JP2023505316A - ナノマテリアル - Google Patents
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- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
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Abstract
核酸の送達用の脂質ナノ粒子組成物が記載されている。脂質ナノ粒子は、組成物の一部として、コンホメーションが制約されたイオン化可能な脂質を含有することができる。これらの組成物によって、ターゲティングリガンドを必要とせずにカーゴの送達が可能となり得る。
Description
関連出願に関する情報
本出願は、全内容が参照により本明細書に組み込まれる、2019年12月6日出願の、米国仮特許出願第62/944,735号の権利を主張するものである。
本出願は、全内容が参照により本明細書に組み込まれる、2019年12月6日出願の、米国仮特許出願第62/944,735号の権利を主張するものである。
分野
本出願は、化学、生物学、および医学の分野に関するものである。本明細書に開示されるのは、薬物送達システムおよびそれらの使用の方法である。より詳細には、本明細書に開示されるのは、細胞への核酸の送達のためのナノ粒子組成物である。
本出願は、化学、生物学、および医学の分野に関するものである。本明細書に開示されるのは、薬物送達システムおよびそれらの使用の方法である。より詳細には、本明細書に開示されるのは、細胞への核酸の送達のためのナノ粒子組成物である。
説明
T細胞、B細胞、マクロファージ、およびその他の免疫細胞は、恒常性および免疫を調節する一助となり、このことによって、それらがRNA療法の重要な標的となっている。RNAを運搬するナノ粒子は、タンパク質ベースおよびアプタマーベースのターゲティングリガンドを使用して、in vivoで免疫細胞に向けられてきたが、ターゲティングリガンドなしでの免疫細胞への全身送達は依然として難しい課題である。
T細胞、B細胞、マクロファージ、およびその他の免疫細胞は、恒常性および免疫を調節する一助となり、このことによって、それらがRNA療法の重要な標的となっている。RNAを運搬するナノ粒子は、タンパク質ベースおよびアプタマーベースのターゲティングリガンドを使用して、in vivoで免疫細胞に向けられてきたが、ターゲティングリガンドなしでの免疫細胞への全身送達は依然として難しい課題である。
本明細書に記載の一部の実施形態は、式(I):
かつX1およびX2は両方ともに-O-またはNR2であることはなく;
aは1~6の間の整数であり;
X3およびX4はそれぞれ独立して不在であるか、または、1もしくは2個のC1~C6アルキル基で必要に応じて置換された4~7員のヘテロシクリル、1もしくは2個のC1~C6アルキル基で必要に応じて置換された5~6員のヘテロアリール、および-NR3-からなる群から選択され、ここで、各R3は水素原子またはC1~C6アルキルであり;
X5は-(CH2)b-であり、ここで、bは0~6の間の整数であり;
X6は、水素、C1~C6アルキル、1もしくは2個のC1~C6アルキル基で必要に応じて置換された5~6員のヘテロアリール、または-NR4R5であり、ここで、R4およびR5はそれぞれ独立して水素またはC1~C6アルキルであり;あるいは代替的に、R4およびR5は、これらが結合している窒素と一緒になって、1または2個のC1~C6アルキル基で必要に応じて置換された4~7員のヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルは酸素、硫黄および窒素から選択されるさらなるヘテロ原子を必要に応じて含み;
X7は、水素または-NR6R7であり、ここで、R6およびR7はそれぞれ独立して水素またはC1~C6アルキルであり;あるいは代替的に、R6およびR7は、これらが結合している窒素と一緒になって、1または2個のC1~C6アルキル基で必要に応じて置換された4~7員のヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルは酸素、硫黄および窒素から選択されるさらなるヘテロ原子を必要に応じて含み;
X1、X2、X3、X4、およびX5のうちの少なくとも1つは存在している;ただし、
X1またはX2のいずれかが-O-である場合は、X3もX4もどちらも
(式中:
R8は水素またはC1~C6アルキルであり;
R9は、1~4個のC3~C6シクロアルキル基と必要に応じて縮合しているC9~C20アルキル、1~3単位の不飽和を有するC9~C20アルケニル、または-(CH2)g-X17であり、ここで、X17は、必要に応じて置換されたC4~C12シクロアルキルであり;
X8およびX9は、それぞれ独立して不在であるか、または-O-、NR10、および
かつX8およびX9は両方ともに-O-またはNR10であることはなく;
X10およびX11は、それぞれ独立して不在であるか、または、1もしくは2個のC1~C6アルキル基で必要に応じて置換された4~7員のヘテロシクリル、1もしくは2個のC1~C6アルキル基で必要に応じて置換された5~6員のヘテロアリール、および-NR11-からなる群から選択され、ここで、R11は水素原子またはC1~C6アルキルであり;
X12は-(CH2)i-であり;
X13は、水素、C1~C6アルキル、1もしくは2個のC1~C6アルキル基で必要に応じて置換された5~6員のヘテロアリール、または-NR12R13であり、ここで、R12およびR13はそれぞれ独立して水素またはC1~C6アルキルであり;あるいは代替的に、R12およびR13は、これらが結合している窒素と一緒になって、1または2個のC1~C6アルキル基で必要に応じて置換された4~7員のヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルは酸素、硫黄および窒素から選択されるさらなるヘテロ原子を必要に応じて含み;
X14は、水素または-NR14R15であり、ここで、R14およびR15はそれぞれ独立して水素またはC1~C6アルキルであり;あるいは代替的に、R14およびR15は、これらが結合している窒素と一緒になって、1または2個のC1~C6アルキル基で必要に応じて置換された4~7員のヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルは酸素、硫黄および窒素から選択されるさらなるヘテロ原子を必要に応じて含み;
c、d、e、f、g、h、およびiのそれぞれは独立して0~6からの整数であり;
X8、X9、X10、X11、およびX12のうちの少なくとも1つは存在しており;
R16は水素または必要に応じて置換されたC5~C6アリールであり;
X15は、必要に応じて置換されたC4~C12シクロアルキルまたは必要に応じて置換されたC5~C10アリールであり;
X16は水素または必要に応じて置換されたC4~C12シクロアルキルである;ただし、
fが1でありかつR9が
一部の実施形態は:コンホメーションが制約されたイオン化可能な脂質:リン脂質;ポリエチレングリコール-脂質;コレステロール;および必要に応じて核酸を含む脂質ナノ粒子組成物を特徴とする。さらなる実施形態は、それを必要とする対象に核酸を送達する方法であって、脂質ナノ粒子組成物を必要とする対象に投与するステップを含む方法を対象とする。
これらおよびその他の実施形態について、下でより詳しく説明する。
定義
特に定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術的および科学的用語は、当業者が通常理解しているものと同じ意味を有する。本明細書で参照されるすべての特許、出願、公開出願、およびその他の公開物は、特に指示がない限り、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書の用語について複数の定義がある場合には、特に指示がない限り、本節における定義が優先する。
特に定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術的および科学的用語は、当業者が通常理解しているものと同じ意味を有する。本明細書で参照されるすべての特許、出願、公開出願、およびその他の公開物は、特に指示がない限り、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書の用語について複数の定義がある場合には、特に指示がない限り、本節における定義が優先する。
本明細書で使用される場合、任意の「R」基または「X」基、例えば、限定されないが、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、X14、X15、X16およびX17は、指示された原子に付着することができる置換基を表す。かかるR基およびX基は、本明細書では全体としては「R」基と呼ぶことができる。R基は、置換されていても非置換であってもよい。2つの「R」基が、「一緒になって」と記載されている場合、R基、およびこれらが付着している原子は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環を形成することができる。例えば、限定されないが、NRaRb基のRaおよびRbが、「一緒になって」と指示されている場合、それらが互いに共有結合して、環:
ある基が「必要に応じて置換されている」と記載される場合は常に、当該基は非置換であってもよく、指示された置換基のうちの1個または複数で置換されていてもよい。同様に、ある基が、「非置換であるまたは置換されている」と記載されている場合で、基が置換されている場合、置換基は、指示された置換基のうちの1個または複数から選択することができる。置換基が指示されていない場合、指示された「必要に応じて置換された」または「置換された」基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシルアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アミノ酸、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール(アルキル)、ヘテロアリール(アルキル)、ヘテロシクリル(アルキル)、ヒドロキシアルキル、アシル、シアノ、ハロゲン、チオカルボニル、O-カルバミル、N-カルバミル、O-チオカルバミル、N-チオカルバミル、C-アミド、N-アミド、S-スルホンアミド、N-スルホンアミド、C-カルボキシ、O-カルボキシ、イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート、アジド、ニトロ、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、アミノ、一置換アミノ基および二置換アミノ基、から個別におよび独立して選択される1個または複数の基で置換されていてもよいことを意味する。
本明細書で使用される場合、「a」および「b」が整数である「Ca~Cb」とは、アルキル、アルケニルもしくはアルキニルの各基内の炭素原子数、またはシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロアリシクリルの各基の環内の炭素原子数を指す。すなわち、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルの環、シクロアルケニルの環、アリールの環、ヘテロアリールの環、またはヘテロアリシクリルの環は、「a」から「b」を包含した、炭素原子を含有することができる。したがって、例えば、「C1~C4アルキル」基とは、1~4個の炭素を有するすべてのアルキル基、すなわち、CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-、(CH3)2CH-、CH3CH2CH2CH2-、CH3CH2CH(CH3)-および(CH3)3C-を指す。アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアリシクリルの各基に関して「a」および「b」が指定されていない場合、これらの定義に記載される最も広い範囲が想定されるものとする。
本明細書で使用される場合、「アルキル」とは、完全飽和の(二重結合も三重結合も有さない)炭化水素基を含む直鎖状または分岐状炭化水素鎖を指す。アルキル基は、1~20個の炭素原子を有することができる(本明細書に出現する場合は常に、「1~20」などの数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指す;例えば、「1~20個の炭素原子」とは、アルキル基が1個の炭素原子、2個の炭素原子、3個の炭素原子など、20個を含むそれ以下の炭素原子からなり得ることを意味するが、本定義はまた数値範囲が指定されていない場合の「アルキル」という用語の存在もカバーする)。アルキル基はまた、1~10個の炭素原子を有する中型アルキルとすることができる。アルキル基はまた、1~6個の炭素原子を有する低級アルキルである可能性もある。化合物のアルキル基は「C1~C4アルキル」または同様の記号と指定することができる。単なる例示のみとして、「C1~C4アルキル」とは、アルキル鎖に1~4個の炭素原子があることを指示する、すなわち、アルキル鎖は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチルおよびt-ブチルから選択される。典型的なアルキル基には、それらにいかようにも限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチルおよびヘキシルが含まれる。アルキル基は、置換されていても非置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「アルケニル」とは、直鎖状または分岐状炭化水素鎖に1つまたは複数の二重結合を含有するアルキル基を指す。アルケニル基の例には、アレニル、ビニルメチルおよびエテニルが含まれる。アルケニル基は、非置換であっても置換されていてもよい。
本明細書で使用される場合、「アルキニル」とは、直鎖状または分岐状炭化水素鎖に1つまたは複数の三重結合を含有するアルキル基を指す。アルキニルの例には、エチニルおよびプロピニルが含まれる。アルキニル基は、非置換であっても置換されていてもよい。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」とは、完全飽和の(二重結合も三重結合も有さない)単環式または多環式炭化水素環系を指す。2つ以上の環で構成されている場合、環は縮合、架橋、またはスピロの各方式で一緒になることができる。本明細書で使用される場合、「縮合」という用語は、共通に2つの原子および1つの結合を有する2つの環を指す。本明細書で使用される場合、「架橋シクロアルキル」という用語は、シクロアルキルが非隣接原子を接続する1個または複数の原子のリンケージを含有する、化合物を指す。本明細書で使用される場合、「スピロ」という用語は、共通の1個の原子を有する2つの環を指すが、当該2つの環は架橋によって連結されていない。シクロアルキル基は、環内に3~30個の原子、環内に3~20個の原子、環内に3~10個の原子、環内に3~8個の原子または環内に3~6個の原子を含有することができる。シクロアルキル基は、非置換であっても置換されていてもよい。典型的なモノシクロアルキル基には、それらにいかようにも限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが含まれる。縮合シクロアルキル基の例は、デカヒドロナフタレニル、ドデカヒドロ-1H-フェナレニルおよびテトラデカヒドロアントラセニルである;架橋シクロアルキル基の例は、ビシクロ[1.1.1]ペンチル、ビシクロ[2.1.1]ヘプタン、アダマンタニル、およびノルボルナニルである;スピロシクロアルキル基の例には、スピロ[3.3]ヘプタンおよびスピロ[4.5]デカンが含まれる。
本明細書で使用される場合、「シクロアルケニル」とは、少なくとも1つの環内に1つまたは複数の二重結合を含有する単環式または多環式炭化水素環系を指す;だが、2つ以上である場合は、二重結合は、すべての環全体にわたって完全に非局在化したπ電子系を形成することはできない(そうでない場合、基は本明細書で定義の「アリール」である)。シクロアルケニル基は、環内に3~10個の原子、または環内に3~8個の原子を含有することができる。2つ以上の環から構成されている場合、これらの環が縮合様式で一緒に接続することができる。シクロアルケニル基は、非置換であっても置換されていてもよい。
本明細書で使用される場合、「アリール」とは、すべての環全体にわたって完全に非局在化したπ電子系を有する、炭素環式(すべてが炭素の)の単環式のまたは多環式の芳香族環系(2つの炭素環式の環が化学結合を共有している縮合環系を含めて)を指す。アリール基内の炭素原子数は様々であり得る。例えば、アリール基は、C6~C14アリール基であっても、C6~C10アリール基であっても、C6アリール基であってもよい。アリール基の例には、それらに限定されないが、ベンゼン、ナフタレン、およびアズレンが含まれる。アリール基は、置換されていても非置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」とは、1個、2個、3個以上のヘテロ原子、すなわち、それらに限定されないが、窒素、酸素および硫黄を含めて、炭素以外の元素を含有する単環式または多環式芳香族環系(完全に非局在化したπ電子系を有する環系)を指す。ヘテロアリール基の環内の原子数は様々であり得る。例えば、ヘテロアリール基は、環内に4~14個の原子、環内に5~10個の原子、または環内に5~6個の原子を含有することができる。さらに、「ヘテロアリール」という用語には、縮合環系が含まれるが、この場合、2つの環が、例えば、少なくとも1つのアリール環および少なくとも1つのヘテロアリール環が、または少なくとも2つのヘテロアリール環が、少なくとも1つの化学結合を共有する。ヘテロアリール環の例には、それらに限定されないが、本明細書に記載のものおよび以下が含まれる:フラン、フラザン、チオフェン、ベンゾチオフェン、フタラジン、ピロール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、1,2,3-オキサジアゾール、1,2,4-オキサジアゾール、チアゾール、1,2,3-チアジアゾール、1,2,4-チアジアゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、インドール、インダゾール、ピラゾール、ベンゾピラゾール、イソオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、プリン、プテリジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、シンノリン、およびトリアジン。ヘテロアリール基は、置換されていても非置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」または「ヘテロアリシクリル」とは、3員、4員、5員、6員、7員、8員、9員、10員、最大18員の単環式、二環式、および三環式の環系を指し、この場合、1~5個のヘテロ原子と一緒に炭素原子が前記環系を構成する。ヘテロ環は、1つまたは複数の不飽和結合を必要に応じて含有することができるが、この不和結合は、完全に非局在化したπ電子系がすべての環全体にわたって存在しないような位置にある。ヘテロ原子は、それらに限定されないが、酸素、硫黄、および窒素を含めて炭素以外の元素である。ヘテロ環は、1個または複数のカルボニル官能基またはチオカルボニル官能基をさらに含有することができ、その結果、その定義には、ラクタム、ラクトン、環状イミド、環状チオイミドおよび環状カルバメート(carbamate)などのオキソ系およびチオ系が含まれることになる。2つ以上の環から構成される場合、これらの環は、「シクロアルキル」に関して本明細書に記載のように、縮合様式またはスピロ様式で一緒になることができる。付加的に、ヘテロシクリル内の任意の窒素が四級化されている場合もある。ヘテロシクリル基またはヘテロアリシクリル基は、非置換であっても置換されていてもよい。かかる「ヘテロシクリル」基または「ヘテロアリシクリル」基の例には、それらに限定されないが、本明細書に記載のものおよび以下が含まれる:1,3-ジオキシン、1,3-ジオキサン、1,4-ジオキサン、1,2-ジオキソラン、1,3-ジオキソラン、1,4-ジオキソラン、1,3-オキサチアン、1,4-オキサチイン、1,3,4-オキサジアゾール-2(3H)-オン、1,2,3-オキサジアゾール-5(2H)-オン、1,3-オキサチオラン、1,3-ジチオール、1,3-ジチオラン、1,4-オキサチアン、テトラヒドロ-1,4-チアジン、1,3-チアジナン、2H-1,2-オキサジン、マレイミド、スクシンイミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、トリオキサン、ヘキサヒドロ-1,3,5-トリアジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソキサゾリン、イソキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジン、モルホリン、オキシラン、ピペリジンN-オキシド、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、ピロリドン、ピロリジオン、4-ピペリドン、ピラゾリン、ピラゾリジン、2-オキソピロリジン、テトラヒドロピラン、4H-ピラン、テトラヒドロチオピラン、チアモルホリン、チアモルホリンスルホキシド、チアモルホリンスルホン、およびそれらのベンゾ縮環アナログ(例えば、ベンズイミダゾリジノン、テトラヒドロキノリン、および3,4-メチレンジオキシフェニル)。
本明細書で使用される場合、「アラルキル」および「アリール(アルキル)」とは、低級アルキレン基を介して、置換基として接続されたアリール基を指す。アラルキルの低級アルキレン基およびアリール基は、置換されていても非置換であってもよい。例には、それらに限定されないが、ベンジル、2-フェニルアルキル、3-フェニルアルキルおよびナフチルアルキルが含まれる。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアラルキル」および「ヘテロアリール(アルキル)」とは、低級アルキレン基を介して、置換基として接続されたヘテロアリール基を指す。ヘテロアラルキルの低級アルキレン基およびヘテロアリール基は、置換されていても非置換であってもよい。例には、それらに限定されないが、2-チエニルアルキル、3-チエニルアルキル、フリルアルキル、チエニルアルキル、ピロリルアルキル、ピリジルアルキル、イソキサゾリルアルキル、イミダゾリルアルキルおよびそれらのベンゾ縮環アナログが含まれる。
「ヘテロアリシクリル(アルキル)」および「ヘテロシクリル(アルキル)」とは、低級アルキレン基を介して、置換基として接続されたヘテロシクリル基またはヘテロアリシクリル基を指す。ヘテロアリシクリル(アルキル)の低級アルキレンおよびヘテロシクリルは、置換されていても非置換であってもよい。例には、それらに限定されないが、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル(メチル)、ピペリジン-4-イル(エチル)、ピペリジン-4-イル(プロピル)、テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル(メチル)、および1,3-チアジナン-4-イル(メチル)が含まれる。
「低級アルキレン基」は直鎖状-CH2-繋留基であり、その末端炭素原子を介して分子断片を接続する結合を形成する。例には、それらに限定されないが、メチレン(-CH2-)、エチレン(-CH2CH2-)、プロピレン(-CH2CH2CH2-)、およびブチレン(-CH2CH2CH2CH2-)が含まれる。低級アルキレン基は、低級アルキレン基の1個または複数の水素を、「置換された」の定義の下に列挙される置換基で置き換えることによって、置換することができる。
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」とは、式-ORを指す(式中、Rは、本明細書で定義の、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル(アルキル)、アリール(アルキル)、ヘテロアリール(アルキル)またはヘテロシクリル(アルキル)である)。アルコキシの非限定的なリストは、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、1-メチルエトキシ(イソプロポキシ)、シクロプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、シクロブトキシ、フェノキシおよびベンゾキシである。アルコキシは置換されていても非置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「アシル」とは、カルボニル基を介して、置換基として接続された、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル(アルキル)、アリール(アルキル)、ヘテロアリール(アルキル)またはヘテロシクリル(アルキル)を指す。例には、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ベンゾイルおよびアクリルが含まれる。アシルは置換されていても非置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「アシルアルキル」とは、低級アルキレン基を介して、置換基として接続されたアシルを指す。例には、アリール-C(=O)-(CH2)n-およびヘテロアリール-C(=O)-(CH2)n-が含まれる(式中、nは1~6の範囲の整数である)。
本明細書で使用される場合、「アルコキシアルキル」とは、低級アルキレン基を介して置換基として接続されたアルコキシ基を指す。例には、C1~4アルキル-O-(CH2)n-が含まれる(式中、nは1~6の範囲の整数である)。
本明細書で使用される場合、「アミノアルキル」とは、低級アルキレン基を介して置換基として接続された必要に応じて置換されたアミノ基を指す。例には、H2N(CH2)n-が含まれる(式中、nは1~6の範囲の整数である)。
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシアルキル」とは、水素原子のうちの1個または複数がヒドロキシ基によって置き換えられているアルキル基を指す。例示的なヒドロキシアルキル基には、それらに限定されないが、2-ヒドロキシエチル、3-ヒドロキシプロピル、2-ヒドロキシプロピル、および2,2-ジヒドロキシエチルが含まれる。ヒドロキシアルキルは、置換されていても非置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」とは、水素原子のうちの1個または複数がハロゲンによって置き換えられているアルキル基(例えば、モノハロアルキル、ジハロアルキルおよびトリハロアルキル)を指す。かかる基には、それらに限定されないが、クロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロ-フルオロアルキル、クロロ-ジフルオロアルキルおよび2-フルオロイソブチルが含まれる。ハロアルキルは、置換されていても非置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「ハロアルコキシ」とは、水素原子のうちの1個または複数がハロゲンによって置き換えられているアルコキシ基(例えば、モノハロアルコキシ、ジハロアルコキシおよびトリハロアルコキシ)を指す。かかる基には、それらに限定されないが、クロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロ-フルオロアルキル、クロロ-ジフルオロアルコキシおよび2-フルオロイソブトキシが含まれる。ハロアルコキシは置換されていても非置換であってもよい。
「スルフェニル」基とは、「-SR」基を指す(式中、Rは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル(アルキル)、アリール(アルキル)、ヘテロアリール(アルキル)またはヘテロシクリル(アルキル)とすることができる)。スルフェニルは置換されていても非置換であってもよい。
「スルフィニル」基とは、「-S(=O)-R」基を指す(式中、Rは、スルフェニルに関して定義されたものと同一とすることができる)。スルフィニルは置換されていても非置換であってもよい。
「スルホニル」基とは、「SO2R」基を指す(式中、Rは、スルフェニルに関して定義されたものと同一とすることができる)。スルホニルは置換されていても非置換であってもよい。
「O-カルボキシ」基とは、「RC(=O)O-」基を指す(式中、Rは、本明細書で定義の、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル(アルキル)、アリール(アルキル)、ヘテロアリール(アルキル)またはヘテロシクリル(アルキル)とすることができる)。O-カルボキシは置換されていても非置換であってもよい。
「エステル」および「C-カルボキシ」という用語は、「-C(=O)OR」基を指す(式中、Rは、O-カルボキシに関して定義されたものと同一とすることができる)。エステルおよびC-カルボキシは置換されていても非置換であってもよい。
「チオカルボニル」基とは、「-C(=S)R」基を指す(式中、Rは、O-カルボキシに関して定義されたものと同一とすることができる)。チオカルボニルは置換されていても非置換であってもよい。
「トリハロメタンスルホニル」基とは、「X3CSO2-」基を指す(式中、各Xはハロゲンである)。
「トリハロメタンスルホンアミド」基とは、「X3CS(O)2N(RA)-」基を指す(式中、各Xはハロゲンであり、RAは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル(アルキル)、アリール(アルキル)、ヘテロアリール(アルキル)またはヘテロシクリル(アルキル)である)。
本明細書で使用される「アミノ」という用語は、-NH2基を指す。
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシ」という用語は、-OH基を指す。
「シアノ」基とは「-CN」基を指す。
本明細書で使用される「アジド」という用語は、-N3基を指す。
「イソシアネート」基とは、「-NCO」基を指す。
「チオシアネート」基とは、「-CNS」基を指す。
イソチオシアネート」基とは、「-NCS」基を指す。
「カルボニル」基とは、C=O基を指す。
「S-スルホンアミド」基とは、「-SO2N(RARB)」基を指す(式中、RAおよびRBは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル(アルキル)、アリール(アルキル)、ヘテロアリール(アルキル)またはヘテロシクリル(アルキル)とすることができる)。S-スルホンアミドは、置換されていても非置換であってもよい。
「N-スルホンアミド」基とは、「RSO2N(RA)-」基を指す(式中、RおよびRAは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル(アルキル)、アリール(アルキル)、ヘテロアリール(アルキル)またはヘテロシクリル(アルキル)とすることができる)。N-スルホンアミドは、置換されていても非置換であってもよい。
「O-カルバミル」基とは、「-OC(=O)N(RARB)」基を指す(式中、RAおよびRBは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル(アルキル)、アリール(アルキル)、ヘテロアリール(アルキル)またはヘテロシクリル(アルキル)とすることができる)。O-カルバミルは、置換されていても非置換であってもよい。
「N-カルバミル」基とは、「ROC(=O)N(RA)-」基を指す(式中、RおよびRAは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル(アルキル)、アリール(アルキル)、ヘテロアリール(アルキル)またはヘテロシクリル(アルキル)とすることができる)。N-カルバミルは、置換されていても非置換であってもよい。
「O-チオカルバミル」基とは、「-OC(=S)-N(RARB)」基を指す(式中、RAおよびRBは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル(アルキル)、アリール(アルキル)、ヘテロアリール(アルキル)またはヘテロシクリル(アルキル)とすることができる)。O-チオカルバミルは、置換されていても非置換であってもよい。
「N-チオカルバミル」基とは、「ROC(=S)N(RA)-」基を指す(式中、RおよびRAは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル(アルキル)、アリール(アルキル)、ヘテロアリール(アルキル)またはヘテロシクリル(アルキル)とすることができる)。N-チオカルバミルは、置換されていても非置換であってもよい。
「C-アミド」基とは、「-C(=O)N(RARB)」基を指す(式中、RAおよびRBは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル(アルキル)、アリール(アルキル)、ヘテロアリール(アルキル)またはヘテロシクリル(アルキル)とすることができる)。C-アミドは、置換されていても非置換であってもよい。
「N-アミド」基とは、「RC(=O)N(RA)-」基を指す(式中、RおよびRAは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル(アルキル)、アリール(アルキル)、ヘテロアリール(アルキル)またはヘテロシクリル(アルキル)とすることができる)。N-アミドは、置換されていても非置換であってもよい。
「尿素」基とは、「N(R)-C(=O)-NRARB」基を指す(式中、Rは水素またはアルキルとすることができ、RAおよびRBは独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル(アルキル)、アリール(アルキル)、ヘテロアリール(アルキル)またはヘテロシクリル(アルキル)とすることができる)。尿素は、置換されていても非置換であってもよい。
「オキシム」基とは、「-C(=N-OH)RA」を指す(式中、RAは独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル(アルキル)、アリール(アルキル)、ヘテロアリール(アルキル)またはヘテロシクリル(アルキル)とすることができる)。オキシムは、置換されていても非置換であってもよい。
「アシルヒドロゾン」とは、「-C(=N-NH-アシル)-RA.」を指す(式中、アシル部分は、「アシル」について本明細書で提供された構造を有し、RAは独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル(アルキル)、アリール(アルキル)、ヘテロアリール(アルキル)またはヘテロシクリル(アルキル)とすることができる)。アシルヒドロゾンは、置換されていても非置換であってもよい。
「ヒドラジン」とは、「-NHNRARB」を指す(式中、RAおよびRBは独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル(アルキル)、アリール(アルキル)、ヘテロアリール(アルキル)またはヘテロシクリル(アルキル)とすることができる)。ヒドラジンは、置換されていても非置換であってもよい。
本明細書で使用される「ハロゲン原子」または「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素などの元素周期表の列7の放射線安定原子のいずれか1つを意味する。
本明細書で使用される場合、
置換基の数が指定されていない場合(例えば、ハロアルキル)、1個または複数の置換基が存在することができる。例えば、「ハロアルキル」は、同じまたは異なるハロゲンのうちの1個または複数を含むことができる。別の例として、「C1~C3アルコキシフェニル」は、1個、2個、または3個の原子を含有する、同じまたは異なるアルコキシ基のうちの1個または複数を含むことができる。
本明細書で使用される場合、あらゆる保護基、アミノ酸およびその他の化合物の略語は、他に示されない限り、それらの一般的な使用法、認められた略語、または生化学的命名法に関するIUPAC-IUB委員会(Biochem. 11:942-944 (1972)を参照されたい)に従う。
本明細書で使用される「保護基」および「保護基(複数)」(および略称「PG」)という用語は、分子における現存の基が、望ましくない化学反応を受けることを防止するために当該分子に付加される、任意の原子または原子団を指す。保護基部分の例は、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3. Ed. John Wiley & Sons, 1999に、および in J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry Plenum Press, 1973に記載されており、その両方が、適切な保護基を開示するという限定された目的のために参照によって本明細書に組み込まれる。保護基部分は、保護基がある特定の反応条件に対して安定であるとともに当技術分野から知られている方法論を使用して好都合な段階で容易に取り除かれるように選択することができる。保護基の非限定的なリストには、以下が含まれる:ベンジル;置換ベンジル;アルキルカルボニルおよびアルコキシカルボニル(例えば、t-ブトキシカルボニル(BOC)、アセチル、またはイソブチリル);アリールアルキルカルボニルおよびアリールアルコキシカルボニル(例えば、ベンジルオキシカルボニル);置換メチルエーテル(例えばメトキシメチルエーテル);置換エチルエーテル;置換ベンジルエーテル;テトラヒドロピラニルエーテル;シリル(例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、t-ブチルジメチルシリル、トリ-イソ-プロピルシリルオキシメチル、[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチルまたはt-ブチルジフェニルシリル);エステル(例えば安息香酸エステル);カーボネート(carbonate)(例えばメトキシメチルカーボネート(methoxymethylcarbonate));スルホネート(sulfonate)(例えばトシレート(tosylate)またはメシレート(mesylate));非環式ケタール(例えばジメチルアセタール);環式ケタール(例えば、1,3-ジオキサン、1,3-ジオキソラン、および本明細書に記載のもの);非環式アセタール;環式アセタール(例えば、本明細書に記載のもの);非環式ヘミアセタール;環式ヘミアセタール;環式ジチオケタール(例えば、1,3-ジチアンまたは1,3-ジチオラン);オルトエステル(例えば、本明細書に記載のもの)ならびにトリアリールメチル基(例えば、トリチル;モノメトキシトリチル(MMTr);4,4’-ジメトキシトリチル(DMTr);4,4’,4”-トリメトキシトリチル(TMTr);および本明細書に記載のもの)。
本明細書で使用される「脱離基」(および略語「LG」)という用語は、化学反応において別の原子または部分によって置き換えられることができる任意の原子または部分を指す。より具体的には、一部の実施形態では、「脱離基」とは、求核置換反応において代えられる原子または部分を指す。一部の実施形態では、「脱離基」とは、強酸の共役塩基である任意の原子または部分である。適切な脱離基の例には、それらに限定されないが、トシレート(tosylate)、メシレート(mesylate)、トリフルオロアセテート(trifluoroacetate)およびハロゲン(例えば、I、Br、およびCl)が含まれる。脱離基の非限定的な特徴および例については、例えば、Organic Chemistry, 2d ed., Francis Carey (1992), pages 328-331;Introduction to Organic Chemistry, 2d ed., Andrew Streitwieser and Clayton Heathcock (1981), pages 169-171;およびOrganic Chemistry, 5th ed., John McMurry (2000), pages 398 and 408に見いだすことができる;これらのすべてが、脱離基の特徴および例を開示するという限定された目的のために参照によって本明細書に組み込まれる。
「医薬的に許容される塩」という用語は、これが投与される生物体に著しい刺激を引き起こさず、かつ化合物の生物学的活性および特性を無効にすることがない、当該化合物の塩を指す。一部の実施形態では、塩は、当該化合物の酸付加塩である。医薬用の塩は、化合物を、ハロゲン化水素酸(例えば、塩酸または臭化水素酸)、硫酸、硝酸およびリン酸などの無機酸と反応させることによって得ることができる。医薬用の塩は、化合物を脂肪族もしくは芳香族のカルボン酸またはスルホン酸などの有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸またはナフタレンスルホン酸と反応させることによっても得ることができる。医薬用の塩はまた、化合物を塩基と反応させて、アンモニウム塩などの塩、ナトリウム塩またはカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩またはマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン、N-メチル-D-グルカミン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン、C1~C7アルキルアミン、シクロヘキシルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミンなどの有機塩基の塩、ならびにアルギニンやリジンなどのアミノ酸との塩、を形成することによっても得ることができる。
本出願において使用される用語および句ならびにそれらの変形形態は、特に添付の特許請求の範囲において、明確な記載がない限り、限定的であるとは対照的に、非限定的である(open ended)と解釈されたい。上述の例として、「を含む(を含めて、が含まれ)(including)」という用語は、「限定されないが、・・・を含めて(including,without limitation)」、「それらに限定されないが、・・・を含めて(including but not limited to)」などを意味するように読まれるべきである;本明細書で使用される「を含む(comprising)」という用語は、「を含む(including)」、「を含有する(containing)」、または「によって特徴づけられる(characterized by)」と同義であり、包括的または非限定的(open-ended)であり、さらなる未記載の要素または方法ステップを除外しない;「を有する(having)」という用語は、「を少なくとも有する(having at least)と解釈されるべきである;「を含む(が含まれる)(includes)」という用語は、「それらに限定されないが、・・・を含む(が含まれる)(includes but is not limited to)」と解釈されるべきである;「例」という用語は、その網羅的または限定的な列挙ではなく、論議の事項の例示的実例を提供するのに使用される;「好ましくは(preferably)」、「好ましい(preferred)」、「所望の(desired)」、または「望ましい(desirable)」のような用語、および同様の意味の語の使用は、ある特定の特性が構造または機能にとって決定的であること、必須であること、さらには重要であることを含意すると理解されるべきではなく、それにかえて、特定の実施形態において利用されてもされなくてもよい代替的または更なる特性を強調することを単に意図するものであると理解されるべきである。加えて、「含む(comprising)」という用語は、「を少なくとも有する(having at least)」または「少なくとも含む(including at least)」という句と同義であると解釈されるべきである。方法の文脈において使用される場合、「含む(comprising)」という用語は、当該方法は少なくとも記載されたステップを含むが、更なるステップを含むことができることを意味する。化合物、組成物またはデバイスの文脈において使用される場合、「含む(comprising)」という用語は、当該化合物、組成物またはデバイスが少なくとも記載された特性または成分を含むが、また、更なる特性または成分も含むことができることを意味する。同様に、接続詞「および」でつながれた一群の事項は、そのような事項の1つ1つがその群分けに存在することを要求するように読み取られるべきはなく、それよりも、文脈上他に指示がない限りは「および/または」と読まれるべきである。同様に、接続詞「または」でつながれた一群の事項は、その群の内で相互的に排他的であることを要求するように読み取られるべきはなく、それよりも、文脈上他に指示がない限りは「および/または」と読まれるべきである。
本明細書における実質的にあらゆる複数形および/または単数形の用語の使用に関して、当業者であれば、文脈および/または適用にとって適当である場合、複数形から単数形に、および/または単数形から複数形に変えることができる。様々な単数形/複数形の入換えが明確化のために本明細書中では明示的に示されることがある。不定冠詞「a」または「an」は複数性を排除するものではない。ある特定の方策が相互に異なる従属クレームに列挙されているという単なる事実は、これらの方策の組合せを有利に使用することができないということを指示するものではない。特許請求の範囲の中のいかなる参照符号も、範囲を限定するように解釈されるべきではない。
1つまたは複数のキラル中心を有する本明細書に記載の任意の化合物において、絶対立体化学が明示的に指示されていない場合、それぞれの中心は独立して、R-立体配置またはS-立体配置またはそれらの混合とすることができることが理解される。したがって、本明細書に提供の化合物は、鏡像異性的に純粋であっても、鏡像異性的に濃縮されていても、ラセミ混合物であっても、ジアステレオ異性的に純粋であっても、ジアステレオ異性的に濃縮されていても、立体異性体の混合物であってもよい。加えて、EまたはZとして定義することができる幾何異性体を生成する1つまたは複数の二重結合を有する、本明細書に記載の任意の化合物において、それぞれの二重結合は独立して、Eであっても、Zであっても、それらの混合であってもよいことが理解される。
同様に、記載の任意の化合物において、すべての互変異性型も含まれることが意図されていることが理解される。
本明細書で開示の化合物が空の結合価を有する場合、当該結合価は、水素またはその同位元素、例えば、水素-1(プロチウム)および水素-2(重水素)で満たされることになることを理解されたい
本明細書に記載の化合物は、同位体標識することができることが理解される。重水素などの同位体による置換は、例えば、in vivo半減期の向上または必要投薬量の減少などの、より大きな代謝安定性から生じるある特定の治療上の利点を与えることができる。化合物構造において表される各化学元素は、前記元素の任意の同位体を含むことができる。例えば、化合物構造において、水素原子が、当該化合物中に存在すると明示的に開示されている場合がありまたはそうであると理解され場合がある。水素原子が存在することができる、当該化合物の任意の位置で、当該水素原子は、それらに限定されないが、水素-1(プロチウム)および水素-2(重水素)を含めて、水素の任意の同位体であってもよい。したがって、本明細書での化合物への言及は、文脈上他に指示がない限りは、可能であるすべての同位体形態を包含する。
本明細書に記載の方法および組合せには、結晶形態(多形としても知られ、これは、同じ元素組成の化合物の異なる結晶充填配置を含む)、アモルファス相、塩、溶媒和物、および水和物が含まれることが理解される。一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、水、エタノールなどなどの医薬的に許容される溶媒との溶媒和形態で存在する。他の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、非溶媒和形態で存在する。溶媒和物は、化学量論的量または非化学量論的量のいずれかの溶媒を含有するとともに、水、エタノールなどなどの医薬的に許容される溶媒を用いる結晶化のプロセス過程で形成することができる。溶媒が水である場合に水和物が形成される、または、溶媒がアルコールである場合にアルコラートが形成される。加えて、本明細書で提供の化合物は、非溶媒和形態ならびに溶媒和形態で存在することができる。一般に、溶媒和形態は、本明細書で提供の化合物および方法の目的のために、非溶媒和形態と等価と見なされる。
値の範囲が提供される場合、上限および下限、ならびに範囲の上限と下限との間の介在値それぞれは、本実施形態内に包含されることが理解される。
本明細書で使用される場合、「RNA」とは、天然に存在するまたは天然に存在しないリボ核酸を指す。例えば、RNAは、1つまたは複数の核酸塩基、ヌクレオシド、ヌクレオチド、またはリンカーなどの改変されたおよび/または天然に存在しない成分を含むことができる。RNAは、キャップ構造、鎖終止ヌクレオシド、ステムループ、ポリA配列、および/またはポリアデニル化シグナルを含むことができる。RNAは、目的のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を有することができる。例えば、RNAは、メッセンジャーRNA(mRNA)とすることができる。特定のポリペプチドをコードするmRNAの翻訳、例えば、哺乳動物細胞内部でのmRNAのインビボ翻訳は、コードされたポリペプチドを産生することができる。RNAは、低分子干渉RNA(siRNA)、microRNA(miRNA)、ダイサー基質RNA(dsRNA)、小ヘアピンRNA(shRNA)、mRNA、シングルガイドRNA(sgRNA)、cas9 mRNA、およびそれらの混合物からなる非限定的な群から選択することができる。
「ポリペプチド」、「ペプチド」、および「タンパク質」という用語は、ペプチド結合によって一緒に連結された少なくとも3個のアミノ酸のストリングを指して互換的に使用することができる。ペプチドは、個別のペプチドを指す場合もありペプチドの集合を指す場合もある。ペプチドは、天然アミノ酸、非天然アミノ酸(すなわち、自然界には存在しないが、ポリペプチド鎖に組み込むことができる化合物)、および/またはアミノ酸アナログを含有することができる。また、ペプチド中のアミノ酸のうちの1個または複数を、例えば、炭水化物基、リン酸基、ファルネシル基、イソファルネシル基、脂肪酸基、コンジュゲーション用のリンカー、官能化、またはその他の改変などなどの化学的実体の付加によって改変することができる。改変には、ペプチドの環化、D-アミノ酸の組込みなどが含まれ得る。
本明細書で使用される場合、「処置する」、「処置すること」、「処置」および「治療上の使用」という用語は、疾患または障害の1つまたは複数の症状の排除、軽減、または改善を指す。本明細書で使用される場合、「治療有効量」とは、かかる症状の臨床的意義のある排除、軽減または改善を媒介するのに十分な治療薬の量を指す。ある効果は、その大きさがレシピエント対象の健康または予後に影響を与えるのに十分である場合、臨床的意義がある。治療有効量とは、疾患の発症を遅延させるまたは最小限に抑える、例えば、がんの延展を遅延させるまたは最小限に抑えるのに十分な治療薬の量を指すことができる。治療有効量とはまた、疾患の処置または管理において治療効果を提供する治療薬の量を指すことができる。
本明細書に記載の組成物は、単位剤形で提供されるのが好ましい。本明細書で使用される場合、「単位剤形」とは、良好な医療行為に従って、動物、好ましくは哺乳動物対象への単回投与での投与に適している量の化合物または組成物を含有する組成物である。しかし、単一剤形または単位剤形の調製は、剤形が1日1回または治療のコースごとに1回投与されるということを暗に意味するものではない。単回投与が特に除外されることはないが、かかる剤形は、1日あたり1回、2回、3回またはそれ以上投与されることが企図されており、点滴としてある期間にわたり(例えば、30分から約2~6時間まで)投与されてもよく、持続点滴として投与されてもよく、かつ、治療コースの過程で複数回与えられてもよい。当業者であれば、製剤とは治療の全コースを特に企図するものではなく、かかる決定は製剤よりも処置に関する当分野の技術者に委ねられるということを認識するであろう。本明細書で使用される場合、「予防薬」という用語は、障害または疾患に関する任意の症状を検出する前に、かかる障害または疾患を防止するうえで使用することができる薬剤を指す。「予防上有効な」量とは、かかる防止を媒介するのに十分な予防薬の量である。予防上有効な量とはまた、疾患の防止において予防的効果を提供する予防薬の量を指すこともできる。
上記の有用な組成物は、投与のための、例えば、経口、経鼻、直腸、局所(経皮を含む)、眼、脳内、頭蓋内、髄腔内、動脈内、静脈内、筋肉内、またはその他の親の(parental)経路の投与のための、様々な経路に適した様々な形態のいずれかとすることができる。当業者であれば、経口組成物および経鼻組成物には、吸入によって投与され、利用可能な方法論を使用して作製される組成物が含まれることを理解するであろう。所望される特定の投与経路に応じて、当技術分野においてよく知られる様々な医薬的に許容される担体を使用することができる。医薬的に許容される担体には、例えば、固形または液状の充填剤、希釈剤、ハイドロトロピー物質(hydrotropies)、界面活性剤、およびカプセル化物質が含まれる。化合物の抑制活性を実質的に妨害しない、必要に応じた医薬的に活性な材料を含めることができる。化合物と併せて用いられる担体の量は、化合物の単位用量あたりで、投与のための実用的な分量の物質を提供するのに十分なものである。本明細書に記載の方法に有用である剤形を製造するための技法および組成物は、以下の参考文献に記載されており、すべてが参照により本明細書に組み込まれる:Modern Pharmaceutics, 4th Ed., Chapters 9 and 10 (Banker & Rhodes, editors, 2002);Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1989);およびAnsel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 8th Edition (2004)。
本明細書で使用される場合、「個体」、「宿主」、「対象」、および「患者」という用語は、本明細書で互換的に使用され、それらに限定されないが、ヒト、マウスやラットなどの齧歯動物、およびその他の実験動物を含む、哺乳動物を指す。
本明細書で使用される場合、「医薬的に許容される担体」という用語は、リン酸緩衝生理食塩水、水および油/水型または水/油型エマルジョンなどのエマルジョン、および種々のタイプの湿潤剤などの、標準的な医薬担体のいずれかを包含する。
本明細書で使用される場合、「コンホメーションが制約された脂質」という用語は、その分子構造が主に、その形状が「アームチェア」に似ているアダマンタンなどの一構築物にある、脂質を指す。
「PEG-脂質」という用語は、ポリエチレングリコールで改変された脂質を指す。例示的なPEG-脂質には、それらに限定されないが、C14PEG350、C14PEG1000、C14PEG2000、C14PEG3000、およびC18PEG2000が含まれる。
「オリゴヌクレオチド」という用語は、比較的少数のヌクレオチドを含有する短いDNA、RNA、またはDNA/RNAの分子またはオリゴマーを指す。
A.脂質ナノ粒子
小分子薬物、タンパク質、および核酸などの生物活性物質の効果的標的化送達は、医学の分野において継続する課題である。核酸の送達は特に、核酸の相対的不安定性および細胞透過性が低いことによって困難となっている。制約された脂質を有する脂質ナノ粒子によって、核酸を体内の特定の組織により効果的に送達することができることが発見された。一実施形態では、脂質ナノ粒子は、核酸を、コンホメーションが制約されたイオン化可能な脂質、PEG-脂質、リン脂質、コレステロール、および必要に応じて核酸と混合することによって製剤化することができる。一部の実施形態では、脂質ナノ粒子は、ターゲティングリガンドを含有しない。一部の実施形態では、開示された脂質ナノ粒子は、ターゲティングリガンドの非存在下で肝細胞を超えてT細胞を優先的に標的化する。
小分子薬物、タンパク質、および核酸などの生物活性物質の効果的標的化送達は、医学の分野において継続する課題である。核酸の送達は特に、核酸の相対的不安定性および細胞透過性が低いことによって困難となっている。制約された脂質を有する脂質ナノ粒子によって、核酸を体内の特定の組織により効果的に送達することができることが発見された。一実施形態では、脂質ナノ粒子は、核酸を、コンホメーションが制約されたイオン化可能な脂質、PEG-脂質、リン脂質、コレステロール、および必要に応じて核酸と混合することによって製剤化することができる。一部の実施形態では、脂質ナノ粒子は、ターゲティングリガンドを含有しない。一部の実施形態では、開示された脂質ナノ粒子は、ターゲティングリガンドの非存在下で肝細胞を超えてT細胞を優先的に標的化する。
脂質ナノ粒子のサイズは変動する。一実施形態では、脂質ナノ粒子は、約30~約170nmの間からの平均流体力学的径を有することができる。脂質ナノ粒子は、約30nm、35nm、40nm、45nm、50nm、55nm、60nm、65nm、70nm、75nm、80nm、85nm、90nm、95nm、100nm、105nm、110nm、115nm、120nm、125nm、130nm、135nm、140nm、145nm、150nm、155nm、160nm、165nm、170nm、または前述の値のいずれか2つによって定義されたエンドポイントを有する任意の範囲である、平均流体力学的径を有することができる。例えば、一実施形態では、ナノ粒子は、50nm~100nmの間からの平均流体力学的径を有する。
1.化合物
一部の実施形態は、式(I):
一部の実施形態は、式(I):
aは1~6の間の整数であり;
X3およびX4はそれぞれ独立して不在であるか、または、1もしくは2個のC1~C6アルキル基で必要に応じて置換された4~7員のヘテロシクリル、1もしくは2個のC1~C6アルキル基で必要に応じて置換された5~6員のヘテロアリール、および-NR3-からなる群から選択され、ここで、各R3は水素原子またはC1~C6アルキルであり;
X5は-(CH2)b-であり、ここで、bは0~6の間の整数であり;
X6は、水素、C1~C6アルキル、1もしくは2個のC1~C6アルキル基で必要に応じて置換された5~6員のヘテロアリール、または-NR4R5であり、ここで、R4およびR5はそれぞれ独立して水素またはC1~C6アルキルであり;あるいは代替的に、R4およびR5は、これらが結合している窒素と一緒になって、1または2個のC1~C6アルキル基で必要に応じて置換された4~7員のヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルは酸素、硫黄および窒素から選択されるさらなるヘテロ原子を必要に応じて含み;
X7は、水素または-NR6R7であり、ここで、R6およびR7はそれぞれ独立して水素またはC1~C6アルキルであり;あるいは代替的に、R6およびR7は、これらが結合している窒素と一緒になって、1または2個のC1~C6アルキル基で必要に応じて置換された4~7員のヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルは酸素、硫黄および窒素から選択されるさらなるヘテロ原子を必要に応じて含み;
X1、X2、X3、X4、およびX5のうちの少なくとも1つは存在している;ただし、
X1またはX2のいずれかが-O-である場合は、X3もX4もどちらも
他の実施形態では、
一部の実施形態では、式(I)の化合物は:
さらなる実施形態は、式(II):
(式中:
R8は水素またはC1~C6アルキルであり;
R9は、1~4個のC3~C6シクロアルキル基と必要に応じて縮合しているC9~C20アルキル、1~3単位の不飽和を有するC9~C20アルケニル、または-(CH2)g-X17であり、ここで、X17は、必要に応じて置換されたC4~C12シクロアルキルであり;
X8およびX9は、それぞれ独立して不在であるか、または-O-、NR10、および
かつX8およびX9は両方ともに-O-またはNR10であることはなく;
X10およびX11は、それぞれ独立して不在であるか、または、1もしくは2個のC1~C6アルキル基で必要に応じて置換された4~7員のヘテロシクリル、1もしくは2個のC1~C6アルキル基で必要に応じて置換された5~6員のヘテロアリール、および-NR11-からなる群から選択され、ここで、R11は水素原子またはC1~C6アルキルであり;
X12は-(CH2)i-であり;
X13は、水素、C1~C6アルキル、1もしくは2個のC1~C6アルキル基で必要に応じて置換された5~6員のヘテロアリール、または-NR12R13であり、ここで、R12およびR13はそれぞれ独立して水素またはC1~C6アルキルであり;あるいは代替的に、R12およびR13は、これらが結合している窒素と一緒になって、1または2個のC1~C6アルキル基で必要に応じて置換された4~7員のヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルは酸素、硫黄および窒素から選択されるさらなるヘテロ原子を必要に応じて含み;
X14は、水素または-NR14R15であり、ここで、R14およびR15はそれぞれ独立して水素またはC1~C6アルキルであり;あるいは代替的に、R14およびR15は、これらが結合している窒素と一緒になって、1または2個のC1~C6アルキル基で必要に応じて置換された4~7員のヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルは酸素、硫黄および窒素から選択されるさらなるヘテロ原子を必要に応じて含み;
c、d、e、f、g、h、およびiのそれぞれは独立して0~6からの整数であり;
X8、X9、X10、X11、およびX12のうちの少なくとも1つは存在しており;
R16は水素または必要に応じて置換されたC5~C6アリールであり;
X15は、必要に応じて置換されたC4~C12シクロアルキルまたは必要に応じて置換されたC5~C10アリールであり;
X16は水素または必要に応じて置換されたC4~C12シクロアルキルである;ただし、
fが1でありかつR9が
一部の実施形態では、R9は
さらなる実施形態は、式(IIa)、(IIb)、または(IIc):
一部の実施形態では、式(II)の化合物は:
2.イオン化可能な脂質
一実施形態では、開示された脂質ナノ粒子は、イオン化可能な脂質を含む。イオン化可能な脂質は典型的には、頭部基上にアミン含有基を含む。一実施形態では、イオン化可能な脂質は、本明細書の他の場所に記載のように、コンホメーションが制約されたイオン化可能な脂質である。一部の実施形態では、コンホメーションが制約された脂質は、脂質ナノ粒子の成分の総モルに対して、35、45、50、または65モルパーセントで脂質ナノ粒子中に存在する。別の実施形態では、コンホメーションが制約された脂質は、脂質ナノ粒子の成分の総モルに対して、約33mol%~約36mol%で存在する。さらに別の実施形態では、コンホメーションが制約された脂質は、脂質ナノ粒子の成分の総モルに対して、約35mol%で存在する。
一実施形態では、開示された脂質ナノ粒子は、イオン化可能な脂質を含む。イオン化可能な脂質は典型的には、頭部基上にアミン含有基を含む。一実施形態では、イオン化可能な脂質は、本明細書の他の場所に記載のように、コンホメーションが制約されたイオン化可能な脂質である。一部の実施形態では、コンホメーションが制約された脂質は、脂質ナノ粒子の成分の総モルに対して、35、45、50、または65モルパーセントで脂質ナノ粒子中に存在する。別の実施形態では、コンホメーションが制約された脂質は、脂質ナノ粒子の成分の総モルに対して、約33mol%~約36mol%で存在する。さらに別の実施形態では、コンホメーションが制約された脂質は、脂質ナノ粒子の成分の総モルに対して、約35mol%で存在する。
さらなる実施形態は、コンホメーションが制約されたイオン化可能な脂質;リン脂質;ポリエチレングリコール-脂質;コレステロール;必要に応じて核酸を含む脂質ナノ粒子組成物に関する。一部の実施形態では、コンホメーションが制約されたイオン化可能な脂質は、式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(IIb)、および(IIc)のいずれか1つによる構造を含む。一部の実施形態では、コンホメーションが制約されたイオン化可能な脂質の量は、脂質ナノ粒子の成分の総モルに対して、約35~65モルパーセントの範囲で存在する。
3.ステロール
一部の実施形態では、開示された脂質ナノ粒子は、1個または複数のステロールを含む。一実施形態では、ステロールはコレステロール、またはそのバリアントもしくは誘導体である。一部の実施形態では、コレステロールは改変されている、例えば、酸化されている。未改変コレステロールは、酵素による作用を受けて、側鎖が酸化されたまたは環が酸化されたバリアントを形成することができる。コレステロールは、ベータ環構造上でまたは炭化水素尾部構造上で酸化されていてもよい。開示された脂質ナノ粒子での使用が考慮される例示的なコレステロールには、それらに限定されないが、25-ヒドロキシコレステロール(25-OH)、20α-ヒドロキシコレステロール(20α-OH)、27-ヒドロキシコレステロール、6-ケト-5α-ヒドロキシコレステロール、7-ケトコレステロール、7β-ヒドロキシコレステロール、7α-ヒドロキシコレステロール、7β-25-ジヒドロキシコレステロール、ベータ-シトステロール、スチグマステロール、ブラシカステロール、カンペステロール、またはそれらの組合せが含まれる。一実施形態では、側鎖酸化コレステロールが、他のコレステロールバリアントと比べてカーゴ送達を増強することができる。一実施形態では、コレステロールは未改変コレステロールである。
一部の実施形態では、開示された脂質ナノ粒子は、1個または複数のステロールを含む。一実施形態では、ステロールはコレステロール、またはそのバリアントもしくは誘導体である。一部の実施形態では、コレステロールは改変されている、例えば、酸化されている。未改変コレステロールは、酵素による作用を受けて、側鎖が酸化されたまたは環が酸化されたバリアントを形成することができる。コレステロールは、ベータ環構造上でまたは炭化水素尾部構造上で酸化されていてもよい。開示された脂質ナノ粒子での使用が考慮される例示的なコレステロールには、それらに限定されないが、25-ヒドロキシコレステロール(25-OH)、20α-ヒドロキシコレステロール(20α-OH)、27-ヒドロキシコレステロール、6-ケト-5α-ヒドロキシコレステロール、7-ケトコレステロール、7β-ヒドロキシコレステロール、7α-ヒドロキシコレステロール、7β-25-ジヒドロキシコレステロール、ベータ-シトステロール、スチグマステロール、ブラシカステロール、カンペステロール、またはそれらの組合せが含まれる。一実施形態では、側鎖酸化コレステロールが、他のコレステロールバリアントと比べてカーゴ送達を増強することができる。一実施形態では、コレステロールは未改変コレステロールである。
4.PEG-脂質
一部の実施形態では、開示されたナノ粒子組成物はまた、1つまたは複数のPEGまたはPEG-改変脂質を含む。かかる脂質は、代わりに、PEG化脂質またはPEG-脂質と呼ぶことができる。PEG化脂質の包含を使用して、in vitroでの脂質ナノ粒子コロイドの安定性およびin vivoでの循環時間を増強することができる。一部の実施形態では、PEG化は、PEG部分が血液循環内において徐々に放出されるという点で可逆的である。例示的なPEG-脂質には、それらに限定されないが、C6~C20の長さを有する飽和または不飽和のアルキル鎖にコンジュゲートされたPEGが含まれる。PEG-改変ホスファチジルエタノールアミン、PEG-改変ホスファチジン酸、PEG-改変セラミド(PEG-CER)、PEG-改変ジアルキルアミン、PEG-改変ジアシルグリセロール(PEG-DAG)、PEG-改変ジアルキルグリセロール、およびそれらの混合物。例えば、PEG脂質は、PEG-c-DOMG、PEG-DMG、PEG-DLPE、PEG-DMPE、PEG-DPPE、PEG-DSG、またはPEG-DSPEの各脂質とすることができる。
5.リン脂質
一部の実施形態では、開示されたナノ粒子組成物はまた、1つまたは複数のPEGまたはPEG-改変脂質を含む。かかる脂質は、代わりに、PEG化脂質またはPEG-脂質と呼ぶことができる。PEG化脂質の包含を使用して、in vitroでの脂質ナノ粒子コロイドの安定性およびin vivoでの循環時間を増強することができる。一部の実施形態では、PEG化は、PEG部分が血液循環内において徐々に放出されるという点で可逆的である。例示的なPEG-脂質には、それらに限定されないが、C6~C20の長さを有する飽和または不飽和のアルキル鎖にコンジュゲートされたPEGが含まれる。PEG-改変ホスファチジルエタノールアミン、PEG-改変ホスファチジン酸、PEG-改変セラミド(PEG-CER)、PEG-改変ジアルキルアミン、PEG-改変ジアシルグリセロール(PEG-DAG)、PEG-改変ジアルキルグリセロール、およびそれらの混合物。例えば、PEG脂質は、PEG-c-DOMG、PEG-DMG、PEG-DLPE、PEG-DMPE、PEG-DPPE、PEG-DSG、またはPEG-DSPEの各脂質とすることができる。
5.リン脂質
ナノ粒子のリン脂質成分は、1つまたは複数の(ポリ)不飽和脂質などの1つまたは複数のリン脂質を含むことができる。リン脂質は、1つまたは複数の脂質二重層に組み立てることができる。一部の実施形態では、リン脂質は、リン脂質部分および1つまたは複数の脂肪酸部分を含むことができる。
一部の実施形態では、リン脂質部分には、それらに限定されないが、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸、2-リゾホスファチジルコリン、およびスフィンゴミエリンが含まれる。一部の実施形態では、脂肪酸部分には、それらに限定されないが、ラウリン酸、ミリスチン酸、ミリストレイン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、アルファ-リノレン酸、エルカ酸、フィタン酸、アラキジン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、ベヘン酸、ドコサペンタエン酸、およびドコサヘキサエン酸が含まれる。分岐、酸化、環化、およびアルキンを始めとする改変および置換を有する、天然種を含む非天然種もまた企図される。例えば、リン脂質は、1つまたは複数のアルキン(例えば、1つまたは複数の二重結合が三重結合によって置き換えられているアルケニル基)で官能化することができまたはそれらに架橋することができる。適当な反応条件下では、アルキン基は、アジドに暴露されると銅触媒による環付加を起こす場合がある。かかる反応は、膜透過もしくは細胞認識を容易にするためのナノ粒子組成物の脂質二重層の機能化の上で、またはターゲティング部分もしくはイメージング部分(例えば、色素)などの有用な成分へとナノ粒子組成物をコンジュゲートする上で、有用とすることができる。
例示的なリン脂質には、それらに限定されないが、以下が含まれる:1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DSPC)、1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン(DOPE)、1,2-ジリノレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DLPC)、1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-ホスホコリン(DMPC)、1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DOPC)、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DPPC)、1,2-ジウンデカノイル-sn-グリセロ-ホスホコリン(DUPC)、1-パルミトイル-2-オレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(POPC)、1,2-ジ-0-オクタデセニル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(18:0ジエーテルPC)、1-オレオイル-2-コレステリルヘミスクシノイル(cholesterylhemisuccinoy l)-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(OChemsPC)、1-ヘキサデシル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(C16 リゾPC)、1,2-ジリノレノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、1,2-ジアラキドノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、1,2-ジドコサヘキサエノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、1,2-ジフィタノイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン(ME 16.0 PE)、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、1,2-ジリノレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、1,2-ジリノレノイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、1,2-ジアラキドノイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、1,2-ジドコサヘキサエノイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホ-rac-(1-グリセロール)ナトリウム塩(DOPG)、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール(DPPG)、パルミトイルオレオイルホスファチジルエタノールアミン(POPE)、ジステアロイル-ホスファチジル-エタノールアミン(DSPE)、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン(DPPE)、ジミリストイルホスホエタノールアミン(DMPE)、1-ステアロイル-2-オレオイル-ホスファチジルエタノールアミン(SOPE)、1-ステアロイル-2-オレオイル-ホスファチジルコリン(SOPC)、スフィンゴミエリン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジン酸、パルミトイルオレオイルホスファチジルコリン、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノールアミン(LPE)。好ましい実施形態では、リン脂質はDSPCである。別の実施形態では、リン脂質はDMPCである。
E.カーゴ
一実施形態では、開示された脂質ナノ粒子組成物は、対象への治療薬または予防薬を含む。一部の実施形態では、治療薬または予防薬は、脂質ナノ粒子によってカプセル化される。一実施形態では、脂質ナノ粒子には1つまたは複数の核酸が担持されている。
一実施形態では、開示された脂質ナノ粒子組成物は、対象への治療薬または予防薬を含む。一部の実施形態では、治療薬または予防薬は、脂質ナノ粒子によってカプセル化される。一実施形態では、脂質ナノ粒子には1つまたは複数の核酸が担持されている。
代表的な核酸には、それらに限定されないが、デオキシリボ核酸(DNA)、リボ核酸(RNA)RNA、DNA、一本鎖RNA、一本鎖DNA、二本鎖RNA、二本鎖DNA、三本鎖DNA、siRNA、shRNA、sgRNA、mRNA、miRNA、およびアンチセンスDNAが含まれる。
CRISPR(クラスター化され規則的に間隔が空いた短い回文構造の反復)ベースの遺伝子編集には、2つの成分:ガイドRNAおよびCRISPR関連エンドヌクレアーゼタンパク質(Cas)、が必要である。ガイドRNAはCasヌクレアーゼを特定の標的DNA配列に方向づける。次いで、Casはその部位でDNA中に二本鎖切断を作り出す。一実施形態では、開示された脂質ナノ粒子を使用して、CRISPRベースの遺伝子編集に必要な成分を運搬することができる。一脂質ナノ粒子では、核酸カーゴはガイドRNAである。かかる実施形態では、第2の脂質ナノ粒子は、RNAガイドエンドヌクレアーゼをコードする核酸カーゴを含有することができる。2種類の脂質ナノ粒子を一緒に投与することができる。例示的なRNAガイドエンドヌクレアーゼには、それらに限定されないが、Cas9、CasX、CasY、Cas13、またはCpf1が含まれる。
一実施形態では、カーゴはsiRNAである。短い干渉RNA(siRNA)とは、配列特異的な転写後の遺伝子サイレンシングを誘導し、それによって遺伝子発現を減少または抑制さえすることができる二本鎖RNAである。一例では、siRNAは、siRNAと標的RNAとの両方の間の配列同一性の領域内で、mRNAなどの相同RNA分子の特異的分解を誘発する。例えば、国際公開第02/44321号パンフレットは、3’突出末端と塩基対合する場合に標的mRNAの配列特異的分解が可能なsiRNAについて開示しており、これらのsiRNAを作製する方法について参照により本明細書に組み込まれる。配列特異的遺伝子サイレンシングは、酵素ダイサーによって生成されたsiRNAを模倣する、合成である、短い二本鎖RNAを使用して哺乳動物細胞で行うことができる(Elbashir, et al. (2001) Nature, 411:494 498)(Ui-Tei, et al. (2000) FEBS Lett 479:79-82)。
一実施形態では、脂質ナノ粒子は、抑制性核酸1.0mg/kg未満を含有する。ナノ粒子は、抑制性核酸1.0、0.9、0.8、0.7、0.6、または0.5mg/kgを含有することができる。別の実施形態では、脂質ナノ粒子は、抑制性核酸0.5mg/kgを含有する。このことは、現在の技術に勝る利点である。現在の技術では、ナノ粒子は、遺伝子サイレンシングを得るのに高用量の核酸(>1mg/kg)を必要とし、その用量はヒトの送達用には承認されていない。開示された技術は、ターゲティングリガンドを含まない脂質ナノ粒子中の抑制性核酸0.5mg/kgを使用して、遺伝子サイレンシングを達成することができる。
一部の実施形態では、核酸は、それに限定されないがオリゴヌクレオチドを含めて、安定性、半減期、およびヌクレアーゼ感受性を向上させるために改変されるか、またはもう1つの改変ヌクレオチドを含む。ヌクレアーゼ感受性を制限するために、天然のホスホジエステルオリゴデオキシリボヌクレオチド、天然のホスホジエステルオリゴリボヌクレオチド、リボヌクレオチドポリマー、およびデオキシリボヌクレオチドポリマーは、異なるもう1つの改変を含むことができる。例示的な改変には、それらに限定されないが、ホスホロチオエート(phosphorothioate)(PS)結合、2”-Oメチル(2’OMe)、2’フルオロ塩基、反転dTおよびddT、オリゴヌクレオチドの3’末端のリン酸化、ロック核酸が含まれ、およびホスホルアミダイトC3スペーサーが含まれる。
ホスホロチオエート(phosphorothioate)結合は、オリゴヌクレオチドのリン酸骨格中の非架橋酸素の代わりに硫黄原子を用いる。およそ50%の割合(形成することができる結果として生じる2つの立体異性体に起因する)で、PS改変により、ヌクレオチド間リンケージがヌクレアーゼ分解に対してより耐性となる。一部の実施形態では、核酸は、エキソヌクレアーゼ分解を抑制するように、1つまたは複数のPS結合、例えば、5’および3’のオリゴヌクレオチド末端に少なくとも3つのPS結合を含む。一部の核酸は、エンドヌクレアーゼによる攻撃を低減するのにも役立ように、オリゴヌクレオチド全体を通してPS結合を含む。
RNAの天然に存在する転写後改変である2’OMeは、tRNAおよび他の小RNAに見られる。一部の実施形態では、核酸またはオリゴヌクレオチドは、2’OMeを含有するように直接合成される。本改変により、RNA:RNA二重鎖のTmが向上するが、RNA:DNA安定性では小変化のみがもたらされる。本改変は、一本鎖エンドヌクレアーゼによる攻撃を防止するが、エキソヌクレアーゼ消化は防止しない。一部の実施形態では、こういった核酸またはオリゴヌクレオチドはまた、末端ブロックされている。本改変を含むDNAオリゴヌクレオチドは通常、非改変のDNAよりもDNaseへの影響を5分の1~10分の1受けにくい。2’OMe改変は、安定性および標的転写物への結合親和性を向上させる手段として、アンチセンスオリゴヌクレオチドにおいてよく使用されている。
2’-フルオロ塩基はフッ素改変リボースを有するが、これは、結合親和性(Tm)を向上させるとともに、天然RNAと比較して、いくらかの相対的なヌクレアーゼ耐性も付与する。一部の実施形態では、核酸またはオリゴヌクレオチドは、PS改変結合と併せて2’フルオロ塩基を含む。
反転dTは、オリゴヌクレオチドの3’末端に組み込むことができ、3’エキソヌクレアーゼによる分解およびDNAポリメラーゼによる伸長を抑制することになる3’-3’リンケージをもたらす。加えて、オリゴヌクレオチドの5’末端に反転2’,3’ジデオキシ-dT塩基(5’反転ddT)を配置することで、スプリアスライゲーションが防止され、かつ一部の形態の酵素分解を防御することができる。
一部の実施形態は、ホスホルアミダイトC3スペーサーを含む核酸またはオリゴヌクレオチドを提供する。ホスホルアミダイトC3スペーサーは、内部に組み込むこともでき、または、オリゴのいずれかの末端に組み込んで、フルオロフォアまたは他のペンダント基の付着向けに長い親水性スペーサーアームを導入することもできる。C3スペーサーを使用して、3’エキソヌクレアーゼによる分解を抑制することもできる。
一部の実施形態では、核酸またはオリゴヌクレオチドは、ロック核酸を含む。ロック核酸には、リボースの2’-O原子および4’-C原子がメチレン架橋を通して結合している改変RNAヌクレオチドが含まれる。このさらなる架橋は、通常は環に関連する可撓性を制限し、構造を剛性な立体構造に本質的にロックする。LNAは、RNAとDNAとのオリゴヌクレオチドの両方に挿入することができる。
開示されたナノ粒子を介して送達することができる他のタイプのカーゴには、それらに限定されないが、化学療法剤、細胞傷害性薬物、放射性イオン、小分子、タンパク質、ポリヌクレオチド、および核酸が含まれる。
代表的な化学療法剤には、それらに限定されないが、以下が含まれる:アムサクリン、ブレオマイシン、ブスルファン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エトポシド、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、イダルビシン、イホスファミド、イリノテカン、ロイコボリン、リポソームドキソルビシン、リポソームダウノルビシン、ロムスチン、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトキサントロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセド、ペントスタチン、プロカルバジン、ラルチトレキセド、サトラプラチン、ストレプトゾシン、テガフール-ウラシル、テモゾロミド、テニポシド、チオテパ、チオグアニン、トポテカン、トレオスルファン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、またはこれらの組合せ。代表的なアポトーシス促進剤には、それらに限定されないが、フルダラビンタウロスポリン(fludarabinetaurosporine)、シクロヘキシミド、アクチノマイシンD、ラクトシルセラミド、15d-PGJ(2)、およびこれらの組合せが含まれる。
一部の実施形態は、それを必要とする対象に核酸を送達する方法であって、本明細書に記載の脂質ナノ粒子組成物を対象に投与するステップを含む方法に関する。一部の実施形態では、核酸は、siRNA、miRNA、アンチセンスオリゴヌクレオチド、または免疫刺激性オリゴヌクレオチドである。
B.例示的な脂質ナノ粒子製剤
一実施形態では、脂質ナノ粒子製剤は、コンホメーションが制約されたイオン化可能な脂質約30mol%~約70mol%、リン脂質約5mol%~約25mol%、コレステロール約25mol%~約45mol%、およびPEG-脂質約0mol%~約5mol%を含む。別の実施形態では、脂質ナノ粒子製剤は、コンホメーションが制約されたイオン化可能な脂質約35mol%、リン脂質約16mol%、コレステロール約46.5mol%、およびPEG-脂質約2.5mol%を含む。別の実施形態では、脂質ナノ粒子製剤は、コンホメーションが制約されたイオン化可能な脂質約50mol%、リン脂質約10mol%、コレステロール約38.5mol%、およびPEG-脂質約1.5mol%を含む。
一実施形態では、脂質ナノ粒子製剤は、コンホメーションが制約されたイオン化可能な脂質約30mol%~約70mol%、リン脂質約5mol%~約25mol%、コレステロール約25mol%~約45mol%、およびPEG-脂質約0mol%~約5mol%を含む。別の実施形態では、脂質ナノ粒子製剤は、コンホメーションが制約されたイオン化可能な脂質約35mol%、リン脂質約16mol%、コレステロール約46.5mol%、およびPEG-脂質約2.5mol%を含む。別の実施形態では、脂質ナノ粒子製剤は、コンホメーションが制約されたイオン化可能な脂質約50mol%、リン脂質約10mol%、コレステロール約38.5mol%、およびPEG-脂質約1.5mol%を含む。
一実施形態は、以下の4成分の総モルに対して、アダマンタン尾部を備えるコンホメーションが制約されたイオン化可能な脂質約33mol%~約36mol%、1-2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン約15mol%~約17mol%、C14PEG2000約2mol%~約3mol%、およびコレステロール約45mol%~約47mol%、を含む脂質ナノ粒子製剤を提供する。
別の実施形態は、以下の4成分の総モルに対して、アダマンタン尾部を備えるコンホメーションが制約されたイオン化可能な脂質35mol%、1-2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン16mol%、C14PEG20002.5mol%、およびコレステロール46mol%、を含む脂質ナノ粒子製剤を提供する。
別の実施形態は、(イオン化可能な脂質、コレステロール、脂質-PEG、およびリン脂質):siRNAの質量比が約2:1~50:1の間である脂質ナノ粒子製剤を提供する。
さらに別の実施形態では、脂質ナノ粒子製剤は、3-[(1-アダマンタニル)アセトキシ]-2-{[3-(ジエチルアミノ)プロポキシカルボニルオキシ]メチル}プロピル(9Z,12Z)-9,12-オクタデカジエノエート、DSPC、ポリエチレングリコール-脂質、コレステロール、および抑制性核酸を含む。
一実施形態は、3-[(1-アダマンタニル)アセトキシ]-2-{[3-(ジエチルアミノ)プロポキシカルボニルオキシ]メチル}プロピル(9Z,12Z)-9,12-オクタデカジエノエート、DSPC、ポリエチレングリコール-脂質、コレステロール、および遺伝子に特異的なsgRNA、を含有する脂質ナノ粒子組成物を提供する。別の実施形態は、3-[(1-アダマンタニル)アセトキシ]-2-{[3-(ジエチルアミノ)プロポキシカルボニルオキシ]メチル}プロピル(9Z,12Z)-9,12-オクタデカジエノエート、DSPC、ポリエチレングリコール-脂質、コレステロール、およびRNAガイドのDNAエンドヌクレアーゼをコードするmRNA、を含む脂質ナノ粒子を提供する。
C.医薬組成物
開示された脂質ナノ粒子を含む医薬組成物が提供される。脂質ナノ粒子組成物は、全体的または部分的に医薬組成物として製剤化することができる。医薬組成物は、1つまたは複数のナノ粒子組成物を含むことができる。例えば、医薬組成物は、それらに限定されないが、異なるタイプの1つまたは複数の核酸を含む1つもしくは複数の異なる治療薬および/または予防薬が含まれる1つまたは複数のナノ粒子組成物を含むことができる、または、異なる薬剤をコードすることができる。一部の実施形態では、医薬組成物は、それに限定されないが、医薬的に許容される担体を始めとして1つまたは複数の医薬的に許容される賦形剤または副成分を含む。
開示された脂質ナノ粒子を含む医薬組成物が提供される。脂質ナノ粒子組成物は、全体的または部分的に医薬組成物として製剤化することができる。医薬組成物は、1つまたは複数のナノ粒子組成物を含むことができる。例えば、医薬組成物は、それらに限定されないが、異なるタイプの1つまたは複数の核酸を含む1つもしくは複数の異なる治療薬および/または予防薬が含まれる1つまたは複数のナノ粒子組成物を含むことができる、または、異なる薬剤をコードすることができる。一部の実施形態では、医薬組成物は、それに限定されないが、医薬的に許容される担体を始めとして1つまたは複数の医薬的に許容される賦形剤または副成分を含む。
ナノ粒子を含有する医薬組成物は、非経口(筋肉内、腹腔内、静脈内(IV)または皮下の各注射)、経皮(受動的にまたはイオン導入もしくは電気穿孔を使用していずれか)、または経粘膜(経鼻、膣、直腸または舌下)の各投与経路による、あるいは生体侵食性挿入物を使用することによる投与向けに製剤化することができるとともに、各投与経路に適当な剤形で製剤化することができる。
一部のin vivoアプローチでは、本明細書に開示されたナノ粒子組成物は、治療有効量で対象に投与される。本明細書で使用される場合、「有効量」または「治療有効量」という用語は、処置される障害の1つまたは複数の症状を処置、抑制または緩和するのに、それとも所望の薬理学的効果および/または生理学的効果を提供するのに十分な投薬量を意味する。正確な投薬量は、対象に依存する可変要素(例えば、年齢、免疫系の健康など)、疾患、および行われている処置などの様々な因子に応じて変化するであろう。
開示されたナノ粒子について、さらなる研究を実施するにつれて、様々な患者の様々な状態を処置するための適当な投薬量レベルに関して情報が明らかとなり、そして当業者は、レシピエントの治療状況、年齢および健康全般を考慮して、適切な投薬を確認することができることになる。選択される投薬量は、所望の治療効果に、投与経路に、および所望の処置の持続時間に依存する。開示されたナノ粒子については、一般に、毎日、体重1kgあたり核酸0.001mg~5mgの投薬レベルが哺乳動物に投与される。より具体的には、開示されたナノ粒子の優先的用量は、0.01mg/kg~0.25mg/kgである。開示されたナノ粒子については、一般に、4成分(イオン化可能な脂質、コレステロール、PEG-脂質、およびリン脂質)0.2mg~100mg/体重1kgの投薬レベルが哺乳動物に投与される。より具体的には、開示されたナノ粒子の優先的用量は、0.05mg/kg~0.5mg/4成分1kg/体重1kgである。
ある特定の実施形態では、脂質ナノ粒子組成物は、例えば、処置される部位へと直接注射によって、局所的に投与される。典型的には、注射によって、全身投与によって得ることができるものよりも大きい、脂質ナノ粒子組成物の局所濃度の上昇がもたらされる。脂質ナノ粒子組成物は、上記のマトリクスと組み合わされて、処置される部位から外へのポリペプチドの受動拡散を減少させることで、ポリペプチド組成物の局所濃度の上昇を生み出す上で役立つことができる。
1.非経口投与向けの製剤
一部の実施形態では、本明細書に開示されたナノ粒子組成物は、脂質ナノ粒子を含有するものを含めて、非経口注射によって水溶液で投与される。製剤はまた、懸濁液またはエマルジョンの形態とすることができる。一般に、医薬組成物は、有効量の脂質ナノ粒子を含む形で提供され、必要に応じて、医薬的に許容される希釈剤、防腐剤、可溶化剤、乳化剤、アジュバントおよび/または担体を含む。かかる組成物は必要に応じて、以下について1つまたは複数を含む:希釈剤、滅菌水、種々の緩衝剤内容物(例えば、トリス-HCl、酢酸塩、リン酸塩)、pHおよびイオン強度の緩衝生理食塩水;ならびに界面活性剤および可溶化剤(例えば、TWEEN 20(ポリソルベート-20)、TWEEN 80(ポリソルベート-80))、抗酸化剤(例えば、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム)、および保存剤(例えば、チメロサール、ベンジルアルコール)、および嵩高物質(例えば、ラクトース、マンニトール)などの添加剤。非水性溶媒またはビヒクルの例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油およびコーン油などの植物油、ゼラチン、ならびにオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルである。製剤は凍結乾燥され、使用直前に再溶解/再懸濁することができる。製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通したろ過によって、滅菌剤を組成物に組み込むことによって、組成物を照射することによって、または組成物を加熱することによって、滅菌することができる。
一部の実施形態では、本明細書に開示されたナノ粒子組成物は、脂質ナノ粒子を含有するものを含めて、非経口注射によって水溶液で投与される。製剤はまた、懸濁液またはエマルジョンの形態とすることができる。一般に、医薬組成物は、有効量の脂質ナノ粒子を含む形で提供され、必要に応じて、医薬的に許容される希釈剤、防腐剤、可溶化剤、乳化剤、アジュバントおよび/または担体を含む。かかる組成物は必要に応じて、以下について1つまたは複数を含む:希釈剤、滅菌水、種々の緩衝剤内容物(例えば、トリス-HCl、酢酸塩、リン酸塩)、pHおよびイオン強度の緩衝生理食塩水;ならびに界面活性剤および可溶化剤(例えば、TWEEN 20(ポリソルベート-20)、TWEEN 80(ポリソルベート-80))、抗酸化剤(例えば、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム)、および保存剤(例えば、チメロサール、ベンジルアルコール)、および嵩高物質(例えば、ラクトース、マンニトール)などの添加剤。非水性溶媒またはビヒクルの例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油およびコーン油などの植物油、ゼラチン、ならびにオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルである。製剤は凍結乾燥され、使用直前に再溶解/再懸濁することができる。製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通したろ過によって、滅菌剤を組成物に組み込むことによって、組成物を照射することによって、または組成物を加熱することによって、滅菌することができる。
2.制御送達ポリマーマトリクス
本明細書に開示された脂質ナノ粒子はまた、制御放出製剤で投与することができる。制御放出ポリマーデバイスを、ポリマーデバイス(ロッド、シリンダー、フィルム、ディスク)の埋込みまたは注射(マイクロ粒子)の後、全身的に長期放出するために作製することができる。マトリクスはミクロスフェアなどのマイクロ粒子の形態とすることができるが、この場合、薬剤が固体ポリマーマトリクスまたはマイクロカプセル内に分散しており、ここで、コアはポリマーシェルとは異なる材料でできており、ペプチドは、本質的に液体であっても固体であってもよいコアに分散または懸濁している。本明細書で特に定義がない限り、マイクロ粒子、ミクロスフェア、およびマイクロカプセルは互換的に使用される。あるいは、ポリマーは、数ナノメートルから4センチメートルに及ぶ薄スラブもしくはフィルム、粉砕もしくはその他の標準技法によって製造される粉末、またはさらにはヒドロゲルなどのゲルとしてキャストすることができる。
本明細書に開示された脂質ナノ粒子はまた、制御放出製剤で投与することができる。制御放出ポリマーデバイスを、ポリマーデバイス(ロッド、シリンダー、フィルム、ディスク)の埋込みまたは注射(マイクロ粒子)の後、全身的に長期放出するために作製することができる。マトリクスはミクロスフェアなどのマイクロ粒子の形態とすることができるが、この場合、薬剤が固体ポリマーマトリクスまたはマイクロカプセル内に分散しており、ここで、コアはポリマーシェルとは異なる材料でできており、ペプチドは、本質的に液体であっても固体であってもよいコアに分散または懸濁している。本明細書で特に定義がない限り、マイクロ粒子、ミクロスフェア、およびマイクロカプセルは互換的に使用される。あるいは、ポリマーは、数ナノメートルから4センチメートルに及ぶ薄スラブもしくはフィルム、粉砕もしくはその他の標準技法によって製造される粉末、またはさらにはヒドロゲルなどのゲルとしてキャストすることができる。
非生分解性または生分解性マトリクスのいずれかを脂質ナノ粒子の送達に使用することができるが、一部の実施形態では、生分解性マトリクスが好ましい。これらは天然のポリマーであっても合成ポリマーであってもよいが、分解および放出プロファイルに関して特性評価がより良好であることに起因して、一部の実施形態では合成ポリマーが好ましい。ポリマーは、放出が所望される期間に基づいて選択される。線形放出が最も有用であり得る場合もあり、パルス放出または「バルク放出」がより効果的な結果をもたらす場合もある。ポリマーは、ヒドロゲルの形態とすることができ(典型的には、最大約90重量%の水を吸収する上で)、必要に応じて、多価イオンまたはポリマーと架橋することができる。
マトリクスは、溶媒蒸発、噴霧乾燥、溶媒抽出および当業者に知られているその他の方法によって形成することができる。生体侵食性ミクロスフェアは、例えば、Mathiowitz and Langer, J. Controlled Release, 5:13-22 (1987);Mathiowitz, et al., Reactive Polymers, 6:275-283 (1987);およびMathiowitz, et al., J. Appl. Polymer Sci., 35:755-774 (1988)によって記載の、薬物送達用のミクロスフェアを作製するために開発された方法のいずれかを使用して調製することができる。
デバイスは、埋込みまたは注射の領域を処置する局所放出用に - これは通常、全身の処置用の投薬量よりもはるかに少ない投薬量を送達することになる - または全身送達用に、製剤化することができる。これらは、筋肉、脂肪へと皮下に埋め込むかもしくは注射するか、または嚥下することができる。
D.脂質ナノ粒子を製造する方法
脂質ナノ粒子を製造する方法は、当技術分野で知られている。一実施形態では、開示された脂質ナノ粒子は、マイクロフルイディクスを使用して製造される。マイクロフルイディクスを使用して脂質ナノ粒子を形成する例示的な方法については、Leung, A.K.K, et al., J Phys Chem, 116:18440-18450 (2012)、Chen, D., et al., J Am Chem Soc, 134:6947-6951 (2012)、およびBelliveau, N.M., et al., Molecular Therapy- Nucleic Acids, 1: e37 (2012)を参照されたい。要約すると、オリゴヌクレオチドやsiRNAなどのカーゴはある緩衝剤中で調製される。他の脂質ナノ粒子成分(イオン化可能な脂質、PEG-脂質、コレステロール、およびDSPC)は、別の緩衝剤中で調製される。シリンジポンプによって、2つの溶液をマイクロ流体デバイスに導入する。2つの溶液は、マイクロ流体デバイス内で接触して、カーゴをカプセル化する脂質ナノ粒子を形成する。
脂質ナノ粒子を製造する方法は、当技術分野で知られている。一実施形態では、開示された脂質ナノ粒子は、マイクロフルイディクスを使用して製造される。マイクロフルイディクスを使用して脂質ナノ粒子を形成する例示的な方法については、Leung, A.K.K, et al., J Phys Chem, 116:18440-18450 (2012)、Chen, D., et al., J Am Chem Soc, 134:6947-6951 (2012)、およびBelliveau, N.M., et al., Molecular Therapy- Nucleic Acids, 1: e37 (2012)を参照されたい。要約すると、オリゴヌクレオチドやsiRNAなどのカーゴはある緩衝剤中で調製される。他の脂質ナノ粒子成分(イオン化可能な脂質、PEG-脂質、コレステロール、およびDSPC)は、別の緩衝剤中で調製される。シリンジポンプによって、2つの溶液をマイクロ流体デバイスに導入する。2つの溶液は、マイクロ流体デバイス内で接触して、カーゴをカプセル化する脂質ナノ粒子を形成する。
開示された脂質ナノ粒子をスクリーニングする方法は、国際特許出願PCT/US/2018/058171号において論議されており、参照によりその全体が組み込まれる。スクリーニング方法によって、ビヒクル型送達製剤(vehicle delivery formulation)が特徴付けられて、所望の向性を備え、かつ特定の細胞の細胞質へと機能的なカーゴを送達する製剤が特定される。スクリーニング方法では、細胞に送達される場合に検出することができる機能を有するレポーターを使用する。細胞内でレポーターの機能が検出されるということは、送達ビヒクルを製剤化することで、機能的なカーゴが細胞に送達されることになることを指示するものである。化学組成識別子を、異なる送達ビヒクルの製剤それぞれに含めて、異なる送達ビヒクルの製剤それぞれに固有の化学組成を絶えず追跡する。一実施形態では、化学組成識別子は核酸バーコードである。核酸バーコードの配列と、これがロードされている送達ビヒクルを製剤化するのに使用される化学成分とを対にすることで、核酸バーコードを配列決定した際に、バーコードを送達した送達ビヒクルの化学組成が特定される。代表的なレポーターには、それらに限定されないが、siRNA、mRNA、ヌクレアーゼタンパク質、ヌクレアーゼmRNA、小分子、エピジェネティック改変因子、および表現型改変因子が含まれる。
E.使用の方法
特定の細胞または臓器にカーゴ、例えば核酸を送達するために開示された脂質ナノ粒子を使用する方法が本明細書に開示されている。一部の実施形態では、本ナノ粒子によって、ターゲティングリガンドの不在下で、それを必要とする対象における特定の細胞または臓器に治療薬または予防薬が送達される。別の実施形態では、開示された脂質ナノ粒子は、それを必要とする対象において疾患を処置または防止するのに有用である。
特定の細胞または臓器にカーゴ、例えば核酸を送達するために開示された脂質ナノ粒子を使用する方法が本明細書に開示されている。一部の実施形態では、本ナノ粒子によって、ターゲティングリガンドの不在下で、それを必要とする対象における特定の細胞または臓器に治療薬または予防薬が送達される。別の実施形態では、開示された脂質ナノ粒子は、それを必要とする対象において疾患を処置または防止するのに有用である。
一部の実施形態では、開示されたナノ粒子は対象に直接送達される。他の実施形態では、脂質ナノ粒子はex vivoで細胞と接触され、処理された細胞が対象に投与される。細胞は、自家細胞、例えば、それらに限定されないが、T細胞またはT細胞に分化する細胞を含めて、免疫細胞とすることができる。一部の実施形態では、開示された脂質ナノ粒子は、養子細胞移入用のビヒクルとして使用することができる。
1.カーゴを細胞に送達する方法
治療用および/または予防用の核酸を、それを必要とする対象に送達する方法が本明細書に提供される。
治療用および/または予防用の核酸を、それを必要とする対象に送達する方法が本明細書に提供される。
一部の実施形態では、開示された脂質ナノ粒子組成物は、特定のタイプまたはクラスの細胞(例えば、特定の臓器またはその系の細胞)を標的とする。例えば、目的の治療薬および/または予防薬を含むナノ粒子組成物を、対象の免疫細胞に特異的に送達することができる。例示的な免疫細胞には、それらに限定されないが、CD8+、CD4+、またはCD8+CD4+の各細胞が含まれる。他の実施形態では、脂質ナノ粒子を、ターゲティングリガンドの不在下で、哺乳動物の肝臓免疫細胞、脾臓T細胞、または肺内皮細胞に送達されるように製剤化することができる。特定のクラスまたはタイプの細胞への送達が特異的であることは、より高い割合の脂質ナノ粒子が標的タイプまたはクラスの細胞に送達されることを指示する。一部の実施形態では、送達が特異的であることによって、標的とする送付先の組織1gあたりで、治療薬および/または予防薬の量において2倍、5倍、10倍、15倍、または20倍を超える上昇をもたらすことができる。
2.遺伝子調節の方法
遺伝子調節のために、開示された脂質ナノ粒子を使用する方法が本明細書に提供される。一実施形態では、脂質ナノ粒子は、それを必要とする対象の標的細胞における遺伝子発現を低減させるために使用することができる。脂質ナノ粒子は、ターゲティングリガンドなしで、対象の標的細胞に抑制性核酸を送達することができる。抑制性核酸はsiRNAとすることができる。
遺伝子調節のために、開示された脂質ナノ粒子を使用する方法が本明細書に提供される。一実施形態では、脂質ナノ粒子は、それを必要とする対象の標的細胞における遺伝子発現を低減させるために使用することができる。脂質ナノ粒子は、ターゲティングリガンドなしで、対象の標的細胞に抑制性核酸を送達することができる。抑制性核酸はsiRNAとすることができる。
別の実施形態は、それを必要とする対象の細胞において遺伝子を編集するために、開示された脂質ナノ粒子を使用する方法を提供する。
一実施形態では、遺伝子調節のために標的とされる細胞は免疫細胞である。免疫細胞は、CD8+ T細胞、CD4+ T細胞、または制御性T細胞などのT細胞とすることができる。遺伝子編集のための他の例示的な免疫細胞には、それらに限定されないが、マクロファージ、樹状細胞、B細胞またはナチュラルキラー細胞が含まれる。
標的化することができる例示的な遺伝子には、それらに限定されないが、以下が含まれる:T細胞受容体、B細胞受容体、CTLA4、PD1、FOXO1、FOXO3、AKT、CCR5、CXCR4、LAG3、TIM3、キラー免疫グロブリン様受容体、GITR、BTLA、LFA-4、T4、LFA-1、Bp35、CD27L受容体、TNFRSF8、TNFRSF5、CD47、CD52、ICAM-1、LFA-3、L-セレクチン、Ki-24、MB1、B7、B70、M-CSFR、TNFR-II、IL-7R、OX-40、CD137、CD137L、CD30L、CD40L、FasL、TRAIL、CD257、LIGHT、TRAIL-R1、TRAILR2、TRAIL-R4、TWEAK-R、TNFR、BCMA、B7DC、BTLA、B7-H1、B7-H2、B7-H3、ICOS、VEGFR2、NKG2D、JAG1、GITR、CD4、CCR2、GATA-3、MTORC1、MTORC2、RAPTOR、GATOR、FOXP3、NFAT、IL2R、およびIL7。
T細胞が認識することができるとともにターゲティングが企図される例示的な腫瘍関連抗原には、それらに限定されないが、MAGE1、MAGE3、MAGE6、BAGE、GAGE、NYESO-1、MART1/Melan A、MC1R、GP100、チロシナーゼ、TRP-1、TRP-2、PSA、CEA、Cyp-B、Her2/Neu、hTERT、MUC1、PRAME、WT1、RAS、CDK-4、MUM-1、KRAS、MSLNおよびβ-カテニンが含まれる。
3.処置される対象
一部の実施形態では、処置される対象は、がん、自己免疫疾患、感染症、臓器移植、臓器不全、またはそれらの組合せを経験している哺乳動物である。一部の実施形態では、本明細書に記載の方法は、T細胞に、がんまたは自己免疫疾患の処置向けに特異的抗原を提示させることができる。一部の実施形態では、本明細書に記載の方法を、T細胞プライミングのために使用することができる。一部の実施形態では、本明細書に記載の方法を、T細胞にMHC-ペプチド複合体を提示させるDNAまたはmRNAを送達するために使用することができる。一部の実施形態では、本明細書に記載の方法を、DNA、siRNA、またはmRNAのうちの1つまたは複数をT細胞に送達してアネルギーを回避するために、使用することができる。
一部の実施形態では、処置される対象は、がん、自己免疫疾患、感染症、臓器移植、臓器不全、またはそれらの組合せを経験している哺乳動物である。一部の実施形態では、本明細書に記載の方法は、T細胞に、がんまたは自己免疫疾患の処置向けに特異的抗原を提示させることができる。一部の実施形態では、本明細書に記載の方法を、T細胞プライミングのために使用することができる。一部の実施形態では、本明細書に記載の方法を、T細胞にMHC-ペプチド複合体を提示させるDNAまたはmRNAを送達するために使用することができる。一部の実施形態では、本明細書に記載の方法を、DNA、siRNA、またはmRNAのうちの1つまたは複数をT細胞に送達してアネルギーを回避するために、使用することができる。
一般的注記事項:すべての反応は、特に断りのない限り、無水グレードの溶媒を使用して、窒素雰囲気下でフラスコまたはバイアル中で磁気撹拌しながら進行させた。無水溶媒はSigma-Aldrichから購入し、そのまま使用した。フラッシュカラムクロマトグラフィーを、プレパックされたBiotage Sfarシリカゲルカートリッジを備えたBiotage SelektまたはTeledyne-Isco Combiflash Nextgen300+を使用して実施した。Merckシリカゲル60プレートを使用して薄層クロマトグラフィーを実施し、ヨウ素を使用して化合物を可視化した。核磁気共鳴(NMR)分光法を、Varian INOVA 500MHz分光計を使用して実施した;化学シフトは、δ=7.26ppmにてのCHCl3の残留溶媒ピークを基準にしてテトラメチルシランの高磁場方向へδパーツパーミリオン(ppm)で表示する。液体クロマトグラフィー-質量分析(LCMS)を、Waters Acquity UPLC BEH C18カラム(130Å、1.7μM、2.1mm×50mm)を装備したQDa検出器(ESI)を備えたWaters Acquity UPLC H-class Plusを使用して実施した。特に記載がない限り、化合物は以下の一般的なLCMS法を使用して分析した。溶媒A=水+0.1%ギ酸、溶媒B=アセトニトリル;3分かけて90%A、10%Bから5%A、95%Bへの勾配、次いで95%Bで2分間保持し、次いで1分かけて10%Bにランプバック;流量=0.5mL/分。
略語のリスト
AOP:(7-アザベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
DCM:ジクロロメタン
DIPEA:N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMAP:4-(ジメチルアミノ)ピリジン
DMPC:1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン
DSPC:1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン
EDC:N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩
Eq:当量
ESI:エレクトロスプレーイオン化
LCMS:液体クロマトグラフィー-質量分析
LNP:脂質ナノ粒子
NMR:核磁気共鳴
RT:保持時間
AOP:(7-アザベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
DCM:ジクロロメタン
DIPEA:N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMAP:4-(ジメチルアミノ)ピリジン
DMPC:1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン
DSPC:1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン
EDC:N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩
Eq:当量
ESI:エレクトロスプレーイオン化
LCMS:液体クロマトグラフィー-質量分析
LNP:脂質ナノ粒子
NMR:核磁気共鳴
RT:保持時間
[実施例1]
3-(2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセトキシ)-2-((((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)メチル)プロピル1’-エチル-[1,4’-ビピペリジン]-4-カルボキシレート(1)
3-(2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセトキシ)-2-((((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)メチル)プロピル1’-エチル-[1,4’-ビピペリジン]-4-カルボキシレート(1)
ステップ1:3-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエート
トリメチロールメタン(3.0g、1Eq、28mmol)をジクロロメタン(100mL)に溶かした混合物に、リノール酸(7.9g、1Eq、28mmol)、DIPEA(5.5g、7.4mL、1.5Eq、42mmol)、およびDMAP(0.69g、0.2Eq、5.7mmol)を添加した。最後にEDC(8.1g、1.5Eq、42mmol)を添加し、23℃で18時間撹拌した。この時間の後、反応混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ200g、20分にわたりヘキサン中の0~90%酢酸エチル)によって精製した。3-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエート(2.6g、25%)を無色油状物として得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 5.43 - 5.27 (m, 5H), 4.24 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.76 (ddt, J = 21.1, 11.1, 5.3 Hz, 4H), 2.77 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.61 - 2.55 (m, 2H), 2.36 - 2.29 (m, 2H), 2.10 - 1.98 (m, 6H), 1.66 - 1.58 (m, 2H), 1.41 - 1.21 (m, 12H), 0.92 - 0.85 (m, 3H).
ステップ2:3-(2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセトキシ)-2-(ヒドロキシメチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエート
3-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエート(2.6g、1Eq、7.1mmol)を、ジクロロメタン(30mL)に溶かした溶液に、2-(アダマンタン-1-イル)酢酸(1.4g、1Eq、7.1mmol)、DIPEA(1.8g、2Eq、14mmol)およびDMAP(0.17g、0.2Eq、1.4mmol)を添加した。最後にEDC(2.0g、1.5Eq、11mmol)を添加し、23℃で18時間撹拌した。この時間の後、反応混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ100g、20分にわたりヘキサン中の0~40%酢酸エチル)によって精製した。3-(2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセトキシ)-2-(ヒドロキシメチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエート(1.86g、48%)を無色油状物として得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 5.41 - 5.28 (m, 4H), 4.23 - 4.10 (m, 5H), 3.62 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.76 (tt, J = 6.6, 0.9 Hz, 2H), 2.35 - 2.27 (m, 3H), 2.19 (七重線, J = 5.9 Hz, 1H), 2.10 - 1.99 (m, 6H), 1.97 (p, J = 2.9 Hz, 3H), 1.74 - 1.57 (m, 17H), 1.39 - 1.23 (m, 10H), 0.92 - 0.85 (m, 3H).
ステップ3:3-(2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセトキシ)-2-((((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)メチル)プロピル1’-エチル-[1,4’-ビピペリジン]-4-カルボキシレート
(1)
(1)
3-(2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセトキシ)-2-(ヒドロキシメチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエート(50mg、1Eq、92μmol)をジクロロメタン(30mL)に溶かした溶液に、1’-エチル-[1,4’-ビピペリジン]-4-カルボン酸二塩酸塩(29mg、1Eq、92μmol)、DIPEA(53mg、72μL、4.5Eq、0.41mmol)、およびDMAP(2.2mg、0.2Eq、18μmol)を添加した。最後にEDC(35mg、2Eq、0.18mmol)を添加し、23℃で18時間撹拌した。この時間の後、反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ10g、12分にわたりジクロロメタン中の0~25%メタノール)によって直接精製した。3-(2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセトキシ)-2-((((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)メチル)プロピル1’-エチル-[1,4’-ビピペリジン]-4-カルボキシレート(61mg、87%)を無色油状物として得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 5.41 - 5.28 (m, 4H), 4.19 - 4.06 (m, 7H), 3.72 - 3.54 (m, 6H), 3.17 - 3.04 (m, 4H), 2.80 - 2.73 (m, 2H), 2.10 - 2.00 (m, 6H), 1.65 - 1.51 (m, 24H), 1.51 - 1.42 (m, 11H), 1.38 - 1.24 (m, 11H), 0.92 - 0.86 (m, 3H). LCMS: 計算値m/z (M+H) = 767.6, 実測値767.7, RT = 3.15分.
以下の実施例2~28は、実施例1と同様の手順を使用して調製したが、最終ステップで使用されるカルボン酸ビルディングブロックを変更した。
[実施例2]
3-(2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセトキシ)-2-((((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)メチル)プロピル1-メチルピペリジン-4-カルボキシレート(2)
3-(2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセトキシ)-2-((((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)メチル)プロピル1-メチルピペリジン-4-カルボキシレート(2)
0.18mmolスケールで1-メチルピペリジン-4-カルボン酸塩酸塩を使用して、3-(2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセトキシ)-2-(ヒドロキシメチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエートから調製した。生成物109mg(89%の収率)を単離した。LCMS: 計算値m/z (M+H) = 670.5, 実測値670.5, RT = 3.75分.
[実施例3]
3-(2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセトキシ)-2-(((3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパノイル)オキシ)メチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエート(3)
3-(2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセトキシ)-2-(((3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパノイル)オキシ)メチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエート(3)
0.18mmolスケールで3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン酸二塩酸塩を使用して、3-(2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセトキシ)-2-(ヒドロキシメチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエートから調製した。生成物54mg(42%の収率)を単離した。LCMS: 計算値m/z (M+H) = 699.5, 実測値699.5, RT = 3.63分.
[実施例4]
3-(2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセトキシ)-2-(((4-(ジメチルアミノ)ブタノイル)オキシ)メチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエート(4)
3-(2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセトキシ)-2-(((4-(ジメチルアミノ)ブタノイル)オキシ)メチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエート(4)
0.18mmolスケールで4-(ジメチルアミノ)ブタン酸塩酸塩を使用して、3-(2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセトキシ)-2-(ヒドロキシメチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエートから調製した。生成物105mg(87%の収率)を単離した。LCMS: 計算値m/z (M+H) = 658.5, 実測値658.3, RT = 3.60分.
[実施例5]
3-(2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセトキシ)-2-(((ジメチルグリシル)オキシ)メチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエート(5)
3-(2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセトキシ)-2-(((ジメチルグリシル)オキシ)メチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエート(5)
ジクロロメタンの代わりにN,N-ジメチルホルムアミドを溶媒として使用して0.18mmolスケールで2-(ジメチルアミノ)酢酸を使用して、3-(2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセトキシ)-2-(ヒドロキシメチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエートから調製した。生成物6.4mg(6%の収率)を単離した。LCMS: 計算値m/z (M+H) = 630.5, 実測値630.4, RT = 3.76分.
[実施例6]
3-(2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセトキシ)-2-(((3-(エチル(メチル)アミノ)プロパノイル)オキシ)メチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエート(6)
3-(2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセトキシ)-2-(((3-(エチル(メチル)アミノ)プロパノイル)オキシ)メチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエート(6)
0.18mmolスケールで3-[エチル(メチル)アミノ]プロパン酸塩酸塩を使用して、3-(2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセトキシ)-2-(ヒドロキシメチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエートから調製した。生成物30mg(25%の収率)を単離した。LCMS: 計算値m/z (M+H) = 658.5, 実測値658.7, RT = 3.68分.
[実施例7]
3-(2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセトキシ)-2-(((3-(ピロリジン-1-イル)プロパノイル)オキシ)メチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエート(7)
3-(2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセトキシ)-2-(((3-(ピロリジン-1-イル)プロパノイル)オキシ)メチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエート(7)
0.18mmolスケールで3-(ピロリジン-1-イル)プロパン酸塩酸塩を使用して、3-(2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセトキシ)-2-(ヒドロキシメチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエートから調製した。生成物18mg(15%の収率)を単離した。LCMS: 計算値m/z (M+H) = 670.5, 実測値670.6, RT = 3.46分.
[実施例8]
3-(2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセトキシ)-2-((((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)メチル)プロピル1-イソプロピルピペリジン-4-カルボキシレート(8)
3-(2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセトキシ)-2-((((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)メチル)プロピル1-イソプロピルピペリジン-4-カルボキシレート(8)
0.18mmolスケールで1-(プロパン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸塩酸塩を使用して、3-(2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセトキシ)-2-(ヒドロキシメチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエートから調製した。生成物88mg(68%の収率)を単離した。LCMS: 計算値m/z (M+H) = 698.5, 実測値698.4, RT = 3.48分.
[実施例9]
3-(2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセトキシ)-2-(((3-(ピペリジン-1-イル)プロパノイル)オキシ)メチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエート(9)
3-(2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセトキシ)-2-(((3-(ピペリジン-1-イル)プロパノイル)オキシ)メチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエート(9)
0.18mmolスケールで3-(ピペリジン-1-イル)プロパン酸塩酸塩を使用して、3-(2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセトキシ)-2-(ヒドロキシメチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエートから調製した。生成物97mg(77%の収率)を単離した。LCMS: 計算値m/z (M+H) = 684.5, 実測値684.3, RT = 3.46分.
[実施例10]
3-(2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセトキシ)-2-(((4-(ピペリジン-1-イル)ブタノイル)オキシ)メチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエート(10)
3-(2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセトキシ)-2-(((4-(ピペリジン-1-イル)ブタノイル)オキシ)メチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエート(10)
0.18mmolスケールで4-(ピペリジン-1-イル)ブタン酸塩酸塩を使用して、3-(2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセトキシ)-2-(ヒドロキシメチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエートから調製した。生成物97mg(76%の収率)を単離した。LCMS: 計算値m/z (M+H) = 698.5, 実測値698.4, RT = 3.46分.
[実施例11]
3-(2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセトキシ)-2-((((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)メチル)プロピル1-プロピルピペリジン-4-カルボキシレート(11)
3-(2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセトキシ)-2-((((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)メチル)プロピル1-プロピルピペリジン-4-カルボキシレート(11)
0.18mmolスケールで1-プロピルピペリジン-4-カルボン酸塩酸塩を使用して、3-(2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセトキシ)-2-(ヒドロキシメチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエートから調製した。生成物111mg(87%の収率)を単離した。LCMS: 計算値m/z (M+H) = 698.5, 実測値698.4, RT = 3.48分.
[実施例12]
3-(2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセトキシ)-2-(((3-(ジメチルアミノ)プロパノイル)オキシ)メチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエート(12)
3-(2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセトキシ)-2-(((3-(ジメチルアミノ)プロパノイル)オキシ)メチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエート(12)
0.18mmolスケールで3-(ジメチルアミノ)プロパン酸塩酸塩を使用して、3-(2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセトキシ)-2-(ヒドロキシメチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエートから調製した。生成物63mg(54%の収率)を単離した。LCMS: 計算値m/z (M+H) = 644.5, 実測値644.7, RT = 3.62分.
[実施例13]
3-(2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセトキシ)-2-(((N-メチル-N-プロピルグリシル)オキシ)メチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエート(13)
3-(2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセトキシ)-2-(((N-メチル-N-プロピルグリシル)オキシ)メチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエート(13)
0.18mmolスケールで2-[メチル(プロピル)アミノ]酢酸塩酸塩を使用して、3-(2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセトキシ)-2-(ヒドロキシメチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエートから調製した。生成物25mg(20%の収率)を単離した。LCMS: 計算値m/z (M+H) = 658.5, 実測値658.5, RT = 3.77分.
[実施例14]
3-(2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセトキシ)-2-(((ジエチルグリシル)オキシ)メチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエート(14)
3-(2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセトキシ)-2-(((ジエチルグリシル)オキシ)メチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエート(14)
0.18mmolスケールで2-(ジエチルアミノ)酢酸を使用して、3-(2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセトキシ)-2-(ヒドロキシメチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエートから調製した。生成物34mg(28%の収率)を単離した。LCMS: 計算値m/z (M+H) = 658.5, 実測値658.8, RT = 3.82分.
[実施例15]
3-(2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセトキシ)-2-(((3-(ジエチルアミノ)プロパノイル)オキシ)メチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエート(15)
3-(2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセトキシ)-2-(((3-(ジエチルアミノ)プロパノイル)オキシ)メチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエート(15)
0.18mmolスケールで3-(ジエチルアミノ)プロパン酸塩酸塩を使用して、3-(2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセトキシ)-2-(ヒドロキシメチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエートから調製した。生成物96mg(78%の収率)を単離した。LCMS: 計算値m/z (M+H) = 672.5, 実測値672.4, RT = 3.64分.
[実施例16]
3-(2-(1H-イミダゾール-1-イル)アセトキシ)-2-((2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセトキシ)メチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエート(16)
3-(2-(1H-イミダゾール-1-イル)アセトキシ)-2-((2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセトキシ)メチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエート(16)
0.18mmolスケールで1H-イミダゾール-1-酢酸を使用して、3-(2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセトキシ)-2-(ヒドロキシメチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエートから調製した。生成物19mg(16%の収率)を単離した。LCMS: 計算値m/z (M+H) = 653.5, 実測値653.5, RT = 3.92分.
[実施例17]
3-(2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセトキシ)-2-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)アセトキシ)メチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエート(17)
3-(2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセトキシ)-2-((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)アセトキシ)メチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエート(17)
0.09mmolスケールで2-(4-メチルピペラジン-1-イル)酢酸二塩酸塩を使用して、3-(2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセトキシ)-2-(ヒドロキシメチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエートから調製した。生成物47mg(75%の収率)を単離した。LCMS: 計算値m/z (M+H) = 685.5, 実測値685.6, RT = 3.90分.
[実施例18]
3-(2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセトキシ)-2-(((4-(ピロリジン-1-イル)ブタノイル)オキシ)メチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエート(18)
3-(2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセトキシ)-2-(((4-(ピロリジン-1-イル)ブタノイル)オキシ)メチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエート(18)
0.09mmolスケールで4-(ピロリジン-1-イル)ブタン酸塩酸塩を使用して、3-(2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセトキシ)-2-(ヒドロキシメチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエートから調製した。生成物40mg(64%の収率)を単離した。LCMS: 計算値m/z (M+H) = 684.5, 実測値684.5, RT = 3.72分.
[実施例19]
3-(2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセトキシ)-2-(((4-(ジプロピルアミノ)ブタノイル)オキシ)メチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエート(19)
3-(2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセトキシ)-2-(((4-(ジプロピルアミノ)ブタノイル)オキシ)メチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエート(19)
0.09mmolスケールで4-(ジプロピルアミノ)ブタン酸塩酸塩を使用して、3-(2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセトキシ)-2-(ヒドロキシメチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエートから調製した。生成物59mg(90%の収率)を単離した。LCMS: 計算値m/z (M+H) = 714.6, 実測値714.6, RT = 3.66分.
[実施例20]
3-(2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセトキシ)-2-((((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)メチル)プロピルキヌクリジン-4-カルボキシレート(20)
3-(2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセトキシ)-2-((((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)メチル)プロピルキヌクリジン-4-カルボキシレート(20)
0.09mmolスケールでキヌクリジン-4-カルボン酸塩酸塩を使用して、3-(2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセトキシ)-2-(ヒドロキシメチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエートから調製した。生成物8.0mg(13%の収率)を単離した。LCMS: 計算値m/z (M+H) = 682.5, 実測値682.4, RT = 3.66分.
[実施例21]
3-(2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセトキシ)-2-((((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)メチル)プロピル 1-メチルピペリジン-3-カルボキシレート(21)
3-(2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセトキシ)-2-((((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)メチル)プロピル 1-メチルピペリジン-3-カルボキシレート(21)
0.09mmolスケールで1-メチルピペリジン-3-カルボン酸を使用して、3-(2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセトキシ)-2-(ヒドロキシメチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエートから調製した。生成物55mg(89%の収率)を単離した。LCMS: 計算値m/z (M+H) = 670.5, 実測値670.4, RT = 3.58分.
[実施例22]
3-(2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセトキシ)-2-((((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)メチル)プロピル1,3-ジメチルピロリジン-3-カルボキシレート(22)
3-(2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセトキシ)-2-((((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)メチル)プロピル1,3-ジメチルピロリジン-3-カルボキシレート(22)
0.09mmolスケールで1,3-ジメチルピロリジン-3-カルボン酸を使用して、3-(2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセトキシ)-2-(ヒドロキシメチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエートから調製した。生成物21mg(34%の収率)を単離した。LCMS: 計算値m/z (M+H) = 670.5, 実測値670.5, RT = 3.54分.
[実施例23]
3-(2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセトキシ)-2-((2-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトキシ)メチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエート(23)
3-(2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセトキシ)-2-((2-(1-メチルピペリジン-4-イル)アセトキシ)メチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエート(23)
0.09mmolスケールで2-(1-メチルピペリジン-4-イル)酢酸を使用して、3-(2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセトキシ)-2-(ヒドロキシメチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエートから調製した。生成物37mg(59%の収率)を単離した。LCMS: 計算値m/z (M+H) = 684.5, 実測値684.5, RT = 3.53分.
[実施例24]
3-(2-((3S,5S,7S)-アダマンタン-1-イル)アセトキシ)-2-(((Nα,Nα-ジメチル-L-ヒスチジル)オキシ)メチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエート(24)
3-(2-((3S,5S,7S)-アダマンタン-1-イル)アセトキシ)-2-(((Nα,Nα-ジメチル-L-ヒスチジル)オキシ)メチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエート(24)
0.09mmolスケールでNα,Nα-ジメチル-L-ヒスチジンを使用して、3-(2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセトキシ)-2-(ヒドロキシメチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエートから調製した。生成物2.7mg(4%の収率)を単離した。LCMS: 計算値m/z (M+H) = 710.5, 実測値710.4, RT = 3.70分.
[実施例25]
3-(2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセトキシ)-2-((((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)メチル)プロピル1-(ピリジン-4-イル)ピペリジン-4-カルボキシレート(25)
3-(2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセトキシ)-2-((((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)メチル)プロピル1-(ピリジン-4-イル)ピペリジン-4-カルボキシレート(25)
0.09mmolスケールで1-(ピリジン-4-イル)ピペリジン-4-カルボン酸を使用して、3-(2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセトキシ)-2-(ヒドロキシメチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエートから調製した。生成物37mg(55%の収率)を単離した。LCMS: 計算値m/z (M+H) = 733.5, 実測値733.4, RT = 3.76分.
[実施例26]
3-(2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセトキシ)-2-(((5-モルホリノペンタノイル)オキシ)メチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエート(26)
3-(2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセトキシ)-2-(((5-モルホリノペンタノイル)オキシ)メチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエート(26)
0.09mmolスケールで5-モルホリノペンタン酸塩酸塩を使用して、3-(2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセトキシ)-2-(ヒドロキシメチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエートから調製した。生成物64mg(98%の収率)を単離した。LCMS: 計算値m/z (M+H) = 714.5, 実測値714.5, RT = 3.77分.
[実施例27]
3-(2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセトキシ)-2-(((5-(ジメチルアミノ)ペンタノイル)オキシ)メチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエート(27)
3-(2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセトキシ)-2-(((5-(ジメチルアミノ)ペンタノイル)オキシ)メチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエート(27)
0.09mmolスケールで5-(ジメチルアミノ)ペンタン酸を使用して、3-(2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセトキシ)-2-(ヒドロキシメチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエートから調製した。生成物31mg(50%の収率)を単離した。LCMS: 計算値m/z (M+H) = 672.5, 実測値672.5, RT = 3.61分.
[実施例28]
3-(2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセトキシ)-2-((2-(ピリジン-4-イルオキシ)アセトキシ)メチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエート(28)
3-(2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセトキシ)-2-((2-(ピリジン-4-イルオキシ)アセトキシ)メチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエート(28)
0.09mmolスケールで2-(ピリジン-4-イルオキシ)酢酸を使用して、3-(2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセトキシ)-2-(ヒドロキシメチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエートから調製した。生成物2.7mg(4%の収率)を単離した。LCMS: 計算値m/z (M+H) = 680.4, 実測値680.3, RT = 4.01分.
[実施例29]
3-(((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)-2-((((1r,1’s,4R,4’R)-4’-ペンチル-[1,1’-ビ(シクロヘキサン)]-4-カルボニル)オキシ)メチル)プロピル1’-エチル-[1,4’-ビピペリジン]-4-カルボキシレート(29)
3-(((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)-2-((((1r,1’s,4R,4’R)-4’-ペンチル-[1,1’-ビ(シクロヘキサン)]-4-カルボニル)オキシ)メチル)プロピル1’-エチル-[1,4’-ビピペリジン]-4-カルボキシレート(29)
ステップ1:3-ヒドロキシ-2-((((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)メチル)プロピル 1’-エチル-[1,4’-ビピペリジン]-4-カルボキシレート
3-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエート(1.0g、1Eq、2.7mmol)を、ジクロロメタン(30mL)に溶かした溶液に、1’-エチル-[1,4’-ビピペリジン]-4-カルボン酸二塩酸塩(0.85g、1Eq、2.7mmol)、DIPEA(1.2g、1.7mL、3.5Eq、9.5mmol)、およびDMAP(66mg、0.2Eq、0.54mmol)を添加した。最後にEDC(0.78g、1.5Eq、4.1mmol)を添加し、23℃で18時間撹拌した。この時間の後、反応混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ100g、30分にわたるジクロロメタン中の0~40%メタノール)によって精製した。3-ヒドロキシ-2-((((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)メチル)プロピル1’-エチル-[1,4’-ビピペリジン]-4-カルボキシレート(540mg、34%)を無色油状物として得た。LCMS: 計算値m/z (M+H) = 591.5, 実測値591.6, RT = 2.67分.
ステップ2:3-(((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)-2-((((1r,1’s,4R,4’R)-4’-ペンチル-[1,1’-ビ(シクロヘキサン)]-4-カルボニル)オキシ)メチル)プロピル1’-エチル-[1,4’-ビピペリジン]-4-カルボキシレート(29)
3-ヒドロキシ-2-((((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)メチル)プロピル1’-エチル-[1,4’-ビピペリジン]-4-カルボキシレート(59mg、1Eq、0.10mmol)をジクロロメタン(1mL)に溶かした溶液に、(1r,1’s,4R,4’R)-4’-ペンチル-[1,1’-ビ(シクロヘキサン)]-4-カルボン酸(28mg、1Eq、0.10mmol)、DIPEA(39mg、3Eq、0.30mmol)、およびDMAP(2.4mg、0.2Eq、20μmol)を添加した。最後にEDC(38mg、2Eq、0.20mmol)を添加し、23℃で18時間撹拌した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ10g、12分かけてジクロロメタン中の0~30%メタノール)で直接精製した。3-(((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)-2-((((1r,1’s,4R,4’R)-4’-ペンチル-[1,1’-ビ(シクロヘキサン)]-4-カルボニル)オキシ)メチル)プロピル1’-エチル-[1,4’-ビピペリジン]-4-カルボキシレート(31mg、36%)を無色油状物として得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 5.42 - 5.29 (m, 4H), 4.16 - 4.09 (m, 6H), 3.85 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.67 - 3.51 (m, 2H), 3.35 - 2.94 (m, 7H), 2.83 - 2.74 (m, 5H), 2.69 - 2.46 (m, 2H), 2.39 (p, J = 6.0 Hz, 1H), 2.31 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.26 - 2.16 (m, 2H), 2.05 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 1.97 (d, J = 13.0 Hz, 2H), 1.85 - 1.39 (m, 11H), 1.39 - 1.08 (m, 28H), 1.08 - 0.80 (m, 14H). LCMS: 計算値m/z (M+H) = 853.7, 実測値853.7, RT = 3.54分.
以下の実施例30~37は、実施例29と同様の手順を使用して調製したが、最終ステップで使用されるカルボン酸ビルディングブロックを変更した。
[実施例30]
3-(2-((1r,3r)-アダマンタン-2-イル)アセトキシ)-2-((((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)メチル)プロピル1’-エチル-[1,4’-ビピペリジン]-4-カルボキシレート(30)
3-(2-((1r,3r)-アダマンタン-2-イル)アセトキシ)-2-((((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)メチル)プロピル1’-エチル-[1,4’-ビピペリジン]-4-カルボキシレート(30)
0.10mmolスケールで2-(アダマンタン-2-イル)酢酸を使用して、3-ヒドロキシ-2-((((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)メチル)プロピル1’-エチル-[1,4’-ビピペリジン]-4-カルボキシレートから調製した。生成物32mg(42%の収率)を単離した。LCMS: 計算値m/z (M+H) = 767.6, 実測値767.6, RT = 3.17分.
[実施例31]
3-((3-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)プロパノイル)オキシ)-2-((((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)メチル)プロピル1’-エチル-[1,4’-ビピペリジン]-4-カルボキシレート(31)
3-((3-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)プロパノイル)オキシ)-2-((((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)メチル)プロピル1’-エチル-[1,4’-ビピペリジン]-4-カルボキシレート(31)
0.10mmolスケールで3-(アダマンタン-1-イル)プロパン酸を使用して、3-ヒドロキシ-2-((((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)メチル)プロピル1’-エチル-[1,4’-ビピペリジン]-4-カルボキシレートから調製した。生成物34mg(44%の収率)を単離した。LCMS: 計算値m/z (M+H) = 781.6, 実測値781.7, RT = 3.24分.
[実施例32]
3-((3,5-ジ-tert-ブチルベンゾイル)オキシ)-2-((((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)メチル)プロピル1’-エチル-[1,4’-ビピペリジン]-4-カルボキシレート(32)
3-((3,5-ジ-tert-ブチルベンゾイル)オキシ)-2-((((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)メチル)プロピル1’-エチル-[1,4’-ビピペリジン]-4-カルボキシレート(32)
0.10mmolスケールで3,5-ジ-tert-ブチル安息香酸を使用して、3-ヒドロキシ-2-((((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)メチル)プロピル1’-エチル-[1,4’-ビピペリジン]-4-カルボキシレートから調製した。生成物21mg(26%の収率)を単離した。LCMS: 計算値m/z (M+H) = 807.6, 実測値807.6, RT = 3.29分.
[実施例33]
3-((2,3-ジフェニルプロパノイル)オキシ)-2-((((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)メチル)プロピル1’-エチル-[1,4’-ビピペリジン]-4-カルボキシレート(33)
3-((2,3-ジフェニルプロパノイル)オキシ)-2-((((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)メチル)プロピル1’-エチル-[1,4’-ビピペリジン]-4-カルボキシレート(33)
0.10mmolスケールで2,3-ジフェニルプロパン酸を使用して、3-ヒドロキシ-2-((((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)メチル)プロピル1’-エチル-[1,4’-ビピペリジン]-4-カルボキシレートから調製した。生成物39mg(49%の収率)を単離した。LCMS: 計算値m/z (M+H) = 799.6, 実測値799.4, RT = 3.06分.
[実施例34]
3-(((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)-2-((((1R,2S,3s,4R,5S)-トリシクロ[3.2.1.0,2,4]オクタン-3-カルボニル)オキシ)メチル)プロピル1’-エチル-[1,4’-ビピペリジン]-4-カルボキシレート(34)
3-(((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)-2-((((1R,2S,3s,4R,5S)-トリシクロ[3.2.1.0,2,4]オクタン-3-カルボニル)オキシ)メチル)プロピル1’-エチル-[1,4’-ビピペリジン]-4-カルボキシレート(34)
0.10mmolスケールでrac-(1R,2S,3R,4R,5S)-トリシクロ[3.2.1.0,2,4]オクタン-3-カルボン酸を使用して、3-ヒドロキシ-2-((((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)メチル)プロピル1’-エチル-[1,4’-ビピペリジン]-4-カルボキシレートから調製した。生成物20mg(28%の収率)を単離した。LCMS: 計算値m/z (M+H) = 725.5, 実測値725.4, RT = 3.04分.
[実施例35]
3-(2-((1r,3R,5S,7r)-3,5-ジメチルアダマンタン-1-イル)アセトキシ)-2-((((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)メチル)プロピル1’-エチル-[1,4’-ビピペリジン]-4-カルボキシレート(35)
3-(2-((1r,3R,5S,7r)-3,5-ジメチルアダマンタン-1-イル)アセトキシ)-2-((((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)メチル)プロピル1’-エチル-[1,4’-ビピペリジン]-4-カルボキシレート(35)
0.10mmolスケールで2-(3,5-ジメチルアダマンタン-1-イル)酢酸を使用して、3-ヒドロキシ-2-((((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)メチル)プロピル1’-エチル-[1,4’-ビピペリジン]-4-カルボキシレートから調製した。生成物43mg(54%の収率)を単離した。LCMS: 計算値m/z (M+H) = 795.6, 実測値795.8, RT = 3.32分.
[実施例36]
3-((ビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボニル)オキシ)-2-((((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)メチル)プロピル1’-エチル-[1,4’-ビピペリジン]-4-カルボキシレート(36)
3-((ビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボニル)オキシ)-2-((((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)メチル)プロピル1’-エチル-[1,4’-ビピペリジン]-4-カルボキシレート(36)
0.10mmolスケールでビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボン酸を使用して、3-ヒドロキシ-2-((((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)メチル)プロピル1’-エチル-[1,4’-ビピペリジン]-4-カルボキシレートから調製した。生成物37mg(50%の収率)を単離した。LCMS: 計算値m/z (M+H) = 741.6, 実測値741.5, RT = 3.12分.
[実施例37]
3-(((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)-2-((((3as,6as)-オクタヒドロ-2,5-メタノペンタレン-3a-カルボニル)オキシ)メチル)プロピル1’-エチル-[1,4’-ビピペリジン]-4-カルボキシレート(37)
3-(((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)-2-((((3as,6as)-オクタヒドロ-2,5-メタノペンタレン-3a-カルボニル)オキシ)メチル)プロピル1’-エチル-[1,4’-ビピペリジン]-4-カルボキシレート(37)
0.10mmolスケールで3-ノルアダマンタンカルボン酸を使用して、3-ヒドロキシ-2-((((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)メチル)プロピル1’-エチル-[1,4’-ビピペリジン]-4-カルボキシレートから調製した。生成物45mg(61%の収率)を単離した。LCMS: 計算値m/z (M+H) = 739.6, 実測値739.3, RT = 3.10分.
[実施例38]
3-((3-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)プロパノイル)オキシ)-2-(((4-(ジメチルアミノ)ブタノイル)オキシ)メチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエート(38)
3-((3-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)プロパノイル)オキシ)-2-(((4-(ジメチルアミノ)ブタノイル)オキシ)メチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエート(38)
ステップ1:3-((4-(ジメチルアミノ)ブタノイル)オキシ)-2-(ヒドロキシメチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエート
3-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエート(1000mg、1Eq、2.713mmol)を、ジクロロメタン(24mL)に溶かした溶液に、4-(ジメチルアミノ)ブタン酸(355.9mg、1Eq、2.713mmol)、DIPEA(1.753g、2.35mL、5Eq、13.57mmol)、およびDMAP(66.30mg、0.2Eq、542.7μmol)を添加した。最後にEDC(1.040g、2Eq、5.427mmol)を添加し、23℃で18時間撹拌した。この時間の後、反応混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ100g、20分にわたりジクロロメタン中の0~30%メタノール)によって精製した。3-((4-(ジメチルアミノ)ブタノイル)オキシ)-2-(ヒドロキシメチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエート(0.447g,34%)を淡黄色油状物として得た。LCMS: 計算値m/z (M+H) = 482.4, 実測値482.4, RT = 3.15分.
ステップ2:3-((3-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)プロパノイル)オキシ)-2-(((4-(ジメチルアミノ)ブタノイル)オキシ)メチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエート(38)
3-((4-(ジメチルアミノ)ブタノイル)オキシ)-2-(ヒドロキシメチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエート(0.050g、1Eq、0.10mmol)を、ジクロロメタン(1mL)に溶かした溶液に、3-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)プロパン酸(22mg、1Eq、0.10mmol)、DIPEA(67mg、90μL、5Eq、0.52mmol)、およびDMAP(2.5mg、0.2Eq、21μmol)を添加した。最後にEDC(40mg、2Eq、0.21mmol)を添加し、23℃で18時間撹拌した。この時間の後、反応混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ10g、12分にわたりジクロロメタン中の0~20%メタノール)によって精製した。3-((3-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)プロパノイル)オキシ)-2-(((4-(ジメチルアミノ)ブタノイル)オキシ)メチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエート(28mg、41%)を淡黄色油状物として得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 5.43 - 5.29 (m, 4H), 4.24 - 4.12 (m, 4H), 3.62 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.36 - 2.25 (m, 4H), 2.24 - 2.16 (m, 3H), 2.05 (q, J = 6.8 Hz, 4H), 1.98 - 1.94 (m, 3H), 1.71 (d, J = 12.3 Hz, 3H), 1.64 - 1.59 (m, 6H), 1.57 (s, 3H), 1.48 - 1.40 (m, 12H), 1.38 - 1.26 (m, 16H), 0.89 (t, J = 6.9 Hz, 3H). LCMS: 計算値m/z (M+H) = 672.5, 実測値672.4, RT = 3.84分.
以下の実施例39~46は、実施例38と同様の手順を使用して調製したが、最終ステップで使用されるカルボン酸ビルディングブロックを変更した。
[実施例39]
3-((4-(ジメチルアミノ)ブタノイル)オキシ)-2-((((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)メチル)プロピル(1r,3R,5S)-アダマンタン-1-カルボキシレート(39)
3-((4-(ジメチルアミノ)ブタノイル)オキシ)-2-((((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)メチル)プロピル(1r,3R,5S)-アダマンタン-1-カルボキシレート(39)
0.10mmolスケールで1-アダマンタンカルボン酸を使用して、3-((4-(ジメチルアミノ)ブタノイル)オキシ)-2-(ヒドロキシメチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエートから調製した。生成物22mg(34%の収率)を単離した。LCMS: 計算値m/z (M+H) = 644.5, 実測値644.4, RT = 3.55分.
[実施例40]
3-(2-((1R,3S,5r,7r)-アダマンタン-2-イル)アセトキシ)-2-(((4-(ジメチルアミノ)ブタノイル)オキシ)メチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエート(40)
3-(2-((1R,3S,5r,7r)-アダマンタン-2-イル)アセトキシ)-2-(((4-(ジメチルアミノ)ブタノイル)オキシ)メチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエート(40)
0.10mmolスケールで2-(アダマンタン-2-イル)酢酸を使用して、3-((4-(ジメチルアミノ)ブタノイル)オキシ)-2-(ヒドロキシメチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエートから調製した。生成物27mg(40%の収率)を単離した。LCMS: 計算値m/z (M+H) = 658.5, 実測値658.5, RT = 3.60分.
[実施例41]
3-((4-(ジメチルアミノ)ブタノイル)オキシ)-2-((((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)メチル)プロピル3,5-ジ-tert-ブチルベンゾエート(41)
3-((4-(ジメチルアミノ)ブタノイル)オキシ)-2-((((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)メチル)プロピル3,5-ジ-tert-ブチルベンゾエート(41)
0.10mmolスケールで3,5-ジ-tert-ブチル安息香酸を使用して、3-((4-(ジメチルアミノ)ブタノイル)オキシ)-2-(ヒドロキシメチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエートから調製した。生成物31mg(43%の収率)を単離した。LCMS: 計算値m/z (M+H) = 698.5, 実測値698.6, RT = 3.47分.
[実施例42]
3-(2-((1r,3R,5S,7r)-3,5-ジメチルアダマンタン-1-イル)アセトキシ)-2-(((4-(ジメチルアミノ)ブタノイル)オキシ)メチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエート(42)
3-(2-((1r,3R,5S,7r)-3,5-ジメチルアダマンタン-1-イル)アセトキシ)-2-(((4-(ジメチルアミノ)ブタノイル)オキシ)メチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエート(42)
0.10mmolスケールで2-(3,5-ジメチルアダマンタン-1-イル)酢酸を使用して、3-((4-(ジメチルアミノ)ブタノイル)オキシ)-2-(ヒドロキシメチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエートから調製した。生成物33mg(46%の収率)を単離した。LCMS: 計算値m/z (M+H) = 686.5, 実測値686.4, RT = 3.68分.
[実施例43]
3-((4-(ジメチルアミノ)ブタノイル)オキシ)-2-((((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)メチル)プロピル(2R,3as,5S,6as)-ヘキサヒドロ-2,5-メタノペンタレン-3a(1H)-カルボキシレート(43)
3-((4-(ジメチルアミノ)ブタノイル)オキシ)-2-((((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)メチル)プロピル(2R,3as,5S,6as)-ヘキサヒドロ-2,5-メタノペンタレン-3a(1H)-カルボキシレート(43)
0.10mmolスケールで3-ノルアダマンタンカルボン酸を使用して、3-((4-(ジメチルアミノ)ブタノイル)オキシ)-2-(ヒドロキシメチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエートから調製した。生成物30mg(46%の収率)を単離した。LCMS: 計算値m/z (M+H) = 630.5, 実測値630.4, RT = 3.54分.
[実施例44]
3-((4-(ジメチルアミノ)ブタノイル)オキシ)-2-((((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)メチル)プロピルビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキシレート(44)
3-((4-(ジメチルアミノ)ブタノイル)オキシ)-2-((((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)メチル)プロピルビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボキシレート(44)
0.10mmolスケールでビシクロ[3.3.1]ノナン-3-カルボン酸を使用して、3-((4-(ジメチルアミノ)ブタノイル)オキシ)-2-(ヒドロキシメチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエートから調製した。生成物27mg(41%の収率)を単離した。LCMS: 計算値m/z (M+H) = 632.5, 実測値632.8, RT = 3.57分.
[実施例45]
3-((4-(ジメチルアミノ)ブタノイル)オキシ)-2-((((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)メチル)プロピル(1R,2S,3s,4R,5S)-トリシクロ[3.2.1.0,2,4]オクタン-3-カルボキシレート(45)
3-((4-(ジメチルアミノ)ブタノイル)オキシ)-2-((((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)メチル)プロピル(1R,2S,3s,4R,5S)-トリシクロ[3.2.1.0,2,4]オクタン-3-カルボキシレート(45)
0.10mmolスケールでrac-(1R,2S,3R,4R,5S)-トリシクロ[3.2.1.0,2,4]オクタン-3-カルボン酸を使用して、3-((4-(ジメチルアミノ)ブタノイル)オキシ)-2-(ヒドロキシメチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエートから調製した。生成物28mg(44%の収率)を単離した。LCMS: 計算値m/z (M+H) = 616.4, 実測値616.4, RT = 3.50分.
[実施例46]
3-((4-(ジメチルアミノ)ブタノイル)オキシ)-2-((((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)メチル)プロピル(1r,1’s,4R,4’R)-4’-ペンチル-[1,1’-ビ(シクロヘキサン)]-4-カルボキシレート(46)
3-((4-(ジメチルアミノ)ブタノイル)オキシ)-2-((((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)メチル)プロピル(1r,1’s,4R,4’R)-4’-ペンチル-[1,1’-ビ(シクロヘキサン)]-4-カルボキシレート(46)
0.10mmolスケールでtrans,trans-4’-ペンチルビシクロヘキシル-4-カルボン酸を使用して、3-((4-(ジメチルアミノ)ブタノイル)オキシ)-2-(ヒドロキシメチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエートから調製した。生成物41mg(54%の収率)を単離した。LCMS: 計算値m/z (M+H) = 744.6, 実測値744.8, RT = 3.75分.
[実施例47]
3-(((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)-2-(((4-(ピロリジン-1-イル)ブタノイル)オキシ)メチル)プロピル3,5-ジ-tert-ブチルベンゾエート(47)
3-(((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)-2-(((4-(ピロリジン-1-イル)ブタノイル)オキシ)メチル)プロピル3,5-ジ-tert-ブチルベンゾエート(47)
ステップ1:3-ヒドロキシ-2-((((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)メチル)プロピル3,5-ジ-tert-ブチルベンゾエート
3-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエート(800mg、1Eq、2.17mmol)を、ジクロロメタン(5mL)に溶かした溶液に、3,5-ジ-tert-ブチル安息香酸(509mg、1Eq、2.17mmol)、DIPEA(561mg、0.76mL、2Eq、4.34mmol)、およびDMAP(53.0mg、0.2Eq、434μmol)を添加した。最後にEDC(624mg、1.5Eq、3.26mmol)を添加し、23℃で18時間撹拌した。この時間の後、反応混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ50g、20分にわたりヘキサン中の0~30%酢酸エチル)によって精製した。3-ヒドロキシ-2-((((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)メチル)プロピル3,5-ジ-tert-ブチルベンゾエート(630mg、49.6%)を無色油状物として得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.88 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.65 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 5.43 - 5.30 (m, 4H), 4.45 (dd, J = 6.0, 1.5 Hz, 2H), 4.33 - 4.22 (m, 2H), 3.70 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.80 - 2.74 (m, 2H), 2.49 (s, 1H), 2.39 - 2.30 (m, 3H), 2.08 - 2.01 (m, 5H), 1.62 (qd, J = 7.5, 3.1 Hz, 2H), 1.41 - 1.21 (m, 31H), 0.92 - 0.86 (m, 3H).
ステップ2:3-(((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)-2-(((4-(ピロリジン-1-イル)ブタノイル)オキシ)メチル)プロピル3,5-ジ-tert-ブチルベンゾエート(47)
3-ヒドロキシ-2-((((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)メチル)プロピル3,5-ジ-tert-ブチルベンゾエート(50mg、1Eq、85μmol)を、ジクロロメタン(1mL)に溶かした溶液に、4-(ピロリジン-1-イル)ブタン酸塩酸塩(17mg、1Eq、85μmol)、DIPEA(33mg、45μL、3Eq、0.26mmol)、およびN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(2.1mg、0.2Eq、17μmol)を添加した。最後にEDC(33mg、2Eq、0.17mmol)を添加し、23℃で18時間撹拌した。この時間の後、反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ10g、12分にわたりジクロロメタン中の0~25%メタノール)によって直接精製した。3-(((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)-2-(((4-(ピロリジン-1-イル)ブタノイル)オキシ)メチル)プロピル3,5-ジ-tert-ブチルベンゾエート(44mg、71%)を無色油状物として得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.90 - 7.84 (m, 2H), 7.65 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 5.42 - 5.28 (m, 4H), 4.43 - 4.36 (m, 2H), 4.23 (dd, J = 6.0, 3.2 Hz, 4H), 2.86 (s, 4H), 2.77 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.57 (七重線, J = 6.1 Hz, 1H), 2.46 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.38 - 2.28 (m, 2H), 2.11 - 1.93 (m, 8H), 1.60 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 1.40 - 1.22 (m, 34H), 0.89 (t, J = 6.9 Hz, 3H). LCMS: 計算値m/z (M+H) = 724.5, 実測値724.6, RT = 3.57分.
以下の実施例48および49は、実施例47と同様の手順を使用して調製したが、最終ステップで使用されるカルボン酸ビルディングブロックを変更した。
[実施例48]
3-((3,5-ジ-tert-ブチルベンゾイル)オキシ)-2-((((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)メチル)プロピル1-(ピリジン-4-イル)ピペリジン-4-カルボキシレート(48)
3-((3,5-ジ-tert-ブチルベンゾイル)オキシ)-2-((((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)メチル)プロピル1-(ピリジン-4-イル)ピペリジン-4-カルボキシレート(48)
0.085mmolスケールで1-(ピリジン-4-イル)ピペリジン-4-カルボン酸を使用して、3-ヒドロキシ-2-((((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)メチル)プロピル3,5-ジ-tert-ブチルベンゾエートから調製した。生成物14mg(21%の収率)を単離した。LCMS: 計算値m/z (M+H) = 773.5, 実測値773.7, RT = 3.61分.
[実施例49]
3-((Nα,Nα-ジメチル-L-ヒスチジル)オキシ)-2-((((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)メチル)プロピル3,5-ジ-tert-ブチルベンゾエート(49)
3-((Nα,Nα-ジメチル-L-ヒスチジル)オキシ)-2-((((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)メチル)プロピル3,5-ジ-tert-ブチルベンゾエート(49)
0.085mmolスケールでNα,Nα-ジメチル-L-ヒスチジンを使用し、カップリング剤としてEDCの代わりにAOPおよび溶媒としてジクロロメタンの代わりにN,N-ジメチルホルムアミドを使用して、3-ヒドロキシ-2-((((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)メチル)プロピル3,5-ジ-tert-ブチルベンゾエートから調製した。生成物13mg(20%の収率)を単離した。LCMS: 計算値m/z (M+H) = 750.5, 実測値750.6, RT = 3.59分.
[実施例50]
3-(((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)-2-(((4-(ピロリジン-1-イル)ブタノイル)オキシ)メチル)プロピル(1r,1’s,4R,4’R)-4’-ペンチル-[1,1’-ビ(シクロヘキサン)]-4-カルボキシレート(50)
3-(((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)-2-(((4-(ピロリジン-1-イル)ブタノイル)オキシ)メチル)プロピル(1r,1’s,4R,4’R)-4’-ペンチル-[1,1’-ビ(シクロヘキサン)]-4-カルボキシレート(50)
ステップ1:3-ヒドロキシ-2-((((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)メチル)プロピル(1r,1’s,4R,4’R)-4’-ペンチル-[1,1’-ビ(シクロヘキサン)]-4-カルボキシレート
3-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエート(800mg、1Eq、2.17mmol)を、ジクロロメタン(6mL)に溶かした溶液に、(1r,1’s,4R,4’R)-4’-ペンチル-[1,1’-ビ(シクロヘキサン)]-4-カルボン酸(609mg、1Eq、2.17mmol)、DIPEA(561mg、0.76mL、2Eq、4.34mmol)、およびDMAP(53.0mg、0.2Eq、434μmol)を添加した。最後にEDC(624mg、1.5Eq、3.26mmol)を添加し、23℃で18時間撹拌した。この時間の後、反応混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ50g、20分にわたりヘキサン中の0~30%酢酸エチル)によって精製した。3-ヒドロキシ-2-((((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)メチル)プロピル(1r,1’s,4R,4’R)-4’-ペンチル-[1,1’-ビ(シクロヘキサン)]-4-カルボキシレート(686mg、50.1%)を無色油状物として得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 5.42 - 5.27 (m, 4H), 4.22 - 4.08 (m, 5H), 3.63 - 3.56 (m, 2H), 2.77 (dddt, J = 7.8, 6.9, 1.4, 0.8 Hz, 2H), 2.35 - 2.28 (m, 2H), 2.27 - 2.14 (m, 2H), 2.08 - 2.01 (m, 4H), 2.01 - 1.94 (m, 2H), 1.81 - 1.56 (m, 8H), 1.44 - 1.16 (m, 27H), 1.16 - 0.92 (m, 6H), 0.92 - 0.80 (m, 6H).
ステップ2:3-(((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)-2-(((4-(ピロリジン-1-イル)ブタノイル)オキシ)メチル)プロピル(1r,1’s,4R,4’R)-4’-ペンチル-[1,1’-ビ(シクロヘキサン)]-4-カルボキシレート(50)
3-ヒドロキシ-2-((((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)メチル)プロピル(1r,1’s,4R,4’R)-4’-ペンチル-[1,1’-ビ(シクロヘキサン)]-4-カルボキシレート(50mg、1Eq、79μmol)を、ジクロロメタン(1mL)に溶かした溶液に、4-(ピロリジン-1-イル)ブタン酸塩酸塩(15mg、1Eq、79μmol)、DIPEA(31mg、41μL、3Eq、0.24mmol)、およびDMAP(1.9mg、0.2Eq、16μmol)を添加した。最後にEDC(30mg、2Eq、0.16mmol)を添加し、23℃で18時間撹拌した。この時間の後、反応混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ10g、12分にわたりジクロロメタン中の0~25%メタノール)によって直接精製した。3-(((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)-2-(((4-(ピロリジン-1-イル)ブタノイル)オキシ)メチル)プロピル(1r,1’s,4R,4’R)-4’-ペンチル-[1,1’-ビ(シクロヘキサン)]-4-カルボキシレート(41mg、67%)を無色油状物として得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 5.43 - 5.29 (m, 4H), 4.14 - 4.09 (m, 6H), 2.77 (t, J = 6.7 Hz, 7H), 2.45 - 2.36 (m, 2H), 2.31 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.21 (tt, J = 11.9, 3.5 Hz, 1H), 2.05 (q, J = 6.9 Hz, 4H), 2.01 - 1.83 (m, 7H), 1.82 - 1.51 (m, 9H), 1.44 - 1.18 (m, 25H), 1.17 - 0.92 (m, 9H), 0.88 (q, J = 6.8 Hz, 7H). LCMS: 計算値m/z (M+H) = 770.6, 実測値770.7, RT = 4.08分.
以下の実施例51および52は、実施例50と同様の手順を使用して調製したが、最終ステップで使用されるカルボン酸ビルディングブロックを変更した。
[実施例51]
3-(((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)-2-((((1r,1’s,4R,4’R)-4’-ペンチル-[1,1’-ビ(シクロヘキサン)]-4-カルボニル)オキシ)メチル)プロピル1-(ピリジン-4-イル)ピペリジン-4-カルボキシレート(51)
3-(((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)-2-((((1r,1’s,4R,4’R)-4’-ペンチル-[1,1’-ビ(シクロヘキサン)]-4-カルボニル)オキシ)メチル)プロピル1-(ピリジン-4-イル)ピペリジン-4-カルボキシレート(51)
0.079mmolスケールで1-(ピリジン-4-イル)ピペリジン-4-カルボン酸を使用して、3-ヒドロキシ-2-((((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)メチル)プロピル(1r,1’s,4R,4’R)-4’-ペンチル-[1,1’-ビ(シクロヘキサン)]-4-カルボキシレートから調製した。生成物10mg(15%の収率)を単離した。LCMS: 計算値m/z (M+H) = 819.6, 実測値819.7, RT = 4.01分.
[実施例52]
3-((Nα,Nα-ジメチル-L-ヒスチジル)オキシ)-2-((((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)メチル)プロピル(1S,1’s,4R,4’S)-4’-ペンチル-[1,1’-ビ(シクロヘキサン)]-4-カルボキシレート(52)
3-((Nα,Nα-ジメチル-L-ヒスチジル)オキシ)-2-((((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)メチル)プロピル(1S,1’s,4R,4’S)-4’-ペンチル-[1,1’-ビ(シクロヘキサン)]-4-カルボキシレート(52)
0.079mmolスケールでNα,Nα-ジメチル-L-ヒスチジンを使用し、カップリング剤としてEDCの代わりにAOPおよび溶媒としてジクロロメタンの代わりにN,N-ジメチルホルムアミドを使用して、3-ヒドロキシ-2-((((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)メチル)プロピル(1r,1’s,4R,4’R)-4’-ペンチル-[1,1’-ビ(シクロヘキサン)]-4-カルボキシレートから調製した。生成物2.7mg(4%の収率)を単離した。LCMS: 計算値m/z (M+H) = 796.6, 実測値796.6, RT = 4.30分.
[実施例53]
3-(2-((1S,2R,5R)-アダマンタン-2-イル)アセトキシ)-2-(((4-(ピロリジン-1-イル)ブタノイル)オキシ)メチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエート(53)
3-(2-((1S,2R,5R)-アダマンタン-2-イル)アセトキシ)-2-(((4-(ピロリジン-1-イル)ブタノイル)オキシ)メチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエート(53)
ステップ1:3-(2-((1S,2R,5R)-アダマンタン-2-イル)アセトキシ)-2-(ヒドロキシメチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエート
2-(アダマンタン-2-イル)酢酸(213mg、1Eq、1.10mmol)を、ジクロロメタン(35mL)に溶かした溶液に、3-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエート(405mg、1Eq、1.10mmol)、DIPEA(426mg、572μL、3Eq、3.30mmol)、およびDMAP(13.4mg、0.1Eq、110μmol)を添加した。最後にEDC(316mg、1.5Eq、1.65mmol)を添加し、23℃で18時間撹拌した。この時間の後、反応混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ100g、20分にわたりヘキサン中の0~40%酢酸エチル)によって精製した。3-(2-((1r,5R,7S)-アダマンタン-2-イル)アセトキシ)-2-(ヒドロキシメチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエート(287mg、48.0%)を無色油状物として得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 5.43 - 5.28 (m, 4H), 4.23 - 4.12 (m, 4H), 3.64 - 3.58 (m, 2H), 2.77 (dddt, J = 8.4, 7.0, 1.5, 0.8 Hz, 2H), 2.48 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.36 - 2.29 (m, 2H), 2.26 - 2.15 (m, 3H), 2.09 - 2.01 (m, 4H), 1.91 - 1.75 (m, 8H), 1.75 - 1.66 (m, 5H), 1.65 - 1.50 (m, 4H), 1.40 - 1.24 (m, 13H), 0.92 - 0.86 (m, 3H).
ステップ2:3-(2-((1S,2R,5R)-アダマンタン-2-イル)アセトキシ)-2-(((4-(ピロリジン-1-イル)ブタノイル)オキシ)メチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエート(53)
4-(ピロリジン-1-イル)ブタン酸(17mg、1Eq、0.11mmol)をジクロロメタン(1mL)に溶かした混合物に、3-(2-((1R,2r,3S,5r)-アダマンタン-2-イル)アセトキシ)-2-(ヒドロキシメチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエート(0.060g、1Eq、0.11mmol)、DIPEA(43mg、57μL、3Eq、0.33mmol)、およびDMAP(2.7mg、0.2Eq、22μmol)を添加した。最後にEDC(32mg、1.5Eq、0.17mmol)を添加し、23℃で18時間撹拌した。この時間の後、反応混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ10g、10分にわたりジクロロメタン中の0~10%メタノール)によって精製した。3-(2-((1S,2R,5R)-アダマンタン-2-イル)アセトキシ)-2-(((4-(ピロリジン-1-イル)ブタノイル)オキシ)メチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエート(75mg、99%)を無色油状物として得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 5.43 - 5.29 (m, 4H), 4.25 - 4.09 (m, 6H), 3.61 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.77 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.48 (t, J = 7.8 Hz, 3H), 2.43 - 2.36 (m, 2H), 2.32 (dt, J = 9.1, 7.5 Hz, 2H), 2.25 - 2.16 (m, 2H), 2.05 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 1.92 - 1.75 (m, 12H), 1.75 - 1.51 (m, 11H), 1.40 - 1.22 (m, 17H), 0.89 (t, J = 6.9 Hz, 3H). LCMS: 計算値m/z (M+H) = 684.5, 実測値684.6, RT = 3.49分.
以下の実施例54および55は、実施例53と同様の手順を使用して調製したが、最終ステップで使用されるカルボン酸ビルディングブロックを変更した。
[実施例54]
3-(2-((1S,2R,5R)-アダマンタン-2-イル)アセトキシ)-2-((((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)メチル)プロピル1-(ピリジン-4-イル)ピペリジン-4-カルボキシレート(54)
3-(2-((1S,2R,5R)-アダマンタン-2-イル)アセトキシ)-2-((((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)メチル)プロピル1-(ピリジン-4-イル)ピペリジン-4-カルボキシレート(54)
0.11mmolスケールで1-(ピリジン-4-イル)ピペリジン-4-カルボン酸を使用して、3-(2-((1R,2r,3S,5r)-アダマンタン-2-イル)アセトキシ)-2-(ヒドロキシメチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエートから調製した。生成物40mg(49%の収率)を単離した。LCMS: 計算値m/z (M+H) = 733.5, 実測値733.7, RT = 3.54分.
[実施例55]
3-(2-((1S,2R,5R)-アダマンタン-2-イル)アセトキシ)-2-(((Nα,Nα-ジメチル-L-ヒスチジル)オキシ)メチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエート(55)
3-(2-((1S,2R,5R)-アダマンタン-2-イル)アセトキシ)-2-(((Nα,Nα-ジメチル-L-ヒスチジル)オキシ)メチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエート(55)
0.11mmolスケールでNα,Nα-ジメチル-L-ヒスチジンを使用し、カップリング剤としてEDCの代わりにAOPおよび溶媒としてジクロロメタンの代わりにN,N-ジメチルホルムアミドを使用して、3-(2-((1R,2r,3S,5r)-アダマンタン-2-イル)アセトキシ)-2-(ヒドロキシメチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエートから調製した。生成物6mg(8%の収率)を単離した。LCMS: 計算値m/z (M+H) = 710.5, 実測値710.6, RT = 3.48分.
[実施例56]
3-((3-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)プロパノイル)オキシ)-2-(((4-(ピロリジン-1-イル)ブタノイル)オキシ)メチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエート(56)
3-((3-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)プロパノイル)オキシ)-2-(((4-(ピロリジン-1-イル)ブタノイル)オキシ)メチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエート(56)
ステップ1:3-((3-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)プロパノイル)オキシ)-2-(ヒドロキシメチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエート
3-(アダマンタン-1-イル)プロパン酸(396mg、1Eq、1.90mmol)をジクロロメタン(20mL)に溶かした混合物に、3-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエート(700mg、1Eq、1.90mmol)、DIPEA(736mg、989μL、3Eq、5.70mmol)、およびDMAP(23mg、0.1Eq、190μmol)を添加した。最後にEDC(546mg、1.5Eq、2.85mmol)を添加し、23℃で18時間撹拌した。この時間の後、反応混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ50g、16分かけてヘキサン中の0~40%酢酸エチル)によって精製した。3-((3-((1s、3R、5S)-アダマンタン-1-イル)プロパノイル)オキシ)-2-(ヒドロキシメチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエート(0.305g、28.7%)を無色油状物として得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 5.41 - 5.28 (m, 4H), 4.22 - 4.10 (m, 4H), 3.61 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.76 (td, J = 6.8, 1.1 Hz, 2H), 2.35 - 2.24 (m, 6H), 2.23 - 2.14 (m, 1H), 2.04 (dt, J = 8.1, 6.2 Hz, 4H), 1.96 - 1.93 (m, 4H), 1.75 - 1.67 (m, 4H), 1.65 - 1.55 (m, 5H), 1.48 - 1.37 (m, 10H), 1.37 - 1.22 (m, 9H), 0.92 - 0.85 (m, 3H).
ステップ2:3-((3-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)プロパノイル)オキシ)-2-(((4-(ピロリジン-1-イル)ブタノイル)オキシ)メチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエート(56)
4-(ピロリジン-1-イル)ブタン酸(18mg、1Eq、0.12mmol)をジクロロメタン(20mL)に溶かした混合物に、3-((3-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)プロパノイル)オキシ)-2-(ヒドロキシメチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエート(0.065g、1Eq、0.12mmol)、DIPEA(45mg、61μL、3Eq、0.35mmol)、およびDMAP(2.8mg、0.2Eq、23μmol)を添加した。最後にEDC(33mg、1.5Eq、0.17mmol)を添加し、23℃で18時間撹拌した。この時間の後、反応混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ10g、10分にわたりジクロロメタン中の0~10%メタノール)によって精製した。3-((3-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)プロパノイル)オキシ)-2-(((4-(ピロリジン-1-イル)ブタノイル)オキシ)メチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエート(70mg、87%)を無色油状物として得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 5.43 - 5.29 (m, 4H), 4.24 - 4.08 (m, 6H), 2.77 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.51 (d, J = 18.9 Hz, 5H), 2.43 - 2.24 (m, 7H), 2.09 - 2.01 (m, 4H), 1.97 - 1.94 (m, 3H), 1.90 - 1.75 (m, 4H), 1.75 - 1.54 (m, 12H), 1.50 - 1.22 (m, 21H), 0.89 (t, J = 6.9 Hz, 3H). LCMS: 計算値m/z (M+H) = 698.5, 実測値698.7, RT = 3.56分.
以下の実施例57および58は、実施例56と同様の手順を使用して調製したが、最終ステップで使用されるカルボン酸ビルディングブロックを変更した。
[実施例57]
3-((3-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)プロパノイル)オキシ)-2-((((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)メチル)プロピル 1-(ピリジン-4-イル)ピペリジン-4-カルボキシレート(57)
3-((3-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)プロパノイル)オキシ)-2-((((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)メチル)プロピル 1-(ピリジン-4-イル)ピペリジン-4-カルボキシレート(57)
0.11mmolスケールで1-(ピリジン-4-イル)ピペリジン-4-カルボン酸を使用して、3-((3-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)プロパノイル)オキシ)-2-(ヒドロキシメチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエートから調製した。生成物44mg(50%の収率)を単離した。LCMS: 計算値m/z (M+H) = 747.5, 実測値747.7, RT = 3.61分.
[実施例58]
3-((3-((3S,5S,7S)-アダマンタン-1-イル)プロパノイル)オキシ)-2-((((Nα,Nα-ジメチル-L-ヒスチジル))オキシ)メチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエート(58)
3-((3-((3S,5S,7S)-アダマンタン-1-イル)プロパノイル)オキシ)-2-((((Nα,Nα-ジメチル-L-ヒスチジル))オキシ)メチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエート(58)
0.11mmolスケールでNα,Nα-ジメチル-L-ヒスチジンを使用し、カップリング剤としてEDCの代わりにAOPおよび溶媒としてジクロロメタンの代わりにN,N-ジメチルホルムアミドを使用して、3-((3-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)プロパノイル)オキシ)-2-(ヒドロキシメチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエートから調製した。生成物12mg(14%の収率)を単離した。LCMS: 計算値m/z (M+H) = 724.5, 実測値724.6, RT = 3.56分.
[実施例59]
3-(2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセトキシ)-2-((((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ)カルボニル)オキシ)メチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエート(59)
3-(2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセトキシ)-2-((((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ)カルボニル)オキシ)メチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエート(59)
3-(2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセトキシ)-2-(ヒドロキシメチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエート(100mg、1Eq、184μmol)をジクロロメタン(1mL)に溶かした溶液に、ピリジン(29.0mg、30μL、2Eq、367μmol)、DMAP(6.73mg、0.3Eq、55.1μmol)、および4-ニトロフェニルクロロホルメート(74.0mg、2Eq、367μmol)を添加した。得られた混合物を、23℃で1時間撹拌した。この時間の後、それにDIPEA(94.9mg、0.13mL、4Eq、734μmol)および2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エタン-1-オール(106mg、4Eq、734μmol)を添加した。得られた混合物を23℃でさらに18時間撹拌した。この時間の後、反応混合物をジクロロメタン(10mL)で希釈し、0.75M炭酸ナトリウム水溶液(3×10mL)、水(10mL)、および水性飽和塩化ナトリウム(10mL)で洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ10g、12分にわたりジクロロメタン中の0~25%メタノール)によって精製した。3-(2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセトキシ)-2-((((2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ)カルボニル)オキシ)メチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエート(50mg、38%)を淡黄色油状物として得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 5.42 - 5.29 (m, 4H), 4.25 (td, J = 5.9, 1.2 Hz, 2H), 4.21 (dd, J = 6.1, 1.1 Hz, 2H), 4.15 (dd, J = 6.1, 1.2 Hz, 2H), 4.13 (dd, J = 5.9, 1.2 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.67 (td, J = 5.9, 1.2 Hz, 2H), 2.48 - 2.38 (m, 1H), 2.33 - 2.28 (m, 5H), 2.10 - 2.02 (m, 6H), 1.97 (s, 4H), 1.70 (d, J = 12.5 Hz, 6H), 1.65 - 1.57 (m, 14H), 1.40 - 1.25 (m, 15H), 0.89 (t, J = 7.1 Hz, 3H). LCMS: 計算値m/z (M+H) = 715.5, 実測値715.5, RT = 3.62分.
以下の実施例60~82は、実施例59と同様の手順を使用して調製したが、アルコール反応物(先の実施例の手順において記載された、または下に示すように調製されたすべての中間体)および最終ステップで使用されるアミノアルコールビルディングブロックを変更した。
[実施例60]
3-(2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセトキシ)-2-(((((1-エチルピロリジン-3-イル)メトキシ)カルボニル)オキシ)メチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエート(60)
3-(2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセトキシ)-2-(((((1-エチルピロリジン-3-イル)メトキシ)カルボニル)オキシ)メチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエート(60)
0.18mmolスケールで(1-エチルピロリジン-3-イル)メタノールを使用して、3-(2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセトキシ)-2-(ヒドロキシメチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエートから調製した。生成物30mg(23%の収率)を単離した。LCMS: 計算値m/z (M+H) = 700.5, 実測値700.7, RT = 3.71分.
[実施例61]
3-(2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセトキシ)-2-(((((1-イソプロピルピペリジン-4-イル)オキシ)カルボニル)オキシ)メチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエート(61)
3-(2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセトキシ)-2-(((((1-イソプロピルピペリジン-4-イル)オキシ)カルボニル)オキシ)メチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエート(61)
0.18mmolスケールで1-イソプロピルピペリジン-4-オールを使用して、3-(2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセトキシ)-2-(ヒドロキシメチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエートから調製した。生成物67mg(51%の収率)を単離した。LCMS: 計算値m/z (M+H) = 714.5, 実測値714.6, RT = 3.64分.
[実施例62]
3-(2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセトキシ)-2-((((3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ)カルボニル)オキシ)メチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエート(62)
3-(2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセトキシ)-2-((((3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ)カルボニル)オキシ)メチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエート(62)
0.18mmolスケールで3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン-1-オールを使用して、3-(2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセトキシ)-2-(ヒドロキシメチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエートから調製した。生成物59mg(44%の収率)を単離した。LCMS: 計算値m/z (M+H) = 729.5, 実測値729.4, RT = 3.69分.
[実施例63]
3-(2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセトキシ)-2-(((((1-エチルピペリジン-3-イル)オキシ)カルボニル)オキシ)メチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエート(63)
3-(2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセトキシ)-2-(((((1-エチルピペリジン-3-イル)オキシ)カルボニル)オキシ)メチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエート(63)
0.18mmolスケールで1-エチルピペリジン-3-オールを使用して、3-(2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセトキシ)-2-(ヒドロキシメチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエートから調製した。生成物50mg(39%の収率)を単離した。LCMS: 計算値m/z (M+H) = 700.5, 実測値700.8, RT = 3.58分.
[実施例64]
3-(2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセトキシ)-2-((((2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エトキシ)カルボニル)オキシ)メチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエート(64)
3-(2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセトキシ)-2-((((2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エトキシ)カルボニル)オキシ)メチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエート(64)
0.18mmolスケールで2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エタン-1-オールを使用して、3-(2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセトキシ)-2-(ヒドロキシメチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエートから調製した。生成物44mg(34%の収率)を単離した。LCMS: 計算値m/z (M+H) = 700.5, 実測値700.2, RT = 3.63分.
[実施例65]
3-(2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセトキシ)-2-((((4-(ジメチルアミノ)ブトキシ)カルボニル)オキシ)メチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエート(65)
3-(2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセトキシ)-2-((((4-(ジメチルアミノ)ブトキシ)カルボニル)オキシ)メチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエート(65)
0.18mmolスケールで4-(ジメチルアミノ)ブタン-1-オールを使用して、3-(2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセトキシ)-2-(ヒドロキシメチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエートから調製した。生成物37mg(29%の収率)を単離した。LCMS: 計算値m/z (M+H) = 688.5, 実測値688.3, RT = 3.62分.
[実施例66]
13-((2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセトキシ)メチル)-2,5-ジメチル-10-オキソ-9,11-ジオキサ-2,5-ジアザテトラデカン-14-イル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエート(66)
13-((2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセトキシ)メチル)-2,5-ジメチル-10-オキソ-9,11-ジオキサ-2,5-ジアザテトラデカン-14-イル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエート(66)
0.18mmolスケールで3-((2-(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)アミノ)プロパン-1-オールを使用して、3-(2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセトキシ)-2-(ヒドロキシメチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエートから調製した。生成物32mg(24%の収率)を単離した。LCMS: 計算値m/z (M+H) = 731.5, 実測値731.5, RT = 3.59分.
[実施例67]
3-(((3-(ジエチルアミノ)プロポキシ)カルボニル)オキシ)-2-((((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)メチル)プロピル3,5-ジ-tert-ブチルベンゾエート(67)
3-(((3-(ジエチルアミノ)プロポキシ)カルボニル)オキシ)-2-((((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)メチル)プロピル3,5-ジ-tert-ブチルベンゾエート(67)
0.17mmolスケールで3-(ジエチルアミノ)-1-プロパノールを使用して、3-ヒドロキシ-2-((((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)メチル)プロピル3,5-ジ-tert-ブチルベンゾエートから調製した。生成物95mg(75%の収率)を単離した。LCMS: 計算値m/z (M+H) = 742.6, 実測値742.7, RT = 3.60分.
[実施例68]
3-(((3-(ジエチルアミノ)プロポキシ)カルボニル)オキシ)-2-((((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)メチル)プロピル(1r,1’s,4R,4’R)-4’-ペンチル-[1,1’-ビ(シクロヘキサン)]-4-カルボキシレート(68)
3-(((3-(ジエチルアミノ)プロポキシ)カルボニル)オキシ)-2-((((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)メチル)プロピル(1r,1’s,4R,4’R)-4’-ペンチル-[1,1’-ビ(シクロヘキサン)]-4-カルボキシレート(68)
0.16mmolスケールで3-(ジエチルアミノ)-1-プロパノールを使用して、3-ヒドロキシ-2-((((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)メチル)プロピル(1r,1’s,4R,4’R)-4’-ペンチル-[1,1’-ビ(シクロヘキサン)]-4-カルボキシレートから調製した。生成物98mg(78%の収率)を単離した。LCMS: 計算値m/z (M+H) = 788.6, 実測値788.7, RT = 4.05分.
[実施例69]
3-(2-((1r,3r)-アダマンタン-2-イル)アセトキシ)-2-((((3-(ジエチルアミノ)プロポキシ)カルボニル)オキシ)メチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエート(69)
3-(2-((1r,3r)-アダマンタン-2-イル)アセトキシ)-2-((((3-(ジエチルアミノ)プロポキシ)カルボニル)オキシ)メチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエート(69)
0.09mmolスケールで3-(ジエチルアミノ)-1-プロパノールを使用して、3-(2-((1S,2R,5R)-アダマンタン-2-イル)アセトキシ)-2-(ヒドロキシメチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエートから調製した。生成物53mg(82%の収率)を単離した。LCMS: 計算値m/z (M+H) = 702.5, 実測値702.6, RT = 3.50分.
[実施例70]
3-((3-((1r、3s)-アダマンタン-1-イル)プロパノイル)オキシ)-2-((((3-(ジエチルアミノ)プロポキシ)カルボニル)オキシ)メチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエート(70)
3-((3-((1r、3s)-アダマンタン-1-イル)プロパノイル)オキシ)-2-((((3-(ジエチルアミノ)プロポキシ)カルボニル)オキシ)メチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエート(70)
0.09mmolスケールで3-(ジエチルアミノ)-1-プロパノールを使用して、3-(2-((1S,2R,5R)-アダマンタン-2-イル)アセトキシ)-2-(ヒドロキシメチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエートから調製した。生成物50mg(78%の収率)を単離した。LCMS: 計算値m/z (M+H) = 716.5, 実測値716.6, RT = 3.59分.
[実施例71]
3-(2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセトキシ)-2-(((((1-エチルピペリジン-3-イル)メトキシ)カルボニル)オキシ)メチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエート(71)
3-(2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセトキシ)-2-(((((1-エチルピペリジン-3-イル)メトキシ)カルボニル)オキシ)メチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエート(71)
0.70mmolスケールで(1-エチルピペリジン-3-イル)メタノールを使用して、3-(2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセトキシ)-2-(ヒドロキシメチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエートから調製した。生成物163mg(33%の収率)を単離した。LCMS: 計算値m/z (M+H) = 714.5, 実測値714.5, RT = 3.50分.
[実施例72]
3-(2-((1r,3r)-アダマンタン-2-イル)アセトキシ)-2-(((((1-エチルピペリジン-3-イル)メトキシ)カルボニル)オキシ)メチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエート(72)
3-(2-((1r,3r)-アダマンタン-2-イル)アセトキシ)-2-(((((1-エチルピペリジン-3-イル)メトキシ)カルボニル)オキシ)メチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエート(72)
0.59mmolスケールで(1-エチルピペリジン-3-イル)メタノールを使用して、3-(2-((1S,2R,5R)-アダマンタン-2-イル)アセトキシ)-2-(ヒドロキシメチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエートから調製した。生成物238mg(56%の収率)を単離した。LCMS: 計算値m/z (M+H) = 714.5, 実測値714.5, RT = 3.46分.
[実施例73]
3-((3-((1r、3s)-アダマンタン-1-イル)プロパノイル)オキシ)-2-(((((1-エチルピペリジン-3-イル)メトキシ)カルボニル)オキシ)メチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエート(73)
3-((3-((1r、3s)-アダマンタン-1-イル)プロパノイル)オキシ)-2-(((((1-エチルピペリジン-3-イル)メトキシ)カルボニル)オキシ)メチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエート(73)
0.36mmolスケールで(1-エチルピペリジン-3-イル)メタノールを使用して、3-(2-((1S,2R,5R)-アダマンタン-2-イル)アセトキシ)-2-(ヒドロキシメチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエートから調製した。生成物207mg(79%の収率)を単離した。LCMS: 計算値m/z (M+H) = 728.5, 実測値728.7, RT = 3.52分.
[実施例74]
3-((((1-エチルピペリジン-3-イル)メトキシ)カルボニル)オキシ)-2-((((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)メチル)プロピル(1r,1’s,4R,4’R)-4’-ペンチル-[1,1’-ビ(シクロヘキサン)]-4-カルボキシレート(74)
3-((((1-エチルピペリジン-3-イル)メトキシ)カルボニル)オキシ)-2-((((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)メチル)プロピル(1r,1’s,4R,4’R)-4’-ペンチル-[1,1’-ビ(シクロヘキサン)]-4-カルボキシレート(74)
0.32mmolスケールで(1-エチルピペリジン-3-イル)メタノールを使用して、3-ヒドロキシ-2-((((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)メチル)プロピル(1r,1’s,4R,4’R)-4’-ペンチル-[1,1’-ビ(シクロヘキサン)]-4-カルボキシレートから調製した。生成物186mg(73%の収率)を単離した。LCMS: 計算値m/z (M+H) = 800.6, 実測値800.8, RT = 4.24分.
[実施例75]
2-((((3-(ジエチルアミノ)プロポキシ)カルボニル)オキシ)メチル)プロパン-1,3-ジイルビス(2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセテート)(75)
2-((((3-(ジエチルアミノ)プロポキシ)カルボニル)オキシ)メチル)プロパン-1,3-ジイルビス(2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセテート)(75)
ステップ1:2-(ヒドロキシメチル)プロパン-1,3-ジイルビス(2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセテート)
トリメチロールメタン(5.00g、1Eq、47.1mmol)をジクロロメタン(125mL)およびテトラヒドロフラン(125mL)に溶かした溶液に、1-アダマンタン酢酸(9.15g、1Eq、47.1mmol)、DIPEA(9.13g、12.3mL、1.5Eq、70.7mmol)、およびDMAP(576mg、0.1Eq、4.71mmol)を添加した。最後にEDC(9.94g、1.1Eq、51.8mmol)を添加し、23℃で18時間撹拌した。回転蒸発により濃縮し、次いで5%水性クエン酸(250mL)を添加し、酢酸エチル(200mL×2)で抽出した。合わせた有機物を5%クエン酸、水、およびブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。粗残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ200g、25分かけてヘキサン中の0~90%酢酸エチル)によって精製した。2-(ヒドロキシメチル)プロパン-1,3-ジイルビス(2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセテート)(5.1g、24%)を無色油状物として得た。
ステップ2:2-(((((1-エチルピペリジン-3-イル)メトキシ)カルボニル)オキシ)メチル)プロパン-1,3-ジイルビス(2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセテート)(75)
0.11mmolスケールで3-(ジエチルアミノ)-1-プロパノールを使用して、2-(ヒドロキシメチル)プロパン-1,3-ジイルビス(2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセテート)から調製した。生成物31mg(46%の収率)を単離した。LCMS: 計算値m/z (M+H) = 616.4, 実測値616.6, RT = 2.94分.
[実施例76]
3-(((3-(ジエチルアミノ)プロポキシ)カルボニル)オキシ)-2-((((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)メチル)プロピル(1r,1’r,4R,4’R)-4’-エチル-[1,1’-ビ(シクロヘキサン)]-4-カルボキシレート(76)
3-(((3-(ジエチルアミノ)プロポキシ)カルボニル)オキシ)-2-((((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)メチル)プロピル(1r,1’r,4R,4’R)-4’-エチル-[1,1’-ビ(シクロヘキサン)]-4-カルボキシレート(76)
ステップ1:3-ヒドロキシ-2-((((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)メチル)プロピル(1r,1’r,4R,4’R)-4’-エチル-[1,1’-ビ(シクロヘキサン)]-4-カルボキシレート
0.53mmolスケールでtrans,trans-4’-エチル-[1,1’-ビ(シクロヘキサン)]-4-カルボン酸を使用して、3-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエートから調製した。161mg(51%の収率)を単離した。
ステップ2:3-(((3-(ジエチルアミノ)プロポキシ)カルボニル)オキシ)-2-((((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)メチル)プロピル(1r,1’r,4R,4’R)-4’-エチル-[1,1’-ビ(シクロヘキサン)]-4-カルボキシレート(76)
0.27mmolスケールで3-(ジエチルアミノ)-1-プロパノールを使用して、3-ヒドロキシ-2-((((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)メチル)プロピル(1r,1’r,4R,4’R)-4’-エチル-[1,1’-ビ(シクロヘキサン)]-4-カルボキシレートから調製した。生成物178mg(87%の収率)を単離した。LCMS: 計算値m/z (M+H) = 746.6, 実測値746.7, RT = 3.92分.
[実施例77]
3-(((3-(ジエチルアミノ)プロポキシ)カルボニル)オキシ)-2-((((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)メチル)プロピル(1r,1’s,4R,4’R)-4’-ブチル-[1,1’-ビ(シクロヘキサン)]-4-カルボキシレート(77)
3-(((3-(ジエチルアミノ)プロポキシ)カルボニル)オキシ)-2-((((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)メチル)プロピル(1r,1’s,4R,4’R)-4’-ブチル-[1,1’-ビ(シクロヘキサン)]-4-カルボキシレート(77)
ステップ1:3-ヒドロキシ-2-((((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)メチル)プロピル(1r,1’s,4R,4’R)-4’-ブチル-[1,1’-ビ(シクロヘキサン)]-4-カルボキシレート
0.54mmolスケールでtrans,trans-4’-ブチル-[1,1’-ビ(シクロヘキサン)]-4-カルボン酸を使用して、3-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエートから調製した。159mg(48%の収率)を単離した。
ステップ2:3-(((3-(ジエチルアミノ)プロポキシ)カルボニル)オキシ)-2-((((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)メチル)プロピル(1r,1’s,4R,4’R)-4’-ブチル-[1,1’-ビ(シクロヘキサン)]-4-カルボキシレート(77)
0.26mmolスケールで3-(ジエチルアミノ)-1-プロパノールを使用して、3-ヒドロキシ-2-((((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)メチル)プロピル(1r,1’s,4R,4’R)-4’-ブチル-[1,1’-ビ(シクロヘキサン)]-4-カルボキシレートから調製した。生成物153mg(77%の収率)を単離した。LCMS: 計算値m/z (M+H) = 774.6, 実測値774.7, RT = 4.02分.
[実施例78]
3-((5-シクロヘキシルペンタノイル)オキシ)-2-((((3-(ジエチルアミノ)プロポキシ)カルボニル)オキシ)メチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエート(78)
3-((5-シクロヘキシルペンタノイル)オキシ)-2-((((3-(ジエチルアミノ)プロポキシ)カルボニル)オキシ)メチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエート(78)
ステップ1:3-((5-シクロヘキシルペンタノイル)オキシ)-2-(ヒドロキシメチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエート
0.54mmolスケールで5-シクロヘキシルペンタン酸を使用して、3-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエートから調製した。140mg(48%の収率)を単離した。
ステップ2:3-((5-シクロヘキシルペンタノイル)オキシ)-2-((((3-(ジエチルアミノ)プロポキシ)カルボニル)オキシ)メチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエート(78)
0.26mmolスケールで3-(ジエチルアミノ)-1-プロパノールを使用して、3-((5-シクロヘキシルペンタノイル)オキシ)-2-(ヒドロキシメチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエートから調製した。生成物155mg(86%の収率)を単離した。LCMS: 計算値m/z (M+H) = 692.5, 実測値692.7, RT = 3.48分.
[実施例79]
3-(((3-(ジエチルアミノ)プロポキシ)カルボニル)オキシ)-2-((((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)メチル)プロピル4-プロピルシクロヘキサン-1-カルボキシレート(79)
3-(((3-(ジエチルアミノ)プロポキシ)カルボニル)オキシ)-2-((((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)メチル)プロピル4-プロピルシクロヘキサン-1-カルボキシレート(79)
ステップ1:3-ヒドロキシ-2-((((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)メチル)プロピル4-プロピルシクロヘキサン-1-カルボキシレート
0.54mmolスケールで4-プロピルシクロヘキサン-1-カルボン酸を使用して、3-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエートから調製した。142mg(50%の収率)を単離した。
ステップ2:3-(((3-(ジエチルアミノ)プロポキシ)カルボニル)オキシ)-2-((((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)メチル)プロピル4-プロピルシクロヘキサン-1-カルボキシレート(79)
0.27mmolスケールで3-(ジエチルアミノ)-1-プロパノールを使用して、3-ヒドロキシ-2-((((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)メチル)プロピル4-プロピルシクロヘキサン-1-カルボキシレートから調製した。生成物108mg(58%の収率)を単離した。LCMS: 計算値m/z (M+H) = 678.5, 実測値678.7, RT = 3.38分.
[実施例80]
3-(((3-(ジエチルアミノ)プロポキシ)カルボニル)オキシ)-2-((((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)メチル)プロピル4-ブチルシクロヘキサン-1-カルボキシレート(80)
3-(((3-(ジエチルアミノ)プロポキシ)カルボニル)オキシ)-2-((((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)メチル)プロピル4-ブチルシクロヘキサン-1-カルボキシレート(80)
ステップ1:3-ヒドロキシ-2-((((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)メチル)プロピル4-ブチルシクロヘキサン-1-カルボキシレート
0.54mmolスケールで4-ブチルシクロヘキサン-1-カルボン酸を使用して、3-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエートから調製した。142mg(49%の収率)を単離した。
ステップ2:3-(((3-(ジエチルアミノ)プロポキシ)カルボニル)オキシ)-2-((((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)メチル)プロピル4-ブチルシクロヘキサン-1-カルボキシレート(80)
0.27mmolスケールで3-(ジエチルアミノ)-1-プロパノールを使用して、3-ヒドロキシ-2-((((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)メチル)プロピル4-ブチルシクロヘキサン-1-カルボキシレートから調製した。生成物111mg(60%の収率)を単離した。LCMS: 計算値m/z (M+H) = 692.5, 実測値692.7, RT = 3.48分.
[実施例81]
3-(((3-(ジエチルアミノ)プロポキシ)カルボニル)オキシ)-2-((((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)メチル)プロピル4-(tert-ブチル)シクロヘキサン-1-カルボキシレート(81)
3-(((3-(ジエチルアミノ)プロポキシ)カルボニル)オキシ)-2-((((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)メチル)プロピル4-(tert-ブチル)シクロヘキサン-1-カルボキシレート(81)
ステップ1:3-ヒドロキシ-2-((((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)メチル)プロピル4-(tert-ブチル)シクロヘキサン-1-カルボキシレート
0.54mmolスケールで4-tert-ブチルシクロヘキサン-1-カルボン酸を使用して、3-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエートから調製した。151mg(52%の収率)を単離した。
ステップ2:3-(((3-(ジエチルアミノ)プロポキシ)カルボニル)オキシ)-2-((((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)メチル)プロピル4-(tert-ブチル)シクロヘキサン-1-カルボキシレート(81)
0.28mmolスケールで3-(ジエチルアミノ)-1-プロパノールを使用して、3-ヒドロキシ-2-((((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)メチル)プロピル4-(tert-ブチル)シクロヘキサン-1-カルボキシレートから調製した。生成物123mg(63%の収率)を単離した。LCMS: 計算値m/z (M+H) = 692.5, 実測値692.7, RT = 3.43分.
[実施例82]
3-(((3-(ジエチルアミノ)プロポキシ)カルボニル)オキシ)-2-((((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)メチル)プロピル4-ペンチルシクロヘキサン-1-カルボキシレート(82)
3-(((3-(ジエチルアミノ)プロポキシ)カルボニル)オキシ)-2-((((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)メチル)プロピル4-ペンチルシクロヘキサン-1-カルボキシレート(82)
ステップ1:3-ヒドロキシ-2-((((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)メチル)プロピル4-ペンチルシクロヘキサン-1-カルボキシレート
0.54mmolスケールで4-ペンチルシクロヘキサン-1-カルボン酸を使用して、3-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロピル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエートから調製した。139mg(47%の収率)を単離した。
ステップ2:3-(((3-(ジエチルアミノ)プロポキシ)カルボニル)オキシ)-2-((((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)メチル)プロピル4-ペンチルシクロヘキサン-1-カルボキシレート(82)
0.25mmolスケールで3-(ジエチルアミノ)-1-プロパノールを使用して、3-ヒドロキシ-2-((((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノイル)オキシ)メチル)プロピル4-ペンチルシクロヘキサン-1-カルボキシレートから調製した。生成物106mg(59%の収率)を単離した。LCMS: 計算値m/z (M+H) = 706.6, 実測値706.72, RT = 3.55分.
[実施例83]
2-((2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセトキシ)メチル)-4-((4-(ピロリジン-1-イル)ブタノイル)オキシ)ブチル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエート(83)
2-((2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセトキシ)メチル)-4-((4-(ピロリジン-1-イル)ブタノイル)オキシ)ブチル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエート(83)
ステップ1:2-(ヒドロキシメチル)ブタン-1,4-ジオール
トリエチルエタン-1,1,2-トリカルボキシレート(5g、20.3mmol)をtert-ブタノール(80mL)に溶かした撹拌溶液に、25℃でアルゴン雰囲気下でNaBH4(2.3g、60.9mmol)を添加した。得られた懸濁液を加熱して還流し、メタノール(3mL)を30分以内に3回に分けて滴下添加した。得られた溶液を別の3時間加熱して還流した。次いで、反応混合物を25℃に冷却し、5N HCl(2.5mL)で中和した。沈殿物をろ過し、ろ液を蒸発させて粗物質を得、これを、10~15%MeOHのDCMで溶出して、コンビフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、2-(ヒドロキシメチル)ブタン-1,4-ジオール(1.7g、69%)を黄色の液体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ1.34-1.46 (m, 2H), 1.49-1.63 (m, 1H), 3.27-3.48 (m, 6H), 4.34 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.40 (t, J = 5.1 Hz, 1H).
ステップ2:2-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)エタン-1-オール
2-(ヒドロキシメチル)ブタン-1,4-ジオール(1.7g、14.1mmol)および2,2-ジメトキシプロパン(4.3mL、35.3mmol)をTHF(10mL)に溶かした撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下、25℃でp-トルエンスルホン酸一水和物(0.36g、3.1mmol)を添加した。反応混合物を25℃で16時間撹拌した。この時間の後、反応物をトリエチルアミン(5mL)で中和した。溶媒を減圧下で除去して粗物質を得、これを15%酢酸エチル-ヘキサンで溶出するコンビフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、2-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)エタン-1-オール(1.2g、53%)を淡黄色の液体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ1.41 (s, 6H), 1.50-1.60 (m, 2H), 1.88-1.98 (m, 1H), 3.63 (dd, J = 7.9, 11.8 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.93 (dd, J = 4.5, 11.8 Hz, 2H).
ステップ3:2-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)エチル4-(ピロリジン-1-イル)ブタノエート
4-(ピロリジン-1-イル)ブタン酸(255mg、1.6mmol)をDCM(5mL)に溶かした撹拌溶液に、EDC(355mg、1.8mmol)およびDMAP(31mg、0.2mmol)を25℃で添加し、5分間撹拌した。この時間の後、トリエチルアミン(0.6mL、4.96mmol)および2-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)エタン-1-オール(307mg、1.92mmol)を25℃で添加した。反応塊を25℃で16時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、DCM(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。かくして得た粗物質を、2%MeOH-DCMで溶出するコンビフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、2-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)エチル4-(ピロリジン-1-イル)ブタノエート(140mg、38%)を淡黄色の液体として得た。LCMS:カラム-YMC Triart C18(33×2.1mm、3μ)、(移動相:98%[0.05%HCOOHの水]および2%[CH3CN]を0.75分間保持し、次いで90%[0.05%HCOOHの水]および10%[CH3CN]へと1.0分で、2%[0.05%HCOOHの水]および98%[CH3CN]へと2.0分で、この移動相組成を2.25分まで保持し、最終的に3.0分で初期条件に戻した)。流速 =1.5 ml/分, 25℃ = 1.22分, 計算値m/z [M+H] = 300.2, 実測値300.5.
ステップ4:4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ブチル4-(ピロリジン-1-イル)ブタノエート
2-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-5-イル)エチル4-(ピロリジン-1-イル)ブタノエート(140mg、0.3mmol)をMeOH(1mL)に溶かした撹拌溶液に、25℃で1N HCl(0.9mL、0.9mmol)を添加した。反応物を4時間撹拌した。この時間の後、反応混合物を濃縮し、トルエンで2回共沸して、粗生成物(120mg)を得、これを精製せずに次のステップで直接使用した。LCMS:カラム-YMC Triart C18(33×2.1mm、3μ)、(移動相:98%[0.05%HCOOHの水]および2%[CH3CN]を0.75分間保持し、次いで90%[0.05%HCOOHの水]および10%[CH3CN]へと1.0分で、さらに2%[0.05%HCOOHの水]および98%[CH3CN]へと2.0分で、この移動相組成を2.25分まで保持し、最終的に3.0分で初期条件に戻した)。流速 =1.5ml/分, 25℃ = 0.50分, 計算値m/z [M+H] = 260.2, 実測値260.2.
ステップ5:2-(ヒドロキシメチル)-4-((4-(ピロリジン-1-イル)ブタノイル)オキシ)ブチル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエート
リノール酸(0.32mL、1.0mmol)をDCM(4mL)に溶かした撹拌溶液に、DIPEA(0.5mL、2.8mmol)、EDC(333mg、1.8mmol)およびDMAP(14mg、0.16mmol)を0℃で添加し、5分間撹拌した。この時間の後、4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)ブチル4-(ピロリジン-1-イル)ブタノエート(ステップ4からの粗製物、115mg)を0℃で添加した。反応混合物を25℃で16時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、DCM(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、2%MeOH-DCMで溶出して、コンビフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、2-(ヒドロキシメチル)-4-((4-(ピロリジン-1-イル)ブタノイル)オキシ)ブチル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエート(150mg、24%)を淡黄色の液体として得た。LCMS:カラム-YMC Triart C18(33×2.1mm、3μ)(移動相:98%[0.05%HCOOHの水]および2%[CH3CN]を0.75分間保持し、次いで90%[0.05%HCOOHの水]および10%[CH3CN]へと1.0分で、さらに2%[0.05%HCOOHの水]および98%[CH3CN]へと2.0分で、この移動相組成を2.25分まで保持し、最終的に3.0分で初期条件に戻した)。流速 =1.5ml/分, 25℃ = 1.74分, 計算値m/z [M+H] = 522.41, 実測値522.7.
ステップ6:2-((2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセトキシ)メチル)-4-((4-(ピロリジン-1-イル)ブタノイル)オキシ)ブチル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエート(83)
1-アダマンタン酢酸(87.74mg、0.43mmol)をDCM(2mL)に溶かした撹拌溶液に、EDC(165.35mg、0.86mmol)、DIPEA(0.15mL、0.86mmol)およびDMAP(3.5mg、0.02mmol)を、0℃で添加し、5分間撹拌した。次いで、2-(ヒドロキシメチル)-4-((4-(ピロリジン-1-イル)ブタノイル)オキシ)ブチル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエート(210mg、0.40mmol)を0℃で添加した。反応混合物を25℃で16時間撹拌した。この時間の後、反応混合物を水で希釈し、DCM(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗物質をPrep-HPLCによって精製して、2-((2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセトキシ)メチル)-4-((4-(ピロリジン-1-イル))ブタノイル)オキシ)ブチル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエート(22mg、8%)を黄色の粘着性液体として得た。Prep-HPLC法:Waters自動精製装置。カラム名:Xterra RP18(50×20mm、5μ)、50℃および流量16mL/分で運転。移動相:A=0.1%ギ酸の水;B=70:30::アセトニトリル:THF+0.1%ギ酸;グラジエントプロファイル:70%Aと30%Bとの移動相の初期組成を、14分で30%Aと70%Bとに徐々に上昇させ、次いで15分で100%Bへと上昇させ、カラム洗浄のためにこの組成で17分まで継続させ、次いで、18分で初期組成に戻し、20分まで保持した。LCMS:カラム-XTERRA RP 18(4.6×50mm)、5μ、(移動相:最初に80%[0.1%HCOOHの水]および20%[0.1%HCOOHの(70:30)ACN:THF];この初期条件を0.75分間保持し、次いで65%[0.1%HCOOHの水]および35%[0.1%HCOOHの(70:30)ACN:THF]へと3.0分で、次いで2%[0.1%HCOOHの水]および98%[0.1%HCOOHの(70:30)ACN:THF]へと6.0分で、この移動相組成を9.0分まで保持し、そして最終的に初期条件、すなわち;11.00分で80%[0.1%HCOOHの水]および20%[0.1%HCOOHの(70:30)ACN:THF]に戻し、この移動相組成を12.10分まで保持した。流速 =1.2 ml/分, RT = 5.19分, 計算値m/z [M+H] = 698.5, 実測値699.2.
[実施例84]
2-((2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセトキシ)メチル)-4-((3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパノイル)オキシ)ブチル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエート(84)
2-((2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセトキシ)メチル)-4-((3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパノイル)オキシ)ブチル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエート(84)
ステップ3における4-(ピロリジン-1-イル)ブタン酸を3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロパン酸に代えて、実施例83に例示されるのと同様の手順により調製した。最終ステップの収量:38mg、14%。LCMS:カラム-XTERRA RP 18(4.6×50mm)、5μ、(移動相:最初に95%[0.1%HCOOHの水]および5%[0.1%HCOOHの(70:30)ACN:THF];次いで70%[0.1%HCOOHの水]および30%[0.1%HCOOHの(70:30)ACN:THF]へと0.75分で、次いで2%[0.1%HCOOHの水]および98%[0.1%HCOOHの(70:30)ACN:THF]へと3.0分で、この移動相組成を4.90分まで保持し、そして最終的に初期条件、すなわち;5.10分で95%[0.1%HCOOHの水]および5%[0.1%HCOOHの(70:30)ACN:THF]へと戻した。流速 =1.2 mL/分, RT = 2.57分, 計算値m/z [M+H] = 713.5, MS実測値713.7.
[実施例85]
2-((2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセトキシ)メチル)-4-((4-(ジプロピルアミノ)ブタノイル)オキシ)ブチル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエート
2-((2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセトキシ)メチル)-4-((4-(ジプロピルアミノ)ブタノイル)オキシ)ブチル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエート
ステップ3における4-(ピロリジン-1-イル)ブタン酸を4-(ジプロピルアミノ)ブタン酸に代えて、実施例83に例示されるのと同様の手順により調製した。最終ステップの収量:21mg、7%。LCMS:カラム-XTERRA RP 18(4.6×50mm)、5μ、(移動相:最初に80%[0.1%HCOOHの水]および20%[0.1%HCOOHの(70:30)ACN:THF];この初期条件を0.75分間保持し、次いで65%[0.1%HCOOHの水]および35%[0.1%HCOOHの(70:30)ACN:THF]へと3.0分で、次いで2%[0.1%HCOOHの水]および98%[0.1%HCOOHの(70:30)ACN:THF]へと6.0分で、この移動相組成を9.0分まで保持し、そして最終的に初期条件、すなわち;11.00分で80%[0.1%HCOOHの水]および20%[0.1%HCOOHの(70:30)ACN:THF]に戻し、この移動相組成を12.10分まで保持した。流速 =1.2 ml/分, RT = 5.18分, 計算値m/z [M+H] = 729.1, 実測値729.7.
[実施例86]
2-((2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセトキシ)メチル)-4-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)アセトキシ)ブチル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエート(86)
2-((2-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)アセトキシ)メチル)-4-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)アセトキシ)ブチル(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエノエート(86)
ステップ3における4-(ピロリジン-1-イル)ブタン酸を2-(4-メチルピペラジン-1-イル)酢酸に代えて、実施例83に例示されるのと同様の手順により調製した。最終ステップの収量:14mg、5%。LCMS:カラム-XTERRA RP 18(4.6×50mm)、5μ、(移動相:最初に80%[0.1%HCOOHの水]および20%[0.1%HCOOHの(70:30)ACN:THF];この初期条件を0.75分間保持し、次いで65%[0.1%HCOOHの水]および35%[0.1%HCOOHの(70:30)ACN:THF]へと3.0分で、次いで2%[0.1%HCOOHの水]および98%[0.1%HCOOHの(70:30)ACN:THF]へと6.0分、この移動相組成を9.0分まで保持し、そして最終的に初期条件、すなわち;11.00分で80%[0.1%HCOOHの水]および20%[0.1%HCOOHの(70:30)ACN:THF]に戻し、この移動相組成を12.10分まで保持した。流速 =1.2 ml/分, RT = 2.51分, 計算値m/z [M+H] = 699.5, 実測値: 699.3.
脂質ナノ粒子
スクリーニング
F.LNP製剤
脂質ナノ粒子成分を、指定された脂質成分のモル比で100%エタノールに溶解した。核酸(NA)カーゴを10mMクエン酸塩、100mM NaCl、pH4.0に溶解し、その結果、NAカーゴの濃度およそ0.22mg/mLがもたらされた。一部の実施形態では、NAカーゴは、1:10~10:1の、機能的NAのバーコードに対する質量比で混合された機能的NA(例えば、siRNA、アンチセンス、発現DNA、mRNA)と、リポーターDNAバーコード(先に記載のSago, 2018 PNAS)との両方からなる。
スクリーニング
F.LNP製剤
脂質ナノ粒子成分を、指定された脂質成分のモル比で100%エタノールに溶解した。核酸(NA)カーゴを10mMクエン酸塩、100mM NaCl、pH4.0に溶解し、その結果、NAカーゴの濃度およそ0.22mg/mLがもたらされた。一部の実施形態では、NAカーゴは、1:10~10:1の、機能的NAのバーコードに対する質量比で混合された機能的NA(例えば、siRNA、アンチセンス、発現DNA、mRNA)と、リポーターDNAバーコード(先に記載のSago, 2018 PNAS)との両方からなる。
LNPを、11.7の、総脂質のNAに対する質量比で製剤化した。LNPを、製造業者のプロトコルに従って、Precision Nanosystems NanoAssemblr SparkまたはBenchtop Instrumentを使用して、脂質とNA溶液とのマイクロ流体混合によって形成した。差圧流量を使用して混合の間、水性溶媒の有機溶媒に対する2:1の比を維持した。混合の後、LNPを収集し、PBS(およそ1:1 v/v)で希釈し、PBSにて4℃で8~24時間、20kDaフィルターに対する透析を使用してさらなる緩衝剤交換を行った。この最初の透析の後、個々のLNP製剤それぞれについて、サイズおよび多分散度を測定するためにDLSを介して特徴づけを行い、TNSアッセイを介してLNPの亜集団のpKaを測定した。特定の径および多分散度の範囲に包含されるLNPをプールし、100kDa透析カセットに対して4℃で1~4時間PBSに対してさらに透析した。2回目の透析後、LNPを、0.22μMフィルターを使用してろ過滅菌し、さらなる使用向けに4℃で保存した。
G.LNP特性評価
DLS - LNP流体力学的径および多分散度パーセント(PDI%)を、ハイスループット動的光散乱(DLS)(DynaProプレートリーダーII、Wyatt)を使用して測定した。LNPを1×PBSで適当な濃度に希釈し、分析した。
DLS - LNP流体力学的径および多分散度パーセント(PDI%)を、ハイスループット動的光散乱(DLS)(DynaProプレートリーダーII、Wyatt)を使用して測定した。LNPを1×PBSで適当な濃度に希釈し、分析した。
濃度およびカプセル化効率 - NAの濃度は、製造業者の取扱説明書のとおり、Qubit microRNAキット(siRNA用)またはHS RNAキット(mRNA用)によって決定した。カプセル化効率は、非溶解LNPと溶解LNPを測定することによって決定した。
pKa - 10mM HEPES(Sigma Aldrich)、10mM MES(Sigma Aldrich)、10mM酢酸ナトリウム(Sigma)、および140nM塩化ナトリウム(Sigma Aldrich)のストック溶液を調製し、塩化水素および水酸化ナトリウムを使用してpHをpH4~10の範囲に調整した。各pHについて4つの反復試料を使用して、pH調整緩衝剤140μLを96ウェルプレートに添加し、これに続いて2-(p-トルイジノ)-6-ナフタレンスルホン酸(60μg/mL)5μLを添加した。LNP5μLを各ウェルに添加した。穏やかな振とうの下で5分のインキュベートの後、励起波長325nmおよび発光波長435nm(BioTek Synergy H4 Hybrid)を使用して蛍光を測定した。
LNP投与 - すべての研究にあたって、およそ8~12週齢の雄性および雌性マウスを使用した。各マウスを一時的に拘束し、プールしたLNPを、実験ごとに最大5匹の動物で尾静脈注射を介してIV投与した。同齢マウスを使用して、実験ごとに最大3匹の動物で尾静脈注射を介してビヒクル(1×PBS)も投与した。投与72時間後に、肝臓、脾臓、骨髄および血液を始めとした組織を分析のために採取した。
LNP製剤、ならびにLNP特性評価に関連する情報については、図1に見ることができる。脂質の番号は、実施例の節の番号付けに対応する。
流れ - 肝臓組織を機械的に消化し、次いでプロテイナーゼの混合物を使用して酵素的に消化し、次いで70μMフィルターを通過させて単細胞懸濁液を生成した。脾臓組織を機械的に消化して、単細胞懸濁液を生成した。すべての組織をACK緩衝剤で処理して赤血球を溶解し、次いで、フローサイトメトリーおよび蛍光活性化セルソーティング(FACS)用に蛍光標識抗体で染色した。すべての抗体は市販の抗体であった。BD FACSMelody(Becton Dickinson)を使用して、すべての試料をフローサイトメトリーで取得して、ソーティング前にゲートを作製した。全体として、ゲーティング構造を、サイズ→単細胞→生細胞→目的の細胞とした。T細胞をCD45+CD3+として定義し、単球をCD45+CD11b+として定義し、B細胞をCD45+CD19+として定義した。肝臓では、内皮細胞をCD31+と、クッパー細胞をCD45+CD11b+と、および肝細胞をCD31-/CD45-と定義した。siRNA研究の場合、標的遺伝子のダウンレギュレーションをゲーティングしたが、一方、mRNA研究の場合、標的遺伝子のアップレギュレーションをゲーティングした。ビヒクル投薬マウスからの組織を使用して、ソーティング用のゲートを設定した。正しい表現型を備える各細胞サブセットに関して最大20,000個の細胞をソーティングして1×PBSに加えた。ソーティング後、遠心分離を介して細胞をペレット化し、製造業者のプロトコルに従ってQuick Extract DNA Extraction Solution(Lucigen)を使用してDNAを抽出した。DNAを-20℃で保存した。
バーコード配列決定 - DNA(ゲノムおよびDNAバーコード)を、QuickExtract(Lucigen)を使用して単離し、以前に記載のようにIllumina MiniSeqを使用して配列決定し(Sago et al. PNAS 2018、Sago et al. JACs 2018、Sago, Lokugamage et al. Nano Letters 2018)、FACS単離試料中の頻度DNAバーコードカウントを注射されたインプットの頻度に正規化した。これらのデータは、「インプットに対する正規化倍率(Normalized Fold Above Input)」としてプロットされ、図2~5に見ることができる実験71、72、73、および74から選択されたin vivoデータである。
H.確認
LNP製剤
脂質ナノ粒子成分を、指定された脂質成分のモル比で100%エタノールに溶解した。核酸(NA)カーゴを10mMクエン酸塩、100mM NaCl、pH4.0に溶解し、その結果、NAカーゴの濃度およそ0.22mg/mLがもたらされた。一部の実施形態では、NAカーゴは、1:10~10:1の、機能的NAのバーコードに対する質量比で混合された機能的NA(例えば、siRNA、アンチセンス、発現DNA、mRNA)と、リポーターDNAバーコード(先に記載のSago, 2018 PNAS)との両方からなる。LNPを、11.7の、総脂質のNAに対する質量比で製剤化した。LNPを、製造業者のプロトコルに従って、Precision Nanosystems NanoAssemblr SparkまたはBenchtop Instrumentを使用して、脂質とNA溶液とのマイクロ流体混合によって形成した。差圧流量を使用して混合の間、水性溶媒の有機溶媒に対する3:1の比を維持した。混合の後、LNPを収集し、PBS(およそ1:1 v/v)で希釈し、PBSで4℃で8~24時間、20kDaフィルターに対する透析を使用してさらなる緩衝剤交換を行った。この最初の透析後、個々のLNP製剤それぞれについて、サイズおよび多分散度を測定するためにDLSを介して特徴づけを行い、TNSアッセイを介してLNPの亜集団のpKaを測定した。透析後、LNPを、0.22ミクロン滅菌フィルターを使用してろ過滅菌し、さらなる使用向けに4℃で保存した。
LNP製剤
脂質ナノ粒子成分を、指定された脂質成分のモル比で100%エタノールに溶解した。核酸(NA)カーゴを10mMクエン酸塩、100mM NaCl、pH4.0に溶解し、その結果、NAカーゴの濃度およそ0.22mg/mLがもたらされた。一部の実施形態では、NAカーゴは、1:10~10:1の、機能的NAのバーコードに対する質量比で混合された機能的NA(例えば、siRNA、アンチセンス、発現DNA、mRNA)と、リポーターDNAバーコード(先に記載のSago, 2018 PNAS)との両方からなる。LNPを、11.7の、総脂質のNAに対する質量比で製剤化した。LNPを、製造業者のプロトコルに従って、Precision Nanosystems NanoAssemblr SparkまたはBenchtop Instrumentを使用して、脂質とNA溶液とのマイクロ流体混合によって形成した。差圧流量を使用して混合の間、水性溶媒の有機溶媒に対する3:1の比を維持した。混合の後、LNPを収集し、PBS(およそ1:1 v/v)で希釈し、PBSで4℃で8~24時間、20kDaフィルターに対する透析を使用してさらなる緩衝剤交換を行った。この最初の透析後、個々のLNP製剤それぞれについて、サイズおよび多分散度を測定するためにDLSを介して特徴づけを行い、TNSアッセイを介してLNPの亜集団のpKaを測定した。透析後、LNPを、0.22ミクロン滅菌フィルターを使用してろ過滅菌し、さらなる使用向けに4℃で保存した。
LNP特性評価
DLS - LNP流体力学的径および多分散度パーセント(PDI%)を、ハイスループット動的光散乱(DLS)(DynaProプレートリーダーII、Wyatt)を使用して測定した。LNPを1×PBSで適当な濃度に希釈し、分析した。
DLS - LNP流体力学的径および多分散度パーセント(PDI%)を、ハイスループット動的光散乱(DLS)(DynaProプレートリーダーII、Wyatt)を使用して測定した。LNPを1×PBSで適当な濃度に希釈し、分析した。
濃度およびカプセル化効率 - NAの濃度は、製造業者の取扱説明書のとおり、Qubit microRNAキット(siRNA用)またはHS RNAキット(mRNA用)によって決定した。カプセル化効率は、非溶解LNPと溶解LNPを測定することによって決定した。
pKa - 10mM HEPES(Sigma Aldrich)、10mM MES(Sigma Aldrich)、10mM酢酸ナトリウム(Sigma)、および140nM塩化ナトリウム(Sigma Aldrich)のストック溶液を調製し、塩化水素および水酸化ナトリウムを使用してpHをpH4~10の範囲に調整した。各pHについて4つの反復試料を使用して、pH調整緩衝剤140μLを96ウェルプレートに添加し、これに続いて2-(p-トルイジノ)-6-ナフタレンスルホン酸(60μg/mL)5μLを添加した。LNP5μLを各ウェルに添加した。穏やかな振とうの下で5分のインキュベートの後、励起波長325nmおよび発光波長435nm(BioTek Synergy H4 Hybrid)を使用して蛍光を測定した。
LNP投与 - すべての研究にあたって、およそ8~12週齢の雄性および雌性マウスを使用した。各マウスを一時的に拘束し、プールしたLNPを、実験ごとに最大5匹の動物で尾静脈注射を介してIV投与した。同齢マウスを使用して、実験ごとに最大3匹の動物で尾静脈注射を介してビヒクル(1×PBS)も投与した。投与72時間後に、肝臓、脾臓、骨髄および血液を始めとした組織を分析のために採取した。
流れ - 肝臓組織を機械的に消化し、次いでプロテイナーゼの混合物を使用して酵素的に消化し、次いで70μMフィルターを通過させて単細胞懸濁液を生成した。脾臓組織を機械的に消化して、単細胞懸濁液を生成した。すべての組織をACK緩衝剤で処理して赤血球を溶解し、次いで、フローサイトメトリーおよびFACSソーティング用に蛍光標識抗体で染色した。すべての抗体は市販の抗体であった。BD FACSMelody(Becton Dickinson)を使用して、すべての試料をフローサイトメトリーで取得して、ソーティング前にゲートを作製した。全体として、ゲーティング構造を、サイズ→単細胞→生細胞→目的の細胞とした。T細胞をCD45+CD3+として定義し、単球をCD45+CD11b+として定義し、B細胞をCD45+CD19+として定義した。肝臓では、LSECをCD31+と、クッパー細胞をCD45+CD11b+と、および肝細胞をCD31-/CD45-と定義した。siRNA研究の場合、標的遺伝子のダウンレギュレーションをゲーティングしたが、一方、mRNA研究の場合、標的遺伝子のアップレギュレーションをゲーティングした。ビヒクル投薬マウスからの組織を使用して、ソーティング用のゲートを設定した。データはフローサイトメトリーによってMFIとして記録される。表2に示す製剤に対応する、マウス脾臓から単離されたCD3陽性細胞におけるCD45タンパク質発現について、選択されたin vivoデータを図3に示す。脂質の番号は、実施例の節の番号づけに対応する。図6では、群1はPBS処置動物であり、一方、群2~8はそれぞれLNP1~7である。LNP1~7のそれぞれにおいて、使用されたコレステロールはコレステロールであり、使用されたPEGはDMG-PEG2000であり、使用されたリン脂質はDSPCであり、脂質:コレステロール:PEG:リン脂質の比は35:46.5:3.5:16である。脂質の核酸に対する比は11.7対1である。
様々な態様および実施形態について本明細書において開示してきたが、その他の態様および実施形態が、当業者であれば明らかであろう。本明細書に開示された様々な態様および実施形態は、例示を目的とするものであり、限定することを意図するものではなく、真の範囲および精神は、以下の特許請求の範囲によって指示されるものである。
Claims (22)
- 式(I)の化合物:
R1は、C9~C20アルキルまた1~3単位の不飽和を有するC9~C20アルケニルであり;
X1およびX2は、それぞれ独立して不在であるか、または-O-、NR2、および
aは1~6の間の整数であり;
X3およびX4はそれぞれ独立して不在であるか、または、1もしくは2個のC1~C6アルキル基で必要に応じて置換された4~7員のヘテロシクリル、1もしくは2個のC1~C6アルキル基で必要に応じて置換された5~6員のヘテロアリール、および-NR3-からなる群から選択され、ここで、各R3は水素原子またはC1~C6アルキルであり;
X5は-(CH2)b-であり、ここで、bは0~6の間の整数であり;
X6は、水素、C1~C6アルキル、1もしくは2個のC1~C6アルキル基で必要に応じて置換された5~6員のヘテロアリール、または-NR4R5であり、ここで、R4およびR5はそれぞれ独立して水素またはC1~C6アルキルであり;あるいは代替的に、R4およびR5は、これらが結合している窒素と一緒になって、1または2個のC1~C6アルキル基で必要に応じて置換された4~7員のヘテロシクリルを形成し、ここで、前記ヘテロシクリルは酸素、硫黄および窒素から選択されるさらなるヘテロ原子を必要に応じて含み;
X7は、水素または-NR6R7であり、ここで、R6およびR7はそれぞれ独立して水素またはC1~C6アルキルであり;あるいは代替的に、R6およびR7は、これらが結合している窒素と一緒になって、1または2個のC1~C6アルキル基で必要に応じて置換された4~7員のヘテロシクリルを形成し、ここで、前記ヘテロシクリルは酸素、硫黄および窒素から選択されるさらなるヘテロ原子を必要に応じて含み;
X1、X2、X3、X4、およびX5のうちの少なくとも1つは存在している;ただし、
X1またはX2のいずれかが-O-である場合は、X3もX4もどちらも
- 式(II)の化合物:
R8は水素またはC1~C6アルキルであり;
R9は、1~4個のC3~C6シクロアルキル基と必要に応じて縮合しているC9~C20アルキル、1~3単位の不飽和を有するC9~C20アルケニル、または-(CH2)g-X17であり、ここで、X17は、必要に応じて置換されたC4~C12シクロアルキルであり;
X8およびX9は、それぞれ独立して不在であるか、または-O-、NR10、および
かつX8およびX9は両方ともに-O-またはNR10であることはなく;
X10およびX11は、それぞれ独立して不在であるか、または、1もしくは2個のC1~C6アルキル基で必要に応じて置換された4~7員のヘテロシクリル、1もしくは2個のC1~C6アルキル基で必要に応じて置換された5~6員のヘテロアリール、および-NR11-からなる群から選択され、ここで、R11は水素原子またはC1~C6アルキルであり;
X12は-(CH2)i-であり;
X13は、水素、C1~C6アルキル、1もしくは2個のC1~C6アルキル基で必要に応じて置換された5~6員のヘテロアリール、または-NR12R13であり、ここで、R12およびR13はそれぞれ独立して水素またはC1~C6アルキルであり;あるいは代替的に、R12およびR13は、これらが結合している窒素と一緒になって、1または2個のC1~C6アルキル基で必要に応じて置換された4~7員のヘテロシクリルを形成し、ここで、前記ヘテロシクリルは酸素、硫黄および窒素から選択されるさらなるヘテロ原子を必要に応じて含み;
X14は、水素または-NR14R15であり、ここで、R14およびR15はそれぞれ独立して水素またはC1~C6アルキルであり;あるいは代替的に、R14およびR15は、これらが結合している窒素と一緒になって、1または2個のC1~C6アルキル基で必要に応じて置換された4~7員のヘテロシクリルを形成し、ここで、前記ヘテロシクリルは酸素、硫黄および窒素から選択されるさらなるヘテロ原子を必要に応じて含み;
c、d、e、f、g、h、およびiのそれぞれは独立して0~6からの整数であり;
X8、X9、X10、X11、およびX12のうちの少なくとも1つは存在しており;
R16は水素または必要に応じて置換されたC5~C6アリールであり;
X15は、必要に応じて置換されたC4~C12シクロアルキルまたは必要に応じて置換されたC5~C10アリールであり;
X16は水素または必要に応じて置換されたC4~C12シクロアルキルである;ただし、
fが1でありかつR9が
- iは3であり、X8、X9、X10、およびX11は不在であり、X13は-NR12R13であり、かつR12およびR13それぞれメチルである、請求項5に記載の化合物。
- c、d、およびeがそれぞれ1である、請求項5に記載の化合物。
- R8が水素である、請求項11に記載の化合物。
- コンホメーションが制約されたイオン化可能な脂質:
リン脂質;
ポリエチレングリコール-脂質;
コレステロール;および必要に応じて
核酸
を含む脂質ナノ粒子組成物。 - 前記イオン化可能な脂質は、請求項1~14のいずれか一項に記載の構造を含む、請求項15に記載の脂質ナノ粒子組成物。
- イオン化可能な脂質の量が、総モルに対して約35~65モルパーセントの範囲で存在する、請求項15または16に記載の脂質ナノ粒子組成物。
- 前記リン脂質はDSPCである、請求項15~17のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子組成物。
- 前記リン脂質はDMPCである、請求項15~17のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子組成物。
- それを必要とする対象に核酸を送達する方法であって、請求項15~19のいずれか一項に記載の前記脂質ナノ粒子組成物を前記対象に投与するステップを含む方法。
- 前記核酸は、siRNA、miRNA、アンチセンスオリゴヌクレオチド、または免疫刺激性オリゴヌクレオチドである、請求項15~17のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子組成物。
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