JP7386161B2 - 腫瘍ホーミング及び細胞透過性ペプチド免疫抗がん剤複合体、ならびにそれらの使用方法 - Google Patents
腫瘍ホーミング及び細胞透過性ペプチド免疫抗がん剤複合体、ならびにそれらの使用方法 Download PDFInfo
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Description
本出願は、あらゆる目的で本明細書に参照によりそれらの全容を援用するところの2017年12月19日出願の米国特許仮出願第62/607,893号、及び2018年1月26日出願の米国特許仮出願第62/622,711号の利益を主張する。
本出願は、ASCIIフォーマットで電子的に提出され、その全容を参照によって本明細書に援用する配列表を含む。前記ASCIIコピーは、2018年7月13日に作成され、45639-715_601_SL.txtの名前が付けられており、そのサイズは1,042,425バイトである。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される:
(項目1)
ペプチド免疫抗がん剤複合体(ペプチドI/O複合体)を含む組成物であって、
前記ペプチドI/O複合体の前記ペプチドが腫瘍ホーミング性を有し、
前記ペプチドI/O複合体の前記免疫抗がん剤(I/O)が、IL-15剤、RIG-Iリガンド、4-1BBリガンド、STINGリガンド、MDA5リガンド、CGASリガンド、TLR3リガンド、TLR7/8リガンド、またはTLR9リガンドである、前記組成物。
(項目2)
ペプチド免疫抗がん剤複合体(ペプチドI/O複合体)を含む組成物であって、
前記ペプチドI/O複合体の前記ペプチドが細胞透過性を有し、
前記ペプチドI/O複合体の前記免疫抗がん剤(I/O)が、IL-15剤、RIG-Iリガンド、4-1BBリガンド、STINGリガンド、MDA5リガンド、CGASリガンド、TLR3リガンド、TLR7/8リガンド、またはTLR9リガンドである、前記組成物。
(項目3)
ペプチド免疫抗がん剤複合体(ペプチドI/O複合体)を含む組成物であって、
前記ペプチドI/O複合体の前記ペプチドが血液脳関門(BBB)透過性を有し、
前記ペプチドI/O複合体の前記免疫抗がん剤(I/O)が、IL-15剤、RIG-Iリガンド、4-1BBリガンド、STINGリガンド、MDA5リガンド、CGASリガンド、TLR3リガンド、TLR7/8リガンド、またはTLR9リガンドである、前記組成物。
(項目4)
前記I/Oが受容体のアゴニストを含み、前記受容体が、IL-15R、RIG-I、4-1BB、STING、MDA5、CGAS、TLR3、TLR7/8、またはTLR9を含む、項目1~3のいずれか1項に記載の組成物。
(項目5)
ペプチド免疫抗がん剤複合体(ペプチドI/O複合体)を含む組成物であって、前記ペプチドI/O複合体が、
a)ペプチドであって、
前記ペプチドI/O複合体の前記ペプチドは、配列番号1~配列番号567、配列番号1243~配列番号1252、配列番号1263~配列番号1289のうちのいずれか1つと少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または少なくとも100%の配列同一性を有する配列を含む腫瘍ホーミングペプチドであり、前記ペプチドは、対象に投与されると、前記対象の腫瘍にホーミング、ターゲティング、移動、蓄積、結合し、前記対象の腫瘍によって保持され、前記対象の腫瘍によってプロセシングされ、または前記対象の腫瘍に誘導される、前記ペプチドと、b)免疫抗がん剤(I/O)であって、
前記ペプチドI/O複合体の前記I/Oは、前記腫瘍に対する宿主免疫応答を刺激する、前記I/Oと、を含む、前記組成物。
(項目6)
ペプチド免疫抗がん剤複合体(ペプチドI/O複合体)を含む組成物であって、前記ペプチドI/O複合体が、
a)ペプチドであって、
前記ペプチドI/O複合体の前記ペプチドが、配列番号568~配列番号1134、配列番号1253~配列番号1262、配列番号1290~配列番号1316のいずれか1つと少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または少なくとも100%の配列同一性を有する配列を含む腫瘍ホーミングペプチドであり、前記ペプチドは、対象に投与されると、前記対象の腫瘍にホーミング、ターゲティング、移動、蓄積、結合し、前記対象の腫瘍によって保持され、前記対象の腫瘍によってプロセシングされ、または前記対象の腫瘍に誘導される、前記ペプチドと、b)免疫抗がん剤(I/O)であって、
前記ペプチドI/O複合体の前記I/Oは、前記腫瘍に対する宿主免疫応答を刺激する、前記I/Oと、を含む、前記組成物。
(項目7)
ペプチド免疫抗がん剤複合体(ペプチドI/O複合体)を含む組成物であって、前記ペプチドI/O複合体が、
a)ペプチドであって、
前記ペプチドI/O複合体の前記ペプチドは、配列番号1~配列番号567、配列番号1243~配列番号1252、または配列番号1263~配列番号1289のうちのいずれか1つと少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも98%、または少なくとも100%の配列同一性を有する配列を含む細胞透過性ペプチドである、前記ペプチドと、
b)免疫抗がん剤(I/O)であって、
前記ペプチドI/O複合体の前記I/Oは、前記腫瘍に対する宿主免疫応答を刺激する、前記I/Oと、を含む、前記組成物。
(項目8)
ペプチド免疫抗がん剤複合体(ペプチドI/O複合体)を含む組成物であって、前記ペプチドI/O複合体が、
a)ペプチドであって、
前記ペプチドI/O複合体の前記ペプチドは、配列番号568~配列番号1134、配列番号1253~配列番号1262、または配列番号1290~配列番号1316のうちのいずれか1つと少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも98%、または少なくとも100%の配列同一性を有する配列を含む細胞透過性ペプチドであり、対象に投与されると前記ペプチドは細胞透過性である、前記ペプチドと、
b)免疫抗がん剤(I/O)であって、
前記ペプチドI/O複合体の前記I/Oは、前記腫瘍に対する宿主免疫応答を刺激する、前記I/Oと、を含む、前記組成物。
(項目9)
ペプチド免疫抗がん剤複合体(ペプチドI/O複合体)を含む組成物であって、前記ペプチドI/O複合体が、
a)ペプチドであって、
前記ペプチドI/O複合体の前記ペプチドは、配列番号1~配列番号567、配列番号1243~配列番号1252、配列番号1263~配列番号1289のうちのいずれか1つと少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも98%、または少なくとも100%の配列同一性を有する配列を含む血液脳関門(BBB)透過性ペプチドであり、対象に投与されると前記ペプチドは血液脳関門(BBB)透過性である、前記ペプチドと、
b)免疫抗がん剤(I/O)であって、
前記ペプチドI/O複合体の前記I/Oは、前記腫瘍に対する宿主免疫応答を刺激する、前記I/Oと、を含む、前記組成物。
(項目10)
ペプチド免疫抗がん剤複合体(ペプチドI/O複合体)を含む組成物であって、前記ペプチドI/O複合体が、
a)ペプチドであって、
前記ペプチドI/O複合体の前記ペプチドは、配列番号568~配列番号1134、配列番号1253~配列番号1262、配列番号1290~配列番号1316のうちのいずれか1つと少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも98%、または少なくとも100%の配列同一性を有する配列を含む血液脳関門(BBB)透過性ペプチドであり、対象に投与されると前記ペプチドは血液脳関門(BBB)透過性である、前記ペプチドと、
b)免疫抗がん剤(I/O)であって、
前記ペプチドI/O複合体の前記I/Oは、前記腫瘍に対する宿主免疫応答を刺激する、前記I/Oと、を含む、前記組成物。
(項目11)
前記I/Oが、IL-15剤、RIG-Iリガンド、4-1BBリガンド、STINGリガンド、MDA5リガンド、CGASリガンド、TLR3リガンド、TLR7/8リガンド、またはTLR9リガンドを含む、項目5~10のいずれか1項に記載の組成物。
(項目12)
前記I/Oが、受容体または標的のアゴニストを含み、前記受容体または標的が、IL-15R、RIG-I、4-1BB、STING、MDA5、CGAS、TLR、TLR7/8、またはTLR9を含む、項目5~10のいずれか1項に記載の組成物。
(項目13)
前記ペプチドが、腫瘍ホーミング特性を有する、項目2~3または項目7~10のいずれか1項に記載の組成物。
(項目14)
前記ペプチドが、細胞透過特性を有する、項目1、項目3~6、または項目9~10のいずれか1項に記載の組成物。
(項目15)
前記細胞透過特性が、エンドソーム内への取り込み、細胞内区画内への取り込み、細胞内区画内の取り込み及びプロセシングならびに分泌、細胞質への取り込み及び送達、取り込み及びトランスサイトーシス、取り込み及び核局在化、取り込み及び細胞外提示、ピノサイトーシス、腫瘍微小環境への取り込み、切断、及び分泌、または細胞表面タンパク質への取り込み及び提示を含む、項目14に記載の組成物。
(項目16)
前記ペプチドI/O複合体が前記サイトゾルをターゲティングする、項目1~15のいずれか1項に記載の組成物。
(項目17)
前記ペプチドI/O複合体が、取り込まれ、プロセシングされ、細胞外に提示される、項目1~16のいずれか1項に記載の組成物。
(項目18)
前記ペプチドI/O複合体が、細胞区画に進入、蓄積するか、または細胞区画内でプロセシングされ、前記細胞区画が、細胞内区画、細胞質、小胞体、ゴルジ装置、エンドソーム、またはリソソームを含む、項目1~17のいずれか1項に記載の組成物。
(項目19)
前記ペプチドが、前記対象の腫瘍にホーミングするか、ターゲティングするか、移動するか、蓄積するか、結合するか、前記対象の腫瘍によって保持され、前記対象の腫瘍によってプロセシングされ、または前記対象の腫瘍に誘導される、項目1~18のいずれか1項に記載の組成物。
(項目20)
前記ペプチドが、腫瘍細胞環境中、細胞内、エンドソーム内、リソソーム内、サイトゾル内、小胞体内、またはゴルジ装置内で前記ペプチドI/O複合体から切断される、項目1~19のいずれか1項に記載の組成物。
(項目21)
前記ペプチドが、前記血液脳関門(BBB)を通過する、項目1~2または項目5~8のいずれか1項に記載の組成物。
(項目22)
前記ペプチドI/O複合体、前記ペプチド、前記I/O、またはそれらの任意の組み合わせが、前記細胞サイトゾル、細胞内区画、小胞体、ゴルジ装置、エンドソーム、リソソームに入る、項目1~21のいずれか1項に記載の組成物。
(項目23)
前記I/Oが、免疫原性細胞死(ICD)を刺激する、項目1~22のいずれか1項に記載の組成物。
(項目24)
前記ペプチドI/O複合体が、細胞または腫瘍微小環境によってプロセシングされる、項目1~23のいずれか1項に記載の組成物。
(項目25)
前記細胞または腫瘍微小環境による前記ペプチドI/O複合体の前記プロセシングが、前記ペプチドI/O複合体の活性、濃度、方法、または提示の場所を変化させる、項目24に記載の組成物。
(項目26)
前記IL-15剤が、IL-15超アゴニストを含む、項目1~4または項目11~25のいずれか1項に記載の組成物。
(項目27)
前記IL-15剤が、IL-15ドメインとIL-15Rα sushi+ドメインとの融合体を含む、項目1~4または項目11~26のいずれか1項に記載の組成物。
(項目28)
前記IL-15剤が、下式:L 0 -X-L 1 -Y-L 2 (式中、X、Yのいずれか1つは、配列番号1177または配列番号1178または配列番号1491を含み、X、Yのいずれか1つは、配列番号1176または配列番号1179を含み、L 0 、L 1 、L 2 は、配列番号1163~配列番号1172または配列番号1359~配列番号1366または配列番号1139~配列番号1161のうちのいずれか1つを含み、またはL 0 、L 1 、L 2 は、Xnを含み、ただし各Xは、個々に任意のアミノ酸を含み、nは1~50の任意の数であるかまたは存在しない)を有する、項目1~4または項目11~27のいずれか1項に記載の組成物。
(項目29)
前記IL-15剤が、2個の配列番号1177の部分と、1個の配列番号1179の部分とを含む、項目1~4または項目11~28のいずれか1項に記載の組成物。
(項目30)
前記IL-15剤が、2個の配列番号1178の部分と、1個の配列番号1179の部分とを含む、項目1~4または項目11~26のいずれか1項に記載の組成物。
(項目31)
前記IL-15剤が表3から選択される、項目1~4または項目11~30のいずれか1項に記載の組成物。
(項目32)
前記ペプチド-IL-15剤が、配列番号1317~配列番号1341、及び配列番号1343~配列番号1348から選択される、項目1~4または項目11~31のいずれか1項に記載の組成物。
(項目33)
前記IL-15剤が、L 0- X-L 1 -Y-L 2 (式中、任意の組み合わせで、L 1 は、配列番号1169または配列番号1163であってよく、Xは、配列番号1176または配列番号1179であってよく、Yは、配列番号1177、配列番号1178であってよい)から選択される、項目1~4または項目11~31のいずれか1項に記載の組成物。
(項目34)
前記ペプチドI/O複合体が、表4から選択される、項目1~4または項目11~33のいずれか1項に記載の組成物。
(項目35)
前記RIG-Iリガンドが、二本鎖RNA(dsRNA)を含む、項目1~4または項目11~34のいずれか1項に記載の組成物。
(項目36)
前記RIG-Iリガンドが、ヘアピンRNAを含む、項目1~4または項目11~34に記載の組成物。
(項目37)
前記MDA5リガンドが、二本鎖RNA(dsRNA)を含む、項目1~4または項目11~36のいずれか1項に記載の組成物。
(項目38)
前記MDA5リガンドが、ヘアピンRNAを含む、項目1~4または項目11~36のいずれか1項に記載の組成物。
(項目39)
前記dsRNAが、10~60塩基対を含む、項目35または38のいずれか1項に記載の組成物。
(項目40)
前記dsRNAが、11~18塩基対を含む、項目35または項目38~39のいずれか1項に記載の組成物。
(項目41)
前記dsRNAが、7~10塩基対を含む、項目35または項目38~40のいずれか1項に記載の組成物。
(項目42)
前記dsRNAが、ヘアピンRNAを含む、項目35または項目38~51に記載の組成物。
(項目43)
前記ヘアピンRNAが、14~120塩基対を含む、項目42に記載の組成物。
(項目44)
前記ヘアピンRNAが、7~60塩基対を含む、項目42~43のいずれか1項に記載の組成物。
(項目45)
前記単一のヘアピンRNAの少なくとも1個の塩基対が、前記ヘアピンRNA内で第2の塩基と対合した第1の塩基を含む、項目42~44のいずれか1項に記載の組成物。
(項目46)
前記ヘアピンRNAが、5’三リン酸を含む、項目42~45のいずれか1項に記載の組成物。
(項目47)
前記ヘアピンRNAが、単一のヘアピンRNAである、項目34~42のいずれか1項に記載の組成物。
(項目48)
前記RIG-Iリガンドが、5’三リン酸を含む、項目1~4または項目11~47のいずれか1項に記載の組成物。
(項目49)
前記RIG-Iリガンドが、5’二リン酸を含む、項目1~4または項目11~48のいずれか1項に記載の組成物。
(項目50)
前記RIG-Iリガンドが、キャップされていない5’AまたはGを含む、項目1~4または項目11~49のいずれか1項に記載の組成物。
(項目51)
前記RIG-Iリガンドが、平滑末端に5’三リン酸を含む、項目1~4または項目11~50のいずれか1項に記載の組成物。
(項目52)
前記RIG-Iリガンドが、マイナス鎖RNAウイルスのパンハンドル領域を含む、項目1~4または項目11~51のいずれか1項に記載の組成物。
(項目53)
前記RIG-Iリガンドが、ベンゾビスチアゾール化合物を含む、項目1~4または項目11~52のいずれか1項に記載の組成物。
(項目54)
前記RIG-IリガンドのRNA骨格が、前記RIG-Iリガンドの非修飾RNA骨格と比較してインビボ安定性を高める修飾を含む、項目1~4または項目11~53のいずれか1項に記載の組成物。
(項目55)
前記修飾が、2’-フルオロ-修飾、ホスホロチオエート置換、メチルホスホネート修飾、2’-Oメチル修飾、2’-F RNA塩基、架橋核酸、モルホリノ核酸、PNA、LNA、エチルcEt核酸、またはそれらの任意の組み合わせを含む、項目54に記載の組成物。
(項目56)
前記RIG-Iリガンドが、それ自身の二本鎖を形成する、項目1~4または項目11~55のいずれか1項に記載の組成物。
(項目57)
前記RIG-Iリガンドが、表6から選択される、項目1~4または項目11~56のいずれか1項に記載の組成物。
(項目58)
前記RIG-Iリガンドが、配列番号1180及び配列番号1181、配列番号1182及び配列番号1183、配列番号1184及び配列番号1185、配列番号1186及び配列番号1187、配列番号1189及び配列番号1190、配列番号1191及び配列番号1192、配列番号1203及び配列番号1204、配列番号1205及び配列番号1206、配列番号1235及び配列番号1236、配列番号1237及び配列番号1238、配列番号1239及び配列番号1240、ならびに配列番号1241及び配列番号1242である、項目57に記載の組成物。
(項目59)
配列番号1189、配列番号1191、配列番号1196、または配列番号1198が、センス鎖の5’末端に三リン酸を含む、項目57~58のいずれか1項に記載の組成物。
(項目60)
配列番号1196が三リン酸を含まない、項目57~58のいずれか1項に記載の組成物。
(項目61)
配列番号1180~配列番号1187が、5’三リン酸基を含む、項目57~58のいずれか1項に記載の組成物。
(項目62)
前記RIG-Iリガンドが、配列番号1371である、項目1~4または項目11~61のいずれか1項に記載の組成物。
(項目63)
前記MDA5リガンドが、キャップされていない5’AまたはGを含む、項目1~4または項目11~62のいずれか1項に記載の組成物。
(項目64)
前記MDA5リガンドが、マイナス鎖RNAウイルスのパンハンドル領域を含む、項目1~4または項目11~63のいずれか1項に記載の組成物。
(項目65)
前記MDA5リガンドが、べンゾビスチアゾール化合物を含む、項目1~4または項目11~64のいずれか1項に記載の組成物。
(項目66)
前記MDA5リガンドのRNA骨格が、前記MDA5リガンドの非修飾RNA骨格と比較してインビトロまたはインビボ安定性を高める修飾を含む、項目1~4または項目11~65のいずれか1項に記載の組成物。
(項目67)
前記修飾が、2’-フルオロ-修飾、ホスホロチオエート置換、メチルホスホネート修飾、2’-Oメチル修飾、2’-F RNA塩基、架橋核酸、モルホリノ核酸、PNA、LNA、エチルcEt核酸、またはそれらの任意の組み合わせを含む、項目66に記載の組成物。
(項目68)
前記MDA5リガンドが、それ自身の二本鎖を形成する、項目1~4または項目11~67のいずれか1項に記載の組成物。
(項目69)
前記MDA5リガンドが表6から選択される、項目1~4または項目11~68のいずれか1項に記載の組成物。
(項目70)
前記MDA5リガンドが、配列番号1180及び配列番号1181、配列番号1182及び配列番号1183、配列番号1184及び配列番号1185、配列番号1186及び配列番号1187、配列番号1189及び配列番号1190、配列番号1191及び配列番号1192、配列番号1203及び配列番号1204、配列番号1205及び配列番号1206、配列番号1235及び配列番号1236、配列番号1237及び配列番号1238、配列番号1239及び配列番号1240、ならびに配列番号1241及び配列番号1242、及び配列番号1193、及び配列番号1194、及び配列番号1195、及び配列番号1196、及び配列番号1197、及び配列番号1198、及び配列番号1200である、項目1~4または項目11~69のいずれか1項に記載の組成物。
(項目71)
前記MDA5リガンドが、5’三リン酸、5’二リン酸、5’一リン酸、及びリボースの2’-O-メチル化の5’キャップの1つ以上を含まない、項目1~4または項目11~70のいずれか1項に記載の組成物。
(項目72)
前記MDA5リガンドが、5’三リン酸を欠いてもよく、リボース2’-O-メチル化の5’キャップを欠いてもよい、項目1~4または項目11~71のいずれか1項に記載の組成物。
(項目73)
前記MDA5リガンドまたはTLR3リガンドが、二本鎖RNA(dsRNA)を含む、項目1~4または項目11~72のいずれか1項に記載の組成物。
(項目74)
前記dsRNAが、12~6000塩基対を含む、項目35、37、または項目39~42のいずれか1項に記載の組成物。
(項目75)
前記dsRNAが、11個よりも多い塩基対を含む、項目35、37、項目39~42、または項目74のいずれか1項に記載の組成物。
(項目76)
前記ヘアピンRNAが、12~6000塩基対を含む、項目36、38、または項目42~47のいずれか1項に記載の組成物。
(項目77)
前記ヘアピンRNAが、12~40塩基対を含む、項目36,38、項目42~47、または76のいずれか1項に記載の組成物。
(項目78)
前記MDA5リガンドが、12~40bpの任意のdsRNAである、項目1~4または項目11~77のいずれか1項に記載の組成物。
(項目79)
前記dsRNAが、三リン酸を含まない、項目35、37、項目39~42、または項目74~75のいずれか1項に記載の組成物。
(項目80)
前記4-1BBリガンドが、ヒト4-1BBリガンド(4-1BBL)ペプチドまたはそのフラグメントを含む、項目1~4または項目11~79のいずれか1項に記載の組成物。
(項目81)
前記4-1BBリガンドが、ヒトもしくはヒト化モノクローナル抗体、モノクローナル抗体またはFc融合タンパク質を含むか、または前記抗体が、scFv、Fab、Fc、重鎖、軽鎖、一本鎖、もしくは相補性決定領域(CDR)、またはそれらの任意の組み合わせを含む抗体フラグメントである、項目1~4または項目11~80のいずれか1項に記載の組成物。
(項目82)
前記4-1BBリガンドが、抗4-1BB抗体を含む、項目1~4または項目11~81のいずれか1項に記載の組成物。
(項目83)
前記抗4-1BBモノクローナル抗体が、scFv部分と融合されて二重特異性分子を形成する、項目82に記載の組成物。
(項目84)
前記4-1BBリガンドが、ヒトコラーゲンのコラーゲンC-プロペプチドなどの三量体化ドメインと融合される、項目82に記載の組成物。
(項目85)
前記4-1BBリガンドが、ヒト4-1BBに結合してこれを活性化する抗イディオタイプ抗体、及びscFv、Fab、Fc、重鎖、軽鎖、一本鎖、もしくは相補性決定領域(CDR)、またはそれらの任意の組み合わせを含む抗体フラグメントを含む、項目82に記載の組成物。
(項目86)
前記4-1BBリガンドが、ウレルマブを含む、項目1~4または項目11~85のいずれか1項に記載の組成物。
(項目87)
前記ウレルマブが、2個の配列番号1225の部分と、2個の配列番号1226の部分との複合体を含む、項目86に記載の組成物。
(項目88)
前記4-1BBリガンドが、ウトミルマブを含む、項目1~4または項目11~87のいずれか1項に記載の組成物。
(項目89)
前記ウトミルマブが、2個の配列番号1228の部分と、2個の配列番号1229の部分との複合体を含む、項目88に記載の組成物。
(項目90)
前記4-1BBリガンドが、表5から選択される、項目1~4または項目11~89のいずれか1項に記載の組成物。
(項目91)
前記4-1BBリガンドが、配列番号1225~配列番号1229のうちのいずれか1つである、項目90に記載の組成物。
(項目92)
前記STINGリガンドが、環状ジヌクレオチドを含む、項目1~4または項目11~91のいずれか1項に記載の組成物。
(項目93)
前記環状ジヌクレオチドが、2’,3’-cGAMPを含む、項目92に記載の組成物。
(項目94)
前記STINGリガンドが、DMXAA類似体を含む、項目1~4または項目11~93のいずれか1項に記載の組成物。
(項目95)
前記STINGリガンドが、4-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-N-(フラン-2-イルメチル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]チアジン-6-カルボキサミドを含む、項目1~4または項目11~93のいずれか1項に記載の組成物。
(項目96)
前記STINGリガンドが、1個のアデノシンヌクレオシド及び1個のイノシンヌクレオシドを含む、項目1~4または項目11~93のいずれか1項に記載の組成物。
(項目97)
前記STINGリガンドが、ジスピロジケトピペリジン(DSDP)を含む、項目1~4または項目11~93のいずれか1項に記載の組成物。
(項目98)
前記STINGリガンドが、cGMPの合成類似体を含む、項目1~4または項目11~93のいずれか1項に記載の組成物。
(項目99)
前記STINGリガンドが、ホスホチオエステルを含む、項目1~4または項目11~98のいずれか1項に記載の組成物。
(項目100)
前記STINGリガンドが、表8から選択される、項目1~4または項目11~99のいずれか1項に記載の組成物。
(項目101)
前記STINGリガンドがその標的に対するアゴニストとして作用する、項目1~4または項目11~100の1項に記載の組成物。
(項目102)
前記ペプチドが、前記ペプチドのN末端において、内部リシン残基のεアミンにおいて、アスパラギン酸またはグルタミン酸残基のカルボン酸において、システイン残基において、またはC末端において前記I/Oに連結される、項目1~101のいずれか1項に記載の組成物。
(項目103)
前記ペプチドが非天然アミノ酸をさらに含み、前記非天然アミノ酸が別のアミノ酸に対する挿入、付加、または置換である、項目1~102のいずれか1項に記載の組成物。
(項目104)
前記ペプチドと前記I/Oとが、融合体として組換えにより発現される、項目1~103のいずれか1項に記載の組成物。
(項目105)
前記ペプチドが、リンカーによって前記非天然アミノ酸において前記I/Oに連結される、項目1~104のいずれか1項に記載の組成物。
(項目106)
リンカーが、アミド結合、エステル結合、カルバメート結合、カーボネート結合、ヒドラゾン結合、オキシム結合、ジスルフィド結合、チオエステル結合、チオエーテル結合、ボロン酸エステル複合体、トリアゾール、炭素-炭素結合、炭素-窒素結合、または天然アミノ酸を含む、項目102~105に記載の組成物。
(項目107)
前記リンカーが、腫瘍内または細胞内で選択的に切断されるように調整可能な切断速度を有する、項目105~106のいずれか1項に記載の組成物。
(項目108)
前記ペプチドI/O複合体が、スペーサーを含む、項目1~107のいずれか1項に記載の組成物。
(項目109)
前記ペプチドとI/Oとが結合されている、項目1~103または項目105~108のいずれか1項に記載の組成物。
(項目110)
前記ペプチドとI/Oとが化学的に結合されるか、または組換え融合により結合される、項目109に記載の組成物。
(項目111)
前記ペプチドと前記I/Oとが、切断可能なリンカーによって連結される、項目1~110のいずれか1項に記載の組成物。
(項目112)
前記切断可能なリンカーが、低pH、還元剤、グルタチオン、プロテアーゼ、酵素によって切断されるか、または加水分解に不安定であることにより、切断されたI/Oを生成する、項目111に記載の組成物。
(項目113)
前記酵素が、マトリックスメタロプロテイナーゼ、エステラーゼ、トロンビン、カテプシン、ペプシノーゲン、ゼラチナーゼ、エラスターゼ、トリプシン、プラスミノーゲン活性化因子、ヒアルロニダーゼ、またはグルクロニダーゼである、項目112に記載の組成物。
(項目114)
前記切断可能なリンカーが、腫瘍微小環境に送達されたとき、前記腫瘍微小環境内の細胞の表面で、腫瘍細胞の前記表面で、細胞の細胞質内で、または細胞内区画でのみ、またはそこで選択的に切断される、項目111~113のいずれか1項に記載の組成物。
(項目115)
前記細胞内区画が、小胞体、エンドソーム、リソソーム、またはゴルジ装置を含む、項目114に記載の組成物。
(項目116)
前記切断可能なリンカーが、配列番号1139~配列番号1161、または配列番号1360~配列番号1363、及び配列番号1365のうちのいずれか1つを含む、項目111~115のいずれか1項に記載の組成物。
(項目117)
前記切断されたI/Oが、前記I/Oと比較して化学的に修飾されている、項目104~116のいずれか1項に記載の組成物。
(項目118)
前記切断されたI/Oが、前記I/Oと比較して化学的に修飾されていない、項目104~116のいずれか1項に記載の組成物。
(項目119)
前記切断されたI/Oが、前記I/Oと比較して異なる効力または活性を有する、項目104~116のいずれか1項に記載の組成物。
(項目120)
前記切断されたI/Oが、前記ペプチドI/O複合体と比較して異なる効力または活性を有する、項目104~116のいずれか1項に記載の組成物。
(項目121)
前記ペプチドと前記I/Oとが、安定的なリンカーを介して化学的に結合されている、項目1~109のいずれか1項に記載の組成物。
(項目122)
前記安定的なリンカーが、配列番号1163~配列番号1168のうちのいずれか1つを含む、項目121に記載の組成物。
(項目123)
前記ペプチド及びI/Oとが共配合される、項目1~103のいずれか1項に記載の組成物。
(項目124)
前記ペプチド及びI/Oとがナノ粒子に配合される、項目1~103及び項目123のいずれか1項に記載の組成物。
(項目125)
前記I/Oがナノ粒子内に配合され、前記ペプチドが前記ナノ粒子の外側に結合される、項目1~103及び項目123~124のいずれか1項に記載の組成物。
(項目126)
前記I/Oがベクターにコードされてナノ粒子内に配合され、前記ペプチドが前記ナノ粒子の外側に結合される、項目1~103及び項目123~125のいずれか1項に記載の組成物。
(項目127)
前記ナノ粒子が、リポソームである、項目124~126のいずれか1項に記載の組成物。
(項目128)
前記ベクターが、DNAまたはmRNAを送達する、項目126に記載の組成物。
(項目129)
前記ペプチドと前記I/Oとの比が、1:1、1:2、1:3、1:4,1:8、2:1、3:1、4:1、または8:1である、項目1~128のいずれか1項に記載の組成物。
(項目130)
前記投与が、吸入、鼻腔内、経口、局所、非経口、静脈内、皮下、腫瘍内注射、筋肉内投与、腹腔内投与、皮膚投与、経皮投与、脳室内投与、または髄腔内投与、またはこれらの組み合わせによるものである、項目1~129のいずれか1項に記載の組成物。
(項目131)
前記ペプチドが、配列番号1~配列番号567、配列番号1243~配列番号1252、または配列番号1263~配列番号1289のうちのいずれか1つと少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または少なくとも100%の配列同一性を有し、前記ペプチドは、対象に投与されると、前記対象の腫瘍にホーミング、ターゲティング、移動、蓄積、結合し、前記対象の腫瘍によって保持され、または前記対象の腫瘍によってプロセシングされ、前記対象の腫瘍に誘導される、項目1に記載の組成物。
(項目132)
前記ペプチドが、配列番号568~配列番号1134、配列番号1253~配列番号1262、または配列番号1290~配列番号1316のうちのいずれか1つと少なくとも70%、少なくとも75%、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または少なくとも100%の配列同一性を有し、前記ペプチドは、対象に投与されると、前記対象の腫瘍にホーミング、ターゲティング、移動、蓄積、結合し、前記対象の腫瘍によって保持され、前記対象の腫瘍によってプロセシングされ、または前記対象の腫瘍に誘導される、項目1に記載の組成物。
(項目133)
前記ペプチドが、前記I/Oを、細胞内の細胞質、小胞体、ゴルジ装置、エンドソーム、リソソーム、またはこれらの任意の組み合わせにターゲティングする、項目1~132のいずれか1項に記載の組成物。
(項目134)
前記ペプチドが、がんにホーミングする、項目1~133のいずれか1項に記載の組成物。
(項目135)
前記がんが、脳癌、脳腫瘍、乳癌、黒色腫、肉腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、肺癌、結腸直腸癌、前立腺癌及び膀胱癌、またはそれらの任意の組み合わせである、項目134に記載の組成物。
(項目136)
PD-1またはPDL1療法を投与することをさらに含む、項目1~135のいずれか1項に記載の組成物。
(項目137)
前記PD-1またはPDL1療法が、PD-1阻害剤、PDL1阻害剤、チェックポイント阻害剤、またはこれらの任意の組み合わせを含む、項目136に記載の組成物。
(項目138)
前記ペプチドが、4個以上のシステイン残基を含む、項目1~137のいずれか1項に記載の組成物。
(項目139)
前記ペプチドが、6個以上のシステイン残基を含む、項目1~138のいずれか1項に記載の組成物。
(項目140)
前記ペプチドが、システイン残基間に形成された3つ以上のジスルフィド架橋を含む、項目1~139のいずれか1項に記載の組成物。
(項目141)
前記ペプチドが、システイン残基間に形成された3つ以上のジスルフィド架橋を含み、前記ジスルフィド架橋の1つが他の2個のジスルフィド架橋によって形成されるループを通っている、項目1~140のいずれか1項に記載の組成物。
(項目142)
前記ペプチドが、システイン残基間に形成された複数のジスルフィド架橋を含む、項目1~141のいずれか1項に記載の組成物。
(項目143)
前記ペプチドが、ジスルフィドノットを通るジスルフィドを含む、項目1~142のいずれか1項に記載の組成物。
(項目144)
前記ペプチドの少なくとも1つのアミノ酸残基がL配置であるか、または前記ペプチドの少なくとも1つのアミノ酸残基がD配置である、項目1~143のいずれか1項に記載の組成物。
(項目145)
前記配列が、少なくとも11個、少なくとも12個、少なくとも13個、少なくとも14個、少なくとも15個、少なくとも16個、少なくとも17個、少なくとも18個、少なくとも19個、少なくとも20個、少なくとも21個、少なくとも22個、少なくとも23個、少なくとも24個、少なくとも25個、少なくとも26個、少なくとも27個、少なくとも28個、少なくとも29個、少なくとも30個、少なくとも31個、少なくとも32個、少なくとも33個、少なくとも34個、少なくとも35個、少なくとも36個、少なくとも37個、少なくとも38個、少なくとも39個、少なくとも40個、少なくとも41個、少なくとも42個、少なくとも43個、少なくとも44個、少なくとも45個、少なくとも46個、少なくとも47個、少なくとも48個、少なくとも49個、少なくとも50個、少なくとも51個、少なくとも52個、少なくとも53個、少なくとも54個、少なくとも55個、少なくとも56個、少なくとも57個、少なくとも58個の残基、少なくとも59個、少なくとも60個、少なくとも61個、少なくとも62個、少なくとも63個、少なくとも64個、少なくとも65個、少なくとも66個、少なくとも67個、少なくとも68個、少なくとも69個、少なくとも70個、少なくとも71個、少なくとも72個、少なくとも73個、少なくとも74個、少なくとも75個、少なくとも76個、少なくとも77個、少なくとも78個、少なくとも79個、少なくとも80個、または少なくとも81個の残基を含む、項目1~144のいずれか1項に記載の組成物。
(項目146)
K残基のいずれか1つ以上がR残基により置換されるか、またはR残基のいずれか1つ以上がK残基により置換されている、項目1~145のいずれか1項に記載の組成物。
(項目147)
M残基のいずれか1つ以上が、I、L、またはV残基のいずれか1つによって置換されている、項目1~146のいずれか1項に記載の組成物。
(項目148)
L残基のいずれか1つ以上が、V、I、またはM残基のいずれか1つにより置換されている、項目1~147のいずれか1項に記載の組成物。
(項目149)
I残基のいずれか1つ以上が、M、L、またはV残基のいずれかによって置換されている、項目1~148のいずれか1項に記載の組成物。
(項目150)
V残基のいずれか1つ以上が、M、I、またはL残基のいずれかによって置換されている、項目1~149のいずれか1項に記載の組成物。
(項目151)
G残基のいずれか1つ以上がA残基により置換されるか、またはA残基のいずれか1つ以上がG残基により置換されている、項目1~150のいずれか1項に記載の組成物。
(項目152)
S残基のいずれか1つ以上がT残基により置換されるか、またはT残基のいずれか1つ以上がS残基により置換されている、項目1~151のいずれか1項に記載の組成物。
(項目153)
Q残基のいずれか1つ以上がN残基により置換されるか、またはN残基のいずれか1つ以上がQ残基により置換されている、項目1~152のいずれか1項に記載の組成物。
(項目154)
D残基のいずれか1つ以上がE残基により置換されるか、またはE残基のいずれか1つ以上がD残基により置換されている、項目1~153のいずれか1項に記載の組成物。
(項目155)
前記ペプチドの少なくとも1つの残基が化学修飾を含む、項目1~154のいずれか1項に記載の組成物。
(項目156)
前記化学修飾が前記ペプチドの前記N末端をブロックしている、項目155に記載の組成物。
(項目157)
前記化学修飾が、メチル化、アセチル化、またはアシル化である、項目156に記載の組成物。
(項目158)
前記化学修飾が、
1つ以上のリシン残基またはその類似体のメチル化;
N末端のメチル化;または
1つ以上のリシン残基またはその類似体のメチル化及び前記N末端のメチル化である、項目157に記載の組成物。
(項目159)
前記ペプチドが、アシル付加物である、項目1~158のいずれか1項に記載の組成物。
(項目160)
前記ペプチドが、配列番号1である、項目1~159のいずれか1項に記載の組成物。
(項目161)
前記ペプチドが、配列番号2である、項目1~159のいずれか1項に記載の組成物。
(項目162)
前記ペプチドが、配列番号568である、項目1~159のいずれか1項に記載の組成物。
(項目163)
前記ペプチドが、配列番号569である、項目1~159のいずれか1項に記載の組成物。
(項目164)
前記ペプチドが、配列番号570である、項目1~159のいずれか1項に記載の組成物。
(項目165)
前記ペプチドI/O複合体が、さらなる細胞透過性ペプチドをさらに含む、項目1~164のいずれか1項に記載の組成物。
(項目166)
前記細胞透過性ペプチドが、前記ペプチドI/O複合体の細胞透過、細胞質送達、エンドソーム取り込み、エンドソーム脱出、またはそれらの組み合わせを高める、項目165に記載の組成物。
(項目167)
前記細胞透過性ペプチドが、配列番号1207~配列番号1224、または配列番号1382~配列番号1400、または配列番号1442~配列番号1490のうちのいずれか1つを含む、項目165~166のいずれか1項に記載の組成物。
(項目168)
前記細胞透過性ペプチドが、システイン高密度ペプチドである、項目167に記載の組成物。
(項目169)
前記システイン高密度ペプチドが、インペラトキシンA、マウロカルシン、MCoTI-II、EETI-II、kalata B1、SFTI-1、CyLoP-1、またはそれらの任意の組み合わせを含む、項目168に記載の組成物。
(項目170)
前記ペプチドに改変が行われる、項目1~169のいずれか1項に記載の組成物。
(項目171)
前記改変が、前記ペプチドのループ領域のアミノ酸の付加、前記ペプチドのループ領域のアミノ酸の改変である、項目170に記載の組成物。
(項目172)
前記改変が、非ペプチド分子、小分子、ポリペプチド、脂質、またはそれらの任意の組み合わせの組み込みである、項目170に記載の組成物。
(項目173)
前記改変が、配合、非共有結合による複合体化、グラフト化、融合、またはそれらの任意の組み合わせを含む、項目170に記載の組成物。
(項目174)
前記ペプチドが、配列番号1、配列番号2、配列番号568、配列番号569、または配列番号570と少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または少なくとも100%の同一性を有する配列を含み、前記I/Oが、配列番号1135、配列番号1169、配列番号1163、配列番号1176、配列番号1177、配列番号1178、配列番号1179の配列、またはそれらのフラグメントもしくは変異体を含む、項目1~173のいずれか1項に記載の組成物。
(項目175)
前記ペプチドI/O複合体が、下式を含む、項目1~174のいずれか1項に記載の組成物。
前記ペプチドI/O複合体が、1つ以上の修飾ヌクレオチド塩基を含むRIG-Iリガンドを含む、項目1~175のいずれか1項に記載の組成物。
(項目177)
前記ペプチドI/O複合体が、2’フルオロ基、ホスホロチオエート結合、LNAもしくはBNA核酸、または2’OMe基で修飾された1つ以上のヌクレオチド塩基を含むRIG-Iリガンドを含む、項目1~176のいずれか1項に記載の組成物。
(項目178)
前記ペプチドI/O複合体が、2’フルオロ修飾を有する1つ以上の塩基を含むRIG-Iリガンドを含む、項目1~176のいずれか1項に記載の組成物。
(項目179)
前記ペプチドI/O複合体が、2’フルオロ修飾を有する25%、50%、75%、または100%の塩基を含む、項目1~176のいずれか1項に記載の組成物。
(項目180)
前記ペプチドI/O複合体が、ホスホロチオエート結合を有する1つ以上の塩基を含むRIG-Iリガンドを含む、項目1~176のいずれか1項に記載の組成物。
(項目181)
前記ペプチドI/O複合体が、5’末端及び3’末端のそれぞれのヌクレオチドのうちの少なくとも2個がホスホロチオエート結合を含むRIG-Iを含む、項目1~176のいずれか1項に記載の組成物。
(項目182)
前記ペプチドI/O複合体が、3’末端のそれぞれのヌクレオチドのうちの少なくとも2個がホスホロチオエート結合を含むRIG-Iリガンドを含む、項目1~176のいずれか1項に記載の組成物。
(項目183)
前記ペプチドI/O複合体が、
(項目184)
前記ペプチドが配列番号569または配列番号570を含み、前記I/Oが5’ppp
dsRNAを含み、前記dsRNAは二本鎖RNAまたはヘアピンRNAであり、前記dsRNAは5~100塩基対または10~40塩基対を含む、項目1~183のいずれか1項に記載の組成物。
(項目185)
前記ペプチドが、配列番号1、配列番号2、配列番号568、配列番号569、または配列番号570と少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%、または少なくとも100%の同一性を有する配列を含み、前記I/Oが、配列番号1371、配列番号1424、及び配列番号1425、配列番号1375、配列番号1376の配列、またはそれらのフラグメントもしくは変異体を含む、項目1~184のいずれか1項に記載の組成物。
(項目186)
CD28-CTLA4、Lag-3、またはTIGIT療法をさらに含む、項目1~185のいずれか1項に記載の組成物。
(項目187)
前記ペプチドI/O複合体が、図34~図44及び図55~図79のいずれか1つに記載の構造を有する、項目1~186のいずれか1項に記載の組成物。
(項目188)
前記ペプチドが、化学物質、放射性標識剤、放射線増感剤、フルオロフォア、造影剤、診断薬、タンパク質、ペプチド、または小分子などの診断薬または造影剤をさらに含む、項目1~187のいずれか1項に記載の組成物。
(項目189)
治療を必要とする対象のがんを治療する方法であって、前記対象に治療有効量の項目1~188のいずれか1項に記載の組成物を投与することを含む、前記方法。
(項目190)
免疫抗がん剤(I/O)を腫瘍に送達する方法であって、
a)項目1~188のいずれか1項に記載のペプチド免疫抗がん剤複合体(ペプチドI/O複合体)を与えることと、
b)前記ペプチドI/O複合体をそれを必要とする対象に投与することと、を含み、前記ペプチドI/O複合体が投与後に腫瘍にホーミングする、前記方法。
(項目191)
免疫抗がん剤(I/O)を細胞内に送達する方法であって、
a)項目1~188のいずれか1項に記載のペプチド免疫抗がん剤複合体(ペプチドI/O複合体)を与えることと、
b)前記ペプチドI/O複合体をそれを必要とする対象に投与することと、を含み、前記ペプチドI/Oが投与後に細胞を透過する、前記方法。
(項目192)
血液脳関門(BBB)を通過して免疫抗がん剤(I/O)を送達する方法であって、
a)項目1~188のいずれか1項に記載のペプチド免疫抗がん剤複合体(ペプチドI/O複合体)を与えることと、
b)前記ペプチドI/O複合体をそれを必要とする対象に投与することと、を含み、前記ペプチドI/Oが投与後に前記BBBを透過する、前記方法。
(項目193)
項目189~192のいずれか1項に記載のペプチドI/O複合体をそれを必要とする対象に送達するまたは治療する方法であって、コンパニオン診断薬または造影剤を投与することをさらに含み、前記コンパニオン診断薬または造影剤が、
a)項目1~188のいずれかに記載のペプチドI/O複合体、
b)項目188に記載のペプチドI/O複合体、または
c)さらに診断薬または造影剤を含む配列番号1~配列番号1316のペプチドを含み、前記診断薬または造影剤が、化学物質、放射性標識剤、放射線増感剤、フルオロフォア、造影剤、診断薬、タンパク質、ペプチド、または小分子を含む、前記方法。
(項目194)
前記コンパニオン診断薬または造影剤が、装置によって検出される、項目193に記載の方法。
(項目195)
前記装置が、X線ラジオグラフィー、磁気共鳴イメージング(MRI)、超音波、内視鏡、弾性イメージング法、触覚イメージング、サーモグラフィー、フローサイトメトリー、医療用撮影術、核医療機能的イメージング法、陽電子放射断層撮影法(PET)、単一光子放射断層撮影(SPECT)、外科用器具、手術用顕微鏡、共焦点顕微鏡、蛍光スコープ、外視鏡、内視鏡、または外科用ロボットを含む放射線医学または蛍光を取り入れたものである、項目194に記載の方法。
本明細書で言及、開示、または参照するすべての刊行物、特許、及び特許出願は、あたかもそれぞれの個々の刊行物、特許、及び特許出願が詳細かつ個別に参照により援用されていることが示されているものと同様にして、それらの全容を参照により本明細書に援用するものである。
本開示では、システイン高密度ペプチドを含むか、またはそれから誘導することが可能なペプチドを提供する。本明細書で使用するところの「システイン高密度ペプチド」なる用語は、「結節ペプチド」、「ノッティン」、及び「オプチド」なる用語と互換可能であり、また、システイン高密度ペプチドは「CDP」と略記することもできる。ヒチン類は、他のジスルフィド含有ペプチドの中でも、本開示の目的では「結節ペプチド」とみなすこともできる。例えば、ノッティン類は、しばしばコンパクトな構造にフォールディングされた、アミノ酸約11個から約80個の長さを有するシステイン高密度ペプチドのクラスである。ノッティン類と他のシステイン高密度ペプチドは通常、分子内ジスルフィド架橋の数によって特徴付けられる複雑な三次構造にアセンブルされ、β鎖、α螺旋、及び他の二次構造を含み得る。ジスルフィド結合の存在は、システイン高密度ペプチドに優れた環境安定性を与えることにより、システイン高密度ペプチドが極端な温度及びpHに耐え、血流中または消化管内のタンパク質分解酵素に耐性を示すことを可能とし、さらに、特定の生体内分布、薬物動態、結合相互作用、細胞プロセシング、または生理学的及び治療的価値を有する他の特性を与えることができる。本明細書に開示されるペプチドは、特定のシステイン高密度ペプチドから誘導することができる。
FAGVVIGLAALGVATAAQVTAAVALV(SV5;配列番号1405)、
FIGAIIGSVALGVATAAQITAASALI(NDV;配列番号1406)、
FFGGVIGTIALGVATSAQIYAAVALV(HPIV3;配列番号1407)、
FAGVVLAGAALGVATAAQITAGIALH(麻疹;配列番号1408)、及び
LAGVIMAGVAIGIATAAQITAGVALY(ニパ;配列番号1409)。
GLFGAIAGFIENGWEGMIDGWYG(Inf HA2;配列番号1412)、
GLFEAIEGFIENGWEGMIDGWYGC(diINF-7;配列番号1413)。
本開示のペプチドを化学的に修飾することができる。いくつかの実施形態では、機能を付加する、機能を欠失させる、またはペプチドのインビボ挙動を改変するようにペプチドを変異させることができる。ジスルフィド結合間の1個以上のループを他のペプチドからの活性要素を含むように修飾または置換することができる(Moore and Cochran,Methods in Enzymology,503,p.223-251,2012に記載されるものなど)。アミノ酸は、半減期またはバイオアベイラビリティーを増大させ、インビボでの結合挙動を改変、付加または欠失させ、新たなターゲティング機能を付加し、表面電荷及び疎水性を改変し、及び/または結合部位を与えるといった目的で変異させることもできる。N-メチル化は、本開示のペプチドで生じ得るメチル化の一例である。いくつかの実施形態では、ペプチドは、遊離アミンのメチル化によって修飾することができる。例えば、完全メチル化は、ホルムアルデヒド及びシアノ水素化ホウ素ナトリウムを用いた還元的メチル化を使用することによって行うことができる。本開示のペプチドのN末端は、結合時のN末端のアミンとの反応をブロックするために、アセチル化またはメチル化などによってブロックすることができる。
本開示は、本明細書で「I/O」(複数可)と称する、がん治療で使用するためにやはり本明細書に開示されるペプチドと複合体化される免疫抗がん剤を提供する。本明細書で使用するところの「I/O」(複数可)は非限定的であり、単一剤、複数剤、または複数剤の複合体を含むことができ、かかる剤は、単量体、二量体(例えば、ホモ二量体またはヘテロ二量体)、または多量体(例えば、ホモ多量体またはヘテロ多量体)の構造を有し、また、かかる剤は、一重、二重、または多重に複合体化、凝集、修飾、融合、連結されるか、または上記の任意の組み合わせである。いくつかの実施形態では、本開示のI/Oは、抗腫瘍宿主免疫応答を促進することができる。例えば、I/Oは、腫瘍微小環境内の抗腫瘍宿主免疫応答を促進することができる。腫瘍に対する強力な免疫応答を得るために使用できる手法としては、これらに限定されるものではないが、サイトカインまたはケモカイン分泌の誘導、共刺激分子の上方制御、T細胞(例えば、エフェクターメモリーT細胞)の活性化及び増殖、ナチュラルキラー(NK)細胞の活性化及び増殖、適当な共刺激シグナル、ケモカイン、及び/または成長因子による抗原のプロセシング及び提示のための樹状細胞(DC)の活性化及び増殖、制御性T細胞(Treg)及び骨髄由来抑制細胞の阻害、腫瘍細胞における免疫原性細胞死(ICD)の誘導、インフラマソームの活性化、アポトーシスの誘導、またはこれらの組み合わせが挙げられる。上記に述べた手法によって抗腫瘍免疫を促進することができるI/Oとしては、インターフェロン(IFN)、インターロイキン(IL)-2、IL-12、及びIL-1ファミリー(例えば、IL-2、IL-15、IL-21、IL-12、IL-23、IL-27、IL-1、IL-18、IL-33)からのサイトカイン、これらに限定されるものではないが、CTLA-4、PD-1、PD-L1、TIM-3、LAG-3、VISTA、TIGIT、B7-H3、B7-H4、B7S1、ガレクチン9、CD244、BTLA、CD160、CIS、LIGHT、TIGITの阻害剤を含むチェックポイント阻害剤;これらに限定されるものではないが、TLR、NLR、ALR、CLR、RLR、RIG-I、MDA5、及びSTINGを含むパターン認識受容体(PRR)のリガンド;これらに限定されるものではないが、がん細胞の細胞表面のCD47発現を下方制御させる剤、高親和性の競合阻害剤となるように操作された可溶性SIRPα、またはSIRPαもしくはCD47のいずれかに直接結合してそれらの相互作用及びSIRPαシグナルを遮断する他のアンタゴニストなどの、SIRPαを阻害する剤を含む、マクロファージSIRPα-CD47のチェックポイントを阻害する分子;酵素インドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)の活性を阻害する分子;これらに限定されるものではないが、KIR2DL1-3、KIR3DL1、及びCD94/NKG2Aを含むナチュラルキラー(NK)細胞のチェックポイントを遮断する分子;ならびに、これらに限定されるものではないが、CD40、4-1BB、OX40、ICOS、CD27、TL-1A、TRAIL、FAS、及びGITRを含むTNFファミリーメンバーのリガンドまたは他のアゴニストもしくはアンタゴニストが挙げられる。これらに限定されるものではないが、BCL2、Mcl-1、BCLXL、BFLa/A1、BCLW、Bax、Bak、Bok、Bad、Bik、Bid、Bim、Noxa、Puma、BMF及びHRKを含むBCL2ファミリーのアゴニストまたはアンタゴニストをターゲティングすることができる。Bcl-2調節因子であるFLIPは可能な標的である。特定の実施形態において、本開示は、本明細書に開示されるペプチドI/O複合体との併用治療、及びがんの治療のためのPD-1阻害剤またはPD-L1阻害剤またはチェックポイント阻害剤の任意の組み合わせを提供する。これらに限定されるものではないが、カスパーゼ、カテプシン、カルパインを含む細胞内プロテアーゼを標的とすることができる。いくつかの実施形態では、Burugu et al.(Semin Cancer Biol.2017 Oct 5.pii:S1044-579X(17)30182-70)に記載されるI/Oを、参照により本明細書に援用する。いくつかの実施形態では、I/Oは、IL-15及びIL-12のような強力かつ効果的な抗腫瘍免疫応答を促進することができるサイトカインであってよい。いくつかの実施形態では、I/Oは、RIG-Iリガンド、MDA5リガンド、またはSTINGリガンドなどのPRRリガンドであってよい。いくつかの実施形態では、I/Oは、天然ヒト4-1BBリガンド、OX40L、またはCD40LなどのTNFファミリーのリガンドであってよい。ペプチドI/O複合体によるこれらのI/Oの送達は、抗腫瘍免疫を促進することができる一方で、全身投与された遊離I/Oと比較して毒性が低減されるため、さまざまながんの効果的な治療を促進するものである。
本開示の免疫抗がん剤(I/O)は、IL-15剤を含むことができる。本明細書に記載されるIL-15剤は、IL-15受容体に結合する任意の剤を含み得る。例えば、本明細書に開示されるIL-15剤は、インターロイキン-15(IL-15)自体、IL-15のフラグメント、IL-15の変異体、IL-15N72DなどのIL-15の突然変異体、任意のIL-15受容体リガンド、ならびにかかるIL-15分子とIL-15受容体α鎖の全体または一部との融合体もしくは複合体、例えば、IL-15/IL-15Rα融合体もしくは複合体またはIL-15/sushi+ドメイン融合体もしくは複合体(例えば、IL-15またはIL-15N72DとIL-15RαまたはIL-15RαSuとの融合体)を含むことができる。IL-15剤の成分同士は、組換え融合体または化学的結合体などによって共有結合で、またはIL-15とα受容体鎖の全体または一部との間の非共有結合性の高親和性の会合などによって非共有結合で連結することができる。いくつかの実施形態では、IL-15は、ヒトに、NK細胞、エフェクターメモリーT細胞、及びγ/δT細胞を強力に誘導することができる。いくつかの実施形態では、IL-15は、IFN-γ及びグランザイムを誘導することができ、それによって細胞毒性活性を増大させることができる。IL-15は、さらにRORγtCD4+T細胞(Th17)を阻害することができ、活性化誘発細胞死(AICD)を刺激せず、Tregにほとんどまたはまったく影響を及ぼさない場合がある(Waldmann,Cancer Immunol Res 3:219-227(2015))。Delconte et al.(Nat Immunol.2016 Jul;17(7):816-24)に記載されるように、IL-15産生は、サイトカイン誘導性SH2含有(CIS)タンパク質、サイトカインシグナル伝達(SOCS)タンパク質の抑制因子、及びNKチェックポイントによって調節され得る(Nat Immunol.2016 Jul;17(7):816-24)。IL-15は、ヒト、非ヒト霊長類、または他の任意の動物などの対象において腫瘍退縮を誘発し、及び/または転移を阻害または低減し、及び/または腫瘍進行を防止または低減し、及び/または生存率を増大させることができる。IL-15剤としては、Altor Bioscienceより販売されるAlt-803(IL-15受容体α/IgG1 Fc融合タンパク質に結合されたIL-15突然変異体(IL-15N72D)からなる新規なIL-15スーパーアゴニスト複合体)(Margolin 2018、Wrangle 2018、Romee 2018)、IL-15及びIL-2のPEG化形態(Nektar/BMSにより開発されたように、IL-2に対する高い親和性を与えるIL-2Rα鎖を利用しないように設計されたもの(NKTR-214、NCT031388899、NCT02983045)及びArmo)、ALKS4230(Alkermes、NCT02799095)、及びヘテロ二量体IL-15(Admune/NovartisによるhetIL15、NCT02452268)が挙げられる。これらの初期の研究は、安全な用量及びIL-15アゴニスト治療に対する重要な薬力学的反応を確立している。がん治療における可能性、及び毒性及び短い半減期といったかかる治療としてのIL-15に関する問題は、Robinson and Schluns,Immunol Lett 190:159-168(2017)に概説されている。IL-15剤によるがん治療の有効性及び安全性は、本開示のペプチドI/O複合体などにより、IL-15剤を腫瘍にターゲティングすることにより、または腫瘍細胞でプロセシングされる前にIL-15剤の活性を低下させることにより、または腫瘍細胞によるIL-15剤のトラフィッキング及び提示により高めることができる。
ITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNSGFKRKAGTSSLTECVLNKATNVAHWTTPSLKCIRDPALVHQRPAPP(配列番号1176)である。いくつかの実施形態では、IL-15剤は、IL-15またはIL-15N72DとIL-15Ra sushi+との融合体であり得る。いくつかの実施形態では、IL-15Ra sushi+とのIL-15融合体は、配列番号1135~配列番号1138、配列番号1176~配列番号1179、または配列番号1342に記載される配列のいずれか1つを含むことができ、配列はすべて表3に記載されている。
(NWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANDSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTS,IL-15 N72D突然変異体)、及び配列番号1178(IL-15 N72D突然変異体)を含む複合体を含み得る。言い換えると、2個の配列番号1179の部分が2個の配列番号1178の部分と複合体化されてIL-15 I/Oを形成する。いくつかの実施形態では、IL-15剤は、配列番号1179(Fcドメインに融合されたIL-15RαSu)、配列番号1179(Fcドメインに融合されたIL-15RαSu)、配列番号1177(IL-15)、及び配列番号1177
(NWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTS、IL-15)を含むことができる。言い換えると、2個の配列番号1179の部分が2個の配列番号1177の部分と複合体化されてIL-15剤を形成する。
(NWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTS;配列番号1177)部分は、以下の変異、すなわち、L45D(Bernard et al.J Biol Chem.2004 Jun 4;279(23):24313-22)、L45E(Bernard et al.J Biol Chem.2004 Jun 4;279(23):24313-22)、Q48K(Bernard et al.J Biol Chem.2004 Jun 4;279(23):24313-22)、V49D(Bernard et al.J Biol Chem.2004 Jun 4;279(23):24313-22)、S51D(Bernard et al.J Biol Chem.2004 Jun 4;279(23):24313-22)、L52D(Bernard et al.J Biol Chem.2004 Jun 4;279(23):24313-22)、N72D(Zhu 2009及びUS008163879)、N72E(Zhu 2009)、N72A(Zhu 2009)、N72S(Zhu 2009)、N72Y(Zhu 2009)、N72R(US008163879)、D61A(US008163879)、またはそれらの任意の組み合わせのうちの1つ以上を有することができる。いくつかの実施形態では、上記に述べた変異のうちのいずれか1つまたは複数のものは、IL-15の変異形態中に存在するか、または配列番号1135~配列番号1138に組み込むことができ、IL-15部分に充てた番号付けは以下、すなわち、N72D、L45D、L45E、Q48K、V49D、S51D、L52D、N72E、N72A、N72S、N72Y、N72R、またはD61Aである。かかる変異の任意の組み合わせまたは多くのものが、IL-15突然変異体中に存在するか、または配列番号1135~配列番号1138に組み込むことができる点は理解されよう。
NWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFIN(配列番号1491)
の配列を含むことができる。
いくつかの実施形態では、本開示のペプチドは、配列番号1233
(MAPRRARGCRTLGLPALLLLLLLRPPATRGDYKDDDDKIEGRITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNSGFKRKAGTSSLTECVLNKATNVAHWTTPSLKCIRDPALVHQRPAPPGGSGGGGSGGGSGGGGSLQNWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTSX1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17X18X19X20X21X22X23X24X25X26X27X28X29X30X31X32X33X34X35X36X37X38X39X40X41X42X43X44X45X46X47X48X49X50MCMPCFTTDHQMARKCDDCCGGKGRGKCYGPQCLCR)または配列番号1234
(MAPRRARGCRTLGLPALLLLLLLRPPATRGDYKDDDDKIEGRNWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTSSGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGSLQITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNSGFKRKAGTSSLTECVLNKATNVAHWTTPSLKCIRDPALVHQRPAPP
X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17X18X19X20X21X22X23X24X25X26X27X28X29X30X31X32X33X34X35X36X37X38X39X40X41X42X43X44X45X46X47X48X49X50MCMPCFTTDHQMARKCDDCCGGKGRGKCYGPQCLCR)、
ITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNSGFKRKAGTSSLTECVLNKATNVAHWTTPSLKCIRDPALVHQRPAPPSGGSGGGGSGGGSGGGGSLQNWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTSX1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17X18X19X20X21X22X23X24X25X26X27X28X29X30X31X32X33X34X35X36X37X38X39X40X41X42X43X44X45X46X47X48X49X50MCMPCFTTDHQMARKCDDCCGGKGRGKCYGPQCLCR(配列番号1349)、または
NWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTSSGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGSLQITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNSGFKRKAGTSSLTECVLNKATNVAHWTTPSLKCIRDPALVHQRPAPPX1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17X18X19X20X21X22X23X24X25X26X27X28X29X30X31X32X33X34X35X36X37X38X39X40X41X42X43X44X45X46X47X48X49X50MCMPCFTTDHQMARKCDDCCGGKGRGKCYGPQCLCR(配列番号1350)に示されるIL-15超アゴニストに融合することができ、細胞内取り込みまたは腫瘍内濃度の増大、ならびに長期生存及び腫瘍に対する強力な抗腫瘍免疫応答を含む治療効果をもたらすことができる。配列番号1233、配列番号1234、または配列番号1349、または配列番号1350中のX1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、X14、X15、X16、X17、X18、X19、X20、X21、X22、X23、X24、X25、X26、X27、X28、X29、X30、X31、X32、X33、X34、X35、X36、X37、X38、X39、X40、X41、X42、X43、X44、X45、X46、X47、X48、X49、及びX50のうちのいずれのものも、それぞれ個々に任意のアミノ酸残基であってよく、または存在しなくてもよい。いくつかの実施形態では、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、X14、X15、X16、X17、X18、X19、X20、X21、X22、X23、X24、X25、X26、X27、X28、X29、X30、X31、X32、X33、X34、X35、X36、X37、X38、X39、X40、X41、X42、X43、X44、X45、X46、X47、X48、X49、及びX50のうちのいずれのものも、配列番号1139~配列番号1161、配列番号1360~配列番号1363、または配列番号1365のうちのいずれか1つなどの本開示の任意の切断可能なリンカーを含むことができる。いくつかの実施形態では、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、X14、X15、X16、X17、X18、X19、X20、X21、X22、X23、X24、X25、X26、X27、X28、X29、X30、X31、X32、X33、X34、X35、X36、X37、X38、X39、X40、X41、X42、X43、X44、X45、X46、X47、X48、X49、及びX50のうちのいずれのものも、配列番号1163~配列番号1172のうちのいずれか1つ、または配列番号1359、配列番号1364、配列番号1366のうちのいずれか1つなどの安定的なリンカーを含むことができ、さらに、場合により、切断可能なリンカーを含むことができる。前記融合体の前にはシグナルペプチドが配置されてもよく、その例示的な配列は、配列番号1232
(MAPRRARGCRTLGLPALLLLLLLPPATRG)またはIgGκリーダー配列(METDLLLLWVLLLVVPGSTG;配列番号1367)に示され、さらに、配列番号1162に示されるFLAG-Xa(DYKDDDDKIEGR)などの精製タグ、またはHisx(x=1~20(配列番号1368)などのHisタグがその前またはその後に配置されてもよい。配列番号1233及び配列番号1234をそれぞれ図3及び図4に示す。図3及び図4におけるXは、X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16X17X18X19X20X21X22X23X24X25X26X27X28X29X30X31X32X33X34X35X36X37X38X39X40X41X42X43X44X45X46X47X48X49X50を表す。
いくつかの実施形態では、本開示は、4-1BBリガンドを含むI/Oを提供し、ここで本開示の4-1BBリガンドは、場合により本開示のペプチドと複合体化されたアゴニストとすることができる。本開示の4-1BBリガンドは、4-1BBL、TNFSF9、またはTNFL9とも呼ばれる腫瘍壊死因子リガンドスーパーファミリーメンバー9とすることができる。ペプチドと4-1BBリガンドとから構成されるペプチドI/O複合体は、本明細書では「ペプチド-4-1BBリガンド複合体」と称する場合がある。本開示の4-1BBリガンドは、天然のヒト4-1BBリガンド(4-1BBL)タンパク質の活性な受容体結合形態である三量体として分泌され得る。いくつかの実施形態では、ペプチド-4-1BBリガンド複合体中の本開示の4-1BBリガンドは、これらに限定されるものではないが、CD4+T細胞、CD8+T細胞、Treg、B細胞、NK細胞、及び骨髄細胞(DC及び破骨細胞を含む)を含むさまざまな免疫細胞で発現される4-1BBと相互作用することができる。さらなる態様では、4-1BBリガンドは、ヒトコラーゲンのコラーゲンC-プロペプチドまたは他の三量体化ドメインなどの三量体化ドメインに融合することができる。いくつかの実施形態では、ペプチド-4-1BBリガンド複合体中の本開示の4-1BBリガンドは、CNSで発現される4-1BBと相互作用することができる。4-1BBリガンドは、エフェクターCD8+T細胞、NK細胞、DCを含むTh1応答を刺激し、メモリー機能、増殖機能、及び高いエフェクター機能(例えば、エフェクターCD8+T細胞による腫瘍細胞溶解)を促進する。いくつかの実施形態では、4-1BBリガンドは、サイトカイン、白血球増殖、腫瘍阻害、またはそれらの任意の組み合わせを誘導することができる。いくつかの実施形態では、4-1BBリガンドは、Th2及びTh17応答ならびにAICDを阻害することができる。いくつかの実施形態では、4-1BBリガンドは、ヒト、非ヒト霊長類、または任意の他の動物において腫瘍退縮を誘発することができる(Bartkowiak and Curran,Front Oncol 5:117 (2015))。
いくつかの実施形態において、本開示は、本開示のペプチドと複合体化されたMDA5リガンドまたはTLR3リガンドなどのRIG-Iリガンドまたは関連するリガンドを含むI/Oを提供する。ペプチドとRIG-Iリガンドとから構成されるペプチドI/O複合体は、本明細書では「ペプチド-RIG-Iリガンド複合体」と称する場合がある。ペプチドとMDA5リガンドとから構成されるペプチドI/O複合体は、本明細書では「ペプチド-MDA5リガンド複合体」と称する場合がある。ペプチドとTLR3リガンドとから構成されるペプチドI/O複合体は、本明細書では「ペプチド-TLR3リガンド複合体」と称する場合がある。
いくつかの実施形態において、本開示は、本開示のペプチドと複合体化されたSTINGリガンド、例えばアゴニストを含むI/Oを提供する。ペプチドと、標的に対してアゴニストとして作用するSTINGリガンドなどのSTINGリガンドとから構成されるペプチドI/O複合体は、本明細書では「ペプチド-STINGリガンド複合体」と称する場合がある。STINGは、ウイルス感染に対する自然免疫の重要な要素であり、サイトゾルのdsDNA(ウイルスシグナル)に応じてI型IFNの産生を調節することができる。STINGは、細胞質酵素cGAS(パターン認識受容体(PRR)によって生成され得る環状ジヌクレオチド(例えば、Kato et al.(J Interferon Cytokine Res.2017 May;37(5):207-213))に開示される2’,3’-cGAMP)と反応することができる。STINGは、ERに付随して細胞質中に存在し得るタンパク質であり、dsDNAを放出するウイルスによる細胞の感染に応じたI型IFNなどの炎症性サイトカインの産生の主要な調節因子と考えられている。細胞質内のdsDNAの存在は、cGASを刺激して環状ジヌクレオチド(CDN)の合成を触媒することができる。この分子は、2’3’-cGAMPと呼ばれ、Kato et al.(J Interferon Cytokine Res.2017 May;37(5):207-213)に記載されるように他のホスホジエステル結合の組み合わせを含むcGAMP分子よりも大幅に高い親和性でSTINGと結合することができる。2’,3’-cGAMPは、STINGをトリガーしてIRF3及びNF-kBシグナル伝達を活性化することができる。2’,3’-cGAMPはSTINGの生理学的リガンドになり得るが、他の環状ジヌクレオチドも活性を示す。図7は、Kato et al.(J Interferon Cytokine Res.2017 May;37(5):207-213)に提供される、I/Oとして本開示のいずれかのペプチドと複合体化することができる上記のSTINGリガンドを示す。STINGは核周囲小胞体(ER)に付随して位置し、活性化されるとゴルジ体に移行することができる。いくつかの実施形態では、STINGリガンドは、抗PDL1チェックポイント阻害剤との相乗作用を有することができる。いくつかの実施形態では、STINGリガンドは、エフェクターCD8+T細胞媒介性抗腫瘍活性を促進する。いくつかの実施形態では、T細胞媒介性抗腫瘍活性の相乗作用及び促進は、インターフェロン分泌を介するなど、STINGリガンドの間接的活性によるものであり得る。2’3’-cGAMPが非常に強力なそのSTINGリガンドである腫瘍内環状ジヌクレオチドは、腫瘍退縮の誘導に効果的であると考えられる。いくつかの実施形態では、STINGリガンドは、IRF3及びNFKBをトリガーすることができ、腫瘍細胞及びインフラマソームアセンブリによるI型IFN及び他の炎症性サイトカインの産生をもたらす(IL-1/IL-18分泌を含む)。いくつかの実施形態では、STINGリガンドは、腫瘍細胞由来のDNAのDCによる取り込み後の骨髄細胞によるインターフェロン分泌及び共刺激性リガンド発現を活性化することにより、腫瘍特異的エフェクターT細胞応答を促進することができる。STINGリガンドはがんのマウスモデルにおいて強力な抗腫瘍活性を有し、いくつかの強力なヒトSTINGリガンドが臨床試験にまで進んでいる(Vargas et al,Eur J Cancer 75:86-97(2017))。STINGはまた、cGASを刺激してcGAMPを生成することによって間接的にも刺激され得る。cGAMPは、細胞質中のdsDNAを長さに依存して検出する。cGASは、細胞質内のmtDNAだけでなく、細菌またはウイルス病原体に由来する短い(20bp)または50bp以上のdsDNAに最もよく反応する。cGASリガンドはsstDNAを含み、これは、
CAGACGGGCACACACTACTTGAAGCACTCAAGGCAAGCTTTATTGAGGCTTAAGCAGTGGGTTCCCTAGT(配列番号1513)または
CAGGGGGGACCACTCTTAAGCCTCAAGGCAAGCTTTGTTGAGGCTTAAGAGTGGTCCCGGGT(配列番号1514)または
CAGGGGGGCACACACTACTTGAAGCACTCAAGGCAAGCTTTGTTGAGGCTTAAGCAGTGGGTTCCCGGGT(配列番号1515)
などのHIV感染の際に生じるもののような一本鎖のステムループ構造である(Herzner 2015)。
いくつかの実施形態において、本開示は、本開示のペプチドと複合体化されたMDA5リガンド、TLRリガンド、またはRLRリガンドを含むI/Oを提供する。いくつかの実施形態では、上記のリガンドのいずれもアゴニストとして作用する。ペプチドとMDA5リガンドとから構成されるペプチドI/O複合体は、本明細書では「ペプチド-MDA5リガンド複合体」と称する場合がある。ペプチドとTLRリガンドとから構成されるペプチドI/O複合体は、本明細書では「ペプチド-TLRリガンド複合体」と称する場合がある。ペプチドとRLRリガンドとから構成されるペプチドI/O複合体は、本明細書では「ペプチド-RLRリガンド複合体」と称する場合がある。
本開示によるペプチドは、腫瘍の治療に使用するために、ペプチド生物薬剤またはアミノ酸を含む他の剤(例えば、抗体または抗体フラグメント、受容体または受容体フラグメント、リガンドまたはリガンドフラグメント、ホルモンまたはホルモンフラグメント、成長因子及び成長因子フラグメント、生物毒素及びそのフラグメント、またはペプチドの他の活性部分)と結合または融合させることができる。ペプチドI/O複合体は、本明細書に記載される任意の機構によってI/Oに結合されたペプチドであり得る。例えば、ペプチドをI/Oに共有結合によって結合させてペプチドI/O複合体を形成することができる。ペプチドをI/Oに化学的に結合させてペプチドI/O複合体を形成することができる。ペプチドはまた、分子のI/Oまたは他の部分と会合させることにより非共有結合的に複合体化することで2つの剤を一体とすることができる。ペプチドとI/Oとは、融合タンパク質として発現させることでペプチドI/O融合タンパク質を形成することができる。例えば、抗体またそのフラグメントまたはサイトカインとペプチドとを融合タンパク質として発現させることでペプチドI/O融合タンパク質を形成することができる。例えば、特定の実施形態では、本明細書に記載されるペプチドは、抗がん活性を与えるI/Oなどの別の分子と融合することができる。ペプチドは、ペプチドの配列をI/Oの配列と共に含むベクターの発現によってI/Oと融合することができる。異なる実施形態において、ペプチドの配列とI/Oの配列とは、同じオープンリーディングフレーム(ORF)から発現される。異なる実施形態において、ペプチドの配列とI/Oの配列とは、連続した配列を構成することができる。当該技術分野では周知のさまざまなベクター及び組換え系を用いてそのような融合ペプチドを作製することができる。ペプチドとI/Oとは、別々に発現される場合のそれらの機能的能力と比較して、融合ペプチド中でそれぞれ同様の機能的能力を保持することができる。いくつかの実施形態では、I/Oは、ペプチドI/O複合体のペプチドから切断、プロセシング、または解離されるまでの間、不活性または低活性であってよい。ペプチドI/O複合体のペプチドから切断、プロセシング、及び/または解離された活性またはより高活性の薬物は、本明細書では「切断されたI/O」と称する場合がある。ペプチドI/O複合体からのI/Oの切断、プロセシング、及び/または解離は、腫瘍微小環境中または細胞内で生じ得る。さらなる態様では、ペプチドI/O複合体は、低pH、還元剤、グルタチオン、プロテアーゼ、酵素によって切断されるか、または加水分解に不安定である切断可能なリンカーによって接続されることにより、切断されたI/Oを生成する。いくつかの態様では、切断されたI/OのI/O部分は、ペプチドに結合されたI/Oと比較して化学的に修飾されている。他の態様において、切断されたI/OのI/O部分は、ペプチドに結合されたI/Oと比較して化学的に修飾されていない。いくつかの態様において、切断されたI/Oは、切断前のペプチドI/O複合体中のI/Oとは、切断後の効力または活性が異なる。同様に、ペプチドの活性は、腫瘍微小環境中または細胞内におけるI/Oとの切断、プロセシング、または解離の際に変化または低下し得る。例えば、ペプチドI/O複合体のペプチドは、エンドソーム、リソソーム内で、または、細胞質への送達後に、酵素によって、または化学的に、切断、除去、分解、プロセシング、または解離され得る。切断は、本開示のリンカー内またはペプチド内で、またはI/O剤内で、またはペプチドI/O複合体の任意の位置で生じ得る。ペプチドとI/Oとは、リポソームまたはナノ粒子の内部及び/またはその表面上などで配合により複合体化することもできる。
腫瘍にホーミング、ターゲティング、移動し、腫瘍によって保持され、腫瘍に蓄積、透過、及び/または結合し、腫瘍によってプロセシングされ、または腫瘍に誘導されるか、または腫瘍細胞に透過もしくは進入する本開示によるペプチドは、小分子、第2のペプチド、タンパク質、サイトカイン、サイトカイン-受容体鎖複合体、抗体、抗体フラグメント、アプタマー、ポリペプチド、ポリヌクレオチド、二本鎖(ds)DNAまたはRNA、一本鎖DNAまたはRNA、マイクロRNA、siRNA、パンハンドルRNA、ヘアピンRNA、環状ジヌクレオチド、フルオロフォア、放射性同位体、放射性核種キレート剤、ポリマー、バイオポリマー、脂肪酸、アシル付加物、化学リンカー、または糖、または本明細書に記載の他のI/Oまたは他の活性剤などの別の部分(例えば、本開示の任意のI/Oまたは任意の他の活性剤)と、とリンカーを介して、またはリンカーなしで直接、結合させることができる。
(ただし、各nは独立して、0~約1,000、1~約1,000、0~約500、1~約500、0~約250、1~約250、0~約200、1~約200、0~約150、1~約150、0~約100、1~約100、0~約50、1~約50、0~約40、1~約40、0~約30、1~約30、0~約25、1~約25、0~約20、1~約20、0~約15、1~約15、0~約10、1~約10、0~約5、または1~約5である)。いくつかの実施形態では、各nは、独立して0、約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11、約12、約13、約14、約15、約16、約17、約18、約19、約20、約21、約22、約23、約24、約25、約26、約27、約28、約29、約30、約31、約32、約33、約34、約35、約36、約37、約38、約39、約40、約41、約42、約43、約44、約45、約46、約47、約48、約49、約50である)、またはJain, N., Pharm Res. 32(11): 3526-40 (2015) もしくはDucry, L., Antibody Drug Conjugates (2013)に開示されるような任意のリンカー。いくつかの実施形態では、mは、1~約1,000、1~約500、1~約250、1~約200、1~約150、1~約100、1~約50、1~約40、1~約30、1~約25、1~約20、1~約15、1~約10、または1~約5である。いくつかの実施形態では、mは、0、約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11、約12、約13、約14、約15、約16、約17、約18、約19、約20、約21、約22、約23、約24、約25、約26、約27、約28、約29、約30、約31、約32、約33、約34、約35、約36、約37、約38、約39、約40、約41、約42、約43、約44、約45、約46、約47、約48、約49、または約50である。
本開示のペプチドは、さまざまな生物学的条件において安定であり得る。例えば、配列番号1~配列番号1134、配列番号1243~配列番号1262、または配列番号1263~配列番号1316のいずれのペプチドも、還元剤、プロテアーゼ、酸化条件、または酸性条件に対する耐性を示すことができる。
本開示の任意のペプチドの薬物動態を、異なる投与経路を介したペプチドの投与後に決定することができる。例えば、本開示のペプチドの薬物動態パラメータは、静脈内、皮下、筋肉内、直腸内、エアロゾル、非経口、眼内、肺内、経皮、膣内、視神経、鼻腔、経口、舌下、吸入、皮膚、くも膜下腔内、鼻腔内、腫瘍内、関節内、腹腔内、頬側、滑膜、臓器内、または局所投与後に定量することができる。本開示のペプチドは、放射性標識またはフルオロフォアなどの追跡剤を使用することによって分析することができる。例えば、本開示の放射性標識ペプチドは、さまざまな投与経路を介して投与することができる。血漿、尿、糞便、任意の臓器、皮膚、筋肉、及び他の他の組織などのさまざまな生体試料中のペプチド濃度または用量回復は、HPLC、蛍光検出技術(TECAN定量、フローサイトメトリー、iVIS)または液体シンチレーションカウンティングなどの広範な方法を使用して測定することができる。
さまざまな発現ベクター/宿主系を、本明細書に記載されるペプチド、ペプチドI/O複合体、またはI/Oの組換え発現の製造に利用することができる。そのような系の非限定的な例としては、本明細書に記載されるペプチドまたはペプチド融合タンパク質/キメラタンパク質またはタンパク質をコードする核酸配列を含む組換えバクテリオファージDNA、プラスミドDNAまたはコスミドDNA発現ベクターで形質転換された細菌などの微生物、上記の核酸配列を含む組換え酵母発現ベクターで形質転換された酵母、上記の核酸配列を含む組換えウイルス発現ベクター(例えば、バキュロウイルス)を感染させた昆虫細胞系、上記の核酸配列を含む組換えウイルス発現ベクター(例えば、カリフラワーモザイクウイルス(CaMV)、タバコモザイクウイルス(TMV))を感染させるかもしくは組換えプラスミド発現ベクター(例えば、Tiプラスミド)で形質転換された植物細胞系、または、安定的に増幅された(例えば、CHO/dhfr、CHO/グルタミンシンセターゼ)もしくは二重微小染色体で不安定に増幅された(例えば、マウス細胞株)上記の核酸配列の複数のコピーを含むように操作された細胞株を含む、組換えウイルス発現ベクター(例えば、アデノウイルス、ワクシニアウイルス)に感染させた動物細胞系が挙げられる。ペプチドのジスルフィド結合の形成及びフォールディングは、発現中または発現後、あるいはその両方で生じ得る。
本開示の医薬組成物は、本明細書に記載される任意のペプチドもしくはペプチドI/O複合体、またはその塩と、担体、安定化剤、希釈剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、酸化防止剤、可溶化剤、緩衝剤、浸透圧調節剤、塩、界面活性剤、アミノ酸、カプセル化剤、増量剤、凍結保護剤、及び/または賦形剤などの他の化学成分との組み合わせとすることができる。医薬組成物は、本明細書に記載されるペプチドまたはペプチドI/O複合体の生物への投与を容易とする。医薬組成物は、例えば、静脈内、皮下、筋肉内、直腸、エアロゾル、非経口、眼内、肺内、経皮、膣内、点眼、経鼻、経口、舌下、吸入、皮膚、くも膜下腔内、鼻腔内、腫瘍内、関節内、局所投与、臓器内、またはそれらの組み合わせを含むさまざまな形態及び経路により、医薬組成物としての治療有効量で投与することができる。医薬組成物は、局所的または全身的に、例えば、本明細書に記載されるペプチドを臓器に直接、場合によりデポ剤として注射することにより投与することができる。
本明細書で使用するところの「有効量」なる用語は、腫瘍に対する免疫応答及びがん細胞の減少または殺滅をもたらす、投与される薬剤または化合物の充分な量を指すことができる。その結果は、他のより毒性の高い治療法の必要性の減少、無増悪生存期間の改善、長期全生存期間の改善、進行速度の低下、転移の予防、生活の質の改善、寛解、完全寛解、部分寛解、症状の軽減、またはそれらの任意の組み合わせであり得る。かかる薬剤または化合物を含む組成物は、予防的、増強的、及び/または治療的治療を行うために投与することができる。任意の個々の症例における適当な「有効」量は、用量漸増試験などの手法を用いて決定することができる。
ペプチドまたはペプチドI/O複合体は、キットとしてパッケージングすることができる。いくつかの実施形態では、キットは、ペプチド、I/O、ペプチドI/O複合体、またはそれらの任意の組み合わせの使用または投与についての使用説明書を含む。
組換え発現によるペプチドの製造
本実施例では、組換え発現によるペプチドの製造について記載する。ペプチド配列を、標準的な分子生物学技術を使用してDNAに逆翻訳し、合成し、シデロカリンとインフレームでクローニングする。(M.R.Green,Joseph Sambrook.Molecular Cloning.2012 Cold Spring Harbor Press.)。得られたコンストラクトをレンチウイルスにパッケージングし、HEK293細胞にトランスフェクトし、増殖させ、固定化金属アフィニティークロマトグラフィー(IMAC)で単離し、タバコエッチウイルスプロテアーゼで切断し、逆相クロマトグラフィーで均一になるまで精製する。精製後、各ペプチドを凍結乾燥し、冷凍保存する。
ペプチドの合成による製造
本実施例では、ペプチドの合成による製造について記載する。ペプチド配列を、標準的なFmoc化学及び保護手法を用いた固相ペプチド合成法により合成した。合成後、ペプチドを樹脂から切断し、逆相クロマトグラフィーで精製する。酸化用の酸化還元対を使用して弱塩基性pHでインキュベーションすることによってペプチドをフォールディングさせ、ジスルフィド結合を形成した。次に、フォールディングしたペプチドを逆相クロマトグラフィーで精製し、バッファー交換し、凍結乾燥した。ペプチドを、RP-HPLC、質量分析、及び必要に応じて2D-NMRやLC-MSペプチドマッピングなどの他の方法によって特性評価した。
ペプチドの放射性標識
本実施例では、還元的アルキル化などの標準的な方法によるペプチドの放射性標識について記載する。J Biol Chem.254(11):4359-65 (1979);Methods in Enzymology V91:1983 p.570、及びJournal of Biological Chemistry 254(11):1979 p.4359を参照されたい。14Cホルムアルデヒドを過剰量で使用して、完全なメチル化(すべての遊離アミンのジメチル化)を確実に行う。標識されたペプチドは、Strata-Xカラム(Phenomenex 8B-S100-AAK)による固相抽出によって単離し、5%メタノールを含む水で洗浄し、2%ギ酸を含むメタノール中に回収する。その後、穏やかな加熱と窒素ガス流を用いてブローダウンエバポレータで溶媒を除去する。
ペプチドの同位体標識
本実施例では、ペプチドの同位体標識について記載する。固相ペプチド合成において、同位体標識したアミノ酸、15N13Cアルギニンをペプチドに組み込んだ。同位体標識されたペプチドが生成された。このペプチドを用いて、生物学的試料中のペプチドまたはペプチドI/O複合体の濃度を測定した。
ペプチドと検出可能な薬剤との結合体
本実施例では、ペプチドの色素標識について記載する。配列番号2または配列番号569のペプチド(配列番号2の非GSバージョン)を組換えにより発現させ、または化学的に合成した後、このペプチドのN末端及び/または1つ以上のリシン残基の側鎖のアミンを、アミド結合を介して検出可能な薬剤に結合して、ペプチドと検出可能な薬剤との結合体を作製した。検出可能な薬剤はインドシアニングリーン色素(ICG)とした。
ペプチドの投与
本実施例では、ペプチドをマウスに投与するための投薬計画について記載する。異なる用量のペプチドを、体重20g~25gの雌性Harlan胸腺欠損ヌードマウスに尾静脈注射により投与する(ペプチド当たりn=2匹のマウス)。必要に応じて、腎臓を結紮してペプチドの腎濾過を防止する。必要に応じて、実際の結合剤がメチルまたはジメチルリシン(複数可)及びメチル化またはジメチル化されたアミノ末端を含むことができるように、リシン及びN末端をメチル化することによって各ペプチドを放射性標識するか、および/または各ペプチドをCy5.5-NHSエステルのような検出可能な薬剤で標識する。
ペプチドホーミング
本実施例では、マウスの腫瘍へのペプチドのホーミングについて説明する。実施例6の投与期間の終了時に、マウスをヘキサン/ドライアイス浴で凍結し、次いでカルボキシメチルセルロースのブロック中で凍結する。動物全体の矢状切片を調製し、イメージングに用いる薄い凍結切片を得る。脳、腫瘍、肝臓、腎臓、肺、心臓、脾臓、膵臓、筋肉、脂肪、胆嚢、上部消化管、下部消化管、骨、骨髄、生殖器系、目、軟骨、胃、皮膚、脊髄、膀胱、唾液腺、及びその他の種類の組織などの組織のイメージングを含む動物の薄い凍結切片をミクロトームを用いて得て、冷凍庫内で乾燥させ、ホスホイメージャープレートに約10日間曝露する。
安定的なリンカーを有するペプチド結合体
本実施例では、安定的なリンカーを有するペプチド結合体の調製について記載する。本開示のペプチドを組換えによって発現させるかまたは化学合成する。ペプチドを、検出可能な薬剤またはI/Oまたは他の任意の活性剤と、アミド結合またはカルバメート結合などの安定的なリンカーを介して結合する。ペプチドは、標準的な1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)またはジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)に基づいた化学、または塩化チオニルもしくは塩化リンに基づいたバイオコンジュゲーション化学、または本開示に記載されるような他の化学を用いて結合される。
切断可能なリンカーを有するペプチド結合体
本実施例では、切断可能なリンカーを有するペプチド結合体の調製について記載する。本開示のペプチドを、組換えによって発現させるかまたは化学合成する。ペプチドとI/Oとはリンカーを介して結合され、リンカーをA-B-Cとして式:ペプチド-A-B-C-I/Oで記述される。Aは、ペプチド上のアミンを、テトラフルオロフェニル(TFP)エステルまたはNHSエステルまたはATT基を含むリンカーと反応させることにより形成されるものなどの安定的なアミド結合である。Aは、ペプチド上のアミンを、CDIとリンカー上のヒドロキシルとの反応によって形成されたイミダゾールカルバメート活性中間体と反応させることによって形成されるものなどの安定的なカルバメートリンカーであってもよい。Aは、リンカー上のアルデヒドまたはケトン基によるペプチド上のアミンの還元的アルキル化によって形成されるものなどの安定的な第2級アミン結合であってもよい。Aは、リンカー中のマレイミドまたはブロモアセトアミドをペプチド中のチオールとともに用いて形成される安定的なチオエーテルリンカー、トリアゾールリンカー、安定的なオキシムリンカー、またはオキサカルボリンリンカーであってもよい。場合により、Aは、ペプチドがCに切断可能な結合を介して直接結合されるために存在しない。Bは、(-CH2-)x-、または短鎖PEG(-CH2CH2O-)x(xは0~20)、または他のスペーサー、またはスペーサーなしである。Cは、I/O上のヒドロキシルまたはカルボン酸とのエステル結合、または加水分解によって、及び/または酵素的に切断されるように設計されたカーボネート、ヒドラゾン、またはアシルヒドラゾンである。開裂速度は、炭素長(-CH2-)x、立体障害(メチル、エチル、環状基などの隣接する側基を含む)、親水性または疎水性など、エステル周囲の局所環境を変化させることによって変化する。加水分解速度は、エンドソーム及びリソソームまたは病変組織などの身体または細胞の特定の区画における低いpHなど、局所的なpHによって影響される。あるいは、Cは、ヒドラゾンまたはオキシム結合などのpH感受性基である。あるいは、Cは、グルタチオンによるものなど、還元によって放出されるように設計されたジスルフィド結合である。あるいは、C(またはA-B-C)は、酵素によって切断可能なペプチド結合の設計である。場合により、pABCなどの自己犠牲基を含めることにより、切断に際して遊離非修飾薬物を放出させる(Antibody-Drug Conjugates:Design,Formulation,and Physicochemical Stability,Singh,Luisi,and Pak.Pharm Res(2015)32:3541-3571)。リンカーは、エステラーゼ、マトリックスメタロプロテイナーゼ、カテプシンBなどのカテプシン、グルクロニダーゼ、プロテアーゼ、またはトロンビンなどの酵素によって切断される。あるいは、切断されるように設計された結合は、CではなくAとし、Cは安定的な結合または切断可能な結合とすることができる。別の設計は、AとCに安定的なリンカー(アミドまたはカルバメートなど)を有し、Bにジスルフィド結合などの切断可能なリンカーを有することである。還元速度は、メチル基またはエチル基による立体障害などの局所効果または、疎水性/親水性を調整することによって調節される。
RNAまたはDNAへのチオール基、アミン基、またはアルデヒド基の導入
本実施例では、RNAまたはDNAへのチオール基、アミン基、またはアルデヒド基の組み込みについて記載する。図1は、RNAまたはDNAへのこれらの基の組み込みまたは付加を示している。チオール基は、例えば、RIG-IリガンドまたはMDA5リガンド上で、EDC及びイミダゾールを使用して5’リン酸基をホスホリルイミダゾリドに活性化し、次いで、得られた生成物をシスタミンと反応させることにより、RNAまたはDNAに付加される。次いで、ジチオスレイトール(DTT)で還元して、遊離チオール基へのホスホロアミダイト結合を形成する。あるいは、チオール基は、図1に示されるように、固相ホスホロアミダイト法によるオリゴヌクレオチド合成中にチオールを有するホスホロアミダイトを組み込むことによって、オリゴヌクレオチドの5’末端または3’末端のいずれかにおいてRNAまたはDNAに付加される。合成中に使用されるホスホロアミダイトは、切断、精製、及びワークアップ時に除去される保護基を、合成中にチオールに有してもよい。図1Aは、https://www.atdbio.com/content/50/Thiol-modified-oligonucleotidesに示される、5’末端チオール(チオヘキシル、C6)修飾(左)、及び3’末端チオール(C3)修飾(右)を有するオリゴヌクレオチドの構造を示す。
環状ジヌクレオチドへのカルボキシレート基、チオール基、またはアミン基の組み込み
本実施例では、環状ジヌクレオチドへのカルボキシレート基、チオール基、またはアミン基の組み込みについて記載する。環状ジヌクレオチドは、配列番号1~配列番号1134、配列番号1243~配列番号1262、または配列番号1263~配列番号1316のペプチドのいずれか1つに結合される本開示のI/OであるSTINGリガンドとして機能する。
RNA、DNA、または環状ジヌクレオチドとペプチドとの間の切断可能なリンカーの生成
本実施例では、RNA、DNA、または環状ジヌクレオチドと、配列番号1~配列番号1134、配列番号1243~配列番号1262、または配列番号1263~配列番号1316のペプチドのいずれか1つとの間の切断可能なリンカーの生成について記載する。チオールを有するRNA/DNA/環状ジヌクレオチドと遊離チオール基を含むペプチドとを組み合わせることによりジスルフィドリンカーが生成される。チオールは、反応性アミンにTraut試薬、SATA、SPDP、またはその他の適切な試薬(N末端またはリシン残基を有するヘテロ二官能性SPDP及びNHSエステルリンカーなど)を用いるか、またはペプチドに遊離システイン残基を組み込むことによってペプチドに組み込まれる(図13)。ジスルフィドリンカーは、細胞質の還元的環境中、またはエンドソーム/リソソーム経路で切断される。
RNA、DNA、または環状ジヌクレオチドとペプチドとの間の安定的なリンカーの生成
本実施例では、RIG-IリガンドまたはSTINGリガンドなどの、RNA、DNA、または環状ジヌクレオチドと、配列番号1~配列番号1134、配列番号1243~配列番号1262、または配列番号1263~配列番号1316のペプチドのいずれか1つとの間の安定的なリンカーの生成について記載する。第2級アミンを介した安定的なリンカーは、アルデヒドを有するRNA、DNA、または環状ジヌクレオチドを、ペプチドのN末端またはリシン残基のアミンに結合させた後、シアノ水素化ホウ素ナトリウムで還元することで行われる、還元的アミノ化によって生成される。
図36は、延長された安定的なリンカーによって互いに連結された、配列番号568のペプチドとdsRNA(配列番号1371)を含むI/Oとから構成されるペプチドI/O複合体を示し、リンカーは、結合または連結部位として用いられるdsRNA中の改変塩基に結合されている(例えば、図に示されるように、配列番号1371中のウリジンが、リンカーに結合される延長されたアミンを有するウリジンに改変されており、このリンカーがペプチドにも結合されている[図示のように])。このペプチドI/O複合体中の配列番号1371のdsRNAは、5’ppp(三リン酸)を有し、ヘアピン構造として形成されている。図37は、延長された安定的なリンカーによって互いに連結された、配列番号569のペプチドとdsRNA(配列番号1371)を含むI/Oとから構成されるペプチドI/O複合体を示し、リンカーは、結合または連結部位として用いられるdsRNA中の改変塩基に結合されている(例えば、図に示されるように、配列番号1371中のウリジンが、リンカーに結合される延長されたアミンを有するウリジンに改変されており、このリンカーがペプチドにも結合されている[図示のように])。このペプチドI/O複合体中の配列番号1371のdsRNAは、5’ppp(三リン酸)を有し、ヘアピン構造として形成されている。図38は、延長された安定的なリンカーによって互いに連結された、ICG色素に結合された配列番号569のペプチド(図27のペプチド複合体を参照)とdsRNA(配列番号1371)を含むI/Oとから構成されるペプチドI/O複合体を示し、リンカーは、結合または連結部位として用いられるdsRNA中の改変塩基に結合されている(例えば、図に示されるように、配列番号1371中のウリジンが、リンカーに結合される延長されたアミンを有するウリジンに改変されており、このリンカーがペプチドにも結合されている[図示のように])。このペプチドI/O複合体中の配列番号1371のdsRNAは、5’ppp(三リン酸)を有し、ヘアピン構造として形成されている。
RNAとペプチドとの間のボロン酸エステル結合の生成
本実施例では、RIG-IリガンドまたはMDA5リガンドなどのRNAと、配列番号1~配列番号1134、配列番号1243~配列番号1262、または配列番号1263~配列番号1316のペプチドのいずれか1つとの間のボロン酸エステル結合の生成について記載する。フェニルボロン酸(PBA)は、cisジオールと可逆的な共有結合による複合体を形成する。切断可能なリンカーは、RNAの3’末端のジオールとPBA含有ペプチドの間で共有結合による複合体を形成することによって形成される。PBAグループは、還元的アミノ化を介して4-ホルミル-PBAをペプチドのN末端またはペプチド中のリシンと反応させることによりペプチドに組み込まれる。PBAのpKaは、隣接基(例えば、アミン)によってpKaを約6にまで低下させるように調節され、中性pHで複合体化を、より低いpHで放出を可能とする(Aguirre-Chagala et al.,ACS Macro Lett.,2014,3 (12),pp 1249-1253;Winblade et al.,Biomacromolecules.2000 Winter;1(4):523-33;Roy et al.,ACS Macro Lett.,2012,1(5),pp 529-532,Gennari et al.,Bioconjugate Chem.,2017,28(5),pp 1391-1402)。ボロン酸エステル結合は、エンドソーム/リソソームの低pH環境によって切断される。切断後、RNAは未修飾の形態で放出されるため、RNAの送達はトレースできない。
RNA、DNA、または環状ジヌクレオチドとペプチドとの間の酵素切断可能な結合の生成
本実施例では、RIG-IリガンドまたはSTINGリガンドなどの、RNA、DNA、または環状ジヌクレオチドと、配列番号1~配列番号1134、配列番号1243~配列番号1262、または配列番号1263~配列番号1316のペプチドのいずれか1つとの間の酵素切断可能な結合の生成について記載する。酵素的に切断可能な結合が、RNA、DNA、または環状ジヌクレオチドとペプチドとの間に生成される。切断可能な結合を有する結合体はインビトロまたはインビボで投与され、細胞内または体内の酵素によって切断されて、RNA、DNA、または環状ジヌクレオチドを放出する。酵素は、エンドソーム/リソソーム、サイトゾル、細胞表面に存在するか、腫瘍の微小環境中で上方制御する。これらの酵素としては、これらに限定されるものではないが、カテプシンBなどのカテプシン(Kramer et al.,Trends Pharmacol Sci.2017 Oct;38(10):873-898に記載されるすべてのものなど)、β-グルクロニダーゼを含むグルコロニダーゼ、ヒアルロニダーゼ、及びMMP-1、2、7、9、13、または14などのマトリックスメタロプロテアーゼ(Kessenbrock et al.,Cell.2010 Apr 2;141(1):52-67)が挙げられる。カテプシンまたはMMPは、以下の表9に示される配列番号1139~配列番号1161、配列番号1360~配列番号1363、及び配列番号1365のいずれかのアミノ酸配列を切断する(Nagase,Hideaki. “Substrate specificity of MMPs.”Matrix Metalloproteinase Inhibitors in Cancer Therapy.Humana Press,2001.39-66;Dal Corso et al.,Bioconjugate Chem.,2017,28 (7),pp 1826-1833;Dal Corso et al.,Chemistry-A European Journal 21.18(2015):6921-6929;Doronina et al.,Bioconjug Chem.2008 Oct;19(10):1960-3.も参照)。グルクロニダーゼリンカーには、Jeffrey et al.,Bioconjugate Chem.,2006,17(3),pp831-840に記載されるリンカーのいずれか1つを含まれる。
RIG-Iリガンドとペプチドの結合
本実施例では、本開示のペプチドへのRIG-1リガンドの結合について記載する。ペプチドは、配列番号2または配列番号569(N末端のGSのない配列番号2)である。図2に示されるRIG-Iリガンドを、骨格の安定性を高めるために2’-フルオロピリミジンを使用して合成する。配列番号569のLys27残基(配列番号2の29位)を、還元的アミノ化によって4-ホルミル-PBAに結合する。このPBA含有ペプチドは、RIG-1リガンドの3’ジオール基と複合体を形成して、ボロン酸エステルを形成する。
環状ジヌクレオチドとペプチドの結合
本実施例では、本開示のペプチドへの環状ジヌクレオチドの結合について記載する。ペプチドは、配列番号2または配列番号569(N末端のGSのない配列番号2)である。2’3’cGAMPのヒドロキシル基を利用し、このヒドロキシル基をグルタル酸無水物と反応させ、次いで、修飾された2’3’cGAMPのNHSグルタル酸エステルを形成した後、配列番号569のLys27(配列番号2の29位)のアミンと反応させることにより、配列番号2または配列番号569とのエステル結合を形成する。
腫瘍ホーミング及び/または細胞透過性ペプチドに融合されたIL-15超アゴニストの発現
本実施例では、配列番号1~配列番号1134、配列番号1243~配列番号1262、または配列番号1263~配列番号1316のいずれか1つなどの本開示のいずれかの腫瘍ホーミング及び/または細胞透過性ペプチドに融合されたIL-15超アゴニストを含むIL-15剤の発現及び精製について記載する。ペプチドは、IL-15超アゴニストのN末端またはC末端に融合される。IL-15超アゴニストは、IL-15Ra、リンカー、及びIL-15(N末端からC末端方向に例示的に「RLI」と呼ばれる;配列番号1135)で構成されるか、またはIL-15、リンカー、及びIL-15Raで構成される(例示的に「ILR」と呼ばれる)。IL-15超アゴニストの例を表3に示す。IL-15超アゴニストとペプチドとは、カテプシンまたはMMPによって切断されるリンカーなどの酵素的に切断可能なリンカーを介して連結される。酵素切断可能なリンカーは、配列番号1139~配列番号1161、配列番号1360~配列番号1363、及び配列番号1365のうちのいずれか1つである。あるいはまたはこれに加えて、IL-15超アゴニスト及びペプチドとは、下記表10に示されるような配列番号1163~配列番号1168のうちのいずれか1つのリンカーなどの安定的なリンカーまたは他の安定的なリンカーを介して連結される。FLAGなどの標識または精製に有用なタグを、必要に応じて融合体に付加する。前記タグは、「Xa」などの精製後に酵素的に切断されるリンカーと連結することができる。FLAG-Xa(DYKDDDDKIEGR)タグは、配列番号1162に示される。
腫瘍ホーミング及び/または細胞透過性ペプチドに融合された4-1BBリガンドの発現
本実施例では、配列番号1~配列番号1134、配列番号1243~配列番号1262、または配列番号1263~配列番号1316のいずれか1つなどの本開示のいずれかの腫瘍ホーミング及び/または細胞透過性ペプチドに融合された4-1BBリガンドの発現について記載する。ペプチドは、4-1BBリガンドのN末端またはC末端に融合される。4-1BBリガンドの例を表5に示す。4-1BBリガンド及びペプチドとは、カテプシンまたはMMPによって切断されるリンカーなどの酵素的に切断可能なリンカーを介して連結される。酵素切断可能なリンカーは、配列番号1139~配列番号1161、配列番号1360~配列番号1363、及び配列番号1365のうちのいずれか1つである。あるいは、4-1BBリガンド及びペプチドとは、上記表10に示されるような配列番号1163~配列番号1168のうちのいずれか1つのリンカーなどの安定的なリンカーまたは他の安定的なリンカーを介して連結される。FLAGなどの標識または精製に有用なタグを、必要に応じて融合体に付加する。前記タグは、「Xa」などの精製後に酵素的に切断されるリンカーと連結することができる。FLAG-Xaリンカー(DYKDDDDKIEGR)は、配列番号1162に示される。
中枢神経系(CNS)腫瘍のペプチド-RIG-Iリガンド結合体による治療
本実施例では、本明細書に開示されるI/Oに結合された本開示の任意のペプチド(配列番号1~配列番号1134、配列番号1243~配列番号1262、または配列番号1263~配列番号1316のうちのいずれか1つ)による、脳腫瘍を含むCNS腫瘍の治療について記載する。I/OはRIG-Iリガンドである。ペプチドは、組換えによって発現させるかまたは化学合成され、実施例12、実施例13、実施例15、実施例16、または実施例17に記載されるようなRIG-Iリガンドに結合される。このペプチド-RIG-Iリガンド結合体を対象に投与する。対象はヒトまたは動物であり、CNS腫瘍を有するものである。投与は、静脈内、皮下、鼻腔内、経口、腹腔内、筋肉内、皮内、または腫瘍内注射による。投与されると、ペプチド-RIG-Iリガンド結合体は、がん性組織及びその細胞にターゲティングされる。結合体は、がん細胞に内在化されて免疫原性細胞死をもたらし、これに続いて、実施例38に記載されるようにがんを低減または根絶し、また実施例45に記載されるようにインビボ応答を示す免疫応答が生じる。
中枢神経系(CNS)腫瘍のペプチド-STINGリガンド結合体による治療
本実施例では、本明細書に開示されるI/Oに結合された本開示の任意のペプチド(配列番号1~配列番号1134、配列番号1243~配列番号1262、または配列番号1263~配列番号1316のうちのいずれか1つ)による、脳腫瘍を含むCNS腫瘍の治療について記載する。I/OはSTINGリガンドである。ペプチドは、組換えによって発現させるかまたは化学合成され、実施例12、実施例13、実施例15、実施例16、または実施例17に記載されるようなSTINGリガンドに結合される。このペプチド-STINGリガンド結合体を対象に投与する。対象はヒトまたは動物であり、CNS腫瘍を有するものである。投与は、静脈内、皮下、鼻腔内、経口、腹腔内、筋肉内、皮内、または腫瘍内注射による。投与されると、ペプチド-STINGリガンド結合体は、がん性組織及びその細胞にターゲティングされる。結合体は、がん細胞に内在化されて免疫原性細胞死をもたらし、これに続いて、実施例38に記載されるようにがんを低減または根絶し、また実施例45に記載されるようにインビボ応答を示す免疫応答が生じる。
ペプチド-RIG-Iリガンド結合体による乳癌の治療
本実施例では、本明細書に開示されるI/Oに結合された本開示の任意のペプチド(配列番号1~配列番号1134、配列番号1243~配列番号1262、または配列番号1263~配列番号1316のうちのいずれか1つ)による乳癌の治療について記載する。I/OはRIG-Iリガンドである。ペプチドは、組換えによって発現させるかまたは化学合成され、実施例12、実施例13、実施例15、実施例16、または実施例17に記載されるようなRIG-Iリガンドに結合される。このペプチド-RIG-Iリガンド結合体を対象に投与する。対象はヒトまたは動物であり、乳癌を有するものである。投与は、静脈内、皮下、鼻腔内、経口、腹腔内、筋肉内、皮内、または腫瘍内注射による。投与されると、ペプチド-RIG-Iリガンド結合体は、がん性組織及びその細胞にターゲティングされる。結合体は、がん細胞に内在化されて免疫原性細胞死をもたらし、これに続いて、実施例38に記載されるようにがんを低減または根絶し、また実施例45に記載されるようにインビボ応答を示す免疫応答が生じる。
ペプチド-STINGリガンド結合体による乳癌の治療
本実施例では、本明細書に開示されるI/Oに結合された本開示の任意のペプチド(配列番号1~配列番号1134、配列番号1243~配列番号1262、または配列番号1263~配列番号1316のうちのいずれか1つ)による乳癌の治療について記載する。I/OはSTINGリガンドである。ペプチドは、組換えによって発現させるかまたは化学合成され、実施例12、実施例13、実施例15、実施例16、または実施例17に記載されるようなSTINGリガンドに結合される。このペプチド-STINGリガンド結合体を対象に投与する。対象はヒトまたは動物であり、乳癌を有するものである。投与は、静脈内、皮下、鼻腔内、経口、腹腔内、筋肉内、皮内、または腫瘍内注射による。投与されると、ペプチド-STINGリガンド結合体は、がん性組織及びその細胞にターゲティングされる。結合体は、がん細胞に内在化されて免疫原性細胞死をもたらし、これに続いて、実施例38に記載されるようにがんを低減または根絶し、また実施例45に記載されるようにインビボ応答を示す免疫応答が生じる。
ペプチド-RIG-Iリガンド結合体による肉腫の治療
本実施例では、本明細書に開示されるI/Oに結合された本開示の任意のペプチド(配列番号1~配列番号1134、配列番号1243~配列番号1262、または配列番号1263~配列番号1316のうちのいずれか1つ)による肉腫の治療について記載する。I/OはRIG-Iリガンドである。ペプチドは、組換えによって発現させるかまたは化学合成され、実施例12、実施例13、実施例15、実施例16、または実施例17に記載されるようなRIG-Iリガンドに結合される。このペプチド-RIG-Iリガンド結合体を対象に投与する。対象はヒトまたは動物であり、肉腫を有するものである。投与は、静脈内、皮下、鼻腔内、経口、腹腔内、筋肉内、皮内、または腫瘍内注射による。投与されると、ペプチド-RIG-Iリガンド結合体は、がん性組織及びその細胞にターゲティングされる。結合体は、がん細胞に内在化されて免疫原性細胞死をもたらし、これに続いて、実施例38に記載されるようにがんを低減または根絶し、また実施例45に記載されるようにインビボ応答を示す免疫応答が生じる。
ペプチド-STINGリガンド結合体による肉腫の治療
本実施例では、本明細書に開示されるI/Oに結合された本開示の任意のペプチド(配列番号1~配列番号1134、配列番号1243~配列番号1262、または配列番号1263~配列番号1316のうちのいずれか1つ)による肉腫の治療について記載する。I/OはSTINGリガンドである。ペプチドは、組換えによって発現させるかまたは化学合成され、実施例12、実施例13、実施例15、実施例16、または実施例17に記載されるようなSTINGリガンドに結合される。このペプチド-STINGリガンド結合体を対象に投与する。対象はヒトまたは動物であり、肉腫を有するものである。投与は、静脈内、皮下、鼻腔内、経口、腹腔内、筋肉内、皮内、または腫瘍内注射による。投与されると、ペプチド-STINGリガンド結合体は、がん性組織及びその細胞にターゲティングされる。結合体は、がん細胞に内在化されて免疫原性細胞死をもたらし、これに続いて、実施例38に記載されるようにがんを低減または根絶し、また実施例45に記載されるようにインビボ応答を示す免疫応答が生じる。
ペプチド-RIG-Iリガンド結合体による黒色腫の治療
本実施例では、本明細書に開示されるI/Oに結合された本開示の任意のペプチド(配列番号1~配列番号1134、配列番号1243~配列番号1262、または配列番号1263~配列番号1316のうちのいずれか1つ)による黒色腫の治療について記載する。I/OはRIG-Iリガンドである。ペプチドは、組換えによって発現させるかまたは化学合成され、実施例12、実施例13、実施例15、実施例16、または実施例17に記載されるようなRIG-Iリガンドに結合される。このペプチド-RIG-Iリガンド結合体を対象に投与する。対象はヒトまたは動物であり、黒色腫を有するものである。投与は、静脈内、皮下、鼻腔内、経口、腹腔内、筋肉内、皮内、または腫瘍内注射による。投与されると、ペプチド-RIG-Iリガンド結合体は、がん性組織及びその細胞にターゲティングされる。結合体は、がん細胞に内在化されて免疫原性細胞死をもたらし、これに続いて、実施例38に記載されるようにがんを低減または根絶し、また実施例45に記載されるようにインビボ応答を示す免疫応答が生じる。
ペプチド-STINGリガンド結合体による黒色腫の治療
本実施例では、本明細書に開示されるI/Oに結合された本開示の任意のペプチド(配列番号1~配列番号1134、配列番号1243~配列番号1262、または配列番号1263~配列番号1316のうちのいずれか1つ)による黒色腫の治療について記載する。I/OはSTINGリガンドである。ペプチドは、組換えによって発現させるかまたは化学合成され、実施例12、実施例13、実施例15、実施例16、または実施例17に記載されるようなSTINGリガンドに結合される。このペプチド-STINGリガンド結合体を対象に投与する。対象はヒトまたは動物であり、黒色腫を有するものである。投与は、静脈内、皮下、鼻腔内、経口、腹腔内、筋肉内、皮内、または腫瘍内注射による。投与されると、ペプチド-STINGリガンド結合体は、がん性組織及びその細胞にターゲティングされる。結合体は、がん細胞に内在化されて免疫原性細胞死をもたらし、これに続いて、実施例38に記載されるようにがんを低減または根絶し、また実施例45に記載されるようにインビボ応答を示す免疫応答が生じる。
ペプチド-IL-15剤複合体によるCNS腫瘍の治療
本実施例では、本明細書に開示されるI/Oとの融合体として発現される本開示の任意のペプチド(配列番号1~配列番号1134、配列番号1243~配列番号1262、または配列番号1263~配列番号1316のうちのいずれか1つ)による、CNS及び/または脳のあらゆるがんを含むCNS腫瘍の治療について記載する。I/Oは、本明細書に開示される任意のIL-15剤である。ペプチドを、実施例18に記載されるように、IL-15との複合体として組換えによって発現させる。このペプチド-IL-15剤複合体を対象に投与する。対象はヒトまたは動物であり、CNS及び/または脳のあらゆるがんを含む脳腫瘍を有するものである。投与は、静脈内、皮下、鼻腔内、経口、腹腔内、筋肉内、皮内、または腫瘍内注射による。投与されると、ペプチド-IL-15剤複合体は腫瘍微小環境に集中する。必要に応じて、IL-15剤は、腫瘍微小環境中または腫瘍細胞内でペプチドから切断される。必要に応じて、IL-15剤はプロセシングされ、腫瘍細胞の表面に提示される。IL-15剤は、免疫系の細胞に作用して、実施例38に記載されるようにがんを低減または根絶し、また実施例45に記載されるようにインビボ応答を示す免疫応答を開始、延長、及び/または増強する。
ペプチド-4-1BBリガンド融合体によるCNS腫瘍の治療
本実施例では、本明細書に開示されるI/Oとの複合体として発現される本開示の任意のペプチド(配列番号1~配列番号1134、配列番号1243~配列番号1262、または配列番号1263~配列番号1316のうちのいずれか1つ)による、CNS及び/または脳のあらゆるがんを含む脳腫瘍の治療について記載する。I/Oは4-1BBリガンドである。ペプチドを、実施例19に記載されるように、4-1BBリガンドとの複合体として組換えによって発現させる。このペプチド-4-1BBリガンド複合体を対象に投与する。対象はヒトまたは動物であり、CNS及び/または脳のあらゆるがんを含む脳腫瘍を有するものである。投与は、静脈内、皮下、鼻腔内、経口、腹腔内、筋肉内、皮内、または腫瘍内注射による。投与されると、ペプチド-4-1BBリガンド複合体は腫瘍微小環境に集中する。必要に応じて、4-1BBリガンドは、腫瘍微小環境中または腫瘍細胞内でペプチドから切断される。必要に応じて、4-1BBリガンドはプロセシングされ、腫瘍細胞の表面に提示される。4-1BBリガンドは、免疫系の細胞に作用して、実施例38に記載されるようにがんを低減または根絶し、また実施例45に記載されるようにインビボ応答を示す免疫応答を開始、延長、及び/または増強する。
ペプチド-IL-15剤複合体による乳癌の治療
本実施例では、本明細書に開示されるI/Oとの融合体として発現された本開示の任意のペプチド(配列番号1~配列番号1134、配列番号1243~配列番号1262、または配列番号1263~配列番号1316のうちのいずれか1つ)による乳癌の治療について記載する。I/Oは、本明細書に開示される任意のIL-15剤である。ペプチドを、実施例18に記載されるように、IL-15剤との融合タンパク質として組換えによって発現させる。このペプチド-IL-15剤複合体を対象に投与する。対象はヒトまたは動物であり、乳癌を有するものである。投与は、静脈内、皮下、鼻腔内、経口、腹腔内、筋肉内、皮内、または腫瘍内注射による。投与されると、ペプチド-IL-15剤複合体は腫瘍微小環境に集中する。必要に応じて、IL-15剤は、腫瘍微小環境中または腫瘍細胞内でペプチドから切断される。必要に応じて、IL-15剤はプロセシングされ、腫瘍細胞の表面に提示される。IL-15剤は、免疫系の細胞に作用して、実施例38に記載されるようにがんを低減または根絶し、また実施例45に記載されるようにインビボ応答を示す免疫応答を開始、延長、及び/または増強する。
ペプチド-4-1BBリガンド融合体による乳癌の治療
本実施例では、本明細書に開示されるI/Oとの融合体として発現された本開示の任意のペプチド(配列番号1~配列番号1134、配列番号1243~配列番号1262、または配列番号1263~配列番号1316のうちのいずれか1つ)による乳癌の治療について記載する。I/Oは4-1BBリガンドである。ペプチドを、実施例19に記載されるように、4-1BBリガンドとの融合タンパク質として組換えによって発現させる。このペプチド-4-1BBリガンド融合体を対象に投与する。対象はヒトまたは動物であり、乳癌を有するものである。投与は、静脈内、皮下、鼻腔内、経口、腹腔内、筋肉内、皮内、または腫瘍内注射による。投与されると、ペプチド-4-1BBリガンド融合体は腫瘍微小環境に集中する。必要に応じて、4-1BBリガンドは、腫瘍微小環境中または腫瘍細胞内でペプチドから切断される。必要に応じて、4-1BBリガンドはプロセシングされ、腫瘍細胞の表面に提示される。4-1BBリガンドは、免疫系の細胞に作用して、実施例38に記載されるようにがんを低減または根絶し、また実施例45に記載されるようにインビボ応答を示す免疫応答を開始、延長、及び/または増強する。
ペプチド-IL-15剤複合体による肉腫の治療
本実施例では、本明細書に開示されるI/Oとの融合体として発現された本開示の任意のペプチド(配列番号1~配列番号1134、配列番号1243~配列番号1262、または配列番号1263~配列番号1316のうちのいずれか1つ)による肉腫の治療について記載する。I/Oは、本明細書に開示される任意のIL-15剤である。ペプチドを、実施例18に記載されるように、IL-15剤との複合体として組換えによって発現させる。このペプチド-IL-15剤複合体を対象に投与する。対象はヒトまたは動物であり、肉腫を有するものである。投与は、静脈内、皮下、鼻腔内、経口、腹腔内、筋肉内、皮内、または腫瘍内注射による。投与されると、ペプチド-IL-15剤複合体は腫瘍微小環境に集中する。必要に応じて、IL-15剤は、腫瘍微小環境中または腫瘍細胞内でペプチドから切断される。必要に応じて、IL-15剤はプロセシングされ、腫瘍細胞の表面に提示される。IL-15剤は、免疫系の細胞に作用して、実施例38に記載されるようにがんを低減または根絶し、また実施例45に記載されるようにインビボ応答を示す免疫応答を開始、延長、及び/または増強する。
ペプチド-4-1BBリガンド融合体による肉腫の治療
本実施例では、本明細書に開示されるI/Oとの融合体として発現された本開示の任意のペプチド(配列番号1~配列番号1134、配列番号1243~配列番号1262、または配列番号1263~配列番号1316のうちのいずれか1つ)による肉腫の治療について記載する。I/Oは4-1BBリガンドである。ペプチドを、実施例19に記載されるように、4-1BBリガンドとの融合タンパク質として組換えによって発現させる。このペプチド-4-1BBリガンド融合体を対象に投与する。対象はヒトまたは動物であり、肉腫を有するものである。投与は、静脈内、皮下、鼻腔内、経口、腹腔内、筋肉内、皮内、または腫瘍内注射による。投与されると、ペプチド-4-1BBリガンド融合体は腫瘍微小環境に集中する。必要に応じて、4-1BBリガンドは、腫瘍微小環境中または腫瘍細胞内でペプチドから切断される。必要に応じて、4-1BBリガンドはプロセシングされ、腫瘍細胞の表面に提示される。4-1BBリガンドは、免疫系の細胞に作用して、実施例38に記載されるようにがんを低減または根絶し、また実施例45に記載されるようにインビボ応答を示す免疫応答を開始、延長、及び/または増強する。
ペプチド-IL-15剤複合体による黒色腫の治療
本実施例では、本明細書に開示されるI/Oとの融合体として発現された本開示の任意のペプチド(配列番号1~配列番号1134、配列番号1243~配列番号1262、または配列番号1263~配列番号1316のうちのいずれか1つ)による黒色腫の治療について記載する。I/Oは、本明細書に開示される任意のIL-15剤である。ペプチドを、実施例18に記載されるように、IL-15との複合体として組換えによって発現させる。このペプチド-IL-15剤複合体を対象に投与する。対象はヒトまたは動物であり、黒色腫を有するものである。投与は、静脈内、皮下、鼻腔内、経口、腹腔内、筋肉内、皮内、または腫瘍内注射による。投与されると、ペプチド-IL-15剤複合体は腫瘍微小環境に集中する。必要に応じて、IL-15剤は、腫瘍微小環境中または腫瘍細胞内でペプチドから切断される。必要に応じて、IL-15剤はプロセシングされ、腫瘍細胞の表面に提示される。IL-15剤は、免疫系の細胞に作用して、実施例38に記載されるようにがんを低減または根絶し、また実施例45に記載されるようにインビボ応答を示す免疫応答を開始、延長、及び/または増強する。
ペプチド-4-1BBリガンド融合体による黒色腫の治療
本実施例では、本明細書に開示されるI/Oとの融合体として発現された本開示の任意のペプチド(配列番号1~配列番号1134、配列番号1243~配列番号1262、または配列番号1263~配列番号1316のうちのいずれか1つ)による黒色腫の治療について記載する。I/Oは4-1BBリガンドである。ペプチドを、実施例19に記載されるように、4-1BBリガンドとの融合タンパク質として組換えによって発現させる。このペプチド-4-1BBリガンド融合体を対象に投与する。対象はヒトまたは動物であり、黒色腫を有するものである。投与は、静脈内、皮下、鼻腔内、経口、腹腔内、筋肉内、皮内、または腫瘍内注射による。投与されると、ペプチド-4-1BBリガンド融合体は腫瘍微小環境に集中する。必要に応じて、4-1BBリガンドは、腫瘍微小環境中または腫瘍細胞内でペプチドから切断される。必要に応じて、4-1BBリガンドはプロセシングされ、腫瘍細胞の表面に提示される。4-1BBリガンドは、免疫系の細胞に作用して、実施例38に記載されるようにがんを低減または根絶し、また実施例45に記載されるようにインビボ応答を示す免疫応答を開始、延長、及び/または増強する。
ペプチド結合によるがん細胞の細胞質へのRIG-Iリガンドの送達
本実施例では、RIG-Iリガンドとのペプチド結合体のがん細胞の細胞質への送達について記載する。RIG-Iリガンドは、実施例12、実施例13、実施例15、実施例16、または実施例17に記載される本開示の任意のペプチド(例えば、配列番号1~配列番号1134、配列番号1243~配列番号1262、または配列番号1263~配列番号1316)に結合される。このペプチド-RIG-Iリガンド結合体を、ヒトまたは非ヒト動物などの対象に投与する。ペプチドの腫瘍ホーミング及び/または細胞透過性により、結合体はがん細胞の細胞質にアクセスする。
ペプチド結合によるがん細胞の細胞質へのSTINGリガンドの送達
本実施例では、STINGリガンドとのペプチド結合体のがん細胞の細胞質への送達について記載する。STINGリガンドは、実施例12、実施例13、実施例15、実施例16、または実施例17に記載される本開示の任意のペプチド(例えば、配列番号1~配列番号1134、配列番号1243~配列番号1262、または配列番号1263~配列番号1316)に結合される。このペプチド-STINGリガンド結合体を、ヒトまたは非ヒト動物などの対象に投与する。ペプチドの腫瘍ホーミング及び/または細胞透過性により、結合体はがん細胞の細胞質にアクセスする。
免疫原性細胞死(ICD)のインビトロでの実証
本実施例では、本開示のペプチドI/O複合体の曝露後の、がん細胞における免疫原性細胞死(ICD)のインビトロでの誘導について記載する。ペプチド(例えば、配列番号1~配列番号1134、配列番号1243~配列番号1262、または配列番号1263~配列番号1316のうちのいずれか1つ)を組換えにより発現させるかまたは化学合成した後、実施例12、実施例13、実施例15、実施例16、または実施例17に記載されるようにしてRIG-IリガンドまたはSTINGリガンドに結合した。MCF-7ヒト乳癌細胞株などのがん細胞株を培養中で増殖させる。細胞をペプチドI/O複合体に曝露する。曝露されると、ペプチドI/O複合体は細胞に内在化され、I/Oが放出されるかまたは細胞質中に存在する。I/Oは、その標的(RIG-1、MDA5、またはSTING)を刺激し、実施例36に記載されるようなI型インターフェロンの放出、及びICDに起因する他の細胞事象をもたらす。これらには、ケモカインCXCL10とサイトカインIL-6の分泌、HMGB1及びHsp70の放出、細胞表面MHCクラスI(MHC I)及びFas発現の上方制御、及び細胞表面のカルレティキュリンの露出が挙げられる。培養中の細胞を、ペプチドI/O複合体に一晩、24時間、48時間、またはそれよりも長い時間にわたって曝露する。細胞培養培地を採取し、分泌されたCXCL10、IL-6、HMGB1、またはHsp70の量をELISAで測定する。MHC I及びFasの発現、ならびにカルレティキュリンの細胞表面露出は、フローサイトメトリーによって測定される。細胞死の誘導は、アネキシンVに対するモノクローナル抗体(mAb)に加えてヨウ化プロピジウム(PI)または4’、6-ジアミジノ-2-フェニルインドール(DAPI)などの別の蛍光DNA染色で細胞を染色することによって示される。細胞でアポトーシスが進行するのにつれ、細胞は最初にアネキシンVを発現し、次いでPIに対する透過性を示すようになる。コントロール細胞培養と比較して、これらのパラメータの1つ以上の増加は、ICD経路がペプチドI/O複合体によって刺激されたことを示す。
免疫原性細胞死を起こしたがん細胞による樹状細胞活性化のインビトロでの実証
本実施例では、実施例38に記載されるような本開示のいずれかのペプチドI/O複合体への曝露後に免疫原性細胞死(ICD)を起こしたがん細胞との共培養後の樹状細胞(DC)の活性化について記載する。CD11c+樹状細胞をマウス脾臓から単離し、本開示のペプチドI/O複合体で処理した、例えば、任意のヒト腫瘍細胞株(例えば、MCF-7ヒト乳癌細胞株、HepG2細胞株、Huh7(.5)細胞株、HT29細胞株、HCT-15細胞株、CaCO-2細胞株、MDA-MB-231細胞株、MDA-MB-453細胞株、MDA-MB-468細胞株、BT-549細胞株、HCC38細胞株、4T1細胞株、MDA-MB-436細胞株、HL-60細胞株、Capan-1細胞株、CFPAC-1細胞株、SK-OV3細胞株、PC3細胞株、Du145細胞株、LnCap細胞株、H1299細胞株、A549細胞株、H358細胞株、H460細胞株、LK2細胞株、DO4mel細胞株、またはMa-Mel-86c細胞株)、または任意のマウス腫瘍細胞株(例えば、Panc02細胞株、PANC-1細胞株、Mia PaCa-2細胞株、4T1細胞株、CT26細胞株、A20細胞株、HcMel12細胞株、B16F10細胞株、EG7(Ova)細胞株、C1498細胞株、LLC細胞株、GL261-luc細胞株、またはMC38細胞株)と共に培養中で増殖させる。非処理のMCF-7細胞をネガティブコントロールとして用いる。細胞は、12時間、一晩、24時間、48時間、またはそれよりも長い時間にわたって共培養する。共培養後、DC上の細胞表面マーカーの発現及び共培養の培地中へのサイトカイン産生を測定する。DC上で発現が上方制御する細胞表面マーカーとしては、共刺激分子CD80及びCD86ならびに初期活性化マーカーCD69が挙げられる。サイトカインIL-1、IL-6、及び/またはCXCL10のレベルは、刺激された腫瘍細胞単独の培養よりも共培養からの培地で顕著に高く、これは主としてDCからの産生を示す。
リポソーム送達
本実施例では、本開示の薬物またはペプチド薬物結合体をインビボでがん細胞に送達するためのリポソームの使用について記載する。本開示のペプチドを、実施例41に記載されるようにリポソーム粒子または他のナノ粒子の表面に付着させる。本開示のRIG-1またはSTINGリガンドをリポソームに封入する。リポソームを、静脈内または腫瘍内注射によって患者に送達する。ペプチドは、リポソームをターゲティングして腫瘍細胞により内在化させる。内在化後、リガンドは腫瘍細胞の細胞質に送達され、そこで標的を刺激して免疫原性細胞死(ICD)を誘導することができる。
リポソームの製造
本実施例では、リポソームの製造について記載する。大豆ホスファチジルコリン、DC-chol、DSPE-PEG、及びマレイミド-PEG2000-DSPEをクロロホルムに溶解する。ロータリーエバポレーションまたはガス吹き付けにより溶媒を蒸発させる。脂質膜をクロロホルムに再溶解し、送達するI/O(例えば、RIG-Iリガンド、STINGリガンド、IL-15剤、4-1BBリガンド、またはMDA5リガンド)をバッファーに加える。混合物をボルテックスし、超音波処理する。溶液を37℃で蒸発させてクロロホルムを除去し、リポソームを水相溶液中に残す。ポリカーボネートフィルターを代えて(例えば、400nm、200nm、次いで100nm)溶液を押し出す。本開示のペプチドはチオール基を有するが、これを、アミン基をトラウト試薬と反応させることによってペプチドに導入する。チオール化されたペプチドを押し出されたリポソームとインキュベートすると、ペプチドのチオール基が脂質のマレイミド基と反応し、それにより、表面に本開示のペプチドを提示したリポソームが得られる。場合により、上記の代わりにまたは上記に加えて、送達する薬剤をチオール基で官能化してリポソームとインキュベートすることにより、表面に薬剤が結合したリポソームが得られる。室温で一晩インキュベートした後、リポソームをクロマトグラフィーにより精製する。
ペプチド-IL-15剤複合体またはペプチド-IL-15超アゴニスト複合体のインビトロ生物活性
本実施例では、本開示のいずれかのペプチド(例えば、配列番号1~配列番号1134、配列番号1243~配列番号1262、または配列番号1263~配列番号1316のうちのいずれか1つなど)との複合体として発現された任意のIL-15剤または具体的にはIL-15超アゴニスト(I/O)のインビトロ生物活性について記載する。本開示のペプチドを、実施例18に記載されるようにしてIL-15剤またはIL-15超アゴニスト(例えば、配列番号1135~配列番号1138のうちのいずれか1つ)との複合体として組換えにより発現させる。ヒト末梢血単核細胞(PBMC)は、健康な成人ドナーから分離され、密度勾配遠心分離により調製する。細胞を、サイトカインが添加されていない培地(ネガティブコントロール)、組換えヒトIL-15を含む培地(ポジティブコントロール)、または等モル量の本明細書に記載されるペプチドI/O複合体を含む培地中で培養する。最大7日間の培養後、細胞をさまざまな細胞系統に特異的な細胞表面タンパク質に対する抗体で染色し、フローサイトメトリーを使用して定量する。ネガティブコントロール培養物に対するCD56+T細胞及びNK細胞集団の増殖は、IL-15活性が存在することを示す。
IL-15とIL-15Ra sushi+及びペプチドの融合
本実施例は、腫瘍に非常に強力なIL-15剤を送達するためのIL-15とIL-15Ra sushi+及び本開示の任意のペプチド(例えば、配列番号1~配列番号1134、配列番号1243~配列番号1262、または配列番号1263~配列番号1316のうちのいずれか1つなど)との融合体であるペプチドI/O複合体について記載する。融合体は、IL-15とIL-15Raの部分とから構成され、これらは、IL-15-IL15Ra超アゴニスト融合体と本開示のペプチドとの間で場合により切断可能であることにより、IL-15超アゴニスト融合体を細胞内に放出させ、細胞表面に再びリサイクルかまたは分泌することを可能とするリンカーを含むリンカーを介して本開示のペプチドにさらに連結される。図3Aは、本開示の配列番号568のペプチドとのIL-15超アゴニスト融合体の図を示す((Mortier et al.(J Biol Chem.2006 Jan 20;281(3):1612-9)より改変))。ペプチドは一例であり、本開示の任意のペプチドで置換することができる。
(図3Bにも示される、MAPRRARGCRTLGLPALLLLLLLRPPATRGDYKDDDDKIEGRITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNSGFKRKAGTSSLTECVLNKATNVAHWTTPSLKCIRDPALVHQRPAPPGGSGGGGSGGGSGGGGSLQNWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTSXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXMCMPCFTTDHQMARKCDDCCGGKGRGKCYGPQCLCR)。配列番号1173の一連のXはリンカーで置き換えられる。リンカーは、切断可能であり得るか(例えば、配列番号1139~配列番号1161、配列番号1360~配列番号1363及び配列番号1365のうちのいずれか1つ)、または安定的であり得る(例えば、配列番号1163~配列番号1172のうちのいずれか1つ)。Spリーダー(MAPRRARGCR TLGLPALLLL LLLRPPATRG)(配列番号1232)及びFLAG-Xaタグは、分泌の案内及び標識用のタグとしてどちらも任意選択的であり、これらは、他のリーダーまたはタグに置き換えるかあるいは省略することができる。図4Aは、IL-15、リンカー、IL-15Ra sushi+、及び配列番号568のペプチド(「ILRX」と呼ばれる)の説明図を示し、その配列は、配列番号1174
(図4Bにも示される、MAPRRARGCRTLGLPALLLLLLLRPPATRGDYKDDDDKIEGRNWVNVISDLKKIEDLIQSMHIDATLYTESDVHPSCKVTAMKCFLLELQVISLESGDASIHDTVENLIILANNSLSSNGNVTESGCKECEELEEKNIKEFLQSFVHIVQMFINTSSGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGSLQITCPPPMSVEHADIWVKSYSLYSRERYICNSGFKRKAGTSSLTECVLNKATNVAHWTTPSLKCIRDPALVHQRPAPPXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXMCMPCFTTDHQMARKCDDCCGGKGRGKCYGPQCLCR)に記載されている。Spリーダー(配列番号1232)及びFlag-Xaタグは、分泌の案内及び標識用のタグとしてどちらも任意選択的であり、これらは、他のリーダーまたはタグに置き換えるかあるいは省略することができる。完全な配列には、成熟した分泌タンパク質及びIL-15Rα sushi+配列(エクソン2によってコードされるsushiドメインとエクソン3によってコードされるN末端の13個のアミノ酸とから構成さる)が含まれる。例えば、IL-15剤は、L0-X-L1-Y-L2(ただし、XまたはYの一方は配列番号1177または配列番号1178のいずれか一方であってよく、XまたはYの一方は配列番号1176であってよい。さらに、L0、L1及びL2は、配列番号1163~配列番号1172のうちのいずれか1つであるか、またはXnであってよい(ただし、各Xは独立して任意のアミノ酸であり、n=1~50であるか、または存在しなくてよい)。別の例として、IL-15剤は、L0-X-L1-Y-L2であってよい(ただし、任意の組み合わせで、L1は、配列番号1169または配列番号1163であってよく、Xは、配列番号1176または配列番号1179であってよく、Yは、配列番号1177、配列番号1178であってよい)。さらに、ペプチド-IL-15複合体は、表4の複合体のいずれを含んでもよい。
ペプチド免疫抗がん剤(I/O)複合体のスクリーニング
本実施例では、がん治療のために本開示のペプチドとの複合体として投与されるI/Oのスクリーニングについて記載する。配列番号1~配列番号1134、配列番号1243~配列番号1262、または配列番号1263~配列番号1316のいずれかのペプチドなどの本開示のペプチドは、組換えによって発現されるかまたは化学合成されて、I/Oと複合体化される。I/Oは、IL-15剤、4-1BBリガンド、RIG-Iリガンド、MDA5リガンド、もしくはSTINGリガンド、または、本出願の例示的なI/O、例えば、これらに限定されるものではないが、インターフェロン、インターロイキン(IL)-2、IL-15、IL-21、IL-12、IL-23、IL-27、IL-1、IL-18、IL-33を含むサイトカイン;これらに限定されるものではないが、CTLA-4、PD-1、TIM-3、LAG-3、VISTA、B7-H3、B7-H4、B7S1、ガレクチン9、CD244、BTLA、CD160、CIS、LIGHT、TIGITの阻害剤を含むチェックポイント阻害剤;これらに限定されるものではないが、TLR、NLR、ALR、CLR、RLR、RIG-I、及びSTINGを含むパターン認識受容体(PRR)のリガンド;これらに限定されるものではないが、がん細胞の細胞表面のCD47発現を下方制御させることができる、またはCD47-SIRPα相互作用を直接遮断することができるSIRPαを含むマクロファージチェックポイントCD47を阻害する分子;酵素インドールアミン-2,3-ジオキシゲナーゼ(IDO)の活性を阻害する分子;これらに限定されるものではないが、KIR2DL1-3、KIR3DL1、及びCD94/NKG2Aを含むナチュラルキラー(NK)細胞のチェックポイントを遮断する分子;ならびに、これらに限定されるものではないが、CD40、4-1BB、OX40、ICOS、CD27、TL-1A、TRAIL、FAS、及びGITRを含むTNFファミリーメンバーのリガンドまたは他のアゴニストのうちのいずれか1つである。複合体は、切断可能なまたは安定的なリンカーとの化学的結合、切断可能なまたは安定的なリンカーとの融合体としての組換え発現、リポソーム中の共配合、またはリポソーム中に配合された、I/Oをコードする発現ベクターとペプチドとの複合体によって形成される。
インビボの腫瘍活性
本実施例では、本開示のペプチドI/O複合体がマウスにおいて確立された腫瘍を効果的に治療することを示すための実験計画について記載する。腫瘍細胞株を、皮下、静脈内(転移)、または同所性を含むさまざまな組織の1つに移植する。例えば数日間または数週間、腫瘍が確立するための時間を与える。マウスを、例えば、静脈内、皮下、腫瘍内、または腹腔内などのさまざまな投与経路の1つによって薬物で処理する。薬物は実験期間中、1回または数回投与する。未処理のマウスが腫瘍増殖したことで屠殺されるまで腫瘍のサイズを監視する。利用可能な場合、標的化遺伝子を欠失またはノックアウトしたマウスを用いて作用機序を検証する。あるいは、遺伝子ノックアウトした腫瘍も用いられる。薬力学的バイオマーカーを用いて、I/Oに関連した生物学的影響を測定し、さらにI/Oの作用機序を示す。ペプチドI/O複合体を投与したマウスを遊離I/Oと比較して、I/Oを本開示のペプチドと複合体化することによって得られる効力の増強を評価する。
ペプチドI/O複合体による併用治療
本実施例では、ペプチドI/O複合体による併用治療について記載する。本開示のペプチドI/O複合体は、ペプチドI/O複合体または他の治療薬単独の投与と比較して向上した効力を得るために別の治療薬と組み合わせて対象に投与される。他の治療薬は、抗PD1、抗PDL1または抗CTLA4、抗CD40、IL-12などのチェックポイント阻害剤、セツキシマブ、リツキシマブ、またはトラスツズマブなどの治療用抗体、がんワクチン、GM-CSF、5-フルオロウラシルまたはシクロホスファミドなどの化学治療薬、放射線治療、または他のがん治療薬である。併用療法の向上した有効性は、実施例38及び実施例45に記載されるように、個々の治療をインビトロ及びインビボで併用治療と比較することによって示される。
予防的腫瘍モデル
本実施例では、免疫原性細胞死(ICD)を誘導するI/Oを評価するための予防的腫瘍モデルについて記載する。このモデルは、必要に応じて、黒色腫モデルとしてB16F10細胞を使用して試験することができる。抗腫瘍免疫応答は、ICDを誘導するI/Oで処理した腫瘍細胞によるマウスの予防的治療によって調べる。腫瘍細胞のアポトーシスを誘導するI/Oは、ICDを起こすことが可能である。ICDでは、腫瘍細胞が活性酸素種(ROS)、カルレティキュリン、及びHMGB1などのシグナルを放出することができ、カスパーゼ活性、及び樹状突起を動員及び活性化する腫瘍抗原に依存する。成熟した樹状細胞はT細胞を刺激するようになり、それにより抗腫瘍免疫応答を促進する。
ペプチドI/O複合体の腫瘍へのホーミング
本実施例では、がんを有するヒトまたは動物の腫瘍へのペプチドI/O複合体のホーミングについて説明する。本開示のペプチドI/O複合体は、組換えにより発現されるか化学的に合成され、直接、放射標識後、またはフルオロフォアへの結合後に使用される。ペプチドは、配列番号1~配列番号1134、配列番号1243~配列番号1262、または配列番号1263~配列番号1316のペプチドのいずれか1つから選択される。ペプチドI/O複合体は、ヒトまたは動物に皮下、静脈内、腫瘍内、筋肉内、腹腔内、皮内、または経口投与される。ペプチドI/O複合体は腫瘍にホーミングし、腫瘍に蓄積し、腫瘍に保持され、腫瘍もしくはその微小環境によってプロセシングされ、I/O単独の場合よりも高い濃度もしくは長い期間で腫瘍中に存在し、または他の形で腫瘍中に選択的に存在する。
ペプチドI/O複合体の細胞内透過
本実施例では、がんを有するヒトまたは動物におけるペプチドI/O複合体の細胞内透過について説明する。本開示のペプチドI/O複合体は、組換えにより発現されるか化学的に合成され、直接、放射標識後、またはフルオロフォアへの結合後に使用される。ペプチドは、配列番号1~配列番号1134、配列番号1243~配列番号1262、または配列番号1263~配列番号1316のペプチドのいずれか1つから選択される。ペプチドI/O複合体は、ヒトまたは動物に皮下、静脈内、腫瘍内、筋肉内、腹腔内、皮内、または経口投与される。ペプチドI/O複合体は細胞膜を透過して、I/O単独の場合よりも高い濃度もしくは長い期間で細胞内区画にアクセスする。
非ヒト動物の腫瘍へのペプチドI/O複合体のホーミング
本実施例では、非ヒト動物の腫瘍への本開示のペプチドI/O複合体のホーミングについて説明する。非ヒト動物としては、これらに限定されるものではないが、モルモット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウマ、ラット、マウス、ウシ、ブタ、非ヒト霊長類、及び他の非ヒト動物が挙げられる。本開示のペプチドI/O複合体は、組換えにより発現されるか化学的に合成され、直接、放射標識後、またはフルオロフォアへの結合後に使用される。ペプチドは、配列番号1~配列番号1134、配列番号1243~配列番号1262、または配列番号1263~配列番号1316のペプチドのいずれか1つから選択される。得られたペプチド結合ペプチドI/O複合体を、非ヒト動物に、皮下、静脈内、もしくは経口投与するか、または腫瘍内に直接注入する。生体内分布を、LC/MS、オートラジオグラフィー、陽電子放射断層撮影(PET)、シンチレーションカウンティング、免疫組織化学、または蛍光イメージングによって評価する。ペプチドI/O複合体は腫瘍にホーミングされ、腫瘍に蓄積し、腫瘍に保持され、腫瘍もしくはその微小環境によってプロセシングされ、I/O単独の場合よりも高い濃度もしくは長い期間で腫瘍中に存在し、または他の形で非ヒト動物の腫瘍中に選択的に存在する。
ペプチドI/O複合体の血液脳関門の通過及び脳へのホーミング
本実施例では、ペプチドI/O複合体の脳血液関門(BBB)及び/または血液脳脊髄液(CSF)関門の通過、及び一部の場合では、中枢神経系(CNS)内の腫瘍へのホーミングについて示す。本開示のペプチドI/O複合体は、組換えによって発現されるか化学合成され、直接、放射性標識後、またはフルオロフォアとの結合後に使用され、動物に投与される。投与期間の終了時に、マウスをヘキサン/ドライアイス浴で凍結し、次いでカルボキシメチルセルロースのブロック中で凍結する。脳、腫瘍、肝臓、腎臓、肺、心臓、脾臓、膵臓、筋肉、脂肪、胆嚢、上部消化管、下部消化管、骨、骨髄、生殖器系、目、軟骨、胃、皮膚、脊髄、膀胱、唾液腺、及びその他の種類の組織を含む動物全体の矢状切片の薄い凍結切片をミクロトームを用いて得て、冷凍庫内で乾燥させ、ホスホイメージャープレートに約10日間曝露する。
ホーミングペプチドの全身オートラジオグラフィー
本実施例では、本開示のホーミングペプチドの全身オートラジオグラフィーについて説明する。実施例3に記載されるようにペプチドをN末端のリシンをメチル化することにより放射性標識する。このように、ペプチドはメチルまたはジメチルリシン及びメチル化またはジメチル化アミノ末端を含むことができる。100nmolの放射性標識ペプチドを、体重20~25gの雌Harlan胸腺欠損ヌードマウスに尾静脈注射で投与する。実験は少なくとも2連で行う(各群n=2匹の動物)。一部の動物で、腎臓を結紮して放射性標識ペプチドの腎濾過を防ぎ、血漿中半減期を延ばす。各放射性標識ペプチドを記載される時間にわたって動物体内で自由に循環させた後、動物を安楽死させ、切片化する。
腫瘍中のペプチドI/O複合体の局在化
本実施例では、インタクトな腎臓を有する動物の腫瘍内の細胞への本開示のペプチドI/O複合体の結合について説明する。一実施形態では、実施例6及び実施例7に記載されるようにして動物に投与及び処理を行う。投与期間の終わりに、動物を安楽死させ、染色及びイメージング法で使用するために腫瘍を必要に応じて取り出す。動物全体の矢状切片を調製し、染色及びイメージングに用いる薄い凍結切片を得る。本開示のペプチドI/O複合体は、腫瘍微小環境に局在化し、腫瘍細胞によって細胞内に局在化されるかもしくは細胞外に結合するかまたはその両方であることが分かっている。局在化は顕微鏡で可視化して確認する。場合により、本開示のペプチドI/O複合体は、腫瘍に透過することが分かっている。
ペプチド-Fcタンパク質融合体
本実施例では、Fcタンパク質との融合体としてのペプチドI/O複合体の作製及び使用について説明する。配列番号1~配列番号1134、配列番号1243~配列番号1262、または配列番号1263~配列番号1316のうちのいずれか1つのペプチドを、HEK293またはCHO細胞中でヒトIgG1 Fcタンパク質の配列のN末端またはC末端に融合することによって組換え発現させることで配列番号1230
(METDTLLLWVLLLWVPGSTGXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXGGSGGSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK、ただし、Xは、配列番号1~配列番号1134、配列番号1243~配列番号1262、または配列番号1263~配列番号1316のうちのいずれか1つを含む本開示の任意のペプチドである)が得られる。
METDTLLLWVLLLWVPGSTGXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(配列番号1493)、ただし、Xは、配列番号1~配列番号1134、配列番号1243~配列番号1262、または配列番号1263~配列番号1316のうちのいずれか1つを含む本開示の任意のペプチドである)が得られる。
METDTLLLWVLLLWVPGSTGGSGVPINVRCRGSRDCLDPCRRAGMRFGRCINSRCHCTPGGSGGSDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(配列番号1494)の配列を生じることができる。
ペプチド結合体の切断
本実施例では、調整可能な切断速度を有するペプチドI/O複合体の調製について記載する。化学構造を用いて切断に対する立体障害を与えるか、または切断点における変化した局所環境を与えるような改変(加水分解などの化学的切断及び酵素的切断の両方に対して)を行ってペプチドI/O複合体を合成または発現させる。1つの例示的な結合体では、ペプチドI/O複合体を、切断可能な結合に近接した1個以上のメチル基を有するように合成することで立体障害を生じさせ、これにより切断速度を低下させる。別の例示的な結合体では、隣接する炭素に1個のメチル基が存在する。別の例示的な結合体では、隣接する炭素に2個のメチル基が存在する。別の例示的な結合体では、隣接する炭素に1個のエチル基が存在する。別の例示的な結合体では、隣接する炭素に2個のエチル基が存在する。別の例示的な結合体では、切断部位の近くに環状基が存在する。別の例示的な結合体では、炭素リンカーの長さを大きくし、局所的な疎水性を増大させ、加水分解速度を低下させる。別の例示的な結合体では、隣接する炭素にヒドロキシル基を配置し、局所的な親水性を増大させ、切断速度を増大させる。このように、これらの例示的な結合体の切断速度を調整して、早すぎる切断を防止し、活性I/Oが放出される前に体内または細胞内の所望の部位により多くのペプチドI/O複合体を確実に蓄積させる一方でI/Oを腫瘍微小環境中でも適時放出させる。
ペプチド及びペプチド結合体の腫瘍内投与
本実施例では、本開示のペプチドI/O複合体の腫瘍内投与について説明する。本開示のペプチドを、組換えによって発現させるかまたは化学合成する。場合により、この後、ペプチドをI/Oに結合するか、I/O剤と組換えにより発現させるか、またはI/Oと配合する。ペプチドまたはペプチド結合体を腫瘍内投与によって投与を必要とする対象に投与する。ペプチドI/O複合体のサイズが小さいことにより、また、ペプチドI/O複合体による腫瘍成分の結合により、ペプチドI/O複合体は腫瘍に透過する。ペプチドI/O複合体は腫瘍に結合し、この結合により腫瘍内の滞留時間が長くなる。必要に応じて、注入された物質は凝集するか、結晶化するか、または複合体を形成し、それによりデポ効果をさらに延長し、より長い滞留時間に寄与する。
ペプチドI/O複合体による脳腫瘍の治療
本実施例では、本開示のペプチドI/O複合体を用いた脳腫瘍の治療について説明する。本開示のペプチドを組換えによって発現させるかまたは化学合成し、I/Oに結合した後、直接使用する。ペプチドI/O複合体を脳腫瘍の治療薬として医薬組成物中で対象に投与する。本開示の1つ以上のペプチドI/O複合体を対象に投与する。対象はヒトまたは動物であってよい。医薬組成物は皮下、静脈内、経口投与するか、または腫瘍に直接注射する。投与されたペプチドI/O複合体は、脳腫瘍に冒された組織及びその細胞をターゲティングする。
ペプチドI/O複合体による乳癌の治療
本実施例では、本開示のペプチドI/O複合体を用いた乳癌の治療について説明する。本開示のペプチドを、組換えにより発現させるかまたは化学合成し、I/Oに結合した後、直接使用する。ペプチドI/O複合体を乳癌の治療薬として医薬組成物中で対象に投与する。本開示の1つ以上のペプチドI/O複合体を対象に投与する。対象はヒトまたは動物であってよい。医薬組成物は皮下、静脈内、経口投与するか、または腫瘍に直接注射する。投与されたペプチドI/O複合体は、乳癌に冒された組織及びその細胞をターゲティングする。
ペプチドI/O複合体による黒色腫の治療
本実施例では、本開示のペプチドI/O複合体を用いた黒色腫の治療について説明する。本開示のペプチドを、組換えにより発現させるかまたは化学合成し、I/Oとの複合体として使用する。ペプチドI/O複合体を黒色腫の治療薬として医薬組成物中で対象に投与する。本開示の1つ以上のペプチドI/O複合体を対象に投与する。対象はヒトまたは動物であってよい。医薬組成物は皮下、静脈内、経口投与するか、または腫瘍に直接注射する。投与されたペプチドI/O複合体は、黒色腫に冒された組織及びその細胞をターゲティングする。
ペプチドI/O複合体による肉腫の治療
本実施例では、本開示のペプチドI/O複合体を用いた肉腫の治療について説明する。本開示のペプチドを、組換えにより発現させるかまたは化学合成し、I/Oに結合した後、直接使用する。ペプチドI/O複合体を肉腫の治療薬として医薬組成物中で対象に投与する。本開示の1つ以上のペプチドI/O複合体を対象に投与する。対象はヒトまたは動物であってよい。医薬組成物は皮下、静脈内、経口投与するか、または腫瘍に直接注射する。投与されたペプチドI/O複合体は、肉腫に冒された組織及びその細胞をターゲティングする。
ペプチドI/O複合体による脳腫瘍の治療
本実施例では、ペプチドI/O複合体による脳腫瘍の治療について記載する。多くの化学療法剤は血液脳関門を通過しない。本開示のペプチドを、組換えにより発現させるかまたは化学合成した後、直接、または切断可能もしくは安定的なリンカーを介してI/Oに結合する。I/Oと、配列番号1~配列番号1134、配列番号1243~配列番号1262、または配列番号1263~配列番号1316のペプチドのうちのいずれか1つとの結合は、I/Oを脳内、さらに腫瘍にターゲティングする。1つ以上のペプチドI/O複合体がヒトまたは動物に投与される。
ペプチドI/O複合体によるユーイング肉腫の治療
本実施例では、ユーイング肉腫を治療するための本明細書に記載されるペプチドI/O複合体の使用について記載する。本開示のペプチドを、組換えにより発現させるかまたは化学合成した後、直接、または切断可能もしくは安定的なリンカーを介してI/Oに結合する。I/Oと、配列番号1~配列番号1134、配列番号1243~配列番号1262、または配列番号1263~配列番号1316のうちのいずれか1つのペプチドとの結合は、薬物をユーイング肉腫にターゲティングする。1つ以上のペプチドI/O複合体がヒトまたは動物に投与される。
ペプチドI/O複合体による膠芽腫の治療
本実施例では、膠芽腫を治療するための本明細書に記載されるペプチドI/O複合体の使用について記載する。本開示のペプチドを、組換えにより発現させるかまたは化学合成した後、直接、または切断可能もしくは安定的なリンカーを介してI/Oに結合する。I/Oと、配列番号1~配列番号1134、配列番号1243~配列番号1262、または配列番号1263~配列番号1316のうちのいずれか1つのペプチドとの結合は、薬物を膠芽腫にターゲティングする。1つ以上のペプチドI/O複合体がヒトまたは動物に投与される。
ペプチドI/O複合体によるトリプルネガティブ乳癌の治療
本実施例では、トリプルネガティブ乳癌を治療するための本明細書に記載されるペプチドI/O複合体の使用について記載する。本開示のペプチドを、組換えにより発現させるかまたは化学合成した後、直接、または切断可能もしくは安定的なリンカーを介してI/O複合体に結合する。I/Oと、配列番号1~配列番号1134、配列番号1243~配列番号1262、または配列番号1263~配列番号1316のうちのいずれか1つのペプチドとの結合は、薬物をトリプルネガティブ乳癌にターゲティングする。1つ以上のペプチドI/O複合体がヒトまたは動物に投与される。
変異ペプチドによる非脳腫瘍の治療
本実施例では、非脳腫瘍の治療に用いられるペプチドI/O複合体について記載する。本開示のペプチドに変異を導入する。この変異は、変異ペプチドが血液脳関門を通過することを防ぐものである。変異ペプチドを、組換えにより発現させるかまたは化学合成した後、直接、または切断可能もしくは安定的なリンカーを介してI/O剤に結合する。I/Oと、配列番号1~配列番号1134、配列番号1243~配列番号1262、または配列番号1263~配列番号1316のうちのいずれか1つの変異ペプチドとの結合は、薬物を非脳腫瘍にターゲティングする。例えば、変異ペプチドI/O複合体は、がんである非脳腫瘍にターゲティングする。1つ以上のペプチドI/O複合体がヒトまたは動物に投与される。
ペプチド-RIG-Iリガンド複合体による頭頸部癌の治療
本実施例では、本明細書に開示されるI/Oに結合された本開示の任意のペプチド(配列番号1~配列番号1134、配列番号1243~配列番号1262、または配列番号1263~配列番号1316のうちのいずれか1つ)による頭頸部癌の治療について記載する。I/OはRIG-Iリガンドである。ペプチドを組換えによって発現させるかまたは化学合成し、実施例12、実施例13、実施例15、実施例16、または実施例17に記載されるようなRIG-Iリガンドに結合させる。このペプチド-RIG-Iリガンド複合体を対象に投与する。対象はヒトまたは動物であり、頭頸部癌を有するものである。投与は、静脈内、皮下、鼻腔内、経口、腹腔内、筋肉内、皮内、または腫瘍内注射による。投与されると、ペプチド-RIG-Iリガンド複合体は、がん性組織及びその細胞にターゲティングする。複合体は、癌細胞に内在化されて免疫原性細胞死をもたらし、これに続いて、実施例38に記載されるようにがんを低減または根絶し、また実施例45に記載されるようにインビボ応答を示す免疫応答が生じる。
ペプチド-STINGリガンド複合体による頭頸部癌の治療
本実施例では、本明細書に開示されるI/Oに結合された本開示の任意のペプチド(配列番号1~配列番号1134、配列番号1243~配列番号1262、または配列番号1263~配列番号1316のうちのいずれか1つ)による頭頸部癌の治療について記載する。I/OはSTINGリガンドである。ペプチドを組換えによって発現させるかまたは化学合成し、実施例12、実施例13、実施例15、実施例16、または実施例17に記載されるようなSTINGリガンドに結合させる。このペプチド-STINGリガンド複合体を対象に投与する。対象はヒトまたは動物であり、頭頸部癌を有するものである。投与は、静脈内、皮下、鼻腔内、経口、腹腔内、筋肉内、皮内、または腫瘍内注射による。投与されると、ペプチド-STINGリガンド複合体は、がん性組織及びその細胞にターゲティングする。複合体は、がん細胞に内在化されて免疫原性細胞死をもたらし、これに続いて、実施例38に記載されるようにがんを低減または根絶し、また実施例45に記載されるようにインビボ応答を示す免疫応答が生じる。
ペプチド-RIG-Iリガンド複合体による肺癌の治療
本実施例では、本明細書に開示されるI/Oに結合された本開示の任意のペプチド(配列番号1~配列番号1134、配列番号1243~配列番号1262、または配列番号1263~配列番号1316のうちのいずれか1つ)による肺癌の治療について記載する。I/OはRIG-Iリガンドである。ペプチドを組換えによって発現させるかまたは化学合成し、実施例12、実施例13、実施例15、実施例16、または実施例17に記載されるようなRIG-Iリガンドに結合させる。このペプチド-RIG-Iリガンド複合体を対象に投与する。対象はヒトまたは動物であり、肺癌を有するものである。投与は、静脈内、皮下、鼻腔内、経口、腹腔内、筋肉内、皮内、または腫瘍内注射による。投与されると、ペプチド-RIG-Iリガンド複合体は、がん性組織及びその細胞にターゲティングする。複合体は、がん細胞に内在化されて免疫原性細胞死をもたらし、これに続いて、実施例38に記載されるようにがんを低減または根絶し、また実施例45に記載されるようにインビボ応答を示す免疫応答が生じる。
ペプチド-STINGリガンド複合体による肺癌の治療
本実施例では、本明細書に開示されるI/Oに結合された本開示の任意のペプチド(配列番号1~配列番号1134、配列番号1243~配列番号1262、または配列番号1263~配列番号1316のうちのいずれか1つ)による肺癌の治療について記載する。I/OはSTINGリガンドである。ペプチドを組換えによって発現させるかまたは化学合成し、実施例12、実施例13、実施例15、実施例16、または実施例17に記載されるようなSTINGリガンドに結合させる。このペプチド-STINGリガンド複合体を対象に投与する。対象はヒトまたは動物であり、肺癌を有するものである。投与は、静脈内、皮下、鼻腔内、経口、腹腔内、筋肉内、皮内、または腫瘍内注射による。投与されると、ペプチド-STINGリガンド複合体は、がん性組織及びその細胞にターゲティングする。複合体は、がん細胞に内在化されて免疫原性細胞死をもたらし、これに続いて、実施例38に記載されるようにがんを低減または根絶し、また実施例45に記載されるようにインビボ応答を示す免疫応答が生じる。
ペプチド-RIG-Iリガンド複合体による腎細胞癌の治療
本実施例では、本明細書に開示されるI/Oに結合された本開示の任意のペプチド(配列番号1~配列番号1134、配列番号1243~配列番号1262、または配列番号1263~配列番号1316のうちのいずれか1つ)による腎細胞癌の治療について記載する。I/OはRIG-Iリガンドである。ペプチドを組換えによって発現させるかまたは化学合成し、実施例12、実施例13、実施例15、実施例16、または実施例17に記載されるようなRIG-Iリガンドに結合させる。このペプチド-RIG-Iリガンド複合体を対象に投与する。対象はヒトまたは動物であり腎細胞癌を有するものである。投与は、静脈内、皮下、鼻腔内、経口、腹腔内、筋肉内、皮内、または腫瘍内注射による。投与されると、ペプチド-RIG-Iリガンド複合体は、がん性組織及びその細胞にターゲティングされる。複合体は、がん細胞に内在化されて免疫原性細胞死をもたらし、これに続いて、実施例38に記載されるようにがんを低減または根絶し、また実施例45に記載されるようにインビボ応答を示す免疫応答が生じる。
ペプチド-STINGリガンド複合体による腎細胞癌の治療
本実施例では、本明細書に開示されるI/Oに結合された本開示の任意のペプチド(配列番号1~配列番号1134、配列番号1243~配列番号1262、または配列番号1263~配列番号1316のうちのいずれか1つ)による腎細胞癌の治療について記載する。I/OはSTINGリガンドである。ペプチドを組換えによって発現させるかまたは化学合成し、実施例12、実施例13、実施例15、実施例16、または実施例17に記載されるようなSTINGリガンドに結合させる。このペプチド-STINGリガンド複合体を対象に投与する。対象はヒトまたは動物であり、腎細胞癌を有するものである。投与は、静脈内、皮下、鼻腔内、経口、腹腔内、筋肉内、皮内、または腫瘍内注射による。投与されると、ペプチド-STINGリガンド複合体は、がん性組織及びその細胞にターゲティングする。複合体は、がん細胞に内在化されて免疫原性細胞死をもたらし、これに続いて、実施例38に記載されるようにがんを低減または根絶し、また実施例45に記載されるようにインビボ応答を示す免疫応答が生じる。
ペプチド-RIG-Iリガンド複合体によるリンパ腫の治療
本実施例では、本明細書に開示されるI/Oに結合された本開示の任意のペプチド(配列番号1~配列番号1134、配列番号1243~配列番号1262、または配列番号1263~配列番号1316のうちのいずれか1つ)によるリンパ腫の治療について記載する。I/OはRIG-Iリガンドである。ペプチドを組換えによって発現させるかまたは化学合成し、実施例12、実施例13、実施例15、実施例16、または実施例17に記載されるようなRIG-Iリガンドに結合させる。このペプチド-RIG-Iリガンド複合体を対象に投与する。対象はヒトまたは動物であり、リンパ腫を有するものである。投与は、静脈内、皮下、鼻腔内、経口、腹腔内、筋肉内、皮内、または腫瘍内注射による。投与されると、ペプチド-RIG-Iリガンド複合体は、がん性組織及びその細胞にターゲティングする。複合体は、がん細胞に内在化されて免疫原性細胞死をもたらし、これに続いて、実施例38に記載されるようにがんを低減または根絶し、また実施例45に記載されるようにインビボ応答を示す免疫応答が生じる。
ペプチド-STINGリガンド複合体によるリンパ腫の治療
本実施例では、本明細書に開示されるI/Oに結合された本開示の任意のペプチド(配列番号1~配列番号1134、配列番号1243~配列番号1262、または配列番号1263~配列番号1316のうちのいずれか1つ)によるリンパ腫の治療について記載する。I/OはSTINGリガンドである。ペプチドを組換えによって発現させるかまたは化学合成し、実施例12、実施例13、実施例15、実施例16、または実施例17に記載されるようなSTINGリガンドに結合させる。このペプチド-STINGリガンド複合体を対象に投与する。対象はヒトまたは動物であり、リンパ腫を有するものである。投与は、静脈内、皮下、鼻腔内、経口、腹腔内、筋肉内、皮内、または腫瘍内注射による。投与されると、ペプチド-STINGリガンド複合体は、がん性組織及びその細胞にターゲティングする。複合体は、がん細胞に内在化されて免疫原性細胞死をもたらし、これに続いて、実施例38に記載されるようにがんを低減または根絶し、また実施例45に記載されるようにインビボ応答を示す免疫応答が生じる。
ペプチド-IL-15剤複合体による頭頸部癌の治療
本実施例では、本明細書に開示されるI/Oとの複合体として発現された本開示の任意のペプチド(配列番号1~配列番号1134、配列番号1243~配列番号1262、または配列番号1263~配列番号1316のうちのいずれか1つ)による頭頸部癌の治療について記載する。I/Oは、本明細書に開示される任意のIL-15剤である。ペプチドを、実施例18に記載されるように、IL-15剤との複合体として組換えによって発現させる。このペプチド-IL-15剤複合体を対象に投与する。対象はヒトまたは動物であり、頭頸部癌を有するものである。投与は、静脈内、皮下、鼻腔内、経口、腹腔内、筋肉内、皮内、または腫瘍内注射による。投与されると、ペプチド-IL-15剤複合体は腫瘍微小環境に集中する。必要に応じて、IL-15剤は、腫瘍微小環境中または腫瘍細胞内でペプチドから切断される。必要に応じて、IL-15剤はプロセシングされ、腫瘍細胞の表面に提示される。IL-15剤は、免疫系の細胞に作用して、実施例38に記載されるようにがんを低減または根絶し、また実施例45に記載されるようにインビボ応答を示す免疫応答を開始、延長、及び/または増強する。
ペプチド-4-1BBリガンド複合体による頭頸部癌の治療
本実施例では、本明細書に開示されるI/Oとの複合体として発現された本開示の任意のペプチド(配列番号1~配列番号1134、配列番号1243~配列番号1262、または配列番号1263~配列番号1316のうちのいずれか1つ)による頭頸部癌の治療について記載する。I/Oは4-1BBリガンドである。ペプチドを、実施例19に記載されるように、4-1BBリガンドとの複合体または融合タンパク質として組換えによって発現させる。このペプチド-4-1BBリガンド複合体を対象に投与する。対象はヒトまたは動物であり、頭頸部癌を有するものである。投与は、静脈内、皮下、鼻腔内、経口、腹腔内、筋肉内、皮内、または腫瘍内注射による。投与されると、ペプチド-4-1BBリガンド複合体は腫瘍微小環境に集中する。必要に応じて、4-1BBリガンドは、腫瘍微小環境中または腫瘍細胞内でペプチドから切断される。必要に応じて、4-1BBリガンドはプロセシングされ、腫瘍細胞の表面に提示される。4-1BBリガンドは、免疫系の細胞に作用して、実施例38に記載されるようにがんを低減または根絶し、また実施例45に記載されるようにインビボ応答を示す免疫応答を開始、延長、及び/または増強する。
ペプチド-IL-15剤複合体による肺癌の治療
本実施例では、本明細書に開示されるI/Oとの複合体または融合体として発現された本開示の任意のペプチド(配列番号1~配列番号1134、配列番号1243~配列番号1262、または配列番号1263~配列番号1316のうちのいずれか1つ)による肺癌の治療について記載する。I/Oは、本明細書に開示される任意のIL-15剤である。ペプチドを、実施例18に記載されるように、IL-15剤との複合体または融合タンパク質として組換えによって発現させる。このペプチド-IL-15剤複合体を対象に投与する。対象はヒトまたは動物であり、肺癌を有するものである。投与は、静脈内、皮下、鼻腔内、経口、腹腔内、筋肉内、皮内、または腫瘍内注射による。投与されると、ペプチド-IL-15剤複合体は腫瘍微小環境に集中する。必要に応じて、IL-15剤は、腫瘍微小環境中または腫瘍細胞内でペプチドから切断される。必要に応じて、IL-15剤はプロセシングされ、腫瘍細胞の表面に提示される。IL-15剤は、免疫系の細胞に作用して、実施例38に記載されるようにがんを低減または根絶し、また実施例45に記載されるようにインビボ応答を示す免疫応答を開始、延長、及び/または増強する。
ペプチド-4-1BBリガンド複合体による肺癌の治療
本実施例では、本明細書に開示されるI/Oとの融合体として発現された本開示の任意のペプチド(配列番号1~配列番号1134、配列番号1243~配列番号1262、または配列番号1263~配列番号1316のうちのいずれか1つ)による肺癌の治療について記載する。I/Oは4-1BBリガンドである。ペプチドを、実施例19に記載されるように、4-1BBリガンドとの複合体または融合タンパク質として組換えによって発現させる。このペプチド-4-1BBリガンド複合体を対象に投与する。対象はヒトまたは動物であり、肺癌を有するものである。投与は、静脈内、皮下、鼻腔内、経口、腹腔内、筋肉内、皮内、または腫瘍内注射による。投与されると、ペプチド-4-1BBリガンド複合体は腫瘍微小環境に集中する。必要に応じて、4-1BBリガンドは、腫瘍微小環境中または腫瘍細胞内でペプチドから切断される。必要に応じて、4-1BBリガンドはプロセシングされ、腫瘍細胞の表面に提示される。4-1BBリガンドは、免疫系の細胞に作用して、実施例38に記載されるようにがんを低減または根絶し、また実施例45に記載されるようにインビボ応答を示す免疫応答を開始、延長、及び/または増強する。
ペプチド-IL-15剤複合体による腎細胞癌の治療
本実施例では、本明細書に開示されるI/Oとの融合体として発現された本開示の任意のペプチド(配列番号1~配列番号1134、配列番号1243~配列番号1262、または配列番号1263~配列番号1316のうちのいずれか1つ)による腎細胞癌の治療について記載する。I/Oは、本明細書に開示される任意のIL-15剤である。ペプチドを、実施例18に記載されるように、IL-15剤との複合体または融合タンパク質として組換えによって発現させる。このペプチド-IL-15剤複合体を対象に投与する。対象はヒトまたは動物であり、腎細胞癌を有するものである。投与は、静脈内、皮下、鼻腔内、経口、腹腔内、筋肉内、皮内、または腫瘍内注射による。投与されると、ペプチド-IL-15剤複合体は腫瘍微小環境に集中する。必要に応じて、IL-15剤は、腫瘍微小環境中または腫瘍細胞内でペプチドから切断される。必要に応じて、IL-15剤はプロセシングされ、腫瘍細胞の表面に提示される。IL-15剤は、免疫系の細胞に作用して、実施例38に記載されるようにがんを低減または根絶し、また実施例45に記載されるようにインビボ応答を示す免疫応答を開始、延長、及び/または増強する。
ペプチド-4-1BBリガンド複合体による腎細胞癌の治療
本実施例では、本明細書に開示されるI/Oとの融合体として発現された本開示の任意のペプチド(配列番号1~配列番号1134、配列番号1243~配列番号1262、または配列番号1263~配列番号1316のうちのいずれか1つ)による腎細胞癌の治療について記載する。I/Oは4-1BBリガンドである。ペプチドを、実施例19に記載されるように、4-1BBリガンドとの融合タンパク質として組換えによって発現させる。このペプチド-4-1BBリガンド複合体を対象に投与する。対象はヒトまたは動物であり、腎細胞癌を有するものである。投与は、静脈内、皮下、鼻腔内、経口、腹腔内、筋肉内、皮内、または腫瘍内注射による。投与されると、ペプチド-4-1BBリガンド複合体は腫瘍微小環境に集中する。必要に応じて、4-1BBリガンドは、腫瘍微小環境中または腫瘍細胞内でペプチドから切断される。必要に応じて、4-1BBリガンドはプロセシングされ、腫瘍細胞の表面に提示される。4-1BBリガンドは、免疫系の細胞に作用して、実施例38に記載されるようにがんを低減または根絶し、また実施例45に記載されるようにインビボ応答を示す免疫応答を開始、延長、及び/または増強する。
ペプチド-IL-15剤複合体によるリンパ腫の治療
本実施例では、本明細書に開示されるI/Oとの複合体または融合体として発現された本開示の任意のペプチド(配列番号1~配列番号1134、配列番号1243~配列番号1262、または配列番号1263~配列番号1316のうちのいずれか1つ)によるリンパ腫の治療について記載する。I/Oは、本明細書に開示される任意のIL-15剤である。ペプチドを、実施例18に記載されるように、IL-15剤との複合体または融合タンパク質として組換えによって発現させる。このペプチド-IL-15剤複合体を対象に投与する。対象はヒトまたは動物であり、リンパ腫を有するものである。投与は、静脈内、皮下、鼻腔内、経口、腹腔内、筋肉内、皮内、または腫瘍内注射による。投与されると、ペプチド-IL-15剤複合体は腫瘍微小環境に集中する。必要に応じて、IL-15剤は、腫瘍微小環境中または腫瘍細胞内でペプチドから切断される。必要に応じて、IL-15剤はプロセシングされ、腫瘍細胞の表面に提示される。IL-15剤は、免疫系の細胞に作用して、実施例38に記載されるようにがんを低減または根絶し、また実施例45に記載されるようにインビボ応答を示す免疫応答を開始、延長、及び/または増強する。
ペプチド-4-1BBリガンド複合体によるリンパ腫の治療
本実施例では、本明細書に開示されるI/Oとの複合体または融合体として発現された本開示の任意のペプチド(配列番号1~配列番号1134、配列番号1243~配列番号1262、または配列番号1263~配列番号1316のうちのいずれか1つ)によるリンパ腫の治療について記載する。I/Oは4-1BBリガンドである。ペプチドを、実施例19に記載されるように、4-1BBリガンドとの複合体または融合タンパク質として組換えによって発現させる。このペプチド-4-1BBリガンド複合体を対象に投与する。対象はヒトまたは動物であり、リンパ腫を有するものである。投与は、静脈内、皮下、鼻腔内、経口、腹腔内、筋肉内、皮内、または腫瘍内注射による。投与されると、ペプチド-4-1BBリガンド複合体は腫瘍微小環境に集中する。必要に応じて、4-1BBリガンドは、腫瘍微小環境中または腫瘍細胞内でペプチドから切断される。必要に応じて、4-1BBリガンドはプロセシングされ、腫瘍細胞の表面に提示される。4-1BBリガンドは、免疫系の細胞に作用して、実施例38に記載されるようにがんを低減または根絶し、また実施例45に記載されるようにインビボ応答を示す免疫応答を開始、延長、及び/または増強する。
ペプチド結合によるSEAPレポーター細胞株の細胞質へのRIG-Iリガンドの送達
本実施例では、ペプチド結合によるSEAPレポーター細胞株の細胞質へのRIG-Iリガンドの送達について記載する。JAK/STAT/ISGF3経路及び/またはIRF3経路の活性化を監視することにより、生物活性マウスI型IFNの検出を可能にするマウスB16-Blue IFN-α/β SEAPレポーター細胞株を使用した。これらの細胞をI型IFNインデューサー(RIG-Iリガンドなど)で刺激すると、IRF誘導性プロモーターの活性化による分泌型胚性アルカリホスファターゼ(SEAP)の産生が細胞内でトリガーされる。これらの細胞は、多量体ISREによって増強されたIFN-α/β誘導性ISG54プロモーターの制御下で、SEAPレポーター遺伝子で安定的にトランスフェクトされたC57BL/6由来のマウスB16黒色腫細胞株から誘導される。細胞を解凍し、熱不活性化10%ウシ胎仔血清、50U/mlペニシリン、50μg/mlストレプトマイシン、100μg/ml Normocin(商標)、2mM L-グルタミン、100μg/mL Zeocinを含むRPMI中で維持した。すべてのアッセイ読み取りにおいて、選択用抗生物質を完全な増殖培地から除外した。アッセイは以下のように行った。B16-Blueレポーター細胞を、100μL容量の透明な96ウェル組織培養プレートにウェル当たり20,000個または60,000個の細胞となるように播種し、一晩付着させた。翌日、適当な実験用処理培地を調製した。二本鎖RNA及びペプチドI/O複合体などのRNA含有試験物を水に溶解して、ストック溶液を調製した。トランスフェクションを用いるウェルについては、Lipofectamine300処理液を製造者のプロトコールに従って調製した。処理に際して適当なウェルを吸引した。次に、処理培地を、75または200μLの最終容量となるように適当な対応するウェルに再び加えた。各プレートを適当な時間(24時間、48時間、または72時間)インキュベートした。24時間、48時間、72時間の時点で、細胞プレート(複数可)をインキュベーターから取り出し、10μLを実験ウェル及びコントロールウェルからピペットで取り、50μLのSEAPアッセイ試薬が入った新しい白色壁96ウェルプレートに移した。このプレートを軽く振って混合し、プレートリーダーで読み取る前に15~20分間インキュベートした。
細胞死のインビトロでの実証
本実施例では、本開示のペプチドI/O複合体への曝露後の、インビトロのがん細胞におけるアポトーシスを含む細胞死のインビトロでの実証について記載する。ペプチド(例えば、配列番号1~配列番号1134、配列番号1243~配列番号1262、または配列番号1263~配列番号1316のうちのいずれか1つ)を組換えにより発現させるかまたは化学合成した後、実施例12、実施例13、実施例15、実施例16、または実施例17に記載されるようにして、または図34~44に示されるようにしてRIG-IリガンドまたはSTINGリガンドに結合した。MCF-7ヒト乳癌細胞株などのがん細胞株を培養中で増殖させる。細胞をペプチドI/O複合体に曝露する。曝露されると、ペプチドI/O複合体は細胞に内在化され、一部が細胞質に入る。I/Oがそのターゲット(RIG-I、MDA5、またはSTING)を刺激すると、アポトーシスを含む細胞死をもたらす細胞内シグナル伝達経路が刺激される。細胞死の誘導は、アネキシンVに対するモノクローナル抗体(mAb)に加えてヨウ化プロピジウム(PI)または4’、6-ジアミジノ-2-フェニルインドール(DAPI)などの別の蛍光DNA染色で細胞を染色することによって示される。
がん細胞に対する免疫応答のインビトロでの実証
本実施例では、本開示のペプチドI/O複合体で処理されたがん細胞と単離された免疫細胞とを共培養することによる、がん細胞に対する免疫応答のインビトロでの実証について記載する。免疫細胞を、免疫エフェクター細胞及び/またはメモリー細胞のサブセットの増殖及び活性化について特性評価を行う。ヒトがん細胞株または実施例36、37、39、45、47に記載されるような同系腫瘍モデルで使用されるマウスがん細胞株のいずれかなどのがん細胞を、実施例16~19、43、54、36、37、38に記載されるようにしてペプチドI/Oに曝露する。細胞は、ペプチドI/O複合体に対する応答を生じるのに充分な時間、例えば30分、1時間、4時間、一晩、24時間、または48時間にわたってインキュベートする。培地を除去し、細胞を洗浄して残存するペプチドI/O複合体をすべて除去する。コントロールの細胞培養はペプチドI/O複合体を含まない培地中に維持し、それ以外は同様に処理する。一方で、免疫細胞を単離する。がん細胞がヒト細胞株である場合には、ヒトPBMCを免疫細胞源として用いる。がん細胞がマウス細胞株である場合には、免疫細胞を同系マウス系統の脾臓から単離する。単離した免疫細胞をCellTrace(Invitrogen)のようなCFSE色素で染色した後、がん細胞と共培養中で増殖させる。例えば、30分、1時間、4時間、一晩、24時間、48時間、または最大1週間など、応答を生じるのに充分な時間にわたるインキュベーションの後、免疫細胞を共培養から取り出す。細胞を、CD3、CD4、CD8、CD11c、及びB220などの系統マーカーに対する抗体で染色し、マークされたサブセットの増殖をフローサイトメトリーによって分析する。免疫サブセットでのCD69、CD80、及びCD86などの活性化マーカーの発現を、評価する系統マーカー(複数可)及び活性化マーカー(複数可)に対して特異的な抗体で染色し、その後、フローサイトメトリー分析を行うことにより測定する。これらの共培養中に分泌されるサイトカインの発現を、サイトカインに対する抗体を用いた細胞内染色、及び/またはELISAなどのアッセイによって測定して培地中に分泌された各タンパク質の量を測定する。
免疫細胞の走化性及び遊走のインビトロでの実証
本実施例では、本開示のペプチドI/O複合体で処理したがん細胞と単離した免疫細胞との共培養について記載し、免疫細胞を多孔性膜またはマトリックスによってがん細胞から分離し、がん細胞に応答してバリアに向かって、またはバリアを通過して遊走する能力について特性評価する。例えば、ヒトがん細胞株、または実施例36、37、及び45に記載される同系腫瘍モデルにおいて使用したマウスがん細胞株のいずれかのようながん細胞を、実施例36、37、及び38に記載されるペプチドI/O複合体に曝露する。細胞をペプチドI/O複合体に対する応答を生じるのに充分な時間、例えば、30分、1時間、4時間、一晩、24時間、または48時間にわたってインキュベートする。培地を除去し、細胞を洗浄して残存するペプチドI/O複合体をすべて除去する。コントロールの細胞培養はペプチドI/O複合体を含まない培地中に維持し、それ以外は同様に処理する。一方で、免疫細胞を単離する。がん細胞がヒト細胞株である場合には、ヒトPBMCを免疫細胞源として用いる。がん細胞がマウス細胞株である場合には、免疫細胞を同系マウス系統の脾臓から単離する。単離した免疫細胞をCellTrace(Invitrogen)のようなCFSE色素で染色した後、がん細胞に隣接した培養チャンバに加える。応答を生じるのに充分な時間、例えば30分、1時間、4時間、一晩、24時間、48時間、または最大1週間のインキュベーション後、チャンバを分離し、免疫細胞を元の区画内、バリア材料内、及びチャンバのがん細胞部分内で可視化する。コントロールの細胞培養との培養物におけるよりも多い、ペプチドI/O複合体で処理したがん細胞との培養におけるバリアまたはがん細胞チャンバ内の免疫細胞の存在は、ペプチドI/O複合体への暴露によって、がん細胞が免疫走化性を獲得または増大させたことを示す。
ペプチドIL-15剤複合体で処理した細胞のインビトロ増殖
本実施例では、サイトカイン依存性CTLL2(マウス細胞傷害性Tリンパ球細胞株)、Mo7e(ヒト急性巨核芽球性白血病細胞株)、及びヒト初代CD8+T細胞を使用し、ペプチド-IL-15剤複合体で処理した細胞のインビトロ増殖について記載する。すべてのアッセイは、透明底の黒色壁組織培養プレートの96ウェルプレートフォーマットで行った。配列番号568を含むペプチドI/O複合体、IL-15剤を含むペプチドI/O複合体、及びHisタグ付けしたRLIコントロールタンパク質を含むペプチドI/O複合体(配列番号1342)を、補充サイトカインを含まない培地中に希釈した。2、5、及び10倍の段階希釈(濃度は実験及び細胞型によって変えた)を行い、各分子の分析を3連で行った。
ペプチドI/O複合体に対する腫瘍細胞の応答
本実施例では、ペプチドI/O複合体によるインターフェロン産生、インターフェロンで刺激した遺伝子を含む抗腫瘍遺伝子発現プロファイルの誘導、及びアポトーシスを含む腫瘍細胞応答について記載する。本開示のペプチドI/O複合体を、CT26結腸癌細胞及びA20リンパ腫細胞を使用して、アポトーシスを引き起こし、インビボで腫瘍にインターフェロン応答を誘導する能力について試験した。図37のペプチドI/O複合体を、雌性Balbcマウスで評価した。
ペプチドI/O複合体による頭頸部癌の治療
本実施例では、本開示のペプチドI/O複合体を用いた頭頸部癌の治療について説明する。本開示のペプチドを、組換えにより発現させるかまたは化学合成し、I/Oに結合した後、直接使用する。ペプチドI/O複合体を頭頸部癌の治療薬として医薬組成物中で対象に投与する。本開示の1つ以上のペプチドI/O複合体を対象に投与する。対象はヒトまたは動物であってよい。医薬組成物は皮下、静脈内、経口投与するか、または腫瘍に直接注射する。投与されたペプチドI/O複合体は、頭頸部癌に冒された組織及びその細胞をターゲティングする。
ペプチドIL-15剤複合体の酵素によるプロセシング
本実施例では、本開示のペプチド-IL-15剤複合体の酵素によるプロセシングについて記載する。腫瘍細胞または腫瘍微小環境に曝されたペプチド-IL-15剤複合体は、腫瘍環境中、またはエンドソームへのエンドサイトーシスなどによって複合体が送達される細胞内区画内に高濃度で存在する酵素によってプロセシングされる。本実施例では、酵素カテプシンBに曝露された後のペプチド-IL-15剤複合体中のIL-15剤の効力の変化について記載する。カテプシンBは、pH5でエキソペプチダーゼ活性を、pH7でエンドペプチダーゼ活性を示す。配列番号1317、配列番号1318、配列番号1319、配列番号1320及び配列番号1321、ならびにHisタグ付きRLI(配列番号1342)を、それらのIL-15サイトカイン活性について、pH7及びpH5でカテプシンBへの曝露を行うかまたは行わずに試験した。pH条件は、エンドペプチダーゼ活性を決定する初期エンドソームの中性pH、及び後期エンドソーム及びリソソームのより酸性のpH5依存性エキソペプチダーゼ活性を再現するように選択した。
ペプチドI/O複合体に対する腫瘍細胞応答のインビトロ特性評価
本実施例では、本開示のペプチドI/O複合体に対する腫瘍細胞応答のインビトロ特性評価について記載する。例えば、ヒトがん細胞株、または実施例36、37、45に記載される同系腫瘍モデルにおいて使用したマウスがん細胞株のいずれかのようながん細胞を、実施例36、37、38に記載されるペプチドI/O複合体に曝露する。細胞はペプチドI/O複合体に対する応答を生じるのに充分な時間、例えば、30分、1時間、4時間、一晩、24時間、または48時間にわたってインキュベートする。各種の応答を測定する。培養皿の所定の領域から細胞をこすり取り、除去された領域の幅の経時的な変化を測定することによって細胞が遊走する能力を測定する。サイトカインや成長因子などの分泌タンパク質は、ELISAなどの標準的な方法で測定される。発現パターンの変化は、タンパク質レベル(プロテオミクス分析)またはマイクロアレイまたはRNAシーケンシングによりRNAレベルで測定される。
間質及び内皮との腫瘍細胞の相互作用のインビトロ特性評価
本実施例では、間質及び内皮との腫瘍細胞の相互作用のインビトロ特性評価について記載する。詳細には、本実施例は、本開示のペプチドI/O複合体で処理されたがん細胞と間質細胞及び/または血管内皮細胞とを共培養し、腫瘍細胞は炎症を誘発するかもしくは他の形で腫瘍促進環境を増強する、間質に侵入する、及び/または血管内皮を通じて血管外に遊出する細胞の能力について特性評価を行うことについて記載する。例えば、ヒトがん細胞株、または実施例36、37、45に記載される同系腫瘍モデルにおいて使用したマウスがん細胞株のいずれかのようながん細胞を、実施例36、37、38に記載されるペプチドI/O複合体に曝露する。細胞をペプチドI/O複合体に対する応答を生じるのに充分な時間、例えば、30分、1時間、4時間、一晩、24時間、または48時間にわたってインキュベートする。培地を除去し、細胞を洗浄して残存するペプチドI/O複合体をすべて除去する。コントロールの細胞培養はペプチドI/O複合体を含まない培地中に維持し、それ以外は同様に処理する。一部の実験では、ペプチドI/O複合体を共培養物に直接添加する。一部の実験では、がん細胞をCFSEまたは他の蛍光マーカーで標識することができる。線維芽細胞などの間質細胞は、直接播種するか、マトリゲルなどのゲルに懸濁する。血管内皮細胞は、直接播種するか、2つの培養物が多孔質膜で分離されているトランスウェルプレートなどのプレートで増殖する。がん細胞は、間質細胞または血管内皮細胞と共に直接培養するか、トランスウェル型プレートで同じチャンバ内または間質細胞または血管内皮細胞の反対側のチャンバ内で培養する。例えば、30分、1時間、4時間、一晩、24時間、48時間、または最大1週間など、応答を生じるのに充分な時間にわたるインキュベーションの後、培養物を分析する。分泌された成長因子及びサイトカインをELISAなどの標準的な方法で測定する。がん細胞の数及び位置を、マトリゲルに浸潤した、または血管内皮細胞層に、または細胞層を通過して遊走した蛍光標識細胞をカウントすることによって決定する。コントロール細胞培養と比較して、ペプチドI/O複合体で処理されたがん細胞との培養における、間質またはマトリックスへの浸潤の減少、血管内皮へのもしくは血管内皮を通過する遊走の減少、及び/または腫瘍細胞の増殖を促進し、及び/またはアポトーシスを阻害する成長因子及びサイトカインの減少は、ペプチドI/O複合体に曝露されることでがん細胞の浸潤または転移特性が低下したことを示す。
インビトロでのRIG-I、MDA5、TLR3、またはSTING経路の活性化
本実施例では、インビトロでのRIG-I、MDA5、TLR3、またはSTING経路の活性化について記載する。本開示のペプチドを、RIG-1、MDA5、TLR3、またはSTING経路を活性化することができる薬剤と複合体を形成させる。複合体化は、実施例16または17の方法を使用するなどして、ペプチドを薬剤に結合させることによって行うことができる。図13、34、37の薬剤などのペプチドI/O複合体も必要に応じて用いる。本開示のペプチドを、実施例82に記載されるように、IRF3シグナル伝達を介してSEAPレポーターもトリガーする細胞内の関連する複数の標的を刺激するリガンドに結合する。詳細には、本開示のペプチドを、5’二リン酸を有し、少なくとも10塩基対で平滑な5’末端を有するRIG-Iリガンド、ポリ(I:C)または50bpよりも長いポリ(I:C)などの、MDA5をトリガーする12塩基対より長いdsRNA(5’リン酸なし)、TLR3をトリガーするdsRNA、STINGの環状ジヌクレオチドリガンド、またはTLR9のCPGと結合する。
ペプチドI/O複合体を、実施例82に記載されるようなIRF3を介してSEAPレポートをトリガーすることが示されている細胞に適用する。
免疫細胞集団に対するペプチド-IL-15剤複合体の作用
本実施例では、免疫細胞集団に対するペプチド-IL-15剤複合体の作用について記載する。I/OとしてIL-15剤を含むペプチドI/O剤複合体は、ペプチドI/O剤複合体にIL-15Rα鎖の一部を含むなどの因子に応じてさまざまな形で免疫細胞を活性化することができる。IL-15R、特にIL-15Rα鎖の発現及び組成の差異が、免疫細胞間で生じる。ナイーブT細胞がほとんどまたはまったくIL-15Rαを発現しないのに対してメモリー及びエフェクターT細胞は高レベルで発現する。IL-15はCD4 T細胞の増殖を促進するが、NK細胞及びCD8 T細胞、特にCD8エフェクターメモリー細胞の増殖よりは大幅に低くなる(Conlon 2015,Romee 2018)。IL-2Rβγ 鎖とIL-15Rαとの発現は、IL-15に対する極めて高い感受性を細胞に与える(Dubois 2002)。IL-15Raの差次的発現のため、裸のIL-15は、ナイーブ細胞(IL-15Rα-)よりも成熟T細胞(IL-15Rα+)をより効果的に刺激するが、IL-15及びIL-15Rα(sushi+など)を含む融合IL-15剤は、両方を等しく刺激すると予想される。これは、抗腫瘍免疫を増強できる超アゴニストの有用な特性である。Tregの増殖がないことも、有用な基準である。
ペプチドI/O複合体が細胞に入る輸送及び区画の決定
本実施例では、本明細書に開示されるペプチドI/O複合体が細胞に入る輸送及び区画の決定について記載する。ペプチド-RIG-Iリガンド複合体であるペプチドI/O複合体が細胞質に入る区画を、エンドソームの成熟及び酸性化の薬理学的阻害剤を用いて調べる。エンドソームの成熟と酸性化の薬理学的阻害剤には、エンドソームの酸性化の阻害剤であるバフィロマイシン(この薬剤によるSEAPレポーターの遮断は、エンドソームの酸性化が重要であることを示す)、EEの後期エンドソームへの成熟を妨げるワートマンニン、EEのゴルジ体及び小胞体への輸送の阻害剤であるブレフェルディンA、または、初期エンドソームから後期エンドソームへの輸送を阻害するが、細胞膜から初期エンドソームへの輸送は阻害しない微小管重合の阻害剤であるノコダゾールが挙げられる(Gao 2016)。
細胞透過性を高めるためのペプチド変異体
本実施例では、細胞透過性を高めるためのペプチド変異体について記載する。より高いレベルの細胞透過性、エンドソーム放出、または細胞質送達を示す本開示のペプチドの変異体を作製する。Kim et al(2016)は、サイトゾル透過活性を有するmAb(TMab4)を同定している。TMab4にみられるpH依存性の移動が生じるには、エンドソーム膜との疎水性相互作用が可能となるような酸性のGlu(E)またはAsp(D)残基のプロトン化が必要である。配列番号569などのペプチドは、αヘリックス中に存在すると考えられる3つの酸性D残基を有し、細胞質透過のpH依存性にはこれらの残基が関与していると考えられる。これらのD残基のE残基への置換、またはさらなるE残基の付加が細胞質送達に与える影響について試験する。試験は、そのようなペプチドをRIG-Iリガンドと複合体化し、実施例36に記載されるSEAPアッセイを行うことによって行う。配列番号568は、3個のArg(R)及び3個のLys(K)残基を有している。このような塩基性残基は、細胞透過特性を有するカチオン性両親媒性のαヘリックス(TAT、R8(配列番号1385)、メリチン)に共通してみられる。これらの残基はpHに反応し、酸性のエンドソーム区画内で正電荷を失う。配列番号568の細胞質送達におけるこれらの残基の役割は、K及びR残基を置換、除去するかまたはさらなるRまたはK残基を付加し、RIG-Iと複合体化し、さらに実施例36の方法によりIRF3活性化について試験することによって評価される。配列番号569の二次構造を調べることでβシート及びαヘリックス要素が明らかとなる。これらの構造は、細胞透過またはリガンド結合などの機能ドメインを決定する。上記に述べたものなどのこれらのドメインの主要な残基の変更が、エンドソーム内のアネキシンA2からのペプチドの解離(輸送)に対して、また、細胞質透過(SEAPレポーターの活性化)に対して及ぼす影響を試験することができる。これらの方法により、ペプチドI/O複合体で使用するためのさらに高いレベルの送達性を有するペプチドが同定される。
ペプチド-IL-15複合体の輸送
本開示のペプチドをIL-15 I/Oに結合することにより、IL-15 I/Oの細胞内の輸送が変化する。ペプチドはIL-15 I/Oのエンドソームへの取り込みを増加させ、またそれを細胞表面にリサイクルして分泌させることができるのに対して、ペプチドのないIL-15 I/Oは、低レベルで細胞に取り込まれ、リソソームで分解されるために輸送されると考えられる。
腫瘍内のペプチド-IL-15剤複合体の蓄積
本実施例では、腫瘍内のペプチド-IL-15剤複合体の蓄積について記載する。実施例18におけるこのようなペプチドIL-15剤複合体を発現させ、精製した。マウスに20万個のCT26細胞を投与し、5日間増殖させ、その時点で腫瘍は触知可能であった。マウスに、100μl中、1~12ugの配列番号1317、配列番号1321、RLI、または薬剤を含まないものを週4日、腹腔内投与した。各処置はよく忍容された。7回の投与後、動物を屠殺し、腫瘍組織を採取して固定した。
特にRig-I、MDA5、STINGの場合でのペプチドI/O複合体の細胞透過性の増大
本実施例では、特にRig-I、MDA5、STINGの場合でのペプチドI/O複合体の細胞透過性の増大について記載する。本開示のI/Oの細胞透過性のレベルを、本開示のペプチドI/O複合体にさらなる細胞透過性部分を付加することによって増加させる。必要に応じて、表2のペプチドのような1つ以上のペプチドを、ペプチドI/O複合体と複合体化する。必要に応じて、表2のペプチドを表1のペプチドと融合または結合する。必要に応じて、表2のペプチドは、表1のペプチドとI/Oとの間のリンカー内に配置する。必要に応じて、脂質、脂肪酸、コレステロール、リトコール酸、ラウリン酸、ドコサヘキサエン酸、ドコサン酸、(CH2)x(x=1~40)などの1つ以上の疎水性ドメインをペプチドI/Oと複合体化する。必要に応じて、疎水性ドメインは、表1のペプチドまたはI/Oと複合体化させて配置する。必要に応じて、疎水性ドメインは表1のペプチドとI/Oとの間のリンカー内に配置される。必要に応じて、表1のペプチドとI/Oの間のリンカーは三官能性であり、1つの端部は表1のペプチドに連結され、1つの端部はI/Oにリンクされ、1つの端部は表2のペプチドまたは疎水性ドメインのような、複合体の細胞透過を増加させる部分に連結される。
Rig-I経路の活性化の確認
特定のペプチドI/O複合体によるRig-IまたはMDA5経路のターゲティングは、所望により一方または他方の経路のターゲティングを試験することできるようにRig-IまたはMDA5をコードする遺伝子を欠失またはノックアウトした1つ以上のレポーター細胞株の使用により確認することができる。Rig-IまたはMDA5の必要性を直接確認するために使用することができる細胞株としては、A549-Dual細胞、ならびにRig-IまたはMDA5をノックアウトした対応する細胞であるA549-Dual KO-Rig-I及びA549-Dual KO-MDA5が挙げられる。ペプチドI/O複合体に対する応答における関連RLRへの依存は、A549-Dual KO-MAVS細胞株を使用してさらに確立することができる。例えば、両方の受容体が関与する場合など、予期しない形でRig-IまたはMDA5と関与するペプチドI/O複合体が存在し得る。あるいは、特定の下流のシグナル伝達経路に関与するが、別の経路には関与しない偏ったリガンドが存在し得る。Rig-Iは、ISREを用いるI型IFN経路を介して、また異なる重複遺伝子群の発現を調節するNFκBプロモーターを介して転写を刺激する。MAVSもこれらの遺伝子の転写に寄与し、さらに、カスパーゼ1を活性化するインフラマソームに作用し、IL-1β及びIL-18などのさらなる炎症性分子の活性化と分泌を引き起こすことができる。これらの細胞株を用いて、特定のペプチドI/O複合体が標的とする経路を評価することができる。
本開示のRig-IリガンドがRig-Iを介した応答を誘導できることを確認するため、ペプチド-Rig-Iリガンド複合体を初代ヒト細胞で試験することもできる。末梢血単球及び樹状細胞は、インフラマソーム活性化に依存するIL-1bを産生するため、特に興味深いものである。このRig-I経路は、A549-Dual細胞株で分析されるIRF3及びNFkB経路とは独立しており、A549-Dual細胞株の結果をさらに裏付けるために用いることができる。異なる由来の腫瘍細胞も試験し、それらのRig-I及びMDA5の発現をRig-IペプチドI/O複合体に対するそれらの応答とともに試験する。
腫瘍細胞によるペプチド-IL-15剤複合体のインビトロ活性化
本実施例では、腫瘍細胞によるペプチド-IL-15剤複合体のインビトロ活性化について記載する。
Rig-I-またはMDA5-リガンドペプチドI/O複合体によるアブスコパル抗腫瘍免疫の誘導
T細胞媒介性抗腫瘍免疫の誘導は、全身作用が可能なT細胞の出現を生じる。かかるT細胞は、原発腫瘍の殺滅、さらにそれに加えて、遠隔部位における原発腫瘍のその後の転移の根絶において機能することが予想される。かかるT細胞は、原発腫瘍の消失後に再発腫瘍を根絶する機能を有するメモリーT細胞を生じさせることも予想される。
抗腫瘍T細胞の役割を実証する別のモデルは、抗腫瘍治療を生き延びたマウスに腫瘍再チャレンジを用いることである(Jacobsen 2018)。腫瘍に対するメモリーT細胞応答を有する生存マウスは、腫瘍による2回目のチャレンジで生き残る。このようなT細胞の記憶は、特定の化学療法による腫瘍治療、放射線療法、またはRig-Iのリガンドなどの特定の生物学的製剤による治療の後に生じ得る。腫瘍を有するマウスを、Rig-IリガンドペプチドI/O複合体で処置する。腫瘍は退行し、マウスは生存する。次に、マウスを同じ腫瘍タイプからの細胞で再度チャレンジする。マウスは2番目のチャレンジを生き残る。
Claims (19)
- ペプチド免疫抗がん剤複合体を含む組成物であって、前記ペプチド免疫抗がん剤複合体が、免疫抗がん剤と複合体化したペプチドを含み、
前記ペプチド免疫抗がん剤複合体の前記ペプチドは、配列番号568、配列番号569、配列番号570、配列番号571、配列番号572、または配列番号1~配列番号5のうちのいずれか1つと少なくとも90%の配列同一性を有する配列と、
少なくとも4個のシステイン残基及び前記システイン残基間に形成された複数のジスルフィド架橋と
を含み、
前記ペプチドは、腫瘍ホーミング性であり、
前記ペプチド免疫抗がん剤複合体の前記免疫抗がん剤は、
配列番号1176の配列、配列番号1177の配列または両方を含むIL-15剤、または
配列番号1371の配列を含むRIG-Iリガンド
を含む、前記組成物。 - 前記ペプチドが、
a)配列番号568、
b)配列番号569、
c)配列番号570、または
d)配列番号571、配列番号572、もしくは配列番号1~配列番号5
の配列を含む、請求項1に記載の組成物。 - 前記IL-15剤が、配列番号1135、配列番号1137、配列番号1177、配列番号1176、配列番号1432または配列番号1433を含む、請求項1または2に記載の組成物。
- 前記IL-15剤が、IL-15ドメインとIL-15Rα sushi+ドメインとの融合体を含む、請求項1~3のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記ペプチド免疫抗がん剤複合体が、
a)配列番号1330、
b)配列番号1340、または
c)配列番号1317、もしくは配列番号1328
を含む、請求項1~4のいずれか1項に記載の組成物。 - 前記RIG-Iリガンドが、二本鎖RNA(dsRNA)、1つ以上のホスホロチオエート結合、5’三リン酸、またはそれらの組み合わせを含む、請求項1~5のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記RIG-Iリガンドが、配列番号1371を含む、請求項1~6のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記ペプチドが、細胞透過性、血液脳関門透過性またはそれらの組み合わせである、請求項1~7のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記細胞透過特性が、エンドソーム内への取り込み、細胞内区画内への取り込み、細胞内区画内の取り込み及びプロセシングならびに分泌、細胞質への取り込み及び送達、取り込み及びトランスサイトーシス、取り込み及び核局在化、取り込み及び細胞外提示、ピノサイトーシス、腫瘍微小環境への取り込み、切断、及び分泌、または細胞表面タンパク質への取り込み及び提示を含む、請求項8に記載の組成物。
- 前記ペプチドと前記免疫抗がん剤とが化学的に結合されるか、または組換え融合により結合される、請求項1~9のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記ペプチドと前記免疫抗がん剤とが、切断可能なリンカーによって連結される、請求項1または2に記載の組成物。
- 前記切断可能なリンカーが、腫瘍微小環境に送達されたとき、前記腫瘍微小環境内の細胞の表面で、腫瘍細胞の前記表面で、細胞の細胞質内で、または細胞内区画でのみ、またはそこで選択的に切断される、請求項11に記載の組成物。
- 対象に投与されると、前記ペプチドは、前記対象のがんにホーミング、ターゲティング、移動、蓄積、結合し、前記対象のがんによって保持され、前記対象のがんによってプロセシングされ、または前記対象のがんに誘導される、請求項1~12のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記対象に投与されると、前記ペプチド免疫抗がん剤複合体の前記免疫抗がん剤は、前記がんに対する宿主免疫応答を刺激する、請求項13に記載の組成物。
- 前記がんが、固形腫瘍、転移性がん病変、中枢神経系がん、神経膠腫、膠芽腫、脳癌、脳腫瘍、乳癌、卵巣癌、黒色腫、肉腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、皮膚癌、肺癌、結腸癌、結腸直腸癌、膵臓癌、前立腺癌、膀胱癌、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項13または請求項14に記載の組成物。
- 治療を必要とする対象のがんを治療する方法における使用のための請求項1~15のいずれか1項に記載の組成物であって、前記方法が、
前記組成物を前記対象に投与すること、及び
前記免疫抗がん剤を前記がんに送達し、それにより前記がんを治療すること
を含む、組成物。 - 前記免疫抗がん剤を前記がんに送達することが、前記ペプチド免疫抗がん剤複合体の前記ペプチドを前記がんにホーミングさせることをさらに含む、請求項16に記載の組成物。
- 前記がんが、固形腫瘍、転移性がん病変、中枢神経系がん、神経膠腫、膠芽腫、脳癌、脳腫瘍、乳癌、卵巣癌、黒色腫、肉腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、皮膚癌、肺癌、結腸癌、結腸直腸癌、膵臓癌、前立腺癌、膀胱癌、またはそれらの任意の組み合わせである、請求項16または請求項17に記載の組成物。
- 前記方法が、宿主免疫応答を刺激することをさらに含む、請求項16~18のいずれか1項に記載の組成物。
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