JP7114465B2 - 薬剤の細胞内送達のための化合物および組成物 - Google Patents
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Description
環Aが、
tが、1または2であり;
A1およびA2がそれぞれ、独立して、CHまたはNから選択され;
Zが、CH2であるか、または存在せず、ここで、ZがCH2である場合、破線(1)および(2)はそれぞれ、単結合を表し;Zが存在しない場合、破線(1)および(2)は両方とも存在せず;
R1、R2、R3、R4、およびR5が、独立して、C5~20アルキル、C5~20アルケニル、-R’’MR’、-R*YR’’、-YR’’、および-R*OR’’からなる群から選択され;
各Mが、独立して、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-CH(OH)-、-P(O)(OR’)O-、-S(O)2-、アリール基、およびヘテロアリール基からなる群から選択され;
X1、X2、およびX3が、独立して、結合、-CH2-、-(CH2)2-、-CHR-、-CHY-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)-CH2-、-CH2-C(O)-、-C(O)O-CH2-、-OC(O)-CH2-、-CH2-C(O)O-、-CH2-OC(O)-、-CH(OH)-、-C(S)-、および-CH(SH)-からなる群から選択され;
各Yが、独立して、C3~6炭素環であり;
各R*が、独立して、C1~12アルキルおよびC2~12アルケニルからなる群から選択され;
各Rが、独立して、C1~3アルキルおよびC3~6炭素環からなる群から選択され;
各R’が、独立して、C1~12アルキル、C2~12アルケニル、およびHからなる群から選択され;
各R’’が、独立して、C3~12アルキルおよびC3~12アルケニルからなる群から選択され、
ここで、環Aが、
i)X1、X2、およびX3の少なくとも1つが、-CH2-でない;および/または
ii)R1、R2、R3、R4、およびR5の少なくとも1つが、-R’’MR’である)
で表される化合物、またはその塩もしくは異性体を提供する。
ある実施形態において、化合物は、式(Ia1)~(Ia6):
ある実施形態において、X1、X2、およびX3の少なくとも1つが、-CH2-でない。例えば、特定の実施形態において、X1が-CH2-でない。ある実施形態において、X1、X2、およびX3の少なくとも1つが、-C(O)-である。ある実施形態において、X3が結合である一方、各X1およびX2のそれぞれが結合でない。ある実施形態において、X1、X2、およびX3のいずれも結合でない。
A1およびA2がそれぞれ、独立して、CHまたはNから選択され、A1およびA2の少なくとも1つがNであり;
Zが、CH2であるか、または存在せず、ここで、ZがCH2である場合、破線(1)および(2)はそれぞれ、単結合を表し;Zが存在しない場合、破線(1)および(2)は両方とも存在せず;
R1、R2、R3、R4、およびR5が、独立して、C6~20アルキルおよびC6~20アルケニルからなる群から選択され;
ここで、環Aが、
i)R1、R2、R3、R4、およびR5が同じであり、ここで、R1が、C12アルキル、C18アルキル、またはC18アルケニルでなく;
ii)R1、R2、R3、R4、およびR5の1つのみが、C6~20アルケニルから選択され;
iii)R1、R2、R3、R4、およびR5の少なくとも1つが、R1、R2、R3、R4、およびR5の少なくとも1つの他のものと異なる数の炭素原子を有し;
iv)R1、R2、およびR3が、C6~20アルケニルから選択され、R4およびR5が、C6~20アルキルから選択され;または
v)R1、R2、およびR3が、C6~20アルキルから選択され、R4およびR5が、C6~20アルケニルから選択される)
で表される化合物、またはその塩もしくは異性体を提供する。
ある実施形態において、化合物は、式(IIa):
ある実施形態において、R1、R2、R3、R4、およびR5が同じであり、C12アルキル、C18アルキル、またはC18アルケニルでない。ある実施形態において、R1、R2、R3、R4、およびR5が同じであり、C9アルキルまたはC14アルキルである。
A3が、CHまたはNであり;
A4が、CH2またはNHであり;A3およびA4の少なくとも1つが、NまたはNHであり;
Zが、CH2であるか、または存在せず、ここで、ZがCH2である場合、破線(1)および(2)はそれぞれ、単結合を表し;Zが存在しない場合、破線(1)および(2)は両方とも存在せず;
R1、R2、およびR3が、独立して、C5~20アルキル、C5~20アルケニル、-R’’MR’、-R*YR’’、-YR’’、および-R*OR’’からなる群から選択され;
各Mが、独立して、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-CH(OH)-、-P(O)(OR’)O-、-S(O)2-、アリール基、およびヘテロアリール基から選択され;
X1およびX2が、独立して、-CH2-、-(CH2)2-、-CHR-、-CHY-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)-CH2-、-CH2-C(O)-、-C(O)O-CH2-、-OC(O)-CH2-、-CH2-C(O)O-、-CH2-OC(O)-、-CH(OH)-、-C(S)-、および-CH(SH)-からなる群から選択され;
各Yが、独立して、C3~6炭素環であり;
各R*が、独立して、C1~12アルキルおよびC2~12アルケニルからなる群から選択され;
各Rが、独立して、C1~3アルキルおよびC3~6炭素環からなる群から選択され;
各R’が、独立して、C1~12アルキル、C2~12アルケニル、およびHからなる群から選択され;
各R’’が、独立して、C3~12アルキルおよびC3~12アルケニルからなる群から選択される)
で表される化合物、またはその塩もしくは異性体を提供する。
ある実施形態において、化合物は、式(IIIa):
ある実施形態において、R1、R2、およびR3が、独立して、C5~20アルキルおよびC5~20アルケニルからなる群から選択される。ある実施形態において、R1、R2、およびR3が同じである。特定の実施形態において、R1、R2、およびR3が、C6、C9、C12、またはC14アルキルである。他の実施形態において、R1、R2、およびR3が、C18アルケニルである。例えば、R1、R2、およびR3が、リノレイルであり得る。
A6およびA7がそれぞれ、独立して、CHまたはNから選択され、ここで、A6およびA7の少なくとも1つが、Nであり;
Zが、CH2であるか、または存在せず、ここで、ZがCH2である場合、破線(1)および(2)はそれぞれ、単結合を表し;Zが存在しない場合、破線(1)および(2)は両方とも存在せず;
X4およびX5が、独立して、-CH2-、-(CH2)2-、-CHR-、-CHY-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)-CH2-、-CH2-C(O)-、-C(O)O-CH2-、-OC(O)-CH2-、-CH2-C(O)O-、-CH2-OC(O)-、-CH(OH)-、-C(S)-、および-CH(SH)-からなる群から選択され;
R1、R2、R3、R4、およびR5がそれぞれ、独立して、C5~20アルキルおよびC5~20アルケニル、-R’’MR’、-R*YR’’、-YR’’、および-R*OR’’からなる群から選択され;
各Mが、独立して、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-CH(OH)-、-P(O)(OR’)O-、-S(O)2-、アリール基、およびヘテロアリール基からなる群から選択され;
各Yが、独立して、C3~6炭素環であり;
各R*が、独立して、C1~12アルキルおよびC2~12アルケニルからなる群から選択され;
各Rが、独立して、C1~3アルキルおよびC3~6炭素環からなる群から選択され;
各R’が、独立して、C1~12アルキル、C2~12アルケニル、およびHからなる群から選択され;
各R’’が、独立して、C3~12アルキルおよびC3~12アルケニルからなる群から選択される)
で表される化合物、またはその塩もしくは異性体を提供する。
ある実施形態において、R1およびR2が同じである。特定の実施形態において、R1、R2、およびR3が同じである。ある実施形態において、R4およびR5が同じである。特定の実施形態において、R1、R2、R3、R4、およびR5が同じである。
ある実施形態において、X4が-CH2-であり、X5が-C(O)-である。ある実施形態において、X4およびX5が、-C(O)-である。
別の態様において、本開示は、式(17-I):
R2aおよびR3aがそれぞれ、独立して、C3~24アルキル、C3~24アルケニル、-Ra*YaRa’’、-YaRa’’、および-Ra*ORa’’からなる群から選択され;
各Yaが、独立して、C3~6炭素環であり;
各Ra*が、独立して、C1~12アルキルおよびC1~12アルケニルからなる群から選択され;
各Xaが、独立して、F、Cl、Br、およびIからなる群から選択され;
各Raが、独立して、C1~3アルキル、C2~3アルケニル、およびHからなる群から選択され;
各Ra’’が、C3~12アルキルおよびC3~12アルケニルからなる群から選択され;
ここで、R2aが、7個以下の炭素原子を含む)
で表される化合物、またはその塩もしくは異性体を提供する。
ある実施形態において、naが1である。他の実施形態において、naが2である。他の実施形態において、naが3である。他の実施形態において、naが4である。ある実施形態において、naが5である。
別の態様において、本開示は、式(17-I)
R1aが-(CH2)n aQaであり、ここで、Qaが、複素環、-ORa、-O(CH2)n aN(Ra)2、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-CXa 3、-CXa 2H、-CXaH2、-CN、-N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)Ra、および-N(Ra)S(O)2Raから選択され、各naが、独立して、1、2、3、4、および5から選択され;
各Xaが、独立して、F、Cl、Br、およびIからなる群から選択され;
R2aが、C8~24アルケニルからなる群から選択され;
R3aが、C8~24アルキルからなる群から選択され;
各Raが、独立して、C1~3アルキル、C2~3アルケニル、およびHからなる群から選択される)
で表される化合物、またはその塩もしくは異性体を提供する。
ある実施形態において、naが1である。他の実施形態において、naが2である。他の実施形態において、naが3である。他の実施形態において、naが4である。ある実施形態において、naが5である。
ある実施形態において、R2aが、C18アルケニル(例えば、リノレイル)である。
R1aが-(CH2)n aQaであり、ここで、Qaが、複素環、-ORa、-O(CH2)n aN(Ra)2、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-CXa 3、-CXa 2H、-CXaH2、-CN、-N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(R)C(O)Ra、および-N(Ra)S(O)2Raから選択され、各naが、独立して、1、2、3、4、および5から選択され;
各Xaが、独立して、F、Cl、Br、およびIからなる群から選択され;
R2aが、C13~20アルキルからなる群から選択され;
R3aが、C8~20アルキルからなる群から選択され;
各Raが、独立して、C1~3アルキル、C2~3アルケニル、およびHからなる群から選択される)
で表される化合物、またはその塩もしくは異性体を提供する。
ある実施形態において、naが1である。他の実施形態において、naが2である。他の実施形態において、naが3である。他の実施形態において、naが4である。ある実施形態において、naが5である。
ある実施形態において、R2aおよび/またはR3aがC14アルキルである。
さらなる態様において、本開示は、式(17-I)
R1aが、-(CH2)n aQaであり、ここで、Qaが-ORaであり、Raが、C1~3アルキル、C2~3アルケニル、およびHからなる群から選択され、naが、1、2、3、4、および5から選択され;
R2aおよびR3aがそれぞれ、独立して、C8~20アルケニルからなる群から選択され、
ここで、
i)Raが、C1~3アルキルおよびC2~3アルケニルからなる群から選択され;または
ii)R1aが-(CH2)2OHであり、R2aおよびR3aがそれぞれ、1つ以下の二重結合を含む)
で表される化合物、またはその塩もしくは異性体を提供する。
ある実施形態において、naが1である。他の実施形態において、naが2である。他の実施形態において、naが3である。他の実施形態において、naが4である。ある実施形態において、naが5である。
ある実施形態において、R2aが、C18アルケニル(例えば、リノレイル)である。特定の実施形態において、R3aが、C18アルケニル(例えば、リノレイル)である。
別の態様において、本開示は、式(17-I)
R1aが-(CH2)n aQaであり、ここで、Qaが、複素環、-ORa、-O(CH2)n aN(Ra)2、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-CXa 3、-CXa 2H、-CXaH2、-CN、-N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)Ra、および-N(Ra)S(O)2Raから選択され、各naが、独立して、1、2、3、4、および5から選択され;
各Xaが、独立して、F、Cl、Br、およびIからなる群から選択され;
R2aが、C8~12アルキルからなる群から選択され;
R3aが、C8~20アルキルからなる群から選択され;
各Raが、独立して、C1~3アルキル、C2~3アルケニル、およびHからなる群から選択される)
の化合物、またはその塩もしくは異性体を提供する。
ある実施形態において、naが1である。他の実施形態において、naが2である。他の実施形態において、naが3である。他の実施形態において、naが4である。ある実施形態において、naが5である。
ある実施形態において、R2aがC9アルキルである。他の実施形態において、R2aがC12アルキルである。
別の態様において、本開示は、式(19-I)、
R1bが、H、C1~5アルキル、C2~5アルケニル、-Rb’’MbRb’、C3~6炭素環、-(CH2)nQb、および-(CH2)nCHQbRbからなる群から選択され、ここで、Qbが、複素環、-ORb、-O(CH2)nN(Rb)2、-C(O)ORb、-OC(O)Rb、-CXb 3、-CXb 2H、-CXbH2、-CN、-N(Rb)2、-C(O)N(Rb)2、-N(Rb)C(O)Rb、および-N(Rb)S(O)2Rbから選択され、各nが、独立して、1、2、3、4、および5から選択され;
R2bおよびR3bが、独立して、C1~20アルキル、C2~20アルケニル、-Rb’’MRb’、-Rb*YRb’’、-YRb’’、および-Rb*ORb’’からなる群から選択され;
各Mbが、独立して、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)N(Rb’)-、-N(Rb’)C(O)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-CH(OH)-、-P(O)(ORb’)O-、-S(O)2-、アリール基、およびヘテロアリール基からなる群から選択され;
Wが、-CH2-、-CHRb-、-C(O)-、-CH(OH)-、-C(S)-、および-CH(SH)-からなる群から選択され;
各Xbが、独立して、F、Cl、Br、およびIからなる群から選択され;
各Ybが、独立して、C3~6炭素環であり;
各Rb*が、独立して、C1~12アルキルおよびC1~12アルケニルからなる群から選択され;
各Rbが、独立して、C1~3アルキル、C3~6炭素環、C2~3アルケニル、およびHからなる群から選択され;
各Rb’が、独立して、C1~12アルキル、C2~12アルケニル、およびHからなる群から選択され;
各Rb’’が、独立して、C3~12アルキルおよびC3~12アルケニルからなる群から選択される)
で表される化合物、またはその塩もしくは異性体を提供する。
ある実施形態において、R2bおよびR3bの少なくとも1つが、-Rb’’MbRb’である。特定の実施形態において、少なくとも1つのMbが、-C(O)O-である。ある実施形態において、少なくとも1つのRb’’が、C5アルキルである。特定の実施形態において、少なくとも1つのRb’が、C5アルキルである。
特定の実施形態において、R1bが-(CH2)nQbである。このような実施形態において、Qbが、フェニル基などの複素環である。例えば、Qbが、本明細書に記載される1つ以上の置換基を有するフェニル基であり得る。
R1bが、C6~20アルキルからなる群から選択され;
R2bおよびR3bが、独立して、C6~20アルケニルからなる群から選択される)
の化合物、またはその塩もしくは異性体も本明細書に開示される。
ある実施形態において、R2bおよび/またはR3bが、C18アルケニル(例えば、リノレイル)である。
別の態様において、本開示は、式(20-I):
R1cが、C3~6炭素環、-(CH2)n cQc、-(CH2)n cCHQcRc、-CHQcRc、および-CQc(Rc)2からなる群から選択され、ここで、Qcが、複素環、-ORc、-O(CH2)n cN(Rc)2、-C(O)ORc、-OC(O)Rc、-CXc 3、-CXc 2H、-CXcH2、-CN、-N(Rc)2、-C(O)N(Rc)2、-N(Rc)C(O)Rc、および-N(Rc)S(O)2Rcから選択され、各ncが、独立して、1、2、3、4、および5から選択され;
R2c、R3c、およびR4cが、独立して、C1~20アルキル、C2~20アルケニル、-Rc’’McRc’、-Rc*YcRc’’、-YcRc’’、および-Rc*ORc’’からなる群から選択され;
各Mcが、独立して、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)N(Rc’)-、-N(Rc’)C(O)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-CH(OH)-、-P(O)(OR’)O-、-S(O)2-、アリール基、およびヘテロアリール基からなる群から選択され;
各Xcが、独立して、F、Cl、Br、およびIからなる群から選択され;
各Ycが、独立して、C3~6炭素環であり;
各Rc*が、独立して、C1~12アルキルおよびC1~12アルケニルからなる群から選択され;
各Rcが、独立して、C1~3アルキル、C2~3アルケニル、およびHからなる群から選択され;
各Rc’が、独立して、C1~12アルキル、C2~12アルケニル、およびHからなる群から選択され;
各Rc’’が、独立して、C3~12アルキルおよびC3~12アルケニルからなる群から選択され、
ここで、
i)R1cが、C3~6炭素環、-(CH2)n cQc、-(CH2)n cCHQcRc、-CHQcRc、および-CQc(Rc)2からなる群から選択され、ここで、Qcが、複素環、-O(CH2)n cN(Rc)2、-C(O)ORc、-OC(O)Rc、-CXc 3、-CXc 2H、-CXcH2、-C(O)N(Rc)2、-N(Rc)C(O)Rc、および-N(Rc)S(O)2Rcから選択され、各ncが、独立して、1、2、3、4、および5から選択され;および/または
ii)R2c、R3c、およびR4cの少なくとも1つが、-Rc’’McRc’である)
の化合物、またはその塩もしくは異性体を提供する。
ある実施形態において、R3cが、C5~20アルキルおよびC5~20アルケニルからなる群から選択される。例えば、R3cが、C6、C9、またはC12アルキルであり得る。
さらに別の態様において、本開示は、式(20-I):
R1が、-(CH2)n cQc、-(CH2)n cCHQcRc、-CHQcRc、および-CQc(Rc)2からなる群から選択され、ここで、Qcが、-ORc、-CN、および-N(Rc)2から選択され、ncが、1、2、3、4、および5から選択され;
R2cおよびR3cが、独立して、C6~20アルキルおよびC6~20アルケニルからなる群から選択され;
R4cが、C13~20アルキルおよびC5~20アルケニルからなる群から選択され;
各Rcが、独立して、C1~3アルキル、C2~3アルケニル、およびHからなる群から選択される)
で表される化合物、またはその塩もしくは異性体を提供する。
ある実施形態において、R4cが、C14アルキルである。
ある実施形態において、R3cが、C18アルケニルである。例えば、R3cが、リノレイルであり得る。
ある実施形態において、R2cが、C12アルキルである。他の実施形態において、R2cが、C14アルキルである。ある実施形態において、R2cが、C18アルケニルである。例えば、R2cが、リノレイルであり得る。
ある実施形態において、R1cが-(CH2)n cQcである。ある実施形態において、Qcが-ORcである。例えば、Qcが-OHであり得る。ある実施形態において、ncが、2または3である。
R1が、-(CH2)n cQc、-(CH2)n cCHQcRc、-CHQcRc、および-CQc(Rc)2からなる群から選択され、ここで、Qcが、-ORc、-CN、および-N(Rc)2から選択され、ncが、1、2、3、4、および5から選択され;
R2c、R3c、およびR4cが、独立して、C6~20アルキルおよびC6~20アルケニルからなる群から選択され;
各Rcが、独立して、C1~3アルキル、C2~3アルケニル、およびHからなる群から選択され;
ここで、
i)R2cが、C1~11アルキルおよびC2~5アルケニルからなる群から選択され、および/または
ii)R3cが、C1~11アルキルおよびC2~5アルケニルからなる群から選択される)
で表される化合物、またはその塩もしくは異性体も提供する。
ある実施形態において、R3cが、C1~11アルキルおよびC2~5アルケニルからなる群から選択される。例えば、R3cが、C6またはC9アルキルであり得る。
ある実施形態において、R2cが、C12アルキルである。
ある実施形態において、R4cが、C6、C9、またはC12アルキルである。
R1cが、-(CH2)n cQc、-(CH2)n cCHQcRc、-CHQcRc、および-CQc(Rc)2からなる群から選択され、ここで、Qcが、-ORc、-CN、および-N(Rc)2から選択され、ncが、1、2、3、4、および5から選択され;
R2cが、H、C12~20アルキル、およびC6~20アルケニルからなる群から選択され;
R3cおよびR4cが、C12アルキルであり;
各Rcが、独立して、C1~3アルキル、C2~3アルケニル、およびHからなる群から選択される)
で表される化合物、またはその塩もしくは異性体を提供する。
R1dおよびR2dが、独立して、H、C1~5アルキル、およびC2~5アルケニルからなる群から選択され;
ndが、1、2、3、4、および5から選択され;
kが、0、1、2、および3から選択され;
R3dおよびR4dが、独立して、C1~20アルキル、C2~20アルケニル、-Rd’’MdRd’、-Rd*YdRd’’、-YdRd’’、および-Rd*ORd’’からなる群から選択され;
各Mdが、独立して、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)N(Rd’)-、-N(Rd’)C(O)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-CH(OH)-、-P(O)(ORd’)O-、および-S(O)2-からなる群から選択されるか、または存在せず;
各Rd’が、独立して、C1~12アルキル、C2~12アルケニル、およびHからなる群から選択され;各Ydが、独立して、C3~6炭素環であり;
各Rd*が、独立して、C1~12アルキルおよびC1~12アルケニルからなる群から選択され;
各Rd’が、独立して、C1~12アルキル、C2~12アルケニル、およびHからなる群から選択され;
各Rd’’が、独立して、C3~12アルキルおよびC3~12アルケニルからなる群から選択され、
ここで、R3dおよびR4dが、i)同じ炭素原子またはii)隣接する炭素原子のいずれかに結合される)
の化合物、またはその塩もしくは異性体を提供する。
特定の実施形態において、Mdが存在しない。他の実施形態において、Mdが、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)N(Rd’)-、-N(Rd’)C(O)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-CH(OH)-、-P(O)(ORd’)O-、および-S(O)2-からなる群から選択される。特定のこのような実施形態において、Mdが-C(O)O-である。
ある実施形態において、R1dおよび/またはR2dが、C1~5アルキルから選択される。特定の実施形態において、R1dおよび/またはR2dが、C1アルキルである。
リン脂質部分は、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルセリン、ホスファチジン酸、2-リゾホスファチジルコリン、およびスフィンゴミエリンからなる非限定的な群から選択され得る。脂肪酸部分は、ラウリン酸、ミリスチン酸、ミリストレイン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、α-リノレン酸、エルカ酸、アラキジン酸、アラキドン酸、フィタン酸、エイコサペンタエン酸、ベヘン酸、ドコサペンタエン酸、およびドコサヘキサエン酸からなる非限定的な群から選択され得る。例えば、特定の実施形態において、リン脂質は、1,2-ジリノレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DLPC:1,2-dilinoleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine)、1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-ホスホコリン(DMPC:1,2-dimyristoyl-sn-glycero-phosphocholine)、1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DOPC:1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine)、1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DPPC:1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholine)、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DSPC:1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine)、1,2-ジウンデカノイル-sn-グリセロ-ホスホコリン(DUPC:1,2-diundecanoyl-sn-glycero-phosphocholine)、1-パルミトイル-2-オレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(POPC:1-palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine)、1,2-ジ-O-オクタデセニル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(18:0ジエーテルPC)、1-オレオイル-2-コレステリルヘミスクシノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(OChemsPC)、1-ヘキサデシル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(C16 Lyso PC)、1,2-ジリノレノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、1,2-ジアラキドノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、1,2-ジドコサヘキサエノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン(DOPE:1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine)、1,2-ジフィタノイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン(ME 16.0 PE)、1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、1,2-ジリノレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、1,2-ジリノレノイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、1,2-ジアラキドノイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、1,2-ジドコサヘキサエノイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホ-rac-(1-グリセロール)ナトリウム塩(DOPG:1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phospho-rac-(1-glycerol)sodium salt)、およびスフィンゴミエリンからなる群から選択される。特定の実施形態において、リン脂質は、DOPEである。他の実施形態において、リン脂質は、DSPCである。分枝、酸化、環化、およびアルキンを含む、修飾および置換を含む天然種を含む非天然種も考えられる。
ある実施形態において、ナノ粒子組成物は、約-10mV~約+20mVのゼータ電位を有する。
前の態様のいずれかにおいて、哺乳動物は、例えば、げっ歯類、非ヒト霊長類、またはヒトであり得る。特定の実施形態において、哺乳動物はヒトである。特定の実施形態において、哺乳動物は、LDLR欠損、またはapoE欠損、またはその両方である。特定の実施形態において、哺乳動物は、LDLR欠損でない。特定の実施形態において、哺乳動物は、apoE欠損でない。特定の実施形態において、哺乳動物は、LDLR欠損でもapoE欠損でもない。特定の実施形態において、哺乳動物は、異常なLDLR-apoE相互作用を有する。特定の実施形態において、哺乳動物は、正常なLDLR-apoE相互作用を有する。
上記の方法のある実施形態において、治療薬および/または予防薬は、目的の標的組織(例えば、哺乳動物の肝臓、脾臓、肺、または大腿骨)に特異的に送達され得る。
脂質
本開示は、中心のピペラジン部分を含む脂質を提供する。本明細書に記載される脂質は、哺乳動物細胞または器官への治療薬および/または予防薬の送達のために、脂質ナノ粒子組成物において有利に使用され得る。例えば、本明細書に記載される脂質は、免疫原性をほとんどまたは全く有さない。例えば、式(I)、(Ia1)~(Ia6)、(Ib)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(17-I)、(19-I)、(19-II)、(20-I)および(21-I)のいずれかの脂質化合物は、対照脂質(例えば、MC3、KC2、またはDLinDMA)と比較して、より低い免疫原性を有する。例えば、本明細書に開示される脂質および治療薬または予防薬を含む製剤は、対照脂質(例えば、MC3、KC2、またはDLinDMA)および同じ治療薬または予防薬を含む対応する製剤と比較して、増加した治療指数を有する。
環Aが、
tが、1または2であり;
A1およびA2がそれぞれ、独立して、CHまたはNから選択され;
Zが、CH2であるか、または存在せず、ここで、ZがCH2である場合、破線(1)および(2)はそれぞれ、単結合を表し;Zが存在しない場合、破線(1)および(2)は両方とも存在せず;
R1、R2、R3、R4、およびR5が、独立して、C5~20アルキル、C5~20アルケニル、-R’’MR’、-R*YR’’、-YR’’、および-R*OR’’からなる群から選択され;
各Mが、独立して、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-CH(OH)-、-P(O)(OR’)O-、-S(O)2-、アリール基、およびヘテロアリール基からなる群から選択され;
X1、X2、およびX3が、独立して、結合、-CH2-、-(CH2)2-、-CHR-、-CHY-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)-CH2-、-CH2-C(O)-、-C(O)O-CH2-、-OC(O)-CH2-、-CH2-C(O)O-、-CH2-OC(O)-、-CH(OH)-、-C(S)-、および-CH(SH)-からなる群から選択され;
各Yが、独立して、C3~6炭素環であり;
各R*が、独立して、C1~12アルキルおよびC2~12アルケニルからなる群から選択され;
各Rが、独立して、C1~3アルキルおよびC3~6炭素環からなる群から選択され;
各R’が、独立して、C1~12アルキル、C2~12アルケニル、およびHからなる群から選択され;
各R’’が、独立して、C3~12アルキルおよびC3~12アルケニルからなる群から選択され、
ここで、環Aが、
i)X1、X2、およびX3の少なくとも1つが、-CH2-でない;および/または
ii)R1、R2、R3、R4、およびR5の少なくとも1つが、-R’’MR’である)
の化合物、またはその塩もしくは異性体であり得る。
式(I)または(Ia1)~(Ia6)のいずれかの化合物は、該当する場合、以下の特徴の1つ以上を含む。
ある実施形態において、環Aが、
ある実施形態において、環Aが、
ある実施形態において、環Aが、
ある実施形態において、環Aが、
ある実施形態において、環Aが、
ある実施形態において、ZがCH2である。
ある実施形態において、Zが存在しない。
ある実施形態において、A1およびA2のそれぞれがNである。
ある実施形態において、A1およびA2のそれぞれがCHである。
ある実施形態において、A1がCHであり、A2がNである。
ある実施形態において、X1、X2、およびX3の少なくとも1つが、-CH2-でない。例えば、特定の実施形態において、X1が-CH2-でない。ある実施形態において、X1、X2、およびX3の少なくとも1つが、-C(O)-である。
ある実施形態において、R1およびR2が同じである。特定の実施形態において、R1、R2、およびR3が同じである。ある実施形態において、R4およびR5が同じである。特定の実施形態において、R1、R2、R3、R4、およびR5が同じである。
他の実施形態において、脂質は、式(II)
A1およびA2がそれぞれ、独立して、CHまたはNから選択され、A1およびA2の少なくとも1つがNであり;
Zが、CH2であるか、または存在せず、ここで、ZがCH2である場合、破線(1)および(2)はそれぞれ、単結合を表し;Zが存在しない場合、破線(1)および(2)は両方とも存在せず;
R1、R2、R3、R4、およびR5が、独立して、C6~20アルキルおよびC6~20アルケニルからなる群から選択され;
ここで、環Aが、
i)R1、R2、R3、R4、およびR5が同じであり、ここで、R1が、C12アルキル、C18アルキル、またはC18アルケニルでなく;
ii)R1、R2、R3、R4、およびR5の1つのみが、C6~20アルケニルから選択され;
iii)R1、R2、R3、R4、およびR5の少なくとも1つが、R1、R2、R3、R4、およびR5の少なくとも1つの他のものと異なる数の炭素原子を有し;
iv)R1、R2、およびR3が、C6~20アルケニルから選択され、R4およびR5が、C6~20アルキルから選択され;または
v)R1、R2、およびR3が、C6~20アルキルから選択され、R4およびR5が、C6~20アルケニルから選択される)
で表されるか、またはその塩もしくは異性体である。
式(II)または(IIa)の化合物は、該当する場合、以下の特徴の1つ以上を含む。
ある実施形態において、Zが存在しない。
ある実施形態において、A1およびA2の少なくとも1つがNである。
ある実施形態において、A1およびA2のそれぞれがCHである。
ある実施形態において、A1がNであり、A2がCHである。
ある実施形態において、R1、R2、R3、R4、およびR5が同じであり、C12アルキル、C18アルキル、またはC18アルケニルでない。ある実施形態において、R1、R2、R3、R4、およびR5が同じであり、C9アルキルまたはC14アルキルである。
他の実施形態において、化合物は、式(III)
A3が、CHまたはNであり;
A4が、CH2またはNHであり;A3およびA4の少なくとも1つが、NまたはNHであり;
Zが、CH2であるか、または存在せず、ここで、ZがCH2である場合、破線(1)および(2)はそれぞれ、単結合を表し;Zが存在しない場合、破線(1)および(2)は両方とも存在せず;
R1、R2、およびR3が、独立して、C5~20アルキル、C5~20アルケニル、-R’’MR’、-R*YR’’、-YR’’、および-R*OR’’からなる群から選択され;
各Mが、独立して、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-CH(OH)-、-P(O)(OR’)O-、-S(O)2-、アリール基、およびヘテロアリール基から選択され;
X1およびX2が、独立して、-CH2-、-(CH2)2-、-CHR-、-CHY-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)-CH2-、-CH2-C(O)-、-C(O)O-CH2-、-OC(O)-CH2-、-CH2-C(O)O-、-CH2-OC(O)-、-CH(OH)-、-C(S)-、および-CH(SH)-からなる群から選択され;
各Yが、独立して、C3~6炭素環であり;
各R*が、独立して、C1~12アルキルおよびC2~12アルケニルからなる群から選択され;
各Rが、独立して、C1~3アルキルおよびC3~6炭素環からなる群から選択され;
各R’が、独立して、C1~12アルキル、C2~12アルケニル、およびHからなる群から選択され;
各R’’が、独立して、C3~12アルキルおよびC3~12アルケニルからなる群から選択される)
で表されるか、またはその塩もしくは異性体である。
式(III)または(IIIa)の化合物は、該当する場合、以下の特徴の1つ以上を含む。
ある実施形態において、Zが存在しない。
ある実施形態において、A3およびA4の少なくとも1つが、NまたはNHである。
ある実施形態において、A3がNであり、A4がCH2である。
ある実施形態において、A3がCHであり、A4がNHである。
別の態様において、本開示は、式(Ib):
A6およびA7がそれぞれ、独立して、CHまたはNから選択され、ここで、A6およびA7の少なくとも1つが、Nであり;
Zが、CH2であるか、または存在せず、ここで、ZがCH2である場合、破線(1)および(2)はそれぞれ、単結合を表し;Zが存在しない場合、破線(1)および(2)は両方とも存在せず;
X4およびX5が、独立して、-CH2-、-(CH2)2-、-CHR-、-CHY-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)-CH2-、-CH2-C(O)-、-C(O)O-CH2-、-OC(O)-CH2-、-CH2-C(O)O-、-CH2-OC(O)-、-CH(OH)-、-C(S)-、および-CH(SH)-からなる群から選択され;
R1、R2、R3、R4、およびR5がそれぞれ、独立して、C5~20アルキル、C5~20アルケニル、-R’’MR’、-R*YR’’、-YR’’、および-R*OR’’からなる群から選択され;
各Mが、独立して、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-CH(OH)-、-P(O)(OR’)O-、-S(O)2-、アリール基、およびヘテロアリール基からなる群から選択され;
各Yが、独立して、C3~6炭素環であり;
各R*が、独立して、C1~12アルキルおよびC2~12アルケニルからなる群から選択され;
各Rが、独立して、C1~3アルキルおよびC3~6炭素環からなる群から選択され;
各R’が、独立して、C1~12アルキル、C2~12アルケニル、およびHからなる群から選択され;
各R’’が、独立して、C3~12アルキルおよびC3~12アルケニルからなる群から選択される)
で表される化合物、またはその塩もしくは異性体を提供する。
ある実施形態において、R1およびR2が同じである。特定の実施形態において、R1、R2、およびR3が同じである。ある実施形態において、R4およびR5が同じである。特定の実施形態において、R1、R2、R3、R4、およびR5が同じである。
ある実施形態において、X4が-CH2-であり、X5が-C(O)-である。ある実施形態において、X4およびX5が、-C(O)-である。
ある実施形態において、化合物は、
一実施形態において、化合物は、式(IV)
別の態様において、本開示は、式(17-I)
R2aおよびR3aがそれぞれ、独立して、C3~24アルキル、C3~24アルケニル、-Ra*YaRa’’、-YaRa’’、および-Ra*ORa’’からなる群から選択され;
各Yaが、独立して、C3~6炭素環であり;
各Ra*が、独立して、C1~12アルキルおよびC1~12アルケニルからなる群から選択され;
各Xaが、独立して、F、Cl、Br、およびIからなる群から選択され;
各Raが、独立して、C1~3アルキル、C2~3アルケニル、およびHからなる群から選択され;
各Ra’’が、C3~12アルキルおよびC3~12アルケニルからなる群から選択され;
ここで、R2aが、7個以下の炭素原子を含む)
で表される化合物、またはその塩もしくは異性体を提供する。
ある実施形態において、naが1である。他の実施形態において、naが2である。他の実施形態において、nが3である。他の実施形態において、naが4である。ある実施形態において、naが5である。
ある実施形態において、化合物は、
別の態様において、本開示は、式(17-I)
R1aが-(CH2)n aQaであり、ここで、Qaが、複素環、-ORa、-O(CH2)n aN(Ra)2、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-CXa 3、-CXa 2H、-CXaH2、-CN、-N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)Ra、および-N(Ra)S(O)2Raから選択され、各naが、独立して、1、2、3、4、および5から選択され;
各Xaが、独立して、F、Cl、Br、およびIからなる群から選択され;
R2aが、C8~24アルケニルからなる群から選択され;
R3aが、C8~24アルキルからなる群から選択され;
各Rが、独立して、C1~3アルキル、C2~3アルケニル、およびHからなる群から選択される)
で表される化合物、またはその塩もしくは異性体を提供する。
ある実施形態において、naが1である。他の実施形態において、naが2である。他の実施形態において、naが3である。他の実施形態において、naが4である。ある実施形態において、naが5である。
ある実施形態において、R2aが、C18アルケニル(例えば、リノレイル)である。
さらなる態様において、本開示は、式(17-I)
R1aが-(CH2)n aQaであり、ここで、Qaが、複素環、-ORa、-O(CH2)n aN(Ra)2、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-CXa 3、-CXa 2H、-CXaH2、-CN、-N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)Ra、および-N(Ra)S(O)2Raから選択され、各naが、独立して、1、2、3、4、および5から選択され;
各Xaが、独立して、F、Cl、Br、およびIからなる群から選択され;
R2aが、C13~20アルキルからなる群から選択され;
R3aが、C8~20アルキルからなる群から選択され;
各Raが、独立して、C1~3アルキル、C2~3アルケニル、およびHからなる群から選択される)
で表される化合物、またはその塩もしくは異性体を提供する。
ある実施形態において、naが1である。他の実施形態において、naが2である。他の実施形態において、naが3である。他の実施形態において、naが4である。ある実施形態において、naが5である。
ある実施形態において、R2aおよび/またはR3aがC14アルキルである。
ある実施形態において、化合物は、
さらなる態様において、本開示は、式(17-I)
R1aが、-(CH2)n aQaであり、ここで、Qaが-ORaであり、Raが、C1~3アルキル、C2~3アルケニル、およびHからなる群から選択され、naが、1、2、3、4、および5から選択され;
R2aおよびR3aがそれぞれ、独立して、C8~20アルケニルからなる群から選択され、
ここで、
i)Raが、C1~3アルキルおよびC2~3アルケニルからなる群から選択され;または
ii)R1aが-(CH2)2OHであり、R2aおよびR3aがそれぞれ、1つ以下の二重結合を含む)
で表される化合物、またはその塩もしくは異性体を提供する。
ある実施形態において、naが1である。他の実施形態において、naが2である。他の実施形態において、naが3である。他の実施形態において、naが4である。ある実施形態において、naが5である。
ある実施形態において、R2aが、C18アルケニル(例えば、リノレイル)である。特定の実施形態において、R3aが、C18アルケニル(例えば、リノレイル)である。
ある実施形態において、化合物は、
別の態様において、本開示は、式(17-I)
R1が-(CH2)n aQaであり、ここで、Qaが、複素環、-ORa、-O(CH2)n aN(Ra)2、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-CXa 3、-CXa 2H、-CXaH2、-CN、-N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)Ra、および-N(Ra)S(O)2Raから選択され、各naが、独立して、1、2、3、4、および5から選択され;
各Xaが、独立して、F、Cl、Br、およびIからなる群から選択され;
R2aが、C8~12アルキルからなる群から選択され;
R3aが、C8~20アルキルからなる群から選択され;
各Raが、独立して、C1~3アルキル、C2~3アルケニル、およびHからなる群から選択される)
の化合物、またはその塩もしくは異性体を提供する。
ある実施形態において、naが1である。他の実施形態において、naが2である。他の実施形態において、nが3である。他の実施形態において、naが4である。ある実施形態において、naが5である。
ある実施形態において、R2aがC9アルキルである。他の実施形態において、R2aがC12アルキルである。
ある実施形態において、化合物は、
別の態様において、本開示は、式(19-I)、
R1bが、H、C1~5アルキル、C2~5アルケニル、-Rb’’MbRb’、C3~6炭素環、-(CH2)nQb、および-(CH2)nCHQbRbからなる群から選択され、ここで、Qbが、複素環、-ORb、-O(CH2)nN(Rb)2、-C(O)ORb、-OC(O)Rb、-CXb 3、-CXb 2H、-CXbH2、-CN、-N(Rb)2、-C(O)N(Rb)2、-N(Rb)C(O)Rb、および-N(Rb)S(O)2Rbから選択され、各nが、独立して、1、2、3、4、および5から選択され;
R2bおよびR3bが、独立して、C1~20アルキル、C2~20アルケニル、-Rb’’MRb’、-Rb*YRb’’、-YRb’’、および-Rb*ORb’’からなる群から選択され;
各Mbが、独立して、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)N(Rb’)-、-N(Rb’)C(O)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-CH(OH)-、-P(O)(ORb’)O-、-S(O)2-、アリール基、およびヘテロアリール基からなる群から選択され;
Wが、-CH2-、-CHRb-、-C(O)-、-CH(OH)-、-C(S)-、および-CH(SH)-からなる群から選択され;
各Xbが、独立して、F、Cl、Br、およびIからなる群から選択され;
各Ybが、独立して、C3~6炭素環であり;
各Rb*が、独立して、C1~12アルキルおよびC1~12アルケニルからなる群から選択され;
各Rbが、独立して、C1~3アルキル、C3~6炭素環、C2~3アルケニル、およびHからなる群から選択され;
各Rb’が、独立して、C1~12アルキル、C2~12アルケニル、およびHからなる群から選択され;
各Rb’’が、独立して、C3~12アルキルおよびC3~12アルケニルからなる群から選択される)
で表される化合物、またはその塩もしくは異性体を提供する。
ある実施形態において、R2bおよびR3bの少なくとも1つが、-Rb’’MbRb’である。特定の実施形態において、少なくとも1つのMbが、-C(O)O-である。ある実施形態において、少なくとも1つのRb’’が、C5アルキルである。特定の実施形態において、少なくとも1つのRb’が、C5アルキルである。
特定の実施形態において、R1bが-(CH2)nQbである。このような実施形態において、Qbが、フェニル基などの複素環である。例えば、Qbが、本明細書に記載される1つ以上の置換基を有するフェニル基であり得る。
他の実施形態において、脂質は、式(19-II)
R1bが、C6~20アルキルからなる群から選択され;
R2bおよびR3bが、独立して、C6~20アルケニルからなる群から選択される)
の化合物、またはその塩もしくは異性体である。
ある実施形態において、R2bおよび/またはR3bが、C18アルケニル(例えば、リノレイル)である。
一実施形態において、化合物は、
別の態様において、脂質は、式(20-I),
R1cが、C3~6炭素環、-(CH2)n cQc、-(CH2)n cCHQcRc、-CHQcRc、および-CQc(Rc)2からなる群から選択され、ここで、Qcが、複素環、-ORc、-O(CH2)n cN(Rc)2、-C(O)ORc、-OC(O)Rc、-CXc 3、-CXc 2H、-CXcH2、-CN、-N(Rc)2、-C(O)N(Rc)2、-N(Rc)C(O)Rc、および-N(Rc)S(O)2Rcから選択され、各ncが、独立して、1、2、3、4、および5から選択され;
R2c、R3c、およびR4cが、独立して、C1~20アルキル、C2~20アルケニル、-Rc’’McRc’、-Rc*YcRc’’、-YcRc’’、および-Rc*ORc’’からなる群から選択され;
各Mcが、独立して、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)N(Rc’)-、-N(Rc’)C(O)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-CH(OH)-、-P(O)(ORc’)O-、-S(O)2-、アリール基、およびヘテロアリール基からなる群から選択され;
各Xcが、独立して、F、Cl、Br、およびIからなる群から選択され;
各Ycが、独立して、C3~6炭素環であり;
各Rc*が、独立して、C1~12アルキルおよびC1~12アルケニルからなる群から選択され;
各Rcが、独立して、C1~3アルキル、C2~3アルケニル、およびHからなる群から選択され;
各Rc’が、独立して、C1~12アルキル、C2~12アルケニル、およびHからなる群から選択され;
各Rc’’が、独立して、C3~12アルキルおよびC3~12アルケニルからなる群から選択され、
ここで、
i)R1cが、C3~6炭素環、-(CH2)n cQc、-(CH2)n cCHQcRc、-CHQcRc、および-CQc(Rc)2からなる群から選択され、ここで、Qcが、複素環、-O(CH2)n cN(Rc)2、-C(O)ORc、-OC(O)Rc、-CXc 3、-CXc 2H、-CXcH2、-C(O)N(Rc)2、-N(Rc)C(O)Rc、および-N(Rc)S(O)2Rcから選択され、各ncが、独立して、1、2、3、4、および5から選択され;および/または
ii)R2c、R3c、およびR4cの少なくとも1つが、-Rc’’McRc’である)
の化合物、またはその塩もしくは異性体であり得る。
ある実施形態において、R3cが、C5~20アルキルおよびC5~20アルケニルからなる群から選択される。例えば、R3cが、C6、C9、またはC12アルキルであり得る。
ある実施形態において、化合物は、
他の実施形態において、脂質は、式(20-I)
R1cが、-(CH2)n cQc、-(CH2)n cCHQcRc、-CHQcRc、および-CQc(Rc)2からなる群から選択され、ここで、Qcが、-ORc、-CN、および-N(Rc)2から選択され、ncが、1、2、3、4、および5から選択され;
R2cおよびR3cが、独立して、C6~20アルキルおよびC6~20アルケニルからなる群から選択され;
R4cが、C13~20アルキルおよびC5~20アルケニルからなる群から選択され;
各Rcが、独立して、C1~3アルキル、C2~3アルケニル、およびHからなる群から選択される)
で表される化合物、またはその塩もしくは異性体である。
ある実施形態において、R4cが、C14アルキルである。
ある実施形態において、R3cが、C18アルケニルである。例えば、R3cが、リノレイルであり得る。
ある実施形態において、R2cが、C12アルキルである。他の実施形態において、R2cが、C14アルキルである。ある実施形態において、R2cが、C18アルケニルである。例えば、R2cが、リノレイルであり得る。
ある実施形態において、R1cが-(CH2)n cQcである。ある実施形態において、Qcが-ORcである。例えば、Qcが-OHであり得る。ある実施形態において、ncが、2または3である。
他の実施形態において、脂質は、式(20-I)
R1cが、-(CH2)n cQc、-(CH2)n cCHQcRc、-CHQcRc、および-CQc(Rc)2からなる群から選択され、ここで、Qcが、-ORc、-CN、および-N(Rc)2から選択され、ncが、1、2、3、4、および5から選択され;
R2c、R3c、およびR4cが、独立して、C6~20アルキルおよびC6~20アルケニルからなる群から選択され;
各Rcが、独立して、C1~3アルキル、C2~3アルケニル、およびHからなる群から選択され;
ここで、
i)R2cが、C1~11アルキルおよびC2~5アルケニルからなる群から選択され、および/または
ii)R3cが、C1~11アルキルおよびC2~5アルケニルからなる群から選択される)
で表される化合物、またはその塩もしくは異性体である。
ある実施形態において、R3cが、C1~11アルキルおよびC2~5アルケニルからなる群から選択される。例えば、R3cが、C6またはC9アルキルであり得る。
ある実施形態において、R2cが、C12アルキルである。
ある実施形態において、R4cが、C6、C9、またはC12アルキルである。
他の実施形態において、脂質は、式(20-I)
R1cが、-(CH2)n cQc、-(CH2)n cCHQcRc、-CHQcRc、および-CQc(Rc)2からなる群から選択され、ここで、Qcが、-ORc、-CN、および-N(Rc)2から選択され、ncが、1、2、3、4、および5から選択され;
R2cが、H、C12~20アルキル、およびC6~20アルケニルからなる群から選択され;
R3cおよびR4cが、C12アルキルであり;
各Rcが、独立して、C1~3アルキル、C2~3アルケニル、およびHからなる群から選択される)
で表される化合物、またはその塩もしくは異性体である。
別の態様において、脂質は、式(21-I)
R1dおよびR2dが、独立して、H、C1~5アルキル、およびC2~5アルケニルからなる群から選択され;
ndが、1、2、3、4、および5から選択され;
kが、0、1、2、および3から選択され;
R3dおよびR4dが、独立して、C1~20アルキル、C2~20アルケニル、-Rd’’MdRd’、-Rd*YdRd’’、-YdRd’’、および-Rd*ORd’’からなる群から選択され;
各Mdが、独立して、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)N(Rd’)-、-N(Rd’)C(O)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-CH(OH)-、-P(O)(ORd’)O-、および-S(O)2-からなる群から選択されるか、または存在せず;
各Rd’が、独立して、C1~12アルキル、C2~12アルケニル、およびHからなる群から選択され;各Ydが、独立して、C3~6炭素環であり;
各Rd*が、独立して、C1~12アルキルおよびC1~12アルケニルからなる群から選択され;
各Rd’が、独立して、C1~12アルキル、C2~12アルケニル、およびHからなる群から選択され;
各Rd’’が、独立して、C3~12アルキルおよびC3~12アルケニルからなる群から選択され、
ここで、R3dおよびR4dが、i)同じ炭素原子またはii)隣接する炭素原子のいずれかに結合される)
の化合物、またはその塩もしくは異性体であり得る。
特定の実施形態において、Mdが存在しない。他の実施形態において、Mdが、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)N(Rd’)-、-N(Rd’)C(O)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-CH(OH)-、-P(O)(ORd’)O-、および-S(O)2-からなる群から選択される。特定のこのような実施形態において、Mdが-C(O)O-である。
ある実施形態において、R1dおよび/またはR2dが、C1~5アルキルから選択される。特定の実施形態において、R1dおよび/またはR2dが、C1アルキルである。
本明細書において使用される際、「アルキル」または「アルキル基」という用語は、任意に置換される、1個以上の炭素原子(例えば、1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個、20個、またはそれ以上の炭素原子)を含む直鎖状または分枝鎖状飽和炭化水素を意味する。例えば、「C1~24アルキル」という表記は、1~24個の炭素原子を含む任意に置換される直鎖状または分枝鎖状飽和炭化水素を意味する。特に規定されない限り、本明細書に記載されるアルキル基は、非置換および置換アルキル基の両方を指す。
ナノ粒子組成物
本開示はまた、本明細書に記載される式(I)、(Ia1)~(Ia6)、(Ib)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(17-I)、(19-I)、(19-II)、(20-I)および(21-I)のうちの1つで表される化合物を含む脂質成分を含むナノ粒子組成物を特徴とする。ある実施形態において、ナノ粒子組成物の最大寸法は、例えば、動的光散乱(DLS)、透過電子顕微鏡法、走査電子顕微鏡法、または別の方法によって測定されるとき、1μm以下(例えば、1μm、900nm、800nm、700nm、600nm、500nm、400nm、300nm、200nm、175nm、150nm、125nm、100nm、75nm、50nm、またはそれ以下)である。ナノ粒子組成物は、例えば、脂質ナノ粒子(LNP)、リポソーム、脂質小胞、およびリポプレックスを含む。ある実施形態において、ナノ粒子組成物は、1つ以上の脂質二重層を含む小胞である。特定の実施形態において、ナノ粒子組成物は、水性区画によって隔てられた2つ以上の同心二重層を含む。脂質二重層は、互いに官能化および/または架橋され得る。脂質二重層は、1つ以上のリガンド、タンパク質、またはチャネルを含み得る。
カチオン性/イオン性脂質
ナノ粒子組成物は、式(I)、(Ia1)~(Ia6)、(Ib)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(17-I)、(19-I)、(19-II)、(20-I)および(21-I)のうちの1つで表される脂質に加えて、1つ以上のカチオン性および/またはイオン性脂質(例えば、生理学的pHで正電荷または部分正電荷を有し得る脂質)を含み得る。カチオン性および/またはイオン性脂質は、3-(ジドデシルアミノ)-N1,N1,4-トリドデシル-1-ピペラジンエタンアミン(KL10)、N1-[2-(ジドデシルアミノ)エチル]-N1,N4,N4-トリドデシル-1,4-ピペラジンジエタンアミン(KL22)、14,25-ジトリデシル-15,18,21,24-テトラアザ-オクタトリアコンタン(KL25)、1,2-ジリノレイルオキシ-N,N-ジメチルアミンプロパン(DLinDMA)、2,2-ジリノレイル-4-ジメチルアミノメチル-[1,3]-ジオキソラン(DLin-K-DMA)、ヘプタトリアコンタ-6,9,28,31-テトラエン-19-イル4-(ジメチルアミノ)ブタノエート(DLin-MC3-DMA)、2,2-ジリノレイル-4-(2-ジメチルアミノエチル)-[1,3]-ジオキソラン(DLin-KC2-DMA)、1,2-ジオレイルオキシ-N,N-ジメチルアミンプロパン(DODMA)、2-({8-[(3β)-コレスタ-5-エン-3-イルオキシ]オクチル}オキシ)-N,N-ジメチル-3-[(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イルオキシ]プロパン-1-アミン(オクチル-CLinDMA)、(2R)-2-({8-[(3β)-コレスタ-5-エン-3-イルオキシ]オクチル}オキシ)-N,N-ジメチル-3-[(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イルオキシ]プロパン-1-アミン(オクチル-CLinDMA(2R))、(2S)-2-({8-[(3β)-コレスタ-5-エン-3-イルオキシ]オクチル}オキシ)-N,N-ジメチル-3-[(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イルオキシ]プロパン-1-アミン(オクチル-CLinDMA(2S))、
これらに加えて、カチオン性脂質はまた、環状アミン基を含む脂質であり得る。本明細書に開示される製剤および方法に好適なさらなるカチオン性および/またはイオン性脂質としては、国際公開第2015199952号パンフレット、国際公開第2016176330号パンフレット、および国際公開第2015011633号パンフレット(これらのそれぞれの全内容は、全体が参照により本明細書に援用される)に記載されるものが挙げられる。
PEG脂質
ナノ粒子組成物の脂質成分は、1つ以上のPEGまたはPEG修飾脂質を含み得る。このような種は、あるいは、PEG化脂質と呼ばれ得る。PEG脂質は、ポリエチレングリコールで修飾された脂質である。PEG脂質は、PEG修飾ホスファチジルエタノールアミン、PEG修飾ホスファチジン酸、PEG修飾セラミド、PEG修飾ジアルキルアミン、PEG修飾ジアシルグリセロール、PEG修飾ジアルキルグリセロール、およびそれらの混合物からなる非限定的な群から選択され得る。例えば、PEG脂質は、PEG-c-DOMG、PEG-DMG、PEG-DLPE、PEG-DMPE、PEG-DPPC、またはPEG-DSPE脂質であり得る。
構造脂質
ナノ粒子組成物の脂質成分は、1つ以上の構造脂質を含み得る。構造脂質は、限定はされないが、コレステロール、フェコステロール、シトステロール、エルゴステロール、カンペステロール、スチグマステロール、ブラシカステロール、トマチジン、トマチン、ウルソール酸、α-トコフェロール、およびそれらの混合物からなる群から選択され得る。特定の実施形態において、構造脂質は、コレステロールである。ある実施形態において、構造脂質としては、コレステロールおよびコルチコステロイド(プレドニゾロン、デキサメタゾン、プレドニゾン、およびヒドロコルチゾンなど)、またはそれらの組合せが挙げられる。
リン脂質
ナノ粒子組成物の脂質成分は、1つ以上の(多価)不飽和脂脂質などの1つ以上のリン脂質を含み得る。リン脂質は、集合して1つ以上の脂質二重層になり得る。一般に、リン脂質は、リン脂質部分および1つ以上の脂肪酸部分を含み得る。例えば、リン脂質は、式(V)
補助剤
ある実施形態において、1つ以上の本明細書に記載される脂質を含むナノ粒子組成物は、1つ以上の補助剤、例えば、グルコピラノシル脂質補助剤(GLA:Glucopyranosyl Lipid Adjuvant)、CpGオリゴデオキシヌクレオチド(例えば、クラスAまたはB)、ポリ(I:C)、水酸化アルミニウム、およびPam3CSK4をさらに含み得る。
治療薬
ナノ粒子組成物は、1つ以上の治療薬および/または予防薬を含み得る。本開示は、治療薬および/または予防薬を、哺乳動物細胞または器官に送達し、哺乳動物細胞内で目的のポリペプチドを生成し、必要とする哺乳動物における疾患または障害を治療する方法であって、治療薬および/または予防薬を含むナノ粒子組成物を哺乳動物に投与するか、および/または治療薬および/または予防薬を含むナノ粒子組成物と哺乳動物細胞を接触させることを含む方法を特徴とする。
ポリヌクレオチドおよび核酸
ある実施形態において、治療薬および/または予防薬は、ポリヌクレオチドまたは核酸(例えば、リボ核酸またはデオキシリボ核酸)である。「ポリヌクレオチド」という用語は、その最も広い意味で、オリゴヌクレオチド鎖であるか、またはそれに組み込むことができる任意の化合物および/または物質を含む。本開示にしたがって使用するための例示的なポリヌクレオチドとしては、限定はされないが、デオキシリボ核酸(DNA)、メッセンジャーmRNA(mRNA)を含むリボ核酸(RNA)、そのハイブリッド、RNAi誘導剤、RNAi剤、siRNA、shRNA、miRNA、アンチセンスRNA、リボザイム、触媒DNA、三重らせん形成を誘導するRNA、アプタマー、ベクターなどのうちの1つ以上が挙げられる。特定の実施形態において、治療薬および/または予防薬は、RNAである。本明細書に記載される組成物および方法に有用なRNAは、限定はされないが、ショートマ(shortmer)、アンタゴマー(antagomir)、アンチセンス、リボザイム、低分子干渉RNA(siRNA)、非対称干渉RNA(aiRNA)、マイクロRNA(miRNA)、ダイサー基質RNA(dsRNA)、小ヘアピンRNA(shRNA)、転移RNA(tRNA)、メッセンジャーRNA(mRNA)、およびそれらの混合物からなる群から選択され得る。特定の実施形態において、RNAは、mRNAである。
ある場合には、ポリヌクレオチドは、30ヌクレオチドを超える長さである。別の実施形態において、ポリヌクレオチド分子は、35ヌクレオチドを超える長さである。別の実施形態において、長さは、少なくとも40ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも45ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも55ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも50ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも60ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも80ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも90ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも100ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも120ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも140ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも160ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも180ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも200ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも250ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも300ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも350ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも400ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも450ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも500ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも600ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも700ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも800ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも900ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも1000ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも1100ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも1200ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも1300ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも1400ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも1500ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも1600ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも1800ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも2000ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも2500ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも3000ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも4000ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも5000ヌクレオチド、または5000ヌクレオチド超である。
核酸塩基改変
改変ヌクレオシドおよびヌクレオチドは、改変核酸塩基を含み得る。核酸の核酸塩基は、有機塩基、例えば、プリンまたはピリミジンまたはその誘導体である。核酸塩基は、標準塩基(例えば、アデニン、グアニン、ウラシル、チミン、およびシトシン)であり得る。これらの核酸塩基は、向上した特性、例えば、ヌクレアーゼに対する耐性などの向上した安定性を有するポリヌクレオチド分子を提供するように、改変または完全に置換され得る。非標準または修飾塩基は、例えば、限定はされないが、アルキル、アリール、ハロ、オキソ、ヒドロキシル、アルキルオキシ、および/またはチオ置換;1つ以上の縮合環または開環;酸化;および/または還元を含む1つ以上の置換または修飾を含み得る。
糖における改変
ヌクレオシドは、核酸塩基と組み合わせて、糖分子(例えば、5-炭素または6-炭素糖、例えば、ペントース、リボース、アラビノース、キシロース、グルコース、ガラクトース、またはそれらのデオキシ誘導体)を含む一方、ヌクレオチドは、ヌクレオシドおよびリン酸基または改変基(例えば、ボラノリン酸、チオホスフェート、セレノホスフェート、ホスホネート、アルキル基、アミデート、およびグリセロール)を含有するヌクレオシドである。ヌクレオシドまたはヌクレオチドは、標準種、例えば、標準核酸塩基、糖、および、ヌクレオチドの場合、リン酸基を含むヌクレオシドまたはヌクレオチドであり得、または1つ以上の改変成分を含む改変ヌクレオシドまたはヌクレオチドであり得る。例えば、改変ヌクレオシドおよびヌクレオチドは、ヌクレオシドまたはヌクレオチドの糖において改変され得る。ある実施形態において、改変ヌクレオシドまたはヌクレオチドは、構造:
mおよびnのそれぞれが、独立して、0~5の整数であり、
UおよびU’のそれぞれが、独立して、O、S、N(RU)nu、またはC(RU)nuであり、ここで、nuが、0~2の整数であり、各RUが、独立して、H、ハロ、または任意に置換されるアルキルであり;
R1’、R2’、R1’’、R2’’、R1、R2、R3、R4、およびR5のそれぞれが、独立して、存在する場合、H、ハロ、ヒドロキシ、チオール、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアルコキシ、任意に置換されるアルケニルオキシ、任意に置換されるアルキニルオキシ、任意に置換されるアミノアルコキシ、任意に置換されるアルコキシアルコキシ、任意に置換されるヒドロキシアルコキシ、任意に置換されるアミノ、アジド、任意に置換されるアリール、任意に置換されるアミノアルキル、任意に置換されるアミノアルケニル、任意に置換されるアミノアルキニルであるか、または存在せず;ここで、R3と、R1’、R1’’、R2’、R2’’、またはR5の1つ以上との組合せ(例えば、R1’およびR3の組合せ、R1’’およびR3の組合せ、R2’およびR3の組合せ、R2’’およびR3の組合せ、またはR5およびR3の組合せ)が、一緒に結合して、任意に置換されるアルキレンまたは任意に置換されるヘテロアルキレンを形成することができ、それらが結合される炭素と一緒になって、任意に置換されるヘテロシクリル(例えば、二環式、三環式、または四環式ヘテロシクリル)を提供し;ここで、R5と、R1’、R1’’、R2’、またはR2’’の1つ以上との組合せ(例えば、R1’およびR5の組合せ、R1’’およびR5の組合せ、R2’およびR5の組合せ、またはR2’’およびR5の組合せ)が、一緒に結合して、任意に置換されるアルキレンまたは任意に置換されるヘテロアルキレンを形成することができ、それらが結合される炭素と一緒になって、任意に置換されるヘテロシクリル(例えば、二環式、三環式、または四環式ヘテロシクリル)を提供し;ここで、R4と、R1’、R1’’、R2’、R2’’、R3、またはR5の1つ以上との組合せが、一緒に結合して、任意に置換されるアルキレンまたは任意に置換されるヘテロアルキレンを形成することができ、それらが結合される炭素と一緒になって、任意に置換されるヘテロシクリル(例えば、二環式、三環式、または四環式ヘテロシクリル)を提供し;m’およびm’’のそれぞれが、独立して、0~3(例えば、0~2、0~1、1~3、または1~2)の整数であり;
Y1、Y2、およびY3のそれぞれが、独立して、O、S、Se、-NRN1-、任意に置換されるアルキレン、または任意に置換されるヘテロアルキレンであり、ここで、RN1が、H、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアルケニル、任意に置換されるアルキニル、任意に置換されるアリールであるか、または存在せず;
各Y4が、独立して、H、ヒドロキシ、チオール、ボラニル、任意に置換されるアルキル、任意に置換されるアルケニル、任意に置換されるアルキニル、任意に置換されるアルコキシ、任意に置換されるアルケニルオキシ、任意に置換されるアルキニルオキシ、任意に置換されるチオアルコキシ、任意に置換されるアルコキシアルコキシ、または任意に置換されるアミノであり;
各Y5が、独立して、O、S、Se、任意に置換されるアルキレン(例えば、メチレン)、または任意に置換されるヘテロアルキレンであり;
Bが、修飾または非修飾のいずれかの核酸塩基である。ある実施形態において、2’-ヒドロキシ基(OH)は、いくつかの異なる置換基で修飾または置換され得る。2’-位における例示的な置換としては、限定はされないが、H、アジド、ハロ(例えば、フルオロ)、任意に置換されるC1~6アルキル(例えば、メチル);任意に置換されるC1~6アルコキシ(例えば、メトキシまたはエトキシ);任意に置換されるC6~10アリールオキシ;任意に置換されるC3~8シクロアルキル;任意に置換されるC6~10アリール-C1~6アルコキシ、任意に置換されるC1~12(ヘテロシクリル)オキシ;糖(例えば、リボース、ペントース、または本明細書に記載されるいずれか);ポリエチレングリコール(PEG)、-O(CH2CH2O)nCH2CH2OR(ここで、Rが、Hまたは任意に置換されるアルキルであり、nが、0~20(例えば、0~4、0~8、0~10、0~16、1~4、1~8、1~10、1~16、1~20、2~4、2~8、2~10、2~16、2~20、4~8、4~10、4~16、および4~20)の整数である);「ロックド」核酸(LNA)(ここで、2’-ヒドロキシが、C1~6アルキレンまたはC1~6ヘテロアルキレン架橋によって、同じリボース糖の4’-炭素に連結され、例示的な架橋は、メチレン、プロピレン、エーテル、またはアミノ架橋を含んでいた);本明細書に定義されるアミノアルキル;本明細書に定義されるアミノアルコキシ;本明細書に定義されるアミノ;および本明細書に定義されるアミノ酸が挙げられる。
ヌクレオシド間結合における改変
改変ヌクレオチドは、ヌクレオシド間結合(例えば、ホスフェート骨格)において改変され得る。本明細書において、ポリヌクレオチド骨格に関して、「ホスフェート」および「ホスホジエステル」という語句は、同義的に使用される。骨格リン酸基は、酸素原子の1つ以上を、異なる置換基で置換することによって改変され得る。
内部リボソーム侵入部位
ポリヌクレオチドは、内部リボソーム侵入部位(IRES:internal ribosome entry site)を含有し得る。IRESは、単独のリボソーム結合部位として作用し得るか、またはmRNAの複数のリボソーム結合部位の1つとして作用し得る。2つ以上の機能性リボソーム結合部位を含有するポリヌクレオチドは、リボソームによって独立して翻訳されるいくつかのペプチドまたはポリペプチドをコードし得る(例えば、多シストロン性mRNA)。ポリヌクレオチドがIRESを備えている場合、第2の翻訳可能領域がさらに任意に提供される。本開示にしたがって使用され得るIRES配列の例としては、限定はされないが、ピコルナウイルス(例えば、FMDV:picornavirus)、ペストウイルス(CFFV:pest virus)、ポリオウイルス(PV:polio virus)、脳心筋炎ウイルス(ECMV:encephalomyocarditis virus)、口蹄疫ウイルス(FMDV:foot-and-mouth disease virus)、C型肝炎ウイルス(HCV:hepatitis C virus)、ブタコレラウイルス(CSFV:classical swine fever virus)、マウス白血病ウイルス(MLV:murine leukemia virus)、サル免疫不全ウイルス(SIV:simian immune deficiency virus)またはコオロギ麻痺ウイルス(CrPV:cricket paralysis virus)に由来するものが挙げられる。
5’-キャップ構造
ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)は、5’-キャップ構造を含み得る。ポリヌクレオチドの5’-キャップ構造は、核外輸送に関与し、ポリヌクレオチド安定性を高め、mRNAキャップ結合タンパク質(CBP:Cap Binding Protein)に結合し、これは、CBPとポリ-A結合タンパク質との結合を介して、細胞内のポリヌクレオチド安定性および翻訳能力に関与して、成熟環状mRNA種を形成する。キャップはさらに、mRNAスプライシング中の5’-近位イントロン除去を補助する。
5’-UTR
5’-UTRは、ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)とのフランキング領域として提供され得る。5’-UTRは、ポリヌクレオチドに見られるコード領域に対して相同的または異種であり得る。複数の5’-UTRが、フランキング領域に含まれてもよく、同じかまたは異なる配列のものであり得る。フランキング領域の任意の部分(皆無を含む)は、コドン最適化されてもよく、独立して、コドン最適化の前および/または後に、1つ以上の異なる構造的または化学的改変を含有し得る。
5’-UTR、3’-UTR、および翻訳エンハンサーエレメント(TEE:translation enhancer element)
ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)の5’-UTRは、少なくとも1つの翻訳エンハンサーエレメントを含み得る。「翻訳エンハンサーエレメント」という用語は、ポリヌクレオチドから産生されるポリペプチドまたはタンパク質の量を増加させる配列を指す。非限定的な例として、TEEは、転写プロモータと開始コドンとの間に位置し得る。5’-UTRにおける少なくとも1つのTEEを有するポリヌクレオチド(例えば、mRNA)は、5’-UTRにおけるキャップを含み得る。さらに、少なくとも1つのTEEは、ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)の5’-UTRに位置して、キャップ依存性またはキャップ非依存性の翻訳を行い得る。
ステムループ
ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)は、限定はされないが、ヒストンステムループなどのステムループを含み得る。ステムループは、約25または約26ヌクレオチド長のヌクレオチド配列、例えば、限定はされないが、国際特許公開番号国際公開第2013/103659号パンフレット(参照により本明細書に援用される)に記載されるものであり得る。ヒストンステムループは、コード領域に対して3’側に(例えば、コード領域の3’末端に)位置し得る。非限定的な例として、ステムループは、本明細書に記載されるポリヌクレオチドの3’末端に位置し得る。ある場合には、ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)は、2つ以上のステムループ(例えば、2つのステムループ)を含む。ステムループ配列の例は、国際特許公開番号国際公開第2012/019780号パンフレットおよび国際公開第201502667号パンフレット(これらのステムループ配列は、参照により本明細書に援用される)に記載されている。ある場合には、ポリヌクレオチドは、ステムループ配列CAAAGGCTCTTTTCAGAGCCACCA(配列番号1)を含む。他の場合には、ポリヌクレオチドは、ステムループ配列CAAAGGCUCUUUUCAGAGCCACCA(配列番号2)を含む。
ある場合には、miR配列および/またはTEE配列の組み込みは、ステムループ領域の形状を変化させ、これは、翻訳を増加および/または減少させ得る(例えば、カデ(Kedde)ら著、「p27-3’UTRにおけるプミリオ誘導のRNA構造スイッチは、miR-221およびmiR-22接近性を制御する(A Pumilio-induced RNA structure switch in p27-3’UTR controls miR-221 and miR-22 accessibility)」.ネイチャー・セル・バイオロジー(Nature Cell Biology).2010(全体が参照により本明細書に援用される)を参照)。
ポリ-A領域
ポリヌクレオチドまたは核酸(例えば、mRNA)は、ポリA配列および/またはポリアデニル化シグナルを含み得る。ポリA配列は、全体的にまたは大部分が、アデニンヌクレオチドまたはその類似体もしくは誘導体から構成され得る。ポリA配列は、核酸の3’非翻訳領域に隣接して位置する尾部であり得る。
一般に、本開示のポリヌクレオチドのポリ-A領域の長さは、少なくとも30ヌクレオチド長である。別の実施形態において、ポリ-A領域は、少なくとも35ヌクレオチド長である。別の実施形態において、長さは、少なくとも40ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも45ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも55ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも60ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも70ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも80ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも90ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも100ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも120ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも140ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも160ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも180ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも200ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも250ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも300ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも350ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも400ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも450ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも500ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも600ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも700ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも800ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも900ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも1000ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも1100ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも1200ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも1300ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも1400ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも1500ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも1600ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも1700ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも1800ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも1900ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも2000ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも2500ヌクレオチドである。別の実施形態において、長さは、少なくとも3000ヌクレオチドである。
他の場合には、ポリ-A領域は、本明細書に記載される改変ポリヌクレオチド分子において、20、40、80、100、120、140または160ヌクレオチド長であり得る。
ある場合には、ポリヌクレオチド(例えば、mRNA)は、ポリA-Gカルテット(Quartet)を含み得る。G-カルテットは、DNAおよびRNAの両方においてGリッチ配列によって形成され得る4つのグアノシンヌクレオチドの環状水素結合アレイである。この実施形態において、G-カルテットは、ポリ-A領域の末端に組み込まれている。得られたポリヌクレオチド(例えば、mRNA)は、様々な時点で、安定性、タンパク質産生および半減期を含む他のパラメータについてアッセイされ得る。ポリA-Gカルテットが、120ヌクレオチドのポリ-A領域のみを用いて見られるタンパク質産生の少なくとも75%に相当するタンパク質産生をもたらすことが発見されている。
鎖終止ヌクレオシド
核酸は、鎖終止ヌクレオシドを含み得る。例えば、鎖終止ヌクレオシドは、それらの糖基の2’および/または3’位において脱酸素化されたヌクレオシドを含み得る。このような種としては、3’-デオキシアデノシン(コルジセピン)、3’-デオキシウリジン、3’-デオキシシトシン、3’-デオキシグアノシン、3’-デオキシチミン、および2’,3’-ジデオキシヌクレオシド、例えば、2’,3’-ジデオキシアデノシン、2’,3’-ジデオキシウリジン、2’,3’-ジデオキシシトシン、2’,3’-ジデオキシグアノシン、および2’,3’-ジデオキシチミンが挙げられる。
他の成分
ナノ粒子組成物は、前の部分に記載されるものに加えて、1つ以上の成分を含み得る。例えば、ナノ粒子組成物は、ビタミン(例えば、ビタミンAもしくはビタミンE)またはステロールなどの1つ以上の疎水性小分子を含み得る。
製剤
ナノ粒子組成物は、脂質成分および1つ以上のさらなる成分、例えば、治療薬および/または予防薬を含み得る。ナノ粒子組成物は、1つ以上の特定の用途または標的のために設計され得る。ナノ粒子組成物の要素は、特定の用途または標的に基づいて、および/または有効性、毒性、費用、使用の容易さ、入手可能性、または1つ以上の要素の他の特徴に基づいて選択され得る。同様に、ナノ粒子組成物の特定の製剤は、例えば、要素の特定の組合せの有効性および毒性に応じて、特定の用途または標的のために選択され得る。
物理的特性
ナノ粒子組成物の特性は、その成分に左右され得る。例えば、構造脂質としてコレステロールを含むナノ粒子組成物は、異なる構造脂質を含むナノ粒子組成物と異なる特性を有し得る。同様に、ナノ粒子組成物の特性は、その成分の絶対量または相対量に左右され得る。例えば、より高いモル分率のリン脂質を含むナノ粒子組成物は、より低いモル分率のリン脂質を含むナノ粒子組成物と異なる特性を有し得る。特性はまた、ナノ粒子組成物の調製の方法および条件に応じて変化し得る。
医薬組成物
ナノ粒子組成物は、医薬組成物として全体的にまたは部分的に製剤化され得る。医薬組成物は、1つ以上のナノ粒子組成物を含み得る。例えば、医薬組成物は、1つ以上の異なる治療薬および/または予防薬を含む1つ以上のナノ粒子組成物を含み得る。医薬組成物は、本明細書に記載されるものなどの1つ以上の薬学的に許容できる賦形剤または補助成分をさらに含み得る。医薬組成物および薬剤の製剤化および製造についての一般的な指針は、例えば、「レミントンの薬学の科学および実施(Remington’s The Science and Practice of Pharmacy)」、第21版、A.R.ジェンナロ(A.R.Gennaro);リッピンコット・ウィリアムズ・アンド・ウィルキンス(Lippincott,Williams & Wilkins)、メリーランド州バルチモア(Baltimore,MD)、2006において入手可能である。任意の従来の賦形剤または補助成分が、ナノ粒子組成物の1つ以上の成分と不適合である場合を除いて、従来の賦形剤および補助成分が、任意の医薬組成物において使用され得る。賦形剤または補助成分は、ナノ粒子組成物の成分とのその組合せが、何らかの望ましくない生物学的作用、または他の形の有害な作用をもたらし得る場合、ナノ粒子組成物の成分と不適合であり得る。
細胞内でポリペプチドを生成する方法
本開示は、哺乳動物細胞内で目的のポリペプチドを生成する方法を提供する。ポリペプチドを生成する方法は、細胞を、目的のポリペプチドをコードするmRNAを含むナノ粒子組成物と接触させることを含む。細胞をナノ粒子組成物と接触させると、mRNAは、細胞に取り込まれ、細胞内で翻訳されて、目的のポリペプチドを生成し得る。
治療剤を細胞および器官に送達する方法
本開示は、治療薬および/または予防薬を、哺乳動物細胞または器官に送達する方法を提供する。細胞への治療薬および/または予防薬の送達は、治療薬および/または予防薬を含むナノ粒子組成物を、対象に投与することを含み、ここで、組成物の投与は、細胞を組成物と接触させることを含む。例えば、タンパク質、細胞毒性剤、放射性イオン、化学療法剤、または核酸(RNA、例えば、mRNAなど)は、細胞または器官に送達され得る。治療薬および/または予防薬がmRNAである場合、細胞をナノ粒子組成物と接触させると、翻訳可能なmRNAは、細胞内で翻訳されて、目的のポリペプチドを生成し得る。しかしながら、実質的に翻訳不可能なmRNAも、細胞に送達され得る。実質的に翻訳不可能なmRNAは、ワクチンとして有用であり得、および/または細胞内での他の種の発現を低減するように、細胞の翻訳成分を隔離(sequester)し得る。
特定の実施形態において、本明細書に開示される化合物またはナノ粒子組成物の細胞取り込みは、LDLRおよびapoEの相互作用に依存性であり得る。例えば、LDLRおよびapoEの相互作用が異常である(例えば、異常に低いレベルの下流シグナル伝達を引き起こす)場合、化合物またはナノ粒子組成物の細胞取り込みは、正常細胞による取り込みと比較して減少し得る。
特定の実施形態において、本明細書に開示される化合物またはナノ粒子組成物の細胞取り込みは、LDLRおよびapoEの相互作用に非依存性であり得る。例えば、LDLRおよびapoEの相互作用が異常である(例えば、異常に低いレベルの下流シグナル伝達を引き起こす)場合、化合物またはナノ粒子組成物の細胞取り込みは、正常細胞による取り込みと実質的に同じである。
ある実施形態において、治療薬および/または予防薬を、哺乳動物細胞に送達する方法は、(i)リン脂質、構造脂質、PEG脂質、および本明細書に記載される式(I)、(Ia1)~(Ia6)、(Ib)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(17-I)、(19-I)、(19-II)、(20-I)および(21-I)のうちの1つの化合物を含む脂質成分と;(ii)治療薬および/または予防薬(例えば、mRNA)とを含むナノ粒子組成物を、対象に投与することを含み、ここで、投与は、細胞をナノ粒子組成物と接触させることを含み、それによって、治療薬および/または予防薬は、細胞に送達される。
疾患および障害を治療する方法
ナノ粒子組成物は、疾患、障害、または病態を治療するのに有用であり得る。特に、このような組成物は、欠損したまたは異常なタンパク質またはポリペプチド活性によって特徴付けられる疾患、障害、または病態を治療するのに有用であり得る。例えば、欠損したまたは異常なポリペプチドをコードするmRNAを含むナノ粒子組成物が、細胞に投与または送達され得る。mRNAのその後の翻訳により、ポリペプチドが生成され、それによって、ポリペプチドに起因する活性の非存在または異常な活性に起因する問題を低減するかまたはなくすことができる。翻訳は急速に起こり得るため、この方法および組成物は、敗血症、脳卒中、および心筋梗塞などの急性疾患、障害、または病態の治療に有用であり得る。ナノ粒子組成物に含まれる治療薬および/または予防薬は、所与の種の転写の速度を変化させ、それによって、遺伝子発現に影響を与えることも可能であり得る。
エクスビボ:本明細書において使用される際、「エクスビボ」という用語は、生物(例えば、動物、植物、または微生物またはそれらの細胞もしくは組織)の外部で起こる事象を指す。エクスビボ事象は、天然(例えば、インビボ)環境から最小限に変化された環境内で起こり得る。
患者:本明細書において使用される際、「患者」は、治療を求めるまたは治療が必要となり得る、治療を必要とする、治療を受けている、治療を受ける予定の対象、または特定の疾患または病態について専門家による医療を受けている対象を指す。
薬学的に許容できる:「薬学的に許容できる」という語句は、本明細書において、適切な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を伴わずに、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに好適であり、妥当なリスク・ベネフィット比に見合う、化合物、材料、組成物、および/または剤形を指すために用いられる。
ポリペプチド:本明細書において使用される際、「ポリペプチド」または「目的のポリペプチド」という用語は、天然でまたは合成で生成(例えば、単離または精製)され得るペプチド結合によって典型的に結合されるアミノ酸残基のポリマーを指す。
1日総用量:本明細書において使用される際、「1日総用量」は、24時間の期間に投与または処方される量である。それは、単一単位用量として投与され得る。
対象:本明細書において使用される際、「対象」または「患者」という用語は、例えば、実験、診断、予防、および/または治療目的で本開示に係る組成物が投与され得るいずれかの生物を指す。典型的な対象としては、動物(例えば、マウス、ラット、ウサギ、非ヒト霊長類、およびヒトなどの哺乳動物)および/または植物が挙げられる。
当業者は、本開示に係る特定の実施形態の多くの均等物を認識するか、または単なる日常的な実験を用いて、それを確認することができるであろう。本開示の範囲は、上記の説明に限定されることは意図されず、添付の特許請求の範囲に記載されるとおりである。
ヒドロキシル部分については:TBS、ベンジル、THP、Ac;
カルボン酸については:ベンジルエステル、メチルエステル、エチルエステル、アリルエステル;
アミンについては:Fmoc、Cbz、BOC、DMB、Ac、Bn、Tr、Ts、トリフルオロアセチル、フタルイミド、ベンジリデンアミン;
ジオールについては:Ac(×2)TBS(×2)、または一緒になる場合、アセトニド;
チオールについては:Ac;
ベンズイミダゾールについては:SEM、ベンジル、PMB、DMB;
アルデヒドについては:ジ-アルキルアセタール、例えば、ジメトキシアセタールまたはジエチルアセチル。
さらに、先行技術に含まれる本開示のいずれかの特定の実施形態が、請求項のいずれか1つ以上から明示的に除外され得ることが理解されるべきである。このような実施形態は、当業者に公知であると見なされるため、それらは、除外が本明細書に明示されていない場合であっても、除外され得る。
A.一般的な考慮事項
使用される全ての溶媒および試薬は、市販品として入手され、特に記載されない限り、そのまま使用された。1H NMRスペクトルは、ブルカー・ウルトラシールド(Bruker Ultrashield)300MHz機器またはバリアン・ユニティー・イノバ(Varian Unity Inova)400MHz機器を用いて、300Kで、CDCl3中で記録した。化学シフトが、1HについてのTMS(0.00)に対する百万分率(ppm)として報告される。シリカゲルクロマトグラフィーは、ISCO RediSep Rfゴールド・フラッシュ・カートリッジ(ISCO RediSep Rf Gold Flash Cartridges)(粒径:20~40μm)を用いて、ISCOコンビフラッシュRf+ルーメン・インスツルメンツ(ISCO CombiFlash Rf+ Lumen Instruments)において行った。逆相クロマトグラフィーは、RediSep RfゴールドC18ハイ・パフォーマンス(RediSep Rf Gold C18 High Performance)カラムを用いて、ISCOコンビフラッシュRf+ルーメン・インスツルメンツ(ISCO CombiFlash Rf+ Lumen Instruments)において行った。DADおよびELSDを備えたウォーターズ・アクイティUPLC(Waters Acquity UPLC)機器ならびにZORBAXラピッド・レゾリューション・ハイ・デフィニション(ZORBAX Rapid Resolution High Definition)(RRHD)SB-C18 LCカラム、2.1mm、50mm、1.8μm、および1.2mL/分で5分間にわたって0.1%のTFAを含む水中65~100%のアセトニトリルの勾配を用いた、逆相UPLC-MS(保持時間、RT、分)による分析によって、全ての最終化合物は、85%超純粋であることが測定された。注入量は5μLであり、カラム温度は80℃であった。検出は、ウォーターズSQD(Waters SQD)質量分析計(米国マサチューセッツ州ミルフォード(Milford,MA,USA))および蒸発光散乱検出器を用いて、ポジティブモードのエレクトロスプレーイオン化(ESI)に基づいて行った。
rt:室温
MeOH:メタノール
DCM:ジクロロメタン
DCE:ジクロロエタン
DMAP:4-ジメチルアミノピリジン
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
EtOAc:酢酸エチル
MeCN:アセトニトリル
THF:テトラヒドロフラン
EDC・HCl:N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド塩酸塩
B.化合物1:2-(ジドデシルアミノ)-N-(2-(4-(2-(ジドデシルアミノ)エチル)ピペラジン-1-イル)エチル)-N-ドデシルアセトアミド
工程1:tert-ブチル4-(2-(ドデシルアミノ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート
UPLC/ELSD:RT=1.18分。MS(ES):C23H47N3O2についてのm/z(MH+)398.56。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 3.45(br.m,4H);2.75(br.m,2H);2.65(br.m,2H);2.55(br.m,2H);2.42(br.m,4H);1.60-1.22(br.m,29H);0.91(br.m,3H).
工程2:tert-ブチル4-(2-(2-(ジドデシルアミノ)-N-ドデシルアセトアミド)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート
UPLC/ELSD:RT=3.36分。MS(ES):C49H98N4O3についてのm/z(MH+)792.082。
工程3:2-(ジドデシルアミノ)-N-ドデシル-N-(2-(ピペラジン-1-イル)エチル)アセトアミド
UPLC/ELSD:RT=3.06分。MS(ES):C44H90N4Oについてのm/z(MH+)692.984。
工程4:化合物1:2-(ジドデシルアミノ)-N-(2-(4-(2-(ジドデシルアミノ)エチル)ピペラジン-1-イル)エチル)-N-ドデシルアセトアミド
UPLC/ELSD:RT=3.75分。MS(ES):C70H143N5Oについてのm/z(MH+)1072.585。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 3.82-3.23(br.m.8H);3.04-2.90(br.m.,2H);2.47(m,18H);1.24(m,100H);0.96(m,15H).
C.化合物2:2-((2-(ジドデシルアミノ)エチル)(ドデシル)アミノ)-1-(4-(2-(ジドデシルアミノ)エチル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン
工程1:tert-ブチル4-(2-(ジドデシルアミノ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート
UPLC/ELSD:RT=2.87分。MS(ES):C35H71N3O2についてのm/z(MH+)566.655。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:ppm 3.40(m,4H);2.56(m,2H);2.40(m,10H);1.44(s,9H);1.40-1.24(m,40H);0.86(t,6H).
工程2:N-ドデシル-N-(2-(ピペラジン-1-イル)エチル)ドデカン-1-アミン
UPLC/ELSD:RT=2.10分。MS(ES):C30H63N3についてのm/z(MH+)466.379。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:ppm 2.88(t,4H);2.61(m,2H);2.45(m,10H);1.43-1.24(m,40H);0.86(t,6H).
工程3:化合物2:2-((2-(ジドデシルアミノ)エチル)(ドデシル)アミノ)-1-(4-(2-(ジドデシルアミノ)エチル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン
UPLC:RT=3.90分。MS(ES):C70H143N5Oについてのm/z(MH+)1071.475。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:ppm 3.65(m,2H);3.57(m,2H);3.26(s,2H);2.33-2.57(m,22H);1.24-1.39(m,100H);0.88(t,15H).
D.化合物3:2-(ジドデシルアミノ)-1-(4-(2-((2-(ジドデシルアミノ)エチル)(ドデシル)アミノ)エチル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン
工程1:tert-ブチル4-(2-((2-(ジドデシルアミノ)エチル)(ドデシル)アミノ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート
UPLC/ELSD:RT=3.35分。MS(ES):C49H100N4O2についてのm/z(MH+)778.16。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 3.44(t,4H);3.11-2.86(br.m,4H);2.78-2.32(br.m,14H);1.80-1.05(br.m,69H);0.91(t,9H).
工程2:N1,N1,N2-トリドデシル-N2-(2-(ピペラジン-1-イル)エチル)エタン-1,2-ジアミン
UPLC/ELSD:RT=2.94分。MS(ES):C44H92N4についてのm/z(MH+)678.16。
工程3:化合物3:
2-(ジドデシルアミノ)-1-(4-(2-((2-(ジドデシルアミノ)エチル)(ドデシル)アミノ)エチル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン
UPLC:RT=3.90分。MS(ES):C70H143N5Oについてのm/z(MH+)1071.475。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:ppm 3.65(m,2H);3.57(m,2H);3.26(s,2H);2.33-2.57(m,22H);1.24-1.39(m,100H);0.88(t,15H).
E.化合物4:2-(ジノニルアミノ)-1-(4-(N-(2-(ジノニルアミノ)エチル)-N-ノニルグリシル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン
工程1:メチルジノニルグリシネート
UPLC/ELSD:RT=1.82分。MS(ES):C21H43NO2についてのm/z(MH+)343.62。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 3.72(s,3H);3.35(s,2H);2.57(t,4H);1.46(br.m,4H);1.29(br.m,24H);0.90(t,6H).
工程2:リチウムジノニルグリシネート
UPLC/ELSD:RT=1.71分。MS(ES):C20H41NO2についてのm/z(MH+)328.37。
1H-NMR(300MHz、CD3OD)δ:ppm 3.13(s,2H);2.59(t,4H);1.51(br.m,4H);1.32(br.m,24H);0.92(t,6H).
工程3:tert-ブチル4-(ジノニルグリシル)ピペラジン-1-カルボキシレート
UPLC/ELSD:RT=2.19分。MS(ES):C29H57N3O3についてのm/z(MH+)496.72。
工程4:2-(ジノニルアミノ)-1-(ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン
UPLC/ELSD:RT=1.25分。MS(ES):C24H49N3Oについてのm/z(MH+)396.68。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 3.63(br.m,4H);3.28(s,2H);2.89(br.m,4H);2.48(t,4H);1.45(br.m,4H);1.28(br.m,24H);0.90(t,6H).
工程5:メチルN-(tert-ブトキシカルボニル)-N-ノニルグリシネート
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 4.02-3.84(br.m,2H);3.75(s,3H);3.26(br.m,2H);1.65-1.39(br.m,11H);1.28(br.m,12H);0.90(t,3H).
工程6:メチルノニルグリシネート
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 3.75(s,3H);3.44(s,2H);2.61(t,2H);1.69(br.m,1H);1.51(br.m,2H);1.28(br.m,12H);0.90(t,3H).
工程7:メチルN-(2-(ジノニルアミノ)エチル)-N-ノニルグリシネート
UPLC/ELSD:RT=3.11分。MS(ES):C32H66N2O2についてのm/z(MH+)511.97。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 3.72(s,3H);3.42(s,2H);2.95-2.15(br.m,10H);1.85-1.00(br.m,42H);0.90(t,9H).
工程8:N-(2-(ジノニルアミノ)エチル)-N-ノニルグリシン
UPLC/ELSD:RT=2.75分。MS(ES):C31H64N2O2についてのm/z(MH+)497.95。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 3.92(br.m,6H);3.14(br.m,6H);1.77(br.m,6H);1.45-1.13(br.m,36H);0.90(t,9H).
工程9:化合物4:2-(ジノニルアミノ)-1-(4-(N-(2-(ジノニルアミノ)エチル)-N-ノニルグリシル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン
UPLC/ELSD:RT=3.13分。MS(ES):C55H111N5O2についてのm/z(MH+)875.76。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 3.82-3.49(br.m,8H);3.33(s,2H);3.27(s,2H);2.68-2.18(br.m,14H);1.82-1.02(br.m,70H);0.90(t,15H).
F.化合物5:2-(ジノニルアミノ)-1-(4-(N-(2-(ジノニルアミノ)エチル)-N-ドデシルグリシル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン
工程1:メチルN-(2-(ジノニルアミノ)エチル)-N-ドデシルグリシネート
UPLC/ELSD:RT=3.34分。MS(ES):C35H72N2O2についてのm/z(MH+)553.96。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 3.72(s,3H);3.41(s,2H);2.90-2.20(br.m,10H);1.85-1.05(br.m,48H);0.90(t,9H).
工程2:N-(2-(ジノニルアミノ)エチル)-N-ドデシルグリシン
UPLC/ELSD:RT=3.13分。MS(ES):C34H70N2O2についてのm/z(MH+)539.93。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 3.73(s,2H);3.62-3.39(br.m,4H);3.09(br.m,6H);1.76(br.m,6H);1.28(br,42H);0.90(t,9H).
工程3:化合物5:
2-(ジノニルアミノ)-1-(4-(N-(2-(ジノニルアミノ)エチル)-N-ドデシルグリシル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン
UPLC/ELSD:RT=3.32分。MS(ES):C58H117N5O2についてのm/z(MH+)917.67。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 3.86-3.45(br.m,8H);3.33(s,2H);3.28(s,2H);2.73-2.27(br.m,14H);1.86-1.00(76H);0.91(t,15H).
G.化合物6:
2-((2-(ジドデシルアミノ)エチル)(ノニル)アミノ)-1-(4-(ジノニルグリシル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン
工程1:メチルN-(2-(ジドデシルアミノ)エチル)-N-ノニルグリシネート
UPLC/ELSD:RT=3.62分。MS(ES):C38H78N2O2についてのm/z(MH+)596.03。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 3.72(s,3H);3.42(s,2H);2.80-2.24(br.m,10H);1.56-1.00(br.m,54H);0.90(t,9H).
工程2:N-(2-(ジドデシルアミノ)エチル)-N-ノニルグリシン
UPLC/ELSD:RT=3.37分。MS(ES):C37H76N2O2についてのm/z(MH+)582.00。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 4.17(s,2H);4.00(br.m,2H);3.84(br.m,2H);3.34(br.m,2H);3.18(br.m,4H);1.82(br.m,6H);1.27(br.m,48H);0.91(t,9H).
工程3:化合物6:
2-((2-(ジドデシルアミノ)エチル)(ノニル)アミノ)-1-(4-(ジノニルグリシル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン
UPLC/ELSD:RT=3.46分。MS(ES):C61H123N5O2についてのm/z(MH+)959.98。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 3.81-3.49(br.m,8H);3.33(s,2H);3.27(s,2H);2.70-2.25(br.m,14H);1.90-1.00(br.m,82H);0.90(t,15H).
H.化合物7:
2-((2-(ジドデシルアミノ)エチル)(ドデシル)アミノ)-1-(4-(ジノニルグリシル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン
UPLC/ELSD:RT=3.60分。MS(ES):C64H129N5O2についてのm/z(MH+)1001.97。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 3.85-2.18(br.m,26H);1.91-1.00(br.m,88H);0.90(t,15H).
I.化合物8:
2-(ジドデシルアミノ)-1-(4-(N-(2-(ジノニルアミノ)エチル)-N-ノニルグリシル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン
UPLC/ELSD:RT=3.41分。MS(ES):C61H123N5O2についてのm/z(MH+)959.74。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 3.82-3.49(br.m,8H);3.33(s,2H);3.27(s,2H);2.66-2.30(br.m,14H);1.85-1.02(br.m,82H)、0.90(t,15H).
J.化合物9:
2-(ジドデシルアミノ)-1-(4-(N-(2-(ジノニルアミノ)エチル)-N-ドデシルグリシル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン
UPLC/ELSD:RT=3.57分。MS(ES):C64H129N5O2についてのm/z(MH+)1001.65。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 3.95-2.23(br.m,26H);2.05-1.00(br.m,88H);0.90(t,15H).
K.化合物10:
2-(ジドデシルアミノ)-1-(4-(N-(2-(ジドデシルアミノ)エチル)-N-ノニルグリシル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン
UPLC/ELSD:RT=3.72分。MS(ES):C67H135N5O2についてのm/z(MH+)1043.88。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 3.95-2.15(br.m,26H);1.90-1.05(br.m,94H);0.90(t,15H).
L.化合物11:
2-(ジドデシルアミノ)-1-(4-(N-(2-(ジドデシルアミノ)エチル)-N-ドデシルグリシル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン
工程1:メチルジドデシルグリシネート
UPLC/ELSD:RT=2.82分。MS(ES):C27H55NO2についてのm/z(MH+)426.69。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 3.72(s,3H);3.35(s,2H);2.57(t,4H);1.46(m,4H);1.28(br.m,36H);0.91(t,6H).
工程2:リチウムジドデシルグリシネート
UPLC/ELSD:RT=2.74分。MS(ES):C26H53NO2についてのm/z(MH+)412.83。
1H-NMR(300MHz、CD3OD)δ:ppm 3.14(s,2H);2.60(t,4H);1.51(m,4H);1.31(br.m,36H);0.92(t,6H).
工程3:tert-ブチル4-(ジドデシルグリシル)ピペラジン-1-カルボキシレート
UPLC/ELSD:RT=3.06分。MS(ES):C35H69N3O3についてのm/z(MH+)581.02。
工程4:2-(ジドデシルアミノ)-1-(ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン
UPLC/ELSD:RT=2.07分。MS(ES):C30H61N3Oについてのm/z(MH+)480.89。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 3.67(br.m,4H);3.32(s,2H);2.92(br.m,4H);2.53(br.m,4H);1.48(br.m,4H);1.28(br.m,36H);0.91(t,6H).
工程5:メチルN-(tert-ブトキシカルボニル)-N-ドデシルグリシネート
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 4.01-3.84(br.m,2H);3.75(s,3H);3.27(br.m,2H);1.67-1.39(br.m,11H);1.28(br.m,18H);0.90(t,3H).
工程6:メチルドデシルグリシネート
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 3.75(s,3H);3.44(s,2H);2.62(t,2H);1.70(br,1H);1.51(m,2H);1.29(br.m,18H);0.90(t,3H).
工程7:2-(ジドデシルアミノ)エタン-1-オール
UPLC/ELSD:RT=2.69分。MS(ES):C26H55NOについてのm/z(MH+)398.56。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 3.57(t,2H);2.63(t,2H);2.49(br.m,4H);1.48(br.m,4H);1.29(br.m,36H);0.91(t,6H).
工程8:N-(2-クロロエチル)-N-ドデシルドデカン-1-アミン
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 3.51(t,2H);2.78(t,2H);2.47(br.m,4H);1.44(br.m,4H);1.28(br.m,36H);0.90(t,6H).
工程9:メチルN-(2-(ジドデシルアミノ)エチル)-N-ドデシルグリシネート
UPLC/ELSD:RT=3.77分。MS(ES):C41H84N2O2についてのm/z(MH+)638.18。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 3.72(s,3H);3.41(s,2H);2.90-2.20(br.m,10H);1.60-1.00(br.m,60H);0.90(t,9H).
工程10:N-(2-(ジドデシルアミノ)エチル)-N-ドデシルグリシン
UPLC/ELSD:RT=3.60分。MS(ES):C40H82N2O2についてのm/z(MH+)624.07。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 4.02-3.40(br.m,6H);3.16(br.m,6H);1.78(br.m,6H);1.46-1.01(br.m,54H);0.90(t,9H).
工程11:化合物11:2-(ジドデシルアミノ)-1-(4-(N-(2-(ジドデシルアミノ)エチル)-N-ドデシルグリシル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン
UPLC/ELSD:RT=3.81分。MS(ES):C70H141N5O2についてのm/z(MH+)1086.94。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 4.00-2.20(br.m,26H);1.77(br.m,6H);1.54-1.02(br.m,94H);0.90(t,15H).
M.化合物12:ペンチル6-((2-(4-(2-((2-(ジドデシルアミノ)エチル)(ドデシル)アミノ)エチル)ピペラジン-1-イル)エチル)(ドデシル)アミノ)ヘキサノエート
工程1:ペンチル6-ブロモヘキサノエート
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:ppm 4.06(t,2H);3.39(t,2H);2.30(t,2H);1.84(m,2H);1.62(m,4H);1.46(m,2H);1.31(m,4H);0.88(t,3H).
工程2:2-(ドデシルアミノ)エタン-1-オール
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:ppm 3.63(t,2H);2.78(t,2H);2.63(t,2H);1.48(m,2H);2.14(m,18H);0.88(t,3H).
工程3:ペンチル6-(ドデシル(2-ヒドロキシエチル)アミノ)ヘキサノエート
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:ppm 4.04(t,2H);3.51(m,2H);2.56(m,2H);2.42(m,4H);2.28(t,2H);1.60(m,4H);1.42(m,4H);1.30-1.24(m,24);0.87(m,6H).
工程4:ペンチル6-((2-クロロエチル)(ドデシル)アミノ)ヘキサノエート
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:ppm 4.04(t,2H);3.45(t,2H);2.74(t,2H);2.43(m,4H);2.28(t,2H);1.65-1.59(m,4H);1.31-1.24(m,32H);0.88(m,6H).
工程5:化合物12:ペンチル6-((2-(4-(2-((2-(ジドデシルアミノ)エチル)(ドデシル)アミノ)エチル)ピペラジン-1-イル)エチル)(ドデシル)アミノ)ヘキサノエート
UPLC:RT=3.53分。MS(ES):C69H141N5O2についてのm/z(MH+)1073.325。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:ppm 4.03(t,2H);2.56-2.37(br.m.,30H);2.27(t,2H);1.61(m,4H);1.40-1.23(br.m.;90H);0.87(m,15H).
N.化合物13:ペンチル6-((2-(4-(2-((2-(ジテトラデシルアミノ)エチル)(テトラデシル)アミノ)エチル)ピペラジン-1-イル)エチル)(ドデシル)アミノ)ヘキサノエート
工程1:2-(ジテトラデシルアミノ)エタン-1-オール
UPLC/ELSD:RT=3.30分。MS(ES):C30H63NOについてのm/z(MH+)454.46。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 3.54(br.m,2H);2.59(br.m,2H);2.46(br.m,4H);1.56-1.17(br.m,48H);0.90(br.m,6H).
工程2:N-(2-クロロエチル)-N-テトラデシルテトラデカン-1-アミン
UPLC/ELSD:RT=3.37分。MS(ES):C30H62ClNについてのm/z(MH+)472.45。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 4.27-2.20(br.m,8H);1.96-1.17(br.m,48H);0.90(br.m,6H).
工程3:tert-ブチル4-(2-(テトラデシルアミノ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート
UPLC/ELSD:RT=1.58分。MS(ES):C25H51N3O2についてのm/z(MH+)426.61。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 3.45(t,4H);2.75(t,2H)2.65(t,2H);2.54(t,2H);2.42(t,4H);1.61-1.41(br.m,11H);1.40-1.20(br.m,22H);0.90(t,3H).
工程4:tert-ブチル4-(2-((2-(ジテトラデシルアミノ)エチル)(テトラデシル)アミノ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート
UPLC/ELSD:RT=3.81分。MS(ES):C55H112N4O2についてのm/z(MH+)862.47。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 3.45(br.m,4H);3.10-2.83(br.m,4H);2.74-2.34(br.m,14H);1.75-1.20(br.m,81H);0.91(t,9H).
工程5:N1-(2-(ピペラジン-1-イル)エチル)-N1,N2,N2-トリテトラデシルエタン-1,2-ジアミン
UPLC/ELSD:RT=3.38分。MS(ES):C50H104N4についてのm/z(MH+)762.42。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 2.92(t,4H);2.70-2.30(br.m,18H);1.46(br.m,6H);1.37-1.20(br.m,66H);0.90(t,9H).
工程6:化合物13:ペンチル6-((2-(4-(2-((2-(ジテトラデシルアミノ)エチル)(テトラデシル)アミノ)エチル)ピペラジン-1-イル)エチル)(ドデシル)アミノ)ヘキサノエート
UPLC/ELSD:RT=3.81分。MS(ES):C75H153N5O2についてのm/z(MH+)1157.70。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 4.08(m,2H);3.16-2.15(br.m,32H);1.65(br.m,4H);1.54-1.00(br.m,100H);0.91(br.m,15H).
O.化合物14:ジペンチル6,6’-((2-(4-(2-((2-(ジドデシルアミノ)エチル)(ドデシル)アミノ)エチル)ピペラジン-1-イル)エチル)アザンジイル)ジヘキサノエート
工程1:ジペンチル6,6’-((2-ヒドロキシエチル)アザンジイル)ジヘキサノエート
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:ppm 4.08(t,4H);3.62(m,2H);2.68-2.56(br.m.,6H);2.33(t,4H);1.64-1.54(m,13H);1.35(m,12H);0.93(t,6H).
工程2:ジペンチル6,6’-((2-クロロエチル)アザンジイル)ジヘキサノエート
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:ppm 4.04(t,4H);3.46(t,2H);2.73(t,2H);2.43(t,4H);2.28(t,4H);1.60(m,8H);1.40(m,4H);1.29(m,12H);0.89(t,6H).
工程3:化合物14:ジペンチル6,6’-((2-(4-(2-((2-(ジドデシルアミノ)エチル)(ドデシル)アミノ)エチル)ピペラジン-1-イル)エチル)アザンジイル)ジヘキサノエート
UPLC:RT=3.47分。MS(ES):C68H137N5O4についてのm/z(MH+)1089.53。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:ppm 4.04(t,4H);2.89-2.98(m,4H);2.39-2.68(m,26H);2.27(t,4H);1.57-1.71(m,10H);1.35(m,4H);1.28-1.35(m,74H);0.90(m,15H).
P.化合物15:メチル12-((2-(4-(2-((2-(ジドデシルアミノ)エチル)(ドデシル)アミノ)エチル)ピペラジン-1-イル)エチル)(ドデシル)アミノ)ドデカノエート
工程1:メチル12-ブロモドデカノエート
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 3.69(s,3H);3.44(t,2H);2.33(t,2H);1.88(br.m,2H);1.64(br.m,2H);1.45(br.m,2H);1.31(br.m,12H).
工程2:メチル12-(ドデシル(2-ヒドロキシエチル)アミノ)ドデカノエート
UPLC/ELSD:RT=2.39分。MS(ES):C27H55NO3についてのm/z(MH+)442.60。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 3.69(s,3H);3.61(t,2H);2.68(t,2H);2.54(t,4H);2.32(t,2H);1.64(m,2H);1.50(br.m,4H);1.28(br.m,32H);0.90(t,3H).
工程3:メチル12-((2-クロロエチル)(ドデシル)アミノ)ドデカノエート
UPLC/ELSD:RT=4.30分。MS(ES):C27H54ClNO2についてのm/z(MH+)460.80。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 3.59(s,3H);3.42(br.m,2H);2.70(br.m,2H);2.38(br.m,4H);2.30(t,2H);1.55(m,2H);1.36(br.m,4H);1.27-0.96(br.m,32H);0.81(t,3H).
工程4:化合物15:メチル12-((2-(4-(2-((2-(ジドデシルアミノ)エチル)(ドデシル)アミノ)エチル)ピペラジン-1-イル)エチル)(ドデシル)アミノ)ドデカノエート
UPLC/ELSD:RT=4.83分。MS(ES):C71H145N5O2についてのm/z(MH+)1102.11。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 3.69(s,3H);2.75-2.24(br.m,32H);1.64(m,2H);1.52-1.00(br.m,96H);0.90(t,12H).
Q.化合物16:ジメチル12,12’-((2-(4-(2-((2-(ジドデシルアミノ)エチル)(ドデシル)アミノ)エチル)ピペラジン-1-イル)エチル)アザンジイル)ジドデカノエート
工程1:ジメチル12,12’-((2-ヒドロキシエチル)アザンジイル)ジドデカノエート
UPLC/ELSD:RT=1.81分。MS(ES):C28H55NO5についてのm/z(MH+)486.63。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 3.69(s,6H);3.59(br.m,2H);2.75-2.40(br.m,6H);2.32(t,4H);1.64(m,4H);1.48(br.m,4H);1.29(br.m,28H).
工程2:ジメチル12,12’-((2-クロロエチル)アザンジイル)ジドデカノエート
UPLC/ELSD:RT=2.17分。MS(ES):C28H54ClNO4についてのm/z(MH+)504.75。
工程3:化合物16:ジメチル12,12’-((2-(4-(2-((2-(ジドデシルアミノ)エチル)(ドデシル)アミノ)エチル)ピペラジン-1-イル)エチル)アザンジイル)ジドデカノエート
UPLC/ELSD:RT=3.46分。MS(ES):C72H145N5O4についてのm/z(MH+)1146.07。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 3.69(s,6H);2.75-2.24(br.m,34H);1.64(m,4H);1.52-1.00(br.m,92H);0.90(t,9H).
R.化合物17:N1-(2-(4-(2-(ジドデシルアミノ)エチル)ピペラジン-1-イル)エチル)-N1,N2,N2-トリヘキシルエタン-1,2-ジアミン
工程1:2-(ジヘキシルアミノ)エタン-1-オール
UPLC/ELSD:RT=0.41分。MS(ES):C14H31NOについてのm/z(MH+)229.95。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 3.62(t,2H);2.70(t,2H)、2.57(t,4H);1.50(br.m,4H);1.30(br,12H);0.91(t,6H).
工程2:N-(2-クロロエチル)-N-ヘキシルヘキサン-1-アミン
UPLC/ELSD:RT=0.42分。MS(ES):C14H30ClNについてのm/z(MH+)247.86。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 3.50(t,2H);2.77(t,2H);2.51(t,4H);1.42(br.m,4H);1.27(br,12H);0.89(t,6H).
工程3:tert-ブチル4-(2-(ヘキシルアミノ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 3.44(br.m,4H);2.75(br.m,2H);2.65(br.m,2H);2.54(br.m,2H);2.42(br.m,4H);1.60-1.43(br.m,11H);1.40-1.05(br.m,6H);0.91(br.m,3H).
工程4:tert-ブチル4-(2-((2-(ジヘキシルアミノ)エチル)(ヘキシル)アミノ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート
UPLC/ELSD:RT=1.40分。MS(ES):C31H64N4O2についてのm/z(MH+)525.83。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 3.45(br.m,4H);3.15-2.15(br.m,18H);1.85-1.00(br.m,33H);0.91(9H).
工程5:N1,N1,N2-トリヘキシル-N2-(2-(ピペラジン-1-イル)エチル)エタン-1,2-ジアミン
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 2.92(br.m,4H);2.70-2.20(br.m,18H)、1.54-1.22(br.m,24H);0.91(br.m,9H).
工程6:化合物17:N1-(2-(4-(2-(ジドデシルアミノ)エチル)ピペラジン-1-イル)エチル)-N1,N2,N2-トリヘキシルエタン-1,2-ジアミン
UPLC/ELSD:RT=2.79分。MS(ES):C52H109N5についてのm/z(MH+)806.30。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 3.05-2.10(br.m,30H);1.80-1.05(br.m,64H);0.91(br.m,15H).
S:化合物18:N1-(2-(4-(2-(ジノニルアミノ)エチル)ピペラジン-1-イル)エチル)-N1,N2,N2-トリノニルエタン-1,2-ジアミン
工程1:2-(ジノニルアミノ)エタン-1-オール
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 3.57(t,2H);2.63(t,2H);2.49(br.m,4H);1.48(br.m,4H);1.29(br.m,24H);0.91(t,6H).
工程2:N-(2-クロロエチル)-N-ノニルノナン-1-アミン
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 3.51(t,2H);2.78(t,2H);2.47(br.m,4H);1.44(br.m,4H);1.28(br.m,24H);0.90(t,6H).
工程3:tert-ブチル4-(2-(ノニルアミノ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート
UPLC/ELSD:RT=0.47分。MS(ES):C20H41N3O2についてのm/z(MH+)356.41。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 3.44(br.m,4H);2.74(t,2H);2.63(t,2H);2.53(t,2H);2.41(br.m,4H);1.48(br.m,9H);1.30(br.m,14H);0.90(t,3H).
工程4:tert-ブチル4-(2-((2-(ジノニルアミノ)エチル)(ノニル)アミノ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート
UPLC/ELSD:RT=2.61分。MS(ES):C40H82N4O2についてのm/z(MH+)651.91。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 3.45(br.m,4H);2.75-2.30(br.m,18H);1.55-1.20(br.m,51H);0.91(br.m,9H).
工程5:N1,N1,N2-トリノニル-N2-(2-(ピペラジン-1-イル)エチル)エタン-1,2-ジアミン
UPLC/ELSD:RT=1.81分。MS(ES):C35H74N4についてのm/z(MH+)551.78。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 2.91(br.m,4H);2.70-2.35(br.m,18H);1.46(br.m,6H);1.29(br.m,36H);0.91(br.m,9H)
工程6:化合物18:N1-(2-(4-(2-(ジノニルアミノ)エチル)ピペラジン-1-イル)エチル)-N1,N2,N2-トリノニルエタン-1,2-ジアミン
UPLC/ELSD:RT=2.91分。MS(ES):C55H115N5についてのm/z(MH+)847.30。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 3.10-2.25(br.m,30H);1.90-1.35(br.m,10H);1.29(br.m,60H);0.91(br.m,15H).
T:化合物19:N1-(2-(4-(2-(ジドデシルアミノ)エチル)ピペラジン-1-イル)エチル)-N1,N2,N2-トリノニルエタン-1,2-ジアミン
UPLC/ELSD:RT=3.35分。MS(ES):C61H127N5についてのm/z(MH+)931.61。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 2.70(br.m,30H);1.56-1.02(br.m,82H);0.90(t,15H).
U:化合物20:N1-(2-(4-(2-(ジテトラデシルアミノ)エチル)ピペラジン-1-イル)エチル)-N1,N2,N2-トリノニルエタン-1,2-ジアミン
UPLC/ELSD:RT=3.55分。MS(ES):C65H135N5についてのm/z(MH+)987.87。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 3.20-2.25(br.m,30H);1.85-1.00(br.m,90H);0.91(t,15H).
V:化合物21:N1-(2-(4-(2-(ジヘキシルアミノ)エチル)ピペラジン-1-イル)エチル)-N1,N2,N2-トリドデシルエタン-1,2-ジアミン
UPLC/ELSD:RT=3.24分。MS(ES):C58H121N5についてのm/z(MH+)890.58。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 3.15-2.20(br.m,30H);1.85-1.00(br.m,76H);0.91(br.m,15H).
W:化合物22:N1-(2-(4-(2-(ジオクチルアミノ)エチル)ピペラジン-1-イル)エチル)-N1,N2,N2-トリドデシルエタン-1,2-ジアミン
工程1:2-(ジオクチルアミノ)エタン-1-オール
UPLC/ELSD:RT=1.78分。MS(ES):C18H39NOについてのm/z(MH+)286.22。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 3.54(m,2H);2.60-2.47(m,6H);1.44(m,4H);1.26(m,21H);0.86(t,6H).
工程2:N-(2-クロロエチル)-N-オクチルオクタン-1-アミン
UPLC/ELSD:RT=3.86分。MS(ES):C18H38ClNについてのm/z(MH+)304.43。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 3.48(2、2H);2.75(t,2H);2.43(t,4H);1.40-1.25(m,24H);0.86(t,6H).
工程3:化合物22:N1-(2-(4-(2-(ジオクチルアミノ)エチル)ピペラジン-1-イル)エチル)-N1,N2,N2-トリドデシルエタン-1,2-ジアミン
UPLC/ELSD:RT=3.41分。MS(ES):C62H129N5についてのm/z(MH+)945.96。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 2.76-2.10(br.m,30H);1.56-1.00(br.m,84H);0.90(t,15H).
X:化合物23:N1-(2-(4-(2-(ジノニルアミノ)エチル)ピペラジン-1-イル)エチル)-N1,N2,N2-トリドデシルエタン-1,2-ジアミン
UPLC/ELSD:RT=3.50分。MS(ES):C64H133N5についてのm/z(MH+)973.60。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 2.70-2.30(br.m,30H);1.56-1.37(br.m,10H);1.28(br.m,78H);0.90(t,15H).
Y:化合物24:(Z)-N1-(2-(4-(2-(ドデカ-6-エン-1-イル(ドデシル)アミノ)エチル)ピペラジン-1-イル)エチル)-N1,N2,N2-トリドデシルエタン-1,2-ジアミン
工程1:(6-ヒドロキシヘキシル)トリフェニルホスホニウムブロミド
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 7.80(m,15H);3.80(m,2H);3.65(m,2H);2.23(m,2H);1.68(m,4H);1.52(m,4H).
工程2:(Z)-ドデカ-6-エン-1-オール
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 5.34(m,2H);3.62(t,2H);2.01(m,4H);1.56(m,2H);1.35-1.27(m,11H);0.87(t,3H).
工程3:(Z)-ドデカ-6-エン-1-イルメタンスルホネート
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 5.34(m,2H);4.20(t,2H);2.98(s,3H);2.01(m,4H);1.74(m,2H);1.38-1.27(m,10H);0.87(t,3H).
工程4:(Z)-1-ブロモドデカ-6-エン
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 5.34(m,2H);3.39(t,2H);2.01-1.84(m,6H);1.28(m,10H);0.87(t,3H).
工程5:(Z)-2-(ドデカ-6-エン-1-イル(ドデシル)アミノ)エタン-1-オール
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 5.34(m,2H);3.65(br.m.,2H);2.64(br.m,6H);2.00(m,4H);1.55(m,6H);1.24(m,26H);0.86(t,6H).
工程6:(Z)-N-(2-クロロエチル)-N-ドデシルドデカ-6-エン-1-アミン
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 5.34(m,2H);3.47(t,2H);2.74(t,2H);2.43(t,4H);2.0(m,4H);1.24(m,32H);0.86(t,6H).
工程7:化合物24:(Z)-N1-(2-(4-(2-(ドデカ-6-エン-1-イル(ドデシル)アミノ)エチル)ピペラジン-1-イル)エチル)-N1,N2,N2-トリドデシルエタン-1,2-ジアミン
UPLC:RT=3.78分。MS(ES):C70H143N5についてのm/z(MH+)1056.376。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:ppm 5.36(m,2H);2.53-2.35(m,30H);2.00(m,4H);1.39-1.24(m,92H);0.86(m,15H).
Z:化合物25:N1-(2-(4-(2-(ジ((Z)-ドデカ-6-エン-1-イル)アミノ)エチル)ピペラジン-1-イル)エチル)-N1,N2,N2-トリドデシルエタン-1,2-ジアミン
工程1:2-(ジ((Z)-ドデカ-6-エン-1-イル)アミノ)エタン-1-オール
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:ppm 5.34(m,4H);3.59(m,2H);2.65-2.53(m,6H);2.00(m,9H);1.49(m,4H);1.23(m,20H);0.86(t,6H).
工程2:(Z)-N-(2-クロロエチル)-N-((Z)-ドデカ-6-エン-1-イル)ドデカ-6-エン-1-アミン
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:ppm 5.34(m,4H);3.47(t,2H);2.74(t,2H);2.43(t,4H);2.00(m,8H);1.41-1.27(m,24H);0.87(m,6H).
工程3:化合物25:N1-(2-(4-(2-(ジ((Z)-ドデカ-6-エン-1-イル)アミノ)エチル)ピペラジン-1-イル)エチル)-N1,N2,N2-トリドデシルエタン-1,2-ジアミン
UPLC:RT=3.74分。MS(ES):C70H141N5についてのm/z(MH+)1053.564。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:ppm 5.33(m,4H);2.55-2.35(br.m,30H);1.98(m,8H);1.32-1.24(m,84H);0.86(m,15H).
AA:化合物26:N1-(2-(4-(2-(ジテトラデシルアミノ)エチル)ピペラジン-1-イル)エチル)-N1,N2,N2-トリドデシルエタン-1,2-ジアミン
UPLC/ELSD:RT=3.88分。MS(ES):C74H153N5についてのm/z(MH+)1113.59。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 3.15-2.00(br.m,30H);1.75-0.90(br.m,108H);0.81(t,15H).
AB:化合物27:N1,N1,N2-トリドデシル-N2-(2-(4-(2-(ドデシル((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イル)アミノ)エチル)ピペラジン-1-イル)エチル)エタン-1,2-ジアミン
工程1:(6Z,9Z)-18-(メチルスルホニル)オクタデカ-6,9-ジエン
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 5.35(m,4H);4.22(t,2H);2.99(s,3H);2.77(t,2H);2.04(q,4H);1.74(m,2H);1.30(br.m,16H);0.89(t,3H).
工程2:(6Z,9Z)-18-ブロモオクタデカ-6,9-ジエン
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 5.36(m,4H);3.41(t,2H);2.77(t,2H);2.05(q,4H);1.86(m,2H);1.48-1.22(br.m,16H);0.89(t,3H).
工程3:メチルN-ドデシル-N-((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イル)グリシネート
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 5.33(m,4H);3.68(s,3H);3.30(s,2H);2.74(t,2H);2.52(m,4H);2.02(m,4H);1.23(m,38H);0.86(m,6H).
工程4:2-(ドデシル((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イル)アミノ)エタン-1-オール
UPLC/ELSD:RT=3.13分。MS(ES):C32H63NOについてのm/z(MH+)478.52。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 5.39(br.m,4H);3.56(br.m,2H);2.80(br.m,2H);2.61(br.m,2H);2.48(br.m,4H);2.09(br.m,4H);1.57-1.17(br.m,38H);0.91(br.m,6H).
工程5:(9Z,12Z)-N-(2-クロロエチル)-N-ドデシルオクタデカ-9,12-ジエン-1-アミン
UPLC/ELSD:RT=3.23分。MS(ES):C32H62ClNについてのm/z(MH+)496.72。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 5.29(br.m,4H);3.43(br.m,2H);2.71(br.m,4H);2.38(br.m,4H);1.98(br.m,4H);1.45-1.07(br.m,38H);0.82(br.m,6H).
工程6:化合物27:N1,N1,N2-トリドデシル-N2-(2-(4-(2-(ドデシル((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イル)アミノ)エチル)ピペラジン-1-イル)エチル)エタン-1,2-ジアミン
UPLC/ELSD:RT=3.90分。MS(ES):C76H153N5についてのm/z(MH+)1137.95。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 5.48-5.29(m,4H);3.15-2.15(br.m,32H);2.07(br.m,4H);1.83-1.00(br.m,98H);0.91(br.m,15H).
AC:化合物28:N1-(2-(4-(2-(ジ((Z)-オクタデカ-9-エン-1-イル)アミノ)エチル)ピペラジン-1-イル)エチル)-N1,N2,N2-トリドデシルエタン-1,2-ジアミン
工程1:(Z)-1-(メチルスルホニル)オクタデカ-9-エン
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 5.33(m,2H);4.20(t,2H);2.98(s,3H);2.00(m,4H);1.73(m,2H);1.44-1.16(br.m,22H);0.87(t,3H).
工程2:(Z)-1-ブロモオクタデカ-9-エン
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 5.35(m,2H);3.41(t,2H);2.01(m,4H);1.85(m,2H);1.48-1.14(br.m,22H);0.88(t,3H).
工程3:2-(ジ((Z)-オクタデカ-9-エン-1-イル)アミノ)エタン-1-オール
UPLC/ELSD:RT=7.325分。MS(ES):C38H75NOについてのm/z(MH+)562.60。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 5.34(m,4H);3.53(t,2H);2.58(t,2H);2.45(t,4H);2.01(m,8H);1.44(m,4H);1.38-1.18(br.m,44H);0.88(t,6H).
工程4:(Z)-N-(2-クロロエチル)-N-((Z)-オクタデカ-9-エン-1-イル)オクタデカ-9-エン-1-アミン
UPLC/ELSD:RT=3.75分。MS(ES):C38H74ClNについてのm/z(MH+)580.64。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 5.35(m,4H);3.48(br.m,2H);2.77(br.m,2H);2.45(br.m,4H);2.02(br.m,8H);1.62-1.05(br.m,48H);0.89(t,6H).
工程5:化合物28:N1-(2-(4-(2-(ジ((Z)-オクタデカ-9-エン-1-イル)アミノ)エチル)ピペラジン-1-イル)エチル)-N1,N2,N2-トリドデシルエタン-1,2-ジアミン
UPLC/ELSD:RT=4.05分。MS(ES):C82H165N5についてのm/z(MH+)1221.72。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 5.29-5.14(br.m,4H);2.95-2.00(br.m,30H);1.96-1.77(br.m,8H);1.60-0.85(br.m,108H);0.76(br.m,15H).
AD:化合物29:N1-(2-(4-(2-(ジ((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イル)アミノ)エチル)ピペラジン-1-イル)エチル)-N1,N2,N2-トリドデシルエタン-1,2-ジアミン
工程1:2-(ジ((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イル)アミノ)エタン-1-オール
UPLC/ELSD:RT=6.80分。MS(ES):C38H71NOについてのm/z(MH+)557.94。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 5.35(m,8H);3.52(t,2H);2.77(t,4H);2.57(t,2H);2.43(t,4H);2.04(q,8H);1.48-1.18(br.m,36H);0.89(t,6H).
工程2:(9Z,12Z)-N-(2-クロロエチル)-N-((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イル)オクタデカ-9,12-ジエン-1-アミン
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 5.36(m,8H);3.49(t,2H);2.78(m,6H);2.45(t,4H);2.05(q,8H);1.48-1.18(br.m,36H);0.89(t,6H).
工程3:化合物29:N1-(2-(4-(2-(ジ((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イル)アミノ)エチル)ピペラジン-1-イル)エチル)-N1,N2,N2-トリドデシルエタン-1,2-ジアミン
UPLC/ELSD:RT=3.97分。MS(ES):C82H161N5についてのm/z(MH+)1217.95。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 5.48-5.28(m,12H);3.30-2.20(br.m,36H);2.17-1.92(br.m,12H);1.90-1.00(br.m,94H);0.87(br.m,15H).
AE:化合物30:N1-(2-(4-(2-(ジノニルアミノ)エチル)ピペラジン-1-イル)エチル)-N1,N2,N2-トリテトラデシルエタン-1,2-ジアミン
UPLC/ELSD:RT=3.79分。MS(ES):C70H145N5についてのm/z(MH+)1057.74。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 3.15-2.20(br.m,30H);1.90-1.00(br.m,100H);0.90(t,15H).
AF:化合物31:N1-(2-(4-(2-(ジドデシルアミノ)エチル)ピペラジン-1-イル)エチル)-N1,N2,N2-トリテトラデシルエタン-1,2-ジアミン
UPLC/ELSD:RT=3.98分。MS(ES):C76H157N5についてのm/z(MH+)1142.14。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 3.20-2.20(br.m,30H);1.90-1.00(br.m,112H);0.90(t,15H).
AG:化合物32:N1-(2-(4-(2-(ジテトラデシルアミノ)エチル)ピペラジン-1-イル)エチル)-N1,N2,N2-トリテトラデシルエタン-1,2-ジアミン
UPLC/ELSD:RT=4.11分。MS(ES):C80H165N5についてのm/z(MH+)1198.32。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 3.20-2.15(br.m,30H);1.90-1.00(br.m,120H);0.90(t,15H).
AH:化合物33:N1-(2-(4-(2-(ジドデシルアミノ)エチル)ピペラジン-1-イル)エチル)-N1,N2,N2-トリ((Z)-オクタデカ-9-エン-1-イル)エタン-1,2-ジアミン
工程1:tert-ブチル(Z)-4-(2-(オクタデカ-9-エン-1-イルアミノ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 5.32(m,2H);3.45(br,4H);2.75(t,2H);2.65(t,2H);2.57(t,2H);2.40(br,4H);2.09(br,4H);1.48(br.m,11H);1.41-1.10(br,22H);0.89(t,3H).
工程2:tert-ブチル4-(2-((2-(ジ((Z)-オクタデカ-9-エン-1-イル)アミノ)エチル)((Z)-オクタデカ-9-エン-1-イル)アミノ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 5.37(m,6H);3.45(br.m,4H);2.72-2.18(br.m,18H);2.04(br.m,12H);1.65-1.05(br.m,81H)0.91(br.m,9H).
工程3:N1,N1,N2-トリ((Z)-オクタデカ-9-エン-1-イル)-N2-(2-(ピペラジン-1-イル)エチル)エタン-1,2-ジアミン
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 5.36(m,6H);2.91(br,4H);2.74-2.34(br.m,18H);2.03(br.m,12H);1.54-1.04(br.m,72H);0.90(br.m,9H).
工程4:化合物33:N1-(2-(4-(2-(ジドデシルアミノ)エチル)ピペラジン-1-イル)エチル)-N1,N2,N2-トリ((Z)-オクタデカ-9-エン-1-イル)エタン-1,2-ジアミン
UPLC/ELSD:RT=4.16分。MS(ES):C88H175N5についてのm/z(MH+)1304.03。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 5.36-5.24(br.m,6H);2.66-2.08(br.m,30H);2.04-1.82(br.m,12H);1.57-0.87(br.m,112H);0.81(br.m,15H).
AI:化合物34:N1-(2-(4-(2-(ジドデシルアミノ)エチル)ピペラジン-1-イル)エチル)-N1,N2,N2-トリ((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イル)エタン-1,2-ジアミン
工程1:tert-ブチル4-(2-(((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イル)アミノ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 5.35(m,4H);3.42(t,4H);2.77(t,2H);2.73(t,2H);2.62(t,2H);2.51(t,2H);2.38(t,4H);2.04(q,4H);1.60-1.20(br.m,27H);0.89(t,3H).
工程2:tert-ブチル4-(2-((2-(ジ((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イル)アミノ)エチル)((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イル)アミノ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート
UPLC/ELSD:RT=3.95分。MS(ES):C67H124N4O2についてのm/z(MH+)1018.19。
工程3:N1,N1,N2-トリ((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イル)-N2-(2-(ピペラジン-1-イル)エチル)エタン-1,2-ジアミン
UPLC/ELSD:RT=3.68分。MS(ES):C62H116N4についてのm/z(MH+)918.84。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 5.36(m,12H);4.12(m,6H);3.30-2.55(22H);2.04(q,12H);1.80-1.00(br.m,54H);0.89(t,9H).
工程4:N1-(2-(4-(2-(ジドデシルアミノ)エチル)ピペラジン-1-イル)エチル)-N1,N2,N2-トリ((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イル)エタン-1,2-ジアミン
UPLC/ELSD:RT=4.00分。MS(ES):C88H169N5についてのm/z(MH+)1297.88。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 5.48-5.28(Br、12H);3.30-2.20(br.m,36H);2.17-1.92(br.m,12H);1.90-1.00(br.m,94H);0.87(br.m.,15H).
AJ:化合物35:N1,N1,N2-トリヘキシル-N2-(2-(ピペラジン-1-イル)エチル)エタン-1,2-ジアミン
化合物35は、化合物17のための工程1~5にしたがって合成した。
化合物36は、化合物18について概説される工程1~5にしたがって合成した。
化合物37は、化合物3のための工程1および2にしたがって合成した。
化合物38は、化合物13のための工程1~5にしたがって合成した。
化合物39は、化合物1のための工程1~3にしたがって合成した。
化合物40は、化合物33のための工程1~3にしたがって合成した。
化合物41は、化合物34のための工程1~3にしたがって合成した。
UPLC/ELSD:RT=4.41分。MS(ES):C100H195N5についてのm/z(MH+)1469.08。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 5.40-5.27(br.m,10H);3.18-2.22(br.m,30H);2.06-1.89(m,20H);1.80-0.97(br.m,120H);0.88(t,15H).
AR:化合物42:2-(ジノニルアミノ)-1-(5-(N-(2-(ジノニルアミノ)エチル)-N-ノニルグリシル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)エタン-1-オン
工程1:tert-ブチル5-(ジノニルグリシル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート
UPLC/ELSD:RT=0.87分。MS(ES):C30H57N3O3についてのm/z(MH+)508.44。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 4.98-4.46(br.m,2H);4.30-3.15(br.m,10H);2.14-1.60(br.m,6H);1.49(s,9H);1.40-1.00(br.m,24H);0.89(t,6H).
工程2:1-(2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)-2-(ジノニルアミノ)エタン-1-オン
UPLC/ELSD:RT=0.67分。MS(ES):C25H49N3Oについてのm/z(MH+)408.64。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 4.90-3.00(br.m,8H);2.49(br.m,4H);1.79(br.m,2H);1.58-1.08(br.m,28H);0.90(t,6H).
工程3:2-(ジノニルアミノ)-1-(5-(N-(2-(ジノニルアミノ)エチル)-N-ノニルグリシル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)エタン-1-オン
UPLC/ELSD:RT=3.60分。MS(ES):C56H111N5O2についてのm/z(MH+)887.12。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 5.15-2.28(br.m,26H);2.16-1.00(br.m,70H);0.90(t,15H).
AS:化合物43:2-((2-(ジドデシルアミノ)エチル)(ドデシル)アミノ)-1-(5-(ジノニルグリシル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-イル)エタン-1-オン3
UPLC/ELSD:RT=3.60分。MS(ES):C65H129N5O2についてのm/z(MH+)1013.24。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 5.15-2.26(br.m,24H);2.13-1.09(br.m,90H);0.90(t,15H).
AT:化合物44:メチル8-((2-(4-(N-(2-(ジノニルアミノ)エチル)-N-ノニルグリシル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)(ノニル)アミノ)オクタノエート
工程1:tert-ブチルノニルグリシネート
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 3.31(s,2H);2.60(t,2H);1.82-1.63(br,1H);1.56-1.20(br.m,23H);0.90(t,3H).
工程2:メチル8-ブロモオクタノエート
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 3.69(s,3H);3.42(t,2H);2.33(t,2H);1.88(quint,2H);1.65(quint,2H);1.54-1.27(br.m,6H).
工程3:メチル8-((2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)(ノニル)アミノ)オクタノエート
UPLC/ELSD:RT=1.60分。MS(ES):C24H47NO4についてのm/z(MH+)414.51。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 3.69(s,3H);3.23(s,2H);2.57(t,4H);2.32(t,2H);1.70-1.18(br.m,33H);0.90(t,3H).
工程4:N-(8-メトキシ-8-オキソオクチル)-N-ノニルグリシン
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 3.69(s,3H);3.49(s,2H);3.06(t,4H);2.32(t,2H);1.79-1.14(br.m,24H);0.90(t,3H).
工程5:tert-ブチル4-(N-(2-(ジノニルアミノ)エチル)-N-ノニルグリシル)ピペラジン-1-カルボキシレート
UPLC/ELSD:RT=3.27分。MS(ES):C40H80N4O3についてのm/z(MH+)665.79。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 4.43-2.90(br.m,20H);2.04-0.99(br.m,51H);0.90(t,9H).
工程6:2-((2-(ジノニルアミノ)エチル)(ノニル)アミノ)-1-(ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン
UPLC/ELSD:RT=2.14分。MS(ES):C35H72N4Oについてのm/z(MH+)565.82。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 3.59(br,4H);3.36(br,2H);2.99-2.03(br.m,14H);1.74-1.01(br.m,42H);0.90(t,9H).
工程7:メチル8-((2-(4-(N-(2-(ジノニルアミノ)エチル)-N-ノニルグリシル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)(ノニル)アミノ)オクタノエート
UPLC/ELSD:RT=2.88分。MS(ES):C55H109N5O4についてのm/z(MH+)905。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 3.64-3.36(br.m,11H);3.18(s,2H);3.13(s,2H);2.54-2.09(br.m,16H);1.55-0.88(br.m,66H);0.76(t,12H).
AU:化合物45:ペンチル4-((2-(4-(N-(2-(ジノニルアミノ)エチル)-N-ノニルグリシル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)(ノニル)アミノ)ブタノエート
工程1:ペンチル4-ブロモブタノエート
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 4.10(t,2H);3.49(t,2H);2.52(t,2H);2.20(quint,2H);1.65(quint,2H);1.35(m,4H);0.93(t,3H).
工程2:ペンチル4-((2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)(ノニル)アミノ)ブタノエート
UPLC/ELSD:RT=1.81分。MS(ES):C24H47NO4についてのm/z(MH+)415。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 4.08(t,2H);3.23(s,2H);2.60(br.m,4H);2.37(t,2H);1.78(m,2H);1.64(m,2H);1.52-1.20(br.m,27H);0.90(m,6H).
工程3:N-ノニル-N-(4-オキソ-4-(ペンチルオキシ)ブチル)グリシン
UPLC/ELSD:RT=1.29分。MS(ES):C20H39NO4についてのm/z(MH+)358。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 4.08(t,2H);3.43(br,2H);2.94(br,4H);2.41(t,2H);1.98(br.m,2H);1.74-1.54(br.m,4H);1.40-1.16(br.m,16H);0.91(m,6H).
工程4:ペンチル4-((2-(4-(N-(2-(ジノニルアミノ)エチル)-N-ノニルグリシル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)(ノニル)アミノ)ブタノエート
UPLC/ELSD:RT=3.01分。MS(ES):C55H109N5O4についてのm/z(MH+)905。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 3.93(t,2H);3.61-3.31(br.m,8H);3.17(m,4H);2.55-2.08(br.m,16H);1.71-0.90(br.m,64H);0.75(m,15H).
AV:化合物46:メチル8-((2-((2-(4-(ジノニルグリシル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)(ノニル)アミノ)エチル)(ノニル)アミノ)オクタノエート
工程1:2-(ノニルアミノ)エタン-1-オール
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 3.66(t,2H);2.80(t,2H);2.62(t,2H);1.96(br.m,2H);1.50(br.m,2H);1.28(br.m,12H);0.90(t,3H).
工程2:メチル8-((2-ヒドロキシエチル)(ノニル)アミノ)オクタノエート
UPLC/ELSD:RT=1.01分。MS(ES):C20H41NO3についてのm/z(MH+)344.31。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 3.69(s,3H);3.59(t,2H)、2.65(br,2H);2.51(t,4H);2.32(t,2H);1.65(br.m,2H);1.49(br.m,4H);1.30(br.m,18H);0.90(t,3H).
工程3:メチル8-((2-クロロエチル)(ノニル)アミノ)オクタノエート
UPLC/ELSD:RT=1.21分。MS(ES):C20H40ClNO2についてのm/z(MH+)363。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 3.69(br,3H);3.51(br,2H)、2.78(br.m,2H);2.47(br.m,4H);2.33(t,2H);1.72-1.20(br.m,24H);0.91(t,3H).
工程4:メチル8-((2-((2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)(ノニル)アミノ)エチル)(ノニル)アミノ)オクタノエート
UPLC/ELSD:RT=2.92分。MS(ES):C35H70N2O4についてのm/z(MH+)584。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 3.69(s,3H);3.28(s,2H);2.80-2.20(br.m,12H);1.85-1.10(br.m,47H);0.91(t,6H).
工程5:N-(2-((8-メトキシ-8-オキソオクチル)(ノニル)アミノ)エチル)-N-ノニルグリシン
UPLC/ELSD:RT=2.18分。MS(ES):C31H62N2O4についてのm/z(MH+)528。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 3.69(s,3H)、3.26(s,2H)、2.79(br.m,8H)、2.59(t,2H)、2.33(t,2H)、1.76-1.08(br.m,38H);0.90(t,6H).
工程6:メチル8-((2-((2-(4-(ジノニルグリシル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)(ノニル)アミノ)エチル)(ノニル)アミノ)オクタノエート
UPLC/ELSD:RT=2.88分。MS(ES):C55H109N5O4についてのm/z(MH+)905。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 3.82-2.87(br.m,27H);2.64(m,2H);2.33(t,2H);1.80-1.15(br.m,66H);0.90(t,12H).
AW:化合物47:メチル8-((2-(ジノニルアミノ)エチル)(2-(4-(ジノニルグリシル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)アミノ)オクタノエート
工程1:メチル8-((2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)アミノ)オクタノエート
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 3.69(s,3H);3.33(s,2H);2.62(t,2H);2.32(s,2H);2.16-1.80(br,1H);1.72-1.42(br.m,13H);1.34(br.m,6H).
工程2:メチル8-((2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)(2-(ジノニルアミノ)エチル)アミノ)オクタノエート
UPLC/ELSD:RT=2.89分。MS(ES):C35H70N2O4についてのm/z(MH+)584。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 3.69(s,3H);3.29(s,2H);3.10(br.m,8H);2.59(t,2H);2.32(t,2H);1.82(br.m,4H);1.74-1.16(br.m,43H);0.91(t,6H).
工程3:N-(2-(ジノニルアミノ)エチル)-N-(8-メトキシ-8-オキソオクチル)グリシン
UPLC/ELSD:RT=2.16分。MS(ES):C31H62N2O4についてのm/z(MH+)528。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 3.69(s,3H);3.25(s,2H);2.90-2.72(br.m,8H);2.59(t,2H);2.32(t,2H);1.66(br.m,6H);1.48(br.m,2H);1.40-1.20(br.m,30H);0.91(t,6H).
工程4:メチル8-((2-(ジノニルアミノ)エチル)(2-(4-(ジノニルグリシル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)アミノ)オクタノエート
UPLC/ELSD:RT=2.87分。MS(ES):C55H109N5O4についてのm/z(MH+)905。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 3.81-2.21(br.m,31H);1.89-1.05(br.m,66H);0.90(t,12H).
AX:化合物48:メチル8-((2-(4-(ジノニルグリシル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)(2-((8-メトキシ-8-オキソオクチル)(ノニル)アミノ)エチル)アミノ)オクタノエート
工程1:メチル8-((2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)(2-((8-メトキシ-8-オキソオクチル)(ノニル)アミノ)エチル)アミノ)オクタノエート
UPLC/ELSD:RT=2.42分。MS(ES):C35H68N2O6についてのm/z(MH+)614。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 3.66(s,6H);3.25(s,2H);2.66(m,2H);2.54(m,4H);2.38(m,4H);2.28(t,4H);1.61(m,4H);1.54-1.10(br.m,39H);0.87(t,3H).
工程2:N-(8-メトキシ-8-オキソオクチル)-N-(2-((8-メトキシ-8-オキソオクチル)(ノニル)アミノ)エチル)グリシン
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 3.60(s,6H);3.15(s,2H);2.72(br.m,8H);2.50(t,2H);2.22(t,4H);1.70-1.05(br.m,34H);0.81(t,3H).
工程3:メチル8-((2-(4-(ジノニルグリシル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)(2-((8-メトキシ-8-オキソオクチル)(ノニル)アミノ)エチル)アミノ)オクタノエート
UPLC/ELSD:RT=2.56分。MS(ES):C55H107N5O6についてのm/z(MH+)935。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 3.70-3.00(br.m,18H);2.55-2.05(br.m,18H);1.70-0.95(br.m,62H);0.76(t,9H).
AY:化合物49:2-((2-(ジノニルアミノ)エチル)(ノニル)アミノ)-1-(4-(2-(ジノニルアミノ)エチル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン
工程1:tert-ブチル4-(2-(ジノニルアミノ)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
UPLC/ELSD:RT=2.41分。MS(ES):C30H60N2O2についてのm/z(MH+)482。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 4.20-2.26(br.m,10H);1.77-1.10(br.m,44H);0.91(t,6H).
工程2:N-ノニル-N-(2-(ピペリジン-4-イル)エチル)ノナン-1-アミン
UPLC/ELSD:RT=1.27分。MS(ES):C25H52N2についてのm/z(MH+)382。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 3.15(br.m,2H);2.65(br.m,2H);2.42(br.m,6H);1.83-1.04(br.m,35H);0.90(t,6H).
工程3:2-((2-(ジノニルアミノ)エチル)(ノニル)アミノ)-1-(4-(2-(ジノニルアミノ)エチル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン
UPLC/ELSD:RT=3.26分。MS(ES):C56H114N4Oについてのm/z(MH+)860。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 4.62-4.09(br.m,2H);3.55-2.21(br.m,20H);1.94-1.00(br.m,77H);0.91(t,15H).
AZ:化合物50:2-(ジノニルアミノ)-1-(4-(2-((2-(ジノニルアミノ)エチル)(ノニル)アミノ)エチル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン
工程1:tert-ブチル4-(2-(ノニルアミノ)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
UPLC/ELSD:RT=1.23分。MS(ES):C21H42N2O2についてのm/z(MH+)356。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 4.08(br.m,2H);2.67(br.m,6H);1.80-0.98(br.m,30H);0.90(t,3H).
工程2:tert-ブチル4-(2-((2-(ジノニルアミノ)エチル)(ノニル)アミノ)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
UPLC/ELSD:RT=2.72分。MS(ES):C41H83N3O2についてのm/z(MH+)651。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 4.08(br,2H);2.83-2.29(br.m,14H);1.75-1.00(br.m,58H);0.90(t,9H).
工程3:N1,N1,N2-トリノニル-N2-(2-(ピペリジン-4-イル)エチル)エタン-1,2-ジアミン
UPLC/ELSD:RT=1.84分。MS(ES):C36H75N3についてのm/z(MH+)551。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 3.08(br.m,2H);2.70-2.25(br.m,14H);2.0(br,1H);1.80-1.02(br.m,49H);0.90(t,9H).
工程4:2-(ジノニルアミノ)-1-(4-(2-((2-(ジノニルアミノ)エチル)(ノニル)アミノ)エチル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン
UPLC/ELSD:RT=2.96分。MS(ES):C56H114N4Oについてのm/z(MH+)860。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 4.63-4.08(br.m,4H);3.34-2.25(br.m,18H);1.90-1.01(br.m,77H);0.91(t,15H).
BA:化合物51:2-((2-(ジノニルアミノ)エチル)(ノニル)アミノ)-1-(4-(ジテトラデシルグリシル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン
工程1:メチルジテトラデシルグリシネート
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 3.72(s,3H);3.34(s,2H);1.56(t,4H);1.60-1.03(br.m,48H);0.91(t,6H).
工程2:リチウムジテトラデシルグリシネート
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 3.17(s,2H);2.64(t,4H);1.52(br.m,4H);1.31(br.m,44H);0.93(t,6H).
工程3:2-((2-(ジノニルアミノ)エチル)(ノニル)アミノ)-1-(4-(ジテトラデシルグリシル)ピペラジン-1-イル)エタン-1-オン
UPLC/ELSD:RT=3.64分。MS(ES):C65H131N5O2についてのm/z(MH+)1016。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 3.84-2.34(br.m,26H);1.88-0.99(br.m,90H);0.90(t,15H).
BB:化合物52:3-(ジノニルアミノ)-1-(4-(3-((2-(ジノニルアミノ)エチル)(ノニル)アミノ)プロパノイル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン
工程1:メチル3-(ジノニルアミノ)プロパノエート
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 3.69(s,3H);2.80(t,2H);2.41(br.m,6H);1.70-1.10(br.m,28H);0.90(t,6H).
工程2:リチウム3-(ジノニルアミノ)プロパノエート
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 2.94-1.65(br.m,8H);1.65-1.04(br.m,28H);0.90(t,6H).
tert-ブチル4-(3-(ジノニルアミノ)プロパノイル)ピペラジン-1-カルボキシレート
UPLC/ELSD:RT=2.26分。MS(ES):C30H59N3O3についてのm/z(MH+)511。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 3.71-2.21(br.m,16H);1.92-0.98(br.m,37H);0.90(t,6H).
工程3:3-(ジノニルアミノ)-1-(ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン
UPLC/ELSD:RT=1.19分。MS(ES):C25H51N3Oについてのm/z(MH+)411。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 3.61(t,2H);3.47(t,2H);2.86(br.m,6H);2.46(br.m,6H);1.80(br,1H);1.56-1.08(br.m,28H);0.90(t,6H).
工程4:メチル3-(ノニルアミノ)プロパノエート
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 3.70(s,3H);2.91(t,2H);2.60(br.m,4H);1.90(br,1H);1.58-1.02(br.m,14H);0.90(t,3H).
工程5:メチル3-((2-(ジノニルアミノ)エチル)(ノニル)アミノ)プロパノエート
UPLC/ELSD:RT=2.66分。MS(ES):C33H68N2O2についてのm/z(MH+)526。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 3.69(s,3H);2.82(t,2H);2.44(br.m,12H);1.85-1.05(br.m,42H);0.90(t,9H).
工程6:3-((2-(ジノニルアミノ)エチル)(ノニル)アミノ)プロパン酸
UPLC/ELSD:RT=2.29分。MS(ES):C32H66N2O2についてのm/z(MH+)512。
工程7:3-(ジノニルアミノ)-1-(4-(3-((2-(ジノニルアミノ)エチル)(ノニル)アミノ)プロパノイル)ピペラジン-1-イル)プロパン-1-オン
UPLC/ELSD:RT=2.89分。MS(ES):C57H115N5O2についてのm/z(MH+)903。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 3.65(br.m,4H);3.50(br.m,4H);2.82(br.m,4H);2.66-2.30(br.m,18H);1.61-1.02(br.m,70H);0.90(t,15H).
BC:化合物53:エチル7-((2-(4-(N-(2-(ジノニルアミノ)エチル)-N-ノニルグリシル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)(ノニル)アミノ)ヘプタノエート
工程1:エチル7-ブロモヘプタノエート
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 4.15(q,2H);3.42(t,2H);2.33(t,2H);1.87(m,2H);1.66(m,2H);1.57-1.14(br.m,7H).
工程2:エチル7-((2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)(ノニル)アミノ)ヘプタノエート
UPLC/ELSD:RT=1.60分。MS(ES):C24H47NO4についてのm/z(MH+)414.68。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 4.14(q,2H);3.23(s,2H);2.57(t,4H);2.31(t,2H);1.74-1.12(br.m,34H);0.90(t,3H).
工程3:N-(7-エトキシ-7-オキソヘプチル)-N-ノニルグリシン
UPLC/ELSD:RT=1.07分。MS(ES):C20H39NO4についてのm/z(MH+)358.50。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 4.15(q,2H);3.46(br,2H);3.01(br,4H);2.31(t,2H);1.86-1.10(br.m,25H);0.91(t,3H).
工程4:エチル7-((2-(4-(N-(2-(ジノニルアミノ)エチル)-N-ノニルグリシル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)(ノニル)アミノ)ヘプタノエート
UPLC/ELSD:RT=2.88分。MS(ES):C55H109N5O4についてのm/z(MH+)905.33。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 4.00(q,2H);3.65-3.34(br.m,8H);3.19(s,2H);3.13(s,2H);2.50-2.10(br.m,16H);1.65-0.90(br.m,67H);0.75(t,12H).
BD:化合物54:プロピル6-((2-(4-(N-(2-(ジノニルアミノ)エチル)-N-ノニルグリシル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)(ノニル)アミノ)ヘキサノエート
工程1:プロピル6-ブロモヘキサノエート
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 4.05(t,2H);3.43(t,2H);2.34(t,2H);1.90(m,2H);1.68(m,4H);1.50(m,2H);0.96(t,3H).
工程2:プロピル6-((2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)(ノニル)アミノ)ヘキサノエート
UPLC/ELSD:RT=1.62分。MS(ES):C24H47NO4についてのm/z(MH+)414.59。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 4.05(t,2H);3.23(s,2H);2.58(br.m,4H);2.33(t,2H);1.75-1.15(br.m,31H);0.91(m,6H).
工程3:N-ノニル-N-(6-オキソ-6-プロポキシヘキシル)グリシン
UPLC/ELSD:RT=1.13分。MS(ES):C20H39NO4についてのm/z(MH+)358.50。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 4.09(t,2H);3.34(s,2H);2.87(br.m,4H);2.36(t,2H);1.77-1.10(br.m,22H);0.92(m,6H).
工程4:プロピル6-((2-(4-(N-(2-(ジノニルアミノ)エチル)-N-ノニルグリシル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)(ノニル)アミノ)ヘキサノエート
UPLC/ELSD:RT=2.91分。MS(ES):C55H109N5O4についてのm/z(MH+)905.33。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 4.09(t,2H);3.78-3.46(br.m,8H);3.34(s,2H);3.28(s,2H);2.68-2.24(br.m,16H);1.85-1.10(br.m,64H);0.92(m,15H).
BE:化合物55:ブチル5-((2-(4-(N-(2-(ジノニルアミノ)エチル)-N-ノニルグリシル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)(ノニル)アミノ)ペンタノエート
工程1:ブチル5-ブロモペンタノエート
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 4.10(t,2H);4.34(t,2H);2.36(t,2H);1.93(m,2H);1.80(m,2H);1.62(m,2H);1.40(m,2H);0.96(t,3H).
工程2:ブチル5-((2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)(ノニル)アミノ)ペンタノエート
UPLC/ELSD:RT=1.67分。MS(ES):C24H47NO4についてのm/z(MH+)414.59。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 4.09(t,2H);3.23(s,2H);2.58(m,4H);2.34(t,2H);1.74-1.20(br.m,31H);0.93(m,6H).
工程3:N-(5-ブトキシ-5-オキソペンチル)-N-ノニルグリシン
UPLC/ELSD:RT=1.09分。MS(ES):C20H39NO4についてのm/z(MH+)358.50。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 4.05(t,2H);3.48(s,2H);3.03(br.m,4H);2.34(t,2H);1.85-1.15(br.m,22H);0.93(m,6H).
工程4:ブチル5-((2-(4-(N-(2-(ジノニルアミノ)エチル)-N-ノニルグリシル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)(ノニル)アミノ)ペンタノエート
UPLC/ELSD:RT=2.88分。MS(ES):C55H109N5O4についてのm/z(MH+)905.33。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 3.90(t,2H);3.65-3.35(br.m,8H);3.19(s,2H);3.13(t,2H);2.52-2.06(br.m,16H);1.65-0.95(br.m,64H);0.77(m,15H).
BF:化合物56:3-((2-(4-(N-(2-(ジノニルアミノ)エチル)-N-ノニルグリシル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)(ノニル)アミノ)プロピルヘキサノエート
工程1:3-ブロモプロピルヘキサノエート
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 4.23(t,2H);3.49(t,2H)、2.33(t,2H);2.20(m,2H);1.65(m,2H);1.34(m,4H)、0.91(t,3H).
工程2:3-((2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)(ノニル)アミノ)プロピルヘキサノエート
UPLC/ELSD:RT=1.78分。MS(ES):C24H47NO4についてのm/z(MH+)414.59。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 4.14(t,2H);3.23(s,2H);2.68(t,2H);2.58(t,2H);2.30(t,2H);1.79(m,2H);1.64(m,2H);1.55-1.20(br.m,27H);0.91(m,6H).
工程3:N-(3-(ヘキサノイルオキシ)プロピル)-N-ノニルグリシン
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 4.11(t,2H);3.17(s,2H);2.68(br.m,4H);2.30(t,2H);1.87(m,2H);1.63(m,2H);1.48(m,2H);1.28(br.m,16H);0.91(m,6H).
工程4:3-((2-(4-(N-(2-(ジノニルアミノ)エチル)-N-ノニルグリシル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)(ノニル)アミノ)プロピルヘキサノエート
UPLC/ELSD:RT=2.94分。MS(ES):C55H109N5O4についてのm/z(MH+)905.25。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 4.01(t,2H);3.77-3.43(br.m,8H)、3.23(m,4H);2.64-2.15(m,16H);1.70(m,2H);1.54(m,2H);1.50-0.96(br.m,60H);0.81(m,15H).
BG:化合物57:メチル8-((2-(1-(N-(2-(ジノニルアミノ)エチル)-N-ノニルグリシル)ピペリジン-4-イル)エチル)(ノニル)アミノ)オクタノエート
工程1:tert-ブチル4-(2-((8-メトキシ-8-オキソオクチル)(ノニル)アミノ)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
UPLC/ELSD:RT=1.87分。MS(ES):C30H58N2O4についてのm/z(MH+)512.76。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 4.07(br.m,2H);3.69(s,3H);2.70(m,2H);2.37(br.m,8H);1.75-1.00(br.m,40H);0.90(t,3H).
工程2:メチル8-(ノニル(2-(ピペリジン-4-イル)エチル)アミノ)オクタノエート
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 3.69(s,3H);3.08(m,2H);2.60(m,2H);2.49-2.24(br.m,8H);2.06(br,1H);1.78-1.02(br.m,31H);0.90(t,3H).
工程3:メチル8-((2-(1-(N-(2-(ジノニルアミノ)エチル)-N-ノニルグリシル)ピペリジン-4-イル)エチル)(ノニル)アミノ)オクタノエート
UPLC/ELSD:RT=2.97分。MS(ES):C56H112N4O3についてのm/z(MH+)890.24。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 4.64-4.09(br.m,2H);3.69(s,3H);3.42-2.83(br.m,3H);2.69-2.24(br.m,19H);1.81-0.99(br.m,73H);0.90(t,12H).
BH:化合物58:エチル7-((2-(1-(N-(2-(ジノニルアミノ)エチル)-N-ノニルグリシル)ピペリジン-4-イル)エチル)(ノニル)アミノ)ヘプタノエート
工程1:tert-ブチル4-(2-((7-エトキシ-7-オキソヘプチル)(ノニル)アミノ)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
UPLC/ELSD:RT=1.91分。MS(ES):C30H58N2O4についてのm/z(MH+)511.62。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 4.12(br.m,4H);2.80-2.15(br.m,10H);1.75-1.00(br.m,41H);0.90(t,3H).
工程2:エチル7-(ノニル(2-(ピペリジン-4-イル)エチル)アミノ)ヘプタノエート
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 4.14(t,2H);3.08(m,2H);2.60(m,2H);2.52-2.24(br.m,8H);2.12(br,1H);1.77-1.05(br.m,32H);0.90(t,3H).
エチル7-((2-(1-(N-(2-(ジノニルアミノ)エチル)-N-ノニルグリシル)ピペリジン-4-イル)エチル)(ノニル)アミノ)ヘプタノエート
UPLC/ELSD:RT=3.00分。MS(ES):C56H112N4O3についてのm/z(MH+)890.32。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 4.55-3.95(br.m,4H);3.38-2.72(br.m,4H);2.66-2.10(br.m,18H);1.72-0.91(br.m,74H);0.81(t,12H).
BI:化合物59:プロピル6-((2-(1-(N-(2-(ジノニルアミノ)エチル)-N-ノニルグリシル)ピペリジン-4-イル)エチル)(ノニル)アミノ)ヘキサノエート
工程1:tert-ブチル4-(2-(ノニル(6-オキソ-6-プロポキシヘキシル)アミノ)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
UPLC/ELSD:RT=1.93分。MS(ES):C30H58N2O4についてのm/z(MH+)511.78。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 4.05(br.m,4H);2.80-2.20(br.m,10H);1.85-1.04(br.m,38H);0.92(t,6H).
工程2:プロピル6-(ノニル(2-(ピペリジン-4-イル)エチル)アミノ)ヘキサノエート
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 4.04(t,2H);3.08(m,2H);2.60(m,2H);2.35(br.m,8H);1.95(br,1H);1.75-1.00(br.m,29H);0.92(m,6H).
工程3:プロピル6-((2-(1-(N-(2-(ジノニルアミノ)エチル)-N-ノニルグリシル)ピペリジン-4-イル)エチル)(ノニル)アミノ)ヘキサノエート
UPLC/ELSD:RT=3.02分。MS(ES):C56H112N4O3についてのm/z(MH+)890.32。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 4.65-4.13(br.m,2H);4.05(t,2H);3.50-2.81(br.m,4H);2.69-2.18(br.m,18H);1.98-1.02(br.m,71H);0.92(br.m,15H).
BJ:化合物60:ブチル5-((2-(1-(N-(2-(ジノニルアミノ)エチル)-N-ノニルグリシル)ピペリジン-4-イル)エチル)(ノニル)アミノ)ペンタノエート
工程1:tert-ブチル4-(2-((5-ブトキシ-5-オキソペンチル)(ノニル)アミノ)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
UPLC/ELSD:RT=1.95分。MS(ES):C30H58N2O4についてのm/z(MH+)511.78。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 4.09(br.m,4H);2.70(br.m,2H);2.38(br.m,8H);1.73-1.02(br.m,38H);0.93(br.m,6H).
工程2:ブチル5-(ノニル(2-(ピペリジン-4-イル)エチル)アミノ)ペンタノエート
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 4.09(t,2H);3.07(m,2H);2.60(m,2H);2.37(br.m,8H);1.83(br,1H);1.76-1.04(br.m,29H);0.93(br.m,6H).
工程3:ブチル5-((2-(1-(N-(2-(ジノニルアミノ)エチル)-N-ノニルグリシル)ピペリジン-4-イル)エチル)(ノニル)アミノ)ペンタノエート
UPLC/ELSD:RT=3.03分。MS(ES):C56H112N4O3についてのm/z(MH+)890.32。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 4.62-4.13(br.m,2H);4.09(t,2H);3.41-2.84(br.m,4H);2.72-2.25(br.m,18H);1.82-1.02(br.m,71H);0.91(br.m,15H).
BK:化合物61:3-((2-(1-(N-(2-(ジノニルアミノ)エチル)-N-ノニルグリシル)ピペリジン-4-イル)エチル)(ノニル)アミノ)プロピルヘキサノエート
工程1:tert-ブチル4-(2-((3-(ヘキサノイルオキシ)プロピル)(ノニル)アミノ)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
UPLC/ELSD:RT=1.97分。MS(ES):C30H58N2O4についてのm/z(MH+)511.86。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 4.11(br.m,4H);2.69(m,2H);2.56-2.22(br.m,8H);1.76(m,2H);1.65(m,4H);1.55-1.05(br.m,32H);0.91(m,6H).
工程2:3-(ノニル(2-(ピペリジン-4-イル)エチル)アミノ)プロピルヘキサノエート
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 4.12(t,2H);3.08(m,2H);2.70-2.22(br.m,10H);2.07(br,1H);1.70(br.m,6H);1.48-1.00(br.m,23H);0.91(m,6H).
工程3:3-((2-(1-(N-(2-(ジノニルアミノ)エチル)-N-ノニルグリシル)ピペリジン-4-イル)エチル)(ノニル)アミノ)プロピルヘキサノエート
UPLC/ELSD:RT=3.02分。MS(ES):C56H112N4O3についてのm/z(MH+)890.41。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 4.67(br.m,4H);3.42-2.81(br.m,3H);2.73-2.23(br.m,19H);1.87-1.00(br.m,71H);0.90(t,15H).
BL:化合物62:ペンチル4-((3-(4-(3-((2-(ジノニルアミノ)エチル)(ノニル)アミノ)プロパノイル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソプロピル)(ノニル)アミノ)ブタノエート
工程1:tert-ブチル3-(ノニルアミノ)プロパノエート
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 2.86(t,2H);2.63(t,2H);2.46(t,2H);1.65(br,1H);1.47(br.m,11H);1.29(br.m,12H);0.90(t,3H).
工程2:ペンチル4-((3-(tert-ブトキシ)-3-オキソプロピル)(ノニル)アミノ)ブタノエート
UPLC/ELSD:RT=1.82分。MS(ES):C25H49NO4についてのm/z(MH+)428.62。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 4.08(t,2H);2.74(t,2H);2.50-2.28(br.m,8H);1.76(m,2H);1.64(m,2H);1.50-1.14(br.m,27H);0.91(m,6H).
工程3:3-(ノニル(4-オキソ-4-(ペンチルオキシ)ブチル)アミノ)プロパン酸
UPLC/ELSD:RT=1.23分。MS(ES):C21H41NO4についてのm/z(MH+)372.52。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 4.10(t,2H);2.88(t,2H);2.70(br.m,4H);2.52(t,2H);2.38(t,2H);1.90(m,2H);1.73-1.49(br.m,4H);1.47-1.17(br.m,16H);0.92(m,6H).
工程4:tert-ブチル4-(3-(ノニル(4-オキソ-4-(ペンチルオキシ)ブチル)アミノ)プロパノイル)ピペラジン-1-カルボキシレート
UPLC/ELSD:RT=1.86分。MS(ES):C30H57N3O5についてのm/z(MH+)540.65。
工程5:ペンチル4-(ノニル(3-オキソ-3-(ピペラジン-1-イル)プロピル)アミノ)ブタノエート
UPLC/ELSD:RT=0.75分。MS(ES):C25H49N3O3についてのm/z(MH+)440.47。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 4.08(t,2H);3.70-3.40(br.m,4H);2.88(br.m,6H);2.57(br.m,6H);2.36(t,2H);1.83(m,2H);1.64(m,2H);1.49(m,2H);1.41-1.18(br.m,17H);0.91(m,6H).
工程6:tert-ブチル3-((2-(ジノニルアミノ)エチル)(ノニル)アミノ)プロパノエート
UPLC/ELSD:RT=2.90分。MS(ES):C36H74N2O2についてのm/z(MH+)567.79。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 2.78(t,2H);2.69-2.29(br.m,12H);1.55-1.15(br.m,51H);0.90(t,9H).
工程7:3-((2-(ジノニルアミノ)エチル)(ノニル)アミノ)プロパン酸
UPLC/ELSD:RT=2.26分。MS(ES):C32H66N2O2についてのm/z(MH+)511.78。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 2.76(br.m,6H);2.61(br.m,6H);2.47(t,2H);1.52(br.m,6H);1.40-1.10(br.m,36H);0.90(t,9H).
工程8:ペンチル4-((3-(4-(3-((2-(ジノニルアミノ)エチル)(ノニル)アミノ)プロパノイル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソプロピル)(ノニル)アミノ)ブタノエート
UPLC/ELSD:RT=2.26分。MS(ES):C57H113N5O4についてのm/z(MH+)933.10。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 4.07(t,2H);3.72-3.40(br.m,8H);2.81(m,4H);2.66-2.28(br.m,20H);1.77(m,2H);1.64(m,2H);1.54-1.08(br.m,60H);0.90(t,15H).
BM:化合物69:2-((2-(ジノニルアミノ)エチル)(ノニル)アミノ)-1-(3-(2-(ジノニルアミノ)エチル)ピロリジン-1-イル)エタン-1-オン
工程1:tert-ブチル3-(2-(ジノニルアミノ)エチル)ピロリジン-1-カルボキシレート
UPLC/ELSD:RT=2.23分。MS(ES):C29H58N2O2についてのm/z(MH+)467.74。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 3.67-3.34(br.m,2H);3.34-2.75(br. m 2H);2.52-1.89(br.m,8H);1.70-1.03(br.m,40H);0.90(t,6H).
工程2:N-ノニル-N-(2-(ピロリジン-3-イル)エチル)ノナン-1-アミン
UPLC/ELSD:RT=1.23分。MS(ES):C24H50N2についてのm/z(MH+)367.70。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 3.32-1.90(br.m,11H);1.66-1.14(br.m,33H);0.90(t,6H).
工程3:2-((2-(ジノニルアミノ)エチル)(ノニル)アミノ)-1-(3-(2-(ジノニルアミノ)エチル)ピロリジン-1-イル)エタン-1-オン
UPLC/ELSD:RT=3.17分。MS(ES):C55H112N4Oについてのm/z(MH+)846.20。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 3.82-2.90(br.m,6H);2.74-1.94(br.m,16H);1.83-1.00(br.m,75H);0.90(t,15H).
BN:化合物70:2-((2-(ジノニルアミノ)エチル)(ノニル)アミノ)-1-(3-((ジノニルアミノ)メチル)ピロリジン-1-イル)エタン-1-オン
工程1:tert-ブチル3-((ジノニルアミノ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート
UPLC/ELSD:RT=2.17分。MS(ES):C29H58N2O2についてのm/z(MH+)453.72。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 3.72-2.90(br.m,4H);2.36(br.m,6H);2.04-1.04(br.m,40H);0.90(t,6H).
工程2:N-ノニル-N-(ピロリジン-3-イルメチル)ノナン-1-アミン
UPLC/ELSD:RT=1.17分。MS(ES):C23H48N2についてのm/z(MH+)353.66。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 3.33-2.23(br.m,10H);1.99(br,1H);1.65-1.00(br.m,31H);0.90(t,6H).
工程3:2-((2-(ジノニルアミノ)エチル)(ノニル)アミノ)-1-(3-((ジノニルアミノ)メチル)ピロリジン-1-イル)エタン-1-オン
UPLC/ELSD:RT=3.22分。MS(ES):C54H110N4Oについてのm/z(MH+)832.26。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 3.79-2.96(br.m,6H);2.75-2.18(br.m,16H);2.12-1.01(br.m,73H);0.90(t,15H).
BO:化合物72:ジペンチル4,4’-((2-(4-(N-(2-(ジノニルアミノ)エチル)-N-ノニルグリシル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)アザンジイル)ジブチレート
工程1:ジペンチル4,4’-((2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)アザンジイル)ジブチレート
UPLC/ELSD:RT=1.54分。MS(ES):C24H45NO6についてのm/z(MH+)444.61。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 4.07(t,4H);3.22(s,2H);2.63(t,4H);2.36(t,4H);1.77(m,4H);1.64(m,4H);1.47(s,9H);1.35(br.m,8H);0.93(t,6H).
工程2:ビス(4-オキソ-4-(ペンチルオキシ)ブチル)グリシン
UPLC/ELSD:RT=0.80分。MS(ES):C20H37NO6についてのm/z(MH+)388.51。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 4.05(t,4H);3.10(s,2H);2.58(m,4H);2.32(t,4H);1.80(br.m,4H);1.63(br.m,4H);1.32(br.m,8H);0.92(t,6H).
工程3:ジペンチル4,4’-((2-(4-(N-(2-(ジノニルアミノ)エチル)-N-ノニルグリシル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)アザンジイル)ジブチレート
UPLC/ELSD:RT=2.85分。MS(ES):C55H107N5O6についてのm/z(MH+)935.26。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 4.08(t,4H);3.78-3.46(br.m,8H);3.34(br.m,4H);2.72-2.24(br.m,18H);1.78(m,4H);1.64(m,4H);1.50-1.16(br.m,50H);0.91(m,15H).
BP:化合物73:2-((2-(ジノニルアミノ)エチル)(ノニル)アミノ)-1-(3-(2-(ジノニルアミノ)エチル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン
工程1:tert-ブチル3-(2-(ジノニルアミノ)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
N-ノニル-N-(2-(ピペリジン-3-イル)エチル)ノナン-1-アミン
UPLC/ELSD:RT=1.27分。MS(ES):C25H52N2についてのm/z(MH+)381.62。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 3.12-1.95(br.m,11H);1.93-0.98(br.m,35H);0.90(t,6H).
2-((2-(ジノニルアミノ)エチル)(ノニル)アミノ)-1-(3-(2-(ジノニルアミノ)エチル)ピペリジン-1-イル)エタン-1-オン
UPLC/ELSD:RT=3.22分。MS(ES):C56H114N4Oについてのm/z(MH+)860.39。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 4.56-4.01(br.m,2H);3.48-2.20(br.m,20H)、1.99-1.00(br.m,77H);0.90(t. 15H).
BQ:化合物71:ペンチル4-(ノニル(2-(4-(N-ノニル-N-(2-(ノニル(4-オキソ-4-(ペンチルオキシ)ブチル)アミノ)エチル)グリシル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)アミノ)ブタノエート
工程1:tert-ブチル4-(N-ノニル-N-(4-オキソ-4-(ペンチルオキシ)ブチル)グリシル)ピペラジン-1-カルボキシレート
UPLC/ELSD:RT=1.90分。MS(ES):C29H55N3O5についてのm/z(MH+)526.79。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 4.08(t,2H);3.70-3.10(br.m,14H);2.45(t,2H);2.13(br.m,2H);2.00-1.00(br.m,29H);0.91(br.m,6H).
工程2:ペンチル4-(ノニル(2-オキソ-2-(ピペラジン-1-イル)エチル)アミノ)ブタノエート
UPLC/ELSD:RT=0.77分。MS(ES):C24H47N3O3についてのm/z(MH+)426.65。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 4.07(t,2H);3.59(br.m,4H);3.28(s,2H);2.86(br.m,4H);2.50(br.m,4H);2.33(t,2H);2.05(br,1H);1.77(m,2H);1.63(m,2H);1.30(br.m,18H);0.91(m,6H).
工程3:ペンチル4-((2-ヒドロキシエチル)(ノニル)アミノ)ブタノエート
UPLC/ELSD:RT=1.25分。MS(ES):C20H41NO3についてのm/z(MH+)344.55。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 4.09(t,2H);3.61(t,2H);2.67(t,2H);2.56(m,4H);2.36(t,2H);1.85(m,2H);1.65(m,2H);1.49(m,2H);1.42-1.18(br.m,16H);0.91(m,6H).
工程4:ペンチル4-((2-クロロエチル)(ノニル)アミノ)ブタノエート
UPLC/ELSD:RT=1.52分。MS(ES):C20H40ClNO2についてのm/z(MH+)362.51。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 4.07-3.71(br.m,4H);3.45-2.76(br.m,6H);2.30(br.m,2H);2.24-1.05(br.m,22H);0.82(br.m,6H).
工程5:ペンチル4-((2-((2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエチル)(ノニル)アミノ)エチル)(ノニル)アミノ)ブタノエート
UPLC/ELSD:RT=3.03分。MS(ES):C35H70N2O4についてのm/z(MH+)583.95。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 4.07(t,2H);3.27(s,2H);2.76-2.24(br.m,12H);1.85-1.10(br.m,45H);0.90(m,9H).
工程6:N-ノニル-N-(2-(ノニル(4-オキソ-4-(ペンチルオキシ)ブチル)アミノ)エチル)グリシン
UPLC/ELSD:RT=2.39分。MS(ES):C31H62N2O4についてのm/z(MH+)527.77。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 4.09(t,2H);3.27(s,2H);2.94-2.74(br.m,6H);2.61(t,2H);2.37(m,2H);2.15-1.90(br.m,2H);1.80-1.05(br.m,36H);0.90(m,9H).
工程7:ペンチル4-(ノニル(2-(4-(N-ノニル-N-(2-(ノニル(4-オキソ-4-(ペンチルオキシ)ブチル)アミノ)エチル)グリシル)ピペラジン-1-イル)-2-オキソエチル)アミノ)ブタノエート
UPLC/ELSD:RT=2.79分。MS(ES):C55H107N5O6についてのm/z(MH+)935.34。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 4.08(t,4H);3.78-3.53(br.m,8H);3.32(br.m,4H);2.76-2.24(br.m,18H);1.87-1.10(br.m,58H);0.91(br.m,15H).
BR:化合物80:ペンチル4-((2-(1-(N-(2-(ジノニルアミノ)エチル)-N-ノニルグリシル)ピペリジン-3-イル)エチル)(ノニル)アミノ)ブタノエート
工程1:tert-ブチル3-(2-(ノニルアミノ)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
UPLC/ELSD:RT=1.23分。MS(ES):C21H42N2O2についてのm/z(MH+)355.58。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 3.88(br,2H);3.00-2.43(br.m,6H);1.92-0.97(br.m,30H)、0.90(t,3H).
工程2:tert-ブチル3-(2-(ノニル(4-オキソ-4-(ペンチルオキシ)ブチル)アミノ)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
UPLC/ELSD:RT=2.09分。MS(ES):C30H58N2O4についてのm/z(MH+)511.70。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 4.08(t,2H);3.90(br.m,2H);2.87-2.22(br.m,10H);1.91-1.00(br.m,38H);0.91(m,6H).
工程3:ペンチル4-(ノニル(2-(ピペリジン-3-イル)エチル)アミノ)ブタノエート
UPLC/ELSD:RT=0.85分。MS(ES):C25H50N2O2についてのm/z(MH+)411.72。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 4.08(t,2H);3.03(br.m,2H);2.66-2.18(br.m,10H);2.18-0.98(br.m,30H);0.91(m,6H).
工程4:ペンチル4-((2-(1-(N-(2-(ジノニルアミノ)エチル)-N-ノニルグリシル)ピペリジン-3-イル)エチル)(ノニル)アミノ)ブタノエート
UPLC/ELSD:RT=3.08分。MS(ES):C56H112N4O3についてのm/z(MH+)890.32。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 4.55-4.01(br.m,4H);3.48-2.21(br.m,22H);1.95-1.00(br.m,71H);0.90(m,15H).
BS:化合物81:ペンチル4-((2-(1-(N-(2-(ジノニルアミノ)エチル)-N-ノニルグリシル)ピロリジン-3-イル)エチル)(ノニル)アミノ)ブタノエート
工程1:tert-ブチル3-(2-(ノニルアミノ)エチル)ピロリジン-1-カルボキシレート
UPLC/ELSD:RT=1.08分。MS(ES):C20H40N2O2についてのm/z(MH+)341.52。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 3.68-1.91(br.m,9H);1.71-1.12(br.m,28H);0.90(t,3H).
工程2:tert-ブチル3-(2-(ノニル(4-オキソ-4-(ペンチルオキシ)ブチル)アミノ)エチル)ピロリジン-1-カルボキシレート
UPLC/ELSD:RT=1.98分。MS(ES):C29H56N2O4についてのm/z(MH+)497.67。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 4.08(t,2H);3.50(br.m,2H);3.34-2.76(br.m,2H);2.52-1.87(br.m,10H);1.87-1.02(br.m,34H);0.91(t,6H).
工程3:ペンチル4-(ノニル(2-(ピロリジン-3-イル)エチル)アミノ)ブタノエート
UPLC/ELSD:RT=0.81分。MS(ES):C24H48N2O2についてのm/z(MH+)397.62。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 4.08(t,2H);3.20-2.82(br.m,4H);2.58-2.24(br.m,8H);2.11-1.11(br.m,28H);0.91(m,6H).
工程4:ペンチル4-((2-(1-(N-(2-(ジノニルアミノ)エチル)-N-ノニルグリシル)ピロリジン-3-イル)エチル)(ノニル)アミノ)ブタノエート
UPLC/ELSD:RT=3.06分。MS(ES):C55H110N4O3についてのm/z(MH+)876.30。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 4.08(t,2H);3.83-2.85(br.m,7H);2.78-1.88(br.m,19H);1.83-1.14(br.m,67H);0.90(m,15H).
BT:化合物82:ペンチル4-(((1-(N-(2-(ジノニルアミノ)エチル)-N-ノニルグリシル)ピロリジン-3-イル)メチル)(ノニル)アミノ)ブタノエート
工程1:tert-ブチル3-((ノニルアミノ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート
UPLC/ELSD:RT=0.92分。MS(ES):C19H38N2O2についてのm/z(MH+)327.54。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 3.69-1.79(br.m,9H);1.74-1.13(br.m,26H);0.89(t,3H).
工程2:tert-ブチル3-((ノニル(4-オキソ-4-(ペンチルオキシ)ブチル)アミノ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート
UPLC/ELSD:RT=1.85分。MS(ES):C28H54N2O4についてのm/z(MH+)483.65。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 4.08(t,2H);3.59-2.91(br.m,4H);2.49-1.83(br.m,10H);1.83-1.13(br.m,32H);0.91(m,6H).
工程3:ペンチル4-(ノニル(ピロリジン-3-イルメチル)アミノ)ブタノエート
UPLC/ELSD:RT=0.70分。MS(ES):C23H46N2O2についてのm/z(MH+)383.51。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 4.08(t,2H);3.11-2.81(br.m,3H);2.67-1.51(br.m,16H);1.51-1.03(br.m,19H);0.91(m,6H).
工程4:ペンチル4-(((1-(N-(2-(ジノニルアミノ)エチル)-N-ノニルグリシル)ピロリジン-3-イル)メチル)(ノニル)アミノ)ブタノエート
UPLC/ELSD:RT=3.05分。MS(ES):C54H108N4O3についてのm/z(MH+)862.28。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 4.08(t,2H);3.76-2.17(br.m,24H);2.12-1.05(br.m,67H);0.90(m,15H).
BU:化合物83:ペンチル4-((2-(1-(N-(2-(ジノニルアミノ)エチル)-N-ノニルグリシル)ピペリジン-4-イル)エチル)(ノニル)アミノ)ブタノエート
工程1:tert-ブチル4-(2-(ノニル(4-オキソ-4-(ペンチルオキシ)ブチル)アミノ)エチル)ピペリジン-1-カルボキシレート
UPLC/ELSD:RT=2.03分。MS(ES):C30H58N2O4についてのm/z(MH+)511.57。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 4.08(m,4H);2.69(m,2H);2.51-2.25(br.m,8H);1.83-1.55(br.m,6H);1.53-1.02(br.m,32H);0.91(m,6H).
工程2:ペンチル4-(ノニル(2-(ピペリジン-4-イル)エチル)アミノ)ブタノエート
UPLC/ELSD:RT=0.87分。MS(ES):C25H50N2O2についてのm/z(MH+)411.43。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 4.08(t,2H);3.07(m,2H);2.60(m,2H);2.50-2.28(br.m,8H);2.03(br,1H);1.86-1.55(br.m,6H);1.52-1.02(br.m,23H);0.91(m,6H).
工程3:ペンチル4-((2-(1-(N-(2-(ジノニルアミノ)エチル)-N-ノニルグリシル)ピペリジン-4-イル)エチル)(ノニル)アミノ)ブタノエート
UPLC/ELSD:RT=3.00分。MS(ES):C56H112N4O3についてのm/z(MH+)890.13。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 4.61-4.14(br.m,2H);4.08(t,2H);3.40-2.24(br.m,22H);1.86-0.99(br.m,71H);0.90(m,15H).
BV:化合物84:ペンチル4-((3-(1-(3-((2-(ジノニルアミノ)エチル)(ノニル)アミノ)プロパノイル)ピペリジン-4-イル)プロピル)(ノニル)アミノ)ブタノエート
工程1:tert-ブチル4-(3-(ノニルアミノ)プロピル)ピペリジン-1-カルボキシレート
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 4.08(m,2H)、2.69(br.m,6H);1.79-0.98(br.m,32H);0.89(t,3H).
工程2:tert-ブチル4-(3-(ノニル(4-オキソ-4-(ペンチルオキシ)ブチル)アミノ)プロピル)ピペリジン-1-カルボキシレート
UPLC/ELSD:RT=2.12分。MS(ES):C31H60N2O4についてのm/z(MH+)525.60。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 4.08(br.m,4H);2.69(m,2H);2.38(br.m,8H);1.85-1.55(br.m,6H);1.54-1.00(br.m,34H);0.91(m,6H).
工程3:ペンチル4-(ノニル(3-(ピペリジン-4-イル)プロピル)アミノ)ブタノエート
UPLC/ELSD:RT=0.94分。MS(ES):C26H52N2O2についてのm/z(MH+)424.62。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 4.08(t,2H);3.16(m,2H);2.65(m,2H);2.39(br.m,8H);1.84-1.57(br.m,6H);1.52-1.04(br.m,26H);0.91(m,6H).
工程4:ペンチル4-((3-(1-(3-((2-(ジノニルアミノ)エチル)(ノニル)アミノ)プロパノイル)ピペリジン-4-イル)プロピル)(ノニル)アミノ)ブタノエート
UPLC/ELSD:RT=2.85分。MS(ES):C58H116N4O3についてのm/z(MH+)918.18。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 4.61(m,1H);4.08(t,2H);4.08(m,1H);3.08-2.72(br.m,4H);2.63-2.26(br.m,20H);1.87-1.57(br.m,6H);1.54-1.00(br.m,67H);0.90(m,15H).
BW:化合物85:3-((2-(ジノニルアミノ)エチル)(ノニル)アミノ)-1-(4-(3-(ジノニルアミノ)プロピル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン
工程1:tert-ブチル4-(3-(ジノニルアミノ)プロピル)ピペリジン-1-カルボキシレート
UPLC/ELSD:RT=2.46分。MS(ES):C31H62N2O2についてのm/z(MH+)495.66。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 4.09(br.m,2H);2.69(br.m,2H);2.39(br.m,6H);1.75-1.00(br.m,46H);0.90(t,6H).
工程2:N-ノニル-N-(3-(ピペリジン-4-イル)プロピル)ノナン-1-アミン
UPLC/ELSD:RT=1.31分。MS(ES):C26H54N2についてのm/z(MH+)395.61。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 3.18-2.50(br.m,4H);2.40(br.m,6H);1.70(m,2H);1.58-1.03(br.m,36H);0.90(t,6H).
工程3:3-((2-(ジノニルアミノ)エチル)(ノニル)アミノ)-1-(4-(3-(ジノニルアミノ)プロピル)ピペリジン-1-イル)プロパン-1-オン
UPLC/ELSD:RT=3.01分。MS(ES):C58H118N4Oについてのm/z(MH+)888.08。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 4.61(m,1H);3.86(m,1H);2.99(m,1H);2.82(m,2H);2.61-2.29(br.m,19H);1.75(m,2H);1.60-1.00(br.m,77H);0.89(t,15H).
BX:化合物86:3-((3-(4-(3-((2-(ジノニルアミノ)エチル)(ノニル)アミノ)プロパノイル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソプロピル)(ノニル)アミノ)プロピルヘキサノエート
工程1:3-((3-(tert-ブトキシ)-3-オキソプロピル)(ノニル)アミノ)プロピルヘキサノエート
UPLC/ELSD:RT=1.80分。MS(ES):C25H49NO4についてのm/z(MH+)428.49。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 4.12(t,2H);2.73(t,2H);2.56-2.24(br.m,8H);1.77(m,2H);1.64(m,2H);1.55-1.10(br.m,27H);0.91(m,6H).
工程2:3-((3-(ヘキサノイルオキシ)プロピル)(ノニル)アミノ)プロパン酸
UPLC/ELSD:RT=1.14分。MS(ES):C21H41NO4についてのm/z(MH+)372.31。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 4.13(t,2H);2.84(t,2H);2.72(t,2H);2.62(t,2H);2.46(t,2H);2.31(t,2H);1.90(m,2H);1.72-1.10(br.m,20H);0.90(M、6H).
工程3:tert-ブチル4-(3-((3-(ヘキサノイルオキシ)プロピル)(ノニル)アミノ)プロパノイル)ピペラジン-1-カルボキシレート
UPLC/ELSD:RT=1.85分。MS(ES):C30H57N3O5についてのm/z(MH+)540.52。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 4.12(t,2H);3.60(m,2H);3.46(br.m,6H);2.80(m,2H);2.58-2.37(br.m,6H);2.30(t,2H);1.78(m,2H);1.63(m,2H);1.54-1.10(br.m,27H);0.90(m,6H).
工程4:3-(ノニル(3-オキソ-3-(ピペラジン-1-イル)プロピル)アミノ)プロピルヘキサノエート
UPLC/ELSD:RT=0.72分。MS(ES):C25H49N3O3についてのm/z(MH+)440.47。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 4.12(t,2H);3.60(m,2H)3.46(m,2H);2.85(br.m,6H);2.49(br.m,6H);2.30(t,2H);1.80(m,2H);1.64(m,2H);1.52-1.10(br.m,19H);0.91(m,6H).
工程5:3-((3-(4-(3-((2-(ジノニルアミノ)エチル)(ノニル)アミノ)プロパノイル)ピペラジン-1-イル)-3-オキソプロピル)(ノニル)アミノ)プロピルヘキサノエート
UPLC/ELSD:RT=2.70分。MS(ES):C57H113N5O4についてのm/z(MH+)933.10。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 4.12(t,2H);3.72-3.40(br.m,8H);2.81(br.m,4H);2.61-2.36(br.m,18H);2.30(t,2H);1.78(m,2H);1.64(m,2H);1.54-1.06(br.m,60H);0.90(m,15H).
BY:化合物87:3-((3-(1-(3-((2-(ジノニルアミノ)エチル)(ノニル)アミノ)プロパノイル)ピペリジン-4-イル)プロピル)(ノニル)アミノ)プロピルヘキサノエート
工程1:tert-ブチル4-(3-((3-(ヘキサノイルオキシ)プロピル)(ノニル)アミノ)プロピル)ピペリジン-1-カルボキシレート
UPLC/ELSD:RT=2.09分。MS(ES):C31H60N2O4についてのm/z(MH+)525.60。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 4.12(br.m,4H);2.67(m,2H);2.56-2.24(br.m,8H);1.90-1.00(br.m,40H);0.91(m,6H).
工程2:3-(ノニル(3-(ピペリジン-4-イル)プロピル)アミノ)プロピルヘキサノエート
UPLC/ELSD:RT=0.89分。MS(ES):C26H52N2O2についてのm/z(MH+)425.54。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 4.12(t,2H);3.12(m,2H);2.75-2.24(br.m,10H);1.84-1.54(br.m,6H);1.54-1.02(br.m,26H);0.90(m,6H).
工程3:3-((3-(1-(3-((2-(ジノニルアミノ)エチル)(ノニル)アミノ)プロパノイル)ピペリジン-4-イル)プロピル)(ノニル)アミノ)プロピルヘキサノエート
UPLC/ELSD:RT=2.83分。MS(ES):C58H116N4O3についてのm/z(MH+)918.01。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 4.61(m,1H);4.12(t,2H);3.87(m,1H);3.08-2.74(br.m,4H);2.70-2.23(br.m,20H);1.82-1.56(br.m,6H);1.56-1.00(br.m,67H);0.90(m,15H).
BZ.化合物17-1:2-(ジヘキシルアミノ)エタン-1-オール
UPLC/ELSD:RT=0.41分。MS(ES):C14H31NOについてのm/z(MH+)229.95。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 3.62(t,2H);2.70(t,2H)、2.57(t,4H);1.50(br.m,4H);1.30(br,12H);0.91(t,6H).
CA.化合物17-2:2-(ヘキシル((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イル)アミノ)エタン-1-オール
工程1:2-(ヘキシルアミノ)エタン-1-オール
2-(ヘキシルアミノ)エタン-1-オールは、化合物1、2-(ジヘキシルアミノ)エタン-1-オールを生成した同じ反応から単離した。
工程2:2-(ヘキシル((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イル)アミノ)エタン-1-オール
LC/ELSD:RT=2.47分。MS(ES):C26H51NOについてのm/z(MH+)394.60。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 5.36(m,4H);4.07(m,2H);3.23-3.13(m,6H);2.77(m,2H);2.04(m,4H);1.86(m,4H);1.34(m,23H);0.89(m,6H)
CB.化合物17-3:2-(ノニル((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イル)アミノ)エタン-1-オール
化合物17-3は、化合物17-2と同じ手順にしたがって合成した。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 5.36(m,4H);3.55(t,2H);2.77(t,2H);2.60(t,2H);2.47(m,4H);2.04(m,4H);1.55-1.18(br.m,33H);0.87(m,6H).
CD.化合物17-4:2-(ドデシル((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イル)アミノ)エタン-1-オール
化合物17-4は、化合物17-2と同じ手順にしたがって合成した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:ppm 5.33(m,4H);3.53(s,2H);2.75(t,2H);2.58(m,2H);2.45(m,4H);2.03(dt、4H);1.43(m,4H);1.24(m,34H);0.86(m,6H).
CE.化合物17-5:2-(((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イル)(テトラデシル)アミノ)エタン-1-オール
化合物17-5は、化合物17-2と同じ手順にしたがって合成した。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 5.37(m,4H);3.58(m,2H);2.80(m,2H);2.69-2.42(br.m,5H);2.07(m,4H);1.56-1.18(br.m,44H);0.91(m,6H).
CF.化合物17-6:2-(((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イル)(オクタデシル)アミノ)エタン-1-オール
化合物17-6は、化合物17-2と同じ手順にしたがって合成した。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 5.39(m,4H);3.58(m,2H);2.80(m,2H);2.68-2.44(br.m,5H);2.07(m,4H);1.57-1.20(br.m,52H);0.91(m,6H).
CG.化合物17-7:2-(ジテトラデシルアミノ)エタン-1-オール
化合物17-7は、化合物17-1と同じ手順にしたがって合成した。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 3.54(br.m,2H);2.59(br.m,2H);2.46(br.m,4H);1.56-1.17(br.m,48H);0.90(br.m,6H).
CG.化合物17-8:2-(ジ((Z)-オクタデカ-9-エン-1-イル)アミノ)エタン-1-オール
化合物17-8は、化合物17-1と同じ手順にしたがって合成した。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 5.34(m,4H);3.53(t,2H);2.58(t,2H);2.45(t,4H);2.01(m,8H);1.44(m,4H);1.38-1.18(br.m,44H);0.88(t,6H).
CH.化合物17-9:
(9Z,12Z)-N-(2-メトキシエチル)-N-((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イル)オクタデカ-9,12-ジエン-1-アミン
化合物17-9は、化合物17-1と同じ手順にしたがって合成した。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 5.39(m,8H);3.47(m,2H);3.37(s,3H);2.80(m,4H);2.5(m,2H);2.46(m,4H);2.09(m,8H);1.50-1.22(m,36H);0.92(m,6H).
CI.化合物17-10:2-(ジノニルアミノ)エタン-1-オール
化合物17-10は、化合物17-1と同じ手順にしたがって合成した。
CJ:化合物17-11:2-(ジドデシルアミノ)エタン-1-オール
化合物17-11は、化合物17-1と同じ手順にしたがって合成した。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 3.57(t,2H);2.63(t,2H);2.49(br.m,4H);1.48(br.m,4H);1.29(br.m,36H);0.91(t,6H).
CK.化合物17-12:3-(ジドデシルアミノ)プロパン-1-オール
化合物17-12は、化合物1と同じ手順にしたがって合成した。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 3.79(t,2H);2.66(t,2H);2.43(br.m,4H);1.69(br.m,2H);1.47(br.m,4H)1.25(br.m,36H);0.87(t,6H).
CL.化合物17-13:4-(ジドデシルアミノ)ブタン-1-オール
化合物17-13は、化合物17-1と同じ手順にしたがって合成した。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 3.56(br.m,2H);2.46(br.m,6H);1.66(br.m,4H);1.48(br.m,4H);1.26(br.m,36H);0.88(t,6H).
CM.化合物19-1:N-ノニル-N-(2-(ピペラジン-1-イル)エチル)ノナン-1-アミン
工程1:tert-ブチル4-(2-(ジノニルアミノ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート
UPLC/ELSD:RT=1.99分。MS(ES):C29H59N3O2についてのm/z(MH+)482.36。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:ppm 3.45(br.m,4H);3.10(br.m,2H);2.59(br.m,2H);2.44(br.m,8H);1.60-1.00(br.m,37H);0.91(t,6H).
工程2:化合物19-1:N-ノニル-N-(2-(ピペラジン-1-イル)エチル)ノナン-1-アミン
UPLC/ELSD:RT=1.27分。MS(ES):C24H51N3についてのm/z(MH+)382.54。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:ppm 2.92(br.m,4H);2.62(br.m,2H);2.48(br.m,10H);2.40-1.88(br.m,1H);1.46(br.m,4H);1.29(br.m,24H)、0.91(t,6H).
CN.化合物19-2:N-ドデシル-N-(2-(ピペラジン-1-イル)エチル)ドデカン-1-アミン
工程1:tert-ブチル4-(2-(ジドデシルアミノ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート
UPLC/ELSD:RT=2.87分。MS(ES):C35H71N3O2についてのm/z(MH+)566.655。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:ppm 3.40(m,4H);2.56(m,2H);2.40(m,10H);1.44(s,9H);1.40-1.24(m,40H);0.86(t,6H).
工程2:化合物19-2:N-ドデシル-N-(2-(ピペラジン-1-イル)エチル)ドデカン-1-アミン
UPLC/ELSD:RT=2.10分。MS(ES):C30H63N3についてのm/z(MH+)466.379。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:ppm 2.88(t,4H);2.61(m,2H);2.45(m,10H);1.43-1.24(m,40H);0.86(t,6H).
CO.化合物19-3:(9Z,12Z)-N-((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イル)-N-(2-(ピペラジン-1-イル)エチル)オクタデカ-9,12-ジエン-1-アミン
工程1:(9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イルメタンスルホネート
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 5.35(m,4H);4.22(t,2H);2.99(s,3H);2.77(t,2H);2.04(q,4H);1.74(m,2H);1.30(br.m,16H);0.89(t,3H).
工程2:(6Z,9Z)-18-ブロモオクタデカ-6,9-ジエン
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 5.36(m,4H);3.41(t,2H);2.77(t,2H);2.05(q,4H);1.86(m,2H);1.48-1.22(br.m,16H);0.89(t,3H).
工程3:tert-ブチル4-(2-(ジ((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イル)アミノ)エチル)ピペラジン-1-カルボキシレート
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:ppm 5.43-5.26(br.m,8H);3.42(t,4H);2.77(m,4H);2.57(m,2H);2.41(br.m,10H);2.04(br.m,8H);1.60-1.00(br.m,45H);0.89(t,6H).
工程4:化合物19-3:(9Z,12Z)-N-((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イル)-N-(2-(ピペラジン-1-イル)エチル)オクタデカ-9,12-ジエン-1-アミン
UPLC/ELSD:RT=2.98分。MS(ES):C42H79N3についてのm/z(MH+)626.75。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:ppm 5.47-5.25(br.m,8H);2.92(m,4H);2.76(m,4H);2.66(br.m,2H);2.50(br.m,10H);2.05(m,8H);1.60-1.10(br.m,36H)、0.89(t,6H).
CP.化合物19-4:N-ドデシル-N-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)ドデカン-1-アミン
中間体1:2-(ジドデシルアミノ)エタン-1-オール
UPLC/ELSD:RT=2.69分。MS(ES):C26H55NOについてのm/z(MH+)398.56。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 3.57(t,2H);2.63(t,2H);2.49(br.m,4H);1.48(br.m,4H);1.29(br.m,36H);0.91(t,6H).
工程2:N-(2-クロロエチル)-N-ドデシルドデカン-1-アミン
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 3.51(t,2H);2.78(t,2H);2.47(br.m,4H);1.44(br.m,4H);1.28(br.m,36H);0.90(t,6H).
工程3:化合物19-4:N-ドデシル-N-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)ドデカン-1-アミン
UPLC:RT=2.24分。MS(ES):C31H65N3についてのm/z(MH+)480.662。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:ppm 2.49(m,16H);2.36(s,3H);1.50(m,4H);1.34(m,36H);0.96(t,6H).
CQ.化合物19-5:N-ドデシル-N-(2-(4-(4-メトキシベンジル)ピペラジン-1-イル)エチル)ドデカン-1-アミン
UPLC:RT=2.30分。MS(ES):C38H71N3Oについてのm/z(MH+)586.92。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:ppm 7.19(d、2H);6.83(d、2H);3.78(s,3H);3.42(s,2H);2.99-2.45(br.m,16H);1.71-1.24(br.m,40H);0.86(t,6H).
CR.化合物19-6:(9Z,12Z)-N-(2-(4-ドデシルピペラジン-1-イル)エチル)-N-((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イル)オクタデカ-9,12-ジエン-1-アミン
UPLC:RT=3.40分。MS(ES):C54H103N3についてのm/z(MH+)795.12。
CS.化合物20-1:N-(2-(ジドデシルアミノ)エチル)-N-ドデシルグリシン
工程1:メチルN-(tert-ブトキシカルボニル)-N-ドデシルグリシネート
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 4.01-3.84(br.m,2H);3.75(s,3H);3.27(br.m,2H);1.67-1.39(br.m,11H);1.28(br,18H);0.90(t,3H).
工程2:メチルドデシルグリシネート
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 3.75(s,3H);3.44(s,2H);2.62(t,2H);1.70(br,1H);1.51(m,2H);1.29(br,18H);0.90(t,3H).
工程3:2-(ジドデシルアミノ)エタン-1-オール
UPLC/ELSD:RT=2.69分。MS(ES):C26H55NOについてのm/z(MH+)398.56。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 3.57(t,2H);2.63(t,2H);2.49(br.m,4H);1.48(br.m,4H);1.29(br,36H);0.91(t,6H).
工程4:N-(2-クロロエチル)-N-ドデシルドデカン-1-アミン
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 3.51(t,2H);2.78(t,2H);2.47(br.m,4H);1.44(br.m,4H);1.28(br,36H);0.90(t,6H).
工程5:メチルN-(2-(ジドデシルアミノ)エチル)-N-ドデシルグリシネート
UPLC/ELSD:RT=3.77分。MS(ES):C41H84N2O2についてのm/z(MH+)638.18。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 3.72(s,3H);3.41(s,2H);2.90-2.20(br.m,10H);1.60-1.00(br.m,60H);0.90(t,9H).
工程6:N-(2-(ジドデシルアミノ)エチル)-N-ドデシルグリシン
UPLC/ELSD:RT=3.60分。MS(ES):C40H82N2O2についてのm/z(MH+)624.07。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 4.02-3.40(br.m,6H);3.16(br,6H);1.78(br,6H);1.46-1.01(br.m,54H);0.90(t,9H).
CT.化合物20-2:ペンチル6-(ドデシル(2-(ドデシル(2-ヒドロキシエチル)アミノ)エチル)アミノ)ヘキサノエート
工程1:2-(ドデシルアミノ)エタン-1-オール
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:ppm 3.63(t,2H);2.78(t,2H);2.63(t,2H);1.48(m,2H);2.14(m,18H);0.88(t,3H).
工程2:ペンチル6-ブロモヘキサノエート
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:ppm 4.06(t,2H);3.39(t,2H);2.30(t,2H);1.84(m,2H);1.62(m,4H);1.46(m,2H);1.31(m,4H);0.88(t,3H).
工程3:ペンチル6-(ドデシル(2-ヒドロキシエチル)アミノ)ヘキサノエート
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:ppm 4.04(t,2H);3.51(m,2H);2.56(m,2H);2.42(m,4H);2.28(t,2H);1.60(m,4H);1.42(m,4H);1.30-1.24(m,24);0.87(m,6H).
工程4:ペンチル6-((2-クロロエチル)(ドデシル)アミノ)ヘキサノエート
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ:ppm 4.04(t,2H);3.45(t,2H);2.74(t,2H);2.43(m,4H);2.28(t,2H);1.65-1.59(m,4H);1.31-1.24(m,32H);0.88(m,6H).
工程5:ペンチル6-(ドデシル(2-(ドデシル(2-ヒドロキシエチル)アミノ)エチル)アミノ)ヘキサノエート
UPLC/ELSD:RT=2.86分。MS(ES):C39H80N2O3についてのm/z(MH+)625.86。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 4.07-4.05(m,2H);3.53(m,2H)、2.60-2.43(br.m,12H);2.33-2.29(m,2H);1.65-1.64(m,4H);1.46(m,6H);1.34-1.28(br.m,42H);0.92-0.90(m,9H).
CU.化合物20-3:ペンチル6-((2-(ジドデシルアミノ)エチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)ヘキサノエート
工程1:ペンチル6-((2-ヒドロキシエチル)アミノ)ヘキサノエート
UPLC/ELSD:RT=0.30分。MS(ES):C13H27NO3についてのm/z(MH+)246.21。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 4.08(t,2H);3.69(t,2H)、2.82(t,2H);2.68(t,2H);2.35-2.31(m,4H);1.72-1.52(br.m,6H);1.39-1.32(br.m,6H);0.93(t,3H).
工程2:ペンチル6-((2-(ジドデシルアミノ)エチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)ヘキサノエート
UPLC/ELSD:RT=2.92分。MS(ES):C39H80N2O3についてのm/z(MH+)626.0。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 4.07(t,2H);3.53(t,2H)、2.62-2.40(br.m,12H);2.31(t,2H);1.70-1.60(m,4H);1.53-1.43(m,6H);1.27(br.m,42H);0.91(m,9H).
CV.化合物20-4:ジペンチル6,6’-((2-(ドデシル(2-ヒドロキシエチル)アミノ)エチル)アザンジイル)ジヘキサノエート
UPLC/ELSD:RT=2.37分。MS(ES):C38H76N2O5についてのm/z(MH+)641.95。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 4.08(t,4H);3.57(m,2H)、2.64-2.53(br.m,12H);2.32(t,4H);1.72-1.60(m,8H);1.50(m,6H);1.38-1.28(br.m,30H);0.95-0.88(m,9H).
CW.化合物20-5:
ジヘプチル6,6’-((2-((6-(ヘプチルオキシ)-6-オキソヘキシル)(2ヒドロキシエチル)アミノ)エチル)アザンジイル)ジヘキサノエート
UPLC/ELSD:RT=3.33分。MS(ES):C43H84N2O7についてのm/z(MH+)742.08。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 4.08(t,6H);3.66(m,2H)、3.23-2.53(br.m,12H);2.37-2.30(m,6H);1.74-1.31(br.m,48H);0.93-0.89(m,9H).
CX.化合物20-6:ペンチル6-((2-(ジノニルアミノ)エチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)ヘキサノエート
UPLC/ELSD:RT=3.37分。MS(ES):C33H68N2O3についてのm/z(MH+)541.90。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 4.08(t,2H);3.54(t,2H)、2.63-2.42(br.m,12H);2.32(t,2H);1.71-1.61(m,4H);1.51-1.46(m,6H);1.35-1.29(br.m,30H);0.95-0.88(m,9H).
CX.化合物20-7:ヘプチル6-(ドデシル(2-(ドデシル(2-ヒドロキシエチル)アミノ)エチル)アミノ)ヘキサノエート
UPLC/ELSD:RT=3.14分。MS(ES):C41H84N2O3についてのm/z(MH+)654.0。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 4.08(t,2H);3.55(t,2H)、2.63-2.45(br.m,12H);2.32(t,2H);1.71-1.59(m,4H);1.54-1.28(br.m,52H);0.92-0.88(m,9H).
CY.化合物20-8:ノニル8-((2-(ジドデシルアミノ)エチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)オクタノエート
UPLC/ELSD:RT=3.41分。MS(ES):C45H92N2O3についてのm/z(MH+)709.93。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 4.08(t,2H);3.56(m,2H)、2.91-2.37(br.m,12H);2.31(m,2H);1.64(br.m,4H);1.55-1.20(br.m,60H);0.91(m,9H).
CZ:化合物20-9:ヘプタデカン-9-イル8-((2-(ジドデシルアミノ)エチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)オクタノエート
工程1:ヘプタデカン-9-イル8-ブロモオクタノエート
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 4.89(m,1H);3.42(m,2H);2.31(m,2H);1.89(m,2H);1.73-1.18(br.m,36H);0.88(m,6H).
工程2:ヘプタデカン-9-イル8-((2-(ジドデシルアミノ)エチル)(2-ヒドロキシエチル)アミノ)オクタノエート
UPLC/ELSD:RT=3.91分。MS(ES):C53H108N2O3についてのm/z(MH+)822.3。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 4.89(p、1H);3.56(m,2H)、2.62-2.45(br.m,12H);2.30(t,2H);1.88-1.11(br.m,78H);0.92-0.88(m,12H).
DA.化合物20-10:ジノニル8,8’-((2-(ドデシル(2-ヒドロキシエチル)アミノ)エチル)アザンジイル)ジオクタノエート
UPLC/ELSD:RT=4.09分。MS(ES):C50H100N2O5についてのm/z(MH+)810.31。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 4.07(t,4H);3.55(m,2H)、2.64-2.47(br.m,12H);2.31(t,4H);1.66-1.59(br.m,8H);1.46-1.28(br.m,60H);0.92-0.88(m,9H).
DB:化合物20-11:3-((2-(ジテトラデシルアミノ)エチル)(ドデシル)アミノ)プロパン-1-オール
UPLC/ELSD:RT=3.65分。MS(ES):C45H94N2Oについてのm/z(MH+)679.81。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 3.76(t,2H);2.63-2.42(br.m,12H)、1.66-1.26(br.m,70H);0.90-0.86(m,9H).
DC:化合物20-12:2-((2-(ジテトラデシルアミノ)エチル)(テトラデシル)アミノ)エタン-1-オール
UPLC/ELSD:RT=3.81分。MS(ES):C46H96N2Oについてのm/z(MH+)694.02。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 3.56(m,2H);2.61-2.45(br.m,12H)、1.47-1.29(br.m,72H);0.91(m,9H).
DD:化合物20-13:2-((2-(ジ((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イル)アミノ)エチル)(ドデシル)アミノ)エタン-1-オール
工程1:(6Z,9Z)-18-(メチルスルホニル)オクタデカ-6,9-ジエン
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 5.35(m,4H);4.22(t,2H);2.99(s,3H);2.77(t,2H);2.04(q,4H);1.74(m,2H);1.30(br.m,16H);0.89(t,3H).
工程2:(6Z,9Z)-18-ブロモオクタデカ-6,9-ジエン
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 5.36(m,4H);3.41(t,2H);2.77(t,2H);2.05(q,4H);1.86(m,2H);1.48-1.22(br.m,16H);0.89(t,3H).
工程3:2-((2-(ジ((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イル)アミノ)エチル)(ドデシル)アミノ)エタン-1-オール
UPLC/ELSD:RT=3.74分。MS(ES):C52H100N2Oについてのm/z(MH+)770.20。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 5.39(m,8H);3.55(m,2H)、2.80(m,4H);2.61-2.44(br.m,12H);2.07(m,8H);1.46-1.29(br.m,56H);0.92(m,9H).
DE:化合物20-14:2-((2-(ジ((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イル)アミノ)エチル)((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イル)アミノ)エタン-1-オール
工程1:2-(((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イル)アミノ)エタン-1-オール
UPLC/ELSD:RT=5.457分。MS(ES):C20H39NOについてのm/z(MH+)311.38。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 5.36(m,4H);3.62(t,2H);2.78(m,4H);2.61(t,2H);2.05(m,4H);1.49(m,2H);1.30(br.m,16H);0.89(t,3H).
工程2:2-(ジ((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イル)アミノ)エタン-1-オール
UPLC/ELSD:RT=6.80分。MS(ES):C38H71NOについてのm/z(MH+)557.94。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 5.35(m,8H);3.52(t,2H);2.77(t,4H);2.57(t,2H);2.43(t,4H);2.04(q,8H);1.48-1.18(br.m,36H);0.89(t,6H).
工程3:(9Z,12Z)-N-(2-クロロエチル)-N-((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イル)オクタデカ-9,12-ジエン-1-アミン
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 5.36(m,8H);3.49(t,2H);2.78(m,6H);2.45(t,4H);2.05(q,8H);1.48-1.18(br.m,36H);0.89(t,6H).
工程4;2-((2-(ジ((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イル)アミノ)エチル)((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イル)アミノ)エタン-1-オール
UPLC/ELSD:RT=3.94分。MS(ES):C58H108N2Oについてのm/z(MH+)850.03。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 5.35(br.m,12H);2.77(t,6H)2.70-2.38(br.m,14H);2.05(m,12H);1.50-1.00(br.m,54H);0.88(t,9H).
DF:化合物20-15:2-((2-(ジドデシルアミノ)エチル)(ヘキシル)アミノ)エタン-1-オール
UPLC/ELSD:RT=2.73分。MS(ES):C34H72N2Oについてのm/z(MH+)525.66。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 3.54(m,2H);2.61-2.44(br.m,12H)、1.46-1.28(br.m,48H);0.90(m,9H).
DG:化合物20-16:2-((2-(ジノニルアミノ)エチル)(ノニル)アミノ)エタン-1-オール
UPLC/ELSD:RT=2.28分。MS(ES):C21H66N2Oについてのm/z(MH+)483.47。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 3.53(m,2H);2.61-2.41(br.m,12H)、1.43-1.25(br.m,42H);0.86(m,9H).
DH:化合物20-17:2-((2-(ジドデシルアミノ)エチル)(ノニル)アミノ)エタン-1-オール
UPLC/ELSD:RT=3.05分。MS(ES):C37H78N2Oについてのm/z(MH+)567.91。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 3.71(m,2H);3.14-2.97(br.m,8H)、2.80(m,2H);2.66(m,2H);1.70(m,4H);1.53(m,2H);1.34-1.28(br.m,48H);0.90(m,9H).
DI:化合物20-18:2-((2-(ジノニルアミノ)エチル)(ドデシル)アミノ)エタン-1-オール
UPLC/ELSD:RT=2.78分。MS(ES):C34H72N2Oについてのm/z(MH+)525.99。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 3.55(m,2H);2.63-2.47(br.m,12H)、1.47-1.28(br.m,48H);0.90(m,9H).
DJ:化合物20-19:2-((2-(ジドデシルアミノ)エチル)アミノ)エタン-1-オール
UPLC/ELSD:RT=2.15分。MS(ES):C28H60N2Oについてのm/z(MH+)441.37。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ:ppm 3.59(t,2H);2.75(t,2H);2.62(t,2H);2.50(t,2H);2.37(t,4H);1.39(m,4H);1.24(m 38H);0.86(t,6H).
DK:化合物20-20:2-((2-(ジドデシルアミノ)エチル)(ドデシル)アミノ)エタン-1-オール
UPLC/ELSD:RT=3.20分。MS(ES):C40H84N2Oについてのm/z(MH+)609.97。
1H-NMR(400MHz、CDCl3)δ:ppm 3.51(t,2H);2.57-2.40(br.m,12H);1.41-1.23(br.m.,60H);0.86(t,9H).
DL:化合物20-21:3-((2-(ジドデシルアミノ)エチル)(ドデシル)アミノ)プロパン-1-オール
UPLC/ELSD:RT=3.29分。MS(ES):C41H86N2Oについてのm/z(MH+)623.71。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 3.76(m,2H);2.64-2.39(br.m,12H)、1.66(m,2H);1.44-1.26(br.m,60H);0.88(m,9H).
DM:化合物20-22:4-((2-(ジドデシルアミノ)エチル)(ドデシル)アミノ)ブタン-1-オール
4-(ドデシルアミノ)ブタン-1-オール
UPLC/ELSD:RT=1.09分。MS(ES):C16H35NOについてのm/z(MH+)258.22。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 3.60(t,2H);2.76-2.62(br.m,4H);1.72-1.58(br.m,6H);1.29(br.m,18H);0.89(t,3H).
UPLC/ELSD:RT=3.27分。MS(ES):C42H88N2Oについてのm/z(MH+)637.85。
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 3.56(br.m,2H);2.58(br.m,4H);2.45(br.m,8H);1.65(br.m,4H);1.45(br.m,6H);1.25(br.m,54H);0.88(t,9H).
DN:化合物20-23:(Z)-2-((2-(ジドデシルアミノ)エチル)(ドデカ-6-エン-1-イル)アミノ)エタン-1-オール
工程1:(6-ヒドロキシヘキシル)トリフェニルホスホニウムブロミド
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 7.80(m,15H);3.80(m,2H);3.65(m,2H);2.23(m,2H);1.68(m,4H);1.52(m,4H).
工程2:(Z)-ドデカ-6-エン-1-オール
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 5.34(m,2H);3.62(t,2H);2.01(m,4H);1.56(m,2H);1.35-1.27(m,11H);0.87(t,3H).
工程3:(Z)-ドデカ-6-エン-1-イルメタンスルホネート
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 5.34(m,2H);4.20(t,2H);2.98(s,3H);2.01(m,4H);1.74(m,2H);1.38-1.27(m,10H);0.87(t,3H).
工程4:(Z)-1-ブロモドデカ-6-エン
1H-NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 5.34(m,2H);3.39(t,2H);2.01-1.84(m,6H);1.28(m,10H);0.87(t,3H).
工程5:(Z)-2-((2-(ジドデシルアミノ)エチル)(ドデカ-6-エン-1-イル)アミノ)エタン-1-オール
UPLC/ELSD:RT=3.24分。MS(ES):C40H82N2Oについてのm/z(MH+)608.08。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 5.42-5.35(m,2H);3.55(m,2H)、2.62-2.45(br.m,12H);2.06-2.00(m,4H);1.48-1.28(br.m,52H);0.91(m,9H).
DO:化合物20-24:2-((2-(ジドデシルアミノ)エチル)(テトラデシル)アミノ)エタン-1-オール
UPLC/ELSD:RT=3.47分。MS(ES):C42H88N2Oについてのm/z(MH+)637.92。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 3.54(m,2H);2.61-2.44(br.m,12H);1.46-1.28(br.m,64H);0.91(m,9H).
DP:化合物20-25:2-((2-(ジドデシルアミノ)エチル)((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イル)アミノ)エタン-1-オール
UPLC/ELSD:RT=3.64分。MS(ES):C46H92N2Oについてのm/z(MH+)689.95。
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ:ppm 5.39-5.32(m,4H);3.56(m,2H)、2.80(m,2H);2.62-2.52(br.m,12H);2.08(m,4H);1.48-1.28(br.m,58H);0.91(m,9H).
DQ.化合物21-1:1-(2,2-ジ((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イル)シクロプロピル)-N,N-ジメチルメタンアミン
(Z)-ノナ-3-エン-1-イルトリフェニルホスホニウムヨージドの調製:
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 5.27-5.42(m,8H)、2.76(t,4H、J=6.2Hz)、2.38(bs,8H)、2.04(q,8H、J=6.6Hz)、1.18-1.41(m,38H)、0.96-1.17(m,2H)、0.88(t,6H、J=6.6Hz)、0.66-0.76(m,1H)、0.48-0.56(m,1H)、0.05-0.13(m,1H).
APCI:m/z=596.6[M+H]+。
DR.化合物21-2:3,3-ジ((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イル)シクロブチル4-(ジメチルアミノ)ブタノエート
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 5.28-5.42(m,8H)、4.89-4.99(m,1H)、2.76(t,4H、J=6.1Hz)、2.30(t,4H、J=7.4Hz)、2.23(s,6H)、2.15-2.21(m,2H)、2.04(q,8H、J=6.6Hz)、1.68-1.84(m,4H)、1.08-1.40(m,40H)、0.88(t,6H、J=6.6Hz).
APCI:m/z=682.6[M+H]+。
DS.化合物21-3:3,3-ジ((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イル)シクロペンチル3-(ジメチルアミノ)プロパノエート
(8-(ベンジルオキシ)オクチル)トリフェニルホスホニウムヨージドの調製:
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 5.28-5.42(m,8H)、5.12-5.17(m,1H)、2.76(t,4H、J=6.0Hz)、2.59(t,2H、J=6.9Hz)、2.42(t,2H、J=6.9Hz)、2.23(s,6H)、2.04(q,8H、J=6.9Hz)、1.75-2.00(m,2H)、1.38-1.72(m,5H)、1.14-1.39(m,39H)、0.88(t,6H、J=6.9Hz).
APCI:m/z=682.6[M+H]+
DT.化合物21-4:3,3-ジ((9Z,12Z)-オクタデカ-9,12-ジエン-1-イル)シクロペンチル4-(ジメチルアミノ)ブタノエート
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 5.28-5.42(m,8H)、5.06-5.15(m,1H)、2.76(t,4H、J=6.0Hz)、2.29(t,4H、J=7.4Hz)、2.23(s,6H)、2.04(q,8H、J=6.6Hz)、1.14-1.99(m,48H)、0.88(t,6H、J=6.9Hz).
APCI:m/z=696.6[M+H]+。
DU.化合物21-5:3,3-ジ((10Z,13Z)-ノナデカ-10,13-ジエン-1-イル)シクロペンチル3-(ジメチルアミノ)プロパノエート
(9-(ベンジルオキシ)ノニル)トリフェニルホスホニウムヨージドの調製:
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 5.28-5.42(m,8H)、5.10-5.17(m,1H)、2.76(t,4H、J=6.1Hz)、2.59(t,2H、J=6.9Hz)、2.42(t,2H、J=6.9Hz)、2.23(s,6H)、2.04(q,8H、J=6.9Hz)、1.75-2.00(m,2H)、1.38-1.72(m,5H)、1.14-1.39(m,43H)、0.88(t,6H、J=6.9Hz).
APCI:m/z=710.7[M+H]+。
DV.化合物21-6:1-(2,3-ジ((8Z,11Z)-ヘプタデカ-8,11-ジエン-1-イル)シクロプロピル)-N,N-ジメチルメタンアミン
1H NMR(300MHz、CDCl3)δ 5.27-5.42(m,8H)、2.76(t,4H、J=6.0Hz)、2.38(bs,8H)、2.04(q,8H、J=6.6Hz)、1.18-1.59(m,36H)、0.88(t,6H、J=6.6Hz)、0.52-0.58(m,2H)、0.28-0.38(m,1H).
APCI:m/z=568.6[M+H]+。
実施例2:ナノ粒子組成物の生成
ナノ粒子組成物の生成
細胞への治療薬および/または予防薬の送達に使用するための安全かつ有効なナノ粒子組成物を調査するために、様々な製剤が調製され、試験される。具体的には、ナノ粒子組成物の脂質成分中の特定の要素およびその比率が最適化される。
ナノ粒子組成物の特性決定
ゼータサイザーナノZS(Zetasizer Nano ZS)(マルバーン・インスツルメンツ社、英国ウスターシャー州マルバーン(Malvern Instruments Ltd,Malvern,Worcestershire,UK))が、粒径の決定の際には1×PBS中で、およびゼータ電位の決定の際には15mMのPBS中で、ナノ粒子組成物の粒径、多分散指数(PDI)およびゼータ電位を決定するのに使用され得る。
インビボ製剤化試験
様々なナノ粒子組成物が、治療薬および/または予防薬を標的細胞にいかに効率的に送達するかを監視するために、特定の治療薬および/または予防薬(例えば、mRNAなどの修飾または天然RNA)を含む様々なナノ粒子組成物を調製し、げっ歯類集団に投与する。マウスに、表1において提供されるものなどの製剤を含むナノ粒子組成物を含む単回用量を、静脈内に、筋肉内に、動脈内に、または腫瘍内に投与する。ある場合には、マウスに、用量を吸入させ得る。用量サイズは、0.001mg/kg~10mg/kgの範囲であってもよく、ここで、10mg/kgは、マウスの体重各1kg当たりナノ粒子組成物中の10mgの治療薬および/または予防薬を含む用量を表す。PBSを含む対照組成物も用いられ得る。
実施例3:サンプル製剤
治療薬および/または予防薬を含むナノ粒子組成物は、本明細書に記載されるように、式(I)、(Ia1)~(Ia6)、(Ib)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(17-I)、(19-I)、(19-II)、(20-I)および(21-I)のうちの1つで表される化合物の選択、さらなる脂質の選択、脂質成分中の各脂質の量、および治療薬および/または予防薬に対する脂質成分のwt:wt比にしたがって最適化され得る。
表17-1. 式(17-I)で表される化合物を含むナノ粒子組成物の特性
表1、1a、17-1、19-1、20-1および21-1に示されるナノ粒子組成物の有効性は、生物発光試験で評価した。製剤は、0.5mg/kg(mpk)の投与量で、マウス(n=6)に静脈内投与し、生物発光を、3、6、および24時間の時点で測定した。標準MC3製剤およびPBS対照を比較のために評価した。
表1、1a、17-1、19-1、20-1および21-1に示されるナノ粒子組成物の有効性は、所与の組成物の投与後の肝臓、肺、脾臓、および大腿骨における修飾ルシフェラーゼの発現を測定することによってさらに評価した。製剤は、0.5mpkの投与量でマウス(n=3)に静脈内投与し、生物発光を6時間後に測定した。標準MC3製剤およびPBS対照も試験した。
哺乳動物の身体内への異物の導入は、自然免疫応答を誘導し、これが、サイトカイン生成を促進する。例えば、治療薬および/または予防薬を含むナノ粒子組成物に対するこのような免疫応答は望ましくない。したがって、ナノ粒子組成物の有効性を評価するために、特定のサイトカインの誘導を測定する。0.5mpkの投与量での表1、1a、17-1、19-1、20-1および21-1に示されるナノ粒子組成物の静脈内投与後のマウスにおける様々なサイトカインの濃度を、6時間の時点で測定した。標準MC3製剤およびPBS対照も試験した。
表20-4. 式(21-I)で表される化合物を含むナノ粒子組成物の投与の6時間後のサイトカイン誘導
製剤は、表5にしたがって調製され、hEPOをコードするmRNAを含んでいた。
表5. 式(I)、(Ia1)~(Ia6)、(Ib)、(II)、(IIa)、(III)および(IIIa)のうちの1つで表される化合物を含むナノ粒子組成物の特性
ナノ粒子組成物における脂質成分および治療薬および/または予防薬の相対量は、有効性および忍容性の考慮によって最適化され得る。治療薬および/または予防薬としてRNAを含む組成物については、N:P比は、有用な測定基準として用いられ得る。
実施例9:式(I)、(Ia1)~(Ia6)、(Ib)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(17-I)、(19-I)、(19-II)、(20-I)および(21-I)のうちの1つで表される化合物を含む組成物の含量の最適化
より高い封入効率を有するより小さい粒子が一般に望ましいため、ナノ粒子組成物の脂質成分中の様々な要素の相対量は、これらのパラメータに応じて最適化される。
実施例10:リン脂質の最適化
ナノ粒子組成物の脂質成分におけるリン脂質の相対量は、製剤をさらに最適化するために変化される。式(I)、(Ia1)~(Ia6)、(Ib)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(17-I)、(19-I)、(19-II)、(20-I)および(21-I)のうちの1つで表される化合物は、ナノ粒子組成物に使用するために選択され、DOPEおよびDSPCは、リン脂質として選択される。さらなるリン脂質も評価され得る。ナノ粒子組成物は、0mol%~30mol%で変化する相対リン脂質含量で調製される。組成物は、それらのサイズ、封入効率、LucまたはhEPO発現レベル、およびサイトカインプロファイルについて評価される。
実施例11:構造脂質の最適化
ナノ粒子組成物の脂質成分における構造脂質の相対量は、製剤をさらに最適化するために変化される。式(I)、(Ia1)~(Ia6)、(Ib)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(17-I)、(19-I)、(19-II)、(20-I)および(21-I)のうちの1つで表される化合物は、ナノ粒子組成物に使用するために選択され、コレステロールは、構造脂質として選択される。さらなる構造脂質も評価され得る。ナノ粒子組成物は、18.5mol%~48.5mol%で変化する相対構造脂質含量で調製される。組成物は、それらのサイズ、封入効率、LucまたはhEPO発現レベル、およびサイトカインプロファイルについて評価される。
実施例12:PEG脂質の最適化
ナノ粒子組成物の脂質成分におけるPEG脂質の相対量は、製剤をさらに最適化するために変化される。式(I)、(Ia1)~(Ia6)、(Ib)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(17-I)、(19-I)、(19-II)、(20-I)および(21-I)のうちの1つで表される化合物は、ナノ粒子組成物に使用するために選択され、PEG-DMGは、PEG脂質として選択される。さらなるPEG脂質も評価され得る。ナノ粒子組成物は、0mol%~10mol%で変化する相対PEG脂質含量で調製される。組成物は、それらのサイズ、封入効率、LucまたはhEPO発現レベル、およびサイトカインプロファイルについて評価される。
表9. 式(I)、(Ia1)~(Ia6)、(Ib)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IV)、(17-I)、(19-I)、(19-II)、(20-I)および(21-I)のうちの1つで表される化合物を含む例示的な製剤
様々な身体器官の開窓サイズは様々であることが多く;例えば、腎臓は、肝臓より小さい開窓サイズを有することが知られている。したがって、特定の器官または器官の群への治療薬および/または予防薬の標的送達(例えば、特異的な送達)は、様々な粒径を有するナノ粒子組成物の投与を必要とし得る。この影響を調べるために、表9に含まれるものなどの製剤を含むナノ粒子組成物は、ナノアセンブラ(Nanoassemblr)機器を用いて様々な粒径で調製される。ナノ粒子組成物は、LucをコードするRNAを含む。続いて、各異なるサイズのナノ粒子組成物は、送達選択性に対する粒径の影響を評価するために、マウスに投与される。2つ以上の器官または器官の群におけるLuc発現は、各器官における相対的な発現を評価するために、生物発光を用いて測定され得る。
実施例14:前処理後の投与
対象へのナノ粒子組成物の投与は、炎症、注入に関連する反応、および低い忍容性を示す他の望ましくない作用をもたらすことがある。これらの作用は、望ましくない免疫活性に起因し得る。
表10. 前処理試験についてのサンプルのプロトコル
実施例15:非ヒト霊長類への投与
非ヒト霊長類に対するナノ粒子組成物の忍容性および有効性は、カニクイザルにおいて評価する。サルに、4週間にわたって週1回、hEPOをコードするmRNAを含む最適化されたナノ粒子組成物を投与する。hEPOタンパク質、mRNA、およびサイトカインプロファイルのレベルは、各投与の前ならびに2、6、12、24、48、72、および120時間後に、ELISAに基づく技術を用いて測定する。
表11. カニクイザルの前処理試験についてのプロトコル
高い忍容性(例えば、低い免疫応答を誘発する)および有効性(例えば、治療薬および/または予防薬の効率的かつ有効な封入および所望の標的への薬剤の送達を促進する)を有するナノ粒子組成物製剤が、使用のために選択される。ナノ粒子組成物を含む製剤のための治療薬および/または予防薬は、対象の状態に基づいて使用するために選択される。例えば、血管内皮成長因子A(VEGF-A)をコードするmRNAが、アテローム性腎血管疾患を治療するために血管新生を促進するために選択され得る一方、アポリポタンパク質B(apoB)をノックダウンすることが可能なsiRNAが、脂質異常症などの代謝性疾患または障害を治療するために選択され得る。
実施例17:筋肉内投与後にサンプル製剤によって誘導される発現
修飾ルシフェラーゼ(Luc)mRNAおよびH10 mRNAの両方を含むサンプル製剤を調製し、1日目および21日目に筋肉内投与し、得られた発現および免疫原性を同時に評価した。式(20-I)で表される化合物を含む製剤を調製し、0.001および0.01mpkの用量で投与した(例えば、0.0005mpkの用量の、Luc mRNAを含む製剤およびH10 mRNAを含む製剤、または0.005mpkの用量の、Luc mRNAを含む製剤およびH10 mRNAを含む製剤)。表20-4に示されるように、全光束は、各組成物についておよび各用量レベルで、第2の用量の投与後により高かった。全光束は、より高い用量レベルでより高かった。
表12. 式(20-I)で表される化合物を含むナノ粒子組成物の筋肉内投与の6時間後に測定された全光束(p/s)
Claims (30)
- 式(Ia1)
(式中、R1、R2、R3、R4、およびR5が、独立して、C5~20アルキル、C5~20アルケニル、-R’’MR’、-R*YR’’、-YR’’、および-R*OR’’からなる群から選択され、
各Mが、独立して、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(S)S-、-SC(S)-、-CH(OH)-、-P(O)(OR’)O-、-S(O)2-、アリール基、およびヘテロアリール基からなる群から選択され、
X1、X2、およびX3が、独立して、結合、-CH2-、-(CH2)2-、-CHR-、-CHY-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)-CH2-、-CH2-C(O)-、-C(O)O-CH2-、-OC(O)-CH2-、-CH2-C(O)O-、-CH2-OC(O)-、-CH(OH)-、-C(S)-、および-CH(SH)-からなる群から選択され、
各Yが、独立して、C3~6炭素環であり、
各R*が、独立して、C1~12アルキルおよびC2~12アルケニルからなる群から選択され、
各Rが、独立して、C1~3アルキルおよびC3~6炭素環からなる群から選択され、
各R’が、独立して、C1~12アルキル、C2~12アルケニル、およびHからなる群から選択され、
各R’’が、独立して、C3~12アルキルおよびC3~12アルケニルからなる群から選択され、かつ、
i)X1、X2、およびX3の少なくとも1つが、-CH2-でないこと、および
ii)R1、R2、R3、R4、およびR5の少なくとも1つが、-R’’MR’であることのうちの少なくとも1つを満たす)の化合物もしくはその塩。 - X2は-C(O)-である、請求項1に記載の化合物もしくはその塩。
- X3は-C(O)-である、請求項1または2に記載の化合物もしくはその塩。
- X1は-CH2-である、請求項1~3のいずれか1項に記載の化合物もしくはその塩。
- R1、R2、R3、R4、およびR5が、独立して、C9アルキルである、請求項1~4のいずれか1項に記載の化合物もしくはその塩。
- 請求項1~7のいずれか1項に記載の化合物もしくはその塩からなる脂質成分を含んでなる、ナノ粒子組成物。
- 前記脂質成分はリン脂質をさらに含有する、請求項8に記載のナノ粒子組成物。
- 前記リン脂質は、
1,2-ジリノレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DLPC)、
1,2-ジミリストイル-sn-グリセロ-ホスホコリン(DMPC)、
1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DOPC)、
1,2-ジパルミトイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DPPC)、
1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(DSPC)、
1,2-ジウンデカノイル-sn-グリセロ-ホスホコリン(DUPC)、
1-パルミトイル-2-オレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(POPC)、
1,2-ジ-O-オクタデセニル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(18:0ジエーテルPC)、
1-オレオイル-2-コレステリルヘミスクシノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(OChemsPC)、
1-ヘキサデシル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン(C16 Lyso PC)、
1,2-ジリノレノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、
1,2-ジアラキドノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、
1,2-ジドコサヘキサエノイル-sn-グリセロ-3-ホスホコリン、
1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン(DOPE)、
1,2-ジフィタノイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン(ME 16.0 PE)、
1,2-ジステアロイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、
1,2-ジリノレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、
1,2-ジリノレノイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、
1,2-ジアラキドノイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、
1,2-ジドコサヘキサエノイル-sn-グリセロ-3-ホスホエタノールアミン、
1,2-ジオレオイル-sn-グリセロ-3-ホスホ-rac-(1-グリセロール)ナトリウム塩(DOPG)、および
スフィンゴミエリン、ならびにこれらの混合物からなる群から選択される、請求項9に記載のナノ粒子組成物。 - 前記リン脂質はDSPCまたはDOPEである、請求項10に記載のナノ粒子組成物。
- 前記脂質成分は構造脂質をさらに含有する、請求項8~11のいずれか1項に記載のナノ粒子組成物。
- 前記構造脂質は、コレステロール、フェコステロール、シトステロール、エルゴステロール、カンペステロール、スチグマステロール、ブラシカステロール、トマチジン、ウルソール酸、およびα-トコフェロール、ならびにこれらの混合物からなる群から選択される、請求項12に記載のナノ粒子組成物。
- 前記構造脂質はコレステロールである、請求項13に記載のナノ粒子組成物。
- 前記脂質成分はPEG脂質をさらに含有する、請求項8~14のいずれか1項に記載のナノ粒子組成物。
- 前記PEG脂質は、PEG修飾ホスファチジルエタノールアミン、PEG修飾ホスファチジン酸、PEG修飾セラミド、PEG修飾ジアルキルアミン、PEG修飾ジアシルグリセロール、およびPEG修飾ジアルキルグリセロール、ならびにこれらの混合物からなる群から選択される、請求項15に記載のナノ粒子組成物。
- 前記脂質成分は、約30mol%~約60mol%の前記化合物、約0mol%~約30mol%の前記リン脂質、約18.5mol%~約48.5mol%の前記構造脂質、および約0mol%~約10mol%の前記PEG脂質からなる、請求項15または16に記載のナノ粒子組成物。
- 前記脂質成分は、約35mol%~約55mol%の前記化合物、約5mol%~約25mol%の前記リン脂質、約30mol%~約40mol%の前記構造脂質、および約0mol%~約10mol%の前記PEG脂質からなる、請求項17に記載のナノ粒子組成物。
- 前記脂質成分は、約50mol%の前記化合物、約10mol%の前記リン脂質、約38.5mol%の前記構造脂質、および約1.5mol%の前記PEG脂質をからなる、請求項17に記載のナノ粒子組成物。
- 前記ナノ粒子組成物は、治療薬および予防薬のうちの少なくとも1つをさらに含有する、請求項8~19のいずれか1項に記載のナノ粒子組成物。
- 前記治療薬および予防薬のうちの少なくとも1つは核酸である、請求項20に記載のナノ粒子組成物。
- 前記治療薬および予防薬のうちの少なくとも1つはリボ核酸(RNA)である、請求項21に記載のナノ粒子組成物。
- 前記リボ核酸(RNA)は低分子干渉RNA(siRNA)、非対称干渉RNA(aiRNA)、マイクロRNA(miRNA)、ダイサー基質RNA(dsRNA)、小ヘアピンRNA(shRNA)、メッセンジャーRNA(mRNA)、およびそれらの混合物からなる群から選択される、請求項22に記載のナノ粒子組成物。
- 前記リボ核酸(RNA)はメッセンジャーRNA(mRNA)である、請求項23に記載のナノ粒子組成物。
- 前記メッセンジャーRNA(mRNA)はステムループ、鎖終止ヌクレオシド、ポリA配列、ポリアデニル化シグナル、および5’キャップ構造のうちの1つ以上を含んでなる、請求項24に記載のナノ粒子組成物。
- 前記治療薬および予防薬のうちの少なくとも1つの封入効率は少なくとも80%または少なくとも90%である、請求項20~25のいずれか1項に記載のナノ粒子組成物。
- 前記メッセンジャーRNA(mRNA)に対する前記脂質成分のwt/wt比は約10:1~約60:1である、請求項24または25に記載のナノ粒子組成物。
- 前記メッセンジャーRNA(mRNA)に対する前記脂質成分のwt/wt比は20:1である、請求項27に記載のナノ粒子組成物。
- N:P比は約5:1~約8:1である、請求項21~28のいずれか1項に記載のナノ粒子組成物。
- 請求項8~29のいずれか1項に記載のナノ粒子組成物と、その薬学的に許容できる担体とを含有する、医薬組成物。
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