JP2023510778A - ナノマテリアル - Google Patents

ナノマテリアル Download PDF

Info

Publication number
JP2023510778A
JP2023510778A JP2022542118A JP2022542118A JP2023510778A JP 2023510778 A JP2023510778 A JP 2023510778A JP 2022542118 A JP2022542118 A JP 2022542118A JP 2022542118 A JP2022542118 A JP 2022542118A JP 2023510778 A JP2023510778 A JP 2023510778A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
oxy
bis
propyl
octadeca
dienoate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2022542118A
Other languages
English (en)
Other versions
JPWO2021141969A5 (ja
Inventor
ローレンス ハミルトン，グレゴリー
ナレンドラ パトワーダン，ニーラジュ
デーン サゴ，コリー
ファウジー ガバーラ シェハタ，ミーナ
バルワンクマール クハブラ，ミロニ
Original Assignee
ガイド セラピューティクス，エルエルシー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ガイド セラピューティクス，エルエルシー filed Critical ガイド セラピューティクス，エルエルシー
Publication of JP2023510778A publication Critical patent/JP2023510778A/ja
Publication of JPWO2021141969A5 publication Critical patent/JPWO2021141969A5/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/221—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin with compounds having an amino group, e.g. acetylcholine, acetylcarnitine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/28—Steroids, e.g. cholesterol, bile acids or glycyrrhetinic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/5123—Organic compounds, e.g. fats, sugars
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y40/00—Manufacture or treatment of nanostructures
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/02—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C219/04—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C219/00—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C219/02—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C219/20—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C219/22—Compounds containing amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having esterified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/06—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton
    • C07C229/10—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C229/12—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one amino and one carboxyl group bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of the amino group being further bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of acyclic carbon skeletons
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/30—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/20—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with radicals, containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/104—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/108—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/04—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes
    • C07D319/06—1,3-Dioxanes; Hydrogenated 1,3-dioxanes not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/02—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing not further condensed quinolizine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A61K31/7105—Natural ribonucleic acids, i.e. containing only riboses attached to adenine, guanine, cytosine or uracil and having 3'-5' phosphodiester links
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y30/00—Nanotechnology for materials or surface science, e.g. nanocomposites
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Condensed Matter Physics & Semiconductors (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Manufacturing & Machinery (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Composite Materials (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Carbon And Carbon Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Figure 2023510778000001
核酸の送達用の脂質ナノ粒子組成物が記載されている。様々な実施形態では、脂質ナノ粒子は、式（Ｉ）のイオン化可能な脂質を含む。そのような脂質ナノ粒子組成物を使用して、ターゲティングリガンドを必要とせずに治療用カーゴの標的化送達を達成する方法も提供される。
【化１】

Description

関連出願に関する情報
本出願は、全内容が参照により本明細書に組み込まれる、２０２０年１月９日出願の、米国仮特許出願第６２／９５８，８７６号の権利を主張するものである。
分野
本出願は、化学、生物学、および医学の分野に関するものである。本明細書に開示されるのは、薬物送達システムおよびそれらの使用の方法である。より詳細には、本明細書に開示されるのは、細胞への核酸の送達のためのナノ粒子組成物である。
説明
肝細胞は、恒常性を維持し、多くの分泌タンパク質を産生する一助となり、したがって、多くの遺伝性疾患への関与が示唆されている。ＲＮＡを運搬するナノ粒子が肝細胞に向けられてきたが、ターゲッティングリガンドなしでの肝細胞への全身送達は依然として難しい課題である。
本明細書に記載の一部の実施形態は、式（Ｉ）：
Figure 2023510778000002
 の化合物に関する
（式中、
Ｒ１は、Ｃ９～Ｃ２０アルキルまたは１～３単位の不飽和を有するＣ９～Ｃ２０アルケニルであり；
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立して不在であるか、または－Ｏ－、ＮＲ２－、および
Figure 2023510778000003
 から選択され、ここで、各Ｒ２は、独立して水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり；
各ａは、独立して１～６の間の整数であり；
Ｘ３およびＸ４は、それぞれ独立して不在であるか、または、１もしくは２個のＣ１～Ｃ６アルキル基で必要に応じて置換された４～８員のヘテロシクリル、１もしくは２個のＣ１～Ｃ６アルキル基で必要に応じて置換された５～６員のへテロアリール、１もしくは２個のＣ１～Ｃ６アルキル基で必要に応じて置換された５～６員のアリール、１もしくは２個のＣ１～Ｃ６アルキル基で必要に応じて置換された４～７員のシクロアルキル、－Ｏ－、および－ＮＲ３－からなる群から選択され、ここで、各Ｒ３は、水素原子またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－Ｘ４は、酸素－酸素結合、酸素－窒素結合、または窒素－窒素結合を一切含まず；
Ｘ５は－（ＣＨ２）ｂ－であり、ここで、ｂは０～６の間の整数であり；
Ｘ６は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、１もしくは２個のＣ１～Ｃ６アルキル基で必要に応じて置換された５～６員のヘテロアリール、または－ＮＲ４Ｒ５であり、ここで、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであるか；あるいは代替的に、Ｒ４およびＲ５は、これらが結合している窒素と一緒になって、１または２個のＣ１～Ｃ６アルキル基で必要に応じて置換された４～７員のヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルは、酸素、硫黄、および窒素から選択されるさらなるヘテロ原子を必要に応じて含み；
各Ｘ７は、独立して水素、ヒドロキシル、または－ＮＲ６Ｒ７であり、ここで、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであるか；あるいは代替的に、Ｒ６およびＲ７は、これらが結合している窒素と一緒になって、１または２個のＣ１～Ｃ６アルキル基で必要に応じて置換された４～７員のヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルは、酸素、硫黄、および窒素から選択されるさらなるヘテロ原子を必要に応じて含み；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５のうちの少なくとも１つは存在しており；
Ａ１およびＡ２は、それぞれ独立して、Ｃ５～Ｃ１２ハロアルキル、Ｃ５～Ｃ１２アルケニル、Ｃ５～Ｃ１２アルキニル、（Ｃ５～Ｃ１２アルコキシ）－（ＣＨ２）ｎ２－、１もしくは２個のハロ基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル基、またはＣ１～Ｃ６アルコキシ基で必要に応じて環置換された（Ｃ５～Ｃ１０アリール）－（ＣＨ２）ｎ３－、および１もしくは２個のＣ１～Ｃ６アルキル基で必要に応じて環置換された（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）－（ＣＨ２）ｎ４－からなる群から選択されるか；あるいは代替的に、Ａ１およびＡ２は、これらが結合している原子と一緒になって、１または２個のＣ４～Ｃ１０アルキル基で置換された５～６員の環状アセタールを形成し；
ｎ１、ｎ２、およびｎ３は、それぞれ個々に１～４の間の整数であり；
ｎ４は、０～４の間の整数である）。
一部の実施形態は、本明細書に記載の通りのイオン化可能な脂質；リン脂質；ポリエチレングリコール－脂質；コレステロール；および必要に応じて核酸を含む脂質ナノ粒子組成物を特徴とする。さらなる実施形態は、それを必要とする対象に核酸を送達する方法であって、脂質ナノ粒子組成物を必要とする対象に投与するステップを含む方法を対象とする。
これらおよびその他の実施形態について、下でより詳しく説明する。
式（Ｉ）の化合物を調製するための反応スキームを例示する図である。 実施例１～１４８の化合物の構造をまとめた表である。 実施例１～１４８の化合物の構造をまとめた表である。 実施例１～１４８の化合物の構造をまとめた表である。 実施例１～１４８の化合物の構造をまとめた表である。 実施例１～１４８の化合物の構造をまとめた表である。 実施例１～１４８の化合物の構造をまとめた表である。 実施例１～１４８の化合物の構造をまとめた表である。 実施例１～１４８の化合物の構造をまとめた表である。 実施例１～１４８の化合物の構造をまとめた表である。 実施例１～１４８の化合物の構造をまとめた表である。 実施例１～１４８の化合物の構造をまとめた表である。 実施例１～１４８の化合物の構造をまとめた表である。 実施例１～１４８の化合物の構造をまとめた表である。 実施例１～１４８の化合物の構造をまとめた表である。 実施例１～１４８の化合物の構造をまとめた表である。 実施例１～１４８の化合物の構造をまとめた表である。 実施例１～１４８の化合物の構造をまとめた表である。 実施例１～１４８の化合物の構造をまとめた表である。 実施例１～１４８の化合物の構造をまとめた表である。 実施例１～１４８の化合物の構造をまとめた表である。 実施例１～１４８の化合物の構造をまとめた表である。 実施例１～１４８の化合物の構造をまとめた表である。 実施例１～１４８の化合物の構造をまとめた表である。 実施例１～１４８の化合物の構造をまとめた表である。 実施例１～１４８の化合物の構造をまとめた表である。 実施例１～１４８の化合物の構造をまとめた表である。 実施例１～１４８の化合物の構造をまとめた表である。 実施例１～１４８の化合物の構造をまとめた表である。 実施例１～１４８の化合物の構造をまとめた表である。 実施例１～１４８の化合物の構造をまとめた表である。 実施例１～１４８の化合物の構造をまとめた表である。 実施例１～１４８の化合物の構造をまとめた表である。 実施例１～１４８の化合物の構造をまとめた表である。
定義
特に定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術的および科学的用語は、当業者が通常理解しているものと同じ意味を有する。本明細書で参照されるすべての特許、出願、公開出願、およびその他の公開物は、特に指示がない限り、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書の用語について複数の定義がある場合には、特に指示がない限り、本節における定義が優先する。
本明細書で使用される場合、任意の「Ｒ」基または「Ｘ」基、例えば、限定されないが、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｘ７、Ａ１、およびＡ２は、指示された原子に付着することができる置換基を表す。かかるＲ基、Ｘ基、およびＡ基は、本明細書では全体としては「Ｒ」基と呼ぶことができる。Ｒ基は、置換されていても非置換であってもよい。２つの「Ｒ」基が、「一緒になって」と記載されている場合、Ｒ基、およびこれらが結合している原子は、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロ環などの環構造を形成することができると理解されるだろう。例えば、限定されないが、ＮＲａＲｂ基のＲａおよびＲｂが、「一緒になって」と指示されている場合、それらが互いに共有結合して、環：
Figure 2023510778000004
 を形成することを意味する。加えて、２個の「Ｒ」基が、これらが付着している原子と「一緒になって」、代替として環を形成する場合、Ｒ基は、先に定義された可変基または置換基に限定されない。
ある基が「必要に応じて置換されている」と記載される場合は常に、当該基は非置換であってもよく、指示された置換基のうちの１個または複数で置換されていてもよい。同様に、ある基が、「非置換であるまたは置換されている」と記載されている場合で、基が置換されている場合、置換基は、指示された置換基のうちの１個または複数から選択することができる。置換基が指示されていない場合、指示された「必要に応じて置換された」または「置換された」基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシルアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アミノ酸、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、ヘテロシクリル（アルキル）、ヒドロキシアルキル、アシル、シアノ、ハロゲン、チオカルボニル、Ｏ－カルバミル、Ｎ－カルバミル、Ｏ－チオカルバミル、Ｎ－チオカルバミル、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、Ｓ－スルホンアミド、Ｎ－スルホンアミド、Ｃ－カルボキシ、Ｏ－カルボキシ、イソシアネート、チオシアネート、イソチオシアネート、アジド、ニトロ、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、アミノ、一置換アミノ基および二置換アミノ基、から個別におよび独立して選択される１個または複数の基で置換されていてもよいことを意味する。
本明細書で使用される場合、「ａ」および「ｂ」が整数である「Ｃａ～Ｃｂ」とは、アルキル、アルケニルもしくはアルキニルの各基内の炭素原子数、またはシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールもしくはヘテロアリシクリルの各基の環内の炭素原子数を指す。すなわち、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルの環、シクロアルケニルの環、アリールの環、ヘテロアリールの環、またはヘテロアリシクリルの環は、「ａ」から「ｂ」を包含した、炭素原子を含有することができる。したがって、例えば、「Ｃ１～Ｃ４アルキル」基とは、１～４個の炭素を有するすべてのアルキル基、すなわち、ＣＨ３－、ＣＨ３ＣＨ２－、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２－、（ＣＨ３）２ＣＨ－、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－および（ＣＨ３）３Ｃ－を指す。アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアリシクリルの各基に関して「ａ」および「ｂ」が指定されていない場合、これらの定義に記載される最も広い範囲が想定されるものとする。
本明細書で使用される場合、「アルキル」とは、完全飽和の（二重結合も三重結合も有さない）炭化水素基を含む直鎖状または分岐状炭化水素鎖を指す。アルキル基は、１～２０個の炭素原子を有することができる（本明細書に出現する場合は常に、「１～２０」などの数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指す；例えば、「１～２０個の炭素原子」とは、アルキル基が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子など、２０個を含むそれ以下の炭素原子からなり得ることを意味するが、本定義はまた数値範囲が指定されていない場合の「アルキル」という用語の存在もカバーする）。アルキル基はまた、１～１０個の炭素原子を有する中型アルキルとすることができる。アルキル基はまた、１～６個の炭素原子を有する低級アルキルである可能性もある。化合物のアルキル基は「Ｃ１～Ｃ４アルキル」または同様の記号と指定することができる。単なる例示のみとして、「Ｃ１～Ｃ４アルキル」とは、アルキル鎖に１～４個の炭素原子があることを指示する、すなわち、アルキル鎖は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチルおよびｔ－ブチルから選択される。典型的なアルキル基には、それらにいかようにも限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ペンチルおよびヘキシルが含まれる。アルキル基は、置換されていても非置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「アルケニル」とは、直鎖状または分岐状炭化水素鎖に１つまたは複数の二重結合を含有するアルキル基を指す。アルケニル基の例には、アレニル、ビニルメチルおよびエテニルが含まれる。アルケニル基は、非置換であっても置換されていてもよい。
本明細書で使用される場合、「アルキニル」とは、直鎖状または分岐状炭化水素鎖に１つまたは複数の三重結合を含有するアルキル基を指す。アルキニルの例には、エチニルおよびプロピニルが含まれる。アルキニル基は、非置換であっても置換されていてもよい。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」とは、完全飽和の（二重結合も三重結合も有さない）単環式または多環式炭化水素環系を指す。２つ以上の環で構成されている場合、環は縮合、架橋、またはスピロの各方式で一緒になることができる。本明細書で使用される場合、「縮合」という用語は、共通に２つの原子および１つの結合を有する２つの環を指す。本明細書で使用される場合、「架橋シクロアルキル」という用語は、シクロアルキルが非隣接原子を接続する１個または複数の原子のリンケージを含有する、化合物を指す。本明細書で使用される場合、「スピロ」という用語は、共通の１個の原子を有する２つの環を指すが、当該２つの環は架橋によって連結されていない。シクロアルキル基は、環内に３～３０個の原子、環内に３～２０個の原子、環内に３～１０個の原子、環内に３～８個の原子または環内に３～６個の原子を含有することができる。シクロアルキル基は、非置換であっても置換されていてもよい。典型的なモノシクロアルキル基には、それらにいかようにも限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが含まれる。縮合シクロアルキル基の例は、デカヒドロナフタレニル、ドデカヒドロ－１Ｈ－フェナレニルおよびテトラデカヒドロアントラセニルである；架橋シクロアルキル基の例は、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、ビシクロ［２．１．１］ヘプタン、アダマンタニル、およびノルボルナニルである；スピロシクロアルキル基の例には、スピロ［３．３］ヘプタンおよびスピロ［４．５］デカンが含まれる。
本明細書で使用される場合、「シクロアルケニル」とは、少なくとも１つの環内に１つまたは複数の二重結合を含有する単環式または多環式炭化水素環系を指す；だが、２つ以上である場合は、二重結合は、すべての環全体にわたって完全に非局在化したπ電子系を形成することはできない（そうでない場合、基は本明細書で定義の「アリール」である）。シクロアルケニル基は、環内に３～１０個の原子、または環内に３～８個の原子を含有することができる。２つ以上の環から構成されている場合、これらの環が縮合様式で一緒に接続することができる。シクロアルケニル基は、非置換であっても置換されていてもよい。
本明細書で使用される場合、「アリール」とは、すべての環全体にわたって完全に非局在化したπ電子系を有する、炭素環式（すべてが炭素の）の単環式のまたは多環式の芳香族環系（２つの炭素環式の環が化学結合を共有している縮合環系を含めて）を指す。アリール基内の炭素原子数は様々であり得る。例えば、アリール基は、Ｃ６～Ｃ１４アリール基であっても、Ｃ６～Ｃ１０アリール基であっても、Ｃ６アリール基であってもよい。アリール基の例には、それらに限定されないが、ベンゼン、ナフタレン、およびアズレンが含まれる。アリール基は、置換されていても非置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」とは、１個、２個、３個以上のヘテロ原子、すなわち、それらに限定されないが、窒素、酸素および硫黄を含めて、炭素以外の元素を含有する単環式または多環式芳香族環系（完全に非局在化したπ電子系を有する環系）を指す。ヘテロアリール基の環内の原子数は様々であり得る。例えば、ヘテロアリール基は、環内に４～１４個の原子、環内に５～１０個の原子、または環内に５～６個の原子を含有することができる。さらに、「ヘテロアリール」という用語には、縮合環系が含まれるが、この場合、２つの環が、例えば、少なくとも１つのアリール環および少なくとも１つのヘテロアリール環が、または少なくとも２つのヘテロアリール環が、少なくとも１つの化学結合を共有する。ヘテロアリール環の例には、それらに限定されないが、本明細書に記載のものおよび以下が含まれる：フラン、フラザン、チオフェン、ベンゾチオフェン、フタラジン、ピロール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、１，２，３－オキサジアゾール、１，２，４－オキサジアゾール、チアゾール、１，２，３－チアジアゾール、１，２，４－チアジアゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、インドール、インダゾール、ピラゾール、ベンゾピラゾール、イソオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、プリン、プテリジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、シンノリン、およびトリアジン。ヘテロアリール基は、置換されていても非置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」または「ヘテロアリシクリル」とは、３員、４員、５員、６員、７員、８員、９員、１０員、最大１８員の単環式、二環式、および三環式の環系を指し、この場合、１～５個のヘテロ原子と一緒に炭素原子が前記環系を構成する。ヘテロ環は、１つまたは複数の不飽和結合を必要に応じて含有することができるが、この不和結合は、完全に非局在化したπ電子系がすべての環全体にわたって存在しないような位置にある。ヘテロ原子は、それらに限定されないが、酸素、硫黄、および窒素を含めて炭素以外の元素である。ヘテロ環は、１個または複数のカルボニル官能基またはチオカルボニル官能基をさらに含有することができ、その結果、その定義には、ラクタム、ラクトン、環状イミド、環状チオイミドおよび環状カルバメート（carbamate）などのオキソ系およびチオ系が含まれることになる。２つ以上の環から構成される場合、これらの環は、「シクロアルキル」に関して本明細書に記載のように、縮合様式またはスピロ様式で一緒になることができる。付加的に、ヘテロシクリル内の任意の窒素が四級化されている場合もある。ヘテロシクリル基またはヘテロアリシクリル基は、非置換であっても置換されていてもよい。かかる「ヘテロシクリル」基または「ヘテロアリシクリル」基の例には、それらに限定されないが、本明細書に記載のものおよび以下が含まれる：１，３－ジオキシン、１，３－ジオキサン、１，４－ジオキサン、１，２－ジオキソラン、１，３－ジオキソラン、１，４－ジオキソラン、１，３－オキサチアン、１，４－オキサチイン、１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン、１，２，３－オキサジアゾール－５（２Ｈ）－オン、１，３－オキサチオラン、１，３－ジチオール、１，３－ジチオラン、１，４－オキサチアン、テトラヒドロ－１，４－チアジン、１，３－チアジナン、２Ｈ－１，２－オキサジン、マレイミド、スクシンイミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、トリオキサン、ヘキサヒドロ－１，３，５－トリアジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソキサゾリン、イソキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジン、モルホリン、オキシラン、ピペリジンＮ－オキシド、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、ピロリドン、ピロリジオン、４－ピペリドン、ピラゾリン、ピラゾリジン、２－オキソピロリジン、テトラヒドロピラン、４Ｈ－ピラン、テトラヒドロチオピラン、チアモルホリン、チアモルホリンスルホキシド、チアモルホリンスルホン、およびそれらのベンゾ縮環アナログ（例えば、ベンズイミダゾリジノン、テトラヒドロキノリン、および３，４－メチレンジオキシフェニル）。
本明細書で使用される場合、「アラルキル」および「アリール（アルキル）」とは、低級アルキレン基を介して、置換基として接続されたアリール基を指す。アラルキルの低級アルキレン基およびアリール基は、置換されていても非置換であってもよい。例には、それらに限定されないが、ベンジル、２－フェニルアルキル、３－フェニルアルキルおよびナフチルアルキルが含まれる。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアラルキル」および「ヘテロアリール（アルキル）」とは、低級アルキレン基を介して、置換基として接続されたヘテロアリール基を指す。ヘテロアラルキルの低級アルキレン基およびヘテロアリール基は、置換されていても非置換であってもよい。例には、それらに限定されないが、２－チエニルアルキル、３－チエニルアルキル、フリルアルキル、チエニルアルキル、ピロリルアルキル、ピリジルアルキル、イソキサゾリルアルキル、イミダゾリルアルキルおよびそれらのベンゾ縮環アナログが含まれる。
「ヘテロアリシクリル（アルキル）」および「ヘテロシクリル（アルキル）」とは、低級アルキレン基を介して、置換基として接続されたヘテロシクリル基またはヘテロアリシクリル基を指す。ヘテロアリシクリル（アルキル）の低級アルキレンおよびヘテロシクリルは、置換されていても非置換であってもよい。例には、それらに限定されないが、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル（メチル）、ピペリジン－４－イル（エチル）、ピペリジン－４－イル（プロピル）、テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル（メチル）、および１，３－チアジナン－４－イル（メチル）が含まれる。
「低級アルキレン基」は直鎖状－ＣＨ２－繋留基であり、その末端炭素原子を介して分子断片を接続する結合を形成する。例には、それらに限定されないが、メチレン（－ＣＨ２－）、エチレン（－ＣＨ２ＣＨ２－）、プロピレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、およびブチレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）が含まれる。低級アルキレン基は、低級アルキレン基の１個または複数の水素を、「置換された」の定義の下に列挙される置換基で置き換えることによって、置換することができる。
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」とは、式－ＯＲの基を指す（式中、Ｒは、本明細書で定義の、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、またはヘテロシクリル（アルキル）である）。アルコキシの非限定的なリストは、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、１－メチルエトキシ（イソプロポキシ）、シクロプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、シクロブトキシ、フェノキシおよびベンゾキシである。アルコキシは置換されていても非置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「アシル」とは、カルボニル基を介して、置換基として接続された、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）またはヘテロシクリル（アルキル）を指す。例には、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ベンゾイルおよびアクリルが含まれる。アシルは置換されていても非置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「アシルアルキル」とは、低級アルキレン基を介して、置換基として接続されたアシルを指す。例には、アリール－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－およびヘテロアリール－Ｃ（＝Ｏ）－（ＣＨ２）ｎ－が含まれる（式中、ｎは１～６の範囲の整数である）。
本明細書で使用される場合、「アルコキシアルキル」とは、低級アルキレン基を介して置換基として接続されたアルコキシ基を指す。例には、Ｃ１～４アルキル－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ－が含まれる（式中、ｎは１～６の範囲の整数である）。
本明細書で使用される場合、「アミノアルキル」とは、低級アルキレン基を介して置換基として接続された必要に応じて置換されたアミノ基を指す。例には、Ｈ２Ｎ（ＣＨ２）ｎ－が含まれる（式中、ｎは１～６の範囲の整数である）。
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシアルキル」とは、水素原子のうちの１個または複数がヒドロキシ基によって置き換えられているアルキル基を指す。例示的なヒドロキシアルキル基には、それらに限定されないが、２－ヒドロキシエチル、３－ヒドロキシプロピル、２－ヒドロキシプロピル、および２，２－ジヒドロキシエチルが含まれる。ヒドロキシアルキルは、置換されていても非置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」とは、水素原子のうちの１個または複数がハロゲンによって置き換えられているアルキル基（例えば、モノハロアルキル、ジハロアルキルおよびトリハロアルキル）を指す。かかる基には、それらに限定されないが、クロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロ－フルオロアルキル、クロロ－ジフルオロアルキルおよび２－フルオロイソブチルが含まれる。ハロアルキルは、置換されていても非置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「ハロアルコキシ」とは、水素原子のうちの１個または複数がハロゲンによって置き換えられているアルコキシ基（例えば、モノハロアルコキシ、ジハロアルコキシおよびトリハロアルコキシ）を指す。かかる基には、それらに限定されないが、クロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロ－フルオロアルキル、クロロ－ジフルオロアルコキシおよび２－フルオロイソブトキシが含まれる。ハロアルコキシは置換されていても非置換であってもよい。
「スルフェニル」基とは、「－ＳＲ」基を指す（式中、Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）またはヘテロシクリル（アルキル）とすることができる）。スルフェニルは置換されていても非置換であってもよい。
「スルフィニル」基とは、「－Ｓ（＝Ｏ）－Ｒ」基を指す（式中、Ｒは、スルフェニルに関して定義されたものと同一とすることができる）。スルフィニルは置換されていても非置換であってもよい。
「スルホニル」基とは、「ＳＯ２Ｒ」基を指す（式中、Ｒは、スルフェニルに関して定義されたものと同一とすることができる）。スルホニルは置換されていても非置換であってもよい。
「Ｏ－カルボキシ」基とは、「ＲＣ（＝Ｏ）Ｏ－」基を指す（式中、Ｒは、本明細書で定義の、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）またはヘテロシクリル（アルキル）とすることができる）。Ｏ－カルボキシは置換されていても非置換であってもよい。
「エステル」および「Ｃ－カルボキシ」という用語は、「－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ」基を指す（式中、Ｒは、Ｏ－カルボキシに関して定義されたものと同一とすることができる）。エステルおよびＣ－カルボキシは置換されていても非置換であってもよい。
「チオカルボニル」基とは、「－Ｃ（＝Ｓ）Ｒ」基を指す（式中、Ｒは、Ｏ－カルボキシに関して定義されたものと同一とすることができる）。チオカルボニルは置換されていても非置換であってもよい。
「トリハロメタンスルホニル」基とは、「Ｘ３ＣＳＯ２－」基を指す（式中、各Ｘはハロゲンである）。
「トリハロメタンスルホンアミド」基とは、「Ｘ３ＣＳ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）－」基を指す（式中、各Ｘはハロゲンであり、ＲＡは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）またはヘテロシクリル（アルキル）である）。
本明細書で使用される「アミノ」という用語は、－ＮＨ２基を指す。
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシ」という用語は、－ＯＨ基を指す。
「シアノ」基とは「－ＣＮ」基を指す。
本明細書で使用される「アジド」という用語は、－Ｎ３基を指す。
「イソシアネート」基とは、「－ＮＣＯ」基を指す。
「チオシアネート」基とは、「－ＣＮＳ」基を指す。
「イソチオシアネート」基とは、「－ＮＣＳ」基を指す。
「カルボニル」基とは、Ｃ＝Ｏ基を指す。
「Ｓ－スルホンアミド」基とは、「－ＳＯ２Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指す（式中、ＲＡおよびＲＢは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）またはヘテロシクリル（アルキル）とすることができる）。Ｓ－スルホンアミドは、置換されていても非置換であってもよい。
「Ｎ－スルホンアミド」基とは、「ＲＳＯ２Ｎ（ＲＡ）－」基を指す（式中、ＲおよびＲＡは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）またはヘテロシクリル（アルキル）とすることができる）。Ｎ－スルホンアミドは、置換されていても非置換であってもよい。
「Ｏ－カルバミル」基とは、「－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指す（式中、ＲＡおよびＲＢは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）またはヘテロシクリル（アルキル）とすることができる）。Ｏ－カルバミルは、置換されていても非置換であってもよい。
「Ｎ－カルバミル」基とは、「ＲＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）－」基を指す（式中、ＲおよびＲＡは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）またはヘテロシクリル（アルキル）とすることができる）。Ｎ－カルバミルは、置換されていても非置換であってもよい。
「Ｏ－チオカルバミル」基とは、「－ＯＣ（＝Ｓ）－Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指す（式中、ＲＡおよびＲＢは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）またはヘテロシクリル（アルキル）とすることができる）。Ｏ－チオカルバミルは、置換されていても非置換であってもよい。
「Ｎ－チオカルバミル」基とは、「ＲＯＣ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＡ）－」基を指す（式中、ＲおよびＲＡは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）またはヘテロシクリル（アルキル）とすることができる）。Ｎ－チオカルバミルは、置換されていても非置換であってもよい。
「Ｃ－アミド」基とは、「－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指す（式中、ＲＡおよびＲＢは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）またはヘテロシクリル（アルキル）とすることができる）。Ｃ－アミドは、置換されていても非置換であってもよい。
「Ｎ－アミド」基とは、「ＲＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）－」基を指す（式中、ＲおよびＲＡは独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）またはヘテロシクリル（アルキル）とすることができる）。Ｎ－アミドは、置換されていても非置換であってもよい。
「尿素」基とは、「Ｎ（Ｒ）－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＲＡＲＢ」基を指す（式中、Ｒは水素またはアルキルとすることができ、ＲＡおよびＲＢは独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）またはヘテロシクリル（アルキル）とすることができる）。尿素は、置換されていても非置換であってもよい。
「オキシム」基とは、「－Ｃ（＝Ｎ－ＯＨ）ＲＡ」を指す（式中、ＲＡは独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）またはヘテロシクリル（アルキル）とすることができる）。オキシムは、置換されていても非置換であってもよい。
「アシルヒドロゾン」とは、「－Ｃ（＝Ｎ－ＮＨ－アシル）－ＲＡ．」を指す（式中、アシル部分は、「アシル」について本明細書で提供された構造を有し、ＲＡは独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）またはヘテロシクリル（アルキル）とすることができる）。アシルヒドロゾンは、置換されていても非置換であってもよい。
「ヒドラジン」とは、「－ＮＨＮＲＡＲＢ」を指す（式中、ＲＡおよびＲＢは独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）またはヘテロシクリル（アルキル）とすることができる）。ヒドラジンは、置換されていても非置換であってもよい。
本明細書で使用される「ハロゲン原子」または「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素などの元素周期表の列７の放射線安定原子のいずれか１つを意味する。
本明細書で使用される場合、
Figure 2023510778000005
 とは、特に指示がない限り、単結合または二重結合を指示する。
置換基の数が指定されていない場合（例えば、ハロアルキル）、１個または複数の置換基が存在することができる。例えば、「ハロアルキル」は、同じまたは異なるハロゲンのうちの１個または複数を含むことができる。別の例として、「Ｃ１～Ｃ３アルコキシフェニル」は、１個、２個、または３個の原子を含有する、同じまたは異なるアルコキシ基のうちの１個または複数を含むことができる。
本明細書で使用される場合、あらゆる保護基、アミノ酸およびその他の化合物の略語は、他に示されない限り、それらの一般的な使用法、認められた略語、または生化学的命名法に関するＩＵＰＡＣ－ＩＵＢ委員会（Biochem. 11:942-944 (1972)を参照されたい）に従う。
本明細書で使用される「保護基」および「保護基（複数）」（および略称「ＰＧ」）という用語は、分子における現存の基が、望ましくない化学反応を受けることを防止するために当該分子に付加される、任意の原子または原子団を指す。保護基部分の例は、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3. Ed. John Wiley & Sons, 1999に、および in J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry Plenum Press, 1973に記載されており、その両方が、適切な保護基を開示するという限定された目的のために参照によって本明細書に組み込まれる。保護基部分は、保護基がある特定の反応条件に対して安定であるとともに当技術分野から知られている方法論を使用して好都合な段階で容易に取り除かれるように選択することができる。保護基の非限定的なリストには、以下が含まれる：ベンジル；置換ベンジル；アルキルカルボニルおよびアルコキシカルボニル（例えば、ｔ－ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、アセチル、またはイソブチリル）；アリールアルキルカルボニルおよびアリールアルコキシカルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル）；置換メチルエーテル（例えばメトキシメチルエーテル）；置換エチルエーテル；置換ベンジルエーテル；テトラヒドロピラニルエーテル；シリル（例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔ－ブチルジメチルシリル、トリ－イソ－プロピルシリルオキシメチル、［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチルまたはｔ－ブチルジフェニルシリル）；エステル（例えば安息香酸エステル）；カーボネート（carbonate）（例えばメトキシメチルカーボネート（methoxymethylcarbonate））；スルホネート（sulfonate）（例えばトシレート（tosylate）またはメシレート（mesylate））；非環式ケタール（例えばジメチルアセタール）；環式ケタール（例えば、１，３－ジオキサン、１，３－ジオキソラン、および本明細書に記載のもの）；非環式アセタール；環式アセタール（例えば、本明細書に記載のもの）；非環式ヘミアセタール；環式ヘミアセタール；環式ジチオケタール（例えば、１，３－ジチアンまたは１，３－ジチオラン）；オルトエステル（例えば、本明細書に記載のもの）ならびにトリアリールメチル基（例えば、トリチル；モノメトキシトリチル（ＭＭＴｒ）；４，４’－ジメトキシトリチル（ＤＭＴｒ）；４，４’，４”－トリメトキシトリチル（ＴＭＴｒ）；および本明細書に記載のもの）。
本明細書で使用される「脱離基」（および略語「ＬＧ」）という用語は、化学反応において別の原子または部分によって置き換えられることができる任意の原子または部分を指す。より具体的には、一部の実施形態では、「脱離基」とは、求核置換反応において代えられる原子または部分を指す。一部の実施形態では、「脱離基」とは、強酸の共役塩基である任意の原子または部分である。適切な脱離基の例には、それらに限定されないが、トシレート（tosylate）、メシレート（mesylate）、トリフルオロアセテート（trifluoroacetate）およびハロゲン（例えば、Ｉ、Ｂｒ、およびＣｌ）が含まれる。脱離基の非限定的な特徴および例については、例えば、Organic Chemistry, 2d ed., Francis Carey (1992), pages 328-331；Introduction to Organic Chemistry, 2d ed., Andrew Streitwieser and Clayton Heathcock (1981), pages 169-171；およびOrganic Chemistry, 5th ed., John McMurry (2000), pages 398 and 408に見いだすことができる；これらのすべてが、脱離基の特徴および例を開示するという限定された目的のために参照によって本明細書に組み込まれる。
「医薬的に許容される塩」という用語は、これが投与される生物体に著しい刺激を引き起こさず、かつ化合物の生物学的活性および特性を無効にすることがない、当該化合物の塩を指す。一部の実施形態では、塩は、当該化合物の酸付加塩である。医薬用の塩は、化合物を、ハロゲン化水素酸（例えば、塩酸または臭化水素酸）、硫酸、硝酸およびリン酸などの無機酸と反応させることによって得ることができる。医薬用の塩は、化合物を脂肪族もしくは芳香族のカルボン酸またはスルホン酸などの有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸またはナフタレンスルホン酸と反応させることによっても得ることができる。医薬用の塩はまた、化合物を塩基と反応させて、アンモニウム塩などの塩、ナトリウム塩またはカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩またはマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｃ１～Ｃ７アルキルアミン、シクロヘキシルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミンなどの有機塩基の塩、ならびにアルギニンやリジンなどのアミノ酸との塩、を形成することによっても得ることができる。
本出願において使用される用語および句ならびにそれらの変形形態は、特に添付の特許請求の範囲において、明確な記載がない限り、限定的であるとは対照的に、非限定的である（ｏｐｅｎ ｅｎｄｅｄ）と解釈されたい。上述の例として、「を含む（を含めて、が含まれ）（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」という用語は、「限定されないが、・・・を含めて（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ，ｗｉｔｈｏｕｔ ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎ）」、「それらに限定されないが、・・・を含めて（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ｂｕｔ ｎｏｔ ｌｉｍｉｔｅｄ ｔｏ）」などを意味するように読まれるべきである；本明細書で使用される「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、「を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「を含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、または「によって特徴づけられる（ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｅｄ ｂｙ）」と同義であり、包括的または非限定的（ｏｐｅｎ－ｅｎｄｅｄ）であり、さらなる未記載の要素または方法ステップを除外しない；「を有する（ｈａｖｉｎｇ）」という用語は、「を少なくとも有する（ｈａｖｉｎｇ ａｔ ｌｅａｓｔ）と解釈されるべきである；「を含む（が含まれる）（ｉｎｃｌｕｄｅｓ）」という用語は、「それらに限定されないが、・・・を含む（が含まれる）（ｉｎｃｌｕｄｅｓ ｂｕｔ ｉｓ ｎｏｔ ｌｉｍｉｔｅｄ ｔｏ）」と解釈されるべきである；「例」という用語は、その網羅的または限定的な列挙ではなく、論議の事項の例示的実例を提供するのに使用される；「好ましくは（ｐｒｅｆｅｒａｂｌｙ）」、「好ましい（ｐｒｅｆｅｒｒｅｄ）」、「所望の（ｄｅｓｉｒｅｄ）」、または「望ましい（ｄｅｓｉｒａｂｌｅ）」のような用語、および同様の意味の語の使用は、ある特定の特性が構造または機能にとって決定的であること、必須であること、さらには重要であることを含意すると理解されるべきではなく、それにかえて、特定の実施形態において利用されてもされなくてもよい代替的または更なる特性を強調することを単に意図するものであると理解されるべきである。加えて、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、「を少なくとも有する（ｈａｖｉｎｇ ａｔ ｌｅａｓｔ）」または「少なくとも含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ ａｔ ｌｅａｓｔ）」という句と同義であると解釈されるべきである。方法の文脈において使用される場合、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、当該方法は少なくとも記載されたステップを含むが、更なるステップを含むことができることを意味する。化合物、組成物またはデバイスの文脈において使用される場合、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、当該化合物、組成物またはデバイスが少なくとも記載された特性または成分を含むが、また、更なる特性または成分も含むことができることを意味する。同様に、接続詞「および」でつながれた一群の事項は、そのような事項の１つ１つがその群分けに存在することを要求するように読み取られるべきはなく、それよりも、文脈上他に指示がない限りは「および／または」と読まれるべきである。同様に、接続詞「または」でつながれた一群の事項は、その群の内で相互的に排他的であることを要求するように読み取られるべきはなく、それよりも、文脈上他に指示がない限りは「および／または」と読まれるべきである。
本明細書における実質的にあらゆる複数形および／または単数形の用語の使用に関して、当業者であれば、文脈および／または適用にとって適当である場合、複数形から単数形に、および／または単数形から複数形に変えることができる。様々な単数形／複数形の入換えが明確化のために本明細書中では明示的に示されることがある。不定冠詞「ａ」または「ａｎ」は複数性を排除するものではない。ある特定の方策が相互に異なる従属クレームに列挙されているという単なる事実は、これらの方策の組合せを有利に使用することができないということを指示するものではない。特許請求の範囲の中のいかなる参照符号も、範囲を限定するように解釈されるべきではない。
１つまたは複数のキラル中心を有する本明細書に記載の任意の化合物において、絶対立体化学が明示的に指示されていない場合、それぞれの中心は独立して、Ｒ－立体配置またはＳ－立体配置またはそれらの混合とすることができることが理解される。したがって、本明細書に提供の化合物は、鏡像異性的に純粋であっても、鏡像異性的に濃縮されていても、ラセミ混合物であっても、ジアステレオ異性的に純粋であっても、ジアステレオ異性的に濃縮されていても、立体異性体の混合物であってもよい。加えて、ＥまたはＺとして定義することができる幾何異性体を生成する１つまたは複数の二重結合を有する、本明細書に記載の任意の化合物において、それぞれの二重結合は独立して、Ｅであっても、Ｚであっても、それらの混合であってもよいことが理解される。
同様に、記載の任意の化合物において、すべての互変異性型も含まれることが意図されていることが理解される。
本明細書で開示の化合物が空の結合価を有する場合、当該結合価は、水素またはその同位元素、例えば、水素－１（プロチウム）および水素－２（重水素）で満たされることになることを理解されたい。
本明細書に記載の化合物は、同位体標識することができることが理解される。重水素などの同位体による置換は、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の向上または必要投薬量の減少などの、より大きな代謝安定性から生じるある特定の治療上の利点を与えることができる。化合物構造において表される各化学元素は、前記元素の任意の同位体を含むことができる。例えば、化合物構造において、水素原子が、当該化合物中に存在すると明示的に開示されている場合がありまたはそうであると理解され場合がある。水素原子が存在することができる、当該化合物の任意の位置で、当該水素原子は、それらに限定されないが、水素－１（プロチウム）および水素－２（重水素）を含めて、水素の任意の同位体であってもよい。したがって、本明細書での化合物への言及は、文脈上他に指示がない限りは、可能であるすべての同位体形態を包含する。
本明細書に記載の方法および組合せには、結晶形態（多形としても知られ、これは、同じ元素組成の化合物の異なる結晶充填配置を含む）、アモルファス相、塩、溶媒和物、および水和物が含まれることが理解される。一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、水、エタノールなどなどの医薬的に許容される溶媒との溶媒和形態で存在する。他の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、非溶媒和形態で存在する。溶媒和物は、化学量論的量または非化学量論的量のいずれかの溶媒を含有するとともに、水、エタノールなどなどの医薬的に許容される溶媒を用いる結晶化のプロセス過程で形成することができる。溶媒が水である場合に水和物が形成される、または、溶媒がアルコールである場合にアルコラートが形成される。加えて、本明細書で提供の化合物は、非溶媒和形態ならびに溶媒和形態で存在することができる。一般に、溶媒和形態は、本明細書で提供の化合物および方法の目的のために、非溶媒和形態と等価と見なされる。
値の範囲が提供される場合、上限および下限、ならびに範囲の上限と下限との間の介在値それぞれは、本実施形態内に包含されることが理解される。
本明細書で使用される場合、「ＲＮＡ」とは、天然に存在するまたは天然に存在しないリボ核酸を指す。例えば、ＲＮＡは、１つまたは複数の核酸塩基、ヌクレオシド、ヌクレオチド、またはリンカーなどの改変されたおよび／または天然に存在しない成分を含むことができる。ＲＮＡは、キャップ構造、鎖終止ヌクレオシド、ステムループ、ポリＡ配列、および／またはポリアデニル化シグナルを含むことができる。ＲＮＡは、目的のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を有することができる。例えば、ＲＮＡは、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）とすることができる。特定のポリペプチドをコードするｍＲＮＡの翻訳、例えば、哺乳動物細胞内部でのｍＲＮＡのインビボ翻訳は、コードされたポリペプチドを産生することができる。ＲＮＡは、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、ｍｉｃｒｏＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、ダイサー基質ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）、小ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、ｍＲＮＡ、シングルガイドＲＮＡ（ｓｇＲＮＡ）、ｃａｓ９ ｍＲＮＡ、およびそれらの混合物からなる非限定的な群から選択することができる。
「ポリペプチド」、「ペプチド」、および「タンパク質」という用語は、ペプチド結合によって一緒に連結された少なくとも３個のアミノ酸のストリングを指して互換的に使用することができる。ペプチドは、個別のペプチドを指す場合もありペプチドの集合を指す場合もある。ペプチドは、天然アミノ酸、非天然アミノ酸（すなわち、自然界には存在しないが、ポリペプチド鎖に組み込むことができる化合物）、および／またはアミノ酸アナログを含有することができる。また、ペプチド中のアミノ酸のうちの１個または複数を、例えば、炭水化物基、リン酸基、ファルネシル基、イソファルネシル基、脂肪酸基、コンジュゲーション用のリンカー、官能化、またはその他の改変などなどの化学的実体の付加によって改変することができる。改変には、ペプチドの環化、Ｄ－アミノ酸の組込みなどが含まれ得る。
本明細書で使用される場合、「処置する」、「処置すること」、「処置」および「治療上の使用」という用語は、疾患または障害の１つまたは複数の症状の排除、軽減、または改善を指す。本明細書で使用される場合、「治療有効量」とは、かかる症状の臨床的意義のある排除、軽減または改善を媒介するのに十分な治療薬の量を指す。ある効果は、その大きさがレシピエント対象の健康または予後に影響を与えるのに十分である場合、臨床的意義がある。治療有効量とは、疾患の発症を遅延させるまたは最小限に抑える、例えば、がんの延展を遅延させるまたは最小限に抑えるのに十分な治療薬の量を指すことができる。治療有効量とはまた、疾患の処置または管理において治療効果を提供する治療薬の量を指すことができる。
本明細書に記載の組成物は、単位剤形で提供されるのが好ましい。本明細書で使用される場合、「単位剤形」とは、良好な医療行為に従って、動物、好ましくは哺乳動物対象への単回投与での投与に適している量の化合物または組成物を含有する組成物である。しかし、単一剤形または単位剤形の調製は、剤形が１日１回または治療のコースごとに１回投与されるということを暗に意味するものではない。単回投与が特に除外されることはないが、かかる剤形は、１日あたり１回、２回、３回またはそれ以上投与されることが企図されており、点滴としてある期間にわたり（例えば、３０分から約２～６時間まで）投与されてもよく、持続点滴として投与されてもよく、かつ、治療コースの過程で複数回与えられてもよい。当業者であれば、製剤とは治療の全コースを特に企図するものではなく、かかる決定は製剤よりも処置に関する当分野の技術者に委ねられるということを認識するであろう。本明細書で使用される場合、「予防薬」という用語は、障害または疾患に関する任意の症状を検出する前に、かかる障害または疾患を防止するうえで使用することができる薬剤を指す。「予防上有効な」量とは、かかる防止を媒介するのに十分な予防薬の量である。予防上有効な量とはまた、疾患の防止において予防的効果を提供する予防薬の量を指すこともできる。
上記の有用な組成物は、投与のための、例えば、経口、経鼻、直腸、局所（経皮を含む）、眼、脳内、頭蓋内、髄腔内、動脈内、静脈内、筋肉内、またはその他の非経口の経路の投与のための、様々な経路に適した様々な形態のいずれかとすることができる。当業者であれば、経口組成物および経鼻組成物には、吸入によって投与され、利用可能な方法論を使用して作製される組成物が含まれることを理解するであろう。所望される特定の投与経路に応じて、当技術分野においてよく知られる様々な医薬的に許容される担体を使用することができる。医薬的に許容される担体には、例えば、固形または液状の充填剤、希釈剤、ハイドロトロピー物質（hydrotropies）、界面活性剤、およびカプセル化物質が含まれる。化合物の抑制活性を実質的に妨害しない、必要に応じた医薬的に活性な材料を含めることができる。化合物と併せて用いられる担体の量は、化合物の単位用量あたりで、投与のための実用的な分量の物質を提供するのに十分なものである。本明細書に記載の方法に有用である剤形を製造するための技法および組成物は、以下の参考文献に記載されており、すべてが参照により本明細書に組み込まれる：Modern Pharmaceutics, 4th Ed., Chapters 9 and 10 (Banker & Rhodes, editors, 2002)；Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1989)；およびAnsel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 8th Edition (2004)。
本明細書で使用される場合、「個体」、「宿主」、「対象」、および「患者」という用語は、本明細書で互換的に使用され、それらに限定されないが、ヒト、マウスやラットなどの齧歯動物、およびその他の実験動物を含む、哺乳動物を指す。
本明細書で使用される場合、「医薬的に許容される担体」という用語は、リン酸緩衝生理食塩水、水および油／水型または水／油型エマルジョンなどのエマルジョン、および種々のタイプの湿潤剤などの、標準的な医薬担体のいずれかを包含する。
「ＰＥＧ－脂質」という用語は、ポリエチレングリコールで改変された脂質を指す。例示的なＰＥＧ－脂質には、それらに限定されないが、Ｃ１４ＰＥＧ３５０、Ｃ１４ＰＥＧ１０００、Ｃ１４ＰＥＧ２０００、Ｃ１４ＰＥＧ３０００、およびＣ１８ＰＥＧ２０００が含まれる。
「オリゴヌクレオチド」という用語は、比較的少数のヌクレオチドを含有する短いＤＮＡ、ＲＮＡ、またはＤＮＡ／ＲＮＡの分子またはオリゴマーを指す。
Ａ．脂質ナノ粒子
小分子薬物、タンパク質、および核酸などの生物活性物質の効果的標的化送達は、医学の分野において継続する課題である。核酸の送達は特に、核酸の相対的不安定性および細胞透過性が低いことによって困難となっている。本明細書に記載の通りのイオン化可能な脂質を有する脂質ナノ粒子は、核酸を体内の特定の組織へとより効果的に送達することができることを発見した。一実施形態では、脂質ナノ粒子は、核酸を、イオン化可能な脂質、ＰＥＧ－脂質、リン脂質、コレステロール、および必要に応じて核酸と混合することによって製剤化することができる。一部の実施形態では、脂質ナノ粒子は、ターゲティングリガンドを含有しない。一部の実施形態では、開示された脂質ナノ粒子は、ターゲティングリガンドの非存在下で肝細胞を超えてＴ細胞を優先的に標的化する。
脂質ナノ粒子のサイズは変動する。一実施形態では、脂質ナノ粒子は、約３０～約１７０ｎｍの間からの平均流体力学的径を有することができる。脂質ナノ粒子は、約３０ｎｍ、３５ｎｍ、４０ｎｍ、４５ｎｍ、５０ｎｍ、５５ｎｍ、６０ｎｍ、６５ｎｍ、７０ｎｍ、７５ｎｍ、８０ｎｍ、８５ｎｍ、９０ｎｍ、９５ｎｍ、１００ｎｍ、１０５ｎｍ、１１０ｎｍ、１１５ｎｍ、１２０ｎｍ、１２５ｎｍ、１３０ｎｍ、１３５ｎｍ、１４０ｎｍ、１４５ｎｍ、１５０ｎｍ、１５５ｎｍ、１６０ｎｍ、１６５ｎｍ、１７０ｎｍ、または前述の値のいずれか２つによって定義されたエンドポイントを有する任意の範囲である、平均流体力学的径を有することができる。例えば、一実施形態では、ナノ粒子は、５０ｎｍ～１００ｎｍの間からの平均流体力学的径を有する。
１．化合物
本明細書に記載の一部の実施形態は、式（Ｉ）：
Figure 2023510778000006
 の化合物に関する。
様々な実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、本明細書の他の場所に記載のように、イオン化可能な脂質である。様々な実施形態では、式（Ｉ）のＲ１は、Ｃ９～Ｃ２０アルキルまたは１～３単位の不飽和を有するＣ９～Ｃ２０アルケニルである。例えば、一部の実施形態では、式（Ｉ）のＲ１は、式
Figure 2023510778000007
 のＣ１７アルケニル基などの、２単位の不飽和を有するＣ９～Ｃ２０アルケニルである。
様々な実施形態では、式（Ｉ）のＸ１およびＸ２は、それぞれ独立して不在であるか、または－Ｏ－、－ＮＲ２－、および、
Figure 2023510778000008
 から選択され、ここで、Ｒ２は水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、ａは、１～６の間の整数であり、Ｘ７は、独立して水素、ヒドロキシル、または－ＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して水素もしくはＣ１～Ｃ６アルキルであるか；あるいは代替的に、これらが結合している窒素と一緒になって、１もしくは２個のＣ１～Ｃ６アルキル基で必要に応じて置換された４～７員のヘテロシクリルを形成し、ここで、ヘテロシクリルは、酸素、硫黄、および窒素から選択されるさらなるヘテロ原子を必要に応じて含む。一部の実施形態では、Ｘ１は不在であるか、Ｘ２は不在であるか、またはＸ１およびＸ２は両方とも不在である。本明細書の他の場所に記載のように、Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－Ｘ４は、互いに酸素－酸素結合、酸素－窒素結合、または窒素－窒素結合を一切含まない。したがって、Ｘ１およびＸ２は両方ともが－Ｏ－であってはならず、両方ともが－ＮＲ２－であってはならない。同様に、Ｘ１およびＸ２は、それぞれ－Ｏ－および－ＮＲ２－であってはならず、それぞれ－ＮＲ２－および－Ｏ－であってもならない。
様々な実施形態では、Ｘ１は、－Ｏ－である。様々な実施形態では、Ｘ２は、－Ｏ－である。一部の実施形態では、Ｘ１は、－（ＣＨ２）ａ－、－ＣＨ（ＯＨ）－、または－（ＣＨ２）ａ－１ＣＨ（ＯＨ）－などの、
Figure 2023510778000009
 である。一部の実施形態では、Ｘ２は、－（ＣＨ２）ａ－、－ＣＨ（ＯＨ）－、または－（ＣＨ２）ａ－１ＣＨ（ＯＨ）－などの、
Figure 2023510778000010
 である。様々な実施形態では、各ａは、独立して１、２、３、４、５、または６である。様々な実施形態では、Ｘ１は、－ＮＲ６Ｒ７である。様々な実施形態では、Ｘ２は、－ＮＲ６Ｒ７である。一部の実施形態では、Ｒ６は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ７は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルである。他の実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、これらが結合している窒素と一緒になって、１または２個のＣ１～Ｃ６アルキル基で必要に応じて置換された４～７員のヘテロシクリルを形成する。一部の実施形態では、必要に応じてＲ６およびＲ７を一緒にすることにより形成される４～７員のヘテロシクリルは、酸素、硫黄、および窒素から選択されるさらなるヘテロ原子を含む。
様々な実施形態では、式（Ｉ）のＸ３およびＸ４は、それぞれ独立して不在であるか、あるいは
（１）１もしくは２個のＣ１～Ｃ６アルキル基で必要に応じて置換された４～８員のヘテロシクリル；
（２）１もしくは２個のＣ１～Ｃ６アルキル基で必要に応じて置換された５～６員のへテロアリール；
（３）１もしくは２個のＣ１～Ｃ６アルキル基で必要に応じて置換された５～６員のアリール；
（４）１もしくは２個のＣ１～Ｃ６アルキル基で必要に応じて置換された４～７員のシクロアルキル；
（５）－Ｏ－；または
（６）－ＮＲ３－（式中、各Ｒ３は、独立して水素原子またはＣ１～Ｃ６アルキルである）
から選択される。
一部の実施形態では、Ｘ３は不在であるか、Ｘ４は不在であるか、またはＸ３およびＸ４は両方とも不在である。本明細書の他の場所に記載のように、Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－Ｘ４は、互いに酸素－酸素結合、酸素－窒素結合、または窒素－窒素結合を一切含まない。したがって、Ｘ２およびＸ３は両方ともが－Ｏ－であってはならない。Ｘ２が－Ｏ－または－ＮＲ２－である場合、Ｘ３は、－ＮＲ３－であってはならない。同様に、Ｘ３が－Ｏ－または－ＮＲ３－である場合、Ｘ２は、－ＮＲ２－であってはならない。同じように、Ｘ３およびＸ４は両方ともが－Ｏ－であってはならず、両方ともが－ＮＲ３－であってはならない。同様に、Ｘ３およびＸ４は、それぞれ－Ｏ－および－ＮＲ３－であってはならず、それぞれ－ＮＲ３－および－Ｏ－であってもならない。
様々な実施形態では、式（Ｉ）のＸ３およびＸ４は、それぞれ独立して、１または２個のＣ１～Ｃ６またはＣ１～Ｃ３アルキル基で必要に応じて置換された４～８員のヘテロシクリルである。例えば、様々な実施形態では、Ｘ３およびＸ４は、それぞれ独立して、アゼチジニル、メチルアゼチジニル、ピロリジニル、メチルピロリジニル、ピペリジニル、メチルピペリジニル、ピペラジニル、メチルピペラジニル、ジメチルピペラジニル、モルホリニル、ジアゼパニル、メチルジアゼパニル、オクタヒドロ－２Ｈ－キノリジニル、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、メチル－アザビシクロ［３．２．１］オクチル、ジアザスピロ［３．５］ノニル、またはメチルジアザスピロ［３．５］ノニルである。
様々な実施形態では、式（Ｉ）のＸ３およびＸ４は、それぞれ独立して、１または２個のＣ１～Ｃ６またはＣ１～Ｃ３アルキル基で必要に応じて置換された５～６員のへテロアリールである。例えば、様々な実施形態では、Ｘ３およびＸ４は、それぞれ独立して、ピロリル、メチルピロリル、イミダゾリル、メチルイミダゾリル、ピリジニル、またはメチルピリジニルである。
様々な実施形態では、式（Ｉ）のＸ３およびＸ４は、それぞれ独立して、１または２個のＣ１～Ｃ６またはＣ１～Ｃ３アルキル基で必要に応じて置換された５～６員のアリールである。例えば、様々な実施形態では、Ｘ３およびＸ４は、それぞれ独立して、フェニル、メチルフェニル、ナフチル、またはメチルナフチルである。
様々な実施形態では、式（Ｉ）のＸ３およびＸ４は、それぞれ独立して、１または２個のＣ１～Ｃ６またはＣ１～Ｃ３アルキル基で必要に応じて置換された４～７員のシクロアルキルである。例えば、様々な実施形態では、Ｘ３およびＸ４は、それぞれ独立して、シクロペンチル、メチルシクロペンチル、シクロヘキシル、またはメチルシクロヘキシルである。
様々な実施形態では、式（Ｉ）のＸ３は－Ｏ－である。他の実施形態では、式（Ｉ）のＸ４は－Ｏ－である。様々な実施形態では、Ｘ３は－ＮＲ３－であり、ここで、Ｒ３は、水素原子、またはＣ１～Ｃ３アルキルなどのＣ１～Ｃ６アルキルである。例えば、様々な実施形態では、Ｘ３は、－Ｎ（ＣＨ３）－、－Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）－、またはＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）－である。他の実施形態では、Ｘ４は－ＮＲ３－であり、ここで、Ｒ３は、水素原子、またはＣ１～Ｃ３アルキルなどのＣ１～Ｃ６アルキルである。例えば、様々な実施形態では、Ｘ４は、－Ｎ（ＣＨ３）－、－Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）－、またはＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）－である。
様々な実施形態では、式（Ｉ）のＸ５は－（ＣＨ２）ｂ－であり、ここで、ｂは、０～６の間の整数である。一部の実施形態では、ｂは０であり、その場合、Ｘ５は不在である。他の実施形態では、ｂは、１、２、３、４、５、または６である。
様々な実施形態では、式（Ｉ）のＸ６は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、１もしくは２個のＣ１～Ｃ６アルキル基で必要に応じて置換された５～６員のへテロアリールまたは－ＮＲ４Ｒ５である。一部の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して水素またはＣ１～Ｃ６アルキルである。代替的に、他の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、これらが結合している窒素と一緒になって、１または２個のＣ１～Ｃ６アルキル基で必要に応じて置換された４～７員のヘテロシクリルを形成し、ここで、４～７員のヘテロシクリルは、酸素、硫黄、および窒素から選択されるさらなるヘテロ原子を必要に応じて含む。
式（Ｉ）の様々な実施形態では、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５のうちの少なくとも１つが存在する。例えば、様々な実施形態では、式（Ｉ）には、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５のうちの少なくとも２つが存在する。他の実施形態では、式（Ｉ）には、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５のうちの少なくとも３つが存在する。例えば、一部の実施形態では、式（Ｉ）には、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５のうちの少なくとも４つが存在する。他の実施形態では、式（Ｉ）には、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５のすべてが存在する。
一部の実施形態では、Ｘ６は水素である。他の実施形態では、Ｘ６は、Ｃ１～Ｃ３アルキル（例えば、メチル、エチル、またはプロピル）などのＣ１～Ｃ６アルキルである。他の実施形態では、Ｘ６は、１または２個のＣ１～Ｃ６アルキル基で必要に応じて置換された５～６員のへテロアリールである。例えば、様々な実施形態では、Ｘ６は、ピロリル、メチルピロリル、イミダゾリル、メチルイミダゾリル、ピリジニル、またはメチルピリジニルである。他の実施形態では、Ｘ６は－ＮＲ４Ｒ５である。例えば、一部の実施形態では、Ｘ６は、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、または－Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２である。代替的に、他の実施形態では、Ｒ４およびＲ５は、これらが結合されている窒素と一緒になって、４～７員のヘテロシクリルを形成する。４～７員のヘテロシクリルは、Ｃ１～Ｃ３アルキルなどの、１または２個のＣ１～Ｃ６アルキル基で必要に応じて置換されていてもよく、および／または４～７員のヘテロシクリルは、酸素、硫黄、および窒素から選択されるさらなるヘテロ原子を必要に応じて含んでいてもよい。例えば、一部の実施形態では、Ｘ６は、アゼチジニル、メチルアゼチジニル、ピロリジニル、メチルピロリジニル、ピペリジニル、メチルピペリジニル、ピペラジニル、メチルピペラジニル、ジメチルピペラジニル、モルホリニル、ジアゼパニル、またはメチルジアゼパニルである。
様々な実施形態では、式（Ｉ）の各Ｘ７は水素である。他の実施形態では、各Ｘ７はヒドロキシルである。他の実施形態では、各Ｘ７は－ＮＲ６Ｒ７である。ａが２～６の間である実施形態の場合、各Ｘ７は、同じであってもよくまたは異なっていてもよい。例えば、様々な実施形態では、Ｘ７は、－（ＣＨ２）ａ－１ＣＨ（Ｘ７）－であり、式中、ａは、２、３、４、５、または６である。Ｘ７が－ＮＲ６Ｒ７である一部の実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素、またはＣ１～Ｃ３アルキルなどのＣ１～Ｃ６アルキルである。例えば、一部の実施形態では、Ｘ７は、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ３、－ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、または－Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２である。代替的に、Ｘ７が－ＮＲ６Ｒ７である一部の実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、これらが結合している窒素と一緒になって、１または２個のＣ１～Ｃ６アルキル基で必要に応じて置換された４～７員のヘテロシクリルを形成する。代替的に、Ｘ７が－ＮＲ６Ｒ７である他の実施形態では、Ｒ６およびＲ７は、これらが結合している窒素と一緒になって、４～７員のヘテロシクリルを形成する。４～７員のヘテロシクリルは、Ｃ１～Ｃ３アルキルなどの、１または２個のＣ１～Ｃ６アルキル基で必要に応じて置換されていてもよく、および／または４～７員のヘテロシクリルは、酸素、硫黄、および窒素から選択されるさらなるヘテロ原子を必要に応じて含んでいてもよい。例えば、一部の実施形態では、Ｘ６は、アゼチジニル、メチルアゼチジニル、ピロリジニル、メチルピロリジニル、ピペリジニル、メチルピペリジニル、ピペラジニル、メチルピペラジニル、ジメチルピペラジニル、モルホリニル、ジアゼパニル、またはメチルジアゼパニルである。
様々な実施形態では、式（Ｉ）のＡ１およびＡ２は、それぞれ独立して
（１）Ｃ５～Ｃ１２ハロアルキル；
（２）Ｃ５～Ｃ１２アルケニル；
（３）Ｃ５～Ｃ１２アルキニル；
（４）（Ｃ５～Ｃ１２アルコキシ）－（ＣＨ２）ｎ２－；
（５）１もしくは２個のハロ基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル基、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシ基で必要に応じて環置換された（Ｃ５～Ｃ１０アリール）－（ＣＨ２）ｎ３－；および
（６）１もしくは２個のＣ１～Ｃ６アルキル基で必要に応じて環置換された（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）－（ＣＨ２）ｎ４－；
から選択されるか、
または代替的に、Ａ１およびＡ２は、これらが結合している原子と一緒になって、１もしくは２個のＣ４～Ｃ１０アルキル基で置換された５～６員の環状アセタールを形成する。
式（Ｉ）の様々な実施形態では、ｎ１、ｎ２、およびｎ３は、それぞれ個々に、１～４の間の整数（つまり、１、２、３、または４）であり、ｎ４は、０～４の間の整数（つまり、０、１、２、３、または４）である。様々な実施形態では、Ａ１およびＡ２は、同じ化学構造を有する。
式（Ｉ）の様々な実施形態では、Ａ１およびＡ２は、それぞれ独立してＣ５～Ｃ１２ハロアルキルである。例えば、様々な実施形態では、Ｃ５～Ｃ１２ハロアルキルは、Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ７フルオロアルキル、Ｃ８フルオロアルキル、Ｃ９フルオロアルキル、Ｃ１０フルオロアルキル、Ｃ１１フルオロアルキル、またはＣ１２フルオロアルキルなどの、Ｃ５～Ｃ１２フルオロアルキルである。Ｃ５～Ｃ１２ハロアルキルに付着したハロゲン原子の数は、アルキル鎖の長さおよびハロゲン化の程度に応じて、幅広い範囲にわたって様々であってもよい。例えば、様々な実施形態では、Ｃ５～Ｃ１２ハロアルキルは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、または１１個のハロゲン原子など、１～２５個の間のハロゲン原子を含む。様々な実施形態では、Ｃ５～Ｃ１２ハロアルキルは、ＣＦ３（ＣＦ２）ｎ５－（式中、ｎ５は０～５の範囲の整数である）などの、フッ素化末端基を含むＣ５～Ｃ１２フルオロアルキルである。例えば、様々な実施形態では、Ｃ５～Ｃ１２フルオロアルキルは、ＣＦ３（ＣＦ２）ｎ５（ＣＨ２）ｎ６－であり、式中、ｎ５は、０～５の範囲の整数であり、ｎ６は０～１１の範囲の整数であり、ｎ５＋ｎ６＋１は、Ｃ５～Ｃ１２フルオロアルキルの炭素の数に等しい。
式（Ｉ）の様々な実施形態では、Ａ１およびＡ２は、それぞれ独立して、Ｃ５～Ｃ１２アルケニルである。アルケニル二重結合の位置は、様々であってもよい。例えば、様々な実施形態では、Ｃ５～Ｃ１２アルケニルは、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）４－などの、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎ７－（式中、ｎ７は、１～８の範囲の整数である）である。一部の実施形態では、Ｃ５～Ｃ１２アルケニルは、例えば（ＣＨ３）２Ｃ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎ８－ＣＨ（ＣＨ３）－（ＣＨ２）ｎ９－（式中、ｎ８およびｎ９は、それぞれ独立して１、２、または３である）など、分岐型である。
式（Ｉ）の様々な実施形態では、Ａ１およびＡ２は、それぞれ独立して、Ｃ５～Ｃ１２アルキニルである。アルキニル三重結合の位置は、様々であってもよい。例えば、様々な実施形態では、Ｃ５～Ｃ１２アルキニルは、ＣＨ３ＣＨ２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２）４－などの、ＣＨ３ＣＨ２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２）ｎ１０－（式中、ｎ１０は、１～８の範囲の整数である）である。一部の実施形態では、Ｃ５～Ｃ１２アルキニルは、例えば（ＣＨ３）２ＣＨＣ≡Ｃ（ＣＨ２）ｎ１１－ＣＨ（ＣＨ３）－（ＣＨ２）ｎ１２－（式中、ｎ１１およびｎ１２は、それぞれ独立して１、２、または３であり、ｎ１１＋ｎ１２は、２～５の範囲である）など、分岐型である。
式（Ｉ）の様々な実施形態では、Ａ１およびＡ２は、それぞれ独立して、（Ｃ５～Ｃ１２アルコキシ）－（ＣＨ２）ｎ２－である。様々な実施形態では、各ｎ２は、独立して１～４の範囲の整数（つまり１、２、３、または４）である。酸素の位置は、様々であってもよい。例えば、様々な実施形態では、（Ｃ５～Ｃ１２アルコキシ）－（ＣＨ２）ｎ２－は、ＣＨ３Ｏ（ＣＨ２）７－などの、ＣＨ３Ｏ（ＣＨ２）ｎ１３－（ＣＨ２）ｎ２－（式中、ｎ１３は１～１１の範囲の整数である）である。他の実施形態では、（Ｃ５～Ｃ１２アルコキシ）－（ＣＨ２）ｎ２－は、ＣＨ３（ＣＨ２）７－Ｏ－（ＣＨ２）２－（ＣＨ２）ｎ２－などの、ＣＨ３（ＣＨ２）ｎ１４－Ｏ－（ＣＨ２）ｎ１５－（ＣＨ２）ｎ２－（式中、ｎ１４およびｎ１５は、それぞれ独立して１～８の間の整数であり、ｎ１４＋ｎ１５は４～１１の範囲の整数である）である。一部の実施形態では、Ｃ５～Ｃ１２アルコキシは、例えば、ＣＨ３Ｏ（ＣＨ２）ｎ１６－ＣＨ（ＣＨ３）－（ＣＨ２）ｎ１７－（ＣＨ２）ｎ２－（式中、ｎ１６およびｎ１７は、それぞれ独立して１、２、３、４、または５であり、ｎ１６＋ｎ１７は、２～９の範囲の整数である）など、分岐型である。
式（Ｉ）の様々な実施形態では、Ａ１およびＡ２は、それぞれ独立して、１または２個のハロ基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル基、またはＣ１～Ｃ６アルコキシ基で必要に応じて環置換された（Ｃ５～Ｃ１０アリール）－（ＣＨ２）ｎ３－である。様々な実施形態では、各ｎ３は、独立して１～４の間の整数（つまり１、２、３、または４）である。一部の実施形態では、Ｃ５～Ｃ１０アリールはフェニルである。例えば、様々な実施形態では、（Ｃ５～Ｃ１０アリール）－（ＣＨ２）ｎ３－は、１または２個のハロ基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル基、またはＣ１～Ｃ６アルコキシ基で必要に応じて環置換されたＣ６Ｈ５－（ＣＨ２）ｎ３－である。一実施形態では、必要に応じて環置換された（Ｃ５～Ｃ１０アリール）－（ＣＨ２）ｎ３－は、ＣＦ３－Ｃ６Ｈ４－ＣＨ２－またはＣＦ３－Ｃ６Ｈ４－（ＣＨ２）２－などの、ＣＦ３－Ｃ６Ｈ４－（ＣＨ２）ｎ３－である。別の実施形態では、必要に応じて環置換された（Ｃ５～Ｃ１０アリール）－（ＣＨ２）ｎ３－は、ＣＨ３（ＣＨ２）３－Ｃ６Ｈ４－ＣＨ２－またはＣＨ３（ＣＨ２）３－Ｃ６Ｈ４－（ＣＨ２）２－などの、ＣＨ３－（ＣＨ２）ｎ１８－Ｃ６Ｈ４－（ＣＨ２）ｎ２－（式中、ｎ１８は、１、２、または３であり、ｎ２は、１、２、３、または４である）である。
式（Ｉ）の様々な実施形態では、Ａ１およびＡ２は、それぞれ独立して、１または２個のＣ１～Ｃ６アルキル基で必要に応じて環置換された（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）－（ＣＨ２）ｎ４－である。様々な実施形態では、各ｎ４は、独立して０～４の間の整数（つまり０、１、２、３、または４）である。一部の実施形態では、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルは、シクロヘキシルまたはシクロペンチルである。例えば、様々な実施形態では、（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）－（ＣＨ２）ｎ４－は、Ｃ６Ｈ１１－（ＣＨ２）２－、Ｃ６Ｈ１１－（ＣＨ２）３－、またはＣＨ３－Ｃ６Ｈ１０－（ＣＨ２）３－などの、１または２個のＣ１～Ｃ６アルキル基で必要に応じて環置換されたＣ６Ｈ１１－（ＣＨ２）ｎ４－である。
代替的に、式（Ｉ）の他の実施形態では、Ａ１およびＡ２は、これらが結合している原子と一緒になって、１または２個のＣ４～Ｃ１０アルキル基で置換された５～６員の環状アセタールを形成する。例えば、一実施形態では、Ａ１およびＡ２は、以下の通り、これらが結合している原子と一緒になって、２個のＣ８アルキル基で環置換された６員の環状アセタールを形成する。
Figure 2023510778000011
 別の実施形態では、Ａ１およびＡ２は、以下の通り、これらが結合している原子と一緒になって、２個のＣ８アルキル基で環置換された５員の環状アセタールを形成する。
Figure 2023510778000012
２．イオン化可能な脂質
一実施形態では、開示された脂質ナノ粒子は、イオン化可能な脂質を含む。イオン化可能な脂質は典型的には、頭部基上にアミン含有基を含む。様々な実施形態では、イオン化可能な脂質は、式（Ｉ）の化合物である。一部の実施形態では、イオン化可能な脂質は、脂質ナノ粒子の成分の総モルに対して、３５、４５、５０、または６５モルパーセントで脂質ナノ粒子中に存在する。別の実施形態では、イオン化可能な脂質は、脂質ナノ粒子の成分の総モルに対して、約３３ｍｏｌ％～約３６ｍｏｌ％で存在する。さらに別の実施形態では、イオン化可能な脂質は、脂質ナノ粒子の成分の総モルに対して、約３５ｍｏｌ％で存在する。
さらなる実施形態は、イオン化可能な脂質；リン脂質；ポリエチレングリコール－脂質；コレステロール；必要に応じて核酸を含む脂質ナノ粒子組成物に関する。一部の実施形態では、イオン化可能な脂質は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、および（ＩＩｃ）のいずれか１つによる構造を含む。一部の実施形態では、イオン化可能な脂質の量は、脂質ナノ粒子の成分の総モルに対して、約３５～６５モルパーセントの範囲で存在する。
３．ステロール
一部の実施形態では、開示された脂質ナノ粒子は、１個または複数のステロールを含む。一実施形態では、ステロールはコレステロール、またはそのバリアントもしくは誘導体である。一部の実施形態では、コレステロールは改変されている、例えば、酸化されている。未改変コレステロールは、酵素による作用を受けて、側鎖が酸化されたまたは環が酸化されたバリアントを形成することができる。コレステロールは、ベータ環構造上でまたは炭化水素尾部構造上で酸化されていてもよい。開示された脂質ナノ粒子での使用が考慮される例示的なコレステロールには、それらに限定されないが、２５－ヒドロキシコレステロール（２５－ＯＨ）、２０α－ヒドロキシコレステロール（２０α－ＯＨ）、２７－ヒドロキシコレステロール、６－ケト－５α－ヒドロキシコレステロール、７－ケトコレステロール、７β－ヒドロキシコレステロール、７α－ヒドロキシコレステロール、７β－２５－ジヒドロキシコレステロール、ベータ－シトステロール、スチグマステロール、ブラシカステロール、カンペステロール、またはそれらの組合せが含まれる。一実施形態では、側鎖酸化コレステロールが、他のコレステロールバリアントと比べてカーゴ送達を増強することができる。一実施形態では、コレステロールは未改変コレステロールである。
４．ＰＥＧ－脂質
一部の実施形態では、開示されたナノ粒子組成物はまた、１つまたは複数のＰＥＧまたはＰＥＧ－改変脂質を含む。かかる脂質は、代わりに、ＰＥＧ化脂質またはＰＥＧ－脂質と呼ぶことができる。ＰＥＧ化脂質の包含を使用して、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの脂質ナノ粒子コロイドの安定性およびｉｎ ｖｉｖｏでの循環時間を増強することができる。一部の実施形態では、ＰＥＧ化は、ＰＥＧ部分が血液循環内において徐々に放出されるという点で可逆的である。例示的なＰＥＧ－脂質には、それらに限定されないが、Ｃ６～Ｃ２０の長さを有する飽和または不飽和のアルキル鎖にコンジュゲートされたＰＥＧが含まれる。ＰＥＧ－改変ホスファチジルエタノールアミン、ＰＥＧ－改変ホスファチジン酸、ＰＥＧ－改変セラミド（ＰＥＧ－ＣＥＲ）、ＰＥＧ－改変ジアルキルアミン、ＰＥＧ－改変ジアシルグリセロール（ＰＥＧ－ＤＡＧ）、ＰＥＧ－改変ジアルキルグリセロール、およびそれらの混合物。例えば、ＰＥＧ脂質は、ＰＥＧ－ｃ－ＤＯＭＧ、ＰＥＧ－ＤＭＧ、ＰＥＧ－ＤＬＰＥ、ＰＥＧ－ＤＭＰＥ、ＰＥＧ－ＤＰＰＥ、ＰＥＧ－ＤＳＧ、またはＰＥＧ－ＤＳＰＥの各脂質とすることができる。
５．リン脂質
ナノ粒子のリン脂質成分は、１つまたは複数の（ポリ）不飽和脂質などの１つまたは複数のリン脂質を含むことができる。リン脂質は、１つまたは複数の脂質二重層に組み立てることができる。一部の実施形態では、リン脂質は、リン脂質部分および１つまたは複数の脂肪酸部分を含むことができる。
一部の実施形態では、リン脂質部分には、それらに限定されないが、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸、２－リゾホスファチジルコリン、およびスフィンゴミエリンが含まれる。一部の実施形態では、脂肪酸部分には、それらに限定されないが、ラウリン酸、ミリスチン酸、ミリストレイン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、アルファ－リノレン酸、エルカ酸、フィタン酸、アラキジン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、ベヘン酸、ドコサペンタエン酸、およびドコサヘキサエン酸が含まれる。分岐、酸化、環化、およびアルキンを始めとする改変および置換を有する、天然種を含む非天然種もまた企図される。例えば、リン脂質は、１つまたは複数のアルキン（例えば、１つまたは複数の二重結合が三重結合によって置き換えられているアルケニル基）で官能化することができまたはそれらに架橋することができる。適当な反応条件下では、アルキン基は、アジドに暴露されると銅触媒による環付加を起こす場合がある。かかる反応は、膜透過もしくは細胞認識を容易にするためのナノ粒子組成物の脂質二重層の機能化の上で、またはターゲティング部分もしくはイメージング部分（例えば、色素）などの有用な成分へとナノ粒子組成物をコンジュゲートする上で、有用とすることができる。
例示的なリン脂質には、それらに限定されないが、以下が含まれる：１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＳＰＣ）、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、１，２－ジリノレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＬＰＣ）、１，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロ－ホスホコリン（ＤＭＰＣ）、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＯＰＣ）、１，２－ジパルミトイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＤＰＰＣ）、１，２－ジウンデカノイル－ｓｎ－グリセロ－ホスホコリン（ＤＵＰＣ）、１－パルミトイル－２－オレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＰＯＰＣ）、１，２－ジ－Ｏ－オクタデセニル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（１８：０ジエーテルＰＣ）、１－オレオイル－２－コレステリルヘミスクシノイル（cholesterylhemisuccinoy l）－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（ＯＣｈｅｍｓＰＣ）、１－ヘキサデシル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン（Ｃ１６ リゾＰＣ）、１，２－ジリノレノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン、１，２－ジアラキドノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン、１，２－ジドコサヘキサエノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン、１，２－ジフィタノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン（ＭＥ １６．０ ＰＥ）、１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン、１，２－ジリノレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン、１，２－ジリノレノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン、１，２－ジアラキドノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン、１，２－ジドコサヘキサエノイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホエタノールアミン、１，２－ジオレオイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホ－ｒａｃ－（１－グリセロール）ナトリウム塩（ＤＯＰＧ）、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール（ＤＰＰＧ）、パルミトイルオレオイルホスファチジルエタノールアミン（ＰＯＰＥ）、ジステアロイル－ホスファチジル－エタノールアミン（ＤＳＰＥ）、ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン（ＤＰＰＥ）、ジミリストイルホスホエタノールアミン（ＤＭＰＥ）、１－ステアロイル－２－オレオイル－ホスファチジルエタノールアミン（ＳＯＰＥ）、１－ステアロイル－２－オレオイル－ホスファチジルコリン（ＳＯＰＣ）、スフィンゴミエリン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジン酸、パルミトイルオレオイルホスファチジルコリン、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジルエタノールアミン（ＬＰＥ）。好ましい実施形態では、リン脂質はＤＳＰＣである。別の実施形態では、リン脂質はＤＭＰＣである。
Ｅ．カーゴ
一実施形態では、開示された脂質ナノ粒子組成物は、対象へと送達するための治療薬または予防薬を含む。一部の実施形態では、治療薬または予防薬は、脂質ナノ粒子によってカプセル化される。一実施形態では、脂質ナノ粒子には１つまたは複数の核酸が担持されている。
代表的な核酸には、それらに限定されないが、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）、リボ核酸（ＲＮＡ）ＲＮＡ、ＤＮＡ、一本鎖ＲＮＡ、一本鎖ＤＮＡ、二本鎖ＲＮＡ、二本鎖ＤＮＡ、三本鎖ＤＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ｓｇＲＮＡ、ｍＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、およびアンチセンスＤＮＡが含まれる。一実施形態では、核酸は、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、ｍＲＮＡ、発現ＤＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチド、または免疫刺激性オリゴヌクレオチドである。
ＣＲＩＳＰＲ（クラスター化され規則的に間隔が空いた短い回文構造の反復）ベースの遺伝子編集には、２つの成分：ガイドＲＮＡおよびＣＲＩＳＰＲ関連エンドヌクレアーゼタンパク質（Ｃａｓ）、が必要である。ガイドＲＮＡはＣａｓヌクレアーゼを特定の標的ＤＮＡ配列に方向づける。次いで、Ｃａｓはその部位でＤＮＡ中に二本鎖切断を作り出す。一実施形態では、開示された脂質ナノ粒子を使用して、ＣＲＩＳＰＲベースの遺伝子編集に必要な成分を運搬することができる。一脂質ナノ粒子では、核酸カーゴはガイドＲＮＡである。かかる実施形態では、第２の脂質ナノ粒子は、ＲＮＡガイドエンドヌクレアーゼをコードする核酸カーゴを含有することができる。２種類の脂質ナノ粒子を一緒に投与することができる。例示的なＲＮＡガイドエンドヌクレアーゼには、それらに限定されないが、Ｃａｓ９、ＣａｓＸ、ＣａｓＹ、Ｃａｓ１３、またはＣｐｆ１が含まれる。
一実施形態では、カーゴはｓｉＲＮＡである。短い干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）とは、配列特異的な転写後の遺伝子サイレンシングを誘導し、それによって遺伝子発現を減少または抑制さえすることができる二本鎖ＲＮＡである。一例では、ｓｉＲＮＡは、ｓｉＲＮＡと標的ＲＮＡとの両方の間の配列同一性の領域内で、ｍＲＮＡなどの相同ＲＮＡ分子の特異的分解を誘発する。例えば、国際公開第０２／４４３２１号パンフレットは、３’突出末端と塩基対合する場合に標的ｍＲＮＡの配列特異的分解が可能なｓｉＲＮＡについて開示しており、これらのｓｉＲＮＡを作製する方法について参照により本明細書に組み込まれる。配列特異的遺伝子サイレンシングは、酵素ダイサーによって生成されたｓｉＲＮＡを模倣する、合成である、短い二本鎖ＲＮＡを使用して哺乳動物細胞で行うことができる（Elbashir, et al. (2001) Nature, 411:494 498）（Ui-Tei, et al. (2000) FEBS Lett 479:79-82）。
一実施形態では、カーゴは、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）である。メッセンジャーＲＮＡは、カーゴが細胞質に到達した後で細胞のタンパク質合成機構を使用して、それがコードするタンパク質へと翻訳され得る一本鎖ＲＮＡである。ｍＲＮＡの翻訳および安定性は、ＲＮＡ結合タンパク質およびマイクロＲＮＡを動員する役目を果たす５’ＵＴＲおよび３’ＵＴＲの修飾により影響を受ける可能性があり、ＲＮＡ結合タンパク質およびマイクロＲＮＡはすべて翻訳活性に影響を及ぼす可能性がある（Sahin, et al (2014) Nat Rev Drug Disco 13: 759-580）（Kariko et al (2008) Mol Ther 11:1833-1840）。
一実施形態では、脂質ナノ粒子は、抑制性核酸１．０ｍｇ／ｋｇ未満を含有する。ナノ粒子は、抑制性核酸１．０、０．９、０．８、０．７、０．６、または０．５ｍｇ／ｋｇを含有することができる。別の実施形態では、脂質ナノ粒子は、抑制性核酸０．５ｍｇ／ｋｇを含有する。このことは、現在の技術に勝る利点である。現在の技術では、ナノ粒子は、遺伝子サイレンシングを得るのに高用量の核酸（＞１ｍｇ／ｋｇ）を必要とし、その用量はヒトの送達用には承認されていない。開示された技術は、ターゲティングリガンドを含まない脂質ナノ粒子中の抑制性核酸０．５ｍｇ／ｋｇを使用して、遺伝子サイレンシングを達成することができる。
一部の実施形態では、核酸は、それに限定されないがオリゴヌクレオチドを含めて、安定性、半減期、および／またはヌクレアーゼ安定性を向上させるために改変されるか、またはもう１つの改変ヌクレオチドを含む。ヌクレアーゼ感受性を制限するために、天然のホスホジエステルオリゴデオキシリボヌクレオチド、天然のホスホジエステルオリゴリボヌクレオチド、リボヌクレオチドポリマー、およびデオキシリボヌクレオチドポリマーは、異なるもう１つの改変を含むことができる。例示的な改変には、それらに限定されないが、ホスホロチオエート（phosphorothioate）（ＰＳ）結合、２”－Ｏメチル（２’ＯＭｅ）、２’フルオロ塩基、反転ｄＴおよびｄｄＴ、オリゴヌクレオチドの３’末端のリン酸化、ロック核酸が含まれ、およびホスホルアミダイトＣ３スペーサーが含まれる。
ホスホロチオエート（phosphorothioate）結合は、オリゴヌクレオチドのリン酸骨格中の非架橋酸素の代わりに硫黄原子を用いる。およそ５０％の割合（形成することができる結果として生じる２つの立体異性体に起因する）で、ＰＳ改変により、ヌクレオチド間リンケージがヌクレアーゼ分解に対してより耐性となる。一部の実施形態では、核酸は、エキソヌクレアーゼ分解を抑制するように、１つまたは複数のＰＳ結合、例えば、５’および３’のオリゴヌクレオチド末端に少なくとも３つのＰＳ結合を含む。一部の核酸は、エンドヌクレアーゼによる攻撃を低減するのにも役立ように、オリゴヌクレオチド全体を通してＰＳ結合を含む。
ＲＮＡの天然に存在する転写後改変である２’ＯＭｅは、ｔＲＮＡおよび他の小ＲＮＡに見られる。一部の実施形態では、核酸またはオリゴヌクレオチドは、２’ＯＭｅを含有するように直接合成される。本改変により、ＲＮＡ：ＲＮＡ二重鎖のＴｍが向上するが、ＲＮＡ：ＤＮＡ安定性では小変化のみがもたらされる。本改変は、一本鎖エンドヌクレアーゼによる攻撃を防止するが、エキソヌクレアーゼ消化は防止しない。一部の実施形態では、こういった核酸またはオリゴヌクレオチドはまた、末端ブロックされている。本改変を含むＤＮＡオリゴヌクレオチドは通常、非改変のＤＮＡよりもＤＮａｓｅへの影響を５分の１～１０分の１受けにくい。２’ＯＭｅ改変は、安定性および標的転写物への結合親和性を向上させる手段として、アンチセンスオリゴヌクレオチドにおいてよく使用されている。
２’－フルオロ塩基はフッ素改変リボースを有するが、これは、結合親和性（Ｔｍ）を向上させるとともに、天然ＲＮＡと比較して、いくらかの相対的なヌクレアーゼ耐性も付与する。一部の実施形態では、核酸またはオリゴヌクレオチドは、ＰＳ改変結合と併せて２’フルオロ塩基を含む。
反転ｄＴは、オリゴヌクレオチドの３’末端に組み込むことができ、３’エキソヌクレアーゼによる分解およびＤＮＡポリメラーゼによる伸長を抑制することになる３’－３’リンケージをもたらす。加えて、オリゴヌクレオチドの５’末端に反転２’，３’ジデオキシ－ｄＴ塩基（５’反転ｄｄＴ）を配置することで、スプリアスライゲーションが防止され、かつ一部の形態の酵素分解を防御することができる。
一部の実施形態は、ホスホルアミダイトＣ３スペーサーを含む核酸またはオリゴヌクレオチドを提供する。ホスホルアミダイトＣ３スペーサーは、内部に組み込むこともでき、または、オリゴのいずれかの末端に組み込んで、フルオロフォアまたは他のペンダント基の付着向けに長い親水性スペーサーアームを導入することもできる。Ｃ３スペーサーを使用して、３’エキソヌクレアーゼによる分解を抑制することもできる。
一部の実施形態では、核酸またはオリゴヌクレオチドは、ロック核酸を含む。ロック核酸には、リボースの２’－Ｏ原子および４’－Ｃ原子がメチレン架橋を通して結合している改変ＲＮＡヌクレオチドが含まれる。このさらなる架橋は、通常は環に関連する可撓性を制限し、構造を剛性な立体構造に本質的にロックする。ＬＮＡは、ＲＮＡとＤＮＡとのオリゴヌクレオチドの両方に挿入することができる。
開示されたナノ粒子を介して送達することができる他のタイプのカーゴには、それらに限定されないが、化学療法剤、細胞傷害性薬物、放射性イオン、小分子、タンパク質、ポリヌクレオチド、および核酸が含まれる。
代表的な化学療法剤には、それらに限定されないが、以下が含まれる：アムサクリン、ブレオマイシン、ブスルファン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エトポシド、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、イダルビシン、イホスファミド、イリノテカン、ロイコボリン、リポソームドキソルビシン、リポソームダウノルビシン、ロムスチン、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトキサントロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセド、ペントスタチン、プロカルバジン、ラルチトレキセド、サトラプラチン、ストレプトゾシン、テガフール－ウラシル、テモゾロミド、テニポシド、チオテパ、チオグアニン、トポテカン、トレオスルファン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、またはこれらの組合せ。代表的なアポトーシス促進剤には、それらに限定されないが、フルダラビンタウロスポリン（fludarabinetaurosporine）、シクロヘキシミド、アクチノマイシンＤ、ラクトシルセラミド、１５ｄ－ＰＧＪ（２）、およびこれらの組合せが含まれる。
一部の実施形態は、それを必要とする対象に核酸を送達する方法であって、本明細書に記載の脂質ナノ粒子組成物を対象に投与するステップを含む方法に関する。一部の実施形態では、核酸は、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、ｍＲＮＡ、発現ＤＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチド、または免疫刺激性オリゴヌクレオチドである。
Ｂ．例示的な脂質ナノ粒子製剤
一実施形態では、脂質ナノ粒子製剤は、イオン化可能な脂質約３０ｍｏｌ％～約７０ｍｏｌ％、リン脂質約５ｍｏｌ％～約２５ｍｏｌ％、コレステロール約２５ｍｏｌ％～約４５ｍｏｌ％、およびＰＥＧ－脂質約０ｍｏｌ％～約５ｍｏｌ％を含む。別の実施形態では、脂質ナノ粒子製剤は、イオン化可能な脂質約４５ｍｏｌ％、リン脂質約９ｍｏｌ％、コレステロール約４４ｍｏｌ％、およびＰＥＧ－脂質約２ｍｏｌ％を含む。別の実施形態では、脂質ナノ粒子製剤は、イオン化可能な脂質約５０ｍｏｌ％、リン脂質約９ｍｏｌ％、コレステロール約３８ｍｏｌ％、およびＰＥＧ－脂質約３ｍｏｌ％を含む。
一実施形態は、以下の４成分の総モルに対して、式（Ｉ）のイオン化可能な脂質約４０ｍｏｌ％～約６０ｍｏｌ％、１－２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン約５ｍｏｌ％～約１５ｍｏｌ％、Ｃ１４ＰＥＧ２０００約１ｍｏｌ％～約５ｍｏｌ％、およびコレステロール約３０ｍｏｌ％～約４７ｍｏｌ％、を含む脂質ナノ粒子製剤を提供する。
別の実施形態は、以下の４成分の総モルに対して、式（Ｉ）のイオン化可能な脂質５０ｍｏｌ％、１－２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン９ｍｏｌ％、Ｃ１４ＰＥＧ２０００３ｍｏｌ％、およびコレステロール３８ｍｏｌ％、を含む脂質ナノ粒子製剤を提供する。
別の実施形態は、（イオン化可能な脂質、コレステロール、脂質－ＰＥＧ、およびリン脂質）：ｍＲＮＡの質量比が約２：１～５０：１の間である脂質ナノ粒子製剤を提供する。
Ｃ．医薬組成物
開示された脂質ナノ粒子を含む医薬組成物が提供される。脂質ナノ粒子組成物は、全体的または部分的に医薬組成物として製剤化することができる。医薬組成物は、１つまたは複数のナノ粒子組成物を含むことができる。例えば、医薬組成物は、それらに限定されないが、異なるタイプの１つまたは複数の核酸を含む１つもしくは複数の異なる治療薬および／または予防薬が含まれる１つまたは複数のナノ粒子組成物を含むことができる、または、異なる薬剤をコードすることができる。一部の実施形態では、医薬組成物は、それに限定されないが、医薬的に許容される担体を始めとして１つまたは複数の医薬的に許容される賦形剤または副成分を含む。
ナノ粒子を含有する医薬組成物は、非経口（筋肉内、腹腔内、静脈内（ＩＶ）または皮下の各注射）、経皮（受動的にまたはイオン導入もしくは電気穿孔を使用していずれか）、または経粘膜（経鼻、膣、直腸または舌下）の各投与経路による、あるいは生体侵食性挿入物を使用することによる投与向けに製剤化することができるとともに、各投与経路に適当な剤形で製剤化することができる。
一部のｉｎ ｖｉｖｏアプローチでは、本明細書に開示されたナノ粒子組成物は、治療有効量で対象に投与される。本明細書で使用される場合、「有効量」または「治療有効量」という用語は、処置される障害の１つまたは複数の症状を処置、抑制または緩和するのに、それとも所望の薬理学的効果および／または生理学的効果を提供するのに十分な投薬量を意味する。正確な投薬量は、対象に依存する可変要素（例えば、年齢、免疫系の健康など）、疾患、および行われている処置などの様々な因子に応じて変化するであろう。
開示されたナノ粒子について、さらなる研究を実施するにつれて、様々な患者の様々な状態を処置するための適当な投薬量レベルに関して情報が明らかとなり、そして当業者は、レシピエントの治療状況、年齢および健康全般を考慮して、適切な投薬を確認することができることになる。選択される投薬量は、所望の治療効果に、投与経路に、および所望の処置の持続時間に依存する。開示されたナノ粒子については、一般に、毎日、体重１ｋｇあたり核酸０．００１ｍｇ～５ｍｇの投薬レベルが哺乳動物に投与される。より具体的には、開示されたナノ粒子の優先的用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ～０．２５ｍｇ／ｋｇである。開示されたナノ粒子については、一般に、４成分（イオン化可能な脂質、コレステロール、ＰＥＧ－脂質、およびリン脂質）０．２ｍｇ～１００ｍｇ／体重１ｋｇの投薬レベルが哺乳動物に投与される。より具体的には、開示されたナノ粒子の優先的用量は、０．０５ｍｇ／ｋｇ～０．５ｍｇ／４成分１ｋｇ／体重１ｋｇである。
ある特定の実施形態では、脂質ナノ粒子組成物は、例えば、処置される部位へと直接注射によって、局所的に投与される。典型的には、注射によって、全身投与によって得ることができるものよりも大きい、脂質ナノ粒子組成物の局所濃度の上昇がもたらされる。脂質ナノ粒子組成物は、上記のマトリクスと組み合わされて、処置される部位から外へのポリペプチドの受動拡散を減少させることで、ポリペプチド組成物の局所濃度の上昇を生み出す上で役立つことができる。
１．非経口投与向けの製剤
一部の実施形態では、本明細書に開示されたナノ粒子組成物は、脂質ナノ粒子を含有するものを含めて、非経口注射によって水溶液で投与される。製剤はまた、懸濁液またはエマルジョンの形態とすることができる。一般に、医薬組成物は、有効量の脂質ナノ粒子を含む形で提供され、必要に応じて、医薬的に許容される希釈剤、防腐剤、可溶化剤、乳化剤、アジュバントおよび／または担体を含む。かかる組成物は必要に応じて、以下について１つまたは複数を含む：希釈剤、滅菌水、種々の緩衝剤内容物（例えば、トリス－ＨＣｌ、酢酸塩、リン酸塩）、ｐＨおよびイオン強度の緩衝生理食塩水；ならびに界面活性剤および可溶化剤（例えば、ＴＷＥＥＮ ２０（ポリソルベート－２０）、ＴＷＥＥＮ ８０（ポリソルベート－８０））、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム）、および保存剤（例えば、チメロサール、ベンジルアルコール）、および嵩高物質（例えば、ラクトース、マンニトール）などの添加剤。非水性溶媒またはビヒクルの例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油およびコーン油などの植物油、ゼラチン、ならびにオレイン酸エチルなどの注射用有機エステルである。製剤は凍結乾燥され、使用直前に再溶解／再懸濁することができる。製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通したろ過によって、滅菌剤を組成物に組み込むことによって、組成物を照射することによって、または組成物を加熱することによって、滅菌することができる。
２．制御送達ポリマーマトリクス
本明細書に開示された脂質ナノ粒子はまた、制御放出製剤で投与することができる。制御放出ポリマーデバイスを、ポリマーデバイス（ロッド、シリンダー、フィルム、ディスク）の埋込みまたは注射（マイクロ粒子）の後、全身的に長期放出するために作製することができる。マトリクスはミクロスフェアなどのマイクロ粒子の形態とすることができるが、この場合、薬剤が固体ポリマーマトリクスまたはマイクロカプセル内に分散しており、ここで、コアはポリマーシェルとは異なる材料でできており、ペプチドは、本質的に液体であっても固体であってもよいコアに分散または懸濁している。本明細書で特に定義がない限り、マイクロ粒子、ミクロスフェア、およびマイクロカプセルは互換的に使用される。あるいは、ポリマーは、数ナノメートルから４センチメートルに及ぶ薄スラブもしくはフィルム、粉砕もしくはその他の標準技法によって製造される粉末、またはさらにはヒドロゲルなどのゲルとしてキャストすることができる。
非生分解性または生分解性マトリクスのいずれかを脂質ナノ粒子の送達に使用することができるが、一部の実施形態では、生分解性マトリクスが好ましい。これらは天然のポリマーであっても合成ポリマーであってもよいが、分解および放出プロファイルに関して特性評価がより良好であることに起因して、一部の実施形態では合成ポリマーが好ましい。ポリマーは、放出が所望される期間に基づいて選択される。線形放出が最も有用であり得る場合もあり、パルス放出または「バルク放出」がより効果的な結果をもたらす場合もある。ポリマーは、ヒドロゲルの形態とすることができ（典型的には、最大約９０重量％の水を吸収する上で）、必要に応じて、多価イオンまたはポリマーと架橋することができる。
マトリクスは、溶媒蒸発、噴霧乾燥、溶媒抽出および当業者に知られているその他の方法によって形成することができる。生体侵食性ミクロスフェアは、例えば、Mathiowitz and Langer, J. Controlled Release, 5:13-22 (1987)；Mathiowitz, et al., Reactive Polymers, 6:275-283 (1987)；およびMathiowitz, et al., J. Appl. Polymer Sci., 35:755-774 (1988)によって記載の、薬物送達用のミクロスフェアを作製するために開発された方法のいずれかを使用して調製することができる。
デバイスは、埋込みまたは注射の領域を処置する局所放出用に － これは通常、全身の処置用の投薬量よりもはるかに少ない投薬量を送達することになる － または全身送達用に、製剤化することができる。これらは、筋肉、脂肪へと皮下に埋め込むかもしくは注射するか、または嚥下することができる。
Ｄ．脂質ナノ粒子を製造する方法
脂質ナノ粒子を製造する方法は、当技術分野で知られている。一実施形態では、開示された脂質ナノ粒子は、マイクロフルイディクスを使用して製造される。マイクロフルイディクスを使用して脂質ナノ粒子を形成する例示的な方法については、Leung, A.K.K, et al., J Phys Chem, 116:18440-18450 (2012)、Chen, D., et al., J Am Chem Soc, 134:6947-6951 (2012)、およびBelliveau, N.M., et al., Molecular Therapy- Nucleic Acids, 1: e37 (2012)を参照されたい。要約すると、オリゴヌクレオチドやｓｉＲＮＡなどのカーゴはある緩衝剤中で調製される。他の脂質ナノ粒子成分（イオン化可能な脂質、ＰＥＧ－脂質、コレステロール、およびＤＳＰＣ）は、別の緩衝剤中で調製される。シリンジポンプによって、２つの溶液をマイクロ流体デバイスに導入する。２つの溶液は、マイクロ流体デバイス内で接触して、カーゴをカプセル化する脂質ナノ粒子を形成する。
開示された脂質ナノ粒子をスクリーニングする方法は、国際特許出願ＰＣＴ／ＵＳ／２０１８／０５８１７１号において論議されており、参照によりその全体が組み込まれる。スクリーニング方法によって、ビヒクル型送達製剤（vehicle delivery formulation）が特徴付けられて、所望の向性を備え、かつ特定の細胞の細胞質へと機能的なカーゴを送達する製剤が特定される。スクリーニング方法では、細胞に送達される場合に検出することができる機能を有するレポーターを使用する。細胞内でレポーターの機能が検出されるということは、送達ビヒクルを製剤化することで、機能的なカーゴが細胞に送達されることになることを指示するものである。化学組成識別子を、異なる送達ビヒクルの製剤それぞれに含めて、異なる送達ビヒクルの製剤それぞれに固有の化学組成を絶えず追跡する。一実施形態では、化学組成識別子は核酸バーコードである。核酸バーコードの配列と、これがロードされている送達ビヒクルを製剤化するのに使用される化学成分とを対にすることで、核酸バーコードを配列決定した際に、バーコードを送達した送達ビヒクルの化学組成が特定される。代表的なレポーターには、それらに限定されないが、ｓｉＲＮＡ、ｍＲＮＡ、ヌクレアーゼタンパク質、ヌクレアーゼｍＲＮＡ、小分子、エピジェネティック改変因子、および表現型改変因子が含まれる。
Ｅ．使用の方法
特定の細胞または臓器にカーゴ、例えば核酸を送達するために開示された脂質ナノ粒子を使用する方法が本明細書に開示されている。一部の実施形態では、本ナノ粒子によって、ターゲティングリガンドの不在下で、それを必要とする対象における特定の細胞または臓器に治療薬または予防薬が送達される。別の実施形態では、開示された脂質ナノ粒子は、それを必要とする対象において疾患を処置または防止するのに有用である。
一部の実施形態では、開示されたナノ粒子は対象に直接送達される。他の実施形態では、脂質ナノ粒子はｅｘ ｖｉｖｏで細胞と接触され、処理された細胞が対象に投与される。細胞は、自家細胞、例えば、それらに限定されないが、Ｔ細胞またはＴ細胞に分化する細胞を含めて、免疫細胞とすることができる。一部の実施形態では、開示された脂質ナノ粒子は、養子細胞移入用のビヒクルとして使用することができる。
１．カーゴを細胞に送達する方法
治療用および／または予防用の核酸を、それを必要とする対象に送達する方法が本明細書に提供される。
一部の実施形態では、開示された脂質ナノ粒子組成物は、特定のタイプまたはクラスの細胞（例えば、特定の臓器またはその系の細胞）を標的とする。例えば、目的の治療薬および／または予防薬を含むナノ粒子組成物を、対象の免疫細胞に特異的に送達することができる。例示的な免疫細胞には、それらに限定されないが、ＣＤ８＋、ＣＤ４＋、またはＣＤ８＋ＣＤ４＋の各細胞が含まれる。他の実施形態では、脂質ナノ粒子を、ターゲティングリガンドの不在下で、哺乳動物の肝臓肝細胞、肝臓免疫細胞、脾臓Ｔ細胞、または肺内皮細胞に送達されるように製剤化することができる。特定のクラスまたはタイプの細胞への送達が特異的であることは、より高い割合の脂質ナノ粒子が標的タイプまたはクラスの細胞に送達されることを指示する。一部の実施形態では、送達が特異的であることによって、標的とする送付先の組織１ｇあたりで、治療薬および／または予防薬の量において２倍、５倍、１０倍、１５倍、または２０倍を超える上昇をもたらすことができる。
２．遺伝子調節の方法
遺伝子調節のために、開示された脂質ナノ粒子を使用する方法が本明細書に提供される。一実施形態では、脂質ナノ粒子は、それを必要とする対象の標的細胞における遺伝子発現を低減させるために使用することができる。脂質ナノ粒子は、ターゲティングリガンドなしで、対象の標的細胞に抑制性核酸を送達することができる。抑制性核酸はｓｉＲＮＡとすることができる。
別の実施形態は、それを必要とする対象の細胞において遺伝子を編集するために、開示された脂質ナノ粒子を使用する方法を提供する。
一実施形態では、遺伝子調節のために標的とされる細胞は免疫細胞である。免疫細胞は、ＣＤ８＋ Ｔ細胞、ＣＤ４＋ Ｔ細胞、または制御性Ｔ細胞などのＴ細胞とすることができる。遺伝子編集のための他の例示的な免疫細胞には、それらに限定されないが、マクロファージ、樹状細胞、Ｂ細胞またはナチュラルキラー細胞が含まれる。一部の実施形態では、遺伝子調節のために標的とされる細胞は肝細胞である。
標的化することができる例示的な遺伝子には、それらに限定されないが、以下が含まれる：Ｔ細胞受容体、Ｂ細胞受容体、ＣＴＬＡ４、ＰＤ１、ＦＯＸＯ１、ＦＯＸＯ３、ＡＫＴ、ＣＣＲ５、ＣＸＣＲ４、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、キラー免疫グロブリン様受容体、ＧＩＴＲ、ＢＴＬＡ、ＬＦＡ－４、Ｔ４、ＬＦＡ－１、Ｂｐ３５、ＣＤ２７Ｌ受容体、ＴＮＦＲＳＦ８、ＴＮＦＲＳＦ５、ＣＤ４７、ＣＤ５２、ＩＣＡＭ－１、ＬＦＡ－３、Ｌ－セレクチン、Ｋｉ－２４、ＭＢ１、Ｂ７、Ｂ７０、Ｍ－ＣＳＦＲ、ＴＮＦＲ－ＩＩ、ＩＬ－７Ｒ、ＯＸ－４０、ＣＤ１３７、ＣＤ１３７Ｌ、ＣＤ３０Ｌ、ＣＤ４０Ｌ、ＦａｓＬ、ＴＲＡＩＬ、ＣＤ２５７、ＬＩＧＨＴ、ＴＲＡＩＬ－Ｒ１、ＴＲＡＩＬＲ２、ＴＲＡＩＬ－Ｒ４、ＴＷＥＡＫ－Ｒ、ＴＮＦＲ、ＢＣＭＡ、Ｂ７ＤＣ、ＢＴＬＡ、Ｂ７－Ｈ１、Ｂ７－Ｈ２、Ｂ７－Ｈ３、ＩＣＯＳ、ＶＥＧＦＲ２、ＮＫＧ２Ｄ、ＪＡＧ１、ＧＩＴＲ、ＣＤ４、ＣＣＲ２、ＧＡＴＡ－３、ＭＴＯＲＣ１、ＭＴＯＲＣ２、ＲＡＰＴＯＲ、ＧＡＴＯＲ、ＦＯＸＰ３、ＮＦＡＴ、ＩＬ２Ｒ、およびＩＬ７。標的とすることができる他の例示的な遺伝子には、それらに限定されないが、ＯＣＴ、Ｇ６Ｐａｓｅ、Ｍｕｔ、ＰＣＣＡ、ＰＣＣＢ、およびＰＡＨが含まれる。
Ｔ細胞が認識することができるとともにターゲティングが企図される例示的な腫瘍関連抗原には、それらに限定されないが、ＭＡＧＥ１、ＭＡＧＥ３、ＭＡＧＥ６、ＢＡＧＥ、ＧＡＧＥ、ＮＹＥＳＯ－１、ＭＡＲＴ１／Ｍｅｌａｎ Ａ、ＭＣ１Ｒ、ＧＰ１００、チロシナーゼ、ＴＲＰ－１、ＴＲＰ－２、ＰＳＡ、ＣＥＡ、Ｃｙｐ－Ｂ、Ｈｅｒ２／Ｎｅｕ、ｈＴＥＲＴ、ＭＵＣ１、ＰＲＡＭＥ、ＷＴ１、ＲＡＳ、ＣＤＫ－４、ＭＵＭ－１、ＫＲＡＳ、ＭＳＬＮおよびβ－カテニンが含まれる。
３．処置される対象
一部の実施形態では、処置される対象は、がん、自己免疫疾患、感染症、臓器移植、臓器不全、タンパク質欠乏症、またはそれらの組合せを経験している哺乳動物である。一実施形態では、対象はヒトである。一部の実施形態では、本明細書に記載の方法は、肝細胞に、ある特定のタンパク質を翻訳させることができる。一部の実施形態では、本明細書に記載の方法を、１つまたは複数のＤＮＡ、ｍＲＮＡ、ｓｇＲＮＡ、またはｓｉＲＮＡを肝細胞に送達するために、使用することができる。
一般的注記事項：すべての反応は、特に断りのない限り、無水グレードの溶媒を使用して、窒素雰囲気下でフラスコまたはバイアル中で磁気撹拌しながら進行させた。無水溶媒はＳｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈから購入し、そのまま使用した。フラッシュカラムクロマトグラフィーを、プレパックされたＢｉｏｔａｇｅ Ｓｆａｒシリカゲルカートリッジを備えたＢｉｏｔａｇｅ ＳｅｌｅｋｔまたはＴｅｌｅｄｙｎｅ－Ｉｓｃｏ Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｎｅｘｔｇｅｎ３００＋を使用して実施した。Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０プレートを使用して薄層クロマトグラフィーを実施し、ヨウ素を使用して化合物を可視化した。核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法を、Ｖａｒｉａｎ ＩＮＯＶＡ ５００ＭＨｚ分光計を使用して実施した；化学シフトは、δ＝７．２６ｐｐｍにてのＣＨＣｌ３の残留溶媒ピークを基準にしてテトラメチルシランの高磁場方向へδパーツパーミリオン（ｐｐｍ）で表示する。液体クロマトグラフィー－質量分析（ＬＣＭＳ）を、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８カラム（１３０Å、１．７μＭ、２．１ｍｍ×５０ｍｍ）を装備したＱＤａ検出器（ＥＳＩ）を備えたＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ Ｈ－ｃｌａｓｓ Ｐｌｕｓを使用して実施した。以下の基本ＬＣＭＳ法のうちの１つを使用して化合物を分析した。方法Ａ：溶媒Ａ＝水＋０．１％ギ酸、溶媒Ｂ＝アセトニトリル；３分かけて９０％Ａ、１０％Ｂから５％Ａ、９５％Ｂへの勾配、次いで９５％Ｂで２分間保持し、次いで１分かけて１０％Ｂにランプバック；流量＝０．５ｍＬ／分。方法Ｂ：カラム－ＸＴＥＲＲＡ ＲＰ１８（４．６×５０ｍｍ）、５μ、（移動相：初期には５０％［０．１％ＨＣＯＯＨの水］および５０％［０．１％ＨＣＯＯＨの（７０：３０）ＡＣＮ：ＴＨＦ］；次いで２．６５分には２％［０．１％ＨＣＯＯＨの水］および９８％［０．１％ＨＣＯＯＨの（７０：３０）ＡＣＮ：ＴＨＦ］、この移動相組成を３．７５分まで保持し、最終的に４．９０分には初期条件、すなわち５０％［０．１％ＨＣＯＯＨの水］および５０％［０．１％ＨＣＯＯＨの（７０：３０）ＡＣＮ：ＴＨＦ］へと戻し、この移動相組成を５．１０分まで保持した。流速＝１．２ｍｌ／分。
略語のリスト
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ：４－（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＰＣ：１，２－ジミリストイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン
ＤＳＰＣ：１，２－ジステアロイル－ｓｎ－グリセロ－３－ホスホコリン
ＥＤＣ：Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩
Ｅｑ：当量
ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー－質量分析
ＬＮＰ：脂質ナノ粒子
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ＰＰＴＳ：ｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウム
ＲＴ：保持時間
例示的な脂質を、図１に例示される合成スキームに従って調製した。
代表的な合成手順は、実施例１：３－（（４，４－ビス（（（Ｚ）－オクタ－５－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（３－（ジエチルアミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエートの調製を使用して例示されている。
ステップ１：４，４－ビス（（（Ｚ）－オクタ－５－エン－１－イル）オキシ）ブタンニトリル（中間体Ｉａ）
Figure 2023510778000013
以下は、基本手順Ａの代表的なものである：ｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウム（０．１２ｇ、０．４８ｍｍｏｌ、０．０５Ｅｑ）を含むバイアルに、４，４－ジエトキシブタンニトリル（１．５ｇ、９．５ｍｍｏｌ、１当量）およびｃｉｓ－５－オクテン－１－オール（３．７ｇ、２９ｍｍｏｌ、３Ｅｑ）を添加した。バイアルにしっかりと蓋をし、得られた混合物を１０５℃で７２時間加熱した。この時間の後、混合物を室温に冷却した。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ１００ｇ、２５分かけてヘキサン中の０～１００％ジクロロメタン）によって精製した。４，４－ビス（（（Ｚ）－オクタ－５－エン－１－イル）オキシ）ブタンニトリル（１．１４ｇ、３７％）を無色油状物として得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 5.43 - 5.27 (m, 4H), 4.56 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.61 (dt, J = 9.3, 6.6 Hz, 2H), 3.44 (dt, J = 9.3, 6.6 Hz, 2H), 2.42 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.12 - 1.91 (m, 9H), 1.66 - 1.54 (m, 5H), 1.49 - 1.36 (m, 4H), 0.96 (t, J = 7.6 Hz, 6H).
ステップ２：４，４－ビス（（（Ｚ）－オクタ－５－エン－１－イル）オキシ）ブタン酸（中間体ＩＩａ）
Figure 2023510778000014
以下は基本手順Ｂの代表的なものである：４，４－ビス（（（Ｚ）－オクタ－５－エン－１－イル）オキシ）ブタンニトリル（中間体Ｉａ、１．１４ｇ、３．５４ｍｍｏｌ、１Ｅｑ）を含むバイアルに、水酸化カリウム（０．６０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、３Ｅｑ）、続いてエタノール（３．５ｍＬ）および水（３．５ｍＬ）を添加した。バイアルにしっかりと蓋をし、反応混合物を１１０℃に１８時間加熱した。この時間の後、混合物を室温に冷却した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ＨＣｌを添加することによってｐＨを約５に調整した。得られた二相性混合物を分離し、水相を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）でさらに２回抽出した。有機抽出物を一緒にし、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し、濃縮して、４，４－ビス（（（Ｚ）－オクタ－５－エン－１－イル）オキシ）ブタン酸（１．１６ｇ、９６％収率）を粘着性白色固形物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 5.41 - 5.24 (m, 4H), 4.45 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.51 (dt, J = 9.0, 6.7 Hz, 2H), 3.39 (dt, J = 9.0, 6.7 Hz, 2H), 2.17 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.08 - 1.98 (m, 8H), 1.81 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.59 - 1.52 (m, 4H), 1.44 - 1.32 (m, 4H), 0.94 (t, J = 7.5 Hz, 6H).
ステップ３：３－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート（中間体ＩＩＩ）
Figure 2023510778000015
トリメチロールメタン（３．０ｇ、１Ｅｑ、２８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶かした混合物に、リノール酸（７．９ｇ、１Ｅｑ、２８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５．５ｇ、７．４ｍＬ、１．５Ｅｑ、４２ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（０．６９ｇ、０．２Ｅｑ、５．７ｍｍｏｌ）を添加した。最後にＥＤＣ（８．１ｇ、１．５Ｅｑ、４２ｍｍｏｌ）を添加し、２３℃で１８時間撹拌した。この時間の後、反応混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ２００ｇ、２０分にわたりヘキサン中の０～９０％酢酸エチル）によって精製した。３－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート（２．６ｇ、２５％）を無色油状物として得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 5.43 - 5.27 (m, 5H), 4.24 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.76 (ddt, J = 21.1, 11.1, 5.3 Hz, 4H), 2.77 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.61 - 2.55 (m, 2H), 2.36 - 2.29 (m, 2H), 2.10 - 1.98 (m, 6H), 1.66 - 1.58 (m, 2H), 1.41 - 1.21 (m, 12H), 0.92 - 0.85 (m, 3H).
ステップ４：３－（（４，４－ビス（（（Ｚ）－オクタ－５－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート（中間体ＩＶａ）。
Figure 2023510778000016
以下は基本手順Ｃの代表的なものである：ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４，４－ビス（（（Ｚ）－オクタ－５－エン－１－イル）オキシ）ブタン酸（中間体ＩＩａ、５９１ｍｇ、１Ｅｑ、１．７４ｍｍｏｌ）の混合物に、３－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート（中間体ＩＩＩ、６４０ｍｇ、１Ｅｑ、１．７４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６７３ｍｇ、９０４μＬ、３Ｅｑ、５．２１ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（４２．４ｍｇ、０．２Ｅｑ、３４７μｍｏｌ）を添加した。最後にＥＤＣ（６６６ｍｇ、２Ｅｑ、３．４７ｍｍｏｌ）を添加し、２３℃で１８時間撹拌した。この時間の後、反応混合物を、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ５０ｇ、１２カラム容積にわたるヘキサン中の０～４０％酢酸エチル）によって精製した。３－（（４，４－ビス（（（Ｚ）－オクタ－５－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート（４５０ｍｇ、３８％）を無色油状物として得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 5.43 - 5.27 (m, 8H), 4.49 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.23 - 4.12 (m, 4H), 3.65 - 3.60 (m, 2H), 3.58 (dt, J = 9.3, 6.6 Hz, 2H), 3.41 (dt, J = 9.3, 6.6 Hz, 2H), 2.81 - 2.73 (m, 2H), 2.41 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.32 (dd, J = 7.9, 7.2 Hz, 2H), 2.25 - 2.15 (m, 2H), 2.12 - 1.97 (m, 12H), 1.94 (ddd, J = 8.0, 7.2, 5.5 Hz, 2H), 1.67 - 1.53 (m, 8H), 1.45 - 1.26 (m, 17H), 0.96 (t, J = 7.6 Hz, 5H), 0.92 - 0.87 (m, 3H)
ステップ５：３－（（４，４－ビス（（（Ｚ）－オクタ－５－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（３－（ジエチルアミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート（実施例１）
Figure 2023510778000017
以下は基本手順Ｄの代表的なものである：ジクロロメタン（１ｍＬ）中の３－（（４，４－ビス（（（Ｚ）－オクタ－５－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート（中間体ＩＶａ、１００ｍｇ、１Ｅｑ、１４５μｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（２２．９ｍｇ、２３．３μＬ、２Ｅｑ、２８９μｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４．４２ｍｇ、０．２５Ｅｑ、３６．２μｍｏｌ）およびクロロギ酸４－ニトロフェニル（５８．３ｍｇ、２Ｅｑ、２８９μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、２３℃で１時間撹拌した。この時間の後、それに、ＤＩＰＥＡ（７４．８ｍｇ、１０１μＬ、４Ｅｑ、５７９μｍｏｌ）および３－（ジエチルアミノ）プロパン－１－オール（７６．０ｍｇ、８５．９μＬ、４Ｅｑ、５７９μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２３℃でさらに１８時間撹拌した。この時間の後、反応混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、０．７５Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（３×１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、および水性飽和塩化ナトリウム（１０ｍＬ）で洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ１０ｇ、１２分にわたりジクロロメタン中の０～２５％メタノール）によって精製した。３－（（４，４－ビス（（（Ｚ）－オクタ－５－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（３－（ジエチルアミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート（８１ｍｇ、６６％）を淡黄色油状物として得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 5.43 - 5.27 (m, 8H), 4.49 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.22 - 4.11 (m, 8H), 3.57 (dt, J = 9.3, 6.6 Hz, 2H), 3.41 (dt, J = 9.3, 6.6 Hz, 2H), 2.81 - 2.74 (m, 2H), 2.51 (q, J = 7.1 Hz, 6H), 2.45 - 2.36 (m, 3H), 2.31 (dd, J = 8.0, 7.2 Hz, 2H), 2.11 - 1.97 (m, 14H), 1.92 (ddd, J = 8.2, 7.1, 5.5 Hz, 2H), 1.86 - 1.77 (m, 2H), 1.65 - 1.53 (m, 8H), 1.49 - 1.23 (m, 14H), 1.01 (t, J = 7.1 Hz, 6H), 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 0.92 - 0.86 (m, 3H). LCMS (方法A): (M+H)の実測値m/z = 848.7, RT = 3.73分.
[実施例２]
３－（（４，４－ビス（（（Ｚ）－オクタ－５－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（４－（ピロリジン－１－イル）ブタノイル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
Figure 2023510778000018
以下は基本手順Ｅの代表的なものである：ジクロロメタン（１ｍＬ）中の３－（（４，４－ビス（（（Ｚ）－オクタ－５－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート（中間体ＩＶａ、７８ｍｇ、１Ｅｑ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物に、４－（ピロリジン－１－イル）ブタン酸塩酸塩（２６ｍｇ、１．２Ｅｑ、０．１４ｍｍｏｌ、ＤＩＰＥＡ（７３ｍｇ、９８μＬ、５Ｅｑ、０．５６ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（２．８ｍｇ、０．２Ｅｑ、２３μｍｏｌ）を添加した。最後にＥＤＣ（４３ｍｇ、２Ｅｑ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、２３℃で１８時間撹拌した。この時間の後、反応混合物を、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ１０ｇ、１２カラム容積にわたるＤＣＭ中の０～２０％メタノール）によって精製した。３－（（４，４－ビス（（（Ｚ）－オクタ－５－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（４－（ピロリジン－１－イル）ブタノイル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート（７４ｍｇ、７８％）を無色油状物として得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 5.42 - 5.28 (m, 8H), 4.49 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.15 - 4.10 (m, 6H), 3.57 (dt, J = 9.3, 6.6 Hz, 2H), 3.41 (dt, J = 9.3, 6.6 Hz, 2H), 2.77 (tdq, J = 7.1, 1.4, 0.8 Hz, 2H), 2.57 - 2.43 (m, 6H), 2.43 - 2.35 (m, 5H), 2.30 (dd, J = 8.0, 7.2 Hz, 2H), 2.11 - 1.97 (m, 12H), 1.92 (ddd, J = 8.3, 7.2, 5.6 Hz, 2H), 1.89 - 1.73 (m, 6H), 1.68 - 1.52 (m, 8H), 1.48 - 1.24 (m, 16H), 0.95 (t, J = 7.6 Hz, 6H), 0.92 - 0.85 (m, 3H). LCMS (方法A): (M+H)の実測値m/z = 830.7, RT = 3.75分
以下の中間体Ｉｂ～Ｉｈを、基本手順Ａに従って調製したが、アルコールビルディングブロックを変更した。
Figure 2023510778000019
中間体Ｉｂ、４，４－ビス（（３，７－ジメチルオクタ－６－エン－１－イル）オキシ）ブタンニトリル：９．５ｍｍｏｌスケールでｒａｃ－シトロネロールから調製した。収量０．８７ｇ（２４％）。
Figure 2023510778000020
中間体Ｉｃ、４，４－ビス（（４，４，５，５，５－ペンタフルオロペンチル）オキシ）ブタンニトリル：９．５ｍｍｏｌスケールで４，４，５，５，５－ペンタフルオロペンタン－１－オールから調製した。収量１．８ｇ（４５％）。
Figure 2023510778000021
中間体Ｉｄ、４，４－ビス（５，５，６，６，６－ペンタフルオロヘキシル）オキシ）ブタンニトリル：９．５ｍｍｏｌスケールで５，５，６，６，６－ペンタフルオロヘキサン－１－オールから調製した。収量０．７０ｇ（１６％）。
Figure 2023510778000022
中間体Ｉｅ、４，４－ビス（（４，４，５，５，６，６，７，７，７－ノナフルオロヘプチル）オキシ）ブタンニトリル：９．５ｍｍｏｌスケールで４，４，５，５，６，６，７，７，７－ノナフルオロヘプタン－１－オールから調製した。収量２．０ｇ（３４％）。
Figure 2023510778000023
中間体Ｉｆ、４，４－ビス（（７，７，８，８，８－ペンタフルオロオクチル）オキシ）ブタンニトリル：９．５ｍｍｏｌスケールで７，７，８，８，８－ペンタフルオロオクタン－１－オールから調製した。収量１．６ｇ（３３％）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 4.57 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.61 (dt, J = 9.2, 6.5 Hz, 2H), 3.45 (dt, J = 9.3, 6.5 Hz, 2H), 2.43 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.09 - 1.91 (m, 6H), 1.65 - 1.53 (m, 8H), 1.47 - 1.35 (m, 8H).
Figure 2023510778000024
中間体Ｉｇ、４，４－ビス（４－（トリフルオロメチル）フェネトキシ）ブタンニトリル：９．５ｍｍｏｌスケールで（４－トリフルオロメチルフェニル）エタノールから調製した。収量２．２ｇ（５２％）。
Figure 2023510778000025
中間体Ｉｈ、４，４－ビス（３－シクロヘキシルプロポキシ）ブタンニトリル：９．５ｍｍｏｌスケールで３－シクロヘキシルプロパン－１－オールから調製した。収量２．３ｇ（６８％）。
以下の中間体ＩＩｂ～ＩＩｈを、対応する中間体Ｉｂ～Ｉｈから、基本手順Ｂに従って調製した。
Figure 2023510778000026
中間体ＩＩｂ、４，４－ビス（（３，７－ジメチルオクタ－６－エン－１－イル）オキシ）ブタン酸：２．３ｍｍｏｌスケールで４，４－ビス（（３，７－ジメチルオクタ－６－エン－１－イル）オキシ）ブタンニトリル（中間体Ｉｂ）から調製した。収量０．８８ｇ（９７％）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 5.09 (dddd, J = 7.1, 5.7, 2.9, 1.4 Hz, 2H), 4.51 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.62 (dddd, J = 16.2, 14.0, 6.9, 1.5 Hz, 2H), 3.45 (ddt, J = 16.7, 9.2, 6.7 Hz, 2H), 2.45 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.06 - 1.89 (m, 6H), 1.68 (d, J = 1.4 Hz, 6H), 1.66 - 1.52 (m, 8H), 1.42 - 1.29 (m, 5H), 1.16 (dddd, J = 13.4, 9.8, 7.8, 5.8 Hz, 3H), 0.89 (dd, J = 6.6, 1.7 Hz, 6H).
Figure 2023510778000027
中間体ＩＩｃ、４，４－ビス（（４，４，５，５，５－ペンタフルオロペンチル）オキシ）ブタン酸：４．３ｍｍｏｌスケールで４，４－ビス（（４，４，５，５，５－ペンタフルオロペンチル）オキシ）ブタンニトリル（中間体Ｉｃ）から調製した。収量１．６ｇ（８３％）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 4.55 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.65 (dt, J = 9.5, 6.1 Hz, 2H), 3.49 (dt, J = 9.5, 6.1 Hz, 2H), 2.43 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.22 - 2.06 (m, 4H), 1.92 - 1.82 (m, 6H).
Figure 2023510778000028
中間体ＩＩｄ、４，４－ビス（（５，５，６，６，６－ペンタフルオロヘキシル）オキシ）ブタン酸：１．６ｍｍｏｌスケールで４，４－ビス（（５，５，６，６，６－ペンタフルオロヘキシル）オキシ）ブタンニトリル（中間体Ｉｄ）から調製した。収量０．５３ｇ（７３％）。
Figure 2023510778000029
中間体ＩＩｅ、４，４－ビス（（４，４，５，５，６，６，７，７，７－ノナフルオロヘプチル）オキシ）ブタン酸：３．３ｍｍｏｌスケールで４，４－ビス（（４，４，５，５，６，６，７，７，７－ノナフルオロヘプチル）オキシ）ブタンニトリル（中間体Ｉｅ）から調製した。収量１．９ｇ（９１％）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 4.55 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.65 (dt, J = 9.5, 6.1 Hz, 2H), 3.50 (dt, J = 9.5, 6.1 Hz, 2H), 2.43 (td, J = 7.2, 3.5 Hz, 2H), 2.18 (tt, J = 18.5, 7.8 Hz, 4H), 2.02 - 1.83 (m, 6H).
Figure 2023510778000030
中間体ＩＩｆ、４，４－ビス（（７，７，８，８，８－ペンタフルオロオクチル）オキシ）ブタン酸：３．１ｍｍｏｌスケールで４，４－ビス（（７，７，８，８，８－ペンタフルオロオクチル）オキシ）ブタンニトリル（中間体Ｉｆ）から調製した。収量１．６ｇ（９６％）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 4.50 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.57 (dt, J = 9.4, 6.6 Hz, 2H), 3.41 (dt, J = 9.4, 6.6 Hz, 2H), 2.38 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.08 - 1.87 (m, 6H), 1.69 - 1.51 (m, 8H), 1.41 - 1.38 (m, J = 3.5 Hz, 8H).
Figure 2023510778000031
中間体ＩＩｇ、４，４－ビス（４－（トリフルオロメチル）フェネトキシ）ブタン酸：５．０ｍｍｏｌスケールで４，４－ビス（４－（トリフルオロメチル）フェネトキシ）ブタンニトリル（中間体Ｉｇ）から調製した。収量１．７ｇ（７４％）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.52 (d, J = 7.6 Hz, 4H) 7.27 (d, J = 7.6 Hz, 4H), 4.49 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.66 (dt, J = 9.4, 6.6 Hz, 2H), 3.53 (dt, J = 9.4, 6.6 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 6.6 Hz, 4H), 2.31 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.88 (td, J = 7.4, 5.6 Hz, 2H).
Figure 2023510778000032
中間体ＩＩｈ、４，４－ビス（３－シクロヘキシルプロポキシ）ブタン酸：６．５ｍｍｏｌスケールで４，４－ビス（３－シクロヘキシルプロポキシ）ブタンニトリル（中間体Ｉｈ）から調製した。収量１．９ｇ（７９％）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 4.50 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.55 (dt, J = 9.3, 6.8 Hz, 2H), 3.40 (dt, J = 9.3, 6.8 Hz, 2H), 2.41 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.92 (td, J = 7.4, 5.4 Hz, 2H), 1.76 - 1.49 (m, 14H), 1.33 - 1.06 (m, 12H), 0.94 - 0.73 (m, 4H).
以下の中間体ＩＶｂ～ＩＶｈを、対応する中間体ＩＩｂ～ＩＩｈおよび中間体ＩＩＩから基本手順Ｃに従って調製した。
Figure 2023510778000033
中間体ＩＶｂ、３－（（４，４－ビス（（３，７－ジメチルオクタ－６－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート：１．１ｍｍｏｌスケールで４，４－ビス（（３，７－ジメチルオクタ－６－エン－１－イル）オキシ）ブタン酸（中間体ＩＩｂ）から調製した。収量０．３７ｇ（４５％）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 5.43 - 5.28 (m, 4H), 5.13 - 5.06 (m, 2H), 4.49 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.23 - 4.12 (m, 4H), 3.68 - 3.55 (m, 4H), 3.50 - 3.38 (m, 2H), 2.80 - 2.74 (m, 2H), 2.41 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.35 - 2.29 (m, 2H), 2.25 - 2.15 (m, 2H), 2.10 - 1.89 (m, 10H), 1.74 - 1.66 (m, 6H), 1.66 - 1.51 (m, 12H), 1.44 - 1.23 (m, 18H), 1.22 - 1.11 (m, 2H), 0.96 - 0.84 (m, 9H).
Figure 2023510778000034
中間体ＩＶｃ、３－（（４，４－ビス（（４，４，５，５，５－ペンタフルオロペンチル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート：１．４ｍｍｏｌスケールで４，４－ビス（（４，４，５，５，５－ペンタフルオロペンチル）オキシ）ブタン酸（中間体ＩＩｃ）から調製した。収量０．４０ｇ（３７％）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 5.43 - 5.28 (m, 4H), 4.53 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.23 - 4.08 (m, 4H), 3.68 - 3.57 (m, 4H), 3.49 (dt, J = 9.5, 6.0 Hz, 2H), 2.80 - 2.74 (m, 2H), 2.40 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.32 (dd, J = 7.9, 7.2 Hz, 2H), 2.23 - 2.00 (m, 11H), 1.99 - 1.81 (m, 6H), 1.68 - 1.55 (m, 4H), 1.40 - 1.24 (m, 11H), 0.91 - 0.86 (m, 3H).
Figure 2023510778000035
中間体ＩＶｄ、３－（（４，４－ビス（（５，５，６，６，６－ペンタフルオロヘキシル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート：１．１ｍｍｏｌスケールで４，４－ビス（（５，５，６，６，６－ペンタフルオロヘキシル）オキシ）ブタン酸（中間体ＩＩｄ）から調製した。収量０．２０ｇ（２３％）。
Figure 2023510778000036
中間体ＩＶｅ、３－（（４，４－ビス（（４，４，５，５，６，６，７，７，７－ノナフルオロヘプチル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート：１．４ｍｍｏｌスケールで４，４－ビス（（４，４，５，５，６，６，７，７，７－ノナフルオロヘプチル）オキシ）ブタン酸（中間体ＩＩｅ）から調製した。収量０．５０ｇ（３７％）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 5.43 - 5.28 (m, 4H), 4.54 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.24 - 4.08 (m, 4H), 3.68 - 3.60 (m, 4H), 3.51 (dt, J = 9.5, 6.1 Hz, 2H), 2.80 - 2.74 (m, 2H), 2.41 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.32 (dd, J = 8.0, 7.2 Hz, 2H), 2.26 - 2.11 (m, 5H), 2.10 - 2.01 (m, 5H), 1.99 - 1.84 (m, 6H), 1.65 - 1.59 (m, 2H), 1.57 (s, 2H), 1.40 - 1.23 (m, 12H), 0.92 - 0.86 (m, 3H).
Figure 2023510778000037
中間体ＩＶｆ、３－（（４，４－ビス（（７，７，８，８，８－ペンタフルオロオクチル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート：１．１ｍｍｏｌスケールで４，４－ビス（（７，７，８，８，８－ペンタフルオロオクチル）オキシ）ブタン酸（中間体ＩＩｆ）から調製した。収量０．３９ｇ（４１％）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 5.43 - 5.28 (m, 4H), 4.49 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.23 - 4.12 (m, 4H), 3.62 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.57 (dt, J = 9.3, 6.5 Hz, 2H), 3.41 (dt, J = 9.3, 6.6 Hz, 2H), 2.81 - 2.74 (m, 2H), 2.41 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.32 (dd, J = 7.9, 7.2 Hz, 2H), 2.24 - 2.16 (m, 2H), 2.10 - 1.89 (m, 12H), 1.66 - 1.57 (m, 9H), 1.46 - 1.24 (m, 21H), 0.92 - 0.86 (m, 3H).
Figure 2023510778000038
中間体ＩＶｇ、３－（（４，４－ビス（４－（トリフルオロメチル）フェネトキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート：１．４ｍｍｏｌスケールで４，４－ビス（４－（トリフルオロメチル）フェネトキシ）ブタン酸（中間体ＩＩｇ）から調製した。収量０．３８ｇ（３５％）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.54 - 7.50 (m, 4H), 7.29 - 7.26 (m, 4H), 5.43 - 5.28 (m, 4H), 4.48 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.22 - 4.06 (m, 5H), 3.69 - 3.62 (m, 2H), 3.60 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.57 - 3.47 (m, 2H), 2.85 (t, J = 6.7 Hz, 4H), 2.80 - 2.74 (m, 2H), 2.38 - 2.23 (m, 4H), 2.23 - 2.12 (m, 2H), 2.10 - 2.01 (m, 4H), 1.95 - 1.85 (m, 2H), 1.65 - 1.56 (m, 4H), 1.41 - 1.23 (m, 11H), 0.92 - 0.86 (m, 3H).
Figure 2023510778000039
中間体ＩＶｈ、３－（（４，４－ビス（３－シクロヘキシルプロポキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート：１．４ｍｍｏｌスケールで４，４－ビス（３－シクロヘキシルプロポキシ）ブタン酸（中間体ＩＩｈ）から調製した。収量０．４０ｇ（４１％）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 5.43 - 5.28 (m, 4H), 4.49 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.23 - 4.11 (m, 4H), 3.62 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.55 (dt, J = 9.3, 6.8 Hz, 2H), 3.39 (dt, J = 9.3, 6.8 Hz, 2H), 2.77 (ttd, J = 7.0, 1.4, 0.7 Hz, 2H), 2.41 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.32 (dd, J = 7.9, 7.2 Hz, 2H), 2.25 - 2.16 (m, 1H), 2.09 - 2.01 (m, 4H), 1.93 (ddd, J = 7.9, 7.2, 5.5 Hz, 2H), 1.74 - 1.50 (m, 18H), 1.42 - 1.09 (m, 25H), 0.92 - 0.83 (m, 7H).
以下の実施例３～１１を、中間体ＩＶａから基本手順Ｄに従って調製した。
Figure 2023510778000040
[実施例３]
３－（（４，４－ビス（（（Ｚ）－オクタ－５－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（（１－エチルピペリジン－３－イル）メトキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート：０．１５ｍｍｏｌスケールで中間体ＩＶａおよび（１－エチルピペリジン－３－イル）メタノールから調製した。収量０．０８２ｇ（６６％）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 5.43 - 5.27 (m, 8H), 4.49 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.22 - 4.12 (m, 6H), 4.09 - 3.93 (m, 1H), 3.57 (dt, J = 9.3, 6.6 Hz, 2H), 3.41 (dt, J = 9.4, 6.6 Hz, 2H), 2.80 - 2.74 (m, 2H), 2.47 - 2.36 (m, 4H), 2.31 (dd, J = 8.0, 7.2 Hz, 2H), 2.12 - 1.96 (m, 12H), 1.96 - 1.85 (m, 3H), 1.82 - 1.67 (m, 3H), 1.67 - 1.51 (m, 10H), 1.48 - 1.24 (m, 21H), 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.96 (t, J = 7.6 Hz, 6H), 0.92 - 0.85 (m, 3H). LCMS (方法A): (M+H)の実測値m/z = 860.6, RT = 3.75分.
Figure 2023510778000041
[実施例４]
３－（（４，４－ビス（（（Ｚ）－オクタ－５－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（３－（ジプロピルアミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート：０．０７２ｍｍｏｌスケールで中間体ＩＶａおよび３－（ジプロピルアミノ）プロパン－１－オールから調製した。収量０．０５７ｇ（９０％）。LCMS (方法A): (M+H)の実測値m/z = 876.6, RT = 3.76分.
Figure 2023510778000042
[実施例５]
３－（（４，４－ビス（（（Ｚ）－オクタ－５－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（２－（１－メチルピロリジン－２－イル）エトキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート：０．０７２ｍｍｏｌスケールで中間体ＩＶａおよび２－（１－メチルピロリジン－２－イル）エタン－１－オールから調製した。収量０．０４２ｇ（６９％）。LCMS (方法A): (M+H)の実測値m/z = 846.7, RT = 3.72分.
Figure 2023510778000043
[実施例６]
３－（（４，４－ビス（（（Ｚ）－オクタ－５－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（（１－エチルピロリジン－３－イル）メトキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート：０．０７２ｍｍｏｌスケールで中間体ＩＶａおよび（１－エチルピロリジン－３－イル）メタノールから調製した。収量０．０３９ｇ（６４％）。LCMS (方法A): (M+H)の実測値m/z = 846.6, RT = 3.72分.
Figure 2023510778000044
[実施例７]
３－（（４，４－ビス（（（Ｚ）－オクタ－５－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（３－（ジエチルアミノ）－２－ヒドロキシプロポキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート：０．０７２ｍｍｏｌスケールで中間体ＩＶａおよび３－（ジエチルアミノ）プロパン－１，２－ジオールから調製した。収量０．００２ｇ（３％）。LCMS (方法A): (M+H)の実測値m/z = 864.6, RT = 3.66分.
Figure 2023510778000045
[実施例８]
３－（（４，４－ビス（（（Ｚ）－オクタ－５－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（３－（ジメチルアミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート：０．０７７ｍｍｏｌスケールで中間体ＩＶａおよび３－（ジメチルアミノ）プロパン－１－オールから調製した。収量０．０２２ｇ（３５％）。LCMS (方法A): (M+H)の実測値m/z = 820.7, RT = 3.77分.
Figure 2023510778000046
[実施例９]
３－（（４，４－ビス（（（Ｚ）－オクタ－５－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート：０．０７７ｍｍｏｌスケールで中間体ＩＶａおよび３－（ピロリジン－１－イル）プロパン－１－オールから調製した。収量０．０２７ｇ（４１％）。LCMS (方法A): (M+H)の実測値m/z = 846.7, RT = 3.76分.
Figure 2023510778000047
[実施例１０]
３－（（４，４－ビス（（（Ｚ）－オクタ－５－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（２－（１－メチルピペリジン－２－イル）エトキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート：０．０８７ｍｍｏｌスケールで中間体ＩＶａおよび２－（１－メチルピペリジン－２－イル）エタン－１－オールから調製した。収量０．０３９ｇ（５２％）。LCMS (方法A): (M+H)の実測値m/z = 860.6, RT = 3.83分.
Figure 2023510778000048
[実施例１１]
３－（（（３－（アゼチジン－１－イル）プロポキシ）カルボニル）オキシ）－２－（（（４，４－ビス（（（Ｚ）－オクタ－５－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート：０．０８７ｍｍｏｌスケールで中間体ＩＶａおよび３－（アゼチジン－１－イル）プロパン－１－オールから調製した。収量０．０４１ｇ（５７％）。LCMS (方法A): (M+H)の実測値m/z = 832.5, RT = 3.74分.
以下の実施例１２および１３を、中間体ＩＶａから基本手順Ｅに従って調製した。
Figure 2023510778000049
[実施例１２]
３－（（４，４－ビス（（（Ｚ）－オクタ－５－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパノイル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート：０．０７２ｍｍｏｌスケールで中間体ＩＶａおよび３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパン酸二塩酸塩から調製した。収量０．０５６ｇ（９１％）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 5.42 - 5.27 (m, 8H), 4.49 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.21 - 4.10 (m, 6H), 3.64 - 3.53 (m, 2H), 3.41 (dt, J = 9.3, 6.6 Hz, 2H), 2.80 - 2.74 (m, 2H), 2.72 - 2.65 (m, 2H), 2.62 - 2.46 (m, 6H), 2.46 - 2.35 (m, 7H), 2.35 - 2.23 (m, 4H), 2.12 - 1.96 (m, 13H), 1.96 - 1.89 (m, 2H), 1.67 - 1.52 (m, 9H), 1.48 - 1.23 (m, 15H), 0.95 (t, J = 7.6 Hz, 6H), 0.92 - 0.86 (m, 3H). LCMS (方法A): (M+H)の実測値m/z = 845.6, RT = 3.67分.
Figure 2023510778000050
[実施例１３]
３－（（４，４－ビス（（（Ｚ）－オクタ－５－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノイル）オキシ）メチル）プロピル１，３－ジメチルピロリジン－３－カルボキシレート：０．０７７ｍｍｏｌスケールで中間体ＩＶａおよび１，３－ジメチルピロリジン－３－カルボン酸から調製した。収量０．００７ｇ（１１％）。LCMS (方法A): (M+H)の実測値m/z = 816.6, RT = 3.76分.
以下の実施例１４～２２を、中間体ＩＶｂから基本手順Ｄに従って調製した。
Figure 2023510778000051
[実施例１４]
３－（（４，４－ビス（（３，７－ジメチルオクタ－６－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（３－（ジエチルアミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート：０．１３ｍｍｏｌスケールで中間体ＩＶｂおよび３－（ジエチルアミノ）プロパン－１－オールから調製した。収量０．０５６ｇ（４６％）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 5.43 - 5.28 (m, 4H), 5.13 - 5.06 (m, 2H), 4.48 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.22 - 4.10 (m, 8H), 3.66 - 3.55 (m, 2H), 3.50 - 3.38 (m, 2H), 2.80 - 2.74 (m, 2H), 2.51 (q, J = 7.1 Hz, 6H), 2.48 - 2.37 (m, 3H), 2.31 (dd, J = 8.0, 7.2 Hz, 2H), 2.05 (dd, J = 7.2, 1.1 Hz, 3H), 2.02 - 1.89 (m, 3H), 1.81 (p, J = 6.7 Hz, 2H), 1.73 - 1.50 (m, 23H), 1.45 - 1.23 (m, 17H), 1.22 - 1.11 (m, 2H), 1.01 (t, J = 7.1 Hz, 6H), 0.95 - 0.82 (m, 9H). LCMS (方法A): (M+H)の実測値m/z = 904.8, RT = 4.06分.
Figure 2023510778000052
[実施例１５]
３－（（４，４－ビス（（３，７－ジメチルオクタ－６－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（（１－エチルピペリジン－３－イル）メトキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート：０．１３ｍｍｏｌスケールで中間体ＩＶｂおよび（１－エチルピペリジン－３－イル）メタノールから調製した。収量０．０７０ｇ（５７％）。LCMS (方法A): (M+H)の実測値m/z = 916.7, RT = 4.06分.
Figure 2023510778000053
[実施例１６]
３－（（４，４－ビス（（３，７－ジメチルオクタ－６－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（（１－エチルピロリジン－３－イル）メトキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート：０．０８ｍｍｏｌスケールで中間体ＩＶｂおよび（１－エチルピロリジン－３－イル）メタノールから調製した。収量０．０４０ｇ（５５％）。LCMS (方法A): (M+H)の実測値m/z = 902.7, RT = 4.00分.
Figure 2023510778000054
[実施例１７]
３－（（４，４－ビス（（３，７－ジメチルオクタ－６－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（２－（１－メチルピペリジン－３－イル）エトキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート：０．０８ｍｍｏｌスケールで中間体ＩＶｂおよび２－（１－メチルピペリジン－３－イル）エタン－１－オールから調製した。収量０．０３８ｇ（５２％）。LCMS (方法A): (M+H)の実測値m/z = 916.8, RT = 3.94分.
Figure 2023510778000055
[実施例１８]
３－（（４，４－ビス（（３，７－ジメチルオクタ－６－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（４－モルホリノブトキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート：０．０８ｍｍｏｌスケールで中間体ＩＶｂおよび４－モルホリノブタン－１－オールから調製した。収量０．０３９ｇ（５２％）。LCMS (方法A): (M+H)の実測値m/z = 932.6, RT = 3.95分.
Figure 2023510778000056
[実施例１９]
３－（（４，４－ビス（（３，７－ジメチルオクタ－６－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（（（１ｒ，４ｒ）－４－モルホリノシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート：０．０８ｍｍｏｌスケールで中間体ＩＶｂおよびｔｒａｎｓ－４－モルホリノシクロヘキサン－１－オールから調製した。収量０．０３６ｇ（４７％）。LCMS (方法A): (M+H)の実測値m/z = 958.6, RT = 3.95分.
Figure 2023510778000057
[実施例２０]
３－（（４，４－ビス（（３，７－ジメチルオクタ－６－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ブトキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート：０．０８ｍｍｏｌスケールで中間体ＩＶｂおよび４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ブタン－１－オールから調製した。収量０．０２７ｇ（３６％）。LCMS (方法A): (M+H)の実測値m/z = 945.7, RT = 3.95分.
Figure 2023510778000058
[実施例２１]
３－（（４，４－ビス（（３，７－ジメチルオクタ－６－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート：０．０８ｍｍｏｌスケールで中間体ＩＶｂおよびプソイドトロピンから調製した。収量０．０１９ｇ（２６％）。LCMS (方法A): (M+H)の実測値m/z = 914.6, RT = 3.88分.
Figure 2023510778000059
[実施例２２]
３－（（４，４－ビス（（３，７－ジメチルオクタ－６－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（（２－（（ジメチルアミノ）メチル）ベンジル）オキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート：０．０８ｍｍｏｌスケールで中間体ＩＶｂおよび（２－（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）メタノールから調製した。収量０．０３０ｇ（４０％）。LCMS (方法A): (M+H)の実測値m/z = 938.8, RT = 4.28分.
以下の実施例２３～３０を、中間体ＩＶｂから基本手順Ｅに従って調製した。
Figure 2023510778000060
[実施例２３]
３－（（４，４－ビス（（３，７－ジメチルオクタ－６－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（４－（ピロリジン－１－イル）ブタノイル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート：０．０９ｍｍｏｌスケールで中間体ＩＶｂおよび４－（ピロリジン－１－イル）ブタン酸塩酸塩から調製した。収量０．０５２ｇ（６４％）。LCMS (方法A): (M+H)の実測値m/z = 886.7, RT = 3.98分.
Figure 2023510778000061
[実施例２４]
３－（（４，４－ビス（（３，７－ジメチルオクタ－６－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパノイル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート：０．０９ｍｍｏｌスケールで中間体ＩＶｂおよび３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパン酸二塩酸塩から調製した。収量０．０６０ｇ（７２％）。LCMS (方法A): (M+H)の実測値m/z = 901.8, RT = 4.08分.
Figure 2023510778000062
[実施例２５]
３－（（４，４－ビス（（３，７－ジメチルオクタ－６－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノイル）オキシ）メチル）プロピル１’－エチル－［１，４’－ビピペリジン］－４－カルボキシレート：０．０８ｍｍｏｌスケールで中間体ＩＶｂおよび１’－エチル－［１，４’－ビピペリジン］－４－カルボン酸二塩酸塩から調製した。収量０．０２１ｇ（２７％）。LCMS (方法A): (M+H)の実測値m/z = 969.8, RT = 3.60分.
Figure 2023510778000063
[実施例２６]
３－（（４，４－ビス（（３，７－ジメチルオクタ－６－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノイル）オキシ）メチル）プロピル１－（ピリジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート：０．０８ｍｍｏｌスケールで中間体ＩＶｂおよび１－（ピリジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボン酸から調製した。収量０．０２０ｇ（２７％）。LCMS (方法A): (M+H)の実測値m/z = 935.5, RT = 3.88分.
Figure 2023510778000064
[実施例２７]
３－（（４，４－ビス（（３，７－ジメチルオクタ－６－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（５－（ジメチルアミノ）ペンタノイル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート：０．０８ｍｍｏｌスケールで中間体ＩＶｂおよび５－（ジメチルアミノ）ペンタン酸塩酸塩から調製した。収量０．０５７ｇ（８１％）。LCMS (方法A): (M+H)の実測値m/z = 874.8, RT = 3.95分.
Figure 2023510778000065
[実施例２８]
３－（（４，４－ビス（（３，７－ジメチルオクタ－６－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（４－（ジプロピルアミノ）ブタノイル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート：０．０８ｍｍｏｌスケールで中間体ＩＶｂおよび４－（ジプロピルアミノ）ブタン酸塩酸塩から調製した。収量０．０６２ｇ（８４％）。LCMS (方法A): (M+H)の実測値m/z = 916.8, RT = 4.00分.
Figure 2023510778000066
[実施例２９]
３－（（４，４－ビス（（３，７－ジメチルオクタ－６－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（５－モルホリノペンタノイル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート：０．０８ｍｍｏｌスケールで中間体ＩＶｂおよび５－モルホリノペンタン酸塩酸塩から調製した。収量０．０６４ｇ（８７％）。LCMS (方法A): (M+H)の実測値m/z = 916.8, RT = 3.96分.
Figure 2023510778000067
[実施例３０]
３－（（４，４－ビス（（３，７－ジメチルオクタ－６－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（２－（１－メチルピペリジン－４－イル）アセトキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート：０．０８ｍｍｏｌスケールで中間体ＩＶｂおよび２－（１－メチルピペリジン－４－イル）酢酸から調製した。収量０．０４０ｇ（５６％）。LCMS (方法A): (M+H)の実測値m/z = 886.7, RT = 3.96分.
以下の実施例３１および３２を、中間体ＩＶｃから基本手順Ｄに従って調製した。
Figure 2023510778000068
[実施例３１]
３－（（４，４－ビス（（４，４，５，５，５－ペンタフルオロペンチル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（３－（ジエチルアミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート：０．１３ｍｍｏｌスケールで中間体ＩＶｃおよび３－（ジエチルアミノ）プロパン－１－オールから調製した。収量０．０４２ｇ（３５％）。LCMS (方法A): (M+H)の実測値m/z = 948.5, RT = 3.49分.
Figure 2023510778000069
[実施例３２]
３－（（４，４－ビス（（４，４，５，５，５－ペンタフルオロペンチル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（（１－エチルピペリジン－３－イル）メトキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート：０．１３ｍｍｏｌスケールで中間体ＩＶｃおよび（１－エチルピペリジン－３－イル）メタノールから調製した。収量０．０５０ｇ（４１％）。LCMS (方法A): (M+H)の実測値m/z = 960.6, RT = 3.52分.
以下の実施例３３および３４を、中間体ＩＶｄから基本手順Ｄに従って調製した。
Figure 2023510778000070
[実施例３３]
３－（（４，４－ビス（（５，５，６，６，６－ペンタフルオロヘキシル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（３－（ジエチルアミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート：０．１２ｍｍｏｌスケールで中間体ＩＶｄおよび３－（ジエチルアミノ）プロパン－１－オールから調製した。収量０．０４４ｇ（３７％）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 5.43 - 5.29 (m, 4H), 4.50 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.22 - 4.09 (m, 8H), 3.60 (dt, J = 9.2, 5.8 Hz, 2H), 3.44 (dt, J = 9.3, 5.8 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.51 (q, J = 7.2 Hz, 6H), 2.46 - 2.37 (m, 3H), 2.31 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.13 - 1.99 (m, 9H), 1.93 (td, J = 7.5, 5.4 Hz, 2H), 1.86 - 1.76 (m, 2H), 1.73 - 1.56 (m, 11H), 1.41 - 1.24 (m, 12H), 1.01 (t, J = 7.1 Hz, 6H), 0.92 - 0.83 (m, 3H). LCMS (方法A): (M+H)の実測値m/z = 976.6, RT = 3.52分.
Figure 2023510778000071
[実施例３４]
３－（（４，４－ビス（（５，５，６，６，６－ペンタフルオロヘキシル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（（１－エチルピペリジン－３－イル）メトキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート：０．１２ｍｍｏｌスケールで中間体ＩＶｄおよび（１－エチルピペリジン－３－イル）メタノールから調製した。収量０．０３５ｇ（２９％）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 5.43 - 5.29 (m, 4H), 4.51 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.21 - 4.11 (m, 6H), 4.05 (dd, J = 10.6, 5.8 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 10.6, 7.2 Hz, 1H), 3.60 (dt, J = 9.3, 5.8 Hz, 2H), 3.44 (dt, J = 9.3, 5.8 Hz, 2H), 2.89 (dd, J = 35.3, 11.1 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.47 - 2.36 (m, 5H), 2.31 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.13 - 1.83 (m, 9H), 1.78 - 1.55 (m, 15H), 1.42 - 1.23 (m, 17H), 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 6.9 Hz, 3H). LCMS (方法A): (M+H)の実測値m/z = 988.4, RT = 3.52分.
以下の実施例３５および３６を、中間体ＩＶｅから基本手順Ｄに従って調製した。
Figure 2023510778000072
[実施例３５]
３－（（４，４－ビス（（４，４，５，５，６，６，７，７，７－ノナフルオロヘプチル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（３－（ジエチルアミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート：０．１２ｍｍｏｌスケールで中間体ＩＶｅおよび３－（ジエチルアミノ）プロパン－１－オールから調製した。収量０．０５０ｇ（３６％）。LCMS (方法A): (M+H)の実測値m/z = 1148.4, RT = 3.72分.
Figure 2023510778000073
[実施例３６]
３－（（４，４－ビス（（４，４，５，５，６，６，７，７，７－ノナフルオロヘプチル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（（１－エチルピペリジン－３－イル）メトキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート：０．１２ｍｍｏｌスケールで中間体ＩＶｅおよび（１－エチルピペリジン－３－イル）メタノールから調製した。収量０．０７２ｇ（５１％）。LCMS (方法A): (M+H)の実測値m/z = 1160.4, RT = 3.73分.
以下の実施例３７～４５を、中間体ＩＶｆから基本手順Ｄに従って調製した。
Figure 2023510778000074
[実施例３７]
３－（（４，４－ビス（（７，７，８，８，８－ペンタフルオロオクチル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（３－（ジエチルアミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート：０．１１ｍｍｏｌスケールで中間体ＩＶｆおよび３－（ジエチルアミノ）プロパン－１－オールから調製した。収量０．０８４ｇ（７１％）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 5.43 - 5.28 (m, 4H), 4.48 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.22 - 4.10 (m, 8H), 3.57 (dt, J = 9.3, 6.5 Hz, 2H), 3.41 (dt, J = 9.3, 6.5 Hz, 2H), 2.80 - 2.74 (m, 2H), 2.51 (q, J = 7.2 Hz, 6H), 2.45 - 2.36 (m, 3H), 2.31 (dd, J = 8.0, 7.2 Hz, 2H), 2.09 - 1.88 (m, 10H), 1.86 - 1.76 (m, 2H), 1.73 - 1.49 (m, 12H), 1.46 - 1.23 (m, 20H), 1.01 (t, J = 7.1 Hz, 6H), 0.92 - 0.86 (m, 3H). LCMS (方法A): (M+H)の実測値m/z = 1032.5, RT = 3.69分.
Figure 2023510778000075
[実施例３８]
３－（（４，４－ビス（（７，７，８，８，８－ペンタフルオロオクチル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（（１－エチルピペリジン－３－イル）メトキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート：０．１１ｍｍｏｌスケールで中間体ＩＶｆおよび（１－エチルピペリジン－３－イル）メタノールから調製した。収量０．０８１ｇ（６８％）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 5.43 - 5.28 (m, 4H), 4.49 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.17 - 4.12 (m, 4H), 4.05 (dd, J = 10.6, 5.8 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 10.7, 7.2 Hz, 1H), 3.57 (dt, J = 9.3, 6.6 Hz, 2H), 3.41 (dt, J = 9.3, 6.5 Hz, 2H), 2.90 (dd, J = 35.1, 11.3 Hz, 2H), 2.80 - 2.74 (m, 2H), 2.47 - 2.36 (m, 5H), 2.31 (dd, J = 8.0, 7.2 Hz, 2H), 2.11 - 1.79 (m, 11H), 1.79 - 1.66 (m, 3H), 1.66 - 1.49 (m, 12H), 1.49 - 1.23 (m, 24H), 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.94 - 0.86 (m, 2H). LCMS (方法A): (M+H)の実測値m/z = 1044.6, RT = 3.67分.
Figure 2023510778000076
[実施例３９]
３－（（４，４－ビス（（７，７，８，８，８－ペンタフルオロオクチル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（（１－メチルピペリジン－４－イル）メトキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート：０．０９ｍｍｏｌスケールで中間体ＩＶｆおよび（１－メチルピペリジン－４－イル）メタノールから調製した。収量０．０５５ｇ（６３％）。LCMS (方法A): (M+H)の実測値m/z = 1030.5, RT = 3.68分.
Figure 2023510778000077
[実施例４０]
３－（（４，４－ビス（（７，７，８，８，８－ペンタフルオロオクチル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート：０．０９ｍｍｏｌスケールで中間体ＩＶｆおよび３－（ピペリジン－１－イル）プロパン－１－オールから調製した。収量０．０５２ｇ（５８％）。LCMS (方法A): (M+H)の実測値m/z = 1044.5, RT = 3.70分.
Figure 2023510778000078
[実施例４１]
３－（（４，４－ビス（（７，７，８，８，８－ペンタフルオロオクチル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（（オクタヒドロ－２Ｈ－キノリジン－１－イル）メトキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート：０．０９ｍｍｏｌスケールで中間体ＩＶｆおよび（オクタヒドロ－２Ｈ－キノリジン－１－イル）メタノールから調製した。収量０．０５０ｇ（５５％）。LCMS (方法A): (M+H)の実測値m/z = 1070.6, RT = 3.65分.
Figure 2023510778000079
[実施例４２]
３－（（４，４－ビス（（７，７，８，８，８－ペンタフルオロオクチル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロポキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート：０．０９ｍｍｏｌスケールで中間体ＩＶｆおよび３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパン－１－オールから調製した。収量０．０４９ｇ（５４％）。LCMS (方法A): (M+H)の実測値m/z = 1059.5, RT = 3.66分.
Figure 2023510778000080
[実施例４３]
３－（（４，４－ビス（（７，７，８，８，８－ペンタフルオロオクチル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（４－（ジエチルアミノ）ブトキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート：０．０９ｍｍｏｌスケールで中間体ＩＶｆおよび４－（ジエチルアミノ）ブタン－１－オールから調製した。収量０．０４９ｇ（５５％）。LCMS (方法A): (M+H)の実測値m/z = 1046.5, RT = 3.62分.
Figure 2023510778000081
[実施例４４]
３－（（４，４－ビス（（７，７，８，８，８－ペンタフルオロオクチル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（３－（３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート：０．０９ｍｍｏｌスケールで中間体ＩＶｆおよび３－（３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）プロパン－１－オールから調製した。収量０．０４４ｇ（４６％）。LCMS (方法A): (M+H)の実測値m/z = 1102.5, RT = 3.66分.
Figure 2023510778000082
[実施例４５]
３－（（４，４－ビス（（７，７，８，８，８－ペンタフルオロオクチル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（（１，３－ジメチルピペリジン－３－イル）メトキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート：０．０６ｍｍｏｌスケールで中間体ＩＶｆおよび（１，３－ジメチルピペリジン－３－イル）メタノールから調製した。収量０．０４２ｇ（７０％）。LCMS (方法A): (M+H)の実測値m/z = 1044.5, RT = 3.68分.
Figure 2023510778000083
[実施例４６]
３－（（４，４－ビス（（７，７，８，８，８－ペンタフルオロオクチル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（４－（ピロリジン－１－イル）ブタノイル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート：０９ｍｍｏｌスケールで中間体ＩＶｆおよび４－（ピロリジン－１－イル）ブタン酸塩酸塩から基本手順Ｅに従って調製した。収量０．０７９ｇ（９１％）。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 5.43 - 5.28 (m, 4H), 4.51 - 4.46 (m, 1H), 4.22 - 4.10 (m, 6H), 3.57 (dtd, J = 9.3, 6.6, 1.3 Hz, 2H), 3.41 (dt, J = 9.3, 6.5 Hz, 2H), 2.80 - 2.74 (m, 2H), 2.55 - 2.27 (m, 12H), 2.11 - 1.72 (m, 15H), 1.69 - 1.52 (m, 16H), 1.47 - 1.23 (m, 18H), 0.92 - 0.86 (m, 3H). LCMS (方法A): (M+H)の実測値m/z = 1014.4, RT = 3.68分.
以下の実施例４７および４８を、中間体ＩＶｇから基本手順Ｄに従って調製した。
Figure 2023510778000084
[実施例４７]
３－（（４，４－ビス（４－（トリフルオロメチル）フェネトキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（３－（ジエチルアミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート：０．１２ｍｍｏｌスケールで中間体ＩＶｇおよび３－（ジエチルアミノ）プロパン－１－オールから調製した。収量０．０６７ｇ（５６％）。LCMS (方法A): (M+H)の実測値m/z = 972.5, RT = 3.58分.
Figure 2023510778000085
[実施例４８]
３－（（４，４－ビス（４－（トリフルオロメチル）フェネトキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（（１－エチルピペリジン－３－イル）メトキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート：０．１２ｍｍｏｌスケールで中間体ＩＶｇおよび（１－エチルピペリジン－３－イル）メタノールから調製した。収量０．０４５ｇ（３７％）。LCMS (方法A): (M+H)の実測値m/z = 984.5, RT = 3.56分.
以下の実施例４９および５０を、中間体ＩＶｈから基本手順Ｄに従って調製した。
Figure 2023510778000086
[実施例４９]
３－（（４，４－ビス（３－シクロヘキシルプロポキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（３－（ジエチルアミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート：０．１４ｍｍｏｌスケールで中間体ＩＶｈおよび３－（ジエチルアミノ）プロパン－１－オールから調製した。収量０．０５９ｇ（４８％）。LCMS (方法A): (M+H)の実測値m/z = 876.6, RT = 4.08分.
Figure 2023510778000087
[実施例５０]
３－（（４，４－ビス（３－シクロヘキシルプロポキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（（１－エチルピペリジン－３－イル）メトキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート：０．１４ｍｍｏｌスケールで中間体ＩＶｈおよび（１－エチルピペリジン－３－イル）メタノールから調製した。収量０．０４８ｇ（３９％）。LCMS (方法A): (M+H)の実測値m/z = 888.7, RT = 4.04分.
以下の実施例５１および５２を、中間体ＩＶｈから基本手順Ｅに従って調製した。
Figure 2023510778000088
[実施例５１]
３－（（４，４－ビス（３－シクロヘキシルプロポキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（４－（ピロリジン－１－イル）ブタノイル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート：０．１４ｍｍｏｌスケールで中間体ＩＶｈおよび４－（ピロリジン－１－イル）ブタン酸塩酸塩から調製した。収量０．１０４ｇ（８７％）。LCMS (方法A): (M+H)の実測値m/z = 858.8, RT = 4.06分.
Figure 2023510778000089
[実施例５２]
３－（（４，４－ビス（３－シクロヘキシルプロポキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパノイル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート：０．１４ｍｍｏｌスケールで中間体ＩＶｈおよび３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロパン酸二塩酸塩から調製した。収量０．０７４ｇ（６１％）。LCMS (方法A): (M+H)の実測値m/z = 873.7, RT = 4.17分.
Figure 2023510778000090
[実施例５３]
３－（（４，４－ビス（（３，７－ジメチルオクタ－６－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（（１－エチルピロリジン－３－イル）メトキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート：０．０８ｍｍｏｌスケールで中間体ＩＶｂおよび（１－エチルピロリジン－３－イル）メタノールから基本手順Ｄに従って調製した。収量４０ｍｇ（５５％）。LCMS (方法A): (M+H)の実測値m/z = 902.7, RT = 3.99分.
Figure 2023510778000091
[実施例５４]
３－（（４，４－ビス（（３，７－ジメチルオクタ－６－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（（（１ｒ，４ｒ）－４－モルホリノシクロヘキシル）オキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート：０．０８ｍｍｏｌスケールで中間体ＩＶｂおよびｔｒａｎｓ－４－モルホリノシクロヘキサン－１－オールから基本手順Ｄに従って調製した。収量３６ｍｇ（４７％）。LCMS (方法A): (M+H)の実測値m/z = 958.6, RT = 4.56分.
Figure 2023510778000092
[実施例５５]
３－（（４，４－ビス（（３，７－ジメチルオクタ－６－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ブトキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート：０．０８ｍｍｏｌスケールで中間体ＩＶｂおよび４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ブタン－１－オールから基本手順Ｄに従って調製した。収量２７ｍｇ（３６％）。LCMS (方法A): (M+H)の実測値m/z = 945.7, RT = 3.95分.
Figure 2023510778000093
[実施例５６]
３－（（４，４－ビス（（３，７－ジメチルオクタ－６－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（（（１ｒ，３ｓ，５ｓ）－８－メチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート：０．０８ｍｍｏｌスケールで中間体ＩＶｂおよびプソイドトロピンから基本手順Ｄに従って調製した。収量１９ｍｇ（２６％）。LCMS (方法A): (M+H)の実測値m/z = 914.8, RT = 3.88分.
Figure 2023510778000094
[実施例５７]
３－（（４，４－ビス（（３，７－ジメチルオクタ－６－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（４－モルホリノブトキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート：０．０８ｍｍｏｌスケールで中間体ＩＶｂおよび４－モルホリノブタン－１－オールから基本手順Ｄに従って調製した。収量３９ｍｇ（５２％）。LCMS (方法A): (M+H)の実測値m/z = 932.7, RT = 4.58分.
Figure 2023510778000095
[実施例５８]
３－（（４，４－ビス（（３，７－ジメチルオクタ－６－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（２－（１－メチルピペリジン－３－イル）エトキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート：０．０８ｍｍｏｌスケールで中間体ＩＶｂおよび２－（１－メチルピペリジン－３－イル）エタン－１－オールから基本手順Ｄに従って調製した。収量３８ｍｇ（５２％）。LCMS (方法A): (M+H)の実測値m/z = 916.8, RT = 3.94分.
Figure 2023510778000096
[実施例５９]
３－（（４，４－ビス（（３，７－ジメチルオクタ－６－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノイル）オキシ）メチル）プロピル１’－エチル－［１，４’－ビピペリジン］－４－カルボキシレート：０．０８ｍｍｏｌスケールで中間体ＩＶｂおよび１’－エチル－［１，４’－ビピペリジン］－４－カルボン酸二塩酸塩から基本手順Ｅに従って調製した。収量２１ｍｇ（２７％）。LCMS (方法A): (M+H)の実測値m/z = 969.7, RT = 3.41分.
Figure 2023510778000097
[実施例６０]
３－（（４，４－ビス（（３，７－ジメチルオクタ－６－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（４－（ジプロピルアミノ）ブタノイル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート：０．０８ｍｍｏｌスケールで中間体ＩＶｂおよび４－（ジプロピルアミノ）ブタン酸塩酸塩から基本手順Ｅに従って調製した。収量６２ｍｇ（８４％）。LCMS (方法A): (M+H)の実測値m/z = 916.8, RT = 4.00分.
Figure 2023510778000098
[実施例６１]
３－（（４，４－ビス（（３，７－ジメチルオクタ－６－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノイル）オキシ）メチル）プロピル１－（ピリジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボキシレート：０．０８ｍｍｏｌスケールで中間体ＩＶｂおよび１－（ピリジン－４－イル）ピペリジン－４－カルボン酸塩酸塩から基本手順Ｅに従って調製した。収量２０ｍｇ（２７％）。LCMS (方法A): (M+H)の実測値m/z = 935.7, RT = 3.87分.
Figure 2023510778000099
[実施例６２]
３－（（４，４－ビス（（３，７－ジメチルオクタ－６－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（２－（１－メチルピペリジン－４－イル）アセトキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート：０．０８ｍｍｏｌスケールで中間体ＩＶｂおよび２－（１－メチルピペリジン－４－イル）酢酸から基本手順Ｅに従って調製した。収量４０ｍｇ（５６％）。LCMS (方法A): (M+H)の実測値m/z = 886.7, RT = 3.95分.
Figure 2023510778000100
[実施例６３]
３－（（４，４－ビス（（３，７－ジメチルオクタ－６－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（５－モルホリノペンタノイル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート：０．０８ｍｍｏｌスケールで中間体ＩＶｂおよび５－モルホリノペンタン酸塩酸塩から基本手順Ｅに従って調製した。収量６４ｍｇ（８７％）。LCMS (方法A): (M+H)の実測値m/z = 916.9, RT = 4.50分.
Figure 2023510778000101
[実施例６４]
３－（（４，４－ビス（（３，７－ジメチルオクタ－６－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（５－（ジメチルアミノ）ペンタノイル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート：実施例６３、３－（（４，４－ビス（（３，７－ジメチルオクタ－６－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（５－モルホリノペンタノイル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート：０．０８ｍｍｏｌスケールで中間体ＩＶｂおよび５－（ジメチルアミノ）ペンタン酸塩酸塩から基本手順Ｅに従って調製した。収量５７ｍｇ（８１％）。LCMS (方法A): (M+H)の実測値m/z = 874.8, RT = 3.95分.
Figure 2023510778000102
[実施例６５]
３－（（４，４－ビス（（（Ｚ）－オクタ－５－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（２－（１－メチルピペリジン－２－イル）エトキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート：０．０８７ｍｍｏｌスケールで中間体ＩＶａおよび２－（１－メチルピペリジン－２－イル）エタン－１－オールから基本手順Ｄに従って調製した。収量３９ｍｇ（５２％）。LCMS (方法A): (M+H)の実測値m/z = 860.7, RT = 3.83分.
Figure 2023510778000103
[実施例６６]
３－（（（３－（アゼチジン－１－イル）プロポキシ）カルボニル）オキシ）－２－（（（４，４－ビス（（（Ｚ）－オクタ－５－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート：０．０８７ｍｍｏｌスケールで中間体ＩＶａおよび３－（アゼチジン－１－イル）プロパン－１－オールから基本手順Ｄに従って調製した。収量４１ｍｇ（５７％）。LCMS (方法A): (M+H)の実測値m/z = 832.6, RT = 3.74分.
Figure 2023510778000104
[実施例６７]
３－（（４，４－ビス（（３，７－ジメチルオクタ－６－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（（２－（（ジメチルアミノ）メチル）ベンジル）オキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート：０．０８７ｍｍｏｌスケールで中間体ＩＶｂおよび（２－（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）メタノールから基本手順Ｄに従って調製した。収量３０ｍｇ（４０％）。LCMS (方法A): (M+H)の実測値m/z = 938.7, RT = 4.28分.
Figure 2023510778000105
[実施例６８]
３－（（４，４－ビス（（７，７，８，８，８－ペンタフルオロオクチル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（４－（ジエチルアミノ）ブトキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート：０．０８６ｍｍｏｌスケールで中間体ＩＶｆおよび４－（ジエチルアミノ）ブタン－１－オールから基本手順Ｄに従って調製した。収量４９ｍｇ（５５％）。LCMS (方法A): (M+H)の実測値m/z = 1046.5, RT = 3.63分.
Figure 2023510778000106
[実施例６９]
３－（（４，４－ビス（（７，７，８，８，８－ペンタフルオロオクチル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（３－（３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート：０．０８６ｍｍｏｌスケールで中間体ＩＶｆおよび３－（３－（ピペリジン－１－イル）プロポキシ）プロパン－１－オールから基本手順Ｄに従って調製した。収量４４ｍｇ（４６％）。LCMS (方法A): (M+H)の実測値m/z = 1102.5, RT = 3.66分.
Figure 2023510778000107
[実施例７０]
３－（（４，４－ビス（（（Ｚ）－オクタ－５－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノイル）オキシ）メチル）プロピル１，３－ジメチルピロリジン－３－カルボキシレート：０．０７７ｍｍｏｌスケールで中間体ＩＶａおよび１，３－ジメチルピロリジン－３－カルボン酸から基本手順Ｅに従って調製した。収量７ｍｇ（１１％）。LCMS (方法A): (M+H)の実測値m/z = 816.6, RT = 3.74分.
Figure 2023510778000108
[実施例７１]
３－（（４，４－ビス（（（Ｚ）－オクタ－５－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（３－（ジメチルアミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート：０．０７７ｍｍｏｌスケールで中間体ＩＶａおよび３－（ジメチルアミノ）プロパン－１－オールから基本手順Ｄに従って調製した。収量２２ｍｇ（３５％）。LCMS (方法A): (M+H)の実測値m/z = 820.7, RT = 3.76分.
Figure 2023510778000109
[実施例７２]
３－（（４，４－ビス（（（Ｚ）－オクタ－５－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（３－（ピロリジン－１－イル）プロポキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート：０．０７７ｍｍｏｌスケールで中間体ＩＶａおよび３－（ピロリジン－１－イル）プロパン－１－オールから基本手順Ｄに従って調製した。収量２７ｍｇ（４１％）。LCMS (方法A): (M+H)の実測値m/z = 846.7, RT = 3.73分.
Figure 2023510778000110
[実施例７３]
３－（（４，４－ビス（（７，７，８，８，８－ペンタフルオロオクチル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（（１，３－ジメチルピペリジン－３－イル）メトキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート：０．０５７ｍｍｏｌスケールで中間体ＩＶｆおよび（１，３－ジメチルピペリジン－３－イル）メタノールから基本手順Ｄに従って調製した。収量４２ｍｇ（７０％）。LCMS (方法A): (M+H)の実測値m/z = 1044.5, RT = 3.69分.
Figure 2023510778000111
[実施例７４]
２－（（（４，４－ビス（（（Ｚ）－オクタ－５－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）メチル）－４－（（（３－（ジエチルアミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）ブチル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
ステップ１：２－（ヒドロキシメチル）ブタン－１，４－ジオール
Figure 2023510778000112
トリエチルエタン－１，１，２－トリカルボキシレート（５ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ－ブタノール（８０ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、２５℃でアルゴン雰囲気下でＮａＢＨ４（２．３ｇ、６０．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を加熱して還流し、メタノール（３ｍＬ）を３０分以内に３回に分けて滴下添加した。得られた溶液を別の３時間加熱して還流した。次いで、反応混合物を２５℃に冷却し、５Ｎ ＨＣｌ（２．５ｍＬ）で中和した。沈殿物をろ過し、ろ液を蒸発させて粗物質を得、これを、１０～１５％ＭｅＯＨのＤＣＭで溶出して、コンビフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－（ヒドロキシメチル）ブタン－１，４－ジオール（１．７ｇ、６９％）を黄色の液体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ1.34-1.46 (m, 2H), 1.49-1.63 (m, 1H), 3.27-3.48 (m, 6H), 4.34 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.40 (t, J = 5.1 Hz, 1H).
ステップ２：２－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－５－イル）エタン－１－オール
Figure 2023510778000113
２－（ヒドロキシメチル）ブタン－１，４－ジオール（１．７ｇ、１４．１ｍｍｏｌ）および２，２－ジメトキシプロパン（４．３ｍＬ、３５．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かした撹拌溶液に、アルゴン雰囲気下、２５℃でｐ－トルエンスルホン酸一水和物（０．３６ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。この時間の後、反応物をトリエチルアミン（５ｍＬ）で中和した。溶媒を減圧下で除去して粗物質を得、これを１５％酢酸エチル－ヘキサンで溶出するコンビフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－５－イル）エタン－１－オール（１．２ｇ、５３％）を淡黄色の液体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ1.41 (s, 6H), 1.50-1.60 (m, 2H), 1.88-1.98 (m, 1H), 3.63 (dd, J = 7.9, 11.8 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.93 (dd, J = 4.5, 11.8 Hz, 2H).
ステップ３：２－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－５－イル）エチル（４－ニトロフェニル）カーボネート
Figure 2023510778000114
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－５－イル）エタン－１－オール（４００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（０．４ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３０．５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、および最後にクロロギ酸４－ニトロフェニル（６０４ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応を、２５℃で７時間撹拌した。この時間の後、反応混合物を、水（２０ｍＬ）およびＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下で除去して粗塊を得、それを３０％酢酸エチル－ヘキサンで溶出するコンビフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－５－イル）エチル（４－ニトロフェニル）カーボネート（０．３０２ｇ、３７％）を無色液体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.29-1.34 (m, 6H), 1.62 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 1.80 (bs, 1H), 3.54 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 3.83 (dd, J = 11.4 Hz, 4.0 Hz, 2H), 4.28 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.31 (d, J = 9.0 Hz, 2H).
ステップ４：３－（ジエチルアミノ）プロピル（２－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－５－イル）エチル）カーボネート
Figure 2023510778000115
５ｍＬ ＤＣＭ中の２－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－５－イル）エチル（４－ニトロフェニル）カーボネート（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（５．６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０７ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、５分間撹拌した。次いで、３－（ジエチルアミノ）－１－プロパノール（７８．７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応塊を２５℃で９時間撹拌した。反応の完了は、ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ－ＤＣＭ）によって判断した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗物質を、１０％ＭｅＯＨ－ＤＣＭで溶出するコンビフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、３－（ジエチルアミノ）プロピル（２－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－５－イル）エチル）カーボネート（９８ｍｇ、６７％）を淡黄色液体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.03 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.63 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 1.80-1.87 (m, 1H), 2.54 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 3.58 (q, J = 8.2 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 11.8 Hz, 4.2 Hz, 1H), 4.13 (q, J = 6.2 Hz, 2H).
ステップ５：３－（ジエチルアミノ）プロピル（４－ヒドロキシ－３－（ヒドロキシメチル）ブチル）カーボネート
Figure 2023510778000116
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の３－（ジエチルアミノ）プロピル（２－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－５－イル）エチル）カーボネート（９２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、１Ｎ ＨＣｌ（０．９ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応塊を２時間撹拌した。反応の完了は、ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ－ＤＣＭ）によって判断した。反応混合物を濃縮し、トルエンで２回共沸して、粗生成物３－（ジエチルアミノ）プロピル（４－ヒドロキシ－３－（ヒドロキシメチル）ブチル）カーボネート（１２０ｍｇ）を得た。それを次のステップのために精製せずに直接使用した。
ステップ６：４－（（（３－（ジエチルアミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）ブチル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
Figure 2023510778000117
３ｍＬ ＤＣＭ中のリノール酸（０．０８ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ（８２．９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（７．２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、５分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（０．１４７ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）および３－（ジエチルアミノ）プロピル（４－ヒドロキシ－３－（ヒドロキシメチル）ブチル）カーボネート（８０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。次いで、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応の完了は、粗反応混合物のＬＣＭＳによって判断した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗物質を、１０％ＭｅＯＨ－ＤＣＭで溶出するコンビフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、４－（（（３－（ジエチルアミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）ブチル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート（４２ｍｇ、２７％）を淡黄色液体として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.87 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.00-1.10 (m, 5H), 1.24-1.29 (m, 20H), 1.69-1.83 (m, 4H), 2.02 (t, J = 6.6 Hz, 5H), 2.30 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.50-2.55 (m, 5H), 2.75 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.54-3.61 (m, 2H), 4.13-4.23 (m, 5H), 5.34 (t, J = 4.5 Hz, 4H).
ステップ７：２－（（（４，４－ビス（（（Ｚ）－オクタ－５－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）メチル）－４－（（（３－（ジエチルアミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）ブチル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート（実施例７４）：２ｍＬ ＤＣＭ中の４，４－ビス（（（Ｚ）－オクタ－５－エン－１－イル）オキシ）ブタン酸（中間体ＩＩａ）（２４．１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＥＤＣ（２２．３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１．９ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、５分間撹拌した。次いで、ＤＩＰＥＡ（０．０４ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）および４－（（（３－（ジエチルアミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）ブチル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート（４２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応の完了は、粗反応混合物のＬＣＭＳによって判断した。反応混合物をＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗物質を、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣによって精製して、－（（（４，４－ビス（（（Ｚ）－オクタ－５－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）メチル）－４－（（（３－（ジエチルアミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）ブチル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート（２４ｍｇ、３６％）を淡黄色液体として得た。LCMS (方法B): (M+H)の実測値m/z = 867.7, RT = 2.04分.
Figure 2023510778000118
[実施例７５]
３－（（４，４－ビス（（（Ｚ）－オクタ－５－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（３－（４－エチルピペラジン－１－イル）プロパノイル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
ステップ１：３－（アクリロイルオキシ）－２－（（（４，４－ビス（（（Ｚ）－オクタ－５－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート（中間体Ｖ）
Figure 2023510778000119
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の３－（（４，４－ビス（（（Ｚ）－オクタ－５－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート（中間体ＩＶａ）（１．０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＡＰ（１８．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５０ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を氷浴で冷却し、次いで塩化アクリロイル（０．２ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。この時間の後、反応混合物を、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を、水（２０ｍＬ×２）およびブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し，減圧下で濃縮した。粗物質を、１０％酢酸エチル－ヘキサンで溶出するコンビフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、３－（アクリロイルオキシ）－２－（（（４，４－ビス（（（Ｚ）－オクタ－５－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート（８６０ｍｇ、７９％）を無色液体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 0.84 - 0.91 (m, 3H), 0.94 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.17 - 1.47 (m, 20H), 1.53 - 1.65 (m, 4H), 1.86 - 1.95 (m, 2H), 1.97 - 2.09 (m, 12H), 2.30 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.34 - 2.47 (m, 3H), 2.76 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.34 - 3.45 (m, 2H), 3.56 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 4.11 - 4.18 (m, 4H), 4.22 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.47 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.22 - 5.45 (m, 8H), 5.85 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 6.11 (dd, J = 10.5, 17.3 Hz, 1H), 6.36-6.45 (m, 1H).
ステップ２：３－（（４，４－ビス（（（Ｚ）－オクタ－５－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（３－（４－エチルピペラジン－１－イル）プロパノイル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート（実施例７５）：以下は、基本手順Ｆの代表的なものである。３－（アクリロイルオキシ）－２－（（（４，４－ビス（（（Ｚ）－オクタ－５－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート（中間体Ｖ）（５０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、１Ｅｑ）および１－エチルピペラジン（３８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、５Ｅｑ）の混合物を、溶媒の不在下で１６時間５０℃に加熱した。室温に冷却した後、粗反応混合物を、９：１のＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製して、３－（（４，４－ビス（（（Ｚ）－オクタ－５－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（３－（４－エチルピペラジン－１－イル）プロパノイル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート（２６ｍｇ、４４％）を得た。LCMS (方法B): (M+H)の実測値m/z = 859.9, RT = 1.67分.
Figure 2023510778000120
[実施例７６]
３－（（４，４－ビス（（（Ｚ）－オクタ－５－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（３－（４－エチル－１，４－ジアゼパン－１－イル）プロパノイル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート：中間体Ｖおよび１－エチル－１，４－ジアゼパンから基本手順Ｆに従って調製した。収量１６ｍｇ（４６％）。LCMS (方法B): (M+H)の実測値m/z = 873.9, RT = 1.56分.
Figure 2023510778000121
[実施例７７]
３－（（４，４－ビス（（（Ｚ）－オクタ－５－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（３－（４－（２－メトキシエチル）ピペラジン－１－イル）プロパノイル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート：中間体Ｖおよび１－（２－メトキシエチル）ピペラジンから基本手順Ｆに従って調製した。収量３４ｍｇ（５７％）。LCMS (方法B): (M+H)の実測値m/z = 889.9, RT = 1.69分.
Figure 2023510778000122
[実施例７８]
３－（（４，４－ビス（（（Ｚ）－オクタ－５－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（３－（３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）プロパノイル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート：中間体Ｖおよび２，６－ジメチルピペラジンから基本手順Ｆに従って調製した。収量３８ｍｇ（６５％）。LCMS (方法B): (M+H)の実測値m/z = 859.9, RT = 1.71分.
Figure 2023510778000123
[実施例７９]
３－（（４，４－ビス（（（Ｚ）－オクタ－５－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（３－（（２－（ジエチルアミノ）エチル）（エチル）アミノ）プロパノイル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート：中間体ＶおよびＮ１，Ｎ１，Ｎ２－トリエチルエタン－１，２－ジアミンから基本手順Ｆに従って調製した。収量２４ｍｇ（４８％）。LCMS (方法B): (M+H)の実測値m/z = 889.9, RT = 2.29分.
Figure 2023510778000124
[実施例８０]
３－（（４，４－ビス（（（Ｚ）－オクタ－５－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（３－（（１－イソプロピルピペリジン－４－イル）アミノ）プロパノイル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート：中間体Ｖおよび１－イソプロピルピペリジン－４－アミンから基本手順Ｆに従って調製した。収量１８ｍｇ（３７％）。LCMS (方法B): (M+H)の実測値m/z = 887.9, RT = 1.34分.
Figure 2023510778000125
[実施例８１]
３－（（４，４－ビス（（（Ｚ）－オクタ－５－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（３－（（ピリジン－３－イルメチル）アミノ）プロパノイル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート：中間体Ｖおよびピリジン－３－イルメタンアミンから基本手順Ｆに従って調製した。収量２０ｍｇ（４３％）。LCMS (方法B): (M+H)の実測値m/z = 854.0, RT = 1.34分.
Figure 2023510778000126
[実施例８２]
３－（（４，４－ビス（（（Ｚ）－オクタ－５－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（３－（メチル（２－（ピリジン－２－イル）エチル）アミノ）プロパノイル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート：中間体ＶおよびＮ－メチル－２－（ピリジン－２－イル）エタン－１－アミンから基本手順Ｆに従って調製した。収量３４ｍｇ（４９％）。LCMS (方法B): (M+H)の実測値m/z = 882.0, RT = 1.07分.
Figure 2023510778000127
[実施例８３]
３－（（４，４－ビス（（（Ｚ）－オクタ－５－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（３－（３－（ジメチルアミノ）ピロリジン－１－イル）プロパノイル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート：中間体Ｖおよび３－（ジメチルアミノ）ピロリジンから基本手順Ｆに従って調製した。収量２７ｍｇ（５８％）。LCMS (方法B): (M+H)の実測値m/z = 859.9, RT = 1.62分.
Figure 2023510778000128
[実施例８４]
３－（（４，４－ビス（（（Ｚ）－オクタ－５－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（３－（（２－（ピロリジン－１－イル）エチル）アミノ）プロパノイル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート：中間体Ｖおよび２－（ピロリジン－１－イル）エタン－１－アミンから基本手順Ｆに従って調製した。収量２６ｍｇ（５６％）。LCMS (方法B): (M+H)の実測値m/z = 859.9, RT = 1.34分.
Figure 2023510778000129
[実施例８５]
３－（（４，４－ビス（（（Ｚ）－オクタ－５－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（３－（（３－モルホリノプロピル）アミノ）プロパノイル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート：中間体Ｖおよび２－（１－メチルピロリジン－２－イル）エタン－１－アミンから基本手順Ｆに従って調製した。収量１７ｍｇ（３５％）。LCMS (方法B): (M+H)の実測値m/z = 873.8, RT = 2.28分.
Figure 2023510778000130
[実施例８６]
３－（（４，４－ビス（（（Ｚ）－オクタ－５－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（３－（（２－（ピリジン－４－イル）エチル）アミノ）プロパノイル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート：中間体Ｖおよび２－（ピリジン－４－イル）エタン－１－アミンから基本手順Ｆに従って調製した。収量１８ｍｇ（３９％）。LCMS (方法B): (M+H)の実測値m/z = 867.9, RT = 1.34分.
Figure 2023510778000131
[実施例８７]
３－（（４，４－ビス（（（Ｚ）－オクタ－５－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（３－（（２－（１－メチルピロリジン－２－イル）エチル）アミノ）プロパノイル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート：中間体Ｖおよび２－（ピリジン－４－イル）エタン－１－アミンから基本手順Ｆに従って調製した。収量２６ｍｇ（４３％）。LCMS (方法B): (M+H)の実測値m/z = 867.9, RT = 1.34分.
Figure 2023510778000132
[実施例８８]
３－（（４，４－ビス（（（Ｚ）－ノナ－３－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（３－（ジエチルアミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
ステップ１：４，４－ビス（（（Ｚ）－ノナ－３－エン－１－イル）オキシ）ブタンニトリル
Figure 2023510778000133
（Ｚ）－ノナ－３－エン－１－オールを使用して基本手順Ａに従って調製した。収量２８０ｍｇ（４１％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δ 0.88 (t, J = 6.7 Hz, 6H), 1.21-1.41 (m, 12H), 1.94 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.03 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 2.32 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 2.41 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.39-3.50 (m, 2H), 3.56-3.66 (m, 2H), 4.58 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 5.29-5.40 (m, 2H), 5.41-5.53 (m, 2H).
ステップ２：４，４－ビス（（（Ｚ）－ノナ－３－エン－１－イル）オキシ）ブタン酸
Figure 2023510778000134
４，４－ビス（（（Ｚ）－ノナ－３－エン－１－イル）オキシ）ブタンニトリルから基本手順Ｂに従って調製した。収量２３０ｍｇ（７８％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.85 (t, J = 6.6 Hz, 6H), 1.13-1.38 (m, 13H), 1.72 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.00 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 2.16-2.29 (m, 5H), 3.33-3.42 (m, 2H), 3.43-3.54 (m, 2H), 4.49 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.30-5.47 (m, 4H), 12.06 (s, 1H).
ステップ３：３－（（４，４－ビス（（（Ｚ）－ノナ－３－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
Figure 2023510778000135
４，４－ビス（（（Ｚ）－ノナ－３－エン－１－イル）オキシ）ブタン酸から基本手順Ｃに従って調製した。収量３４０ｍｇ（５８％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δ 0.82-0.92 (m, 9H), 1.21-1.40 (m, 26H), 1.61 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 1.88 - 2.09 (m, 10H), 2.13 - 2.23 (m, 2H), 2.30 (q, J = 7.0 Hz, 6H), 2.41 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.36 - 3.47 (m, 2H), 3.52 - 3.65 (m, 4H), 4.13 - 4.23 (m, 4H), 4.52 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 5.26 - 5.51 (m, 8H).
ステップ４：３－（（４，４－ビス（（（Ｚ）－ノナ－３－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（３－（ジエチルアミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート（実施例８８）。３－（（４，４－ビス（（（Ｚ）－ノナ－３－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエートおよび３－（ジエチルアミノ）プロパン－１－オールから基本手順Ｄに従って調製した。収量７９ｍｇ（８３％）。LCMS (方法B): (M+H)の実測値m/z = 876.9, RT = 1.91分.
Figure 2023510778000136
[実施例８９]
３－（（４，４－ビス（（（Ｚ）－ノナ－３－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（（１－エチルピペリジン－３－イル）メトキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート：３－（（４，４－ビス（（（Ｚ）－ノナ－３－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエートおよび（１－エチルピペリジン－３－イル）メタノールから基本手順Ｄに従って調製した。収量５０ｍｇ（６９％）。LCMS (方法B): (M+H)の実測値m/z = 889.0, RT = 1.77分.
Figure 2023510778000137
[実施例９０]
３－（（４，４－ビス（（４－ブチルベンジル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（３－（ジエチルアミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
ステップ１：４，４－ビス（（４－ブチルベンジル）オキシ）ブタンニトリル
Figure 2023510778000138
（４－ブチルフェニル）メタノールを使用して基本手順Ａに従って調製した。収量１．１ｇ（３６％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δ 0.92 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 1.28 - 1.40 (m, 4H), 1.51 - 1.65 (m, 4H), 1.97 - 2.07 (m, 2H), 2.41 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 7.7 Hz, 4H), 4.51 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 4.64 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 4.79 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.9 Hz, 4H), 7.20 - 7.28 (m, 4H).
ステップ２：４，４－ビス（（４－ブチルベンジル）オキシ）ブタン酸
Figure 2023510778000139
４，４－ビス（（４－ブチルベンジル）オキシ）ブタンニトリルから基本手順Ｂに従って調製した。収量１．１ｇ（９１％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.89 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 1.22 - 1.36 (m, 4H), 1.47 - 1.60 (m, 4H), 1.87 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.27 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 4.45 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 4.56 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 4.72 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.9 Hz, 4H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 4H), 12.09 (s, 1H).
ステップ３：３－（（４，４－ビス（（４－ブチルベンジル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
Figure 2023510778000140
４，４－ビス（（４－ブチルベンジル）オキシ）ブタン酸から基本手順Ｃに従って調製した。収量４００ｍｇ（６４％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δ 0.83 - 0.96 (m, 9H), 1.21 - 1.42 (m, 17H), 1.52 - 1.66 (m, 7H), 1.99 - 2.19 (m, 8H), 2.30 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.44 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 7.7 Hz, 4H), 2.76 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.55 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.04 - 4.19 (m, 4H), 4.50 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 4.61 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 4.74 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 5.26 - 5.42 (m, 4H), 7.15 (d, J = 7.9 Hz, 4H), 7.22 (d, J = 7.8 Hz, 4H).
ステップ４：３－（（４，４－ビス（（４－ブチルベンジル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（３－（ジエチルアミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート（実施例９０）。３－（（４，４－ビス（（４－ブチルベンジル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエートおよび３－（ジエチルアミノ）プロパン－１－オールから基本手順Ｄに従って調製した。収量６２ｍｇ（８３％）。LCMS (方法B): (M+H)の実測値m/z = 920.9, RT = 1.81分.
Figure 2023510778000141
[実施例９１]
３－（（４，４－ビス（（４－ブチルベンジル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（（１－エチルピペリジン－３－イル）メトキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート。
３－（（４，４－ビス（（４－ブチルベンジル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエートおよび（１－エチルピペリジン－３－イル）メタノールから基本手順Ｄに従って調製した。収量５０ｍｇ、６９％。LCMS (方法B): (M+H)の実測値m/z = 889.0, RT = 1.77分.
Figure 2023510778000142
[実施例９２]
３－（（４，４－ビス（（（Ｚ）－デカ－４－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（３－（ジエチルアミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
ステップ１：４，４－ビス（（（Ｚ）－デカ－４－エン－１－イル）オキシ）ブタンニトリル
Figure 2023510778000143
（Ｚ）－デカ－４－エン－１－オールを使用して基本手順Ａに従って調製した。収量７５０ｍｇ（５１％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.86 (t, J = 6.8 Hz, 6H), 1.18 - 1.37 (m, 12H), 1.48 - 1.60 (m, 4H), 1.74 - 1.86 (m, 2H), 1.94 - 2.10 (m, 8H), 2.46 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.33 - 3.44 (m, 2H), 3.47 - 3.60 (m, 2H), 4.51 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 5.28 - 5.42 (m, 4H).
ステップ２：４，４－ビス（（（Ｚ）－デカ－４－エン－１－イル）オキシ）ブタン酸
Figure 2023510778000144
４，４－ビス（（（Ｚ）－デカ－４－エン－１－イル）オキシ）ブタンニトリルから基本手順Ｂに従って調製した。収量３００ｍｇ（７１％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.85 (t, J = 6.7 Hz, 6H), 1.19 - 1.36 (m, 12H), 1.53 (q, J = 6.9 Hz, 4H), 1.73 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.91 - 2.09 (m, 8H), 2.22 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.29 - 3.40 (m, 2H), 3.44 - 3.55 (m, 2H), 4.45 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 5.27 - 5.42 (m, 4H), 12.05 (s, 1H).
ステップ３：３－（（４，４－ビス（（（Ｚ）－デカ－４－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
Figure 2023510778000145
４，４－ビス（（（Ｚ）－デカ－４－エン－１－イル）オキシ）ブタン酸から基本手順Ｃに従って調製した。収量２７０ｍｇ（４７％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δ 0.83 - 0.92 (m, 9H), 1.07 - 1.15 (m, 2H), 1.20 - 1.41 (m, 23H), 1.47 - 1.76 (m, 9H), 1.88 - 2.13 (m, 10H), 2.17 - 2.23 (m, 2H), 2.31 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.41 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.35 - 3.50 (m, 3H), 3.52 - 3.65 (m, 4H), 3.97 - 4.06 (m, 1H), 4.10 - 4.22 (m, 4H), 4.48 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 5.26 - 5.44 (m, 8H).
ステップ４：３－（（４，４－ビス（（（Ｚ）－デカ－４－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（３－（ジエチルアミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート（実施例９２）。３－（（４，４－ビス（（（Ｚ）－デカ－４－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエートおよび３－（ジエチルアミノ）－１－プロパノールから基本手順Ｄに従って調製した。収量４０ｍｇ（６１％）。LCMS (方法B): (M+H)の実測値m/z = 905.0, RT = 1.90分.
Figure 2023510778000146
[実施例９３]
３－（（４，４－ビス（（（Ｚ）－デカ－４－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（（１－エチルピペリジン－３－イル）メトキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート：３－（（４，４－ビス（（（Ｚ）－デカ－４－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエートおよび（１－エチルピペリジン－３－イル）メタノールから基本手順Ｄに従って調製した。収量５０ｍｇ（６８％）。LCMS (方法B): (M+H)の実測値m/z = 917.0, RT = 1.91分.
Figure 2023510778000147
[実施例９４]
３－（（（３－（ジエチルアミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）－２－（（（３－（５，５－ジオクチル－１，３－ジオキサン－２－イル）プロパノイル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
ステップ１：３－（５，５－ジオクチル－１，３－ジオキサン－２－イル）プロパンニトリル
Figure 2023510778000148
２，２－ジオクチルプロパン－１，３－ジオールを使用して基本手順Ａに従って調製した。収量５００ｍｇ（７０％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δ 0.83-0.91 (m, 6H), 0.92-1.02 (m, 2H), 1.05-1.35 (m, 24H), 1.53-1.63 (m, 2H), 1.89-1.99 (m, 2H), 2.47 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.37 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 3.76 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 4.55 (t, J = 4.6 Hz, 1H).
ステップ２：３－（５，５－ジオクチル－１，３－ジオキサン－２－イル）プロパン酸
Figure 2023510778000149
３－（５，５－ジオクチル－１，３－ジオキサン－２－イル）プロパンニトリルから基本手順Ｂに従って調製した。収量４００ｍｇ（７０％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.78-0.97 (m, 8H), 1.02-1.35 (m, 24H), 1.47-1.57 (m, 2H), 1.67-1.76 (m, 2H), 2.26 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.33 (d, J = 10.3 Hz, 2H), 3.67 (d, J = 10.9 Hz, 2H), 4.44 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 12.05 (s, 1H).
ステップ３：３－（（３－（５－ヘキシル－５－オクチル－１，３－ジオキサン－２－イル）プロパノイル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
Figure 2023510778000150
３－（５，５－ジオクチル－１，３－ジオキサン－２－イル）プロパン酸から基本手順Ｃに従って調製した。収量８０ｍｇ（４０％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δ 0.79-1.01 (m, 11H), 1.02-1.45 (m, 38H), 1.56-1.65 (m, 4H), 1.89-1.99 (m, 2H), 1.99-2.09 (m, 4H), 2.12-2.26 (m, 2H), 2.31 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.47 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.34 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.74 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 4.17 (t, J = 7.1 Hz, 4H), 4.42-4.54 (m, 1H), 5.30-5.39 (m, 4H).
ステップ４：３－（（（３－（ジエチルアミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）－２－（（（３－（５，５－ジオクチル－１，３－ジオキサン－２－イル）プロパノイル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート（実施例９４）。３－（（３－（５－ヘキシル－５－オクチル－１，３－ジオキサン－２－イル）プロパノイル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエートおよび３－（ジエチルアミノ）－１－プロパノールから基本手順Ｄに従って調製した。収量２７ｍｇ（７３％）。LCMS (方法B): (M+H)の実測値m/z = 892.9, RT = 1.93分.
Figure 2023510778000151
[実施例９５]
３－（（３－（５，５－ジオクチル－１，３－ジオキサン－２－イル）プロパノイル）オキシ）－２－（（（（（１－エチルピペリジン－３－イル）メトキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート：３－（（３－（５－ヘキシル－５－オクチル－１，３－ジオキサン－２－イル）プロパノイル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエートおよび（１－エチルピペリジン－３－イル）メタノールから基本手順Ｄに従って調製した。収量２７ｍｇ（５９％）。LCMS (方法B): (M+H)の実測値m/z = 905.0, RT = 1.94分.
Figure 2023510778000152
[実施例９６]
３－（（４，４－ビス（２－（オクチルオキシ）エトキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（３－（ジエチルアミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
ステップ１：４，４－ビス（２－（オクチルオキシ）エトキシ）ブタンニトリル
Figure 2023510778000153
２－（オクチルオキシ）エタン－１－オールを使用して基本手順Ａに従って調製した。収量３４０ｍｇ（２１％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δ 0.87 (t, J = 6.7 Hz, 6H), 1.23 - 1.37 (m, 20H), 1.53 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 1.58 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 1.93 - 2.03 (m, 2H), 2.44 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 3.55 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.58 - 3.69 (m, 2H), 3.70 - 3.80 (m, 2H), 4.70 (t, J = 5.4 Hz, 1H).
ステップ２：４，４－ビス（２－（オクチルオキシ）エトキシ）ブタン酸
Figure 2023510778000154
４，４－ビス（２－（オクチルオキシ）エトキシ）ブタンニトリルから基本手順Ｂに従って調製した。収量１３６ｍｇ（８１％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 0.85 (t, J = 6.7 Hz, 6H), 1.07 - 1.36 (m, 20H), 1.47 (t, J = 6.9 Hz, 4H), 1.68 - 1.79 (m, 2H), 2.23 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.36 (t, J = 6.5 Hz, 4H), 3.42 - 3.56 (m, 6H), 3.58-3.63 (m, 2H), 4.55 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 12.04 (s, 1H).
ステップ３、３－（（４，４－ビス（２－（オクチルオキシ）エトキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
Figure 2023510778000155
４，４－ビス（２－（オクチルオキシ）エトキシ）ブタン酸から基本手順Ｃに従って調製した。収量１４７ｍｇ（５３％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d): δ 0.83-0.92 (m, 9H), 1.13 - 1.41 (m, 37H), 1.55 - 1.65 (m, 3H), 1.92-2.09 (m, 6H), 2.13-2.22 (m, 1H), 2.27 - 2.36 (m, 3H), 2.42 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.43 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 3.55 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 3.56 - 3.66 (m, 4H), 3.67 - 3.77 (m, 2H), 4.08 - 4.23 (m, 4H), 4.64 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 5.28 - 5.41 (m, 4H).
ステップ４：３－（（４，４－ビス（２－（オクチルオキシ）エトキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（３－（ジエチルアミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート（実施例９６）。３－（（４，４－ビス（２－（オクチルオキシ）エトキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエートおよび３－（ジエチルアミノ）－１－プロパノールから基本手順Ｄに従って調製した。収量３６ｍｇ（６２％）。LCMS (方法B): (M+H)の実測値m/z = 941.0, RT = 1.80分.
Figure 2023510778000156
[実施例９７]
３－（（４，４－ビス（２－（オクチルオキシ）エトキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（（１－エチルピペリジン－３－イル）メトキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート：３－（（４，４－ビス（２－（オクチルオキシ）エトキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエートおよび（１－エチルピペリジン－３－イル）メタノールから基本手順Ｄに従って調製した。収量２７ｍｇ（５８％）。LCMS (方法B): (M+H)の実測値m/z = 953.0, RT = 1.81分.
Figure 2023510778000157
[実施例９８]
３－（（４，４－ビス（（（Ｚ）－ノナ－２－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（３－（ジエチルアミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
ステップ１：４，４－ビス（（（Ｚ）－ノナ－２－エン－１－イル）オキシ）ブタンニトリル
Figure 2023510778000158
（Ｚ）－ノナ－２－エン－１－オールを使用して基本手順Ａに従って調製した。収量６１０ｍｇ（３８％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 0.87 (t, J = 6.7 Hz, 6H), 1.19 - 1.41 (m, 18H), 1.97 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.05 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 2.42 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 4.04 - 4.21 (m, 4H), 4.65 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 5.45 - 5.65 (m, 4H).
ステップ２：４，４－ビス（（（Ｚ）－ノナ－２－エン－１－イル）オキシ）ブタン酸
Figure 2023510778000159
４，４－ビス（（（Ｚ）－ノナ－２－エン－１－イル）オキシ）ブタンニトリルから基本手順Ｂに従って調製した。収量５５０ｍｇ、８７％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.85 (t, J = 6.4 Hz, 6H), 1.09 - 1.39 (m, 16H), 1.76 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.02 (q, J = 6.8 Hz, 4H), 2.22 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.95 - 4.11 (m, 4H), 4.53 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.41 - 5.57 (m, 4H), 12.06 (s, 1H).
ステップ３：３－（（４，４－ビス（（（Ｚ）－ノナ－２－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
Figure 2023510778000160
４，４－ビス（（（Ｚ）－ノナ－２－エン－１－イル）オキシ）ブタン酸から基本手順Ｃに従って調製した。収量３９０ｍｇ、７１％。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 0.80 - 0.94 (m, 9H), 1.19 - 1.40 (m, 29H), 1.56 - 1.67 (m, 2H), 1.90 - 2.10 (m, 10H), 2.12 - 2.27 (m, 2H), 2.31 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.41 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 4.01 - 4.23 (m, 8H), 4.58 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 5.26 - 5.43 (m, 4H), 5.44 - 5.62 (m, 4H).
ステップ４：３－（（４，４－ビス（（（Ｚ）－ノナ－２－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（３－（ジエチルアミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート（実施例９８）。３－（（４，４－ビス（（（Ｚ）－ノナ－２－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエートおよび３－（ジエチルアミノ）－１－プロパノールから基本手順Ｄに従って調製した。収量７０ｍｇ（７１％）。LCMS (方法B): (M+H)の実測値m/z = 876.9, RT = 1.81分.
Figure 2023510778000161
[実施例９９]
３－（（４，４－ビス（（（Ｚ）－ノナ－２－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（（１－エチルピペリジン－３－イル）メトキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート：３－（（４，４－ビス（（（Ｚ）－ノナ－２－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエートおよび（１－エチルピペリジン－３－イル）メタノールから基本手順Ｄに従って調製した。収量４５ｍｇ（８１％）。LCMS (方法B): (M+H)の実測値m/z = 860.9, RT = 1.56分.
Figure 2023510778000162
[実施例１００]
３－（（４，４－ビス（（（Ｚ）－ヘキサ－３－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（３－（ジエチルアミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
ステップ１：４，４－ビス（（（Ｚ）－ヘキサ－３－エン－１－イル）オキシ）ブタンニトリル
Figure 2023510778000163
（Ｚ）－ヘキサ－３－エン－１－オールを使用して基本手順Ａに従って調製した。収量３５０ｍｇ（５１％）。
ステップ２：４，４－ビス（（（Ｚ）－ヘキサ－３－エン－１－イル）オキシ）ブタン酸
Figure 2023510778000164
４，４－ビス（（（Ｚ）－ヘキサ－３－エン－１－イル）オキシ）ブタンニトリルから基本手順Ｂに従って調製した。収量３１０ｍｇ（８２％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.92 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.72 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.95 - 2.07 (m, 4H), 2.17 - 2.27 (m, 6H), 3.31 - 3.42 (m, 2H), 3.44 - 3.55 (m, 2H), 4.49 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.27 - 5.38 (m, 2H), 5.36 - 5.47 (m, 2H), 12.05 (s, 1H).
ステップ３：３－（（４，４－ビス（（（Ｚ）－ヘキサ－３－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
Figure 2023510778000165
４，４－ビス（（（Ｚ）－ヘキサ－３－エン－１－イル）オキシ）ブタン酸から基本手順Ｃに従って調製した。収量１６５ｍｇ（３７％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 0.88 (t, J = 6.7 Hz, 3H), 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.30 (s, 16H), 1.56 - 1.66 (m, 2H), 1.88 - 1.98 (m, 2H), 2.04 (q, J = 7.2 Hz, 8H), 2.18 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.31 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 2.41 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.42 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 3.52 - 3.65 (m, 4H), 4.17 (t, J = 5.3 Hz, 4H), 4.52 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.27 - 5.41 (m, 4H), 5.41 - 5.50 (m, 2H).
ステップ４：３－（（４，４－ビス（（（Ｚ）－ヘキサ－３－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（３－（ジエチルアミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート（実施例１００）。３－（（４，４－ビス（（（Ｚ）－ヘキサ－３－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエートおよび３－（ジエチルアミノ）－１－プロパノールから基本手順Ｄに従って調製した。収量２９ｍｇ（５２％）。LCMS (方法B): (M+H)の実測値m/z = 792.8, RT = 1.49分.
Figure 2023510778000166
[実施例１０１]
３－（（４，４－ビス（（（Ｚ）－ヘキサ－３－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（（１－エチルピペリジン－３－イル）メトキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート：３－（（４，４－ビス（（（Ｚ）－ヘキサ－３－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエートおよび（１－エチルピペリジン－３－イル）メタノールから基本手順Ｄに従って調製した。収量２９ｍｇ（５１％）。LCMS (方法B): (M+H)の実測値m/z = 804.8, RT = 1.50分.
Figure 2023510778000167
[実施例１０２]
３－（（４，４－ビス（（（Ｚ）－ヘプタ－３－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（３－（ジエチルアミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
ステップ１：４，４－ビス（（（Ｚ）－ヘプタ－３－エン－１－イル）オキシ）ブタンニトリル
Figure 2023510778000168
（Ｚ）－ヘプタ－３－エン－１－オールを使用して基本手順Ａに従って調製した。収量３１０ｍｇ（４１％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 6H), 1.30 - 1.44 (m, 4H), 1.89 - 1.99 (m, 2H), 2.02 (q, J = 7.3 Hz, 4H), 2.32 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 2.41 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.40 - 3.48 (m, 2H), 3.54 - 3.66 (m, 2H), 4.58 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 5.31 - 5.42 (m, 2H), 5.42 - 5.53 (m, 2H).
ステップ２：４，４－ビス（（（Ｚ）－ヘプタ－３－エン－１－イル）オキシ）ブタン酸
Figure 2023510778000169
４，４－ビス（（（Ｚ）－ヘプタ－３－エン－１－イル）オキシ）ブタンニトリルから基本手順Ｂに従って調製した。収量３２０ｍｇ（８３％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.86 (t, J = 7.3 Hz, 6H), 1.21 - 1.40 (m, 4H), 1.72 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.99 (q, J = 6.9 Hz, 4H), 2.18 - 2.28 (m, 6H), 3.31 - 3.42 (m, 2H), 3.44 - 3.55 (m, 2H), 4.49 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.31 - 5.47 (m, 4H), 12.05 (s, 1H).
ステップ３：３－（（４，４－ビス（（（Ｚ）－ヘプタ－３－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
Figure 2023510778000170
４，４－ビス（（（Ｚ）－ヘプタ－３－エン－１－イル）オキシ）ブタン酸から基本手順Ｃに従って調製した。収量２９５ｍｇ、４５％。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 0.83 - 0.93 (m, 9H), 1.22 - 1.44 (m, 18H), 1.57 - 1.67 (m, 2H), 1.88 - 2.09 (m, 10H), 2.19 (q, J = 5.9 Hz, 2H), 2.25 - 2.35 (m, 6H), 2.41 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.36 - 3.47 (m, 2H), 3.52 - 3.65 (m, 4H), 4.10 - 4.23 (m, 4H), 4.52 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 5.26 - 5.51 (m, 8H).
ステップ４：３－（（４，４－ビス（（（Ｚ）－ヘプタ－３－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（３－（ジエチルアミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート（実施例１０２）。３－（（４，４－ビス（（（Ｚ）－ヘプタ－３－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエートおよび３－（ジエチルアミノ）－１－プロパノールから基本手順Ｄに従って調製した。収量４０ｍｇ（７２％）。LCMS (方法B): (M+H)の実測値m/z = 820.8, RT = 1.60分.
Figure 2023510778000171
[実施例１０３]
３－（（４，４－ビス（（（Ｚ）－ヘプタ－３－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（（１－エチルピペリジン－３－イル）メトキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート：３－（（４，４－ビス（（（Ｚ）－ヘキサ－３－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエートおよび（１－エチルピペリジン－３－イル）メタノールから基本手順Ｄに従って調製した。収量４６ｍｇ（８３％）。LCMS (方法B): (M+H)の実測値m/z = 832.8, RT = 1.61分.
Figure 2023510778000172
[実施例１０４]
３－（（４，４－ビス（オクタ－３－イン－１－イルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（３－（ジエチルアミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
ステップ１：４，４－ビス（オクタ－３－イン－１－イルオキシ）ブタンニトリル
Figure 2023510778000173
オクタ－３－イン－１－オールを使用して基本手順Ａに従って調製した。収量４１０ｍｇ（２８％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 0.89 (t, J = 7.1 Hz, 6H), 1.31 - 1.51 (m, 8H), 1.92 - 2.02 (m, 2H), 2.09 - 2.19 (m, 4H), 2.38 - 2.49 (m, 6H), 3.50 - 3.61 (m, 2H), 3.64 - 3.74 (m, 2H), 4.67 (t, J = 5.4 Hz, 1H).
ステップ２：４，４－ビス（オクタ－３－イン－１－イルオキシ）ブタン酸
Figure 2023510778000174
４，４－ビス（オクタ－３－イン－１－イルオキシ）ブタンニトリルから基本手順Ｂに従って調製した。収量３１０ｍｇ（８２％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.86 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 1.26 - 1.45 (m, 8H), 1.74 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.07 - 2.17 (m, 4H), 2.25 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.30 - 2.41 (m, 4H), 3.40 - 3.51 (m, 2H), 3.52 - 3.62 (m, 2H), 4.56 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 12.06 (s, 1H).
ステップ３：３－（（４，４－ビス（オクタ－３－イン－１－イルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
Figure 2023510778000175
４，４－ビス（オクタ－３－イン－１－イルオキシ）ブタン酸から基本手順Ｃに従って調製した。収量３９０ｍｇ（６０％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 0.83 - 0.93 (m, 9H), 1.22 - 1.51 (m, 22H), 1.57 - 1.65 (m, 2H), 1.90 - 2.00 (m, 2H), 2.04 (q, J = 6.9 Hz, 4H), 2.08 - 2.23 (m, 6H), 2.31 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.36 - 2.47 (m, 6H), 2.76 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.48 - 3.71 (m, 6H), 4.08 - 4.23 (m, 4H), 4.60 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.26 - 5.42 (m, 4H).
ステップ４：３－（（４，４－ビス（オクタ－３－イン－１－イルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（３－（ジエチルアミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート（実施例１０４）。３－（（４，４－ビス（オクタ－３－イン－１－イルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエートおよび３－（ジエチルアミノ）－１－プロパノールから基本手順Ｄに従って調製した。収量６２ｍｇ（６７％）。LCMS (方法B): (M+H)の実測値m/z = 844.9, RT = 1.56分.
Figure 2023510778000176
[実施例１０５]
３－（（４，４－ビス（オクタ－３－イン－１－イルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（（１－エチルピペリジン－３－イル）メトキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート：３－（（４，４－ビス（（（Ｚ）－ヘキサ－３－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエートおよび（１－エチルピペリジン－３－イル）メタノールから基本手順Ｄに従って調製した。収量４３ｍｇ（５１％）。LCMS (方法B): (M+H)の実測値m/z = 856.9, RT = 1.57分.
Figure 2023510778000177
[実施例１０６]
３－（（４，４－ビス（（（Ｚ）－オクタ－３－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（３－（ジエチルアミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
ステップ１：４，４－ビス（（（Ｚ）－オクタ－３－エン－１－イル）オキシ）ブタンニトリル
Figure 2023510778000178
（Ｚ）－オクタ－３－エン－１－オールを使用して基本手順Ａに従って調製した。収量１００ｍｇ（４０％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 0.79 - 0.99 (m, 7H), 1.16 - 1.39 (m, 9H), 1.90 - 1.98 (m, 2H), 2.03 (d, J = 6.9 Hz, 4H), 2.32 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 2.41 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.39 - 3.49 (m, 2H), 3.56 - 3.66 (m, 2H), 4.57 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 5.29 - 5.40 (m, 2H), 5.41 - 5.52 (m, 2H).
ステップ２：４，４－ビス（（（Ｚ）－オクタ－３－エン－１－イル）オキシ）ブタン酸
Figure 2023510778000179
４，４－ビス（（（Ｚ）－オクタ－３－エン－１－イル）オキシ）ブタンニトリルから基本手順Ｂに従って調製した。収量３２０ｍｇ、８３％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.83 - 0.89 (m, 6H), 1.18 - 1.36 (m, 8H), 1.72 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.01 (q, J = 6.7 Hz, 4H), 2.15 - 2.29 (m, 6H), 3.31 - 3.42 (m, 2H), 3.44 - 3.54 (m, 2H), 4.49 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 5.30 - 5.47 (m, 4H), 12.06 (s, 1H).
ステップ３：３－（（４，４－ビス（（（Ｚ）－オクタ－３－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
Figure 2023510778000180
４，４－ビス（（（Ｚ）－オクタ－３－エン－１－イル）オキシ）ブタン酸から基本手順Ｃに従って調製した。収量３１０ｍｇ、４８％。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 0.84 - 0.93 (m, 9H), 1.20 - 1.42 (m, 25H), 1.55 - 1.69 (m, 2H), 1.89 - 1.98 (m, 2H), 1.98 - 2.08 (m, 7H), 2.13 - 2.22 (m, 2H), 2.31 (t, J = 7.2 Hz, 5H), 2.41 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.42 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.52 - 3.65 (m, 4H), 4.09 - 4.28 (m, 4H), 4.48 - 4.56 (m, 1H), 5.27 - 5.41 (m, 5H), 5.39 - 5.53 (m, 2H).
ステップ４：３－（（４，４－ビス（（（Ｚ）－オクタ－３－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（３－（ジエチルアミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート（実施例１０６）。３－（（４，４－ビス（（（Ｚ）－オクタ－３－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエートおよび３－（ジエチルアミノ）－１－プロパノールから基本手順Ｄに従って調製した。収量４７ｍｇ（８２％）。LCMS (方法B): (M+H)の実測値m/z = 848.9, RT = 1.72分.
Figure 2023510778000181
[実施例１０７]
３－（（４，４－ビス（（（Ｚ）－オクタ－３－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（（１－エチルピペリジン－３－イル）メトキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート：３－（（４，４－ビス（（（Ｚ）－オクタ－３－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエートおよび（１－エチルピペリジン－３－イル）メタノールから基本手順Ｄに従って調製した。収量４５ｍｇ（８１％）。LCMS (方法B): (M+H)の実測値m/z = 860.9, RT = 1.56分.
Figure 2023510778000182
[実施例１０８]
３－（（４，４－ビス（（（Ｚ）－ノナ－６－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（３－（ジエチルアミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
ステップ１：４，４－ビス（（（Ｚ）－ノナ－６－エン－１－イル）オキシ）ブタンニトリル
Figure 2023510778000183
（Ｚ）－ノナ－６－エン－１－オールを使用して基本手順Ａに従って調製した。収量６１０ｍｇ（３７％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 0.94 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.29 - 1.43 (m, 8H), 1.53 - 1.63 (m, 4H), 1.89 - 1.97 (m, 2H), 1.96 - 2.11 (m, 8H), 2.41 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.36 - 3.47 (m, 2H), 3.53 - 3.65 (m, 2H), 4.54 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.18 - 5.52 (m, 4H).
ステップ２：４，４－ビス（（（Ｚ）－ノナ－６－エン－１－イル）オキシ）ブタン酸
Figure 2023510778000184
４，４－ビス（（（Ｚ）－ノナ－６－エン－１－イル）オキシ）ブタンニトリルから基本手順Ｂに従って調製した。収量２８０ｍｇ、７３％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.91 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.21 - 1.34 (m, 13H), 1.40 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.43 - 1.52 (m, 2H), 1.72 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 1.91 - 2.07 (m, 8H), 2.21 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.32 - 3.41 (m, 3H), 3.42 - 3.53 (m, 1H), 4.32 (s, 1H), 5.24 - 5.39 (m, 4H).
ステップ３：３－（（４，４－ビス（（（Ｚ）－ノナ－６－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
Figure 2023510778000185
４，４－ビス（（（Ｚ）－ノナ－６－エン－１－イル）オキシ）ブタン酸から基本手順Ｃに従って調製した。収量３１８ｍｇ、４９％。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 0.86 - 0.90 (m, 4H), 0.94 (t, J = 7.5 Hz, 9H), 1.30 - 1.41 (m, 15H), 1.56 - 1.67 (m, 2H), 1.92 (q, J = 7.3 Hz, 3H), 2.01 - 2.04 (m, 5H), 2.19 (q, J = 6.5 Hz, 3H), 2.31 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.40 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.76 (t, J = 6.4 Hz, 3H), 3.34 - 3.44 (m, 3H), 3.50 - 3.65 (m, 6H), 4.06 - 4.23 (m, 7H), 4.48 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 5.17 - 5.50 (m, 12H).
ステップ４：３－（（４，４－ビス（（（Ｚ）－ノナ－６－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（３－（ジエチルアミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート（実施例１０８）。３－（（４，４－ビス（（（Ｚ）－ノナ－６－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエートおよび３－（ジエチルアミノ）－１－プロパノールから基本手順Ｄに従って調製した。収量３６ｍｇ（６９％）。LCMS (方法B): (M+H)の実測値m/z = 876.9, RT = 1.78分.
Figure 2023510778000186
[実施例１０９]
３－（（４，４－ビス（（（Ｚ）－ノナ－６－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（（１－エチルピペリジン－３－イル）メトキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート：３－（（４，４－ビス（（（Ｚ）－ノナ－６－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエートおよび（１－エチルピペリジン－３－イル）メタノールから基本手順Ｄに従って調製した。収量３７ｍｇ（６７％）。LCMS (方法B): (M+H)の実測値m/z = 888.9, RT = 1.77分.
Figure 2023510778000187
[実施例１１０]
３－（（４，４－ビス（（８－フルオロオクチル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（３－（ジエチルアミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
ステップ１：４，４－ビス（（８－ブロモオクチル）オキシ）ブタンニトリル
Figure 2023510778000188
８－ブロモオタン－１－オールを使用して基本手順Ａに従って調製した。収量７５０ｍｇ（３３％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 1.22 - 1.41 (m, 12H), 1.37 - 1.48 (m, 4H), 1.56 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 1.78 - 1.91 (m, 4H), 1.88 - 1.98 (m, 2H), 2.41 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.33 - 3.47 (m, 6H), 3.51 - 3.64 (m, 2H), 4.54 (t, J = 5.3 Hz, 1H).
ステップ２：４，４－ビス（（８－フルオロオクチル）オキシ）ブタンニトリル
Figure 2023510778000189
ＴＨＦ（１Ｍ、４．６５ｍＬ、４．６５ｍｍｏｌ、３Ｅｑ）中のフッ化テトラブチルアンモニウムの溶液を、４，４－ビス（（８－ブロモオクチル）オキシ）ブタンニトリル（７５０ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を、８０℃で２４時間撹拌した。この時間の後、反応塊を氷冷水にすすぎ、次いで有機層を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層をブライン（５ｍＬ×３）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで脱水した。有機層を蒸発させて粗産物を得た。粗産物を、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサンを使用して）にかけて、４，４－ビス（（８－フルオロオクチル）オキシ）ブタンニトリル（２１０ｍｇ、３７％）を淡黄色ゴム状物質として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 1.30 - 1.45 (m, 18H), 1.56 - 1.77 (m, 6H), 1.88 - 1.98 (m, 2H), 2.41 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.32 - 3.47 (m, 2H), 3.54 - 3.64 (m, 2H), 4.37 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 4.48 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.54 (t, J = 5.3 Hz, 1H).
ステップ３：４，４－ビス（（８－フルオロオクチル）オキシ）ブタン酸
Figure 2023510778000190
４，４－ビス（（８－フルオロオクチル）オキシ）ブタンニトリルから基本手順Ｂに従って調製した。収量２００ｍｇ（９２％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.21 - 1.37 (m, 14H), 1.48 (t, J = 6.6 Hz, 4H), 1.53 - 1.77 (m, 6H), 2.22 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.27 - 3.40 (m, 3H), 3.43 - 3.54 (m, 2H), 4.36 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.41 - 4.52 (m, 3H), 12.05 (s, 1H).
ステップ４：３－（（４，４－ビス（（８－フルオロオクチル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
Figure 2023510778000191
４，４－ビス（（８－フルオロオクチル）オキシ）ブタン酸から基本手順Ｃに従って調製した。収量１６０ｍｇ、３７％。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.21 - 1.44 (m, 34H), 1.58 - 1.77 (m, 6H), 1.87 - 1.97 (m, 2H), 2.04 (q, J = 6.8 Hz, 4H), 2.13 - 2.24 (m, 2H), 2.31 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.40 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.34 - 3.44 (m, 2H), 3.50 - 3.65 (m, 4H), 4.10 - 4.23 (m, 4H), 4.36 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 4.44 - 4.52 (m, 3H), 5.25 - 5.44 (m, 4H).
ステップ５：３－（（４，４－ビス（（８－フルオロオクチル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（３－（ジエチルアミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート（実施例１１０）。３－（（４，４－ビス（（８－フルオロオクチル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエートおよび３－（ジエチルアミノ）－１－プロパノールから基本手順Ｄに従って調製した。収量１８ｍｇ（２１％）。LCMS (方法B): (M+H)の実測値m/z = 888.9, RT = 1.40分.
Figure 2023510778000192
[実施例１１１]
３－（（４，４－ビス（（８－フルオロオクチル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（（１－エチルピペリジン－３－イル）メトキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート：３－（（４，４－ビス（（８－フルオロオクチル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエートおよび（１－エチルピペリジン－３－イル）メタノールから基本手順Ｄに従って調製した。収量４１ｍｇ（４８％）。LCMS (方法B): (M+H)の実測値m/z = 900.9, RT = 1.41分.
Figure 2023510778000193
[実施例１１２]
３－（（６，６－ビス（（（Ｚ）－オクタ－３－エン－１－イル）オキシ）ヘキサノイル）オキシ）－２－（（（（３－（ジエチルアミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
ステップ１：２－メトキシシクロヘキサン－１－オンオキシム
Figure 2023510778000194
ＭｅＯＨ－Ｈ２Ｏ（１５０ｍｌ、１：２）中の２－メトキシシクロヘキサン－１－オン（５ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸ナトリウム（６．４１ｇ、７８．１ｍｍｏｌ）を添加し、続いてヒドロキシルアミン塩酸塩（５．４３ｇ、７８．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、封管中にて１６時間７０℃で加熱した。その時間の後、ＭｅＯＨを蒸発させ、混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗産物を、ヘキサン中３％酢酸エチルで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、２－メトキシシクロヘキサン－１－オンオキシム（４．１ｇ、８８％）を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.17-1.32 (m, 1H), 1.40-1.56 (m, 2H), 1.59-1.82 (m, 3H), 1.92-1.99 (m, 1H), 2.93-3.01 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 3.63 (s, 1H), 10.61 (s, 1H).
ステップ２：６，６－ジメトキシヘキサンニトリル
Figure 2023510778000195
ＣＣｌ４（２０ｍｌ）中の２－メトキシシクロヘキサン－１－オンオキシム（２．０ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化チオニル（１．２ｍｌ、１６．８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下添加し、１０分間撹拌した。その時間の後、脱水ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）を、５～１０℃で反応混合物に添加した。添加が完了した後、反応混合物が室温に達し、２時間静置した。次いで、混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して、６，６－ジメトキシヘキサンニトリル（１．６ｇ、８１％）を淡黄色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 1.44 - 1.56 (m, 2H), 1.57 - 1.75 (m, 4H), 2.34 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.31 (s, 6H), 4.34 (t, J = 5.5 Hz, 1H).
ステップ３：６，６－ビス（（（Ｚ）－オクタ－３－エン－１－イル）オキシ）ヘキサンニトリル
Figure 2023510778000196
６，６－ジメトキシヘキサンニトリルおよび（Ｚ）－オクタ－３－エン－１－オールから基本手順Ａに従って調製した。収量２８０ｍｇ（５０％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.83 - 0.89 (m, 6H), 1.21 - 1.32 (m, 8H), 1.31 - 1.43 (m, 2H), 1.47 - 1.61 (m, 4H), 2.01 (q, J = 6.7 Hz, 4H), 2.23 (q, J = 6.8 Hz, 4H), 2.47 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.32 - 3.42 (m, 2H), 3.44 - 3.54 (m, 2H), 4.47 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.30 - 5.47 (m, 4H).
ステップ４：６，６－ビス（（（Ｚ）－オクタ－３－エン－１－イル）オキシ）ヘキサン酸
Figure 2023510778000197
６，６－ジメトキシヘキサンニトリルから基本手順Ｂに従って調製した。収量２６０ｍｇ（８０％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.86 (q, J = 3.8, 5.1 Hz, 6H), 1.21 - 1.34 (m, 10H), 1.48 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 2.00 (t, J = 6.7 Hz, 4H), 2.14 - 2.27 (m, 6H), 3.30 - 3.41 (m, 2H), 3.42 - 3.53 (m, 2H), 4.44 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.30 - 5.46 (m, 4H), 11.97 (s, 1H).
ステップ５：３－（（６，６－ビス（（（Ｚ）－オクタ－３－エン－１－イル）オキシ）ヘキサノイル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
Figure 2023510778000198
６，６－ビス（（（Ｚ）－オクタ－３－エン－１－イル）オキシ）ヘキサン酸から基本手順Ｃに従って調製した。収量７０ｍｇ（５５％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 0.83 - 0.95 (m, 9H), 1.17 - 1.42 (m, 25H), 1.57 - 1.70 (m, 5H), 2.04 (d, J = 7.0 Hz, 8H), 2.18 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.31 (t, J = 6.7 Hz, 8H), 2.76 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.41 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.50 - 3.64 (m, 4H), 4.09 - 4.20 (m, 4H), 4.48 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.32 - 5.37 (m, 5H), 5.33 - 5.48 (m, 3H).
ステップ６：３－（（６，６－ビス（（（Ｚ）－オクタ－３－エン－１－イル）オキシ）ヘキサノイル）オキシ）－２－（（（（３－（ジエチルアミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート（実施例１１２）。３－（（６，６－ビス（（（Ｚ）－オクタ－３－エン－１－イル）オキシ）ヘキサノイル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエートおよび３－（ジエチルアミノ）－１－プロパノールから基本手順Ｄに従って調製した。収量３７ｍｇ（６４％）。LCMS (方法B): (M+H)の実測値m/z = 877.0, RT = 1.70分.
Figure 2023510778000199
[実施例１１３]
３－（（６，６－ビス（（（Ｚ）－オクタ－３－エン－１－イル）オキシ）ヘキサノイル）オキシ）－２－（（（（（１－エチルピペリジン－３－イル）メトキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート：３－（（６，６－ビス（（（Ｚ）－オクタ－３－エン－１－イル）オキシ）ヘキサノイル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエートおよび（１－エチルピペリジン－３－イル）メタノールから基本手順Ｄに従って調製した。収量８９ｍｇ（７０％）。LCMS (方法B): (M+H)の実測値m/z = 889.0, RT = 1.79分.
Figure 2023510778000200
[実施例１１４]
３－（（６，６－ビス（（（Ｚ）－ヘキサ－３－エン－１－イル）オキシ）ヘキサノイル）オキシ）－２－（（（（３－（ジエチルアミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
ステップ１：６，６－ビス（（（Ｚ）－ヘキサ－３－エン－１－イル）オキシ）ヘキサンニトリル
Figure 2023510778000201
６，６－ジメトキシヘキサンニトリルおよび（Ｚ）－ヘキサ－３－エン－１－オールから基本手順Ａに従って調製した。収量１９０ｍｇ、４２％。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 0.96 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.58 - 1.74 (m, 6H), 1.99 - 2.11 (m, 4H), 2.20 - 2.38 (m, 6H), 3.36 - 3.47 (m, 2H), 3.52 - 3.62 (m, 2H), 4.48 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 5.27 - 5.39 (m, 2H), 5.46 (q, J = 7.6 Hz, 2H).
ステップ２：６，６－ビス（（（Ｚ）－ヘキサ－３－エン－１－イル）オキシ）ヘキサン酸
Figure 2023510778000202
６，６－ビス（（（Ｚ）－ヘキサ－３－エン－１－イル）オキシ）ヘキサンニトリルから基本手順Ｂに従って調製した。収量１７０ｍｇ、８２％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.92 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.21 - 1.32 (m, 2H), 1.42 - 1.55 (m, 4H), 1.95 - 2.07 (m, 4H), 2.14 - 2.27 (m, 6H), 3.31 - 3.42 (m, 2H), 3.43 - 3.54 (m, 2H), 4.45 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.27 - 5.38 (m, 2H), 5.36 - 5.47 (m, 2H), 11.96 (s, 1H).
ステップ３：３－（（６，６－ビス（（（Ｚ）－ヘキサ－３－エン－１－イル）オキシ）ヘキサノイル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
Figure 2023510778000203
６，６－ビス（（（Ｚ）－ヘキサ－３－エン－１－イル）オキシ）ヘキサン酸から基本手順Ｃに従って調製した。収量６０ｍｇ（４５％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 0.88 (t, J = 6.7 Hz, 3H), 0.95 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.18 - 1.44 (m, 15H), 1.56 - 1.70 (m, 7H), 1.99 - 2.11 (m, 8H), 2.13 - 2.23 (m, 2H), 2.23 - 2.37 (m, 8H), 2.76 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.36-3.47 (m, 2H), 3.50 - 3.64 (m, 4H), 4.09 - 4.24 (m, 4H), 4.48 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.26 - 5.51 (m, 8H).
ステップ４：３－（（６，６－ビス（（（Ｚ）－ヘキサ－３－エン－１－イル）オキシ）ヘキサノイル）オキシ）－２－（（（（３－（ジエチルアミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート（実施例１１４）。３－（（６，６－ビス（（（Ｚ）－ヘキサ－３－エン－１－イル）オキシ）ヘキサノイル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエートおよび３－（ジエチルアミノ）－１－プロパノールから基本手順Ｄに従って調製した。収量３６ｍｇ（６２％）。LCMS (方法B): (M+H)の実測値m/z = 820.9, RT = 1.70分.
Figure 2023510778000204
[実施例１１５]
３－（（６，６－ビス（（（Ｚ）－ヘキサ－３－エン－１－イル）オキシ）ヘキサノイル）オキシ）－２－（（（（（１－エチルピペリジン－３－イル）メトキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート：３－（（６，６－ビス（（（Ｚ）－ヘキサ－３－エン－１－イル）オキシ）ヘキサノイル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエートおよび（１－エチルピペリジン－３－イル）メタノールから基本手順Ｄに従って調製した。収量６９ｍｇ（７２％）。LCMS (方法B): (M+H)の実測値m/z = 833.0, RT = 1.60分.
Figure 2023510778000205
[実施例１１６]
３－（（６，６－ビス（（（Ｚ）－オクタ－５－エン－１－イル）オキシ）ヘキサノイル）オキシ）－２－（（（（３－（ジエチルアミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
ステップ１：６，６－ビス（（（Ｚ）－オクタ－５－エン－１－イル）オキシ）ヘキサンニトリル
Figure 2023510778000206
６，６－ジメトキシヘキサンニトリルおよび（Ｚ）－オクタ－５－エン－１－オールから基本手順Ａに従って調製した。収量２１０ｍｇ（４７％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 0.94 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.34 - 1.52 (m, 4H), 1.47 - 1.74 (m, 10H), 1.95 - 2.10 (m, 8H), 2.33 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.34 - 3.45 (m, 2H), 3.51 - 3.61 (m, 2H), 4.44 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 5.25 - 5.42 (m, 4H).
ステップ２：６，６－ビス（（（Ｚ）－オクタ－５－エン－１－イル）オキシ）ヘキサン酸
Figure 2023510778000207
６，６－ビス（（（Ｚ）－オクタ－５－エン－１－イル）オキシ）ヘキサンニトリルから基本手順Ｂに従って調製した。収量１５０ｍｇ、９４％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.91 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.24 - 1.41 (m, 6H), 1.42 - 1.53 (m, 8H), 1.93 - 2.06 (m, 8H), 2.18 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.31 - 3.40 (m, 2H), 3.43 - 3.53 (m, 2H), 4.40 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.19 - 5.45 (m, 4H), 11.97 (s, 1H).
ステップ３：３－（（６，６－ビス（（（Ｚ）－オクタ－５－エン－１－イル）オキシ）ヘキサノイル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
Figure 2023510778000208
６，６－ビス（（（Ｚ）－オクタ－５－エン－１－イル）オキシ）ヘキサン酸から基本手順Ｃに従って調製した。収量９０ｍｇ（４５％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.94 (t, J = 7.5 Hz, 6H), 1.20 - 1.47 (m, 23H), 1.50 - 1.70 (m, 9H), 1.94 - 2.11 (m, 12H), 2.10 - 2.23 (m, 2H), 2.27 - 2.37 (m, 4H), 2.76 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.34 - 3.44 (m, 2H), 3.50 - 3.58 (m, 2H), 3.60 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.09 - 4.24 (m, 4H), 4.44 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.25 - 5.43 (m, 8H).
ステップ４：３－（（６，６－ビス（（（Ｚ）－オクタ－５－エン－１－イル）オキシ）ヘキサノイル）オキシ）－２－（（（（３－（ジエチルアミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート（実施例１１６）。３－（（６，６－ビス（（（Ｚ）－オクタ－５－エン－１－イル）オキシ）ヘキサノイル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエートおよび３－（ジエチルアミノ）－１－プロパノールから基本手順Ｄに従って調製した。収量２４ｍｇ（５７％）。LCMS (方法B): (M+H)の実測値m/z = 876.8, RT = 1.70分.
Figure 2023510778000209
[実施例１１７]
３－（（６，６－ビス（（（Ｚ）－オクタ－５－エン－１－イル）オキシ）ヘキサノイル）オキシ）－２－（（（（（１－エチルピペリジン－３－イル）メトキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート：３－（（６，６－ビス（（（Ｚ）－オクタ－５－エン－１－イル）オキシ）ヘキサノイル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエートおよび（１－エチルピペリジン－３－イル）メタノールから基本手順Ｄに従って調製した。収量５０ｍｇ（５０％）。LCMS (方法B): (M+H)の実測値m/z = 889.2, RT = 1.73分.
Figure 2023510778000210
[実施例１１８]
３－（（６，６－ビス（（（Ｚ）－デカ－４－エン－１－イル）オキシ）ヘキサノイル）オキシ）－２－（（（（３－（ジエチルアミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
ステップ１：６，６－ビス（（（Ｚ）－デカ－４－エン－１－イル）オキシ）ヘキサンニトリル
Figure 2023510778000211
６，６－ジメトキシヘキサンニトリルおよび（Ｚ）－デカ－４－エン－１－オールから基本手順Ａに従って調製した。収量１５０ｍｇ（３８％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 0.88 (t, J = 6.7 Hz, 6H), 1.17 - 1.41 (m, 12H), 1.45 - 1.57 (m, 2H), 1.59 - 1.74 (m, 8H), 1.87 - 2.20 (m, 8H), 2.33 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.35 - 3.45 (m, 2H), 3.50 - 3.70 (m, 2H), 4.44 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 5.28 - 5.45 (m, 4H)
ステップ２：６，６－ビス（（（Ｚ）－デカ－４－エン－１－イル）オキシ）ヘキサン酸
Figure 2023510778000212
６，６－ビス（（（Ｚ）－デカ－４－エン－１－イル）オキシ）ヘキサンニトリルから基本手順Ｂに従って調製した。収量１５０ｍｇ、９５％。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.85 (t, J = 6.7 Hz, 6H), 1.18 - 1.37 (m, 14H), 1.45 - 1.56 (m, 8H), 1.91 - 2.10 (m, 8H), 2.18 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.32 - 3.41 (m, 2H), 3.43 - 3.53 (m, 2H), 4.37 - 4.44 (m, 1H), 5.25 - 5.46 (m, 4H), 11.96 (s, 1H).
ステップ３：３－（（６，６－ビス（（（Ｚ）－デカ－４－エン－１－イル）オキシ）ヘキサノイル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
Figure 2023510778000213
６，６－ビス（（（Ｚ）－デカ－４－エン－１－イル）オキシ）ヘキサン酸から基本手順Ｃに従って調製した。収量８７ｍｇ（４２％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 9H), 1.17 - 1.45 (m, 24H), 1.51 - 1.71 (m, 10H), 1.96 - 2.17 (m, 12H), 2.32 (q, J = 7.3 Hz, 4H), 2.76 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.35 - 3.45 (m, 2H), 3.51 - 3.64 (m, 4H), 4.09 - 4.24 (m, 4H), 4.44 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.28 - 5.44 (m, 8H).
ステップ４：３－（（６，６－ビス（（（Ｚ）－デカ－４－エン－１－イル）オキシ）ヘキサノイル）オキシ）－２－（（（（３－（ジエチルアミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート。３－（（６，６－ビス（（（Ｚ）－デカ－４－エン－１－イル）オキシ）ヘキサノイル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエートおよび３－（ジエチルアミノ）－１－プロパノールから基本手順Ｄに従って調製した。収量３２ｍｇ（５９％）。LCMS (方法B): (M+H)の実測値m/z = 932.9, RT = 1.70分.
Figure 2023510778000214
[実施例１１９]
３－（（６，６－ビス（（（Ｚ）－デカ－４－エン－１－イル）オキシ）ヘキサノイル）オキシ）－２－（（（（（１－エチルピペリジン－３－イル）メトキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート：３－（（６，６－ビス（（（Ｚ）－デカ－４－エン－１－イル）オキシ）ヘキサノイル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエートおよび（１－エチルピペリジン－３－イル）メタノールから基本手順Ｄに従って調製した。収量５１ｍｇ（５２％）。LCMS (方法B): (M+H)の実測値m/z = 945.2, RT = 1.70分.
Figure 2023510778000215
[実施例１２０]
３－（（６，６－ビス（（３，７－ジメチルオクタ－６－エン－１－イル）オキシ）ヘキサノイル）オキシ）－２－（（（（３－（ジエチルアミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
ステップ１：６，６－ビス（（３，７－ジメチルオクタ－６－エン－１－イル）オキシ）ヘキサンニトリル
Figure 2023510778000216
６，６－ジメトキシヘキサンニトリルおよび３，７－ジメチルオクタ－６－エン－１－オールから基本手順Ａに従って調製した。収量２２０ｍｇ（４２％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 0.88 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 1.11 - 1.22 (m, 3H), 1.25 - 1.43 (m, 6H), 1.45 - 1.77 (m, 19H), 1.87 - 2.04 (m, 4H), 2.33 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.35 - 3.50 (m, 2H), 3.52 - 3.66 (m, 2H), 4.44 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 5.08 (t, J = 7.3 Hz, 2H).
ステップ２：６，６－ビス（（３，７－ジメチルオクタ－６－エン－１－イル）オキシ）ヘキサン酸
Figure 2023510778000217
６，６－ビス（（３，７－ジメチルオクタ－６－エン－１－イル）オキシ）ヘキサンニトリルから基本手順Ｂに従って調製した。収量２２０ｍｇ（９５％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.85 (d, J = 5.9 Hz, 6H), 1.13 - 1.03 (m, 2H), 1.40 - 1.17 (m, 8H), 1.58 - 1.44 (m, 12H), 1.70 - 1.59 (m, 6H), 2.03 - 1.87 (m, 5H), 2.18 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.44 - 3.33 (m, 2H), 3.60 - 3.44 (m, 2H), 4.40 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 5.07 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 11.97 (s, 1H).
ステップ３：３－（（６，６－ビス（（３，７－ジメチルオクタ－６－エン－１－イル）オキシ）ヘキサノイル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
Figure 2023510778000218
６，６－ビス（（３，７－ジメチルオクタ－６－エン－１－イル）オキシ）ヘキサン酸から基本手順Ｃに従って調製した。収量９０ｍｇ（４２％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 0.88 (d, J = 6.1 Hz, 10H), 1.18 - 1.45 (m, 15H), 1.51 - 1.57 (m, 22H), 1.67 (s, 5H), 1.83 - 2.09 (m, 8H), 2.16 - 2.23 (m, 2H), 2.32 (q, J = 7.5 Hz, 4H), 2.75 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.32 - 3.69 (m, 7H), 4.10 - 4.21 (m, 4H), 4.40 - 4.48 (m, 1H), 5.03 - 5.16 (m, 2H), 5.28 - 5.42 (m, 4H).
ステップ４：３－（（６，６－ビス（（３，７－ジメチルオクタ－６－エン－１－イル）オキシ）ヘキサノイル）オキシ）－２－（（（（３－（ジエチルアミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート（実施例１２０）。３－（（６，６－ビス（（３，７－ジメチルオクタ－６－エン－１－イル）オキシ）ヘキサノイル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエートおよび３－（ジエチルアミノ）－１－プロパノールから基本手順Ｄに従って調製した。収量３２ｍｇ（５９％）。LCMS (方法B): (M+H)の実測値m/z = 933.0, RT = 1.70分.
Figure 2023510778000219
[実施例１２１]
３－（（６，６－ビス（（３，７－ジメチルオクタ－６－エン－１－イル）オキシ）ヘキサノイル）オキシ）－２－（（（（（１－エチルピペリジン－３－イル）メトキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート：３－（（６，６－ビス（（３，７－ジメチルオクタ－６－エン－１－イル）オキシ）ヘキサノイル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエートおよび（１－エチルピペリジン－３－イル）メタノールから基本手順Ｄに従って調製した。収量３２ｍｇ（５９％）。LCMS (方法B): (M+H)の実測値m/z = 945.2, RT = 1.96分.
Figure 2023510778000220
[実施例１２２]
３－（（６，６－ビス（（７，７，８，８，８－ペンタフルオロオクチル）オキシ）ヘキサノイル）オキシ）－２－（（（（３－（ジエチルアミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
ステップ１：６，６－ビス（（７，７，８，８，８－ペンタフルオロオクチル）オキシ）ヘキサンニトリル
Figure 2023510778000221
６，６－ジメトキシヘキサンニトリルおよび７，７，８，８，８－ペンタフルオロオクタン－１－オールから基本手順Ａに従って調製した。収量３００ｍｇ（４４％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 1.35 - 1.45 (m, 8H), 1.45 - 1.56 (m, 2H), 1.54 - 1.74 (m, 12H), 1.91 - 2.09 (m, 4H), 2.34 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.34 - 3.45 (m, 2H), 3.51 - 3.61 (m, 2H), 4.44 (t, J = 5.5 Hz, 1H)
ステップ２：６，６－ビス（（７，７，８，８，８－ペンタフルオロオクチル）オキシ）ヘキサン酸
Figure 2023510778000222
６，６－ビス（（７，７，８，８，８－ペンタフルオロオクチル）オキシ）ヘキサンニトリルから基本手順Ｂに従って調製した。収量２９６ｍｇ（９５％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.18 - 1.40 (m, 10H), 1.38 - 1.55 (m, 12H), 2.04 - 2.23 (m, 6H), 3.29 - 3.38 (m, 2H), 3.40 - 3.51 (m, 2H), 4.39 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 11.93 (s, 1H).
ステップ３：３－（（６，６－ビス（（７，７，８，８，８－ペンタフルオロオクチル）オキシ）ヘキサノイル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
Figure 2023510778000223
６，６－ビス（（７，７，８，８，８－ペンタフルオロオクチル）オキシ）ヘキサン酸から基本手順Ｃに従って調製した。収量１４０ｍｇ（５７％）。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 0.87 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.22 - 1.46 (m, 27H), 1.56 - 1.70 (m, 9H), 1.88 - 2.10 (m, 9H), 2.11 - 2.25 (m, 2H), 2.26 - 2.37 (m, 4H), 2.76 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.36 - 3.44 (m, 2H), 3.49 - 3.58 (m, 2H), 3.60 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.91 - 4.10 (m, 1H), 4.09 - 4.26 (m, 4H), 4.36 - 4.53 (m, 1H), 5.22 - 5.52 (m, 4H).
ステップ４：３－（（６，６－ビス（（７，７，８，８，８－ペンタフルオロオクチル）オキシ）ヘキサノイル）オキシ）－２－（（（（３－（ジエチルアミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート（実施例１２２）。３－（（６，６－ビス（（７，７，８，８，８－ペンタフルオロオクチル）オキシ）ヘキサノイル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエートおよび３－（ジエチルアミノ）－１－プロパノールから基本手順Ｄに従って調製した。収量５１ｍｇ（６１％）。LCMS (方法B): (M+H)の実測値m/z = 1060.7, RT = 1.70分.
Figure 2023510778000224
[実施例１２３]
３－（（６，６－ビス（（７，７，８，８，８－ペンタフルオロオクチル）オキシ）ヘキサノイル）オキシ）－２－（（（（（１－エチルピペリジン－３－イル）メトキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート：３－（（６，６－ビス（（７，７，８，８，８－ペンタフルオロオクチル）オキシ）ヘキサノイル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエートおよび（１－エチルピペリジン－３－イル）メタノールから基本手順Ｄに従って調製した。収量８０ｍｇ（７４％）。LCMS (方法B): (M+H)の実測値m/z = 1073.2, RT = 1.81分.
Figure 2023510778000225
[実施例１２４]
３－（（４，４－ビス（（（Ｚ）－オクタ－５－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（（１－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－３－イル）メトキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
ステップ１：エチル１－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－３－カルボキシレート
Figure 2023510778000226
無水アセトン（１０ｍＬ）中のエチルピペリジン－３－カルボキシレート（２ｇ、１２．７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２－ブロモエタン－１－オール（１．８９ｇ、１５．２８ｍｍｏｌ）、乾燥粉末Ｋ２ＣＯ３（３．５ｇ、２５．４７ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（０．４２ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１８時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させた。このようにして得られた粗物質を、３０％酢酸エチル－ヘキサンで溶出するコンビフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル１－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－３－カルボキシレート（２．２ｇ、８５％）を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 1.17 - 1.29 (m, 3H), 1.46 - 1.62 (m, 2H), 1.60 - 1.76 (m, 1H), 1.81 - 1.95 (m, 1H), 2.14 - 2.19 (m, 1H), 2.38 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 2.42 - 2.59 (m, 4H), 2.62 - 2.71 (m, 1H), 2.80 - 2.89 (m, 1H), 3.52 - 3.63 (m, 2H), 4.10 (q, J = 7.1 Hz, 2H).
ステップ２：エチル１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）ピペリジン－３－カルボキシレート
Figure 2023510778000227
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のエチル１－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－３－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．３５ｍＬ、２．４８ｍｍｏｌ）および塩化ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（２２５ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃で１４時間撹拌した。次いで反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出し、ブライン溶液（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗物質を、５％酢酸エチル－ヘキサンで溶出するコンビフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、エチル１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）ピペリジン－３－カルボキシレート（１６０ｍｇ、５１％）を粘着性固形物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 0.04 (s, 6H), 0.87 (s, 9H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.32 - 1.48 (m, 1H), 1.47 - 1.64 (m, 1H), 1.63 - 1.77 (m, 1H), 1.87 - 1.98 (m, 1H), 2.00 - 2.13 (m, 1H), 2.22 (t, J = 10.9 Hz, 1H), 2.48 - 2.59 (m, 3H), 2.78 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.04 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.73 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.11 (q, J = 7.1 Hz, 2H).
ステップ３：（１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）ピペリジン－３－イル）メタノール
Figure 2023510778000228
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のエチル１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）ピペリジン－３－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１Ｍ）（３．２ｍＬ、３．１７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。完了時に、反応塊を、飽和Ｎａ２ＳＯ４水溶液（１０ｍＬ）で０℃にてクエンチし、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮して、（１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）ピペリジン－３－イル）メタノール（４００ｍｇ、９２％）を無色油状物として得た。それをさらなる精製を行わずに次のステップに持ち越した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 0.04 (s, 6H), 0.87 (s, 9H), 1.07 - 1.22 (m, 1H), 1.49 - 1.62 (m, 1H), 1.62 - 1.72 (m, 1H), 1.72 - 1.85 (m, 3H), 2.11 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 2.23 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.48 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.55 - 2.72 (m, 1H), 2.82 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.53 (dd, J = 5.8, 10.6 Hz, 1H), 3.57 - 3.70 (m, 1H), 3.73 (t, J = 6.4 Hz, 2H).
ステップ４：３－（（４，４－ビス（（（Ｚ）－オクタ－５－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（（１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）ピペリジン－３－イル）メトキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
Figure 2023510778000229
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の３－（（４，４－ビス（（（Ｚ）－オクタ－５－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート（中間体ＩＶａ）（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピリジン（０．０３ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（５．３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、およびクロロギ酸４－ニトロフェニル（７２．３６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃で１時間撹拌した。次いで、（１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）ピペリジン－３－イル）メタノール（１５８ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）を添加し、さらに１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ Ｎａ２ＣＯ３溶液（３×１０ｍＬ）で洗浄し、水（１０ｍＬ）およびブラインで洗浄した。合わせた有機部分を、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗物質を、２％ＭｅＯＨ－ＤＣＭで溶出するコンビフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、３－（（４，４－ビス（（（Ｚ）－オクタ－５－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（（１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）ピペリジン－３－イル）メトキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート（５０ｍｇ、３５％）を淡黄色油状物として得た。LCMS (方法B): (M+H)の実測値m/z = 991.1, RT = 1.14分.
ステップ５：３－（（４，４－ビス（（（Ｚ）－オクタ－５－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（（１－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－３－イル）メトキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート（実施例１２４）。０℃の脱水ＴＨＦ（１ｍＬ）中の３－（（４，４－ビス（（（Ｚ）－オクタ－５－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（（１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）ピペリジン－３－イル）メトキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート（６０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、フッ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）（０．１２ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液）を添加した。得られた溶液を、混合物の室温への加温を可能にした後で４時間撹拌した。得られた溶液を、ＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）でクエンチした。有機層を、ＤＣＭ（２×５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗物質を、２％ＭｅＯＨ－ＤＣＭで溶出するコンビフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、３－（（４，４－ビス（（（Ｚ）－オクタ－５－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（（１－（２－ヒドロキシエチル）ピペリジン－３－イル）メトキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート（３５ｍｇ、６６％）を褐色粘着性ゴム状物質として得た。LCMS (方法B): (M+H)の実測値m/z = 876.7, RT = 1.58分.
Figure 2023510778000230
[実施例１２５]
３－（（４，４－ビス（（（Ｚ）－オクタ－５－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（（１－（３－ヒドロキシプロピル）ピペリジン－３－イル）メトキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
ステップ１：エチル１－（３－ヒドロキシプロピル）ピペリジン－３－カルボキシレート
Figure 2023510778000231
無水アセトン（１０ｍＬ）中のエチルピペリジン－３－カルボキシレート（２ｇ、１２．７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、３－ブロモプロパン－１－オール（２．１２ｇ、１５．２８ｍｍｏｌ）、乾燥粉末Ｋ２ＣＯ３（３．５ｇ、２５．４７ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（０．４２ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させた。このようにして得られた粗物質を、２５％酢酸エチル－ヘキサンで溶出するコンビフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル１－（３－ヒドロキシプロピル）ピペリジン－３－カルボキシレート（２．０ｇ、７３％）を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.37 - 1.59 (m, 2H), 1.62 - 1.79 (m, 3H), 1.88 - 1.95 (m, 1H), 1.96 - 2.08 (m, 1H), 2.11 - 2.22 (m, 2H), 2.47 - 2.56 (m, 1H), 2.58 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.84 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.06 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 3.76 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 4.10 (q, J = 7.1 Hz, 2H).
ステップ２：エチル１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）ピペリジン－３－カルボキシレート
Figure 2023510778000232
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のエチル１－（３－ヒドロキシプロピル）ピペリジン－３－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．３ｍＬ、３．３１ｍｍｏｌ）および塩化ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（２１１ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を２５℃へとゆっくりと加温し、１４時間撹拌した。次いで、反応混合物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、ブライン溶液で洗浄した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗物質を、５％酢酸エチル－ヘキサンで溶出するコンビフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）ピペリジン－３－カルボキシレート（１６０ｍｇ、５２％）を粘着性固形物として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 0.03 (s, 6H), 0.87 (s, 9H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.34 - 1.63 (m, 2H), 1.63 - 1.75 (m, 3H), 1.87 - 2.01 (m, 2H), 2.11 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 2.35 - 2.44 (m, 2H), 2.47 - 2.59 (m, 1H), 2.75 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.96 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.63 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.11 (q, J = 7.1 Hz, 2H).
ステップ３：（１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）ピペリジン－３－イル）メタノール
Figure 2023510778000233
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）ピペリジン－３－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１Ｍ）（０．６ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応塊を０℃で１時間撹拌した。完了時に、反応塊を飽和Ｎａ２ＳＯ４水溶液で０℃にてクエンチし、ろ過した。ろ液を蒸発させて、（１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）ピペリジン－３－イル）メタノール（８０ｍｇ、９２％）を無色油状物として得た。それをさらなる精製を行わずに次のステップで使用した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 0.03 (s, 6H), 0.88 (s, 9H), 1.10 - 1.23 (m, 1H), 1.49 - 1.87 (m, 7H), 1.95 - 2.24 (m, 2H), 2.32 - 2.41 (m, 2H), 2.50 - 2.67 (m, 1H), 2.77 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.54 (dd, J = 5.7, 10.5 Hz, 1H), 3.59 - 3.71 (m, 3H).
ステップ４：３－（（４，４－ビス（（（Ｚ）－オクタ－５－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（（１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）ピペリジン－３－イル）メトキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
Figure 2023510778000234
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の３－（（４，４－ビス（（（Ｚ）－オクタ－５－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（ヒドロキシメチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート（中間体ＩＶａ）（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピリジン（０．０１ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（２．６５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、およびクロロギ酸４－ニトロフェニル（３６．１８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。１時間後、（１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）ピペリジン－３－イル（８３．０６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃で１６時間撹拌した。完了時に、反応混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ炭酸ナトリウム溶液（３×１０ｍＬ）で洗浄し、水（１０ｍＬ）およびブラインで洗浄した。合わせた有機部分を、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮し、２％ＭｅＯＨ－ＤＣＭで溶出するコンビフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、３－（（４，４－ビス（（（Ｚ）－オクタ－５－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（（１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）ピペリジン－３－イル）メトキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート（５０ｍｇ、３０％）を淡黄色油状物として得た。LCMS (方法B): (M+H)の実測値m/z = 1005.1, RT = 1.12分.
ステップ５：３－（（４，４－ビス（（（Ｚ）－オクタ－５－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（（１－（３－ヒドロキシプロピル）ピペリジン－３－イル）メトキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート（実施例１２５）。０℃の脱水ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の３－（（４，４－ビス（（（Ｚ）－オクタ－５－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（（１－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）プロピル）ピペリジン－３－イル）メトキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート（８５ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）（０．１７ｍＬ、０．１７ｍｍｏｌ）（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液）を添加した。得られた溶液を、混合物を２５℃に加温した後、４時間撹拌した。得られた溶液を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、水（５ｍＬ）でクエンチした。有機層を、ＤＣＭ（２×５ｍＬ）、ブライン（５ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗物質を、１．５％ＭｅＯＨ－ＤＣＭで溶出するコンビフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、３－（（４，４－ビス（（（Ｚ）－オクタ－５－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（（１－（３－ヒドロキシプロピル）ピペリジン－３－イル）メトキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート（３６ｍｇ、５２％）を淡黄色粘着性ゴム状物質として得た。LCMS (方法B): (M+H)の実測値m/z = 891.0, RT = 1.61分.
Figure 2023510778000235
[実施例１２６]
３－（（４，４－ビス（（（Ｚ）－オクタ－５－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（３－（（３－ヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート。
ステップ１：３，３’－（メチルアザンジイル）ビス（プロパン－１－オール）
Figure 2023510778000236
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の３－（メチルアミノ）プロパン－１－オール（１００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（２６０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）および３－クロロプロパノール（０．１ｍＬ、１．１２ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で添加した。反応混合物を８０℃で４時間還流した。完了時に、反応混合物を減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗物質を、２％アセトン－ヘキサンで溶出するコンビフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、３，３’－（メチルアザンジイル）ビス（プロパン－１－オール）（９０ｍｇ、５５％）を無色油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.53 - 1.67 (m, 2H), 1.68 - 1.78 (m, 1H), 1.84 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 2.26 (s, 2H), 2.52 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.90 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.39 - 3.51 (m, 6H), 3.68 (t, J = 6.5 Hz, 1H).
ステップ２：３－（（４，４－ビス（（（Ｚ）－オクタ－５－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（３－（（３－ヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート（実施例１２６）。中間体ＩＶａおよび３，３’－（メチルアザンジイル）ビス（プロパン－１－オール）から基本手順Ｄに従って調製した。収量１８ｍｇ（２３％）。LCMS (方法B): (M+H)の実測値m/z = 864.7, RT = 1.55分.
Figure 2023510778000237
[実施例１２７]
３－（（４，４－ビス（（（Ｚ）－オクタ－５－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（３－（ジエチルアミノ）プロピル）カルバモイル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート：中間体ＩＶａおよびＮ１，Ｎ１－ジエチルプロパン－１，３－ジアミンから基本手順Ｄに従って調製した。収量３２ｍｇ（５３％）。LCMS (方法B): (M+H)の実測値m/z = 848.0, RT = 1.55分.
Figure 2023510778000238
[実施例１２８]
３－（（４，４－ビス（（（Ｚ）－オクタ－５－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（２－（１－エチルピロリジン－２－イル）エトキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
ステップ１：２－（１－エチルピロリジン－２－イル）エタン－１－オール
Figure 2023510778000239
以下は基本手順Ｇの代表的なものである。アセトニトリル（１ｍＬ）中の２－（ピロリジン－２－イル）エタン－１－オール（２０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７２ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびＥｔＩ（０．０１ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。得られた混合物を５６℃で１６時間撹拌した。反応塊を室温に冷却し、セライト床を通してろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させて、２－（１－エチルピロリジン－２－イル）エタン－１－オール（１８ｍｇ、５８％）を無色液体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 1.08 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.37 - 1.48 (m, 1H), 1.65 - 1.96 (m, 5H), 1.92 - 2.05 (m, 1H), 2.04 - 2.18 (m, 2H), 2.72 - 2.83 (m, 1H), 2.87 - 3.04 (m, 1H), 3.10 - 3.20 (m, 1H), 3.62 - 3.72 (m, 1H), 3.89 - 4.05 (m, 1H).
３－（（４，４－ビス（（（Ｚ）－オクタ－５－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（２－（１－エチルピロリジン－２－イル）エトキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート（実施例１２８）。中間体ＩＶａおよび２－（１－エチルピロリジン－２－イル）エタン－１－オールから基本手順Ｄに従って調製した。収量２８ｍｇ（５２％）。LCMS (方法B): (M+H)の実測値m/z = 860.8, RT = 1.55分.
Figure 2023510778000240
[実施例１２９]
３－（（４，４－ビス（（（Ｚ）－オクタ－５－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－エチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
ステップ１：（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－８－エチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－オール
Figure 2023510778000241
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－オールから基本手順Ｇに従って調製した。収量１８０ｍｇ、７３％。
ステップ２：－（（４，４－ビス（（（Ｚ）－オクタ－５－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（（（１Ｒ，３ｓ，５Ｓ）－８－エチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート（実施例１２９）。中間体ＩＶａおよび（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－８－エチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－オールから基本手順Ｄに従って調製した。収量１６ｍｇ（５１％）。LCMS (方法B): (M+H)の実測値m/z = 872.8, RT = 1.70分.
Figure 2023510778000242
[実施例１３０]
３－（（４，４－ビス（（（Ｚ）－オクタ－５－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－８－エチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート
ステップ１：（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－８－エチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－オール
Figure 2023510778000243
（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－オールから基本手順Ｇに従って調製した。収量８０ｍｇ（９２％）。
ステップ２：３－（（４，４－ビス（（（Ｚ）－オクタ－５－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（（（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－８－エチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）オキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート（実施例１３０）。中間体ＩＶａおよび（１Ｒ，３ｒ，５Ｓ）－８－エチル－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－オールから基本手順Ｄに従って調製した。収量１６ｍｇ（５１％）。LCMS (方法B): (M+H)の実測値m/z = 872.9, RT = 1.64分.
Figure 2023510778000244
[実施例１３１]
３－（（４，４－ビス（（（Ｚ）－オクタ－５－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノイル）オキシ）メチル）プロピル１’－エチル－［１，４’－ビピペリジン］－４－カルボキシレート：中間体ＩＶａおよび１’－エチル－［１，４’－ビピペリジン］－４－カルボン酸二塩酸塩から基本手順Ｅに従って調製した。収量１３８ｍｇ（５２％）。LCMS (方法A): (M+H)の実測値m/z = 913.7, RT = 3.21分.
Figure 2023510778000245
[実施例１３２]
３－（（４，４－ビス（（７，７，８，８，８－ペンタフルオロオクチル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノイル）オキシ）メチル）プロピル１’－エチル－［１，４’－ビピペリジン］－４－カルボキシレート：中間体ＩＶｆおよび１’－エチル－［１，４’－ビピペリジン］－４－カルボン酸二塩酸塩から基本手順Ｅに従って調製した。収量１９５ｍｇ（７８％）。LCMS (方法A): (M+H)の実測値m/z = 1097.5, RT = 3.19分.
Figure 2023510778000246
[実施例１３３]
３－（（４，４－ビス（（（Ｚ）－オクタ－５－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（２－（１－エチルピペリジン－２－イル）エトキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート：中間体ＩＶａおよび２－（１－エチルピペリジン－２－イル）エタン－１－オールから基本手順Ｄに従って調製した。収量３８ｍｇ（４０％）。LCMS (方法A): (M+H)の実測値m/z = 874.7, RT = 3.98分.
Figure 2023510778000247
[実施例１３４]
３－（（４，４－ビス（（（Ｚ）－オクタ－５－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（２－（１－エチルピペリジン－４－イル）アセトキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート：中間体ＩＶａおよび２－（１－エチルピペリジン－４－イル）酢酸から基本手順Ｅに従って調製した。６６ｍｇ（７２％）。LCMS (方法A): (M+H)の実測値m/z = 844.7, RT = 3.95分.
Figure 2023510778000248
[実施例１３５]
３－（（４，４－ビス（オクタ－２－イン－１－イルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（（１－エチルピペリジン－３－イル）メトキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート：基本手順Ａにおける（Ｚ）－オクタ－５－エン－１－オールをオクタ－２－イン－１－オールに代えて、実施例３と同様の手順を使用して調製した。最終ステップの収量：９１ｍｇ（９２％）。LCMS (方法A): (M+H)の実測値m/z = 856.7, RT = 3.63分.
Figure 2023510778000249
[実施例１３６]
３－（（４，４－ビス（オクタ－２－イン－１－イルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（３－（ジエチルアミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート：基本手順Ａにおける（Ｚ）－オクタ－５－エン－１－オールをオクタ－２－イン－１－オールに代えて、実施例１と同様の手順を使用して調製した。最終ステップの収量：８０ｍｇ（８２％）。LCMS (方法A): (M+H)の実測値m/z = 844.7, RT = 3.66分.
Figure 2023510778000250
[実施例１３７]
３－（（４，４－ビス（ノナ－２－イン－１－イルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（（１－エチルピペリジン－３－イル）メトキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート：基本手順Ａにおける（Ｚ）－オクタ－５－エン－１－オールをノナ－２－イン－１－オールに代えて、実施例３と同様の手順を使用して調製した。最終ステップの収量：８６ｍｇ（８８％）。LCMS (方法A): (M+H)の実測値m/z = 884.7, RT = 3.73分.
Figure 2023510778000251
[実施例１３８]
３－（（４，４－ビス（ノナ－２－イン－１－イルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（３－（ジエチルアミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート：基本手順Ａにおける（Ｚ）－オクタ－５－エン－１－オールをノナ－２－イン－１－オールに代えて、実施例１と同様の手順を使用して調製した。最終ステップの収量：８７ｍｇ（９０％）。LCMS (方法A): (M+H)の実測値m/z = 872.7, RT = 3.69分.
Figure 2023510778000252
[実施例１３９]
３－（（４，４－ビス（オクタ－７－イン－１－イルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（（１－エチルピペリジン－３－イル）メトキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート：基本手順Ａにおける（Ｚ）－オクタ－５－エン－１－オールをオクタ－７－イン－１－オールに代えて、実施例３と同様の手順を使用して調製した。最終ステップの収量：１１１ｍｇ（８４％）。LCMS (方法A): (M+H)の実測値m/z = 856.7, RT = 3.74分.
Figure 2023510778000253
[実施例１４０]
３－（（４，４－ビス（オクタ－７－イン－１－イルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（３－（ジエチルアミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート：基本手順Ａにおける（Ｚ）－オクタ－５－エン－１－オールをオクタ－７－イン－１－オールに代えて、実施例１と同様の手順を使用して調製した。最終ステップの収量：１０８ｍｇ（８３％）。LCMS (方法A): (M+H)の実測値m/z = 844.7, RT = 3.76分.
Figure 2023510778000254
[実施例１４１]
３－（（４，４－ビス（デカ－２－イン－１－イルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（（１－エチルピペリジン－３－イル）メトキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート：基本手順Ａにおける（Ｚ）－オクタ－５－エン－１－オールをデカ－２－イン－１－オールに代えて、実施例３と同様の手順を使用して調製した。最終ステップの収量：１２２ｍｇ（８８％）。LCMS (方法A): (M+H)の実測値m/z = 912.8, RT = 4.13分.
Figure 2023510778000255
[実施例１４２]
３－（（４，４－ビス（デカ－２－イン－１－イルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（３－（ジエチルアミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート：基本手順Ａにおける（Ｚ）－オクタ－５－エン－１－オールをデカ－２－イン－１－オールに代えて、実施例１と同様の手順を使用して調製した。最終ステップの収量：１１５ｍｇ（８４％）。LCMS (方法A): (M+H)の実測値m/z = 900.8, RT = 4.04分.
Figure 2023510778000256
[実施例１４３]
３－（（４，４－ビス（デカ－３－イン－１－イルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（（１－エチルピペリジン－３－イル）メトキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート：基本手順Ａにおける（Ｚ）－オクタ－５－エン－１－オールをデカ－３－イン－１－オールに代えて、実施例３と同様の手順を使用して調製した。最終ステップの収量：１０４ｍｇ（８９％）。LCMS (方法A): (M+H)の実測値m/z = 912.8, RT = 3.97分.
Figure 2023510778000257
[実施例１４４]
３－（（４，４－ビス（デカ－３－イン－１－イルオキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（３－（ジエチルアミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート：基本手順Ａにおける（Ｚ）－オクタ－５－エン－１－オールをデカ－３－イン－１－オールに代えて、実施例１と同様の手順を使用して調製した。最終ステップの収量：１０８ｍｇ（９４％）。LCMS (方法A): (M+H)の実測値m/z = 900.8, RT = 3.93分.
Figure 2023510778000258
[実施例１４５]
３－（（４，４－ビス（（（Ｅ）－オクタ－２－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（（１－エチルピペリジン－３－イル）メトキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート：基本手順Ａにおける（Ｚ）－オクタ－５－エン－１－オールを（Ｅ）－オクタ－２－エン－１－オールに代えて、実施例３と同様の手順を使用して調製した。最終ステップの収量：７４ｍｇ（８９％）。LCMS (方法A): (M+H)の実測値m/z = 860.7, RT = 3.87分.
Figure 2023510778000259
[実施例１４６]
３－（（４，４－ビス（（（Ｅ）－オクタ－２－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（３－（ジエチルアミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート：基本手順Ａにおける（Ｚ）－オクタ－５－エン－１－オールを（Ｅ）－オクタ－２－エン－１－オールに代えて、実施例１と同様の手順を使用して調製した。最終ステップの収量：６８ｍｇ（８３％）。LCMS (方法A): (M+H)の実測値m/z = 848.8, RT = 3.89分.
Figure 2023510778000260
[実施例１４７]
３－（（４，４－ビス（（（Ｅ）－ノナ－２－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（（１－エチルピペリジン－３－イル）メトキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート：基本手順Ａにおける（Ｚ）－オクタ－５－エン－１－オールを（Ｅ）－ノナ－２－エン－１－オールに代えて、実施例３と同様の手順を使用して調製した。最終ステップの収量：６８ｍｇ（８１％）。LCMS (方法A): (M+H)の実測値m/z = 888.8, RT = 4.01分.
Figure 2023510778000261
[実施例１４８]
３－（（４，４－ビス（（（Ｅ）－ノナ－２－エン－１－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）－２－（（（（３－（ジエチルアミノ）プロポキシ）カルボニル）オキシ）メチル）プロピル（９Ｚ，１２Ｚ）－オクタデカ－９，１２－ジエノエート：基本手順Ａにおける（Ｚ）－オクタ－５－エン－１－オールを（Ｅ）－ノナ－２－エン－１－オールに代えて、実施例１と同様の手順を使用して調製した。最終ステップの収量：３４ｍｇ（４１％）。LCMS (方法A): (M+H)の実測値m/z = 877.9, RT = 4.07分.
脂質ナノ粒子
Ｆ． ＬＮＰ製剤
脂質ナノ粒子成分を、指定された脂質成分のモル比で１００％エタノールに溶解する。核酸（ＮＡ）カーゴを、１０ｍＭクエン酸塩、１００ｍＭ ＮａＣｌ、ｐＨ４．０に溶解し、その結果、ＮＡカーゴの濃度およそ０．２２ｍｇ／ｍＬがもたらされた。一部の実施形態では、ＮＡカーゴは、１：１０～１０：１の、機能的ＮＡのバーコードに対する質量比で混合された機能的ＮＡ（例えば、ｓｉＲＮＡ、アンチセンス、発現ＤＮＡ、ｍＲＮＡ）と、リポーターＤＮＡバーコード（Sago, 2018 PNASにより先に記載の）との両方からなる。
ＬＮＰを、１１．７の、総脂質のＮＡに対する質量比で製剤化する。ＬＮＰを、製造業者のプロトコルに従って、Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｎａｎｏｓｙｓｔｅｍｓ ＮａｎｏＡｓｓｅｍｂｌｒ ＳｐａｒｋまたはＢｅｎｃｈｔｏｐ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔを使用して、脂質とＮＡ溶液とのマイクロ流体混合によって形成する。差圧流量を使用して混合の間、水性溶媒の有機溶媒に対する２：１の比を維持する。混合の後、ＬＮＰを収集し、ＰＢＳ（およそ１：１ ｖ／ｖ）で希釈し、ＰＢＳにて４℃で８～２４時間、２０ｋＤａフィルターに対する透析を使用してさらなる緩衝剤交換を行う。この最初の透析の後、個々のＬＮＰ製剤それぞれについて、サイズおよび多分散度を測定するためにＤＬＳを介して特徴づけを行い、ＴＮＳアッセイを介してＬＮＰの亜集団のｐＫａを測定する。特定の径および多分散度の範囲に包含されるＬＮＰをプールし、１００ｋＤａ透析カセットに対して４℃で１～４時間ＰＢＳに対してさらに透析する。２回目の透析後、ＬＮＰを、０．２２μＭフィルターを使用してろ過滅菌し、さらなる使用向けに４℃で保存する。
Ｇ．ＬＮＰ特性評価
ＤＬＳ － ＬＮＰ流体力学的径および多分散度パーセント（ＰＤＩ％）を、ハイスループット動的光散乱（ＤＬＳ）（ＤｙｎａＰｒｏプレートリーダーＩＩ、Ｗｙａｔｔ）を使用して測定する。ＬＮＰを１×ＰＢＳで適当な濃度に希釈し、分析した。
濃度およびカプセル化効率 － ＮＡの濃度は、製造業者の取扱説明書のとおり、Ｑｕｂｉｔ ｍｉｃｒｏＲＮＡキット（ｓｉＲＮＡ用）またはＨＳ ＲＮＡキット（ｍＲＮＡ用）によって決定する。カプセル化効率は、非溶解ＬＮＰと溶解ＬＮＰを測定することによって決定する。
ｐＫａ － １０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）、１０ｍＭ ＭＥＳ（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）、１０ｍＭ酢酸ナトリウム（Ｓｉｇｍａ）、および１４０ｎＭ塩化ナトリウム（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）のストック溶液を調製し、塩化水素および水酸化ナトリウムを使用してｐＨをｐＨ４～１０の範囲に調整する。各ｐＨについて４つの反復試料を使用して、ｐＨ調整緩衝剤１４０μＬを９６ウェルプレートに添加し、これに続いて２－（ｐ－トルイジノ）－６－ナフタレンスルホン酸（６０μｇ／ｍＬ）５μＬを添加する。ＬＮＰ５μＬを各ウェルに添加する。穏やかな振とうの下で５分のインキュベートの後、励起波長３２５ｎｍおよび発光波長４３５ｎｍ（ＢｉｏＴｅｋ Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｈ４ Ｈｙｂｒｉｄ）を使用して蛍光を測定する。
ＬＮＰ投与 － すべての研究にあたって、およそ８～１２週齢の雄性および雌性マウスを使用する。各マウスを一時的に拘束し、プールしたＬＮＰを、実験ごとに最大５匹の動物で尾静脈注射を介してＩＶ投与する。同齢マウスを使用して、実験ごとに最大３匹の動物で尾静脈注射を介してビヒクル（１×ＰＢＳ）も投与する。投与７２時間後に、肝臓、脾臓、骨髄および血液を始めとした組織を分析のために採取する。
流れ － 肝臓組織を機械的に消化し、次いでプロテイナーゼの混合物を使用して酵素的に消化し、次いで７０μＭフィルターを通過させて単細胞懸濁液を生成する。脾臓組織を機械的に消化して、単細胞懸濁液を生成する。すべての組織をＡＣＫ緩衝剤で処理して赤血球を溶解し、次いで、フローサイトメトリーおよび蛍光活性化セルソーティング（ＦＡＣＳ）用に蛍光標識抗体で染色する。すべての抗体は市販の抗体である。ＢＤ ＦＡＣＳＭｅｌｏｄｙ（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を使用して、すべての試料をフローサイトメトリーで取得して、ソーティング前にゲートを作製する。全体として、ゲーティング構造を、サイズ→単細胞→生細胞→目的の細胞とする。Ｔ細胞をＣＤ４５＋ＣＤ３＋として定義し、単球をＣＤ４５＋ＣＤ１１ｂ＋として定義し、Ｂ細胞をＣＤ４５＋ＣＤ１９＋として定義する。肝臓では、内皮細胞をＣＤ３１＋と、クッパー細胞をＣＤ４５＋ＣＤ１１ｂ＋と、および肝細胞をＣＤ３１－／ＣＤ４５－と定義する。ｓｉＲＮＡ研究の場合、標的遺伝子のダウンレギュレーションをゲーティングするが、一方、ｍＲＮＡ研究の場合、標的遺伝子のアップレギュレーションをゲーティングする。ビヒクル投薬マウスからの組織を使用して、ソーティング用のゲートを設定する。正しい表現型を備える各細胞サブセットに関して最大２０，０００個の細胞をソーティングして１×ＰＢＳに加える。ソーティング後、遠心分離を介して細胞をペレット化し、製造業者のプロトコルに従ってＱｕｉｃｋ Ｅｘｔｒａｃｔ ＤＮＡ Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（Ｌｕｃｉｇｅｎ）を使用してＤＮＡを抽出した。ＤＮＡを－２０℃で保存する。
バーコード配列決定 － ＤＮＡ（ゲノムおよびＤＮＡバーコード）を、ＱｕｉｃｋＥｘｔｒａｃｔ（Ｌｕｃｉｇｅｎ）を使用して単離し、以前に記載のようにＩｌｌｕｍｉｎａ ＭｉｎｉＳｅｑを使用して配列決定し（Sago et al. PNAS 2018、Sago et al. JACs 2018、Sago, Lokugamage et al. Nano Letters 2018）、ＦＡＣＳ単離試料中の頻度ＤＮＡバーコードカウントを注射されたインプットの頻度に正規化する。これらのデータは、「インプットに対する正規化倍率（Normalized Fold Above Input）」としてプロットされる。
Ｈ．確認
ＬＮＰ製剤
脂質ナノ粒子成分を、指定された脂質成分のモル比で１００％エタノールに溶解する。核酸（ＮＡ）カーゴを、１０ｍＭクエン酸塩、１００ｍＭ ＮａＣｌ、ｐＨ４．０に溶解し、その結果、ＮＡカーゴの濃度およそ０．２２ｍｇ／ｍＬがもたらされた。一部の実施形態では、ＮＡカーゴは、機能的ＮＡ（例えばｓｉＲＮＡ、アンチセンス、発現ＤＮＡ、ｍＲＮＡ）からなる。ＬＮＰを、１１．７の、総脂質のＮＡに対する質量比で製剤化する。ＬＮＰを、製造業者のプロトコルに従って、Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｎａｎｏｓｙｓｔｅｍｓ ＮａｎｏＡｓｓｅｍｂｌｒ ＳｐａｒｋまたはＢｅｎｃｈｔｏｐ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔを使用して、脂質とＮＡ溶液とのマイクロ流体混合によって形成する。差圧流量を使用して混合の間、水性溶媒の有機溶媒に対する３：１の比を維持する。混合の後、ＬＮＰを収集し、ＰＢＳ（およそ１：１ ｖ／ｖ）で希釈し、ＰＢＳで４℃で８～２４時間、２０ｋＤａフィルターに対する透析を使用してさらなる緩衝剤交換を行う。この最初の透析後、個々のＬＮＰ製剤それぞれについて、サイズおよび多分散度を測定するためにＤＬＳを介して特徴づけを行い、ＴＮＳアッセイを介してＬＮＰの亜集団のｐＫａを測定する。透析後、ＬＮＰを、０．２２ミクロン滅菌フィルターを使用してろ過滅菌し、さらなる使用向けに４℃で保存する。
ＬＮＰ特性評価
ＤＬＳ － ＬＮＰ流体力学的径および多分散度パーセント（ＰＤＩ％）を、ハイスループット動的光散乱（ＤＬＳ）（ＤｙｎａＰｒｏプレートリーダーＩＩ、Ｗｙａｔｔ）を使用して測定する。ＬＮＰを１×ＰＢＳで適当な濃度に希釈し、分析する。
濃度およびカプセル化効率 － ＮＡの濃度は、製造業者の取扱説明書のとおり、Ｑｕｂｉｔ ｍｉｃｒｏＲＮＡキット（ｓｉＲＮＡ用）またはＨＳ ＲＮＡキット（ｍＲＮＡ用）によって決定する。カプセル化効率は、非溶解ＬＮＰと溶解ＬＮＰを測定することによって決定する。
ｐＫａ － １０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）、１０ｍＭ ＭＥＳ（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）、１０ｍＭ酢酸ナトリウム（Ｓｉｇｍａ）、および１４０ｎＭ塩化ナトリウム（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ）のストック溶液を調製し、塩化水素および水酸化ナトリウムを使用してｐＨをｐＨ４～１０の範囲に調整する。各ｐＨについて４つの反復試料を使用して、ｐＨ調整緩衝剤１４０μＬを９６ウェルプレートに添加し、これに続いて２－（ｐ－トルイジノ）－６－ナフタレンスルホン酸（６０μｇ／ｍＬ）５μＬを添加する。ＬＮＰ５μＬを各ウェルに添加する。穏やかな振とうの下で５分のインキュベートの後、励起波長３２５ｎｍおよび発光波長４３５ｎｍ（ＢｉｏＴｅｋ Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｈ４ Ｈｙｂｒｉｄ）を使用して蛍光を測定する。
ＬＮＰ投与 － すべての研究にあたって、およそ８～１２週齢の雄性および雌性マウスを使用する。各マウスを一時的に拘束し、プールしたＬＮＰを、実験ごとに最大５匹の動物で尾静脈注射を介してＩＶ投与する。同齢マウスを使用して、実験ごとに最大３匹の動物で尾静脈注射を介してビヒクル（１×ＰＢＳ）も投与する。投与７２時間後に、肝臓、脾臓、骨髄および血液を始めとした組織を分析のために採取する。
ｈＥＰＯ発現 － ヒトＥＰＯ（ｈＥＰＯ）タンパク質発現については、投与６時間後に、マウスを一時的に拘束し出血させた（尾静脈から）。血液をヘパリンチューブに収集し、処理して血漿にし、使用する準備ができるまで－８０℃で保管した。血漿の適切な希釈を使用して、Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ社製ＥＬＩＳＡキット（ＤｕｏＳｅｔ；ＤＹ２８６－０５）を製造業者の使用説明書に従って使用して、ｈＥＰＯタンパク質を測定した。様々な例示的なイオン化可能な脂質を、以下のモル比を使用してＬＮＰ Ａ１～Ａ１７に製剤化した：脂質対核酸（ヒトＥＰＯ ｍＲＮＡ）の質量比が１１．７：１、１８：１、または２５：１のいずれかである４５％イオン化可能な脂質／９％ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）／４４％コレステロール／２％ＰＥＧ脂質または５０％イオン化可能な脂質／９％ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）／３８％コレステロール／３％ＰＥＧ脂質。活性は、０．１５ｍｇ／ｋｇの核酸用量を記載の通りに尾静脈注射で投与した６時間後の血漿中のｈＥＰＯ発現を測定することにより決定した。ＬＮＰカプセル化効率、流体力学的径、多分散度（ＰＤＩ）、およびＬＮＰ製剤を投与した６時間後の血漿中ｈＥＰＯの測定値に関する代表的なデータは表１に提供されている。
Figure 2023510778000262
様々な態様および実施形態について本明細書において開示してきたが、その他の態様および実施形態が、当業者であれば明らかであろう。本明細書に開示された様々な態様および実施形態は、例示を目的とするものであり、限定することを意図するものではなく、真の範囲および精神は、以下の特許請求の範囲によって指示されるものである。

Claims (46)

  1. 式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2023510778000263
     （式中、
    Ｒ１は、Ｃ９～Ｃ２０アルキルまたは１～３単位の不飽和を有するＣ９～Ｃ２０アルケニルであり；
    Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立して不在であるか、または－Ｏ－、ＮＲ２－、および
    Figure 2023510778000264
     から選択され、ここで、各Ｒ２は、独立して水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり；
    各ａは、独立して１～６の間の整数であり；
    Ｘ３およびＸ４はそれぞれ独立して不在であるか、または、１もしくは２個のＣ１～Ｃ６アルキル基で必要に応じて置換された４～８員のヘテロシクリル、１もしくは２個のＣ１～Ｃ６アルキル基で必要に応じて置換された５～６員のヘテロアリール、１もしくは２個のＣ１～Ｃ６アルキル基で必要に応じて置換された５～６員のアリール、１もしくは２個のＣ１～Ｃ６アルキル基で必要に応じて置換された４～７員のシクロアルキル、－Ｏ－、および－ＮＲ３－からなる群から選択され、ここで、各Ｒ３は独立して水素原子またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、ここで、Ｘ１－Ｘ２－Ｘ３－Ｘ４は、酸素－酸素結合、酸素－窒素結合、または窒素－窒素結合を一切含まず；
    Ｘ５は－（ＣＨ２）ｂ－であり、ここで、ｂは０～６の間の整数であり；
    Ｘ６は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、１もしくは２個のＣ１～Ｃ６アルキル基で必要に応じて置換された５～６員のヘテロアリール、または－ＮＲ４Ｒ５であり、ここで、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり；あるいは代替的に、Ｒ４およびＲ５は、これらが結合している窒素と一緒になって、１または２個のＣ１～Ｃ６アルキル基で必要に応じて置換された４～７員のヘテロシクリルを形成し、ここで、前記ヘテロシクリルは、酸素、硫黄、および窒素から選択されるさらなるヘテロ原子を必要に応じて含み；
    各Ｘ７は、独立して、水素、ヒドロキシル、または－ＮＲ６Ｒ７であり、ここで、Ｒ６およびＲ７はそれぞれ独立して水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり；あるいは代替的に、Ｒ６およびＲ７は、これらが結合している窒素と一緒になって、１もしくは２個のＣ１～Ｃ６アルキル基で必要に応じて置換された４～７員のヘテロシクリルを形成し、ここで、前記ヘテロシクリルは、酸素、硫黄、および窒素から選択されるさらなるヘテロ原子を必要に応じて含み；
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５のうちの少なくとも１つは存在しており；
    Ａ１およびＡ２は、それぞれ独立して、Ｃ５～Ｃ１２ハロアルキル、Ｃ５～Ｃ１２アルケニル、Ｃ５～Ｃ１２アルキニル、（Ｃ５～Ｃ１２アルコキシ）－（ＣＨ２）ｎ２－、１または２個のハロ基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル基、またはＣ１～Ｃ６アルコキシ基で必要に応じて環置換された（Ｃ５～Ｃ１０アリール）－（ＣＨ２）ｎ３－、および１または２個のＣ１～Ｃ６アルキル基で必要に応じて環置換された（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）－（ＣＨ２）ｎ４－からなる群から選択され；あるいは代替的に、Ａ１およびＡ２は、これらが結合している原子と一緒になって、１または２個のＣ４～Ｃ１０アルキル基で置換された５～６員の環状アセタールを形成し；
    ｎ１、ｎ２、およびｎ３は、それぞれ個々に１～４の間の整数であり；
    ｎ４は、０～４の間の整数である）。
  2. Ｒ１は、２単位の不飽和を有するＣ９～Ｃ２０アルケニルである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１は、
    Figure 2023510778000265
     である、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｘ１は不在である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ｘ１は、－Ｏ－である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｘ１は、
    Figure 2023510778000266
     である、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｘ７は水素である、請求項６に記載の化合物。
  8. Ｘ２は不在である、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ｘ２は、
    Figure 2023510778000267
     である、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｘ７は水素である、請求項９に記載の化合物。
  11. Ｘ７はヒドロキシルであり、ａは１である、請求項９に記載の化合物。
  12. Ｘ７は－ＮＲ６Ｒ７であり、ａは１である、請求項９に記載の化合物。
  13. Ｘ３は不在である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
  14. Ｘ３は、－Ｏ－である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
  15. Ｘ３は、－ＮＲ３－である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
  16. Ｘ３は、１または２個のＣ１～Ｃ６アルキル基で必要に応じて置換された４～８員のヘテロシクリルである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
  17. Ｘ３は、１または２個のＣ１～Ｃ６アルキル基で必要に応じて置換された５～６員のへテロアリールである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
  18. Ｘ３は、１または２個のＣ１～Ｃ６アルキル基で必要に応じて置換された５～６員のアリールである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
  19. Ｘ３は、１または２個のＣ１～Ｃ６アルキル基で必要に応じて置換された４～７員のシクロアルキルである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物。
  20. Ｘ４は不在である、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物。
  21. Ｘ４は、－Ｏ－である、請求項１～１３または１６～１９のいずれか一項に記載の化合物。
  22. Ｘ４は、－ＮＲ３－である、請求項１～１３または１６～１９のいずれか一項に記載の化合物。
  23. Ｘ４は、１または２個のＣ１～Ｃ６アルキル基で必要に応じて置換された４～８員のヘテロシクリルである、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物。
  24. Ｘ４は、１または２個のＣ１～Ｃ６アルキル基で必要に応じて置換された５～６員のへテロアリールである、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物。
  25. Ｘ４は、１または２個のＣ１～Ｃ６アルキル基で必要に応じて置換された５～６員のアリールである、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物。
  26. Ｘ４は、１または２個のＣ１～Ｃ６アルキル基で必要に応じて置換された４～７員のシクロアルキルである、請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物。
  27. ｂは０である、請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物。
  28. ｂは、１～６の間の整数である、請求項１～２６のいずれか一項に記載の化合物。
  29. Ｘ６は水素である、請求項１～２８のいずれか一項に記載の化合物。
  30. Ｘ６は、１または２個のＣ１～Ｃ６アルキル基で必要に応じて置換された５～６員のへテロアリールである、請求項１～２８のいずれか一項に記載の化合物。
  31. Ｘ６は、ＮＲ４Ｒ５である、請求項１～２８のいずれか一項に記載の化合物。
  32. Ｒ４およびＲ５は、これらが結合している窒素と一緒になって、１または２個のＣ１～Ｃ６アルキル基で必要に応じて置換された４～７員のヘテロシクリルを形成する、請求項３１に記載の化合物。
  33. Ａ１およびＡ２は、それぞれ独立して、Ｃ５～Ｃ１２ハロアルキルである、請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物。
  34. Ａ１およびＡ２は、それぞれ独立して、Ｃ５～Ｃ１２アルケニルである、請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物。
  35. Ａ１およびＡ２は、それぞれ独立して、Ｃ５～Ｃ１２アルキニルである、請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物。
  36. Ａ１およびＡ２は、それぞれ独立して、（Ｃ５～Ｃ１２アルコキシ）－（ＣＨ２）ｎ２－である、請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物。
  37. Ａ１およびＡ２は、それぞれ独立して、１または２個のハロ基、Ｃ１～Ｃ６アルキル基、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル基、またはＣ１～Ｃ６アルコキシ基で必要に応じて環置換された（Ｃ５～Ｃ１０アリール）－（ＣＨ２）ｎ３－である、請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物。
  38. Ａ１およびＡ２は、それぞれ独立して、１または２個のＣ１～Ｃ６アルキル基で必要に応じて環置換された（Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル）－（ＣＨ２）ｎ４－である、請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物。
  39. Ａ１およびＡ２は、これらが結合している酸素原子と一緒になって、１または２個のＣ４～Ｃ１０アルキル基で置換された５～６員の環状アセタールを形成する、請求項１～３２のいずれか一項に記載の化合物。
  40. 実施例１～１４８
    Figure 2023510778000268
    Figure 2023510778000269
    Figure 2023510778000270
    Figure 2023510778000271
    Figure 2023510778000272
    Figure 2023510778000273
    Figure 2023510778000274
    Figure 2023510778000275
    Figure 2023510778000276
    Figure 2023510778000277
    Figure 2023510778000278
    Figure 2023510778000279
    Figure 2023510778000280
    Figure 2023510778000281
    Figure 2023510778000282
    Figure 2023510778000283
    Figure 2023510778000284
    Figure 2023510778000285
    Figure 2023510778000286
    Figure 2023510778000287
    Figure 2023510778000288
    Figure 2023510778000289
    Figure 2023510778000290
    Figure 2023510778000291
    Figure 2023510778000292
    Figure 2023510778000293
    Figure 2023510778000294
     のうちのいずれか１つである、請求項１に記載の化合物。
  41. 請求項１～４０のいずれか一項に記載の化合物を含むイオン化可能な脂質；
    リン脂質；
    ポリエチレングリコール－脂質；
    コレステロール；および必要に応じて
    核酸
    を含む脂質ナノ粒子組成物。
  42. イオン化可能な脂質の量が、総モルに対して約３５～６５モルパーセントの範囲で存在する、請求項４１に記載の脂質ナノ粒子組成物。
  43. 前記リン脂質はＤＳＰＣである、請求項４１または４２に記載の脂質ナノ粒子組成物。
  44. 前記リン脂質はＤＭＰＣである、請求項４１または４２に記載の脂質ナノ粒子組成物。
  45. 前記核酸は、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、ｍＲＮＡ、発現ＤＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチド、または免疫刺激性オリゴヌクレオチドである、請求項４１～４４のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子組成物。
  46. それを必要とする対象に核酸を送達する方法であって、請求項４１～４５のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子組成物を前記対象に投与するステップを含む方法。
JP2022542118A 2020-01-09 2021-01-06 ナノマテリアル Pending JP2023510778A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202062958876P 2020-01-09 2020-01-09
US62/958,876 2020-01-09
PCT/US2021/012282 WO2021141969A1 (en) 2020-01-09 2021-01-06 Nanomaterials

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2023510778A true JP2023510778A (ja) 2023-03-15
JPWO2021141969A5 JPWO2021141969A5 (ja) 2024-01-17

Family

ID=76788721

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2022542118A Pending JP2023510778A (ja) 2020-01-09 2021-01-06 ナノマテリアル

Country Status (11)

Country Link
US (1) US20210230112A1 (ja)
EP (1) EP4103542A4 (ja)
JP (1) JP2023510778A (ja)
KR (1) KR20220123536A (ja)
CN (1) CN115175894A (ja)
AU (1) AU2021205837A1 (ja)
BR (1) BR112022013599A2 (ja)
CA (1) CA3163161A1 (ja)
IL (1) IL294318A (ja)
MX (1) MX2022008455A (ja)
WO (1) WO2021141969A1 (ja)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116847853A (zh) * 2021-01-20 2023-10-03 比姆医疗股份有限公司 包括可生物降解的特征的纳米材料
EP4289814A1 (en) * 2021-02-04 2023-12-13 Shionogi & Co., Ltd Cationic lipid
EP4204391A1 (en) * 2021-10-08 2023-07-05 Suzhou Abogen Biosciences Co., Ltd. Lipid compounds and lipid nanoparticle compositions
WO2023135305A1 (en) * 2022-01-17 2023-07-20 Sanofi Lipidic compounds, and uses thereof
WO2023230601A1 (en) 2022-05-27 2023-11-30 Beam Therapeutics Inc. Identification of nanoparticles for preferential tissue or cell targeting

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3872066A1 (en) * 2013-12-19 2021-09-01 Novartis AG Lipids and lipid compositions for the delivery of active agents
CN108368028B (zh) * 2015-10-28 2021-09-03 爱康泰生治疗公司 用于递送核酸的新型脂质和脂质纳米颗粒制剂
KR20190132405A (ko) * 2017-03-15 2019-11-27 모더나티엑스, 인크. 치료제의 세포내 전달을 위한 화합물 및 조성물
MX2021012934A (es) * 2019-04-25 2022-04-06 Intellia Therapeutics Inc Lipidos de amina ionizables y nanoparticulas lipidicas.

Also Published As

Publication number Publication date
AU2021205837A1 (en) 2022-08-11
EP4103542A1 (en) 2022-12-21
WO2021141969A1 (en) 2021-07-15
KR20220123536A (ko) 2022-09-07
BR112022013599A2 (pt) 2022-09-13
CN115175894A (zh) 2022-10-11
US20210230112A1 (en) 2021-07-29
CA3163161A1 (en) 2021-07-15
IL294318A (en) 2022-08-01
MX2022008455A (es) 2022-08-22
EP4103542A4 (en) 2024-02-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2023510778A (ja) ナノマテリアル
JP2022501360A (ja) 治療薬の細胞内送達のための化合物及び組成物
JP2019508371A (ja) 薬剤の細胞内送達のための化合物および組成物
JP2023505316A (ja) ナノマテリアル
KR20230133986A (ko) 에스테르-연결된 아세탈을 포함하는 나노물질
US20230357133A1 (en) Nanomaterials comprising carbonates
US20220249694A1 (en) Nanomaterials comprising a biodegradable feature
KR20230131863A (ko) 나노물질
US20240115511A1 (en) Nanomaterials comprising an ionizable lipid
WO2023121965A1 (en) Nanomaterial comprising diamines
AU2022210317A9 (en) Nanomaterials comprising an ionizable lipid
EP4262817A1 (en) Nanomaterials comprising acetals
WO2024019936A1 (en) Nanomaterials comprising triols
CA3203784A1 (en) Ionizable lipids for nanomaterials
WO2023121964A1 (en) Nanomaterials comprising disulfides

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20220927

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20240105

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20240105