JP2019508371A - 薬剤の細胞内送達のための化合物および組成物 - Google Patents

薬剤の細胞内送達のための化合物および組成物 Download PDF

Info

Publication number
JP2019508371A
JP2019508371A JP2018532573A JP2018532573A JP2019508371A JP 2019508371 A JP2019508371 A JP 2019508371A JP 2018532573 A JP2018532573 A JP 2018532573A JP 2018532573 A JP2018532573 A JP 2018532573A JP 2019508371 A JP2019508371 A JP 2019508371A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound according
alkyl
compound
alkenyl
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2018532573A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2019508371A5 (ja
JP7114465B2 (ja
Inventor
イー． ベネナート、ケリー
イー． ベネナート、ケリー
ブッチャー、ウィリアム
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
ModernaTx Inc
Original Assignee
ModernaTx Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=57944500&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP2019508371(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by ModernaTx Inc filed Critical ModernaTx Inc
Publication of JP2019508371A publication Critical patent/JP2019508371A/ja
Publication of JP2019508371A5 publication Critical patent/JP2019508371A5/ja
Priority to JP2022119505A priority Critical patent/JP7367137B2/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7114465B2 publication Critical patent/JP7114465B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/5123—Organic compounds, e.g. fats, sugars
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
    • A61K38/1808—Epidermal growth factor [EGF] urogastrone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
    • A61K38/1816—Erythropoietin [EPO]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
    • A61K48/005—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the 'active' part of the composition delivered, i.e. the nucleic acid delivered
    • A61K48/0058—Nucleic acids adapted for tissue specific expression, e.g. having tissue specific promoters as part of a contruct
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/16—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery

Abstract

本開示は、アミノ脂質およびそれを含む組成物を特徴とする。ナノ粒子組成物は、アミノ脂質、ならびにリン脂質、構造脂質、ＰＥＧ脂質、またはそれらの組合せなどのさらなる脂質を含む。ＲＮＡなどの治療薬および／または予防薬をさらに含むナノ粒子組成物が、例えば、ポリペプチド、タンパク質、または遺伝子発現を調節するための、哺乳動物細胞または器官への治療薬および／または予防薬の送達に有用である。

Description

本発明は、化合物、このような化合物を含む組成物、ならびに哺乳動物細胞または器官において１つ以上の治療薬および／または予防薬を送達するか、および／またはポリペプチドを生成するために、脂質ナノ粒子組成物を含む方法に関する。アミノ脂質に加えて、本開示の脂質ナノ粒子組成物は、特定の割合で、１つ以上のカチオン性および／またはイオン性アミノ脂質、多価不飽和脂質を含むリン脂質、ＰＥＧ脂質、構造脂質、および／または治療薬および／または予防薬を含み得る。
小分子薬剤、タンパク質、および核酸などの生物学的活性物質の有効な標的化送達は、継続中の医療の課題である。特に、細胞への核酸の送達は、このような種の相対的不安定性および低い細胞透過性によって困難になる。したがって、細胞への核酸などの治療薬および／または予防薬の送達を容易にするための方法および組成物を開発する必要性がある。
脂質含有ナノ粒子組成物、リポソーム、およびリポプレックスは、小分子薬剤、タンパク質、および核酸などの生物学的活性物質のための、細胞および／または細胞内区画への輸送ビヒクルとして有効であることが証明されている。このような組成物は、一般に、１つ以上の「カチオン性」および／またはアミノ（イオン性）脂質、多価不飽和脂質を含むリン脂質、構造脂質（例えば、ステロール）、および／またはポリエチレングリコールを含有する脂質（ＰＥＧ脂質）を含む。カチオン性および／またはイオン性脂質としては、例えば、容易にプロトン化され得るアミン含有脂質が挙げられる。様々なこのような脂質含有ナノ粒子組成物が実証されているが、安全性、有効性、および特異性の改善が、依然として不十分である。
本発明は、化合物および組成物およびそれを含む方法を提供する。
一態様において、本開示は、式（Ｉ）
（式中、
環Ａが、
であり；
ｔが、１または２であり；
Ａ１およびＡ２がそれぞれ、独立して、ＣＨまたはＮから選択され；
Ｚが、ＣＨ２であるか、または存在せず、ここで、ＺがＣＨ２である場合、破線（１）および（２）はそれぞれ、単結合を表し；Ｚが存在しない場合、破線（１）および（２）は両方とも存在せず；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が、独立して、Ｃ５〜２０アルキル、Ｃ５〜２０アルケニル、−Ｒ’’ＭＲ’、−Ｒ＊ＹＲ’’、−ＹＲ’’、および−Ｒ＊ＯＲ’’からなる群から選択され；
各Ｍが、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、アリール基、およびヘテロアリール基からなる群から選択され；
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３が、独立して、結合、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−ＣＨＲ−、−ＣＨＹ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｓ）−、および−ＣＨ（ＳＨ）−からなる群から選択され；
各Ｙが、独立して、Ｃ３〜６炭素環であり；
各Ｒ＊が、独立して、Ｃ１〜１２アルキルおよびＣ２〜１２アルケニルからなる群から選択され；
各Ｒが、独立して、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ３〜６炭素環からなる群から選択され；
各Ｒ’が、独立して、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、およびＨからなる群から選択され；
各Ｒ’’が、独立して、Ｃ３〜１２アルキルおよびＣ３〜１２アルケニルからなる群から選択され、
ここで、環Ａが、
である場合、
ｉ）Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３の少なくとも１つが、−ＣＨ２−でない；および／または
ｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つが、−Ｒ’’ＭＲ’である）
で表される化合物、またはその塩もしくは異性体を提供する。
式（Ｉ）の化合物は、該当する場合、以下の特徴の１つ以上を含み得る。
ある実施形態において、化合物は、式（Ｉａ１）〜（Ｉａ６）：
のいずれかのものである。
ある実施形態において、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３の少なくとも１つが、−ＣＨ２−でない。例えば、特定の実施形態において、Ｘ１が−ＣＨ２−でない。ある実施形態において、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３の少なくとも１つが、−Ｃ（Ｏ）−である。ある実施形態において、Ｘ３が結合である一方、各Ｘ１およびＸ２のそれぞれが結合でない。ある実施形態において、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３のいずれも結合でない。
ある実施形態において、Ｒ１およびＲ２が同じである。特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が同じである。ある実施形態において、Ｒ４およびＲ５が同じである。特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が同じである。
ある実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つが、−Ｒ’’ＭＲ’である。ある実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の１つ以下が、−Ｒ’’ＭＲ’である。例えば、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の少なくとも１つが、−Ｒ’’ＭＲ’であり得、および／またはＲ４およびＲ５の少なくとも１つが、−Ｒ’’ＭＲ’である。特定の実施形態において、少なくとも１つのＭが、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。ある実施形態において、各Ｍが、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。ある実施形態において、少なくとも１つのＭが、−ＯＣ（Ｏ）−である。ある実施形態において、各Ｍが、−ＯＣ（Ｏ）−である。ある実施形態において、少なくとも１つのＲ’’が、Ｃ３アルキルである。特定の実施形態において、各Ｒ’’が、Ｃ３アルキルである。ある実施形態において、少なくとも１つのＲ’’が、Ｃ５アルキルである。特定の実施形態において、各Ｒ’’が、Ｃ５アルキルである。ある実施形態において、少なくとも１つのＲ’’が、Ｃ６アルキルである。特定の実施形態において、各Ｒ’’が、Ｃ６アルキルである。ある実施形態において、少なくとも１つのＲ’’が、Ｃ７アルキルである。特定の実施形態において、各Ｒ’’が、Ｃ７アルキルである。ある実施形態において、少なくとも１つのＲ’が、Ｃ５アルキルである。特定の実施形態において、各Ｒ’が、Ｃ５アルキルである。他の実施形態において、少なくとも１つのＲ’が、Ｃ１アルキルである。特定の実施形態において、各Ｒ’が、Ｃ１アルキルである。ある実施形態において、少なくとも１つのＲ’が、Ｃ２アルキルである。特定の実施形態において、各Ｒ’が、Ｃ２アルキルである。
ある実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つが、Ｃ１２アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のそれぞれが、Ｃ１２アルキルである。
別の態様において、本開示は、式（ＩＩ）：
（式中、
Ａ１およびＡ２がそれぞれ、独立して、ＣＨまたはＮから選択され、Ａ１およびＡ２の少なくとも１つがＮであり；
Ｚが、ＣＨ２であるか、または存在せず、ここで、ＺがＣＨ２である場合、破線（１）および（２）はそれぞれ、単結合を表し；Ｚが存在しない場合、破線（１）および（２）は両方とも存在せず；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が、独立して、Ｃ６〜２０アルキルおよびＣ６〜２０アルケニルからなる群から選択され；
ここで、環Ａが、
である場合、
ｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が同じであり、ここで、Ｒ１が、Ｃ１２アルキル、Ｃ１８アルキル、またはＣ１８アルケニルでなく；
ｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の１つのみが、Ｃ６〜２０アルケニルから選択され；
ｉｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つが、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つの他のものと異なる数の炭素原子を有し；
ｉｖ）Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、Ｃ６〜２０アルケニルから選択され、Ｒ４およびＲ５が、Ｃ６〜２０アルキルから選択され；または
ｖ）Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、Ｃ６〜２０アルキルから選択され、Ｒ４およびＲ５が、Ｃ６〜２０アルケニルから選択される）
で表される化合物、またはその塩もしくは異性体を提供する。
式（ＩＩ）の化合物は、該当する場合、以下の特徴の１つ以上を含み得る。
ある実施形態において、化合物は、式（ＩＩａ）：
のものである。
ある実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が同じであり、Ｃ１２アルキル、Ｃ１８アルキル、またはＣ１８アルケニルでない。ある実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が同じであり、Ｃ９アルキルまたはＣ１４アルキルである。
ある実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の１つのみが、Ｃ６〜２０アルケニルから選択される。いくつかのこのような実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が、同じ数の炭素原子を有する。ある実施形態において、Ｒ４が、Ｃ５〜２０アルケニルから選択される。例えば、Ｒ４が、Ｃ１２アルケニルまたはＣ１８アルケニルであり得る。
ある実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つが、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つの他のものと異なる数の炭素原子を有する。
特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、Ｃ６〜２０アルケニルから選択され、Ｒ４およびＲ５が、Ｃ６〜２０アルキルから選択される。他の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、Ｃ６〜２０アルキルから選択され、Ｒ４およびＲ５が、Ｃ６〜２０アルケニルから選択される。ある実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、同じ数の炭素原子を有し、および／またはＲ４およびＲ５が、同じ数の炭素原子を有する。例えば、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３、またはＲ４およびＲ５が、６、８、９、１２、１４、または１８個の炭素原子を有し得る。ある実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３、またはＲ４およびＲ５が、Ｃ１８アルケニル（例えば、リノレイル）である。ある実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３、またはＲ４およびＲ５が、６、８、９、１２、または１４個の炭素原子を含むアルキル基である。
ある実施形態において、Ｒ１が、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５と異なる数の炭素原子を有する。他の実施形態において、Ｒ３が、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５と異なる数の炭素原子を有する。さらなる実施形態において、Ｒ４が、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５と異なる数の炭素原子を有する。
別の態様において、本開示は、式（ＩＩＩ）：
（式中、
Ａ３が、ＣＨまたはＮであり；
Ａ４が、ＣＨ２またはＮＨであり；Ａ３およびＡ４の少なくとも１つが、ＮまたはＮＨであり；
Ｚが、ＣＨ２であるか、または存在せず、ここで、ＺがＣＨ２である場合、破線（１）および（２）はそれぞれ、単結合を表し；Ｚが存在しない場合、破線（１）および（２）は両方とも存在せず；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、独立して、Ｃ５〜２０アルキル、Ｃ５〜２０アルケニル、−Ｒ’’ＭＲ’、−Ｒ＊ＹＲ’’、−ＹＲ’’、および−Ｒ＊ＯＲ’’からなる群から選択され；
各Ｍが、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、アリール基、およびヘテロアリール基から選択され；
Ｘ１およびＸ２が、独立して、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−ＣＨＲ−、−ＣＨＹ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｓ）−、および−ＣＨ（ＳＨ）−からなる群から選択され；
各Ｙが、独立して、Ｃ３〜６炭素環であり；
各Ｒ＊が、独立して、Ｃ１〜１２アルキルおよびＣ２〜１２アルケニルからなる群から選択され；
各Ｒが、独立して、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ３〜６炭素環からなる群から選択され；
各Ｒ’が、独立して、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、およびＨからなる群から選択され；
各Ｒ’’が、独立して、Ｃ３〜１２アルキルおよびＣ３〜１２アルケニルからなる群から選択される）
で表される化合物、またはその塩もしくは異性体を提供する。
式（ＩＩＩ）の化合物は、該当する場合、以下の特徴の１つ以上を含み得る。
ある実施形態において、化合物は、式（ＩＩＩａ）：
のものである。
ある実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、独立して、Ｃ５〜２０アルキルおよびＣ５〜２０アルケニルからなる群から選択される。ある実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が同じである。特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、Ｃ６、Ｃ９、Ｃ１２、またはＣ１４アルキルである。他の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、Ｃ１８アルケニルである。例えば、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、リノレイルであり得る。
ある実施形態において、Ｘ１およびＸ２の少なくとも１つが、−ＣＨ２−でない。例えば、特定の実施形態において、Ｘ１が−ＣＨ２−でない。ある実施形態において、Ｘ１およびＸ２の少なくとも１つが、−Ｃ（Ｏ）−である。
別の態様において、本開示は、式（Ｉｂ）：
（式中、
Ａ６およびＡ７がそれぞれ、独立して、ＣＨまたはＮから選択され、ここで、Ａ６およびＡ７の少なくとも１つが、Ｎであり；
Ｚが、ＣＨ２であるか、または存在せず、ここで、ＺがＣＨ２である場合、破線（１）および（２）はそれぞれ、単結合を表し；Ｚが存在しない場合、破線（１）および（２）は両方とも存在せず；
Ｘ４およびＸ５が、独立して、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−ＣＨＲ−、−ＣＨＹ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｓ）−、および−ＣＨ（ＳＨ）−からなる群から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５がそれぞれ、独立して、Ｃ５〜２０アルキルおよびＣ５〜２０アルケニル、−Ｒ’’ＭＲ’、−Ｒ＊ＹＲ’’、−ＹＲ’’、および−Ｒ＊ＯＲ’’からなる群から選択され；
各Ｍが、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、アリール基、およびヘテロアリール基からなる群から選択され；
各Ｙが、独立して、Ｃ３〜６炭素環であり；
各Ｒ＊が、独立して、Ｃ１〜１２アルキルおよびＣ２〜１２アルケニルからなる群から選択され；
各Ｒが、独立して、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ３〜６炭素環からなる群から選択され；
各Ｒ’が、独立して、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、およびＨからなる群から選択され；
各Ｒ’’が、独立して、Ｃ３〜１２アルキルおよびＣ３〜１２アルケニルからなる群から選択される）
で表される化合物、またはその塩もしくは異性体を提供する。
式（Ｉｂ）の化合物は、該当する場合、以下の特徴の１つ以上を含み得る。
ある実施形態において、Ｒ１およびＲ２が同じである。特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が同じである。ある実施形態において、Ｒ４およびＲ５が同じである。特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が同じである。
ある実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つが、Ｃ９〜１２アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のそれぞれが、独立して、Ｃ９、Ｃ１２またはＣ１４アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のそれぞれが、Ｃ９アルキルである。
ある実施形態において、Ａ６がＮであり、Ａ７がＮである。ある実施形態において、Ａ６がＣＨであり、Ａ７がＮである。
ある実施形態において、Ｘ４が−ＣＨ２−であり、Ｘ５が−Ｃ（Ｏ）−である。ある実施形態において、Ｘ４およびＸ５が、−Ｃ（Ｏ）−である。
一実施形態において、化合物は、式（ＩＶ）
で表される。
別の態様において、本開示は、式（１７−Ｉ）：
（式中、Ｒ１ａが−（ＣＨ２）ｎ ａＱａであり、ここで、Ｑａが、複素環、−ＯＲａ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ ａＮ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＸａ ３、−ＣＸａ ２Ｈ、−ＣＸａＨ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、および−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒａから選択され、各ｎａが、独立して、１、２、３、４、および５から選択され；
Ｒ２ａおよびＲ３ａがそれぞれ、独立して、Ｃ３〜２４アルキル、Ｃ３〜２４アルケニル、−Ｒａ＊ＹａＲａ’’、−ＹａＲａ’’、および−Ｒａ＊ＯＲａ’’からなる群から選択され；
各Ｙａが、独立して、Ｃ３〜６炭素環であり；
各Ｒａ＊が、独立して、Ｃ１〜１２アルキルおよびＣ１〜１２アルケニルからなる群から選択され；
各Ｘａが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群から選択され；
各Ｒａが、独立して、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、およびＨからなる群から選択され；
各Ｒａ’’が、Ｃ３〜１２アルキルおよびＣ３〜１２アルケニルからなる群から選択され；
ここで、Ｒ２ａが、７個以下の炭素原子を含む）
で表される化合物、またはその塩もしくは異性体を提供する。
ある実施形態において、Ｑａが−ＯＲａである。特定の実施形態において、ＲａがＨである。他の実施形態において、Ｒａが−ＣＨ３である。
ある実施形態において、ｎａが１である。他の実施形態において、ｎａが２である。他の実施形態において、ｎａが３である。他の実施形態において、ｎａが４である。ある実施形態において、ｎａが５である。
ある実施形態において、Ｒ３ａが、７個以下の炭素原子を含む。
別の態様において、本開示は、式（１７−Ｉ）
（式中、
Ｒ１ａが−（ＣＨ２）ｎ ａＱａであり、ここで、Ｑａが、複素環、−ＯＲａ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ ａＮ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＸａ ３、−ＣＸａ ２Ｈ、−ＣＸａＨ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、および−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒａから選択され、各ｎａが、独立して、１、２、３、４、および５から選択され；
各Ｘａが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群から選択され；
Ｒ２ａが、Ｃ８〜２４アルケニルからなる群から選択され；
Ｒ３ａが、Ｃ８〜２４アルキルからなる群から選択され；
各Ｒａが、独立して、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、およびＨからなる群から選択される）
で表される化合物、またはその塩もしくは異性体を提供する。
ある実施形態において、Ｑａが−ＯＲａである。特定の実施形態において、ＲａがＨである。他の実施形態において、Ｒａが−ＣＨ３である。
ある実施形態において、ｎａが１である。他の実施形態において、ｎａが２である。他の実施形態において、ｎａが３である。他の実施形態において、ｎａが４である。ある実施形態において、ｎａが５である。
ある実施形態において、Ｒ３ａが、９、１２、１４、または１８個の炭素原子を含むアルキルである。
ある実施形態において、Ｒ２ａが、Ｃ１８アルケニル（例えば、リノレイル）である。
さらなる態様において、本開示は、式（１７−Ｉ）
（式中、
Ｒ１ａが−（ＣＨ２）ｎ ａＱａであり、ここで、Ｑａが、複素環、−ＯＲａ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ ａＮ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＸａ ３、−ＣＸａ ２Ｈ、−ＣＸａＨ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、および−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒａから選択され、各ｎａが、独立して、１、２、３、４、および５から選択され；
各Ｘａが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群から選択され；
Ｒ２ａが、Ｃ１３〜２０アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３ａが、Ｃ８〜２０アルキルからなる群から選択され；
各Ｒａが、独立して、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、およびＨからなる群から選択される）
で表される化合物、またはその塩もしくは異性体を提供する。
ある実施形態において、Ｑａが−ＯＲａである。特定の実施形態において、ＲａがＨである。他の実施形態において、Ｒａが−ＣＨ３である。
ある実施形態において、ｎａが１である。他の実施形態において、ｎａが２である。他の実施形態において、ｎａが３である。他の実施形態において、ｎａが４である。ある実施形態において、ｎａが５である。
ある実施形態において、Ｒ２ａおよびＲ３ａが同じである。
ある実施形態において、Ｒ２ａおよび／またはＲ３ａがＣ１４アルキルである。
さらなる態様において、本開示は、式（１７−Ｉ）
（式中、
Ｒ１ａが、−（ＣＨ２）ｎ ａＱａであり、ここで、Ｑａが−ＯＲａであり、Ｒａが、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、およびＨからなる群から選択され、ｎａが、１、２、３、４、および５から選択され；
Ｒ２ａおよびＲ３ａがそれぞれ、独立して、Ｃ８〜２０アルケニルからなる群から選択され、
ここで、
ｉ）Ｒａが、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ２〜３アルケニルからなる群から選択され；または
ｉｉ）Ｒ１ａが−（ＣＨ２）２ＯＨであり、Ｒ２ａおよびＲ３ａがそれぞれ、１つ以下の二重結合を含む）
で表される化合物、またはその塩もしくは異性体を提供する。
ある実施形態において、ＲａがＨである。他の実施形態において、Ｒａが−ＣＨ３である。
ある実施形態において、ｎａが１である。他の実施形態において、ｎａが２である。他の実施形態において、ｎａが３である。他の実施形態において、ｎａが４である。ある実施形態において、ｎａが５である。
特定の実施形態において、Ｒ１ａが−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３である。他の実施形態において、Ｒ１ａが−（ＣＨ２）２ＯＨである。
ある実施形態において、Ｒ２ａが、Ｃ１８アルケニル（例えば、リノレイル）である。特定の実施形態において、Ｒ３ａが、Ｃ１８アルケニル（例えば、リノレイル）である。
ある実施形態において、Ｒ２ａおよびＲ３ａが同じである。
別の態様において、本開示は、式（１７−Ｉ）
（式中、
Ｒ１ａが−（ＣＨ２）ｎ ａＱａであり、ここで、Ｑａが、複素環、−ＯＲａ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ ａＮ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＸａ ３、−ＣＸａ ２Ｈ、−ＣＸａＨ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、および−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒａから選択され、各ｎａが、独立して、１、２、３、４、および５から選択され；
各Ｘａが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群から選択され；
Ｒ２ａが、Ｃ８〜１２アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３ａが、Ｃ８〜２０アルキルからなる群から選択され；
各Ｒａが、独立して、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、およびＨからなる群から選択される）
の化合物、またはその塩もしくは異性体を提供する。
ある実施形態において、Ｑａが−ＯＲａである。特定の実施形態において、ＲａがＨである。他の実施形態において、Ｒａが−ＣＨ３である。
ある実施形態において、ｎａが１である。他の実施形態において、ｎａが２である。他の実施形態において、ｎａが３である。他の実施形態において、ｎａが４である。ある実施形態において、ｎａが５である。
特定の実施形態において、Ｑａが−ＯＲａであり、ｎａが、２、３、および４から選択される。
ある実施形態において、Ｒ２ａがＣ９アルキルである。他の実施形態において、Ｒ２ａがＣ１２アルキルである。
ある実施形態において、Ｒ２ａおよびＲ３ａが同じである。
別の態様において、本開示は、式（１９−Ｉ）、
（式中、
Ｒ１ｂが、Ｈ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ２〜５アルケニル、−Ｒｂ’’ＭｂＲｂ’、Ｃ３〜６炭素環、−（ＣＨ２）ｎＱｂ、および−（ＣＨ２）ｎＣＨＱｂＲｂからなる群から選択され、ここで、Ｑｂが、複素環、−ＯＲｂ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＣＸｂ ３、−ＣＸｂ ２Ｈ、−ＣＸｂＨ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、および−Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂから選択され、各ｎが、独立して、１、２、３、４、および５から選択され；
Ｒ２ｂおよびＲ３ｂが、独立して、Ｃ１〜２０アルキル、Ｃ２〜２０アルケニル、−Ｒｂ’’ＭＲｂ’、−Ｒｂ＊ＹＲｂ’’、−ＹＲｂ’’、および−Ｒｂ＊ＯＲｂ’’からなる群から選択され；
各Ｍｂが、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ’）−、−Ｎ（Ｒｂ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ’）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、アリール基、およびヘテロアリール基からなる群から選択され；
Ｗが、−ＣＨ２−、−ＣＨＲｂ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｓ）−、および−ＣＨ（ＳＨ）−からなる群から選択され；
各Ｘｂが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群から選択され；
各Ｙｂが、独立して、Ｃ３〜６炭素環であり；
各Ｒｂ＊が、独立して、Ｃ１〜１２アルキルおよびＣ１〜１２アルケニルからなる群から選択され；
各Ｒｂが、独立して、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ３〜６炭素環、Ｃ２〜３アルケニル、およびＨからなる群から選択され；
各Ｒｂ’が、独立して、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、およびＨからなる群から選択され；
各Ｒｂ’’が、独立して、Ｃ３〜１２アルキルおよびＣ３〜１２アルケニルからなる群から選択される）
で表される化合物、またはその塩もしくは異性体を提供する。
ある実施形態において、Ｗが−ＣＨ２−でない。特定のこのような実施形態において、Ｗが−Ｃ（Ｏ）−である。
ある実施形態において、Ｒ２ｂおよびＲ３ｂの少なくとも１つが、−Ｒｂ’’ＭｂＲｂ’である。特定の実施形態において、少なくとも１つのＭｂが、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。ある実施形態において、少なくとも１つのＲｂ’’が、Ｃ５アルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲｂ’が、Ｃ５アルキルである。
ある実施形態において、Ｒ２ｂおよび／またはＲ３ｂが、Ｃ１〜２０アルキルからなる群から選択される。例えば、Ｒ２ｂおよび／またはＲ３ｂが、９または１２個の炭素原子を含むアルキル基であり得る。他の実施形態において、Ｒ２ｂおよび／またはＲ３ｂが、Ｃ２〜２０アルケニルからなる群から選択される。例えば、Ｒ２ｂおよび／またはＲ３ｂが、１８個の炭素原子を含むアルケニル基（例えば、リノレイル基）であり得る。特定の実施形態において、Ｒ２ｂおよびＲ３ｂが同じである。
ある実施形態において、Ｒ１ｂがＨである一方、他の実施形態において、Ｒ１ｂが、Ｃ１〜５アルキルから選択される。例えば、Ｒ１ｂが、Ｃ１アルキルであり得る。
特定の実施形態において、Ｒ１ｂが−（ＣＨ２）ｎＱｂである。このような実施形態において、Ｑｂが、フェニル基などの複素環である。例えば、Ｑｂが、本明細書に記載される１つ以上の置換基を有するフェニル基であり得る。
式（１９−ＩＩ）：
（式中、
Ｒ１ｂが、Ｃ６〜２０アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２ｂおよびＲ３ｂが、独立して、Ｃ６〜２０アルケニルからなる群から選択される）
の化合物、またはその塩もしくは異性体も本明細書に開示される。
特定の実施形態において、Ｒ１ｂがＣ１２アルキルである。
ある実施形態において、Ｒ２ｂおよび／またはＲ３ｂが、Ｃ１８アルケニル（例えば、リノレイル）である。
特定の実施形態において、Ｒ２ｂおよびＲ３ｂが両方ともリノレイルである。
別の態様において、本開示は、式（２０−Ｉ）：
（式中、
Ｒ１ｃが、Ｃ３〜６炭素環、−（ＣＨ２）ｎ ｃＱｃ、−（ＣＨ２）ｎ ｃＣＨＱｃＲｃ、−ＣＨＱｃＲｃ、および−ＣＱｃ（Ｒｃ）２からなる群から選択され、ここで、Ｑｃが、複素環、−ＯＲｃ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ ｃＮ（Ｒｃ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＣＸｃ ３、−ＣＸｃ ２Ｈ、−ＣＸｃＨ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、および−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｃから選択され、各ｎｃが、独立して、１、２、３、４、および５から選択され；
Ｒ２ｃ、Ｒ３ｃ、およびＲ４ｃが、独立して、Ｃ１〜２０アルキル、Ｃ２〜２０アルケニル、−Ｒｃ’’ＭｃＲｃ’、−Ｒｃ＊ＹｃＲｃ’’、−ＹｃＲｃ’’、および−Ｒｃ＊ＯＲｃ’’からなる群から選択され；
各Ｍｃが、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ’）−、−Ｎ（Ｒｃ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、アリール基、およびヘテロアリール基からなる群から選択され；
各Ｘｃが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群から選択され；
各Ｙｃが、独立して、Ｃ３〜６炭素環であり；
各Ｒｃ＊が、独立して、Ｃ１〜１２アルキルおよびＣ１〜１２アルケニルからなる群から選択され；
各Ｒｃが、独立して、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、およびＨからなる群から選択され；
各Ｒｃ’が、独立して、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、およびＨからなる群から選択され；
各Ｒｃ’’が、独立して、Ｃ３〜１２アルキルおよびＣ３〜１２アルケニルからなる群から選択され、
ここで、
ｉ）Ｒ１ｃが、Ｃ３〜６炭素環、−（ＣＨ２）ｎ ｃＱｃ、−（ＣＨ２）ｎ ｃＣＨＱｃＲｃ、−ＣＨＱｃＲｃ、および−ＣＱｃ（Ｒｃ）２からなる群から選択され、ここで、Ｑｃが、複素環、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ ｃＮ（Ｒｃ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＣＸｃ ３、−ＣＸｃ ２Ｈ、−ＣＸｃＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、および−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｃから選択され、各ｎｃが、独立して、１、２、３、４、および５から選択され；および／または
ｉｉ）Ｒ２ｃ、Ｒ３ｃ、およびＲ４ｃの少なくとも１つが、−Ｒｃ’’ＭｃＲｃ’である）
の化合物、またはその塩もしくは異性体を提供する。
ある実施形態において、Ｒ１が、−（ＣＨ２）ｎ ｃＱｃ、−（ＣＨ２）ｎ ｃＣＨＱｃＲｃ、−ＣＨＱｃＲｃ、および−ＣＱｃ（Ｒｃ）２からなる群から選択され、ここで、Ｑｃが、複素環、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ ｃＮ（Ｒｃ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＣＸｃ ３、−ＣＸｃ ２Ｈ、−ＣＸｃＨ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、および−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｃから選択され、各ｎが、独立して、１、２、３、４、および５から選択される。特定の実施形態において、Ｒ１ｃが−（ＣＨ２）ｎ ｃＱｃである。ある実施形態において、ｎｃが２である。ある実施形態において、Ｑｃが−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃであり、ここで、Ｒｃが、例えば、Ｈである。
ある実施形態において、Ｒ２ｃ、Ｒ３ｃ、およびＲ４ｃの少なくとも１つが、−Ｒｃ’’ＭｃＲｃ’である。例えば、Ｒ２ｃ、Ｒ３ｃ、および／またはＲ４ｃが、−Ｒｃ’’ＭｃＲｃ’であり得る。ある実施形態において、少なくとも１つのＭｃが、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。特定の実施形態において、各Ｍｃが、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。ある実施形態において、少なくとも１つのＲｃ’’が、Ｃ５またはＣ７アルキルである。特定の実施形態において、各Ｒｃ’’が、Ｃ５アルキルである。他の実施形態において、各Ｒｃ’’が、Ｃ７アルキルである。ある実施形態において、少なくとも１つのＲｃ’が、Ｃ５、Ｃ７、またはＣ９アルキルである。特定の実施形態において、各Ｒｃ’が、Ｃ５アルキルである。他の実施形態において、各Ｒｃ’が、Ｃ７アルキルである。他の実施形態において、各Ｒｃ’が、Ｃ９アルキルである。ある実施形態において、Ｒｃ’が分枝鎖状である。
ある実施形態において、Ｒ２ｃ、Ｒ３ｃ、およびＲ４ｃが、Ｃ５〜２０アルキルからなる群から選択される。特定の実施形態において、Ｒ２ｃ、Ｒ３ｃ、およびＲ４ｃが、Ｃ１２アルキルである。
ある実施形態において、Ｒ２ｃが、Ｃ５〜２０アルキルおよびＣ５〜２０アルケニルからなる群から選択される。例えば、Ｒ２ｃが、Ｃ１２アルキルであり得る。
ある実施形態において、Ｒ３ｃが、Ｃ５〜２０アルキルおよびＣ５〜２０アルケニルからなる群から選択される。例えば、Ｒ３ｃが、Ｃ６、Ｃ９、またはＣ１２アルキルであり得る。
ある実施形態において、Ｒ４ｃが、Ｃ５〜２０アルキルおよびＣ５〜２０アルケニルからなる群から選択される。例えば、Ｒ４ｃが、Ｃ６、Ｃ９、またはＣ１２アルキルであり得る。
ある実施形態において、Ｒ３ｃおよびＲ４ｃが同じである。
さらに別の態様において、本開示は、式（２０−Ｉ）：
（式中、
Ｒ１が、−（ＣＨ２）ｎ ｃＱｃ、−（ＣＨ２）ｎ ｃＣＨＱｃＲｃ、−ＣＨＱｃＲｃ、および−ＣＱｃ（Ｒｃ）２からなる群から選択され、ここで、Ｑｃが、−ＯＲｃ、−ＣＮ、および−Ｎ（Ｒｃ）２から選択され、ｎｃが、１、２、３、４、および５から選択され；
Ｒ２ｃおよびＲ３ｃが、独立して、Ｃ６〜２０アルキルおよびＣ６〜２０アルケニルからなる群から選択され；
Ｒ４ｃが、Ｃ１３〜２０アルキルおよびＣ５〜２０アルケニルからなる群から選択され；
各Ｒｃが、独立して、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、およびＨからなる群から選択される）
で表される化合物、またはその塩もしくは異性体を提供する。
ある実施形態において、Ｒ３ｃが、Ｃ１４アルキルである。
ある実施形態において、Ｒ４ｃが、Ｃ１４アルキルである。
ある実施形態において、Ｒ３ｃが、Ｃ１８アルケニルである。例えば、Ｒ３ｃが、リノレイルであり得る。
ある実施形態において、Ｒ４ｃが、Ｃ１８アルケニルである。例えば、Ｒ４ｃが、リノレイルであり得る。
ある実施形態において、Ｒ２ｃが、Ｃ１２アルキルである。他の実施形態において、Ｒ２ｃが、Ｃ１４アルキルである。ある実施形態において、Ｒ２ｃが、Ｃ１８アルケニルである。例えば、Ｒ２ｃが、リノレイルであり得る。
ある実施形態において、Ｒ３ｃおよびＲ４ｃが同じである。
ある実施形態において、Ｒ１ｃが−（ＣＨ２）ｎ ｃＱｃである。ある実施形態において、Ｑｃが−ＯＲｃである。例えば、Ｑｃが−ＯＨであり得る。ある実施形態において、ｎｃが、２または３である。
本開示は、式（２０−Ｉ）：
（式中、
Ｒ１が、−（ＣＨ２）ｎ ｃＱｃ、−（ＣＨ２）ｎ ｃＣＨＱｃＲｃ、−ＣＨＱｃＲｃ、および−ＣＱｃ（Ｒｃ）２からなる群から選択され、ここで、Ｑｃが、−ＯＲｃ、−ＣＮ、および−Ｎ（Ｒｃ）２から選択され、ｎｃが、１、２、３、４、および５から選択され；
Ｒ２ｃ、Ｒ３ｃ、およびＲ４ｃが、独立して、Ｃ６〜２０アルキルおよびＣ６〜２０アルケニルからなる群から選択され；
各Ｒｃが、独立して、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、およびＨからなる群から選択され；
ここで、
ｉ）Ｒ２ｃが、Ｃ１〜１１アルキルおよびＣ２〜５アルケニルからなる群から選択され、および／または
ｉｉ）Ｒ３ｃが、Ｃ１〜１１アルキルおよびＣ２〜５アルケニルからなる群から選択される）
で表される化合物、またはその塩もしくは異性体も提供する。
ある実施形態において、Ｒ２ｃが、Ｃ１〜１１アルキルおよびＣ２〜５アルケニルからなる群から選択される。例えば、Ｒ２ｃが、Ｃ６またはＣ９アルキルであり得る。
ある実施形態において、Ｒ３ｃが、Ｃ１〜１１アルキルおよびＣ２〜５アルケニルからなる群から選択される。例えば、Ｒ３ｃが、Ｃ６またはＣ９アルキルであり得る。
ある実施形態において、Ｒ３ｃが、Ｃ１２アルキルである。
ある実施形態において、Ｒ２ｃが、Ｃ１２アルキルである。
ある実施形態において、Ｒ４ｃが、Ｃ６、Ｃ９、またはＣ１２アルキルである。
ある実施形態において、Ｒ１ｃが−（ＣＨ２）ｎ ｃＱｃである。特定の実施形態において、Ｑｃが−ＯＲｃである。ある実施形態において、ＲｃがＨである。ある実施形態において、ｎｃが、２または３である。
さらに別の態様において、本開示は、式（２０−Ｉ）：
（式中、
Ｒ１ｃが、−（ＣＨ２）ｎ ｃＱｃ、−（ＣＨ２）ｎ ｃＣＨＱｃＲｃ、−ＣＨＱｃＲｃ、および−ＣＱｃ（Ｒｃ）２からなる群から選択され、ここで、Ｑｃが、−ＯＲｃ、−ＣＮ、および−Ｎ（Ｒｃ）２から選択され、ｎｃが、１、２、３、４、および５から選択され；
Ｒ２ｃが、Ｈ、Ｃ１２〜２０アルキル、およびＣ６〜２０アルケニルからなる群から選択され；
Ｒ３ｃおよびＲ４ｃが、Ｃ１２アルキルであり；
各Ｒｃが、独立して、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、およびＨからなる群から選択される）
で表される化合物、またはその塩もしくは異性体を提供する。
ある実施形態において、Ｒ２ｃがＨである。他の実施形態において、Ｒ２ｃが、Ｃ１２アルキルまたはアルケニルである。ある実施形態において、Ｒ２ｃが、Ｃ１４アルキルである。他の実施形態において、Ｒ２ｃが、Ｃ１８アルケニルである。例えば、Ｒ２ｃが、リノレイルであり得る。
ある実施形態において、Ｒ１ｃが−（ＣＨ２）ｎ ｃＱｃである。特定の実施形態において、Ｑｃが−ＯＲｃである。例えば、ＱｃがＯＨであり得る。ある実施形態において、ｎｃが、２、３、または４である。
別の態様において、本開示は、式（２１−Ｉ）：
（式中、
Ｒ１ｄおよびＲ２ｄが、独立して、Ｈ、Ｃ１〜５アルキル、およびＣ２〜５アルケニルからなる群から選択され；
ｎｄが、１、２、３、４、および５から選択され；
ｋが、０、１、２、および３から選択され；
Ｒ３ｄおよびＲ４ｄが、独立して、Ｃ１〜２０アルキル、Ｃ２〜２０アルケニル、−Ｒｄ’’ＭｄＲｄ’、−Ｒｄ＊ＹｄＲｄ’’、−ＹｄＲｄ’’、および−Ｒｄ＊ＯＲｄ’’からなる群から選択され；
各Ｍｄが、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ’）−、−Ｎ（Ｒｄ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｄ’）Ｏ−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択されるか、または存在せず；
各Ｒｄ’が、独立して、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、およびＨからなる群から選択され；各Ｙｄが、独立して、Ｃ３〜６炭素環であり；
各Ｒｄ＊が、独立して、Ｃ１〜１２アルキルおよびＣ１〜１２アルケニルからなる群から選択され；
各Ｒｄ’が、独立して、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、およびＨからなる群から選択され；
各Ｒｄ’’が、独立して、Ｃ３〜１２アルキルおよびＣ３〜１２アルケニルからなる群から選択され、
ここで、Ｒ３ｄおよびＲ４ｄが、ｉ）同じ炭素原子またはｉｉ）隣接する炭素原子のいずれかに結合される）
の化合物、またはその塩もしくは異性体を提供する。
ある実施形態において、Ｒ３ｄおよびＲ４ｄが、同じ炭素原子に結合される。例えば、Ｒ３ｄおよびＲ４ｄが、Ｃ＊に隣接する炭素原子に結合され得る。特定の実施形態において、Ｒ３ｄおよびＲ４ｄが、Ｃ＊に隣接する炭素原子に結合されない。
他の実施形態において、Ｒ３ｄおよびＲ４ｄが、隣接する炭素原子に結合される。特定の実施形態において、Ｒ３ｄおよびＲ４ｄの一方または両方が、Ｃ＊に隣接する炭素原子に結合される。
ある実施形態において、ｋが０である。他の実施形態において、ｋが、１、２、または３である。
特定の実施形態において、Ｍｄが存在しない。他の実施形態において、Ｍｄが、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ’）−、−Ｎ（Ｒｄ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｄ’）Ｏ−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される。特定のこのような実施形態において、Ｍｄが−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。
ある実施形態において、ｎｄが、１、２、または３である。
ある実施形態において、Ｒ１ｄおよび／またはＲ２ｄが、Ｃ１〜５アルキルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ１ｄおよび／またはＲ２ｄが、Ｃ１アルキルである。
特定の実施形態において、Ｒ３ｄおよび／またはＲ４ｄが、Ｃ２〜２０アルケニルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ３ｄおよび／またはＲ４ｄが、１７、１８、または１９個の炭素原子を含むアルケニル基である。例えば、Ｒ３ｄおよび／またはＲ４ｄが、Ｃ１８アルケニル基（例えば、リノレイル）であり得る。
さらなる態様において、本開示は、上述される化合物（例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ１）〜（Ｉａ６）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（１７−Ｉ）、（１９−Ｉ）、（１９−ＩＩ）、および（２０−Ｉ）のうちの１つで表される化合物）を含む脂質成分を含むナノ粒子組成物を特徴とする。ある実施形態において、ナノ粒子組成物の脂質成分は、リン脂質を含む。特定の実施形態において、ナノ粒子組成物のリン脂質は、リン脂質部分および１つ以上の脂肪酸部分を含み、そのうちの１つ以上が不飽和であり得る。例えば、ナノ粒子組成物は、式（Ｖ）
で表される脂質を含んでもよく、式中、Ｒｐが、リン脂質部分を表し、Ｒ１およびＲ２が、同じかまたは異なり得る不飽和脂肪酸部分を表す。
リン脂質部分は、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸、２−リゾホスファチジルコリン、およびスフィンゴミエリンからなる非限定的な群から選択され得る。脂肪酸部分は、ラウリン酸、ミリスチン酸、ミリストレイン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、α−リノレン酸、エルカ酸、アラキジン酸、アラキドン酸、フィタン酸、エイコサペンタエン酸、ベヘン酸、ドコサペンタエン酸、およびドコサヘキサエン酸からなる非限定的な群から選択され得る。例えば、特定の実施形態において、リン脂質は、１，２−ジリノレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＬＰＣ：１，２−ｄｉｌｉｎｏｌｅｏｙｌ−ｓｎ−ｇｌｙｃｅｒｏ−３−ｐｈｏｓｐｈｏｃｈｏｌｉｎｅ）、１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−ホスホコリン（ＤＭＰＣ：１，２−ｄｉｍｙｒｉｓｔｏｙｌ−ｓｎ−ｇｌｙｃｅｒｏ−ｐｈｏｓｐｈｏｃｈｏｌｉｎｅ）、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＯＰＣ：１，２−ｄｉｏｌｅｏｙｌ−ｓｎ−ｇｌｙｃｅｒｏ−３−ｐｈｏｓｐｈｏｃｈｏｌｉｎｅ）、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＰＰＣ：１，２−ｄｉｐａｌｍｉｔｏｙｌ−ｓｎ−ｇｌｙｃｅｒｏ−３−ｐｈｏｓｐｈｏｃｈｏｌｉｎｅ）、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＳＰＣ：１，２−ｄｉｓｔｅａｒｏｙｌ−ｓｎ−ｇｌｙｃｅｒｏ−３−ｐｈｏｓｐｈｏｃｈｏｌｉｎｅ）、１，２−ジウンデカノイル−ｓｎ−グリセロ−ホスホコリン（ＤＵＰＣ：１，２−ｄｉｕｎｄｅｃａｎｏｙｌ−ｓｎ−ｇｌｙｃｅｒｏ−ｐｈｏｓｐｈｏｃｈｏｌｉｎｅ）、１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＰＯＰＣ：１−ｐａｌｍｉｔｏｙｌ−２−ｏｌｅｏｙｌ−ｓｎ−ｇｌｙｃｅｒｏ−３−ｐｈｏｓｐｈｏｃｈｏｌｉｎｅ）、１，２−ジ−Ｏ−オクタデセニル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（１８：０ジエーテルＰＣ）、１−オレオイル−２−コレステリルヘミスクシノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＯＣｈｅｍｓＰＣ）、１−ヘキサデシル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（Ｃ１６ Ｌｙｓｏ ＰＣ）、１，２−ジリノレノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジアラキドノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジドコサヘキサエノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＤＯＰＥ：１，２−ｄｉｏｌｅｏｙｌ−ｓｎ−ｇｌｙｃｅｒｏ−３−ｐｈｏｓｐｈｏｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ）、１，２−ジフィタノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＭＥ １６．０ ＰＥ）、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、１，２−ジリノレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、１，２−ジリノレノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、１，２−ジアラキドノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、１，２−ジドコサヘキサエノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−ｒａｃ−（１−グリセロール）ナトリウム塩（ＤＯＰＧ：１，２−ｄｉｏｌｅｏｙｌ−ｓｎ−ｇｌｙｃｅｒｏ−３−ｐｈｏｓｐｈｏ−ｒａｃ−（１−ｇｌｙｃｅｒｏｌ）ｓｏｄｉｕｍ ｓａｌｔ）、およびスフィンゴミエリンからなる群から選択される。特定の実施形態において、リン脂質は、ＤＯＰＥである。他の実施形態において、リン脂質は、ＤＳＰＣである。分枝、酸化、環化、およびアルキンを含む、修飾および置換を含む天然種を含む非天然種も考えられる。
ある実施形態において、ナノ粒子組成物の脂質成分は、構造脂質を含む。特定の実施形態において、構造脂質は、コレステロール、フェコステロール、シトステロール、エルゴステロール、カンペステロール、スチグマステロール、ブラシカステロール、トマチジン、ウルソール酸、およびα−トコフェロールからなる群から選択される。特定の実施形態において、構造脂質は、コレステロールである。
ある実施形態において、ナノ粒子組成物の脂質成分は、ＰＥＧ脂質を含む。特定の実施形態において、ＰＥＧ脂質は、ＰＥＧ修飾ホスファチジルエタノールアミン、ＰＥＧ修飾ホスファチジン酸、ＰＥＧ修飾セラミド、ＰＥＧ修飾ジアルキルアミン、ＰＥＧ修飾ジアシルグリセロール、およびＰＥＧ修飾ジアルキルグリセロールからなる群から選択される。
ある実施形態において、ナノ粒子組成物は、式（Ｉ）、（Ｉａ１）〜（Ｉａ６）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（１７−Ｉ）、（１９−Ｉ）、（１９−ＩＩ）、（２０−Ｉ）および（２１−Ｉ）のうちの１つで表される化合物、リン脂質（不飽和であってもまたは不飽和でなくてもよい）、ＰＥＧ脂質、および構造脂質を含む脂質成分を含む。特定の実施形態において、ナノ粒子組成物の脂質成分は、約３０ｍｏｌ％〜約６０ｍｏｌ％の、式（Ｉ）、（Ｉａ１）〜（Ｉａ６）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（１７−Ｉ）、（１９−Ｉ）、（１９−ＩＩ）、（２０−Ｉ）および（２１−Ｉ）のうちの１つの化合物、約０ｍｏｌ％〜約３０ｍｏｌ％のリン脂質、約１８．５ｍｏｌ％〜約４８．５ｍｏｌ％の構造脂質、および約０ｍｏｌ％〜約１０ｍｏｌ％のＰＥＧ脂質を含む。ある実施形態において、ナノ粒子組成物の脂質成分は、約３０ｍｏｌ％〜約４５ｍｏｌ％の、式（Ｉ）、（Ｉａ１）〜（Ｉａ６）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（１７−Ｉ）、（１９−Ｉ）、（１９−ＩＩ）、（２０−Ｉ）および（２１−Ｉ）のうちの１つの化合物、約５ｍｏｌ％〜約２５ｍｏｌ％のリン脂質、約３０ｍｏｌ％〜約４０ｍｏｌ％の構造脂質、および約０ｍｏｌ％〜約１０ｍｏｌ％のＰＥＧ脂質を含む。ある実施形態において、ナノ粒子組成物の脂質成分は、約３５ｍｏｌ％〜約５５ｍｏｌ％の、式（Ｉ）、（Ｉａ１）〜（Ｉａ６）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（１７−Ｉ）、（１９−Ｉ）、（１９−ＩＩ）、（２０−Ｉ）および（２１−Ｉ）のうちの１つの化合物、約５ｍｏｌ％〜約２５ｍｏｌ％のリン脂質、約３０ｍｏｌ％〜約４０ｍｏｌ％の構造脂質、および約０ｍｏｌ％〜約１０ｍｏｌ％のＰＥＧ脂質を含む。特定の実施形態において、脂質成分は、約５０ｍｏｌ％の前記化合物、約１０ｍｏｌ％のリン脂質、約３８．５ｍｏｌ％の構造脂質、および約１．５ｍｏｌ％のＰＥＧ脂質を含む。他の実施形態において、脂質成分は、約４０ｍｏｌ％の前記化合物、約２０ｍｏｌ％のリン脂質、約３８．５ｍｏｌ％の構造脂質、および約１．５ｍｏｌ％のＰＥＧ脂質を含む。これらの実施形態のいくつかにおいて、リン脂質は、ＤＯＰＥである一方、他の実施形態において、リン脂質は、ＤＳＰＣである。特定の実施形態において、構造脂質は、コレステロールである。特定の実施形態において、ＰＥＧ脂質は、ＰＥＧ−ＤＭＧである。上記のいずれかにおいて、脂質成分の総含量は、１００％を超えてはならない。
ある実施形態において、ナノ粒子組成物は、２つ以上のリン脂質、ＰＥＧ脂質、構造脂質、または他の脂質を含む。特定の実施形態において、ナノ粒子組成物は、アミノ脂質などのカチオン性および／またはイオン性脂質をさらに含む。特定の実施形態において、カチオン性および／またはイオン性脂質は、３−（ジドデシルアミノ）−Ｎ１，Ｎ１，４−トリドデシル−１−ピペラジンエタンアミン（ＫＬ１０）、Ｎ１−［２−（ジドデシルアミノ）エチル］−Ｎ１，Ｎ４，Ｎ４−トリドデシル−１，４−ピペラジンジエタンアミン（ＫＬ２２）、１４，２５−ジトリデシル−１５，１８，２１，２４−テトラアザ−オクタトリアコンタン（ＫＬ２５）、１，２−ジリノレイルオキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンプロパン（ＤＬｉｎ−ＤＭＡ）、２，２−ジリノレイル−４−ジメチルアミノメチル−［１，３］−ジオキソラン（ＤＬｉｎ−Ｋ−ＤＭＡ）、ヘプタトリアコンタ−６，９，２８，３１−テトラエン−１９−イル４−（ジメチルアミノ）ブタノエート（ＤＬｉｎ−ＭＣ３−ＤＭＡまたはＭＣ３）、２，２−ジリノレイル−４−（２−ジメチルアミノエチル）−［１，３］−ジオキソラン（ＤＬｉｎ−ＫＣ２−ＤＭＡ）、１，２−ジオレイルオキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンプロパン（ＤＯＤＭＡ）、２−（｛８−［（３β）−コレスタ−５−エン−３−イルオキシ］オクチル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ］プロパン−１−アミン（オクチル−ＣＬｉｎＤＭＡ）、（２Ｒ）−２−（｛８−［（３β）−コレスタ−５−エン−３−イルオキシ］オクチル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ］プロパン−１−アミン（オクチル−ＣＬｉｎＤＭＡ（２Ｒ））、（２Ｓ）−２−（｛８−［（３β）−コレスタ−５−エン−３−イルオキシ］オクチル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ］プロパン−１−アミン（オクチル−ＣＬｉｎＤＭＡ（２Ｓ））、（１２Ｚ，１５Ｚ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ノニルヘンイコサ−１２，１５−ジエン−１−アミン、およびＮ，Ｎ−ジメチル−１−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−オクチルシクロプロピル｝ヘプタデカン−８−アミンからなる群から選択される。
ある実施形態において、ナノ粒子組成物は、治療薬および／または予防薬を含む。特定の実施形態において、治療薬および／または予防薬は、タンパク質、小分子薬剤、細胞毒性剤、放射性イオン、化学療法剤、ワクチン、免疫応答を引き起こす化合物、および／または核酸（デオキシリボ核酸またはリボ核酸など）からなる群から選択され得る。特定の実施形態において、治療薬および／または予防薬は、リボ核酸（ＲＮＡ）である。ＲＮＡは、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、非対称干渉ＲＮＡ（ａｉＲＮＡ）、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、ダイサー基質ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）、小ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）、およびそれらの混合物からなる群から選択され得る。特定の実施形態において、治療薬および／または予防薬は、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）である。ナノ粒子組成物のＲＮＡは、天然または非天然であり得、ステムループ、鎖終止ヌクレオシド、ポリＡ配列、ポリアデニル化シグナル、および／または５’キャップ構造のうちの１つ以上を含み得る。
ある実施形態において、ナノ粒子組成物は、１つ以上のＲＮＡなどの２つ以上の治療薬および／または予防薬を含む。治療薬および／または予防薬は、同じかまたは異なるタイプのものであり得る（例えば、２つのｍＲＮＡ、２つのｓｉＲＮＡ、１つのｍＲＮＡおよび１つのｓｉＲＮＡ、１つのｍＲＮＡおよび１つの小分子薬剤など）。
ある実施形態において、ナノ粒子組成物の治療薬および／または予防薬の封入効率は、少なくとも５０％である。特定の実施形態において、封入効率は、少なくとも８０％である。特定の実施形態において、封入効率は、９０％を超える。
ある実施形態において、ナノ粒子組成物中の治療薬および／または予防薬に対する脂質成分のｗｔ／ｗｔ比は、約１０：１〜約６０：１である。特定の実施形態において、ｗｔ／ｗｔ比は、約２０：１である。
ある実施形態において、ナノ粒子組成物のＮ：Ｐ比は、約２：１〜約３０：１である。特定の実施形態において、Ｎ：Ｐ比は、約２：１〜約８：１である。特定の実施形態において、Ｎ：Ｐ比は、約５：１〜約８：１である。例えば、Ｎ：Ｐ比は、約５．０：１、約５．５：１、約５．６７：１、約６．０：１、約６．５：１、または約７．０：１であり得る。ある実施形態において、ナノ粒子組成物の平均サイズは、約４０ｎｍ〜約１５０ｎｍである。特定の実施形態において、平均サイズは、約７０ｎｍ〜約１００ｎｍである。一実施形態において、平均サイズは、約８０〜約１００ｎｍであり得る。特定の実施形態において、平均サイズは、約８０ｎｍであり得る。他の実施形態において、平均サイズは、約１００ｎｍであり得る。
ナノ粒子組成物の多分散指数は、特定の実施形態において、約０〜約０．２５である。特定の実施形態において、多分散指数は、約０．１０〜約０．２０である。
ある実施形態において、ナノ粒子組成物は、約−１０ｍＶ〜約＋２０ｍＶのゼータ電位を有する。
ある実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ１）〜（Ｉａ６）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、および（ＩＶ）のうちの１つで表される化合物（例えば、化合物１〜１０９のいずれか）またはそのナノ粒子組成物を、哺乳動物細胞と接触させる際、化合物またはナノ粒子組成物の細胞取り込みは、ＬＤＬＲ非依存性である。ある実施形態において、化合物またはナノ粒子組成物の細胞取り込みは、ＬＤＬＲ依存性である。ある実施形態において、化合物またはナノ粒子組成物の細胞取り込みは、ａｐｏＥ非依存性である。ある実施形態において、化合物またはナノ粒子組成物の細胞取り込みは、ａｐｏＥ依存性である。ある実施形態において、化合物またはナノ粒子組成物の細胞取り込みは、ＬＤＬＲ−ａｐｏＥ相互作用に非依存性である。ある実施形態において、化合物またはナノ粒子組成物の細胞取り込みは、ＬＤＬＲ−ａｐｏＥ相互作用に依存性である。
ある実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ１）〜（Ｉａ６）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、および（ＩＶ）のうちの１つで表される化合物（例えば、化合物１〜１０９のいずれか）またはそのナノ粒子組成物を、哺乳動物細胞と接触させて、ポリペプチドを生成する際、ポリペプチドの生成は、異なる組織（例えば、脾臓または腎臓）に由来する細胞より哺乳動物肝細胞においてより高い。
ある実施形態において、式（Ｉ）、（Ｉａ１）〜（Ｉａ６）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、および（ＩＶ）のうちの１つで表される化合物（例えば、化合物１〜１０９のいずれか）またはそのナノ粒子組成物を、哺乳動物細胞と接触させて、ポリペプチドを生成する際、ポリペプチドの生成は、実質的に、哺乳動物肝細胞において起こる（例えば、他の細胞、例えば、脾臓細胞または腎細胞におけるポリペプチドの生成はほとんどまたは全くない）。
ある実施形態において、ナノ粒子組成物は、限定はされないが、１つ以上の薬学的に許容できる賦形剤、疎水性小分子、治療薬および／または予防薬、炭水化物、ポリマー、透過性促進剤分子、緩衝液、および表面改質剤（ｓｕｒｆａｃｅ ａｌｔｅｒｉｎｇ ａｇｅｎｔ）を含む１つ以上の他の成分を含む。
さらに別の態様において、本開示は、前の態様に記載されるナノ粒子組成物および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物を特徴とする。例えば、医薬組成物は、貯蔵および／または輸送のために冷蔵または冷凍される（例えば、約−１５０℃〜約０℃または約−８０℃〜約−２０℃の温度（例えば、約−５℃、−１０℃、−１５℃、−２０℃、−２５℃、−３０℃、−４０℃、−５０℃、−６０℃、−７０℃、−８０℃、−９０℃、−１３０℃または−１５０℃）などの４℃以下の温度で貯蔵される。例えば、医薬組成物は、例えば、約−２０℃、−３０℃、−４０℃、−５０℃、−６０℃、−７０℃、または−８０℃で、貯蔵および／または輸送のために冷蔵される溶液である。
さらなる態様において、本開示は、治療薬および／または予防薬（例えば、ｍＲＮＡ）を、細胞（例えば、動物細胞）に送達する方法を提供する。この方法は、（ｉ）リン脂質（多価不飽和脂質など）、ＰＥＧ脂質、構造脂質、および式（Ｉ）、（Ｉａ１）〜（Ｉａ６）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（１７−Ｉ）、（１９−Ｉ）、（１９−ＩＩ）、（２０−Ｉ）および（２１−Ｉ）のうちの１つで表される化合物を含む脂質成分と、（ｉｉ）治療薬および／または予防薬とを含むナノ粒子組成物を、対象（例えば、ヒトなどの哺乳動物）に投与する工程を含み、投与は、細胞をナノ粒子組成物と接触させることを含み、それによって、治療薬および／または予防薬は、細胞に送達される。
別の態様において、本開示は、細胞（例えば、哺乳動物細胞）内で目的のポリペプチドを生成する方法を提供する。この方法は、細胞を、（ｉ）リン脂質（多価不飽和脂質など）、ＰＥＧ脂質、構造脂質、および式（Ｉ）、（Ｉａ１）〜（Ｉａ６）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（１７−Ｉ）、（１９−Ｉ）、（１９−ＩＩ）、（２０−Ｉ）および（２１−Ｉ）のうちの１つで表される化合物を含む脂質成分と、（ｉｉ）目的のポリペプチドをコードするｍＲＮＡとを含むナノ粒子組成物と接触させる工程を含み、それによって、ｍＲＮＡは、細胞内で翻訳されて、ポリペプチドを生成することができる。
さらに別の態様において、本開示は、必要とする哺乳動物（例えば、ヒト）における疾患または障害を治療する方法を提供する。この方法は、（ｉ）リン脂質（多価不飽和脂質など）、ＰＥＧ脂質、構造脂質、および式（Ｉ）、（Ｉａ１）〜（Ｉａ６）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（１７−Ｉ）、（１９−Ｉ）、（１９−ＩＩ）、（２０−Ｉ）および（２１−Ｉ）のうちの１つで表される化合物を含む脂質成分と、（ｉｉ）治療薬および／または予防薬（例えば、ｍＲＮＡ）とを含む治療有効量のナノ粒子組成物を、哺乳動物に投与する工程を含む。ある実施形態において、疾患または障害は、機能不全または異常タンパク質またはポリペプチド活性によって特徴付けられる。例えば、疾患または障害は、希少疾患、感染症、癌および増殖性疾患、遺伝性疾患（例えば、嚢胞性線維症）、自己免疫疾患、糖尿病、神経変性疾患、心血管および腎血管疾患、および代謝性疾患からなる群から選択される。
さらなる態様において、本開示は、治療薬および／または予防薬を、哺乳動物器官（例えば、肝臓、脾臓、肺、または大腿骨）に送達する（例えば、特異的に送達する）方法を提供する。この方法は、（ｉ）リン脂質、ＰＥＧ脂質、構造脂質、および式（Ｉ）、（Ｉａ１）〜（Ｉａ６）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（１７−Ｉ）、（１９−Ｉ）、（１９−ＩＩ）、（２０−Ｉ）および（２１−Ｉ）のうちの１つで表される化合物を含む脂質成分と、（ｉｉ）治療薬および／または予防薬（例えば、ｍＲＮＡ）とを含むナノ粒子組成物を、対象（例えば、哺乳動物）に投与する工程を含み、投与は、細胞をナノ粒子組成物と接触させることを含み、それによって、治療薬および／または予防薬は、肝臓などの器官に送達される。
さらなる態様において、本開示は、標的組織（例えば、肝臓、脾臓、肺、または大腿骨）への治療薬および／または予防薬（例えば、ｍＲＮＡ）の向上した送達のための方法を特徴とする。この方法は、（ｉ）式（Ｉ）、（Ｉａ１）〜（Ｉａ６）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（１７−Ｉ）、（１９−Ｉ）、（１９−ＩＩ）、（２０−Ｉ）および（２１−Ｉ）のうちの１つで表される化合物、リン脂質、構造脂質、およびＰＥＧ脂質を含む脂質成分と；（ｉｉ）治療薬および／または予防薬とを含むナノ粒子組成物を、対象（例えば、哺乳動物）に投与することを含み、投与は、標的組織をナノ粒子組成物と接触させることを含み、それによって、治療薬および／または予防薬は、標的組織に送達される。ある実施形態において、送達は、式（Ｉ）、（Ｉａ１）〜（Ｉａ６）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（１７−Ｉ）、（１９−Ｉ）、（１９−ＩＩ）、（２０−Ｉ）および（２１−Ｉ）のうちの１つの化合物の代わりに対照脂質を含む対照組成物と比較して向上される。
さらに別の態様において、本開示は、本開示のナノ粒子組成物を細胞に導入することを含む、免疫原性を低下させる方法を特徴とし、このナノ粒子組成物は、式（Ｉ）、（Ｉａ１）〜（Ｉａ６）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（１７−Ｉ）、（１９−Ｉ）、（１９−ＩＩ）、（２０−Ｉ）および（２１−Ｉ）のうちの１つの化合物の代わりに対照脂質を含む対照組成物によって誘導される細胞内の細胞免疫応答の誘導と比較して、ナノ粒子組成物に対する細胞の細胞免疫応答の誘導を低減する。例えば、細胞免疫応答は、自然免疫応答、適応免疫応答、またはその両方である。
上記の態様の特定の実施形態において、方法において接触される細胞は、哺乳動物中にある。
前の態様のいずれかにおいて、哺乳動物は、例えば、げっ歯類、非ヒト霊長類、またはヒトであり得る。特定の実施形態において、哺乳動物はヒトである。特定の実施形態において、哺乳動物は、ＬＤＬＲ欠損、またはａｐｏＥ欠損、またはその両方である。特定の実施形態において、哺乳動物は、ＬＤＬＲ欠損でない。特定の実施形態において、哺乳動物は、ａｐｏＥ欠損でない。特定の実施形態において、哺乳動物は、ＬＤＬＲ欠損でもａｐｏＥ欠損でもない。特定の実施形態において、哺乳動物は、異常なＬＤＬＲ−ａｐｏＥ相互作用を有する。特定の実施形態において、哺乳動物は、正常なＬＤＬＲ−ａｐｏＥ相互作用を有する。
前の態様のいずれかにおいて、治療薬および／または予防薬は、ｍＲＮＡであり得る。
上記の方法のある実施形態において、治療薬および／または予防薬は、目的の標的組織（例えば、哺乳動物の肝臓、脾臓、肺、または大腿骨）に特異的に送達され得る。
上記の方法のある実施形態において、目的のポリペプチドは、目的の標的細胞または組織（例えば、肝細胞、哺乳動物の肝臓、脾臓、肺、または大腿骨）内で特異的に生成され得、例えば、ポリペプチドの生成は、非標的細胞／組織より標的細胞または組織において著しく高い。
ある実施形態において、ナノ粒子組成物は、静脈内に、筋肉内に、皮内に、皮下に、動脈内に、腫瘍内に、または吸入によって投与される。約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの用量の治療薬および／または予防薬（例えば、ｍＲＮＡ）が、特定の実施形態において、哺乳動物に投与される。
前の態様のいずれかにおいて、ある実施形態において、哺乳動物細胞への治療薬および／または予防薬の送達（例えば、送達効率）は、ＬＤＬＲ非依存性である。ある実施形態において、哺乳動物細胞への治療薬および／または予防薬の送達は、ＬＤＬＲ依存性である。ある実施形態において、哺乳動物細胞への治療薬および／または予防薬の送達は、ａｐｏＥ非依存性である。ある実施形態において、哺乳動物細胞への治療薬および／または予防薬の送達は、ａｐｏＥ依存性である。ある実施形態において、哺乳動物細胞への治療薬および／または予防薬の送達は、ＬＤＬＲ−ａｐｏＥ相互作用に非依存性である。ある実施形態において、哺乳動物細胞への治療薬および／または予防薬の送達は、ＬＤＬＲ−ａｐｏＥ相互作用に依存性である。
前の態様のいずれかにおいて、ある実施形態において、哺乳動物細胞中の目的のポリペプチドの生成（例えば、収量）は、ＬＤＬＲ非依存性である。ある実施形態において、哺乳動物細胞中の目的のポリペプチドの生成は、ＬＤＬＲ依存性である。ある実施形態において、哺乳動物細胞中の目的のポリペプチドの生成は、ａｐｏＥ非依存性である。ある実施形態において、哺乳動物細胞中の目的のポリペプチドの生成は、ａｐｏＥ依存性である。ある実施形態において、哺乳動物細胞中の目的のポリペプチドの生成は、ＬＤＬＲ−ａｐｏＥ相互作用に非依存性である。ある実施形態において、哺乳動物細胞中の目的のポリペプチドの生成は、ＬＤＬＲ−ａｐｏＥ相互作用に依存性である。
前の態様において、１つ以上の治療薬および／または予防薬をそれぞれ含む１つ以上のナノ粒子組成物は、組み合わせて使用され得る。ある実施形態において、１つ以上の治療薬および／または予防薬をそれぞれ含む１つ以上のナノ粒子組成物は、同時に、細胞と接触されるか、または哺乳動物細胞もしくは器官に送達され得る。他の実施形態において、１つ以上のナノ粒子組成物は、異なる時点で、細胞と接触されるか、または哺乳動物細胞もしくは器官に送達される。
前の態様において、１つ以上のさらなる治療薬および／または予防薬または化合物は、治療薬および／または予防薬を含むナノ粒子組成物と組み合わせて使用され得る。ある実施形態において、さらなる治療薬および／または予防薬または化合物は、ナノ粒子組成物と同時またはほぼ同時に（例えば、１時間以内に）投与され得る。他の実施形態において、さらなる治療薬および／または予防薬または化合物は、処置前または処置後治療として、ナノ粒子組成物の前または後（例えば、１時間以上前または後）に投与され得る。ある実施形態において、さらなる治療薬および／または予防薬または化合物は、抗炎症性化合物、ステロイド（例えば、コルチコステロイド）、スタチン、エストラジオール、ＢＴＫ阻害剤、Ｓ１Ｐ１アゴニスト、グルココルチコイド受容体調節因子（ＧＲＭ：ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｍｏｄｕｌａｔｏｒ）、または抗ヒスタミンからなる群から選択される。特定の実施形態において、さらなる治療薬および／または予防薬または化合物は、デキサメタゾン、メトトレキサート、アセトアミノフェン、Ｈ１受容体拮抗薬、またはＨ２受容体拮抗薬からなる群から選択される。
当業者は、図面が、主に、例示のためのものであり、本明細書に記載される本発明の主題の範囲を限定することは意図されていないことを理解するであろう。図面は、必ずしも縮尺どおりであるとは限らず；ある場合には、本明細書に開示される本発明の主題の様々な態様は、様々な特徴を理解するのを容易にするために、図面において誇張または拡大されて示され得る。図面中、類似の参照符号は、一般に、類似の特徴（例えば、機能的に類似のおよび／または構造的に類似の要素）を指す。
特許または出願書類は、カラーで作成された少なくとも１つの図面を含む。カラー図面を含むこの特許または特許出願公報のコピーが、要請に応じて、および必要な料金の支払いによって、特許庁によって提供される。
上記のおよびさらなる特徴は、添付の図面とともに解釈されると、以下の詳細な説明からより明らかに理解されよう。
経時的な、本開示の化合物を含有するナノ粒子組成物の投与後の、マウス（全身）におけるルシフェラーゼ発現レベルを比較する一対のグラフである。 本開示の化合物を含有するナノ粒子組成物の投与の３時間後の時点でのルシフェラーゼ発現レベルをまとめたグラフである。全光束値は、投与の３時間後に、生体発光イメージング（ＢＬＩ：ｂｏｄｙ ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ ｉｍａｇｉｎｇ）によって取得した。この図において、番号１〜１２は、それぞれ化合物４２〜５２およびＭＣ３を含有する組成物を指す。 本開示の化合物を含有するナノ粒子組成物の投与の６時間後の時点でのルシフェラーゼ発現レベルをまとめたグラフである。全光束値は、投与の６時間後に、ＢＬＩによって取得した。この図において、番号１〜１２は、それぞれ化合物４２〜５２およびＭＣ３を含有する組成物を指す。 本開示の化合物を含有するナノ粒子組成物の投与の２４時間後の時点でのルシフェラーゼ発現レベルをまとめたグラフである。全光束値は、投与の２４時間後に、ＢＬＩによって取得した。この図において、番号１〜１２は、それぞれ化合物４２〜５２およびＭＣ３を含有する組成物を指す。 本開示の化合物を含むナノ粒子組成物の投与の６時間後のマウス肝臓におけるルシフェラーゼの発現レベルをまとめたグラフである。この図において、番号１〜１２は、それぞれ化合物４２〜５２およびＭＣ３を含有する組成物を指す。 本開示の化合物を含むナノ粒子組成物の投与の６時間後のマウス肺におけるルシフェラーゼの発現レベルをまとめたグラフである。この図において、番号１〜１２は、それぞれ化合物４２〜５２およびＭＣ３を含有する組成物を指す。 本開示の化合物を含むナノ粒子組成物の投与の６時間後のマウス脾臓におけるルシフェラーゼの発現レベルをまとめたグラフである。この図において、番号１〜１２は、それぞれ化合物４２〜５２およびＭＣ３を含有する組成物を指す。 ＫＬ２２と比較して本開示の化合物を投与されたラットにおけるｈＥＰＯ発現レベルを示す一対のグラフであり、これは、ＫＬ２２およびその鎖長誘導体（マウスにおける向上したタンパク質発現を以前に示している）が、ラットにおいてｈＥＰＯを発現しないことを示す。ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）が、対照として使用される。グラフＡは、２ｍｐｋ、静脈内（ｉ．ｖ．）投与での、化合物２３、化合物１１、ＫＬ２２、およびＭＣ３を含有するナノ粒子組成物の投与後のｈＥＰＯ濃度を比較する。化合物１１ ＬＮＰは、ＭＣ３と同等のｈＥＰＯ発現およびＫＬ２２と比較して向上した忍容性（ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ）を示した。グラフＢは、０．２、０．５および１ｍｐｋの用量で化合物２０、ＫＬ２２、およびＭＣ３を用いた用量反応試験の結果を示す。ＫＬ２２および化合物２３は、２ｍｇ／ｋｇの用量で毒性であることが示された。グラフＡにおいて、番号１〜５は、以下のもの：１：化合物２３、２：化合物１１、３：ＫＬ２２；４：ＭＣ３；５：ＰＢＳを含有する組成物を指す。グラフＢにおいて、番号１〜９は、以下のもの：１：化合物２０、０．２ｍｐｋ；２：化合物２０、０．５ｍｐｋ；３：化合物２０、１ｍｐｋ；４：ＫＬ２２、０．２ｍｐｋ；５：ＫＬ２２、０．５ｍｐｋ；６：ＫＬ２２、１ｍｐｋ；７：ＭＣ３、０．２ｍｐｋ；８：ＭＣ３、０．５ｍｐｋ；９：ＭＣ３、１ｍｐｋ；１０：ＰＢＳを含有する組成物を指す。 ＬＤＬｒ非依存性脂質としての化合物１１の性能を示す一対のグラフである。グラフＡは、ＬＤＬＲ−／−ノックアウトおよび野生型マウスに対する０．０５ｍｐｋ、０．２５ｍｐｋ、および０．５ｍｐｋの投与量での化合物１１を含むナノ粒子組成物の投与によって誘導されるルシフェラーゼの発現を示す棒グラフである。グラフＢは、０．５ｍｐｋのＫＬ２２、または０．５および１ｍｐｋの化合物１１とともに、対照ｍＲＮＡ、すなわち、非翻訳因子ＩＸ（「ＮＴ−ＦＩＸ：ｎｏｎ−ｔｒａｎｓｌａｔｉｎｇ Ｆａｃｔｏｒ ＩＸ」）およびマウスにおけるＬＤＬ受容体をコードするｍＲＮＡを含む様々な組成物の投与後のＬＤＬＲノックアウトマウスにおけるＬＤＬ−ｃレベルを示す。マウスにおけるＬＤＬ−ｃレベルは、化合物１１を含有するナノ粒子組成物により低下することが分かった。 ＭＣ３を含有する組成物と比較した、化合物４を含有するナノ粒子組成物の投与の最大で約５０時間後の非ヒト霊長類におけるｈＥＰＯレベルを示すグラフである。化合物４ ＬＮＰは、ＭＣ３と比較してｈＥＰＯの３倍の発現を示し、これは、より高次の種に変化するＬＤＬｒ非依存性脂質としての化合物４を証明している。 化合物４およびＭＣ３を含有するナノ粒子組成物の投与後に、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ：ｇｒｅｅｎ ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ ｐｒｏｔｅｉｎ）を発現するｍＲＮＡを用いたマウス肝臓免疫組織化学（ＩＨＣ：ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）の結果を比較する一対の画像である。グラフＡは、０．５ｍｐｋの用量での静脈内投与の６時間後の、ＭＣ３ ＬＮＰにおけるＧＦＰ ｍＲＮＡの投与後のＣＤ−１マウス肝臓細胞を示す。ＭＣ３ ＬＮＰ組成物からのＧＦＰ ｍＲＮＡタンパク質発現が、肝細胞およびクッパー細胞の両方において観察された。グラフＢは、０．５ｍｐｋの用量での静脈内投与の８時間後の、化合物４ ＬＮＰにおけるＧＦＰ ｍＲＮＡの投与後のＬＤＬＲノックアウトマウス肝臓細胞を示す。ＭＣ３と対照的に、化合物４を含有するＬＮＰは、クッパー細胞においてより少ないタンパク質発現を示すようである。 ＭＣ３と比較した、本開示の化合物を投与されたＣＤ−１マウスにおけるｈＥＰＯ発現レベルを示す一連のグラフである。ＰＢＳが、対照として使用される。グラフＡは、ナノ粒子組成物の投与の３時間後のｈＥＰＯ濃度を示す。グラフＢは、ナノ粒子組成物の投与の６時間後のｈＥＰＯ濃度を示す。グラフＣは、ナノ粒子組成物の投与の２４時間後のｈＥＰＯ濃度を示す。グラフＡ〜Ｃにおいて、番号１〜１４は、以下のもの：１：化合物７３、２：化合物８０、３：化合物７０；４：化合物８１；５：化合物６９；６：化合物８２；７：化合物８３；８：化合物６２；９：化合物８４；１０：化合物８５；１１：化合物８６；１２：化合物８７；１３：ＭＣ３；１４：ＰＢＳを含有する組成物を指す。 ＭＣ３を含有する組成物と比較した、本開示の化合物を含有するナノ粒子組成物の投与の最大で約２５時間後のＣＤ−１マウスにおけるｈＥＰＯレベル（ｐｇ／ｍＬ）を示すグラフである。番号１〜１３は、以下のもの：１：化合物７３、２：化合物８０、３：化合物７０；４：化合物８１；５：化合物６９；６：化合物８２；７：化合物８３；８：化合物６２；９：化合物８４；１０：化合物８５；１１：化合物８６；１２：化合物８７；１３：ＭＣ３を含有する組成物を指す。 ＭＣ３と比較した、および治療を全く受けたことがないマウス（治療未経験被験体）と比較した、本開示の化合物を投与されたＣＤ−１マウスの脾臓における活性化Ｂ細胞のパーセンテージを示す一対のグラフである。ＰＢＳが、対照として使用される。グラフＡは、ＣＤ１９＋細胞のパーセンテージを示す。グラフＢは、ＣＤ１９＋ ＣＤ６９＋ ＣＤ８６＋細胞のパーセンテージを示す。番号１〜１３は、以下のものを含有する組成物を指す：１：化合物７３、２：化合物８０、３：化合物７０；４：化合物８１；５：化合物６９；６：化合物８２；７：化合物８３；８：化合物６２；９：化合物８４；１０：化合物８５；１１：化合物８６；１２：化合物８７；１３：ＭＣ３；１４：ＰＢＳ；１５：治療未経験対象。 ０．５ｍｐｋの用量でのＣＤ−１マウスに対する本開示の化合物を含有するナノ粒子組成物の投与の６時間後の時点でのルシフェラーゼ発現レベルをまとめたグラフである。全光束値は、投与の６時間後に、生体発光イメージング（ＢＬＩ）によって所得した。この図において、番号１〜７および１０は、それぞれ化合物４〜１０およびＭＣ３を含有する組成物を指す。 化合物４を含有する脂質組成物中のｅＧＦＰ ＲＮＡの静脈内投与の３０分〜２４時間後の時点でのＬＤＬＲノックアウトマウスの肝臓におけるＧＦＰレベルを示すグラフである。肝臓ＧＦＰレベルは、ＩＨＣによって決定した。四角形のマーカーは、０．１ｍｐｋの用量の組成物の投与後のＧＦＰ陽性細胞の数を表す。円形のマーカーは、０．５ｍｐｋの用量の組成物の投与後のＧＦＰ陽性細胞の数を表す。 ０．５ｍｐｋの用量でのマウスに対するＬｕｃ ｍＲＮＡおよび化合物４を含有する組成物の投与後のルシフェラーゼ（「Ｌｕｃ」）発現のＡｐｏＥ依存性を示す一対のグラフである。Ｌｕｃ ｍＲＮＡおよびＭＣ３を含有する組成物の投与後の発現が、比較のために示される。グラフＡは、投与の６時間後の肝臓における全光束を示す。野生型マウスに対するＡｐｏＥノックアウトマウスの肝臓におけるＬｕｃ発現の変化％（すなわち、（ＷＴ平均発現−ＫＯ平均発現）／ＷＴ平均発現］＊１００％）は、化合物４について９１．９％であり、ＭＣ３について９７．５％であった。グラフＢは、投与の６時間後の脾臓における全光束を示す。野生型マウスに対するＡｐｏＥノックアウトマウスの脾臓における発現の変化％は、化合物４について４．３４％であり、ＭＣ３について７２．２％であった。番号１〜４は、以下のもの：１：ＡｐｏＥノックアウトマウスに投与される、化合物４を含有する組成物；２：野生型マウスに投与される、化合物４を含有する組成物；３：ＡｐｏＥノックアウトマウスに投与される、ＭＣ３を含有する組成物；４：野生型マウスに投与される、ＭＣ３を含有する組成物を指す。 肝臓酵素に対する化合物４を含有する組成物の効果を示す一対のグラフである。この組成物は、０．１ｍｐｋおよび１ｍｐｋでラットに投与した。ＭＣ３の効果が、比較のために示される。ＰＢＳが、対照として使用される。グラフＡは、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ：ａｓｐａｒｔａｔｅ ａｍｉｎｏｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ）に対する効果を示す。グラフＢは、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ：ａｌａｎｉｎｅ ａｍｉｎｏｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ）に対する効果を示す。 化合物４を含有する組成物による免疫細胞活性化を示す一連のグラフである。ＭＣ３の効果が、比較のために示される。ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）が、対照として使用される。この組成物は、０．１ｍｐｋまたは１ｍｐｋでラットに投与した。グラフＡは、好中球の活性化に対する効果を示す。グラフＢは、リンパ球の活性化に対する効果を示す。グラフＣは、単球の活性化に対する効果を示す。グラフＡ〜Ｃ中の番号１〜５は、以下のもの：１：化合物４、０．１ｍｐｋ；２：化合物４；１ｍｐｋ；３：ＭＣ３、０．１ｍｐｋ ４：ＭＣ３、１ｍｐｋ；５：ＰＢＳを指す。 ＳＱＴ ｍＲＮＡおよび本明細書に開示される脂質を含む様々なナノ粒子組成物の静脈内投与後の異なる時点でＦＬＡＧ ＩＨＣによって決定されるマウス肝臓におけるステフィンＡ四重変異体−トレーシー（ＳＱＴ：Ｓｔｅｆｉｎ Ａ Ｑｕａｄｒｕｐｌｅ Ｍｕｔａｎｔ−Ｔｒａｃｙ）タンパク質の発現を示すグラフである。図中の番号１〜１１は、以下のもの：１：０時間、ＰＢＳ；２：０時間、化合物４；３：０．５時間、化合物４；４：４時間、化合物４；５：８時間、化合物４；６：２４時間、化合物４；７：０時間、ＭＣ３；８：０．５時間、ＭＣ３；９：４時間、ＭＣ３；１０：８時間、ＭＣ３；１１：２４時間、ＭＣ３を指す。
本開示は、新規な脂質、および新規な脂質を含む脂質ナノ粒子組成物に関する。本開示は、治療薬および／または予防薬を、哺乳動物細胞に送達する方法、具体的には、治療薬および／または予防薬を、哺乳動物器官に送達する方法、哺乳動物細胞内で目的のポリペプチドを生成する方法、および必要とする哺乳動物における疾患または障害を治療する方法も提供する。例えば、細胞内で目的のポリペプチドを生成する方法は、ｍＲＮＡを含むナノ粒子組成物を、哺乳動物細胞と接触させることを含み、それによって、ｍＲＮＡは、翻訳されて、目的のポリペプチドを生成し得る。治療薬および／または予防薬を、哺乳動物細胞または器官に送達する方法は、治療薬および／または予防薬を含むナノ粒子組成物の、対象への投与を含んでもよく、投与は、細胞または器官を組成物と接触させることを含み、それによって、治療薬および／または予防薬は、細胞または器官に送達される。
脂質
本開示は、中心のピペラジン部分を含む脂質を提供する。本明細書に記載される脂質は、哺乳動物細胞または器官への治療薬および／または予防薬の送達のために、脂質ナノ粒子組成物において有利に使用され得る。例えば、本明細書に記載される脂質は、免疫原性をほとんどまたは全く有さない。例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ１）〜（Ｉａ６）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（１７−Ｉ）、（１９−Ｉ）、（１９−ＩＩ）、（２０−Ｉ）および（２１−Ｉ）のいずれかの脂質化合物は、対照脂質（例えば、ＭＣ３、ＫＣ２、またはＤＬｉｎＤＭＡ）と比較して、より低い免疫原性を有する。例えば、本明細書に開示される脂質および治療薬または予防薬を含む製剤は、対照脂質（例えば、ＭＣ３、ＫＣ２、またはＤＬｉｎＤＭＡ）および同じ治療薬または予防薬を含む対応する製剤と比較して、増加した治療指数を有する。
脂質は、式（Ｉ）
（式中、
環Ａが、
であり；
ｔが、１または２であり；
Ａ１およびＡ２がそれぞれ、独立して、ＣＨまたはＮから選択され；
Ｚが、ＣＨ２であるか、または存在せず、ここで、ＺがＣＨ２である場合、破線（１）および（２）はそれぞれ、単結合を表し；Ｚが存在しない場合、破線（１）および（２）は両方とも存在せず；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が、独立して、Ｃ５〜２０アルキル、Ｃ５〜２０アルケニル、−Ｒ’’ＭＲ’、−Ｒ＊ＹＲ’’、−ＹＲ’’、および−Ｒ＊ＯＲ’’からなる群から選択され；
各Ｍが、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、アリール基、およびヘテロアリール基からなる群から選択され；
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３が、独立して、結合、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−ＣＨＲ−、−ＣＨＹ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｓ）−、および−ＣＨ（ＳＨ）−からなる群から選択され；
各Ｙが、独立して、Ｃ３〜６炭素環であり；
各Ｒ＊が、独立して、Ｃ１〜１２アルキルおよびＣ２〜１２アルケニルからなる群から選択され；
各Ｒが、独立して、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ３〜６炭素環からなる群から選択され；
各Ｒ’が、独立して、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、およびＨからなる群から選択され；
各Ｒ’’が、独立して、Ｃ３〜１２アルキルおよびＣ３〜１２アルケニルからなる群から選択され、
ここで、環Ａが、
である場合、
ｉ）Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３の少なくとも１つが、−ＣＨ２−でない；および／または
ｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つが、−Ｒ’’ＭＲ’である）
の化合物、またはその塩もしくは異性体であり得る。
ある実施形態において、化合物は、式（Ｉａ１）〜（Ｉａ６）：
のいずれかのものである。
式（Ｉ）または（Ｉａ１）〜（Ｉａ６）のいずれかの化合物は、該当する場合、以下の特徴の１つ以上を含む。
ある実施形態において、環Ａが、
である。
ある実施形態において、環Ａが、
である。
ある実施形態において、環Ａが、
である。
ある実施形態において、環Ａが、
である。
ある実施形態において、環Ａが、
である。
ある実施形態において、環Ａが、
であり、式中、環、ここで、Ｎ原子が、Ｘ２と連結される。
ある実施形態において、ＺがＣＨ２である。
ある実施形態において、Ｚが存在しない。
ある実施形態において、Ａ１およびＡ２の少なくとも１つがＮである。
ある実施形態において、Ａ１およびＡ２のそれぞれがＮである。
ある実施形態において、Ａ１およびＡ２のそれぞれがＣＨである。
ある実施形態において、Ａ１がＮであり、Ａ２がＣＨである。
ある実施形態において、Ａ１がＣＨであり、Ａ２がＮである。
ある実施形態において、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３の少なくとも１つが、−ＣＨ２−でない。例えば、特定の実施形態において、Ｘ１が−ＣＨ２−でない。ある実施形態において、Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３の少なくとも１つが、−Ｃ（Ｏ）−である。
ある実施形態において、Ｘ２が、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、または−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）−である。
ある実施形態において、Ｘ３が、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、または−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）−である。他の実施形態において、Ｘ３が−ＣＨ２−である。
ある実施形態において、Ｘ３が、結合または−（ＣＨ２）２−である。
ある実施形態において、Ｒ１およびＲ２が同じである。特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が同じである。ある実施形態において、Ｒ４およびＲ５が同じである。特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が同じである。
ある実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つが、−Ｒ’’ＭＲ’である。ある実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の１つ以下が、−Ｒ’’ＭＲ’である。例えば、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の少なくとも１つが、−Ｒ’’ＭＲ’であり得、および／またはＲ４およびＲ５の少なくとも１つが、−Ｒ’’ＭＲ’である。特定の実施形態において、少なくとも１つのＭが、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。ある実施形態において、各Ｍが、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。ある実施形態において、少なくとも１つのＭが、−ＯＣ（Ｏ）−である。ある実施形態において、各Ｍが、−ＯＣ（Ｏ）−である。ある実施形態において、少なくとも１つのＭが、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−である。ある実施形態において、各Ｍが、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−である。ある実施形態において、少なくとも１つのＲ’’が、Ｃ３アルキルである。特定の実施形態において、各Ｒ’’が、Ｃ３アルキルである。ある実施形態において、少なくとも１つのＲ’’が、Ｃ５アルキルである。特定の実施形態において、各Ｒ’’が、Ｃ５アルキルである。ある実施形態において、少なくとも１つのＲ’’が、Ｃ６アルキルである。特定の実施形態において、各Ｒ’’が、Ｃ６アルキルである。ある実施形態において、少なくとも１つのＲ’’が、Ｃ７アルキルである。特定の実施形態において、各Ｒ’’が、Ｃ７アルキルである。ある実施形態において、少なくとも１つのＲ’が、Ｃ５アルキルである。特定の実施形態において、各Ｒ’が、Ｃ５アルキルである。他の実施形態において、少なくとも１つのＲ’が、Ｃ１アルキルである。特定の実施形態において、各Ｒ’が、Ｃ１アルキルである。ある実施形態において、少なくとも１つのＲ’が、Ｃ２アルキルである。特定の実施形態において、各Ｒ’が、Ｃ２アルキルである。
ある実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つが、Ｃ１２アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のそれぞれが、Ｃ１２アルキルである。
特定の実施形態において、化合物は、
からなる群から選択される。
他の実施形態において、脂質は、式（ＩＩ）
（式中、
Ａ１およびＡ２がそれぞれ、独立して、ＣＨまたはＮから選択され、Ａ１およびＡ２の少なくとも１つがＮであり；
Ｚが、ＣＨ２であるか、または存在せず、ここで、ＺがＣＨ２である場合、破線（１）および（２）はそれぞれ、単結合を表し；Ｚが存在しない場合、破線（１）および（２）は両方とも存在せず；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が、独立して、Ｃ６〜２０アルキルおよびＣ６〜２０アルケニルからなる群から選択され；
ここで、環Ａが、
である場合、
ｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が同じであり、ここで、Ｒ１が、Ｃ１２アルキル、Ｃ１８アルキル、またはＣ１８アルケニルでなく；
ｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の１つのみが、Ｃ６〜２０アルケニルから選択され；
ｉｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つが、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つの他のものと異なる数の炭素原子を有し；
ｉｖ）Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、Ｃ６〜２０アルケニルから選択され、Ｒ４およびＲ５が、Ｃ６〜２０アルキルから選択され；または
ｖ）Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、Ｃ６〜２０アルキルから選択され、Ｒ４およびＲ５が、Ｃ６〜２０アルケニルから選択される）
で表されるか、またはその塩もしくは異性体である。
ある実施形態において、化合物は、式（ＩＩａ）：
のものである。
式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物は、該当する場合、以下の特徴の１つ以上を含む。
ある実施形態において、ＺがＣＨ２である。
ある実施形態において、Ｚが存在しない。
ある実施形態において、Ａ１およびＡ２の少なくとも１つがＮである。
ある実施形態において、Ａ１およびＡ２のそれぞれがＮである。
ある実施形態において、Ａ１およびＡ２のそれぞれがＣＨである。
ある実施形態において、Ａ１がＮであり、Ａ２がＣＨである。
ある実施形態において、Ａ１がＣＨであり、Ａ２がＮである。
ある実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が同じであり、Ｃ１２アルキル、Ｃ１８アルキル、またはＣ１８アルケニルでない。ある実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が同じであり、Ｃ９アルキルまたはＣ１４アルキルである。
ある実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の１つのみが、Ｃ６〜２０アルケニルから選択される。いくつかのこのような実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が、同じ数の炭素原子を有する。ある実施形態において、Ｒ４が、Ｃ５〜２０アルケニルから選択される。例えば、Ｒ４が、Ｃ１２アルケニルまたはＣ１８アルケニルであり得る。
ある実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つが、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つの他のものと異なる数の炭素原子を有する。
特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、Ｃ６〜２０アルケニルから選択され、Ｒ４およびＲ５が、Ｃ６〜２０アルキルから選択される。他の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、Ｃ６〜２０アルキルから選択され、Ｒ４およびＲ５が、Ｃ６〜２０アルケニルから選択される。ある実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、同じ数の炭素原子を有し、および／またはＲ４およびＲ５が、同じ数の炭素原子を有する。例えば、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３、またはＲ４およびＲ５が、６、８、９、１２、１４、または１８個の炭素原子を有し得る。ある実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３、またはＲ４およびＲ５が、Ｃ１８アルケニル（例えば、リノレイル）である。ある実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３、またはＲ４およびＲ５が、６、８、９、１２、または１４個の炭素原子を含むアルキル基である。
ある実施形態において、Ｒ１が、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５と異なる数の炭素原子を有する。他の実施形態において、Ｒ３が、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５と異なる数の炭素原子を有する。さらなる実施形態において、Ｒ４が、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５と異なる数の炭素原子を有する。
ある実施形態において、化合物は、
からなる群から選択される。
他の実施形態において、化合物は、式（ＩＩＩ）
（式中、
Ａ３が、ＣＨまたはＮであり；
Ａ４が、ＣＨ２またはＮＨであり；Ａ３およびＡ４の少なくとも１つが、ＮまたはＮＨであり；
Ｚが、ＣＨ２であるか、または存在せず、ここで、ＺがＣＨ２である場合、破線（１）および（２）はそれぞれ、単結合を表し；Ｚが存在しない場合、破線（１）および（２）は両方とも存在せず；
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、独立して、Ｃ５〜２０アルキル、Ｃ５〜２０アルケニル、−Ｒ’’ＭＲ’、−Ｒ＊ＹＲ’’、−ＹＲ’’、および−Ｒ＊ＯＲ’’からなる群から選択され；
各Ｍが、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、アリール基、およびヘテロアリール基から選択され；
Ｘ１およびＸ２が、独立して、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−ＣＨＲ−、−ＣＨＹ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｓ）−、および−ＣＨ（ＳＨ）−からなる群から選択され；
各Ｙが、独立して、Ｃ３〜６炭素環であり；
各Ｒ＊が、独立して、Ｃ１〜１２アルキルおよびＣ２〜１２アルケニルからなる群から選択され；
各Ｒが、独立して、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ３〜６炭素環からなる群から選択され；
各Ｒ’が、独立して、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、およびＨからなる群から選択され；
各Ｒ’’が、独立して、Ｃ３〜１２アルキルおよびＣ３〜１２アルケニルからなる群から選択される）
で表されるか、またはその塩もしくは異性体である。
ある実施形態において、化合物は、式（ＩＩＩａ）：
のものである。
式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）の化合物は、該当する場合、以下の特徴の１つ以上を含む。
ある実施形態において、ＺがＣＨ２である。
ある実施形態において、Ｚが存在しない。
ある実施形態において、Ａ３およびＡ４の少なくとも１つが、ＮまたはＮＨである。
ある実施形態において、Ａ３がＮであり、Ａ４がＮＨである。
ある実施形態において、Ａ３がＮであり、Ａ４がＣＨ２である。
ある実施形態において、Ａ３がＣＨであり、Ａ４がＮＨである。
ある実施形態において、Ｘ１およびＸ２の少なくとも１つが、−ＣＨ２−でない。例えば、特定の実施形態において、Ｘ１が−ＣＨ２−でない。ある実施形態において、Ｘ１およびＸ２の少なくとも１つが、−Ｃ（Ｏ）−である。
ある実施形態において、Ｘ２が、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、または−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）−である。
ある実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、独立して、Ｃ５〜２０アルキルおよびＣ５〜２０アルケニルからなる群から選択される。ある実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が同じである。特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、Ｃ６、Ｃ９、Ｃ１２、またはＣ１４アルキルである。他の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、Ｃ１８アルケニルである。例えば、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、リノレイルであり得る。
ある実施形態において、化合物は、
からなる群から選択される。
別の態様において、本開示は、式（Ｉｂ）：
（式中、
Ａ６およびＡ７がそれぞれ、独立して、ＣＨまたはＮから選択され、ここで、Ａ６およびＡ７の少なくとも１つが、Ｎであり；
Ｚが、ＣＨ２であるか、または存在せず、ここで、ＺがＣＨ２である場合、破線（１）および（２）はそれぞれ、単結合を表し；Ｚが存在しない場合、破線（１）および（２）は両方とも存在せず；
Ｘ４およびＸ５が、独立して、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−ＣＨＲ−、−ＣＨＹ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｓ）−、および−ＣＨ（ＳＨ）−からなる群から選択され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５がそれぞれ、独立して、Ｃ５〜２０アルキル、Ｃ５〜２０アルケニル、−Ｒ’’ＭＲ’、−Ｒ＊ＹＲ’’、−ＹＲ’’、および−Ｒ＊ＯＲ’’からなる群から選択され；
各Ｍが、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、アリール基、およびヘテロアリール基からなる群から選択され；
各Ｙが、独立して、Ｃ３〜６炭素環であり；
各Ｒ＊が、独立して、Ｃ１〜１２アルキルおよびＣ２〜１２アルケニルからなる群から選択され；
各Ｒが、独立して、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ３〜６炭素環からなる群から選択され；
各Ｒ’が、独立して、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、およびＨからなる群から選択され；
各Ｒ’’が、独立して、Ｃ３〜１２アルキルおよびＣ３〜１２アルケニルからなる群から選択される）
で表される化合物、またはその塩もしくは異性体を提供する。
ある実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５がそれぞれ、独立して、Ｃ６〜２０アルキルおよびＣ６〜２０アルケニルからなる群から選択される。
ある実施形態において、Ｒ１およびＲ２が同じである。特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が同じである。ある実施形態において、Ｒ４およびＲ５が同じである。特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が同じである。
ある実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つが、Ｃ９〜１２アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のそれぞれが、独立して、Ｃ９、Ｃ１２またはＣ１４アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のそれぞれが、Ｃ９アルキルである。
ある実施形態において、Ａ６がＮであり、Ａ７がＮである。ある実施形態において、Ａ６がＣＨであり、Ａ７がＮである。
ある実施形態において、Ｘ４が−ＣＨ２−であり、Ｘ５が−Ｃ（Ｏ）−である。ある実施形態において、Ｘ４およびＸ５が、−Ｃ（Ｏ）−である。
ある実施形態において、Ａ６がＮであり、Ａ７がＮである場合、Ｘ４およびＸ５の少なくとも１つが、−ＣＨ２−でなく、例えば、Ｘ４およびＸ５の少なくとも１つが、−Ｃ（Ｏ）−である。ある実施形態において、Ａ６がＮであり、Ａ７がＮである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つが、−Ｒ’’ＭＲ’である。
ある実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つが、−Ｒ’’ＭＲ’でない。
ある実施形態において、化合物は、
である。
一実施形態において、化合物は、式（ＩＶ）
で表される。
別の態様において、本開示は、式（１７−Ｉ）
（式中、Ｒ１ａが−（ＣＨ２）ｎ ａＱａであり、ここで、Ｑａが、複素環、−ＯＲａ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ ａＮ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＸａ ３、−ＣＸａ ２Ｈ、−ＣＸａＨ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、および−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒａから選択され、各ｎａが、独立して、１、２、３、４、および５から選択され；
Ｒ２ａおよびＲ３ａがそれぞれ、独立して、Ｃ３〜２４アルキル、Ｃ３〜２４アルケニル、−Ｒａ＊ＹａＲａ’’、−ＹａＲａ’’、および−Ｒａ＊ＯＲａ’’からなる群から選択され；
各Ｙａが、独立して、Ｃ３〜６炭素環であり；
各Ｒａ＊が、独立して、Ｃ１〜１２アルキルおよびＣ１〜１２アルケニルからなる群から選択され；
各Ｘａが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群から選択され；
各Ｒａが、独立して、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、およびＨからなる群から選択され；
各Ｒａ’’が、Ｃ３〜１２アルキルおよびＣ３〜１２アルケニルからなる群から選択され；
ここで、Ｒ２ａが、７個以下の炭素原子を含む）
で表される化合物、またはその塩もしくは異性体を提供する。
ある実施形態において、Ｑａが−ＯＲａである。特定の実施形態において、ＲａがＨである。他の実施形態において、Ｒａが−ＣＨ３である。
ある実施形態において、ｎａが１である。他の実施形態において、ｎａが２である。他の実施形態において、ｎが３である。他の実施形態において、ｎａが４である。ある実施形態において、ｎａが５である。
ある実施形態において、Ｒ３ａが、７個以下の炭素原子を含む。
ある実施形態において、化合物は、
からなる群から選択される。
別の態様において、本開示は、式（１７−Ｉ）
（式中、
Ｒ１ａが−（ＣＨ２）ｎ ａＱａであり、ここで、Ｑａが、複素環、−ＯＲａ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ ａＮ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＸａ ３、−ＣＸａ ２Ｈ、−ＣＸａＨ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、および−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒａから選択され、各ｎａが、独立して、１、２、３、４、および５から選択され；
各Ｘａが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群から選択され；
Ｒ２ａが、Ｃ８〜２４アルケニルからなる群から選択され；
Ｒ３ａが、Ｃ８〜２４アルキルからなる群から選択され；
各Ｒが、独立して、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、およびＨからなる群から選択される）
で表される化合物、またはその塩もしくは異性体を提供する。
ある実施形態において、Ｑａが−ＯＲａである。特定の実施形態において、ＲａがＨである。他の実施形態において、Ｒａが−ＣＨ３である。
ある実施形態において、ｎａが１である。他の実施形態において、ｎａが２である。他の実施形態において、ｎａが３である。他の実施形態において、ｎａが４である。ある実施形態において、ｎａが５である。
ある実施形態において、Ｒ３ａが、９、１２、１４、または１８個の炭素原子を含むアルキルである。
ある実施形態において、Ｒ２ａが、Ｃ１８アルケニル（例えば、リノレイル）である。
ある実施形態において、化合物は、
からなる群から選択される。
さらなる態様において、本開示は、式（１７−Ｉ）
（式中、
Ｒ１ａが−（ＣＨ２）ｎ ａＱａであり、ここで、Ｑａが、複素環、−ＯＲａ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ ａＮ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＸａ ３、−ＣＸａ ２Ｈ、−ＣＸａＨ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、および−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒａから選択され、各ｎａが、独立して、１、２、３、４、および５から選択され；
各Ｘａが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群から選択され；
Ｒ２ａが、Ｃ１３〜２０アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３ａが、Ｃ８〜２０アルキルからなる群から選択され；
各Ｒａが、独立して、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、およびＨからなる群から選択される）
で表される化合物、またはその塩もしくは異性体を提供する。
ある実施形態において、Ｑａが−ＯＲａである。特定の実施形態において、ＲａがＨである。他の実施形態において、Ｒａが−ＣＨ３である。
ある実施形態において、ｎａが１である。他の実施形態において、ｎａが２である。他の実施形態において、ｎａが３である。他の実施形態において、ｎａが４である。ある実施形態において、ｎａが５である。
ある実施形態において、Ｒ２ａおよびＲ３ａが同じである。
ある実施形態において、Ｒ２ａおよび／またはＲ３ａがＣ１４アルキルである。
ある実施形態において、化合物は、
である。
さらなる態様において、本開示は、式（１７−Ｉ）
（式中、
Ｒ１ａが、−（ＣＨ２）ｎ ａＱａであり、ここで、Ｑａが−ＯＲａであり、Ｒａが、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、およびＨからなる群から選択され、ｎａが、１、２、３、４、および５から選択され；
Ｒ２ａおよびＲ３ａがそれぞれ、独立して、Ｃ８〜２０アルケニルからなる群から選択され、
ここで、
ｉ）Ｒａが、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ２〜３アルケニルからなる群から選択され；または
ｉｉ）Ｒ１ａが−（ＣＨ２）２ＯＨであり、Ｒ２ａおよびＲ３ａがそれぞれ、１つ以下の二重結合を含む）
で表される化合物、またはその塩もしくは異性体を提供する。
ある実施形態において、ＲａがＨである。他の実施形態において、Ｒａが−ＣＨ３である。
ある実施形態において、ｎａが１である。他の実施形態において、ｎａが２である。他の実施形態において、ｎａが３である。他の実施形態において、ｎａが４である。ある実施形態において、ｎａが５である。
特定の実施形態において、Ｒ１ａが−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３である。他の実施形態において、Ｒ１ａが−（ＣＨ２）２ＯＨである。
ある実施形態において、Ｒ２ａが、Ｃ１８アルケニル（例えば、リノレイル）である。特定の実施形態において、Ｒ３ａが、Ｃ１８アルケニル（例えば、リノレイル）である。
ある実施形態において、Ｒ２ａおよびＲ３ａが同じである。
ある実施形態において、化合物は、
からなる群から選択される。
別の態様において、本開示は、式（１７−Ｉ）
（式中、
Ｒ１が−（ＣＨ２）ｎ ａＱａであり、ここで、Ｑａが、複素環、−ＯＲａ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ ａＮ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＸａ ３、−ＣＸａ ２Ｈ、−ＣＸａＨ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、および−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒａから選択され、各ｎａが、独立して、１、２、３、４、および５から選択され；
各Ｘａが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群から選択され；
Ｒ２ａが、Ｃ８〜１２アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３ａが、Ｃ８〜２０アルキルからなる群から選択され；
各Ｒａが、独立して、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、およびＨからなる群から選択される）
の化合物、またはその塩もしくは異性体を提供する。
ある実施形態において、Ｑａが−ＯＲａである。特定の実施形態において、ＲａがＨである。他の実施形態において、Ｒａが−ＣＨ３である。
ある実施形態において、ｎａが１である。他の実施形態において、ｎａが２である。他の実施形態において、ｎが３である。他の実施形態において、ｎａが４である。ある実施形態において、ｎａが５である。
特定の実施形態において、Ｑａが−ＯＲａであり、ｎａが、２、３、および４から選択される。
ある実施形態において、Ｒ２ａがＣ９アルキルである。他の実施形態において、Ｒ２ａがＣ１２アルキルである。
ある実施形態において、Ｒ２ａおよびＲ３ａが同じである。
ある実施形態において、化合物は、
からなる群から選択される。
別の態様において、本開示は、式（１９−Ｉ）、
（式中、
Ｒ１ｂが、Ｈ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ２〜５アルケニル、−Ｒｂ’’ＭｂＲｂ’、Ｃ３〜６炭素環、−（ＣＨ２）ｎＱｂ、および−（ＣＨ２）ｎＣＨＱｂＲｂからなる群から選択され、ここで、Ｑｂが、複素環、−ＯＲｂ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＣＸｂ ３、−ＣＸｂ ２Ｈ、−ＣＸｂＨ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、および−Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂから選択され、各ｎが、独立して、１、２、３、４、および５から選択され；
Ｒ２ｂおよびＲ３ｂが、独立して、Ｃ１〜２０アルキル、Ｃ２〜２０アルケニル、−Ｒｂ’’ＭＲｂ’、−Ｒｂ＊ＹＲｂ’’、−ＹＲｂ’’、および−Ｒｂ＊ＯＲｂ’’からなる群から選択され；
各Ｍｂが、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ’）−、−Ｎ（Ｒｂ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ’）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、アリール基、およびヘテロアリール基からなる群から選択され；
Ｗが、−ＣＨ２−、−ＣＨＲｂ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｓ）−、および−ＣＨ（ＳＨ）−からなる群から選択され；
各Ｘｂが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群から選択され；
各Ｙｂが、独立して、Ｃ３〜６炭素環であり；
各Ｒｂ＊が、独立して、Ｃ１〜１２アルキルおよびＣ１〜１２アルケニルからなる群から選択され；
各Ｒｂが、独立して、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ３〜６炭素環、Ｃ２〜３アルケニル、およびＨからなる群から選択され；
各Ｒｂ’が、独立して、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、およびＨからなる群から選択され；
各Ｒｂ’’が、独立して、Ｃ３〜１２アルキルおよびＣ３〜１２アルケニルからなる群から選択される）
で表される化合物、またはその塩もしくは異性体を提供する。
ある実施形態において、Ｗが−ＣＨ２−でなく、例えば、Ｗが−Ｃ（Ｏ）−である。
ある実施形態において、Ｒ２ｂおよびＲ３ｂの少なくとも１つが、−Ｒｂ’’ＭｂＲｂ’である。特定の実施形態において、少なくとも１つのＭｂが、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。ある実施形態において、少なくとも１つのＲｂ’’が、Ｃ５アルキルである。特定の実施形態において、少なくとも１つのＲｂ’が、Ｃ５アルキルである。
ある実施形態において、Ｒ２ｂおよび／またはＲ３ｂが、Ｃ１〜２０アルキルからなる群から選択される。例えば、Ｒ２ｂおよび／またはＲ３ｂが、９または１２個の炭素原子を含むアルキル基であり得る。他の実施形態において、Ｒ２ｂおよび／またはＲ３ｂが、Ｃ２〜２０アルケニルからなる群から選択される。例えば、Ｒ２ｂおよび／またはＲ３ｂが、１８個の炭素原子を含むアルケニル基（例えば、リノレイル基）であり得る。特定の実施形態において、Ｒ２ｂおよびＲ３ｂが同じである。
ある実施形態において、Ｒ１ｂがＨである一方、他の実施形態において、Ｒ１ｂが、Ｃ１〜５アルキルから選択される。例えば、Ｒ１ｂが、Ｃ１アルキルであり得る。
特定の実施形態において、Ｒ１ｂが−（ＣＨ２）ｎＱｂである。このような実施形態において、Ｑｂが、フェニル基などの複素環である。例えば、Ｑｂが、本明細書に記載される１つ以上の置換基を有するフェニル基であり得る。
特定の実施形態において、化合物は、
からなる群から選択される。
他の実施形態において、脂質は、式（１９−ＩＩ）
（式中、
Ｒ１ｂが、Ｃ６〜２０アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２ｂおよびＲ３ｂが、独立して、Ｃ６〜２０アルケニルからなる群から選択される）
の化合物、またはその塩もしくは異性体である。
特定の実施形態において、Ｒ１ｂがＣ１２アルキルである。
ある実施形態において、Ｒ２ｂおよび／またはＲ３ｂが、Ｃ１８アルケニル（例えば、リノレイル）である。
特定の実施形態において、Ｒ２ｂおよびＲ３ｂが両方ともリノレイルである。
一実施形態において、化合物は、
である。
別の態様において、脂質は、式（２０−Ｉ），
（式中、
Ｒ１ｃが、Ｃ３〜６炭素環、−（ＣＨ２）ｎ ｃＱｃ、−（ＣＨ２）ｎ ｃＣＨＱｃＲｃ、−ＣＨＱｃＲｃ、および−ＣＱｃ（Ｒｃ）２からなる群から選択され、ここで、Ｑｃが、複素環、−ＯＲｃ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ ｃＮ（Ｒｃ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＣＸｃ ３、−ＣＸｃ ２Ｈ、−ＣＸｃＨ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、および−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｃから選択され、各ｎｃが、独立して、１、２、３、４、および５から選択され；
Ｒ２ｃ、Ｒ３ｃ、およびＲ４ｃが、独立して、Ｃ１〜２０アルキル、Ｃ２〜２０アルケニル、−Ｒｃ’’ＭｃＲｃ’、−Ｒｃ＊ＹｃＲｃ’’、−ＹｃＲｃ’’、および−Ｒｃ＊ＯＲｃ’’からなる群から選択され；
各Ｍｃが、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ’）−、−Ｎ（Ｒｃ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ’）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、アリール基、およびヘテロアリール基からなる群から選択され；
各Ｘｃが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群から選択され；
各Ｙｃが、独立して、Ｃ３〜６炭素環であり；
各Ｒｃ＊が、独立して、Ｃ１〜１２アルキルおよびＣ１〜１２アルケニルからなる群から選択され；
各Ｒｃが、独立して、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、およびＨからなる群から選択され；
各Ｒｃ’が、独立して、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、およびＨからなる群から選択され；
各Ｒｃ’’が、独立して、Ｃ３〜１２アルキルおよびＣ３〜１２アルケニルからなる群から選択され、
ここで、
ｉ）Ｒ１ｃが、Ｃ３〜６炭素環、−（ＣＨ２）ｎ ｃＱｃ、−（ＣＨ２）ｎ ｃＣＨＱｃＲｃ、−ＣＨＱｃＲｃ、および−ＣＱｃ（Ｒｃ）２からなる群から選択され、ここで、Ｑｃが、複素環、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ ｃＮ（Ｒｃ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＣＸｃ ３、−ＣＸｃ ２Ｈ、−ＣＸｃＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、および−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｃから選択され、各ｎｃが、独立して、１、２、３、４、および５から選択され；および／または
ｉｉ）Ｒ２ｃ、Ｒ３ｃ、およびＲ４ｃの少なくとも１つが、−Ｒｃ’’ＭｃＲｃ’である）
の化合物、またはその塩もしくは異性体であり得る。
ある実施形態において、Ｒ１ｃが、−（ＣＨ２）ｎ ｃＱｃ、−（ＣＨ２）ｎ ｃＣＨＱｃＲｃ、−ＣＨＱｃＲｃ、および−ＣＱｃ（Ｒｃ）２からなる群から選択され、ここで、Ｑｃが、複素環、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ ｃＮ（Ｒｃ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＣＸｃ ３、−ＣＸｃ ２Ｈ、−ＣＸｃＨ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、および−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｃから選択され、各ｎが、独立して、１、２、３、４、および５から選択される。特定の実施形態において、Ｒ１ｃが−（ＣＨ２）ｎ ｃＱｃである。ある実施形態において、ｎｃが２である。ある実施形態において、Ｑｃが−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃであり、ここで、Ｒｃが、例えば、Ｈである。
ある実施形態において、Ｒ２ｃ、Ｒ３ｃ、およびＲ４ｃの少なくとも１つが、−Ｒｃ’’ＭｃＲｃ’である。例えば、Ｒ２ｃ、Ｒ３ｃ、および／またはＲ４ｃが、−Ｒｃ’’ＭｃＲｃ’であり得る。ある実施形態において、少なくとも１つのＭｃが、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。特定の実施形態において、各Ｍｃが、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。ある実施形態において、少なくとも１つのＲｃ’’が、Ｃ５またはＣ７アルキルである。特定の実施形態において、各Ｒｃ’’が、Ｃ５アルキルである。他の実施形態において、各Ｒｃ’’が、Ｃ７アルキルである。ある実施形態において、少なくとも１つのＲｃ’が、Ｃ５、Ｃ７、またはＣ９アルキルである。特定の実施形態において、各Ｒｃ’が、Ｃ５アルキルである。他の実施形態において、各Ｒｃ’が、Ｃ７アルキルである。他の実施形態において、各Ｒｃ’が、Ｃ９アルキルである。ある実施形態において、Ｒｃ’が分枝鎖状である。
ある実施形態において、Ｒ２ｃ、Ｒ３ｃ、およびＲ４ｃが、Ｃ５〜２０アルキルからなる群から選択される。特定の実施形態において、Ｒ２ｃ、Ｒ３ｃ、およびＲ４ｃが、Ｃ１２アルキルである。
ある実施形態において、Ｒ２ｃが、Ｃ５〜２０アルキルおよびＣ５〜２０アルケニルからなる群から選択される。例えば、Ｒ２ｃが、Ｃ１２アルキルであり得る。
ある実施形態において、Ｒ３ｃが、Ｃ５〜２０アルキルおよびＣ５〜２０アルケニルからなる群から選択される。例えば、Ｒ３ｃが、Ｃ６、Ｃ９、またはＣ１２アルキルであり得る。
ある実施形態において、Ｒ４ｃが、Ｃ５〜２０アルキルおよびＣ５〜２０アルケニルからなる群から選択される。例えば、Ｒ４ｃが、Ｃ６、Ｃ９、またはＣ１２アルキルであり得る。
ある実施形態において、Ｒ３ｃおよびＲ４ｃが同じである。
ある実施形態において、化合物は、
からなる群から選択される。
他の実施形態において、脂質は、式（２０−Ｉ）
（式中、
Ｒ１ｃが、−（ＣＨ２）ｎ ｃＱｃ、−（ＣＨ２）ｎ ｃＣＨＱｃＲｃ、−ＣＨＱｃＲｃ、および−ＣＱｃ（Ｒｃ）２からなる群から選択され、ここで、Ｑｃが、−ＯＲｃ、−ＣＮ、および−Ｎ（Ｒｃ）２から選択され、ｎｃが、１、２、３、４、および５から選択され；
Ｒ２ｃおよびＲ３ｃが、独立して、Ｃ６〜２０アルキルおよびＣ６〜２０アルケニルからなる群から選択され；
Ｒ４ｃが、Ｃ１３〜２０アルキルおよびＣ５〜２０アルケニルからなる群から選択され；
各Ｒｃが、独立して、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、およびＨからなる群から選択される）
で表される化合物、またはその塩もしくは異性体である。
ある実施形態において、Ｒ３ｃが、Ｃ１４アルキルである。
ある実施形態において、Ｒ４ｃが、Ｃ１４アルキルである。
ある実施形態において、Ｒ３ｃが、Ｃ１８アルケニルである。例えば、Ｒ３ｃが、リノレイルであり得る。
ある実施形態において、Ｒ４ｃが、Ｃ１８アルケニルである。例えば、Ｒ４ｃが、リノレイルであり得る。
ある実施形態において、Ｒ２ｃが、Ｃ１２アルキルである。他の実施形態において、Ｒ２ｃが、Ｃ１４アルキルである。ある実施形態において、Ｒ２ｃが、Ｃ１８アルケニルである。例えば、Ｒ２ｃが、リノレイルであり得る。
ある実施形態において、Ｒ３ｃおよびＲ４ｃが同じである。
ある実施形態において、Ｒ１ｃが−（ＣＨ２）ｎ ｃＱｃである。ある実施形態において、Ｑｃが−ＯＲｃである。例えば、Ｑｃが−ＯＨであり得る。ある実施形態において、ｎｃが、２または３である。
ある実施形態において、化合物は、
からなる群から選択される。
他の実施形態において、脂質は、式（２０−Ｉ）
（式中、
Ｒ１ｃが、−（ＣＨ２）ｎ ｃＱｃ、−（ＣＨ２）ｎ ｃＣＨＱｃＲｃ、−ＣＨＱｃＲｃ、および−ＣＱｃ（Ｒｃ）２からなる群から選択され、ここで、Ｑｃが、−ＯＲｃ、−ＣＮ、および−Ｎ（Ｒｃ）２から選択され、ｎｃが、１、２、３、４、および５から選択され；
Ｒ２ｃ、Ｒ３ｃ、およびＲ４ｃが、独立して、Ｃ６〜２０アルキルおよびＣ６〜２０アルケニルからなる群から選択され；
各Ｒｃが、独立して、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、およびＨからなる群から選択され；
ここで、
ｉ）Ｒ２ｃが、Ｃ１〜１１アルキルおよびＣ２〜５アルケニルからなる群から選択され、および／または
ｉｉ）Ｒ３ｃが、Ｃ１〜１１アルキルおよびＣ２〜５アルケニルからなる群から選択される）
で表される化合物、またはその塩もしくは異性体である。
ある実施形態において、Ｒ２ｃが、Ｃ１〜１１アルキルおよびＣ２〜５アルケニルからなる群から選択される。例えば、Ｒ２ｃが、Ｃ６またはＣ９アルキルであり得る。
ある実施形態において、Ｒ３ｃが、Ｃ１〜１１アルキルおよびＣ２〜５アルケニルからなる群から選択される。例えば、Ｒ３ｃが、Ｃ６またはＣ９アルキルであり得る。
ある実施形態において、Ｒ３ｃが、Ｃ１２アルキルである。
ある実施形態において、Ｒ２ｃが、Ｃ１２アルキルである。
ある実施形態において、Ｒ４ｃが、Ｃ６、Ｃ９、またはＣ１２アルキルである。
ある実施形態において、Ｒ１ｃが−（ＣＨ２）ｎ ｃＱｃである。特定の実施形態において、Ｑｃが−ＯＲｃである。ある実施形態において、ＲｃがＨである。ある実施形態において、ｎｃが、２または３である。
ある実施形態において、化合物は、
からなる群から選択される。
他の実施形態において、脂質は、式（２０−Ｉ）
（式中、
Ｒ１ｃが、−（ＣＨ２）ｎ ｃＱｃ、−（ＣＨ２）ｎ ｃＣＨＱｃＲｃ、−ＣＨＱｃＲｃ、および−ＣＱｃ（Ｒｃ）２からなる群から選択され、ここで、Ｑｃが、−ＯＲｃ、−ＣＮ、および−Ｎ（Ｒｃ）２から選択され、ｎｃが、１、２、３、４、および５から選択され；
Ｒ２ｃが、Ｈ、Ｃ１２〜２０アルキル、およびＣ６〜２０アルケニルからなる群から選択され；
Ｒ３ｃおよびＲ４ｃが、Ｃ１２アルキルであり；
各Ｒｃが、独立して、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、およびＨからなる群から選択される）
で表される化合物、またはその塩もしくは異性体である。
ある実施形態において、Ｒ２ｃがＨである。他の実施形態において、Ｒ２ｃが、Ｃ１２アルキルまたはアルケニルである。ある実施形態において、Ｒ２ｃが、Ｃ１４アルキルである。他の実施形態において、Ｒ２ｃが、Ｃ１８アルケニルである。例えば、Ｒ２ｃが、リノレイルであり得る。
ある実施形態において、Ｒ１ｃが−（ＣＨ２）ｎ ｃＱｃである。特定の実施形態において、Ｑｃが−ＯＲｃである。例えば、ＱｃがＯＨであり得る。ある実施形態において、ｎｃが、２、３、または４である。
ある実施形態において、化合物は、
からなる群から選択される。
別の態様において、脂質は、式（２１−Ｉ）
（式中、
Ｒ１ｄおよびＲ２ｄが、独立して、Ｈ、Ｃ１〜５アルキル、およびＣ２〜５アルケニルからなる群から選択され；
ｎｄが、１、２、３、４、および５から選択され；
ｋが、０、１、２、および３から選択され；
Ｒ３ｄおよびＲ４ｄが、独立して、Ｃ１〜２０アルキル、Ｃ２〜２０アルケニル、−Ｒｄ’’ＭｄＲｄ’、−Ｒｄ＊ＹｄＲｄ’’、−ＹｄＲｄ’’、および−Ｒｄ＊ＯＲｄ’’からなる群から選択され；
各Ｍｄが、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ’）−、−Ｎ（Ｒｄ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｄ’）Ｏ−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択されるか、または存在せず；
各Ｒｄ’が、独立して、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、およびＨからなる群から選択され；各Ｙｄが、独立して、Ｃ３〜６炭素環であり；
各Ｒｄ＊が、独立して、Ｃ１〜１２アルキルおよびＣ１〜１２アルケニルからなる群から選択され；
各Ｒｄ’が、独立して、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、およびＨからなる群から選択され；
各Ｒｄ’’が、独立して、Ｃ３〜１２アルキルおよびＣ３〜１２アルケニルからなる群から選択され、
ここで、Ｒ３ｄおよびＲ４ｄが、ｉ）同じ炭素原子またはｉｉ）隣接する炭素原子のいずれかに結合される）
の化合物、またはその塩もしくは異性体であり得る。
ある実施形態において、Ｒ３ｄおよびＲ４ｄが、同じ炭素原子に結合される。例えば、Ｒ３ｄおよびＲ４ｄが、Ｃ＊に隣接する炭素原子に結合され得る。特定の実施形態において、Ｒ３ｄおよびＲ４ｄが、Ｃ＊に隣接する炭素原子に結合されない。
他の実施形態において、Ｒ３ｄおよびＲ４ｄが、隣接する炭素原子に結合される。特定の実施形態において、Ｒ３ｄおよびＲ４ｄの一方または両方が、Ｃ＊に隣接する炭素原子に結合される。
ある実施形態において、ｋが０である。他の実施形態において、ｋが、１、２、または３である。
特定の実施形態において、Ｍｄが存在しない。他の実施形態において、Ｍｄが、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ’）−、−Ｎ（Ｒｄ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｄ’）Ｏ−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される。特定のこのような実施形態において、Ｍｄが−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である。
ある実施形態において、ｎｄが、１、２、または３である。
ある実施形態において、Ｒ１ｄおよび／またはＲ２ｄが、Ｃ１〜５アルキルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ１ｄおよび／またはＲ２ｄが、Ｃ１アルキルである。
特定の実施形態において、Ｒ３ｄおよび／またはＲ４ｄが、Ｃ２〜２０アルケニルから選択される。特定の実施形態において、Ｒ３ｄおよび／またはＲ４ｄが、１７、１８、または１９個の炭素原子を含むアルケニル基である。例えば、Ｒ３ｄおよび／またはＲ４ｄが、Ｃ１８アルケニル基（例えば、リノレイル）であり得る。
特定の実施形態において、化合物は、
からなる群から選択される。
本明細書において使用される際、「アルキル」または「アルキル基」という用語は、任意に置換される、１個以上の炭素原子（例えば、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、またはそれ以上の炭素原子）を含む直鎖状または分枝鎖状飽和炭化水素を意味する。例えば、「Ｃ１〜２４アルキル」という表記は、１〜２４個の炭素原子を含む任意に置換される直鎖状または分枝鎖状飽和炭化水素を意味する。特に規定されない限り、本明細書に記載されるアルキル基は、非置換および置換アルキル基の両方を指す。
本明細書において使用される際、「アルケニル」または「アルケニル基」という用語は、任意に置換される、２個以上の炭素原子（例えば、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、またはそれ以上の炭素原子）および少なくとも１つの二重結合を含む直鎖状または分枝鎖状炭化水素を意味する。「Ｃ２〜２４アルケニル」という表記は、２〜２４個の炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む任意に置換される直鎖状または分枝鎖状炭化水素を意味する。アルケニル基は、１つ、２つ、３つ、４つ、またはそれ以上の炭素−炭素二重結合を含み得る。例えば、Ｃ１８アルケニルは、１つ以上の二重結合を含み得る。２つの二重結合を含むＣ１８アルケニル基は、リノレイル基であり得る。特に規定されない限り、本明細書に記載されるアルケニル基は、非置換および置換の両方を指す。
本明細書において使用される際、「炭素環」または「炭素環式基」という用語は、炭素原子の１つ以上の環を含む任意に置換される単環または多環系を意味する。環は、３員、４員、５員、６員、７員、８員、９員、１０員、１１員、または１２員環であり得る。「Ｃ３〜６炭素環」という表記は、３〜６個の炭素原子を有する単環を含む炭素環を意味する。炭素環は、１つ以上の炭素−炭素二重または三重結合を含んでもよく、非芳香族または芳香族（例えば、シクロアルキルまたはアリール基）であり得る。炭素環の例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ナフチル、および１，２−ジヒドロナフチル基が挙げられる。特に規定されない限り、本明細書に記載される炭素環は、非置換および置換炭素環の両方を指す。本明細書において使用される際の「シクロアルキル」という用語は、非芳香族炭素環を意味し、任意の二重または三重結合を含んでもまたは含まなくてもよい。特に規定されない限り、本明細書に記載される炭素環は、非置換および置換炭素環基の両方、すなわち、任意に置換される炭素環を指す。
本明細書において使用される際、「複素環」または「複素環式基」という用語は、少なくとも１つの環が少なくとも１個のヘテロ原子を含む、１つ以上の環を含む任意に置換される単環または多環系を意味する。ヘテロ原子は、例えば、窒素、酸素、または硫黄原子であり得る。環は、３員、４員、５員、６員、７員、８員、９員、１０員、１１員、または１２員環であり得る。複素環は、１つ以上の二重または三重結合を含んでもよく、非芳香族または芳香族であり得る。複素環の例としては、イミダゾリル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、チアゾリル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、イソキサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、モルホリニル、ピロリル、ピロリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チオフェニル、ピリジニル、ピペリジニル、キノリル、およびイソキノリル基が挙げられる。複素環は、任意に置換され得る。
本明細書において使用される際、「生分解性基」は、哺乳動物の実体内の脂質のより速い代謝を促進し得る基である。生分解性基は、限定はされないが、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、アリール基、およびヘテロアリール基からなる群から選択され得る。本明細書において使用される際、「アリール基」は、１つ以上の芳香環を含む炭素環式基である。アリール基の例としては、フェニルおよびナフチル基が挙げられる。本明細書において使用される際、「ヘテロアリール基」は、１つ以上の芳香環を含む複素環式基である。ヘテロアリール基の例としては、ピロリル、フリル、チオフェニル、イミダゾリル、オキサゾリル、およびチアゾリルが挙げられる。アリールおよびヘテロアリール基は、任意に置換され得る。例えば、各Ｍ、Ｍｂ、Ｍｃ、またはＭｄは、独立して、フェニル、オキサゾール、およびチアゾールからなる非限定的な群から選択され得る。上式中、各Ｍ、Ｍｂ、Ｍｃ、またはＭｄは、独立して、上記の生分解性基の一覧から選択され得る。
アルキル、アルケニル、およびシクリル（例えば、カルボシクリルおよびヘテロシクリル）基は、特に規定されない限り、任意に置換され得る。任意選択の置換基は、限定はされないが、ハロゲン原子（例えば、塩化物、臭化物、フッ化物、またはヨウ化物基）、カルボン酸（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ）、アルコール（例えば、ヒドロキシル、−ＯＨ）、エステル（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＯＲまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｒ）、アルデヒド（例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｈ）、カルボニル（例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、あるいはＣ＝Ｏによって表される）、ハロゲン化アシル（例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｘ、ここで、Ｘが、臭化物、フッ化物、塩化物、およびヨウ化物から選択されるハロゲン化物である）、カーボネート（例えば、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ）、アルコキシ（例えば、−ＯＲ）、アセタール（例えば，−Ｃ（ＯＲ）２Ｒ’’’’、ここで、各ＯＲが、同じかまたは異なり得るアルコキシ基であり、Ｒ’’’’が、アルキルまたはアルケニル基である）、ホスフェート（例えば、Ｐ（Ｏ）４ ３−）、チオール（例えば、−ＳＨ）、スルホキシド（例えば、−Ｓ（Ｏ）Ｒ）、スルフィン酸（例えば、−Ｓ（Ｏ）ＯＨ）、スルホン酸（例えば、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ）、チアール（例えば、−Ｃ（Ｓ）Ｈ）、サルフェート（例えば、Ｓ（Ｏ）４ ２−）、スルホニル（例えば、−Ｓ（Ｏ）２−）、アミド（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２、または−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ）、アジド（例えば、−Ｎ３）、ニトロ（例えば、−ＮＯ２）、シアノ（例えば、−ＣＮ）、イソシアノ（例えば、−ＮＣ）、アシルオキシ（例えば、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ）、アミノ（例えば、−ＮＲ２、−ＮＲＨ、または−ＮＨ２）、カルバモイル（例えば、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＨ、または−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２）、スルホンアミド（例えば、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＨ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｈ、または−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２Ｈ）、シクリル（例えば、カルボシクリルまたはヘテロシクリル）基、アルキル基、およびアルケニル基からなる群から選択され得る。上記のいずれかにおいて、Ｒが、本明細書に定義されるように、アルキルまたはアルケニル基である。ある実施形態において、置換基自体が、例えば、１、２、３、４、５、または６つの本明細書に定義される置換基でさらに置換され得る。例えば、Ｃ５〜２０アルキル基は、１、２、３、４、５、６つ、またはそれ以上の本明細書に定義される置換基でさらに置換され得る。
式（Ｉ）、（Ｉａ１）〜（Ｉａ６）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（１７−Ｉ）、（１９−Ｉ）、（１９−ＩＩ）、（２０−Ｉ）および（２１−Ｉ）のうちの１つで表される脂質のアミン部分は、生理学的ｐＨでプロトン化され得る。したがって、脂質は、生理学的ｐＨで正電荷または部分正電荷を有し得る。このような脂質は、カチオン性またはイオン性（アミノ）脂質と呼ばれ得る。脂質は、両性イオン性、すなわち、正電荷および負電荷の両方を有する中性分子であり得る。
ナノ粒子組成物
本開示はまた、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ１）〜（Ｉａ６）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（１７−Ｉ）、（１９−Ｉ）、（１９−ＩＩ）、（２０−Ｉ）および（２１−Ｉ）のうちの１つで表される化合物を含む脂質成分を含むナノ粒子組成物を特徴とする。ある実施形態において、ナノ粒子組成物の最大寸法は、例えば、動的光散乱（ＤＬＳ）、透過電子顕微鏡法、走査電子顕微鏡法、または別の方法によって測定されるとき、１μｍ以下（例えば、１μｍ、９００ｎｍ、８００ｎｍ、７００ｎｍ、６００ｎｍ、５００ｎｍ、４００ｎｍ、３００ｎｍ、２００ｎｍ、１７５ｎｍ、１５０ｎｍ、１２５ｎｍ、１００ｎｍ、７５ｎｍ、５０ｎｍ、またはそれ以下）である。ナノ粒子組成物は、例えば、脂質ナノ粒子（ＬＮＰ）、リポソーム、脂質小胞、およびリポプレックスを含む。ある実施形態において、ナノ粒子組成物は、１つ以上の脂質二重層を含む小胞である。特定の実施形態において、ナノ粒子組成物は、水性区画によって隔てられた２つ以上の同心二重層を含む。脂質二重層は、互いに官能化および／または架橋され得る。脂質二重層は、１つ以上のリガンド、タンパク質、またはチャネルを含み得る。
ナノ粒子組成物は、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ１）〜（Ｉａ６）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（１７−Ｉ）、（１９−Ｉ）、（１９−ＩＩ）、（２０−Ｉ）および（２１−Ｉ）のうちの１つで表される化合物などの少なくとも１つの脂質を含む脂質成分を含む。例えば、ある実施形態において、ナノ粒子組成物は、化合物１〜８８、化合物１７−１〜１７−１３、化合物１９−１〜１９−６、化合物２０−１〜２０−２５および化合物２１−１〜２１−６のうちの１つを含む脂質成分を含み得る。ナノ粒子組成物は、様々な他の成分も含み得る。例えば、ナノ粒子組成物の脂質成分は、式（Ｉ）、（Ｉａ１）〜（Ｉａ６）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（１７−Ｉ）、（１９−Ｉ）、（１９−ＩＩ）、（２０−Ｉ）および（２１−Ｉ）のうちの１つで表される脂質に加えて、１つ以上の他の脂質を含み得る。
カチオン性／イオン性脂質
ナノ粒子組成物は、式（Ｉ）、（Ｉａ１）〜（Ｉａ６）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（１７−Ｉ）、（１９−Ｉ）、（１９−ＩＩ）、（２０−Ｉ）および（２１−Ｉ）のうちの１つで表される脂質に加えて、１つ以上のカチオン性および／またはイオン性脂質（例えば、生理学的ｐＨで正電荷または部分正電荷を有し得る脂質）を含み得る。カチオン性および／またはイオン性脂質は、３−（ジドデシルアミノ）−Ｎ１，Ｎ１，４−トリドデシル−１−ピペラジンエタンアミン（ＫＬ１０）、Ｎ１−［２−（ジドデシルアミノ）エチル］−Ｎ１，Ｎ４，Ｎ４−トリドデシル−１，４−ピペラジンジエタンアミン（ＫＬ２２）、１４，２５−ジトリデシル−１５，１８，２１，２４−テトラアザ−オクタトリアコンタン（ＫＬ２５）、１，２−ジリノレイルオキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンプロパン（ＤＬｉｎＤＭＡ）、２，２−ジリノレイル−４−ジメチルアミノメチル−［１，３］−ジオキソラン（ＤＬｉｎ−Ｋ−ＤＭＡ）、ヘプタトリアコンタ−６，９，２８，３１−テトラエン−１９−イル４−（ジメチルアミノ）ブタノエート（ＤＬｉｎ−ＭＣ３−ＤＭＡ）、２，２−ジリノレイル−４−（２−ジメチルアミノエチル）−［１，３］−ジオキソラン（ＤＬｉｎ−ＫＣ２−ＤＭＡ）、１，２−ジオレイルオキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンプロパン（ＤＯＤＭＡ）、２−（｛８−［（３β）−コレスタ−５−エン−３−イルオキシ］オクチル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ］プロパン−１−アミン（オクチル−ＣＬｉｎＤＭＡ）、（２Ｒ）−２−（｛８−［（３β）−コレスタ−５−エン−３−イルオキシ］オクチル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ］プロパン−１−アミン（オクチル−ＣＬｉｎＤＭＡ（２Ｒ））、（２Ｓ）−２−（｛８−［（３β）−コレスタ−５−エン−３−イルオキシ］オクチル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ］プロパン−１−アミン（オクチル−ＣＬｉｎＤＭＡ（２Ｓ））、
からなる非限定的な群から選択され得る。
これらに加えて、カチオン性脂質はまた、環状アミン基を含む脂質であり得る。本明細書に開示される製剤および方法に好適なさらなるカチオン性および／またはイオン性脂質としては、国際公開第２０１５１９９９５２号パンフレット、国際公開第２０１６１７６３３０号パンフレット、および国際公開第２０１５０１１６３３号パンフレット（これらのそれぞれの全内容は、全体が参照により本明細書に援用される）に記載されるものが挙げられる。
ＰＥＧ脂質
ナノ粒子組成物の脂質成分は、１つ以上のＰＥＧまたはＰＥＧ修飾脂質を含み得る。このような種は、あるいは、ＰＥＧ化脂質と呼ばれ得る。ＰＥＧ脂質は、ポリエチレングリコールで修飾された脂質である。ＰＥＧ脂質は、ＰＥＧ修飾ホスファチジルエタノールアミン、ＰＥＧ修飾ホスファチジン酸、ＰＥＧ修飾セラミド、ＰＥＧ修飾ジアルキルアミン、ＰＥＧ修飾ジアシルグリセロール、ＰＥＧ修飾ジアルキルグリセロール、およびそれらの混合物からなる非限定的な群から選択され得る。例えば、ＰＥＧ脂質は、ＰＥＧ−ｃ−ＤＯＭＧ、ＰＥＧ−ＤＭＧ、ＰＥＧ−ＤＬＰＥ、ＰＥＧ−ＤＭＰＥ、ＰＥＧ−ＤＰＰＣ、またはＰＥＧ−ＤＳＰＥ脂質であり得る。
構造脂質
ナノ粒子組成物の脂質成分は、１つ以上の構造脂質を含み得る。構造脂質は、限定はされないが、コレステロール、フェコステロール、シトステロール、エルゴステロール、カンペステロール、スチグマステロール、ブラシカステロール、トマチジン、トマチン、ウルソール酸、α−トコフェロール、およびそれらの混合物からなる群から選択され得る。特定の実施形態において、構造脂質は、コレステロールである。ある実施形態において、構造脂質としては、コレステロールおよびコルチコステロイド（プレドニゾロン、デキサメタゾン、プレドニゾン、およびヒドロコルチゾンなど）、またはそれらの組合せが挙げられる。
リン脂質
ナノ粒子組成物の脂質成分は、１つ以上の（多価）不飽和脂脂質などの１つ以上のリン脂質を含み得る。リン脂質は、集合して１つ以上の脂質二重層になり得る。一般に、リン脂質は、リン脂質部分および１つ以上の脂肪酸部分を含み得る。例えば、リン脂質は、式（Ｖ）
（式中、Ｒｐが、リン脂質部分を表し、Ｒ１およびＲ２が、同じかまたは異なり得る不飽和を含むかまたは含まない脂肪酸部分を表す）で表される脂質であり得る。リン脂質部分は、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸、２−リゾホスファチジルコリン、およびスフィンゴミエリンからなる非限定的な群から選択され得る。脂肪酸部分は、ラウリン酸、ミリスチン酸、ミリストレイン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、α−リノレン酸、エルカ酸、フィタン酸、アラキジン酸、アラキドン酸、エイコサペンタエン酸、ベヘン酸、ドコサペンタエン酸、およびドコサヘキサエン酸からなる非限定的な群から選択され得る。分枝、酸化、環化、およびアルキンを含む、修飾および置換を含む天然種を含む非天然種も考えられる。例えば、リン脂質は、１つ以上のアルキンと官能化されるかまたはそれに架橋され得る（例えば、１つ以上の二重結合が三重結合で置換されたアルケニル基）。適切な反応条件下で、アルキン基が、アジドに曝露されると、銅触媒付加環化を起こし得る。このような反応は、膜透過または細胞認識を促進するためにナノ粒子組成物の脂質二重層を官能化するか、またはナノ粒子組成物を、標的化またはイメージング部分などの有用な成分（例えば、色素）に結合するのに有用であり得る。
本明細書に記載される組成物および方法に有用なリン脂質は、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＳＰＣ）、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、１，２−ジリノレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＬＰＣ）、１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−ホスホコリン（ＤＭＰＣ）、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＯＰＣ）、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＰＰＣ）、１，２−ジウンデカノイル−ｓｎ−グリセロ−ホスホコリン（ＤＵＰＣ）、１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＰＯＰＣ）、１，２−ジ−Ｏ−オクタデセニル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（１８：０ジエーテルＰＣ）、１−オレオイル−２−コレステリルヘミスクシノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＯＣｈｅｍｓＰＣ）、１−ヘキサデシル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（Ｃ１６ Ｌｙｓｏ ＰＣ）、１，２−ジリノレノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジアラキドノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジドコサヘキサエノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジフィタノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＭＥ １６．０ ＰＥ）、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、１，２−ジリノレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、１，２−ジリノレノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、１，２−ジアラキドノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、１，２−ジドコサヘキサエノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−ｒａｃ−（１−グリセロール）ナトリウム塩（ＤＯＰＧ）、およびスフィンゴミエリンからなる非限定的な群から選択され得る。特定の実施形態において、ナノ粒子組成物は、ＤＳＰＣを含む。特定の実施形態において、ナノ粒子組成物は、ＤＯＰＥを含む。ある実施形態において、ナノ粒子組成物は、ＤＳＰＣおよびＤＯＰＥの両方を含む。
補助剤
ある実施形態において、１つ以上の本明細書に記載される脂質を含むナノ粒子組成物は、１つ以上の補助剤、例えば、グルコピラノシル脂質補助剤（ＧＬＡ：Ｇｌｕｃｏｐｙｒａｎｏｓｙｌ Ｌｉｐｉｄ Ａｄｊｕｖａｎｔ）、ＣｐＧオリゴデオキシヌクレオチド（例えば、クラスＡまたはＢ）、ポリ（Ｉ：Ｃ）、水酸化アルミニウム、およびＰａｍ３ＣＳＫ４をさらに含み得る。
治療薬
ナノ粒子組成物は、１つ以上の治療薬および／または予防薬を含み得る。本開示は、治療薬および／または予防薬を、哺乳動物細胞または器官に送達し、哺乳動物細胞内で目的のポリペプチドを生成し、必要とする哺乳動物における疾患または障害を治療する方法であって、治療薬および／または予防薬を含むナノ粒子組成物を哺乳動物に投与するか、および／または治療薬および／または予防薬を含むナノ粒子組成物と哺乳動物細胞を接触させることを含む方法を特徴とする。
治療薬および／または予防薬は、生物学的活性物質を含み、あるいは、「活性剤」と呼ばれる。治療薬および／または予防薬は、細胞または器官に送達されると、細胞、器官、または他の身体組織または系に望ましい変化をもたらす物質であり得る。このような種は、１つ以上の疾患、障害、または病態の治療に有用であり得る。ある実施形態において、治療薬および／または予防薬は、特定の疾患、障害、または病態の治療に有用な小分子薬剤である。本明細書に記載されるナノ粒子組成物に有用な薬剤の例としては、限定はされないが、抗腫瘍薬（例えば、ビンクリスチン、ドキソルビシン、ミトキサントロン、カンプトテシン、シスプラチン、ブレオマイシン、シクロホスファミド、メトトレキサート、およびストレプトゾトシン）、抗腫瘍薬（例えば、アクチノマイシンＤ、ビンクリスチン、ビンブラスチン、シトシンアラビノシド、アントラサイクリン、アルキル化剤、白金化合物、代謝拮抗剤、およびヌクレオシド類似体、例えば、メトトレキサートおよびプリンおよびピリミジン類似体）、抗感染症薬、局所麻酔薬（例えば、ジブカインおよびクロルプロマジン）、β−アドレナリン遮断薬（例えば、プロプラノロール、チモロール、およびラベタロール）、降圧薬（例えば、クロニジンおよびヒドララジン）、抗鬱薬（例えば、イミプラミン、アミトリプチリン、およびドキセピン）、抗けいれん薬（例えば、フェニトイン）、抗ヒスタミン剤（例えば、ジフェニルヒドラミン、クロルフェニラミン、およびプロメタジン）、抗生物質／抗菌剤（例えば、ゲンタマイシン、シプロフロキサシン、およびセフォキシチン）、抗真菌薬（例えば、ミコナゾール、テルコナゾール、エコナゾール、イソコナゾール、ブトコナゾール、クロトリマゾール、イトラコナゾール、ナイスタチン、ナフチフィン、およびアムホテリシンＢ）、抗寄生虫薬、ホルモン、ホルモン拮抗薬、免疫調節剤、神経伝達物質拮抗薬、抗緑内障薬、ビタミン、麻酔薬、およびイメージング剤が挙げられる。
ある実施形態において、治療薬および／または予防薬は、細胞毒素、放射性イオン、化学療法剤、ワクチン、免疫応答を引き起こす化合物、および／または別の治療薬および／または予防薬である。細胞毒素または細胞毒性剤は、細胞に有害であり得る任意の薬剤を含む。例としては、限定はされないが、タキソール、サイトカラシンＢ、グラミシジンＤ、臭化エチジウム、エメチン、マイトマイシン、エトポシド、テニポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラセンジオン、ミトキサントロン、ミトラマイシン、アクチノマイシンＤ、１−デヒドロテストステロン、糖質コルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール、ピューロマイシン、マイタンシノイド、例えば、マイタンシノール、ラケルマイシン（ＣＣ−１０６５）、およびそれらの類似体または同族体が挙げられる。放射性イオンとしては、限定はされないが、ヨウ素（例えば、ヨウ素１２５またはヨウ素１３１）、ストロンチウム８９、リン、パラジウム、セシウム、イリジウム、ホスフェート、コバルト、イットリウム９０、サマリウム１５３、およびプラセオジムが挙げられる。ワクチンは、インフルエンザ、麻疹、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、狂犬病、髄膜炎、百日咳、破傷風、ペスト、肝炎、および結核などの感染症に関連する１つ以上の病態に対して免疫を与えることが可能な化合物および製剤を含み、感染症に由来する抗原および／またはエピトープをコードするｍＲＮＡを含み得る。ワクチンは、癌細胞に対して免疫応答を指令し、腫瘍細胞に由来する抗原、エピトープ、および／またはネオエピトープをコードするｍＲＮＡを含み得る化合物および製剤も含む。免疫応答を引き起こす化合物は、ワクチン、コルチコステロイド（例えば、デキサメタゾン）、および他の種を含み得る。ある実施形態において、ワクチンおよび／または免疫応答を引き起こすことが可能な化合物は、式（Ｉ）、（Ｉａ１）〜（Ｉａ６）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（１７−Ｉ）、（１９−Ｉ）、（１９−ＩＩ）、（２０−Ｉ）および（２１−Ｉ）のうちの１つで表される化合物を含む組成物を介して、筋肉内投与される。他の治療薬および／または予防薬としては、限定はされないが、代謝拮抗剤（例えば、メトトレキサート、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、シタラビン、５−フルオロウラシル、ダカルバジン）、アルキル化剤（例えば、メクロレタミン、チオテパクロラムブシル、ラケルマイシン（ＣＣ−１０６５）、メルファラン、カルムスチン（ＢＳＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、シクロホスファミド、ブスルファン、ジブロモマンニトール、ストレプトゾトシン、マイトマイシンＣ、およびシス−ジクロロジアミン白金（ＩＩ）（ＤＤＰ）シスプラチン）、アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン（以前はダウノマイシン）およびドキソルビシン）、抗生物質（例えば、ダクチノマイシン（以前はアクチノマイシン）、ブレオマイシン、ミトラマイシン、およびアントラマイシン（ＡＭＣ））、および抗有糸分裂剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、タキソールおよびマイタンシノイド）が挙げられる。
他の実施形態において、治療薬および／または予防薬は、タンパク質である。本開示のナノ粒子に有用な治療用タンパク質としては、限定はされないが、ゲンタマイシン、アミカシン、インスリン、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、第ＶＩＲ因子、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）類似体、インターフェロン、ヘパリン、Ｂ型肝炎表面抗原、腸チフスワクチン、およびコレラワクチンが挙げられる。
ポリヌクレオチドおよび核酸
ある実施形態において、治療薬および／または予防薬は、ポリヌクレオチドまたは核酸（例えば、リボ核酸またはデオキシリボ核酸）である。「ポリヌクレオチド」という用語は、その最も広い意味で、オリゴヌクレオチド鎖であるか、またはそれに組み込むことができる任意の化合物および／または物質を含む。本開示にしたがって使用するための例示的なポリヌクレオチドとしては、限定はされないが、デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）、メッセンジャーｍＲＮＡ（ｍＲＮＡ）を含むリボ核酸（ＲＮＡ）、そのハイブリッド、ＲＮＡｉ誘導剤、ＲＮＡｉ剤、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、リボザイム、触媒ＤＮＡ、三重らせん形成を誘導するＲＮＡ、アプタマー、ベクターなどのうちの１つ以上が挙げられる。特定の実施形態において、治療薬および／または予防薬は、ＲＮＡである。本明細書に記載される組成物および方法に有用なＲＮＡは、限定はされないが、ショートマ（ｓｈｏｒｔｍｅｒ）、アンタゴマー（ａｎｔａｇｏｍｉｒ）、アンチセンス、リボザイム、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、非対称干渉ＲＮＡ（ａｉＲＮＡ）、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、ダイサー基質ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）、小ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、転移ＲＮＡ（ｔＲＮＡ）、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）、およびそれらの混合物からなる群から選択され得る。特定の実施形態において、ＲＮＡは、ｍＲＮＡである。
特定の実施形態において、治療薬および／または予防薬は、ｍＲＮＡである。ｍＲＮＡは、任意の天然または非天然あるいは修飾ポリペプチドを含む、任意の目的のポリペプチドをコードし得る。ｍＲＮＡによってコードされるポリペプチドは、任意のサイズのものであってもよく、任意の二次構造または活性を有し得る。ある実施形態において、ｍＲＮＡによってコードされるポリペプチドは、細胞において発現されると、治療効果を有し得る。
他の実施形態において、治療薬および／または予防薬は、ｓｉＲＮＡである。ｓｉＲＮＡは、目的の遺伝子の発現を選択的にノックダウンするかまたは下方制御することが可能であり得る。例えば、ｓｉＲＮＡは、ｓｉＲＮＡを含むナノ粒子組成物を、必要とする対象に投与すると、特定の疾患、障害、または病態と関連する遺伝子をサイレンシングするように選択され得る。ｓｉＲＮＡは、目的の遺伝子またはタンパク質をコードするｍＲＮＡ配列に相補的な配列を含み得る。ある実施形態において、ｓｉＲＮＡは、免疫調節ｓｉＲＮＡであり得る。
ある実施形態において、治療薬および／または予防薬は、ｓｈＲＮＡまたはそれをコードするベクターもしくはプラスミドである。ｓｈＲＮＡは、適切な構築物が核に送達されると、標的細胞の内部で生成され得る。ｓｈＲＮＡに関連する構築物および機構は、従来分野において周知である。
本開示の化合物および方法に有用または好適な核酸およびポリヌクレオチドは、典型的に、目的のポリペプチドをコードする連結ヌクレオシドの第１の領域（例えば、コード領域）、第１の領域の５’末端に位置する第１のフランキング領域（例えば、５’−ＵＴＲ）、第１の領域の３’末端に位置する第２のフランキング領域（例えば、３’−ＵＴＲ）、少なくとも１つの５’−キャップ領域、および３’−安定化領域を含む。ある実施形態において、核酸またはポリヌクレオチドは、ポリ−Ａ領域またはコザック配列（例えば、５’−ＵＴＲ中に）をさらに含む。ある場合には、ポリヌクレオチドは、ポリヌクレオチドから切り取られることが可能な１つ以上のイントロンヌクレオチド配列を含有し得る。ある実施形態において、ポリヌクレオチドまたは核酸（例えば、ｍＲＮＡ）は、５’キャップ構造、鎖終止ヌクレオチド、ステムループ、ポリＡ配列、および／またはポリアデニル化シグナルを含み得る。核酸の領域のいずれか１つが、１つ以上の改変成分（例えば、改変ヌクレオシド）を含み得る。例えば、３’−安定化領域は、改変ヌクレオシド、例えば、Ｌ−ヌクレオシド、逆方向チミジン、または２’−Ｏ−メチルヌクレオシドを含有してもよく、および／またはコード領域、５’−ＵＴＲ、３’−ＵＴＲ、またはキャップ領域は、改変ヌクレオシド、例えば、５−置換ウリジン（例えば、５−メトキシウリジン）、１−置換プソイドウリジン（例えば、１−メチル−プソイドウリジンまたは１−エチル−プソイドウリジン）、および／または５−置換シチジン（例えば、５−メチル−シチジン）を含み得る。
一般に、ポリヌクレオチドの最も短い長さは、ジペプチドをコードするのに十分なポリヌクレオチド配列の長さであり得る。別の実施形態において、ポリヌクレオチド配列の長さは、トリペプチドをコードするのに十分である。別の実施形態において、ポリヌクレオチド配列の長さは、テトラペプチドをコードするのに十分である。別の実施形態において、ポリヌクレオチド配列の長さは、ペンタペプチドをコードするのに十分である。別の実施形態において、ポリヌクレオチド配列の長さは、ヘキサペプチドをコードするのに十分である。別の実施形態において、ポリヌクレオチド配列の長さは、ヘプタペプチドをコードするのに十分である。別の実施形態において、ポリヌクレオチド配列の長さは、オクタペプチドをコードするのに十分である。別の実施形態において、ポリヌクレオチド配列の長さは、ノナペプチドをコードするのに十分である。別の実施形態において、ポリヌクレオチド配列の長さは、デカペプチドをコードするのに十分である。
改変ポリヌクレオチド配列がコードすることができるジペプチドの例としては、限定はされないが、カルノシンおよびアンセリンが挙げられる。
ある場合には、ポリヌクレオチドは、３０ヌクレオチドを超える長さである。別の実施形態において、ポリヌクレオチド分子は、３５ヌクレオチドを超える長さである。別の実施形態において、長さは、少なくとも４０ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも４５ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも５５ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも５０ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも６０ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも８０ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも９０ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも１００ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも１２０ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも１４０ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも１６０ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも１８０ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも２００ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも２５０ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも３００ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも３５０ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも４００ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも４５０ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも５００ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも６００ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも７００ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも８００ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも９００ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも１０００ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも１１００ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも１２００ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも１３００ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも１４００ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも１５００ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも１６００ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも１８００ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも２０００ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも２５００ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも３０００ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも４０００ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも５０００ヌクレオチド、または５０００ヌクレオチド超である。
核酸およびポリヌクレオチドは、標準ヌクレオチドＡ（アデノシン）、Ｇ（グアノシン）、Ｃ（シトシン）、Ｕ（ウリジン）、またはＴ（チミジン）のいずれかを含む１つ以上の天然成分を含み得る。一実施形態において、（ａ）５’−ＵＴＲ、（ｂ）オープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）、（ｃ）３’−ＵＴＲ、（ｄ）ポリＡ尾部および（上記のａ、ｂ、ｃ、またはｄ）の任意の組合せを含むヌクレオチドの全てまたは実質的に全てが、天然成分の標準ヌクレオチドＡ（アデノシン）、Ｇ（グアノシン）、Ｃ（シトシン）、Ｕ（ウリジン）、またはＴ（チミジン）を含む。
核酸およびポリヌクレオチドは、向上した安定性および／またはポリヌクレオチドが導入される細胞の自然免疫応答の実質的な誘導がないことを含む有用な特性を与える、本明細書に記載される１つ以上の改変成分を含み得る。例えば、改変ポリヌクレオチドまたは核酸は、対応する非改変ポリヌクレオチドまたは核酸と比べて、ポリヌクレオチドまたは核酸が導入される細胞における減少した分解を示す。これらの改変種は、タンパク質産生の効率性、ポリヌクレオチドの細胞内貯留、および／または接触される細胞の生存率を向上させることができるだけでなく、減少した免疫原性を有する。
ポリヌクレオチドおよび核酸は、天然または非天然であり得る。ポリヌクレオチドおよび核酸は、１つ以上の修飾（例えば、改変（ａｌｔｅｒｅｄ）または改変（ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ））核酸塩基、ヌクレオシド、ヌクレオチド、またはそれらの組合せを含み得る。本明細書に記載のナノ粒子組成物に有用な核酸およびポリヌクレオチドは、核酸塩基、糖、またはヌクレオシド間結合（例えば、連結ホスフェート／ホスホジエステル結合／ホスホジエステル骨格）に対するものなどの任意の有用な修飾または改変を含み得る。特定の実施形態において、改変（例えば、１つ以上の改変）は、核酸塩基、糖、およびヌクレオシド間結合のそれぞれに存在する。本開示に係る改変は、リボ核酸（ＲＮＡ）のデオキシリボ核酸（ＤＮＡ）（例えば、リボフラノシル環の２’−ＯＨの２’−Ｈへの置換）、トレオース核酸（ＴＮＡ）、グリコール核酸（ＧＮＡ）、ペプチド核酸（ＰＮＡ）、ロックド核酸（ＬＮＡ）、またはそのハイブリッドへの改変であり得る。さらなる改変が、本明細書に記載される。
ポリヌクレオチドおよび核酸は、分子の全長に沿って均一に改変されても、または均一に改変されなくてもよい。例えば、１つ以上または全てのタイプのヌクレオチド（例えば、プリンまたはピリミジン、またはＡ、Ｇ、Ｕ、Ｃのいずれか１つ以上または全て）は、ポリヌクレオチドまたは核酸において、またはその所与の所定の配列領域において均一に改変されても、または均一に改変されなくてもよい。ある場合には、ポリヌクレオチド中の全てのヌクレオチドＸ（またはその所与の配列領域において）が改変され、ここで、Ｘは、ヌクレオチドＡ、Ｇ、Ｕ、Ｃのいずれか１つ、または組合せＡ＋Ｇ、Ａ＋Ｕ、Ａ＋Ｃ、Ｇ＋Ｕ、Ｇ＋Ｃ、Ｕ＋Ｃ、Ａ＋Ｇ＋Ｕ、Ａ＋Ｇ＋Ｃ、Ｇ＋Ｕ＋ＣまたはＡ＋Ｇ＋Ｃのいずれか１つであり得る。
異なる糖改変および／またはヌクレオシド間結合（例えば、骨格構造）は、ポリヌクレオチドの様々な位置に存在し得る。ポリヌクレオチドの機能が実質的に低下されないように、ヌクレオチド類似体または他の改変が、ポリヌクレオチドの任意の位置に位置し得ることが、当業者に理解されよう。改変はまた、５’末端または３’末端改変であり得る。ある実施形態において、ポリヌクレオチドは、３’末端に改変を含む。ポリヌクレオチドは、約１％〜約１００％の改変ヌクレオチド（全ヌクレオチド含量に対して、または１つ以上のタイプのヌクレオチド、すなわち、Ａ、Ｇ、ＵまたはＣのいずれか１つ以上に対して）またはその間の任意のパーセンテージ（例えば、１％〜２０％、１％〜２５％、１％〜５０％、１％〜６０％、１％〜７０％、１％〜８０％、１％〜９０％、１％〜９５％、１０％〜２０％、１０％〜２５％、１０％〜５０％、１０％〜６０％、１０％〜７０％、１０％〜８０％、１０％〜９０％、１０％〜９５％、１０％〜１００％、２０％〜２５％、２０％〜５０％、２０％〜６０％、２０％〜７０％、２０％〜８０％、２０％〜９０％、２０％〜９５％、２０％〜１００％、５０％〜６０％、５０％〜７０％、５０％〜８０％、５０％〜９０％、５０％〜９５％、５０％〜１００％、７０％〜８０％、７０％〜９０％、７０％〜９５％、７０％〜１００％、８０％〜９０％、８０％〜９５％、８０％〜１００％、９０％〜９５％、９０％〜１００％、および９５％〜１００％）を含有し得る。標準ヌクレオチド（例えば、Ａ、Ｇ、Ｕ、またはＣ）の存在が任意の残りのパーセンテージを占めることが理解されよう。
ポリヌクレオチドは、最小で０％および最大で１００％の改変ヌクレオチド、またはその間の任意のパーセンテージ、例えば、少なくとも５％の改変ヌクレオチド、少なくとも１０％の改変ヌクレオチド、少なくとも２５％の改変ヌクレオチド、少なくとも５０％の改変ヌクレオチド、少なくとも８０％の改変ヌクレオチド、または少なくとも９０％の改変ヌクレオチドを含有し得る。例えば、ポリヌクレオチドは、改変ピリミジン、例えば、改変ウラシルまたはシトシンを含有し得る。ある実施形態において、ポリヌクレオチド中のウラシルの少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２５％、少なくとも５０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％または１００％が、改変ウラシル（例えば、５−置換ウラシル）で置換される。改変ウラシルは、単一の独自の構造を有する化合物で置換され得、または異なる構造（例えば、２、３、４またはそれ以上の独自の構造）を有する複数の化合物で置換され得る。ある場合には、ポリヌクレオチド中のシトシンの少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２５％、少なくとも５０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％または１００％が、改変シトシン（例えば、５−置換シトシン）で置換される。改変シトシンは、単一の独自の構造を有する化合物で置換され得、または異なる構造（例えば、２、３、４またはそれ以上の独自の構造）を有する複数の化合物で置換され得る。
ある場合には、核酸は、ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）が導入された細胞の自然免疫応答を実質的に誘導しない。誘導される自然免疫応答の特徴としては、１）炎症促進性サイトカインの発現の増加、２）細胞内ＰＲＲ（ＲＩＧ−Ｉ、ＭＤＡ５などの活性化、および／または３）タンパク質翻訳の終結または低減が挙げられる。
核酸は、他の薬剤（例えば、ＲＮＡｉ誘導剤、ＲＮＡｉ剤、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、リボザイム、触媒ＤＮＡ、ｔＲＮＡ、三重らせん形成を誘導するＲＮＡ、アプタマー、およびベクター）を任意に含み得る。ある実施形態において、核酸は、１つ以上の改変ヌクレオシドまたはヌクレオチド（すなわち、改変ｍＲＮＡ分子）を有する１つ以上のメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）を含み得る。
ある実施形態において、核酸（例えばｍＲＮＡ）分子、それに関連する式、組成物または方法は、国際公開第２００２／０９８４４３号パンフレット、国際公開第２００３／０５１４０１号パンフレット、国際公開第２００８／０５２７７０号パンフレット、国際公開第２００９１２７２３０号パンフレット、国際公開第２００６１２２８２８号パンフレット、国際公開第２００８／０８３９４９号パンフレット、国際公開第２０１００８８９２７号パンフレット、国際公開第２０１０／０３７５３９号パンフレット、国際公開第２００４／００４７４３号パンフレット、国際公開第２００５／０１６３７６号パンフレット、国際公開第２００６／０２４５１８号パンフレット、国際公開第２００７／０９５９７６号パンフレット、国際公開第２００８／０１４９７９号パンフレット、国際公開第２００８／０７７５９２号パンフレット、国際公開第２００９／０３０４８１号パンフレット、国際公開第２００９／０９５２２６号パンフレット、国際公開第２０１１０６９５８６号パンフレット、国際公開第２０１１０２６６４１号パンフレット、国際公開第２０１１／１４４３５８号パンフレット、国際公開第２０１２０１９７８０号パンフレット、国際公開第２０１２０１３３２６号パンフレット、国際公開第２０１２０８９３３８号パンフレット、国際公開第２０１２１１３５１３号パンフレット、国際公開第２０１２１１６８１１号パンフレット、国際公開第２０１２１１６８１０号パンフレット、国際公開第２０１３１１３５０２号パンフレット、国際公開第２０１３１１３５０１号パンフレット、国際公開第２０１３１１３７３６号パンフレット、国際公開第２０１３１４３６９８号パンフレット、国際公開第２０１３１４３６９９号パンフレット、国際公開第２０１３１４３７００号パンフレット、国際公開第２０１３／１２０６２６号パンフレット、国際公開第２０１３１２０６２７号パンフレット、国際公開第２０１３１２０６２８号パンフレット、国際公開第２０１３１２０６２９号パンフレット、国際公開第２０１３１７４４０９号パンフレット、国際公開第２０１４１２７９１７号パンフレット、国際公開第２０１５／０２４６６９号パンフレット、国際公開第２０１５／０２４６６８号パンフレット、国際公開第２０１５／０２４６６７号パンフレット、国際公開第２０１５／０２４６６５号パンフレット、国際公開第２０１５／０２４６６６号パンフレット、国際公開第２０１５／０２４６６４号パンフレット、国際公開第２０１５１０１４１５号パンフレット、国際公開第２０１５１０１４１４号パンフレット、国際公開第２０１５０２４６６７号パンフレット、国際公開第２０１５０６２７３８号パンフレット、国際公開第２０１５１０１４１６号パンフレット（これらは全て、参照により本明細書に援用される）に記載される特徴を含む１つ以上のポリヌクレオチドを含む。
核酸塩基改変
改変ヌクレオシドおよびヌクレオチドは、改変核酸塩基を含み得る。核酸の核酸塩基は、有機塩基、例えば、プリンまたはピリミジンまたはその誘導体である。核酸塩基は、標準塩基（例えば、アデニン、グアニン、ウラシル、チミン、およびシトシン）であり得る。これらの核酸塩基は、向上した特性、例えば、ヌクレアーゼに対する耐性などの向上した安定性を有するポリヌクレオチド分子を提供するように、改変または完全に置換され得る。非標準または修飾塩基は、例えば、限定はされないが、アルキル、アリール、ハロ、オキソ、ヒドロキシル、アルキルオキシ、および／またはチオ置換；１つ以上の縮合環または開環；酸化；および／または還元を含む１つ以上の置換または修飾を含み得る。
改変ヌクレオチド塩基対形成は、標準アデニン−チミン、アデニン−ウラシル、またはグアニン−シトシン塩基対だけでなく、ヌクレオチドおよび／または非標準または改変塩基を含む改変ヌクレオチド間で形成される塩基対も包含し、水素結合供与体および水素結合受容体の構成が、非標準塩基と標準塩基との間または２つの相補的非標準塩基構造間の水素結合を可能にする。このような非標準塩基対形成の一例は、改変ヌクレオチドイノシンおよびアデニン、シトシン、またはウラシル間の塩基対形成である。
ある実施形態において、核酸塩基は、改変ウラシルである。改変ウラシルを有する例示的な核酸塩基およびヌクレオシドとしては、プソイドウリジン（ψ）、ピリジン−４−オンリボヌクレオシド、５−アザ−ウラシル、６−アザ−ウラシル、２−チオ−５−アザ−ウラシル、２−チオ−ウラシル（ｓ２Ｕ）、４−チオ−ウラシル（ｓ４Ｕ）、４−チオ−プソイドウリジン、２−チオ−プソイドウリジン、５−ヒドロキシ−ウラシル（ｈｏ５Ｕ）、５−アミノアリル−ウラシル、５−ハロ−ウラシル（例えば、５−ヨード−ウラシルまたは５−ブロモ−ウラシル）、３−メチル−ウラシル（ｍ３Ｕ）、５−メトキシ−ウラシル（ｍｏ５Ｕ）、ウラシル５−オキシ酢酸（ｃｍｏ５Ｕ）、ウラシル５−オキシ酢酸メチルエステル（ｍｃｍｏ５Ｕ）、５−カルボキシメチル−ウラシル（ｃｍ５Ｕ）、１−カルボキシメチル−プソイドウリジン、５−カルボキシヒドロキシメチル−ウラシル（ｃｈｍ５Ｕ）、５−カルボキシヒドロキシメチル−ウラシルメチルエステル（ｍｃｈｍ５Ｕ）、５−メトキシカルボニルメチル−ウラシル（ｍｃｍ５Ｕ）、５−メトキシカルボニルメチル−２−チオ−ウラシル（ｍｃｍ５ｓ２Ｕ）、５−アミノメチル−２−チオ−ウラシル（ｎｍ５ｓ２Ｕ）、５−メチルアミノメチル−ウラシル（ｍｎｍ５Ｕ）、５−メチルアミノメチル−２−チオ−ウラシル（ｍｎｍ５ｓ２Ｕ）、５−メチルアミノメチル−２−セレノ−ウラシル（ｍｎｍ５ｓｅ２Ｕ）、５−カルバモイルメチル−ウラシル（ｎｃｍ５Ｕ）、５−カルボキシメチルアミノメチル−ウラシル（ｃｍｎｍ５Ｕ）、５−カルボキシメチルアミノメチル−２−チオ−ウラシル（ｃｍｎｍ５ｓ２Ｕ）、５−プロピニル−ウラシル、１−プロピニル−プソイドウラシル、５−タウリノメチル−ウラシル（τｍ５Ｕ）、１−タウリノメチル−プソイドウリジン、５−タウリノメチル−２−チオ−ウラシル（τｍ５ｓ２Ｕ）、１−タウリノメチル−４−チオ−プソイドウリジン、５−メチル−ウラシル（ｍ５Ｕ、すなわち、核酸塩基デオキシチミンを有する）、１−メチル−プソイドウリジン（ｍ１ψ）、１−エチル−プソイドウリジン（Ｅｔ１ψ）、５−メチル−２−チオ−ウラシル（ｍ５ｓ２Ｕ）、１−メチル−４−チオ−プソイドウリジン（ｍ１ｓ４ψ）、４−チオ−１−メチル−プソイドウリジン、３−メチル−プソイドウリジン（ｍ３ψ）、２−チオ−１−メチル−プソイドウリジン、１−メチル−１−デアザ−プソイドウリジン、２−チオ−１−メチル−１−デアザ−プソイドウリジン、ジヒドロウラシル（Ｄ）、ジヒドロプソイドウリジン、５，６−ジヒドロウラシル、５−メチル−ジヒドロウラシル（ｍ５Ｄ）、２−チオ−ジヒドロウラシル、２−チオ−ジヒドロプソイドウリジン、２−メトキシ−ウラシル、２−メトキシ−４−チオ−ウラシル、４−メトキシ−プソイドウリジン、４−メトキシ−２−チオ−プソイドウリジン、Ｎ１−メチル−プソイドウリジン、３−（３−アミノ−３−カルボキシプロピル）ウラシル（ａｃｐ３Ｕ）、１−メチル−３−（３−アミノ−３−カルボキシプロピル）プソイドウリジン（ａｃｐ３ ψ）、５−（イソペンテニルアミノメチル）ウラシル（ｉｎｍ５Ｕ）、５−（イソペンテニルアミノメチル）−２−チオ−ウラシル（ｉｎｍ５ｓ２Ｕ）、５，２’−Ｏ−ジメチル−ウリジン（ｍ５Ｕｍ）、２−チオ−２’−Ｏ＿メチル−ウリジン（ｓ２Ｕｍ）、５−メトキシカルボニルメチル−２’−Ｏ−メチル−ウリジン（ｍｃｍ５Ｕｍ）、５−カルバモイルメチル−２’−Ｏ−メチル−ウリジン（ｎｃｍ５Ｕｍ）、５−カルボキシメチルアミノメチル−２’−Ｏ−メチル−ウリジン（ｃｍｎｍ５Ｕｍ）、３，２’−Ｏ−ジメチル−ウリジン（ｍ３Ｕｍ）、および５−（イソペンテニルアミノメチル）−２’−Ｏ−メチル−ウリジン（ｉｎｍ５Ｕｍ）、１−チオ−ウラシル、デオキシチミジン、５−（２−カルボメトキシビニル）−ウラシル、５−（カルバモイルヒドロキシメチル）−ウラシル、５−カルバモイルメチル−２−チオ−ウラシル、５−カルボキシメチル−２−チオ−ウラシル、５−シアノメチル−ウラシル、５−メトキシ−２−チオ−ウラシル、および５−［３−（１−Ｅ−プロペニルアミノ）］ウラシルが挙げられる。
ある実施形態において、核酸塩基は、改変シトシンである。改変シトシンを有する例示的な核酸塩基およびヌクレオシドとしては、５−アザ−シトシン、６−アザ−シトシン、プソイドイソシチジン、３−メチル−シトシン（ｍ３Ｃ）、Ｎ４−アセチル−シトシン（ａｃ４Ｃ）、５−ホルミル−シトシン（ｆ５Ｃ）、Ｎ４−メチル−シトシン（ｍ４Ｃ）、５−メチル−シトシン（ｍ５Ｃ）、５−ハロ−シトシン（例えば、５−ヨード−シトシン）、５−ヒドロキシメチル−シトシン（ｈｍ５Ｃ）、１−メチル−プソイドイソシチジン、ピロロ−シトシン、ピロロ−プソイドイソシチジン、２−チオ−シトシン（ｓ２Ｃ）、２−チオ−５−メチル−シトシン、４−チオ−プソイドイソシチジン、４−チオ−１−メチル−プソイドイソシチジン、４−チオ−１−メチル−１−デアザ−プソイドイソシチジン、１−メチル−１−デアザ−プソイドイソシチジン、ゼブラリン、５−アザ−ゼブラリン、５−メチル−ゼブラリン、５−アザ−２−チオ−ゼブラリン、２−チオ−ゼブラリン、２−メトキシ−シトシン、２−メトキシ−５−メチル−シトシン、４−メトキシ−プソイドイソシチジン、４−メトキシ−１−メチル−プソイドイソシチジン、リシジン（ｋ２Ｃ）、５，２’−Ｏ−ジメチル−シチジン（ｍ５Ｃｍ）、Ｎ４−アセチル−２’−Ｏ−メチル−シチジン（ａｃ４Ｃｍ）、Ｎ４，２’−Ｏ−ジメチル−シチジン（ｍ４Ｃｍ）、５−ホルミル−２’−Ｏ−メチル−シチジン（ｆ５Ｃｍ）、Ｎ４，Ｎ４，２’−Ｏ−トリメチル−シチジン（ｍ４２Ｃｍ）、１−チオ−シトシン、５−ヒドロキシ−シトシン、５−（３−アジドプロピル）−シトシン、および５−（２−アジドエチル）−シトシンが挙げられる。
ある実施形態において、核酸塩基は、改変アデニンである。改変アデニンを有する例示的な核酸塩基およびヌクレオシドとしては、２−アミノ−プリン、２，６−ジアミノプリン、２−アミノ−６−ハロ−プリン（例えば、２−アミノ−６−クロロ−プリン）、６−ハロ−プリン（例えば、６−クロロ−プリン）、２−アミノ−６−メチル−プリン、８−アジド−アデニン、７−デアザ−アデニン、７−デアザ−８−アザ−アデニン、７−デアザ−２−アミノ−プリン、７−デアザ−８−アザ−２−アミノ−プリン、７−デアザ−２，６−ジアミノプリン、７−デアザ−８−アザ−２，６−ジアミノプリン、１−メチル−アデニン（ｍ１Ａ）、２−メチル−アデニン（ｍ２Ａ）、Ｎ６−メチル−アデニン（ｍ６Ａ）、２−メチルチオ−Ｎ６−メチル−アデニン（ｍｓ２ｍ６Ａ）、Ｎ６−イソペンテニル−アデニン（ｉ６Ａ）、２−メチルチオ−Ｎ６−イソペンテニル−アデニン（ｍｓ２ｉ６Ａ）、Ｎ６−（シス−ヒドロキシイソペンテニル）アデニン（ｉｏ６Ａ）、２−メチルチオ−Ｎ６−（シス−ヒドロキシイソペンテニル）アデニン（ｍｓ２ｉｏ６Ａ）、Ｎ６−グリシニルカルバモイル−アデニン（ｇ６Ａ）、Ｎ６−トレオニルカルバモイル−アデニン（ｔ６Ａ）、Ｎ６−メチル−Ｎ６−トレオニルカルバモイル−アデニン（ｍ６ｔ６Ａ）、２−メチルチオ−Ｎ６−トレオニルカルバモイル−アデニン（ｍｓ２ｇ６Ａ）、Ｎ６，Ｎ６−ジメチル−アデニン（ｍ６２Ａ）、Ｎ６−ヒドロキシノルバリルカルバモイル−アデニン（ｈｎ６Ａ）、２−メチルチオ−Ｎ６−ヒドロキシノルバリルカルバモイル−アデニン（ｍｓ２ｈｎ６Ａ）、Ｎ６−アセチル−アデニン（ａｃ６Ａ）、７−メチル−アデニン、２−メチルチオ−アデニン、２−メトキシ−アデニン、Ｎ６，２’−Ｏ−ジメチル−アデノシン（ｍ６Ａｍ）、Ｎ６，Ｎ６，２’−Ｏ−トリメチル−アデノシン（ｍ６２Ａｍ）、１，２’−Ｏ−ジメチル−アデノシン（ｍ１Ａｍ）、２−アミノ−Ｎ６−メチル−プリン、１−チオ−アデニン、８−アジド−アデニン、Ｎ６−（１９−アミノ−ペンタオキサノナデシル（ｐｅｎｔａｏｘａｎｏｎａｄｅｃｙｌ））−アデニン、２，８−ジメチル−アデニン、Ｎ６−ホルミル−アデニン、およびＮ６−ヒドロキシメチル−アデニンが挙げられる。
ある実施形態において、核酸塩基は、改変グアニンである。改変グアニンを有する例示的な核酸塩基およびヌクレオシドとしては、イノシン（Ｉ）、１−メチル−イノシン（ｍ１Ｉ）、ワイオシン（ｉｍＧ）、メチルワイオシン（ｍｉｍＧ）、４−デメチル−ワイオシン（ｉｍＧ−１４）、イソワイオシン（ｉｍＧ２）、ワイブトシン（ｙＷ）、ペルオキシワイブトシン（ｏ２ｙＷ）、ヒドロキシワイブトシン（ＯＨｙＷ）、不完全修飾型（ｕｎｄｅｒｍｏｄｉｆｉｅｄ）ヒドロキシワイブトシン（ＯＨｙＷ＊）、７−デアザ−グアニン、キューオシン（Ｑ）、エポキシキューオシン（ｏＱ）、ガラクトシル−キューオシン（ｇａｌＱ）、マンノシル−キューオシン（ｍａｎＱ）、７−シアノ−７−デアザ−グアニン（ｐｒｅＱ０）、７−アミノメチル−７−デアザ−グアニン（ｐｒｅＱ１）、アルカエオシン（Ｇ＋）、７−デアザ−８−アザ−グアニン、６−チオ−グアニン、６−チオ−７−デアザ−グアニン、６−チオ−７−デアザ−８−アザ−グアニン、７−メチル−グアニン（ｍ７Ｇ）、６−チオ−７−メチル−グアニン、７−メチル−イノシン、６−メトキシ−グアニン、１−メチル−グアニン（ｍ１Ｇ）、Ｎ２−メチル−グアニン（ｍ２Ｇ）、Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−グアニン（ｍ２２Ｇ）、Ｎ２，７−ジメチル−グアニン（ｍ２，７Ｇ）、Ｎ２、Ｎ２，７−ジメチル−グアニン（ｍ２，２，７Ｇ）、８−オキソ−グアニン、７−メチル−８−オキソ−グアニン、１−メチル−６−チオ−グアニン、Ｎ２−メチル−６−チオ−グアニン、Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−６−チオ−グアニン、Ｎ２−メチル−２’−Ｏ−メチル−グアノシン（ｍ２Ｇｍ）、Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−２’−Ｏ−メチル−グアノシン（ｍ２２Ｇｍ）、１−メチル−２’−Ｏ−メチル−グアノシン（ｍ１Ｇｍ）、Ｎ２，７−ジメチル−２’−Ｏ−メチル−グアノシン（ｍ２，７Ｇｍ）、２’−Ｏ−メチル−イノシン（Ｉｍ）、１，２’−Ｏ−ジメチル−イノシン（ｍ１Ｉｍ）、１−チオ−グアニン、およびＯ−６−メチル−グアニンが挙げられる。
ヌクレオチドの改変核酸塩基は、独立して、プリン、ピリミジン、プリンまたはピリミジン類似体であり得る。例えば、核酸塩基は、アデニン、シトシン、グアニン、ウラシル、またはヒポキサンチンの改変であり得る。別の実施形態において、核酸塩基は、例えば、塩基の天然および合成誘導体も含むことができ、このような誘導体は、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、５−メチルシトシン（５−ｍｅ−Ｃ）、５−ヒドロキシメチルシトシン、キサンチン、ヒポキサンチン、２−アミノアデニン、アデニンおよびグアニンの６−メチルおよび他のアルキル誘導体、アデニンおよびグアニンの２−プロピルおよび他のアルキル誘導体、２−チオウラシル、２−チオチミンおよび２−チオシトシン、５−プロピニルウラシルおよびシトシン、６−アゾウラシル、シトシンおよびチミン、５−ウラシル（プソイドウラシル）、４−チオウラシル、８−ハロ（例えば、８−ブロモ）、８−アミノ、８−チオール、８−チオアルキル、８−ヒドロキシおよび他の８−置換アデニンおよびグアニン、５−ハロ、特に、５−ブロモ、５−トリフルオロメチルおよび他の５−置換ウラシルおよびシトシン、７−メチルグアニンおよび７−メチルアデニン、８−アザグアニンおよび８−アザアデニン、デアザグアニン、７−デアザグアニン、３−デアザグアニン、デアザアデニン、７−デアザアデニン、３−デアザアデニン、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、イミダゾ［１，５−ａ］１，３，５トリアジノン、９−デアザプリン、イミダゾ［４，５−ｄ］ピラジン、チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン、ピラジン−２−オン、１，２，４−トリアジン、ピリダジン；または１，３，５トリアジンを含む。ヌクレオチドが、略語Ａ、Ｇ、Ｃ、ＴまたはＵを用いて示される場合、各文字は、代表的な塩基および／またはその誘導体を指し、例えば、Ａは、アデニンまたはアデニン類似体、例えば、７−デアザアデニン）を含む。
糖における改変
ヌクレオシドは、核酸塩基と組み合わせて、糖分子（例えば、５−炭素または６−炭素糖、例えば、ペントース、リボース、アラビノース、キシロース、グルコース、ガラクトース、またはそれらのデオキシ誘導体）を含む一方、ヌクレオチドは、ヌクレオシドおよびリン酸基または改変基（例えば、ボラノリン酸、チオホスフェート、セレノホスフェート、ホスホネート、アルキル基、アミデート、およびグリセロール）を含有するヌクレオシドである。ヌクレオシドまたはヌクレオチドは、標準種、例えば、標準核酸塩基、糖、および、ヌクレオチドの場合、リン酸基を含むヌクレオシドまたはヌクレオチドであり得、または１つ以上の改変成分を含む改変ヌクレオシドまたはヌクレオチドであり得る。例えば、改変ヌクレオシドおよびヌクレオチドは、ヌクレオシドまたはヌクレオチドの糖において改変され得る。ある実施形態において、改変ヌクレオシドまたはヌクレオチドは、構造：
を含む。式ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩおよびＩＸのそれぞれにおいて、
ｍおよびｎのそれぞれが、独立して、０〜５の整数であり、
ＵおよびＵ’のそれぞれが、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｎ（ＲＵ）ｎｕ、またはＣ（ＲＵ）ｎｕであり、ここで、ｎｕが、０〜２の整数であり、各ＲＵが、独立して、Ｈ、ハロ、または任意に置換されるアルキルであり；
Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ１’’、Ｒ２’’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のそれぞれが、独立して、存在する場合、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、チオール、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアルコキシ、任意に置換されるアルケニルオキシ、任意に置換されるアルキニルオキシ、任意に置換されるアミノアルコキシ、任意に置換されるアルコキシアルコキシ、任意に置換されるヒドロキシアルコキシ、任意に置換されるアミノ、アジド、任意に置換されるアリール、任意に置換されるアミノアルキル、任意に置換されるアミノアルケニル、任意に置換されるアミノアルキニルであるか、または存在せず；ここで、Ｒ３と、Ｒ１’、Ｒ１’’、Ｒ２’、Ｒ２’’、またはＲ５の１つ以上との組合せ（例えば、Ｒ１’およびＲ３の組合せ、Ｒ１’’およびＲ３の組合せ、Ｒ２’およびＲ３の組合せ、Ｒ２’’およびＲ３の組合せ、またはＲ５およびＲ３の組合せ）が、一緒に結合して、任意に置換されるアルキレンまたは任意に置換されるヘテロアルキレンを形成することができ、それらが結合される炭素と一緒になって、任意に置換されるヘテロシクリル（例えば、二環式、三環式、または四環式ヘテロシクリル）を提供し；ここで、Ｒ５と、Ｒ１’、Ｒ１’’、Ｒ２’、またはＲ２’’の１つ以上との組合せ（例えば、Ｒ１’およびＲ５の組合せ、Ｒ１’’およびＲ５の組合せ、Ｒ２’およびＲ５の組合せ、またはＲ２’’およびＲ５の組合せ）が、一緒に結合して、任意に置換されるアルキレンまたは任意に置換されるヘテロアルキレンを形成することができ、それらが結合される炭素と一緒になって、任意に置換されるヘテロシクリル（例えば、二環式、三環式、または四環式ヘテロシクリル）を提供し；ここで、Ｒ４と、Ｒ１’、Ｒ１’’、Ｒ２’、Ｒ２’’、Ｒ３、またはＲ５の１つ以上との組合せが、一緒に結合して、任意に置換されるアルキレンまたは任意に置換されるヘテロアルキレンを形成することができ、それらが結合される炭素と一緒になって、任意に置換されるヘテロシクリル（例えば、二環式、三環式、または四環式ヘテロシクリル）を提供し；ｍ’およびｍ’’のそれぞれが、独立して、０〜３（例えば、０〜２、０〜１、１〜３、または１〜２）の整数であり；
Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３のそれぞれが、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、−ＮＲＮ１−、任意に置換されるアルキレン、または任意に置換されるヘテロアルキレンであり、ここで、ＲＮ１が、Ｈ、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアルケニル、任意に置換されるアルキニル、任意に置換されるアリールであるか、または存在せず；
各Ｙ４が、独立して、Ｈ、ヒドロキシ、チオール、ボラニル、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアルケニル、任意に置換されるアルキニル、任意に置換されるアルコキシ、任意に置換されるアルケニルオキシ、任意に置換されるアルキニルオキシ、任意に置換されるチオアルコキシ、任意に置換されるアルコキシアルコキシ、または任意に置換されるアミノであり；
各Ｙ５が、独立して、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、任意に置換されるアルキレン（例えば、メチレン）、または任意に置換されるヘテロアルキレンであり；
Ｂが、修飾または非修飾のいずれかの核酸塩基である。ある実施形態において、２’−ヒドロキシ基（ＯＨ）は、いくつかの異なる置換基で修飾または置換され得る。２’−位における例示的な置換としては、限定はされないが、Ｈ、アジド、ハロ（例えば、フルオロ）、任意に置換されるＣ１〜６アルキル（例えば、メチル）；任意に置換されるＣ１〜６アルコキシ（例えば、メトキシまたはエトキシ）；任意に置換されるＣ６〜１０アリールオキシ；任意に置換されるＣ３〜８シクロアルキル；任意に置換されるＣ６〜１０アリール−Ｃ１〜６アルコキシ、任意に置換されるＣ１〜１２（ヘテロシクリル）オキシ；糖（例えば、リボース、ペントース、または本明細書に記載されるいずれか）；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、−Ｏ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎＣＨ２ＣＨ２ＯＲ（ここで、Ｒが、Ｈまたは任意に置換されるアルキルであり、ｎが、０〜２０（例えば、０〜４、０〜８、０〜１０、０〜１６、１〜４、１〜８、１〜１０、１〜１６、１〜２０、２〜４、２〜８、２〜１０、２〜１６、２〜２０、４〜８、４〜１０、４〜１６、および４〜２０）の整数である）；「ロックド」核酸（ＬＮＡ）（ここで、２’−ヒドロキシが、Ｃ１〜６アルキレンまたはＣ１〜６ヘテロアルキレン架橋によって、同じリボース糖の４’−炭素に連結され、例示的な架橋は、メチレン、プロピレン、エーテル、またはアミノ架橋を含んでいた）；本明細書に定義されるアミノアルキル；本明細書に定義されるアミノアルコキシ；本明細書に定義されるアミノ；および本明細書に定義されるアミノ酸が挙げられる。
一般に、ＲＮＡは、酸素を有する５員環である糖基リボースを含む。例示的な非限定的な改変ヌクレオチドとしては、リボース中の酸素の置換（例えば、Ｓ、Ｓｅ、またはメチレンもしくはエチレンなどのアルキレンによる）；二重結合の付加（例えば、リボースを、シクロペンテニルまたはシクロヘキセニルで置換するために）；リボースの環縮小（例えば、シクロブタンまたはオキセタンの４員環を形成するために）；リボースの環拡大（例えば、アンヒドロヘキシトール、アルトリトール、マンニトール、シクロヘキサニル、シクロヘキセニル、およびモルホリノ（ホスホロアミデート骨格も有する）などの、さらなる炭素またはヘテロ原子を有する６員または７員環を形成するために）；多環式形態（例えば、トリシクロおよび「ロックされていない（ｕｎｌｏｃｋｅｄ）」形態、例えば、グリコール核酸（ＧＮＡ）（例えば、Ｒ−ＧＮＡまたはＳ−ＧＮＡ、ここで、リボースは、ホスホジエステル結合に結合されたグリコール単位で置換される）、トレオース核酸（ＴＮＡ、ここで、リボースは、α−Ｌ−トレオフラノシル−（３’→２’）で置換される）、およびペプチド核酸（ＰＮＡ、ここで、２−アミノ−エチル−グリシン結合が、リボースおよびホスホジエステル骨格を置換する）が挙げられる。
ある実施形態において、糖基は、リボース中に対応する炭素と反対の立体化学配置を有する１つ以上の炭素を含有する。したがって、ポリヌクレオチド分子は、糖として、例えば、アラビノースまたはＬ−リボースを含有するヌクレオチドを含み得る。
ある実施形態において、ポリヌクレオチドは、少なくとも１つのヌクレオシドを含み、ここで、糖は、Ｌ−リボース、２’−Ｏ−メチル−リボース、２’−フルオロ−リボース、アラビノース、ヘキシトール、ＬＮＡ、またはＰＮＡである。
ヌクレオシド間結合における改変
改変ヌクレオチドは、ヌクレオシド間結合（例えば、ホスフェート骨格）において改変され得る。本明細書において、ポリヌクレオチド骨格に関して、「ホスフェート」および「ホスホジエステル」という語句は、同義的に使用される。骨格リン酸基は、酸素原子の１つ以上を、異なる置換基で置換することによって改変され得る。
改変ヌクレオチドは、本明細書に記載されるような別のヌクレオシド間結合による非改変ホスフェート部分の大規模な（ｗｈｏｌｅｓａｌｅ）置換を含み得る。改変リン酸基の例としては、限定はされないが、ホスホロチオエート、ホスホロセレネート、ボラノリン酸、ボラノリン酸エステル、ホスホン酸水素、ホスホロアミデート、ホスホロジアミデート、ホスホン酸アルキルまたはアリール、およびホスホトリエステルが挙げられる。ホスホロジチオエートは、硫黄によって置換される両方の非結合酸素を有する。ホスフェートリンカーはまた、窒素（架橋ホスホロアミデート）、硫黄（架橋ホスホロチオエート）、および炭素（架橋メチレン−ホスホネート）による結合酸素の置換によって改変され得る。
改変ヌクレオシドおよびヌクレオチドは、ボラン部分（ＢＨ３）、硫黄（チオ）、メチル、エチル、および／またはメトキシによる非架橋酸素の１つ以上の置換を含み得る。非限定的な例として、同じ位置（例えば、アルファ（α）、ベータ（β）またはガンマ（γ）位置）における２つの非架橋酸素が、硫黄（チオ）およびメトキシで置換され得る。
ホスフェート部分（例えば、α−チオリン酸）のα位置における酸素原子の１つ以上の置換は、非天然ホスホロチオエート骨格結合によってＲＮＡおよびＤＮＡに安定性（例えば、エキソヌクレアーゼおよびエンドヌクレアーゼに対して）を与えるために提供される。ホスホロチオエートＤＮＡおよびＲＮＡは、増加したヌクレアーゼ耐性を有するため、細胞環境においてより長い半減期を有する。
リン原子を含有しないヌクレオシド間結合を含む、本開示にしたがって用いられ得る他のヌクレオシド間結合が、本明細書に記載される。
内部リボソーム侵入部位
ポリヌクレオチドは、内部リボソーム侵入部位（ＩＲＥＳ：ｉｎｔｅｒｎａｌ ｒｉｂｏｓｏｍｅ ｅｎｔｒｙ ｓｉｔｅ）を含有し得る。ＩＲＥＳは、単独のリボソーム結合部位として作用し得るか、またはｍＲＮＡの複数のリボソーム結合部位の１つとして作用し得る。２つ以上の機能性リボソーム結合部位を含有するポリヌクレオチドは、リボソームによって独立して翻訳されるいくつかのペプチドまたはポリペプチドをコードし得る（例えば、多シストロン性ｍＲＮＡ）。ポリヌクレオチドがＩＲＥＳを備えている場合、第２の翻訳可能領域がさらに任意に提供される。本開示にしたがって使用され得るＩＲＥＳ配列の例としては、限定はされないが、ピコルナウイルス（例えば、ＦＭＤＶ：ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｕｓ）、ペストウイルス（ＣＦＦＶ：ｐｅｓｔ ｖｉｒｕｓ）、ポリオウイルス（ＰＶ：ｐｏｌｉｏ ｖｉｒｕｓ）、脳心筋炎ウイルス（ＥＣＭＶ：ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｏｃａｒｄｉｔｉｓ ｖｉｒｕｓ）、口蹄疫ウイルス（ＦＭＤＶ：ｆｏｏｔ−ａｎｄ−ｍｏｕｔｈ ｄｉｓｅａｓｅ ｖｉｒｕｓ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ：ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ ｖｉｒｕｓ）、ブタコレラウイルス（ＣＳＦＶ：ｃｌａｓｓｉｃａｌ ｓｗｉｎｅ ｆｅｖｅｒ ｖｉｒｕｓ）、マウス白血病ウイルス（ＭＬＶ：ｍｕｒｉｎｅ ｌｅｕｋｅｍｉａ ｖｉｒｕｓ）、サル免疫不全ウイルス（ＳＩＶ：ｓｉｍｉａｎ ｉｍｍｕｎｅ ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｖｉｒｕｓ）またはコオロギ麻痺ウイルス（ＣｒＰＶ：ｃｒｉｃｋｅｔ ｐａｒａｌｙｓｉｓ ｖｉｒｕｓ）に由来するものが挙げられる。
５’−キャップ構造
ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）は、５’−キャップ構造を含み得る。ポリヌクレオチドの５’−キャップ構造は、核外輸送に関与し、ポリヌクレオチド安定性を高め、ｍＲＮＡキャップ結合タンパク質（ＣＢＰ：Ｃａｐ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ｐｒｏｔｅｉｎ）に結合し、これは、ＣＢＰとポリ−Ａ結合タンパク質との結合を介して、細胞内のポリヌクレオチド安定性および翻訳能力に関与して、成熟環状ｍＲＮＡ種を形成する。キャップはさらに、ｍＲＮＡスプライシング中の５’−近位イントロン除去を補助する。
内因性ポリヌクレオチド分子は、５’末端にキャッピングされて、ポリヌクレオチドの末端グアノシンキャップ残基と５’末端転写センスヌクレオチドとの間に５’−ｐｐｐ−５’−三リン酸結合を形成し得る。次に、この５’−グアニル酸キャップは、メチル化されて、Ｎ７−メチル−グアニル酸残基を生成し得る。ポリヌクレオチドの５’末端の末端および／または末端前（ａｎｔｅｔｅｒｍｉｎａｌ）の転写ヌクレオチドのリボース糖はまた、任意に２’−Ｏ−メチル化され得る。グアニル酸キャップ構造の加水分解および切断による５’−キャップ除去は、ｍＲＮＡ分子などのポリヌクレオチド分子の分解にターゲティングすることができる。
ポリヌクレオチドに対する改変は、非加水分解性キャップ構造を生成して、キャップ除去を防止し、それによってポリヌクレオチド半減期を増加させ得る。キャップ構造加水分解は、５’−ｐｐｐ−５’ホスホロジエステル結合の切断を必要とするため、改変ヌクレオチドが、キャッピング反応中に使用され得る。例えば、ニューイングランドバイオラボ（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｂｉｏｌａｂｓ）（マサチューセッツ州イプスウィッチ（Ｉｐｓｗｉｃｈ，ＭＡ））製のワクシニアキャッピング酵素（Ｖａｃｃｉｎｉａ Ｃａｐｐｉｎｇ Ｅｎｚｙｍｅ）が、製造業者の指示にしたがって、α−チオ−グアノシンヌクレオチドとともに使用されて、５’−ｐｐｐ−５’キャップ内にホスホロチオエート結合を形成し得る。α−メチル−ホスホネートおよびセレノ−リン酸ヌクレオチドなどのさらなる改変グアノシンヌクレオチドが使用され得る。
さらなる改変としては、限定はされないが、糖の２’−ヒドロキシ基におけるポリヌクレオチドの５’末端および／または５’末端前ヌクレオチドのリボース糖の２’−Ｏ−メチル化（上述される）が挙げられる。複数の異なる５’−キャップ構造を用いて、ｍＲＮＡ分子などのポリヌクレオチドの５’−キャップを生成することができる。
５’−キャップ構造としては、国際特許公開番号国際公開第２００８１２７６８８号パンフレット、国際公開第２００８０１６４７３号パンフレット、および国際公開第２０１１０１５３４７号パンフレットに記載されるものが挙げられ、これらのそれぞれのキャップ構造は、参照により本明細書に援用される。
本明細書において合成キャップ類似体、化学キャップ、化学キャップ類似体、または構造的もしくは機能性キャップ類似体とも呼ばれるキャップ類似体は、キャップ機能を保持しながら、その化学構造が天然の（すなわち、内因性、野生型、または生理学的）５’−キャップとは異なる。キャップ類似体は、化学的に（すなわち、非酵素的に）または酵素的に合成され／ポリヌクレオチドに連結され得る。
例えば、アンチリバースキャップ類似体（ＡＲＣＡ：Ａｎｔｉ−Ｒｅｖｅｒｓｅ Ｃａｐ Ａｎａｌｏｇ）キャップは、５’−５’−三リン酸基によって連結された２つのグアノシンを含有し、ここで、１つのグアノシンは、Ｎ７−メチル基ならびに３’−Ｏ−メチル基（すなわち、Ｎ７，３’−Ｏ−ジメチル−グアノシン−５’−三リン酸−５’−グアノシン、ｍ７Ｇ−３’ｍｐｐｐ−Ｇ、同様に３’Ｏ−Ｍｅ−ｍ７Ｇ（５’）ｐｐｐ（５’）Ｇと呼ばれ得る）を含有する。他方の非改変グアノシンの３’−Ｏ原子が、キャッピングされたポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）の５’末端ヌクレオチドに連結される。Ｎ７−および３’−Ｏ−メチル化グアノシンは、キャッピングされたポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）の末端部分を提供する。
別の例示的なキャップは、ｍＣＡＰであり、これは、ＡＲＣＡと類似しているが、グアノシン上に２’−Ｏ−メチル基を有する（すなわち、Ｎ７，２’−Ｏ−ジメチル−グアノシン−５’−三リン酸−５’−グアノシン、ｍ７Ｇｍ−ｐｐｐ−Ｇ）。
キャップは、ジヌクレオチドキャップ類似体であり得る。非限定的な例として、米国特許第８，５１９，１１０号明細書（そのキャップ構造は、参照により本明細書に援用される）に記載されるジヌクレオチドキャップ類似体などのジヌクレオチドキャップ類似体は、様々なリン酸位置で、ボラノリン酸基またはホスホロセレノエート基で修飾され得る。
あるいは、キャップ類似体は、当該技術分野において公知の、および／または本明細書に記載されるＮ７−（４−クロロフェノキシエチル）置換ジヌクレオチドキャップ類似体であり得る。Ｎ７−（４−クロロフェノキシエチル）置換ジヌクレオチドキャップ類似体の非限定的な例としては、Ｎ７−（４−クロロフェノキシエチル）−Ｇ（５’）ｐｐｐ（５’）ＧおよびＮ７−（４−クロロフェノキシエチル）−ｍ３’−ＯＧ（５’）ｐｐｐ（５’）Ｇキャップ類似体が挙げられる（例えば、コア（Ｋｏｒｅ）ら著、バイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）２０１３ ２１：４５７０〜４５７４（そのキャップ構造は、参照により本明細書に援用される）に記載される様々なキャップ類似体およびキャップ類似体の合成方法を参照）。他の場合には、本開示のポリヌクレオチドに有用なキャップ類似体は、４−クロロ／ブロモフェノキシエチル類似体である。
キャップ類似体は、インビトロ転写反応においてポリヌクレオチドの同時キャッピングを可能にするが、転写物の最大２０％がキャッピングされないままである。これは、内因性の細胞転写機構によって産生されたポリヌクレオチドの内因性５’−キャップ構造とのキャップ類似体の構造差とともに、翻訳能力の低下および細胞安定性の低下をもたらし得る。
改変ポリヌクレオチドはまた、より真正な（ａｕｔｈｅｎｔｉｃ）５’−キャップ構造を生成するために、酵素を用いて転写後にキャッピングされ得る。本明細書において使用される際、「より真正な」という語句は、内因性または野生型の特徴と構造的または機能的に酷似しているか、またはそれを模倣する特徴を指す。すなわち、「より真正な」特徴は、先行技術の合成の特徴または類似体と比較して、内因性、野生型、天然または生理学的な細胞機能、および／または構造をより良好に示し、または１つ以上の点で対応する内因性、野生型、天然、または生理学的な特徴より性能が優れている。本開示のポリヌクレオチドに有用なより真正な５’−キャップ構造の非限定的な例は、中でも特に、当該技術分野において公知の合成５’−キャップ構造（または野生型、天然または生理学的５’−キャップ構造）と比較して、キャップ結合タンパク質の増大した結合、増加した半減期、５’−エンドヌクレアーゼに対する低下した感受性、および／または減少した５’−キャップ除去を有するものである。例えば、組み換えワクシニアウイルスキャッピング酵素（Ｖａｃｃｉｎｉａ Ｖｉｒｕｓ Ｃａｐｐｉｎｇ Ｅｎｚｙｍｅ）および組み換え２’−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ酵素が、ポリヌクレオチドの５’末端ヌクレオチドとグアノシンキャップヌクレオチドとの間に標準５’−５’−三リン酸結合を形成することができ、ここで、キャップグアノシンは、Ｎ７−メチル化を含み、ポリヌクレオチドの５’末端ヌクレオチドは、２’−Ｏ−メチルを含む。このような構造は、キャップ１構造と呼ばれる。このキャップは、例えば、当該技術分野において公知の他の５’キャップ類似体構造と比較して、より高い翻訳能力、細胞安定性、および細胞の炎症促進性サイトカインの活性化の低下をもたらす。他の例示的なキャップ構造としては、７ｍＧ（５’）ｐｐｐ（５’）Ｎ，ｐＮ２ｐ（キャップ０）、７ｍＧ（５’）ｐｐｐ（５’）ＮｌｍｐＮｐ（キャップ１）、７ｍＧ（５’）−ｐｐｐ（５’）ＮｌｍｐＮ２ｍｐ（キャップ２）、およびｍ（７）Ｇｐｐｐｍ（３）（６，６，２’）Ａｐｍ（２’）Ａｐｍ（２’）Ｃｐｍ（２）（３，２’）Ｕｐ（キャップ４）が挙げられる。
改変ポリヌクレオチドは、転写後にキャッピングされ得るため、また、このプロセスはより効率的であるため、ほぼ１００％の改変ポリヌクレオチドがキャッピングされ得る。これは、キャップ類似体がインビトロ転写反応の過程でポリヌクレオチドに連結される場合の約８０％と対照的である。
５’末端キャップは、内因性キャップまたはキャップ類似体を含み得る。５’末端は、グアノシン類似体を含み得る。有用なグアノシン類似体としては、イノシン、Ｎ１−メチル−グアノシン、２’−フルオロ−グアノシン、７−デアザ−グアノシン、８−オキソ−グアノシン、２−アミノ−グアノシン、ＬＮＡ−グアノシン、および２−アジド−グアノシンが挙げられる。
ある場合には、ポリヌクレオチドは、修飾５’−キャップを含有する。５’−キャップにおける修飾は、ポリヌクレオチドの安定性を高め、ポリヌクレオチドの半減期を増加させることができ、ポリヌクレオチド翻訳効率を高め得る。修飾５’−キャップとしては、限定はされないが、以下の修飾の１つ以上が挙げられる：キャッピングされたグアノシン三リン酸（ＧＴＰ）の２’位および／または３’位における修飾、メチレン部分（ＣＨ２）による糖環酸素置換（これにより炭素環が生成された）、キャップ構造の三リン酸架橋部分における修飾、または核酸塩基（Ｇ）部分における修飾。
５’−ＵＴＲ
５’−ＵＴＲは、ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）とのフランキング領域として提供され得る。５’−ＵＴＲは、ポリヌクレオチドに見られるコード領域に対して相同的または異種であり得る。複数の５’−ＵＴＲが、フランキング領域に含まれてもよく、同じかまたは異なる配列のものであり得る。フランキング領域の任意の部分（皆無を含む）は、コドン最適化されてもよく、独立して、コドン最適化の前および／または後に、１つ以上の異なる構造的または化学的改変を含有し得る。
米国仮特許出願第６１／７７５，５０９号明細書の表２１、ならびに米国仮特許出願第６１／８２９，３７２号明細書の表２１および表２２（これらは、参照により本明細書に援用される）に示されるのは、改変ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）の開始および終止部位の一覧である。表２１において、各５’−ＵＴＲ（５’−ＵＴＲ−００５〜５’−ＵＴＲ ６８５１１）は、その天然または野生型（相同性）転写物に対するその開始および終止部位によって同定される（ＥＮＳＴ；ＥＮＳＥＭＢＬデータベースに使用される識別番号）。
ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）の１つ以上の特性を改変するために、改変ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）のコード領域と異種の５’−ＵＴＲが操作され得る。次に、ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）は、細胞、組織または生物に投与され得、タンパク質レベル、局在化、および／または半減期などの結果が、測定されて、異種５’−ＵＴＲが改変ポリヌクレオチド（ｍＲＮＡ）に対して与え得る有益な効果を評価し得る。Ａ、Ｔ、ＣまたはＧを含む１つ以上のヌクレオチドが末端に付加されるかまたは除去された５’−ＵＴＲの変異体が用いられ得る。５’−ＵＴＲはまた、コドン最適化されてもよく、または本明細書に記載される任意の方法で改変され得る。
５’−ＵＴＲ、３’−ＵＴＲ、および翻訳エンハンサーエレメント（ＴＥＥ：ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ ｅｎｈａｎｃｅｒ ｅｌｅｍｅｎｔ）
ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）の５’−ＵＴＲは、少なくとも１つの翻訳エンハンサーエレメントを含み得る。「翻訳エンハンサーエレメント」という用語は、ポリヌクレオチドから産生されるポリペプチドまたはタンパク質の量を増加させる配列を指す。非限定的な例として、ＴＥＥは、転写プロモータと開始コドンとの間に位置し得る。５’−ＵＴＲにおける少なくとも１つのＴＥＥを有するポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）は、５’−ＵＴＲにおけるキャップを含み得る。さらに、少なくとも１つのＴＥＥは、ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）の５’−ＵＴＲに位置して、キャップ依存性またはキャップ非依存性の翻訳を行い得る。
一態様において、ＴＥＥは、限定はされないが、キャップ依存性またはキャップ非依存性の翻訳などのポリヌクレオチドの翻訳活性を促進し得るＵＴＲにおける保存エレメントである。これらの配列の保存は、ヒトを含む１４種についてパネック（Ｐａｎｅｋ）ら（ヌクレイック・アシッズ・リサーチ（Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、２０１３、１〜１０）によって既に示されている。
１つの非限定的な例では、公知のＴＥＥは、Ｇｔｘホメオドメインタンパク質の５’−リーダにあり得る（チャペル（Ｃｈａｐｐｅｌｌ）ら著、米国科学アカデミー紀要（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ）１０１：９５９０〜９５９４、２００４（そのＴＥＥは、参照により本明細書に援用される））。
別の非限定的な例では、ＴＥＥは、米国特許出願公開第２００９／０２２６４７０号明細書および同第２０１３／０１７７５８１号明細書、国際特許公開番号国際公開第２００９／０７５８８６号パンフレット、国際公開第２０１２／００９６４４号パンフレット、および国際公開第１９９９／０２４５９５号パンフレット、米国特許第６，３１０，１９７号明細書および同第６，８４９，４０５号明細書に開示されており、これらのそれぞれに開示されるＴＥＥ配列は、参照により本明細書に援用される。
さらに別の非限定的な例では、ＴＥＥは、内部リボソーム侵入部位（ＩＲＥＳ）、ＨＣＶ−ＩＲＥＳまたはＩＲＥＳエレメント、例えば、限定はされないが、米国特許第７，４６８，２７５号明細書、米国特許出願公開第２００７／００４８７７６号明細書および同第２０１１／０１２４１００号明細書および国際特許公開番号国際公開第２００７／０２５００８号パンフレットおよび国際公開第２００１／０５５３６９号パンフレット（これらのそれぞれのＩＲＥＳ配列は、参照により本明細書に援用される）に記載されるものであり得る。ＩＲＥＳエレメントとしては、限定はされないが、チャペル（Ｃｈａｐｐｅｌｌ）ら（米国科学アカデミー紀要（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ）１０１：９５９０〜９５９４、２００４）によって、およびチョウ（Ｚｈｏｕ）ら（ＰＮＡＳ １０２：６２７３〜６２７８、２００５）によって、ならびに米国特許出願公開第２００７／００４８７７６号明細書および同第２０１１／０１２４１００号明細書および国際特許公開番号国際公開第２００７／０２５００８号パンフレット（これらのそれぞれのＩＲＥＳ配列は、参照により本明細書に援用される）に記載されるＧｔｘ配列（例えば、Ｇｔｘ９−ｎｔ、Ｇｔｘ８−ｎｔ、Ｇｔｘ７−ｎｔ）が挙げられる。
「翻訳エンハンサーポリヌクレオチド」は、本明細書に例示されるか、および／または当該技術分野において開示される（例えば、米国特許第６，３１０，１９７号明細書、同第６，８４９，４０５号明細書、同第７，４５６，２７３号明細書、同第７，１８３，３９５号明細書、米国特許出願公開第２００９０／２２６４７０号明細書、同第２００７／００４８７７６号明細書、同第２０１１／０１２４１００号明細書、同第２００９／００９３０４９号明細書、同第２０１３／０１７７５８１号明細書、国際特許公開番号国際公開第２００９／０７５８８６号パンフレット、国際公開第２００７／０２５００８号パンフレット、国際公開第２０１２／００９６４４号パンフレット、国際公開第２００１／０５５３７１号パンフレット、国際公開第１９９９／０２４５９５号パンフレット、ならびに欧州特許第２６１０３４１号明細書および同第２６１０３４０号明細書を参照（これらのそれぞれのＴＥＥ配列は、参照により本明細書に援用される）特定のＴＥＥの１つ以上またはそれらの変異体、相同体または機能的誘導体を含むポリヌクレオチドである。特定のＴＥＥの１つまたは複数のコピーが、ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）に存在し得る。翻訳エンハンサーポリヌクレオチドにおけるＴＥＥは、１つ以上の配列セグメントにおいて構成され得る。配列セグメントは、本明細書に例示される特定のＴＥＥの１つ以上を保有することができ、各ＴＥＥは、１つ以上のコピーに存在する。複数の配列セグメントが、翻訳エンハンサーポリヌクレオチドに存在する場合、それらは、相同的または異種であり得る。したがって、翻訳エンハンサーポリヌクレオチドにおける複数の配列セグメントは、本明細書に例示される特定のＴＥＥの同一または異なるタイプ、特定のＴＥＥのそれぞれの同一または異なる数のコピー、および／または各配列セグメント内のＴＥＥの同一または異なる構成を保有し得る。
ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）は、国際特許公開番号国際公開第１９９９／０２４５９５号パンフレット、国際公開第２０１２／００９６４４号パンフレット、国際公開第２００９／０７５８８６号パンフレット、国際公開第２００７／０２５００８号パンフレット、国際公開第１９９９／０２４５９５号パンフレット、欧州特許出願公開第２６１０３４１号明細書および同第２６１０３４０号明細書、米国特許第６，３１０，１９７号明細書、同第６，８４９，４０５号明細書、同第７，４５６，２７３号明細書、同第７，１８３，３９５号明細書、ならびに米国特許出願公開第２００９／０２２６４７０号明細書、同第２０１１／０１２４１００号明細書、同第２００７／００４８７７６号明細書、同第２００９／００９３０４９号明細書、および同第２０１３／０１７７５８１号明細書（これらのそれぞれのＴＥＥ配列は、参照により本明細書に援用される）に記載される少なくとも１つのＴＥＥを含み得る。ＴＥＥは、ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）の５’−ＵＴＲに位置し得る。
ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）は、米国特許出願公開第２００９／０２２６４７０号明細書、同第２００７／００４８７７６号明細書、同第２０１３／０１７７５８１号明細書および同第２０１１／０１２４１００号明細書、国際特許公開番号国際公開第１９９９／０２４５９５号パンフレット、国際公開第２０１２／００９６４４号パンフレット、国際公開第２００９／０７５８８６号パンフレットおよび国際公開第２００７／０２５００８号パンフレット、欧州特許出願公開第２６１０３４１号明細書および同第２６１０３４０号明細書、米国特許第６，３１０，１９７号明細書、同第６，８４９，４０５号明細書、同第７，４５６，２７３号明細書、同第７，１８３，３９５号明細書（これらのそれぞれのＴＥＥ配列は、参照により本明細書に援用される）に記載されるＴＥＥと少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％または少なくとも９９％の同一性を有する少なくとも１つのＴＥＥを含み得る。
ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）の５’−ＵＴＲは、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８ 少なくとも１９、少なくとも２０、少なくとも２１、少なくとも２２、少なくとも２３、少なくとも２４、少なくとも２５、少なくとも３０、少なくとも３５、少なくとも４０、少なくとも４５、少なくとも５０、少なくとも５５または６０超のＴＥＥ配列を含み得る。ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）の５’−ＵＴＲにおけるＴＥＥ配列は、同じかまたは異なるＴＥＥ配列であり得る。ＴＥＥ配列は、１回、２回、または３回超反復される、ＡＢＡＢＡＢ、ＡＡＢＢＡＡＢＢＡＡＢＢ、またはＡＢＣＡＢＣＡＢＣ、またはその変形などのパターンであり得る。これらのパターンにおいて、各文字、Ａ、Ｂ、またはＣは、ヌクレオチドレベルで異なるＴＥＥ配列を表す。
ある場合には、５’−ＵＴＲは、２つのＴＥＥ配列を隔てるスペーサを含み得る。非限定的な例として、スペーサは、１５ヌクレオチドスペーサおよび／または当該技術分野において公知の他のスペーサであり得る。別の非限定的な例として、５’−ＵＴＲは、５’−ＵＴＲにおいて少なくとも１回、少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも４回、少なくとも５回、少なくとも６回、少なくとも７回、少なくとも８回、少なくとも９回、または１０回以上反復されるＴＥＥ配列−スペーサモジュールを含み得る。
他の場合には、２つのＴＥＥ配列を隔てるスペーサは、限定はされないが、ｍｉＲ配列（例えば、ｍｉＲ結合部位およびｍｉＲシード）などの、本開示のポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）の翻訳を調節し得る、当該技術分野において公知の他の配列を含み得る。非限定的な例として、２つのＴＥＥ配列を隔てるのに使用される各スペーサは、異なるｍｉＲ配列またはｍｉＲ配列の成分（例えば、ｍｉＲシード配列）を含み得る。
ある場合には、ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）の５’−ＵＴＲにおけるＴＥＥは、米国特許出願公開第２００９／０２２６４７０号明細書、同第２００７／００４８７７６号明細書、同第２０１３／０１７７５８１号明細書および同第２０１１／０１２４１００号明細書、国際特許公開番号国際公開第１９９９／０２４５９５号パンフレット、国際公開第２０１２／００９６４４号パンフレット、国際公開第２００９／０７５８８６号パンフレットおよび国際公開第２００７／０２５００８号パンフレット、欧州特許出願公開第２６１０３４１号明細書および同第２６１０３４０号明細書、ならびに米国特許第６，３１０，１９７号明細書、同第６，８４９，４０５号明細書、同第７，４５６，２７３号明細書、および同第７，１８３，３９５号明細書（これらのそれぞれのＴＥＥ配列は、参照により本明細書に援用される）に開示されるＴＥＥ配列を、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％または９９％超含み得る。別の実施形態において、本開示のポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）の５’−ＵＴＲにおけるＴＥＥは、米国特許出願公開第２００９／０２２６４７０号明細書、同第２００７／００４８７７６号明細書、同第２０１３／０１７７５８１号明細書および同第２０１１／０１２４１００号明細書、国際特許公開番号国際公開第１９９９／０２４５９５号パンフレット、国際公開第２０１２／００９６４４号パンフレット、国際公開第２００９／０７５８８６号パンフレットおよび国際公開第２００７／０２５００８号パンフレット、欧州特許出願公開第２６１０３４１号明細書および２６１０３４０号明細書、ならびに米国特許第６，３１０，１９７号明細書、同第６，８４９，４０５号明細書、同第７，４５６，２７３号明細書、および同第７，１８３，３９５号明細書（これらのそれぞれのＴＥＥ配列は、参照により本明細書に援用される）に開示されるＴＥＥ配列の５〜３０ヌクレオチド断片、５〜２５ヌクレオチド断片、５〜２０ヌクレオチド断片、５〜１５ヌクレオチド断片、５〜１０ヌクレオチド断片を含み得る。
いくつかの場合には、本開示のポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）の５’−ＵＴＲにおけるＴＥＥは、チャペル（Ｃｈａｐｐｅｌｌ）ら（米国科学アカデミー紀要（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ）１０１：９５９０〜９５９４、２００４）およびチョウ（Ｚｈｏｕ）ら（ＰＮＡＳ １０２：６２７３〜６２７８、２００５）、ウェレンシーク（Ｗｅｌｌｅｎｓｉｅｋ）ら（「ヒトキャップ非依存性翻訳促進エレメントのゲノムワイドプロファイリング（Ｇｅｎｏｍｅ−ｗｉｄｅ ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｃａｐ−ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ−ｅｎｈａｎｃｉｎｇ ｅｌｅｍｅｎｔｓ）」、ネイチャー・メソッズ（Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｔｈｏｄｓ）、２０１３；ＤＯＩ：１０．１０３８／ＮＭＥＴＨ．２５２２）によって開示される補足表１および補足表２（これらのそれぞれのＴＥＥ配列は、参照により本明細書に援用される）に開示されるＴＥＥ配列を、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％または９９％超含み得る。別の実施形態において、本開示のポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）の５’−ＵＴＲにおけるＴＥＥは、チャペル（Ｃｈａｐｐｅｌｌ）ら（米国科学アカデミー紀要（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ）１０１：９５９０〜９５９４、２００４）およびチョウ（Ｚｈｏｕ）ら（ＰＮＡＳ １０２：６２７３〜６２７８、２００５）、ウェレンシーク（Ｗｅｌｌｅｎｓｉｅｋ）ら（「ヒトキャップ非依存性翻訳促進エレメントのゲノムワイドプロファイリング（Ｇｅｎｏｍｅ−ｗｉｄｅ ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｃａｐ−ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ−ｅｎｈａｎｃｉｎｇ ｅｌｅｍｅｎｔｓ）」、ネイチャー・メソッズ（Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｔｈｏｄｓ）、２０１３；ＤＯＩ：１０．１０３８／ＮＭＥＴＨ．２５２２）によって開示される補足表１および補足表２（これらのそれぞれのＴＥＥ配列は、参照により本明細書に援用される）に開示されるＴＥＥ配列の５〜３０ヌクレオチド断片、５〜２５ヌクレオチド断片、５〜２０ヌクレオチド断片、５〜１５ヌクレオチド断片、５〜１０ヌクレオチド断片を含み得る。
ある場合には、ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）の５’−ＵＴＲに使用されるＴＥＥは、限定はされないが、米国特許第７，４６８，２７５号明細書および国際特許公開番号国際公開第２００１／０５５３６９号パンフレット（これらのそれぞれのＴＥＥ配列は、参照により本明細書に援用される）に記載されるものなどのＩＲＥＳ配列である。
ある場合には、ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）の５’−ＵＴＲに使用されるＴＥＥは、米国特許出願公開第２００７／００４８７７６号明細書および同第２０１１／０１２４１００号明細書および国際特許公開番号国際公開第２００７／０２５００８号パンフレットおよび国際公開第２０１２／００９６４４号パンフレット（これらのそれぞれの方法は、参照により本明細書に援用される）に記載される方法によって同定され得る。
ある場合には、本開示のポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）の５’−ＵＴＲに使用されるＴＥＥは、米国特許第７，４５６，２７３号明細書および同第７，１８３，３９５号明細書、米国特許出願公開第２００９／００９３０４９号明細書、および国際公開番号国際公開第２００１／０５５３７１号パンフレット（これらのそれぞれのＴＥＥ配列は、参照により本明細書に援用される）に記載される転写調節エレメントであり得る。転写調節エレメントは、限定はされないが、米国特許第７，４５６，２７３号明細書および同第７，１８３，３９５号明細書、米国特許出願公開第２００９／００９３０４９号明細書、および国際公開番号国際公開第２００１／０５５３７１号パンフレット（これらのそれぞれの方法は、参照により本明細書に援用される）に記載される方法などの、当該技術分野において公知の方法によって同定され得る。
さらに他の場合には、ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）の５’−ＵＴＲに使用されるＴＥＥは、米国特許第７，４５６，２７３号明細書および同第７，１８３，３９５号明細書、米国特許出願公開第２００９／００９３０４９号明細書、および国際公開番号国際公開第２００１／０５５３７１号パンフレット（これらのそれぞれのＴＥＥ配列は、参照により本明細書に援用される）に記載されるポリヌクレオチドまたはその部分である。
本明細書に記載される少なくとも１つのＴＥＥを含む５’−ＵＴＲは、限定はされないが、ベクター系またはポリヌクレオチドベクターなどの単シストロン性配列に組み込まれ得る。非限定的な例として、ベクター系およびポリヌクレオチドベクターは、米国特許第７，４５６，２７３号明細書および同第７，１８３，３９５号明細書、米国特許出願公開第２００７／００４８７７６号明細書、同第２００９／００９３０４９号明細書および同第２０１１／０１２４１００号明細書、ならびに国際特許公開番号国際公開第２００７／０２５００８号パンフレットおよび国際公開第２００１／０５５３７１号パンフレット（これらのそれぞれのＴＥＥ配列は、参照により本明細書に援用される）に記載されるものを含み得る。
本明細書に記載されるＴＥＥは、ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）の５’−ＵＴＲおよび／または３’−ＵＴＲに位置し得る。３’−ＵＴＲに位置するＴＥＥは、５’−ＵＴＲに位置するか、および／または５’−ＵＴＲへの組み込みについて記載されるＴＥＥと同じかおよび／または異なり得る。
ある場合には、ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）の３’−ＵＴＲは、少なくとも１、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、少なくとも１０、少なくとも１１、少なくとも１２、少なくとも１３、少なくとも１４、少なくとも１５、少なくとも１６、少なくとも１７、少なくとも１８ 少なくとも１９、少なくとも２０、少なくとも２１、少なくとも２２、少なくとも２３、少なくとも２４、少なくとも２５、少なくとも３０、少なくとも３５、少なくとも４０、少なくとも４５、少なくとも５０、少なくとも５５または６０超のＴＥＥ配列を含み得る。本開示のポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）の３’−ＵＴＲにおけるＴＥＥ配列は、同じかまたは異なるＴＥＥ配列であり得る。ＴＥＥ配列は、１回、２回、または３回超反復される、ＡＢＡＢＡＢ、ＡＡＢＢＡＡＢＢＡＡＢＢ、またはＡＢＣＡＢＣＡＢＣ、またはその変形などのパターンであり得る。これらのパターンにおいて、各文字、Ａ、Ｂ、またはＣは、ヌクレオチドレベルで異なるＴＥＥ配列を表す。
ある場合には、３’−ＵＴＲは、２つのＴＥＥ配列を隔てるスペーサを含み得る。非限定的な例として、スペーサは、１５ヌクレオチドスペーサおよび／または当該技術分野において公知の他のスペーサであり得る。別の非限定的な例として、３’−ＵＴＲは、３’−ＵＴＲにおいて少なくとも１回、少なくとも２回、少なくとも３回、少なくとも４回、少なくとも５回、少なくとも６回、少なくとも７回、少なくとも８回、少なくとも９回、または１０回以上反復されるＴＥＥ配列−スペーサモジュールを含み得る。
他の場合には、２つのＴＥＥ配列を隔てるスペーサは、限定はされないが、本明細書に記載されるｍｉＲ配列（例えば、ｍｉＲ結合部位およびｍｉＲシード）などの、本開示のポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）の翻訳を調節し得る、当該技術分野において公知の他の配列を含み得る。非限定的な例として、２つのＴＥＥ配列を隔てるのに使用される各スペーサは、異なるｍｉＲ配列またはｍｉＲ配列の成分（例えば、ｍｉＲシード配列）を含み得る。
さらに他の場合には、ｍｉＲ配列および／またはＴＥＥ配列の組み込みは、ステムループ領域の形状を変化させ、これは、翻訳を増加および／または減少させ得る（例えば、ケデ（Ｋｅｄｄｅ）ら著、「ｐ２７−３’ＵＴＲにおけるプミリオ誘導のＲＮＡ構造スイッチは、ｍｉＲ−２２１およびｍｉＲ−２２接近性を制御する（Ａ Ｐｕｍｉｌｉｏ−ｉｎｄｕｃｅｄ ＲＮＡ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｓｗｉｔｃｈ ｉｎ ｐ２７−３’ＵＴＲ ｃｏｎｔｒｏｌｓ ｍｉＲ−２２１ ａｎｄ ｍｉＲ−２２ ａｃｃｅｓｓｉｂｉｌｉｔｙ）」．ネイチャー・セル・バイオロジー（Ｎａｔｕｒｅ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ）．２０１０を参照）。
ステムループ
ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）は、限定はされないが、ヒストンステムループなどのステムループを含み得る。ステムループは、約２５または約２６ヌクレオチド長のヌクレオチド配列、例えば、限定はされないが、国際特許公開番号国際公開第２０１３／１０３６５９号パンフレット（参照により本明細書に援用される）に記載されるものであり得る。ヒストンステムループは、コード領域に対して３’側に（例えば、コード領域の３’末端に）位置し得る。非限定的な例として、ステムループは、本明細書に記載されるポリヌクレオチドの３’末端に位置し得る。ある場合には、ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）は、２つ以上のステムループ（例えば、２つのステムループ）を含む。ステムループ配列の例は、国際特許公開番号国際公開第２０１２／０１９７８０号パンフレットおよび国際公開第２０１５０２６６７号パンフレット（これらのステムループ配列は、参照により本明細書に援用される）に記載されている。ある場合には、ポリヌクレオチドは、ステムループ配列ＣＡＡＡＧＧＣＴＣＴＴＴＴＣＡＧＡＧＣＣＡＣＣＡ（配列番号１）を含む。他の場合には、ポリヌクレオチドは、ステムループ配列ＣＡＡＡＧＧＣＵＣＵＵＵＵＣＡＧＡＧＣＣＡＣＣＡ（配列番号２）を含む。
ステムループは、ポリヌクレオチドの第２の末端領域に位置し得る。非限定的な例として、ステムループは、第２の末端領域の非翻訳領域（例えば、３’−ＵＴＲ）に位置し得る。
ある場合には、限定はされないが、ヒストンステムループを含むｍＲＮＡなどのポリヌクレオチドは、３’−安定化領域（例えば、少なくとも１つの鎖終止ヌクレオシドを含む３’−安定化領域）の付加によって安定化され得る。理論に制約されることは意図しないが、少なくとも１つの鎖終止ヌクレオシドの付加は、ポリヌクレオチドの分解を減速させ得るため、ポリヌクレオチドの半減期を増加させることができる。
他の場合には、限定はされないが、ヒストンステムループを含むｍＲＮＡなどのポリヌクレオチドは、オリゴ（Ｕ）の付加を防止および／または阻害することができるポリヌクレオチドの３’−領域に対する改変によって安定化され得る（例えば、国際特許公開番号国際公開第２０１３／１０３６５９号パンフレットを参照）。
さらに他の場合には、限定はされないが、ヒストンステムループを含むｍＲＮＡなどのポリヌクレオチドは、３’−デオキシヌクレオシド、２’，３’−ジデオキシヌクレオシド３’−Ｏ−メチルヌクレオシド、３’−Ｏ−エチルヌクレオシド、３’−アラビノシド、および当該技術分野において公知であるか、および／または本明細書に記載される他の改変ヌクレオシドにおいて終端するオリゴヌクレオチドの付加によって安定化され得る。
ある場合には、本開示のポリヌクレオチドは、ヒストンステムループ、ポリ−Ａ領域、および／または５’−キャップ構造を含み得る。ヒストンステムループは、ポリ−Ａ領域の前および／または後にあり得る。ヒストンステムループおよびポリ−Ａ領域配列を含むポリヌクレオチドは、本明細書に記載される鎖終止ヌクレオシドを含み得る。
他の場合には、本開示のポリヌクレオチドは、ヒストンステムループおよび５’−キャップ構造を含み得る。５’−キャップ構造は、限定はされないが、本明細書に記載されるか、および／または当該技術分野において公知のものを含み得る。
ある場合には、保存ステムループ領域は、本明細書に記載されるｍｉＲ配列を含み得る。非限定的な例として、ステムループ領域は、本明細書に記載されるｍｉＲ配列のシード配列を含み得る。別の非限定的な例では、ステムループ領域は、ｍｉＲ−１２２シード配列を含み得る。
いくつかの場合には、保存ステムループ領域は、本明細書に記載されるｍｉＲ配列を含んでもよく、ＴＥＥ配列も含み得る。
ある場合には、ｍｉＲ配列および／またはＴＥＥ配列の組み込みは、ステムループ領域の形状を変化させ、これは、翻訳を増加および／または減少させ得る（例えば、カデ（Ｋｅｄｄｅ）ら著、「ｐ２７−３’ＵＴＲにおけるプミリオ誘導のＲＮＡ構造スイッチは、ｍｉＲ−２２１およびｍｉＲ−２２接近性を制御する（Ａ Ｐｕｍｉｌｉｏ−ｉｎｄｕｃｅｄ ＲＮＡ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ｓｗｉｔｃｈ ｉｎ ｐ２７−３’ＵＴＲ ｃｏｎｔｒｏｌｓ ｍｉＲ−２２１ ａｎｄ ｍｉＲ−２２ ａｃｃｅｓｓｉｂｉｌｉｔｙ）」．ネイチャー・セル・バイオロジー（Ｎａｔｕｒｅ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ）．２０１０（全体が参照により本明細書に援用される）を参照）。
ポリヌクレオチドは、少なくとも１つのヒストンステムループおよびポリ−Ａ領域またはポリアデニル化シグナルを含み得る。少なくとも１つのヒストンステムループおよびポリ−Ａ領域またはポリアデニル化シグナルをコードするポリヌクレオチド配列の非限定的な例は、国際特許公開番号国際公開第２０１３／１２０４９７号パンフレット、国際公開第２０１３／１２０６２９号パンフレット、国際公開第２０１３／１２０５００号パンフレット、国際公開第２０１３／１２０６２７号パンフレット、国際公開第２０１３／１２０４９８号パンフレット、国際公開第２０１３／１２０６２６号パンフレット、国際公開第２０１３／１２０４９９号パンフレットおよび国際公開第２０１３／１２０６２８号パンフレット（これらのそれぞれの配列は、参照により本明細書に援用される）に記載されている。いくつかの場合には、ヒストンステムループおよびポリ−Ａ領域またはポリアデニル化シグナルをコードするポリヌクレオチドは、国際特許公開番号国際公開第２０１３／１２０４９９号パンフレットおよび国際公開第２０１３／１２０６２８号パンフレット（これらの両方の配列は、参照により本明細書に援用される）に記載されるポリヌクレオチド配列などの病原体抗原またはその断片をコードし得る。他の場合には、ヒストンステムループおよびポリ−Ａ領域またはポリアデニル化シグナルをコードするポリヌクレオチドは、国際特許公開番号国際公開第２０１３／１２０４９７号パンフレットおよび国際公開第２０１３／１２０６２９号パンフレット（これらの両方の配列は、参照により本明細書に援用される）に記載されるポリヌクレオチド配列などの治療用タンパク質をコードし得る。ある場合には、ヒストンステムループおよびポリ−Ａ領域またはポリアデニル化シグナルをコードするポリヌクレオチドは、国際特許公開番号国際公開第２０１３／１２０５００号パンフレットおよび国際公開第２０１３／１２０６２７号パンフレット（これらの両方の配列は、参照により本明細書に援用される）に記載されるポリヌクレオチド配列などの腫瘍抗原またはその断片をコードし得る。他の場合には、ヒストンステムループおよびポリ−Ａ領域またはポリアデニル化シグナルをコードするポリヌクレオチドは、国際特許公開番号国際公開第２０１３／１２０４９８号パンフレットおよび国際公開第２０１３／１２０６２６号パンフレット（これらの両方の配列は、参照により本明細書に援用される）に記載されるポリヌクレオチド配列などのアレルゲン性抗原または自己免疫自己抗原をコードし得る。
ポリ−Ａ領域
ポリヌクレオチドまたは核酸（例えば、ｍＲＮＡ）は、ポリＡ配列および／またはポリアデニル化シグナルを含み得る。ポリＡ配列は、全体的にまたは大部分が、アデニンヌクレオチドまたはその類似体もしくは誘導体から構成され得る。ポリＡ配列は、核酸の３’非翻訳領域に隣接して位置する尾部であり得る。
ＲＮＡプロセシングの間、アデノシンヌクレオチド（ポリ−Ａ領域）の長鎖は、通常、分子の安定性を高めるために、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）分子に加えられる。転写の直後、転写物の３’末端が切断されて、３’−ヒドロキシを解放する。次に、ポリ−Ａポリメラーゼが、アデノシンヌクレオチドの鎖をＲＮＡに加える。ポリアデニル化と呼ばれるこのプロセスは、長さが１００〜２５０残基であるポリ−Ａ領域を加える。
独自のポリ−Ａ領域の長さは、本開示の改変ポリヌクレオチドにいくつかの利点を与え得る。
一般に、本開示のポリヌクレオチドのポリ−Ａ領域の長さは、少なくとも３０ヌクレオチド長である。別の実施形態において、ポリ−Ａ領域は、少なくとも３５ヌクレオチド長である。別の実施形態において、長さは、少なくとも４０ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも４５ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも５５ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも６０ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも７０ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも８０ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも９０ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも１００ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも１２０ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも１４０ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも１６０ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも１８０ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも２００ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも２５０ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも３００ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも３５０ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも４００ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも４５０ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも５００ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも６００ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも７００ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも８００ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも９００ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも１０００ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも１１００ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも１２００ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも１３００ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも１４００ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも１５００ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも１６００ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも１７００ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも１８００ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも１９００ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも２０００ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも２５００ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも３０００ヌクレオチドである。
ある場合には、ポリ−Ａ領域は、本明細書に記載される改変ポリヌクレオチド分子において、８０ヌクレオチド、１２０ヌクレオチド、１６０ヌクレオチド長であり得る。
他の場合には、ポリ−Ａ領域は、本明細書に記載される改変ポリヌクレオチド分子において、２０、４０、８０、１００、１２０、１４０または１６０ヌクレオチド長であり得る。
ある場合には、ポリ−Ａ領域は、改変ポリヌクレオチド全体の長さに対して設計される。この設計は、改変ポリヌクレオチドのコード領域の長さ、改変ポリヌクレオチド（ｍＲＮＡなど）の特定の特徴もしくは領域の長さに基づいて、または改変ポリヌクレオチドから発現される最終産物の長さに基づいて行われ得る。改変ポリヌクレオチドの任意の特徴（例えば、ポリ−Ａ領域を含むｍＲＮＡ部分以外）と比べて、ポリ−Ａ領域は、さらなる特徴より長さが１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０または１００％長くなり得る。ポリ−Ａ領域はまた、それが属する改変ポリヌクレオチドの一部として設計され得る。これに関して、ポリ−Ａ領域は、構築物の全長または構築物の全長からポリ−Ａ領域を引いたものの１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、または９０％以上であり得る。
いくつかの場合には、ポリ−Ａ結合タンパク質のためのポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）の操作結合部位および／または共役が、発現を促進するのに使用され得る。操作結合部位は、ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）の局所微小環境のリガンドの結合部位として動作し得るセンサー配列であり得る。非限定的な例として、ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）は、ポリ−Ａ結合タンパク質（ＰＡＢＰ）およびその類似体の結合親和性を改変するために、少なくとも１つの操作結合部位を含み得る。少なくとも１つの操作結合部位の組み込みは、ＰＡＢＰおよびその類似体の結合親和性を増加させ得る。
さらに、複数の異なるポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）は、ポリ−Ａ領域の３’末端における改変ヌクレオチドを用いて、３’末端を介してＰＡＢＰ（ポリ−Ａ結合タンパク質）に一緒に連結され得る。トランスフェクション実験は、関連する細胞株において行うことができ、タンパク質産生は、トランスフェクションから１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、および７日後にＥＬＩＳＡによってアッセイすることができる。非限定的な例として、トランスフェクション実験は、少なくとも１つの操作結合部位の付加の結果としてのＰＡＢＰまたはその類似体の結合親和性に対する影響を評価するのに使用され得る。
いくつかの場合には、ポリ−Ａ領域は、翻訳開始を調節するのに使用され得る。理論に制約されることは意図しないが、ポリ−Ａ領域は、ＰＡＢＰを動員し、これは、次に、翻訳開始複合体と相互作用することができるため、タンパク質合成に不可欠であり得る。
ある場合には、ポリ−Ａ領域はまた、３’−５’−エキソヌクレアーゼ消化から保護するために、本開示において使用され得る。
ある場合には、ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）は、ポリＡ−Ｇカルテット（Ｑｕａｒｔｅｔ）を含み得る。Ｇ−カルテットは、ＤＮＡおよびＲＮＡの両方においてＧリッチ配列によって形成され得る４つのグアノシンヌクレオチドの環状水素結合アレイである。この実施形態において、Ｇ−カルテットは、ポリ−Ａ領域の末端に組み込まれている。得られたポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）は、様々な時点で、安定性、タンパク質産生および半減期を含む他のパラメータについてアッセイされ得る。ポリＡ−Ｇカルテットが、１２０ヌクレオチドのポリ−Ａ領域のみを用いて見られるタンパク質産生の少なくとも７５％に相当するタンパク質産生をもたらすことが発見されている。
ある場合には、ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）は、ポリ−Ａ領域を含んでもよく、３’−安定化領域の付加によって安定化され得る。ポリ−Ａ領域を含むポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）は、５’−キャップ構造をさらに含み得る。
他の場合には、ポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）は、ポリ−Ａ−Ｇカルテットを含み得る。ポリ−Ａ−Ｇカルテットを含むポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）は、５’−キャップ構造をさらに含み得る。
ある場合には、ポリ−Ａ領域またはポリ−Ａ−Ｇカルテットを含むポリヌクレオチド（例えば、ｍＲＮＡ）を安定させるのに使用され得る３’−安定化領域は、限定はされないが、国際特許公開番号国際公開第２０１３／１０３６５９号パンフレット（そのポリ−Ａ領域およびポリ−Ａ−Ｇカルテットは、参照により本明細書に援用される）に記載されるものであり得る。他の場合には、本開示のポリヌクレオチドに使用され得る３’−安定化領域としては、３’−デオキシアデノシン（コルジセピン）、３’−デオキシウリジン、３’−デオキシシトシン、３’−デオキシグアノシン、３’−デオキシチミン、２’，３’−ジデオキシヌクレオシド、例えば、２’，３’−ジデオキシアデノシン、２’，３’−ジデオキシウリジン、２’，３’−ジデオキシシトシン、２’，３’−ジデオキシグアノシン、２’，３’−ジデオキシチミン、２’−デオキシヌクレオシド、またはＯ−メチルヌクレオシドなどの鎖終止ヌクレオシドが挙げられる。
他の場合には、限定はされないが、ポリＡ領域またはポリ−Ａ−Ｇカルテットを含むｍＲＮＡなどのポリヌクレオチドは、オリゴ（Ｕ）の付加を防止および／または阻害することができるポリヌクレオチドの３’−領域に対する改変によって安定化され得る（例えば、国際特許公開番号国際公開第２０１３／１０３６５９号パンフレットを参照）。
さらに他の場合には、限定はされないが、ポリ−Ａ領域またはポリ−Ａ−Ｇカルテットを含むｍＲＮＡなどのポリヌクレオチドは、３’−デオキシヌクレオシド、２’，３’−ジデオキシヌクレオシド３’−Ｏ−メチルヌクレオシド、３’−Ｏ−エチルヌクレオシド、３’−アラビノシド、および当該技術分野において公知であるか、および／または本明細書に記載される他の改変ヌクレオシドにおいて終端するオリゴヌクレオチドの付加によって安定化され得る。
鎖終止ヌクレオシド
核酸は、鎖終止ヌクレオシドを含み得る。例えば、鎖終止ヌクレオシドは、それらの糖基の２’および／または３’位において脱酸素化されたヌクレオシドを含み得る。このような種としては、３’−デオキシアデノシン（コルジセピン）、３’−デオキシウリジン、３’−デオキシシトシン、３’−デオキシグアノシン、３’−デオキシチミン、および２’，３’−ジデオキシヌクレオシド、例えば、２’，３’−ジデオキシアデノシン、２’，３’−ジデオキシウリジン、２’，３’−ジデオキシシトシン、２’，３’−ジデオキシグアノシン、および２’，３’−ジデオキシチミンが挙げられる。
他の成分
ナノ粒子組成物は、前の部分に記載されるものに加えて、１つ以上の成分を含み得る。例えば、ナノ粒子組成物は、ビタミン（例えば、ビタミンＡもしくはビタミンＥ）またはステロールなどの１つ以上の疎水性小分子を含み得る。
ナノ粒子組成物は、１つ以上の透過性促進剤（ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ ｅｎｈａｎｃｅｒ）分子、炭水化物、ポリマー、表面改質剤（ｓｕｒｆａｃｅ ａｌｔｅｒｉｎｇ ａｇｅｎｔ）、または他の成分も含み得る。透過性促進剤分子は、例えば、米国特許出願公開第２００５／０２２２０６４号明細書に記載される分子であり得る。炭水化物は、単糖類（例えば、グルコース）および多糖類（例えば、グリコーゲンおよびその誘導体および類似体）を含み得る。
ポリマーが、ナノ粒子組成物に含まれてもよく、および／またはナノ粒子組成物を封入または部分的に封入するのに使用され得る。ポリマーは、生分解性および／または生体適合性であり得る。ポリマーは、限定はされないが、ポリアミン、ポリエーテル、ポリアミド、ポリエステル、ポリカルバメート、ポリ尿素、ポリカーボネート、ポリスチレン、ポリイミド、ポリスルホン、ポリウレタン、ポリアセチレン、ポリエチレン、ポリエチレンイミン、ポリイソシアネート、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリアクリロニトリル、およびポリアリレートから選択され得る。例えば、ポリマーとしては、ポリ（カプロラクトン）（ＰＣＬ）、エチレン酢酸ビニルポリマー（ＥＶＡ）、ポリ（乳酸）（ＰＬＡ）、ポリ（Ｌ−乳酸）（ＰＬＬＡ）、ポリ（グリコール酸）（ＰＧＡ）、ポリ（乳酸−コ−グリコール酸）（ＰＬＧＡ）、ポリ（Ｌ−乳酸−コ−グリコール酸）（ＰＬＬＧＡ）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）（ＰＤＬＡ）、ポリ（Ｌ−ラクチド）（ＰＬＬＡ）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−カプロラクトン）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−カプロラクトン−コ−グリコリド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−ＰＥＯ−コ−Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−コ−ＰＰＯ−コ−Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリアルキルシアノアクリレート、ポリウレタン、ポリ−Ｌ−リジン（ＰＬＬ）、ヒドロキシプロピルメタクリレート（ＨＰＭＡ）、ポリエチレングリコール、ポリ−Ｌ−グルタミン酸、ポリ（ヒドロキシ酸）、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリ（エステルアミド）、ポリアミド、ポリ（エステルエーテル）、ポリカーボネート、ポリアルキレン、例えば、ポリエチレンおよびポリプロピレン、ポリアルキレングリコール、例えば、ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）、ポリアルキレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリアルキレンテレフタレート、例えば、ポリ（エチレンテレフタレート）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルエーテル、ポリビニルエステル、例えば、ポリ（酢酸ビニル）、ポリハロゲン化ビニル、例えば、ポリ（塩化ビニル）（ＰＶＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリシロキサン、ポリスチレン（ＰＳ）、ポリウレタン、誘導体化セルロース、例えば、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、セルロースエーテル、セルロースエステル、ニトロセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アクリル酸のポリマー、例えば、ポリ（メチル（メタ）アクリレート）（ＰＭＭＡ）、ポリ（エチル（メタ）アクリレート）、ポリ（ブチル（メタ）アクリレート）、ポリ（イソブチル（メタ）アクリレート）、ポリ（ヘキシル（メタ）アクリレート）、ポリ（イソデシル（メタ）アクリレート）、ポリ（ラウリル（メタ）アクリレート）、ポリ（フェニル（メタ）アクリレート）、ポリ（メチルアクリレート）、ポリ（イソプロピルアクリレート）、ポリ（イソブチルアクリレート）、ポリ（オクタデシルアクリレート）ならびにそれらのコポリマーおよび混合物、ポリジオキサノンおよびそのコポリマー、ポリヒドロキシアルカノエート、ポリプロピレンフマレート、ポリオキシメチレン、ポロキサマー、ポリオキサミン、ポリ（オルト）エステル、ポリ（酪酸）、ポリ（吉草酸）、ポリ（ラクチド−コ−カプロラクトン）、炭酸トリメチレン、ポリ（Ｎ−アクリロイルモルホリン）（ＰＡｃＭ）、ポリ（２−メチル−２−オキサゾリン）（ＰＭＯＸ）、ポリ（２−エチル−２−オキサゾリン）（ＰＥＯＺ）、およびポリグリセロールが挙げられる。
表面改質剤としては、限定はされないが、アニオン性タンパク質（例えば、ウシ血清アルブミン）、界面活性剤（例えば、ジメチルジオクタデシル−アンモニウムブロミドなどのカチオン性界面活性剤）、糖または糖誘導体（例えば、シクロデキストリン）、核酸、ポリマー（例えば、ヘパリン、ポリエチレングリコール、およびポロキサマー）、粘液溶解剤（例えば、アセチルシステイン、オオヨモギ、ブロメライン、パパイン、クサギ属の木（ｃｌｅｒｏｄｅｎｄｒｕｍ）、ブロムヘキシン、カルボシステイン、エプラジノン、メスナ、アンブロキソール、ソブレロール、ドミオドール、レトステイン、ステプロニン、チオプロニン、ゲルゾリン、チモシンβ４、ドルナーゼアルファ、ネルテネキシン、およびエルドステイン）、およびＤＮａｓｅｓ（例えば、ｒｈＤＮａｓｅ）が挙げられる。表面改質剤は、ナノ粒子内に、および／またはナノ粒子組成物の表面に（例えば、コーティング、吸着、共有結合、または他のプロセスによって）配置され得る。
ナノ粒子組成物は、１つ以上の官能化脂質も含み得る。例えば、脂質は、適切な反応条件下でアジドに曝露されると、環状付加反応を起こし得るアルキン基で官能化され得る。特に、脂質二重層は、膜透過、細胞認識、またはイメージングを促進するのに有用な１つ以上の基で、このように官能化され得る。ナノ粒子組成物の表面はまた、１つ以上の有用な抗体と結合され得る。標的細胞送達、イメージング、および膜透過に有用な官能基およびコンジュゲートは、当該技術分野において周知である。
これらの成分に加えて、ナノ粒子組成物は、医薬組成物に有用な任意の物質を含み得る。例えば、ナノ粒子組成物は、１つ以上の薬学的に許容できる賦形剤または補助成分、例えば、限定はされないが、１つ以上の溶媒、分散媒、希釈剤、分散助剤、懸濁助剤、造粒助剤、崩壊剤、充填剤、滑剤、液体ビヒクル、結合剤、表面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、緩衝剤、滑沢剤、油、防腐剤、および他の種を含み得る。ワックス、バター、着色剤、コーティング剤、香味料、および芳香剤などの賦形剤も含まれ得る。薬学的に許容できる賦形剤は、当該技術分野において周知である（例えば、「レミントンの薬学の科学および実施（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ）」、第２１版、Ａ．Ｒ．ジェンナロ（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ）著；リッピンコット・ウィリアムズ・アンド・ウィルキンス（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ）、メリーランド州バルチモア（Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ）、２００６を参照）。
希釈剤の例としては、限定はされないが、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ナトリウムラクトース、スクロース、セルロース、微結晶性セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、トウモロコシデンプン、粉砂糖、および／またはそれらの組合せが挙げられる。造粒剤および分散剤は、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、タピオカデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、粘土、アルギン酸、グアーガム、シトラスパルプ、寒天、ベントナイト、セルロースおよび木製品、天然海綿、カチオン交換樹脂、炭酸カルシウム、ケイ酸塩、炭酸ナトリウム、架橋ポリ（ビニル−ピロリドン）（クロスポビドン）、ナトリウムカルボキシメチルデンプン（デンプングリコール酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース（クロスカルメロース）、メチルセルロース、アルファデンプン（スターチ１５００）、微結晶性デンプン、水不溶性デンプン、カルシウムカルボキシメチルセルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（ビーガム（ＶＥＥＧＵＭ）（登録商標））、ラウリル硫酸ナトリウム、第四級アンモニウム化合物、および／またはそれらの組合せからなる非限定的な一覧から選択され得る。
表面活性剤および／または乳化剤としては、限定はされないが、天然の乳化剤（例えば、アカシア、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、コンドラックス（ｃｈｏｎｄｒｕｘ）、コレステロール、キサンタン、ペクチン、ゼラチン、卵黄、カゼイン、羊毛脂、コレステロール、ワックス、およびレシチン）、コロイド性粘土（例えばベントナイト［ケイ酸アルミニウム］およびビーガム（ＶＥＥＧＵＭ）（登録商標）［ケイ酸アルミニウムマグネシウム］）、長鎖アミノ酸誘導体、高分子量アルコール（例えばステアリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、トリアセチンモノステアレート、エチレングリコールジステアレート、モノステアリン酸グリセリル、およびプロピレングリコールモノステアレート、ポリビニルアルコール）、カルボマー（例えばカルボキシポリメチレン、ポリアクリル酸、アクリル酸ポリマー、およびカルボキシビニルポリマー）、カラギーナン、セルロース誘導体（例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、粉末セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース）、ソルビタン脂肪酸エステル（例えばポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート［トゥイーン（ＴＷＥＥＮ）（登録商標）２０］、ポリオキシエチレンソルビタン［トゥイーン（ＴＷＥＥＮ）（登録商標）６０］、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート［トゥイーン（ＴＷＥＥＮ）（登録商標）８０］、ソルビタンモノパルミテート［スパン（ＳＰＡＮ）（登録商標）４０］、ソルビタンモノステアレート［スパン（ＳＰＡＮ）（登録商標）６０］、ソルビタントリステアレート［スパン（ＳＰＡＮ）（登録商標）６５］、モノオレイン酸グリセリル、ソルビタンモノオレエート［スパン（ＳＰＡＮ）（登録商標）８０］）、ポリオキシエチレンエステル（例えばポリオキシエチレンモノステアレート［ミルジ（ＭＹＲＪ）（登録商標）４５］、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油、ポリエトキシル化ヒマシ油、ポリオキシメチレンステアレート、およびソルトール（ＳＯＬＵＴＯＬ）（登録商標））、スクロース脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例えば、クレモフォール（ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ）（登録商標））、ポリオキシエチレンエーテル、（例えばポリオキシエチレンラウリルエーテル［ブリジ（ＢＲＩＪ）（登録商標）３０］）、ポリ（ビニル−ピロリドン）、ジエチレングリコールモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウム、オレイン酸エチル、オレイン酸、ラウリン酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、プルロニック（ＰＬＵＲＯＮＩＣ）（登録商標）Ｆ ６８、ポロキサマー（ＰＯＬＯＸＡＭＥＲ）（登録商標）１８８、臭化セトリモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、ドキュセートナトリウム、および／またはそれらの組合せが挙げられる。
結合剤は、デンプン（例えば、トウモロコシデンプンおよびデンプンペースト）；ゼラチン；糖（例えばスクロース、グルコース、デキストロース、デキストリン、糖蜜、ラクトース、ラクチトール、マンニトール）；天然および合成ゴム（例えば、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アイリッシュモスの抽出物、パンワルガム、ガティガム、イサポール皮（ｉｓａｐｏｌ ｈｕｓｋ）の粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、酢酸セルロース、ポリ（ビニル−ピロリドン）、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（ビーガム（ＶＥＥＧＵＭ）（登録商標））、およびカラマツアラビノガラクタン）；アルギン酸塩；ポリエチレンオキシド；ポリエチレングリコール；無機カルシウム塩；ケイ酸；ポリメタクリレート；ワックス；水；アルコール；およびそれらの組合せ、または任意の他の好適な結合剤であり得る。
防腐剤の例としては、限定はされないが、酸化防止剤、キレート剤、抗菌防腐剤、抗真菌防腐剤、アルコール防腐剤、酸性防腐剤、および／または他の防腐剤が挙げられる。酸化防止剤の例としては、限定はされないが、αトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、および／または亜硫酸ナトリウムが挙げられる。キレート剤の例としては、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、クエン酸一水和物、エデト酸二ナトリウム、エデト酸二カリウム、エデト酸、フマル酸、リンゴ酸、リン酸、エデト酸ナトリウム、酒石酸、および／またはエデト酸三ナトリウムが挙げられる。抗菌防腐剤の例としては、限定はされないが、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミド尿素、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコール、および／またはチメロサールが挙げられる。抗真菌防腐剤の例としては、限定はされないが、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、および／またはソルビン酸が挙げられる。アルコール防腐剤の例としては、限定はされないが、エタノール、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、フェノール、フェノール化合物、ビスフェノール、クロロブタノール、ヒドロキシ安息香酸塩、および／またはフェニルエチルアルコールが挙げられる。酸性防腐剤の例としては、限定はされないが、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、β−カロテン、クエン酸、酢酸、デヒドロアスコルビン酸、アスコルビン酸、ソルビン酸、および／またはフィチン酸が挙げられる。他の防腐剤としては、限定はされないが、トコフェロール、酢酸トコフェロール、デテロキシムメシレート、セトリミド、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（ＳＬＥＳ）、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸カリウム、グリダント・プラス（ＧＬＹＤＡＮＴ ＰＬＵＳ）（登録商標）、フェノニップ（ＰＨＥＮＯＮＩＰ）（登録商標）、メチルパラベン、ジャーマル（ＧＥＲＭＡＬＬ）（登録商標）１１５、ジャーマベン（ＧＥＲＭＡＢＥＮ）（登録商標）ＩＩ、ネオロン（ＮＥＯＬＯＮＥ）（商標）、カトン（ＫＡＴＨＯＮ）（商標）、および／またはユーキシル（ＥＵＸＹＬ）（登録商標）が挙げられる。
緩衝剤の例としては、限定はされないが、クエン酸緩衝液、酢酸緩衝液、リン酸緩衝液、塩化アンモニウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グルセプト酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、ｄ−グルコン酸、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、ラクトビオン酸カルシウム、プロパン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、第二リン酸カルシウム、リン酸、第三リン酸カルシウム、リン酸水酸化カルシウム、酢酸カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、カリウム混合物、二塩基性リン酸カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸カリウム混合物、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、第二リン酸ナトリウム、第一リン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム混合物、トロメタミン、アミノ−スルホン酸緩衝液（例えば、ＨＥＰＥＳ）、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、発熱性物質除去蒸留水、等張食塩水、リンゲル液、エチルアルコール、および／またはそれらの組合せが挙げられる。滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、シリカ、タルク、麦芽、ベヘン酸グリセリル、水素化植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの組合せからなる非限定的な群から選択され得る。
油の例としては、限定はされないが、アーモンド、杏仁、アボカド、ババス、ベルガモット、クロスグリの種子、ルリヂサ、ケード、カモミール、キャノーラ、キャラウェイ、カルナウバ、ヒマシ、シナモン、カカオ脂、ココナッツ、タラの肝臓、コーヒー、トウモロコシ、綿実、エミュー、ユーカリ、月見草、魚、亜麻仁、ゲラニオール、ヒョウタン、ブドウの種子、ハシバミの実、ヒソップ、ミリスチン酸イソプロピル、ホホバ、ククイの実、ラバンジン、ラベンダー、レモン、リツェアクベバ、マカデミアナッツ、マロー、マンゴーの種子、メドウフォームの種子、ミンク、ナツメグ、オリーブ、オレンジ、オレンジラフィー、パーム、パーム核、桃仁、ピーナッツ、ケシの実、カボチャの種子、ナタネ、米ぬか、ローズマリー、ベニバナ、サンダルウッド、サスクアナ（ｓａｓｑｕａｎａ）、セイボリー、サジー、ゴマ、シアバター、シリコーン、ダイズ、ヒマワリ、ティーツリー、アザミ、ツバキ、ベチバー、クルミ、および小麦胚芽油ならびにステアリン酸ブチル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、シクロメチコン、セバシン酸ジエチル、ジメチコン３６０、シメチコン、ミリスチン酸イソプロピル、鉱油、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコーン油、および／またはそれらの組合せが挙げられる。
製剤
ナノ粒子組成物は、脂質成分および１つ以上のさらなる成分、例えば、治療薬および／または予防薬を含み得る。ナノ粒子組成物は、１つ以上の特定の用途または標的のために設計され得る。ナノ粒子組成物の要素は、特定の用途または標的に基づいて、および／または有効性、毒性、費用、使用の容易さ、入手可能性、または１つ以上の要素の他の特徴に基づいて選択され得る。同様に、ナノ粒子組成物の特定の製剤は、例えば、要素の特定の組合せの有効性および毒性に応じて、特定の用途または標的のために選択され得る。
ナノ粒子組成物の脂質成分は、例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ１）〜（Ｉａ６）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（１７−Ｉ）、（１９−Ｉ）、（１９−ＩＩ）、（２０−Ｉ）および（２１−Ｉ）のうちの１つで表される脂質、リン脂質（不飽和脂質、例えば、ＤＯＰＥまたはＤＳＰＣなど）、ＰＥＧ脂質、および構造脂質を含み得る。脂質成分の要素は、特定の割合で提供され得る。
ある実施形態において、ナノ粒子組成物の脂質成分は、式（Ｉ）、（Ｉａ１）〜（Ｉａ６）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（１７−Ｉ）、（１９−Ｉ）、（１９−ＩＩ）、（２０−Ｉ）および（２１−Ｉ）のうちの１つで表される脂質、リン脂質、ＰＥＧ脂質、および構造脂質を含む。特定の実施形態において、ナノ粒子組成物の脂質成分は、約３０ｍｏｌ％〜約６０ｍｏｌ％の式（Ｉ）、（Ｉａ１）〜（Ｉａ６）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（１７−Ｉ）、（１９−Ｉ）、（１９−ＩＩ）、（２０−Ｉ）および（２１−Ｉ）のうちの１つで表される化合物、約０ｍｏｌ％〜約３０ｍｏｌ％のリン脂質、約１８．５ｍｏｌ％〜約４８．５ｍｏｌ％の構造脂質、および約０ｍｏｌ％〜約１０ｍｏｌ％のＰＥＧ脂質を含み、ただし、総ｍｏｌ％は１００％を超えない。ある実施形態において、ナノ粒子組成物の脂質成分は、約３５ｍｏｌ％〜約５５ｍｏｌ％の式（Ｉ）、（Ｉａ１）〜（Ｉａ６）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（１７−Ｉ）、（１９−Ｉ）、（１９−ＩＩ）、（２０−Ｉ）および（２１−Ｉ）のうちの１つで表される化合物、約５ｍｏｌ％〜約２５ｍｏｌ％のリン脂質、約３０ｍｏｌ％〜約４０ｍｏｌ％の構造脂質、および約０ｍｏｌ％〜約１０ｍｏｌ％のＰＥＧ脂質を含む。特定の実施形態において、脂質成分は、約５０ｍｏｌ％の前記化合物、約１０ｍｏｌ％のリン脂質、約３８．５ｍｏｌ％の構造脂質、および約１．５ｍｏｌ％のＰＥＧ脂質を含む。他の実施形態において、脂質成分は、約４０ｍｏｌ％の前記化合物、約２０ｍｏｌ％のリン脂質、約３８．５ｍｏｌ％の構造脂質、および約１．５ｍｏｌ％のＰＥＧ脂質を含む。ある実施形態において、リン脂質は、ＤＯＰＥまたはＤＳＰＣであり得る。他の実施形態において、ＰＥＧ脂質は、ＰＥＧ−ＤＭＧであり得、および／または構造脂質は、コレステロールであり得る。
ナノ粒子組成物は、１つ以上の特定の用途または標的のために設計され得る。例えば、ナノ粒子組成物は、ＲＮＡなどの治療薬および／または予防薬を、哺乳動物の身体における特定の細胞、組織、器官、またはそれらの系もしくは群に送達するように設計され得る。ナノ粒子組成物の生理化学的特性は、特定の身体上の標的に対する選択性を高めるために改変され得る。例えば、粒径が、様々な器官の開窓（ｆｅｎｅｓｔｒａｔｉｏｎ）のサイズに基づいて調節され得る。ナノ粒子組成物に含まれる治療薬および／または予防薬はまた、１つまたは複数の所望の送達標的に基づいて選択され得る。例えば、治療薬および／または予防薬は、特定の適応症、病態、疾患、または障害のために、および／または特定の細胞、組織、器官、またはそれらの系もしくは群への送達（例えば、局所的または特異的送達）のために選択され得る。特定の実施形態において、ナノ粒子組成物は、目的のポリペプチドを生成するように細胞内で翻訳されることが可能な目的のポリペプチドをコードするｍＲＮＡを含み得る。このような組成物は、特定の器官に特異的に送達されるように設計され得る。特定の実施形態において、組成物は、哺乳動物の肝臓に特異的に送達されるように設計され得る。
ナノ粒子組成物中の治療薬および／または予防薬の量は、ナノ粒子組成物のサイズ、組成、所望の標的および／または用途、または他の特性ならびに治療薬および／または予防薬の特性に左右され得る。例えば、ナノ粒子組成物に有用なＲＮＡの量は、ＲＮＡのサイズ、配列、および他の特性に左右され得る。ナノ粒子組成物中の治療薬および／または予防薬および他の要素（例えば、脂質）の相対量も変化し得る。ある実施形態において、ナノ粒子組成物中の治療薬および／または予防薬に対する脂質成分のｗｔ／ｗｔ比は、約５：１〜約６０：１、例えば、５：１、６：１、７：１、８：１、９：１、１０：１、１１：１、１２：１、１３：１、１４：１、１５：１、１６：１、１７：１、１８：１、１９：１、２０：１、２５：１、３０：１、３５：１、４０：１、４５：１、５０：１、および６０：１であり得る。例えば、治療薬および／または予防薬に対する脂質成分のｗｔ／ｗｔ比は、約１０：１〜約４０：１であり得る。特定の実施形態において、ｗｔ／ｗｔ比は、約２０：１である。ナノ粒子組成物中の治療薬および／または予防薬の量は、例えば、吸収分光法（例えば、紫外−可視分光法）を用いて測定され得る。
ある実施形態において、ナノ粒子組成物は、１つ以上のＲＮＡを含み、１つ以上のＲＮＡ、脂質、およびそれらの量は、特定のＮ：Ｐ比をもたらすように選択され得る。組成物のＮ：Ｐ比は、ＲＮＡ中のリン酸基の数に対する１つ以上の脂質中の窒素原子のモル比を指す。一般に、より低いＮ：Ｐ比が好適である。１つ以上のＲＮＡ、脂質、およびそれらの量は、約２：１〜約３０：１、例えば、２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、９：１、１０：１、１２：１、１４：１、１６：１、１８：１、２０：１、２２：１、２４：１、２６：１、２８：１、または３０：１のＮ：Ｐ比をもたらすように選択され得る。特定の実施形態において、Ｎ：Ｐ比は、約２：１〜約８：１であり得る。他の実施形態において、Ｎ：Ｐ比は、約５：１〜約８：１である。例えば、Ｎ：Ｐ比は、約５．０：１、約５．５：１、約５．６７：１、約６．０：１、約６．５：１、または約７．０：１であり得る。例えば、Ｎ：Ｐ比は、約５．６７：１であり得る。
物理的特性
ナノ粒子組成物の特性は、その成分に左右され得る。例えば、構造脂質としてコレステロールを含むナノ粒子組成物は、異なる構造脂質を含むナノ粒子組成物と異なる特性を有し得る。同様に、ナノ粒子組成物の特性は、その成分の絶対量または相対量に左右され得る。例えば、より高いモル分率のリン脂質を含むナノ粒子組成物は、より低いモル分率のリン脂質を含むナノ粒子組成物と異なる特性を有し得る。特性はまた、ナノ粒子組成物の調製の方法および条件に応じて変化し得る。
ナノ粒子組成物は、様々な方法によって特性決定され得る。例えば、顕微鏡法（例えば、透過電子顕微鏡法または走査電子顕微鏡法）が、ナノ粒子組成物の形態およびサイズ分布を調べるのに使用され得る。動的光散乱または電位差測定法（例えば、電位差滴定法）が、ゼータ電位を測定するのに使用され得る。動的光散乱はまた、粒径を決定するのに用いられ得る。ゼータサイザーナノＺＳ（Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ Ｎａｎｏ ＺＳ）（マルバーン・インスツルメンツ社、英国ウスターシャー州マルバーン（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｌｔｄ，Ｍａｌｖｅｒｎ，Ｗｏｒｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ，ＵＫ））などの機器がまた、ナノ粒子組成物の複数の特性、例えば、粒径、多分散指数、およびゼータ電位を決定するのに使用され得る。
ナノ粒子組成物の平均サイズは、数１０ｎｍ〜数１００ｎｍであり得る。例えば、平均サイズは、約４０ｎｍ〜約１５０ｎｍ、例えば、約４０ｎｍ、４５ｎｍ、５０ｎｍ、５５ｎｍ、６０ｎｍ、６５ｎｍ、７０ｎｍ、７５ｎｍ、８０ｎｍ、８５ｎｍ、９０ｎｍ、９５ｎｍ、１００ｎｍ、１０５ｎｍ、１１０ｎｍ、１１５ｎｍ、１２０ｎｍ、１２５ｎｍ、１３０ｎｍ、１３５ｎｍ、１４０ｎｍ、１４５ｎｍ、または１５０ｎｍであり得る。ある実施形態において、ナノ粒子組成物の平均サイズは、約５０ｎｍ〜約１００ｎｍ、約５０ｎｍ〜約９０ｎｍ、約５０ｎｍ〜約８０ｎｍ、約５０ｎｍ〜約７０ｎｍ、約５０ｎｍ〜約６０ｎｍ、約６０ｎｍ〜約１００ｎｍ、約６０ｎｍ〜約９０ｎｍ、約６０ｎｍ〜約８０ｎｍ、約６０ｎｍ〜約７０ｎｍ、約７０ｎｍ〜約１００ｎｍ、約７０ｎｍ〜約９０ｎｍ、約７０ｎｍ〜約８０ｎｍ、約８０ｎｍ〜約１００ｎｍ、約８０ｎｍ〜約９０ｎｍ、または約９０ｎｍ〜約１００ｎｍであり得る。特定の実施形態において、ナノ粒子組成物の平均サイズは、約７０ｎｍ〜約１００ｎｍであり得る。ある実施形態において、平均サイズは、約８０ｎｍであり得る。他の実施形態において、平均サイズは、約１００ｎｍであり得る。
ナノ粒子組成物は、比較的均一であり得る。多分散指数は、ナノ粒子組成物の均一性、例えば、ナノ粒子組成物の粒径分布を示すのに使用され得る。小さい（例えば、０．３未満）多分散指数は、一般に、狭い粒径分布を示す。ナノ粒子組成物は、約０〜約０．２５、例えば、０．０１、０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、０．０６、０．０７、０．０８、０．０９、０．１０、０．１１、０．１２、０．１３、０．１４、０．１５、０．１６、０．１７、０．１８、０．１９、０．２０、０．２１、０．２２、０．２３、０．２４、または０．２５の多分散指数を有し得る。ある実施形態において、ナノ粒子組成物の多分散指数は、約０．１０〜約０．２０であり得る。
ナノ粒子組成物のゼータ電位は、組成物の運動電位を示すのに使用され得る。例えば、ゼータ電位は、ナノ粒子組成物の表面電荷を表し得る。比較的低い電荷（正電荷か負電荷かにかかわらず）を有するナノ粒子組成物が一般に望ましいが、これは、より高度に帯電した種は、細胞、組織、および体内の他の要素と不必要に相互作用し得るためである。ある実施形態において、ナノ粒子組成物のゼータ電位は、約−１０ｍＶ〜約＋２０ｍＶ、約−１０ｍＶ〜約＋１５ｍＶ、約−１０ｍＶ〜約＋１０ｍＶ、約−１０ｍＶ〜約＋５ｍＶ、約−１０ｍＶ〜約０ｍＶ、約−１０ｍＶ〜約−５ｍＶ、約−５ｍＶ〜約＋２０ｍＶ、約−５ｍＶ〜約＋１５ｍＶ、約−５ｍＶ〜約＋１０ｍＶ、約−５ｍＶ〜約＋５ｍＶ、約−５ｍＶ〜約０ｍＶ、約０ｍＶ〜約＋２０ｍＶ、約０ｍＶ〜約＋１５ｍＶ、約０ｍＶ〜約＋１０ｍＶ、約０ｍＶ〜約＋５ｍＶ、約＋５ｍＶ〜約＋２０ｍＶ、約＋５ｍＶ〜約＋１５ｍＶ、または約＋５ｍＶ〜約＋１０ｍＶであり得る。
治療薬および／または予防薬の封入の効率は、提供される初期の量と比べた、調製後に封入されるかまたは他の形でナノ粒子組成物と結合された治療薬および／または予防薬の量を表す。封入効率は、高いのが望ましい（例えば、ほぼ１００％）。封入効率は、例えば、１つ以上の有機溶媒または洗浄剤でナノ粒子組成物を分解する前および後のナノ粒子組成物を含有する溶液中の治療薬および／または予防薬の量を比較することによって測定され得る。蛍光は、溶液中の遊離治療薬および／または予防薬（例えば、ＲＮＡ）の量を測定するのに使用され得る。本明細書に記載されるナノ粒子組成物では、治療薬および／または予防薬の封入効率は、少なくとも５０％、例えば５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％であり得る。ある実施形態において、封入効率は、少なくとも８０％であり得る。特定の実施形態において、封入効率は、少なくとも９０％であり得る。
ナノ粒子組成物は、任意に、１つ以上のコーティングを含み得る。例えば、ナノ粒子組成物は、コーティングを有するカプセル、フィルム、または錠剤において製剤化され得る。本明細書に記載される組成物を含むカプセル、フィルム、または錠剤は、任意の有用なサイズ、引張り強さ、硬度、または密度を有し得る。
医薬組成物
ナノ粒子組成物は、医薬組成物として全体的にまたは部分的に製剤化され得る。医薬組成物は、１つ以上のナノ粒子組成物を含み得る。例えば、医薬組成物は、１つ以上の異なる治療薬および／または予防薬を含む１つ以上のナノ粒子組成物を含み得る。医薬組成物は、本明細書に記載されるものなどの１つ以上の薬学的に許容できる賦形剤または補助成分をさらに含み得る。医薬組成物および薬剤の製剤化および製造についての一般的な指針は、例えば、「レミントンの薬学の科学および実施（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ）」、第２１版、Ａ．Ｒ．ジェンナロ（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ）；リッピンコット・ウィリアムズ・アンド・ウィルキンス（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ）、メリーランド州バルチモア（Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ）、２００６において入手可能である。任意の従来の賦形剤または補助成分が、ナノ粒子組成物の１つ以上の成分と不適合である場合を除いて、従来の賦形剤および補助成分が、任意の医薬組成物において使用され得る。賦形剤または補助成分は、ナノ粒子組成物の成分とのその組合せが、何らかの望ましくない生物学的作用、または他の形の有害な作用をもたらし得る場合、ナノ粒子組成物の成分と不適合であり得る。
ある実施形態において、１つ以上の賦形剤または補助成分は、ナノ粒子組成物を含む医薬組成物の総質量または体積の５０％超を構成し得る。例えば、１つ以上の賦形剤または補助成分は、医薬品の慣例（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎ）の５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、またはそれ以上を構成し得る。ある実施形態において、薬学的に許容できる賦形剤は、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％純粋である。ある実施形態において、賦形剤は、ヒトへの使用および獣医学用途のために承認されている。ある実施形態において、賦形剤は、米国食品医薬品局（Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ）によって承認されている。ある実施形態において、賦形剤は、医薬品グレードである。ある実施形態において、賦形剤は、米国薬局方（ＵＳＰ：Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ）、欧州薬局方（ＥＰ：Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ）、英国薬局方（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ）、および／または国際薬局方（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ）の基準を満たしている。
本開示に係る医薬組成物中の１つ以上のナノ粒子組成物、１つ以上の薬学的に許容できる賦形剤、および／または任意のさらなる成分の相対量は、治療対象の属性（ｉｄｅｎｔｉｔｙ）、サイズ、および／または状態に応じて、さらには、組成物が投与される経路に応じて変化する。例として、医薬組成物は、０．１％〜１００％（ｗｔ／ｗｔ）の１つ以上のナノ粒子組成物を含み得る。
特定の実施形態において、本開示のナノ粒子組成物および／または医薬組成物は、貯蔵および／または輸送のために冷蔵または冷凍される（例えば、約−１５０℃〜約０℃または約−８０℃〜約−２０℃の温度（例えば、約−５℃、−１０℃、−１５℃、−２０℃、−２５℃、−３０℃、−４０℃、−５０℃、−６０℃、−７０℃、−８０℃、−９０℃、−１３０℃または−１５０℃）などの４℃以下の温度で貯蔵される。例えば、式（Ｉ）〜（ＩＶ）のいずれかの化合物を含む医薬組成物は、例えば、約−２０℃、−３０℃、−４０℃、−５０℃、−６０℃、−７０℃、または−８０℃で、貯蔵および／または輸送のために冷蔵される溶液である。特定の実施形態において、本開示はまた、ナノ粒子組成物および／または医薬組成物を、４℃以下の温度、例えば、約−１５０℃〜約０℃または約−８０℃〜約−２０℃の温度、例えば、約−５℃、−１０℃、−１５℃、−２０℃、−２５℃、−３０℃、−４０℃、−５０℃、−６０℃、−７０℃、−８０℃、−９０℃、−１３０℃または−１５０℃）で貯蔵することによって、式（Ｉ）、（Ｉａ１）〜（Ｉａ６）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（１７−Ｉ）、（１９−Ｉ）、（１９−ＩＩ）、（２０−Ｉ）および（２１−Ｉ）のいずれかの化合物を含むナノ粒子組成物および／または医薬組成物の安定性を高める方法にも関する。例えば、本明細書に開示されるナノ粒子組成物および／または医薬組成物は、約少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも３週間、少なくとも４週間、少なくとも５週間、少なくとも６週間、少なくとも１か月間、少なくとも２か月間、少なくとも４か月間、少なくとも６か月間、少なくとも８か月間、少なくとも１０か月間、少なくとも１２か月間、少なくとも１４か月間、少なくとも１６か月間、少なくとも１８か月間、少なくとも２０か月間、少なくとも２２か月間、または少なくとも２４か月間、例えば、４℃以下（例えば、約４℃〜−２０℃）の温度で安定している。一実施形態において、製剤は、約４℃で少なくとも４週間安定される。特定の実施形態において、本開示の医薬組成物は、本明細書に開示されるナノ粒子組成物と、トリス、アセテート（例えば、酢酸ナトリウム）、シトレート（例えば、クエン酸ナトリウム）、生理食塩水、ＰＢＳ、およびスクロースの１つ以上から選択される薬学的に許容できる担体とを含む。特定の実施形態において、本開示の医薬組成物は、約７〜８（例えば、６．８、６．９、７．０、７．１、７．２、７．３、７．４、７．５、７．６、７．７、７．８、７．９または８．０、または７．５〜８もしくは７〜７．８）のｐＨ値を有する。例えば、本開示の医薬組成物は、本明細書に開示されるナノ粒子組成物、トリス、生理食塩水およびスクロースを含み、例えば、約−２０℃での貯蔵および／または輸送に好適な、約７．５〜８のｐＨを有する。例えば、本開示の医薬組成物は、本明細書に開示されるナノ粒子組成物およびＰＢＳを含み、例えば、約４℃以下での貯蔵および／または輸送に好適な、約７〜７．８のｐＨを有する。本開示に関して「安定性」、「安定化された」、および「安定した」は、所与の製造、調製、輸送、貯蔵および／または使用中の条件下での、例えば、せん断力、冷解凍ストレスなどのストレスがかけられるときの、化学的または物理的変化（例えば、分解、粒径変化、凝集、封入の変化など）に対する本明細書に開示されるナノ粒子組成物および／または医薬組成物の耐性を指す。
１つ以上のナノ粒子組成物を含むナノ粒子組成物および／または医薬組成物は、１つ以上の特定の細胞、組織、器官、またはそれらの系もしくは群（腎臓系など）への治療薬および／または予防薬の送達によって提供される治療効果から利益を受け得る患者または対象を含む任意の患者または対象に投与され得る。ナノ粒子組成物を含むナノ粒子組成物および医薬組成物の本明細書において提供される説明は、主に、ヒトへの投与に好適な組成物に関するが、このような組成物は、一般に、任意の他の哺乳動物への投与に好適であることが当業者によって理解されよう。組成物を様々な動物への投与に好適にするための、ヒトへの投与に好適な組成物の修飾は、十分に理解されており、通常の獣医学薬理学者は、もしあれば単なる通常の実験を用いて、このような修飾を設計および／または実施することができる。組成物の投与が想定される対象としては、限定はされないが、ヒト、他の霊長類、およびウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ネコ、イヌ、マウス、および／またはラットなどの商業的に価値のある哺乳動物を含む他の哺乳動物が挙げられる。
１つ以上のナノ粒子組成物を含む医薬組成物は、薬理学分野において公知であるかまたは今後開発される任意の方法によって調製され得る。一般に、このような調製方法は、活性成分を、賦形剤および／または１つ以上の他の補助成分と結合させる工程と、次に、望ましい場合または必要に応じて、生成物を、所望の単回または複数回投与単位に、分割、成形および／または包装する工程とを含む。
本開示に係る医薬組成物は、単一単位用量、および／または複数の単一単位用量として、調製、包装、および／または大量販売され得る。本明細書において使用される際、「単位用量」は、所定の量の活性成分（例えば、ナノ粒子組成物）を含む医薬組成物の個別の量である。活性成分の量は、一般に、対象に投与され得る活性成分の投与量、および／またはこのような投与量の好都合な割合、例えば、このような投与量の２分の１もしくは３分の１に等しい。
医薬組成物は、様々な投与経路および方法に好適な様々な形態で調製され得る。例えば、医薬組成物は、液体剤形（例えば、乳剤、マイクロエマルション、ナノ乳剤、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシル剤）、注射用形態、固体剤形（例えば、カプセル、錠剤、丸剤、粉剤、および顆粒剤）、局所および／または経皮投与のための剤形（例えば、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉剤、溶液、スプレー、吸入剤、およびパッチ剤）、懸濁液、粉剤、および他の形態で調製され得る。
経口および非経口投与のための液体剤形としては、限定はされないが、薬学的に許容できる乳剤、マイクロエマルション、ナノ乳剤、溶液、懸濁液、シロップ、および／またはエリキシル剤が挙げられる。活性成分に加えて、液体剤形は、当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ピーナッツ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、およびそれらの混合物を含み得る。不活性希釈剤に加えて、経口組成物は、さらなる治療薬および／または予防薬、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味料、香味料、および／または芳香剤などのさらなる薬剤を含み得る。非経口投与のための特定の実施形態において、組成物は、クレモフォール（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）（登録商標）、アルコール、油、変性油、グリコール、ポリソルベート、シクロデキストリン、ポリマー、および／またはそれらの組合せなどの可溶化剤と混合される。
注射用製剤、例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁液が、好適な分散剤、湿潤剤、および／または懸濁化剤を用いて、公知の技術にしたがって製剤化され得る。滅菌注射用製剤は、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液のような、非毒性の非経口的に許容できる希釈剤および／または溶媒中の滅菌注射用溶液、懸濁液、および／または乳剤であり得る。用いられ得る許容可能なビヒクルおよび溶媒の中でも、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．、および等張性塩化ナトリウム溶液がある。滅菌固定油は、通常、溶媒または懸濁媒体として用いられる。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性固定油が用いられ得る。オレイン酸などの脂肪酸が、注射薬の調製に使用され得る。
注射用製剤は、例えば、細菌捕捉フィルタを介したろ過によって、および／または使用前に滅菌水または他の滅菌注射用媒体に溶解または分散され得る滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を組み込むことによって滅菌され得る。
活性成分の効果を長く持続させるために、多くの場合、皮下または筋肉内注射から活性成分の吸収を遅らせるのが望ましい。これは、難水溶性の結晶性または非晶質材料の液体懸濁液の使用によって達成することができる。その際、薬剤の吸収速度は、その溶解速度に左右されるが、この溶解速度は、今度は、結晶サイズおよび結晶形態に左右され得る。あるいは、非経口投与された薬剤形態の吸収の遅延は、薬剤を油媒体に溶解または懸濁させることによって達成される。注入可能なデポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中で薬剤のマイクロカプセルマトリックスを形成することによって作製される。薬剤対ポリマーの比率および用いられる特定のポリマーの性質に応じて、薬剤放出の速度が制御され得る。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注入可能製剤は、身体組織と適合性のリポソームまたはマイクロエマルション中に薬剤を閉じ込めることによって調製される。
直腸または膣投与のための組成物は、典型的に、坐薬であり、これは、周囲温度では固体であるが、体温では液体であるため、直腸または膣腔において溶解し、活性成分を放出する、カカオ脂、ポリエチレングリコールまたは坐薬ワックスなどの好適な無刺激の賦形剤と組成物を混合することによって調製され得る。
経口投与用の固体剤形としては、カプセル、錠剤、丸剤、フィルム、粉剤、および顆粒剤が挙げられる。このような固体剤形では、活性成分は、少なくとも１つの不活性な薬学的に許容できる賦形剤、例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムおよび／または充填剤または増量剤（例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸）、結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシア）、保湿剤（例えば、グリセロール）、崩壊剤（例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム）、溶解遅延剤（例えば、パラフィン）、吸収促進剤（例えば、第四級アンモニウム化合物）、湿潤剤（例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール）、吸収剤（例えば、カオリンおよびベントナイト粘土、ケイ酸塩）、および潤滑剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム）、およびそれらの混合物と混合される。カプセル、錠剤および丸剤の場合、剤形は、緩衝剤を含み得る。
類似のタイプの固体組成物が、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、軟質および硬質の充填ゼラチンカプセル中の充填剤として用いられ得る。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤、および顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティングおよび医薬製剤分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを用いて調製され得る。それらは、任意に、乳白剤を含んでもよく、活性成分のみを、または、任意に遅延して、腸管の特定の部分において優先的に放出する組成物のものであり得る。使用され得る包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。類似のタイプの固体組成物が、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、軟質および硬質の充填ゼラチンカプセル中の充填剤として用いられ得る。
組成物の局所および／または経皮投与のための剤形としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉剤、溶液、スプレー、吸入剤、および／またはパッチ剤が挙げられる。一般に、活性成分は、必要に応じて、滅菌条件下で、薬学的に許容できる賦形剤および／または任意の必要な防腐剤および／または緩衝剤と混合される。さらに、本開示は、経皮パッチ剤の使用を想定し、経皮パッチ剤は、多くの場合、身体への化合物の制御送達をもたらすという追加の利点を有する。このような剤形は、例えば、化合物を適切な媒体に溶解および／または分散させることによって調製され得る。その代わりにまたはそれに加えて、速度制御膜を提供するか、および／または化合物をポリマーマトリックスおよび／またはゲルに分散させるかのいずれかによって、速度が制御され得る。
本明細書に記載される皮内医薬組成物を送達するのに使用するための好適なデバイスとしては、米国特許第４，８８６，４９９号明細書；同第５，１９０，５２１号明細書；同第５，３２８，４８３号明細書；同第５，５２７，２８８号明細書；同第４，２７０，５３７号明細書；同第５，０１５，２３５号明細書；同第５，１４１，４９６号明細書；および同第５，４１７，６６２号明細書に記載されるものなどの短針デバイスが挙げられる。皮内組成物は、ＰＣＴ公開国際公開第９９／３４８５０号パンフレットに記載されるものなどの、皮膚への針の有効貫入長さを制限するデバイスおよびその機能的同等物によって投与され得る。液体ジェット式注射器および／または角質層を貫通し、真皮に到達する噴流を生成する針を介して液体組成物を真皮に送達するジェット式注射デバイスが好適である。ジェット式注射デバイスは、例えば、米国特許第５，４８０，３８１号明細書；同第５，５９９，３０２号明細書；同第５，３３４，１４４号明細書；同第５，９９３，４１２号明細書；同第５，６４９，９１２号明細書；同第５，５６９，１８９号明細書；同第５，７０４，９１１号明細書；同第５，３８３，８５１号明細書；同第５，８９３，３９７号明細書；同第５，４６６，２２０号明細書；同第５，３３９，１６３号明細書；同第５，３１２，３３５号明細書；同第５，５０３，６２７号明細書；同第５，０６４，４１３号明細書；同第５，５２０，６３９号明細書；同第４，５９６，５５６号明細書；同第４，７９０，８２４号明細書；同第４，９４１，８８０号明細書；同第４，９４０，４６０号明細書；およびＰＣＴ公開国際公開第９７／３７７０５号パンフレットおよび国際公開第９７／１３５３７号パンフレットに記載されている。圧縮ガスを用いて、粉末状のワクチンを皮膚の外層から真皮へと加速させる弾道（ｂａｌｌｉｓｔｉｃ）粉末／粒子送達デバイスが好適である。その代わりにまたはそれに加えて、従来の注射器が、皮内投与の古典的なマントー（ｍａｎｔｏｕｘ）法に使用され得る。
局所投与に好適な製剤としては、限定はされないが、塗布剤、ローション、クリーム、軟膏および／またはペーストなどの水中油型および／または油中水型エマルジョン、および／または溶液および／または懸濁液などの液体および／または半液体製剤が挙げられる。局所投与可能な製剤は、例えば、約１％〜約１０％（ｗｔ／ｗｔ）の活性成分を含み得るが、活性成分の濃度は、溶媒への活性成分の溶解限度と同程度に高くてもよい。局所投与用の製剤は、本明細書に記載されるさらなる成分の１つ以上をさらに含み得る。
医薬組成物は、口腔を介した経肺投与に好適な製剤として調製、包装、および／または販売され得る。このような製剤は、活性成分を含む乾燥粒子を含み得る。このような組成物は、好都合には、推進剤の流れを誘導して、粉末を分散させ得る乾燥粉末リザーバを含むデバイスを用いた、および／または密閉容器内で低沸点推進剤に溶解および／または懸濁された活性成分を含むデバイスなどの自己推進溶媒／粉末分配容器を用いた投与のための乾燥粉末の形態である。乾燥粉末組成物は、糖などの固体微粉希釈剤を含んでもよく、好都合には、単位剤形で提供される。
低沸点推進剤は、一般に、大気圧で１８．３℃（６５°Ｆ）未満の沸点を有する液体推進剤を含む。一般に、推進剤は、組成物の５０％〜９９．９％（ｗｔ／ｗｔ）を構成してもよく、活性成分は、組成物の０．１％〜２０％（ｗｔ／ｗｔ）を構成してもよい。推進剤は、液体の非イオン性および／または固体のアニオン性界面活性剤および／または固体の希釈剤（活性成分を含む粒子と同程度の粒径を有し得る）などのさらなる成分をさらに含み得る。
肺送達のために製剤化される医薬組成物は、溶液および／または懸濁液の液滴の形態で活性成分を提供し得る。このような製剤は、活性成分を含む、任意に滅菌した水性および／または希アルコール性溶液および／または懸濁液として調製、包装、および／または販売され得、好都合には、任意の噴霧および／または霧化デバイスを用いて投与され得る。このような製剤は、限定はされないが、サッカリンナトリウムなどの香味料、揮発性油、緩衝剤、表面活性剤、および／またはメチルヒドロキシ安息香酸塩などの防腐剤を含む１つ以上のさらなる成分をさらに含み得る。この投与経路によって提供される液滴は、約１ｎｍ〜約２００ｎｍの範囲の平均直径を有し得る。
肺送達に有用であることが本明細書に記載される製剤は、医薬組成物の鼻内送達に有用である。鼻内投与に好適な別の製剤は、活性成分を含み、かつ約０．２μｍ〜５００μｍの平均粒子を有する粗粉末である。このような製剤は、鼻から吸い込む方法で、すなわち、鼻の近くに保持した粉末の容器から鼻腔を介した高速吸入によって投与される。
経鼻投与に好適な製剤は、例えば、わずか約０．１％（ｗｔ／ｗｔ）程度から１００％（ｗｔ／ｗｔ）もの活性成分を含んでもよく、本明細書に記載されるさらなる成分の１つ以上を含み得る。医薬組成物は、口腔投与に好適な製剤として調製、包装、および／または販売され得る。このような製剤は、例えば、従来の方法を用いて作製される錠剤および／またはトローチ剤の形態であってもよく、例えば、０．１％〜２０％（ｗｔ／ｗｔ）の活性成分を含んでもよく、残りが、経口溶解性および／または分解性組成物ならびに、任意に、本明細書に記載されるさらなる成分の１つ以上を含む。あるいは、口腔投与に好適な製剤は、活性成分を含む、粉末および／またはエアロゾル化および／または霧化溶液および／または懸濁液を含み得る。このような粉末化、エアロゾル化、および／またはエアロゾル化製剤は、分散されると、約０．１ｎｍ〜約２００ｎｍの範囲の平均粒径および／または液滴径を有してもよく、本明細書に記載される任意のさらなる成分の１つ以上をさらに含み得る。
医薬組成物は、眼投与に好適な製剤として調製、包装、および／または販売され得る。このような製剤は、例えば、水性または油性液体賦形剤中の活性成分の０．１／１．０％（ｗｔ／ｗｔ）の溶液および／または懸濁液を含む、例えば、点眼薬の形態であり得る。このような点眼薬は、緩衝剤、塩、および／または本明細書に記載される任意のさらなる他の成分の１つ以上をさらに含み得る。有用である他の眼投与可能な製剤としては、微結晶形態および／またはリポソーム製剤として活性成分を含むものが挙げられる。点耳薬および／または点眼薬は、本開示の範囲内であると考えられる。
細胞内でポリペプチドを生成する方法
本開示は、哺乳動物細胞内で目的のポリペプチドを生成する方法を提供する。ポリペプチドを生成する方法は、細胞を、目的のポリペプチドをコードするｍＲＮＡを含むナノ粒子組成物と接触させることを含む。細胞をナノ粒子組成物と接触させると、ｍＲＮＡは、細胞に取り込まれ、細胞内で翻訳されて、目的のポリペプチドを生成し得る。
一般に、哺乳動物細胞を、目的のポリペプチドをコードするｍＲＮＡを含むナノ粒子組成物と接触させる工程は、インビボ、エクスビボ、培養下、またはインビトロで行われ得る。細胞と接触されるナノ粒子組成物の量、および／またはその中のｍＲＮＡの量は、接触される細胞または組織のタイプ、投与手段、ナノ粒子組成物およびその中のｍＲＮＡの物理化学的特性（例えば、サイズ、電荷、および化学組成）、および他の要因に左右され得る。一般に、有効量のナノ粒子組成物は、細胞内の効率的なポリペプチド生成を可能にする。効率の測定基準としては、ポリペプチド翻訳（ポリペプチド発現によって示される）、ｍＲＮＡ分解のレベル、および免疫応答指標が挙げられる。
ｍＲＮＡを含むナノ粒子組成物を、細胞と接触させる工程は、トランスフェクションを含むかまたは引き起こし得る。ナノ粒子組成物の脂質成分を含むリン脂質は、例えば、細胞膜または細胞内膜と相互作用し、および／またはそれと融合することによって、トランスフェクションを促進し、および／またはトランスフェクション効率を高め得る。トランスフェクションは、細胞内のｍＲＮＡの翻訳を可能にし得る。
ある実施形態において、本明細書に記載されるナノ粒子組成物は、治療的に使用され得る。例えば、ナノ粒子組成物に含まれるｍＲＮＡは、（例えば、翻訳可能領域において）治療用ポリペプチドをコードし、細胞内に接触および／または侵入（例えば、トランスフェクション）すると治療用ポリペプチドを生成し得る。他の実施形態において、ナノ粒子組成物に含まれるｍＲＮＡは、対象の免疫を改善し、または高め得るポリペプチドをコードし得る。例えば、ｍＲＮＡは、顆粒球コロニー刺激因子またはトラスツズマブをコードし得る。
特定の実施形態において、ナノ粒子組成物に含まれるｍＲＮＡは、ナノ粒子組成物と接触された細胞に実質的に存在しない１つ以上のポリペプチドを置換し得る組み換えポリペプチドをコードし得る。１つ以上の実質的に存在しないポリペプチドは、コード遺伝子またはその調節経路の突然変異のため欠落していることがある。あるいは、ｍＲＮＡの翻訳によって生成された組み換えポリペプチドは、細胞内、細胞の表面に存在するか、または細胞から分泌される内因性タンパク質の活性に拮抗し得る。拮抗的組み換えポリペプチドは、突然変異によって引き起こされる改変活性または局在化などの、内因性タンパク質の活性によって引き起こされる有害作用に対抗するのが望ましいことがある。別の改変では、ｍＲＮＡの翻訳によって生成される組み換えポリペプチドは、細胞内、細胞の表面に存在するか、または細胞から分泌される生物学的部分の活性に間接的にまたは直接拮抗し得る。拮抗される生物学的部分としては、限定はされないが、脂質（例えば、コレステロール）、リポタンパク質（例えば、低比重リポタンパク）、核酸、炭水化物、および小分子毒素が挙げられる。ｍＲＮＡの翻訳によって生成される組み換えポリペプチドは、細胞内、例えば、核などの特定の区画内の局在化のために操作され得、または細胞からの分泌または細胞の細胞膜への転位のために操作され得る。
ある実施形態において、細胞を、ｍＲＮＡを含むナノ粒子組成物と接触させることは、外因性核酸に対する細胞の自然免疫応答を低減し得る。細胞は、翻訳可能領域を含む第１の量の第１の外因性ｍＲＮＡを含む第１のナノ粒子組成物と接触され得、第１の外因性ｍＲＮＡに対する細胞の自然免疫応答のレベルが決定され得る。続いて、細胞は、第２の量の第１の外因性ｍＲＮＡを含む第２の組成物と接触され得、ここで、第２の量は、第１の量と比較して第１の外因性ｍＲＮＡのより少ない量である。あるいは、第２の組成物は、第１の外因性ｍＲＮＡと異なる第１の量の第２の外因性ｍＲＮＡを含み得る。細胞を、第１および第２の組成物と接触させる工程は、１回以上繰り返され得る。さらに、細胞内のポリペプチド生成（例えば、翻訳）の効率は、任意に決定され得、細胞は、標的タンパク質生成効率が達成されるまで、第１および／または第２の組成物と繰り返し再接触され得る。
ある実施形態において、哺乳動物細胞内で目的のポリペプチドを生成する方法は、細胞を、（ｉ）リン脂質、構造脂質、ＰＥＧ脂質、および本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ１）〜（Ｉａ６）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（１７−Ｉ）、（１９−Ｉ）、（１９−ＩＩ）、（２０−Ｉ）および（２１−Ｉ）のうちの１つの化合物を含む脂質成分と；（ｉｉ）目的のポリペプチドをコードするｍＲＮＡとを含むナノ粒子組成物と接触させることを含み、それによって、ｍＲＮＡは、細胞内で翻訳されて、目的のポリペプチドを生成することができる。
治療剤を細胞および器官に送達する方法
本開示は、治療薬および／または予防薬を、哺乳動物細胞または器官に送達する方法を提供する。細胞への治療薬および／または予防薬の送達は、治療薬および／または予防薬を含むナノ粒子組成物を、対象に投与することを含み、ここで、組成物の投与は、細胞を組成物と接触させることを含む。例えば、タンパク質、細胞毒性剤、放射性イオン、化学療法剤、または核酸（ＲＮＡ、例えば、ｍＲＮＡなど）は、細胞または器官に送達され得る。治療薬および／または予防薬がｍＲＮＡである場合、細胞をナノ粒子組成物と接触させると、翻訳可能なｍＲＮＡは、細胞内で翻訳されて、目的のポリペプチドを生成し得る。しかしながら、実質的に翻訳不可能なｍＲＮＡも、細胞に送達され得る。実質的に翻訳不可能なｍＲＮＡは、ワクチンとして有用であり得、および／または細胞内での他の種の発現を低減するように、細胞の翻訳成分を隔離（ｓｅｑｕｅｓｔｅｒ）し得る。
ある実施形態において、ナノ粒子組成物は、細胞（例えば、特定の器官またはその系の細胞）の特定のタイプまたはクラスを標的にし得る。例えば、目的の治療薬および／または予防薬を含むナノ粒子組成物は、哺乳動物の肝臓、腎臓、脾臓、大腿骨、または肺に特異的に送達され得る。特定のクラスの細胞、器官、またはその系もしくは群への特異的送達は、例えば、哺乳動物へのナノ粒子組成物の投与後に、他の目的地と比べて、より高い割合の、治療薬および／または予防薬を含むナノ粒子組成物が、目的の目的地（例えば、組織）に送達されることを意味する。ある実施形態において、特異的送達は、別の目的地（例えば、脾臓）と比較して、標的化された目的地（例えば、肝臓などの目的の組織）の組織１ｇ当たり治療薬および／または予防薬の量の２倍、５倍、１０倍、１５倍、または２０倍超の増加をもたらし得る。特定の実施形態において、目的の組織は、肝臓、腎臓、肺、脾臓、大腿骨、血管の血管内皮（例えば、冠動脈内または大腿骨内）または腎臓、および腫瘍組織（例えば、腫瘍内投与によって）からなる群から選択される。
標的化または特異的送達の別の例として、タンパク質−結合パートナ（例えば、抗体またはその機能的断片、足場タンパク質、またはペプチド）または細胞表面上の受容体をコードするｍＲＮＡが、ナノ粒子組成物に含まれ得る。ｍＲＮＡは、脂質、炭水化物、または他の生物学的部分の合成および細胞外局在化を指令するために、さらにまたは代わりに使用され得る。あるいは、ナノ粒子組成物の他の治療薬および／または予防薬または要素（例えば、脂質またはリガンド）は、ナノ粒子組成物が、受容体を含む標的細胞集団とより容易に相互作用し得るように、特定の受容体（例えば、低比重リポタンパク受容体）に対するそれらの親和性に基づいて選択され得る。例えば、リガンドとしては、限定はされないが、特異的結合対のメンバー、抗体、モノクローナル抗体、Ｆｖ断片、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）断片、Ｆａｂ’断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、一本鎖抗体、ラクダ化抗体およびその断片、ヒト化抗体およびその断片、およびその多価形態；単一特異性たは二重特異性抗体を含む多価結合試薬、例えば、ジスルフィド安定化Ｆｖ断片、ｓｃＦｖタンデム、二重特異性抗体（ｄｉａｂｏｄｉｅｓ）、三重特異性抗体（ｔｒｉｂｏｄｉｅｓ）、または四重特異性抗体（ｔｅｔｒａｂｏｄｉｅｓ）；およびアプタマー、受容体、および融合タンパク質が挙げられる。
ある実施形態において、リガンドは、細胞標的特異性の調整を可能にし得る表面結合抗体であり得る。これは、特異性の高い抗体が、所望の標的化部位のための目的のエピトープに対して増加され得るため、特に有用である。一実施形態において、複数の抗体が、細胞の表面において発現され、各抗体は、所望の標的に対して異なる特異性を有し得る。このような手法は、標的とする相互作用の親和性（ａｖｉｄｉｔｙ）および特異性を高めることができる。
リガンドは、例えば、細胞の所望の局在化または機能に基づいて、生物学分野の当業者によって選択され得る。例えば、タモキシフェンなどのエストロゲン受容体リガンドは、細胞を、細胞表面に増加した数のエストロゲン受容体を有するエストロゲン依存性の乳癌細胞に標的化することができる。リガンド／受容体相互作用の他の非限定的な例としては、ＣＣＲ１（例えば、関節リウマチ、および／または多発性硬化症における炎症関節組織または脳の治療のために）、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８（例えば、リンパ節組織に対する標的化）、ＣＣＲ６、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０（例えば、腸組織に標的化するために）、ＣＣＲ４、ＣＣＲ１０（例えば、皮膚に標的化するために）、ＣＸＣＲ４（例えば、一般的な向上した移動のために）、ＨＣＥＬＬ（例えば、炎症および炎症性疾患、骨髄の治療のために）、α４β７（例えば、腸粘膜標的化のために）、およびＶＬＡ−４ＮＣＡＭ−１（例えば、内皮に対する標的化）が挙げられる。一般に、標的化（例えば、癌転移）に関与する任意の受容体が、本明細書に記載される方法および組成物における使用に利用され得る。
標的化細胞としては、限定はされないが、肝細胞、上皮細胞、造血細胞、上皮細胞、内皮細胞、肺細胞、骨細胞、幹細胞、間葉細胞、神経細胞、心臓細胞、脂肪細胞、血管平滑筋細胞、心筋細胞、骨格筋細胞、β細胞、下垂体細胞、滑膜表層細胞、卵巣細胞、精巣細胞、線維芽細胞、Ｂ細胞、Ｔ細胞、網状赤血球、白血球、顆粒球、および腫瘍細胞が挙げられる。
特定の実施形態において、ナノ粒子組成物は、肝細胞を標的にし得る。アポリポタンパク質Ｅ（ａｐｏＥ）などのアポリポタンパク質が、身体内の中性またはほぼ中性の脂質含有ナノ粒子組成物と結合することが示されており、肝細胞の表面に見られる低比重リポタンパク受容体（ＬＤＬＲ：ｌｏｗ−ｄｅｎｓｉｔｙ ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）などの受容体と結合することが知られている。例えば、アキンクＡ．（Ａｋｉｎｃ，Ａ．）ら著、モレキュラー・セラピー（Ｍｏｌ．Ｔｈｅｒ．）２０１０、１８、１３５７〜１３６４およびドンＹ．（Ｄｏｎｇ，Ｙ．）ら著、ＰＮＡＳ ２０１４、１１１、３９５５〜３９６０（これらのそれぞれの内容は、全体が参照により本明細書に援用される）を参照されたい。したがって、対象に投与される、中性またはほぼ中性の電荷を有する脂質成分を含むナノ粒子組成物が、対象の身体内のａｐｏＥを獲得することができるため、治療薬および／または予防薬（例えば、ＲＮＡ）を、ＬＤＬＲを含む肝細胞に、標的化して送達することができる。
特定の実施形態において、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ１）〜（Ｉａ６）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、および（ＩＶ）のうちの１つの化合物、またはこの化合物を含むナノ粒子組成物の細胞取り込みは、ＬＤＬＲのレベルおよび／または活性に依存性であり得、またはナノ粒子組成物の細胞取り込みは、ＬＤＬＲ依存性である。例えば、細胞がＬＤＬＲ欠損である（例えば、異常なＬＤＬＲ活性および／または異常に低いレベルのＬＤＬＲを有する）場合、化合物またはナノ粒子組成物の細胞取り込みは、正常細胞による取り込みと比較して減少し得る。
特定の実施形態において、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ１）〜（Ｉａ６）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、および（ＩＶ）のうちの１つの化合物、またはこの化合物を含むナノ粒子組成物の細胞取り込みは、ＬＤＬＲのレベルおよび／または活性に非依存性であり得、またはナノ粒子組成物の細胞取り込みは、ＬＤＬＲ非依存性である。例えば、細胞がＬＤＬＲ欠損である（例えば、異常なＬＤＬＲ活性および／または異常に低いレベルのＬＤＬＲを有する）場合、化合物またはナノ粒子組成物の細胞取り込みは、正常細胞による取り込みと実質的に同じである。
特定の実施形態において、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ１）〜（Ｉａ６）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、および（ＩＶ）のうちの１つの化合物、またはこの化合物を含むナノ粒子組成物の細胞取り込みは、ａｐｏＥのレベルおよび／または活性に依存性であり得、またはナノ粒子組成物の細胞取り込みは、ａｐｏＥ依存性である。例えば、細胞がａｐｏＥ欠損である（例えば、異常なａｐｏＥ活性および／または異常に低いレベルのａｐｏＥを有する）場合、化合物またはナノ粒子組成物の細胞取り込みは、正常細胞による取り込みと比較して減少し得る。
特定の実施形態において、本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ１）〜（Ｉａ６）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、および（ＩＶ）のうちの１つの化合物、またはこの化合物を含むナノ粒子組成物の細胞取り込みは、ａｐｏＥのレベルおよび／または活性に非依存性であり得、またはナノ粒子組成物の細胞取り込みは、ａｐｏＥ非依存性である。例えば、細胞がａｐｏＥ欠損である（例えば、異常なａｐｏＥ活性および／または異常に低いレベルのａｐｏＥを有する）場合、化合物またはナノ粒子組成物の細胞取り込みは、正常細胞による取り込みと実質的に同じである。
特定の実施形態において、本明細書に開示される化合物またはナノ粒子組成物の細胞取り込みは、ＬＤＬＲ依存性およびａｐｏＥ依存性の両方であり得る。
特定の実施形態において、本明細書に開示される化合物またはナノ粒子組成物の細胞取り込みは、ＬＤＬＲおよびａｐｏＥの相互作用に依存性であり得る。例えば、ＬＤＬＲおよびａｐｏＥの相互作用が異常である（例えば、異常に低いレベルの下流シグナル伝達を引き起こす）場合、化合物またはナノ粒子組成物の細胞取り込みは、正常細胞による取り込みと比較して減少し得る。
特定の実施形態において、本明細書に開示される化合物またはナノ粒子組成物の細胞取り込みは、ＬＤＬＲ非依存性およびａｐｏＥ非依存性の両方であり得る。
特定の実施形態において、本明細書に開示される化合物またはナノ粒子組成物の細胞取り込みは、ＬＤＬＲおよびａｐｏＥの相互作用に非依存性であり得る。例えば、ＬＤＬＲおよびａｐｏＥの相互作用が異常である（例えば、異常に低いレベルの下流シグナル伝達を引き起こす）場合、化合物またはナノ粒子組成物の細胞取り込みは、正常細胞による取り込みと実質的に同じである。
特定の実施形態において、ａｐｏＥは、ａｐｏＥ３である。
ある実施形態において、治療薬および／または予防薬を、哺乳動物細胞に送達する方法は、（ｉ）リン脂質、構造脂質、ＰＥＧ脂質、および本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ１）〜（Ｉａ６）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（１７−Ｉ）、（１９−Ｉ）、（１９−ＩＩ）、（２０−Ｉ）および（２１−Ｉ）のうちの１つの化合物を含む脂質成分と；（ｉｉ）治療薬および／または予防薬（例えば、ｍＲＮＡ）とを含むナノ粒子組成物を、対象に投与することを含み、ここで、投与は、細胞をナノ粒子組成物と接触させることを含み、それによって、治療薬および／または予防薬は、細胞に送達される。
さらなる実施形態において、治療薬および／または予防薬を、哺乳動物器官に特異的に送達する方法は、（ｉ）リン脂質、構造脂質、ＰＥＧ脂質、および本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ１）〜（Ｉａ６）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（１７−Ｉ）、（１９−Ｉ）、（１９−ＩＩ）、（２０−Ｉ）および（２１−Ｉ）のうちの１つの化合物を含む脂質成分と；（ｉｉ）治療薬および／または予防薬（例えば、ｍＲＮＡ）とを含むナノ粒子組成物を、哺乳動物に投与することを含み、ここで、投与は、哺乳動物器官をナノ粒子組成物と接触させることを含み、それによって、治療薬および／または予防薬は、器官に送達される。
特定の実施形態において、治療薬および／または予防薬の送達効率は、ＬＤＬＲ非依存性またはａｐｏＥ非依存性、またはその両方である。特定の実施形態において、治療薬および／または予防薬の送達効率は、ＬＤＬＲ依存性またはａｐｏＥ依存性、またはその両方である。特定の実施形態において、治療薬および／または予防薬の送達効率は、ＬＤＬＲ−ａｐｏＥ相互作用に非依存性である。特定の実施形態において、治療薬および／または予防薬の送達効率は、ＬＤＬＲ−ａｐｏＥ相互作用に依存性である。
疾患および障害を治療する方法
ナノ粒子組成物は、疾患、障害、または病態を治療するのに有用であり得る。特に、このような組成物は、欠損したまたは異常なタンパク質またはポリペプチド活性によって特徴付けられる疾患、障害、または病態を治療するのに有用であり得る。例えば、欠損したまたは異常なポリペプチドをコードするｍＲＮＡを含むナノ粒子組成物が、細胞に投与または送達され得る。ｍＲＮＡのその後の翻訳により、ポリペプチドが生成され、それによって、ポリペプチドに起因する活性の非存在または異常な活性に起因する問題を低減するかまたはなくすことができる。翻訳は急速に起こり得るため、この方法および組成物は、敗血症、脳卒中、および心筋梗塞などの急性疾患、障害、または病態の治療に有用であり得る。ナノ粒子組成物に含まれる治療薬および／または予防薬は、所与の種の転写の速度を変化させ、それによって、遺伝子発現に影響を与えることも可能であり得る。
組成物が投与され得る原因の機能不全または異常タンパク質またはポリペプチド活性によって特徴付けられる疾患、障害、および／または病態としては、限定はされないが、希少疾患、感染症（ワクチンおよび治療薬の両方として）、癌および増殖性疾患、遺伝性疾患（例えば、嚢胞性線維症）、自己免疫疾患、糖尿病、神経変性疾患、心血管および腎血管疾患、ならびに代謝性疾患が挙げられる。複数の疾患、障害、および／または病態が、欠損した（または適切なタンパク質機能が起こらないほど実質的に低下された）タンパク質活性によって特徴付けられ得る。このようなタンパク質は、存在しないことがあり、またはそれらは、実質的に機能しないことがある。機能不全タンパク質の具体例は、ＣＦＴＲタンパク質の機能不全タンパク質変異体を生成し、嚢胞性線維症を引き起こす、嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス調節（ＣＦＴＲ：ｃｙｓｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ ｃｏｎｄｕｃｔａｎｃｅ ｒｅｇｕｌａｔｏｒ）遺伝子のミスセンス突然変異体である。本開示は、ＲＮＡと、式（Ｉ）、（Ｉａ１）〜（Ｉａ６）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（１７−Ｉ）、（１９−Ｉ）、（１９−ＩＩ）、（２０−Ｉ）および（２１−Ｉ）のうちの１つで表される脂質、リン脂質（任意に不飽和である）、ＰＥＧ脂質、および構造脂質を含む脂質成分とを含むナノ粒子組成物を投与することによって、対象におけるこのような疾患、障害、および／または病態を治療するための方法を提供し、ここで、ＲＮＡは、対象の細胞内に存在する異常なタンパク質活性に拮抗するかまたは他の形で克服するポリペプチドをコードするｍＲＮＡであり得る。
ある実施形態において、必要とする哺乳動物における疾患または障害を治療する方法は、（ｉ）リン脂質、構造脂質、ＰＥＧ脂質、および本明細書に記載される式（Ｉ）、（Ｉａ１）〜（Ｉａ６）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（１７−Ｉ）、（１９−Ｉ）、（１９−ＩＩ）、または（２０−Ｉ）の化合物を含む脂質成分と；（ｉｉ）治療薬および／または予防薬（例えば、ｍＲＮＡ）とを含む治療有効量のナノ粒子組成物を、哺乳動物に投与することを含む。
本開示は、１つ以上の治療薬および／または予防薬を含むナノ粒子組成物、およびそれを含む医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。治療薬および予防薬という用語は、本開示の特徴および実施形態に関して、本明細書において同義的に使用され得る。その治療用組成物、またはイメージング、診断、もしくは予防用組成物は、疾患、障害、および／または病態の予防、治療、診断、またはイメージング、および／または任意の他の目的に有効な任意の適度な量および任意の投与経路を用いて、対象に投与され得る。所与の対象に投与される具体的な量は、対象の種、年齢、および全般的な状態；投与の目的；具体的な組成物；投与方法などに応じて変化し得る。本開示に係る組成物は、投与の容易さおよび投与量の均一性のために投与単位形態で製剤化され得る。しかしながら、本開示の組成物の１日総使用量が、担当医によって適切な医学的判断の範囲内で決定されることが理解されよう。任意の特定の患者についての具体的な治療有効、予防有効、または適切な用量レベル（例えば、イメージングのための）は、もしあれば、治療される障害の重症度および治療される障害が何であるか；用いられる１つ以上の治療薬および／または予防薬；用いられる具体的な組成物；患者の年齢、体重、全体的な健康、性別、および食習慣；投与時間、投与経路、および用いられる具体的な医薬組成物の排せつ速度；治療の継続期間；用いられる具体的な医薬組成物と組み合わせて、またはそれと同時に使用される薬剤；および医療分野で周知の同様の要因を含む様々な要因に左右される。
１つ以上の治療薬および／または予防薬を含むナノ粒子組成物は、任意の経路によって投与され得る。ある実施形態において、本明細書に記載される１つ以上のナノ粒子組成物を含む予防、診断、またはイメージング組成物を含む組成物は、経口、静脈内、筋肉内、動脈内、髄内、髄腔内、皮下、心室内、経皮もしくは皮内、皮内、直腸、膣内、腹腔内、眼内、網膜下、硝子体内、局所（例えば、粉剤、軟膏、クリーム、ゲル、ローション、および／または液滴による）、粘膜、経鼻、口腔、経腸、硝子体、腫瘍内、舌下、鼻腔内を含む、様々な経路の１つ以上によって；気管内注入、気管支注入、および／または吸入によって；経口スプレーおよび／または粉末、経鼻スプレー、および／またはエアロゾルとして、および／または門脈カテーテルを介して投与される。ある実施形態において、組成物は、静脈内に、筋肉内に、皮内に、動脈内に、腫瘍内に、皮下に、眼内に、網膜下に、硝子体内に、または吸入によって投与され得る。しかしながら、本開示は、薬剤送達の科学の起こり得る進歩を考慮に入れて、任意の適切な経路による、組成物の送達または投与を包含する。一般に、最も適切な投与経路は、１つ以上の治療薬および／または予防薬を含むナノ粒子組成物の性質（例えば、血流および胃腸管などの様々な身体環境内でのその安定性）、患者の状態（例えば、患者が特定の投与経路に耐えられるかどうか）などを含む様々な要因に左右される。
特定の実施形態において、本開示に係る組成物は、所与の用量で、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約５ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇ、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜約２．５ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約２．５ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇ〜約２．５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２．５ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約２．５ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約２．５ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２．５ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ〜約２．５ｍｇ／ｋｇ、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇ、約０．０００１ｍｇ／ｋｇ〜約０．２５ｍｇ／ｋｇ、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約０．２５ｍｇ／ｋｇ、約０．００５ｍｇ／ｋｇ〜約０．２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約０．２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約０．２５ｍｇ／ｋｇ、または約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約０．２５ｍｇ／ｋｇの治療薬および／または予防薬（例えば、ｍＲＮＡ）を送達するのに十分な投与量レベルで投与され得、ここで、１ｍｇ／ｋｇ（ｍｐｋ）の用量は、対象の体重１ｋｇ当たり１ｍｇの治療薬および／または予防薬を提供する。特定の実施形態において、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの用量の、ナノ粒子組成物の治療薬および／または予防薬（例えば、ｍＲＮＡ）が投与され得る。他の実施形態において、約０．００５ｍｇ／ｋｇ〜約２．５ｍｇ／ｋｇの用量の治療薬および／または予防薬が投与され得る。特定の実施形態において、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１ｍｇ／ｋｇの用量が投与され得る。他の実施形態において、約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約０．２５ｍｇ／ｋｇの用量が投与され得る。用量は、ｍＲＮＡ発現および／または治療、診断、予防薬、またはイメージング効果の所望のレベルを得るために、１日１回以上、同じかまたは異なる量で投与され得る。所望の投与量が、例えば、１日３回、１日２回、１日１回、１日おき、３日毎、毎週、隔週、３週間毎、または４週間毎に送達され得る。特定の実施形態において、所望の投与量が、複数回の投与（例えば、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回、１２回、１３回、１４回、またはそれ以上の投与）を用いて送達され得る。ある実施形態において、例えば、外科手術の前もしくは後、または急性疾患、障害、もしくは病態の場合、単回用量が、投与され得る。
１つ以上の治療薬および／または予防薬を含むナノ粒子組成物は、１つ以上の他の治療、予防、診断、またはイメージング剤と組み合わせて使用され得る。「と組み合わせて」とは、複数の薬剤が同時に投与されるか、および／または一緒に送達するために製剤化されなければならないことを意味することを意図しないが、これらの送達方法は、本開示の範囲内である。例えば、１つ以上の異なる治療薬および／または予防薬を含む１つ以上のナノ粒子組成物が、組み合わせて投与され得る。組成物は、１つ以上の他の所望の治療薬または医療手順と同時に、またはその前に、またはその後に投与され得る。一般に、各薬剤は、その薬剤について決定された用量および／または時間スケジュールで投与される。ある実施形態において、本開示は、それらの生物学的利用能を向上させ、それらの代謝を抑制および／または調節し、それらの排泄を阻害し、および／または体内でのそれらの分布を調節する薬剤と組み合わされた、組成物、またはそのイメージング、診断、もしくは予防用組成物の送達を包含する。
組み合わせて用いられる治療、予防、診断、またはイメージング活性剤は、単一の組成物として一緒に投与されるか、または異なる組成物として別個に投与され得ることがさらに理解されよう。一般に、組み合わせて使用される薬剤は、それらが個々に用いられるレベルを超えないレベルで用いられることが予測される。ある実施形態において、組み合わせて用いられるレベルは、個々に用いられるレベルより少ない。
併用レジメンに用いるための治療法（治療薬または手順）の特定の組合せは、所望の治療薬および／または手順の適合性ならびに達成しようとする所望の治療効果を考慮に入れる。用いられる治療法は、同じ障害について所望の効果を達成することができ（例えば、癌を治療するのに有用な組成物は、化学療法剤と同時に投与され得る）、またはそれらは、異なる効果（例えば、注入に関連する反応などの、何らかの有害な作用の制御）を達成することができることも理解されよう。
ナノ粒子組成物は、組成物の有効性および／または治療濃度域を増大するために、薬剤と組み合わせて使用され得る。このような薬剤は、例えば、抗炎症性化合物、ステロイド（例えば、コルチコステロイド）、スタチン、エストラジオール、ＢＴＫ阻害剤、Ｓ１Ｐ１アゴニスト、グルココルチコイド受容体調節因子（ＧＲＭ：ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｍｏｄｕｌａｔｏｒ）、または抗ヒスタミンであり得る。ある実施形態において、ナノ粒子組成物は、デキサメタゾン、メトトレキサート、アセトアミノフェン、Ｈ１受容体拮抗薬、またはＨ２受容体拮抗薬と組み合わせて使用され得る。特定の実施形態において、必要とする対象を治療し、または治療薬および／または予防薬を、対象（例えば、哺乳動物）に送達する方法は、ナノ粒子組成物を投与する前に、対象を１つ以上の薬剤で前処理することを含み得る。例えば、対象は、有用な量（例えば、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、または任意の他の有用な量）のデキサメタゾン、メトトレキサート、アセトアミノフェン、Ｈ１受容体拮抗薬、またはＨ２受容体拮抗薬で前処理され得る。前処理は、ナノ粒子組成物の投与の前の２４時間以内（例えば、２４時間、２０時間、１６時間、１２時間、８時間、４時間、２時間、１時間、５０分、４０分、３０分、２０分、または１０分以内）に行われてもよく、例えば、投与量を増加させて、１回、２回、またはそれ以上行われ得る。
本明細書に記載されるいずれかの方法または使用において、特定の実施形態において、それを必要とする対象は、ＬＤＬＲ欠損またはａｐｏＥ欠損またはその両方である。特定の実施形態において、それを必要とする対象は、ＬＤＬＲ欠損でなく、または正常なＬＤＬＲレベルおよび／または活性を有する。特定の実施形態において、それを必要とする対象は、ａｐｏＥ欠損でなく、または正常なａｐｏＥレベルおよび／または活性を有する。特定の実施形態において、それを必要とする対象は、ＬＤＬＲおよびａｐｏＥの異常な相互作用を有する。特定の実施形態において、それを必要とする対象は、ＬＤＬＲおよびａｐｏＥの正常な相互作用を有する。
約、およそ：本明細書において使用される際、目的の１つ以上の値に適用される際の「およそ」および「約」という用語は、記載される参照値と類似の値を指す。特定の実施形態において、「およそ」または「約」という用語は、特に記載しない限りまたは文脈から別の解釈が明らかでない限り（ただし、このような数値が考えられる値の１００％を超える場合を除く）、記載される参照値の２５％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、またはそれ以下の値の両方向（超または未満）以内の値の範囲を指す。例えば、ナノ粒子組成物の脂質成分における所与の化合物の量に関して使用される場合、「約」は、記載される値の＋／−１０％を意味し得る。例えば、約４０％の所与の化合物を有する脂質成分を含むナノ粒子組成物は、３０〜５０％の化合物を含み得る。
化合物：本明細書において使用される際、「化合物」という用語は、示される構造のあらゆる異性体および同位体を含むことを意味する。「同位体」は、同じ原子番号を有するが、核内の異なる中性子数に起因する異なる質量数を有する原子を指す。例えば、水素の同位体としては、トリチウムおよび重水素が挙げられる。さらに、本開示の化合物、塩、または複合体は、常法によって、溶媒和物および水和物を形成するために、溶媒または水分子と組み合わせて調製され得る。
接触させる：本明細書において使用される際、「接触させる」という用語は、２つ以上の実体間の物理的接続を確立することを意味する。例えば、哺乳動物細胞を、ナノ粒子組成物と接触させることは、哺乳動物細胞およびナノ粒子に、物理的接続を共有させることを意味する。細胞を外部の実体とインビボおよびエクスビボの両方で接触させる方法は、生物学分野において周知である。例えば、ナノ粒子組成物および哺乳動物内に配置された哺乳動物細胞を接触させることは、様々な投与経路（例えば、静脈内、筋肉内、皮内、および皮下）によって行われてもよく、様々な量のナノ粒子組成物を含み得る。さらに、２つ以上の哺乳動物細胞が、ナノ粒子組成物によって接触され得る。
送達する：本明細書において使用される際、「送達する」という用語は、実体を目的地に提供することを意味する。例えば、治療薬および／または予防薬を対象に送達することは、治療薬および／または予防薬を含むナノ粒子組成物を、対象に（例えば、静脈内、筋肉内、皮内、または皮下経路によって）投与することを含み得る。哺乳動物または哺乳動物細胞へのナノ粒子組成物の投与は、１つ以上の細胞を、ナノ粒子組成物と接触させることを含み得る。
向上した送達：本明細書において使用される際、「向上した送達」という用語は、目的の標的組織への対照ナノ粒子（例えば、ＭＣ３、ＫＣ２、またはＤＬｉｎＤＭＡ）による治療薬および／または予防薬の送達のレベルと比較して、目的の標的組織（例えば、哺乳動物の肝臓）へのナノ粒子による治療薬および／または予防薬の、より多い（例えば、少なくとも１．５倍多い、少なくとも２倍多い、少なくとも３倍多い、少なくとも４倍多い、少なくとも５倍多い、少なくとも６倍多い、少なくとも７倍多い、少なくとも８倍多い、少なくとも９倍多い、少なくとも１０倍多い）送達を意味する。特定の組織へのナノ粒子の送達のレベルは、組織において生成されるタンパク質の量を、前記組織の重量と比較するか、組織内の治療薬および／または予防薬の量を、前記組織の重量と比較するか、組織において生成されるタンパク質の量を、前記組織内の総タンパク質の量と比較するか、または組織内の治療薬および／または予防薬の量を、前記組織内の総治療薬および／または予防薬の量と比較することによって測定され得る。標的組織へのナノ粒子の向上した送達が、治療される対象において決定される必要がなく、それが、動物モデル（例えば、ラットモデル）などの代理において決定され得ることが理解されよう。
特異的送達：本明細書において使用される際、「特異的送達」、「特異的に送達する」、または「特異的に送達すること」という用語は、標的以外の組織（例えば、哺乳動物の脾臓）と比較して、目的の標的組織（例えば、哺乳動物の肝臓）へのナノ粒子による治療薬および／または予防薬の、より多い（例えば、少なくとも１．５倍多い、少なくとも２倍多い、少なくとも３倍多い、少なくとも４倍多い、少なくとも５倍多い、少なくとも６倍多い、少なくとも７倍多い、少なくとも８倍多い、少なくとも９倍多い、少なくとも１０倍多い）送達を意味する。特定の組織へのナノ粒子の送達のレベルは、組織において生成されるタンパク質の量を、前記組織の重量と比較するか、組織内の治療薬および／または予防薬の量を、前記組織の重量と比較するか、組織において生成されるタンパク質の量を、前記組織内の総タンパク質の量と比較するか、または組織内の治療薬および／または予防薬の量を、前記組織内の総治療薬および／または予防薬の量と比較することによって測定され得る。例えば、腎血管標的については、治療薬および／または予防薬の全身投与後に肝臓または脾臓に送達されるものと比較して、組織１ｇ当たり１．５、２倍、３倍、５倍、１０倍、１５倍、または２０倍多い治療薬および／または予防薬が腎臓に送達される場合、治療薬および／または予防薬は、肝臓および脾臓と比較して、哺乳動物の腎臓に特異的に提供される。標的組織に特異的に送達するナノ粒子の能力が、治療される対象において決定される必要はなく、動物モデル（例えば、ラットモデル）などの代理において決定され得ることが理解されよう。
封入効率：本明細書において使用される際、「封入効率」は、ナノ粒子組成物の調製に使用される治療薬および／または予防薬の最初の総量に対する、ナノ粒子組成物の一部になる治療薬および／または予防薬の量を指す。例えば、組成物に最初に提供される合計１００ｍｇの治療薬および／または予防薬のうち９７ｍｇの治療薬および／または予防薬が、ナノ粒子組成物に封入される場合、封入効率は、９７％として示され得る。本明細書において使用される際、「封入」は、完全な、実質的な、または部分的な包接（ｐａｒｔｉａｌ ｅｎｃｌｏｓｕｒｅ）、閉じ込め（ｃｏｎｆｉｎｅｍｅｎｔ）、包囲（ｓｕｒｒｏｕｎｄｉｎｇ）、または包み込み（ｅｎｃａｓｅｍｅｎｔ）を指し得る。
発現：本明細書において使用される際、核酸配列の「発現」は、ポリペプチドまたはタンパク質へのｍＲＮＡの翻訳、および／またはポリペプチドまたはタンパク質の翻訳後修飾を指す。
インビトロ：本明細書において使用される際、「インビトロ」という用語は、生物（例えば、動物、植物、または微生物）内ではなく、人工環境、例えば、試験管または反応容器、細胞培養物、ペトリ皿などで起こる事象を指す。
インビボ：本明細書において使用される際、「インビボ」という用語は、生物（例えば、動物、植物、または微生物またはそれらの細胞もしくは組織）内で起こる事象を指す。
エクスビボ：本明細書において使用される際、「エクスビボ」という用語は、生物（例えば、動物、植物、または微生物またはそれらの細胞もしくは組織）の外部で起こる事象を指す。エクスビボ事象は、天然（例えば、インビボ）環境から最小限に変化された環境内で起こり得る。
異性体：本明細書において使用される際、「異性体」という用語は、化合物の任意の幾何異性体、互変異性体、両性イオン、立体異性体、鏡像異性体、またはジアステレオマーを意味する。化合物は、１つ以上のキラル中心および／または二重結合を含んでもよく、したがって、立体異性体、例えば、二重結合異性体（すなわち、幾何Ｅ／Ｚ異性体）またはジアステレオマー（例えば、鏡像異性体（すなわち、（＋）もしくは（−））またはシス／トランス異性体）として存在し得る。本開示は、立体異性体的に純粋な形態（例えば、幾何的に純粋、鏡像異性的に純粋、またはジアステレオマーとして純粋な）ならびに鏡像異性体および立体異性体混合物、例えば、ラセミ体を含む、本明細書に記載される化合物のあらゆる異性体を包含する。化合物の鏡像異性体および立体異性体混合物およびそれらをそれらの成分鏡像異性体または立体異性体に分割する手段は周知である。
脂質成分：本明細書において使用される際、「脂質成分」は、１つ以上の脂質を含むナノ粒子組成物の成分である。例えば、脂質成分は、１つ以上のカチオン性／イオン性脂質、ＰＥＧ化脂質、構造脂質、または他の脂質、例えば、リン脂質を含み得る。
リンカー：本明細書において使用される際、「リンカー」は、２つの部分を連結する部分、例えば、キャップ種の２つのヌクレオシド間の結合である。リンカーは、限定はされないが、リン酸基（例えば、ホスフェート、ボラノリン酸、チオホスフェート、セレノホスフェート、およびホスホネート）、アルキル基、アミデート、またはグリセロールを含む１つ以上の基を含み得る。例えば、キャップ類似体の２つのヌクレオシドは、三リン酸基または２つのホスフェート部分およびボラノリン酸部分を含む鎖によって、それらの５’位において連結され得る。
投与の方法：本明細書において使用される際、「投与の方法」は、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、または組成物を対象に送達する他の方法を含み得る。投与の方法は、身体の特定の領域または系への送達を標的化する（例えば、特異的に送達する）ように選択され得る。
修飾：本明細書において使用される際、「修飾」は、非天然を意味する。例えば、ＲＮＡは、修飾ＲＮＡであり得る。すなわち、ＲＮＡは、天然でない１つ以上の核酸塩基、ヌクレオシド、ヌクレオチド、またはリンカーを含み得る。「修飾」種は、本明細書において「改変」種と呼ばれることもある。種は、化学的に、構造的に、または機能的に修飾または改変され得る。例えば、修飾核酸塩基種は、天然でない１つ以上の置換を含み得る。
Ｎ：Ｐ比：本明細書において使用される際、「Ｎ：Ｐ比」は、例えば、脂質成分およびＲＮＡを含むナノ粒子組成物中の、ＲＮＡ中のリン酸基に対する脂質中のイオン性（生理学的ｐＨ範囲で）窒素原子のモル比である。
ナノ粒子組成物：本明細書において使用される際、「ナノ粒子組成物」は、１つ以上の脂質を含む組成物である。ナノ粒子組成物は、典型的に、マイクロメートルのオーダーまたはより小さいサイズであり、脂質二重層を含み得る。ナノ粒子組成物は、脂質ナノ粒子（ＬＮＰ：ｌｉｐｉｄ ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅ）、リポソーム（例えば、脂質小胞）、およびリポプレックスを包含する。例えば、ナノ粒子組成物は、５００ｎｍ以下の直径を有する脂質二重層を有するリポソームであり得る。
天然に存在する：本明細書において使用される際、「天然に存在する」は、人工的な補助なしに自然界に存在することを意味する。
患者：本明細書において使用される際、「患者」は、治療を求めるまたは治療が必要となり得る、治療を必要とする、治療を受けている、治療を受ける予定の対象、または特定の疾患または病態について専門家による医療を受けている対象を指す。
ＰＥＧ脂質：本明細書において使用される際、「ＰＥＧ脂質」または「ＰＥＧ化脂質」は、ポリエチレングリコール成分を含む脂質を指す。
薬学的に許容できる：「薬学的に許容できる」という語句は、本明細書において、適切な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴わずに、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに好適であり、妥当なリスク・ベネフィット比に見合う、化合物、材料、組成物、および／または剤形を指すために用いられる。
薬学的に許容できる賦形剤：本明細書において使用される際の「薬学的に許容できる賦形剤」という語句は、本明細書に記載される化合物以外の任意の成分（例えば、活性化合物を懸濁、複合体化（ｃｏｍｐｌｅｘｉｎｇ）、または溶解させることができるビヒクル）であって、患者において実質的に非毒性かつ非炎症性である特性を有する成分を指す。賦形剤としては、例えば：固結防止剤、酸化防止剤、結合剤、コーティング、圧縮補助剤、崩壊剤、染料（色素）、皮膚軟化剤、乳化剤、充填剤（希釈剤）、膜形成剤またはコーティング、香味料、香料、滑剤（流動促進剤）、潤滑剤、防腐剤、印刷インク、吸着剤、懸濁剤もしくは分散剤、甘味料、および水和水が挙げられる。例示的な賦形剤としては、限定はされないが：ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム（二塩基性）、ステアリン酸カルシウム、クロスカルメロース、架橋ポリビニルピロリドン、クエン酸、クロスポビドン、システイン、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、マルチトール、マンニトール、メチオニン、メチルセルロース、メチルパラベン、微結晶性セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポビドン、アルファでんぷん、プロピルパラベン、パルミチン酸レチニル、シェラック、二酸化ケイ素、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、クエン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ソルビトール、デンプン（トウモロコシ）、ステアリン酸、スクロース、タルク、二酸化チタン、ビタミンＡ、ビタミンＥ（α−トコフェロール）、ビタミンＣ、キシリトール、および本明細書に開示される他の種が挙げられる。
本明細書において、化合物の構造式は、便宜上、ある場合における特定の異性体を表すが、本開示は、幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体などの全ての異性体を含み、全ての異性体が、同じレベルの活性を有し得るわけではないことが理解される。さらに、式によって表される化合物について、結晶多形が存在し得る。任意の結晶形態、結晶形態混合物、またはその無水物もしくは水和物が、本開示の範囲に含まれることが留意される。
「結晶多形」、「多形」または「結晶形態」という用語は、化合物（またはその塩もしくは溶媒和物）が、全て同じ元素組成を有するが、異なる結晶充填配置（ｃｒｙｓｔａｌ ｐａｃｋｉｎｇ ａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ）で結晶化することができる結晶構造を意味する。異なる結晶形態は、通常、異なるＸ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学および電気特性、安定性および溶解性を有する。再結晶化溶媒、結晶化速度、貯蔵温度、および他の要因により、１つの結晶形態が優位になり得る。化合物の結晶多形は、様々な条件下で結晶化によって調製され得る。
薬学的に許容できる塩：組成物は、１つ以上の化合物の塩も含み得る。塩は、薬学的に許容できる塩であり得る。本明細書において使用される際、「薬学的に許容できる塩」は、既存の酸または塩基部分をその塩形態に変換することによって（例えば、遊離塩基基を好適な有機酸と反応させることによって）親化合物が改変された、開示される化合物の誘導体を指す。薬学的に許容できる塩の例としては、限定はされないが、アミンなどの塩基性残基の無機または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩が挙げられる。代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、カンホラート、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプトン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチネート、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど、ならびに非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミンカチオン（限定はされないが、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含む）が挙げられる。本開示の薬学的に許容できる塩は、例えば、非毒性無機または有機酸から形成される親化合物の従来の非毒性塩を含む。本開示の薬学的に許容できる塩は、従来の化学的方法によって、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から合成され得る。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を、水もしくは有機溶媒中、または両者の混合物中で、化学量論量の適切な塩基または酸と反応させることによって調製され得；一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体が好適である。好適な塩の一覧は、「レミントンの薬学の科学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、第１７版、マック・パブリッシング・カンパニー（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ）、ペンシルベニア州イーストン（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．）、１９８５、ｐ．１４１８、「製剤用塩：特性、選択、および使用（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ）、Ｐ．Ｈ．スタール（Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ）およびＣ．Ｇ．ワームス（Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ）（編）、ワイリー−ＶＣＨ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ）、２００８、およびバージ（Ｂｅｒｇｅ）ら著、ジャーナル・オブ・ファーマシューティカル・サイエンス（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ）、６６、１〜１９（１９７７）（これらのそれぞれは、全体が参照により本明細書に援用される）に見出される。
リン脂質：本明細書において使用される際、「リン脂質」は、ホスフェート部分および１つ以上の炭素鎖、例えば、不飽和脂肪酸鎖を含む脂質である。リン脂質は、１つ以上の多重（例えば、二重または三重）結合（例えば、１つ以上の不飽和）を含み得る。特定のリン脂質は、膜への融合を促進し得る。例えば、カチオン性リン脂質は、膜（例えば、細胞膜または細胞内膜）の１つ以上の負に帯電したリン脂質と相互作用し得る。膜へのリン脂質の融合は、脂質含有組成物の１つ以上の要素が、膜を通過することを可能にし、例えば、細胞への１つ以上の要素の送達を可能にする。
多分散指数：本明細書において使用される際、「多分散指数」は、系の粒度分布の均一性を表す比率である。例えば、０．３未満の小さい値は、狭い粒度分布を示す。
ポリペプチド：本明細書において使用される際、「ポリペプチド」または「目的のポリペプチド」という用語は、天然でまたは合成で生成（例えば、単離または精製）され得るペプチド結合によって典型的に結合されるアミノ酸残基のポリマーを指す。
ＲＮＡ：本明細書において使用される際、「ＲＮＡ」は、天然に存在するかまたは天然に存在しないリボ核酸を指す。例えば、ＲＮＡは、１つ以上の核酸塩基、ヌクレオシド、ヌクレオチド、またはリンカーなどの修飾されたおよび／または天然に存在しない成分を含み得る。ＲＮＡは、キャップ構造、鎖終止ヌクレオシド、ステムループ、ポリＡ配列、および／またはポリアデニル化シグナルを含み得る。ＲＮＡは、目的のポリペプチドをコードするヌクレオチド配列を有し得る。例えば、ＲＮＡは、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）であり得る。特定のポリペプチドをコードするｍＲＮＡの翻訳、例えば、哺乳動物細胞内のｍＲＮＡのインビボ翻訳は、コードされたポリペプチドを生成し得る。ＲＮＡは、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、非対称干渉ＲＮＡ（ａｉＲＮＡ）、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、ダイサー基質ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）、小ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、ｍＲＮＡ、およびそれらの混合物からなる非限定的な群から選択され得る。
単一単位用量：本明細書において使用される際、「単一単位用量」は、１用量／１回／単一経路／単一接触点、すなわち、単回の投与イベントで投与される任意の治療薬の用量である。
分割用量：本明細書において使用される際、「分割用量」は、単一単位用量または１日総用量を２つ以上の用量に分割することである。
１日総用量：本明細書において使用される際、「１日総用量」は、２４時間の期間に投与または処方される量である。それは、単一単位用量として投与され得る。
サイズ：本明細書において使用される際、ナノ粒子組成物に関して「サイズ」または「平均サイズ」は、ナノ粒子組成物の平均直径を指す。
対象：本明細書において使用される際、「対象」または「患者」という用語は、例えば、実験、診断、予防、および／または治療目的で本開示に係る組成物が投与され得るいずれかの生物を指す。典型的な対象としては、動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、非ヒト霊長類、およびヒトなどの哺乳動物）および／または植物が挙げられる。
標的細胞：本明細書において使用される際、「標的細胞」は、任意の１つ以上の目的の細胞を指す。細胞は、インビトロ、インビボ、インサイチュ、または生物の組織もしくは器官において見出され得る。生物は、動物、好適には哺乳動物、より好適にはヒト、最適には患者であり得る。
標的組織：本明細書において使用される際、「標的組織」は、治療薬および／または予防薬の送達が、所望の生物学的および／または薬理学的効果をもたらし得る任意の１つ以上の目的の組織タイプを指す。目的の標的組織の例としては、特定の組織、器官、およびその系または群が挙げられる。特定の用途において、標的組織は、腎臓、肺、脾臓、血管の血管内皮（例えば、冠動脈内または大腿骨内）、または腫瘍組織（例えば、腫瘍内投与によって）であり得る。「標的以外の組織」は、コードされたタンパク質の発現が、所望の生物学的および／または薬理学的効果をもたらさない任意の１つ以上の組織タイプを指す。特定の用途において、標的以外の組織は、肝臓および脾臓を含み得る。
治療薬および／または予防薬：「治療薬」という用語は、対象に投与されると、治療および／または診断効果を有する、および／または所望の生物学的および／または薬理学的効果を引き起こす任意の薬剤を指す。「予防薬」という用語は、対象に投与されると、予防効果を有する任意の薬剤を指す。治療薬および／または予防薬は、「活性物質（ａｃｔｉｖｅ）」または「活性剤」とも呼ばれる。このような薬剤としては、限定はされないが、細胞毒素、放射性イオン、化学療法剤、小分子薬剤、タンパク質、および核酸が挙げられる。
治療有効量：本明細書において使用される際、「治療有効量」という用語は、感染症、疾患、障害、および／または病態に罹患しているか、または罹患しやすい対象に投与されると、感染症、疾患、障害、および／または病態を治療する、その症状を改善する、診断する、予防する、および／またはその開始を遅延させるのに十分な送達される薬剤（例えば、核酸、薬剤、組成物、治療薬、診断剤、予防薬など）の量を意味する。
トランスフェクション：本明細書において使用される際、「トランスフェクション」は、種（例えば、ＲＮＡ）を細胞に導入することを指す。トランスフェクションは、例えば、インビトロ、エクスビボ、またはインビボで行われ得る。
治療する：本明細書において使用される際、「治療する」という用語は、特定の感染症、疾患、障害、および／または病態の１つ以上の症状または特徴の部分的もしくは完全な緩和、回復、改善、軽減、その開始の遅延、その進行の阻害、その重症度の軽減、および／またはその発生率の低下を指す。例えば、癌を「治療する」ことは、腫瘍の生存、成長、および／または広がりの阻害を指し得る。治療は、疾患、障害、および／または病態に関連する病変を発症するリスクを低減する目的で、疾患、障害、および／または病態の兆候を示していない対象および／または疾患、障害、および／または病態の初期兆候しか示していない対象に投与され得る。
ゼータ電位：本明細書において使用される際、「ゼータ電位」は、例えば、粒子組成物中の脂質の運動電位である。
当業者は、本開示に係る特定の実施形態の多くの均等物を認識するか、または単なる日常的な実験を用いて、それを確認することができるであろう。本開示の範囲は、上記の説明に限定されることは意図されず、添付の特許請求の範囲に記載されるとおりである。
特許請求の範囲において、「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」などの冠詞は、矛盾する記載がない限り、または文脈上他の意味であることが明らかでない限り、１つまたは２つ以上を意味し得る。群の１つ以上の構成要素間に「または」を含む特許請求の範囲または本明細書の記載は、矛盾する記載がない限り、または文脈上他の意味であることが明らかでない限り、群の構成要素の１つ、２つ以上、または全てが、所与のプロダクトまたはプロセスに存在するか、それに用いられるか、またはそれに関連している場合、満たされると考えられる。本開示は、群のちょうど１つの構成要素が、所与のプロダクトまたはプロセスに存在するか、それに用いられるか、またはそれに関連している実施形態を含む。本開示は、群の構成要素の２つ以上、または全てが、所与のプロダクトまたはプロセスに存在するか、それに用いられるか、またはそれに関連している実施形態を含む。本明細書において使用される際、「Ａ、Ｂ、またはＣのうちの１つ以上」、「１つ以上のＡ、Ｂ、またはＣ」、「Ａ、Ｂ、およびＣのうちの１つ以上」、「１つ以上のＡ、Ｂ、およびＣ」、「Ａ、Ｂ、およびＣから選択される」、「Ａ、Ｂ、およびＣからなる群から選択される」などの表現は、特に規定されない限り、同義的に使用され、全て、Ａ、Ｂ、および／またはＣからなる群からの選択、すなわち、１つ以上のＡ、１つ以上のＢ、１つ以上のＣ、またはそれらの任意の組合せを指す。
「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語は、非限定的であることを意図され、追加の要素または工程の包含を許容するが、それを必要とするわけではないことも留意される。したがって、「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語が本明細書において使用されるとき、「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」および「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」という用語も、包含され、開示される。本明細書全体にわたって、組成物が、特定の成分を有する、包含する、または含むと記載される場合、組成物はまた、記載される成分から本質的になるか、またはからなることが考えられる。同様に、方法またはプロセスが、特定のプロセス工程を有する、包含する、または含むと記載される場合、プロセスはまた、記載されるプロセス工程から本質的になるか、またはからなることが考えられる。さらに、工程の順序または特定の動作を行う順序が、本発明が動作可能なままである限り、重要でないことが理解されるべきである。さらに、２つ以上の工程または動作を同時に行うことができる。
範囲が示される場合、両端の値が含まれる。さらに、特に記載されない限り、または文脈および当業者の理解から他の意味であることが明らかでない限り、範囲として表される値は、文脈上特に明記されない限り、当該範囲の下限の単位の１０分の１まで、本開示の様々な実施形態における記載範囲内のあらゆる特定の値または部分範囲を想定し得ることが理解されるべきである。
本開示の合成方法は、様々な官能基を許容することができるため、様々な置換出発材料が使用され得る。この方法は、一般に、全プロセスの最後またはほぼ最後に所望の最終化合物を提供するが、場合によっては、化合物をその薬学的に許容できる塩にさらに転化することが望ましいことがある。
本開示の化合物は、様々な方法で、市販の出発材料、文献において公知の化合物を用いて、または当業者に公知であるか、または本明細書の教示を考慮して当業者に明らかであろう標準的な合成方法および手順を用いることによって、容易に調製される中間体から調製され得る。有機分子の調製ならびに官能基の変換および操作のための標準的な合成方法および手順は、関連する科学文献からまたは当該技術分野における標準的なテキストから得られる。いずれか１つまたはいくつかの資料に限定されないが、参照により本明細書に援用される、スミスＭ．Ｂ．（Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．）、マーチＪ．（Ｍａｒｃｈ，Ｊ．）著、「マーチ最新有機化学：反応、機構、および構造（Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ， Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ， ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）」、第５版、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ）：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、２００１；グリーンＴ．Ｗ．（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．）、ワッツＰ．Ｇ．Ｍ．（Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．）著、「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、第３版、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ）：ニューヨーク（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）、１９９９；Ｒ．ラロック（Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ）著、「総合有機変換（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）」、ＶＣＨパブリッシャー（ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）（１９８９）；Ｌ．フィーザー（Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ）およびＭ．フィーザー（Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ）著、「フィーザーおよびフィーザーの有機合成用試薬（Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ）（１９９４）；およびＬ．パケット（Ｌ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ）編、「有機合成用試薬百科事典（Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ）（１９９５）などの古典的なテキストが、有用であり、当該技術分野において公知の有機合成の認識された参考テキストである。合成方法の以下の説明は、本開示の化合物の調製のための一般的手順を、限定するのではなく、例示するように設計される。
本明細書に記載される式のいずれかで表される本開示の化合物は、以下のスキーム１〜３に示される手順にしたがって、市販の出発材料または文献の手順を用いて調製され得る出発材料から調製され得る。スキーム中の変数（例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５）は、本明細書に定義されるとおりであり、例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５がそれぞれ、独立して、アルキルである。当業者は、本明細書に記載される反応シーケンスおよび合成スキーム中、保護基の導入および除去などの特定の工程の順序が変更され得ることに留意するであろう。
当業者は、特定の基が、保護基の使用による、反応条件からの保護を必要とし得ることを認識するであろう。保護基はまた、分子中の類似の官能基を区別するのに使用され得る。保護基の一覧およびこれらの基をどのように導入および除去するかは、グリーンＴ．Ｗ．（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．）、ワッツＰ．Ｇ．Ｍ．（Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．）著、「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、第３版、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ）：ニューヨーク（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）、１９９９に見出される。
好適な保護基としては、限定はされないが、以下のものが挙げられる：
ヒドロキシル部分については：ＴＢＳ、ベンジル、ＴＨＰ、Ａｃ；
カルボン酸については：ベンジルエステル、メチルエステル、エチルエステル、アリルエステル；
アミンについては：Ｆｍｏｃ、Ｃｂｚ、ＢＯＣ、ＤＭＢ、Ａｃ、Ｂｎ、Ｔｒ、Ｔｓ、トリフルオロアセチル、フタルイミド、ベンジリデンアミン；
ジオールについては：Ａｃ（×２）ＴＢＳ（×２）、または一緒になる場合、アセトニド；
チオールについては：Ａｃ；
ベンズイミダゾールについては：ＳＥＭ、ベンジル、ＰＭＢ、ＤＭＢ；
アルデヒドについては：ジ−アルキルアセタール、例えば、ジメトキシアセタールまたはジエチルアセチル。
本明細書に記載される反応スキームにおいて、複数の立体異性体が生成され得る。特定の立体異性体が示されない場合、反応から生成され得る考えられる全ての立体異性体を意味するものと理解される。当業者は、反応が、１つの異性体を優先的に得るように最適化され得るか、または新たなスキームが、単一の異性体を生成するために考案され得ることを認識するであろう。混合物が生成される場合、分取薄層クロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣ、分取キラルＨＰＬＣ、または分取ＳＦＣなどの技術が、異性体を分離するのに使用され得る。
上記のスキーム１は、本開示の脂質の合成のための１１工程手順を示す。（ａ）アルデヒド（Ｉ−１）が、適切な溶媒、例えばＡｃＯＨ中で、還元剤、例えばＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、および塩基、例えばＮＥｔ３の存在下で、グリシンメチルエステル塩酸塩と反応されて、メチルジアルキルグリシネート（Ｉ−２）が得られる。この反応は、有機溶媒、例えばジクロロエタン中で行われ得る。メチルジアルキルグリシネート（Ｉ−２）が、例えばＴＨＦ中で、水酸化リチウムを用いて加水分解されて、それぞれのリチウムアルキルグリシネート（Ｉ−３）が生成される。例えばＴＨＦ中の（Ｉ−３）の溶液が、塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、およびカップリング剤、例えばプロピルホスホン酸無水物の存在下で、１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピペラジンと反応されて、ｔｅｒｔ−ブチル４−（アルキル）ピペラジン−１−カルボキシレート（Ｉ−４）が形成され、次に、それが、例えばトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を用いて脱保護されて、２−（アルキル）−１−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（Ｉ−５）が得られる。この反応は、有機溶媒、例えばジクロロメタン（ＤＣＭ）中で行われ得る。（ｂ）ブロモアルカン（Ｉ−６）が、強塩基、例えばＮａＨの存在下で、および適切な溶媒、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で、ｔｅｒｔ−ブチル−メチルアルキルグリシネートと反応されて、メチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ−アルキルグリシネート（Ｉ−７）が形成され、次に、それが、例えばＴＦＡを用いて脱保護されて、メチルアルキルグリシネート（Ｉ−８）が得られる。脱保護反応は、有機溶媒、例えばジクロロメタン中で行われ得る。（ｃ）ブロモアルカン（Ｉ−６）が、適切な溶媒（例えばアセトニトリル）中で、アルカリ性条件（例えばＫ２ＣＯ３）下で、および触媒、例えばＫＩの存在下で、エタノール−１−アミンと反応されて、２−（ジアルキルアミノ）エタノール（Ｉ−９）が形成され、それが、塩基、例えばトリエチルアミン、および適切な溶媒、例えばＤＣＭの存在下で、好適な試薬、例えばメシルクロリドを用いて、Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−アルキルアルカン−１−アミン（Ｉ−１０）に転化される。（ｄ）（ｂ）にしたがって得られるメチルアルキルグリシネート（Ｉ−８）、および（ｃ）にしたがって得られるＮ−（２−クロロエチル）−Ｎ−アルキルアルカン−１−アミン（Ｉ−１０）が、適切な溶媒（例えばアセトニトリル）中で、塩基、例えばＫ２ＣＯ３および求核触媒、例えばＫＩの存在下で結合されて、メチルグリシネート中間体（Ｉ−１１）が形成され、次に、それが、適切な溶媒、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中で、水酸化リチウムを用いて加水分解されて、リチウムグリシネート化合物（Ｉ−１２）が得られる。（ｅ）（ａ）にしたがって得られる２−（アルキル）−１−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（Ｉ−５）および（ｄ）にしたがって得られる化合物（Ｉ−１２）が、塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、およびカップリング剤、例えばプロピルホスホン酸無水物の存在下で、反応されて、生成物（Ｐ−１）が得られる。この反応は、有機溶媒、例えばＴＨＦ中で行われ得る。
上記のスキーム２は、本開示の脂質の合成のための６工程手順を示す。（ａ）市販のｔｅｒｔ−ブチル４−グリシルピペラジン−１−カルボキシレート塩酸塩（ＩＩ−１）が、適切な溶媒、例えばシクロペンチルメチルエーテル／アセトニトリル中で、塩基、例えばＫ２ＣＯ３および求核触媒、例えばＫＩの存在下で、ブロモアルカンと反応され、例えばトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を用いて脱保護されて、２−（ジアルキルアミノ）−１−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オンが得られる。脱保護工程は、有機溶媒、例えばジクロロメタン（ＤＣＭ）中で行われ得る。（ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモアセテート（ＩＩ−４）が、適切な溶媒、例えばＤＣＭ中で、１，２−ジアミノエタンと反応されて、ｔｅｒｔ−ブチル（２−アミノエチル）グリシネート（ＩＩ−５）が得られ、それが、適切な溶媒、例えばアセトニトリル中で、塩基、例えばＫ２ＣＯ３および求核触媒、例えばＫＩの存在下で、ブロモアルカンと結合されて、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−（ジアルキルアミノ）エチル）−Ｎ−アルキルグリシネート（ＩＩ−６）が得られる。例えばＴＦＡを用いたＩＩ−６の脱保護により、対応するグリシン化合物（ＩＩ−７）が得られる。（ｃ）塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、およびカップリング剤、例えばプロピルホスホン酸無水物との存在下における、（ａ）にしたがって得られる（ＩＩ−３）と、（ｂ）にしたがって得られる（ＩＩ−７）との反応により、生成物（Ｐ−２）が得られる。この反応は、有機溶媒、例えば２−メチルテトラヒドロフラン中で行われ得る。
上記のスキーム３に示されるように、本開示の特定の化合物の合成のための中間体が、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノエチル）ピペリジン−１−カルボキシレートのアミノ基をアルキル化することによって得られる。同様の反応が、
などの様々な出発材料を用いて行われ得る。
さらに、先行技術に含まれる本開示のいずれかの特定の実施形態が、請求項のいずれか１つ以上から明示的に除外され得ることが理解されるべきである。このような実施形態は、当業者に公知であると見なされるため、それらは、除外が本明細書に明示されていない場合であっても、除外され得る。
全ての引用資料、例えば、本明細書で引用される参照文献、刊行物、データベース、データベースエントリ、および技術は、引用に際して明示的に記載されていない場合であっても、参照により本出願に援用される。引用資料と本出願の記載内容に矛盾が生じる場合、本出願の記載内容が優先されるものとする。刊行物および特許文献の引用は、いずれも関連する先行技術であると承認することを意図されておらず、その内容または日付について承認するものでもない。本発明は、明細書として記載されているが、当業者は、本発明が、様々な実施形態で実施され得ること、および上記の説明および以下の実施例が、例示のためのものであり、以下に続く特許請求の範囲を限定するものではないことを認識するであろう。
実施例１：式（Ｉ）、（Ｉａ１）〜（Ｉａ６）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（１７−Ｉ）、（１９−Ｉ）、（１９−ＩＩ）、（２０−Ｉ）および（２１−Ｉ）のうちの１つで表される化合物の合成
Ａ．一般的な考慮事項
使用される全ての溶媒および試薬は、市販品として入手され、特に記載されない限り、そのまま使用された。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、ブルカー・ウルトラシールド（Ｂｒｕｋｅｒ Ｕｌｔｒａｓｈｉｅｌｄ）３００ＭＨｚ機器またはバリアン・ユニティー・イノバ（Ｖａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ Ｉｎｏｖａ）４００ＭＨｚ機器を用いて、３００Ｋで、ＣＤＣｌ３中で記録した。化学シフトが、１ＨについてのＴＭＳ（０．００）に対する百万分率（ｐｐｍ）として報告される。シリカゲルクロマトグラフィーは、ＩＳＣＯ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆゴールド・フラッシュ・カートリッジ（ＩＳＣＯ ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ Ｆｌａｓｈ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅｓ）（粒径：２０〜４０μｍ）を用いて、ＩＳＣＯコンビフラッシュＲｆ＋ルーメン・インスツルメンツ（ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｒｆ＋ Ｌｕｍｅｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）において行った。逆相クロマトグラフィーは、ＲｅｄｉＳｅｐ ＲｆゴールドＣ１８ハイ・パフォーマンス（ＲｅｄｉＳｅｐ Ｒｆ Ｇｏｌｄ Ｃ１８ Ｈｉｇｈ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ）カラムを用いて、ＩＳＣＯコンビフラッシュＲｆ＋ルーメン・インスツルメンツ（ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｒｆ＋ Ｌｕｍｅｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）において行った。ＤＡＤおよびＥＬＳＤを備えたウォーターズ・アクイティＵＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ）機器ならびにＺＯＲＢＡＸラピッド・レゾリューション・ハイ・デフィニション（ＺＯＲＢＡＸ Ｒａｐｉｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｈｉｇｈ Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ）（ＲＲＨＤ）ＳＢ−Ｃ１８ ＬＣカラム、２．１ｍｍ、５０ｍｍ、１．８μｍ、および１．２ｍＬ／分で５分間にわたって０．１％のＴＦＡを含む水中６５〜１００％のアセトニトリルの勾配を用いた、逆相ＵＰＬＣ−ＭＳ（保持時間、ＲＴ、分）による分析によって、全ての最終化合物は、８５％超純粋であることが測定された。注入量は５μＬであり、カラム温度は８０℃であった。検出は、ウォーターズＳＱＤ（Ｗａｔｅｒｓ ＳＱＤ）質量分析計（米国マサチューセッツ州ミルフォード（Ｍｉｌｆｏｒｄ，ＭＡ，ＵＳＡ））および蒸発光散乱検出器を用いて、ポジティブモードのエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）に基づいて行った。
化合物１２および１９の合成について記載される手順は、一般に、式（Ｉ）、（Ｉａ１）〜（Ｉａ６）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（１７−Ｉ）、（１９−Ｉ）、（１９−ＩＩ）、（２０−Ｉ）および（２１−Ｉ）で表される化合物の合成に適用可能である。
以下の略語が本明細書において用いられる：
ｒｔ：室温
ＭｅＯＨ：メタノール
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＣＥ：ジクロロエタン
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＭｅＣＮ：アセトニトリル
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＥＤＣ・ＨＣｌ：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩
Ｂ．化合物１：２−（ジドデシルアミノ）−Ｎ−（２−（４−（２−（ジドデシルアミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ−ドデシルアセトアミド
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ドデシルアミノ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
化合物１８のための工程３と同じ方法で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ドデシルアミノ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレートは、ＭｅＣＮ（６０ｍＬ）中の、１−ブロモドデカン（３．３ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）、４−（２−アミノエチル）−１−ｂｏｃ−ピペラジン（３．０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３．６２ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（２１７ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）から合成した。収率（１．４２ｇ、２７％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝１．１８分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２３Ｈ４７Ｎ３Ｏ２についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）３９８．５６。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ３．４５（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；２．７５（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；２．６５（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；２．５５（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；２．４２（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；１．６０−１．２２（ｂｒ．ｍ，２９Ｈ）；０．９１（ｂｒ．ｍ，３Ｈ）．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（２−（ジドデシルアミノ）−Ｎ−ドデシルアセトアミド）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
化合物１１のための工程３と同じ方法で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（２−（ジドデシルアミノ）−Ｎ−ドデシルアセトアミド）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレートは、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ドデシルアミノ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、リチウムジドデシルグリシン（０．１０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、プロピルホスホン酸無水物（５０％のＥｔＯＡｃ溶液、０．４５ｍＬ、０．７５ｍｍｏｌ）、およびｉ−Ｐｒ２ＥｔＮ（０．０４４ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）から合成した。収率（０．１２ｇ、６３％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．３６分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４９Ｈ９８Ｎ４Ｏ３についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）７９２．０８２。
工程３：２−（ジドデシルアミノ）−Ｎ−ドデシル−Ｎ−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）アセトアミド
化合物１１のための工程４と同じ方法で、２−（ジドデシルアミノ）−Ｎ−ドデシル−Ｎ−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）アセトアミドは、０．２５ｍＬのＤＣＭ中の、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（２−（ジドデシルアミノ）−Ｎ−ドデシルアセトアミド）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．１２ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．２５ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）から合成した。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．０６分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４４Ｈ９０Ｎ４Ｏについてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）６９２．９８４。
工程４：化合物１：２−（ジドデシルアミノ）−Ｎ−（２−（４−（２−（ジドデシルアミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ−ドデシルアセトアミド
化合物１８のための工程６と同じ方法で、２−（ジドデシルアミノ）−Ｎ−（２−（４−（２−（ジドデシルアミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ−ドデシルアセトアミドは、０．５ｍＬのＭｅＣＮ中の、２−（ジドデシルアミノ）−Ｎ−ドデシル−Ｎ−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）アセトアミド（６５ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ドデシルドデカン−１−アミン（４２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１３ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）およびＫＩ（２ｍｇ、０．００９４ｍｍｏｌ）から合成して、５８％の収率で５８．５ｍｇを得た。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．７５分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ７０Ｈ１４３Ｎ５Ｏについてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）１０７２．５８５。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ３．８２−３．２３（ｂｒ．ｍ．８Ｈ）；３．０４−２．９０（ｂｒ．ｍ．，２Ｈ）；２．４７（ｍ，１８Ｈ）；１．２４（ｍ，１００Ｈ）；０．９６（ｍ，１５Ｈ）．
Ｃ．化合物２：２−（（２−（ジドデシルアミノ）エチル）（ドデシル）アミノ）−１−（４−（２−（ジドデシルアミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ジドデシルアミノ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
１０ｍＬのＭｅＣＮ中の、１−ブロモドデカン（１．１ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）と、４−（２−アミノエチル）−１−ｂｏｃ−ピペラジン（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（０．６１ｇ、４．４ｍｍｏｌ）との混合物は、室温で１２時間撹拌させた。この後、反応物は、ろ過し、濃縮した。粗材料は、シリカゲルクロマトグラフィー（１％のＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ中０〜２０％のＭｅＯＨによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ジドデシルアミノ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４５０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、１８％）を得た。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．８７分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３５Ｈ７１Ｎ３Ｏ２についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）５６６．６５５。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ３．４０（ｍ，４Ｈ）；２．５６（ｍ，２Ｈ）；２．４０（ｍ，１０Ｈ）；１．４４（ｓ，９Ｈ）；１．４０−１．２４（ｍ，４０Ｈ）；０．８６（ｔ，６Ｈ）．
工程２：Ｎ−ドデシル−Ｎ−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）ドデカン−１−アミン
化合物１８のための工程５と同じ方法で、Ｎ−ドデシル−Ｎ−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）ドデカン−１−アミンは、６ｍＬのＤＣＭ中の、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ジドデシルアミノ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．９２ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（６．２ｍＬ、８２ｍｍｏｌ）から合成して、６５％の収率で４９０ｍｇを得た。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．１０分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３０Ｈ６３Ｎ３についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）４６６．３７９。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ２．８８（ｔ，４Ｈ）；２．６１（ｍ，２Ｈ）；２．４５（ｍ，１０Ｈ）；１．４３−１．２４（ｍ，４０Ｈ）；０．８６（ｔ，６Ｈ）．
工程３：化合物２：２−（（２−（ジドデシルアミノ）エチル）（ドデシル）アミノ）−１−（４−（２−（ジドデシルアミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン
化合物１１のための工程１１と同じ方法で、２−（（２−（ジドデシルアミノ）エチル）（ドデシル）アミノ）−１−（４−（２−（ジドデシルアミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オンは、０．５ｍＬのＴＨＦ中の、Ｎ−ドデシル−Ｎ−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）ドデカン−１−アミン（３２ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−（ジドデシルアミノ）エチル）−Ｎ−ドデシルグリシン（４３ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）、プロピルホスホン酸無水物（５０％のＥｔＯＡｃ溶液、０．１２ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）およびｉ−Ｐｒ２ＥｔＮ（０．０２４ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）から合成して、１７．７ｍｇ（１７％）を得た。
ＵＰＬＣ：ＲＴ＝３．９０分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ７０Ｈ１４３Ｎ５Ｏについてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）１０７１．４７５。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ３．６５（ｍ，２Ｈ）；３．５７（ｍ，２Ｈ）；３．２６（ｓ，２Ｈ）；２．３３−２．５７（ｍ，２２Ｈ）；１．２４−１．３９（ｍ，１００Ｈ）；０．８８（ｔ，１５Ｈ）．
Ｄ．化合物３：２−（ジドデシルアミノ）−１−（４−（２−（（２−（ジドデシルアミノ）エチル）（ドデシル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（２−（ジドデシルアミノ）エチル）（ドデシル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
化合物１８のための工程４と同じ方法で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（２−（ジドデシルアミノ）エチル）（ドデシル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレートは、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ドデシルアミノ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（７００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ドデシルドデカン−１−アミン（８０６ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４８６ｍｇ、３．５２ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（２９ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）から合成した。収率（６８３ｍｇ、５０％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．３５分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４９Ｈ１００Ｎ４Ｏ２についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）７７８．１６。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ３．４４（ｔ，４Ｈ）；３．１１−２．８６（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；２．７８−２．３２（ｂｒ．ｍ，１４Ｈ）；１．８０−１．０５（ｂｒ．ｍ，６９Ｈ）；０．９１（ｔ，９Ｈ）．
工程２：Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２−トリドデシル−Ｎ２−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）エタン−１，２−ジアミン
化合物１８のための工程５と同じ方法で、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２−トリドデシル−Ｎ２−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）エタン−１，２−ジアミンは、ＤＣＭ（３．４ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（２−（ジドデシルアミノ）エチル）（ドデシル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６８３ｍｇ、０．８７９ｍｍｏｌ）、およびＴＦＡ（３．４ｍＬ、４３．９ｍｍｏｌ）から合成した。収率（５９５ｍｇ、９９％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．９４分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４４Ｈ９２Ｎ４についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）６７８．１６。
工程３：化合物３：
２−（ジドデシルアミノ）−１−（４−（２−（（２−（ジドデシルアミノ）エチル）（ドデシル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン
化合物１１のための工程１１と同じ方法で、２−（ジドデシルアミノ）−１−（４−（２−（（２−（ジドデシルアミノ）エチル）（ドデシル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オンは、０．５ｍＬのＴＨＦ中の、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２−トリドデシル−Ｎ２−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）エタン−１，２−ジアミン（５０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、リチウムジドデシルグリシン（３３ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、プロピルホスホン酸無水物（ＥｔＯＡｃ中５０％、０．１３ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）およびｉ−Ｐｒ２ＥｔＮ（０．０２６ｍＬ）から合成して、３３．９ｍｇ（４３％）を得た。
ＵＰＬＣ：ＲＴ＝３．９０分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ７０Ｈ１４３Ｎ５Ｏについてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）１０７１．４７５。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ３．６５（ｍ，２Ｈ）；３．５７（ｍ，２Ｈ）；３．２６（ｓ，２Ｈ）；２．３３−２．５７（ｍ，２２Ｈ）；１．２４−１．３９（ｍ，１００Ｈ）；０．８８（ｔ，１５Ｈ）．
Ｅ．化合物４：２−（ジノニルアミノ）−１−（４−（Ｎ−（２−（ジノニルアミノ）エチル）−Ｎ−ノニルグリシル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン
工程１：メチルジノニルグリシネート
化合物１１のための工程１と同じ方法で、メチルジノニルグリシネートは、ＤＣＥ（５０ｍＬ）中の、グリシンメチルエステル塩酸塩（５．０ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８．３ｍＬ、５９．７ｍｍｏｌ）、９５％のノナナール（１５．０ｇ、９９．６ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２１．１ｇ、９９．６ｍｍｏｌ）、および酢酸（５．７ｍＬ、９９．６ｍｍｏｌ）から合成した。収率（３．５ｇ、２６％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝１．８２分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２１Ｈ４３ＮＯ２についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）３４３．６２。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ３．７２（ｓ，３Ｈ）；３．３５（ｓ，２Ｈ）；２．５７（ｔ，４Ｈ）；１．４６（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；１．２９（ｂｒ．ｍ，２４Ｈ）；０．９０（ｔ，６Ｈ）．
工程２：リチウムジノニルグリシネート
化合物１１のための工程２と同じ方法で、リチウムジノニルグリシネートは、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の、メチルジノニルグリシネート（３．５ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）および１ＭのＬｉＯＨ（５０ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）から合成した。収率（３．０ｇ、８８％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝１．７１分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２０Ｈ４１ＮＯ２についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）３２８．３７。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：ｐｐｍ ３．１３（ｓ，２Ｈ）；２．５９（ｔ，４Ｈ）；１．５１（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；１．３２（ｂｒ．ｍ，２４Ｈ）；０．９２（ｔ，６Ｈ）．
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（ジノニルグリシル）ピペラジン−１−カルボキシレート
化合物１１のための工程３と同じ方法で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ジノニルグリシル）ピペラジン−１−カルボキシレートは、リチウムジノニルグリシネート（２．０ｇ、６．００ｍｍｏｌ）、１−ｂｏｃ−ピペラジン（１．２３ｇ、６．５８ｍｍｏｌ）、ｉ−Ｐｒ２ＥｔＮ（２．３ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）、およびプロピルホスホン酸無水物（５０％のＥｔＯＡｃ溶液、１０．７ｍＬ、１７．９ｍｍｏｌ）から合成した。収率（８２４ｍｇ、２８％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．１９分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２９Ｈ５７Ｎ３Ｏ３についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）４９６．７２。
工程４：２−（ジノニルアミノ）−１−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン
化合物１１のための工程４と同じ方法で、２−（ジノニルアミノ）−１−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オンは、ＤＣＭ（６．４ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ジノニルグリシル）ピペラジン−１−カルボキシレート（８２４ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（６．４ｍＬ、８３．１ｍｍｏｌ）から合成した。収率（２４６ｍｇ、３７％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝１．２５分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ４９Ｎ３Ｏについてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）３９６．６８。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ３．６３（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；３．２８（ｓ，２Ｈ）；２．８９（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；２．４８（ｔ，４Ｈ）；１．４５（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；１．２８（ｂｒ．ｍ，２４Ｈ）；０．９０（ｔ，６Ｈ）．
工程５：メチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−ノニルグリシネート
化合物１１のための工程５と同じ方法で、メチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−ノニルグリシネートは、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシンメチルエステル（７．７ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（６０％、１．７１ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）から合成した。収率（３．３２ｇ、２６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ４．０２−３．８４（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；３．７５（ｓ，３Ｈ）；３．２６（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；１．６５−１．３９（ｂｒ．ｍ，１１Ｈ）；１．２８（ｂｒ．ｍ，１２Ｈ）；０．９０（ｔ，３Ｈ）．
工程６：メチルノニルグリシネート
化合物１１のための工程６と同じ方法で、メチルノニルグリシネートは、ＤＣＭ（１６ｍＬ）中の、メチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−ノニルグリシネート（３．３２ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１６ｍＬ、２１０ｍｍｏｌ）から合成した。収率（２．２３ｇ、９８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ３．７５（ｓ，３Ｈ）；３．４４（ｓ，２Ｈ）；２．６１（ｔ，２Ｈ）；１．６９（ｂｒ．ｍ，１Ｈ）；１．５１（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；１．２８（ｂｒ．ｍ，１２Ｈ）；０．９０（ｔ，３Ｈ）．
工程７：メチルＮ−（２−（ジノニルアミノ）エチル）−Ｎ−ノニルグリシネート
化合物１１のための工程９と同じ方法で、メチルＮ−（２−（ジノニルアミノ）エチル）−Ｎ−ノニルグリシネートは、ＭｅＣＮ（１３ｍＬ）中の、メチルノニルグリシネート（４４９ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ノニルノナン−１−アミン（８３０ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５７６ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（３５ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）から合成した。収率（９５８ｍｇ、９０％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．１１分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３２Ｈ６６Ｎ２Ｏ２についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）５１１．９７。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ３．７２（ｓ，３Ｈ）；３．４２（ｓ，２Ｈ）；２．９５−２．１５（ｂｒ．ｍ，１０Ｈ）；１．８５−１．００（ｂｒ．ｍ，４２Ｈ）；０．９０（ｔ，９Ｈ）．
工程８：Ｎ−（２−（ジノニルアミノ）エチル）−Ｎ−ノニルグリシン
化合物１１のための工程１０と同じ方法で、Ｎ−（２−（ジノニルアミノ）エチル）−Ｎ−ノニルグリシンは、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の、メチルＮ−（２−（ジノニルアミノ）エチル）−Ｎ−ノニルグリシネート（９５８ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、および１ＭのＬｉＯＨ（１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）から合成した。収率（５１４ｍｇ、５５％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．７５分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３１Ｈ６４Ｎ２Ｏ２についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）４９７．９５。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ３．９２（ｂｒ．ｍ，６Ｈ）；３．１４（ｂｒ．ｍ，６Ｈ）；１．７７（ｂｒ．ｍ，６Ｈ）；１．４５−１．１３（ｂｒ．ｍ，３６Ｈ）；０．９０（ｔ，９Ｈ）．
工程９：化合物４：２−（ジノニルアミノ）−１−（４−（Ｎ−（２−（ジノニルアミノ）エチル）−Ｎ−ノニルグリシル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン
化合物１１のための工程１１と同じ方法で、２−（ジノニルアミノ）−１−（４−（Ｎ−（２−（ジノニルアミノ）エチル）−Ｎ−ノニルグリシル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オンは、２−（ジノニルアミノ）−１−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（６１．５ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−（ジノニルアミノ）エチル）−Ｎ−ノニルグリシン（８５ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）、ｉ−Ｐｒ２ＥｔＮ（６０μＬ、０．３４２ｍｍｏｌ）、およびプロピルホスホン酸無水物（５０％のＥｔＯＡｃ溶液、０．２７８ｍＬ、０．４６６ｍｍｏｌ）から合成した。収率（３８ｍｇ、２８％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．１３分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ５５Ｈ１１１Ｎ５Ｏ２についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）８７５．７６。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ３．８２−３．４９（ｂｒ．ｍ，８Ｈ）；３．３３（ｓ，２Ｈ）；３．２７（ｓ，２Ｈ）；２．６８−２．１８（ｂｒ．ｍ，１４Ｈ）；１．８２−１．０２（ｂｒ．ｍ，７０Ｈ）；０．９０（ｔ，１５Ｈ）．
Ｆ．化合物５：２−（ジノニルアミノ）−１−（４−（Ｎ−（２−（ジノニルアミノ）エチル）−Ｎ−ドデシルグリシル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン
工程１：メチルＮ−（２−（ジノニルアミノ）エチル）−Ｎ−ドデシルグリシネート
化合物１１のための工程９と同じ方法で、メチルＮ−（２−（ジノニルアミノ）エチル）−Ｎ−ドデシルグリシネートは、ＭｅＣＮ（１３ｍＬ）中の、メチルドデシルグリシネート（５３５ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ノニルノナン−１−アミン（８３０ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５７６ｍｇ、４．１６ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（３５ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）から合成した。収率（３８５ｍｇ、３４％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．３４分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３５Ｈ７２Ｎ２Ｏ２についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）５５３．９６。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ３．７２（ｓ，３Ｈ）；３．４１（ｓ，２Ｈ）；２．９０−２．２０（ｂｒ．ｍ，１０Ｈ）；１．８５−１．０５（ｂｒ．ｍ，４８Ｈ）；０．９０（ｔ，９Ｈ）．
工程２：Ｎ−（２−（ジノニルアミノ）エチル）−Ｎ−ドデシルグリシン
化合物１１のための工程１０と同じ方法で、Ｎ−（２−（ジノニルアミノ）エチル）−Ｎ−ドデシルグリシンは、ＴＨＦ（３．５ｍＬ）中の、メチルＮ−（２−（ジノニルアミノ）エチル）−Ｎ−ドデシルグリシネート（３８５ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）、および１ＭのＬｉＯＨ（３．５ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）から合成した。収率（２２５ｍｇ、６０％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．１３分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３４Ｈ７０Ｎ２Ｏ２についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）５３９．９３。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ３．７３（ｓ，２Ｈ）；３．６２−３．３９（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；３．０９（ｂｒ．ｍ，６Ｈ）；１．７６（ｂｒ．ｍ，６Ｈ）；１．２８（ｂｒ，４２Ｈ）；０．９０（ｔ，９Ｈ）．
工程３：化合物５：
２−（ジノニルアミノ）−１−（４−（Ｎ−（２−（ジノニルアミノ）エチル）−Ｎ−ドデシルグリシル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン
化合物１１のための工程１１と同じ方法で、２−（ジノニルアミノ）−１−（４−（Ｎ−（２−（ジノニルアミノ）エチル）−Ｎ−ドデシルグリシル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オンは、２−（ジノニルアミノ）−１−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（６２ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−（ジノニルアミノ）エチル）−Ｎ−ドデシルグリシン（９２ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）、ｉ−Ｐｒ２ＥｔＮ（６０μＬ、０．３４２ｍｍｏｌ）、およびプロピルホスホン酸無水物（５０％のＥｔＯＡｃ溶液、０．２７８ｍＬ、０．４６６ｍｍｏｌ）から合成した。収率（３８ｍｇ、２６％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．３２分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ５８Ｈ１１７Ｎ５Ｏ２についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）９１７．６７。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ３．８６−３．４５（ｂｒ．ｍ，８Ｈ）；３．３３（ｓ，２Ｈ）；３．２８（ｓ，２Ｈ）；２．７３−２．２７（ｂｒ．ｍ，１４Ｈ）；１．８６−１．００（７６Ｈ）；０．９１（ｔ，１５Ｈ）．
Ｇ．化合物６：
２−（（２−（ジドデシルアミノ）エチル）（ノニル）アミノ）−１−（４−（ジノニルグリシル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン
工程１：メチルＮ−（２−（ジドデシルアミノ）エチル）−Ｎ−ノニルグリシネート
化合物１１のための工程９と同じ方法で、メチルＮ−（２−（ジドデシルアミノ）エチル）−Ｎ−ノニルグリシネートは、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の、メチルノニルグリシネート（３５５ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ドデシルドデカン−１−アミン（８２５ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４５７ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（２７ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）から合成した。収率（４６０ｍｇ、４７％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．６２分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３８Ｈ７８Ｎ２Ｏ２についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）５９６．０３。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ３．７２（ｓ，３Ｈ）；３．４２（ｓ，２Ｈ）；２．８０−２．２４（ｂｒ．ｍ，１０Ｈ）；１．５６−１．００（ｂｒ．ｍ，５４Ｈ）；０．９０（ｔ，９Ｈ）．
工程２：Ｎ−（２−（ジドデシルアミノ）エチル）−Ｎ−ノニルグリシン
化合物１１のための工程１０と同じ方法で、Ｎ−（２−（ジドデシルアミノ）エチル）−Ｎ−ノニルグリシンは、ＴＨＦ（３．９ｍＬ）中の、メチルＮ−（２−（ジドデシルアミノ）エチル）−Ｎ−ノニルグリシネート（４６０ｍｇ、０．７７３ｍｍｏｌ）、および１ＭのＬｉＯＨ（３．９ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）から合成した。収率（３２３ｍｇ、７２％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．３７分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３７Ｈ７６Ｎ２Ｏ２についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）５８２．００。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ４．１７（ｓ，２Ｈ）；４．００（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；３．８４（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；３．３４（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；３．１８（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；１．８２（ｂｒ．ｍ，６Ｈ）；１．２７（ｂｒ．ｍ，４８Ｈ）；０．９１（ｔ，９Ｈ）．
工程３：化合物６：
２−（（２−（ジドデシルアミノ）エチル）（ノニル）アミノ）−１−（４−（ジノニルグリシル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン
化合物１１のための工程１１と同じ方法で、２−（（２−（ジドデシルアミノ）エチル）（ノニル）アミノ）−１−（４−（ジノニルグリシル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オンは、２−（ジノニルアミノ）−１−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（６２ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−（ジドデシルアミノ）エチル）−Ｎ−ノニルグリシン（９９ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）、ｉ−Ｐｒ２ＥｔＮ（６０μＬ、０．３４２ｍｍｏｌ）、およびプロピルホスホン酸無水物（５０％のＥｔＯＡｃ溶液、０．２７８ｍＬ、０．４６６ｍｍｏｌ）から合成した。収率（４５ｍｇ、３０％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．４６分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ６１Ｈ１２３Ｎ５Ｏ２についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）９５９．９８。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ３．８１−３．４９（ｂｒ．ｍ，８Ｈ）；３．３３（ｓ，２Ｈ）；３．２７（ｓ，２Ｈ）；２．７０−２．２５（ｂｒ．ｍ，１４Ｈ）；１．９０−１．００（ｂｒ．ｍ，８２Ｈ）；０．９０（ｔ，１５Ｈ）．
Ｈ．化合物７：
２−（（２−（ジドデシルアミノ）エチル）（ドデシル）アミノ）−１−（４−（ジノニルグリシル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン
化合物１１のための工程１１と同じ方法で、２−（（２−（ジドデシルアミノ）エチル）（ドデシル）アミノ）−１−（４−（ジノニルグリシル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オンは、２−（ジノニルアミノ）−１−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（６２ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−（ジドデシルアミノ）エチル）−Ｎ−ドデシルグリシン（１０７ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）、ｉ−Ｐｒ２ＥｔＮ（６０μＬ、０．３４２ｍｍｏｌ）、およびプロピルホスホン酸無水物（５０％のＥｔＯＡｃ溶液、０．２７８ｍＬ、０．４６６ｍｍｏｌ）から合成した。収率（３４ｍｇ、２０％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．６０分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ６４Ｈ１２９Ｎ５Ｏ２についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）１００１．９７。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ３．８５−２．１８（ｂｒ．ｍ，２６Ｈ）；１．９１−１．００（ｂｒ．ｍ，８８Ｈ）；０．９０（ｔ，１５Ｈ）．
Ｉ．化合物８：
２−（ジドデシルアミノ）−１−（４−（Ｎ−（２−（ジノニルアミノ）エチル）−Ｎ−ノニルグリシル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン
化合物１１のための工程１１と同じ方法で、２−（ジドデシルアミノ）−１−（４−（Ｎ−（２−（ジノニルアミノ）エチル）−Ｎ−ノニルグリシル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オンは、２−（ジドデシルアミノ）−１−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（２０２ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−（ジノニルアミノ）エチル）−Ｎ−ノニルグリシン（２３０ｍｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）、ｉ−Ｐｒ２ＥｔＮ（０．１６２ｍＬ、０．９２６ｍｍｏｌ）、およびプロピルホスホン酸無水物（５０％のＥｔＯＡｃ溶液、０．７５２ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）から合成した。収率（１４８ｍｇ、３７％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．４１分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ６１Ｈ１２３Ｎ５Ｏ２についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）９５９．７４。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ３．８２−３．４９（ｂｒ．ｍ，８Ｈ）；３．３３（ｓ，２Ｈ）；３．２７（ｓ，２Ｈ）；２．６６−２．３０（ｂｒ．ｍ，１４Ｈ）；１．８５−１．０２（ｂｒ．ｍ，８２Ｈ）、０．９０（ｔ，１５Ｈ）．
Ｊ．化合物９：
２−（ジドデシルアミノ）−１−（４−（Ｎ−（２−（ジノニルアミノ）エチル）−Ｎ−ドデシルグリシル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン
化合物１１のための工程１１と同じ方法で、２−（ジドデシルアミノ）−１−（４−（Ｎ−（２−（ジノニルアミノ）エチル）−Ｎ−ドデシルグリシル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オンは、（７６ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）、（９３ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）、ｉ−Ｐｒ２ＥｔＮ（６０μＬ、０．３４２ｍｍｏｌ）、およびプロピルホスホン酸無水物（５０％のＥｔＯＡｃ溶液、０．２７８ｍＬ、０．４６６ｍｍｏｌ）から合成した。収率（５９ｍｇ、３７％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．５７分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ６４Ｈ１２９Ｎ５Ｏ２についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）１００１．６５。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ３．９５−２．２３（ｂｒ．ｍ，２６Ｈ）；２．０５−１．００（ｂｒ．ｍ，８８Ｈ）；０．９０（ｔ，１５Ｈ）．
Ｋ．化合物１０：
２−（ジドデシルアミノ）−１−（４−（Ｎ−（２−（ジドデシルアミノ）エチル）−Ｎ−ノニルグリシル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン
化合物１１のための工程１１と同じ方法で、２−（ジドデシルアミノ）−１−（４−（Ｎ−（２−（ジドデシルアミノ）エチル）−Ｎ−ノニルグリシル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オンは、２−（ジドデシルアミノ）−１−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（７６ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−（ジドデシルアミノ）エチル）−Ｎ−ノニルグリシン（１０１ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）、ｉ−Ｐｒ２ＥｔＮ（６０μＬ、０．３４２ｍｍｏｌ）、およびプロピルホスホン酸無水物（５０％のＥｔＯＡｃ溶液、０．２７８ｍＬ、０．４６６ｍｍｏｌ）から合成した。収率（５６ｍｇ、３４％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．７２分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ６７Ｈ１３５Ｎ５Ｏ２についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）１０４３．８８。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ３．９５−２．１５（ｂｒ．ｍ，２６Ｈ）；１．９０−１．０５（ｂｒ．ｍ，９４Ｈ）；０．９０（ｔ，１５Ｈ）．
Ｌ．化合物１１：
２−（ジドデシルアミノ）−１−（４−（Ｎ−（２−（ジドデシルアミノ）エチル）−Ｎ−ドデシルグリシル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン
工程１：メチルジドデシルグリシネート
ＤＣＥ（５０ｍＬ）中のグリシンメチルエステル塩酸塩（５．０ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８．３ｍＬ、５９．７ｍｍｏｌ）の溶液は、室温で１５分間撹拌させた。ＤＣＥ（５０ｍＬ）中の９２％のドデカノール（２０．０ｇ、９９．６ｍｍｏｌ）を加え、混合物は、０℃に冷却した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２１．１ｇ、９９．６ｍｍｏｌ）および酢酸（５．７ｍＬ、９９．６ｍｍｏｌ）を加え、反応物は、室温に戻させ、１６時間撹拌させた。反応物は、飽和炭酸水素ナトリウムのゆっくりとした添加によってクエンチし、ＤＣＭで抽出した。組み合わされた抽出物は、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。ＩＳＣＯシリカフラッシュクロマトグラフィー（０〜３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、メチルジドデシルグリシネート（７．７ｇ、４５％）を得た。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．８２分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２７Ｈ５５ＮＯ２についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）４２６．６９。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ３．７２（ｓ，３Ｈ）；３．３５（ｓ，２Ｈ）；２．５７（ｔ，４Ｈ）；１．４６（ｍ，４Ｈ）；１．２８（ｂｒ．ｍ，３６Ｈ）；０．９１（ｔ，６Ｈ）．
工程２：リチウムジドデシルグリシネート
ＴＨＦ（１００ｍＬ）および１ＭのＬｉＯＨ（９０．４ｍＬ、９０．４ｍｍｏｌ）中のメチルジドデシルグリシネート（７．７ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）の溶液は、６５℃で１６時間撹拌させた。反応物は、室温に冷まし、白色の粉末になるまで濃縮した。この粉末は、水中で懸濁させ、ろ過し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させて、リチウムジドデシルグリシネート（７．０ｇ、９３％）を得た。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．７４分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２６Ｈ５３ＮＯ２についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）４１２．８３。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ：ｐｐｍ ３．１４（ｓ，２Ｈ）；２．６０（ｔ，４Ｈ）；１．５１（ｍ，４Ｈ）；１．３１（ｂｒ．ｍ，３６Ｈ）；０．９２（ｔ，６Ｈ）．
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（ジドデシルグリシル）ピペラジン−１−カルボキシレート
ＴＨＦ（２４ｍＬ）中のリチウムジドデシルグリシネート（２．０ｇ、４．７９ｍｍｏｌ）、１−ｂｏｃ−ピペラジン（９７８ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌ）、ｉ−Ｐｒ２ＥｔＮ（１．８４ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）、およびプロピルホスホン酸無水物（５０％のＥｔＯＡｃ溶液、８．５３ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）の溶液は、室温で４８時間撹拌させた。反応物は、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物は、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。ＩＳＣＯシリカフラッシュクロマトグラフィー（０〜２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製により、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ジドデシルグリシル）ピペラジン−１−カルボキシレート（９８３ｍｇ、３５％）を得た。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．０６分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３５Ｈ６９Ｎ３Ｏ３についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）５８１．０２。
工程４：２−（ジドデシルアミノ）−１−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン
ＤＣＭ（６．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（ジドデシルグリシル）ピペラジン−１−カルボキシレート（９８３ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ＴＦＡ（６．５ｍＬ、８４．７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物は、室温に戻させ、１６時間撹拌させた。反応混合物は、減圧下で濃縮し、粗材料は、ＣＨＣｌ３に溶解させた。溶液は、５％のＮａ２ＣＯ３、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、２−（ジドデシルアミノ）−１−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（１６３ｍｇ、２０％）を得た。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．０７分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３０Ｈ６１Ｎ３Ｏについてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）４８０．８９。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ３．６７（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；３．３２（ｓ，２Ｈ）；２．９２（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；２．５３（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；１．４８（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；１．２８（ｂｒ．ｍ，３６Ｈ）；０．９１（ｔ，６Ｈ）．
工程５：メチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−ドデシルグリシネート
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシンメチルエステル（７．７ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）の０℃の溶液は、ＮａＨ（６０％、１．７１ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）で処理し、混合物は、３０分間撹拌させた。溶液を室温に戻させてから、１−ブロモドデカン（１５．２ｇ、６１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物は、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物は、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。ＩＳＣＯシリカフラッシュクロマトグラフィー（０〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、メチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−ドデシルグリシネート（４．０３ｇ、２８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ４．０１−３．８４（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；３．７５（ｓ，３Ｈ）；３．２７（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；１．６７−１．３９（ｂｒ．ｍ，１１Ｈ）；１．２８（ｂｒ．ｍ，１８Ｈ）；０．９０（ｔ，３Ｈ）．
工程６：メチルドデシルグリシネート
ＤＣＭ（１７ｍＬ）中のメチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−ドデシルグリシネート（４．０３ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ＴＦＡ（１７ｍＬ、２２６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物は、室温に戻させ、６時間撹拌させた。反応混合物は、減圧下で濃縮し、粗材料は、ＤＣＭに溶解させた。溶液は、１０％のＮａＯＨ、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、メチルドデシルグリシネート（２．８４ｇ、９８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ３．７５（ｓ，３Ｈ）；３．４４（ｓ，２Ｈ）；２．６２（ｔ，２Ｈ）；１．７０（ｂｒ，１Ｈ）；１．５１（ｍ，２Ｈ）；１．２９（ｂｒ．ｍ，１８Ｈ）；０．９０（ｔ，３Ｈ）．
工程７：２−（ジドデシルアミノ）エタン−１−オール
化合物１８のための工程１と同じ方法で、２−（ジドデシルアミノ）エタン−１−オールは、ＭｅＣＮ（８４ｍＬ）中の、１−ブロモドデカン（１０ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）、エタノールアミン（１．１０ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１１．１ｇ、８０．１ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（３０２ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）から合成した。収率（３．８７ｇ、５３％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．６９分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２６Ｈ５５ＮＯについてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）３９８．５６。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ３．５７（ｔ，２Ｈ）；２．６３（ｔ，２Ｈ）；２．４９（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；１．４８（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；１．２９（ｂｒ．ｍ，３６Ｈ）；０．９１（ｔ，６Ｈ）．
工程８：Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ドデシルドデカン−１−アミン
化合物１８のための工程２と同じ方法で、Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ドデシルドデカン−１−アミンは、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の、２−（ジドデシルアミノ）エタン−１−オール（３．８７ｇ、９．７３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．７６ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）、およびメタンスルホニルクロリド（０．９４１ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）から合成した。収率（１．９２ｇ、４７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ３．５１（ｔ，２Ｈ）；２．７８（ｔ，２Ｈ）；２．４７（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；１．４４（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；１．２８（ｂｒ．ｍ，３６Ｈ）；０．９０（ｔ，６Ｈ）．
工程９：メチルＮ−（２−（ジドデシルアミノ）エチル）−Ｎ−ドデシルグリシネート
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中のメチルドデシルグリシネート（４２５ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ドデシルドデカン−１−アミン（８２５ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４５７ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（２７ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物は、８２℃で７２時間撹拌させた。反応混合物は、ろ過し、固体は、ヘキサンで洗浄した。ろ液は、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。ＩＳＣＯシリカフラッシュクロマトグラフィー（０〜２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製により、メチルＮ−（２−（ジドデシルアミノ）エチル）−Ｎ−ドデシルグリシネート（６５２ｍｇ、６２％）を得た。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．７７分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４１Ｈ８４Ｎ２Ｏ２についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）６３８．１８。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ３．７２（ｓ，３Ｈ）；３．４１（ｓ，２Ｈ）；２．９０−２．２０（ｂｒ．ｍ，１０Ｈ）；１．６０−１．００（ｂｒ．ｍ，６０Ｈ）；０．９０（ｔ，９Ｈ）．
工程１０：Ｎ−（２−（ジドデシルアミノ）エチル）−Ｎ−ドデシルグリシン
ＴＨＦ（６ｍＬ）および１ＭのＬｉＯＨ（５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）中のメチルＮ−（２−（ジドデシルアミノ）エチル）−Ｎ−ドデシルグリシネート（６５２ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液は、６５℃で１６時間撹拌させた。反応物は、室温に冷まし、１０％のＨＣｌで酸性化した。混合物は、クロロホルムで抽出し、有機物は、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。ＩＳＣＯシリカフラッシュクロマトグラフィー（０〜２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製により、Ｎ−（２−（ジドデシルアミノ）エチル）−Ｎ−ドデシルグリシン（１５３ｍｇ、２４％）を得た。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．６０分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４０Ｈ８２Ｎ２Ｏ２についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）６２４．０７。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ４．０２−３．４０（ｂｒ．ｍ，６Ｈ）；３．１６（ｂｒ．ｍ，６Ｈ）；１．７８（ｂｒ．ｍ，６Ｈ）；１．４６−１．０１（ｂｒ．ｍ，５４Ｈ）；０．９０（ｔ，９Ｈ）．
工程１１：化合物１１：２−（ジドデシルアミノ）−１−（４−（Ｎ−（２−（ジドデシルアミノ）エチル）−Ｎ−ドデシルグリシル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン
ＴＨＦ（４ｍＬ）中のＮ−（２−（ジドデシルアミノ）エチル）−Ｎ−ドデシルグリシン（２１２ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）および２−（ジドデシルアミノ）−１−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（１６３ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｉ−Ｐｒ２ＥｔＮ（０．１１９ｍＬ、０．６８０ｍｍｏｌ）、およびプロピルホスホン酸無水物（５０％のＥｔＯＡｃ溶液、０．６０６ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物は、室温で一晩撹拌させた。反応混合物は、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物は、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ＩＳＣＯシリカフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％［ＤＣＭ、２０％のＭｅＯＨ、１％のＮＨ４ＯＨ］／ＭｅＯＨ）による精製により、２−（ジドデシルアミノ）−１−（４−（Ｎ−（２−（ジドデシルアミノ）エチル）−Ｎ−ドデシルグリシル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（１４８ｍｇ、３７％）を得た。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．８１分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ７０Ｈ１４１Ｎ５Ｏ２についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）１０８６．９４。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ４．００−２．２０（ｂｒ．ｍ，２６Ｈ）；１．７７（ｂｒ．ｍ，６Ｈ）；１．５４−１．０２（ｂｒ．ｍ，９４Ｈ）；０．９０（ｔ，１５Ｈ）．
Ｍ．化合物１２：ペンチル６−（（２−（４−（２−（（２−（ジドデシルアミノ）エチル）（ドデシル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）（ドデシル）アミノ）ヘキサノエート
工程１：ペンチル６−ブロモヘキサノエート
２６ｍＬのＤＣＭ中の６−ブロモヘキサン酸（２ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）およびペンタン−１−オール（２．２ｍＬ、２０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１．９７ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．２６ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液は、室温で一晩撹拌させた。この後、反応物は、水の添加によってクエンチした。混合物は、ＤＣＭで３回抽出した。有機物は、プールし、飽和ＮａＨＣＯ３、１０％のクエン酸および塩水で洗浄した。次に、有機物は、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗材料は、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、所望の生成物（２．３ｇ、８．６７ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ４．０６（ｔ，２Ｈ）；３．３９（ｔ，２Ｈ）；２．３０（ｔ，２Ｈ）；１．８４（ｍ，２Ｈ）；１．６２（ｍ，４Ｈ）；１．４６（ｍ，２Ｈ）；１．３１（ｍ，４Ｈ）；０．８８（ｔ，３Ｈ）．
工程２：２−（ドデシルアミノ）エタン−１−オール
メチルドデシルグリシネート（３．４ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）は、Ｎ２雰囲気下で２ｍＬのＴＨＦに溶解させ、反応フラスコは、氷浴中で冷却させた。この溶液に、ＬｉＡｌＨ４（０．５５ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応物は、同じ温度で１時間撹拌させた。この後、反応物は、０．５５ｍＬのＨ２Ｏ、０．５５ｍＬの１０％のＮａＯＨ、次に、１．６５ｍＬのＨ２Ｏのその後の添加によってクエンチした。次に、反応物は、ろ過し、ろ液は、減圧下で濃縮した。粗材料は、シリカゲルクロマトグラフィー（１％のＮａＯＨを含むＤＣＭ中０〜２０％のＭｅＯＨ）によって精製して、所望のアルコール（１．９ｇ、８．２８ｍｍｏｌ、６３％の収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ３．６３（ｔ，２Ｈ）；２．７８（ｔ，２Ｈ）；２．６３（ｔ，２Ｈ）；１．４８（ｍ，２Ｈ）；２．１４（ｍ，１８Ｈ）；０．８８（ｔ，３Ｈ）．
工程３：ペンチル６−（ドデシル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ヘキサノエート
化合物１８のための工程１と同じ方法で、ペンチル６−（ドデシル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ヘキサノエートは、１０ｍＬのＴＨＦ中のペンチル６−ブロモヘキサノエート（０．８７ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）、２−（ドデシルアミノ）エタン−１−オール（０．５０ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．６０ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）およびＫＩ（３６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）から合成して、０．３０ｇの所望の生成物（３３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ４．０４（ｔ，２Ｈ）；３．５１（ｍ，２Ｈ）；２．５６（ｍ，２Ｈ）；２．４２（ｍ，４Ｈ）；２．２８（ｔ，２Ｈ）；１．６０（ｍ，４Ｈ）；１．４２（ｍ，４Ｈ）；１．３０−１．２４（ｍ，２４）；０．８７（ｍ，６Ｈ）．
工程４：ペンチル６−（（２−クロロエチル）（ドデシル）アミノ）ヘキサノエート
化合物１８のための工程２と同じ方法で、ペンチル６−（（２−クロロエチル）（ドデシル）アミノ）ヘキサノエートは、２ｍＬのＤＣＭ中の、ペンチル６−（ドデシル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ヘキサノエート（３００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（０．０６２ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）から合成して、２８５ｍｇの所望の生成物（６６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ４．０４（ｔ，２Ｈ）；３．４５（ｔ，２Ｈ）；２．７４（ｔ，２Ｈ）；２．４３（ｍ，４Ｈ）；２．２８（ｔ，２Ｈ）；１．６５−１．５９（ｍ，４Ｈ）；１．３１−１．２４（ｍ，３２Ｈ）；０．８８（ｍ，６Ｈ）．
工程５：化合物１２：ペンチル６−（（２−（４−（２−（（２−（ジドデシルアミノ）エチル）（ドデシル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）（ドデシル）アミノ）ヘキサノエート
化合物１８のための工程６と同じ方法で、ペンチル６−（（２−（４−（２−（（２−（ジドデシルアミノ）エチル）（ドデシル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）（ドデシル）アミノ）ヘキサノエートは、１ｍＬのＭｅＣＮ中の、ペンチル６−（（２−クロロエチル）（ドデシル）アミノ）ヘキサノエート（７５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２−トリドデシル−Ｎ２−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）エタン−１，２−ジアミン（１０７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＫＩ（２．７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）から合成して、９９ｍｇの所望の生成物（５８％）を得た。
ＵＰＬＣ：ＲＴ＝３．５３分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ６９Ｈ１４１Ｎ５Ｏ２についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）１０７３．３２５。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ４．０３（ｔ，２Ｈ）；２．５６−２．３７（ｂｒ．ｍ．，３０Ｈ）；２．２７（ｔ，２Ｈ）；１．６１（ｍ，４Ｈ）；１．４０−１．２３（ｂｒ．ｍ．；９０Ｈ）；０．８７（ｍ，１５Ｈ）．
Ｎ．化合物１３：ペンチル６−（（２−（４−（２−（（２−（ジテトラデシルアミノ）エチル）（テトラデシル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）（ドデシル）アミノ）ヘキサノエート
工程１：２−（ジテトラデシルアミノ）エタン−１−オール
化合物１８のための工程１と同じ方法で、２−（ジテトラデシルアミノ）エタン−１−オールは、ＭｅＣＮ（１６５ｍＬ）中の、１−ブロモテトラデカン（２１．６ｍＬ、７２．８ｍｍｏｌ）、エタノールアミン（２ｍＬ、３３．１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２０ｇ、１４５．５ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（５４９ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）から合成した。収率（１２ｇ、８１％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．３０分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３０Ｈ６３ＮＯについてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）４５４．４６。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ３．５４（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；２．５９（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；２．４６（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；１．５６−１．１７（ｂｒ．ｍ，４８Ｈ）；０．９０（ｂｒ．ｍ，６Ｈ）．
工程２：Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−テトラデシルテトラデカン−１−アミン
化合物１８のための工程２と同じ方法で、Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−テトラデシルテトラデカン−１−アミンは、ＤＣＭ（１１０ｍＬ）中の、２−（ジテトラデシルアミノ）エタン−１−オール（１０ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．０ｍＬ、２８．６ｍｍｏｌ）、およびメタンスルホニルクロリド（２．７５ｍＬ、２７．５ｍｍｏｌ）から合成した。粗材料は、精製せずに次の工程に持ち越した。収率（１０．２ｇ、９８％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．３７分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３０Ｈ６２ＣｌＮについてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）４７２．４５。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ４．２７−２．２０（ｂｒ．ｍ，８Ｈ）；１．９６−１．１７（ｂｒ．ｍ，４８Ｈ）；０．９０（ｂｒ．ｍ，６Ｈ）．
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（テトラデシルアミノ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
化合物１８のための工程３と同じ方法で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（テトラデシルアミノ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレートは、ＭｅＣＮ（６０ｍＬ）中の、１−ブロモテトラデカン（３．６３ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）、４−（２−アミノエチル）−１−ｂｏｃ−ピペラジン（３．０ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３．６２ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（２１７ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）から合成した。収率（１．４２ｇ、２７％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝１．５８分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２５Ｈ５１Ｎ３Ｏ２についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）４２６．６１。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ３．４５（ｔ，４Ｈ）；２．７５（ｔ，２Ｈ）２．６５（ｔ，２Ｈ）；２．５４（ｔ，２Ｈ）；２．４２（ｔ，４Ｈ）；１．６１−１．４１（ｂｒ．ｍ，１１Ｈ）；１．４０−１．２０（ｂｒ．ｍ，２２Ｈ）；０．９０（ｔ，３Ｈ）．
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（２−（ジテトラデシルアミノ）エチル）（テトラデシル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
化合物１８のための工程４と同じ方法で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（２−（ジテトラデシルアミノ）エチル）（テトラデシル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレートは、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（テトラデシルアミノ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（７００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−テトラデシルテトラデカン−１−アミン（１．０１ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４５５ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（２７ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）から合成した。収率（７４０ｍｇ、５２％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．８１分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ５５Ｈ１１２Ｎ４Ｏ２についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）８６２．４７。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ３．４５（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；３．１０−２．８３（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；２．７４−２．３４（ｂｒ．ｍ，１４Ｈ）；１．７５−１．２０（ｂｒ．ｍ，８１Ｈ）；０．９１（ｔ，９Ｈ）．
工程５：Ｎ１−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリテトラデシルエタン−１，２−ジアミン
化合物１８のための工程５と同じ方法で、Ｎ１−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリテトラデシルエタン−１，２−ジアミンは、ＤＣＭ（３．３ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（２−（ジテトラデシルアミノ）エチル）（テトラデシル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（７４０ｍｇ、０．８５９ｍｍｏｌ）、およびＴＦＡ（３．３ｍＬ、４２．９ｍｍｏｌ）から合成した。収率（６６１ｍｇ、９９％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．３８分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ５０Ｈ１０４Ｎ４についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）７６２．４２。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ２．９２（ｔ，４Ｈ）；２．７０−２．３０（ｂｒ．ｍ，１８Ｈ）；１．４６（ｂｒ．ｍ，６Ｈ）；１．３７−１．２０（ｂｒ．ｍ，６６Ｈ）；０．９０（ｔ，９Ｈ）．
工程６：化合物１３：ペンチル６−（（２−（４−（２−（（２−（ジテトラデシルアミノ）エチル）（テトラデシル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）（ドデシル）アミノ）ヘキサノエート
化合物１８のための工程６と同じ方法で、ペンチル６−（（２−（４−（２−（（２−（ジテトラデシルアミノ）エチル）（テトラデシル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）（ドデシル）アミノ）ヘキサノエートは、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の、Ｎ１−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリテトラデシルエタン−１，２−ジアミン（６６ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）、ペンチル６−（（２−クロロエチル）（ドデシル）アミノ）ヘキサノエート（４２ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）Ｋ２ＣＯ３（２４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（２ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）から合成した。収率（３８ｍｇ、３８％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．８１分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ７５Ｈ１５３Ｎ５Ｏ２についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）１１５７．７０。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ４．０８（ｍ，２Ｈ）；３．１６−２．１５（ｂｒ．ｍ，３２Ｈ）；１．６５（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；１．５４−１．００（ｂｒ．ｍ，１００Ｈ）；０．９１（ｂｒ．ｍ，１５Ｈ）．
Ｏ．化合物１４：ジペンチル６，６’−（（２−（４−（２−（（２−（ジドデシルアミノ）エチル）（ドデシル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）アザンジイル）ジヘキサノエート
工程１：ジペンチル６，６’−（（２−ヒドロキシエチル）アザンジイル）ジヘキサノエート
化合物１８のための工程１と同じ方法で、ジペンチル６，６’−（（２−ヒドロキシエチル）アザンジイル）ジヘキサノエートは、４ｍＬのＭｅＣＮ中の、ペンチル６−ブロモヘキサノエート（０．５０ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、エタノールアミン（０．０５２ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．５２ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）およびＫＩ（１４ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）から合成して、２３４ｍｇ（５５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ４．０８（ｔ，４Ｈ）；３．６２（ｍ，２Ｈ）；２．６８−２．５６（ｂｒ．ｍ．，６Ｈ）；２．３３（ｔ，４Ｈ）；１．６４−１．５４（ｍ，１３Ｈ）；１．３５（ｍ，１２Ｈ）；０．９３（ｔ，６Ｈ）．
工程２：ジペンチル６，６’−（（２−クロロエチル）アザンジイル）ジヘキサノエート
化合物１８のための工程２と同じ方法で、ジペンチル６，６’−（（２−クロロエチル）アザンジイル）ジヘキサノエートは、１．５ｍＬのＤＣＭ中のジペンチル６，６’−（（２−ヒドロキシエチル）アザンジイル）ジヘキサノエート（１２４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（０．０２５ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０６０ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）から合成して、８４ｍｇ（６５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ４．０４（ｔ，４Ｈ）；３．４６（ｔ，２Ｈ）；２．７３（ｔ，２Ｈ）；２．４３（ｔ，４Ｈ）；２．２８（ｔ，４Ｈ）；１．６０（ｍ，８Ｈ）；１．４０（ｍ，４Ｈ）；１．２９（ｍ，１２Ｈ）；０．８９（ｔ，６Ｈ）．
工程３：化合物１４：ジペンチル６，６’−（（２−（４−（２−（（２−（ジドデシルアミノ）エチル）（ドデシル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）アザンジイル）ジヘキサノエート
化合物１８のための工程６と同じ方法で、ジペンチル６，６’−（（２−（４−（２−（（２−（ジドデシルアミノ）エチル）（ドデシル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）アザンジイル）ジヘキサノエートは、１ｍＬのＭｅＣＮ中の、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２−トリドデシル−Ｎ２−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）エタン−１，２−ジアミン（１０５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ジペンチル６，６’−（（２−クロロエチル）アザンジイル）ジヘキサノエート（８４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）から合成した。収率（５３ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、３０％）。
ＵＰＬＣ：ＲＴ＝３．４７分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ６８Ｈ１３７Ｎ５Ｏ４についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）１０８９．５３。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ４．０４（ｔ，４Ｈ）；２．８９−２．９８（ｍ，４Ｈ）；２．３９−２．６８（ｍ，２６Ｈ）；２．２７（ｔ，４Ｈ）；１．５７−１．７１（ｍ，１０Ｈ）；１．３５（ｍ，４Ｈ）；１．２８−１．３５（ｍ，７４Ｈ）；０．９０（ｍ，１５Ｈ）．
Ｐ．化合物１５：メチル１２−（（２−（４−（２−（（２−（ジドデシルアミノ）エチル）（ドデシル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）（ドデシル）アミノ）ドデカノエート
工程１：メチル１２−ブロモドデカノエート
ＴＨＦ（７ｍＬ）中の１２−ブロモドデカン酸（２．５ｇ、８．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、メタノール（７．２ｍＬ、１７９ｍｍｏｌ）を加えた。硫酸（０．５０ｍＬ、８．９５ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応物は、６５℃で２時間撹拌させた。反応混合物は、５％のＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄した。有機層は、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。ＩＳＣＯシリカフラッシュクロマトグラフィー（０〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、メチル１２−ブロモドデカノエート（２．４０ｇ、９２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ３．６９（ｓ，３Ｈ）；３．４４（ｔ，２Ｈ）；２．３３（ｔ，２Ｈ）；１．８８（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；１．６４（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；１．４５（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；１．３１（ｂｒ．ｍ，１２Ｈ）．
工程２：メチル１２−（ドデシル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ドデカノエート
ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中のメチル１２−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ドデカノエート（４１３ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ブロモドデカン（４５２ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４１８ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（２５ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物は、８２℃で１６時間撹拌させた。反応混合物は、室温に冷まし、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わされた有機層は、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。ＩＳＣＯシリカフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％［ＤＣＭ、２０％のＭｅＯＨ、１％のＮＨ４ＯＨ］／ＭｅＯＨ）による精製により、メチル１２−（ドデシル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ドデカノエート（４０９ｍｇ、６１％）を得た。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．３９分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２７Ｈ５５ＮＯ３についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）４４２．６０。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ３．６９（ｓ，３Ｈ）；３．６１（ｔ，２Ｈ）；２．６８（ｔ，２Ｈ）；２．５４（ｔ，４Ｈ）；２．３２（ｔ，２Ｈ）；１．６４（ｍ，２Ｈ）；１．５０（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；１．２８（ｂｒ．ｍ，３２Ｈ）；０．９０（ｔ，３Ｈ）．
工程３：メチル１２−（（２−クロロエチル）（ドデシル）アミノ）ドデカノエート
化合物１８のための工程２と同じ方法で、メチル１２−（（２−クロロエチル）（ドデシル）アミノ）ドデカノエートは、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の、メチル１２−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ドデカノエート（４０９ｍｇ、０．９２６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１６８ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）、およびメタンスルホニルクロリド（０．０９０ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）から合成した。収率（３０７ｍｇ、７２％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝４．３０分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２７Ｈ５４ＣｌＮＯ２についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）４６０．８０。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ３．５９（ｓ，３Ｈ）；３．４２（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；２．７０（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；２．３８（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；２．３０（ｔ，２Ｈ）；１．５５（ｍ，２Ｈ）；１．３６（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；１．２７−０．９６（ｂｒ．ｍ，３２Ｈ）；０．８１（ｔ，３Ｈ）．
工程４：化合物１５：メチル１２−（（２−（４−（２−（（２−（ジドデシルアミノ）エチル）（ドデシル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）（ドデシル）アミノ）ドデカノエート
化合物１８のための工程６と同じ方法で、メチル１２−（（２−（４−（２−（（２−（ジドデシルアミノ）エチル）（ドデシル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）（ドデシル）アミノ）ドデカノエートは、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２−トリドデシル−Ｎ２−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）エタン−１，２−ジアミン（１５０ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）、メチル１２−（（２−クロロエチル）（ドデシル）アミノ）ドデカノエート（１３４ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）Ｋ２ＣＯ３（６１ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（４ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）から合成した。収率（３２ｍｇ、１５％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝４．８３分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ７１Ｈ１４５Ｎ５Ｏ２についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）１１０２．１１。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ３．６９（ｓ，３Ｈ）；２．７５−２．２４（ｂｒ．ｍ，３２Ｈ）；１．６４（ｍ，２Ｈ）；１．５２−１．００（ｂｒ．ｍ，９６Ｈ）；０．９０（ｔ，１２Ｈ）．
Ｑ．化合物１６：ジメチル１２，１２’−（（２−（４−（２−（（２−（ジドデシルアミノ）エチル）（ドデシル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）アザンジイル）ジドデカノエート
工程１：ジメチル１２，１２’−（（２−ヒドロキシエチル）アザンジイル）ジドデカノエート
化合物１８のための工程１と同じ方法で、ジメチル１２，１２’−（（２−ヒドロキシエチル）アザンジイル）ジドデカノエートは、ＭｅＣＮ（１１ｍＬ）中の、メチル１２−ブロモドデカノエート（１．５ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）、エタノールアミン（０．３１０ｍＬ、５．１２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．４２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（８５ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）から合成した。収率（５６３ｍｇ、４５％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝１．８１分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２８Ｈ５５ＮＯ５についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）４８６．６３。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ３．６９（ｓ，６Ｈ）；３．５９（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；２．７５−２．４０（ｂｒ．ｍ，６Ｈ）；２．３２（ｔ，４Ｈ）；１．６４（ｍ，４Ｈ）；１．４８（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；１．２９（ｂｒ．ｍ，２８Ｈ）．
工程２：ジメチル１２，１２’−（（２−クロロエチル）アザンジイル）ジドデカノエート
化合物１８のための工程２と同じ方法で、ジメチル１２，１２’−（（２−クロロエチル）アザンジイル）ジドデカノエートは、ＤＣＭ（５．５ｍＬ）中の、ジメチル１２，１２’−（（２−ヒドロキシエチル）アザンジイル）ジドデカノエート（５１８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１９３ｍＬ、１．３９ｍｍｏｌ）、およびメタンスルホニルクロリド（０．１０３ｍＬ、１．３３ｍｍｏｌ）から合成した。収率（３７６ｍｇ、７０％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．１７分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２８Ｈ５４ＣｌＮＯ４についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）５０４．７５。
工程３：化合物１６：ジメチル１２，１２’−（（２−（４−（２−（（２−（ジドデシルアミノ）エチル）（ドデシル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）アザンジイル）ジドデカノエート
化合物１８のための工程６と同じ方法で、ジメチル１２，１２’−（（２−（４−（２−（（２−（ジドデシルアミノ）エチル）（ドデシル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）アザンジイル）ジドデカノエートは、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２−トリドデシル−Ｎ２−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）エタン−１，２−ジアミン（１５０ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）、ジメチル１２，１２’−（（２−クロロエチル）アザンジイル）ジドデカノエート（１３４ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）Ｋ２ＣＯ３（６１ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（４ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）から合成した。収率（３２ｍｇ、１５％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．４６分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ７２Ｈ１４５Ｎ５Ｏ４についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）１１４６．０７。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ３．６９（ｓ，６Ｈ）；２．７５−２．２４（ｂｒ．ｍ，３４Ｈ）；１．６４（ｍ，４Ｈ）；１．５２−１．００（ｂｒ．ｍ，９２Ｈ）；０．９０（ｔ，９Ｈ）．
Ｒ．化合物１７：Ｎ１−（２−（４−（２−（ジドデシルアミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリヘキシルエタン−１，２−ジアミン
工程１：２−（ジヘキシルアミノ）エタン−１−オール
化合物１８のための工程１と同じ方法で、２−（ジヘキシルアミノ）エタン−１−オールは、ＭｅＣＮ（３８０ｍＬ）中の、１−ブロモヘキサン（５ｇ、８２ｍｍｏｌ）、エタノールアミン（１１．５ｍＬ、８２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２２．７ｇ、１６４ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（１．３６ｇ、８．２ｍｍｏｌ）から合成した。収率（２．５８ｇ、１４％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝０．４１分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１４Ｈ３１ＮＯについてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）２２９．９５。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ３．６２（ｔ，２Ｈ）；２．７０（ｔ，２Ｈ）、２．５７（ｔ，４Ｈ）；１．５０（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；１．３０（ｂｒ，１２Ｈ）；０．９１（ｔ，６Ｈ）．
工程２：Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ヘキシルヘキサン−１−アミン
化合物１８のための工程２と同じ方法で、Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ヘキシルヘキサン−１−アミンは、ＤＣＭ（５６ｍＬ）中の、２−（ジヘキシルアミノ）エタン−１−オール（２．５０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．０ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ）、およびメタンスルホニルクロリド（１．０ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）から合成した。収率（１．９３ｇ、７１％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝０．４２分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１４Ｈ３０ＣｌＮについてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）２４７．８６。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ３．５０（ｔ，２Ｈ）；２．７７（ｔ，２Ｈ）；２．５１（ｔ，４Ｈ）；１．４２（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；１．２７（ｂｒ，１２Ｈ）；０．８９（ｔ，６Ｈ）．
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ヘキシルアミノ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
化合物１８のための工程３と同じ方法で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ヘキシルアミノ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレートは、１−ブロモヘキサン（１．４４ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）、４−（２−アミノエチル）−１−ｂｏｃ−ピペラジン（２．０ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．４ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（１４５ｍｇ、０．８７２ｍｍｏｌ）から合成した。収率（４４６ｍｇ、１６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ３．４４（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；２．７５（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；２．６５（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；２．５４（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；２．４２（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；１．６０−１．４３（ｂｒ．ｍ，１１Ｈ）；１．４０−１．０５（ｂｒ．ｍ，６Ｈ）；０．９１（ｂｒ．ｍ，３Ｈ）．
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（２−（ジヘキシルアミノ）エチル）（ヘキシル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
化合物１８のための工程４と同じ方法で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（２−（ジヘキシルアミノ）エチル）（ヘキシル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレートは、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ヘキシルアミノ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．７９７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ヘキシルヘキサン−１−アミン（２１７ｍｇ、０．８７７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２２０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（１３ｍｇ、０．０７９７ｍｍｏｌ）から合成した。収率３０８ｍｇ、７４％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝１．４０分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３１Ｈ６４Ｎ４Ｏ２についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）５２５．８３。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ３．４５（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；３．１５−２．１５（ｂｒ．ｍ，１８Ｈ）；１．８５−１．００（ｂｒ．ｍ，３３Ｈ）；０．９１（９Ｈ）．
工程５：Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２−トリヘキシル−Ｎ２−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）エタン−１，２−ジアミン
化合物１８のための工程５と同じ方法で、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２−トリヘキシル−Ｎ２−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）エタン−１，２−ジアミンは、ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（２−（ジヘキシルアミノ）エチル）（ヘキシル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３０８ｍｇ、０．５８７ｍｍｏｌ）、およびＴＦＡ（２．２５ｍｌ、２９．３ｍｍｏｌ）から合成した。収率（２２０ｍｇ、８８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ２．９２（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；２．７０−２．２０（ｂｒ．ｍ，１８Ｈ）、１．５４−１．２２（ｂｒ．ｍ，２４Ｈ）；０．９１（ｂｒ．ｍ，９Ｈ）．
工程６：化合物１７：Ｎ１−（２−（４−（２−（ジドデシルアミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリヘキシルエタン−１，２−ジアミン
化合物１８のための工程６と同じ方法で、Ｎ１−（２−（４−（２−（ジドデシルアミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリヘキシルエタン−１，２−ジアミンは、ＴＨＦ（６ｍＬ）中の、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２−トリヘキシル−Ｎ２−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）エタン−１，２−ジアミン（１１０ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ドデシルドデカン−１−アミン（１６２ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７２ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（５ｍｇ、０．０２５９ｍｍｏｌ）から合成した。収率（８１ｍｇ、３９％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．７９分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ５２Ｈ１０９Ｎ５についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）８０６．３０。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ３．０５−２．１０（ｂｒ．ｍ，３０Ｈ）；１．８０−１．０５（ｂｒ．ｍ，６４Ｈ）；０．９１（ｂｒ．ｍ，１５Ｈ）．
Ｓ：化合物１８：Ｎ１−（２−（４−（２−（ジノニルアミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリノニルエタン−１，２−ジアミン
工程１：２−（ジノニルアミノ）エタン−１−オール
ＭｅＣＮ（８４ｍＬ）中の１−ブロモノナン（８．３１ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、エタノールアミン（１．１０ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１１．１ｇ、８０．１ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（３０２ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物は、８２℃で４８時間撹拌させた。反応混合物は、室温に冷まし、ろ過し、固体は、ヘキサンで洗浄した。ろ液は、ヘキサンで抽出し、組み合わされた抽出物は、減圧下で濃縮した。ＩＳＣＯシリカフラッシュクロマトグラフィー（０〜２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製により、２−（ジノニルアミノ）エタン−１−オール（４．０６ｇ、７１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ３．５７（ｔ，２Ｈ）；２．６３（ｔ，２Ｈ）；２．４９（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；１．４８（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；１．２９（ｂｒ．ｍ，２４Ｈ）；０．９１（ｔ，６Ｈ）．
工程２：Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ノニルノナン−１−アミン
ＤＣＭ（６５ｍＬ）中の２−（ジノニルアミノ）エタン−１−オール（４．０６ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．３５ｍｌ、１６．８ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のメタンスルホニルクロリド（１．２５ｍＬ、１６．１８ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。反応物は、室温に戻させ、１６時間撹拌させた。混合物は、水の添加によってクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層は、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。ＩＳＣＯシリカフラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ノニルノナン−１−アミン（２．５８ｇ、６０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ３．５１（ｔ，２Ｈ）；２．７８（ｔ，２Ｈ）；２．４７（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；１．４４（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；１．２８（ｂｒ．ｍ，２４Ｈ）；０．９０（ｔ，６Ｈ）．
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ノニルアミノ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
ＭｅＣＮ（４４ｍＬ）中の１−ブロモノナン（１．８１ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（２−アミノエチル）−１−ｂｏｃ−ピペラジン（２．０ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．４ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（１４５ｍｇ、０．８７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物は、６５℃で１６時間撹拌させた。反応混合物は、室温に冷まし、ろ過し、固体は、ヘキサンで洗浄した。ろ液は、ヘキサンで抽出し、組み合わされた抽出物は、減圧下で濃縮した。ＩＳＣＯシリカフラッシュクロマトグラフィー（０〜２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製により、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ノニルアミノ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（７７５ｍｇ、２５％）を得た。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝０．４７分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２０Ｈ４１Ｎ３Ｏ２についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）３５６．４１。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ３．４４（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；２．７４（ｔ，２Ｈ）；２．６３（ｔ，２Ｈ）；２．５３（ｔ，２Ｈ）；２．４１（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；１．４８（ｂｒ．ｍ，９Ｈ）；１．３０（ｂｒ．ｍ，１４Ｈ）；０．９０（ｔ，３Ｈ）．
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（２−（ジノニルアミノ）エチル）（ノニル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
ＴＨＦ（９ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ノニルアミノ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ノニルノナン−１−アミン（５１４ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３９０ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（２３ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物は、６５℃で７２時間撹拌させた。反応混合物は、室温に冷まし、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わされた抽出物は、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。ＩＳＣＯシリカフラッシュクロマトグラフィー（０〜１５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製により、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（２−（ジノニルアミノ）エチル）（ノニル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（７６３ｍｇ、８３％）を得た。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．６１分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４０Ｈ８２Ｎ４Ｏ２についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）６５１．９１。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ３．４５（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；２．７５−２．３０（ｂｒ．ｍ，１８Ｈ）；１．５５−１．２０（ｂｒ．ｍ，５１Ｈ）；０．９１（ｂｒ．ｍ，９Ｈ）．
工程５：Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２−トリノニル−Ｎ２−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）エタン−１，２−ジアミン
ＤＣＭ（４．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（２−（ジノニルアミノ）エチル）（ノニル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（７６３ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ＴＦＡ（４．５ｍＬ、５８．５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物は、室温に戻させ、１６時間撹拌させた。反応混合物は、減圧下で濃縮し、粗材料は、ＣＨＣｌ３に溶解させた。溶液は、５％のＮａ２ＣＯ３、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。ＩＳＣＯシリカフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％［ＤＣＭ、２０％のＭｅＯＨ、１％のＮＨ４ＯＨ］／ＭｅＯＨ）による精製により、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２−トリノニル−Ｎ２−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）エタン−１，２−ジアミン（２１８ｍｇ、３４％）を得た。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝１．８１分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３５Ｈ７４Ｎ４についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）５５１．７８。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ２．９１（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；２．７０−２．３５（ｂｒ．ｍ，１８Ｈ）；１．４６（ｂｒ．ｍ，６Ｈ）；１．２９（ｂｒ．ｍ，３６Ｈ）；０．９１（ｂｒ．ｍ，９Ｈ）
工程６：化合物１８：Ｎ１−（２−（４−（２−（ジノニルアミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリノニルエタン−１，２−ジアミン
ＴＨＦ（４ｍＬ）中のＮ１，Ｎ１，Ｎ２−トリノニル−Ｎ２−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）エタン−１，２−ジアミン（７４ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）およびＮ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ノニルノナン−１−アミン（５８ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３７ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（３ｍｇ、０．０１３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物は、６５℃で４８時間撹拌させた。反応混合物は、室温に冷まし、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わされた抽出物は、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。ＩＳＣＯＣ１８フラッシュクロマトグラフィー（５０〜１００％［ＭｅＣＮ ０．１％のＴＦＡ］／［Ｈ２Ｏ ０．１％のＴＦＡ］）による精製により、所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。この塩は、ＣＨＣｌ３に溶解させ、溶液は、５％のＮａ２ＣＯ３、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、Ｎ１−（２−（４−（２−（ジノニルアミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリノニルエタン−１，２−ジアミン（６６ｍｇ、５８％）を得た。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．９１分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ５５Ｈ１１５Ｎ５についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）８４７．３０。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ３．１０−２．２５（ｂｒ．ｍ，３０Ｈ）；１．９０−１．３５（ｂｒ．ｍ，１０Ｈ）；１．２９（ｂｒ．ｍ，６０Ｈ）；０．９１（ｂｒ．ｍ，１５Ｈ）．
Ｔ：化合物１９：Ｎ１−（２−（４−（２−（ジドデシルアミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリノニルエタン−１，２−ジアミン
化合物１８のための工程６と同じ方法で、Ｎ１−（２−（４−（２−（ジドデシルアミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリノニルエタン−１，２−ジアミンは、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２−トリノニル−Ｎ２−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）エタン−１，２−ジアミン（７０ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ドデシルドデカン−１−アミン（７９ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３５ｍｇ、０．２５４ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（２ｍｇ、０．０１２７ｍｍｏｌ）から合成した。収率（５２ｍｇ、４４％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．３５分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ６１Ｈ１２７Ｎ５についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）９３１．６１。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ２．７０（ｂｒ．ｍ，３０Ｈ）；１．５６−１．０２（ｂｒ．ｍ，８２Ｈ）；０．９０（ｔ，１５Ｈ）．
Ｕ：化合物２０：Ｎ１−（２−（４−（２−（ジテトラデシルアミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリノニルエタン−１，２−ジアミン
化合物１８のための工程６と同じ方法で、Ｎ１−（２−（４−（２−（ジテトラデシルアミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリノニルエタン−１，２−ジアミンは、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２−トリノニル−Ｎ２−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）エタン−１，２−ジアミン（７４ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−テトラデシルテトラデカン−１−アミン（９５ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３７ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（３ｍｇ、０．０１３４ｍｍｏｌ）から合成した。収率（５０ｍｇ、３８％）
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．５５分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ６５Ｈ１３５Ｎ５についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）９８７．８７。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ３．２０−２．２５（ｂｒ．ｍ，３０Ｈ）；１．８５−１．００（ｂｒ．ｍ，９０Ｈ）；０．９１（ｔ，１５Ｈ）．
Ｖ：化合物２１：Ｎ１−（２−（４−（２−（ジヘキシルアミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリドデシルエタン−１，２−ジアミン
化合物１８のための工程６と同じ方法で、Ｎ１−（２−（４−（２−（ジヘキシルアミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリドデシルエタン−１，２−ジアミンは、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２−トリドデシル−Ｎ２−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）エタン−１，２−ジアミン（６７ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ヘキシルヘキサン−１−アミン（３２ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２８ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（２ｍｇ、０．００９９ｍｍｏｌ）から合成した。収率（３０ｍｇ、３４％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．２４分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ５８Ｈ１２１Ｎ５についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）８９０．５８。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ３．１５−２．２０（ｂｒ．ｍ，３０Ｈ）；１．８５−１．００（ｂｒ．ｍ，７６Ｈ）；０．９１（ｂｒ．ｍ，１５Ｈ）．
Ｗ：化合物２２：Ｎ１−（２−（４−（２−（ジオクチルアミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリドデシルエタン−１，２−ジアミン
工程１：２−（ジオクチルアミノ）エタン−１−オール
化合物１８のための工程１と同じ方法で、化合物は、２００ｍＬのＭｅＣＮ中の、エタノールアミン（５ｇ、８２ｍｍｏｌ）、１−ブロモオクタン（１４ｍＬ、８２ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１１ｇ、８２ｍｍｏｌ）から合成した。収率（３．１３ｇ、１１ｍｍｏｌ、１３％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝１．７８分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１８Ｈ３９ＮＯについてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）２８６．２２。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ３．５４（ｍ，２Ｈ）；２．６０−２．４７（ｍ，６Ｈ）；１．４４（ｍ，４Ｈ）；１．２６（ｍ，２１Ｈ）；０．８６（ｔ，６Ｈ）．
工程２：Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−オクチルオクタン−１−アミン
化合物１８のための工程２と同じ方法で、Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−オクチルオクタン−１−アミンは、３０ｍＬのＤＣＭ中の、２−（ジオクチルアミノ）エタン−１−オール（３．１３ｇ、１１ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（０．８５ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．５ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）から合成した。収率（１．５５ｇ、５．１ｍｍｏｌ、４６％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．８６分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１８Ｈ３８ＣｌＮについてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）３０４．４３。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ３．４８（２、２Ｈ）；２．７５（ｔ，２Ｈ）；２．４３（ｔ，４Ｈ）；１．４０−１．２５（ｍ，２４Ｈ）；０．８６（ｔ，６Ｈ）．
工程３：化合物２２：Ｎ１−（２−（４−（２−（ジオクチルアミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリドデシルエタン−１，２−ジアミン
化合物１８のための工程６と同じ方法で、Ｎ１−（２−（４−（２−（ジオクチルアミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリドデシルエタン−１，２−ジアミンは、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２−トリドデシル−Ｎ２−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）エタン−１，２−ジアミン（１５０ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−オクチルオクタン−１−アミン５４（８１ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６１ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（４ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）から合成した。収率（２００ｍｇ、９６％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．４１分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ６２Ｈ１２９Ｎ５についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）９４５．９６。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ２．７６−２．１０（ｂｒ．ｍ，３０Ｈ）；１．５６−１．００（ｂｒ．ｍ，８４Ｈ）；０．９０（ｔ，１５Ｈ）．
Ｘ：化合物２３：Ｎ１−（２−（４−（２−（ジノニルアミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリドデシルエタン−１，２−ジアミン
化合物１８のための工程６と同じ方法で、Ｎ１−（２−（４−（２−（ジノニルアミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリドデシルエタン−１，２−ジアミンは、ＴＨＦ（１３ｍＬ）中の、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２−トリドデシル−Ｎ２−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）エタン−１，２−ジアミン（５９５ｍｇ、０．８７９ｍｇ）、Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ノニルノナン−１−アミン（３５０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２４３ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（１５ｍｇ、０．０８７９ｍｍｏｌ）から合成した。収率（５３４ｍｇ、６２％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．５０分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ６４Ｈ１３３Ｎ５についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）９７３．６０。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ２．７０−２．３０（ｂｒ．ｍ，３０Ｈ）；１．５６−１．３７（ｂｒ．ｍ，１０Ｈ）；１．２８（ｂｒ．ｍ，７８Ｈ）；０．９０（ｔ，１５Ｈ）．
Ｙ：化合物２４：（Ｚ）−Ｎ１−（２−（４−（２−（ドデカ−６−エン−１−イル（ドデシル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリドデシルエタン−１，２−ジアミン
工程１：（６−ヒドロキシヘキシル）トリフェニルホスホニウムブロミド
６−ブロモ−１−ヘキサノール（４．８９ｇ、２７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（７．８７ｇ、３０ｍｍｏｌ）および５０ｍＬのＭｅＣＮは、丸底フラスコ中で組み合わせた。フラスコに凝縮器を装着し、加熱マントルに入れ、反応物は、８２℃で４８時間撹拌させた。この後、反応物は、室温に冷まし、溶液は、カニューレで２００ｍＬのＥｔ２Ｏに入れたところ、白色の沈殿物が生じた。固体は、沈降させ、溶媒は、デカントして取り除いた。２０ｍＬのＤＣＭを加えて、固体を溶解させ、次に、１００ｍＬのＥｔ２Ｏをゆっくりと加えて、白色の沈殿物を得た。次に、溶媒は、減圧下で除去して、清浄な（６−ヒドロキシヘキシル）トリフェニルホスホニウムブロミド（９．４ｇ、２１．２ｍｍｏｌ、７８％の収率で）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ７．８０（ｍ，１５Ｈ）；３．８０（ｍ，２Ｈ）；３．６５（ｍ，２Ｈ）；２．２３（ｍ，２Ｈ）；１．６８（ｍ，４Ｈ）；１．５２（ｍ，４Ｈ）．
工程２：（Ｚ）−ドデカ−６−エン−１−オール
２５ｍＬのＴＨＦ中の（６−ヒドロキシヘキシル）トリフェニルホスホニウムブロミド（３．０ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）の溶液は、−７８℃のドライアイス／アセトン浴中で冷却させた。冷却後、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ）（５．７ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。１時間後、さらなる１０ｍＬのＴＨＦおよびｎ−ＢｕＬｉ（１．３５ｍＬ）を加え、撹拌は、同じ温度で１時間続けた。この後、１−ヘキサナール（１．６ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）を加え、反応物は、室温に温め、３時間撹拌した。この後、反応物は、過剰な飽和ＮＨ４Ｃｌの添加によってクエンチした。溶液は、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。プールされた有機物は、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗材料は、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、所望の生成物を透明な油（０．７６ｇ、４．１ｍｍｏｌ、６１％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ５．３４（ｍ，２Ｈ）；３．６２（ｔ，２Ｈ）；２．０１（ｍ，４Ｈ）；１．５６（ｍ，２Ｈ）；１．３５−１．２７（ｍ，１１Ｈ）；０．８７（ｔ，３Ｈ）．
工程３：（Ｚ）−ドデカ−６−エン−１−イルメタンスルホネート
２０ｍＬのＤＣＭ中の（Ｚ）−ドデカ−６−エン−１−オール（１．８１ｇ、９．３ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１．７ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．８０ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物は、ゆっくりと室温に温め、一晩撹拌した。反応物は、水の添加によってクエンチし、混合物は、ＤＣＭで２回抽出した。有機物は、プールし、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗材料は、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、清浄な所望の生成物（２．２ｇ、８．４ｍｍｏｌ、９０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ５．３４（ｍ，２Ｈ）；４．２０（ｔ，２Ｈ）；２．９８（ｓ，３Ｈ）；２．０１（ｍ，４Ｈ）；１．７４（ｍ，２Ｈ）；１．３８−１．２７（ｍ，１０Ｈ）；０．８７（ｔ，３Ｈ）．
工程４：（Ｚ）−１−ブロモドデカ−６−エン
丸底フラスコ中で、Ｎ２下で、（Ｚ）−ドデカ−６−エン−１−イルメタンスルホネート（２．２ｇ、８．３ｍｍｏｌ）は、４０ｍＬのＥｔ２Ｏに溶解させた。ＭｇＢｒ２・Ｅｔ２Ｏ（６．５ｇ、２５ｍｍｏｌ）を加え、反応物は、４８時間撹拌させた。この後、反応物は、氷の添加によってクエンチした。次に、混合物は、Ｅｔ２Ｏで３回抽出した。プールされた有機物は、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗材料は、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、所望の生成物（１．８ｇ、７．２８ｍｍｏｌ、８８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ５．３４（ｍ，２Ｈ）；３．３９（ｔ，２Ｈ）；２．０１−１．８４（ｍ，６Ｈ）；１．２８（ｍ，１０Ｈ）；０．８７（ｔ，３Ｈ）．
工程５：（Ｚ）−２−（ドデカ−６−エン−１−イル（ドデシル）アミノ）エタン−１−オール
化合物１８のための工程１と同じ方法で、（Ｚ）−２−（ドデカ−６−エン−１−イル（ドデシル）アミノ）エタン−１−オールは、５ｍＬのＭｅＣＮ中の、（Ｚ）−１−ブロモドデカ−６−エン（０．２５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、２−（ドデシルアミノ）エタン−１−オール（０．２３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．１４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＫＩ（２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）から合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ５．３４（ｍ，２Ｈ）；３．６５（ｂｒ．ｍ．，２Ｈ）；２．６４（ｂｒ．ｍ，６Ｈ）；２．００（ｍ，４Ｈ）；１．５５（ｍ，６Ｈ）；１．２４（ｍ，２６Ｈ）；０．８６（ｔ，６Ｈ）．
工程６：（Ｚ）−Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ドデシルドデカ−６−エン−１−アミン
化合物１８のための工程２と同じ方法で、（Ｚ）−Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ドデシルドデカ−６−エン−１−アミンは、０．５ｍＬのＤＣＭ中の、（Ｚ）−２−（ドデカ−６−エン−１−イル（ドデシル）アミノ）エタン−１−オール（３５ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（０．００８ｍＬ、０．０９７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０１８ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）から合成した。収率（１７．３ｍｇ、４７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ５．３４（ｍ，２Ｈ）；３．４７（ｔ，２Ｈ）；２．７４（ｔ，２Ｈ）；２．４３（ｔ，４Ｈ）；２．０（ｍ，４Ｈ）；１．２４（ｍ，３２Ｈ）；０．８６（ｔ，６Ｈ）．
工程７：化合物２４：（Ｚ）−Ｎ１−（２−（４−（２−（ドデカ−６−エン−１−イル（ドデシル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリドデシルエタン−１，２−ジアミン
化合物１８のための工程６と同じ方法で、（Ｚ）−Ｎ１−（２−（４−（２−（ドデカ−６−エン−１−イル（ドデシル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリドデシルエタン−１，２−ジアミンは、０．５ｍＬのＤＣＭ中の、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２−トリドデシル−Ｎ２−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）エタン−１，２−ジアミン（２７ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）および（Ｚ）−Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ドデシルドデカ−６−エン−１−アミン（１７．３ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）から合成した。収率（２４ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、５７％）。
ＵＰＬＣ：ＲＴ＝３．７８分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ７０Ｈ１４３Ｎ５についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）１０５６．３７６。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ５．３６（ｍ，２Ｈ）；２．５３−２．３５（ｍ，３０Ｈ）；２．００（ｍ，４Ｈ）；１．３９−１．２４（ｍ，９２Ｈ）；０．８６（ｍ，１５Ｈ）．
Ｚ：化合物２５：Ｎ１−（２−（４−（２−（ジ（（Ｚ）−ドデカ−６−エン−１−イル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリドデシルエタン−１，２−ジアミン
工程１：２−（ジ（（Ｚ）−ドデカ−６−エン−１−イル）アミノ）エタン−１−オール
化合物１８のための工程１と同じ方法で、２−（ジ（（Ｚ）−ドデカ−６−エン−１−イル）アミノ）エタン−１−オールは、５ｍＬのＤＣＭ中の、エタノールアミン（６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、（Ｚ）−１−ブロモドデカ−６−エン（０．５１ｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．１４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）から合成した。収率（０．２２ｇ、０．５６ｍｍｏｌ、５６％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ５．３４（ｍ，４Ｈ）；３．５９（ｍ，２Ｈ）；２．６５−２．５３（ｍ，６Ｈ）；２．００（ｍ，９Ｈ）；１．４９（ｍ，４Ｈ）；１．２３（ｍ，２０Ｈ）；０．８６（ｔ，６Ｈ）．
工程２：（Ｚ）−Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−（（Ｚ）−ドデカ−６−エン−１−イル）ドデカ−６−エン−１−アミン
化合物１８のための工程２と同じ方法で、（Ｚ）−Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−（（Ｚ）−ドデカ−６−エン−１−イル）ドデカ−６−エン−１−アミンは、３ｍＬのＤＣＭ中の、２−（ジ（（Ｚ）−ドデカ−６−エン−１−イル）アミノ）エタン−１−オール（０．２２ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（０．０４７ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）から合成した。（収率（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、６５％）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ５．３４（ｍ，４Ｈ）；３．４７（ｔ，２Ｈ）；２．７４（ｔ，２Ｈ）；２．４３（ｔ，４Ｈ）；２．００（ｍ，８Ｈ）；１．４１−１．２７（ｍ，２４Ｈ）；０．８７（ｍ，６Ｈ）．
工程３：化合物２５：Ｎ１−（２−（４−（２−（ジ（（Ｚ）−ドデカ−６−エン−１−イル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリドデシルエタン−１，２−ジアミン
化合物１８のための工程６と同じ方法で、Ｎ１−（２−（４−（２−（ジ（（Ｚ）−ドデカ−６−エン−１−イル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリドデシルエタン−１，２−ジアミンは、１ｍＬのＭｅＣＮ中の、（Ｚ）−Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−（（Ｚ）−ドデカ−６−エン−１−イル）ドデカ−６−エン−１−アミン（５６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２−トリドデシル−Ｎ２−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）エタン−１，２−ジアミン（８４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）から合成した。収率（４１．９ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、３３％）。
ＵＰＬＣ：ＲＴ＝３．７４分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ７０Ｈ１４１Ｎ５についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）１０５３．５６４。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ５．３３（ｍ，４Ｈ）；２．５５−２．３５（ｂｒ．ｍ，３０Ｈ）；１．９８（ｍ，８Ｈ）；１．３２−１．２４（ｍ，８４Ｈ）；０．８６（ｍ，１５Ｈ）．
ＡＡ：化合物２６：Ｎ１−（２−（４−（２−（ジテトラデシルアミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリドデシルエタン−１，２−ジアミン
化合物１８のための工程６と同じ方法で、Ｎ１−（２−（４−（２−（ジテトラデシルアミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリドデシルエタン−１，２−ジアミンは、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２−トリドデシル−Ｎ２−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）エタン−１，２−ジアミン（７５ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−テトラデシルテトラデカン−１−アミン（５８ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３１ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（３ｍｇ、０．０１８１ｍｍｏｌ）から合成した。収率（１７ｍｇ、７％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．８８分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ７４Ｈ１５３Ｎ５についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）１１１３．５９。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ３．１５−２．００（ｂｒ．ｍ，３０Ｈ）；１．７５−０．９０（ｂｒ．ｍ，１０８Ｈ）；０．８１（ｔ，１５Ｈ）．
ＡＢ：化合物２７：Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２−トリドデシル−Ｎ２−（２−（４−（２−（ドデシル（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）エタン−１，２−ジアミン
工程１：（６Ｚ，９Ｚ）−１８−（メチルスルホニル）オクタデカ−６，９−ジエン
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のリノレイルアルコール（１０ｍＬ、３１．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．６８ｍＬ、４０．５ｍｍｏｌ））の０℃の溶液に、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のメタンスルホニルクロリド（２．６６ｍＬ、３４．３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。反応物は、室温に戻させ、４時間撹拌させた。混合物は、水の添加によってクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層は、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。ＩＳＣＯシリカフラッシュクロマトグラフィー（０〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、（６Ｚ，９Ｚ）−１８−（メチルスルホニル）オクタデカ−６，９−ジエン（１０．０ｇ、９３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ５．３５（ｍ，４Ｈ）；４．２２（ｔ，２Ｈ）；２．９９（ｓ，３Ｈ）；２．７７（ｔ，２Ｈ）；２．０４（ｑ，４Ｈ）；１．７４（ｍ，２Ｈ）；１．３０（ｂｒ．ｍ，１６Ｈ）；０．８９（ｔ，３Ｈ）．
工程２：（６Ｚ，９Ｚ）−１８−ブロモオクタデカ−６，９−ジエン
ジエチルエーテル（３７２ｍＬ）中の（６Ｚ，９Ｚ）−１８−（メチルスルホニル）オクタデカ−６，９−ジエン（１０．０ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）の溶液に、マグネシウムブロミドエチルエーテレート（２２．５ｇ、８７．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物は、室温で１６時間撹拌させた。混合物は、水の添加によってクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。組み合わされた有機層は、１％のＫ２ＣＯ３、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。ＩＳＣＯシリカフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、（６Ｚ，９Ｚ）−１８−ブロモオクタデカ−６，９−ジエン（８．９ｇ、９３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ５．３６（ｍ，４Ｈ）；３．４１（ｔ，２Ｈ）；２．７７（ｔ，２Ｈ）；２．０５（ｑ，４Ｈ）；１．８６（ｍ，２Ｈ）；１．４８−１．２２（ｂｒ．ｍ，１６Ｈ）；０．８９（ｔ，３Ｈ）．
工程３：メチルＮ−ドデシル−Ｎ−（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル）グリシネート
８．５ｍＬのＤＭＦ中のメチルドデシルグリシネート・ＨＣｌ（１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｚ）−１−ブロモオクタデカ−９−エン（１．６８ｇ、５．１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．４ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、反応物は、８５℃で１２時間撹拌させた。この後、反応物は、室温に冷まし、過剰なＨ２Ｏの添加によってクエンチした。混合物は、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機物は、プールし、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗材料は、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、所望の生成物（０．８７ｇ、１．７２ｍｍｏｌ、５０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ５．３３（ｍ，４Ｈ）；３．６８（ｓ，３Ｈ）；３．３０（ｓ，２Ｈ）；２．７４（ｔ，２Ｈ）；２．５２（ｍ，４Ｈ）；２．０２（ｍ，４Ｈ）；１．２３（ｍ，３８Ｈ）；０．８６（ｍ，６Ｈ）．
工程４：２−（ドデシル（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル）アミノ）エタン−１−オール
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチルＮ−ドデシル−Ｎ−（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル）グリシネート（９８０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（１８４ｍｇ、４．８５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物は、室温に戻させ、３時間撹拌させた。混合物は、水（０．１８４ｍＬ）、１０％のＮａＯＨ（０．５５２ｍＬ）および水（０．１８４ｍＬ）の段階的な添加によってクエンチした。反応混合物は、ろ過し、ＴＨＦで洗浄し、減圧下で濃縮した。ＩＳＣＯシリカフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％［ＤＣＭ、２０％のＭｅＯＨ、１％のＮＨ４ＯＨ］／ＭｅＯＨ）による精製により、２−（ドデシル（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル）アミノ）エタン−１−オール（６６０ｍｇ、７１％）を得た。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．１３分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３２Ｈ６３ＮＯについてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）４７８．５２。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ５．３９（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；３．５６（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；２．８０（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；２．６１（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；２．４８（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；２．０９（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；１．５７−１．１７（ｂｒ．ｍ，３８Ｈ）；０．９１（ｂｒ．ｍ，６Ｈ）．
工程５：（９Ｚ，１２Ｚ）−Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ドデシルオクタデカ−９，１２−ジエン−１−アミン
化合物１８のための工程２と同じ方法で、（９Ｚ，１２Ｚ）−Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ドデシルオクタデカ−９，１２−ジエン−１−アミンは、ＤＣＭ（７ｍＬ）中の、２−（ドデシル（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル）アミノ）エタン−１−オール（６６０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２４９ｍＬ、１．８０ｍｍｏｌ）、およびメタンスルホニルクロリド（０．１７２ｍＬ、１．７３ｍｍｏｌ）から合成した。収率（１２３ｍｇ、１８％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．２３分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３２Ｈ６２ＣｌＮについてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）４９６．７２。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ５．２９（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；３．４３（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；２．７１（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；２．３８（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；１．９８（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；１．４５−１．０７（ｂｒ．ｍ，３８Ｈ）；０．８２（ｂｒ．ｍ，６Ｈ）．
工程６：化合物２７：Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２−トリドデシル−Ｎ２−（２−（４−（２−（ドデシル（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）エタン−１，２−ジアミン
化合物１８のための工程６と同じ方法で、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２−トリドデシル−Ｎ２−（２−（４−（２−（ドデシル（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）エタン−１，２−ジアミンは、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２−トリドデシル−Ｎ２−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）エタン−１，２−ジアミン（６７ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、（９Ｚ，１２Ｚ）−Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ドデシルオクタデカ−９，１２−ジエン−１−アミン（６４ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）Ｋ２ＣＯ３（２８ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（２ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）から合成した。収率（４８ｍｇ、４３％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．９０分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ７６Ｈ１５３Ｎ５についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）１１３７．９５。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ５．４８−５．２９（ｍ，４Ｈ）；３．１５−２．１５（ｂｒ．ｍ，３２Ｈ）；２．０７（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；１．８３−１．００（ｂｒ．ｍ，９８Ｈ）；０．９１（ｂｒ．ｍ，１５Ｈ）．
ＡＣ：化合物２８：Ｎ１−（２−（４−（２−（ジ（（Ｚ）−オクタデカ−９−エン−１−イル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリドデシルエタン−１，２−ジアミン
工程１：（Ｚ）−１−（メチルスルホニル）オクタデカ−９−エン
化合物２７のための工程１と同じ方法で、（Ｚ）−１−（メチルスルホニル）オクタデカ−９−エンは、ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の、オレイルアルコール（１０ｍＬ、３１．７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５．７４ｍＬ、４１．２ｍｍｏｌ）、およびメタンスルホニルクロリド（２．７０ｍＬ、３４．９ｍｍｏｌ）から合成した。収率（８．５５ｇ、７８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ５．３３（ｍ，２Ｈ）；４．２０（ｔ，２Ｈ）；２．９８（ｓ，３Ｈ）；２．００（ｍ，４Ｈ）；１．７３（ｍ，２Ｈ）；１．４４−１．１６（ｂｒ．ｍ，２２Ｈ）；０．８７（ｔ，３Ｈ）．
工程２：（Ｚ）−１−ブロモオクタデカ−９−エン
化合物２７のための工程２と同じ方法で、（Ｚ）−１−ブロモオクタデカ−９−エンは、ジエチルエーテル（３１７ｍＬ）中の、（Ｚ）−１−（メチルスルホニル）オクタデカ−９−エン（８．５５ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）、およびマグネシウムブロミドエチルエーテレート（１９．１ｇ、７４．１ｍｍｏｌ）から合成した。収率（７．４２ｇ、９１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ５．３５（ｍ，２Ｈ）；３．４１（ｔ，２Ｈ）；２．０１（ｍ，４Ｈ）；１．８５（ｍ，２Ｈ）；１．４８−１．１４（ｂｒ．ｍ，２２Ｈ）；０．８８（ｔ，３Ｈ）．
工程３：２−（ジ（（Ｚ）−オクタデカ−９−エン−１−イル）アミノ）エタン−１−オール
化合物１８のための工程１と同じ方法で、２−（ジ（（Ｚ）−オクタデカ−９−エン−１−イル）アミノ）エタン−１−オールは、ＭｅＣＮ（３２ｍＬ）中の、（Ｚ）−１−ブロモオクタデカ−９−エン（５ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）、エタノールアミン、（０．４１４ｍＬ、６．８６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４．１７ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（１１４ｍｇ、０．６８６ｍｍｏｌ）から合成した。収率（３．２ｇ、８３％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝７．３２５分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３８Ｈ７５ＮＯについてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）５６２．６０。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ５．３４（ｍ，４Ｈ）；３．５３（ｔ，２Ｈ）；２．５８（ｔ，２Ｈ）；２．４５（ｔ，４Ｈ）；２．０１（ｍ，８Ｈ）；１．４４（ｍ，４Ｈ）；１．３８−１．１８（ｂｒ．ｍ，４４Ｈ）；０．８８（ｔ，６Ｈ）．
工程４：（Ｚ）−Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−（（Ｚ）−オクタデカ−９−エン−１−イル）オクタデカ−９−エン−１−アミン
化合物１８のための工程２と同じ方法で、（Ｚ）−Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−（（Ｚ）−オクタデカ−９−エン−１−イル）オクタデカ−９−エン−１−アミンは、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の、２−（ジ（（Ｚ）−オクタデカ−９−エン−１−イル）アミノ）エタン−１−オール（１．６４ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）トリエチルアミン（０．５２９ｍＬ、３．７９ｍｍｏｌ）、およびメタンスルホニルクロリド（０．２８２ｍＬ、３．６５ｍｍｏｌ）から合成した。収率（１．４７ｇ、８７％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．７５分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３８Ｈ７４ＣｌＮについてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）５８０．６４。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ５．３５（ｍ，４Ｈ）；３．４８（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；２．７７（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；２．４５（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；２．０２（ｂｒ．ｍ，８Ｈ）；１．６２−１．０５（ｂｒ．ｍ，４８Ｈ）；０．８９（ｔ，６Ｈ）．
工程５：化合物２８：Ｎ１−（２−（４−（２−（ジ（（Ｚ）−オクタデカ−９−エン−１−イル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリドデシルエタン−１，２−ジアミン
化合物１８のための工程６と同じ方法で、Ｎ１−（２−（４−（２−（ジ（（Ｚ）−オクタデカ−９−エン−１−イル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリドデシルエタン−１，２−ジアミンは、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２−トリドデシル−Ｎ２−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）エタン−１，２−ジアミン（７５ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）、（Ｚ）−Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−（（Ｚ）−オクタデカ−９−エン−１−イル）オクタデカ−９−エン−１−アミン（７１ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）Ｋ２ＣＯ３（３１ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（３ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）から合成した。収率（２０ｍｇ、１５％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝４．０５分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ８２Ｈ１６５Ｎ５についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）１２２１．７２。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ５．２９−５．１４（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；２．９５−２．００（ｂｒ．ｍ，３０Ｈ）；１．９６−１．７７（ｂｒ．ｍ，８Ｈ）；１．６０−０．８５（ｂｒ．ｍ，１０８Ｈ）；０．７６（ｂｒ．ｍ，１５Ｈ）．
ＡＤ：化合物２９：Ｎ１−（２−（４−（２−（ジ（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリドデシルエタン−１，２−ジアミン
工程１：２−（ジ（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル）アミノ）エタン−１−オール
化合物１８のための工程１と同じ方法で、２−（ジ（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル）アミノ）エタン−１−オールは、ＭｅＣＮ（２６ｍＬ）中の、（６Ｚ，９Ｚ）−１８−ブロモオクタデカ−６，９−ジエン（４ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）、エタノールアミン、（０．３３４ｍＬ、５．５２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３．３６ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（９２ｍｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）から合成した。収率（１．９ｇ、６２％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝６．８０分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３８Ｈ７１ＮＯについてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）５５７．９４。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ５．３５（ｍ，８Ｈ）；３．５２（ｔ，２Ｈ）；２．７７（ｔ，４Ｈ）；２．５７（ｔ，２Ｈ）；２．４３（ｔ，４Ｈ）；２．０４（ｑ，８Ｈ）；１．４８−１．１８（ｂｒ．ｍ，３６Ｈ）；０．８９（ｔ，６Ｈ）．
工程２：（９Ｚ，１２Ｚ）−Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル）オクタデカ−９，１２−ジエン−１−アミン
化合物１８のための工程２と同じ方法で、（９Ｚ，１２Ｚ）−Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル）オクタデカ−９，１２−ジエン−１−アミンは、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の、２−（ジ（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル）アミノ）エタン−１−オール（２５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８１μＬ、０．５８ｍｍｏｌ）、およびメタンスルホニルクロリド（３８μＬ、０．４９ｍｍｏｌ）から合成した。収率（１３４ｍｇ、５２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ５．３６（ｍ，８Ｈ）；３．４９（ｔ，２Ｈ）；２．７８（ｍ，６Ｈ）；２．４５（ｔ，４Ｈ）；２．０５（ｑ，８Ｈ）；１．４８−１．１８（ｂｒ．ｍ，３６Ｈ）；０．８９（ｔ，６Ｈ）．
工程３：化合物２９：Ｎ１−（２−（４−（２−（ジ（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリドデシルエタン−１，２−ジアミン
化合物１８のための工程６と同じ方法で、Ｎ１−（２−（４−（２−（ジ（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリドデシルエタン−１，２−ジアミンは、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２−トリドデシル−Ｎ２−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）エタン−１，２−ジアミン（７５ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）、（９Ｚ，１２Ｚ）−Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル）オクタデカ−９，１２−ジエン−１−アミン（７１ｍｇ、０．１２２）Ｋ２ＣＯ３（３１ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（３ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）から合成した。収率（２０ｍｇ、１５％）
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．９７分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ８２Ｈ１６１Ｎ５についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）１２１７．９５。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ５．４８−５．２８（ｍ，１２Ｈ）；３．３０−２．２０（ｂｒ．ｍ，３６Ｈ）；２．１７−１．９２（ｂｒ．ｍ，１２Ｈ）；１．９０−１．００（ｂｒ．ｍ，９４Ｈ）；０．８７（ｂｒ．ｍ，１５Ｈ）．
ＡＥ：化合物３０：Ｎ１−（２−（４−（２−（ジノニルアミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリテトラデシルエタン−１，２−ジアミン
化合物１８のための工程６と同じ方法で、Ｎ１−（２−（４−（２−（ジノニルアミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリテトラデシルエタン−１，２−ジアミンは、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の、Ｎ１−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリテトラデシルエタン−１，２−ジアミン（１５０ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ノニルノナン−１−アミン（７９ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５４ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（３ｍｇ、０．０１３４ｍｍｏｌ）から合成した。収率（５０ｍｇ、２４％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．７９分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ７０Ｈ１４５Ｎ５についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）１０５７．７４。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ３．１５−２．２０（ｂｒ．ｍ，３０Ｈ）；１．９０−１．００（ｂｒ．ｍ，１００Ｈ）；０．９０（ｔ，１５Ｈ）．
ＡＦ：化合物３１：Ｎ１−（２−（４−（２−（ジドデシルアミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリテトラデシルエタン−１，２−ジアミン
化合物１８のための工程６と同じ方法で、Ｎ１−（２−（４−（２−（ジドデシルアミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリテトラデシルエタン−１，２−ジアミンは、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の、Ｎ１−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリテトラデシルエタン−１，２−ジアミン（１５０ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ドデシルドデカン−１−アミン（９８ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５４ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（３ｍｇ、０．０１３４ｍｍｏｌ）から合成した。収率（４２ｍｇ、１９％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．９８分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ７６Ｈ１５７Ｎ５についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）１１４２．１４。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ３．２０−２．２０（ｂｒ．ｍ，３０Ｈ）；１．９０−１．００（ｂｒ．ｍ，１１２Ｈ）；０．９０（ｔ，１５Ｈ）．
ＡＧ：化合物３２：Ｎ１−（２−（４−（２−（ジテトラデシルアミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリテトラデシルエタン−１，２−ジアミン
化合物１８のための工程６と同じ方法で、Ｎ１−（２−（４−（２−（ジテトラデシルアミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリテトラデシルエタン−１，２−ジアミンは、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の、Ｎ１−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリテトラデシルエタン−１，２−ジアミン（１５０ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−テトラデシルテトラデカン−１−アミン（１３０ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５４ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（３ｍｇ、０．０１３４ｍｍｏｌ）から合成した。収率（１７ｍｇ、７％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝４．１１分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ８０Ｈ１６５Ｎ５についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）１１９８．３２。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ３．２０−２．１５（ｂｒ．ｍ，３０Ｈ）；１．９０−１．００（ｂｒ．ｍ，１２０Ｈ）；０．９０（ｔ，１５Ｈ）．
ＡＨ：化合物３３：Ｎ１−（２−（４−（２−（ジドデシルアミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリ（（Ｚ）−オクタデカ−９−エン−１−イル）エタン−１，２−ジアミン
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−４−（２−（オクタデカ−９−エン−１−イルアミノ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
化合物１８のための工程３と同じ方法で、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−４−（２−（オクタデカ−９−エン−１−イルアミノ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレートは、ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中の、（Ｚ）−１−ブロモオクタデカ−９−エン（１．９５ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）、４−（２−アミノエチル）−１−ｂｏｃ−ピペラジン（１．３５ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．６０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（９８ｍｇ、０．６８９ｍｍｏｌ）から合成した。収率（７９０ｍｇ、２８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ５．３２（ｍ，２Ｈ）；３．４５（ｂｒ，４Ｈ）；２．７５（ｔ，２Ｈ）；２．６５（ｔ，２Ｈ）；２．５７（ｔ，２Ｈ）；２．４０（ｂｒ，４Ｈ）；２．０９（ｂｒ，４Ｈ）；１．４８（ｂｒ．ｍ，１１Ｈ）；１．４１−１．１０（ｂｒ，２２Ｈ）；０．８９（ｔ，３Ｈ）．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（２−（ジ（（Ｚ）−オクタデカ−９−エン−１−イル）アミノ）エチル）（（Ｚ）−オクタデカ−９−エン−１−イル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
化合物１８のための工程４と同じ方法で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（２−（ジ（（Ｚ）−オクタデカ−９−エン−１−イル）アミノ）エチル）（（Ｚ）−オクタデカ−９−エン−１−イル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレートは、ＴＨＦ（６ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｚ）−４−（２−（オクタデカ−９−エン−１−イルアミノ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５７３ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、（Ｚ）−Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−（（Ｚ）−オクタデカ−９−エン−１−イル）オクタデカ−９−エン−１−アミン（６９３ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３２９ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（２０ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）から合成した。収率（９１８ｍｇ、７５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ５．３７（ｍ，６Ｈ）；３．４５（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；２．７２−２．１８（ｂｒ．ｍ，１８Ｈ）；２．０４（ｂｒ．ｍ，１２Ｈ）；１．６５−１．０５（ｂｒ．ｍ，８１Ｈ）０．９１（ｂｒ．ｍ，９Ｈ）．
工程３：Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２−トリ（（Ｚ）−オクタデカ−９−エン−１−イル）−Ｎ２−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）エタン−１，２−ジアミン
化合物１８のための工程５と同じ方法で、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２−トリ（（Ｚ）−オクタデカ−９−エン−１−イル）−Ｎ２−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）エタン−１，２−ジアミンは、ＤＣＭ（３．３ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（２−（ジ（（Ｚ）−オクタデカ−９−エン−１−イル）アミノ）エチル）（（Ｚ）−オクタデカ−９−エン−１−イル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（７４０ｍｇ、０．８５９ｍｍｏｌ）、およびＴＦＡ（３．３ｍＬ、４２．９ｍｍｏｌ）から合成した。収率（１１５ｍｇ、１４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ５．３６（ｍ，６Ｈ）；２．９１（ｂｒ，４Ｈ）；２．７４−２．３４（ｂｒ．ｍ，１８Ｈ）；２．０３（ｂｒ．ｍ，１２Ｈ）；１．５４−１．０４（ｂｒ．ｍ，７２Ｈ）；０．９０（ｂｒ．ｍ，９Ｈ）．
工程４：化合物３３：Ｎ１−（２−（４−（２−（ジドデシルアミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリ（（Ｚ）−オクタデカ−９−エン−１−イル）エタン−１，２−ジアミン
化合物１８のための工程６と同じ方法で、Ｎ１−（２−（４−（２−（ジドデシルアミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリ（（Ｚ）−オクタデカ−９−エン−１−イル）エタン−１，２−ジアミンは、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２−トリ（（Ｚ）−オクタデカ−９−エン−１−イル）−Ｎ２−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）エタン−１，２−ジアミン（５８ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ドデシルドデカン−１−アミン（３１ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（１ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）から合成した。収率（３０ｍｇ、３７％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝４．１６分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ８８Ｈ１７５Ｎ５についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）１３０４．０３。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ５．３６−５．２４（ｂｒ．ｍ，６Ｈ）；２．６６−２．０８（ｂｒ．ｍ，３０Ｈ）；２．０４−１．８２（ｂｒ．ｍ，１２Ｈ）；１．５７−０．８７（ｂｒ．ｍ，１１２Ｈ）；０．８１（ｂｒ．ｍ，１５Ｈ）．
ＡＩ：化合物３４：Ｎ１−（２−（４−（２−（ジドデシルアミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリ（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル）エタン−１，２−ジアミン
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
化合物１８のための工程３と同じ方法で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレートは、ＭｅＣＮ（４４ｍＬ）中の、（６Ｚ，９Ｚ）−１８−ブロモオクタデカ−６，９−ジエン（３．０ｇ、９．１１ｍｍｏｌ）、４−（２−アミノエチル）−１−ｂｏｃ−ピペラジン（２．０９ｇ、９．１１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．５２ｇ、１８．２２ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（１５１ｍｇ、０．９１１ｍｍｏｌ）から合成した。収率（１．２０ｇ、２７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ５．３５（ｍ，４Ｈ）；３．４２（ｔ，４Ｈ）；２．７７（ｔ，２Ｈ）；２．７３（ｔ，２Ｈ）；２．６２（ｔ，２Ｈ）；２．５１（ｔ，２Ｈ）；２．３８（ｔ，４Ｈ）；２．０４（ｑ，４Ｈ）；１．６０−１．２０（ｂｒ．ｍ，２７Ｈ）；０．８９（ｔ，３Ｈ）．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（２−（ジ（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル）アミノ）エチル）（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
化合物１８のための工程４と同じ方法で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（２−（ジ（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル）アミノ）エチル）（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレートは、ＴＨＦ（８ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、（９Ｚ，１２Ｚ）−Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル）オクタデカ−９，１２−ジエン−１−アミン（７９６ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３４７ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（２１ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）から合成した。収率（７９３ｍｇ、６２％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．９５分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ６７Ｈ１２４Ｎ４Ｏ２についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）１０１８．１９。
工程３：Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２−トリ（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル）−Ｎ２−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）エタン−１，２−ジアミン
化合物１８のための工程５と同じ方法で、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２−トリ（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル）−Ｎ２−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）エタン−１，２−ジアミンは、ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（２−（ジ（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル）アミノ）エチル）（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（７９３ｍｇ、０．７７９ｍｍｏｌ）、およびＴＦＡ（３．０ｍＬ、３９．０ｍｍｏｌ）から合成した。収率（３７４ｍｇ、５２％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．６８分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ６２Ｈ１１６Ｎ４についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）９１８．８４。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ５．３６（ｍ，１２Ｈ）；４．１２（ｍ，６Ｈ）；３．３０−２．５５（２２Ｈ）；２．０４（ｑ，１２Ｈ）；１．８０−１．００（ｂｒ．ｍ，５４Ｈ）；０．８９（ｔ，９Ｈ）．
工程４：Ｎ１−（２−（４−（２−（ジドデシルアミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリ（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル）エタン−１，２−ジアミン
化合物１８のための工程６と同じ方法で、Ｎ１−（２−（４−（２−（ジドデシルアミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリ（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル）エタン−１，２−ジアミンは、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２−トリ（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル）−Ｎ２−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）エタン−１，２−ジアミン（７５ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ドデシルドデカン−１−アミン（３７ｍｇ、０．０９０）Ｋ２ＣＯ３（２３ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（２ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）から合成した。収率（２０ｍｇ、１５％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝４．００分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ８８Ｈ１６９Ｎ５についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）１２９７．８８。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ５．４８−５．２８（Ｂｒ、１２Ｈ）；３．３０−２．２０（ｂｒ．ｍ，３６Ｈ）；２．１７−１．９２（ｂｒ．ｍ，１２Ｈ）；１．９０−１．００（ｂｒ．ｍ，９４Ｈ）；０．８７（ｂｒ．ｍ．，１５Ｈ）．
ＡＪ：化合物３５：Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２−トリヘキシル−Ｎ２−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）エタン−１，２−ジアミン
化合物３５は、化合物１７のための工程１〜５にしたがって合成した。
ＡＫ：化合物３６：Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２−トリノニル−Ｎ２−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）エタン−１，２−ジアミン
化合物３６は、化合物１８について概説される工程１〜５にしたがって合成した。
ＡＬ：化合物３７：Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２−トリドデシル−Ｎ２−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）エタン−１，２−ジアミン
化合物３７は、化合物３のための工程１および２にしたがって合成した。
ＡＭ：化合物３８：Ｎ１−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリテトラデシルエタン−１，２−ジアミン
化合物３８は、化合物１３のための工程１〜５にしたがって合成した。
ＡＮ：化合物３９：２−（ジドデシルアミノ）−Ｎ−ドデシル−Ｎ−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）アセトアミド
化合物３９は、化合物１のための工程１〜３にしたがって合成した。
ＡＯ：化合物４０：Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２−トリ（（Ｚ）−オクタデカ−９−エン−１−イル）−Ｎ２−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）エタン−１，２−ジアミン
化合物４０は、化合物３３のための工程１〜３にしたがって合成した。
ＡＰ：化合物４１：Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２−トリ（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル）−Ｎ２−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）エタン−１，２−ジアミン
化合物４１は、化合物３４のための工程１〜３にしたがって合成した。
ＡＱ：式（ＩＶ）で表される化合物：Ｎ１−（２−（４−（２−（ジ（（Ｚ）−オクタデカ−９−エン−１−イル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリ（（Ｚ）−オクタデカ−９−エン−１−イル）エタン−１，２−ジアミン
化合物１８のための工程６と同じ方法で、Ｎ１−（２−（４−（２−（ジ（（Ｚ）−オクタデカ−９−エン−１−イル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリ（（Ｚ）−オクタデカ−９−エン−１−イル）エタン−１，２−ジアミンは、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２−トリ（（Ｚ）−オクタデカ−９−エン−１−イル）−Ｎ２−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）エタン−１，２−ジアミン（７５ｍｇ、０．０８１２ｍｍｏｌ）、（Ｚ）−Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−（（Ｚ）−オクタデカ−９−エン−１−イル）オクタデカ−９−エン−１−アミン（５７ｍｇ、０．０９７４ｍｍｏｌ）Ｋ２ＣＯ３（２２ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（２ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）から合成した。収率（３０ｍｇ、２５％）
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝４．４１分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１００Ｈ１９５Ｎ５についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）１４６９．０８。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ５．４０−５．２７（ｂｒ．ｍ，１０Ｈ）；３．１８−２．２２（ｂｒ．ｍ，３０Ｈ）；２．０６−１．８９（ｍ，２０Ｈ）；１．８０−０．９７（ｂｒ．ｍ，１２０Ｈ）；０．８８（ｔ，１５Ｈ）．
ＡＲ：化合物４２：２−（ジノニルアミノ）−１−（５−（Ｎ−（２−（ジノニルアミノ）エチル）−Ｎ−ノニルグリシル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）エタン−１−オン
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル５−（ジノニルグリシル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート
化合物１１のための工程３と同じ方法で、ｔｅｒｔ−ブチル５−（ジノニルグリシル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレートは、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の、リチウムジノニルグリシネート（５００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（３５７ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＥｔＮ（６２８μＬ、３．６０ｍｍｏｌ）、およびＴ３Ｐ（５０％のＥｔＯＡｃ溶液、２．６８ｍＬ、４．５０ｍｍｏｌ）から合成した。収率（７１０ｍｇ、７８％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝０．８７分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３０Ｈ５７Ｎ３Ｏ３についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）５０８．４４。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ４．９８−４．４６（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；４．３０−３．１５（ｂｒ．ｍ，１０Ｈ）；２．１４−１．６０（ｂｒ．ｍ，６Ｈ）；１．４９（ｓ，９Ｈ）；１．４０−１．００（ｂｒ．ｍ，２４Ｈ）；０．８９（ｔ，６Ｈ）．
工程２：１−（２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−（ジノニルアミノ）エタン−１−オン
化合物１１のための工程４と同じ方法で、１−（２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−（ジノニルアミノ）エタン−１−オンは、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル５−（ジノニルグリシル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシレート（７１０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（５．４ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）から合成した。収率（４４６ｍｇ、７８％）
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝０．６７分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２５Ｈ４９Ｎ３Ｏについてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）４０８．６４。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ４．９０−３．００（ｂｒ．ｍ，８Ｈ）；２．４９（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；１．７９（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；１．５８−１．０８（ｂｒ．ｍ，２８Ｈ）；０．９０（ｔ，６Ｈ）．
工程３：２−（ジノニルアミノ）−１−（５−（Ｎ−（２−（ジノニルアミノ）エチル）−Ｎ−ノニルグリシル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）エタン−１−オン
化合物１１のための工程１１と同じ方法で、２−（ジノニルアミノ）−１−（５−（Ｎ−（２−（ジノニルアミノ）エチル）−Ｎ−ノニルグリシル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）エタン−１−オンは、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の、１−（２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−（ジノニルアミノ）エタン−１−オン（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−（ジノニルアミノ）エチル）−Ｎ−ノニルグリシン（１３４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＥｔＮ（９４μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）、およびＴ３Ｐ（５０％のＥｔＯＡｃ溶液、４３８μＬ、０．７４ｍｍｏｌ）から合成した。収率（５０ｍｇ、２３％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．６０分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ５６Ｈ１１１Ｎ５Ｏ２についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）８８７．１２。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ５．１５−２．２８（ｂｒ．ｍ，２６Ｈ）；２．１６−１．００（ｂｒ．ｍ，７０Ｈ）；０．９０（ｔ，１５Ｈ）．
ＡＳ：化合物４３：２−（（２−（ジドデシルアミノ）エチル）（ドデシル）アミノ）−１−（５−（ジノニルグリシル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）エタン−１−オン３
化合物１１のための工程１１と同じ方法で、２−（（２−（ジドデシルアミノ）エチル）（ドデシル）アミノ）−１−（５−（ジノニルグリシル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）エタン−１−オンは、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の、１−（２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）−２−（ジノニルアミノ）エタン−１−オン（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−（ジドデシルアミノ）エチル）−Ｎ−ドデシルグリシン（１６８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＥｔＮ（９４μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）、およびＴ３Ｐ（５０％のＥｔＯＡｃ溶液、４３８μＬ、０．７４ｍｍｏｌ）から合成した。収率（１５０ｍｇ、６０％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．６０分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ６５Ｈ１２９Ｎ５Ｏ２についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）１０１３．２４。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ５．１５−２．２６（ｂｒ．ｍ，２４Ｈ）；２．１３−１．０９（ｂｒ．ｍ，９０Ｈ）；０．９０（ｔ，１５Ｈ）．
ＡＴ：化合物４４：メチル８−（（２−（４−（Ｎ−（２−（ジノニルアミノ）エチル）−Ｎ−ノニルグリシル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）（ノニル）アミノ）オクタノエート
工程１：ｔｅｒｔ−ブチルノニルグリシネート
ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチルグリシン（３．０ｇ、２３ｍｍｏｌ）と、１−ブロモノナン（２．４ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）との混合物に、Ｋ２ＣＯ３（３．２ｇ、２３ｍｍｏｌ）およびＫＩ（１９０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物は、８２℃で２４時間撹拌させた。懸濁液は、室温に冷まし、ヘキサンですすぎながら、セライトプラグに通してろ過した。ＭｅＣＮは、ヘキサンで３回抽出し、組み合わされた抽出物は、減圧下で濃縮した。ＩＳＣＯシリカフラッシュクロマトグラフィー（０〜１５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製により、ｔｅｒｔ−ブチルノニルグリシネートを、無色油（８４８ｍｇ、２９％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ３．３１（ｓ，２Ｈ）；２．６０（ｔ，２Ｈ）；１．８２−１．６３（ｂｒ，１Ｈ）；１．５６−１．２０（ｂｒ．ｍ，２３Ｈ）；０．９０（ｔ，３Ｈ）．
工程２：メチル８−ブロモオクタノエート
化合物１５のための工程１と同じ方法で、メチル８−ブロモオクタノエートは、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の、８−ブロモオクタン酸（５．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）、メタノール（２０ｍＬ、４５０ｍｍｏｌ）、およびＨ２ＳＯ４（１．２ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）から合成した。収率（５．０ｇ、９５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ３．６９（ｓ，３Ｈ）；３．４２（ｔ，２Ｈ）；２．３３（ｔ，２Ｈ）；１．８８（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ）；１．６５（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ）；１．５４−１．２７（ｂｒ．ｍ，６Ｈ）．
工程３：メチル８−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）（ノニル）アミノ）オクタノエート
ＭｅＣＮ（１２ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチルノニルグリシネート（３００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）と、メチル８−ブロモオクタノエート（２９０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）との混合物に、Ｋ２ＣＯ３（３４１ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）およびＫＩ（１９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物は、８２℃で１２時間撹拌させた。懸濁液は、室温に冷まし、ヘキサンですすぎながら、セライトプラグに通してろ過した。ＭｅＣＮは、ヘキサンで３回抽出し、組み合わされた抽出物は、減圧下で濃縮した。ＩＳＣＯシリカフラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、メチル８−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）（ノニル）アミノ）オクタノエート（３５３ｍｇ、７３％）を得た。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝１．６０分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ４７ＮＯ４についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）４１４．５１。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ３．６９（ｓ，３Ｈ）；３．２３（ｓ，２Ｈ）；２．５７（ｔ，４Ｈ）；２．３２（ｔ，２Ｈ）；１．７０−１．１８（ｂｒ．ｍ，３３Ｈ）；０．９０（ｔ，３Ｈ）．
工程４：Ｎ−（８−メトキシ−８−オキソオクチル）−Ｎ−ノニルグリシン
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のメチル８−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）（ノニル）アミノ）オクタノエート（３５３ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３．３ｍＬ、４３ｍｍｏｌ）を加え、溶液は、室温で４時間撹拌させた。溶液は、減圧下で濃縮し、ＤＣＭに取り込み、５％のＮａ２ＣＯ３および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、Ｎ−（８−メトキシ−８−オキソオクチル）−Ｎ−ノニルグリシン（３０５ｍｇ、９９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ３．６９（ｓ，３Ｈ）；３．４９（ｓ，２Ｈ）；３．０６（ｔ，４Ｈ）；２．３２（ｔ，２Ｈ）；１．７９−１．１４（ｂｒ．ｍ，２４Ｈ）；０．９０（ｔ，３Ｈ）．
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル４−（Ｎ−（２−（ジノニルアミノ）エチル）−Ｎ−ノニルグリシル）ピペラジン−１−カルボキシレート
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＮ−（２−（ジノニルアミノ）エチル）−Ｎ−ノニルグリシン（１．０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）および１−ｂｏｃ−ピペラジン（４１２ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｉＰｒ２ＥｔＮ（７７３μＬ、４．４ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（５０％のＥｔＯＡｃ溶液、３．６ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）を加え、溶液は、室温で１２時間撹拌させた。反応物は、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。組み合わされた有機物は、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。ＩＳＣＯシリカフラッシュクロマトグラフィー（０〜２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製により、ｔｅｒｔ−ブチル４−（Ｎ−（２−（ジノニルアミノ）エチル）−Ｎ−ノニルグリシル）ピペラジン−１−カルボキシレート（９６１ｍｇ、７２％）を得た。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．２７分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４０Ｈ８０Ｎ４Ｏ３についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）６６５．７９。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ４．４３−２．９０（ｂｒ．ｍ，２０Ｈ）；２．０４−０．９９（ｂｒ．ｍ，５１Ｈ）；０．９０（ｔ，９Ｈ）．
工程６：２−（（２−（ジノニルアミノ）エチル）（ノニル）アミノ）−１−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン
ＤＣＭ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（Ｎ−（２−（ジノニルアミノ）エチル）−Ｎ−ノニルグリシル）ピペラジン−１−カルボキシレート（９６１ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（５．５ｍＬ、７２ｍｍｏｌ）を加え、溶液は、４時間撹拌させた。溶液は、減圧下で濃縮し、ＤＣＭに取り込み、５％のＮａ２ＣＯ３、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、２−（（２−（ジノニルアミノ）エチル）（ノニル）アミノ）−１−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（７４３ｍｇ、９１％）を得た。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．１４分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３５Ｈ７２Ｎ４Ｏについてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）５６５．８２。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ３．５９（ｂｒ，４Ｈ）；３．３６（ｂｒ，２Ｈ）；２．９９−２．０３（ｂｒ．ｍ，１４Ｈ）；１．７４−１．０１（ｂｒ．ｍ，４２Ｈ）；０．９０（ｔ，９Ｈ）．
工程７：メチル８−（（２−（４−（Ｎ−（２−（ジノニルアミノ）エチル）−Ｎ−ノニルグリシル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）（ノニル）アミノ）オクタノエート
ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のＮ−（８−メトキシ−８−オキソオクチル）−Ｎ−ノニルグリシン（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および２−（（２−（ジノニルアミノ）エチル）（ノニル）アミノ）−１−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（１７４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｉＰｒ２ＥｔＮ（１０７μＬ、０．６２ｍｍｏｌ）、およびＴ３Ｐ（５０％のＥｔＯＡｃ溶液、０．５０ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）を加え）、反応物は、室温で一晩撹拌させた。反応混合物は、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物は、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。ＩＳＣＯシリカフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％のＤＣＭ／［ＤＣＭ ２０％のＭｅＯＨ １％のＮＨ４ＯＨ］）による精製により、メチル８−（（２−（４−（Ｎ−（２−（ジノニルアミノ）エチル）−Ｎ−ノニルグリシル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）（ノニル）アミノ）オクタノエート（１２１ｍｇ、４８％）を得た。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．８８分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ５５Ｈ１０９Ｎ５Ｏ４についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）９０５。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ３．６４−３．３６（ｂｒ．ｍ，１１Ｈ）；３．１８（ｓ，２Ｈ）；３．１３（ｓ，２Ｈ）；２．５４−２．０９（ｂｒ．ｍ，１６Ｈ）；１．５５−０．８８（ｂｒ．ｍ，６６Ｈ）；０．７６（ｔ，１２Ｈ）．
ＡＵ：化合物４５：ペンチル４−（（２−（４−（Ｎ−（２−（ジノニルアミノ）エチル）−Ｎ−ノニルグリシル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）（ノニル）アミノ）ブタノエート
工程１：ペンチル４−ブロモブタノエート
化合物１５のための工程１と同じ方法で、ペンチル４−ブロモブタノエートは、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の、４−ブロモブタン酸（２．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）、ペンタノール（１．７ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）、およびＨ２ＳＯ４（０．６５ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）から合成した。収率（１．２６ｇ、４４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ４．１０（ｔ，２Ｈ）；３．４９（ｔ，２Ｈ）；２．５２（ｔ，２Ｈ）；２．２０（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ）；１．６５（ｑｕｉｎｔ，２Ｈ）；１．３５（ｍ，４Ｈ）；０．９３（ｔ，３Ｈ）．
工程２：ペンチル４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）（ノニル）アミノ）ブタノエート
化合物４４のための工程３と同じ方法で、ペンチル４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）（ノニル）アミノ）ブタノエートは、ＭｅＣＮ（１２ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチルノニルグリシネート（３００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）およびペンチル４−ブロモブタノエート（２９０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）から合成し、Ｋ２ＣＯ３（３４１ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）およびＫＩ（１９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。収率（３４３ｍｇ、７１％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝１．８１分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ４７ＮＯ４についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）４１５。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ４．０８（ｔ，２Ｈ）；３．２３（ｓ，２Ｈ）；２．６０（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；２．３７（ｔ，２Ｈ）；１．７８（ｍ，２Ｈ）；１．６４（ｍ，２Ｈ）；１．５２−１．２０（ｂｒ．ｍ，２７Ｈ）；０．９０（ｍ，６Ｈ）．
工程３：Ｎ−ノニル−Ｎ−（４−オキソ−４−（ペンチルオキシ）ブチル）グリシン
化合物４４のための工程４と同じ方法で、Ｎ−ノニル−Ｎ−（４−オキソ−４−（ペンチルオキシ）ブチル）グリシンは、ＤＣＭ（４ｍＬ）中の、ペンチル４−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）（ノニル）アミノ）ブタノエート（３４３ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（３．１７ｍＬ、４１．５ｍｍｏｌ）から合成した。収率（２９６ｍｇ、９９％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝１．２９分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２０Ｈ３９ＮＯ４についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）３５８。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ４．０８（ｔ，２Ｈ）；３．４３（ｂｒ，２Ｈ）；２．９４（ｂｒ，４Ｈ）；２．４１（ｔ，２Ｈ）；１．９８（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；１．７４−１．５４（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；１．４０−１．１６（ｂｒ．ｍ，１６Ｈ）；０．９１（ｍ，６Ｈ）．
工程４：ペンチル４−（（２−（４−（Ｎ−（２−（ジノニルアミノ）エチル）−Ｎ−ノニルグリシル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）（ノニル）アミノ）ブタノエート
化合物４４のための工程７と同じ方法で、ペンチル４−（（２−（４−（Ｎ−（２−（ジノニルアミノ）エチル）−Ｎ−ノニルグリシル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）（ノニル）アミノ）ブタノエートは、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の、Ｎ−ノニル−Ｎ−（４−オキソ−４−（ペンチルオキシ）ブチル）グリシン（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、２−（（２−（ジノニルアミノ）エチル）（ノニル）アミノ）−１−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（１７４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＥｔＮ（１０７μＬ、０．６２ｍｍｏｌ）、およびＴ３Ｐ（５０％のＥｔＯＡｃ溶液、０．５０ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）から合成した。収率（１２１ｍｇ、４８％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．０１分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ５５Ｈ１０９Ｎ５Ｏ４についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）９０５。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ３．９３（ｔ，２Ｈ）；３．６１−３．３１（ｂｒ．ｍ，８Ｈ）；３．１７（ｍ，４Ｈ）；２．５５−２．０８（ｂｒ．ｍ，１６Ｈ）；１．７１−０．９０（ｂｒ．ｍ，６４Ｈ）；０．７５（ｍ，１５Ｈ）．
ＡＶ：化合物４６：メチル８−（（２−（（２−（４−（ジノニルグリシル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）（ノニル）アミノ）エチル）（ノニル）アミノ）オクタノエート
工程１：２−（ノニルアミノ）エタン−１−オール
ＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）中の、エタノールアミン（４．４ｍＬ、７２ｍｍｏｌ）と、１−ブロモノナン（３．０ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）との混合物に、Ｋ２ＣＯ３（４．０ｇ、２９ｍｍｏｌ）およびＫＩ（２４０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物は、８２℃で１２時間撹拌させた。懸濁液は、室温に冷まし、ヘキサンですすぎながら、セライトのパッド上でろ過した。ＭｅＣＮは、ヘキサンで３回抽出し、組み合わされたヘキサンは、濃縮した。ＩＳＣＯシリカフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％のＤＣＭ／［ＤＣＭ ２０％のＭｅＯＨ １％のＮＨ４ＯＨ］）による精製により、２−（ノニルアミノ）エタン−１−オール（１．０ｇ、３８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ３．６６（ｔ，２Ｈ）；２．８０（ｔ，２Ｈ）；２．６２（ｔ，２Ｈ）；１．９６（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；１．５０（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；１．２８（ｂｒ．ｍ，１２Ｈ）；０．９０（ｔ，３Ｈ）．
工程２：メチル８−（（２−ヒドロキシエチル）（ノニル）アミノ）オクタノエート
化合物１８のための工程１と同じ方法で、メチル８−（（２−ヒドロキシエチル）（ノニル）アミノ）オクタノエートは、ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中の、２−（ノニルアミノ）エタン−１−オール（５００ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、メチル８−ブロモオクタノエート（６６５ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７８０ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（４４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）から合成した。収率（５７８ｍｇ、６３％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝１．０１分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２０Ｈ４１ＮＯ３についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）３４４．３１。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ３．６９（ｓ，３Ｈ）；３．５９（ｔ，２Ｈ）、２．６５（ｂｒ，２Ｈ）；２．５１（ｔ，４Ｈ）；２．３２（ｔ，２Ｈ）；１．６５（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；１．４９（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；１．３０（ｂｒ．ｍ，１８Ｈ）；０．９０（ｔ，３Ｈ）．
工程３：メチル８−（（２−クロロエチル）（ノニル）アミノ）オクタノエート
化合物１８のための工程２と同じ方法で、メチル８−（（２−クロロエチル）（ノニル）アミノ）オクタノエートは、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の、メチル８−（（２−ヒドロキシエチル）（ノニル）アミノ）オクタノエート（５７８ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（１６３μＬ、２．１０ｍｍｏｌ）およびトリメチルアミン（３０５μＬ、２．２０ｍｍｏｌ）から合成した。収率（４１８ｍｇ、６９％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝１．２１分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２０Ｈ４０ＣｌＮＯ２についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）３６３。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ３．６９（ｂｒ，３Ｈ）；３．５１（ｂｒ，２Ｈ）、２．７８（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；２．４７（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；２．３３（ｔ，２Ｈ）；１．７２−１．２０（ｂｒ．ｍ，２４Ｈ）；０．９１（ｔ，３Ｈ）．
工程４：メチル８−（（２−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）（ノニル）アミノ）エチル）（ノニル）アミノ）オクタノエート
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチルノニルグリシネート（２１８ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）と、メチル８−（（２−クロロエチル）（ノニル）アミノ）オクタノエート（３３７ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）との混合物に、Ｋ２ＣＯ３（２３６ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）およびＫＩ（１４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、混合物は、８２℃で１２時間撹拌させた。懸濁液は、室温に冷まし、ヘキサンですすぎながら、セライトのパッドに通してろ過した。混合物は、ヘキサンで３回抽出し、組み合わされたヘキサンは、濃縮した。ＩＳＣＯシリカフラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製により、メチル８−（（２−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）（ノニル）アミノ）エチル）（ノニル）アミノ）オクタノエート（２８３ｍｇ、５７％）を得た。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．９２分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３５Ｈ７０Ｎ２Ｏ４についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）５８４。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ３．６９（ｓ，３Ｈ）；３．２８（ｓ，２Ｈ）；２．８０−２．２０（ｂｒ．ｍ，１２Ｈ）；１．８５−１．１０（ｂｒ．ｍ，４７Ｈ）；０．９１（ｔ，６Ｈ）．
工程５：Ｎ−（２−（（８−メトキシ−８−オキソオクチル）（ノニル）アミノ）エチル）−Ｎ−ノニルグリシン
化合物４４のための工程４と同じ方法で、Ｎ−（２−（（８−メトキシ−８−オキソオクチル）（ノニル）アミノ）エチル）−Ｎ−ノニルグリシンは、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の、メチル８−（（２−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）（ノニル）アミノ）エチル）（ノニル）アミノ）オクタノエート（２８３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１．８６ｍＬ、２４．３ｍｍｏｌ）から合成した。収率（２５５ｍｇ、９９％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．１８分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３１Ｈ６２Ｎ２Ｏ４についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）５２８。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．２６（ｓ，２Ｈ）、２．７９（ｂｒ．ｍ，８Ｈ）、２．５９（ｔ，２Ｈ）、２．３３（ｔ，２Ｈ）、１．７６−１．０８（ｂｒ．ｍ，３８Ｈ）；０．９０（ｔ，６Ｈ）．
工程６：メチル８−（（２−（（２−（４−（ジノニルグリシル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）（ノニル）アミノ）エチル）（ノニル）アミノ）オクタノエート
化合物１１のための工程１１と同じ方法で、メチル８−（（２−（（２−（４−（ジノニルグリシル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）（ノニル）アミノ）エチル）（ノニル）アミノ）オクタノエートは、２−（ジノニルアミノ）−１−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（７５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−（（８−メトキシ−８−オキソオクチル）（ノニル）アミノ）エチル）−Ｎ−ノニルグリシン（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＥｔＮ（８８μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（５０％のＥｔＯＡｃ溶液、４０９μＬ、０．６９ｍｍｏｌ）から合成した。収率（５７ｍｇ、３２％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．８８分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ５５Ｈ１０９Ｎ５Ｏ４についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）９０５。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ３．８２−２．８７（ｂｒ．ｍ，２７Ｈ）；２．６４（ｍ，２Ｈ）；２．３３（ｔ，２Ｈ）；１．８０−１．１５（ｂｒ．ｍ，６６Ｈ）；０．９０（ｔ，１２Ｈ）．
ＡＷ：化合物４７：メチル８−（（２−（ジノニルアミノ）エチル）（２−（４−（ジノニルグリシル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）アミノ）オクタノエート
工程１：メチル８−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）アミノ）オクタノエート
化合物４４のための工程１と同じ方法で、メチル８−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）アミノ）オクタノエートは、ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチルグリシン（２．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）、メチル８−ブロモオクタノエート（２．８ｇ、１２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３．３ｇ、２４ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（１９８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）から合成した。収率（１．１６ｇ、３４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ３．６９（ｓ，３Ｈ）；３．３３（ｓ，２Ｈ）；２．６２（ｔ，２Ｈ）；２．３２（ｓ，２Ｈ）；２．１６−１．８０（ｂｒ，１Ｈ）；１．７２−１．４２（ｂｒ．ｍ，１３Ｈ）；１．３４（ｂｒ．ｍ，６Ｈ）．
工程２：メチル８−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）（２−（ジノニルアミノ）エチル）アミノ）オクタノエート
化合物４６のための工程４と同じ方法で、メチル８−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）（２−（ジノニルアミノ）エチル）アミノ）オクタノエートは、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の、メチル８−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）アミノ）オクタノエート（３００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ノニルノナン−１−アミン（３８１ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３２０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（１７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）から合成した。収率（２８５ｍｇ、４７％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．８９分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３５Ｈ７０Ｎ２Ｏ４についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）５８４。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ３．６９（ｓ，３Ｈ）；３．２９（ｓ，２Ｈ）；３．１０（ｂｒ．ｍ，８Ｈ）；２．５９（ｔ，２Ｈ）；２．３２（ｔ，２Ｈ）；１．８２（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；１．７４−１．１６（ｂｒ．ｍ，４３Ｈ）；０．９１（ｔ，６Ｈ）．
工程３：Ｎ−（２−（ジノニルアミノ）エチル）−Ｎ−（８−メトキシ−８−オキソオクチル）グリシン
化合物４６のための工程５と同じ方法で、Ｎ−（２−（ジノニルアミノ）エチル）−Ｎ−（８−メトキシ−８−オキソオクチル）グリシンは、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の、メチル８−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）（２−（ジノニルアミノ）エチル）アミノ）オクタノエート（２８５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、およびＴＦＡ（１．８７ｍＬ、２４．４ｍｍｏｌ）から合成した。収率（２５４ｍｇ、９８％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．１６分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３１Ｈ６２Ｎ２Ｏ４についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）５２８。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ３．６９（ｓ，３Ｈ）；３．２５（ｓ，２Ｈ）；２．９０−２．７２（ｂｒ．ｍ，８Ｈ）；２．５９（ｔ，２Ｈ）；２．３２（ｔ，２Ｈ）；１．６６（ｂｒ．ｍ，６Ｈ）；１．４８（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；１．４０−１．２０（ｂｒ．ｍ，３０Ｈ）；０．９１（ｔ，６Ｈ）．
工程４：メチル８−（（２−（ジノニルアミノ）エチル）（２−（４−（ジノニルグリシル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）アミノ）オクタノエート
化合物１１のための工程１１と同じ方法で、メチル８−（（２−（ジノニルアミノ）エチル）（２−（４−（ジノニルグリシル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）アミノ）オクタノエートは、２−（ジノニルアミノ）−１−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（７５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−（ジノニルアミノ）エチル）−Ｎ−（８−メトキシ−８−オキソオクチル）グリシン（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＥｔＮ（８８μＬ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（５０％のＥｔＯＡｃ溶液、４０９μＬ、０．６９ｍｍｏｌ）から合成した。収率（８０ｍｇ、３９％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．８７分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ５５Ｈ１０９Ｎ５Ｏ４についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）９０５。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ３．８１−２．２１（ｂｒ．ｍ，３１Ｈ）；１．８９−１．０５（ｂｒ．ｍ，６６Ｈ）；０．９０（ｔ，１２Ｈ）．
ＡＸ：化合物４８：メチル８−（（２−（４−（ジノニルグリシル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）（２−（（８−メトキシ−８−オキソオクチル）（ノニル）アミノ）エチル）アミノ）オクタノエート
工程１：メチル８−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）（２−（（８−メトキシ−８−オキソオクチル）（ノニル）アミノ）エチル）アミノ）オクタノエート
化合物４６のための工程４と同じ方法で、メチル８−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）（２−（（８−メトキシ−８−オキソオクチル）（ノニル）アミノ）エチル）アミノ）オクタノエートは、ＭｅＣＮ（４ｍＬ）中の、メチル８−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）アミノ）オクタノエート（６５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、メチル８−（（２−クロロエチル）（ノニル）アミノ）オクタノエート（８６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）から合成した。収率（６０ｍｇ、４３％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．４２分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３５Ｈ６８Ｎ２Ｏ６についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）６１４。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ３．６６（ｓ，６Ｈ）；３．２５（ｓ，２Ｈ）；２．６６（ｍ，２Ｈ）；２．５４（ｍ，４Ｈ）；２．３８（ｍ，４Ｈ）；２．２８（ｔ，４Ｈ）；１．６１（ｍ，４Ｈ）；１．５４−１．１０（ｂｒ．ｍ，３９Ｈ）；０．８７（ｔ，３Ｈ）．
工程２：Ｎ−（８−メトキシ−８−オキソオクチル）−Ｎ−（２−（（８−メトキシ−８−オキソオクチル）（ノニル）アミノ）エチル）グリシン
化合物４６のための工程５と同じ方法で、Ｎ−（８−メトキシ−８−オキソオクチル）−Ｎ−（２−（（８−メトキシ−８−オキソオクチル）（ノニル）アミノ）エチル）グリシンは、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の、メチル８−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）（２−（（８−メトキシ−８−オキソオクチル）（ノニル）アミノ）エチル）アミノ）オクタノエート（６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、およびＴＦＡ（０．３７ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）から合成した。収率（５４ｍｇ、９９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ３．６０（ｓ，６Ｈ）；３．１５（ｓ，２Ｈ）；２．７２（ｂｒ．ｍ，８Ｈ）；２．５０（ｔ，２Ｈ）；２．２２（ｔ，４Ｈ）；１．７０−１．０５（ｂｒ．ｍ，３４Ｈ）；０．８１（ｔ，３Ｈ）．
工程３：メチル８−（（２−（４−（ジノニルグリシル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）（２−（（８−メトキシ−８−オキソオクチル）（ノニル）アミノ）エチル）アミノ）オクタノエート
化合物１１のための工程１１と同じ方法で、メチル８−（（２−（４−（ジノニルグリシル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）（２−（（８−メトキシ−８−オキソオクチル）（ノニル）アミノ）エチル）アミノ）オクタノエートは、２−（ジノニルアミノ）−１−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（２６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（８−メトキシ−８−オキソオクチル）−Ｎ−（２−（（８−メトキシ−８−オキソオクチル）（ノニル）アミノ）エチル）グリシン（５４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＥｔＮ（３０μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（５０％のＥｔＯＡｃ溶液、１４０μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）から合成した。収率（２０ｍｇ、２７％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．５６分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ５５Ｈ１０７Ｎ５Ｏ６についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）９３５。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ３．７０−３．００（ｂｒ．ｍ，１８Ｈ）；２．５５−２．０５（ｂｒ．ｍ，１８Ｈ）；１．７０−０．９５（ｂｒ．ｍ，６２Ｈ）；０．７６（ｔ，９Ｈ）．
ＡＹ：化合物４９：２−（（２−（ジノニルアミノ）エチル）（ノニル）アミノ）−１−（４−（２−（ジノニルアミノ）エチル）ピペリジン−１−イル）エタン−１−オン
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ジノニルアミノ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．５０ｇ、６．６ｍｍｏｌ）と、１−ブロモノナン（１．３６ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）との混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１．８３ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）およびＫＩ（１０９ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を加え、混合物は、８２℃で１２時間撹拌させた。懸濁液は、室温に冷まし、ヘキサンですすぎながら、セライトのパッド上でろ過し、減圧下で濃縮した。ＩＳＣＯシリカフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％のＤＣＭ／［ＤＣＭ ２０％のＭｅＯＨ １％のＮＨ４ＯＨ］）による精製により、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ジノニルアミノ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６０２ｍｇ、１９％）を得た。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．４１分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３０Ｈ６０Ｎ２Ｏ２についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）４８２。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ４．２０−２．２６（ｂｒ．ｍ，１０Ｈ）；１．７７−１．１０（ｂｒ．ｍ，４４Ｈ）；０．９１（ｔ，６Ｈ）．
工程２：Ｎ−ノニル−Ｎ−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）ノナン−１−アミン
化合物１１のための工程４と同じ方法で、Ｎ−ノニル−Ｎ−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）ノナン−１−アミンは、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ジノニルアミノ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６０２ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（４．８ｍＬ、６３ｍｍｏｌ）から合成した。収率（４０６ｍｇ、８５％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝１．２７分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２５Ｈ５２Ｎ２についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）３８２。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ３．１５（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；２．６５（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；２．４２（ｂｒ．ｍ，６Ｈ）；１．８３−１．０４（ｂｒ．ｍ，３５Ｈ）；０．９０（ｔ，６Ｈ）．
工程３：２−（（２−（ジノニルアミノ）エチル）（ノニル）アミノ）−１−（４−（２−（ジノニルアミノ）エチル）ピペリジン−１−イル）エタン−１−オン
化合物１１のための工程１１と同じ方法で、２−（（２−（ジノニルアミノ）エチル）（ノニル）アミノ）−１−（４−（２−（ジノニルアミノ）エチル）ピペリジン−１−イル）エタン−１−オンは、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の、Ｎ−ノニル−Ｎ−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）ノナン−１−アミン（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−（ジノニルアミノ）エチル）−Ｎ−ノニルグリシン（２８７ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＥｔＮ（２０１μＬ、１．２ｍｍｏｌ）、およびＴ３Ｐ（５０％のＥｔＯＡｃ溶液、９３８μＬ、１．６ｍｍｏｌ）から合成した。収率（９０ｍｇ、２０％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．２６分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ５６Ｈ１１４Ｎ４Ｏについてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）８６０。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ４．６２−４．０９（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；３．５５−２．２１（ｂｒ．ｍ，２０Ｈ）；１．９４−１．００（ｂｒ．ｍ，７７Ｈ）；０．９１（ｔ，１５Ｈ）．
ＡＺ：化合物５０：２−（ジノニルアミノ）−１−（４−（２−（（２−（ジノニルアミノ）エチル）（ノニル）アミノ）エチル）ピペリジン−１−イル）エタン−１−オン
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ノニルアミノ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
化合物４９のための工程１と同じ方法で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ノニルアミノ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレートは、ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．５０ｇ、６．６ｍｍｏｌ）、１−ブロモノナン（１．３６ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．８３ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（１０９ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）から合成した。収率（２８８ｍｇ、１３％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝１．２３分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２１Ｈ４２Ｎ２Ｏ２についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）３５６。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ４．０８（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；２．６７（ｂｒ．ｍ，６Ｈ）；１．８０−０．９８（ｂｒ．ｍ，３０Ｈ）；０．９０（ｔ，３Ｈ）．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（２−（ジノニルアミノ）エチル）（ノニル）アミノ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ノニルアミノ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２８８ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）と、Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ノニルノナン−１−アミン（２９７ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）との混合物に、Ｋ２ＣＯ３（２４９ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（１３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、混合物は、８２℃で１２時間撹拌させた。懸濁液は、室温に冷まし、ヘキサンですすぎながら、セライトのパッド上でろ過し、濃縮した。ＩＳＣＯシリカフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％のＤＣＭ／［ＤＣＭ ２０％のＭｅＯＨ １％のＮＨ４ＯＨ］）による精製により、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（２−（ジノニルアミノ）エチル）（ノニル）アミノ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２１６ｍｇ、４１％）を得た。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．７２分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４１Ｈ８３Ｎ３Ｏ２についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）６５１。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ４．０８（ｂｒ，２Ｈ）；２．８３−２．２９（ｂｒ．ｍ，１４Ｈ）；１．７５−１．００（ｂｒ．ｍ，５８Ｈ）；０．９０（ｔ，９Ｈ）．
工程３：Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２−トリノニル−Ｎ２−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）エタン−１，２−ジアミン
化合物４４のための工程６と同じ方法で、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２−トリノニル−Ｎ２−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）エタン−１，２−ジアミンは、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（２−（ジノニルアミノ）エチル）（ノニル）アミノ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２１６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１．２７ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）から合成した。収率（１７８ｍｇ、９７％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝１．８４分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３６Ｈ７５Ｎ３についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）５５１。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ３．０８（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；２．７０−２．２５（ｂｒ．ｍ，１４Ｈ）；２．０（ｂｒ，１Ｈ）；１．８０−１．０２（ｂｒ．ｍ，４９Ｈ）；０．９０（ｔ，９Ｈ）．
工程４：２−（ジノニルアミノ）−１−（４−（２−（（２−（ジノニルアミノ）エチル）（ノニル）アミノ）エチル）ピペリジン−１−イル）エタン−１−オン
化合物４４のための工程７と同じ方法で、２−（ジノニルアミノ）−１−（４−（２−（（２−（ジノニルアミノ）エチル）（ノニル）アミノ）エチル）ピペリジン−１−イル）エタン−１−オンは、ＴＨＦ（６ｍＬ）中の、ジノニルグリシン（９６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２−トリノニル−Ｎ２−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）エタン−１，２−ジアミン（１７８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＥｔＮ（１１２μＬ、０．６５ｍｍｏｌ）、およびＴ３Ｐ（５０％のＥｔＯＡｃ溶液、５２５μＬ、０．８８ｍｍｏｌ）から合成した。収率（１２１ｍｇ、４８％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．９６分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ５６Ｈ１１４Ｎ４Ｏについてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）８６０。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ４．６３−４．０８（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；３．３４−２．２５（ｂｒ．ｍ，１８Ｈ）；１．９０−１．０１（ｂｒ．ｍ，７７Ｈ）；０．９１（ｔ，１５Ｈ）．
ＢＡ：化合物５１：２−（（２−（ジノニルアミノ）エチル）（ノニル）アミノ）−１−（４−（ジテトラデシルグリシル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン
工程１：メチルジテトラデシルグリシネート
化合物１１からの工程１と同じ方法で、メチル３−（ジテトラデシルアミノ）プロパノエートは、ＤＣＥ（２２ｍＬ）中の、グリシンメチルエステル塩酸塩（５６４ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ）、テトラデカナール（２．１ｇ、９．８９ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．１ｇ、９．８９ｍｍｏｌ）、酢酸（０．６ｍＬ、９．８９ｍｍｏｌ）、トリメチルアミン（０．９３ｍＬ、６．７４ｍｍｏｌ）から合成した。収率（１．９３ｇ、８９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ３．７２（ｓ，３Ｈ）；３．３４（ｓ，２Ｈ）；１．５６（ｔ，４Ｈ）；１．６０−１．０３（ｂｒ．ｍ，４８Ｈ）；０．９１（ｔ，６Ｈ）．
工程２：リチウムジテトラデシルグリシネート
化合物１１からの工程２と同じ方法で、リチウムジテトラデシルグリシネートは、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の、メチルジテトラデシルグリシネート（１．９３ｇ、４．０ｍｍｏｌ）および１ＭのＬｉＯＨ（２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）から合成した。収率（１．８１ｇ、９７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ３．１７（ｓ，２Ｈ）；２．６４（ｔ，４Ｈ）；１．５２（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；１．３１（ｂｒ．ｍ，４４Ｈ）；０．９３（ｔ，６Ｈ）．
工程３：２−（（２−（ジノニルアミノ）エチル）（ノニル）アミノ）−１−（４−（ジテトラデシルグリシル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン
化合物４４のための工程７と同じ方法で、２−（（２−（ジノニルアミノ）エチル）（ノニル）アミノ）−１−（４−（ジテトラデシルグリシル）ピペラジン−１−イル）エタン−１−オンは、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の、リチウムジテトラデシルグリシネート（１２６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、２−（（２−（ジノニルアミノ）エチル）（ノニル）アミノ）−１−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（１３４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＥｔＮ（９１μＬ、０．５２ｍｍｏｌ）、およびＴ３Ｐ（５０％のＥｔＯＡｃ溶液、４２４μＬ、０．７１ｍｍｏｌ）から合成した。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．６４分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ６５Ｈ１３１Ｎ５Ｏ２についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）１０１６。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ３．８４−２．３４（ｂｒ．ｍ，２６Ｈ）；１．８８−０．９９（ｂｒ．ｍ，９０Ｈ）；０．９０（ｔ，１５Ｈ）．
ＢＢ：化合物５２：３−（ジノニルアミノ）−１−（４−（３−（（２−（ジノニルアミノ）エチル）（ノニル）アミノ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン
工程１：メチル３−（ジノニルアミノ）プロパノエート
ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の、メチル３−アミノプロパノエート塩酸塩（２．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）と、１−ブロモノナン（２．７ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）との混合物に、Ｋ２ＣＯ３（４．０ｇ、２９ｍｍｏｌ）およびＫＩ（２３８ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物は、８２℃で１２時間撹拌させた。懸濁液は、室温に冷まし、ヘキサンで洗浄しながら、セライトのパッド上でろ過し、減圧下で濃縮した。ＩＳＣＯシリカフラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製により、メチル３−（ジノニルアミノ）プロパノエート（６６３ｍｇ、１３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ３．６９（ｓ，３Ｈ）；２．８０（ｔ，２Ｈ）；２．４１（ｂｒ．ｍ，６Ｈ）；１．７０−１．１０（ｂｒ．ｍ，２８Ｈ）；０．９０（ｔ，６Ｈ）．
工程２：リチウム３−（ジノニルアミノ）プロパノエート
化合物１１からの工程２と同じ方法で、リチウム３−（ジノニルアミノ）プロパノエートは、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の、メチル３−（ジノニルアミノ）プロパノエート（６６３ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）および１ＭのＬｉＯＨ（９．３２ｍＬ、９．３２ｍｍｏｌ）から合成した。収率（６３６ｍｇ、９９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ２．９４−１．６５（ｂｒ．ｍ，８Ｈ）；１．６５−１．０４（ｂｒ．ｍ，２８Ｈ）；０．９０（ｔ，６Ｈ）．
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（ジノニルアミノ）プロパノイル）ピペラジン−１−カルボキシレート
化合物１１のための工程３と同じ方法で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（ジノニルアミノ）プロパノイル）ピペラジン−１−カルボキシレートは、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の、リチウム３−（ジノニルアミノ）プロパノエート（６３６ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、１−ｂｏｃ−ピペラジン（３８８ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＥｔＮ（７２６μＬ、４．１７ｍｍｏｌ）、およびＴ３Ｐ（５０％のＥｔＯＡｃ溶液、３．４ｍＬ、５．６８ｍｍｏｌ）から合成した。収率（８３９ｍｇ、８７％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．２６分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３０Ｈ５９Ｎ３Ｏ３についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）５１１。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ３．７１−２．２１（ｂｒ．ｍ，１６Ｈ）；１．９２−０．９８（ｂｒ．ｍ，３７Ｈ）；０．９０（ｔ，６Ｈ）．
工程３：３−（ジノニルアミノ）−１−（ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン
化合物１１のための工程４と同じ方法で、３−（ジノニルアミノ）−１−（ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オンは、ＤＣＭ（７ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（ジノニルアミノ）プロパノイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（８３９ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、およびＴＦＡ（６．３ｍＬ、８３ｍｍｏｌ）から合成した。収率（５０１ｍｇ、７４％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝１．１９分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２５Ｈ５１Ｎ３Ｏについてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）４１１。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ３．６１（ｔ，２Ｈ）；３．４７（ｔ，２Ｈ）；２．８６（ｂｒ．ｍ，６Ｈ）；２．４６（ｂｒ．ｍ，６Ｈ）；１．８０（ｂｒ，１Ｈ）；１．５６−１．０８（ｂｒ．ｍ，２８Ｈ）；０．９０（ｔ，６Ｈ）．
工程４：メチル３−（ノニルアミノ）プロパノエート
化合物５２のための工程１と同じ方法で、メチル３−（ノニルアミノ）プロパノエートは、ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の、メチル３−アミノプロパノエート塩酸塩（２．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）、１−ブロモノナン（２．７ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４．０ｇ、２９ｍｍｏｌ）およびＫＩ（２３８ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）から合成した。収率（３００ｍｇ、９％）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ３．７０（ｓ，３Ｈ）；２．９１（ｔ，２Ｈ）；２．６０（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；１．９０（ｂｒ，１Ｈ）；１．５８−１．０２（ｂｒ．ｍ，１４Ｈ）；０．９０（ｔ，３Ｈ）．
工程５：メチル３−（（２−（ジノニルアミノ）エチル）（ノニル）アミノ）プロパノエート
化合物１０からの工程９と同じ方法で、メチル３−（（２−（ジノニルアミノ）エチル）（ノニル）アミノ）プロパノエートは、ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の、メチル３−（ノニルアミノ）プロパノエート（３００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ノニルノナン−１−アミン（４７８ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４００ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（２２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）から合成した。収率（３４８ｍｇ、５１％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．６６分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３３Ｈ６８Ｎ２Ｏ２についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）５２６。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ３．６９（ｓ，３Ｈ）；２．８２（ｔ，２Ｈ）；２．４４（ｂｒ．ｍ，１２Ｈ）；１．８５−１．０５（ｂｒ．ｍ，４２Ｈ）；０．９０（ｔ，９Ｈ）．
工程６：３−（（２−（ジノニルアミノ）エチル）（ノニル）アミノ）プロパン酸
化合物１０からの工程１０と同じ方法で、３−（（２−（ジノニルアミノ）エチル）（ノニル）アミノ）プロパン酸は、ＴＨＦ（３．３ｍＬ）中の、メチル３−（（２−（ジノニルアミノ）エチル）（ノニル）アミノ）プロパノエート（３４８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）および１ＭのＬｉＯＨ（３．３ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）から合成した。収率（３３８ｍｇ、９９％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．２９分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３２Ｈ６６Ｎ２Ｏ２についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）５１２。
工程７：３−（ジノニルアミノ）−１−（４−（３−（（２−（ジノニルアミノ）エチル）（ノニル）アミノ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン
化合物１１のための工程１１と同じ方法で、３−（ジノニルアミノ）−１−（４−（３−（（２−（ジノニルアミノ）エチル）（ノニル）アミノ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オンは、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の、３−（ジノニルアミノ）−１−（ピペラジン−１−イル）プロパン−１−オン（２９８ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、３−（（２−（ジノニルアミノ）エチル）（ノニル）アミノ）プロパン酸（３３８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＥｔＮ（２５４μＬ、１．４６ｍｍｏｌ）、およびＴ３Ｐ（５０％のＥｔＯＡｃ溶液、１．１８ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ）から合成した。収率（２１８ｍｇ、３７％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．８９分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ５７Ｈ１１５Ｎ５Ｏ２についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）９０３。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ３．６５（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；３．５０（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；２．８２（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；２．６６−２．３０（ｂｒ．ｍ，１８Ｈ）；１．６１−１．０２（ｂｒ．ｍ，７０Ｈ）；０．９０（ｔ，１５Ｈ）．
ＢＣ：化合物５３：エチル７−（（２−（４−（Ｎ−（２−（ジノニルアミノ）エチル）−Ｎ−ノニルグリシル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）（ノニル）アミノ）ヘプタノエート
工程１：エチル７−ブロモヘプタノエート
化合物１５のための工程１と同じ方法で、エチル７−ブロモヘプタノエートは、ＴＨＦ（６ｍＬ）中の、７−ブロモヘプタン酸（１．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、エタノール（５．６ｍＬ、９６ｍｍｏｌ）、およびＨ２ＳＯ４（０．２５ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）から合成した。収率（９１１ｍｇ、８０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ４．１５（ｑ，２Ｈ）；３．４２（ｔ，２Ｈ）；２．３３（ｔ，２Ｈ）；１．８７（ｍ，２Ｈ）；１．６６（ｍ，２Ｈ）；１．５７−１．１４（ｂｒ．ｍ，７Ｈ）．
工程２：エチル７−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）（ノニル）アミノ）ヘプタノエート
化合物４４のための工程３と同じ方法で、エチル７−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）（ノニル）アミノ）ヘプタノエートは、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチルノニルグリシネート（２５０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、エチル７−ブロモヘプタノエート（２５３ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２７０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（１６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）から合成した。収率（２９８ｍｇ、７４％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝１．６０分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ４７ＮＯ４についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）４１４．６８。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ４．１４（ｑ，２Ｈ）；３．２３（ｓ，２Ｈ）；２．５７（ｔ，４Ｈ）；２．３１（ｔ，２Ｈ）；１．７４−１．１２（ｂｒ．ｍ，３４Ｈ）；０．９０（ｔ，３Ｈ）．
工程３：Ｎ−（７−エトキシ−７−オキソヘプチル）−Ｎ−ノニルグリシン
化合物４４のための工程４と同じ方法で、Ｎ−（７−エトキシ−７−オキソヘプチル）−Ｎ−ノニルグリシンは、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の、エチル７−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）（ノニル）アミノ）ヘプタノエート（２９８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、およびＴＦＡ（２．８ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）から合成した。収率（２４４ｍｇ、９５％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝１．０７分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２０Ｈ３９ＮＯ４についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）３５８．５０。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ４．１５（ｑ，２Ｈ）；３．４６（ｂｒ，２Ｈ）；３．０１（ｂｒ，４Ｈ）；２．３１（ｔ，２Ｈ）；１．８６−１．１０（ｂｒ．ｍ，２５Ｈ）；０．９１（ｔ，３Ｈ）．
工程４：エチル７−（（２−（４−（Ｎ−（２−（ジノニルアミノ）エチル）−Ｎ−ノニルグリシル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）（ノニル）アミノ）ヘプタノエート
化合物４４のための工程７と同じ方法で、エチル７−（（２−（４−（Ｎ−（２−（ジノニルアミノ）エチル）−Ｎ−ノニルグリシル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）（ノニル）アミノ）ヘプタノエートは、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の、Ｎ−（７−エトキシ−７−オキソヘプチル）−Ｎ−ノニルグリシン（１１１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、２−（（２−（ジノニルアミノ）エチル）（ノニル）アミノ）−１−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（１６０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＥｔＮ（１０９μＬ、０．６２ｍｍｏｌ）、およびＴ３Ｐ（５０％のＥｔＯＡｃ溶液、０．５１ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）から合成した。収率（７０ｍｇ、２７％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．８８分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ５５Ｈ１０９Ｎ５Ｏ４についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）９０５．３３。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ４．００（ｑ，２Ｈ）；３．６５−３．３４（ｂｒ．ｍ，８Ｈ）；３．１９（ｓ，２Ｈ）；３．１３（ｓ，２Ｈ）；２．５０−２．１０（ｂｒ．ｍ，１６Ｈ）；１．６５−０．９０（ｂｒ．ｍ，６７Ｈ）；０．７５（ｔ，１２Ｈ）．
ＢＤ：化合物５４：プロピル６−（（２−（４−（Ｎ−（２−（ジノニルアミノ）エチル）−Ｎ−ノニルグリシル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）（ノニル）アミノ）ヘキサノエート
工程１：プロピル６−ブロモヘキサノエート
化合物１５のための工程１と同じ方法で、プロピル６−ブロモヘキサノエートは、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の、６−ブロモヘキサン酸（１．０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）、１−プロパノール（１．５ｇ、２６ｍｍｏｌ）、およびＨ２ＳＯ４（０．２７ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）から合成した。収率（１．１４ｇ、９４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ４．０５（ｔ，２Ｈ）；３．４３（ｔ，２Ｈ）；２．３４（ｔ，２Ｈ）；１．９０（ｍ，２Ｈ）；１．６８（ｍ，４Ｈ）；１．５０（ｍ，２Ｈ）；０．９６（ｔ，３Ｈ）．
工程２：プロピル６−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）（ノニル）アミノ）ヘキサノエート
化合物４４のための工程３と同じ方法で、プロピル６−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）（ノニル）アミノ）ヘキサノエートは、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチルノニルグリシネート（２５０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、プロピル６−ブロモヘキサノエート（２５３ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２７０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（１６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）から合成した。収率（２５８ｍｇ、６４％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝１．６２分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ４７ＮＯ４についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）４１４．５９。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ４．０５（ｔ，２Ｈ）；３．２３（ｓ，２Ｈ）；２．５８（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；２．３３（ｔ，２Ｈ）；１．７５−１．１５（ｂｒ．ｍ，３１Ｈ）；０．９１（ｍ，６Ｈ）．
工程３：Ｎ−ノニル−Ｎ−（６−オキソ−６−プロポキシヘキシル）グリシン
化合物４４のための工程４と同じ方法で、Ｎ−ノニル−Ｎ−（６−オキソ−６−プロポキシヘキシル）グリシンは、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の、プロピル６−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）（ノニル）アミノ）ヘキサノエート（２５８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、およびＴＦＡ（２．４ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）から合成した。収率（２２３ｍｇ、９９％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝１．１３分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２０Ｈ３９ＮＯ４についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）３５８．５０。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ４．０９（ｔ，２Ｈ）；３．３４（ｓ，２Ｈ）；２．８７（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；２．３６（ｔ，２Ｈ）；１．７７−１．１０（ｂｒ．ｍ，２２Ｈ）；０．９２（ｍ，６Ｈ）．
工程４：プロピル６−（（２−（４−（Ｎ−（２−（ジノニルアミノ）エチル）−Ｎ−ノニルグリシル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）（ノニル）アミノ）ヘキサノエート
化合物４４のための工程７と同じ方法で、プロピル６−（（２−（４−（Ｎ−（２−（ジノニルアミノ）エチル）−Ｎ−ノニルグリシル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）（ノニル）アミノ）ヘキサノエートは、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の、Ｎ−ノニル−Ｎ−（６−オキソ−６−プロポキシヘキシル）グリシン（１１１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、２−（（２−（ジノニルアミノ）エチル）（ノニル）アミノ）−１−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（１６０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＥｔＮ（１０９μＬ、０．６２ｍｍｏｌ）、およびＴ３Ｐ（５０％のＥｔＯＡｃ溶液、０．５１ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）から合成した。収率（７２ｍｇ、２８％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．９１分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ５５Ｈ１０９Ｎ５Ｏ４についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）９０５．３３。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ４．０９（ｔ，２Ｈ）；３．７８−３．４６（ｂｒ．ｍ，８Ｈ）；３．３４（ｓ，２Ｈ）；３．２８（ｓ，２Ｈ）；２．６８−２．２４（ｂｒ．ｍ，１６Ｈ）；１．８５−１．１０（ｂｒ．ｍ，６４Ｈ）；０．９２（ｍ，１５Ｈ）．
ＢＥ：化合物５５：ブチル５−（（２−（４−（Ｎ−（２−（ジノニルアミノ）エチル）−Ｎ−ノニルグリシル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）（ノニル）アミノ）ペンタノエート
工程１：ブチル５−ブロモペンタノエート
化合物１５のための工程１と同じ方法で、ブチル５−ブロモペンタノエートは、ＴＨＦ（７ｍＬ）中の、５−ブロモペンタン酸（１．４７ｇ、８．１ｍｍｏｌ）、１−ブタノール（０．５０ｇ、６．８ｍｍｏｌ）、およびＨ２ＳＯ４（０．３６ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）から合成した。収率（１．４２ｇ、０．８９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ４．１０（ｔ，２Ｈ）；４．３４（ｔ，２Ｈ）；２．３６（ｔ，２Ｈ）；１．９３（ｍ，２Ｈ）；１．８０（ｍ，２Ｈ）；１．６２（ｍ，２Ｈ）；１．４０（ｍ，２Ｈ）；０．９６（ｔ，３Ｈ）．
工程２：ブチル５−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）（ノニル）アミノ）ペンタノエート
化合物４４のための工程３と同じ方法で、ブチル５−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）（ノニル）アミノ）ペンタノエートは、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチルノニルグリシネート（２５０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、ブチル５−ブロモペンタノエート（２５３ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２７０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（１６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）から合成した。収率（２８４ｍｇ、７１％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝１．６７分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ４７ＮＯ４についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）４１４．５９。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ４．０９（ｔ，２Ｈ）；３．２３（ｓ，２Ｈ）；２．５８（ｍ，４Ｈ）；２．３４（ｔ，２Ｈ）；１．７４−１．２０（ｂｒ．ｍ，３１Ｈ）；０．９３（ｍ，６Ｈ）．
工程３：Ｎ−（５−ブトキシ−５−オキソペンチル）−Ｎ−ノニルグリシン
化合物４４のための工程４と同じ方法で、Ｎ−（５−ブトキシ−５−オキソペンチル）−Ｎ−ノニルグリシンは、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の、ブチル５−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）（ノニル）アミノ）ペンタノエート（２８４ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、およびＴＦＡ（２．６ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）から合成した。収率（２４５ｍｇ、９９％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝１．０９分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２０Ｈ３９ＮＯ４についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）３５８．５０。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ４．０５（ｔ，２Ｈ）；３．４８（ｓ，２Ｈ）；３．０３（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；２．３４（ｔ，２Ｈ）；１．８５−１．１５（ｂｒ．ｍ，２２Ｈ）；０．９３（ｍ，６Ｈ）．
工程４：ブチル５−（（２−（４−（Ｎ−（２−（ジノニルアミノ）エチル）−Ｎ−ノニルグリシル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）（ノニル）アミノ）ペンタノエート
化合物４４のための工程７と同じ方法で、ブチル５−（（２−（４−（Ｎ−（２−（ジノニルアミノ）エチル）−Ｎ−ノニルグリシル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）（ノニル）アミノ）ペンタノエートは、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の、Ｎ−（５−ブトキシ−５−オキソペンチル）−Ｎ−ノニルグリシン（１１１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、２−（（２−（ジノニルアミノ）エチル）（ノニル）アミノ）−１−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（１６０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＥｔＮ（１０９μＬ、０．６２ｍｍｏｌ）、およびＴ３Ｐ（５０％のＥｔＯＡｃ溶液、０．５１ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）から合成した。収率（９２ｍｇ、３６％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．８８分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ５５Ｈ１０９Ｎ５Ｏ４についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）９０５．３３。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ３．９０（ｔ，２Ｈ）；３．６５−３．３５（ｂｒ．ｍ，８Ｈ）；３．１９（ｓ，２Ｈ）；３．１３（ｔ，２Ｈ）；２．５２−２．０６（ｂｒ．ｍ，１６Ｈ）；１．６５−０．９５（ｂｒ．ｍ，６４Ｈ）；０．７７（ｍ，１５Ｈ）．
ＢＦ：化合物５６：３−（（２−（４−（Ｎ−（２−（ジノニルアミノ）エチル）−Ｎ−ノニルグリシル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）（ノニル）アミノ）プロピルヘキサノエート
工程１：３−ブロモプロピルヘキサノエート
化合物１５のための工程１と同じ方法で、３−ブロモプロピルヘキサノエートは、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の、３−ブロモプロパン−１−オール（０．８７ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）、ヘキサン酸（１．０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）、およびＨ２ＳＯ４（１．０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）から合成した。収率（８２３ｍｇ、４４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ４．２３（ｔ，２Ｈ）；３．４９（ｔ，２Ｈ）、２．３３（ｔ，２Ｈ）；２．２０（ｍ，２Ｈ）；１．６５（ｍ，２Ｈ）；１．３４（ｍ，４Ｈ）、０．９１（ｔ，３Ｈ）．
工程２：３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）（ノニル）アミノ）プロピルヘキサノエート
化合物４４のための工程３と同じ方法で、３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）（ノニル）アミノ）プロピルヘキサノエートは、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチルノニルグリシネート（２５０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、３−ブロモプロピルヘキサノエート（２５３ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２７０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（１６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）から合成した。収率（３３５ｍｇ、８３％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝１．７８分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ４７ＮＯ４についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）４１４．５９。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ４．１４（ｔ，２Ｈ）；３．２３（ｓ，２Ｈ）；２．６８（ｔ，２Ｈ）；２．５８（ｔ，２Ｈ）；２．３０（ｔ，２Ｈ）；１．７９（ｍ，２Ｈ）；１．６４（ｍ，２Ｈ）；１．５５−１．２０（ｂｒ．ｍ，２７Ｈ）；０．９１（ｍ，６Ｈ）．
工程３：Ｎ−（３−（ヘキサノイルオキシ）プロピル）−Ｎ−ノニルグリシン
化合物４４のための工程４と同じ方法で、Ｎ−（３−（ヘキサノイルオキシ）プロピル）−Ｎ−ノニルグリシンは、ＤＣＭ（４ｍＬ）中の、３−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）（ノニル）アミノ）プロピルヘキサノエート（３３５ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、およびＴＦＡ（３．１ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）から合成した。収率（２８４ｍｇ、９８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ４．１１（ｔ，２Ｈ）；３．１７（ｓ，２Ｈ）；２．６８（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；２．３０（ｔ，２Ｈ）；１．８７（ｍ，２Ｈ）；１．６３（ｍ，２Ｈ）；１．４８（ｍ，２Ｈ）；１．２８（ｂｒ．ｍ，１６Ｈ）；０．９１（ｍ，６Ｈ）．
工程４：３−（（２−（４−（Ｎ−（２−（ジノニルアミノ）エチル）−Ｎ−ノニルグリシル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）（ノニル）アミノ）プロピルヘキサノエート
化合物４４のための工程７と同じ方法で、３−（（２−（４−（Ｎ−（２−（ジノニルアミノ）エチル）−Ｎ−ノニルグリシル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）（ノニル）アミノ）プロピルヘキサノエートは、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の、Ｎ−（３−（ヘキサノイルオキシ）プロピル）−Ｎ−ノニルグリシン（１１１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、２−（（２−（ジノニルアミノ）エチル）（ノニル）アミノ）−１−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（１６０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＥｔＮ（１０９μＬ、０．６２ｍｍｏｌ）、およびＴ３Ｐ（５０％のＥｔＯＡｃ溶液、０．５１ｍＬ、０．８１ｍｍｏｌ）から合成した。収率（５５ｍｇ、２１％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．９４分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ５５Ｈ１０９Ｎ５Ｏ４についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）９０５．２５。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ４．０１（ｔ，２Ｈ）；３．７７−３．４３（ｂｒ．ｍ，８Ｈ）、３．２３（ｍ，４Ｈ）；２．６４−２．１５（ｍ，１６Ｈ）；１．７０（ｍ，２Ｈ）；１．５４（ｍ，２Ｈ）；１．５０−０．９６（ｂｒ．ｍ，６０Ｈ）；０．８１（ｍ，１５Ｈ）．
ＢＧ：化合物５７：メチル８−（（２−（１−（Ｎ−（２−（ジノニルアミノ）エチル）−Ｎ−ノニルグリシル）ピペリジン−４−イル）エチル）（ノニル）アミノ）オクタノエート
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（８−メトキシ−８−オキソオクチル）（ノニル）アミノ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ノニルアミノ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２３９ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）と、メチル８−ブロモオクタノエート（１９２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）との混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１８８ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）およびＫＩ（１１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加え、混合物は、８２℃で１２時間撹拌させた。懸濁液は、室温に冷まし、ＥｔＯＡｃですすぎながら、セライトのパッド上でろ過し、減圧下で濃縮した。ＩＳＣＯシリカフラッシュクロマトグラフィー（０〜８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（８−メトキシ−８−オキソオクチル）（ノニル）アミノ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２４１ｍｇ、７０％）を得た。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝１．８７分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３０Ｈ５８Ｎ２Ｏ４についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）５１２．７６。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ４．０７（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；３．６９（ｓ，３Ｈ）；２．７０（ｍ，２Ｈ）；２．３７（ｂｒ．ｍ，８Ｈ）；１．７５−１．００（ｂｒ．ｍ，４０Ｈ）；０．９０（ｔ，３Ｈ）．
工程２：メチル８−（ノニル（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）アミノ）オクタノエート
化合物１１のための工程４と同じ方法で、メチル８−（ノニル（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）アミノ）オクタノエートは、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（８−メトキシ−８−オキソオクチル）（ノニル）アミノ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２４１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、およびＴＦＡ（１．８ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）から合成した。収率（１９３ｍｇ、９９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ３．６９（ｓ，３Ｈ）；３．０８（ｍ，２Ｈ）；２．６０（ｍ，２Ｈ）；２．４９−２．２４（ｂｒ．ｍ，８Ｈ）；２．０６（ｂｒ，１Ｈ）；１．７８−１．０２（ｂｒ．ｍ，３１Ｈ）；０．９０（ｔ，３Ｈ）．
工程３：メチル８−（（２−（１−（Ｎ−（２−（ジノニルアミノ）エチル）−Ｎ−ノニルグリシル）ピペリジン−４−イル）エチル）（ノニル）アミノ）オクタノエート
化合物１１のための工程１１と同じ方法で、メチル８−（（２−（１−（Ｎ−（２−（ジノニルアミノ）エチル）−Ｎ−ノニルグリシル）ピペリジン−４−イル）エチル）（ノニル）アミノ）オクタノエートは、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の、メチル８−（ノニル（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）アミノ）オクタノエート（１４１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−（ジノニルアミノ）エチル）−Ｎ−ノニルグリシン（１８８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＥｔＮ（１３２μＬ、０．７６ｍｍｏｌ）、およびＴ３Ｐ（５０％のＥｔＯＡｃ溶液、６１４μＬ、１．０３ｍｍｏｌ）から合成した。収率（７０ｍｇ、２３％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．９７分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ５６Ｈ１１２Ｎ４Ｏ３についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）８９０．２４。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ４．６４−４．０９（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；３．６９（ｓ，３Ｈ）；３．４２−２．８３（ｂｒ．ｍ，３Ｈ）；２．６９−２．２４（ｂｒ．ｍ，１９Ｈ）；１．８１−０．９９（ｂｒ．ｍ，７３Ｈ）；０．９０（ｔ，１２Ｈ）．
ＢＨ：化合物５８：エチル７−（（２−（１−（Ｎ−（２−（ジノニルアミノ）エチル）−Ｎ−ノニルグリシル）ピペリジン−４−イル）エチル）（ノニル）アミノ）ヘプタノエート
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（７−エトキシ−７−オキソヘプチル）（ノニル）アミノ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
化合物５７のための工程１と同じ方法で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（７−エトキシ−７−オキソヘプチル）（ノニル）アミノ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレートは、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ノニルアミノ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２３９ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、エチル７−ブロモヘプタノエート（１９２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１８８ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）およびＫＩ（１１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）から合成した。収率（２４７ｍｇ、７２％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝１．９１分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３０Ｈ５８Ｎ２Ｏ４についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）５１１．６２。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ４．１２（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；２．８０−２．１５（ｂｒ．ｍ，１０Ｈ）；１．７５−１．００（ｂｒ．ｍ，４１Ｈ）；０．９０（ｔ，３Ｈ）．
工程２：エチル７−（ノニル（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）アミノ）ヘプタノエート
化合物１１のための工程４と同じ方法で、エチル７−（ノニル（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）アミノ）ヘプタノエートは、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（７−エトキシ−７−オキソヘプチル）（ノニル）アミノ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２４７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、およびＴＦＡ（１．９ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）から合成した。収率（１９４ｍｇ、９８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ４．１４（ｔ，２Ｈ）；３．０８（ｍ，２Ｈ）；２．６０（ｍ，２Ｈ）；２．５２−２．２４（ｂｒ．ｍ，８Ｈ）；２．１２（ｂｒ，１Ｈ）；１．７７−１．０５（ｂｒ．ｍ，３２Ｈ）；０．９０（ｔ，３Ｈ）．
エチル７−（（２−（１−（Ｎ−（２−（ジノニルアミノ）エチル）−Ｎ−ノニルグリシル）ピペリジン−４−イル）エチル）（ノニル）アミノ）ヘプタノエート
化合物１１のための工程１１と同じ方法で、エチル７−（（２−（１−（Ｎ−（２−（ジノニルアミノ）エチル）−Ｎ−ノニルグリシル）ピペリジン−４−イル）エチル）（ノニル）アミノ）ヘプタノエートは、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の、エチル７−（ノニル（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）アミノ）ヘプタノエート（１４１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−（ジノニルアミノ）エチル）−Ｎ−ノニルグリシン（１８８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＥｔＮ（１３２μＬ、０．７６ｍｍｏｌ）、およびＴ３Ｐ（５０％のＥｔＯＡｃ溶液、６１４μＬ、１．０３ｍｍｏｌ）から合成した。収率（４２ｍｇ、１４％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．００分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ５６Ｈ１１２Ｎ４Ｏ３についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）８９０．３２。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ４．５５−３．９５（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；３．３８−２．７２（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；２．６６−２．１０（ｂｒ．ｍ，１８Ｈ）；１．７２−０．９１（ｂｒ．ｍ，７４Ｈ）；０．８１（ｔ，１２Ｈ）．
ＢＩ：化合物５９：プロピル６−（（２−（１−（Ｎ−（２−（ジノニルアミノ）エチル）−Ｎ−ノニルグリシル）ピペリジン−４−イル）エチル）（ノニル）アミノ）ヘキサノエート
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ノニル（６−オキソ−６−プロポキシヘキシル）アミノ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
化合物５７のための工程１と同じ方法で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ノニル（６−オキソ−６−プロポキシヘキシル）アミノ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレートは、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ノニルアミノ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２３９ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、プロピル６−ブロモヘキサノエート（１９２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１８８ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）およびＫＩ（１１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）から合成した。収率（２４０ｍｇ、７０％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝１．９３分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３０Ｈ５８Ｎ２Ｏ４についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）５１１．７８。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ４．０５（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；２．８０−２．２０（ｂｒ．ｍ，１０Ｈ）；１．８５−１．０４（ｂｒ．ｍ，３８Ｈ）；０．９２（ｔ，６Ｈ）．
工程２：プロピル６−（ノニル（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）アミノ）ヘキサノエート
化合物１１のための工程４と同じ方法で、プロピル６−（ノニル（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）アミノ）ヘキサノエートは、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ノニル（６−オキソ−６−プロポキシヘキシル）アミノ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２４０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、およびＴＦＡ（１．８ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）から合成した。収率（１８３ｍｇ、９５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ４．０４（ｔ，２Ｈ）；３．０８（ｍ，２Ｈ）；２．６０（ｍ，２Ｈ）；２．３５（ｂｒ．ｍ，８Ｈ）；１．９５（ｂｒ，１Ｈ）；１．７５−１．００（ｂｒ．ｍ，２９Ｈ）；０．９２（ｍ，６Ｈ）．
工程３：プロピル６−（（２−（１−（Ｎ−（２−（ジノニルアミノ）エチル）−Ｎ−ノニルグリシル）ピペリジン−４−イル）エチル）（ノニル）アミノ）ヘキサノエート
化合物１１のための工程１１と同じ方法で、プロピル６−（（２−（１−（Ｎ−（２−（ジノニルアミノ）エチル）−Ｎ−ノニルグリシル）ピペリジン−４−イル）エチル）（ノニル）アミノ）ヘキサノエートは、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の、プロピル６−（ノニル（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）アミノ）ヘキサノエート（１４１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−（ジノニルアミノ）エチル）−Ｎ−ノニルグリシン（１８８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＥｔＮ（１３２μＬ、０．７６ｍｍｏｌ）、およびＴ３Ｐ（５０％のＥｔＯＡｃ溶液、６１４μＬ、１．０３ｍｍｏｌ）から合成した。収率（６７ｍｇ、２２％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．０２分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ５６Ｈ１１２Ｎ４Ｏ３についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）８９０．３２。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ４．６５−４．１３（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；４．０５（ｔ，２Ｈ）；３．５０−２．８１（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；２．６９−２．１８（ｂｒ．ｍ，１８Ｈ）；１．９８−１．０２（ｂｒ．ｍ，７１Ｈ）；０．９２（ｂｒ．ｍ，１５Ｈ）．
ＢＪ：化合物６０：ブチル５−（（２−（１−（Ｎ−（２−（ジノニルアミノ）エチル）−Ｎ−ノニルグリシル）ピペリジン−４−イル）エチル）（ノニル）アミノ）ペンタノエート
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（５−ブトキシ−５−オキソペンチル）（ノニル）アミノ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
化合物５７のための工程１と同じ方法で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（５−ブトキシ−５−オキソペンチル）（ノニル）アミノ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレートは、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ノニルアミノ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２３９ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、ブチル５−ブロモペンタノエート（１９２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１８８ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）およびＫＩ（１１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）から合成した。収率（２１１ｍｇ、６１％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝１．９５分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３０Ｈ５８Ｎ２Ｏ４についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）５１１．７８。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ４．０９（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；２．７０（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；２．３８（ｂｒ．ｍ，８Ｈ）；１．７３−１．０２（ｂｒ．ｍ，３８Ｈ）；０．９３（ｂｒ．ｍ，６Ｈ）．
工程２：ブチル５−（ノニル（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）アミノ）ペンタノエート
化合物１１のための工程４と同じ方法で、ブチル５−（ノニル（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）アミノ）ペンタノエートは、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（５−ブトキシ−５−オキソペンチル）（ノニル）アミノ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２１１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、およびＴＦＡ（１．６ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）から合成した。収率（１６９ｍｇ、９９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ４．０９（ｔ，２Ｈ）；３．０７（ｍ，２Ｈ）；２．６０（ｍ，２Ｈ）；２．３７（ｂｒ．ｍ，８Ｈ）；１．８３（ｂｒ，１Ｈ）；１．７６−１．０４（ｂｒ．ｍ，２９Ｈ）；０．９３（ｂｒ．ｍ，６Ｈ）．
工程３：ブチル５−（（２−（１−（Ｎ−（２−（ジノニルアミノ）エチル）−Ｎ−ノニルグリシル）ピペリジン−４−イル）エチル）（ノニル）アミノ）ペンタノエート
化合物１１のための工程１１と同じ方法で、ブチル５−（（２−（１−（Ｎ−（２−（ジノニルアミノ）エチル）−Ｎ−ノニルグリシル）ピペリジン−４−イル）エチル）（ノニル）アミノ）ペンタノエートは、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の、ブチル５−（ノニル（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）アミノ）ペンタノエート（１４１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−（ジノニルアミノ）エチル）−Ｎ−ノニルグリシン（１８８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＥｔＮ（１３２μＬ、０．７６ｍｍｏｌ）、およびＴ３Ｐ（５０％のＥｔＯＡｃ溶液、６１４μＬ、１．０３ｍｍｏｌ）から合成した。収率（４６ｍｇ、１５％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．０３分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ５６Ｈ１１２Ｎ４Ｏ３についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）８９０．３２。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ４．６２−４．１３（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；４．０９（ｔ，２Ｈ）；３．４１−２．８４（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；２．７２−２．２５（ｂｒ．ｍ，１８Ｈ）；１．８２−１．０２（ｂｒ．ｍ，７１Ｈ）；０．９１（ｂｒ．ｍ，１５Ｈ）．
ＢＫ：化合物６１：３−（（２−（１−（Ｎ−（２−（ジノニルアミノ）エチル）−Ｎ−ノニルグリシル）ピペリジン−４−イル）エチル）（ノニル）アミノ）プロピルヘキサノエート
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（３−（ヘキサノイルオキシ）プロピル）（ノニル）アミノ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
化合物５７のための工程１と同じ方法で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（３−（ヘキサノイルオキシ）プロピル）（ノニル）アミノ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレートは、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ノニルアミノ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２３９ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、３−ブロモプロピルヘキサノエート（１９２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１８８ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）およびＫＩ（１１ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）から合成した。収率（１９５ｍｇ、５７％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝１．９７分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３０Ｈ５８Ｎ２Ｏ４についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）５１１．８６。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ４．１１（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；２．６９（ｍ，２Ｈ）；２．５６−２．２２（ｂｒ．ｍ，８Ｈ）；１．７６（ｍ，２Ｈ）；１．６５（ｍ，４Ｈ）；１．５５−１．０５（ｂｒ．ｍ，３２Ｈ）；０．９１（ｍ，６Ｈ）．
工程２：３−（ノニル（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）アミノ）プロピルヘキサノエート
化合物１１のための工程４と同じ方法で、３−（ノニル（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）アミノ）プロピルヘキサノエートは、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（（３−（ヘキサノイルオキシ）プロピル）（ノニル）アミノ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１９５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、およびＴＦＡ（１．５ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）から合成した。収率（１４９ｍｇ、９５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ４．１２（ｔ，２Ｈ）；３．０８（ｍ，２Ｈ）；２．７０−２．２２（ｂｒ．ｍ，１０Ｈ）；２．０７（ｂｒ，１Ｈ）；１．７０（ｂｒ．ｍ，６Ｈ）；１．４８−１．００（ｂｒ．ｍ，２３Ｈ）；０．９１（ｍ，６Ｈ）．
工程３：３−（（２−（１−（Ｎ−（２−（ジノニルアミノ）エチル）−Ｎ−ノニルグリシル）ピペリジン−４−イル）エチル）（ノニル）アミノ）プロピルヘキサノエート
化合物１１のための工程１１と同じ方法で、３−（（２−（１−（Ｎ−（２−（ジノニルアミノ）エチル）−Ｎ−ノニルグリシル）ピペリジン−４−イル）エチル）（ノニル）アミノ）プロピルヘキサノエートは、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の、３−（ノニル（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）アミノ）プロピルヘキサノエート（１４１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−（ジノニルアミノ）エチル）−Ｎ−ノニルグリシン（１８８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＥｔＮ（１３２μＬ、０．７６ｍｍｏｌ）、およびＴ３Ｐ（５０％のＥｔＯＡｃ溶液、６１４μＬ、１．０３ｍｍｏｌ）から合成した。収率（６４ｍｇ、２１％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．０２分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ５６Ｈ１１２Ｎ４Ｏ３についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）８９０．４１。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ４．６７（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；３．４２−２．８１（ｂｒ．ｍ，３Ｈ）；２．７３−２．２３（ｂｒ．ｍ，１９Ｈ）；１．８７−１．００（ｂｒ．ｍ，７１Ｈ）；０．９０（ｔ，１５Ｈ）．
ＢＬ：化合物６２：ペンチル４−（（３−（４−（３−（（２−（ジノニルアミノ）エチル）（ノニル）アミノ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）（ノニル）アミノ）ブタノエート
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（ノニルアミノ）プロパノエート
化合物４４のための工程１と同じ方法で、ｔｅｒｔ−ブチル３−（ノニルアミノ）プロパノエートは、ＭｅＣＮ（２００ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノプロパノエート塩酸塩（２．８ｇ、１５ｍｍｏｌ）、１−ブロモノナン（３．２ｇ、１５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４．３ｇ、３１ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（２５６ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）から合成した。収率（１．７４ｇ、４２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ２．８６（ｔ，２Ｈ）；２．６３（ｔ，２Ｈ）；２．４６（ｔ，２Ｈ）；１．６５（ｂｒ，１Ｈ）；１．４７（ｂｒ．ｍ，１１Ｈ）；１．２９（ｂｒ．ｍ，１２Ｈ）；０．９０（ｔ，３Ｈ）．
工程２：ペンチル４−（（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロピル）（ノニル）アミノ）ブタノエート
化合物４４のための工程３と同じ方法で、ペンチル４−（（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロピル）（ノニル）アミノ）ブタノエートは、ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル３−（ノニルアミノ）プロパノエート（７５０ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、ペンチル４−ブロモブタノエート（７８６ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７６４ｍｇ、５．５２ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（４６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）から合成した。収率（９３４ｍｇ、７９％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝１．８２分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２５Ｈ４９ＮＯ４についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）４２８．６２。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ４．０８（ｔ，２Ｈ）；２．７４（ｔ，２Ｈ）；２．５０−２．２８（ｂｒ．ｍ，８Ｈ）；１．７６（ｍ，２Ｈ）；１．６４（ｍ，２Ｈ）；１．５０−１．１４（ｂｒ．ｍ，２７Ｈ）；０．９１（ｍ，６Ｈ）．
工程３：３−（ノニル（４−オキソ−４−（ペンチルオキシ）ブチル）アミノ）プロパン酸
化合物４４のための工程４と同じ方法で、３−（ノニル（４−オキソ−４−（ペンチルオキシ）ブチル）アミノ）プロパン酸は、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の、ペンチル４−（（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロピル）（ノニル）アミノ）ブタノエート（９３４ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）、およびＴＦＡ（８．４ｍＬ、１０９ｍｍｏｌ）から合成した。収率（７９３ｍｇ、９８％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝１．２３分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２１Ｈ４１ＮＯ４についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）３７２．５２。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ４．１０（ｔ，２Ｈ）；２．８８（ｔ，２Ｈ）；２．７０（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；２．５２（ｔ，２Ｈ）；２．３８（ｔ，２Ｈ）；１．９０（ｍ，２Ｈ）；１．７３−１．４９（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；１．４７−１．１７（ｂｒ．ｍ，１６Ｈ）；０．９２（ｍ，６Ｈ）．
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（ノニル（４−オキソ−４−（ペンチルオキシ）ブチル）アミノ）プロパノイル）ピペラジン−１−カルボキシレート
化合物１１のための工程３と同じ方法で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（ノニル（４−オキソ−４−（ペンチルオキシ）ブチル）アミノ）プロパノイル）ピペラジン−１−カルボキシレートは、３−（ノニル（４−オキソ−４−（ペンチルオキシ）ブチル）アミノ）プロパン酸（７９３ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、１−ｂｏｃ−ピペラジン（４７７ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＥｔＮ（０．８２ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）、およびＴ３Ｐ（５０％のＥｔＯＡｃ溶液、３．８ｍＬ、６．４ｍｍｏｌ）から合成した。収率（１．１５ｇ、９９％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝１．８６分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３０Ｈ５７Ｎ３Ｏ５についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）５４０．６５。
工程５：ペンチル４−（ノニル（３−オキソ−３−（ピペラジン−１−イル）プロピル）アミノ）ブタノエート
化合物４４のための工程４と同じ方法で、ペンチル４−（ノニル（３−オキソ−３−（ピペラジン−１−イル）プロピル）アミノ）ブタノエートは、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（ノニル（４−オキソ−４−（ペンチルオキシ）ブチル）アミノ）プロパノイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．１５ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、およびＴＦＡ（８．２ｍＬ、１０６ｍｍｏｌ）から合成した。収率（９０１ｍｇ、９６％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝０．７５分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２５Ｈ４９Ｎ３Ｏ３についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）４４０．４７。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ４．０８（ｔ，２Ｈ）；３．７０−３．４０（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；２．８８（ｂｒ．ｍ，６Ｈ）；２．５７（ｂｒ．ｍ，６Ｈ）；２．３６（ｔ，２Ｈ）；１．８３（ｍ，２Ｈ）；１．６４（ｍ，２Ｈ）；１．４９（ｍ，２Ｈ）；１．４１−１．１８（ｂｒ．ｍ，１７Ｈ）；０．９１（ｍ，６Ｈ）．
工程６：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−（ジノニルアミノ）エチル）（ノニル）アミノ）プロパノエート
化合物４６のための工程４と同じ方法で、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−（ジノニルアミノ）エチル）（ノニル）アミノ）プロパノエートは、ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル３−（ノニルアミノ）プロパノエート（１．１３ｍｇ、４．１４ｍｏｌ）、Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ノニルノナン−１−アミン（１．６５ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．１５ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（１３８ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）から合成した。収率（１．４１ｇ、６０％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．９０分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３６Ｈ７４Ｎ２Ｏ２についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）５６７．７９。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ２．７８（ｔ，２Ｈ）；２．６９−２．２９（ｂｒ．ｍ，１２Ｈ）；１．５５−１．１５（ｂｒ．ｍ，５１Ｈ）；０．９０（ｔ，９Ｈ）．
工程７：３−（（２−（ジノニルアミノ）エチル）（ノニル）アミノ）プロパン酸
化合物４４のための工程４と同じ方法で、３−（（２−（ジノニルアミノ）エチル）（ノニル）アミノ）プロパン酸は、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−（ジノニルアミノ）エチル）（ノニル）アミノ）プロパノエート（１．４１ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）、およびＴＦＡ（９．６ｍＬ、１２４ｍｍｏｌ）から合成した。収率（９２４ｍｇ、７３％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．２６分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３２Ｈ６６Ｎ２Ｏ２についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）５１１．７８。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ２．７６（ｂｒ．ｍ，６Ｈ）；２．６１（ｂｒ．ｍ，６Ｈ）；２．４７（ｔ，２Ｈ）；１．５２（ｂｒ．ｍ，６Ｈ）；１．４０−１．１０（ｂｒ．ｍ，３６Ｈ）；０．９０（ｔ，９Ｈ）．
工程８：ペンチル４−（（３−（４−（３−（（２−（ジノニルアミノ）エチル）（ノニル）アミノ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）（ノニル）アミノ）ブタノエート
化合物１１のための工程１１と同じ方法で、ペンチル４−（（３−（４−（３−（（２−（ジノニルアミノ）エチル）（ノニル）アミノ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）（ノニル）アミノ）ブタノエートは、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の、ペンチル４−（ノニル（３−オキソ−３−（ピペラジン−１−イル）プロピル）アミノ）ブタノエート（２６８ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、３−（（２−（ジノニルアミノ）エチル）（ノニル）アミノ）プロパン酸（３４３ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＥｔＮ（２３４μＬ、１．３４ｍｍｏｌ）、およびＴ３Ｐ（５０％のＥｔＯＡｃ溶液、１．０９ｍＬ、１．８３ｍｍｏｌ）から合成した。収率（２４３ｍｇ、４３％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．２６分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ５７Ｈ１１３Ｎ５Ｏ４についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）９３３．１０。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ４．０７（ｔ，２Ｈ）；３．７２−３．４０（ｂｒ．ｍ，８Ｈ）；２．８１（ｍ，４Ｈ）；２．６６−２．２８（ｂｒ．ｍ，２０Ｈ）；１．７７（ｍ，２Ｈ）；１．６４（ｍ，２Ｈ）；１．５４−１．０８（ｂｒ．ｍ，６０Ｈ）；０．９０（ｔ，１５Ｈ）．
ＢＭ：化合物６９：２−（（２−（ジノニルアミノ）エチル）（ノニル）アミノ）−１−（３−（２−（ジノニルアミノ）エチル）ピロリジン−１−イル）エタン−１−オン
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（ジノニルアミノ）エチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
化合物４９のための工程１と同じ方法で、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（ジノニルアミノ）エチル）ピロリジン−１−カルボキシレートは、ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−アミノエチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．２５ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）、１−ブロモノナン（１．１３ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７５７ｍｇ、５．４７ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（９１ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）から合成した。収率（７１０ｍｇ、２８％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．２３分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２９Ｈ５８Ｎ２Ｏ２についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）４６７．７４。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ３．６７−３．３４（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；３．３４−２．７５（ｂｒ． ｍ ２Ｈ）；２．５２−１．８９（ｂｒ．ｍ，８Ｈ）；１．７０−１．０３（ｂｒ．ｍ，４０Ｈ）；０．９０（ｔ，６Ｈ）．
工程２：Ｎ−ノニル−Ｎ−（２−（ピロリジン−３−イル）エチル）ノナン−１−アミン
化合物１１のための工程４と同じ方法で、Ｎ−ノニル−Ｎ−（２−（ピロリジン−３−イル）エチル）ノナン−１−アミンは、ＤＣＭ（６ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（ジノニルアミノ）エチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（７１０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、およびＴＦＡ（５．８ｍＬ、７６ｍｍｏｌ）から合成した。収率（５４１ｍｇ、９７％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝１．２３分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ５０Ｎ２についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）３６７．７０。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ３．３２−１．９０（ｂｒ．ｍ，１１Ｈ）；１．６６−１．１４（ｂｒ．ｍ，３３Ｈ）；０．９０（ｔ，６Ｈ）．
工程３：２−（（２−（ジノニルアミノ）エチル）（ノニル）アミノ）−１−（３−（２−（ジノニルアミノ）エチル）ピロリジン−１−イル）エタン−１−オン
化合物１１のための工程１１と同じ方法で、２−（（２−（ジノニルアミノ）エチル）（ノニル）アミノ）−１−（３−（２−（ジノニルアミノ）エチル）ピロリジン−１−イル）エタン−１−オンは、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の、Ｎ−ノニル−Ｎ−（２−（ピロリジン−３−イル）エチル）ノナン−１−アミン（２５０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−（ジノニルアミノ）エチル）−Ｎ−ノニルグリシン（３０８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＥｔＮ（０．２４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）、およびＴ３Ｐ（５０％のＥｔＯＡｃ溶液、１．１ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）から合成した。収率（１００ｍｇ、１９％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．１７分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ５５Ｈ１１２Ｎ４Ｏについてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）８４６．２０。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ３．８２−２．９０（ｂｒ．ｍ，６Ｈ）；２．７４−１．９４（ｂｒ．ｍ，１６Ｈ）；１．８３−１．００（ｂｒ．ｍ，７５Ｈ）；０．９０（ｔ，１５Ｈ）．
ＢＮ：化合物７０：２−（（２−（ジノニルアミノ）エチル）（ノニル）アミノ）−１−（３−（（ジノニルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）エタン−１−オン
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（ジノニルアミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
化合物４９のための工程１と同じ方法で、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（ジノニルアミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレートは、ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２．０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、１−ブロモノナン（２．０７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．３９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（１６６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）から合成した。収率（１．１６ｇ、２６％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．１７分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２９Ｈ５８Ｎ２Ｏ２についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）４５３．７２。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ３．７２−２．９０（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；２．３６（ｂｒ．ｍ，６Ｈ）；２．０４−１．０４（ｂｒ．ｍ，４０Ｈ）；０．９０（ｔ，６Ｈ）．
工程２：Ｎ−ノニル−Ｎ−（ピロリジン−３−イルメチル）ノナン−１−アミン
化合物１１のための工程４と同じ方法で、Ｎ−ノニル−Ｎ−（ピロリジン−３−イルメチル）ノナン−１−アミンは、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（ジノニルアミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．１６ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、およびＴＦＡ（９．８ｍＬ、１２８ｍｍｏｌ）から合成した。収率（９００ｍｇ、９９％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝１．１７分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２３Ｈ４８Ｎ２についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）３５３．６６。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ３．３３−２．２３（ｂｒ．ｍ，１０Ｈ）；１．９９（ｂｒ，１Ｈ）；１．６５−１．００（ｂｒ．ｍ，３１Ｈ）；０．９０（ｔ，６Ｈ）．
工程３：２−（（２−（ジノニルアミノ）エチル）（ノニル）アミノ）−１−（３−（（ジノニルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）エタン−１−オン
化合物１１のための工程１１と同じ方法で、２−（（２−（ジノニルアミノ）エチル）（ノニル）アミノ）−１−（３−（（ジノニルアミノ）メチル）ピロリジン−１−イル）エタン−１−オンは、Ｎ−ノニル−Ｎ−（ピロリジン−３−イルメチル）ノナン−１−アミン（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−（ジノニルアミノ）エチル）−Ｎ−ノニルグリシン（２５６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＥｔＮ（０．１９８ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）、およびＴ３Ｐ（５０％のＥｔＯＡｃ溶液、０．９２ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ）から合成した。収率（１１４ｍｇ、２７％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．２２分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ５４Ｈ１１０Ｎ４Ｏについてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）８３２．２６。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ３．７９−２．９６（ｂｒ．ｍ，６Ｈ）；２．７５−２．１８（ｂｒ．ｍ，１６Ｈ）；２．１２−１．０１（ｂｒ．ｍ，７３Ｈ）；０．９０（ｔ，１５Ｈ）．
ＢＯ：化合物７２：ジペンチル４，４’−（（２−（４−（Ｎ−（２−（ジノニルアミノ）エチル）−Ｎ−ノニルグリシル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）アザンジイル）ジブチレート
工程１：ジペンチル４，４’−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）アザンジイル）ジブチレート
ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチルグリシン（２００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）と、ペンチル４−ブロモブタノエート（７５９ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）との混合物に、Ｋ２ＣＯ３（６３７ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）およびＫＩ（５１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加え、混合物は、８２℃で１２時間撹拌させた。懸濁液は、室温に冷まし、ＥｔＯＡｃですすぎながら、セライトのパッド上でろ過し、減圧下で濃縮した。ＩＳＣＯシリカフラッシュクロマトグラフィー（０〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、ジペンチル４，４’−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）アザンジイル）ジブチレート（２３０ｍｇ、３４％）を得た。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝１．５４分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ４５ＮＯ６についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）４４４．６１。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ４．０７（ｔ，４Ｈ）；３．２２（ｓ，２Ｈ）；２．６３（ｔ，４Ｈ）；２．３６（ｔ，４Ｈ）；１．７７（ｍ，４Ｈ）；１．６４（ｍ，４Ｈ）；１．４７（ｓ，９Ｈ）；１．３５（ｂｒ．ｍ，８Ｈ）；０．９３（ｔ，６Ｈ）．
工程２：ビス（４−オキソ−４−（ペンチルオキシ）ブチル）グリシン
化合物４４のための工程４と同じ方法で、ビス（４−オキソ−４−（ペンチルオキシ）ブチル）グリシンは、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の、ジペンチル４，４’−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）アザンジイル）ジブチレート（２３０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、およびＴＦＡ（２ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）から合成した。収率（２００ｍｇ、９９％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝０．８０分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２０Ｈ３７ＮＯ６についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）３８８．５１。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ４．０５（ｔ，４Ｈ）；３．１０（ｓ，２Ｈ）；２．５８（ｍ，４Ｈ）；２．３２（ｔ，４Ｈ）；１．８０（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；１．６３（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；１．３２（ｂｒ．ｍ，８Ｈ）；０．９２（ｔ，６Ｈ）．
工程３：ジペンチル４，４’−（（２−（４−（Ｎ−（２−（ジノニルアミノ）エチル）−Ｎ−ノニルグリシル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）アザンジイル）ジブチレート
化合物４４のための工程７と同じ方法で、ジペンチル４，４’−（（２−（４−（Ｎ−（２−（ジノニルアミノ）エチル）−Ｎ−ノニルグリシル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）アザンジイル）ジブチレートは、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の、ビス（４−オキソ−４−（ペンチルオキシ）ブチル）グリシン（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、２−（（２−（ジノニルアミノ）エチル）（ノニル）アミノ）−１−（ピペラジン−１−イル）エタン−１−オン（２６５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＥｔＮ（１８０μＬ、１．０３ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（５０％のＥｔＯＡｃ溶液、８３８μＬ、１．４１ｍｍｏｌ）から合成した。収率（２５０ｍｇ、５７％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．８５分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ５５Ｈ１０７Ｎ５Ｏ６についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）９３５．２６。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ４．０８（ｔ，４Ｈ）；３．７８−３．４６（ｂｒ．ｍ，８Ｈ）；３．３４（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；２．７２−２．２４（ｂｒ．ｍ，１８Ｈ）；１．７８（ｍ，４Ｈ）；１．６４（ｍ，４Ｈ）；１．５０−１．１６（ｂｒ．ｍ，５０Ｈ）；０．９１（ｍ，１５Ｈ）．
ＢＰ：化合物７３：２−（（２−（ジノニルアミノ）エチル）（ノニル）アミノ）−１−（３−（２−（ジノニルアミノ）エチル）ピペリジン−１−イル）エタン−１−オン
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（ジノニルアミノ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
化合物４９のための工程１と同じ方法で、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（ジノニルアミノ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレートは、ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−アミノエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．００ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）、１−ブロモノナン（９０７ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６１０ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（７３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）から合成した。収率（５１４ｍｇ、２４％）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ４．１２−２．２４（ｂｒ．ｍ，１０Ｈ）；１．９２−１．００（ｂｒ．ｍ，４４Ｈ）；０．９０（ｔ，６Ｈ）．
Ｎ−ノニル−Ｎ−（２−（ピペリジン−３−イル）エチル）ノナン−１−アミン
化合物１１のための工程４と同じ方法で、Ｎ−ノニル−Ｎ−（２−（ピペリジン−３−イル）エチル）ノナン−１−アミンは、ＤＣＭ（４ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（ジノニルアミノ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５１４ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、およびＴＦＡ（４．１ｍＬ、５３ｍｍｏｌ）から合成した。収率（３７８ｍｇ、９３％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝１．２７分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２５Ｈ５２Ｎ２についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）３８１．６２。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ３．１２−１．９５（ｂｒ．ｍ，１１Ｈ）；１．９３−０．９８（ｂｒ．ｍ，３５Ｈ）；０．９０（ｔ，６Ｈ）．
２−（（２−（ジノニルアミノ）エチル）（ノニル）アミノ）−１−（３−（２−（ジノニルアミノ）エチル）ピペリジン−１−イル）エタン−１−オン
化合物１１のための工程１１と同じ方法で、２−（（２−（ジノニルアミノ）エチル）（ノニル）アミノ）−１−（３−（２−（ジノニルアミノ）エチル）ピペリジン−１−イル）エタン−１−オンは、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の、Ｎ−ノニル−Ｎ−（２−（ピペリジン−３−イル）エチル）ノナン−１−アミン（２５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−（ジノニルアミノ）エチル）−Ｎ−ノニルグリシン（２９７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＥｔＮ（０．２３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）、およびＴ３Ｐ（５０％のＥｔＯＡｃ溶液、１．０６ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）から合成した。収率（１３６ｍｇ、２７％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．２２分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ５６Ｈ１１４Ｎ４Ｏについてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）８６０．３９。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ４．５６−４．０１（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；３．４８−２．２０（ｂｒ．ｍ，２０Ｈ）、１．９９−１．００（ｂｒ．ｍ，７７Ｈ）；０．９０（ｔ． １５Ｈ）．
ＢＱ：化合物７１：ペンチル４−（ノニル（２−（４−（Ｎ−ノニル−Ｎ−（２−（ノニル（４−オキソ−４−（ペンチルオキシ）ブチル）アミノ）エチル）グリシル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）アミノ）ブタノエート
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（Ｎ−ノニル−Ｎ−（４−オキソ−４−（ペンチルオキシ）ブチル）グリシル）ピペラジン−１−カルボキシレート
化合物１１のための工程３と同じ方法で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（Ｎ−ノニル−Ｎ−（４−オキソ−４−（ペンチルオキシ）ブチル）グリシル）ピペラジン−１−カルボキシレートは、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の、Ｎ−ノニル−Ｎ−（４−オキソ−４−（ペンチルオキシ）ブチル）グリシン（４８０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、１−ｂｏｃ−ピペラジン（２７５ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＥｔＮ（５．１４μＬ、２．９５ｍｍｏｌ）およびＴ３Ｐ（５０％のＥｔＯＡｃ溶液、２．４０ｍＬ、４．０３ｍｍｏｌ）から合成した。収率（７００ｍｇ、９９％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝１．９０分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２９Ｈ５５Ｎ３Ｏ５についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）５２６．７９。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ４．０８（ｔ，２Ｈ）；３．７０−３．１０（ｂｒ．ｍ，１４Ｈ）；２．４５（ｔ，２Ｈ）；２．１３（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；２．００−１．００（ｂｒ．ｍ，２９Ｈ）；０．９１（ｂｒ．ｍ，６Ｈ）．
工程２：ペンチル４−（ノニル（２−オキソ−２−（ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）ブタノエート
化合物１１のための工程４と同じ方法で、ペンチル４−（ノニル（２−オキソ−２−（ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）ブタノエートは、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル４−（Ｎ−ノニル−Ｎ−（４−オキソ−４−（ペンチルオキシ）ブチル）グリシル）ピペラジン−１−カルボキシレート（７００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、およびＴＦＡ（５．１ｍＬ、６６．６ｍｍｏｌ）から合成した。収率（５６０ｍｇ、９９％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝０．７７分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ４７Ｎ３Ｏ３についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）４２６．６５。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ４．０７（ｔ，２Ｈ）；３．５９（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；３．２８（ｓ，２Ｈ）；２．８６（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；２．５０（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；２．３３（ｔ，２Ｈ）；２．０５（ｂｒ，１Ｈ）；１．７７（ｍ，２Ｈ）；１．６３（ｍ，２Ｈ）；１．３０（ｂｒ．ｍ，１８Ｈ）；０．９１（ｍ，６Ｈ）．
工程３：ペンチル４−（（２−ヒドロキシエチル）（ノニル）アミノ）ブタノエート
化合物１８のための工程１と同じ方法で、ペンチル４−（（２−ヒドロキシエチル）（ノニル）アミノ）ブタノエートは、ＭｅＣＮ（４０ｍＬ）中の、２−（ノニルアミノ）エタン−１−オール（３５０ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、ペンチル４−ブロモブタノエート（４８７ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５７２ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（３１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）から合成した。収率（４２７ｍｇ、６６％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝１．２５分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２０Ｈ４１ＮＯ３についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）３４４．５５。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ４．０９（ｔ，２Ｈ）；３．６１（ｔ，２Ｈ）；２．６７（ｔ，２Ｈ）；２．５６（ｍ，４Ｈ）；２．３６（ｔ，２Ｈ）；１．８５（ｍ，２Ｈ）；１．６５（ｍ，２Ｈ）；１．４９（ｍ，２Ｈ）；１．４２−１．１８（ｂｒ．ｍ，１６Ｈ）；０．９１（ｍ，６Ｈ）．
工程４：ペンチル４−（（２−クロロエチル）（ノニル）アミノ）ブタノエート
化合物１８のための工程２と同じ方法で、ペンチル４−（（２−クロロエチル）（ノニル）アミノ）ブタノエートは、ＤＣＭ（８ｍＬ）中の、ペンチル４−（（２−ヒドロキシエチル）（ノニル）アミノ）ブタノエート（４２７ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）、メタンスルホニルクロリド（１２０μＬ、１．５５ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（２２５μＬ、１．６２ｍｍｏｌ）から合成した。収率（４４８ｍｇ、９９％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝１．５２分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２０Ｈ４０ＣｌＮＯ２についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）３６２．５１。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ４．０７−３．７１（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；３．４５−２．７６（ｂｒ．ｍ，６Ｈ）；２．３０（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；２．２４−１．０５（ｂｒ．ｍ，２２Ｈ）；０．８２（ｂｒ．ｍ，６Ｈ）．
工程５：ペンチル４−（（２−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）（ノニル）アミノ）エチル）（ノニル）アミノ）ブタノエート
化合物４６のための工程４と同じ方法で、ペンチル４−（（２−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）（ノニル）アミノ）エチル）（ノニル）アミノ）ブタノエートは、ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチルノニルグリシネート（３３８ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、ペンチル４−（（２−クロロエチル）（ノニル）アミノ）ブタノエート（５２７ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４０２ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（２２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）から合成した。収率（２００ｍｇ、２６％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．０３分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３５Ｈ７０Ｎ２Ｏ４についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）５８３．９５。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ４．０７（ｔ，２Ｈ）；３．２７（ｓ，２Ｈ）；２．７６−２．２４（ｂｒ．ｍ，１２Ｈ）；１．８５−１．１０（ｂｒ．ｍ，４５Ｈ）；０．９０（ｍ，９Ｈ）．
工程６：Ｎ−ノニル−Ｎ−（２−（ノニル（４−オキソ−４−（ペンチルオキシ）ブチル）アミノ）エチル）グリシン
化合物４６のための工程５と同じ方法で、Ｎ−ノニル−Ｎ−（２−（ノニル（４−オキソ−４−（ペンチルオキシ）ブチル）アミノ）エチル）グリシンは、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の、ペンチル４−（（２−（（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−２−オキソエチル）（ノニル）アミノ）エチル）（ノニル）アミノ）ブタノエート（２００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、およびＴＦＡ（１．３１ｍＬ、１７．２ｍｍｏｌ）から合成した。収率（１６０ｍｇ、８９％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．３９分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３１Ｈ６２Ｎ２Ｏ４についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）５２７．７７。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ４．０９（ｔ，２Ｈ）；３．２７（ｓ，２Ｈ）；２．９４−２．７４（ｂｒ．ｍ，６Ｈ）；２．６１（ｔ，２Ｈ）；２．３７（ｍ，２Ｈ）；２．１５−１．９０（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；１．８０−１．０５（ｂｒ．ｍ，３６Ｈ）；０．９０（ｍ，９Ｈ）．
工程７：ペンチル４−（ノニル（２−（４−（Ｎ−ノニル−Ｎ−（２−（ノニル（４−オキソ−４−（ペンチルオキシ）ブチル）アミノ）エチル）グリシル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）アミノ）ブタノエート
化合物１１のための工程１１と同じ方法で、ペンチル４−（ノニル（２−（４−（Ｎ−ノニル−Ｎ−（２−（ノニル（４−オキソ−４−（ペンチルオキシ）ブチル）アミノ）エチル）グリシル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）アミノ）ブタノエートは、ペンチル４−（ノニル（２−オキソ−２−（ピペラジン−１−イル）エチル）アミノ）ブタノエート（１４２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｎ−ノニル−Ｎ−（２−（ノニル（４−オキソ−４−（ペンチルオキシ）ブチル）アミノ）エチル）グリシン（１６０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＥｔＮ（１１６μＬ、０．６７ｍｍｏｌ）、およびＴ３Ｐ（５０％のＥｔＯＡｃ溶液、５４２μＬ、０．９１ｍｍｏｌ）から合成した。収率（５３ｍｇ、１９％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．７９分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ５５Ｈ１０７Ｎ５Ｏ６についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）９３５．３４。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ４．０８（ｔ，４Ｈ）；３．７８−３．５３（ｂｒ．ｍ，８Ｈ）；３．３２（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；２．７６−２．２４（ｂｒ．ｍ，１８Ｈ）；１．８７−１．１０（ｂｒ．ｍ，５８Ｈ）；０．９１（ｂｒ．ｍ，１５Ｈ）．
ＢＲ：化合物８０：ペンチル４−（（２−（１−（Ｎ−（２−（ジノニルアミノ）エチル）−Ｎ−ノニルグリシル）ピペリジン−３−イル）エチル）（ノニル）アミノ）ブタノエート
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（ノニルアミノ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
化合物４９のための工程１と同じ方法で、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（ノニルアミノ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレートは、ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−アミノエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．００ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）、１−ブロモノナン（９０７ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６１０ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（７３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）から合成した。収率（４７４ｍｇ、３１％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝１．２３分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２１Ｈ４２Ｎ２Ｏ２についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）３５５．５８。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ３．８８（ｂｒ，２Ｈ）；３．００−２．４３（ｂｒ．ｍ，６Ｈ）；１．９２−０．９７（ｂｒ．ｍ，３０Ｈ）、０．９０（ｔ，３Ｈ）．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（ノニル（４−オキソ−４−（ペンチルオキシ）ブチル）アミノ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
化合物５７のための工程１と同じ方法で、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（ノニル（４−オキソ−４−（ペンチルオキシ）ブチル）アミノ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレートは、ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（ノニルアミノ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４７４ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、ペンチル４−ブロモブタノエート（３８０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２２３ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）およびＫＩ（４４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）から合成した。収率（４９２ｍｇ、７２％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．０９分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３０Ｈ５８Ｎ２Ｏ４についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）５１１．７０。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ４．０８（ｔ，２Ｈ）；３．９０（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；２．８７−２．２２（ｂｒ．ｍ，１０Ｈ）；１．９１−１．００（ｂｒ．ｍ，３８Ｈ）；０．９１（ｍ，６Ｈ）．
工程３：ペンチル４−（ノニル（２−（ピペリジン−３−イル）エチル）アミノ）ブタノエート
化合物１１のための工程４と同じ方法で、ペンチル４−（ノニル（２−（ピペリジン−３−イル）エチル）アミノ）ブタノエートは、ＤＣＭ（４ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（ノニル（４−オキソ−４−（ペンチルオキシ）ブチル）アミノ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４９２ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、およびＴＦＡ（３．７ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）から合成した。収率（３９０ｍｇ、９９％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝０．８５分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２５Ｈ５０Ｎ２Ｏ２についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）４１１．７２。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ４．０８（ｔ，２Ｈ）；３．０３（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；２．６６−２．１８（ｂｒ．ｍ，１０Ｈ）；２．１８−０．９８（ｂｒ．ｍ，３０Ｈ）；０．９１（ｍ，６Ｈ）．
工程４：ペンチル４−（（２−（１−（Ｎ−（２−（ジノニルアミノ）エチル）−Ｎ−ノニルグリシル）ピペリジン−３−イル）エチル）（ノニル）アミノ）ブタノエート
化合物１１のための工程１１と同じ方法で、ペンチル４−（（２−（１−（Ｎ−（２−（ジノニルアミノ）エチル）−Ｎ−ノニルグリシル）ピペリジン−３−イル）エチル）（ノニル）アミノ）ブタノエートは、ペンチル４−（ノニル（２−（ピペリジン−３−イル）エチル）アミノ）ブタノエート（２５０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−（ジノニルアミノ）エチル）−Ｎ−ノニルグリシン（２７５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＥｔＮ（０．２１ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）、およびＴ３Ｐ（５０％のＥｔＯＡｃ溶液、０．９８ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）から合成した。収率（９６ｍｇ、２０％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．０８分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ５６Ｈ１１２Ｎ４Ｏ３についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）８９０．３２。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ４．５５−４．０１（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；３．４８−２．２１（ｂｒ．ｍ，２２Ｈ）；１．９５−１．００（ｂｒ．ｍ，７１Ｈ）；０．９０（ｍ，１５Ｈ）．
ＢＳ：化合物８１：ペンチル４−（（２−（１−（Ｎ−（２−（ジノニルアミノ）エチル）−Ｎ−ノニルグリシル）ピロリジン−３−イル）エチル）（ノニル）アミノ）ブタノエート
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（ノニルアミノ）エチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
化合物４９のための工程１と同じ方法で、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（ノニルアミノ）エチル）ピロリジン−１−カルボキシレートは、ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−アミノエチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．２５ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）、１−ブロモノナン（１．１３ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７５７ｍｇ、５．４７ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（９１ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）から合成した。収率（４２０ｍｇ、２３％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝１．０８分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２０Ｈ４０Ｎ２Ｏ２についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）３４１．５２。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ３．６８−１．９１（ｂｒ．ｍ，９Ｈ）；１．７１−１．１２（ｂｒ．ｍ，２８Ｈ）；０．９０（ｔ，３Ｈ）．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（ノニル（４−オキソ−４−（ペンチルオキシ）ブチル）アミノ）エチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
化合物５７のための工程１と同じ方法で、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（ノニル（４−オキソ−４−（ペンチルオキシ）ブチル）アミノ）エチル）ピロリジン−１−カルボキシレートは、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（ノニルアミノ）エチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（４２０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、ペンチル４−ブロモブタノエート（３２１ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１８７ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（４１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から合成した。収率（３９０ｍｇ、６４％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝１．９８分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２９Ｈ５６Ｎ２Ｏ４についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）４９７．６７。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ４．０８（ｔ，２Ｈ）；３．５０（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；３．３４−２．７６（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；２．５２−１．８７（ｂｒ．ｍ，１０Ｈ）；１．８７−１．０２（ｂｒ．ｍ，３４Ｈ）；０．９１（ｔ，６Ｈ）．
工程３：ペンチル４−（ノニル（２−（ピロリジン−３−イル）エチル）アミノ）ブタノエート
化合物１１のための工程４と同じ方法で、ペンチル４−（ノニル（２−（ピロリジン−３−イル）エチル）アミノ）ブタノエートは、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（ノニル（４−オキソ−４−（ペンチルオキシ）ブチル）アミノ）エチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３９０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、およびＴＦＡ（３．０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）から合成した。収率（２９８ｍｇ、９６％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝０．８１分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ４８Ｎ２Ｏ２についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）３９７．６２。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ４．０８（ｔ，２Ｈ）；３．２０−２．８２（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；２．５８−２．２４（ｂｒ．ｍ，８Ｈ）；２．１１−１．１１（ｂｒ．ｍ，２８Ｈ）；０．９１（ｍ，６Ｈ）．
工程４：ペンチル４−（（２−（１−（Ｎ−（２−（ジノニルアミノ）エチル）−Ｎ−ノニルグリシル）ピロリジン−３−イル）エチル）（ノニル）アミノ）ブタノエート
化合物１１のための工程１１と同じ方法で、ペンチル４−（（２−（１−（Ｎ−（２−（ジノニルアミノ）エチル）−Ｎ−ノニルグリシル）ピロリジン−３−イル）エチル）（ノニル）アミノ）ブタノエートは、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の、ペンチル４−（ノニル（２−（ピロリジン−３−イル）エチル）アミノ）ブタノエート（２０２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−（ジノニルアミノ）エチル）−Ｎ−ノニルグリシン（２３０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＥｔＮ（０．１７７ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）、およびＴ３Ｐ（５０％のＥｔＯＡｃ溶液、０．８２ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）から合成した。収率（１０９ｍｇ、２７％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．０６分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ５５Ｈ１１０Ｎ４Ｏ３についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）８７６．３０。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ４．０８（ｔ，２Ｈ）；３．８３−２．８５（ｂｒ．ｍ，７Ｈ）；２．７８−１．８８（ｂｒ．ｍ，１９Ｈ）；１．８３−１．１４（ｂｒ．ｍ，６７Ｈ）；０．９０（ｍ，１５Ｈ）．
ＢＴ：化合物８２：ペンチル４−（（（１−（Ｎ−（２−（ジノニルアミノ）エチル）−Ｎ−ノニルグリシル）ピロリジン−３−イル）メチル）（ノニル）アミノ）ブタノエート
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（ノニルアミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
化合物４９のための工程１と同じ方法で、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（ノニルアミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレートは、ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２．０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、１−ブロモノナン（２．０７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．３９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（１６６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）から合成した。収率（１．５３ｇ、４７％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝０．９２分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１９Ｈ３８Ｎ２Ｏ２についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）３２７．５４。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ３．６９−１．７９（ｂｒ．ｍ，９Ｈ）；１．７４−１．１３（ｂｒ．ｍ，２６Ｈ）；０．８９（ｔ，３Ｈ）．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（ノニル（４−オキソ−４−（ペンチルオキシ）ブチル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
化合物５７のための工程１と同じ方法で、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（ノニル（４−オキソ−４−（ペンチルオキシ）ブチル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレートは、ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（ノニルアミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、ペンチル４−ブロモブタノエート（４００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４２３ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（５１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）から合成した。収率（２３３ｍｇ、３２％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝１．８５分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２８Ｈ５４Ｎ２Ｏ４についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）４８３．６５。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ４．０８（ｔ，２Ｈ）；３．５９−２．９１（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；２．４９−１．８３（ｂｒ．ｍ，１０Ｈ）；１．８３−１．１３（ｂｒ．ｍ，３２Ｈ）；０．９１（ｍ，６Ｈ）．
工程３：ペンチル４−（ノニル（ピロリジン−３−イルメチル）アミノ）ブタノエート
化合物１１のための工程４と同じ方法で、ペンチル４−（ノニル（ピロリジン−３−イルメチル）アミノ）ブタノエートは、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（ノニル（４−オキソ−４−（ペンチルオキシ）ブチル）アミノ）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２３３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、およびＴＦＡ（１．８４ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）から合成した。収率（１７９ｍｇ、９７％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝０．７０分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２３Ｈ４６Ｎ２Ｏ２についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）３８３．５１。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ４．０８（ｔ，２Ｈ）；３．１１−２．８１（ｂｒ．ｍ，３Ｈ）；２．６７−１．５１（ｂｒ．ｍ，１６Ｈ）；１．５１−１．０３（ｂｒ．ｍ，１９Ｈ）；０．９１（ｍ，６Ｈ）．
工程４：ペンチル４−（（（１−（Ｎ−（２−（ジノニルアミノ）エチル）−Ｎ−ノニルグリシル）ピロリジン−３−イル）メチル）（ノニル）アミノ）ブタノエート
化合物１１のための工程１１と同じ方法で、ペンチル４−（（（１−（Ｎ−（２−（ジノニルアミノ）エチル）−Ｎ−ノニルグリシル）ピロリジン−３−イル）メチル）（ノニル）アミノ）ブタノエートは、ペンチル４−（ノニル（ピロリジン−３−イルメチル）アミノ）ブタノエート（１７９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−（ジノニルアミノ）エチル）−Ｎ−ノニルグリシン（２１１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＥｔＮ（１６３μＬ、０．９５ｍｍｏｌ）、およびＴ３Ｐ（５０％のＥｔＯＡｃ溶液、０．７６ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）から合成した。収率（８８ｍｇ、２４％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．０５分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ５４Ｈ１０８Ｎ４Ｏ３についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）８６２．２８。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ４．０８（ｔ，２Ｈ）；３．７６−２．１７（ｂｒ．ｍ，２４Ｈ）；２．１２−１．０５（ｂｒ．ｍ，６７Ｈ）；０．９０（ｍ，１５Ｈ）．
ＢＵ：化合物８３：ペンチル４−（（２−（１−（Ｎ−（２−（ジノニルアミノ）エチル）−Ｎ−ノニルグリシル）ピペリジン−４−イル）エチル）（ノニル）アミノ）ブタノエート
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ノニル（４−オキソ−４−（ペンチルオキシ）ブチル）アミノ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
化合物５７のための工程１と同じ方法で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ノニル（４−オキソ−４−（ペンチルオキシ）ブチル）アミノ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレートは、ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ノニルアミノ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）、ペンチル４−ブロモブタノエート（３６８ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３９０ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（２３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）から合成した。収率（４８７ｍｇ、６８％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．０３分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３０Ｈ５８Ｎ２Ｏ４についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）５１１．５７。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ４．０８（ｍ，４Ｈ）；２．６９（ｍ，２Ｈ）；２．５１−２．２５（ｂｒ．ｍ，８Ｈ）；１．８３−１．５５（ｂｒ．ｍ，６Ｈ）；１．５３−１．０２（ｂｒ．ｍ，３２Ｈ）；０．９１（ｍ，６Ｈ）．
工程２：ペンチル４−（ノニル（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）アミノ）ブタノエート
化合物１１のための工程４と同じ方法で、ペンチル４−（ノニル（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）アミノ）ブタノエートは、ＤＣＭ（４ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ノニル（４−オキソ−４−（ペンチルオキシ）ブチル）アミノ）エチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４８７ｍｇ、０．９５３ｍｍｏｌ）、およびＴＦＡ（３．６ｍＬ、４８ｍｍｏｌ）から合成した。収率（３８６ｍｇ、９８％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝０．８７分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２５Ｈ５０Ｎ２Ｏ２についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）４１１．４３。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ４．０８（ｔ，２Ｈ）；３．０７（ｍ，２Ｈ）；２．６０（ｍ，２Ｈ）；２．５０−２．２８（ｂｒ．ｍ，８Ｈ）；２．０３（ｂｒ，１Ｈ）；１．８６−１．５５（ｂｒ．ｍ，６Ｈ）；１．５２−１．０２（ｂｒ．ｍ，２３Ｈ）；０．９１（ｍ，６Ｈ）．
工程３：ペンチル４−（（２−（１−（Ｎ−（２−（ジノニルアミノ）エチル）−Ｎ−ノニルグリシル）ピペリジン−４−イル）エチル）（ノニル）アミノ）ブタノエート
化合物１１のための工程１１と同じ方法で、ペンチル４−（（２−（１−（Ｎ−（２−（ジノニルアミノ）エチル）−Ｎ−ノニルグリシル）ピペリジン−４−イル）エチル）（ノニル）アミノ）ブタノエートは、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の、ペンチル４−（ノニル（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）アミノ）ブタノエート（３５１ｍｇ、０．８５５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−（ジノニルアミノ）エチル）−Ｎ−ノニルグリシン（４６７ｍｇ、０．９４１ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＥｔＮ（３２８μＬ、１．８８ｍｍｏｌ）、およびＴ３Ｐ（５０％のＥｔＯＡｃ溶液、１．５３ｍＬ、２．５６ｍｍｏｌ）から合成した。収率（１９２ｍｇ、２５％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．００分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ５６Ｈ１１２Ｎ４Ｏ３についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）８９０．１３。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ４．６１−４．１４（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；４．０８（ｔ，２Ｈ）；３．４０−２．２４（ｂｒ．ｍ，２２Ｈ）；１．８６−０．９９（ｂｒ．ｍ，７１Ｈ）；０．９０（ｍ，１５Ｈ）．
ＢＶ：化合物８４：ペンチル４−（（３−（１−（３−（（２−（ジノニルアミノ）エチル）（ノニル）アミノ）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）プロピル）（ノニル）アミノ）ブタノエート
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（ノニルアミノ）プロピル）ピペリジン−１−カルボキシレート
化合物４９のための工程１と同じ方法で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（ノニルアミノ）プロピル）ピペリジン−１−カルボキシレートは、ＭｅＣＮ（２００ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノプロピル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．５０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）、１−ブロモノナン（２．１４ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．８５ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（１７１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）から合成した。収率（１．２７ｇ、３３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ４．０８（ｍ，２Ｈ）、２．６９（ｂｒ．ｍ，６Ｈ）；１．７９−０．９８（ｂｒ．ｍ，３２Ｈ）；０．８９（ｔ，３Ｈ）．
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（ノニル（４−オキソ−４−（ペンチルオキシ）ブチル）アミノ）プロピル）ピペリジン−１−カルボキシレート
化合物５７のための工程１と同じ方法で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（ノニル（４−オキソ−４−（ペンチルオキシ）ブチル）アミノ）プロピル）ピペリジン−１−カルボキシレートは、ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（ノニルアミノ）プロピル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、ペンチル４−ブロモブタノエート（３５４ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３７５ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（２３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）から合成した。収率（６２４ｍｇ、８８％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．１２分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３１Ｈ６０Ｎ２Ｏ４についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）５２５．６０。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ４．０８（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；２．６９（ｍ，２Ｈ）；２．３８（ｂｒ．ｍ，８Ｈ）；１．８５−１．５５（ｂｒ．ｍ，６Ｈ）；１．５４−１．００（ｂｒ．ｍ，３４Ｈ）；０．９１（ｍ，６Ｈ）．
工程３：ペンチル４−（ノニル（３−（ピペリジン−４−イル）プロピル）アミノ）ブタノエート
化合物４４のための工程４と同じ方法で、ペンチル４−（ノニル（３−（ピペリジン−４−イル）プロピル）アミノ）ブタノエートは、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（ノニル（４−オキソ−４−（ペンチルオキシ）ブチル）アミノ）プロピル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６２４ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、およびＴＦＡ（４．５ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）から合成した。収率（４６７ｍｇ、９２％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝０．９４分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２６Ｈ５２Ｎ２Ｏ２についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）４２４．６２。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ４．０８（ｔ，２Ｈ）；３．１６（ｍ，２Ｈ）；２．６５（ｍ，２Ｈ）；２．３９（ｂｒ．ｍ，８Ｈ）；１．８４−１．５７（ｂｒ．ｍ，６Ｈ）；１．５２−１．０４（ｂｒ．ｍ，２６Ｈ）；０．９１（ｍ，６Ｈ）．
工程４：ペンチル４−（（３−（１−（３−（（２−（ジノニルアミノ）エチル）（ノニル）アミノ）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）プロピル）（ノニル）アミノ）ブタノエート
化合物１１のための工程１１と同じ方法で、ペンチル４−（（３−（１−（３−（（２−（ジノニルアミノ）エチル）（ノニル）アミノ）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）プロピル）（ノニル）アミノ）ブタノエートは、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の、ペンチル４−（ノニル（３−（ピペリジン−４−イル）プロピル）アミノ）ブタノエート（２５９ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、３−（（２−（ジノニルアミノ）エチル）（ノニル）アミノ）プロパン酸（３４３ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＥｔＮ（２３４μＬ、１．３４ｍｍｏｌ）、およびＴ３Ｐ（５０％のＥｔＯＡｃ溶液、１．０９ｍＬ、１．８３ｍｍｏｌ）から合成した。収率（２７０ｍｇ、４８％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．８５分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ５８Ｈ１１６Ｎ４Ｏ３についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）９１８．１８。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ４．６１（ｍ，１Ｈ）；４．０８（ｔ，２Ｈ）；４．０８（ｍ，１Ｈ）；３．０８−２．７２（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；２．６３−２．２６（ｂｒ．ｍ，２０Ｈ）；１．８７−１．５７（ｂｒ．ｍ，６Ｈ）；１．５４−１．００（ｂｒ．ｍ，６７Ｈ）；０．９０（ｍ，１５Ｈ）．
ＢＷ：化合物８５：３−（（２−（ジノニルアミノ）エチル）（ノニル）アミノ）−１−（４−（３−（ジノニルアミノ）プロピル）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（ジノニルアミノ）プロピル）ピペリジン−１−カルボキシレート
化合物４９のための工程１と同じ方法で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（ジノニルアミノ）プロピル）ピペリジン−１−カルボキシレートは、ＭｅＣＮ（２００ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノプロピル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．５０ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）、１−ブロモノナン（２．１４ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．８５ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（１７１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）から合成した。収率（１．０３ｇ、２０％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．４６分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３１Ｈ６２Ｎ２Ｏ２についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）４９５．６６。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ４．０９（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；２．６９（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；２．３９（ｂｒ．ｍ，６Ｈ）；１．７５−１．００（ｂｒ．ｍ，４６Ｈ）；０．９０（ｔ，６Ｈ）．
工程２：Ｎ−ノニル−Ｎ−（３−（ピペリジン−４−イル）プロピル）ノナン−１−アミン
化合物１１のための工程４と同じ方法で、Ｎ−ノニル−Ｎ−（３−（ピペリジン−４−イル）プロピル）ノナン−１−アミンは、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（ジノニルアミノ）プロピル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．０３ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、およびＴＦＡ（８．０ｍＬ、１０４ｍｍｏｌ）から合成した。収率（７７８ｍｇ、９５％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝１．３１分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２６Ｈ５４Ｎ２についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）３９５．６１。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ３．１８−２．５０（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；２．４０（ｂｒ．ｍ，６Ｈ）；１．７０（ｍ，２Ｈ）；１．５８−１．０３（ｂｒ．ｍ，３６Ｈ）；０．９０（ｔ，６Ｈ）．
工程３：３−（（２−（ジノニルアミノ）エチル）（ノニル）アミノ）−１−（４−（３−（ジノニルアミノ）プロピル）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オン
化合物１１のための工程１１と同じ方法で、３−（（２−（ジノニルアミノ）エチル）（ノニル）アミノ）−１−（４−（３−（ジノニルアミノ）プロピル）ピペリジン−１−イル）プロパン−１−オンは、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の、Ｎ−ノニル−Ｎ−（３−（ピペリジン−４−イル）プロピル）ノナン−１−アミン（２４７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、３−（（２−（ジノニルアミノ）エチル）（ノニル）アミノ）プロパン酸（３５２ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＥｔＮ（２４０μＬ、１．４ｍｍｏｌ）、およびＴ３Ｐ（５０％のＥｔＯＡｃ溶液、１．１ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）から合成した。収率（２９３ｍｇ、５３％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．０１分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ５８Ｈ１１８Ｎ４Ｏについてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）８８８．０８。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ４．６１（ｍ，１Ｈ）；３．８６（ｍ，１Ｈ）；２．９９（ｍ，１Ｈ）；２．８２（ｍ，２Ｈ）；２．６１−２．２９（ｂｒ．ｍ，１９Ｈ）；１．７５（ｍ，２Ｈ）；１．６０−１．００（ｂｒ．ｍ，７７Ｈ）；０．８９（ｔ，１５Ｈ）．
ＢＸ：化合物８６：３−（（３−（４−（３−（（２−（ジノニルアミノ）エチル）（ノニル）アミノ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）（ノニル）アミノ）プロピルヘキサノエート
工程１：３−（（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロピル）（ノニル）アミノ）プロピルヘキサノエート
化合物４４のための工程３と同じ方法で、２−（（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロピル）（ノニル）アミノ）エチルヘプタノエートは、ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル３−（ノニルアミノ）プロパノエート（７５０ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、３−ブロモプロピルヘキサノエート（７８６ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７６４ｍｇ、５．５３ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（４６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）から合成した。収率（６６１ｍｇ、５６％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝１．８０分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２５Ｈ４９ＮＯ４についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）４２８．４９。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ４．１２（ｔ，２Ｈ）；２．７３（ｔ，２Ｈ）；２．５６−２．２４（ｂｒ．ｍ，８Ｈ）；１．７７（ｍ，２Ｈ）；１．６４（ｍ，２Ｈ）；１．５５−１．１０（ｂｒ．ｍ，２７Ｈ）；０．９１（ｍ，６Ｈ）．
工程２：３−（（３−（ヘキサノイルオキシ）プロピル）（ノニル）アミノ）プロパン酸
化合物４４のための工程４と同じ方法で、３−（（３−（ヘキサノイルオキシ）プロピル）（ノニル）アミノ）プロパン酸は、ＤＣＭ（６ｍＬ）中の、３−（（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−３−オキソプロピル）（ノニル）アミノ）プロピルヘキサノエート（６６１ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）、およびＴＦＡ（５．９ｍＬ、７７ｍｍｏｌ）から合成した。収率（５５６ｍｇ、９７％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝１．１４分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２１Ｈ４１ＮＯ４についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）３７２．３１。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ４．１３（ｔ，２Ｈ）；２．８４（ｔ，２Ｈ）；２．７２（ｔ，２Ｈ）；２．６２（ｔ，２Ｈ）；２．４６（ｔ，２Ｈ）；２．３１（ｔ，２Ｈ）；１．９０（ｍ，２Ｈ）；１．７２−１．１０（ｂｒ．ｍ，２０Ｈ）；０．９０（Ｍ、６Ｈ）．
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（（３−（ヘキサノイルオキシ）プロピル）（ノニル）アミノ）プロパノイル）ピペラジン−１−カルボキシレート
化合物１１のための工程３と同じ方法で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（（３−（ヘキサノイルオキシ）プロピル）（ノニル）アミノ）プロパノイル）ピペラジン−１−カルボキシレートは、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の、３−（（３−（ヘキサノイルオキシ）プロピル）（ノニル）アミノ）プロパン酸（５７０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、１−ｂｏｃ−ピペラジン（３３４ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＥｔＮ（５７３μＬ、３．２９ｍｍｏｌ）、およびＴ３Ｐ（５０％のＥｔＯＡｃ溶液、２．６７ｍＬ、４．４９ｍｍｏｌ）から合成した。収率（６３５ｍｇ、７９％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝１．８５分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３０Ｈ５７Ｎ３Ｏ５についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）５４０．５２。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ４．１２（ｔ，２Ｈ）；３．６０（ｍ，２Ｈ）；３．４６（ｂｒ．ｍ，６Ｈ）；２．８０（ｍ，２Ｈ）；２．５８−２．３７（ｂｒ．ｍ，６Ｈ）；２．３０（ｔ，２Ｈ）；１．７８（ｍ，２Ｈ）；１．６３（ｍ，２Ｈ）；１．５４−１．１０（ｂｒ．ｍ，２７Ｈ）；０．９０（ｍ，６Ｈ）．
工程４：３−（ノニル（３−オキソ−３−（ピペラジン−１−イル）プロピル）アミノ）プロピルヘキサノエート
化合物１１のための工程４と同じ方法で、３−（ノニル（３−オキソ−３−（ピペラジン−１−イル）プロピル）アミノ）プロピルヘキサノエートは、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（（３−（ヘキサノイルオキシ）プロピル）（ノニル）アミノ）プロパノイル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６３５ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、およびＴＦＡ（４．５ｍＬ、５９ｍｍｏｌ）から合成した。収率（５１０ｍｇ、９９％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝０．７２分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２５Ｈ４９Ｎ３Ｏ３についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）４４０．４７。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ４．１２（ｔ，２Ｈ）；３．６０（ｍ，２Ｈ）３．４６（ｍ，２Ｈ）；２．８５（ｂｒ．ｍ，６Ｈ）；２．４９（ｂｒ．ｍ，６Ｈ）；２．３０（ｔ，２Ｈ）；１．８０（ｍ，２Ｈ）；１．６４（ｍ，２Ｈ）；１．５２−１．１０（ｂｒ．ｍ，１９Ｈ）；０．９１（ｍ，６Ｈ）．
工程５：３−（（３−（４−（３−（（２−（ジノニルアミノ）エチル）（ノニル）アミノ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）（ノニル）アミノ）プロピルヘキサノエート
化合物１１のための工程１１と同じ方法で、３−（（３−（４−（３−（（２−（ジノニルアミノ）エチル）（ノニル）アミノ）プロパノイル）ピペラジン−１−イル）−３−オキソプロピル）（ノニル）アミノ）プロピルヘキサノエートは、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の、３−（ノニル（３−オキソ−３−（ピペラジン−１−イル）プロピル）アミノ）プロピルヘキサノエート（１５４ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）、３−（（２−（ジノニルアミノ）エチル）（ノニル）アミノ）プロパン酸（１９７ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＥｔＮ（１３４μＬ、０．７７ｍｍｏｌ）、およびＴ３Ｐ（５０％のＥｔＯＡｃ溶液、６１６μＬ、１．０５ｍｍｏｌ）から合成した。収率（６９ｍｇ、２１％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．７０分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ５７Ｈ１１３Ｎ５Ｏ４についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）９３３．１０。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ４．１２（ｔ，２Ｈ）；３．７２−３．４０（ｂｒ．ｍ，８Ｈ）；２．８１（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；２．６１−２．３６（ｂｒ．ｍ，１８Ｈ）；２．３０（ｔ，２Ｈ）；１．７８（ｍ，２Ｈ）；１．６４（ｍ，２Ｈ）；１．５４−１．０６（ｂｒ．ｍ，６０Ｈ）；０．９０（ｍ，１５Ｈ）．
ＢＹ：化合物８７：３−（（３−（１−（３−（（２−（ジノニルアミノ）エチル）（ノニル）アミノ）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）プロピル）（ノニル）アミノ）プロピルヘキサノエート
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（（３−（ヘキサノイルオキシ）プロピル）（ノニル）アミノ）プロピル）ピペリジン−１−カルボキシレート
化合物５７のための工程１と同じ方法で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（（３−（ヘキサノイルオキシ）プロピル）（ノニル）アミノ）プロピル）ピペリジン−１−カルボキシレートは、ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（ノニルアミノ）プロピル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、３−ブロモプロピルヘキサノエート（３８６ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３７５ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（４５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）から合成した。収率（３２２ｍｇ、４５％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．０９分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３１Ｈ６０Ｎ２Ｏ４についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）５２５．６０。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ４．１２（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；２．６７（ｍ，２Ｈ）；２．５６−２．２４（ｂｒ．ｍ，８Ｈ）；１．９０−１．００（ｂｒ．ｍ，４０Ｈ）；０．９１（ｍ，６Ｈ）．
工程２：３−（ノニル（３−（ピペリジン−４−イル）プロピル）アミノ）プロピルヘキサノエート
化合物１１のための工程４と同じ方法で、３−（ノニル（３−（ピペリジン−４−イル）プロピル）アミノ）プロピルヘキサノエートは、ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中の、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（（３−（ヘキサノイルオキシ）プロピル）（ノニル）アミノ）プロピル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３２２ｍｇ、０．６１４ｍｍｏｌ）、およびＴＦＡ（２．３ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）から合成した。収率（２６０ｍｇ、９９％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝０．８９分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２６Ｈ５２Ｎ２Ｏ２についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）４２５．５４。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ４．１２（ｔ，２Ｈ）；３．１２（ｍ，２Ｈ）；２．７５−２．２４（ｂｒ．ｍ，１０Ｈ）；１．８４−１．５４（ｂｒ．ｍ，６Ｈ）；１．５４−１．０２（ｂｒ．ｍ，２６Ｈ）；０．９０（ｍ，６Ｈ）．
工程３：３−（（３−（１−（３−（（２−（ジノニルアミノ）エチル）（ノニル）アミノ）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）プロピル）（ノニル）アミノ）プロピルヘキサノエート
化合物１１のための工程１１と同じ方法で、３−（（３−（１−（３−（（２−（ジノニルアミノ）エチル）（ノニル）アミノ）プロパノイル）ピペリジン−４−イル）プロピル）（ノニル）アミノ）プロピルヘキサノエートは、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の、３−（ノニル（３−（ピペリジン−４−イル）プロピル）アミノ）プロピルヘキサノエート（１４９ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）、３−（（２−（ジノニルアミノ）エチル）（ノニル）アミノ）プロパン酸（１９７ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＥｔＮ（１３４μＬ、０．７７ｍｍｏｌ）、およびＴ３Ｐ（５０％のＥｔＯＡｃ溶液、６１６μＬ、１．０５ｍｍｏｌ）から合成した。収率（３９ｍｇ、１２％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．８３分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ５８Ｈ１１６Ｎ４Ｏ３についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）９１８．０１。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ４．６１（ｍ，１Ｈ）；４．１２（ｔ，２Ｈ）；３．８７（ｍ，１Ｈ）；３．０８−２．７４（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；２．７０−２．２３（ｂｒ．ｍ，２０Ｈ）；１．８２−１．５６（ｂｒ．ｍ，６Ｈ）；１．５６−１．００（ｂｒ．ｍ，６７Ｈ）；０．９０（ｍ，１５Ｈ）．
ＢＺ．化合物１７−１：２−（ジヘキシルアミノ）エタン−１−オール
ＭｅＣＮ（３８０ｍＬ）中の１−ブロモヘキサン（５ｇ、８２ｍｍｏｌ）の溶液に、エタノールアミン（１１．５ｍＬ、８２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２２．７ｇ、１６４ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（１．３６ｇ、８．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物は、８２℃で４８時間撹拌させた。反応混合物は、室温に冷まし、ろ過し、固体は、ヘキサンで洗浄した。ろ液は、ヘキサンで抽出し、組み合わされた抽出物は、減圧下で濃縮した。ＩＳＣＯシリカフラッシュクロマトグラフィー（０〜２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製により、２−（ジヘキシルアミノ）エタン−１−オール（２．５８ｇ、１４％）を得た。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝０．４１分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１４Ｈ３１ＮＯについてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）２２９．９５。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ３．６２（ｔ，２Ｈ）；２．７０（ｔ，２Ｈ）、２．５７（ｔ，４Ｈ）；１．５０（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；１．３０（ｂｒ，１２Ｈ）；０．９１（ｔ，６Ｈ）．
ＣＡ．化合物１７−２：２−（ヘキシル（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル）アミノ）エタン−１−オール
工程１：２−（ヘキシルアミノ）エタン−１−オール
２−（ヘキシルアミノ）エタン−１−オールは、化合物１、２−（ジヘキシルアミノ）エタン−１−オールを生成した同じ反応から単離した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ３．６２（ｔ，２Ｈ）；２．７８（ｔ，２Ｈ）；２．６２（ｔ，２Ｈ）；２．１０−１．８０（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；１．４９（ｍ，２Ｈ）；１．３０（ｂｒ．ｍ，６Ｈ）；０．８９（ｔ，３Ｈ）．
工程２：２−（ヘキシル（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル）アミノ）エタン−１−オール
ＭｅＣＮ（３．５ｍＬ）中の（６Ｚ，９Ｚ）−１８−ブロモオクタデカ−６，９−ジエン（０．２ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（ヘキシルアミノ）エタン−１−オール（８０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物は、室温で１８時間撹拌させた。反応混合物は、室温に冷まし、酢酸エチルを加え、水で抽出した。組み合わされた抽出物は、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。ＩＳＣＯシリカフラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製により、２−（ヘキシル（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル）アミノ）エタン−１−オール（２３ｍｇ、１１％）を得た。
ＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．４７分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２６Ｈ５１ＮＯについてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）３９４．６０。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ５．３６（ｍ，４Ｈ）；４．０７（ｍ，２Ｈ）；３．２３−３．１３（ｍ，６Ｈ）；２．７７（ｍ，２Ｈ）；２．０４（ｍ，４Ｈ）；１．８６（ｍ，４Ｈ）；１．３４（ｍ，２３Ｈ）；０．８９（ｍ，６Ｈ）
ＣＢ．化合物１７−３：２−（ノニル（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル）アミノ）エタン−１−オール
化合物１７−３は、化合物１７−２と同じ手順にしたがって合成した。
ＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．７２分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２９Ｈ５７ＮＯについてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）４３６．６３。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ５．３６（ｍ，４Ｈ）；３．５５（ｔ，２Ｈ）；２．７７（ｔ，２Ｈ）；２．６０（ｔ，２Ｈ）；２．４７（ｍ，４Ｈ）；２．０４（ｍ，４Ｈ）；１．５５−１．１８（ｂｒ．ｍ，３３Ｈ）；０．８７（ｍ，６Ｈ）．
ＣＤ．化合物１７−４：２−（ドデシル（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル）アミノ）エタン−１−オール
化合物１７−４は、化合物１７−２と同じ手順にしたがって合成した。
ＵＰＬＣ：ＲＴ＝３．１８分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３２Ｈ６３ＮＯについてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）４７８．５１６。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ５．３３（ｍ，４Ｈ）；３．５３（ｓ，２Ｈ）；２．７５（ｔ，２Ｈ）；２．５８（ｍ，２Ｈ）；２．４５（ｍ，４Ｈ）；２．０３（ｄｔ、４Ｈ）；１．４３（ｍ，４Ｈ）；１．２４（ｍ，３４Ｈ）；０．８６（ｍ，６Ｈ）．
ＣＥ．化合物１７−５：２−（（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル）（テトラデシル）アミノ）エタン−１−オール
化合物１７−５は、化合物１７−２と同じ手順にしたがって合成した。
ＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．３９分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３４Ｈ６７ＮＯについてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）５０６．５６。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ５．３７（ｍ，４Ｈ）；３．５８（ｍ，２Ｈ）；２．８０（ｍ，２Ｈ）；２．６９−２．４２（ｂｒ．ｍ，５Ｈ）；２．０７（ｍ，４Ｈ）；１．５６−１．１８（ｂｒ．ｍ，４４Ｈ）；０．９１（ｍ，６Ｈ）．
ＣＦ．化合物１７−６：２−（（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル）（オクタデシル）アミノ）エタン−１−オール
化合物１７−６は、化合物１７−２と同じ手順にしたがって合成した。
ＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．６８分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３８Ｈ７５ＮＯについてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）５６２．５８。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ５．３９（ｍ，４Ｈ）；３．５８（ｍ，２Ｈ）；２．８０（ｍ，２Ｈ）；２．６８−２．４４（ｂｒ．ｍ，５Ｈ）；２．０７（ｍ，４Ｈ）；１．５７−１．２０（ｂｒ．ｍ，５２Ｈ）；０．９１（ｍ，６Ｈ）．
ＣＧ．化合物１７−７：２−（ジテトラデシルアミノ）エタン−１−オール
化合物１７−７は、化合物１７−１と同じ手順にしたがって合成した。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．３０分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３０Ｈ６３ＮＯについてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）４５４．４６。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ３．５４（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；２．５９（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；２．４６（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；１．５６−１．１７（ｂｒ．ｍ，４８Ｈ）；０．９０（ｂｒ．ｍ，６Ｈ）．
ＣＧ．化合物１７−８：２−（ジ（（Ｚ）−オクタデカ−９−エン−１−イル）アミノ）エタン−１−オール
化合物１７−８は、化合物１７−１と同じ手順にしたがって合成した。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝７．３２５分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３８Ｈ７５ＮＯについてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）５６２．６０。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ５．３４（ｍ，４Ｈ）；３．５３（ｔ，２Ｈ）；２．５８（ｔ，２Ｈ）；２．４５（ｔ，４Ｈ）；２．０１（ｍ，８Ｈ）；１．４４（ｍ，４Ｈ）；１．３８−１．１８（ｂｒ．ｍ，４４Ｈ）；０．８８（ｔ，６Ｈ）．
ＣＨ．化合物１７−９：
（９Ｚ，１２Ｚ）−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル）オクタデカ−９，１２−ジエン−１−アミン
化合物１７−９は、化合物１７−１と同じ手順にしたがって合成した。
ＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．５３分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３９Ｈ７３ＮＯについてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）５７２．７２。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ５．３９（ｍ，８Ｈ）；３．４７（ｍ，２Ｈ）；３．３７（ｓ，３Ｈ）；２．８０（ｍ，４Ｈ）；２．５（ｍ，２Ｈ）；２．４６（ｍ，４Ｈ）；２．０９（ｍ，８Ｈ）；１．５０−１．２２（ｍ，３６Ｈ）；０．９２（ｍ，６Ｈ）．
ＣＩ．化合物１７−１０：２−（ジノニルアミノ）エタン−１−オール
化合物１７−１０は、化合物１７−１と同じ手順にしたがって合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ３．５７（ｔ，２Ｈ）；２．６３（ｔ，２Ｈ）；２．４９（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；１．４８（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；１．２９（ｂｒ．ｍ，２４Ｈ）；０．９１（ｔ，６Ｈ）．
ＣＪ：化合物１７−１１：２−（ジドデシルアミノ）エタン−１−オール
化合物１７−１１は、化合物１７−１と同じ手順にしたがって合成した。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．６９分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２６Ｈ５５ＮＯについてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）３９８．５６。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ３．５７（ｔ，２Ｈ）；２．６３（ｔ，２Ｈ）；２．４９（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；１．４８（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；１．２９（ｂｒ．ｍ，３６Ｈ）；０．９１（ｔ，６Ｈ）．
ＣＫ．化合物１７−１２：３−（ジドデシルアミノ）プロパン−１−オール
化合物１７−１２は、化合物１と同じ手順にしたがって合成した。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．７５分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２７Ｈ５７ＮＯについてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）４１２．３６。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ３．７９（ｔ，２Ｈ）；２．６６（ｔ，２Ｈ）；２．４３（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；１．６９（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；１．４７（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）１．２５（ｂｒ．ｍ，３６Ｈ）；０．８７（ｔ，６Ｈ）．
ＣＬ．化合物１７−１３：４−（ジドデシルアミノ）ブタン−１−オール
化合物１７−１３は、化合物１７−１と同じ手順にしたがって合成した。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．８０分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２８Ｈ５９ＮＯについてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）４２６．４２。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ３．５６（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；２．４６（ｂｒ．ｍ，６Ｈ）；１．６６（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；１．４８（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；１．２６（ｂｒ．ｍ，３６Ｈ）；０．８８（ｔ，６Ｈ）．
ＣＭ．化合物１９−１：Ｎ−ノニル−Ｎ−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）ノナン−１−アミン
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ジノニルアミノ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
４４ｍＬのＭｅＣＮ中の、１−ブロモノナン（１．８１ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）と、４−（２−アミノエチル）−１−ｂｏｃ−ピペラジン（２．０ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（２．４ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）と、ＫＩ（１４５ｍｇ、０．８７２ｍｍｏｌ）との混合物は、６５℃で１６時間撹拌させた。反応混合物は、室温に冷まし、ろ過し、固体は、ヘキサンで洗浄した。ろ液は、ヘキサンで抽出し、組み合わされた抽出物は、減圧下で濃縮した。ＩＳＣＯシリカフラッシュクロマトグラフィー（０〜２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製により、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ジノニルアミノ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（９２４ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、４４％）を得た。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝１．９９分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２９Ｈ５９Ｎ３Ｏ２についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）４８２．３６。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ３．４５（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；３．１０（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；２．５９（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；２．４４（ｂｒ．ｍ，８Ｈ）；１．６０−１．００（ｂｒ．ｍ，３７Ｈ）；０．９１（ｔ，６Ｈ）．
工程２：化合物１９−１：Ｎ−ノニル−Ｎ−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）ノナン−１−アミン
８ｍＬのＤＣＭ中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ジノニルアミノ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（９２４ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の溶液は、ＴＦＡ（７．４ｍＬ、９６ｍｍｏｌ）で処理した。反応物は、室温で１６時間撹拌させた。反応物は、濃縮し、粗残渣は、クロロホルムに取り込み、５％のＮａ２ＣＯ３および塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。ＩＳＣＯシリカフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％のＤＣＭ／［ＤＣＭ、２０％のＭｅＯＨ、１％のＮＨ４ＯＨ］）による精製により、Ｎ−ノニル−Ｎ−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）ノナン−１−アミン（５６３ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ、７７％）を得た。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝１．２７分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２４Ｈ５１Ｎ３についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）３８２．５４。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ２．９２（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；２．６２（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；２．４８（ｂｒ．ｍ，１０Ｈ）；２．４０−１．８８（ｂｒ．ｍ，１Ｈ）；１．４６（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；１．２９（ｂｒ．ｍ，２４Ｈ）、０．９１（ｔ，６Ｈ）．
ＣＮ．化合物１９−２：Ｎ−ドデシル−Ｎ−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）ドデカン−１−アミン
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ジドデシルアミノ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
１０ｍＬのＭｅＣＮ中の、１−ブロモドデカン（１．１ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）と、４−（２−アミノエチル）−１−ｂｏｃ−ピペラジン（１．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（０．６１ｇ、４．４ｍｍｏｌ）との混合物は、室温で１２時間撹拌させた。この後、反応物は、ろ過し、濃縮した。粗材料は、シリカゲルクロマトグラフィー（１％のＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ中０〜２０％のＭｅＯＨによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ジドデシルアミノ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４５０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ、１８％）を得た。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．８７分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３５Ｈ７１Ｎ３Ｏ２についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）５６６．６５５。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ３．４０（ｍ，４Ｈ）；２．５６（ｍ，２Ｈ）；２．４０（ｍ，１０Ｈ）；１．４４（ｓ，９Ｈ）；１．４０−１．２４（ｍ，４０Ｈ）；０．８６（ｔ，６Ｈ）．
工程２：化合物１９−２：Ｎ−ドデシル−Ｎ−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）ドデカン−１−アミン
１ｍＬのＤＣＭ中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ジドデシルアミノ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１５４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液は、ＴＦＡ（０．２１ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）で処理した。反応物は、一晩撹拌させた。この後、さらなるＴＦＡ（０．１ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。さらに３時間後、反応物は、濃縮した。粗残渣は、ＤＣＭに取り込み、５％のＫ２ＣＯ３および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗材料は、シリカゲルクロマトグラフィー（１％のＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ中０〜２０％のＭｅＯＨ）によって精製して、Ｎ−ドデシル−Ｎ−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）ドデカン−１−アミン（１０９ｍｇ、８７％）を得た。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．１０分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３０Ｈ６３Ｎ３についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）４６６．３７９。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ２．８８（ｔ，４Ｈ）；２．６１（ｍ，２Ｈ）；２．４５（ｍ，１０Ｈ）；１．４３−１．２４（ｍ，４０Ｈ）；０．８６（ｔ，６Ｈ）．
ＣＯ．化合物１９−３：（９Ｚ，１２Ｚ）−Ｎ−（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル）−Ｎ−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）オクタデカ−９，１２−ジエン−１−アミン
工程１：（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルメタンスルホネート
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のリノレイルアルコール（１０ｍＬ、３１．２ｍｍｏｌ）およびトリメチルアミン（５．６８ｍＬ、４０．５ｍｍｏｌ））の０℃の溶液に、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のメタンスルホニルクロリド（２．６６ｍＬ、３４．３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。反応物は、室温に戻させ、４時間撹拌させた。混合物は、水の添加によってクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層は、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。ＩＳＣＯシリカフラッシュクロマトグラフィー（０〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルメタンスルホネート（１０．０ｇ、９３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ５．３５（ｍ，４Ｈ）；４．２２（ｔ，２Ｈ）；２．９９（ｓ，３Ｈ）；２．７７（ｔ，２Ｈ）；２．０４（ｑ，４Ｈ）；１．７４（ｍ，２Ｈ）；１．３０（ｂｒ．ｍ，１６Ｈ）；０．８９（ｔ，３Ｈ）．
工程２：（６Ｚ，９Ｚ）−１８−ブロモオクタデカ−６，９−ジエン
ジエチルエーテル（３７２ｍＬ）中の（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルメタンスルホネート（１０．０ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）の溶液に、マグネシウムブロミドエチルエーテレート（２２．５ｇ、８７．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物は、室温で１６時間撹拌させた。混合物は、水の添加によってクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。組み合わされた有機層は、１％のＫ２ＣＯ３、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。ＩＳＣＯシリカフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、（６Ｚ，９Ｚ）−１８−ブロモオクタデカ−６，９−ジエン（８．９ｇ、９３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ５．３６（ｍ，４Ｈ）；３．４１（ｔ，２Ｈ）；２．７７（ｔ，２Ｈ）；２．０５（ｑ，４Ｈ）；１．８６（ｍ，２Ｈ）；１．４８−１．２２（ｂｒ．ｍ，１６Ｈ）；０．８９（ｔ，３Ｈ）．
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ジ（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
２２ｍＬのＭｅＣＮ中の、（６Ｚ，９Ｚ）−１８−ブロモオクタデカ−６，９−ジエン（１．５ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）と、４−（２−アミノエチル）−１−ｂｏｃ−ピペラジン（１．０４ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（１．２７ｇ、９．１０ｍｍｏｌ）と、ＫＩ（７５ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）との混合物は、室温で４８時間撹拌させた。反応混合物は、室温に冷まし、ろ過し、固体は、ヘキサンで洗浄した。ろ液は、ヘキサンで抽出し、組み合わされた抽出物は、減圧下で濃縮した。ＩＳＣＯシリカフラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％のＤＣＭ／［ＤＣＭ、２０％のＭｅＯＨ、１％のＮＨ４ＯＨ］）による精製により、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ジ（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．０８ｇ、１．４９ｍｍｏｌ、６５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ５．４３−５．２６（ｂｒ．ｍ，８Ｈ）；３．４２（ｔ，４Ｈ）；２．７７（ｍ，４Ｈ）；２．５７（ｍ，２Ｈ）；２．４１（ｂｒ．ｍ，１０Ｈ）；２．０４（ｂｒ．ｍ，８Ｈ）；１．６０−１．００（ｂｒ．ｍ，４５Ｈ）；０．８９（ｔ，６Ｈ）．
工程４：化合物１９−３：（９Ｚ，１２Ｚ）−Ｎ−（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル）−Ｎ−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）オクタデカ−９，１２−ジエン−１−アミン
６ｍＬのＤＣＭ中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（ジ（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル）アミノ）エチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．０６ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＦＡ（５．６ｍＬ、７３ｍｍｏｌ）で処理した。４時間後、混合物は、濃縮した。粗残渣は、クロロホルムに取り込み、５％のＮａ２ＣＯ３、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣は、ＩＳＣＯシリカフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％のＤＣＭ／［ＤＣＭ、２０％のＭｅＯＨ、１％のＮＨ４ＯＨ］）およびＩＳＣＯＣ１８フラッシュクロマトグラフィー（５０〜１００％［ＭｅＣＮ １％のＴＦＡ］／［Ｈ２Ｏ １％のＴＦＡ］）によって精製した。所望の画分は、５％のＮａ２ＣＯ３で洗浄し、ヘキサンで抽出した。ヘキサンは、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、（９Ｚ，１２Ｚ）−Ｎ−（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル）−Ｎ−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）オクタデカ−９，１２−ジエン−１−アミン（１０８ｍｇ、１２％）を得た。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．９８分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４２Ｈ７９Ｎ３についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）６２６．７５。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ５．４７−５．２５（ｂｒ．ｍ，８Ｈ）；２．９２（ｍ，４Ｈ）；２．７６（ｍ，４Ｈ）；２．６６（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；２．５０（ｂｒ．ｍ，１０Ｈ）；２．０５（ｍ，８Ｈ）；１．６０−１．１０（ｂｒ．ｍ，３６Ｈ）、０．８９（ｔ，６Ｈ）．
ＣＰ．化合物１９−４：Ｎ−ドデシル−Ｎ−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）ドデカン−１−アミン
中間体１：２−（ジドデシルアミノ）エタン−１−オール
ＭｅＣＮ（８４ｍＬ）中の１−ブロモドデカン（１０ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、エタノールアミン（１．１０ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１１．１ｇ、８０．１ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（３０２ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物は、８２℃で４８時間撹拌させた。反応混合物は、室温に冷まし、ろ過し、固体は、ヘキサンで洗浄した。ろ液は、ヘキサンで抽出し、組み合わされた抽出物は、減圧下で濃縮した。ＩＳＣＯシリカフラッシュクロマトグラフィー（０〜２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製により、２−（ジドデシルアミノ）エタン−１−オール（３．８７ｇ、５３％）を得た。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．６９分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２６Ｈ５５ＮＯについてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）３９８．５６。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ３．５７（ｔ，２Ｈ）；２．６３（ｔ，２Ｈ）；２．４９（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；１．４８（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；１．２９（ｂｒ．ｍ，３６Ｈ）；０．９１（ｔ，６Ｈ）．
工程２：Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ドデシルドデカン−１−アミン
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の２−（ジドデシルアミノ）エタン−１−オール（３．８７ｇ、９．７３ｍｍｏｌ）トリエチルアミン（１．７６ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のメタンスルホニルクロリド（０．９４１ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。反応物は、室温に戻させ、１６時間撹拌させた。混合物は、水の添加によってクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層は、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。ＩＳＣＯシリカフラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ドデシルドデカン−１−アミン（１．９２ｇ、４７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ３．５１（ｔ，２Ｈ）；２．７８（ｔ，２Ｈ）；２．４７（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；１．４４（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；１．２８（ｂｒ．ｍ，３６Ｈ）；０．９０（ｔ，６Ｈ）．
工程３：化合物１９−４：Ｎ−ドデシル−Ｎ−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）ドデカン−１−アミン
２ｍＬのＭｅＣＮ中の、Ｎ−メチルピペラジン（４０μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）と、Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ドデシルドデカン−１−アミン（１６６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）との混合物は、８２℃で１２時間撹拌させた。反応物は、室温に冷まし、ろ過し、濃縮した。粗材料は、シリカゲルクロマトグラフィー（１％のＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ中０〜２０％のＭｅＯＨ）によって精製して、Ｎ−ドデシル−Ｎ−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）ドデカン−１−アミン（８７．９ｍｇ、５１％）を得た。
ＵＰＬＣ：ＲＴ＝２．２４分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３１Ｈ６５Ｎ３についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）４８０．６６２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ２．４９（ｍ，１６Ｈ）；２．３６（ｓ，３Ｈ）；１．５０（ｍ，４Ｈ）；１．３４（ｍ，３６Ｈ）；０．９６（ｔ，６Ｈ）．
ＣＱ．化合物１９−５：Ｎ−ドデシル−Ｎ−（２−（４−（４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）エチル）ドデカン−１−アミン
３．５ｍＬのＭｅＣＮ中の、１−（４−メトキシベンジル）ピペラジン（２０６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と、Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ドデシルドデカン−１−アミン（２８９ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（２８６ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）と、ＫＩ（１１ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）との混合物は、８０℃で２時間撹拌させた。この後、反応物は、室温に冷まし、水でクエンチした。混合物は、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。プールされた有機物は、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗材料は、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜２０％のＭｅＯＨ）によって精製して、Ｎ−ドデシル−Ｎ−（２−（４−（４−メトキシベンジル）ピペラジン−１−イル）エチル）ドデカン−１−アミン（０．２４ｇ、５９％）を得た。
ＵＰＬＣ：ＲＴ＝２．３０分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３８Ｈ７１Ｎ３Ｏについてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）５８６．９２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ７．１９（ｄ、２Ｈ）；６．８３（ｄ、２Ｈ）；３．７８（ｓ，３Ｈ）；３．４２（ｓ，２Ｈ）；２．９９−２．４５（ｂｒ．ｍ，１６Ｈ）；１．７１−１．２４（ｂｒ．ｍ，４０Ｈ）；０．８６（ｔ，６Ｈ）．
ＣＲ．化合物１９−６：（９Ｚ，１２Ｚ）−Ｎ−（２−（４−ドデシルピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル）オクタデカ−９，１２−ジエン−１−アミン
１．５ｍＬのＴＨＦ中の、（９Ｚ，１２Ｚ）−Ｎ−（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル）−Ｎ−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）オクタデカ−９，１２−ジエン−１−アミン（５４ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）と、１−ブロモドデカン（２４ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（２４ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）と、ＫＩ（２ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）との混合物は、６５℃で１６時間撹拌させた。反応物は、室温に冷まし、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物は、塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。ＩＳＣＯシリカフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％のＤＣＭ／［ＤＣＭ ２０％のＭｅＯＨ １％のＥｔ３Ｎ］）による精製により、（９Ｚ，１２Ｚ）−Ｎ−（２−（４−ドデシルピペラジン−１−イル）エチル）−Ｎ−（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル）オクタデカ−９，１２−ジエン−１−アミン（５１ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、７４％）を得た。
ＵＰＬＣ：ＲＴ＝３．４０分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ５４Ｈ１０３Ｎ３についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）７９５．１２。
ＣＳ．化合物２０−１：Ｎ−（２−（ジドデシルアミノ）エチル）−Ｎ−ドデシルグリシン
工程１：メチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−ドデシルグリシネート
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシンメチルエステル（７．７ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）の０℃の溶液は、ＮａＨ（６０％、１．７１ｇ、４２．７ｍｍｏｌ）で処理し、混合物は、３０分間撹拌させた。溶液を室温に戻させてから、１−ブロモドデカン（１５．２ｇ、６１．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物は、一晩撹拌させた。反応物は、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物は、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。ＩＳＣＯシリカフラッシュクロマトグラフィー（０〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、メチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−ドデシルグリシネート（４．０３ｇ、２８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ４．０１−３．８４（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；３．７５（ｓ，３Ｈ）；３．２７（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；１．６７−１．３９（ｂｒ．ｍ，１１Ｈ）；１．２８（ｂｒ，１８Ｈ）；０．９０（ｔ，３Ｈ）．
工程２：メチルドデシルグリシネート
ＤＣＭ（１７ｍＬ）中のメチルＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−ドデシルグリシネート（４．０３ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ＴＦＡ（１７ｍＬ、２２６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物は、室温に戻させ、６時間撹拌させた。反応混合物は、減圧下で濃縮し、粗材料は、ＤＣＭに溶解させた。溶液は、１０％のＮａＯＨ、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して、メチルドデシルグリシネート（２．８４ｇ、９８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ３．７５（ｓ，３Ｈ）；３．４４（ｓ，２Ｈ）；２．６２（ｔ，２Ｈ）；１．７０（ｂｒ，１Ｈ）；１．５１（ｍ，２Ｈ）；１．２９（ｂｒ，１８Ｈ）；０．９０（ｔ，３Ｈ）．
工程３：２−（ジドデシルアミノ）エタン−１−オール
ＭｅＣＮ（８４ｍＬ）中の１−ブロモドデカン（１０ｇ、４０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、エタノールアミン（１．１０ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１１．１ｇ、８０．１ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（３０２ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物は、８２℃で４８時間撹拌させた。反応混合物は、室温に冷まし、ろ過し、固体は、ヘキサンで洗浄した。ろ液は、ヘキサンで抽出し、組み合わされた抽出物は、減圧下で濃縮した。ＩＳＣＯシリカフラッシュクロマトグラフィー（０〜２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製により、２−（ジドデシルアミノ）エタン−１−オール（３．８７ｇ、５３％）を得た。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．６９分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２６Ｈ５５ＮＯについてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）３９８．５６。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ３．５７（ｔ，２Ｈ）；２．６３（ｔ，２Ｈ）；２．４９（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；１．４８（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；１．２９（ｂｒ，３６Ｈ）；０．９１（ｔ，６Ｈ）．
工程４：Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ドデシルドデカン−１−アミン
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の２−（ジドデシルアミノ）エタン−１−オール（３．８７ｇ、９．７３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．７６ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ＤＣＭ（５ｍＬ）中のメタンスルホニルクロリド（０．９４１ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。反応物は、室温に戻させ、１６時間撹拌させた。混合物は、水の添加によってクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層は、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。ＩＳＣＯシリカフラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ドデシルドデカン−１−アミン（１．９２ｇ、４７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ３．５１（ｔ，２Ｈ）；２．７８（ｔ，２Ｈ）；２．４７（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；１．４４（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；１．２８（ｂｒ，３６Ｈ）；０．９０（ｔ，６Ｈ）．
工程５：メチルＮ−（２−（ジドデシルアミノ）エチル）−Ｎ−ドデシルグリシネート
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中のメチルドデシルグリシネート（４２５ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ドデシルドデカン−１−アミン（８２５ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４５７ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（２７ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物は、８２℃で７２時間撹拌させた。反応混合物は、ろ過し、固体は、ヘキサンで洗浄した。ろ液は、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。ＩＳＣＯシリカフラッシュクロマトグラフィー（０〜２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製により、メチルＮ−（２−（ジドデシルアミノ）エチル）−Ｎ−ドデシルグリシネート（６５２ｍｇ、６２％）を得た。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．７７分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４１Ｈ８４Ｎ２Ｏ２についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）６３８．１８。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ３．７２（ｓ，３Ｈ）；３．４１（ｓ，２Ｈ）；２．９０−２．２０（ｂｒ．ｍ，１０Ｈ）；１．６０−１．００（ｂｒ．ｍ，６０Ｈ）；０．９０（ｔ，９Ｈ）．
工程６：Ｎ−（２−（ジドデシルアミノ）エチル）−Ｎ−ドデシルグリシン
ＴＨＦ（６ｍＬ）および１ＭのＬｉＯＨ（５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）中のメチルＮ−（２−（ジドデシルアミノ）エチル）−Ｎ−ドデシルグリシネート（６５２ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の溶液は、６５℃で１６時間撹拌させた。反応物は、室温に冷まし、１０％のＨＣｌで酸性化した。混合物は、クロロホルムで抽出し、有機物は、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。ＩＳＣＯシリカフラッシュクロマトグラフィー（０〜２０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製により、Ｎ−（２−（ジドデシルアミノ）エチル）−Ｎ−ドデシルグリシン（１５３ｍｇ、２４％）を得た。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．６０分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４０Ｈ８２Ｎ２Ｏ２についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）６２４．０７。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ４．０２−３．４０（ｂｒ．ｍ，６Ｈ）；３．１６（ｂｒ，６Ｈ）；１．７８（ｂｒ，６Ｈ）；１．４６−１．０１（ｂｒ．ｍ，５４Ｈ）；０．９０（ｔ，９Ｈ）．
ＣＴ．化合物２０−２：ペンチル６−（ドデシル（２−（ドデシル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）エチル）アミノ）ヘキサノエート
工程１：２−（ドデシルアミノ）エタン−１−オール
メチルドデシルグリシネート（３．４ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）は、Ｎ２雰囲気下で２ｍＬのＴＨＦに溶解させ、反応フラスコは、氷浴中で冷却させた。この溶液に、ＬｉＡｌＨ４（０．５５ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応物は、同じ温度で１時間撹拌させた。この後、反応物は、０．５５ｍＬのＨ２Ｏ、０．５５ｍＬの１０％のＮａＯＨ、および次に１．６５ｍＬのＨ２Ｏのその後の添加によってクエンチした。次に、反応物は、ろ過し、ろ液は、減圧下で濃縮した。粗材料は、シリカゲルクロマトグラフィー（１％のＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ中０〜２０％のＭｅＯＨ）によって精製して、２−（ドデシルアミノ）エタン−１−オール（１．９ｇ、８．２８ｍｍｏｌ、６３％の収率）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ３．６３（ｔ，２Ｈ）；２．７８（ｔ，２Ｈ）；２．６３（ｔ，２Ｈ）；１．４８（ｍ，２Ｈ）；２．１４（ｍ，１８Ｈ）；０．８８（ｔ，３Ｈ）．
工程２：ペンチル６−ブロモヘキサノエート
２６ｍＬのＤＣＭ中の６−ブロモヘキサン酸（２ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）およびペンタン−１−オール（２．２ｍＬ、２０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１．９７ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．２６ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液は、室温で一晩撹拌させた。この後、反応物は、水の添加によってクエンチした。混合物は、ＤＣＭで３回抽出した。有機物は、プールし、飽和ＮａＨＣＯ３、１０％のクエン酸および塩水で洗浄した。次に、有機物は、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗材料は、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、所望の生成物（２．３ｇ、８．６７ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ４．０６（ｔ，２Ｈ）；３．３９（ｔ，２Ｈ）；２．３０（ｔ，２Ｈ）；１．８４（ｍ，２Ｈ）；１．６２（ｍ，４Ｈ）；１．４６（ｍ，２Ｈ）；１．３１（ｍ，４Ｈ）；０．８８（ｔ，３Ｈ）．
工程３：ペンチル６−（ドデシル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ヘキサノエート
１０ｍＬのＴＨＦ中の２−（ドデシルアミノ）エタン−１−オール（０．５０ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、ペンチル６−ブロモヘキサノエート（０．８７ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を加えた後、Ｋ２ＣＯ３（０．６０ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）およびＫＩ（３６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物は、２４時間にわたって６５℃で、Ｎ２下で撹拌させた。この後、反応物は、室温に冷まし、反応物は、水で希釈した。混合物は、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。プールされた有機物は、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗材料は、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜２０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、ペンチル６−（ドデシル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ヘキサノエート（３００ｍｇ、３３％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ４．０４（ｔ，２Ｈ）；３．５１（ｍ，２Ｈ）；２．５６（ｍ，２Ｈ）；２．４２（ｍ，４Ｈ）；２．２８（ｔ，２Ｈ）；１．６０（ｍ，４Ｈ）；１．４２（ｍ，４Ｈ）；１．３０−１．２４（ｍ，２４）；０．８７（ｍ，６Ｈ）．
工程４：ペンチル６−（（２−クロロエチル）（ドデシル）アミノ）ヘキサノエート
２ｍＬのＤＣＭ中のペンチル６−（ドデシル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ヘキサノエート（３００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．０６２ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を加えた後、トリエチルアミン（０．１３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物は、ゆっくりと室温に温め、Ｎ２下で１２時間撹拌した。反応物は、水の添加によってクエンチし、ＤＣＭで抽出した。プールされた有機物は、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。水層は、ＥｔＯＡｃで３回、再度抽出した。有機物は、プールし、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗材料は、組み合わせて、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３０％のＥｔＯＡｃ）による精製により、ペンチル６−（（２−クロロエチル）（ドデシル）アミノ）ヘキサノエート（２８５ｍｇ、６６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ４．０４（ｔ，２Ｈ）；３．４５（ｔ，２Ｈ）；２．７４（ｔ，２Ｈ）；２．４３（ｍ，４Ｈ）；２．２８（ｔ，２Ｈ）；１．６５−１．５９（ｍ，４Ｈ）；１．３１−１．２４（ｍ，３２Ｈ）；０．８８（ｍ，６Ｈ）．
工程５：ペンチル６−（ドデシル（２−（ドデシル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）エチル）アミノ）ヘキサノエート
ＭｅＣＮ（２ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中のペンチル６−（（２−クロロエチル）（ドデシル）アミノ）ヘキサノエート（９４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（ドデシルアミノ）エタン−１−オール（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（４ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物は、６５℃で１８時間撹拌させた。反応混合物は、室温に冷まし、ろ過し、固体は、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液は、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。プールされた有機物は、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。ＩＳＣＯシリカフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％のＤＣＭ、［２０％のＭｅＯＨ、１％のＮＨ４ＯＨ］／ＤＣＭ）による精製により、ペンチル６−（ドデシル（２−（ドデシル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）エチル）アミノ）ヘキサノエート（２１ｍｇ、１５％）を得た。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．８６分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３９Ｈ８０Ｎ２Ｏ３についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）６２５．８６。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ４．０７−４．０５（ｍ，２Ｈ）；３．５３（ｍ，２Ｈ）、２．６０−２．４３（ｂｒ．ｍ，１２Ｈ）；２．３３−２．２９（ｍ，２Ｈ）；１．６５−１．６４（ｍ，４Ｈ）；１．４６（ｍ，６Ｈ）；１．３４−１．２８（ｂｒ．ｍ，４２Ｈ）；０．９２−０．９０（ｍ，９Ｈ）．
ＣＵ．化合物２０−３：ペンチル６−（（２−（ジドデシルアミノ）エチル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ヘキサノエート
工程１：ペンチル６−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ヘキサノエート
ＭｅＣＮ（８８ｍＬ）中のペンチル６−ブロモヘキサノエート（４．６５ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、エタノールアミン（１．１０ｍＬ、１７．５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４．８５ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（２９１ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物は、８２℃で４８時間撹拌させた。反応混合物は、室温に冷まし、ろ過し、固体は、ヘキサンおよびＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液は、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。プールされた有機物は、水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。ＩＳＣＯシリカフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％のＤＣＭ、［２０％のＭｅＯＨ、１％のＮＨ４ＯＨ］／ＤＣＭ）による精製により、ペンチル６−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ヘキサノエート（１．７４ｇ、４１％）を得た。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝０．３０分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１３Ｈ２７ＮＯ３についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）２４６．２１。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ４．０８（ｔ，２Ｈ）；３．６９（ｔ，２Ｈ）、２．８２（ｔ，２Ｈ）；２．６８（ｔ，２Ｈ）；２．３５−２．３１（ｍ，４Ｈ）；１．７２−１．５２（ｂｒ．ｍ，６Ｈ）；１．３９−１．３２（ｂｒ．ｍ，６Ｈ）；０．９３（ｔ，３Ｈ）．
工程２：ペンチル６−（（２−（ジドデシルアミノ）エチル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ヘキサノエート
ペンチル６−（ドデシル（２−（ドデシル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）エチル）アミノ）ヘキサノエートと同じ方法で、ペンチル６−（（２−（ジドデシルアミノ）エチル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ヘキサノエートは、ＭｅＣＮ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）中の、ペンチル６−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ヘキサノエート（１０８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ドデシルドデカン−１−アミン（１８３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１２２ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（７．３ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）から合成した。収率（８８ｍｇ、３２％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．９２分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３９Ｈ８０Ｎ２Ｏ３についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）６２６．０。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ４．０７（ｔ，２Ｈ）；３．５３（ｔ，２Ｈ）、２．６２−２．４０（ｂｒ．ｍ，１２Ｈ）；２．３１（ｔ，２Ｈ）；１．７０−１．６０（ｍ，４Ｈ）；１．５３−１．４３（ｍ，６Ｈ）；１．２７（ｂｒ．ｍ，４２Ｈ）；０．９１（ｍ，９Ｈ）．
ＣＶ．化合物２０−４：ジペンチル６，６’−（（２−（ドデシル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）エチル）アザンジイル）ジヘキサノエート
ペンチル−（ドデシル（２−（ドデシル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）エチル）アミノ）ヘキサノエートと同じ方法で、ジペンチル６，６’−（（２−（ドデシル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）エチル）アザンジイル）ジヘキサノエートは、ＭｅＣＮ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）中の、２−（ドデシルアミノ）エタン−１−オール（６０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ジペンチル６，６’−（（２−クロロエチル）アザンジイル）ジヘキサノエート（１１８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）から合成した。収率（６０ｍｇ、３６％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．３７分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３８Ｈ７６Ｎ２Ｏ５についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）６４１．９５。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ４．０８（ｔ，４Ｈ）；３．５７（ｍ，２Ｈ）、２．６４−２．５３（ｂｒ．ｍ，１２Ｈ）；２．３２（ｔ，４Ｈ）；１．７２−１．６０（ｍ，８Ｈ）；１．５０（ｍ，６Ｈ）；１．３８−１．２８（ｂｒ．ｍ，３０Ｈ）；０．９５−０．８８（ｍ，９Ｈ）．
ＣＷ．化合物２０−５：
ジヘプチル６，６’−（（２−（（６−（ヘプチルオキシ）−６−オキソヘキシル）（２ヒドロキシエチル）アミノ）エチル）アザンジイル）ジヘキサノエート
ペンチル６−（ドデシル（２−（ドデシル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）エチル）アミノ）ヘキサノエートと同じ方法で、ジヘプチル６，６’−（（２−（（６−（ヘプチルオキシ）−６−オキソヘキシル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ）エチル）アザンジイル）ジヘキサノエートは、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中の、ヘプチル６−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ヘキサノエート（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ジヘプチル６，６’−（（２−クロロエチル）アザンジイル）ジヘキサノエート（１８４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１０１ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（６ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）から合成した。収率（９１ｍｇ、３４％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．３３分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４３Ｈ８４Ｎ２Ｏ７についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）７４２．０８。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ４．０８（ｔ，６Ｈ）；３．６６（ｍ，２Ｈ）、３．２３−２．５３（ｂｒ．ｍ，１２Ｈ）；２．３７−２．３０（ｍ，６Ｈ）；１．７４−１．３１（ｂｒ．ｍ，４８Ｈ）；０．９３−０．８９（ｍ，９Ｈ）．
ＣＸ．化合物２０−６：ペンチル６−（（２−（ジノニルアミノ）エチル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ヘキサノエート
ペンチル６−（ドデシル（２−（ドデシル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）エチル）アミノ）ヘキサノエートと同じ方法で、ペンチル６−（（２−（ジノニルアミノ）エチル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ヘキサノエートは、ＭｅＣＮ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）中の、ペンチル６−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ヘキサノエート（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ノニルノナン−１−アミン（１０１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１０８ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（７ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）から合成した。収率（２５ｍｇ、１３％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．３７分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３３Ｈ６８Ｎ２Ｏ３についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）５４１．９０。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ４．０８（ｔ，２Ｈ）；３．５４（ｔ，２Ｈ）、２．６３−２．４２（ｂｒ．ｍ，１２Ｈ）；２．３２（ｔ，２Ｈ）；１．７１−１．６１（ｍ，４Ｈ）；１．５１−１．４６（ｍ，６Ｈ）；１．３５−１．２９（ｂｒ．ｍ，３０Ｈ）；０．９５−０．８８（ｍ，９Ｈ）．
ＣＸ．化合物２０−７：ヘプチル６−（ドデシル（２−（ドデシル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）エチル）アミノ）ヘキサノエート
ペンチル６−（ドデシル（２−（ドデシル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）エチル）アミノ）ヘキサノエートと同じ方法で、ヘプチル６−（ドデシル（２−（ドデシル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）エチル）アミノ）ヘキサノエートは、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中の、２−（ドデシルアミノ）エタン−１−オール（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、ヘプチル６−（（２−クロロエチル）（ドデシル）アミノ）ヘキサノエート（１５２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１０１ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（６ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）から合成した。収率（４１ｍｇ、１７％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．１４分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４１Ｈ８４Ｎ２Ｏ３についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）６５４．０。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ４．０８（ｔ，２Ｈ）；３．５５（ｔ，２Ｈ）、２．６３−２．４５（ｂｒ．ｍ，１２Ｈ）；２．３２（ｔ，２Ｈ）；１．７１−１．５９（ｍ，４Ｈ）；１．５４−１．２８（ｂｒ．ｍ，５２Ｈ）；０．９２−０．８８（ｍ，９Ｈ）．
ＣＹ．化合物２０−８：ノニル８−（（２−（ジドデシルアミノ）エチル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエート
ペンチル６−（ドデシル（２−（ドデシル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）エチル）アミノ）ヘキサノエートと同じ方法で、ノニル８−（（２−（ジドデシルアミノ）エチル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエートは、ＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）およびＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の、ノニル８−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエート（２４０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ドデシルドデカン−１−アミン（３３５ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１２１ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（１２ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）から合成した。収率（１２２ｍｇ、２４％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．４１分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４５Ｈ９２Ｎ２Ｏ３についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）７０９．９３。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ４．０８（ｔ，２Ｈ）；３．５６（ｍ，２Ｈ）、２．９１−２．３７（ｂｒ．ｍ，１２Ｈ）；２．３１（ｍ，２Ｈ）；１．６４（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；１．５５−１．２０（ｂｒ．ｍ，６０Ｈ）；０．９１（ｍ，９Ｈ）．
ＣＺ：化合物２０−９：ヘプタデカン−９−イル８−（（２−（ジドデシルアミノ）エチル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエート
工程１：ヘプタデカン−９−イル８−ブロモオクタノエート
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の８−ブロモオクタン酸（１．０４ｇ、４．６ｍｍｏｌ）およびヘプタデカン−９−オール（１．５ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．１ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．３ｍＬ、１８．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１１４ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物は、室温で１８時間撹拌させた。反応物は、ジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで抽出した。有機層は、分離し、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。有機層は、ろ過し、ろ液は、減圧下で蒸発させた。残渣は、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１０％の酢酸エチル）によって精製して、ヘプタデカン−９−イル８−ブロモオクタノエート（８７５ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、４１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ４．８９（ｍ，１Ｈ）；３．４２（ｍ，２Ｈ）；２．３１（ｍ，２Ｈ）；１．８９（ｍ，２Ｈ）；１．７３−１．１８（ｂｒ．ｍ，３６Ｈ）；０．８８（ｍ，６Ｈ）．
工程２：ヘプタデカン−９−イル８−（（２−（ジドデシルアミノ）エチル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエート
ペンチル６−（ドデシル（２−（ドデシル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）エチル）アミノ）ヘキサノエートと同じ方法で、ヘプタデカン−９−イル８−（（２−（ジドデシルアミノ）エチル）（２−ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエートは、ＭｅＣＮ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）中の、ヘプタデカン−９−イル８−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）オクタノエート（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ドデシルドデカン−１−アミン（９４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（４ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）から合成した。収率（１０７ｍｇ、５７％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．９１分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ５３Ｈ１０８Ｎ２Ｏ３についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）８２２．３。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ４．８９（ｐ、１Ｈ）；３．５６（ｍ，２Ｈ）、２．６２−２．４５（ｂｒ．ｍ，１２Ｈ）；２．３０（ｔ，２Ｈ）；１．８８−１．１１（ｂｒ．ｍ，７８Ｈ）；０．９２−０．８８（ｍ，１２Ｈ）．
ＤＡ．化合物２０−１０：ジノニル８，８’−（（２−（ドデシル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）エチル）アザンジイル）ジオクタノエート
ペンチル６−（ドデシル（２−（ドデシル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）エチル）アミノ）ヘキサノエートと同じ方法で、ジノニル８，８’−（（２−（ドデシル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）エチル）アザンジイル）ジオクタノエートは、ＭｅＣＮ（２．５ｍＬ）およびＴＨＦ（２．５ｍＬ）中の、２−（ドデシルアミノ）エタン−１−オール（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ジノニル８，８’−（（２−クロロエチル）アザンジイル）ジオクタノエート（２６９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１２１ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（７２ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）から合成した。収率（１７２ｍｇ、４９％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝４．０９分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ５０Ｈ１００Ｎ２Ｏ５についてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）８１０．３１。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ４．０７（ｔ，４Ｈ）；３．５５（ｍ，２Ｈ）、２．６４−２．４７（ｂｒ．ｍ，１２Ｈ）；２．３１（ｔ，４Ｈ）；１．６６−１．５９（ｂｒ．ｍ，８Ｈ）；１．４６−１．２８（ｂｒ．ｍ，６０Ｈ）；０．９２−０．８８（ｍ，９Ｈ）．
ＤＢ：化合物２０−１１：３−（（２−（ジテトラデシルアミノ）エチル）（ドデシル）アミノ）プロパン−１−オール
ペンチル６−（ドデシル（２−（ドデシル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）エチル）アミノ）ヘキサノエートと同じ方法で、３−（（２−（ジテトラデシルアミノ）エチル）（ドデシル）アミノ）プロパン−１−オールは、ＭｅＣＮ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）中の、３−（ドデシルアミノ）プロパン−１−オールオクタノエート（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−テトラデシルテトラデカン−１−アミン（１０９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（３．４ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）から合成した。収率（６５ｍｇ、４６％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．６５分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４５Ｈ９４Ｎ２Ｏについてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）６７９．８１。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ３．７６（ｔ，２Ｈ）；２．６３−２．４２（ｂｒ．ｍ，１２Ｈ）、１．６６−１．２６（ｂｒ．ｍ，７０Ｈ）；０．９０−０．８６（ｍ，９Ｈ）．
ＤＣ：化合物２０−１２：２−（（２−（ジテトラデシルアミノ）エチル）（テトラデシル）アミノ）エタン−１−オール
ペンチル６−（ドデシル（２−（ドデシル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）エチル）アミノ）ヘキサノエートと同じ方法で、２−（（２−（ジテトラデシルアミノ）エチル）（テトラデシル）アミノ）エタン−１−オールは、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中の、２−（テトラデシルアミノ）エタン−１−オール（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−テトラデシルテトラデカン−１−アミン（１８４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１０７ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（６．５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）から合成した。収率（８７ｍｇ、３２％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．８１分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４６Ｈ９６Ｎ２Ｏについてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）６９４．０２。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ３．５６（ｍ，２Ｈ）；２．６１−２．４５（ｂｒ．ｍ，１２Ｈ）、１．４７−１．２９（ｂｒ．ｍ，７２Ｈ）；０．９１（ｍ，９Ｈ）．
ＤＤ：化合物２０−１３：２−（（２−（ジ（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル）アミノ）エチル）（ドデシル）アミノ）エタン−１−オール
工程１：（６Ｚ，９Ｚ）−１８−（メチルスルホニル）オクタデカ−６，９−ジエン
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のリノレイルアルコール（１０ｍＬ、３１．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（５．６８ｍＬ、４０．５ｍｍｏｌ））の０℃の溶液に、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のメタンスルホニルクロリド（２．６６ｍＬ、３４．３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。反応物は、室温に戻させ、４時間撹拌させた。混合物は、水の添加によってクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層は、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。ＩＳＣＯシリカフラッシュクロマトグラフィー（０〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、（６Ｚ，９Ｚ）−１８−（メチルスルホニル）オクタデカ−６，９−ジエン（１０．０ｇ、９３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ５．３５（ｍ，４Ｈ）；４．２２（ｔ，２Ｈ）；２．９９（ｓ，３Ｈ）；２．７７（ｔ，２Ｈ）；２．０４（ｑ，４Ｈ）；１．７４（ｍ，２Ｈ）；１．３０（ｂｒ．ｍ，１６Ｈ）；０．８９（ｔ，３Ｈ）．
工程２：（６Ｚ，９Ｚ）−１８−ブロモオクタデカ−６，９−ジエン
ジエチルエーテル（３７２ｍＬ）中の（６Ｚ，９Ｚ）−１８−（メチルスルホニル）オクタデカ−６，９−ジエン（１０．０ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）の溶液に、マグネシウムブロミドエチルエーテレート（２２．５ｇ、８７．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物は、室温で１６時間撹拌させた。混合物は、水の添加によってクエンチし、ジエチルエーテルで抽出した。組み合わされた有機層は、１％のＫ２ＣＯ３、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。ＩＳＣＯシリカフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、（６Ｚ，９Ｚ）−１８−ブロモオクタデカ−６，９−ジエン（８．９ｇ、９３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ５．３６（ｍ，４Ｈ）；３．４１（ｔ，２Ｈ）；２．７７（ｔ，２Ｈ）；２．０５（ｑ，４Ｈ）；１．８６（ｍ，２Ｈ）；１．４８−１．２２（ｂｒ．ｍ，１６Ｈ）；０．８９（ｔ，３Ｈ）．
工程３：２−（（２−（ジ（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル）アミノ）エチル）（ドデシル）アミノ）エタン−１−オール
ペンチル６−（ドデシル（２−（ドデシル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）エチル）アミノ）ヘキサノエートと同じ方法で、２−（（２−（ジ（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル）アミノ）エチル）（ドデシル）アミノ）エタン−１−オールは、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中の、２−（ドデシルアミノ）エタン−１−オール（５０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、（９Ｚ，１２Ｚ）−Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル）オクタデカ−９，１２−ジエン−１−アミン（１２６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（３．６ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）から合成した。収率（３３ｍｇ、２０％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．７４分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ５２Ｈ１００Ｎ２Ｏについてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）７７０．２０。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ５．３９（ｍ，８Ｈ）；３．５５（ｍ，２Ｈ）、２．８０（ｍ，４Ｈ）；２．６１−２．４４（ｂｒ．ｍ，１２Ｈ）；２．０７（ｍ，８Ｈ）；１．４６−１．２９（ｂｒ．ｍ，５６Ｈ）；０．９２（ｍ，９Ｈ）．
ＤＥ：化合物２０−１４：２−（（２−（ジ（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル）アミノ）エチル）（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル）アミノ）エタン−１−オール
工程１：２−（（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル）アミノ）エタン−１−オール
２−（ドデシルアミノ）エタン−１−オールと同じ方法で、２−（（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル）アミノ）エタン−１−オールは、ＭｅＣＮ（２８ｍＬ）中の、エタノールアミン（０．３７ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）、（６Ｚ，９Ｚ）−１８−ブロモオクタデカ−６，９−ジエン（２．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．６７ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（１０１ｍｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）から合成した。収率（４５３ｍｇ、２４％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝５．４５７分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２０Ｈ３９ＮＯについてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）３１１．３８。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ５．３６（ｍ，４Ｈ）；３．６２（ｔ，２Ｈ）；２．７８（ｍ，４Ｈ）；２．６１（ｔ，２Ｈ）；２．０５（ｍ，４Ｈ）；１．４９（ｍ，２Ｈ）；１．３０（ｂｒ．ｍ，１６Ｈ）；０．８９（ｔ，３Ｈ）．
工程２：２−（ジ（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル）アミノ）エタン−１−オール
２−（ジドデシルアミノ）エタン−１−オールと同じ方法で、２−（ジ（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル）アミノ）エタン−１−オールは、ＭｅＣＮ（２６ｍＬ）中の、（６Ｚ，９Ｚ）−１８−ブロモオクタデカ−６，９−ジエン（４ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）、エタノールアミン、（０．３３４ｍＬ、５．５２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３．３６ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（９２ｍｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）から合成した。収率（１．９ｇ、６２％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝６．８０分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３８Ｈ７１ＮＯについてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）５５７．９４。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ５．３５（ｍ，８Ｈ）；３．５２（ｔ，２Ｈ）；２．７７（ｔ，４Ｈ）；２．５７（ｔ，２Ｈ）；２．４３（ｔ，４Ｈ）；２．０４（ｑ，８Ｈ）；１．４８−１．１８（ｂｒ．ｍ，３６Ｈ）；０．８９（ｔ，６Ｈ）．
工程３：（９Ｚ，１２Ｚ）−Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル）オクタデカ−９，１２−ジエン−１−アミン
化合物Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ドデシルドデカン−１−アミンと同じ方法で、（９Ｚ，１２Ｚ）−Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル）オクタデカ−９，１２−ジエン−１−アミンは、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の、２−（ジ（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル）アミノ）エタン−１−オール（２５０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８１μＬ、０．５８ｍｍｏｌ）、およびメタンスルホニルクロリド（３８μＬ、０．４９ｍｍｏｌ）から合成した。収率（１３４ｍｇ、５２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ５．３６（ｍ，８Ｈ）；３．４９（ｔ，２Ｈ）；２．７８（ｍ，６Ｈ）；２．４５（ｔ，４Ｈ）；２．０５（ｑ，８Ｈ）；１．４８−１．１８（ｂｒ．ｍ，３６Ｈ）；０．８９（ｔ，６Ｈ）．
工程４；２−（（２−（ジ（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル）アミノ）エチル）（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル）アミノ）エタン−１−オール
ペンチル６−（ドデシル（２−（ドデシル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）エチル）アミノ）ヘキサノエートと同じ方法で、２−（（２−（ジ（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル）アミノ）エチル）（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル）アミノ）エタン−１−オールは、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中の、２−（（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル）アミノ）エタン−１−オール（７５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、（９Ｚ，１２Ｚ）−Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル）オクタデカ−９，１２−ジエン−１−アミン（１５４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（４ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）から合成した。収率（３５ｍｇ、１７％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．９４分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ５８Ｈ１０８Ｎ２Ｏについてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）８５０．０３。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ５．３５（ｂｒ．ｍ，１２Ｈ）；２．７７（ｔ，６Ｈ）２．７０−２．３８（ｂｒ．ｍ，１４Ｈ）；２．０５（ｍ，１２Ｈ）；１．５０−１．００（ｂｒ．ｍ，５４Ｈ）；０．８８（ｔ，９Ｈ）．
ＤＦ：化合物２０−１５：２−（（２−（ジドデシルアミノ）エチル）（ヘキシル）アミノ）エタン−１−オール
ペンチル６−（ドデシル（２−（ドデシル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）エチル）アミノ）ヘキサノエートと同じ方法で、２−（（２−（ジドデシルアミノ）エチル）（ヘキシル）アミノ）エタン−１−オールは、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中の、２−（ヘキシルアミノ）エタン−１−オール（５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ドデシルドデカン−１−アミン（１４３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（５．７ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）から合成した。収率（１４５ｍｇ、８０％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．７３分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３４Ｈ７２Ｎ２Ｏについてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）５２５．６６。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ３．５４（ｍ，２Ｈ）；２．６１−２．４４（ｂｒ．ｍ，１２Ｈ）、１．４６−１．２８（ｂｒ．ｍ，４８Ｈ）；０．９０（ｍ，９Ｈ）．
ＤＧ：化合物２０−１６：２−（（２−（ジノニルアミノ）エチル）（ノニル）アミノ）エタン−１−オール
０℃で２−（（２−アミノエチル）アミノ）エタン−１−オール（２．０ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）およびＤＣＥ（５０ｍＬ）の溶液に、ノナナール（１２．８ｍＬ、７４．６ｍｍｏｌ）、続いて、ＡｃＯＨ（３．２ｍＬ、５５．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物は、０℃で２０分間撹拌させた。Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（１５．８ｇ、７４．６ｍｍｏｌ）を加え、反応物は、室温に温め、室温で１８時間撹拌した。混合物は、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液のゆっくりとした添加によってクエンチし、ＤＣＭで３回抽出した。組み合わされた有機層は、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。ＩＳＣＯシリカフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、２−（（２−（ジノニルアミノ）エチル）（ノニル）アミノ）エタン−１−オールを得た。収率（７５ｍｇ、０．８％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．２８分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２１Ｈ６６Ｎ２Ｏについてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）４８３．４７。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ３．５３（ｍ，２Ｈ）；２．６１−２．４１（ｂｒ．ｍ，１２Ｈ）、１．４３−１．２５（ｂｒ．ｍ，４２Ｈ）；０．８６（ｍ，９Ｈ）．
ＤＨ：化合物２０−１７：２−（（２−（ジドデシルアミノ）エチル）（ノニル）アミノ）エタン−１−オール
ペンチル６−（ドデシル（２−（ドデシル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）エチル）アミノ）ヘキサノエートと同じ方法で、２−（（２−（ジドデシルアミノ）エチル）（ノニル）アミノ）エタン−１−オールは、１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）中の、２−（ノニルアミノ）エタン−１−オール（５０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ドデシルドデカン−１−アミン（１１１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（４．４ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）から合成した。収率（２９ｍｇ、１９％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．０５分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３７Ｈ７８Ｎ２Ｏについてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）５６７．９１。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ３．７１（ｍ，２Ｈ）；３．１４−２．９７（ｂｒ．ｍ，８Ｈ）、２．８０（ｍ，２Ｈ）；２．６６（ｍ，２Ｈ）；１．７０（ｍ，４Ｈ）；１．５３（ｍ，２Ｈ）；１．３４−１．２８（ｂｒ．ｍ，４８Ｈ）；０．９０（ｍ，９Ｈ）．
ＤＩ：化合物２０−１８：２−（（２−（ジノニルアミノ）エチル）（ドデシル）アミノ）エタン−１−オール
ペンチル６−（ドデシル（２−（ドデシル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）エチル）アミノ）ヘキサノエートと同じ方法で、２−（（２−（ジノニルアミノ）エチル）（ドデシル）アミノ）エタン−１−オールは、ＭｅＣＮ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）中の、２−（ドデシルアミノ）エタン−１−オール（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ノニルノナン−１−アミン（１４５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１２０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（７．２ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）から合成した。収率（１５５ｍｇ、６７％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．７８分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ３４Ｈ７２Ｎ２Ｏについてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）５２５．９９。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ３．５５（ｍ，２Ｈ）；２．６３−２．４７（ｂｒ．ｍ，１２Ｈ）、１．４７−１．２８（ｂｒ．ｍ，４８Ｈ）；０．９０（ｍ，９Ｈ）．
ＤＪ：化合物２０−１９：２−（（２−（ジドデシルアミノ）エチル）アミノ）エタン−１−オール
エタノールアミン（５０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ドデシルドデカン−１−アミン（０．７５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．２５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびＫＩ（１４ｍｇ、０．０８２）および４ｍＬのＴＨＦは、丸底フラスコ中で組み合わせた。反応物は、６５℃の加熱マントルに入れ、１２時間にわたってＮ２下で撹拌させた。この後、反応物は、室温に冷まし、ろ過した。ろ液は、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗材料は、Ｃ１８逆相クロマトグラフィー（０．１％のＴＦＡを含むＨ２Ｏ中５〜１００％のＭｅＣＮ）によって精製した。画分は、プールし、濃縮した。単離された材料は、ＣＨＣｌ３に取り込み、１０％のＮａＯＨおよび塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。次に、生成物は、シリカゲルクロマトグラフィー（１％のＮＨ４ＯＨを含むＤＣＭ中０〜２０％のＭｅＯＨ）によって再度精製して、２−（（２−（ジドデシルアミノ）エチル）アミノ）エタン−１−オール（０．１５ｇ、４１％）を得た。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝２．１５分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ２８Ｈ６０Ｎ２Ｏについてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）４４１．３７。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ３．５９（ｔ，２Ｈ）；２．７５（ｔ，２Ｈ）；２．６２（ｔ，２Ｈ）；２．５０（ｔ，２Ｈ）；２．３７（ｔ，４Ｈ）；１．３９（ｍ，４Ｈ）；１．２４（ｍ ３８Ｈ）；０．８６（ｔ，６Ｈ）．
ＤＫ：化合物２０−２０：２−（（２−（ジドデシルアミノ）エチル）（ドデシル）アミノ）エタン−１−オール
５０ｍＬのＤＣＥ中の２−（（２−アミノエチル）アミノ）エタン−１−オール（２ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）の溶液を、氷浴中で、Ｎ２下で冷却させた。ドデカナール（２６ｍＬ、７６．８ｍｍｏｌ）を加えた後、酢酸（３．３ｍＬ、５７．６ｍｍｏｌ）を加えた。２０分後、Ｎａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（１６．３ｇ、７６．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物は、ゆっくりと室温に温め、４８時間撹拌した。この後、反応物は、飽和ＮａＨＣＯ３の少しずつの添加によってクエンチした。混合物は、ＤＣＭで３回抽出した。プールされた有機物は、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗材料は、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜１００％のＥｔＯＡｃ）によって２回精製して、清浄な２−（（２−（ジドデシルアミノ）エチル）（ドデシル）アミノ）エタン−１−オール（７．４ｇ、６３％）を得た。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．２０分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４０Ｈ８４Ｎ２Ｏについてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）６０９．９７。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ３．５１（ｔ，２Ｈ）；２．５７−２．４０（ｂｒ．ｍ，１２Ｈ）；１．４１−１．２３（ｂｒ．ｍ．，６０Ｈ）；０．８６（ｔ，９Ｈ）．
ＤＬ：化合物２０−２１：３−（（２−（ジドデシルアミノ）エチル）（ドデシル）アミノ）プロパン−１−オール
ペンチル６−（ドデシル（２−（ドデシル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）エチル）アミノ）ヘキサノエートと同じ方法で、３−（（２−（ジドデシルアミノ）エチル）（ドデシル）アミノ）プロパン−１−オールは、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の、３−（ドデシルアミノ）プロパン−１−オール（３９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ドデシルドデカン−１−アミン（７５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（２．７ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）から合成した。収率（１７０ｍｇ、＞９８％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．２９分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４１Ｈ８６Ｎ２Ｏについてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）６２３．７１。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ３．７６（ｍ，２Ｈ）；２．６４−２．３９（ｂｒ．ｍ，１２Ｈ）、１．６６（ｍ，２Ｈ）；１．４４−１．２６（ｂｒ．ｍ，６０Ｈ）；０．８８（ｍ，９Ｈ）．
ＤＭ：化合物２０−２２：４−（（２−（ジドデシルアミノ）エチル）（ドデシル）アミノ）ブタン−１−オール
４−（ドデシルアミノ）ブタン−１−オール
２−（ドデシルアミノ）エタン−１−オールと同じ方法で、４−（ドデシルアミノ）ブタン−１−オールは、ＭｅＣＮ（１２５ｍＬ）中の、４−アミノブタン−１−オール（２．５ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）、１−ブロモドデカン（６．７５ｇ、２７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７．５ｇ、５４ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（４５０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）から合成した。収率（３０３ｍｇ、４％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝１．０９分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ１６Ｈ３５ＮＯについてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）２５８．２２。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ３．６０（ｔ，２Ｈ）；２．７６−２．６２（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；１．７２−１．５８（ｂｒ．ｍ，６Ｈ）；１．２９（ｂｒ．ｍ，１８Ｈ）；０．８９（ｔ，３Ｈ）．
ペンチル６−（ドデシル（２−（ドデシル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）エチル）アミノ）ヘキサノエートと同じ方法で、４−（（２−（ジドデシルアミノ）エチル）（ドデシル）アミノ）ブタン−１−オールは、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中の、４−（ドデシルアミノ）ブタン−１−オール（７５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ドデシルドデカン−１−アミン（１３３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）から合成した。収率（１０４ｍｇ、５６％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．２７分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４２Ｈ８８Ｎ２Ｏについてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）６３７．８５。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ３．５６（ｂｒ．ｍ，２Ｈ）；２．５８（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；２．４５（ｂｒ．ｍ，８Ｈ）；１．６５（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）；１．４５（ｂｒ．ｍ，６Ｈ）；１．２５（ｂｒ．ｍ，５４Ｈ）；０．８８（ｔ，９Ｈ）．
ＤＮ：化合物２０−２３：（Ｚ）−２−（（２−（ジドデシルアミノ）エチル）（ドデカ−６−エン−１−イル）アミノ）エタン−１−オール
工程１：（６−ヒドロキシヘキシル）トリフェニルホスホニウムブロミド
６−ブロモ−１−ヘキサノール（４．８９ｇ、２７ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（７．８７ｇ、３０ｍｍｏｌ）および５０ｍＬのＭｅＣＮは、丸底フラスコ中で組み合わせた。フラスコに凝縮器を装着し、加熱マントルに入れ、反応物は、８２℃で４８時間撹拌させた。この後、反応物は、室温に冷まし、溶液は、カニューレで２００ｍＬのＥｔ２Ｏに入れたところ、白色の沈殿物を生じた。固体は、沈降させ、溶媒は、デカントして取り除いた。２０ｍＬのＤＣＭを加えて、固体を溶解させ、次に、１００ｍＬのＥｔ２Ｏをゆっくりと加えて、白色の沈殿物を得た。次に、溶媒は、減圧下で除去して、清浄な（６−ヒドロキシヘキシル）トリフェニルホスホニウムブロミド（９．４ｇ、２１．２ｍｍｏｌ、７８％の収率で）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ７．８０（ｍ，１５Ｈ）；３．８０（ｍ，２Ｈ）；３．６５（ｍ，２Ｈ）；２．２３（ｍ，２Ｈ）；１．６８（ｍ，４Ｈ）；１．５２（ｍ，４Ｈ）．
工程２：（Ｚ）−ドデカ−６−エン−１−オール
２５ｍＬのＴＨＦ中の（６−ヒドロキシヘキシル）トリフェニルホスホニウムブロミド（３．０ｇ、６．７７ｍｍｏｌ）の溶液は、−７８℃のドライアイス／アセトン浴中で冷却させた。冷却後、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ）（５．７ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。１時間後、さらなる１０ｍＬのＴＨＦおよびｎ−ＢｕＬｉ（１．３５ｍＬ）を加え、撹拌は、同じ温度で１時間続けた。この後、１−ヘキサナール（１．６ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）を加え、反応物は、室温に温め、３時間撹拌した。この後、反応物は、過剰な飽和ＮＨ４Ｃｌの添加によってクエンチした。溶液は、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。プールされた有機物は、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗材料は、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、所望の生成物を透明な油（０．７６ｇ、４．１ｍｍｏｌ、６１％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ５．３４（ｍ，２Ｈ）；３．６２（ｔ，２Ｈ）；２．０１（ｍ，４Ｈ）；１．５６（ｍ，２Ｈ）；１．３５−１．２７（ｍ，１１Ｈ）；０．８７（ｔ，３Ｈ）．
工程３：（Ｚ）−ドデカ−６−エン−１−イルメタンスルホネート
２０ｍＬのＤＣＭ中の（Ｚ）−ドデカ−６−エン−１−オール（１．８１ｇ、９．３ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１．７ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．８０ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物は、ゆっくりと室温に温め、一晩撹拌した。反応物は、水の添加によってクエンチし、混合物は、ＤＣＭで２回抽出した。有機物は、プールし、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗材料は、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、清浄な所望の生成物（２．２ｇ、８．４ｍｍｏｌ、９０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ５．３４（ｍ，２Ｈ）；４．２０（ｔ，２Ｈ）；２．９８（ｓ，３Ｈ）；２．０１（ｍ，４Ｈ）；１．７４（ｍ，２Ｈ）；１．３８−１．２７（ｍ，１０Ｈ）；０．８７（ｔ，３Ｈ）．
工程４：（Ｚ）−１−ブロモドデカ−６−エン
丸底フラスコ中で、Ｎ２下で、（Ｚ）−ドデカ−６−エン−１−イルメタンスルホネート（２．２ｇ、８．３ｍｍｏｌ）は、４０ｍＬのＥｔ２Ｏに溶解させた。ＭｇＢｒ２・Ｅｔ２Ｏ（６．５ｇ、２５ｍｍｏｌ）を加え、反応物は、４８時間撹拌させた。この後、反応物は、氷の添加によってクエンチした。次に、混合物は、Ｅｔ２Ｏで３回抽出した。プールされた有機物は、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗材料は、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３０％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、所望の生成物（１．８ｇ、７．２８ｍｍｏｌ、８８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ５．３４（ｍ，２Ｈ）；３．３９（ｔ，２Ｈ）；２．０１−１．８４（ｍ，６Ｈ）；１．２８（ｍ，１０Ｈ）；０．８７（ｔ，３Ｈ）．
工程５：（Ｚ）−２−（（２−（ジドデシルアミノ）エチル）（ドデカ−６−エン−１−イル）アミノ）エタン−１−オール
ペンチル６−（ドデシル（２−（ドデシル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）エチル）アミノ）ヘキサノエートと同じ方法で、（Ｚ）−２−（（２−（ジドデシルアミノ）エチル）（ドデカ−６−エン−１−イル）アミノ）エタン−１−オールは、ＭｅＣＮ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）中の、（Ｚ）−２−（ドデカ−６−エン−１−イルアミノ）エタン−１−オール（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ドデシルドデカン−１−アミン（１８３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１２２ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（７．３ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）から合成した。収率（９０ｍｇ、３４％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．２４分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４０Ｈ８２Ｎ２Ｏについてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）６０８．０８。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ５．４２−５．３５（ｍ，２Ｈ）；３．５５（ｍ，２Ｈ）、２．６２−２．４５（ｂｒ．ｍ，１２Ｈ）；２．０６−２．００（ｍ，４Ｈ）；１．４８−１．２８（ｂｒ．ｍ，５２Ｈ）；０．９１（ｍ，９Ｈ）．
ＤＯ：化合物２０−２４：２−（（２−（ジドデシルアミノ）エチル）（テトラデシル）アミノ）エタン−１−オール
ペンチル６−（ドデシル（２−（ドデシル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）エチル）アミノ）ヘキサノエートと同じ方法で、２−（（２−（ジドデシルアミノ）エチル）（テトラデシル）アミノ）エタン−１−オールは、ＭｅＣＮ（３ｍＬ）中の、２−（テトラデシルアミノ）エタン−１−オール（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ドデシルドデカン−１−アミン（１６２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１０７ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（６．５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）から合成した。収率（１２８ｍｇ、５２％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．４７分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４２Ｈ８８Ｎ２Ｏについてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）６３７．９２。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ３．５４（ｍ，２Ｈ）；２．６１−２．４４（ｂｒ．ｍ，１２Ｈ）；１．４６−１．２８（ｂｒ．ｍ，６４Ｈ）；０．９１（ｍ，９Ｈ）．
ＤＰ：化合物２０−２５：２−（（２−（ジドデシルアミノ）エチル）（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル）アミノ）エタン−１−オール
ペンチル６−（ドデシル（２−（ドデシル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）エチル）アミノ）ヘキサノエートと同じ方法で、２−（（２−（ジドデシルアミノ）エチル）（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル）アミノ）エタン−１−オールは、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中の、２−（（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル）アミノ）エタン−１−オール（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−ドデシルドデカン−１−アミン（６７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（３ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）から合成した。収率（４５ｍｇ、４１％）。
ＵＰＬＣ／ＥＬＳＤ：ＲＴ＝３．６４分。ＭＳ（ＥＳ）：Ｃ４６Ｈ９２Ｎ２Ｏについてのｍ／ｚ（ＭＨ＋）６８９．９５。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：ｐｐｍ ５．３９−５．３２（ｍ，４Ｈ）；３．５６（ｍ，２Ｈ）、２．８０（ｍ，２Ｈ）；２．６２−２．５２（ｂｒ．ｍ，１２Ｈ）；２．０８（ｍ，４Ｈ）；１．４８−１．２８（ｂｒ．ｍ，５８Ｈ）；０．９１（ｍ，９Ｈ）．
ＤＱ．化合物２１−１：１−（２，２−ジ（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル）シクロプロピル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
０℃で、１００ｍＬのＤＭＦ中のノナン−１，９−ジオール（９６．１６ｇ、０．６０ｍｏｌ）の溶液は、８００ｍＬのＤＭＦ中のＮａＨ（２４．０ｇ、０．６０ｍｏｌ）の懸濁液にゆっくりと加えた。１時間撹拌した後、２００ｍＬのＤＭＦ中の臭化ベンジル（７１．４ｍＬ、０．６０モル）の溶液をゆっくりと加えた。添加後、反応混合物は、室温に温め、一晩撹拌した。ＴＬＣにより、出発材料がほぼ消費されたことが示された。反応混合物は、氷に注ぎ、次に、ＥｔＯＡｃで（３回）抽出した。組み合わされた有機層は、水および塩水で洗浄し、次に、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ろ過および濃縮後、粗材料は、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に、０〜５％のＭｅＯＨ／ジクロロメタン）によって精製して、生成物を無色油（７４．４ｇ、５０％）として得た。
０℃で、１５０ｍＬのジクロロメタン中の９−（ベンジルオキシ）ノナン−１−オール（１４．８８ｇ、６１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＢｒ４（３０．６ｍｍｏｌ、９２．２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、トリフェニルホスフィン（２７．４ｇ、０．１０４モル）を少しずつ加えた。室温で一晩撹拌した後、ＴＬＣにより、反応の完了が示された。反応混合物は、氷に注ぎ、次に、ジクロロメタンで（２回）抽出した。組み合わされた有機層は、水および塩水で洗浄し、次に、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。ろ過および濃縮後、残渣は、ＩＳＣＯ（ＳｉＯ２：０〜１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、生成物を無色油（２１．０ｇ、定量的）として得た。
８０ｍＬのＴＨＦ中のマグネシウム（３．２３ｇ、０．１３４モル）の懸濁液に、触媒量のヨウ素を加え、次に、色が消えるまで撹拌した。４０ｍＬのＴＨＦ中の（（（９−ブロモノニル）オキシ）メチル）ベンゼン（２１．０ｇ、６７．２ｍｍｏｌ）の溶液は、室温で１５分間ゆっくりと加え、次に、混合物は、１時間にわたって加熱還流させた。室温に冷ました後、１０ｍＬのＴＨＦ中のギ酸メチル（４．２ｍＬ、６７．２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、混合物は、一晩撹拌した。反応物は、５ＮのＨＣｌおよび水の添加によってクエンチし、混合物は、ＥｔＯＡｃで（２回）抽出した。組み合わされた有機層は、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ろ過および濃縮後、残渣は、ＥｔＯＨに溶解させ、次に、ＫＯＨおよび水を加えた。一晩撹拌した後、反応混合物は、濃縮乾固させた。水を加え、次に、１ＮのＨＣｌでｐＨを約７に調整した。混合物は、ＥｔＯＡｃで（２回）抽出し、組み合わされた有機層は、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。ろ過および濃縮後、粗材料は、ＩＳＣＯ（ＳｉＯ２：０〜１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、生成物を無色油（６．６４ｇ、４０％）として得た。
０℃で、３０ｍＬのジクロロメタン中の１，１９−ビス（ベンジルオキシ）ノナデカン−１０−オール（６．６４ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）の溶液は、７０ｍＬのジクロロメタン中のデス・マーチン・ペルヨージナン（７．９４ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）の溶液中にゆっくりと加え、次に、反応混合物は、この温度で３時間撹拌した。ＴＬＣにより、出発材料が消費されたことが示された。反応混合物は、ジクロロメタンで希釈し、次に、１０％のＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液および飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えた。ジクロロメタンで（２回）抽出した後、組み合わされた有機層は、塩水で洗浄し、濃縮した。残渣は、エーテルに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウムおよび塩水で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、溶液は、ろ過し、濃縮した。粗材料は、ＩＳＣＯ（ＳｉＯ２：０〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、生成物を無色油（６．２３ｇ、９４％）として得た。
０℃で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．７０ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）は、窒素で３回パージされた８０ｍＬのＴＨＦ中のメチルホスホニウムブロミド（５．４０ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）の溶液中に加えた。１時間後、２０ｍＬのＴＨＦ（窒素で３回パージされた）中の１，１９−ビス（ベンジルオキシ）ノナデカン−１０−オン（６．２３ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の溶液は、カニューレを介して反応混合物中に移し、次に、反応物は、一晩、室温になるまで温めた。ＴＬＣにより、反応の完了が示され、反応混合物は、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）に通してろ過した。濃縮後、粗材料は、ＩＳＣＯ（ＳｉＯ２：０〜１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、生成物を無色油（６．０ｇ、９６％）として得た。
１６０ｍＬのジクロロメタン中の（（（１０−メチレンノナデカン−１，１９−ジイル）ビス（オキシ））ビス（メチレン））ジベンゼン（２．９９ｇ、６．０８ｍｍｏｌ）の還流溶液に、４０ｍＬのジクロロメタン中のＣｕ（ａｃａｃ）２（１８０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。次に、ジアゾ酢酸エチル（１３％のジクロロメタンを含有する、９×１．１ｍＬ）を３０分毎に加えた。ＭＳにより、生成物の形成が示された。反応物は、ＭｅＯＨでクエンチし、室温で１時間撹拌した。濃縮後、粗材料は、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：０〜１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、生成物を無色油（３．６５ｇ、１当量のアセテート副生成物を含有する）として得た。
５００ｍＬのＥｔＯＡｃ中の、エチル２，２−ビス（９−（ベンジルオキシ）ノニル）シクロプロパン−１−カルボキシレート（２．８ｇ、４．８ｍｍｏｌ）と、パラジウム炭素（１０重量％、５００ｍｇ）との混合物は、４．５時間にわたって水素バルーン下で、室温で撹拌した。ＭＳおよびＴＬＣにより、反応の完了が示された。反応混合物は、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）に通してろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液は、濃縮して、副生成物であるコハク酸ジエチルと混合された生成物（２．５３ｇ、０．９４当量の副生成物を含有する、９４％）を得た。
０℃で、１００ｍＬのジクロロメタン中のエチル２，２−ビス（９−ヒドロキシノニル）シクロプロパン−１−カルボキシレート（２．４ｇ、６ｍｍｏｌ）の溶液は、１００ｍＬのジクロロメタン中のデス・マーチン・ペルヨージナン（７．６７ｇ、１８ｍｍｏｌ）の懸濁液中にゆっくりと加え、次に、反応混合物は、室温で４時間撹拌した。１０％のＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液および飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチした後、混合物は、ジクロロメタンで（２回）抽出した。組み合わされた有機層は、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、生成物を無色油（２．３ｇ、約０．７ｇの副生成物を含有する）として得た。
（Ｚ）−ノナ−３−エン−１−イルトリフェニルホスホニウムヨージドの調製：
０℃で、２００ｍＬのジクロロメタン中のトリフェニルホスフィン（１１０ｇ、０．４１９モル）の溶液は、８００ｍＬのジクロロメタン中の（Ｚ）−ノナ−３−エン−１−オール（４９．６ｇ、０．３４９モル）、イミダゾール（５０．０ｇ、０．７３２モル）およびヨウ素（１２４ｇ、０．４８８モル）の溶液中にゆっくりと加え、次に、反応混合物は、一晩、室温にした。ＴＬＣにより、少量の（Ｚ）−ノナ−３−エン−１−オールが残っていることが示された。反応混合物は、濃縮し、残渣は、ヘキサンで研和した。溶液は、シリカゲルのプラグに通してろ過し、ヘキサンで溶離して、ヨウ化物を無色の液体（８１ｇ、９２％）として得た。
アセトニトリル（１．１Ｌ）中の（Ｚ）−１−ヨードノナ−３−エン（８１ｇ、０．３２１モル）およびトリフェニルホスフィン（１６９ｇ、０．６４３モル）の溶液は、一晩、還流させた。濃縮乾固させた後、残渣は、ヘキサンで研和した。白色のガムは、ジクロロメタンに溶解させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：０〜５％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、生成物を無色油として得て、次に、それは、白色の固体（１１４ｇ、６９％）に変化した。
０℃で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．９８ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）は、窒素で３回パージされた３００ｍＬのＴＨＦ中の（Ｚ）−ノナ−３−エン−１−イルトリフェニルホスホニウムヨージド（９．２ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）の溶液中に加えた。１時間後、１００ｍＬのＴＨＦ（窒素で３回パージされた）中のエチル２，２−ビス（９−オキソノニル）シクロプロパン−１−カルボキシレート（２．０５ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の溶液は、カニューレを介して反応混合物中に移し、次に、反応物は、一晩、室温になるまで温めた。ＴＬＣにより、反応の完了が示された。反応物は、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、次に、ヘキサンで（２回）抽出した。組み合わされた有機層は、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ろ過および濃縮後、残渣は、ＩＳＣＯ（ＳｉＯ２：０〜５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、生成物を無色油（１．５４ｇ、４８％）として得た。
水素化アルミニウムリチウムの溶液（ＴＨＦ中２．０Ｍ、１．９ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）は、１５０ｍＬのＴＨＦ中のエチル２，２−ジ（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル）シクロプロパン−１−カルボキシレート（１．５４ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）の溶液中にゆっくりと加え、次に、反応混合物は、室温で３０分間撹拌した。ＴＬＣにより、反応の完了が示された。反応物は、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏのゆっくりとした添加によってクエンチし、次に、混合物は、ろ過し、ＴＨＦで洗浄した。ろ液は、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：０〜１５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、生成物を無色油（１．２ｇ、８４％）として得た。
０℃で、１００ｍＬのジクロロメタン中の（２，２−ジ（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル）シクロプロピル）メタノール（１．０４ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の溶液は、２００ｍＬのジクロロメタン中のデス・マーチン・ペルヨージナン（１．１８ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）の懸濁液中にゆっくりと加え、次に、反応混合物は、室温で３時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチした後、混合物は、ジクロロメタンで（２回）抽出した。組み合わされた有機層は、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、生成物を無色油（０．９５ｇ、９１％）として得た。
３００ｍＬのＴＨＦ中の２，２−ジ（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル）シクロプロパン−１−カルバルデヒド（０．９５ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジメチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ、２ｍＬ、４ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８４０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）および酢酸（０．２３ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を連続して加え、反応混合物は、室温で一晩撹拌した。ＭＳにより、反応の完了が示され、飽和炭酸水素ナトリウムを加えて、反応をクエンチした。混合物は、ＥｔＯＡｃで（２回）抽出し、組み合わされた有機層は、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ろ過および濃縮後、残渣は、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：０〜１０％のＭｅＯＨ／ジクロロメタン）によって精製して、生成物１−（２，２−ジ（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル）シクロプロピル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンを無色油（０．５６ｇ、５６％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ５．２７−５．４２（ｍ，８Ｈ）、２．７６（ｔ，４Ｈ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、２．３８（ｂｓ，８Ｈ）、２．０４（ｑ，８Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．１８−１．４１（ｍ，３８Ｈ）、０．９６−１．１７（ｍ，２Ｈ）、０．８８（ｔ，６Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、０．６６−０．７６（ｍ，１Ｈ）、０．４８−０．５６（ｍ，１Ｈ）、０．０５−０．１３（ｍ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩ：ｍ／ｚ＝５９６．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＤＲ．化合物２１−２：３，３−ジ（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル）シクロブチル４−（ジメチルアミノ）ブタノエート
Ｚｎ−Ｃｕカップルの調製：１０ｍＬの４ＭのＨＣｌ中の亜鉛末（１０ｇ）の懸濁液は、１０分間撹拌し、次に、水相は、デカントした。固体は、水（２×２０ｍＬ）で洗浄した後、２０ｍＬの水および硫酸銅（０．７５ｇ）を続けて加えた。一晩撹拌した後、水は、デカントし、次に、残渣は、ＴＨＦ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。黒色の固体は、減圧下で乾燥させ、窒素下で貯蔵した。
窒素で３回パージされた３０ｍＬのエーテル中のＺｎ−Ｃｕカップル（１．２９５ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、窒素でパージされた１０ｍＬのエーテル中の（（（１０−メチレンノナデカン−１，１９−ジイル）ビス（オキシ））ビス（メチレン））ジベンゼン（２．９６ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の溶液を加え、次に、窒素でパージされた１５ｍＬのエーテル中のＰＯＣｌ３（１．８５ｍＬ、１９．８ｍｍｏｌ）および２，２，２−トリクロロアセチルクロリド（２．２３ｍＬ、１９．８ｍｍｏｌ）の溶液は、滴下して加えた。添加後、混合物は、２２時間にわたって加熱還流させた。ＴＬＣにより、微量の出発材料が示された。反応混合物は、氷浴中で冷却し、次に、８．０ｇの炭酸カリウムを加えた。３０ｍＬのＭｅＯＨを滴下して加え、ガス発生がなくなるまで撹拌した。ＥｔＯＡｃを加え、混合物は、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）に通してろ過した。ろ液は、濃縮し、残渣は、ＩＳＣＯ（ＳｉＯ２：０〜１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、生成物を無色油（３．０２ｇ、８３％）として得た。
８０ｍＬのＭｅＯＨ中の３，３−ビス（９−（ベンジルオキシ）ノニル）−２，２−ジクロロシクロブタン−１−オン（３．０２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｚｎ粉末（１．９６ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間撹拌した後、塩化アンモニウム（１．６ｇ、３０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物は、室温で３時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応の完了が示され、混合物は、濃縮乾固させた。１００ｍＬの水および１００ｍＬのＥｔＯＡｃを加え、混合物は、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）に通してろ過した。ろ液は、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。ろ過および濃縮後、生成物が得られ（２．５８ｇ、９７％）、これは、精製せずに次の工程に使用した。
０℃で、水素化ホウ素ナトリウム（０．５１ｇ、１３．５１ｍｍｏｌ）は、４８ｍＬのＭｅＯＨ／ＴＨＦ（５：１）中の３，３−ビス（９−（ベンジルオキシ）ノニル）シクロブタン−１−オン（２．５８ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）の溶液中に加え、次に、反応物は、この温度で１時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応の完了が示された。反応物は、飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチし、次に、ＥｔＯＡｃで（２回）抽出した。組み合わされた有機層は、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ろ過および濃縮後、生成物が無色油（２．６８ｇ、定量的）として得られ、これは、精製せずに次の工程に使用した。
５０ｍＬのジクロロメタン中の３，３−ビス（９−（ベンジルオキシ）ノニル）シクロブタン−１−オール（３．３１ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（０．９２ｇ、１３．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１．１５ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物は、室温で４時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応の完了が示された。水を加えて、反応をクエンチし、混合物は、ジクロロメタンで（２回）抽出した。組み合わされた有機層は、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ろ過および濃縮後、残渣は、ＩＳＣＯ（ＳｉＯ２：０〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、生成物を無色油（３．５３ｇ、９０％）として得た。
３５０ｍＬのＥｔＯＡｃ中の、（３，３−ビス（９−（ベンジルオキシ）ノニル）シクロブトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（３．５３ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）と、パラジウム炭素（１０重量％、０．７１ｇ）との混合物は、窒素および水素のそれぞれでパージした。一晩、水素バルーン下で撹拌した後、ＴＬＣにより、反応の完了が示され、次に、反応混合物は、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）に通してろ過した。濃縮後、残渣は、ＩＳＣＯ（ＳｉＯ２：０〜７０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、生成物を無色油（２．３５ｇ、９２％）として得た。
０℃で、２０ｍＬのジクロロメタン中の９，９’−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロブタン−１，１−ジイル）ビス（ノナン−１−オール）（１．４９ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）の溶液は、７０ｍＬのジクロロメタン中のデス・マーチン・ペルヨージナン（２．６８ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）の溶液中にゆっくりと加え、次に、反応混合物は、この温度で３時間撹拌した。室温で１時間撹拌した後、反応混合物は、ジクロロメタンで希釈し、次に、１０％のＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液および飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えた。ジクロロメタンで（２回）抽出した後、組み合わされた有機層は、飽和炭酸水素ナトリウムおよび塩水で洗浄した。有機層は、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗材料は、ＩＳＣＯ（ＳｉＯ２：０〜１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、生成物を無色油（０．８８ｇ、６０％）として得た。
０℃で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．５１ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）は、窒素で３回パージされた３０ｍＬのＴＨＦ中の（Ｚ）−ノナ−３−エン−１−イルトリフェニルホスホニウムヨージド（２．３３ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）の溶液中に加えた。１時間後、２５ｍＬのＴＨＦ（窒素で３回パージされた）中の９，９’−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロブタン−１，１−ジイル）ジノナナール（０．８８ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）の溶液は、カニューレを介して反応混合物中に移し、次に、反応物は、一晩、室温になるまで温めた。ＴＬＣにより、完全な反応が示された。反応物は、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、次に、ＥｔＯＡｃで（２回）抽出した。組み合わされた有機層は、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ろ過および濃縮後、残渣は、ＩＳＣＯ（ＳｉＯ２：０〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、生成物を無色油（５４３ｍｇ、４２％）として得た。
６０ｍＬのＴＨＦ中のｔｅｒｔ−ブチル（３，３−ジ（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル）シクロブトキシ）ジメチルシラン（０．６７ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦの溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ、９．８ｍＬ、９．８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物は、室温で３時間撹拌した。ＴＬＣにより、反応の完了が示された。溶媒は、減圧下で除去し、残渣は、ＩＳＣＯ（ＳｉＯ２：０〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、生成物を無色油（０．６４ｇ、定量的）として得た。
０℃で、ピリジン（２．４ｍＬ）およびプロピルホスホン酸無水物溶液（ＤＭＦ中５０重量％、２．４ｍＬ、４．１６ｍｍｏｌ）は、６ｍＬのＤＭＦ中の４−（ジメチルアミノ）ブタン酸塩酸塩（５６４ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）の溶液中に加えた。１０分間撹拌した後、４ｍＬのＤＭＦ中の３，３−ジ（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル）シクロブタン−１−オール（０．６４ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応混合物は、室温で一晩撹拌した。ＭＳおよびＴＬＣにより、生成物の形成が示された。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて、反応をクエンチし、次に、ＥｔＯＡｃで（２回）抽出した。組み合わされた有機層は、水および塩水で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した後、残渣は、ＩＳＣＯ（ＳｉＯ２：０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、生成物を３，３−ジ（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル）シクロブチル４−（ジメチルアミノ）ブタノエートを淡黄色の油（４７９ｍｇ、６３％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ５．２８−５．４２（ｍ，８Ｈ）、４．８９−４．９９（ｍ，１Ｈ）、２．７６（ｔ，４Ｈ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、２．３０（ｔ，４Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、２．２３（ｓ，６Ｈ）、２．１５−２．２１（ｍ，２Ｈ）、２．０４（ｑ，８Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．６８−１．８４（ｍ，４Ｈ）、１．０８−１．４０（ｍ，４０Ｈ）、０．８８（ｔ，６Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）．
ＡＰＣＩ：ｍ／ｚ＝６８２．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＤＳ．化合物２１−３：３，３−ジ（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル）シクロペンチル３−（ジメチルアミノ）プロパノエート
０℃で、５００ｍＬのジクロロメタン中の１，４−ジブロモブタン−２−オール（７５．０ｇ、０．３２８モル）およびイミダゾール（４９．０ｇ、０．７２モル）の溶液に、３００ｍＬのジクロロメタン中のｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（５７．０ｇ、０．３６モル）の溶液を滴下して加えた。添加後、反応混合物は、室温に温め、一晩、撹拌し続けた。ＴＬＣにより、完全な転化が示された。反応混合物は、ろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。濃縮後、残渣は、ジクロロメタンに取り込み、水および塩水で洗浄した。有機層は、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。ろ過および濃縮後、粗材料は、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：０〜１０％のエーテル／ヘキサン）によって精製して、純粋な生成物を無色の液体（８３．０５ｇ、７１％）として得た。
７００ｍＬのＤＭＦ中のｔｅｒｔ−ブチル（（１，４−ジブロモブタン−２−イル）オキシ）ジメチルシラン（５３．７ｇ、０．１５２モル）、マロン酸ジエチル（１０．０ｇ、０．１３８モル）、炭酸カリウム（４７．６ｇ、０．３４５モル）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（４．４５ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の溶液は、室温で３日間撹拌した。ＴＬＣにより、出発材料はほとんど示されなかった。反応混合物は、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで（３回）抽出し、組み合わされた有機層は、飽和塩化アンモニウムおよび塩水で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、溶液は、ろ過し、濃縮した。残渣は、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：０〜１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、所望の生成物を無色油（３６．９２ｇ、７７％）として得た。
０℃で、水素化アルミニウムリチウムの溶液（ＴＨＦ中２．０Ｍ、４３．２ｍＬ、８６．４ｍｍｏｌ）は、６０ｍＬのＴＨＦ中のジエチル３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロペンタン−１，１−ジカルボキシレート（１４．８９ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）の溶液中に加え、次に、反応混合物は、室温で一晩撹拌した。ＴＬＣにより、完全な転化が示された。反応物は、水（６ｍＬ）および１ＮのＮａＯＨ（２０ｍＬ）をゆっくりと加えることによってクエンチし、次に、３０分間撹拌した。懸濁液は、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）に通してろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濃縮後、残渣は、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：０〜９０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、生成物を無色油（９．８６ｇ、８８％）として得た。
−７８℃で、１０ｍＬのジクロロメタン中のＤＭＳＯ（２．１５ｍＬ、３０．３ｍｍｏｌ）の溶液は、１５ｍＬのジクロロメタン中の塩化オキサリル（１．３５ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ）の溶液中に滴下して加え、次に、１５ｍＬのジクロロメタン中の（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロペンタン−１，１−ジイル）ジメタノール（１．８８ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の溶液を直ぐに加えた。３０分間撹拌した後、トリエチルアミン（７．２５ｍＬ、５２．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物は、室温になるまで温めた。ＴＬＣにより、完全な転化が示された。反応物は、水でクエンチし、エーテルで（２回）抽出した。組み合わされた有機層は、飽和塩化アンモニウムおよび塩水で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、溶液は、ろ過し、濃縮して、生成物を黄色の油（２．００ｇ、定量的）として得て、これは、さらに精製せずに次の工程に使用した。
（８−（ベンジルオキシ）オクチル）トリフェニルホスホニウムヨージドの調製：
０℃で、１００ｍＬのＤＭＦ中のオクタン−１，８−ジオール（１００ｇ、０．６８４ｍｏｌ）の溶液は、７００ｍＬのＤＭＦ中のＮａＨ（２７．３５ｇ、０．６８４ｍｏｌ）の懸濁液中にゆっくりと加えた。３０分間撹拌した後、２００ｍＬのＤＭＦ中の塩化ベンジル（７８．７ｍＬ、０．６８４モル）の溶液をゆっくりと加えた。添加後、反応混合物は、室温に温め、一晩撹拌した。ＴＬＣにより、出発材料がほぼ消費されたことが示された。反応混合物は、氷に注ぎ、次に、ＥｔＯＡｃで（２回）抽出した。組み合わされた有機層は、水および塩水で洗浄し、次に、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ろ過および濃縮後、粗材料は、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：０〜６０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、生成物を無色油（８５．８３ｇ、５３％）として得た。
０℃で、３００ｍＬのジクロロメタン中のトリフェニルホスフィン（１１４．４ｇ、０．４３６モル）の溶液は、１２００ｍＬのジクロロメタン中の８−（ベンジルオキシ）オクタン−１−オール（８５．８３ｇ、０．３６３モル）、イミダゾール（５２ｇ、０．７６モル）およびヨウ素（１２９．１ｇ、０．５１モル）の溶液中にゆっくりと加え、次に、反応混合物は、３日間にわたって室温になるまで平衡化させた。ろ過後、ろ液は、濃縮し、残渣は、ヘキサンで研和した。溶液は、シリカゲルのプラグに通してろ過し、ヘキサン中１０％のエーテルで溶離して、生成物を濁った液体（８１．０９ｇ）として得た。粘着性の固体は、ジクロロメタンに溶解させ、シリカゲルに通し、ヘキサン中１０％のエーテルで溶離して、濁った液体（２０．０ｇ）を得た。全収率：１０１．１ｇ（８０％）。
アセトニトリル（１Ｌ）中の（（（８−ヨードオクチル）オキシ）メチル）ベンゼン（１０１．１ｇ、０．２９３モル）およびトリフェニルホスフィン（１５４．１ｇ、０．５８６モル）の溶液は、一晩、還流させた。濃縮乾固させた後、残渣は、ジクロロメタンに溶解させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：０〜１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、生成物を黄色の油（１４４．１ｇ、８１％）として得た。
０℃で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．４２ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）は、窒素で３回パージされた８０ｍＬのＴＨＦ中の（８−（ベンジルオキシ）オクチル）トリフェニルホスホニウムヨージド（１４．２ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）の溶液中に加えた。１時間後、２０ｍＬのＴＨＦ（窒素で３回パージされた）中の３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロペンタン−１，１−ジカルボアルデヒド（２．００ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の溶液は、カニューレを介して反応混合物中に移し、次に、反応物は、一晩、室温になるまで温めた。ＴＬＣにより、反応の完了が示された。反応物は、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、次に、エーテルで（２回）抽出した。組み合わされた有機層は、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ろ過および濃縮後、残渣は、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：０〜６％のエーテル／ヘキサン）によって精製して、生成物を無色油（３．７７ｇ、７９％）として得た。
２００ｍＬのＥｔＯＡｃ中の、（（３，３−ビス（（Ｚ）−９−（ベンジルオキシ）ノナ−１−エン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（３．０４ｇ、４．６ｍｍｏｌ）と、パラジウム炭素（１０％、６００ｍｇ）との混合物は、窒素、次に水素でパージし、次に、一晩、水素下で撹拌した。ＴＬＣおよびＭＳにより、反応の完了が示された。反応混合物は、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）に通してろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液は、濃縮して、生成物を無色油（２．３２ｇ、定量的）として得た。
０℃で、３０ｍＬのジクロロメタン中の９，９’−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロペンタン−１，１−ジイル）ビス（ノナン−１−オール）（２．３２ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の溶液は、７０ｍＬのジクロロメタン中のデス・マーチン・ペルヨージナン（５．４６ｇ、１２．８８ｍｍｏｌ）の溶液中にゆっくりと加え、次に、反応混合物は、この温度で４時間撹拌した。ＴＬＣにより、出発材料が消費されたことが示された。反応混合物は、ジクロロメタンで希釈し、次に、１０％のＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液および飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えた。ジクロロメタンで（２回）抽出した後、組み合わされた有機層は、塩水で洗浄し、濃縮した。残渣は、エーテルに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウムおよび塩水で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、溶液は、ろ過し、濃縮した。粗材料は、ＩＳＣＯ（ＳｉＯ２：０〜５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、生成物を無色油（０．７３ｇ、１６％）として得た。
０℃で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３６３ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）は、窒素で３回パージされた３０ｍＬのＴＨＦ中の（Ｚ）−ノナ−３−エン−１−イルトリフェニルホスホニウムヨージド（１．６６ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）の溶液中に加えた。１時間後、１０ｍＬのＴＨＦ（窒素で３回パージされた）中の９，９’−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロペンタン−１，１−ジイル）ジノナナール（０．５２ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）の溶液は、カニューレを介して反応混合物中に移し、次に、反応物は、一晩、室温になるまで温めた。ＴＬＣにより、完全な反応が示された。反応物は、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、次に、エーテルで（２回）抽出した。組み合わされた有機層は、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ろ過および濃縮後、残渣は、ＩＳＣＯ（ＳｉＯ２：０〜５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、生成物を無色油（１７０ｍｇ、２２％）として得た。
２０ｍＬのＴＨＦ中のｔｅｒｔ−ブチル（（３，３−ジ（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）ジメチルシラン（１７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦの溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２．４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物は、室温で２時間撹拌した。ＴＬＣにより、完全な反応が示された。溶媒は、減圧下で除去し、残渣は、ＩＳＣＯ（ＳｉＯ２：０〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、生成物を無色油（８０ｍｇ、５７％）として得た。
０℃で、ピリジン（０．１ｍＬ）およびプロピルホスホン酸無水物溶液（ＥｔＯＡｃ中５０重量％、０．５１ｍｍｏｌ）は、３ｍＬのＤＭＦ中の３−（ジメチルアミノ）プロパン酸塩酸塩（６３ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液中に加えた。１０分間撹拌した後、２ｍＬのＤＭＦ中の３，３−ジ（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル）シクロペンタン−１−オール（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応混合物は、室温で一晩撹拌した。ＭＳおよびＴＬＣにより、生成物の形成が示された。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて、反応をクエンチし、次に、ＥｔＯＡｃで（２回）で抽出した。組み合わされた有機層は、水および塩水で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した後、残渣は、ＩＳＣＯ（ＳｉＯ２：０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、生成物３，３−ジ（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル）シクロペンチル３−（ジメチルアミノ）プロパノエートを無色油（５９ｍｇ、６２％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ５．２８−５．４２（ｍ，８Ｈ）、５．１２−５．１７（ｍ，１Ｈ）、２．７６（ｔ，４Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、２．５９（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．４２（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．２３（ｓ，６Ｈ）、２．０４（ｑ，８Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．７５−２．００（ｍ，２Ｈ）、１．３８−１．７２（ｍ，５Ｈ）、１．１４−１．３９（ｍ，３９Ｈ）、０．８８（ｔ，６Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）．
ＡＰＣＩ：ｍ／ｚ＝６８２．６［Ｍ＋Ｈ］＋
ＤＴ．化合物２１−４：３，３−ジ（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル）シクロペンチル４−（ジメチルアミノ）ブタノエート
０℃で、ピリジン（０．６ｍＬ）およびプロピルホスホン酸無水物溶液（ＤＭＦ中５０重量％、２．４ｍＬ、４．１６ｍｍｏｌ）は、３ｍＬのＤＭＦ中の４−（ジメチルアミノ）ブタン酸塩酸塩（５６５ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）の溶液中に加えた。１０分間撹拌した後、１ｍＬのＤＭＦ中の３，３−ジ（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル）シクロペンタン−１−オール（０．６５ｇ、１．１１５ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応混合物は、室温で一晩撹拌した。ＭＳおよびＴＬＣにより、生成物の形成が示された。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて、反応をクエンチし、次に、ＥｔＯＡｃで（２回）抽出した。組み合わされた有機層は、水および塩水で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した後、残渣は、ＩＳＣＯ（ＳｉＯ２：０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、生成物３，３−ジ（（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イル）シクロペンチル４−（ジメチルアミノ）ブタノエートを無色油（５５６ｍｇ、７２％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ５．２８−５．４２（ｍ，８Ｈ）、５．０６−５．１５（ｍ，１Ｈ）、２．７６（ｔ，４Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、２．２９（ｔ，４Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、２．２３（ｓ，６Ｈ）、２．０４（ｑ，８Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．１４−１．９９（ｍ，４８Ｈ）、０．８８（ｔ，６Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）．
ＡＰＣＩ：ｍ／ｚ＝６９６．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＤＵ．化合物２１−５：３，３−ジ（（１０Ｚ，１３Ｚ）−ノナデカ−１０，１３−ジエン−１−イル）シクロペンチル３−（ジメチルアミノ）プロパノエート
０℃で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１０．０３ｇ、８９．４ｍｍｏｌ）は、窒素で３回パージされた１６０ｍＬのＴＨＦ中の（９−（ベンジルオキシ）ノニル）トリフェニルホスホニウムヨージド（４３．０ｇ、６９．０ｍｍｏｌ）の溶液中に加えた。１時間後、６０ｍＬのＴＨＦ（窒素で３回パージされた）中の３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロペンタン−１，１−ジカルボアルデヒド（７．７０ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）の溶液は、カニューレを介して反応混合物中に移し、次に、反応物は、一晩、室温になるまで温めた。ＴＬＣにより、完全な反応が示された。反応物は、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、次に、エーテルで（２回）抽出した。組み合わされた有機層は、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ろ過および濃縮後、残渣は、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：０〜６％のエーテル／ヘキサン）によって精製して、生成物を無色油（６．５２ｇ、３２％）として得た。
４００ｍＬのＥｔＯＡｃ中の、（（３，３−ビス（（Ｚ）−１０−（ベンジルオキシ）デカ−１−エン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（６．５２ｇ、９．８６ｍｍｏｌ）と、パラジウム炭素（１０％、１．３０ｇ）との混合物は、窒素、次に水素でパージし、次に、一晩、水素下で撹拌した。ＴＬＣおよびＭＳにより、完全な反応が示された。反応混合物は、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）に通してろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液は、濃縮し、残渣は、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：０〜８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、生成物を半固体（４．６０ｇ、９６％）として得た。
０℃で、１００ｍＬのジクロロメタン中の１０，１０’−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロペンタン−１，１−ジイル）ビス（デカン−１−オール）（４．６０ｇ、９．４９ｍｍｏｌ）の溶液は、５０ｍＬのジクロロメタン中のデス・マーチン・ペルヨージナン（１１．２７６ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）の溶液中にゆっくりと加え、次に、反応混合物は、この温度で２時間撹拌した。反応混合物は、ジクロロメタンで希釈し、次に、１０％のＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液および飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えた。ジクロロメタンで（２回）抽出した後、組み合わされた有機層は、飽和炭酸水素ナトリウムおよび塩水で洗浄した。有機層は、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。粗材料は、ＩＳＣＯ（ＳｉＯ２：０〜８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、生成物を無色油（１．２０ｇ、２６％）として得た。
（９−（ベンジルオキシ）ノニル）トリフェニルホスホニウムヨージドの調製：
０℃で、１００ｍＬのＤＭＦ中のノナン−１，９−ジオール（９６．１６ｇ、０．６０ｍｏｌ）の溶液は、８００ｍＬのＤＭＦ中のＮａＨ（２４．０ｇ、０．６０ｍｏｌ）の懸濁液中にゆっくりと加えた。１時間撹拌した後、２００ｍＬのＤＭＦ中の臭化ベンジル（７１．４ｍＬ、０．６０モル）の溶液をゆっくりと加えた。添加後、反応混合物は、室温に温め、一晩撹拌した。ＴＬＣにより、ほとんどが消費されたことが示された。反応混合物は、氷に注ぎ、次に、ＥｔＯＡｃで（３回）抽出した。組み合わされた有機層は、水および塩水で洗浄し、次に、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ろ過および濃縮後、粗材料は、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に、０〜５％のＭｅＯＨ／ジクロロメタン）によって精製して、生成物を無色油（７４．４ｇ、５０％）として得た。
０℃で、１００ｍＬのジクロロメタン中のトリフェニルホスフィン（３０．６５ｇ、０．１１７モル）の溶液は、２００ｍＬのジクロロメタン中の９−（ベンジルオキシ）ノナン−１−オール（２３．０ｇ、０．０９７モル）、イミダゾール（１３．９３ｇ、０．２０４モル）およびヨウ素（３４．６０ｇ、０．１３６モル）の溶液中にゆっくりと加え、次に、反応混合物は、一晩、室温にした。ろ過後、ろ液は、濃縮し、残渣は、ヘキサンで研和した。溶液は、シリカゲルのプラグに通してろ過し、ヘキサン中１０％のエーテルで溶離して、生成物を濁った液体（３２．２ｇ、９５％）として得た。
アセトニトリル（５００ｍＬ）中の（（（９−ヨードノニル）オキシ）メチル）ベンゼン（３２．２ｇ、０．０９３モル）およびトリフェニルホスフィン（４８．９３ｇ、０．１８６モル）の溶液は、一晩、還流させた。濃縮乾固させた後、残渣は、ジクロロメタンに溶解させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：０〜１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して、生成物を黄色の油（４４．４ｇ、７８％）として得た。
０℃で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５８７ｍｇ、５．２３ｍｍｏｌ）は、窒素で３回パージされた７０ｍＬのＴＨＦ中の（Ｚ）−ノナ−３−エン−１−イルトリフェニルホスホニウムヨージド（３．６９ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）の溶液中に加えた。１時間後、３０ｍＬのＴＨＦ（窒素で３回パージされた）中の１０，１０’−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロペンタン−１，１−ジイル）ビス（デカナール）９’（８３８ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の溶液は、カニューレを介して反応混合物中に移し、次に、反応物は、一晩、室温になるまで温めた。ＴＬＣにより、完全な反応が示された。反応物は、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、次に、エーテルで（２回）抽出した。組み合わされた有機層は、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ろ過および濃縮後、残渣は、ＩＳＣＯ（ＳｉＯ２：０〜５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、生成物を無色油（９２６ｍｇ、７７％）として得た。
１００ｍＬのＴＨＦ中のｔｅｒｔ−ブチル（（３，３−ジ（（１０Ｚ，１３Ｚ）−ノナデカ−１０，１３−ジエン−１−イル）シクロペンチル）オキシ）ジメチルシラン（９２６ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦの溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１３．３ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物は、室温で２時間撹拌した。ＴＬＣにより、完全な反応が示された。溶媒は、減圧下で除去し、残渣は、ＩＳＣＯ（ＳｉＯ２：０〜２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、生成物を無色油（８３０ｍｇ、定量的）として得た。
０℃で、ピリジン（０．３５ｍＬ）およびプロピルホスホン酸無水物溶液（ＥｔＯＡｃ中５０重量％、０．７ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）は、６ｍＬのＤＭＦ中の３−（ジメチルアミノ）プロパン酸塩酸塩（１５１ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の溶液中に加えた。１０分間撹拌した後、４ｍＬのＤＭＦ中の３，３−ジ（（１０Ｚ，１３Ｚ）−ノナデカ−１０，１３−ジエン−１−イル）シクロペンタン−１−オール（２００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応混合物は、室温で一晩撹拌した。ＭＳおよびＴＬＣにより、生成物の形成が示された。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて、反応をクエンチし、次に、ＥｔＯＡｃで（２回）抽出した。組み合わされた有機層は、水および塩水で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した後、残渣は、ＩＳＣＯ（ＳｉＯ２：０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、生成物３，３−ジ（（１０Ｚ，１３Ｚ）−ノナデカ−１０，１３−ジエン−１−イル）シクロペンチル３−（ジメチルアミノ）プロパノエートを無色油（１３５ｍｇ、５８％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ５．２８−５．４２（ｍ，８Ｈ）、５．１０−５．１７（ｍ，１Ｈ）、２．７６（ｔ，４Ｈ、Ｊ＝６．１Ｈｚ）、２．５９（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．４２（ｔ，２Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．２３（ｓ，６Ｈ）、２．０４（ｑ，８Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．７５−２．００（ｍ，２Ｈ）、１．３８−１．７２（ｍ，５Ｈ）、１．１４−１．３９（ｍ，４３Ｈ）、０．８８（ｔ，６Ｈ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）．
ＡＰＣＩ：ｍ／ｚ＝７１０．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＤＶ．化合物２１−６：１−（２，３−ジ（（８Ｚ，１１Ｚ）−ヘプタデカ−８，１１−ジエン−１−イル）シクロプロピル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
０℃で、１００ｍＬのＤＭＦ中のノナン−１，９−ジオール（９６．１６ｇ、０．６０ｍｏｌ）の溶液は、８００ｍＬのＤＭＦ中のＮａＨ（２４．０ｇ、０．６０ｍｏｌ）の懸濁液中にゆっくりと加えた。１時間撹拌した後、２００ｍＬのＤＭＦ中の臭化ベンジル（７１．４ｍＬ、０．６０モル）の溶液をゆっくりと加えた。添加後、反応混合物は、室温に温め、一晩撹拌した。ＴＬＣにより、出発材料がほぼ消費されたことが示された。反応混合物は、氷に注ぎ、次に、ＥｔＯＡｃで（３回）抽出した。組み合わされた有機層は、水および塩水で洗浄し、次に、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ろ過および濃縮後、粗材料は、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：０〜１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次に、０〜５％のＭｅＯＨ／ジクロロメタン）により精製して、生成物を無色油（７４．４ｇ、５０％）として得た。
０℃で、１００ｍＬのジクロロメタン中のトリフェニルホスフィン（６．２９ｇ、２４ｍｍｏｌ）の溶液は、１００ｍＬのジクロロメタン中の９−（ベンジルオキシ）ノナン−１−オール（５．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）、イミダゾール（２．９ｇ、４２ｍｍｏｌ）およびヨウ素（８．５ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）の溶液中にゆっくりと加え、次に、反応混合物は、一晩、室温にした。濃縮後、残渣は、ヘキサンで研和して、生成物を濁った液体（５．３８ｇ、７５％）として得た。
アセトニトリル（１００ｍＬ）中の（（（９−ヨードノニル）オキシ）メチル）ベンゼン（５．３８ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（７．８ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）の溶液は、一晩、還流させた。濃縮乾固させた後、残渣は、ジクロロメタンに溶解させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：０〜１０％のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、生成物を黄色の油（８．５ｇ、９２％）として得た。
０℃で、５０ｍＬのジクロロメタン中の９−（ベンジルオキシ）ノナン−１−オール（５．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液は、１００ｍＬのジクロロメタン中のデス・マーチン・ペルヨージナン（１２．５ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）の懸濁液中にゆっくりと加え、次に、反応混合物は、室温で一晩撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチした後、混合物は、ジクロロメタンで（２回）抽出した。組み合わされた有機層は、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、生成物を無色油（４．０ｇ、８０％）として得た。
０℃で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．５４ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）は、１５０ｍＬのＴＨＦ中の（９−（ベンジルオキシ）ノニル）トリフェニルホスホニウムヨージド（８．５ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）の懸濁液中に加えた。１時間後、５０ｍＬのＴＨＦ中の９−（ベンジルオキシ）ノナナール（３．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）の溶液は、反応混合物中に滴下して加え、次に、反応物は、４時間にわたて室温になるまで温めた。ＴＬＣにより、反応の完了が示された。反応物は、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、次に、ヘキサンで（２回）抽出した。組み合わされた有機層は、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ろ過および濃縮後、残渣は、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：０〜１００％のジクロロメタン／ヘキサン）により精製して、生成物を無色油（３．５ｇ、６３％）として得た。
２００ｍＬのジクロロメタン中の（Ｚ）−１，１８−ビス（ベンジルオキシ）オクタデカ−９−エン（３．５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）の還流溶液に、４０ｍＬのジクロロメタン中のＣｕ（ａｃａｃ）２（２００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の溶液を加え、次に、ジアゾ酢酸エチル（１３％のジクロロメタンを含有する、９×１．３ｍＬ）を３０分毎に加えた。ＭＳにより、生成物の形成が示された。反応物は、ＭｅＯＨでクエンチし、室温で１時間撹拌した。濃縮後、粗材料は、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：０〜１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、生成物を無色油（２．２３ｇ、アセテート副生成物と混合されて８２％純粋）として得た。
２００ｍＬのＥｔＯＡｃ中の、エチル２，３−ビス（８−（ベンジルオキシ）オクチル）シクロプロパン−１−カルボキシレート（２．２３ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）と、パラジウム炭素（１０重量％、２００ｍｇ）との混合物は、４．５時間にわたって水素バルーン下で、室温で撹拌した。ＭＳおよびＴＬＣにより、反応の完了が示された。反応混合物は、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）に通してろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液は、濃縮して、副生成物であるコハク酸ジエチルと混合された生成物（１．６２ｇ、０．５５当量の副生成物を含有する、８４％）を得た。
０℃で、１００ｍＬのジクロロメタン中のエチル２，３−ビス（８−ヒドロキシオクチル）シクロプロパン−１−カルボキシレート（１．４３ｇ、４．０３ｍｍｏｌ）の溶液は、１５０ｍＬのジクロロメタン中のデス・マーチン・ペルヨージナン（３．６３ｇ、８．５ｍｍｏｌ）の懸濁液中にゆっくりと加え、次に、反応混合物は、室温で２時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチした後、混合物は、ジクロロメタンで（２回）抽出した。組み合わされた有機層は、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、生成物を無色油（１．２ｇ、８１％）として得た。
０℃で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．７ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）は、窒素で３回パージされた１５０ｍＬのＴＨＦ中の（Ｚ）−ノナ−３−エン−１−イルトリフェニルホスホニウムヨージド（５．８ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）の溶液中に加えた。１時間後、５０ｍＬのＴＨＦ（窒素で３回パージされた）中のエチル２，３−ビス（８−オキソオクチル）シクロプロパン−１−カルボキシレート（１．２ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）の溶液は、カニューレを介して反応混合物中に移し、次に、反応物は、一晩、室温になるまで温めた。ＴＬＣにより、反応の完了が示された。反応物は、飽和塩化アンモニウムでクエンチし、次に、ヘキサンで（２回）抽出した。組み合わされた有機層は、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ろ過および濃縮後、残渣は、ＩＳＣＯ（ＳｉＯ２：０〜３％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、生成物を無色油（１．３ｇ、６８％）として得た。
水素化アルミニウムリチウムの溶液（ＴＨＦ中２．０Ｍ、１．７ｍＬ、３．３５ｍｍｏｌ）は、１５０ｍＬのＴＨＦ中のエチル２，３−ジ（（８Ｚ，１１Ｚ）−ヘプタデカ−８，１１−ジエン−１−イル）シクロプロパン−１−カルボキシレート（１．３ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）の溶液中にゆっくりと加え、次に、反応混合物は、室温で３０分間撹拌した。ＴＬＣにより、反応の完了が示された。反応物は、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏのゆっくりとした添加によってクエンチし、次に、混合物は、ろ過し、ＴＨＦで洗浄した。ろ液は、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：０〜１０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、生成物を無色油（１．１ｇ、９１％）として得た。
０℃で、５０ｍＬのジクロロメタン中の（２，３−ジ（（８Ｚ，１１Ｚ）−ヘプタデカ−８，１１−ジエン−１−イル）シクロプロピル）メタノール（１．１ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）の溶液は、１５０ｍＬのジクロロメタン中のデス・マーチン・ペルヨージナン（１．３０ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）の懸濁液中にゆっくりと加え、次に、反応混合物は、室温で２時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチした後、混合物は、ジクロロメタンで（２回）抽出した。組み合わされた有機層は、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、生成物を無色油（０．８７ｇ、７９％）として得た。
２００ｍＬのＴＨＦ中の２，３−ジ（（８Ｚ，１１Ｚ）−ヘプタデカ−８，１１−ジエン−１−イル）シクロプロパン−１−カルバルデヒド（０．８７ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）の溶液に、ジメチルアミン（ＴＨＦ中２．０Ｍ、１．６１ｍＬ、３．２２ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６８２ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）および酢酸（０．１９ｍＬ、３．２２ｍｍｏｌ）を続けて加え、反応混合物は、室温で一晩撹拌した。ＭＳにより、反応の完了が示され、飽和炭酸水素ナトリウムを加えて、反応をクエンチした。混合物は、ＥｔＯＡｃで（２回）抽出し、組み合わされた有機層は、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ろ過および濃縮後、残渣は、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２：０〜１０％のＭｅＯＨ／ジクロロメタン）によって精製して、生成物１−（２，３−ジ（（８Ｚ，１１Ｚ）−ヘプタデカ−８，１１−ジエン−１−イル）シクロプロピル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミンを無色油（６２０ｍｇ、６５％）として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ５．２７−５．４２（ｍ，８Ｈ）、２．７６（ｔ，４Ｈ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、２．３８（ｂｓ，８Ｈ）、２．０４（ｑ，８Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．１８−１．５９（ｍ，３６Ｈ）、０．８８（ｔ，６Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、０．５２−０．５８（ｍ，２Ｈ）、０．２８−０．３８（ｍ，１Ｈ）．
ＡＰＣＩ：ｍ／ｚ＝５６８．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２：ナノ粒子組成物の生成
ナノ粒子組成物の生成
細胞への治療薬および／または予防薬の送達に使用するための安全かつ有効なナノ粒子組成物を調査するために、様々な製剤が調製され、試験される。具体的には、ナノ粒子組成物の脂質成分中の特定の要素およびその比率が最適化される。
ナノ粒子は、２つの流体流れ（一方は治療薬および／または予防薬を含有し、他方は、脂質成分を有する）のマイクロ流体力学およびＴ字合流管混合などの混合プロセスを用いて作製され得る。
脂質組成物は、エタノール中約５０ｍＭの濃度で、式（Ｉ）、（Ｉａ１）〜（Ｉａ６）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（１７−Ｉ）、（１９−Ｉ）、（１９−ＩＩ）、（２０−Ｉ）および（２１−Ｉ）のうちの１つで表される脂質、リン脂質（アバンティ・ポーラ・リピッド、アラバマ州アラバスター（Ａｖａｎｔｉ Ｐｏｌａｒ Ｌｉｐｉｄｓ，Ａｌａｂａｓｔｅｒ，ＡＬ）から入手可能なＤＯＰＥまたはＤＳＰＣなど）、ＰＥＧ脂質（アバンティ・ポーラ・リピッド、アラバマ州アラバスター（Ａｖａｎｔｉ Ｐｏｌａｒ Ｌｉｐｉｄｓ，Ａｌａｂａｓｔｅｒ，ＡＬ）から入手可能な、ＰＥＧ−ＤＭＧとしても知られている１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロールメトキシポリエチレングリコールなど）、および構造脂質（シグマ・アルドリッチ、独国タウフキルヘン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｔａｕｆｋｉｒｃｈｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）から入手可能なコレステロールなど）を組み合わせることによって調製する。溶液は、例えば、−２０℃で、貯蔵のために冷蔵されるべきである。脂質は、所望のモル比（例えば、表１を参照）を得るように組み合わせて、約５．５ｍＭ〜約２５ｍＭの最終脂質濃度になるまで、水およびエタノールで希釈する。
治療薬および／または予防薬および脂質成分を含むナノ粒子組成物は、約５：１〜約５０：１の脂質成分対治療薬および／または予防薬のｗｔ：ｗｔ比で、脂質溶液を、治療薬および／または予防薬を含む溶液と組み合わせることによって調製する。脂質溶液は、約１０ｍｌ／分〜約１８ｍｌ／分の流量で、ナノアセンブラ（ＮａｎｏＡｓｓｅｍｂｌｒ）マイクロ流体ベースシステムを用いて、治療薬および／または予防薬溶液中に迅速に注入して、約１：１〜約４：１の水対エタノール比を有する懸濁液を生成する。
ＲＮＡを含むナノ粒子組成物については、脱イオン水中０．１ｍｇ／ｍｌの濃度でＲＮＡの溶液は、３〜４のｐＨの５０ｍＭのクエン酸ナトリウム緩衝液で希釈して、ストック溶液を形成する。
ナノ粒子組成物は、エタノールを除去し、緩衝液交換を達成するために、透析によって処理され得る。１０ｋＤの分子量カットオフを有するスライド−Ａ−ライザー（Ｓｌｉｄｅ−Ａ−Ｌｙｚｅｒ）カセット（サーモ・フィッシャー・サイエンティフィック社、イリノイ州ロックフォード（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｃ．，Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ））を用いて、一次生成物の２００倍の体積のリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）（ｐＨ７．４）で製剤を２回透析する。最初の透析は、室温で３時間行う。次に、製剤は、４℃で一晩透析する。得られたナノ粒子懸濁液は、０．２μｍの滅菌フィルター（サルステッド、独国ヌンブレヒト（Ｓａｒｓｔｅｄｔ，Ｎｕｅｍｂｒｅｃｈｔ，Ｇｅｒｍａｎｙ））に通して、ガラスバイアル中にろ過し、クリンプクロージャーで密閉する。０．０１ｍｇ／ｍｌ〜０．１０ｍｇ／ｍｌのナノ粒子組成物溶液が一般に得られる。
上述される方法は、ナノ析出および粒子形成を誘導する。限定はされないが、Ｔ字合流管および直接注入を含む別のプロセスを用いて、同じナノ析出を行ってもよい。
ナノ粒子組成物の特性決定
ゼータサイザーナノＺＳ（Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ Ｎａｎｏ ＺＳ）（マルバーン・インスツルメンツ社、英国ウスターシャー州マルバーン（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｌｔｄ，Ｍａｌｖｅｒｎ，Ｗｏｒｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ，ＵＫ））が、粒径の決定の際には１×ＰＢＳ中で、およびゼータ電位の決定の際には１５ｍＭのＰＢＳ中で、ナノ粒子組成物の粒径、多分散指数（ＰＤＩ）およびゼータ電位を決定するのに使用され得る。
紫外−可視分光法が、ナノ粒子組成物中の治療薬および／または予防薬（例えば、ＲＮＡ）の濃度を決定するのに使用され得る。１×ＰＢＳ中の希釈された製剤１００μＬは、メタノールおよびクロロホルムの４：１（ｖ／ｖ）混合物９００μＬに加える。混合後、溶液の吸収スペクトルが、ＤＵ ８００分光光度計（ベックマン・コールター（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ）、ベックマン・コールター社、カリフォルニア州ブレア（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｂｒｅａ，ＣＡ））において、例えば、２３０ｎｍ〜３３０ｎｍで記録される。ナノ粒子組成物中の治療薬および／または予防薬の濃度は、組成物に使用される治療薬および／または予防薬の吸光係数、および例えば、２６０ｎｍの波長での吸光度と、例えば、３３０ｎｍの波長でのベースライン値との差に基づいて計算され得る。
ＲＮＡを含むナノ粒子組成物については、クォント−ＩＴ（ＱＵＡＮＴ−ＩＴ）（商標）リボグリーン（ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ）（登録商標）ＲＮＡアッセイ（インビトロジェン・コーポレーション、カリフォルニア州カールスバッド（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｃａｒｌｓｂａｄ，ＣＡ））が、ナノ粒子組成物によるＲＮＡの封入を評価するのに使用され得る。サンプルは、ＴＥ緩衝液（１０ｍＭのトリス−ＨＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡ、ｐＨ７．５）中の約５μｇ／ｍＬの濃度で希釈する。５０μＬの希釈されたサンプルは、ポリスチレン９６ウェルプレートに移し、５０μＬのＴＥ緩衝液または５０μＬの２％のトリトンＸ−１００（Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００）溶液のいずれかをウェルに加える。プレートは、３７℃の温度で１５分間インキュベートする。リボグリーン（ＲＩＢＯＧＲＥＥＮ）（登録商標）試薬は、ＴＥ緩衝液中で１：１００に希釈し、１００μＬのこの溶液を各ウェルに加える。蛍光強度は、例えば、約４８０ｎｍの励起波長、および例えば、約５２０ｎｍの発光波長で、蛍光プレートリーダー（ワラック・ビクター１４２０マルチラベル・カウンター（Ｗａｌｌａｃ Ｖｉｃｔｏｒ １４２０ Ｍｕｌｔｉｌａｂｌｅｌ Ｃｏｕｎｔｅｒ）；パーキン・エルマー、マサチューセッツ州ウォルサム（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ））を用いて測定され得る。試薬ブランクの蛍光値を、サンプルのそれぞれの値から減算し、無傷のサンプル（トリトンＸ−１００（Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００）の添加なし）の蛍光強度を、破壊されたサンプル（トリトンＸ−１００（Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００）の添加によって引き起こされた）の蛍光値で除算することによって、遊離ＲＮＡのパーセンテージを決定する。
インビボ製剤化試験
様々なナノ粒子組成物が、治療薬および／または予防薬を標的細胞にいかに効率的に送達するかを監視するために、特定の治療薬および／または予防薬（例えば、ｍＲＮＡなどの修飾または天然ＲＮＡ）を含む様々なナノ粒子組成物を調製し、げっ歯類集団に投与する。マウスに、表１において提供されるものなどの製剤を含むナノ粒子組成物を含む単回用量を、静脈内に、筋肉内に、動脈内に、または腫瘍内に投与する。ある場合には、マウスに、用量を吸入させ得る。用量サイズは、０．００１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇの範囲であってもよく、ここで、１０ｍｇ／ｋｇは、マウスの体重各１ｋｇ当たりナノ粒子組成物中の１０ｍｇの治療薬および／または予防薬を含む用量を表す。ＰＢＳを含む対照組成物も用いられ得る。
ナノ粒子組成物をマウスに投与した後、用量送達プロファイル、用量反応、ならびに特定の製剤の毒性およびその用量が、酵素結合免疫吸着法（ＥＬＩＳＡ）、生物発光イメージング、または他の方法によって測定され得る。ｍＲＮＡを含むナノ粒子組成物については、タンパク質発現の経時変化も評価され得る。評価のためにげっ歯類から採取されるサンプルとしては、血液、血清、および組織（例えば、筋肉内注射の部位からの筋肉組織および内部組織）が挙げられ；サンプル採取は、動物の殺処分を必要とし得る。
ｍＲＮＡを含むナノ粒子組成物は、治療薬および／または予防薬の送達のための様々な製剤の有効性および有用性の評価に有用である。ｍＲＮＡを含む組成物の投与によって誘導されるより高いレベルのタンパク質発現は、より高いｍＲＮＡ翻訳および／またはナノ粒子組成物ｍＲＮＡ送達効率を示す。非ＲＮＡ成分が、翻訳機構自体に影響を与えると考えられないため、より高いレベルのタンパク質発現は、他のナノ粒子組成物またはその非存在と比べて、所与のナノ粒子組成物による治療薬および／または予防薬の送達のより高い効率を示す可能性が高い。
実施例３：サンプル製剤
治療薬および／または予防薬を含むナノ粒子組成物は、本明細書に記載されるように、式（Ｉ）、（Ｉａ１）〜（Ｉａ６）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（１７−Ｉ）、（１９−Ｉ）、（１９−ＩＩ）、（２０−Ｉ）および（２１−Ｉ）のうちの１つで表される化合物の選択、さらなる脂質の選択、脂質成分中の各脂質の量、および治療薬および／または予防薬に対する脂質成分のｗｔ：ｗｔ比にしたがって最適化され得る。
最初の試験は、式（Ｉ）、（Ｉａ１）〜（Ｉａ６）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（１７−Ｉ）、（１９−Ｉ）、（１９−ＩＩ）、（２０−Ｉ）および（２１−Ｉ）のうちの１つで表される様々な化合物を含むナノ粒子組成物の送達効率を比較するために行った。カチオン性脂質ＭＣ３は、当該技術分野における現在の標準である。したがって、約５０ｍｏｌ％のＭＣ３、約１０ｍｏｌ％のＤＳＰＣ、約３８．５ｍｏｌ％のコレステロール、および約１．５ｍｏｌ％のＰＥＧ−ＤＭＧを含む標準ＭＣ３製剤を、この試験の基準として使用した。リン脂質としてのＤＯＰＥまたはＤＳＰＣ、構造脂質としてのコレステロール、ＰＥＧ脂質としてのＰＥＧ−ＤＭＧ、ＲＮＡ、ならびに例えば、式（Ｉ）、（Ｉａ１）〜（Ｉａ６）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（１７−Ｉ）、（１９−Ｉ）、（１９−ＩＩ）、（２０−Ｉ）および（２１−Ｉ）の化合物から選択される、本明細書に開示される式のうちの１つで表される化合物を含むナノ粒子組成物は、実施例１および２にしたがって調製した。脂質の比率は、本明細書に記載される脂質：ＤＯＰＥ：コレステロール：ＰＥＧ−ＤＭＧについては４０：２０：３８．５：１．５ｍｏｌ％であり、または本明細書に記載される脂質：ＤＳＰＣ：コレステロール：ＰＥＧ−ＤＭＧについては５０：１０：３８．５：１．５ｍｏｌ％であった。使用されるＲＮＡは、Ｇ５ルシフェラーゼ（Ｌｕｃ）またはＧ５ ｈＥＰＯをコードするｍＲＮＡであった。表１、１ｂ、１７−１、１９−１、２０−１および２１−１は、製剤の含量および特性をまとめている。
表１および１ａに示されるように、化合物１を含むナノ粒子組成物が、表１および１ａのものの中で最も大きい粒子を生成した一方、化合物３４および５０を含むものは、表１および１ｄａのものの中で最も小さい粒子を生成した。封入効率は、表１および１ａのものの中で、化合物３６、３７、４０、および４１を含む組成物について最も高く、化合物１および２４を含むものについて最も低かった。
表１． 式（Ｉ）、（Ｉａ１）〜（Ｉａ６）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）および（ＩＩＩａ）のうちの１つの化合物を含むナノ粒子組成物の特性
表１ｂ． 式（Ｉ）、（Ｉａ１）〜（Ｉａ６）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）および（ＩＩＩａ）のうちの１つの化合物を含むナノ粒子組成物の特性
表１７−１に示されるように、化合物１７−７および１７−１２が、表１７−１のものの中で最も小さい粒子を生成した一方、化合物１７−２および１７−１０は、表１７−１のものの中で最も大きい粒子を生成した。化合物１７−６および１７−８の封入効率は、ＭＣ３のものと同等であった。化合物１７−２および１７−１０は、高い効率でＲＮＡを封入しなかった。
表１７−１． 式（１７−Ｉ）で表される化合物を含むナノ粒子組成物の特性
表１９−１に示されるように、化合物１９−６を含む組成物が、最も低い封入効率で、表１９−１のものの中で最も大きい粒子を生成した一方、化合物１９−３を含むものは、最も高い封入効率で、表１９−１のものの中で最も小さい粒子を生成した。
表１９−１． 式（１９−Ｉ）または（１９−ＩＩ）で表される化合物を含むナノ粒子組成物の特性
表２０−１に示されるように、化合物２０−１２を含む組成物が、表２０−１のものの中で最も大きい粒子を生成した一方、化合物２０−８、２０−９、および２０−１５を含む組成物は、表２０−１のものの中で最も小さい粒子を生成した。表２０−１の化合物の封入効率は、化合物２０−１９を含む組成物について最も高かった。
表２０−１． 式（２０−Ｉ）で表される化合物を含むナノ粒子組成物の特性
表２１−１に示されるように、化合物２１−１を含む組成物が、表２１−１のものの中で最も大きい粒子を生成した一方、化合物２１−２を含むものは、表２１−１のものの中で最も小さい粒子を生成した。表２１−１の全ての組成物の封入効率は、９８％超であった。
表２１−１． 式（２１−Ｉ）で表される化合物を含むナノ粒子組成物の特性
実施例４：サンプル製剤によって誘導されるＬｕｃの発現
表１、１ａ、１７−１、１９−１、２０−１および２１−１に示されるナノ粒子組成物の有効性は、生物発光試験で評価した。製剤は、０．５ｍｇ／ｋｇ（ｍｐｋ）の投与量で、マウス（ｎ＝６）に静脈内投与し、生物発光を、３、６、および２４時間の時点で測定した。標準ＭＣ３製剤およびＰＢＳ対照を比較のために評価した。
表２において明らかであるように、そこに示される組成物の全光束は、３および６時間の時点でほぼ同等であった。２４時間後の全光束は、一般に、より早い時点のものより低かった。表２の組成物の中でも、化合物１８、２３、および３０を含む組成物が、３時間後に最も高い光束を示した。表２の組成物のうち、化合物３６および３７を含む組成物が、２４時間後に最も低い光束を示した。一般に、これらの結果は、本明細書に記載される化合物が、トランスフェクション用途に有用であり得ることを示唆する。
表２． 式（Ｉ）、（Ｉａ１）〜（Ｉａ６）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）および（ＩＩＩａ）のうちの１つで表される化合物を含むナノ粒子組成物の投与によって誘導されるルシフェラーゼの発現
表１７−２において明らかであるように、ＭＣ３を含むナノ粒子組成物が、表１７−２の最も高い全光束を示した一方、化合物１７−４および１７−８を含むものは、化合物１７−２、１７−３、および１７−７を含む組成物より著しく高い光束を示した。６時間の時点での全光束は、表１７−２のいくつかの組成物について、３時間の時点でのものより高かった。一般に、表１７−２の組成物について、２４時間の時点での全光束は、３または６時間の時点で測定された全光束より低かった。
表１７−２． 式（１７−Ｉ）で表される化合物を含むナノ粒子組成物の投与によって誘導されるルシフェラーゼの発現
表１９−２において明らかであるように、ＭＣ３を含む組成物が、各時点で、表１９−２の組成物の最も高い発現を誘導した。化合物１９−５および１９−６を含む組成物が、各時点で、表１９−２の次に高い光束を生じた一方、化合物１９−２を含むものは、各時点で、表１９−２の最も低い全光束を生じた。
表１９−２． 式（１９−Ｉ）または（１９−ＩＩ）で表される化合物を含むナノ粒子組成物の投与によって誘導されるルシフェラーゼの発現
表２０−２において明らかであるように、表２０−２の組成物の光束は、一般に、投与の３時間後に最も高かった。表２０−２の組成物の全光束は、ＭＣ３、化合物２０−６、または化合物２０−７を含む組成物について、３時間後に最も高かった。表２０−２の組成物の中でも、投与の２４時間後の発現は、化合物２０−１、２０−６、および２０−１６を含む組成物について最も低かった。
表２０−２． 式（２０−Ｉ）で表される化合物を含むナノ粒子組成物の投与によって誘導されるルシフェラーゼの発現
表２１−２において明らかであるように、ＭＣ３を含む組成物が、各時点で、表２１−２の最も高いルシフェラーゼ発現を生成した一方、表２１−２の組成物の中でも、化合物２１−２を含むものが、３および６時間の時点で最も少ない発現を示した。表２１−２の各組成物は、実質的な発現を示した。光束は、一般に、時間の経過とともに減少した。これらの結果は、本明細書に記載される化合物が、トランスフェクション用途に有用であり得ることを示唆する。
表２１−２． 式（２１−Ｉ）で表される化合物を含むナノ粒子組成物の投与によって誘導されるルシフェラーゼの発現
実施例５：様々な器官におけるサンプル製剤によって誘導されるＬｕｃの発現
表１、１ａ、１７−１、１９−１、２０−１および２１−１に示されるナノ粒子組成物の有効性は、所与の組成物の投与後の肝臓、肺、脾臓、および大腿骨における修飾ルシフェラーゼの発現を測定することによってさらに評価した。製剤は、０．５ｍｐｋの投与量でマウス（ｎ＝３）に静脈内投与し、生物発光を６時間後に測定した。標準ＭＣ３製剤およびＰＢＳ対照も試験した。
表３において明らかであるように、発現は、表３の全ての製剤について、肝臓において最も高かった。表３の組成物のうち、最も高い全光束は、化合物２０を含む組成物について測定された。肺および脾臓中の発現は、表３の化合物についてほぼ同等であった一方、大腿骨中の発現は、測定される場合、いくらか低かった。
表３． 式（Ｉ）、（Ｉａ１）〜（Ｉａ６）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）および（ＩＩＩａ）のうちの１つで表される化合物を含むナノ粒子組成物の投与の６時間後の様々な器官におけるルシフェラーゼの発現
表１７−３において明らかであるように、表１７−３の組成物の全光束は、一般に、他の器官より肝臓においてより高かった。化合物１７−５および１７−８を含む表１７−３のナノ粒子組成物についての肝臓中の全光束は、各器官において表１７−３の最も高い全光束を示したＭＣ３を含むものとある程度同等であった。表１７−３の組成物について、脾臓中の全光束は、一般に、肺中より高く、化合物１７−４、１７−５、および１７−８を含む組成物について最も高かった。
表１７−３． 式（１７−Ｉ）で表される化合物を含むナノ粒子組成物の投与の６時間後の様々な器官におけるルシフェラーゼの発現
表１９−３において明らかであるように、表１９−３の組成物の全光束は、ＭＣ３を含む組成物について最も高かった。表１９−３の組成物について、肝臓中の発現は、試験される表１９−３の全ての化合物について、肺および脾臓中の発現より高かった。表１９−３の組成物のうち、化合物１９−２を含む組成物が、肝臓において最も低い全光束を生じた。
表１９−３． 式（１９−Ｉ）または（１９−ＩＩ）で表される化合物を含むナノ粒子組成物の投与の６時間後の様々な器官におけるルシフェラーゼの発現
表２０−３において明らかであるように、その中の化合物の発現は、一般に、肝臓において最も高く、肺および大腿骨において最も低かった。肝臓中の表２０−３の化合物の全光束は、ＭＣ３または化合物２０−７を含む組成物について最も高く、化合物２０−１６を含むものについて最も低かった。
表２０−３． 式（２０−Ｉ）で表される化合物を含むナノ粒子組成物の投与の６時間後の様々な器官におけるルシフェラーゼの発現
表２１−３において明らかであるように、発現は、表２１−３の全ての組成物について、肝臓において最も高く、肺において最も低かった。表２１−３の組成物のうち、ＭＣ３を含む組成物が、各器官において最も高い発現を生じた一方、化合物２１−２および２１−４を含む組成物は、各器官において最も低い発現を生じた。
表２１−３． 式（２１−Ｉ）で表される化合物を含むナノ粒子組成物の投与の６時間後の様々な器官におけるルシフェラーゼの発現
実施例６：サンプル製剤によって誘導されるサイトカイン生成
哺乳動物の身体内への異物の導入は、自然免疫応答を誘導し、これが、サイトカイン生成を促進する。例えば、治療薬および／または予防薬を含むナノ粒子組成物に対するこのような免疫応答は望ましくない。したがって、ナノ粒子組成物の有効性を評価するために、特定のサイトカインの誘導を測定する。０．５ｍｐｋの投与量での表１、１ａ、１７−１、１９−１、２０−１および２１−１に示されるナノ粒子組成物の静脈内投与後のマウスにおける様々なサイトカインの濃度を、６時間の時点で測定した。標準ＭＣ３製剤およびＰＢＳ対照も試験した。
表４において明らかであるように、ＩＰ−１０発現は、表４の組成物についてのＩＬ−６発現より低かった。表４の組成物のうち、化合物１３を含む組成物が、ＩＬ−６およびＩＰ−１０の両方の最も高い発現を誘導した一方、化合物３を含む組成物は、最も低いＩＬ−６発現を誘導し、化合物３６を含むものは、最も低いＩＰ−１０発現を誘導した。
表４． 式（Ｉ）、（Ｉａ１）〜（Ｉａ６）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）および（ＩＩＩａ）のうちの１つで表される化合物を含むナノ粒子組成物の投与の６時間後のサイトカイン誘導
表１７−４において明らかであるように、表１７−４のナノ粒子組成物が、ＩＬ−６レベルより高いＩＰ−１０レベルを誘導した。表１７−４のナノ粒子組成物のうち、ＭＣ３および化合物１７−４を含む組成物が、最も高いＩＬ−６およびＩＰ−１０レベルを誘導した一方、化合物１７−２、１７−３、および１７−１０を含むものは、最も低いＩＬ−６レベルを誘導し、化合物１７−２および１７−３を含む組成物は、最も低いＩＰ−１０レベルを誘導した。
表１７−４． 式（１７−Ｉ）で表される化合物を含むナノ粒子組成物の投与の６時間後のサイトカイン誘導
表１９−４において明らかであるように、表１９−４のナノ粒子組成物のうち、化合物１９−６を含む組成物が、最も高いＩＬ−６発現を誘導した一方、化合物１９−３を含むものは、最も低いＩＬ−６発現を誘導した。表１９−４のナノ粒子組成物のうち、化合物１９−４および１９−６を含む組成物は、最も高いＩＰ−１０発現を生じた一方、化合物１９−１を含むものは、最も低いＩＰ−１０発現を誘導した。
表１９−４． 式（１９−Ｉ）または（１９−ＩＩ）で表される化合物を含むナノ粒子組成物の投与の６時間後のサイトカイン誘導
表２０−４において明らかであるように、表２０−４のナノ粒子組成物について、ＩＰ−１０誘導が、一般に、ＩＬ−６誘導より高かった。表２０−４のナノ粒子組成物について、ＩＰ−１０誘導が、化合物２０−１４を含む組成物について最も高く、化合物２０−６を含む組成物について最も低かった。ＩＬ−６誘導は、表２０−４のナノ粒子組成物については、化合物２０−１０を含む組成物について最も高く、化合物２０−６を含む組成物について最も低かった。
表２０−４． 式（２０−Ｉ）で表される化合物を含むナノ粒子組成物の投与の６時間後のサイトカイン誘導
表２１−４において明らかであるように、その中の組成物によるＩＰ−１０誘導は、ＩＬ−６誘導より著しく高かった。
表２０−４． 式（２１−Ｉ）で表される化合物を含むナノ粒子組成物の投与の６時間後のサイトカイン誘導
実施例７：サンプル製剤によって誘導されるｈＥＰＯの発現
製剤は、表５にしたがって調製され、ｈＥＰＯをコードするｍＲＮＡを含んでいた。
表５． 式（Ｉ）、（Ｉａ１）〜（Ｉａ６）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）および（ＩＩＩａ）のうちの１つで表される化合物を含むナノ粒子組成物の特性
製剤は、０．２ｍｇ／ｋｇまたは０．５ｍｇ／ｋｇ（ｍｐｋ）の投与量で、ラット（ｎ＝３または６）に静脈内投与し、ｈＥＰＯレベルを、３、６、および２４時間の時点で測定した。４８時間の時点の後、肝臓および脾臓を採取し、凍結させた。表６において明らかであるように、ＭＣ３を含む組成物が、各時点で最も高いｈＥＰＯ発現を生じた一方、化合物１６を含む組成物は、各時点で最も低いｈＥＰＯ発現を生じた。
表６． 式（Ｉ）、（Ｉａ１）〜（Ｉａ６）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）および（ＩＩＩａ）のうちの１つで表される化合物を含むナノ粒子組成物の投与によって誘導されるｈＥＰＯの発現
表７ａに示されるように、マウスにおけるｈＥＰＯ発現は、ＭＣ３を含むものより、化合物１２を含む組成物について著しく高かった。対照的に、式（Ｉ）、（Ｉａ１）〜（Ｉａ６）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＩＩａ）のうちの１つで表される化合物を含むナノ粒子組成物の投与によって誘導されるラットにおけるｈＥＰＯ発現は、ＭＣ３について測定されたものより著しく低かった。マウスにおけるＬｕｃ発現は、ＭＣ３より化合物２３について数倍高かったが、化合物１２および１４について著しく低かった。表７ｂは、ＬＤＬｒ−／−マウスに対するＣＤ−１マウスにおけるＬｕｃ発現を示す。表７ｃおよび７ｄは、ＭＣ３と比較して、本明細書に開示される様々な化合物を含む組成物のさらなるタンパク質発現およびクリアランスデータを示す。表７ｅは、０．５ｍｐｋの用量でのＣＤ−１マウスにおけるｈＥＰＯ発現データを示す。同様の結果が、異なる系統のマウス、例えば、ヒト化肝臓を有するキメラマウス（ＰＸＢ）または免疫不全マウス（ＳＣＩＤ）で得られた。
表７ａ． ＭＣ３または式（Ｉ）、（Ｉａ１）〜（Ｉａ６）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＩＩａ）のうちの１つで表される化合物を含むナノ粒子組成物の投与によって誘導される発現の比較
表７ｂ． ＣＤ−１マウスおよびＬＤＬｒ−／−マウスにおけるＭＣ３または式（Ｉ）、（Ｉａ１）〜（Ｉａ６）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＩＩａ）のうちの１つで表される化合物を含むナノ粒子組成物の投与によって誘導されるＬｕｃ発現の比較
表７ｃ． ＭＣ３または式（Ｉ）、（Ｉａ１）〜（Ｉａ６）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＩＩａ）のうちの１つで表される化合物を含むナノ粒子組成物の投与によって誘導される発現の比較
表７ｄ． ＭＣ３または式（Ｉ）、（Ｉａ１）〜（Ｉａ６）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＩＩａ）のうちの１つで表される化合物を含むナノ粒子組成物の投与によって誘導されるＳ．Ｄ．ラットにおけるｈＥＰＯ発現の比較
表７ｅ． ０．５ ｍｐｋの用量でＭＣ３または式（Ｉ）、（Ｉａ１）〜（Ｉａ６）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、および（ＩＩＩａ）のうちの１つで表される化合物を含むナノ粒子組成物の投与によって誘導されるＣＤ−１マウスにおけるｈＥＰＯ発現の比較
ナノ粒子組成物の投与の４８時間後の肝臓および脾臓における脂質の量も測定した。表８に示されるように、化合物１４、１５、および１６を含む６％未満の用量が、４８時間後に肝臓中に残っていた。対照的に、ＭＣ３または化合物２２を含む約６０％の用量が、４８時間後に肝臓中に残っていた。３％未満の用量が、試験される各組成物について脾臓中に残っていた。
表8. MC3または式(I)、(Ia1)〜(Ia6)、(Ib)、(II)、(IIa)、(III)、および(IIIa)のうちの1つで表される化合物を含むナノ粒子組成物の投与後の肝臓および脾臓における脂質レベル
実施例８：脂質：治療薬比の最適化
ナノ粒子組成物における脂質成分および治療薬および／または予防薬の相対量は、有効性および忍容性の考慮によって最適化され得る。治療薬および／または予防薬としてＲＮＡを含む組成物については、Ｎ：Ｐ比は、有用な測定基準として用いられ得る。
ナノ粒子組成物のＮ：Ｐ比が、発現および忍容性の両方を決定するため、低いＮ：Ｐ比および強い発現を有するナノ粒子組成物が望ましい。Ｎ：Ｐ比は、ナノ粒子組成物中のＲＮＡに対する脂質の比率に応じて変化する。したがって、ＲＮＡに対する総脂質のｗｔ／ｗｔ比は、約５０ｍｏｌ％の式（Ｉ）、（Ｉａ１）〜（Ｉａ６）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（１７−Ｉ）、（１９−Ｉ）、（１９−ＩＩ）、（２０−Ｉ）および（２１−Ｉ）のうちの１つで表される化合物、約１０ｍｏｌ％のリン脂質（例えば、ＤＯＰＥまたはＤＳＰＣ）、約３８．５ｍｏｌ％の構造脂質（例えば、コレステロール）、および約１．５ｍｏｌ％のＰＥＧ脂質（例えば、ＰＥＧ−ＤＭＧ）を含む脂質製剤については、１０：１、１５：１、２０：１、３２：１、４０：１、５０：１、および６０：１の間で変化される。Ｎ：Ｐ比は、単一のプロトン化窒素原子を仮定して、各ナノ粒子組成物について計算する。各組成物の封入効率（ＥＥ：ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ）、サイズ、および多分散指数も測定する。
一般に、より高い総脂質：ＲＮＡ比を有する組成物が、より高い封入効率でより小さい粒子を生じ、これらは両方とも望ましい。しかしながら、このような製剤についてのＮ：Ｐ比は、一般に４を超える。上記のＭＣ３製剤などの当該技術分野における現在の標準は、５．６７のＮ：Ｐ比を有する。したがって、Ｎ：Ｐ比、サイズ、および封入効率の間のバランスを取るべきである。
様々なＮ：Ｐ比を有するナノ粒子組成物の有効性を調査するために、低（０．０５ｍｇ／ｋｇ）または高（０．５ｍｇ／ｋｇ）用量のナノ粒子組成物を静脈内投与された後のマウスにおけるルシフェラーゼ（Ｌｕｃ）またはヒトエリスロポエチン（ｈＥＰＯ）の発現を調べる。発現されるＬｕｃまたはｈＥＰＯの濃度は、投与の３、６、および／または２４時間後に測定する。
実施例９：式（Ｉ）、（Ｉａ１）〜（Ｉａ６）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（１７−Ｉ）、（１９−Ｉ）、（１９−ＩＩ）、（２０−Ｉ）および（２１−Ｉ）のうちの１つで表される化合物を含む組成物の含量の最適化
より高い封入効率を有するより小さい粒子が一般に望ましいため、ナノ粒子組成物の脂質成分中の様々な要素の相対量は、これらのパラメータに応じて最適化される。
式（Ｉ）、（Ｉａ１）〜（Ｉａ６）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（１７−Ｉ）、（１９−Ｉ）、（１９−ＩＩ）、（２０−Ｉ）および（２１−Ｉ）のうちの１つで表される化合物が、最適化のために選択される。式（Ｉ）、（Ｉａ１）〜（Ｉａ６）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（１７−Ｉ）、（１９−Ｉ）、（１９−ＩＩ）、（２０−Ｉ）および（２１−Ｉ）のうちの１つで表される化合物の相対量は、製剤における式（Ｉ）、（Ｉａ１）〜（Ｉａ６）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（１７−Ｉ）、（１９−Ｉ）、（１９−ＩＩ）、（２０−Ｉ）および（２１−Ｉ）のうちの１つで表される化合物の最適な量を決定するために、リン脂質としてＤＯＰＥまたはＤＳＰＣを含む組成物中で、３０ｍｏｌ％〜６０ｍｏｌ％で変化される。製剤は、ナノアセンブラ（ＮａｎｏＡｓｓｅｍｂｌｒ）マイクロ流体ベースシステムにおいて、３：１の、脂質−ｍＲＮＡ溶液中の水対エタノール比および１２ｍＬ／分の、ｍＲＮＡ溶液への脂質溶液の注入速度で、標準化されたプロセスを用いて調製する。この方法は、ナノ析出および粒子形成を誘導する。限定はされないが、Ｔ字合流管または直接注入を含む別のプロセスを用いて、同じナノ析出を行ってもよい。
最も高い封入効率で最も小さい粒子を生成する製剤が一般に好適であるが、より大きいまたは小さい粒径が、所与の用途に基づいて（例えば、標的器官の開窓サイズ（ｆｅｎｅｓｔｒａｔｉｏｎ ｓｉｚｅ）に基づいて）望ましいことがある。組成物はまた、それらのＬｕｃまたはｈＥＰＯ発現レベルおよびサイトカインプロファイルについて評価される。
実施例１０：リン脂質の最適化
ナノ粒子組成物の脂質成分におけるリン脂質の相対量は、製剤をさらに最適化するために変化される。式（Ｉ）、（Ｉａ１）〜（Ｉａ６）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（１７−Ｉ）、（１９−Ｉ）、（１９−ＩＩ）、（２０−Ｉ）および（２１−Ｉ）のうちの１つで表される化合物は、ナノ粒子組成物に使用するために選択され、ＤＯＰＥおよびＤＳＰＣは、リン脂質として選択される。さらなるリン脂質も評価され得る。ナノ粒子組成物は、０ｍｏｌ％〜３０ｍｏｌ％で変化する相対リン脂質含量で調製される。組成物は、それらのサイズ、封入効率、ＬｕｃまたはｈＥＰＯ発現レベル、およびサイトカインプロファイルについて評価される。
実施例１１：構造脂質の最適化
ナノ粒子組成物の脂質成分における構造脂質の相対量は、製剤をさらに最適化するために変化される。式（Ｉ）、（Ｉａ１）〜（Ｉａ６）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（１７−Ｉ）、（１９−Ｉ）、（１９−ＩＩ）、（２０−Ｉ）および（２１−Ｉ）のうちの１つで表される化合物は、ナノ粒子組成物に使用するために選択され、コレステロールは、構造脂質として選択される。さらなる構造脂質も評価され得る。ナノ粒子組成物は、１８．５ｍｏｌ％〜４８．５ｍｏｌ％で変化する相対構造脂質含量で調製される。組成物は、それらのサイズ、封入効率、ＬｕｃまたはｈＥＰＯ発現レベル、およびサイトカインプロファイルについて評価される。
実施例１２：ＰＥＧ脂質の最適化
ナノ粒子組成物の脂質成分におけるＰＥＧ脂質の相対量は、製剤をさらに最適化するために変化される。式（Ｉ）、（Ｉａ１）〜（Ｉａ６）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（１７−Ｉ）、（１９−Ｉ）、（１９−ＩＩ）、（２０−Ｉ）および（２１−Ｉ）のうちの１つで表される化合物は、ナノ粒子組成物に使用するために選択され、ＰＥＧ−ＤＭＧは、ＰＥＧ脂質として選択される。さらなるＰＥＧ脂質も評価され得る。ナノ粒子組成物は、０ｍｏｌ％〜１０ｍｏｌ％で変化する相対ＰＥＧ脂質含量で調製される。組成物は、それらのサイズ、封入効率、ＬｕｃまたはｈＥＰＯ発現レベル、およびサイトカインプロファイルについて評価される。
ナノ粒子組成物製剤の最適化に有用な例示的な製剤が、表９に示される。
表９． 式（Ｉ）、（Ｉａ１）〜（Ｉａ６）、（Ｉｂ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＶ）、（１７−Ｉ）、（１９−Ｉ）、（１９−ＩＩ）、（２０−Ｉ）および（２１−Ｉ）のうちの１つで表される化合物を含む例示的な製剤
実施例１３：粒径の最適化
様々な身体器官の開窓サイズは様々であることが多く；例えば、腎臓は、肝臓より小さい開窓サイズを有することが知られている。したがって、特定の器官または器官の群への治療薬および／または予防薬の標的送達（例えば、特異的な送達）は、様々な粒径を有するナノ粒子組成物の投与を必要とし得る。この影響を調べるために、表９に含まれるものなどの製剤を含むナノ粒子組成物は、ナノアセンブラ（Ｎａｎｏａｓｓｅｍｂｌｒ）機器を用いて様々な粒径で調製される。ナノ粒子組成物は、ＬｕｃをコードするＲＮＡを含む。続いて、各異なるサイズのナノ粒子組成物は、送達選択性に対する粒径の影響を評価するために、マウスに投与される。２つ以上の器官または器官の群におけるＬｕｃ発現は、各器官における相対的な発現を評価するために、生物発光を用いて測定され得る。
実施例１４：前処理後の投与
対象へのナノ粒子組成物の投与は、炎症、注入に関連する反応、および低い忍容性を示す他の望ましくない作用をもたらすことがある。これらの作用は、望ましくない免疫活性に起因し得る。
有害な作用に対抗するために、ナノ粒子組成物は、対象に１つ以上の物質（例えば、併用薬（ｃｏ−ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ）またはさらなる治療薬および／または予防薬）と同時投与される。潜在的に有用なさらなる治療薬および／または予防薬としては、ステロイド（例えば、コルチコステロイド）、抗ヒスタミン、Ｈ１受容体遮断薬、Ｈ２受容体遮断薬、抗炎症性化合物、スタチン、ＢＴＫ阻害剤、Ｓ１Ｐ１アゴニスト、グルココルチコイド受容体調節因子（ＧＲＭ）、およびエストラジオールが挙げられる。非ヒト霊長類は、デキサメタゾンおよびアセトアミノフェンから選択される１つ以上のさらなる治療剤で前処理する。さらなる治療剤は、ナノ粒子組成物の投与の２４時間前、１時間前、または２４時間前および１時間前の両方のいずれかに投与する。サンプルのプロトコルが、表１０にまとめられている。サイトカインプロファイル、炎症、および他のパラメータを測定し、比較して、前処理の有効性を評価する。
表１０． 前処理試験についてのサンプルのプロトコル
例えば、有用な治療処置過程は、１．３ｍｐｋの投与レベルでのナノ粒子組成物の投与の前日および当日（１時間前）の両方に、さらなる治療薬および／または予防薬を投与することを含み得る。さらなる治療薬および／または予防薬は、様々な異なる経路による送達のために製剤化され得る。例えば、デキサメタゾンは、経口で送達され得る。一般に、さらなる治療薬および／または予防薬は、臨床的に承認されたまたは典型的な投与量レベルで投与される。
実施例１５：非ヒト霊長類への投与
非ヒト霊長類に対するナノ粒子組成物の忍容性および有効性は、カニクイザルにおいて評価する。サルに、４週間にわたって週１回、ｈＥＰＯをコードするｍＲＮＡを含む最適化されたナノ粒子組成物を投与する。ｈＥＰＯタンパク質、ｍＲＮＡ、およびサイトカインプロファイルのレベルは、各投与の前ならびに２、６、１２、２４、４８、７２、および１２０時間後に、ＥＬＩＳＡに基づく技術を用いて測定する。
非ヒト霊長類に対する前処理の効果は、ｈＥＰＯをコードするｍＲＮＡを含む標準ＭＣ３製剤を用いて評価する。試験設計が、表１１にまとめられている。雄のサルに、５ｍｌ／ｋｇ／時の投与速度で、４週間にわたって週１回、ナノ粒子組成物を投与し、メトトレキサートまたはデキサメタゾンのいずれかで前処理する。
表１１． カニクイザルの前処理試験についてのプロトコル
実施例１６：疾患および障害を治療する方法
高い忍容性（例えば、低い免疫応答を誘発する）および有効性（例えば、治療薬および／または予防薬の効率的かつ有効な封入および所望の標的への薬剤の送達を促進する）を有するナノ粒子組成物製剤が、使用のために選択される。ナノ粒子組成物を含む製剤のための治療薬および／または予防薬は、対象の状態に基づいて使用するために選択される。例えば、血管内皮成長因子Ａ（ＶＥＧＦ−Ａ）をコードするｍＲＮＡが、アテローム性腎血管疾患を治療するために血管新生を促進するために選択され得る一方、アポリポタンパク質Ｂ（ａｐｏＢ）をノックダウンすることが可能なｓｉＲＮＡが、脂質異常症などの代謝性疾患または障害を治療するために選択され得る。
処理を必要とする対象は、ナノ粒子組成物による処理の１時間以上前に少量のデキサメタゾンで前処理される。ナノ粒子組成物は、好適には、対象に静脈内投与されるが、筋肉内、皮内、皮下、鼻腔内、または吸入投与経路も許容される。治療は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの治療薬および／または予防薬の用量で提供され、対象の必要性に応じて、毎日、毎週、隔週、または毎月繰り返される。
実施例１７：筋肉内投与後にサンプル製剤によって誘導される発現
修飾ルシフェラーゼ（Ｌｕｃ）ｍＲＮＡおよびＨ１０ ｍＲＮＡの両方を含むサンプル製剤を調製し、１日目および２１日目に筋肉内投与し、得られた発現および免疫原性を同時に評価した。式（２０−Ｉ）で表される化合物を含む製剤を調製し、０．００１および０．０１ｍｐｋの用量で投与した（例えば、０．０００５ｍｐｋの用量の、Ｌｕｃ ｍＲＮＡを含む製剤およびＨ１０ ｍＲＮＡを含む製剤、または０．００５ｍｐｋの用量の、Ｌｕｃ ｍＲＮＡを含む製剤およびＨ１０ ｍＲＮＡを含む製剤）。表２０−４に示されるように、全光束は、各組成物についておよび各用量レベルで、第２の用量の投与後により高かった。全光束は、より高い用量レベルでより高かった。
表１２． 式（２０−Ｉ）で表される化合物を含むナノ粒子組成物の筋肉内投与の６時間後に測定された全光束（ｐ／ｓ）
本開示の化合物および方法が、その詳細な説明とともに説明されてきたが、上記の説明は、添付の特許請求の範囲によって規定される本開示の範囲を例示することが意図され、限定するものではないことが理解されるべきである。他の態様、利点、および改変が、以下の特許請求の範囲内である。

Claims (436)

  1. 式（Ｉ）：
    （式中、
    環Ａが、
    であり；
    ｔが、１または２であり；
    Ａ１およびＡ２がそれぞれ、独立して、ＣＨまたはＮから選択され；
    Ｚが、ＣＨ２であるか、または存在せず、ここで、ＺがＣＨ２である場合、破線（１）および（２）はそれぞれ、単結合を表し；Ｚが存在しない場合、破線（１）および（２）は両方とも存在せず；
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が、独立して、Ｃ５〜２０アルキル、Ｃ５〜２０アルケニル、−Ｒ’’ＭＲ’、−Ｒ＊ＹＲ’’、−ＹＲ’’、および−Ｒ＊ＯＲ’’からなる群から選択され；
    各Ｍが、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、アリール基、およびヘテロアリール基からなる群から選択され；
    Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３が、独立して、結合、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−ＣＨＲ−、−ＣＨＹ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｓ）−、および−ＣＨ（ＳＨ）−からなる群から選択され；
    各Ｙが、独立して、Ｃ３〜６炭素環であり；
    各Ｒ＊が、独立して、Ｃ１〜１２アルキルおよびＣ２〜１２アルケニルからなる群から選択され；
    各Ｒが、独立して、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ３〜６炭素環からなる群から選択され；
    各Ｒ’が、独立して、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、およびＨからなる群から選択され；
    各Ｒ’’が、独立して、Ｃ３〜１２アルキルおよびＣ３〜１２アルケニルからなる群から選択され、
    ここで、環Ａが、
    である場合、
    ｉ）Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３の少なくとも１つが、−ＣＨ２−でない；および／または
    ｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つが、−Ｒ’’ＭＲ’である）
    で表される化合物、またはその塩もしくは異性体。
  2. 環Ａが、
    、好適には、
    である、請求項１に記載の化合物。
  3. 環Ａが、
    、好適には、
    である、請求項１に記載の化合物。
  4. 環Ａが、
    であり、ここで、Ｎ原子が、Ｘ２と連結される、請求項１に記載の化合物。
  5. 環Ａが、
    であり、ここで、Ｎ原子が、Ｘ２と連結される、請求項１に記載の化合物。
  6. Ａ１およびＡ２の少なくとも１つがＮである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ａ１がＮであり、Ａ２がＣＨである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. Ａ１がＣＨであり、Ａ２がＮである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. Ａ１がＮであり、Ａ２がＮである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. 式（Ｉａ１）〜（Ｉａ６）：
    のいずれかのものである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
  11. Ａ１およびＡ２のそれぞれがＣＨである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
  12. Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３が、独立して、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２、−ＣＨＲ−、−ＣＨＹ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｓ）−、および−ＣＨ（ＳＨ）−からなる群から選択される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
  13. Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３の少なくとも１つが、−ＣＨ２−でない、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
  14. Ｘ１が−ＣＨ２−でない、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
  15. Ｘ１が−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
  16. Ｘ２が−ＣＨ２−でない、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
  17. Ｘ２が、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、または−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）−である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物。
  18. Ｘ３が−ＣＨ２−でない、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
  19. Ｘ３が−ＣＨ２−である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
  20. Ｘ３が、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、または−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）−である、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
  21. Ｘ３が、結合または−（ＣＨ２）２−である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
  22. Ｒ１およびＲ２が同じである、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物。
  23. Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が同じである、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
  24. Ｒ４およびＲ５が同じである、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物。
  25. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が同じである、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
  26. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つが、−Ｒ’’ＭＲ’である、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
  27. Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３の少なくとも１つが、−Ｒ’’ＭＲ’である、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物。
  28. Ｒ１が−Ｒ’’ＭＲ’である、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物。
  29. Ｒ２が−Ｒ’’ＭＲ’である、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
  30. Ｒ３が−Ｒ’’ＭＲ’である、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物。
  31. Ｒ４およびＲ５の少なくとも１つが、−Ｒ’’ＭＲ’である、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の化合物。
  32. Ｒ４が−Ｒ’’ＭＲ’である、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物。
  33. Ｒ５が−Ｒ’’ＭＲ’である、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の化合物。
  34. 少なくとも１つのＭが、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
  35. 各Ｍが、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の化合物。
  36. 少なくとも１つのＭが、−ＯＣ（Ｏ）−である、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物。
  37. 各Ｍが、−ＯＣ（Ｏ）−である、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の化合物。
  38. 少なくとも１つのＲ’’がＣ３〜７アルキルである、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の化合物。
  39. 少なくとも１つのＲ’’が、Ｃ３アルキルである、請求項１〜３８のいずれか一項に記載の化合物。
  40. 少なくとも１つのＲ’’が、Ｃ５アルキルである、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物。
  41. 少なくとも１つのＲ’’が、Ｃ６アルキルである、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の化合物。
  42. 少なくとも１つのＲ’’が、Ｃ７アルキルである、請求項１〜４１のいずれか一項に記載の化合物。
  43. 各Ｒ’’が、独立して、Ｃ３〜７アルキルである、請求項１〜４２のいずれか一項に記載の化合物。
  44. 各Ｒ’’が、Ｃ３アルキルである、請求項１〜４３のいずれか一項に記載の化合物。
  45. 各Ｒ’’が、Ｃ５アルキルである、請求項１〜４４のいずれか一項に記載の化合物。
  46. 各Ｒ’’が、Ｃ６アルキルである、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の化合物。
  47. 各Ｒ’’が、Ｃ７アルキルである、請求項１〜４６のいずれか一項に記載の化合物。
  48. 少なくとも１つのＲ’が、Ｃ１〜７アルキルである、請求項１〜４７のいずれか一項に記載の化合物。
  49. 少なくとも１つのＲ’が、Ｃ１〜５アルキルである、請求項１〜４８のいずれか一項に記載の化合物。
  50. 少なくとも１つのＲ’が、Ｃ２アルキルである、請求項１〜４９のいずれか一項に記載の化合物。
  51. 少なくとも１つのＲ’が、Ｃ５アルキルである、請求項１〜５０のいずれか一項に記載の化合物。
  52. 各Ｒ’が、独立して、Ｃ１〜７アルキルである、請求項１〜５１のいずれか一項に記載の化合物。
  53. 各Ｒ’が、Ｃ１〜５アルキルである、請求項１〜５２のいずれか一項に記載の化合物。
  54. 各Ｒ’が、Ｃ５アルキルである、請求項１〜５３のいずれか一項に記載の化合物。
  55. 各Ｒ’が、Ｃ２アルキルである、請求項１〜５４のいずれか一項に記載の化合物。
  56. 少なくとも１つのＲ’が、Ｃ１アルキルである、請求項１〜５５のいずれか一項に記載の化合物。
  57. 各Ｒ’が、Ｃ１アルキルである、請求項１〜５６のいずれか一項に記載の化合物。
  58. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つが、Ｃ９、Ｃ１２、またはＣ１４アルキルである、請求項１〜５７のいずれか一項に記載の化合物。
  59. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５がそれぞれ、独立して、Ｃ９、Ｃ１２、またはＣ１４アルキルである、請求項１〜５８のいずれか一項に記載の化合物。
  60. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の１つのみが、Ｃ６〜２０アルケニルから選択される、請求項１〜５９のいずれか一項に記載の化合物。
  61. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が、同じ数の炭素原子を有する、請求項１〜６０のいずれか一項に記載の化合物。
  62. Ｒ４が、Ｃ５〜２０アルケニルから選択される、請求項１〜６１のいずれか一項に記載の化合物。
  63. Ｒ４が、Ｃ１２アルケニルである、請求項１〜６２のいずれか一項に記載の化合物。
  64. Ｒ４が、Ｃ１８アルケニルである、請求項１〜６３のいずれか一項に記載の化合物。
  65. Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、Ｃ６〜２０アルケニルから選択され、Ｒ４およびＲ５が、Ｃ６〜２０アルキルから選択される、請求項１〜６４のいずれか一項に記載の化合物。
  66. Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、Ｃ６〜２０アルキルから選択され、Ｒ４およびＲ５が、Ｃ６〜２０アルケニルから選択される、請求項１〜６５のいずれか一項に記載の化合物。
  67. Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、同じ数の炭素原子を有する、請求項１〜６６のいずれか一項に記載の化合物。
  68. Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、６、８、９、１２、１４、または１８個の炭素原子を有する、請求項１〜６７のいずれか一項に記載の化合物。
  69. Ｒ４およびＲ５が、同じ数の炭素原子を有する、請求項１〜６８のいずれか一項に記載の化合物。
  70. Ｒ４およびＲ５が、６、８、９、１２、１４、または１８個の炭素原子を有する、請求項１〜６９のいずれか一項に記載の化合物。
  71. Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、Ｃ１８アルケニルである、請求項１〜７０のいずれか一項に記載の化合物。
  72. Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、リノレイルである、請求項１〜７１のいずれか一項に記載の化合物。
  73. Ｒ４およびＲ５が、Ｃ６アルキルである、請求項１〜７２のいずれか一項に記載の化合物。
  74. Ｒ４およびＲ５が、Ｃ８アルキルである、請求項１〜７３のいずれか一項に記載の化合物。
  75. Ｒ４およびＲ５が、Ｃ９アルキルである、請求項１〜７４のいずれか一項に記載の化合物。
  76. Ｒ４およびＲ５が、Ｃ１２アルキルである、請求項１〜７５のいずれか一項に記載の化合物。
  77. Ｒ４およびＲ５が、Ｃ１４アルキルである、請求項１〜７６のいずれか一項に記載の化合物。
  78. Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、Ｃ６アルキルである、請求項１〜７７のいずれか一項に記載の化合物。
  79. Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、Ｃ８アルキルである、請求項１〜７８のいずれか一項に記載の化合物。
  80. Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、Ｃ９アルキルである、請求項１〜７９のいずれか一項に記載の化合物。
  81. Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、Ｃ１２アルキルである、請求項１〜８０のいずれか一項に記載の化合物。
  82. Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、Ｃ１４アルキルである、請求項１〜８１のいずれか一項に記載の化合物。
  83. Ｒ４およびＲ５が、Ｃ１８アルケニルである、請求項１〜８２のいずれか一項に記載の化合物。
  84. Ｒ４およびＲ５が、リノレイルである、請求項１〜８３のいずれか一項に記載の化合物。
  85. 前記化合物が、化合物１〜１６、４２〜６６、６８〜７６、および８０〜１０９、およびその塩もしくは異性体から選択される、請求項１〜８４のいずれか一項に記載の化合物。
  86. 前記化合物が、化合物４、５６〜５８、６１〜６２、７１、８０〜８４、８７、および８９〜１０９、およびその塩もしくは異性体から選択される、請求項１〜８５のいずれか一項に記載の化合物。
  87. 前記化合物が、
    、およびその塩もしくは異性体から選択される、請求項１〜８６のいずれか一項に記載の化合物。
  88. 式（ＩＩ）：
    （式中、
    Ａ１およびＡ２がそれぞれ、独立して、ＣＨまたはＮから選択され、Ａ１およびＡ２の少なくとも１つがＮであり；
    Ｚが、ＣＨ２であるか、または存在せず、ここで、ＺがＣＨ２である場合、破線（１）および（２）はそれぞれ、単結合を表し；Ｚが存在しない場合、破線（１）および（２）は両方とも存在せず；
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が、独立して、Ｃ６〜２０アルキルおよびＣ６〜２０アルケニルからなる群から選択され；
    ここで、環Ａが、
    である場合、
    ｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が同じであり、ここで、Ｒ１が、Ｃ１２アルキル、Ｃ１８アルキル、またはＣ１８アルケニルでなく；
    ｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の１つのみが、Ｃ６〜２０アルケニルから選択され；
    ｉｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つが、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つの他のものと異なる数の炭素原子を有し；
    ｉｖ）Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、Ｃ６〜２０アルケニルから選択され、Ｒ４およびＲ５が、Ｃ６〜２０アルキルから選択され；または
    ｖ）Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、Ｃ６〜２０アルキルから選択され、Ｒ４およびＲ５が、Ｃ６〜２０アルケニルから選択される）
    で表される化合物、またはその塩もしくは異性体。
  89. 式（ＩＩａ）
    のものである、請求項８８のいずれか一項に記載の化合物。
  90. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が同じであり、ここで、Ｒ１が、Ｃ１２アルキル、Ｃ１８アルキル、またはＣ１８アルケニルでない、請求項８８〜８９のいずれか一項に記載の化合物。
  91. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が、Ｃ９アルキルである、請求項８８〜９０のいずれか一項に記載の化合物。
  92. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が、Ｃ１４アルキルである、請求項８８〜９１のいずれか一項に記載の化合物。
  93. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の１つのみが、Ｃ６〜２０アルケニルから選択される、請求項８８〜９２のいずれか一項に記載の化合物。
  94. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が、同じ数の炭素原子を有する、請求項８８〜９３のいずれか一項に記載の化合物。
  95. Ｒ４が、Ｃ５〜２０アルケニルから選択される、請求項８８〜９４のいずれか一項に記載の化合物。
  96. Ｒ４が、Ｃ１２アルケニルである、請求項８８〜９５のいずれか一項に記載の化合物。
  97. Ｒ４が、Ｃ１８アルケニルである、請求項８８〜９６のいずれか一項に記載の化合物。
  98. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つが、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つの他のものと異なる数の炭素原子を有する、請求項８８〜９７のいずれか一項に記載の化合物。
  99. Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、Ｃ６〜２０アルケニルから選択され、Ｒ４およびＲ５が、Ｃ６〜２０アルキルから選択される、請求項８８〜９８のいずれか一項に記載の化合物。
  100. Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、Ｃ６〜２０アルキルから選択され、Ｒ４およびＲ５が、Ｃ６〜２０アルケニルから選択される、請求項８８〜９９のいずれか一項に記載の化合物。
  101. Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、同じ数の炭素原子を有する、請求項８８〜１００のいずれか一項に記載の化合物。
  102. Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、６、８、９、１２、１４、または１８個の炭素原子を有する、請求項８８〜１０１のいずれか一項に記載の化合物。
  103. Ｒ４およびＲ５が、同じ数の炭素原子を有する、請求項８８〜１０２のいずれか一項に記載の化合物。
  104. Ｒ４およびＲ５が、６、８、９、１２、１４、または１８個の炭素原子を有する、請求項８８〜１０３のいずれか一項に記載の化合物。
  105. Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、Ｃ１８アルケニルである、請求項８８〜１０４のいずれか一項に記載の化合物。
  106. Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、リノレイルである、請求項８８〜１０５のいずれか一項に記載の化合物。
  107. Ｒ４およびＲ５が、Ｃ６アルキルである、請求項８８〜１０６のいずれか一項に記載の化合物。
  108. Ｒ４およびＲ５が、Ｃ８アルキルである、請求項８８〜１０７のいずれか一項に記載の化合物。
  109. Ｒ４およびＲ５が、Ｃ９アルキルである、請求項８８〜１０８のいずれか一項に記載の化合物。
  110. Ｒ４およびＲ５が、Ｃ１２アルキルである、請求項８８〜１０９のいずれか一項に記載の化合物。
  111. Ｒ４およびＲ５が、Ｃ１４アルキルである、請求項８８〜１１０のいずれか一項に記載の化合物。
  112. Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、Ｃ６アルキルである、請求項８８〜１１１のいずれか一項に記載の化合物。
  113. Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、Ｃ８アルキルである、請求項８８〜１１２のいずれか一項に記載の化合物。
  114. Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、Ｃ９アルキルである、請求項８８〜１１３のいずれか一項に記載の化合物。
  115. Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、Ｃ１２アルキルである、請求項８８〜１１４のいずれか一項に記載の化合物。
  116. Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、Ｃ１４アルキルである、請求項８８〜１１５のいずれか一項に記載の化合物。
  117. Ｒ４およびＲ５が、Ｃ１８アルケニルである、請求項８８〜１１６のいずれか一項に記載の化合物。
  118. Ｒ４およびＲ５が、リノレイルである、請求項８８〜１１７のいずれか一項に記載の化合物。
  119. （ｉ）Ｒ１が、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５と異なる数の炭素原子を有し、（ｉｉ）Ｒ３が、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ５と異なる数の炭素原子を有し、または（ｉｉｉ）Ｒ４が、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ５と異なる数の炭素原子を有する、請求項８８〜１１８のいずれか一項に記載の化合物。
  120. 前記化合物が、化合物１７〜３４、およびその塩もしくは異性体から選択される、請求項８８〜１１９のいずれか一項に記載の化合物。
  121. 式（ＩＩＩ）：
    （式中、
    Ａ３が、ＣＨまたはＮであり；
    Ａ４が、ＣＨ２またはＮＨであり；Ａ３およびＡ４の少なくとも１つが、ＮまたはＮＨであり；
    Ｚが、ＣＨ２であるか、または存在せず、ここで、ＺがＣＨ２である場合、破線（１）および（２）はそれぞれ、単結合を表し；Ｚが存在しない場合、破線（１）および（２）は両方とも存在せず；
    Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、独立して、Ｃ５〜２０アルキル、Ｃ５〜２０アルケニル、−Ｒ’’ＭＲ’、−Ｒ＊ＹＲ’’、−ＹＲ’’、および−Ｒ＊ＯＲ’’からなる群から選択され；
    各Ｍが、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、アリール基、およびヘテロアリール基から選択され；
    Ｘ１およびＸ２が、独立して、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−ＣＨＲ−、−ＣＨＹ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｓ）−、および−ＣＨ（ＳＨ）−からなる群から選択され；
    各Ｙが、独立して、Ｃ３〜６炭素環であり；
    各Ｒ＊が、独立して、Ｃ１〜１２アルキルおよびＣ２〜１２アルケニルからなる群から選択され；
    各Ｒが、独立して、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ３〜６炭素環からなる群から選択され；
    各Ｒ’が、独立して、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、およびＨからなる群から選択され；
    各Ｒ’’が、独立して、Ｃ３〜１２アルキルおよびＣ３〜１２アルケニルからなる群から選択される）
    で表される化合物、またはその塩もしくは異性体。
  122. Ａ３およびＡ４の少なくとも１つが、ＮまたはＮＨである、請求項１２１のいずれか一項に記載の化合物。
  123. Ａ３がＮであり、Ａ４がＮＨである、請求項１２１〜１２２のいずれか一項に記載の化合物。
  124. Ａ３がＮであり、Ａ４がＣＨ２である、請求項１２１〜１２３のいずれか一項に記載の化合物。
  125. Ａ３がＣＨであり、Ａ４がＮＨである、請求項１２１〜１２４のいずれか一項に記載の化合物。
  126. 式（ＩＩＩａ）
    のものである、請求項１２１〜１２５のいずれか一項に記載の化合物。
  127. Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、独立して、Ｃ５〜２０アルキルおよびＣ５〜２０アルケニルからなる群から選択される、請求項１２１〜１２６のいずれか一項に記載の化合物。
  128. Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が同じである、請求項１２１〜１２７のいずれか一項に記載の化合物。
  129. Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、Ｃ６アルキルである、請求項１２１〜１２８のいずれか一項に記載の化合物。
  130. Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、Ｃ９アルキルである、請求項１２１〜１２９のいずれか一項に記載の化合物。
  131. Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、Ｃ１２アルキルである、請求項１２１〜１３０のいずれか一項に記載の化合物。
  132. Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、Ｃ１４アルキルである、請求項１２１〜１３１のいずれか一項に記載の化合物。
  133. Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、Ｃ１８アルケニルである、請求項１２１〜１３２のいずれか一項に記載の化合物。
  134. Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、リノレイルである、請求項１２１〜１３３のいずれか一項に記載の化合物。
  135. Ｘ１およびＸ２の少なくとも１つが、−ＣＨ２−でない、請求項１２１〜１３４のいずれか一項に記載の化合物。
  136. Ｘ１が−ＣＨ２−でない、請求項１２１〜１３５のいずれか一項に記載の化合物。
  137. Ｘ１が−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１２１〜１３６のいずれか一項に記載の化合物。
  138. Ｘ２が−ＣＨ２−でない、請求項１２１〜１３７のいずれか一項に記載の化合物。
  139. Ｘ２が−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１２１〜１３８のいずれか一項に記載の化合物。
  140. 前記化合物が、化合物３５〜４１および７７、およびその塩もしくは異性体から選択される、請求項１２１〜１３９のいずれか一項に記載の化合物。
  141. 式（Ｉｂ）：
    （式中、
    Ａ６およびＡ７がそれぞれ、独立して、ＣＨまたはＮから選択され、ここで、Ａ６およびＡ７の少なくとも１つが、Ｎであり；
    Ｚが、ＣＨ２であるか、または存在せず、ここで、ＺがＣＨ２である場合、破線（１）および（２）はそれぞれ、単結合を表し；Ｚが存在しない場合、破線（１）および（２）は両方とも存在せず；
    Ｘ４およびＸ５が、独立して、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−ＣＨＲ−、−ＣＨＹ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−、−ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｓ）−、および−ＣＨ（ＳＨ）−からなる群から選択され；
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５がそれぞれ、独立して、Ｃ５〜２０アルキルおよびＣ５〜２０アルケニル、−Ｒ’’ＭＲ’、−Ｒ＊ＹＲ’’、−ＹＲ’’、および−Ｒ＊ＯＲ’’からなる群から選択され；
    各Ｍが、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、アリール基、およびヘテロアリール基からなる群から選択され；
    各Ｙが、独立して、Ｃ３〜６炭素環であり；
    各Ｒ＊が、独立して、Ｃ１〜１２アルキルおよびＣ２〜１２アルケニルからなる群から選択され；
    各Ｒが、独立して、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ３〜６炭素環からなる群から選択され；
    各Ｒ’が、独立して、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、およびＨからなる群から選択され；
    各Ｒ’’が、独立して、Ｃ３〜１２アルキルおよびＣ３〜１２アルケニルからなる群から選択される）
    で表される化合物、またはその塩もしくは異性体。
  142. Ａ６がＮであり、Ａ７がＮであり、またはＡ６がＣＨであり、Ａ７がＮである、請求項１４１のいずれか一項に記載の化合物。
  143. Ａ６がＮであり、Ａ７がＮである場合、（ｉ）Ｘ４およびＸ５の少なくとも１つが、−ＣＨ２−でなく、（ｉｉ）Ｘ４およびＸ５の少なくとも１つが、−Ｃ（Ｏ）−であり；および／または（ｉｉｉ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５の少なくとも１つが、−Ｒ’’ＭＲ’である、請求項１４１〜１４２のいずれか一項に記載の化合物。
  144. Ｘ４が−ＣＨ２−であり、Ｘ５が−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１４１〜１４３のいずれか一項に記載の化合物。
  145. Ｘ４およびＸ５が、−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１４１〜１４４のいずれか一項に記載の化合物。
  146. Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が同じである、請求項１４１〜１４５のいずれか一項に記載の化合物。
  147. Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が、Ｃ９アルキルである、請求項１４１〜１４６のいずれか一項に記載の化合物。
  148. 前記化合物が、化合物６７およびその塩もしくは異性体から選択される、請求項１４１〜１４７のいずれか一項に記載の化合物。
  149. Ｚが存在しない、請求項１４１〜１４８のいずれか一項に記載の化合物。
  150. ＺがＣＨ２である、請求項１４１〜１４９のいずれか一項に記載の化合物。
  151. 式（１７−Ｉ）：
    （式中、
    Ｒ１ａが−（ＣＨ２）ｎ ａＱａであり、ここで、Ｑａが、複素環、−ＯＲａ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ ａＮ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＸａ ３、−ＣＸａ ２Ｈ、−ＣＸａＨ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、および−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒａから選択され、各ｎａが、独立して、１、２、３、４、および５から選択され；
    Ｒ２ａおよびＲ３ａがそれぞれ、独立して、Ｃ３〜２４アルキル、Ｃ３〜２４アルケニル、−Ｒａ＊ＹａＲａ’’、−ＹａＲａ’’、および−Ｒａ＊ＯＲａ’’からなる群から選択され；
    各Ｙａが、独立して、Ｃ３〜６炭素環であり；
    各Ｒａ＊が、独立して、Ｃ１〜１２アルキルおよびＣ１〜１２アルケニルからなる群から選択され；
    各Ｘａが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群から選択され；
    各Ｒａが、独立して、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、およびＨからなる群から選択され；
    各Ｒａ’’が、Ｃ３〜１２アルキルおよびＣ３〜１２アルケニルからなる群から選択され；
    ここで、Ｒ２ａが、７個以下の炭素原子を含む）
    で表される化合物、またはその塩もしくは異性体。
  152. Ｒ３ａが、７個以下の炭素原子を含む、請求項１５１に記載の化合物。
  153. 前記化合物が、化合物１７−１および１７−２、およびその塩もしくは異性体から選択される、請求項１５１または１５２に記載の化合物。
  154. 式（１７−Ｉ）
    （式中、
    Ｒ１ａが−（ＣＨ２）ｎ ａＱａであり、ここで、Ｑａが、複素環、−ＯＲａ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ ａＮ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＸａ ３、−ＣＸａ ２Ｈ、−ＣＸａＨ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、および−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒａから選択され、各ｎａが、独立して、１、２、３、４、および５から選択され；
    各Ｘａが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群から選択され；
    Ｒ２ａが、Ｃ８〜２４アルケニルからなる群から選択され；
    Ｒ３ａが、Ｃ８〜２４アルキルからなる群から選択され；
    各Ｒａが、独立して、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、およびＨからなる群から選択される）
    で表される化合物、またはその塩もしくは異性体。
  155. Ｒ３ａが、Ｃ９アルキルである、請求項１５４に記載の化合物。
  156. Ｒ３ａが、Ｃ１２アルキルである、請求項１５４または１５５に記載の化合物。
  157. Ｒ３ａが、Ｃ１４アルキルである、請求項１５４または１５５に記載の化合物。
  158. Ｒ３ａが、Ｃ１８アルキルである、請求項１５４または１５５に記載の化合物。
  159. Ｒ２ａが、Ｃ１８アルケニルである、請求項１５４〜１５８のいずれか一項に記載の化合物。
  160. Ｒ２ａが、リノレイルである、請求項１５４〜１５８のいずれか一項に記載の化合物。
  161. 前記化合物が、化合物１７−３〜１７−６、およびその塩もしくは異性体から選択される、請求項１５４〜１６０のいずれか一項に記載の化合物。
  162. 式（１７−Ｉ）
    （式中、
    Ｒ１ａが−（ＣＨ２）ｎ ａＱであり、ここで、Ｑが、複素環、−ＯＲａ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ ａＮ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＸａ ３、−ＣＸａ ２Ｈ、−ＣＸａＨ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、および−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒａから選択され、各ｎａが、独立して、１、２、３、４、および５から選択され；
    各Ｘａが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群から選択され；
    Ｒ２ａが、Ｃ１３〜２０アルキルからなる群から選択され；
    Ｒ３ａが、Ｃ８〜２０アルキルからなる群から選択され；
    各Ｒａが、独立して、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、およびＨからなる群から選択される）
    で表される化合物、またはその塩もしくは異性体。
  163. Ｒ２ａおよびＲ３ａが同じである、請求項１６２に記載の化合物。
  164. Ｒ２ａが、Ｃ１４アルキルである、請求項１６２または１６３に記載の化合物。
  165. Ｒ３ａが、Ｃ１４アルキルである、請求項１６２〜１６４のいずれか一項に記載の化合物。
  166. 前記化合物が、化合物１７−７、およびその塩もしくは異性体から選択される、請求項１６２〜１６５のいずれか一項に記載の化合物。
  167. 式（１７−Ｉ）
    （式中、
    Ｒ１ａが−（ＣＨ２）ｎ ａＱａであり、ここで、Ｑａが−ＯＲａであり、Ｒａが、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、およびＨからなる群から選択され、ここで、ｎａが、１、２、３、４、および５から選択され；
    Ｒ２ａおよびＲ３ａがそれぞれ、独立して、Ｃ８〜２０アルケニルからなる群から選択され、
    ここで、
    ｉ）Ｒａが、Ｃ１〜３アルキルおよびＣ２〜３アルケニルからなる群から選択され；または
    ｉｉ）Ｒ１ａが−（ＣＨ２）２ＯＨであり、Ｒ２ａおよびＲ３ａがそれぞれ、１つ以下の二重結合を含む）
    で表される化合物、またはその塩もしくは異性体。
  168. Ｒ１ａが−（ＣＨ２）２ＯＣＨ３である、請求項１６７に記載の化合物。
  169. Ｒ１ａが−（ＣＨ２）２ＯＨである、請求項１６７に記載の化合物。
  170. Ｒ２ａが、Ｃ１８アルケニルである、請求項１６７〜１６９のいずれか一項に記載の化合物。
  171. Ｒ２ａが、リノレイルである、請求項１６７〜１６９のいずれか一項に記載の化合物。
  172. Ｒ３ａが、Ｃ１８アルケニルである、請求項１６７〜１７１のいずれか一項に記載の化合物。
  173. Ｒ３ａが、リノレイルである、請求項１６７〜１７１のいずれか一項に記載の化合物。
  174. Ｒ２ａおよびＲ３ａが同じである、請求項１６７〜１７３のいずれか一項に記載の化合物。
  175. 前記化合物が、化合物１７−８および１７−９、およびその塩もしくは異性体から選択される、請求項１６７〜１７４のいずれか一項に記載の化合物。
  176. Ｑａが−ＯＲａである、請求項１５１〜１７５のいずれか一項に記載の化合物。
  177. ＲａがＨである、請求項１５１〜１７６のいずれか一項に記載の化合物。
  178. Ｒａが−ＣＨ３である、請求項１５１〜１７６のいずれか一項に記載の化合物。
  179. ｎａが１である、請求項１５１〜１７８のいずれか一項に記載の化合物。
  180. ｎａが２である、請求項１５１〜１７８のいずれか一項に記載の化合物。
  181. ｎａが３である、請求項１５１〜１７８のいずれか一項に記載の化合物。
  182. ｎａが４である、請求項１５１〜１７８のいずれか一項に記載の化合物。
  183. ｎａが５である、請求項１５１〜１７８のいずれか一項に記載の化合物。
  184. 式（１９−Ｉ）：
    （Ｒ１ｂが、Ｈ、Ｃ１〜５アルキル、Ｃ２〜５アルケニル、−Ｒｂ’’ＭｂＲｂ’、Ｃ３〜６炭素環、−（ＣＨ２）ｎＱｂ、および−（ＣＨ２）ｎＣＨＱｂＲｂからなる群から選択され、ここで、Ｑｂが、複素環、−ＯＲｂ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＣＸｂ ３、−ＣＸｂ ２Ｈ、−ＣＸｂＨ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ）２、−Ｎ（Ｒｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒｂ、および−Ｎ（Ｒｂ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｂから選択され、各ｎが、独立して、１、２、３、４、および５から選択され；
    Ｒ２ｂおよびＲ３ｂが、独立して、Ｃ１〜２０アルキル、Ｃ２〜２０アルケニル、−Ｒｂ’’ＭｂＲｂ’、−Ｒｂ＊ＹｂＲｂ’’、−ＹｂＲｂ’’、および−Ｒｂ＊ＯＲｂ’’からなる群から選択され；
    各Ｍｂが、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｂ’）−、−Ｎ（Ｒｂ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｂ’）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、アリール基、およびヘテロアリール基からなる群から選択され；
    Ｗが、−ＣＨ２−、−ＣＨＲｂ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｓ）−、および−ＣＨ（ＳＨ）−からなる群から選択され；
    各Ｘｂが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群から選択され；
    各Ｙｂが、独立して、Ｃ３〜６炭素環であり；
    各Ｒｂ＊が、独立して、Ｃ１〜１２アルキルおよびＣ１〜１２アルケニルからなる群から選択され；
    各Ｒｂが、独立して、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ３〜６炭素環、Ｃ２〜３アルケニル、およびＨからなる群から選択され；
    各Ｒｂ’が、独立して、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、およびＨからなる群から選択され；
    各Ｒｂ’’が、独立して、Ｃ３〜１２アルキルおよびＣ３〜１２アルケニルからなる群から選択される）
    で表される化合物、またはその塩もしくは異性体。
  185. Ｗが−ＣＨ２−でない、請求項１８４に記載の化合物。
  186. Ｗが−ＣＨ２−である、請求項１８４に記載の化合物。
  187. Ｗが−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１８４に記載の化合物。
  188. Ｒ２ｂまたはＲ３ｂが、−Ｒｂ’’ＭｂＲｂ’である、請求項１８４〜１８７のいずれか一項に記載の化合物。
  189. 少なくとも１つのＭｂが、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である、請求項１８４〜１８８のいずれか一項に記載の化合物。
  190. 少なくとも１つのＲｂ’’が、Ｃ５アルキルである、請求項１８４〜１８９のいずれか一項に記載の化合物。
  191. 少なくとも１つのＲｂ’が、Ｃ５アルキルである、請求項１８４〜１９０のいずれか一項に記載の化合物。
  192. Ｒ２ｂが、Ｃ１〜２０アルキルから選択される、請求項１８４〜１９１のいずれか一項に記載の化合物。
  193. Ｒ２ｂが、Ｃ９アルキルである、請求項１８４〜１９１のいずれか一項に記載の化合物。
  194. Ｒ２ｂが、Ｃ１２アルキルである、請求項１８４〜１９１のいずれか一項に記載の化合物。
  195. Ｒ２ｂが、Ｃ２〜２０アルケニルから選択される、請求項１８４〜１９１のいずれか一項に記載の化合物。
  196. Ｒ２ｂが、Ｃ１８アルケニルである、請求項１８４〜１９１のいずれか一項に記載の化合物。
  197. Ｒ２ｂが、リノレイルである、請求項１８４〜１９１のいずれか一項に記載の化合物。
  198. Ｒ３ｂが、Ｃ１〜２０アルキルから選択される、請求項１８４〜１９７のいずれか一項に記載の化合物。
  199. Ｒ３ｂが、Ｃ９アルキルである、請求項１８４〜１９７のいずれか一項に記載の化合物。
  200. Ｒ３ｂが、Ｃ１２アルキルである、請求項１８４〜１９７のいずれか一項に記載の化合物。
  201. Ｒ３ｂが、Ｃ２〜２０アルケニルから選択される、請求項１８４〜１９７のいずれか一項に記載の化合物。
  202. Ｒ３ｂが、Ｃ１８アルケニルである、請求項１８４〜１９７のいずれか一項に記載の化合物。
  203. Ｒ３ｂが、リノレイルである、請求項１８４〜１９７のいずれか一項に記載の化合物。
  204. Ｒ１ｂが、ＨおよびＣ１〜５アルキルからなる群から選択される、請求項１８４〜２０３のいずれか一項に記載の化合物。
  205. Ｒ１ｂが、Ｈである、請求項１８４〜２０３のいずれか一項に記載の化合物。
  206. Ｒ１ｂが、Ｃ１アルキルである、請求項１８４〜２０３のいずれか一項に記載の化合物。
  207. Ｒ１ｂが、−（ＣＨ２）ｎＱｂである、請求項１８４〜２０３のいずれか一項に記載の化合物。
  208. Ｑｂが、複素環である、請求項１８４〜２０７のいずれか一項に記載の化合物。
  209. Ｑｂが、Ｃ１〜５アルコキシで任意に置換されるフェニル基である、請求項１８４〜２０７のいずれか一項に記載の化合物。
  210. ｎが１である、請求項１８４〜２０９のいずれか一項に記載の化合物。
  211. ｎが２である、請求項１８４〜２０９のいずれか一項に記載の化合物。
  212. ｎが３である、請求項１８４〜２０９のいずれか一項に記載の化合物。
  213. ｎが４である、請求項１８４〜２０９のいずれか一項に記載の化合物。
  214. ｎが５である、請求項１８４〜２０９のいずれか一項に記載の化合物。
  215. Ｒ２ｂおよびＲ３ｂが同じである、請求項１８４〜２１４のいずれか一項に記載の化合物。
  216. 前記化合物が、化合物１９−１〜１９−５、およびその塩もしくは異性体から選択される、請求項１８４〜２１５のいずれか一項に記載の化合物。
  217. 式（１９−ＩＩ）：
    （式中、
    Ｒ１ｂがＣ６〜２０アルキルであり；
    Ｒ２ｂおよびＲ３ｂが、独立して、Ｃ６〜２０アルケニルである）
    で表される化合物、またはその塩もしくは異性体。
  218. Ｒ１ｂがＣ１２アルキルである、請求項２１７に記載の化合物。
  219. Ｒ２ｂが、Ｃ１８アルケニルである、請求項２１７または２１８に記載の化合物。
  220. Ｒ２ｂが、リノレイルである、請求項２１７または２１８に記載の化合物。
  221. Ｒ３ｂが、Ｃ１８アルケニルである、請求項２１７〜２２０のいずれか一項に記載の化合物。
  222. Ｒ３ｂが、リノレイルである、請求項２１７〜２２０のいずれか一項に記載の化合物。
  223. 前記化合物が、化合物１９−６である、請求項２１７〜２２２のいずれか一項に記載の化合物。
  224. 式（２０−Ｉ）：
    （式中、
    Ｒ１ｃが、Ｃ３〜６炭素環、−（ＣＨ２）ｎ ｃＱｃ、−（ＣＨ２）ｎ ｃＣＨＱｃＲｃ、−ＣＨＱｃＲｃ、および−ＣＱｃ（Ｒｃ）２からなる群から選択され、ここで、Ｑｃが、複素環、−ＯＲｃ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ ｃＮ（Ｒｃ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＣＸｃ ３、−ＣＸｃ ２Ｈ、−ＣＸｃＨ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、および−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｃから選択され、各ｎｃが、独立して、１、２、３、４、および５から選択され；
    Ｒ２ｃ、Ｒ３ｃ、およびＲ４ｃが、独立して、Ｃ１〜２０アルキル、Ｃ２〜２０アルケニル、−Ｒｃ’’ＭｃＲｃ’、−Ｒｃ＊ＹｃＲｃ’’、−ＹｃＲｃ’’、および−Ｒｃ＊ＯＲｃ’’からなる群から選択され；
    各Ｍｃが、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ’）−、−Ｎ（Ｒｃ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｃ’）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、アリール基、およびヘテロアリール基からなる群から選択され；
    各Ｘｃが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群から選択され；
    各Ｙｃが、独立して、Ｃ３〜６炭素環であり；
    各Ｒｃ＊が、独立して、Ｃ１〜１２アルキルおよびＣ１〜１２アルケニルからなる群から選択され；
    各Ｒｃが、独立して、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、およびＨからなる群から選択され；
    各Ｒｃ’が、独立して、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、およびＨからなる群から選択され；
    各Ｒｃ’’が、独立して、Ｃ３〜１２アルキルおよびＣ３〜１２アルケニルからなる群から選択され、
    ここで、
    ｉ）Ｒ１ｃが、Ｃ３〜６炭素環、−（ＣＨ２）ｎ ｃＱｃ、−（ＣＨ２）ｎ ｃＣＨＱｃＲｃ、−ＣＨＱｃＲｃ、および−ＣＱｃ（Ｒｃ）２からなる群から選択され、ここで、Ｑｃが、複素環、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ ｃＮ（Ｒｃ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＣＸｃ ３、−ＣＸｃ ２Ｈ、−ＣＸｃＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、および−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｃから選択され、各ｎｃが、独立して、１、２、３、４、および５から選択され；および／または
    ｉｉ）Ｒ２ｃ、Ｒ３ｃ、およびＲ４ｃの少なくとも１つが、−Ｒｃ’’ＭｃＲｃ’である）
    で表される化合物、またはその塩もしくは異性体。
  225. Ｒ１ｃが、−（ＣＨ２）ｎ ｃＱｃ、−（ＣＨ２）ｎ ｃＣＨＱｃＲｃ、−ＣＨＱｃＲｃ、および−ＣＱｃ（Ｒｃ）２からなる群から選択され、ここで、Ｑｃが、複素環、−Ｏ（ＣＨ２）ｎ ｃＮ（Ｒｃ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＣＸｃ ３、−ＣＸｃ ２Ｈ、−ＣＸｃＨ２、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｃ）２、−Ｎ（Ｒｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、および−Ｎ（Ｒｃ）Ｓ（Ｏ）２Ｒｃから選択され、各ｎｃが、独立して、１、２、３、４、および５から選択される、請求項２２４に記載の化合物。
  226. Ｒ１ｃが−（ＣＨ２）ｎ ｃＱｃである、請求項２２４または２２５に記載の化合物。
  227. ｎｃが、１または２である、請求項２２４〜２２６のいずれか一項に記載の化合物。
  228. Ｑｃが、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃまたはＯＲｃである、請求項２２４〜２２７のいずれか一項に記載の化合物。
  229. ＲｃがＨである、請求項２２４〜２２８のいずれか一項に記載の化合物。
  230. Ｒ２ｃ、Ｒ３ｃ、およびＲ４ｃの少なくとも１つが、−Ｒｃ’’ＭｃＲｃ’である、請求項２２４〜２２９のいずれか一項に記載の化合物。
  231. Ｒ２ｃが−Ｒｃ’’ＭＲｃ’である、請求項２２４〜２３０のいずれか一項に記載の化合物。
  232. Ｒ３ｃが−Ｒｃ’’ＭＲｃ’である、請求項２２４〜２３１のいずれか一項に記載の化合物。
  233. Ｒ４ｃが−Ｒｃ’’ＭｃＲｃ’である、請求項２２４〜２３２のいずれか一項に記載の化合物。
  234. 少なくとも１つのＭｃが、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である、請求項２２４〜２３３のいずれか一項に記載の化合物。
  235. 各Ｍｃが、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である、請求項２２４〜２３４のいずれか一項に記載の化合物。
  236. 少なくとも１つのＲｃ’’が、Ｃ５アルキルである、請求項２２４〜２３５のいずれか一項に記載の化合物。
  237. 各Ｒｃ’’が、Ｃ５アルキルである、請求項２２４〜２３５のいずれか一項に記載の化合物。
  238. 少なくとも１つのＲｃ’’が、Ｃ７アルキルである、請求項２２４〜２３６のいずれか一項に記載の化合物。
  239. 各Ｒｃ’’が、Ｃ７アルキルである、請求項２２４〜２３５のいずれか一項に記載の化合物。
  240. 少なくとも１つのＲｃ’が、Ｃ５アルキルである、請求項２２４〜２３９のいずれか一項に記載の化合物。
  241. 各Ｒｃ’が、Ｃ５アルキルである、請求項２２４〜２３９のいずれか一項に記載の化合物。
  242. 少なくとも１つのＲｃ’が、Ｃ７アルキルである、請求項２２４〜２４０のいずれか一項に記載の化合物。
  243. 各Ｒｃ’が、Ｃ７アルキルである、請求項２２４〜２３９のいずれか一項に記載の化合物。
  244. 少なくとも１つのＲｃ’が、Ｃ９アルキルである、請求項２２４〜２４２のいずれか一項に記載の化合物。
  245. 各Ｒｃ’が、Ｃ９アルキルである、請求項２２４〜２３９のいずれか一項に記載の化合物。
  246. 各Ｒｃ’が、Ｃ１７アルキルである、請求項２２４〜２３９のいずれか一項に記載の化合物。
  247. Ｒｃ’が分枝鎖状である、請求項２２４〜２４６のいずれか一項に記載の化合物。
  248. Ｒ２ｃ、Ｒ３ｃ、およびＲ４ｃが、Ｃ５〜２０アルキルからなる群から選択される、請求項２２４〜２４７のいずれか一項に記載の化合物。
  249. Ｒ２ｃ、Ｒ３ｃ、およびＲ４ｃが、Ｃ１２アルキルである、請求項２２４〜２４７のいずれか一項に記載の化合物。
  250. Ｒ２ｃが、Ｃ５〜２０アルキルおよびＣ５〜２０アルケニルからなる群から選択される、請求項２２４〜２４７のいずれか一項に記載の化合物。
  251. Ｒ２ｃが、Ｃ１２アルキルである、請求項２２４〜２４７のいずれか一項に記載の化合物。
  252. Ｒ３ｃが、Ｃ５〜２０アルキルおよびＣ５〜２０アルケニルからなる群から選択される、請求項２２４〜２５１のいずれか一項に記載の化合物。
  253. Ｒ３ｃが、Ｃ６アルキルである、請求項２２４〜２５１のいずれか一項に記載の化合物。
  254. Ｒ３ｃが、Ｃ９アルキルである、請求項２２４〜２５１のいずれか一項に記載の化合物。
  255. Ｒ３ｃが、Ｃ１２アルキルである、請求項２２４〜２５１のいずれか一項に記載の化合物。
  256. Ｒ４ｃが、Ｃ５〜２０アルキルおよびＣ５〜２０アルケニルからなる群から選択される、請求項２２４〜２５５のいずれか一項に記載の化合物。
  257. Ｒ４ｃが、Ｃ６アルキルである、請求項２２４〜２５５のいずれか一項に記載の化合物。
  258. Ｒ４ｃが、Ｃ９アルキルである、請求項２２４〜２５５のいずれか一項に記載の化合物。
  259. Ｒ４ｃが、Ｃ１２アルキルである、請求項２２４〜２５５のいずれか一項に記載の化合物。
  260. Ｒ３ｃおよびＲ４ｃが同じである、請求項２２４〜２５９のいずれか一項に記載の化合物。
  261. 前記化合物が、化合物２０−１〜２０−１０、およびその塩もしくは異性体から選択される、請求項２２４〜２６０のいずれか一項に記載の化合物。
  262. 式（２０−Ｉ）：
    （式中、
    Ｒ１ｃが、−（ＣＨ２）ｎ ｃＱｃ、−（ＣＨ２）ｎ ｃＣＨＱｃＲｃ、−ＣＨＱｃＲｃ、および−ＣＱｃ（Ｒｃ）２からなる群から選択され、ここで、Ｑｃが、−ＯＲｃ、−ＣＮ、および−Ｎ（Ｒｃ）２から選択され、ｎｃが、１、２、３、４、および５から選択され；
    Ｒ２ｃおよびＲ３ｃが、独立して、Ｃ６〜２０アルキルおよびＣ６〜２０アルケニルからなる群から選択され；
    Ｒ４ｃが、Ｃ１３〜２０アルキルおよびＣ５〜２０アルケニルからなる群から選択され；
    各Ｒｃが、独立して、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、およびＨからなる群から選択される）
    で表される化合物、またはその塩もしくは異性体。
  263. Ｒ３ｃが、Ｃ１４アルキルである、請求項２６２に記載の化合物。
  264. Ｒ３ｃが、Ｃ１８アルケニルである、請求項２６２に記載の化合物。
  265. Ｒ３ｃが、リノレイルである、請求項２６２に記載の化合物。
  266. Ｒ４ｃが、Ｃ１４アルキルである、請求項２６２〜２６５のいずれか一項に記載の化合物。
  267. Ｒ４ｃが、Ｃ１８アルケニルである、請求項２６２〜２６５のいずれか一項に記載の化合物。
  268. Ｒ４ｃが、リノレイルである、請求項２６２〜２６５のいずれか一項に記載の化合物。
  269. Ｒ２ｃが、Ｃ１２アルキルである、請求項２６２〜２６８のいずれか一項に記載の化合物。
  270. Ｒ２ｃが、Ｃ１４アルキルである、請求項２６２〜２６８のいずれか一項に記載の化合物。
  271. Ｒ２ｃが、Ｃ１８アルケニルである、請求項２６２〜２６８のいずれか一項に記載の化合物。
  272. Ｒ２ｃが、リノレイルである、請求項２６２〜２６８のいずれか一項に記載の化合物。
  273. Ｒ３ｃおよびＲ４ｃが同じである、請求項２６２〜２７２のいずれか一項に記載の化合物。
  274. Ｒ１ｃが−（ＣＨ２）ｎ ｃＱｃである、請求項２６２〜２７３のいずれか一項に記載の化合物。
  275. Ｑｃが−ＯＲｃである、請求項２６２〜２７４のいずれか一項に記載の化合物。
  276. ＲｃがＨである、請求項２６２〜２７５のいずれか一項に記載の化合物。
  277. ｎｃが２である、請求項２６２〜２７６のいずれか一項に記載の化合物。
  278. ｎｃが３である、請求項２６２〜２７６のいずれか一項に記載の化合物。
  279. 前記化合物が、化合物２０−１１〜２０−１４、およびその塩もしくは異性体から選択される、請求項２６２〜２７８のいずれか一項に記載の化合物。
  280. 式（２０−Ｉ）：
    （式中、
    Ｒ１ｃが、−（ＣＨ２）ｎ ｃＱｃ、−（ＣＨ２）ｎ ｃＣＨＱｃＲｃ、−ＣＨＱｃＲｃ、および−ＣＱｃ（Ｒｃ）２からなる群から選択され、ここで、Ｑｃが、−ＯＲｃ、−ＣＮ、および−Ｎ（Ｒｃ）２から選択され、ｎｃが、１、２、３、４、および５から選択され；
    Ｒ２ｃ、Ｒ３ｃ、およびＲ４ｃが、独立して、Ｃ６〜２０アルキルおよびＣ６〜２０アルケニルからなる群から選択され；
    各Ｒｃが、独立して、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、およびＨからなる群から選択され；
    ここで、
    ｉ）Ｒ２ｃが、Ｃ１〜１１アルキルおよびＣ２〜５アルケニルからなる群から選択され、および／または
    ｉｉ）Ｒ３ｃが、Ｃ１〜１１アルキルおよびＣ２〜５アルケニルからなる群から選択される）
    で表される化合物、またはその塩もしくは異性体。
  281. Ｒ２ｃが、Ｃ１〜１１アルキルおよびＣ２〜５アルケニルからなる群から選択される、請求項２８０に記載の化合物。
  282. Ｒ２ｃが、Ｃ６アルキルである、請求項２８０に記載の化合物。
  283. Ｒ２ｃが、Ｃ９アルキルである、請求項２８０に記載の化合物。
  284. Ｒ２ｃが、Ｃ１２アルキルである、請求項２８０に記載の化合物。
  285. Ｒ３ｃが、Ｃ１〜１１アルキルおよびＣ２〜５アルケニルからなる群から選択される、請求項２８０〜２８４のいずれか一項に記載の化合物。
  286. Ｒ３ｃが、Ｃ６アルキルである、請求項２８０〜２８４のいずれか一項に記載の化合物。
  287. Ｒ３ｃが、Ｃ９アルキルである、請求項２８０〜２８４のいずれか一項に記載の化合物。
  288. Ｒ３ｃが、Ｃ１２アルキルである、請求項２８０〜２８４のいずれか一項に記載の化合物。
  289. Ｒ４ｃが、Ｃ６アルキルである、請求項２８０〜２８８のいずれか一項に記載の化合物。
  290. Ｒ４ｃが、Ｃ９アルキルである、請求項２８０〜２８８のいずれか一項に記載の化合物。
  291. Ｒ４ｃが、Ｃ１２アルキルである、請求項２８０〜２８８のいずれか一項に記載の化合物。
  292. Ｒ１ｃが−（ＣＨ２）ｎ ｃＱｃである、請求項２８０〜２９１のいずれか一項に記載の化合物。
  293. Ｑｃが−ＯＲｃである、請求項２８０〜２９２のいずれか一項に記載の化合物。
  294. ＲｃがＨである、請求項２８０〜２９３のいずれか一項に記載の化合物。
  295. ｎｃが２である、請求項２８０〜２９４のいずれか一項に記載の化合物。
  296. ｎｃが３である、請求項２８０〜２９４のいずれか一項に記載の化合物。
  297. 前記化合物が、化合物２０−１５〜２０−１８、およびその塩もしくは異性体から選択される、請求項２８０〜２９６のいずれか一項に記載の化合物。
  298. 式（２０−Ｉ）：
    （式中、
    Ｒ１ｃが、−（ＣＨ２）ｎ ｃＱｃ、−（ＣＨ２）ｎ ｃＣＨＱｃＲｃ、−ＣＨＱｃＲｃ、および−ＣＱｃ（Ｒｃ）２からなる群から選択され、ここで、Ｑｃが、−ＯＲｃ、−ＣＮ、および−Ｎ（Ｒｃ）２から選択され、ｎｃが、１、２、３、４、および５から選択され；
    Ｒ２ｃが、Ｈ、Ｃ１２〜２０アルキル、およびＣ６〜２０アルケニルからなる群から選択され；
    Ｒ３ｃおよびＲ４ｃがそれぞれ、Ｃ１２アルキルであり；
    各Ｒｃが、独立して、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、およびＨからなる群から選択される）
    で表される化合物、またはその塩もしくは異性体。
  299. Ｒ２ｃがＨである、請求項２９８に記載の化合物。
  300. Ｒ２ｃが、Ｃ１２アルキルである、請求項２９８に記載の化合物。
  301. Ｒ２ｃが、Ｃ１２アルケニルである、請求項２９８に記載の化合物。
  302. Ｒ２ｃが、Ｃ１４アルキルである、請求項２９８に記載の化合物。
  303. Ｒ２ｃが、Ｃ１８アルケニルである、請求項２９８に記載の化合物。
  304. Ｒ２ｃが、リノレイルである、請求項２９８に記載の化合物。
  305. Ｒ１ｃが−（ＣＨ２）ｎ ｃＱｃである、請求項２９８〜３０４のいずれか一項に記載の化合物。
  306. Ｑｃが−ＯＲｃである、請求項２９８〜３０５のいずれか一項に記載の化合物。
  307. ＲｃがＨである、請求項２９８〜３０６のいずれか一項に記載の化合物。
  308. ｎｃが２である、請求項２９８〜３０７のいずれか一項に記載の化合物。
  309. ｎｃが３である、請求項２９８〜３０７のいずれか一項に記載の化合物。
  310. ｎｃが４である、請求項２９８〜３０７のいずれか一項に記載の化合物。
  311. 前記化合物が、化合物２０−１９〜２０−２５、およびその塩もしくは異性体から選択される、請求項２９８〜３１０のいずれか一項に記載の化合物。
  312. 式（２１−Ｉ）：
    （式中、
    Ｒ１ｄおよびＲ２ｄが、独立して、Ｈ、Ｃ１〜５アルキル、およびＣ２〜５アルケニルからなる群から選択され；
    ｎｄが、１、２、３、４、および５から選択され；
    ｋが、０、１、２、および３から選択され；
    Ｒ３ｄおよびＲ４ｄが、独立して、Ｃ１〜２０アルキル、Ｃ２〜２０アルケニル、−Ｒｄ’’ＭｄＲｄ’、−Ｒｄ＊ＹｄＲｄ’’、−ＹｄＲｄ’’、および−Ｒｄ＊ＯＲｄ’’からなる群から選択され；
    各Ｍｄが、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ’）−、−Ｎ（Ｒｄ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｄ’）Ｏ−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択されるか、または存在せず；
    各Ｙｄが、独立して、Ｃ３〜６炭素環であり；
    各Ｒｄ＊が、独立して、Ｃ１〜１２アルキルおよびＣ１〜１２アルケニルからなる群から選択され；
    各Ｒｄ’が、独立して、Ｃ１〜１２アルキル、Ｃ２〜１２アルケニル、およびＨからなる群から選択され；
    各Ｒｄ’’が、独立して、Ｃ３〜１２アルキルおよびＣ３〜１２アルケニルからなる群から選択され、
    ここで、Ｒ３ｄおよびＲ４ｄが、ｉ）同じ炭素原子またはｉｉ）隣接する炭素原子のいずれかに結合される）
    で表される化合物、またはその塩もしくは異性体。
  313. Ｒ３ｄおよびＲ４ｄが、同じ炭素原子に結合される、請求項３１２に記載の化合物。
  314. Ｒ３ｄおよびＲ４ｄが、Ｃ＊に隣接する炭素原子に結合される、請求項３１２または３１３に記載の化合物。
  315. Ｒ３ｄおよびＲ４ｄが、Ｃ＊に隣接する炭素原子に結合されない、請求項３１２または３１３に記載の化合物。
  316. Ｒ３ｄおよびＲ４ｄが、隣接する炭素原子に結合される、請求項３１２に記載の化合物。
  317. Ｒ３ｄおよびＲ４ｄの一方または両方が、Ｃ＊に隣接する炭素原子に結合される、請求項３１２または３１６に記載の化合物。
  318. ｋが０である、請求項３１２〜３１７のいずれか一項に記載の化合物。
  319. ｋが１である、請求項３１２〜３１７のいずれか一項に記載の化合物。
  320. ｋが２である、請求項３１２〜３１７のいずれか一項に記載の化合物。
  321. ｋが３である、請求項３１２〜３１７のいずれか一項に記載の化合物。
  322. Ｍｄが存在しない、請求項３１２〜３２１のいずれか一項に記載の化合物。
  323. Ｍｄが、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｄ’）−、−Ｎ（Ｒｄ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲｄ’）Ｏ−、および−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される、請求項３１２〜３２１のいずれか一項に記載の化合物。
  324. Ｍｄが−Ｃ（Ｏ）Ｏ−である、請求項３１２〜３２１のいずれか一項に記載の化合物。
  325. ｎｄが１である、請求項３１２〜３２４のいずれか一項に記載の化合物。
  326. ｎｄが２である、請求項３１２〜３２４のいずれか一項に記載の化合物。
  327. ｎｄが３である、請求項３１２〜３２４のいずれか一項に記載の化合物。
  328. Ｒ１ｄが、Ｃ１〜５アルキルから選択される、請求項３１２〜３２７のいずれか一項に記載の化合物。
  329. Ｒ１ｄが、Ｃ１アルキルである、請求項３１２〜３２７のいずれか一項に記載の化合物。
  330. Ｒ２ｄが、Ｃ１〜５アルキルから選択される、請求項３１２〜３２９のいずれか一項に記載の化合物。
  331. Ｒ２ｄが、Ｃ１アルキルである、請求項３１２〜３２９のいずれか一項に記載の化合物。
  332. Ｒ３ｄが、Ｃ２〜２０アルケニルである、請求項３１２〜３３１のいずれか一項に記載の化合物。
  333. Ｒ３ｄが、Ｃ１７アルケニルである、請求項３１２〜３３１のいずれか一項に記載の化合物。
  334. Ｒ３ｄが、Ｃ１８アルケニルである、請求項３１２〜３３１のいずれか一項に記載の化合物。
  335. Ｒ３ｄが、リノレイルである、請求項３１２〜３３１のいずれか一項に記載の化合物。
  336. Ｒ３ｄが、Ｃ１９アルケニルである、請求項３１２〜３３１のいずれか一項に記載の化合物。
  337. Ｒ４ｄが、Ｃ２〜２０アルケニルから選択される、請求項３１２〜３３６のいずれか一項に記載の化合物。
  338. Ｒ４ｄが、Ｃ１７アルケニルである、請求項３１２〜３３６のいずれか一項に記載の化合物。
  339. Ｒ４ｄが、Ｃ１８アルケニルである、請求項３１２〜３３６のいずれか一項に記載の化合物。
  340. Ｒ４ｄが、リノレイルである、請求項３１２〜３３６のいずれか一項に記載の化合物。
  341. Ｒ４ｄが、Ｃ１９アルケニルである、請求項３１２〜３３６のいずれか一項に記載の化合物。
  342. 前記化合物が、化合物２１−１〜２１−６、およびその塩もしくは異性体から選択される、請求項３１２〜３４１のいずれか一項に記載の化合物。
  343. 請求項１〜３４２のいずれか一項に記載の化合物を含む脂質成分を含むナノ粒子組成物。
  344. 前記脂質成分が、リン脂質をさらに含む、請求項３４３のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
  345. 前記脂質成分が、構造脂質をさらに含む、請求項３４３〜３４４のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
  346. 前記脂質成分が、ＰＥＧ脂質をさらに含む、請求項３４３〜３４５のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
  347. リン脂質、構造脂質、ＰＥＧ脂質、および請求項１〜３４２のいずれか一項に記載の化合物を含む脂質成分を含むナノ粒子組成物。
  348. リン脂質、構造脂質、ＰＥＧ脂質、および式（１７−Ｉ）
    （式中、
    Ｒ１ａが−（ＣＨ２）ｎＱａであり、ここで、Ｑａが、複素環、−ＯＲａ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＸａ ３、−ＣＸａ ２Ｈ、−ＣＸａＨ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、−Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、および−Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）２Ｒａから選択され、各ｎが、独立して、１、２、３、４、および５から選択され；
    各Ｘａが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群から選択され；
    Ｒ２ａが、Ｃ８〜１２アルキルからなる群から選択され；
    Ｒ３ａが、Ｃ８〜２０アルキルからなる群から選択され；
    各Ｒａが、独立して、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、およびＨからなる群から選択される）
    の化合物、またはその塩もしくは異性体を含む脂質成分を含むナノ粒子組成物。
  349. Ｒ２ａがＣ９アルキルである、請求項３４８に記載のナノ粒子組成物。
  350. Ｒ２ａがＣ１２アルキルである、請求項３４８に記載のナノ粒子組成物。
  351. Ｒ２ａおよびＲ３ａが同じである、請求項３４８〜３５０のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
  352. Ｑａが−ＯＲａであり、ｎが、２、３、および４から選択される、請求項３４８〜３５１のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
  353. 前記化合物が、化合物１７−１０〜１７−１３、およびその塩もしくは異性体から選択される、請求項３４８〜３５２のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
  354. 前記リン脂質が、１，２−ジリノレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＬＰＣ）、１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−ホスホコリン（ＤＭＰＣ）、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＯＰＣ）、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＰＰＣ）、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＳＰＣ）、１，２−ジウンデカノイル−ｓｎ−グリセロ−ホスホコリン（ＤＵＰＣ）、１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＰＯＰＣ）、１，２−ジ−Ｏ−オクタデセニル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（１８：０ジエーテルＰＣ）、１−オレオイル−２−コレステリルヘミスクシノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＯＣｈｅｍｓＰＣ）、１−ヘキサデシル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（Ｃ１６ Ｌｙｓｏ ＰＣ）、１，２−ジリノレノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジアラキドノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジドコサヘキサエノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、１，２−ジフィタノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＭＥ １６．０ ＰＥ）、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、１，２−ジリノレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、１，２−ジリノレノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、１，２−ジアラキドノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、１，２−ジドコサヘキサエノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−ｒａｃ−（１−グリセロール）ナトリウム塩（ＤＯＰＧ）、スフィンゴミエリン、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項３４８〜３５３のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
  355. 前記リン脂質が、ＤＯＰＥである、請求項３４８〜３５４のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
  356. 前記リン脂質が、ＤＳＰＣである、請求項３４８〜３５５のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
  357. 前記構造脂質が、コレステロール、フェコステロール、シトステロール、エルゴステロール、カンペステロール、スチグマステロール、ブラシカステロール、トマチジン、ウルソール酸、α−トコフェロール、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項３４８〜３５６のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
  358. 前記構造脂質が、コレステロールである、請求項３４８〜３５７のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
  359. 前記ＰＥＧ脂質が、ＰＥＧ修飾ホスファチジルエタノールアミン、ＰＥＧ修飾ホスファチジン酸、ＰＥＧ修飾セラミド、ＰＥＧ修飾ジアルキルアミン、ＰＥＧ修飾ジアシルグリセロール、ＰＥＧ修飾ジアルキルグリセロール、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項３４８〜３５８のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
  360. 前記脂質成分が、約３０ｍｏｌ％〜約６０ｍｏｌ％の前記化合物、約０ｍｏｌ％〜約３０ｍｏｌ％のリン脂質、約１８．５ｍｏｌ％〜約４８．５ｍｏｌ％の構造脂質、および約０ｍｏｌ％〜約１０ｍｏｌ％のＰＥＧ脂質を含む、請求項３４８〜３５９のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
  361. 前記脂質成分が、約５０ｍｏｌ％の前記化合物、約１０ｍｏｌ％のリン脂質、約３８．５ｍｏｌ％の構造脂質、および約１．５ｍｏｌ％のＰＥＧ脂質を含む、請求項３４８〜３６０のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
  362. 前記脂質成分が、３−（ジドデシルアミノ）−Ｎ１，Ｎ１，４−トリドデシル−１−ピペラジンエタンアミン（ＫＬ１０）、Ｎ１−［２−（ジドデシルアミノ）エチル］−Ｎ１，Ｎ４，Ｎ４−トリドデシル−１，４−ピペラジンジエタンアミン（ＫＬ２２）、１４，２５−ジトリデシル−１５，１８，２１，２４−テトラアザ−オクタトリアコンタン（ＫＬ２５）、１，２−ジリノレイルオキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンプロパン（ＤＬｉｎ−ＤＭＡ）、２，２−ジリノレイル−４−ジメチルアミノメチル−［１，３］−ジオキソラン（ＤＬｉｎ−Ｋ−ＤＭＡ）、ヘプタトリアコンタ−６，９，２８，３１−テトラエン−１９−イル４−（ジメチルアミノ）ブタノエート（ＤＬｉｎ−ＭＣ３−ＤＭＡ）、２，２−ジリノレイル−４−（２−ジメチルアミノエチル）−［１，３］−ジオキソラン（ＤＬｉｎ−ＫＣ２−ＤＭＡ）、１，２−ジオレイルオキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミンプロパン（ＤＯＤＭＡ）、２−（｛８−［（３β）−コレスタ−５−エン−３−イルオキシ］オクチル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ］プロパン−１−アミン（オクチル−ＣＬｉｎＤＭＡ）、（２Ｒ）−２−（｛８−［（３β）−コレスタ−５−エン−３−イルオキシ］オクチル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ］プロパン−１−アミン（オクチル−ＣＬｉｎＤＭＡ（２Ｒ））、（２Ｓ）−２−（｛８−［（３β）−コレスタ−５−エン−３−イルオキシ］オクチル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ］プロパン−１−アミン（オクチル−ＣＬｉｎＤＭＡ（２Ｓ））、（１２Ｚ，１５Ｚ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ノニルヘンイコサ−１２，１５−ジエン−１−アミン、およびＮ，Ｎ−ジメチル−１−｛（１Ｓ，２Ｒ）−２−オクチルシクロプロピル｝ヘプタデカン−８−アミンからなる群から選択されるカチオン性および／またはイオン性脂質をさらに含む、請求項３４８〜３６１のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
  363. 治療薬および／または予防薬をさらに含む、請求項３４８〜３６２のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
  364. 前記治療薬および／または予防薬が、ワクチンまたは免疫応答を誘発することが可能な化合物である、請求項３４８〜３６３のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
  365. 前記治療薬および／または予防薬が核酸である、請求項３４８〜３６４のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
  366. 前記治療薬および／または予防薬がリボ核酸（ＲＮＡ）である、請求項３４８〜３６５のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
  367. 前記ＲＮＡが、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、非対称干渉ＲＮＡ（ａｉＲＮＡ）、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、ダイサー基質ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）、小ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項３４８〜３６６のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
  368. 前記ＲＮＡがｍＲＮＡである、請求項３４８〜３６７のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
  369. 前記ｍＲＮＡが、ステムループ、鎖終止ヌクレオシド、ポリＡ配列、ポリアデニル化シグナル、および／または５’キャップ構造の１つ以上を含む、請求項３４８〜３６８のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
  370. 前記治療薬および／または予防薬の封入効率が、少なくとも５０％である、請求項３４８〜３６９のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
  371. 前記治療薬および／または予防薬の封入効率が、少なくとも８０％である、請求項３４８〜３７０のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
  372. 前記治療薬および／または予防薬の封入効率が、少なくとも９０％である、請求項３４８〜３７１のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
  373. 前記治療薬および／または予防薬に対する前記脂質成分のｗｔ／ｗｔ比が、約１０：１〜約６０：１である、請求項３４８〜３７２のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
  374. 前記治療薬および／または予防薬に対する前記脂質成分のｗｔ／ｗｔ比が、約２０：１である、請求項３４８〜３７３のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
  375. 前記Ｎ：Ｐ比が、約２：１〜約３０：１である、請求項３４８〜３７４のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
  376. 前記Ｎ：Ｐ比が、約５．６７：１である、請求項３４８〜３７５のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
  377. 前記ナノ粒子組成物の平均サイズが、約７０ｎｍ〜約１００ｎｍである、請求項３４８〜３７６のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
  378. 前記ナノ粒子組成物の多分散指数が、約０．１０〜約０．２０である、請求項３４８〜３７７のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
  379. 前記ナノ粒子組成物が、約−１０ｍＶ〜約＋２０ｍＶのゼータ電位を有する、請求項３４８〜３７８のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
  380. 前記ナノ粒子組成物を、哺乳動物細胞と接触させる際、前記ナノ粒子組成物の前記細胞取り込みが、ＬＤＬＲ非依存性である、請求項３４８〜３７９のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
  381. 前記ナノ粒子組成物を、哺乳動物細胞と接触させる際、前記ナノ粒子組成物の前記細胞取り込みが、ＬＤＬＲ依存性である、請求項３４８〜３８０のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
  382. 前記ナノ粒子組成物を、哺乳動物細胞と接触させる際、前記ナノ粒子組成物の前記細胞取り込みが、ａｐｏＥ非依存性である、請求項３４８〜３８１のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
  383. 前記ナノ粒子組成物を、哺乳動物細胞と接触させる際、前記ナノ粒子組成物の前記細胞取り込みが、ａｐｏＥ依存性である、請求項３４８〜３８２のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
  384. 前記ナノ粒子組成物を、哺乳動物細胞と接触させる際、前記ナノ粒子組成物の前記細胞取り込みが、ＬＤＬＲ−ａｐｏＥ相互作用に依存性である、請求項３４８〜３８３のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
  385. 前記ナノ粒子組成物を、哺乳動物細胞と接触させる際、前記ナノ粒子組成物の前記細胞取り込みが、ＬＤＬＲ−ａｐｏＥ相互作用に非依存性である、請求項３４８〜３８４のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
  386. 前記ナノ粒子組成物を、哺乳動物細胞と接触させて、ポリペプチドを生成する際、前記ポリペプチドの前記生成が、異なる組織に由来する細胞より哺乳動物肝細胞においてより高い、請求項３４８〜３８５のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
  387. 前記ナノ粒子組成物を、哺乳動物細胞と接触させて、ポリペプチドを生成する際、前記ポリペプチドの前記生成が、実質的に、哺乳動物肝細胞において起こる、請求項３４８〜３８６のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物。
  388. 請求項３４８〜３８７のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物と、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
  389. 治療薬および／または予防薬を、哺乳動物細胞に送達する方法であって、請求項３４８〜３８７のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物を対象に投与することを含み、前記投与が、前記細胞を、ナノ粒子組成物と接触させることを含み、それによって、前記治療薬および／または予防薬が、前記細胞に送達される方法。
  390. ｍＲＮＡを哺乳動物細胞に送達する方法であって、（ｉ）リン脂質、構造脂質、ＰＥＧ脂質、および式（ＩＶ）：
    の化合物を含む脂質成分と、（ｉｉ）ｍＲＮＡとを含むナノ粒子組成物を、対象に投与することを含み、前記投与が、前記細胞を、前記ナノ粒子組成物と接触させることを含み、それによって、前記治療薬および／または予防薬が、前記細胞に送達される方法。
  391. 前記ナノ粒子組成物が、静脈内に、筋肉内に、皮内に、皮下に、鼻腔内に、または吸入によって投与される、請求項３９０のいずれか一項に記載の方法。
  392. 約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの用量の前記治療薬および／または予防薬が、前記哺乳動物に投与される、請求項３９０〜３９１のいずれか一項に記載の方法。
  393. 前記哺乳動物細胞への前記治療薬および／または予防薬の送達が、ＬＤＬＲ非依存性である、請求項３９０〜３９２のいずれか一項に記載の方法。
  394. 前記哺乳動物細胞への前記治療薬および／または予防薬の送達が、ＬＤＬＲ依存性である、請求項３９０〜３９３のいずれか一項に記載の方法。
  395. 前記哺乳動物細胞への前記治療薬および／または予防薬の送達が、ａｐｏＥ非依存性である、請求項３９０〜３９４のいずれか一項に記載の方法。
  396. 前記哺乳動物細胞への前記治療薬および／または予防薬の送達が、ａｐｏＥ依存性である、請求項３９０〜３９５のいずれか一項に記載の方法。
  397. 前記哺乳動物細胞への前記治療薬および／または予防薬の送達が、ＬＤＬＲ−ａｐｏＥ相互作用に非依存性である、請求項３９０〜３９６のいずれか一項に記載の方法。
  398. 前記哺乳動物細胞への前記治療薬および／または予防薬の送達が、ＬＤＬＲ−ａｐｏＥ相互作用に依存性である、請求項３９０〜３９７のいずれか一項に記載の方法。
  399. 哺乳動物細胞内で目的のポリペプチドを生成する方法であって、前記細胞を、請求項３４８〜３８７のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物と接触させることを含み、前記治療薬および／または予防薬がｍＲＮＡであり、前記ｍＲＮＡが、前記目的のポリペプチドをコードし、それによって、前記ｍＲＮＡが、前記細胞内で翻訳されて、前記目的のポリペプチドを生成することが可能である方法。
  400. 哺乳動物細胞内で目的のポリペプチドを生成する方法であって、前記細胞を、（ｉ）リン脂質、構造脂質、ＰＥＧ脂質、および式（ＩＶ）
    の化合物を含む脂質成分と、（ｉｉ）前記目的のポリペプチドをコードするｍＲＮＡとを含むナノ粒子組成物と接触させることを含み、それによって、前記ｍＲＮＡが、前記細胞内で翻訳されて、前記目的のポリペプチドを生成することができる方法。
  401. 前記哺乳動物細胞が、哺乳動物中にある、請求項４００のいずれか一項に記載の方法。
  402. 前記ポリペプチドの前記生成が、異なる組織に由来する細胞より哺乳動物肝細胞においてより高い、請求項４００〜４０１のいずれか一項に記載の方法。
  403. 前記ポリペプチドの前記生成が、実質的に、哺乳動物肝細胞において起こる、請求項４００〜４０２のいずれか一項に記載の方法。
  404. 前記ナノ粒子組成物が、静脈内に、筋肉内に、皮内に、皮下に、鼻腔内に、または吸入によって投与される、請求項４００〜４０３のいずれか一項に記載の方法。
  405. 約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの用量の前記ｍＲＮＡが、前記哺乳動物に投与される、請求項４００〜４０４のいずれか一項に記載の方法。
  406. 前記哺乳動物細胞中の前記目的のポリペプチドの生成が、ＬＤＬＲ非依存性である、請求項４００〜４０５のいずれか一項に記載の方法。
  407. 前記哺乳動物細胞中の前記目的のポリペプチドの生成が、ＬＤＬＲ依存性である、請求項４００〜４０６のいずれか一項に記載の方法。
  408. 前記哺乳動物細胞中の前記目的のポリペプチドの生成が、ａｐｏＥ非依存性である、請求項４００〜４０７のいずれか一項に記載の方法。
  409. 前記哺乳動物細胞中の前記目的のポリペプチドの生成が、ａｐｏＥ依存性である、請求項４００〜４０８のいずれか一項に記載の方法。
  410. 前記哺乳動物細胞中の前記目的のポリペプチドの生成が、ＬＤＬＲ−ａｐｏＥ相互作用に非依存性である、請求項４００〜４０９のいずれか一項に記載の方法。
  411. 前記哺乳動物細胞中の前記目的のポリペプチドの生成が、ＬＤＬＲ−ａｐｏＥ相互作用に依存性である、請求項４００〜４１０のいずれか一項に記載の方法。
  412. 必要とする哺乳動物における疾患または障害を治療する方法であって、治療有効量の請求項３４３〜３８７のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物を、前記哺乳動物に投与することを含む方法。
  413. 必要とする哺乳動物における疾患または障害を治療する方法であって、（ｉ）リン脂質、構造脂質、ＰＥＧ脂質、および式（ＩＶ）
    の化合物を含む脂質成分と、（ｉｉ）ｍＲＮＡとを含む治療有効量のナノ粒子組成物を、前記哺乳動物に投与することを含む方法。
  414. 前記疾患または障害が、機能不全または異常タンパク質またはポリペプチド活性によって特徴付けられる、請求項４１３のいずれか一項に記載の方法。
  415. 前記疾患または障害が、感染症、癌および増殖性疾患、遺伝性疾患、自己免疫疾患、糖尿病、神経変性疾患、心血管および腎血管疾患、ならびに代謝性疾患からなる群から選択される、請求項４１３〜４１４のいずれか一項に記載の方法。
  416. 前記ナノ粒子組成物が、静脈内に、筋肉内に、皮内に、皮下に、鼻腔内に、または吸入によって投与される、請求項４１３〜４１５のいずれか一項に記載の方法。
  417. 約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの用量の前記治療薬および／または予防薬が、前記哺乳動物に投与される、請求項４１３〜４１６のいずれか一項に記載の方法。
  418. 治療薬および／または予防薬を、哺乳動物の器官に特異的に送達する方法であって、請求項３４３〜３８７のいずれか一項に記載のナノ粒子組成物を哺乳動物に投与することを含み、前記投与が、前記哺乳動物の器官を、前記ナノ粒子組成物と接触させることを含み、それによって、前記治療薬および／または予防薬が、前記器官に送達される方法。
  419. ｍＲＮＡを哺乳動物器官に特異的に送達する方法であって、（ｉ）リン脂質、構造脂質、ＰＥＧ脂質、および式（ＩＶ）
    の化合物を含む脂質成分と、（ｉｉ）ｍＲＮＡとを含むナノ粒子組成物を、哺乳動物に投与することを含み、前記投与が、前記哺乳動物器官を、前記ナノ粒子組成物と接触させることを含み、それによって、前記治療薬および／または予防薬が、前記器官に送達される方法。
  420. 肝臓への前記ｍＲＮＡの前記送達が、異なる器官に対する送達より著しく高い、請求項４１９のいずれか一項に記載の方法。
  421. 前記ナノ粒子組成物が、式（Ｉ）の化合物を含む、請求項４１９〜４２０のいずれか一項に記載の方法。
  422. 前記ナノ粒子組成物が、化合物４を含む、請求項４１９〜４２１のいずれか一項に記載の方法。
  423. 前記ナノ粒子組成物が、静脈内に、筋肉内に、皮内に、皮下に、鼻腔内に、または吸入によって投与される、請求項４１９〜４２２のいずれか一項に記載の方法。
  424. 約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの用量の前記治療薬および／または予防薬が、前記哺乳動物に投与される、請求項４１９〜４２３のいずれか一項に記載の方法。
  425. 前記接触または投与工程の前に、前記哺乳動物を、１つ以上のさらなる化合物で前処理することをさらに含み、前処理が、前記１つ以上のさらなる化合物を、前記哺乳動物に投与することを含む、請求項４１９〜４２４のいずれか一項に記載の方法。
  426. 前記哺乳動物が、前記接触または投与工程の２４時間前または数時間前に前処理される、請求項４１９〜４２５のいずれか一項に記載の方法。
  427. 前記哺乳動物が、前記接触または投与工程の約１時間前に前処理される、請求項４１９〜４２６のいずれか一項に記載の方法。
  428. 前記１つ以上のさらなる化合物が、抗炎症性化合物、ステロイド、スタチン、エストラジオール、ＢＴＫ阻害剤、Ｓ１Ｐ１アゴニスト、グルココルチコイド受容体調節因子（ＧＲＭ）、および抗ヒスタミンからなる群から選択される、請求項４１９〜４２７のいずれか一項に記載の方法。
  429. 前記１つ以上のさらなる化合物が、デキサメタゾン、メトトレキサート、アセトアミノフェン、Ｈ１受容体拮抗薬、およびＨ２受容体拮抗薬からなる群から選択される、請求項４１９〜４２８のいずれか一項に記載の方法。
  430. 前記哺乳動物が、ＬＤＬＲ欠損である、請求項４１９〜４２９のいずれか一項に記載の方法。
  431. 前記哺乳動物が、ＬＤＬＲ欠損でない、請求項４１９〜４３０のいずれか一項に記載の方法。
  432. 前記哺乳動物が、ａｐｏＥ欠損である、請求項４１９〜４３１のいずれか一項に記載の方法。
  433. 前記哺乳動物が、ａｐｏＥ欠損でない、請求項４１９〜４３２のいずれか一項に記載の方法。
  434. 前記哺乳動物が、異常なＬＤＬＲ−ａｐｏＥ相互作用を有する、請求項４１９〜４３３のいずれか一項に記載の方法。
  435. 前記哺乳動物が、正常なＬＤＬＲ−ａｐｏＥ相互作用を有する、請求項４１９〜４３４のいずれか一項に記載の方法。
  436. 前記哺乳動物がヒトである、請求項４１９〜４３５のいずれか一項に記載の方法。
JP2018532573A 2015-12-22 2016-12-22 薬剤の細胞内送達のための化合物および組成物 Active JP7114465B2 (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2022119505A JP7367137B2 (ja) 2015-12-22 2022-07-27 薬剤の細胞内送達のための化合物および組成物

Applications Claiming Priority (15)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562271179P 2015-12-22 2015-12-22
US201562271160P 2015-12-22 2015-12-22
US201562271137P 2015-12-22 2015-12-22
US201562271146P 2015-12-22 2015-12-22
US201562271200P 2015-12-22 2015-12-22
US62/271,179 2015-12-22
US62/271,146 2015-12-22
US62/271,137 2015-12-22
US62/271,160 2015-12-22
US62/271,200 2015-12-22
US201662338474P 2016-05-18 2016-05-18
US62/338,474 2016-05-18
US201662413345P 2016-10-26 2016-10-26
US62/413,345 2016-10-26
PCT/US2016/068300 WO2017112865A1 (en) 2015-12-22 2016-12-22 Compounds and compositions for intracellular delivery of agents

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2022119505A Division JP7367137B2 (ja) 2015-12-22 2022-07-27 薬剤の細胞内送達のための化合物および組成物

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2019508371A true JP2019508371A (ja) 2019-03-28
JP2019508371A5 JP2019508371A5 (ja) 2020-02-06
JP7114465B2 JP7114465B2 (ja) 2022-08-08

Family

ID=57944500

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2018532573A Active JP7114465B2 (ja) 2015-12-22 2016-12-22 薬剤の細胞内送達のための化合物および組成物
JP2022119505A Active JP7367137B2 (ja) 2015-12-22 2022-07-27 薬剤の細胞内送達のための化合物および組成物

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2022119505A Active JP7367137B2 (ja) 2015-12-22 2022-07-27 薬剤の細胞内送達のための化合物および組成物

Country Status (15)

Country Link
US (3) US10799463B2 (ja)
EP (2) EP4036079A3 (ja)
JP (2) JP7114465B2 (ja)
AU (2) AU2016377681B2 (ja)
CA (1) CA3007297A1 (ja)
CY (1) CY1125087T1 (ja)
DK (1) DK3394030T3 (ja)
ES (1) ES2913626T3 (ja)
HR (1) HRP20220268T1 (ja)
HU (1) HUE057877T2 (ja)
LT (1) LT3394030T (ja)
PL (1) PL3394030T3 (ja)
RS (1) RS63051B1 (ja)
SI (1) SI3394030T1 (ja)
WO (1) WO2017112865A1 (ja)

Families Citing this family (108)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2014329452B2 (en) 2013-10-03 2019-06-20 Moderna Therapeutics, Inc. Polynucleotides encoding low density lipoprotein receptor
PL3766916T3 (pl) 2014-06-25 2023-02-27 Acuitas Therapeutics Inc. Nowe lipidy i formulacje nanocząstek lipidowych do dostarczania kwasów nukleinowych
US10221127B2 (en) 2015-06-29 2019-03-05 Acuitas Therapeutics, Inc. Lipids and lipid nanoparticle formulations for delivery of nucleic acids
AU2016324310B2 (en) 2015-09-17 2021-04-08 Modernatx, Inc. Compounds and compositions for intracellular delivery of therapeutic agents
SI3718565T1 (sl) 2015-10-22 2022-08-31 Modernatx, Inc. Cepiva za respiratorni virus
AU2016343803B2 (en) 2015-10-28 2021-04-29 Acuitas Therapeutics, Inc. Novel lipids and lipid nanoparticle formulations for delivery of nucleic acids
JP7114465B2 (ja) 2015-12-22 2022-08-08 モデルナティエックス インコーポレイテッド 薬剤の細胞内送達のための化合物および組成物
US11583504B2 (en) 2016-11-08 2023-02-21 Modernatx, Inc. Stabilized formulations of lipid nanoparticles
US20180153822A1 (en) 2016-11-10 2018-06-07 Translate Bio, Inc. Process of Preparing mRNA-Loaded Lipid Nanoparticles
CA3055653A1 (en) * 2017-03-15 2018-09-20 Modernatx, Inc. Lipid nanoparticle formulation
AU2018234692B2 (en) 2017-03-15 2022-06-02 Modernatx, Inc. Compounds and compositions for intracellular delivery of therapeutic agents
DK3596042T3 (da) 2017-03-15 2022-04-11 Modernatx Inc Krystalformer af aminolipider
US20200085944A1 (en) 2017-03-17 2020-03-19 Curevac Ag Rna vaccine and immune checkpoint inhibitors for combined anticancer therapy
WO2018187590A1 (en) 2017-04-05 2018-10-11 Modernatx, Inc. Reduction or elimination of immune responses to non-intravenous, e.g., subcutaneously administered therapeutic proteins
WO2018191657A1 (en) 2017-04-13 2018-10-18 Acuitas Therapeutics, Inc. Lipids for delivery of active agents
JP7297676B2 (ja) 2017-04-28 2023-06-26 アクイタス セラピューティクス インコーポレイテッド 新規なカルボニル脂質、および核酸を送達するための脂質ナノ粒子製剤
EP3638678A1 (en) * 2017-06-14 2020-04-22 Modernatx, Inc. Compounds and compositions for intracellular delivery of agents
EP3638215A4 (en) 2017-06-15 2021-03-24 Modernatx, Inc. RNA FORMULATIONS
BR112019028280A2 (pt) 2017-07-04 2020-07-14 Curevac Ag moléculas de ácido nucleico
US11639329B2 (en) 2017-08-16 2023-05-02 Acuitas Therapeutics, Inc. Lipids for use in lipid nanoparticle formulations
US11542225B2 (en) 2017-08-17 2023-01-03 Acuitas Therapeutics, Inc. Lipids for use in lipid nanoparticle formulations
US11524932B2 (en) 2017-08-17 2022-12-13 Acuitas Therapeutics, Inc. Lipids for use in lipid nanoparticle formulations
EP3668971B1 (en) 2017-08-18 2024-04-10 ModernaTX, Inc. Rna polymerase variants
WO2019036685A1 (en) 2017-08-18 2019-02-21 Modernatx, Inc. METHODS FOR HPLC ANALYSIS
EP3668977A4 (en) 2017-08-18 2021-04-21 Modernatx, Inc. HPLC ANALYTICAL PROCESSES
WO2019038332A1 (en) 2017-08-22 2019-02-28 Curevac Ag VACCINE AGAINST BUNYAVIRUS
MX2020002348A (es) 2017-08-31 2020-10-08 Modernatx Inc Métodos de elaboración de nanopartículas lipídicas.
SG11202000765PA (en) * 2017-09-08 2020-03-30 Generation Bio Co Lipid nanoparticle formulations of non-viral, capsid-free dna vectors
MA51306A (fr) 2017-12-20 2020-10-28 Translate Bio Inc Compositions et procédés améliorés pour le traitement du déficit en ornithine transcarbamylase
WO2019193183A2 (en) 2018-04-05 2019-10-10 Curevac Ag Novel yellow fever nucleic acid molecules for vaccination
US20210170017A1 (en) 2018-04-17 2021-06-10 Curevac Ag Novel rsv rna molecules and compositions for vaccination
WO2019226650A1 (en) * 2018-05-23 2019-11-28 Modernatx, Inc. Delivery of dna
EP3813874A1 (en) 2018-06-27 2021-05-05 CureVac AG Novel lassa virus rna molecules and compositions for vaccination
TW202019518A (zh) 2018-07-13 2020-06-01 丹麥商珍美寶股份有限公司 Ｃｄ３８抗體之變體及其用途
MA53123A (fr) 2018-07-13 2021-05-19 Genmab As Thérapie à médiation par trogocytose utilisant des anticorps cd38
EP3843709A1 (en) 2018-08-29 2021-07-07 Translate Bio, Inc. Improved process of preparing mrna-loaded lipid nanoparticles
US20220031631A1 (en) 2018-09-19 2022-02-03 Modernatx, Inc. High-purity peg lipids and uses thereof
EP3852732A1 (en) 2018-09-19 2021-07-28 ModernaTX, Inc. Peg lipids and uses thereof
CN113166783A (zh) 2018-10-09 2021-07-23 不列颠哥伦比亚大学 包含无有机溶剂和去污剂的转染活性囊泡的组合物和系统以及与之相关的方法
CN109265359B (zh) * 2018-10-22 2021-09-03 大连百傲化学股份有限公司 一种侧链型水溶性聚季铵盐及其制备方法
EP3897702A2 (en) 2018-12-21 2021-10-27 CureVac AG Rna for malaria vaccines
EP3908568A1 (en) 2019-01-11 2021-11-17 Acuitas Therapeutics, Inc. Lipids for lipid nanoparticle delivery of active agents
CA3128215A1 (en) * 2019-01-31 2020-08-06 Modernatx, Inc. Methods of preparing lipid nanoparticles
CA3125511A1 (en) 2019-02-08 2020-08-13 Curevac Ag Coding rna administered into the suprachoroidal space in the treatment of ophthalmic diseases
AU2020274758A1 (en) 2019-05-14 2021-12-23 Translate Bio, Inc. Improved process of preparing mRNA-loaded lipid nanoparticles
WO2020254535A1 (en) 2019-06-18 2020-12-24 Curevac Ag Rotavirus mrna vaccine
MX2022001870A (es) 2019-08-14 2022-05-30 Curevac Ag Combinaciones y composiciones de arn con propiedades inmunoestimuladoras disminuidas.
MX2022003269A (es) 2019-09-19 2022-07-04 Modernatx Inc Compuestos lipidicos de cola ramificada y composiciones para la administracion intracelular de agentes terapeuticos.
WO2021123332A1 (en) 2019-12-20 2021-06-24 Curevac Ag Lipid nanoparticles for delivery of nucleic acids
TW202139976A (zh) 2020-01-31 2021-11-01 美商現代公司 製備脂質奈米顆粒之方法
DE202021004130U1 (de) 2020-02-04 2022-10-26 Curevac Ag Coronavirus-Vakzine
CN115427021A (zh) 2020-02-25 2022-12-02 翻译生物公司 制备负载mrna的脂质纳米颗粒的改进方法
TW202204622A (zh) 2020-04-09 2022-02-01 大陸商蘇州艾博生物科技有限公司 針對冠狀病毒之核酸疫苗
EP4077272A1 (en) 2020-04-09 2022-10-26 Suzhou Abogen Biosciences Co., Ltd. Lipid nanoparticle composition
WO2021213924A1 (en) 2020-04-22 2021-10-28 BioNTech SE Coronavirus vaccine
MX2022015132A (es) 2020-05-29 2023-03-08 CureVac SE Vacunas combinadas a base de acidos nucleicos.
KR20230030588A (ko) 2020-06-30 2023-03-06 쑤저우 아보젠 바이오사이언시스 컴퍼니 리미티드 지질 화합물 및 지질 나노입자 조성물
CN111718361B (zh) * 2020-07-23 2022-04-05 南京工业大学 一种金属β-内酰胺酶抑制剂及其制备方法与应用
EP4172194A1 (en) 2020-07-31 2023-05-03 CureVac SE Nucleic acid encoded antibody mixtures
KR20230167008A (ko) 2020-08-06 2023-12-07 모더나티엑스, 인크. 지질 나노입자의 제조 방법
KR20230054672A (ko) 2020-08-20 2023-04-25 쑤저우 아보젠 바이오사이언시스 컴퍼니 리미티드 지질 화합물 및 지질 나노입자 조성물
WO2022043551A2 (en) 2020-08-31 2022-03-03 Curevac Ag Multivalent nucleic acid based coronavirus vaccines
IL303195A (en) 2020-11-25 2023-07-01 Akagera Medicines Inc Lipid nanoparticles for delivery of nucleic acids and related methods of use
EP4255888A2 (en) * 2020-12-02 2023-10-11 Merck Sharp & Dohme LLC Lipid nanoparticle compositions containing monoester cationic lipids
AR124267A1 (es) 2020-12-09 2023-03-01 Genentech Inc Métodos de alto rendimiento para preparar nanopartículas lipídicas y sus usos
CA3171051A1 (en) 2020-12-22 2022-06-30 Curevac Ag Pharmaceutical composition comprising lipid-based carriers encapsulating rna for multidose administration
WO2022137133A1 (en) 2020-12-22 2022-06-30 Curevac Ag Rna vaccine against sars-cov-2 variants
CN112641942B (zh) * 2020-12-25 2023-05-19 深圳大学 近红光控纳米气体诊疗剂及其制备方法和应用
WO2022152109A2 (en) 2021-01-14 2022-07-21 Suzhou Abogen Biosciences Co., Ltd. Lipid compounds and lipid nanoparticle compositions
CN116615472A (zh) 2021-01-14 2023-08-18 苏州艾博生物科技有限公司 聚合物缀合的脂质化合物和脂质纳米颗粒组合物
WO2022162027A2 (en) 2021-01-27 2022-08-04 Curevac Ag Method of reducing the immunostimulatory properties of in vitro transcribed rna
WO2022174079A1 (en) 2021-02-12 2022-08-18 Modernatx, Inc. Lnp compositions comprising payloads for in vivo therapy
EP4313152A1 (en) 2021-03-26 2024-02-07 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Immunogenic compositions
CA3171429A1 (en) 2021-03-31 2022-09-30 Alexander SCHWENGER Syringes containing pharmaceutical compositions comprising rna
EP4334446A1 (en) 2021-05-03 2024-03-13 CureVac SE Improved nucleic acid sequence for cell type specific expression
WO2022234003A1 (en) 2021-05-07 2022-11-10 Avacta Life Sciences Limited Cd33 binding polypeptides with stefin a protein
WO2022247755A1 (en) 2021-05-24 2022-12-01 Suzhou Abogen Biosciences Co., Ltd. Lipid compounds and lipid nanoparticle compositions
WO2023018990A2 (en) * 2021-08-12 2023-02-16 Life Technologies Corporation Lipids for nucleic acid delivery
CA3230056A1 (en) 2021-09-03 2023-03-09 Patrick Baumhof Novel lipid nanoparticles for delivery of nucleic acids comprising phosphatidylserine
AU2022336209A1 (en) 2021-09-03 2024-01-18 CureVac SE Novel lipid nanoparticles for delivery of nucleic acids
CA3231003A1 (en) 2021-09-06 2023-03-09 Genmab A/S Antibodies capable of binding to cd27, variants thereof and uses thereof
CN116456967A (zh) * 2021-09-10 2023-07-18 浙江吉量科技有限公司 可离子化脂质体、其制备及在基因递送中的应用
WO2023044333A1 (en) * 2021-09-14 2023-03-23 Renagade Therapeutics Management Inc. Cyclic lipids and methods of use thereof
WO2023057946A1 (en) 2021-10-07 2023-04-13 Avacta Life Sciences Limited Serum half-life extended pd-l1 binding polypeptides
WO2023057567A1 (en) 2021-10-07 2023-04-13 Avacta Life Sciences Limited Pd-l1 binding affimers
CN116064598B (zh) 2021-10-08 2024-03-12 苏州艾博生物科技有限公司 冠状病毒的核酸疫苗
AR127312A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Suzhou Abogen Biosciences Co Ltd Compuestos lipídicos ycomposiciones de nanopartículas lipídicas
AU2022358824A1 (en) 2021-10-08 2024-04-11 Suzhou Abogen Biosciences Co., Ltd. Lipid compounds and lipid nanoparticle compositions
TW202330610A (zh) 2021-10-08 2023-08-01 丹麥商珍美寶股份有限公司 結合至ｃｄ３０及ｃｄ３之抗體
WO2023064469A1 (en) 2021-10-13 2023-04-20 Modernatx, Inc. Compositions of mrna-encoded il15 fusion proteins and methods of use thereof
WO2023073228A1 (en) 2021-10-29 2023-05-04 CureVac SE Improved circular rna for expressing therapeutic proteins
WO2023107400A1 (en) * 2021-12-06 2023-06-15 Ohio State Innovation Foundation Diamino lipid (dal) compounds and pharmaceutical compositions comprising an immunotherapeutic agent
AR127892A1 (es) 2021-12-10 2024-03-06 Modernatx Inc Compuestos y composiciones para la administración de agentes terapéuticos
TW202333654A (zh) 2021-12-16 2023-09-01 美商現代公司 用於製備脂質奈米顆粒之方法
CN116332830A (zh) * 2021-12-23 2023-06-27 苏州艾博生物科技有限公司 脂质化合物和脂质纳米颗粒组合物
WO2023144330A1 (en) 2022-01-28 2023-08-03 CureVac SE Nucleic acid encoded transcription factor inhibitors
TW202345863A (zh) 2022-02-09 2023-12-01 美商現代公司 黏膜投與方法及調配物
KR102465349B1 (ko) * 2022-02-25 2022-11-11 주식회사 테르나테라퓨틱스 신규 이온화 지질 및 이를 포함하는 지질 나노입자
WO2023183616A1 (en) * 2022-03-25 2023-09-28 Senda Biosciences, Inc. Novel ionizable lipids and lipid nanoparticles and methods of using the same
WO2023193002A1 (en) 2022-04-01 2023-10-05 Modernatx, Inc. Cross mixers for lipid nanoparticle production, and methods of operating the same
US20230322689A1 (en) * 2022-04-08 2023-10-12 SunVax mRNA Therapeutics Inc. Ionizable lipid compounds and lipid nanoparticle compositions
WO2023218243A1 (en) 2022-05-12 2023-11-16 Avacta Life Sciences Limited Lag-3/pd-l1 binding fusion proteins
WO2023227608A1 (en) 2022-05-25 2023-11-30 Glaxosmithkline Biologicals Sa Nucleic acid based vaccine encoding an escherichia coli fimh antigenic polypeptide
CN117534584A (zh) * 2022-06-06 2024-02-09 上海蓝鹊生物医药有限公司 含氮链状化合物、制备方法、包含其的组合物和应用
WO2023246218A1 (zh) * 2022-06-20 2023-12-28 成都威斯津生物医药科技有限公司 用于核酸递送的可电离脂质及其组合物
US11878055B1 (en) 2022-06-26 2024-01-23 BioNTech SE Coronavirus vaccine
EP4342460A1 (en) 2022-09-21 2024-03-27 NovoArc GmbH Lipid nanoparticle with nucleic acid cargo
WO2024068545A1 (en) 2022-09-26 2024-04-04 Glaxosmithkline Biologicals Sa Influenza virus vaccines

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2012508235A (ja) * 2008-11-07 2012-04-05 マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー アミノアルコールリピドイドおよびその使用
US20120295832A1 (en) * 2011-05-17 2012-11-22 Arrowhead Research Corporation Novel Lipids and Compositions for Intracellular Delivery of Biologically Active Compounds

Family Cites Families (311)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3872171A (en) 1971-05-24 1975-03-18 Pfizer Polyamines as antiviral agents in animals
US4125544A (en) 1977-06-09 1978-11-14 G. D. Searle 20/22/23/24-Oxa-7-oxocholesterols and esters thereof
US4270537A (en) 1979-11-19 1981-06-02 Romaine Richard A Automatic hypodermic syringe
US4957735A (en) 1984-06-12 1990-09-18 The University Of Tennessee Research Corporation Target-sensitive immunoliposomes- preparation and characterization
US4596556A (en) 1985-03-25 1986-06-24 Bioject, Inc. Hypodermic injection apparatus
CA1283827C (en) 1986-12-18 1991-05-07 Giorgio Cirelli Appliance for injection of liquid formulations
GB8704027D0 (en) 1987-02-20 1987-03-25 Owen Mumford Ltd Syringe needle combination
US4940460A (en) 1987-06-19 1990-07-10 Bioject, Inc. Patient-fillable and non-invasive hypodermic injection device assembly
US4941880A (en) 1987-06-19 1990-07-17 Bioject, Inc. Pre-filled ampule and non-invasive hypodermic injection device assembly
US4790824A (en) 1987-06-19 1988-12-13 Bioject, Inc. Non-invasive hypodermic injection device
US5339163A (en) 1988-03-16 1994-08-16 Canon Kabushiki Kaisha Automatic exposure control device using plural image plane detection areas
FR2638359A1 (fr) 1988-11-03 1990-05-04 Tino Dalto Guide de seringue avec reglage de la profondeur de penetration de l'aiguille dans la peau
CA2489769A1 (en) 1989-03-21 1990-10-04 Philip L. Felgner Expression of exogenous polynucleotide sequences in a vertebrate
US5312335A (en) 1989-11-09 1994-05-17 Bioject Inc. Needleless hypodermic injection device
US5064413A (en) 1989-11-09 1991-11-12 Bioject, Inc. Needleless hypodermic injection device
US5190521A (en) 1990-08-22 1993-03-02 Tecnol Medical Products, Inc. Apparatus and method for raising a skin wheal and anesthetizing skin
US5527288A (en) 1990-12-13 1996-06-18 Elan Medical Technologies Limited Intradermal drug delivery device and method for intradermal delivery of drugs
FR2676072B1 (fr) 1991-05-03 1994-11-18 Transgene Sa Vecteur de delivrance d'arn.
GB9118204D0 (en) 1991-08-23 1991-10-09 Weston Terence E Needle-less injector
SE9102652D0 (sv) 1991-09-13 1991-09-13 Kabi Pharmacia Ab Injection needle arrangement
CA2128616A1 (en) 1992-01-23 1993-08-05 Gary H. Rhodes Ex vivo gene transfer
US5328483A (en) 1992-02-27 1994-07-12 Jacoby Richard M Intradermal injection device with medication and needle guard
US5383851A (en) 1992-07-24 1995-01-24 Bioject Inc. Needleless hypodermic injection device
US5569189A (en) 1992-09-28 1996-10-29 Equidyne Systems, Inc. hypodermic jet injector
US5334144A (en) 1992-10-30 1994-08-02 Becton, Dickinson And Company Single use disposable needleless injector
WO1995024176A1 (en) 1994-03-07 1995-09-14 Bioject, Inc. Ampule filling device
US5466220A (en) 1994-03-08 1995-11-14 Bioject, Inc. Drug vial mixing and transfer device
US5807861A (en) 1994-03-24 1998-09-15 Cell Therapeutics, Inc. Amine substituted xanthinyl compounds
US5599302A (en) 1995-01-09 1997-02-04 Medi-Ject Corporation Medical injection system and method, gas spring thereof and launching device using gas spring
US5795587A (en) 1995-01-23 1998-08-18 University Of Pittsburgh Stable lipid-comprising drug delivery complexes and methods for their production
US5730723A (en) 1995-10-10 1998-03-24 Visionary Medical Products Corporation, Inc. Gas pressured needle-less injection device and method
US5893397A (en) 1996-01-12 1999-04-13 Bioject Inc. Medication vial/syringe liquid-transfer apparatus
GB9607549D0 (en) 1996-04-11 1996-06-12 Weston Medical Ltd Spring-powered dispensing device
US7288266B2 (en) 1996-08-19 2007-10-30 United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Liposome complexes for increased systemic delivery
US5993412A (en) 1997-05-19 1999-11-30 Bioject, Inc. Injection apparatus
JP2002508299A (ja) 1997-09-19 2002-03-19 セクイター， インク． センスｍＲＮＡ治療
JP2001520889A (ja) 1997-10-24 2001-11-06 バレンティス，インコーポレイティド ポリヌクレオチドトランスフェクション複合体を調製する方法
WO1999024595A1 (en) 1997-11-12 1999-05-20 The Brigham And Women's Hospital, Inc. The translation enhancer element of the human amyloid precursor protein gene
CA2309766C (en) 1997-11-20 2008-09-30 Vical Incorporated Treatment of cancer using cytokine-expressing polynucleotides and compositions therefor
IT1298087B1 (it) 1998-01-08 1999-12-20 Fiderm S R L Dispositivo per il controllo della profondita' di penetrazione di un ago, in particolare applicabile ad una siringa per iniezioni
US6432925B1 (en) 1998-04-16 2002-08-13 John Wayne Cancer Institute RNA cancer vaccine and methods for its use
US6395253B2 (en) 1998-04-23 2002-05-28 The Regents Of The University Of Michigan Microspheres containing condensed polyanionic bioactive agents and methods for their production
CA2689696C (en) 1999-02-26 2013-08-06 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Microemulsions with adsorbed macromolecules and microparticles
AU7725500A (en) 1999-09-30 2001-04-30 National Jewish Medical And Research Center Method for inhibition of pathogenic microorganisms
US7060291B1 (en) 1999-11-24 2006-06-13 Transave, Inc. Modular targeted liposomal delivery system
EP1259602A1 (en) 2000-01-28 2002-11-27 The Scripps Research Institute Methods of identifying synthetic transcriptional and translational regulatory elements, and compositions relating to same
US7468275B2 (en) 2000-01-28 2008-12-23 The Scripps Research Institute Synthetic internal ribosome entry sites and methods of identifying same
US6696038B1 (en) 2000-09-14 2004-02-24 Expression Genetics, Inc. Cationic lipopolymer as biocompatible gene delivery agent
US20040142474A1 (en) 2000-09-14 2004-07-22 Expression Genetics, Inc. Novel cationic lipopolymer as a biocompatible gene delivery agent
US7708915B2 (en) 2004-05-06 2010-05-04 Castor Trevor P Polymer microspheres/nanospheres and encapsulating therapeutic proteins therein
US6652886B2 (en) 2001-02-16 2003-11-25 Expression Genetics Biodegradable cationic copolymers of poly (alkylenimine) and poly (ethylene glycol) for the delivery of bioactive agents
DE10109897A1 (de) 2001-02-21 2002-11-07 Novosom Ag Fakultativ kationische Liposomen und Verwendung dieser
RU2294192C2 (ru) 2001-05-30 2007-02-27 Дзе Скриппс Рисерч Инститьют Система доставки нуклеиновых кислот
ES2340499T3 (es) 2001-06-05 2010-06-04 Curevac Gmbh Arnm de antigeno tumoral estabilizado con un contenido de g/c aumentado.
DE10162480A1 (de) 2001-12-19 2003-08-07 Ingmar Hoerr Die Applikation von mRNA für den Einsatz als Therapeutikum gegen Tumorerkrankungen
DE10207178A1 (de) 2002-02-19 2003-09-04 Novosom Ag Komponenten für die Herstellung amphoterer Liposomen
US20050222064A1 (en) 2002-02-20 2005-10-06 Sirna Therapeutics, Inc. Polycationic compositions for cellular delivery of polynucleotides
EP1485070A1 (en) 2002-03-13 2004-12-15 Novartis AG Pharmaceutical microparticles
CA2480775C (en) 2002-04-04 2016-05-31 Coley Pharmaceutical Gmbh Immunostimulatory g,u-containing oligoribonucleotides
JP4722481B2 (ja) 2002-06-28 2011-07-13 プロティバ バイオセラピューティクス リミテッド リポソーム製造方法および装置
DE10229872A1 (de) 2002-07-03 2004-01-29 Curevac Gmbh Immunstimulation durch chemisch modifizierte RNA
DE10335833A1 (de) 2003-08-05 2005-03-03 Curevac Gmbh Transfektion von Blutzellen mit mRNA zur Immunstimulation und Gentherapie
US8668926B1 (en) 2003-09-15 2014-03-11 Shaker A. Mousa Nanoparticle and polymer formulations for thyroid hormone analogs, antagonists, and formulations thereof
CA2542099A1 (en) 2003-10-11 2005-04-21 Inex Pharmaceuticals Corporation Methods and compositions for enhancing innate immunity and antibody dependent cellular cytotoxicity
US8034619B2 (en) 2003-12-19 2011-10-11 University Of Cincinnati Polyamides for nucleic acid delivery
EP1781593B1 (en) 2004-06-07 2011-12-14 Protiva Biotherapeutics Inc. Cationic lipids and methods of use
JP4796062B2 (ja) 2004-06-07 2011-10-19 プロチバ バイオセラピューティクス インコーポレイティッド 脂質封入干渉ｒｎａ
KR101100059B1 (ko) 2004-06-30 2011-12-29 넥타르 테라퓨틱스 중합체­인자 ｉｘ 부분의 접합체
DE102004042546A1 (de) 2004-09-02 2006-03-09 Curevac Gmbh Kombinationstherapie zur Immunstimulation
US8663599B1 (en) 2004-10-05 2014-03-04 Gp Medical, Inc. Pharmaceutical composition of nanoparticles
US8354476B2 (en) 2004-12-10 2013-01-15 Kala Pharmaceuticals, Inc. Functionalized poly(ether-anhydride) block copolymers
DE102005023170A1 (de) 2005-05-19 2006-11-23 Curevac Gmbh Optimierte Formulierung für mRNA
AU2006259415B2 (en) 2005-06-15 2012-08-30 Massachusetts Institute Of Technology Amine-containing lipids and uses thereof
JP5225087B2 (ja) 2005-08-24 2013-07-03 ザ スクリプス リサーチ インスティチュート 翻訳エンハンサーエレメント依存性のベクター系
DE102006007433A1 (de) 2006-02-17 2007-08-23 Curevac Gmbh Adjuvanz in Form einer Lipid-modifizierten Nukleinsäure
EP2012751A4 (en) 2006-03-21 2010-11-24 Morehouse School Of Medicine NEW NANOPARTICLES FOR THE DELIVERY OF ACTIVE AGENTS
WO2008105773A2 (en) 2006-03-31 2008-09-04 Massachusetts Institute Of Technology System for targeted delivery of therapeutic agents
CA2652280C (en) 2006-05-15 2014-01-28 Massachusetts Institute Of Technology Polymers for functional particles
US8728527B2 (en) 2006-07-24 2014-05-20 Luminus Biosciences, Inc. Solid nanoparticle formulation of water insoluble pharmaceutical substances with reduced ostwald ripening
US8304529B2 (en) 2006-07-28 2012-11-06 Life Technologies Corporation Dinucleotide MRNA cap analogs
JP2010507361A (ja) 2006-07-31 2010-03-11 キュアバック ゲーエムベーハー 具体的には免疫刺激剤／アジュバントとしての、一般式（Ｉ）：ＧｌＸｍＧｎ、または一般式（ＩＩ）：ＣｌＸｍＣｎで表される核酸
ES2611924T3 (es) 2006-10-03 2017-05-11 Arbutus Biopharma Corporation Formulaciones que contienen lípidos
AU2007333528B2 (en) 2006-10-05 2013-10-17 The Johns Hopkins University Water-dispersible oral, parenteral, and topical formulations for poorly water soluble drugs using smart polymeric nanoparticles
DE102006051516A1 (de) 2006-10-31 2008-05-08 Curevac Gmbh (Basen-)modifizierte RNA zur Expressionssteigerung eines Proteins
DE102006061015A1 (de) 2006-12-22 2008-06-26 Curevac Gmbh Verfahren zur Reinigung von RNA im präparativen Maßstab mittels HPLC
DE102007001370A1 (de) 2007-01-09 2008-07-10 Curevac Gmbh RNA-kodierte Antikörper
AU2008222822A1 (en) 2007-03-05 2008-09-12 Washington University Nanoparticle delivery systems for membrane-integrating peptides
WO2008127688A1 (en) 2007-04-13 2008-10-23 Hart Communication Foundation Synchronizing timeslots in a wireless communication protocol
US8703204B2 (en) 2007-05-03 2014-04-22 Bend Research, Inc. Nanoparticles comprising a cholesteryl ester transfer protein inhibitor and anon-ionizable polymer
LT2494993T (lt) 2007-05-04 2018-12-27 Marina Biotech, Inc. Aminorūgščių lipidai ir jų panaudojimas
US9144546B2 (en) 2007-08-06 2015-09-29 Clsn Laboratories, Inc. Nucleic acid-lipopolymer compositions
US20090042825A1 (en) 2007-08-06 2009-02-12 Majed Matar Composition, method of preparation & application of concentrated formulations of condensed nucleic acids with a cationic lipopolymer
CN101835903A (zh) 2007-08-23 2010-09-15 诺瓦提斯公司 检测寡核苷酸的方法
WO2009030254A1 (en) 2007-09-04 2009-03-12 Curevac Gmbh Complexes of rna and cationic peptides for transfection and for immunostimulation
DK2644192T3 (en) 2007-09-28 2017-06-26 Pfizer Cancer cell targeting using nanoparticles
ES2627233T3 (es) 2007-10-12 2017-07-27 Massachusetts Institute Of Technology Nanotecnología de vacunas
CA2904904A1 (en) 2007-12-11 2009-06-18 The Scripps Research Institute Compositions and methods related to mrna translational enhancer elements
EP2224912B1 (en) * 2008-01-02 2016-05-11 TEKMIRA Pharmaceuticals Corporation Improved compositions and methods for the delivery of nucleic acids
SG188104A1 (en) 2008-01-31 2013-03-28 Curevac Gmbh Nucleic acids comprising formula (nuglxmgnnv)a and derivatives thereof as an immunostimulating agents /adjuvants
NZ588583A (en) 2008-04-15 2012-08-31 Protiva Biotherapeutics Inc Novel lipid formulations for nucleic acid delivery
WO2009129385A1 (en) 2008-04-16 2009-10-22 Abbott Laboratories Cationic lipids and uses thereof
WO2009129395A1 (en) 2008-04-16 2009-10-22 Abbott Laboratories Cationic lipids and uses thereof
WO2009127230A1 (en) 2008-04-16 2009-10-22 Curevac Gmbh MODIFIED (m)RNA FOR SUPPRESSING OR AVOIDING AN IMMUNOSTIMULATORY RESPONSE AND IMMUNOSUPPRESSIVE COMPOSITION
DK2288336T3 (en) 2008-04-25 2017-03-13 Univ Northwestern NANOSTRUCTURES SUITABLE FOR COMPLEXATION OF CHOLESTEROL
US8697098B2 (en) 2011-02-25 2014-04-15 South Dakota State University Polymer conjugated protein micelles
PL215513B1 (pl) 2008-06-06 2013-12-31 Univ Warszawski Nowe boranofosforanowe analogi dinukleotydów, ich zastosowanie, czasteczka RNA, sposób otrzymywania RNA oraz sposób otrzymywania peptydów lub bialka
CA2728176C (en) 2008-06-16 2017-07-04 Bind Biosciences, Inc. Drug loaded polymeric nanoparticles and methods of making and using same
US8613951B2 (en) 2008-06-16 2013-12-24 Bind Therapeutics, Inc. Therapeutic polymeric nanoparticles with mTor inhibitors and methods of making and using same
ES2654533T3 (es) 2008-06-16 2018-02-14 Pfizer Inc. Procedimientos para la preparación de copolímeros dibloque funcionalizados con un agente de direccionamiento para su uso en la fabricación de nanopartículas terapéuticas
US20100063135A1 (en) 2008-09-10 2010-03-11 Abbott Laboratories Polyethylene glycol lipid conjugates and uses thereof
WO2010037408A1 (en) 2008-09-30 2010-04-08 Curevac Gmbh Composition comprising a complexed (m)rna and a naked mrna for providing or enhancing an immunostimulatory response in a mammal and uses thereof
WO2010042877A1 (en) 2008-10-09 2010-04-15 Tekmira Pharmaceuticals Corporation Improved amino lipids and methods for the delivery of nucleic acids
KR20220150995A (ko) 2008-11-10 2022-11-11 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 치료제 운반용 신규 지질 및 조성물
WO2010057203A2 (en) 2008-11-17 2010-05-20 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Hdl particles for delivery of nucleic acids
US8563041B2 (en) 2008-12-12 2013-10-22 Bind Therapeutics, Inc. Therapeutic particles suitable for parenteral administration and methods of making and using same
JP2012512175A (ja) 2008-12-15 2012-05-31 バインド バイオサイエンシズ インコーポレイテッド 治療薬を徐放するための長時間循環性ナノ粒子
CA2751342C (en) 2009-01-29 2019-05-07 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Lipid formulations comprising cationic lipid and a targeting lipid comprising n-acetyl galactosamine for delivery of nucleic acid
WO2010088927A1 (en) 2009-02-09 2010-08-12 Curevac Gmbh Use of pei for the improvement of endosomal release and expression of transfected nucleic acids, complexed with cationic or polycationic compounds
US20140141089A1 (en) 2009-02-11 2014-05-22 Colorado School Of Mines Nanoparticles, Compositions Thereof, and Methods of Use, and Methods of Making the Same
KR101800833B1 (ko) 2009-03-20 2017-11-23 씨엘에스엔 래버러토리스, 인코퍼레이티드 폴리아민 유도체
WO2010127159A2 (en) 2009-04-30 2010-11-04 Intezyne Technologies, Incorporated Polymeric micelles for polynucleotide encapsulation
US8715736B2 (en) 2009-04-30 2014-05-06 Florida Agricultural And Mechanical University Nanoparticle formulations for skin delivery
SG10201402054UA (en) 2009-05-05 2014-09-26 Muthiah Manoharan Lipid compositions
CN104873464B (zh) 2009-06-10 2018-06-22 阿布特斯生物制药公司 改进的脂质制剂
CN104651408A (zh) 2009-06-15 2015-05-27 阿尔尼拉姆医药品有限公司 靶向pcsk9基因的脂质配制的dsrna
US9018187B2 (en) 2009-07-01 2015-04-28 Protiva Biotherapeutics, Inc. Cationic lipids and methods for the delivery of therapeutic agents
WO2011000106A1 (en) 2009-07-01 2011-01-06 Protiva Biotherapeutics, Inc. Improved cationic lipids and methods for the delivery of therapeutic agents
US8283333B2 (en) 2009-07-01 2012-10-09 Protiva Biotherapeutics, Inc. Lipid formulations for nucleic acid delivery
WO2011017548A1 (en) 2009-08-05 2011-02-10 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Lipid formulated compositions and methods for inhibiting expression of eg5 and vegf genes
EP2281579A1 (en) 2009-08-05 2011-02-09 BioNTech AG Vaccine composition comprising 5'-Cap modified RNA
US20110053829A1 (en) 2009-09-03 2011-03-03 Curevac Gmbh Disulfide-linked polyethyleneglycol/peptide conjugates for the transfection of nucleic acids
US8449916B1 (en) 2009-11-06 2013-05-28 Iowa State University Research Foundation, Inc. Antimicrobial compositions and methods
PT2506857T (pt) 2009-12-01 2018-05-14 Translate Bio Inc Entrega de arnm para o acréscimo de proteínas e enzimas em doenças genéticas humanas
CA3044884A1 (en) 2009-12-07 2011-06-16 Arbutus Biopharma Corporation Compositions for nucleic acid delivery
WO2011069529A1 (en) 2009-12-09 2011-06-16 Curevac Gmbh Mannose-containing solution for lyophilization, transfection and/or injection of nucleic acids
TR201906255T4 (tr) 2009-12-11 2019-05-21 Pfizer Terapötik partiküllerin liyofilize edilmesine yönelik stabil formülasyonlar.
US20130017223A1 (en) 2009-12-18 2013-01-17 The University Of British Columbia Methods and compositions for delivery of nucleic acids
JP2013515693A (ja) 2009-12-23 2013-05-09 ノバルティス アーゲー 脂質、脂質組成物およびそれらの使用方法
US9149432B2 (en) 2010-03-19 2015-10-06 Massachusetts Institute Of Technology Lipid vesicle compositions and methods of use
US8207290B2 (en) 2010-03-26 2012-06-26 Cerulean Pharma Inc. Methods and systems for generating nanoparticles
EP3391877A1 (en) 2010-04-08 2018-10-24 The Trustees of Princeton University Preparation of lipid nanoparticles
CN104997634A (zh) 2010-04-09 2015-10-28 帕西拉制药有限公司 用于配制大直径合成膜囊泡的方法
AU2011245987B2 (en) 2010-04-28 2016-12-15 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd Cationic lipid
WO2011139911A2 (en) 2010-04-29 2011-11-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Lipid formulated single stranded rna
US9254327B2 (en) 2010-05-10 2016-02-09 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for delivery of active agents
WO2011141704A1 (en) 2010-05-12 2011-11-17 Protiva Biotherapeutics, Inc Novel cyclic cationic lipids and methods of use
CA2799091A1 (en) 2010-05-12 2011-11-17 Protiva Biotherapeutics, Inc. Cationic lipids and methods of use thereof
EP2387999A1 (en) 2010-05-21 2011-11-23 CureVac GmbH Histidine-containing solution for transfection and/or injection of nucleic acids and uses thereof
WO2011149733A2 (en) 2010-05-24 2011-12-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel amino alcohol cationic lipids for oligonucleotide delivery
EP2575767B1 (en) 2010-06-04 2017-01-04 Sirna Therapeutics, Inc. Novel low molecular weight cationic lipids for oligonucleotide delivery
WO2012000104A1 (en) 2010-06-30 2012-01-05 Protiva Biotherapeutics, Inc. Non-liposomal systems for nucleic acid delivery
US9066971B2 (en) 2010-07-01 2015-06-30 Postech Academy-Industry Foundation Method for treating and diagnosing cancer by using cell-derived microvesicles
US20130171241A1 (en) 2010-07-06 2013-07-04 Novartis Ag Liposomes with lipids having an advantageous pka-value for rna delivery
BR112013000392B8 (pt) 2010-07-06 2022-10-04 Novartis Ag Composição farmacêutica contendo partícula de distribuição semelhante a vírion para moléculas de rna autorreplicantes e seu uso
US9192661B2 (en) 2010-07-06 2015-11-24 Novartis Ag Delivery of self-replicating RNA using biodegradable polymer particles
US20130230884A1 (en) 2010-07-16 2013-09-05 John Chaput Methods to Identify Synthetic and Natural RNA Elements that Enhance Protein Translation
BR112013002298A2 (pt) 2010-07-30 2016-05-24 Curevac Gmbh complexação de ácidos nucleicos com componentes catiônicos reticulados com dissulfeto para transfecção e estimulação imunológica.
WO2012019630A1 (en) 2010-08-13 2012-02-16 Curevac Gmbh Nucleic acid comprising or coding for a histone stem-loop and a poly(a) sequence or a polyadenylation signal for increasing the expression of an encoded protein
WO2012024595A2 (en) 2010-08-20 2012-02-23 University Of Washington Circumferential aerosol device for delivering drugs to olfactory epithelium and brain
EP2611420B1 (en) 2010-08-31 2019-03-27 GlaxoSmithKline Biologicals SA Lipids suitable for liposomal delivery of protein-coding rna
DK4066819T3 (da) 2010-08-31 2023-04-24 Glaxosmithkline Biologicals Sa Små liposomer til levering af RNA, der koder for immunogen
ES2935009T3 (es) 2010-08-31 2023-03-01 Glaxosmithkline Biologicals Sa Liposomas pegilados para la administración de ARN que codifica para inmunógeno
WO2012031205A2 (en) 2010-09-03 2012-03-08 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Lipid-polymer hybrid particles
US10307372B2 (en) 2010-09-10 2019-06-04 The Johns Hopkins University Rapid diffusion of large polymeric nanoparticles in the mammalian brain
MX349088B (es) 2010-09-20 2017-07-10 Merck Sharp & Dohme Lípidos catiónicos novedosos de bajo peso molecular para la entrega de oligonucleótidos.
WO2012040623A2 (en) 2010-09-24 2012-03-29 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Nanostructured gels capable of controlled release of encapsulated agents
US9029604B2 (en) 2010-09-30 2015-05-12 Sirna Therapeutics, Inc. Low molecular weight cationic lipids for oligonucleotide delivery
EP2629802B1 (en) 2010-10-21 2019-12-04 Sirna Therapeutics, Inc. Low molecular weight cationic lipids for oligonucleotide delivery
ES2702428T3 (es) 2010-11-15 2019-02-28 Life Technologies Corp Reactivos de transfección que contienen amina y métodos para prepararlos y usarlos
WO2012089225A1 (en) 2010-12-29 2012-07-05 Curevac Gmbh Combination of vaccination and inhibition of mhc class i restricted antigen presentation
CN102068701B (zh) 2011-01-18 2012-11-07 沈阳药科大学 可断裂peg脂质衍生物在制剂中的应用
JP2014505064A (ja) 2011-01-26 2014-02-27 セニックス バイオサイエンス ゲーエムベーハー 自然に存在する細胞内輸送経路を介して化合物を送達するための送達システム及びコンジュゲート
US10363309B2 (en) 2011-02-04 2019-07-30 Case Western Reserve University Targeted nanoparticle conjugates
WO2012116715A1 (en) 2011-03-02 2012-09-07 Curevac Gmbh Vaccination in newborns and infants
CA2827118A1 (en) 2011-02-15 2012-08-23 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for delivering nucleic acid to a cell
WO2012113413A1 (en) 2011-02-21 2012-08-30 Curevac Gmbh Vaccine composition comprising complexed immunostimulatory nucleic acids and antigens packaged with disulfide-linked polyethyleneglycol/peptide conjugates
WO2012116714A1 (en) 2011-03-02 2012-09-07 Curevac Gmbh Vaccination in elderly patients
CN102204920B (zh) 2011-03-18 2013-03-20 海南本创医药科技有限公司 阿司匹林钠普伐他汀钠药物组合物固体制剂
ES2785108T3 (es) 2011-03-24 2020-10-05 Glaxosmithkline Biologicals Sa Nanoemulsiones adyuvantes con fosfolípidos
WO2012142132A1 (en) 2011-04-11 2012-10-18 Life Technologies Corporation Polymer particles and methods of making and using same
WO2013158127A1 (en) 2012-04-16 2013-10-24 Molecular Transfer, Inc. Agents for improved delivery of nucleic acids to eukaryotic cells
CN103687590A (zh) 2011-04-28 2014-03-26 Stc·Unm公司 用于靶向给药的多孔纳米颗粒支撑脂双层（原始细胞）及其使用方法
KR20230006042A (ko) 2011-04-29 2023-01-10 셀렉타 바이오사이언시즈, 인크. 항체 반응을 감소시키기 위한 관용원성 합성 나노운반체
AU2012254842A1 (en) 2011-05-12 2013-05-02 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. Liposomes comprising polymer-conjugated lipids and related uses
DK2714017T3 (en) 2011-06-02 2018-09-03 Univ California MEMBRANE-WRAPPED NANOPARTICLES AND METHOD OF USE
SI2717893T1 (sl) 2011-06-08 2019-10-30 Translate Bio Inc Sestavki lipidnih nanodelcev in postopki za dostavo mRNA
EP4074693A1 (en) 2011-06-08 2022-10-19 Translate Bio, Inc. Cleavable lipids
CN102813929B (zh) 2011-06-09 2014-04-09 沈阳药科大学 低浓度peg脂质衍生物及其应用
EP4014966A1 (en) 2011-07-06 2022-06-22 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Liposomes having useful n:p ratio for delivery of rna molecules
JP6120839B2 (ja) 2011-07-06 2017-04-26 ノバルティス アーゲー カチオン性水中油型エマルジョン
EP3424495A1 (en) 2011-07-06 2019-01-09 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Oil-in-water emulsions that contain nucleic acids
US11896636B2 (en) 2011-07-06 2024-02-13 Glaxosmithkline Biologicals Sa Immunogenic combination compositions and uses thereof
US11058762B2 (en) 2011-07-06 2021-07-13 Glaxosmithkline Biologicals Sa Immunogenic compositions and uses thereof
WO2013016058A1 (en) 2011-07-22 2013-01-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel bis-nitrogen containing cationic lipids for oligonucleotide delivery
EP3508220A1 (en) 2011-08-31 2019-07-10 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Pegylated liposomes for delivery of immunogen-encoding rna
EP2750712A2 (en) 2011-08-31 2014-07-09 Mallinckrodt LLC Nanoparticle peg modification with h-phosphonates
US9126966B2 (en) 2011-08-31 2015-09-08 Protiva Biotherapeutics, Inc. Cationic lipids and methods of use thereof
SI2753632T1 (sl) 2011-09-08 2023-08-31 Sage Therapeutics, Inc. Nevroaktivni steroidi, njihovi sestavki in uporaba
US9375388B2 (en) 2011-09-23 2016-06-28 Indian Institute Of Technology, Bombay Nanoparticle based cosmetic composition
WO2013049328A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Di-aliphatic substituted pegylated lipids
CA2852064A1 (en) 2011-10-14 2013-04-18 Stc.Unm Porous nanoparticle-supported lipid bilayers (protocells) for targeted delivery including transdermal delivery of cargo and methods thereof
KR102011048B1 (ko) 2011-10-18 2019-08-14 다이서나 파마수이티컬, 인크. 아민 양이온성 지질 및 그것의 용도
WO2013057715A1 (en) 2011-10-20 2013-04-25 Novartis Ag Adjuvanted influenza b virus vaccines for pediatric priming
US20140328759A1 (en) 2011-10-25 2014-11-06 The University Of British Columbia Limit size lipid nanoparticles and related methods
CA2852564A1 (en) 2011-10-31 2013-05-10 Mallinckrodt Llc Combinational liposome compositions for cancer therapy
WO2013067537A1 (en) 2011-11-04 2013-05-10 Univertiy Of Notre Dame Du Lac Nanoparticle-based drug delivery
CA2853685C (en) 2011-11-04 2019-09-03 Nitto Denko Corporation Single use system for sterilely producing lipid-nucleic acid particles
US9579338B2 (en) 2011-11-04 2017-02-28 Nitto Denko Corporation Method of producing lipid nanoparticles for drug delivery
WO2013070872A1 (en) 2011-11-08 2013-05-16 The Board Of Trustees Of The University Of Arkansas Methods and compositions for x-ray induced release from ph sensitive liposomes
US9248096B2 (en) 2011-12-02 2016-02-02 Pegasus Laboratories, Inc. Amphipathic lipid-based sustained release compositions
EP2788316B1 (en) 2011-12-07 2019-04-24 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Branched alkyl and cycloalkyl terminated biodegradable lipids for the delivery of active agents
WO2013086373A1 (en) 2011-12-07 2013-06-13 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Lipids for the delivery of active agents
HUE21212055T1 (hu) 2011-12-07 2022-11-28 Alnylam Pharmaceuticals Inc Biológiailag lebontható lipidek hatóanyagok bejuttatására
EP2787977A4 (en) 2011-12-09 2015-05-06 Univ California LIPOSOMAL ACTIVE INVERTING
EP2792367A4 (en) 2011-12-12 2015-09-30 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd LIPID NANOPARTICLES FOR A DRUG DELIVERY SYSTEM CONTAINING CATIONIC LIPIDS
US20140045913A1 (en) 2011-12-12 2014-02-13 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Lipid nano particles comprising combination of cationic lipid
EP2604253A1 (en) 2011-12-13 2013-06-19 Otto Glatter Water-in-oil emulsions and methods for their preparation
WO2013087083A1 (en) 2011-12-15 2013-06-20 Biontech Ag Particles comprising single stranded rna and double stranded rna for immunomodulation
RS63244B1 (sr) 2011-12-16 2022-06-30 Modernatx Inc Kompozicije modifikovane mrna
WO2013103659A1 (en) 2012-01-04 2013-07-11 Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College Stabilizing rna by incorporating chain-terminating nucleosides at the 3'-terminus
WO2013113326A1 (en) 2012-01-31 2013-08-08 Curevac Gmbh Pharmaceutical composition comprising a polymeric carrier cargo complex and at least one protein or peptide antigen
EP2623121A1 (en) 2012-01-31 2013-08-07 Bayer Innovation GmbH Pharmaceutical composition comprising a polymeric carrier cargo complex and an antigen
WO2013113325A1 (en) 2012-01-31 2013-08-08 Curevac Gmbh Negatively charged nucleic acid comprising complexes for immunostimulation
JP6170074B2 (ja) 2012-02-09 2017-07-26 ライフ テクノロジーズ コーポレーション 親水性ポリマー粒子およびその製造方法
WO2013120497A1 (en) 2012-02-15 2013-08-22 Curevac Gmbh Nucleic acid comprising or coding for a histone stem-loop and a poly(a) sequence or a polyadenylation signal for increasing the expression of an encoded therapeutic protein
WO2013120499A1 (en) 2012-02-15 2013-08-22 Curevac Gmbh Nucleic acid comprising or coding for a histone stem-loop and a poly (a) sequence or a polyadenylation signal for increasing the expression of an encoded pathogenic antigen
WO2013120498A1 (en) 2012-02-15 2013-08-22 Curevac Gmbh Nucleic acid comprising or coding for a histone stem-loop and a poly(a) sequence or a polyadenylation signal for increasing the expression of an encoded allergenic antigen or an autoimmune self-antigen
WO2013120500A1 (en) 2012-02-15 2013-08-22 Curevac Gmbh Nucleic acid comprising or coding for a histone stem-loop and a poly(a) sequence or a polyadenylation signal for increasing the expression of an encoded tumour antigen
EP2817345A1 (en) 2012-02-22 2014-12-31 Cerulean Pharma Inc. Conjugates, particles, compositions, and related methods
US20130243867A1 (en) 2012-02-23 2013-09-19 University Of South Florida (A Florida Non-Profit Corporation) Micelle compositions and methods for their use
US10322089B2 (en) 2012-03-14 2019-06-18 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Nanoparticles, nanoparticle delivery methods, and systems of delivery
NO2825156T3 (ja) 2012-03-16 2017-12-23
EP2830991A1 (en) 2012-03-26 2015-02-04 President and Fellows of Harvard College Lipid-coated nucleic acid nanostructures of defined shape
WO2013143555A1 (en) 2012-03-26 2013-10-03 Biontech Ag Rna formulation for immunotherapy
US9446132B2 (en) 2012-03-27 2016-09-20 Sima Therapeutics, Inc. Diether based biodegradable cationic lipids for siRNA delivery
KR20140139101A (ko) 2012-03-27 2014-12-04 큐어백 게엠바하 5''top utr을 포함하는 인공 핵산 분자
CN104220599A (zh) 2012-03-27 2014-12-17 库瑞瓦格有限责任公司 人工核酸分子
CA2859452C (en) 2012-03-27 2021-12-21 Curevac Gmbh Artificial nucleic acid molecules for improved protein or peptide expression
ES2858523T3 (es) 2012-03-29 2021-09-30 Translate Bio Inc Nanopartículas neutras derivadas de lípidos
EP2833926A4 (en) 2012-04-05 2015-11-25 Univ Florida NEUROPHILIC NANOPARTICLES
US9603800B2 (en) 2012-04-12 2017-03-28 Yale University Methods of treating inflammatory and autoimmune diseases and disorders using nanolipogels
EP3434667B1 (en) 2012-04-19 2020-11-04 Sirna Therapeutics, Inc. Novel diester and triester based low molecular weight, biodegradable cationic lipids for oligonucleotide delivery
EP2841056A4 (en) 2012-04-23 2015-09-16 Massachusetts Inst Technology COATED PARTICLES LAYER BY LAYER STABLE
US9889208B2 (en) 2012-05-04 2018-02-13 The Johns Hopkins University Lipid-based drug carriers for rapid penetration through mucus linings
WO2013173693A1 (en) 2012-05-18 2013-11-21 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Nanoparticles with enhanced entry into cancer cells
AU2013266232B2 (en) 2012-05-23 2017-08-03 The Ohio State University Lipid nanoparticle compositions for antisense oligonucleotides delivery
ES2719598T3 (es) 2012-05-25 2019-07-11 Curevac Ag Inmovilización reversible y/o liberación controlada de ácidos nucleicos contenidos en nanopartículas mediante revestimientos poliméricos (biodegradables)
HRP20211424T2 (hr) 2012-06-08 2022-02-18 Nitto Denko Corporation Lipidi za formulacije namijenjene unosu terapijskog sredstva
JP6561378B2 (ja) 2012-06-08 2019-08-21 トランスレイト バイオ， インコーポレイテッド 非肺標的細胞へのｍＲＮＡの経肺送達
US9415109B2 (en) 2012-07-06 2016-08-16 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Stable non-aggregating nucleic acid lipid particle formulations
TW201408625A (zh) 2012-07-06 2014-03-01 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd 陽離子性脂質
US9956291B2 (en) 2012-07-10 2018-05-01 Shaker A. Mousa Nanoformulation and methods of use of thyroid receptor beta1 agonists for liver targeting
WO2014028487A1 (en) 2012-08-13 2014-02-20 Massachusetts Institute Of Technology Amine-containing lipidoids and uses thereof
EP2884965B1 (en) 2012-08-14 2018-08-08 Froese, Aaron Internal structured self assembling liposomes
JP2015524849A (ja) 2012-08-15 2015-08-27 ザ・ユニバーシティ・オブ・シカゴＴｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｏｆ Ｃｈｉｃａｇｏ 神経変性疾患に対するエキソソームに基づく治療法
WO2014047649A1 (en) 2012-09-24 2014-03-27 The Regents Of The University Of California Methods for arranging and packing nucleic acids for unusual resistance to nucleases and targeted delivery for gene therapy
WO2014052634A1 (en) 2012-09-27 2014-04-03 The University Of North Carolina At Chapel Hill Lipid coated nanoparticles containing agents having low aqueous and lipid solubilities and methods thereof
WO2014054026A1 (en) 2012-10-04 2014-04-10 University Of The Witwatersrand, Johannesburg Liposomal drug delivery system
WO2014071072A2 (en) 2012-11-02 2014-05-08 Pungente Michael D Novel cationic carotenoid-based lipids for cellular nucleic acid uptake
US9669104B2 (en) 2012-11-07 2017-06-06 Council Of Scientific And Industrial Research Nanocomplex containing amphipathic peptide useful for efficient transfection of biomolecules
EP2929035A1 (en) 2012-12-07 2015-10-14 Shire Human Genetic Therapies, Inc. Lipidic nanoparticles for mrna delivering
SG10201710472PA (en) 2013-02-22 2018-02-27 Curevac Ag Combination of vaccination and inhibition of the pd-1 pathway
US20160032316A1 (en) 2013-03-14 2016-02-04 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Purification and Purity Assessment of RNA Molecules Synthesized with Modified Nucleosides
EP2972360B1 (en) 2013-03-15 2018-03-07 Translate Bio, Inc. Synergistic enhancement of the delivery of nucleic acids via blended formulations
EP2971013B1 (en) 2013-03-15 2020-08-19 The University Of British Columbia Lipid nanoparticles for transfection and related methods
AR096203A1 (es) 2013-05-06 2015-12-16 Alnylam Pharmaceuticals Inc Dosificaciones y métodos para administrar moléculas de ácido nucleico formuladas en lípidos
WO2014210356A1 (en) 2013-06-26 2014-12-31 Massachusetts Institute Of Technology Multi-tailed lipids and uses thereof
WO2015002667A1 (en) 2013-07-01 2015-01-08 Myq, Inc. A location regulated point-of-sale system and enhancements
WO2015011633A1 (en) 2013-07-23 2015-01-29 Protiva Biotherapeutics, Inc. Compositions and methods for delivering messenger rna
CN105517566A (zh) 2013-08-21 2016-04-20 库瑞瓦格股份公司 用于治疗前列腺癌的组合物和疫苗
KR20160042935A (ko) 2013-08-21 2016-04-20 큐어백 아게 폐암 치료를 위한 조성물 및 백신
RU2733424C2 (ru) 2013-08-21 2020-10-01 Куревак Аг Способ повышения экспрессии кодируемых рнк белков
WO2015024669A1 (en) 2013-08-21 2015-02-26 Curevac Gmbh Combination vaccine
CN110195072A (zh) 2013-08-21 2019-09-03 库瑞瓦格股份公司 狂犬病疫苗
RU2723328C2 (ru) 2013-08-21 2020-06-09 Куревак Аг Вакцина против респираторно-синцитиального вируса (рсв)
ES2806575T3 (es) 2013-11-01 2021-02-18 Curevac Ag ARN modificado con propiedades inmunoestimuladoras disminuidas
JP6584414B2 (ja) 2013-12-30 2019-10-02 キュアバック アーゲー 人工核酸分子
SG10201805660WA (en) 2013-12-30 2018-08-30 Curevac Ag Methods for rna analysis
CA2927862C (en) 2013-12-30 2024-01-23 Curevac Ag Artificial nucleic acid molecules
EP3556353A3 (en) 2014-02-25 2020-03-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Lipid nanoparticle vaccine adjuvants and antigen delivery systems
WO2015154002A1 (en) 2014-04-04 2015-10-08 Ohio State Innovation Foundation Oligonucleotide lipid nanoparticle compositions, methods of making and methods of using the same
PL3766916T3 (pl) 2014-06-25 2023-02-27 Acuitas Therapeutics Inc. Nowe lipidy i formulacje nanocząstek lipidowych do dostarczania kwasów nukleinowych
CN114146063A (zh) 2014-07-02 2022-03-08 川斯勒佰尔公司 信使rna的包封
US9840479B2 (en) 2014-07-02 2017-12-12 Massachusetts Institute Of Technology Polyamine-fatty acid derived lipidoids and uses thereof
CN104644555A (zh) 2014-11-18 2015-05-27 中国科学院过程工程研究所 一种避免加速血液清除现象的长循环脂质体、制备方法及应用
US20180000953A1 (en) * 2015-01-21 2018-01-04 Moderna Therapeutics, Inc. Lipid nanoparticle compositions
WO2016118697A1 (en) 2015-01-21 2016-07-28 Phaserx, Inc. Methods, compositions, and systems for delivering therapeutic and diagnostic agents into cells
US20180303925A1 (en) 2015-04-27 2018-10-25 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Nucleoside-Modified RNA For Inducing an Adaptive Immune Response
EP3325505B1 (en) 2015-07-23 2020-08-19 Modernatx, Inc. Messenger ribonucleic acids for the production of intracellular binding polypeptides and methods of use thereof
WO2017031232A1 (en) 2015-08-17 2017-02-23 Modernatx, Inc. Methods for preparing particles and related compositions
AU2016324310B2 (en) 2015-09-17 2021-04-08 Modernatx, Inc. Compounds and compositions for intracellular delivery of therapeutic agents
WO2017099823A1 (en) 2015-12-10 2017-06-15 Modernatx, Inc. Compositions and methods for delivery of therapeutic agents
WO2017100744A1 (en) * 2015-12-11 2017-06-15 Preceres Inc. Aminolipidoids and uses thereof
JP7114465B2 (ja) 2015-12-22 2022-08-08 モデルナティエックス インコーポレイテッド 薬剤の細胞内送達のための化合物および組成物
US20210206818A1 (en) 2016-01-22 2021-07-08 Modernatx, Inc. Messenger ribonucleic acids for the production of intracellular binding polypeptides and methods of use thereof
WO2017180917A2 (en) 2016-04-13 2017-10-19 Modernatx, Inc. Lipid compositions and their uses for intratumoral polynucleotide delivery
WO2017192470A1 (en) 2016-05-03 2017-11-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Combination therapy of anti-il-10 antibody and compositions comprising lipid nanoparticles and tlr9 agonist cpg oligonucleotides
DK3458083T3 (da) 2016-05-18 2023-01-30 Modernatx Inc Polynukleotider, der koder for interleukin-12 (il12), og anvendelser heraf
WO2017201349A1 (en) * 2016-05-18 2017-11-23 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding citrin for the treatment of citrullinemia type 2
US11001861B2 (en) * 2016-05-18 2021-05-11 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding galactose-1-phosphate uridylyltransferase for the treatment of galactosemia type 1
WO2017201317A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 Modernatx, Inc. Polyribonucleotides containing reduced uracil content and uses thereof
EP3458108A4 (en) 2016-05-18 2020-04-22 ModernaTX, Inc. POLYNUCLEOTIDES FOR CODING THE TRANSMEMBRANE CONDUCTIVE REGULATOR OF CYSTIC FIBROSE FOR TREATING CYSTIC FIBROSE
WO2017201333A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding lipoprotein lipase for the treatment of hyperlipidemia
JP7194594B2 (ja) 2016-05-18 2022-12-22 モデルナティエックス インコーポレイテッド 免疫調節ポリペプチドをコードするｍＲＮＡの組み合わせ及びその使用
BR112018073683A2 (pt) 2016-05-18 2019-02-26 Modernatx, Inc. polinucleotídeos codificadores de relaxina
WO2017218704A1 (en) 2016-06-14 2017-12-21 Modernatx, Inc. Stabilized formulations of lipid nanoparticles
US11583504B2 (en) 2016-11-08 2023-02-21 Modernatx, Inc. Stabilized formulations of lipid nanoparticles
CA3055653A1 (en) 2017-03-15 2018-09-20 Modernatx, Inc. Lipid nanoparticle formulation
AU2018234692B2 (en) 2017-03-15 2022-06-02 Modernatx, Inc. Compounds and compositions for intracellular delivery of therapeutic agents
DK3596042T3 (da) 2017-03-15 2022-04-11 Modernatx Inc Krystalformer af aminolipider
EP3638678A1 (en) 2017-06-14 2020-04-22 Modernatx, Inc. Compounds and compositions for intracellular delivery of agents

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2012508235A (ja) * 2008-11-07 2012-04-05 マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー アミノアルコールリピドイドおよびその使用
US20120295832A1 (en) * 2011-05-17 2012-11-22 Arrowhead Research Corporation Novel Lipids and Compositions for Intracellular Delivery of Biologically Active Compounds

Also Published As

Publication number Publication date
JP2022160523A (ja) 2022-10-19
CA3007297A1 (en) 2017-06-29
US10799463B2 (en) 2020-10-13
EP4036079A3 (en) 2022-09-28
HUE057877T2 (hu) 2022-06-28
AU2016377681B2 (en) 2021-05-13
CY1125087T1 (el) 2023-06-09
LT3394030T (lt) 2022-04-11
PL3394030T3 (pl) 2022-04-11
AU2021215174A1 (en) 2021-09-02
ES2913626T3 (es) 2022-06-03
WO2017112865A1 (en) 2017-06-29
SI3394030T1 (sl) 2022-04-29
US20180369419A1 (en) 2018-12-27
AU2021215174B2 (en) 2023-09-28
DK3394030T3 (da) 2022-03-28
RS63051B1 (sr) 2022-04-29
US10195156B2 (en) 2019-02-05
AU2016377681A1 (en) 2018-06-14
HRP20220268T1 (hr) 2022-05-13
EP3394030B1 (en) 2021-12-22
US20210161829A1 (en) 2021-06-03
EP3394030A1 (en) 2018-10-31
JP7114465B2 (ja) 2022-08-08
EP4036079A2 (en) 2022-08-03
US20180333366A1 (en) 2018-11-22
JP7367137B2 (ja) 2023-10-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7367137B2 (ja) 薬剤の細胞内送達のための化合物および組成物
JP7326395B2 (ja) 治療剤の細胞内送達のための化合物および組成物
JP7167049B2 (ja) 治療剤の細胞内送達のための化合物及び組成物
JP7410135B2 (ja) 治療薬の細胞内送達のための化合物及び組成物
JP7332478B2 (ja) 脂質ナノ粒子製剤
CN114728887A (zh) 用于治疗剂的细胞内递送的支链尾端脂质化合物和组合物
EP3638678A1 (en) Compounds and compositions for intracellular delivery of agents
KR20220101076A (ko) 치료 제제의 세포내 전달을 위한 카르보네이트 함유 지질 화합물 및 조성물
RU2798342C2 (ru) Соединения и композиции для внутриклеточной доставки терапевтических агентов

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20191220

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20191220

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20201215

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20210315

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20210512

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20211005

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20220104

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20220118

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20220411

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20220628

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20220727

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7114465

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150