すると考えられる。
Figure 2022510536000152

Claims (25)

  1. 式Ｉの化合物
    Figure 2022510536000153
    または薬学的に許容されるその塩［式中、
    Ｒ１及びＲ２は、各々独立して、水素、酸不安定基、脂質、または－Ｃ（Ｏ）Ｒ３であり；
    各々のＲ３は、独立して、飽和または不飽和、直線状または分岐状であり、任意選択で置換されるＣ１－３７炭化水素鎖であり；
    Ｘは、－Ｏ－、－ＮＲ－、－Ｓ－、－Ｏ（Ｃ１－６脂肪族）－Ｏ－、－Ｏ（Ｃ１－６脂肪族）－Ｓ－、－Ｏ（Ｃ１－６脂肪族）－ＮＲ－、－Ｓ（Ｃ１－６脂肪族）－Ｏ－、－Ｓ（Ｃ１－６脂肪族）－Ｓ－、－Ｓ（Ｃ１－６脂肪族）－ＮＲ－、－ＮＲ（Ｃ１－６脂肪族）－Ｏ－、－ＮＲ（Ｃ１－６脂肪族）－Ｓ－、または－ＮＲ（Ｃ１－６脂肪族）－ＮＲ－であり、前記Ｃ１－６脂肪族基の０～２のメチレン単位は、－Ｏ－、－ＮＲ－、または－Ｓ－により独立して任意選択で置き換えられ、前記Ｃ１－６脂肪族基は、１、２または３の重水素またはハロゲン原子により独立して任意選択で置換され；
    各々のＲは、独立して、水素、あるいは、Ｃ１－６脂肪族、３～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環、フェニル、８～１０員の二環式芳香族炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～２のヘテロ原子を有する４～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロ環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～４のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロ芳香環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～５のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロ芳香環から選択される、任意選択で置換される基であり；
    Ｙは、非存在であるか、または－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（ＮＲ）－、もしくは－Ｃ（Ｓ）－であり；
    Ｌは、共有結合であるか、または飽和もしくは不飽和、直線状もしくは分岐状であり、任意選択で置換される二価のＣ１－３０炭化水素鎖であり、Ｌの０～８のメチレン単位は、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－ＮＲ－、－Ｓ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｃ（Ｓ）－、－ＮＲＳ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ－、－ＮＲＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ－、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ－、またはアミノ酸によって独立して置き換えられ；Ｌの１つのメチレン単位は、－Ｍ－により任意選択で置き換えられるか；あるいは、
    Ｌは、
    Figure 2022510536000154
    であり、Ｌの右側または左側のいずれかは、Ａへ結合され；
    各々の－Ｃｙ－は、独立して、窒素、酸素または硫黄から独立して選択される０～４のヘテロ原子を有する、任意選択で置換される３～６員の二価の飽和、部分的に不飽和、または芳香族の環であり；
    各々のＲ４及びＲ５は、独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＮＲ２、－ＳＲ、３～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環、フェニル、８～１０員の二環式芳香族炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～２のヘテロ原子を有する４～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロ環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～４のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロ芳香環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～５のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロ芳香環であるか、あるいは、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＮＲ２、－ＳＲ、３～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環、フェニル、８～１０員の二環式芳香族炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～２のヘテロ原子を有する４～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロ環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～４のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロ芳香環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～５のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロ芳香環により任意選択で置換される、Ｃ１－６脂肪族基であるか、あるいは、前記Ｃ１－６脂肪族は、１、２、３、４、５または６の重水素またはハロゲン原子により任意選択で置換されるか；あるいは
    同じ炭素原子へ結合された２つのＲ４またはＲ５は、それらが結合される前記炭素原子と一緒になって、３～６員のスピロ環の飽和単環式炭素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～２のヘテロ原子を有する３～６員のスピロ環の飽和ヘテロ環式環を形成し；
    －Ｍ－は、自壊性基であり；
    ｎは、０～１８であり；
    各々のｍは、独立して０～６であり；
    Ａは、天然に存在するかもしくは天然に存在しないプレグナン神経ステロイド、またはその類似体もしくはプロドラッグから選択される治療剤である］。
  2. Ｒ１及びＲ２が－Ｃ（Ｏ）Ｒ３である、請求項１に記載の化合物。
  3. 各々のＲ３が、独立して飽和または不飽和の非分岐Ｃ２－３７炭化水素鎖である、請求項１または２に記載の化合物。
  4. Ｘが－Ｏ－である、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. Ｙが－Ｃ（Ｏ）－である、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. Ｌが、飽和または不飽和、直線状または分岐状であり、任意選択で置換される二価のＣ７－２０炭化水素鎖であり、Ｌの０～８のメチレン単位が、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－ＮＲ－、－Ｓ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｃ（Ｓ）－、－ＮＲＳ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ－、－ＮＲＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ－、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ－、またはアミノ酸によって独立して置き換えられ；Ｌの１つのメチレン単位が、－Ｍ－により任意選択で置き換えられる、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物。
  7. Ｌが、共有結合であるか、または飽和もしくは不飽和、直線状もしくは分岐状であり、任意選択で置換される二価のＣ１－３０炭化水素鎖であり、Ｌの０～８のメチレン単位が、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－ＮＲ－、－Ｓ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｃ（Ｓ）－、－ＮＲＳ（Ｏ）２－、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ－、－ＮＲＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ－、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ－、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ－、または、
    Figure 2022510536000155
    から選択される、アミノ酸によって独立して置き換えられ；Ｌの１つのメチレン単位が、－Ｍ－により任意選択で置き換えられるか；あるいは、
    Ｌが、
    Figure 2022510536000156
    であり、Ｌの右側または左側のいずれかが、Ａへ結合される、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物。
  8. Ｌが、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、３～６員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環、フェニル、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～２のヘテロ原子を有する４～６員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロ環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～４のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロ芳香環、または１、２、３、４、５もしくは６の重水素もしくはハロゲン原子により任意選択で置換されるＣ１－６脂肪族基から選択される、１、２、３または４の基により任意選択で置換される、飽和の二価のＣ１－２５炭化水素鎖であり；Ｌの０～４のメチレン単位が、－Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、または－Ｃ（Ｏ）－によって独立して置き換えられ；Ｌの１つのメチレン単位が、－Ｍ－により任意選択で置き換えられる、請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物。
  9. －Ｍ－が、以下の：
    Figure 2022510536000157
    のうちの１つから選択され、
    式中、各々のＲ６が、水素、重水素、Ｃ１－５脂肪族、ハロゲン、または－ＣＮから独立して選択され；
    各々のＲ７が、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＮＲ２、－ＮＯ２、－ＳＲ、３～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環、フェニル、８～１０員の二環式芳香族炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～２のヘテロ原子を有する４～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロ環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～４のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロ芳香環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～５のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロ芳香環から独立して選択されるか、あるいは、－ＣＮ、－ＯＲ、－ＮＲ２、－ＳＲ、３～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式炭素環、フェニル、８～１０員の二環式芳香族炭素環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～２のヘテロ原子を有する４～８員の飽和もしくは部分的に不飽和の単環式ヘテロ環式環、窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～４のヘテロ原子を有する５～６員の単環式ヘテロ芳香環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～５のヘテロ原子を有する８～１０員の二環式ヘテロ芳香環により任意選択で置換される、Ｃ１－６脂肪族基であるか、あるいは、前記Ｃ１－６脂肪族が、１、２、３、４、５または６の重水素またはハロゲン原子により任意選択で置換され；
    各々のＺ１が、－Ｏ－、－ＮＲ－、または－Ｓ－から独立して選択され；
    各々のＺ２が、－Ｏ－、－ＮＲ－、－Ｓ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ－、または－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ－から独立して選択され；
    各々のＺ３が、＝Ｎ－または＝Ｃ（Ｒ７）－から独立して選択され；
    各々のＺ４が、－Ｏ－、－ＮＲ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｒ６）２－、または共有結合から独立して選択される、請求項１～８のいずれか１項に記載の化合物。
  10. －Ｍ－が、
    Figure 2022510536000158
    から選択される、請求項９に記載の化合物。
  11. －Ｍ－が、
    Figure 2022510536000159
    から選択される、請求項９または１０に記載の化合物。
  12. 各々のＲ４が、独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、または１、２、３、４、５もしくは６の重水素もしくはハロゲン原子により任意選択で置換されるＣ１－４脂肪族であるか；あるいは、同じ炭素原子へ結合された２つのＲ４が、それらが結合される前記炭素原子と一緒になって、３～６員のスピロ環の飽和単環式炭素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～２のヘテロ原子を有する３～６員のスピロ環の飽和ヘテロ環式環を形成する、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物。
  13. 各々のＲ５が、独立して、水素、重水素、ハロゲン、－ＣＮ、または１、２、３、４、５もしくは６の重水素もしくはハロゲン原子により任意選択で置換されるＣ１－４脂肪族であるか；あるいは、同じ炭素原子へ結合された２つのＲ５が、それらが結合される前記炭素原子と一緒になって、３～６員のスピロ環の飽和単環式炭素環、または窒素、酸素もしくは硫黄から独立して選択される１～２のヘテロ原子を有する３～６員のスピロ環の飽和ヘテロ環式環を形成する、請求項１～１２のいずれか１項に記載の化合物。
  14. 各々Ｒ４及びＲ５が、独立して、水素、または１、２、３、４、５もしくは６の重水素もしくはハロゲン原子により任意選択で置換されるＣ１－４アルキルである、請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物。
  15. Ａが、アロプレグナノロン、プレグナノロン、プレグネノロン、ガナキソロン、アルファキサロン、３β－ジヒドロプレゲステロン（ｄｉｈｙｄｒｏｐｒｅｇｅｓｔｅｒｏｎｅ）、イソプレグナノロン、エピプレグナノロン、または２１－ヒドロキシアロプレグナノロンから選択される、請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物。
  16. Ａがアロプレグナノロンである、請求項１～１４のいずれかに記載の化合物。
  17. 前記化合物が、式ＶＩＩＩ－ａまたはＶＩＩＩ－ｂ：
    Figure 2022510536000160
    またはその薬学的に許容される塩である、請求項１～１１のいずれか１項に記載の化合物。
  18. 前記化合物が、表１中のもののうちの１つ、または薬学的に許容されるその塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
  19. 請求項１～１８のいずれかに記載の化合物、及び薬学的に許容される賦形剤、担体、アジュバント、またはビヒクルを含む、薬学的に許容される組成物。
  20. 追加の治療剤をさらに含む、請求項１９に記載の薬学的に許容される組成物。
  21. 前記組成物が経口投与のために製剤化される、請求項１９または２０に記載の薬学的に許容される組成物。
  22. 有効量の請求項１～１８のいずれか１項に記載の化合物をそれを必要とする対象へ投与することを含む、プレグナン神経ステロイドのレベルの増加が有益である、疾患、障害、もしくは病態、またはプレグナン神経ステロイドの欠損によって引き起こされる疾患、障害、もしくは病態を、治療または予防する方法。
  23. 有効量の請求項１～１８のいずれか１項に記載の化合物をそれを必要とする対象へ投与することを含む、ＧＡＢＡＡの活性化の欠損によって引き起こされる疾患、障害、または病態を治療する方法。
  24. 前記疾患、障害、または病態が、産後鬱、鬱、大鬱病性障害、双極性障害、気分障害、不安、外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、月経前不快気分障害（ＰＭＤＤ）、月経前症候群、全般性不安障害、季節性情動障害（ＳＡＤ）、社会不安、記憶喪失、低ストレス耐性、ニーマン・ピック病Ｃ型もしくは関連する神経学的もしくは肉体的な症状、癲癇、本態性振戦、癲癇様障害、ＮＭＤＡ機能不全、片頭痛、癲癇重積症、睡眠障害、脆弱Ｘ症候群、５－αレダクターゼ阻害物質によって誘導された鬱、ＰＣＤＨ１９女児癲癇、性機能不全、パーキンソン病、またはアルツハイマー病から選択される、請求項２２または２３に記載の方法。
  25. 前記疾患、障害、または病態が、産後鬱、鬱、大鬱病性障害、双極性障害、ニーマン・ピック病Ｃ型、癲癇、本態性振戦、癲癇様障害、ＮＭＤＡ機能不全、癲癇重積症、非常に難治性の癲癇重積症（ＳＲＳＥ）、パーキンソン病、またはアルツハイマー病から選択される、請求項２４に記載の方法。
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