JP2014505064A - 自然に存在する細胞内輸送経路を介して化合物を送達するための送達システム及びコンジュゲート - Google Patents

自然に存在する細胞内輸送経路を介して化合物を送達するための送達システム及びコンジュゲート Download PDF

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Abstract

本発明は、特に細胞への生物学的に活性のある巨大分子、核酸又はペプチド等の化合物の送達を促進するコンジュゲートを含む送達システムに関する。本発明は、化合物、例えば生物学的に活性のある巨大分子、核酸又はペプチドを細胞に送達するための上記コンジュゲートにも関する。本発明は更に、上記コンジュゲートを含む医薬組成物及びその使用に関する。本発明は、細胞又は生物、好ましくは患者に化合物を送達する方法にも関する。
【選択図】なし

Description

本発明は、特に細胞への生物学的に活性のある巨大分子、核酸又はペプチド等の化合物の送達を促進するコンジュゲートを含む送達システムに関する。本発明は、化合物、例えば生物学的に活性のある巨大分子、核酸又はペプチドを細胞に送達するための上記コンジュゲートにも関する。本発明は更に、上記コンジュゲートを含む医薬組成物及びその使用に関する。本発明は、細胞又は生物、例えば患者に化合物を送達する方法にも関する。
分子レベルで疾患状態に対処しようとする新規の治療法が開発中である。これらの新規の治療用化合物のうちの多くの実用化における主な課題は、該化合物が細胞膜を容易には通過せず、そのためその作用部位があると考えられる細胞内のコンパートメントに到達することができないことである。
ほとんどの大型分子が動物細胞の原形質膜を効率的に通過することができないことから、ほとんどの場合細胞表面上の相互作用により細胞の外側で起こる作用メカニズムを伴う動物細胞に対する研究目的及び治療目的でのこれらの大型分子の適用が通常制限されている。しかしながら、目的の生物学的効果を得るためには、或る特定のタイプの生物学的に活性のある巨大分子、例えばアンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム、ｓｉＲＮＡ等のＲＮＡｉ誘導性の核酸二本鎖、及びプラスミド等のより長い核酸が、サイトゾル又は核等の細胞内コンパートメント内に存在しなければならない。残念なことに、細胞膜の疎水性環境の通過に関してこのような分子が通常有する高い正味電荷によって起こる問題に加えて、これらの分子の外形寸法は、単独で（unassisted：支援なしで）これらの膜に容易に拡散することができる寸法の上限（一般的におよそ５００Ｄａと推測される）を大きく上回る。このため、研究調査用途及び治療用途の両方に関するこれらの分子の有用性は、それらの目的の活性部位での効率的な蓄積を促進するように設計された送達技術の使用に強く依存する。
培養細胞におけるｉｎ ｖｉｔｒｏでの適用には、この送達プロセスが、無傷で成長培地を通る巨大分子の移送も含むことが要求され、生きている動物におけるｉｎ ｖｉｖｏでの適用では多くの場合、より困難な経路を強いられる。この経路は身体への導入から始まり、様々な体液、組織及び構造（そのいずれかが重大な化学障壁又は物理障壁を示し得る）の通過が続き、結果として標的細胞に侵入し、目的の作用部位に到達することで終了する。ｉｎ ｖｉｖｏでは、このプロセスは、標的細胞への有用な量の該分子の取り込みを可能にするのに十分長い間、身体からの排出を避ける又は少なくとも遅らせる必要があることも示唆している。全ての文脈において、送達の解決策は、導入される分子、又は途中にある組織、体液、構造及び細胞のいずれに対する不要な変更も最小限に抑えなければならない。例えば、多くの脂質ベースのナノ粒子及びリポソーム製剤は、その制限された生体分布（主に肝臓に蓄積する）及びその細胞毒性効果を引き起こす固有のリスクにより適用性が大きく限定される（非特許文献１）。
また場合によっては、望ましくない二次的影響のリスクを最小限に抑えることが、途中での送達される巨大分子と意図されない結合パートナーとの不要な相互作用を避けることを意図する場合もある。この例には、或る特定の核酸構築物により意図せず誘発する可能性がある非特異的な免疫刺激が含まれる。送達技術によっては、通過中は巨大分子を物理的に遮断又は封入し、適切な時間／位置で該巨大分子を放出又は活性化させるだけで、この課題を解決するのに役立つものもあれば（例えば特許文献１を参照されたい）、この機能がなく、分子自体をこの問題点に対処するように最適化させることに依るものもある。ｓｉＲＮＡ及び他のＲＮＡｉ誘導性の作用物質の場合、より高い免疫刺激のリスクを有することが知られている配列モチーフを避けること、及び核酸骨格に対する化学的変化の両方により、実際に該分子の最適化が可能になり、これにより標的化機構（例えばＲＮＡ誘導型サイレンシング複合体（ＲＩＳＣ））により最大限の活性を保持しながら、意図されない経路（例えばＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）ベースの免疫応答）ではこのような分子は機能の乏しい（poor）基質となる。
最終的に、送達ビヒクル（vehicle）がその送達物（cargo）を標的細胞の表面へと運ぶことに成功すると、上述のように、大きく、及び／又は高電荷の巨大分子が通常単独では通過することのできない、全ての送達経路に共通の最も厄介な障壁の１つ、すなわち標的細胞の原形質膜に更に直面する。一部の送達技術は、エンドサイトーシス、ピノサイトーシス又はファゴサイトーシス等の自然の内部移行プロセスにより、細胞取り込みを誘起することでこれに対処しようと試みているが、サイトゾルへの接近には依然として、結果として生じるエンドサイトーシス小胞、ピノサイトーシス小胞又はファゴサイトーシス小胞内から同様の膜を通過する必要があるため、このような現在利用可能な解決策は全て、課題を実際に解決することなく、先延ばししているにすぎない。実際、この極めて重要な生体膜の通過の成功が、該通過が細胞表面上で起こるか又はこのような細胞内小胞内から起こるかにかかわらず、これまでに試験されたほぼ全ての送達技術の特に困難な律速段階であることが証明されている。
この課題に対処する一般的なアプローチの１つは、ほぼ全ての細胞がエンドサイトーシス起源、ピノサイトーシス起源又はファゴサイトーシス起源の多くの新たに内部移行した小胞（通常これらはリソソーム運命（lysosomal fate）に分類される）内で自然に駆動する酸性化プロセスを利用している。このためこれらの送達技術は、適切な酸性条件下で、望ましくは送達される分子がリソソーム内で損傷を受ける前に、これらの小胞膜の不安定化又は透過化を「強いる」ｐＨ依存性の能力を有する様々な分子を組み合わせている。「エンドソーム分解（endosomolytic）活性」と称されることもある、この形態のエンドソーム脱出（endosomalescape）は近年幾つかの異なる戦略で実現されている（リポソーム及びいわゆる安定した核酸脂質粒子（ＳＮＡＬＰ）内への融合脂質の封入を含む、特許文献２で述べられている）。別の例は、巨大分子又はウイルス全体のような更に大きい送達物の細胞膜を通る移送（エンドソームの酸性化（正：acidification）により活性化されることが知られているものを含む）を媒介するように自然に進化した様々なタンパク質に由来する、いわゆるペプチド形質導入ドメイン（ＰＴＤ）を利用する（特許文献３）。第３の顕著な例は、エンドソーム分解活性が酸に不安定なマレアミド酸（maleamate）結合により結合したＰＥＧ基により可逆的に遮断された両親媒性のポリ（ビニルエーテル）であるＰＢＡＶＥの使用である（非特許文献２及び特許文献４）。しかしながら、これまでにこのような技術とともに言及された変動的な成功にもかからわず、これらの「強制的なエンドソーム脱出」プロセスは、これらの解決策の全てではないがほとんどで依然として重要な律速段階であり、このことはこれらのアプローチが未だ最適にはこの課題に対処していないことを示している。
最後に、送達の解決策の設計における重要であるが、見過ごされることの多い問題点は、そのミッションが完了した際に送達ビヒクル又は構築物で起こることについての問題である。これらの送達分子が代謝されないために標的細胞内に蓄積する可能性が、特に反復又は持続的な長期治療に関するこれらの分子の設計に対する更なる要件を課す。とりわけ、送達ビヒクル又は構築物内で使用される構成要素はこれに関していかなる有害な効果をも引き起こさないものでなければならない。結果として、標的細胞によって容易にかつ安全に代謝されることが知られている送達分子は好ましい解決策を提示し、長期的な効果が十分に特徴付けられてはいない人工の非生分解性の化学物質又は分子を利用するものは高いリスクを示す。
国際公開第２００９／０４５４５７号 米国特許出願公開第２００８／０２００６６１号 米国特許出願公開第２００６／０２２２６５７号 米国特許出願公開第２００７／００３６８６５号
Behlke, MA (2006). Mol Ther, 13:644-670. Rozema, D. B., D. L. Lewis, et al. (2007).Proc Natl Acad Sci U S A104(32): 12982-7.
このため、特に生物学的に活性のある巨大分子、核酸又はペプチド等の化合物を生きている細胞へと効率的に送達することができる送達システムに対する緊急の必要性がある。細胞内でいかなる有害な副作用をも引き起こさない送達システムに対しても緊急の必要性がある。標的細胞により容易にかつ安全に代謝される構成要素を利用する送達システムも強く望まれている。
本発明は、特に対象となる生きている細胞、好ましくは対象となる上記の生きている細胞のサイトゾル又は核への生物学的に活性のある巨大分子、核酸又はペプチド等の化合物の送達を促進するコンジュゲートを含む送達システムに関する。本発明の送達システム及びコンジュゲートは、初期の細胞の標的化及び内部移行、続く膜コンパートメントを通る小胞体（ＥＲ）への逆行性の（retrograde）輸送及びＥＲからサイトゾルへのＥＲ関連分解（ＥＲＡＤ）経路を介した逆行転位（retro-translocation）のために完全な自然経路を利用する（harnessand/or
exploit）ように設計される。本発明の送達システム及びコンジュゲートは、サイトゾルに到達すると、化合物をサイトゾルへと送達するか、又は続いて化合物を核へと送達することができる。
このため本発明は、全ての細胞内で遍在的に発生する内因性プロセスを用いることにより、特に標的となるサイトゾル又は核へと生物学的に活性のある巨大分子、核酸又はペプチド等の化合物を効果的に送達することができる送達システム及びコンジュゲートを提供する。本発明のコンジュゲートは、完全に自然のものであり、かつ進化的に最適化させたこれらの内因性プロセスの利点を最大限利用しており、このため該送達システム及び該コンジュゲートは高い効率、低い毒性及び広範な用途で化合物を標的細胞へと送達することができる。本発明により提供される送達システム及びコンジュゲートは、研究目的、治療目的及び診断目的で生物学的に活性のある化合物を培養細胞及び生きている生物の両方へと効果的に送達することを可能にする。本発明により提供されるコンジュゲートは、分解されるため標的細胞内で蓄積しないように設計される。このため、本発明の送達システム及びコンジュゲートは少なくとも、当該技術分野におけるサイトゾル送達問題に対する解決策と、標的細胞における代謝されない又は非分解性の送達ビヒクル／構築物の蓄積に起因する当該技術分野における毒性問題に対する解決策とを提供する。
第１の態様では、本発明は、少なくとも１つのコンジュゲートを含むか又はそれからなる、細胞に化合物を送達するための送達システムであって、該コンジュゲートが、
（ａ）細胞の標的化を媒介し、細胞取り込みを促進する少なくとも１つのモジュール（ａ）と、
（ｂ）小胞体（ＥＲ）への輸送を促進する少なくとも１つのモジュール（ｂ）と、
（ｃ）ＥＲからサイトゾルへの転位を媒介する少なくとも１つのモジュール（ｃ）と、
（ｄ）少なくとも１つの化合物（ｄ）と、
を含むか、それらから本質的になるか又はそれらからなり、少なくとも１つのモジュール（ａ）と、少なくとも１つのモジュール（ｂ）と、少なくとも１つのモジュール（ｃ）と、化合物（ｄ）とが任意の配置で互いに結合する、細胞に化合物を送達するための送達システムに関する。本発明の送達システムは任意に、核局在化シグナルを含む。
第２の態様では、本発明は、少なくとも１つのコンジュゲートを含むか又はそれからなる、細胞に化合物を送達するための送達システムであって、該コンジュゲートが、
（ａ）細胞の標的化を媒介し、細胞取り込みを促進する少なくとも１つのモジュール（ａ）と、
（ｂ）ＥＲへの輸送を促進する少なくとも１つのモジュール（ｂ）と、
（ｃ）ＥＲからサイトゾルへの転位を媒介する少なくとも１つのモジュール（ｃ）と、
（ｄ）少なくとも１つの化合物（ｄ）と、
を含むか、それらから本質的になるか又はそれらからなり、少なくとも１つのモジュール（ａ）、少なくとも１つのモジュール（ｂ）、及び少なくとも１つのモジュール（ｃ）のうちの少なくとも２つが、多重モジュールのタンパク質又はペプチド内に含まれるか又は含有され、多重モジュールのタンパク質又はペプチドと、多重モジュールのタンパク質又はペプチド内に含まれない又は含有されない任意の残る少なくとも１つのモジュール（ａ）、少なくとも１つのモジュール（ｂ）、及び少なくとも１つのモジュール（ｃ）と、少なくとも１つの化合物（ｄ）とが任意の配置で互いに結合する、送達システムに関する。本発明のコンジュゲートは、核局在化シグナルを任意で含む。好ましくは、多重モジュールのタンパク質又はペプチドは、連続タンパク質若しくはペプチド、又は少なくとも２つのタンパク質若しくはペプチドのサブユニット若しくはドメインを含むか、それらから本質的になるか、若しくはそれらを含有するタンパク質を含むか、それらから本質的になるか、又はそれらからなる。
第２の態様の好ましい実施の形態では、本発明のコンジュゲートは、
（ａ）細胞の標的化を媒介し、細胞取り込みを促進する少なくとも１つのモジュール（ａ）と、
（ｂ）ＥＲへの輸送を促進する少なくとも１つのモジュール（ｂ）と、
（ｃ）ＥＲからサイトゾルへの転位を媒介する少なくとも１つのモジュール（ｃ）と、
（ｄ）少なくとも１つの化合物（ｄ）と、
を含むか、それらから本質的になるか、それらからなるか、又はそれらを含有し、少なくとも１つのモジュール（ａ）と、少なくとも１つのモジュール（ｂ）とが、（モジュール（ａ）＋モジュール（ｂ））タンパク質又はペプチド内に含まれるか又は含有され、（モジュール（ａ）＋モジュール（ｂ））タンパク質又はペプチドと、少なくとも１つのモジュール（ｃ）と、少なくとも１つの化合物（ｄ）とが、任意の配置で互いに結合している。本発明のコンジュゲートは核局在化シグナルを任意で含む。
第２の態様の好ましい実施の形態では、本発明は、少なくとも１つのコンジュゲートを含むか又はそれからなる、細胞に化合物を送達するための送達システムであって、該コンジュゲートが、
（ａ）細胞の標的化を媒介し、細胞取り込みを促進する少なくとも１つのモジュール（ａ）と、
（ｂ）ＥＲへの輸送を促進する少なくとも１つのモジュール（ｂ）と、
（ｃ）ＥＲからサイトゾルへの転位を媒介する少なくとも１つのモジュール（ｃ）と、
（ｄ）少なくとも１つの化合物（ｄ）と、
を含むか、それらから本質的になるか又はそれらからなり、少なくとも１つのモジュール（ｂ）と、少なくとも１つのモジュール（ｃ）とが、（モジュール（ｂ）＋モジュール（ｃ））タンパク質又はペプチド内に含まれるか又は含有され、少なくとも１つのモジュール（ａ）と、（モジュール（ｂ）＋モジュール（ｃ））タンパク質又はペプチドと、少なくとも１つの化合物（ｄ）とが、任意の配置で互いに結合する、送達システムに関する。本発明のコンジュゲートは核局在化シグナルを任意で含む。
好ましくは、本発明のコンジュゲート内において、（モジュール（ｂ）＋モジュール（ｃ））タンパク質又はペプチドは、ＣＸ１ａペプチド（配列番号２）、ＣＸ２ａペプチド（配列番号３）、配列番号４のアミノ酸配列を含むペプチド、モジュール（ｂ）タンパク質又はペプチドを含む毒性が低下した又は非毒性の毒素Ａ−サブユニット、毒性が低下した又は非毒性のコレラ毒素Ａ−サブユニット、毒性が低下した又は非毒性のＬＴ Ａ−サブユニット、毒性が低下した又は非毒性のＬＴ−ＩＩ Ａ−サブユニット、毒性が低下した又は非毒性の緑膿菌外毒素ＡドメインＩＡ、及びアセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）タンパク質又はペプチドからなる群から選択される。からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む。別の好ましい実施の形態では、（モジュール（ｂ）＋モジュール（ｃ））タンパク質又はペプチドは、配列番号２９２、配列番号２９３、配列番号２９４、配列番号２９５、配列番号２９６、配列番号２９７、配列番号２９８、配列番号２９９、（配列番号３００、配列番号３０１、配列番号３０２、配列番号３０３、及び配列番号３０４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＡＣｈＥタンパク質又はペプチドを含むか、それらから本質的になるか、又はそれらからなる。
第２の態様の好ましい実施の形態では、本発明は、少なくとも１つのコンジュゲートを含むか又はそれからなる、細胞に化合物を送達するための送達システムであって、該コンジュゲートが、
（ａ）細胞の標的化を媒介し、細胞取り込みを促進する少なくとも１つのモジュール（ａ）と、
（ｂ）ＥＲへの輸送を促進する少なくとも１つのモジュール（ｂ）と、
（ｃ）ＥＲからサイトゾルへの転位を媒介する少なくとも１つのモジュール（ｃ）と、
（ｄ）少なくとも１つの化合物（ｄ）と、
を含むか、それらから本質的になるか又はそれらからなり、少なくとも１つのモジュール（ａ）と、少なくとも１つのモジュール（ｃ）とが、（モジュール（ａ）＋モジュール（ｃ））タンパク質又はペプチド内に含まれるか又は含有され、（モジュール（ａ）＋モジュール（ｃ））タンパク質又はペプチドと、少なくとも１つのモジュール（ｂ）と、少なくとも１つの化合物（ｄ）とが、任意の配置で互いに結合する、送達システムに関する。本発明のコンジュゲートは核局在化シグナルを任意で含む。
第２の態様の好ましい実施の形態では、本発明は、少なくとも１つのコンジュゲートを含むか又はそれからなる、細胞に化合物を送達するための送達システムであって、該コンジュゲートが、
（ａ）細胞の標的化を媒介し、細胞取り込みを促進する少なくとも１つのモジュール（ａ）と、
（ｂ）ＥＲへの輸送を促進する少なくとも１つのモジュール（ｂ）と、
（ｃ）ＥＲからサイトゾルへの転位を媒介する少なくとも１つのモジュール（ｃ）と、
（ｄ）少なくとも１つの化合物（ｄ）と、
を含むか、それらから本質的になるか又はそれらからなり、少なくとも１つのモジュール（ａ）と、少なくとも１つのモジュール（ｂ）と、少なくとも１つのモジュール（ｃ）とが、（モジュール（ａ）＋モジュール（ｂ）＋モジュール（ｃ））タンパク質又はペプチド内に含まれるか又は含有され、（モジュール（ａ）＋モジュール（ｂ）＋モジュール（ｃ））タンパク質又はペプチドと、少なくとも１つの化合物（ｄ）とが、任意の配置で互いに結合する、送達システムに関する。本発明のコンジュゲートは核局在化シグナルを任意で含む。
好ましくは、本発明のコンジュゲート内において、少なくとも１つのモジュール（ａ）、少なくとも１つのモジュール（ｂ）、及び少なくとも１つのモジュール（ｃ）を含むか、それらから本質的になるか、それらからなるか、又はそれらを含有する多重モジュールタンパク質又はペプチドは、非毒性の又は毒性が低下したホロトキシン、非毒性の又は毒性が低下したリシンホロトキシン、リシンにおいて、ＡサブユニットがＲ１８０Ｈ突然変異を有する非毒性のリシンホロトキシン（配列番号１）、非毒性の又は毒性が低下した志賀ホロトキシン、非毒性の又は毒性が低下したアブリンホロトキシン、非毒性の又は毒性が低下したモデシン、非毒性の又は毒性が低下したビスキュミン、非毒性の又は毒性が低下したボルケンシン、非毒性の又は毒性が低下したコレラ毒素、非毒性の又は毒性が低下した易熱性エンテロトキシン、非毒性の又は毒性が低下した大腸菌（E. coli）易熱性エンテロトキシン、非毒性の又は毒性が低下した緑膿菌外毒素Ａ、及び非毒性の又は毒性が低下した百日咳毒素からなる群から選択される。
第２の態様の好ましい実施の形態では、本発明は、本発明の送達システムのコンジュゲートに関する。
第３の態様では、本発明は、本発明の送達システム又はコンジュゲートを調製する方法に関する。
第４の態様では、本発明は、医薬品としての本発明の送達システム又はコンジュゲートの使用に関する。
第５の態様では、本発明は、本発明の送達システム又はコンジュゲートと、薬学的に許容可能な賦形剤、担体、及び／又は希釈剤とを含む医薬組成物に関する。
第６の態様では、本発明は、診断用試薬としての本発明の送達システム又はコンジュゲートの使用に関する。
第７の態様では、本発明は、薬剤の製造のための本発明の送達システム又はコンジュゲートの使用に関する。
第８の態様では、本発明は、本発明の送達システム又はコンジュゲートを使用して、化合物（ｄ）を細胞へと送達する方法に関する。
第９の態様では、本発明は、本発明の送達システム又はコンジュゲートを使用して、化合物（ｄ）を生物へと送達する方法に関する。
第１０の態様では、本発明は、本発明の送達システム又はコンジュゲートを使用して、化合物（ｄ）を患者へと送達する方法に関する。
本発明のコンジュゲートの好ましい実施形態を含む図である。モジュール同士、又はモジュールと化合物とを、共有結合的に、非共有結合的に、アダプタ分子を介して、又はアダプタ分子を最適には含むリンカー分子を介して互いに結合することができる。 本発明のコンジュゲートの好ましい実施形態を含む図である。モジュール同士、又はモジュールと化合物とを、共有結合的に、非共有結合的に、アダプタ分子を介して、又はアダプタ分子を最適には含むリンカー分子を介して互いに結合することができる。 本発明のコンジュゲートの好ましい実施形態を含む図である。モジュール同士、又はモジュールと化合物とを、共有結合的に、非共有結合的に、アダプタ分子を介して、又はアダプタ分子を最適には含むリンカー分子を介して互いに結合することができる。 本発明のコンジュゲートの好ましい実施形態を含む図である。モジュール同士、又はモジュールと化合物とを、共有結合的に、非共有結合的に、アダプタ分子を介して、又はアダプタ分子を最適には含むリンカー分子を介して互いに結合することができる。 実施例１に記載のコンジュゲートＲ−ＡＫ−ＣＸの詳細な図である。図２Ａは本発明のコンジュゲートを示し、ここで細胞の標的化／取り込みペプチド（モジュール（ａ））はリシン毒素サブユニットＢであり、ＥＲＡＤ標的化／識別ペプチド（モジュール（ｃ））はＣＯＸ２由来であり、ＥＲ標的化ペプチド（モジュール（ｂ））はＡＫＤＥＬであり、送達物（化合物（ｄ））はｓｉＲＮＡである。ＲＴｂは生分解性のジスルフィド結合によりカルボキシ末端にモジュール（ｃ）及びモジュール（ｂ）を有する結合ペプチドのＮ末端と連結する。ｓｉＲＮＡ送達物は、生分解性（還元性）ジスルフィド結合とアミノリンカーとを含有するセンス鎖の５’末端を介して、スクシンイミジル４−ホルミルベンゾエートに由来するアダプタにより結合ペプチドと結合する。連結はホルミル基と分岐点のＮ−β−アミノオキシアセチルＬ−ジアミノプロピオニル残基のアミノオキシ基との反応により生じた安定したオキシム結合により起こる。（ＳＧ）３ユニットは様々なモジュールが互いに干渉しない状態を確保するスペーサーとして機能する。 実施例１に記載のコンジュゲートＲ−ＡＫ−ＣＸの詳細な図である。図２Ｂは図２Ａに記載のものと同じ分子を示しているが、この分子は細胞のサイトゾルへと放出された際にｓｉＲＮＡの検出を可能にするために、ｓｉＲＮＡのセンス鎖の５’末端に蛍光色素を含む。 ３ａは、モジュールと化合物（ｄ）とが以下の配置で互いに結合する、本発明によるコンジュゲートを示す図である：モジュール（ａ）は分岐点としてシステイン側鎖と、分岐点の上流に切断部位とを含むペプチドリンカー分子を介してモジュール（ｃ）と共有結合し、モジュール（ｃ）はモジュール（ｂ）と共有結合し、化合物（ｄ）はジスルフィド結合によりシステイン側鎖と共有結合する。３ｂは、モジュールと化合物（ｄ）とが以下の配置で互いに結合する、本発明によるコンジュゲートを示す図である：モジュール（ａ）は分岐点としてシステイン側鎖と、分岐点の上流に切断部位とを含む第１のペプチドリンカー分子を介してモジュール（ｃ）と共有結合し、モジュール（ｃ）は第２のペプチドリンカー分子を介してモジュール（ｂ）と共有結合し、化合物（ｄ）はジスルフィド結合により分岐点のシステイン側鎖と共有結合する。３ｃは、化合物（ｄ）がジスルフィド結合の代わりに酵素切断部位を介してシステイン側鎖と結合する、別の好ましい実施形態を示す図である。好ましくは、モジュール（ａ）がエンドソーム又はＴＧＮ内でコンジュゲートから切断され、それによりモジュール（ｂ）が細胞受容体又は細胞受容体と結合し、それによりＥＲへの更なる輸送を促進する他の細胞タンパク質に利用可能となる。３ｄは少なくとも１つのモジュール（ａ）と、少なくとも１つのモジュール（ｂ）と、少なくとも１つのモジュール（ｃ）と、少なくとも１つの化合物（ｄ）とが以下の配置で互いに結合する、本発明によるコンジュゲートを示す図である：少なくとも１つのモジュール（ａ）は分岐点としてシステイン側鎖と、分岐点の上流に切断部位とを含むペプチドリンカー分子を介して少なくとも１つのモジュール（ｃ）と共有結合し、少なくとも１つのモジュール（ｃ）は少なくとも１つのモジュール（ｂ）と共有結合し、少なくとも１つの化合物（ｄ）はジスルフィド結合によりシステイン側鎖と共有結合したＤＲＢＤとのイオン（静電）結合により分岐点と非共有結合する。３ｅはモジュールと化合物とが以下の配置又は組合せで互いに結合する、本発明によるコンジュゲートを示す図である：モジュール（ａ）は分岐点としてシステイン側鎖と、分岐点の上流に切断部位とを含むペプチドリンカー分子を介してモジュール（ｃ）と共有結合し、モジュール（ｃ）はペプチドリンカー分子を介してモジュール（ｂ）と共有結合し、化合物（ｄ）はジスルフィド結合によりシステイン側鎖と共有結合したＤＲＢＤとのイオン結合により分岐点と非共有結合する。 モジュール（ａ）が非毒性のリシン毒素サブユニットＢ（ＲＴｂ）であり、モジュール（ｂ）が別個のモジュールとしては存在しないが、ＲＴｂの一部であり、モジュール（ｃ）が別個のモジュールとしては存在しないが、ＲＴｂの一部により与えられる、本発明のコンジュゲートを示す図である。概して、化合物（複数の場合もある）（ｄ）として１個〜４個のｓｉＲＮＡがリジン側鎖上のアミノ基等の接近可能なアミノ基とＮ末端アミノ基とを介して各ＲＴＢ分子とカップリングすることができる。この図に示される構築物はＤＡＲＥ（商標）１．０１／ＤＡＲＥ−Ｒ１／ＲＴＢ−ｓｉＲＮＡ（Ｌｙｓ経由）と称される。簡潔にいうと、初めにＣｙｓ−４の遊離チオールがＮ−エチルマレイミドによる処理により不活性化し、ＲＴｂが活性化ジスルフィドを含有する過剰量の二官能性架橋剤、例えばスルホ−ＬＣ−ＳＭＰＴとの反応により活性化する。この中間体をアンチセンス鎖の５’末端上に遊離チオールを有するｓｉＲＮＡで処理することで、単純なジスルフィド交換反応で示されたコンジュゲートが生成される。ｓｉＲＮＡカップリングの位置及び数はこの図に示される例に限定されない。ＲＴＢが過剰量の二官能性架橋剤スルホ−ＬＣ−ＳＰＤＰ（又はスルホ−ＬＣ−ＳＭＰＴ）により活性化されるので、１つのＲＴＢモノマー当たり数分子のｓｉＲＮＡを付加することができる。アニオン交換ＨＰＬＣにより複数のｓｉＲＮＡが結合したエンティティを分離することができる。この図の「Ｎ」は例示的なものにすぎず、遊離アミノ側基の実際の位置を表していない（Ｎ末端を除く）。 モジュール（ａ）が非毒性のリシン毒素サブユニットＢ（ＲＴｂ）であり、モジュール（ｂ）が別々のモジュールとしては存在しないが、ＲＴｂの一部であり、モジュール（ｃ）が別々のモジュールとしては存在しないが、ＲＴｂの一部として与えられる、本発明のコンジュゲートを示す図である。送達物である化合物（ｄ）は、センス鎖の５’末端を介して生分解性（還元性）ジスルフィド結合によりＲＴｂ分子の４位でシステイン残基と直接カップリングされたｓｉＲＮＡである。この図に示される構築物はＤＡＲＥ（商標）１．０２／ＤＡＲＥ−Ｒ２／ＲＴＢ−ｓｉＲＮＡ（Ｃｙｓ経由）と称される。 細胞の標的化／取り込みペプチドであるモジュール（ａ）がリシン毒素サブユニットＢであり、ＥＲＡＤ標的化／識別ペプチドであるモジュール（ｃ）がＣＯＸ２由来であり、モジュール（ｂ）のＥＲ標的化機能がＲＴｂによって与えられ、送達物である化合物（ｄ）がｓｉＲＮＡである、本発明のコンジュゲートを示す図である。ＲＴｂは生分解性のジスルフィド結合により、Ｃ末端にモジュール（ｃ）を有する結合ペプチドのＮ末端でシステイン残基と連結する。ｓｉＲＮＡ送達物は、生分解性（還元性）ジスルフィド結合とアミノリンカーとを含有するセンス鎖の５’末端を介して、スクシンイミジル４−ホルミルベンゾエートに由来するアダプタにより結合ペプチドと結合する。連結はホルミル基と分岐点のＮ−β−アミノオキシアセチルＬ−ジアミノプロピオニル残基のアミノオキシ基との反応により生じた安定したオキシム結合により起こる。（ＳＧ）３ユニットは様々なモジュールが互いに干渉しない状態を確保するスペーサーとして機能する。この図に示される構築物はＤＡＲＥ（商標）−２．０１／ＤＡＲＥ−Ｒ−ＣＸ／ＲＴＢ−Ｃｏｘ２−ＥＲＳＴＥＬ−ｓｉＲＮＡと称される。 （ＳＧ）３スペーサーをＰＥＧスペーサーに置き換えている以外は、図６Ａに記載のものと同じ分子を示す図である。合成は実施例２に記載している。この図に示される構築物はＤＡＲＥ（商標）−２．０２／ＤＡＲＥ−Ｒ−ＣＸｐｅｇ／ＲＴＢ−ｐｅｇ−Ｃｏｘ２−ＥＲＳＴＥＬ−ｓｉＲＮＡと称される。 細胞の標的化／取り込みタンパク質又はペプチドであるモジュール（ａ）がリシン毒素サブユニットＢであり、ＥＲＡＤ標的化／識別ペプチドであるモジュール（ｃ）がＣＯＸ２由来であり、ＥＲ標的化ペプチドであるモジュール（ｂ）がＫＤＥＬであり、送達物である化合物（ｄ）がｓｉＲＮＡである、本発明のコンジュゲートを示す図である。ＲＴｂは生分解性のジスルフィド結合により、Ｃ末端にモジュール（ｃ）とモジュール（ｂ）とを有する結合ペプチドのＮ末端と連結する。ｓｉＲＮＡ送達物は、生分解性（還元性）ジスルフィド結合とアミノリンカーとを含有するセンス鎖の５’末端を介して、スクシンイミジル４−ホルミルベンゾエートに由来するアダプタにより結合ペプチドと結合する。連結はホルミル基と分岐点のＮ−β−アミノオキシアセチルＬ−ジアミノプロピオニル残基のアミノオキシ基との反応により生じた安定したオキシム結合により起こる。（ＳＧ）３ユニットは様々なモジュールが互いに干渉しない状態を確保するスペーサーとして機能する。この図に示される構築物はＤＡＲＥ（商標）−２．０３／ＤＡＲＥ−Ｒ−ＡＫ−ＣＸ／ＲＴＢ−Ｃｏｘ２−ＡＫＤＥＬ−ｓｉＲＮＡと称される。 ＥＲＡＤ標的化ペプチドであるモジュール（ｃ）が取り除かれていることを除いて、図７に示されるものと同一の本発明のコンジュゲートを示す図である。この図に示される構築物はＤＡＲＥ（商標）−２．０４／ＤＡＲＥ−Ｒ−ＡＫ／ＲＴＢ−ＡＫＤＥＬ−ｓｉＲＮＡと称される。 細胞の標的化／取り込みペプチドであるモジュール（ａ）がリシン毒素サブユニットＢであり、ＥＲＡＤ標的化／識別ペプチドであるモジュール（ｃ）がＳｇｋ１由来であり、ＥＲ標的化ペプチドであるモジュール（ｂ）がＫＤＥＬであり、送達物である化合物（ｄ）がｓｉＲＮＡである、本発明のコンジュゲートを示す図である。ＲＴｂは生分解性のジスルフィド結合により、モジュール（ｂ）とモジュール（ｃ）とを有する結合ペプチドのＮ末端でシステイン残基と連結する。ｓｉＲＮＡ送達物は、生分解性（還元性）ジスルフィド結合とアミノリンカーとを含有するセンス鎖の５’末端を介して、スクシンイミジル４−ホルミルベンゾエートに由来するアダプタにより結合ペプチドと結合する。連結はホルミル基と分岐点のＮ−β−アミノオキシアセチルＬ−ジアミノプロピオニル残基のアミノオキシ基との反応により生じた安定したオキシム結合により起こる。（ＳＧ）３ユニットは様々なモジュールが互いに干渉しない状態を確保するスペーサーとして機能する。この図に示される構築物はＤＡＲＥ（商標）２．０５／ＤＡＲＥ−Ｒ−ＡＫ−ＳＧＫ／ＲＴＢ−Ｓｇｋ１−ＡＫＤＥＬ−ｓｉＲＮＡと称される。 モジュール（ａ）がトランスフェリン受容体結合ペプチドであり、モジュール（ｂ）がＫＤＥＬであり、モジュール（ｃ）がＣｏｘ２ペプチドである、本発明のコンジュゲートを示す図である。３つのモジュールが全て連続ペプチドとして結合している。（ＳＧ）３ユニットは様々なモジュールが互いに干渉しない状態を確保するスペーサーとして機能する。化合物（ｄ）はｓｉＲＮＡである。ｓｉＲＮＡ送達物は、生分解性（還元性）ジスルフィド結合を含有するセンス鎖の５’末端を介して、２つの（ＳＧ）３スペーサー間に位置するペプチドのシステイン残基と結合している。この図に示される構築物はＤＡＲＥ（商標）−３．０１ａ／ＤＡＲＥ−Ｔ−ＡＫ−ＣＸ＿ＮＣ／ＴｆＲ−Ｃｏｘ２−ＡＫＤＥＬ−ｓｉＲＮＡ（Ｎ→Ｃ）と称される。 モジュールは、構築物がモジュール（ａ）及びモジュール（ｂ）の両方のＣ末端が非結合型（free）であるようなものである以外は図１０Ａと同じである、本発明のコンジュゲートを示す図である。モジュール（ａ）は、２つのシステイン残基により形成されるジスルフィド結合によりそのＮ末端で分岐点のＮ−β−アミノオキシアセチルＬ−ジアミノプロピオニル残基と連結している。化合物（ｄ）はｓｉＲＮＡである。ｓｉＲＮＡ送達物は、アミノリンカーを含有するセンス鎖の５’末端を介してスクシンイミジル４−ホルミルベンゾエートに由来するアダプタにより結合ペプチドと結合している。連結はアダプタのホルミル基と分岐点のＮ−β−アミノオキシアセチルＬ−ジアミノプロピオニル残基のアミノオキシ基との反応により生じた安定したオキシム結合により起こる。（ＳＧ）３ユニットは様々なモジュールが互いに干渉しない状態を確保するスペーサーとして機能する。この図に示される構築物はＤＡＲＥ（商標）−３．０１ｂ／ＤＡＲＥ−Ｔ−ＡＫ−ＣＸ＿ＣＣ／ＴｆＲ−Ｃｏｘ２−ＡＫＤＥＬ−ｓｉＲＮＡ（→Ｃ；→Ｃ）と称される。 モジュール（ａ）がトランスフェリン受容体結合ペプチドであり、モジュール（ｂ）がＫＤＥＬであり、モジュール（ｃ）がＳｇｋ１ペプチドである、本発明のコンジュゲートを示す図である。３つのモジュール全てが連続ペプチドとして結合しており、Ｎ末端にモジュール（ｃ）を、Ｃ末端にモジュール（ｂ）を有する。（ＳＧ）３ユニットは様々なモジュールが互いに干渉しない状態を確保するスペーサーとして機能する。化合物（ｄ）はｓｉＲＮＡであり、センス鎖の５’末端を介して生分解性（還元性）ジスルフィド結合により、２つの（ＳＧ）３スペーサー間に位置するペプチドのシステイン残基と結合している。この図に示される構築物はＤＡＲＥ（商標）−３．０２／ＤＡＲＥ−Ｔ−ＡＫ−ＳＧＫ／Ｓｇｋ１−ＴｆＲ−ＡＫＤＥＬ−ｓｉＲＮＡと称される。 モジュール（ａ）がトランスフェリン受容体結合ペプチドであり、モジュール（ｂ）がＫＤＥＬであり、モジュール（ａ）とＣ末端で結合し、モジュール（ｃ）がＩｇＭ（μ）である、本発明のコンジュゲートを示す図である。モジュール（ａ）は２つのシステイン残基により形成されるジスルフィド結合によりそのＮ末端で分岐点のＮ−β−アミノオキシアセチルＬ−ジアミノプロピオニル残基と連結している。化合物（ｄ）はｓｉＲＮＡであり、アミノリンカーを含有するセンス鎖の５’末端を介してスクシンイミジル４−ホルミルベンゾエートに由来するアダプタにより結合ペプチドと結合している。連結はアダプタのホルミル基と分岐点のＮ−β−アミノオキシアセチルＬ−ジアミノプロピオニル残基のアミノオキシ基との反応により生じた安定したオキシム結合により起こる。（ＳＧ）３ユニットは様々なモジュールが互いに干渉しない状態を確保するスペーサーとして機能する。この図に示される構築物はＤＡＲＥ（商標）−３．０３／ＤＡＲＥ−Ｔ−ＡＫ−ＩｇＭ／ＴｆＲ−ＡＫＤＥＬ−ＩｇＭ（μ）−ｓｉＲＮＡと称される。 ここではモジュール（ｂ）（この例ではＫＤＥＬモチーフである）がモジュール（ｃ）（ＩｇＭ（μ）配列である）のＣ末端に存在することを除いて図１２に示されるコンジュゲートと同一の構成を有するコンジュゲートを示す図である。この図に示される構築物はＤＡＲＥ（商標）−３．０４／ＤＡＲＥ−Ｔ−ＩｇＭ−ＡＫ／ＴｆＲ−ＩｇＭ（μ）−ＡＫＤＥＬ−ｓｉＲＮＡと称される。 ２つの送達物分子である２つの化合物（ｄ）が生分解性ジスルフィド結合により結合している、本発明のコンジュゲートを示す図である。細胞の標的化／取り込みペプチドであるモジュール（ａ）がリシン毒素サブユニットＢであり、ＥＲＡＤ標的化／識別ペプチドであるモジュール（ｃ）及びＥＲ標的化ペプチドであるモジュール（ｂ）は、本発明のコンジュゲートに使用される任意のモジュール（ｃ）及びモジュール（ｂ）であり得るが、結合ペプチドのＣ末端に位置する。ＲＴｂであるモジュール（ａ）は、生分解性（還元性）ジスルフィド結合により、ｄＰＥＧ１２スペーサーにより隔てられた２つの分岐点のＮ−β−アミノオキシアセチルＬ−ジアミノプロピオニル残基を含有する結合ペプチドのＮ末端でシステイン残基と連結している。送達物分子である２つの化合物（ｄ）はｓｉＲＮＡであり、そのそれぞれがアミノリンカーを含有するセンス鎖の５’末端を介してスクシンイミジル４−ホルミルベンゾエートに由来するアダプタにより結合ペプチドと結合している。連結はアダプタのホルミル基と２つの分岐点のＮ−β−アミノオキシアセチルＬ−ジアミノプロピオニル残基のアミノオキシ基との反応により生じた安定したオキシム結合により起こる。例示的な構築物（ここでモジュール（ｃ）はＣｏｘ２ペプチドであり、モジュール（ｂ）はＫＤＥＬである）の合成を実施例１９に記載する。 実施例２０に記載のように、ＤＡＲＥ（商標）３．０２構築物である、送達物としてｆＬｕｃ−ｓｉＲＮＡを有するＤＡＲＥ（商標）−Ｔ−ＡＫ−ＳＧＫの分取アニオン交換ＨＰＬＣ追跡結果（trace）を示す図である。分離を流速３ｍＬ／分で６０分間、６Ｍの尿素を含有する２５ｍＭのトリス−ＨＣｌバッファー（ｐＨ７．４）中での０Ｍから０．８Ｍまでの臭化ナトリウムの線形勾配溶出で１ｍＬのＲｅｓｏｕｒｃｅ Ｑカラムにより行った。カラム溶出液を２６０ｎｍ及び５５０ｎｍのＵＶでモニタリングした。ｘ軸は時間（分）であり、ｙ軸は２６０ｎｍでの吸光度（ｍＡＵ）である。第１のピークは所望のＤＡＲＥ（商標）３．０２構築物である。 実施例２０に記載のように、ＤＡＲＥ（商標）３．０２構築物である、送達物としてＧＡＰＤＨ−ｓｉＲＮＡを有するＤＡＲＥ（商標）−Ｔ−ＡＫ−ＳＧＫの分取アニオン交換ＨＰＬＣ追跡結果を示す図である。分離を流速３ｍＬ／分で６０分間、６Ｍの尿素を含有する２５ｍＭのトリス−ＨＣｌバッファー（ｐＨ７．４）中での０Ｍから０．８Ｍまでの臭化ナトリウムの線形勾配溶出で１ｍＬのＲｅｓｏｕｒｃｅ Ｑカラムにより行った。カラム溶出液を２６０ｎｍ及び５５０ｎｍのＵＶでモニタリングした。ｘ軸は時間（分）であり、ｙ軸は２６０ｎｍでの吸光度（ｍＡＵ）である。第１のピークは所望のＤＡＲＥ（商標）３．０２構築物である。 実施例２０に記載のように、ＨＰＬＣで精製した、ｆＬｕｃ ｓｉＲＮＡ送達物を有するＤＡＲＥ（商標）３．０２構築物、及びＧＡＰＤＨ ｓｉＲＮＡ送達物を有するＤＡＲＥ（商標）３．０２構築物のＰＡＧＥ分析を示す図である。１５％ＰＡＧＥゲル（８ｃｍ×６．５ｃｍ）を、６Ｍの尿素を含有するトリスホウ酸塩泳動バッファーを用いて、１時間〜１．５時間、２２０Ｖ及び２５ｍＡで泳動させた。 ＨＰＬＣで精製した、ｆＬｕｃ−ｓｉＲＮＡ送達物を有するＤＡＲＥ（商標）３．０２構築物のＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ質量スペクトルを示す図である（実施例２０を参照されたい）。構築物はＭＳ条件に完全には安定ではなく、そのため２０５４４Ｄａの算出質量の領域でｍ／ｚを有する弱い分子イオンのみを観察することができる。６８３０のｍ／ｚで観察された主要ピークはｆＬｕｃ−ｓｉＲＮＡのアンチセンス鎖によるものであり（算出質量 ６８２７Ｄａ）、約１３７００のｍ／ｚに中心がある（centered）広範なピークはペプチドとコンジュゲートしたセンス鎖によるものである。 ＨＰＬＣで精製した、ＧＡＰＤＨ−ｓｉＲＮＡ送達物を有するＤＡＲＥ（商標）３．０２構築物のＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ質量スペクトルを示す図である（実施例２０を参照されたい）。構築物はＭＳ条件に完全には安定ではなく、そのため２０５７７Ｄａの算出質量の領域でｍ／ｚを有する弱い分子イオンのみを観察することができる。６７９９のｍ／ｚで観察された主要ピークはＧＡＰＤＨ−ｓｉＲＮＡのアンチセンス鎖によるものであり（算出質量 ６７９６Ｄａ）、約１３８００のｍ／ｚに中心がある広範なピークはペプチドとコンジュゲートしたセンス鎖によるものである（算出質量 １３７８１Ｄａ）。 粗ＤＡＲＥ ２．０３、すなわちＲＴＢ−ＣＯＸ２−ＫＤＥＬ−ｓｉＲＮＡ（Ｇａｐｄｈ）の分取的ゲル濾過精製の溶出プロファイルを示す図である。ＨｉＬｏａｄ １６／６０ Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ７５分取用カラムは、滅菌ＰＢＳ（ｐＨ７．４）を用いて１ｍＬ／分で溶出させるものであった。ＵＶ／ＶＩＳのモニタリングは、２６０ｎｍ、２８５ｎｍ及び５５０ｎｍで行った。５５分で溶出したピーク１が所望の生成物に対応するものである。６６分のピーク２は、未反応の送達担体（ＲＴＢ−ＣＯＸ２−ＫＤＥＬ）＋未反応のアダプタｓｉＲＮＡ（Ｇａｐｄｈ）である。８１分のピークは、幾分過剰なアンチセンス鎖ＲＮＡに対応するものである。 マーカーとして出発物質を用いた、ＲＴＢ−ＣＯＸ２−ＫＤＥＬ−ｓｉＲＮＡ（Ｇａｐｄｈ）及びＲＴＢ−ＣＯＸ２−ＫＤＥＬ−ｓｉＲＮＡ（Ｌｕｃ）のゲル濾過精製によるピーク１及びピーク２のネイティブＰＡＧＥの図である。２０％プレキャストポリアクリルアミドゲル（８．０ｃｍ×６．５ｃｍ及び厚さ１ｍｍ）を、５０ｍＭのトリスホウ酸塩、１ｍＭのＥＤＴＡ（ｐＨ８．３）泳動バッファーを用いて２２０Ｖ及び２５ｍＡで１時間泳動させた。上の図はＵＶによるバンド検出を示し、下の図は「ｓｔａｉｎｓ−ａｌｌ」によるバンド検出を示す。レーン１はＤＡＲＥ−２．０３−Ｇａｐｄｈ精製によるピーク１であり、最上位に生成物バンドと、下位にｓｉＲＮＡ二量体不純物とを示す。レーン２はＤＡＲＥ−２．０３−Ｇａｐｄｈ精製によるピーク２であり、上位に未反応のＲＴＢ−ＣＯＸ２−ＫＤＥＬ（「ｓｔａｉｎｓ−ａｌｌ」による淡いバンド）と、未反応のアダプタＧａｐｄｈ−ｓｉＲＮＡとを示す。レーン３はＤＡＲＥ−２．０３−Ｌｕｃ精製によるピーク１であり、最上位に生成物バンドと、下位にｓｉＲＮＡ二量体不純物とを示す。レーン４はＤＡＲＥ−２．０３−Ｌｕｃ精製によるピーク２であり、上位に未反応のＲＴＢ−ＣＯＸ２−ＫＤＥＬ（「ｓｔａｉｎｓ−ａｌｌ」による淡いバンド）と、未反応のアダプタＬｕｃ−ｓｉＲＮＡとを示す。レーン５は、「ｓｔａｉｎｓ−ａｌｌ」により検出される淡いバンドとしてゲル上の上位に送達担体マーカー、ＲＴＢ−ＣＯＸ２−ＫＤＥＬを示す。レーン６及びレーン７は、それぞれアダプタＧａｐｄｈ−ｓｉＲＮＡマーカー及びアダプタＬｕｃ−ｓｉＲＮＡマーカーを示す。Ｇａｐｄｈ−ｓｉＲＮＡにおける混入アンチセンス鎖は、レーン１及びレーン３のそれぞれにおいて混入バンドの位置での両ｓｉＲＮＡにおける二量体ｓｉＲＮＡ不純物として、ゲルの最下位にはっきりと見ることができる。 ＤＴＴ処理したＤＡＲＥ ２．０３−ｓｉＲＮＡ−Ｇａｐｄｈ及びＤＡＲＥ ２．０３−ｓｉＲＮＡ−Ｌｕｃ＋対照及びマーカーのネイティブＰＡＧＥの図である。２０％プレキャストポリアクリルアミドゲル（８．０ｃｍ×６．５ｃｍ及び厚さ１ｍｍ）を、５０ｍＭのトリスホウ酸塩、１ｍＭのＥＤＴＡ（ｐＨ８．３）泳動バッファーを用いて２２０Ｖ及び２５ｍＡで１時間泳動させた。上の図はＵＶによるバンド検出を示し、下の図は「ｓｔａｉｎｓ−ａｌｌ」によるバンド検出を示す。レーン１は未処理のＤＡＲＥ ２．０３−Ｇａｐｄｈ（ＲＴＢ−ＣＯＸ２−ＫＤＥＬ−ｓｉＲＮＡ−Ｇａｐｄｈ）であり、最上位のバンドは正確な生成物である。レーン２はＤＴＴ処理したＤＡＲＥ ２．０３−Ｇａｐｄｈであり、最上位の生成物バンドの完全消失を示し、最下位にｓｉＲＮＡバンドと、上位にＲＴＢ由来の非常に淡いバンドとが与えられる。ＣＯＸ２−ＫＤＥＬ断片は、淡くて観察することができない。レーン３は未処理のＤＡＲＥ ２．０３−Ｌｕｃ（ＲＴＢ−ＣＯＸ２−ＫＤＥＬ−ｓｉＲＮＡ−Ｌｕｃ）であり、最上位のバンドが正確な生成物であり、下位のバンドは不純物である。レーン４はＤＴＴ処理したＤＡＲＥ ２．０３−Ｌｕｃであり、最上位の生成物バンドのほぼ完全な消失を示し、最下位にｓｉＲＮＡバンドと、上位にＲＴＢ由来の非常に淡いバンドとが与えられる。ＣＯＸ２−ＫＤＥＬ断片は、淡くて観察することができない。レーン５は混入アンチセンス鎖を示すアダプタＧａｐｄｈ−ｓｉＲＮＡマーカーである。レーン６はアダプタＬｕｃ−ｓｉＲＮＡである。レーン７は修飾Ｌｕｃセンス鎖ＲＮＡマーカーである。レーン８は非修飾Ｌｕｃアンチセンス鎖ＲＮＡマーカーである。 本発明のコンジュゲートの２つのパーツを連結するのに使用することができる好ましい反応スキームを示す図である。パネル（Ｉ）は、アミド結合を介して新たな化合物を生成する、第一級アミンを含有する第１の化合物と、スルホスクシンイミジルエステルを含有する第２の化合物との反応を示す。第２の化合物は、例えばスルホ−ＬＣ−ＳＰＤＰ、スルホ−ＬＣ−ＳＭＰＴ、スルホ−ＳＭＣＣ、スルホ−ＧＭＢＳ、スルホ−Ｓ−４ＦＢ又はスルホ−Ｓ−ＨｙＮｉｃ等の二官能性架橋剤であり得る。パネル（ＩＩ）は、（生分解性）ジスルフィド結合を有する新たな化合物を生成する、チオールを含有する第１の化合物と、２−ピリジルジチオ部分を含有する第２の化合物との反応を示す。第２の化合物は、３−（２−ピリジルジチオ）プロピオニルヒドラジド（ＰＤＰＨ）等の二官能性架橋剤であり得る。パネル（ＩＩＩ）は、安定したチオエーテル結合を介して新たな化合物を生成する、チオールを含有する第１の化合物と、マレイミド部分を含有する第２の化合物との反応を示す。第２の化合物は、例えばスルホ−ＳＭＣＣ、スルホ−ＧＭＢＳ又はＭ２Ｃ２Ｈ等の二官能性架橋剤であり得る。パネル（ＩＶ）は、安定したチオエーテル結合を介して新たな化合物を生成する、チオールを含有する第１の化合物と、ヨードアセチル部分を含有する第２の化合物との反応を示す。第２の化合物は、スルホ−ＳＩＡＢ等の二官能性架橋剤であり得る。パネル（Ｖ）は、アリールオキシム結合を介して新たな化合物を生成する、アミノオキシ部分を含有する第１の化合物と、アリールアルデヒドを含有する第２の化合物との反応を示す。反応速度は、アニリンの添加により大きく上昇する。 本発明のコンジュゲートの２つのパーツを連結するのに使用することができる好ましい反応スキームを示す図である。パネル（ＶＩ）は、ビス−アリールヒドラゾン結合を介して新たな化合物を生成する、アリールヒドラジンを含有する第１の化合物と、アリールアルデヒドを含有する第２の化合物との反応を示す。反応速度は、アニリンの添加により大きく上昇する。パネル（ＶＩＩ）は、安定した１，２，３−トリアジン結合を含有する新たな化合物を生成する、アルキニル部分を含有する第１の化合物と、アジド部分を含有する第２の化合物との銅（Ｉ）を触媒とする「クリック反応」を示す。パネル（ＶＩＩＩ）は、シクロヘキセン環を含有する新たな化合物を生成する、１，３−ジエン部分を含有する第１の化合物と、ジエノフィル（この場合、マレイミド）を含有する第２の化合物とのディールスエルダー［４＋２］付加環化反応を示す。 ＡＭＦ−ＣＯＸ２ＳＴＥＬ−ｓｉＲＮＡ構造（ｎ＝比率）の図である。本発明のコンジュゲートを示し、ここでＥＲ及び細胞の標的化／取り込みタンパク質又はペプチド、モジュール（（ａ）＋（ｂ））がＡＭＦであり、ＥＲＡＤ標的化／識別ペプチド、モジュール（ｃ）がＣＯＸ２由来のものであり、送達物、化合物（ｄ）がｓｉＲＮＡである。ＡＭＦは、生分解性ジスルフィド結合によって、Ｃ末端にモジュール（ｃ）を保有する結合ペプチドのＮ末端と連結する。ｓｉＲＮＡ送達物は、生分解性（還元性）ジスルフィド結合及びアミノリンカーを含有するセンス鎖の５’末端を介して、スクシンイミジル４−ホルミルベンゾエートに由来するアダプタによって結合ペプチドと結合する。この連結は、ホルミル基と、分岐点のＮ−β−アミノオキシアセチルＬ−ジアミノプロピオニル残基のアミノオキシ基との反応により生成される安定したオキシム結合によって起こる。（ＳＧ）３ユニットは、様々なモジュールが互いに干渉しないようにするスペーサーとして機能する。この図に示される構築物は、ＤＡＲＥ（商標）ＡＭＦ−ＣＯＸ２ＳＴＥＬ−ｓｉＲＮＡと称される。 ＡＭＦ−ＭＹＣＩＧＭμ−ｓｉＲＮＡ構造（ｎ＝比率）の図である。本発明のコンジュゲートを示し、ここでＥＲ及び細胞の標的化／取り込みタンパク質又はペプチド、モジュール（（ａ）＋（ｂ））がＡＭＦであり、ＥＲＡＤ標的化／識別ペプチド、モジュール（ｃ）がｍｙｃＩｇＭ（μ）由来のものであり、送達物、化合物（ｄ）がｓｉＲＮＡである。ＡＭＦは、生分解性ジスルフィド結合によって、Ｃ末端にモジュール（ｃ）を保有する結合ペプチドのＮ末端と連結する。ｓｉＲＮＡ送達物は、生分解性（還元性）ジスルフィド結合及びアミノリンカーを含有するセンス鎖の５’末端を介して、スクシンイミジル４−ホルミルベンゾエートに由来するアダプタによって結合ペプチドと結合する。この連結は、ホルミル基と、分岐点のＮ−β−アミノオキシアセチルＬ−ジアミノプロピオニル残基のアミノオキシ基との反応により生成される安定したオキシム結合によって起こる。（ＳＧ）３ユニットは、様々なモジュールが互いに干渉しないようにするスペーサーとして機能する。この図に示される構築物は、ＤＡＲＥ（商標）ＡＭＦ−ｍｙｃＩｇＭｕ−ｓｉＲＮＡと称される。 ＣＴＢ−ＣＯＸ２ＳＴＥＬ−ｓｉＲＮＡ構造（ｎ＝比率）の図である。本発明のコンジュゲートを示し、ここでＥＲ及び細胞の標的化／取り込みタンパク質又はペプチド、モジュール（（ａ）＋（ｂ））がコレラ毒素サブユニットＢであり、ＥＲＡＤ標的化／識別ペプチド、モジュール（ｃ）がＣＯＸ２由来のものであり、ＥＲ標的化ペプチド及び送達物、化合物（ｄ）がｓｉＲＮＡである。ＣＴＢは、生分解性ジスルフィド結合によって、Ｃ末端にモジュール（ｃ）を保有する結合ペプチドのＮ末端と連結する。ｓｉＲＮＡ送達物は、生分解性（還元性）ジスルフィド結合及びアミノリンカーを含有するセンス鎖の５’末端を介して、スクシンイミジル４−ホルミルベンゾエートに由来するアダプタによって結合ペプチドと結合する。この連結は、ホルミル基と、分岐点のＮ−β−アミノオキシアセチルＬ−ジアミノプロピオニル残基のアミノオキシ基との反応により生成される安定したオキシム結合によって起こる。（ＳＧ）３ユニットは、様々なモジュールが互いに干渉しないようにするスペーサーとして機能する。この図に示される構築物は、ＤＡＲＥ（商標）ＣＴＢ−ＣＯＸ２ＳＴＥＬ−ｓｉＲＮＡと称される。 ＣＴＢ−ｍｙｃＩｇＭｕ−ｓｉＲＮＡ構造（ｎ＝比率）の図である。本発明のコンジュゲートを示し、ここでＥＲ及び細胞の標的化／取り込みタンパク質又はペプチド、モジュール（（ａ）＋（ｂ））がコレラ毒素サブユニットＢであり、ＥＲＡＤ標的化／識別ペプチド、モジュール（ｃ）がｍｙｃＩｇＭ（μ）由来のものであり、送達物、化合物（ｄ）がｓｉＲＮＡである。ＣＴＢは、生分解性ジスルフィド結合によって、Ｃ末端にモジュール（ｃ）を保有する結合ペプチドのＮ末端と連結する。ｓｉＲＮＡ送達物は、生分解性（還元性）ジスルフィド結合及びアミノリンカーを含有するセンス鎖の５’末端を介して、スクシンイミジル４−ホルミルベンゾエートに由来するアダプタによって結合ペプチドと結合する。この連結は、ホルミル基と、分岐点のＮ−β−アミノオキシアセチルＬ−ジアミノプロピオニル残基のアミノオキシ基との反応により生成される安定したオキシム結合によって起こる。（ＳＧ）３ユニットは、様々なモジュールが互いに干渉しないようにするスペーサーとして機能する。この図に示される構築物は、ＤＡＲＥ（商標）ＣＴＢ−ｍｙｃＩｇＭｕ−ｓｉＲＮＡと称される。 ＣＴＢ−（−ＣＯＸ２ＳＴＥＬ）−（−ｓｉＲＮＡ）構造（ｎ＝ｍ＝比率）の図である。本発明のコンジュゲートを示し、ここでＥＲ及び細胞の標的化／取り込みタンパク質又はペプチド、モジュール（（ａ）＋（ｂ））がコレラ毒素サブユニットＢであり、ＥＲＡＤ標的化／識別ペプチド、モジュール（ｃ）がＣＯＸ２由来のものであり、送達物、化合物（ｄ）がｓｉＲＮＡである。ＣＴＢは、生分解性ジスルフィド結合によって、Ｃ末端にモジュール（ｃ）を保有する結合ペプチドのＮ末端と連結する。ｓｉＲＮＡ送達物は、生分解性（還元性）ジスルフィド結合を含有するセンス鎖の５’末端を介してＣＴＢと結合する。この図に示される構築物は、ＤＡＲＥ（商標）ＣＴＢ−（−ＣＯＸ２ＳＴＥＬ）−（−ｓｉＲＮＡ）と称される。 ＣＴＢ−（−ｍｙｃＩｇＭｕ）−（−ｓｉＲＮＡ）構造（ｎ＝ｍ＝比率）の図である。本発明のコンジュゲートを示し、ここで細胞の標的化／取り込みタンパク質又はペプチド、モジュール（（ａ）＋（ｂ））がコレラ毒素サブユニットＢであり、ＥＲＡＤ標的化／識別ペプチド、モジュール（ｃ）がｍｙｃＩｇＭ（μ）由来のものであり、送達物、化合物（ｄ）がｓｉＲＮＡである。ＣＴＢは、生分解性ジスルフィド結合によって、Ｃ末端にモジュール（ｃ）を保有する結合ペプチドのＮ末端と連結する。ｓｉＲＮＡ送達物は、生分解性（還元性）ジスルフィド結合を含有するセンス鎖の５’末端を介してＣＴＢと結合する。この図に示される構築物は、ＤＡＲＥ（商標）ＣＴＢ−（−ｍｙｃＩｇＭｕ）−（−ｓｉＲＮＡ）と称される。 ＣＴＢ−ＣＯＸ２ＳＴＥＬ−ｓｉＲＮＡ構造（ｎ＝比率）の図である。ＣＴＢが残存した還元型ＳＰＤＰを含む。本発明のコンジュゲートを示し、ここでＥＲ及び細胞の標的化／取り込みタンパク質又はペプチド、モジュール（（ａ）＋（ｂ））がコレラ毒素サブユニットＢであり、ＥＲＡＤ標的化／識別ペプチド、モジュール（ｃ）がＣＯＸ２由来のものであり、送達物、化合物（ｄ）がｓｉＲＮＡである。ＣＴＢは、生分解性ジスルフィド結合によって、Ｃ末端にモジュール（ｃ）を保有する結合ペプチドのＮ末端と連結する。ｓｉＲＮＡ送達物は、生分解性（還元性）ジスルフィド結合及びアミノリンカーを含有するセンス鎖の５’末端を介して、スクシンイミジル４−ホルミルベンゾエートに由来するアダプタによって結合ペプチドと結合する。この連結は、ホルミル基と、分岐点のＮ−β−アミノオキシアセチルＬ−ジアミノプロピオニル残基のアミノオキシ基との反応により生成される安定したオキシム結合によって起こる。（ＳＧ）３ユニットは、様々なモジュールが互いに干渉しないようにするスペーサーとして機能する。この図に示される構築物は、ＤＡＲＥ（商標）ＣＴＢ−ＣＯＸ２ＳＴＥＬ−ｓｉＲＮＡと称される。 ＣＴＢ−ＭＹＣＩｇＭｕ−ｓｉＲＮＡ構造（ｎ＝比率）の図である。ＣＴＢが残存した還元型ＳＰＤＰを含む。本発明のコンジュゲートを示し、ここでＥＲ及び細胞の標的化／取り込みタンパク質又はペプチド、モジュール（（ａ）＋（ｂ））がコレラ毒素サブユニットＢであり、ＥＲＡＤ標的化／識別ペプチド、モジュール（ｃ）がｍｙｃＩｇＭ（μ）由来のものであり、送達物、化合物（ｄ）がｓｉＲＮＡである。ＣＴＢは、生分解性ジスルフィド結合によって、Ｃ末端にモジュール（ｃ）を保有する結合ペプチドのＮ末端と連結する。ｓｉＲＮＡ送達物は、生分解性（還元性）ジスルフィド結合及びアミノリンカーを含有するセンス鎖の５’末端を介して、スクシンイミジル４−ホルミルベンゾエートに由来するアダプタによって結合ペプチドと結合する。この連結は、ホルミル基と、分岐点のＮ−β−アミノオキシアセチルＬ−ジアミノプロピオニル残基のアミノオキシ基との反応により生成される安定したオキシム結合によって起こる。（ＳＧ）３ユニットは、様々なモジュールが互いに干渉しないようにするスペーサーとして機能する。この図に示される構築物は、ＤＡＲＥ（商標）ＣＴＢ−ｍｙｃＩｇＭｕ−ｓｉＲＮＡと称される。 ＣＴＢ−ＣＴＡ２−ｓｉＲＮＡ構造の図である。本発明のコンジュゲートを示し、ここで細胞の標的化／取り込みタンパク質又はペプチド、モジュール（（ａ）＋（ｂ））がコレラ毒素サブユニットＢであり、ここで送達物、化合物（ｄ）がｓｉＲＮＡである。ＣＴＢは、天然ＣＴＡ２ペプチドのＮ末端修飾されたもの（これはＣ末端に天然ＫＤＥＬ配列を有し、更にモジュール（ｂ）を含む）と非共有結合的に複合体を形成し、ＣＴＡ２ペプチドは安定したトリアゾール結合によってｓｉＲＮＡ送達物の５’末端と連結する。この連結は、クリック化学条件を用いて、ＣＴＡ２上のプロパルギルグリシル基のアルキニル部分と、ｓｉＲＮＡの５’−アミノリンカー上のアジド基との［３＋２］付加環化反応によって起こる。５’−アミノリンカーは、生分解性（還元性）ジスルフィド結合を含有する。この図に示される構築物は、ＤＡＲＥ（商標）ＣＴＢ−ＣＴＡ２−ｓｉＲＮＡと称される。
本発明を以下で詳細に説明する前に、本明細書に記載の特定の方法論、プロトコル及び試薬は変化し得るため、本発明は、これらの方法論、プロトコル及び試薬に限定されないことを理解するべきである。本明細書で使用される専門用語は特定の実施形態を説明することのみを目的としており、本発明の範囲の限定を意図しないことも理解すべきである。他に特に規定がなければ、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は概して、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。概して、本明細書で使用される命名法、並びに細胞培養、分子遺伝学、有機化学及び核酸化学及びハイブリダイゼーションにおける実験手順は当該技術分野でよく知られており、かつ一般的に利用されるものである。標準的な技法を核酸及びペプチドの合成に使用する。これらの技法及び手順は一般的に、当該技術分野での従来方法及び本文書全体を通して提示される様々な一般参考文献、例えば［３］に従って行われる。本明細書で使用される命名法、並びに以下に記載の分析化学及び有機合成に使用される実験手順は当該技術分野でよく知られており、かつ一般的に利用されるものである。標準的な技法又はその変法を化学合成及び化学分析に使用する。
好ましくは、本明細書で使用される用語は過去に記載のように規定される［４］。
冠詞「a」及び「an」は、１つ又は２つ以上（すなわち少なくとも１つ）の該冠詞の文法上の対象物を表すために本明細書で使用される。例えば、「要素（an element）」は１つの要素又は２つ以上の要素を意味する。
本明細書及び添付の特許請求の範囲全体を通して、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、「含む（comprise）」という言葉及びその変化形（variations such as"comprises" and "comprising"）は、記載の整数若しくは工程、又は整数群若しくは工程群を包含するが、任意の他の整数若しくは工程、又は整数群若しくは工程群を排除しないことを意図することを理解されたい。
一部の文献は本明細書の本文全体を通して引用される。本明細書で引用される文献（全ての特許、特許出願、科学出版物、製造業者の仕様書、説明書、ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号寄託配列（sequence submissions）等を含む）はそれぞれ、上記又は下記にかかわらず、引用することによりその全体が本明細書の一部を成すものとする。本明細書において、本発明には先行発明に基づくかかる開示に先行する権利がないことを認めるものとして解釈されるものはない。
以下において、本発明の要素を説明する。これらの要素を特定の実施形態とともに挙げるが、これらは任意の様式でかつ任意の数を組み合わせて、更なる実施形態を作製してもよいことを理解すべきである。様々に記載された実施例及び好ましい実施形態は、明示的に記載された実施形態のみに本発明を限定するものとは解釈されないものとする。この記載は、明示的に記載された実施形態と任意の数の開示された及び／又は好ましい要素とを組合せた実施形態を支持及び包含することを理解すべきである。さらに、文脈上他の意味を示す場合を除き、本願に記載の全ての要素の任意の置換及び組合せが本願の記載により開示されていると解釈するものとする。
本明細書ではポリヌクレオチド配列を記載するのに従来の表記法が使用される：一本鎖ポリヌクレオチド配列の左端が５’末端であり、二本鎖ポリヌクレオチド配列の左方向は５’方向と表す。ＤＮＡ上の基準点に対して５’側に位置しているＤＮＡ鎖上の配列は「上流配列」と表し、ＤＮＡ上の基準点に対して３’側に位置しているＤＮＡ鎖上の配列は「下流配列」と表す。
「ポリヌクレオチド」は、核酸の一本鎖又は平行鎖及び逆平行鎖を意味する。このためポリヌクレオチドは一本鎖核酸又は二本鎖核酸のいずれかであり得る。
「核酸」という用語は通常、ポリヌクレオチドを指す。好ましくは、本発明のコンジュゲートの核酸は、一本鎖ＤＮＡ又は二本鎖ＤＮＡ、一本鎖ＲＮＡ又は二本鎖ＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ｔＲＮＡ、ｍＲＮＡ、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、核内低分子ＲＮＡ（ｓｎＲＮＡ）、低分子ヘアピン型ＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、モルホリノ修飾ｉＲＮＡ（米国特許出願公開第２０１０／００７６０５６号及び米国特許第７，７４５，６０８号においてManoharan et al.により説明されるようなもの）、アンチジーン（anti-gene）ＲＮＡ（ａｇＲＮＡ）等である。
「相同な（Homologous）」は本明細書で使用する場合、２つのポリマー分子間、例えば２つの核酸分子、例えば２つのＤＮＡ分子若しくは２つのＲＮＡ分子間、又は２つのペプチド分子間のサブユニット配列類似性を指す。２つの分子両方のサブユニット位置が同じモノマーサブユニットで占められている場合、例えば２つのＤＮＡ分子のそれぞれの位置がアデニンで占められている場合、これらの分子はこの位置で相同である。２つの配列間の相同性は一致する又は相同な位置の数の一次関数である。例えば、２つの化合物配列における位置の半分（例えば１０サブユニット長のポリマーにおける５つの位置）が相同である場合、２つの配列は５０％相同であり、９０％（例えば１０個のうち９個）の位置が一致しているか又は相同である場合、２つの配列は９０％の相同性を共有している。例として、ＤＮＡ配列5'ATTGCC3'と5'TATGGC3'とは５０％の相同性を共有している。
本明細書で使用する場合、「相同性」は「同一性」と同意語として使用される。２つのヌクレオチド配列又はアミノ酸配列間の同一性（％）の決定は数学アルゴリズムを用いて達成することができる。例えば、２つの配列を比較するのに有用な数学アルゴリズムはKarlin and Altschul, 1993［６］等で修正されたKarlin
andAltschul, 1990［５］のアルゴリズムである。このアルゴリズムはAltschul, et
al.,1990［７］のＮＢＬＡＳＴプログラム及びＸＢＬＡＳＴプログラムに組み込まれており、例えばＵＲＬ（universalresource
locator）が「http://www.ncbi.nlm.nih.gov/BLAST/」である全米バイオテクノロジー情報センター（National Center for Biotechnology Information）（ＮＣＢＩ）のワールドワイドウェブサイトでアクセスすることができる。ＢＬＡＳＴヌクレオチド検索は、本明細書に記載の核酸と相同なヌクレオチド配列を得るために以下のパラメータ（ギャップペナルティ＝５、ギャップ延長ペナルティ＝２、ミスマッチペナルティ＝３、マッチリワード（match reward）＝１、期待値１０．０、及びワードサイズ＝１１）を用いて、ＮＢＬＡＳＴプログラム（ＮＣＢＩウェブサイトでは「ｂｌａｓｔｎ」を指定する）により行うことができる。ＢＬＡＳＴタンパク質検索を、本明細書に記載のタンパク質分子と相同なアミノ酸配列を得るために以下のパラメータ（期待値１０．０、ＢＬＯＳＵＭ６２スコアリングマトリクス（scoring matrix））を用いて、ＸＢＬＡＳＴプログラム（ＮＣＢＩウェブサイトでは「ｂｌａｓｔｎ」を指定する）又はＮＣＢＩ「ｂｌａｓｔｐ」プログラムにより行うことができる。比較目的でギャップのあるアラインメントを得るために、Ｇａｐｐｅｄ ＢＬＡＳＴをAltschul et al., 1997［８］に記載のように利用することができる。代替的に、ＰＳＩ−Ｂｌａｓｔ又はＰＨＩ−Ｂｌａｓｔを、分子間の距離関係（同上）、及び共通のパターンを共有する分子間の関係を検出する反復サーチ（iterated search）を行うのに使用することができる。ＢＬＡＳＴ、Ｇａｐｐｅｄ ＢＬＡＳＴ、ＰＳＩ−Ｂｌａｓｔ及びＰＨＩ−Ｂｌａｓｔプログラムを利用する場合、各プログラム（例えばＸＢＬＡＳＴ及びＮＢＬＡＳＴ）のデフォルトパラメータを使用することができる。http://www.ncbi.nlm.nih.govを参照されたい。
２つの配列間の同一性（％）を、ギャップを許容して又は許容せずに、上記の技法と同様の技法を用いて決定することができる。同一性（％）を算出する際には、通常、正確な一致数を計測する。
本発明による「タンパク質」は、自然に存在し得るアミノ酸残基、又は自然に存在するアミノ酸残基の誘導体（好ましくはペプチド結合により結合する）の鎖を表し、このタンパク質は少なくとも２５１個のアミノ酸残基又はアミノ酸残基誘導体からなる。
本発明による「ペプチド」は、自然に存在し得るアミノ酸残基、又は自然に存在するアミノ酸残基の誘導体（好ましくはペプチド結合により結合する）の鎖を表し、このペプチドは２５０個以下のアミノ酸残基又はアミノ酸残基誘導体からなる。好ましくは、本発明で使用されるペプチドは、１０個〜２５０個のアミノ酸残基又はアミノ酸残基誘導体の長さである。より好ましくは、本発明で使用されるペプチドは、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８２、８３、８４、８５、８６、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５、１３６、１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６、１４７、１４８、１４９、１５０、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８、１５９、１６０、１６１、１６２、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８、１７９、１８０、１８１、１８２、１８３、１８４、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、１９６、１９７、１９８、１９９、２００、２０１、２０２、２０３、２０４、２０５、２０６、２０７、２０８、２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、２１５、２１６、２１７、２１８、２１９、２２０、２２１、２２２、２２３、２２４、２２５、２２６、２２７、２２８、２２９、２３０、２３１、２３２、２３３、２３４、２３５、２３６、２３７、２３８、２３９、２４０、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６、２４７、２４８、２４９又は２５０アミノ酸長である。
「アミノ酸」という用語は、自然に存在するアミノ酸及び合成アミノ酸、並びに自然に存在するアミノ酸と同じように機能するアミノ酸類似体及びアミノ酸模倣体を表す。自然に存在するアミノ酸は遺伝子コードによりコードされるもの、並びに後に修飾されるこれらのアミノ酸、例えばヒドロキシプロリン、γ−カルボキシグルタメート及びＯ−ホスホセリンである。
本明細書で使用する場合、アミノ酸は、以下の表１に示すように、そのフルネームにより、それに対応する３文字コードにより、又はそれに対応する１文字コードにより表される：
表１．アミノ酸及びそれらの３文字コード及び１文字コード
「アミノ酸類似体」は、自然に存在するアミノ酸と同じ基本的な化学構造、すなわち水素、カルボキシル基、アミノ基及びＲ基と結合するα炭素を有する化合物、例えばホモセリン、ノルロイシン、メチオニンスルホキシド、メチオニンメチルスルホニウムを表す。このような類似体は、修飾Ｒ基（例えばノルロイシン）又は修飾ペプチド骨格を有するが、自然に存在するアミノ酸と同じ基本的な化学構造を保持している。
「アミノ酸模倣体」は、アミノ酸の一般的な化学構造とは異なる構造を有するが、自然に存在するアミノ酸と同じように機能する化合物を表す。
本発明は、本明細書に記載のようなタンパク質又はペプチドの類似体を含むコンジュゲートも提供する。類似体は、自然に存在するタンパク質又はペプチドとは、保存的なアミノ酸配列の差異、又は配列に影響を与えない修飾、又はその両方により異なり得る。例えば、保存的なアミノ酸変化を行うことができ、該変化はタンパク質又はペプチドの一次配列を変更するが、通常その機能を変更しない。保存的なアミノ酸置換には通常、以下の群の中での置換が含まれる：グリシン、アラニン；バリン、イソロイシン、ロイシン；アスパラギン酸、グルタミン酸；アスパラギン、グルタミン；セリン、スレオニン；リジン、アルギニン；及びフェニルアラニン、チロシン。
本発明は、修飾タンパク質又は修飾ペプチドを含むコンジュゲートも提供する。一次配列を通常変更しない修飾には、タンパク質及びペプチドのｉｎ ｖｉｖｏ又はｉｎ ｖｉｔｒｏでの化学的誘導体化、例えばアセチル化又はカルボキシル化が含まれる。グリコシル化した修飾タンパク質又は修飾ペプチド、例えば合成中及びプロセシング中に又は更なるプロセシング工程において、例えばタンパク質又はペプチドを、グリコシル化に影響を与える酵素、例えば哺乳動物のグリコシル化酵素又は脱グリコシル化酵素に曝すことによって、タンパク質又はペプチドのグリコシル化パターンを変えることにより作製されるものも本発明に含まれる。リン酸化アミノ酸残基、例えばホスホチロシン、ホスホセリン又はホスホスレオニンを有するタンパク質又はペプチドも本発明に包含される。
当然のことながら、本発明のコンジュゲートにおいて使用されるタンパク質及びペプチドに、活性に影響を与えることなく修飾されたアミノ酸残基を組み込むことができることも理解されよう。例えば末端を、ブロッキング基、すなわちＮ末端及びＣ末端を「不要な分解」（この用語には化合物の機能に影響を与えると考えられる末端での化合物の任意のタイプの酵素的分解、化学的分解又は生化学的分解、すなわちその末端での化合物の逐次分解を包含するような意味がある）から保護及び／又は安定化するのに好適な化学的置換基を含むように誘導体化することができる。
ブロッキング基には、ペプチドのｉｎ ｖｉｖｏ活性に悪影響を与えないペプチド化学の技術分野で従来的に使用される保護基が含まれる。例えば、好適なＮ末端ブロッキング基を、Ｎ末端のアルキル化又はアシル化により導入することができる。好適なＮ末端ブロッキング基の例としては、分岐又は非分岐のＣ１〜Ｃ５アルキル基、ホルミル基及びアセチル基等のアシル基、並びにそれらの置換形態、例えばアセトアミドメチル（Ａｃｍ）基、Ｆｍｏｃ基又はＢｏｃ基が挙げられる。アミノ酸のデスアミノ類似体も有用なＮ末端ブロッキング基であり、ペプチドのＮ末端とカップリングさせることができるか、又はＮ末端残基（正：residue）の代わりに使用することができる。好適なＣ末端ブロッキング基（Ｃ末端のカルボキシル基が組み込まれているか又は組み込まれていない）は、エステル類、ケトン類又はアミド類を含む。エステル形成アルキル基又はケトン形成アルキル基、特にメチル、エチル及びプロピル等の低級アルキル基、並びに第一級アミン（−ＮＨ２）等のアミド形成アミノ基、並びにメチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ等のモノアルキルアミノ基及びジアルキルアミノ基等が、Ｃ末端ブロッキング基の例である。アグマチン等のデスカルボキシル化アミノ酸類似体も有用なＣ末端ブロッキング基であり、ペプチドのＣ末端残基とカップリングさせることができるか、又はその代わりに使用することができる。さらに、末端の遊離アミノ基及び遊離カルボキシル基をペプチドから完全に取り除き、ペプチド活性に影響を与えることなくそのデスアミノ形態及びデスカルボキシル化形態を得ることができることが理解されよう。
他の修飾を活性に悪影響を与えることなく組み込むこともでき、これらの他の修飾には、天然のＬ−異性体型のアミノ酸のうちの１つ又は複数とＤ−異性体型のアミノ酸との置換が含まれるが、これらに限定されない。このため本発明のコンジュゲートに使用されるタンパク質又はペプチドには、１つ又は複数のＤ−アミノ酸残基が含まれ得るか、又は全てがＤ型のアミノ酸が含まれ得る。本発明によるタンパク質又はペプチドのレトロ−インベルソ（Retro-inverso）型、例えば全てのアミノ酸がＤ−アミノ酸型に置換された逆ペプチドも考慮される。
本発明のコンジュゲートに使用されるタンパク質又はペプチドの酸付加塩も機能的等価物として考慮される。このため、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヘキサフルオロリン酸、テトラフルオロホウ酸等の無機酸、又は酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸（正：tartaric acid）、クエン酸、安息香酸、トリフルオロ酢酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸（正：salicylic）等の有機酸で処理した本発明によるタンパク質又はペプチドが、本発明のコンジュゲートに使用するのに好適なペプチドの水溶性塩をもたらす。
タンパク質分解に対する耐性を改善する、又は溶解性を最適化する、又は治療剤としてより好適なものとするように（例えば本発明のコンジュゲートにおける化合物（ｄ）として使用する場合）、通常の分子生物学的技法を用いて修飾されたタンパク質及びペプチドも含まれる。このようなペプチドの類似体には、自然に存在するＬ−アミノ酸以外の残基を含有するもの、例えばＤ−アミノ酸又は自然には存在しない合成アミノ酸が含まれる。
また、タンパク質分解に対する感受性を増大させるように（例えば本発明のコンジュゲートにおいてモジュール（ａ）、モジュール（ｂ）及び／又はモジュール（ｃ）として使用する場合）、通常の分子生物学的技法を用いて修飾されたタンパク質及びペプチドも本発明のコンジュゲートに使用される。好ましくは、タンパク質分解に感受性のあるタンパク質又はペプチドはユビキチン化部位又はユビキチン化モチーフを含む。このようなモチーフの同定に関しては、http://iclab.life.nctu.edu.tw/ubipred/を参照されたい［９、１０］。好ましい実施形態では、本発明のコンジュゲートに使用されるモジュール（ａ）、モジュール（ｂ）又はモジュール（ｃ）のタンパク質又はペプチドはユビキチン化部位又はユビキチン化モチーフを含み、そのためポリユビキチン鎖がモジュール（ａ）、モジュール（ｂ）又はモジュール（ｃ）のタンパク質又はペプチド上に形成される。好ましくは、ポリユビキチン鎖はユビキチンのリジン１１又はリジン４８に生成される［１１、１２］。好ましくは、少なくとも４つのユビキチン分子がタンパク質分解に感受性のあるモジュール（ａ）、モジュール（ｂ）又はモジュール（ｃ）上のリジン残基（複数の場合もある）に結合し、それにより２６Ｓ−プロテアソームによるその認識及び分解の可能性を増大させる。付加的に又は代替的に、タンパク質分解に感受性があるタンパク質又はペプチドを、１つ又は複数のリジン残基を付加するように修飾するか、及び／又はそのアミノ酸のうち１つ又は複数を１つ又は複数のリジン残基で置換し、これによりタンパク質分解に感受性があるタンパク質又はペプチド内にユビキチン化部位を作製する。
本発明のコンジュゲートに使用されるタンパク質及びペプチドが、本明細書に挙げられる特定の例示的なプロセスのうちのいずれの生成物にも限定されないことを理解すべきである。
本明細書で使用される場合、本発明に使用されるペプチド又はポリペプチドの「変異体」は、そのアミノ酸配列において少なくとも１つの変化を含み、ここで該少なくとも１つの変化はアミノ酸の置換、挿入、欠失、Ｎ末端の切断、Ｃ末端の切断、又はこれらの変化の任意の組合せである。本発明に使用されるペプチド又はポリペプチドの変異体は、そのアミノ酸残基の２つ以上における変化を含み得る。好ましい実施形態では、本発明に使用することができる変異体は、アミノ酸配列における総数２００個まで（１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１５個、２０個、２５個、３０個、３５個、４０個、４５個、５０個、５５個、６０個、６５個、７０個、７５個、８０個、８５個、９０個、９５個、１００個、１０５個、１１０個、１１５個、１２０個、１２５個、１３０個、１３５個、１４０個、１４５個、１５０個、１５５個、１６０個、１６５個、１７０個、１７５個、１８０個、１８５個、１９０個、１９５個又は２００個まで）の変化（すなわち置換、挿入、欠失、Ｎ末端切断、Ｃ末端切断、及び／又はそれらの任意の組合せ）を示す。アミノ酸置換は保存的であっても又は非保存的であってもよい。好ましい実施形態では、本発明に使用することができる変異体は、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１５個、２０個、２５個、３０個、３５個、４０個、４５個、５０個、５５個、６０個、６５個、７０個、７５個、８０個、８５個、９０個、９５個又は１００個までのアミノ酸置換、好ましくは保存的なアミノ酸変化により得られるタンパク質又はドメインと異なる。変異体は、付加的に又は代替的にアミノ酸の欠失（Ｎ末端切断、Ｃ末端切断若しくは内部欠失、又はこれらの任意の組合せであり得る）を含み得る。Ｎ末端切断、Ｃ末端切断及び／又は内部欠失を含むこのような変異体は、本願との関連では「欠失変異体」又は「断片」と称される。「欠失変異体」及び「断片」という用語は、本明細書で区別なく使用される。欠失変異体は自然に存在していても（例えばスプライス変異体であっても）よく、又は好ましくは組換えＤＮＡ技法を用いた遺伝子操作手段により、人工的に構築してもよい。
本発明による「コンジュゲート」は、対象となる化合物（ｄ）（例えば核酸分子又はペプチド）と、モジュール（ａ）、モジュール（ｂ）及びモジュール（ｃ）との物理的結び付きを指す。幾つかの実施形態では、「コンジュゲート」は、上述の構成要素の非共有結合的な結び付き（例えば静電相互作用、水素結合相互作用又は疎水性相互作用）又は共有結合的な結び付きを指す。他の実施形態では、コンジュゲートの構成要素が全て互いに共有結合していてもよく、他の実施形態では、構成要素の１つのサブセットのみが互いに共有結合している。
本発明による「送達」は、細胞に、例えば好ましくは細胞のサイトゾル（細胞質）に、又は細胞小器官、好ましくは核に化合物を輸送するプロセスを指す。
本発明との関連では「化合物」は、生物学的に活性のある化合物、すなわち生物学的構成要素との反応性を有する化合物を指す。より具体的には、本発明に使用される化合物は、生きている細胞に関連する天然の細胞プロセスを変化させるように設計される。本明細書では、天然の細胞プロセスは、生物学的に活性のある化合物を送達する前の細胞に関連するプロセスである。本発明では、送達される生物学的に活性のある化合物の一例である、ｉｎ ｖｉｖｏ又はｉｎ ｖｉｔｒｏで細胞へと送達される本発明の化合物により、タンパク質又はｍＲＮＡ等の物質の細胞産生又は阻害が引き起こされる。医薬品、ペプチド、タンパク質及び核酸、細胞毒性剤、放射性作用物質及び他の治療成分（moieties）又は診断成分が本発明の化合物の例である。
本明細書に使用される場合、「生物学的に活性のある化合物」は、それが特徴とする特性を示す形態の生体分子である。機能的酵素は例えば、該酵素が特徴とする特徴的な触媒活性を示すものである。
本発明との関連では、「結合した」という用語は、モジュールと化合物とが互いに物理的に結合しているか、又は互いに結び付いていることを意味する。幾つかの実施形態では、「結合した」は、上述の構成要素の非共有結合的な結び付き（例えば静電相互作用、水素結合相互作用又は疎水性相互作用）又は共有結合的な結び付きを指す。他の実施形態では、全ての構成要素が互いに共有結合していてもよく、他の実施形態では、構成要素のサブセットのみが互いに共有結合している。
「任意の配置で互いに結合する」という用語は、モジュール及び化合物が、互いに線形に及び／又は非線形に、互いに等しい又は異なる化学量論で結合することができることを更に意味する。
本明細書で「細胞標的化モジュール」又は「モジュール（ａ）」とも称される「細胞の標的化を媒介し、細胞取り込みを促進するモジュール」という語句は、本発明との関連では、（ｉ）対象となる細胞の表面に特異的に結合すること（ここで好ましくは細胞は、脊椎動物細胞、より好ましくは哺乳動物細胞、例えばマウス、ラット、ヤギ、ヒツジ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ウマ、霊長類又はヒトの細胞等、更により好ましくはヒトの細胞である）、及び（ｉｉ）エンドサイトーシスプロセス（細胞内の膜結合オルガネラ又は膜結合小胞への接近を可能にする、受容体媒介性の取り込み、ピノサイトーシス、ファゴサイトーシス、マクロピノサイトーシス又は液相エンドサイトーシスであり得る）であり得る天然プロセスによる、モジュール及びそれに結合したコンジュゲートの更なる構成要素の無傷細胞への侵入を媒介することが可能な化学エンティティ、例えばポリペプチド又はオリゴペプチド、好ましくはポリペプチドを指す。好ましくは、細胞の標的化を媒介し、細胞取り込みを促進するモジュールは、細胞内の膜結合小胞、膜結合小管又は膜結合管状小胞構造を生じるプロセスで、細胞により取り込まれる。モジュールと特異的に結合する構造は好ましくは、細胞表面受容体である。当業者は、例えば（ｉ）上記モジュールを、例えば放射性マーカー又は蛍光マーカーで標識すること、（ｉｉ）標識化されたモジュールを無傷細胞、好ましくは哺乳動物細胞、例えばヒト細胞とともにインキュベートすること、及び（ｉｉｉ）細胞内で、すなわち無傷細胞の細胞質における細胞内の膜結合オルガネラ又は膜結合小胞において、例えば蛍光顕微鏡検査法により、標識化されたモジュールを検出することができるかを評価することにより、モジュールが細胞の標的化を媒介し、細胞取り込みを促進するかを容易に評価することができる（例えば［１３〜１５］を参照されたい）。
本明細書において「ＥＲ標的化モジュール」又は「モジュール（ｂ）」とも称される「小胞体（ＥＲ）への輸送を促進するモジュール」という語句は、本発明との関連では、モジュール、及びそれに結合したコンジュゲートの更なる構成要素のＥＲへの輸送を媒介することが可能な化学エンティティ、例えばポリペプチド又はオリゴペプチド、好ましくはオリゴペプチドを指す。ゴルジ装置を介したＥＲへの輸送は、ＥＲからゴルジ装置へと、更には原形質膜へと分泌されることになっている分子を送達する生合成分泌輸送とは反対の方向にあり、そのためＥＲへの逆行性の輸送経路としても知られている。当業者は、例えば（ｉ）上記モジュールを、例えば放射性マーカー又は蛍光マーカーで標識すること、（ｉｉ）上記の標識化されたモジュールと、細胞の標的化を媒介し、細胞取り込みを促進するモジュール（モジュール（ａ））とを結合すること、（ｉｉｉ）両方のモジュールを無傷細胞、好ましくは哺乳動物細胞、例えばヒト細胞とともにインキュベートすること、及び（ｉｖ）例えば蛍光顕微鏡検査法又はＮ−グリコシル化状態の評価により、上記の標識化されたモジュールを細胞のＥＲで検出することができるかを評価することにより、モジュールがＥＲへの輸送を促進するかを容易に評価することができる［１４、１６］。
本明細書で「ＥＲＡＤ標的化モジュール」又は「モジュール（ｃ）」とも称される「ＥＲからサイトゾルへの転位を媒介するモジュール」という語句は、本発明との関連では、例えばＥＲ関連分解（ＥＲＡＤ）の基質として作用することにより、モジュール、及びそれに結合したコンジュゲートの更なる構成要素のＥＲの内腔からサイトゾルへの侵入を媒介することが可能な化学エンティティ、好ましくはポリペプチド又はオリゴペプチドを指す。ＥＲからサイトゾルへの輸送は逆行転位としても知られている。ＥＲＡＤ経路は、ユビキチン化、及び続くプロテアソームと呼ばれるタンパク質分解複合体による分解に関してミスフォールドした（misfolded）又は誤ったグリコシル化が行われた（mis-glycosylated）タンパク質を通常標的とする細胞経路である。ＥＲからサイトゾルへの転位を媒介するモジュールを使用したＥＲＡＤ経路を利用することにより、本発明のコンジュゲートは、細胞質へと化合物を送達することができ、コンジュゲートの細胞標的化モジュール、ＥＲ標的化モジュール及びＥＲＡＤ標的化モジュールが残っている場合、それらはプロテオソームにより分解されるのが好ましい。当業者は、例えば（ｉ）上記モジュールを、例えば放射性マーカー又は蛍光マーカーで標識すること、（ｉｉ）上記の標識化されたモジュールと、細胞の標的化を媒介し、細胞取り込みを促進するモジュール（モジュール（ａ））及びＥＲへの輸送を促進するモジュール（モジュール（ｂ））とを結合すること、（ｉｉｉ）コンジュゲートされたモジュールを無傷細胞、好ましくは哺乳動物細胞、例えばヒト細胞とともにインキュベートすること、並びに（ｉｖ）例えば蛍光顕微鏡検査法又はウェスタンブロッティングにより、上記の標的化されたモジュールを細胞のサイトゾルで検出することができるか、またおそらくはプロテオソームにより、経時的に分解されるかを評価することにより、モジュールがＥＲからサイトゾルへの転位を媒介するかを容易に評価することができる（例えば［１７］を参照されたい）。
また当業者は、（ｉ）モジュール及び化合物（ｄ）を、例えば異なる放射性マーカー又は蛍光マーカーで標識すること、（ｉｉ）モジュール（ａ）、モジュール（ｂ）及びモジュール（ｃ）並びに化合物（ｄ）を互いに結合すること、（ｉｉｉ）コンジュゲートされたモジュール及び化合物を無傷細胞、好ましくは哺乳動物細胞、例えばヒト細胞とともにインキュベートすること、並びに（ｉｖ）例えば蛍光顕微鏡検査法により、化合物（ｄ）及びモジュールを細胞のサイトゾルで検出することができるかを評価することにより、上述の機能性を有するモジュール（ａ）、モジュール（ｂ）及びモジュール（ｃ）が細胞へと化合物を送達することができるかを容易に評価することができる。
また当業者は、すなわちコンジュゲートのモジュール（ａ）；モジュール（ａ）及びモジュール（ｂ）；モジュール（ａ）、モジュール（ｂ）及びモジュール（ｃ）；並びにモジュール（ａ）、モジュール（ｂ）及びモジュール（ｃ）並びに化合物（ｄ）の細胞内識別を求めるのに細胞の同時染色を使用することができる。例えば、モジュール、複数のモジュール、又はコンジュゲートを含む細胞を、以下の実施例７に記載のように免疫組織化学を用いて細胞内コンパートメント、例えばエンドソーム、リソソーム、トランスゴルジネットワーク、ゴルジ装置、ＥＲ、カベオラ及び細胞質に関して同時染色することができる。
第１の態様では、本発明は、細胞に化合物を送達するためのコンジュゲートを含むか又はそれからなる送達システムであって、該コンジュゲートが、
（ａ）細胞の標的化を媒介し、細胞取り込みを促進する少なくとも１つのモジュール（ａ）であって、該少なくとも１つのモジュール（ａ）が、ペプチド（ａ１）、タンパク質（ａ２）、毒性が低下した又は非毒性の毒素タンパク質又はペプチド（ａ３）、毒性が低下した又は非毒性のＡ／Ｂ型毒素タンパク質又はペプチド（ａ４）、毒性が低下した又は非毒性のＡ／Ｂ５型毒素タンパク質又はペプチド（ａ５）、毒性が低下した又は非毒性のＡ／Ｂ型毒素サブユニット（ａ６）、毒性が低下した又は非毒性のＡ／Ｂ５型毒素サブユニット（ａ７）、毒性が低下した又は非毒性のＡ／Ｂ型ホロトキシン（ａ８）、毒性が低下した又は非毒性のＡ／Ｂ５型ホロトキシン（ａ９）、Ａ／Ｂ型毒素Ｂサブユニット（ａ１０）、Ａ／Ｂ５型毒素Ｂ−サブユニット（ａ１１）、非毒性のリシンホロトキシン（ａ１２）、リシンにおいて、ＡサブユニットがＲ１８０Ｈ突然変異を有する非毒性のリシンホロトキシン（配列番号１）（ａ１３）、毒性が低下した又は非毒性の突然変異型リシンホロトキシン（ａ１４）、リシンＢ−サブユニット（ＲＴＢ）（ａ１５）、リシンＢ−サブユニットペプチド（ａ１６）、コレラ毒素（ＣＴ）Ｂ−サブユニット（ＣＴＢ）（ａ１７）、コレラ毒素Ｂ−サブユニットペプチド（ａ１８）、非毒性の志賀ホロトキシン（ａ１９）、毒性が低下した又は非毒性の突然変異型志賀ホロトキシン（ａ２０）、志賀毒素Ｂ−サブユニット（ＳＴＢ）（ａ２１）、志賀毒素Ｂ−サブユニットペプチド（ａ２２）、ＳＴｘ１ａ志賀毒素Ｂ−サブユニット（ａ２３）、Ｓｔｘ１ｂ（ベロ毒素（ＶＴ）１ｂ（ＶＴ１ｂ））志賀毒素Ｂ−サブユニット（ａ２４）、Ｓｔｘ１ｃ（ＶＴ１ｃ）志賀毒素Ｂ−サブユニット（ａ２５）、Ｓｔｘ１ｄ（ＶＴ１ｄ）志賀毒素Ｂ−サブユニット（ａ２６）、Ｓｔｘ２ａ（ＶＴ２ａ）志賀毒素Ｂ−サブユニット（ａ２７）、Ｓｔｘ２ｂ（ＶＴ２ｂ）志賀毒素Ｂ−サブユニット（ａ２８）、Ｓｔｘ２ｃ（ＶＴ２ｃ）志賀毒素Ｂ−サブユニット（ａ２９）、Ｓｔｘ２ｄ（ＶＴ２ｄ）志賀毒素Ｂ−サブユニット（ａ３０）、Ｓｔｘ２ｅ（ＶＴ２ｅ）志賀毒素Ｂ−サブユニット（ａ３１）、Ｓｔｘ２ｆ（ＶＴ２ｆ）志賀毒素Ｂ−サブユニット（ａ３２）、大腸菌易熱性エンテロトキシン（ＬＴ）Ｂ−サブユニット（ａ３３）、ＬＴ−ＩＩａ Ｂ−サブユニット（ａ３４）、ＬＴ−ＩＩｂ Ｂ−サブユニット（ａ３５）、アブリン−ａ Ｂ−サブユニット（ａ３６）、アブリン−ｂ Ｂ−サブユニット（ａ３７）、アブリン−ｃ Ｂ−サブユニット（ａ３８）、アブリン−ｄ Ｂ−サブユニット（ａ３９）、百日咳毒素Ｂ−サブユニット（ａ４０）、モデシンＢ−サブユニット（ａ４１）、ボルケンシンＢ−サブユニット（ａ４２）、ビスキュミンＢ−サブユニット（ａ４３）、緑膿菌外毒素ＡドメインＩＡ（ａ４４）、大腸菌サブチラーゼ細胞毒素Ｂ−サブユニット（ａ４５）、破傷風毒素Ｃ−断片（ａ４６）、毒性が低下した又は非毒性のハイブリッドＡＢ毒素（ａ４７）、毒性が低下した又は非毒性のハイブリッドリシン−アブリン毒素（ａ４８）、毒性が低下した又は非毒性のハイブリッドＡＢ５毒素（ａ４９）、毒性が低下した又は非毒性のハイブリッドＬＴ−ＣＴ毒素（ａ５０）、毒性が低下した又は非毒性のハイブリッドＡ１（ＬＴ１）−Ａ２（ＣＴ）−Ｂ５（ＣＴ）毒素（ａ５１）、毒性が低下した又は非毒性のハイブリッドＳＬＴ−ＳＴ毒素（ａ５２）、毒性が低下した又は非毒性のハイブリッドＡ１（ＳＬＴ）−Ａ２（ＳＴ）−Ｂ５（ＳＴ）毒素（ａ５３）、ＡＭＦ（ａ５４）、ＳＵＭＦ（ａ５５）、ＨＤＬ（ａ５６）、ＬＤＬ（ａ５７）、ホロ−トランスフェリン（ａ５８）、ＴｆＲ結合ペプチド（ａ５９）、抗体（ａ６０）、抗体断片（ａ６１）、ＴＧＮ３８／４２抗体（ａ６２）、カチオン非依存性ＭＰＲ抗体（ａ６３）、カチオン依存性ＭＰＲ抗体（ａ６４）、ソルチリン抗体（ａ６５）、ポリマーＩｇＡ受容体抗体（ａ６６）、Ｗｎｔタンパク質リガンド又は抗体（ａ６７）、Ｗｎｔ１タンパク質リガンド又は抗体（ａ６８）、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）リガンド又は抗体（ａ６９）、アポリポタンパク質Ａ−Ｖリガンド又は抗体（ａ７０）、Ｓｔｘ２ｇ（ＶＴ２ｇ）志賀毒素Ｂ−サブユニット（ａ７１）、Ｓｔｘ１ａ志賀毒素Ｂ−サブユニットペプチド（ａ７２）、Ｓｔｘ１ｂ（ＶＴ１ｂ）志賀毒素Ｂ−サブユニットペプチド（ａ７３）、Ｓｔｘ１ｃ（ＶＴ１ｃ）志賀毒素Ｂ−サブユニットペプチド（ａ７４）、Ｓｔｘ１ｄ（ＶＴ１ｄ）志賀毒素Ｂ−サブユニットペプチド（ａ７５）、Ｓｔｘ２ａ（ＶＴ２ａ）志賀毒素Ｂ−サブユニットペプチド（ａ７６）、Ｓｔｘ２ｂ（ＶＴ２ｂ）志賀毒素Ｂ−サブユニットペプチド（ａ７７）、Ｓｔｘ２ｃ（ＶＴ２ｃ）志賀毒素Ｂ−サブユニットペプチド（ａ７８）、Ｓｔｘ２ｄ（ＶＴ２ｄ）志賀毒素Ｂ−サブユニットペプチド（ａ７９）、Ｓｔｘ２ｅ（ＶＴ２ｅ）志賀毒素Ｂ−サブユニットペプチド（ａ８０）、Ｓｔｘ２ｆ（ＶＴ２ｆ）志賀毒素Ｂ−サブユニットペプチド（ａ８１）、Ｓｔｘ２ｇ（ＶＴ２ｇ）志賀毒素Ｂ−サブユニットペプチド（ａ８２）、非毒性のＳＴｘ１ａ志賀ホロトキシン（ａ８３）、非毒性のＳｔｘ１ｂ（ＶＴ１ｂ）志賀ホロトキシン（ａ８４）、非毒性のＳｔｘ１ｃ（ＶＴ１ｃ）志賀ホロトキシン（ａ８５）、非毒性のＳｔｘ１ｄ（ＶＴ１ｄ）志賀ホロトキシン（ａ８６）、非毒性のＳｔｘ２ａ（ＶＴ２ａ）志賀ホロトキシン（ａ８７）、非毒性のＳｔｘ２ｂ（ＶＴ２ｂ）志賀ホロトキシン（ａ８８）、非毒性のＳｔｘ２ｃ（ＶＴ２ｃ）志賀ホロトキシン（ａ８９）、非毒性のＳｔｘ２ｄ（ＶＴ２ｄ）志賀ホロトキシン（ａ９０）、非毒性のＳｔｘ２ｅ（ＶＴ２ｅ）志賀ホロトキシン（ａ９１）、非毒性のＳｔｘ２ｆ（ＶＴ２ｆ）志賀ホロトキシン（ａ９２）、非毒性のＳｔｘ２ｇ（ＶＴ２ｇ）志賀ホロトキシン（ａ９３）、毒性が低下した又は非毒性の突然変異型ＳＴｘ１ａ志賀ホロトキシン（ａ９４）、毒性が低下した又は非毒性の突然変異型Ｓｔｘ１ｂ（ＶＴ１ｂ）志賀ホロトキシン（ａ９５）、毒性が低下した又は非毒性の突然変異型Ｓｔｘ１ｃ（ＶＴ１ｃ）志賀ホロトキシン（ａ９６）、毒性が低下した又は非毒性の突然変異型Ｓｔｘ１ｄ（ＶＴ１ｄ）志賀ホロトキシン（ａ９７）、毒性が低下した又は非毒性の突然変異型Ｓｔｘ２ａ（ＶＴ２ａ）志賀ホロトキシン（ａ９８）、毒性が低下した又は非毒性の突然変異型Ｓｔｘ２ｂ（ＶＴ２ｂ）志賀ホロトキシン（ａ９９）、毒性が低下した又は非毒性の突然変異型Ｓｔｘ２ｃ（ＶＴ２ｃ）志賀ホロトキシン（ａ１００）、毒性が低下した又は非毒性の突然変異型Ｓｔｘ２ｄ（ＶＴ２ｄ）志賀ホロトキシン（ａ１０１）、毒性が低下した又は非毒性の突然変異型Ｓｔｘ２ｅ（ＶＴ２ｅ）志賀ホロトキシン（ａ１０２）、毒性が低下した又は非毒性の突然変異型Ｓｔｘ２ｆ（ＶＴ２ｆ）志賀ホロトキシン（ａ１０３）、及び毒性が低下した又は非毒性の突然変異型Ｓｔｘ２ｇ（ＶＴ２ｇ）志賀ホロトキシン（ａ１０４）からなる群から選択される、少なくとも１つのモジュール（ａ）と、
（ｂ）小胞体（ＥＲ）への輸送を促進する少なくとも１つのモジュール（ｂ）であって、該少なくとも１つのモジュール（ｂ）は、アミノ酸配列X1X2X3X4（配列番号５）（ここで、Ｘ１はＥ、Ｈ、Ｋ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ又はＳ、好ましくはＫ又はＲであり、Ｘ２はＤ、Ｅ、Ａ、Ｔ、Ｖ、Ｇ、Ｓ又はＮ、好ましくはＤ又はＥであり、Ｘ３はＥ又はＤ、好ましくはＥであり、Ｘ４はＬ又はＦ、好ましくはＬである）を１つ又は複数含むオリゴペプチドからなる群から選択され、任意でＮ末端及び／又はＣ末端に１つ〜３つの更なるアミノ酸残基が含まれる、少なくとも１つのモジュール（ｂ）（モジュール（ｂ）の特に好ましい例は、EDEL（配列番号６）（ｂ１）、HDEL（配列番号７）（ｂ２）、HEEL（配列番号８）（ｂ３）、KAEL（配列番号９）（ｂ４）、KDEF（配列番号１０）（ｂ５）、KEDL（配列番号１１）（ｂ６）、KEEL（配列番号１２）（ｂ７）、KTEL（配列番号１３）（ｂ８）、KVEL（配列番号１４）（ｂ９）、NEDL（配列番号１５）（ｂ１０）、PDEL（配列番号１６）（ｂ１１）、PGEL（配列番号１７）（ｂ１２）、QEDL（配列番号１８）（ｂ１３）、QSEL（配列番号１９）（ｂ１４）、REDL（配列番号２０）（ｂ１５）、RNEL（配列番号２１）（ｂ１６）、RTDL（配列番号２２）（ｂ１７）、RTEL（配列番号２３）（ｂ１８）、ERSTEL（配列番号２４）（ｂ１９）、KDEL（配列番号２５）（ｂ２０）、AKDEL（配列番号２６）（ｂ２１）、PTEL（配列番号２７）（ｂ２２）、STEL（配列番号２８）（ｂ２３）、REDLK（配列番号２９）（ｂ２４）、及びRDEL（配列番号３０）（ｂ２５）である）と、
（ｃ）ＥＲからサイトゾルへの転位を媒介する少なくとも１つのモジュール（ｃ）であって、該少なくとも１つのモジュール（ｃ）が、ペプチド（ｃ１）、タンパク質（ｃ２）、Ｃ末端不安定オリゴペプチド（ｃ３）、ＣＬ１（配列番号３１）（ｃ４）、ＣＬ２（配列番号３２）（ｃ５）、ＣＬ６（配列番号３３）（ｃ６）、ＣＬ９（配列番号３４）（ｃ７）、ＣＬ１０（配列番号３５）（ｃ８）、ＣＬ１１（配列番号３６）（ｃ９）、ＣＬ１２（配列番号３７）（ｃ１０）、ＣＬ１５（配列番号３８）（ｃ１１）、ＣＬ１６（配列番号３９）（ｃ１２）、ＳＬ１７（配列番号４０）（ｃ１３）からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか、それらから本質的になるか、それらからなるか、又はそれらを含有するＣ末端不安定オリゴペプチド、ＣＯＸ２ペプチド（ｃ１４）、配列番号４１（ｃ１５）、配列番号４２（ｃ１６）、配列番号４３（ｃ１７）、配列番号４４（ｃ１８）、配列番号４５（ｃ１９）、配列番号４６（ｃ２０）、配列番号４７（ｃ２１）、及び配列番号４８（ｃ２２）からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか、それらから本質的になるか、それらからなるか、又はそれらを含有するＣＯＸ２ペプチド、ＩｇＭ（μ）ペプチド（ｃ２３）、配列番号４９（ｃ２４）、配列番号５０（ｃ２４）、配列番号５１（ｃ２５）、配列番号５２（ｃ２６）、配列番号５３（ｃ２７）、配列番号５４（ｃ２８）、配列番号５５（ｃ２８）、配列番号５６（ｃ２９）、及び配列番号５７（ｃ３０）からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか、それらから本質的になるか、それらからなるか、又はそれらを含有するＩｇＭ（μ）ペプチド、Ｓｇｋ１ペプチド（ｃ３１）、配列番号５８（ｃ３２）、配列番号５９（ｃ３３）、配列番号６０（ｃ３４）、配列番号６１（ｃ３５）、配列番号６２（ｃ３６）、配列番号６３（ｃ３７）、配列番号６４（ｃ３８）、配列番号６５（ｃ３９）、配列番号６６（ｃ４０）、配列番号６７（ｃ４１）、配列番号６８（ｃ４２）、配列番号６９（ｃ４３）、配列番号７０（ｃ４４）、配列番号７１（ｃ４５）、配列番号７２（ｃ４６）、配列番号７３（ｃ４７）、配列番号７４（ｃ４８）、配列番号７５（ｃ４９）、配列番号７６（ｃ５０）、及び配列番号７７（ｃ５１）からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか、それらから本質的になるか、それらからなるか、又はそれらを含有するＳｇｋ１ペプチド、ＭＡＴα２ペプチド（ｃ５２）、配列番号７８（ｃ５３）、配列番号７９（ｃ５４）、配列番号８０（ｃ５５）、配列番号８１（ｃ５６）、配列番号８２（ｃ５７）、配列番号８３（ｃ５８）、配列番号８４（ｃ５９）、及び配列番号８５（ｃ６０）からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか、それらから本質的になるか、それらからなるか、又はそれらを含有するＭＡＴα２ペプチド、ＭＦα１ペプチド（ｃ６１）、配列番号８６（ｃ６２）、配列番号８７（ｃ６３）、配列番号８８（ｃ６４）、配列番号８９（ｃ６５）、及び配列番号９０（ｃ６６）からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか、それらから本質的になるか、それらからなるか、又はそれらを含有するＭＦα１ペプチド、ＣＰＹペプチド（ｃ６７）、配列番号９１のアミノ酸配列を含むか、それから本質的になるか、それからなるか、それを含有するＣＰＹペプチド（ｃ６８）、毒性が低下した又は非毒性の毒素タンパク質又はペプチド（ｃ６９）、毒性が低下した又は非毒性のＡ／Ｂ型毒素タンパク質又はペプチド（ｃ７０）、毒性が低下した又は非毒性のＡ／Ｂ５型毒素タンパク質又はペプチド（ｃ７１）、毒性が低下した又は非毒性の毒素サブユニット（ｃ７２）、毒性が低下した又は非毒性のＡ／Ｂ型毒素サブユニット（ｃ７３）、毒性が低下した又は非毒性のＡ／Ｂ５型毒素サブユニット（ｃ７４）、毒性が低下した又は非毒性の突然変異型毒素Ａ−サブユニット（ｃ７５）、非毒性の又は毒性が低下した毒素Ａ１−サブユニット（ｃ７６）、毒素Ｂ−サブユニット（ｃ７７）、毒性が低下した又は非毒性の突然変異型リシン毒素Ａ−サブユニット（ＲＴＡ）（ｃ７８）、毒性が低下した又は非毒性の突然変異型リシン毒素Ａ１−サブユニット（ＲＴＡ１）（ｃ７９）、リシン毒素Ｂ−サブユニット（ＲＴＢ）（ｃ８０）、毒性が低下した又は非毒性の突然変異型コレラ毒素Ａ−サブユニット（ＣＴＡ）（ｃ８１）、毒性が低下した又は非毒性の突然変異型コレラ毒素Ａ１−サブユニット（ＣＴＡ１）（ｃ８２）、コレラ毒素Ｂ−サブユニット（ＣＴＢ）（ｃ８３）、毒性が低下した又は非毒性の突然変異型志賀毒素（ＳＴ）Ａ−サブユニット（ｃ８４）、毒性が低下した又は非毒性の突然変異型志賀毒素Ａ１−サブユニット（ＳＴＡ１）（ｃ８５）、志賀毒素Ｂ−サブユニット（ＳＴＢ）（ｃ８６）、毒性が低下した又は非毒性の突然変異型Ｓｔｘ１ａ志賀毒素Ａ−サブユニット（ｃ８７）、毒性が低下した又は非毒性の突然変異型Ｓｔｘ１ｂ（ＶＴ１ｂ）志賀毒素Ａ−サブユニット（ｃ８８）、毒性が低下した又は非毒性の突然変異型Ｓｔｘ１ｃ（ＶＴ１ｃ）志賀毒素Ａ−サブユニット（ｃ８９）、毒性が低下した又は非毒性の突然変異型Ｓｔｘ１ｄ（ＶＴ１ｄ）志賀毒素Ａ−サブユニット（ｃ９０）、毒性が低下した又は非毒性の突然変異型Ｓｔｘ２ａ（ＶＴ２ａ）Ａ−サブユニット（ｃ９１）、毒性が低下した又は非毒性の突然変異型Ｓｔｘ２ｂ（ＶＴ２ｂ）Ａ−サブユニット（ｃ９２）、毒性が低下した又は非毒性の突然変異型Ｓｔｘ２ｃ（ＶＴ２ｃ）Ａ−サブユニット（ｃ９３）、毒性が低下した又は非毒性の突然変異型Ｓｔｘ２ｄ（ＶＴ２ｄ）Ａ−サブユニット（ｃ９４）、毒性が低下した又は非毒性の突然変異型Ｓｔｘ２ｅ（ＶＴ２ｅ）Ａ−サブユニット（ｃ９５）、毒性が低下した又は非毒性の突然変異型Ｓｔｘ２ｆ（ＶＴ２ｆ）Ａ−サブユニット（ｃ９６）、毒性が低下した又は非毒性の突然変異型Ｓｔｘ２ｇ（ＶＴ２ｇ）Ａ−サブユニット（ｃ９７）、Ｓｔｘ１ａ志賀毒素Ｂ−サブユニット（ｃ９８）、Ｓｔｘ１ｂ（ＶＴ１ｂ）志賀毒素Ｂ−サブユニット（ｃ９９）、Ｓｔｘ１ｃ（ＶＴ１ｃ）志賀毒素Ｂ−サブユニット（ｃ１００）、Ｓｔｘ１ｄ（ＶＴ１ｄ）志賀毒素Ｂ−サブユニット（ｃ１０１）、Ｓｔｘ２ａ（ＶＴ２ａ）志賀毒素Ｂ−サブユニット（ｃ１０２）、Ｓｔｘ２ｂ（ＶＴ２ｂ）志賀毒素Ｂ−サブユニット（ｃ１０３）、Ｓｔｘ２ｃ（ＶＴ２ｃ）志賀毒素Ｂ−サブユニット（ｃ１０４）、Ｓｔｘ２ｄ（ＶＴ２ｄ）志賀毒素Ｂ−サブユニット（ｃ１０５）、Ｓｔｘ２ｅ（ＶＴ２ｅ）志賀毒素Ｂ−サブユニット（ｃ１０６）、毒性が低下した又は非毒性の突然変異型大腸菌易熱性エンテロトキシン（ＬＴ）Ａ−サブユニット（ＬＴ−Ａ）（ｃ１０７）、毒性が低下した又は非毒性の突然変異型ＬＴ−ＩＩａ Ａ−サブユニット（ｃ１０８）、毒性が低下した又は非毒性の突然変異型ＬＴ−ＩＩａ Ａ−サブユニットペプチド（ｃ１０９）、毒性が低下した又は非毒性の突然変異型ＬＴ−ＩＩｂ Ａ−サブユニット（ｃ１１０）、ＬＴ Ｂ−サブユニット（ＬＴ−Ｂ）（ｃ１１１）、ＬＴ−ＩＩａ Ｂ−サブユニット（ｃ１１２）、ＬＴ−ＩＩｂ Ｂ−サブユニット（ｃ１１３）、毒性が低下した又は非毒性の突然変異型アブリン−ａ Ａ−サブユニット（ｃ１１４）、毒性が低下した又は非毒性の突然変異型アブリン−ｂ Ａ−サブユニット（ｃ１１５）、毒性が低下した又は非毒性の突然変異型アブリン−ｃ Ａ−サブユニット（ｃ１１６）、毒性が低下した又は非毒性の突然変異型アブリン−ｄ Ａ−サブユニット（ｃ１１７）、毒性が低下した又は非毒性の突然変異型百日咳毒素Ａ−サブユニット（ｃ１１８）、百日咳毒素Ｂ−サブユニット（ｃ１１９）、毒性が低下した又は非毒性の突然変異型モデシンＡ−サブユニット（ｃ１２０）、モデシンＢ−サブユニット（ｃ１２１）、毒性が低下した又は非毒性の突然変異型ボルケンシンＡ−サブユニット（ｃ１２２）、ボルケンシンＢ−サブユニット（ｃ１２３）、毒性が低下した又は非毒性の突然変異型ビスキュミンＡ−サブユニット（ｃ１２４）、ビスキュミンＢ−サブユニット（ｃ１２５）、非毒性の緑膿菌外毒素Ａホロトキシン（ｃ１２６）、毒性が低下した又は非毒性の突然変異型緑膿菌外毒素Ａ（ｃ１２７）、緑膿菌外毒素ＡドメインＩＩ（ｃ１２８）、毒性が低下した又は非毒性の突然変異型大腸菌サブチラーゼ細胞毒素Ａ−サブユニット（ｃ１２９）、大腸菌サブチラーゼ細胞毒素Ｂ−サブユニット（ｃ１３０）、毒性が低下した又は非毒性の突然変異型シナモミンＩ毒素Ａ−サブユニット（ｃ１３１）、毒性が低下した又は非毒性の突然変異型シナモミンＩＩ毒素Ａ−サブユニット（ｃ１３２）、毒性が低下した又は非毒性の突然変異型シナモミンＩＩＩ毒素Ａ−サブユニット（ｃ１３３）、毒性が低下した又は非毒性の突然変異型リボソーム不活性化タンパク質ＳＮＡＩ’ Ａ−サブユニット（ｃ１３４）、毒性が低下した又は非毒性の突然変異型エブリン１リボソーム不活性化タンパク質（ｅｂｕ１）Ａ−サブユニット（ｃ１３５）、毒性が低下した又は非毒性の突然変異型２型リボソーム不活性化タンパク質ＳＮＡＩｆ Ａ−サブユニット（ｃ１３６）、毒性が低下した又は非毒性の突然変異型レクチン（Ｑ４１３５８（Ｑ４１３５８＿ＳＡＭＮＩ））Ａ−サブユニット（ｃ１３７）、毒性が低下した又は非毒性の突然変異型リボソーム不活性化タンパク質（ＡＶｌ）Ａ−サブユニット（ｃ１３８）、毒性が低下した又は非毒性の突然変異型２型リボソーム不活性化タンパク質ニグリンｌ Ａ−サブユニット（ｃ１３９）、毒性が低下した又は非毒性の突然変異型２型リボソーム不活性化タンパク質ニグリンｂ Ａ−サブユニット（ｃ１４０）、毒性が低下した又は非毒性の突然変異型ボディニエリン（Bodinierin）毒素Ａ−サブユニット（ｃ１４１）、毒性が低下した又は非毒性の突然変異型ポレクチン（Porrectin）毒素Ａ−サブユニット（ｃ１４２）、毒性が低下した又は非毒性の突然変異型シンポリン（cinphorin）毒素Ａ−サブユニット（ｃ１４３）、α１−ＡＴペプチド（ｃ１４４）、ＡＳＧＰＲ Ｈ２ａペプチド（ｃ１４５）、ＢＡＣＥ４５７ ペプチド（ｃ１４６）、ＣＤ３δペプチド（ｃ１４７）、ＴＣＲαペプチド（ｃ１４８）、ＣＦＴＲペプチドのΔＦ５０８（ｃ１４９）、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼペプチド（ｃ１５０）、ＩｇＫ ＬＣＮＳペプチド（ｃ１５１）、ＫＡＩ１（ＣＤ８２）ペプチド（ｃ１５２）、ＭＨＣクラスＩペプチド（ｃ１５３）、Ｐａｅｌ−Ｒペプチド（ｃ１５４）、トランスサイレチン（ＴＴＲ）ペプチド（ｃ１５５）、ウイルスペプチド（ｃ１５６）、ＳＶ４０ウイルスペプチド（ｃ１５７）、マウスポリオーマウイルスペプチド（ｃ１５８）、ＢＫウイルスペプチド（ｃ１５９）、ＪＣウイルスペプチド（ｃ１６０）、ＫＩウイルスペプチド（ｃ１６１）、ＷＵウイルスペプチド（ｃ１６２）、メルケル細胞ポリオーマウイルスペプチド（ｃ１６３）、Ｓｔｘ２ｆ（ＶＴ２ｆ）志賀毒素Ｂ−サブユニット（ｃ１６４）、Ｓｔｘ２ｇ（ＶＴ２ｇ）志賀毒素Ｂ−サブユニット（ｃ１６５）、志賀毒素Ａ１−サブユニットペプチド（ｃ１６６）、Ｓｔｘ１ａ志賀毒素Ａ１−サブユニットペプチド（ｃ１６７）、Ｓｔｘ１ｂ（ＶＴ１ｂ）志賀毒素Ａ１−サブユニットペプチド（ｃ１６８）、Ｓｔｘ１ｃ（ＶＴ１ｃ）志賀毒素Ａ１−サブユニットペプチド（ｃ１６９）、Ｓｔｘ１ｄ（ＶＴ１ｄ）志賀毒素Ａ１−サブユニットペプチド（ｃ１７０）、Ｓｔｘ２ａ（ＶＴ２ａ）志賀毒素Ａ１−サブユニットペプチド（ｃ１７１）、Ｓｔｘ２ｂ（ＶＴ２ｂ）志賀毒素Ａ１−サブユニットペプチド（ｃ１７２）、Ｓｔｘ２ｃ（ＶＴ２ｃ）志賀毒素Ａ１−サブユニットペプチド（ｃ１７３）、Ｓｔｘ２ｄ（ＶＴ２ｄ）志賀毒素Ａ１−サブユニットペプチド（ｃ１７４）、Ｓｔｘ２ｅ（ＶＴ２ｅ）志賀毒素Ａ１−サブユニットペプチド（ｃ１７５）、Ｓｔｘ２ｆ（ＶＴ２ｆ）志賀毒素Ａ１−サブユニットペプチド（ｃ１７６）、Ｓｔｘ２ｇ（ＶＴ２ｇ）志賀毒素Ａ１−サブユニットペプチド（ｃ１７７）、毒性が低下した又は非毒性の突然変異型Ｓｔｘ１ａ志賀毒素Ａ１−サブユニット（ｃ１７８）、毒性が低下した又は非毒性の突然変異型Ｓｔｘ１ｂ（ＶＴ１ｂ）志賀
毒素Ａ１−サブユニット（ｃ１７９）、毒性が低下した又は非毒性の突然変異型Ｓｔｘ１ｃ（ＶＴ１ｃ）志賀毒素Ａ１−サブユニット（ｃ１８０）、毒性が低下した又は非毒性の突然変異型Ｓｔｘ１ｄ（ＶＴ１ｄ）志賀毒素Ａ１−サブユニット（ｃ１８１）、毒性が低下した又は非毒性の突然変異型Ｓｔｘ２ａ（ＶＴ２ａ）志賀毒素Ａ１−サブユニット（ｃ１８２）、毒性が低下した又は非毒性の突然変異型Ｓｔｘ２ｂ（ＶＴ２ｂ）志賀毒素Ａ１−サブユニット（ｃ１８３）、毒性が低下した又は非毒性の突然変異型Ｓｔｘ２ｃ（ＶＴ２ｃ）志賀毒素Ａ１−サブユニット（ｃ１８４）、毒性が低下した又は非毒性の突然変異型Ｓｔｘ２ｄ（ＶＴ２ｄ）志賀毒素Ａ１−サブユニット（ｃ１８５）、毒性が低下した又は非毒性の突然変異型Ｓｔｘ２ｅ（ＶＴ２ｅ）志賀毒素Ａ１−サブユニット（ｃ１８６）、毒性が低下した又は非毒性の突然変異型Ｓｔｘ２ｆ（ＶＴ２ｆ）志賀毒素Ａ１−サブユニット（ｃ１８７）、毒性が低下した又は非毒性の突然変異型Ｓｔｘ２ｇ（ＶＴ２ｇ）志賀毒素Ａ１−サブユニット（ｃ１８８）、志賀毒素Ｂ−サブユニットペプチド（ｃ１８９）、Ｓｔｘ１ａ志賀毒素Ｂ−サブユニットペプチド（ｃ１９０）、Ｓｔｘ１ｂ（ＶＴ１ｂ）志賀毒素Ｂ−サブユニットペプチド（ｃ１９１）、Ｓｔｘ１ｃ（ＶＴ１ｃ）志賀毒素Ｂ−サブユニットペプチド（ｃ１９２）、Ｓｔｘ１ｄ（ＶＴ１ｄ）志賀毒素Ｂ−サブユニットペプチド（ｃ１９３）、Ｓｔｘ２ａ（ＶＴ２ａ）志賀毒素Ｂ−サブユニットペプチド（ｃ１９４）、Ｓｔｘ２ｂ（ＶＴ２ｂ）志賀毒素Ｂ−サブユニットペプチド（ｃ１９５）、Ｓｔｘ２ｃ（ＶＴ２ｃ）志賀毒素Ｂ−サブユニットペプチド（ｃ１９６）、Ｓｔｘ２ｄ（ＶＴ２ｄ）志賀毒素Ｂ−サブユニットペプチド（ｃ１９７）、Ｓｔｘ２ｅ（ＶＴ２ｅ）志賀毒素Ｂ−サブユニットペプチド（ｃ１９８）、Ｓｔｘ２ｆ（ＶＴ２ｆ）志賀毒素Ｂ−サブユニットペプチド（ｃ１９９）、Ｓｔｘ２ｇ（ＶＴ２ｇ）志賀毒素Ｂ−サブユニットペプチド（ｃ２００）、ｃ−ｍｙｃタグ付きＩｇＭ（μ）ペプチド（２０１）、並びに配列番号２８０（ｃ２０２）、配列番号２８１（ｃ２０３）、配列番号２８２（ｃ２０４）、配列番号２８３（ｃ２０５）、配列番号２８４（ｃ２０６）、配列番号２８５（ｃ２０７）、配列番号２８６（ｃ２０８）、配列番号２８７（ｃ２０９）、配列番号２８８（ｃ２１０）、及び配列番号２８９（ｃ２１１）からなる群から選択されるアセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）ペプチドからなる群から選択される、少なくとも１つのモジュール（ｃ）と、
（ｄ）少なくとも１つの化合物（ｄ）であって、該少なくとも１つの化合物（ｄ）が、タンパク質（ｄ１）、ペプチド（ｄ２）、オリゴペプチド（ｄ３）、核酸（ｄ４）、オリゴヌクレオチド（ｄ５）、ＤＮＡ分子（ｄ６）、一本鎖ＤＮＡ分子（ｄ７）、二本鎖ＤＮＡ分子（ｄ８）、ＲＮＡ分子（ｄ９）、一本鎖ＲＮＡ分子（ｄ１０）、二本鎖ＲＮＡ分子（ｄ１１）、ｓｉＲＮＡ分子（ｄ１２）、ｔＲＮＡ分子（ｄ１３）、ｍＲＮＡ分子（ｄ１４）、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）分子（ｄ１５）、核内低分子ＲＮＡ（ｓｎＲＮＡ）分子（ｄ１６）、小ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）分子（ｄ１７）、モルホリノ修飾ｉＲＮＡ分子（ｄ１８）、アンチジーンＲＮＡ（ａｇＲＮＡ）分子（ｄ１９）、ジッパード干渉（zippered interfering）ＲＮＡ（ｚｉＲＮＡ）（ｄ２０）、アンチセンスＲＮＡ分子（ｄ２１）、ＲＩＳＣ構成要素（ｄ２２）、ＤＩＣＥＲタンパク質（ｄ２３）、アルゴノートタンパク質（ｄ２４）、アルゴノート関連タンパク質（ｄ２５）、ＴＲＢＰ（ｄ２６）、二本鎖ＲＮＡ結合ドメインタンパク質（ｄ２７）、ＰＡＣＴタンパク質（ｄ２８）、ヘリカーゼ（ｄ２９）、ヌクレアーゼ（ｄ３０）、抗原（ｄ３１）、ＮＳＰ４（ｄ３２）、インフルエンザ核タンパク質ＮＰ（ｄ３３）、ＬＣＭＶ糖タンパク質１（ｄ３４）、ｈＴＲＴ（ｄ３５）、ＣＹＦＲＡ ２１−１（ｄ３６）、ｐ５３ペプチド（ｄ３７）、ｒａｓペプチド（ｄ３８）、β−カテニン（ｄ３９）、ＣＤＫ４（ｄ４０）、ＣＤＣ２７（ｄ４１）、α アクチニン−４（ｄ４２）、チロシナーゼ（ｄ４３）、ＴＲＰ１／ｇｐ７５（ｄ４４）、ＴＲＰ２（ｄ４５）、ｇｐ１００（ｄ４６）、Ｍｅｌａｎ−Ａ／ＭＡＲＴ１（ｄ４７）、ガングリオシド（ｄ４８）、ＰＳＭＡ（ｄ４９）、ＨＥＲ２（ｄ５０）、ＷＴ１（ｄ５１）、ＥｐｈＡ３（ｄ５２）、ＥＧＦＲ（ｄ５３）、ＣＤ２０（ｄ５４）、ＭＡＧＥ（ｄ５５）、ＢＡＧＥ（ｄ５６）、ＧＡＧＥ（ｄ５７）、ＮＹ−ＥＳＯ−１（ｄ５８）、スルビビン（ｄ５９）、ＤＡＲＥエンハンサ（ｄ６０）、小分子（ｄ６１）、タモキシフェン（ｄ６２）、デキサメタゾン（ｄ６３）、タキソール（ｄ６４）、パクリタキセル（ｄ６５）、シスプラチン（ｄ６６）、オキサリプラチン（ｄ６７）、カルボプラチン（ｄ６８）、治療分子（ｄ６９）、抗体（ｄ７０）、抗体断片（ｄ７１）、ペプトイド（ｄ７２）、デコイオリゴヌクレオチド（ｄ７３）、診断分子（ｄ７４）、画像化分子（ｄ７５）、単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ（ＨＳＶ１−ＴＫ）（ｄ７６）、蛍光色素（ｄ７７）、量子ドット（ｄ７８）、磁性ナノ粒子（超磁性ナノ粒子）（常磁性ナノ粒子）（ｄ７９）、標識化抗体（ｄ８０）、標識化抗体断片（ｄ８１）、分子指標（ｄ８２）、バイオセンサ（ｄ８３）、炭酸脱水酵素（ｄ８４）、オリゴペプチド系プローブ（ｄ８５）、プロテアーゼ活性検出用のオリゴペプチド系プローブ（ｄ８６）、ペプチド系蛍光センサ（ｄ８７）、タンパク質キナーゼ活性のペプチド系蛍光センサ（ｄ８８）、放射標識化代謝産物（ｄ８９）、Ｄ２Ｒ（ｄ９０）、腫瘍抑制タンパク質（ｄ９１）、腫瘍抑制ペプチド（ｄ９２）、ｐ５３（ｄ９３）、ｐ２１（ｄ９４）、ｐ１５（ｄ９５）、ＢＲＣＡ１（ｄ９６）、ＢＲＣＡ２（ｄ９７）、ＩＲＦ−１（ｄ９８）、ＰＴＥＮ（ｄ９９）、ＲＢ（ｄ１００）、ＡＰＣ（ｄ１０１）、ＤＣＣ（ｄ１０２）、ＮＦ−１（ｄ１０３）、ＮＦ−２（ｄ１０４）、ＷＴ−１（ｄ１０５）、ＭＥＮ Ｉ（ｄ１０６）、ＭＥＮ−ＩＩ（ｄ１０７）、ｚａｃｌ（ｄ１０８）、ｐ７３（ｄ１０９）、ＶＨＬ（ｄ１１０）、ＭＭＡＣ１（ｄ１１１）、ＦＣＣ（ｄ１１２）、ＭＣＣ（ｄ１１３）、酵素（ｄ１１４）、シトシンデアミナーゼ（ｄ１１５）、アデノシンデアミナーゼ（ｄ１１６）、ヒポキサンチン−グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（ｄ１１６）、ガラクトース−１−ホスフェートウリジルトランスフェラーゼ（ｄ１１７）、フェニルアラニンヒドロキシラーゼ（ｄ１１８）、グルコセレブロシダーゼ（ｄ１１９）、スフィンゴミエリナーゼ（ｄ１２０）、ａ−Ｌ−イズロニダーゼ（ｄ１２１）、グルコース−６−ホスフェートデヒドロゲナーゼ（ｄ１２２）、ＨＳＶチミジンキナーゼ（ｄ１２３）、ヒトチミジンキナーゼ（ｄ１２４）、インターロイキン（ｄ１２５）、サイトカイン（ｄ１２６）、ＩＬ−１（ｄ１２７）、ＩＬ−２（ｄ１２８）、ＩＬ−３（ｄ１２９）、ＩＬ−４（ｄ１３０）、ＩＬ−５（ｄ１３１）、ＩＬ−６（ｄ１３２）、ＩＬ−７（ｄ１３３）、ＩＬ−８（ｄ１３４）、ＩＬ−９（ｄ１３５）、ＩＬ−１０（ｄ１３６）、ＩＬ−１１（ｄ１３７）、ＩＬ−１２（ｄ１３８）、ＩＬ−１３（ｄ１３９）、ＩＬ−１４（ｄ１４０）、ＩＬ−１５（ｄ１４１）、Ｐ−インターフェロン（ｄ１４２）、α−インターフェロン（ｄ１４３）、β−インターフェロン（ｄ１４４）、γ−インターフェロン（ｄ１４５）、アンギオスタチン（ｄ１４６）、トロンボスポンジン（ｄ１４７）、エンドスタチン（ｄ１４８）、ＭＥＴＨ−１（ｄ１４９）、ＭＥＴＨ−２（ｄ１５０）、ＧＭ−ＣＳＦ（Ｄ１５１）、Ｇ−ＣＳＦ（ｄ１５２）、Ｍ−ＣＳＦ（ｄ１５３）、腫瘍壊死因子（ｄ１５４）、細胞周期調節因子（ｄ１５５）、ｐ２７（ｄ１５６）、ｐ１６（ｄ１５７）、ｐ２１（ｄ１５８）、ｐ５７（ｄ１５９）、ｐ１８（ｄ１６０）、ｐ７３（ｄ１６１）、ｐ１９（ｄ１６２）、ｐ１５（ｄ１６３）、Ｅ２Ｆ−１（ｄ１６４）、Ｅ２Ｆ−２（ｄ１６５）、Ｅ２Ｆ−３（ｄ１６５）、ｐ１０７（ｄ１６６）、ｐ１３０（ｄ１６７）、Ｅ２Ｆ−４（ｄ１６８）、転写因子（ｄ１６９）、又は転写を調節する小分子（ｄ１７０）からなる群から選択される、少なくとも１つの化合物（ｄ）と、
を含むか、それらから本質的になるか、又はそれらからなり、少なくとも１つのモジュール（ａ）と、少なくとも１つのモジュール（ｂ）と、少なくとも１つのモジュール（ｃ）と、少なくとも１つの化合物（ｄ）とが、任意の配置で互いに結合する、送達システムに関する。モジュール（ａ）、モジュール（ｂ）、及びモジュール（ｃ）、並びに化合物（ｄ）それぞれの好ましい実施形態の上記リストにおいて、特定のモジュールに対して括弧内に略称を示しており、この略称はその特定のモジュールを指す完全な名称と区別なく使用される。
好ましくは、本発明による細胞に化合物を送達するためのコンジュゲートを含むか又はそれからなる送達システムは、
（ａ）細胞の標的化を媒介し、細胞取り込みを促進する少なくとも１つのモジュール（ａ）であって、該少なくとも１つのモジュール（ａ）が、ａ１、ａ２、ａ３、ａ４、ａ５、ａ６，ａ７、ａ８、ａ９、ａ１０、ａ１１、ａ１２、ａ１３、ａ１４、ａ１５、ａ１６、ａ１７、ａ１８、ａ１９、ａ２０、ａ２１、ａ２２、ａ２３、ａ２４、ａ２５、ａ２６、ａ２７、ａ２８、ａ２９、ａ３０、ａ３１、ａ３２、ａ３３、ａ３４、ａ３５、ａ３６、ａ３７、ａ３８、ａ３９、ａ４０、ａ４１、ａ４２、ａ４３、ａ４４、ａ４５、ａ４６、ａ４７、ａ４８、ａ４９、ａ５０、ａ５１、ａ５２、ａ５３、ａ５４、ａ５５、ａ５６、ａ５７、ａ５８、ａ５９、ａ６０、ａ６１、ａ６２、ａ６３、ａ６４、ａ６５、ａ６６、ａ６７、ａ６８、ａ６９、ａ７０、ａ７１、ａ７２、ａ７３、ａ７４、ａ７５、ａ７６、ａ７７、ａ７８、ａ７９、ａ８０、ａ８１、ａ８２、ａ８３、ａ８４、ａ８５、ａ８６、ａ８７、ａ８８、ａ８９、ａ９０、ａ９１、ａ９２、ａ９３、ａ９４、ａ９５、ａ９６、ａ９７、ａ９８、ａ９９、ａ１００、ａ１０１、ａ１０２、ａ１０３、及びａ１０４からなる群から選択される、少なくとも１つのモジュール（ａ）、
（ｂ）モジュール（ｂ）及びモジュール（ｃ）、並びに化合物（ｄ）、任意でモジュール（ａ）の小胞体（ＥＲ）への輸送を促進する少なくとも１つのモジュール（ｂ）であって、該少なくとも１つのモジュール（ｂ）が、ｂ１、ｂ２、ｂ３、ｂ４、ｂ５、ｂ６、ｂ７、ｂ８、ｂ９、ｂ１０、１１ｂ、ｂ１２、ｂ１３、ｂ１４、ｂ１５、ｂ１６、ｂ１７、ｂ１８、ｂ１９、ｂ２０、ｂ２１、ｂ２２、ｂ２３、ｂ２４、及びｂ２５からなる群から選択される、少なくとも１つのモジュール（ｂ）、
（ｃ）少なくとも１つの化合物（ｄ）、任意でモジュール（ａ）、モジュール（ｂ）又はモジュール（ｃ）の１つ又は複数のＥＲからサイトゾルへの転位を媒介する少なくとも１つのモジュール（ｃ）であって、該少なくとも１つのモジュール（ｃ）が、ｃ１、ｃ２、ｃ３、ｃ４、ｃ５、ｃ６、ｃ７、ｃ８、ｃ９、ｃ１０、ｃ１１、ｃ１２、ｃ１３、ｃ１４、ｃ１５、ｃ１６、ｃ１７、ｃ１８、ｃ１９、ｃ２０、ｃ２１、ｃ２２、ｃ２３、ｃ２４、ｃ２５、ｃ２６、ｃ２７、ｃ２８、ｃ２９、ｃ３０、ｃ３１、ｃ３２、ｃ３３、ｃ３４、ｃ３５、ｃ３６、ｃ３７、ｃ３８、ｃ３９、ｃ４０、ｃ４１、ｃ４２、ｃ４３、ｃ４４、ｃ４５、ｃ４６、ｃ４７、ｃ４８、ｃ４９、ｃ５０、ｃ５１、ｃ５２、ｃ５３、ｃ５４、ｃ５５、ｃ５６、ｃ５７、ｃ５８、ｃ５９、ｃ６０、ｃ６１、ｃ６２、ｃ６３、ｃ６４、ｃ６５、ｃ６６、ｃ６７、ｃ６８、ｃ６９、ｃ７０、ｃ７１、ｃ７２、ｃ７３、ｃ７４、ｃ７５、ｃ７６、ｃ７７、ｃ７８、ｃ７９、ｃ８０、ｃ８１、ｃ８２、ｃ８３、ｃ８４、ｃ８５、ｃ８６、ｃ８７、ｃ８８、ｃ８９、ｃ９０、ｃ９１、ｃ９２、ｃ９３、ｃ９４、ｃ９５、ｃ９６、ｃ９７、ｃ９８、ｃ９９、ｃ１００、ｃ１０１、ｃ１０２、ｃ１０３、ｃ１０４、ｃ１０５、ｃ１０６、ｃ１０７、ｃ１０８、ｃ１０９、ｃ１１０、ｃ１１１、ｃ１１２、ｃ１１３、ｃ１１４、ｃ１１５、ｃ１１６、ｃ１１７、ｃ１１８、ｃ１１９、ｃ１２０、ｃ１２１、ｃ１２２、ｃ１２３、ｃ１２４、ｃ１２５、ｃ１２６、ｃ１２７、ｃ１２８、ｃ１２９、ｃ１３０、ｃ１３１、ｃ１３２、ｃ１３３、ｃ１３４、ｃ１３５、ｃ１３６、ｃ１３７、ｃ１３８、ｃ１３９、ｃ１４０、ｃ１４１、ｃ１４２、ｃ１４３、ｃ１４４、ｃ１４５、ｃ１４６、ｃ１４７、ｃ１４８、ｃ１４９、ｃ１５０、ｃ１５１、ｃ１５２、ｃ１５３、ｃ１５４、ｃ１５５、ｃ１５６、ｃ１５７、ｃ１５８、ｃ１５９、ｃ１６０、ｃ１６１、ｃ１６２、ｃ１６３、ｃ１６４、ｃ１６５、ｃ１６６、ｃ１６７、ｃ１６８、ｃ１６９、ｃ１７０、ｃ１７１、ｃ１７２、ｃ１７３、ｃ１７４、ｃ１７５、ｃ１７６、ｃ１７７、ｃ１７８、ｃ１７９、ｃ１８０、ｃ１８１、ｃ１８２、ｃ１８３、ｃ１８４、ｃ１８５、ｃ１８６、ｃ１８７、ｃ１８８、ｃ１８９、ｃ１９０、ｃ１９１、ｃ１９２、ｃ１９３、ｃ１９４、ｃ１９５、ｃ１９６、ｃ１９７、ｃ１９８、ｃ１９９、ｃ２００、ｃ２０１、ｃ２０２、ｃ２０３、ｃ２０４、ｃ２０５、ｃ２０６、ｃ２０７、ｃ２０８、ｃ２０９、２１０、及びｃ２１１からなる群から選択される、少なくとも１つのモジュール（ｃ）、並びに、
（ｄ）少なくとも１つの化合物（ｄ）であって、該少なくとも１つの化合物（ｄ）が、ｄ１、ｄ２、ｄ３、ｄ４、ｄ５、ｄ６、ｄ７、ｄ８、ｄ９、ｄ１０、ｄ１１、ｄ１２、ｄ１３、ｄ１４、ｄ１５、ｄ１６、ｄ１７、ｄ１８、ｄ１９、ｄ２０、ｄ２１、ｄ２２、ｄ２３、ｄ２４、ｄ２５、ｄ２６、ｄ２７、ｄ２８、ｄ２９、ｄ３０、ｄ３１、ｄ３２、ｄ３３、ｄ３４、ｄ３５、ｄ３６、ｄ３７、ｄ３８、ｄ３９、ｄ４０、ｄ４１、ｄ４２、ｄ４３、ｄ４４、ｄ４５、ｄ４６、ｄ４７、ｄ４８、ｄ４９、ｄ５０、ｄ５１、ｄ５２、ｄ５３、ｄ５４、ｄ５５、ｄ５６、ｄ５７、ｄ５８、ｄ５９、ｄ６０、ｄ６１、ｄ６２、ｄ６３、ｄ６４、ｄ６５、ｄ６６、ｄ６７、ｄ６８、ｄ６９、ｄ７０、ｄ７１、ｄ７２、ｄ７３、ｄ７４、ｄ７５、ｄ７６、ｄ７７、ｄ７８、ｄ７９、ｄ８０、ｄ８１、ｄ８２、ｄ８３、ｄ８４、ｄ８５、ｄ８６、ｄ８７、ｄ８８、ｄ８９、ｄ９０、ｄ９１、ｄ９２、ｄ９３、ｄ９４、ｄ９５、ｄ９６、ｄ９７、ｄ９８、ｄ９９、ｄ１００、ｄ１０１、ｄ１０２、ｄ１０３、ｄ１０４、ｄ１０５、ｄ１０６、ｄ１０７、ｄ１０８、ｄ１０９、ｄ１１０、ｄ１１１、ｄ１１２、ｄ１１３、ｄ１１４、ｄ１１５、ｄ１１６、ｄ１１７、ｄ１１８、ｄ１１９、ｄ１２０、ｄ１２１、ｄ１２２、ｄ１２３、ｄ１２４、ｄ１２５、ｄ１２６、ｄ１２７、ｄ１２８、ｄ１２９、ｄ１３０、ｄ１３１、ｄ１３２、ｄ１３３、ｄ１３４、ｄ１３５、ｄ１３６、ｄ１３７、ｄ１３８、ｄ１３９、ｄ１４０、ｄ１４１、ｄ１４２、ｄ１４３、ｄ１４４、ｄ１４５、ｄ１４６、ｄ１４７、ｄ１４８、ｄ１４９、ｄ１５０、ｄ１５１、ｄ１５２、ｄ１５３、ｄ１５４、ｄ１５５、ｄ１５６、ｄ１５７、ｄ１５８、ｄ１５９、ｄ１６０、ｄ１６１、ｄ１６２、ｄ１６３、ｄ１６４、ｄ１６５、ｄ１６６、ｄ１６７、ｄ１６８、ｄ１６９、及びｄ１７０からなる群から選択される、少なくとも１つの化合物（ｄ）、
を含むか、それらから本質的になるか、又はそれらからなり、ここで少なくとも１つのモジュール（ａ）と、少なくとも１つのモジュール（ｂ）と、少なくとも１つのモジュール（ｃ）と、少なくとも１つの化合物（ｄ）とが、任意の配置で互いに結合している。
好ましい実施形態では、本発明の送達システムは核局在化シグナルを更に含む。
好ましくは、本発明の第１の態様による送達システムは、本発明の第２の態様のコンジュゲートを含むか、それらから本質的になるか又はそれらからなる。
本発明による送達システムに含まれるコンジュゲートは、少なくとも１つのモジュール（ａ）、少なくとも１つのモジュール（ｂ）、少なくとも１つのモジュール（ｃ）及び少なくとも１つの化合物（ｄ）を含むか、それらから本質的になるか又はそれらからなる。本発明のコンジュゲートの少なくとも１つのモジュール（ａ）と、少なくとも１つのモジュール（ｂ）と、少なくとも１つのモジュール（ｃ）と、少なくとも１つの化合物（ｄ）とが、任意の配置、組合せ又は化学量論で互いに結合する。
モジュール（ａ）とモジュール（ｂ）との両方に、又はモジュール（ａ）とモジュール（ｃ）との両方に、又はモジュール（ａ）とモジュール（ｂ）とモジュール（ｃ）とに好ましい構成要素として同一の分子が示されている第１の態様のこれらの態様では、この分子は、本発明の送達システムに含まれるコンジュゲートに一度だけ含まれることが好ましいことに留意する。タンパク質、又は好ましくはペプチド結合によって結合していない幾つかのサブユニットを含むタンパク質、例えばＡＢ型毒素又はＡＢ５型毒素の毒性が低下した又は（正：or）非毒性の変異体が、モジュール（ａ）及びモジュール（ｃ）の両方、又はモジュール（ａ）、モジュール（ｂ）及びモジュール（ｃ）の全ての役割を果す、かかる分子の具体例が本発明の第２の態様として以下に与えられ、またこのため本発明の第２の態様は、本発明の第１の態様の好ましい実施形態と見ることもできる。
第２の態様では、本発明は、少なくとも１つのコンジュゲートを含むか又はそれからなる、細胞に化合物を送達するための送達システムであって、該コンジュゲートが、
（ａ）細胞の標的化を媒介し、細胞取り込みを促進する少なくとも１つのモジュール（ａ）と、
（ｂ）ＥＲへの輸送を促進する少なくとも１つのモジュール（ｂ）と、
（ｃ）ＥＲからサイトゾルへの転位を媒介する少なくとも１つのモジュール（ｃ）と、
（ｄ）少なくとも１つの化合物（ｄ）と、
を含むか、それらから本質的になるか又はそれらからなり、少なくとも１つのモジュール（ａ）、少なくとも１つのモジュール（ｂ）、及び少なくとも１つのモジュール（ｃ）のうちの少なくとも２つが、多重モジュールのタンパク質又はペプチド内に含まれるか又は含有され、多重モジュールのタンパク質又はペプチドと、多重モジュールのタンパク質又はペプチド内に含まれない又は含有されない任意の残る少なくとも１つのモジュール（ａ）、少なくとも１つのモジュール（ｂ）、及び少なくとも１つのモジュール（ｃ）と、少なくとも１つの化合物（ｄ）とが任意の配置で互いに結合する、送達システムに関する。本発明のコンジュゲートは、核局在化シグナルを任意で含む。
このため、この実施形態では、コンジュゲートは、単一のタンパク質又はペプチド内に２つ以上のモジュール、すなわち細胞の標的化／取り込み官能基（モジュール（ａ））とＥＲ輸送官能基（モジュール（ｂ））とを含むタンパク質若しくはペプチド（以下、（モジュール（ａ）＋モジュール（ｂ））タンパク質若しくはペプチドと規定される）、細胞の標的化／取り込み官能基（モジュール（ａ））とＥＲからサイトゾルへの転位官能基（モジュール（ｃ））とを含むタンパク質若しくはペプチド（以下、（モジュール（ａ）＋モジュール（ｃ））タンパク質若しくはペプチドと規定される）、ＥＲ輸送官能基（モジュール（ｂ））とＥＲからサイトゾルへの転位官能基（モジュール（ｃ））とを含むタンパク質若しくはペプチド（以下、（モジュール（ｂ）＋モジュール（ｃ））タンパク質若しくはペプチドと規定される）、又は細胞の標的化／取り込み官能基（モジュール（ａ））と、ＥＲ輸送官能基（モジュール（ｂ））と、ＥＲからサイトゾルへの転位官能基（モジュール（ｃ））とを含むタンパク質若しくはペプチド（以下、（モジュール（ａ）＋モジュール（ｂ）＋モジュール（ｃ））タンパク質若しくはペプチドと規定される）を含むか又は含有する。これらの実施形態内において、２つ以上のモジュールは、連続タンパク質若しくはペプチドとして互いに結合することができるか、又はタンパク質を形成する２つ以上のタンパク質鎖のそれぞれにおけるＣｙｓ残基間で形成されるジスルフィド結合を介して結合されるのが好ましい、タンパク質若しくはペプチドの様々なドメイン若しくはサブユニットによって得ることができ、任意の配置、組合せ、又は化学量論で互いに結合するか又は結び付くことができる。異なるドメインに存在するこのようなタンパク質の好ましい例は、植物及び細菌で知られるＡＢ型ホロトキシン又はＡＢ５型ホロトキシンである。このようなホロトキシンの様々な例が本明細書に与えられている。ＡＢ型ホロトキシンは、１つのＡ型サブユニット鎖と、１つのＢ型サブユニット鎖とを含み、これらは好ましくはペプチド結合では結合せずに、ジスルフィド結合で結合する。ＡＢ５型ホロトキシンは、１つのＡ型サブユニット鎖と、５つのＢ型サブユニット鎖とを含み、これらは好ましくはペプチド結合では結合せずに、ジスルフィド結合で結合する。
本発明の様々な態様におけるモジュールの好ましい配置
２つ以上のモジュールが特定の配置で結合していると上に具体的に示されている場合、例えばモジュール（ｂ）とモジュール（ｃ）とが連続ペプチド又はタンパク質を形成する場合、ひいては２つ以上のモジュールの相対結合が予め定められている場合を除いて、モジュールは、以下の配置のいずれかで結合していてもよい。好ましくは、本発明のコンジュゲートのモジュール（ａ）と、モジュール（ｂ）と、モジュール（ｃ）と、化合物（ｄ）とが以下の配置又は組合せの１つで互いに結合する：（ａ）、（ｂ）、（ｃ）及び（ｄ）；（ｂ）、（ａ）、（ｃ）及び（ｄ）；（ｂ）、（ｃ）、（ａ）及び（ｄ）；（ｃ）、（ｂ）、（ａ）及び（ｄ）；（ａ）、（ｃ）、（ｂ）及び（ｄ）；（ｃ）、（ａ）、（ｂ）及び（ｄ）；（ｃ）、（ｄ）、（ｂ）及び（ａ）；（ｄ）、（ｃ）、（ｂ）及び（ａ）；（ｂ）、（ｄ）、（ｃ）及び（ａ）；（ｄ）、（ｂ）、（ｃ）及び（ａ）；（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）及び（ａ）；（ｃ）、（ｂ）、（ｄ）及び（ａ）；（ｃ）、（ｄ）、（ａ）及び（ｂ）；（ｄ）、（ｃ）、（ａ）及び（ｂ）；（ａ）、（ｄ）、（ｃ）及び（ｂ）；（ｄ）、（ａ）、（ｃ）及び（ｂ）；（ａ）、（ｃ）、（ｄ）及び（ｂ）；（ｃ）、（ａ）、（ｄ）及び（ｂ）；（ｂ）、（ｄ）、（ａ）及び（ｃ）；（ｄ）、（ｂ）、（ａ）及び（ｃ）；（ａ）、（ｄ）、（ｂ）及び（ｃ）；（ｄ）、（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）；（ａ）、（ｂ）、（ｄ）及び（ｃ）；又は（ｂ）、（ａ）、（ｄ）及び（ｃ）、ここではそれぞれの配置又は組合せにおいて、少なくとも１つのモジュール（ａ）と、少なくとも１つのモジュール（ｂ）と、少なくとも１つのモジュール（ｃ）と、少なくとも１つの化合物（ｄ）とが存在する。モジュール（ａ）、モジュール（ｂ）及びモジュール（ｃ）、並びに化合物（ｄ）のそれぞれ指定された順序は、それぞれモジュール及び化合物の間の関連性を表す。このため、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）及び（ｄ）という配置では、（ａ）が（ｂ）と結合し、（ｂ）が（ｃ）と結合し、（ｃ）が（ｄ）と結合している。
これに関連して「結合した（linked）」という用語は、上記に定義され、下記により具体的に教示されるような意味を有し、例えば共有結合、非共有結合及びリンカー分子を介した結合を含むものである。
本発明のコンジュゲートのモジュール（ａ）と、モジュール（ｂ）と、モジュール（ｃ）と、化合物（ｄ）とが以下の配置又は組合せのうちの１つで互いに結合するのが特に好ましい：（ａ）ｘ、（ｂ）ｙ、（ｃ）ｚ及び（ｄ）ｎ；（ｂ）ｙ、（ａ）ｘ、（ｃ）ｚ及び（ｄ）ｎ；（ｂ）ｙ、（ｃ）ｚ、（ａ）ｘ及び（ｄ）ｎ；（ｃ）ｚ、（ｂ）ｙ、（ａ）ｘ及び（ｄ）ｎ；（ａ）ｘ、（ｃ）ｚ、（ｂ）ｙ及び（ｄ）ｎ；（ｃ）ｚ、（ａ）ｘ、（ｂ）ｙ及び（ｄ）ｎ；（ｃ）ｚ、（ｄ）ｎ、（ｂ）ｙ及び（ａ）ｘ；（ｄ）ｎ、（ｃ）ｚ、（ｂ）ｙ及び（ａ）ｘ；（ｂ）ｙ、（ｄ）ｎ、（ｃ）ｚ及び（ａ）ｘ；（ｄ）ｎ、（ｂ）ｙ、（ｃ）ｚ及び（ａ）ｘ；（ｂ）ｙ、（ｃ）ｚ、（ｄ）ｎ及び（ａ）ｘ；（ｃ）ｚ、（ｂ）ｙ、（ｄ）ｎ及び（ａ）ｘ；（ｃ）ｚ、（ｄ）ｎ、（ａ）ｘ及び（ｂ）ｙ；（ｄ）ｎ、（ｃ）ｚ、（ａ）ｘ及び（ｂ）ｙ；（ａ）ｘ、（ｄ）ｎ、（ｃ）ｚ及び（ｂ）ｙ；（ｄ）ｎ、（ａ）ｘ、（ｃ）ｚ及び（ｂ）ｙ；（ａ）ｘ、（ｃ）ｚ、（ｄ）ｎ及び（ｂ）ｙ；（ｃ）ｚ、（ａ）ｘ、（ｄ）ｎ及び（ｂ）ｙ；（ｂ）ｙ、（ｄ）ｎ、（ａ）ｘ及び（ｃ）ｚ；（ｄ）ｎ、（ｂ）ｙ、（ａ）ｘ及び（ｃ）ｚ；（ａ）ｘ、（ｄ）ｎ、（ｂ）ｙ及び（ｃ）ｚ；（ｄ）ｎ、（ａ）ｘ、（ｂ）ｙ及び（ｃ）ｚ；（ａ）ｘ、（ｂ）ｙ、（ｄ）ｎ及び（ｃ）ｚ；又は（ｂ）ｙ、（ａ）ｘ、（ｄ）ｎ及び（ｃ）ｚ（ここでｘは１〜５、すなわち１、２、３、４又は５、好ましくは１の整数であり、ｙは１〜５、すなわち１、２、３、４又は５、好ましくは１の整数であり、ｚは１〜５、すなわち１、２、３、４又は５、好ましくは１の整数であり、ｎは１〜５０、すなわち１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９又は５０、好ましくは２、３、４、５、６、７、８、９又は１０、より好ましくは２、３、４又は５の整数である）。
２つ以上の化合物（ｄ）を含む本発明によるコンジュゲートは、より多くの化合物（ｄ）を細胞に送達することができ、このためモジュール（ａ）、モジュール（ｂ）及びモジュール（ｃ）並びにただ１つの化合物（ｄ）を含む本発明によるコンジュゲートと比較して化合物（ｄ）を送達する効率を増大させることができる。好ましくは、本発明によるコンジュゲートは、少なくとも２個〜５０個の化合物（ｄ）を含む。より好ましくは本発明によるコンジュゲートは、少なくとも２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２２個、２３個、２４個、２５個、２６個、２７個、２８個、２９個、３０個、３１個、３２個、３３個、３４個、３５個、３６個、３７個、３８個、３９個、４０個、４１個、４２個、４３個、４４個、４５個、４６個、４７個、４８個、４９個又は５０個の化合物（ｄ）を含む。より好ましくは、本発明によるコンジュゲートは、少なくとも２個、３個、４個又は５個の化合物（ｄ）を含む。好ましくは、２つ以上の化合物（ｄ）を含むコンジュゲートは、同じか又は異なる少なくとも２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２２個、２３個、２４個、２５個、２６個、２７個、２８個、２９個、３０個、３１個、３２個、３３個、３４個、３５個、３６個、３７個、３８個、３９個、４０個、４１個、４２個、４３個、４４個、４５個、４６個、４７個、４８個、４９個又は５０個の化合物（ｄ）を含む。
好ましい実施形態では、２つ以上の化合物（ｄ）を含むコンジュゲートは、少なくとも２個の同じ化合物（ｄ）を含む。好ましくは、少なくとも２個の同じ化合物（ｄ）は、２個の核酸、２個のタンパク質、２個のペプチド、２個の抗原、２個の酵素、２個の小分子、２個の治療用分子、２個の診断用分子及び２個の画像化分子からなる群から選択される。好ましくは、少なくとも２個の同じ化合物（ｄ）は、少なくとも２個の同じ核酸を含む。より好ましくは、少なくとも２個の同じ化合物（ｄ）は、少なくとも２個の同じｓｉＲＮＡを含む。
別の好ましい実施形態では、２つ以上の化合物（ｄ）を含むコンジュゲートは、少なくとも２個の異なる化合物（ｄ）を含む。好ましくは、少なくとも２個の異なる化合物（ｄ）は、核酸、タンパク質、ペプチド、抗原、酵素、小分子、治療用分子、診断用分子及び画像化分子からなる群から選択される第１の化合物（ｄ）と、核酸、タンパク質、ペプチド、抗原、酵素、小分子、治療用分子、診断用分子及び画像化分子からなる群から選択される第２の化合物（ｄ）とを含む（ここで第１の化合物（ｄ）及び第２の化合物（ｄ）は互いに異なっている）。好ましい実施形態では、少なくとも２個の異なる化合物（ｄ）は、少なくとも２個の異なる核酸を含む。好ましくは、少なくとも２個の異なる化合物（ｄ）は、同じ標的に指向性を有する少なくとも２個の異なるｓｉＲＮＡを含む。別の好ましい実施形態では、少なくとも２個の異なる化合物（ｄ）は、少なくとも２個の異なる標的に指向性を有する少なくとも２個の異なるｓｉＲＮＡを含む。別の好ましい実施形態では、少なくとも２個の異なる化合物（ｄ）は、少なくとも１つの核酸と、少なくとも１つのタンパク質又はペプチドとを含む。好ましくは、少なくとも１つの核酸がｓｉＲＮＡであり、少なくとも１つのタンパク質又はペプチドがＲＩＳＣタンパク質又はペプチドである。
モジュール（ｂ）（単数又は複数）がただ１つの他のモジュール又は化合物と結合するように該配置内に位置している本発明のコンジュゲートが、コンジュゲートの他のモジュール及び／又は化合物（複数の場合もある）による立体障害又は他の不要な相互作用を避ける又は少なくとも最小限に抑えることが好ましい。このため、本発明のコンジュゲートの好ましい実施形態は、（ｃ）、（ｄ）、（ａ）及び（ｂ）；（ｄ）、（ｃ）、（ａ）及び（ｂ）；（ａ）、（ｄ）、（ｃ）及び（ｂ）；（ｄ）、（ａ）、（ｃ）及び（ｂ）；（ａ）、（ｃ）、（ｄ）及び（ｂ）；並びに（ｃ）、（ａ）、（ｄ）及び（ｂ）であり、ここでそれぞれの実施形態には少なくとも１つのモジュール（ａ）、少なくとも１つのモジュール（ｂ）及び少なくとも１つのモジュール（ｃ）並びに少なくとも１つの化合物（ｄ）が存在する。指定した位置におけるモジュール（ｂ）の存在には、モジュール（ｂ）が非結合型であり、他のモジュール（ａ）及びモジュール（ｃ）並びに化合物（ｄ）による障害を受けず、そのため立体障害又は他の不要な相互作用を避ける又は少なくとも最小限に抑えることができるという利点がある。モジュール（ｂ）がオリゴペプチドを含むか、それらから本質的になるか又はそれらからなる場合、このようなオリゴペプチドのＣ末端が非結合型であり、更なるモジュール、化合物（複数の場合もある）又はリンカー分子との任意の結合（共有結合又は非共有結合）がこのようなオリゴペプチドのＮ末端で又はＮ末端付近で起こることが好ましい。
本発明のコンジュゲートの特に好ましい実施形態は以下の配置である：（ｃ）ｚ、（ｄ）ｎ、（ａ）ｘ及び（ｂ）ｙ；（ｄ）ｎ、（ｃ）ｚ、（ａ）ｘ及び（ｂ）ｙ；（ａ）ｘ、（ｄ）ｎ、（ｃ）ｚ及び（ｂ）ｙ；（ｄ）ｎ、（ａ）ｘ、（ｃ）ｚ及び（ｂ）ｙ；（ａ）ｘ、（ｃ）ｚ、（ｄ）ｎ及び（ｂ）ｙ；並びに（ｃ）ｚ、（ａ）ｘ、（ｄ）ｎ及び（ｂ）ｙ（ここでｘは１〜５、すなわち１、２、３、４又は５、好ましくは１の整数であり、ｙは１〜５、すなわち１、２、３、４又は５、好ましくは１の整数であり、ｚは１〜５、すなわち１、２、３、４又は５、好ましくは１の整数であり、ｎは１〜１０、すなわち１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０、好ましくは３の整数である）。したがって、ｘが１であり、ｙが１であり、ｚが１であり、ｎが１〜５０、すなわち１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９又は５０、好ましくは２、３、４、５、６、７、８、９又は１０、より好ましくは２、３、４又は５の整数であるのが特に好ましい。
化合物（ｄ）（単数又は複数）が第２の位置又は第３の位置に位置しており、モジュール（ｂ）（単数又は複数）がただ１つの他のモジュール又は化合物と結合するように該配置内に位置している、例えば該配置の最後の位置に位置している（すなわちモジュール（ｂ）（単数又は複数）のＣ末端が非結合型である）本発明のコンジュゲートが好ましい。したがって、本発明のコンジュゲートの特に好ましい実施形態は、（ｃ）、（ｄ）、（ａ）及び（ｂ）；（ａ）、（ｄ）、（ｃ）及び（ｂ）；（ａ）、（ｃ）、（ｄ）及び（ｂ）；並びに（ｃ）、（ａ）、（ｄ）及び（ｂ）であり、ここでそれぞれの実施形態には少なくとも１つのモジュール（ａ）、少なくとも１つのモジュール（ｂ）、少なくとも１つのモジュール（ｃ）及び少なくとも１つの化合物（ｄ）が存在する。第２の位置又は第３の位置における化合物（ｄ）の存在には、モジュール（ａ）、モジュール（ｂ）及びモジュール（ｃ）の生物学的作用に対する化合物（ｄ）による立体障害を避けることにより化合物（ｄ）の細胞への、及び更には細胞内への侵入が容易になるという利点がある。また、モジュール（ｂ）は非結合型であり、他のモジュール（ａ）及びモジュール（ｃ）並びに化合物（ｄ）による障害を受けず、そのため立体障害及び他の不要な相互作用を避ける又は少なくとも最小限に抑えることができる。
本発明のコンジュゲートの特に好ましい実施形態は、（ｃ）ｚ、（ｄ）ｎ、（ａ）ｘ及び（ｂ）ｙ；（ａ）ｘ、（ｄ）ｎ、（ｃ）ｚ及び（ｂ）ｙ；（ａ）ｘ、（ｃ）ｚ、（ｄ）ｎ及び（ｂ）ｙ；並びに（ｃ）ｚ、（ａ）ｘ、（ｄ）ｎ及び（ｂ）ｙであり、ここでｘは１〜５、すなわち１、２、３、４又は５、好ましくは１の整数であり、ｙは１〜５、すなわち１、２、３、４又は５、好ましくは１の整数であり、ｚは１〜５、すなわち１、２、３、４又は５、好ましくは１の整数であり、ｎは１〜５０、すなわち１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９又は５０、好ましくは２、３、４、５、６、７、８、９又は１０、より好ましくは２、３、４又は５の整数である。したがって、ｘが１であり、ｙが１であり、ｚが１であり、ｎが１〜５０、すなわち１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９又は５０、好ましくは２、３、４、５、６、７、８、９又は１０、より好ましくは２、３、４又は５の整数であるのが特に好ましい。
モジュール（ｂ）が末端に、好ましくは最後の位置に配置され、そのＣ末端が非結合型であり、化合物（ｄ）が第２の位置又は第３の位置に位置する、本発明のコンジュゲートの最も好ましい実施形態では、モジュール（ａ）、モジュール（ｂ）及びモジュール（ｃ）並びに化合物（ｄ）の配置、並びにモジュール（ａ）、モジュール（ｂ）及びモジュール（ｃ）並びに化合物（ｄ）の数は以下の通りである：
（ｉ）（ａ）ｘ、（ｃ）ｚ、（ｄ）ｎ及び（ｂ）ｙ（ここでｘは１の整数であり、ｚは１の整数であり、ｎは１の整数であり、ｙは１の整数である）、
（ｉｉ）（ａ）ｘ、（ｃ）ｚ、（ｄ）ｎ及び（ｂ）ｙ（ここでｘは１の整数であり、ｚは１の整数であり、ｎは２の整数であり、ｙは１の整数である）、
（ｉｉｉ）（ａ）ｘ、（ｃ）ｚ、（ｄ）ｎ及び（ｂ）ｙ（ここでｘは１の整数であり、ｚは１の整数であり、ｎは３の整数であり、ｙは１の整数である）、
（ｉｖ）（ａ）ｘ、（ｄ）ｎ、（ｃ）ｚ及び（ｂ）ｙ（ここでｘは１の整数であり、ｎは１の整数であり、ｚは１の整数であり、ｙは１の整数である）、
（ｖ）（ａ）ｘ、（ｄ）ｎ、（ｃ）ｚ及び（ｂ）ｙ（ここでｘは１の整数であり、ｎは２の整数であり、ｚは１の整数であり、ｙは１の整数である）、又は
（ｖｉ）（ａ）ｘ、（ｄ）ｎ、（ｃ）ｚ及び（ｂ）ｙ（ここでｘは１の整数であり、ｎは３の整数であり、ｚは１の整数であり、ｙは１の整数である）。
好ましくは、本発明のコンジュゲートの少なくとも１つのモジュール（ａ）、少なくとも１つのモジュール（ｂ）、少なくとも１つのモジュール（ｃ）及び少なくとも１つの化合物（ｄ）（任意の順番、組合せ又は化学量論で互いに配置されている）は、共有結合により互いに結合している、非共有結合により互いに結合している、少なくとも１つのアダプタ分子を介して互いに結合している、及び／又は少なくとも１つのアダプタ分子を任意で含む少なくとも１つのリンカー分子を介して互いに結合している。
「共有結合」という用語は、結合対の各原子が１つの電子を提供し、化学結合において電子対を形成するタイプの化学結合を意味する。
「非共有結合」という用語は、典型的には巨大分子間における、電子対の共有を伴わないが電磁相互作用のより多くの分散した変動（more dispersed variations）を伴うタイプの化学結合を意味する。
「リンカー分子」という用語は、本発明との関連では、２つの分子又は化合物を互いに結合又はコンジュゲートさせることができる分子を表す。この結合又はコンジュゲーションは共有結合により達成することができる。このため、上述の特徴を有する任意の分子を用いて、本発明のコンジュゲートのモジュール及び化合物を互いに結合することができる。好ましくは、リンカー分子は、モジュールと化合物との間の立体障害を避けるために様々なモジュールと化合物（複数の場合もある）とを空間的に分離するのに役立つ。このような立体障害は、モジュールが結合又は相互作用し、本明細書で概説されるような各機能を発揮しなければならない、細胞構造、例えばタンパク質、脂質又は炭水化物鎖への接近及び／又はこれらとの相互作用を阻害する可能性がある。さらにリンカー分子は、ｓｉＲＮＡの末端を共有結合的に修飾して、送達ビヒクル又はコンジュゲートを含むアミノオキシアセチルとの共有結合的連結を可能にするために、本発明のコンジュゲート内で使用することができる。
「アダプタ分子」という用語は、本発明との関連では、例えばモジュール（例えばモジュール（ａ））と化合物（ｄ）との間で間接的かつ非共有的な結合を形成する分子を指す。例えば、アダプタ分子（モジュール（ａ）と共有結合している）を用いて、モジュール（ａ）と化合物（ｄ）とを間接的かつ非共有的に結合することができる（アダプタ分子が化合物（ｄ）と非共有結合を形成する）。このため、アダプタ分子は、化合物（ｄ）をモジュール（ａ）から一定の距離に維持するスペーサーとしても機能する。間接的かつ非共有的な結合はイオン（静電）相互作用又は疎水性相互作用をベースにしている。
モジュール（ａ）と化合物（ｄ）とのコンジュゲーションに関して、様々なタイプの結合を以下の記載で例示する。この例示は任意のモジュール−モジュール、任意のモジュール−化合物（ｄ）、又は任意の化合物（ｄ）−化合物（ｄ）のコンジュゲーションに適用可能であることを理解されたい。例えば、本発明のコンジュゲートのモジュール（ａ）を、非共有結合により化合物（ｄ）と直接結合することができる。また本発明のコンジュゲートのモジュール（ａ）を、共有結合により化合物（ｄ）と直接結合することができる。本発明のコンジュゲートのモジュール（ａ）を、モジュール（ａ）及び化合物（ｄ）と共有結合を形成するリンカー分子を介して、化合物（ｄ）と間接的かつ共有的に更に結合することができる。また、化合物（ｄ）を、アダプタ分子を介してモジュール（ａ）と間接的に結合することができ、アダプタ分子と化合物（ｄ）とが非共有結合により互いに連結し、アダプタ分子はモジュール（ａ）と共有結合する。さらに、化合物（ｄ）を、アダプタ分子及びリンカー分子を介してモジュール（ａ）と間接的に結合することができ、アダプタ分子と化合物（ｄ）とが非共有結合により互いに連結し、アダプタ分子がモジュール（ａ）と隣接するモジュール（例えばモジュール（ｃ）又はモジュール（ｂ））とを結合するリンカー分子と共有結合する。
本発明のコンジュゲートのモジュール及び化合物を、様々な結合タイプにより互いに結合することができる。このため、本発明のコンジュゲートは、必ずしも同じ結合タイプにより互いに結合したモジュール及び化合物を含む訳ではない。例えば、共有結合を、非共有結合とともに、及び／又はリンカー分子若しくはアダプタ分子を介した共有結合とともに使用することができる。所望の標的細胞送達戦略に応じて、特異的な共有結合及び／又は非共有結合とともに、アダプタ分子及び／又はリンカー分子を用いて又は用いずに、コンジュゲートを設計することができる。このようにして、当業者は、異なる用途に有用な異なるタイプのコンジュゲートを作製することができる。
好ましくは、本発明によるコンジュゲートの少なくとも１つのモジュール（ａ）、少なくとも１つのモジュール（ｂ）、少なくとも１つのモジュール（ｃ）及び少なくとも１つの化合物（ｄ）を、好ましくはジスルフィド結合、アミド結合、オキシム結合及び／又はヒドラゾン結合により、互いに共有結合する。
「ジスルフィド結合（"disulfide-linkage"(disulfide-bond)）」という用語は、２つのチオール基のカップリングにより通常得られる化学結合を指す。該結合はＳＳ結合又はジスルフィド架橋とも呼ばれる。タンパク質におけるジスルフィド結合は、システイン残基のチオール基の間に形成される。
「アミド結合」（ペプチド結合）という用語は、或る分子のカルボキシル基が他の分子のアミン基と反応することにより水分子（Ｈ２Ｏ）が放出される場合に２つのタンパク質又はペプチド間に形成される化学結合を指す。
「オキシム結合」という用語は、グリオキシル酸（正：glyoxylic）アルデヒド官能基を有するタンパク質又はペプチドと、アミノオキシ基で官能基化された（functionalized）タンパク質又はペプチドとのカップリングにより得られる化学結合を指す。オキシム結合は、アルデヒド又はケトンとヒドロキシルアミン又はアミノオキシで修飾された構成要素との反応により得られる。オキシム結合を用いて、全ての形態の分子、すなわち小分子、糖、ペプチド、タンパク質、オリゴヌクレオチド等を一緒に結合することができる。これらの官能基が本発明のコンジュゲートの合成された構成要素に存在していてもよく、又は一方若しくは両方の官能基を本発明のコンジュゲートの構成要素に導入してもよい。本発明のコンジュゲートを調製する好ましい方法では、アミノオキシ修飾が合成ペプチドに含まれ、ベンズアルデヒド官能基（function）がｓｉＲＮＡに結合する。
「ヒドラゾン結合（"hydrazone-linkage"(hydrazone-bond)）」という用語は、平均３個〜６個のアリールアルデヒド基又はアシルヒドラジド基を含有するようにアミノ基で修飾された、タンパク質又はペプチドを互いに縮合させることにより得られる化学結合を指す。ヒドラゾン結合は、アルデヒド又はケトンと、ヒドラジン又はアシルヒドラジンで修飾した構成要素との反応により得られる。「アシルヒドラゾン結合」はアルデヒド又はケトンとアシルヒドラジンで修飾された構成要素との反応により得られる。市販の試薬キットが利用可能であり、本発明のコンジュゲートに使用される２つの生体分子をカップリング又は連結させるために本発明の方法内において使用することができる。
４つの一般的に知られるタイプの非共有結合的な相互作用がある：水素結合、イオン結合、ファンデルワールス力、及び疎水性相互作用。これらを本発明のコンジュゲートに使用されるモジュール及び／又は化合物（複数の場合もある）の相互作用のベースとすることができる。
好ましくは、本発明によるコンジュゲートの少なくとも１つのモジュール（ａ）、少なくとも１つのモジュール（ｂ）、少なくとも１つのモジュール（ｃ）及び／又は少なくとも１つの化合物（ｄ）を、非共有結合、好ましくはイオン（静電）結合により及び／又は疎水性結合により互いに結合する。
「疎水性相互作用」（疎水性結合）という用語は、炭化水素（又は溶質中の脂溶性炭化水素様の基）が水性媒体中で分子間凝集物を形成する傾向に応じた相互作用を指す。
「イオン（静電）結合」（イオン結合又は静電結合）という用語は、或る原子が電子を失って陽イオンを形成し、他の原子が電子を受け取って陰イオンを形成する非共有結合を指す。生体系では、ほとんどの静電結合又は相互作用が、プロトン化した基と脱プロトン化した基との間、すなわちタンパク質のカルボン酸基又はＤＮＡ分子若しくはＲＮＡ分子におけるリン酸基のいずれかと相互作用するリジン側鎖アミノ基又はアルギニン側鎖アミノ基に存在する。
本発明による特に好ましいリンカー分子は、ペプチド、修飾ペプチド、アミノ酸残基、修飾アミノ酸残基、又は親水性の炭水化物鎖、好ましくは１個〜２０個の反復単位、すなわち１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個又は２０個の好ましくはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）（ここで１個〜２０個、すなわち１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個又は２０個のエチレングリコール単位が互いに連結している）を有するポリジオール鎖である。これらのリンカー分子が、少なくとも１つのモジュール（ａ）、少なくとも１つのモジュール（ｂ）、少なくとも１つのモジュール（ｃ）及び／又は少なくとも１つの化合物（ｄ）と共有結合により、好ましくはアミド結合若しくはジスルフィド結合により互いに結合する。
上記リンカー分子を互いに組み合わせることもでき、例えば１）少なくとも１つのモジュール（ａ）を少なくとも１つのモジュール（ｂ）若しくは少なくとも１つのモジュール（ｃ）と；２）少なくとも１つのモジュール（ｂ）を少なくとも１つのモジュール（ａ）若しくは少なくとも１つのモジュール（ｃ）と；３）少なくとも１つのモジュール（ａ）を少なくとも１つのモジュール（ｂ）及び少なくとも１つのモジュール（ｃ）と；又は４）少なくとも１つのモジュール（ａ）、少なくとも１つのモジュール（ｂ）及び／若しくは少なくとも１つのモジュール（ｃ）を少なくとも１つの化合物（ｄ）と共有結合するために、ペプチドリンカーを修飾アミノ酸残基リンカーと組み合わせることができるか、又は修飾アミノ酸残基リンカーを修飾ペプチドリンカーと組み合わせることができる。好ましくは、少なくとも１つのモジュール（ａ）、少なくとも１つのモジュール（ｂ）、又は少なくとも１つのモジュール（ｃ）をアミド結合により共有結合する。好ましくは、少なくとも１つのモジュール（ａ）、少なくとも１つのモジュール（ｂ）及び／又は少なくとも１つのモジュール（ｃ）を、ジスルフィド結合により少なくとも１つの化合物（ｄ）と共有結合する。
本発明による「ペプチドリンカー」という用語は、自然に存在し得るアミノ酸残基、又は自然に存在するアミノ酸残基の誘導体（好ましくはペプチド結合又はジスルフィド結合により結合する）の鎖を意味する。
好ましくは、本発明のペプチドリンカーは、２個〜５０個若しくは２個〜３０個のアミノ酸残基若しくはアミノ酸残基誘導体、好ましくは２個〜２０個若しくは２個〜１５個のアミノ酸残基若しくはアミノ酸残基誘導体、より好ましくは２個〜１０個、２個〜５個、又は２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個若しくは１０個のアミノ酸残基若しくはアミノ酸残基誘導体からなる。好ましくは、リンカー配列は柔軟（flexible）であり、そのためコンジュゲートの単一の固定した立体構造を保持しない。ペプチドリンカーを用いて、モジュール（ａ）、モジュール（ｂ）及びモジュール（ｃ）を互いに離し、及び／又はモジュール（ａ）、モジュール（ｂ）及びモジュール（ｃ）を化合物（ｄ）から離すことができる。例えば、第１のペプチドリンカーがモジュール（ａ）と化合物（ｄ）との間に位置し、第２のペプチドリンカーが化合物（ｄ）とモジュール（ｃ）との間に位置し、それにより化合物（ｄ）の及び／又は化合物（ｄ）周辺の分子の柔軟性を与えるように、モジュール（ａ）、第１のペプチドリンカー、化合物（ｄ）、第２のペプチドリンカー、モジュール（ｃ）及びモジュール（ｂ）という正確な配置を有する本発明のコンジュゲートに２つのペプチドリンカーを位置付けることができる。当業者は、必要に応じてコンジュゲート内に、コンジュゲートのモジュール、化合物及び使用目的に特異的なペプチドリンカー（単数又は複数）を、過度の実験を行うことなく位置付けることができる。ペプチドリンカーの長さを、化合物を含むコンジュゲートの生体活性を最適化するように選択し、過度の実験を行うことなく経験的に決定することができる。リンカーペプチドは、モジュール及び化合物の官能基の障害を除去し、立体的な又は不要な相互作用を避けるのに十分長く、かつ十分柔軟であるものとする。ペプチドリンカーの例としては、GGGGS（配列番号９２）、GKSSGSGSESKS（配列番号９３）、GSTSGSGKSSEGKG（配列番号９４）、GSTSGSGKSSEGSGSTKG（配列番号９５）、GSTSGSGKPGSGEGSTKG（配列番号９６）、EGKSSGSGSESKEF（配列番号９７）及びSGSGSG（（ＳＧ）３、配列番号９８）が挙げられるが、これらに限定されない。他の好適なリンカーペプチドは、文献［１８〜２０］及び米国特許第４，７５１，１８０号、米国特許第４，９３５，２３３号等でこれまでに説明されているようなものである。
特に好ましい実施形態では、本発明のコンジュゲートに使用されるペプチドリンカーはデグロンペプチドを含む。デグロンペプチドは、好ましくはジスルフィド架橋の代わりに少なくとも１つの化合物（ｄ）をコンジュゲートに結合させるために、また化合物（ｄ）を細胞質へと送達させながら送達ビヒクルの分解を目的とするために、本発明のコンジュゲートのリンカーペプチドに使用することができる。好ましくは、デグロンペプチドは、ＨＣＶ−１単離株に由来するＦタンパク質（遺伝子型１ａ；http://www.uniprot.org/uniprot/P0C045；Yukseket
al., J Virol. 2009 83(2):612-21.（２００８年１０月２９日に電子出版された）を参照されたい）ベースのデグロン、HRTSSSRVAVRSLVEFTCCRAGALDWVCARRGRLPSGRNLE（配列番号９９）を含むデグロンペプチド、MPVAGSELPRRPLPPAAQERDAEPRPPHGELQYLGQIQHILRCGV（配列番号１００、ヒトチミジル酸シンターゼ由来、Pena et al., J Biol Chem. 2009, 284(46):31597-607（２００９年９月２１日に電子出版された）を参照されたい）を含むデグロンペプチド、FPPEVEEQDDGTLPMSCAQESGMDRHPAACASARINV（配列番号１０１、マウスオルニチンデカルボキシラーゼ由来、Takeuchi et al., Biochem J. 2008, 410:401-407を参照されたい）を含むデグロンペプチド、PTSPDRPGSTSPFAPSATDLPSMPEPALTSR（配列番号１０２、Bhatet
al., J. Biol. Chem. 2010, 285:25893-25903を参照されたい）を含むデグロンペプチド、又はEDEDSDWDSVSNDSEFYADEDDEEYDDYNEEEAD（配列番号１０３、酵母Ｍｋｓ１Ｐ由来、Liu et al., 2005. Mol. Biol Cell 16:4893-4904を参照されたい）を含むデグロンペプチドを含むか、それらから本質的になるか、それらからなるか、又はそれらを含有する。
本発明による「修飾ペプチドリンカー」という用語は、自然に存在し得るアミノ酸残基、又は更に化学修飾した、自然に存在するアミノ酸残基の誘導体（好ましくはペプチド結合により結合する）の鎖を意味する。好ましい修飾ペプチドリンカーは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）と共有結合したペプチドである。このような修飾ペプチドリンカーは主に、合成を促進する短いポリエチレングリコール（正：polyethyleneglycol）（ＰＥＧ）反復からなり得る。ＰＥＧはペプチド系治療薬の送達及び安定化に関して既に認可されており、非毒性である。例えば、Ｎ−Ｆｍｏｃ−アミド−ｄＰＥＧ１２酸を、合成を単純化し、溶解性を改善し、合成ペプチド内の様々な機能ドメインと連結するリンカーの柔軟性を確保するために幾つかのアミノ酸残基の反復を置き換えるスペーサーとして利用することができる。
「アミノ酸残基リンカー」という用語は、自然に存在するアミノ酸及びアミノ酸誘導体を包含する。好ましくは、アミノ酸リンカーのアミノ酸は、低分子アミノ酸又は疎水性の非芳香族アミノ酸である。本発明との関連では、低分子アミノ酸は好ましくは、分子量が１２５ダルトン未満のアミノ酸である。好ましくは、低分子アミノ酸は、グリシン、アラニン、セリン、システイン、スレオニン、バリンのアミノ酸、及びその誘導体からなる群から選択される。本発明との関連では、疎水性の非芳香族アミノ酸は好ましくは、カイト・ドーリットル疎水性親水性指数が０．５を超え、より好ましくは１．０を超え、更に好ましくは１．５を超え、かつ芳香族ではない任意のアミノ酸である。好ましくは、本発明との関連では疎水性の非芳香族アミノ酸は、アラニン（カイト・ドーリットル疎水性親水性指数１．８）、メチオニン（カイト・ドーリットル疎水性親水性指数１．９）、イソロイシン（カイト・ドーリットル疎水性親水性指数４．５）、ロイシン（カイト・ドーリットル疎水性親水性指数３．８）、バリン（カイト・ドーリットル疎水性親水性指数４．２）のアミノ酸、及び上に規定のようなカイト・ドーリットル疎水性親水性指数を有するそれらの誘導体からなる群から選択される。
「修飾アミノ酸残基リンカー」という用語は、化学修飾した自然に存在するアミノ酸及びアミノ酸誘導体を包含する。例えば、修飾アミノ酸は、単一のアミノ酸をアシル化剤又はスルホン化剤（アミノ酸に存在する遊離アミノ部分と反応し、それぞれアミド類又はスルホンアミド類を形成する）と反応させることにより調製される。好ましい修飾アミノ酸リンカーは、アセチル化又はスルホン化したアミノ酸である。修飾アミノ酸リンカーとして活性化システイン（Ｃ（ＮＰｙＳ））の使用も好ましい。
別の実施形態では、本発明のコンジュゲートは、毒素Ａ２−サブユニット又は非毒性の若しくは毒性が低下した毒素Ａ１−サブユニットを含む「毒素系リンカー（toxin-based linker）」を含む。好ましくは、毒素系リンカーは、毒素Ｂサブユニットをコンジュゲートの任意の残存するモジュール（複数の場合もある）及び／又は化合物（ｄ）に結合させるために使用される。このため、これらの毒素系リンカー、例えば毒素Ａ２−サブユニット又は非毒性の若しくは毒性が低下した毒素Ａ１サブユニットのタンパク質若しくはペプチドは、本発明によるコンジュゲートに使用される天然リンカーを与える。好ましい実施形態では、本発明のコンジュゲートは、アセチル−（Ｌ−プロパルギルグリシル）−MASDEFPSMSPADGRVRGITHNKILWDSSTLGAILMRRTISS（配列番号３０８、システインのチオールにかかる問題を避けるために、１０位の自然発生的なＣが等配電子のＳに置き換えられているＳｔｘ１ｂ志賀毒素Ａ２サブユニット修飾ペプチドリンカー）；アセチル−（Ｌ−プロパルギルグリシル）−AVNEESQPESQITGDRPVIKINNTLWESNTAAAFLNRKSQFLYTTGK（配列番号３０９、システインのチオールにかかる問題を避けるために、１０位の自然発生的なＣが等配電子のＳに置き換えられているＳｔｘ２ａ志賀毒素Ａ２サブユニット修飾ペプチドリンカー）；又はアセチル−（Ｌ−プロパルギルグリシン）−MSNTSDEKTQSLGVKFLDEYQSKVKRQIFSGYQSDIDTHNRIKDEL（配列番号３１０、コレラ毒素Ａ２サブユニット修飾ペプチドリンカー）を含むか、それらから本質的になるか、又はそれらからなる毒素Ａ２サブユニットペプチドリンカーを含む。
アダプタ分子は、好ましくはイオン（静電）相互作用又は疎水性相互作用により、例えばモジュール（例えばモジュール（ａ）、モジュール（ｂ）又はモジュール（ｃ）、好ましくはモジュール（ａ））と化合物（ｄ）との間に間接的かつ非共有的な結合を形成する。
本発明のコンジュゲートの好ましい実施形態では、アダプタ分子は、例えば疎水性相互作用により、化合物（ｄ）との非共有結合を形成することでモジュール（ａ）と化合物（ｄ）とを間接的かつ非共有的に結合し、ここでアダプタ分子はモジュール（ａ）と共有結合する。また、モジュール（ａ）はモジュール（ｃ）と共有結合し、モジュール（ｃ）はモジュール（ｂ）と共有結合する。
本発明のコンジュゲートの別の好ましい実施形態では、アダプタ分子はイオン（例えば静電）相互作用又は疎水性相互作用により化合物（ｄ）と相互作用し、ここでアダプタ分子はモジュール（ａ）とモジュール（ｃ）とを連結させるリンカー分子と共有結合する。また、モジュール（ｃ）はモジュール（ｂ）と共有結合する。結果として、モジュール（ａ）及び化合物（ｄ）はアダプタ分子を介して互いに間接的かつ非共有的に結合する。このため、本発明のコンジュゲートは好ましくは、モジュール（ａ）とモジュール（ｃ）との間にリンカー分子を含み、ここでリンカー分子は化合物（ｄ）と非共有結合するアダプタ分子と共有結合する。好ましくは、アダプタ分子はリンカー分子の側鎖から分岐する。
一般的に、１つ又は複数のアダプタ分子を用いて、例えば化合物（ｄ）とモジュール、例えばモジュール（ａ）、モジュール（ｂ）又はモジュール（ｃ）、好ましくはモジュール（ａ）とを互いに間接的かつ非共有的に結合することができる。本発明のコンジュゲートの好ましい実施形態では、２つ、３つ、４つ又は５つのアダプタ分子を用いて、化合物（ｄ）とモジュール、例えばモジュール（ａ）、モジュール（ｂ）又はモジュール（ｃ）、好ましくはモジュール（ａ）とを互いに間接的かつ非共有的に結合する。より好ましくは、本発明のコンジュゲートにおいて２つのアダプタ分子を用いて、化合物（ｄ）とモジュール、例えばモジュール（ａ）、モジュール（ｂ）又はモジュール（ｃ）、好ましくはモジュール（ａ）とを互いに間接的かつ非共有的に結合する。
例えば好ましい実施形態では、本発明のコンジュゲートは、イオン（静電）相互作用及び／又は疎水性相互作用により化合物（ｄ）とそれぞれ相互作用する２つのアダプタ分子を含み、ここで２つのアダプタ分子はそれぞれコンジュゲートのモジュール（ａ）と共有結合する。また、モジュール（ａ）はモジュール（ｃ）と共有結合し、モジュール（ｃ）はモジュール（ｂ）と共有結合する。このため結果として、モジュール（ａ）と化合物（ｄ）とが２つのアダプタ分子を介して互いに間接的かつ非共有的に結合する。好ましくは、２つのアダプタ分子は同じである。本発明のこの好ましい実施形態の得られるコンジュゲートは、送達ビヒクル（すなわち、モジュール（ａ）、モジュール（ｂ）及びモジュール（ｃ））に対する化合物（ｄ）の比が増大している。
好ましくは、モジュール（ｂ）及びモジュール（ｃ）を用いずに、アダプタ分子と共有結合させ、それにより官能基に干渉するリスクを最小限に抑える。
好ましいアダプタ分子は、ＲＮＡ結合タンパク質若しくは二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）結合タンパク質（ＤＲＢＰ）、二本鎖ＤＮＡ（ｄｓＤＮＡ）結合タンパク質（ＤＤＢＰ）等のタンパク質の核酸結合ドメイン、一本鎖抗体、又は表面受容体のリガンド結合ドメインである。モジュールと化合物とを互いに間接的かつ非共有的に結合又はコンジュゲートさせるために本発明のコンジュゲートに使用することができるより好ましいアダプタ分子は、二本鎖ＲＮＡ結合タンパク質（ＤＲＢＰ）である。ＤＲＢＰを様々な機能のために本発明で使用することができる。ＤＲＢＰは化合物（ｄ）をモジュール（ａ）、モジュール（ｂ）及び／又はモジュール（ｃ）（複数の場合もある）から一定の距離に保つスペーサーとして機能することができる。ＤＲＢＰは化合物（ｄ）とモジュール、例えばモジュール（ａ）、モジュール（ｂ）又はモジュール（ｃ）、好ましくはモジュール（ａ）との間に安定した間接的かつ非共有的な結合を形成することもできる。ＤＲＢＰはモジュール（ａ）、モジュール（ｂ）及びモジュール（ｃ）を用いて送達される化合物（ｄ）のアニオン電荷を中和又は低減させるのにも役立ち得る。ＤＲＢＰは、モジュール（ａ）、モジュール（ｂ）及びモジュール（ｃ）のカチオン電荷がエンドサイトーシス事象により細胞に侵入するのに十分となるように、化合物（ｄ）のアニオン電荷を十分に低減させることにより本発明のコンジュゲートの取り込みを更に促進させることができる。
化合物（ｄ）が核酸である場合、ＤＲＢＰアダプタ（複数の場合もある）又はＤＤＢＰアダプタ（複数の場合もある）の使用が好ましい。化合物（ｄ）が二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）である場合、本発明のコンジュゲートはＤＲＢＰアダプタ（複数の場合もある）を含む。化合物（ｄ）が二本鎖ＤＮＡ（ｄｓＤＮＡ）である場合、本発明のコンジュゲートはＤＤＢＰアダプタ（複数の場合もある）を含む。
本発明のコンジュゲートにおいてアダプタ分子として利用することができる好ましいｄｓＲＮＡ結合タンパク質（ＤＲＢＰ）及び括弧内のそのアクセッション番号には、ＰＫＲ（ＡＡＡ３６４０９、ＡＡＡ６１９２６、Ｑ０３９６３）、ＴＲＢＰ（Ｐ９７４７３、ＡＡＡ３６７６５）、ＰＡＣＴ（ＡＡＣ２５６７２、ＡＡＡ４９９４７、ＮＰ６０９６４６）、スタウフェン（Staufen）（ＡＡＤ１７５３１、ＡＡＦ９８１１９、ＡＡＤ１７５２９、Ｐ２５１５９）、ＮＦＡＲ１（ＡＦ１６７５６９）、ＮＦＡＲ２（ＡＦ１６７５７０、ＡＡＦ３１４４６、ＡＡＣ７１０５２、ＡＡＡ１９９６０、ＡＡＡ１９９６１、ＡＡＧ２２８５９）、ＳＰＮＲ（ＡＡＫ２０８３２、ＡＡＦ５９９２４、Ａ５７２８４）、ＲＨＡ（ＣＡＡ７１６６８、ＡＡＣ０５７２５、ＡＡＦ５７２９７）、ＮＲＥＢＰ（ＡＡＫ０７６９２、ＡＡＦ２３１２０、ＡＡＦ５４４０９、Ｔ３３８５６）、カナダプチン（kanadaptin）（ＡＡＫ２９１７７、ＡＡＢ８８１９１、ＡＡＦ５５５８２、ＮＰ４９９１７２、ＮＰ１９８７００、ＢＡＢ１９３５４）、ＨＹＬＬ（ＮＰ５６３８５０）、ｈｙｐｏｎａｓｔｉｃ ｌｅａｖｅｓ（ＣＡＣ０５６５９、ＢＡＢ００６４１）、ＡＤＡＲ１（ＡＡＢ９７１１８、Ｐ５５２６６、ＡＡＫ１６１０２、ＡＡＢ５１６８７、ＡＦ０５１２７５）、ＡＤＡＲ２（Ｐ７８５６３、Ｐ５１４００、ＡＡＫ１７１０２、ＡＡＦ６３７０２）、ＡＤＡＲ３（ＡＡＦ７８０９４、ＡＡＢ４１８６２、ＡＡＦ７６８９４）、ＴＥＮＲ（ＸＰ０５９５９２、ＣＡＡ５９１６８）、ＲＮａｓｅＩＩＩ（ＡＡＦ８０５５８、ＡＡＦ５９１６９、Ｚ８１０７０、Ｑ０２５５５／Ｓ５５７８４、Ｐ０５７９７）、及びＤｉｃｅｒ（ＢＡＡ７８６９１、ＡＦ４０８−４０１、ＡＡＦ５６０５６、Ｓ４４８４９、ＡＡＦ０３５３４、Ｑ９８８４）、ＲＤＥ−４（ＡＹ０７１９２６）、ＦＬＪ２０３９９（ＮＰ０６０２７３、ＢＡＢ２６２６０）、ＣＧ１４３４（ＡＡＦ４８３６０、ＥＡＡ１２０６５、ＣＡＡ２１６６２）、ＣＧ１３１３９（ＸＰ０５９２０８、ＸＰ１４３４１６、ＸＰ１１０４５０、ＡＡＦ５２９２６、ＥＥＡ１４８２４）、ＤＧＣＲＫ６（ＢＡＢ８３０３２、ＸＰ１１０１６７）、ＣＧ１８００（ＡＡＦ５７１７５、ＥＡＡ０８０３９）、ＦＬＪ２００３６（ＡＡＨ２２２７０、ＸＰ１３４１５９）、ＭＲＰ−Ｌ４５（ＢＡＢ１４２３４、ＸＰ１２９８９３）、ＣＧ２１０９（ＡＡＦ５２０２５）、ＣＧ１２４９３（ＮＰ６４７９２７）、ＣＧ１０６３０（ＡＡＦ５０７７７）、ＣＧ１７６８６（ＡＡＤ５０５０２）、Ｔ２２Ａ３．５（ＣＡＢ０３３８４）及びアクセッション番号ＥＡＡ１４３０８が含まれる。このようなＤＲＢＰの配列は当該技術分野で既知であり、それらの対応するアクセッション番号から得ることができる。
本発明に使用されるＤＲＢＰ配列は、FFMEELNTYRQKQGVVLKYQELPNSGPPHDRRFTFQVIIDGREFPEGEGRSKKEAKNAAAKLAVEILNKE（配列番号１０４、［２１、２２］も参照されたい）である。この好ましいＤＲＢＰ配列は、完全ＤＲＢＰ配列ではなくｄｓＲＮＡ結合ドメイン（ＤＲＢＤ）配列であり、ＰＫＲ（アクセッション番号ＡＡＡ３６４０９、ＡＡＡ６１９２６、Ｑ０３９６３）からの切断により得られる。
より好ましいアダプタ分子は、上述の自然に存在するＤＲＢＰそれぞれよりもｄｓＲＮＡとの結合能が低減し、そのため細胞における化合物の目的の生体活性に干渉しにくい野生型二本鎖ＲＮＡ結合タンパク質の変異体（ＤＲＢＰ変異体）である。
本発明でより好ましいＤＲＢＰ変異体は、アミノ酸配列における１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１５個、２０個、２５個、３０個、３５個、４０個、４５個、５０個、５５個、６０個、６５個、７０個、７５個、８０個、８５個、９０個、９５個、１００個、１０５個、１１０個、１１５個、１２０個、１２５個、１３０個、１３５個、１４０個、１４５個又は１５０個までのアミノ酸変化（すなわち、置換、挿入、欠失、Ｎ末端切断及び／又はＣ末端切断）により、該ＤＲＢＰ変異体が誘導されるＤＲＢＰタンパク質と異なる。アミノ酸置換は保存的であっても又は非保存的であってもよい。本発明で好ましいＤＲＢＰ変異体は、該ＤＲＢＰ変異体が誘導されるＤＲＢＰタンパク質に対する或る特定の程度の配列同一性により代替的に又は付加的に特徴付けることができる。このため、本発明で好ましいＤＲＢＰ変異体は、それぞれの参照（すなわち野生型）ＤＲＢＰに対して少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の配列同一性を有する。
また、ＤＲＢＰ変異体は、野生型ＤＲＢＰタンパク質の活性の少なくとも３０％程度の関連する生体活性を示す場合にのみ、本発明との関連ではＤＲＢＰ変異体とみなす。本発明との関連では、関連する「生体活性」は「結合活性」、すなわちＤＲＢＰ変異体が化合物と結合する能力である。当業者は、ＤＲＢＰ変異体が低減したｄｓＲＮＡ結合活性、すなわち野生型ＤＲＢＰタンパク質の活性の少なくとも３０％を有するかを容易に評価することができる。野生型ＤＲＢＰの結合活性と比較したＤＲＢＰ変異体の「結合活性」を求めるのに好適なアッセイ、例えば結合アッセイが当業者にとって既知である［２２、２３］。
本発明のコンジュゲートにおけるアダプタ分子として利用することができる好ましいｄｓＤＮＡ結合タンパク質（ＤＤＢＰ）は、以下の既知のＤＮＡ結合モチーフのうちの１つを含む任意のタンパク質又はタンパク質ドメインである：ヘリックス−ターン−ヘリックスモチーフ、亜鉛フィンガーモチーフ、ロイシンジッパーモチーフ、ウィングドヘリックス（ターンヘリックス）モチーフ、ヘリックス−ループ−ヘリックスモチーフ又はＨＭＧ−ボックスモチーフ。特定の実施形態では、本発明のコンジュゲートは、ＨＭＧＢ１／２（高移動度群ボックス１タンパク質及び高移動度群ボックス２タンパク質、それぞれＧｅｎｅＩＤ ３１４６及び３１４８）、ｃｒｐ（ＧｅｎｅＩＤ ９４７８６７）、Ｅｇｒ１（ＧｅｎｅＩＤ １９５８）、Ｊｕｎ（ＧｅｎｅＩＤ ３７２５）、ＦＯＸＡ１（フォークヘッドボックスＡ１、ＧｅｎｅＩＤ ３１６９）、ＥＴＳ１（ＧｅｎｅＩＤ ２１１３）、Ｔｗｉｓｔ１（ＧｅｎｅＩＤ ２２１６０）、ＨＩＳＴ２Ｈ２ＡＣ（ヒストンクラスター２、ＧｅｎｅＩＤ ８３３８）等からなる群から選択されるＤＤＢＰを含む。
本発明のコンジュゲートのモジュール（ａ）と、モジュール（ｂ）と、モジュール（ｃ）と、化合物（ｄ）とが以下の配置又は組合せを有し、かつ以下の結合タイプを含むのが特に好ましい：
（ｉ）（ａ）ｘ、（ｃ）ｚ、（ｄ）ｎ及び（ｂ）ｙ（ここで（ａ）ｘが（ｃ）ｚと共有結合し、（ｃ）ｚが（ｄ）ｎと共有結合し、（ｄ）ｎが（ｂ）ｙと共有結合する）、
（ｉｉ）（ａ）ｘ、（ｃ）ｚ、（ｄ）ｎ及び（ｂ）ｙ（ここで（ａ）ｘが（ｃ）ｚと共有結合し、（ｃ）ｚが（ｄ）ｎと共有結合し、（ｄ）ｎが（ｂ）ｙと非共有結合する）、
（ｉｉｉ）（ａ）ｘ、（ｄ）ｎ、（ｃ）ｚ及び（ｂ）ｙ（ここで（ａ）ｘが（ｄ）ｎと共有結合し、（ｄ）ｎが（ｃ）ｚと共有結合し、（ｃ）ｚが（ｂ）ｙと共有結合する）、
（ｉｖ）（ａ）ｘ、（ｄ）ｎ、（ｃ）ｚ及び（ｂ）ｙ（ここで（ａ）ｘが（ｄ）ｎと非共有結合し、（ｄ）ｎが（ｃ）ｚと非共有結合し、（ｃ）ｚが（ｂ）ｙと共有結合する）、
（ｖ）（ａ）ｘ、（ｃ）ｚ、（ｄ）ｎ及び（ｂ）ｙ（ここで（ａ）ｘがリンカー分子を介して（ｃ）ｚと共有結合し、（ｃ）ｚがリンカー分子を介して（ｄ）ｎと共有結合し、（ｄ）ｎがリンカー分子を介して（ｂ）ｙと共有結合する）、
（ｖｉ）（ａ）ｘ、（ｃ）ｚ、（ｄ）ｎ及び（ｂ）ｙ（ここで（ａ）ｘがリンカー分子を介して（ｃ）ｚと共有結合し、（ｃ）ｚがリンカー分子を介して（ｄ）ｎと共有結合し、（ｄ）ｎが（ｂ）ｙと非共有結合する）、
（ｖｉｉ）（ａ）ｘ、（ｄ）ｎ、（ｃ）ｚ及び（ｂ）ｙ（ここで（ａ）ｘがリンカー分子を介して（ｄ）ｎと共有結合し、（ｄ）ｎがリンカー分子を介して（ｃ）ｚと共有結合し、（ｃ）ｚがリンカー分子を介して（ｂ）ｙと共有結合する）、
（ｖｉｉｉ）（ａ）ｘ、（ｄ）ｎ、（ｃ）ｚ及び（ｂ）ｙ（ここで（ａ）ｘが（ｄ）ｎと非共有結合し、（ｄ）ｎが（ｃ）ｚと非共有結合し、（ｃ）ｚがリンカー分子を介して（ｂ）ｙと共有結合する）、又は
（ｉｘ）（ａ）ｘ、（ｄ）ｎ、（ｃ）ｚ及び（ｂ）ｙ（ここで（ａ）ｘが（ａ）ｘと共有結合するアダプタ分子を介して（ｄ）ｎと非共有結合し、（ｄ）ｎが（ｃ）ｚと共有結合するアダプタ分子を介して（ｃ）ｚと非共有結合し、（ｃ）ｚがリンカー分子を介して（ｂ）ｙと共有結合する）
（ここで、
ｘは１〜５、好ましくは１の整数であり、
ｙは１〜５、好ましくは１の整数であり、
ｚは１〜５、好ましくは１の整数であり、
ｎは１〜５０、好ましくは２、３、４、５、６、７、８、９又は１０の整数である）。
より好ましい実施形態に関して上記又は下記で具体的に示される結合以外には、それぞれのモジュールの間に他の結合、好ましくは共有結合が存在しないことが好ましい。
このため、末端位置に、好ましくは最後の（すなわちＣ末端）位置にモジュール（ｂ）を有し、モジュール（ａ）、モジュール（ｂ）及びモジュール（ｃ）と化合物（ｄ）とが互いに完全に共有結合するか、又は互いに部分的に共有結合する本発明によるコンジュゲート、例えばコンジュゲート：（ａ）ｘ、（ｃ）ｚ、（ｄ）ｎ及び（ｂ）ｙ（ここで（ａ）ｘが（ｃ）ｚと共有結合し、（ｃ）ｚが（ｄ）ｎと共有結合し、（ｄ）ｎが（ｂ）ｙと共有結合する）、又はコンジュゲート：（ａ）ｘ、（ｃ）ｚ、（ｄ）ｎ及び（ｂ）ｙ（ここで（ａ）ｘは（ｃ）ｚと共有結合し、（ｃ）ｚは（ｄ）ｎと共有結合し、（ｄ）ｎは（ｂ）ｙと非共有結合する）が特に好ましい。これらの例では、モジュール（ｂ）は、他のモジュール（ａ）及びモジュール（ｃ）並びに化合物（ｄ）による障害を受けない。モジュール（ｂ）は他のモジュールの結合によって伸長してもいない。このため立体障害又は他の不要な相互作用を避ける又は少なくとも最小限に抑えることができる。
ｉｎ ｖｉｖｏでの適用では、Ｃ末端位置にモジュール（ｂ）を含み、モジュール（ａ）、モジュール（ｂ）及びモジュール（ｃ）並びに化合物（ｄ）が互いに完全に共有結合する、及び／又はリンカー分子を介して互いに共有結合するコンジュゲート、例えばコンジュゲート：（ａ）ｘ、（ｃ）ｚ、（ｄ）ｎ及び（ｂ）ｙ（ここで（ａ）ｘは（ｃ）ｚと共有結合し、（ｃ）ｚは（ｄ）ｎと共有結合し、（ｄ）ｎは（ｂ）ｙと共有結合する）、又はコンジュゲート：（ａ）ｘ、（ｃ）ｚ、（ｄ）ｎ及び（ｂ）ｙ（ここで（ａ）ｘはリンカー分子を介して（ｃ）ｚと共有結合し、（ｃ）ｚはリンカー分子を介して（ｄ）ｎと共有結合し、（ｄ）ｎはリンカー分子を介して（ｂ）ｙと共有結合する）、又はコンジュゲート：（ａ）ｘ、（ｄ）ｎ、（ｃ）ｚ及び（ｂ）ｙ（ここで（ａ）ｘは（ｄ）ｎと共有結合し、（ｄ）ｎは（ｃ）ｚと共有結合し、（ｃ）ｚは（ｂ）ｙと共有結合する）を使用するのが好ましい。これらの例示的なコンジュゲートは、互いに非共有的にのみ結合した又は部分的に非共有的に結合したモジュール及び化合物を含むコンジュゲートと比較してより安定であり、このためｉｎ ｖｉｖｏでの適用により好ましい。
ｉｎ ｖｉｔｒｏでの適用では、例えば細胞培養物において、Ｃ末端位置にモジュール（ｂ）を含み、モジュール（ａ）、モジュール（ｂ）及びモジュール（ｃ）が一部だけ共有結合したコンジュゲート、例えばコンジュゲート：（ａ）ｘ、（ｄ）ｎ、（ｃ）ｚ及び（ｂ）ｙ（ここで（ａ）ｘは（ｄ）ｎと非共有結合し、（ｄ）ｎは（ｃ）ｚと非共有結合し、（ｃ）ｚはリンカー分子を介して（ｂ）ｙと共有結合する）を使用するのが好ましい。この例示的なコンジュゲートはあまり複雑ではなく、合成するのがより容易であるため、主要な試験システムとしてのｉｎ ｖｉｔｒｏでの適用により好ましい。この例示的なコンジュゲートにおける核酸化合物は、細胞におけるその生体活性に関して化合物分子のライブラリを試験するためにより容易に交換することもできる。このため、本発明のコンジュゲートはスクリーニングアッセイにも有用である。
第２の位置又は第３の位置に化合物（ｄ）を含み、化合物（ｄ）がモジュール（ａ）又はモジュール（ｃ）と直接的に共有結合した又は結合分子を介して間接的に共有結合したコンジュゲート、例えばコンジュゲート：（ａ）ｘ、（ｄ）ｎ、（ｃ）ｚ及び（ｂ）ｙ（ここで（ａ）ｘは（ｄ）ｎと共有結合し、（ｄ）ｎは（ｃ）ｚと共有結合し、（ｃ）ｚは（ｂ）ｙと共有結合する）、又はコンジュゲート：（ａ）ｘ、（ｄ）ｎ、（ｃ）ｚ及び（ｂ）ｙ（ここで（ａ）ｘはリンカー分子を介して（ｄ）ｎと共有結合し、（ｄ）ｎはリンカー分子を介して（ｃ）ｚと共有結合し、（ｃ）ｚはリンカー分子を介して（ｂ）ｙと共有結合する）も好ましい。これらの例示的なコンジュゲートは、化合物（ｄ）の柔軟性を確保する。また、化合物（ｄ）とモジュール（ａ）及びモジュール（ｃ）とを連結するリンカー分子はスペーサー機能を有し、この機能によりモジュール（ａ）及びモジュール（ｃ）が化合物（ｄ）から安全に離れた状態が維持される。このため立体障害及び他の不要な相互作用を避ける又は少なくとも最小限に抑えることができる。
以下の配置を含む本発明によるコンジュゲートがより好ましい：
（ａ）ｘ、（ｄ）ｎ、（ｃ）ｚ及び（ｂ）ｙ（ここで（ａ）ｘは（ｄ）ｎと共有結合し、（ｄ）ｎは（ｃ）ｚと共有結合し、（ｃ）ｚは（ｂ）ｙと共有結合し、ｘは１の整数であり、ｎは２又は３の整数であり、ｚは１の整数であり、ｙは１の整数である）、又は
（ａ）ｘ、（ｄ）ｎ、（ｃ）ｚ及び（ｂ）ｙ（ここで（ａ）ｘはリンカー分子を介して（ｄ）ｎと共有結合し、（ｄ）ｎはリンカー分子を介して（ｃ）ｚと共有結合し、（ｃ）ｚはリンカー分子を介して（ｂ）ｙと共有結合し、ｘは１の整数であり、ｎは２、３、４、５、６、７、８、９又は１０の整数であり、ｚは１の整数であり、ｙは１の整数である）。
本発明のコンジュゲートのモジュール（ａ）と、モジュール（ｂ）と、モジュール（ｃ）と、化合物（ｄ）とが以下の配置で互いに結合するのが特に好ましい：
（ｉ）（ａ）ｘが（ｃ）ｚと共有結合し、（ｃ）ｚが（ｄ）ｎと共有結合し、（ｃ）ｚが（ｂ）ｙと共有結合する；
（ｉｉ）（ａ）ｘが（ｃ）ｚと共有結合し、（ｃ）ｚが（ｄ）ｎと非共有結合し、（ｃ）ｚが（ｂ）ｙと共有結合する；
（ｉｉｉ）（ａ）ｘが（ｄ）ｎと共有結合し、（ａ）ｘが（ｃ）ｚと共有結合し、（ｃ）ｚが（ｂ）ｙと共有結合する；
（ｉｖ）（ａ）ｘが（ｄ）ｎと非共有結合し、（ａ）ｘが（ｃ）ｚと共有結合し、（ｃ）ｚが（ｂ）ｙと共有結合する；
（ｖ）（ａ）ｘがリンカー分子を介して（ｃ）ｚと共有結合し、（ｃ）ｚがリンカー分子を介して（ｄ）ｎと共有結合し、（ｃ）ｚがリンカー分子を介して（ｂ）ｙと共有結合する；
（ｖｉ）（ａ）ｘがリンカー分子を介して（ｃ）ｚと共有結合し、（ｃ）ｚが（ｃ）ｚと共有結合するアダプタ分子を介して（ｄ）ｎと非共有結合し、（ｃ）ｚがリンカー分子を介して（ｂ）ｙと共有結合する；
（ｖｉｉ）（ａ）ｘがリンカー分子を介して（ｄ）ｎと共有結合し、（ａ）ｘがリンカー分子を介して（ｃ）ｚと共有結合し、（ｃ）ｚがリンカー分子を介して（ｂ）ｙと共有結合する；又は
（ｖｉｉｉ）（ａ）ｘが（ａ）ｘと共有結合するアダプタ分子を介して（ｄ）ｎと非共有結合し、（ａ）ｘがリンカー分子を介して（ｃ）ｚと共有結合し、（ｃ）ｚがリンカー分子を介して（ｂ）ｙと共有結合する。
それぞれ具体的に上に記された共有結合及び非共有結合以外には、それぞれのモジュールの間に他の結合、好ましくは共有結合が存在しないことが好ましい。
より好ましくは、本発明のコンジュゲートのモジュール（ａ）と、モジュール（ｂ）と、モジュール（ｃ）と、化合物（ｄ）とが以下の配置で互いに結合し（それぞれの場合で、各モジュールとそれらの空間配置とを示す構造図も与えられる）、ここでは、
（ｉ）（ａ）ｘは（ｃ）ｚと共有結合し、（ｃ）zは（ｄ）ｎと共有結合し、（ｃ）ｚは（ｂ）ｙと共有結合する；（ａ）ｘ−（（ｃ）ｚ−（ｂ）ｙ）−（ｄ）ｎ、
（ｉｉ）（ａ）ｘは（ｃ）ｚと共有結合し、（ｃ）ｚは（ｄ）ｎと非共有結合し、（ｃ）ｚは（ｂ）ｙと共有結合する；（ａ）ｘ−（（ｃ）ｚ−（ｂ）ｙ）−−−（ｄ）ｎ、
（ｉｉｉ）（ａ）ｘは（ｄ）ｎと共有結合し、（ａ）ｘは（ｃ）ｚと共有結合し、（ｃ）ｚは（ｂ）ｙと共有結合する；（（ａ）ｘ−（ｄ）ｎ）−（ｃ）ｚ−（ｂ）ｙ、
（ｉｖ）（ａ）ｘは（ｄ）ｎと非共有結合し、（ａ）ｘは（ｃ）ｚと共有結合し、（ｃ）ｚは（ｂ）ｙと共有結合する；（（ａ）ｘ−−−（ｄ）ｎ）−（ｃ）ｚ−（ｂ）ｙ、
（ｖ）（ａ）ｘはリンカー分子を介して（ｃ）ｚと共有結合し、（ｃ）ｚは（ｄ）ｎとリンカー分子を介して共有結合し、（ｃ）ｚはリンカー分子を介して（ｂ）ｙと共有結合する；（ａ）ｘ−Ｌ−（（ｃ）ｚ−Ｌ−（ｂ）ｙ）−Ｌ−（ｄ）ｎ、
（ｖｉ）（ａ）ｘはリンカー分子を介して（ｃ）ｚと共有結合し、（ｃ）ｚは（ｃ）ｚと共有結合しているアダプタ分子を介して（ｄ）ｎと非共有結合し、（ｃ）ｚはリンカー分子を介して（ｂ）ｙと共有結合する；（ａ）ｘ−Ｌ−（（ｃ）ｚ−Ｌ−（ｂ）ｙ）−Ａ−−−（ｄ）ｎ、
（ｖｉｉ）（ａ）ｘはリンカー分子を介して（ｃ）ｚと共有結合し、（ｃ）ｚは（ｃ）ｚとリンカーを介して共有結合しているアダプタ分子を介して（ｄ）ｎと非共有結合し、（ｃ）ｚはリンカー分子を介して（ｂ）ｙと共有結合する；（ａ）ｘ−Ｌ−（（ｃ）ｚ−Ｌ−（ｂ）ｙ）−Ｌ−Ａ−−−（ｄ）ｎ、
（ｖｉｉｉ）（ａ）ｘは（ｃ）ｚと共有結合し、（ｃ）ｚはリンカー分子を介して（ｄ）ｎと共有結合し、（ｃ）ｚはリンカー分子を介して（ｂ）ｙと共有結合する；（ａ）ｘ−（（ｃ）ｚ−Ｌ−（ｂ）ｙ）−Ｌ−（ｄ）ｎ、
（ｉｘ）（ａ）ｘは（ｃ）ｚと共有結合し、（ｃ）ｚは（ｃ）ｚと共有結合しているアダプタ分子を介して（ｄ）ｎと非共有結合し、（ｃ）ｚはリンカー分子を介して（ｂ）ｙと共有結合する；（ａ）ｘ−（（ｃ）ｚ−Ｌ−（ｂ）ｙ）−Ａ−−−（ｄ）ｎ、
（ｘ）（ａ）ｘは（ｃ）ｚと共有結合し、（ｃ）ｚは（ｃ）ｚとリンカーを介して共有結合しているアダプタ分子を介して（ｄ）ｎと非共有結合し、（ｃ）ｚはリンカー分子を介して（ｂ）ｙと共有結合する；（ａ）ｘ−（（ｃ）ｚ−Ｌ−（ｂ）ｙ）−Ｌ−Ａ−−−（ｄ）ｎ、
（ｘｉ）（ａ）ｘは（ｃ）ｚと共有結合し、（ｃ）ｚはリンカー分子を介して（ｄ）ｎと共有結合し、（ｃ）ｚは（ｂ）ｙと共有結合する；（ａ）ｘ−（（ｃ）ｚ−（ｂ）ｙ）−Ｌ−（ｄ）ｎ、
（ｘｉｉ）（ａ）ｘは（ｃ）ｚと共有結合し、（ｃ）ｚは（ｃ）ｚと共有結合しているアダプタ分子を介して（ｄ）ｎと非共有結合し、（ｃ）ｚは（ｂ）ｙと共有結合する；（ａ）ｘ−（（ｃ）ｚ−（ｂ）ｙ）−Ａ−−−（ｄ）ｎ、
（ｘｉｉｉ）（ａ）ｘは（ｃ）ｚと共有結合し、（ｃ）ｚは（ｃ）ｚとリンカーを介して共有結合しているアダプタ分子を介して（ｄ）ｎと非共有結合し、（ｃ）ｚは（ｂ）ｙと共有結合する；（ａ）ｘ−（（ｃ）ｚ−（ｂ）ｙ）−Ｌ−Ａ−−−（ｄ）ｎ、
（ｘｉｖ）（ａ）ｘはリンカーを介して（ｃ）ｚと共有結合し、（ｃ）ｚはリンカー分子を介して（ｄ）ｎと共有結合し、（ｃ）ｚは（ｂ）ｙと共有結合する；（ａ）ｘ−Ｌ−（（ｃ）ｚ−（ｂ）ｙ）−Ｌ−（ｄ）ｎ、
（ｘｖ）（ａ）ｘはリンカーを介して（ｃ）ｚと共有結合し、（ｃ）ｚは（ｃ）ｚと共有結合しているアダプタ分子を介して（ｄ）ｎと非共有結合し、（ｃ）ｚは（ｂ）ｙと共有結合する；（ａ）ｘ−Ｌ−（（ｃ）ｚ−（ｂ）ｙ）−Ａ−−−（ｄ）ｎ、
（ｘｖｉ）（ａ）ｘはリンカーを介して（ｃ）ｚと共有結合し、（ｃ）ｚは（ｃ）ｚとリンカーを介して共有結合しているアダプタ分子を介して（ｄ）ｎと非共有結合し、（ｃ）ｚは（ｂ）ｙと共有結合する；（ａ）ｘ−Ｌ−（（ｃ）ｚ−（ｂ）ｙ）−Ｌ−Ａ−−−（ｄ）ｎ、
（ｘｖｉｉ）（ａ）ｘはリンカーを介して（ｃ）ｚと共有結合し、（ｃ）ｚは（ｄ）ｎと共有結合し、（ｃ）ｚは（ｂ）ｙと共有結合する；（ａ）ｘ−Ｌ−（（ｃ）ｚ−（ｂ）ｙ）−（ｄ）ｎ、
（ｘｖｉｉｉ）（ａ）ｘはリンカーを介して（ｃ）ｚと共有結合し、（ｃ）ｚは（ｃ）ｚと共有結合しているアダプタ分子を介して（ｄ）ｎと非共有結合し、（ｃ）ｚは（ｂ）ｙと共有結合する；（ａ）ｘ−Ｌ−（（ｃ）ｚ−（ｂ）ｙ）−Ａ−−−（ｄ）ｎ、
（ｘｉｘ）（ａ）ｘはリンカーを介して（ｃ）ｚと共有結合し、（ｃ）ｚは（ｄ）ｎと共有結合し、（ｃ）ｚは（ｂ）ｙと共有結合する；（ａ）ｘ−（（ｃ）ｚ−Ｌ−（ｂ）ｙ）−（ｄ）ｎ、
（ｘｘ）（ａ）ｘはリンカーを介して（ｃ）ｚと共有結合し、（ｃ）ｚは（ｃ）ｚと共有結合しているアダプタ分子を介して（ｄ）ｎと非共有結合し、（ｃ）ｚは（ｂ）ｙと共有結合する；（ａ）ｘ−（（ｃ）ｚ−Ｌ−（ｂ）ｙ）−Ａ−−−（ｄ）ｎ、
（ｘｘｉ）（ａ）ｘはリンカー分子を介して（ｄ）ｎと共有結合し、（ａ）ｘはリンカー分子を介して（ｃ）ｚと共有結合し、（ｃ）ｚはリンカー分子を介して（ｂ）ｙと共有結合する；（（ａ）ｘ−Ｌ−（ｄ）ｎ）−Ｌ−（ｃ）ｚ−Ｌ−（ｂ）ｙ、
（ｘｘｉｉ）（ａ）ｘは（ａ）ｘと共有結合しているアダプタ分子を介して（ｄ）ｎと非共有結合し、（ａ）ｘはリンカー分子を介して（ｃ）ｚと共有結合し、（ｃ）ｚはリンカー分子を介して（ｂ）ｙと共有結合する；（（ａ）ｘ−Ａ−−−（ｄ）ｎ）−Ｌ−（ｃ）ｚ−Ｌ−（ｂ）ｙ、
（ｘｘｉｉｉ）（ａ）ｘは（ａ）ｘと共有結合しているアダプタ分子を介して（ｄ）ｎと非共有結合し、（ａ）ｘはリンカー分子を介して（ｃ）ｚと共有結合し、（ｃ）ｚは（ｂ）ｙと共有結合する；（（ａ）ｘ−Ａ−−−（ｄ）ｎ）−Ｌ−（ｃ）ｚ−（ｂ）ｙ、
（ｘｘｉｖ）（ａ）ｘは（ａ）ｘとリンカーを介して共有結合しているアダプタ分子を介して（ｄ）ｎと非共有結合し、（ａ）ｘはリンカー分子を介して（ｃ）ｚと共有結合し、（ｃ）ｚはリンカー分子を介して（ｂ）ｙと共有結合する；（（ａ）ｘ−Ｌ−Ａ−−−（ｄ）ｎ）−Ｌ−（ｃ）ｚ−Ｌ−（ｂ）ｙ、
（ｘｘｖ）（ａ）ｘは（ａ）ｘとリンカーを介して共有結合しているアダプタ分子を介して（ｄ）ｎと非共有結合し、（ａ）ｘはリンカー分子を介して（ｃ）ｚと共有結合し、（ｃ）ｚは（ｂ）ｙと共有結合する；（（ａ）ｘ−Ｌ−Ａ−−−（ｄ）ｎ）−Ｌ−（ｃ）ｚ−（ｂ）ｙ、
（ｘｘｖｉ）（ａ）ｘはリンカー分子を介して（ｄ）ｎと共有結合し、（ａ）ｘは（ｃ）ｚと共有結合し、（ｃ）ｚはリンカー分子を介して（ｂ）ｙと共有結合する；（（ａ）ｘ−Ｌ−（ｄ）ｎ）−（ｃ）ｚ−Ｌ−（ｂ）ｙ、
（ｘｘｖｉｉ）（ａ）ｘは（ａ）ｘと共有結合しているアダプタ分子を介して（ｄ）ｎと非共有結合し、（ａ）ｘは（ｃ）ｚと共有結合し、（ｃ）ｚはリンカー分子を介して（ｂ）ｙと共有結合する；（（ａ）ｘ−Ａ−−−（ｄ）ｎ）−（ｃ）ｚ−Ｌ−（ｂ）ｙ、
（ｘｘｖｉｉｉ）（ａ）ｘは（ａ）ｘと共有結合しているアダプタ分子を介して（ｄ）ｎと非共有結合し、（ａ）ｘは（ｃ）ｚと共有結合し、（ｃ）ｚは（ｂ）ｙと共有結合する；（（ａ）ｘ−Ａ−−−（ｄ）ｎ）−（ｃ）ｚ−（ｂ）ｙ、
（ｘｘｉｘ）（ａ）ｘは（ａ）ｘとリンカーを介して共有結合しているアダプタ分子を介して（ｄ）ｎと非共有結合し、（ａ）ｘは（ｃ）ｚと共有結合し、（ｃ）ｚはリンカー分子を介して（ｂ）ｙと共有結合する；（（ａ）ｘ−Ｌ−Ａ−−−（ｄ）ｎ）−（ｃ）ｚ−Ｌ−（ｂ）ｙ、
（ｘｘｘ）（ａ）ｘは（ａ）ｘとリンカーを介して共有結合しているアダプタ分子を介して（ｄ）ｎと非共有結合し、（ａ）ｘは（ｃ）ｚと共有結合し、（ｃ）ｚは（ｂ）ｙと共有結合する；（（ａ）ｘ−Ｌ−Ａ−−−（ｄ）ｎ）−（ｃ）ｚ−（ｂ）ｙ、
（ｘｘｘｉ）（ａ）ｘは（ａ）ｘと共有結合しているアダプタ分子を介して（ｄ）ｎと非共有結合し、（ａ）ｘはリンカー分子を介して（ｃ−ｂ）ｋと共有結合する；（（ａ）ｘ−Ａ−−−（ｄ）ｎ）−Ｌ−（ｃ−ｂ）ｋ、
（ｘｘｘｉｉ）（ａ）ｘは（ａ）ｘとリンカーを介して共有結合しているアダプタ分子を介して（ｄ）ｎと非共有結合し、（ａ）ｘはリンカー分子を介して（ｃ−ｂ）ｋと共有結合する；（（ａ）ｘ−Ｌ−Ａ−−−（ｄ）ｎ）−Ｌ−（ｃ−ｂ）ｋ、
（ｘｘｘｉｉｉ）（ａ）ｘは（ａ）ｘと共有結合しているアダプタ分子を介して（ｄ）ｎと非共有結合し、（ａ）ｘは（ｃ−ｂ）ｋと共有結合する；（（ａ）ｘ−Ａ−−−（ｄ）ｎ）−（ｃ−ｂ）ｋ、又は、
（ｘｘｘｉｖ）（ａ）ｘは（ａ）ｘとリンカーを介して共有結合しているアダプタ分子を介して（ｄ）ｎと非共有結合し、（ａ）ｘは（ｃ−ｂ）ｋと共有結合する；（（ａ）ｘ−Ｌ−Ａ−−−（ｄ）ｎ）−（ｃ−ｂ）ｋ、
ｘは１、２、３、４又は５、好ましくは１の整数であり、
ｙは１、２、３、４又は５、好ましくは１の整数であり、
ｚは１、２、３、４又は５、好ましくは１の整数であり、
ｋは１、２、３、４又は５、好ましくは１の整数であり、
ｎは１〜５０、すなわち１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９又は５０、好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０の整数であり、
Ａは上で定義された意味の範囲内のアダプタであり、
（ｃ−ｂ）は、下記でより詳細に述べられる本発明の第２の態様による実施形態を示すのに用いられ、ここでモジュール（ｃ−ｂ）は１つのペプチド、タンパク質又はマルチサブユニット複合体内に含まれ、
−は共有結合を示し、
−−−は非共有結合を示す。
それぞれ具体的に上記された共有結合及び非共有結合以外には、それぞれのモジュールの間に他の結合、好ましくは共有結合が存在しないことが好ましい。さらに、モジュール（ｂ）のＣ末端が接近可能であるのが好ましい。
本発明のコンジュゲートの好ましい実施形態を、図１Ａ〜図１Ｄ、図２Ａ及び図２Ｂ、図３の３ａ〜３ｅ、図４、図５、図６Ａ及び図６Ｂ、図７、図８、図９、図１０Ａ及び図１０Ｂ、図１１、図１２、図１３、図１４、図２２、図２３、図２４、図２５、図２６、図２７、図２８、図２９及び図３０で例示する。図１Ａ〜図１Ｄは、モジュール（互いに別々に、又は化合物（ｄ）とともに）が共有結合的に、非共有結合的に、アダプタ分子を介して、又はアダプタ分子を最適には含むリンカー分子を介して結合し得る、本発明のコンジュゲートの好ましい実施形態を例示する。図２Ａ及び図２Ｂ、図３の３ａ〜３ｅ、図４、図５、図６Ａ及び図６Ｂ、図７、図８、図９、図１０Ａ及び図１０Ｂ、図１１、図１２、図１３、図１４、図２２、図２３、図２４、図２５、図２６、図２７、図２８、及び図２９は、本明細書に及び以下の実施例に記載のような本発明のコンジュゲートの更なる好ましい実施形態を例示する。
別の好ましい実施形態では、任意の組合せ、順番又は化学量論で互いに配置された、少なくとも１つのモジュール（ａ）及び／又は少なくとも１つのモジュール（ｂ）及び／又は少なくとも１つのモジュール（ｃ）及び／又は少なくとも１つの化合物（ｄ）を共有結合させる、本発明のコンジュゲートのリンカー分子、例えばペプチド、修飾ペプチド、アミノ酸残基又は修飾アミノ酸残基は更に、
（ｉ）少なくとも１つの分岐点、好ましくはシステイン側鎖、リジン側鎖、若しくは側鎖上にアミノオキシ部分を含有する非天然アミノ酸、及び／又は
（ｉｉ）少なくとも１つの切断部位、好ましくはエンドソーム酵素、トランスゴルジネットワーク酵素、ゴルジ酵素、ＥＲ酵素、サイトゾル酵素若しくは核内酵素の切断部位、
を含む。
本発明との関連では「分岐点」という用語は、分子、好ましくは化合物、アダプタ分子化合物と共有結合したリンカー、アダプタと共有結合したリンカーが結合又はカップリングすることができる、リンカー分子、例えばペプチドリンカー、好ましくはアミノ酸側鎖の位置を意味する。
分岐点を有するリンカー（ＬＢ）とリンカー（Ｌ）とを含む、モジュール（ａ）、モジュール（ｂ）、モジュール（ｃ）及びモジュール（ｄ）の配置の好ましい例は以下のとおりである：
（ｉ）（ａ）ｘ−（ＬＢ−（ｄ）ｎ）−（ｃ）ｚ−（ｂ）ｙ、
（ｉｉ）（ａ）ｘ−（ＬＢ−Ｌ−（ｄ）ｎ）−（ｃ）ｚ−（ｂ）ｙ、
（ｉｉｉ）（ａ）ｘ−（ＬＢ−（ｄ）ｎ）−（ｃ）ｚ−Ｌ−（ｂ）ｙ、
（ｉｖ）（ａ）ｘ−（ＬＢ−Ｌ−（ｄ）ｎ）−（ｃ）ｚ−Ｌ−（ｂ）ｙ、
（ｖ）（ａ）ｘ−（ＬＢ−Ａ−−−（ｄ）ｎ）−（ｃ）ｚ−（ｂ）ｙ、
（ｖｉ）（ａ）ｘ−（ＬＢ−Ｌ−Ａ−−−（ｄ）ｎ）−（ｃ）ｚ−（ｂ）ｙ、
（ｖｉｉ）（ａ）ｘ−（ＬＢ−Ａ−−−（ｄ）ｎ）−（ｃ）ｚ−Ｌ−（ｂ）ｙ、
（ｖｉｉｉ）（ａ）ｘ−（ＬＢ−Ｌ−Ａ−−−（ｄ）ｎ）−（ｃ）ｚ−Ｌ−（ｂ）ｙ、
（ｉｘ）（ａ）ｘ−（ｃ）ｚ−（ＬＢ−（ｄ）ｎ）−（ｂ）ｙ、
（ｘ）（ａ）ｘ−（ｃ）ｚ−（ＬＢ−Ｌ−（ｄ）ｎ）−（ｂ）ｙ、
（ｘｉ）（ａ）ｘ−Ｌ−（ｃ）ｚ−（ＬＢ−（ｄ）ｎ）−（ｂ）ｙ、
（ｘｉｉ）（ａ）ｘ−Ｌ−（ｃ）ｚ−（ＬＢ−Ｌ−（ｄ）ｎ）−（ｂ）ｙ、
（ｘｉｉｉ）（ａ）ｘ−（ｃ）ｚ−（ＬＢ−Ａ−−−（ｄ）ｎ）−（ｂ）ｙ、
（ｘｉｖ）（ａ）ｘ−（ｃ）ｚ−（ＬＢ−Ａ−−−（ｄ）ｎ）−（ｂ）ｙ、
（ｘｖ）（ａ）ｘ−Ｌ−（ｃ）ｚ−（ＬＢ−Ａ−−−（ｄ）ｎ）−（ｂ）ｙ、
（ｘｖｉ）（ａ）ｘ−Ｌ−（ｃ）ｚ−（ＬＢ−Ａ−−−（ｄ）ｎ）−（ｂ）ｙ、
（ｘｖｉｉ）（ａ）ｘ−（ＬＢ−（ｄ）ｎ）−（ｃ）ｚ−（ＬＢ−（ｄ）ｎ）−（ｂ）ｙ、
（ｘｖｉｉｉ）（ａ）ｘ−（ＬＢ−Ｌ−（ｄ）ｎ）−（ｃ）ｚ−（ＬＢ−（ｄ）ｎ）−（ｂ）ｙ、
（ｘｉｘ）（ａ）ｘ−（ＬＢ−（ｄ）ｎ）−（ｃ）ｚ−（ＬＢ−Ｌ−（ｄ）ｎ）−（ｂ）ｙ、
（ｘｘ）（ａ）ｘ−（ＬＢ−Ｌ−（ｄ）ｎ）−（ｃ）ｚ−（ＬＢ−Ｌ−（ｄ）ｎ）−（ｂ）ｙ、
（ｘｘｉ）（ａ）ｘ−（ＬＢ−Ａ−−−（ｄ）ｎ）−（ｃ）ｚ−（ＬＢ−（ｄ）ｎ）−（ｂ）ｙ、
（ｘｘｉｉ）（ａ）ｘ−（ＬＢ−Ｌ−Ａ−−−（ｄ）ｎ）−（ｃ）ｚ−（ＬＢ−（ｄ）ｎ）−（ｂ）ｙ、
（ｘｘｉｉｉ）（ａ）ｘ−（ＬＢ−Ａ−−−（ｄ）ｎ）−（ｃ）ｚ−（ＬＢ−Ｌ−（ｄ）ｎ）−（ｂ）ｙ、
（ｘｘｉｖ）（ａ）ｘ−（ＬＢ−Ｌ−Ａ−−−（ｄ）ｎ）−（ｃ）ｚ−（ＬＢ−Ｌ−（ｄ）ｎ）−（ｂ）ｙ、
（ｘｘｖ）（ａ）ｘ−（ＬＢ−（ｄ）ｎ）−（ｃ）ｚ−（ＬＢ−Ａ−−−（ｄ）ｎ）−（ｂ）ｙ、
（ｘｘｖｉ）（ａ）ｘ−（ＬＢ−Ｌ−（ｄ）ｎ）−（ｃ）ｚ−（ＬＢ−Ａ−−−（ｄ）ｎ）ｂ）ｙ、
（ｘｘｖｉｉ）（ａ）ｘ−（ＬＢ−（ｄ）ｎ）−（ｃ）ｚ−（ＬＢ−Ｌ−Ａ−−−（ｄ）ｎ）−ｂ）ｙ、
（ｘｘｖｉｉｉ）（ａ）ｘ−（ＬＢ−Ｌ−（ｄ）ｎ）−（ｃ）ｚ−（ＬＢ−Ｌ−Ａ−−−（ｄ）ｎ）ｂ）ｙ、
（ｉｘｘｘ）（ａ）ｘ−（ＬＢ−（ｄ）ｎ）−（ｃ−ｂ）ｋ、
（ｘｘｘ）（ａ）ｘ−（ＬＢ−Ｌ−（ｄ）ｎ）−（ｃ−ｂ）ｋ、
（ｘｘｘｉ）（ａ）ｘ−（ＬＢ−Ａ−−−（ｄ）ｎ）−（ｃ−ｂ）ｋ、
（ｘｘｘｉｉ）（ａ）ｘ−（ＬＢ−Ｌ−Ａ−−−（ｄ）ｎ−（ｃ−ｂ）ｋ、
（ｘｘｘｉｉｉ）（ａ）ｘ−（ＬＢ−（ｃ）ｚ）−（ｄ）ｎ−（ｂ）ｙ、
（ｘｘｘｉｖ）（ａ）ｘ−（ＬＢ−Ｌ−（ｃ）ｚ）−（ｄ）ｎ−（ｂ）ｙ、
（ｘｘｘｖ）（ａ）ｘ−（ＬＢ−（ｃ）ｚ）−（ｄ）ｎ−Ｌ−（ｂ）ｙ、
（ｘｘｘｖｉ）（ａ）ｘ−（ＬＢ−Ｌ−（ｃ）ｚ）−（ｄ）ｎ−Ｌ−（ｂ）ｙ、
（ｘｘｘｖｉｉ）（ａ）ｘ−（ｄ）ｎ−（ＬＢ−（ｃ）ｚ）−（ｂ）ｙ、
（ｘｘｘｖｉｉｉ）（ａ）ｘ−（ｄ）ｎ−（ＬＢ−Ｌ−（ｃ）ｚ）−（ｂ）ｙ、
（ｘｘｘｘｉｖ）（ａ）ｘ−Ｌ−（ｄ）ｎ−（ＬＢ−（ｃ）ｚ）−（ｂ）ｙ、
（ｘｘｘｖ）（ａ）ｘ−Ｌ−（ｄ）ｎ−（ＬＢ−Ｌ−（ｃ）ｚ）−（ｂ）ｙ、
（ｘｘｘｖｉ）（ａ）ｘ−（ＬＢ−（ｃ）ｚ）−（ｄ）ｎ−（ＬＢ−（ｃ）ｚ）−（ｂ）ｙ、
（ｘｘｘｖｉｉ）（ａ）ｘ−（ＬＢ−Ｌ−（ｃ）ｚ）−（ｄ）ｎ−（ＬＢ−（ｃ）ｚ）−（ｂ）ｙ、
（ｘｘｘｖｉｉｉ）（ａ）ｘ−（ＬＢ−（ｃ）ｚ）−（ｄ）ｎ−（ＬＢ−Ｌ−（ｃ）ｚ）−（ｂ）ｙ、
（ｘｘｘｉｘ）（ａ）ｘ−（ＬＢ−Ｌ−（ｃ）ｚ）−（ｄ）ｎ−（ＬＢ−Ｌ−（ｃ）ｚ）−（ｂ）ｙ、
（式中、
ｘは１、２、３、４又は５、好ましくは１の整数であり、
ｙは１、２、３、４又は５、好ましくは１の整数であり、
ｚは１、２、３、４又は５、好ましくは１の整数であり、
ｋは１、２、３、４又は５、好ましくは１の整数であり、
ｎは１〜５０、すなわち１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９又は５０、好ましくは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０の整数である）。
上記の好ましい配置内において、「Ａ」は、上で定義された意味の範囲内のアダプタであり、「（ｃ−ｂ）」は、下記でより詳細に述べられる本発明の第２の態様による実施形態を示すのに用いられ、ここでモジュール（ｃ）−モジュール（ｂ）は１つの分子内に含まれ、「−」は共有結合を示し、「−−−」は非共有結合を示し、リンカー「Ｌ」はそれぞれの場合で独立して、上記及び下記で概説される意味の全てを有するとされ、すなわち本発明のコンジュゲートは異なるタイプのリンカー分子を含むことができ、リンカー「ＬＢ」は、分岐点を更に含む、上記及び下記で概説されるリンカーである。リンカーは、線形配置又は分岐配置における１個〜４０個の炭素原子の炭水化物鎖であるのが好ましい。リンカーは、１個〜１５個のヘテロ原子、好ましくは酸素、ジスルフィド結合、ペプチド結合、及び／又は１個〜４個のシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、芳香族環及び／又は複素芳香族環を更に含んでいてもよい。かかるリンカーの好ましい例は、実施例の項及び図面に与えられる。リンカーは、１個〜２０個のアミノ酸の鎖であってもよく、ペプチド結合により結合されるのが好ましい。リンカーに含まれる好ましいアミノ酸は、小アミノ酸であり、Ｇｌｙ、Ａｌａ及びＳｅｒからなる群から選択されるのが好ましい。多種多様な化学結合を、場合によってリンカーをモジュール（ａ）、モジュール（ｂ）、モジュール（ｃ）及び／又はモジュール（ｄ）のそれぞれと連結させるのに使用することができ、この結合は下記で概説される包括的な反応スキームによる反応により形成されるのが好ましいことが理解される。特に好ましい結合はペプチド結合又はジスルフィド結合である。２つの要素がジスルフィド結合によって連結される場合、システイン残基が、連結するそれぞれのモジュール、リンカー又はリンカー分岐点の末端に位置しているのが好ましい。リンカーの分岐点「ＬＢ」は、リンカー内の任意の位置に、例えばその末端の一方に又はその中央に配置され得る。好ましい分岐点はアミノ酸の側鎖であり、カップリングが可能となるように官能基化される。
本発明との関連では「切断部位」という用語は、例えば化学的切断によって又は酵素による切断によって、例えば特定の配列を認識するプロテアーゼ若しくはペプチダーゼによって、又は特定の化学結合を認識する酵素によって切断可能なコンジュゲート内の特定のアミノ酸配列（例えばペプチドリンカー分子のアミノ酸配列内の特定の配列）又は特定の化学結合（例えばジスルフィド結合（Ｓ−Ｓ））を意味する。
本発明のコンジュゲートのリンカー分子が分岐点と切断部位との両方を含む場合、切断部位が分岐点の上流、例えば３’側に位置するのが好ましい。
任意の順番、組合せ又は化学量論で互いに配置させることができる、本発明のコンジュゲートの少なくとも１つのモジュール（ａ）、少なくとも１つのモジュール（ｂ）、少なくとも１つのモジュール（ｃ）及び／又は少なくとも１つの化合物（ｄ）を連結させるリンカー分子における切断部位の存在により、化合物（ｄ）の細胞への送達中に、例えば細胞取り込み後に、小胞体（ＥＲ）の標的化後に、サイトゾルへの送達後に、又は核への送達後に１つ又は複数のモジュール及び／又は少なくとも１つの化合物（ｄ）の分離が可能になる。好ましくは、本発明のコンジュゲートは、少なくとも１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個又は１０個の切断部位を含む。より好ましくは、コンジュゲートは少なくとも１個、２個、３個、４個又は５個の切断部位を含む。更に好ましくは、コンジュゲートは１個、２個、３個、４個又は５個の切断部位を含む。
好ましくは、本発明のコンジュゲートは、切断部位でコンジュゲートを切断する酵素によって認識される切断部位を含む。コンジュゲートは、細胞の特定のコンパートメント若しくはオルガネラに又は細胞のサイトゾルに位置し、そこで活性のある酵素により好ましくは認識され、切断される切断部位を伴って調製することができる。好ましい実施形態では、コンジュゲートは、標的細胞のエンドソーム、トランスゴルジネットワーク、ゴルジ体、ＥＲ、サイトゾル又は核に位置し、そこで活性のある酵素により認識され、切断される切断部位を含む。別の好ましい実施形態では、コンジュゲートは、少なくとも２つの切断部位（それぞれの切断部位は、それぞれ標的細胞の異なるコンパートメント、オルガネラ又はサイトゾルに位置し、そこで活性のある少なくとも２個の異なる酵素により認識され、切断される）を含む。
特定の実施形態では、本発明のコンジュゲートは、好ましくは初期／回収エンドソームに位置し、そこで活性のあるエンドソーム酵素により認識され、切断される切断部位を含む。好ましくは、切断部位は、フューリン、ＣＨＭＰ１Ａ、ＥＣＥ１、ＳＴＡＭＢＰ、ＵＳＰ１０、ＵＳＰ６、ＺＦＹＶＥ９等により認識され、切断される。
特定の実施形態では、本発明のコンジュゲートは、トランスゴルジネットワーク酵素により認識され、切断される切断部位を含む。好ましくは、切断部位はフューリン等により認識され、切断される。
特定の実施形態では、本発明のコンジュゲートは、ゴルジ酵素により認識され、切断される切断部位を含む。好ましくは、切断部位は、ＡＤＡＭ１０、ＢＡＣＥ１、ＣＡＰＮ８、ＣＴＳＣ、ＥＣＥ２、ＭＢＴＰＳ１、ＮＣＳＴＮ、ＰＣＳＫ１、ＰＣＳＫ６、ＰＣＳＫ７、ＰＳＥＮ１、ＰＳＥＮ２、ＲＨＢＤＦ１、Ｓｉｔｅ−１プロテアーゼ（Ｓ１Ｐ）、Ｓｉｔｅ−２プロテアーゼ（Ｓ２Ｐ）、ＳＰＰＬ２Ｂ、ＺＭＰＳＴＥ２４等により認識され、切断される。特に好ましい実施形態では、切断部位はゴルジ体特異的酵素ＥＣＥ２、ＰＣＳＫ７、ＳＰＰＬ２Ｂ等により認識され、切断される。
特定の実施形態では、本発明のコンジュゲートは、ＥＲ酵素により認識され、切断される切断部位を含む。好ましくは、切断部位は、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ（ＰＤＩ）ファミリー由来のタンパク質、ＢＡＣＥ１、ＢＡＣＥ２、ＣＡＳＰ７、ＣＴＳＡ、ＣＴＳＣ、ＣＴＳＨ、ＣＴＳＺ、システインプロテアーゼＥＲ−６０、ＤＰＰ４、ＥＲＡＰ２、ＥＲＭＰ１、ＨＴＲＡ２、ＫＬＫ６、ＭＢＴＰＳ１、ＮＣＬＮ、ＮＣＳＴＮ、ＰＣＳＫ、ＰＲＳＳ５０、ＲＣＥ１、ＳＰＣＳ、ＴＭＰＲＳＳ３、ＺＭＰＳＴＥ２４等により認識され、切断される。
特定の実施形態では、本発明のコンジュゲートは、サイトゾル酵素により認識され、切断される切断部位を含む。好ましくは、切断部位は、カルパイン等により認識され、切断される。
特定の実施形態では、本発明のコンジュゲートは、核内酵素により認識され、切断される切断部位を含む。好ましくは、切断部位は、ＣＡＰＮ７、ＣＡＳＰ１、ＣＡＳＰ２、ＣＡＳＰ３、ＣＡＳＰ６、ＣＡＳＰ７、ＣＡＳＰ８、ＣＡＳＰ１４、ＧＺＭＢ、ＬＯＮＰ２、ＰＩＴＲＭ１、ＰＳＭＡ１、ＰＳＭＢ１、ＰＳＭＣ１、ＰＳＭＥ３、ＳＥＮＰ１等により認識され、切断される。
好ましい実施形態では、切断部位は、酵素により切断されると、コンジュゲートの少なくとも１つのモジュール（ａ）がコンジュゲートから放出されるようにコンジュゲート内に位置している。この実施形態では、切断部位は好ましくは、モジュール（ａ）とモジュール（ｃ）若しくはモジュール（ｂ）との間、又はモジュール（ａ）と化合物（ｄ）との間に位置している。好ましくは、コンジュゲートからモジュール（ａ）を放出させる切断部位は、標的細胞のエンドソーム、トランスゴルジネットワーク、ゴルジ体、ＥＲ、サイトゾル又は核に位置し、そこで活性のある酵素により認識され、切断される。より好ましくは、コンジュゲートからモジュール（ａ）を放出させる切断部位は、エンドソーム酵素、トランスゴルジネットワーク酵素、ゴルジ酵素、ＥＲ酵素、サイトゾル酵素又は核内酵素により認識され、切断される。
別の好ましい実施形態では、切断部位は、酵素により切断されると、コンジュゲートの少なくとも１つのモジュール（ｂ）がコンジュゲートから放出されるようにコンジュゲート内に位置している。この実施形態では、切断部位は好ましくは、モジュール（ｂ）とモジュール（ａ）若しくはモジュール（ｃ）との間、又はモジュール（ｂ）と化合物（ｄ）との間に位置している。好ましくは、コンジュゲートからモジュール（ｂ）を放出させる切断部位は、ＥＲ、サイトゾル又は核に位置し、そこで活性のある酵素（例えばカルパイン、ＰＤＩファミリータンパク質、ＢＡＣＥ１、ＢＡＣＥ２、ＣＡＰＮ７、ＣＡＳＰ１、ＣＡＳＰ２、ＣＡＳＰ３、ＣＡＳＰ６、ＣＡＳＰ７、ＣＡＳＰ８、ＣＡＳＰ１４、ＣＴＳＡ、ＣＴＳＣ、ＣＴＳＨ、ＣＴＳＺ、ＤＰＰ４、システインプロテアーゼＥＲ−６０、ＥＲＡＰ２、ＥＲＭＰ１、ＧＺＭＢ、ＨＴＲＡ２、ＫＬＫ６、ＬＯＮＰ２、ＭＢＴＰＳ１、ＮＣＬＮ、ＮＣＳＴＮ、ＰＣＳＫ、ＰＩＴＲＭ１、ＰＳＭＡ１、ＰＳＭＢ１、ＰＳＭＣ１、ＰＳＭＥ３、ＰＲＳＳ５０、ＲＣＥ１、ＳＥＮＰ１、ＳＰＣＳ、ＴＭＰＲＳＳ３、ＺＭＰＳＴＥ２４等）により認識され、切断される。好ましくは、ＥＲ、サイトゾル及び／又は核で活性のある酵素は、コンジュゲートがＥＲ、サイトゾル又は核に到達するまでコンジュゲートからモジュール（ｂ）を切り離さない。より好ましくは、コンジュゲートからモジュール（ｂ）を放出させる切断部位は、ＥＲ、サイトゾル及び／又は核に位置し、そこで活性があるが、本発明のコンジュゲートがＥＲ、サイトゾル又は核に到達する前に通る（travels）細胞コンパートメント又は細胞小器官のいずれにおいても位置しないか、又は活性がない酵素により認識され、切断される。更に好ましくは、コンジュゲートからモジュール（ｂ）を放出させる切断部位は、ＥＲ、サイトゾル及び／又は核にのみ位置し、そこでのみ活性がある酵素により認識され、切断される。
特定の実施形態では、本発明のコンジュゲートは、ＥＲ、サイトゾル及び／又は核に位置し、そこで活性があるが、本発明のコンジュゲートがＥＲ、サイトゾル又は核に到達する前に通る（すなわちＥＲ、サイトゾル又は核の上流にある）細胞コンパートメント又は細胞小器官（例えばエンドソーム、ゴルジ体等）のいずれにおいても位置しないか、又は活性がない酵素により認識され、切断される切断部位をペプチドリンカー内に含む。好ましくは、切断部位は、ＣＡＳＰ７、ＣＴＳＡ、ＣＴＳＨ、ＣＴＳＺ、ＥＲ−６０、ＨＴＲＡ２、ＫＬＫ６、ＮＣＬＮ、ＰＤＩファミリータンパク質、ＰＲＳＳ５０、ＲＣＥ１、ＴＯＲ１Ａ等により認識され、切断される。
別の特定の実施形態では、本発明のコンジュゲートは、ＥＲにのみ位置し、そこでのみ活性がある酵素により認識され、切断される切断部位をペプチドリンカー内に含む。好ましくは、切断部位は、ＥＲ−６０、ＥＲＭＰ１、ＰＤＩファミリータンパク質、ＳＰＣＳ１、ＴＭＰＲＳＳ３等により認識され、切断される。
別の好ましい実施形態では、切断部位は、酵素により切断されると、コンジュゲートの少なくとも１つの化合物（ｄ）がコンジュゲートから放出されるようにコンジュゲート内に位置している。この実施形態では、切断部位は、好ましくは化合物（ｄ）とモジュール（ａ）、モジュール（ｂ）又はモジュール（ｃ）との間に位置する。化合物（ｄ）が核へと送達されることが望まれ、コンジュゲートが核局在化シグナルを含む場合、酵素により切断されると、少なくとも１つの化合物（ｄ）及び核局在化シグナルがコンジュゲートから放出されるように、切断部位は、化合物（ｄ）及び核局在化シグナルと、モジュール（ａ）、モジュール（ｂ）又はモジュール（ｃ）との間に位置するのが好ましい。好ましくは、コンジュゲートから化合物（ｄ）又は化合物（ｄ）及び核局在化シグナルを放出させる切断部位は、サイトゾル又は核に位置し、そこで活性のある酵素により認識され、切断される。
好ましい実施形態では、サイトゾル又は核で活性のある酵素は、コンジュゲートがサイトゾル又は核に到達するまで、コンジュゲートから化合物（ｄ）又は化合物（ｄ）及び核局在化シグナルを切り離さない。より好ましくは、コンジュゲートから化合物（ｄ）又は化合物（ｄ）及び核局在化シグナルを放出させる切断部位は、サイトゾル及び／又は核にのみ位置し、そこでのみ活性のある酵素により認識され、切断される。
特定の実施形態では、本発明のコンジュゲートは、サイトゾル及び／又は核に位置し、そこで活性があるが、本発明のコンジュゲートがサイトゾル又は核に到達する前に通る（すなわちサイトゾル又は核の上流にある）細胞コンパートメント又は細胞小器官（例えばエンドソーム、トランスゴルジネットワーク、ゴルジ体、ＥＲ）のいずれにおいても位置しないか、又は活性がない酵素により認識され、切断される切断部位をペプチドリンカー内に含む。好ましくは、ペプチドリンカー内の切断部位は、カルパイン、ＡＴＧ４Ａ、ＣＡＰＮ１０、ＣＡＳＰ２、ＣＡＳＰ３、ＣＡＳＰ６、ＣＡＳＰ９、ＧＺＭＢ、ＰＲＥＰ、ＰＲＥＰＬ等により認識され、切断される。
好ましい実施形態では、本発明のコンジュゲートは、サイトゾルにのみ位置し、そこでのみ活性のある酵素により認識され、切断される切断部位をペプチドリンカー内に含む。好ましくは、ペプチドリンカー内の切断部位は、カルパイン、ＰＲＥＰＬ等により認識され、切断される。
別の好ましい実施形態では、本発明のコンジュゲートは、核にのみ位置し、そこでのみ活性のある酵素により認識され、切断される切断部位をペプチドリンカー内に含む。好ましくは、ペプチドリンカー内の切断部位は、ＣＡＰＮ７、ＰＩＴＲＭ１等により認識され、切断される。
本発明の代替的な実施形態では、コンジュゲートが切断部位での切断が望まれる目的のコンパートメント、オルガネラ又はサイトゾルに到達するまで切断部位が切断に利用不可能なように、コンジュゲート内の切断部位は遮蔽される。切断部位の遮蔽は、コンジュゲート内の切断部位と結合又は相互作用する分子により達成することができ、これにより、コンジュゲートの切断が望まれる目的のコンパートメント、オルガネラ又はサイトゾルにコンジュゲートが到達した時に遮蔽分子がコンジュゲートから放出され、切断部位が曝露される。コンジュゲートからの遮蔽分子の放出により、切断酵素が切断部位を認識し、切断して、細胞内の所望の位置で目的のモジュール、化合物（ｄ）、又は化合物（ｄ）及び核局在化シグナルを放出することが可能になる。代替的には、本発明のコンジュゲート内の切断部位の遮蔽は、コンジュゲートの三次元（３Ｄ）構造によるものであり得る。この代替的な実施形態では、切断部位はコンジュゲート内に位置し、そのため該切断部位がコンジュゲートの３Ｄ構造の内部にあり（すなわち遮蔽されており）、好ましくはコンジュゲートの一部を除去することにより切断に利用可能となる（例えば、モジュール（ａ）及び／又はモジュール（ｂ）がコンジュゲートから切り離されると、モジュール（ｃ）と化合物（ｄ）との間に位置する切断部位がもはや遮蔽されなくなり、その対応する酵素による切断に利用可能である）。好ましくは、遮蔽分子又は内部の切断部位を遮蔽するコンジュゲートの一部分は、エンドソーム、ＴＧＮ／ゴルジ装置、ＥＲ、サイトゾル又は核において放出される。
本発明のコンジュゲートの好ましい実施形態は例えば、以下の構成を含む：（ａ）ｘ、（ｄ）ｎ、（ｃ）ｚ及び（ｂ）ｙ（ここで（ａ）ｘは切断部位を含むリンカー分子を介して（ｄ）ｎと共有結合し、（ｄ）ｎは異なる切断部位を含むリンカー分子を介して（ｃ）ｚと共有結合し、（ｃ）ｚは（ｂ）ｙと共有結合し、ｘは１の整数であり、ｎは１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０の整数であり、ｚは１の整数であり、ｙは１の整数である）。このため、例えばコンジュゲートの細胞取り込み後に、モジュール（ａ）とモジュール（ｄ）との間の切断部位を介して、モジュール（ａ）を化合物（ｄ）と、並びにモジュール（ｃ）及びモジュール（ｂ）と分離することが可能である。モジュール（ａ）は細胞の標的化を媒介し、細胞取り込みを促進するため、その機能は細胞侵入後にはもはや必要なく、このためモジュール（ａ）の存在はもはや必要とされない。例えばサイトゾルへの移送後に、化合物（ｄ）とモジュール（ｃ）との間の切断部位を介して、化合物（ｄ）をモジュール（ｂ）及びモジュール（ｃ）と分離することが更に可能である。
本発明の好ましい実施形態では、細胞への取り込み後、及び／又はゴルジ装置への到達時に、モジュール（ａ）を化合物（ｄ）と、並びにモジュール（ｃ）及び／又はモジュール（ｂ）と分離するために、ペプチドリンカー分子内、好ましくはモジュール（ａ）と化合物（ｄ）及びモジュール（ｃ）又はモジュール（ｂ）とを共有結合させるペプチドリンカー分子内にフューリン切断部位を付加することが好ましい。最小フューリン切断部位はArg-X-X-Arg（配列番号１０５）である。しかしながら、フューリン酵素はArg-X-(Lys/Arg)-Arg部位（配列番号１０６）を好む。フューリンは分泌経路の主要なプロセシング酵素であり、トランスゴルジネットワークに位置する。フューリンはArg-X-X-Arg（配列番号１０５）配列又はArg-X-(Lys/Arg)-Arg（配列番号１０６）配列を有するタンパク質又はペプチド、そのためペプチドリンカーも切断する。結果として、フューリンは、ＴＧＮ／ゴルジ装置を介したコンジュゲートのＥＲへの輸送中にモジュール（ａ）と、化合物（ｄ）及びモジュール（ｃ）又はモジュール（ｂ）との間のフューリン切断部位でペプチドリンカーを切断し、これによりモジュール（ａ）を化合物（ｄ）と、並びにモジュール（ｃ）及び／又はモジュール（ｂ）と分離する。サイトゾルへの移送後に化合物（ｄ）をモジュール（ｃ）及び／又はモジュール（ｂ）と分離するため、ペプチドリンカー分子内、好ましくは化合物（ｄ）とモジュール（ｃ）又はモジュール（ｂ）とを共有結合させるペプチドリンカー分子内にカルパイン切断部位を付加することが好ましい。ペプチドTPLKSPPPSPR（配列番号１０７）はカルパイン切断部位として作用し得る［２４］。
別の好ましい実施形態では、本発明のコンジュゲートは、カルパイン切断部位を代替的に又は付加的に含んでいてもよい。好適な切断部位が様々なタンパク質において共通して発生し、当該技術分野で知られている。好ましいカルパイン切断部位は、以下のタンパク質に存在するものである：ＡＢＰ、アクチン、アネキシン Ｉ、アレスチン、カルパイン ３０Ｋ、アルパイン ８０Ｋ、ＣａＭＫ ＩＶ、ＣａＭ−ＰＤＥ１Ａ２、カスパーゼ−９、ｃ−Ｆｏｓ、ｃ−Ｊｕｎ、コネキシン５０、β−クリスタリン Ａ３、ジストロフィン、ＥＧＦＲ、ＧｌｕＲ−１、ａ−ヘモグロビン、ｂ−ヘモグロビン、ヒストン Ｈ２Ａ、ヒストン Ｈ２Ｂ、ヒストン Ｈ３．２、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ、インテグリン β ２、インテグリン β ３、インターロイキン−１ａ、インターロイキン−１ａ、ＭＡＰ２ｃ、ＭＢＰ、マーリン、ホスホリラーゼキナーゼ ｇ、ＭＩＰ、ミオシン−Ｖ（脳）、ＮＫＥＦ−Ｂ、ＮＭＤＡＲ ２Ａ、ｐ３５、ｐ５３、ｐＡＤＰＲＴ、ホスホリパーゼ Ｃ−β１、ＰＫＣ−α、ＰＫＣ−β、ＰＫＣ−γ、ＰＭＣＡ−２、ＲｙＲ１、スペクトリン ａＩＩ、スペクトリン ｂ、タリン、タウチロシン３−ヒドロキシラーゼ、ビメンチン及びファンヴィレブランド因子。
当業者は、本明細書で言及される切断部位の代わりに又はそれに加えて別の切断部位（複数の場合もある）を容易に使用することができる。他の酵素に関する切断認識配列がいずれの当業者にも利用可能であり、入手可能（accessible）である。
好ましくは、本発明のコンジュゲートの化合物が分岐点と、好ましくはリジン側鎖とのアミド結合により、システイン側鎖とのジスルフィド結合により、又は側鎖上にアミノオキシ部分を含有する非天然アミノ酸を介して共有結合する。
このため、本発明によるコンジュゲートの好ましい実施形態では、モジュール及び化合物（ｄ）が以下の配置で互いに結合する：モジュール（ａ）は分岐点としてシステイン側鎖と分岐点の上流に切断部位とを含むペプチドリンカー分子を介してモジュール（ｃ）と共有結合し、モジュール（ｃ）はモジュール（ｂ）と共有結合し、化合物（ｄ）はジスルフィド結合によりシステイン側鎖と共有結合する（例えば図３の３ａを参照されたい）。
本発明によるコンジュゲートの別の好ましい実施形態では、モジュール及び化合物が以下の配置で互いに結合する：モジュール（ａ）は分岐点としてシステイン側鎖と分岐点の上流に切断部位とを含むペプチドリンカー分子を介してモジュール（ｃ）と共有結合し、モジュール（ｃ）はペプチドリンカー分子を介してモジュール（ｂ）と共有結合し、化合物（ｄ）はジスルフィド結合により分岐点のシステイン側鎖と共有結合する（例えば図３の３ｂを参照されたい）。
モジュール（ａ）とモジュール（ｃ）とを連結させるペプチドリンカー分子における切断部位により、例えば細胞侵入後にモジュール（ａ）をモジュール（ｃ）及びモジュール（ｂ）と分離することが可能になる。切断部位が、化合物（ｄ）が共有結合したペプチドリンカーの分岐点の上流に位置しているため、化合物（ｄ）並びにモジュール（ｃ）及びモジュール（ｂ）をモジュール（ａ）と分離することができる。
別の好ましい実施形態では、化合物（ｄ）がシステイン側鎖とのジスルフィド結合の代わりに酵素切断部位を介して結合する（例えば図３の３ｃを参照されたい）。好ましくは、モジュール（ａ）をエンドソーム又はＴＧＮにおいてコンジュゲートと切り離し、モジュール（ｂ）を、細胞受容体、又は細胞受容体と結合することによりＥＲへの更なる輸送を促進する他の細胞タンパク質に利用可能にする。好ましい実施形態では、フューリン（エンドソーム及びＴＧＮで活性のある）切断部位又は別の前駆タンパク質転換酵素の切断部位を、細胞内で更なる輸送がもはや必要とされないモジュール（複数の場合もある）を切り離すように本発明のペプチドリンカー分子において設計することができる。このような切断は任意の細胞小器官（例えばエンドソーム、ＴＧＮ、ゴルジ体等）で起こすことができ、当業者は標準的な方法を用いて、過度の実験を行うことなく所望の切断部位を含むペプチドリンカー分子を合成することが可能である。
好ましくは、本発明のコンジュゲートの化合物（ｄ）は、システイン側鎖とのジスルフィド結合により共有結合したＤＲＢＤ又はその変異体とのイオン結合により又は疎水性結合により分岐点と非共有結合する。
このため、本発明によるコンジュゲートの好ましい実施形態では、少なくとも１つのモジュール（ａ）と、少なくとも１つのモジュール（ｂ）と、少なくとも１つのモジュール（ｃ）と、少なくとも１つの化合物（ｄ）とが以下の配置で互いに結合する：少なくとも１つのモジュール（ａ）が分岐点としてシステイン側鎖と分岐点の上流に切断部位とを含むペプチドリンカー分子を介して少なくとも１つのモジュール（ｃ）と共有結合し、少なくとも１つのモジュール（ｃ）が少なくとも１つのモジュール（ｂ）と共有結合し、少なくとも１つの化合物（ｄ）がジスルフィド結合によりシステイン側鎖と共有結合したＤＲＢＤとのイオン（静電）結合により分岐点と非共有結合する（例えば図３の３ｄを参照されたい）。
別の好ましい実施形態では、少なくとも２つの化合物（ｄ）が、ジスルフィド結合によりシステイン側鎖と共有結合したＤＲＢＤとのイオン結合により分岐点と非共有結合する。
本発明によるコンジュゲートの別の好ましい実施形態では、例えばモジュール及び化合物が以下の配置又は組合せで互いに結合する：モジュール（ａ）が分岐点としてシステイン側鎖と分岐点の上流に切断部位とを含むペプチドリンカー分子を介してモジュール（ｃ）と共有結合し、モジュール（ｃ）がペプチドリンカー分子を介してモジュール（ｂ）と共有結合し、化合物（ｄ）がジスルフィド結合によりシステイン側鎖と共有結合したＤＲＢＤとのイオン結合により分岐点と非共有結合する（例えば図３の３ｅを参照されたい）。
図１Ａ〜図１Ｄ、図２Ａ及び図２Ｂ、図３の３ａ〜３ｅ、図４、図５、図６Ａ及び図６Ｂ、図７、図８、図９、図１０Ａ及び図１０Ｂ、図１１、図１２、図１３、図１４、図２２、図２３、図２４、図２５、図２６、図２７、図２８、図２９に記載のコンジュゲートは本発明のコンジュゲートの考え得る構成のごく一部しか表さないことを理解されたい。当業者は過度の実験を行うことなく他の構成のコンジュゲートを作製することができ、これらのコンジュゲートも本発明の範囲内に包含される。
本発明のコンジュゲートは、予期せぬ免疫反応のリスクを最小限に抑えるために内因性起源のモジュールを含むのが好ましい。外因性起源のモジュールも本発明のコンジュゲート内で使用することができる。外因性起源のモジュール（複数の場合もある）を本発明のコンジュゲート内で使用する場合、外因性モジュールが、毒性、又は免疫活性化等の他の不要な活性、又は発癌性に関する最小限のリスクを有するのが好ましい。
本発明のコンジュゲートは、細胞の標的化を媒介し、細胞取り込みを容易にし、好ましくはヒト起源である、少なくとも１つのモジュール（モジュール（ａ）と表される）を含む。
基本的には、標的細胞の表面上の１つ又は２つ以上の分子又は構造と結合する高い親和性を有する任意の分子又は構造がモジュール（ａ）として好適であり、好ましくは逆行性の輸送を受けることが可能な小胞コンパートメントへの内部移行を誘起する。代替的には、モジュール（ａ）は標的細胞の外側での（すなわち、使用前のプレインキュベーションにおける、細胞培養培地での、又は生物の血液、髄液、間質液等での、「間接的な標的化アダプタ分子」と本明細書で規定される）分子との結合により間接的にこの標的細胞取り込み機能性を与えることができ、標的細胞が間接的な標的化アダプタ分子を直接認識し、間接的な標的化アダプタ分子は好ましくは逆行性の輸送を受けることが可能な小胞コンパートメントへの内部移行を誘起する。
好ましい実施形態では、二重特異性抗体（例えばダイアボディ又は一本鎖抗体）を、所望の標的細胞上でコンジュゲートのモジュール（ａ）と細胞表面受容体との両方を結合するのに使用する。簡潔にいうと、標的細胞へのコンジュゲートの曝露又は投与前に、二重特異性抗体を二重特異性抗体により認識されるモジュール（ａ）を含むコンジュゲートとともにプレインキュベートする。標的細胞に曝露又は投与すると、二重特異性抗体−コンジュゲート複合体は、二重特異性抗体により認識される細胞表面受容体と結合する。細胞表面受容体との結合の結果として、二重特異性抗体−コンジュゲート複合体が好ましくは小胞コンパートメントへの内部移行を誘起し、それにより逆行性の輸送を開始することができる。別の実施形態では、モジュール（ａ）は所望の標的細胞上で細胞表面受容体と結合する抗体と結合することができる抗体（免疫グロブリン、Ｉｇ）結合ドメインを含み、それにより対象となる細胞に対して本発明のコンジュゲートを間接的に標的化する。別の好ましい実施形態では、モジュール（ａ）は、対象となる細胞に対して本発明のコンジュゲートを間接的に標的化するために、所望の標的細胞上で細胞表面受容体と結合するビオチン化リガンドと結合することができるビオチンアクセプタペプチドを含む。
このため、エンドサイトーシスを用いて細胞に侵入することができ、逆行性の輸送を受けることが可能な小胞コンパートメントへの内部移行を好ましくは誘起する任意のリガンド又は結合粒子を、所望の細胞に対して本発明のコンジュゲートを標的化するのに利用することができるため、本発明は細胞の標的化に関する柔軟なプラットフォームを提供する。実際、このような標的化アプローチが、ウイルスベクターを標的化するのに一般的に使用され、文献に十分に記載されている（例えば［２５］を参照されたい）。また、この間接的な標的化アプローチは、本発明の送達システム若しくはコンジュゲートとともに使用する試薬、又はそれを含むキットの開発に有利である。このため当業者は、対象となる細胞に対して本発明に包含されるコンジュゲートを間接的に標的化するために、過度の実験を行うことなく、モジュール（ａ）と間接的な標的化アダプタ分子との様々な組合せを認識し、使用することができるであろう。
特に好ましい実施形態では、本発明のコンジュゲートは、トランスサイトーシス機能性を直接又は間接的に与えるモジュール（ａ）を含み、これによりコンジュゲートが、組織、腫瘍、内皮細胞等を貫通することができるか、又は組織、腫瘍、内皮細胞等内へと浸透することができる。トランスサイトーシス機能性のためのモジュール（ａ）として使用することができる分子の例としては、アルブミン、オロソムコイド、ＩｇＧ、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロール（ＬＤＬ受容体を介さない）、ゴナドトロフィン、トランスフェリン（トランスフェリン受容体を介さない）、メラノトランスフェリン（ｐ９７、［２６］）、インスリン、ＬＤＬ、ｄＩｇＡ（二量体免疫グロブリン（Ｉｇ）Ａ）、ビタミンＢ１２、ビタミンＤ、ビタミンＡ、鉄、ＨＲＰ（ホースラディッシュペルオキシダーゼ）、フェリチン、サイログロブリン等が挙げられるが、これらに限定されない（総説に関しては［２７］を参照されたい）。代替的に、本発明のコンジュゲートに使用されるトランスサイトーシス機能性を含むモジュール（ａ）として、アルブミン、オロソムコイド、ＩｇＧ、ＬＤＬコレステロール（ＬＤＬ受容体を介さない）、ゴナドトロフィン、トランスフェリン（トランスフェリン受容体を介さない）、メラノトランスフェリン（ｐ９７）、インスリン、ＬＤＬ、ｄＩｇＡ、ビタミンＢ１２、ビタミンＤ、ビタミンＡ、鉄、ＨＲＰ、フェリチン、サイログロブリン等に指向性を有する抗体を使用することができる。
高い効率及び速い動態で任意の細胞に自然に取り込まれる分子全てを、モジュール（ａ）として又は間接的にモジュール（ａ）と結合させるために使用することができる（ただし、該分子は、細胞内の膜状オルガネラ内に内部移行するか又はそこに到達する）。このような分子は、免疫応答又は毒性を誘発するリスクが低いのが好ましい。細胞に取り込まれることが知られているが、或る特定の二次活性、例えば増大した免疫刺激リスクも有する他の分子も、モジュール（ａ）として使用することができる。
好ましくは、本発明のコンジュゲートのモジュール（ａ）、又はモジュール（ａ）が結合した間接的な標的化アダプタ分子は、特異的な細胞の標的化及び細胞取り込みを可能にする、引き起こす、及び／又はもたらす細胞表面マーカーのリガンドを含む。好ましくは、細胞表面マーカーの上記リガンドは、好ましくはヒト起源の細胞表面受容体リガンド、抗体、糖、脂質又はナノ粒子である。
細胞表面受容体リガンドが、成長因子、自己分泌型運動因子（ＡＭＦ）、リポタンパク質、トランスフェリン、表面結合レクチン、ガレクチン、ｃ型レクチン、毒素、Ｗｎｔ関連蛋白質又はペプチド、アミロイド前駆体蛋白質（ＡＰＰ）、アポリポタンパク質Ａ〜Ｖ、その断片、及びその変異体からなる群から選択されるリガンドであるのが特に好ましい。
好ましくは、細胞表面受容体リガンドは、ＥＧＦ、ＶＥＧＦ、ＢＭＰ、ＦＧＦ、Ｇ−ＣＳＦ、ＧＭ−ＣＳＦ、ＨＧＦ、ＧＤＦ、ＩＧＦ、ＮＧＦ、ＴＧＦ、ＰＧＦ及びＰＤＧＦからなる群から選択される成長因子である。
好ましい実施形態では、細胞表面受容体リガンドは、自己分泌型運動因子（ＡＭＦ、グルコースリン酸イソメラーゼ（ＰＧＩ）としても知られる）である。ＡＭＦ、又はＡＭＦ受容体と結合し、その内部移行を誘起する他のペプチド、タンパク質及び小分子は、本発明の好ましい細胞表面受容体リガンドである。好ましくは、本発明のコンジュゲートに使用されるＡＭＦペプチドは、配列番号１０８（完全長ヒトＡＭＦ）を含むアミノ酸配列、又はその断片若しくは変異体を含む。別の実施形態では、本発明のコンジュゲートに使用されるＡＭＦペプチドは、配列番号１０９（完全長マウスＡＭＦ）を含むアミノ酸配列、又はその断片若しくは変異体を含む。別の実施形態では、本発明のコンジュゲートに使用されるＡＭＦペプチドは、配列番号３１１（完全長ヒトＡＭＦ）を含むアミノ酸配列、又はその断片若しくは変異体を含む。
別の好ましい実施形態では、細胞表面受容体リガンドは、スルファターゼ修飾因子（ＳＵＭＦ）である。ＳＵＭＦ、又はＳＵＭＦ受容体と結合し、その内部移行を誘起する他のペプチド、タンパク質及び小分子が、本発明の好ましい細胞表面受容体リガンドである。好ましくは、本発明のコンジュゲートに使用されるＳＵＭＦペプチド又はタンパク質は、ヒトＳＵＭＦ１タンパク質（配列番号１１０、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ／Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ Ｑ８ＮＢＫ３［２８］）を含むアミノ酸配列、又はその断片若しくは（正：or）変異体を含む。
好ましくは、細胞表面リガンドは、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）受容体／スカベンジャ受容体ファミリーリポタンパク質、低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）受容体ファミリーリポタンパク質、及びアポリポタンパク質Ａ〜Ｖ（Nilsson et al., J Biol Chem. 20080 283(38): 25920-7（２００８年７月３日に電子出版された））からなる群から選択されるリポタンパク質である。
好ましくは、細胞表面リガンドは、THRPPMWSPVWP（配列番号１１１、［２９］及び米国特許第６７４３８９３号）、GHKVKRPKG（配列番号１１２；［３０］及び国際公開第２００３／０５０２３８号）、及びHAIYPRH（配列番号１１３；［２９］）からなる群から選択されるトランスフェリン受容体（ＴｆＲ）結合ペプチドである。
好ましくは、細胞表面リガンドは、可溶性レクチン、コレクチン及びインテレクチン（ＩＴＬＮ）からなる群から選択されるレクチンである。
好ましくは、細胞表面リガンドは、ＬＧＡＬＳ１、ＬＧＡＬＳ２、ＬＧＡＬＳ３、ＬＧＡＬＳ４、ＬＧＡＬＳ５、ＬＧＡＬＳ６、ＬＧＡＬＳ７、ＬＧＡＬＳ８、ＬＧＡＬＳ９、ＬＧＡＬＳ１０、ＬＧＡＬＳ１１、ＬＧＡＬＳ１２及びＬＧＡＬＳ１３からなる群から選択されるガレクチンである。
好ましくは、細胞表面リガンドは、細菌毒素及び植物毒素からなる群から選択される毒素である。好ましい実施形態では、本発明のコンジュゲートのモジュール（ａ）は、毒性が低下した又は非毒性の毒素タンパク質又はペプチド、毒性が低下した又は非毒性のＡ／Ｂ型毒素タンパク質又はペプチド、毒性が低下した又は非毒性のＡ／Ｂ５型毒素タンパク質又はペプチド、毒性が低下した又は非毒性のＡ／Ｂ型毒素サブユニット、毒性が低下した又は非毒性のＡ／Ｂ５型毒素サブユニット、毒性が低下した又は非毒性のＡ／Ｂ型ホロトキシン、毒性が低下した又は非毒性のＡ／Ｂ５型ホロトキシン、Ａ／Ｂ型毒素Ｂサブユニット、Ａ／Ｂ５型毒素Ｂ−サブユニット、非毒性のリシンホロトキシン、リシンにおいて、ＡサブユニットがＲ１８０Ｈ突然変異を有する非毒性のリシンホロトキシン（配列番号１）、毒性が低下した又は非毒性の突然変異型リシンホロトキシン、リシン毒素Ｂ−サブユニット（ＲＴＢ）、リシン毒素Ｂ−サブユニットペプチド、コレラ毒素（ＣＴ）Ｂ−サブユニット（ＣＴＢ）、コレラ毒素Ｂ−サブユニットペプチド、非毒性の志賀ホロトキシン、非毒性のＳｔｘ１ａ志賀ホロトキシン、非毒性のＳｔｘ１ｂ（ＶＴ１ｂ）志賀ホロトキシン、非毒性のＳｔｘ１ｃ（ＶＴ１ｃ）志賀ホロトキシン、非毒性のＳｔｘ１ｄ（ＶＴ１ｄ）志賀ホロトキシン、非毒性のＳｔｘ２ａ（ＶＴ２ａ）志賀ホロトキシン、非毒性のＳｔｘ２ｂ（ＶＴ２ｂ）志賀ホロトキシン、非毒性のＳｔｘ２ｃ（ＶＴ２ｃ）志賀ホロトキシン、非毒性のＳｔｘ２ｄ（ＶＴ２ｄ）志賀ホロトキシン、非毒性のＳｔｘ２ｅ（ＶＴ２ｅ）志賀ホロトキシン、非毒性のＳｔｘ２ｆ（ＶＴ２ｆ）志賀ホロトキシン、非毒性のＳｔｘ２ｇ（ＶＴ２ｇ）志賀ホロトキシン、毒性が低下した又は非毒性の突然変異型志賀ホロトキシン、毒性が低下した又は非毒性の突然変異型Ｓｔｘ１ａ志賀ホロトキシン、毒性が低下した又は非毒性の突然変異型Ｓｔｘ１ｂ（ＶＴ１ｂ）志賀ホロトキシン、毒性が低下した又は非毒性の突然変異型Ｓｔｘ１ｃ（ＶＴ１ｃ）志賀ホロトキシン、毒性が低下した又は非毒性の突然変異型Ｓｔｘ１ｄ（ＶＴ１ｄ）志賀ホロトキシン、毒性が低下した又は非毒性の突然変異型Ｓｔｘ２ａ（ＶＴ２ａ）志賀ホロトキシン、毒性が低下した又は非毒性の突然変異型Ｓｔｘ２ｂ（ＶＴ２ｂ）志賀ホロトキシン、毒性が低下した又は非毒性の突然変異型Ｓｔｘ２ｃ（ＶＴ２ｃ）志賀ホロトキシン、毒性が低下した又は非毒性の突然変異型Ｓｔｘ２ｄ（ＶＴ２ｄ）志賀ホロトキシン、毒性が低下した又は非毒性の突然変異型Ｓｔｘ２ｅ（ＶＴ２ｅ）志賀ホロトキシン、毒性が低下した又は非毒性の突然変異型Ｓｔｘ２ｆ（ＶＴ２ｆ）志賀ホロトキシン、毒性が低下した又は非毒性の突然変異型Ｓｔｘ２ｇ（ＶＴ２ｇ）志賀ホロトキシン、志賀毒素（ＳＴ）Ｂ−サブユニット（ＳＴＢ）、Ｓｔｘ１ａ志賀毒素Ｂ−サブユニット、Ｓｔｘ１ｂ（ＶＴ１ｂ）志賀毒素Ｂ−サブユニット、Ｓｔｘ１ｃ（ＶＴ１ｃ）志賀毒素Ｂ−サブユニット、Ｓｔｘ１ｄ（ＶＴ１ｄ）志賀毒素Ｂ−サブユニット、Ｓｔｘ２ａ（ＶＴ２ａ）志賀毒素Ｂ−サブユニット、Ｓｔｘ２ｂ（ＶＴ２ｂ）志賀毒素Ｂ−サブユニット、Ｓｔｘ２ｃ（ＶＴ２ｃ）志賀毒素Ｂ−サブユニット、Ｓｔｘ２ｄ（ＶＴ２ｄ）志賀毒素Ｂ−サブユニット、Ｓｔｘ２ｅ（ＶＴ２ｅ）志賀毒素Ｂ−サブユニット、Ｓｔｘ２ｆ（ＶＴ２ｆ）志賀毒素Ｂ−サブユニット、Ｓｔｘ２ｇ（ＶＴ２ｇ）志賀毒素Ｂ−サブユニット、志賀毒素Ｂ−サブユニットペプチド、Ｓｔｘ１ａ志賀毒素Ｂ−サブユニットペプチド、Ｓｔｘ１ｂ（ＶＴ１ｂ）志賀毒素Ｂ−サブユニットペプチド、Ｓｔｘ１ｃ（ＶＴ１ｃ）志賀毒素Ｂ−サブユニットペプチド、Ｓｔｘ１ｄ（ＶＴ１ｄ）志賀毒素Ｂ−サブユニットペプチド、Ｓｔｘ２ａ（ＶＴ２ａ）志賀毒素Ｂ−サブユニットペプチド、Ｓｔｘ２ｂ（ＶＴ２ｂ）志賀毒素Ｂ−サブユニットペプチド、Ｓｔｘ２ｃ（ＶＴ２ｃ）志賀毒素Ｂ−サブユニットペプチド、Ｓｔｘ２ｄ（ＶＴ２ｄ）志賀毒素Ｂ−サブユニットペプチド、Ｓｔｘ２ｅ（ＶＴ２ｅ）志賀毒素Ｂ−サブユニットペプチド、Ｓｔｘ２ｆ（ＶＴ２ｆ）志賀毒素Ｂ−サブユニットペプチド、Ｓｔｘ２ｇ（ＶＴ２ｇ）志賀毒素Ｂ−サブユニットペプチド、大腸菌易熱性エンテロトキシン（ＬＴ）Ｂ−サブユニット、ＬＴ−ＩＩａ Ｂ−サブユニット、ＬＴ−ＩＩｂ Ｂ−サブユニット、アブリン−ａ Ｂ−サブユニット、アブリン−ｂ Ｂ−サブユニット、アブリン−ｃ Ｂ−サブユニット、アブリン−ｄ Ｂ−サブユニット、百日咳毒素Ｂ−サブユニット、モデシンＢ−サブユニット、ボルケンシンＢ−サブユニット、ビスキュミンＢ−サブユニット、緑膿菌外毒素ＡドメインＩＡ、大腸菌サブチラーゼ細胞毒素Ｂ−サブユニット、破傷風毒素Ｃ−断片、毒性が低下した又は非毒性のハイブリッドＡＢ毒素、毒性が低下した又は非毒性のハイブリッドリシン−アブリン毒素、毒性が低下した又は非毒性のハイブリッドリシンＡ−サブユニット（ＲＴＡ）−アブリンＢ−サブユニット（ＡＢ−Ｂ）毒素、毒性が低下した又は非毒性のハイブリッドアブリンＡ−サブユニット（ＡＢ−Ａ）−リシンＢ−サブユニット（ＲＴＢ）、毒性が低下した又は非毒性のハイブリッドＡＢ５毒素、毒性が低下した又は非毒性のハイブリッドＬＴ−ＣＴ毒素、毒性が低下した又は非毒性のハイブリッドＡ１（ＬＴ１）−Ａ２（ＣＴ）−Ｂ５（ＣＴ）毒素、毒性が低下した又は非毒性のハイブリッドＳＬＴ−ＳＴ毒素、及び毒性が低下した又は非毒性のハイブリッドＡ１（ＳＬＴ）−Ａ２（ＳＴ）−Ｂ５（ＳＴ）毒素からなる群から選択される毒素タンパク質又はペプチドを含むか又はそれらからなる。好ましくは、本発明のコンジュゲートに使用される毒素タンパク質又はペプチドは、シグナルペプチドを欠いている。
本発明のコンジュゲートの１つ又は複数のモジュールが志賀毒素タンパク質、ペプチド、サブユニット、サブユニットペプチド又はホロトキシンを含む、好ましい実施形態では、志賀毒素は、Ｓｔｘ１タイプ又はＳｔｘ２タイプから選択され得る。Ｓｔｘ１志賀毒素には４つのサブタイプが存在する：志賀赤痢菌（Shigella dysenteriae：Ａ群赤痢菌）又はソンネ赤痢菌（Shigellasonnei：Ｄ郡赤痢菌）由来の「真性」志賀毒素であるＳｔｘ１ａ、並びに３つの密接に関連する「志賀様毒素Ｉ」（ＳＬＴ−Ｉ、「ベロ毒素」（ＶＴ）とも称される）である大腸菌由来の志賀毒素サブタイプＳｔｘ１ｂ（ＶＴ１ｂ）、Ｓｔｘ１ｃ（ＶＴ１ｃ）及びＳｔｘ１ｄ（ＶＴ１ｄ）。Ｓｔｘ２志賀毒素には７つのサブタイプが存在し、それらは全て、大腸菌由来の密接に関連する「志賀様毒素ＩＩ」（「ＳＬＴ−ＩＩ」又は「ＶＴ２」）志賀毒素であり、Ｓｔｘ２ａ（ＶＴ２ａ）、Ｓｔｘ２ｂ（ＶＴ２ｂ）、Ｓｔｘ２ｃ（ＶＴ２ｃ）、Ｓｔｘ２ｄ（ＶＴ２ｄ）、Ｓｔｘ２ｅ（ＶＴ２ｅ）、Ｓｔｘ２ｆ（ＶＴ２ｆ）及びＳｔｘ２ｇ（ＶＴ２ｇ）と指定される。志賀毒素は、志賀ホロトキシンがＡサブユニット（Ａ及びＡ２を含む）と、Ｂサブユニットとを含むことを意味するＡ／Ｂ毒素である。
好ましくは、本発明のコンジュゲートが志賀毒素タンパク質、ペプチド、サブユニット、サブユニットペプチド又はホロトキシンを含むか、それらを含有するか、又はそれらからなる１つ又は複数のモジュールを含む場合、志賀毒素は、配列番号１１９（Ｓｔｘ１ａ Ｂサブユニット）、配列番号１２０（Ｓｔｘ１ｂ Ｂサブユニット、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＰ＿２８８６７２．１）、配列番号１２１（Ｓｔｘ１ｃ Ｂサブユニット、ＧｅｎＢａｎｋ：ＡＢＥ０２５８８．１）、配列番号１２２（Ｓｔｘ１ｄ Ｂサブユニット、ＧｅｎＢａｎｋ：ＡＡＯ１９４７６．１）、配列番号１２３（Ｓｔｘ２ａ Ｂサブユニット、ＧｅｎＢａｎｋ：ＡＡＧ５５５８８．１）、配列番号１２４（Ｓｔｘ２ｂ Ｂサブユニット、ＧｅｎＢａｎｋ：ＢＡＢ８２９９３．１）、配列番号１２５（Ｓｔｘ２ｃ Ｂサブユニット、参照株、ＧｅｎＢａｎｋ：ＣＡＣ０５５６６．１）、配列番号１２６（Ｓｔｘ２ｃ Ｂサブユニット、亜型変異型、ＮＣＢＩ参照配列：ＹＰ＿００３０７８５９５．１）、配列番号１２７（Ｓｔｘ２ｄ Ｂサブユニット、参照株、ＧｅｎＢａｎｋ：ＡＡＭ８８３１３．２）、配列番号１２８（Ｓｔｘ２ｄ Ｂサブユニット、変異株１、ＧｅｎＢａｎｋ：ＡＡＮ７７０５６．１）、配列番号１２９（Ｓｔｘ２ｄ Ｂサブユニット、変異株２、ＧｅｎＢａｎｋ：ＡＡＮ７７０６４．１）、配列番号２２７（Ｓｔｘ２ｄ Ｂサブユニット、変異株３、ＧｅｎＢａｎｋ：ＡＤＶ１６３８４．１）、配列番号２２８（Ｓｔｘ２ｅ Ｂサブユニット、ＧｅｎＢａｎｋ：ＡＡＱ６３６３９．１）、配列番号２２９（Ｓｔｘ２ｆ Ｂサブユニット、参照株、ＧｅｎＢａｎｋ：ＣＡＣ０５５６１．１）、配列番号２３０（Ｓｔｘ２ｆ Ｂサブユニット、変異株１、ＧｅｎＢａｎｋ：ＢＡＨ８６７６０．１）、変異株２）、配列番号２３１（Ｓｔｘ２ｇ Ｂサブユニット、ＧｅｎＢａｎｋ：ＡＤＮ６４２４０．１）、配列番号１５７（Ｓｔｘ１ａ Ａ１サブユニットペプチド、ＧｅｎＢａｎｋ：ＡＡＦ２８１２１．１）、配列番号１５８（Ｓｔｘ１ｂ Ａ１サブユニットペプチド、参照株、Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ：Ｐ０８０２６．１）、配列番号２３２（Ｓｔｘ１ｂ Ａ１サブユニットペプチド、変異株、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＰ＿２８８６７３．１）、配列番号２３３（Ｓｔｘ１ｃ Ａ１サブユニットペプチド、ＧｅｎＢａｎｋ：ＡＢＥ０２５８７．１）、配列番号２３４（Ｓｔｘ１ｄ Ａ１サブユニットペプチド、ＧｅｎＢａｎｋ：ＡＡＯ１９４７５．１）、配列番号２３５（Ｓｔｘ２ａ Ａ１サブユニットペプチド、ＧｅｎＢａｎｋ：ＡＡＧ５５５８７．１）、配列番号２３６（Ｓｔｘ２ｂ Ａ１サブユニットペプチド、Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ：Ｑ９Ｓ５Ｊ３）、配列番号２３７（Ｓｔｘ２ｃ Ａ１サブユニットペプチド、参照株、ＧｅｎＢａｎｋ：ＡＤＦ５６０３４．１）、配列番号２３８（Ｓｔｘ２ｃ Ａ１サブユニットペプチド、変異株１、ＧｅｎＢａｎｋ：ＣＣＡ６５４２８．１）、配列番号２３９（Ｓｔｘ２ｃ Ａ１サブユニットペプチド、変異株２、ＧｅｎＢａｎｋ：ＣＣＡ６５４３０．１）、配列番号２４０（Ｓｔｘ２ｄ Ａ１サブユニットペプチド、参照株、ＧｅｎＢａｎｋ：ＡＡＮ７７０５９．１）、配列番号２４１（Ｓｔｘ２ｄ Ａ１サブユニットペプチド、変異株１、ＧｅｎＢａｎｋ：ＡＡＮ７７０６３．１）、配列番号２４２（Ｓｔｘ２ｄ Ａ１サブユニットペプチド、変異株２、ＧｅｎＢａｎｋ：ＡＡＮ７７０５７．１）、配列番号２４３（Ｓｔｘ２ｄ Ａ１サブユニットペプチド、変異株３、ＧｅｎＢａｎｋ：ＡＡＮ７７０６５．１）、配列番号２４４（Ｓｔｘ２ｄ Ａ１サブユニットペプチド、変異株４、ＧｅｎＢａｎｋ：ＡＡＮ７７０６１．１）、配列番号２４５（Ｓｔｘ２ｄ Ａ１サブユニットペプチド、変異株５、ＧｅｎＢａｎｋ：ＣＡＸ４５７０６．１）、配列番号２４６（Ｓｔｘ２ｅ Ａ１サブユニットペプチド、参照株、ＧｅｎＢａｎｋ：ＡＡＱ６３６３８．１）、配列番号２４７（Ｓｔｘ２ｅ Ａ１サブユニットペプチド、変異株１、ＧｅｎＢａｎｋ：ＣＡＸ５１７１０．１）、配列番号２４８（Ｓｔｘ２ｅ Ａ１サブユニットペプチド、変異株２、ＧｅｎＢａｎｋ：ＣＡＸ４５７２４．１）、配列番号２４９（Ｓｔｘ２ｅ Ａ１サブユニットペプチド、変異株３、ＧｅｎＢａｎｋ：ＣＡＸ４５７１４．１）、配列番号２５０（Ｓｔｘ２ｅ Ａ１サブユニットペプチド、変異株４、ＧｅｎＢａｎｋ：ＣＡＸ４５７０２．１）、配列番号２５１（Ｓｔｘ２ｅ Ａ１サブユニットペプチド、変異株５、ＧｅｎＢａｎｋ：ＣＡＸ５１７１４．１）、配列番号２５２（Ｓｔｘ２ｆ Ａ１サブユニットペプチド、参照株、ＧｅｎＢａｎｋ：ＣＡＣ０５５６０．１）、配列番号２５３（Ｓｔｘ２ｆ Ａ１サブユニットペプチド、変異株、ＧｅｎＢａｎｋ：ＢＡＨ８６７５９．１）、配列番号２５４（Ｓｔｘ２ｇ Ａ１サブユニットペプチド、参照株、ＧｅｎＢａｎｋ：ＡＤＮ６４２３９．１）、配列番号２５５（Ｓｔｘ２ｇ Ａ１サブユニットペプチド、変異株１、ＧｅｎＢａｎｋ：ＡＤＮ３４７４６．１）、配列番号２５６（Ｓｔｘ２ Ａ１サブユニットペプチド、ＧｅｎＢａｎｋ：ＡＡＭ２２２５６．１）、配列番号１６２（Ｓｔｘ１ａ Ａサブユニット、ＧｅｎＢａｎｋ：ＡＡＦ２８１２１．１）、配列番号１６３（Ｓｔｘ１ｂ Ａサブユニット、参照株、Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ：Ｐ０８０２６．１）、配列番号１６４（Ｓｔｘ１ｂ Ａサブユニット、変異株、ＮＣＢＩ参照配列：ＮＰ＿２８８６７３．１）、配列番号１６５（Ｓｔｘ１ｃ Ａサブユニット、ＧｅｎＢａｎｋ：ＡＢＥ０２５８７．１）、配列番号１６６（Ｓｔｘ１ｄ Ａサブユニット、ＧｅｎＢａｎｋ：ＡＡＯ１９４７５．１）、配列番号２５７（Ｓｔｘ２ａ Ａサブユニット、ＧｅｎＢａｎｋ：ＡＡＧ５５５８７．１）、配列番号２５８（Ｓｔｘ２ｂ Ａサブユニット、Ｓｗｉｓｓ−Ｐｒｏｔ：Ｑ９Ｓ５Ｊ３）、配列番号２５９（Ｓｔｘ２ｃ Ａサブユニット、参照株、ＧｅｎＢａｎｋ：ＡＤＦ５６０３４．１）、配列番号２６０（Ｓｔｘ２ｃ Ａサブユニット、変異株１、ＧｅｎＢａｎｋ：ＣＣＡ６５４２８．１）、配列番号２６１（Ｓｔｘ２ｃ Ａサブユニット、変異株２、ＧｅｎＢａｎｋ：ＣＣＡ６５４３０．１）、配列番号２６２（Ｓｔｘ２ｄ Ａサブユニット、参照株、ＧｅｎＢａｎｋ：ＡＡＮ７７０５９．１）、配列番号２６３（Ｓｔｘ２ｄ Ａサブユニット、変異株１、ＧｅｎＢａｎｋ：ＡＡＮ７７０６３．１）、配列番号２６４（Ｓｔｘ２ｄ Ａサブユニット、変異株２、ＧｅｎＢａｎｋ：ＡＡＮ７７０５７．１）、配列番号２６５（Ｓｔｘ２ｄ Ａサブユニット、変異株３、ＧｅｎＢａｎｋ：ＡＡＮ７７０６５．１）、配列番号２６６（Ｓｔｘ２ｄ Ａサブユニット、変異株４、ＧｅｎＢａｎｋ：ＡＡＮ７７０６１．１）、配列番号２６７（Ｓｔｘ２ｄ Ａサブユニット、変異株５、ＧｅｎＢａｎｋ：ＣＡＸ４５７０６．１）、配列番号２６８（Ｓｔｘ２ｅ Ａサブユニット、参照株、ＧｅｎＢａｎｋ：ＡＡＱ６３６３８．１）、配列番号２６９（Ｓｔｘ２ｅ Ａサブユニット、変異株１、ＧｅｎＢａｎｋ：ＣＡＸ５１７１０．１）、配列番号２７０（Ｓｔｘ２ｅ Ａサブユニット、変異株２、ＧｅｎＢａｎｋ：ＣＡＸ４５７２４．１）、配列番号２７１（Ｓｔｘ２ｅ Ａサブユニット、変異株３、ＧｅｎＢａｎｋ：ＣＡＸ４５７１４．１）、配列番号２７２（Ｓｔｘ２ｅ Ａサブユニット、変異株４、ＧｅｎＢａｎｋ：ＣＡＸ４５７０２．１）、配列番号２７３（Ｓｔｘ２ｅ Ａサブユニット、変異株５、ＧｅｎＢａｎｋ：ＣＡＸ５１７１４．１）、配列番号２７４（Ｓｔｘ２ｆ Ａサブユニット、参照株、ＧｅｎＢａｎｋ：ＣＡＣ０５５６０．１）、配列番号２７５（Ｓｔｘ２ｆ Ａサブユニット、変異株１、ＧｅｎＢａｎｋ：ＢＡＨ８６７５９．１）、配列番号２７６（Ｓｔｘ２ｆ Ａサブユニット、変異株２、ＧｅｎＢａｎｋ：ＢＡＥ７９４８３．１）、配列番号２７７（Ｓｔｘ２ｇ Ａサブユニット、参照株、ＧｅｎＢａｎｋ：ＡＤＮ６４２３９．１）、配列番号２７８（Ｓｔｘ２ｇ Ａサブユニット、変異株１、ＧｅｎＢａｎｋ：ＡＤＮ３４７４６．１）、及び配列番号２７９（Ｓｔｘ２ Ａサブユニット、ＧｅｎＢａｎｋ：ＡＡＭ２２２５６．１）からなる群から選択される少なくとも１つのアミノ酸配列を含むか、それらから本質的になるか、又はそれらからなる。
特定の実施形態では、本発明のコンジュゲートは、非毒性の又は毒性が低下したホロトキシン、毒素、又はハイブリッドタンパク質若しくはペプチドを含むか、それらから本質的になるか、又はそれらからなるモジュール（ａ）を含む。好ましい実施形態では、非毒性の又は毒性が低下したホロトキシン、毒素、又はハイブリッドタンパク質若しくはペプチドは、野生型のホロトキシン、毒素、又はハイブリッドタンパク質若しくはペプチドと比較して毒性が低下した又は非毒性の突然変異ホロトキシン、突然変異毒素、又は突然変異ハイブリッドタンパク質若しくはペプチドをもたらすアミノ酸の欠失、置換、又は挿入を含む。
好ましい実施形態では、モジュール（ａ）は、リシン毒素Ａ１−サブユニット（配列番号１、Ｒ１８０Ｈ置換を含むリシン毒素Ａ）の非毒性の又は毒性が低下したタンパク質又はペプチドを含むホロトキシン又はハイブリッド毒素を含むか又はそれからなる。別の好ましい実施形態では、モジュール（ａ）は、Ｇ２４７Ｗ置換、Ｓ２５０Ｐ置換、Ｇ２４７Ｑ置換、Ｗ２４６Ｒ置換、Ｅ２１２Ｄ置換、Ｅ２１２Ｋ置換、Ｉ２８７Ｒ置換（Frankel et al., Mol Cell Biol. 1989. 9(2):415-20）、Ｒ２１５Ｑ置換、Ｅ２１２Ｑ置換、Ｙ１１５Ｓ置換、Ｙ１５８Ｓ置換（Kim and Robertus, Protein Eng. 1992 Dec;5(8):775-9）、アミノ酸１１０〜１１５の欠失（ＤＶＴＮＡＹ、リシン−Δ１１０〜１１５、May et al., EMBO J. 1989. 8(1):301-8）、又はＹ１１５Ａ／Ｖ１１１Ｍ二重置換（ＲｉＶａｘ、Vitetta et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2006 Feb14;103(7):2268-73.（２００６年２月３日に電子出版された））を含む、毒性が低下した又は非毒性の突然変異リシン毒素Ａ１−サブユニットを含むホロトキシン又はハイブリッド毒素を含むか又はそれからなり、ここで突然変異リシン毒素Ａ１−サブユニットのアミノ酸置換又は欠失の数字的位置は、シグナルペプチドを含む完全長リシンアミノ酸配列を含むＵｎｉｐｒｏｔ配列Ｐ０２８７９に基づくものである。リシン毒素Ａ−サブユニットにおける突然変異の位置を特定するのに本明細書で使用される参照配列（すなわちＵｎｉｐｒｏｔ配列Ｐ０２８７９）が、シグナルペプチド（Ｕｎｉｐｒｏｔ Ｐ０２８７９のアミノ酸１〜２５）を含む一方で、本発明のモジュール（ａ）のホロトキシン又はハイブリッド毒素に使用される突然変異リシン毒素Ａ１−サブユニットタンパク質又はペプチドは、このシグナルペプチドを欠いているのが好ましい。
別の好ましい実施形態では、モジュール（ａ）は、緑膿菌外毒素Ａの非毒性の又は毒性が低下したタンパク質又はペプチドを含むホロトキシン又はハイブリッド毒素を含むか又はそれからなる（http://www.uniprot.org/uniprot/P11439、シグナルペプチド配列を欠いたｓｐ｜Ｐ１１４３９｜２６〜６３８）。好ましくは、モジュール（ａ）は、配列番号１１４のアミノ酸１〜６１３からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか又はそれからなる非毒性の又は毒性が低下したホロトキシン又はハイブリッド毒素（シグナルペプチドを欠いた緑膿菌ホロトキシン外毒素Ａ）、及びＤ５９９Ｃ置換又はＥ５５３Ｄ置換を含む毒性が低下した又は非毒性の突然変異緑膿菌外毒素Ａを含むか又はそれらからなる（それぞれBenhar et al., J Biol Chem. 1994. 269(18):13398-404、及びDouglas and Collier, J Bacteriol. 1987.169(11):4967-71、及びＰ１１４３９（ＴＯＸＡ＿ＰＳＥＡＥ）を参照されたい）。本発明のホロトキシン又はハイブリッド毒素のモジュール（ａ）に使用される非毒性の又は毒性が低下した緑膿菌外毒素Ａタンパク質又はペプチドはシグナルペプチドを欠いているのが好ましい。
更に別の実施形態では、モジュール（ａ）は、配列番号１１５若しくは配列番号１１６によるアミノ酸配列を含むか若しくはそれらからなるリシン毒素Ｂ−サブユニットタンパク質若しくはペプチド、又は国際公開第２００８／１５７２６３号に記載される組み換えによって生成されるリシン毒素Ｂ−サブユニット；配列番号１１７又は配列番号１１８によるアミノ酸配列を含むか又はそれらからなるコレラ毒素Ｂ−サブユニットタンパク質又はペプチド；配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号２２７、配列番号２２８、配列番号２２９、配列番号２３０、配列番号２３１によるアミノ酸配列を含むか又はそれからなる志賀毒素（Ｓｔｘ）Ｂ−サブユニットタンパク質又はペプチド、その断片、又はその変異体；配列番号１３０又は配列番号１３１によるアミノ酸配列を含むか又はそれらからなるＬＴ−Ｂ Ｂ−サブユニットタンパク質又はペプチド；配列番号１３２によるアミノ酸配列を含むか又はそれからなるＬＴ−ＩＩａ Ｂ−サブユニットタンパク質又はペプチド；配列番号１３３によるアミノ酸配列を含むか又はそれからなるＬＴ−ＩＩｂ Ｂ−サブユニットタンパク質又はペプチド；配列番号１３４によるアミノ酸配列、配列番号１３５のアミノ酸２６２〜５２８（アブリンａ毒素）、配列番号１３６のアミノ酸２６１〜５２７（アブリンｂ毒素）、配列番号１３７のアミノ酸２９６〜５６２（アブリンｃ毒素）、又は配列番号１３８のアミノ酸２６２〜５２８（アブリンｄ毒素）を含むか又はそれらからなるアブリン毒素Ｂ−サブユニットタンパク質又はペプチド；配列番号１３９のアミノ酸配列を含むＳ２タンパク質（百日咳毒素サブユニット２（ＰＴＸ Ｓ２）；http://www.uniprot.org/uniprot/P04978）、配列番号１４０のアミノ酸配列を含むＳ３タンパク質（百日咳毒素サブユニット３（ＰＴＸ Ｓ３）、http://www.uniprot.org/uniprot/P04979）、それぞれ配列番号１４１のアミノ酸配列を含む２つのＳ４タンパク質（百日咳毒素サブユニット４（ＰＴＸ Ｓ４）、http://www.uniprot.org/uniprot/P0A3R5）、及び配列番号１４２のアミノ酸配列を含むＳ５タンパク質（百日咳毒素サブユニット５（ＰＴＸ Ｓ５）、http://www.uniprot.org/uniprot/P04981）を含むか又はそれらからなる百日咳毒素Ｂ−サブユニット；配列番号１４３、配列番号１４４、又は配列番号１４５のアミノ酸配列を含むか又はそれらからなる大腸菌サブチラーゼ細胞毒素Ｂ−サブユニット；配列番号１４６のアミノ酸配列を含むか又はそれからなるボルケンシン毒素Ｂ−サブユニット（Chambery et al., Eur J Biochem. 2004. 271(1):108-17）；配列番号１４７のアミノ酸配列を含むか又はそれからなるビスキュミンＢ−サブユニット（http://www.uniprot.org/uniprot/P81446）；配列番号１４８及び配列番号１４９のアミノ酸配列を含むか又はそれらからなる破傷風毒素Ｃ−断片；配列番号１１４のアミノ酸１〜２５２を含むか又はそれからなる緑膿菌外毒素ＡドメインＩＡ、その断片、及びその変異体からなる群から選択される毒素タンパク質又はペプチドを含むか、それらから本質的になるか、又はそれらからなる。
好ましくは、本発明のコンジュゲートは、大腸菌サブチラーゼ細胞毒素（ＳｕｂＡＢ）を含む少なくとも１つのモジュール（ａ）を含む。ＳｕｂＡＢは、ＥＲにおけるその効果、すなわちＤＡＲＥペイロード、すなわち少なくとも１つの化合物（ｄ）をＥＲに送達するのに利用することができる特徴を示す。ＳｕｂＡＢと、第２のモジュール（ｃ）、例えばＣｏｘ２又はＳｇｋ１とを組み合わせることで、サイトゾルへの輸送が促進される。大腸菌ＳｕｂＡＢ毒素のアミノ酸配列が公開されている（http://www.uniprot.org/uniprot/?query=subtilase+cytotoxin&sort=score、Ｂサブユニット：http://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/ABI06311.1、及びＡサブユニット：http://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/ABI06310.1を参照されたい）。
好ましくは、本発明のコンジュゲートは、破傷風毒素Ｃ−断片を含む少なくとも１つのモジュール（ａ）を含む。破傷風毒素Ｃ−断片は、重鎖のＣ末端断片（断片Ｃ又はＨＣ）であり、他の毒素のＢ−サブユニットと機能が類似している。破傷風毒素Ｃ−断片は、細胞との結合を促進し、ニューロンにおける輸送を逆行させる。
別の実施形態では、本発明のコンジュゲートのモジュール（ａ）又は（モジュール（ａ）＋モジュール（ｂ）＋モジュール（ｃ））タンパク質又はペプチドは、毒性が低下した又は非毒性のハイブリッド毒素タンパク質又はペプチドを含むか又はそれからなる。好ましくは、毒性が低下した又は非毒性のハイブリッド毒素タンパク質又はペプチドは、それぞれ少なくとも２つの異なる毒素由来の毒性が低下した又は非毒性のＡ−サブユニットとＢ−サブユニットとを含む。ＡＢ毒素の場合、１つのＡＢ毒素由来の毒性が低下した又は非毒性のＡ−サブユニットを第２のＡＢ毒素由来のＢ−サブユニットと組み合わせることにより、毒性が低下した又は非毒性のハイブリッドＡＢ毒素タンパク質又はペプチドが得られる。本発明のコンジュゲートに使用するのに好ましいＡＢ毒素には、リシン、アブリンａ、アブリンｂ、アブリンｃ、アブリンｄ、モデシン、ビスキュミン、ボルケンシン等が含まれる。代替的に、１つのＡＢ５毒素由来の毒性が低下した又は非毒性のＡ−サブユニットを第２のＡＢ５毒素由来のＢ５−サブユニットと組み合わせることにより、毒性が低下した又は非毒性のハイブリッドＡＢ５毒素タンパク質又はペプチドが得られる。本発明のコンジュゲートに使用するのに好ましいＡＢ５毒素には、コレラ毒素、志賀毒素、志賀様毒素、大腸菌易熱性エンテロトキシン、百日咳毒素等が含まれる。好ましくは、ハイブリッドＡＢ５毒素タンパク質又はペプチドは、非毒性のＡ２−サブユニットと、１つのＡＢ５毒素由来のＢ−サブユニットペンタマー（Ｂ５）と、第２のＡＢ５毒素由来の毒性が低下した又は非毒性のＡ１−サブユニットとを含む、例えば毒性が低下した又は非毒性のＡ１（ＬＴＩ）＋Ａ２（ＣＴｘ）＋Ｂ５（ＣＴｘ）ハイブリッド毒素タンパク質である。好ましくは、ハイブリッド毒素タンパク質又はペプチドの毒性が低下した又は非毒性のＡ１−サブユニットは、毒性を低下させる又は毒性をなくさせる突然変異を含む、例えば毒性が低下した又は非毒性の突然変異Ａ１（ＬＴＩ）＋Ａ２（ＣＴｘ）＋Ｂ５（ＣＴｘ）ハイブリッド毒素タンパク質である。
このため、本発明のコンジュゲートの特に好ましいモジュール（ａ）又は（モジュール（ａ）＋モジュール（ｂ）＋モジュール（ｃ））タンパク質又はペプチドは、毒性が低下した又は非毒性のハイブリッド毒素を含むか又はそれからなり、該ハイブリッド毒素は第１のＡＢ毒素の突然変異Ａ−サブユニットと、第２の異なるＡＢ毒素のＢ−サブユニットとを含み、ここで第１のＡＢ毒素及び第２の異なるＡＢ毒素はそれぞれ、リシン、アブリンａ、アブリンｂ、アブリンｃ、アブリンｄ、モデシン、ビスキュミン、及びボルケンシン毒素からなる群から選択される。好ましくは、毒性が低下した又は非毒性のハイブリッドＡＢ毒素は、リシン毒素の突然変異Ａ−サブユニット及びアブリンａ、アブリンｂ、アブリンｃ、アブリンｄ、モデシン、ビスキュミン若しくはボルケンシン毒素のＢ−サブユニット；アブリンａ毒素の突然変異Ａ−サブユニット及びリシン、アブリンｂ、アブリンｃ、アブリンｄ、モデシン、ビスキュミン若しくはボルケンシン毒素のＢ−サブユニット；アブリンｂ毒素の突然変異Ａ−サブユニット及びリシン、アブリンａ、アブリンｃ、アブリンｄ、モデシン、ビスキュミン若しくはボルケンシン毒素のＢ−サブユニット；アブリンｃ毒素の突然変異Ａ−サブユニット及びリシン、アブリンａ、アブリンｂ、アブリンｄ、モデシン、ビスキュミン若しくはボルケンシン毒素のＢ−サブユニット；アブリンｄ毒素の突然変異Ａ−サブユニット及びリシン、アブリンａ、アブリンｂ、アブリンｃ、モデシン、ビスキュミン若しくはボルケンシン毒素のＢ−サブユニット；モデシン毒素の突然変異Ａ−サブユニット及びリシン、アブリンａ、アブリンｂ、アブリンｃ、アブリンｄ、ビスキュミン若しくはボルケンシン毒素のＢ−サブユニット；ビスキュミン毒素の突然変異Ａ−サブユニット及びリシン、アブリンａ、アブリンｂ、アブリンｃ、アブリンｄ、モデシン若しくはボルケンシン毒素のＢ−サブユニット；又はボルケンシン毒素の突然変異Ａ−サブユニット及びリシン、アブリンａ、アブリンｂ、アブリンｃ、アブリンｄ、モデシン、ビスキュミン若しくはボルケンシン毒素のＢ−サブユニットを含む。ハイブリッドＡＢ毒素の例示的であるが、非限定的な実施形態は、毒性が低下した又は非毒性のハイブリッドリシンＡ−サブユニット（ＲＴＡ）−アブリンａ Ｂ−サブユニット（ＡＢａ−Ｂ）毒素、及び毒性が低下した又は非毒性のハイブリッドアブリンａ Ａ−サブユニット（ＡＢａ−Ａ）−リシンＢ−サブユニット（ＲＴＢ）を含む。
本発明のコンジュゲートの別の特に好ましいモジュール（ａ）又は（モジュール（ａ）＋モジュール（ｂ）＋モジュール（ｃ））タンパク質又はペプチドは、毒性が低下した又は非毒性のハイブリッド毒素を含むか又はそれからなり、該ハイブリッド毒素は、第１のＡＢ５毒素の突然変異Ａ１−サブユニットと、第２の異なるＡＢ５毒素のＢ−サブユニットとを含み、ここで第１のＡＢ５毒素及び第２の異なるＡＢ５毒素はそれぞれ、コレラ毒素、志賀毒素、易熱性エンテロトキシン、大腸菌易熱性エンテロトキシン、及び百日咳毒素からなる群から選択される。好ましくは、毒性が低下した又は非毒性のハイブリッドＡＢ５毒素は、コレラ毒素の突然変異Ａ１−サブユニット及び志賀毒素、易熱性エンテロトキシン、大腸菌易熱性エンテロトキシン若しくは百日咳毒素のＢ−サブユニット；志賀毒素の突然変異Ａ１−サブユニット及びコレラ毒素、多様な志賀毒素、易熱性エンテロトキシン、大腸菌易熱性エンテロトキシン若しくは百日咳毒素のＢ−サブユニット；易熱性エンテロトキシンの突然変異Ａ１−サブユニット及びコレラ毒素、志賀毒素、大腸菌易熱性エンテロトキシン若しくは百日咳毒素のＢ−サブユニット；大腸菌易熱性エンテロトキシンの突然変異Ａ１−サブユニット及びコレラ毒素、志賀毒素、易熱性エンテロトキシン若しくは百日咳毒素のＢ−サブユニット；又は百日咳毒素の突然変異Ａ１−サブユニット及びコレラ毒素、志賀毒素、易熱性エンテロトキシン若しくは大腸菌易熱性エンテロトキシンのＢ−サブユニットを含む。ハイブリッドＡＢ５毒素の例示的であるが、非限定的な実施形態は、毒性が低下した又は非毒性のＡ１（ＬＴ１）−Ａ２（ＣＴ）−Ｂ５（ＣＴ）毒素及び毒性が低下した又は非毒性のＡ１（Ｓｔｘ２ａ）−Ａ２（Ｓｔｘ１ａ）−Ｂ５（Ｓｔｘ１ａ）毒素を含む。
別の好ましい実施形態では、本発明のコンジュゲートにおいてモジュール（ａ）として使用される細胞表面リガンドは、ＴＧＮ３８／４２、ＣＩ−ＭＰＲ（カチオン非依存性マンノース−６−ホスフェート受容体）、ＣＤ−ＭＰＲ（カチオン依存性マンノース−６−ホスフェート受容体）、ソルチリンタンパク質又はペプチド、ポリマーＩｇＡ受容体、Ｗｎｔタンパク質又はペプチド、Ｗｎｔ１タンパク質又はペプチド、アポリポタンパク質Ａ〜Ｖタンパク質又はペプチド、及びアミロイド前駆体タンパク質又はペプチドからなる群から選択されるタンパク質又はペプチドと結合する分子（例えば天然リガンド、短い受容体結合ペプチド）である。
好ましくは、細胞表面リガンドは、Ｗｎｔタンパク質若しくはペプチド、配列番号１５０のアミノ酸配列を含むか若しくはそれからなるＷｎｔ１タンパク質若しくはペプチド（ヒトＷｎｔ１、http://www.uniprot.org/uniprot/P04628）、配列番号１５１のアミノ酸配列を含むか若しくはそれからなるアポリポタンパク質Ａ〜Ｖタンパク質若しくはペプチド（http://www.uniprot.org/uniprot/Q6Q788）、又は配列番号１５２のアミノ酸配列を含むか若しくはそれからなるアミロイド前駆体タンパク質若しくはペプチド（ヒトＡＰＰ、http://www.uniprot.org/uniprot/P05067）、又はＡＰＰ関連タンパク質若しくはペプチドである。
成長因子、リポタンパク質、トランスフェリン、表面結合レクチン、ガレクチン、ｃ型レクチン、毒素、Ｗｎｔ関連タンパク質若しくはペプチド、アミロイド前駆体タンパク質、又はアポリポタンパク質Ａ〜Ｖ変異体は、アミノ酸配列における最大１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１５個、２０個、２５個、３０個、３５個、４０個、４５個、５０個、５５個、６０個、６５個、７０個、７５個、８０個、８５個、９０個、９５個、１００個、１１０個、１２０個、１３０個、１４０個、１５０個、２００個、２５０個、３００個、３５０個、４００個、４５０個、５００個、５５０又は６００個のアミノ酸変化（すなわち置換、挿入、欠失、Ｎ末端切断及び／又はＣ末端切断）により、該変異体が誘導される、野生型の成長因子、リポタンパク質、トランスフェリン、表面結合レクチン、ガレクチン、ｃ型レクチン、毒素、Ｗｎｔ関連タンパク質若しくはペプチド、アミロイド前駆体タンパク質、又はアポリポタンパク質Ａ〜Ｖのタンパク質若しくはペプチドとは異なる。このような変異体は、代替的に又は付加的にその元となる野生型タンパク質との或る特定の程度の配列同一性を特徴とし得る。このため、成長因子、リポタンパク質、トランスフェリン、表面結合レクチン、ガレクチン、ｃ型レクチン、毒素、Ｗｎｔ関連タンパク質若しくはペプチド、アミロイド前駆体タンパク質、又はアポリポタンパク質Ａ〜Ｖ変異体は、それぞれの参照（野生型）成長因子、リポタンパク質、トランスフェリン、表面結合レクチン、ガレクチン、ｃ型レクチン、毒素、Ｗｎｔ関連タンパク質若しくはペプチド、アミロイド前駆体タンパク質、又はアポリポタンパク質Ａ〜Ｖに対して少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の配列同一性を有する。
成長因子、リポタンパク質、トランスフェリン、表面結合レクチン、ガレクチン、ｃ型レクチン、毒素、Ｗｎｔ関連タンパク質若しくはペプチド、アミロイド前駆体タンパク質、又はアポリポタンパク質Ａ〜Ｖタンパク質若しくはペプチドは好ましくは、そのＮ末端に及び／又はそのＣ末端に及び／又は内部に１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１５個、２０個、２５個、３０個、３５個、４０個、４５個、５０個、５５個、６０個、６５個、７０個、７５個、８０個、８５個、９０個、９５個、１００個、１１０個、１２０個、１３０個、１４０個、１５０個、１７０個、２００個、２５０個、３００個、３５０個、４００個、４５０個、５００個、５５０個又は６００個までのアミノ酸の欠失を有する。
また、成長因子、リポタンパク質、トランスフェリン、表面結合レクチン、ガレクチン、ｃ型レクチン、毒素、Ｗｎｔ関連タンパク質若しくはペプチド、アミロイド前駆体タンパク質、又はアポリポタンパク質Ａ〜Ｖタンパク質若しくはペプチドの変異体又は断片は、野生型の成長因子、リポタンパク質、トランスフェリン、表面結合レクチン、ガレクチン、ｃ型レクチン又は毒素タンパク質の活性の少なくとも３％〜５０％、好ましくは少なくとも３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％又は５０％程度の関連する生体活性を示す場合にのみ、本発明との関連では成長因子、リポタンパク質、トランスフェリン、表面結合レクチン、ガレクチン、ｃ型レクチン、毒素、Ｗｎｔ関連タンパク質若しくはペプチド、アミロイド前駆体タンパク質、又はアポリポタンパク質Ａ〜Ｖタンパク質若しくはペプチドの変異体又は断片とみなされる。好ましい実施形態では、本発明のコンジュゲートに使用される成長因子、リポタンパク質、トランスフェリン、表面結合レクチン、ガレクチン、ｃ型レクチン、毒素、Ｗｎｔ関連タンパク質若しくはペプチド、アミロイド前駆体タンパク質、又はアポリポタンパク質Ａ〜Ｖタンパク質若しくはペプチドの変異体又は断片は、野生型の成長因子、リポタンパク質、トランスフェリン、表面結合レクチン、ガレクチン、ｃ型レクチン、毒素、Ｗｎｔ関連タンパク質若しくはペプチド、アミロイド前駆体タンパク質、又はアポリポタンパク質Ａ〜Ｖタンパク質若しくはペプチドの活性の少なくとも４％〜５０％、少なくとも５％〜５０％、少なくとも１０％〜５０％、少なくとも２０％〜５０％、少なくとも３０％〜５０％、少なくとも４０％〜５０％、又は少なくとも４５％〜５０％程度のその関連する生体活性を示す。これとの関連では、関連する「生体活性」は「細胞の標的化を媒介し、細胞取り込みを促進する活性」、すなわち細胞と接触し、該細胞に侵入する変異体又は断片の能力である。当業者は、成長因子、リポタンパク質、トランスフェリン、表面結合レクチン、ガレクチン、ｃ型レクチン、毒素、Ｗｎｔ関連タンパク質若しくはペプチド、アミロイド前駆体タンパク質、又はアポリポタンパク質Ａ〜Ｖタンパク質若しくはペプチドの変異体又は断片が、細胞の標的化を媒介し、細胞取り込みを促進する能力、すなわち野生型の成長因子、リポタンパク質、トランスフェリン、表面結合レクチン、ガレクチン、ｃ型レクチン、毒素、Ｗｎｔ関連タンパク質若しくはペプチド、アミロイド前駆体タンパク質、又はアポリポタンパク質Ａ〜Ｖタンパク質若しくはペプチドの活性の少なくとも３％〜５０％、少なくとも４％〜５０％、少なくとも５％〜５０％、少なくとも１０％〜５０％、少なくとも２０％〜５０％、少なくとも３０％〜５０％、少なくとも４０％〜５０％、又は少なくとも４５％〜５０％、好ましくは少なくとも３％、４％、５％、６％、７％、８％、９％、１０％、１１％、１２％、１３％、１４％、１５％、１６％、１７％、１８％、１９％、２０％、２１％、２２％、２３％、２４％、２５％、２６％、２７％、２８％、２９％、３０％、３１％、３２％、３３％、３４％、３５％、３６％、３７％、３８％、３９％、４０％、４１％、４２％、４３％、４４％、４５％、４６％、４７％、４８％、４９％又は５０％を有するかを容易に評価することができる。それぞれの野生型タンパク質の結合活性と比較した成長因子、リポタンパク質、トランスフェリン、表面結合レクチン、ガレクチン、ｃ型レクチン、毒素、Ｗｎｔ関連タンパク質若しくはペプチド、アミロイド前駆体タンパク質、又はアポリポタンパク質Ａ〜Ｖタンパク質若しくはペプチドの変異体又は断片の「細胞の標的化を媒介し、細胞取り込みを促進する活性」を求めるのに好適なアッセイ、例えば蛍光標識した変異体又は断片のｉｎ ｖｉｔｒｏ追跡が当業者にとって既知である。本発明とともに使用される好適な野生型の活性標準／ｉｎ ｖｉｔｒｏ追跡アッセイの例が、十分に記載されている（例えば［１４］、［１６］及び［３１］〜［３４］（引用することによりその全体が本明細書の一部を成すものとする）等）。
本発明の別の実施形態では、モジュール（ａ）、又はモジュール（ａ）が結合する間接的な標的となるアダプタ分子は抗体を含む。好ましくは、抗体は、抗ＴＧＮ３８／４６、抗トランスフェリン受容体、及び抗成長因子受容体、抗ＣＩ−ＭＰＲ（カチオン非依存性マンノース−６−ホスフェート受容体）、抗ＣＤ−ＭＰＲ（カチオン依存性マンノース−６−ホスフェート受容体）、抗ソルチリン、抗ポリマーＩｇＡ受容体、抗Ｗｎｔ、抗Ｗｎｔ１、抗アポリポタンパク質Ａ〜Ｖ、抗アミロイド前駆体及び抗プロニューロトロフィンからなる群から選択される。
本発明の別の実施形態では、モジュール（ａ）、又はモジュール（ａ）が結合する間接的な標的化アダプタ分子は糖を含む。好ましくは、該糖は、グルコース、マンノース、ガラクトース、Ｎ−アセチルグルコサミン、Ｎ−アセチルガラクトサミン、フコース、Ｎ−アセチルノイラミン酸及びキシロースからなる群から選択される。
本発明の別の実施形態では、モジュール（ａ）、又はモジュール（ａ）が結合する間接的な標的化アダプタ分子は脂質を含む。好ましくは、該脂質は、リン脂質、糖脂質、スフィンゴ脂質及びステロール脂質からなる群から選択される。
本発明の別の実施形態では、モジュール（ａ）、又はモジュール（ａ）が結合する間接的な標的化アダプタ分子はナノ粒子を含む。好ましくは、該ナノ粒子は、金属、シリケート及びポリマーからなる群から選択される。より好ましくは、該ナノ粒子は、ポリ（ウレタン）、ポリ（メチルメタクリレート）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（エチレン）、ポリ（ビニルピロリドン）、ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリグリコリド（ＰＧＡ）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−グリコリド）（ＰＬＧＡ）、ポリ酸無水物及びポリオルトエステルからなる群から選択されるポリマーである。
本発明の別の実施形態では、モジュール（ａ）、又はモジュール（ａ）が結合する間接的な標的化アダプタ分子は、特異的な細胞の標的化及び細胞取り込みを引き起こす、及び／又はもたらすウイルスペプチドを含む。好ましくは、上記ウイルスペプチドはポリオーマウイルス由来である。より好ましくは、上記ウイルスペプチドは、ＳＶ４０、ネズミ（murine）ポリオーマウイルス、ＢＫウイルス、ＪＣウイルス、ＫＩウイルス、ＷＵウイルス及びメルケル細胞ポリオーマウイルス由来である。ＳＶ４０の場合、ＧＭ１上のその細胞表面受容体であるシアル酸及びその共受容体であるＭＨＣ Ｉと結合し、その後カベオラへ、またそこからカベオソーム（caveosomes）へと輸送され、更なる輸送によりＳＶ４０が滑面ＥＲへと運ばれることが分かっている［３５］。カベオソームからＥＲへと輸送するのに、ＳＶ４０がカベオラを回避するがカベオソームを利用する二次経路も説明されている［３６］。同様の細胞内輸送経路が、マウスポリオーマウイルス（ｍＰｙＶ）に関して及び他のポリオーマウイルスに関して説明されている［３７］。このため、ＳＶ４０、ネズミポリオーマウイルス、ＢＫウイルス、ＪＣウイルス、ＫＩウイルス、ＷＵウイルス又はメルケル細胞ポリオーマウイルス由来のウイルスペプチド、断片又は変異体を、本発明のコンジュゲートにおいてモジュール（ａ）として使用することができるか、又はモジュール（ａ）と結合させることができる。
本発明のコンジュゲートは、小胞体（ＥＲ）への輸送を容易にし、好ましくはヒト起源である少なくとも１つのモジュール（モジュール（ｂ）と表される）を含む。基本的には、ＥＲへの輸送を促進する任意の分子又は構造がモジュール（ｂ）として好適である。好ましくは、本発明のコンジュゲートのモジュール（ｂ）は、ＥＲへの輸送を促進する、好ましくはヒト起源のオリゴペプチドである。本発明のコンジュゲートでは、モジュール（ｂ）は、ＥＲへの輸送を促進するオリゴペプチドを含むことにより直接的に、又はＥＲへの輸送を促進する、内因性のタンパク質、ペプチド若しくはオリゴペプチド（本明細書では「内因性のＥＲ輸送タンパク質、ＥＲ輸送ペプチド又はＥＲ輸送オリゴペプチド」として規定される）と結合することにより間接的に逆行性の輸送機能性を与えることができる。
本発明との関連では「オリゴペプチド」という用語は、２個〜９個のアミノ酸残基を含むか又はそれからなるアミノ酸配列を意味する。好ましくは、本発明のコンジュゲートとともに使用されるオリゴペプチドは、２アミノ酸残基長〜９アミノ酸残基長を含む。より好ましくは、本発明のコンジュゲートとともに使用されるオリゴペプチドは、４アミノ酸残基長〜９アミノ酸残基長を含む。より好ましくは、本発明のコンジュゲートとともに使用されるオリゴペプチドは、２アミノ酸残基長、３アミノ酸残基長、４アミノ酸残基長、５アミノ酸残基長、６アミノ酸残基長、７アミノ酸残基長、８アミノ酸残基長又は９アミノ酸残基長である。
本発明のコンジュゲートのモジュール（ｂ）、又はモジュール（ｂ）が結合する内因性のＥＲ輸送タンパク質、ＥＲ輸送ペプチド若しくはＥＲ輸送オリゴペプチドは、アミノ酸配列X1X2X3X4（配列番号５）（ここでＸ１がＥ、Ｈ、Ｋ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ又はＳ、好ましくはＫ又はＲであり、Ｘ２がＤ、Ｅ、Ａ、Ｔ、Ｖ、Ｇ、Ｓ又はＮ、好ましくはＤ又はＥであり、Ｘ３がＥ又はＤ、好ましくはＥであり、Ｘ４がＬ又はＦ、好ましくはＬである）を１つ又は複数含み、任意でＮ末端及び／又はＣ末端に１個〜３個の更なるアミノ酸残基が含まれる、オリゴペプチドを含むことが特に好ましい。
より好ましくは、本発明のコンジュゲートのモジュール（ｂ）、又はモジュール（ｂ）が結合する内因性のＥＲ輸送タンパク質、ＥＲ輸送ペプチド若しくはＥＲ輸送オリゴペプチドは、EDEL（配列番号６）、HDEL（配列番号７）、HEEL（配列番号８）、KAEL（配列番号９）、KDEF（配列番号１０）、KEDL（配列番号１１）、KEEL（配列番号１２）、KTEL（配列番号１３）、KVEL（配列番号１４）、NEDL（配列番号１５）、PDEL（配列番号１６）、PGEL（配列番号１７）、QEDL（配列番号１８）、QSEL（配列番号１９）、REDL（配列番号２０）、RNEL（配列番号２１）、RTDL（配列番号２２）、RTEL（配列番号２３）、ERSTEL（配列番号２４）、KDEL（配列番号２５）、AKDEL（配列番号２６）、PTEL（配列番号２７）、STEL（配列番号２８）、REDLK（配列番号２９）及び／若しくはRDEL（配列番号３０）モチーフ、又はその変異体を１つ又は複数含むオリゴペプチドを含む［３８、３９］。
EDEL（配列番号６）、HDEL（配列番号７）、HEEL（配列番号８）、KAEL（配列番号９）、KDEF（配列番号１０）、KEDL（配列番号１１）、KEEL（配列番号１２）、KTEL（配列番号１３）、KVEL（配列番号１４）、NEDL（配列番号１５）、PDEL（配列番号１６）、PGEL（配列番号１７）、QEDL（配列番号１８）、QSEL（配列番号１９）、REDL（配列番号２０）、RNEL（配列番号２１）、RTDL（配列番号２２）、RTEL（配列番号２３）、ERSTEL（配列番号２４）、KDEL（配列番号２５）、AKDEL（配列番号２６）、PTEL（配列番号２７）、STEL（配列番号２８）、REDLK（配列番号２９）及び／若しくはRDEL（配列番号３０）モチーフの変異体は、モチーフ配列における１個、２個又は３個までのアミノ酸変化（すなわち置換、挿入、欠失、Ｎ末端切断及び／又はＣ末端切断）、好ましくは保存的置換により、該変異体が誘導されるそれぞれの野生型モチーフと異なる。
また上記モチーフ変異体は、それぞれの野生型モチーフの活性の少なくとも３０％、好ましくは少なくとも５０％程度の関連する生体活性を示す場合にのみ、本発明との関連でモチーフ変異体とみなされる。この文脈での関連する「生体活性」は「小胞体（ＥＲ）への輸送を促進する活性」、すなわち変異体が小胞体（正：endoplasmic reticulum）（ＥＲ）に対してコンジュゲートを標的化する能力である。当業者はEDEL（配列番号６）、HDEL（配列番号７）、HEEL（配列番号８）、KAEL（配列番号９）、KDEF（配列番号１０）、KEDL（配列番号１１）、KEEL（配列番号１２）、KTEL（配列番号１３）、KVEL（配列番号１４）、NEDL（配列番号１５）、PDEL（配列番号１６）、PGEL（配列番号１７）、QEDL（配列番号１８）、QSEL（配列番号１９）、REDL（配列番号２０）、RNEL（配列番号２１）、RTDL（配列番号２２）、RTEL（配列番号２３）、ERSTEL（配列番号２４）、KDEL（配列番号２５）、AKDEL（配列番号２６）、PTEL（配列番号２７）、STEL（配列番号２８）、REDLK（配列番号２９）及び／若しくはRDEL（配列番号３０）モチーフ変異体が、モチーフ変異体がＥＲへの輸送を促進する能力、すなわちそれぞれの野生型モチーフの活性の少なくとも３０％、好ましくは少なくとも５０％を有するかを容易に評価することができる。EDEL（配列番号６）、HDEL（配列番号７）、HEEL（配列番号８）、KAEL（配列番号９）、KDEF（配列番号１０）、KEDL（配列番号１１）、KEEL（配列番号１２）、KTEL（配列番号１３）、KVEL（配列番号１４）、NEDL（配列番号１５）、PDEL（配列番号１６）、PGEL（配列番号１７）、QEDL（配列番号１８）、QSEL（配列番号１９）、REDL（配列番号２０）、RNEL（配列番号２１）、RTDL（配列番号２２）、RTEL（配列番号２３）、ERSTEL（配列番号２４）、KDEL（配列番号２５）、AKDEL（配列番号２６）、PTEL（配列番号２７）、STEL（配列番号２８）、REDLK（配列番号２９）及び／若しくはRDEL（配列番号３０）変異体のそれぞれの野生型モチーフの結合活性と比較した「小胞体（ＥＲ）への輸送を促進する活性」を求めるのに好適なアッセイ、例えば蛍光標識した変異体のｉｎ ｖｉｔｒｏ追跡が当業者にとって既知である（例えば［３１］を参照されたい）。
別の実施形態では、本発明のコンジュゲートのモジュール（ｂ）、又は好ましくはモジュール（ｂ）が結合する内因性のＥＲ輸送タンパク質、ペプチド若しくはオリゴペプチドは、ソルチリン、ＳｏｒＬＡ若しくはＳｏｒＣＳタンパク質、ペプチド若しくはオリゴペプチド、又はその断片若しくは変異体である［４０］。
別の実施形態では、本発明のコンジュゲートのモジュール（ｂ）、又はモジュール（ｂ）が結合する内因性のＥＲ輸送タンパク質、ペプチド若しくはオリゴペプチドは、ＥＲへの輸送を促進するウイルスペプチドを含む。好ましくは、上記ウイルスペプチドはポリオーマウイルス由来である。より好ましくは、上記ウイルスペプチドはＳＶ４０、ネズミポリオーマウイルス、ＢＫウイルス、ＪＣウイルス、ＫＩウイルス、ＷＵウイルス及びメルケル細胞ポリオーマウイルス由来である。上記のように、ＳＶ４０はその細胞表面受容体であるＧＭ１上のシアル酸及びその共受容体であるＭＨＣ Ｉと結合し、カベオラへ、そこからカベオソームへ、また最終的に滑面ＥＲへと輸送されることが分かっている［３５］。ＳＶ４０はカベオソームからＥＲへと輸送されるのにカベオラを回避するが、カベオソームを利用することも分かっている［３６］。同様の細胞内輸送経路がマウスポリオーマウイルス（ｍＰｙＶ）に関して及び他のポリオーマウイルスに関して説明されている［３７］。このため、ＳＶ４０、ネズミポリオーマウイルス、ＢＫウイルス、ＪＣウイルス、ＫＩウイルス、ＷＵウイルス又はメルケル細胞ポリオーマウイルス由来のウイルスペプチド、断片又は変異体をモジュール（ｂ）として使用することができるか、又は本発明のコンジュゲートにおいてモジュール（ｂ）と結合させることができる。
本発明のコンジュゲートは小胞体（ＥＲ）からサイトゾルへの転位（すなわち、ＥＲＡＤ標的化）を促進する、少なくとも１つのモジュール（モジュール（ｃ）と表される）を含むか又はそれからなり、マウス又はヒト起源であるのが好ましい。代替的に、モジュール（ｃ）は標的細胞においてＥＲＡＤを受けることが可能な又は受けている内因性分子と結合することにより間接的にこのＥＲからサイトゾルへの転位機能を与えることができる。本発明のコンジュゲートのモジュール（ｃ）と結合することができる内因性の細胞分子の例としては、ＣＯＸ２、Ｓｇｋ１、α１−抗トリプシン（α１−ＡＴ）のヌルホンコン（null Hong Kong）（ＮＨＫ）変異体、ＡＳＧＰＲ Ｈ２ａ（アシアログリコタンパク質受容体のサブユニット）、ＢＡＣＥ４５７（β−セクレターゼ（ＢＡＣＥ）の膵臓アイソフォーム）、ＣＤ３δ、ＴＣＲα、ＣＦＴＲ（嚢胞性線維症コンダクタンス制御因子）のΔＦ５０８、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ（３−ヒドロキシ−３−メチル−グルタリル−ＣｏＡレダクターゼ）、Ｉｇκ ＬＣ ＮＳ（輸送能力のない（transport-incompetent）免疫グロブリン軽鎖）、ＫＡＩ１（ＣＤ８２としても知られる）、ＭＨＣ（主要組織適合性複合体）クラスＩ分子、Ｐａｅｌ−Ｒ（Ｐａｅｌ受容体）、トランスサイレチン（ＴＴＲ［４１］）等が挙げられるが、これらに限定されない（例えば［４２］を参照されたい）。
好ましい実施形態では、モジュール（ｃ）は迅速なＥＲＡＤ媒介性の分解のために自然状態で半減期が短い細胞分子と結合する。好ましくは、モジュール（ｃ）は内因性ＣＯＸ２又はＳｇｋ１タンパク質又はペプチドと結合する。
好ましくは、本発明のコンジュゲートのモジュール（ｃ）は、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ２）、免疫グロブリンＭ重鎖（ＩｇＭ（μ））、Ｉｇｈ６（ＩｇＭ（μ）に対するラットホモログ）、血清／糖質コルチコイド調節キナーゼ１（Ｓｇｋ１）、ＭＡＴα２、Ｄｅｇ１、接合フェロモンα−因子１タンパク質（ＭＦα１、酵母プレプロ−α因子とも称される）、酵母カルボキシペプチダーゼ（ＣＰＹ）、毒性が低下した又は非毒性の毒素タンパク質又はペプチド、毒性が低下した又は非毒性のＡ／Ｂ型毒素タンパク質又はペプチド、毒性が低下した又は非毒性のＡ／Ｂ５型毒素タンパク質又はペプチド、毒性が低下した又は非毒性の毒素サブユニット、毒性が低下した又は非毒性のＡ／Ｂ型毒素サブユニット、毒性が低下した又は非毒性のＡ／Ｂ５型毒素サブユニット、毒性が低下した又は非毒性の突然変異毒素Ａ−サブユニット、非毒性の毒素Ａ１−サブユニット、毒性が低下した又は非毒性の突然変異毒素Ａ１−サブユニット、毒素Ｂ−サブユニット、α１−ＡＴペプチド、ＡＳＧＰＲ Ｈ２ａペプチド、ＢＡＣＥ４５７ペプチド、ＣＤ３δペプチド、ＴＣＲαペプチド、ＣＦＴＲペプチドのΔＦ５０８、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼペプチド、ＩｇＫ ＬＣＮＳペプチド、ＫＡＩ１（ＣＤ８２）ペプチド、ＭＨＣクラスＩペプチド、Ｐａｅｌ−Ｒペプチド、トランスサイレチン（ＴＴＲ）ペプチド、ウイルスペプチド、アセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）ペプチド、そのペプチド断片、及びその変異体からなる群から選択されるタンパク質又はペプチドを含むか又はそれらからなる。
別の実施形態では、本発明のコンジュゲートのモジュール（ｃ）は、ＣＬ１（配列番号３１）、ＣＬ２（配列番号３２）、ＣＬ６（配列番号３３）、ＣＬ９（配列番号３４）、ＣＬ１０（配列番号３５）、ＣＬ１１（配列番号３６）、ＣＬ１２（配列番号３７）、ＣＬ１５（配列番号３８）、ＣＬ１６（配列番号３９）、ＳＬ１７（配列番号４０）からなるＣ末端脱安定化オリゴペプチド、その断片、及びその変異体からなる群から選択されるのが好ましい。好ましくは、ＣＬ１はアミノ酸配列ACKNWFSSLSHFVIHL（配列番号３１）を有し、ＣＬ２はアミノ酸配列SLISLPLPTRVKFSSLLLIRIMKIITMTFPKKLRS（配列番号３２）を有し、ＣＬ６はアミノ酸配列FYYPIWFARVLLVHYQ（配列番号３３）を有し、ＣＬ９はアミノ酸配列SNPFSSLFGASLLIDSVSLKSNWDTSSSSCLISFFSSVMFSSTTRS（配列番号３４）を有し、ＣＬ１０はアミノ酸配列CRQRFSCHLTASYPQSTVTPFLAFLRRDFFFLRHNSSAD（配列番号３５）を有し、ＣＬ１１はアミノ酸配列GAPHVVLFDFELRITNPLSHIQSVSLQITLIFCSLPSLILSKFLQV（配列番号３６）を有し、ＣＬ１２はアミノ酸配列NTPLFSKSFSTTCGVAKKTLLLAQISSLFFLLLSSNIAV（配列番号３７）を有し、ＣＬ１５はアミノ酸配列PTVKNSPKIFCLSSSPYLAFNLEYLSLRIFSTLSKCSNTLLTSLS（配列番号３８）を有し、ＣＬ１６はアミノ酸配列SNQLKRLWLWLLEVRSFDRTLRRPWIHLPS（配列番号３９）を有し、ＳＬ１７はアミノ酸配列SISFVIRSHASIRMGASNDFFHKLYFTKCLTSVILSKFLIHLLLRSTPRV（配列番号４０）を有する。
より好ましくは、本発明のコンジュゲートのモジュール（ｃ）は、以下のものを含むか、それらから本質的になるか又はそれらからなる：
（ａ）（ＣＯＸ２）、ＩｇＭ（μ）、Ｓｇｋ１、ＭＡＴα２、ＭＦα１、Ｉｇｈ６、Ｄｅｇ１、ＣＰＹ、毒性が低下した若しくは非毒性の毒素タンパク質若しくはペプチド、毒性が低下した若しくは非毒性のＡ／Ｂ型毒素タンパク質若しくはペプチド、毒性が低下した若しくは非毒性のＡ／Ｂ５型毒素タンパク質若しくはペプチド、毒性が低下した若しくは非毒性の毒素サブユニット、毒性が低下した若しくは非毒性のＡ／Ｂ型毒素サブユニット、毒性が低下した若しくは非毒性のＡ／Ｂ５型毒素サブユニット、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異毒素Ａ−サブユニット、非毒性の毒素Ａ１−サブユニット、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異毒素Ａ１−サブユニット、毒素Ｂ−サブユニット、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異リシン毒素Ａ−サブユニット（ＲＴＡ）、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異リシン毒素Ａ１−サブユニット（ＲＴＡ１）、リシン毒素Ｂ−サブユニット（ＲＴＢ）、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異コレラ毒素Ａ−サブユニット（ＣＴＡ）、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異コレラ毒素Ａ１−サブユニット（ＣＴＡ１）、コレラ毒素Ｂ−サブユニット（ＣＴＢ）、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異志賀毒素（ＳＴ）Ａ−サブユニット（ＳＴＡ）、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異Ｓｔｘ１ａ志賀毒素Ａ−サブユニット、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異Ｓｔｘ１ｂ（ＶＴ１ｂ）志賀毒素Ａ−サブユニット、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異Ｓｔｘ１ｃ（ＶＴ１ｃ）志賀毒素Ａ−サブユニット、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異Ｓｔｘ１ｄ（ＶＴ１ｄ）志賀毒素Ａ−サブユニット、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異Ｓｔｘ２ａ（ＶＴ２ａ）志賀毒素Ａ−サブユニット、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異Ｓｔｘ２ｂ（ＶＴ２ｂ）志賀毒素Ａ−サブユニット、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異Ｓｔｘ２ｃ（ＶＴ２ｃ）志賀毒素Ａ−サブユニット、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異Ｓｔｘ２ｄ（ＶＴ２ｄ）志賀毒素Ａ−サブユニット、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異Ｓｔｘ２ｅ（ＶＴ２ｅ）志賀毒素Ａ−サブユニット、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異Ｓｔｘ２ｆ（ＶＴ２ｆ）志賀毒素Ａ−サブユニット、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異Ｓｔｘ２ｇ（ＶＴ２ｇ）志賀毒素Ａ−サブユニット、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異志賀毒素Ａ１−サブユニット（ＳＴＡ１）、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異Ｓｔｘ１ａ志賀毒素Ａ１−サブユニット、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異Ｓｔｘ１ｂ（ＶＴ１ｂ）志賀毒素Ａ１−サブユニット、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異Ｓｔｘ１ｃ（ＶＴ１ｃ）志賀毒素Ａ１−サブユニット、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異Ｓｔｘ１ｄ（ＶＴ１ｄ）志賀毒素Ａ１−サブユニット、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異Ｓｔｘ２ａ（ＶＴ２ａ）志賀毒素Ａ１−サブユニット、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異Ｓｔｘ２ｂ（ＶＴ２ｂ）志賀毒素Ａ１−サブユニット、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異Ｓｔｘ２ｃ（ＶＴ２ｃ）志賀毒素Ａ１−サブユニット、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異Ｓｔｘ２ｄ（ＶＴ２ｄ）志賀毒素Ａ１−サブユニット、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異Ｓｔｘ２ｅ（ＶＴ２ｅ）志賀毒素Ａ１−サブユニット、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異Ｓｔｘ２ｆ（ＶＴ２ｆ）志賀毒素Ａ１−サブユニット、及び毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異Ｓｔｘ２ｇ（ＶＴ２ｇ）志賀毒素Ａ１−サブユニット、志賀毒素Ａ１−サブユニットペプチド、Ｓｔｘ１ａ志賀毒素Ａ１−サブユニットペプチド、Ｓｔｘ１ｂ（ＶＴ１ｂ）志賀毒素Ａ１−サブユニットペプチド、Ｓｔｘ１ｃ（ＶＴ１ｃ）志賀毒素Ａ１−サブユニットペプチド、Ｓｔｘ１ｄ（ＶＴ１ｄ）志賀毒素Ａ１−サブユニットペプチド、Ｓｔｘ２ａ（ＶＴ２ａ）志賀毒素Ａ１−サブユニットペプチド、Ｓｔｘ２ｂ（ＶＴ２ｂ）志賀毒素Ａ１−サブユニットペプチド、Ｓｔｘ２ｃ（ＶＴ２ｃ）志賀毒素Ａ１−サブユニットペプチド、Ｓｔｘ２ｄ（ＶＴ２ｄ）志賀毒素Ａ１−サブユニットペプチド、Ｓｔｘ２ｅ（ＶＴ２ｅ）志賀毒素Ａ１−サブユニットペプチド、Ｓｔｘ２ｆ（ＶＴ２ｆ）志賀毒素Ａ１−サブユニットペプチド、Ｓｔｘ２ｇ（ＶＴ２ｇ）志賀毒素Ａ１−サブユニットペプチド、志賀毒素Ｂ−サブユニット（ＳＴＢ）、Ｓｔｘ１ａ志賀毒素Ｂ−サブユニット、Ｓｔｘ１ｂ（ＶＴ１ｂ）志賀毒素Ｂ−サブユニット、Ｓｔｘ１ｃ（ＶＴ１ｃ）志賀毒素Ｂ−サブユニット、Ｓｔｘ１ｄ（ＶＴ１ｄ）志賀毒素Ｂ−サブユニット、Ｓｔｘ２ａ（ＶＴ２ａ）志賀毒素Ｂ−サブユニット、Ｓｔｘ２ｂ（ＶＴ２ｂ）志賀毒素Ｂ−サブユニット、Ｓｔｘ２ｃ（ＶＴ２ｃ）志賀毒素Ｂ−サブユニット、Ｓｔｘ２ｄ（ＶＴ２ｄ）志賀毒素Ｂ−サブユニット、Ｓｔｘ２ｅ（ＶＴ２ｅ）志賀毒素Ｂ−サブユニット、Ｓｔｘ２ｇ（ＶＴ２ｇ）志賀毒素Ｂ−サブユニット、志賀毒素Ｂ−サブユニットペプチド、Ｓｔｘ１ａ志賀毒素Ｂ−サブユニットペプチド、Ｓｔｘ１ｂ（ＶＴ１ｂ）志賀毒素Ｂ−サブユニットペプチド、Ｓｔｘ１ｃ（ＶＴ１ｃ）志賀毒素Ｂ−サブユニットペプチド、Ｓｔｘ１ｄ（ＶＴ１ｄ）志賀毒素Ｂ−サブユニットペプチド、Ｓｔｘ２ａ（ＶＴ２ａ）志賀毒素Ｂ−サブユニットペプチド、Ｓｔｘ２ｂ（ＶＴ２ｂ）志賀毒素Ｂ−サブユニットペプチド、Ｓｔｘ２ｃ（ＶＴ２ｃ）志賀毒素Ｂ−サブユニットペプチド、Ｓｔｘ２ｄ（ＶＴ２ｄ）志賀毒素Ｂ−サブユニットペプチド、Ｓｔｘ２ｅ（ＶＴ２ｅ）志賀毒素Ｂ−サブユニットペプチド、Ｓｔｘ２ｆ（ＶＴ２ｆ）志賀毒素Ｂ−サブユニットペプチド、Ｓｔｘ２ｇ（ＶＴ２ｇ）志賀毒素Ｂ−サブユニットペプチド、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異大腸菌易熱性エンテロトキシン（ＬＴ）Ａ−サブユニット（ＬＴ−Ａ）、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異ＬＴ−ＩＩａ Ａ−サブユニット、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異ＬＴ−ＩＩａ Ａ−サブユニットペプチド、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異ＬＴ−ＩＩｂ Ａ−サブユニット、ＬＴ Ｂ−サブユニット（ＬＴ−Ｂ）、ＬＴ−ＩＩａ Ｂ−サブユニット、ＬＴ−ＩＩｂ Ｂ−サブユニット、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異アブリン−ａ Ａ−サブユニット、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異アブリン−ｂ Ａ−サブユニット、毒性が低下した若しくは非毒性のアブリン−ｃ Ａ−サブユニット、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異アブリン−ｄ Ａ−サブユニット、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異百日咳毒素Ａ−サブユニット、百日咳毒素Ｂ−サブユニット、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異モデシンＡ−サブユニット、モデシンＢ−サブユニット、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異ボルケンシンＡ−サブユニット、ボルケンシンＢ−サブユニット、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異ビスキュミンＡ−サブユニット、ビスキュミンＢ−サブユニット、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異緑膿菌外毒素Ａタンパク質若しくはペプチド、緑膿菌外毒素ＡドメインＩＩ、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異大腸菌サブチラーゼ細胞毒素Ａ−サブユニット、大腸菌サブチラーゼ細胞毒素Ｂ−サブユニット、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異シナモミンＩ毒素Ａ−サブユニット、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異シナモミンＩＩ毒素Ａ−サブユニット、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異シナモミンＩＩＩ毒素Ａ−サブユニット、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異ニワトコ属（Sambucus）リボソーム不活性化タンパク質Ａ−サブユニット、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異リボソーム不活性化タンパク質ＳＮＡＩ’ Ａ−サブユニット、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異エブリン１リボソーム不活性化タンパク質（ｅｂｕ１）Ａ−サブユニット、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異２型リボソーム不活性化タンパク質ＳＮＡＩｆ Ａ−サブユニット、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異レクチン（Ｑ４１３５８（Ｑ４１３５８＿ＳＡＭＮＩ））Ａ−サブユニット、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異リボソーム不活性化タンパク質（ＡＶｌ）Ａ−サブユニット、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異２型リボソーム不活性化タンパク質ニグリン１ Ａ−サブユニット、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異２型リボソーム不活性化タンパク質ニグリンｂ Ａ−サブユニット、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異ボディニエリン毒素Ａ−サブユニット、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異ポレクチン毒素Ａ−サブユニット、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異シンポリン毒素Ａ−サブユニット、α１−ＡＴペプチド、ＡＳＧＰＲ Ｈ２ａペプチド、ＢＡＣＥ４５７ペプチド、ＣＤ３δペプチド、ＴＣＲαペプチド、ＣＦＴＲペプチドのΔＦ５０８、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼペプチド、ＩｇＫ ＬＣＮＳペプチド、ＫＡＩ１（ＣＤ８２）ペプチド、ＭＨＣクラスＩペプチド、Ｐａｅｌ−Ｒペプチド、トランスサイレチン（ＴＴＲ）ペプチド、ウイルスペプチド、ＳＶ４０ウイルスペプチド、マウスポリオーマウイルスペプチド、ＢＫウイルスペプチド、ＪＣウイルスペプチド、ＫＩウイルスペプチド、ＷＵウイルスペプチド、メルケル細胞ポリオーマウイルスペプチド、ＡＣｈＥペプチド、その断片、及びその変異体からなる群から選択されるタンパク質のペプチド、又は、
（ｂ）アミノ酸配列ＣＬ１（配列番号３１）、ＣＬ２（配列番号３２）、ＣＬ６（配列番号３３）、ＣＬ９（配列番号３４）、ＣＬ１０（配列番号３５）、ＣＬ１１（配列番号３６）、ＣＬ１２（配列番号３７）、ＣＬ１５（配列番号３８）、ＣＬ１６（配列番号３９）、ＳＬ１７（配列番号４０）、又はその断片若しくは変異体を含むか、それから本質的になるか、又はそれからなるペプチド。
ＣＯＸ２、ＩｇＭ（μ）、Ｓｇｋ１、ＭＡＴα２、ＭＦα１、Ｉｇｈ６、Ｄｅｇ１、ＣＰＹ、毒性が低下した若しくは非毒性の毒素タンパク質若しくはペプチド、毒性が低下した若しくは非毒性のＡ／Ｂ型毒素タンパク質若しくはペプチド、毒性が低下した若しくは非毒性のＡ／Ｂ５型毒素タンパク質若しくはペプチド、毒性が低下した若しくは非毒性の毒素サブユニット、毒性が低下した若しくは非毒性の毒素ドメイン、毒性が低下した若しくは非毒性のＡ／Ｂ型毒素サブユニット、毒性が低下した若しくは非毒性のＡ／Ｂ５型毒素サブユニット、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異毒素Ａ−サブユニット、非毒性の毒素Ａ１−サブユニット、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異毒素Ａ１−サブユニット、毒素Ｂ−サブユニット、α１−ＡＴペプチド、ＡＳＧＰＲ Ｈ２ａペプチド、ＢＡＣＥ４５７ペプチド、ＣＤ３δペプチド、ＴＣＲαペプチド、ＣＦＴＲペプチドのΔＦ５０８、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼペプチド、ＩｇＫ ＬＣＮＳペプチド、ＫＡＩ１（ＣＤ８２）ペプチド、ＭＨＣクラスＩペプチド、Ｐａｅｌ−Ｒペプチド、トランスサイレチン（ＴＴＲ）ペプチド、ウイルスペプチド、ＳＶ４０ウイルスペプチド、マウスポリオーマウイルスペプチド、ＢＫウイルスペプチド、ＪＣウイルスペプチド、ＫＩウイルスペプチド、ＷＵウイルスペプチド、メルケル細胞ポリオーマウイルスペプチド、又はＡＣｈＥペプチドの変異体は、該変異体が、その対応する野生型のタンパク質／ペプチドのアミノ酸配列と比較して変異体のアミノ酸配列において最大１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１５個、２０個、２５個、３０個、３５個、４０個、４５個、５０個、５５個、６０個、６５個、７０個、７５個、８０個、８５個、９０個、９５個、１００個、１０５個、１１０個、１１５個、１２０個、１２５個、１３０個、１３５個、１４０個、１４５個、１４８個、１５０個、１６０個、１７０個、１８０個、１９０個、２００個、２２０個、２５０個、２７０個、３００個、３３１個、３５０個、３６８個、３７０個、３７１個、３８７個、４００個、４１０個、４１５個、４１７個、４２０個、４２２個、４２４個、４３５個、４４０個、４５０個、４７０個、５００個、５０４個、５０５個、５１０個、５１５個、５２０個、５５０個、５６０個、５７０個、５７９個、５８５個又は５９０個のアミノ酸変化（すなわち置換、挿入、欠失、Ｎ末端切断及び／又はＣ末端切断）を含むアミノ酸配列を含むという点で、それぞれの野生型のＣＯＸ２、ＩｇＭ（μ）、Ｓｇｋ１、ＭＡＴα２、ＭＦα１、Ｉｇｈ６、Ｄｅｇ１、ＣＰＹ、毒素タンパク質若しくはペプチド、Ａ／Ｂ型毒素タンパク質若しくはペプチド、Ａ／Ｂ５型毒素タンパク質若しくはペプチド、毒素サブユニット、毒素ドメイン、Ａ／Ｂ型毒素サブユニット、Ａ／Ｂ５型毒素サブユニット、毒素Ａ−サブユニット、毒素Ａ１−サブユニット、毒素Ｂ−サブユニット、α１−ＡＴペプチド、ＡＳＧＰＲ Ｈ２ａペプチド、ＢＡＣＥ４５７ペプチド、ＣＤ３δペプチド、ＴＣＲαペプチド、ＣＦＴＲペプチドのΔＦ５０８、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼペプチド、ＩｇＫ ＬＣＮＳペプチド、ＫＡＩ１（ＣＤ８２）ペプチド、ＭＨＣクラスＩペプチド、Ｐａｅｌ−Ｒペプチド、トランスサイレチン（ＴＴＲ）ペプチド、ウイルスペプチド、ＳＶ４０ウイルスペプチド、マウスポリオーマウイルスペプチド、ＢＫウイルスペプチド、ＪＣウイルスペプチド、ＫＩウイルスペプチド、ＷＵウイルスペプチド、メルケル細胞ポリオーマウイルスペプチド、又はＡＣｈＥペプチド若しくはタンパク質とはそれぞれ異なる。このような変異体は代替的に又は付加的に、その元となる野生型タンパク質との或る特定の程度の配列同一性を特徴とし得る。このため、ＣＯＸ２、ＩｇＭ（μ）、Ｓｇｋ１、ＭＡＴα２、ＭＦα１、Ｉｇｈ６、Ｄｅｇ１、ＣＰＹ、毒素タンパク質若しくはペプチド、Ａ／Ｂ型毒素タンパク質若しくはペプチド、Ａ／Ｂ５型毒素タンパク質若しくはペプチド、毒素サブユニット、毒素ドメイン、Ａ／Ｂ型毒素サブユニット、Ａ／Ｂ５型毒素サブユニット、毒素Ａ−サブユニット、毒素Ａ１−サブユニット、毒素Ｂ−サブユニット、α１−ＡＴペプチド、ＡＳＧＰＲ Ｈ２ａペプチド、ＢＡＣＥ４５７ペプチド、ＣＤ３δペプチド、ＴＣＲαペプチド、ＣＦＴＲペプチドのΔＦ５０８、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼペプチド、ＩｇＫ ＬＣＮＳペプチド、ＫＡＩ１（ＣＤ８２）ペプチド、ＭＨＣクラスＩペプチド、Ｐａｅｌ−Ｒペプチド、トランスサイレチン（ＴＴＲ）ペプチド、ウイルスペプチド、ＳＶ４０ウイルスペプチド、マウスポリオーマウイルスペプチド、ＢＫウイルスペプチド、ＪＣウイルスペプチド、ＫＩウイルスペプチド、ＷＵウイルスペプチド、メルケル細胞ポリオーマウイルスペプチド、又はＡＣｈＥペプチドの変異体は、それぞれの参照（野生型）ＣＯＸ２、ＩｇＭ（μ）、Ｓｇｋ１、ＭＡＴα２、ＭＦα１、Ｉｇｈ６、Ｄｅｇ１、ＣＰＹ、毒素タンパク質若しくはペプチド、Ａ／Ｂ型毒素タンパク質若しくはペプチド、Ａ／Ｂ５型毒素タンパク質若しくはペプチド、毒素サブユニット、毒素ドメイン、Ａ／Ｂ型毒素サブユニット、Ａ／Ｂ５型毒素サブユニット、毒素Ａ−サブユニット、毒素Ａ１−サブユニット、毒素Ｂ−サブユニット、α１−ＡＴペプチド、ＡＳＧＰＲ Ｈ２ａペプチド、ＢＡＣＥ４５７ペプチド、ＣＤ３δペプチド、ＴＣＲαペプチド、ＣＦＴＲペプチドのΔＦ５０８、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼペプチド、ＩｇＫ ＬＣＮＳペプチド、ＫＡＩ１（ＣＤ８２）ペプチド、ＭＨＣクラスＩペプチド、Ｐａｅｌ−Ｒペプチド、トランスサイレチン（ＴＴＲ）ペプチド、ウイルスペプチド、ＳＶ４０ウイルスペプチド、マウスポリオーマウイルスペプチド、ＢＫウイルスペプチド、ＪＣウイルスペプチド、ＫＩウイルスペプチド、ＷＵウイルスペプチド、メルケル細胞ポリオーマウイルスペプチド、又はＡＣｈＥペプチドのアミノ酸配列に対して、少なくとも８０％、少なくとも８１％、少なくとも８２％、少なくとも８３％、少なくとも８４％、少なくとも８５％、少なくとも８６％、少なくとも８７％、少なくとも８８％、少なくとも８９％、少なくとも９０％、少なくとも９１％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％又は少なくとも９９％の配列同一性を有する。
ＣＯＸ２、ＩｇＭ（μ）、Ｓｇｋ１、ＭＡＴα２、ＭＦα１、Ｉｇｈ６、Ｄｅｇ１、ＣＰＹ、毒素タンパク質若しくはペプチド、Ａ／Ｂ型毒素タンパク質若しくはペプチド、Ａ／Ｂ５型毒素タンパク質若しくはペプチド、毒素サブユニット、毒素ドメイン、Ａ／Ｂ型毒素サブユニット、Ａ／Ｂ５型毒素サブユニット、毒素Ａ−サブユニット、毒素Ａ１−サブユニット、毒素Ｂ−サブユニット、リシン毒素Ａ−サブユニット（ＲＴＡ）、リシン毒素Ａ１−サブユニット（ＲＴＡ１）、リシン毒素Ｂ−サブユニット（ＲＴＢ）、コレラ毒素Ａ−サブユニット（ＣＴＡ）、コレラ毒素Ａ１−サブユニット（ＣＴＡ１）、コレラ毒素Ｂ−サブユニット（ＣＴＢ）、志賀毒素（ＳＴ）Ａ−サブユニット（ＳＴＡ）、Ｓｔｘ１ａ志賀毒素Ａ−サブユニット、Ｓｔｘ１ｂ（ＶＴ１ｂ）志賀毒素Ａ−サブユニット、Ｓｔｘ１ｃ（ＶＴ１ｃ）志賀毒素Ａ−サブユニット、Ｓｔｘ１ｄ（ＶＴ１ｄ）志賀毒素Ａ−サブユニット、Ｓｔｘ２ａ（ＶＴ２ａ）志賀毒素Ａ−サブユニット、Ｓｔｘ２ｂ（ＶＴ２ｂ）志賀毒素Ａ−サブユニット、Ｓｔｘ２ｃ（ＶＴ２ｃ）志賀毒素Ａ−サブユニット、Ｓｔｘ２ｄ（ＶＴ２ｄ）志賀毒素Ａ−サブユニット、Ｓｔｘ２ｅ（ＶＴ２ｅ）志賀毒素Ａ−サブユニット、Ｓｔｘ２ｆ（ＶＴ２ｆ）志賀毒素Ａ−サブユニット、Ｓｔｘ２ｇ（ＶＴ２ｇ）志賀毒素Ａ−サブユニット、志賀毒素Ａ１−サブユニット（ＳＴＡ１）、Ｓｔｘ１ａ志賀毒素Ａ１−サブユニット、Ｓｔｘ１ｂ（ＶＴ１ｂ）志賀毒素Ａ１−サブユニット、Ｓｔｘ１ｃ（ＶＴ１ｃ）志賀毒素Ａ１−サブユニット、Ｓｔｘ１ｄ（ＶＴ１ｄ）志賀毒素Ａ１−サブユニット、Ｓｔｘ２ａ（ＶＴ２ａ）志賀毒素Ａ１−サブユニット、Ｓｔｘ２ｂ（ＶＴ２ｂ）志賀毒素Ａ１−サブユニット、Ｓｔｘ２ｃ（ＶＴ２ｃ）志賀毒素Ａ１−サブユニット、Ｓｔｘ２ｄ（ＶＴ２ｄ）志賀毒素Ａ１−サブユニット、Ｓｔｘ２ｅ（ＶＴ２ｅ）志賀毒素Ａ１−サブユニット、Ｓｔｘ２ｆ（ＶＴ２ｆ）志賀毒素Ａ１−サブユニット、Ｓｔｘ２ｇ（ＶＴ２ｇ）志賀毒素Ａ１−サブユニット、志賀毒素Ｂ−サブユニット（ＳＴＢ）、Ｓｔｘ１ａ志賀毒素Ｂ−サブユニット、Ｓｔｘ１ｂ（ＶＴ１ｂ）志賀毒素Ｂ−サブユニット、Ｓｔｘ１ｃ（ＶＴ１ｃ）志賀毒素Ｂ−サブユニット、Ｓｔｘ１ｄ（ＶＴ１ｄ）志賀毒素Ｂ−サブユニット、Ｓｔｘ２ａ（ＶＴ２ａ）志賀毒素Ｂ−サブユニット、Ｓｔｘ２ｂ（ＶＴ２ｂ）志賀毒素Ｂ−サブユニット、Ｓｔｘ２ｃ（ＶＴ２ｃ）志賀毒素Ｂ−サブユニット、Ｓｔｘ２ｄ（ＶＴ２ｄ）志賀毒素Ｂ−サブユニット、Ｓｔｘ２ｅ（ＶＴ２ｅ）志賀毒素Ｂ−サブユニット、Ｓｔｘ２ｆ（ＶＴ２ｆ）志賀毒素Ｂ−サブユニット、Ｓｔｘ２ｇ（ＶＴ２ｇ）志賀毒素Ｂ−サブユニット、大腸菌易熱性エンテロトキシン（ＬＴ）Ａ−サブユニット（ＬＴ−Ａ）、ＬＴ−ＩＩａ Ａ−サブユニット、ＬＴ−ＩＩａ Ａ−サブユニットペプチド、ＬＴ−ＩＩｂ Ａ−サブユニット、ＬＴ Ｂ−サブユニット（ＬＴ−Ｂ）、ＬＴ−ＩＩａ Ｂ−サブユニット、ＬＴ−ＩＩｂ Ｂ−サブユニット、アブリン−ａ Ａ−サブユニット、アブリン−ｂ Ａ−サブユニット、アブリン−ｃ Ａ−サブユニット、アブリン−ｄ Ａ−サブユニット、百日咳毒素Ａ−サブユニット、百日咳毒素Ｂ−サブユニット、モデシンＡ−サブユニット、モデシンＢ−サブユニット、ボルケンシンＡ−サブユニット、ボルケンシンＢ−サブユニット、ビスキュミンＡ−サブユニット、ビスキュミンＢ−サブユニット、緑膿菌外毒素Ａ、緑膿菌外毒素ＡドメインＩＩ、大腸菌サブチラーゼ細胞毒素Ａ−サブユニット、大腸菌サブチラーゼ細胞毒素Ｂ−サブユニット、シナモミンＩ毒素Ａ−サブユニット、シナモミンＩＩ毒素Ａ−サブユニット、シナモミンＩＩＩ毒素Ａ−サブユニット、ニワトコ属リボソーム不活性化タンパク質Ａ−サブユニット、リボソーム不活性化タンパク質ＳＮＡＩ’ Ａ−サブユニット、エブリン１リボソーム不活性化タンパク質（ｅｂｕ１）Ａ−サブユニット、２型リボソーム不活性化タンパク質ＳＮＡＩｆ Ａ−サブユニット、レクチン（Ｑ４１３５８（Ｑ４１３５８＿ＳＡＭＮＩ））Ａ−サブユニット、リボソーム不活性化タンパク質（ＡＶｌ）Ａ−サブユニット、２型リボソーム不活性化タンパク質ニグリン１ Ａ−サブユニット、２型リボソーム不活性化タンパク質ニグリンｂ Ａ−サブユニット、ボディニエリン毒素Ａ−サブユニット、ポレクチン毒素Ａ−サブユニット、シンポリン毒素Ａ−サブユニット毒素タンパク質若しくはペプチド、α１−ＡＴペプチド、ＡＳＧＰＲ Ｈ２ａペプチド、ＢＡＣＥ４５７ペプチド、ＣＤ３δペプチド、ＴＣＲαペプチド、ＣＦＴＲペプチドのΔＦ５０８、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼペプチド、ＩｇＫ ＬＣＮＳペプチド、ＫＡＩ１（ＣＤ８２）ペプチド、ＭＨＣクラスＩペプチド、Ｐａｅｌ−Ｒペプチド、トランスサイレチン（ＴＴＲ）ペプチド、ウイルスペプチド、ＳＶ４０ウイルスペプチド、マウスポリオーマウイルスペプチド、ＢＫウイルスペプチド、ＪＣウイルスペプチド、ＫＩウイルスペプチド、ＷＵウイルスペプチド、メルケル細胞ポリオーマウイルスペプチド、又はＡＣｈＥペプチド若しくはペプチドのペプチド断片（又は欠失変異体）は、そのＮ末端に及び／又はそのＣ末端に及び／又は内部に最大１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１５個、２０個、２５個、３０個、３５個、４０個、４５個、５０個、５５個、６０個、６５個、７０個、７５個、８０個、８５個、９０個、９５個、１００個、１０５個、１１０個、１１５個、１２０個、１２５個、１３０個、１３５個、１４０個、１４５個、１４８個、１５０個、１６０個、１７０個、１８０個、１９０個、２００個、２２０個、２５０個、２７０個、３００個、３３１個、３５０個、３６８個、３７０個、３７１個、３８７個、４００個、４１０個、４１５個、４１７個、４２０個、４２２個、４２４個、４３５個、４４０個、４５０個、４７０個、５００個、５０４個、５０５個、５１０個、５１５個、５２０個、５５０個、５６０個、５７０個、５７９個、５８５個又は５９０個のアミノ酸の欠失を有するのが好ましい。
さらに、ＣＯＸ２、ＩｇＭ（μ）、Ｓｇｋ１、ＭＡＴα２、ＭＦα１、Ｉｇｈ６、Ｄｅｇ１、ＣＰＹ、毒素タンパク質若しくはペプチド、Ａ／Ｂ型毒素タンパク質若しくはペプチド、Ａ／Ｂ５型毒素タンパク質若しくはペプチド、毒素サブユニット、毒素ドメイン、Ａ／Ｂ型毒素サブユニット、Ａ／Ｂ５型毒素サブユニット、毒素Ａ−サブユニット、毒素Ａ１−サブユニット、毒素Ｂ−サブユニット、リシン毒素Ａ−サブユニット（ＲＴＡ）、リシン毒素Ａ１−サブユニット（ＲＴＡ１）、リシン毒素Ｂ−サブユニット（ＲＴＢ）、コレラ毒素Ａ−サブユニット（ＣＴＡ）、コレラ毒素Ａ１−サブユニット（ＣＴＡ１）、コレラ毒素Ｂ−サブユニット（ＣＴＢ）、志賀毒素（ＳＴ）Ａ−サブユニット（ＳＴＡ）、Ｓｔｘ１ａ志賀毒素Ａ−サブユニット、Ｓｔｘ１ｂ（ＶＴ１ｂ）志賀毒素Ａ−サブユニット、Ｓｔｘ１ｃ（ＶＴ１ｃ）志賀毒素Ａ−サブユニット、Ｓｔｘ１ｄ（ＶＴ１ｄ）志賀毒素Ａ−サブユニット、Ｓｔｘ２ａ（ＶＴ２ａ）志賀毒素Ａ−サブユニット、Ｓｔｘ２ｂ（ＶＴ２ｂ）志賀毒素Ａ−サブユニット、Ｓｔｘ２ｃ（ＶＴ２ｃ）志賀毒素Ａ−サブユニット、Ｓｔｘ２ｄ（ＶＴ２ｄ）志賀毒素Ａ−サブユニット、Ｓｔｘ２ｅ（ＶＴ２ｅ）志賀毒素Ａ−サブユニット、Ｓｔｘ２ｆ（ＶＴ２ｆ）志賀毒素Ａ−サブユニット、Ｓｔｘ２ｇ（ＶＴ２ｇ）志賀毒素Ａ−サブユニット、志賀毒素Ａ１−サブユニット（ＳＴＡ１）、Ｓｔｘ１ａ志賀毒素Ａ１−サブユニット、Ｓｔｘ１ｂ（ＶＴ１ｂ）志賀毒素Ａ１−サブユニット、Ｓｔｘ１ｃ（ＶＴ１ｃ）志賀毒素Ａ１−サブユニット、Ｓｔｘ１ｄ（ＶＴ１ｄ）志賀毒素Ａ１−サブユニット、Ｓｔｘ２ａ（ＶＴ２ａ）志賀毒素Ａ１−サブユニット、Ｓｔｘ２ｂ（ＶＴ２ｂ）志賀毒素Ａ１−サブユニット、Ｓｔｘ２ｃ（ＶＴ２ｃ）志賀毒素Ａ１−サブユニット、Ｓｔｘ２ｄ（ＶＴ２ｄ）志賀毒素Ａ１−サブユニット、Ｓｔｘ２ｅ（ＶＴ２ｅ）志賀毒素Ａ１−サブユニット、Ｓｔｘ２ｆ（ＶＴ２ｆ）志賀毒素Ａ１−サブユニット、Ｓｔｘ２ｇ（ＶＴ２ｇ）志賀毒素Ａ１−サブユニット、志賀毒素Ｂ−サブユニット（ＳＴＢ）、Ｓｔｘ１ａ志賀毒素Ｂ−サブユニット、Ｓｔｘ１ｂ（ＶＴ１ｂ）志賀毒素Ｂ−サブユニット、Ｓｔｘ１ｃ（ＶＴ１ｃ）志賀毒素Ｂ−サブユニット、Ｓｔｘ１ｄ（ＶＴ１ｄ）志賀毒素Ｂ−サブユニット、Ｓｔｘ２ａ（ＶＴ２ａ）志賀毒素Ｂ−サブユニット、Ｓｔｘ２ｂ（ＶＴ２ｂ）志賀毒素Ｂ−サブユニット、Ｓｔｘ２ｃ（ＶＴ２ｃ）志賀毒素Ｂ−サブユニット、Ｓｔｘ２ｄ（ＶＴ２ｄ）志賀毒素Ｂ−サブユニット、Ｓｔｘ２ｅ（ＶＴ２ｅ）志賀毒素Ｂ−サブユニット、Ｓｔｘ２ｆ（ＶＴ２ｆ）志賀毒素Ｂ−サブユニット、Ｓｔｘ２ｇ（ＶＴ２ｇ）志賀毒素Ｂ−サブユニット、大腸菌易熱性エンテロトキシン（ＬＴ）Ａ−サブユニット（ＬＴ−Ａ）、ＬＴ−ＩＩａ Ａ−サブユニット、ＬＴ−ＩＩａ Ａ−サブユニットペプチド、ＬＴ−ＩＩｂ Ａ−サブユニット、ＬＴ Ｂ−サブユニット（ＬＴ−Ｂ）、ＬＴ−ＩＩａ Ｂ−サブユニット、ＬＴ−ＩＩｂ Ｂ−サブユニット、アブリン−ａ Ａ−サブユニット、アブリン−ｂ Ａ−サブユニット、アブリン−ｃ Ａ−サブユニット、アブリン−ｄ Ａ−サブユニット、百日咳毒素Ａ−サブユニット、百日咳毒素Ｂ−サブユニット、モデシンＡ−サブユニット、モデシンＢ−サブユニット、ボルケンシンＡ−サブユニット、ボルケンシンＢ−サブユニット、ビスキュミンＡ−サブユニット、ビスキュミンＢ−サブユニット、緑膿菌外毒素Ａ、緑膿菌外毒素ＡドメインＩＩ、大腸菌サブチラーゼ細胞毒素Ａ−サブユニット、大腸菌サブチラーゼ細胞毒素Ｂ−サブユニット、シナモミンＩ毒素Ａ−サブユニット、シナモミンＩＩ毒素Ａ−サブユニット、シナモミンＩＩＩ毒素Ａ−サブユニット、ニワトコ属リボソーム不活性化タンパク質Ａ−サブユニット、リボソーム不活性化タンパク質ＳＮＡＩ’ Ａ−サブユニット、エブリン１リボソーム不活性化タンパク質（ｅｂｕ１）Ａ−サブユニット、２型リボソーム不活性化タンパク質ＳＮＡＩｆ Ａ−サブユニット、レクチン（Ｑ４１３５８（Ｑ４１３５８＿ＳＡＭＮＩ））Ａ−サブユニット、リボソーム不活性化タンパク質（ＡＶｌ）Ａ−サブユニット、２型リボソーム不活性化タンパク質ニグリン１ Ａ−サブユニット、２型リボソーム不活性化タンパク質ニグリンｂ Ａ−サブユニット、ボディニエリン毒素Ａ−サブユニット、ポレクチン毒素Ａ−サブユニット、シンポリン毒素Ａ−サブユニット毒素タンパク質若しくはペプチド、α１−ＡＴペプチド、ＡＳＧＰＲ Ｈ２ａペプチド、ＢＡＣＥ４５７ペプチド、ＣＤ３δペプチド、ＴＣＲαペプチド、ＣＦＴＲペプチドのΔＦ５０８、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼペプチド、ＩｇＫ ＬＣＮＳペプチド、ＫＡＩ１（ＣＤ８２）ペプチド、ＭＨＣクラスＩペプチド、Ｐａｅｌ−Ｒペプチド、トランスサイレチン（ＴＴＲ）ペプチド、ウイルスペプチド、ＳＶ４０ウイルスペプチド、マウスポリオーマウイルスペプチド、ＢＫウイルスペプチド、ＪＣウイルスペプチド、ＫＩウイルスペプチド、ＷＵウイルスペプチド、メルケル細胞ポリオーマウイルスペプチド、又はＡＣｈＥタンパク質／ペプチド変異体若しくはタンパク質／ペプチド断片は、それが対応する野生型のＣＯＸ２、ＩｇＭ（μ）、Ｓｇｋ１、ＭＡＴα２、ＭＦα１、Ｉｇｈ６、Ｄｅｇ１、ＣＰＹ、毒素タンパク質若しくはペプチド、Ａ／Ｂ型毒素タンパク質若しくはペプチド、Ａ／Ｂ５型毒素タンパク質若しくはペプチド、毒素サブユニット、Ａ／Ｂ型毒素サブユニット、Ａ／Ｂ５型毒素サブユニット、毒素ドメイン、毒素Ａ−サブユニット、毒素Ａ１−サブユニット、毒素Ｂ−サブユニット、リシン毒素Ａ−サブユニット（ＲＴＡ）、リシン毒素Ａ１−サブユニット（ＲＴＡ１）、リシン毒素Ｂ−サブユニット（ＲＴＢ）、コレラ毒素Ａ−サブユニット（ＣＴＡ）、コレラ毒素Ａ１−サブユニット（ＣＴＡ１）、コレラ毒素Ｂ−サブユニット（ＣＴＢ）、志賀毒素（ＳＴ）Ａ−サブユニット（ＳＴＡ）、Ｓｔｘ１ａ志賀毒素Ａ−サブユニット、Ｓｔｘ１ｂ（ＶＴ１ｂ）志賀毒素Ａ−サブユニット、Ｓｔｘ１ｃ（ＶＴ１ｃ）志賀毒素Ａ−サブユニット、Ｓｔｘ１ｄ（ＶＴ１ｄ）志賀毒素Ａ−サブユニット、Ｓｔｘ２ａ（ＶＴ２ａ）志賀毒素Ａ−サブユニット、Ｓｔｘ２ｂ（ＶＴ２ｂ）志賀毒素Ａ−サブユニット、Ｓｔｘ２ｃ（ＶＴ２ｃ）志賀毒素Ａ−サブユニット、Ｓｔｘ２ｄ（ＶＴ２ｄ）志賀毒素Ａ−サブユニット、Ｓｔｘ２ｅ（ＶＴ２ｅ）志賀毒素Ａ−サブユニット、Ｓｔｘ２ｆ（ＶＴ２ｆ）志賀毒素Ａ−サブユニット、Ｓｔｘ２ｇ（ＶＴ２ｇ）志賀毒素Ａ−サブユニット、志賀毒素Ａ１−サブユニット（ＳＴＡ１）、Ｓｔｘ１ａ志賀毒素Ａ１−サブユニット、Ｓｔｘ１ｂ（ＶＴ１ｂ）志賀毒素Ａ１−サブユニット、Ｓｔｘ１ｃ（ＶＴ１ｃ）志賀毒素Ａ１−サブユニット、Ｓｔｘ１ｄ（ＶＴ１ｄ）志賀毒素Ａ１−サブユニット、Ｓｔｘ２ａ（ＶＴ２ａ）志賀毒素Ａ１−サブユニット、Ｓｔｘ２ｂ（ＶＴ２ｂ）志賀毒素Ａ１−サブユニット、Ｓｔｘ２ｃ（ＶＴ２ｃ）志賀毒素Ａ１−サブユニット、Ｓｔｘ２ｄ（ＶＴ２ｄ）志賀毒素Ａ１−サブユニット、Ｓｔｘ２ｅ（ＶＴ２ｅ）志賀毒素Ａ１−サブユニット、Ｓｔｘ２ｆ（ＶＴ２ｆ）志賀毒素Ａ１−サブユニット、Ｓｔｘ２ｇ（ＶＴ２ｇ）志賀毒素Ａ１−サブユニット、志賀毒素Ｂ−サブユニット（ＳＴＢ）、Ｓｔｘ１ａ志賀毒素Ｂ−サブユニット、Ｓｔｘ１ｂ（ＶＴ１ｂ）志賀毒素Ｂ−サブユニット、Ｓｔｘ１ｃ（ＶＴ１ｃ）志賀毒素Ｂ−サブユニット、Ｓｔｘ１ｄ（ＶＴ１ｄ）志賀毒素Ｂ−サブユニット、Ｓｔｘ２ａ（ＶＴ２ａ）志賀毒素Ｂ−サブユニット、Ｓｔｘ２ｂ（ＶＴ２ｂ）志賀毒素Ｂ−サブユニット、Ｓｔｘ２ｃ（ＶＴ２ｃ）志賀毒素Ｂ−サブユニット、Ｓｔｘ２ｄ（ＶＴ２ｄ）志賀毒素Ｂ−サブユニット、Ｓｔｘ２ｅ（ＶＴ２ｅ）志賀毒素Ｂ−サブユニット、Ｓｔｘ２ｆ（ＶＴ２ｆ）志賀毒素Ｂ−サブユニット、Ｓｔｘ２ｇ（ＶＴ２ｇ）志賀毒素Ｂ−サブユニット、大腸菌易熱性エンテロトキシン（ＬＴ）Ａ−サブユニット（ＬＴ−Ａ）、ＬＴ−ＩＩａ Ａ−サブユニット、ＬＴ−ＩＩａ Ａ−サブユニットペプチド、ＬＴ−ＩＩｂ Ａ−サブユニット、ＬＴ Ｂ−サブユニット（ＬＴ−Ｂ）、ＬＴ−ＩＩａ Ｂ−サブユニット、ＬＴ−ＩＩｂ Ｂ−サブユニット、アブリン−ａ Ａ−サブユニット、アブリン−ｂ Ａ−サブユニット、アブリン−ｃ Ａ−サブユニット、アブリン−ｄ Ａ−サブユニット、百日咳毒素Ａ−サブユニット、百日咳毒素Ｂ−サブユニット、モデシンＡ−サブユニット、モデシンＢ−サブユニット、ボルケンシンＡ−サブユニット、ボルケンシンＢ−サブユニット、ビスキュミンＡ−サブユニット、ビスキュミンＢ−サブユニット、緑膿菌外毒素Ａ、緑膿菌外毒素ＡドメインＩＩ、大腸菌サブチラーゼ細胞毒素Ａ−サブユニット、大腸菌サブチラーゼ細胞毒素Ｂ−サブユニット、シナモミンＩ毒素Ａ−サブユニット、シナモミンＩＩ毒素Ａ−サブユニット、シナモミンＩＩＩ毒素Ａ−サブユニット、ニワトコ属リボソーム不活性化タンパク質Ａ−サブユニット、リボソーム不活性化タンパク質ＳＮＡＩ’ Ａ−サブユニット、エブリン１リボソーム不活性化タンパク質（ｅｂｕ１）Ａ−サブユニット、２型リボソーム不活性化タンパク質ＳＮＡＩｆ Ａ−サブユニット、レクチン（Ｑ４１３５８（Ｑ４１３５８＿ＳＡＭＮＩ））Ａ−サブユニット、リボソーム不活性化タンパク質（ＡＶｌ）Ａ−サブユニット、２型リボソーム不活性化タンパク質ニグリン１ Ａ−サブユニット、２型リボソーム不活性化タンパク質ニグリンｂ Ａ−サブユニット、ボディニエリン毒素Ａ−サブユニット、ポレクチン毒素Ａ−サブユニット、シンポリン毒素Ａ−サブユニット毒素タンパク質若しくはペプチド、α１−ＡＴペプチド、ＡＳＧＰＲ Ｈ２ａペプチド、ＢＡＣＥ４５７ペプチド、ＣＤ３δペプチド、ＴＣＲαペプチド、ＣＦＴＲペプチドのΔＦ５０８、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼペプチド、ＩｇＫ ＬＣＮＳペプチド、ＫＡＩ１（ＣＤ８２）ペプチド、ＭＨＣクラスＩペプチド、Ｐａｅｌ−Ｒペプチド、トランスサイレチン（ＴＴＲ）ペプチド、ウイルスペプチド、ＳＶ４０ウイルスペプチド、マウスポリオーマウイルスペプチド、ＢＫウイルスペプチド、ＪＣウイルスペプチド、ＫＩウイルスペプチド、ＷＵウイルスペプチド、メルケル細胞ポリオーマウイルスペプチド、又はＡＣｈＥそれぞれの活性の少なくとも３０％、好ましくは少なくとも５０％程度の関連の生体活性を示す場合にのみ、本発明の中においてＣＯＸ２、ＩｇＭ（μ）、Ｓｇｋ１、ＭＡＴアルファ２、ＭＡＴα２、ＭＦα１、Ｉｇｈ６、Ｄｅｇ１、ＣＰＹ、毒素タンパク質若しくはペプチド、Ａ／Ｂ型毒素タンパク質若しくはペプチド、Ａ／Ｂ５型毒素タンパク質若しくはペプチド、毒素サブユニット、毒素ドメイン、Ａ／Ｂ型毒素サブユニット、Ａ／Ｂ５型毒素サブユニット、毒素Ａ−サブユニット、毒素Ａ１−サブユニット、毒素Ｂ−サブユニット、リシン毒素Ａ−サブユニット（ＲＴＡ）、リシン毒素Ａ１−サブユニット（ＲＴＡ１）、リシン毒素Ｂ−サブユニット（ＲＴＢ）、コレラ毒素Ａ−サブユニット（ＣＴＡ）、コレラ毒素Ａ１−サブユニット（ＣＴＡ１）、コレラ毒素Ｂ−サブユニット（ＣＴＢ）、志賀毒素（ＳＴ）Ａ−サブユニット（ＳＴＡ）、Ｓｔｘ１ａ志賀毒素Ａ−サブユニット、Ｓｔｘ１ｂ（ＶＴ１ｂ）志賀毒素Ａ−サブユニット、Ｓｔｘ１ｃ（ＶＴ１ｃ）志賀毒素Ａ−サブユニット、Ｓｔｘ１ｄ（ＶＴ１ｄ）志賀毒素Ａ−サブユニット、Ｓｔｘ２ａ（ＶＴ２ａ）志賀毒素Ａ−サブユニット、Ｓｔｘ２ｂ（ＶＴ２ｂ）志賀毒素Ａ−サブユニット、Ｓｔｘ２ｃ（ＶＴ２ｃ）志賀毒素Ａ−サブユニット、Ｓｔｘ２ｄ（ＶＴ２ｄ）志賀毒素Ａ−サブユニット、Ｓｔｘ２ｅ（ＶＴ２ｅ）志賀毒素Ａ−サブユニット、Ｓｔｘ２ｆ（ＶＴ２ｆ）志賀毒素Ａ−サブユニット、Ｓｔｘ２ｇ（ＶＴ２ｇ）志賀毒素Ａ−サブユニット、志賀毒素Ａ１−サブユニット（ＳＴＡ１）、Ｓｔｘ１ａ志賀毒素Ａ１−サブユニット、Ｓｔｘ１ｂ（ＶＴ１ｂ）志賀毒素Ａ１−サブユニット、Ｓｔｘ１ｃ（ＶＴ１ｃ）志賀毒素Ａ１−サブユニット、Ｓｔｘ１ｄ（ＶＴ１ｄ）
志賀毒素Ａ１−サブユニット、Ｓｔｘ２ａ（ＶＴ２ａ）志賀毒素Ａ１−サブユニット、Ｓｔｘ２ｂ（ＶＴ２ｂ）志賀毒素Ａ１−サブユニット、Ｓｔｘ２ｃ（ＶＴ２ｃ）志賀毒素Ａ１−サブユニット、Ｓｔｘ２ｄ（ＶＴ２ｄ）志賀毒素Ａ１−サブユニット、Ｓｔｘ２ｅ（ＶＴ２ｅ）志賀毒素Ａ１−サブユニット、Ｓｔｘ２ｆ（ＶＴ２ｆ）志賀毒素Ａ１−サブユニット、Ｓｔｘ２ｇ（ＶＴ２ｇ）志賀毒素Ａ１−サブユニット、志賀毒素Ｂ−サブユニット（ＳＴＢ）、Ｓｔｘ１ａ志賀毒素Ｂ−サブユニット、Ｓｔｘ１ｂ（ＶＴ１ｂ）志賀毒素Ｂ−サブユニット、Ｓｔｘ１ｃ（ＶＴ１ｃ）志賀毒素Ｂ−サブユニット、Ｓｔｘ１ｄ（ＶＴ１ｄ）志賀毒素Ｂ−サブユニット、Ｓｔｘ２ａ（ＶＴ２ａ）志賀毒素Ｂ−サブユニット、Ｓｔｘ２ｂ（ＶＴ２ｂ）志賀毒素Ｂ−サブユニット、Ｓｔｘ２ｃ（ＶＴ２ｃ）志賀毒素Ｂ−サブユニット、Ｓｔｘ２ｄ（ＶＴ２ｄ）志賀毒素Ｂ−サブユニット、Ｓｔｘ２ｅ（ＶＴ２ｅ）志賀毒素Ｂ−サブユニット、Ｓｔｘ２ｆ（ＶＴ２ｆ）志賀毒素Ｂ−サブユニット、Ｓｔｘ２ｇ（ＶＴ２ｇ）志賀毒素Ｂ−サブユニット、大腸菌易熱性エンテロトキシン（ＬＴ）Ａ−サブユニット（ＬＴ−Ａ）、ＬＴ−ＩＩａ Ａ−サブユニット、ＬＴ−ＩＩａ Ａ−サブユニットペプチド、ＬＴ−ＩＩｂ Ａ−サブユニット、ＬＴ Ｂ−サブユニット（ＬＴ−Ｂ）、ＬＴ−ＩＩａ Ｂ−サブユニット、ＬＴ−ＩＩｂ Ｂ−サブユニット、アブリン−ａ Ａ−サブユニット、アブリン−ｂ Ａ−サブユニット、アブリン−ｃ Ａ−サブユニット、アブリン−ｄ Ａ−サブユニット、百日咳毒素Ａ−サブユニット、百日咳毒素Ｂ−サブユニット、モデシンＡ−サブユニット、モデシンＢ−サブユニット、ボルケンシンＡ−サブユニット、ボルケンシンＢ−サブユニット、ビスキュミンＡ−サブユニット、ビスキュミンＢ−サブユニット、緑膿菌外毒素Ａ、緑膿菌外毒素ＡドメインＩＩ、大腸菌サブチラーゼ細胞毒素Ａ−サブユニット、大腸菌サブチラーゼ細胞毒素Ｂ−サブユニット、シナモミンＩ毒素Ａ−サブユニット、シナモミンＩＩ毒素Ａ−サブユニット、シナモミンＩＩＩ毒素Ａ−サブユニット、ニワトコ属リボソーム不活性化タンパク質Ａ−サブユニット、リボソーム不活性化タンパク質ＳＮＡＩ’ Ａ−サブユニット、エブリン１リボソーム不活性化タンパク質（ｅｂｕ１）Ａ−サブユニット、２型リボソーム不活性化タンパク質ＳＮＡＩｆ Ａ−サブユニット、レクチン（Ｑ４１３５８（Ｑ４１３５８＿ＳＡＭＮＩ））Ａ−サブユニット、リボソーム不活性化タンパク質（ＡＶｌ）Ａ−サブユニット、２型リボソーム不活性化タンパク質ニグリン１ Ａ−サブユニット、２型リボソーム不活性化タンパク質ニグリンｂ Ａ−サブユニット、ボディニエリン毒素Ａ−サブユニット、ポレクチン毒素Ａ−サブユニット、シンポリン毒素Ａ−サブユニット毒素タンパク質若しくはペプチド、α１−ＡＴペプチド、ＡＳＧＰＲ Ｈ２ａペプチド、ＢＡＣＥ４５７ペプチド、ＣＤ３δペプチド、ＴＣＲαペプチド、ＣＦＴＲペプチドのΔＦ５０８、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼペプチド、ＩｇＫ ＬＣＮＳペプチド、ＫＡＩ１（ＣＤ８２）ペプチド、ＭＨＣクラスＩペプチド、Ｐａｅｌ−Ｒペプチド、トランスサイレチン（ＴＴＲ）ペプチド、ウイルスペプチド、ＳＶ４０ウイルスペプチド、マウスポリオーマウイルスペプチド、ＢＫウイルスペプチド、ＪＣウイルスペプチド、ＫＩウイルスペプチド、ＷＵウイルスペプチド、メルケル細胞ポリオーマウイルスペプチド、又はＡＣｈＥペプチドタンパク質／ペプチド変異体若しくはタンパク質／ペプチド断片とみなされる。これに関連して、関連の「生体活性」は、「小胞体（ＥＲ）からサイトゾルへの転位を媒介するための活性」、すなわち変異体又は断片の細胞のサイトゾルにおけるＥＲの内腔からの転位能である。
当業者であれば、本発明によるタンパク質／ペプチド変異体又はタンパク質／ペプチド断片が、サイトゾルにおけるＥＲの内腔からの転位能、すなわちその対応する野生型タンパク質／ペプチドの活性の少なくとも３０％、好ましくは少なくとも５０％を有するか否かを容易に評価することができる。それぞれの野生型タンパク質／ペプチドの結合活性と比較して、本発明によるタンパク質／ペプチド、タンパク質／ペプチド変異体又はタンパク質／ペプチド断片の「小胞体（ＥＲ）からサイトゾルへの転位を媒介する活性」を決定するのに好適なアッセイ、例えば変異体又は断片のｉｎ ｖｉｔｒｏトレース（tracing）が当該技術分野において知られている（例えば、［１７］を参照されたい）。
ＣＯＸ２タンパク質のペプチド断片は、そのＮ末端に及び／又はそのＣ末端に及び／又は内部に、好ましくはそのＮ末端に、1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、15個、20個、25個、30個、35個、40個、45個、50個、55個、60個、65個、70個、75個、80個、85個、90個、95個、100個、120個、150個、170個、200個、220個、250個、270個、300個、350個、370個、400個、420個、450個、470個、500個、504個、520個、550個、560個、570個、579個、585個又は590個までのアミノ酸の欠失を有するのが好ましい。
ＩｇＭ（μ）タンパク質のペプチド断片は、そのＮ末端に及び／又はそのＣ末端に及び／又は内部に、好ましくはそのＮ末端に、1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、15個、20個、25個、30個、35個、40個、45個、50個、55個、60個、65個、70個、75個、80個、85個、90個、95個、100個、120個、150個、170個、200個、250個、270個、300個、320個、350個、360個、370個、380個、390個、400個、410個、420個、435個または440個までのアミノ酸の欠失を有するのが好ましい。
Ｓｇｋ１タンパク質のペプチド断片は、そのＮ末端に及び／又はそのＣ末端に及び／又は内部に、好ましくはそのＣ末端に、1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、15個、20個、25個、30個、35個、40個、45個、50個、55個、60個、65個、70個、75個、80個、85個、90個、95個、100個、120個、150個、170個、200個、220個、250個、270個、300個、320個、325個、331個、350個、360個、368個、371個、380個、387個、400個、410個、415個、417個、422個または424個までのアミノ酸の欠失を有するのが好ましい。
ＭＡＴα２ペプチドのペプチド断片は、そのＮ末端に及び／又はそのＣ末端に及び／又は内部に、好ましくはそのＣ末端に、1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、15個、20個、25個、30個、35個、40個、45個、50個、55個、60個、65個、70個、75個、80個、85個、90個、95個、100個、105個、110個、115個、120個、125個、135個、140個、148個、150個または160個までのアミノ酸の欠失を有するのが好ましい。
ＭＦα１ペプチドのペプチド断片は、そのＮ末端に及び／又はそのＣ末端に及び／又は内部に、好ましくはそのＣ末端に、1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、15個、20個、25個、30個、35個、40個、45個、50個、55個、60個、65個、70個、75個、80個、85個、90個、95個、100個、105個、110個、115個、120個、125個、135個、140個、148個、150個または160個までのアミノ酸の欠失を有するのが好ましい。
好ましくは、本発明のコンジュゲートのモジュール（ｃ）はヒトＣＯＸ２タンパク質（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ３５３５４、配列番号４１）のペプチドを含むか又はそれからなる。本発明のコンジュゲートのモジュール（ｃ）がヒトＣＯＸ２のアミノ酸５０４〜アミノ酸６０４（配列番号４２）を含むか若しくはそれからなる、好ましくはそれからなるヒトＣＯＸ２タンパク質のＣ末端ペプチド断片を含むか又はそれからなることが特に好ましい。より好ましくは、本発明のコンジュゲートのモジュール（ｃ）はヒトＣＯＸ２タンパク質のアミノ酸５８０〜アミノ酸５９８（配列番号４３）又はアミノ酸５８０〜アミノ酸６０４（配列番号４４）を含むか若しくはそれからなる、好ましくはそれからなるヒトＣＯＸ２タンパク質のＣ末端ペプチド断片を含むか又はそれからなる。
本発明のコンジュゲートの特に好ましい実施形態では、モジュール（ｃ）は、ＣＯＸ２のアミノ酸配列NX1SX2X3X4X5X6X7X8X9INPTX10X11X12X13（配列番号４５）（ここでＸ１はＡ、Ｓ又はＶであり、Ｘ２はＳ、Ａ又はＴであり、Ｘ３はＳ又はＶであり、Ｘ４はＲ、Ｈ又はＮであり、Ｘ５はＳ又はＴであり、Ｘ６はＧ、Ｒ、Ｔ又はＡであり、Ｘ７はＬ、Ｖ又はＭであり、Ｘ８はＤ、Ｎ又はＥであり、Ｘ９はＤ又はＮであり、Ｘ１０はＶ又はＬであり、Ｘ１１はＬ又はＶであり、Ｘ１２はＬ又はＩであり、Ｘ１３はＫ又はＮである）を含むか若しくはそれからなるペプチドを含むか、本質的にそれからなるか、又はそれからなる。
本発明のコンジュゲートのより好ましい実施形態では、モジュール（ｃ）は、ＣＯＸ２のアミノ酸配列NASSSRSGLDDINPTVLLK（配列番号４３）、NASASHSRLDDINPTVLIK（配列番号４６）、又はNASSSHSGLDDINPTVLLK（配列番号４７）を含むか若しくはそれからなるペプチドを含むか、本質的にそれからなるか、又はそれからなる。
本発明のコンジュゲートの特に好ましい実施形態では、モジュール（ｃ）は、アミノ酸配列NX1SSX2X3SX4X5DDINPTVLLK（配列番号４８）（ここでＸ１はＡ、Ｇ又はＶであり、Ｘ２はＳ又はＡであり、Ｘ３はＲ、Ｈ又はＮであり、Ｘ４はＧ、Ｒ又はＡであり、Ｘ５はＬ又はＳである）を含むか若しくはそれからなるペプチドを含むか、本質的にそれからなるか、又はそれからなる。
本発明のコンジュゲートのより特に好ましい実施形態では、モジュール（ｃ）は、ヒトＣＯＸ２のアミノ酸配列NASSSRSGLDDINPTVLLKERSTEL（配列番号４４）を含むか若しくはそれからなるペプチドを含むか、本質的にそれからなるか、又はそれからなる。
好ましくは、本発明のコンジュゲートのモジュール（ｃ）は、マウスＩｇＭ（μ）タンパク質（アクセッション番号ＣＡＡ２７３２６、配列番号４９）のペプチドを含むか、本質的にそれからなるか、又はそれからなる。本発明のコンジュゲートのモジュール（ｃ）がマウスＩｇＭ（μ）のアミノ酸４２１〜アミノ酸４５５（配列番号５０）を含むか若しくはそれからなる、好ましくはそれからなる、マウスＩｇＭ（μ）タンパク質のＣ末端ペプチド断片を含むか又はそれからなるのが特に好ましい。より好ましくは、本発明のコンジュゲートのモジュール（ｃ）は、マウスＩｇＭ（μ）のアミノ酸４３６〜アミノ酸４５５（配列番号５１）を含むか若しくはそれからなる、好ましくはそれからなる、マウスＩｇＭ（μ）タンパク質のＣ末端ペプチド断片を含むか又はそれからなる。
本発明のコンジュゲートのより好ましい実施形態では、モジュール（ｃ）は、ＩｇＭ（μ）のアミノ酸配列GKPTLYNVSLIMSDTGGTCY（配列番号５１）、GKPTLYNVSLVMSDTAGTCY（配列番号５２）、GKPTLYQVSLIMSDTGGTCY（配列番号５３）又はGKPTLYQVSLIMSDTGGTSY（配列番号５４）を含むか若しくはそれからなるペプチドを含むか、本質的にそれからなるか、又はそれからなる。
本発明のコンジュゲートの更に好ましい実施形態では、モジュール（ｃ）は、アミノ酸配列EQKLISEEDLGKPTLYQVSLIMSDTGGTSY（配列番号２２６、ヒトｃ-ｍｙｃタグ付きＩｇＭ（μ））を含むか若しくはそれからなるペプチドを含むか、本質的にそれからなるか、又はそれからなる。
好ましくは、本発明のコンジュゲートのモジュール（ｃ）は、ヒトＩｇＭ（μ）タンパク質（アクセッション番号ＣＡＣ２０４５８、配列番号５５）のペプチドを含むか、本質的にそれからなるか、又はそれからなる。本発明のコンジュゲートのモジュール（ｃ）がヒトＩｇＭ（μ）のアミノ酸４２１〜アミノ酸４５５（配列番号５６）を含むか若しくはそれからなる、好ましくはそれからなる、ヒトＩｇＭ（μ）タンパク質のＣ末端ペプチド断片を含むか又はそれからなるのが特に好ましい。より好ましくは、本発明のコンジュゲートのモジュール（ｃ）は、ヒトＩｇＭ（μ）のアミノ酸４３６〜アミノ酸４５５（配列番号５２）を含むか若しくはそれからなる、好ましくはそれからなる、ヒトＩｇＭ（μ）タンパク質のＣ末端ペプチド断片を含むか又はそれからなる。
本発明のコンジュゲートの特に好ましい実施形態では、モジュール（ｃ）は、ＩｇＭ（μ）のアミノ酸配列GKPTLYX1VSLX2MSDTX3GTX4Y（配列番号５７）（ここでＸ１はＮ又はＱであり、Ｘ２はＩ又はＶであり、Ｘ３はＧ又はＡであり、Ｘ４はＣ又はＳである）を含むか若しくはそれからなるペプチドを含むか、本質的にそれからなるか、又はそれからなる。
好ましくは、本発明のコンジュゲートのモジュール（ｃ）は、マウスＳｇｋ１タンパク質（ＵｎｉＰｒｏｔ Ｑ９ＷＶＣ６、配列番号５８）のペプチドを含むか、本質的にそれからなるか、又はそれからなる。本発明のコンジュゲートのモジュール（ｃ）がマウスＳｇｋ１タンパク質のアミノ酸１〜アミノ酸１００（配列番号５９）を含むか若しくはそれからなる、好ましくはそれからなる、マウスＳｇｋ１タンパク質のＮ末端ペプチド断片を含むか、本質的にそれからなるか又はそれからなるのが特に好ましい。好ましくは、本発明のコンジュゲートのモジュール（ｃ）は、マウスＳｇｋ１タンパク質のアミノ酸１〜アミノ酸６０（配列番号６０）を含むか若しくはそれからなる、好ましくはそれからなる、マウスＳｇｋ１タンパク質のＮ末端ペプチド断片を含むか、本質的にそれからなるか又はそれからなる。好ましくは、本発明のコンジュゲートのモジュール（ｃ）は、マウスＳｇｋ１タンパク質のアミノ酸１〜アミノ酸３３（配列番号６１）を含むか若しくはそれからなる、好ましくはそれからなる、マウスＳｇｋ１タンパク質のＮ末端ペプチド断片を含むか、本質的にそれからなるか又はそれからなる。
好ましくは、本発明のコンジュゲートのモジュール（ｃ）は、ヒトＳｇｋ１タンパク質（ＵｎｉＰｒｏｔアクセッション番号Ｏ００１４、配列番号６２）のペプチドを含むか、本質的にそれからなるか、又はそれからなる。本発明のコンジュゲートのモジュール（ｃ）がヒトＳｇｋ１タンパク質のアミノ酸１〜アミノ酸１００（配列番号６３）を含むか若しくはそれからなる、好ましくはそれからなる、ヒトＳｇｋ１タンパク質のＮ末端ペプチド断片を含むか、本質的にそれからなるか又はそれからなるのが特に好ましい。好ましくは、本発明のコンジュゲートのモジュール（ｃ）は、ヒトＳｇｋ１タンパク質のアミノ酸１〜アミノ酸６０（配列番号６４）を含むか若しくはそれからなる、好ましくはそれからなる、ヒトＳｇｋ１タンパク質のＮ末端ペプチド断片を含むか、本質的にそれからなるか又はそれからなる。好ましくは、本発明のコンジュゲートのモジュール（ｃ）は、ヒトＳｇｋ１タンパク質のアミノ酸１〜アミノ酸３３（配列番号６５）を含むか若しくはそれからなる、好ましくはそれからなる、ヒトＳｇｋ１タンパク質のＮ末端ペプチド断片を含むか、本質的にそれからなるか又はそれからなる。好ましくは、本発明のコンジュゲートのモジュール（ｃ）は、ヒトＳｇｋ１タンパク質のアミノ酸１〜アミノ酸３０（配列番号６６）を含むか若しくはそれからなる、好ましくはそれからなる、ヒトＳｇｋ１タンパク質のＮ末端ペプチド断片を含むか、本質的にそれからなるか又はそれからなる。
本発明のコンジュゲートの特に好ましい実施形態では、モジュール（ｃ）は、マウスＳｇｋ１タンパク質のアミノ酸配列MTX1X2X3X4EX5X6X7X8X9X10X11LTYSX12X13RGX14VAX15LX16AFMKQRX17MGLNDFIQKX18X19X20NX21YACKHX22EVQSX23LX24X25（配列番号６７）（ここでＸ１はＶ又はＩであり、Ｘ２はＫ又はＱであり、Ｘ３はＡ又はＴであり、Ｘ４はＸ（Ｘは０個のアミノ酸である）又はＡであり、Ｘ５はＡ又はＴであり、Ｘ６はＡ又はＳであり、Ｘ７はＲ、Ｋ、Ｇ又はＶであり、Ｘ８はＳ、Ｇ又はＰであり、Ｘ９はＴ、Ｐ又はＡであり、Ｘ１０はＸ又はＰであり、Ｘ１１はＸ又はＤであり、Ｘ１２はＲ又はＫであり、Ｘ１３はＭ又はＴであり、Ｘ１４はＭ又はＬであり、Ｘ１５はＩ又はＮであり、Ｘ１６はＩ又はＳであり、Ｘ１７はＲ又はＫであり、Ｘ１８はＩ又はＬであり、Ｘ１９はＡ又はＳであり、Ｘ２０はＳ、Ｎ、Ａ又はＴであり、Ｘ２１はＴ又はＳであり、Ｘ２２はＡ、Ｐ又はＴであり、Ｘ２３はＩ又はＹであり、Ｘ２４はＫ又はＮであり、Ｘ２５はＭ、Ｉ又はＬである）を含むペプチドを含むか、本質的にそれからなるか、又はそれからなる。
本発明のコンジュゲートのより好ましい実施形態では、モジュール（ｃ）は、マウスＳｇｋ１のMTVKAEAARSTLTYSRMRGMVAILIAFMKQRRMGLNDFIQKIASNTYACKHAEVQSILKM（配列番号６０）、ヒトＳｇｋ１のMTVKTEAAKGTLTYSRMRGMVAILIAFMKQRRMGLNDFIQKIANNSYACKHPEVQSILKI（配列番号６４）、ヒトＳｇｋ１のMTVKTEAAKGTLTYSRMRGMVAILIAFMKQ（配列番号６６）、ラットＳｇｋ１のMTVKTEAARSTLTYSRMRGMVAILIAFMKQRRMGLNDFIQKLANNSYACKHPEVQSYLKI（配列番号６８）（Ｉｇｈ６とも称される、アクセッション番号ＡＡＩ０５８２６）、ウサギＳｇｋ１のMTVKTEAARGPLTYSRMRGMVAILIAFMKQRRMGLNDFIQKIANNSYACKHTEVQSILKI（配列番号６９）、ニワトリＳｇｋ１のMTVKAAEASGPALTYSKMRGMVAILIAFMKQRRMGLNDFIQKIATNSYACKHPEVQSILK（配列番号７０）、又はゼブラフィッシュＳｇｋ１のMTIQTETSVSAPDLTYSKTRGLVANLSAFMKQRKMGLNDFIQKLSANSYACKHPEVQSIL（配列番号７１）のアミノ酸配列を含むペプチドを含むか、本質的にそれからなるか、又はそれからなる。
本発明のコンジュゲートのより好ましい実施形態では、モジュール（ｃ）は、Ｓｇｋ１のMTVKTEAAKGTLTYSRMRGMVAILIAFMKQ（配列番号６６）、MRGMVAILIAFMKQRRMGLNDFIQKIASNTYACKHAEVQSILKM（配列番号７２）、MRGMVAILIAFMKQ（配列番号７３）、GMVAILIAF（配列番号７４）、MRGMVAILIAFMKQRRM（配列番号７５）、GMVAILI（配列番号７６）又はMRGMVAILIAFMKQRRMGLNDFIQKIANNSYACKHPEVQSILKI（配列番号７７）のアミノ酸配列を含むペプチド（Ｓｇｋ１ペプチド断片と表される）を含むか、本質的にそれからなるか、又はそれからなる。
好ましくは、本発明のコンジュゲートのモジュール（ｃ）は、酵母由来のＭＡＴα２ペプチド（ＮＣＢＩ ＲｅｆＳｅｑ ＮＰ＿００９８６８）（配列番号７８）のペプチドを含むか、本質的にそれからなるか、又はそれからなる。本発明のコンジュゲートのモジュール（ｃ）がアミノ酸１〜アミノ酸１００（配列番号７９）を含む、酵母由来のＭＡＴα２ペプチドのＮ末端ペプチド断片を含むか又はそれからなるのが特に好ましい。より好ましくは、本発明のコンジュゲートのモジュール（ｃ）は、ＭＡＴα２のアミノ酸１〜アミノ酸６２（配列番号８０、Ｄｅｇ１分解シグナルとも称される）を含む、酵母由来のＭＡＴα２タンパク質のＮ末端ペプチド断片を含むか、本質的にそれからなるか又はそれからなる。
本発明のコンジュゲートの特に好ましい実施形態では、モジュール（ｃ）は、ＭＡＴα２のアミノ酸配列MNKIPIKDLLNPQITDEFKSSILDINKKLFSICCNLPKLPESVTTEEEVELRDILX1FLSRAN（配列番号８１）（ここでＸ１はＧ、Ｖ又はＬである）を含むペプチドを含むか、本質的にそれからなるか、又はそれからなる。
本発明のコンジュゲートのより好ましい実施形態では、モジュール（ｃ）は、ＭＡＴα２のアミノ酸配列MNKIPIKDLLNPQITDEFKSSILDINKKLFSICCNLPKLPESVTTEEEVELRDILGFLSRAN（配列番号８０）、MNKIPIKDLLNPQITDEFKSSILDINKKLFSICCNLPKLPESVTTEEEVELRDILVFLSRAN（配列番号８２）、又はMNKIPIKDLLNPQITDEFKSSILDINKKLFSICCNLPKLPESVTTEEEVELRDILLFLSRAN（配列番号８３）を含むペプチドを含むか、本質的にそれからなるか、又はそれからなる。
本発明のコンジュゲートのより好ましい実施形態では、モジュール（ｃ）は、ＭＡＴα２のアミノ酸配列ITDEFKSSILDINKKLFSI（配列番号８４）又はITDEFKSSILDINKKLFSICCNLPKLPESV（配列番号８５）を含むペプチド（ＭＡＴα２ペプチド断片と表される）を含むか、本質的にそれからなるか、又はそれからなる。
好ましくは、本発明のコンジュゲートのモジュール（ｃ）は、酵母のＭＦα１ペプチド（配列番号８６［９］、ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ０１１４９、アクセッション番号ＣＡＡ２５７３８、ＡＡＡ８８７２７）を含むか、本質的にそれからなるか、又はそれからなる。
本発明のコンジュゲートの特に好ましい実施形態では、モジュール（ｃ）は、ＭＦα１のアミノ酸配列MRFPSIFTAVLFAASSALAAPVX1TTTEDETAQIPAEAVIGYLDLEGDFDVAVLPFSX1STNNGLLFIX1TTIASIAAKEEGVSLDKREAEAWHWLQLKPGQPMYKREAEAEAWHWLQLKPGQPMYKREADAEAWHWLQLKPGQPMYKREADAEAWHWLQLKPGQPMY（配列番号８７）（ここでＸ１はＮ又はＱである）を含むペプチドを含むか、本質的にそれからなるか、又はそれからなる。
本発明のコンジュゲートのより好ましい実施形態では、モジュール（ｃ）は、ＭＦα１のアミノ酸配列MRFPSIFTAVLFAASSALAAPVQTTTEDETAQIPAEAVIGYLDLEGDFDVAVLPFSQSTNNGLLFIQTTIASIAAKEEGVSLDKREAEAWHWLQLKPGQPMYKREAEAEAWHWLQLKPGQPMYKREADAEAWHWLQLKPGQPMYKREADAEAWHWLQLKPGQPMY（配列番号８８）、MRFPSIFTAVLFAASSALAAPVNTTTEDETAQIPAEAVIGYLDLEGDFDVAVLPFSNSTNNGLLFINTTIASIAAKEEGVSLDKREAEAWHWLQLKPGQPMYKREAEAEAWHWLQLKPGQPMYKREADAEAWHWLQLKPGQPMYKREADAEAWHWLQLKPGQPMY（配列番号８６）、MRFPSIFTAVLFAASSALAAPVNTTTEDETAQIPAEAVIGYLDLEGDFDVAVLPFSNSTNNGLLFIQTTIASIAAKEEGVSLDKREAEAWHWLQLKPGQPMYKREAEAEAWHWLQLKPGQPMYKREADAEAWHWLQLKPGQPMYKREADAEAWHWLQLKPGQPMY（配列番号８９）、又はMRFPSIFTAVLFAASSALAAPVQTTTEDETAQIPAEAVIGYLDLEGDFDVAVLPFSNSTNNGLLFINTTIASIAAKEEGVSLDKREAEAWHWLQLKPGQPMYKREAEAEAWHWLQLKPGQPMYKREADAEAWHWLQLKPGQPMYKREADAEAWHWLQLKPGQPMY（配列番号９０）を含むペプチドを含むか、本質的にそれからなるか、又はそれからなる。
好ましくは、本発明のコンジュゲートのモジュール（ｃ）は、酵母のＣＰＹタンパク質（アクセッション番号Ｐ５２７１０、配列番号９１）のペプチドを含むか、本質的にそれからなるか、又はそれからなる。
別の好ましい実施形態では、ＣＰＹタンパク質のペプチド断片は、そのＮ末端に、そのＣ末端に及び／又は内部に、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１５個、２０個、２５個、３０個、３５個、４０個、４５個、５０個、５５個、６０個、６５個、７０個、７５個、８０個、８５個、９０個、９５個、１００個、１０５個、１１０個、１１５個、１２０個、１２５個、１３５個、１４０個、１４８個、１５０個、１６０個、１７０個、１８０個、１９０個、２００個、２２０個、２５０個、２７０個、３００個、３５０個、３７０個、４００個、４２０個、４５０個、４７０個、５００個、５０５個、５１０個、５１５個、５２０個までのアミノ酸の欠失を有する。
好ましくは、本発明のコンジュゲートのモジュール（ｃ）は、毒素タンパク質のタンパク質又はペプチドを含むか、それらから本質的になるか、又はそれらからなる。毒素タンパク質のペプチド又はペプチド断片は、そのＮ末端に及び／又はそのＣ末端に及び／又は内部に最大１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１５個、２０個、２５個、３０個、３５個、４０個、４５個、５０個、５５個、６０個、６５個、７０個、７５個、８０個、８５個、９０個、９５個、１００個、１０５個、１１０個、１１５個、１２０個、１２５個、１３５個、１４０個、１４８個、１５０個、１６０個、１７０個、１８０個、１９０個、２００個、２２０個、２５０個、２５１個、２５８個、２５９個、２７０個、３００個、３１５個、３１９個、３５０個、３７０個、４００個、４２０個、４５０個、４７０個、５００個、５０５個、５１０個、５１５個、５２０個、５４１個のアミノ酸の欠失を有するのが好ましい。
好ましい実施形態では、本発明のコンジュゲートのモジュール（ｃ）は、毒性が低下した又は非毒性の毒素タンパク質又はペプチド、毒性が低下した又は非毒性のＡ／Ｂ型毒素タンパク質又はペプチド、毒性が低下した又は非毒性のＡ／Ｂ５型毒素タンパク質又はペプチド、毒性が低下した又は非毒性の毒素サブユニット、毒性が低下した又は非毒性の毒素ドメイン、毒性が低下した又は非毒性のＡ／Ｂ型毒素サブユニット、毒性が低下した又は非毒性のＡ／Ｂ５型毒素サブユニット、毒性が低下した又は非毒性の突然変異毒素Ａ−サブユニット、非毒性の毒素Ａ１−サブユニット、毒性が低下した又は非毒性の突然変異毒素Ａ１−サブユニット、及び毒素Ｂ−サブユニットからなる群から選択される毒素タンパク質又はペプチドを含むか、それらから本質的になるか、又はそれらからなる。好ましくは、モジュール（ｃ）は、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異リシン毒素Ａ−サブユニット（ＲＴＡ）、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異リシン毒素Ａ１−サブユニット（ＲＴＡ１）、リシン毒素Ｂ−サブユニット（ＲＴＢ）、組換えによって生成されたリシン毒素Ｂ−サブユニット由来のタンパク質若しくはペプチド（例えば国際公開第２００８／１５７２６３号に記載されるようなもの）、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異コレラ毒素Ａ−サブユニット（ＣＴＡ）、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異コレラ毒素Ａ１−サブユニット（ＣＴＡ１）、コレラ毒素Ｂ−サブユニット（ＣＴＢ）、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異志賀毒素（ＳＴ）Ａ−サブユニット（ＳＴＡ）、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異Ｓｔｘ１ａ志賀毒素Ａ−サブユニット、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異Ｓｔｘ１ｂ（ＶＴ１ｂ）志賀毒素Ａ−サブユニット、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異Ｓｔｘ１ｃ（ＶＴ１ｃ）志賀毒素Ａ−サブユニット、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異Ｓｔｘ１ｄ（ＶＴ１ｄ）志賀毒素Ａ−サブユニット、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異Ｓｔｘ２ａ（ＶＴ２ａ）志賀毒素Ａ−サブユニット、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異Ｓｔｘ２ｂ（ＶＴ２ｂ）志賀毒素Ａ−サブユニット、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異Ｓｔｘ２ｃ（ＶＴ２ｃ）志賀毒素Ａ−サブユニット、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異Ｓｔｘ２ｄ（ＶＴ２ｄ）志賀毒素Ａ−サブユニット、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異Ｓｔｘ２ｅ（ＶＴ２ｅ）志賀毒素Ａ−サブユニット、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異Ｓｔｘ２ｆ（ＶＴ２ｆ）志賀毒素Ａ−サブユニット、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異Ｓｔｘ２ｇ（ＶＴ２ｇ）志賀毒素Ａ−サブユニット、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異志賀毒素Ａ１−サブユニット（ＳＴＡ１）、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異Ｓｔｘ１ａ志賀毒素Ａ１−サブユニット、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異Ｓｔｘ１ｂ（ＶＴ１ｂ）志賀毒素Ａ１−サブユニット、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異Ｓｔｘ１ｃ（ＶＴ１ｃ）志賀毒素Ａ１−サブユニット、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異Ｓｔｘ１ｄ（ＶＴ１ｄ）志賀毒素Ａ１−サブユニット、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異Ｓｔｘ２ａ（ＶＴ２ａ）志賀毒素Ａ１−サブユニット、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異Ｓｔｘ２ｂ（ＶＴ２ｂ）志賀毒素Ａ１−サブユニット、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異Ｓｔｘ２ｃ（ＶＴ２ｃ）志賀毒素Ａ１−サブユニット、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異Ｓｔｘ２ｄ（ＶＴ２ｄ）志賀毒素Ａ１−サブユニット、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異Ｓｔｘ２ｅ（ＶＴ２ｅ）志賀毒素Ａ１−サブユニット、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異Ｓｔｘ２ｆ（ＶＴ２ｆ）志賀毒素Ａ１−サブユニット、及び毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異Ｓｔｘ２ｇ（ＶＴ２ｇ）志賀毒素Ａ１−サブユニット、志賀毒素Ａ１−サブユニットペプチド、Ｓｔｘ１ａ志賀毒素Ａ１−サブユニットペプチド、Ｓｔｘ１ｂ（ＶＴ１ｂ）志賀毒素Ａ１−サブユニットペプチド、Ｓｔｘ１ｃ（ＶＴ１ｃ）志賀毒素Ａ１−サブユニットペプチド、Ｓｔｘ１ｄ（ＶＴ１ｄ）志賀毒素Ａ１−サブユニットペプチド、Ｓｔｘ２ａ（ＶＴ２ａ）志賀毒素Ａ１−サブユニットペプチド、Ｓｔｘ２ｂ（ＶＴ２ｂ）志賀毒素Ａ１−サブユニットペプチド、Ｓｔｘ２ｃ（ＶＴ２ｃ）志賀毒素Ａ１−サブユニットペプチド、Ｓｔｘ２ｄ（ＶＴ２ｄ）志賀毒素Ａ１−サブユニットペプチド、Ｓｔｘ２ｅ（ＶＴ２ｅ）志賀毒素Ａ１−サブユニットペプチド、Ｓｔｘ２ｆ（ＶＴ２ｆ）志賀毒素Ａ１−サブユニットペプチド、Ｓｔｘ２ｇ（ＶＴ２ｇ）志賀毒素Ａ１−サブユニットペプチド、志賀毒素Ｂ−サブユニット（ＳＴＢ）、Ｓｔｘ１ａ志賀毒素Ｂ−サブユニット、Ｓｔｘ１ｂ（ＶＴ１ｂ）志賀毒素Ｂ−サブユニット、Ｓｔｘ１ｃ（ＶＴ１ｃ）志賀毒素Ｂ−サブユニット、Ｓｔｘ１ｄ（ＶＴ１ｄ）志賀毒素Ｂ−サブユニット、Ｓｔｘ２ａ（ＶＴ２ａ）志賀毒素Ｂ−サブユニット、Ｓｔｘ２ｂ（ＶＴ２ｂ）志賀毒素Ｂ−サブユニット、Ｓｔｘ２ｃ（ＶＴ２ｃ）志賀毒素Ｂ−サブユニット、Ｓｔｘ２ｄ（ＶＴ２ｄ）志賀毒素Ｂ−サブユニット、Ｓｔｘ２ｅ（ＶＴ２ｅ）志賀毒素Ｂ−サブユニット、Ｓｔｘ２ｆ（ＶＴ２ｆ）志賀毒素Ｂ−サブユニット、Ｓｔｘ２ｇ（ＶＴ２ｇ）志賀毒素Ｂ−サブユニット、志賀毒素Ｂ−サブユニットペプチド、Ｓｔｘ１ａ志賀毒素Ｂ−サブユニットペプチド、Ｓｔｘ１ｂ（ＶＴ１ｂ）志賀毒素Ｂ−サブユニットペプチド、Ｓｔｘ１ｃ（ＶＴ１ｃ）志賀毒素Ｂ−サブユニットペプチド、Ｓｔｘ１ｄ（ＶＴ１ｄ）志賀毒素Ｂ−サブユニットペプチド、Ｓｔｘ２ａ（ＶＴ２ａ）志賀毒素Ｂ−サブユニットペプチド、Ｓｔｘ２ｂ（ＶＴ２ｂ）志賀毒素Ｂ−サブユニットペプチド、Ｓｔｘ２ｃ（ＶＴ２ｃ）志賀毒素Ｂ−サブユニットペプチド、Ｓｔｘ２ｄ（ＶＴ２ｄ）志賀毒素Ｂ−サブユニットペプチド、Ｓｔｘ２ｅ（ＶＴ２ｅ）志賀毒素Ｂ−サブユニットペプチド、Ｓｔｘ２ｆ（ＶＴ２ｆ）志賀毒素Ｂ−サブユニットペプチド、Ｓｔｘ２ｇ（ＶＴ２ｇ）志賀毒素Ｂ−サブユニットペプチド、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異大腸菌易熱性エンテロトキシン（ＬＴ）Ａ−サブユニット（ＬＴ−Ａ）、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異ＬＴ−ＩＩａ Ａ−サブユニット、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異ＬＴ−ＩＩａ Ａ−サブユニットペプチド、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異ＬＴ−ＩＩｂ Ａ−サブユニット、ＬＴ Ｂ−サブユニット（ＬＴ−Ｂ）、ＬＴ−ＩＩａ Ｂ−サブユニット、ＬＴ−ＩＩｂ Ｂ−サブユニット、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異アブリン−ａ Ａ−サブユニット、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異アブリン−ｂ Ａ−サブユニット、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異アブリン−ｃ Ａ−サブユニット、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異アブリン−ｄ Ａ−サブユニット、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異百日咳毒素Ａ−サブユニット、百日咳毒素Ｂ−サブユニット、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異モデシンＡ−サブユニット、モデシンＢ−サブユニット、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異ボルケンシンＡ−サブユニット、ボルケンシンＢ−サブユニット、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異ビスキュミンＡ−サブユニット、ビスキュミンＢ−サブユニット、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異緑膿菌外毒素Ａ、緑膿菌外毒素ドメインＩＩ、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異大腸菌サブチラーゼ細胞毒素Ａ−サブユニット、大腸菌サブチラーゼ細胞毒素Ｂ−サブユニット、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異シナモミンＩ毒素Ａ−サブユニット、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異シナモミンＩＩ毒素Ａ−サブユニット、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異シナモミンＩＩＩ毒素Ａ−サブユニット、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異ニワトコ属リボソーム不活性化タンパク質Ａ−サブユニット、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異リボソーム不活性化タンパク質ＳＮＡＩ’ Ａ−サブユニット、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異エブリン１リボソーム不活性化タンパク質（ｅｂｕ１）Ａ−サブユニット、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異２型リボソーム不活性化タンパク質ＳＮＡＩｆ Ａ−サブユニット、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異レクチン（Ｑ４１３５８（Ｑ４１３５８＿ＳＡＭＮＩ））Ａ−サブユニット、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異リボソーム不活性化タンパク質（ＡＶｌ）Ａ−サブユニット、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異２型リボソーム不活性化タンパク質ニグリン１ Ａ−サブユニット、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異２型リボソーム不活性化タンパク質ニグリンｂ Ａ−サブユニット、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異ボディニエリン毒素Ａ−サブユニット、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異ポレクチン毒素Ａ−サブユニット、又は毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異シンポリン毒素Ａ−サブユニットを含む。好ましくは、本発明のコンジュゲートにおけるモジュール（ｃ）として使用される毒素タンパク質又はペプチドは、シグナルペプチドを欠いている。
特定の実施形態では、本発明のコンジュゲートは、非毒性であるか又は毒性が低下しているのが好ましい毒素タンパク質又はペプチドを含むか、それらから本質的になるか、又はそれらからなるモジュール（ｃ）を含む。好ましくは、本発明のコンジュゲートは、非毒性の毒素タンパク質若しくはペプチド、又は野生型の毒素タンパク質若しくはペプチドと比較して毒性を低下させる又は破壊させる、アミノ酸の欠失、置換、若しくは挿入を含む突然変異毒素タンパク質若しくはペプチドを含むか、それらから本質的になるか、又はそれらからなるモジュール（ｃ）を含む。
好ましい実施形態では、モジュール（ｃ）は、リシン毒素Ａ１−サブユニット（配列番号１、Ｒ１８０Ｈ置換を含むリシン毒素Ａ）の非毒性の又は毒性が低下したタンパク質又はペプチドを含むか又はそれらからなる。別の好ましい実施形態では、モジュール（ｃ）は、Ｇ２４７Ｗ置換、Ｓ２５０Ｐ置換、Ｇ２４７Ｑ置換、Ｗ２４６Ｒ置換、Ｅ２１２Ｄ置換、Ｅ２１２Ｋ置換、Ｉ２８７Ｒ置換（Frankel et al., Mol Cell Biol. 1989. 9(2):415-20）、Ｒ２１５Ｑ置換、Ｅ２１２Ｑ置換、Ｙ１１５Ｓ置換、Ｙ１５８Ｓ置換（Kim and Robertus, Protein Eng. 1992 Dec;5(8):775-9）、アミノ酸１１０〜１１５の欠失（ＤＶＴＮＡＹ、リシン−Δ１１０〜１１５、May et al., EMBO J. 1989. 8(1):301-8）、又はＹ１１５Ａ／Ｖ１１１Ｍ二重置換（ＲｉＶａｘ、Vitetta et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2006 Feb
14;103(7):2268-73.（２００６年２月３日に電子出版された））を含む、毒性が低下した又は非毒性の突然変異リシン毒素Ａ１−サブユニットを含むか又はそれらからなり、ここで突然変異リシン毒素Ａ１−サブユニットのアミノ酸の置換又は欠失の数字的位置は、シグナルペプチドを含む完全長リシンアミノ酸配列を含むＵｎｉｐｒｏｔ配列Ｐ０２８７９に基づくものである。好ましくは、本発明のコンジュゲートにおけるモジュール（ｃ）として使用される毒性が低下した又は非毒性の突然変異リシン毒素Ａ１−サブユニットはシグナルペプチドを欠いている。
好ましい実施形態では、モジュール（ｃ）は、コレラ毒素Ａ１−サブユニットの非毒性の又は毒性が低下したタンパク質又はペプチド（配列番号１５３、コレラ毒素Ａ）を含むか又はそれからなる。より好ましくは、モジュール（ｃ）は、配列番号１５４（突然変異型ＣＴを野生型ＣＴよりも１０倍超毒性を低くする１位の６つのアミノ酸挿入APRPGP、Sanchez et al., J Biol Chem.
2002.277(36):33369-77（２００２年６月２７日に電子出版された）を参照されたい）、配列番号１５５（突然変異型ＣＴを野生型ＣＴよりも１００倍超毒性を低くする１位の１６個のアミノ酸挿入ASRCAELCCNPACPAP、同上）、配列番号１５６（突然変異型ＣＴを野生型ＣＴよりも１０００倍超毒性を低くする１位の２３個のアミノ酸挿入ANSSNYCCELCCNPACTGCYPGP、同上）、Ｅ１１２Ｋ置換（Yamamotoet
al., J Exp Med. 1997. 185(7):1203-10）、Ｓ６１Ｆ置換（同上）、又はＥ２９Ｈ置換（Periwal et al.,Vaccine 2003. 21(5-6):376-85及びTebbey et al.,Vaccine 2000. 18(24):2723-34）を含むか又はそれらからなる突然変異コレラ毒素Ａ１−サブユニットを含むか又はそれからなる。更なる配列情報は、http://www.uniprot.org/blast/?about=P01555[19-212]にも見ることができる。好ましくは、本発明のコンジュゲートにおけるモジュール（ｃ）として使用される突然変異コレラ毒素Ａ−サブユニットはシグナルペプチドを欠いている。
好ましい実施形態では、モジュール（ｃ）は、配列番号１５７、配列番号１５８、配列番号２３２、配列番号２３３、配列番号２３４、配列番号２３５、配列番号２３６、配列番号２３７、配列番号２３８、配列番号２３９、配列番号２４０、配列番号２４１、配列番号２４２、配列番号２４３、配列番号２４４、配列番号２４５、配列番号２４６、配列番号２４７、配列番号２４８、配列番号２４９、配列番号２５０、配列番号２５１、配列番号２５２、配列番号２５３、配列番号２５４、配列番号２５５、配列番号２５６によるアミノ酸配列、その断片、又はその変異体を含むか又はそれらからなる志賀毒素Ａ１−サブユニットペプチドの非毒性の又は毒性が低下したタンパク質又はペプチドを含むか又はそれからなる。好ましい実施形態では、モジュール（ｃ）は、非毒性の又は毒性が低下した志賀毒素Ａ１サブユニットペプチドを含むか又はそれからなる。好ましくは、志賀毒素Ａ１ペプチドは、ISFGSINAILGSVALILNCHHHASRVAR（配列番号１５９）、ISFGSINAILGSVALILNCHHH（配列番号１６０）、ISFGSINAILGSVALIL（配列番号１６１）によるアミノ酸配列、又はその断片若しくは変異体を含むか又はそれらからなる。
別の好ましい実施形態では、モジュール（ｃ）は、Ｅ１８９Ｑ／Ｒ１９２Ｌ二重置換、Ｅ１８９Ｑ置換、又はＲ１９２Ｌ置換を含む毒性が低下した又は非毒性の突然変異Ｓｔｘ１ｂ（ＶＴ１ｂ）Ａサブユニットを含むか又はそれからなり、ここで突然変異Ｓｔｘ１ｂ（ＶＴ１ｂ）Ａサブユニットのアミノ酸置換の数字的位置は、Ｕｎｉｐｒｏｔ Ｑ９Ｓ５Ｊ３（Ｑ９Ｓ５Ｊ３＿ＥＣＯＬＸ）配列（配列番号３０６）に基づくものである。これらの突然変異体は、Ohmura et al., 1993（Microb Pathog.
15(3):169-76）により特徴付けられている。好ましくは、モジュール（ｃ）として使用される突然変異Ｓｔｘ１ｂ（ＶＴ１ｂ）Ａサブユニットはシグナルペプチドを欠いている。
別の好ましい実施形態では、モジュール（ｃ）は、Ｅ１８９Ｑ／Ｒ１９２Ｌ二重置換、Ｅ１８９Ｑ置換、又はＲ１９２Ｌ置換を含む毒性が低下した又は非毒性の突然変異志賀毒素Ｓｔｘ２ｅ（ＶＴ２ｅ）Ａサブユニットを含むか又はそれからなり、ここで突然変異志賀毒素Ｓｔｘ２ｅ（ＶＴ２ｅ）Ａサブユニットのアミノ酸置換の数字的位置は、Ｓｔｘ２ｅ／ＶＴ２ｅ：Ｕｎｉｐｒｏｔ Ａ９ＺＭＲ８（Ａ９ＺＭＲ８＿ＥＣＯＬＸ）配列（配列番号３０７）に基づくものである。これらの突然変異体は、Cao et al., 1994（Microbiol Immunol.
38(6):441-7）により特徴付けられている。
好ましい実施形態では、モジュール（ｃ）は、大腸菌易熱性エンテロトキシンＬＴ Ａ−サブユニットの非毒性の又は毒性が低下したタンパク質又はペプチド（配列番号１６７（ＬＴ Ａヒト株）又は配列番号１６８（ＬＴ Ａブタ株））を含むか又はそれからなる。
別の好ましい実施形態では、モジュール（ｃ）は、Ｓ８１Ｋ置換、Ａ９０Ｒ置換、Ｓ８１Ｙ置換、アミノ酸１２８〜１３０の欠失、又はＥ１３０Ｋ置換を含む毒性が低下した又は非毒性の突然変異ＬＴ Ａ−サブユニットを含むか又はそれからなり、ここで突然変異ＬＴ Ａ−サブユニットのアミノ酸の置換又は欠失の数字的位置は、シグナルペプチドを含有する参照配列Ｕｎｉｐｒｏｔ配列Ｐ４３５３０に従って示されている。ＬＴ Ａ−サブユニットにおけるこれらの突然変異の位置を特定するために本明細書で使用される参照配列（すなわちＵｎｉｐｒｏｔ配列Ｐ４３５３０）がシグナルペプチドを含む一方で、本発明のモジュール（ｃ）として使用される突然変異ＬＴ Ａ−サブユニットタンパク質又はペプチドは、このシグナルペプチドを欠いているのが好ましい。これらの突然変異体は、Pizza et al. J Exp Med. 1994. 180(6):2147-53、Giulianiet al., 1998. J Exp Med. 187(7):1123-32、Douce et al.Infect Immun. 1999. 67(9):4400-6、Park et al., Exp MolMed. 2000. 32(2):72-8、Park
et al., Exp Mol Med. 1999.31(2):101-7、及びSanchez and
Holmgren, 2008（Cell Mol Life Sci., 65(9):1347-60）に記載されている。
好ましい実施形態では、モジュール（ｃ）は、大腸菌易熱性エンテロトキシンＬＴ−ＩＩａ Ａ−サブユニットの非毒性の又は毒性が低下したタンパク質又はペプチド（配列番号１６９、ＬＴ−ＩＩａ Ａ）を含むか又はそれからなる。好ましくは、本発明のコンジュゲートのモジュール（ｃ）は、YQLAGFPSNFPAWREMPWSTFAPEQCVPNNK（配列番号１７０）によるアミノ酸配列を含むＬＴ−ＩＩａ Ａ−サブユニットの非毒性の又は毒性が低下したペプチドを含むか又はそれからなる。
別の好ましい実施形態では、モジュール（ｃ）は、大腸菌易熱性エンテロトキシンＬＴ−ＩＩｂ Ａ−サブユニットの非毒性の又は毒性が低下したタンパク質又はペプチド（配列番号１７１、ＬＴ−ＩＩｂ Ａ）を含むか又はそれからなる。
百日咳毒素Ａ−サブユニットの置換突然変異体及び欠失突然変異体は、当該技術分野において説明されている（Loosmore
et al., Infect Immun. 1990. 58(11):3653-62を参照されたい）。好ましくは、本発明において使用される突然変異百日咳毒素Ａ−サブユニットは、野生型百日咳毒素Ａ−サブユニットと比較して１％以下の残留毒性を含む。より好ましくは、本発明において使用される突然変異百日咳毒素Ａ−サブユニットは、野生型百日咳毒素Ａ−サブユニットと比較して０．０１％未満の残留毒性を含む。更により好ましくは、本発明において使用される突然変異百日咳毒素Ａ−サブユニットは、野生型百日咳毒素Ａ−サブユニットと比較して残留毒性を含まない。
好ましい実施形態では、モジュール（ｃ）は、百日咳毒素Ａ−サブユニットの非毒性の又は毒性が低下したタンパク質又はペプチド（配列番号１７２、百日咳毒素サブユニット１（＝ＰＴＸ Ｓ１）、http://www.uniprot.org/uniprot/P04977、これはシグナルペプチドを含む）を含むか又はそれからなる。
別の好ましい実施形態では、モジュール（ｃ）は、Ｒ４３アミノ酸欠失、Ｒ４３Ｋ置換、Ｒ４３Ｈ置換、Ｒ４３〜Ｒ４７の５つのアミノ酸欠失、Ｒ９２Ｅ置換、Ｗ６０Ａ置換、Ｈ６９Ａ置換、Ｃ７５Ａ置換、Ｅ１６３アミノ酸欠失、Ｅ１６３Ｇ置換、Ｅ１６３Ｑ置換、Ｅ１６３Ｄ置換、Ｅ１６３Ｎ置換、Ｅ１６３Ｋ置換、Ｅ１６３Ｈ置換、Ｅ１６３Ｐ置換、Ｅ１６３Ｓ置換、Ｅ１６３Ｇ／Ｙ１６４Ａ二重置換、Ｅ１６３Ｇ／Ｙ１６４Ｆ二重置換、Ｃ７５Ａ／Ｅ１６３Ｇ二重置換、Ｒ４３Ｋ／Ｅ１６３Ｇ二重置換、Ｒ４３Ｋ／Ｒ９２Ｅ／Ｅ１６３Ｇ三重置換、又はＲ９２Ｅ／Ｅ１６３Ｇ二重置換を含む毒性が低下した又は非毒性の突然変異百日咳毒素Ａ−サブユニットを含むか又はそれからなり、ここでアミノ酸の欠失又は置換の数字的位置は、参照配列Ｕｎｉｐｒｏｔ配列ＰＯ４９７７に従って示されている。特に好ましい突然変異百日咳毒素Ａ−サブユニットタンパク質又はペプチドは、Ｒ４３アミノ酸欠失、Ｒ４３Ｋ置換、Ｒ４３Ｋ／Ｒ９２Ｅ／Ｅ１６３Ｇ三重置換、又はＲ９２Ｅ／Ｅ１６３Ｇ二重置換を含むか又は含有し、ここでアミノ酸の欠失又は置換の数字的位置は、参照配列Ｕｎｉｐｒｏｔ配列ＰＯ４９７７に従って示されている。百日咳毒素Ａ−サブユニットにおけるこれらの突然変異の位置を特定するために本明細書で使用される参照配列（すなわちＵｎｉｐｒｏｔ配列Ｐ０４９７７）がシグナルペプチドを含む一方で、本発明のモジュール（ｃ）として使用される突然変異百日咳毒素Ａ−サブユニットタンパク質又はペプチドは、このシグナルペプチドを欠いている。
好ましくは、本発明において使用される突然変異大腸菌サブチラーゼ細胞毒素Ａ−サブユニットは、野生型大腸菌サブチラーゼ細胞毒素Ａ−サブユニットと比較して１％以下の残留毒性を含む。より好ましくは、本発明において使用される突然変異大腸菌サブチラーゼ細胞毒素Ａ−サブユニットは、野生型大腸菌サブチラーゼ細胞毒素Ａ−サブユニットと比較して０．１％以下の残留毒性を含む。更により好ましくは、本発明に使用される突然変異大腸菌サブチラーゼ細胞毒素Ａ−サブユニットは、野生型大腸菌サブチラーゼ細胞毒素Ａ−サブユニットと比較して残留毒性を含まない。
好ましい実施形態では、モジュール（ｃ）は、配列番号１７３、配列番号１７４、及び配列番号１７５からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか又はそれからなる大腸菌サブチラーゼ細胞毒素Ａ−サブユニットの非毒性の又は毒性が低下したタンパク質又はペプチドを含むか又はそれからなる。
別の好ましい実施形態では、モジュール（ｃ）は、Ｓ２７２Ａ置換を含む毒性が低下した又は非毒性の突然変異大腸菌サブチラーゼ細胞毒素Ａ−サブユニットを含むか又はそれからなり、ここで突然変異大腸菌サブチラーゼ細胞毒素Ａ−サブユニットのアミノ酸置換の数字的位置は、http://www.uniprot.org/uniprot/Q6EZC2の配列に基づくものである。この突然変異体は、Paton et al., 2004.（J Exp Med.
2004.200(1):35-46（２００４年６月２８日に電子出版された、誤植（Erratum in）：J Exp Med. 2004. 200(11):1525. PMID: 15226357）に説明されている。好ましくは、モジュール（ｃ）として使用される突然変異大腸菌サブチラーゼ細胞毒素Ａ−サブユニットは、シグナルペプチドを欠いている。
好ましい実施形態では、モジュール（ｃ）は、配列番号１３５のアミノ酸１〜２５１（アブリンａ毒素、http://www.uniprot.org/uniprot/P11140）、配列番号１３６のアミノ酸１〜２５０（アブリンｂ毒素、http://www.uniprot.org/uniprot/Q06077）、配列番号１３７のアミノ酸３５〜２８５（アブリンｃ毒素、http://www.uniprot.org/uniprot/P28590）、及び配列番号１３８のアミノ酸１〜２５１（アブリンｄ毒素、http://www.uniprot.org/uniprot/Q06076）からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか又はそれらからなるアブリン毒素Ａ−サブユニットの非毒性の又は毒性が低下したタンパク質又はペプチドを含むか又はそれからなる。
別の好ましい実施形態では、モジュール（ｃ）は、Ｅ１６４Ａ／Ｒ１６７Ｌ二重置換、Ｅ１６４Ａ置換、又はＲ１６７Ｌ置換を含む毒性が低下した又は非毒性の突然変異アブリンａ毒素Ａ−サブユニットを含むか又はそれからなり、ここで突然変異アブリンａ毒素Ａ−サブユニットのアミノ酸置換の数字的位置は、Ｕｎｉｐｒｏｔ Ｐ１１１４０（ＡＢＲＡ＿ＡＢＲＰＲ）配列に基づくものである。これらの突然変異体は、Hung et al., 1994.（Eur JBiochem.
219(1-2):83-7）に説明されている。好ましくは、モジュール（ｃ）として使用される突然変異アブリンａ毒素Ａ−サブユニットは、シグナルペプチドを欠いている。
好ましい実施形態では、モジュール（ｃ）は、配列番号１７６を含むアミノ酸配列を含むか又はそれからなるボルケンシン毒素Ａ−サブユニットの非毒性の又は毒性が低下したタンパク質又はペプチドを含むか又はそれからなる（Chambery et al., Eur J Biochem. 2004. 271(1):108-17）。
好ましい実施形態では、モジュール（ｃ）は、配列番号１７７を含むアミノ酸配列を含むか又はそれからなるビスキュミン毒素Ａ−サブユニットの非毒性の又は毒性が低下したタンパク質又はペプチドを含むか又はそれからなる（http://www.uniprot.org/uniprot/P81446）。
好ましい実施形態では、モジュール（ｃ）は、配列番号１１４のアミノ酸１〜６１３（外毒素Ａ）及び配列番号１１４のアミノ酸２５３〜３６４（外毒素ＩＩ）からなる群から選択されるアミノ酸を含むアミノ酸配列を含むか又はそれからなる緑膿菌外毒素Ａ−サブユニット（http://www.uniprot.org/uniprot/P11439、シグナルペプチド配列を欠いたｓｐ｜Ｐ１１４３９｜２６−６３８）の非毒性の又は毒性が低下したタンパク質又はペプチドを含むか又はそれからなる。
別の好ましい実施形態では、モジュール（ｃ）は、Ｄ５９９Ｃ置換又はＥ５５３Ｄ置換を含む毒性が低下した又は非毒性の突然変異緑膿菌外毒素Ａを含むか又はそれからなる（それぞれBenhar et al., J Biol Chem.1994. 269(18):13398-404、及びDouglas and Collier, J Bacteriol.1987. 169(11):4967-71、及びＰ１１４３９（ＴＯＸＡ＿ＰＳＥＡＥ）を参照されたい）。好ましくは、モジュール（ｃ）として使用される突然変異緑膿菌外毒素Ａ−サブユニットは、シグナルペプチドを欠いている。
好ましい実施形態では、モジュール（ｃ）は、配列番号１７８（シナモミンＩ Ａ−サブユニット）、配列番号１７９（シナモミンＩＩ Ａ−サブユニット）、及び配列番号１８０（シナモミンＩＩＩ Ａ−サブユニット）からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか又はそれからなるシナモミンＡ−サブユニットの非毒性の又は毒性が低下したタンパク質又はペプチドを含むか又はそれからなる。
好ましい実施形態では、モジュール（ｃ）は、ニワトコ属リボソーム不活性化タンパク質又はペプチド、リボソーム不活性化タンパク質ＳＮＡＩ’ Ａ−サブユニット（配列番号１８１、http://www.uniprot.org/uniprot/P93543）、エブリン１リボソーム不活性化タンパク質（ｅｂｕ１）Ａ−サブユニット（配列番号１８２、http://www.uniprot.org/uniprot/Q9AVR2）、２型リボソーム不活性化タンパク質ＳＮＡＩｆ Ａ−サブユニット（配列番号１８３、http://www.uniprot.org/uniprot/O22415）、レクチン（Ｑ４１３５８（Ｑ４１３５８＿ＳＡＭＮＩ））Ａ−サブユニット（配列番号１８４、http://www.uniprot.org/uniprot/Q41358.html）、リボソーム不活性化タンパク質（ＡＶｌ）Ａ−サブユニット（配列番号１８５、http://www.uniprot.org/uniprot/Q945S2）、２型リボソーム不活性化タンパク質ニグリンｌ Ａ−サブユニット（配列番号１８６、http://www.uniprot.org/uniprot/Q8GT32）、又は２型リボソーム不活性化タンパク質ニグリンｂ Ａ−サブユニット（配列番号１８７、http://www.uniprot.org/uniprot/P33183）の非毒性の又は毒性が低下したタンパク質又はペプチドを含むか又はそれらからなる。
別の特に好ましい実施形態では、モジュール（ｃ）は、配列番号１１５若しくは配列番号１１６によるアミノ酸配列を含むか若しくはそれらからなるリシン毒素Ｂ−サブユニットタンパク質若しくはペプチド、又は国際公開第２００８／１５７２６３号に記載される組み換えによって生成されるリシン毒素Ｂ−サブユニット；配列番号１１７又は配列番号１１８によるアミノ酸配列を含むか又はそれらからなるコレラ毒素Ｂ−サブユニットタンパク質又はペプチド；配列番号１１９、配列番号１２０、配列番号１２１、配列番号１２２、配列番号１２３、配列番号１２４、配列番号１２５、配列番号１２６、配列番号１２７、配列番号１２８、配列番号１２９、配列番号２２７、配列番号２２８、配列番号２２９、配列番号２３０、配列番号２３１によるアミノ酸配列、その断片、又はその変異体を含むか又はそれからなる志賀毒素（Ｓｔｘ）Ｂ−サブユニットタンパク質又はペプチド；配列番号１３０又は配列番号１３１によるアミノ酸配列を含むか又はそれらからなるＬＴ−Ｂ Ｂ−サブユニットタンパク質又はペプチド；配列番号１３２によるアミノ酸配列を含むか又はそれからなるＬＴ−ＩＩａ Ｂ−サブユニットタンパク質又はペプチド；配列番号１３３によるアミノ酸配列を含むか又はそれからなるＬＴ−ＩＩｂ Ｂ−サブユニットタンパク質又はペプチド；配列番号１３４によるアミノ酸配列、配列番号１３５のアミノ酸２６２〜５２８（アブリンａ毒素）、配列番号１３６のアミノ酸２６１〜５２７（アブリンｂ毒素）、配列番号１３７のアミノ酸２９６〜５６２（アブリンｃ毒素）、又は配列番号１３８のアミノ酸２６２〜５２８（アブリンｄ毒素）を含むか又はそれらからなるアブリン毒素Ｂ−サブユニットタンパク質又はペプチド；配列番号１３９のアミノ酸配列を含むＳ２タンパク質（百日咳毒素サブユニット２（ＰＴＸ Ｓ２）；http://www.uniprot.org/uniprot/P04978）、配列番号１４０のアミノ酸配列を含むＳ３タンパク質（百日咳毒素サブユニット３（ＰＴＸ Ｓ３）、http://www.uniprot.org/uniprot/P04979）、それぞれ配列番号１４１のアミノ酸配列を含む２つのＳ４タンパク質（百日咳毒素サブユニット４（ＰＴＸ Ｓ４）、http://www.uniprot.org/uniprot/P0A3R5）、及び配列番号１４２のアミノ酸配列を含むＳ５タンパク質（百日咳毒素サブユニット５（ＰＴＸ Ｓ５）、http://www.uniprot.org/uniprot/P04981）を含むか又はそれらからなる百日咳毒素Ｂ−サブユニット；配列番号１４３、配列番号１４４、又は配列番号１４５のアミノ酸配列を含むか又はそれらからなる大腸菌サブチラーゼ細胞毒素Ｂ−サブユニット；配列番号１４６のアミノ酸配列を含むか又はそれからなるボルケンシン毒素Ｂ−サブユニット（Chambery et al., Eur J Biochem. 2004. 271(1):108-17）；配列番号１４７のアミノ酸配列を含むか又はそれからなるビスキュミンＢ−サブユニット（http://www.uniprot.org/uniprot/P81446）；配列番号１４８及び配列番号１４９のアミノ酸配列を含むか又はそれらからなる破傷風毒素Ｃ−断片；それらの断片、並びにそれらの変異体からなる群から選択される毒素タンパク質又はペプチドを含むか、それらから本質的になるか、又はそれらからなる。
別の実施形態では、本発明のコンジュゲートのモジュール（ｃ）は、ＥＲからサイトゾルへの転位を促進するウイルスペプチドを含むか又はそれからなる。好ましくは、上記ウイルスペプチドはポリオーマウイルス由来のものである。より好ましくは、上記ウイルスペプチドは、ＳＶ４０、マウスポリオーマウイルス、ＢＫウイルス、ＪＣウイルス、ＫＩウイルス、ＷＵウイルス、及びメルケル細胞ポリオーマウイルス由来のものである。更により好ましくは、上記ウイルスペプチドはＳＶ４０又はマウスポリオーマウイルス由来のものである。ポリオーマウイルス（例えばｍＰｙＶ及びＳＶ４０）は、ＥＲ関連分解機構によりＥＲ内においてミスフォールドタンパク質として認識されることがわかっており、その後にＥＲＡＤによってサイトゾルへと輸送される［３７］。このため、ウイルスペプチド、ＳＶ４０、マウスポリオーマウイルス、ＢＫウイルス、ＪＣウイルス、ＫＩウイルス、ＷＵウイルス、又はメルケル細胞ポリオーマウイルス由来のウイルスペプチド、断片又は突然変異体を、本発明のコンジュゲートにおけるモジュール（ｃ）として使用することができる。
別の特に好ましい実施形態では、モジュール（ｃ）は、DTLDEAERQWKAEFHRWSSYMVHWKNQFDHYSKQERCSDL（配列番号２８０、ラットＡｃｈＥペプチド）、DTLDEAERQWKAEFHRWSSYMVHWKNQFDHYSKQERSSDL（配列番号２８１、ラットＡｃｈＥペプチド）、ETIDEAERQWKTEFHRWSSYMMHWKNQFDQYSRHENCA EL（配列番号２８２、トルペド・カリフォルニカ（Torpedo californica）ＡｃｈＥペプチド）、ETIDEAERQWKTEFHRWSSYMMHWKNQFDQYSRHENSAEL（配列番号２８３、トルペド・カリフォルニカＡｃｈＥペプチド）、ETIDEAERQWKTEFHRWSCYMMHWKNQFDQYSRHENCAEL（配列番号２８４、トルペド・カリフォルニカＡｃｈＥペプチド）、ETIDEAERQWKTEFHRWSCYMMHWKNQFDQYSRHENSAEL（配列番号２８５、トルペド・カリフォルニカＡｃｈＥペプチド）、ETIDEAERQWKTEFHRWSSYCMH WKNQFDQYSRHENCAEL（配列番号２８６、トルペド・カリフォルニカＡｃｈＥペプチド）、ETIDEAERQWKTEFHRWSSYCMHWKNQFDQYSRHENSAEL（配列番号２８７、トルペド・カリフォルニカＡｃｈＥペプチド）、ETIDEAERQWKTEFHRWSCYCMHWKNQFDQYSRHENCAEL（配列番号２８８、トルペド・カリフォルニカＡｃｈＥペプチド）、及びETIDEAERQWKTEFHRWSCYCMHWKNQFDQYSRHENSAEL（配列番号２８９、トルペド・カリフォルニカＡｃｈＥペプチド）からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＡＣｈＥタンパク質又はペプチドを含むか、それらから本質的になるか、又はそれらからなる。ＡＣｈＥの詳細については、Belbeoc'h et al., 2003. EMBO J. 22:3536-3545.及びBelbeoc'h et al., 2004. Eur J. Biochem. 271:1476-1487を参照されたい。
別の好ましい実施形態では、モジュール（ｃ）は、DTLDEAERQWRAEFHRWSSYMVHWKNQFDHYSKQERX1SDL（ここで、Ｘ１はＣ又はＳである）（配列番号２９０）、及びETIDEAERQWKTEFHRWSX1YX2MHWKNQFDQYSRHENX3AEL（ここで、Ｘ１はＣ又はＳであり、Ｘ２はＣ又はＭであり、Ｘ３はＣ又はＳである）（配列番号２９１）からなる群から選択されるＡＣｈＥペプチドを含むか、それらから本質的になるか、又はそれらからなる。
本発明のコンジュゲートの好ましい実施形態では、モジュール（ａ）、モジュール（ｂ）及び／又はモジュール（ｃ）は、アミノ酸配列EQKLISEEDL（配列番号３０５、ヒトｃ−ｍｙｃエピトープタグ）を含むか又はそれからなるペプチドも含む。かかるエピトープタグを本発明のモジュールに組み込む目的の一つは、抗ｃ−ｍｙｃ抗体を用いた、合成中の該モジュール、また得られるタグ付きモジュール含有コンジュゲートの精製を容易にすることである。かかるエピトープタグを本発明のモジュール（ａ）、モジュール（ｂ）、及び／又はモジュール（ｃ）に組み込む別の目的は、当業者が抗ｃ−ｍｙｃ抗体を用いて得られるタグ付きモジュール含有コンジュゲートの細胞内分布及びタンパク質局在化を追跡することが可能になることである。好ましくは、マウス抗ｃ−ｍｙｃ １−９ｅ１０抗体（Roche、カタログ番号１１６６７１４９００１）を標準的な方法に従って使用し（Friedenet
al., 2004. Chem. BioDivers., 1:930-938、Gottschlinget
al., 1998. Bioconjugate Chem., 9: 831-837、及びShapiraet
al., 2007. J. Cell Sci. 120:4377-4387も参照されたい）、ｃ−ｍｙｃエピトープタグ付きモジュール（ｃ）及び得られるタグ付きモジュール（ｃ）含有コンジュゲートを精製及び／又は検出する。当業者であれば、他のエピトープタグをモジュール（ｃ）及び得られる本発明のコンジュゲートにおけるヒトｃ−ｍｙｃエピトープタグの代わりとして使用することができ、次いでそれが置換エピトープタグを認識する抗体を用いた精製及び／又は細胞内検出／位置特定に利用されることを認識するであろう。
当業者は本発明によるモジュール（ｃ）を生成する方法を十分に認識している。例えば、モジュール（ｃ）を、例えば液相若しくは固相ペプチド合成によって化学的に合成しても、又はペプチドを、組換えＤＮＡ技法及び細菌、例えば大腸菌、酵母細胞、昆虫細胞、哺乳動物細胞等の細胞発現系又はｉｎ ｖｉｔｒｏ発現系を用いて遺伝子操作してもよい。
好ましい実施形態では、モジュール（ａ）とモジュール（ｂ）とが、単一の隣接したタンパク質若しくはペプチドに含まれているか、又はタンパク質若しくはペプチドの２つの別々のドメイン若しくはサブユニット内に含まれており、本明細書中では（モジュール（ａ）＋モジュール（ｂ））タンパク質又はペプチドと称される。
好ましくは、（モジュール（ａ）＋モジュール（ｂ））タンパク質又はペプチドは、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異ホロトキシン、好ましくはＡＢ５型若しくはＡＢ型のホロトキシン（ａｂ１）、毒素タンパク質の非毒性のサブユニット（ａｂ２）、毒性が低下した若しくは非毒性の毒素タンパク質の突然変異サブユニット（ａｂ３）、毒性が低下した若しくは非毒性の毒素タンパク質の突然変異Ａ−サブユニット（ａｂ４）、毒性が低下した若しくは非毒性の毒素タンパク質の突然変異Ａ＋Ｂ−サブユニット（ａｂ５）、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異リシンホロトキシン（ａｂ６）、リシン毒素タンパク質の非毒性のサブユニット（ａｂ７）、毒性が低下した若しくは非毒性のリシン毒素タンパク質の突然変異サブユニット（ａｂ８）、毒性が低下した若しくは非毒性のリシン毒素タンパク質の突然変異Ａ−サブユニット（ａｂ９）、Ｒ１８０Ｈ突然変異を含むリシン毒素タンパク質のＡ−サブユニット（配列番号１）（ａｂ１０）、毒性が低下した若しくは非毒性のリシン毒素タンパク質の突然変異Ａ＋Ｂ−サブユニット（ａｂ１１）、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異志賀ホロトキシン（ａｂ１２）、志賀毒素タンパク質の非毒性のサブユニット（ａｂ１３）、毒性が低下した若しくは非毒性の志賀毒素タンパク質の突然変異サブユニット（ａｂ１４）、毒性が低下した若しくは非毒性の志賀毒素タンパク質の突然変異Ａ−サブユニット（ａｂ１５）、毒性が低下した若しくは非毒性の志賀毒素タンパク質の突然変異Ａ＋Ｂ−サブユニット（ａｂ１６）、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異Ｓｔｘ１ａホロトキシン（ａｂ１７）、Ｓｔｘ１ａ志賀毒素タンパク質の非毒性のサブユニット（ａｂ１８）、毒性が低下した若しくは非毒性のＳｔｘ１ａ志賀毒素タンパク質の突然変異サブユニット（ａｂ１９）、毒性が低下した若しくは非毒性のＳｔｘ１ａ志賀毒素タンパク質の突然変異Ａ−サブユニット（ａｂ２０）、毒性が低下した若しくは非毒性のＳｔｘ１ａ志賀毒素タンパク質の突然変異Ａ＋Ｂ−サブユニット（ａｂ２１）、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異Ｓｔｘ１ｂホロトキシン（ａｂ２２）、Ｓｔｘ１ｂ志賀毒素タンパク質の非毒性のサブユニット（ａｂ２３）、毒性が低下した若しくは非毒性のＳｔｘ１ｂ志賀毒素タンパク質の突然変異サブユニット（ａｂ２４）、毒性が低下した若しくは非毒性のＳｔｘ１ｂ志賀毒素タンパク質の突然変異Ａ−サブユニット（ａｂ２５）、毒性が低下した若しくは非毒性のＳｔｘ１ｂ志賀毒素タンパク質の突然変異Ａ＋Ｂ−サブユニット（ａｂ２６）、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異Ｓｔｘ１ｃホロトキシン（ａｂ２７）、Ｓｔｘ１ｃ志賀毒素タンパク質の非毒性のサブユニット（ａｂ２８）、毒性が低下した若しくは非毒性のＳｔｘ１ｃ志賀毒素タンパク質の突然変異サブユニット（ａｂ２９）、毒性が低下した若しくは非毒性のＳｔｘ１ｃ志賀毒素タンパク質の突然変異Ａ−サブユニット（ａｂ３０）、毒性が低下した若しくは非毒性のＳｔｘ１ｃ志賀毒素タンパク質の突然変異Ａ＋Ｂ−サブユニット（ａｂ３１）、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異Ｓｔｘ１ｄホロトキシン（ａｂ３２）、Ｓｔｘ１ｄ志賀毒素タンパク質の非毒性のサブユニット（ａｂ３３）、毒性が低下した若しくは非毒性のＳｔｘ１ｄ志賀毒素タンパク質の突然変異サブユニット（ａｂ３４）、毒性が低下した若しくは非毒性のＳｔｘ１ｄ志賀毒素タンパク質の突然変異Ａ−サブユニット（ａｂ３５）、毒性が低下した若しくは非毒性のＳｔｘ１ｄ志賀毒素タンパク質の突然変異Ａ＋Ｂ−サブユニット（ａｂ３６）、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異Ｓｔｘ２ａホロトキシン（ａｂ３７）、Ｓｔｘ２ａ志賀毒素タンパク質の非毒性のサブユニット（ａｂ３８）、毒性が低下した若しくは非毒性のＳｔｘ２ａ志賀毒素タンパク質の突然変異サブユニット（ａｂ３９）、毒性が低下した若しくは非毒性のＳｔｘ２ａ志賀毒素タンパク質の突然変異Ａ−サブユニット（ａｂ４０）、毒性が低下した若しくは非毒性のＳｔｘ２ａ志賀毒素タンパク質の突然変異Ａ＋Ｂ−サブユニット（ａｂ４１）、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異Ｓｔｘ２ｂホロトキシン（ａｂ４２）、Ｓｔｘ２ｂ志賀毒素タンパク質の非毒性のサブユニット（ａｂ４３）、毒性が低下した若しくは非毒性のＳｔｘ２ｂ志賀毒素タンパク質の突然変異サブユニット（ａｂ４４）、毒性が低下した若しくは非毒性のＳｔｘ２ｂ志賀毒素タンパク質の突然変異Ａ−サブユニット（ａｂ４５）、毒性が低下した若しくは非毒性のＳｔｘ２ｂ志賀毒素タンパク質の突然変異Ａ＋Ｂ−サブユニット（ａｂ４６）、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異Ｓｔｘ２ｃホロトキシン（ａｂ４７）、Ｓｔｘ２ｃ志賀毒素タンパク質の非毒性のサブユニット（ａｂ４８）、毒性が低下した若しくは非毒性のＳｔｘ２ｃ志賀毒素タンパク質の突然変異サブユニット（ａｂ４９）、毒性が低下した若しくは非毒性のＳｔｘ２ｃ志賀毒素タンパク質の突然変異Ａ−サブユニット（ａｂ５０）、毒性が低下した若しくは非毒性のＳｔｘ２ｃ志賀毒素タンパク質の突然変異Ａ＋Ｂ−サブユニット（ａｂ５１）、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異Ｓｔｘ２ｄホロトキシン（ａｂ５２）、Ｓｔｘ２ｄ志賀毒素タンパク質の非毒性のサブユニット（ａｂ５３）、毒性が低下した若しくは非毒性のＳｔｘ２ｄ志賀毒素タンパク質の突然変異サブユニット（ａｂ５４）、毒性が低下した若しくは非毒性のＳｔｘ２ｄ志賀毒素タンパク質の突然変異Ａ−サブユニット（ａｂ５５）、毒性が低下した若しくは非毒性のＳｔｘ２ｄ志賀毒素タンパク質の突然変異Ａ＋Ｂ−サブユニット（ａｂ５６）、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異Ｓｔｘ２ｅホロトキシン（ａｂ５７）、Ｓｔｘ２ｅ志賀毒素タンパク質の非毒性のサブユニット（ａｂ５８）、毒性が低下した若しくは非毒性のＳｔｘ２ｅ志賀毒素タンパク質の突然変異サブユニット（ａｂ５９）、毒性が低下した若しくは非毒性のＳｔｘ２ｅ志賀毒素タンパク質の突然変異Ａ−サブユニット（ａｂ６０）、毒性が低下した若しくは非毒性のＳｔｘ２ｅ志賀毒素タンパク質の突然変異Ａ＋Ｂ−サブユニット（ａｂ６１）、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異Ｓｔｘ２ｆホロトキシン（ａｂ６２）、Ｓｔｘ２ｆ志賀毒素タンパク質の非毒性のサブユニット（ａｂ６３）、毒性が低下した若しくは非毒性のＳｔｘ２ｆ志賀毒素タンパク質の突然変異サブユニット（ａｂ６４）、毒性が低下した若しくは非毒性のＳｔｘ２ｆ志賀毒素タンパク質の突然変異Ａ−サブユニット（ａｂ６５）、毒性が低下した若しくは非毒性のＳｔｘ２ｆ志賀毒素タンパク質の突然変異Ａ＋Ｂ−サブユニット（ａｂ６６）、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異Ｓｔｘ２ｇホロトキシン（ａｂ６７）、Ｓｔｘ２ｇ志賀毒素タンパク質の非毒性のサブユニット（ａｂ６８）、毒性が低下した若しくは非毒性のＳｔｘ２ｇ志賀毒素タンパク質の突然変異サブユニット（ａｂ６９）、毒性が低下した若しくは非毒性のＳｔｘ２ｇ志賀毒素タンパク質の突然変異Ａ−サブユニット（ａｂ７０）、毒性が低下した若しくは非毒性のＳｔｘ２ｇ志賀毒素タンパク質の突然変異Ａ＋Ｂ−サブユニット（ａｂ７１）、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異コレラホロトキシン（ａｂ７２）、コレラ毒素タンパク質の非毒性のサブユニット（ａｂ７３）、毒性が低下した若しくは非毒性のコレラ毒素タンパク質の突然変異サブユニット（ａｂ７４）、毒性が低下した若しくは非毒性のコレラ毒素タンパク質の突然変異Ａ−サブユニット（ａｂ７５）、又はＡＭＦ（ａｂ７６）を含むか、それらから本質的になるか、それらからなるか、又はそれらを含有する。
好ましくは、（モジュール（ａ）＋モジュール（ｂ））タンパク質又はペプチドが、非毒性の志賀ホロトキシン、毒性が低下した志賀ホロトキシン、志賀毒素タンパク質の非毒性のサブユニット、毒性が低下した志賀毒素タンパク質のサブユニット、志賀毒素タンパク質の非毒性のＡ−サブユニット、毒性が低下した志賀毒素タンパク質のＡ−サブユニット、志賀毒素タンパク質の非毒性のＡ＋Ｂ−サブユニット、又は毒性が低下した志賀毒素タンパク質のＡ＋Ｂ−サブユニットである場合、（モジュール（ａ）＋モジュール（ｂ））タンパク質又はペプチドは、Stx1a、Stx1b（VT1b）、Stx1c（VT1c）、Stx1d（VT1d）、Stx2a（VT2a）、Stx2b（VT2b）、Stx2c（VT2c）、Stx2d（VT2d）、Stx2e（VT2e）、Stx2f（VT2f）及びStx2g（VT2g）からなる群から選択される志賀毒素由来のものである。
別の好ましい実施形態では、モジュール（ｂ）とモジュール（ｃ）とが、単一の隣接したタンパク質若しくはペプチドに含まれているか、又はタンパク質の２つの別々のドメイン若しくはサブユニット内に含まれており、本明細書中では（モジュール（ｂ）＋モジュール（ｃ））タンパク質又はペプチドと称される。好ましくは、（モジュール（ｂ）＋モジュール（ｃ））タンパク質又はペプチドは、NASSSRSGLDDINPTVLLKERSTEL（ＣＸ１ａ、配列番号２）、NASSSRSGLDDINPTVLLKAKDEL（ＣＸ２ａ、配列番号３）、GKPTLYQVSLIMSDTGGTSYKDEL（配列番号４）、毒性が低下した又は非毒性のコレラ毒素Ａ−サブユニット、毒性が低下した又は（正：or）非毒性のコレラ毒素Ａ２−サブユニット（http://www.uniprot.org/blast/?about=P01555（２１３〜２５８））、毒性が低下した又は非毒性のＬＴ Ａ−サブユニット（http://www.uniprot.org/blast/?about=P43530（１９〜２５８）及びhttp://www.uniprot.org/blast/?about=P06717（１９〜２５８））、毒性が低下した又は非毒性のＬＴ−ＩＩ Ａ−サブユニット（http://www.uniprot.org/blast/?about=P13810（１９〜２５９））、毒性が低下した又は非毒性の緑膿菌外毒素Ａ−サブユニット（ＮＡＤ依存性のＡＤＰ−リボシルトランスフェラーゼとしても知られている；Wolf and Elsaesser, Int J Med Microbiol. 2009 Mar;299(3):161-76（２００８年１０月２３日に電子出版された））、並びにDTLDEAERQWRAEFHRWSSYMVHWKNQFDHYSKQERKDEL（配列番号２９２）、ETIDEAERQWKTEFHRWSSYMMHWKNQFDQYSRHENKDEL（配列番号２９３）、ETIDEAERQWKTEFHRWSCYMMHWKNQFDQYSRHENKDEL（配列番号２９４）、ETIDEAERQWKTEFHRWSSYCMHWKNQFDQYSRHENKDEL（配列番号２９５）、ETIDEAERQWKTEFHRWSCYCMHWKNQFDQYSRHENKDEL（配列番号２９６）、ETIDEAERQWKTEFHRWSSYMMHWKNQFKDEL（配列番号２９７）、ETIDEAERQWKTEFHRWSCYMMHWKNQFKDEL（配列番号２９８）、ETIDEAERQWKTEFHRWSSYCMHWKNQFKDEL（配列番号２９９）、ETIDEAERQWKTEFHRWSCYCMHWKNQFKDEL（配列番号３００）、ETIDEAERQWKTEFHRWSSYMMHWKNQFDQYKDEL（配列番号３０１）、ETIDEAERQWKTEFHRWSCYMMHWKNQFDQYKDEL（配列番号３０２）、ETIDEAERQWKTEFHRWSSYCMHWKNQFDQYKDEL（配列番号３０３）、及びETIDEAERQWKTEFHRWSCYCMHWKNQFDQYKDEL（配列番号３０４、突然変異トルペド・カリフォルニカ）からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＡＣｈＥタンパク質又はペプチドからなる群から選択される。
別の好ましい実施形態では、モジュール（ａ）とモジュール（ｃ）とが、単一の隣接したタンパク質若しくはペプチドに含まれているか、又はタンパク質の２つの別々のドメイン若しくはサブユニット内に含まれており、本明細書中では（モジュール（ａ）＋モジュール（ｃ））タンパク質又はペプチドと称される。
別の好ましい実施形態では、モジュール（ａ）とモジュール（ｂ）とモジュール（ｃ）とが、単一の隣接したタンパク質若しくはペプチドに含まれているか、又はタンパク質の少なくとも２つの異なるドメイン若しくはサブユニット内に含まれており、本明細書中では（モジュール（ａ）＋モジュール（ｂ）＋モジュール（ｃ））タンパク質又はペプチドと称される。好ましくは、（モジュール（ａ）＋モジュール（ｂ）＋モジュール（ｃ））タンパク質又はペプチドは、毒性が低下した又は非毒性のホロトキシン、毒性が低下した又は非毒性のサブユニットを含む毒素タンパク質、毒性が低下した又は非毒性のＡ−サブユニットを含む毒素タンパク質、毒性が低下した又は非毒性のＡ−サブユニットを含む毒素タンパク質、毒性が低下した又は非毒性のリシンホロトキシン、毒性が低下した又は非毒性のサブユニットを含むリシン毒素タンパク質、毒性が低下した又は非毒性のＡ−サブユニットを含むリシン毒素タンパク質、Ｒ１８０Ｈ突然変異を含むＡ−サブユニットを含むリシン毒素タンパク質（配列番号１）、毒性が低下した又は非毒性のＡ−サブユニットを含むリシンホロトキシン、毒性が低下した又は非毒性のコレラホロトキシン、毒性が低下した又は非毒性のサブユニットを含むコレラ毒素タンパク質、毒性が低下した又は非毒性のサブユニットを含むコレラ毒素タンパク質、毒性が低下した又は非毒性のＡ−サブユニットを含むコレラ毒素タンパク質、毒性が低下した又は非毒性のコレラ毒素タンパク質の突然変異サブユニット、毒性が低下した又は非毒性のコレラ毒素タンパク質の突然変異Ａ−サブユニット、毒性が低下した又は非毒性のＡ−サブユニットを含むコレラホロトキシン、毒性が低下した又は非毒性の志賀ホロトキシン、毒性が低下した又は非毒性のサブユニットを含む志賀毒素タンパク質、毒性が低下した又は非毒性のＡ−サブユニットを含む志賀毒素タンパク質、毒性が低下した又は非毒性の緑膿菌外毒素Ａホロトキシン、毒性が低下した又は非毒性の緑膿菌外毒素Ａタンパク質、毒性が低下した又は非毒性であり、第１のＡＢ毒素の突然変異Ａ−サブユニットと第２の異なるＡＢ毒素のＢ−サブユニットとを含むハイブリッド毒素、毒性が低下した又は非毒性であり、第１のＡＢ５毒素の突然変異Ａ１−サブユニットと第２の異なるＡＢ５毒素のＢ−サブユニットとを含むハイブリッド毒素、毒性が低下した又は非毒性のハイブリッドリシン−アブリン毒素、毒性が低下した又は非毒性のハイブリッドリシン−モデシン毒素、毒性が低下した又は非毒性のハイブリッドリシン−ビスキュミン毒素、毒性が低下した又は非毒性のハイブリッドリシン−ボルケンシン毒素、毒性が低下した又は非毒性のハイブリッドアブリン−モデシン毒素、毒性が低下した又は非毒性のハイブリッドアブリン−ビスキュミン毒素、毒性が低下した又は非毒性のハイブリッドアブリン−ボルケンシン毒素、毒性が低下した又は非毒性のハイブリッドモデシン−ビスキュミン毒素、毒性が低下した又は非毒性のハイブリッドモデシン−ボルケンシン毒素、毒性が低下した又は非毒性のハイブリッドビスキュミン−ボルケンシン毒素、毒性が低下した又は非毒性のハイブリッドＬＴ−コレラ毒素、毒性が低下した又は非毒性のハイブリッドコレラ−志賀毒素、毒性が低下した又は非毒性のハイブリッドコレラ−百日咳毒素、毒性が低下した又は非毒性のハイブリッド志賀−志賀毒素、毒性が低下した又は非毒性のハイブリッド志賀−ＬＴ毒素、毒性が低下した又は非毒性のハイブリッド志賀−百日咳毒素、及び毒性が低下した又は非毒性のハイブリッドＬＴ−百日咳毒素からなる群から選択される。好ましくは、（モジュール（ａ）＋モジュール（ｂ）＋モジュール（ｃ））タンパク質又はペプチドが、毒性が低下した又は非毒性の志賀ホロトキシン、毒性が低下した又は非毒性のサブユニットを含む志賀毒素タンパク質、毒性が低下した又は非毒性のＡ−サブユニットを含む志賀毒素タンパク質、毒性が低下した又は非毒性のハイブリッドコレラ−志賀毒素、毒性が低下した又は非毒性のハイブリッド志賀−志賀毒素、毒性が低下した又は非毒性のハイブリッド志賀−ＬＴ毒素、又は毒性が低下した又は非毒性のハイブリッド志賀−百日咳毒素である場合、（モジュール（ａ）＋モジュール（ｂ）＋モジュール（ｃ））タンパク質又はペプチドの志賀毒素タンパク質又はペプチド部分は、Stx1a、Stx1b（VT1b）、Stx1c（VT1c）、Stx1d（VT1d）、Stx2a（VT2a）、Stx2b（VT2b）、Stx2c（VT2c）、Stx2d（VT2d）、Stx2e（VT2e）、Stx2f（VT2f）及びStx2g（VT2g）からなる群から選択される志賀毒素由来のものである。好ましくは、（モジュール（ａ）＋モジュール（ｂ）＋モジュール（ｃ））タンパク質又はペプチドが、毒性が低下した又は非毒性のハイブリッド志賀−志賀毒素である場合、毒性が低下した又は非毒性のハイブリッド志賀−志賀毒素は、Stx1a、Stx1b（VT1b）、Stx1c（VT1c）、Stx1d（VT1d）、Stx2a（VT２ａ）、Stx2b（VT2b）、Stx2c（VT2c）、Stx2d（VT2d）、Stx2e（VT2e）、Stｘ2f（VT2f）及びStx2g（VT2g）からなる群から選択される２つの異なる志賀毒素のハイブリッドである。
別の実施形態では、本発明のコンジュゲートの（モジュール（ａ）＋モジュール（ｂ）＋モジュール（ｃ））タンパク質又はペプチドは、毒性が低下した又は非毒性のハイブリッド毒素タンパク質又はペプチドを含むか又はそれらからなる。好ましくは、毒性が低下した又は非毒性のハイブリッド毒素タンパク質又はペプチドは、少なくとも２つの異なる毒素由来のＡ−サブユニットとＢ−サブユニットとを含む。ＡＢ毒素の場合、１つのＡＢ毒素由来のＡ−サブユニットを第２のＡＢ毒素由来のＢ−サブユニットと組み合わせて、ハイブリッドＡＢ毒素タンパク質又はペプチドを得る。本発明のコンジュゲートに使用される好ましいＡＢ毒素としては、リシン、アブリン、モデシン、ビスキュミン、ボルケンシン等が挙げられる。代替的には、１つのＡＢ５毒素由来の毒性が低下した又は非毒性のＡ−サブユニットを第２のＡＢ５毒素由来のＢ５−サブユニットと組み合わせて、ハイブリッドＡＢ５毒素タンパク質又はペプチドを得る。本発明のコンジュゲートに使用される好ましいＡＢ５毒素としては、コレラ毒素、志賀毒素、大腸菌易熱性エンテロトキシン、百日咳毒素等が挙げられる。好ましくは、ハイブリッドＡＢ５毒素タンパク質又はペプチドは、非毒性のＡ２−サブユニットと、１つのＡＢ５毒素由来のＢ−サブユニットペンタマー（Ｂ５）と、第２のＡＢ５毒素由来の毒性が低下した又は非毒性のＡ１−サブユニットとを、例えば毒性が低下した又は非毒性のＡ１（ＬＴＩ）＋Ａ２（ＣＴｘ）＋Ｂ５（ＣＴｘ）ハイブリッド毒素タンパク質を含む。好ましくは、ハイブリッド毒素タンパク質又はペプチドの毒性が低下した又は非毒性のＡ１−サブユニットは、毒性の低下又は非毒性をもたらす突然変異、例えば毒性が低下した又は非毒性の突然変異Ａ１（ＬＴＩ）＋Ａ２（ＣＴｘ）＋Ｂ５（ＣＴｘ）ハイブリッド毒素タンパク質を含む。
このため、本発明のコンジュゲートの特に好ましい（モジュール（ａ）＋モジュール（ｂ）＋モジュール（ｃ））タンパク質又はペプチドは、毒性が低下した若しくは非毒性のハイブリッドＡＢ毒素、毒性が低下した若しくは非毒性のハイブリッドリシンＡ−サブユニット（ＲＴＡ）−アブリンＢ−サブユニット（ＡＢ−Ｂ）毒素、毒性が低下した若しくは非毒性のハイブリッドアブリンＡ−サブユニット（ＡＢ−Ａ）−リシンＢ−サブユニット（ＲＴＢ）、毒性が低下した若しくは非毒性のハイブリッドＡＢ５毒素、毒性が低下した若しくは非毒性のハイブリッドＬＴ−ＣＴ毒素、毒性が低下した若しくは非毒性のハイブリッドＡ１（ＬＴ１）−Ａ２（ＣＴ）−Ｂ５（ＣＴ）毒素、毒性が低下した若しくは非毒性のハイブリッドＳＴ−ＳＴ毒素、又は毒性が低下した若しくは非毒性のハイブリッドＡ１（ＳＴ）−Ａ２（ＳＴ）−Ｂ５（ＳＴ）毒素を含むか又はそれらからなる。好ましくは、（モジュール（ａ）＋モジュール（ｂ）＋モジュール（ｃ））タンパク質又はペプチドが、毒性が低下した若しくは非毒性のハイブリッドＳＴ−ＳＴ毒素又は毒性が低下した若しくは非毒性のハイブリッドＡ１（ＳＴ）−Ａ２（ＳＴ）−Ｂ５（ＳＴ）毒素である場合、毒性が低下した若しくは非毒性のハイブリッドＳＴ−ＳＴ毒素又は毒性が低下した若しくは非毒性のハイブリッドＡ１（ＳＴ）−Ａ２（ＳＴ）−Ｂ５（ＳＴ）毒素は、Ｓｔｘ１ａ、Ｓｔｘ１ｂ（ＶＴ１ｂ）、Ｓｔｘ１ｃ（ＶＴ１ｃ）、Ｓｔｘ１ｄ（ＶＴ１ｄ）、Ｓｔｘ２ａ（ＶＴ２ａ）、Ｓｔｘ２ｂ（ＶＴ２ｂ）、Ｓｔｘ２ｃ（ＶＴ２ｃ）、Ｓｔｘ２ｄ（ＶＴ２ｄ）、Ｓｔｘ２ｅ（ＶＴ２ｅ）、Ｓｔｘ２ｆ（ＶＴ２ｆ）及びＳｔｘ２ｇ（ＶＴ２ｇ）からなる群から選択される少なくとも２つの異なる志賀毒素のハイブリッドである。
本発明の内容内において、「少なくとも１つのモジュール（ａ）、少なくとも１つのモジュール（ｂ）、及び少なくとも１つのモジュール（ｃ）」は、本発明の「送達担体」としても規定される。好ましくは、送達担体は、少なくとも１つのモジュール（ａ）と、少なくとも１つのモジュール（ｂ）と、少なくとも１つのモジュール（ｃ）とを含み、ここで少なくとも１つのモジュール（ａ）と、少なくとも１つのモジュール（ｂ）と、少なくとも１つのモジュール（ｃ）とが任意の配置で互いに結合している。より好ましくは、本発明の送達担体は、Ｋ１〜Ｋ４９１８として下記に指定されるモジュールの組合せのいずれかを、単独で又は本発明による任意の他のモジュール若しくは化合物（ｄ）と組み合わせて含む。
本発明のコンジュゲートは少なくとも１つの化合物（ｄ）を含む。該化合物（ｄ）は核酸、ペプチド、タンパク質、医薬品、細胞毒性剤、放射性作用物質、又は別の治療成分若しくは診断成分であるのが好ましい。
好ましい実施形態では、化合物（ｄ）は、送達システム（ＤＡＲＥ（商標））又は本発明のコンジュゲートの有効性又は効率を高めるタンパク質又はペプチドである。これらの好ましい化合物（ｄ）タンパク質及びペプチドは、本明細書中で「ＤＡＲＥエンハンサ」タンパク質及びペプチドと称され、Ｄｅｒｌｉｎ−１（小胞体関連分解タンパク質１（Degradation in endoplasmic reticulum protein 1））、Ｄｅｒｌｉｎ−２、Ｄｅｒｌｉｎ−３、ＫＤＥＬ受容体、ＥＲオキシダーゼ（ＥＲＯ１）、及びＥＲＡＤに関与する任意のタンパク質、例えばＳｅｃ６１複合体、ＢＩＰ（ＧＲＰ７８としても知られている）、ＨＳＰ７０及びＨＳＣ７０、ＥＲＤＪ１−５、ｐ５８、ＨＤＪ１−２、ＨＳＪ１、Ｃｙｓストリングタンパク質、ＳＩＬ１、ＧＲＰ１７０、ＢＡＰ、ＢＡＧ１−２、ＨＳＰＢＰ１、ＨＳＰ１１０、α−クリスタリン、ＧＲＰ９４、ＨＳＰ９０、カルネキシン、カルレティキュリン、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ（ＰＤＩ）、ＥＲＰ２９、ＥＲＰ５７、ＥＲＰ７２、ＥＲＤＪ５、ＥＤＥＭ１−３、ＯＳ９、ＸＴＰ３−Ｂ、ＨＥＲＰ、ＨＲＤ１、ＨＥＲＰ、ＶＩＭＰ、ＢＡＰ３１、ＳＶＩＰ等を含むが、それらには限定されない（Vembar and Brodsky, Nat Rev Mol Cell Biol. 2008 Dec;9(12):944-57（２００８年１１月１２日に電子出版された）も参照されたい）。
好ましい実施形態では、化合物（ｄ）は核酸である。好ましくは、核酸は、一本鎖若しくは二本鎖ＤＮＡ、一本鎖若しくは二本鎖ＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ｔＲＮＡ、ｍＲＮＡ、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、核内低分子ＲＮＡ（ｓｎＲＮＡ）、低分子ヘアピン型ＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、モルホリノ修飾ｉＲＮＡ（例えば、米国特許出願公開第２０１０／００７６０５６号及び米国特許第７，７４５，６０８号に記載のようなもの）、ジッパード阻害ＲＮＡ（ｚｉＲＮＡ、国際公開第２００９／０７４０７６号に記載のようなもの）、アンチジーンＲＮＡ（ａｇＲＮＡ、例えば［４４］）等である。
好ましくは、本発明のコンジュゲートは、ＲＴＢ−ｓｉＲＮＡ、リジン結合を介してｓｉＲＮＡと結合したＲＴＢ（例えば、図４を参照されたい）、システイン結合を介してｓｉＲＮＡと結合したＲＴＢ（例えば、図５を参照されたい）、ＲＴＢ−ＣＯＸ２ペプチド−ｓｉＲＮＡ（例えば、図６（Ａ）及び図６（Ｂ）を参照されたい）、ＲＴＢ−ＣＯＸ２ペプチド−ＡＫＤＥＬペプチド−ｓｉＲＮＡ（例えば、図７を参照されたい）、ＲＴＢ−ＡＫＤＥＬペプチド−ｓｉＲＮＡ（例えば、図８を参照されたい）、ＲＴＢ−Ｓｇｋ１ペプチド−ＡＫＤＥＬペプチド−ｓｉＲＮＡ（例えば、図９を参照されたい）、ＴｆＲペプチド−ＣＯＸ２ペプチド−ＡＫＤＥＬペプチド−ｓｉＲＮＡ（例えば、図１０（Ａ）及び図１０（Ｂ）を参照されたい）、Ｓｇｋ１ペプチド−ＴｆＲペプチド−ＡＫＤＥＬペプチド−ｓｉＲＮＡ（例えば、図１１を参照されたい）、ＴｆＲペプチド−ＡＫＤＥＬペプチド−ＩｇＭ（μ）ペプチド−ｓｉＲＮＡ（例えば、図１２を参照されたい）、ＴｆＲペプチド−ＩｇＭ（μ）ペプチド−ＡＫＤＥＬペプチド−ｓｉＲＮＡ（例えば、図１３を参照されたい）、ＲＴＢ−ＣＯＸ２ペプチド−ＡＫＤＥＬペプチド−２ｓｉＲＮＡ（例えば、図１４を参照されたい）、ＡＭＦ−ＣＯＸ２ＳＴＥＬ-ｓｉＲＮＡ（例えば、図２２を参照されたい）、ＡＭＦ−ＭＹＣＩＧＭμ−ｓｉＲＮＡ（例えば、図２３を参照されたい）、ＣＴＢ−ＣＯＸ２ＳＴＥＬ−ｓｉＲＮＡ（例えば、図２４を参照されたい）、ＣＴＢ−ｍｙｃＩｇＭｕ−ｓｉＲＮＡ（例えば、図２５を参照されたい）、ＣＴＢ−（−ＣＯＸ２ＳＴＥＬ）−（−ｓｉＲＮＡ）（例えば、図２６を参照されたい）、ＣＴＢ−（−ｍｙｃＩｇＭｕ）−（−ｓｉＲＮＡ）（例えば、図２７を参照されたい）、ＣＴＢ−ＣＯＸ２ＳＴＥＬ−ｓｉＲＮＡ（ここで、ＣＴＢが残存した還元型ＳＰＤＰを含む）（例えば図２８を参照されたい）、及びＣＴＢ−ＭＹＣＩｇＭｕ−ｓｉＲＮＡ（ここで、ＣＴＢが残存した還元型ＳＰＤＰを含む）（例えば、図２９を参照されたい）、Ｋ１〜Ｋ２０６０９として下記に指定されるモジュールの組合せのいずれかを本発明による任意のｓｉＲＮＡと組み合わせて含むように構成されている。
好ましくは、本発明のコンジュゲートは図４、図５、図６Ａ、図６Ｂ、図７、図８、図９、図１０Ａ、図１０Ｂ、図１１、図１２、図１３、図１４、図２２、図２３、図２４、図２５、図２６、図２７、図２８、又は図２９に示されるような構成を含む。
先に述べられるように、核酸分子を細胞へと送達するには課題があることが多い。本発明のコンジュゲートの使用により、核酸分子を細胞へと、好ましくは細胞の細胞質へと送達するのに好適な送達システムが提供される。本発明のコンジュゲートにより送達される核酸分子を、例えば植物からヒト細胞までの広範な実験系において標的化遺伝子サイレンシングを達成するのに使用することができる。好ましくは、本発明のコンジュゲートにより送達される核酸分子は、例えば生物（該生物は哺乳動物、好ましくはヒトである）において標的化遺伝子サイレンシングを達成するのに使用することができる治療用の核酸分子である。
ＲＮＡｉ、すなわちＲＮＡ媒介性の干渉は、植物からヒト細胞までの広範な実験系において標的化遺伝子サイレンシングを達成するために選択される方法である。ｓｉＲＮＡ又はｍｉＲＮＡを細胞の細胞質へ導入すると、これらの二本鎖ＲＮＡ構築物はＲＩＳＣと呼ばれるタンパク質に結合することができる。ｓｉＲＮＡ又はｍｉＲＮＡのセンス鎖がＲＩＳＣ複合体から外れ、結合したｓｉＲＮＡ又はｍｉＲＮＡの配列に相補的な配列を有するｍＲＮＡを認識し、結合することができる鋳型がＲＩＳＣ内に与えられる。相補的なｍＲＮＡに結合すると、ＲＩＳＣ複合体はｍＲＮＡを切断し、切断された鎖を放出する。ＲＮＡｉは、タンパク質合成をコードする対応するｍＲＮＡの特異的な破壊を標的とすることにより特異的なタンパク質の下方調節をもたらすことができる。
好ましい実施形態では、本発明のコンジュゲートはｓｉＲＮＡである化合物（ｄ）を含む。より好ましい実施形態では、本発明のコンジュゲートは、ｓｉＲＮＡである化合物（ｄ）を少なくとも２つ含む。好ましくは、コンジュゲートは少なくとも２個〜２０個のｓｉＲＮＡ、すなわち少なくとも２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個又は２０個のｓｉＲＮＡを含む。好ましい実施形態では、本発明のコンジュゲートは少なくとも２個〜１０個のｓｉＲＮＡを含む。別の好ましい実施形態では、本発明のコンジュゲートは２個〜１０個、すなわち１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個又は１０個のｓｉＲＮＡを含む。本発明の或る特定の好ましい実施形態内では、当該技術分野で利用可能な方法を用いて、本発明のコンジュゲート内に含まれる少なくとも２個〜２０個のｓｉＲＮＡの電荷を中和する必要があることもある。
上述のように、本発明の好ましいコンジュゲートは化合物（ｄ）を少なくとも２つ含む。好ましい実施形態では、コンジュゲートは少なくとも２つの化合物（ｄ）（少なくとも２つの化合物（ｄ）のうちの一部（first）がｓｉＲＮＡであり、少なくとも２つの化合物（ｄ）のうちの残り（second）がＲＩＳＣ構成要素である）を含む。この好ましい実施形態では、本発明のコンジュゲートにおける化合物（ｄ）としての少なくとも１つの標的化ｓｉＲＮＡ及び少なくとも１つのＲＩＳＣ構成要素の同時送達は、標的細胞において、特にＲＮＡｉ機構が内因的に又は複数のｓｉＲＮＡ／コンジュゲートが標的細胞に送達された結果として制限された標的細胞においてＲＮＡｉの効率を高めるのに有効である。
「ＲＩＳＣ構成要素」という用語はＲＩＳＣ複合体の構成要素又は関連するタンパク質である任意のタンパク質又はペプチドを意味する。本発明のコンジュゲートに使用されるＲＩＳＣ構成要素の例としては、Ｄｉｃｅｒ（例えばＤｉｃｅｒ−１、Ｄｉｃｅｒ−２等）、アルゴノートファミリータンパク質（例えばアルゴノート ２等）、トランス活性化応答ＲＮＡ結合タンパク質（ＴＲＢＰ）、二本鎖ＲＮＡ結合ドメインタンパク質及びペプチド（例えばＲ２Ｄ２、Ｒ３Ｄ１等）、タンパク質キナーゼＲのタンパク質活性化因子（ＰＡＣＴ）、アルゴノート関連タンパク質（例えばＰｉｗｉ等）、ヘリカーゼ及びヌクレアーゼが挙げられるが、これらに限定されない。
アンチセンス構築物はｍＲＮＡのタンパク質への翻訳を阻害することもできる。アンチセンス構築物は一本鎖オリゴヌクレオチドであり、非コードである。これらの一本鎖オリゴヌクレオチドは、標的タンパク質のｍＲＮＡの配列と相補的な配列を有し、ワトソン・クリック塩基対合によりそのｍＲＮＡと結合することができる。この結合がアンチセンス構築物に使用される化学修飾のタイプに応じて、標的ｍＲＮＡの翻訳を妨げ、及び／又はｍＲＮＡ転写産物のＲＮａｓｅ Ｈ分解を誘起する。結果として、アンチセンスオリゴヌクレオチドは、作用の特異性（すなわち特定の疾患関連タンパク質の下方調節）に関して大きな可能性を有する。これまで、これらの化合物は一部のｉｎ ｖｉｔｒｏモデル、並びに炎症性疾患、がん及びＨＩＶのモデルを含むｉｎ ｖｉｖｏモデルでは有望であった（［４５］に掲載される）。アンチセンス構築物は染色体ＤＮＡと特異的にハイブリダイズすることによっても細胞活性に影響を与えることができる。
コーディング核酸分子も使用することができる。関連のＲＮＡポリメラーゼ又はリボソームの基質として機能し、その配列内に含まれるコードされた産物の転写又は翻訳を直接誘導するように設計されたコーディング核酸分子（例えばＤＮＡ）は通常、オープンリーディングフレームと適切な調節モチーフ（例えばプロモータ配列、開始シグナル、停止シグナル、ポリＡシグナル等）とを含有する。
好ましくは、本発明のコンジュゲートの核酸は化学修飾される。ホスホジエステル骨格の、又は骨格、糖、及び／若しくは核酸塩基の単一又は複合的な修飾を含む核酸が本発明に使用されるのが好ましい。これらの化学修飾は核酸を安定化させるという正の効果を有し、かつそれらの活性にはほとんど影響を与えない。さらにこれらの化学修飾は、ＴＬＲ及び／又はインターフェロン経路を介して免疫反応のような核酸の望ましくない副作用又は意図されない標的遺伝子の発現調節（すなわち、オフターゲット効果（ＯＴＥ））を防ぐことができる。
ホスホジエステル骨格の好ましい修飾としては、例えばホスホロチオエート、キラルホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、ホスホトリエステル、アミノアルキルホスホトリエステル、３’−アルキレンホスホネート及びキラルホスホネートを含むメチルホスホネート及び他のアルキルホスホネート、ホスフィネート、３’−アミノホスホルアミデート及びアミノアルキルホスホルアミデートを含むホスホルアミデート、チオノホスホルアミデート、チオノアルキルホスホネート、チオノアルキルホスホトリエステル、ホスホロセレネート、メチルホスホネート、又はＯ−アルキルホスホトリエステル結合、並びに通常の３’−５’結合を有するボラノホスフェート、これらの２’−５’結合した類似体、及び反対の極性を有するもの（ここでヌクレオシド単位の隣接対は３’−５’から５’−３’又は２’−５’から５’−２’結合している）が挙げられる。
修飾された核酸塩基には、５−メチルシトシン（５−Ｍｅ−Ｃ又はｍ５Ｃ）、５−ヒドロキシメチルシトシン、キサンチン、ヒポキサンチン、２−アミノアデニン、アデニン及びグアニンの６−メチル誘導体及び他のアルキル誘導体、アデニン及びグアニンの２−プロピル誘導体及び他のアルキル誘導体、２−チオウラシル、２−チオチミン及び２−チオシトシン、５−ハロウラシル及び５−ハロシトシン、５−プロピニルウラシル及び５−プロピニルシトシン、６−アザウラシル、６−アザシトシン及び６−アザチミン、５−ウラシル（シュードウラシル）、４−チオウラシル、８−ハロ、８−アミノ、８−チオール、８−チオアルキル、８−ヒドロキシル及び他の８−置換アデニン及びグアニン、５−ハロ、特に５−ブロモ、５−トリフルオロメチル及び他の５−置換ウラシル及びシトシン、７−メチルグアニン及び７−メチルアデニン、８−アザグアニン及び８−アザアデニン、７−デアザグアニン及び７−デアザアデニン、並びに３−デアザグアニン及び３−デアザアデニン等の他の合成及び天然の核酸塩基が含まれる。
修飾された核酸は、１つ又は複数の置換糖部分も含有していてもよい。例えば本発明は、２’位に以下のうちの１つを含む核酸を包含する：ＯＨ、Ｆ、Ｏ−アルキル、Ｓ−アルキル若しくはＮ−アルキル、Ｏ−アルキル−Ｏ−アルキル、Ｏ−アルケニル、Ｓ−アルケニル若しくはＮ−アルケニル、又はＯ−アルキニル、Ｓ−アルキニル若しくはＮ−アルキニル（ここで、アルキル、アルケニル及びアルキニルは置換又は非置換のＣ１〜Ｃ１０アルキル、又はＣ２〜Ｃ１０アルケニル及びアルキニルであり得る）。Ｏ［（ＣＨ２）ｎＯ］ｍＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）２ＯＮ（ＣＨ３）２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＨ２、Ｏ（ＣＨ２）ｎＣＨ３、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＮＨ２及びＯ（ＣＨ２）ｎＯＮ［（ＣＨ２）ｎＣＨ３）］２（ここでｎ及びｍは１〜約１０である）が特に好ましい。他の好ましい修飾された核酸は、２’位に以下のうちの１つを含む核酸を包含する：Ｃ１〜Ｃ１０低級アルキル、置換低級アルキル、アルカリル、アラルキル、Ｏ−アルカリル又はＯ−アラルキル、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＯＣＮ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＯＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＯＮＯ２、ＮＯ２、Ｎ３、ＮＨ２、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルカリル、アミノアルキルアミノ、ポリアルキルアミノ、置換シリル、ＲＮＡ切断群、レポーター基、挿入因子、オリゴヌクレオチドの薬物動態特性を改善する基、又はオリゴヌクレオチドの薬力学的特性を改善する基、同様の特性を有する他の置換基。更なる糖修飾には、例えば２’−Ｏ−メチル、ロックド核酸（ＬＮＡ）、２’−Ｆ、アンロックド核酸（ＵＮＡ）等が含まれる。好ましい骨格修飾には、例えばペプチド核酸（ＰＮＡ）、モルホリノ等が含まれる。
本発明による「ロックド核酸」（ＬＮＡ）（接近不可能なＲＮＡと称されることも多い）は修飾ＲＮＡヌクレオチドである。ＬＮＡヌクレオチドのリボース部分が２’酸素と４’炭素とを連結する追加の架橋で修飾される。架橋が３’内（-endo）（Ｎｏｒｔｈ）立体構造にリボースを「固定する」。
本発明による「アンロックド核酸」（ＵＮＡ）は、ＲＮＡのリボース環のＣ２’−Ｃ３’結合を欠くＲＮＡの非環式誘導体であるモノマーから構成される。
本発明による「ペプチド核酸」（ＰＮＡ）はペプチド結合により結合した反復Ｎ−（２−アミノエチル）−グリシン単位から構成される骨格を有する。
別の好ましい実施形態では、化合物（ｄ）はタンパク質又はペプチドである。送達することができるタンパク質及びペプチドには好ましくは、一本鎖抗体、キナーゼ、ホスファターゼ、ヌクレアーゼ、炎症性タンパク質、抗感染性タンパク質、抗血管形成タンパク質、抗炎症性タンパク質、又は細胞、好ましくは細胞のサイトゾルへと送達されるのが望まれる任意の他のタンパク質若しくはペプチド若しくは小分子が含まれる。
好ましくは、タンパク質又はペプチドを含む化合物（ｄ）は、上記及び実施例内に記載のｓｉＲＮＡと同じようにジスルフィド結合によりモジュール（ａ）、モジュール（ｂ）及びモジュール（ｃ）とカップリングし、細胞質に到達すると、コンジュゲートの送達モジュールからタンパク質又はペプチドが切断され、標的細胞内でその意図される機能を発揮することができる。代替的な好ましい実施形態では、上記のような酵素切断部位が、標的細胞の所望のコンパートメント、オルガネラ若しくはサイトゾルでの化合物（ｄ）の放出を可能にする、又は化合物（ｄ）をコンジュゲートモジュールと分離するように、コンジュゲート内に存在するのが好ましい。特に好ましい実施形態では、本発明のコンジュゲートはタンパク質又はペプチドを含む化合物（ｄ）（該化合物（ｄ）はジスルフィド結合によりモジュール（ａ）、モジュール（ｂ）及びモジュール（ｃ）とカップリングする）を含み、酵素切断部位がコンジュゲート内に位置し、酵素により切断されると、コンジュゲートから化合物（ｄ）を放出する。
好ましい実施形態では、化合物（ｄ）はサイトゾルへと送達されるのが望ましい抗原である。この実施形態内では、酵素切断部位が、標的細胞のサイトゾルにおける抗原の放出を可能にするようにコンジュゲート内に存在するのが好ましい。好ましくは、化合物（ｄ）が抗原である場合、モジュール（ａ）は毒素のＢ−サブユニット、又はその断片若しくは変異体を含む。好ましくは、毒素のＢ−サブユニットは、Ｓｔｘ１ａ志賀毒素Ｂ−サブユニット、Ｓｔｘ１ｂ（ＶＴ１ｂ）志賀毒素Ｂ−サブユニット、Ｓｔｘ１ｃ（ＶＴ１ｃ）志賀毒素Ｂ−サブユニット、Ｓｔｘ１ｄ（ＶＴ１ｄ）志賀毒素Ｂ−サブユニット、Ｓｔｘ２ａ（ＶＴ２ａ）志賀毒素Ｂ−サブユニット、Ｓｔｘ２ｂ（ＶＴ２ｂ）志賀毒素Ｂ−サブユニット、Ｓｔｘ２ｃ（ＶＴ２ｃ）志賀毒素Ｂ−サブユニット、Ｓｔｘ２ｄ（ＶＴ２ｄ）志賀毒素Ｂ−サブユニット、Ｓｔｘ２ｅ（ＶＴ２ｅ）志賀毒素Ｂ−サブユニット、Ｓｔｘ２ｆ（ＶＴ２ｆ）志賀毒素Ｂ−サブユニット、及びＳｔｘ２ｇ（ＶＴ２ｇ）志賀毒素Ｂ−サブユニットからなる群（正：group）から選択されるリシンＢ−サブユニット（ＲＴＢ）又は志賀毒素Ｂ−サブユニットである。本発明のコンジュゲートを含むこのようなＢ−サブユニット毒素−抗原は動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトを免疫化するワクチンとして有用である（例えば［４６、４７］を参照されたい）。
別の好ましい実施形態では、モジュール（ａ）は非毒性のホロトキシンを含み、ここで非毒性のホロトキシンは、非毒性のリシンホロトキシン、又は非毒性のＳｔｘ１ａ志賀ホロトキシン、非毒性のＳｔｘ１ｂ（ＶＴ１ｂ）志賀ホロトキシン、非毒性のＳｔｘ１ｃ（ＶＴ１ｃ）志賀ホロトキシン、非毒性のＳｔｘ１ｄ（ＶＴ１ｄ）志賀ホロトキシン、非毒性のＳｔｘ２ａ（ＶＴ２ａ）志賀ホロトキシン、非毒性のＳｔｘ２ｂ（ＶＴ２ｂ）志賀ホロトキシン、非毒性のＳｔｘ２ｃ（ＶＴ２ｃ）志賀ホロトキシン、非毒性のＳｔｘ２ｄ（ＶＴ２ｄ）志賀ホロトキシン、非毒性のＳｔｘ２ｅ（ＶＴ２ｅ）志賀ホロトキシン、非毒性のＳｔｘ２ｆ（ＶＴ２ｆ）志賀ホロトキシン、及び非毒性のＳｔｘ２ｇ（ＶＴ２ｇ）志賀ホロトキシンからなる群から選択される非毒性の志賀ホロトキシンであるのが好ましい。好ましくは、非毒性のホロトキシンはＡ−サブユニットを含み、ここでＡ−サブユニットは、ホロトキシンの毒性を排除する又は大きく低減する突然変異を含む。突然変異Ａ−サブユニットを含む非毒性のホロトキシンは、本発明のコンジュゲートのモジュール（ａ）、モジュール（ｂ）及びモジュール（ｃ）の官能性を与えることが可能である。好ましくは、非毒性のホロトキシンは非毒性のリシンホロトキシンであり、ここでリシンＡ−サブユニットは、リシンＡ−サブユニットのアミノ酸１８０にＲ→Ｈ置換突然変異（Ｒ１８０Ｈ突然変異）を含む（配列番号１）。
好ましくは、モジュール（ａ）及びモジュール（ｂ）の機能性が非毒性ホロトキシンＢ−サブユニット内に含まれ、モジュール（ｃ）の機能性が非毒性ホロトキシン突然変異Ａ−サブユニット内に含まれる。好ましくは、化合物（ｄ）は非毒性ホロトキシンの突然変異Ａ−サブユニット（モジュール（ａ）＋モジュール（ｂ）＋モジュール（ｃ））とカップリングする抗原である。本発明のコンジュゲートを含むホロトキシン−抗原を含むこのような突然変異Ａ−サブユニットは、動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトを免疫化するワクチンとして有用である（例えば［４８］を参照されたい）。
本発明を用いた送達が考慮される抗原としては、ＮＳＰ４、インフルエンザ核タンパク質ＮＰ、ＬＣＭＶ糖タンパク質１、ｈＴＲＴ、ＣＹＦＲＡ ２１−１、ｐ５３、ｒａｓ、β−カテニン、ＣＤＫ４、ＣＤＣ２７、αアクチニン−４、チロシナーゼ、ＴＲＰ１／ｇｐ７５、ＴＲＰ２、ｇｐ１００、Ｍｅｌａｎ−Ａ／ＭＡＲＴ１、ガングリオシド、ＰＳＭＡ、ＨＥＲ２、ＷＴ１、ＥｐｈＡ３、ＥＧＦＲ、ＣＤ２０、ＭＡＧＥ、ＢＡＧＥ、ＧＡＧＥ、ＮＹ−ＥＳＯ−１及びスルビビンが挙げられるが、これらに限定されない。
別の好ましい実施形態では、化合物（ｄ）はタンパク質又はペプチドを含む。該タンパク質又はペプチドは標的細胞のプロテアソームによる分解のリスクを避ける又は大きく低減するために組換えられている。好ましくは、化合物（ｄ）は、活性部位がサイトゾルに、又は本発明のコンジュゲートが通る標的細胞のコンパートメント若しくはオルガネラのうちの１つにあるタンパク質又はペプチドを含む。この実施形態内では、酵素切断部位は、標的細胞の所望のコンパートメント、オルガネラ又はサイトゾルでのタンパク質又はペプチドの放出を可能にするようにコンジュゲート内に存在するのが好ましい。
本発明の別の実施形態では、小分子（すなわち薬物）、治療用分子、診断／画像化分子等が、特定の細胞のサイトゾルに、又は本発明のコンジュゲートが通る標的細胞のコンパートメント若しくはオルガネラのうちの１つに送達されることが望まれる。この実施形態内では、上記のように、酵素切断部位は、標的細胞の所望のコンパートメント、オルガネラ又はサイトゾルでの小分子、治療用分子、診断用分子等の放出を可能にするようにコンジュゲート内に存在するのが好ましい。
本発明を用いて送達されることが考慮される小分子としては、タモキシフェン、デキサメタゾン、タキソール、パクリタキセル、シスプラチン、オキサリプラチン及びカルボプラチンが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明を用いて送達されることが考慮される治療用分子としては、抗体、抗体断片、ペプチド、ペプトイド及びデコイオリゴヌクレオチドが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明を用いて送達されることが考慮される診断又は画像化分子としては、単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ（ＨＳＶ１−ＴＫ、すなわち腫瘍細胞診断／画像化用）、蛍光色素、量子ドット（超）（常）磁性ナノ粒子、標識化抗体、標識化抗体断片、分子指標、バイオセンサ（例えば炭酸脱水酵素）、プロテアーゼ活性検出用のオリゴペプチドベースのプローブ、タンパク質キナーゼ活性のペプチドベースの蛍光センサ、放射標識化代謝産物及びＤ２Ｒが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明に従って送達することができる腫瘍抑制タンパク質及びペプチドとしては、p53、p21、p15、BRCA1、BRCA2、IRF-1、PTEN、RB、APC、DCC、NF-1、NF-2、WT-1、MEN I、MEN-II、zacl、p73、VHL、MMAC1、FCC及びMCCペプチドが挙げられるが、これらに限定されない。
様々な酵素も対象であり、本発明を用いて送達することができる。このような酵素としては、シトシンデアミナーゼ、アデノシンデアミナーゼ、ヒポキサンチン−グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ、ガラクトース−１−ホスフェートウリジルトランスフェラーゼ、フェニルアラニンヒドロキシラーゼ、グルコセレブロシダーゼ、スフィンゴミエリナーゼ、ａ−Ｌ−イズロニダーゼ、グルコース−６−ホスフェートデヒドロゲナーゼ、ＨＳＶチミジンキナーゼ及びヒトチミジンキナーゼが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明を用いて送達されることが考慮される別の群のタンパク質には、インターロイキン（ＩＬ）及びサイトカインが含まれる。これらとしては、インターロイキン１（IL-1）、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-13、IL-14、IL-15、Ｐ−インターフェロン、α−インターフェロン、β−インターフェロン、γ−インターフェロン、アンギオスタチン、トロンボスポンジン、エンドスタチン、ＭＥＴＨ−１、ＭＥＴＨ−２、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、Ｍ−ＣＳＦ及び腫瘍壊死因子が挙げられるが、これらに限定されない。
細胞周期調節因子も本発明を用いて送達することができる。このような細胞周期調節因子としては、p27、p16、p21、p57、p18、p73、p19、p15、E2F-1、E2F-2、E2F-3、p107、p130およびE2F-4が挙げられるが、これらに限定されない。
好ましい実施形態では、本発明のコンジュゲートは核局在化シグナルを更に含む。化合物（ｄ）の核への送達が望まれる場合、本発明のコンジュゲート内での核局在化シグナルペプチドの使用が好ましい。本発明のコンジュゲートに使用される核局在化シグナルの例としては、ＳＶ４０ラージＴ−抗原のPKKKRKV（配列番１８８）又はヌクレオプラスミンのKRPAATKKAGQAKKKK（配列番号１８９）が挙げられるが、これらに限定されない［４９］。コンジュゲート内の切断部位での酵素的切断又は化学的切断によりコンジュゲートから送達担体モジュール（ａ）、送達担体モジュール（ｂ）又は送達担体モジュール（ｃ）のいずれかが放出される場合、核局在化シグナルが化合物（ｄ）と結合したままとなるように、核局在化シグナルがコンジュゲート内に位置しているのが好ましい。別の好ましい実施形態では、コンジュゲート内の切断部位での酵素的切断又は化学的切断によりコンジュゲートから化合物（ｄ）が放出される場合、核局在化シグナルが化合物（ｄ）と結合したままとなるように、核局在化シグナルがコンジュゲート内に位置している。
別の好ましい実施形態では、本発明のコンジュゲートを調製し、ＥＲ及び核の結合膜を利用することにより、ＥＲから直接核へと化合物（ｄ）を送達するのに使用することができる（例えば［５０］を参照されたい）。好ましくは、コンジュゲートはＤＮＡ分子、転写因子又は転写を変調する小分子を包含する化合物（ｄ）を含む。特に好ましい実施形態では、コンジュゲートは少なくとも２つの化合物（ｄ）（第１の化合物（ｄ）がＤＮＡ分子であり、第２の化合物（ｄ）が転写因子又は転写を変調する小分子である）を含む。
好ましくは、コンジュゲートは、
（ａ）細胞の標的化を媒介し、細胞取り込みを促進する少なくとも１つのモジュール（ａ）と、
（ｂ）ＥＲへの輸送を促進する少なくとも１つのモジュール（ｂ）と、
（ｃ）ＥＲからサイトゾルへの転位を媒介する少なくとも１つのモジュール（ｃ）と、
（ｄ）少なくとも１つの化合物（ｄ）と、
を含むか、それらから本質的になるか、それらからなるか、又はそれらを含有し、ここで少なくとも１つのモジュール（ａ）が、a1, a2, a3, a4, a5, a6,a7, a8, a9, a10, a11, a12, a13, a14, a15,
a16, a17, a18, a19, a20, a21, a22, a23, a24, a25, a26, a27, a28, a29, a30, a31,
a32, a33, a34, a35, a36, a37, a38, a39, a40, a41, a42, a43, a44, a45, a46, a47,
a48, a49, a50, a51, a52, a53, a54, a55, a56, a57, a58, a59, a60, a61, a62, a63,
a64, a65, a66, a67, a68, a69, a70, a71, a72, a73, a74, a75, a76, a77, a78, a79,
a80, a81, a82, a83, a84, a85, a86, a87, a88, a89, a90, a91, a92, a93, a94, a95,
a96, a97, a98, a99, a100, a101, a102, a103, 及び a104からなる群から選択され、少なくとも１つのモジュール（ａ）と、少なくとも１つのモジュール（ｂ）と、少なくとも１つのモジュール（ｃ）と、少なくとも１つの化合物（ｄ）とが任意の配置及び化学量論で互いに結合している。
好ましくは、コンジュゲートは、
（ａ）細胞の標的化を媒介し、細胞取り込みを促進する少なくとも１つのモジュール（ａ）と、
（ｂ）ＥＲへの輸送を促進する少なくとも１つのモジュール（ｂ）と、
（ｃ）ＥＲからサイトゾルへの転位を媒介する少なくとも１つのモジュール（ｃ）と、
（ｄ）少なくとも１つの化合物（ｄ）と、
を含むか、それらから本質的になるか、それらからなるか、又はそれらを含有し、ここで少なくとも１つのモジュール（ｂ）が、b1、b2、b3、b4、b5、b6、b7、b8、b9、b10、11b、b12、b13、b14、b15、b16、b17、b18、b19、b20、b21、b22、b23、b24、およびb25からなる群から選択され、 少なくとも１つのモジュール（ａ）と、少なくとも１つのモジュール（ｂ）と、少なくとも１つのモジュール（ｃ）と、少なくとも１つの化合物（ｄ）とが任意の配置及び化学量論で互いに結合している。
好ましくは、コンジュゲートは、
（ａ）細胞の標的化を媒介し、細胞取り込みを促進する少なくとも１つのモジュール（ａ）と、
（ｂ）ＥＲへの輸送を促進する少なくとも１つのモジュール（ｂ）と、
（ｃ）ＥＲからサイトゾルへの転位を媒介する少なくとも１つのモジュール（ｃ）と、
（ｄ）少なくとも１つの化合物（ｄ）と、
を含むか、それらから本質的になるか、それらからなるか、又はそれらを含有し、ここで少なくとも１つのモジュール（ｃ）が、c1, c2, c3, c4, c5, c6,c7, c8, c9, c10, c11, c12, c13, c14, c15,
c16, c17, c18, c19, c20, c21, c22, c23, c24, c25, c26, c27, c28, c29, c30, c31,
c32, c33, c34, c35, c36, c37, c38, c39, c40, c41, c42, c43, c44, c45, c46, c47,
c48, c49, c50, c51, c52, c53, c54, c55, c56, c57, c58, c59, c60, c61, c62, c63,
c64, c65, c66, c67, c68, c69, c70, c71, c72, c73, c74, c75, c76, c77, c78, c79,
c80, c81, c82, c83, c84, c85, c86, c87, c88, c89, c90, c91, c92, c93, c94, c95,
c96, c97, c98, c99, c100, c101, c102, c103, c104, c105, c106, c107, c108, c109,
c110, c111, c112, c113, c114, c115, c116, c117, c118, c119, c120, c121, c122,
c123, c124, c125, c126, c127, c128, c129, c130, c131, c132, c133, c134, c135,
c136, c137, c138, c139, c140, c141, c142, c143, c144, c145, c146, c147, c148,
c149, c150, c151, c152, c153, c154, c155, c156, c157, c158, c159, c160, c161,
c162, c163, c164, c165, c166, c167, c168, c169, c170, c171, c172, c173, c174,
c175, c176, c177, c178, c179, c180, c181, c182, c183, c184, c185, c186, c187,
c188, c189, c190, c191, c192, c193, c194, c195, c196, c197, c198, c199, c200,
c201, c202, c203, c204, c205, c206, c207, c208, c209, c210, 及び c211からなる群から選択され、少なくとも１つのモジュール（ａ）と、少なくとも１つのモジュール（ｂ）と、少なくとも１つのモジュール（ｃ）と、少なくとも１つの化合物（ｄ）とが任意の配置及び化学量論で互いに結合している。
好ましくは、コンジュゲートは、
（ａ）細胞の標的化を媒介し、細胞取り込みを促進する少なくとも１つのモジュール（ａ）と、
（ｂ）ＥＲへの輸送を促進する少なくとも１つのモジュール（ｂ）と、
（ｃ）ＥＲからサイトゾルへの転位を媒介する少なくとも１つのモジュール（ｃ）と、
（ｄ）少なくとも１つの化合物（ｄ）と、
を含むか、それらから本質的になるか、それらからなるか、又はそれらを含有し、ここで少なくとも１つの化合物（ｄ）が、d1, d2, d3, d4, d5, d6,d7, d8, d9, d10, d11, d12, d13, d14, d15,
d16, d17, d18, d19, d20, d21, d22, d23, d24, d25, d26, d27, d28, d29, d30, d31,
d32, d33, d34, d35, d36, d37, d38, d39, d40, d41, d42, d43, d44, d45, d46, d47,
d48, d49, d50, d51, d52, d53, d54, d55, d56, d57, d58, d59, d60, d61, d62, d63,
d64, d65, d66, d67, d68, d69, d70, d71, d72, d73, d74, d75, d76, d77, d78, d79,
d80, d81, d82, d83, d84, d85, d86, d87, d88, d89, d90, d91, d92, d93, d94, d95,
d96, d97, d98, d99, d100, d101, d102, d103, d104, d105, d106, d107, d108, d109,
d110, d111, d112, d113, d114, d115, d116, d117, d118, d119, d120, d121, d122,
d123, d124, d125, d126, d127, d128, d129, d130, d131, d132, d133, d134, d135,
d136, d137, d138, d139, d140, d141, d142, d143, d144, d145, d146, d147, d148,
d149, d150, d151, d152, d153, d154, d155, d156, d157, d158, d159, d160, d161,
d162, d163, d164, d165, d166, d167, d168, d169, 及び d170からなる群から選択され、少なくとも１つのモジュール（ａ）と、少なくとも１つのモジュール（ｂ）と、少なくとも１つのモジュール（ｃ）と、少なくとも１つの化合物（ｄ）とが任意の配置及び化学量論で互いに結合している。
好ましくは、コンジュゲートは、
（ａ）細胞の標的化を媒介し、細胞取り込みを促進する少なくとも１つのモジュール（ａ）と、
（ｂ）ＥＲへの輸送を促進する少なくとも１つのモジュール（ｂ）と、
（ｃ）ＥＲからサイトゾルへの転位を媒介する少なくとも１つのモジュール（ｃ）と、
（ｄ）少なくとも１つの化合物（ｄ）と、
を含むか、それらから本質的になるか、それらからなるか、又はそれらを含有し、ここで少なくとも１つのモジュール（ａ）と少なくとも１つのモジュール（ｂ）とが、
a1 + b1 (K1), a1 + b2 (K2), a1 + b3 (K3), a1 + b4 (K4), a1 + b5 (K5), a1 + b6
(K6), a1 + b7 (K7), a1 + b8 (K8), a1 + b9 (K9), a1 + b10 (K10), a1 + b11 (K11),
a1 + b12 (K12), a1 + b13 (K13), a1 + b14 (K14), a1 + b15 (K15), a1 + b16 (K16),
a1 + b17 (K17), a1 + b18 (K18), a1 + b19 (K19), a1 + b20 (K20), a1 + b21 (K21),
a1 + b22 (K22), a1 + b23 (K23), a1 + b24 (K24), a1 + b25 (K25), a2 + b1 (K26),
a2 + b2 (K27), a2 + b3 (K28), a2 + b4 (K29), a2 + b5 (K30), a2 + b6 (K31), a2 +
b7 (K32), a2 + b8 (K33), a2 + b9 (K34), a2 + b10 (K35), a2 + b11 (K36), a2 +
b12 (K37), a2 + b13 (K38), a2 + b14 (K39), a2 + b15 (K40), a2 + b16 (K41), a2 +
b17 (K42), a2 + b18 (K43), a2 + b19 (K44), a2 + b20 (K45), a2 + b21 (K46), a2 +
b22 (K47), a2 + b23 (K48), a2 + b24 (K49), a2 + b25 (K50), a3 + b1 (K51), a3 +
b2 (K52), a3 + b3 (K53), a3 + b4 (K54), a3 + b5 (K55), a3 + b6 (K56), a3 + b7
(K57), a3 + b8 (K58), a3 + b9 (K59), a3 + b10 (K60), a3 + b11 (K61), a3 + b12
(K62), a3 + b13 (K63), a3 + b14 (K64), a3 + b15 (K65), a3 + b16 (K66), a3 + b17
(K67), a3 + b18 (K68), a3 + b19 (K69), a3 + b20 (K70), a3 + b21 (K71), a3 + b22
(K72), a3 + b23 (K73), a3 + b24 (K74), a3 + b25 (K75), a4 + b1 (K76), a4 + b2
(K77), a4 + b3 (K78), a4 + b4 (K79), a4 + b5 (K80), a4 + b6 (K81), a4 + b7
(K82), a4 + b8 (K83), a4 + b9 (K84), a4 + b10 (K85), a4 + b11 (K86), a4 + b12
(K87), a4 + b13 (K88), a4 + b14 (K89), a4 + b15 (K90), a4 + b16 (K91), a4 + b17
(K92), a4 + b18 (K93), a4 + b19 (K94), a4 + b20 (K95), a4 + b21 (K96), a4 + b22
(K97), a4 + b23 (K98), a4 + b24 (K99), a4 + b25 (K100), a5 + b1 (K101), a5 + b2
(K102), a5 + b3 (K103), a5 + b4 (K104), a5 + b5 (K105), a5 + b6 (K106), a5 + b7
(K107), a5 + b8 (K108), a5 + b9 (K109), a5 + b10 (K110), a5 + b11 (K111), a5 +
b12 (K112), a5 + b13 (K113), a5 + b14 (K114), a5 + b15 (K115), a5 + b16 (K116),
a5 + b17 (K117), a5 + b18 (K118), a5 + b19 (K119), a5 + b20 (K120), a5 + b21
(K121), a5 + b22 (K122), a5 + b23 (K123), a5 + b24 (K124), a5 + b25 (K125), a6
+ b1 (K126), a6 + b2 (K127), a6 + b3 (K128), a6 + b4 (K129), a6 + b5 (K130), a6
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a100 + b2 (K5645), a100 + b3 (K5646), a100 + b4 (K5647), a100 + b5 (K5648),
a100 + b6 (K5649), a100 + b7 (K5650), a100 + b8 (K5651), a100 + b9 (K5652),
a100 + b10 (K5653), a100 + b11 (K5654), a100 + b12 (K5655), a100 + b13 (K5656),
a100 + b14 (K5657), a100 + b15 (K5658), a100 + b16 (K5659), a100 + b17 (K5660),
a100 + b18 (K5661), a100 + b19 (K5662), a100 + b20 (K5663), a100 + b21 (K5664),
a100 + b22 (K5665), a100 + b23 (K5666), a100 + b24 (K5667), a100 + b25 (K5668),
a101 + b1 (K5669), a101 + b2 (K5670), a101 + b3 (K5671), a101 + b4 (K5672),
a101 + b5 (K5673), a101 + b6 (K5674), a101 + b7 (K5675), a101 + b8 (K5676),
a101 + b9 (K5677), a101 + b10 (K5678), a101 + b11 (K5679), a101 + b12 (K5680),
a101 + b13 (K5681), a101 + b14 (K5682), a101 + b15 (K5683), a101 + b16 (K5684),
a101 + b17 (K5685), a101 + b18 (K5686), a101 + b19 (K5687), a101 + b20 (K5688),
a101 + b21 (K5689), a101 + b22 (K5690), a101 + b23 (K5691), a101 + b24 (K5692),
a101 + b25 (K5693), a102 + b1 (K5694), a102 + b2 (K5695), a102 + b3 (K5696),
a102 + b4 (K5697), a102 + b5 (K5698), a102 + b6 (K5699), a102 + b7 (K5700),
a102 + b8 (K5701), a102 + b9 (K5702), a102 + b10 (K5703), a102 + b11 (K5704),
a102 + b12 (K5705), a102 + b13 (K5706), a102 + b14 (K5707), a102 + b15 (K5708),
a102 + b16 (K5709), a102 + b17 (K5710), a102 + b18 (K5711), a102 + b19 (K5712),
a102 + b20 (K5713), a102 + b21 (K5714), a102 + b22 (K5715), a102 + b23 (K5716),
a102 + b24 (K5717), a102 + b25 (K5718), a103 + b1 (K5719), a103 + b2 (K5720),
a103 + b3 (K5721), a103 + b4 (K5722), a103 + b5 (K5723), a103 + b6 (K5724),
a103 + b7 (K5725), a103 + b8 (K5726), a103 + b9 (K5727), a103 + b10 (K5728),
a103 + b11 (K5729), a103 + b12 (K5730), a103 + b13 (K5731), a103 + b14 (K5732),
a103 + b15 (K5733), a103 + b16 (K5734), a103 + b17 (K5735), a103 + b18 (K5736),
a103 + b19 (K5737), a103 + b20 (K5738), a103 + b21 (K5739), a103 + b22 (K5740),
a103 + b23 (K5741), a103 + b24 (K5742), a103 + b25 (K5743), a104 + b1 (K5744),
a104 + b2 (K5745), a104 + b3 (K5746), a104 + b4 (K5747), a104 + b5 (K5748), a104
+ b6 (K5749), a104 + b7 (K5750), a104 + b8 (K5751), a104 + b9 (K5752), a104 +
b10 (K5753), a104 + b11 (K5754), a104 + b12 (K5755), a104 + b13 (K5756), a104 +
b14 (K5757), a104 + b15 (K5758), a104 + b16 (K5759), a104 + b17 (K5760), a104 +
b18 (K5761), a104 + b19 (K5762), a104 + b20 (K5763), a104 + b21 (K5764), a104 +
b22 (K5765), a104 + b23 (K5766), a104 + b24 (K5767), 及び
a104 + b25 (K5768)らなる組合せの群から選択され、少なくとも１つのモジュール（ａ）と、少なくとも１つのモジュール（ｂ）と、少なくとも１つのモジュール（ｃ）と、少なくとも１つの化合物（ｄ）とが任意の配置及び化学量論で互いに結合している。
好ましくは、コンジュゲートは、
（ａ）細胞の標的化を媒介し、細胞取り込みを促進する少なくとも１つのモジュール（ａ）と、
（ｂ）ＥＲへの輸送を促進する少なくとも１つのモジュール（ｂ）と、
（ｃ）ＥＲからサイトゾルへの転位を媒介する少なくとも１つのモジュール（ｃ）と、
（ｄ）少なくとも１つの化合物（ｄ）と、
を含むか、それらから本質的になるか、それらからなるか、又はそれらを含有し、ここで少なくとも１つのモジュール（ａ）と少なくとも１つのモジュール（ｃ）とが、
a1 + c1, a1 + c2, a1 + c3, a1 + c4, a1 +
c5, a1 + c6, a1 + c7, a1 + c8, a1 + c9, a1 + c10, a1 + c11, a1 + c12, a1 + c13,
a1 + c14, a1 + c15, a1 + c16, a1 + c17, a1 + c18, a1 + c19, a1 + c20, a1 + c21,
a1 + c22, a1 + c23, a1 + c24, a1 + c25, a1 + c26, a1 + c27, a1 + c28, a1 + c29,
a1 + c30, a1 + c31, a1 + c32, a1 + c33, a1 + c34, a1 + c35, a1 + c36, a1 + c37,
a1 + c38, a1 + c39, a1 + c40, a1 + c41, a1 + c42, a1 + c43, a1 + c44, a1 + c45,
a1 + c46, a1 + c47, a1 + c48, a1 + c49, a1 + c50, a1 + c51, a1 + c52, a1 + c53,
a1 + c54, a1 + c55, a1 + c56, a1 + c57, a1 + c58, a1 + c59, a1 + c60, a1 + c61,
a1 + c62, a1 + c63, a1 + c64, a1 + c65, a1 + c66, a1 + c67, a1 + c68, a1 + c69,
a1 + c70, a1 + c71, a1 + c72, a1 + c73, a1 + c74, a1 + c75, a1 + c76, a1 + c77,
a1 + c78, a1 + c79, a1 + c80, a1 + c81, a1 + c82, a1 + c83, a1 + c84, a1 + c85,
a1 + c86, a1 + c87, a1 + c88, a1 + c89, a1 + c90, a1 + c91, a1 + c92, a1 + c93,
a1 + c94, a1 + c95, a1 + c96, a1 + c97, a1 + c98, a1 + c99, a1 + c100, a1 +
c101, a1 + c102, a1 + c103, a1 + c104, a1 + c105, a1 + c106, a1 + c107, a1 +
c108, a1 + c109, a1 + c110, a1 + c111, a1 + c112, a1 + c113, a1 + c114, a1 +
c115, a1 + c116, a1 + c117, a1 + c118, a1 + c119, a1 + c120, a1 + c121, a1 +
c122, a1 + c123, a1 + c124, a1 + c125, a1 + c126, a1 + c127, a1 + c128, a1 +
c129, a1 + c130, a1 + c131, a1 + c132, a1 + c133, a1 + c134, a1 + c135, a1
+ c136, a1 + c137, a1 + c138, a1 + c139, a1 + c140, a1 + c141, a1 + c142, a1 +
c143, a1 + c144, a1 + c145, a1 + c146, a1 + c147, a1 + c148, a1 + c149, a1 +
c150, a1 + c151, a1 + c152, a1 + c153, a1 + c154, a1 + c155, a1 + c156, a1 +
c157, a1 + c158, a1 + c159, a1 + c160, a1 + c161, a1 + c162, a1 + c163, a1 +
c164, a1 + c165, a1 + c166, a1 + c167, a1 + c168, a1 + c169, a1 + c170, a1 +
c171, a1 + c172, a1 + c173, a1 + c174, a1 + c175, a1 + c176, a1 + c177, a1 +
c178, a1 + c179, a1 + c180, a1 + c181, a1 + c182, a1 + c183, a1 + c184, a1 +
c185, a1 + c186, a1 + c187, a1 + c188, a1 + c189, a1 + c190, a1 + c191, a1 +
c192, a1 + c193, a1 + c194, a1 + c195, a1 + c196, a1 + c197, a1 + c198, a1 +
c199, a1 + c200, a1 + c201, a1 + c202, a1 + c203, a1 + c204, a1 + c205, a1 +
c206, a1 + c207, a1 + c208, a1 + c209, a1 + c210, a1 + c211, a2 + c1, a2 + c2, a2 + c3, a2
+ c4, a2 + c5, a2 + c6, a2 + c7, a2 + c8, a2 + c9, a2 + c10, a2 + c11, a2 +
c12, a2 + c13, a2 + c14, a2 + c15, a2 + c16, a2 + c17, a2 + c18, a2 + c19, a2 +
c20, a2 + c21, a2 + c22, a2 + c23, a2 + c24, a2 + c25, a2 + c26, a2 + c27, a2 +
c28, a2 + c29, a2 + c30, a2 + c31, a2 + c32, a2 + c33, a2 + c34, a2 + c35, a2 +
c36, a2 + c37, a2 + c38, a2 + c39, a2 + c40, a2 + c41, a2 + c42, a2 + c43, a2 +
c44, a2 + c45, a2 + c46, a2 + c47, a2 + c48, a2 + c49, a2 + c50, a2 + c51, a2 +
c52, a2 + c53, a2 + c54, a2 + c55, a2 + c56, a2 + c57, a2 + c58, a2 + c59, a2 +
c60, a2 + c61, a2 + c62, a2 + c63, a2 + c64, a2 + c65, a2 + c66, a2 + c67, a2 +
c68, a2 + c69, a2 + c70, a2 + c71, a2 + c72, a2 + c73, a2 + c74, a2 + c75, a2 +
c76, a2 + c77, a2 + c78, a2 + c79, a2 + c80, a2 + c81, a2 + c82, a2 + c83, a2 +
c84, a2 + c85, a2 + c86, a2 + c87, a2 + c88, a2 + c89, a2 + c90, a2 + c91, a2 +
c92, a2 + c93, a2 + c94, a2 + c95, a2 + c96, a2 + c97, a2 + c98, a2 + c99, a2 +
c100, a2 + c101, a2 + c102, a2 + c103, a2 + c104, a2 + c105, a2 + c106, a2 +
c107, a2 + c108, a2 + c109, a2 + c110, a2 + c111, a2 + c112, a2 + c113, a2 +
c114, a2 + c115, a2 + c116, a2 + c117, a2 + c118, a2 + c119, a2 + c120, a2 +
c121, a2 + c122, a2 + c123, a2 + c124, a2 + c125, a2 + c126, a2 + c127, a2 +
c128, a2 + c129, a2 + c130, a2 + c131, a2 + c132, a2 + c133, a2 + c134, a2 +
c135, a2 + c136, a2 + c137, a2 + c138, a2 + c139, a2 + c140, a2 + c141, a2 +
c142, a2 + c143, a2 + c144, a2 + c145, a2 + c146, a2 + c147, a2 + c148, a2 +
c149, a2 + c150, a2 + c151, a2 + c152, a2 + c153, a2 + c154, a2 + c155, a2 +
c156, a2 + c157, a2 + c158, a2 + c159, a2 + c160, a2 + c161, a2 + c162, a2 +
c163, a2 + c164, a2 + c165, a2 + c166, a2 + c167, a2 + c168, a2 + c169, a2 +
c170, a2 + c171, a2 + c172, a2 + c173, a2 + c174, a2 + c175, a2 + c176, a2 +
c177, a2 + c178, a2 + c179, a2 + c180, a2 + c181, a2 + c182, a2 + c183, a2 +
c184, a2 + c185, a2 + c186, a2 + c187, a2 + c188, a2 + c189, a2 + c190, a2 +
c191, a2 + c192, a2 + c193, a2 + c194, a2 + c195, a2 + c196, a2 + c197, a2 +
c198, a2 + c199, a2 + c200, a2 + c201, a2 + c202, a2 + c203, a2 + c204, a2 +
c205, a2 + c206, a2 + c207, a2 + c208, a2 + c209, a2 + c210, a2 + c211, a3 + c1, a3 + c2, a3 + c3, a3
+ c4, a3 + c5, a3 + c6, a3 + c7, a3 + c8, a3 + c9, a3 + c10, a3 + c11, a3 +
c12, a3 + c13, a3 + c14, a3 + c15, a3 + c16, a3 + c17, a3 + c18, a3 + c19, a3 +
c20, a3 + c21, a3 + c22, a3 + c23, a3 + c24, a3 + c25, a3 + c26, a3 + c27, a3 +
c28, a3 + c29, a3 + c30, a3 + c31, a3 + c32, a3 + c33, a3 + c34, a3 + c35, a3 +
c36, a3 + c37, a3 + c38, a3 + c39, a3 + c40, a3 + c41, a3 + c42, a3 + c43, a3 +
c44, a3 + c45, a3 + c46, a3 + c47, a3 + c48, a3 + c49, a3 + c50, a3 + c51, a3 +
c52, a3 + c53, a3 + c54, a3 + c55, a3 + c56, a3 + c57, a3 + c58, a3 + c59, a3 +
c60, a3 + c61, a3 + c62, a3 + c63, a3 + c64, a3 + c65, a3 + c66, a3 + c67, a3 +
c68, a3 + c69, a3 + c70, a3 + c71, a3 + c72, a3 + c73, a3 + c74, a3 + c75, a3 +
c76, a3 + c77, a3 + c78, a3 + c79, a3 + c80, a3 + c81, a3 + c82, a3 + c83, a3 +
c84, a3 + c85, a3 + c86, a3 + c87, a3 + c88, a3 + c89, a3 + c90, a3 + c91, a3 +
c92, a3 + c93, a3 + c94, a3 + c95, a3 + c96, a3 + c97, a3 + c98, a3 + c99, a3 +
c100, a3 + c101, a3 + c102, a3 + c103, a3 + c104, a3 + c105, a3 + c106, a3 +
c107, a3 + c108, a3 + c109, a3 + c110, a3 + c111, a3 + c112, a3 + c113, a3 +
c114, a3 + c115, a3 + c116, a3 + c117, a3 + c118, a3 + c119, a3 + c120, a3 +
c121, a3 + c122, a3 + c123, a3 + c124, a3 + c125, a3 + c126, a3 + c127, a3 +
c128, a3 + c129, a3 + c130, a3 + c131, a3 + c132, a3 + c133, a3 + c134, a3 +
c135, a3 + c136, a3 + c137, a3 + c138, a3 + c139, a3 + c140, a3 + c141, a3 +
c142, a3 + c143, a3 + c144, a3 + c145, a3 + c146, a3 + c147, a3 + c148, a3 +
c149, a3 + c150, a3 + c151, a3 + c152, a3 + c153, a3 + c154, a3 + c155, a3 +
c156, a3 + c157, a3 + c158, a3 + c159, a3 + c160, a3 + c161, a3 + c162, a3 +
c163, a3 + c164, a3 + c165, a3 + c166, a3 + c167, a3 + c168, a3 + c169, a3 +
c170, a3 + c171, a3 + c172, a3 + c173, a3 + c174, a3 + c175, a3 + c176, a3 +
c177, a3 + c178, a3 + c179, a3 + c180, a3 + c181, a3 + c182, a3 + c183, a3 +
c184, a3 + c185, a3 + c186, a3 + c187, a3 + c188, a3 + c189, a3 + c190, a3 +
c191, a3 + c192, a3 + c193, a3 + c194, a3 + c195, a3 + c196, a3 + c197, a3 +
c198, a3 + c199, a3 + c200, a3 + c201, a3 + c202, a3 + c203, a3 + c204, a3 +
c205, a3 + c206, a3 + c207, a3 + c208, a3 + c209, a3 + c210, a3 + c211, a4 + c1, a4 + c2, a4 + c3, a4
+ c4, a4 + c5, a4 + c6, a4 + c7, a4 + c8, a4 + c9, a4 + c10, a4 + c11, a4 +
c12, a4 + c13, a4 + c14, a4 + c15, a4 + c16, a4 + c17, a4 + c18, a4 + c19, a4 +
c20, a4 + c21, a4 + c22, a4 + c23, a4 + c24, a4 + c25, a4 + c26, a4 + c27, a4 +
c28, a4 + c29, a4 + c30, a4 + c31, a4 + c32, a4 + c33, a4 + c34, a4 + c35, a4 +
c36, a4 + c37, a4 + c38, a4 + c39, a4 + c40, a4 + c41, a4 + c42, a4 + c43, a4 +
c44, a4 + c45, a4 + c46, a4 + c47, a4 + c48, a4 + c49, a4 + c50, a4 + c51, a4 +
c52, a4 + c53, a4 + c54, a4 + c55, a4 + c56, a4 + c57, a4 + c58, a4 + c59, a4 +
c60, a4 + c61, a4 + c62, a4 + c63, a4 + c64, a4 + c65, a4 + c66, a4 + c67, a4 +
c68, a4 + c69, a4 + c70, a4 + c71, a4 + c72, a4 + c73, a4 + c74, a4 + c75, a4 +
c76, a4 + c77, a4 + c78, a4 + c79, a4 + c80, a4 + c81, a4 + c82, a4 + c83, a4 +
c84, a4 + c85, a4 + c86, a4 + c87, a4 + c88, a4 + c89, a4 + c90, a4 + c91, a4 +
c92, a4 + c93, a4 + c94, a4 + c95, a4 + c96, a4 + c97, a4 + c98, a4 + c99, a4 +
c100, a4 + c101, a4 + c102, a4 + c103, a4 + c104, a4 + c105, a4 + c106, a4 +
c107, a4 + c108, a4 + c109, a4 + c110, a4 + c111, a4 + c112, a4 + c113, a4 +
c114, a4 + c115, a4 + c116, a4 + c117, a4 + c118, a4 + c119, a4 + c120, a4 +
c121, a4 + c122, a4 + c123, a4 + c124, a4 + c125, a4 + c126, a4 + c127, a4 +
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c135, a4 + c136, a4 + c137, a4 + c138, a4 + c139, a4 + c140, a4 + c141, a4 +
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c107, a104 + c108, a104 + c109, a104 + c110, a104 + c111, a104 + c112, a104 +
c113, a104 + c114, a104 + c115, a104 + c116, a104 + c117, a104 + c118, a104 +
c119, a104 + c120, a104 + c121, a104 + c122, a104 + c123, a104 + c124, a104 +
c125, a104 + c126, a104 + c127, a104 + c128, a104 + c129, a104 + c130, a104 +
c131, a104 + c132, a104 + c133, a104 + c134, a104 + c135, a104 + c136, a104 +
c137, a104 + c138, a104 + c139, a104 + c140, a104 + c141, a104 + c142, a104 +
c143, a104 + c144, a104 + c145, a104 + c146, a104 + c147, a104 + c148, a104 +
c149, a104 + c150, a104 + c151, a104 + c152, a104 + c153, a104 + c154, a104 +
c155, a104 + c156, a104 + c157, a104 + c158, a104 + c159, a104 + c160, a104 +
c161, a104 + c162, a104 + c163, a104 + c164, a104 + c165, a104 + c166, a104 +
c167, a104 + c168, a104 + c169, a104 + c170, a104 + c171, a104 + c172, a104 +
c173, a104 + c174, a104 + c175, a104 + c176, a104 + c177, a104 + c178, a104 +
c179, a104 + c180, a104 + c181, a104 + c182, a104 + c183, a104 + c184, a104 +
c185, a104 + c186, a104 + c187, a104 + c188, a104 + c189, a104 + c190, a104 +
c191, a104 + c192, a104 + c193, a104 + c194, a104 + c195, a104 + c196, a104 +
c197, a104 + c198, a104 + c199, a104 + c200, a104 + c201, a104 + c202, a104 +
c203, a104 + c204, a104 + c205, a104 + c206, a104 + c207, a104 + c208, a104 +
c209, a104 + c210, 及び a104 + c211
からなる組合せの群から選択され、少なくとも１つのモジュール（ａ）と、少なくとも１つのモジュール（ｂ）と、少なくとも１つのモジュール（ｃ）と、少なくとも１つの化合物（ｄ）とが任意の配置及び化学量論で互いに結合している。
好ましくは、コンジュゲートは、
（ａ）細胞の標的化を媒介し、細胞取り込みを促進する少なくとも１つのモジュール（ａ）と、
（ｂ）ＥＲへの輸送を促進する少なくとも１つのモジュール（ｂ）と、
（ｃ）ＥＲからサイトゾルへの転位を媒介する少なくとも１つのモジュール（ｃ）と、
（ｄ）少なくとも１つの化合物（ｄ）と、
を含むか、それらから本質的になるか、それらからなるか、又はそれらを含有し、ここで少なくとも１つのモジュール（ｂ）と少なくとも１つのモジュール（ｃ）とが、
b1 + c1, b1 + c2, b1 + c3, b1 + c4, b1 + c5, b1 + c6, b1 + c7, b1 + c8, b1
+ c9, b1 + c10, b1 + c11, b1 + c12, b1 + c13, b1 + c14, b1 + c15, b1 + c16, b1
+ c17, b1 + c18, b1 + c19, b1 + c20, b1 + c21, b1 + c22, b1 + c23, b1 + c24, b1
+ c25, b1 + c26, b1 + c27, b1 + c28, b1 + c29, b1 + c30, b1 + c31, b1 + c32, b1
+ c33, b1 + c34, b1 + c35, b1 + c36, b1 + c37, b1 + c38, b1 + c39, b1 + c40, b1
+ c41, b1 + c42, b1 + c43, b1 + c44, b1 + c45, b1 + c46, b1 + c47, b1 + c48, b1
+ c49, b1 + c50, b1 + c51, b1 + c52, b1 + c53, b1 + c54, b1 + c55, b1 + c56, b1
+ c57, b1 + c58, b1 + c59, b1 + c60, b1 + c61, b1 + c62, b1 + c63, b1 + c64, b1
+ c65, b1 + c66, b1 + c67, b1 + c68, b1 + c69, b1 + c70, b1 + c71, b1 + c72, b1
+ c73, b1 + c74, b1 + c75, b1 + c76, b1 + c77, b1 + c78, b1 + c79, b1 + c80, b1
+ c81, b1 + c82, b1 + c83, b1 + c84, b1 + c85, b1 + c86, b1 + c87, b1 + c88, b1
+ c89, b1 + c90, b1 + c91, b1 + c92, b1 + c93, b1 + c94, b1 + c95, b1 + c96, b1
+ c97, b1 + c98, b1 + c99, b1 + c100, b1 + c101, b1 + c102, b1 + c103, b1 +
c104, b1 + c105, b1 + c106, b1 + c107, b1 + c108, b1 + c109, b1 + c110, b1 +
c111, b1 + c112, b1 + c113, b1 + c114, b1 + c115, b1 + c116, b1 + c117, b1 +
c118, b1 + c119, b1 + c120, b1 + c121, b1 + c122, b1 + c123, b1 + c124, b1 +
c125, b1 + c126, b1 + c127, b1 + c128, b1 + c129, b1 + c130, b1 + c131, b1 +
c132, b1 + c133, b1 + c134, b1 + c135, b1 + c136, b1 + c137, b1 + c138, b1 +
c139, b1 + c140, b1 + c141, b1 + c142, b1 + c143, b1 + c144, b1 + c145, b1 + c146,
b1 + c147, b1 + c148, b1 + c149, b1 + c150, b1 + c151, b1 + c152, b1 + c153, b1
+ c154, b1 + c155, b1 + c156, b1 + c157, b1 + c158, b1 + c159, b1 + c160, b1 +
c161, b1 + c162, b1 + c163, b1 + c164, b1 + c165, b1 + c166, b1 + c167, b1 +
c168, b1 + c169, b1 + c170, b1 + c171, b1 + c172, b1 + c173, b1 + c174, b1 +
c175, b1 + c176, b1 + c177, b1 + c178, b1 + c179, b1 + c180, b1 + c181, b1 +
c182, b1 + c183, b1 + c184, b1 + c185, b1 + c186, b1 + c187, b1 + c188, b1 +
c189, b1 + c190, b1 + c191, b1 + c192, b1 + c193, b1 + c194, b1 + c195, b1 +
c196, b1 + c197, b1 + c198, b1 + c199, b1 + c200, b1 + c201, b1 + c202, b1 +
c203, b1 + c204, b1 + c205, b1 + c206, b1 + c207, b1 + c208, b1 + c209, b1 +
c210, b1 + c211, b2 + c1, b2 + c2,
b2 + c3, b2 + c4, b2 + c5, b2 + c6, b2 + c7, b2 + c8, b2 + c9, b2 + c10, b2 +
c11, b2 + c12, b2 + c13, b2 + c14, b2 + c15, b2 + c16, b2 + c17, b2 + c18, b2 +
c19, b2 + c20, b2 + c21, b2 + c22, b2 + c23, b2 + c24, b2 + c25, b2 + c26, b2 +
c27, b2 + c28, b2 + c29, b2 + c30, b2 + c31, b2 + c32, b2 + c33, b2 + c34, b2 +
c35, b2 + c36, b2 + c37, b2 + c38, b2 + c39, b2 + c40, b2 + c41, b2 + c42, b2 +
c43, b2 + c44, b2 + c45, b2 + c46, b2 + c47, b2 + c48, b2 + c49, b2 + c50, b2 +
c51, b2 + c52, b2 + c53, b2 + c54, b2 + c55, b2 + c56, b2 + c57, b2 + c58, b2 +
c59, b2 + c60, b2 + c61, b2 + c62, b2 + c63, b2 + c64, b2 + c65, b2 + c66, b2 +
c67, b2 + c68, b2 + c69, b2 + c70, b2 + c71, b2 + c72, b2 + c73, b2 + c74, b2 +
c75, b2 + c76, b2 + c77, b2 + c78, b2 + c79, b2 + c80, b2 + c81, b2 + c82, b2 +
c83, b2 + c84, b2 + c85, b2 + c86, b2 + c87, b2 + c88, b2 + c89, b2 + c90, b2 +
c91, b2 + c92, b2 + c93, b2 + c94, b2 + c95, b2 + c96, b2 + c97, b2 + c98, b2 +
c99, b2 + c100, b2 + c101, b2 + c102, b2 + c103, b2 + c104, b2 + c105, b2 +
c106, b2 + c107, b2 + c108, b2 + c109, b2 + c110, b2 + c111, b2 + c112, b2 +
c113, b2 + c114, b2 + c115, b2 + c116, b2 + c117, b2 + c118, b2 + c119, b2 +
c120, b2 + c121, b2 + c122, b2 + c123, b2 + c124, b2 + c125, b2 + c126, b2 +
c127, b2 + c128, b2 + c129, b2 + c130, b2 + c131, b2 + c132, b2 + c133, b2 +
c134, b2 + c135, b2 + c136, b2 + c137, b2 + c138, b2 + c139, b2 + c140, b2 +
c141, b2 + c142, b2 + c143, b2 + c144, b2 + c145, b2 + c146, b2 + c147, b2 +
c148, b2 + c149, b2 + c150, b2 + c151, b2 + c152, b2 + c153, b2 + c154, b2 +
c155, b2 + c156, b2 + c157, b2 + c158, b2 + c159, b2 + c160, b2 + c161, b2 +
c162, b2 + c163, b2 + c164, b2 + c165, b2 + c166, b2 + c167, b2 + c168, b2 +
c169, b2 + c170, b2 + c171, b2 + c172, b2 + c173, b2 + c174, b2 + c175, b2 +
c176, b2 + c177, b2 + c178, b2 + c179, b2 + c180, b2 + c181, b2 + c182, b2 +
c183, b2 + c184, b2 + c185, b2 + c186, b2 + c187, b2 + c188, b2 + c189, b2 +
c190, b2 + c191, b2 + c192, b2 + c193, b2 + c194, b2 + c195, b2 + c196, b2 +
c197, b2 + c198, b2 + c199, b2 + c200, b2 + c201, b2 + c202, b2 + c203, b2 +
c204, b2 + c205, b2 + c206, b2 + c207, b2 + c208, b2 + c209, b2 + c210, b2 + c211, b3 + c1, b3 + c2, b3 + c3, b3
+ c4, b3 + c5, b3 + c6, b3 + c7, b3 + c8, b3 + c9, b3 + c10, b3 + c11, b3 +
c12, b3 + c13, b3 + c14, b3 + c15, b3 + c16, b3 + c17, b3 + c18, b3 + c19, b3 +
c20, b3 + c21, b3 + c22, b3 + c23, b3 + c24, b3 + c25, b3 + c26, b3 + c27, b3 +
c28, b3 + c29, b3 + c30, b3 + c31, b3 + c32, b3 + c33, b3 + c34, b3 + c35, b3 +
c36, b3 + c37, b3 + c38, b3 + c39, b3 + c40, b3 + c41, b3 + c42, b3 + c43, b3 +
c44, b3 + c45, b3 + c46, b3 + c47, b3 + c48, b3 + c49, b3 + c50, b3 + c51, b3 +
c52, b3 + c53, b3 + c54, b3 + c55, b3 + c56, b3 + c57, b3 + c58, b3 + c59, b3 +
c60, b3 + c61, b3 + c62, b3 + c63, b3 + c64, b3 + c65, b3 + c66, b3 + c67, b3 +
c68, b3 + c69, b3 + c70, b3 + c71, b3 + c72, b3 + c73, b3 + c74, b3 + c75, b3 +
c76, b3 + c77, b3 + c78, b3 + c79, b3 + c80, b3 + c81, b3 + c82, b3 + c83, b3 +
c84, b3 + c85, b3 + c86, b3 + c87, b3 + c88, b3 + c89, b3 + c90, b3 + c91, b3 +
c92, b3 + c93, b3 + c94, b3 + c95, b3 + c96, b3 + c97, b3 + c98, b3 + c99, b3 +
c100, b3 + c101, b3 + c102, b3 + c103, b3 + c104, b3 + c105, b3 + c106, b3 +
c107, b3 + c108, b3 + c109, b3 + c110, b3 + c111, b3 + c112, b3 + c113, b3 +
c114, b3 + c115, b3 + c116, b3 + c117, b3 + c118, b3 + c119, b3 + c120, b3 +
c121, b3 + c122, b3 + c123, b3 + c124, b3 + c125, b3 + c126, b3 + c127, b3 +
c128, b3 + c129, b3 + c130, b3 + c131, b3 + c132, b3 + c133, b3 + c134, b3 +
c135, b3 + c136, b3 + c137, b3 + c138, b3 + c139, b3 + c140, b3 + c141, b3 +
c142, b3 + c143, b3 + c144, b3 + c145, b3 + c146, b3 + c147, b3 + c148, b3 +
c149, b3 + c150, b3 + c151, b3 + c152, b3 + c153, b3 + c154, b3 + c155, b3 +
c156, b3 + c157, b3 + c158, b3 + c159, b3 + c160, b3 + c161, b3 + c162, b3 +
c163, b3 + c164, b3 + c165, b3 + c166, b3 + c167, b3 + c168, b3 + c169, b3 +
c170, b3 + c171, b3 + c172, b3 + c173, b3 + c174, b3 + c175, b3 + c176, b3 +
c177, b3 + c178, b3 + c179, b3 + c180, b3 + c181, b3 + c182, b3 + c183, b3 +
c184, b3 + c185, b3 + c186, b3 + c187, b3 + c188, b3 + c189, b3 + c190, b3 +
c191, b3 + c192, b3 + c193, b3 + c194, b3 + c195, b3 + c196, b3 + c197, b3 +
c198, b3 + c199, b3 + c200, b3 + c201, b3 + c202, b3 + c203, b3 + c204, b3 +
c205, b3 + c206, b3 + c207, b3 + c208, b3 + c209, b3 + c210, b3 + c211, b4 + c1, b4 + c2, b4 + c3, b4
+ c4, b4 + c5, b4 + c6, b4 + c7, b4 + c8, b4 + c9, b4 + c10, b4 + c11, b4 +
c12, b4 + c13, b4 + c14, b4 + c15, b4 + c16, b4 + c17, b4 + c18, b4 + c19, b4 +
c20, b4 + c21, b4 + c22, b4 + c23, b4 + c24, b4 + c25, b4 + c26, b4 + c27, b4 +
c28, b4 + c29, b4 + c30, b4 + c31, b4 + c32, b4 + c33, b4 + c34, b4 + c35, b4 +
c36, b4 + c37, b4 + c38, b4 + c39, b4 + c40, b4 + c41, b4 + c42, b4 + c43, b4 +
c44, b4 + c45, b4 + c46, b4 + c47, b4 + c48, b4 + c49, b4 + c50, b4 + c51, b4 +
c52, b4 + c53, b4 + c54, b4 + c55, b4 + c56, b4 + c57, b4 + c58, b4 + c59, b4 +
c60, b4 + c61, b4 + c62, b4 + c63, b4 + c64, b4 + c65, b4 + c66, b4 + c67, b4 +
c68, b4 + c69, b4 + c70, b4 + c71, b4 + c72, b4 + c73, b4 + c74, b4 + c75, b4 +
c76, b4 + c77, b4 + c78, b4 + c79, b4 + c80, b4 + c81, b4 + c82, b4 + c83, b4 +
c84, b4 + c85, b4 + c86, b4 + c87, b4 + c88, b4 + c89, b4 + c90, b4 + c91, b4 +
c92, b4 + c93, b4 + c94, b4 + c95, b4 + c96, b4 + c97, b4 + c98, b4 + c99, b4 +
c100, b4 + c101, b4 + c102, b4 + c103, b4 + c104, b4 + c105, b4 + c106, b4 +
c107, b4 + c108, b4 + c109, b4 + c110, b4 + c111, b4 + c112, b4 + c113, b4 +
c114, b4 + c115, b4 + c116, b4 + c117, b4 + c118, b4 + c119, b4 + c120, b4 +
c121, b4 + c122, b4 + c123, b4 + c124, b4 + c125, b4 + c126, b4 + c127, b4 +
c128, b4 + c129, b4 + c130, b4 + c131, b4 + c132, b4 + c133, b4 + c134, b4 +
c135, b4 + c136, b4 + c137, b4 + c138, b4 + c139, b4 + c140, b4 + c141, b4 +
c142, b4 + c143, b4 + c144, b4 + c145, b4 + c146, b4 + c147, b4 + c148, b4 +
c149, b4 + c150, b4 + c151, b4 + c152, b4 + c153, b4 + c154, b4 + c155, b4 +
c156, b4 + c157, b4 + c158, b4 + c159, b4 + c160, b4 + c161, b4 + c162, b4 +
c163, b4 + c164, b4 + c165, b4 + c166, b4 + c167, b4 + c168, b4 + c169, b4 +
c170, b4 + c171, b4 + c172, b4 + c173, b4 + c174, b4 + c175, b4 + c176, b4 +
c177, b4 + c178, b4 + c179, b4 + c180, b4 + c181, b4 + c182, b4 + c183, b4 +
c184, b4 + c185, b4 + c186, b4 + c187, b4 + c188, b4 + c189, b4 + c190, b4 +
c191, b4 + c192, b4 + c193, b4 + c194, b4 + c195, b4 + c196, b4 + c197, b4 +
c198, b4 + c199, b4 + c200, b4 + c201, b4 + c202, b4 + c203, b4 + c204, b4 +
c205, b4 + c206, b4 + c207, b4 + c208, b4 + c209, b4 + c210, b4 + c211, b5 + c1, b5 + c2, b5 + c3, b5
+ c4, b5 + c5, b5 + c6, b5 + c7, b5 + c8, b5 + c9, b5 + c10, b5 + c11, b5 +
c12, b5 + c13, b5 + c14, b5 + c15, b5 + c16, b5 + c17, b5 + c18, b5 + c19, b5 +
c20, b5 + c21, b5 + c22, b5 + c23, b5 + c24, b5 + c25, b5 + c26, b5 + c27, b5 +
c28, b5 + c29, b5 + c30, b5 + c31, b5 + c32, b5 + c33, b5 + c34, b5 + c35, b5 +
c36, b5 + c37, b5 + c38, b5 + c39, b5 + c40, b5 + c41, b5 + c42, b5 + c43, b5 +
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c14, b23 + c15, b23 + c16, b23 + c17, b23 + c18, b23 + c19, b23 + c20, b23 + c21,
b23 + c22, b23 + c23, b23 + c24, b23 + c25, b23 + c26, b23 + c27, b23 + c28,
b23 + c29, b23 + c30, b23 + c31, b23 + c32, b23 + c33, b23 + c34, b23 + c35,
b23 + c36, b23 + c37, b23 + c38, b23 + c39, b23 + c40, b23 + c41, b23 + c42,
b23 + c43, b23 + c44, b23 + c45, b23 + c46, b23 + c47, b23 + c48, b23 + c49,
b23 + c50, b23 + c51, b23 + c52, b23 + c53, b23 + c54, b23 + c55, b23 + c56,
b23 + c57, b23 + c58, b23 + c59, b23 + c60, b23 + c61, b23 + c62, b23 + c63,
b23 + c64, b23 + c65, b23 + c66, b23 + c67, b23 + c68, b23 + c69, b23 + c70,
b23 + c71, b23 + c72, b23 + c73, b23 + c74, b23 + c75, b23 + c76, b23 + c77,
b23 + c78, b23 + c79, b23 + c80, b23 + c81, b23 + c82, b23 + c83, b23 + c84,
b23 + c85, b23 + c86, b23 + c87, b23 + c88, b23 + c89, b23 + c90, b23 + c91,
b23 + c92, b23 + c93, b23 + c94, b23 + c95, b23 + c96, b23 + c97, b23 + c98,
b23 + c99, b23 + c100, b23 + c101, b23 + c102, b23 + c103, b23 + c104, b23 +
c105, b23 + c106, b23 + c107, b23 + c108, b23 + c109, b23 + c110, b23 + c111,
b23 + c112, b23 + c113, b23 + c114, b23 + c115, b23 + c116, b23 + c117, b23 +
c118, b23 + c119, b23 + c120, b23 + c121, b23 + c122, b23 + c123, b23 + c124,
b23 + c125, b23 + c126, b23 + c127, b23 + c128, b23 + c129, b23 + c130, b23 +
c131, b23 + c132, b23 + c133, b23 + c134, b23 + c135, b23 + c136, b23 + c137,
b23 + c138, b23 + c139, b23 + c140, b23 + c141, b23 + c142, b23 + c143, b23 +
c144, b23 + c145, b23 + c146, b23 + c147, b23 + c148, b23 + c149, b23 + c150,
b23 + c151, b23 + c152, b23 + c153, b23 + c154, b23 + c155, b23 + c156, b23 +
c157, b23 + c158, b23 + c159, b23 + c160, b23 + c161, b23 + c162, b23 + c163,
b23 + c164, b23 + c165, b23 + c166, b23 + c167, b23 + c168, b23 + c169, b23 +
c170, b23 + c171, b23 + c172, b23 + c173, b23 + c174, b23 + c175, b23 + c176,
b23 + c177, b23 + c178, b23 + c179, b23 + c180, b23 + c181, b23 + c182, b23 +
c183, b23 + c184, b23 + c185, b23 + c186, b23 + c187, b23 + c188, b23 + c189,
b23 + c190, b23 + c191, b23 + c192, b23 + c193, b23 + c194, b23 + c195, b23 +
c196, b23 + c197, b23 + c198, b23 + c199, b23 + c200, b23 + c201, b23 + c202,
b23 + c203, b23 + c204, b23 + c205, b23 + c206, b23 + c207, b23 + c208, b23 +
c209, b23 + c210, b23 + c211, b24 +
c1, b24 + c2, b24 + c3, b24 + c4, b24 + c5, b24 + c6, b24 + c7, b24 + c8, b24 +
c9, b24 + c10, b24 + c11, b24 + c12, b24 + c13, b24 + c14, b24 + c15, b24 +
c16, b24 + c17, b24 + c18, b24 + c19, b24 + c20, b24 + c21, b24 + c22, b24 +
c23, b24 + c24, b24 + c25, b24 + c26, b24 + c27, b24 + c28, b24 + c29, b24 +
c30, b24 + c31, b24 + c32, b24 + c33, b24 + c34, b24 + c35, b24 + c36, b24 +
c37, b24 + c38, b24 + c39, b24 + c40, b24 + c41, b24 + c42, b24 + c43, b24 +
c44, b24 + c45, b24 + c46, b24 + c47, b24 + c48, b24 + c49, b24 + c50, b24 +
c51, b24 + c52, b24 + c53, b24 + c54, b24 + c55, b24 + c56, b24 + c57, b24 +
c58, b24 + c59, b24 + c60, b24 + c61, b24 + c62, b24 + c63, b24 + c64, b24 +
c65, b24 + c66, b24 + c67, b24 + c68, b24 + c69, b24 + c70, b24 + c71, b24 +
c72, b24 + c73, b24 + c74, b24 + c75, b24 + c76, b24 + c77, b24 + c78, b24 +
c79, b24 + c80, b24 + c81, b24 + c82, b24 + c83, b24 + c84, b24 + c85, b24 +
c86, b24 + c87, b24 + c88, b24 + c89, b24 + c90, b24 + c91, b24 + c92, b24 +
c93, b24 + c94, b24 + c95, b24 + c96, b24 + c97, b24 + c98, b24 + c99, b24 +
c100, b24 + c101, b24 + c102, b24 + c103, b24 + c104, b24 + c105, b24 + c106,
b24 + c107, b24 + c108, b24 + c109, b24 + c110, b24 + c111, b24 + c112, b24 +
c113, b24 + c114, b24 + c115, b24 + c116, b24 + c117, b24 + c118, b24 + c119,
b24 + c120, b24 + c121, b24 + c122, b24 + c123, b24 + c124, b24 + c125, b24 +
c126, b24 + c127, b24 + c128, b24 + c129, b24 + c130, b24 + c131, b24 + c132,
b24 + c133, b24 + c134, b24 + c135, b24 + c136, b24 + c137, b24 + c138, b24 +
c139, b24 + c140, b24 + c141, b24 + c142, b24 + c143, b24 + c144, b24 + c145, b24
+ c146, b24 + c147, b24 + c148, b24 + c149, b24 + c150, b24 + c151, b24 + c152,
b24 + c153, b24 + c154, b24 + c155, b24 + c156, b24 + c157, b24 + c158, b24 +
c159, b24 + c160, b24 + c161, b24 + c162, b24 + c163, b24 + c164, b24 + c165,
b24 + c166, b24 + c167, b24 + c168, b24 + c169, b24 + c170, b24 + c171, b24 +
c172, b24 + c173, b24 + c174, b24 + c175, b24 + c176, b24 + c177, b24 + c178,
b24 + c179, b24 + c180, b24 + c181, b24 + c182, b24 + c183, b24 + c184, b24 +
c185, b24 + c186, b24 + c187, b24 + c188, b24 + c189, b24 + c190, b24 + c191,
b24 + c192, b24 + c193, b24 + c194, b24 + c195, b24 + c196, b24 + c197, b24 +
c198, b24 + c199, b24 + c200, b24 + c201, b24 + c202, b24 + c203, b24 + c204,
b24 + c205, b24 + c206, b24 + c207, b24 + c208, b24 + c209, b24 + c210, b24 + c211, b25 + c1, b25 + c2, b25 +
c3, b25 + c4, b25 + c5, b25 + c6, b25 + c7, b25 + c8, b25 + c9, b25 + c10, b25
+ c11, b25 + c12, b25 + c13, b25 + c14, b25 + c15, b25 + c16, b25 + c17, b25 +
c18, b25 + c19, b25 + c20, b25 + c21, b25 + c22, b25 + c23, b25 + c24, b25 +
c25, b25 + c26, b25 + c27, b25 + c28, b25 + c29, b25 + c30, b25 + c31, b25 +
c32, b25 + c33, b25 + c34, b25 + c35, b25 + c36, b25 + c37, b25 + c38, b25 +
c39, b25 + c40, b25 + c41, b25 + c42, b25 + c43, b25 + c44, b25 + c45, b25 +
c46, b25 + c47, b25 + c48, b25 + c49, b25 + c50, b25 + c51, b25 + c52, b25 +
c53, b25 + c54, b25 + c55, b25 + c56, b25 + c57, b25 + c58, b25 + c59, b25 +
c60, b25 + c61, b25 + c62, b25 + c63, b25 + c64, b25 + c65, b25 + c66, b25 +
c67, b25 + c68, b25 + c69, b25 + c70, b25 + c71, b25 + c72, b25 + c73, b25 +
c74, b25 + c75, b25 + c76, b25 + c77, b25 + c78, b25 + c79, b25 + c80, b25 +
c81, b25 + c82, b25 + c83, b25 + c84, b25 + c85, b25 + c86, b25 + c87, b25 +
c88, b25 + c89, b25 + c90, b25 + c91, b25 + c92, b25 + c93, b25 + c94, b25 +
c95, b25 + c96, b25 + c97, b25 + c98, b25 + c99, b25 + c100, b25 + c101, b25 +
c102, b25 + c103, b25 + c104, b25 + c105, b25 + c106, b25 + c107, b25 + c108,
b25 + c109, b25 + c110, b25 + c111, b25 + c112, b25 + c113, b25 + c114, b25 +
c115, b25 + c116, b25 + c117, b25 + c118, b25 + c119, b25 + c120, b25 + c121,
b25 + c122, b25 + c123, b25 + c124, b25 + c125, b25 + c126, b25 + c127, b25 +
c128, b25 + c129, b25 + c130, b25 + c131, b25 + c132, b25 + c133, b25 + c134,
b25 + c135, b25 + c136, b25 + c137, b25 + c138, b25 + c139, b25 + c140, b25 +
c141, b25 + c142, b25 + c143, b25 + c144, b25 + c145, b25 + c146, b25 + c147,
b25 + c148, b25 + c149, b25 + c150, b25 + c151, b25 + c152, b25 + c153, b25 +
c154, b25 + c155, b25 + c156, b25 + c157, b25 + c158, b25 + c159, b25 + c160,
b25 + c161, b25 + c162, b25 + c163, b25 + c164, b25 + c165, b25 + c166, b25 +
c167, b25 + c168, b25 + c169, b25 + c170, b25 + c171, b25 + c172, b25 + c173,
b25 + c174, b25 + c175, b25 + c176, b25 + c177, b25 + c178, b25 + c179, b25 +
c180, b25 + c181, b25 + c182, b25 + c183, b25 + c184, b25 + c185, b25 + c186,
b25 + c187, b25 + c188, b25 + c189, b25 + c190, b25 + c191, b25 + c192, b25 +
c193, b25 + c194, b25 + c195, b25 + c196, b25 + c197, b25 + c198, b25 + c199,
b25 + c200, b25 + c201, b25 + c202, b25 + c203, b25 + c204, b25 + c205, b25 +
c206, b25 + c207, b25 + c208, b25 + c209, b25 + c210, 及びb25 + c211からなる組合せの群から選択され、少なくとも１つのモジュール（ａ）と、少なくとも１つのモジュール（ｂ）と、少なくとも１つのモジュール（ｃ）と、少なくとも１つの化合物（ｄ）とが任意の配置及び化学量論で互いに結合している。
好ましくは、コンジュゲートは、
（ａ）細胞の標的化を媒介し、細胞取り込みを促進する少なくとも１つのモジュール（ａ）と、
（ｂ）ＥＲへの輸送を促進する少なくとも１つのモジュール（ｂ）と、
（ｃ）ＥＲからサイトゾルへの転位を媒介する少なくとも１つのモジュール（ｃ）と、
（ｄ）少なくとも１つの化合物（ｄ）と、
を含むか、それらから本質的になるか、それらからなるか、又はそれらを含有し、ここで少なくとも１つのモジュール（ａ）と少なくとも１つのモジュール（ｂ）とが、Ｋ１〜Ｋ１７５０、Ｋ４９１９〜Ｋ５７６８という数字によって示される組合せで組み合わされ、また少なくとも１つのモジュール（ａ）と少なくとも１つのモジュール（ｂ）との組合せが、以下のスキームに従って少なくとも１つのモジュール（ｃ）と組み合わされ：
各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ１と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ２と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ３と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ４と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ５と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ６と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ７と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ８と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ９と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ１０と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ１１と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ１２と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ１３と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ１４と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ１５と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ１６と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ１７と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ１８と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ１９と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ２０と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ２１と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ２２と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ２３と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ２４と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ２５と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ２６と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ２７と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ２８と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ２９と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ３０と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ３１と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ３２と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ３３と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ３４と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ３５と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ３６と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ３７と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ３８と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ３９と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ４０と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ４１と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ４２と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ４３と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ４４と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ４５と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ４６と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ４７と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ４８と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ４９と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ５０と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ５１と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ５２と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ５３と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ５４と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ５５と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ５６と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ５７と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ５８と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ５９と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ６０と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ６１と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ６２と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ６３と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ６４と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ６５と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ６６と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ６７と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ６８と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ６９と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ７０と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ７１と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ７２と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ７３と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ７４と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ７５と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ７６と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ７７と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ７８と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ７９と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ８０と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ８１と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ８２と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ８３と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ８４と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ８５と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ８６と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ８７と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ８８と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ８９と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ９０と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ９１と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ９２と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ９３と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ９４と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ９５と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ９６と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ９７と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ９８と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ９９と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ１００と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ１０１と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ１０２と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ１０３と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ１０４と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ１０５と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ１０６と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ１０７と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ１０８と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ１０９と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ１１０と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ１１１と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ１１２と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ１１３と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ１１４と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ１１５と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ１１６と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ１１７と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ１１８と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ１１９と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ１２０と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ１２１と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ１２２と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ１２３と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ１２４と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ１２５と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ１２６と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ１２７と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ１２８と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ１２９と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ１３０と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ１３１と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ１３２と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ１３３と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ１３４と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ１３５と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ１３６と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ１３７と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ１３８と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ１３９と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ１４０と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ１４１と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なく
とも１つのモジュールｃ１４２と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ１４３と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ１４４と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ１４５と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ１４６と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ１４７と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ１４８と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ１４９と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ１５０と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ１５１と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ１５２と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ１５３と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ１５４と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ１５５と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ１５６と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ１５７と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ１５８と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ１５９と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ１６０と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ１６１と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ１６２と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ１６３と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ１６４と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ１６５と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ１６６と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ１６７と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ１６８と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ１６９と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ１７０と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ１７１と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ１７２と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ１７３と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ１７４と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ１７５と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ１７６と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ１７７と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ１７８と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ１７９と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ１８０と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ１８１と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ１８２と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ１８３と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ１８４と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ１８５と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ１８６と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ１８７と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ１８８と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ１８９と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ１９０と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ１９１と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ１９２と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ１９３と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ１９４と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ１９５と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ１９６と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ１９７と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ１９８と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ１９９と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ２００と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ２０１と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ２０２と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ２０３と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ２０４と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ２０５と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ２０６と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ２０７と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ２０８と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ２０９と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ２１０と組み合わされるＫＸ；及び各々の場合において少なくとも１つのモジュールｃ２１１と組み合わされるＫＸ；
ここでＸは、
1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16,
17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36,
37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56,
57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76,
77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96,
97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112,
113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128,
129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144,
145, 146, 147, 148, 149, 150, 151, 152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160,
161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176,
177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192,
193, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208,
209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 219, 220, 221, 222, 223, 224,
225, 226, 227, 228, 229, 230, 231, 232, 233, 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240,
241, 242, 243, 244, 245, 246, 247, 248, 249, 250, 251, 252, 253, 254, 255, 256,
257, 258, 259, 260, 261, 262, 263, 264, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 271, 272,
273, 274, 275, 276, 277, 278, 279, 280, 281, 282, 283, 284, 285, 286, 287, 288,
289, 290, 291, 292, 293, 294, 295, 296, 297, 298, 299, 300, 301, 302, 303, 304,
305, 306, 307, 308, 309, 310, 311, 312, 313, 314, 315, 316, 317, 318, 319, 320,
321, 322, 323, 324, 325, 326, 327, 328, 329, 330, 331, 332, 333, 334, 335, 336,
337, 338, 339, 340, 341, 342, 343, 344, 345, 346, 347, 348, 349, 350, 351, 352,
353, 354, 355, 356, 357, 358, 359, 360, 361, 362, 363, 364, 365, 366, 367, 368,
369, 370, 371, 372, 373, 374, 375, 376, 377, 378, 379, 380, 381, 382, 383, 384,
385, 386, 387, 388, 389, 390, 391, 392, 393, 394, 395, 396, 397, 398, 399, 400,
401, 402, 403, 404, 405, 406, 407, 408, 409, 410, 411, 412, 413, 414, 415, 416,
417, 418, 419, 420, 421, 422, 423, 424, 425, 426, 427, 428, 429, 430, 431, 432,
433, 434, 435, 436, 437, 438, 439, 440, 441, 442, 443, 444, 445, 446, 447, 448,
449, 450, 451, 452, 453, 454, 455, 456, 457, 458, 459, 460, 461, 462, 463, 464,
465, 466, 467, 468, 469, 470, 471, 472, 473, 474, 475, 476, 477, 478, 479, 480,
481, 482, 483, 484, 485, 486, 487, 488, 489, 490, 491, 492, 493, 494, 495, 496,
497, 498, 499, 500, 501, 502, 503, 504, 505, 506, 507, 508, 509, 510, 511, 512,
513, 514, 515, 516, 517, 518, 519, 520, 521, 522, 523, 524, 525, 526, 527, 528,
529, 530, 531, 532, 533, 534, 535, 536, 537, 538, 539, 540, 541, 542, 543, 544,
545, 546, 547, 548, 549, 550, 551, 552, 553, 554, 555, 556, 557, 558, 559, 560,
561, 562, 563, 564, 565, 566, 567, 568, 569, 570, 571, 572, 573, 574, 575, 576,
577, 578, 579, 580, 581, 582, 583, 584, 585, 586, 587, 588, 589, 590, 591, 592,
593, 594, 595, 596, 597, 598, 599, 600, 601, 602, 603, 604, 605, 606, 607, 608,
609, 610, 611, 612, 613, 614, 615, 616, 617, 618, 619, 620, 621, 622, 623, 624,
625, 626, 627, 628, 629, 630, 631, 632, 633, 634, 635, 636, 637, 638, 639, 640,
641, 642, 643, 644, 645, 646, 647, 648, 649, 650, 651, 652, 653, 654, 655, 656,
657, 658, 659, 660, 661, 662, 663, 664, 665, 666, 667, 668, 669, 670, 671, 672,
673, 674, 675, 676, 677, 678, 679, 680, 681, 682, 683, 684, 685, 686, 687, 688,
689, 690, 691, 692, 693, 694, 695, 696, 697, 698, 699, 700, 701, 702, 703, 704,
705, 706, 707, 708, 709, 710, 711, 712, 713, 714, 715, 716, 717, 718, 719, 720,
721, 722, 723, 724, 725, 726, 727, 728, 729, 730, 731, 732, 733, 734, 735, 736,
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5241, 5242, 5243, 5244, 5245, 5246, 5247, 5248, 5249, 5250, 5251, 5252, 5253,
5254, 5255, 5256, 5257, 5258, 5259, 5260, 5261, 5262, 5263, 5264, 5265, 5266,
5267, 5268, 5269, 5270, 5271, 5272, 5273, 5274, 5275, 5276, 5277, 5278, 5279,
5280, 5281, 5282, 5283, 5284, 5285, 5286, 5287, 5288, 5289, 5290, 5291, 5292, 5293,
5294, 5295, 5296, 5297, 5298, 5299, 5300, 5301, 5302, 5303, 5304, 5305, 5306,
5307, 5308, 5309, 5310, 5311, 5312, 5313, 5314, 5315, 5316, 5317, 5318, 5319,
5320, 5321, 5322, 5323, 5324, 5325, 5326, 5327, 5328, 5329, 5330, 5331, 5332,
5333, 5334, 5335, 5336, 5337, 5338, 5339, 5340, 5341, 5342, 5343, 5344, 5345,
5346, 5347, 5348, 5349, 5350, 5351, 5352, 5353, 5354, 5355, 5356, 5357, 5358,
5359, 5360, 5361, 5362, 5363, 5364, 5365, 5366, 5367, 5368, 5369, 5370, 5371,
5372, 5373, 5374, 5375, 5376, 5377, 5378, 5379, 5380, 5381, 5382, 5383, 5384,
5385, 5386, 5387, 5388, 5389, 5390, 5391, 5392, 5393, 5394, 5395, 5396, 5397,
5398, 5399, 5400, 5401, 5402, 5403, 5404, 5405, 5406, 5407, 5408, 5409, 5410,
5411, 5412, 5413, 5414, 5415, 5416, 5417, 5418, 5419, 5420, 5421, 5422, 5423,
5424, 5425, 5426, 5427, 5428, 5429, 5430, 5431, 5432, 5433, 5434, 5435, 5436,
5437, 5438, 5439, 5440, 5441, 5442, 5443, 5444, 5445, 5446, 5447, 5448, 5449,
5450, 5451, 5452, 5453, 5454, 5455, 5456, 5457, 5458, 5459, 5460, 5461, 5462,
5463, 5464, 5465, 5466, 5467, 5468, 5469, 5470, 5471, 5472, 5473, 5474, 5475,
5476, 5477, 5478, 5479, 5480, 5481, 5482, 5483, 5484, 5485, 5486, 5487, 5488,
5489, 5490, 5491, 5492, 5493, 5494, 5495, 5496, 5497, 5498, 5499, 5500, 5501,
5502, 5503, 5504, 5505, 5506, 5507, 5508, 5509, 5510, 5511, 5512, 5513, 5514,
5515, 5516, 5517, 5518, 5519, 5520, 5521, 5522, 5523, 5524, 5525, 5526, 5527,
5528, 5529, 5530, 5531, 5532, 5533, 5534, 5535, 5536, 5537, 5538, 5539, 5540,
5541, 5542, 5543, 5544, 5545, 5546, 5547, 5548, 5549, 5550, 5551, 5552, 5553,
5554, 5555, 5556, 5557, 5558, 5559, 5560, 5561, 5562, 5563, 5564, 5565, 5566,
5567, 5568, 5569, 5570, 5571, 5572, 5573, 5574, 5575, 5576, 5577, 5578, 5579,
5580, 5581, 5582, 5583, 5584, 5585, 5586, 5587, 5588, 5589, 5590, 5591, 5592,
5593, 5594, 5595, 5596, 5597, 5598, 5599, 5600, 5601, 5602, 5603, 5604, 5605,
5606, 5607, 5608, 5609, 5610, 5611, 5612, 5613, 5614, 5615, 5616, 5617, 5618,
5619, 5620, 5621, 5622, 5623, 5624, 5625, 5626, 5627, 5628, 5629, 5630, 5631,
5632, 5633, 5634, 5635, 5636, 5637, 5638, 5639, 5640, 5641, 5642, 5643, 5644,
5645, 5646, 5647, 5648, 5649, 5650, 5651, 5652, 5653, 5654, 5655, 5656, 5657,
5658, 5659, 5660, 5661, 5662, 5663, 5664, 5665, 5666, 5667, 5668, 5669, 5670,
5671, 5672, 5673, 5674, 5675, 5676, 5677, 5678, 5679, 5680, 5681, 5682, 5683,
5684, 5685, 5686, 5687, 5688, 5689, 5690, 5691, 5692, 5693, 5694, 5695, 5696,
5697, 5698, 5699, 5700, 5701, 5702, 5703, 5704, 5705, 5706, 5707, 5708, 5709,
5710, 5711, 5712, 5713, 5714, 5715, 5716, 5717, 5718, 5719, 5720, 5721, 5722,
5723, 5724, 5725, 5726, 5727, 5728, 5729, 5730, 5731, 5732, 5733, 5734, 5735,
5736, 5737, 5738, 5739, 5740, 5741, 5742, 5743, 5744, 5745, 5746, 5747, 5748,
5749, 5750, 5751, 5752, 5753, 5754, 5755, 5756, 5757, 5758, 5759, 5760, 5761,
5762, 5763, 5764, 5765, 5766, 5767, 又は5768の意味を有し、少なくとも１つのモジュール（ａ）と、少なくとも１つのモジュール（ｂ）と、少なくとも１つのモジュール（ｃ）と、少なくとも１つの化合物（ｄ）とが任意の配置及び化学量論で互いに結合している。
好ましくは、コンジュゲートは、
（ａ）細胞の標的化を媒介し、細胞取り込みを促進する少なくとも１つのモジュール（ａ）と、
（ｂ）ＥＲへの輸送を促進する少なくとも１つのモジュール（ｂ）と、
（ｃ）ＥＲからサイトゾルへの転位を媒介する少なくとも１つのモジュール（ｃ）と、
（ｄ）少なくとも１つの化合物（ｄ）と、
を含むか、それらから本質的になるか、それらからなるか、又はそれらを含有し、ここで少なくとも１つのモジュール（ａ）と少なくとも１つのモジュール（ｂ）とが、Ｋ１〜Ｋ１７５０、Ｋ４９１９〜Ｋ５７６８という数字によって示される組合せで組み合わされ、また少なくとも１つのモジュール（ａ）と少なくとも１つのモジュール（ｂ）との組合せが、以下のスキームに従ってｃ１〜ｃ２１１という数字によって示される少なくとも１つのモジュール（ｃ）及び少なくとも１つのモジュール（ｄ）と組み合わされ：
各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ２と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ３と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ４と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ５と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ６と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ７と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ８と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ９と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１０と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１１と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１２と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１３と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１４と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１５と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１６と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１７と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１８と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１９と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ２０と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ２１と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ２２と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ２３と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ２４と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ２５と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ２６と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ２７と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ２８と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ２９と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ３０と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ３１と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ３２と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ３３と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ３４と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ３５と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ３６と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ３７と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ３８と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ３９と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ４０と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ４１と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ４２と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ４３と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ４４と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ４５と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ４６と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ４７と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ４８と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ４９と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ５０と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ５１と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ５２と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ５３と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ５４と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ５５と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ５６と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ５７と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ５８と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ５９と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ６０と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ６１と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ６２と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ６３と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ６４と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ６５と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ６６と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ６７と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ６８と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ６９と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ７０と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ７１と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ７２と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ７３と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ７４と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ７５と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ７６と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ７７と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ７８と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ７９と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ８０と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ８１と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ８２と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ８３と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ８４と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ８５と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ８６と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ８７と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ８８と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ８９と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ９０と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ９１と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ９２と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ９３と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ９４と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ９５と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ９６と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ９７と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ９８と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ９９と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１００と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１０１と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１０２と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１０３と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１０４と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１０５と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１０６と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１０７と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１０８と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１０９と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１１０と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１１１と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１１２と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１１３と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１１４と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１１５と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１１６と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１１７と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１１８と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１１９と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１２０と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１２１と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１２２と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１２３と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１２４と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１２５と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１２６と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１２７と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１２８と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１２９と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１３０と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１３１と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１３２と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１３３と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１３４と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１３５と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１３６と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１３７と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１３８と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１３９と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１４０と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１４１と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１４２と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１４３と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１４４と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１４５と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において
少なくとも１つの化合物ｄ１４６と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１４７と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１４８と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１４９と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１５０と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１５１と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１５２と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１５３と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１５４と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１５５と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１５６と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１５７と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１５８と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１５９と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１６０と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１６１と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１６２と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１６３と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１６４と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１６５と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１６６と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１６７と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１６８と組み合わされるＫＸＹ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１６９と組み合わされるＫＸＹ；又は各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１７０と組み合わされるＫＸＹ；
ここでＸは、少なくとも１つのモジュール（ａ）と少なくとも１つのモジュール（ｂ）との組合せであり、
1, 2, 3,
4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24,
25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44,
45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64,
65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84,
85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103,
104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119,
120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135,
136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 150, 151,
152, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167,
168, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183,
184, 185, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199,
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1638, 1639, 1640, 1641, 1642, 1643, 1644, 1645, 1646, 1647, 1648, 1649, 1650,
1651, 1652, 1653, 1654, 1655, 1656, 1657, 1658, 1659, 1660, 1661, 1662, 1663,
1664, 1665, 1666, 1667, 1668, 1669, 1670, 1671, 1672, 1673, 1674, 1675, 1676,
1677, 1678, 1679, 1680, 1681, 1682, 1683, 1684, 1685, 1686, 1687, 1688, 1689,
1690, 1691, 1692, 1693, 1694, 1695, 1696, 1697, 1698, 1699, 1700, 1701, 1702,
1703, 1704, 1705, 1706, 1707, 1708, 1709, 1710, 1711, 1712, 1713, 1714, 1715,
1716, 1717, 1718, 1719, 1720, 1721, 1722, 1723, 1724, 1725, 1726, 1727, 1728,
1729, 1730, 1731, 1732, 1733, 1734, 1735, 1736, 1737, 1738, 1739, 1740, 1741,
1742, 1743, 1744, 1745, 1746, 1747, 1748, 1749, 1750, 4919, 4920, 4921, 4922,
4923, 4924, 4925, 4926, 4927, 4928, 4929, 4930, 4931, 4932, 4933, 4934, 4935,
4936, 4937, 4938, 4939, 4940, 4941, 4942, 4943, 4944, 4945, 4946, 4947, 4948,
4949, 4950, 4951, 4952, 4953, 4954, 4955, 4956, 4957, 4958, 4959, 4960, 4961,
4962, 4963, 4964, 4965, 4966, 4967, 4968, 4969, 4970, 4971, 4972, 4973, 4974,
4975, 4976, 4977, 4978, 4979, 4980, 4981, 4982, 4983, 4984, 4985, 4986, 4987,
4988, 4989, 4990, 4991, 4992, 4993, 4994, 4995, 4996, 4997, 4998, 4999, 5000,
5001, 5002, 5003, 5004, 5005, 5006, 5007, 5008, 5009, 5010, 5011, 5012, 5013,
5014, 5015, 5016, 5017, 5018, 5019, 5020, 5021, 5022, 5023, 5024, 5025, 5026,
5027, 5028, 5029, 5030, 5031, 5032, 5033, 5034, 5035, 5036, 5037, 5038, 5039,
5040, 5041, 5042, 5043, 5044, 5045, 5046, 5047, 5048, 5049, 5050, 5051, 5052,
5053, 5054, 5055, 5056, 5057, 5058, 5059, 5060, 5061, 5062, 5063, 5064, 5065,
5066, 5067, 5068, 5069, 5070, 5071, 5072, 5073, 5074, 5075, 5076, 5077, 5078,
5079, 5080, 5081, 5082, 5083, 5084, 5085, 5086, 5087, 5088, 5089, 5090, 5091,
5092, 5093, 5094, 5095, 5096, 5097, 5098, 5099, 5100, 5101, 5102, 5103, 5104,
5105, 5106, 5107, 5108, 5109, 5110, 5111, 5112, 5113, 5114, 5115, 5116, 5117,
5118, 5119, 5120, 5121, 5122, 5123, 5124, 5125, 5126, 5127, 5128, 5129, 5130,
5131, 5132, 5133, 5134, 5135, 5136, 5137, 5138, 5139, 5140, 5141, 5142, 5143,
5144, 5145, 5146, 5147, 5148, 5149, 5150, 5151, 5152, 5153, 5154, 5155, 5156,
5157, 5158, 5159, 5160, 5161, 5162, 5163, 5164, 5165, 5166, 5167, 5168, 5169,
5170, 5171, 5172, 5173, 5174, 5175, 5176, 5177, 5178, 5179, 5180, 5181, 5182,
5183, 5184, 5185, 5186, 5187, 5188, 5189, 5190, 5191, 5192, 5193, 5194, 5195,
5196, 5197, 5198, 5199, 5200, 5201, 5202, 5203, 5204, 5205, 5206, 5207, 5208,
5209, 5210, 5211, 5212, 5213, 5214, 5215, 5216, 5217, 5218, 5219, 5220, 5221,
5222, 5223, 5224, 5225, 5226, 5227, 5228, 5229, 5230, 5231, 5232, 5233, 5234,
5235, 5236, 5237, 5238, 5239, 5240, 5241, 5242, 5243, 5244, 5245, 5246, 5247,
5248, 5249, 5250, 5251, 5252, 5253, 5254, 5255, 5256, 5257, 5258, 5259, 5260,
5261, 5262, 5263, 5264, 5265, 5266, 5267, 5268, 5269, 5270, 5271, 5272, 5273,
5274, 5275, 5276, 5277, 5278, 5279, 5280, 5281, 5282, 5283, 5284, 5285, 5286,
5287, 5288, 5289, 5290, 5291, 5292, 5293, 5294, 5295, 5296, 5297, 5298, 5299,
5300, 5301, 5302, 5303, 5304, 5305, 5306, 5307, 5308, 5309, 5310, 5311, 5312,
5313, 5314, 5315, 5316, 5317, 5318, 5319, 5320, 5321, 5322, 5323, 5324, 5325,
5326, 5327, 5328, 5329, 5330, 5331, 5332, 5333, 5334, 5335, 5336, 5337, 5338,
5339, 5340, 5341, 5342, 5343, 5344, 5345, 5346, 5347, 5348, 5349, 5350, 5351,
5352, 5353, 5354, 5355, 5356, 5357, 5358, 5359, 5360, 5361, 5362, 5363, 5364,
5365, 5366, 5367, 5368, 5369, 5370, 5371, 5372, 5373, 5374, 5375, 5376, 5377,
5378, 5379, 5380, 5381, 5382, 5383, 5384, 5385, 5386, 5387, 5388, 5389, 5390,
5391, 5392, 5393, 5394, 5395, 5396, 5397, 5398, 5399, 5400, 5401, 5402, 5403,
5404, 5405, 5406, 5407, 5408, 5409, 5410, 5411, 5412, 5413, 5414, 5415, 5416,
5417, 5418, 5419, 5420, 5421, 5422, 5423, 5424, 5425, 5426, 5427, 5428, 5429,
5430, 5431, 5432, 5433, 5434, 5435, 5436, 5437, 5438, 5439, 5440, 5441, 5442,
5443, 5444, 5445, 5446, 5447, 5448, 5449, 5450, 5451, 5452, 5453, 5454, 5455,
5456, 5457, 5458, 5459, 5460, 5461, 5462, 5463, 5464, 5465, 5466, 5467, 5468,
5469, 5470, 5471, 5472, 5473, 5474, 5475, 5476, 5477, 5478, 5479, 5480, 5481,
5482, 5483, 5484, 5485, 5486, 5487, 5488, 5489, 5490, 5491, 5492, 5493, 5494, 5495,
5496, 5497, 5498, 5499, 5500, 5501, 5502, 5503, 5504, 5505, 5506, 5507, 5508,
5509, 5510, 5511, 5512, 5513, 5514, 5515, 5516, 5517, 5518, 5519, 5520, 5521,
5522, 5523, 5524, 5525, 5526, 5527, 5528, 5529, 5530, 5531, 5532, 5533, 5534,
5535, 5536, 5537, 5538, 5539, 5540, 5541, 5542, 5543, 5544, 5545, 5546, 5547,
5548, 5549, 5550, 5551, 5552, 5553, 5554, 5555, 5556, 5557, 5558, 5559, 5560,
5561, 5562, 5563, 5564, 5565, 5566, 5567, 5568, 5569, 5570, 5571, 5572, 5573,
5574, 5575, 5576, 5577, 5578, 5579, 5580, 5581, 5582, 5583, 5584, 5585, 5586,
5587, 5588, 5589, 5590, 5591, 5592, 5593, 5594, 5595, 5596, 5597, 5598, 5599,
5600, 5601, 5602, 5603, 5604, 5605, 5606, 5607, 5608, 5609, 5610, 5611, 5612,
5613, 5614, 5615, 5616, 5617, 5618, 5619, 5620, 5621, 5622, 5623, 5624, 5625,
5626, 5627, 5628, 5629, 5630, 5631, 5632, 5633, 5634, 5635, 5636, 5637, 5638,
5639, 5640, 5641, 5642, 5643, 5644, 5645, 5646, 5647, 5648, 5649, 5650, 5651,
5652, 5653, 5654, 5655, 5656, 5657, 5658, 5659, 5660, 5661, 5662, 5663, 5664,
5665, 5666, 5667, 5668, 5669, 5670, 5671, 5672, 5673, 5674, 5675, 5676, 5677,
5678, 5679, 5680, 5681, 5682, 5683, 5684, 5685, 5686, 5687, 5688, 5689, 5690,
5691, 5692, 5693, 5694, 5695, 5696, 5697, 5698, 5699, 5700, 5701, 5702, 5703,
5704, 5705, 5706, 5707, 5708, 5709, 5710, 5711, 5712, 5713, 5714, 5715, 5716,
5717, 5718, 5719, 5720, 5721, 5722, 5723, 5724, 5725, 5726, 5727, 5728, 5729,
5730, 5731, 5732, 5733, 5734, 5735, 5736, 5737, 5738, 5739, 5740, 5741, 5742,
5743, 5744, 5745, 5746, 5747, 5748, 5749, 5750, 5751, 5752, 5753, 5754, 5755,
5756, 5757, 5758, 5759, 5760, 5761, 5762, 5763, 5764, 5765, 5766, 5767, 又は 5768
の意味を有し、またＹは少なくとも１つのモジュール（ｃ）であり、
c1, c2,
c3, c4, c5, c6, c7, c8, c9, c10, c11, c12, c13, c14, c15, c16, c17, c18, c19,
c20, c21, c22, c23, c24, c25, c26, c27, c28, c29, c30, c31, c32, c33, c34, c35,
c36, c37, c38, c39, c40, c41, c42, c43, c44, c45, c46, c47, c48, c49, c50, c51,
c52, c53, c54, c55, c56, c57, c58, c59, c60, c61, c62, c63, c64, c65, c66, c67,
c68, c69, c70, c71, c72, c73, c74, c75, c76, c77, c78, c79, c80, c81, c82, c83,
c84, c85, c86, c87, c88, c89, c90, c91, c92, c93, c94, c95, c96, c97, c98, c99,
c100, c101, c102, c103, c104, c105, c106, c107, c108, c109, c110, c111, c112,
c113, c114, c115, c116, c117, c118, c119, c120, c121, c122, c123, c124, c125,
c126, c127, c128, c129, c130, c131, c132, c133, c134, c135, c136, c137, c138,
c139, c140, c141, c142, c143, c144, c145, c146, c147, c148, c149, c150, c151,
c152, c153, c154, c155, c156, c157, c158, c159, c160, c161, c162, c163, c164,
c165, c166, c167, c168, c169, c170, c171, c172, c173, c174, c175, c176, c177,
c178, c179, c180, c181, c182, c183, c184, c185, c186, c187, c188, c189, c190,
c191, c192, c193, c194, c195, c196, c197, c198, c199, c200, c201, c202, c203,
c204, c205, c206, c207, c208, c209, c210, 又はc211,
の意味を有し、少なくとも１つのモジュール（ａ）と、少なくとも１つのモジュール（ｂ）と、少なくとも１つのモジュール（ｃ）と、少なくとも１つの化合物（ｄ）とが任意の配置及び化学量論で互いに結合している。
好ましくは、コンジュゲートは、
（ａ）細胞の標的化を媒介し、細胞取り込みを促進する少なくとも１つのモジュール（ａ）と、
（ｂ）ＥＲへの輸送を促進する少なくとも１つのモジュール（ｂ）と、
（ｃ）ＥＲからサイトゾルへの転位を媒介する少なくとも１つのモジュール（ｃ）と、
（ｄ）少なくとも１つの化合物（ｄ）と、
を含むか、それらから本質的になるか、それらからなるか、又はそれらを含有し、ここで少なくとも１つのモジュール（ａ）がリシンＢ−サブユニットであり、また少なくとも１つのモジュール（ａ）と、少なくとも１つのモジュール（ｂ）と、少なくとも１つのモジュール（ｃ）と、少なくとも１つの化合物（ｄ）とが任意の配置及び化学量論で互いに結合している。
好ましくは、コンジュゲートは、
（ａ）細胞の標的化を媒介し、細胞取り込みを促進する少なくとも１つのモジュール（ａ）と、
（ｂ）ＥＲへの輸送を促進する少なくとも１つのモジュール（ｂ）と、
（ｃ）ＥＲからサイトゾルへの転位を媒介する少なくとも１つのモジュール（ｃ）と、
（ｄ）少なくとも１つの化合物（ｄ）と、
を含むか、それらから本質的になるか、それらからなるか、又はそれらを含有し、ここで少なくとも１つのモジュール（ａ）がコレラ毒素Ｂ−サブユニットであり、また少なくとも１つのモジュール（ａ）と、少なくとも１つのモジュール（ｂ）と、少なくとも１つのモジュール（ｃ）と、少なくとも１つの化合物（ｄ）とが任意の配置及び化学量論で互いに結合している。
好ましくは、コンジュゲートは、
（ａ）細胞の標的化を媒介し、細胞取り込みを促進する少なくとも１つのモジュール（ａ）と、
（ｂ）ＥＲへの輸送を促進する少なくとも１つのモジュール（ｂ）と、
（ｃ）ＥＲからサイトゾルへの転位を媒介する少なくとも１つのモジュール（ｃ）と、
（ｄ）少なくとも１つの化合物（ｄ）と、
を含むか、それらから本質的になるか、それらからなるか、又はそれらを含有し、ここで少なくとも１つのモジュール（ａ）が志賀毒素Ｂ−サブユニットであり、また少なくとも１つのモジュール（ａ）と、少なくとも１つのモジュール（ｂ）と、少なくとも１つのモジュール（ｃ）と、少なくとも１つの化合物（ｄ）とが任意の配置及び化学量論で互いに結合している。
好ましくは、コンジュゲートは、
（ａ）細胞の標的化を媒介し、細胞取り込みを促進する少なくとも１つのモジュール（ａ）と、
（ｂ）ＥＲへの輸送を促進する少なくとも１つのモジュール（ｂ）と、
（ｃ）ＥＲからサイトゾルへの転位を媒介する少なくとも１つのモジュール（ｃ）と、
（ｄ）少なくとも１つの化合物（ｄ）と、
を含むか、それらから本質的になるか、それらからなるか、又はそれらを含有し、ここで少なくとも１つのモジュール（ａ）がビスキュミン毒素Ｂ−サブユニットであり、また少なくとも１つのモジュール（ａ）と、少なくとも１つのモジュール（ｂ）と、少なくとも１つのモジュール（ｃ）と、少なくとも１つの化合物（ｄ）とが任意の配置及び化学量論で互いに結合している。
好ましくは、コンジュゲートは、
（ａ）細胞の標的化を媒介し、細胞取り込みを促進する少なくとも１つのモジュール（ａ）と、
（ｂ）ＥＲへの輸送を促進する少なくとも１つのモジュール（ｂ）と、
（ｃ）ＥＲからサイトゾルへの転位を媒介する少なくとも１つのモジュール（ｃ）と、
（ｄ）少なくとも１つの化合物（ｄ）と、
を含むか、それらから本質的になるか、それらからなるか、又はそれらを含有し、ここで少なくとも１つのモジュール（ａ）がボルケンシン毒素Ｂ−サブユニットであり、また少なくとも１つのモジュール（ａ）と、少なくとも１つのモジュール（ｂ）と、少なくとも１つのモジュール（ｃ）と、少なくとも１つの化合物（ｄ）とが任意の配置及び化学量論で互いに結合している。
好ましくは、コンジュゲートは、
（ａ）細胞の標的化を媒介し、細胞取り込みを促進する少なくとも１つのモジュール（ａ）と、
（ｂ）ＥＲへの輸送を促進する少なくとも１つのモジュール（ｂ）と、
（ｃ）ＥＲからサイトゾルへの転位を媒介する少なくとも１つのモジュール（ｃ）と、
（ｄ）少なくとも１つの化合物（ｄ）と、
を含むか、それらから本質的になるか、それらからなるか、又はそれらを含有し、ここで少なくとも１つのモジュール（ａ）が百日咳毒素Ｂ−サブユニットであり、また少なくとも１つのモジュール（ａ）と、少なくとも１つのモジュール（ｂ）と、少なくとも１つのモジュール（ｃ）と、少なくとも１つの化合物（ｄ）とが任意の配置及び化学量論で互いに結合している。
好ましくは、コンジュゲートは、
（ａ）細胞の標的化を媒介し、細胞取り込みを促進する少なくとも１つのモジュール（ａ）と、
（ｂ）ＥＲへの輸送を促進する少なくとも１つのモジュール（ｂ）と、
（ｃ）ＥＲからサイトゾルへの転位を媒介する少なくとも１つのモジュール（ｃ）と、
（ｄ）少なくとも１つの化合物（ｄ）と、
を含むか、それらから本質的になるか、それらからなるか、又はそれらを含有し、ここで少なくとも１つのモジュール（ａ）が大腸菌易熱性エンテロトキシンＬＴ Ｂ−サブユニットであり、また少なくとも１つのモジュール（ａ）と、少なくとも１つのモジュール（ｂ）と、少なくとも１つのモジュール（ｃ）と、少なくとも１つの化合物（ｄ）とが任意の配置及び化学量論で互いに結合している。
好ましくは、コンジュゲートは、
（ａ）細胞の標的化を媒介し、細胞取り込みを促進する少なくとも１つのモジュール（ａ）と、
（ｂ）ＥＲへの輸送を促進する少なくとも１つのモジュール（ｂ）と、
（ｃ）ＥＲからサイトゾルへの転位を媒介する少なくとも１つのモジュール（ｃ）と、
（ｄ）少なくとも１つの化合物（ｄ）と、
を含むか、それらから本質的になるか、それらからなるか、又はそれらを含有し、ここで少なくとも１つのモジュール（ａ）が大腸菌サブチラーゼ細胞毒素Ｂ−サブユニットであり、また少なくとも１つのモジュール（ａ）と、少なくとも１つのモジュール（ｂ）と、少なくとも１つのモジュール（ｃ）と、少なくとも１つの化合物（ｄ）とが任意の配置及び化学量論で互いに結合している。
好ましくは、コンジュゲートは、
（ａ）細胞の標的化を媒介し、細胞取り込みを促進する少なくとも１つのモジュール（ａ）と、
（ｂ）ＥＲへの輸送を促進する少なくとも１つのモジュール（ｂ）と、
（ｃ）ＥＲからサイトゾルへの転位を媒介する少なくとも１つのモジュール（ｃ）と、
（ｄ）少なくとも１つの化合物（ｄ）と、
を含むか、それらから本質的になるか、それらからなるか、又はそれらを含有し、ここで少なくとも１つのモジュール（ａ）が破傷風毒素Ｃ−断片であり、また少なくとも１つのモジュール（ａ）と、少なくとも１つのモジュール（ｂ）と、少なくとも１つのモジュール（ｃ）と、少なくとも１つの化合物（ｄ）とが任意の配置及び化学量論で互いに結合している。
好ましくは、コンジュゲートは、
（ａ）細胞の標的化を媒介し、細胞取り込みを促進する少なくとも１つのモジュール（ａ）と、
（ｂ）ＥＲへの輸送を促進する少なくとも１つのモジュール（ｂ）と、
（ｃ）ＥＲからサイトゾルへの転位を媒介する少なくとも１つのモジュール（ｃ）と、
（ｄ）少なくとも１つの化合物（ｄ）と、
を含むか、それらから本質的になるか、それらからなるか、又はそれらを含有し、ここで少なくとも１つのモジュール（ａ）がＡＭＦタンパク質又はペプチドであり、また少なくとも１つのモジュール（ａ）と、少なくとも１つのモジュール（ｂ）と、少なくとも１つのモジュール（ｃ）と、少なくとも１つの化合物（ｄ）とが任意の配置及び化学量論で互いに結合している。
好ましくは、コンジュゲートは、
（ａ）細胞の標的化を媒介し、細胞取り込みを促進する少なくとも１つのモジュール（ａ）と、
（ｂ）ＥＲへの輸送を促進する少なくとも１つのモジュール（ｂ）と、
（ｃ）ＥＲからサイトゾルへの転位を媒介する少なくとも１つのモジュール（ｃ）と、
（ｄ）少なくとも１つの化合物（ｄ）と、
を含むか、それらから本質的になるか、それらからなるか、又はそれらを含有し、ここで少なくとも１つのモジュール（ａ）がＳＵＭＦタンパク質及びペプチドであり、また少なくとも１つのモジュール（ａ）と、少なくとも１つのモジュール（ｂ）と、少なくとも１つのモジュール（ｃ）と、少なくとも１つの化合物（ｄ）とが任意の配置及び化学量論で互いに結合している。
具体モジュール（ｂ）＋一般モジュール（ａ）、（ｃ）、及び（ｄ）：
好ましくは、コンジュゲートは、
（ａ）細胞の標的化を媒介し、細胞取り込みを促進する少なくとも１つのモジュール（ａ）と、
（ｂ）ＥＲへの輸送を促進する少なくとも１つのモジュール（ｂ）と、
（ｃ）ＥＲからサイトゾルへの転位を媒介する少なくとも１つのモジュール（ｃ）と、
（ｄ）少なくとも１つの化合物（ｄ）と、
を含むか、それらから本質的になるか、それらからなるか、又はそれらを含有し、ここで少なくとも１つのモジュール（ｂ）が、配列番号２４のアミノ酸配列を含むか、それから本質的になるか、それからなるか、又はそれを含有するタンパク質又はペプチドであり、また少なくとも１つのモジュール（ａ）と、少なくとも１つのモジュール（ｂ）と、少なくとも１つのモジュール（ｃ）と、少なくとも１つの化合物（ｄ）とが任意の配置及び化学量論で互いに結合している。
好ましくは、コンジュゲートは、
（ａ）細胞の標的化を媒介し、細胞取り込みを促進する少なくとも１つのモジュール（ａ）と、
（ｂ）ＥＲへの輸送を促進する少なくとも１つのモジュール（ｂ）と、
（ｃ）ＥＲからサイトゾルへの転位を媒介する少なくとも１つのモジュール（ｃ）と、
（ｄ）少なくとも１つの化合物（ｄ）と、
を含むか、それらから本質的になるか、それらからなるか、又はそれらを含有し、ここで少なくとも１つのモジュール（ｂ）が、配列番号２５のアミノ酸配列を含むか、それから本質的になるか、それからなるか、又はそれを含有するタンパク質又はペプチドであり、また少なくとも１つのモジュール（ａ）と、少なくとも１つのモジュール（ｂ）と、少なくとも１つのモジュール（ｃ）と、少なくとも１つの化合物（ｄ）とが任意の配置及び化学量論で互いに結合している。
好ましくは、コンジュゲートは、
（ａ）細胞の標的化を媒介し、細胞取り込みを促進する少なくとも１つのモジュール（ａ）と、
（ｂ）ＥＲへの輸送を促進する少なくとも１つのモジュール（ｂ）と、
（ｃ）ＥＲからサイトゾルへの転位を媒介する少なくとも１つのモジュール（ｃ）と、
（ｄ）少なくとも１つの化合物（ｄ）と、
を含むか、それらから本質的になるか、それらからなるか、又はそれらを含有し、ここで少なくとも１つのモジュール（ｂ）が、配列番号２６のアミノ酸配列を含むか、それから本質的になるか、それからなるか、又はそれを含有するタンパク質又はペプチドであり、また少なくとも１つのモジュール（ａ）と、少なくとも１つのモジュール（ｂ）と、少なくとも１つのモジュール（ｃ）と、少なくとも１つの化合物（ｄ）とが任意の配置及び化学量論で互いに結合している。
具体モジュール（ｃ）＋一般モジュール（ａ）、（ｂ）、及び（ｄ）：
好ましくは、コンジュゲートは、
（ａ）細胞の標的化を媒介し、細胞取り込みを促進する少なくとも１つのモジュール（ａ）と、
（ｂ）ＥＲへの輸送を促進する少なくとも１つのモジュール（ｂ）と、
（ｃ）ＥＲからサイトゾルへの転位を媒介する少なくとも１つのモジュール（ｃ）と、
（ｄ）少なくとも１つの化合物（ｄ）と、
を含むか、それらから本質的になるか、それらからなるか、又はそれらを含有し、ここで少なくとも１つのモジュール（ｃ）がＣＯＸ２タンパク質又はペプチドであり、また少なくとも１つのモジュール（ａ）と、少なくとも１つのモジュール（ｂ）と、少なくとも１つのモジュール（ｃ）と、少なくとも１つの化合物（ｄ）とが任意の配置及び化学量論で互いに結合している。好ましくは、ＣＯＸ２タンパク質又はペプチドは、配列番号４３又は配列番号４４のアミノ酸配列を含むか、それらから本質的になるか、それらからなるか、又はそれらを含有する。
好ましくは、コンジュゲートは、
（ａ）細胞の標的化を媒介し、細胞取り込みを促進する少なくとも１つのモジュール（ａ）と、
（ｂ）ＥＲへの輸送を促進する少なくとも１つのモジュール（ｂ）と、
（ｃ）ＥＲからサイトゾルへの転位を媒介する少なくとも１つのモジュール（ｃ）と、
（ｄ）少なくとも１つの化合物（ｄ）と、
を含むか、それらから本質的になるか、それらからなるか、又はそれらを含有し、ここで少なくとも１つのモジュール（ｃ）がＩｇＭ（μ）タンパク質又はペプチドであり、また少なくとも１つのモジュール（ａ）と、少なくとも１つのモジュール（ｂ）と、少なくとも１つのモジュール（ｃ）と、少なくとも１つの化合物（ｄ）とが任意の配置及び化学量論で互いに結合している。好ましくは、ＩｇＭ（μ）タンパク質又はペプチドは、配列番号５３のアミノ酸配列を含むか、それらから本質的になるか、それらからなるか、又はそれらを含有する。
好ましくは、コンジュゲートは、
（ａ）細胞の標的化を媒介し、細胞取り込みを促進する少なくとも１つのモジュール（ａ）と、
（ｂ）ＥＲへの輸送を促進する少なくとも１つのモジュール（ｂ）と、
（ｃ）ＥＲからサイトゾルへの転位を媒介する少なくとも１つのモジュール（ｃ）と、
（ｄ）少なくとも１つの化合物（ｄ）と、
を含むか、それらから本質的になるか、それらからなるか、又はそれらを含有し、ここで少なくとも１つのモジュール（ｃ）がＳｇｋ１タンパク質又はペプチドであり、また少なくとも１つのモジュール（ａ）と、少なくとも１つのモジュール（ｂ）と、少なくとも１つのモジュール（ｃ）と、少なくとも１つの化合物（ｄ）とが任意の配置及び化学量論で互いに結合している。好ましくは、Ｓｇｋ１タンパク質又はペプチドは、配列番号６６、配列番号７２又は配列番号７３のアミノ酸配列を含むか、それらから本質的になるか、それらからなるか、又はそれらを含有する。
好ましくは、コンジュゲートは、
（ａ）細胞の標的化を媒介し、細胞取り込みを促進する少なくとも１つのモジュール（ａ）と、
（ｂ）ＥＲへの輸送を促進する少なくとも１つのモジュール（ｂ）と、
（ｃ）ＥＲからサイトゾルへの転位を媒介する少なくとも１つのモジュール（ｃ）と、
（ｄ）少なくとも１つの化合物（ｄ）と、
を含むか、それらから本質的になるか、それらからなるか、又はそれらを含有し、ここで少なくとも１つのモジュール（ｃ）がＡＣｈＥタンパク質又はペプチドであり、また少なくとも１つのモジュール（ａ）と、少なくとも１つのモジュール（ｂ）と、少なくとも１つのモジュール（ｃ）と、少なくとも１つの化合物（ｄ）とが任意の配置及び化学量論で互いに結合している。好ましくは、ＡＣｈＥタンパク質又はペプチドは、配列番号２８０、配列番号２８１、配列番号２８２、配列番号２８３、配列番号２８４、配列番号２８５、配列番号２８６、配列番号２８７、配列番号２８８及び配列番号２８９からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか、それらから本質的になるか、それらからなるか、又はそれらを含有する。
好ましくは、コンジュゲートは、
（ａ）細胞の標的化を媒介し、細胞取り込みを促進する少なくとも１つのモジュール（ａ）と、
（ｂ）ＥＲへの輸送を促進する少なくとも１つのモジュール（ｂ）と、
（ｃ）ＥＲからサイトゾルへの転位を媒介する少なくとも１つのモジュール（ｃ）と、
（ｄ）少なくとも１つの化合物（ｄ）と、
を含むか、それらから本質的になるか、それらからなるか、又はそれらを含有し、ここで少なくとも１つのモジュール（ｃ）が突然変異型ＲＴＡタンパク質又はペプチドであり、また少なくとも１つのモジュール（ａ）と、少なくとも１つのモジュール（ｂ）と、少なくとも１つのモジュール（ｃ）と、少なくとも１つの化合物（ｄ）とが任意の配置及び化学量論で互いに結合している。好ましくは、突然変異型ＲＴＡタンパク質又はペプチドは、Ｇ２４７Ｗ置換、Ｓ２５０Ｐ置換、Ｇ２４７Ｑ置換、Ｗ２４６Ｒ置換、Ｅ２１２Ｄ置換、Ｅ２１２Ｋ置換、Ｉ２８７Ｒ置換、Ｒ２１５Ｑ置換、Ｅ２１２Ｑ置換、Ｙ１１５Ｓ置換、Ｙ１５８Ｓ置換、アミノ酸１１０〜１１５の欠失（ＤＶＴＮＡＹ）、又はＹ１１５Ａ／Ｖ１１１Ｍ二重置換（ＲｉＶａｘ）を含むＡ１−サブユニットを含むか、それから本質的になるか、それからなるか、又はそれを含有し、ここでＡ１−サブユニットのアミノ酸置換又は欠失の数字的位置は、シグナルペプチドを含む完全長リシンアミノ酸配列を含む参照配列Ｕｎｉｐｒｏｔ配列Ｐ０２８７９に従って示されている。好ましくは、突然変異型ＲＴＡタンパク質又はペプチドはシグナルペプチドを欠いている。
好ましくは、コンジュゲートは、
（ａ）細胞の標的化を媒介し、細胞取り込みを促進する少なくとも１つのモジュール（ａ）と、
（ｂ）ＥＲへの輸送を促進する少なくとも１つのモジュール（ｂ）と、
（ｃ）ＥＲからサイトゾルへの転位を媒介する少なくとも１つのモジュール（ｃ）と、
（ｄ）少なくとも１つの化合物（ｄ）と、
を含むか、それらから本質的になるか、それらからなるか、又はそれらを含有し、ここで少なくとも１つのモジュール（ｃ）が突然変異型ＣＴＡタンパク質又はペプチドであり、また少なくとも１つのモジュール（ａ）と、少なくとも１つのモジュール（ｂ）と、少なくとも１つのモジュール（ｃ）と、少なくとも１つの化合物（ｄ）とが任意の配置及び化学量論で互いに結合している。好ましくは、突然変異型ＣＴＡタンパク質又はペプチドは、配列番号１５４、配列番号１５５、配列番号１５６のアミノ酸配列、Ｅ１１２Ｋ置換、Ｓ６１Ｆ置換、又はＥ２９Ｈ置換を含むか又はそれらからなるＡ−サブユニットを含むか、それから本質的になるか、それからなるか、又はそれを含有する。好ましくは、モジュール（ｃ）として使用される突然変異コレラ毒素Ａ−サブユニットはシグナルペプチドを欠いている。
好ましくは、コンジュゲートは、
（ａ）細胞の標的化を媒介し、細胞取り込みを促進する少なくとも１つのモジュール（ａ）と、
（ｂ）ＥＲへの輸送を促進する少なくとも１つのモジュール（ｂ）と、
（ｃ）ＥＲからサイトゾルへの転位を媒介する少なくとも１つのモジュール（ｃ）と、
（ｄ）少なくとも１つの化合物（ｄ）と、
を含むか、それらから本質的になるか、それらからなるか、又はそれらを含有し、ここで少なくとも１つのモジュール（ｃ）が突然変異型志賀毒素Ａ−サブユニットタンパク質又はペプチドであり、また少なくとも１つのモジュール（ａ）と、少なくとも１つのモジュール（ｂ）と、少なくとも１つのモジュール（ｃ）と、少なくとも１つの化合物（ｄ）とが任意の配置及び化学量論で互いに結合している。
好ましくは、コンジュゲートは、
（ａ）細胞の標的化を媒介し、細胞取り込みを促進する少なくとも１つのモジュール（ａ）と、
（ｂ）ＥＲへの輸送を促進する少なくとも１つのモジュール（ｂ）と、
（ｃ）ＥＲからサイトゾルへの転位を媒介する少なくとも１つのモジュール（ｃ）と、
（ｄ）少なくとも１つの化合物（ｄ）と、
を含むか、それらから本質的になるか、それらからなるか、又はそれらを含有し、ここで少なくとも１つのモジュール（ｃ）が突然変異型ＰＴＡタンパク質又はペプチドであり、また少なくとも１つのモジュール（ａ）と、少なくとも１つのモジュール（ｂ）と、少なくとも１つのモジュール（ｃ）と、少なくとも１つの化合物（ｄ）とが任意の配置及び化学量論で互いに結合している。好ましくは、突然変異型ＰＴＡタンパク質又はペプチドは、Ｒ４３アミノ酸欠失、Ｒ４３Ｋ置換、Ｒ４３Ｈ置換、Ｒ４３〜Ｒ４７の５つのアミノ酸欠失、Ｒ９２Ｅ置換、Ｗ６０Ａ置換、Ｈ６９Ａ置換、Ｃ７５Ａ置換、Ｅ１６３アミノ酸欠失、Ｅ１６３Ｇ置換、Ｅ１６３Ｑ置換、Ｅ１６３Ｄ置換、Ｅ１６３Ｎ置換、Ｅ１６３Ｋ置換、Ｅ１６３Ｈ置換、Ｅ１６３Ｐ置換、Ｅ１６３Ｓ置換、Ｅ１６３Ｇ／Ｙ１６４Ａ二重置換、Ｅ１６３Ｇ／Ｙ１６４Ｆ二重置換、Ｃ７５Ａ／Ｅ１６３Ｇ二重置換、Ｒ４３Ｋ／Ｅ１６３Ｇ二重置換、Ｒ４３Ｋ／Ｒ９２Ｅ／Ｅ１６３Ｇ三重置換、又はＲ９２Ｅ／Ｅ１６３Ｇ二重置換を含む百日咳毒素Ａ−サブユニットを含むか、それから本質的になるか、それからなるか、又はそれを含有し、ここでアミノ酸欠失又は置換の数字的位置は、参照配列Ｕｎｉｐｒｏｔ配列ＰＯ４９７７に従って示されている。百日咳毒素Ａ−サブユニットにおけるこれらの突然変異の位置を特定するのに本明細書で使用される参照配列（すなわちＵｎｉｐｒｏｔ配列Ｐ０４９７７）がシグナルペプチドを含む一方で、本発明のモジュール（ｃ）として使用される突然変異百日咳毒素Ａ−サブユニットタンパク質又はペプチドは、このシグナルペプチドを欠いているのが好ましい。
好ましくは、コンジュゲートは、
（ａ）細胞の標的化を媒介し、細胞取り込みを促進する少なくとも１つのモジュール（ａ）と、
（ｂ）ＥＲへの輸送を促進する少なくとも１つのモジュール（ｂ）と、
（ｃ）ＥＲからサイトゾルへの転位を媒介する少なくとも１つのモジュール（ｃ）と、
（ｄ）少なくとも１つの化合物（ｄ）と、
を含むか、それらから本質的になるか、それらからなるか、又はそれらを含有し、ここで少なくとも１つのモジュール（ｃ）が突然変異型アブリン毒素Ａ−サブユニットタンパク質又はペプチドであり、また少なくとも１つのモジュール（ａ）と、少なくとも１つのモジュール（ｂ）と、少なくとも１つのモジュール（ｃ）と、少なくとも１つの化合物（ｄ）とが任意の配置及び化学量論で互いに結合している。好ましくは、突然変異型アブリン毒素Ａ−サブユニットタンパク質又はペプチドは、Ｅ１６４Ａ／Ｒ１６７Ｌ二重置換、Ｅ１６４Ａ置換、又はＲ１６７Ｌ置換を含むか、それらから本質的になるか、それらからなるか、又はそれらを含有する突然変異アブリンａ毒素Ａ−サブユニットタンパク質又はペプチドであり、ここで突然変異アブリンａ Ａ−サブユニットのアミノ酸置換の数字的位置は、参照配列Ｕｎｉｐｒｏｔ Ｐ１１１４０（ＡＢＲＡ＿ＡＢＲＰＲ、アブリンａ）に従って示されている。好ましくは、本発明のモジュール（ｃ）として使用される突然変異アブリン毒素Ａ−サブユニットタンパク質又はペプチド及び突然変異アブリンａ毒素Ａ−サブユニットは好ましくはシグナルペプチドを欠いている。
好ましくは、コンジュゲートは、
（ａ）細胞の標的化を媒介し、細胞取り込みを促進する少なくとも１つのモジュール（ａ）と、
（ｂ）ＥＲへの輸送を促進する少なくとも１つのモジュール（ｂ）と、
（ｃ）ＥＲからサイトゾルへの転位を媒介する少なくとも１つのモジュール（ｃ）と、
（ｄ）少なくとも１つの化合物（ｄ）と、
を含むか、それらから本質的になるか、それらからなるか、又はそれらを含有し、ここで少なくとも１つのモジュール（ｃ）が突然変異型大腸菌サブチラーゼ細胞毒素Ａ−サブユニットタンパク質又はペプチドであり、また少なくとも１つのモジュール（ａ）と、少なくとも１つのモジュール（ｂ）と、少なくとも１つのモジュール（ｃ）と、少なくとも１つの化合物（ｄ）とが任意の配置及び化学量論で互いに結合している。好ましくは、突然変異型大腸菌サブチラーゼ細胞毒素Ａ−サブユニットタンパク質又はペプチドは、Ｓ２７２Ａ置換を含むか、それから本質的になるか、それからなるか、又はそれを含有し、ここで突然変異大腸菌サブチラーゼ細胞毒素Ａ−サブユニットのアミノ酸置換の数字的位置は、参照配列（http://www.uniprot.org/uniprot/Q6EZC2）に従って示されている。好ましくは、本発明のモジュール（ｃ）として使用される突然変異大腸菌サブチラーゼ細胞毒素Ａ−サブユニットタンパク質又はペプチドは好ましくはシグナルペプチドを欠いている。
好ましくは、コンジュゲートは、
（ａ）細胞の標的化を媒介し、細胞取り込みを促進する少なくとも１つのモジュール（ａ）と、
（ｂ）ＥＲへの輸送を促進する少なくとも１つのモジュール（ｂ）と、
（ｃ）ＥＲからサイトゾルへの転位を媒介する少なくとも１つのモジュール（ｃ）と、
（ｄ）少なくとも１つの化合物（ｄ）と、
を含むか、それらから本質的になるか、それらからなるか、又はそれらを含有し、ここで少なくとも１つのモジュール（ｃ）が突然変異型ＬＴ Ａ−サブユニットタンパク質又はペプチドであり、また少なくとも１つのモジュール（ａ）と、少なくとも１つのモジュール（ｂ）と、少なくとも１つのモジュール（ｃ）と、少なくとも１つの化合物（ｄ）とが任意の配置及び化学量論で互いに結合している。好ましくは、突然変異型ＬＴ Ａ−サブユニットタンパク質又はペプチドは、Ｓ８１Ｋ置換、Ａ９０Ｒ置換、Ｓ８１Ｙ置換、アミノ酸１２８〜１３０の欠失、又はＥ１３０Ｋ置換を含むか、それらから本質的になるか、それらからなるか、又はそれらを含有し、ここで突然変異ＬＴ Ａ−サブユニットのアミノ酸置換又は欠失の数字的位置は、シグナルペプチドを含有する参照配列Ｕｎｉｐｒｏｔ配列Ｐ４３５３０に従って示されている。ＬＴ Ａ−サブユニットにおけるこれらの突然変異の位置を特定するのに本明細書で使用される参照配列（すなわちＵｎｉｐｒｏｔ配列Ｐ４３５３０）がシグナルペプチドを含む一方で、本発明のモジュール（ｃ）として使用される突然変異ＬＴ Ａ−サブユニットタンパク質又はペプチドは、このシグナルペプチドを欠いているのが好ましい。
好ましくは、コンジュゲートは、
（ａ）細胞の標的化を媒介し、細胞取り込みを促進する少なくとも１つのモジュール（ａ）と、
（ｂ）ＥＲへの輸送を促進する少なくとも１つのモジュール（ｂ）と、
（ｃ）ＥＲからサイトゾルへの転位を媒介する少なくとも１つのモジュール（ｃ）と、
（ｄ）少なくとも１つの化合物（ｄ）と、
を含むか、それらから本質的になるか、それらからなるか、又はそれらを含有し、ここで少なくとも１つの化合物（ｄ）が核酸であり、また少なくとも１つのモジュール（ａ）と、少なくとも１つのモジュール（ｂ）と、少なくとも１つのモジュール（ｃ）と、少なくとも１つの化合物（ｄ）とが任意の配置及び化学量論で互いに結合している。
好ましくは、コンジュゲートは、
（ａ）細胞の標的化を媒介し、細胞取り込みを促進する少なくとも１つのモジュール（ａ）と、
（ｂ）ＥＲへの輸送を促進する少なくとも１つのモジュール（ｂ）と、
（ｃ）ＥＲからサイトゾルへの転位を媒介する少なくとも１つのモジュール（ｃ）と、
（ｄ）少なくとも１つの化合物（ｄ）と、
を含むか、それらから本質的になるか、それらからなるか、又はそれらを含有し、ここで少なくとも１つの化合物（ｄ）が一本鎖ＲＮＡ分子であり、また少なくとも１つのモジュール（ａ）と、少なくとも１つのモジュール（ｂ）と、少なくとも１つのモジュール（ｃ）と、少なくとも１つの化合物（ｄ）とが任意の配置及び化学量論で互いに結合している。
好ましくは、コンジュゲートは、
（ａ）細胞の標的化を媒介し、細胞取り込みを促進する少なくとも１つのモジュール（ａ）と、
（ｂ）ＥＲへの輸送を促進する少なくとも１つのモジュール（ｂ）と、
（ｃ）ＥＲからサイトゾルへの転位を媒介する少なくとも１つのモジュール（ｃ）と、
（ｄ）少なくとも１つの化合物（ｄ）と、
を含むか、それらから本質的になるか、それらからなるか、又はそれらを含有し、ここで少なくとも１つの化合物（ｄ）がニ本鎖ＲＮＡ分子であり、また少なくとも１つのモジュール（ａ）と、少なくとも１つのモジュール（ｂ）と、少なくとも１つのモジュール（ｃ）と、少なくとも１つの化合物（ｄ）とが任意の配置及び化学量論で互いに結合している。
好ましくは、コンジュゲートは、
（ａ）細胞の標的化を媒介し、細胞取り込みを促進する少なくとも１つのモジュール（ａ）と、
（ｂ）ＥＲへの輸送を促進する少なくとも１つのモジュール（ｂ）と、
（ｃ）ＥＲからサイトゾルへの転位を媒介する少なくとも１つのモジュール（ｃ）と、
（ｄ）少なくとも１つの化合物（ｄ）と、
を含むか、それらから本質的になるか、それらからなるか、又はそれらを含有し、ここで少なくとも１つの化合物（ｄ）がｓｉＲＮＡ分子であり、また少なくとも１つのモジュール（ａ）と、少なくとも１つのモジュール（ｂ）と、少なくとも１つのモジュール（ｃ）と、少なくとも１つの化合物（ｄ）とが任意の配置及び化学量論で互いに結合している。
好ましくは、コンジュゲートは、
（ａ）細胞の標的化を媒介し、細胞取り込みを促進する少なくとも１つのモジュール（ａ）と、
（ｂ）ＥＲへの輸送を促進する少なくとも１つのモジュール（ｂ）と、
（ｃ）ＥＲからサイトゾルへの転位を媒介する少なくとも１つのモジュール（ｃ）と、
（ｄ）少なくとも１つの化合物（ｄ）と、
を含むか、それらから本質的になるか、それらからなるか、又はそれらを含有し、ここで少なくとも１つの化合物（ｄ）がｓｈＲＮＡ分子であり、また少なくとも１つのモジュール（ａ）と、少なくとも１つのモジュール（ｂ）と、少なくとも１つのモジュール（ｃ）と、少なくとも１つの化合物（ｄ）とが任意の配置及び化学量論で互いに結合している。
好ましくは、コンジュゲートは、
（ａ）細胞の標的化を媒介し、細胞取り込みを促進する少なくとも１つのモジュール（ａ）と、
（ｂ）ＥＲへの輸送を促進する少なくとも１つのモジュール（ｂ）と、
（ｃ）ＥＲからサイトゾルへの転位を媒介する少なくとも１つのモジュール（ｃ）と、
（ｄ）少なくとも１つの化合物（ｄ）と、
を含むか、それらから本質的になるか、それらからなるか、又はそれらを含有し、ここで少なくとも１つの化合物（ｄ）がｍｉＲＮＡ分子であり、また少なくとも１つのモジュール（ａ）と、少なくとも１つのモジュール（ｂ）と、少なくとも１つのモジュール（ｃ）と、少なくとも１つの化合物（ｄ）とが任意の配置及び化学量論で互いに結合している。
特に好ましいコンジュゲート
本発明の特に好ましいコンジュゲートとしては、ａ１５＋ｂ２０＋（ｃ１４〜ｃ２２のうちの１つ）を含むＲＴＢ−ＫＤＥＬ−Ｃｏｘ２コンジュゲート；ａ１５＋ｂ２０＋ｃ１７を含むＲＴＢ−ＫＤＥＬ−Ｃｏｘ２コンジュゲート；ａ１５＋ｂ２０＋ｃ１８を含むＲＴＢ−ＫＤＥＬ−Ｃｏｘ２コンジュゲート；ａ１５＋ｂ２０＋（ｃ２３〜ｃ３０のうちの１つ）を含むＲＴＢ−ＫＤＥＬ−ＩｇＭ（μ）コンジュゲート；ａ１５＋ｂ２０＋ｃ２７を含むＲＴＢ−ＫＤＥＬ−ＩｇＭ（μ）コンジュゲート；ａ１５＋ｂ２０＋ｃ２８を含むＲＴＢ−ＫＤＥＬ−ＩｇＭ（μ）コンジュゲート；ａ１５＋ｂ２０＋（ｃ３１〜ｃ５１のうちの１つ）を含むＲＴＢ−ＫＤＥＬ−Ｓｇｋ１コンジュゲート；ａ１５＋ｂ２０＋ｃ４０を含むＲＴＢ−ＫＤＥＬ−Ｓｇｋ１コンジュゲート；ａ１５＋ｂ２０＋ｃ４６を含むＲＴＢ−ＫＤＥＬ−Ｓｇｋ１コンジュゲート；ａ１５＋ｂ２０＋ｃ４７を含むＲＴＢ−ＫＤＥＬ−Ｓｇｋ１コンジュゲート；ａ１５＋ｂ２０＋（ｃ２０２〜ｃ２１１のうちの１つ）を含むＲＴＢ−ＫＤＥＬ−ＡＣｈＥコンジュゲート；ａ１７＋ｂ２０＋（ｃ１４〜ｃ２２のうちの１つ）を含むＣＴＢ−ＫＤＥＬ−Ｃｏｘ２コンジュゲート；ａ１７＋ｂ２０＋ｃ１７を含むＣＴＢ−ＫＤＥＬ−Ｃｏｘ２コンジュゲート；ａ１７＋ｂ２０＋ｃ１８を含むＣＴＢ−ＫＤＥＬ−Ｃｏｘ２コンジュゲート；ａ１７＋ｂ２０＋（ｃ２３〜ｃ３０のうちの１つ）を含むＣＴＢ−ＫＤＥＬ−ＩｇＭ（μ）コンジュゲート；ａ１７＋ｂ２０＋ｃ２７を含むＣＴＢ−ＫＤＥＬ−ＩｇＭ（μ）コンジュゲート；ａ１７＋ｂ２０＋ｃ２８を含むＣＴＢ−ＫＤＥＬ−ＩｇＭ（μ）コンジュゲート；ａ１７＋ｂ２０＋（ｃ３１〜ｃ５１のうちの１つ）を含むＣＴＢ−ＫＤＥＬ−Ｓｇｋ１コンジュゲート；ａ１７＋ｂ２０＋ｃ４０を含むＣＴＢ−ＫＤＥＬ−Ｓｇｋ１コンジュゲート；ａ１７＋ｂ２０＋ｃ４６を含むａＣＴＢ−ＫＤＥＬ−Ｓｇｋ１コンジュゲート；ａ１７＋ｂ２０＋ｃ４７を含むＣＴＢ−ＫＤＥＬ−Ｓｇｋ１コンジュゲート；ａ１７＋ｂ２０＋（ｃ２０２〜ｃ２１１のうちの１つ）を含むＣＴＢ−ＫＤＥＬ−ＡＣｈＥコンジュゲート；（ａ２１、ａ２３〜ａ３２、又はａ７１のうちの１つ）＋ｂ２０＋（ｃ１４〜ｃ２２のうちの１つ）を含むＳＴＢ−ＫＤＥＬ−Ｃｏｘ２コンジュゲート；（ａ２１、ａ２３〜ａ３２、又はａ７１のうちの１つ）＋ｂ２０＋ｃ１７を含むＳＴＢ−ＫＤＥＬ−Ｃｏｘ２コンジュゲート；（ａ２１、ａ２３〜ａ３２、又はａ７１）＋ｂ２０＋ｃ１８を含むＳＴＢ−ＫＤＥＬ−Ｃｏｘ２コンジュゲート；（ａ２１、ａ２３〜ａ３２、又はａ７１のうちの１つ）＋ｂ２０＋（ｃ２３〜ｃ３０のうちの１つ）を含むＳＴＢ−ＫＤＥＬ−ＩｇＭ（μ）コンジュゲート；（ａ２１、ａ２３〜ａ３２、又はａ７１のうちの１つ）＋ｂ２０＋ｃ２７を含むＳＴＢ−ＫＤＥＬ−ＩｇＭ（μ）コンジュゲート；（ａ２１、ａ２３〜ａ３２、又はａ７１のうちの１つ）＋ｂ２０＋ｃ２８を含むＳＴＢ−ＫＤＥＬ−ＩｇＭ（μ）コンジュゲート；（ａ２１、ａ２３〜ａ３２、又はａ７１のうちの１つ）＋ｂ２０＋（ｃ３１〜ｃ５１のうちの１つ）を含むＳＴＢ−ＫＤＥＬ−Ｓｇｋ１コンジュゲート；（ａ２１、ａ２３〜ａ３２、又はａ７１のうちの１つ）＋ｂ２０＋ｃ４０を含むＳＴＢ−ＫＤＥＬ−Ｓｇｋ１コンジュゲート；（ａ２１、ａ２３〜ａ３２、又はａ７１のうちの１つ）＋ｂ２０＋ｃ４６を含むＳＴＢ−ＫＤＥＬ−Ｓｇｋ１コンジュゲート；ａ２１＋ｂ２０＋ｃ４７を含むＳＴＢ−ＫＤＥＬ−Ｓｇｋ１コンジュゲート；（ａ２１、ａ２３〜ａ３２、又はａ７１のうちの１つ）＋ｂ２０＋（ｃ２０２〜ｃ２１１のうちの１つ）を含むＳＴＢ−ＫＤＥＬ−ＡＣｈＥコンジュゲート；ａ５４＋ｂ２０＋（ｃ１４〜ｃ２２のうちの１つ）を含むＡＭＦ−ＫＤＥＬ−Ｃｏｘ２コンジュゲート；ａ５４＋ｂ２０＋ｃ１７を含むＡＭＦ−ＫＤＥＬ−Ｃｏｘ２コンジュゲート；ａ５４＋ｂ２０＋ｃ１８を含むＡＭＦ−ＫＤＥＬ−Ｃｏｘ２コンジュゲート；ａ５４＋ｂ２０＋（ｃ２３〜ｃ３０のうちの１つ）を含むＡＭＦ−ＫＤＥＬ−ＩｇＭ（μ）コンジュゲート；ａ５４＋ｂ２０＋ｃ２７を含むＡＭＦ−ＫＤＥＬ−ＩｇＭ（μ）コンジュゲート；ａ５４＋ｂ２０＋ｃ２８を含むＡＭＦ−ＫＤＥＬ−ＩｇＭ（μ）コンジュゲート；ａ５４＋ｂ２０＋（ｃ３１〜ｃ５１のうちの１つ）を含むＡＭＦ−ＫＤＥＬ−Ｓｇｋ１コンジュゲート；ａ５４＋ｂ２０＋ｃ４０を含むＡＭＦ−ＫＤＥＬ−Ｓｇｋ１コンジュゲート；ａ５４＋ｂ２０＋ｃ４６を含むＡＭＦ−ＫＤＥＬ−Ｓｇｋ１コンジュゲート；ａ５４＋ｂ２０＋ｃ４７を含むＡＭＦ−ＫＤＥＬ−Ｓｇｋ１コンジュゲート；ａ５４＋ｂ２０＋（ｃ２０２〜ｃ２１１のうちの１つ）を含むＡＭＦ−ＫＤＥＬ−ＡＣｈＥコンジュゲート；ａ４３＋ｂ２０＋（ｃ１４〜ｃ２２のうちの１つ）を含むビスキュミンＢ−ＫＤＥＬ−Ｃｏｘコンジュゲート；ａ４３＋ｂ２０＋ｃ１７を含むビスキュミンＢ−ＫＤＥＬ−Ｃｏｘ２コンジュゲート；ａ４３＋ｂ２０＋ｃ１８を含むビスキュミンＢ−ＫＤＥＬ−Ｃｏｘ２コンジュゲート；ａ４３＋ｂ２０＋（ｃ２３〜ｃ３０のうちの１つ）を含むビスキュミンＢ−ＫＤＥＬ−ＩｇＭ（μ）コンジュゲート；ａ４３＋ｂ２０＋ｃ２７を含むビスキュミンＢ−ＫＤＥＬ−ＩｇＭ（μ）コンジュゲート；ａ４３＋ｂ２０＋ｃ２８を含むビスキュミンＢ−ＫＤＥＬ−ＩｇＭ（μ）コンジュゲート；ａ４３＋ｂ２０＋（ｃ３１〜ｃ５１のうちの１つ）を含むビスキュミンＢ−ＫＤＥＬ−Ｓｇｋ１コンジュゲート；ａ４３＋ｂ２０＋ｃ４０を含むビスキュミンＢ−ＫＤＥＬ−Ｓｇｋ１コンジュゲート；ａ４３＋ｂ２０＋ｃ４６を含むビスキュミンＢ−ＫＤＥＬ−Ｓｇｋ１コンジュゲート；ａ４３＋ｂ２０＋ｃ４７を含むビスキュミンＢ−ＫＤＥＬ−Ｓｇｋ１コンジュゲート；ａ４３＋ｂ２０＋（ｃ２０２〜ｃ２１１のうちの１つ）を含むビスキュミンＢ−ＫＤＥＬ−ＡＣｈＥコンジュゲート；ａ４２＋ｂ２０＋（ｃ１４〜ｃ２２のうちの１つ）を含むボルケンシンＢ−ＫＤＥＬ−Ｃｏｘ２コンジュゲート；ａ４２＋ｂ２０＋ｃ１７を含むボルケンシンＢ−ＫＤＥＬ−Ｃｏｘ２コンジュゲート；ａ４２＋ｂ２０＋ｃ１８を含むボルケンシンＢ−ＫＤＥＬ−Ｃｏｘ２コンジュゲート；ａ４２＋ｂ２０＋（ｃ２３〜ｃ３０のうちの１つ）を含むボルケンシンＢ−ＫＤＥＬ−ＩｇＭ（μ）コンジュゲート；ａ４２＋ｂ２０＋ｃ２７を含むボルケンシンＢ−ＫＤＥＬ−ＩｇＭ（μ）コンジュゲート；ａ４２＋ｂ２０＋ｃ２８を含むボルケンシンＢ−ＫＤＥＬ−ＩｇＭ（μ）コンジュゲート；ａ４２＋ｂ２０＋（ｃ３１〜ｃ５１のうちの１つ）を含むボルケンシンＢ−ＫＤＥＬ−Ｓｇｋ１コンジュゲート；ａ４２＋ｂ２０＋ｃ４０を含むボルケンシンＢ−ＫＤＥＬ−Ｓｇｋ１コンジュゲート；ａ４２＋ｂ２０＋ｃ４６を含むボルケンシンＢ−ＫＤＥＬ−Ｓｇｋ１コンジュゲート；ａ４２＋ｂ２０＋ｃ４７を含むボルケンシンＢ−ＫＤＥＬ−Ｓｇｋ１コンジュゲート；ａ４２＋ｂ２０＋（ｃ２０２〜ｃ２１１のうちの１つ）を含むボルケンシンＢ−ＫＤＥＬ−ＡＣｈＥコンジュゲート；ａ４０＋ｂ２０＋（ｃ１４〜ｃ２２のうちの１つ）を含むＰＴＢ−ＫＤＥＬ−Ｃｏｘ２コンジュゲート；ａ４０＋ｂ２０＋ｃ１７を含むＰＴＢ−ＫＤＥＬ−Ｃｏｘ２コンジュゲート；ａ４０＋ｂ２０＋ｃ１８を含むＰＴＢ−ＫＤＥＬ−Ｃｏｘ２コンジュゲート；ａ４０＋ｂ２０＋（ｃ２３〜ｃ３０のうちの１つ）を含むＰＴＢ−ＫＤＥＬ−ＩｇＭ（μ）コンジュゲート；ａ４０＋ｂ２０＋ｃ２７を含むＰＴＢ−ＫＤＥＬ−ＩｇＭ（μ）コンジュゲート；ａ４０＋ｂ２０＋ｃ２８を含むＰＴＢ−ＫＤＥＬ−ＩｇＭ（μ）コンジュゲート；ａ４０＋ｂ２０＋（ｃ３１〜ｃ５１のうちの１つ）を含むＰＴＢ−ＫＤＥＬ−Ｓｇｋ１コンジュゲート；ａ４０＋ｂ２０＋ｃ４０を含むＰＴＢ−ＫＤＥＬ−Ｓｇｋ１コンジュゲート；ａ４０＋ｂ２０＋ｃ４６を含むＰＴＢ−ＫＤＥＬ−Ｓｇｋ１コンジュゲート；ａ４０＋ｂ２０＋ｃ４７を含むＰＴＢ−ＫＤＥＬ−Ｓｇｋ１コンジュゲート；ａ４０＋ｂ２０＋（ｃ２０２〜ｃ２１１のうちの１つ）を含むＰＴＢ−ＫＤＥＬ−ＡＣｈＥコンジュゲート；（ａ３３〜ａ３５のうちの１つ）＋ｂ２０＋（ｃ１４〜ｃ２２のうちの１つ）を含むＬＴ Ｂ−ＫＤＥＬ−Ｃｏｘ２コンジュゲート；（ａ３３〜ａ３５のうちの１つ）＋ｂ２０＋ｃ１７を含むＬＴ Ｂ−ＫＤＥＬ−Ｃｏｘ２コンジュゲート；（ａ３３〜ａ３５のうちの１つ）＋ｂ２０＋ｃ１８を含むＬＴ Ｂ−ＫＤＥＬ−Ｃｏｘ２コンジュゲート；（ａ３３〜ａ３５のうちの１つ）＋ｂ２０＋（ｃ２３〜ｃ３０のうちの１つ）を含むＬＴ Ｂ−ＫＤＥＬ−ＩｇＭ（μ）コンジュゲート；（ａ３３〜ａ３５のうちの１つ）＋ｂ２０＋ｃ２７を含むＬＴ Ｂ−ＫＤＥＬ−ＩｇＭ（μ）コンジュゲート；（ａ３３〜ａ３５のうちの１つ）＋ｂ２０＋ｃ２８を含むＬＴ Ｂ−ＫＤＥＬ−ＩｇＭ（μ）コンジュゲート；（ａ３３〜ａ３５のうちの１つ）＋ｂ２０＋（ｃ３１〜ｃ５１のうちの１つ）を含むＬＴ Ｂ−ＫＤＥＬ−Ｓｇｋ１コンジュゲート；（ａ３３〜ａ３５のうちの１つ）＋ｂ２０＋ｃ４０を含むＬＴ Ｂ−ＫＤＥＬ−Ｓｇｋ１コンジュゲート；（ａ３３〜ａ３５のうちの１つ）＋ｂ２０＋ｃ４６を含むＬＴ Ｂ−ＫＤＥＬ−Ｓｇｋ１コンジュゲート；（ａ３３〜ａ３５のうちの１つ）＋ｂ２０＋ｃ４７を含むＬＴ Ｂ−ＫＤＥＬ−Ｓｇｋ１コンジュゲート；（ａ３３〜ａ３５のうちの１つ）＋ｂ２０＋（ｃ２０２〜ｃ２１１のうちの１つ）を含むＬＴ Ｂ−ＫＤＥＬ−ＡＣｈＥコンジュゲート；ａ４５＋ｂ２０＋（ｃ１４〜ｃ２２のうちの１つ）を含む大腸菌サブチラーゼ細胞毒素Ｂ−ＫＤＥＬ−Ｃｏｘ２コンジュゲート；ａ４５＋ｂ２０＋ｃ１７を含む大腸菌サブチラーゼ細胞毒素Ｂ−ＫＤＥＬ−Ｃｏｘ２コンジュゲート；ａ４５＋ｂ２０＋ｃ１８を含む大腸菌サブチラーゼ細胞毒素Ｂ−ＫＤＥＬ−Ｃｏｘ２コンジュゲート；ａ４５＋ｂ２０＋（ｃ２３〜ｃ３０のうちの１つ）を含む大腸菌サブチラーゼ細胞毒素Ｂ−ＫＤＥＬ−ＩｇＭ（μ）コンジュゲート；ａ４５＋ｂ２０＋ｃ２７を含む大腸菌サブチラーゼ細胞毒素Ｂ−ＫＤＥＬ−ＩｇＭ（μ）コンジュゲート；ａ４５＋ｂ２０＋ｃ２８を含む大腸菌サブチラーゼ細胞毒素Ｂ−ＫＤＥＬ−ＩｇＭ（μ）コンジュゲート；ａ４５＋ｂ２０＋（ｃ３１〜ｃ５１のうちの１つ）を含む大腸菌サブチラーゼ細胞毒素Ｂ−ＫＤＥＬ−Ｓｇｋ１コンジュゲート；ａ４５＋ｂ２０＋ｃ４０を含む大腸菌サブチラーゼ細胞毒素Ｂ−ＫＤＥＬ−Ｓｇｋ１コンジュゲート；ａ４５＋ｂ２０＋ｃ４６を含む大腸菌サブチラーゼ細胞毒素Ｂ−ＫＤＥＬ−Ｓｇｋ１コンジュゲート；ａ４５＋ｂ２０＋ｃ４７を含む大腸菌サブチラーゼ細胞毒素Ｂ−ＫＤＥＬ−Ｓｇｋ１コンジュゲート；ａ４５＋ｂ２０＋（ｃ２０２〜ｃ２１１のうちの１つ）を含む大腸菌サブチラーゼ細胞毒素Ｂ−ＫＤＥＬ−ＡＣｈＥコンジュゲート；ａ４６＋ｂ２０＋（ｃ１４〜ｃ２２のうちの１つ）を含む破傷風毒素Ｃ−断片−ＫＤＥＬ−Ｃｏｘ２コンジュゲート；ａ４６＋ｂ２０＋ｃ１７を含む破傷風毒素Ｃ−断片−ＫＤＥＬ−Ｃｏｘ２コンジュゲート；ａ４６＋ｂ２０＋ｃ１８を含む破傷風毒素Ｃ−断片−ＫＤＥＬ−Ｃｏｘ２コンジュゲート；ａ４６＋ｂ２０＋（ｃ２３〜ｃ３０のうちの１つ）を含む破傷風毒素Ｃ−断片−ＫＤＥＬ−ＩｇＭ（μ）コンジュゲート；ａ４６＋ｂ２０＋ｃ２７を含む破傷風毒素Ｃ−断片−ＫＤＥＬ−ＩｇＭ（μ）コンジュゲート；ａ４６＋ｂ２０＋ｃ２８を含む破傷風毒素Ｃ−断片−ＫＤＥＬ−ＩｇＭ（μ）コンジュゲート；ａ４６＋ｂ２０＋（ｃ３１〜ｃ５１のうちの１つ）を含む破傷風毒素Ｃ−断片−ＫＤＥＬ−Ｓｇｋ１コンジュゲート；ａ４６＋ｂ２０＋ｃ４０を含む破傷風毒素Ｃ−断片−ＫＤＥＬ−Ｓｇｋ１コンジュゲート；ａ４６＋ｂ２０＋ｃ４６を含む破傷風毒素Ｃ−断片−ＫＤＥＬ−Ｓｇｋ１コンジュゲート；ａ４６＋ｂ２０＋ｃ４７を含む破傷風毒素Ｃ−断片−ＫＤＥＬ−Ｓｇｋ１コンジュゲート；ａ４６＋ｂ２０＋（ｃ２０２〜ｃ２１１のうちの１つ）を含む破傷風毒素Ｃ−断片−ＫＤＥＬ−ＡＣｈＥコンジュゲート；ａ５５＋ｂ２０＋（ｃ１４〜ｃ２２のうちの１つ）を含むＳＵＭＦ−ＫＤＥＬ−Ｃｏｘ２コンジュゲート；ａ５５＋ｂ２０＋
ｃ１７を含むＳＵＭＦ−ＫＤＥＬ−Ｃｏｘ２コンジュゲート；ａ５５＋ｂ２０＋ｃ１８を含むＳＵＭＦ−ＫＤＥＬ−Ｃｏｘ２コンジュゲート；ａ５５＋ｂ２０＋（ｃ２３〜ｃ３０のうちの１つ）を含むＳＵＭＦ−ＫＤＥＬ−ＩｇＭ（μ）コンジュゲート；ａ５５＋ｂ２０＋ｃ２７を含むＳＵＭＦ−ＫＤＥＬ−ＩｇＭ（μ）コンジュゲート；ａ５５＋ｂ２０＋ｃ２８を含むＳＵＭＦ−ＫＤＥＬ−ＩｇＭ（μ）コンジュゲート；ａ５５＋ｂ２０＋（ｃ３１〜ｃ５１のうちの１つ）を含むＳＵＭＦ−ＫＤＥＬ−Ｓｇｋ１コンジュゲート；ａ５５＋ｂ２０＋ｃ４０を含むＳＵＭＦ−ＫＤＥＬ−Ｓｇｋ１コンジュゲート；ａ５５＋ｂ２０＋ｃ４６を含むＳＵＭＦ−ＫＤＥＬ−Ｓｇｋ１コンジュゲート；ａ５５＋ｂ２０＋ｃ４７を含むＳＵＭＦ−ＫＤＥＬ−Ｓｇｋ１コンジュゲート及びａ５５＋ｂ２０＋（ｃ２０２〜ｃ２１１のうちの１つ）を含むＳＵＭＦ−ＫＤＥＬ−ＡＣｈＥコンジュゲートが挙げられる。好ましくは、本発明のこれらの好ましいコンジュゲートは、少なくとも１つの化合物（ｄ）を更に含む。より好ましくは、本発明のこれらの好ましいコンジュゲートは、核酸、ＤＮＡ分子、ＲＮＡ分子、一本鎖ＲＮＡ分子、二本鎖ＲＮＡ分子、ｓｉＲＮＡ分子、ｓｈＲＮＡ分子、ｍｉＲＮＡ分子、タンパク質、及びペプチドからなる群から選択される少なくとも１つの１つの化合物（ｄ）、最も好ましくはｓｉＲＮＡを更に含む。
好ましくは、本発明においてモジュール（ｃ）として又は多重モジュールタンパク質又はペプチドの一部として使用される突然変異型毒素タンパク質又はペプチドは、そのＥＲＡＤ基質機能性を維持しながら、毒素タンパク質又は毒素ペプチドの毒性を低減又は消失させる突然変異を含む。これに関連して、本発明の特に好ましいコンジュゲートとしては、ａ１５＋ｂ２０＋（ｃ７８又はｃ７９のうちの１つ）を含むＲＴＢ−ＫＤＥＬ−ｍＲＴＡコンジュゲート；ａ２１＋ｂ２０＋（ｃ８４又はｃ８５のうちの１つ）を含むＳＴＢ−ＫＤＥＬ−ｍＳＴＡコンジュゲート；ａ１５＋ｂ２０＋ｃ１１８を含むＲＴＢ−ＫＤＥＬ−ｍＰＴＡコンジュゲート；ａ１７＋ｂ２０＋ｃ１１８を含むＣＴＢ−ＫＤＥＬ−ｍＰＴＡコンジュゲート；ａ２１＋ｂ２０＋ｃ１１８を含むＳＴＢ−ＫＤＥＬ−ｍＰＴＡコンジュゲート；ａ１５＋ｂ２０＋ｃ１２４を含むＲＴＢ−ＫＤＥＬ−ｍビスキュミンＡコンジュゲート；ａ１７＋ｂ２０＋ｃ１２４を含むＣＴＢ−ＫＤＥＬ−ｍビスキュミンＡコンジュゲート；ａ２１＋ｂ２０＋ｃ１２４を含むＳＴＢ−ＫＤＥＬ−ｍビスキュミンＡコンジュゲート；ａ１５＋ｂ２０＋ｃ１２２を含むＲＴＢ−ＫＤＥＬ−ｍボルケンシンＡコンジュゲート；ａ１７＋ｂ２０＋ｃ１２２を含むＣＴＢ−ＫＤＥＬ−ｍボルケンシンＡコンジュゲート；ａ２１＋ｂ２０＋ｃ１２２を含むＳＴＢ−ＫＤＥＬ−ｍボルケンシンＡコンジュゲート；ａ１５＋ｂ２０＋（ｃ１０７〜ｃ１１０のうちの１つ）を含むＲＴＢ−ＫＤＥＬ−ｍＬＴＡコンジュゲート；ａ１７＋ｂ２０＋（ｃ１０７〜ｃ１１０のうちの１つ）を含むＣＴＢ−ＫＤＥＬ−ｍＬＴＡコンジュゲート；ａ２１＋ｂ２０＋（ｃ１０７〜ｃ１１０のうちの１つ）を含むＳＴＢ−ＫＤＥＬ−ｍＬＴＡコンジュゲート；ａ１５＋ｂ２０＋ｃ１２９を含むＲＴＢ−ＫＤＥＬ−ｍ大腸菌サブチラーゼ細胞毒素Ａコンジュゲート；ａ１７＋ｂ２０＋ｃ１２９を含むＣＴＢ−ＫＤＥＬ−ｍ大腸菌サブチラーゼ細胞毒素Ａコンジュゲート；ａ２１＋ｂ２０＋ｃ１２９を含むＳＴＢ−ＫＤＥＬ−ｍ大腸菌サブチラーゼ細胞毒素Ａコンジュゲート；ａ１５＋ｂ２０＋（ｃ１３４〜ｃ１４０のうちの１つ）を含むＲＴＢ−ＫＤＥＬ−ニワトコ属のタンパク質コンジュゲート；ａ１７＋ｂ２０＋（ｃ１３４〜ｃ１４０のうちの１つ）を含むＣＴＢ−ＫＤＥＬ−ニワトコ属のタンパク質コンジュゲート；ａ２１＋ｂ２０＋（ｃ１３４〜ｃ１４０のうちの１つ）を含むＳＴＢ−ＫＤＥＬ−ニワトコ属のタンパク質コンジュゲート；ａ１５＋ｂ２０＋（ｃ１３１〜ｃ１３３のうちの１つ）を含むＲＴＢ−ＫＤＥＬ−ｍシナモミンＡコンジュゲート；ａ１７＋ｂ２０＋（ｃ１３１〜ｃ１３３のうちの１つ）を含むＣＴＢ−ＫＤＥＬ−ｍシナモミンＡコンジュゲート；及びａ２１＋ｂ２０＋（ｃ１３１〜ｃ１３３のうちの１つ）を含むＳＴＢ−ＫＤＥＬ−ｍシナモミンＡコンジュゲートが挙げられる。好ましくは、本発明のこれらの好ましいコンジュゲートは、少なくとも１つの化合物（ｄ）を更に含む。より好ましくは、本発明のこれらの好ましいコンジュゲートは、核酸、ＤＮＡ分子、ＲＮＡ分子、一本鎖ＲＮＡ分子、二本鎖ＲＮＡ分子、ｓｉＲＮＡ分子、ｓｈＲＮＡ分子、ｍｉＲＮＡ分子、タンパク質、及びペプチドからなる群から選択される少なくとも１つの化合物（ｄ）を更に含む。
（ａ＋ｂ）多重モジュールタンパク質又はペプチド
好ましくは、第２の態様による送達システムのコンジュゲートは、
（ａ）細胞の標的化を媒介し、細胞取り込みを促進する少なくとも１つのモジュール（ａ）と、
（ｂ）ＥＲへの輸送を促進する少なくとも１つのモジュール（ｂ）と、
（ｃ）ＥＲからサイトゾルへの転位を媒介する少なくとも１つのモジュール（ｃ）と、
（ｄ）少なくとも１つの化合物（ｄ）と、
を含むか、それらから本質的になるか、それらからなるか、又はそれらを含有し、ここで少なくとも１つのモジュール（ａ）と少なくとも１つのモジュール（ｂ）とが、（モジュール（ａ）＋モジュール（ｂ））タンパク質又はペプチド内に含まれるか又は含有され、また（モジュール（ａ）＋モジュール（ｂ））タンパク質又はペプチドと、少なくとも１つのモジュール（ｃ）と、少なくとも１つの化合物（ｄ）とが互いに任意の配置で結合している。本発明のコンジュゲートは任意で、核局在化シグナルを含む。
好ましくは、（モジュール（ａ）＋モジュール（ｂ））タンパク質又はペプチドは、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異ホロトキシン（ａｂ１）、毒素タンパク質の非毒性のサブユニット（ａｂ２）、毒性が低下した若しくは非毒性の毒素タンパク質の突然変異サブユニット（ａｂ３）、毒性が低下した若しくは非毒性の毒素タンパク質の突然変異Ａ−サブユニット（ａｂ４）、毒性が低下した若しくは非毒性の毒素タンパク質の突然変異Ａ＋Ｂ−サブユニット（ａｂ５）、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異リシンホロトキシン（ａｂ６）、リシン毒素タンパク質の非毒性のサブユニット（ａｂ７）、毒性が低下した若しくは非毒性のリシン毒素タンパク質の突然変異サブユニット（ａｂ８）、毒性が低下した若しくは非毒性のリシン毒素タンパク質突然変異Ａ−サブユニット（ａｂ９）、Ｒ１８０Ｈ突然変異を含むリシン毒素タンパク質のＡ−サブユニット（配列番号１）（ａｂ１０）、毒性が低下した若しくは非毒性のリシン毒素タンパク質の突然変異Ａ＋Ｂ−サブユニット（ａｂ１１）、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異志賀ホロトキシン（ａｂ１２）、志賀毒素タンパク質の非毒性のサブユニット（ａｂ１３）、毒性が低下した若しくは非毒性の志賀毒素タンパク質の突然変異サブユニット（ａｂ１４）、毒性が低下した若しくは非毒性の志賀毒素タンパク質の突然変異Ａ−サブユニット（ａｂ１５）、毒性が低下した若しくは非毒性の志賀毒素タンパク質の突然変異Ａ＋Ｂ−サブユニット（ａｂ１６）、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異Ｓｔｘ１ａホロトキシン（ａｂ１７）、Ｓｔｘ１ａ志賀毒素タンパク質の非毒性のサブユニット（ａｂ１８）、毒性が低下した若しくは非毒性のＳｔｘ１ａ志賀毒素タンパク質の突然変異サブユニット（ａｂ１９）、毒性が低下した若しくは非毒性のＳｔｘ１ａ志賀毒素タンパク質の突然変異Ａ−サブユニット（ａｂ２０）、毒性が低下した若しくは非毒性のＳｔｘ１ａ志賀毒素タンパク質の突然変異Ａ＋Ｂ−サブユニット（ａｂ２１）、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異Ｓｔｘ１ｂホロトキシン（ａｂ２２）、Ｓｔｘ１ｂ志賀毒素タンパク質の非毒性のサブユニット（ａｂ２３）、毒性が低下した若しくは非毒性のＳｔｘ１ｂ志賀毒素タンパク質の突然変異サブユニット（ａｂ２４）、毒性が低下した若しくは非毒性のＳｔｘ１ｂ志賀毒素タンパク質の突然変異Ａ−サブユニット（ａｂ２５）、毒性が低下した若しくは非毒性のＳｔｘ１ｂ志賀毒素タンパク質の突然変異Ａ＋Ｂ−サブユニット（ａｂ２６）、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異Ｓｔｘ１ｃホロトキシン（ａｂ２７）、Ｓｔｘ１ｃ志賀毒素タンパク質の非毒性のサブユニット（ａｂ２８）、毒性が低下した若しくは非毒性のＳｔｘ１ｃ志賀毒素タンパク質の突然変異サブユニット（ａｂ２９）、毒性が低下した若しくは非毒性のＳｔｘ１ｃ志賀毒素タンパク質の突然変異Ａ−サブユニット（ａｂ３０）、毒性が低下した若しくは非毒性のＳｔｘ１ｃ志賀毒素タンパク質の突然変異Ａ＋Ｂ−サブユニット（ａｂ３１）、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異Ｓｔｘ１ｄホロトキシン（ａｂ３２）、Ｓｔｘ１ｄ志賀毒素タンパク質の非毒性のサブユニット（ａｂ３３）、毒性が低下した若しくは非毒性のＳｔｘ１ｄ志賀毒素タンパク質の突然変異サブユニット（ａｂ３４）、毒性が低下した若しくは非毒性のＳｔｘ１ｄ志賀毒素タンパク質の突然変異Ａ−サブユニット（ａｂ３５）、毒性が低下した若しくは非毒性のＳｔｘ１ｄ志賀毒素タンパク質の突然変異Ａ＋Ｂ−サブユニット（ａｂ３６）、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異Ｓｔｘ２ａホロトキシン（ａｂ３７）、Ｓｔｘ２ａ志賀毒素タンパク質の非毒性のサブユニット（ａｂ３８）、毒性が低下した若しくは非毒性のＳｔｘ２ａ志賀毒素タンパク質の突然変異サブユニット（ａｂ３９）、毒性が低下した若しくは非毒性のＳｔｘ２ａ志賀毒素タンパク質の突然変異Ａ−サブユニット（ａｂ４０）、毒性が低下した若しくは非毒性のＳｔｘ２ａ志賀毒素タンパク質の突然変異Ａ＋Ｂ−サブユニット（ａｂ４１）、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異Ｓｔｘ２ｂホロトキシン（ａｂ４２）、Ｓｔｘ２ｂ志賀毒素タンパク質の非毒性のサブユニット（ａｂ４３）、毒性が低下した若しくは非毒性のＳｔｘ２ｂ志賀毒素タンパク質の突然変異サブユニット（ａｂ４４）、毒性が低下した若しくは非毒性のＳｔｘ２ｂ志賀毒素タンパク質の突然変異Ａ−サブユニット（ａｂ４５）、毒性が低下した若しくは非毒性のＳｔｘ２ｂ志賀毒素タンパク質の突然変異Ａ＋Ｂ−サブユニット（ａｂ４６）、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異Ｓｔｘ２ｃホロトキシン（ａｂ４７）、Ｓｔｘ２ｃ志賀毒素タンパク質の非毒性のサブユニット（ａｂ４８）、毒性が低下した若しくは非毒性のＳｔｘ２ｃ志賀毒素タンパク質の突然変異サブユニット（ａｂ４９）、毒性が低下した若しくは非毒性のＳｔｘ２ｃ志賀毒素タンパク質の突然変異Ａ−サブユニット（ａｂ５０）、毒性が低下した若しくは非毒性のＳｔｘ２ｃ志賀毒素タンパク質の突然変異Ａ＋Ｂ−サブユニット（ａｂ５１）、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異Ｓｔｘ２ｄホロトキシン（ａｂ５２）、Ｓｔｘ２ｄ志賀毒素タンパク質の非毒性のサブユニット（ａｂ５３）、毒性が低下した若しくは非毒性のＳｔｘ２ｄ志賀毒素タンパク質の突然変異サブユニット（ａｂ５４）、毒性が低下した若しくは非毒性のＳｔｘ２ｄ志賀毒素タンパク質の突然変異Ａ−サブユニット（ａｂ５５）、毒性が低下した若しくは非毒性のＳｔｘ２ｄ志賀毒素タンパク質の突然変異Ａ＋Ｂ−サブユニット（ａｂ５６）、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異Ｓｔｘ２ｅホロトキシン（ａｂ５７）、Ｓｔｘ２ｅ志賀毒素タンパク質の非毒性のサブユニット（ａｂ５８）、毒性が低下した若しくは非毒性のＳｔｘ２ｅ志賀毒素タンパク質の突然変異サブユニット（ａｂ５９）、毒性が低下した若しくは非毒性のＳｔｘ２ｅ志賀毒素タンパク質の突然変異Ａ−サブユニット（ａｂ６０）、毒性が低下した若しくは非毒性のＳｔｘ２ｅ志賀毒素タンパク質の突然変異Ａ＋Ｂ−サブユニット（ａｂ６１）、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異Ｓｔｘ２ｆホロトキシン（ａｂ６２）、Ｓｔｘ２ｆ志賀毒素タンパク質の非毒性のサブユニット（ａｂ６３）、毒性が低下した若しくは非毒性のＳｔｘ２ｆ志賀毒素タンパク質の突然変異サブユニット（ａｂ６４）、毒性が低下した若しくは非毒性のＳｔｘ２ｆ志賀毒素タンパク質の突然変異Ａ−サブユニット（ａｂ６５）、毒性が低下した若しくは非毒性のＳｔｘ２ｆ志賀毒素タンパク質の突然変異Ａ＋Ｂ−サブユニット（ａｂ６６）、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異Ｓｔｘ２ｇホロトキシン（ａｂ６７）、Ｓｔｘ２ｇ志賀毒素タンパク質の非毒性のサブユニット（ａｂ６８）、毒性が低下した若しくは非毒性のＳｔｘ２ｇ志賀毒素タンパク質の突然変異サブユニット（ａｂ６９）、毒性が低下した若しくは非毒性のＳｔｘ２ｇ志賀毒素タンパク質の突然変異Ａ−サブユニット（ａｂ７０）、毒性が低下した若しくは非毒性のＳｔｘ２ｇ志賀毒素タンパク質の突然変異Ａ＋Ｂ−サブユニット（ａｂ７１）、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異コレラホロトキシン（ａｂ７２）、コレラ毒素タンパク質の非毒性のサブユニット（ａｂ７３）、毒性が低下した若しくは非毒性のコレラ毒素タンパク質の突然変異サブユニット（ａｂ７４）、毒性が低下した若しくは非毒性のコレラ毒素タンパク質の突然変異Ａ−サブユニット（ａｂ７５）、又はＡＭＦ（ａｂ７６）を含むか、それらから本質的になるか、それらからなるか、又はそれらを含有する。
このため、本発明の好ましいコンジュゲートは、
（ａ）細胞の標的化を媒介し、細胞取り込みを促進する少なくとも１つのモジュール（ａ）と、
（ｂ）ＥＲへの輸送を促進する少なくとも１つのモジュール（ｂ）と、
（ｃ）ＥＲからサイトゾルへの転位を媒介する少なくとも１つのモジュール（ｃ）と、
（ｄ）少なくとも１つの化合物（ｄ）と、
を含むか、それらから本質的になるか、それらからなるか、又はそれらを含有し、ここで少なくとも１つのモジュール（ａ）と少なくとも１つのモジュール（ｂ）とが、（モジュール（ａ）＋モジュール（ｂ））タンパク質又はペプチド内に含まれるか又は含有され、また（モジュール（ａ）＋モジュール（ｂ））タンパク質又はペプチドが、
ab1, ab2, ab3, ab4, ab5, ab6, ab7, ab8, ab9, ab10, ab11,
ab12, ab13, ab14, ab15, ab16, ab17, ab18, ab19, ab20, ab21, ab22, ab23, ab24,
ab25, ab26, ab27, ab28, ab29, ab30, ab31, ab32, ab33, ab34, ab35, ab36, ab37,
ab38, ab39, ab40, ab41, ab42, ab43, ab44, ab45, ab46, ab47, ab48, ab49, ab50,
ab51, ab52, ab53, ab54, ab55, ab56, ab57, ab58, ab59, ab60, ab61, ab62, ab63,
ab64, ab65, ab66, ab67, ab68, ab69, ab70, ab71, ab72, ab73, ab74, ab75, 及び ab 76
からなる群から選択され、（モジュール（ａ）＋モジュール（ｂ））タンパク質又はペプチドと、少なくとも１つのモジュール（ｃ）と、少なくとも１つの化合物（ｄ）とが互いに任意の配置で結合している。本発明のコンジュゲートは任意で、核局在化シグナルを含む。
特定の（ｃ）を含む（ａ＋ｂ）ペプチド：
本発明の別の好ましいコンジュゲートは、
（ａ）細胞の標的化を媒介し、細胞取り込みを促進する少なくとも１つのモジュール（ａ）と、
（ｂ）ＥＲへの輸送を促進する少なくとも１つのモジュール（ｂ）と、
（ｃ）ＥＲからサイトゾルへの転位を媒介する少なくとも１つのモジュール（ｃ）と、
（ｄ）少なくとも１つの化合物（ｄ）と、
を含むか、それらから本質的になるか、それらからなるか、又はそれらを含有し、ここで少なくとも１つのモジュール（ａ）と少なくとも１つのモジュール（ｂ）とが、（モジュール（ａ）＋モジュール（ｂ））タンパク質又はペプチド内に含まれるか又は含有され、また（モジュール（ａ）＋モジュール（ｂ））タンパク質又はペプチド及び少なくとも１つのモジュール（ｃ）が、
ab1 +
c1 (K1751), ab1 + c2 (K1752), ab1 + c3 (K1753), ab1 + c4 (K1754), ab1 + c5
(K1755), ab1 + c6 (K1756), ab1 + c7 (K1757), ab1 + c8 (K1758), ab1 + c9
(K1759), ab1 + c10 (K1760), ab1 + c11 (K1761), ab1 + c12 (K1762), ab1 + c13
(K1763), ab1 + c14 (K1764), ab1 + c15 (K1765), ab1 + c16 (K1766), ab1 + c17
(K1767), ab1 + c18 (K1768), ab1 + c19 (K1769), ab1 + c20 (K1770), ab1 + c21
(K1771), ab1 + c22 (K1772), ab1 + c23 (K1773), ab1 + c24 (K1774), ab1 + c25
(K1775), ab1 + c26 (K1776), ab1 + c27 (K1777), ab1 + c28 (K1778), ab1 + c29
(K1779), ab1 + c30 (K1780), ab1 + c31 (K1781), ab1 + c32 (K1782), ab1 + c33
(K1783), ab1 + c34 (K1784), ab1 + c35 (K1785), ab1 + c36 (K1786), ab1 + c37
(K1787), ab1 + c38 (K1788), ab1 + c39 (K1789), ab1 + c40 (K1790), ab1 + c41
(K1791), ab1 + c42 (K1792), ab1 + c43 (K1793), ab1 + c44 (K1794), ab1 + c45
(K1795), ab1 + c46 (K1796), ab1 + c47 (K1797), ab1 + c48 (K1798), ab1 + c49
(K1799), ab1 + c50 (K1800), ab1 + c51 (K1801), ab1 + c52 (K1802), ab1 + c53
(K1803), ab1 + c54 (K1804), ab1 + c55 (K1805), ab1 + c56 (K1806), ab1 + c57
(K1807), ab1 + c58 (K1808), ab1 + c59 (K1809), ab1 + c60 (K1810), ab1 + c61
(K1811), ab1 + c62 (K1812), ab1 + c63 (K1813), ab1 + c64 (K1814), ab1 + c65
(K1815), ab1 + c66 (K1816), ab1 + c67 (K1817), ab1 + c68 (K1818), ab1 + c69
(K1819), ab1 + c70 (K1820), ab1 + c71 (K1821), ab1 + c72 (K1822), ab1 + c73
(K1823), ab1 + c74 (K1824), ab1 + c75 (K1825), ab1 + c76 (K1826), ab1 + c77
(K1827), ab1 + c78 (K1828), ab1 + c79 (K1829), ab1 + c80 (K1830), ab1 + c81
(K1831), ab1 + c82 (K1832), ab1 + c83 (K1833), ab1 + c84 (K1834), ab1 + c85
(K1835), ab1 + c86 (K1836), ab1 + c87 (K1837), ab1 + c88 (K1838), ab1 + c89
(K1839), ab1 + c90 (K1840), ab1 + c91 (K1841), ab1 + c92 (K1842), ab1 + c93
(K1843), ab1 + c94 (K1844), ab1 + c95 (K1845), ab1 + c96 (K1846), ab1 + c97
(K1847), ab1 + c98 (K1848), ab1 + c99 (K1849), ab1 + c100 (K1850), ab1 + c101
(K1851), ab1 + c102 (K1852), ab1 + c103 (K1853), ab1 + c104 (K1854), ab1 + c105
(K1855), ab1 + c106 (K1856), ab1 + c107 (K1857), ab1 + c108 (K1858), ab1 + c109
(K1859), ab1 + c110 (K1860), ab1 + c111 (K1861), ab1 + c112 (K1862), ab1 + c113
(K1863), ab1 + c114 (K1864), ab1 + c115 (K1865), ab1 + c116 (K1866), ab1 + c117
(K1867), ab1 + c118 (K1868), ab1 + c119 (K1869), ab1 + c120 (K1870), ab1 + c121
(K1871), ab1 + c122 (K1872), ab1 + c123 (K1873), ab1 + c124 (K1874), ab1 + c125
(K1875), ab1 + c126 (K1876), ab1 + c127 (K1877), ab1 + c128 (K1878), ab1 + c129
(K1879), ab1 + c130 (K1880), ab1 + c131 (K1881), ab1 + c132 (K1882), ab1 + c133
(K1883), ab1 + c134 (K1884), ab1 + c135 (K1885), ab1 + c136 (K1886), ab1 + c137
(K1887), ab1 + c138 (K1888), ab1 + c139 (K1889), ab1 + c140 (K1890), ab1 + c141
(K1891), ab1 + c142 (K1892), ab1 + c143 (K1893), ab1 + c144 (K1894), ab1 + c145
(K1895), ab1 + c146 (K1896), ab1 + c147 (K1897), ab1 + c148 (K1898), ab1 + c149
(K1899), ab1 + c150 (K1900), ab1 + c151 (K1901), ab1 + c152 (K1902), ab1 + c153
(K1903), ab1 + c154 (K1904), ab1 + c155 (K1905), ab1 + c156 (K1906), ab1 + c157 (K1907), ab1 + c158 (K1908), ab1 + c159
(K1909), ab1 + c160 (K1910), ab1 + c161 (K1911), ab1 + c162 (K1912), ab1 + c163
(K1913), ab2 + c1 (K1914), ab2 + c2 (K1915), ab2 + c3 (K1916), ab2 + c4
(K1917), ab2 + c5 (K1918), ab2 + c6 (K1919), ab2 + c7 (K1920), ab2 + c8
(K1921), ab2 + c9 (K1922), ab2 + c10 (K1923), ab2 + c11 (K1924), ab2 + c12
(K1925), ab2 + c13 (K1926), ab2 + c14 (K1927), ab2 + c15 (K1928), ab2 + c16
(K1929), ab2 + c17 (K1930), ab2 + c18 (K1931), ab2 + c19 (K1932), ab2 + c20
(K1933), ab2 + c21 (K1934), ab2 + c22 (K1935), ab2 + c23 (K1936), ab2 + c24
(K1937), ab2 + c25 (K1938), ab2 + c26 (K1939), ab2 + c27 (K1940), ab2 + c28
(K1941), ab2 + c29 (K1942), ab2 + c30 (K1943), ab2 + c31 (K1944), ab2 + c32
(K1945), ab2 + c33 (K1946), ab2 + c34 (K1947), ab2 + c35 (K1948), ab2 + c36
(K1949), ab2 + c37 (K1950), ab2 + c38 (K1951), ab2 + c39 (K1952), ab2 + c40
(K1953), ab2 + c41 (K1954), ab2 + c42 (K1955), ab2 + c43 (K1956), ab2 + c44
(K1957), ab2 + c45 (K1958), ab2 + c46 (K1959), ab2 + c47 (K1960), ab2 + c48
(K1961), ab2 + c49 (K1962), ab2 + c50 (K1963), ab2 + c51 (K1964), ab2 + c52
(K1965), ab2 + c53 (K1966), ab2 + c54 (K1967), ab2 + c55 (K1968), ab2 + c56
(K1969), ab2 + c57 (K1970), ab2 + c58 (K1971), ab2 + c59 (K1972), ab2 + c60
(K1973), ab2 + c61 (K1974), ab2 + c62 (K1975), ab2 + c63 (K1976), ab2 + c64
(K1977), ab2 + c65 (K1978), ab2 + c66 (K1979), ab2 + c67 (K1980), ab2 + c68 (K1981),
ab2 + c69 (K1982), ab2 + c70 (K1983), ab2 + c71 (K1984), ab2 + c72 (K1985), ab2
+ c73 (K1986), ab2 + c74 (K1987), ab2 + c75 (K1988), ab2 + c76 (K1989), ab2 +
c77 (K1990), ab2 + c78 (K1991), ab2 + c79 (K1992), ab2 + c80 (K1993), ab2 + c81
(K1994), ab2 + c82 (K1995), ab2 + c83 (K1996), ab2 + c84 (K1997), ab2 + c85
(K1998), ab2 + c86 (K1999), ab2 + c87 (K2000), ab2 + c88 (K2001), ab2 + c89
(K2002), ab2 + c90 (K2003), ab2 + c91 (K2004), ab2 + c92 (K2005), ab2 + c93
(K2006), ab2 + c94 (K2007), ab2 + c95 (K2008), ab2 + c96 (K2009), ab2 + c97
(K2010), ab2 + c98 (K2011), ab2 + c99 (K2012), ab2 + c100 (K2013), ab2 + c101
(K2014), ab2 + c102 (K2015), ab2 + c103 (K2016), ab2 + c104 (K2017), ab2 + c105
(K2018), ab2 + c106 (K2019), ab2 + c107 (K2020), ab2 + c108 (K2021), ab2 + c109
(K2022), ab2 + c110 (K2023), ab2 + c111 (K2024), ab2 + c112 (K2025), ab2 + c113
(K2026), ab2 + c114 (K2027), ab2 + c115 (K2028), ab2 + c116 (K2029), ab2 + c117
(K2030), ab2 + c118 (K2031), ab2 + c119 (K2032), ab2 + c120 (K2033), ab2 + c121
(K2034), ab2 + c122 (K2035), ab2 + c123 (K2036), ab2 + c124 (K2037), ab2 + c125
(K2038), ab2 + c126 (K2039), ab2 + c127 (K2040), ab2 + c128 (K2041), ab2 + c129
(K2042), ab2 + c130 (K2043), ab2 + c131 (K2044), ab2 + c132 (K2045), ab2 + c133
(K2046), ab2 + c134 (K2047), ab2 + c135 (K2048), ab2 + c136 (K2049), ab2 + c137
(K2050), ab2 + c138 (K2051), ab2 + c139 (K2052), ab2 + c140 (K2053), ab2 + c141
(K2054), ab2 + c142 (K2055), ab2 + c143 (K2056), ab2 + c144 (K2057), ab2 + c145
(K2058), ab2 + c146 (K2059), ab2 + c147 (K2060), ab2 + c148 (K2061), ab2 + c149
(K2062), ab2 + c150 (K2063), ab2 + c151 (K2064), ab2 + c152 (K2065), ab2 + c153
(K2066), ab2 + c154 (K2067), ab2 + c155 (K2068), ab2 + c156 (K2069), ab2 + c157 (K2070), ab2 + c158 (K2071), ab2 + c159
(K2072), ab2 + c160 (K2073), ab2 + c161 (K2074), ab2 + c162 (K2075), ab2 + c163
(K2076), ab3 + c1 (K2077), ab3 + c2 (K2078), ab3 + c3 (K2079), ab3 + c4
(K2080), ab3 + c5 (K2081), ab3 + c6 (K2082), ab3 + c7 (K2083), ab3 + c8
(K2084), ab3 + c9 (K2085), ab3 + c10 (K2086), ab3 + c11 (K2087), ab3 + c12
(K2088), ab3 + c13 (K2089), ab3 + c14 (K2090), ab3 + c15 (K2091), ab3 + c16
(K2092), ab3 + c17 (K2093), ab3 + c18 (K2094), ab3 + c19 (K2095), ab3 + c20
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(K2100), ab3 + c25 (K2101), ab3 + c26 (K2102), ab3 + c27 (K2103), ab3 + c28
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(K20719), ab76 + c111 (K20720), ab76 + c112 (K20721), ab76 + c113 (K20722),
ab76 + c114 (K20723), ab76 + c115 (K20724), ab76 + c116 (K20725), ab76 + c117
(K20726), ab76 + c118 (K20727), ab76 + c119 (K20728), ab76 + c120 (K20729),
ab76 + c121 (K20730), ab76 + c122 (K20731), ab76 + c123 (K20732), ab76 + c124
(K20733), ab76 + c125 (K20734), ab76 + c126 (K20735), ab76 + c127 (K20736),
ab76 + c128 (K20737), ab76 + c129 (K20738), ab76 + c130 (K20739), ab76 + c131
(K20740), ab76 + c132 (K20741), ab76 + c133 (K20742), ab76 + c134 (K20743),
ab76 + c135 (K20744), ab76 + c136 (K20745), ab76 + c137 (K20746), ab76 + c138
(K20747), ab76 + c139 (K20748), ab76 + c140 (K20749), ab76 + c141 (K20750),
ab76 + c142 (K20751), ab76 + c143 (K20752), ab76 + c144 (K20753), ab76 + c145
(K20754), ab76 + c146 (K20755), ab76 + c147 (K20756), ab76 + c148 (K20757),
ab76 + c149 (K20758), ab76 + c150 (K20759), ab76 + c151 (K20760), ab76 + c152
(K20761), ab76 + c153 (K20762), ab76 + c154 (K20763), ab76 + c155 (K20764),
ab76 + c156 (K20765), ab76 + c157 (K20766), ab76 + c158 (K20767), ab76 + c159
(K20768), ab76 + c160 (K20769), ab76 + c161 (K20770), ab76 + c162 (K20771),
ab76 + c163 (K20772), ab76 + c164 (K20773), ab76 + c165 (K20774),
ab76 + c166 (K20775), ab76 + c167 (K20776), ab76 + c168 (K20777), ab76 + c169
(K20778), ab76 + c170 (K20779), ab76 + c171 (K20780), ab76 + c172 (K20781),
ab76 + c173 (K20782), ab76 + c174 (K20783), ab76 + c175 (K20784), ab76 + c176
(K20785), ab76 + c177 (K20786), ab76 + c178 (K20787), ab76 + c179 (K20788),
ab76 + c180 (K20789), ab76 + c181 (K20790), ab76 + c182 (K20791), ab76 + c183
(K20792), ab76 + c184 (K20793), ab76 + c185 (K20794), ab76 + c186 (K20795),
ab76 + c187 (K20796), ab76 + c188 (K20797), ab76 + c189 (K20798), ab76 + c190
(K20799), ab76 + c191 (K20800), ab76 + c192 (K20801), ab76 + c193 (K20802),
ab76 + c194 (K20803), ab76 + c195 (K20804), ab76 + c196 (K20805), ab76 + c197
(K20806), ab76 + c198 (K20807), ab76 + c199 (K20808), ab76 + c200 (K20809),
ab76 + c201 (K20810), ab76 + c202 (K20811), ab76 + c203 (K20812), ab76 + c204
(K20813), ab76 + c205 (K20814), ab76 + c206 (K20815), ab76 + c207 (K20816),
ab76 + c208 (K20817), ab76 + c209 (K20818), ab76 + c210 (K20819), and ab76 +
c211 (K20820)
からなる組合せの群から選択され、（モジュール（ａ）＋モジュール（ｂ））タンパク質又はペプチドと、少なくとも１つのモジュール（ｃ）と、少なくとも１つの化合物（ｄ）とが互いに任意の配置で結合している。本発明のコンジュゲートは任意で、核局在化シグナルを含む。
好ましくは、コンジュゲートは、
（ａ）細胞の標的化を媒介し、細胞取り込みを促進する少なくとも１つのモジュール（ａ）と、
（ｂ）ＥＲへの輸送を促進する少なくとも１つのモジュール（ｂ）と、
（ｃ）ＥＲからサイトゾルへの転位を媒介する少なくとも１つのモジュール（ｃ）と、
（ｄ）少なくとも１つの化合物（ｄ）と、
を含むか、それらから本質的になるか、それらからなるか、又はそれらを含有し、ここで少なくとも１つのモジュール（ａ）と少なくとも１つのモジュール（ｂ）とが、（モジュール（ａ）＋モジュール（ｂ））タンパク質又はペプチド内に含まれるか又は含有され、また（モジュール（ａ）＋モジュール（ｂ））タンパク質又はペプチドと、少なくとも１つのモジュール（ｃ）とが、Ｋ１７５１〜Ｋ４３５８、Ｋ５７６９〜Ｋ１８１４１、又はＫ１９７６６〜Ｋ２０８２０という数字によって示される組合せで組み合わされ、また（モジュール（ａ）＋モジュール（ｂ））タンパク質又はペプチドと少なくとも１つのモジュール（ｃ）との組合せが、以下のスキームに従って少なくとも１つのモジュール（ｄ）と組み合わされ：
各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ２と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ３と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ４と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ５と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ６と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ７と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ８と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ９と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１０と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１１と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１２と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１３と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１４と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１５と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１６と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１７と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１８と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１９と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ２０と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ２１と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ２２と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ２３と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ２４と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ２５と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ２６と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ２７と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ２８と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ２９と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ３０と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ３１と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ３２と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ３３と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ３４と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ３５と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ３６と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ３７と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ３８と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ３９と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ４０と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ４１と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ４２と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ４３と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ４４と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ４５と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ４６と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ４７と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ４８と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ４９と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ５０と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ５１と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ５２と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ５３と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ５４と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ５５と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ５６と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ５７と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ５８と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ５９と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ６０と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ６１と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ６２と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ６３と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ６４と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ６５と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ６６と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ６７と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ６８と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ６９と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ７０と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ７１と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ７２と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ７３と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ７４と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ７５と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ７６と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ７７と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ７８と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ７９と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ８０と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ８１と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ８２と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ８３と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ８４と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ８５と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ８６と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ８７と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ８８と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ８９と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ９０と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ９１と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ９２と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ９３と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ９４と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ９５と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ９６と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ９７と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ９８と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ９９と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１００と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１０１と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１０２と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１０３と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１０４と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１０５と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１０６と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１０７と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１０８と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１０９と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１１０と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１１１と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１１２と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１１３と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１１４と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１１５と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１１６と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１１７と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１１８と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１１９と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１２０と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１２１と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１２２と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１２３と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１２４と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１２５と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１２６と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１２７と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１２８と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１２９と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１３０と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１３１と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１３２と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１３３と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１３４と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１３５と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１３６と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１３７と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１３８と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１３９と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１４０と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１４１と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１４２と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１４３と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１４４と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１４５と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１４６と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１４７と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１４８と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１４９と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも
１つの化合物ｄ１５０と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１５１と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１５２と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１５３と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１５４と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１５５と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１５６と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１５７と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１５８と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１５９と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１６０と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１６１と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１６２と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１６３と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１６４と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１６５と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１６６と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１６７と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１６８と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１６９と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１７０と組み合わされるＫＸ；
ここでは、Ｘは、（モジュール（ａ）＋モジュール（ｂ））タンパク質又はペプチドと少なくとも１つのモジュール（ｃ）との組合せであり、
1751,
1752, 1753, 1754, 1755, 1756, 1757, 1758, 1759, 1760, 1761, 1762, 1763, 1764,
1765, 1766, 1767, 1768, 1769, 1770, 1771, 1772, 1773, 1774, 1775, 1776, 1777,
1778, 1779, 1780, 1781, 1782, 1783, 1784, 1785, 1786, 1787, 1788, 1789, 1790,
1791, 1792, 1793, 1794, 1795, 1796, 1797, 1798, 1799, 1800, 1801, 1802, 1803,
1804, 1805, 1806, 1807, 1808, 1809, 1810, 1811, 1812, 1813, 1814, 1815, 1816,
1817, 1818, 1819, 1820, 1821, 1822, 1823, 1824, 1825, 1826, 1827, 1828, 1829,
1830, 1831, 1832, 1833, 1834, 1835, 1836, 1837, 1838, 1839, 1840, 1841, 1842,
1843, 1844, 1845, 1846, 1847, 1848, 1849, 1850, 1851, 1852, 1853, 1854, 1855,
1856, 1857, 1858, 1859, 1860, 1861, 1862, 1863, 1864, 1865, 1866, 1867, 1868,
1869, 1870, 1871, 1872, 1873, 1874, 1875, 1876, 1877, 1878, 1879, 1880, 1881,
1882, 1883, 1884, 1885, 1886, 1887, 1888, 1889, 1890, 1891, 1892, 1893, 1894,
1895, 1896, 1897, 1898, 1899, 1900, 1901, 1902, 1903, 1904, 1905, 1906, 1907,
1908, 1909, 1910, 1911, 1912, 1913, 1914, 1915, 1916, 1917, 1918, 1919, 1920,
1921, 1922, 1923, 1924, 1925, 1926, 1927, 1928, 1929, 1930, 1931, 1932, 1933,
1934, 1935, 1936, 1937, 1938, 1939, 1940, 1941, 1942, 1943, 1944, 1945, 1946,
1947, 1948, 1949, 1950, 1951, 1952, 1953, 1954, 1955, 1956, 1957, 1958, 1959,
1960, 1961, 1962, 1963, 1964, 1965, 1966, 1967, 1968, 1969, 1970, 1971, 1972,
1973, 1974, 1975, 1976, 1977, 1978, 1979, 1980, 1981, 1982, 1983, 1984, 1985,
1986, 1987, 1988, 1989, 1990, 1991, 1992, 1993, 1994, 1995, 1996, 1997, 1998,
1999, 2000, 2001, 2002, 2003, 2004, 2005, 2006, 2007, 2008, 2009, 2010, 2011,
2012, 2013, 2014, 2015, 2016, 2017, 2018, 2019, 2020, 2021, 2022, 2023, 2024,
2025, 2026, 2027, 2028, 2029, 2030, 2031, 2032, 2033, 2034, 2035, 2036, 2037,
2038, 2039, 2040, 2041, 2042, 2043, 2044, 2045, 2046, 2047, 2048, 2049, 2050,
2051, 2052, 2053, 2054, 2055, 2056, 2057, 2058, 2059, 2060, 2061, 2062, 2063,
2064, 2065, 2066, 2067, 2068, 2069, 2070, 2071, 2072, 2073, 2074, 2075, 2076,
2077, 2078, 2079, 2080, 2081, 2082, 2083, 2084, 2085, 2086, 2087, 2088, 2089,
2090, 2091, 2092, 2093, 2094, 2095, 2096, 2097, 2098, 2099, 2100, 2101, 2102,
2103, 2104, 2105, 2106, 2107, 2108, 2109, 2110, 2111, 2112, 2113, 2114, 2115,
2116, 2117, 2118, 2119, 2120, 2121, 2122, 2123, 2124, 2125, 2126, 2127, 2128,
2129, 2130, 2131, 2132, 2133, 2134, 2135, 2136, 2137, 2138, 2139, 2140, 2141,
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20594, 20595, 20596, 20597, 20598, 20599, 20600, 20601, 20602, 20603, 20604,
20605, 20606, 20607, 20608, 20609, 20610, 20611, 20612, 20613, 20614, 20615,
20616, 20617, 20618, 20619, 20620, 20621, 20622, 20623, 20624, 20625, 20626,
20627, 20628, 20629, 20630, 20631, 20632, 20633, 20634, 20635, 20636, 20637,
20638, 20639, 20640, 20641, 20642, 20643, 20644, 20645, 20646, 20647, 20648,
20649, 20650, 20651, 20652, 20653, 20654, 20655, 20656, 20657, 20658, 20659,
20660, 20661, 20662, 20663, 20664, 20665, 20666, 20667, 20668, 20669, 20670,
20671, 20672, 20673, 20674, 20675, 20676, 20677, 20678, 20679, 20680, 20681,
20682, 20683, 20684, 20685, 20686, 20687, 20688, 20689, 20690, 20691, 20692,
20693, 20694, 20695, 20696, 20697, 20698, 20699, 20700, 20701, 20702, 20703,
20704, 20705, 20706, 20707, 20708, 20709, 20710, 20711, 20712, 20713, 20714,
20715, 20716, 20717, 20718, 20719, 20720, 20721, 20722, 20723, 20724, 20725,
20726, 20727, 20728, 20729, 20730, 20731, 20732, 20733, 20734, 20735, 20736,
20737, 20738, 20739, 20740, 20741, 20742, 20743, 20744, 20745, 20746, 20747,
20748, 20749, 20750, 20751, 20752, 20753, 20754, 20755, 20756, 20757, 20758,
20759, 20760, 20761, 20762, 20763, 20764, 20765, 20766, 20767, 20768, 20769,
20770, 20771, 20772, 20773, 20774, 20775, 20776, 20777, 20778, 20779, 20780,
20781, 20782, 20783, 20784, 20785, 20786, 20787, 20788, 20789, 20790, 20791, 20792,
20793, 20794, 20795, 20796, 20797, 20798, 20799, 20800, 20801, 20802, 20803,
20804, 20805, 20806, 20807, 20808, 20809, 20810, 20811, 20812, 20813, 20814,
20815, 20816, 20817, 20818, 20819, 又は20820,
の意味を有し、（モジュール（ａ）＋モジュール（ｂ））タンパク質又はペプチドと、少なくとも１つのモジュール（ｃ）と、少なくとも１つの化合物（ｄ）とが任意の配置及び化学量論で互いに結合している。
第２の態様の好ましい実施形態では、本発明は、少なくとも１つのコンジュゲートを含むか又はそれからなる、細胞に化合物を送達するための送達システムであって、該コンジュゲートが、
（ａ）細胞の標的化を媒介し、細胞取り込みを促進する少なくとも１つのモジュール（ａ）と、
（ｂ）ＥＲへの輸送を促進する少なくとも１つのモジュール（ｂ）と、
（ｃ）ＥＲからサイトゾルへの転位を媒介する少なくとも１つのモジュール（ｃ）と、
（ｄ）少なくとも１つの化合物（ｄ）と、
を含むか、それらから本質的になるか、それらからなり、少なくとも１つのモジュール（ｂ）と少なくとも１つのモジュール（ｃ）とが、（モジュール（ｂ）＋モジュール（ｃ））タンパク質又はペプチド内に含まれ又は含有され、また少なくとも１つのモジュール（ａ）と、（モジュール（ｂ）＋モジュール（ｃ））タンパク質又はペプチドと、少なくとも１つの化合物（ｄ）とが任意の配置で互いに結合している、送達システムに関する。本発明のコンジュゲートは任意で、核局在化シグナルを含む。
好ましくは、（モジュール（ｂ）＋モジュール（ｃ））タンパク質又はペプチドは、ＣＸ１ａペプチド（配列番号２）（ｂｃ１）、ＣＸ２ａペプチド（配列番号３）（ｂｃ２）、配列番号４のアミノ酸配列を含むペプチド（ｂｃ３）、モジュール（ｂ）タンパク質若しくはペプチドを含む毒性が低下した若しくは非毒性の毒素Ａ−サブユニット（ｂｃ４）、毒性が低下した若しくは非毒性のコレラ毒素Ａ−サブユニット（ｂｃ５）、毒性が低下した若しくは非毒性のＬＴ Ａ−サブユニット（ｂｃ６）、毒性が低下した若しくは非毒性のＬＴ−ＩＩ Ａ−サブユニット（ｂｃ７）、毒性が低下した若しくは非毒性の緑膿菌外毒素Ａ（ｂｃ８）、又は配列番号２９２（ｂｃ９）、配列番号２９３（ｂｃ１０）、配列番号２９４（ｂｃ１１）、配列番号２９５（ｂｃ１２）、配列番号２９６（ｂｃ１３）、配列番号２９７（ｂｃ１４）、配列番号２９８（ｂｃ１５）、配列番号２９９（ｂｃ１６）、配列番号３００（ｂｃ１７）、配列番号３０１（ｂｃ１８）、配列番号３０２（ｂｃ１９）、配列番号３０３（ｂｃ２０）、及び配列番号３０４（ｂｃ２１）からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＡＣｈＥタンパク質若しくはペプチドを含むか、それらから本質的になるか、それらからなるか、又はそれらを含有する。
このため、本発明の好ましいコンジュゲートは、
（ａ）細胞の標的化を媒介し、細胞取り込みを促進する少なくとも１つのモジュール（ａ）と、
（ｂ）ＥＲへの輸送を促進する少なくとも１つのモジュール（ｂ）と、
（ｃ）ＥＲからサイトゾルへの転位を媒介する少なくとも１つのモジュール（ｃ）と、
（ｄ）少なくとも１つの化合物（ｄ）と、
を含むか、それらから本質的になるか、又はそれらからなるか、又はそれらを含有し、ここで少なくとも１つのモジュール（ｂ）と少なくとも１つのモジュール（ｃ）とが、ｂｃ１、ｂｃ２、ｂｃ３、ｂｃ４、ｂｃ５、ｂｃ６、ｂｃ７、ｂｃ８、ｂｃ９、ｂｃ１０、ｂｃ１１、ｂｃ１２、ｂｃ１３、ｂｃ１４、ｂｃ１５、ｂｃ１６、ｂｃ１７、ｂｃ１８、ｂｃ１９、ｂｃ２０、又はｂｃ２１を含むか、それらから本質的になるか、それらからなるか、又はそれらを含有する、（モジュール（ｂ）＋モジュール（ｃ））タンパク質又はペプチド内に含まれるか又は含有され、また少なくとも１つのモジュール（ａ）と、（モジュール（ｂ）＋モジュール（ｃ））タンパク質又はペプチドと、少なくとも１つの化合物（ｄ）とが、任意の配置及び任意の化学量論で配置されている。本発明のコンジュゲートは任意で核局在化シグナルを含む。
本発明の別の好ましいコンジュゲートは、
（ａ）細胞の標的化を媒介し、細胞取り込みを促進する少なくとも１つのモジュール（ａ）と、
（ｂ）ＥＲへの輸送を促進する少なくとも１つのモジュール（ｂ）と、
（ｃ）ＥＲからサイトゾルへの転位を媒介する少なくとも１つのモジュール（ｃ）と、
（ｄ）少なくとも１つの化合物（ｄ）と、
を含むか、それらから本質的になるか、それらからなるか、又はそれらを含有し、ここで少なくとも１つのモジュール（ｂ）と、少なくとも１つのモジュール（ｃ）とが、（モジュール（ｂ）＋モジュール（ｃ））タンパク質又はペプチド内に含まれるか又は含有され、また（モジュール（ｂ）＋モジュール（ｃ））タンパク質又はペプチド及び１つのモジュール（ａ）が、
bc1 + a1
(K4359), bc1 + a2 (K4360), bc1 + a3 (K4361), bc1 + a4 (K4362), bc1 + a5
(K4363), bc1 + a6 (K4364), bc1 + a7 (K4365), bc1 + a8 (K4366), bc1 + a9
(K4367), bc1 + a10 (K4368), bc1 + a11 (K4369), bc1 + a12 (K4370), bc1 + a13
(K4371), bc1 + a14 (K4372), bc1 + a15 (K4373), bc1 + a16 (K4374), bc1 + a17
(K4375), bc1 + a18 (K4376), bc1 + a19 (K4377), bc1 + a20 (K4378), bc1 + a21
(K4379), bc1 + a22 (K4380), bc1 + a23 (K4381), bc1 + a24 (K4382), bc1 + a25
(K4383), bc1 + a26 (K4384), bc1 + a27 (K4385), bc1 + a28 (K4386), bc1 + a29
(K4387), bc1 + a30 (K4388), bc1 + a31 (K4389), bc1 + a32 (K4390), bc1 + a33
(K4391), bc1 + a34 (K4392), bc1 + a35 (K4393), bc1 + a36 (K4394), bc1 + a37
(K4395), bc1 + a38 (K4396), bc1 + a39 (K4397), bc1 + a40 (K4398), bc1 + a41
(K4399), bc1 + a42 (K4400), bc1 + a43 (K4401), bc1 + a44 (K4402), bc1 + a45
(K4403), bc1 + a46 (K4404), bc1 + a47 (K4405), bc1 + a48 (K4406), bc1 + a49
(K4407), bc1 + a50 (K4408), bc1 + a51 (K4409), bc1 + a52 (K4410), bc1 + a53
(K4411), bc1 + a54 (K4412), bc1 + a55 (K4413), bc1 + a56 (K4414), bc1 + a57
(K4415), bc1 + a58 (K4416), bc1 + a59 (K4417), bc1 + a60 (K4418), bc1 + a61
(K4419), bc1 + a62 (K4420), bc1 + a63 (K4421), bc1 + a64 (K4422), bc1 + a65
(K4423), bc1 + a66 (K4424), bc1 + a67 (K4425), bc1 + a68 (K4426), bc1 + a69
(K4427), bc1 + a70 (K4428), bc2 + a1 (K4429), bc2 + a2 (K4430), bc2 + a3
(K4431), bc2 + a4 (K4432), bc2 + a5 (K4433), bc2 + a6 (K4434), bc2 + a7
(K4435), bc2 + a8 (K4436), bc2 + a9 (K4437), bc2 + a10 (K4438), bc2 + a11
(K4439), bc2 + a12 (K4440), bc2 + a13 (K4441), bc2 + a14 (K4442), bc2 + a15
(K4443), bc2 + a16 (K4444), bc2 + a17 (K4445), bc2 + a18 (K4446), bc2 + a19
(K4447), bc2 + a20 (K4448), bc2 + a21 (K4449), bc2 + a22 (K4450), bc2 + a23
(K4451), bc2 + a24 (K4452), bc2 + a25 (K4453), bc2 + a26 (K4454), bc2 + a27
(K4455), bc2 + a28 (K4456), bc2 + a29 (K4457), bc2 + a30 (K4458), bc2 + a31
(K4459), bc2 + a32 (K4460), bc2 + a33 (K4461), bc2 + a34 (K4462), bc2 + a35
(K4463), bc2 + a36 (K4464), bc2 + a37 (K4465), bc2 + a38 (K4466), bc2 + a39
(K4467), bc2 + a40 (K4468), bc2 + a41 (K4469), bc2 + a42 (K4470), bc2 + a43
(K4471), bc2 + a44 (K4472), bc2 + a45 (K4473), bc2 + a46 (K4474), bc2 + a47
(K4475), bc2 + a48 (K4476), bc2 + a49 (K4477), bc2 + a50 (K4478), bc2 + a51
(K4479), bc2 + a52 (K4480), bc2 + a53 (K4481), bc2 + a54 (K4482), bc2 + a55
(K4483), bc2 + a56 (K4484), bc2 + a57 (K4485), bc2 + a58 (K4486), bc2 + a59
(K4487), bc2 + a60 (K4488), bc2 + a61 (K4489), bc2 + a62 (K4490), bc2 + a63
(K4491), bc2 + a64 (K4492), bc2 + a65 (K4493), bc2 + a66 (K4494), bc2 + a67
(K4495), bc2 + a68 (K4496), bc2 + a69 (K4497), bc2 + a70 (K4498), bc3 + a1
(K4499), bc3 + a2 (K4500), bc3 + a3 (K4501), bc3 + a4 (K4502), bc3 + a5
(K4503), bc3 + a6 (K4504), bc3 + a7 (K4505), bc3 + a8 (K4506), bc3 + a9
(K4507), bc3 + a10 (K4508), bc3 + a11 (K4509), bc3 + a12 (K4510), bc3 + a13
(K4511), bc3 + a14 (K4512), bc3 + a15 (K4513), bc3 + a16 (K4514), bc3 + a17
(K4515), bc3 + a18 (K4516), bc3 + a19 (K4517), bc3 + a20 (K4518), bc3 + a21
(K4519), bc3 + a22 (K4520), bc3 + a23 (K4521), bc3 + a24 (K4522), bc3 + a25 (K4523),
bc3 + a26 (K4524), bc3 + a27 (K4525), bc3 + a28 (K4526), bc3 + a29 (K4527), bc3
+ a30 (K4528), bc3 + a31 (K4529), bc3 + a32 (K4530), bc3 + a33 (K4531), bc3 +
a34 (K4532), bc3 + a35 (K4533), bc3 + a36 (K4534), bc3 + a37 (K4535), bc3 + a38
(K4536), bc3 + a39 (K4537), bc3 + a40 (K4538), bc3 + a41 (K4539), bc3 + a42
(K4540), bc3 + a43 (K4541), bc3 + a44 (K4542), bc3 + a45 (K4543), bc3 + a46
(K4544), bc3 + a47 (K4545), bc3 + a48 (K4546), bc3 + a49 (K4547), bc3 + a50
(K4548), bc3 + a51 (K4549), bc3 + a52 (K4550), bc3 + a53 (K4551), bc3 + a54
(K4552), bc3 + a55 (K4553), bc3 + a56 (K4554), bc3 + a57 (K4555), bc3 + a58
(K4556), bc3 + a59 (K4557), bc3 + a60 (K4558), bc3 + a61 (K4559), bc3 + a62
(K4560), bc3 + a63 (K4561), bc3 + a64 (K4562), bc3 + a65 (K4563), bc3 + a66
(K4564), bc3 + a67 (K4565), bc3 + a68 (K4566), bc3 + a69 (K4567), bc3 + a70
(K4568), bc4 + a1 (K4569), bc4 + a2 (K4570), bc4 + a3 (K4571), bc4 + a4
(K4572), bc4 + a5 (K4573), bc4 + a6 (K4574), bc4 + a7 (K4575), bc4 + a8
(K4576), bc4 + a9 (K4577), bc4 + a10 (K4578), bc4 + a11 (K4579), bc4 + a12
(K4580), bc4 + a13 (K4581), bc4 + a14 (K4582), bc4 + a15 (K4583), bc4 + a16
(K4584), bc4 + a17 (K4585), bc4 + a18 (K4586), bc4 + a19 (K4587), bc4 + a20
(K4588), bc4 + a21 (K4589), bc4 + a22 (K4590), bc4 + a23 (K4591), bc4 + a24
(K4592), bc4 + a25 (K4593), bc4 + a26 (K4594), bc4 + a27 (K4595), bc4 + a28
(K4596), bc4 + a29 (K4597), bc4 + a30 (K4598), bc4 + a31 (K4599), bc4 + a32
(K4600), bc4 + a33 (K4601), bc4 + a34 (K4602), bc4 + a35 (K4603), bc4 + a36
(K4604), bc4 + a37 (K4605), bc4 + a38 (K4606), bc4 + a39 (K4607), bc4 + a40
(K4608), bc4 + a41 (K4609), bc4 + a42 (K4610), bc4 + a43 (K4611), bc4 + a44
(K4612), bc4 + a45 (K4613), bc4 + a46 (K4614), bc4 + a47 (K4615), bc4 + a48
(K4616), bc4 + a49 (K4617), bc4 + a50 (K4618), bc4 + a51 (K4619), bc4 + a52
(K4620), bc4 + a53 (K4621), bc4 + a54 (K4622), bc4 + a55 (K4623), bc4 + a56
(K4624), bc4 + a57 (K4625), bc4 + a58 (K4626), bc4 + a59 (K4627), bc4 + a60
(K4628), bc4 + a61 (K4629), bc4 + a62 (K4630), bc4 + a63 (K4631), bc4 + a64
(K4632), bc4 + a65 (K4633), bc4 + a66 (K4634), bc4 + a67 (K4635), bc4 + a68
(K4636), bc4 + a69 (K4637), bc4 + a70 (K4638), bc5 + a1 (K4639), bc5 + a2
(K4640), bc5 + a3 (K4641), bc5 + a4 (K4642), bc5 + a5 (K4643), bc5 + a6
(K4644), bc5 + a7 (K4645), bc5 + a8 (K4646), bc5 + a9 (K4647), bc5 + a10
(K4648), bc5 + a11 (K4649), bc5 + a12 (K4650), bc5 + a13 (K4651), bc5 + a14
(K4652), bc5 + a15 (K4653), bc5 + a16 (K4654), bc5 + a17 (K4655), bc5 + a18
(K4656), bc5 + a19 (K4657), bc5 + a20 (K4658), bc5 + a21 (K4659), bc5 + a22
(K4660), bc5 + a23 (K4661), bc5 + a24 (K4662), bc5 + a25 (K4663), bc5 + a26
(K4664), bc5 + a27 (K4665), bc5 + a28 (K4666), bc5 + a29 (K4667), bc5 + a30
(K4668), bc5 + a31 (K4669), bc5 + a32 (K4670), bc5 + a33 (K4671), bc5 + a34
(K4672), bc5 + a35 (K4673), bc5 + a36 (K4674), bc5 + a37 (K4675), bc5 + a38
(K4676), bc5 + a39 (K4677), bc5 + a40 (K4678), bc5 + a41 (K4679), bc5 + a42
(K4680), bc5 + a43 (K4681), bc5 + a44 (K4682), bc5 + a45 (K4683), bc5 + a46
(K4684), bc5 + a47 (K4685), bc5 + a48 (K4686), bc5 + a49 (K4687), bc5 + a50
(K4688), bc5 + a51 (K4689), bc5 + a52 (K4690), bc5 + a53 (K4691), bc5 + a54
(K4692), bc5 + a55 (K4693), bc5 + a56 (K4694), bc5 + a57 (K4695), bc5 + a58
(K4696), bc5 + a59 (K4697), bc5 + a60 (K4698), bc5 + a61 (K4699), bc5 + a62
(K4700), bc5 + a63 (K4701), bc5 + a64 (K4702), bc5 + a65 (K4703), bc5 + a66
(K4704), bc5 + a67 (K4705), bc5 + a68 (K4706), bc5 + a69 (K4707), bc5 + a70
(K4708), bc6 + a1 (K4709), bc6 + a2 (K4710), bc6 + a3 (K4711), bc6 + a4
(K4712), bc6 + a5 (K4713), bc6 + a6 (K4714), bc6 + a7 (K4715), bc6 + a8
(K4716), bc6 + a9 (K4717), bc6 + a10 (K4718), bc6 + a11 (K4719), bc6 + a12
(K4720), bc6 + a13 (K4721), bc6 + a14 (K4722), bc6 + a15 (K4723), bc6 + a16
(K4724), bc6 + a17 (K4725), bc6 + a18 (K4726), bc6 + a19 (K4727), bc6 + a20
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(K19565), bc20 + a9 (K19566), bc20 + a10 (K19567), bc20 + a11 (K19568), bc20 +
a12 (K19569), bc20 + a13 (K19570), bc20 + a14 (K19571), bc20 + a15 (K19572),
bc20 + a16 (K19573), bc20 + a17 (K19574), bc20 + a18 (K19575), bc20 + a19
(K19576), bc20 + a20 (K19577), bc20 + a21 (K19578), bc20 + a22 (K19579), bc20 +
a23 (K19580), bc20 + a24 (K19581), bc20 + a25 (K19582), bc20 + a26 (K19583),
bc20 + a27 (K19584), bc20 + a28 (K19585), bc20 + a29 (K19586), bc20 + a30
(K19587), bc20 + a31 (K19588), bc20 + a32 (K19589), bc20 + a33 (K19590), bc20 +
a34 (K19591), bc20 + a35 (K19592), bc20 + a36 (K19593), bc20 + a37 (K19594),
bc20 + a38 (K19595), bc20 + a39 (K19596), bc20 + a40 (K19597), bc20 + a41
(K19598), bc20 + a42 (K19599), bc20 + a43 (K19600), bc20 + a44 (K19601), bc20 +
a45 (K19602), bc20 + a46 (K19603), bc20 + a47 (K19604), bc20 + a48 (K19605),
bc20 + a49 (K19606), bc20 + a50 (K19607), bc20 + a51 (K19608), bc20 + a52
(K19609), bc20 + a53 (K19610), bc20 + a54 (K19611), bc20 + a55 (K19612), bc20 +
a56 (K19613), bc20 + a57 (K19614), bc20 + a58 (K19615), bc20 + a59 (K19616),
bc20 + a60 (K19617), bc20 + a61 (K19618), bc20 + a62 (K19619), bc20 + a63
(K19620), bc20 + a64 (K19621), bc20 + a65 (K19622), bc20 + a66 (K19623), bc20 +
a67 (K19624), bc20 + a68 (K19625), bc20 + a69 (K19626), bc20 + a70 (K19627),
bc20 + a71 (K19628), bc20 + a72 (K19629), bc20 + a73 (K19630), bc20 + a74
(K19631), bc20 + a75 (K19632), bc20 + a76 (K19633), bc20 + a77 (K19634), bc20 +
a78 (K19635), bc20 + a79 (K19636), bc20 + a80 (K19637), bc20 + a81 (K19638),
bc20 + a82 (K19639), bc20 + a83 (K19640), bc20 + a84 (K19641), bc20 + a85
(K19642), bc20 + a86 (K19643), bc20 + a87 (K19644), bc20 + a88 (K19645), bc20 +
a89 (K19646), bc20 + a90 (K19647), bc20 + a91 (K19648), bc20 + a92 (K19649),
bc20 + a93 (K19650), bc20 + a94 (K19651), bc20 + a95 (K19652), bc20 + a96
(K19653), bc20 + a97 (K19654), bc20 + a98 (K19655), bc20 + a99 (K19656), bc20 +
a100 (K19657), bc20 + a101 (K19658), bc20 + a102 (K19659), bc20 + a103
(K19660), bc20 + a104 (K19661), bc21 + a1 (K19662), bc21 + a2 (K19663), bc21 +
a3 (K19664), bc21 + a4 (K19665), bc21 + a5 (K19666), bc21 + a6 (K19667), bc21 +
a7 (K19668), bc21 + a8 (K19669), bc21 + a9 (K19670), bc21 + a10 (K19671), bc21
+ a11 (K19672), bc21 + a12 (K19673), bc21 + a13 (K19674), bc21 + a14 (K19675),
bc21 + a15 (K19676), bc21 + a16 (K19677), bc21 + a17 (K19678), bc21 + a18
(K19679), bc21 + a19 (K19680), bc21 + a20 (K19681), bc21 + a21 (K19682), bc21 +
a22 (K19683), bc21 + a23 (K19684), bc21 + a24 (K19685), bc21 + a25 (K19686),
bc21 + a26 (K19687), bc21 + a27 (K19688), bc21 + a28 (K19689), bc21 + a29
(K19690), bc21 + a30 (K19691), bc21 + a31 (K19692), bc21 + a32 (K19693), bc21 +
a33 (K19694), bc21 + a34 (K19695), bc21 + a35 (K19696), bc21 + a36 (K19697),
bc21 + a37 (K19698), bc21 + a38 (K19699), bc21 + a39 (K19700), bc21 + a40
(K19701), bc21 + a41 (K19702), bc21 + a42 (K19703), bc21 + a43 (K19704), bc21 +
a44 (K19705), bc21 + a45 (K19706), bc21 + a46 (K19707), bc21 + a47 (K19708),
bc21 + a48 (K19709), bc21 + a49 (K19710), bc21 + a50 (K19711), bc21 + a51
(K19712), bc21 + a52 (K19713), bc21 + a53 (K19714), bc21 + a54 (K19715), bc21 +
a55 (K19716), bc21 + a56 (K19717), bc21 + a57 (K19718), bc21 + a58 (K19719),
bc21 + a59 (K19720), bc21 + a60 (K19721), bc21 + a61 (K19722), bc21 + a62
(K19723), bc21 + a63 (K19724), bc21 + a64 (K19725), bc21 + a65 (K19726), bc21 +
a66 (K19727), bc21 + a67 (K19728), bc21 + a68 (K19729), bc21 + a69 (K19730),
bc21 + a70 (K19731), bc21 + a71 (K19732), bc21 + a72 (K19733), bc21 + a73
(K19734), bc21 + a74 (K19735), bc21 + a75 (K19736), bc21 + a76 (K19737), bc21 +
a77 (K19738), bc21 + a78 (K19739), bc21 + a79 (K19740), bc21 + a80 (K19741),
bc21 + a81 (K19742), bc21 + a82 (K19743), bc21 + a83 (K19744), bc21 + a84
(K19745), bc21 + a85 (K19746), bc21 + a86 (K19747), bc21 + a87 (K19748), bc21 +
a88 (K19749), bc21 + a89 (K19750), bc21 + a90 (K19751), bc21 + a91 (K19752),
bc21 + a92 (K19753), bc21 + a93 (K19754), bc21 + a94 (K19755), bc21 + a95
(K19756), bc21 + a96 (K19757), bc21 + a97 (K19758), bc21 + a98 (K19759), bc21 +
a99 (K19760), bc21 + a100 (K19761), bc21 + a101 (K19762), bc21 + a102 (K19763),
bc21 + a103 (K19764), とbc21
+ a104 (K19765)からなる組合せの群から選択され、少なくとも１つのモジュール（ａ）と、（モジュール（ｂ）＋モジュール（ｃ））タンパク質又はペプチドと、少なくとも１つの化合物（ｄ）とが互いに任意の配置及び任意の化学量論で結合している。本発明のコンジュゲートは任意で、核局在化シグナルを含む。
第２の態様の好ましい実施形態では、本発明の送達システムに含まれるコンジュゲートは、
（ａ）細胞の標的化を媒介し、細胞取り込みを促進する少なくとも１つのモジュール（ａ）と、
（ｂ）ＥＲへの輸送を促進する少なくとも１つのモジュール（ｂ）と、
（ｃ）ＥＲからサイトゾルへの転位を媒介する少なくとも１つのモジュール（ｃ）と、
（ｄ）少なくとも１つの化合物（ｄ）と、
を含むか、それらから本質的になるか、それらからなるか、又はそれらを含有し、ここで少なくとも１つのモジュール（ｂ）と少なくとも１つのモジュール（ｃ）とが、（モジュール（ｂ）＋モジュール（ｃ））タンパク質又はペプチド内に含まれるか又は含有され、また（モジュール（ｂ）＋モジュール（ｃ））タンパク質又はペプチドと、少なくとも１つのモジュール（ａ）とが、Ｋ４３５９〜Ｋ４９１８又はＫ１８１４２〜Ｋ１９７６５という数字によって示される組合せで組み合わされ、また（モジュール（ｂ）＋モジュール（ｃ））タンパク質又はペプチドと少なくとも１つのモジュール（ａ）との組合せが、以下のスキームに従って少なくとも１つのモジュール（ｄ）と組み合わされ：
各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ２と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ３と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ４と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ５と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ６と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ７と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ８と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ９と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１０と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１１と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１２と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１３と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１４と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１５と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１６と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１７と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１８と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１９と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ２０と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ２１と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ２２と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ２３と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ２４と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ２５と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ２６と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ２７と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ２８と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ２９と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ３０と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ３１と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ３２と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ３３と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ３４と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ３５と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ３６と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ３７と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ３８と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ３９と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ４０と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ４１と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ４２と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ４３と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ４４と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ４５と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ４６と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ４７と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ４８と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ４９と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ５０と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ５１と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ５２と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ５３と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ５４と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ５５と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ５６と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ５７と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ５８と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ５９と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ６０と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ６１と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ６２と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ６３と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ６４と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ６５と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ６６と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ６７と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ６８と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ６９と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ７０と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ７１と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ７２と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ７３と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ７４と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ７５と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ７６と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ７７と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ７８と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ７９と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ８０と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ８１と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ８２と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ８３と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ８４と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ８５と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ８６と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ８７と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ８８と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ８９と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ９０と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ９１と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ９２と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ９３と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ９４と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ９５と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ９６と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ９７と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ９８と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ９９と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１００と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１０１と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１０２と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１０３と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１０４と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１０５と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１０６と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１０７と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１０８と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１０９と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１１０と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１１１と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１１２と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１１３と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１１４と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１１５と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１１６と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１１７と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１１８と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１１９と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１２０と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１２１と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１２２と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１２３と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１２４と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１２５と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１２６と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１２７と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１２８と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１２９と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１３０と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１３１と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１３２と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１３３と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１３４と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１３５と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１３６と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１３７と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１３８と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１３９と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１４０と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１４１と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１４２と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１４３と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１４４と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１４５と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１４６と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１４７と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１４８と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１４９と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも
１つの化合物ｄ１５０と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１５１と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１５２と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１５３と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１５４と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１５５と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１５６と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１５７と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１５８と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１５９と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１６０と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１６１と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１６２と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１６３と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１６４と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１６５と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１６６と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１６７と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１６８と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１６９と組み合わされるＫＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１７０と組み合わされるＫＸ；
ここでは、Ｘは、（モジュール（ｂ）＋モジュール（ｃ））タンパク質又はペプチドと少なくとも１つのモジュール（ａ）との組合せであり、
4359,
4360, 4361, 4362, 4363, 4364, 4365, 4366, 4367, 4368, 4369, 4370, 4371, 4372,
4373, 4374, 4375, 4376, 4377, 4378, 4379, 4380, 4381, 4382, 4383, 4384, 4385,
4386, 4387, 4388, 4389, 4390, 4391, 4392, 4393, 4394, 4395, 4396, 4397, 4398,
4399, 4400, 4401, 4402, 4403, 4404, 4405, 4406, 4407, 4408, 4409, 4410, 4411,
4412, 4413, 4414, 4415, 4416, 4417, 4418, 4419, 4420, 4421, 4422, 4423, 4424,
4425, 4426, 4427, 4428, 4429, 4430, 4431, 4432, 4433, 4434, 4435, 4436, 4437,
4438, 4439, 4440, 4441, 4442, 4443, 4444, 4445, 4446, 4447, 4448, 4449, 4450,
4451, 4452, 4453, 4454, 4455, 4456, 4457, 4458, 4459, 4460, 4461, 4462, 4463,
4464, 4465, 4466, 4467, 4468, 4469, 4470, 4471, 4472, 4473, 4474, 4475, 4476,
4477, 4478, 4479, 4480, 4481, 4482, 4483, 4484, 4485, 4486, 4487, 4488, 4489,
4490, 4491, 4492, 4493, 4494, 4495, 4496, 4497, 4498, 4499, 4500, 4501, 4502,
4503, 4504, 4505, 4506, 4507, 4508, 4509, 4510, 4511, 4512, 4513, 4514, 4515,
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18935, 18936, 18937, 18938, 18939, 18940, 18941, 18942, 18943, 18944, 18945,
18946, 18947, 18948, 18949, 18950, 18951, 18952, 18953, 18954, 18955, 18956,
18957, 18958, 18959, 18960, 18961, 18962, 18963, 18964, 18965, 18966, 18967,
18968, 18969, 18970, 18971, 18972, 18973, 18974, 18975, 18976, 18977, 18978,
18979, 18980, 18981, 18982, 18983, 18984, 18985, 18986, 18987, 18988, 18989,
18990, 18991, 18992, 18993, 18994, 18995, 18996, 18997, 18998, 18999, 19000,
19001, 19002, 19003, 19004, 19005, 19006, 19007, 19008, 19009, 19010, 19011,
19012, 19013, 19014, 19015, 19016, 19017, 19018, 19019, 19020, 19021, 19022,
19023, 19024, 19025, 19026, 19027, 19028, 19029, 19030, 19031, 19032, 19033,
19034, 19035, 19036, 19037, 19038, 19039, 19040, 19041, 19042, 19043, 19044,
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19067, 19068, 19069, 19070, 19071, 19072, 19073, 19074, 19075, 19076, 19077,
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19288, 19289, 19290, 19291, 19292, 19293, 19294, 19295, 19296, 19297, 19298,
19299, 19300, 19301, 19302, 19303, 19304, 19305, 19306, 19307, 19308, 19309,
19310, 19311, 19312, 19313, 19314, 19315, 19316, 19317, 19318, 19319, 19320,
19321, 19322, 19323, 19324, 19325, 19326, 19327, 19328, 19329, 19330, 19331,
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19420, 19421, 19422, 19423, 19424, 19425, 19426, 19427, 19428, 19429, 19430,
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19475, 19476, 19477, 19478, 19479, 19480, 19481, 19482, 19483, 19484, 19485,
19486, 19487, 19488, 19489, 19490, 19491, 19492, 19493, 19494, 19495, 19496,
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19519, 19520, 19521, 19522, 19523, 19524, 19525, 19526, 19527, 19528, 19529,
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19552, 19553, 19554, 19555, 19556, 19557, 19558, 19559, 19560, 19561, 19562,
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19574, 19575, 19576, 19577, 19578, 19579, 19580, 19581, 19582, 19583, 19584,
19585, 19586, 19587, 19588, 19589, 19590, 19591, 19592, 19593, 19594, 19595,
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19607, 19608, 19609, 19610, 19611, 19612, 19613, 19614, 19615, 19616, 19617,
19618, 19619, 19620, 19621, 19622, 19623, 19624, 19625, 19626, 19627, 19628,
19629, 19630, 19631, 19632, 19633, 19634, 19635, 19636, 19637, 19638, 19639,
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19651, 19652, 19653, 19654, 19655, 19656, 19657, 19658, 19659, 19660, 19661,
19662, 19663, 19664, 19665, 19666, 19667, 19668, 19669, 19670, 19671, 19672,
19673, 19674, 19675, 19676, 19677, 19678, 19679, 19680, 19681, 19682, 19683,
19684, 19685, 19686, 19687, 19688, 19689, 19690, 19691, 19692, 19693, 19694,
19695, 19696, 19697, 19698, 19699, 19700, 19701, 19702, 19703, 19704, 19705,
19706, 19707, 19708, 19709, 19710, 19711, 19712, 19713, 19714, 19715, 19716,
19717, 19718, 19719, 19720, 19721, 19722, 19723, 19724, 19725, 19726, 19727,
19728, 19729, 19730, 19731, 19732, 19733, 19734, 19735, 19736, 19737, 19738,
19739, 19740, 19741, 19742, 19743, 19744, 19745, 19746, 19747, 19748, 19749,
19750, 19751, 19752, 19753, 19754, 19755, 19756, 19757, 19758, 19759, 19760,
19761, 19762, 19763, 19764, 又は19765の意味を有し、（モジュール（ｂ）＋モジュール（ｃ））タンパク質又はペプチドと、少なくとも１つのモジュール（ａ）と、少なくとも１つの化合物（ｄ）とが任意の配置及び化学量論で互いに結合している。
第２の態様の好ましい実施形態では、本発明は、少なくとも１つのコンジュゲートを含むか又はそれからなる、細胞に化合物を送達するための送達システムであって、該コンジュゲートが、
（ａ）細胞の標的化を媒介し、細胞取り込みを促進する少なくとも１つのモジュール（ａ）と、
（ｂ）ＥＲへの輸送を促進する少なくとも１つのモジュール（ｂ）と、
（ｃ）ＥＲからサイトゾルへの転位を媒介する少なくとも１つのモジュール（ｃ）と、
（ｄ）少なくとも１つの化合物（ｄ）と、
を含むか、それらから本質的になるか、又はそれらからなり、少なくとも１つのモジュール（ａ）と少なくとも１つのモジュール（ｃ）とが、（モジュール（ａ）＋モジュール（ｃ））タンパク質又はペプチド内に含まれ又は含有され、また（モジュール（ａ）＋モジュール（ｃ））タンパク質又はペプチドと、少なくとも１つのモジュール（ｂ）と、少なくとも１つの化合物（ｄ）とが任意の配置で互いに結合している、送達システムに関する。本発明のコンジュゲートは任意で、核局在化シグナルを含む。
第２の態様の好ましい実施形態では、本発明は、少なくとも１つのコンジュゲートを含むか又はそれからなる、細胞に化合物を送達するための送達システムであって、該コンジュゲートが、
（ａ）細胞の標的化を媒介し、細胞取り込みを促進する少なくとも１つのモジュール（ａ）と、
（ｂ）ＥＲへの輸送を促進する少なくとも１つのモジュール（ｂ）と、
（ｃ）ＥＲからサイトゾルへの転位を媒介する少なくとも１つのモジュール（ｃ）と、
（ｄ）少なくとも１つの化合物（ｄ）と、
を含むか、それらから本質的になるか、それらからなるか又はそれらを含有し、少なくとも１つのモジュール（ａ）と、少なくとも１つのモジュール（ｂ）と、少なくとも１つのモジュール（ｃ）とが、（モジュール（ａ）＋モジュール（ｂ）＋モジュール（ｃ））タンパク質又はペプチド内に含まれ又は含有され、また（モジュール（ａ）＋モジュール（ｂ）＋モジュール（ｃ））タンパク質又はペプチドと少なくとも１つの化合物（ｄ）とが任意の配置又は科学量論で互いに結合している、送達システムに関する。本発明のコンジュゲートは任意で、核局在化シグナルを含む。
好ましくは、コンジュゲート内において、（モジュール（ａ）＋モジュール（ｂ）＋モジュール（ｃ））タンパク質又はペプチドは、毒性が低下した若しくは非毒性の突然変異ホロトキシン（ａｂｃ１）、毒性が低下した若しくは非毒性のサブユニットを含む毒素タンパク質（ａｂｃ２）、毒性が低下した若しくは非毒性のＡ−サブユニットを含む毒素タンパク質（ａｂｃ３）、毒性が低下した若しくは非毒性のリシンホロトキシン（ａｂｃ４）、毒性が低下した若しくは非毒性のサブユニットを含むリシン毒素タンパク質（ａｂｃ５）、毒性が低下した若しくは非毒性のＡ−サブユニットを含むリシン毒素タンパク質（ａｂｃ６）、Ｒ１８０Ｈ突然変異を含むＡ−サブユニットを含むリシン毒素タンパク質（配列番号１）（ａｂｃ７）、毒性が低下した若しくは非毒性のＡ−サブユニットを含むリシンホロトキシン（ａｂｃ８）、毒性が低下した若しくは非毒性のコレラホロトキシン（ａｂｃ９）、毒性が低下した若しくは非毒性のサブユニットを含むコレラ毒素タンパク質（ａｂｃ１０）、毒性が低下した若しくは非毒性のＡ−サブユニットを含むコレラ毒素タンパク質（ａｂｃ１１）、毒性が低下した若しくは非毒性の志賀ホロトキシン（ａｂｃ１２）、毒性が低下した若しくは非毒性のサブユニットを含む志賀毒素タンパク質（ａｂｃ１３）、毒性が低下した若しくは非毒性のＡ−サブユニットを含む志賀毒素タンパク質（ａｂｃ１４）、毒性が低下した若しくは非毒性のＳｔｘ１ａ志賀ホロトキシン（ａｂｃ１５）、毒性が低下した若しくは非毒性のサブユニットを含むＳｔｘ１ａ志賀毒素タンパク質（ａｂｃ１６）、毒性が低下した若しくは非毒性のＡ−サブユニットを含むＳｔｘ１ａ志賀毒素タンパク質（ａｂｃ１７）、毒性が低下した若しくは非毒性のＬＴ ホロトキシン（ａｂｃ１８）、毒性が低下した若しくは非毒性のサブユニットを含むＬＴ 毒素タンパク質（ａｂｃ１９）、毒性が低下した若しくは非毒性のＡ−サブユニットを含むＬＴ 毒素タンパク質（ａｂｃ２０）、毒性が低下した若しくは非毒性の百日咳ホロトキシン（ａｂｃ２１）、毒性が低下した若しくは非毒性のサブユニットを含む百日咳毒素タンパク質（ａｂｃ２２）、毒性が低下した若しくは非毒性のＡ−サブユニットを含む百日咳毒素タンパク質（ａｂｃ２３）、毒性が低下した若しくは非毒性の緑膿菌外毒素Ａホロトキシン（ａｂｃ２４）、毒性が低下した若しくは非毒性の緑膿菌外毒素Ａタンパク質（ａｂｃ２５）、毒性が低下した若しくは非毒性であり、第１のＡＢ毒素の突然変異Ａ−サブユニットと第２の異なるＡＢ毒素のＢ−サブユニットとを含むハイブリッド毒素（ａｂｃ２６）、毒性が低下した若しくは非毒性であり、第１のＡＢ５毒素の突然変異Ａ１−サブユニットと第２の異なるＡＢ５毒素のＢ−サブユニットとを含むハイブリッド毒素（ａｂｃ２７）、毒性が低下した若しくは非毒性のハイブリッドリシン−アブリン毒素（ａｂｃ２８）、毒性が低下した若しくは非毒性のハイブリッドリシン−モデシン毒素（ａｂｃ２９）、毒性が低下した若しくは非毒性のハイブリッドリシン−ビスキュミン毒素（ａｂｃ３０）、毒性が低下した若しくは非毒性のハイブリッドリシン−ボルケンシン毒素（ａｂｃ３１）、毒性が低下した若しくは非毒性のハイブリッドアブリン−モデシン毒素（ａｂｃ３２）、毒性が低下した若しくは非毒性のハイブリッドアブリン−ビスキュミン毒素（ａｂｃ３３）、毒性が低下した若しくは非毒性のハイブリッドアブリン−ボルケンシン毒素（ａｂｃ３４）、毒性が低下した若しくは非毒性のハイブリッドモデシン−ビスキュミン毒素（ａｂｃ３５）、毒性が低下した若しくは非毒性のハイブリッドモデシン−ボルケンシン毒素（ａｂｃ３６）、毒性が低下した若しくは非毒性のハイブリッドビスキュミン−ボルケンシン毒素（ａｂｃ３７）、毒性が低下した若しくは非毒性のハイブリッドＬＴ−コレラ毒素（ａｂｃ３８）、毒性が低下した若しくは非毒性のハイブリッドコレラ−志賀毒素（ａｂｃ３９）、毒性が低下した若しくは非毒性のハイブリッドコレラ−百日咳毒素（ａｂｃ４０）、毒性が低下した若しくは非毒性のハイブリッド志賀−志賀毒素（ａｂｃ４１）、毒性が低下した若しくは非毒性のハイブリッド志賀−ＬＴ毒素（ａｂｃ４２）、毒性が低下した若しくは非毒性のハイブリッド志賀−百日咳毒素（ａｂｃ４３）、毒性が低下した若しくは非毒性のハイブリッドＬＴ−百日咳毒素（ａｂｃ４４）、毒性が低下した若しくは非毒性のハイブリッドＡ１（ＬＴ１）−Ａ２（ＣＴ）−Ｂ５（ＣＴ）毒素タンパク質（ａｂｃ４５）、毒性が低下した若しくは非毒性のハイブリッドＡ１（ＳＴ）−Ａ２（ＳＴ）−Ｂ５（ＳＴ）毒素タンパク質（ａｂｃ４６）、毒性が低下した若しくは非毒性のＳｔｘ１ｂ（ＶＴ１ｂ）志賀ホロトキシン（ａｂｃ４７）、毒性が低下した若しくは非毒性のサブユニットを含むＳｔｘ１ｂ（ＶＴ１ｂ）志賀毒素タンパク質（ａｂｃ４８）、毒性が低下した若しくは非毒性のＡ−サブユニットを含むＳｔｘ１ｂ（ＶＴ１ｂ）志賀毒素タンパク質（ａｂｃ４９）、毒性が低下した若しくは非毒性のＳｔｘ１ｃ（ＶＴ１ｃ）志賀ホロトキシン（ａｂｃ５０）、毒性が低下した若しくは非毒性のサブユニットを含むＳｔｘ１ｃ（ＶＴ１ｃ）志賀毒素タンパク質（ａｂｃ５１）、毒性が低下した若しくは非毒性のＡ−サブユニットを含むＳｔｘ１ｃ（ＶＴ１ｃ）志賀毒素タンパク質（ａｂｃ５２）、毒性が低下した若しくは非毒性のＳｔｘ１ｄ（ＶＴ１ｄ）志賀ホロトキシン（ａｂｃ５３）、毒性が低下した若しくは非毒性のサブユニットを含むＳｔｘ１ｄ（ＶＴ１ｄ）志賀毒素タンパク質（ａｂｃ５４）、毒性が低下した若しくは非毒性のＡ−サブユニットを含むＳｔｘ１ｄ（ＶＴ１ｄ）志賀毒素タンパク質（ａｂｃ５５）、毒性が低下した若しくは非毒性のＳｔｘ２ａ（ＶＴ２ａ）志賀ホロトキシン（ａｂｃ５６）、毒性が低下した若しくは非毒性のサブユニットを含むＳｔｘ２ａ（ＶＴ２ａ）志賀毒素タンパク質（ａｂｃ５７）、Ｓｔｘ２ａ（ＶＴ２ａ）毒性が低下した若しくは非毒性のＡ−サブユニットを含む志賀毒素タンパク質（ａｂｃ５８）、毒性が低下した若しくは非毒性のＳｔｘ２ｂ（ＶＴ２ｂ）志賀ホロトキシン（ａｂｃ５９）、毒性が低下した若しくは非毒性のサブユニットを含むＳｔｘ２ｂ（ＶＴ２ｂ）志賀毒素タンパク質（ａｂｃ６０）、毒性が低下した若しくは非毒性のＡ−サブユニットを含むＳｔｘ２ｂ（ＶＴ２ｂ）志賀毒素タンパク質（ａｂｃ６１）、毒性が低下した若しくは非毒性のＳｔｘ２ｃ（ＶＴ２ｃ）志賀ホロトキシン（ａｂｃ６２）、毒性が低下した若しくは非毒性のサブユニットを含むＳｔｘ２ｃ（ＶＴ２ｃ）志賀毒素タンパク質（ａｂｃ６３）、毒性が低下した若しくは非毒性のＡ−サブユニットを含むＳｔｘ２ｃ（ＶＴ２ｃ）志賀毒素タンパク質（ａｂｃ６４）、毒性が低下した若しくは非毒性のＳｔｘ２ｄ（ＶＴ２ｄ）志賀ホロトキシン（ａｂｃ６５）、毒性が低下した若しくは非毒性のサブユニットを含むＳｔｘ２ｄ（ＶＴ２ｄ）志賀毒素タンパク質（ａｂｃ６６）、毒性が低下した若しくは非毒性のＡ−サブユニットを含むＳｔｘ２ｄ（ＶＴ２ｄ）志賀毒素タンパク質（ａｂｃ６７）、毒性が低下した若しくは非毒性のＳｔｘ２ｅ（ＶＴ２ｅ）志賀ホロトキシン（ａｂｃ６８）、毒性が低下した若しくは非毒性のサブユニットを含むＳｔｘ２ｅ（ＶＴ２ｅ）志賀毒素タンパク質（ａｂｃ６９）、毒性が低下した若しくは非毒性のＡ−サブユニットを含むＳｔｘ２ｅ（ＶＴ２ｅ）志賀毒素タンパク質（ａｂｃ７０）、毒性が低下した若しくは非毒性のＳｔｘ２ｆ（ＶＴ２ｆ）志賀ホロトキシン（ａｂｃ７１）、毒性が低下した若しくは非毒性のサブユニットを含むＳｔｘ２ｆ（ＶＴ２ｆ）志賀毒素タンパク質（ａｂｃ７２）、毒性が低下した若しくは非毒性のＡ−サブユニットを含むＳｔｘ２ｆ（ＶＴ２ｆ）志賀毒素タンパク質（ａｂｃ７３）、毒性が低下した若しくは非毒性のＳｔｘ２ｇ（ＶＴ２ｇ）志賀ホロトキシン（ａｂｃ７４）、毒性が低下した若しくは非毒性のサブユニットを含むＳｔｘ２ｇ（ＶＴ２ｇ）志賀毒素タンパク質（ａｂｃ７５）、又は毒性が低下した若しくは非毒性のＡ−サブユニットを含むＳｔｘ２ｇ（ＶＴ２ｇ）志賀毒素タンパク質（ａｂｃ７６）を含むか、それらから本質的になるか、それらからなるか、又はそれらを含有する。本発明のコンジュゲートは任意で、核局在化シグナルを含む。
好ましくは、（モジュール（ａ）＋モジュール（ｂ）＋モジュール（ｃ））タンパク質又はペプチドが、毒性が低下した又は非毒性のハイブリッド志賀−志賀毒素（ａｂｃ４１）である場合、毒性が低下した又は非毒性のハイブリッド志賀−志賀毒素は、Ｓｔｘ１ａ、Ｓｔｘ１ｂ（ＶＴ１ｂ）、Ｓｔｘ１ｃ（ＶＴ１ｃ）、Ｓｔｘ１ｄ（ＶＴ１ｄ）、Ｓｔｘ２ａ（ＶＴ２ａ）、Ｓｔｘ２ｂ（ＶＴ２ｂ）、Ｓｔｘ２ｃ（ＶＴ２ｃ）、Ｓｔｘ２ｄ（ＶＴ２ｄ）、Ｓｔｘ２ｅ（ＶＴ２ｅ）、Ｓｔｘ２ｆ（ＶＴ２ｆ）及びＳｔｘ２ｇ（ＶＴ２ｇ）からなる群から選択される２つの異なる志賀毒素のハイブリッドである。
好ましくは、本発明のコンジュゲートの（モジュール（ａ）＋モジュール（ｂ）＋モジュール（ｃ））タンパク質又はペプチドは、リシン、アブリン ａ、アブリン ｂ、アブリン ｃ、アブリン ｄ、モデシン、ビスキュミン、ボルケンシン、コレラ毒素、志賀毒素、Ｓｔｘ１ａ志賀毒素、Ｓｔｘ１ｂ（ＶＴ１ｂ）志賀毒素、Ｓｔｘ１ｃ（ＶＴ１ｃ）志賀毒素、Ｓｔｘ１ｄ（ＶＴ１ｄ）志賀毒素、Ｓｔｘ２ａ（ＶＴ２ａ）志賀毒素、Ｓｔｘ２ｂ（ＶＴ１２ｂ）志賀毒素、Ｓｔｘ２ｃ（ＶＴ２ｃ）志賀毒素、Ｓｔｘ２ｄ（ＶＴ２ｄ）志賀毒素、Ｓｔｘ２ｅ（ＶＴ２ｅ）志賀毒素、Ｓｔｘ２ｆ（ＶＴ２ｆ）志賀毒素、Ｓｔｘ２ｇ（ＶＴ２ｇ）志賀毒素、大腸菌易熱性エンテロトキシン、又は百日咳毒素の突然変異Ａ−サブユニット又は突然変異Ａ１−サブユニットを含む毒性が低下した若しくは非毒性のハイブリッド毒素を含むか、それらから本質的になるか、又はそれらからなる。
このため、好ましいコンジュゲートは、
（ａ）細胞の標的化を媒介し、細胞取り込みを促進する少なくとも１つのモジュール（ａ）と、
（ｂ）ＥＲへの輸送を促進する少なくとも１つのモジュール（ｂ）と、
（ｃ）ＥＲからサイトゾルへの転位を媒介する少なくとも１つのモジュール（ｃ）と、
（ｄ）少なくとも１つの化合物（ｄ）と、
を含むか、それらから本質的になるか、又はそれらからなるか、又はそれらを含有し、ここで少なくとも１つのモジュール（ａ）と、少なくとも１つのモジュール（ｂ）、と少なくとも１つのモジュール（ｃ）とが、
abc1,
abc2, abc3, abc4, abc5, abc6, abc7, abc8, abc9, abc10, abc11, abc12, abc13,
abc14, abc15, abc16, abc17, abc18, abc19, abc20, abc21, abc22, abc23, abc24,
abc25, abc26, abc27, abc28, abc29, abc30, abc31, abc32, abc33, abc34, abc35,
abc36, abc37, abc38, abc39, abc40, abc41, abc42, abc43, abc44, abc45, abc46,
abc47, abc48,abc49, abc50, abc51, abc52, abc53, abc54, abc55, abc56, abc57,
abc58, abc59, abc60, abc61, abc62, abc63, abc64, abc65, abc66, abc67, abc68,
abc69, abc70, abc71, abc72, abc73, abc74, abc75, 又はabc76
を含むか、それらから本質的になるか、それらからなるか、又はそれらを含有する、（モジュール（ａ）＋モジュール（ｂ）＋モジュール（ｃ））タンパク質又はペプチド内に含まれるか又は含有され、また（モジュール（ａ）＋モジュール（ｂ）＋モジュール（ｃ））タンパク質又はペプチドと少なくとも１つの化合物（ｄ）とが、任意の配置及び化学量論で互いに結合している。本発明のコンジュゲートは任意で核局在化シグナルを含む。
好ましくは、コンジュゲートは、
（ａ）細胞の標的化を媒介し、細胞取り込みを促進する少なくとも１つのモジュール（ａ）と、
（ｂ）ＥＲへの輸送を促進する少なくとも１つのモジュール（ｂ）と、
（ｃ）ＥＲからサイトゾルへの転位を媒介する少なくとも１つのモジュール（ｃ）と、
（ｄ）少なくとも１つの化合物（ｄ）と、
を含むか、それらから本質的になるか、それらからなるか、又はそれらを含有し、ここで少なくとも１つのモジュール（ａ）と、少なくとも１つのモジュール（ｂ）と、少なくとも１つのモジュール（ｃ）とが、（モジュール（ａ）＋モジュール（ｂ）＋モジュール（ｃ））タンパク質又はペプチド内に含まれ又は含有され、また（モジュール（ａ）＋モジュール（ｂ）＋モジュール（ｃ））タンパク質又はペプチドは、
abc1,
abc2, abc3, abc4, abc5, abc6, abc7, abc8, abc9, abc10, abc11, abc12, abc13,
abc14, abc15, abc16, abc17, abc18, abc19, abc20, abc21, abc22, abc23, abc24,
abc25, abc26, abc27, abc28, abc29, abc30, abc31, abc32, abc33, abc34, abc35,
abc36, abc37, abc38, abc39, abc40, abc41, abc42, abc43, abc44, abc45, abc46,
abc47, abc48, abc49, abc50, abc51, abc52, abc53, abc54, abc55, abc56, abc57,
abc58, abc59, abc60, abc61, abc62, abc63, abc64, abc65, abc66, abc67, abc68,
abc69, abc70, abc71, abc72, abc73, abc74, abc75, 又は
abc76
であり、以下のスキームに従って少なくとも１つの化合物（ｄ）と組み合わされ：
各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ２と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ３と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ４と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ５と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ６と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ７と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ８と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ９と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１０と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１１と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１２と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１３と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１４と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１５と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１６と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１７と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１８と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１９と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ２０と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ２１と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ２２と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ２３と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ２４と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ２５と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ２６と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ２７と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ２８と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ２９と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ３０と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ３１と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ３２と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ３３と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ３４と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ３５と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ３６と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ３７と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ３８と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ３９と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ４０と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ４１と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ４２と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ４３と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ４４と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ４５と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ４６と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ４７と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ４８と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ４９と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ５０と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ５１と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ５２と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ５３と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ５４と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ５５と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ５６と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ５７と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ５８と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ５９と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ６０と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ６１と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ６２と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ６３と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ６４と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ６５と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ６６と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ６７と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ６８と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ６９と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ７０と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ７１と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ７２と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ７３と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ７４と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ７５と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ７６と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ７７と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ７８と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ７９と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ８０と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ８１と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ８２と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ８３と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ８４と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ８５と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ８６と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ８７と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ８８と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ８９と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ９０と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ９１と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ９２と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ９３と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ９４と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ９５と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ９６と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ９７と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ９８と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ９９と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１００と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１０１と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１０２と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１０３と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１０４と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１０５と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１０６と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１０７と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１０８と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１０９と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１１０と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１１１と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１１２と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１１３と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１１４と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１１５と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１１６と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１１７と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１１８と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１１９と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１２０と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１２１と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１２２と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１２３と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１２４と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１２５と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１２６と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１２７と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１２８と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１２９と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１３０と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１３１と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１３２と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１３３と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１３４と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１３５と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１３６と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１３７と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１３８と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１３９と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１４０と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１４１と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１４２と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１４３と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１４４と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１４５と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１４６と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１４７と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１４８と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１４９と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１５０と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１５１と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１５２と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１５３と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１５４と組み
合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１５５と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１５６と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１５７と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１５８と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１５９と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１６０と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１６１と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１６２と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１６３と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１６４と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１６５と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１６６と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１６７と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１６８と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１６９と組み合わされるＸ；各々の場合において少なくとも１つの化合物ｄ１７０と組み合わされるＸ；
ここで、Ｘは、（モジュール（ａ）＋モジュール（ｂ）＋モジュール（ｃ））タンパク質又はペプチドであり、
abc1,
abc2, abc3, abc4, abc5, abc6, abc7, abc8, abc9, abc10, abc11, abc12, abc13,
abc14, abc15, abc16, abc17, abc18, abc19, abc20, abc21, abc22, abc23, abc24,
abc25, abc26, abc27, abc28, abc29, abc30, abc31, abc32, abc33, abc34, abc35,
abc36, abc37, abc38, abc39, abc40, abc41, abc42, abc43, abc44, abc45, abc46, abc47,
abc48, abc49, abc50, abc51, abc52, abc53, abc54, abc55, abc56, abc57, abc58,
abc59, abc60, abc61, abc62, abc63, abc64, abc65, abc66, abc67, abc68, abc69,
abc70, abc71, abc72, abc73, abc74, abc75, 又はabc76の意味を有し、また（モジュール（ａ）＋モジュール（ｂ）＋モジュール（ｃ））タンパク質又はペプチドと、少なくとも１つの化合物（ｄ）とが任意の配置及び化学量論で互いに結合している。
本発明の特に好ましい多重モジュールコンジュゲート：
本発明の特に好ましいコンジュゲートとしては、ａ１７＋ｂｃ１を含むＣＴＢ−ＣＯＸペプチド（配列番号２）コンジュゲート；ａ１７＋ｂｃ２を含むＣＴＢ−ＣＯＸペプチド（配列番号３）コンジュゲート；ａ１７＋ｂｃ４を含むＣＴＢ−ｍＣＴＡコンジュゲート；（ａ３３〜ａ３５のうちの１つ）＋ｂｃ６を含むＬＴ ＩＩ Ａコンジュゲート；ａｂｃ１を含むコンジュゲート；ａｂｃ２を含むコンジュゲート；ａｂｃ３を含むコンジュゲート；ａｂｃ４を含むコンジュゲート；ａｂｃ５を含むコンジュゲート；ａｂｃ６を含むコンジュゲート；ａｂｃ７を含むコンジュゲート；ａｂｃ８を含むコンジュゲート；ａｂｃ９を含むコンジュゲート；ａｂｃ１０を含むコンジュゲート；ａｂｃ１１を含むコンジュゲート；ａｂｃ１２を含むコンジュゲート；ａｂｃ１３を含むコンジュゲート；ａｂｃ１４を含むコンジュゲート；ａｂｃ１５を含むコンジュゲート；ａｂｃ１６を含むコンジュゲート；ａｂｃ１７を含むコンジュゲート；ａｂｃ１８を含むコンジュゲート；ａｂｃ１９を含むコンジュゲート；ａｂｃ２０を含むコンジュゲート；ａｂｃ２１を含むコンジュゲート；ａｂｃ２２を含むコンジュゲート；ａｂｃ２３を含むコンジュゲート；ａｂｃ２４を含むコンジュゲート；ａｂｃ２５を含むコンジュゲート；ａｂｃ２６を含むコンジュゲート；ａｂｃ２７を含むコンジュゲート；ａｂｃ２８を含むコンジュゲート；ａｂｃ２９を含むコンジュゲート；ａｂｃ３０を含むコンジュゲート；ａｂｃ３１を含むコンジュゲート；ａｂｃ３２を含むコンジュゲート；ａｂｃ３３を含むコンジュゲート；ａｂｃ３４を含むコンジュゲート；ａｂｃ３５を含むコンジュゲート；ａｂｃ３６を含むコンジュゲート；ａｂｃ３７を含むコンジュゲート；ａｂｃ３８を含むコンジュゲート；ａｂｃ３９を含むコンジュゲート；ａｂｃ４０を含むコンジュゲート；ａｂｃ４１を含むコンジュゲート；ａｂｃ４２を含むコンジュゲート；ａｂｃ４３を含むコンジュゲート；ａｂｃ４４を含むコンジュゲート；ａｂｃ４５を含むコンジュゲート；ａｂｃ４６を含むコンジュゲート；ａｂｃ４７を含むコンジュゲート；ａｂｃ４８を含むコンジュゲート；ａｂｃ４９を含むコンジュゲート；ａｂｃ５０を含むコンジュゲート；ａｂｃ５１を含むコンジュゲート；ａｂｃ５２を含むコンジュゲート；ａｂｃ５３を含むコンジュゲート；ａｂｃ５４を含むコンジュゲート；ａｂｃ５５を含むコンジュゲート；ａｂｃ５６を含むコンジュゲート；ａｂｃ５７を含むコンジュゲート；ａｂｃ５８を含むコンジュゲート；ａｂｃ５９を含むコンジュゲート；ａｂｃ６０を含むコンジュゲート；ａｂｃ６１を含むコンジュゲート；ａｂｃ６２を含むコンジュゲート；ａｂｃ６３を含むコンジュゲート；ａｂｃ６４を含むコンジュゲート；ａｂｃ６５を含むコンジュゲート；ａｂｃ６６を含むコンジュゲート；ａｂｃ６７を含むコンジュゲート；ａｂｃ６８を含むコンジュゲート；ａｂｃ６９を含むコンジュゲート；ａｂｃ７０を含むコンジュゲート；ａｂｃ７１を含むコンジュゲート；ａｂｃ７２を含むコンジュゲート；ａｂｃ７３を含むコンジュゲート；ａｂｃ７４を含むコンジュゲート；ａｂｃ７５を含むコンジュゲート；及びａｂｃ７６を含むコンジュゲートが挙げられる。好ましくは、本発明のこれらの好ましいコンジュゲートは、少なくとも１つの化合物（ｄ）を更に含む。より好ましくは、本発明のこれらの好ましいコンジュゲートは、核酸、ＤＮＡ分子、ＲＮＡ分子、一本鎖ＲＮＡ分子、二本鎖ＲＮＡ分子、ｓｉＲＮＡ分子、ｓｈＲＮＡ分子、ｍｉＲＮＡ分子、タンパク質、及びペプチドからなる群から選択される少なくとも１つの化合物（ｄ）を更に含む。
第３の態様では、本発明は本発明の送達システム又はコンジュゲートを調製する方法に関する。好ましい実施形態では、本発明のコンジュゲートを調製する方法は、少なくとも１つのモジュール（ａ）（細胞の標的化を媒介し、細胞取り込みを促進する）、少なくとも１つのモジュール（ｂ）（小胞体（ＥＲ）への輸送を促進する）、少なくとも１つのモジュール（ｃ）（ＥＲからサイトゾルへの転位を媒介する）、及び少なくとも１つの化合物（ｄ）のカップリング（すなわち、共有結合又は非共有結合、合成、組換えによる生成等）を含み、モジュール（ａ）と、モジュール（ｂ）と、モジュール（ｃ）と、化合物（ｄ）とが任意の配置及び任意の化学量論で互いに結合する。本発明は本発明のコンジュゲートの少なくとも１つの構成要素を含むキットも提供する。好ましくは、本発明のキットはモジュール（ａ）、モジュール（ｂ）、モジュール（ｃ）、及び／又は化合物（ｄ）を含む。キットは任意でペプチドリンカー及び／又は切断部位を含むペプチドを含む。
第４の態様では、本発明は医薬品としての本発明の送達システム又はコンジュゲートの使用に関する。
第５の態様では、本発明は本発明のコンジュゲート又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な賦形剤、担体及び／又は希釈剤とを含む医薬組成物に関する。好ましくは、医薬組成物は、薬学的に許容可能な賦形剤、担体及び／又は希釈剤と、少なくとも１つのモジュール（ａ）、少なくとも１つのモジュール（ｂ）、少なくとも１つのモジュール（ｃ）及び少なくとも１つの化合物（ｄ）を含む本発明のコンジュゲートとを含み、モジュール（ａ）と、モジュール（ｂ）と、モジュール（ｃ）と、化合物（ｄ）とが任意の配置及び任意の化学量論で互いに結合する。
モジュール同士を繋ぎ合わせるのに好適な反応：
本発明のコンジュゲートを作製するために、自然発生的なタンパク質において利用可能な反応性官能基、例えばリジン（Ｌｙｓ）残基の側鎖に生じる第一級アミノ基及びタンパク質のＮ末端アミノ基、並びにシステイン（Ｃｙｓ）チオールを利用することができる。代替的に、合成ペプチドの末端又はその内部に、例えばＬｙｓ残基のε−アミノ基上に位置し得るアルキニル部分、アミノオキシ部分及びヒドラジノ部分等の１つ又は複数の更なる官能基を含む又は含有するペプチドを容易に化学合成することができる。例えば、６−ＢＯＣ−ＨＮＡを用いて、Ｎ末端アリールヒドラジンを導入することができ、またＦｍｏｃ−Ｌｙｓ−ε−（６−ＢｏｃＨｙＮｉｃ）を用いて、ペプチドの内部にアリールヒドラジン官能基を導入することができる。これらの試薬は両方とも市販されている（SoluLinK）。
同じようにして、ＤＮＡ及びＲＮＡ等のオリゴヌクレオチド及びそれらの類似体を、５’末端、３’末端又は内部のアミノリンカーとチオールリンカーとを用いて合成することができ、この目的で多くの好適な試薬が市販されており、それらを利用して、本発明のコンジュゲートを調製することができる。さらに、本発明のコンジュゲートは、生体直交型の抱合反応を行うことが可能な市販の試薬、例えば５’末端ベンズアルデヒド部分を導入するのに使用することができる４ＦＢ−ホスホラミダイト試薬（SoluLinK）、及び「クリック反応」に使用することができる多くのアルキン含有化合物（Glen Research, Base Click & ChemGenesを参照されたい）を用いて調製することができる。
様々なモジュールを、反応対の間の好適な直接カップリング反応を用いて、概して任意の順序で対合して連結させることができ（図２１Ａ及び図２２Ｂを参照されたい）、該カップリング反応では、連結すべきモジュールに所望の官能基を導入するのに、適切なヘテロ二官能性架橋剤を使用する必要があっても又はなくてもよい。図２２は、８つの反応対を記載しており、それらの全てが本発明のコンジュゲートの様々なモジュールを共有結合させるのに極めて好適である。このため、図２１Ａのパネル（Ｉ）は、安定したアミド結合を発生するための第一級アミンとスルホスクシンイミジルエステルとの反応を示している。図２１Ａのパネル（ＩＩ）は、切断性ジスルフィド結合を含む生成物を得るためのチオール含有分子と２−ピリジルジスルフィド含有化合物との反応を示している。図２２Ａのパネル（ＩＩＩ）及び図２２Ａのパネル（ＩＶ）は、チオール含有化合物と、それぞれマレイミド及びヨードアセトアミドとの反応を示しており、両方の場合で安定したチオエーテル結合を含むコンジュゲートが得られる。図２１Ａのパネル（Ｖ）は、安定したアリールオキシムを生成するためのアミノオキシ含有化合物とアリールアルデヒドとの反応を示している。同じ反応群において、図２１Ｂのパネル（ＶＩ）は、安定したビス−アリールヒドラゾンを得るためのアリールヒドラジンとアリールアルデヒドとの反応を示している。図２１Ｂのパネル（ＶＩＩ）は、アジドとアルキンとの反応を示しており、この反応によってＣｕ（Ｉ）触媒作用の存在下において、非常に安定した１，２，３−トリアジンが生成される。この反応は、「クリック反応」として当該技術分野において既知である。図２１Ｂのパネル（ＶＩＩＩ）は、好適な１，３−ジエンがジエノフィル（ここで示されているのはマレイミドである）と反応して、シクロヘキセン環を生成する、ディールスエルダー［４＋２］付加環化という反応を示している。図２１Ａ及び図２２Ｂの反応スキームで示されているように、Ｒ’は、その末端に直交型反応性官能基を有するリンカーを含むことができ、この場合これらの化合物はヘテロ二官能性架橋剤となる。ヘテロ二官能性架橋剤及びその使用に関する一般的プロトコルは、Bioconjugate Techniques（2nd edition, 2008, ed. Hermanson, G.T.,
Academic Press）の第５章及び第１７章で詳細に説明されている。その上、この書籍の第２１章には、免疫毒素コンジュゲートの調製においてこれらのプロトコルをどのように適用することができるかが示されている。
本発明のコンジュゲートを作製するために、モジュール（ａ）、モジュール（ｂ）、モジュール（ｃ）及びモジュール（ｄ）を連結させるために、以下のような架橋剤を用いることができる：
スルホ−ＬＣ−ＳＰＤＰ スルホスクシンイミジル６−［３’−（２−ピリジルジチオ）−プロピオンアミド］ヘキサノエート
スルホ−ＬＣ−ＳＭＰＴ スルホスクシンイミジル−６−［α−メチル−α−（２−ピリジルジチオ）トルアミド］ヘキサノエート
スルホ−ＳＭＣＣ スルホスクシンイミジル４−（Ｎ−マレイミドメチル）−シクロヘキサン−１−カルボキシレート
スルホ−ＧＭＢＳ Ｎ−（γ−マレイミドブチリルオキシ）スルホスクシンイミドエステル
スルホ−ＳＩＡＢ スルホスクシンイミジル（４−ヨードアセチルアミノ）ベンゾエート
スルホ−Ｓ−４ＦＢ スルホスクシンイミジル４−ホルミルベンゾエート（SoluLinK）
Ｓ−ＳＳ−４ＦＢ Ｓ−４ＦＢに類似しているが、内部にジスルフィド結合を有するもの（SoluLinK）
スルホ−Ｓ−ＨｙＮｉｃ スルホスクシンイミジル６−ヒドラジノニコチネートアセトンヒドラゾン（SoluLinK）
Ｍ２Ｃ２Ｈ ４−（Ｎ−マレイミドメチル）シクロヘキサン−１−カルボキシルヒドラジド塩酸塩
ＰＤＰＨ ３−（２−ピリジルジチオ）プロピオニルヒドラジド
遊離チオール部分を含むモジュール（ａ）タンパク質又はペプチドでは、モジュール（ａ）タンパク質又はペプチドは、下記の実施例（１）のセクション（ｉｉ）で例示される方法Ａによって、モジュール（ｂ）＋モジュール（ｃ）＋リンカーを含む結合分子と結合することができる。この群に分類されるモジュール（ａ）タンパク質及びペプチドの例としては、植物毒素リシン、アブリン、モデシン、ボルケンシン及びビスキュミンのＢサブユニットが挙げられる。
モジュール（ａ）タンパク質又はペプチド上に接近可能な遊離チオール部分がなければ、ヘテロ二官能性架橋剤と接近可能なアミノ基との反応を伴う方法Ｂ（実施例２、セクション（ｉｉ）及びセクション（ｉｉｉ））を用いることができる。該接近可能なアミノ基は概して、モジュール（ａ）タンパク質又はペプチドの表面上のＮ末端アミノ基又はリジン側鎖アミノ基である。好適なヘテロ二官能性架橋剤としては、とりわけスルホ−ＬＣ−ＳＰＤＰ及びスルホ−ＬＣ−ＳＭＰＴが挙げられる。ジスルフィド結合が生じない代替的なヘテロ二官能性リンカーは、スルホ−ＳＭＣＣである。ヘテロ二官能性架橋剤の量は、モジュール（ａ）タンパク質又はペプチドの所望の官能基化レベルを達成するように、好ましくは約４〜１０モル過剰の範囲内に制御すべきである。方法Ｂカテゴリーに分類されるＢ−サブユニット細菌毒素の例は、コレラ毒素Ｂ−サブユニット（ＣＴＢ）、志賀毒素Ｂ−サブユニットのホモペンタマー、及び百日咳毒素Ｂ−サブユニットのヘテロペンタマーである。ＣＴＢの合成プロトコルは、下記の実施例（２）のセクション（ｉｉ）に説明されている。
一実施形態では、本発明の送達システムのコンジュゲートには、以下の化合物：図２Ａ、図２Ｂ、図４、図５、図６Ａ、図６Ｂ、図７、図８、図９、図１０Ａ、図１０Ｂ、図１１、図１２、図１３、図１４によるコンジュゲート、（リシンＢ）-S-S-Cys(NH2)-(Ser-Gly)3-NH-CR1-C(=O)-(Ser-Gly)3-AsnAlaSerSerSerArgSerGlyLeuAspAspIleAsnProThrValLeuLeuLysGluArgSerThrGluLeu-OH（配列番号１１５を含むリシンＢ及び配列番号２によるＣＸ１ペプチド）又は（リシンＢ）-S-S-Cys(NH2)-(Ser-Gly)3-NH-CR1-C(=O)-(Ser-Gly)3-Asn-AlaSerSerSerArgSerGly-LeuAspAspIleAsnProThrValLeuLeuLysAlaLysAspGluLeu-OH（配列番号１１５を含むリシンＢ及び配列番号３によるＣＸ２ａペプチド）、（リシンＢ）-S-S-Cys(NH2)-(dPEG12)-NH-CR1-C(=O)-(dPEG12)-AsnAlaSerSerSerArgSerGlyLeuAspAspIleAsnProThr-ValLeuLeuLysGluArg-SerThrGluLeu-OH（配列番号１１５を含むリシンＢ及び配列番号２によるＣＸ１ペプチド）、H2N-HisLeuAsnIleLeuSerThrLeuTrpLysTyrArg-（リンカー）-Cys-S-S-Cys-(dPEG12)-NH-CR1-C(=O)-(dPEG12)-AsnAlaSerSerSerArgSerGlyLeuAsp-Asp-IleAsnProThrValLeuLeuLysAlaLysAspGluLeu-OH（配列番号１９０によるＴｅｔ１ペプチド及び配列番号３によるＣＸ２ａペプチド）、GlnValGlnLeuValGluSerGlyGlyGlyLeuValGlnProGlyGlySerLeuArgLeuProCysAlaAlaSerGlySerIlePheSerLeuAspAlaTrpGlyTrpTyrArgGlnAlaProGlyLysGlnArgGluMetValAlaLeuValGly-SerAspGlySerThrSerTyrAlaAspSerValLysGlyArgPheThrIleSerArgAspAsnAlaAsnAsnThrPheTyrLeuGlnMetAsnSerLeuLysProGluAspThrAlaValTyrTyrCysTyrAlaArgPheGlnSerLeuTyr-AsnSerTrpGlyGlnGlyThrGlnValThrValSerSerCys-S-S-Cys-(dPEG12)-NH-CR1-C(=O)-(dPEG12)-AsnAlaSerSerSerArgSerGlyLeuAspAspIleAsnProThrValLeuLeuLysAlaLys-AspGluLeu-OH（配列番号１９６による抗ＥＧＦＲ一本鎖抗体及び配列番号３によるＣＸ２ａペプチド）（ここでは、リンカーがGly-Gly-Gly、Ser-GlySer-Gly又はSer-Gly-Ser-Gly-Ser-Glyであり、Ｒ１が-CH2-NH-C(=O)-CH2-O-N=CH-（パラ−フェニル）-C(=O)-NH-(CH2)6-O-(PO2)--O-(CH2)6-S-S-(CH2)6-O-(PO2)--O-Cy3-siRNAである）、ヒト血清トランスフェリン-O-(CH2)12-(dPEG12)-NH-CR2-(dPEG12)-AsnAlaSerSerSerArgSerGlyLeuAspAspIleAsnProThrValLeuLeuLysAlaLysAspGluLeu-OH（配列番号１９１によるヒト血清トランスフェリン及び配列番号３によるＣＸ２ａペプチド）（ここでは、Ｒ２が-(CH2)4-NH-(dPEG12)-Cys-S-Cys(NH2)-PhePheMetGluGluLeuAsnThrTyrArgGln-LysGlnGlyValValLeuLysTyrGln-GluLeuProAsnSer-GlyProProHisAspArgArgPheThrPheGln-ValIleIleAspGlyArgGluPheProGluGlyGluGlyArgSerLysLysGluAlaLysAsnAlaAlaAla-LysLeu-AlaValGluIleLeuAsnLysGlu-OH（配列番号１９２）、
-(CH2)4-NH-(dPEG12)-Cys-S-Cys(OH)-GluLysAsnLeuIleGluValAlaLeuLysAlaAlaAla-Asn-Lys-AlaGluLysLysSerArgGlyGluGlyGluPro-PheGluArgGlyAspIleIleValGlnPheThrPheArg-Arg-AspHisProProGlySerAsnProLeuGluGlnTyr-LysLeuValValGlyGlnLysGlnArgTyrThrAsn-LeuGluGluMetPhePhe-NH2（配列番号１９３）、又は、
（ここで、破線はｄｓＤＮＡとの非共有結合を示す）が除外される。更なる実施形態では、図３の構築物も除外される。
任意の本発明のコンジュゲートを薬学的に許容可能な賦形剤、担体若しくは希釈剤、又はその混合物と混ぜ合わせることができる。本発明のコンジュゲート（その薬学的に許容可能な塩、エステル及び薬学的に許容可能な溶媒和物を含む）は単独で投与することができるが、一般的に特にヒト治療では、医薬バッファー、希釈剤又は賦形剤と混ぜ合わせて投与する。
「賦形剤」という用語は、本明細書で使用される場合、医薬品製剤における、例えば結合剤、滑剤、増粘剤、界面活性剤、保存剤、乳化剤、バッファー、放電剤（decharging
agents）、香料添加剤又は着色剤等の活性成分ではない全ての物質を示すことが意図される。本明細書に記載の様々な異なる形態の医薬組成物に好適なこのような賦形剤の例がこれまでに記載されている［５１］。好ましくは、本発明のコンジュゲート内で核酸の高い負電荷を中和するために、ヒトプロタミン、スペルミン、スペルミジン又は他のポリカチオンを本発明のコンジュゲート又は本発明のコンジュゲートの製剤に添加することができる。
医薬品担体、賦形剤又は希釈剤を意図される投与経路及び標準的な薬務に応じて選択することができる。医薬組成物は、担体、賦形剤若しくは希釈剤として、又は担体、賦形剤若しくは希釈剤に加えて任意の好適な結合剤（複数の場合もある）、滑剤（複数の場合もある）、懸濁化剤（複数の場合もある）、コーティング剤（複数の場合もある）、可溶化剤（複数の場合もある）を含むことができる。好適な結合剤の例には、デンプン、ゼラチン、グルコース等の天然糖、無水ラクトース、易流動性（free-flow）ラクトース、β−ラクトース、コーンシロップ、天然ゴム及び合成ゴム、例えばアカシア、トラガカント又はアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース及びポリエチレングリコールが含まれる。好適な滑剤の例には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が含まれる。保存剤、安定化剤、染料及び更には香料添加剤を医薬組成物に加えることができる。保存剤の例には、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸及びｐ−ヒドロキシ安息香酸のエステルが含まれる。抗酸化剤及び懸濁化剤も使用することができる。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容可能な担体」には、コンジュゲートと組合せてもコンジュゲートの活性を保持し、被験体の免疫系と非反応性である任意の物質が含まれる。例としては、リン酸緩衝生理食塩溶液等の標準的な医薬担体、水、油／水エマルション等のエマルション、グリセロール、エタノール及び様々なタイプの湿潤剤のいずれかが挙げられるが、これらに限定されない。他の担体には、滅菌溶液、コーティング錠を含む錠剤及びカプセルも含まれ得る。通常、このような担体は、デンプン、ミルク、糖、グルコース、ラクトース、或る特定のタイプの粘土、ゼラチン、ステアリン酸若しくはその塩、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトール、ステアリン酸マグネシウム若しくはステアリン酸カルシウム、タルク、植物油脂、ゴム、グリコール、又は他の既知の賦形剤等の賦形剤を含有する。このような担体には、香り及び色の添加剤又は他の成分も含まれ得る。このような担体を含む組成物は既知の従来方法により配合される。
「薬学的に許容可能な塩」という用語は本発明のコンジュゲートの塩を表す。好適な薬学的に許容可能な塩には、本発明のコンジュゲートの溶液を塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸又はリン酸等の薬学的に許容可能な酸の溶液と混合することにより形成することができる酸付加塩が含まれる。薬学的に許容可能な塩の例示的な例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、酪酸塩、エデト酸カルシウム、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、クラブラン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、二塩酸塩、ドデシル硫酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート（estolate）、エシレート（esylate）、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプテート（gluceptate）、グルコヘプトン酸塩、グルコン酸塩、グルタル酸塩、グリセロリン酸塩、グリコリルアルサニレート（glycolylarsanilate）、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヘキシルレゾルシネート（hexylresorcinate）、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオネート（isothionate）、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、ムケート（mucate）、２−ナフタレンスルホン酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボネート（embonate））、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド（triethiodide）、ウンデカン酸塩、吉草酸塩等が挙げられるが、これらに限定されない（例えば［５２］を参照されたい）。本発明のコンジュゲートの化合物（ｄ）が核酸である場合、薬学的に許容可能な塩はナトリウム塩であるのが好ましい。
本発明の医薬品組成物は多種多様の薬物送達システムに使用するのに好適である。本発明に使用するのに好適な製剤（治療的使用に許容可能な担体又は希釈剤を含む）が医薬分野で既知であり、薬物送達方法が説明されている（例えば［５３及び５４］を参照されたい）。
医薬組成物を、生物、好ましくは哺乳動物、更に好ましくはヒトへの任意の適切な投与様式で配合することができる。本明細書で使用される場合、「投与（administering）」には、被験体への局所投与、経皮投与、皮内投与、経口投与、経鼻投与、吸入投与、経粘膜投与、静脈内投与、動脈内投与、血管内投与、心内投与、骨内投与、髄腔内投与、頭蓋内投与、硬膜外投与、脳内投与、脳室内投与、嚢内投与、腹腔内投与、病巣内投与、膀胱内投与、硝子体内投与、空洞内投与、膣内投与、膣投与、子宮内投与、直腸投与、皮下投与又は筋内投与、及び持続放出装置、例えば浸透圧ポンプの手段又はその埋め込みが含まれる。医薬組成物における本発明のコンジュゲートの濃度は特定の用途、疾患の性質、投与頻度等によって変わる。
一般的に、医薬組成物は非経口投与、例えば静脈内投与される。このため、本発明は許容可能な担体、好ましくは水性担体、例えば水、緩衝水、生理食塩水、ＰＢＳ、アルコール等に溶解又は懸濁させた本発明のコンジュゲートを含む非経口投与用の医薬組成物を提供する。医薬組成物は、例えばｐＨ調整剤及び緩衝剤、等張化剤（tonicity
adjusting agents）、湿潤剤、洗浄剤等の生理条件に近づけるために必要とされる薬学的に許容可能な補助物質を更に含むことができる。
これらの医薬組成物を従来の滅菌技法により滅菌しても、又は濾過滅菌してもよい。得られた水溶液をそのままパッケージングしても、又は凍結乾燥して、投与前に凍結乾燥した調製物を滅菌水性担体と合わせてもよい。調製物のｐＨは通常３〜１１、より好ましくは５〜９、最も好ましくは７〜８である。
幾つかの実施形態では、本発明のコンジュゲートを標準的な小胞形成脂質から形成されるリポソームへと組み込むことができる。例えば［５５〜５７］、米国特許第４，２３５，８７１号、同第４，５０１，７２８号及び同第４，８３７，０２８号に記載のような多種多様な方法がリポソームを調製するのに利用可能である。多種多様な標的化剤を用いたリポソームの標的化が当該技術分野で既知である（例えば米国特許第４，９５７，７７３号及び同第４，６０３，０４４号を参照されたい）。標的化剤をリポソームとカップリングさせる標準的なやり方を使用することができる。これらの方法は一般的に脂質成分、例えばホスファチジルエタノールアミン（標的化剤、又は誘導体化された脂溶性化合物、例えば本発明の脂質により誘導体化されたペプチドの結合に対して活性化させることができる）のリポソームへの組み込みを伴う。標的化機構は一般的に、標的部分が標的、例えば細胞表面受容体との相互作用に利用可能となるように、標的化剤がリポソームの表面上に位置することを要求する。ｓｉＲＮＡを送達するのに一般的に使用される脂質送達方法はこれまでに説明されており、本発明のコンジュゲートとともに使用することができる［５８〜６１］。
好ましい実施形態では、特に化合物（ｄ）としてｓｉＲＮＡを含む本発明のコンジュゲートは、治療用ｓｉＲＮＡで現在使用されている方法を用いてｉｎ ｖｉｖｏで投与される。このような方法としては、コンジュゲートとのコレステロールのコンジュゲーション、標的細胞上の受容体と結合する細胞表面リガンドを介してコンジュゲートを標的細胞へと送達するためのポリカチオンナノ粒子の使用、拡散性ＰＥＧ−脂質コンジュゲートによりコーティングされたＳＮＡＬＰ（安定した核酸脂質粒子）、特異的な細胞に対してコンジュゲートを標的化するためのリガンドを含む遮蔽エンドソーム分解剤（masked
endosomolytic agent）（ＭＥＡ）−動的ポリコンジュゲート（ＤＰＣ）を使用するカチオン性又は中性脂質二重層へのコンジュゲートの封入、受容体媒介性の取り込みのために特異的な細胞に対してコンジュゲートを標的化するためのプロタミンによりタグ付けられた（又は任意の他の正に荷電した分子によりタグ付けられた）特異的抗体の使用、特異的な細胞に対してコンジュゲートを標的化するためのＲＮＡアプタマーの使用、免疫リポソーム、Ｔｒａｎｓ−ＩＴ ＴＫＯ、ＬＦ２０００等の使用が挙げられるが、これらに限定されない［６２〜６４］。
本発明のコンジュゲートの投与に関する投与量範囲は、治療対象の疾患又は病態の症状が或る程度の緩和を示すという所望の効果を生じるのに十分大きいものである。投与量は有害な副作用を引き起こすほどには大きくないものとする。一般的には、投与量は被験体又は患者の年齢、状態、性別及び疾患の程度に応じて変わり、当業者が決定することができる。投与計画を最適な所望の応答（例えば治療応答）を与えるように調整する。例えば、単回ボーラス投与を行っても、何回かに分けて徐々に投与を行っても、又は用量を治療状況に応じて比例的に増減させてもよい。投与の簡便性及び投与量の均一性のために、単位剤形において非経口組成物を配合することが特に有益である。
好ましくは、本発明のコンジュゲートは、約1nmol／kg〜約4000nmol／kg、約1nmol／kg〜約3000nmol／kg、約1nmol／kg〜2000nmol／kg、約1nmol／kg〜約1000nmol／kg、約100nmol／kg〜約4000nmol／kg、約100nmol／kg〜約3000nmol／kg、約100nmol／kg〜約2000nmol／kg、約100nmol／kg〜約1000nmol／kg、約200nmol／kg〜約4000nmol／kg、約200nmol／kg〜約3000nmol／kg、約200nmol／kg〜約2000nmol／kg、約200nmol／kg〜約1000nmol／kg、約300nmol／kg〜約4000nmol／kg、約300nmol／kg〜約3000nmol／kg、約300nmol／kg〜約2000nmol／kg、約300nmol／kg〜約1000nmol／kg、約500nmol／kg〜約4000nmol／kg、約500nmol／kg〜約3000nmol／kg、約500nmol／kg〜約2000nmol／kg、約500nmol／kg〜約1000nmol／kg、約1000nmol／kg〜約4000nmol／kg、約1000nmol／kg〜約3000nmol／kg、約1000nmol／kg〜約2000nmol／kg、約2000nmol／kg〜約4000nmol／kg、約2000nmol／kg〜約3000nmol／kg、約3000nmol／kg〜約4000nmol／kg、約1nmol／kg〜約500nmol／kg、約1nmol／kg〜約400nmol／kg、約1nmol／kg〜約300nmol／kg、約1nmol／kg〜約200nmol／kg、約1nmol／kg〜約100nmol／kg、約10nmol／kg〜約500nmol／kg、約10nmol／kg〜約400nmol／kg、約10nmol／kg〜約300nmol／kg、約10nmol／kg〜約200nmol／kg、約10nmol／kg〜約100nmol／kg、約100nmol／kg〜約500nmol／kg、約100nmol／kg〜約400nmol／kg、約100nmol／kg〜約300nmol／kg、約100nmol／kg〜約200nmol／kg、約200nmol／kg〜約500nmol／kg、約200nmol／kg〜約400nmol／kg、約200nmol／kg〜約300nmol／kg、約300nmol／kg〜約500nmol／kg、約300nmol／kg〜約400nmol／kg、約400nmol／kg〜約500nmol／kg、約1nmol／kg〜約50nmol／kg、約1nmol／kg〜約40nmol／kg、約1nmol／kg〜約30nmol／kg、約1nmol／kg〜約20nmol／kg、約1nmol／kg〜約10nmol／kg、約1nmol／kg〜約5nmol／kg、約1nmol／kg〜約4nmol／kg、約1nmol／kg〜約3nmol／kg、約1nmol／kg〜約2nmol／kg、約2nmol／kg〜約5nmol／kg、約2nmol／kg〜約4nmol／kg、約2nmol／kg〜約3nmol／kg、約3nmol／kg〜約5nmol／kg、または約3nmol／kg〜約4nmol／kgの範囲の用量で静脈投与される。
好ましくは、本発明のコンジュゲートは、約0.001nmol〜約10nmol、約0.001nmol〜約5nmol、約0.001nmol〜約3nmol、約0.001nmol〜約2nmol、約0.001nmol〜約1nmol、約0.001nmol〜約0.5nmol、約0.001nmol〜約0.3nmol、約0.001nmol〜約0.2nmol、約0.001nmol〜約0.1nmol、約0.001nmol〜約0.05nmol、約0.001nmol〜約0.03nmol、約0.001nmol〜約0.02nmol、約0.001nmol〜約0.01nmol、約0.001nmol〜約0.005nmol、約0.001nmol〜約0.003nmol、約0.001nmol〜約0.002nmol、約0.002nmol〜約10nmol、約0.002nmol〜約5nmol、約0.002nmol〜約3nmol、約0.002nmol〜約2nmol、約0.002nmol〜約1nmol、0.002nmol〜約0.5nmol、約0.002nmol〜約0.3nmol、約0.002nmol〜約0.2nmol、約0.002nmol〜約0.1nmol、約0.002nmol〜約0.05nmol、約0.002nmol〜約0.03nmol、約0.002nmol〜約0.02nmol、約0.002nmol〜約0.01nmol、約0.002nmol〜約0.005nmol、約0．002nmol〜約0.003nmol、約0.003nmol〜約10nmol、約0.003nmol〜約5nmol、約0.003nmol〜約3nmol、約0.003nmol〜約2nmol、約0.003nmol〜約1nmol、0.003nmol〜約0.5nmol、約0.003nmol〜約0.3nmol、約0.003nmol〜約0.2nmol、約0.003nmol〜約0.1nmol、約0.003nmol〜約0.05nmol、約0.003nmol〜約0.03nmol、約0.003nmol〜約0.02nmol、約0.003nmol〜約0.01nmol、約0.003nmol〜約0.005nmol、約0.005nmol〜約10nmol、約0.005nmol〜約5nmol、約0.005nmol〜約3nmol、約0.005nmol〜約2nmol、約0.005nmol〜約1nmol、0.005nmol〜約0.5nmol、約0.005nmol〜約0.3nmol、約0.005nmol〜約0.2nmol、約0.005nmol〜約0.1nmol、約0.005nmol〜約0.05nmol、約0.005nmol〜約0．03nmol、約0.005nmol〜約0.02nmol、約0.005nmol〜約0.01nmol、約0.01nmol〜約10nmol、約0.01nmol〜約5nmol、約0.01nmol〜約3nmol、約0.01nmol〜約2nmol、約0.01nmol〜約1nmol、約0.01nmol〜約0.5nmol、約0.01nmol〜約0.3nmol、約0.01nmol〜約0.2nmol、約0.01nmol〜約0.1nmol、約0.01nmol〜約0.05nmol、約0.01nmol〜約0.03nmol、約0.01nmol〜約0.02nmol、約0.02nmol〜約10nmol、約0.02nmol〜約5nmol、約0.02nmol〜約3nmol、約0.02nmol〜約2nmol、約0.02nmol〜約1nmol、約0.02nmol〜約0.5nmol、約0.02nmol〜約0.3nmol、約0.02nmol〜約0.2nmol、約0.02nmol〜約0.1nmol、約0.02nmol〜約0.05nmol、約0.02nmol〜約0.03nmol、約0.03nmol〜約10nmol、約0.03nmol〜約5nmol、約0.03nmol〜約3nmol、約0.03nmol〜約2nmol、約0.03nmoｌ〜約1nmol、約0.03nmol〜約0.5nmol、約0.03nmol〜約0.3nmol、約0.03nmol〜約0.2nmol、約0.03nmol〜約0.1nmol、約0.03nmol〜約0.05nmol、約0.05nmol〜約10nmol、約0.05nmol〜約5nmol、約0.05nmol〜約3nmol、約0.05nmol〜約2nmol、約0.05nmol〜約1nmol、約0.05nmol〜約0．5nmol、約0.05nmol〜約0.3nmol、約0.05nmol〜約0.2nmol、約0.05nmol〜約0.1nmol、約0.1nmol〜約10nmol、約0.1nmol〜約5nmol、約0．1nmol〜約3nmol、約0.1nmol〜約2nmol、約0.1nmol〜約1nmol、約0.1nmol〜約0.5nmol、約0.1nmol〜約0.3nmol、約0.1nmol〜約0.2nmol、約0.2nmol〜約10nmol、約0.2nmol〜約5nmol、約0.2nmol〜約3nmol、約0．2nmol〜約2nmol、約0.2nmol〜約1nmol、約0.2nmol〜約0.5nmol、約0．2nmol〜約0.3nmol、約0.3nmol〜約10nmol、約0.3nmol〜約5nmol、約0.3nmol〜約3nmol、約0.3nmol〜約2nmol、約0.3nmol〜約1nmol、約0．3nmol〜約0.5nmol、約0.5nmol〜約10nmol、約0.5nmol〜約5nmol、約0．5nmol〜約3nmol、約0.5nmol〜約2nmol、約0.5nmol〜約1nmol、約1nmol〜約10nmol、約1nmol〜約5nmol、約1nmol〜約3nmol、約1nmol〜約2nmol、約2nmol〜約10nmol、約2nmol〜約5nmol、約2nmol〜約3nmol、約3nmol〜約10nmol、約3nmol〜約5nmol、または約5nmol〜約10nmolの範囲の用量で頭蓋内に又は浸透圧ポンプにより投与される。
より好ましくは、本発明のコンジュゲートは、浸透圧ポンプにより投与される場合、約３ｎｍｏｌの１日用量で投与される。
更なる調剤方法を、作用期間を制御するのに利用することができる。制御放出調製物は、本発明のコンジュゲートをコンジュゲートする、複合体化する（complex）又は吸着させるのにポリマーを使用することにより得ることができる。制御送達は、放出を制御するために適切な巨大分子（例えばポリエステル、ポリアミノカルボキシメチルセルロース及び硫酸プロタミン）及び巨大分子の濃度、並びに組み込み方法を選択することにより行うことができる。制御放出調製物により作用期間を制御するための可能な別の方法は、コンジュゲートをポリエステル、ポリアミノ酸、ヒドロゲル、ポリ（乳酸）又はエチレン酢酸ビニルコポリマー等のポリマー物質の粒子に組み込むことである。
本発明のコンジュゲート、及び上記コンジュゲート内に含まれるペプチド又はタンパク質を血漿タンパク質との結合から保護するためには、コンジュゲートが、例えばコアセルベーション技法により若しくは界面重合により調製されたマイクロカプセル、例えばそれぞれヒドロキシメチルセルロース若しくはゼラチン−マイクロカプセル及びポリ（メチルメタクリレート（正：methyl
methacrylate））マイクロカプセルに、又はコロイド薬物送達システム、例えばリポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルション、ナノ粒子及びナノカプセルに、又はマクロエマルションに封入されているのが好ましい。このような教示はこれまでに説明されている［５３］。
本発明のコンジュゲートは、巨大分子の複合体、ナノカプセル、ミクロスフェア又はビーズ、メソ粒子（meso-particles）の形態の合成ポリマー又は天然ポリマー等の標的化可能な薬物送達システム、及び水中油型エマルション、ミセル、混合ミセル、リポソーム及び再封（resealed）赤血球を含む脂質ベースのシステムに使用するのに十分に適している。これらのシステムはまとめて、コロイド薬物送達システムとして知られている。通常、分散したコンジュゲートを含有するこのようなコロイド粒子の直径は約５０ｎｍ〜２μｍである。このコロイド粒子のサイズにより、コロイド粒子を注射等により静脈投与するか、又はエアロゾルとして投与することができる。コロイドシステムの調製に使用される物質（例えばアルブミン、エチルセルロース、カゼイン、ゼラチン、レシチン、リン脂質及びダイズ油）は通常、濾過滅菌により滅菌可能であり、非毒性でかつ生分解性である。重合コロイドシステムはマイクロ封入のコアセルベーションと同様のプロセスにより調製される。標的化送達システム−封入コンジュゲートを必要に応じて他の化合物を含む製剤、及び生理学的に許容可能な水性媒体、例えば生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水等に加えることができる。
例示的な実施形態では、本発明のコンジュゲートは標的化送達システムとして使用されるリポソームの構成要素である。リン脂質は水性媒体に徐々に分散させると、膨張し、水和して、脂質二重層を隔てる水性媒体層を備える多層の同心円状の二重層小胞を自然形成する。このようなシステムは通常、多層リポソーム又は多層小胞（ＭＬＶ）と称され、直径が約１００ｎｍ〜約４μｍの範囲である。ＭＬＶを超音波分解すると、直径が約２０ｎｍ〜約５０ｎｍの範囲である小単層小胞（ＳＵＶ）が形成され、ＳＵＶのコアには水溶液が含有されている。
リポソーム作製に有用な脂質の例としては、ホスファチジル化合物、例えばホスファチジルグリセロール、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン及びホスファチジルエタノールアミンが挙げられる。ジアシルホスファチジルグリセロール（脂質部分が１４個〜１８個の炭素原子、特に１６個〜１８個の炭素原子を含み、飽和状態である）が特に有用である。例示的なリン脂質には、卵黄ホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン及びジステアロイルホスファチジルコリンが含まれる。
第６の態様では、本発明のコンジュゲートは診断用試薬として有用であり得る。例えば、標識化された化合物を、炎症を有する疑いのある患者において炎症又は腫瘍転移の領域を特定するのに使用することができる。この使用に関して、化合物を１２５Ｉ、１４Ｃ又はトリチウムで標識化することができる。
第７の態様では、本発明は薬剤（すなわち医薬組成物）の製造のための本発明の送達システム又はコンジュゲートの使用に関する。医薬組成物を、人間医学及び獣医学それぞれにおいてヒト又は動物を治療するのに使用することができる。
第８の態様では、本発明は、細胞に化合物（ｄ）を送達する方法であって、
（ａ）細胞を準備する工程と、
（ｂ）本発明のコンジュゲートを上記細胞に、該細胞により該コンジュゲートが内部移行され、それにより化合物（ｄ）が該細胞に送達される条件下で接触させる工程と、
を含む、細胞に化合物（ｄ）を送達する方法に関する。一実施形態では、細胞は単離細胞又は培養細胞である。
好ましくは、細胞は真核細胞、無脊椎動物細胞、脊椎動物細胞、線形動物細胞、真菌細胞、アスペルギルス属の細胞、酵母細胞、サッカロミセス属（正：Saccharomyces）細胞、ピチア属の細胞、昆虫細胞、Ｓｆ９細胞、動物細胞、非ヒト動物細胞、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、哺乳動物細胞、非ヒト哺乳動物細胞、霊長類細胞、非ヒト霊長類細胞、ヒト細胞又は植物細胞である。好ましい実施形態では、細胞に化合物（ｄ）を送達する方法により、細胞における遺伝子発現及び／又はタンパク質生成の増減がもたらされる。
特に好ましい実施形態では、細胞に化合物（ｄ）を送達する方法は、
（ａ）細胞を準備する工程と、
（ｂ）本発明のコンジュゲートを上記細胞に、該細胞により該コンジュゲートが内部移行され、それにより化合物（ｄ）が送達される条件下で接触させる工程であって、上記細胞の遺伝子発現が変更され（すなわち増大又は低減し）及び／又は上記細胞におけるタンパク質生成が変更される（すなわち増大又は低減する）、接触させる工程とを含む。これにより、本発明の送達システム又はコンジュゲートを用いて細胞における遺伝子発現及び／又はタンパク質生成を変更する方法も提供される。好ましくは、細胞は単離細胞又は培養細胞である。より好ましくは、細胞は、組換え遺伝子発現、タンパク質生成、及び／又は薬物、小分子若しくは生体分子のスクリーニングに用いられる単離細胞又は培養細胞である。好ましくは、単離細胞又は培養細胞は、真核細胞、無脊椎動物細胞、脊椎動物細胞、線形動物細胞、真菌細胞、アスペルギルス属の細胞、酵母細胞、サッカロミセス属の細胞、ピチア属の細胞、昆虫細胞、昆虫細胞、動物細胞、非ヒト動物細胞、ＣＨＯ細胞、哺乳動物細胞、非ヒト哺乳動物細胞、霊長類細胞、非ヒト霊長類細胞、ヒト細胞又は植物細胞である。
第９の態様では、本発明は、生物に化合物（ｄ）を送達する方法であって、十分量の本発明のコンジュゲートを患者に投与し、それにより化合物（ｄ）が生物に送達される、投与する工程を含む、生物に化合物（ｄ）を送達する方法に関する。
好ましくは、生物は動物、哺乳動物、ヒト又は植物である。好ましい実施形態では、生物に化合物（ｄ）を送達する方法により、生物の細胞における遺伝子発現及び／又はタンパク質生成の増減がもたらされる。別の好ましい実施形態では、生物に化合物（ｄ）を送達する方法により、生物において免疫の増大又は免疫応答の増大がもたらされる。
第１０の態様では、本発明は、患者に化合物（ｄ）を送達する方法であって、十分量の本発明のコンジュゲートを患者に投与し、それにより化合物（ｄ）が患者に送達される、投与する工程を含む、生物に化合物（ｄ）を送達する方法に関する。
本明細書で使用される場合、「患者」は障害、疾患又は病態を患う、及び／又はその治療を受ける生物を表す。患者は任意の動物であり得るが、好ましくは哺乳動物、例えばウシ、ウマ、マウス、ラット、ネコ、イヌ、ブタ、ヤギ、ヒツジ、ニワトリ又は霊長類である。好ましい実施形態では、患者はヒトである。好ましくは、患者は動物、非ヒト動物、哺乳動物、非ヒト哺乳動物又はヒトである。より好ましくは、患者は、増大した、低減した、不十分な、異常な又は望ましくない標的遺伝子発現又はタンパク質生成により媒介される障害、疾患又は病態を患う、及び／又はその治療を受けるヒトである。別の実施形態では、患者は免疫の低下、不十分な免疫、又は免疫の喪失により媒介される障害、疾患又は病態を患う、及び／又はその治療を受ける。
好ましい実施形態では、患者に化合物（ｄ）を送達する方法は、十分量の
（ａ）細胞の標的化を媒介し、細胞取り込みを促進する少なくとも１つのモジュール（ａ）と、
（ｂ）小胞体（ＥＲ）への輸送を促進する少なくとも１つのモジュール（ｂ）と、
（ｃ）ＥＲからサイトゾルへの転位を媒介する少なくとも１つのモジュール（ｃ）と、
（ｄ）少なくとも１つの化合物（ｄ）と、
を含む、それから本質的になる、又はそれからなる、コンジュゲートを患者に投与する工程であって、モジュール（ａ）と、モジュール（ｂ）と、モジュール（ｃ）と、化合物（ｄ）とが任意の配置で互いに結合し、コンジュゲートが任意で核局在化シグナルを含む、投与する工程と、それにより
患者に化合物（ｄ）を送達する工程と、
を含む。
好ましくは、本発明による方法を用いて患者に送達される化合物（ｄ）はｓｉＲＮＡである。
更なる態様では、本発明は少なくとも１つの化合物（ｄ）の送達により予防又は治療することができる疾患の治療及び予防に使用される本発明のコンジュゲートに関する。
「疾患」は、生物が恒常性を維持できず、疾患が緩和されなければ、生物の健康が悪化し始めるか、又は悪化し続ける生物の健康状態である。
ＲＮＡｉ媒介性のサイレンシングは化合物（ｄ）としてｓｉＲＮＡを含む本発明によるコンジュゲートを投与した後、数日間持続することが期待されるので、多くの場合１日につき１回未満の頻度で、又は場合によっては治療計画全体を通して１回だけ本発明のコンジュゲートを投与することが可能である。例えば、一部のがん細胞の治療が単回ボーラス投与により媒介され得る一方、慢性ウイルス感染では、規則的な、例えば１週間に１回又は１ヶ月に１回の投与が要求され得る。
本発明は、全ての細胞内で遍在的に起こる内因性プロセスを用いることにより、生物学的に活性のある巨大分子、核酸又は特にペプチド等の化合物を、培養物中の又は生物内の細胞へと効果的に送達することができるコンジュゲートを提供する。
本発明の範囲を逸脱することなく、本発明の様々な修正形態及び変更形態が当業者にとって明らかであろう。本発明は特定の好ましい実施形態に関連して説明されているが、クレームされる発明がこのような特定の実施形態に過度に限定されないものとすることを理解されたい。実際に、関連分野の当業者にとって明らかである、本発明を実施するための記載の様式の様々な修正形態が本発明に包含されることが意図される。
これより本発明を以下の実施例を参照して説明する。これらの実施例は例示目的のみで提示され、本発明がこれらの実施例に限定されるとは解釈されず、むしろ本明細書で提示される教示により明らかになるあらゆる変更形態を包含すると解釈されるものとする。
本明細書で使用される略語には、キログラム（ｋｇ）、ミリグラム（ｍｇ）、ミリリットル（ｍＬ）、マイクロリットル（μＬ）、モーラー（Ｍ）、ミリモーラー（ｍＭ）、マイクロモーラー（μＭ）、マイクロモル（μｍｏｌ）、ナノモル（ｎｍｏｌ）、時間（ｈ）、キロダルトン（ｋＤａ）、セルシウス度（℃）、分（ｍｉｎ）、ミリメートル（ｍｍ）、ミクロン（μｍ）、ナノメートル（ｎｍ）、アミノ酸（ａａ）、野生型（ｗｔ）、重力（ｇ）及び腹腔内（ｉ．ｐ．）が含まれる。
実施例１：ＤＡＲＥ（商標）送達システムの送達モジュールの合成、及びモジュール−ｓｉＲＮＡコンジュゲートのＤＡＲＥ（商標）−ＲＴＢ−ＣＯＸ２−ＫＤＥＬ−ｓｉＲＮＡ（ＤＡＲＥ（商標）Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｖｅｈｉｃｌｅ Ｄｅｓｉｇｎ ２．０３）の調製
（ｉ）送達モジュール（ｂ）及び送達モジュール（ｃ）を含有する結合分子の合成：
（「モジュール（ｂ）＋モジュール（ｃ）」＋リンカー）分子：Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＰｙＳ）（Ｓ−Ｇ）３（ＤｐｒＡｏａ）（Ｓ−Ｇ）３ＮＡＳＳＳＲＳＧＬＤＤＩＮＰＴＶＬＬＫＡＫＤＥＬ−ＯＨ（「モジュール（ｂ）＋モジュール（ｃ）」が配列番号３（ＣＯＸ２−ＫＤＥＬ）を含む）を、標準的な固相Ｆｍｏｃペプチドケミストリにより商業的に合成し、標準的なやり方で脱保護し、逆相高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）により純度が９５％を超えるまで精製する。構成単位としてＢｏｃ−Ｃｙｓ（ＮＰｙｓ）−ＯＨ（Bachem、製品番号Ａ−２８２５）を用いて活性化システイン残基を導入する。Ｆｍｏｃ−Ｄｐｒ（Ｂｏｃ−Ａｏａ）−ＯＨ（Ｎ−α−Ｆｍｏｃ−Ｎ−β−（Ｎ−ｔ．−Ｂｏｃ−アミノオキシアセチル）−Ｌ−ジアミノプロピオン酸、Novabiochem、製品番号０４−１２−１１８５）を用いて、Ｎ−β−アミノオキシアセチルＬ−ジアミノプロピオニル残基を導入する。精製ペプチドの品質管理（ＱＣ）を、アミノ酸分析、エレクトロスプレー質量分析（ＥＳＭＳ）及び分析逆相ＨＰＬＣにより行う。
（ｉｉ）モジュール（ａ）、モジュール（ｂ）及びモジュール（ｃ）並びにリンカーを含む送達担体の合成（方法Ａ）：
モジュール（ａ）を調製するために、組換えリシン毒素Ｂサブユニット（リシンＢ、配列番号１１５、Vector
Laboratories, Inc.からカタログ番号Ｌ−１２９０で入手し、０．０８％アジ化ナトリウムと５０ｍＭの２−メルカプトエタノールとを含有する、１０ｍＭのリン酸ナトリウム水溶液、０．１５ＭのＮａＣｌ（ｐＨ７．５）における１ｍｇ／ｍＬ溶液として供給される）に、５０ｍＭの新たな２−メルカプトエタノールを添加し、室温（ＲＴ）で１時間インキュベートして、Ｃ末端から４位にあるＣｙｓ残基を完全に完全還元型にする。それから溶液を脱塩処理して、Ｖｉｖａｓｐｉｎ ２０タンパク質濃縮器（１０ｋＤａ ＭＷＣＯ、Sartorius
Stedim Biotech、製品番号ＶＳ２００１）を用いて１０ｍＭの脱気したリン酸ナトリウムバッファー、１５０ｍＭのＮａＣｌ（ｐＨ７．４）（ＰＢＳ）にバッファーを交換する。初めに、２０ｍＬのリシンＢ溶液を１ｍＬの体積まで濃縮し、濃縮した溶液を４℃の６×１５ｍＬのＰＢＳで洗浄する。リシンＢ（１６ｍｇ、５００ｎｍｏｌ）を含有するＰＢＳ（１６ｍＬ）溶液を、窒素下、室温で１８時間、上記の実施例１（ｉ）のモジュール（ｂ）とモジュール（ｃ）とを含有する結合分子６．０ｍｇ（１５００ｎｍｏｌ）と反応させる。短時間の遠心分離の後、所望の担体（モジュール（ａ）＋モジュール（ｂ）＋モジュール（ｃ））を、１ｍＬ／分の流速で１５ｍＭラクトースを含有するＰＢＳで溶出させるＨｉＬｏａｄ １６／６０ Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ７５分取用カラム（GE Healthcare、商品番号１７−１０６８−０１）を用いた分取ゲル濾過（サイズ排除クロマトグラフィ（ＳＥＣ））によって３つの一定分量に精製する。所望の担体ピークの特定（６８分の保持時間）は、ＳＥＣカラムをリシンＢ（保持時間７８分）及び実施例２１（ｉ）のリンカー−ペプチドエンティティ（保持時間８２分）で較正することによって可能となる。生成物含有画分をプールし、Ｖｉｖａｓｐｉｎ ２０タンパク質濃縮器（１０ｋＤａ ＭＷＣＯ）を用いて１ｍＬの体積まで濃縮する。生成物（４．３ｍｇ、１２０ｎｍоｌ）をＥＳＭＳにより、及びネイティブゲル電気泳動により分析し、リシンＢ及びリンカー−ペプチドと比較する。
（ｉｉｉ）送達物化合物（ｄ）（ｓｉＲＮＡ）の調製：
１９ヌクレオチド長の二本鎖領域と、各鎖の３’末端に突出し、グリセルアルデヒド３−ホスフェートデヒドロゲナーゼ（ＧＡＰＤＨ）を標的とする、２つのヌクレオチドとを有する、２つの２１ｍｅｒ鎖から構成される二本鎖ＲＮＡ分子（ここではセンス鎖がCCAuCUUCCAGGAGCgAGAuu（配列番号１９４）（ここで、小文字のｕ又はｇは２’−Ｏ−Ｍｅ−修飾ヌクレオチドを表す）を含み、アンチセンス鎖がUCUCGCUCCUGgAAGAuGGdTdG（配列番号１９５）（ここで小文字のｕ又はｇは２’−Ｏ−Ｍｅ−修飾ヌクレオチドを表す）を含み、アンチセンス鎖がその３’末端に５’−ホスフェート及びデオキシヌクレオチド（ｄＮｄＮ）を有する）を、センス鎖の５’末端が５’−（Ｃ６アミノリンカー）−ホスフェート−（Ｃ６−ＳＳ−Ｃ６スペーサー）−ホスフェート−Ｃｙ３により修飾されるように合成する。Ｃｙ３色素は蛍光による追跡を目的とし、ジスルフィド結合により、最終的に送達物を細胞質の還元環境内で放出させることができる。一本鎖をアニーリングの前にＱＣのためにＥＳＭＳ及び分析ＨＰＬＣで分析する。脱塩処理した凍結乾燥ｓｉＲＮＡ（１００ｎｍｏｌ）を滅菌四ホウ酸ナトリウムバッファー（ｐＨ８．５）に溶解し、室温で３時間、１０体積％のＤＭＳＯに溶解させた、１０モル当量のアダプタ分子ＳＦＢ（スクシンイミジル４−ホルミルベンゾエート、Thermo
Scientific、カタログ番号２２４１９）と反応させる。ベンズアルデヒド官能基（function）を有するｓｉＲＮＡを、分子量カットオフ値３．５ｋＤａ、容量０．５ｍＬ〜３ｍＬのＳｌｉｄｅ−Ａ−Ｌｙｚｅｒ透析カセット（Pierce、番号６６３３０）を用いた、１００ｍＭのリン酸ナトリウム、１５０ｍＭのＮａＣｌ、２μＭのＥＤＴＡ（ｐＨ７）に対する透析により単離する。室温で各２時間２回の透析を行った後、４℃で一晩３回目の透析を行う。最終的な溶液を、小型限外濾過セルを用いておよそ１ｍＬの最終体積まで濃縮する。リンカー修飾ｓｉＲＮＡのＱＣをＥＳＭＳ及び分析ＨＰＬＣにより行う。少量のサンプルを一定量、バッファー（ｐＨ５）中で過剰量のＣａｓｃａｄｅ Ｂｌｕｅヒドラジド（Molecular
Probes、カタログ番号Ｃ−６８７）との反応により、アルデヒド部分の存在に関して分析し、エタノール沈殿により脱塩処理して、多波長検出（ＲＮＡに関しては２６０ｎｍ、Ｃａｓｃａｄｅ Ｂｌｕｅに関しては３９９ｎｍ及びＣｙ３に関しては５５０ｎｍ）を用いたＭｏｎｏＱカラム（GE
Healthcare）上でのネイティブアニオン交換ＨＰＬＣにより分析する。
（ｉｖ）送達物（化合物（ｄ））と送達担体（モジュール（ａ）＋モジュール（ｂ）＋モジュール（ｃ）及びリンカー）とのカップリング：
１００ｍＭアニリンを含有する１００ｍＭリン酸バッファー（ｐＨ７）５００μＬ中の上記の実施例１（ｉｉ）の担体（５０ｎｍｏｌ）を、ほぼ等モル量の上記の実施例１（ｉｉｉ）のリンカー−ｓｉＲＮＡ構成要素（送達物）と混合し、室温で２４時間維持する。所望のコンジュゲートは、滅菌ＰＢＳ（ｐＨ７．４）を用いて１ｍＬ／分で溶出するＨｉＬｏａｄ １６／６０ Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ７５分取用カラム（GE Healthcare、商品番号１７−１０６８−０１）上の分取ＳＥＣによって精製する。図２０Ａを参照されたい。カラム溶離液を２６０ｎｍ、２８５ｎｍ及び５５０ｎｍでモニタリングする。カラムの較正は、個々の反応の構成要素を用いて分取精製の前に行い、これらの条件下では、送達担体ＲＴＢ−ＣＯＸ２−ＫＤＥＬは６８分に溶出し（５５０ｎｍで吸光度なし）、リンカー−ｓｉＲＮＡは６６分で溶出し（Ｃｙ３の存在により３つ全ての波長で吸光度あり）、過剰なアンチセンス鎖により８１分に更なるピークがある（Ｃｙ３が結合されていないことから、５５０ｎｍで吸光度なし）。期待される生成物であるピーク１（図２０Ａ）が５５分で、その後ピーク２が６６分で（未反応の送達担体及び未反応のリンカー−ｓｉＲＮＡ）、次いでピーク３が８１分で（過剰なアンチセンス鎖ＲＮＡ）、最後にピーク４が１１３分で（塩ピーク及びアニリン）溶出する。ピーク１の所望のコンジュゲートを含有するこれらの画分を合わせて、Ｖｉｖａｓｐｉｎ ２０タンパク質濃縮器（１０ｋＤａ ＭＷＣＯ）を用いて限外濾過により濃縮し、最終濃縮物を４℃で保存する。ＱＣをネイティブゲル電気泳動（図２０Ｂを参照されたい）及びＳｕｐｅｒｄｅｘ ７５ １０／３００ ＧＬカラム（GE
Healthcare、商品番号１７−５１７４−０１）上での分析ＳＥＣにより行う。
ＤＡＲＥ（商標）構築物がともに（ほとんどの場合、２つのジスルフィド結合により）共有結合した幾つかの構成要素を含み、かつポリペプチド及び送達物分子を含むため、これらをマトリクス支援レーザー脱離イオン化質量分析（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ）又はエレクトロスプレー質量分析（ＥＳＭＳ）等の標準的な質量分析（ＭＳ）技法を用いて分子量により単一のエンティティとして特徴付けることは困難であり得る。ＰＡＧＥ又はゲル濾過による特徴づけにより、確実にその均一性の一般的指標が与えられ、それにより単離した分子が期待される構成要素部分を全て含むことが確認されるが、ＤＡＲＥ（商標）構築物をジチオスレイトール（ＤＴＴ）又はトリス（２−カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）等の還元剤とインキュベートし、接近可能なジスルフィド結合を全て切断するのが好ましい。これにより、２つのジスルフィド（Ｓ−Ｓ）結合の場合に３つの分子が生成し、これはイオン対逆相ＨＰＬＣ（ＵＰＬＣ）により分離し、またＥＳＭＳにより特徴付けることができる。必要に応じて、個々の構成要素をＭＳ−ＭＳ等の特別な質量分析法によりシークエンシングしてもよいが、ほとんどの場合、構成要素の測定質量が期待（算出）質量に適合させるのに十分であるとする。
このため、少量のＤＡＲＥ ２．０３−Ｇａｐｄｈ生成物を一定量、７．５ｍＭラクトースを含有する０．５×ＰＢＳバッファー中の１５ｍＭジチオスレイトール（ＤＴＴ）で室温で２０分間処理し、２つの接近可能なジスルフィド結合を還元して、３つの反応生成物（すなわち、リシンＢ、リンカー−ペプチド構築物＋アダプタ、及びＨＳ−（ＣＨ２）６−ＯＰ（Ｏ２）−Ｏ−Ｃｙ３−ｓｉＲＮＡ）を生成し、これをネイティブＰＡＧＥ、及びｕｖ、更には「ｓｔａｉｎｓ−ａｌｌ」による可視化により分析する。図２０Ｃを参照されたい。
本実施例に記載のアプローチを用いて、他の送達物、例えば二本鎖ＤＮＡ、一本鎖ｍｉＲＮＡアンタゴニスト（アンタゴｍｉｒ（antagomir））、アンチセンスオリゴヌクレオチド等を本発明の送達担体（すなわち（モジュール（ａ）＋モジュール（ｂ）＋モジュール（ｃ）））に結合させることができることは当業者にとって明らかであろう。一本鎖送達物を３’末端で結合させるのが有益であり得る。３’修飾された一本鎖は当業者にとって標準的な手順により作製される。
実施例１に記載のようなコンジュゲートＤＡＲＥ（商標）−２．０３、ＲＴＢ−ＣＯＸ２−ＫＤＥＬ−ｓｉＲＮＡの詳細図を図２Ｂ及び図７に示す。
実施例２：ＤＡＲＥ（商標）送達モジュールの合成及び送達ｓｉＲＮＡコンジュゲートＤＡＲＥ（商標）−Ｒ−ＣＸｐｅｇ（ＤＡＲＥ（商標）Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｖｅｈｉｃｌｅ Ｄｅｓｉｇｎ ２．０）の調製
（ｉ）モジュール（ｂ）及びモジュール（ｃ）を含有する結合分子の合成：
モジュール（ｂ）＋モジュール（ｃ）＋リンカーペプチドH2N-C(NPyS)(dPEG12)(DprAoa)(dPEG12)NASSSRSGLDDINPTVLLKERSTEL-OH（「モジュール（ｂ）＋モジュール（ｃ）」官能基が配列番号２（ＣＸｐｅｇ）を含むアミノ酸配列を含むヒトＣＯＸ２ペプチドにより与えられる）を、標準的な固相Ｆｍｏｃペプチドケミストリにより商業的に合成し、標準的なやり方で脱保護し、逆相ＨＰＬＣにより純度が９５％を超えるまで精製する。構成単位としてBoc-Cys(NPys)-OH（Bachem、製品番号A-2825）を用いて活性化システイン残基を導入する。Fmoc-Dpr(Boc-Aoa)-OH(Novabiochem、製品番号04-12-1185)を用いて、Ｎ−β−アミノオキシアセチルＬ−ジアミノプロピオニル残基を導入する。ｄＰＥＧ１２を、Ｆｍｏｃ−ｄＰＥＧ１２酸（Quanta
BioDesign、製品番号10283）を用いて導入する。精製ペプチドのＱＣを、アミノ酸分析、ＥＳＭＳ及び分析逆相ＨＰＬＣにより行う。
（ｉｉ）送達担体（リンカー＋モジュール（ａ）、モジュール（ｂ）及びモジュール（ｃ））の合成：
リシンＢからの送達担体及び上記の実施例２（ｉ）のリンカー−ペプチドの合成は上記の実施例１（ｉｉ）に記載されている。簡潔にいうと、リシンＢ（モジュール（ａ））を実施例１（ｉｉ）に記載のように調製した後、窒素下で室温で一晩、１．１モル当量の実施例２（ｉ）の（リンカー−モジュール（ｃ）−モジュール（ｂ））生成物を含有するＰＢＳ溶液と反応させる。送達担体（モジュール（ａ）、モジュール（ｂ）及びモジュール（ｃ）、並びにリンカー）を上記の実施例１（ｉｉ）に記載のように精製及び分析する。
（ｉｉｉ）送達物ｓｉＲＮＡ（化合物（ｄ））の調製：
送達物ｓｉＲＮＡ（化合物（ｄ））を上記の実施例１（ｉｉｉ）に記載のように調製する。
（ｉｖ）化合物（ｄ）と担体モジュールとのカップリング：
上記の実施例２（ｉｉ）及び実施例２（ｉｉｉ）の構成要素を合わせて、ＤＡＲＥ（商標）−Ｒ−ＣＸｐｅｇコンジュゲートを上記の実施例１（ｉｖ）に記載のように単離及び分析する。
実施例３：ｓｉＲＮＡ送達物を送達するモジュール（ａ）としてＴｅｔ１ペプチドを有するＤＡＲＥ（商標）Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｖｅｈｉｃｌｅ Ｄｅｓｉｇｎ ３．１の合成
本実施例はモジュール（ａ）として神経細胞標的化ペプチドＴｅｔ１［６５、６６］を含むコンジュゲートの調製を説明する。Ｔｅｔ１タンパク質はニューロンを標的とし、破傷風毒素と同じ結合特徴を有する［６５、６６］。
（ｉ）Ｔｅｔ１ペプチドベースのモジュール（ａ）の合成：
Ｔｅｔ１ペプチドHLNILSTLWKYR-（柔軟性リンカー）-C（配列番号190）（ここで柔軟性リンカーはGGG、SGSG又はSGSGSGである）を、標準的な固相Ｆｍｏｃペプチドケミストリにより合成し、標準的なやり方で脱保護し、逆相ＨＰＬＣにより純度が９５％を超えるまで精製する。精製ペプチドのＱＣをアミノ酸分析、ＥＳＭＳ及び分析逆相ＨＰＬＣにより行う。
（ｉｉ）モジュール（ｂ）及びモジュール（ｃ）を含有する結合分子の合成：
（モジュール（ｂ）＋モジュール（ｃ）＋リンカー）ペプチドＨ２Ｎ−Ｃ（ＮＰｙＳ）（ｄＰＥＧ１２）（ＤｐｒＡｏａ）（ｄＰＥＧ１２）ＮＡＳＳＳＲＳＧＬＤＤＩＮＰＴＶＬＬＫＡＫＤＥＬ−ＯＨ（「モジュール（ｂ）＋モジュール（ｃ）」を含むペプチドは配列番号３を含むアミノ酸配列を含む）を、標準的な固相Ｆｍｏｃペプチドケミストリにより合成し、標準的なやり方で脱保護し、逆相ＨＰＬＣにより純度が９５％を超えるまで精製する。構成単位としてＢｏｃ−Ｃｙｓ（ＮＰｙｓ）−ＯＨ（Bachem、製品番号Ａ−２８２５）を用いて活性化システイン残基を導入する。Ｆｍｏｃ−Ｄｐｒ（Ｂｏｃ−Ａｏａ）−ＯＨ（Novabiochem、製品番号０４−１２−１１８５）を用いて、Ｎ−β−アミノオキシアセチルＬ−ジアミノプロピオニル残基を導入する。ｄＰＥＧ１２を、Ｆｍｏｃ−ｄＰＥＧ１２酸（Quanta
BioDesign、製品番号１０２８３）を用いて導入する。精製ペプチドのＱＣを、アミノ酸分析、ＥＳＭＳ及び分析逆相ＨＰＬＣにより行う。
（ｉｉｉ）モジュール（ａ）、モジュール（ｂ）及びモジュール（ｃ）並びにリンカーを含む送達担体の合成：
上記の実施例３（ｉ）のモジュール（ａ）を１００ｍＭのリン酸ナトリウム、１５０ｍＭのＮａＣｌ、２ｍＭのＥＤＴＡ（ｐＨ７．５）中に含有する溶液を、窒素下で室温で一晩、同じバッファー中に上記の実施例３（ｉｉ）のモジュール（ｂ）及びモジュール（ｃ）を含有する１．１モル当量の結合分子を含有する溶液と反応させる。それから所望の担体を、流速１ｍＬ／分で１００ｍＭのリン酸二水素ナトリウムバッファー、１００ｍＭのＮａＣｌ、２μＭのＥＤＴＡ（ｐＨ５．０）で溶出させるＨｉＬｏａｄ １６／６０ Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ７５調製用カラム（GE
Healthcare、商品番号１７−１０６８−０１）を用いた分取ゲル濾過（ＳＥＣ）により調製する。所望の担体ピークの同定は、２つの個々の出発材料を用いてＳＥＣカラムを較正することにより可能となる。生成物をＥＳＭＳ、ネイティブゲル電気泳動及び分析逆相ＨＰＬＣにより分析する。
（ｉｖ）送達物ｓｉＲＮＡ（化合物（ｄ））の調製：
センス鎖の５’末端が５’−（Ｃ６アミノリンカー）−ホスフェート−（Ｃ６−ＳＳ−Ｃ６スペーサー）−ホスフェート−Ｃｙ３で修飾された、ＴｕｓｃｈｌスタイルのｓｉＲＮＡ標的化ＧＡＰＤＨを、実施例１（ｉｉｉ）に記載のように合成、精製及び分析する。
（ｖ）化合物（ｄ）と送達担体とのカップリング：
上記の実施例３（ｉｉｉ）の送達担体を、およそ等モル量の上記の実施例３（ｉｖ）のアダプタｓｉＲＮＡ構成要素（送達物）と混合し、室温で数時間維持した。所望のコンジュゲートを、滅菌ＰＢＳ（ｐＨ７．４）により１ｍＬ／分で溶出させるＨｉＬｏａｄ １６／６０ Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ７５調製用カラム（GE
Healthcare、商品番号１７−１０６８−０１）上での分取ＳＥＣにより精製する。カラム溶出液を２６０ｎｍ及び５５０ｎｍでモニタリングする。カラムの較正を行った後に、個々の反応構成要素を用いて予備精製を行う。コンジュゲートを含有するこれらの画分を合わせて、限外濾過（Ｖｉｖａｓｐｉｎ装置）により濃縮し、最終濃縮物を４℃で保存する。ＱＣをネイティブゲル電気泳動及びＳｕｐｅｒｄｅｘ ７５ １０／３００ ＧＬカラム（GE
Healthcare、商品番号１７−５１７４−０１）上での分析ＳＥＣにより行う。また、少量の生成物を一定量、ＤＴＴで処理し、２つの接近可能なジスルフィド結合を還元して、３つの反応生成物（すなわち、モジュール（ａ）、リンカー−ペプチド構築物＋リンカー、及びＨＳ−（ＣＨ２）６−ＯＰ（Ｏ２）−Ｏ−Ｃｙ３−ｓｉＲＮＡ）を生成し、これをＥＳＭＳ、ＰＢＳで溶出させるＳｕｐｅｒｄｅｘ ７５ １０／３００ ＧＬカラムを用いる分析ＳＥＣ、及び分析逆相ＨＰＬＣにより分析する。
実施例４：モジュール（ａ）として一本鎖抗体とｓｉＲＮＡ送達物とを有するＤＡＲＥ（商標）Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｖｅｈｉｃｌｅ Ｄｅｓｉｇｎ ３．２の合成
（ｉ）モジュール（ａ）の合成：
Ｃ末端に更なるシステインを有する抗ＥＧＦＲ一本鎖抗体（配列番号１９６）を、固相Ｆｍｏｃケミストリを用いて合成し、標準的なやり方で脱保護し、逆相ＨＰＬＣにより純度が９５％を超えるまで精製する。精製ペプチドのＱＣを、アミノ酸分析、ＥＳＭＳ及び分析逆相ＨＰＬＣにより行う。
（ｉｉ）モジュール（ｂ）及びモジュール（ｃ）を含有する結合分子の合成：
（モジュール（ｂ）＋モジュール（ｃ）＋リンカー）ペプチドＮ−アセチル−Ｃ（ＮＰｙＳ）（ｄＰＥＧ１２）（ＤｐｒＡｏａ）（ｄＰＥＧ１２）ＮＡＳＳＳＲＳＧＬＤＤＩＮＰＴＶＬＬＫＡＫＤＥＬ−ＯＨ（「モジュール（ｂ）＋モジュール（ｃ）」を含むペプチドは配列番号３を含むアミノ酸配列を含む）を、標準的な固相Ｆｍｏｃペプチドケミストリにより合成し、標準的なやり方で脱保護し、逆相ＨＰＬＣにより純度が９５％を超えるまで精製する。構成単位としてＢｏｃ−Ｃｙｓ（ＮＰｙｓ）−ＯＨ（Bachem、製品番号Ａ−２８２５）を用いて活性化システイン残基を導入する。Ｆｍｏｃ−Ｄｐｒ（Ｂｏｃ−Ａｏａ）−ＯＨ（（Ｎ−α−Ｆｍｏｃ−Ｎ−β−（Ｎ−ｔ．−Ｂｏｃ−アミノオキシアセチル）−Ｌ−ジアミノプロピオン酸、Novabiochem、製品番号０４−１２−１１８５）を用いて、Ｎ−β−アミノオキシアセチルＬ−ジアミノプロピオニル残基を導入する。ｄＰＥＧ１２を、Ｆｍｏｃ−ｄＰＥＧ１２酸（Quanta
BioDesign、製品番号１０２８３）を用いて導入する。精製ペプチドのＱＣを、アミノ酸分析、ＥＳＭＳ及び分析逆相ＨＰＬＣにより行う。
（ｉｉｉ）モジュール（ａ）、モジュール（ｂ）、モジュール（ｃ）及びリンカーを含む送達担体の合成：
１００ｍＭのリン酸ナトリウム、１５０ｍＭのＮａＣｌ、２ｍＭのＥＤＴＡ（ｐＨ７．５）中に上記の実施例４（ｉ）のモジュール（ａ）を含有する溶液を、窒素下で室温で一晩、同じバッファー中に上記の実施例４（ｉｉ）のモジュール（ｂ）及びモジュール（ｃ）を含有する１．１モル当量の結合分子を含有し、また両方の構成要素の溶解性を確保するのに十分なＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を含有する溶液と反応させる。それから所望の担体を、流速１ｍＬ／分で１００ｍＭのクエン酸バッファー、２μＭのＥＤＴＡ（ｐＨ６．０）で溶出させるＨｉＬｏａｄ １６／６０ Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ７５調製用カラム（GE
Healthcare、商品番号１７−１０６８−０１）を用いて分取ゲル濾過（ＳＥＣ）により精製する。所望の担体ピークの同定は、２つの個々の出発材料を用いてＳＥＣカラムを較正することにより可能となる。生成物をＥＳＭＳ、ネイティブゲル電気泳動及び分析逆相ＨＰＬＣにより分析する。
（ｉｖ）送達物ｓｉＲＮＡ（化合物（ｄ））の調製：
ＴｕｓｃｈｌスタイルのｓｉＲＮＡ標的化ＧＡＰＤＨを、センス鎖の５’末端が５’−（Ｃ６アミノリンカー）−ホスフェート−（Ｃ６−ＳＳ−Ｃ６スペーサー）−ホスフェート−Ｃｙ３で修飾された、実施例１（ｉｉｉ）に記載のように合成、精製及び分析する。
（ｖ）化合物（ｄ）と送達担体とのカップリング：
上記の実施例４（ｉｉｉ）の担体を、およそ等モル量の上記の実施例４（ｉｖ）のアダプタｓｉＲＮＡ（送達物）と混合し、室温で一晩維持する。所望のコンジュゲートを上記の実施例３（ｖ）に記載のように精製及び分析する。少量の生成物を一定量、ＤＴＴで処理し、２つの接近可能なジスルフィド結合を還元して、３つの反応生成物、すなわちモジュール（ａ）、リンカー−ペプチド構築物＋リンカー、及びＨＳ−（ＣＨ２）６−ＯＰ（Ｏ２）−Ｏ−Ｃｙ３−ｓｉＲＮＡを生成する。これらをＥＳＭＳ、ＰＢＳで溶出させるＳｕｐｅｒｄｅｘ ７５ １０／３００ ＧＬカラムを用いる分析ＳＥＣ、及び分析逆相ＨＰＬＣにより分析する。
実施例５：非共有結合したｓｉＲＮＡ送達物を送達するためのＤＡＲＥ（商標）Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｖｅｈｉｃｌｅ Ｄｅｓｉｇｎ ３．３ａの合成
（ｉ）モジュール（ａ）としてのアルデヒド修飾トランスフェリンの構築
ヒト血清トランスフェリン（配列番号１９１、Sigma,
Invitrogen）を穏和な条件下で過ヨウ素酸ナトリウムと反応させ、d'Alessandro et al.［６７］の公開プロトコルを用いて炭水化物部分上で反応性のアルデヒド官能基を生成する。ペルオキシダーゼヒドラジドとアルデヒド修飾トランスフェリンとのコンジュゲーションにより、抗トランスフェリン抗体と抗ペルオキシダーゼ抗体との両方により完全に認識可能なバイオコンジュゲートが得られることがこれまでに分かっている［６７］。
（ｉｉ）モジュール（ｂ）及びモジュール（ｃ）を含有する分岐ペプチド部分を含む結合分子の合成
（モジュール（ｂ）＋モジュール（ｃ）＋リンカー）ペプチド構築物１２−（アミノオキシ）ドデカノイル−（ｄＰＥＧ１２）−ｂＬｙｓ−（ｄＰＥＧ１２）ＮＡＳＳＳＲＳＧＬＤＤＩＮＰＴＶＬＬＫＡＫＤＥＬ−ＯＨを含有するＰＥＧ（「モジュール（ｂ）＋モジュール（ｃ）」を含むペプチドは配列番号３を含むアミノ酸配列を包含する）（また分岐リジン（ｂＬｙｓ）残基の側鎖アミンは配列（ｄＰＥＧ１２）Ｃｙｓ（ＮＰｙｓ）を有する）を、標準的な固相Ｆｍｏｃペプチドケミストリにより商業的に合成し、標準的なやり方で脱保護し、逆相ＨＰＬＣにより純度が９５％を超えるまで精製する。Ｎ末端の１２−（アミノオキシ）ドデカノイル部分を１２−（Ｂｏｃ−アミノオキシ）−ドデカン酸（Bachem、カタログ番号Ａ−４７２０）を用いて導入する。ｄＰＥＧ１２を、Ｆｍｏｃ−ｄＰＥＧ１２酸（Quanta
BioDesign、製品番号１０２８３）を用いて導入する。分岐点のリジン残基を、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（ｉｖＤｄｅ）−ＯＨ（Merck
Novabiochem、製品番号０４−１２１１９３）構成単位を用いて導入する。精製ペプチドのＱＣを、アミノ酸分析、ＥＳＭＳ及び分析逆相ＨＰＬＣにより行う。
（ｉｉｉ）Ｎ末端システインを有する遺伝子操作したＤＲＢＤの作製：
二本鎖ＲＮＡ結合ドメイン（ＤＲＢＤ）：FFMEELNTYRQKQGVVLKYQELPNSGPPHDRRFTFQVIIDGREFPEGEGRSKKEAKNAAAKLAVEILNKE（配列番号１０４）を、Ｎ末端のＣｙｓ残基による組換え操作により遺伝的に生成するか（CFFMEELNTYRQKQGVVLKYQELPNSGPPHDRRFTFQVIIDGREFPEGEGRSKKEAKNAAAKLAVEILNKE（配列番号１９２））、又は代替的にＣ末端の更なるシステインにより、固相Ｆｍｏｃペプチドケミストリを用いて合成し（FFMEELNTYRQKQGVVLKYQELPNSGPPHDRRFTFQVIIDGREFPEGEGRSKKEAKNAAAKLAVEILNKEC（配列番号１９３））、標準的なやり方で脱保護して、逆相ＨＰＬＣにより純度が９５％を超えるまで精製する。精製ペプチドのＱＣを、アミノ酸分析、ＥＳＭＳ及び分析逆相ＨＰＬＣにより行う。
（ｉｖ）識別モジュール（（ｂ）及び（ｃ））及びＤＲＢＤアダプタと結合した標的化モジュール（ａ）を含むｓｉＲＮＡ送達物結合構築物の調製：
上記の実施例５（ｉ）のアルデヒド修飾トランスフェリンを初めに、ｐＨ６の脱気した１００ｍＭのクエン酸バッファー中で上記の実施例５（ｉｉ）のモジュール（ｂ）及びモジュール（ｃ）を含有する２モル当量のアミノオキシ保持結合分子と反応させ、４℃で一晩維持する。所望の中間体を、滅菌ＰＢＳ（ｐＨ７．４）により１ｍＬ／分で溶出させるＨｉＬｏａｄ １６／６０ Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ７５調製用カラム（GE
Healthcare、商品番号１７−１０６８−０１）上での分取ＳＥＣにより調製する。それからこの中間体を、４℃のＰＢＳ中での一晩の反応におけるＣｙｓ（ＮＰｙｓ）残基とのジスルフィド交換により、上記の実施例５（ｉｉｉ）のＮ末端システインを含有するＤＲＢＤにコンジュゲートさせる。所望の送達物結合モダリティ（modality）を、滅菌ＰＢＳ（ｐＨ７．４）により１ｍＬ／分で溶出させるＨｉＬｏａｄ １６／６０ Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ２００調製用カラム（GE
Healthcare、商品番号１７−１０６９−０１）上での分取ＳＥＣにより精製する。最後のＱＣ分析を、ゲル電気泳動及びＥＳＭＳ、更にＤＴＴによる構築物の切断及び２つの構成要素の分析により行う。
実施例６：非共有結合したｄｓＤＮＡ送達物を送達するためのＤＡＲＥ（商標） Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｖｅｈｉｃｌｅ Ｄｅｓｉｇｎ ３．３ｂの合成
（ｉ）モジュール（ａ）としてのアルデヒド修飾トランスフェリンの構築
ヒト血清トランスフェリン（配列番号１９１、Sigma,
Invitrogen）を、穏和な条件下で過ヨウ素酸ナトリウムと反応させ、d'Alessandro et al.［６７］の公開プロトコルを用いて炭水化物部分上で反応性のアルデヒド官能基を生成する。ペルオキシダーゼヒドラジドとアルデヒド修飾トランスフェリンとのコンジュゲーションにより、抗トランスフェリン抗体と抗ペルオキシダーゼ抗体との両方により完全に認識可能なバイオコンジュゲートが得られることがこれまでに分かっている［６７］。
（ｉｉ）モジュール（ｂ）及びモジュール（ｃ）を含有する分岐ペプチド部分を含む結合分子の合成
（モジュール（ｂ）＋モジュール（ｃ）＋リンカー）ペプチド構築物１２−（アミノオキシ）ドデカノイル−（ｄＰＥＧ１２）−ｂＬｙｓ−（ｄＰＥＧ１２）ＮＡＳＳＳＲＳＧＬＤＤＩＮＰＴＶＬＬＫＡＫＤＥＬ−ＯＨを含有するＰＥＧ（「モジュール（ｂ）＋モジュール（ｃ）」を含むペプチドは配列番号３を含むアミノ酸配列を包含する）（また分岐リジン（ｂＬｙｓ）残基の側鎖アミンは配列（ｄＰＥＧ１２）を有する）を、標準的な固相Ｆｍｏｃペプチドケミストリにより合成し、標準的なやり方で脱保護し、逆相ＨＰＬＣにより純度が９５％を超えるまで精製する。Ｎ末端の１２−（アミノオキシ）ドデカノイル部分を１２−（Ｂｏｃ−アミノオキシ）−ドデカン酸（Bachem、カタログ番号Ａ−４７２０）を用いて導入する。ｄＰＥＧ１２を、Ｆｍｏｃ−ｄＰＥＧ１２酸（Quanta
BioDesign、製品番号１０２８３）を用いて導入する。分岐点のリジン残基を、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（ｉｖＤｄｅ）−ＯＨ（Merck
Novabiochem、製品番号０４−１２１１９３）構成単位を用いて導入する。精製ペプチドのＱＣを、アミノ酸分析、ＥＳＭＳ及び分析逆相ＨＰＬＣにより行う。
（ｉｉｉ）識別モジュール（（ｂ）及び（ｃ））及びリンカーと結合した標的化モジュール（ａ）を含むアリールヒドラジン含有構築物の調製：
上記の実施例６（ｉ）のアルデヒド修飾トランスフェリンを初めに、ｐＨ６の脱気した１００ｍＭのクエン酸バッファー中で上記の実施例６（ｉｉ）のモジュール（ｂ）及びモジュール（ｃ）を含有する２モル当量のアミノオキシ保持結合分子と反応させ、４℃で一晩維持する。所望の中間体を、滅菌ＰＢＳ（ｐＨ７．４）により１ｍＬ／分で溶出させるＨｉＬｏａｄ １６／６０ Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ７５調製用カラム（GE
Healthcare、商品番号１７−１０６８−０１）上での分取ＳＥＣにより精製する。それからこの中間体のｄＰＥＧ１２上の第１級アミノ基を、１００ｍＭのＨＥＰＥＳ、１５０ｍＭのＮａＣｌ（ｐＨ８．０）中の４モル当量のスルホスクシンイミジル６−ヒドラジンニコチン酸アセトンヒドラゾン（スルホ−Ｓ−ＨｙＮｉｃ、スルホ−ＳＡＮＨ、SoluLink、製品番号Ｓ−１０１１−０１０）と室温で２時間反応させ、アセトンヒドラゾンとして保護されたアリールヒドラジン官能基を導入する。それから活性化構築物をＶｉｖａｓｐｉｎ ２ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）限外濾過スピンカラム（分子量カットオフ値 ５ｋＤａ、Sartorius
Stedim Biotech、商品番号ＶＳ０２１１）を用いて脱塩処理し、１００ｍＭのクエン酸バッファー（ｐＨ６．０）にバッファーを交換する。
（ｉｖ）Ｎ末端にＳＶ４０ ＮＬＳを有する、ヒト高移動度群タンパク質ＨＭＧＢ２（ＤＤＢＰ）に由来する芳香族アルデヒド修飾アダプタ分子の合成
ＳＶ４０ＮＬＳ−ＨＭＧＢ２１８６をSloots
et al.［６８］（引用することによりその全体が本明細書の一部をなすものとする）の公開プロトコルを用いて大腸菌で発現させる。精製タンパク質を室温で２時間、１００ｍＭのクエン酸バッファー（ｐＨ６．０）中で２モル当量のＭＴＦＢ（SoluLink、製品番号Ｓ−１０３５）と反応させ、これによりシステインチオールが（ＰＥＧ）３スペーサーを介して４−ホルミルベンズアミド部分で官能基化される。それから所望の活性化構築物を、Ｖｉｖａｓｐｉｎ ２ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）限外濾過スピンカラム（分子量カットオフ値 ５ｋＤａ、Sartorius
Stedim Biotech、商品番号ＶＳ０２１１）を用いて脱塩処理し、１００ｍＭのクエン酸バッファー（ｐＨ６．０）を用いて洗浄する。
（ｖ）識別モジュール（ｂ）及び識別モジュール（ｃ）と、ＮＬＳタグ付きＤＤＢＰアダプタとに結合するモジュール（ａ）を含むｄｓＤＮＡ送達物結合送達構築物の合成
上記の実施例６（ｉｉｉ）のアリールヒドラジン修飾された標的化及び識別構築物を１００ｍＭのクエン酸バッファー（ｐＨ６．０）中で、等モル量の上記の実施例６（ｉｖ）のアルデヒド修飾アダプタ構築物と混合し、室温で一晩インキュベートして、安定したビス−アリールヒドラゾン結合により２つの構成要素を連結させる。所望のｄｓＤＮＡ送達物結合送達構築物を、滅菌ＰＢＳ（ｐＨ７．４）により１ｍＬ／分で溶出させるＨｉＬｏａｄ １６／６０ Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ２００調製用カラム（GE
Healthcare、商品番号１７−１０６９−０１）上での分取ＳＥＣにより精製する。最終的なＱＣ分析をゲル電気泳動により行う。
（ｖｉ）ｄｓＤＮＡ送達物を有するｄｓＤＮＡ送達物結合送達構築物による充填
上記の実施例６（ｖ）のｄｓＤＮＡ送達物結合送達構築物をＰＢＳ（ｐＨ７．４）中でｄｓＤＮＡ（例えば転写因子デコイ）と混合し、室温で３０分間インキュベートする。結合することができるｄｓＤＮＡの量は配列の長さによって変わり、滴定実験及びＰＡＧＥによる反応のモニタリングにより求めることができる。最終的なＤＡＲＥ（商標）構築物を分取ゲル上で又はイオン交換ＨＰＬＣにより精製する。
任意的な生分解性ジスルフィド結合を、第１級アミンを修飾するための芳香族アルデヒド含有エンティティとして、例えばＳ−ＳＳ−４ＦＢ（SoluLink、製品番号Ｓ−１０３７−０１０）を使用することにより、標的化又は識別構成要素とＤＤＢＰアダプタとを共有結合的に連結させるヒドラゾンリンカー断片に含有させることもできる。
実施例７：培養した哺乳動物細胞中でのｓｉＲＮＡ誘導性のサイレンシングを誘発するための本発明の標的化送達担体−送達物コンジュゲートの使用
（ｉ）タンパク質モジュール蛍光標識化
顕微鏡検査によりモジュール（ａ）単独、並びにモジュール（ｂ）及びモジュール（ｃ）を伴うモジュール（ａ）の細胞内輸送（trafficking）をモニタリングするために、ペプチド又はタンパク質のモジュール（ａ）を蛍光色素で標識化することができる。例えば、リシンＢを、製造業者のプロトコルに従ってＣｙ３ Ｍａｌｅｉｍｉｄｅ Ｍｏｎｏｒｅａｃｔｉｖｅ色素（GE
Healthcare、ＰＡ２３０３１）で標識化する。簡潔にいうと、１ｍｇ／ｍＬの完全長リシンＢ−サブユニット（Vector
Laboratories）を１ｍＭのＥＤＴＡを添加したＰＢＳに対して透析する。リシンＢ上の末端スルフヒドリル基は１００×モル過剰量のＴＣＥＰによる還元により利用可能となる。バイアルを窒素ガスでフラッシングし、蓋を閉じる。サンプルを十分に混合し、室温で１０分間インキュベートする。１ｍｇのタンパク質の標識に十分な一定量のＣｙ３マレイミド単機能性色素を無水ジメチルホルムアミドに溶解する。バイアルを窒素ガスでフラッシングし、蓋を閉じる。サンプルを十分に混合し、室温で２時間インキュベートし、３０分毎に混合する。反応を４℃で一晩放置する。遊離色素からのリシンＢの分離をＰＢＳに対する多段階透析により行う。５５２ｎｍ及び２８０ｎｍでのサンプルの吸光を分光光度計で読み取り、最終的な色素／タンパク質又は色素／ペプチド比を算出する。
（ｉｉ）色素で標識化したモジュール（ａ）＋モジュール（ｂ）構築物の調製
リシンＢサブユニット（配列番号１１５、モジュール（ａ））をＣｙ３ ＮＨＳエステルで標識化し、それからジスルフィド結合により遊離Ｃ末端を有するＫＤＥＬペプチド（配列番号２５）を含むモジュール（ｂ）と結合させる。簡潔にいうと、５０ｍＭの２−メルカプトエタノール（２−ＭＥ）を含有するＰＢＳ中で１ｍｇ／ｍＬの完全長リシンＢサブユニット（Vector
Laboratories）０．５ｍＬを脱塩処理し、それからＶｉｖａｓｐｉｎ ２ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）限外濾過スピンカラム（分子量カットオフ値 ５ｋＤａ、Sartorius
Stedim Biotech、商品番号ＶＳ０２１１）を用いて、５ｍＭのラクトースを含有する滅菌した１００ｍＭの四ホウ酸ナトリウムバッファー（ｐＨ８．５）にバッファーを交換し、それから空気中で撹拌し、二量体化することにより、続く反応においてチオールが潜在的にＣｙ３ ＮＨＳエステルと反応するのを防ぐ。それからリシンＢ二量体を、１０℃で３時間、２５μＬの純粋なＤＭＳＯ中に溶解した４モル当量（リシンＢモノマーに対して）のＣｙ３ ＮＨＳエステル（GE
Healthcare、カタログ番号ＰＡ１３１０１）との反応により蛍光標識化する。それから該溶液をＶｉｖａｓｐｉｎ ２ ＰＥＳ（５ｋＤａ 分子量カットオフ値）スピンカラム上で脱塩処理し、５ｍＭのラクトースと１ｍＭのＥＤＴＡ（ｐＨ７）とを含有するＰＢＳに移す。Ｃｙ３で標識化したリシンＢ二量体を新たな５０ｍＭの２−ＭＥで還元し、室温で１時間インキュベートする。Ｃｙ３で標識化したリシンＢをＶｉｖａｓｐｉｎ ２ ＰＥＳ（５ｋＤａ 分子量カットオフ値）スピンカラムを用いて回収し、バッファーを５ｍＭのラクトースと１ｍＭのＥＤＴＡ（ｐＨ７）とを含有する脱気ＰＢＳに交換し、それから標準的な固相Ｆｍｏｃペプチドケミストリにより調製した１．１モル当量のモジュール（ｂ）ペプチド、Ｈ２Ｎ−Ｃｙｓ（ＮＰｙｓ）−（ＳＧ）３−ＫＤＥＬ−ＯＨとアルゴン雰囲気下で１０℃で一晩反応させる。色素で標識化したモジュール（ａ）＋モジュール（ｂ）構築物をゲル電気泳動により精製する。
（ｉｉｉ）培養細胞におけるＤＡＲＥ（商標）モジュールの細胞内識別のモニタリング
以下のモジュール及びコンジュゲートをモニタリングする：
上記の実施例７（ｉ）に記載のようにＣｙ３で蛍光標識化したリシンＢ（モジュール（ａ））、
上記の実施例７（ｉｉ）に記載のように調製し、かつＣｙ３で蛍光標識化したリシンＢ（モジュール（ａ））（Ｃ末端に結合したＫＤＥＬ配列（配列番号２５、モジュール（ｂ））を含む）、
上記の実施例７（ｉｉ）に記載のようにＣｙ３で蛍光標識化したリシンＢ（モジュール（ａ））（実施例１（ｉ）及び実施例１（ｉｉ）に記載のようにモジュール（ｂ）及びモジュール（ｃ）を含む）、
実施例１に記載のようにｓｉＲＮＡ分子とコンジュゲートしたリシンＢ（モジュール（ａ））（モジュール（ｂ）及びモジュール（ｃ）を含む）、ここでｓｉＲＮＡは、
特異的でＧＡＰＤＨを標的とする、又は、
非特異的でホタルルシフェラーゼｆＬｕｃを含む：
センス：5'-CUUACgCUGAGuACUUCGAuu-3’（配列番号１９７）、及び
アンチセンス：5'-UCGAAGUACUCAgCGUAAgdTdG-3’（配列番号１９８）
（ここで小文字ｕ又はｇは２’−Ｏ−Ｍｅ−修飾ヌクレオチドを表し、アンチセンス鎖はその３’末端に５’−ホスフェート及び２つのデオキシヌクレオチド（ｄＴｄＴ）を有する）である。
ＨｅＬａ細胞（ヒト）、Ｕ２−ＯＳ細胞（ヒト）及びＮＩＨ−３Ｔ３細胞（ネズミ）を、それぞれ標準的な条件下で４ｍＭのグルタミン（Invitrogen）と１０％ウシ胎児血清（Invitrogen）とを添加したダルベッコ変性イーグル培地（ＤＭＥＭ）を用いて顕微鏡検査に好適なコラーゲンでコーティングした３８４ウェルプレート（Aurora
Biotechnologies）上で成長させる。ＤＡＲＥ（商標）モジュール及びコンジュゲートの内部移行及び細胞内輸送をモニタリングするために、細胞を１μｇ／ｍＬ〜１００μｇ／ｍＬの範囲の蛍光標識化したモジュール／コンジュゲートで氷上で３０分間処理し、続いて冷培地で２回〜３回の洗浄工程を行った後、３０分から数時間（例えば０．５時間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間、１６時間）及び数日（例えば１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日）までの様々な期間、３７℃まで温める。代替的に細胞を、先の氷上での結合及び洗浄工程を行わず、指定期間、３７℃で同量のモジュール／コンジュゲートとインキュベートする。指定時間で、細胞をＰＢＳで５回洗浄し、４％パラホルムアルデヒドで４５分間固定する。細胞膜を、室温で最大３０分間、ＰＢＳ中での０．１％〜０．２％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ−１００及び０．０１％〜０．０２％のサポニンとのインキュベーションにより透過処理する。非特異的な結合部位を、３０分間、ＰＢＳ中での１０％ウシ胎児血清（Invitrogen）とのインキュベーションによりブロッキングする。この工程を任意で透過処理と組み合わせることができる。透過処理した細胞を以下で挙げられる一次抗体とインキュベートする。抗体のインキュベーションを４℃で最大１６時間、ブロッキングバッファー中で行う。それから細胞をＰＢＳで洗浄し、室温で２時間、一次抗体に指向性を有する適切に（好ましくはＦＩＴＣ又はＡｌｅｘａ ４８８により）蛍光標識化した標準二次抗体とインキュベートし、それからＰＢＳで洗浄する。モジュール／コンジュゲートの細胞内識別を以下の細胞内コンパートメントに対する細胞の同時染色により求める：
エンドソーム：
初期及び回収エンドソームコンパートメントを、モジュール及びコンジュゲートに関して記載されたものと同じ実験条件を用いて、１０μｇ／ｍＬ〜１００μｇ／ｍＬでの蛍光標識化したトランスフェリン（Invitrogen、Ａｌｅｘａ−６３３コンジュゲート、カタログ番号Ｔ−２３３６２）の同時内部移行により同定する。
後期エンドソームコンパートメントを、モジュール及びコンジュゲートに関して記載されたものと同じ実験条件を用いて、５μｇ／ｍＬ〜２０μｇ／ｍＬでの蛍光標識化したＬＤＬ粒子（ＬＤＬ−ＤｉＩ、bti
inc. Stoughton MA, USA）の同時内部移行により同定する。
リソソーム：
リソソームを０．１μｇ／ｍＬ〜０．５μｇ／ｍＬでネズミＬＡＭＰ１（リソソーム関連膜タンパク質１）に対するラットモノクローナル抗体（１Ｄ４Ｂ、ABCAM,
Cambridge UK）を用いた抗体染色により同定する。ヒトＬＡＭＰ１を１：５００でウサギポリクローナル抗体（Abcam、ａｂ２４１７０）を用いた染色により検出することができる。
トランスゴルジネットワーク：
トランスゴルジネットワーク（ＴＧＮ）を１：１００〜１：５００の希釈率でＴＧＮ４６（４６ｋＤａのトランスゴルジネットワークタンパク質）に対するマウスモノクローナル抗体（２Ｆ７．１、ABCAM,
Cambridge UK）を用いた抗体染色により同定する。
ゴルジ装置：
ゴルジ装置をマウス細胞において１：１００〜１：１０００の希釈率でマンノシダーゼＩＩに対する抗体（ａｂ１２２７７、ABCAM,
Cambridge UK）を用いた抗体染色により同定する。ヒト細胞において、ゴルジ装置をおよそ１μｇ／ｍＬでＧｏｌｇｉｎ−９７に対するマウスモノクローナル抗体（Invitrogen、Ａ−２１２７０）を用いた染色により検出することができる。
小胞体（ＥＲ）：
ＥＲを１：５００の希釈率でカルレチクリンに対するニワトリポリクローナル抗体（ABCAM,
Cambridge UK、ａｂ１４２３４）を用いた抗体染色により同定する。代替的に、ＥＲ出口部位を１：２００の希釈率でＤｅｒｌｉｎ−１に対するウサギポリクローナル抗体（Sigma、Ｄ４４４３）を用いることにより染色することができる。
カベオラ：
カベオラを１：５００の希釈率でＣａｖｅｏｌｉｎ−１に対するウサギモノクローナル抗体（New
England Biolabs、Ｄ４６Ｇ３）を用いた抗体染色により同定する。代替的に、カベオラの内部移行を、蛍光標識化したＡＭＦ（alias
GPI、ＧｅｎｅＩＤ：１００００８７４４）との同時内部移行により視覚化することができる。ＡＭＦ標識化をフルオレセイン−ＥＸ標識化キット（Invitrogen）を用いて行う。細胞を５０μｇ／ｍＬで標識化したＡＭＦとインキュベートする［６９、７０］。
細胞質
ｓｉＲＮＡ（化合物（ｄ））の細胞質への送達を、ｓｉＲＮＡのセンス鎖の５’末端に結合した蛍光色素により顕微鏡検査で追跡する。好ましくは蛍光色素はＣｙ３又はＣｙ５である。
画像を自動顕微鏡（ＩｍａｇｅＥｘｐｒｅｓｓ、Molecular
Devices）又はＬＳＭ５１０共焦点顕微鏡（Zeiss）を用いて取得し、モジュール／コンジュゲート及び様々な細胞小器官／細胞コンパートメント間の共局在化を自動画像分析（Ｃｅｌｌｅｎｇｅｒ、Definiens）により求める。
代替的に、多変数（multiparametric）アプローチが、本発明のコンジュゲート及び／又はモジュール及び／又は化合物（ｄ）の共局在化を検出するのに用いられ、３つの異なる分析技法を伴う。共局在化を同定するための基礎的な定性的アプローチに加えて、２つの統計的方法がDefiniens
Enterprise社の画像分析ソフトウェアを用いて共局在化を定量化するのに利用される。
共局在化の定性的分析のために、グレースケールをカラーに変換するため（灰色の色合いｘが色ｙと等しい）、捕捉チャネルに、画像分析ソフトウェアを備えた適切なカラー・ルックアップ・テーブルを用いて、擬似的に色を付ける。Definiensのシステムは例えば、グレースケール画像を赤色、緑色、青色、黄色、紫色又は青緑色に変換することができる。このためピクセルを赤色及び緑色で同時染色する場合、黄色に色が付いたピクセルが共局在化を示す。
また強度相関係数ベースの技法を用いた定量的な統計分析を、２つのアプローチ、ピアソン係数の改良版であるマンデル係数及びLiのアプローチを用いて行う。係数の算出の前に、初めに蛍光強度閾値を用いてバックグラウンドを排除し、それにより対象の領域を同定する。このバックグラウンド閾値は各アッセイに対して手動で設定する。それから各画像において残りのピクセル全てに対してマンデル係数（ｍ１及びｍ２）を算出する：
（式中、Ｓ１ｉ，ｃｏｌｏｃはチャネル２と共局在化するチャネル１の強度の合計であり、Ｓ１ｉはチャネル１の強度の合計である。同様に、Ｓ２ｉ，ｃｏｌｏｃはチャネル１と共局在化するチャネル２の強度の合計であり、Ｓ２ｉはチャネル２の強度の合計である。算出した際、マンデル係数が１であると完全な共局在化を示し、係数が０であると完全な排除を示す）。
これに対して、Liのアプローチにより、Ｎ個のピクセルのランダム染色強度の２つのセットに関して、それらの差の積和は０へと近づくと推測される：
（式中、ａ又はｂはそれぞれ個々のピクセルの強度であるＮ個のＡｉ又はＢｉの値の平均分布強度である）。そのため各画像での各ピクセルに対する強度のカウント数を０〜１の値を与えるように正規化し、各ピクセルに対する（Ａｉ−ａ）（Ｂｉ−ｂ）の積（これは−１〜＋１の間で変動する）に対してグラフにプロットする。これらのグラフでは、ｘ＝０の右側のピクセルが共局在化を示し、ｘ＝０の左側のピクセルが完全な排除を示す。
上記の３つの方法全てを用いた正の結果が共局在化の非常に良好な評価をもたらす［７１〜７４］。
（ｉｖ）送達担体モジュールの分解に関する試験
細胞を１日〜７日の範囲の様々な期間、上記の実施例７（ｉｉｉ）に記載の一連の滴定した（titrations）モジュール／コンジュゲートで処理する。指定時間（１時間、８時間、１日、２日、３日、４日、５日、６日又は７日）、細胞を溶解し、同量の総タンパク質をＳＤＳ−ＰＡＧＥにより分離する。送達担体モジュールの分解をウェスタンブロッティング及びリシンＢに指向性を有する抗体（ABCAM（Cambridge,
UK）から入手、ａｂ４８４１５、１：１００〜１：１０００の希釈率で使用する）によるプロービングによってモニタリングする。
（ｖ）ＤＡＲＥ（商標）送達の機能的試験
細胞を１日〜７日の範囲の様々な期間、上記の実施例７（ｉｉｉ）に記載の一連の滴定したモジュール／コンジュゲートで処理する。比較のために、細胞を等モル量の標的化ｓｉＲＮＡ及び非標的化対照で、市販のトランスフェクション試薬、例えばＤｈａｒｍａｆｅｃｔ（ThermoFisher）又はＲＮＡｉＭａｘ（Invitrogen）を用いてトランスフェクトする。指示期間（１日、２日、３日、４日、５日、６日又は７日）後、細胞を溶解し、製造業者の推奨に従って、定量的ＲＴ−ＰＣＲ（ｑＲＴ−ＰＣＲ）（これは遺伝子特異的な有効なＴａｑＭａｎプローブ（Applied
Biosystems）又は遺伝子特異的なプライマーを用いてＳＤＳ７９００ Ｔｈｅｒｍｏｃｙｃｌｅｒ（Applied
Biosystems）で行う）及びＳｙＢｒ−Ｇｒｅｅｎ法により標的遺伝子のサイレンシングに関して試験する。遺伝子発現をハウスキーピング遺伝子（例えば１８ＳリボソームＲＮＡ、ＲＰＬ１３Ａ、又は必要に応じてハウスキーピング遺伝子の特異的に選択されたセット［７５］）に対して正規化する。
（ｖｉ）ＤＡＲＥ（商標）送達により引き起こされるインターフェロン応答に関する試験
インターフェロン経路の活性化を、上記の実施例７（ｖ）に記載のようにｑＲＴ−ＰＣＲにより非処理細胞と比較して処理細胞においてＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＳＴＡＴ１、ＩＦＮＢ１及びＩＦＩＴ２の発現レベルを求めることによりモニタリングする。ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＳＴＡＴ１、ＩＦＮ−β及びＩＦＩＴ２のｑＲＴ−ＰＣＲによりインターフェロン応答を検出するのに使用されるプライマー配列には、市販のヒトＴａｑＭａｎプローブ：OAS1（Hs00973637_m1）、OAS2（Hs00942643_m1）、STAT1（Hs01014002_m1）、IFN-ベータ（Hs00277188_s1）、IFIT1（Hs01911452_s１）及びIFIT2（Hs00533665_m1）、並びにマウスTaqManプローブ：OAS1（Mm00449297_m1）、OAS2（Mm00460961_m1）、STAT1（Mm00439518_m1）、IFN-ベータ（Mm00439552_s1）、IFIT1（Mm00515153_m1）及びIFIT2（Mm00492606_m1）（Applied
Biosystems/LifeTechnologies, Inc.）が含まれる。
本実施例は本発明のリシンＢ（モジュール（ａ））標的化コンジュゲートの調製、使用及び特性化を説明するが、本実施例の教示は本発明のいずれのコンジュゲートにも適用可能である。したがって当業者は過度の実験を行うことなく実施例の教示をどのように修正すべきか認識しているであろう。
実施例８：化合物（ｄ）として標的ｓｉＲＮＡを有するが、細胞の標的化／取り込みモジュール（ａ）を有しないＤＡＲＥ（商標）送達構築物の合成
（ｉ）モジュール（ｂ）及びモジュール（ｃ）を含む結合分子の合成
（モジュール（ｂ）＋モジュール（ｃ）＋リンカー）ペプチドH2N-（SG）3-C-（SG）3-NASSSRSGLDDINPTVLLKAKDEL-OH（「モジュール（ｂ）＋モジュール（ｃ）」は配列番号３を含む）を、標準的な固相Ｆｍｏｃペプチドケミストリにより合成し、標準的なやり方で脱保護し、逆相ＨＰＬＣにより純度が９５％を超えるまで精製する。ペプチドのＱＣをアミノ酸分析、質量分析及び分析逆相ＨＰＬＣにより行う。精製ペプチドの遊離チオールの活性化を、ピリジンにおける１．５モル当量の２，２’−ジチオビス（５−ニトロピリジン）（ＤＴＮＰ、Sigma-Aldrich、製品番号１５８１９４）との反応により行い、H2N-（SG）3-C（pNpys）-（SG）3-NASSSRSGLDDINPTVLLKAKDEL-ＯＨを得て、これを分取逆相ＨＰＬＣにより純度が９５％を超えるまで精製し、上述のように分析する。
（ｉｉ）送達物ｓｉＲＮＡ（化合物（ｄ））の調製
ＴｕｓｃｈｌスタイルのｓｉＲＮＡ標的化ＧＡＰＤＨを、センス鎖の５’末端を５’−（Ｃ６−ＳＳ−Ｃ６）−ホスフェート−Ｃｙ３エンティティで修飾したことを除いて、実施例１（ｉｉｉ）に記載のように合成、精製及び分析する。
（ｉｉｉ）（モジュール（ｂ）＋モジュール（ｃ）＋モジュール（ｄ））構築物（（ｄ）がｓｉＲＮＡである）の調製
上記の実施例８（ｉｉ）の送達物ｓｉＲＮＡを３７℃で１時間、１ｍＭのＥＤＴＡを含有するＰＢＳ中で１００ｍＭのＤＴＴで処理し、ジスルフィド結合を切断する。それからｓｉＲＮＡを含有する遊離チオールを、溶出液として１ｍＭのＥＤＴＡ（ｐＨ７）を含有する脱気ＰＢＳを用いて、Ｖｉｖａｓｐｉｎ ２ポリエーテルスルホン（３ｋＤａ 分子量カットオフ値）限外濾過スピンカラム（Sartorius
Stedim Biotech、商品番号ＶＳ０２９２）で脱塩処理する。続いてチオール−ｓｉＲＮＡをアルゴン下で一晩、１ｍＭのＥＤＴＡ（ｐＨ７）を含有するＰＢＳ中で上記の実施例８（ｉ）のモジュール（ｂ）及びモジュール（ｃ）を含有する１．１モル当量の結合分子と反応させる。所望のモジュール（ｂ）＋モジュール（ｃ）＋モジュール（ｄ）構築物を逆相ＨＰＬＣにより精製する。生成物をＥＳＭＳ、ネイティブゲル電気泳動及び分析ＨＰＬＣにより分析する。更なる分析を、ＤＴＴ切断を用いて行い、２つの断片、モジュール（ｂ）及びモジュール（ｃ）を含む分子と、HS-（CH2）6-OP（O2）-O-Cy3-siRNAとが得られる（それぞれＭＳにより別々に同定することができる）。
この具体例はＥＲＡＤ標的化モジュール（ｃ）としてのＣＯＸ２ペプチド、ＥＲ転位モジュール（ｂ）としてのＡＫＤＥＬペプチド（配列番号２６）の使用、及びジスルフィド結合によるｓｉＲＮＡとシステイン残基との結合を説明しているが、当業者は、他のペプチド（複数の場合もある）を含み、異なる結合及び／又は異なる構成を用いるコンジュゲートを過度な実験（experimentation）を行うことなく想定し、作製することができる。このコンジュゲートも本発明の実施形態である。例えば、（ＳＧ）３（配列番号９８）をｄＰＥＧ１２に置き換えることができ、ｓｉＲＮＡをＤｐｒＡｏａ残基上でアミノオキシ基を用いてオキシム結合により（すなわち、本実施例でのシステインの代わりに）結合することができる。
実施例９：ＤＡＲＥ（商標）送達コンジュゲートの薬効
本発明のＤＡＲＥ（商標）送達コンジュゲートのｉｎ ｖｉｖｏ活性を評価するため、全身適用後に薬効を試験する。本発明のＤＡＲＥ（商標）送達構築物を、マウスの尾静脈に静脈内（又は代替的に腹腔内）投与する。生体分布を２つの異なるマウスモデルで求める。１つのモデルでは、内因的に発現した遺伝子（ＧＡＰＤＨ）を標的とし、第２のモデルでは、外から導入されたレポーター導入遺伝子（ホタルルシフェラーゼ、ｆＬｕｃ）を標的とする。また非サイレンシングｓｉＲＮＡコンジュゲート及び非標的化（すなわちモジュール（ａ）がない）コンジュゲートを対照として調製する。
（ｉ）コンジュゲートの合成
全てのコンジュゲートを実施例１及び実施例６に記載のように調製し、好ましくは以下のｓｉＲＮＡ配列を用いる：
ＧＡＰＤＨ：
センス：配列番号１９４、及び
アンチセンス：配列番号１９５
ｆＬｕｃ：
センス：配列番号１９７、及び
アンチセンス：配列番号１９８
非サイレンシング対照（インフルエンザウイルスの核タンパク質であるＮＰ番号２を標的とする）：
センス：5'-GGAuCUUAUUUCUuCGGAGuu-3'（配列番号１９９）、及び
アンチセンス：5'-CUCCGAAGAAAuAAGAuCCdTdT-3'（配列番号２００）（ここで、「ｕ」及び「ｇ」は２’−Ｏ−Ｍｅ−修飾ヌクレオチドを表し、全てのアンチセンス鎖が５’−ホスフェートを有する）。
（ｉｉ）ｉｎ ｖｉｖｏ試験
ＧＡＰＤＨ標的化コンジュゲートをＢａｌｂ／ｃマウス（Jackson
Laboratories（www.jax.org）、Charles
River（www.criver.com）、Taconic（www.taconic.com）又はHarlan（www.harlan.com）から入手可能）においてＧＡＰＤＨ特異的なノックダウンに関して試験するのに対し、ルシフェラーゼノックダウンを、ホタルルシフェラーゼ（Promega、ｐＧＬ３）を遺伝子導入し、ほぼ全ての組織で高いレベルの酵素を発現するマウス株で評価する［７６］。性別を適合させた６週齢〜１０週齢のマウスを使用する。
例えば１００ｎｍｏｌ／ｋｇ〜２０００ｎｍｏｌ／ｋｇの範囲を用いて、ＤＡＲＥ（商標）送達構築物の用量の漸増を行う。それからＤＡＲＥ（商標）送達構築物の用量を、容量１００μＬ〜３００μＬのＰＢＳ（又は他の生理学的バッファー）に注入する。本実施例内に記載されるように、致死を回避しつつもｆＬｕｃの最大のノックダウンが達成される用量を求める。この用量は続いて全ての他の全身適用に使用するのが好ましい。
各実験は、ｎ＝１０（マウス／群）である以下の群からなる。
１．実施例１に記載のように調製された、化合物（ｄ）として標的ｓｉＲＮＡ（ＧＡＰＤＨ又はルシフェラーゼに指向性を有し、使用されるｉｎ ｖｉｖｏモデルに対応する）を有するＤＡＲＥ（商標）送達構築物、
２．実施例１に記載のように調製された、化合物（ｄ）として非標的ｓｉＲＮＡを有するＤＡＲＥ（商標）送達構築物、
３．上記の実施例８に記載のように調製された、化合物（ｄ）として標的ｓｉＲＮＡを有するが、細胞の標的化／取り込みモジュール（ａ）を有しないＤＡＲＥ（商標）送達構築物。
マウスをＤＡＲＥ（商標）送達構築物の用量注射の２４時間後〜７２時間後に安楽死させ、対象の組織（例えば脳、肺、心臓、肝臓、腎臓、脾臓、筋肉、卵巣、子宮、乳腺、膵臓、リンパ節、骨、及び任意の他の対象の組織）をサンプリングし、下記のように分析する。
ルシフェラーゼ測定：
ルシフェラーゼタンパク質測定のために、組織溶解／混合（lyser/mixer）ミル（Qiagen）、金属ビーズ及びルシフェラーゼ細胞培養物溶解試薬（例えばPromega、ＰＲ−Ｅ１５３１）を用いて組織をホモジナイズし、それから卓上遠心分離機において最大速度（約１３０００ｇ）で５分間遠心分離した後、上清を新しい反応管に移す。上清を−８０℃で保存するか、又はすぐに使用して、製造業者の取扱説明書に従ってルシフェラーゼアッセイシステム（例えばPromega）を用いて照度計でルシフェラーゼタンパク質レベルを測定する。
ＲＮＡ単離：
組織サンプルを、続くｑＲＴ−ＰＣＲ及び５’−ＲＡＣＥ分析のためにＲＮＡｌａｔｅｒ（Qiagen）で保存するか、又は続くルシフェラーゼ及び組織タンパク質の定量化（タンパク質１ｍｇ当たりのルシフェラーゼ活性について正規化するため）のために液体窒素で凍結する。安楽死の後、対象の組織／器官を取り出し、すぐに液体窒素で凍結する。ＲＮＡを製造業者の取扱説明書に従ってＲＮｅａｓｙキット（Qiagen）を用いて組織サンプルから単離し、ＲＮＡの質を、製造業者の取扱説明書に従ってRNA 6000 Nanoキット（Agilent）を用いてAgilent 2100 Bioanalyzerにより求める。
５’ＲＡＣＥ−ＰＣＲ：
５’ＲＡＣＥを、ＲＮＡｉ特異的なＲＮＡ分解産物を検出するために行う。検出は以前に記載されたように修正GeneRacer PCR（Invitrogen,
Calsbad, CA）により行う［７７〜７９］。簡潔にいうと、予め設計されたキット構成要素（ＧｅｎｅＲａｃｅｒ（商標）RNA Oligo）である４４ｍｅｒ ＲＮＡ−オリゴを、５’末端にキャップのない（uncapped）分解されたＲＮＡにライゲートした後、逆転写を行う。この後に、ｓｉＲＮＡ認識部位の遺伝子特異的な３’プライマーと、４４ｍｅｒ RNA-Oligo配列と結合する相補的プライマーとからなるプライマーセットを用いてＰＣＲを行う。
ＧＡＰＤＨ（ヒト及びマウス）に関して、配列は以下の通りである：
ＧＡＰＤＨ ｓｉＲＮＡ標的配列：5'-GGTCATCCATGACAACTTT-3'（配列番号２０１）、
ＧｅｎｅＲａｃｅｒ ５’プライマー：5'-CGACTGGAGCACGAGGACACTGA-3'（配列番号２０２）、
ＧＡＰＤＨ ３’プライマー：5'-ACGCCTGCTTCACCACCTTCTTGATGTC-3'（配列番号２０３）、
ＧｅｎｅＲａｃｅｒ ５’ネステッドプライマー：5'-GGACACTGACATGGACTGAAGGAGTA-3'（配列番号２０４）、及び
ＧＡＰＤＨ ３’ネステッドプライマー：5'-AGGCCATGCCAGTGAGCTTCCCGTTCAG-3'（配列番号２０５）。
それから増幅ＤＮＡのアガロースゲル分析及びシークエンシングを用いて、対象の遺伝子のＲＮＡｉ特異的な分解産物として得られるＤＮＡ断片を同定する。分解産物があまり豊富ではない場合、一次ＰＣＲの後に、ネステッドＰＣＲを行う。
ＲＴ−ｑＰＣＲ：
ＲＴ−ｑＰＣＲを、製造業者の推奨に従って遺伝子特異的な有効なＴａｑＭａｎプローブ（Applied
Biosystems）を用いてＳＤＳ７９００ Ｔｈｅｒｍｏｃｙｃｌｅｒ（Applied Biosystems）で行う。遺伝子発現を、ｉｎ ｖｉｖｏでの自然の発現変化に対して正規化するために、マウス組織における遺伝子発現分析に関して選択されたハウスキーピング遺伝子（例えば、１８Ｓ ｒＲＮＡ、ＲＰＬＰＯ、Ｈｍｂｓ、Ｐｐｉｂ及び／又はＰｇｋ１）のプールに対して正規化する［７５］。
ＧＡＰＤＨ ＥＬＩＳＡ及びウェスタンブロット法：
ＧＡＰＤＨタンパク質の発現を、標準的なＧＡＰＤＨ特異的なＥＬＩＳＡアッセイ（例えばBIOO
Scientific製）を用いて求める。組織をＲＩＰＡ（放射免疫沈降アッセイ、Sigma Aldrich）バッファーの添加により溶解させ、総タンパク質濃度をＢＣＡアッセイ（ビシンコニン酸、Perbio）により測定した後、製造業者の取扱説明書に従ってＥＬＩＳＡによる分析、又は標準的な手順に従ってウェスタンブロット分析を行う。
ＲＮＡのｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション：
ｉｎ ｓｉｔｕでのＲＮＡ検出を、プロテイナーゼＫ消化及び無水酢酸の前処理を含む確立された手順に従って行う。抽出後２４時間〜３０時間、組織サンプルを４％のＰＦＡに固定し、その後２４時間〜３０時間、３０％スクロースに浸漬させる。それからこれをイソペンタンで−７０℃まで冷却させ、５μｍ厚の切片を低温槽−ミクロトームで切り出す。ＧＡＰＤＨ特異的なジゴキシゲニンで標識化したプローブを、製造業者の推奨に従って、以前に記載されたように、ＤＩＧ ＲＮＡ標識化キット（Roche
Applied Science）を用いてＳＰ６又はＴ７ ＲＮＡポリメラーゼによりＧＡＰＤＨ ｃＤＮＡを含有するプラスミドから調製する［８０］。該プローブを６５℃で一晩、加湿チャンバにおいて組織切片上でインキュベートする。ＤＩＧで標識化したプローブをアルカリホスファターゼ（ＡＰ、Roche）とコンジュゲートしたヒツジ抗ＤＩＧ抗体を用いて検出する。それから切片をＢＭパープル（Roche）又は別のＡＰ基質の添加により発色させる。
免疫組織化学検査及び組織学的検査：
蛍光（例えばＣｙ３）標識化したＤＡＲＥ（商標）送達構築物の分布分析及び免疫組織化学検査による標的タンパク質の発現の分析のために、組織を２４時間、ＰＢＳ中の４％のパラホルムアルデヒド、０．０５％のグルタルアルデヒドで固定し、それから３６時間、３０％のスクロースに浸漬させる。それから保存のために組織を−８０℃で凍結し、７μｍの切片を−２０℃で切り出し、スライド上に置く。顕微鏡分析を上記の実施例７に記載のように行う。
抗体染色及び組織学的検査のために、組織を１０％の緩衝ホルマリンで一晩固定した後、パラフィン包埋及びミクロトームでの切片化を行う。ＧＡＰＤＨタンパク質の発現を、ＧＡＰＤＨ特異的抗体（ウサギｍＡＢ １４Ｃ１０（Cell
Signaling）等）を用いて検出する。クエン酸バッファーを用いるマイクロ波による（microwave
assisted）抗原回復の後、抗原検出を製造業者の推奨に従って行う。一次抗体の検出を抗ウサギＨＲＰ又はフルオロフォアで標識化した二次抗体（Abcam）を用いて行った後、標準的なプロトコルを用いて、又はフルオロフォアで標識化した二次抗体の場合、上記の実施例７に記載のように、顕微鏡検査分析を行う。
実施例１０：ＤＡＲＥ（商標）送達構築物の薬物動態
経時的なノックダウン効果を求めるために、凝血因子である第ＶＩＩ因子（ＦＶＩＩ）を本発明によるＤＡＲＥ（商標）送達構築物を用いて肝臓で標的化する。ＦＶＩＩに対して公開されたｓｉＲＮＡ配列［８１］又はこれまでにＦＶＩＩに対してｉｎ ｖｉｔｒｏで最適化したｓｉＲＮＡを、ＤＡＲＥ（商標）送達構築物における化合物（ｄ）として使用し、上記の実施例に記載のように作製する。得られるＤＡＲＥ（商標）−ＦＶＩＩコンジュゲートの最適なノックダウン用量を、実施例９に記載のような実験において肝臓で求める。それからＤＡＲＥ（商標）−ＦＶＩＩコンジュゲートを、ｉｎ ｖｉｖｏにおいてこの最適なノックダウン用量で試験する。
全ての手順を、正常なＣ５７ＢＬ／６マウス又はＢａｌｂ／ｃマウス（性別及び年齢を適合させた６週齢〜１０週齢のもの、Charles
Riverから入手）で行う。ＤＡＲＥ（商標）−ＦＶＩＩの最適なノックダウン用量を、尾静脈注射によりマウスに静脈内投与する。対照マウスは、対照ＤＡＲＥ（商標）構築物がＦＶＩＩに対するｓｉＲＮＡの代わりに化合物（ｄ）として対照の非標的化ｓｉＲＮＡを含むこと以外は、ＤＡＲＥ（商標）−ＦＶＩＩと同じＤＡＲＥ（商標）送達構築物を尾静脈に注射する。ＤＡＲＥ（商標）−ＦＶＩＩで処理したマウス及び対照処理マウスの後眼窩から繰返し、１週間に２回、注射後４０日まで血液サンプルを採取し、ＦＶＩＩタンパク質の血清レベルを活性ベースの発色アッセイ（Ｂｉｏｐｈｅｎ ＦＶＩＩ、Aniara,
Mason, OH）［８１］を用いて測定して、ＦＶＩＩタンパク質レベルが対照マウスのもの未満にノックダウンされた状態である時間の長さを求める。ＤＡＲＥ（商標）−ＦＶＩＩで処理したマウスの循環ＦＶＩＩタンパク質レベルが対照処理マウスの循環ＦＶＩＩタンパク質レベル（すなわち、ベースラインのＦＶＩＩレベル）に達するのにかかる時間の長さに基づき、反復投与時間を算出することができる。例えば、ＤＡＲＥ（商標）−ＦＶＩＩで処理したマウスの循環ＦＶＩＩタンパク質レベルが注射の３０日後にベースラインのＦＶＩＩレベルに達した場合、ＤＡＲＥ（商標）−ＦＶＩＩの用量の反復注射液を３０日毎に作製し、後眼窩の血液サンプルを１週間に２回取得し、分析する。循環ＦＶＩＩレベルがＤＡＲＥ（商標）−ＦＶＩＩの２回目及び３回目の注射の後に同様に増減する場合、これはＤＡＲＥ（商標）−ＦＶＩＩに対する強い免疫応答が存在しないことを示す。
実施例１１：ＤＡＲＥ（商標）送達コンジュゲートの免疫刺激効果に関する試験
ｓｉＲＮＡ分子は、ｔｏｌｌ様受容体ＴＬＲ３、ＴＬＲ７及び／又はＴＬＲ８との相互作用により免疫系を刺激することが分かっている［８２］。ＴＬＲ７／８に対する免疫応答はｓｉＲＮＡを化学修飾することにより克服するか、又は少なくとも最小限に抑えることができる。このような相互作用により生じる免疫応答を、ヒトＰＢＭＣ（末梢血単球）で記載のように調べることができる［８３、８４］。簡潔にいうと、軟膜はヒトドナーの血液から得る。ＰＢＭＣをフィコール密度遠心分離により軟膜から精製する。それから精製ＰＢＭＣを、２×１０５細胞／ウェル又は様々なこれまでに最適化された密度で９６ウェルプレートに播種する。それから細胞を３７℃でｓｉＲＮＡとともにインキュベートし、これがトランスフェクション試薬と複合体を形成するか、又はトランスフェクションを可能にする他の分子、すなわちＤＡＲＥ（商標）送達コンジュゲート（最終濃度：最大１μＭ）とカップリングする。様々な時点で（例えばトランスフェクションの４時間及び２４時間後）、上清を取り出し、ＴＮＦα及び／又はＩＦＮα濃度をＥＬＩＳＡにより求め、非処理ＰＢＭＣと比較する。ＥＬＩＳＡを、市販のＥＬＩＳＡキット（ＴＮＦα Ｅｌｉｓａ Ｊｕｍｂｏキット、番号ＩＭ１１１２１、Beckman
Coulter、及びヒトＩＦＮａ ＥＬＩＳＡ（多種）、番号３１６９０１６、Thermo
Fisher Scientific）を用いて行う。
ＴＬＲ７及びＴＬＲ８は、先天性免疫応答の活性化により引き起こされる炎症応答を媒介する［８２］。ＴＬＲ８（ヒト細胞における非特異的なｓｉＲＮＡ免疫効果の重要な媒介因子である）は、マウスでは十分に機能的ではない［８３］。結果として、ＴＬＲ８に関連する効果はマウス研究とは関連がない。可能性のあるＴＬＲ８媒介性の効果を評価するために、ヒトＰＢＭＣを上記のように使用することができる。これらの細胞は、オリゴヌクレオチドがＴＬＲ８のみを刺激し、ＴＬＲ７を刺激しない場合であっても、ＴＮＦαを産生するであろう［８３］。このため、ヒトＰＢＭＣをＤＡＲＥ（商標）構築物（最大１μＭの最終濃度）とともにインキュベートした後でＴＮＦα ＥＬＩＳＡを行うことが、ＴＬＲ７及びＴＬＲ８媒介性の応答を評価するのに十分であろう。
また、免疫応答は、ｓｉＲＮＡを輸送するＤＡＲＥ（商標）モジュール（複数の場合もある）によっても生じ得る。即時型の免疫応答では、ｓｉＲＮＡに関して上で記載のものと同じアッセイがこれらの特性化に十分であろう。例えば抗体により媒介される遅延型の免疫応答が起こる場合、これは、動物実験においておよそ３０日後に２回目のＤＡＲＥ（商標）コンジュゲートが投与され、ノックダウン効果が顕著に低減すると、検出される（実施例９及び実施例１０の（re:）ｉｎ ｖｉｖｏノックダウンを参照されたい）。
上記、及び本発明のＤＡＲＥ（商標）送達コンジュゲートで観察される効果がＤＡＲＥ（商標）−送達コンジュゲートのｓｉＲＮＡ（化合物（ｄ））により配列特異的に媒介され、ｓｉＲＮＡ又はＤＡＲＥ（商標）モジュール若しくは送達コンジュゲートに対する標的非関連の反応によっては媒介されないことを更に確認することに加えて、関連するＴＬＲ３受容体及びＴＬＲ７受容体のノックアウト（ｋ．ｏ．）マウスを使用することができる（ＴＬＲ３ ｋ．ｏ．マウス：Ｂ６；１２９Ｓ１−Ｔｌｒ３ｔｍ１Ｆｌｖ／Ｊ、http://jaxmice.jax.org/strain/005217.html及びＴＬＲ７ ｋ．ｏ．マウス：Ｂ６．１２９Ｓ１−Ｔｌｒ７ｔｍ１Ｆｌｖ／Ｊ、http://jaxmice.jax.org/strain/008380.html（両方ともJackson
Laboratories））。ＤＡＲＥ（商標）送達コンジュゲートのｓｉＲＮＡによる特異的な効果は、同じ株のＴＬＲに関してはｗｔマウスとｋ．ｏ．マウスとで同じである（Ｃ５７ＢＬ／６は、Jackson
Laboratories（www.jax.org）、Charles
River（www.criver.com）、Taconic（www.taconic.com）又はHarlan（www.harlan.com）から入手可能な上記のｋ．ｏ．株に対応するｗｔ株である）。全ての実験で、性別及び年齢を適合させたマウス（６週齢〜１０週齢）を使用する。これらの動物実験は、ｓｉＲＮＡ（化合物（ｄ））に起因する効果と、免疫系により生じ得る効果又は抗血管形成効果とを区別するのを助ける。
特に、ＧＡＰＤＨ（又は別の内因性遺伝子）を、本発明によるＤＡＲＥ（商標）送達構築物のｓｉＲＮＡ（化合物（ｄ））で標的化する。上記のｋ．ｏ．マウス又は細胞を用いて、ＴＬＲにより媒介される効果を評価する。マウス又は細胞実験結果を、ＧＡＰＤＨ発現に関してｑＲＴ−ＰＣＲ、５’ＲＡＣＥ、ウェスタンブロット法及び／又は酵素アッセイ（例えばInvitrogen/Life
TechnologiesのＫＤａｌｅｒｔ（商標） ＧＡＰＤＨアッセイキット）により上記の実施例に記載のように分析する。
本発明の異なるバージョンのモジュールＤＡＲＥ（商標）コンジュゲートを実施例１に従って調製し、マウスへの尾静脈注射により全身に送達する。各実験群は１０匹の動物からなる。各実験には以下の群が含まれる：
１．化合物（ｄ）として非標的ｓｉＲＮＡを有するＤＡＲＥ（商標）送達構築物
２．化合物（ｄ）として標的ｓｉＲＮＡを有するＤＡＲＥ（商標）送達構築物
３．ｓｉＲＮＡを有しない（すなわち化合物（ｄ）がない）ＤＡＲＥ（商標）送達構築物
４．ネイキッド標的ｓｉＲＮＡ（すなわち化合物（ｄ）のみ）。
上記の実施例９で求められるような最適なＤＡＲＥ（商標）用量を、本発明のＤＡＲＥ（商標）構築物の観察される効果のいずれもがＴＬＲにより媒介されるかを判断するために本明細書で用いる。マウス（又は細胞）は、ｓｉＲＮＡ媒介性の効果が生じることが期待される時間（when）に応じて２日間〜６０日間維持される。ＧＡＰＤＨを用いる場合、マウスを４８時間後に分析し、その時点でマウスを安楽死させ、組織サンプルを主要器官（すなわち肝臓、脾臓、腎臓、脳、心臓）から回収する。腫瘍モデルを使用する場合、マウスを最大６０日間観察する。各時点で、動物を安楽死させ、対象の組織及び腫瘍サンプルを回収する。回収した組織及び腫瘍サンプルを処理し、上記の実施例９に記載のように、ｑＲＴ−ＰＣＲ、５’ＲＡＣＥ及びウェスタンブロット分析により、標的化遺伝子（すなわちＧＡＰＤＨ）のノックダウン発現に関して分析する。
実施例１２：ＤＡＲＥ（商標）送達コンジュゲートの毒性の分析
本発明のＤＡＲＥ（商標）送達コンジュゲートの潜在的な毒性を、注射の４８時間後まで繰り返して肝臓酵素及びサイトカインの血清レベルを測定することにより評価する。化合物（ｄ）として非標的化ｓｉＲＮＡを有するＤＡＲＥ（商標）構築物、及びｓｉＲＮＡを有しない（すなわち化合物（ｄ）がない）ＤＡＲＥ（商標）構築物をＰＢＳ注入に対して比較する。ＤＡＲＥ（商標）送達構築物を上記の実施例９に記載のように尾静脈注射により注入する。血液サンプルを注射後４８時間まで繰り返してマウスの後眼窩から回収し、血清を得る。マウスサイトカインＴＮＦ−α及びＩＬ−６の血清レベルを、製造業者の取扱説明書（R&D
Systems, Minneapolis, MN）による試薬を用いたサンドイッチＥＬＩＳＡにより測定する。マウスＩＦＮ−αの血清レベルを、製造業者の取扱説明書（PBL
Biomedical, Piscataway, NJ）に従ってサンドイッチＥＬＩＳＡキットを使用することにより測定する。アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）の血清レベルを、獣医診断研究所で自動化されたシステムを用いることにより測定する。肝臓酵素及び／又はサイトカインの任意の統計的に有意な増大が検出される場合、コンジュゲートの毒物学的影響を完全に求めるために、更なる研究を実施するものとする。
実施例１３：ｉｎ ｖｉｖｏでの化合物（ｄ）としてＶＥＧＦ特異的なｓｉＲＮＡを有するＤＡＲＥ（商標）送達コンジュゲートの調製及び投与：腫瘍学の異種移植モデル
腫瘍モデルにおいて本発明のＤＡＲＥ（商標）送達構築物の有効性を実証するために、十分に確立された異種移植腫瘍モデルを用いて、腫瘍関連標的のノックダウンを研究する。
本実施例では、ＶＥＧＦ（血管内皮成長因子）の発現をノックダウンし、腫瘍の血管新生及び成長に対するこのノックダウンの効果を評価する［８５〜９２］。実験は性別及び年齢を適合させた（６週齢〜１０週齢）免疫インコンピテント（immunoincompetent）マウス（好ましくは胸腺欠損ヌードマウス、Harlan-Winkelmann）の２つの独立した腫瘍モデルにおいて行う。ＰＣ−３前立腺腺癌細胞（ＡＴＣＣ ＣＲＬ １４３５）を、血清無含有Ｆ−１２Ｋ培地（Invitrogen）０．１ｍＬ中３×１０６個でマウスの背側（dorsal
flank）部に皮下注射する。腫瘍がはっきりと確立され、体積が５０ｍｍ３〜１００ｍｍ３に達した後、対照ｓｉＲＮＡ及びＤＡＲＥ（商標）送達コンジュゲート製剤を、独立した実験において尾静脈注射により全身に又は腫瘍内に送達する。
以下の構築物及びコンジュゲートを実施例１及び実施例５の教示に従って調製する。各実験は５つの群（ｎ＝１４（マウス／群））からなる：
１．ｓｉＲＮＡを有しない（すなわち化合物（ｄ）がない）ＤＡＲＥ（商標）送達構築物
２．5'-GGAGUACCCUGAUGAGAUCdTdT-3'（配列番号２０６）を含むセンス鎖と、5'-GAUCUCAUCAGGGUACUCCdTdT-3'（配列番号２０７）を含むアンチセンス鎖とを含むネイキッドＶＥＧＦ標的ｓｉＲＮＡ配列
３．配列番号１９７を含むセンス鎖と、配列番号１９８を含むアンチセンス鎖とを含むネイキッド非標的（ルシフェラーゼ）ｓｉＲＮＡ
４．配列番号２０６を含むセンス鎖と、配列番号２０７を含むアンチセンス鎖とを含むＶＥＧＦ ｓｉＲＮＡを含む、化合物（ｄ）を有するＤＡＲＥ（商標）送達構築物
５．配列番号１９９を含むセンス鎖と、配列番号２００を含むアンチセンス鎖とを含む非標的ｓｉＲＮＡを含む、化合物（ｄ）を有するＤＡＲＥ（商標）送達構築物
ＶＥＧＦを標的とするｓｉＲＮＡ配列を公開配列に基づき選択する［９２、９３］。用量は、全身送達では１００μＬ中１００ｎｍｏｌ／ｋｇ〜２０００ｎｍｏｌ／ｋｇ、及び局所腫瘍内送達では２５μＬ中０．０５ｎｍｏｌ〜５ｎｍｏｌの範囲である。
以前に報告されたように血管新生に対する免疫原性効果を最小限に抑えるために［９４］、２’−Ｏ−Ｍｅヌクレオシドのアンチセンス鎖への選択的導入を含む化学修飾ｓｉＲＮＡ配列を使用する［９５、９６］。ＶＥＧＦ標的化ｓｉＲＮＡの免疫刺激効果を適合させるために、非標的化ｓｉＲＮＡ対照をこのシステムに最適化させる［９７］。ｓｉＲＮＡの免疫刺激能を評価するために、マウス血清及び標的組織由来のサイトカイン及びサイトカインにより誘起されるｍＲＮＡのパネルをそれぞれ測定する。免疫マーカーとしては、インターフェロン−α（ＩＦＮα）、ＩＬ−６、ＩＦＮγ、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦα）、ＩＬ−１２及びインターフェロン誘導性のテトラトリコペプチド反復タンパク質１（ＩＦＩＴ−Ｉ又はｐ５６）ｍＲＮＡが挙げられるが、これらに限定されない［９８、９９］。マウス血清を、ｓｉＲＮＡ注射後１時間〜４８時間で標準的な手順に従って市販のＥＬＩＳＡアッセイを用いてサイトカインに関して分析する。ＩＦＩＴ ｍＲＮＡレベルを、実施例９に記載のように市販のＴａｑＭａｎプローブを用いたＲＴ−ｑＰＣＲによりｓｉＲＮＡ注入後１時間〜４８時間で評価する。
この研究の第１部では、１群当たり６匹の動物を分子分析に使用する。動物を処理の２日後に安楽死させる。この研究の第２部では、腫瘍成長／寛解及び血管新生を分析するのに、１群当たり８匹の動物を使用する。動物を最大３ヶ月間、又は瀕死になるまで観察する。分子分析を以下のように、又は実施例９に記載のように行う。
ＲＮＡ単離：
安楽死させた後、腫瘍を取り出し、すぐに液体窒素で凍結させる。ＲＮＡを製造業者のマニュアルに従ってＲＮｅａｓｙキット（Qiagen）を用いて腫瘍組織から単離し、ＲＮＡの質を製造業者の取扱説明書に従ってＲＮＡ ６０００ Ｎａｎｏキット（Agilent）を用いたＡｇｉｌｅｎｔ ２１００ Ｂｉｏａｎａｌｙｚｅｒにより求める。
５’ＲＡＣＥ−ＰＣＲ：
５’ＲＡＣＥ−ＰＣＲを、ＶＥＧＦ特異的な５’プライマー及び３’プライマー並びにネステッドプライマーを用いて上記の実施例９に記載のように個々の腫瘍サンプルに対して行う。
ＲＴ−ｑＰＣＲ：
ＲＴ−ｑＰＣＲを、製造業者の推奨に従って、遺伝子特異的な有効なＶＥＧＦ ＴａｑＭａｎプローブ（Ｈｓ００９０００５５＿ｍ１、Applied
Biosystems）によりＳＤＳ７９００ Ｔｈｅｒｍｏｃｙｃｌｅｒ（Applied Biosystems）を用いて個々の腫瘍サンプルで行う。遺伝子発現を、過去に記載されたように、ｉｎ ｖｉｖｏでの自然の発現変化について正規化するために、ＰＣ３腫瘍における遺伝子発現分析に関して選択されるハウスキーピング遺伝子（例えば、１８Ｓ ｒＲＮＡ、ＲＰＬＰＯ、Ｈｍｂｓ、Ｐｐｉｂ及び／又はＰｇｋ１）のプールに対して正規化する［７５］。
ＶＥＧＦ ＥＬＩＳＡ：
ＶＥＧＦタンパク質の発現を、標準的なＥＬＩＳＡアッセイを用いて個々の腫瘍サンプルで求める。腫瘍組織をＲＩＰＡバッファー（Sigma
Aldrich）の添加により溶解し、製造業者の取扱説明書に従って、濃度をＢＣＡアッセイ（Perbio）により測定する。ＶＥＧＦ ＥＬＩＳＡを、製造業者の取扱説明書に従って市販のＱｕａｎｔｉｋｉｎｅヒトＶＥＧＦイムノアッセイキット（R&D
systems）を用いて行う。
ＲＮＡのｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション：
ＲＮＡのｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーションのために、腫瘍を取り出し、すぐに液体窒素で凍結する。１０μｍのミクロトーム切片を顕微鏡スライド上に置き、４％のＰＦＡで固定する。検出を、プロテイナーゼＫ消化及び無水酢酸の前処理を含む確立された手順に従って行う。ＶＥＧＦ特異的ＤＩＧ標識化プローブを、前に公開されたように製造業者の推奨に従ってＤＩＧ ＲＮＡ標識化キット（Roche
Applied Science）を用いてＶＥＧＦ ｃＤＮＡを含有するプラスミドから調製する［８０］。プローブを６５℃で一晩加湿チャンバにおいて組織切片上でインキュベートする。ＤＩＧで標識化したプローブを、アルカリホスファターゼ（ＡＰ、Roche）とコンジュゲートしたヒツジ抗ＤＩＧ抗体を用いて検出する。それから切片をＢＭパープル（Roche）又は別のＡＰ基質の添加により発色させる。
有効性の研究：
化合物（ｄ）としてＶＥＧＦ ｓｉＲＮＡを含むＤＡＲＥ（商標）送達コンジュゲートの有効性を求めるために、処理後の腫瘍サイズ及び腫瘍の血管新生の程度を求める。全ての対照群を、比較のために同様にモニタリングする。
腫瘍成長／寛解：
腫瘍サイズを、処理日から始めて１日おきにノギスを用いて測定する。
腫瘍の血管新生：
ＤＡＲＥ（商標）−ｓｉＲＮＡ処理に応答する腫瘍成長を評価する実験の終了後、腫瘍の血管新生の程度を、前に記載のように評価する［８６、１００］。腫瘍を１０％の緩衝ホルマリンで固定した後、パラフィン包埋し、ミクロトームで切り出して、５μｍ〜１５μｍの切片を得る。ヘマトキシリン及びエオシン（Ｈ＆Ｅ）染色並びにＣＤ３１（血管を視覚化するために）発現に関する免疫組織化学検査を行う。腫瘍組織切片を３７℃で１０分間〜１５分間、０．１％のトリプシンで前処理した後、４℃で一晩、１：５００の希釈率でラット抗マウスＣＤ３１（ｍＡｂ ＭＥＣ１３．３、PharMingen,
San Diego, CA）とともにインキュベーションを行う。免疫反応性を、色原体としてジアミノベンジジンを含むＶｅｃｔａｓｔａｉｎ Ｅｌｉｔｅ ＡＢＣキット（Vector
Laboratories, Burlingame, CA）を用いたアビジン−ビオチン複合体技法、又は代替的には免疫蛍光により可視化するのが好ましい。血管新生の比較のために、視野１つ当たりの腫瘍内のＣＤ３１陽性の血管数を計測する。
実施例１４：ｉｎ ｖｉｖｏでの化合物（ｄ）としてＢｃｌ−ｘＬ特異的ｓｉＲＮＡを有するＤＡＲＥ（商標）送達コンジュゲートの調製及び投与：腫瘍学の異種移植モデル
本実施例では、抗アポトーシスタンパク質Ｂｃｌ−ｘＬの発現を十分に確立した異種移植腫瘍モデルにおいてノックダウンし、腫瘍成長及びアポトーシスに対するその効果を求める［１０１、１０２］。実験を、上記の実施例１３に記載のようにＰＣ−３前立腺腺癌細胞（ATCC CRL 1435）を用いて性別及び年齢を適合させた免疫インコンピテントマウスにおいて行う。
構築物及びコンジュゲートを実施例１及び実施例５の教示に従って調製する。各実験は５つの群（ｎ＝１４（マウス／群））からなる：
１．ｓｉＲＮＡを有しない（すなわち化合物（ｄ）がない）ＤＡＲＥ（商標）送達構築物
２．5'-GGUAUUGGUGAGUCGGAUCdTdT-3'（配列番号２０８）を含むセンス鎖と、5'-GAUCCGACUCACCAAUACCdTdT-3'（配列番号２０９）を含むアンチセンス鎖とを含むネイキッド標的Ｂｃｌ−ｘＬ ｓｉＲＮＡ
３．配列番号１９７を含むセンス鎖と、配列番号１９８を含むアンチセンス鎖とを含むネイキッド非標的（ルシフェラーゼ）ｓｉＲＮＡ
４．配列番号２０８を含むセンス鎖と、配列番号２０９を含むアンチセンス鎖とを含む標的Ｂｃｌ−ｘＬ ｓｉＲＮＡを含む、化合物（ｄ）を有するＤＡＲＥ（商標）送達構築物
５．配列番号１９９を含むセンス鎖と、配列番号２００を含むアンチセンス鎖とを含む非標的ｓｉＲＮＡを含む、化合物（ｄ）を有するＤＡＲＥ（商標）送達構築物
用量は、全身送達では１００μＬ中１００ｎｍｏｌ／ｋｇ〜２０００ｎｍｏｌ／ｋｇ、及び局所腫瘍内送達では２５μＬ中０．０５ｎｍｏｌ〜５ｎｍｏｌの範囲である。
この研究の第１部では、１群当たり６匹の動物を分子ノックダウン分析に使用し、動物を処理の２日後に安楽死させる。この研究の第２部では、腫瘍成長／寛解及びアポトーシスを分析するのに、１群当たり８匹の動物を使用する。動物を、少なくとも週２回、最大３ヶ月間、又は瀕死になるまで観察する。分子分析を、以下のように、又は実施例９及び実施例１３に記載のように行う。
ＲＮＡ単離：
安楽死させた後、腫瘍を取り出し、すぐに液体窒素で凍結させる。ＲＮＡを製造業者のマニュアルに従ってＲＮｅａｓｙキット（Qiagen）を用いて腫瘍組織から単離し、ＲＮＡの質を製造業者の取扱説明書に従ってRNA 6000 Nanoキット（Agilent）を用いたAgilent 2100 Bioanalyzerにより求める。
５’ＲＡＣＥ−ＰＣＲ：
５’ＲＡＣＥ−ＰＣＲを、Ｂｃｌ−ｘＬ特異的な５’プライマー及び３’プライマー並びにネステッドプライマーを用いて上記の実施例９に記載のように個々の腫瘍サンプルで行う。
ＲＴ−ｑＰＣＲ：
ＲＴ−ｑＰＣＲを、製造業者の推奨に従って、遺伝子特異的な有効なＢｃｌ−ｘＬ ＴａｑＭａｎプローブ（Hs00236329_m1、Applied
Biosystems）によりＳＤＳ７９００ Ｔｈｅｒｍｏｃｙｃｌｅｒ（Applied Biosystems）を用いて個々の腫瘍サンプルで行う。遺伝子発現を、過去に記載されたように、ｉｎ ｖｉｖｏでの自然の発現変化について正規化するために、ＰＣ−３腫瘍における遺伝子発現分析に関して選択されるハウスキーピング遺伝子（例えば、１８Ｓ ｒＲＮＡ、ＲＰＬＰＯ、Ｈｍｂｓ、Ｐｐｉｂ及び／又はＰｇｋ１）のプールに対して正規化する［７５］。
Ｂｃｌ−ｘＬ ＥＬＩＳＡ：
Ｂｃｌ−ｘＬタンパク質の発現を、標準的なＥＬＩＳＡアッセイを用いて個々の腫瘍サンプルで求める。腫瘍組織をＲＩＰＡバッファー（Sigma-Aldrich）の添加により溶解し、製造業者の取扱説明書に従って、濃度をＢＣＡアッセイ（Perbio）により測定する。腫瘍中のＢｃｌ−ｘＬタンパク質レベルを、製造業者の取扱説明書に従って市販のヒト用のＴｏｔａｌ Ｂｃｌ−ｘＬ ＤｕｏＳｅｔ ＥＬＩＳＡキット（R&D
systems）を使用して求める。
ＲＮＡのｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション：
ＲＮＡのｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーションのために、腫瘍を取り出し、すぐに液体窒素で凍結する。１０μｍのミクロトーム切片を顕微鏡スライド上に置き、４％のＰＦＡで固定する。検出を、プロテイナーゼＫ消化及び無水酢酸の前処理を含む確立された手順に従って行う。Ｂｃｌ−ｘＬ特異的ＤＩＧ標識化プローブを、Ｂｃｌ−ｘＬ ｃＤＮＡを含有するプラスミドから調製する。これは、前に記載されたように製造業者の推奨に従ってＤＩＧ ＲＮＡ標識化キット（Roche
Applied Science）を用いて行う［８０］。プローブを、６５℃で一晩加湿チャンバにおいて組織切片上でインキュベートする。ＤＩＧで標識化したプローブを、アルカリホスファターゼ（ＡＰ、Roche）とコンジュゲートしたヒツジ抗ＤＩＧ抗体を用いて検出する。それから切片を、ＢＭパープル（Roche）又は別のＡＰ基質の添加により発色させる。
有効性の研究：
化合物（ｄ）としてＢｃｌ−ｘＬ ｓｉＲＮＡを含むＤＡＲＥ（商標）送達コンジュゲートの有効性を求めるために、処理後の腫瘍サイズ及び腫瘍細胞のアポトーシスの程度を求める。全ての対照群を比較のために同様にモニタリングする。
腫瘍成長／寛解：
腫瘍サイズを、処理日から始めて１日おきにノギスを用いて測定する。
腫瘍細胞のアポトーシス：
ＤＡＲＥ（商標）−ｓｉＲＮＡ処理に応答する腫瘍成長を評価する実験の終了後、腫瘍細胞のアポトーシスを、以前に記載されたようにＴＵＮＥＬアッセイ（末端デオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼ媒介性のｄＵＴＰニック末端標識化）を用いて分析する［１０２、１０３］。このために、腫瘍を抽出後すぐに凍結させる。４μｍの切片を低温槽で切り出し、アセトンで固定した後、ＴＵＮＥＬ染色を行う。総細胞数をＤＡＰＩ（Invitrogen）核染色により求め、切片の画像を蛍光顕微鏡検査法により取得する。アポトーシス（ＴＵＮＥＬ陽性）細胞の断片を、Definiens社のソフトウェア（Definiens）を用いた自動化分析により算出する。
実施例１５：ｉｎ ｖｉｖｏでの化合物（ｄ）を送達するためのＤＡＲＥ（商標）送達コンジュゲートの投与：腫瘍学の同系モデル
実施例１３及び実施例１４における異種移植モデルに加えて、本発明のＤＡＲＥ（商標）送達コンジュゲートを同系腫瘍モデルで調べ、異種移植モデルと比較してより自然な血管新生を伴う免疫コンピテントマウスモデルにおけるその活性及び分布を評価する。このために、ＦＶＢ／Ｎマウスに、ホタルルシフェラーゼを発現するＤＢ７腫瘍細胞を接種する。ＤＢ７腫瘍細胞は元々、ＦＶＢ／ＮＴｇ（ＭＭＴＶ−ＰｙＶｍＴ Ｙ３１５Ｆ／Ｙ３２２Ｆ）マウスに由来し、以前に記載されている［１０４］。腫瘍の取り込み（take）を増大させるために、埋め込み前に、ＦＶＢ／Ｎマウスにおいて細胞を継代する。画像化のため、ＤＢ７細胞を、β−アクチンプロモータ及びサイトメガロウイルスエンハンサ（ＣＡＧＳ）からなるハイブリッドプロモータにより駆動される、ホタルルシフェラーゼ（ｆＬｕｃ）及び緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）で構成された二元機能レポーター遺伝子（Ｌ２Ｇ）を発現するレトロウイルスベクター［１０５］で形質導入した。形質導入細胞をＩＶＩＳ ５０システム（Caliper
LifeSciences, Hopkinton, MA）を用いてｆＬｕｃ発現に関してスクリーニングし、２５個の陽性クローンを選択して、これらを組み合わせることにより、親集団を代表する集団を得る（ＤＢ７ｌｕｃ＋）。
本発明のＤＡＲＥ（商標）−ｓｉＲＮＡ送達コンジュゲートの腫瘍浸透及び有効性を研究するために、性別及び年齢を適合させたマウス（６週齢〜１０週齢）に２．５×１０６個のＤＢ７ｌｕｃ＋細胞を皮下注射する。腫瘍を２週間定着させた後、コンジュゲートを注入する。
ルシフェラーゼに対するｓｉＲＮＡ配列をｉｎ ｖｉｔｒｏで最適化するか、又は既に記載の配列［７６］を使用する。ｓｉＲＮＡを実施例１１に記載のように免疫刺激効果に関して制御する。
ｓｉＲＮＡ及びＤＡＲＥ（商標）構築物製剤を実施例１及び実施例５に記載のように調製し、独立した実験において尾静脈注射により全身に又は腫瘍内に送達する。各実験は５つの群（ｎ＝５（マウス／群））からなる：
１．ｓｉＲＮＡを有しない（すなわち化合物（ｄ）がない）ＤＡＲＥ（商標）送達構築物、
２．配列番号１９７を含むセンス鎖と、配列番号１９８を含むアンチセンス鎖とを含むネイキッドｆＬｕｃ ｓｉＲＮＡ、
３．配列番号１９９を含むセンス鎖と、配列番号２００を含むアンチセンス鎖とを含むネイキッド非標的ｓｉＲＮＡ、
４．配列番号１９７を含むセンス鎖と、配列番号１９８を含むアンチセンス鎖とを含むｆＬｕｃ ｓｉＲＮＡを化合物（ｄ）として有するＤＡＲＥ（商標）送達構築物、及び
５．配列番号１９９を含むセンス鎖と、配列番号２００を含むアンチセンス鎖とを含む非標的ｓｉＲＮＡを化合物（ｄ）として有するＤＡＲＥ（商標）送達構築物。
使用される用量は、全身送達では１００μＬ中１００ｎｍｏｌ／ｋｇ〜２０００ｎｍｏｌ／ｋｇ、及び局所腫瘍内送達では２５μＬ中０．０５ｎｍｏｌ〜５ｎｍｏｌの範囲である。マウスをＤＡＲＥ（商標）注入後様々な時点（１日〜７日の範囲）で安楽死させ、腫瘍を以下のように又は上記の実施例９に記載のように分子分析のために取り出す。腫瘍を、ｑＲＴ−ＰＣＲによるｆＬｕｃ ｍＲＮＡレベル、並びにｆＬｕｃ特異的な５’プライマー及び３’プライマー並びにネステッドプライマーを用いた５’−ＲＡＣＥによるｆＬｕｃ ｍＲＮＡのＲＮＡｉ特異的な分解に関するその後の分析のためにＲＮＡｌａｔｅｒ（Qiagen）で保存する。ルシフェラーゼ及び総組織タンパク質レベルの定量化のため（タンパク質組織１つ当たりのルシフェラーゼ量を得るため）、腫瘍を液体窒素で凍結させる。ルシフェラーゼ酵素活性の測定のために、組織溶解／混合ミル（Qiagen）、金属ビーズ及びルシフェラーゼ細胞培養物溶解試薬（Promega、ＰＲ−Ｅ１５３１）を用いて腫瘍をホモジナイズし、卓上遠心分離機において最大速度（約１３０００ｇ）で５分間遠心分離した後、上清を新しい反応管に移す。上清を−８０℃で保存するか、又はすぐに使用して、製造業者の取扱説明書に従ってルシフェラーゼアッセイシステム（Promega）を用いて照度計でルシフェラーゼを測定する。
実施例１６：ｉｎ ｖｉｖｏでのＤＡＲＥ（商標）コンジュゲート送達の実証：中枢神経系（ＣＮＳ）への局所送達
本発明の種々のバージョンのモジュールＤＡＲＥ（商標）送達コンジュゲートを、マウスモデルにおいて脳に送達する。
以下のｓｉＲＮＡ配列を用いるのが好ましい：
ＧＡＰＤＨ：
センス：配列番号１９４、及び
アンチセンス：配列番号１９５
非サイレンシング対照：
センス：配列番号２５７、及び
アンチセンス：配列番号２５８
構築物及びコンジュゲートを実施例１に記載のように調製する。ＧＡＰＤＨ特異的なノックダウンをＢａｌｂ／ｃマウスで試験する。性別及び年齢を適合させたマウス（６週齢〜１０週齢）を使用する。単回注射及び長期注入を行う。各実験には、以下の群（ｎ＝１０（マウス／群））が含まれる：
１．ｓｉＲＮＡを有しない（すなわち化合物（ｄ）がない）ＤＡＲＥ（商標）送達構築物、
２．配列番号１９４を含むセンス鎖と、配列番号１９５を含むアンチセンス鎖とを含むネイキッドＧＡＰＤＨ ｓｉＲＮＡ、
３．配列番号１９９を含むセンス鎖と、配列番号２００を含むアンチセンス鎖とを含むネイキッド非標的ｓｉＲＮＡ、
４．配列番号１９４を含むセンス鎖と、配列番号１９５を含むアンチセンス鎖とを含むＧＡＰＤＨ ｓｉＲＮＡを化合物（ｄ）として有するＤＡＲＥ（商標）送達構築物、及び
５．配列番号１９９を含むセンス鎖と、配列番号２００を含むアンチセンス鎖とを含む非標的ｓｉＲＮＡを化合物（ｄ）として有するＤＡＲＥ（商標）送達構築物。
尾状核被殻への局所送達のために、ＰＢＳ中で１μＬのＤＡＲＥ（商標）の単回注射（総用量は０．０５ｎｍｏｌ〜５ｎｍｏｌの範囲である）を行う。注射の前に、好ましくはＨ２Ｏ中での３．６％の抱水クロラール（１０ｍＬ／ｋｇ）の腹腔内注射により動物を麻酔し、動物が覚醒し始めた場合は半分の用量で再適用する。その後、注射に備えて、動物を定位固定装置（Axel
Semrau, Sprockhoevel, Germany)に位置付ける。外科用メスによる切開により皮膚を開いた後、頭蓋骨を洗浄し、ハミルトンシリンジによる注射に備えて微細ドリル（０．５ｍｍ径）を用いて穴を開ける。穿孔及び注射を、以前に記載された定位固定座標に従って行う［１０６、１０７］。尾状核被殻への注射では、シリンジの先端の座標は（ブレグマから）、側方に−１．６ｍｍ、背腹側に−３．８ｍｍ、前後に−０．５ｍｍである。
長期送達のために、本発明のＤＡＲＥ（商標）コンジュゲートを、以前に記載されたように、浸透圧ポンプ（Ａｌｚｅｔ脳注入キット）により、ブレグマに対してＡＰ：−０．５ｍｍ、ＭＬ：０ｍｍ、ＤＶ：−３ｍｍで第３脳室へと送達する［１０８、１０９］。簡潔にいうと、動物を単回注射に関して上述のように準備した後、適切な座標にカニューレ端（ending）を埋め込み、頭蓋骨に固定する。浸透圧ポンプを本発明のＤＡＲＥ（商標）コンジュゲートで満たし、２週間の注入期間、１日の容量５μＬ中で０．０１ｎｍｏｌ／日〜０．５ｎｍｏｌ／日の送達速度を達成する。ポンプを動物の頸部に皮下から埋め込み、シリコーンチューブを介してカニューレと連結する。
単回注射の後、動物を注射後１日目〜７日目に安楽死させる。注入の場合、動物を２週間の注入の直後に安楽死させる。各動物の脳をすぐに取り出し、以下のように又は上記の実施例７及び実施例９に記載のように、ＤＡＲＥ（商標）分布及び有効性の分析のために処理する。ＲＮＡ及びタンパク質分析のために、脳を動物の死亡後すぐに解剖し、対象の様々な領域から組織を回収し、すぐに液体窒素で凍結する。ＲＮＡを製造業者のマニュアルに従ってQiagenのＲＮｅａｓｙ Ｌｉｐｉｄ組織キットを用いて単離する。ＲＴ−ＰＣＲ及び５’−ＲＡＣＥを上記の実施例９に記載のように行う。
免疫組織化学検査：
Ｃｙ３により標識化したＤＡＲＥ（商標）構築物の分布分析及び免疫組織化学検査によるタンパク質の発現の分析のために、各動物の脳を２４時間、ＰＢＳ中の４％のＰＦＡ、０．０５％のグルタルアルデヒドで固定した後、３６時間、３０％のスクロースに浸漬させる。それから保存のために脳組織を−８０℃で凍結し、７μｍの切片を−２０℃で切り出し、顕微鏡分析のためにスライド上に置く。ＧＡＰＤＨタンパク質の発現を、ＧＡＰＤＨ特異的抗体（ウサギｍＡＢ １４Ｃ１０（Cell
Signaling）等）を用いて検出する。クエン酸バッファーを用いてマイクロ波による抗原回復を行った後、製造業者の推奨に従って抗原検出を行う。一次抗体の検出を抗ウサギホースラディッシュペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）又はフルオロフォアで標識化した二次抗体（Abcam）を用いて行った後、標準的なプロトコルを用いて、又はフルオロフォアで標識化した二次抗体の場合、上記の実施例７に記載のように、顕微鏡検査により分析する。
ＲＮＡのｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション：
ｉｎ ｓｉｔｕでのＲＮＡ検出を、プロテイナーゼＫ消化及び無水酢酸の前処理を含む確立された手順に従って行う。抽出後２４時間〜３０時間、脳組織を４％のＰＦＡに固定し、その後２４時間〜３０時間、３０％スクロースに浸漬する。それからこれをイソペンタン中で−７０℃まで冷却し、５μｍ厚の切片を低温槽−ミクロトームで切り出す。標的特異的なジゴキシゲニンで標識化したプローブを、製造業者の推奨に従って、以前に記載されたように、ＤＩＧ ＲＮＡ標識化キット（Roche
Applied Science）を用いてＳＰ６又はＴ７ ＲＮＡポリメラーゼによりＧＡＰＤＨ ｃＤＮＡを含有するプラスミドから調製する［１１０］。プローブを６５℃で一晩、加湿チャンバにおいて組織切片上でインキュベートする。ＤＩＧで標識化したプローブを、アルカリホスファターゼ（ＡＰ、Roche）とコンジュゲートしたヒツジ抗ＤＩＧ抗体を用いて検出する。それから切片を、ＢＭパープル（Roche）又は別のＡＰ基質の添加により発色させる。
本実施例は、化合物（ｄ）としてＧＡＰＤＨで標的化したｓｉＲＮＡを送達するために、本発明の特異的なリシンＢ（すなわちモジュール（ａ））標的化コンジュゲートの調製、使用及び特性化を説明するが、本実施例の教示は、本発明の任意のコンジュゲートに適用可能である。とりわけ当業者は、ＧＡＰＤＨで標的化したｓｉＲＮＡをＣＮＳ遺伝子発現ノックダウンが望まれる標的に指向性を有する別のｓｉＲＮＡに置き換えることができる。また当業者は、本実施例に記載のコンジュゲートのＧＡＰＤＨで標的化したｓｉＲＮＡを、ＣＮＳにおいて細胞に送達されることが望まれる別の化合物（ｄ）に置き換えることができる。したがって上記のように、モジュール（ａ）、モジュール（ｂ）及びモジュール（ｃ）を、意図される目的及びＣＮＳ内の標的細胞に適するように当業者が変更することもできる。これらの実施形態は、過度の実験を行うことなく準備することができ、本発明の範囲内に包含される。
実施例１７：逆行性輸送によるＤＡＲＥ（商標）コンジュゲート送達をモニタリングするための逆行性経路の化学的阻害剤の使用
逆行性輸送によるＤＡＲＥ（商標）コンジュゲート送達をモニタリングするために、これらの経路に干渉する化学的阻害剤又は薬物を使用することができる。これらの薬物は、文献において一般的に使用されており、ブレフェルジンＡ（ゴルジ体を破壊する）及びモネンシン（ゴルジ体への輸送を変調する、例えば低濃度ではリシン毒性が増大し、より高濃度ではリシン毒性に対して保護する）を含む［１１１］。このため、様々なオルガネラに対する同時染色により細胞を通るＤＡＲＥ（商標）コンジュゲートを追跡することができる。
逆行性経路阻害剤は、エンドソームからゴルジ体への輸送を妨げることが期待される。阻害剤が実際に本発明のコンジュゲートの輸送を阻害する（すなわち蛍光標識化したＤＡＲＥ（商標）構築物がもはやＥＲに達することができない）場合（このことはＲＮＡｉ効果の低減により及び／又は共焦点顕微鏡検査により示される）、この結果は、ＤＡＲＥ（商標）コンジュゲートにより逆行性経路が使用され、それによりその化合物（ｄ）をサイトゾルへと送達することを示す。このため、本発明によるＤＡＲＥ（商標）コンジュゲートが逆行性経路を通って輸送され、ＥＲに到達する場合、ＤＡＲＥ（商標）コンジュゲート添加前の逆行性経路阻害剤による細胞の前処理により、細胞のＥＲにおいて蛍光標識化したＤＡＲＥ（商標）コンジュゲートの低減がもたらされるものとする。さらに、阻害剤による前処理がＲＮＡｉ効果の低減をもたらす場合、ＤＡＲＥ（商標）コンジュゲートは、逆行性経路を使用することにより、その化合物（ｄ）（すなわちｓｉＲＮＡ送達物）をサイトゾルへと送達する可能性が最も高い。
ブレフェルジンＡ（ＢＦＡ、Sigma-Aldrich、製品番号Ｂ５９３６）を、最終濃度５μｇ／ｍＬで細胞に添加する。この濃度が３０分以内のゴルジ体とＥＲとの迅速な融合をもたらす［１１１、１１２］。しかしながら、０．５μｇ／ｍＬ〜１μｇ／ｍＬのより低濃度のＢＦＡであっても細胞株によっては、１日間〜３日間の細胞生存を高めつつも逆行性輸送を阻害するのに十分である［１１１、１１２］。ＢＦＡは、初期エンドソーム及びＴＧＮの融合も引き起こす。
代替的に、リポキシゲナーゼ阻害剤であるノルジヒドログアイアレト酸（ＮＤＧＡ、Sigma-Aldrich、製品番号７４５４０）を、２５μＭの最終濃度で細胞に（血清無含有培地中で）添加する。この濃度が、３０分以内のゴルジ体とＥＲとの迅速な融合をもたらす［１１３〜１１５］。
代替的に、非ステロイド系エストロゲンであるシクロフェニルジフェノール（ＣＦＤ、Sigma-Aldrich、製品番号Ｃ３４９０−１０ＭＧ）を、２５μＭの最終濃度で細胞に添加する。この濃度が３０分以内のゴルジ体とＥＲとの迅速な融合をもたらす。
代替的に、Ｒｅｔｒｏ−１又はＲｅｔｒｏ−２（Chembridge、www.chembridge.com）を２５μＭの最終濃度で細胞に添加する。これらの先の２つの阻害剤は細胞小器官の融合を引き起こさないが、毒素（シリン、志賀毒素等）がエンドソームからＴＧＮへと輸送されるのを特異的に阻害する［１１６］。
上記の阻害剤の更なる代替として、ゴルギシドＡ（Sigma-Aldrich、製品番号Ｇ０９２３−５ＭＧ、［１１７］）又は逆行性輸送の他の阻害剤を使用することができる。
逆行性輸送の阻害剤を、ＤＡＲＥ（商標）−ｓｉＲＮＡ構築物の添加の３０分前に添加する。標的ｍＲＮＡ及び標的タンパク質（例えばＧＡＰＤＨ又はルシフェラーゼ）のノックダウンを、実施例９に記載のように、ＲＴ−ｑＰＣＲ及び適切なタンパク質アッセイ、例えば標準的なＧＡＰＤＨ酵素活性アッセイ又はルシフェラーゼ活性アッセイを使用して６時間後、２４時間後及び４８時間後に評価する。阻害剤が過剰な細胞毒性を示す場合、インキュベーション期間が終わる前に培地を交換することにより阻害剤とのインキュベーションを停止させることができる。例えば培地を交換することにより阻害剤を６時間後（又はそれより早く）に取り除いても、ＲＴ−ｑＰＣＲ及びタンパク質アッセイは２４時間後及び４８時間後に行われる。
上記のＲＮＡｉ実験に加えて又はその代わりに、逆行性輸送を免疫組織化学分析により実証することもできる。ＮＩＨ−３Ｔ３細胞株、ＨｅＬａ細胞株又は他の適切な細胞株を、Ｃｙ３等のフルオロフォアを有するＤＡＲＥ（商標）−ｓｉＲＮＡ構築物とともに１５分間〜６０分間インキュベートし、その後培地を交換する。その後幾つかの時点（例えば３０分、１時間、２時間、４時間、６時間及び２４時間）で、細胞を固定し、様々な細胞小器官に対する抗体により染色して、共焦点顕微鏡検査により調べる。ＤＡＲＥ（商標）−ｓｉＲＮＡとのインキュベーション中に、阻害剤を半分のウェルに加え、ＤＡＲＥ（商標）−ｓｉＲＮＡの輸送のために逆行性経路が使用されることを実証する。オルガネラマーカーに関しては、以下のものを使用する：初期及び回収エンドソームを染色するためのフルオロフォアとコンジュゲートしたトランスフェリン（ＤＡＲＥ（商標）−ｓｉＲＮＡを添加する際に細胞に添加する）；リソソームを染色するためのＬＡＭＰ１抗体；ゴルジ装置を染色するためのマンノシダーゼＩＩ抗体；ＥＲを染色するための、カルレチクリン、カルネキシリン（又はＤｅｒｌｉｎ−１）抗体；及び、Ｈｏｅｃｈｓｔ色素（Invitrogen）により核を染色することができる。
実施例１８：逆行性経路の重要な遺伝子に対するｓｉＲＮＡ
これらの重要な構成要素を標的とするｓｉＲＮＡ（複数の場合もある）による逆行性経路及びＥＲＡＤの重要な構成要素のノックダウンを用いて、本発明のコンジュゲートの経路を追跡することもできる。逆行性経路の化学的阻害剤の実施例１７での使用の代わりに、ＤＡＲＥ（商標）−ｓｉＲＮＡの逆行性輸送に重要なタンパク質もｓｉＲＮＡでノックダウンすることができる。これらの分析は上記の実施例１７に記載のものと同一である、すなわちＤＡＲＥ（商標）−ｓｉＲＮＡによるノックダウンを低減し、ＤＡＲＥ（商標） ｓｉＲＮＡの逆行性輸送を阻害する。ＤＡＲＥ（商標）−ｓｉＲＮＡの細胞への添加の１〜２日前、細胞を以下の遺伝子のうちの１つ又は幾つかに対するｓｉＲＮＡでトランスフェクトする：ＫＤＥＬＲ−１（アクセッション番号１０９４５）、ＫＤＥＬＲ−２（アクセッション番号１１０１４）、ＫＤＥＬＲ−３（アクセッション番号１１０１５）、Ｓｅｃ６１ａ１（アクセッション番号２９９２７）、Ｄｅｒｌｉｎ−１（ＤＥＲＬ−１とも称される、アクセッション番号７９１３９）、ＰＤＩＡ２（アクセッション番号６４７１４）及びＥｒｏ１Ｌ（アクセッション番号３０００１）（当業者により調製されるような以下のｓｉＲＮＡ配列（複数又は単数）のうちの１つを含む）：
ＫＤＥＬＲ−１：
センス：5'-CUACCUCUAUAUCACCAAATT-3'（配列番号２１０）、
アンチセンス：5'-UUUGGUGAUAUAGAGGUAGAA-3'（配列番号２１１）、
ＫＤＥＬＲ−２：
センス：5'-AUAGGAGCAGGCAAGGUAGAT-3'（配列番号２１２）、
アンチセンス：5'-CUACCUUGCCUGCUCCUAUTT-3'（配列番号２１３）、
ＫＤＥＬＲ−３：
センス：5'-ACUGAUUCCAGAUAGAUAGAG-3'（配列番号２１４）、
アンチセンス：5'-CUAUCUAUCUGGAAUCAGUTT-3'（配列番号２１５）、
Ｓｅｃ６１ａ：
センス：5'-GGAAUUUGCCUGCUAAUCATT-3'（配列番号２１６）、
アンチセンス：5'-UGAUUAGCAGGCAAAUUCCAG-3'（配列番号２１７）、
Ｄｅｒｌｉｎ−１：
センス：5'-GCUUAGCAAUGGAUAUGCATT-3'（配列番号２１８）、
アンチセンス：5'-UGCAUAUCCAUUGCUAAGCCA-3'（配列番号２１９）、
ＰＤＩＡ２：
センス：5'-GUCGGAAGGUGAUUGAAUATT-3'（配列番号２２０）、
アンチセンス：5'-UAUUCAAUCACCUUCCGACCT-3'（配列番号２２１）、
Ｅｒｏ１Ｌ：
センス：5'-GGAAUGUCAUCUACGAAGATT-3'（配列番号２２２）、及び
アンチセンス：5'-UCUUCGUAGAUGACAUUCCAT-3'（配列番号２２３）。
実施例１９：コンジュゲート１つ当たり少なくとも２つの化合物（ｄ）分子を含むＤＡＲＥ（商標）コンジュゲート
本実施例は、２つの化合物（ｄ）（２つの同じ標的ｓｉＲＮＡである）を含むコンジュゲートの調製を説明する（図１４を参照されたい）。当業者は、本発明のコンジュゲートとコンジュゲートした化合物（ｄ）分子の数を増大させることにより、本発明のコンジュゲート、ひいては送達システムの効力を増大することができることを理解することができる。少なくとも２つの化合物（ｄ）がｓｉＲＮＡである場合、複数のｓｉＲＮＡによる負電荷の増大を補うため、正に荷電した分子（すなわちスペルミン、スペルミジン又は正に荷電したペプチド）を、製剤に添加する必要があることがある、又は単一の本発明のｓｉＲＮＡ−コンジュゲートで要求される濃度よりも製剤においてより高い濃度で使用する必要があることがある。
（ｉ）モジュール（ｂ）及びモジュール（ｃ）を含む結合分子の合成：
（モジュール（ｂ）＋モジュール（ｃ）＋２つのリンカー）ペプチドＨ２Ｎ−Ｃ（ＮＰｙｓ）−（ＳＧ）３−（ＤｐｒＡｏａ）（ｄＰＥＧ１２）（ＤｐｒＡｏａ）−（ＳＧ）３−ＮＡＳＳＳＲＳＧＬＤＤＩＮＰＴＶＬＬＫＡＫＤＥＬ−ＯＨ（「モジュール（ｂ）＋モジュール（ｃ）」を含むペプチドは、配列番号３を含むアミノ酸配列を含む）を、標準的な固相Ｆｍｏｃペプチドケミストリにより商業的に合成し、標準的なやり方で脱保護し、逆相ＨＰＬＣにより純度が９５％を超えるまで精製する。ペプチドのＱＣを、アミノ酸分析、質量分析及び分析用逆相ＨＰＬＣにより行う。構成単位としてＢｏｃ−Ｃｙｓ（ＮＰｙｓ）−ＯＨ（Bachem、製品番号Ａ−２８２５）を用いて活性化システイン残基を導入する。Ｆｍｏｃ−Ｄｐｒ（Ｂｏｃ−Ａｏａ）−ＯＨ（Novabiochem、製品番号０４−１２−１１８５）を用いて、Ｎ−β−アミノオキシアセチルＬ−ジアミノプロピオニル残基を導入する。ｄＰＥＧ１２を、Ｆｍｏｃ−ｄＰＥＧ１２酸（Quanta
BioDesign、製品番号１０２８３）を用いて導入する。精製ペプチドのＱＣを、ＥＳＭＳ及び分析用逆相ＨＰＬＣにより行う。
（ｉｉ）モジュール（ａ）、モジュール（ｂ）及びモジュール（ｃ）と２つのリンカーとを含む送達担体の合成：
モジュール（ａ）を調製するために、組換えリシン毒素Ｂサブユニット（配列番号１１５、Vector
Laboratories, Inc.、カタログ番号Ｌ−１２９０）（０．０８％アジ化ナトリウムと５０ｍＭの２−ＭＥとを含有する、１０ｍＭのリン酸ナトリウム水溶液、０．１５ＭのＮａＣｌ（ｐＨ７．５）における１ｍｇ／ｍＬ溶液として供給される）に、新たな５０ｍＭの２−ＭＥを添加し、室温で１時間インキュベートして、確実に、４位のＣｙｓ残基を完全に還元する。サンプルを、Ｖｉｖａｓｐｉｎ ２ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）限外濾過スピンカラム（分子量カットオフ値 ５ｋＤａ、Sartorius
Stedim Biotech、商品番号ＶＳ０２１１）を用いて脱塩処理し、脱気した１０ｍＭのリン酸バッファー、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡ（ｐＨ７）にバッファーを交換する。得られるリシンＢ溶液を、アルゴン下で１０℃で一晩、上記の実施例１９（ｉ）によるモジュール（ｂ）及びモジュール（ｃ）を含有する、１．１モル当量の結合分子と反応させる。それから所望の送達担体を、流速１ｍＬ／分で５０ｍＭのリン酸二水素ナトリウムバッファー、１００ｍＭのＮａＣｌ、２μＭのＥＤＴＡ（ｐＨ５．０）で溶出させるＨｉＬｏａｄ １６／６０ Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ７５分取用カラム（GE
Healthcare、商品番号１７−１０６８−０１）を用いて分取ゲル濾過により精製する。所望の担体ピークの同定は、実施例１９（ｉ）のリシンＢ及びリンカー−ペプチドエンティティを用いてＳＥＣカラムを予め較正することにより可能となる。生成物を、ネイティブゲル電気泳動により及び２つの構成要素（そのそれぞれを個々に分析する）へのＤＴＴ切断により分析する。
（ｉｉｉ）送達物ｓｉＲＮＡ（化合物（ｄ））の調製：
ＴｕｓｃｈｌスタイルのｓｉＲＮＡ標的化ＧＡＰＤＨを、センス鎖の５’末端を５’−（Ｃ６−アミノリンカー）−ホスフェート−（Ｃ６−ＳＳ−Ｃ６）−ホスフェート−Ｃｙ３エンティティで修飾したことを除いて、実施例１（ｉｉｉ）に記載されるのと全く同様に合成、精製及び分析する。第１級アミンを、実施例１（ｉｉｉ）の手順に従ってアダプタ分子ＳＦＢと更に反応させ、脱塩処理して、バッファーを交換する。
（ｉｖ）二重のｓｉＲＮＡ送達物（２つの化合物（ｄ））と送達担体（モジュール（ａ）＋モジュール（ｂ）＋モジュール（ｃ）及び２つのリンカー）とのカップリング：
上記の実施例１９（ｉｉ）由来の送達担体を、１０℃で一晩、リン酸バッファー（ｐＨ５）中で上記の実施例１９（ｉｉｉ）由来の３モル当量のアダプタｓｉＲＮＡ送達物と反応させる。所望のモジュール（ａ）＋モジュール（ｂ）＋モジュール（ｃ）＋化合物（ｄ）コンジュゲートを、滅菌ＰＢＳ（ｐＨ７．４）を用いて１ｍＬ／分で溶出させるＨｉＬｏａｄ １６／６０ Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ７５分取用カラム（GE
Healthcare、商品番号１７−１０６８−０１）上での分取ＳＥＣにより精製する。ＱＣを、ネイティブゲル電気泳動及びＳｕｐｅｒｄｅｘ ７５ １０／３００ ＧＬカラム（GE
Healthcare、商品番号１７−５１７４−０１）上での分析用ＳＥＣにより行う。更なる分析を、生成物をＤＴＴ又はＴＣＥＰとともにインキュベートすることにより行い、２つの接近可能なジスルフィド結合を切断し、３つの分子を得て、それらのそれぞれをＨＰＬＣにより単離し、ＥＳＭＳにより個々に特徴付けて、必要に応じてシークエンシグすることができる。
本実施例内に記載のアプローチを用いて、他の送達物、例えば核酸、タンパク質、ペプチド、治療成分等を本発明の送達担体（すなわち（モジュール（ａ）＋モジュール（ｂ）＋モジュール（ｃ））に結合させることができることは当業者にとって明らかであろう。
実施例２０：それぞれｆＬｕｃ及びＧＡＰＤＨ標的化ｓｉＲＮＡを有する、ＤＡＲＥ（商標）３．０２構築物（ＤＡＲＥ（商標）−Ｔ−ＡＫ−ＳＧＫ）、Ｓｇｋ１−ＴｆＲ−ＡＫＤＥＬ−ｓｉＲＮＡ（図１１を参照されたい）の合成
（ｉ）モジュール（ａ）、モジュール（ｂ）及びモジュール（ｃ）、すなわちＳｇｋ１−ＴｆＲ−ＡＫＤＥＬを含有する結合分子の合成
配列ＭＴＶＫＴＥＡＡＫＧＴＬＴＹＳＲＭＲＧＭＶＡＩＬＩＡＦＭＫＱ−（Ｓ−Ｇ）３−Ｃｙｓ−（Ｓ−Ｇ）３−ＴＨＲＰＰＭＷＳＰＶＷＰＡＫＤＥＬの（モジュール（ａ）（配列番号１１１）＋モジュール（ｂ）（配列番号２６）＋モジュール（ｃ）（配列番号６６）＋リンカーペプチド（配列番号９８））を、標準的な固相Ｆｍｏｃケミストリにより合成し、標準的なやり方で脱保護し、分取逆相ＨＰＬＣにより２回精製する。純度は、１ｍＬ／分で溶出される、０．１％のＴＦＡ水溶液から６０％アセトニトリル中の０．１％のＴＦＡまでの４０分間の勾配を用いるＶｙｄａｃ ２１８ＴＰ５４カラム上の分析用逆相ＨＰＬＣにより５７％〜８４％（ピーク前後のショルダーによる）と推定された。陽イオンモードでのマトリクス支援レーザー脱離イオン化質量分析（ＭＡＬＤＩ−ＭＳ）により測定された質量は、Ｍ＋Ｈ＋に関して６３４６．８１Ｄａであった。Ｃ２７５Ｈ４４２Ｎ７８Ｏ８２Ｓ６の算出質量は６３４５．４１Ｄａである。それからシステインチオールを、撹拌しながら室温で２時間の、ピリジン（５ｍＬ）中での精製ペプチド（５０ｍｇ、約７μｍｏｌ）と５−ニトロ−２−［（５−ニトロピリジン−２−イル）ジスルファニル］ピリジン（６.２ｍｇ、２０μｍｏｌ、Sigma-Aldrich、カタログ番号４３７６５）との反応により活性化し、２回の分取ＲＰ−ＨＰＬＣ精製後に１１ｍｇの所望のＭＴＶＫＴＥＡＡＫＧＴＬＴＹＳＲＭＲＧＭＶＡＩＬＩＡＦＭＫＱ−（Ｓ−Ｇ）３−Ｃｙｓ（ｐＮＰｙｓ）−（Ｓ−Ｇ）３−ＴＨＲＰＰＭＷＳＰＶＷＰＡＫＤＥＬを得た。活性化ペプチドの純度は逆相ＨＰＬＣにより７８．８％であった。ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳはｍ／ｚ ６５００．６４での正確なＭ＋Ｈ＋イオンを示した。Ｃ２８０Ｈ４４４Ｎ８０Ｏ８４Ｓ７の算出質量は６４９９．５６Ｄａである。
（ｉｉ）ｓｉＲＮＡ送達物化合物（ｄ）の調製
１９ヌクレオチド長の二本鎖領域と、各鎖の３’末端で突出し、グリセルアルデヒド３−ホスフェートデヒドロゲナーゼ（ＧＡＰＤＨ）を標的とする、２つのヌクレオチドとを有する、２つの２１ｍｅｒ鎖から構成される二本鎖ＲＮＡ分子（ここではセンス鎖が5'-CCAuCUUCCAGGAGCgAGAuu（配列番号１９４）（ここで、小文字のｕ又はｇは２’−Ｏ−メチルリボヌクレオチドを表す）を含み、アンチセンス鎖が5'-UCUCGCUCCUGgAAGAuGGdTdT（配列番号１９５）（ここで小文字のｕ又はｇは２’−Ｏ−メチルリボヌクレオチドを表す）を含み、アンチセンス鎖がその３’末端に５’−ホスフェート及びデオキシヌクレオチドを有する（ｄＮｄＮ））を、センス鎖の５’末端が５−（Ｃ６−ＳＳ−Ｃ６スペーサー）−ホスフェート−Ｃｙ３部分により修飾されるように合成した。また、１９ヌクレオチド長の二本鎖領域と、各鎖の３’末端で突出し、ホタルルシフェラーゼ（ｆＬｕｃ）を標的とする、２つのヌクレオチドとを有する、２つの２１ｍｅｒ鎖から構成される二本鎖ＲＮＡ分子（ここではセンス鎖が5'-CUUACgCUGAGuACUUCGAuu（配列番号１９７）（ここで、小文字のｕ又はｇは２’−Ｏ−メチルリボヌクレオチドを表す）を含み、アンチセンス鎖が5'-UCGAAGUACUCAgCGUAAgdTdG（配列番号１９８）（ここで小文字のｇは２’−Ｏ−メチルリボヌクレオチドを表す）を含み、アンチセンス鎖がその３’末端に５’−ホスフェート及びデオキシヌクレオチドを有する（ｄＮｄＮ））を、センス鎖の５’末端が５−（Ｃ６−ＳＳ−Ｃ６スペーサー）−ホスフェート−Ｃｙ３部分により修飾されるように合成した。４つのＨＰＬＣで精製した個々の一本鎖を、全てＨＰＬＣ及びＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳにより分析した。モジュール（ａ）、モジュール（ｂ）及びモジュール（ｃ）を含有する活性化結合分子を用いて、ジスルフィド交換反応のための２つの二本鎖を調製するために、５０個のＡ２６０ユニットの各二本鎖を、１００ｍＭのジチオスレイトール（ＤＴＴ）を含有する０．５ｍＬの０.２Ｍの滅菌酢酸ナトリウム水溶液（ｐＨ６）に溶解し、３７℃で２時間維持して、ジスルフィド結合を切断した。それから溶液を、溶出液として脱気した水を用いて脱塩処理し、凍結乾燥した。
（ｉｉｉ）ｓｉＲＮＡ送達物（化合物（ｄ））と送達担体（モジュール（ａ）＋モジュール（ｂ）＋モジュール（ｃ）及びリンカー）とのカップリング
上記の実施例２０（ｉｉ）由来のｆＬｕｃ−ｓｉＲＮＡ（１０個のＡ２６０ユニット、約２５ｎｍｏｌ）を、アルゴン下で１００μＬの滅菌リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）（ｐＨ７．４）中の８Ｍの塩化グアニジンに溶解した。上記の実施例２０（ｉ）由来のＭＴＶＫＴＥＡＡＫＧＴＬＴＹＳＲＭＲＧＭＶＡＩＬＩＡＦＭＫＱ−（Ｓ−Ｇ）３−Ｃｙｓ（ｐＮＰｙｓ）−（Ｓ−Ｇ）３−ＴＨＲＰＰＭＷＳＰＶＷＰＡＫＤＥＬ（０．５ｍｇ、約７２ｎｍｏｌ）を、１００μＬの脱気した滅菌水中の８Ｍの塩化グアニジンに溶解した。ペプチド溶液をｆＬｕｃ−ｓｉＲＮＡ溶液に添加し、反応を２２℃で１７時間、進行させた。それから溶液を５０ｍＭの滅菌酢酸アンモニウムで１ｍＬまで希釈し、スピンカラム（０．５ｍＬ、Ｕｌｔｒａｃｅｌ １０ｋＤａメンブレンを備えたＡｍｉｃｏｎ Ｕｌｔｒａ）に充填した。カラムを５０ｍＭの酢酸アンモニウムで１回、その後水で洗浄した。脱塩処理したサンプルを取り出し、凍結乾燥し、それから６Ｍの尿素（バッファーＡ）を含有する２５ｍＭの滅菌トリス−ＨＣｌバッファー（ｐＨ７．４）０．５ｍＬに溶解し、１ｍＬのＲｅｓｏｕｒｃｅ Ｑアニオン交換ＨＰＬＣカラム（GE
Healthcare、商品番号１７−１１７７−０１）に充填した。カラムを、流速３ｍＬ／分を用いて１８０カラム容積（ＣＶ）中で０％から８０％までのバッファーＢの線形勾配で溶出した。バッファーＢは、Ａｋｔａ ｐｕｒｉｆｉｅｒ ＨＰＬＣ（GE
Healthcare）を用いて、２５ｍＭのトリス−ＨＣｌ、１Ｍの臭化ナトリウム及び６Ｍの尿素（ｐＨ７．４）とした。カラム溶出液を２６０ｎｍ及び５５０ｎｍ（Ｃｙ３吸収）でモニタリングし、３つのピークを観察し、第１の（主要）ピークを、質量分析により所望のコンジュゲートと同定した。分取アニオン交換ＨＰＬＣ追跡結果を図１５に示す。同一の実験をＧＡＰＤＨ−ｓｉＲＮＡに関して行い、分取アニオン交換ＨＰＬＣ追跡結果を図１６に示す。ピークを含有する産物をスピンカラムを用いて十分に脱塩処理し、それから凍結乾燥した。２つの精製ＤＡＲＥ（商標）３．０２構築物の収率は、３ｎｍｏｌ〜７ｎｍｏｌの範囲であった。図１７は、プレキャスト８ｃｍ×６．５ｃｍのゲル（Biostep、商品番号９５−７０−１８１）と、６Ｍの尿素を含有する標準的なトリスホウ酸塩泳動バッファーとを使用して１時間〜１．５時間の泳動時間で２２０Ｖ及び２５ｍＡで行った、ｆＬｕｃ−ｓｉＲＮＡを含有するＤＡＲＥ（商標）３．０２構築物及びＧＡＰＤＨ−ｓｉＲＮＡを含有するＤＡＲＥ（商標）３．０２構築物の１５％ＰＡＧＥゲルを示す。構築物の同一性の確認を、Voyagerの機器でのＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ質量分析により行った。図１８（３．０３−ｆＬｕｃ）及び図１９（３．０２−ＧＡＰＤＨ）を参照されたい。
実施例２１：ＤＡＲＥ（商標）送達システムの送達モジュールの合成、及びモジュール−ｓｉＲＮＡコンジュゲートのＣＴＢ−ＣＯＸ２−ＡＫＤＥＬ−ｓｉＲＮＡ（ＤＡＲＥ（商標）Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｖｅｈｉｃｌｅ Ｄｅｓｉｇｎ ２．２３）の調製
（ｉ）送達モジュール（ｂ）及び送達モジュール（ｃ）を含有する結合分子の合成：
（「モジュール（ｂ）＋モジュール（ｃ）」＋リンカー）分子：Ｈ２Ｎ−Ｃ（Ｓ−Ｇ）３（ＤｐｒＡｏａ）（Ｓ−Ｇ）３ＮＡＳＳＳＲＳＧＬＤＤＩＮＰＴＶＬＬＫＡＫＤＥＬ−ＯＨ（「モジュール（ｂ）＋モジュール（ｃ）」が配列番号３；ＣＯＸ２−ＡＫＤＥＬを含む）を、標準的な固相Ｆｍｏｃペプチドケミストリにより商業的に合成し、標準的なやり方で脱保護し、逆相高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）により純度が９５％を超えるまで精製する。Ｆｍｏｃ−Ｄｐｒ（Ｂｏｃ−Ａｏａ）−ＯＨ（Novabiochem、製品番号０４−１２−１１８５）を用いて、Ｎ−β−アミノオキシアセチルＬ−ジアミノプロピオニル残基を導入する。精製ペプチドの品質管理（ＱＣ）を、アミノ酸分析、エレクトロスプレー質量分析（ＥＳＭＳ）及び分析逆相ＨＰＬＣにより行う。
（ｉｉ）モジュール（ａ）の官能基化（方法Ｂ）：
モジュール（ａ）を官能基化するために、０．５ｍＬの滅菌ＰＢＳ中の５．８ｍｇ（１００ｎｍｏｌのペンタマー）の組換えコレラ毒素サブユニットＢ（（ＣＴＢ、配列番号１１７）、SBL Vaccin AB（Matfors, Sweden）から入手、www.rctb.net/theproduct.htmを参照されたい）を、１ｍＬ容の滅菌エッペンドルフチューブ内において７５μＬの滅菌ＰＢＳ（ｐＨ７．４）中の０．５２ｍｇ（１μｍｏｌ）のスルホスクシンイミジル６−［３’−（２−ピリジルジチオ）−プロピオンアミド］ヘキサノエート（スルホ−ＬＣ−ＳＰＤＰ）の新たな溶液と混合し、時折混合しながら室温で１．５時間維持する。次いでこの溶液を脱塩処理し、Ｖｉｖａｓｐｉｎ ６遠心分離濃縮器（１０ｋＤａ ＭＷＣＯ、Sartorius Stedim Biotech、製品番号ＶＳ０６０１）を用いて、２５０μＭのＥＤＴＡを含有する脱気した１０ｍＭリン酸ナトリウムバッファー、１５０ｍＭのＮａＣｌ（ｐＨ７．４（ＰＢＳ））にバッファーを交換する。初めに、官能基化したＣＴＢ溶液を５ｍＬのＰＢＳ＋２５０μＭのＥＤＴＡで希釈し、０．５ｍＬの体積まで濃縮した後、室温で６×５ｍＬのＰＢＳ＋２５０μＭのＥＤＴＡで洗浄し、毎回０．５ｍＬまで体積を低減させる。官能基化したＣＴＢの２−ピリジル−ジスルフィドの充填量を決定するために、少量の溶液を一定量（１０μＬ）、ＰＢＳで１ｍＬまで希釈し、３４３ｎｍでの吸光度を１ｃｍの路長で石英キュベットを用いて測定する。１５ｍｇ／ｍＬのジチオスレイトール（ＤＴＴ）のＰＢＳ溶液を１０μＬという一定量、キュベットに加え、内容物を慎重に混合し、３４３ｎｍでの吸光度を室温で１５分後測定することによって、ピリジン−２−チオンの放出量の定量化が可能となる（ε３４３ｎｍは８０８０Ｍ−１ｃｍ−１である、すなわち１μｍｏｌは８．０８Ａ３４３ユニットに相当する）。ＣＴＢの２−ピリジル−ジスルフィドの充填量は概して、ペンタマー１μｍｏｌ当たりおよそ５μｍｏｌである。充填量を、官能基化に用いられる過剰量のスルホ−ＬＣ−ＳＰＤＰを低減することによって低減することができることが、当業者にとって明らかである。
（ｉｉｉ）官能基化したモジュール（ａ）、モジュール（ｂ）及びモジュール（ｃ）とリンカーとを含む送達担体の合成（方法Ｂ）：
上記の実施例２１（ｉｉ）の官能基化したＣＴＢ（５０ｎｍｏｌ）を含有する２５０μＬの溶液を、７５０μＬの１００ｍＭリン酸バッファー（ｐＨ７．４）に溶解した上記の実施例２１（ｉ）のモジュール（ｂ）とモジュール（ｃ）とを含有する１．０ｍｇ（２５０ｎｍｏｌ）の結合分子と窒素下、室温で１８時間反応させる。短時間の遠心分離の後、所望の担体（モジュール（ａ）＋モジュール（ｂ）＋モジュール（ｃ））を、１ｍＬ／分の流速でＰＢＳで溶出させるＨｉＬｏａｄ １６／６０ Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ７５分取用カラム（GE Healthcare、商品番号１７−１０６８−０１）を用いた分取ゲル濾過（サイズ排除クロマトグラフィ（ＳＥＣ））によって精製する。所望の担体ピークの特定は、ＳＥＣカラムをＣＴＢ及び実施例２１（ｉ）のリンカー−ペプチドエンティティで較正することによって可能となる。生成物含有画分をプールし、Ｖｉｖａｓｐｉｎ ２０タンパク質濃縮器（１０ｋＤａ ＭＷＣＯ、Sartorius Stedim Biotech、製品番号ＶＳ２００１）を用いて０．５ｍＬの体積まで濃縮する。
（ｉｖ）送達物ｓｉＲＮＡ（化合物（ｄ））の調製：
送達物ｓｉＲＮＡ（化合物（ｄ））を上記の実施例１（ｉｉｉ）に記載されるように調製する。
（ｖ）送達物（化合物（ｄ））と、送達担体（モジュール（ａ）＋モジュール（ｂ）＋モジュール（ｃ）及びリンカー）とのカップリング：
１００ｍＭアニリンを含有する５００μＬの１００ｍＭリン酸バッファー（ｐＨ７）中の上記の実施例２１（ｉｉｉ）の担体（ＣＴＢペンタマーベースで４０ｎｍｏｌ）を、１００ｍＭアニリンを含有する５００μＬの１００ｍＭリン酸バッファー中の上記の実施例２１（ｉｖ）の２００ｎｍｏｌのリンカー−ｓｉＲＮＡ構成要素（送達物）と混合し、室温で２４時間維持する。所望のコンジュゲートを、滅菌ＰＢＳ（ｐＨ７．４）を用いて１ｍＬ／分で溶出させるＨｉＬｏａｄ １６／６０ Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ２００分取用カラム（GE Healthcare、商品番号１７−１０６９−０１）上での分取ＳＥＣによって精製する。カラム溶出液を２６０ｎｍ及び５５０ｎｍでモニタリングする。カラムの較正を、個々の反応の構成要素を用いて分取精製の前に行う。所望のコンジュゲートを含有するこれらの画分を組み合わせて、Ｖｉｖａｓｐｉｎ ２０濃縮器（３０ｋＤａ ＭＷＣＯ、Sartorius Stedim Biotech、製品番号ＶＳ２０２１）を用いた限外濾過によって濃縮し、最終濃縮物を４℃で保存する。ＱＣを、ネイティブゲル電気泳動及びＳｕｐｅｒｄｅｘ ２００ １０／３００ ＧＬカラム（GE Healthcare、商品番号１７−５１７５−０１）上での分析ＳＥＣにより行う。
実施例２２：ＤＡＲＥ（商標）送達システムの送達モジュールの合成、及びモジュール（ａ）＋モジュール（ｃ）とモジュール（ｂ）との間の結合にジスルフィド結合を用いたモジュール−ｓｉＲＮＡコンジュゲートＤＡＲＥ（商標）−ｍＰＴ−ＫＤＥＬの調製
（ｉ）送達モジュール（ｂ）を含有する結合分子の合成：
（「モジュール（ｂ）」＋リンカー）分子：Ｈ２Ｎ−Ｃ（Ｓ−Ｇ）３（ＤｐｒＡｏａ）（Ｓ−Ｇ）３ＡＫＤＥＬ−ＯＨ（「モジュール（ｂ）」は配列番号２５を含み、ＫＤＥＬ及びリンカーは配列番号９８を含む）を、標準的な固相Ｆｍｏｃペプチドケミストリにより商業的に合成し、標準的なやり方で脱保護し、逆相高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）により純度が９２％を超えるまで精製する。Ｆｍｏｃ−Ｄｐｒ（Ｂｏｃ−Ａｏａ）−ＯＨ（Novabiochem、製品番号０４−１２−１１８５）を用いて、Ｎ−β−アミノオキシアセチルＬ−ジアミノプロピオニル残基を導入する。精製ペプチドの品質管理（ＱＣ）を、アミノ酸分析、エレクトロスプレー質量分析（ＥＳＭＳ）及び分析逆相ＨＰＬＣにより行う。
（ｉｉ）モジュール（ａ）＋モジュール（ｃ）の官能基化：
モジュール（ａ）＋モジュール（ｃ）を官能基化するために、１ｍＬの滅菌ＰＢＳ中の１０．６ｍｇ（１００ｎｍｏｌ）の組換え非毒性突然変異型百日咳毒素（Ａサブユニットの活性部位に突然変異を保有し、非毒性となったｍＰＴ）を、２ｍＬ容の滅菌エッペンドルフチューブ内において１００μＬの滅菌ＰＢＳ（ｐＨ７．４）中の０．２６ｍｇ（０．５μｍｏｌ）のスルホスクシンイミジル６−［３’−（２−ピリジルジチオ）−プロピオンアミド］ヘキサノエート（スルホ−ＬＣ−ＳＰＤＰ）の新たな溶液と混合し、時折混合しながら室温で１．５時間維持する。次いでこの溶液を脱塩処理し、Ｖｉｖａｓｐｉｎ ６遠心分離濃縮器（３０ｋＤａ ＭＷＣＯ、Sartorius Stedim Biotech、製品番号ＶＳ０６２１）を用いて、２５０μＭのＥＤＴＡを含有する脱気した１０ｍＭリン酸ナトリウムバッファー、１５０ｍＭのＮａＣｌ（ｐＨ７．４（ＰＢＳ））にバッファーを交換する。初めに、官能基化したｍＰＴ溶液を５ｍＬのＰＢＳ＋２５０μＭのＥＤＴＡで希釈し、１ｍＬの体積まで濃縮した後、室温で６×５ｍＬのＰＢＳ＋２５０μＭのＥＤＴＡで洗浄し、毎回１ｍＬまで体積を低減させる。官能基化したｍＰＴの２−ピリジル−ジスルフィドの充填量を決定するために、少量の溶液を一定量（２０μＬ）、ＰＢＳで１ｍＬまで希釈し、３４３ｎｍでの吸光度を１ｃｍの路長で石英キュベットを用いて測定する。１５ｍｇ／ｍＬのジチオスレイトール（ＤＴＴ）のＰＢＳ溶液を１０μＬという一定量、キュベットに加え、内容物を慎重に混合し、３４３ｎｍでの吸光度を室温で１５分後測定することによって、ピリジン−２−チオンの放出量の定量化が可能となる（ε３４３ｎｍは８０８０Ｍ−１ｃｍ−１である、すなわち１μｍｏｌは８．０８Ａ３４３ユニットに相当する）。ｍＰＴの２−ピリジル−ジスルフィドの充填量は概して、ｍＰＴ １μｍｏｌ当たりおよそ２．５μｍｏｌである。充填量を、官能基化に用いられる過剰量のスルホ−ＬＣ−ＳＰＤＰを増減させることによって変更させることができることが、当業者にとって明らかである。
（ｉｉｉ）官能基化したモジュール（ａ）＋モジュール（ｃ）と、モジュール（ｂ）と、リンカーとを含む送達担体の合成：
上記の実施例２２（ｉｉ）の官能基化したｍＰＴ（１００ｎｍｏｌ）を含有する１ｍＬの溶液を、２５０μＬの１００ｍＭリン酸バッファー（ｐＨ７．４）に溶解した上記の実施例２２（ｉ）のモジュール（ｂ）を含有する０．４６ｍｇ（２５０ｎｍｏｌ）の結合分子と窒素下、室温で１８時間反応させる。短時間の遠心分離の後、所望の担体（モジュール（ａ）＋モジュール（ｃ）＋モジュール（ｂ））を、ＰＢＳを用いて１ｍＬ／分の流速で溶出させるＨｉＬｏａｄ １６／６０ Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ２００分取用カラム（GE Healthcare、商品番号１７−１０６９−０１）を用いた分取ゲル濾過（サイズ排除クロマトグラフィ（ＳＥＣ））によって精製する。所望の担体ピークの特定は、ＳＥＣカラムをｍＰＴ及び実施例２２（ｉ）のリンカー−ペプチドエンティティで較正することによって可能となる。生成物含有画分をプールし、Ｖｉｖａｓｐｉｎ ２０タンパク質濃縮器（３０ｋＤａ ＭＷＣＯ、Sartorius Stedim Biotech、製品番号ＶＳ０６２１）を用いて０．５ｍＬの体積まで濃縮する。
（ｉｖ）送達物ｓｉＲＮＡ（化合物（ｄ））の調製：
送達物ｓｉＲＮＡ（化合物（ｄ））を上記の実施例１（ｉｉｉ）に記載されるように調製する。
（ｖ）送達物（化合物（ｄ））と、送達担体（モジュール（ａ）＋モジュール（ｃ）＋モジュール（ｂ）及びリンカー）とのカップリング：
１００ｍＭアニリンを含有する５００μＬの１００ｍＭリン酸バッファー（ｐＨ７）中の上記の実施例２２（ｉｉｉ）の担体（４０ｎｍｏｌ）を、１００ｍＭアニリンを含有する５００μＬの１００ｍＭリン酸バッファー中の上記の実施例２２（ｉｖ）の１２０ｎｍｏｌのリンカー−ｓｉＲＮＡ構成要素（送達物）と混合し、室温で２４時間維持する。所望のコンジュゲートを、滅菌ＰＢＳ（ｐＨ７．４）を用いて１ｍＬ／分で溶出させるＨｉＬｏａｄ １６／６０ Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ２００分取用カラム（GE Healthcare、商品番号１７−１０６９−０１）上での分取ＳＥＣによって精製する。カラム溶出液を２６０ｎｍ及び５５０ｎｍでモニタリングする。カラムの較正を、個々の反応の構成要素を用いて分取精製の前に行う。所望のコンジュゲートを含有するこれらの画分を組み合わせて、Ｖｉｖａｓｐｉｎ ２０濃縮器（３０ｋＤａ ＭＷＣＯ）を用いた限外濾過によって濃縮し、最終濃縮物を４℃で保存する。ＱＣを、ネイティブゲル電気泳動及びＳｕｐｅｒｄｅｘ ２００ １０／３００ ＧＬカラム（GE Healthcare、商品番号１７−５１７５−０１）上での分析ＳＥＣにより行う。
実施例２３：ＤＡＲＥ（商標）送達システムの送達モジュールの合成、及びモジュール（ａ）＋モジュール（ｃ）とモジュール（ｂ）との間の結合に非切断型チオエーテル結合を用いたモジュール−ｓｉＲＮＡコンジュゲートＤＡＲＥ（商標）−ｍＰＴ−ＫＤＥＬの調製
（ｉ）送達モジュール（ｂ）を含有する結合分子の合成：
（「モジュール（ｂ）」＋リンカー）分子：Ｈ２Ｎ−Ｃ（Ｓ−Ｇ）３（ＤｐｒＡｏａ）（Ｓ−Ｇ）３ＡＫＤＥＬ−ＯＨ（「モジュール（ｂ）」は配列番号２５を含み、ＫＤＥＬ及びリンカーは配列番号９８を含む）を、標準的な固相Ｆｍｏｃペプチドケミストリにより商業的に合成し、標準的なやり方で脱保護し、逆相高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）により純度が９２％を超えるまで精製する。Ｆｍｏｃ−Ｄｐｒ（Ｂｏｃ−Ａｏａ）−ＯＨ（Novabiochem、製品番号０４−１２−１１８５）を用いて、Ｎ−β−アミノオキシアセチルＬ−ジアミノプロピオニル残基を導入する。精製ペプチドの品質管理（ＱＣ）を、アミノ酸分析、エレクトロスプレー質量分析（ＥＳＭＳ）及び分析逆相ＨＰＬＣにより行う。
（ｉｉ）モジュール（ａ）＋モジュール（ｃ）の官能基化：
モジュール（ａ）＋モジュール（ｃ）を官能基化するために、１ｍＬの滅菌した１００ｍＭリン酸ナトリウム、１５０ｍＭ塩化ナトリウム（ｐＨ７．２）中の１０．６ｍｇ（１００ｎｍｏｌ）の組換え非毒性突然変異型百日咳毒素（Ａサブユニットの活性部位に突然変異を保有し、非毒性となったｍＰＴ）を、２ｍＬ容の滅菌エッペンドルフチューブ内において１ｍＬの滅菌した１００ｍＭリン酸ナトリウムバッファー（ｐＨ７．２）中の２．１８ｍｇ（５μｍｏｌ）のスルホスクシンイミジル４−（Ｎ−マレイミドメチル）シクロヘキサン−１−カルボキシレート（スルホ−ＳＭＣＣ）の新たな溶液１００μＬと混合し、時折混合しながら室温で１時間維持する。次いでこの溶液を脱塩処理し、Ｖｉｖａｓｐｉｎ ６遠心分離濃縮器（３０ｋＤａ ＭＷＣＯ、Sartorius Stedim Biotech、製品番号ＶＳ０６２１）を用いて、２５０μＭのＥＤＴＡを含有する脱気した１００ｍＭリン酸ナトリウムバッファー、１５０ｍＭのＮａＣｌ（ｐＨ７．２）にバッファーを交換する。初めに、官能基化したｍＰＴ溶液を５ｍＬの滅菌した１００ｍＭリン酸ナトリウム、１５０ｍＭ塩化ナトリウム＋２５０μＭのＥＤＴＡで希釈し、１ｍＬの体積まで濃縮した後、室温で２５０μＭのＥＤＴＡを含有する６×５ｍＬの滅菌した１００ｍＭリン酸ナトリウム、１５０ｍＭ塩化ナトリウム（ｐＨ７．２）で洗浄し、毎回１ｍＬまで体積を低減させる。ｍＰＴのマレイミドの充填量は概して、ｍＰＴ １μｍｏｌ当たりおよそ２μｍｏｌである。充填量を、官能基化に用いられる過剰量のスルホ−ＳＭＣＣを増減させることによって変更させることができることが、当業者にとって明らかである。
（ｉｉｉ）官能基化したモジュール（ａ）＋モジュール（ｃ）と、モジュール（ｂ）と、リンカーとを含む送達担体の合成：
上記の実施例２３（ｉｉ）の官能基化したｍＰＴ（１００ｎｍｏｌ）を含有する１ｍＬの溶液を、２５０μＬの１００ｍＭリン酸バッファー（ｐＨ７．２）に溶解した上記の実施例２３（ｉ）のモジュール（ｂ）を含有する０．３７ｍｇ（２００ｎｍｏｌ）の結合分子と窒素下、室温で一晩反応させる。短時間の遠心分離の後、所望の担体（モジュール（ａ）＋モジュール（ｃ）＋モジュール（ｂ））を、ＰＢＳ（ｐＨ７）を用いて１ｍＬ／分の流速で溶出させるＨｉＬｏａｄ １６／６０ Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ２００分取用カラム（GE Healthcare、商品番号１７−１０６９−０１）を用いた分取ゲル濾過（サイズ排除クロマトグラフィ（ＳＥＣ））によって精製する。所望の担体ピークの特定は、ＳＥＣカラムをｍＰＴ及び実施例２３（ｉ）のリンカー−ペプチドエンティティで較正することによって可能となる。生成物含有画分をプールし、Ｖｉｖａｓｐｉｎ ２０タンパク質濃縮器（３０ｋＤａ ＭＷＣＯ、Sartorius Stedim Biotech、製品番号２０２１）を用いて０．５ｍＬの体積まで濃縮する。
（ｉｖ）送達物ｓｉＲＮＡ（化合物（ｄ））の調製：
送達物ｓｉＲＮＡ（化合物（ｄ））を上記の実施例１（ｉｉｉ）に記載されるように調製する。
（ｖ）送達物（化合物（ｄ））と、送達担体（モジュール（ａ）＋モジュール（ｃ）＋モジュール（ｂ）及びリンカー）とのカップリング：
１００ｍＭアニリンを含有する５００μＬの１００ｍＭリン酸バッファー（ｐＨ７）中の上記の実施例２３（ｉｉｉ）の担体（４０ｎｍｏｌ）を、１００ｍＭアニリンを含有する５００μＬの１００ｍＭリン酸バッファー（ｐＨ７）中の上記の実施例２３（ｉｖ）の１２０ｎｍｏｌのリンカー−ｓｉＲＮＡ構成要素（送達物）と混合し、室温で２４時間維持する。所望のコンジュゲートを、滅菌ＰＢＳ（ｐＨ７．４）を用いて１ｍＬ／分で溶出させるＨｉＬｏａｄ １６／６０ Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ２００分取用カラム（GE Healthcare、商品番号１７−１０６９−０１）上での分取ＳＥＣによって精製する。カラム溶出液を２６０ｎｍ及び５５０ｎｍでモニタリングする。カラムの較正を、個々の反応の構成要素を用いて分取精製の前に行う。所望のコンジュゲートを含有するこれらの画分を組み合わせて、Ｖｉｖａｓｐｉｎ ２０濃縮器（３０ｋＤａ ＭＷＣＯ、Sartorius Stedim Biotech、製品番号ＶＳ２０２１）を用いた限外濾過によって濃縮し、最終濃縮物を４℃で保存する。ＱＣを、ネイティブゲル電気泳動及びＳｕｐｅｒｄｅｘ ２００ １０／３００ ＧＬカラム（GE Healthcare、商品番号１７−５１７５−０１）上での分析ＳＥＣにより行う。
実施例２４：ＤＡＲＥ（商標）送達システムの送達モジュールの合成及びモジュール−ｓｉＲＮＡコンジュゲートＤＡＲＥ（商標）−ｍＣＴの調製
（ｉ）標的化モジュール（ａ）を含有する結合分子の合成：
（「モジュール（ａ）」＋リンカー）分子：Ｈ２Ｎ−ＴＰＱＮＩＴＤＬＣＡＥＹＨＮＴＱＩＹＴＬＮＤＫＩＦＳＹＴＥＳＬＡＧＫＲＥＭＡＩＩＴＦＫＮＧＡＩＦＱＶＥＶＰＧＳＱＨＩＤＳＱＫＫＡＩＥＲＭＫＤＴＬＲＩＡＹＬＴＥＡＫＶＥＫＬＣＶＷＮＮＫＴＰＨＡＩＡＡＩＳＭＡＮＳＧＳＧＳＧ（ＤｐｒＡｏａ）−ＯＨ（「モジュール（ａ）」＋リンカーは配列番号２２４を含む）を、固相Ｆｍｏｃペプチドケミストリにより商業的に合成し、標準的なやり方で脱保護し、粗生成物を逆相高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）により純度が８０％を超えるまで精製する。精製後、２つのシステインを酸化させ、分子内ジスルフィド結合を形成して、折り畳まれたペプチドをもう一度精製する。Ｆｍｏｃ−Ｄｐｒ（Ｂｏｃ−Ａｏａ）−ＯＨ（Novabiochem、製品番号０４−１２−１１８５）を用いて、Ｎ−β−アミノオキシアセチルＬ−ジアミノプロピオニル残基を導入する。６．５Ｍの存在下でｐＨが３．２未満の溶液中において、ペプチドはモノマーのままである（Finkelstein, R.A et al. In J. Immunol., 1974, 113,
145-150を参照されたい）。精製ペプチドの品質管理（ＱＣ）を、アミノ酸分析、エレクトロスプレー質量分析（ＥＳＭＳ）及び分析逆相ＨＰＬＣにより行う。
（ｉｉ）突然変異型コレラ毒素サブユニットＡ、モジュール「（ｃ）＋（ｂ）」の調製：
組換え非毒性突然変異型コレラ毒素サブユニットＡ（Ａサブユニットの活性部位に突然変異を保有し、非毒性となったｍＣＴＡ）が発酵によって得られる。
（ｉｉｉ）官能基化したモジュール「（ａ）＋リンカー」とモジュール「（ｃ）＋（ｂ）」とを含む送達担体の合成：
３０ｎｍｏｌの上記の実施例２４（ｉｉ）の非毒性突然変異型コレラ毒素サブユニットＡ及び標的化モジュール（ａ）を含有する１２５ｎｍｏｌの結合分子とを、２ｍＬの滅菌した１００ｍＭグリシン−ＨＣｌバッファー、６．５Ｍ尿素（ｐＨ３．２）中でともに混合する。次いで、この溶液を滅菌ＰＢＳ（ｐＨ７）で透析し、それによって各々Ｃ末端β−アミノオキシアセチルＬ−ジアミノプロピオニル残基を保有する、１つの突然変異型Ａサブユニットと５つのＢサブユニットとを含有する突然変異型ＣＴホロトキシン分子をアセンブルする。送達担体を、滅菌ＰＢＳ（ｐＨ７．４）を用いて１ｍＬ／分で溶出させるＨｉＬｏａｄ １６／６０ Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ２００分取用カラム（GE Healthcare、商品番号１７−１０６９−０１）上での分取ＳＥＣによって精製する。カラム溶出液を２２０ｎｍ及び２８０ｎｍでモニタリングする。所望の送達担体を含有するこれらの画分を組み合わせて、Ｖｉｖａｓｐｉｎ １５Ｒ濃縮器（３０ｋＤａ ＭＷＣＯ、Sartorius Stedim Biotech、製品番号ＶＳ１５ＲＨ２１）を用いた限外濾過によって０．５ｍＬまで濃縮し、最終濃縮物を４℃で保存する。ＱＣを、ネイティブゲル電気泳動及びＳｕｐｅｒｄｅｘ ２００ １０／３００ ＧＬカラム（GE Healthcare、商品番号１７−５１７５−０１）上での分析ＳＥＣにより行う。
（ｉｖ）送達物ｓｉＲＮＡ（化合物（ｄ））の調製：
送達物ｓｉＲＮＡ（化合物（ｄ））を上記の実施例１（ｉｉｉ）に記載されるように調製する。
（ｖ）送達物（化合物（ｄ））と、５×「モジュール（ａ）＋リンカー」と、モジュール「（ｃ）＋（ｂ）」とを含む送達担体とのカップリング：
１００ｍＭアニリンを含有する５００μＬの滅菌した１００ｍＭリン酸バッファー（ｐＨ７）中の上記の実施例２４（ｉｉｉ）の送達担体（２０ｎｍｏｌ）を、１００ｍＭアニリンを含有する５００μＬの滅菌した１００ｍＭリン酸バッファー（ｐＨ７）中の上記の実施例２４（ｉｖ）の１２０ｎｍｏｌのリンカー−ｓｉＲＮＡ構成要素（送達物）と混合し、室温で２４時間維持する。所望のコンジュゲートを、滅菌ＰＢＳ（ｐＨ７．４）を用いて１ｍＬ／分で溶出させるＨｉＬｏａｄ １６／６０ Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ２００分取用カラム（GE Healthcare、商品番号１７−１０６９−０１）上での分取ＳＥＣによって精製する。カラム溶出液を２６０ｎｍ及び５５０ｎｍでモニタリングする。カラムの較正を、個々の反応の構成要素を用いて分取精製の前に行う。所望のコンジュゲートを含有するこれらの画分を組み合わせて、Ｖｉｖａｓｐｉｎ ２０濃縮器（３０ｋＤａ ＭＷＣＯ、Sartorius Stedim Biotech、製品番号ＶＳ２０２１）を用いた限外濾過によって濃縮し、最終濃縮物を４℃で保存する。ＱＣを、ネイティブゲル電気泳動及びＳｕｐｅｒｄｅｘ ２００ １０／３００ ＧＬカラム（GE Healthcare、商品番号１７−５１７５−０１）上での分析ＳＥＣにより行う。
実施例２５：ＤＡＲＥ（商標）送達システムの送達モジュールの合成、及び送達担体とｓｉＲＮＡ送達物（化合物（ｄ））との間の結合にＰＥＳＴモチーフを用いたモジュール−ｓｉＲＮＡコンジュゲートＤＡＲＥ（商標）−ＣＴＢ−ＣＯＸ２−ＫＤＥＬの調製
（ｉ）送達モジュール（ｂ）と送達モジュール（ｃ）とを含有する結合分子の合成：
「モジュール（ｂ）＋モジュール（ｃ）＋リンカー」分子：Ｎ−アセチル−ＣＳＧＳＧＳＧ−ｂＬｙｓ−ＳＧＳＧＳＧＮＡＳＳＳＲＳＧＬＤＤＩＮＰＴＶＬＬＫＡＫＤＥＬ−ＯＨ（ここで、分岐Ｌｙｓ残基のε−アミノ基は、この配列に加えて１２−（アミノオキシ）ドデカノイル−ＳＧＫＤＳＳＰＳＳＳＰＳＰＫＳＧＳＧＳＧを含む）（「モジュール（ｂ）＋モジュール（ｃ）＋リンカー」は、配列番号２２５、ＣＯＸ２−ＫＤＥＬ−ＰＥＳＴを含む）を、固相Ｆｍｏｃペプチドケミストリにより商業的に合成する。Ｎ末端の１２−（アミノオキシ）ドデカノイル部分を、１２−（Ｂｏｃ−アミノオキシ）−ドデカン酸（Bachem、製品番号Ａ−４７２０）を用いて導入する。分岐点のリジン残基を、Ｆｍｏｃ−Ｌｙｓ（ｉｖＤｄｅ）−ＯＨ（Merck Novabiochem、製品番号８５２０８２０００１）を用いて導入する。ペプチド合成を分岐点が直交的に保護され（branch point orthogonally protected）、２０％ピペリジンで選択的に脱保護されるリジン残基を含むまで（up to and including）行い、また第１の分岐はＣｙｓ残基上のＮ末端アセチルキャップを用いて合成される。それから、Ｌｙｓのε−アミノ基上のｉｖＤｄｅ保護基を、ＤＭＦ中の２％ヒドラジンを用いて除去し、それによって１２−（Ｂｏｃ−アミノオキシ）ドデカノイル部分に末端がある第２の分岐の合成が可能となる。脱保護は標準的なやり方で行い、粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製し、９５％を超える純度を得る。精製ペプチドの品質管理（ＱＣ）を、アミノ酸分析、エレクトロスプレー質量分析（ＥＳＭＳ）及び分析逆相ＨＰＬＣにより行う。
（ｉｉ）モジュール（ａ）の官能基化：
モジュール（ａ）を官能基化するために、０．５ｍＬの滅菌ＰＢＳ中の５．８ｍｇ（１００ｎｍｏｌのペンタマー）の組換えコレラ毒素サブユニットＢ（（ＣＴＢ、配列番号１１７）、SBL Vaccin AB（Matfors, Sweden）から入手、www.rctb.net/theproduct.htmを参照されたい）を、１ｍＬ容の滅菌エッペンドルフチューブ内において７５μＬの滅菌ＰＢＳ（ｐＨ７．４）中の０．５２ｍｇ（１μｍｏｌ）のスルホスクシンイミジル６−［３’−（２−ピリジルジチオ）−プロピオンアミド］ヘキサノエート（スルホ−ＬＣ−ＳＰＤＰ）の新たな溶液と混合し、時折混合しながら室温で１．５時間維持する。次いでこの溶液を脱塩処理し、Ｖｉｖａｓｐｉｎ ６遠心分離濃縮器（１０ｋＤａ ＭＷＣＯ、Sartorius Stedim Biotech、製品番号ＶＳ０６０１）を用いて、２５０μＭのＥＤＴＡを含有する脱気した１０ｍＭリン酸ナトリウムバッファー、１５０ｍＭのＮａＣｌ（ｐＨ７．４（ＰＢＳ））にバッファーを交換する。初めに、官能基化したＣＴＢ溶液を５ｍＬのＰＢＳ＋２５０μＭのＥＤＴＡで希釈し、０．５ｍＬの体積まで濃縮した後、室温で６×５ｍＬのＰＢＳ＋２５０μＭのＥＤＴＡで洗浄し、毎回０．５ｍＬまで体積を低減させる。官能基化したＣＴＢの２−ピリジル−ジスルフィドの充填量を決定するために、少量の溶液を一定量（１０μＬ）、ＰＢＳで１ｍＬまで希釈し、３４３ｎｍでの吸光度を１ｃｍの路長で石英キュベットを用いて測定する。１５ｍｇ／ｍＬのジチオスレイトール（ＤＴＴ）のＰＢＳ溶液を１０μＬという一定量、キュベットに加え、内容物を慎重に混合し、３４３ｎｍでの吸光度を室温で１５分後測定することによって、ピリジン−２−チオンの放出量の定量化が可能となる（ε３４３ｎｍは８０８０Ｍ−１ｃｍ−１である、すなわち１μｍｏｌは８．０８Ａ３４３ユニットに相当する）。ＣＴＢの２−ピリジル−ジスルフィドの充填量は概して、ペンタマー１μｍｏｌ当たりおよそ５μｍｏｌである。充填量を、官能基化に用いられる過剰量のスルホ−ＬＣ−ＳＰＤＰを低減することによって低減することができることが、当業者にとって明らかである。
（ｉｉｉ）官能基化したモジュール（ａ）、モジュール（ｂ）及びモジュール（ｃ）と、リンカーとを含む送達担体の合成：
上記の実施例２５（ｉｉ）の官能基化したＣＴＢ（５０ｎｍｏｌ）を含有する２５０μＬの溶液を、７５０μＬの１００ｍＭリン酸バッファー（ｐＨ７．４）に溶解した上記の実施例２５（ｉ）のモジュール（ｂ）及びモジュール（ｃ）を含有する１．４４ｍｇ（２５０ｎｍｏｌ）の結合分子と窒素下、室温で１８時間反応させる。短時間の遠心分離の後、所望の担体（モジュール（ａ）＋モジュール（ｂ）＋モジュール（ｃ））を、ＰＢＳを用いて１ｍＬ／分の流速で溶出させるＨｉＬｏａｄ １６／６０ Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ７５分取用カラム（GE Healthcare、商品番号１７−１０６８−０１）を用いた分取ゲル濾過（サイズ排除クロマトグラフィ（ＳＥＣ））によって精製する。所望の担体ピークの特定は、ＳＥＣカラムをＣＴＢ及び実施例２５（ｉ）のリンカー−ペプチドエンティティで較正することによって可能となる。生成物含有画分をプールし、Ｖｉｖａｓｐｉｎ ２０タンパク質濃縮器（１０ｋＤａ ＭＷＣＯ、Sartorius Stedim Biotech、製品番号ＶＳ２００１）を用いて０．５ｍＬの体積まで濃縮する。
（ｉｖ）送達物ｓｉＲＮＡ（化合物（ｄ））の調製：
１９ヌクレオチド長の二本鎖領域と、各鎖の３’末端に突出し、グリセルアルデヒド３−ホスフェートデヒドロゲナーゼ（ＧＡＰＤＨ）を標的とする、２つのヌクレオチドとを有する、２つの２１ｍｅｒ鎖から構成される二本鎖ＲＮＡ分子であって、センス鎖がＣＣＡｕＣＵＵＣＣＡＧＧＡＧＣｇＡＧＡｕｕ（配列番号１９４）（ここで、小文字ｕ又はｇは２’−Ｏ−Ｍｅで修飾されたヌクレオチドを表す）を含み、アンチセンス鎖がＵＣＵＣＧＣＵＣＣＵＧｇＡＡＧＡｕＧＧｄＴｄＧ（配列番号１９５）（ここで小文字ｕ又はｇは２’−Ｏ−Ｍｅで修飾されたヌクレオチドを表す）を含み、アンチセンス鎖がその３’末端に５’−ホスフェート及びデオキシヌクレオチド（ｄＮｄＮ）を有する、二本鎖ＲＮＡ分子が、センス鎖の５’末端が５’−（Ｃ６アミノリンカー）−ホスフェート−Ｃｙ３で修飾されるように合成される。Ｃｙ３色素は追跡のためのものである。一本鎖をアニーリングの前にＱＣのためにＥＳＭＳ及び分析ＨＰＬＣで分析する。脱塩処理した凍結乾燥ｓｉＲＮＡ（２００ｎｍｏｌ）を１ｍＬの滅菌した１００ｍＭ四ホウ酸ナトリウムバッファー（ｐＨ８．５）中に溶解し、５００μＬの滅菌した１００ｍＭ四ホウ酸ナトリウムバッファー（ｐＨ８．５）中に溶解した３．４９ｍｇ（１０μｍｏｌ）のスルホスクシンイミジル４−ホルミルベンゾエート（ｓｕｌｆｏ−Ｓ−４ＦＢ、SoluLink、製品番号Ｓ−１００８−１０５）の２００μＬの新たな溶液と室温で３時間反応させる。次いで、ベンズアルデヒド官能基を保有するｓｉＲＮＡを脱塩処理し、Ｖｉｖａｓｐｉｎ １５遠心分離濃縮器（５ｋＤａ ＭＷＣＯ、Sartorius Stedim Biotech、製品番号ＶＳ１５１１）を用いて、脱気した１００ｍＭリン酸ナトリウムバッファー、１５０ｍＭのＮａＣｌ、５００μＭのＥＤＴＡ（ｐＨ７）にバッファーを交換する。初めに、ベンズアルデヒドで修飾されたｓｉＲＮＡ溶液を、８．５ｍＬの滅菌、脱気した１００ｍＭリン酸ナトリウム、１５０ｍＭ塩化ナトリウム、５００μＭのＥＤＴＡ（ｐＨ７）で希釈し、１．５ｍＬの体積まで濃縮した後、室温で５×８．５ｍＬの滅菌、脱気した１００ｍＭリン酸ナトリウム、１５０ｍＭ塩化ナトリウム、５００μＭのＥＤＴＡ（ｐＨ７）で洗浄し、毎回１．５ｍＬまで体積を低減させる。ベンズアルデヒドで修飾されたｓｉＲＮＡのＱＣを、ＥＳＭＳ及び分析ＨＰＬＣにより行う。少量のサンプルを一定量、ｐＨ５のバッファー中の過剰量のＣａｓｃａｄｅ Ｂｌｕｅヒドラジド（Molecular Probes、カタログ番号Ｃ−６８７）との反応により、アルデヒド部分の存在に関して分析し、エタノール沈殿により脱塩処理して、多重波長検出（ＲＮＡでは２６０ｎｍ、Ｃａｓｃａｄｅ Ｂｌｕｅに関しては３９９ｎｍ、及びＣｙ３に関しては５５０ｎｍ）を用いたＭｏｎｏＱカラム（GE Healthcare）上でのネイティブアニオン交換ＨＰＬＣにより分析する。
（ｖ）送達物（化合物（ｄ））と、送達担体（モジュール（ａ）＋モジュール（ｂ）＋モジュール（ｃ）及びリンカー）とのカップリング：
１０ｍＭアニリンを含有する５００μＬの１００ｍＭリン酸バッファー（ｐＨ７）中の上記の実施例２５（ｉｉｉ）の担体（ＣＴＢペンタマーベースで４０ｎｍｏｌ）を、１０ｍＭアニリンを含有する５００μＬの１００ｍＭリン酸バッファー中の上記の実施例２５（ｉｖ）の２００ｎｍｏｌのリンカー−ｓｉＲＮＡ構成要素（送達物）と混合し、室温で２４時間維持する。所望のコンジュゲートを、滅菌ＰＢＳ（ｐＨ７．４）を用いて１ｍＬ／分で溶出させるＨｉＬｏａｄ １６／６０ Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ２００分取用カラム（GE Healthcare、商品番号１７−１０６９−０１）上での分取ＳＥＣによって精製する。カラム溶出液を２６０ｎｍ及び５５０ｎｍでモニタリングする。カラムの較正を、個々の反応の構成要素を用いて分取精製の前に行う。所望のコンジュゲートを含有するこれらの画分を組み合わせて、Ｖｉｖａｓｐｉｎ ２０濃縮器（３０ｋＤａ ＭＷＣＯ、Sartorius Stedim Biotech、製品番号ＶＳ２０２１）を用いた限外濾過によって濃縮し、最終濃縮物を４℃で保存する。ＱＣを、ネイティブゲル電気泳動及びＳｕｐｅｒｄｅｘ ２００ １０／３００ ＧＬカラム（GE Healthcare、商品番号１７−５１７５−０１）上での分析ＳＥＣにより行う。
毒素を含むＤＡＲＥ構築物の合成
以下の表２は、ＡＢ５型又はＡＢ型の毒素が使用される本発明の好ましいＤＡＲＥ構築物をどのようにして生成するかを示している。用いられる反応タイプは図２２Ａ及び図２２Ｂに見ることができる。所与の毒素のＡサブユニット及びＢサブユニットの両方がＤＡＲＥ構築物に使用される場合、ＤＡＲＥ構築物の他の構成要素と、Ａサブユニット又は１つのＢサブユニット又は２つ以上のＢサブユニットのいずれかとをカップリングすることが可能である。これらの場合、各々のＡサブユニット及びＢサブユニット自体が、共有結合によって、通常タンパク質サブユニット鎖の両方においてＣｙｓ残基によって連結する。これらの好ましいＤＡＲＥ構築物に関しては、好ましい化合物（ｄ）は核酸、好ましくはｓｉＲＮＡである。
実施例２６：ＤＡＲＥ（商標）送達システムの送達モジュールの合成及びモジュール−ｓｉＲＮＡコンジュゲートＤＡＲＥ（商標）−ＡＭＦ−ＣＯＸ２ＳＴＥＬ−ｓｉＲＮＡの調製
（ｉ）モジュール（ｃ）の合成
Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＰｙＳ）ＳＧＳＧＳＧ−（ＤｐｒＡｏａ）ＳＧＳＧＳＧＮＡＳＳＳＲＳＧＬＤＤＩＮＰＴＶＬＬＫＥＲＳＴＥＬを含むモジュール（ｃ）分子（モジュール（ｃ）は、それぞれが配列番号９８を含む２つのリンカーペプチドを用いた二重結合位置を含む配列番号４４（ＣＯＸ２ＳＴＥＬペプチド）を含む）を、固相Ｆｍｏｃペプチドケミストリにより商業的に合成する。脱保護は標準的なやり方で行い、粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製し、９５％を超える純度を得る。活性化システイン残基を、構成単位としてＢｏｃ−Ｃｙｓ（ＮＰｙｓ）−ＯＨ（Bachem、製品番号Ａ−２８２５）を用いて導入する。Ｆｍｏｃ−Ｄｐｒ（Ｂｏｃ−Ａｏａ）−ＯＨ（（Ｎ−α−Ｆｍｏｃ−Ｎ−β−（Ｎ−ｔ．−Ｂｏｃ−アミノオキシアセチル）−Ｌ−ジアミノプロピオン酸、Novabiochem、製品番号０４−１２−１１８５）を用いて、Ｎ−β−アミノオキシアセチルＬ−ジアミノプロピオニル残基を導入する。精製ペプチドの品質管理（ＱＣ）を、アミノ酸分析、エレクトロスプレー質量分析（ＥＳＭＳ）及び分析逆相ＨＰＬＣにより行う。
（ｉｉ）官能基化したモジュール（（ａ）＋（ｂ））＋モジュール（ｃ）を含む送達担体の合成
続けて、６．２７ｍｇ（５０ｎｍｏｌのダイマーに相当する）の凍結乾燥したウサギ筋肉グルコースリン酸イソメラーゼ（ＰＧＩ、ＡＭＦ、Sigma-Aldrich、製品番号Ｐ９５４４）を５００μＭのＥＤＴＡ（ｐＨ７．４）を含有する５ｍＬの滅菌、脱気したＰＢＳ中に慎重に溶解し、遠心分離して任意の不溶性の物質を除去した後、上清を脱塩処理し、Ｖｉｖａｓｐｉｎ １５Ｒ遠心分離濃縮器（３０ｋＤａ ＭＷＣＯ、Sartorius Stedim Biotech、製品番号ＶＳ１５ＲＨ２１）を用いて、５回バッファーを交換する。初めに、タンパク質溶液を５ｍＬの上記バッファーで希釈し、１ｍＬの体積まで濃縮した後、室温で５×９ｍＬのバッファーで洗浄し、毎回１ｍＬまで体積を低減させる。それから、５００μＭのＥＤＴＡ（ｐＨ７．４）を含有する０．５ｍＬのＰＢＳバッファーに溶解した実施例２６（ｉ）の２００ｎｍｏｌ（０．７９ｍｇ）のモジュール（ｃ）の溶液を添加し、反応混合物を窒素雰囲気下、室温で５時間維持する。所望の生成物を、ＰＢＳを用いて１ｍＬ／分の流速で溶出させるＨｉＬｏａｄ １６／６０ Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ２００分取用カラム（GE Healthcare、商品番号１７−１０６９−０１）を用いた分取ゲル濾過（サイズ排除クロマトグラフィ（ＳＥＣ））によって精製する。カラム溶出液を２８０ｎｍ及び３４３ｎｍでモニタリングする。所望の担体ピークの特定は、ＳＥＣカラムをＡＭＦ及び実施例２６（ｉ）のモジュール（ｃ）で予め較正することによって可能となる。生成物含有画分をプールし、Ｖｉｖａｓｐｉｎ ２０タンパク質濃縮器（１０ｋＤａ ＭＷＣＯ、Sartorius Stedim Biotech、製品番号ＶＳ２００１）を用いて１ｍＬの体積まで濃縮する。送達担体のＱＣは、質量分析及び銀染色を用いたＰＡＧＥによって行われる。
（ｉｉｉ）送達物ｓｉＲＮＡ（化合物（ｄ））の調製
１９ヌクレオチド長の二本鎖領域と、各鎖の３’末端に突出し、グリセルアルデヒド３−ホスフェートデヒドロゲナーゼ（ＧＡＰＤＨ）を標的とする、２つのヌクレオチドとを有する、２つの２１ｍｅｒ鎖から構成される二本鎖ＲＮＡ分子であって、センス鎖がＣＣＡｕＣＵＵＣＣＡＧＧＡＧＣｇＡＧＡｕｕ（配列番号１９４）（ここで、小文字ｕ又はｇは２’−Ｏ−Ｍｅで修飾されたヌクレオチドを表す）を含み、アンチセンス鎖がＵＣＵＣＧＣＵＣＣＵＧｇＡＡＧＡｕＧＧｄＴｄＧ（配列番号１９５）（ここで小文字ｕ又はｇは２’−Ｏ−Ｍｅで修飾されたヌクレオチドを表す）を含み、アンチセンス鎖がその３’末端に５’−ホスフェート及びデオキシヌクレオチド（ｄＮｄＮ）を有する、二本鎖ＲＮＡ分子が、センス鎖の５’末端が５’−（Ｃ６アミノリンカー）−ホスフェート−（Ｃ６−ＳＳ−Ｃ６スペーサー）−ホスフェート−Ｃｙ３で修飾されるように合成される。加えて、１９ヌクレオチド長の二本鎖領域と、各鎖の３’末端に突出し、ホタルルシフェラーゼ（ｆＬｕｃ）を標的とする、２つのヌクレオチドとを有する、２つの２１ｍｅｒ鎖から構成される二本鎖ＲＮＡ分子であって、センス鎖が５’−ＣＵＵＡＣｇＣＵＧＡＧｕＡＣＵＵＣＧＡｕｕ（配列番号１９７）（ここで、小文字ｕ又はｇは２’−Ｏ−メチルリボヌクレオチドを表す）を含み、アンチセンス鎖が５’−ＵＣＧＡＡＧＵＡＣＵＣＡｇＣＧＵＡＡｇｄＴｄＧ（配列番号１９８）（ここで小文字「ｇ」は２’−Ｏ−メチルリボヌクレオチドを表す）を含み、アンチセンス鎖がその３’末端に５’−ホスフェート及びデオキシヌクレオチド（ｄＮｄＮ）を有する、二本鎖ＲＮＡ分子が、センス鎖の５’末端が５−（Ｃ６−ＳＳ−Ｃ６スペーサー）−ホスフェート−Ｃｙ３部分で修飾されるように合成される。４つのＨＰＬＣで精製した個々の一本鎖を全て、ＨＰＬＣ及びＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳによって分析する。Ｃｙ３色素は蛍光による追跡のためのものであり、ジスルフィド結合によって、最終的に送達物を細胞質の還元環境内に放出させることができる。一本鎖をアニーリングの前にＱＣのためにＥＳＭＳ及び分析ＨＰＬＣで分析する。脱塩処理した凍結乾燥ｓｉＲＮＡ（２００ｎｍｏｌ）を１ｍＬの滅菌した１００ｍＭ四ホウ酸ナトリウムバッファー（ｐＨ８．５）中に溶解し、５００μＬの滅菌した１００ｍＭ四ホウ酸ナトリウムバッファー（ｐＨ８．５）中に溶解した３．４９ｍｇ（１０μｍｏｌ）のスルホスクシンイミジル４−ホルミルベンゾエート（ｓｕｌｆｏ−Ｓ−４ＦＢ、SoluLink、製品番号Ｓ−１００８−１０５）の２００μＬの新たな溶液と室温で３時間反応させる。次いで、ベンズアルデヒド官能基を保有するｓｉＲＮＡを脱塩処理し、Ｖｉｖａｓｐｉｎ １５遠心分離濃縮器（５ｋＤａ ＭＷＣＯ、Sartorius Stedim Biotech、製品番号ＶＳ１５１１）を用いて、脱気した１００ｍＭリン酸ナトリウムバッファー、１５０ｍＭのＮａＣｌ、５００μＭのＥＤＴＡ（ｐＨ６）にバッファーを交換する。初めに、ベンズアルデヒドで修飾されたｓｉＲＮＡ溶液を、８．５ｍＬの滅菌、脱気した１００ｍＭリン酸ナトリウム、１５０ｍＭ塩化ナトリウム、５００μＭのＥＤＴＡ（ｐＨ６）で希釈し、１．５ｍＬの体積まで濃縮した後、室温で５×８．５ｍＬの滅菌、脱気した１００ｍＭリン酸ナトリウム、１５０ｍＭ塩化ナトリウム、５００μＭのＥＤＴＡ（ｐＨ６）で洗浄し、毎回１．５ｍＬまで体積を低減させる。ベンズアルデヒドで修飾されたｓｉＲＮＡのＱＣは、ＥＳＭＳ及び分析ＨＰＬＣによって行われる。少量のサンプルを一定量、ｐＨ５のバッファー中の過剰量のＣａｓｃａｄｅ Ｂｌｕｅヒドラジド（Molecular Probes、カタログ番号Ｃ−６８７）との反応により、アルデヒド部分の存在に関して分析し、エタノール沈殿により脱塩処理して、多重波長検出（ＲＮＡでは２６０ｎｍ、Ｃａｓｃａｄｅ Ｂｌｕｅに関しては３９９ｎｍ、及びＣｙ３に関しては５５０ｎｍ）を用いたＭｏｎｏＱカラム（GE Healthcare）上でのネイティブアニオン交換ＨＰＬＣにより分析する。
（ｉｖ）送達物（化合物（ｄ））と、送達担体（モジュール（（ａ）＋（ｂ））＋（ｃ））とのカップリング：
図２２のコンジュゲートＤＡＲＥ（商標）−ＡＭＦ−ＣＯＸ２ＳＴＥＬ−ｓｉＲＮＡを調製するために、１００ｍＭアニリンを含有する５００μＬの１００ｍＭリン酸バッファー（ｐＨ７）中の実施例２６（ｉｉ）の送達担体（ＡＭＦダイマーベースで最大２５ｎｍｏｌ）を、１００ｍＭアニリンを含有する５００μＬの１００ｍＭリン酸バッファー（ｐＨ７）中の上記の実施例２６（ｉｉｉ）の１００ｎｍｏｌのリンカー−ｓｉＲＮＡと混合し、室温で２４時間維持する。所望のコンジュゲートを、滅菌ＰＢＳ（ｐＨ７．４）を用いて１ｍＬ／分で溶出させるＨｉＬｏａｄ １６／６０ Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ２００分取用カラム（GE Healthcare、商品番号１７−１０６９−０１）上での分取ＳＥＣによって精製する。カラム溶出液を２６０ｎｍ及び５５０ｎｍでモニタリングする。カラムの較正を、個々の反応の構成要素を用いて分取精製の前に行う。所望のコンジュゲートを含有するこれらの画分を組み合わせて、Ｖｉｖａｓｐｉｎ ２０濃縮器（３０ｋＤａ ＭＷＣＯ、Sartorius Stedim Biotech、製品番号ＶＳ２０２１）を用いた限外濾過によって１ｍＬの体積まで濃縮し、最終濃縮物を４℃で保存する。この手順をＧＡＰＤＨとｆＬｕｃとの両方に適用する。両構築物のＱＣを、質量分析及びマーカーとして反応の構成要素を含むネイティブゲル電気泳動によって行う。加えて、少量の各構築物を一定量、新たな５０ｍＭのＤＴＴ溶液で室温で３０分間処理し、各構築物を３つの構成要素へと分割し、ＳＤＳ−ＰＡＧＥによる分析を、銀（ＰｒｏｔｅｏＳｉｌｖｅｒ（商標） Ｐｌｕｓ、Sigma）による染色、更にマーカーとして真のＡＭＦと、モジュール（ｃ）と、ｓｉＲＮＡとを用いたＳＹＰＲＯ（商標）Ｒｅｄによって行うものとする。
実施例２７：ＤＡＲＥ（商標）送達システムの送達モジュールの合成及びモジュール−ｓｉＲＮＡコンジュゲートＤＡＲＥ（商標）−ＡＭＦ−ＭＹＣＩＧＭμ−ｓｉＲＮＡの調製
（ｉ）モジュール（ｃ）の合成
Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＰｙＳ）ＳＧＳＧＳＧ−（ＤｐｒＡｏａ）ＳＧＳＧＳＧＥＱＫＬＩＳＥＥＤＬＧＫＰＴＬＹＱＶＳＬＩＭＳＤＴＧＧＴＳＹを含むモジュール（ｃ）分子（モジュール（ｃ）は、配列番号５４（ＩｇＭμ）と、配列番号３０５（ｃ−ｍｙｃエピトープタグ）と、それぞれが配列番号９８を含み、二重結合位置を与える２つのリンカーペプチドとを含む）を、固相Ｆｍｏｃペプチドケミストリにより商業的に合成する。脱保護は標準的なやり方で行い、粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製し、９５％を超える純度を得る。活性化システイン残基を、構成単位としてＢｏｃ−Ｃｙｓ（ＮＰｙｓ）−ＯＨ（Bachem、製品番号Ａ−２８２５）を用いて導入する。Ｆｍｏｃ−Ｄｐｒ（Ｂｏｃ−Ａｏａ）−ＯＨ（（Ｎ−α−Ｆｍｏｃ−Ｎ−β−（Ｎ−ｔ．−Ｂｏｃ−アミノオキシアセチル）−Ｌ−ジアミノプロピオン酸、Novabiochem、製品番号０４−１２−１１８５）を用いて、Ｎ−β−アミノオキシアセチルＬ−ジアミノプロピオニル残基を導入する。精製ペプチドの品質管理（ＱＣ）を、アミノ酸分析、エレクトロスプレー質量分析（ＥＳＭＳ）及び分析逆相ＨＰＬＣにより行う。
（ｉｉ）官能基化したモジュール（（ａ）＋（ｂ））＋モジュール（ｃ）を含む送達担体の合成
続けて、６．２７ｍｇ（５０ｎｍｏｌのダイマーに相当する）の凍結乾燥したウサギ筋肉グルコースリン酸イソメラーゼ（ＰＧＩ、ＡＭＦ、配列番号３１１、Sigma-Aldrich製、製品番号Ｐ９５４４）を５００μＭのＥＤＴＡ（ｐＨ７．４）を含有する５ｍＬの滅菌、脱気したＰＢＳ中に慎重に溶解し、遠心分離して任意の不溶性の物質を除去した後、上清を脱塩処理し、Ｖｉｖａｓｐｉｎ １５Ｒ遠心分離濃縮器（３０ｋＤａ ＭＷＣＯ、Sartorius Stedim Biotech、製品番号ＶＳ１５ＲＨ２１）を用いて、５回バッファー交換する。初めに、タンパク質溶液を５ｍＬの上記バッファーで希釈し、１ｍＬの体積まで濃縮した後、室温で５×９ｍＬのバッファーで洗浄し、毎回１ｍＬまで体積を低減させる。それから、５００μＭのＥＤＴＡ（ｐＨ７．４）を含有する０．５ｍＬのＰＢＳバッファーに溶解した実施例２７（ｉ）の２００ｎｍｏｌ（０．７９ｍｇ）のモジュール（ｃ）の溶液を添加し、反応混合物を窒素雰囲気下、室温で５時間維持する。所望の生成物を、ＰＢＳを用いて１ｍＬ／分の流速で溶出させるＨｉＬｏａｄ １６／６０ Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ２００分取用カラム（GE Healthcare、商品番号１７−１０６９−０１）を用いた分取ゲル濾過（サイズ排除クロマトグラフィ（ＳＥＣ））によって精製する。カラム溶出液を２８０ｎｍ及び３４３ｎｍでモニタリングする。所望の担体ピークの特定は、ＳＥＣカラムをＡＭＦ（（ａ）＋（ｂ））及び実施例２７（ｉ）のモジュール（ｃ）で予め較正することによって可能となる。生成物含有画分をプールし、Ｖｉｖａｓｐｉｎ ２０タンパク質濃縮器（１０ｋＤａ ＭＷＣＯ、Sartorius Stedim Biotech、製品番号ＶＳ２００１）を用いて１ｍＬの体積まで濃縮する。送達担体のＱＣは、質量分析及び銀染色を用いたＰＡＧＥによって行われる。
（ｉｉｉ）送達物ｓｉＲＮＡ（化合物（ｄ））の調製
１９ヌクレオチド長の二本鎖領域と、各鎖の３’末端に突出し、グリセルアルデヒド３−ホスフェートデヒドロゲナーゼ（ＧＡＰＤＨ）を標的とする、２つのヌクレオチドとを有する、２つの２１ｍｅｒ鎖から構成される二本鎖ＲＮＡ分子であって、センス鎖がＣＣＡｕＣＵＵＣＣＡＧＧＡＧＣｇＡＧＡｕｕ（配列番号１９４）（ここで、小文字ｕ又はｇは２’−Ｏ−Ｍｅで修飾されたヌクレオチドを表す）を含み、アンチセンス鎖がＵＣＵＣＧＣＵＣＣＵＧｇＡＡＧＡｕＧＧｄＴｄＧ（配列番号１９５）（ここで小文字ｕ又はｇは２’−Ｏ−Ｍｅで修飾されたヌクレオチドを表す）を含み、アンチセンス鎖がその３’末端に５’−ホスフェート及びデオキシヌクレオチド（ｄＮｄＮ）を有する、二本鎖ＲＮＡ分子が、センス鎖の５’末端が５’−（Ｃ６アミノリンカー）−ホスフェート−（Ｃ６−ＳＳ−Ｃ６スペーサー）−ホスフェート−Ｃｙ３で修飾されるように合成される。加えて、１９ヌクレオチド長の二本鎖領域と、各鎖の３’末端に突出し、ホタルルシフェラーゼ（ｆＬｕｃ）を標的とする、２つのヌクレオチドとを有する、２つの２１ｍｅｒ鎖から構成される二本鎖ＲＮＡ分子であって、センス鎖が５’−ＣＵＵＡＣｇＣＵＧＡＧｕＡＣＵＵＣＧＡｕｕ（配列番号１９７）（ここで、小文字ｕ又はｇは２’−Ｏ−メチルリボヌクレオチドを表す）を含み、アンチセンス鎖が５’−ＵＣＧＡＡＧＵＡＣＵＣＡｇＣＧＵＡＡｇｄＴｄＧ（配列番号１９８）（ここで小文字ｇは２’−Ｏ−メチルリボヌクレオチドを表す）を含み、アンチセンス鎖がその３’末端に５’−ホスフェート及びデオキシヌクレオチド（ｄＮｄＮ）を有する、二本鎖ＲＮＡ分子が、センス鎖の５’末端が５−（Ｃ６−ＳＳ−Ｃ６スペーサー）−ホスフェート−Ｃｙ３部分で修飾されるように合成される。４つのＨＰＬＣで精製した個々の一本鎖を全て、ＨＰＬＣ及びＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳによって分析する。Ｃｙ３色素は蛍光による追跡のためのものであり、ジスルフィド結合によって、最終的に送達物を細胞質の還元環境内に放出させることができる。一本鎖をアニーリングの前にＱＣのためにＥＳＭＳ及び分析ＨＰＬＣで分析する。脱塩処理した凍結乾燥ｓｉＲＮＡ（２００ｎｍｏｌ）を１ｍＬの滅菌した１００ｍＭ四ホウ酸ナトリウムバッファー（ｐＨ８．５）中に溶解し、５００μＬの滅菌した１００ｍＭ四ホウ酸ナトリウムバッファー（ｐＨ８．５）中に溶解した３．４９ｍｇ（１０μｍｏｌ）のスルホスクシンイミジル４−ホルミルベンゾエート（ｓｕｌｆｏ−Ｓ−４ＦＢ、SoluLink、製品番号Ｓ−１００８−１０５）の２００μＬの新たな溶液と室温で３時間反応させる。次いで、ベンズアルデヒド官能基を保有するｓｉＲＮＡを脱塩処理し、Ｖｉｖａｓｐｉｎ １５遠心分離濃縮器（５ｋＤａ ＭＷＣＯ、Sartorius Stedim Biotech、製品番号ＶＳ１５１１）を用いて、脱気した１００ｍＭリン酸ナトリウムバッファー、１５０ｍＭのＮａＣｌ、５００μＭのＥＤＴＡ（ｐＨ６）にバッファーを交換する。初めに、ベンズアルデヒドで修飾されたｓｉＲＮＡ溶液を、８．５ｍＬの滅菌、脱気した１００ｍＭリン酸ナトリウム、１５０ｍＭ塩化ナトリウム、５００μＭのＥＤＴＡ（ｐＨ６）で希釈し、１．５ｍＬの体積まで濃縮した後、室温で５×８．５ｍＬの滅菌、脱気した１００ｍＭリン酸ナトリウム、１５０ｍＭ塩化ナトリウム、５００μＭのＥＤＴＡ（ｐＨ６）で洗浄し、毎回１．５ｍＬまで体積を低減させる。ベンズアルデヒドで修飾されたｓｉＲＮＡのＱＣは、ＥＳＭＳ及び分析ＨＰＬＣによって行われる。少量のサンプルを一定量、ｐＨ５のバッファー中の過剰量のＣａｓｃａｄｅ Ｂｌｕｅヒドラジド（Molecular Probes、カタログ番号Ｃ−６８７）との反応により、アルデヒド部分の存在に関して分析し、エタノール沈殿により脱塩処理して、多重波長検出（ＲＮＡでは２６０ｎｍ、Ｃａｓｃａｄｅ Ｂｌｕｅに関しては３９９ｎｍ、及びＣｙ３に関しては５５０ｎｍ）を用いたＭｏｎｏＱカラム（GE Healthcare）上でのネイティブアニオン交換ＨＰＬＣにより分析する。
（ｉｖ）送達物（化合物（ｄ））と、送達担体（モジュール（（ａ）＋（ｂ））＋（ｃ））とのカップリング：
図２３のコンジュゲートＤＡＲＥ（商標）−ＡＭＦ−ＭＹＣＩＧＭμ−ｓｉＲＮＡを調製するために、１００ｍＭアニリンを含有する５００μＬの１００ｍＭリン酸バッファー（ｐＨ７）中の実施例２７（ｉｉ）の送達担体（ＡＭＦダイマーベースで最大２５ｎｍｏｌ）を、１００ｍＭアニリンを含有する５００μＬの１００ｍＭリン酸バッファー中の上記の実施例２７（ｉｉｉ）の１００ｎｍｏｌのリンカー−ｓｉＲＮＡと混合し、室温で２４時間維持する。所望のコンジュゲートを、滅菌ＰＢＳ（ｐＨ７．４）を用いて１ｍＬ／分で溶出させるＨｉＬｏａｄ １６／６０ Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ２００分取用カラム（GE Healthcare、商品番号１７−１０６９−０１）上での分取ＳＥＣによって精製する。カラム溶出液を２６０ｎｍ及び５５０ｎｍでモニタリングする。カラムの較正を、個々の反応の構成要素を用いて分取精製の前に行う。所望のコンジュゲートを含有するこれらの画分を組み合わせて、Ｖｉｖａｓｐｉｎ ２０濃縮器（３０ｋＤａ ＭＷＣＯ、Sartorius Stedim Biotech、製品番号ＶＳ２０２１）を用いた限外濾過によって１ｍＬの体積まで濃縮し、最終濃縮物を４℃で保存する。この手順をＧＡＰＤＨとｆＬｕｃとの両方に適用する。両構築物のＱＣを、質量分析及びマーカーとして反応の構成要素を含むネイティブゲル電気泳動によって行う。加えて、少量の各構築物を一定量、新たな５０ｍＭのＤＴＴ溶液で室温で３０分間処理し、各構築物を３つの構成要素へと分割し、ＳＤＳ−ＰＡＧＥによる分析を、銀（ＰｒｏｔｅｏＳｉｌｖｅｒ（商標） Ｐｌｕｓ、Sigma）による染色、更にマーカーとして真のＡＭＦと、モジュール（ｃ）と、ｓｉＲＮＡとを用いたＳＹＰＲＯ（商標）Ｒｅｄによって行うものとする。
実施例２８：ＤＡＲＥ（商標）送達システムの送達モジュールの合成及びモジュール−ｓｉＲＮＡコンジュゲートＤＡＲＥ（商標）−ＣＴＢ−ＣＯＸ２ＳＴＥＬ−ｓｉＲＮＡの調製
（ｉ）モジュール（ｃ）の合成：
モジュール（ｃ）分子：Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＰｙＳ）ＳＧＳＧＳＧ−（ＤｐｒＡｏａ）ＳＧＳＧＳＧＮＡＳＳＳＲＳＧＬＤＤＩＮＰＴＶＬＬＫＥＲＳＴＥＬ（モジュール（ｃ）は、それぞれが配列番号９８を含む２つのリンカーペプチドを用いた二重結合位置を含む配列番号４４（ＣＯＸ２ＳＴＥＬペプチド）を含む）を、固相Ｆｍｏｃペプチドケミストリにより商業的に合成する。脱保護は標準的なやり方で行い、粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製し、９５％を超える純度を得る。活性化システイン残基を、構成単位としてＢｏｃ−Ｃｙｓ（ＮＰｙｓ）−ＯＨ（Bachem、製品番号Ａ−２８２５）を用いて導入する。Ｆｍｏｃ−Ｄｐｒ（Ｂｏｃ−Ａｏａ）−ＯＨ（（Ｎ−α−Ｆｍｏｃ−Ｎ−β−（Ｎ−ｔ．−Ｂｏｃ−アミノオキシアセチル）−Ｌ−ジアミノプロピオン酸、Novabiochem、製品番号０４−１２−１１８５）を用いて、Ｎ−β−アミノオキシアセチルＬ−ジアミノプロピオニル残基を導入する。精製ペプチドの品質管理（ＱＣ）を、アミノ酸分析、エレクトロスプレー質量分析（ＥＳＭＳ）及び分析逆相ＨＰＬＣにより行う。モジュール（ｃ）を活性化するために、６００ｎｍｏｌの（ｉ）をエッペンドルフバイアルに移し、１５ｍｇ／ｍＬのＤＴＴで１時間処理した後、それをＰＢＳ（Ｎ２で脱気した）を用いて１ｍＬ／分の流速で溶出させるＨｉＬｏａｄ（商標） １６／６０ Ｓｕｐｅｒｄｅｘ（商標） ７５分取用カラム（GE Healthcare、商品番号１７−１０６８−０１）を用いた分取ゲル濾過（サイズ排除クロマトグラフィ（ＳＥＣ））によって精製する。所望の担体ピークの特定は、ＳＥＣカラムをモジュール（ｃ）で較正することによって可能となる。生成物含有画分をプールし、凍結乾燥させる。脱保護したモジュール（ｃ）を直接工程（ｉｉｉ）に用いる。代替的にモジュール（ｃ）を１５ｍｇ／ｍＬのＤＴＴで１時間処理し、ＰＢＳ、２５０μＭのＥＤＴＡで事前に平衡化したＰＤ Ｍｉｄｉｔｒａｐ（商標） Ｇ−１０（GE Healthcare、２８−９１８０−１１）に移す。脱保護したモジュール（ｃ）を含有する画分を直接工程（ｉｉｉ）に用いる。
（ｉｉ）モジュール（（ａ）＋（ｂ））の官能基化：
モジュール（（ａ）＋（ｂ））を官能基化するために、０．５ｍＬの滅菌ＰＢＳ中の２３．２ｍｇ（４００ｎｍｏｌのペンタマー）の組換えコレラ毒素サブユニットＢ（（ＣＴＢ、配列番号１１７）、SBL Vaccin AB（Matfors, Sweden）から入手、www.rctb.net/theproduct.htmを参照されたい）を、１ｍＬ容の滅菌エッペンドルフチューブ内において３００μＬの滅菌ＰＢＳ（ｐＨ７．４）中の２．１ｍｇ（４μｍｏｌ）のスルホスクシンイミジル６−［３’−（２−ピリジルジチオ）−プロピオンアミド］ヘキサノエート（スルホ−ＬＣ−ＳＰＤＰ）の新たな溶液と混合し、時折混合しながら室温で１．５時間維持する。次いでこの溶液を脱塩処理し、Ｖｉｖａｓｐｉｎ ６遠心分離濃縮器（１０ｋＤａ ＭＷＣＯ、Sartorius Stedim Biotech、製品番号ＶＳ０６０１）を用いて、２５０μＭのＥＤＴＡを含有する脱気した１０ｍＭリン酸ナトリウムバッファー、１５０ｍＭのＮａＣｌ（ｐＨ７．４（ＰＢＳ））にバッファーを交換する。初めに、官能基化したＣＴＢ溶液を５ｍＬのＰＢＳ＋２５０μＭのＥＤＴＡで希釈し、０．５ｍＬの体積まで濃縮した後、室温で６×５ｍＬのＰＢＳ＋２５０μＭのＥＤＴＡで洗浄し、毎回０．５ｍＬまで体積を低減させる。官能基化したＣＴＢの２−ピリジル−ジスルフィドの充填量を決定するために、少量の溶液を一定量（１０μＬ）、ＰＢＳで１ｍＬまで希釈し、３４３ｎｍでの吸光度を１ｃｍの路長で石英キュベットを用いて測定する。１５ｍｇ／ｍＬのジチオスレイトール（ＤＴＴ）のＰＢＳ溶液を１０μＬという一定量、キュベットに加え、内容物を慎重に混合し、３４３ｎｍでの吸光度を室温で１５分後測定することによって、ピリジン−２−チオンの放出量の定量化が可能となる（ε３４３ｎｍは８０８０Ｍ−１ｃｍ−１である、すなわち１μｍｏｌは８．０８Ａ３４３ユニットに相当する）。ＣＴＢの２−ピリジル−ジスルフィドの充填量は概して、ペンタマー１μｍｏｌ当たりおよそ５μｍｏｌである。充填量を、官能基化に用いられる過剰量のスルホ−ＬＣ−ＳＰＤＰを低減することによって低減することができることが、当業者にとって明らかである。
（ｉｉｉ）官能基化したモジュール（（ａ）＋（ｂ））＋（ｃ）と、リンカーとを含む送達担体の合成：
上記の実施例２８（ｉｉ）の官能基化したＣＴＢ（５０ｎｍｏｌ）（（ａ）＋（ｂ））を含有する１ｍＬの溶液を、７５０μＬの１００ｍＭリン酸バッファー（ｐＨ７．４）に溶解した上記の実施例２８（ｉ）のモジュール（ｃ）を含有する１．０ｍｇ（２５０ｎｍｏｌ）の結合分子と窒素下、室温で１８時間反応させる。短時間の遠心分離の後、所望の担体（モジュール（（ａ）＋（ｂ））＋（ｃ））を、ＰＢＳを用いて１ｍＬ／分の流速で溶出させるＨｉＬｏａｄ（商標） １６／６０ Ｓｕｐｅｒｄｅｘ（商標） ７５分取用カラム（GE Healthcare、商品番号１７−１０６８−０１）を用いた分取ゲル濾過（サイズ排除クロマトグラフィ（ＳＥＣ））によって精製する。所望の担体ピークの特定は、ＳＥＣカラムをＣＴＢ及び実施例２８（ｉ）のリンカー−ペプチドエンティティで較正することによって可能となる。生成物含有画分をプールし、Ｖｉｖａｓｐｉｎ ２０タンパク質濃縮器（１０ｋＤａ ＭＷＣＯ、Sartorius Stedim Biotech、製品番号ＶＳ２００１）を用いて０．５ｍＬの体積まで濃縮する。
（ｉｖ）送達物ｓｉＲＮＡ（モジュールｄ）の調製
１９ヌクレオチド長の二本鎖領域と、各鎖の３’末端に突出し、グリセルアルデヒド３−ホスフェートデヒドロゲナーゼ（ＧＡＰＤＨ）を標的とする、２つのヌクレオチドとを有する、２つの２１ｍｅｒ鎖から構成される二本鎖ＲＮＡ分子であって、センス鎖がＣＣＡｕＣＵＵＣＣＡＧＧＡＧＣｇＡＧＡｕｕ（配列番号１９４）（ここで、小文字ｕ又はｇは２’−Ｏ−Ｍｅで修飾されたヌクレオチドを表す）を含み、アンチセンス鎖がＵＣＵＣＧＣＵＣＣＵＧｇＡＡＧＡｕＧＧｄＴｄＧ（配列番号１９５）（ここで小文字ｕ又はｇは２’−Ｏ−Ｍｅで修飾されたヌクレオチドを表す）を含み、アンチセンス鎖がその３’末端に５’−ホスフェート及びデオキシヌクレオチド（ｄＮｄＮ）を有する、二本鎖ＲＮＡ分子が、センス鎖の５’末端が５’−（Ｃ６アミノリンカー）−ホスフェート−（Ｃ６−ＳＳ−Ｃ６スペーサー）−ホスフェート−Ｃｙ３で修飾されるように合成される。加えて、１９ヌクレオチド長の二本鎖領域と、各鎖の３’末端に突出し、ホタルルシフェラーゼ（ｆＬｕｃ）を標的とする、２つのヌクレオチドとを有する、２つの２１ｍｅｒ鎖から構成される二本鎖ＲＮＡ分子であって、センス鎖が５’−ＣＵＵＡＣｇＣＵＧＡＧｕＡＣＵＵＣＧＡｕｕ（配列番号１９７）（ここで、小文字ｕ又はｇは２’−Ｏ−メチルリボヌクレオチドを表す）を含み、アンチセンス鎖が５’−ＵＣＧＡＡＧＵＡＣＵＣＡｇＣＧＵＡＡｇｄＴｄＧ（配列番号１９８）（ここで小文字ｇは２’−Ｏ−メチルリボヌクレオチドを表す）を含み、アンチセンス鎖がその３’末端に５’−ホスフェート及びデオキシヌクレオチド（ｄＮｄＮ）を有する、二本鎖ＲＮＡ分子が、センス鎖の５’末端が５−（Ｃ６−ＳＳ−Ｃ６スペーサー）−ホスフェート−Ｃｙ３部分で修飾されるように合成される。４つのＨＰＬＣで精製した個々の一本鎖を全て、ＨＰＬＣ及びＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳによって分析する。Ｃｙ３色素は蛍光による追跡のためのものであり、ジスルフィド結合によって、最終的に送達物を細胞質の還元環境内に放出させることができる。一本鎖をアニーリングの前にＱＣのためにＥＳＭＳ及び分析ＨＰＬＣで分析する。脱塩処理した凍結乾燥ｓｉＲＮＡ（２００ｎｍｏｌ）を１ｍＬの滅菌した１００ｍＭ四ホウ酸ナトリウムバッファー（ｐＨ８．５）中に溶解し、５００μＬの滅菌した１００ｍＭ四ホウ酸ナトリウムバッファー（ｐＨ８．５）中に溶解した３．４９ｍｇ（１０μｍｏｌ）のスルホスクシンイミジル４−ホルミルベンゾエート（ｓｕｌｆｏ−Ｓ−４ＦＢ、SoluLink、製品番号Ｓ−１００８−１０５）の２００μＬの新たな溶液と室温で３時間反応させる。次いで、ベンズアルデヒド官能基を保有するｓｉＲＮＡを脱塩処理し、Ｖｉｖａｓｐｉｎ １５遠心分離濃縮器（５ｋＤａ ＭＷＣＯ、Sartorius Stedim Biotech、製品番号ＶＳ１５１１）を用いて、脱気した１００ｍＭリン酸ナトリウムバッファー、１５０ｍＭのＮａＣｌ、５００μＭのＥＤＴＡ（ｐＨ６）にバッファーを交換する。初めに、ベンズアルデヒドで修飾されたｓｉＲＮＡ溶液を、８．５ｍＬの滅菌、脱気した１００ｍＭリン酸ナトリウム、１５０ｍＭ塩化ナトリウム、５００μＭのＥＤＴＡ（ｐＨ６）で希釈し、１．５ｍＬの体積まで濃縮した後、室温で５×８．５ｍＬの滅菌、脱気した１００ｍＭリン酸ナトリウム、１５０ｍＭ塩化ナトリウム、５００μＭのＥＤＴＡ（ｐＨ６）で洗浄し、毎回１．５ｍＬまで体積を低減させる。ベンズアルデヒドで修飾されたｓｉＲＮＡのＱＣは、ＥＳＭＳ及び分析ＨＰＬＣによって行われる。少量のサンプルを一定量、ｐＨ５のバッファー中の過剰量のＣａｓｃａｄｅ Ｂｌｕｅヒドラジド（Molecular Probes、カタログ番号Ｃ−６８７）との反応により、アルデヒド部分の存在に関して分析し、エタノール沈殿により脱塩処理して、多重波長検出（ＲＮＡでは２６０ｎｍ、Ｃａｓｃａｄｅ Ｂｌｕｅに関しては３９９ｎｍ、及びＣｙ３に関しては５５０ｎｍ）を用いたＭｏｎｏＱカラム（GE Healthcare）上でのネイティブアニオン交換ＨＰＬＣにより分析する。この手順をＧＡＰＤＨとｆルシフェラーゼとの両方に適用する。
（ｖ）送達物（化合物ｄ）と、送達担体（モジュール（（ａ）＋（ｂ））＋（ｃ））とのカップリング：
図２４の送達コンジュゲートを調製するために、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１００ｍＭアニリンを含有する５００μＬの１００ｍＭリン酸バッファー（ｐＨ７）中の上記の実施例２８（ｉｉｉ）の送達担体（ＣＴＢペンタマーベースで４０ｎｍｏｌ）を、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１００ｍＭアニリンを含有する５００μＬの１００ｍＭリン酸バッファー中の上記の実施例２８（ｉｖ）の２００ｎｍｏｌのアダプタｓｉＲＮＡ構成要素（送達物）と混合し、室温で４８時間維持する。所望のコンジュゲートを、滅菌ＰＢＳ（ｐＨ７．４）を用いて１ｍＬ／分で溶出させるＨｉＬｏａｄ（商標） １６／６０ Ｓｕｐｅｒｄｅｘ（商標） ２００分取用カラム（GE Healthcare、商品番号１７−１０６９−０１）上での分取ＳＥＣによって精製する。カラム溶出液を２６０ｎｍ及び５５０ｎｍでモニタリングする。カラムの較正を、個々の反応の構成要素を用いて分取精製の前に行う。所望のコンジュゲートを含有するこれらの画分を組み合わせて、Ｖｉｖａｓｐｉｎ ２０濃縮器（３０ｋＤａ ＭＷＣＯ、Sartorius Stedim Biotech、製品番号ＶＳ２０２１）を用いた限外濾過によって濃縮し、最終濃縮物を４℃で保存する。ＱＣを、ネイティブゲル電気泳動及びＳｕｐｅｒｄｅｘ（商標） ２００ １０／３００ ＧＬカラム（GE Healthcare、商品番号１７−５１７５−０１）上での分析ＳＥＣにより行う。この手順をＧＡＰＤＨとｆルシフェラーゼとの両方に適用する。
当業者であれば、好ましくは標準的なやり方に従ってマウス抗ｃ−ｍｙｃ １−９ｅ１０抗体（Roche、カタログ番号１１６６７１４９００１）を使用することによって、送達コンジュゲートを含む得られるｃ−ｍｙｃタグ付きモジュール（ｃ）の精製及び／又は細胞内での検出及び局在化のために本実施例で用いられるｃ−ｍｙｃエピトープを利用することができる（Frieden et al., 2004. Chem. BioDivers., 1:930- 938.及びGottschling et al., 1998. Bioconjugate
Chem., 9: 831-837も参照されたい）。
実施例２９：ＤＡＲＥ（商標）送達システムの送達モジュールの合成及びモジュール−ｓｉＲＮＡコンジュゲートＤＡＲＥ（商標）−ＣＴＢ−ＭＹＣＩＧＭｕ−ｓｉＲＮＡの調製
（ｉ）モジュール（ｃ）の合成：
モジュール（ｃ）分子：Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＰｙＳ）ＳＧＳＧＳＧ−（ＤｐｒＡｏａ）ＳＧＳＧＳＧＧＥＱＫＬＩＳＥＥＤＬＧＫＰＴＬＹＱＶＳＬＩＭＳＤＴＧＧＴＳＹ（モジュール（ｃ）は、配列番号５４（ＩｇＭμ）と、配列番号３０５（ｃ−ｍｙｃエピトープタグ）と、それぞれが配列番号９８を含み、二重結合位置を与える２つのリンカーペプチドとを含む）を、固相Ｆｍｏｃペプチドケミストリにより商業的に合成する。脱保護は標準的なやり方で行い、粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製し、９５％を超える純度を得る。活性化システイン残基を、構成単位としてＢｏｃ−Ｃｙｓ（ＮＰｙｓ）−ＯＨ（Bachem、製品番号Ａ−２８２５）を用いて導入する。Ｆｍｏｃ−Ｄｐｒ（Ｂｏｃ−Ａｏａ）−ＯＨ（（Ｎ−α−Ｆｍｏｃ−Ｎ−β−（Ｎ−ｔ．−Ｂｏｃ−アミノオキシアセチル）−Ｌ−ジアミノプロピオン酸、Novabiochem、製品番号０４−１２−１１８５）を用いて、Ｎ−β−アミノオキシアセチルＬ−ジアミノプロピオニル残基を導入する。精製ペプチドの品質管理（ＱＣ）を、アミノ酸分析、エレクトロスプレー質量分析（ＥＳＭＳ）及び分析逆相ＨＰＬＣにより行う。モジュール（ｃ）を活性化するために、６００ｎｍｏｌの（ｉ）をエッペンドルフバイアルに移し、１５ｍｇ／ｍＬのＤＴＴで１時間処理した後、それをＰＢＳ（Ｎ２で脱気した）を用いて１ｍＬ／分の流速で溶出させるＨｉＬｏａｄ（商標） １６／６０ Ｓｕｐｅｒｄｅｘ（商標） ７５分取用カラム（GE Healthcare、商品番号１７−１０６８−０１）を用いた分取ゲル濾過（サイズ排除クロマトグラフィ（ＳＥＣ））によって精製する。所望の担体ピークの特定は、ＳＥＣカラムをモジュール（ｃ）で較正することによって可能となる。生成物含有画分をプールし、凍結乾燥させる。脱保護したモジュール（ｃ）を直接工程（ｉｉｉ）に用いる。代替的にモジュール（ｃ）を１５ｍｇ／ｍＬのＤＴＴで１時間処理し、ＰＢＳ、２５０ｕＭのＥＤＴＡで事前に平衡化したＰＤ Ｍｉｄｉｔｒａｐ（商標） Ｇ−１０（GE Healthcare、２８−９１８０−１１）に移す。脱保護したモジュール（ｃ）を含有する画分を直接工程（ｉｉｉ）に用いる。
（ｉｉ）モジュール（（ａ）＋（ｂ））の官能基化：
モジュール（（ａ）＋（ｂ））を官能基化するために、０．５ｍＬの滅菌ＰＢＳ中の２３．２ｍｇ（４００ｎｍｏｌのペンタマー）の組換えコレラ毒素サブユニットＢ（（ＣＴＢ、配列番号１１７）、SBL Vaccin AB（Matfors, Sweden）から入手、www.rctb.net/theproduct.htmを参照されたい）を、１ｍＬ容の滅菌エッペンドルフチューブ内において３００μＬの滅菌ＰＢＳ（ｐＨ７．４）中の２．１ｍｇ（４μｍｏｌ）のスルホスクシンイミジル６−［３’−（２−ピリジルジチオ）−プロピオンアミド］ヘキサノエート（スルホ−ＬＣ−ＳＰＤＰ）の新たな溶液と混合し、時折混合しながら室温で１．５時間維持する。次いでこの溶液を脱塩処理し、Ｖｉｖａｓｐｉｎ ６遠心分離濃縮器（１０ｋＤａ ＭＷＣＯ、Sartorius Stedim Biotech、製品番号ＶＳ０６０１）を用いて、２５０μＭのＥＤＴＡを含有する脱気した１０ｍＭリン酸ナトリウムバッファー、１５０ｍＭのＮａＣｌ（ｐＨ７．４（ＰＢＳ））にバッファーを交換する。初めに、官能基化したＣＴＢ溶液を５ｍＬのＰＢＳ＋２５０μＭのＥＤＴＡで希釈し、０．５ｍＬの体積まで濃縮した後、室温で６×５ｍＬのＰＢＳ＋２５０μＭのＥＤＴＡで洗浄し、毎回０．５ｍＬまで体積を低減させる。官能基化したＣＴＢの２−ピリジル−ジスルフィドの充填量を決定するために、少量の溶液を一定量（１０μＬ）、ＰＢＳで１ｍＬまで希釈し、３４３ｎｍでの吸光度を１ｃｍの路長で石英キュベットを用いて測定する。１５ｍｇ／ｍＬのジチオスレイトール（ＤＴＴ）のＰＢＳ溶液を１０μＬという一定量、キュベットに加え、内容物を慎重に混合し、３４３ｎｍでの吸光度を室温で１５分後測定することによって、ピリジン−２−チオンの放出量の定量化が可能となる（ε３４３ｎｍは８０８０Ｍ−１ｃｍ−１である、すなわち１μｍｏｌは８．０８Ａ３４３ユニットに相当する）。ＣＴＢの２−ピリジル−ジスルフィドの充填量は概して、ペンタマー１μｍｏｌ当たりおよそ５μｍｏｌである。充填量を、官能基化に用いられる過剰量のスルホ−ＬＣ−ＳＰＤＰを低減することによって低減することができることが、当業者にとって明らかである。
（ｉｉｉ）官能基化したモジュール（（ａ）＋（ｂ））＋（ｃ）と、リンカーとを含む送達担体の合成：
上記の実施例２９（ｉｉ）の官能基化したＣＴＢ（（ａ）＋（ｂ））（５０ｎｍｏｌ）を含有する２５０μＬの溶液を、７５０μＬの１００ｍＭリン酸バッファー（ｐＨ７．４）に溶解した上記の実施例２９（ｉ）のモジュール（ｃ）を含有する１．１ｍｇ（２５０ｎｍｏｌ）の結合分子と窒素下、室温で１８時間反応させる。短時間の遠心分離の後、所望の担体（モジュール（（ａ）＋（ｂ））＋（ｃ））を、ＰＢＳを用いて１ｍＬ／分の流速で溶出させるＨｉＬｏａｄ（商標） １６／６０ Ｓｕｐｅｒｄｅｘ（商標） ７５分取用カラム（GE Healthcare、商品番号１７−１０６８−０１）を用いた分取ゲル濾過（サイズ排除クロマトグラフィ（ＳＥＣ））によって精製する。所望の担体ピークの特定は、ＳＥＣカラムをＣＴＢ及び実施例２９（ｉ）のリンカー−ペプチドエンティティで較正することによって可能となる。生成物含有画分をプールし、Ｖｉｖａｓｐｉｎ ２０タンパク質濃縮器（１０ｋＤａ ＭＷＣＯ、Sartorius Stedim Biotech、製品番号ＶＳ２００１）を用いて０．５ｍＬの体積まで濃縮する。
（ｉｖ）送達物ｓｉＲＮＡ（モジュールｄ）の調製
１９ヌクレオチド長の二本鎖領域と、各鎖の３’末端に突出し、グリセルアルデヒド３−ホスフェートデヒドロゲナーゼ（ＧＡＰＤＨ）を標的とする、２つのヌクレオチドとを有する、２つの２１ｍｅｒ鎖から構成される二本鎖ＲＮＡ分子であって、センス鎖がＣＣＡｕＣＵＵＣＣＡＧＧＡＧＣｇＡＧＡｕｕ（配列番号１９４）（ここで、小文字ｕ又はｇは２’−Ｏ−Ｍｅで修飾されたヌクレオチドを表す）を含み、アンチセンス鎖がＵＣＵＣＧＣＵＣＣＵＧｇＡＡＧＡｕＧＧｄＴｄＧ（配列番号１９５）（ここで小文字ｕ又はｇは２’−Ｏ−Ｍｅで修飾されたヌクレオチドを表す）を含み、アンチセンス鎖がその３’末端に５’−ホスフェート及びデオキシヌクレオチド（ｄＮｄＮ）を有する、二本鎖ＲＮＡ分子が、センス鎖の５’末端が５’−（Ｃ６アミノリンカー）−ホスフェート−（Ｃ６−ＳＳ−Ｃ６スペーサー）−ホスフェート−Ｃｙ３で修飾されるように合成される。加えて、１９ヌクレオチド長の二本鎖領域と、各鎖の３’末端に突出し、ホタルルシフェラーゼ（ｆＬｕｃ）を標的とする、２つのヌクレオチドとを有する、２つの２１ｍｅｒ鎖から構成される二本鎖ＲＮＡ分子であって、センス鎖が５’−ＣＵＵＡＣｇＣＵＧＡＧｕＡＣＵＵＣＧＡｕｕ（配列番号１９７）（ここで、小文字ｕ又はｇは２’−Ｏ−メチルリボヌクレオチドを表す）を含み、アンチセンス鎖が５’−ＵＣＧＡＡＧＵＡＣＵＣＡｇＣＧＵＡＡｇｄＴｄＧ（配列番号１９８）（ここで小文字ｇは２’−Ｏ−メチルリボヌクレオチドを表す）を含み、アンチセンス鎖がその３’末端に５’−ホスフェート及びデオキシヌクレオチド（ｄＮｄＮ）を有する、二本鎖ＲＮＡ分子が、センス鎖の５’末端が５−（Ｃ６−ＳＳ−Ｃ６スペーサー）−ホスフェート−Ｃｙ３部分で修飾されるように合成される。４つのＨＰＬＣで精製した個々の一本鎖を全て、ＨＰＬＣ及びＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳによって分析する。Ｃｙ３色素は蛍光による追跡のためのものであり、ジスルフィド結合によって、最終的に送達物を細胞質の還元環境内に放出させることができる。一本鎖をアニーリングの前にＱＣのためにＥＳＭＳ及び分析ＨＰＬＣで分析する。脱塩処理した凍結乾燥ｓｉＲＮＡ（２００ｎｍｏｌ）を１ｍＬの滅菌した１００ｍＭ四ホウ酸ナトリウムバッファー（ｐＨ８．５）中に溶解し、５００μＬの滅菌した１００ｍＭ四ホウ酸ナトリウムバッファー（ｐＨ８．５）中に溶解した３．４９ｍｇ（１０μｍｏｌ）のスルホスクシンイミジル４−ホルミルベンゾエート（ｓｕｌｆｏ−Ｓ−４ＦＢ、SoluLink、製品番号Ｓ−１００８−１０５）の２００μＬの新たな溶液と室温で３時間反応させる。次いで、ベンズアルデヒド官能基を保有するｓｉＲＮＡを脱塩処理し、Ｖｉｖａｓｐｉｎ １５遠心分離濃縮器（５ｋＤａ ＭＷＣＯ、Sartorius Stedim Biotech、製品番号ＶＳ１５１１）を用いて、脱気した１００ｍＭリン酸ナトリウムバッファー、１５０ｍＭのＮａＣｌ、５００μＭのＥＤＴＡ（ｐＨ６）にバッファーを交換する。初めに、ベンズアルデヒドで修飾されたｓｉＲＮＡ溶液を、８．５ｍＬの滅菌、脱気した１００ｍＭリン酸ナトリウム、１５０ｍＭ塩化ナトリウム、５００μＭのＥＤＴＡ（ｐＨ６）で希釈し、１．５ｍＬの体積まで濃縮した後、室温で５×８．５ｍＬの滅菌、脱気した１００ｍＭリン酸ナトリウム、１５０ｍＭ塩化ナトリウム、５００μＭのＥＤＴＡ（ｐＨ６）で洗浄し、毎回１．５ｍＬまで体積を低減させる。ベンズアルデヒドで修飾されたｓｉＲＮＡのＱＣは、ＥＳＭＳ及び分析ＨＰＬＣによって行われる。少量のサンプルを一定量、ｐＨ５のバッファー中の過剰量のＣａｓｃａｄｅ Ｂｌｕｅヒドラジド（Molecular Probes、カタログ番号Ｃ−６８７）との反応により、アルデヒド部分の存在に関して分析し、エタノール沈殿により脱塩処理して、多重波長検出（ＲＮＡでは２６０ｎｍ、Ｃａｓｃａｄｅ Ｂｌｕｅに関しては３９９ｎｍ、及びＣｙ３に関しては５５０ｎｍ）を用いたＭｏｎｏＱカラム（GE Healthcare）上でのネイティブアニオン交換ＨＰＬＣにより分析する。この手順をＧＡＰＤＨとｆルシフェラーゼとの両方に適用する。
（ｖ）送達物（化合物ｄ）と、送達担体（モジュール（（ａ）＋（ｂ））＋（ｃ））とのカップリング：
図２５に示される送達コンジュゲートを調製するために、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１００ｍＭアニリンを含有する５００μＬの１００ｍＭリン酸バッファー（ｐＨ７）中の上記の実施例２９（ｉｉｉ）の送達担体（ＣＴＢペンタマーベースで４０ｎｍｏｌ）を、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１００ｍＭアニリンを含有する５００μＬの１００ｍＭリン酸バッファー中の上記の実施例２９（ｉｖ）の２００ｎｍｏｌのアダプタｓｉＲＮＡ構成要素（送達物）と混合し、室温で４８時間維持する。所望のコンジュゲートを、滅菌ＰＢＳ（ｐＨ７．４）を用いて１ｍＬ／分で溶出させるＨｉＬｏａｄ（商標） １６／６０ Ｓｕｐｅｒｄｅｘ（商標） ２００分取用カラム（GE Healthcare、商品番号１７−１０６９−０１）上での分取ＳＥＣによって精製する。カラム溶出液を２６０ｎｍ及び５５０ｎｍでモニタリングする。カラムの較正を、個々の反応の構成要素を用いて分取精製の前に行う。所望のコンジュゲートを含有するこれらの画分を組み合わせて、Ｖｉｖａｓｐｉｎ ２０濃縮器（３０ｋＤａ ＭＷＣＯ、Sartorius Stedim Biotech、製品番号ＶＳ２０２１）を用いた限外濾過によって濃縮し、最終濃縮物を４℃で保存する。ＱＣを、ネイティブゲル電気泳動及びＳｕｐｅｒｄｅｘ（商標） ２００ １０／３００ ＧＬカラム（GE Healthcare、商品番号１７−５１７５−０１）上での分析ＳＥＣにより行う。この手順をＧＡＰＤＨとｆルシフェラーゼとの両方に適用する。
実施例３０：ＤＡＲＥ（商標）送達システムの送達モジュールの合成及びモジュール−ｓｉＲＮＡコンジュゲートＤＡＲＥ（商標）−ＣＴＢ−（−ＣＯＸ２ＳＴＥＬ）（−ｓｉＲＮＡ）の調製
（ｉ）モジュール（ｃ）の合成及び活性化
モジュール（ｃ）分子：Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＰｙＳ）ＳＧＳＧＳＧ−（ＤｐｒＡｏａ）ＳＧＳＧＳＧＮＡＳＳＳＲＳＧＬＤＤＩＮＰＴＶＬＬＫＥＲＳＴＥＬ（モジュール（ｃ）は、それぞれが配列番号９８を含む２つのリンカーペプチドを用いた二重結合位置を含む配列番号４４（ＣＯＸ２ＳＴＥＬペプチド）を含む）を、固相Ｆｍｏｃペプチドケミストリにより商業的に合成する。脱保護は標準的なやり方で行い、粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製し、９５％を超える純度を得る。活性化システイン残基を、構成単位としてＢｏｃ−Ｃｙｓ（ＮＰｙｓ）−ＯＨ（Bachem、製品番号Ａ−２８２５）を用いて導入する。Ｆｍｏｃ−Ｄｐｒ（Ｂｏｃ−Ａｏａ）−ＯＨ（（Ｎ−α−Ｆｍｏｃ−Ｎ−β−（Ｎ−ｔ．−Ｂｏｃ−アミノオキシアセチル）−Ｌ−ジアミノプロピオン酸、Novabiochem、製品番号０４−１２−１１８５）を用いて、Ｎ−β−アミノオキシアセチルＬ−ジアミノプロピオニル残基を導入する。精製ペプチドの品質管理（ＱＣ）を、アミノ酸分析、エレクトロスプレー質量分析（ＥＳＭＳ）及び分析逆相ＨＰＬＣにより行う。モジュール（ｃ）を活性化するために、６００ｎｍｏｌの（ｉ）をエッペンドルフバイアルに移し、１５ｍｇ／ｍＬのＤＴＴで１時間処理した後、それをＰＢＳ（Ｎ２で脱気した）を用いて１ｍＬ／分の流速で溶出させるＨｉＬｏａｄ（商標） １６／６０ Ｓｕｐｅｒｄｅｘ（商標） ７５ 分取用カラム（GE Healthcare、商品番号１７−１０６８−０１）を用いた分取ゲル濾過（サイズ排除クロマトグラフィ（ＳＥＣ））によって精製する。所望の担体ピークの特定は、ＳＥＣカラムをモジュール（ｃ）で較正することによって可能となる。生成物含有画分をプールし、凍結乾燥させる。脱保護したモジュール（ｃ）を直接工程（ｉｉｉ）に用いる。代替的にモジュール（ｃ）を１５ｍｇ／ｍＬのＤＴＴで１時間処理し、ＰＢＳ、２５０μＭのＥＤＴＡで事前に平衡化したＰＤ Ｍｉｄｉｔｒａｐ（商標） Ｇ−１０（GE Healthcare、２８−９１８０−１１）に移す。脱保護したモジュール（ｃ）を含有する画分を直接工程（ｉｉｉ）に用いる。
（ｉｉ）モジュール（（ａ）＋（ｂ））の官能基化：
モジュール（（ａ）＋（ｂ））を官能基化するために、２．１ｍＬの滅菌ＰＢＳ中の５．８ｍｇ（１００ｎｍｏｌのペンタマー）の組換えコレラ毒素サブユニットＢ（（ＣＴＢ、配列番号１１７）、SBL Vaccin AB（Matfors, Sweden）から入手、www.rctb.net/theproduct.htmを参照されたい）を、１ｍＬ容の滅菌エッペンドルフチューブ内において７５μＬの滅菌ＰＢＳ（ｐＨ７．４）中の０．２６ｍｇ（０．５μｍｏｌ）のスルホスクシンイミジル６−［３’−（２−ピリジルジチオ）−プロピオンアミド］ヘキサノエート（スルホ−ＬＣ−ＳＰＤＰ）の新たな溶液と混合し、時折混合しながら室温で０．５時間維持する。次いでこの溶液を脱塩処理し、Ｖｉｖａｓｐｉｎ ６遠心分離濃縮器（１０ｋＤａ ＭＷＣＯ、Sartorius Stedim Biotech、製品番号ＶＳ０６０１）を用いて、２５０μＭのＥＤＴＡを含有する脱気した１０ｍＭリン酸ナトリウムバッファー、１５０ｍＭのＮａＣｌ（ｐＨ７．４（ＰＢＳ））にバッファーを交換する。初めに、官能基化したＣＴＢ溶液を５ｍＬのＰＢＳ＋２５０μＭのＥＤＴＡで希釈し、０．５ｍＬの体積まで濃縮した後、室温で６×５ｍＬのＰＢＳ＋２５０μＭのＥＤＴＡで洗浄し、毎回０．５ｍＬまで体積を低減させる。官能基化したＣＴＢの２−ピリジル−ジスルフィドの充填量を決定するために、少量の溶液を一定量（１０μＬ）、ＰＢＳで１ｍＬまで希釈し、３４３ｎｍでの吸光度を１ｃｍの路長で石英キュベットを用いて測定する。１５ｍｇ／ｍＬのジチオスレイトール（ＤＴＴ）のＰＢＳ溶液を１０μＬという一定量、キュベットに加え、内容物を慎重に混合し、３４３ｎｍでの吸光度を室温で１５分後測定することによって、ピリジン−２−チオンの放出量の定量化が可能となる（ε３４３ｎｍは８０８０Ｍ−１ｃｍ−１である、すなわち１μｍｏｌは８．０８Ａ３４３ユニットに相当する）。ＣＴＢの２−ピリジル−ジスルフィドの充填量は概して、ペンタマー１μｍｏｌ当たりおよそ５μｍｏｌである。
（ｉｉｉ）官能基化したモジュール（（ａ）＋（ｂ））＋（ｃ）と、リンカーとを含む送達担体の合成：
上記の実施例３０（ｉｉ）の官能基化したＣＴＢ（５０ｎｍｏｌ）を含有する２５０μＬの溶液を、７５０μＬの１００ｍＭリン酸バッファー（ｐＨ７．４）に溶解した実施例３０（ｉ）の１．４４ｍｇ（２５０ｎｍｏｌ）の活性化したモジュール（ｃ）と窒素下、室温で１８時間反応させる。短時間の遠心分離の後、所望の担体（モジュール（（ａ）＋（ｂ））＋（ｃ））を、ＰＢＳを用いて１ｍＬ／分の流速で溶出させるＨｉＬｏａｄ（商標） １６／６０ Ｓｕｐｅｒｄｅｘ（商標） ７５分取用カラム（GE Healthcare、商品番号１７−１０６８−０１）を用いた分取ゲル濾過（サイズ排除クロマトグラフィ（ＳＥＣ））によって精製する。所望の担体ピークの特定は、ＳＥＣカラムをＣＴＢ及び実施例３０（ｉ）のモジュール（ｃ）で較正することによって可能となる。生成物含有画分をプールし、Ｖｉｖａｓｐｉｎ ２０タンパク質濃縮器（１０ｋＤａ ＭＷＣＯ、Sartorius Stedim Biotech、製品番号ＶＳ２００１）を用いて０．５ｍＬの体積まで濃縮する。
（ｉｖ）送達物ｓｉＲＮＡ（化合物ｄ）の調製及び活性化
１９ヌクレオチド長の二本鎖領域と、各鎖の３’末端に突出し、グリセルアルデヒド３−ホスフェートデヒドロゲナーゼ（ＧＡＰＤＨ）を標的とする、２つのヌクレオチドとを有する、２つの２１ｍｅｒ鎖から構成される二本鎖ＲＮＡ分子であって、センス鎖がＣＣＡｕＣＵＵＣＣＡＧＧＡＧＣｇＡＧＡｕｕ（配列番号１９４）（ここで、小文字ｕ又はｇは２’−Ｏ−Ｍｅで修飾されたヌクレオチドを表す）を含み、アンチセンス鎖がＵＣＵＣＧＣＵＣＣＵＧｇＡＡＧＡｕＧＧｄＴｄＧ（配列番号１９５）（ここで小文字ｕ又はｇは２’−Ｏ−Ｍｅで修飾されたヌクレオチドを表す）を含み、アンチセンス鎖がその３’末端に５’−ホスフェート及びデオキシヌクレオチド（ｄＮｄＮ）を有する、二本鎖ＲＮＡ分子が、センス鎖の５’末端が５’−（Ｃ６アミノリンカー）−ホスフェート−（Ｃ６−ＳＳ−Ｃ６スペーサー）−ホスフェート−Ｃｙ３で修飾されるように合成される。加えて、１９ヌクレオチド長の二本鎖領域と、各鎖の３’末端に突出し、ホタルルシフェラーゼ（ｆＬｕｃ）を標的とする、２つのヌクレオチドとを有する、２つの２１ｍｅｒ鎖から構成される二本鎖ＲＮＡ分子であって、センス鎖が５’−ＣＵＵＡＣｇＣＵＧＡＧｕＡＣＵＵＣＧＡｕｕ（配列番号１９７）（ここで、小文字ｕ又はｇは２’−Ｏ−メチルリボヌクレオチドを表す）を含み、アンチセンス鎖が５’−ＵＣＧＡＡＧＵＡＣＵＣＡｇＣＧＵＡＡｇｄＴｄＧ（配列番号１９８）（ここで小文字ｇは２’−Ｏ−メチルリボヌクレオチドを表す）を含み、アンチセンス鎖がその３’末端に５’−ホスフェート及びデオキシヌクレオチド（ｄＮｄＮ）を有する、二本鎖ＲＮＡ分子が、センス鎖の５’末端が５−（Ｃ６−ＳＳ−Ｃ６スペーサー）−ホスフェート−Ｃｙ３部分で修飾されるように合成される。４つのＨＰＬＣで精製した個々の一本鎖を全て、ＨＰＬＣ及びＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳによって分析する。Ｃｙ３色素は蛍光による追跡のためのものであり、ジスルフィド結合によって、最終的に送達物を細胞質の還元環境内に放出させることができる。一本鎖をアニーリングの前にＱＣのためにＥＳＭＳ及び分析ＨＰＬＣで分析する。脱塩処理した凍結乾燥ｓｉＲＮＡ（２００ｎｍｏｌ）をエッペンドルフバイアルに移し、１５ｍｇ／ｍＬのＤＴＴで１時間処理する。脱保護したｓｉＲＮＡを脱塩処理し、Ｖｉｖａｓｐｉｎ １５遠心分離濃縮器（５ｋＤａ ＭＷＣＯ、Sartorius Stedim Biotech、製品番号ＶＳ１５１１）を用いて、脱気したＰＢＳ、２５０μＭのＥＤＴＡにバッファーを交換する。初めに、活性化したｓｉＲＮＡ溶液を、５．０ｍＬの滅菌、脱気した２５０μＭのＥＤＴＡで希釈し、１．５ｍＬの体積まで濃縮した後、５×５．０ｍＬのＰＢＳ中の滅菌、脱気した２５０μＭのＥＤＴＡで（又ははっきりとしたＤＴＴの匂いが感じなくなるまで）洗浄し、毎回１．５ｍＬまで体積を低減させる。脱保護したｓｉＲＮＡを直接実施例３０の（ｖｉ）に用いる。この手順をＧＡＰＤＨとｆルシフェラーゼのｓｉＲＮＡとの両方に適用する。
（ｖ）モジュール（（（ａ）＋（ｂ））＋（ｃ））を含む送達担体の官能基化
モジュール（（（ａ）＋（ｂ））＋（ｃ））を官能基化するために、０．５０ｍＬの滅菌ＰＢＳ中の５０ｎｍｏｌの実施例３０（ｉｉｉ）のモジュール（（（ａ）＋（ｂ））＋（ｃ））を、１ｍＬ容の滅菌エッペンドルフチューブ内において７５μＬの滅菌ＰＢＳ（ｐＨ７．４）中の０．２６ｍｇ（０．５μｍｏｌ）のスルホスクシンイミジル６−［３’−（２−ピリジルジチオ）−プロピオンアミド］ヘキサノエート（スルホ−ＬＣ−ＳＰＤＰ）の３７．５μＬの新たなストック溶液と混合し、時折混合しながら室温で１．５時間維持する。次いでこの溶液を脱塩処理し、Ｖｉｖａｓｐｉｎ ６遠心分離濃縮器（１０ｋＤａ ＭＷＣＯ、Sartorius Stedim Biotech、製品番号ＶＳ０６０１）を用いて、２５０μＭのＥＤＴＡを含有する脱気した１０ｍＭリン酸ナトリウムバッファー、１５０ｍＭのＮａＣｌ（ｐＨ７．４（ＰＢＳ））にバッファーを交換する。初めに、官能基化したモジュール（（（ａ）＋（ｂ））＋（ｃ））溶液を５ｍＬのＰＢＳ＋２５０μＭのＥＤＴＡで希釈し、０．５ｍＬの体積まで濃縮した後、室温で６×５ｍＬのＰＢＳ＋２５０μＭのＥＤＴＡで洗浄し、毎回０．５ｍＬまで体積を低減させる。官能基化したＣＴＢの２−ピリジル−ジスルフィドの充填量を決定するために、少量の溶液を一定量（１０μＬ）、ＰＢＳで１ｍＬまで希釈し、３４３ｎｍでの吸光度を１ｃｍの路長で石英キュベットを用いて測定する。１５ｍｇ／ｍＬのジチオスレイトール（ＤＴＴ）のＰＢＳ溶液を１０μＬという一定量、キュベットに加え、内容物を慎重に混合し、３４３ｎｍでの吸光度を室温で１５分後測定することによって、ピリジン−２−チオンの放出量の定量化が可能となる（ε３４３ｎｍは８０８０Ｍ−１ｃｍ−１である、すなわち１μｍｏｌは８．０８Ａ３４３ユニットに相当する）。
（ｖｉ）送達物（化合物ｄ）と、送達担体（モジュール（（ａ）＋（ｂ））＋（ｃ））とのカップリング：
図２６に示される送達コンジュゲートを調製するために、２５０μＬの２５０μＭのＥＤＴＡ、ＰＢＳ中の上記の実施例３０（ｖ）の送達担体（ＣＴＢペンタマーベースで２５ｎｍｏｌ）を、２５０μＬのＰＢＳ、２５０μＭのＥＤＴＡ中の上記の実施例３０（ｉｖ）の１００ｎｍｏｌのアダプタｓｉＲＮＡ構成要素（送達物）と混合し、室温で２４時間維持する。所望のコンジュゲートを、滅菌ＰＢＳ（ｐＨ７．４）を用いて１ｍＬ／分で溶出させるＨｉＬｏａｄ（商標） １６／６０ Ｓｕｐｅｒｄｅｘ（商標） ２００ 分取用カラム（GE Healthcare、商品番号１７−１０６９−０１）上での分取ＳＥＣによって精製する。カラム溶出液を２６０ｎｍ及び５５０ｎｍでモニタリングする。カラムの較正を、個々の反応の構成要素を用いて分取精製の前に行う。所望のコンジュゲートを含有するこれらの画分を組み合わせて、Ｖｉｖａｓｐｉｎ ２０濃縮器（３０ｋＤａ ＭＷＣＯ、Sartorius Stedim Biotech、製品番号ＶＳ２０２１）を用いた限外濾過によって濃縮し、最終濃縮物を４℃で保存する。ＱＣを、ネイティブゲル電気泳動及びＳｕｐｅｒｄｅｘ（商標） ２００ １０／３００ ＧＬカラム（GE Healthcare、商品番号１７−５１７５−０１）上での分析ＳＥＣにより行う。この手順をＧＡＰＤＨとｆルシフェラーゼのｓｉＲＮＡとの両方に適用する。
実施例３１：ＤＡＲＥ（商標）送達システムの送達モジュールの合成及びモジュール−ｓｉＲＮＡコンジュゲートＤＡＲＥ（商標）−ＣＴＢ−（−ＭＹＣＩＧＭｕ）（−ｓｉＲＮＡ）の調製
（ｉ）モジュール（ｃ）の合成及び活性化：
モジュール（ｃ）分子：Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＰｙＳ）ＳＧＳＧＳＧ−（ＤｐｒＡｏａ）ＳＧＳＧＳＧＥＱＫＬＩＳＥＥＤＬＧＫＰＴＬＹＱＶＳＬＩＭＳＤＴＧＧＴＳＹ（モジュール（ｃ）は、配列番号５４（ＩｇＭμ）と、配列番号３０５（ｃ−ｍｙｃエピトープタグ）と、それぞれが配列番号９８を含み、二重結合位置を与える２つのリンカーペプチドとを含む）を、固相Ｆｍｏｃペプチドケミストリにより商業的に合成する。脱保護は標準的なやり方で行い、粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製し、９５％を超える純度を得る。活性化システイン残基を、構成単位としてＢｏｃ−Ｃｙｓ（ＮＰｙｓ）−ＯＨ（Bachem、製品番号Ａ−２８２５）を用いて導入する。Ｆｍｏｃ−Ｄｐｒ（Ｂｏｃ−Ａｏａ）−ＯＨ（（Ｎ−α−Ｆｍｏｃ−Ｎ−β−（Ｎ−ｔ．−Ｂｏｃ−アミノオキシアセチル）−Ｌ−ジアミノプロピオン酸、Novabiochem、製品番号０４−１２−１１８５）を用いて、Ｎ−β−アミノオキシアセチルＬ−ジアミノプロピオニル残基を導入する。精製ペプチドの品質管理（ＱＣ）を、アミノ酸分析、エレクトロスプレー質量分析（ＥＳＭＳ）及び分析逆相ＨＰＬＣにより行う。モジュール（ｃ）を活性化するために、６００ｎｍｏｌの（ｉ）をエッペンドルフバイアルに移し、１５ｍｇ／ｍＬのＤＴＴで１時間処理した後、それをＰＢＳ（Ｎ２で脱気した）を用いて１ｍＬ／分の流速で溶出させるＨｉＬｏａｄ（商標） １６／６０ Ｓｕｐｅｒｄｅｘ（商標） ７５分取用カラム（GE Healthcare、商品番号１７−１０６８−０１）を用いた分取ゲル濾過（サイズ排除クロマトグラフィ（ＳＥＣ））によって精製する。所望の担体ピークの特定は、ＳＥＣカラムをモジュール（ｃ）で較正することによって可能となる。生成物含有画分をプールし、凍結乾燥させる。脱保護したモジュール（ｃ）を直接工程（ｉｉｉ）に用いる。代替的にモジュール（ｃ）を１５ｍｇ／ｍＬのＤＴＴで１時間処理し、ＰＢＳ、２５０μＭのＥＤＴＡで事前に平衡化したＰＤ Ｍｉｄｉｔｒａｐ（商標） Ｇ−１０（GE Healthcare、２８−９１８０−１１）に移す。脱保護したモジュール（ｃ）を含有する画分を直接工程（ｉｉｉ）に用いる。
（ｉｉ）モジュール（ａ）の官能基化：
モジュール（（ａ）＋（ｂ））を官能基化するために、２．１ｍＬの滅菌ＰＢＳ中の５．８ｍｇ（１００ｎｍｏｌのペンタマー）の組換えコレラ毒素サブユニットＢ（（ＣＴＢ、配列番号１１７）、SBL Vaccin AB（Matfors, Sweden）から入手、www.rctb.net/theproduct.htmを参照されたい）を、１ｍＬ容の滅菌エッペンドルフチューブ内において７５μＬの滅菌ＰＢＳ（ｐＨ７．４）中の０．２６ｍｇ（０．５μｍｏｌ）のスルホスクシンイミジル６−［３’−（２−ピリジルジチオ）−プロピオンアミド］ヘキサノエート（スルホ−ＬＣ−ＳＰＤＰ）の新たな溶液と混合し、時折混合しながら室温で０．５時間維持する。次いでこの溶液を脱塩処理し、Ｖｉｖａｓｐｉｎ ６遠心分離濃縮器（１０ｋＤａ ＭＷＣＯ、Sartorius Stedim Biotech、製品番号ＶＳ０６０１）を用いて、２５０μＭのＥＤＴＡを含有する脱気した１０ｍＭリン酸ナトリウムバッファー、１５０ｍＭのＮａＣｌ（ｐＨ７．４（ＰＢＳ））にバッファーを交換する。初めに、官能基化したＣＴＢ溶液を５ｍＬのＰＢＳ＋２５０μＭのＥＤＴＡで希釈し、０．５ｍＬの体積まで濃縮した後、室温で６×５ｍＬのＰＢＳ＋２５０μＭのＥＤＴＡで洗浄し、毎回０．５ｍＬまで体積を低減させる。官能基化したＣＴＢの２−ピリジル−ジスルフィドの充填量を決定するために、少量の溶液を一定量（１０μＬ）、ＰＢＳで１ｍＬまで希釈し、３４３ｎｍでの吸光度を１ｃｍの路長で石英キュベットを用いて測定する。１５ｍｇ／ｍＬのジチオスレイトール（ＤＴＴ）のＰＢＳ溶液を１０μＬという一定量、キュベットに加え、内容物を慎重に混合し、３４３ｎｍでの吸光度を室温で１５分後測定することによって、ピリジン−２−チオンの放出量の定量化が可能となる（ε３４３ｎｍは８０８０Ｍ−１ｃｍ−１である、すなわち１μｍｏｌは８．０８Ａ３４３ユニットに相当する）。ＣＴＢの２−ピリジル−ジスルフィドの充填量は概して、ペンタマー１μｍｏｌ当たりおよそ５μｍｏｌである。
（ｉｉｉ）官能基化したモジュール（（ａ）＋（ｂ））＋（ｃ）を含む送達担体の合成：
上記の実施例３１（ｉｉ）の官能基化したＣＴＢ（（ａ）＋（ｂ））（５０ｎｍｏｌ）を含有する２５０μＬの溶液を、７５０μＬの１００ｍＭリン酸バッファー（ｐＨ７．４）に溶解した実施例３１（ｉ）の１．４４ｍｇ（２５０ｎｍｏｌ）の活性化したモジュール（ｃ）と窒素下、室温で１８時間反応させる。短時間の遠心分離の後、所望の担体（モジュール（（ａ）＋（ｂ））＋（ｃ））を、ＰＢＳを用いて１ｍＬ／分の流速で溶出させるＨｉＬｏａｄ（商標） １６／６０ Ｓｕｐｅｒｄｅｘ（商標） ７５分取用カラム（GE Healthcare、商品番号１７−１０６８−０１）を用いた分取ゲル濾過（サイズ排除クロマトグラフィ（ＳＥＣ））によって精製する。所望の担体ピークの特定は、ＳＥＣカラムをＣＴＢ及び実施例３１（ｉ）のモジュール（ｃ）で較正することによって可能となる。生成物含有画分をプールし、Ｖｉｖａｓｐｉｎ ２０タンパク質濃縮器（１０ｋＤａ ＭＷＣＯ、Sartorius Stedim Biotech、製品番号ＶＳ２００１）を用いて０．５ｍＬの体積まで濃縮する。
（ｉｖ）送達物ｓｉＲＮＡ（化合物ｄ）の調製及び活性化
１９ヌクレオチド長の二本鎖領域と、各鎖の３’末端に突出し、グリセルアルデヒド３−ホスフェートデヒドロゲナーゼ（ＧＡＰＤＨ）を標的とする、２つのヌクレオチドとを有する、２つの２１ｍｅｒ鎖から構成される二本鎖ＲＮＡ分子であって、センス鎖がＣＣＡｕＣＵＵＣＣＡＧＧＡＧＣｇＡＧＡｕｕ（配列番号１９４）（ここで、小文字ｕ又はｇは２’−Ｏ−Ｍｅで修飾されたヌクレオチドを表す）を含み、アンチセンス鎖がＵＣＵＣＧＣＵＣＣＵＧｇＡＡＧＡｕＧＧｄＴｄＧ（配列番号１９５）（ここで小文字ｕ又はｇは２’−Ｏ−Ｍｅで修飾されたヌクレオチドを表す）を含み、アンチセンス鎖がその３’末端に５’−ホスフェート及びデオキシヌクレオチド（ｄＮｄＮ）を有する、二本鎖ＲＮＡ分子が、センス鎖の５’末端が５’−（Ｃ６アミノリンカー）−ホスフェート−（Ｃ６−ＳＳ−Ｃ６スペーサー）−ホスフェート−Ｃｙ３で修飾されるように合成される。加えて、１９ヌクレオチド長の二本鎖領域と、各鎖の３’末端に突出し、ホタルルシフェラーゼ（ｆＬｕｃ）を標的とする、２つのヌクレオチドとを有する、２つの２１ｍｅｒ鎖から構成される二本鎖ＲＮＡ分子であって、センス鎖が５’−ＣＵＵＡＣｇＣＵＧＡＧｕＡＣＵＵＣＧＡｕｕ（配列番号１９７）（ここで、小文字ｕ又はｇは２’−Ｏ−メチルリボヌクレオチドを表す）を含み、アンチセンス鎖が５’−ＵＣＧＡＡＧＵＡＣＵＣＡｇＣＧＵＡＡｇｄＴｄＧ（配列番号１９８）（ここで小文字ｇは２’−Ｏ−メチルリボヌクレオチドを表す）を含み、アンチセンス鎖がその３’末端に５’−ホスフェート及びデオキシヌクレオチド（ｄＮｄＮ）を有する、二本鎖ＲＮＡ分子が、センス鎖の５’末端が５−（Ｃ６−ＳＳ−Ｃ６スペーサー）−ホスフェート−Ｃｙ３部分で修飾されるように合成される。４つのＨＰＬＣで精製した個々の一本鎖を全て、ＨＰＬＣ及びＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳによって分析する。Ｃｙ３色素は蛍光による追跡のためのものであり、ジスルフィド結合によって、最終的に送達物を細胞質の還元環境内に放出させることができる。一本鎖をアニーリングの前にＱＣのためにＥＳＭＳ及び分析ＨＰＬＣで分析する。脱塩処理した凍結乾燥ｓｉＲＮＡ（２００ｎｍｏｌ）をエッペンドルフバイアルに移し、１５ｍｇ／ｍＬのＤＴＴで１時間処理する。脱保護したｓｉＲＮＡを脱塩処理し、Ｖｉｖａｓｐｉｎ １５遠心分離濃縮器（５ｋＤａ ＭＷＣＯ、Sartorius Stedim Biotech、製品番号ＶＳ１５１１）を用いて、脱気したＰＢＳ、２５０μＭのＥＤＴＡにバッファーを交換する。初めに、活性化したｓｉＲＮＡ溶液を、５．０ｍＬの滅菌、脱気した２５０μＭのＥＤＴＡで希釈し、１．５ｍＬの体積まで濃縮した後、５×５．０ｍＬのＰＢＳ中の滅菌、脱気した２５０ｕＭのＥＤＴＡで（又ははっきりとしたＤＴＴの匂いが感じなくなるまで）洗浄し、毎回１．５ｍＬまで体積を低減させる。脱保護したｓｉＲＮＡを直接実施例３１の（ｖｉ）に用いる。この手順をＧＡＰＤＨとｆルシフェラーゼのｓｉＲＮＡとの両方に適用する。
（ｖ）モジュール（（（ａ）＋（ｂ））＋（ｃ））を含む送達担体の官能基化
モジュール（（（ａ）＋（ｂ））＋（ｃ））を官能基化するために、０．５０ｍＬの滅菌ＰＢＳ中の５０ｎｍｏｌの実施例３１（ｉｉｉ）のモジュール（（（ａ）＋（ｂ））＋（ｃ））を、１ｍＬ容の滅菌エッペンドルフチューブ内において７５μＬの滅菌ＰＢＳ（ｐＨ７．４）中の０．２６ｍｇ（０．５μｍｏｌ）のスルホスクシンイミジル６−［３’−（２−ピリジルジチオ）−プロピオンアミド］ヘキサノエート（スルホ−ＬＣ−ＳＰＤＰ）の３７．５μＬの新たなストック溶液と混合し、時折混合しながら室温で１．５時間維持する。次いでこの溶液を脱塩処理し、Ｖｉｖａｓｐｉｎ ６遠心分離濃縮器（１０ｋＤａ ＭＷＣＯ、Sartorius Stedim Biotech、製品番号ＶＳ０６０１）を用いて、２５０μＭのＥＤＴＡを含有する脱気した１０ｍＭリン酸ナトリウムバッファー、１５０ｍＭのＮａＣｌ（ｐＨ７．４（ＰＢＳ））にバッファーを交換する。初めに、官能基化したモジュール（（（ａ）＋（ｂ））＋（ｃ））溶液を５ｍＬのＰＢＳ＋２５０μＭのＥＤＴＡで希釈し、０．５ｍＬの体積まで濃縮した後、室温で６×５ｍＬのＰＢＳ＋２５０μＭのＥＤＴＡで洗浄し、毎回０．５ｍＬまで体積を低減させる。官能基化したＣＴＢの２−ピリジル−ジスルフィドの充填量を決定するために、少量の溶液を一定量（１０μＬ）、ＰＢＳで１ｍＬまで希釈し、３４３ｎｍでの吸光度を１ｃｍの路長で石英キュベットを用いて測定する。１５ｍｇ／ｍＬのジチオスレイトール（ＤＴＴ）のＰＢＳ溶液を１０μＬという一定量、キュベットに加え、内容物を慎重に混合し、３４３ｎｍでの吸光度を室温で１５分後測定することによって、ピリジン−２−チオンの放出量の定量化が可能となる（ε３４３ｎｍは８０８０Ｍ−１ｃｍ−１である、すなわち１μｍｏｌは８．０８Ａ３４３ユニットに相当する）。
（ｖｉ）送達物（化合物ｄ）と、送達担体（モジュール（（ａ）＋（ｂ））＋（ｃ））とのカップリング：
図２７に示される送達コンジュゲートを調製するために、２５０μＬの２５０μＭのＥＤＴＡ、ＰＢＳ中の上記の実施例３１（ｖ）の送達担体（ＣＴＢペンタマーベースで２５ｎｍｏｌ）を、２５０μＬのＰＢＳ、２５０μＭのＥＤＴＡ中の上記の実施例３１（ｉｖ）の１００ｎｍｏｌのアダプタｓｉＲＮＡ構成要素（送達物）と混合し、室温で２４時間維持する。所望のコンジュゲートを、滅菌ＰＢＳ（ｐＨ７．４）を用いて１ｍＬ／分で溶出させるＨｉＬｏａｄ（商標） １６／６０ Ｓｕｐｅｒｄｅｘ（商標） ２００ 分取用カラム（GE Healthcare、商品番号１７−１０６９−０１）上での分取ＳＥＣによって精製する。カラム溶出液を２６０ｎｍ及び５５０ｎｍでモニタリングする。カラムの較正を、個々の反応の構成要素を用いて分取精製の前に行う。所望のコンジュゲートを含有するこれらの画分を組み合わせて、Ｖｉｖａｓｐｉｎ ２０濃縮器（３０ｋＤａ ＭＷＣＯ、Sartorius Stedim Biotech、製品番号ＶＳ２０２１）を用いた限外濾過によって濃縮し、最終濃縮物を４℃で保存する。ＱＣを、ネイティブゲル電気泳動及びＳｕｐｅｒｄｅｘ（商標） ２００ １０／３００ ＧＬカラム（GE Healthcare、商品番号１７−５１７５−０１）上での分析ＳＥＣにより行う。この手順をＧＡＰＤＨとｆルシフェラーゼのｓｉＲＮＡとの両方に適用する。
実施例３２：ＤＡＲＥ（商標）送達システムの送達モジュールの合成及びモジュール−ｓｉＲＮＡコンジュゲートＤＡＲＥ（商標）−ＣＴＢ−ＣＯＸ２ＳＴＥＬ−ｓｉＲＮＡの調製
実施例３２は、残存する未処理ＳＰＤＰ基の代わりに還元型ＳＰＤＰを用いてＣＴＢの外面のデコレーションを行うことを除いて、実施例２８とほぼ同一のものである。
方法Ａ
（ｉ）モジュール（ｃ）の合成
モジュール（ｃ）分子：Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＰｙＳ）ＳＧＳＧＳＧ−（ＤｐｒＡｏａ）ＳＧＳＧＳＧＮＡＳＳＳＲＳＧＬＤＤＩＮＰＴＶＬＬＫＥＲＳＴＥＬ（モジュール（ｃ）は、それぞれが配列番号９８を含む２つのリンカーペプチドを用いた二重結合位置を含む配列番号４４（ＣＯＸ２ＳＴＥＬペプチド）を含む）を、固相Ｆｍｏｃペプチドケミストリにより商業的に合成する。脱保護は標準的なやり方で行い、粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製し、９５％を超える純度を得る。活性化システイン残基を、構成単位としてＢｏｃ−Ｃｙｓ（ＮＰｙｓ）−ＯＨ（Bachem、製品番号Ａ−２８２５）を用いて導入する。Ｆｍｏｃ−Ｄｐｒ（Ｂｏｃ−Ａｏａ）−ＯＨ（（Ｎ−α−Ｆｍｏｃ−Ｎ−β−（Ｎ−ｔ．−Ｂｏｃ−アミノオキシアセチル）−Ｌ−ジアミノプロピオン酸、Novabiochem、製品番号０４−１２−１１８５）を用いて、Ｎ−β−アミノオキシアセチルＬ−ジアミノプロピオニル残基を導入する。精製ペプチドの品質管理（ＱＣ）を、アミノ酸分析、エレクトロスプレー質量分析（ＥＳＭＳ）及び分析逆相ＨＰＬＣにより行う。
（ｉｉ）モジュール（（ａ）＋（ｂ））の官能基化及び活性化：
モジュール（ａ）を官能基化するために、０．５ｍＬの滅菌ＰＢＳ中の２３．２ｍｇ（４００ｎｍｏｌのペンタマー）の組換えコレラ毒素サブユニットＢ（（ＣＴＢ、配列番号１１７）、SBL Vaccin AB（Matfors, Sweden）から入手、www.rctb.net/theproduct.htmを参照されたい）を、１ｍＬ容の滅菌エッペンドルフチューブ内において３００μＬの滅菌ＰＢＳ（ｐＨ７．４）中の２．１ｍｇ（４μｍｏｌ）のスルホスクシンイミジル６−［３’−（２−ピリジルジチオ）−プロピオンアミド］ヘキサノエート（スルホ−ＬＣ−ＳＰＤＰ）の新たな溶液と混合し、時折混合しながら室温で１．５時間維持する。次いでこの溶液を脱塩処理し、Ｖｉｖａｓｐｉｎ ６遠心分離濃縮器（１０ｋＤａ ＭＷＣＯ、Sartorius Stedim Biotech、製品番号ＶＳ０６０１）を用いて、２５０μＭのＥＤＴＡを含有する脱気した１０ｍＭリン酸ナトリウムバッファー、１５０ｍＭのＮａＣｌ（ｐＨ７．４（ＰＢＳ））にバッファーを交換する。初めに、官能基化したＣＴＢ溶液を５ｍＬのＰＢＳ＋２５０μＭのＥＤＴＡで希釈し、０．５ｍＬの体積まで濃縮した後、室温で６×５ｍＬのＰＢＳ＋２５０μＭのＥＤＴＡで洗浄し、毎回０．５ｍＬまで体積を低減させる。官能基化したＣＴＢの２−ピリジル−ジスルフィドの充填量を決定するために、少量の溶液を一定量（１０μＬ）、ＰＢＳで１ｍＬまで希釈し、３４３ｎｍでの吸光度を１ｃｍの路長で石英キュベットを用いて測定する。１５ｍｇ／ｍＬのジチオスレイトール（ＤＴＴ）のＰＢＳ溶液を１０μＬという一定量、キュベットに加え、内容物を慎重に混合し、３４３ｎｍでの吸光度を室温で１５分後測定することによって、ピリジン−２−チオンの放出量の定量化が可能となる（ε３４３ｎｍは８０８０Ｍ−１ｃｍ−１である、すなわち１μｍｏｌは８．０８Ａ３４３ユニットに相当する）。ＣＴＢの２−ピリジル−ジスルフィドの充填量は概して、ペンタマー１μｍｏｌ当たりおよそ５μｍｏｌである。充填量を、官能基化に用いられる過剰量のスルホ−ＬＣ−ＳＰＤＰを低減することによって低減することができることが、当業者にとって明らかである。
ＳＰＤＰで官能基化したＣＴＢ １２５μＬ（１００ｎｍｏｌ）をエッペンドルフバイアルに移し、１５ｍｇ／ｍＬのＤＴＴで１時間処理する。次いで、チオールで活性化したＣＴＢを脱塩処理し、Ｖｉｖａｓｐｉｎ １５遠心分離濃縮器（５ｋＤａ ＭＷＣＯ、Sartorius
Stedim Biotech、製品番号ＶＳ１５１１）を用いて、脱気したＰＢＳ、２５０μＭのＥＤＴＡにバッファーを交換する。初めに、活性化したＣＴＢ溶液を、５．０ｍＬの滅菌、脱気した２５０μＭのＥＤＴＡで希釈し、１．５ｍＬの体積まで濃縮した後、５×５．０ｍＬのＰＢＳ中の滅菌、脱気した２５０μＭのＥＤＴＡで（又ははっきりとしたＤＴＴの匂いが感じなくなるまで）洗浄し、毎回０．５ｍＬまで体積を低減させる。活性化したＣＴＢを直接実施例３２の（ｉｉｉ）又は（ｖｉｉ）に用いる。
（ｉｉｉ）官能基化したモジュール（（ａ）＋（ｂ））＋（ｃ）を含む送達担体の合成：
上記の実施例３２（ｉｉ）の活性化したＣＴＢ（５０ｎｍｏｌ）を含有する２５０μＬの溶液を、７５０μＬの１００ｍＭリン酸バッファー（ｐＨ７．４）に溶解した上記の実施例３２（ｉ）のモジュール（ｃ）を含有する１．０ｍｇ（２５０ｎｍｏｌ）の結合分子と窒素下、室温で１８時間反応させる。短時間の遠心分離の後、所望の担体（モジュール（ａ）＋モジュール（ｃ））を、ＰＢＳを用いて１ｍＬ／分の流速で溶出させるＨｉＬｏａｄ（商標） １６／６０ Ｓｕｐｅｒｄｅｘ（商標） ７５分取用カラム（GE Healthcare、商品番号１７−１０６８−０１）を用いた分取ゲル濾過（サイズ排除クロマトグラフィ（ＳＥＣ））によって精製する。所望の担体ピークの特定は、ＳＥＣカラムをＣＴＢ及び実施例３２（ｉ）のリンカー−ペプチドエンティティで較正することによって可能となる。生成物含有画分をプールし、Ｖｉｖａｓｐｉｎ ２０タンパク質濃縮器（１０ｋＤａ ＭＷＣＯ、Sartorius Stedim Biotech、製品番号ＶＳ２００１）を用いて０．５ｍＬの体積まで濃縮する。
（ｉｖ）送達物ｓｉＲＮＡ（モジュールｄ）の調製
１９ヌクレオチド長の二本鎖領域と、各鎖の３’末端に突出し、グリセルアルデヒド３−ホスフェートデヒドロゲナーゼ（ＧＡＰＤＨ）を標的とする、２つのヌクレオチドとを有する、２つの２１ｍｅｒ鎖から構成される二本鎖ＲＮＡ分子であって、センス鎖がＣＣＡｕＣＵＵＣＣＡＧＧＡＧＣｇＡＧＡｕｕ（配列番号１９４）（ここで、小文字ｕ又はｇは２’−Ｏ−Ｍｅで修飾されたヌクレオチドを表す）を含み、アンチセンス鎖がＵＣＵＣＧＣＵＣＣＵＧｇＡＡＧＡｕＧＧｄＴｄＧ（配列番号１９５）（ここで小文字ｕ又はｇは２’−Ｏ−Ｍｅで修飾されたヌクレオチドを表す）を含み、アンチセンス鎖がその３’末端に５’−ホスフェート及びデオキシヌクレオチド（ｄＮｄＮ）を有する、二本鎖ＲＮＡ分子が、センス鎖の５’末端が５’−（Ｃ６アミノリンカー）−ホスフェート−（Ｃ６−ＳＳ−Ｃ６スペーサー）−ホスフェート−Ｃｙ３で修飾されるように合成される。加えて、１９ヌクレオチド長の二本鎖領域と、各鎖の３’末端に突出し、ホタルルシフェラーゼ（ｆＬｕｃ）を標的とする、２つのヌクレオチドとを有する、２つの２１ｍｅｒ鎖から構成される二本鎖ＲＮＡ分子であって、センス鎖が５’−ＣＵＵＡＣｇＣＵＧＡＧｕＡＣＵＵＣＧＡｕｕ（配列番号１９７）（ここで、小文字ｕ又はｇは２’−Ｏ−メチルリボヌクレオチドを表す）を含み、アンチセンス鎖が５’−ＵＣＧＡＡＧＵＡＣＵＣＡｇＣＧＵＡＡｇｄＴｄＧ（配列番号１９８）（ここで小文字ｇは２’−Ｏ−メチルリボヌクレオチドを表す）を含み、アンチセンス鎖がその３’末端に５’−ホスフェート及びデオキシヌクレオチド（ｄＮｄＮ）を有する、二本鎖ＲＮＡ分子が、センス鎖の５’末端が５−（Ｃ６−ＳＳ−Ｃ６スペーサー）−ホスフェート−Ｃｙ３部分で修飾されるように合成される。４つのＨＰＬＣで精製した個々の一本鎖を全て、ＨＰＬＣ及びＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳによって分析する。Ｃｙ３色素は蛍光による追跡のためのものであり、ジスルフィド結合によって、最終的に送達物を細胞質の還元環境内に放出させることができる。一本鎖をアニーリングの前にＱＣのためにＥＳＭＳ及び分析ＨＰＬＣで分析する。脱塩処理した凍結乾燥ｓｉＲＮＡ（２００ｎｍｏｌ）を１ｍＬの滅菌した１００ｍＭ四ホウ酸ナトリウムバッファー（ｐＨ８．５）中に溶解し、５００μＬの滅菌した１００ｍＭ四ホウ酸ナトリウムバッファー（ｐＨ８．５）中に溶解した３．４９ｍｇ（１０μｍｏｌ）のスルホスクシンイミジル４−ホルミルベンゾエート（ｓｕｌｆｏ−Ｓ−４ＦＢ、SoluLink、製品番号Ｓ−１００８−１０５）の２００μＬの新たな溶液と室温で３時間反応させる。次いで、ベンズアルデヒド官能基を保有するｓｉＲＮＡを脱塩処理し、Ｖｉｖａｓｐｉｎ １５遠心分離濃縮器（５ｋＤａ ＭＷＣＯ、Sartorius Stedim Biotech、製品番号ＶＳ１５１１）を用いて、脱気した１００ｍＭリン酸ナトリウムバッファー、１５０ｍＭのＮａＣｌ、５００μＭのＥＤＴＡ（ｐＨ６）にバッファーを交換する。初めに、ベンズアルデヒドで修飾されたｓｉＲＮＡ溶液を、８．５ｍＬの滅菌、脱気した１００ｍＭリン酸ナトリウム、１５０ｍＭ塩化ナトリウム、５００μＭのＥＤＴＡ（ｐＨ６）で希釈し、１．５ｍＬの体積まで濃縮した後、室温で５×８．５ｍＬの滅菌、脱気した１００ｍＭリン酸ナトリウム、１５０ｍＭ塩化ナトリウム、５００μＭのＥＤＴＡ（ｐＨ６）で洗浄し、毎回１．５ｍＬまで体積を低減させる。ベンズアルデヒドで修飾されたｓｉＲＮＡのＱＣは、ＥＳＭＳ及び分析ＨＰＬＣによって行われる。少量のサンプルを一定量、ｐＨ５のバッファー中の過剰量のＣａｓｃａｄｅ Ｂｌｕｅヒドラジド（Molecular Probes、カタログ番号Ｃ−６８７）との反応により、アルデヒド部分の存在に関して分析し、エタノール沈殿により脱塩処理して、多重波長検出（ＲＮＡでは２６０ｎｍ、Ｃａｓｃａｄｅ Ｂｌｕｅに関しては３９９ｎｍ、及びＣｙ３に関しては５５０ｎｍ）を用いたＭｏｎｏＱカラム（GE Healthcare）上でのネイティブアニオン交換ＨＰＬＣにより分析する。この手順をＧＡＰＤＨとｆルシフェラーゼとの両方に適用する。
（ｖ）送達物（化合物ｄ）と、送達担体（モジュール（（ａ）＋（ｂ））＋（ｃ））とのカップリング：
１５０ｍＭのＮａＣｌ、１００ｍＭアニリンを含有する５００μＬの１００ｍＭリン酸バッファー（ｐＨ７）中の上記の実施例３２（ｉｉｉ）の送達担体（ＣＴＢペンタマーベースで４０ｎｍｏｌ）を、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１００ｍＭアニリンを含有する５００μＬの１００ｍＭリン酸バッファー中の上記の実施例３２（ｉｖ）の２００ｎｍｏｌのアダプタｓｉＲＮＡ構成要素（送達物）と混合し、室温で４８時間維持する。所望のコンジュゲートを、滅菌ＰＢＳ（ｐＨ７．４）を用いて１ｍＬ／分で溶出させるＨｉＬｏａｄ（商標） １６／６０ Ｓｕｐｅｒｄｅｘ（商標） ２００分取用カラム（GE Healthcare、商品番号１７−１０６９−０１）上での分取ＳＥＣによって精製する。カラム溶出液を２６０ｎｍ及び５５０ｎｍでモニタリングする。カラムの較正を、個々の反応の構成要素を用いて分取精製の前に行う。所望のコンジュゲートを含有するこれらの画分を組み合わせて、Ｖｉｖａｓｐｉｎ ２０濃縮器（３０ｋＤａ ＭＷＣＯ、Sartorius Stedim Biotech、製品番号ＶＳ２０２１）を用いた限外濾過によって濃縮し、最終濃縮物を４℃で保存する。ＱＣを、ネイティブゲル電気泳動及びＳｕｐｅｒｄｅｘ（商標） ２００ １０／３００ ＧＬカラム（GE Healthcare、商品番号１７−５１７５−０１）上での分析ＳＥＣにより行う。この手順をＧＡＰＤＨとｆルシフェラーゼとの両方に適用する。
方法Ｂ
（ｖｉ）送達物ｓｉＲＮＡ（化合物ｄ）とモジュール（ｃ）とのカップリング
１５０ｍＭのＮａＣｌ、１００ｍＭアニリンを含有する５００μＬの１００ｍＭリン酸バッファー（ｐＨ７）中の実施例３２（ｉｖ）のベンズアルデヒドで修飾したｓｉＲＮＡ（３００ｎｍｏｌ）を、実施例３２（ｉ）の３００ｎｍｏｌのモジュール（ｃ）と混合し、室温で４８時間維持する。所望のコンジュゲートを、滅菌ＰＢＳ（ｐＨ７．４）を用いて１ｍＬ／分で溶出させるＨｉＬｏａｄ（商標） １６／６０ Ｓｕｐｅｒｄｅｘ（商標）７５分取用カラム（GE Healthcare、商品番号１７−１０６８−０１）上での分取ＳＥＣによって精製する。カラム溶出液を２６０ｎｍ及び５５０ｎｍでモニタリングする。カラムの較正を、個々の反応の構成要素を用いて分取精製の前に行う。所望のコンジュゲートを含有するこれらの画分を組み合わせて、Ｖｉｖａｓｐｉｎ ２０濃縮器（３０ｋＤａ ＭＷＣＯ、Sartorius Stedim Biotech、製品番号ＶＳ２０２１）を用いた限外濾過によって濃縮し、最終濃縮物を４℃で保存する。ＱＣを、ネイティブゲル電気泳動及びＳｕｐｅｒｄｅｘ（商標） ２００ １０／３００ ＧＬカラム（GE Healthcare、商品番号１７−５１７５−０１）上での分析ＳＥＣにより行う。この手順をＧＡＰＤＨとｆルシフェラーゼのｓｉＲＮＡとの両方に適用する。
（ｖｉｉ）活性化したモジュール（（ａ）＋（ｂ））とモジュール（（ｃ）−送達物ｓｉＲＮＡ）とのカップリング
図２８の送達コンジュゲートを調製するために、５００μＬの脱気した（Ｎ２）ＰＢＳ、２５０μＭのＥＤＴＡ中の上記の実施例３２（ｉｉ）の活性化したＣＴＢ（ＣＴＢペンタマーベースで５０ｎｍｏｌ）を、５００μＬのＰＢＳ中の上記の実施例３２（ｖｉ）の２５０ｎｍｏｌのモジュール（ｃ）−ｓｉＲＮＡと混合し、室温で１８時間維持する。所望のコンジュゲートを、滅菌ＰＢＳ（ｐＨ７．４）を用いて１ｍＬ／分で溶出させるＨｉＬｏａｄ（商標） １６／６０ Ｓｕｐｅｒｄｅｘ（商標） ２００分取用カラム（GE Healthcare、商品番号１７−１０６９−０１）上での分取ＳＥＣによって精製する。カラム溶出液を２６０ｎｍ及び５５０ｎｍでモニタリングする。カラムの較正を、個々の反応の構成要素を用いて分取精製の前に行う。所望のコンジュゲートを含有するこれらの画分を組み合わせて、Ｖｉｖａｓｐｉｎ ２０濃縮器（３０ｋＤａ ＭＷＣＯ、Sartorius Stedim Biotech、製品番号ＶＳ２０２１）を用いた限外濾過によって濃縮し、最終濃縮物を４℃で保存する。ＱＣを、ネイティブゲル電気泳動及びＳｕｐｅｒｄｅｘ（商標） ２００ １０／３００ ＧＬカラム（GE Healthcare、商品番号１７−５１７５−０１）上での分析ＳＥＣにより行う。この手順をＧＡＰＤＨとｆルシフェラーゼとの両方に適用する。
実施例３３：ＤＡＲＥ（商標）送達システムの送達モジュールの合成及びモジュール−ｓｉＲＮＡコンジュゲートＤＡＲＥ（商標）−ＣＴＢ−ＭＹＣＩＧＭｕ−ｓｉＲＮＡの調製
実施例３３は、残存する未処理ＳＰＤＰ基の代わりに還元型ＳＰＤＰを用いてＣＴＢの外面のデコレーションを行うことを除いて、実施例２９とほぼ同一のものである。
方法Ａ
（ｉ）モジュール（ｃ）の合成
モジュール（ｃ）分子：Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＰｙＳ）ＳＧＳＧＳＧ−（ＤｐｒＡｏａ）ＳＧＳＧＳＧＥＱＫＬＩＳＥＥＤＬＧＫＰＴＬＹＱＶＳＬＩＭＳＤＴＧＧＴＳＹ（モジュール（ｃ）は、配列番号５４（ＩｇＭμ）と、配列番号３０５（ｃ−ｍｙｃエピトープタグ）と、それぞれが配列番号９８を含み、二重結合位置を与える２つのリンカーペプチドとを含む）を、固相Ｆｍｏｃペプチドケミストリにより商業的に合成する。脱保護は標準的なやり方で行い、粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製し、９５％を超える純度を得る。活性化システイン残基を、構成単位としてＢｏｃ−Ｃｙｓ（ＮＰｙｓ）−ＯＨ（Bachem、製品番号Ａ−２８２５）を用いて導入する。Ｆｍｏｃ−Ｄｐｒ（Ｂｏｃ−Ａｏａ）−ＯＨ（（Ｎ−α−Ｆｍｏｃ−Ｎ−β−（Ｎ−ｔ．−Ｂｏｃ−アミノオキシアセチル）−Ｌ−ジアミノプロピオン酸、Novabiochem、製品番号０４−１２−１１８５）を用いて、Ｎ−β−アミノオキシアセチルＬ−ジアミノプロピオニル残基を導入する。精製ペプチドの品質管理（ＱＣ）を、アミノ酸分析、エレクトロスプレー質量分析（ＥＳＭＳ）及び分析逆相ＨＰＬＣにより行う。
（ｉｉ）モジュール（（ａ）＋（ｂ））の官能基化及び活性化：
モジュール（（ａ）＋（ｂ））を官能基化するために、０．５ｍＬの滅菌ＰＢＳ中の２３．２ｍｇ（４００ｎｍｏｌのペンタマー）の組換えコレラ毒素サブユニットＢ（（ＣＴＢ、配列番号１１７）、SBL Vaccin AB（Matfors, Sweden）から入手、www.rctb.net/theproduct.htmを参照されたい）を、１ｍＬ容の滅菌エッペンドルフチューブ内において３００μＬの滅菌ＰＢＳ（ｐＨ７．４）中の２．１ｍｇ（４μｍｏｌ）のスルホスクシンイミジル６−［３’−（２−ピリジルジチオ）−プロピオンアミド］ヘキサノエート（スルホ−ＬＣ−ＳＰＤＰ）の新たな溶液と混合し、時折混合しながら室温で１．５時間維持する。次いでこの溶液を脱塩処理し、Ｖｉｖａｓｐｉｎ ６遠心分離濃縮器（１０ｋＤａ ＭＷＣＯ、Sartorius Stedim Biotech、製品番号ＶＳ０６０１）を用いて、２５０μＭのＥＤＴＡを含有する脱気した１０ｍＭリン酸ナトリウムバッファー、１５０ｍＭのＮａＣｌ（ｐＨ７．４（ＰＢＳ））にバッファーを交換する。初めに、官能基化したＣＴＢ溶液を５ｍＬのＰＢＳ＋２５０μＭのＥＤＴＡで希釈し、０．５ｍＬの体積まで濃縮した後、室温で６×５ｍＬのＰＢＳ＋２５０μＭのＥＤＴＡで洗浄し、毎回０．５ｍＬまで体積を低減させる。官能基化したＣＴＢの２−ピリジル−ジスルフィドの充填量を決定するために、少量の溶液を一定量（１０μＬ）、ＰＢＳで１ｍＬまで希釈し、３４３ｎｍでの吸光度を１ｃｍの路長で石英キュベットを用いて測定する。１５ｍｇ／ｍＬのジチオスレイトール（ＤＴＴ）のＰＢＳ溶液を１０μＬという一定量、キュベットに加え、内容物を慎重に混合し、３４３ｎｍでの吸光度を室温で１５分後測定することによって、ピリジン−２−チオンの放出量の定量化が可能となる（ε３４３ｎｍは８０８０Ｍ−１ｃｍ−１である、すなわち１μｍｏｌは８．０８Ａ３４３ユニットに相当する）。ＣＴＢの２−ピリジル−ジスルフィドの充填量は概して、ペンタマー１μｍｏｌ当たりおよそ５μｍｏｌである。充填量を、官能基化に用いられる過剰量のスルホ−ＬＣ−ＳＰＤＰを低減することによって低減することができることが、当業者にとって明らかである。
ＳＰＤＰで官能基化したＣＴＢ １２５μＬ（１００ｎｍｏｌ）をエッペンドルフバイアルに移し、１５ｍｇ／ｍＬのＤＴＴで１時間処理する。次いで、チオールで活性化したＣＴＢを脱塩処理し、Ｖｉｖａｓｐｉｎ １５遠心分離濃縮器（５ｋＤａ ＭＷＣＯ、Sartorius
Stedim Biotech、製品番号ＶＳ１５１１）を用いて、脱気したＰＢＳ、２５０μＭのＥＤＴＡにバッファーを交換する。初めに、活性化したＣＴＢ溶液を、５．０ｍＬの滅菌、脱気した２５０μＭのＥＤＴＡで希釈し、１．５ｍＬの体積まで濃縮した後、５×５．０ｍＬのＰＢＳ中の滅菌、脱気した２５０μＭのＥＤＴＡで（又ははっきりとしたＤＴＴの匂いが感じなくなるまで）洗浄し、毎回０．５ｍＬまで体積を低減させる。活性化したＣＴＢを直接実施例３３の（ｉｉｉ）又は（ｖｉｉ）に用いる。
（ｉｉｉ）官能基化したモジュール（（ａ）＋（ｂ）＋（ｃ））を含む送達担体の合成：
上記の実施例３３（ｉｉ）の活性化したＣＴＢ（（ａ）＋（ｂ））（５０ｎｍｏｌ）を含有する２５０μＬの溶液を、７５０μＬの１００ｍＭリン酸バッファー（ｐＨ７．４）に溶解した上記の実施例３３（ｉ）のモジュール（ｃ）を含有する１．０ｍｇ（２５０ｎｍｏｌ）の結合分子と窒素下、室温で１８時間反応させる。短時間の遠心分離の後、所望の担体（モジュール（（ａ）＋（ｂ））＋（ｃ））を、ＰＢＳを用いて１ｍＬ／分の流速で溶出させるＨｉＬｏａｄ（商標） １６／６０ Ｓｕｐｅｒｄｅｘ（商標） ７５分取用カラム（GE Healthcare、商品番号１７−１０６８−０１）を用いた分取ゲル濾過（サイズ排除クロマトグラフィ（ＳＥＣ））によって精製する。所望の担体ピークの特定は、ＳＥＣカラムをＣＴＢ及び実施例３３（ｉ）のリンカー−ペプチドエンティティで較正することによって可能となる。生成物含有画分をプールし、Ｖｉｖａｓｐｉｎ ２０タンパク質濃縮器（１０ｋＤａ ＭＷＣＯ、Sartorius Stedim Biotech、製品番号ＶＳ２００１）を用いて０．５ｍＬの体積まで濃縮する。
（ｉｖ）送達物ｓｉＲＮＡ（モジュールｄ）の調製
１９ヌクレオチド長の二本鎖領域と、各鎖の３’末端に突出し、グリセルアルデヒド３−ホスフェートデヒドロゲナーゼ（ＧＡＰＤＨ）を標的とする、２つのヌクレオチドとを有する、２つの２１ｍｅｒ鎖から構成される二本鎖ＲＮＡ分子であって、センス鎖がＣＣＡｕＣＵＵＣＣＡＧＧＡＧＣｇＡＧＡｕｕ（配列番号１９４）（ここで、小文字ｕ又はｇは２’−Ｏ−Ｍｅで修飾されたヌクレオチドを表す）を含み、アンチセンス鎖がＵＣＵＣＧＣＵＣＣＵＧｇＡＡＧＡｕＧＧｄＴｄＧ（配列番号１９５）（ここで小文字ｕ又はｇは２’−Ｏ−Ｍｅで修飾されたヌクレオチドを表す）を含み、アンチセンス鎖がその３’末端に５’−ホスフェート及びデオキシヌクレオチド（ｄＮｄＮ）を有する、二本鎖ＲＮＡ分子が、センス鎖の５’末端が５’−（Ｃ６アミノリンカー）−ホスフェート−（Ｃ６−ＳＳ−Ｃ６スペーサー）−ホスフェート−Ｃｙ３で修飾されるように合成される。加えて、１９ヌクレオチド長の二本鎖領域と、各鎖の３’末端に突出し、ホタルルシフェラーゼ（ｆＬｕｃ）を標的とする、２つのヌクレオチドとを有する、２つの２１ｍｅｒ鎖から構成される二本鎖ＲＮＡ分子であって、センス鎖が５’−ＣＵＵＡＣｇＣＵＧＡＧｕＡＣＵＵＣＧＡｕｕ（配列番号１９７）（ここで、小文字ｕ又はｇは２’−Ｏ−メチルリボヌクレオチドを表す）を含み、アンチセンス鎖が５’−ＵＣＧＡＡＧＵＡＣＵＣＡｇＣＧＵＡＡｇｄＴｄＧ（配列番号１９８）（ここで小文字ｇは２’−Ｏ−メチルリボヌクレオチドを表す）を含み、アンチセンス鎖がその３’末端に５’−ホスフェート及びデオキシヌクレオチド（ｄＮｄＮ）を有する、二本鎖ＲＮＡ分子が、センス鎖の５’末端が５−（Ｃ６−ＳＳ−Ｃ６スペーサー）−ホスフェート−Ｃｙ３部分で修飾されるように合成される。４つのＨＰＬＣで精製した個々の一本鎖を全て、ＨＰＬＣ及びＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳによって分析する。Ｃｙ３色素は蛍光による追跡のためのものであり、ジスルフィド結合によって、最終的に送達物を細胞質の還元環境内に放出させることができる。一本鎖をアニーリングの前にＱＣのためにＥＳＭＳ及び分析ＨＰＬＣで分析する。脱塩処理した凍結乾燥ｓｉＲＮＡ（２００ｎｍｏｌ）を１ｍＬの滅菌した１００ｍＭ四ホウ酸ナトリウムバッファー（ｐＨ８．５）中に溶解し、５００μＬの滅菌した１００ｍＭ四ホウ酸ナトリウムバッファー（ｐＨ８．５）中に溶解した３．４９ｍｇ（１０μｍｏｌ）のスルホスクシンイミジル４−ホルミルベンゾエート（ｓｕｌｆｏ−Ｓ−４ＦＢ、SoluLink、製品番号Ｓ−１００８−１０５）の２００μＬの新たな溶液と室温で３時間反応させる。次いで、ベンズアルデヒド官能基を保有するｓｉＲＮＡを脱塩処理し、Ｖｉｖａｓｐｉｎ １５遠心分離濃縮器（５ｋＤａ ＭＷＣＯ、Sartorius Stedim Biotech、製品番号ＶＳ１５１１）を用いて、脱気した１００ｍＭリン酸ナトリウムバッファー、１５０ｍＭのＮａＣｌ、５００μＭのＥＤＴＡ（ｐＨ６）にバッファーを交換する。初めに、ベンズアルデヒドで修飾されたｓｉＲＮＡ溶液を、８．５ｍＬの滅菌、脱気した１００ｍＭリン酸ナトリウム、１５０ｍＭ塩化ナトリウム、５００μＭのＥＤＴＡ（ｐＨ６）で希釈し、１．５ｍＬの体積まで濃縮した後、室温で５×８．５ｍＬの滅菌、脱気した１００ｍＭリン酸ナトリウム、１５０ｍＭ塩化ナトリウム、５００μＭのＥＤＴＡ（ｐＨ６）で洗浄し、毎回１．５ｍＬまで体積を低減させる。ベンズアルデヒドで修飾されたｓｉＲＮＡのＱＣは、ＥＳＭＳ及び分析ＨＰＬＣによって行われる。少量のサンプルを一定量、ｐＨ５のバッファー中の過剰量のＣａｓｃａｄｅ Ｂｌｕｅヒドラジド（Molecular Probes、カタログ番号Ｃ−６８７）との反応により、アルデヒド部分の存在に関して分析し、エタノール沈殿により脱塩処理して、多重波長検出（ＲＮＡでは２６０ｎｍ、Ｃａｓｃａｄｅ Ｂｌｕｅに関しては３９９ｎｍ、及びＣｙ３に関しては５５０ｎｍ）を用いたＭｏｎｏＱカラム（GE Healthcare）上でのネイティブアニオン交換ＨＰＬＣにより分析する。この手順をＧＡＰＤＨとｆルシフェラーゼとの両方に適用する。
（ｖ）送達物（化合物ｄ）と、送達担体（モジュール（（（ａ）＋（ｂ））＋（ｃ）））とのカップリング：
１５０ｍＭのＮａＣｌ、１００ｍＭアニリンを含有する５００μＬの１００ｍＭリン酸バッファー（ｐＨ７）中の上記の実施例３３（ｉｉｉ）の送達担体（ＣＴＢペンタマーベースで４０ｎｍｏｌ）を、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１００ｍＭアニリンを含有する５００μＬの１００ｍＭリン酸バッファー中の上記の実施例３３（ｉｖ）の２００ｎｍｏｌのアダプタｓｉＲＮＡ構成要素（送達物）と混合し、室温で４８時間維持する。所望のコンジュゲートを、滅菌ＰＢＳ（ｐＨ７．４）を用いて１ｍＬ／分で溶出させるＨｉＬｏａｄ（商標） １６／６０ Ｓｕｐｅｒｄｅｘ（商標） ２００分取用カラム（GE Healthcare、商品番号１７−１０６９−０１）上での分取ＳＥＣによって精製する。カラム溶出液を２６０ｎｍ及び５５０ｎｍでモニタリングする。カラムの較正を、個々の反応の構成要素を用いて分取精製の前に行う。所望のコンジュゲートを含有するこれらの画分を組み合わせて、Ｖｉｖａｓｐｉｎ ２０濃縮器（３０ｋＤａ ＭＷＣＯ、Sartorius Stedim Biotech、製品番号ＶＳ２０２１）を用いた限外濾過によって濃縮し、最終濃縮物を４℃で保存する。ＱＣを、ネイティブゲル電気泳動及びＳｕｐｅｒｄｅｘ（商標） ２００ １０／３００ ＧＬカラム（GE Healthcare、商品番号１７−５１７５−０１）上での分析ＳＥＣにより行う。この手順をＧＡＰＤＨとｆルシフェラーゼとの両方に適用する。
方法Ｂ
（ｖｉ）送達物ｓｉＲＮＡ（化合物ｄ）とモジュール（ｃ）とのカップリング
１５０ｍＭのＮａＣｌ、１００ｍＭアニリンを含有する５００μＬの１００ｍＭリン酸バッファー（ｐＨ７）中の実施例３３（ｉｖ）のベンズアルデヒドで修飾したｓｉＲＮＡ（３００ｎｍｏｌ）を、実施例３３（ｉ）の３００ｎｍｏｌのモジュール（ｃ）と混合し、室温で４８時間維持する。所望のコンジュゲートを、滅菌ＰＢＳ（ｐＨ７．４）を用いて１ｍＬ／分で溶出させるＨｉＬｏａｄ（商標） １６／６０ Ｓｕｐｅｒｄｅｘ（商標） ７５分取用カラム（GE Healthcare、商品番号１７−１０６８−０１）上での分取ＳＥＣによって精製する。カラム溶出液を２６０ｎｍ及び５５０ｎｍでモニタリングする。カラムの較正を、個々の反応の構成要素を用いて分取精製の前に行う。所望のコンジュゲートを含有するこれらの画分を組み合わせて、Ｖｉｖａｓｐｉｎ ２０濃縮器（３０ｋＤａ ＭＷＣＯ、Sartorius Stedim Biotech、製品番号ＶＳ２０２１）を用いた限外濾過によって濃縮し、最終濃縮物を４℃で保存する。ＱＣを、ネイティブゲル電気泳動及びＳｕｐｅｒｄｅｘ（商標） ２００ １０／３００ ＧＬカラム（GE Healthcare、商品番号１７−５１７５−０１）上での分析ＳＥＣにより行う。この手順をＧＡＰＤＨとｆルシフェラーゼのｓｉＲＮＡとの両方に適用する。
（ｖｉｉ）活性化したモジュール（（ａ）＋（ｂ））とモジュール（（ｃ）−送達物ｓｉＲＮＡ）とのカップリング
図２９に示される送達コンジュゲートを調製するために、５００μＬの脱気した（Ｎ２）ＰＢＳ、２５０μＭのＥＤＴＡ中の上記の実施例３３（ｉｉ）の活性化したＣＴＢ（ＣＴＢペンタマーベースで５０ｎｍｏｌ）を、５００μＬのＰＢＳ中の上記の実施例３３（ｖｉ）の２５０ｎｍｏｌのモジュール（ｃ）−ｓｉＲＮＡと混合し、室温で１８時間維持する。所望のコンジュゲートを、滅菌ＰＢＳ（ｐＨ７．４）を用いて１ｍＬ／分で溶出させるＨｉＬｏａｄ（商標） １６／６０ Ｓｕｐｅｒｄｅｘ（商標） ２００分取用カラム（GE Healthcare、商品番号１７−１０６９−０１）上での分取ＳＥＣによって精製する。カラム溶出液を２６０ｎｍ及び５５０ｎｍでモニタリングする。カラムの較正を、個々の反応の構成要素を用いて分取精製の前に行う。所望のコンジュゲートを含有するこれらの画分を組み合わせて、Ｖｉｖａｓｐｉｎ ２０濃縮器（３０ｋＤａ ＭＷＣＯ、Sartorius Stedim Biotech、製品番号ＶＳ２０２１）を用いた限外濾過によって濃縮し、最終濃縮物を４℃で保存する。ＱＣを、ネイティブゲル電気泳動及びＳｕｐｅｒｄｅｘ（商標） ２００ １０／３００ ＧＬカラム（GE Healthcare、商品番号１７−５１７５−０１）上での分析ＳＥＣにより行う。この手順をＧＡＰＤＨとｆルシフェラーゼとの両方に適用する。
実施例３４：ＤＡＲＥ（商標）送達システムの送達モジュールの合成及びモジュール−ｓｉＲＮＡコンジュゲートＤＡＲＥ（商標）−ＣＴＢ−ＣＴＡ２−ｓｉＲＮＡの調製
（ｉ）リンカーＣＴＡ２の合成
リンカーＣＴＡ２分子：配列番号３１０、Ａｃ−（Ｌ−プロパルギルグリシル）−ＭＳＮＴＳＤＥＫＴＱＳＬＧＶＫＦＬＤＥＹＱＳＫＶＫＲＱＩＦＳＧＹＱＳＤＩＤＴＨＮＲＩＫＤＥＬを、固相Ｆｍｏｃペプチドケミストリにより商業的に合成する。リンカーは天然のＫＤＥＬモチーフ（正：motif）も含み、そのためモジュール（ｂ）を含んでいる。脱保護は標準的なやり方で行い、粗生成物を逆相ＨＰＬＣによって精製し、９５％を超える純度を得る。Ｌ−プロパルギルグリシンを、構成単位としてＦｍｏｃ−Ｌ−プロパルギルグリシン−ＯＨ（Novabiochem、製品番号８５２３６０）を用いて導入する。精製ペプチドの品質管理（ＱＣ）を、アミノ酸分析、エレクトロスプレー質量分析（ＥＳＭＳ）及び分析逆相ＨＰＬＣにより行う。
（ｉｉ）モジュール（（ａ）＋（ｂ）＋ＣＴＡ２リンカー）の非共有的なアセンブリによる送達担体の合成
ＰＢＳ中の２３．２ｍｇ（４００ｎｍｏｌのペンタマー）の組換えコレラ毒素サブユニットＢ（（ＣＴＢ、配列番号１１７）、SBL Vaccin AB（Matfors, Sweden）から入手、www.rctb.net/theproduct.htmを参照されたい）を、Ｖｉｖａｓｐｉｎ ６遠心分離濃縮器（３ｋＤａ ＭＷＣＯ、Sartorius Stedim Biotech、製品番号ＶＳ０６９１）内において、１００ｍＭグリシン−ＨＣｌバッファー、６．５Ｍ尿素（ｐＨ３．２）にバッファーを交換する。初めに、ＣＴＢ溶液を８．５ｍＬの１００ｍＭグリシン−ＨＣｌバッファー、６．５Ｍ尿素（ｐＨ３．２）で希釈し、２．０ｍＬの体積まで濃縮した後、室温で６×８．５ｍＬの１００ｍＭグリシン−ＨＣｌバッファー、６．５Ｍ尿素（ｐＨ３．２）で洗浄し、毎回２．０ｍＬまで体積を低減させる。１ｍＬの１００ｍＭグリシン−ＨＣｌバッファー、６．５Ｍ尿素（ｐＨ３．２）中のモジュール（ｂ）（４．４ｍｇ、８００ｎｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌する。次いで、この溶液を滅菌ＰＢＳ（ｐＨ７）へと透析させ、それにより１つの修飾されたＡ２ペプチドと５つのＢサブユニットとを含有する突然変異型ＣＴホロトキシン分子が集合化される。送達担体を、滅菌ＰＢＳ（ｐＨ７．４）を用いて１ｍＬ／分で溶出させるＨｉＬｏａｄ（商標） １６／６０ Ｓｕｐｅｒｄｅｘ（商標） ７５分取用カラム（GE Healthcare、商品番号１７−１０６８−０１）上での分取ＳＥＣによって精製する。カラム溶出液を２２０ｎｍ及び２８０ｎｍでモニタリングする。所望の送達担体を含有するこれらの画分を組み合わせて、Ｖｉｖａｓｐｉｎ １５Ｒ濃縮器（３０ｋＤａ ＭＷＣＯ、Sartorius Stedim Biotech、製品番号ＶＳ１５ＲＨ２１）を用いた限外濾過によって０．５ｍＬまで濃縮し、最終濃縮物を４℃で保存する。ＱＣを、ネイティブゲル電気泳動及びＳｕｐｅｒｄｅｘ ２００ １０／３００ ＧＬカラム（GE Healthcare、商品番号１７−５１７５−０１）上での分析ＳＥＣにより行う。
（ｉｉｉ）送達物ｓｉＲＮＡ（化合物ｄ）の調製
１９ヌクレオチド長の二本鎖領域と、各鎖の３’末端に突出し、グリセルアルデヒド３−ホスフェートデヒドロゲナーゼ（ＧＡＰＤＨ）を標的とする、２つのヌクレオチドとを有する、２つの２１ｍｅｒ鎖から構成される二本鎖ＲＮＡ分子であって、センス鎖がＣＣＡｕＣＵＵＣＣＡＧＧＡＧＣｇＡＧＡｕｕ（配列番号１９４）（ここで、小文字ｕ又はｇは２’−Ｏ−Ｍｅで修飾されたヌクレオチドを表す）を含み、アンチセンス鎖がＵＣＵＣＧＣＵＣＣＵＧｇＡＡＧＡｕＧＧｄＴｄＧ（配列番号１９５）（ここで小文字ｕ又はｇは２’−Ｏ−Ｍｅで修飾されたヌクレオチドを表す）を含み、アンチセンス鎖がその３’末端に５’−ホスフェート及びデオキシヌクレオチド（ｄＮｄＮ）を有する、二本鎖ＲＮＡ分子が、センス鎖の５’末端が５’−（Ｃ６アミノリンカー）−ホスフェート−（Ｃ６−ＳＳ−Ｃ６スペーサー）−ホスフェート−Ｃｙ３で修飾されるように合成される。加えて、１９ヌクレオチド長の二本鎖領域と、各鎖の３’末端に突出し、ホタルルシフェラーゼ（ｆＬｕｃ）を標的とする、２つのヌクレオチドとを有する、２つの２１ｍｅｒ鎖から構成される二本鎖ＲＮＡ分子であって、センス鎖が５’−ＣＵＵＡＣｇＣＵＧＡＧｕＡＣＵＵＣＧＡｕｕ（配列番号１９７）（ここで、小文字ｕ又はｇは２’−Ｏ−メチルリボヌクレオチドを表す）を含み、アンチセンス鎖が５’−ＵＣＧＡＡＧＵＡＣＵＣＡｇＣＧＵＡＡｇｄＴｄＧ（配列番号１９８）（ここで小文字ｇは２’−Ｏ−メチルリボヌクレオチドを表す）を含み、アンチセンス鎖がその３’末端に５’−ホスフェート及びデオキシヌクレオチド（ｄＮｄＮ）を有する、二本鎖ＲＮＡ分子が、センス鎖の５’末端が５−（Ｃ６−ＳＳ−Ｃ６スペーサー）−ホスフェート−Ｃｙ３で修飾されるように合成される。４つのＨＰＬＣで精製した個々の一本鎖を、ＨＰＬＣ及びＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ ＭＳによって分析する。Ｃｙ３色素は蛍光による追跡のためのものであり、ジスルフィド結合によって、最終的に送達物を細胞質の還元環境内に放出させることができる。一本鎖をアニーリングの前にＱＣのためにＥＳＭＳ及び分析ＨＰＬＣで分析する。
（ｉｖ）修飾された送達物ｓｉＲＮＡ（修飾されたモジュールｄ）の調製
脱塩した凍結乾燥ｓｉＲＮＡ（２００ｎｍｏｌ）を１ｍＬのＰＢＳに溶解し、２００μＬのＰＢＳ（ｐＨ７．４）中の１０当量（０．４５ｍｇ、２μｍｏｌ）の４−アジド酪酸ＮＨＳエステル（Interchim、製品番号ＺＬ５５４２）の入ったエッペンドルフチューブに移す。室温で１時間適度に振盪した後、アジドで修飾されたｓｉＲＮＡを脱塩処理し、Ｖｉｖａｓｐｉｎ １５遠心分離濃縮器（５ｋＤａ ＭＷＣＯ、Sartorius Stedim Biotech、製品番号ＶＳ１５１１）を用いて、脱気した１００ｍＭリン酸ナトリウムバッファー、１５０ｍＭのＮａＣｌ（ｐＨ６）にバッファーを交換する。初めに、修飾されたｓｉＲＮＡ溶液を、８．５ｍＬの滅菌、脱気した１００ｍＭリン酸ナトリウム、１５０ｍＭ塩化ナトリウム（ｐＨ６）で希釈し、１．５ｍＬの体積まで濃縮した後、室温で５×８．５ｍＬの滅菌、脱気した１００ｍＭリン酸ナトリウム、１５０ｍＭ塩化ナトリウム（ｐＨ６）で洗浄し、毎回１．５ｍＬまで体積を低減させる。アジドで修飾されたｓｉＲＮＡのＱＣは、ＥＳＭＳ及び分析ＨＰＬＣによって行われる。この手順をＧＡＰＤＨとｆルシフェラーゼとの両方に適用する。
（ｖ）修飾された送達物とモジュール（（ａ）＋（ｂ）＋ＣＴＡ２リンカー）とのカップリング
５００μＬの窒素で脱気したクリックバッファー（１：１ ＰＢＳ／ＤＭＳＯ、０．５ｍＭ銅（ＩＩ）−ＴＢＴＡ錯体及び０．５ｍＭアスコルビン酸）中の上記の実施例３４（ｉｖ）の修飾された送達物ｓｉＲＮＡ（２００ｎｍｏｌ）を５００μＬのクリックバッファー中の実施例３４（ｉｉ）の１５０ｎｍｏｌのモジュール（（ａ）＋（ｂ）＋ＣＴＡ２リンカー）と混合し、室温で１８時間維持する。次いで、得られた混合物を脱塩処理し、まず溶液を８．５ｍＬの滅菌、脱気した１００ｍＭリン酸ナトリウム、１５０ｍＭ塩化ナトリウム、１ｍＭのＥＤＴＡ（ｐＨ６）で希釈し、１．５ｍＬの体積まで濃縮して（２回繰り返す）、その後室温で５×８．５ｍＬの滅菌、脱気した１００ｍＭリン酸ナトリウム、１５０ｍＭ塩化ナトリウム（ｐＨ６）で洗浄し、毎回１．５ｍＬまで体積を低減させることによって、Ｖｉｖａｓｐｉｎ １５遠心分離濃縮器（５ｋＤａ ＭＷＣＯ、Sartorius Stedim Biotech、製品番号ＶＳ１５１１）を用いて、脱気した１００ｍＭリン酸ナトリウムバッファー、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡ（ｐＨ６）ヘとバッファー交換する。所望のコンジュゲートを、滅菌ＰＢＳ（ｐＨ７．４）を用いて１ｍＬ／分で溶出させるＨｉＬｏａｄ（商標） １６／６０ Ｓｕｐｅｒｄｅｘ（商標） ２００分取用カラム（GE Healthcare、商品番号１７−１０６９−０１）上での分取ＳＥＣによって精製する。カラム溶出液を２６０ｎｍ及び５５０ｎｍでモニタリングする。カラムの較正を、個々の反応の構成要素を用いて分取精製の前に行う。所望のコンジュゲートを含有するこれらの画分を組み合わせて、Ｖｉｖａｓｐｉｎ ２０濃縮器（３０ｋＤａ ＭＷＣＯ、Sartorius Stedim Biotech、製品番号ＶＳ２０２１）を用いた限外濾過によって濃縮し、最終濃縮物を４℃で保存する。この手順をＧＡＰＤＨとｆルシフェラーゼとの両方に適用する。構築物の構造を図３０において概略的に示す。
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Claims (28)

  1. 細胞に化合物を送達するためのコンジュゲートであって、該コンジュゲートが、
    （ａ）細胞の標的化を媒介し、細胞取り込みを促進する少なくとも１つのモジュールと、
    （ｂ）小胞体（ＥＲ）への輸送を促進する少なくとも１つのモジュールと、
    （ｃ）ＥＲからサイトゾルへの転位を媒介する少なくとも１つのモジュールと、
    （ｄ）少なくとも１つの化合物と、
    を含むか、又はそれらからなり、モジュール（ａ）が、リンカーを介してモジュール（ｃ）又はモジュール（ｂ）と結合し、モジュール（ｃ）が、ペプチドリンカーを介してモジュール（ｂ）と結合し、化合物（ｄ）（複数の場合もある）が、モジュール（ａ）とモジュール（ｃ）又はモジュール（ｂ）とを連結する該リンカーと結合している、コンジュゲート。
  2. 前記モジュールと前記化合物とが、以下の配置：（ａ）ｘ−（ｃ）ｚ−（ｂ）ｙ又は（ａ）ｘ−（ｂ）ｙ−（ｃ）ｚで互いに結合され、化合物（ｄ）ｎ（複数の場合もある）が、モジュール（ａ）とモジュール（ｃ）と、又はモジュール（ａ）とモジュール（ｂ）とを連結する前記リンカーと結合し、ここで、
    ｘが１〜５、又は１の整数であり、
    ｙが１〜５、又は１の整数であり、
    ｚが１〜５、又は１の整数であり、
    ｎが１〜５０、又は１、２、３、４、５、６、７、８、９、若しくは１０の整数である、請求項１に記載のコンジュゲート。
  3. 前記モジュールと前記化合物とが互いに結合している前記配置が、（ａ）ｘ−（ｃ）ｚ−（ｂ）ｎ又は（ａ）ｘ−（ｂ）ｎ−（ｃ）ｚ（ここでｘは１の整数であり、ｚは１の整数であり、ｎは１の整数である）である、請求項２に記載のコンジュゲート。
  4. モジュール（ａ）及びモジュール（ｃ）又はモジュール（ａ）及びモジュール（ｂ）、及び／又は化合物（ｄ）（複数の場合もある）が、
    （ｉ）共有結合により互いに結合している、
    （ｉｉ）非共有結合により互いに結合している、
    （ｉｉｉ）少なくとも１つのアダプタ分子を介して互いに結合している、及び／又は、
    （ｉｖ）少なくとも１つのアダプタ分子を任意で含む少なくとも１つのリンカー分子を介して互いに結合している、請求項１又は３に記載のコンジュゲート。
  5. 前記モジュールと前記化合物とが互いに結合している前記配置が、
    （ｉ）（ａ）ｘ、（ｃ）ｚ及び（ｂ）ｙ（ここで（ａ）ｘがリンカー分子を介して（ｃ）ｚと共有結合し、（ｃ）ｚが直接又はペプチドリンカーを介して（ｂ）ｙと共有結合し、（ｄ）ｎが該リンカー分子と共有結合している）、
    （ｉｉ）（ａ）ｘ、（ｃ）ｚ及び（ｂ）ｙ（ここで（ａ）ｘがリンカー分子を介して（ｃ）ｚと共有結合し、（ｃ）ｚが直接又はペプチドリンカーを介して（ｂ）ｙと共有結合し、（ｄ）ｎが該リンカー分子と非共有結合している）、
    （ｉｉｉ）（ａ）ｘ、（ｃ）ｚ及び（ｂ）ｙ（ここで（ａ）ｘがリンカー分子を介して（ｃ）ｚと非共有結合し、（ｃ）ｚが直接又はペプチドリンカーを介して（ｂ）ｙと共有結合し、（ｄ）ｎが該リンカー分子と共有結合している）、又は、
    （ｉｖ）（ａ）ｘ、（ｃ）ｚ及び（ｂ）ｙ（ここで（ａ）ｘがリンカー分子を介して（ｃ）ｚと非共有結合し、（ｃ）ｚが直接又はペプチドリンカーを介して（ｂ）ｙと共有結合し、（ｄ）ｎが該リンカー分子と非共有結合している）、
    （ｖ）（ａ）ｘ、（ｂ）ｙ及び（ｃ）ｚ（ここで（ａ）ｘがリンカー分子を介して（ｂ）ｙと共有結合し、（ｂ）ｙが直接又はペプチドリンカーを介して（ｃ）ｚと共有結合し、（ｄ）ｎが該リンカー分子と共有結合している）、
    （ｖｉ）（ａ）ｘ、（ｂ）ｙ及び（ｃ）ｚ（ここで（ａ）ｘがリンカー分子を介して（ｂ）ｙと共有結合し、（ｂ）ｙが直接又はペプチドリンカーを介して（ｃ）ｚと共有結合し、（ｄ）ｎが該リンカー分子と非共有結合している）、
    （ｖｉｉ）（ａ）ｘ、（ｂ）ｙ及び（ｃ）ｚ（ここで（ａ）ｘがリンカー分子を介して（ｂ）ｙと非共有結合し、（ｂ）ｙが直接又はペプチドリンカーを介して（ｃ）ｚと共有結合し、（ｄ）ｎが該リンカー分子と共有結合している）、又は、
    （ｖｉｉｉ）（ａ）ｘ、（ｂ）ｙ及び（ｃ）ｚ（ここで（ａ）ｘがリンカー分子を介して（ｂ）ｙと非共有結合し、（ｂ）ｙが直接又はペプチドリンカーを介して（ｃ）ｚと共有結合し、（ｄ）ｎが該リンカー分子と非共有結合している）、
    である、請求項２〜４のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
  6. 共有結合が、ジスルフィド結合、アミド結合、オキシム結合又はヒドラゾン結合であり、非共有結合が、イオン結合又は疎水性結合である、請求項４又は５に記載のコンジュゲート。
  7. 前記リンカー分子がペプチド、修飾ペプチド若しくは毒素ベースのリンカー、又はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）と共有結合したペプチドであり、前記アダプタ分子が二本鎖ＲＮＡ結合タンパク質（ＤＲＢＰ）又はその変異体である、請求項４又は５に記載のコンジュゲート。
  8. 前記リンカー分子が、
    （ｉ）少なくとも１つの分岐点、若しくはリジン側鎖、システイン側鎖、若しくは側鎖上にアミノオキシ部分を含有する非天然アミノ酸、及び／又は、
    （ｉｉ）少なくとも１つの切断部位、若しくはフューリン切断部位若しくはカルパイン切断部位、
    を含む、請求項４〜７のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
  9. 前記切断部位が、モジュール（ａ）とモジュール（ｃ）との間、又はモジュール（ａ）と化合物（ｄ）との間に存在する、請求項８に記載のコンジュゲート。
  10. 前記化合物が、前記分岐点と共有結合している、又は前記リジン側鎖とのアミド結合により、前記システイン側鎖とのジスルフィド結合により、若しくは側鎖上にアミノオキシ部分を含有する非天然アミノ酸を介して該分岐点と共有結合している、請求項８又は９に記載のコンジュゲート。
  11. 前記化合物が、前記システイン側鎖とのジスルフィド結合により共有結合したＤＲＢＤ又はその変異体とのイオン結合又は疎水性結合により前記分岐点と非共有結合している、請求項８又は９に記載のコンジュゲート。
  12. （ｉ）モジュール（ａ）が細胞表面受容体リガンド、抗体、糖、脂質又はナノ粒子を含み、
    （ｉｉ）モジュール（ｂ）がアミノ酸配列X1X2X3X4（配列番号５）（ここで、
    Ｘ１がＥ、Ｈ、Ｋ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、Ｒ又はＳ、好ましくはＫ又はＲであり、
    Ｘ２がＤ、Ｅ、Ａ、Ｔ、Ｖ、Ｇ、Ｓ又はＮ、好ましくはＤ又はＥであり、
    Ｘ３がＥ又はＤ、好ましくはＥであり、
    Ｘ４がＬ又はＦ、好ましくはＬである）を１つ又は複数含むオリゴペプチドを含み、任意でＮ末端及び／又はＣ末端に１個〜３個の更なるアミノ酸残基が含まれ、
    （ｉｉｉ）モジュール（ｃ）が、
    （ａ）ＣＯＸ２、ＩｇＭ（μ）、Ｓｇｋ１、ＭＡＴα２、ＭＦ（α）１、ＣＰＹ、毒素Ａサブユニット、ＡＣｈＥ、その断片若しくはその変異体からなる群から選択されるタンパク質のペプチド、又は、
    （ｂ）ＣＬ１（配列番号３１）、ＣＬ２（配列番号３２）、ＣＬ６（配列番号３３）、ＣＬ９（配列番号３４）、ＣＬ１０（配列番号３５）、ＣＬ１１（配列番号３６）、ＣＬ１２（配列番号３７）、ＣＬ１５（配列番号３８）、ＣＬ１６（配列番号３９）若しくはＳＬ１７（配列番号４０）を含むアミノ酸配列、
    を含み、
    （ｉｖ）化合物（ｄ）が核酸又はペプチドを含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
  13. （ｉ）前記細胞表面受容体リガンドが、成長因子、リポタンパク質、トランスフェリン、ＡＭＦ、表面結合レクチン、ガレクチン、ｃ型レクチン、毒素、その断片及びその変異体からなる群から選択され、
    （ｉｉ）前記抗体が、抗ＴＧＮ３８／４６、抗トランスフェリン受容体及び抗成長因子受容体からなる群から選択され、
    （ｉｉｉ）前記脂質が、リン脂質、糖脂質、スフィンゴ脂質及びステロール脂質からなる群から選択され、
    （ｉｖ）前記ナノ粒子が、金属、シリケート及びポリマーからなる群から選択される、請求項１２に記載のコンジュゲート。
  14. 前記細胞表面受容体リガンドが、リシンのＢサブユニット、アブリンのＢサブユニット、モデシンのＢサブユニット、ボルケンシンのＢサブユニット、コレラ毒素のＢサブユニット、志賀毒素のＢサブユニット、ベロ毒素のＢサブユニット、緑膿菌外毒素ＡのドメインＩ、ドメインＩＩ及びドメインＩＶ、並びに大腸菌易熱性腸毒素のＢサブユニットからなる群から選択される毒素である、請求項１３に記載のコンジュゲート。
  15. モジュール（ｃ）が、
    （ｉ）NX1SX2X3X4X5X6X7X8X9INPTX10X11X12X13（配列番号４５）（ここでＸ１がＡ、Ｓ又はＶであり、Ｘ２がＳ、Ａ又はＴであり、Ｘ３がＳ又はＶであり、Ｘ４がＲ、Ｈ又はＮであり、Ｘ５がＳ又はＴであり、Ｘ６がＧ、Ｒ、Ｔ又はＡであり、Ｘ７がＬ、Ｖ又はＭであり、Ｘ８がＤ、Ｎ又はＥであり、Ｘ９がＤ又はＮであり、Ｘ１０がＶ又はＬであり、Ｘ１１がＬ又はＶであり、Ｘ１２がＬ又はＩであり、Ｘ１３がＫ又はＮである）、
    （ｉｉ）GKPTLYX1VSLX2MSDTX3GTX4Y（配列番号５７）（ここでＸ１がＮ又はＱであり、Ｘ２がＩ又はＶであり、Ｘ３がＧ又はＡであり、Ｘ４がＣ又はＳである）、
    （ｉｉｉ）MTX1X2X3X4EX5X6X7X8X9X10X11LTYSX12X13RGX14VAX15LX16AFMKQRX17MGLNDFIQKX18X19X20NX21YACKHX22EVQSX23LX24X25（配列番号６７）（ここでＸ１がＶ又はＩであり、Ｘ２がＫ又はＱであり、Ｘ３がＡ又はＴであり、Ｘ４がＸ（Ｘは０個のアミノ酸である）又はＡであり、Ｘ５がＡ又はＴであり、Ｘ６がＡ又はＳであり、Ｘ７がＲ、Ｋ、Ｇ又はＶであり、Ｘ８がＳ、Ｇ又はＰであり、Ｘ９がＴ、Ｐ又はＡであり、Ｘ１０がＸ又はＰであり、Ｘ１１がＸ又はＤであり、Ｘ１２がＲ又はＫであり、Ｘ１３がＭ又はＴであり、Ｘ１４がＭ又はＬであり、Ｘ１５がＩ又はＮであり、Ｘ１６がＩ又はＳであり、Ｘ１７がＲ又はＫであり、Ｘ１８がＩ又はＬであり、Ｘ１９がＡ又はＳであり、Ｘ２０がＳ、Ｎ、Ａ又はＴであり、Ｘ２１がＴ又はＳであり、Ｘ２２がＡ、Ｐ又はＴであり、Ｘ２３がＩ又はＹであり、Ｘ２４がＫ又はＮであり、Ｘ２５がＭ、Ｉ又はＬである）、
    （ｉｖ）MRFPSIFTAVLFAASSALAAPVX1TTTEDETAQIPAEAVIGYLDLEGDFDVAVLPFSX1STNNGLLFIX1TTIASIAAKEEGVSLDKREAEAWHWLQLKPGQPMYKREAEAEAWHWLQLKPGQPMYKREADAEAWHWLQLKPGQPMYKREADAEAWHWLQLKPGQPMY（配列番号８７）（ここでＸ１がＮ又はＱである）、
    （ｖ）MNKIPIKDLLNPQITDEFKSSILDINKKLFSICCNLPKLPESVTTEEEVELRDILX1FLSRAN（配列番号８１）（ここでＸ１がＧ、Ｖ又はＬである）、
    （ｖｉ）DTLDEAERQWRAEFHRWSSYMVHWKNQFDHYSKQERX1SDL（配列番号ＸＸＸ）（ここでＸ１がＣ又はＳである）、並びに、
    （ｖｉｉ）ETIDEAERQWKTEFHRWSX1YX2MHWKNQFDQYSRHENX3AEL（配列番号ＸＸＸ）（ここでＸ１がＣ又はＳであり、Ｘ２がＣ又はＭであり、Ｘ３がＣ又はＳである）、
    からなる群から選択される、請求項１３に記載のコンジュゲート。
  16. モジュール（ｃ）が、
    （ｉ）NASSSRSGLDDINPTVLLK（配列番号４３）、
    （ｉｉ）NASASHSRLDDINPTVLIK（配列番号４６）、
    （ｉｉｉ）NASSSHSGLDDINPTVLLK（配列番号４７）、
    （ｉｖ）GKPTLYNVSLIMSDTGGTCY（配列番号５１）、
    （ｖ）GKPTLYNVSLVMSDTAGTCY（配列番号５２）、
    （ｖｉ）GKPTLYQVSLIMSDTGGTCY（配列番号５３）、
    （ｖｉｉ）GKPTLYQVSLIMSDTGGTSY（配列番号５４）、
    （ｖｉｉｉ）MTVKAEAARSTLTYSRMRGMVAILIAFMKQRRMGLNDFIQKIASNTYACKHAEVQSILKM（配列番号６０）、
    （ｉｘ）MTVKTEAAKGTLTYSRMRGMVAILIAFMKQRRMGLNDFIQKIANNSYACKHPEVQSILKI（配列番号６４）、
    （ｘ）MNKIPIKDLLNPQITDEFKSSILDINKKLFSICCNLPKLPESVTTEEEVELRDILGFLSRAN（配列番号７９）、
    （ｘｉ）MNKIPIKDLLNPQITDEFKSSILDINKKLFSICCNLPKLPESVTTEEEVELRDILVFLSRAN（配列番号８２）、
    （ｘｉｉ）MNKIPIKDLLNPQITDEFKSSILDINKKLFSICCNLPKLPESVTTEEEVELRDILLFLSRAN（配列番号８３）、
    （ｘｉｉｉ）DTLDEAERQWKAEFHRWSSYMVHWKNQFDHYSKQERCSDL（配列番号２８０）、
    （ｘｉｖ）DTLDEAERQWKAEFHRWSSYMVHWKNQFDHYSKQERSSDL（配列番号２８１）、
    （ｘｖ）ETIDEAERQWKTEFHRWSSYMMHWKNQFDQYSRHENCAEL（配列番号２８２）、
    （ｘｖｉ）ETIDEAERQWKTEFHRWSSYMMHWKNQFDQYSRHENSAEL（配列番号２８３）、
    （ｘｖｉｉ）ETIDEAERQWKTEFHRWSCYMMHWKNQFDQYSRHENCAEL（配列番号２８４）、
    （ｘｖｉｉｉ）ETIDEAERQWKTEFHRWSCYMMHWKNQFDQYSRHENSAEL（配列番号２８５）、
    （ｘｉｘ）ETIDEAERQWKTEFHRWSSYCMHWKNQFDQYSRHENCAEL（配列番号２８６）、
    （ｘｘ）ETIDEAERQWKTEFHRWSSYCMHWKNQFDQYSRHENSAEL（配列番号２８７)、
    （ｘｘｉ）ETIDEAERQWKTEFHRWSCYCMHWKNQFDQYSRHENCAEL（配列番号２８８）、
    （ｘｘｉｉ）ETIDEAERQWKTEFHRWSCYCMHWKNQFDQYSRHENSAEL（配列番号２８９）、
    （ｘｘｉｉｉ）DTLDEAERQWRAEFHRWSSYMVH WKNQFDHYSKQERX1SDL（ここでＸ１はＣ又はＳである）（配列番号２９０）、又は、
    （ｘｘｉｖ）ETIDEAERQWKTEFHRWSX1YX2MHWKNQFDQYSRHENX3AEL（ここでＸ１はＣ又はＳであり、Ｘ２はＣ又はＭであり、Ｘ３はＣ又はＳである）（配列番号２９１）、
    である、請求項１５に記載のコンジュゲート。
  17. モジュール（ｃ）が、
    （ｉ）MRGMVAILIAFMKQRRMGLNDFIQKIASNTYACKHAEVQSILKM（配列番号７２）、
    （ｉｉ）MRGMVAILIAFMKQ（配列番号７３）、
    （ｉｉｉ）GMVAILIAF（配列番号７４）、
    （ｉｖ）MRGMVAILIAFMKQRRMGLNDFIQKIANNSYACKHPEVQSILKI（配列番号７７）、
    （ｖ）ITDEFKSSILDINKKLFSI（配列番号８４）、又は、
    （ｖｉ）ITDEFKSSILDINKKLFSICCNLPKLPESV（配列番号８５）、
    である、請求項１６に記載のコンジュゲート。
  18. 前記核酸が、一本鎖ＤＮＡ、二本鎖ＤＮＡ、一本鎖ＲＮＡ、二本鎖ＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、トランスファーＲＮＡ（ｔＲＮＡ）、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、核内低分子ＲＮＡ（ｓｎＲＮＡ）、低分子ヘアピン型ＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）又はモルホリノ修飾ｉＲＮＡである、請求項１２に記載のコンジュゲート。
  19. 前記核酸が化学修飾されている、請求項１２に記載のコンジュゲート。
  20. 医薬品として使用される、請求項１〜１９のいずれか一項に記載のコンジュゲート。
  21. 医薬組成物であって、
    （ｉ）請求項１〜１９のいずれか一項に記載のコンジュゲートと、
    （ｉｉ）薬学的に許容可能な賦形剤、担体及び／又は希釈剤と、
    を含む、医薬組成物。
  22. 細胞に化合物（ｄ）を送達する方法であって、
    （ａ）細胞を準備する工程と、
    （ｂ）化合物（ｄ）を含む請求項１〜１９のいずれか一項に記載のコンジュゲートを前記細胞に、該細胞により該コンジュゲートが内部移行され、それにより該化合物（ｄ）が該細胞に送達される条件下で接触させる工程と、
    を含む、方法。
  23. 前記細胞が、真核細胞、無脊椎動物細胞、脊椎動物細胞、線形動物細胞、真菌細胞、アスペルギルス属の細胞、酵母細胞、サッカロミセス属の細胞、ピチア属の細胞、昆虫細胞、Ｓｆ９細胞、動物細胞、非ヒト動物細胞、哺乳動物細胞、非ヒト哺乳動物細胞、ＣＨＯ、霊長類細胞、非ヒト霊長類細胞、ヒト細胞又は植物細胞である、請求項２３に記載の方法。
  24. 患者に化合物（ｄ）を送達する方法であって、十分量の請求項１〜２０のいずれか一項に記載のコンジュゲートを患者に投与し、それにより該化合物（ｄ）が該患者に送達される、工程を含む、方法。
  25. 細胞における遺伝子発現を変更させる方法であって、
    （ａ）細胞を準備する工程と、
    （ｂ）化合物（ｄ）を含む請求項１〜２０のいずれか一項に記載のコンジュゲートを前記細胞に、該細胞により該コンジュゲートが内部移行され、該コンジュゲートの該化合物（ｄ）が該細胞のサイトゾル又は核に送達される条件下で接触させる工程であって、該化合物（ｄ）が該細胞における遺伝子発現を変更させることが可能な核酸又はペプチドである、工程と、
    を含み、
    （ｃ）前記化合物（ｄ）が、前記細胞のサイトゾル又は核に達すると、該細胞における遺伝子発現を変更させる、方法。
  26. コンジュゲートを調製する方法であって、細胞の標的化を媒介し、細胞取り込みを促進する少なくとも１つのモジュール（ａ）と、小胞体（ＥＲ）への輸送を促進する少なくとも１つのモジュール（ｂ）と、ＥＲからサイトゾルへの転位を媒介する少なくとも１つのモジュール（ｃ）と、少なくとも１つの化合物（ｄ）とをカップリングすることを含み、モジュール（ａ）と、モジュール（ｂ）と、モジュール（ｃ）と、化合物（ｄ）とが任意の配置及び任意の化学量論で互いに結合している、方法。
  27. 請求項１〜２０のいずれか一項に記載のコンジュゲートを調製するための構成要素を含むキットであって、該キットがモジュール（ａ）、モジュール（ｂ）、モジュール（ｃ）及び／又は化合物（ｄ）を含み、該キットが任意的なペプチドリンカー及び／又は切断部位を含む任意的なペプチドを含む、キット。
  28. 請求項１〜２０のいずれか一項に記載のコンジュゲートを含む送達システムを含むキット。
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