BRPI0715299A2 - mÉtodo para preparar nanoparticulas polimÉricas, mÉtodod para preparar uma coposiÇço micelar, micelas polimÉricas reconstituÍveis, composiÇço polimÉrica bioativa de nanopartÍculas, mÉtodo para proporcionar um medicamento a um paciente e processo para preparar composiÇÕes de nanoparticulas polimÉricas - Google Patents

mÉtodo para preparar nanoparticulas polimÉricas, mÉtodod para preparar uma coposiÇço micelar, micelas polimÉricas reconstituÍveis, composiÇço polimÉrica bioativa de nanopartÍculas, mÉtodo para proporcionar um medicamento a um paciente e processo para preparar composiÇÕes de nanoparticulas polimÉricas Download PDF

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BRPI0715299A2 BRPI0715299-0A BRPI0715299A BRPI0715299A2 BR PI0715299 A2 BRPI0715299 A2 BR PI0715299A2 BR PI0715299 A BRPI0715299 A BR PI0715299A BR PI0715299 A2 BRPI0715299 A2 BR PI0715299A2
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Maitra Anirban
Feldmann Georg
Bisht Savita
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The Johns Hopkins University
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Abstract

MÉTODO PARA PREPARAR NANOPARTÍCULAS POLIMÉRICAS, MÉTODO PARA PREPARAR UMA COMPOSIÇçO MICELAR, MICELAS POLIMÉRICAS RECONTITUÍVEIS, COMPOSIÇçO POLIMÉRICA BIOATIVA DE NANOPARTÍCULAS, MÉTODO PARA PROPORCIONAR UM MEDICAMENTO A UM PACIENTE E PROCESSO PARA PREPARAR COMPOSIÇÕES DE NANOPARTÍCULAS POLIMÉRICAS. A invenção se refere a nanopartículas poliméricas com um núcleo hidrófobo e o invólucro hidrófilo é formado a partir de: 1) N-isopropil acrilamida (NIPAAM), a uma proporção molar de cerca de 50% a cerca de 90%, e preferivelmente 60% para vias de envio específicas tais como oral ou parenteral; ou derivados de vinil solúveis em água tais como vinilpirolidona (VP) ou acetato de vinil (VA), ou derivados de vinil insolúvel em água tais como metil metacrilato (MMA) ou estireno (ST), a uma proporção molar de cerca de 10% a cerca 30%, e àcido acrilico (AA), a uma proporção molar de cerca de 10% a cerca de 30%. As nanopartículas formadas podem ser opcionalmente superfície funcionais usando grupos reativos presente em AA, incluindo PEGuilação, ou conjugação de frações tais como agentes de contraste quimioterapêuticos, anticorpos, radionuclideos, ligantes, e açúcares, para fins diagnósticos, terapêuticos, e de imageamento. As nanopartículas poliméricas são preferivelmente dispersas em soluções aquosas. As nanopartículas poliméricas incorpora, um mais típos de medicamentos ou agentes bioativos no núcleo hidrófobo; quando for necessário, o medicamento ou agente bioativo pode ser conjugado à superfície da nanopartícula por meio dos grupos reativos funcionais. As nanopartículas políméricas são capazes de enviar os referidos medicamentos ou agentes bioativos através de via oral,parenteral, ou tópica. As nanopartículas poliméricas permitem que medicamentos ou agentes bioativos pobremente solúvel em água, ou aqueles com uma pobre biodisponibilidade oral, sejam formulados em uma solução aquosa, e permitem o envio conveniente dos mesmos na circulação sistêmatica.

Description

"MÉTODO PARA PREPARAR NANOPARTÍCULAS POLIMÉRICAS, MÉTODO PARA PREPARAR UMA COMPOSIÇÃO MICELAR, MICELAS POLIMÉRICAS RECONSTITUÍVEIS, COMPOSIÇÃO POLIMÉRICA BIOATIVA DE NANOPARTÍCULAS, MÉTODO PARA PROPORCIONAR UM MEDICAMENTO A UM PACIENTE E PROCESSO PARA PREPARAR COMPOSIÇÕES DE NANOPARTÍCULAS POLIMÉRICAS"
Campo da Invenção
A presente invenção se refere a composições de nanopartículas para solubilização e encapsulação de medicamentos,
incluindo medicamentos que são pobremente solúveis em água. Mais particularmente, a presente invenção se refere a composições dotadas de propriedades "inteligentes" tais como mucoadesividade, biodisponibilidade oral, e multifuncionalidade para alvo sistêmico.
Antecedentes da Invenção
Durante as últimas duas décadas numerosos sistemas de envio de fármacos foram desenvolvidos para medicamentos hidrófobos e pobremente solúveis em água. Os referidos sistemas são direcionados para serem usados para superar a pobre disponibilidade do fármaco e a subseqüente terapia ineficaz inerente aos referidos tipos de moléculas.
Para solucionar o problema acima mencionado, associado com a solubilização de medicamentos pobremente solúveis em água, as patentes norte-americanas Nos. 5.645.856 e 6.096.338 descrevem métodos para preparar veiculos para fármacos hidrófobos, e composições farmacêuticas com base nos mesmos, nas quais o veiculo é compreendido de óleo biocompativel e um componente tensoativo farmaceuticamente aceitável para dispersar o óleo in vivo com a administração do veiculo. O componente tensoativo anfifilico utilizado não inibe substancialmente a lipólise do óleo in vivo. Os referidos tipos de formulações podem ser utilizados como um sistema veículo para diversos fármacos hidrófobos resultando algumas vezes em maior biodisponibilidade em comparação com as formulações existentes dos referidos fármacos. Entretanto, as referidas formulações não são estáveis in vivo e há a possibilidade de vazamento de fármaco a partir da emulsão conduzindo a efeitos colaterais desnecessários no corpo. Ademais, os tensoativos usados podem romper as membranas biológicas ocasionando citotoxicidade. Adicionalmente, o direcionamento de um fármaco usando os referidos sistemas de emulsão sistemas não é possível.
Outros veículos de fármaco foram usados tais como copolímeros de bloco anfifílicos os quais formam micelas poliméricas ou conjuntos supramoleculares onde a parte hidrófoba forma o núcleo e a parte hidrófila o invólucro. A patente norte- americana No. US 5.510.103 descreve copolímeros de bloco dotados de segmentos hidrófilos e hidrófobos que formam as micelas e que capturam os fármacos hidrófobos por métodos físicos. O segmento hidrófilo é preferivelmente óxido de polietileno e o segmento hidrófobo é preferivelmente poli(epsilon-benzil-L-aspartato), embora o fármaco preferido seja Adriamicina.
Recentemente, as micelas poliméricas foram amplamente usadas como veículos de envio de fármaco para administração parenteral. Veículos de envio de fármacos micelares apresentam diversas vantagens incluindo biocompatibilidade, solubilização de fármacos hidrófobos no núcleo, faixas de tamanhos nanométricos o que facilita o extravasamento do veículo de fármaco no campo de inflamação, envio específico de campo, etc. Por exemplo, a patente norte-americana No. US 5.955.509 descreve o uso de copolímeros de óxido de poli(vinil-N-heterociclo)-b-poli(alquileno) em micelas contendo formulações farmacêuticas. Os referidos copolímeros respondem a mudanças de pH no ambiente e podem ser usados para enviar compostos terapêuticos em baixos valores de pH. As referidas micelas poliméricas permanecem intactas em pH fisiológico, enquanto as mesmas irão liberar seu conteúdo quando expostas a um ambiente de pH mais baixo tal como em tecido de tumor.
Uma série de copolimeros anfifilicos, dotados de segmentos hidrófilos e hidrófobos não-iônicos e/ou carregados, que formam micelas é reportada na literatura. Por exemplo, a patente norte-americana No. US 6.322.817 descreve a formulação injetável de micelas poliméricas reticuladas constituídas por monômeros acrílicos- N-isopropilacrilamida, N-vinilpirrolidona e monoésteres PEGuilados de ácido malêico. As referidas nanopartícuias poliméricas são reportadas por serem dotadas de paclitaxel dissolvido e de enviarem o fármaco ao tecido tumoral por administração parenteral. Entretanto, as referidas partículas são reportadas apenas como adequadas para envio por meio da via intravenosa. Ademais, o uso reportado de alquilcianoacrilato como um dos componentes nas micelas copoliméricas pode tornar as formulações tóxicas e inadequadas para aplicações in vivo.
A patente norte-americana No. US 6.555.139 descreve um processo de microfluidificação ou micronização úmida de fármacos hidrófobos em combinação com dextrinas tais como β- ciclodextrina. A patente indicou que o processo de microfluidificação facilita a redução do tamanho médio de partícula de fármacos altamente permeáveis mas relativamente solúveis, e cria uma micro-suspensão similar a látex e lisa. Uma mistura de polímero expansível e insolúvel, excipientes hidrófilos granulados com a micro-suspensão cria uma matriz que após compactação erode uniformemente em um período de 24 horas. Entretanto, os problemas associados com os referidos sistemas de microf Iui difi cação são que para cada molécula do fármaco, uma molécula de β-ciclodextrina é necessária levando a grandes quantidades do referido composto sendo administradas dentro do corpo junto com fármaco. Ademais, vazamento de fármaco a partir da β-ciclodextrina assim como a pobre biodisponibilidade da β- ciclodextrina - o complexo de fármaco apresenta o potencial de ocasionar efeitos colaterais. Finalmente, o tamanho de partícula até um máximo de 500 nm de diâmetro pode ser responsável por limitada utilidade para objetivo de envio de fármaco.
Outra patente, a patente norte-americana No. US 6.579.519 descreve a formulação de micelas poliméricas reticuladas não-PEGuiladas sensíveis a pH e sensíveis a temperatura constituídas a partir de N-isopropilacrilamida, ácido acrílico e N-vinilpirrolidona. As referidas partículas são dotadas de aplicações extremamente limitadas e podem ser usadas apenas para objetivos específicos de envio tópico na superfície ocular. Isto ocorre pelo fato de que a LCST (baixa temperatura crítica de solução) das partículas é abaixo da temperatura ambiente do corpo, e as partículas são agregadas a uma massa hidróf oba in vivo. Portanto, as referidas partículas não são adequadas para circulação sistêmica e direcionamento focalizado, incluindo envio oral. Outras patentes similares são a patente norte-americana No. US 6.746.635 e patente norte-americana No. US 6.824.791.
Outra patente, a patente norte-americana No. US 7.094.810 descreve uma formulação que é composta a partir de um segmento hidrófilo produzido a partir de óxido de polietileno e um segmento hidrófobo composto a partir de monômeros de vinil contendo pelo menos um grupo carboxila pendente. Mais particularmente, os monômeros de vinil incluídos no polímero são ácido acrílico ou ácido metacrílico dotados de grupos carboxila pendentes e acrilato de butil (alquila) onde o segmento butila pode ser uma cadeia linear ou ramificada. Assim, o segmento hidrófobo é uma mistura de acrilato de butil (alquila) não ionizável e ácido acrílico de (alquila) ionizável que controla a hidrofobicidade do polímero. 0 grupo carboxílico ionizável do polímero se estende em direção da superfície da partícula é reportado ser responsável por sensibilidade a pH.
Embora a maioria dos referidos polímeros possa ser usada para o envio injetável ou tópico de agentes bioativos, os quais estão atualmente faltando, são polímeros anfifílicos multifuncionais capazes de aplicações de envio oral, por meio de seu tamanho nanoparticulado e mucoadesividade. Os grupos funcionais reativos de superfície das referidas nanopartículas "inteligentes" seria capazes de modificação ótima através de PEGuilação, fixação de ligante, ou marcação com fluoróforo para o objetivo de alvo sistêmico, sendo assim útil para aplicações biológicas concomitantes em diagnósticos, terapêutica, e em imageamento. Aqui, descrevemos o referido sistema de nanopartículas poliméricas inteligentes oralmente biodisponíveis. Sumário da Invenção
A presente invenção se refere a nanopartículas poliméricas reticuladas, as quais podem conter um ou mais agentes bioativos tais como medicamentos pobremente solúveis em água, e que são particularmente adequadas para envio oral, mas são também aptas a outras aplicações, incluindo formulações injetáveis ou tópicas.
Um objetivo adicional da presente invenção é proporcionar um processo para a preparação de nanopartículas poliméricas que podem capturar fármacos pobremente solúveis em água, isoladamente ou em combinação com outros agentes bioativos, na maior extensão possível. As nanoparticuias poliméricas preferivelmente capturam um ou mais tipos de medicamento.
Preferivelmente as nanopartículas poliméricas são dotadas de um diâmetro médio menor ou igual a 50 nm - 100 nm, e menos de 5% estão com mais de 200 nm de diâmetro.
Outro objetivo da presente invenção é proporcionar um processo para a preparação de nanoparticulas dotadas de cadeias poliméricas inter-reticuladas de modo que a liberação do(s) medicamento(s) capturado(s) encapsulado nas referidas
nanoparticulas pode ser controlada.
Ainda outro objetivo da presente invenção é proporcionar um processo para a preparação de nanoparticulas que incorporam um único medicamento ou combinações de medicamentos, com a opção de quimicamente conjugar cadeias de polietileno glicol (PEG) de comprimentos de cadeia variáveis (50D - 8 00 0D) na superfície externa das nanoparticulas a frações reativas na superfície das nanopartículas formadas. As cadeias PEG ajudam as partículas a circular no sangue por um tempo relativamente longo, em seguida da administração sistêmica.
Ainda outro objetivo da presente invenção é permitir o envio de fármacos normalmente solúveis em água, mas para os quais o envio oral não é atualmente uma opção, ao quimicamente conjugar o fármaco, ou combinações do mesmo, na superfície das nanopartículas, as quais então atuam como um veículo para absorção por via oral de modo a aumentar a biodisponibilidade do fármaco.
Outro objetivo da presente invenção é se usar ácido carboxílico, derivados de amina ou aldeído de compostos acrílicos ou derivados de vinil similares isoladamente ou em combinação como monômeros durante a polimerização para proporcionar características multifuncionais cias nanoparticulas de modo a produzir nanoparticulas "inteligentes".
Ainda outro objetivo da presente invenção é proporcionar um processo para a preparação de nanoparticulas poliméricas que incorporam medicamentos pobremente solúveis ou combinações de medicamentos dispersos em solução aquosa os quais são livres a partir de materiais tóxicos e indesejados, tais como
monômeros não reagidos.
Outro objetivo da presente invenção é proporcionar um processo para a preparação de nanoparticulas poliméricas que incorporam medicamentos pobremente solúveis em água ou combinações de medicamentos os quais podem ser usados para experimentos in vivo com o objetivo de direcionamento focalizado quantidades máximas de medicamento a um campo doente e apenas quantidades desprezíveis a outros tecidos, que evitam as desvantagens associadas com a técnica anterior. Por exemplo, os complexos de micelas polimerizadas aqui contemplados podem ser funcionalizados com uma fração de direcionamento focalizado tal como um fluoróforo, um corante, um agente de contraste, um antígeno, um anticorpo, um amino ácido, ou um açúcar tal como glucosamina ou derivados de carboidrato relacionados, através de conjugação química com as cadeias PEG associadas com as micelas poliméricas, de modo que os complexos podem ser usados, adicionalmente às formulações orais determinadas, em aplicações de terapêutica médica, diagnósticos e imageamento que necessitam de envio focalizado a tipos específicos de célula ou tecido.
Ainda um objetivo adicional da presente invenção é mascarar o gosto original de determinados medicamentos incorporados nas micelas poliméricas ao quimicamente conjugar agentes de modificação de sabor à superficie das micelas de modo que a formulação é tornada mais palatável durante ingestão oral.
Ainda um objetivo adicional da presente invenção é proporcionar um método para usar nanoparticulas poliméricas que incorporam medicamentos pobremente solúveis em água ou combinações de medicamentos preparados de acordo com o processo da presente invenção para o tratamento de condições que são decorrentes de condições patogênicas e anatômicas indesejáveis.
De acordo com a presente invenção, composições medicinais são preparadas as quais compreendem nanoparticulas poliméricas preferivelmente de um tamanho em média de menos de 100 nm de diâmetro capturando pelo menos um medicamento hidrófobo pobremente solúvel em água isoladamente ou em combinação com um ou mais medicamentos adicionais. As referidas nanoparticulas anfifilicas podem ser produzidas a partir de polímeros reticulados os quais são principalmente compostos a partir de dos três constituintes adicionados a seguir como monômeros em proporções molares especificas: (1) N-isopropilacrilamida (NIPAAM), mais (2) ou um composto de vinil solúvel em água tal como acetato de vinil (VA) ou vinil pirrolidona (VP) , de modo a tornar o invólucro da partícula mais hidrófilo, ou um derivado de vinil insolúvel em água tal como estireno (ST) ou metilmetacrilato (MMA) , de modo a tornar o núcleo de partícula mais hidrófobo, mais (3) ácido acrílico (AA), que proporciona grupos funcionais reativos de superfície. A superfície das nanoparticulas pode ser opcionalmente funcionalizada usando os grupos reativos funcionais proporcionados por AA, incluindo por PEGuilação para longa circulação no sangue, ou pela adição de outros grupos reativo de superfície que podem ser usados para direcionamento focalizado a tecidos in vivo para aplicações terapêuticas, diagnósticas e de imageamento. Breve Descrição das Figuras
A figura 1 ilustra uma nanopartícula polimérica com o
núcleo hidrófobo (10) composto a partir de partes hidrófobas dos
polímeros que capturam o medicamento (11), as partes hidrófilas
que formam o invólucro hidrófilo (12) que estão presentes no meio
aquoso. As nanopartícuias são menos de 100 nm de tamanho, e podem
incluir uma ou mais moléculas de medicamentos ou outros agentes
bioativos.
A figura 2 ilustra três Exemplos de fármacos pobremente solúveis em água cuja solubilizaçâo foi capacitada por captação nas nanopartícuias poliméricas incorporadas na presente invenção. Paclitaxel livre (taxol) (A), rapamicina livre (C), e rifampicina livre (E) são essencialmente insolúveis em água, conforme evidenciado pela turbidez da solução e visível flutuação de partículas de cada fármaco. De modo diferente, quantidades equivalentes de paclitaxel encapsulado por nanopartícula (B), rapamicina encapsulada por nanopartícula (D), e rifampicina encapsulada por nanopartícula (F) formam soluções transparentes em água.
A figura 3 mostra temperatura mais baixa crítica de
solução (LCST) como uma função da proporção do percentual em peso dos constituintes, e em particular a proporção molar de NIPAAM nas nanopartícuias. No exemplo ilustrado, três diferentes composições de nanopartí cuias são representadas, cada uma das quais com uma proporção molar diferente de NIPAAM (NP), vinil pirrolidona (VP) e ácido acrílico (AA) compreendendo as nanopartícuias poliméricas. 0 tamanho médio das nanopartícuias (nm) é medido por dispersão de luz dinâmica e outros métodos. As composições com uma proporção molar de NIPAAM de 90% são dotadas de uma LCST abaixo daquela da temperatura do corpo, enquanto as composições com uma proporção molar de NIPAAM de 60% são dotadas de uma LCST acima daquela da
temperatura do corpo.
A figura 4a é uma fotomicrografia (TEM) de
transmissão de microscópio eletrônico de nanoparticulas poliméricas NIPAAM/VP/AA (proporções molares de 60:20:20), as quais são dotadas de um diâmetro médio de 50 nm ou menos (escala de 100 nm é ilustrada na parte inferior direita) . A figura 4b é uma fotomicrografia TEM nanoparticulas poliméricas NIPAAM/MMA/AA (proporções molares de 60:20:20), as quais são dotadas de um diâmetro médio de 50 nm ou menos (escala de 500 nm é ilustrada na parte inferior direita). Polidispersidade minima é observada.
As figuras 5a-c ilustram a falta de toxicidade demonstrável in vivo a partir de nanoparticulas poliméricas vazias enviadas por via oral. Dois tipos de nanoparticulas poliméricas vazias enviadas por via oral foram utilizadas: NIPAAM/VP/AA em proporções molares de 60:20:20 (designada NVA622) e NIPAAM/MMA/AA em proporções molares de 60:20:20 (designada NMA622). Grupos de quatro camundongos CDl de tipo selvagem (dois machos, duas fêmeas) foram administrados 500 mg/kg de nanoparticulas NVA622 vazia ou NMA622 vazia em 500 yL de água, cinco dias consecutivos por semana, por duas semanas. Durante e na culminação da administração de nanoparticula vazia, não foram observadas perda de peso, anormalidades de comportamento ou outras características anormais. Não foram observadas grandes toxicidades (macroscópicas) nos camundongos que receberam seja a nanoparticula NVA622 vazia ou a nanoparticula NMA622 vazia.
A figura 6 ilustra a viabilidade celular in vitro
Testes de brometo de (3-(4 , 5-Dimetiltiazol-2-il)-2,5- difeniltetrazólio, ou MTT) realizados com nanoparticula polimérica de paclitaxel encapsulado (nanopaclitaxel), e comparados com paclitaxel livre. No exemplo ilustrado, nanoparticulas poliméricas de NIPAAM/VP/AA em proporção molar de 60:20:20 foram usadas para a encapsulação do paclitaxel. Três linhagens de células de câncer pancreático humano (XPA-I, BxPC3 e PANC-I} foram incubadas com concentrações crescentes (1, 10, 20, 50, e 100 nm) seja de paclitaxel livre (barra preta) ou quantidade equivalente de nanopaclitaxei (barra cinza) por 48 horas. Também incluídas como controle em cada condição foram nanoparticulas poliméricas vazias igual à quantidade necessária para encapsular a referida dose de nanopaclitaxel (barra branca) e solvente (dimetilsulfóxido [DMSO], barra azul) igual à quantidade necessária para dissolver a referida dose de paclitaxel livre. Nanopaclitaxel (barra cinza) demonstra comparável citotoxicidade em todas as três linhagens celulares in vitro, em comparação ao paclitaxel livre (barra preta). Assim, a nano-encapsulaçâo do fármaco não está associada com perda da atividade do fármaco. De modo diferente, e como esperado, o tratamento com o polimero vazio apenas não demonstra qualquer efeito significante de citotoxicidade em comparação desenvolvimento de controle da linha basal das células (condição 0 nm) . Todos os testes foram realizados em triplicata e as barras de erro representam os desvios padrão.
A figura 7 ilustra testes de viabilidade celular in vitro (MTT) realizados para demonstrar os efeitos sinergisticos da nanoparticula polimérica de paclitaxel encapsulado
(nanopaclitaxel) e nanoparticula polimérica cúrcuma encapsulada (nanocúrcuma) . Três linhagens de células de câncer pancreático humano (XPA-I, BxPC3 e PANC-I) foram incubadas com concentrações crescentes (1, 2, 4, 6, 8 e 10 nm) seja de paclitaxel livre (barra preta) ou quantidade equivalente de nanopaclitaxel (barra branca) por 48 horas. De modo a testar a sinergia terapêutica com cúrcuma, 10
15
as células foram também incubadas seja ou com cúrcuma livre (15 μΜ) mais paclitaxel livre (barra cinza), ou com quantidade equivalente de nanocúrcuma (15 μΜ) mais nanopaclitaxel (barra azul). Como ilustrado, a combinação de nanopaclitaxel e nanocúrcuma demonstra maior citotoxicidade do que ou paclitaxel livre ou nanopaclitaxel isoladamente em qualquer dose determinada de paclitaxel. Convém observar, e em especial nas dosagens mais baixas usadas em duas das linhagens celulares (XPA-I e Panc-I), a combinação de nanopaclitaxel e nanocúrcuma também parece ter melhor eficiência do que a combinação de paclitaxel livre e cúrcuma livre, provavelmente em virtude da maior captação intracelular dos compostos nano-encapsulados. Em dosagens mais elevadas, a terapia de combinação seja ou com fármacos livres ou nano-encapsulados parece ser dotada de efeitos comparáveis.
A figura 8 ilustra os efeitos bactericidas de nanopartículas de rifampicina encapsulada e rifampicina livre contra Micobacterium tuberculosis (MTB). No referido experimento, MTB foi cultivada por duas semanas na ausência de qualquer tratamento, rifampicina nano-encapsulada, rifampicina livre, e nanoparticulas vazias. Houve desenvolvimento de MTB robusto nos tubos de nanoparticulas sem tratamento e nos tubos de nanoparticulas vazias, o último consistente com a falta de toxicidade do polimero em di. De modo diferente, o desenvolvimento de MTB é completamente inibido nos tubos de rifampicina nano- encapsulada e rifampicina livre.
A figura 9 ilustra a viabilidade celular in vitro (teste de MTT) realizados usando o fármaco solúvel em água conjugado com gemcitabina ao grupo funcional reativo de superfície de ácido acrílico (AA) da nanopartícula polimérica. Diferente dos fármacos pobremente solúveis em água que são encapsulados dentro das nanoparticulas, os fármacos solúveis em água tais como gemcitabina podem ser conjugados á superfície da nanopartícula, tornando o referido composto apto para envio oral. A linhagem celular de câncer pancreático humano BxPC3 é incubada com dosagens crescentes seja de gemcitabina livre (barra preta), nano- gemcitabina (barra branca), polímero vazio (barra cinza), ou Solvente PBS (barra padronizada). UT « não tratado. Em 96 horas, gemcitabina livre e nano-gemcitabina demonstrou atividade comparável. Testes AU foram realizados em triplicata e as médias e
os desvios padrão são traçados.
A figura 10 ilustra os níveis sangüíneos de rapamicina em seguida do envio oral das nanoparticulas poliméricas. A rapamicina foi encapsulada em nanoparticulas compreendidas de ordem crescente de percentagem de ácido acrílico (AA) na composição copolimérica. As nanoparticulas foram ou administradas como tal, ou após PEGuilação de superfície. Comparados são: Controle A (rapamicina suspensa em água); nanopartícula de rapamicina compreendida de NIPAAM:VP:AA em uma proporção de 60:30:10 (designada como NVA631); nanopartícula de rapamicina compreendida de NIPAAM: VP: AA em uma proporção de 60:20:20 (designada como NVA622); nanopartícula de rapamicina compreendida de NIPAAM:VP:AA em uma proporção de 60:10 j30 (designada como NVA613); e nanopartícula de rapamicina compreendido de NIPAAM:MMArAA em uma proporção de 60:20:20 (designada como NMA622). As nanoparticulas PEGuiladas correspondentes (PEG-NVA-631, PEG-NVA-622, PEG-NVA-613, e PEG-NMA- 622) que encapsulam a rapamicina são designadas como barras sombreadas. Rapamicina foi administrada ou como um fármaco livre disperso em água (15 mg/kg) ou como dosagem equivalente de rapamicina nano-encapsulada na respectiva formulação de nanopartícula polimérica. Seis camundongos C57/B6 do tipo selvagem foram incluídos em cada ramo deste estudo. Os niveis sangüíneos são medidos por HPLC a partir de amostras obtidas a 2 horas pós envio oral. Dois tipos de nanopartículas, cada um dos quais contendo 20% de proporção molar de AA (NVA622 e NMA622) demonstra níveis sangüíneos mais altos de rapamicina em seguida do envio oral.
A figura 11 ilustra dados farmacocinéticos (PK) da rapamicina nano-encapsulada enviada por via oral em camundongos, por um período de 24 horas. Duas formulações de nanopartículas poliméricas com níveis sangüíneos mais altos a 2 horas (figura 10) foram selecionadas para este estudo: NVA622 e NMA622, contendo NIPAAM/VP/AA e NIPAAM/MMA/AA em 60:20:20 de proporções molares, respectivamente. Seis camundongos C57/B6 do tipo selvagem foram incluídos em cada ramo do estudo. Uma única dose de rapamicina nano-encapsulada (equivalente a 15 mg/kg de fármaco) foi administrada na hora zero, e sangue obtido a partir da veia facial por venipuntura, em 30 minutos, 2, 4, 8, e 24 horas pós administração oral. Os níveis de rapamicina foram medidos por HPLC no plasma de rato. As médias e os desvios padrão (as barras de erro) são traçadas para cada ponto do tempo para cada uma das formulações de nanopartículas. Nanopartículas NMA622 são dotadas de uma maior área sob a curva (AUC) em comparação com as nanopartículas NVA622 (Média de AUC 26,949 versus 11,684,
respectivamente).
A figura 12 ilustra níveis de rapamicina na circulação central e venosa periférica a 2 horas pós administração de rapamicina encapsulada de nanopartícula por meio de via oral. As partículas NVA622 encapsulando rapamicina foram administradas por meio de via oral em três camundongos (dose de 15 mg/kg) e os níveis de rapamicina medidos na circulação venosa central e venosa periférica (veia facial) em 2 horas. Os níveis são idênticos em todas as três medições independentes entre os dois campos, consistentes com a distribuição sistema equitativa da rapamicina encapsulada por nanopartícula enviada por via oral dentro da circulação sangüínea.
Descrição Detalhada da Presente Invenção
Composições medicinais de medicamentos pobremente solúveis em água, isoladamente ou em combinação com dois ou mais medicamentos, capturados nas nanoparticulas poliméricas são aqui descritos. Composição medicinal de medicamentos solúveis em água tais como gemcitabina conjugada a uma superfície de nanoparticulas poliméricas são também aqui descritos. Após a formação, as nanoparticulas são aproximadamente esféricas e preferivelmente são dotadas de um tamanho em média de 50 nm - 100 nm ou menos em diâmetro. As nanoparticulas podem ser descritas como partículas dimensionadas em nanômetro de agregados micelares de polímeros reticulados anfifílicos.
Na presente invenção, nanoparticulas de micelas poliméricas são preparadas por:
(i) dissolver NIPAAM e AA em água para formar
micelas,
(ii) adicionar pelo menos um composto de derivado de vinil, que pode ser ou solúvel em água ou insolúvel em água, mas ambos são solúveis nas referidas micelas e que podem ser polimerizadas através de polimerização de radical livre,
(iii) adicionar quantidade apropriada de ativador e iniciador, os quais são, por exemplo, tetrametiletileno diamina (TMED) e sulfato ferroso de amônia. Como ativadores e perdissulfato de amônia como ativador, (iv) adicionar um agente de reticulação à referida solução micelar, que é preferivelmente N, N1 metiIeno bis acrilamida
(v) polimerizar os monôraeros em copolímero na presença de um gás inerte tal como nitrogênio de 30°C a 40eC de
temperatura por 24 horas até quase a conclusão da reação,
(vi) purificar as nanoparticulas das co-micelas poliméricas por diálise por três horas para remover monômeros tóxicos e outros materiais não reagidos,
(vii) modificação opcional das superficies das
nanoparticulas por quimicamente conjugar PEG amina de comprimento de cadeia variável (50 - 8000 D) ou outras frações conjugadas aos grupos reativos funcionais na superficie da nanopartícula,
(viii) adição de um ou mais agentes bioativos para captação dentro das nanoparticulas poliméricas formadas em solução
aquosa, ou liofilizar as nanoparticulas poliméricas vazias a um pó seco para uso futuro,
(ix) reconstituir o pó seco das nanoparticulas poliméricas vazias em uma solução aquosa, e adição de um ou mais
agentes bioativos para captação dentro das referidas nanoparticulas poliméricas,
(x) liofilizar as nanoparticulas poliméricas abastecidas de fármacos a um pó seco, e
(xi) reconstituir as nanoparticulas poliméricas abastecidas de fármacos em solução aquosa para envio oral,
injetável, ou tópico.
Além de NIPAAM e AA, os monômeros de vinil são selecionados a partir de compostos de vinil solúveis em água tais como acetato de vinil, ácido 4-vinil benzóico, N-vinilpirrolidona (VP), e N-vinil piperidona, enquanto os compostos de vinil anfifílicos insolúveis em água incluem metilmetacrilato (MMA), vinilmetacrilato, N-vinil caprolactum, N-vinil carbazola, e estireno.
Em uma modalidade, as nanopartícuias são formadas por polimerização dos monômeros na mistura de reação. As composições são nas proporções molares a seguir: NIPAAM, cerca de 50% a cerca de 90%, e preferivelmente 60% para vias de envio específicas tais como oral ou parenteral; um monômero de vinil tal como VP solúvel em água ou MMA insolúvel em água, cerca de 10% a cerca de 30%; e AA, cerca de 10% a cerca de 30%. Os monômeros são dissolvidos em água e perdissulfato de amônia TEMED e sulfato ferroso de amônia são adicionados aos mesmos. N,N' metiIeno bis acrilamida é também adicionado ao polímero reticulado. A mistura é permitida polimerizar, preferivelmente na presença de um gás inerte (por exemplo, nitrogênio, argônio, etc.), a uma temperatura preferivelmente que varia a partir de 2 O0C a 8 O0C, ou mais preferivelmente a partir de 30°C a 40°C, até que a polimerização seja complete. A conclusão da polimerização pode ser determinada pela depleção dos monômeros a partir da mistura de reação por HPLC ou 1HNMR de prótons de vinil. A solução pode ser purificada por diálise, por exemplo, por 2 horas - 4 horas, para remover quaisquer monômeros tóxicos ou outras espécies não reagidas. No Exemplo 1, NIPAAM, VP, e AA foram usados para preparar copolímeros com proporções molares de 60:30:10, 60:20:20, e 60:10:30, de modo a potencialmente modular a mucoadesividade das nanopartículas enviadas por via oral no trato GI ao se vaiar a proporção de AA no polímero. No Exemplo 2, similar nanopartículas copoliméricas foram preparadas nas quais VP foi substituído por MMA, e no exemplo específico as proporções molares usados foram 60:20:20 para NIPAAM, MMA e AA, respectivamente. Como será discutido abaixo, a proporção dos monômeros utilizados também afeta a estabilidade das nanopartículas na temperatura corporal.
Uma modalidade da presente invenção é ilustrada na figura 1, que mostra que as nanopartículas são dotadas de um núcleo hidrófobo (marcado 10) composto a partir de partes hidrófobas de polímeros que capturam o medicamento (marcado 11) , enquanto que a parte hidrófila que forma o invólucro hidrófilo (marcado 12) é presente no meio aquoso. Como também mostrado na figura 1, as nanopartículas poliméricas são preferivelmente menores que 100 nm de tamanho, e podem incluir uma ou mais moléculas de medicamentos ou outros agentes bioativos.
Em virtude da presença de NIPAAM na formulação copolimérica, o invólucro de nanopartícuia é convertido a partir de uma entidade hidrófilo para uma entidade hidrófoba na temperatura mais baixa crítica de solução (LCST), que pode ser modulada ao mudar a quantidade de NIPAAM na proporção de monômeros usados, como visto na figura 3. Para tornar as referidas nanopartículas adequadas para circulação sistêmica, as nanopartículas devem ser dotadas de uma LCST acima da temperatura corporal humana (~37°C) . De modo a obter uma alta LCST das nanopartículas, isto é, na faixa de 45°C - 50°C, permitindo o envio sistêmico de medicamento e estabilidade das nanopartículas na temperatura corporal, é necessário que o componente seja usado em uma ótima proporção molar de 50% - 70%, com os dois monômeros restantes compreendendo os 100% restantes. Como observado acima, monômeros adicionais ou frações funcionais podem também ser incluídos, e os referidos não impactam a LCST.
As nanopartículas aqui descritas podem ser usadas como tal para envio de fármaco, ou opcionalmente, a superfície das nanopartículas pode ser modificada por funcionalização de grupos reativos de superfície (C00-) proporcionados por AA para a fixação de Cadeias PEG araina de comprimento variável (50 - 8000 D), ou para a conjugação química de frações de direcionamento focalizado tais como ligantes, anticorpos, radionuclídeos, fluoróforos, e agentes de contraste, ou para a adição de agentes de mascaramento de sabor tais como aspartame. A adição de cadeias PEG amina não impede a observada biodisponibilídade oral do fármaco encapsulado em nanoparticuias, como visto na figura 10. Aqui, quatro formulações independentes de nanopartícuias encapsulando rapamicina (NVA631, NVA622, NVA613, e NMA622) foram administradas a camundongos por meio de via oral, e os níveis do fármaco em duas horas na circulação sistêmica em comparação com aquele da rapamicina encapsulada em nanopartícuias PEGuiladas
correspondentes (PEG-NVA613, PEG-NV A622, PEG-NV A613, e PEG- NMA622). Como visto, os níveis sangüíneos de rapamicina em seguida do envio oral de nanopartícuias não-PEGuiladas e PEGuiladas são comparáveis. Aqueles versados na técnica estarão cientes de que a PEGuilação torna a nanopartícuia de longa circulação, ao evadir o sistema retículo endotelial inato (RES), e o trabalho por engenharia das nanopartícuias de "evasão de RESn incorporadas na presente invenção não impede a sua biodisponibilídade oral.
As nanopartícuias poliméricas descritas aqui são preferivelmente carregadas com medicamentos ou outros agentes bioativos na maior extensão possível. Os medicamentos ou agentes bioativos podem ser compostos orgânicos que são pobremente solúveis ou insolúveis em água, mas prontamente solúveis em solventes orgânicos. 0 medicamento ou agente bioativo é adicionado à solução polimérica ou na forma de pó seco ou como uma solução em clorofórmio, etanol ou éter dependendo da solubilidade do fármaco naquele solvente para formar uma solução oticamente clara. Exemplos dos referidos medicamentos incluem, mas não são limitados a, agentes antineoplásticos tais como paclitaxel, docetaxel, rapamicina, doxorubicina, daunorubicina, idarubicina, epirubicina, capecitabina, mitomicina C, amsacrina, busulfan, tretinoina, etoposide, clorambucil, clormetina, melfalan, e compostos benzilfenilureia (BPU); fitoquimicos e outros compostos naturais tais como cúrcuma, curcumóides, e outros flavinóides; compostos esteróides tais como esteróides naturais e sintéticos, e derivados de esteróides tais como ciclopamina; agentes antivirais tais como aciclovir, indinavir, lamivudina, stavudina, nevirapina, ritonavir, ganciclovir, saquinavir, lopinavir, nelfinavir; agentes antifúngicos tais como itraconazola, ketoconazola, miconazola, oxiconazola, sertaconazola, anfotericina B, e griseofulvin; agentes antibacterianos tais como quinolonas incluindo ciprofloxacina, ofloxacina, moxifloxacina, metoxifloxacina, pefloxacina, norfloxacina, sparfloxacina, temafloxacina,
levofloxacina, Iomefloxacina, cinoxacina; agentes antibacterianos tais como penicilinas incluindo cloxacilina, benzilpenicilina, fenilmetoxipenicilina; agentes antibacterianos tais como aminoglicosideos incluindo eritromicina e outros macrólidos; agentes antituberculose tais como rifampicina e rifapentina; e agentes anti-inflamatórios tais como ibuprofeno, indometacina, Cetoprofeno, Naproxeno, Oxaprozin, Piroxicara, Sulindac. Preferivelmente, o (s) medicamento(s) carregado(s) nas composições variam a partir de 1% a 20% (peso em peso) do polímero; entretanto, em algumas aplicações a carga pode ser consideravelmente maior.
Em geral, um ou mais agentes bioativos, tais como medicamentos que são pobremente solúveis em meio aquoso mas também incluindo outros agentes que produzem um efeito biológico, são dissolvidos em um solvente adequado, tais como etanol ou clorofórmio, e adicionado a uma solução de nanoparticulas. A referida etapa de adição pode ser realizada antes ou após a formação de nanoparticulas. A combinação dos medicamentos ou agentes bioativos com a solução de nanoparticulas resulta em a captura dos medicamentos ou agentes bioativos dentro do núcleo hidrófobo (interior) das nanoparticulas. As nanoparticulas contendo os medicamentos ou agentes bioativos capturados podem, se desejado, ser liofilizados ou de outro modo tornados na forma de pó para reconstituição subseqüente em um veiculo fluido adequado para administração em seres humanos ou mamíferos. Em um exemplo 5 subseqüentemente discutido, que incorpora as figuras 10, 11, e 12, a biodisponibiIidade oral in vivo da rapamicina encapsulada em nanoparticulas poliméricas é demonstrada.
Em outra modalidade da presente invenção, uma medicação, que é solúvel em água mas de outro modo é dotada de baixa biodisponibilidade através da via oral, pode ser fixada à superfície das nanoparticulas conjugação covalente entre os grupos carboxílicos reativos na nanopartícula e grupos funcionais complementares, tais como grupos amina ou tiol, na medicação. A conjugação em nanoparticulas permite que as referidas medicações se tornem oralmente biodisponíveis. Exemplos dos referidos compostos incluem, mas não são limitados a, agentes anti- neoplásticos tal como gemcitabina.
As nanoparticulas contendo pelo menos um medicamento ou uma combinação de medicamentos e agentes bioativos preparados pelo processo acima descrito (por exemplo, nanoparticulas com medicamentos capturados ou medicamentos conjugados a uma superfície, ou mesmo combinações de ambos) podem ser usados para o tratamento de condições patológicas decorrentes de diversas doenças incluindo, mas não limitadas a câncer, inflamação,
infecção e neurodegeneração.
A presente invenção será agora descrita com
referência aos Exemplos não limitantes a seguir: Exemplos
Exemplo 1. Síntese de micelas copoliméricas reticuladas de NIPAAMr VP (um derivado de vinil solúvel em água),
e AA
Um copolímero de NIPAAM com VP e AA foi sintetizado através de polimerização de radical livre. Monômeros solúveis em água, NIPAAM, VP e AA foram dissolvidos em água em proporções molares de 60:30:10 para NVA631, 60:20:20 para NVA622, e 60:10:30 para NVA613. A polimerização foi iniciada usando persulfato de amônia (APS) como iniciador em atmosfera de N2. Sulfato de amônia ferroso (FAS) foi adicionado para ativar a reação de polimerização e também para garantir a completa polimerização dos monômeros para se obter um bom rendimento. Usando NVA631 como um exemplo protótipo, em um típico protocolo experimental, 62,8 mg de NIPAAM recristalizado, 30,5 uL de VP recentemente destilado e 6,61 μΐι de AA (recentemente destilado) em 10 mL de água foram usados. Para reticular a cadeia de polímero, 30 uL de MBA (0, 049 g/mL) foi adicionado na solução aquosa de monômeros. Oxigênio dissolvido foi removido ao passar gás nitrogênio por 30 minutos. 20 pL de FAS (0,5% peso em volume), 30 μΐι de APS e 20 μΐ de TEMED foram então adicionados para iniciar a reação de polimerização. A polimerização foi realizada a 3O0C por 24 horas em uma atmosfera de nitrogênio. Após a polimerização ser completa, a solução aquosa total de polímero foi dialisada durante a noite usando um saco de diálise de membrana de espectraporo (12 kD de corte). A solução dialisada foi então liofilizada imediatamente para se obter um pó seco para uso subseqüente, que é facilmente re-dispersível em tampão aquoso. O rendimento da nanoparticula polimérica foi mais do que 90%. Quando VP é substituido por outros derivados de vinil solúveis em água tal como álcool vinilico (VA), o método de preparação permanece o mesmo, e o copolimero não muda em suas propriedades.
Exemplo 2. Sintese de micelas copoliméricas reticuladas de NIPAAM, MMA (derivado de vinil insolúvel em água), e AA
Um copolimero de NIPAAM com MMA e AA foi sintetizado
através de polimerização de radical livre. Monômeros solúveis em água - NEPAAM e AA - foram dissolvidos em água, e MMA insolúvel em água foi dissolvido na solução micelar de NIPAAM e AAf em proporções molares de 60:30:10 proporções molares para NMA631, 60:20:20 para NMA622, e 60:10:30 para NMA613. A polimerização foi iniciada usando persulfato de amônia (APS) como iniciador em atmosfera de N2. Sulfato de amônia ferroso (FAS) foi adicionado para ativar a reação de polimerização e também para garantir a completa polimerização dos monômeros para se obter um bom rendimento. Usando NMA622 como um exemplo protótipo, em um típico protocolo experimental para preparar NMA622, 66,6 mg de NIPAAM recristalizado, 19,4 pL de MMA recentemente destilado e 14 μΐ. de AA (recentemente destilado) em 10 mL de água foram usados. Para reticular a cadeia de polímero, 30 μϋ de MBA (0,04 9 g/mL) foi adicionado na solução aquosa de monômeros. O oxigênio dissolvido foi removido ao passar gás nitrogênio por 30 minutos. 20 \iL de FAS (0,5% peso em volume), 30 uL de APS e 20 μΐ, de TEMED foram então adicionados para iniciar a reação de polimerização. A polimerização foi realizada a 30°C por 24 horas em uma atmosfera de nitrogênio. Após a polimerização ser completa, a solução aquosa total de polímero foi dialisada durante a noite usando um saco de diálise de membrana de espectraporo (12 kD de corte). A solução dialisada foi então liofilizada imediatamente para obter um pó seco para uso subseqüente, que é facilmente re-dispersivel em tampão aquoso. 0 rendimento da nanopartícula polimérica foi mais do que 90%. Quando MMA é substituído por outros derivados de vinil insolúveis em água tal como estireno (ST), o método de preparação permanece o mesmo, e o copolímero não muda em suas propriedades.
Exemplo 3. Modificação de superfície de Micelas
copoliméricas NIPAAM/VP/AA com 5kD De fração PEG
As formulações NVA631, NVA622 ou NVA613 foram preparadas usando o protocolo detalhado como descrito acima. As moléculas PEG funcionalizadas exemplificativas usadas para conjugação de pós copolimerização em AA foi Metóxi-polietileno glicol amina (Metoxi-PEGamina; peso molecular 5000 D) . Conjugação de Metóxi-PEGamina com o grupo carboxílico do ácido acrílico no copolímero foi realizado ao se usar EDCI como um reticulador. Em suma, 100 mg do pó de copolímero liofilizado foi dissolvida em 10 mL de tampão fosfato. Ao referido, 5 mM de hidrocloreto de 1-etil- 3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (EDCI) foi adicionado e agitado por 30 minutos. Após, 5 mg de metóxi-PEGamina foi adicionado à solução de copolímero e agitado durante a noite a temperatura ambiente. No dia seguinte, a solução foi dialisada por 2-4 horas para remover qualquer metóxi-PEGamina não conjugada usando uma membrana de diálise de 12 kD seguido por liofilização subseqüente. As nanopartículas resultantes são designadas como PEG-NVA631, PEG-NV A-622, e PEG-NV A613. PEGuilação idêntica pode ser realizada com as formulações NIPAAM/MMA/AA, e são designadas PEG-NMA631, PEG-NMA622, e PEG-NMA613, respectivamente. Exemplo 4. preparação de nanopartículas poliméricas 10
encapsulando os imunomodulatórios pobremente solúveis em água e
fármaco anti-câncer, rapamicina
O imunomodulatório e o agente anti-câncer rapamicina
são conhecidos por serem pobremente absorvidos quando administrados por via oral. Para estudar o envio da rapamicina usando as nanopartícuias da presente invenção, a rapamicina foi incorporada em Nanoparticulas NVA631, NVA622, NVA613, e NMA622, ou os respectivos derivados PEGuilados (PEG-NVA631, PEG-NV A622, PEG- NVA613 e PEG-NMA622) como a seguir: 100 mg de pó seco liofilizado da nanoparticula respectiva foi disperso em 10 mL de água destilada e foi bem agitado para reconstituir as micelas. 0 fármaco livre rapamicina foi dissolvido em clorofórmio (10 mg/mL) e a solução de fármaco em CHCl3 foi adicionado à solução polimérica lentamente com vórtice constante e sonicação suave. Rapamicina foi diretamente carregada no núcleo hidrófobo das micelas. As micelas carregadas de fármaco foram então liofilizadas a um pó seco para uso subseqüente. Até 3 mg de rapamicina por 100 mg de pó micelar foi capturada em cada uma das co-micelas poliméricas (NVA631, NVA622, NVA613, e NMA622 e os respectivos derivados PEGuilados) para formar a solução de nanoparticulas carregada de fármaco, proporcionando assim uma carga total de 3% (peso em peso) do polímero.
O referido exemplo mostra que os fármacos pobremente solúveis em água podem ser fácil e eficientemente carregados nas nanoparticulas da presente invenção.
Exemplo 5. Administração oral in vivo das nanoparticulas poliméricas encapsulando rapamicina
Rapamicina é um fármaco pobremente solúvel em água que é dotado de uma pobre biodisponibilidade oral. O objetivo dos referidos experimentos foi determinar se a nano-encapsulação da rapamicina nas nanoparticulas poliméricas incorporadas na presente invenção pode aumentar a absorção com a administração oral, em comparação à rapamicina livre em meio aquoso. Nove conjuntos independentes de Camundongos do tipo selvagem C57B6 (N = 6 camundongos por conjunto) foram estudados. Rapamicina foi administrada aos camundongos como rapamicina oral livre (15 mg/kg de peso corporal) suspensa em água, ou a quantidade equivalente de rapamicina encapsulada em Nanoparticulas NVA631, NVA622, NVA613 e NMA622, ou os respectivos derivados PEGuilados de superfície modificada. Todas as dosagens foram dadas por lavagem oral. Com 2 horas pós-administração oral, os camundongos foram sangrados e as concentrações de rapamicina no sangue foram determinadas por cromatografia liquida de alto desempenho (HPLC). Os resultados deste estudo são apresentados na figura 10. Como pode ser visto, todas as nanoparticulas testadas enviaram com sucesso altos níveis de rapamicina à corrente sangüínea em comparação à rapamicina livre em água, que foi essencialmente indetectável. Foi atribuído aos referidos altos níveis sistêmicos em seguida do envio oral tanto ao tamanho nanoparticulado (-50 nm de diâmetro) dos polímeros veículos, assim como á sua maior mucoadesividade gastrointestinal em virtude da disponibilidade dos grupos COO- (carboxila) livres na superfície a partir do componente AA no polímero. Ademais, duas das formulações de nanoparticulas, NVA622 e NM622, foram dotadas dos mais altos níveis sangüíneos em duas horas, o que foi atribuído a uma ótima proporção molar de AA mucoadesivo na composição polimérica. 0 referido estudo também demonstra que a PEGuilação parcial de AA (como presente em PEG-NV £.631, PEG-NVA622, PEG-NV A613, e PEG-NMA622) não impede as tendências mucoadesivas das nanoparticulas, provavelmente pelo fato de que um número suficiente de grupos COO- livres se encontra disponível para adesão à mucosa mesmo após a PEGuilação. Portanto, a ótima PEGuilação das referidas nanoparticulas, como algumas vezes necessária para longa circulação sistêmica, não impede a biodisponibilidade oral. 0 experimento na figura 11 confirma a rápida e robusta ingestão oral do fármaco encapsulado em nanopartícula, com níveis marcadamente elevados observados tão logo quanto 30 minutos após a administração oral. Finalmente, o experimento na figura 12 confirma a distribuição sistêmica equiparável de fármaco encapsulado em nanopartícula na circulação em seguida do envio oral do mesmo, com níveis de rapamicina quase idênticos observados nos compartimentos circulatório central e periférico. Assim, o referido exemplo demonstra a capacidade das nanoparticulas poliméricas incorporadas na presente invenção de enviar com eficiência um ou mais fármacos encapsulados pobremente solúveis em água à circulação sistêmica por via oral.
Exemplo 6. Testes de desenvolvimento In vitro de formulação de nanopartícula de um agente anti-câncer, e um exemplo de terapia de combinação alcançada usando as formulações de nanoparticulas de dois agentes anti-câncer independentes.
Paclitaxel é um agente anti-câncer pobremente solúvel em água, e pode ser solubilizado para dispersão em meio aquoso usando as nanoparticulas poliméricas aqui descritas. Nanopaclitaxel encapsulado em partículas NVA631 foram utilizados para testes de viabilidade celular in vitro (MTT) em um painel de três linhagens de células de câncer pancreático humano (XPA-I, BxPC3, e PANC-I). Os resultados deste estudo são apresentados na figura 6. Como visto, o nanopaclitaxei demonstra comparável potência do fármaco livre para qualquer dose determinada de paclitaxei, confirmando que o processo de nano-encapsulação não diminui a atividade do composto parente. Os resultados dos dois agentes terapêuticos independentes (nanopaclitaxel e nanocúrcuma) são apresentados na figura 7. Como visto, a combinação de nanopaclitaxel e nanocúrcuma demonstra maior citotoxicidade do que ou paclitaxel livre ou nanopaclitaxel isoladamente em qualquer dose determinada de paclitaxel. Convém observar, e em especial nas dosagens mais baixas usados em duas das linhagens celulares [XPA-I e Panc-I), a combinação de nanopaclitaxel e nanocúrcuma também parece ter melhor eficiência do que a combinação de paclitaxel livre e cúrcuma livre, provavelmente em virtude da maior captação intracelular dos compostos nano-encapsulados. Em dosagens mais elevadas, a terapia de combinação seja ou com fármacos livres ou nano-encapsulados parece ser dotada de efeitos comparáveis.
Exemplo 7: Modificação de superficie de formulações de nanoparticulas poliméricas por meio de um agente de mascaramento de sabor Aspartame, e encapsulação do agente antifúngico griseofulvin na superficie modificada das
nanoparticulas.
O agente antifúngico griseofulvin é pobremente
solúvel em água, é dotado de um pobre biodisponibilidade oral, e é dotado de um sabor amargo que pode solúvel em água afetar a anuência do paciente. Neste exemplo, foi demonstrada a utilidade das nanoparticulas poliméricas "inteligentes" (exemplo ilustrativo é a composição NMA622) sendo apta para modificação de superficie por agentes de mascaramento de sabor, e a incorporação de griseofulvin nas referidas nanoparticulas modificadas. 10 mL de dispersão de nanoparticulas poliméricas NMA 622 (contendo 100 mg de polímero) foi misturada com 500 pL de 5 mM EDCI por agitação para a dissolução completa. A dispersão clara, 30 mg de Aspartame sólido foi adicionado. A solução foi agitada durante a noite por a 20 horas. A solução clara foi então dialisada através de saco de diálise com 12kD de corte por 4 horas com mudança da água externa a cada hora. A solução dialisada, 2 mg de griseofulvin sólido foi adicionado, e a solução foi sonicada por 30 minutos para a completa dispersão, seguido por aquecimento suave com agitação a 50 a 60C para alcançar uma solução clara. Se necessário, o processo de sonicação seguido por aquecimento suave com agitação foi repetido até que a solução estivesse clara. A solução clara de nano-griseofulvin a temperatura ambiente foi liofilizada a um pó seco para uso adicional.
As cinéticas de liberação de griseofulvin a partir da superfície das nanoparticulas poliméricas conjugadas a aspartame a temperatura ambiente foi também estudada. 10 mg de pó liofilizado de nanoparticulas poliméricas NMA622 de superfície modificada carregadas de griseofulvin, (designada "nano-griseofulvin") foram dissolvidos em 1 mL de água por centrifugação. Então, 10 pL da solução clara de nano-griseofulvin foi adicionado a 1 mL de água e a absorção da mistura foi obtida a 292 nm. Após cada duas horas, a solução de nano-griseofulvin original foi centrifugada a 2000 rpm por 10 minutos, e 10 uL do centrifugado foi pipetado cuidadosamente a partir da superfície e foi adicionado a 1 mL de água. A absorção obtida a 292 nm. Após 10 horas, a solução original de nano-griseofulvin foi mantida durante a noite, e a absorção de 292 nm em 24 horas foi medida, como descrito acima. A absorção foi medida de modo similar a 48 e 72 horas. O % de liberação foi calculado a partir da equação (Do - Dt)/Do χ 100 onde Do é a absorção a zero horas e Dt é a absorção a t horas. No referido cálculo é assumido que praticamente todo o griseofulvin liberado a partir das nanoparticulas decantam durante a centrifugação e que a concentração de griseofulvin em água é praticamente zero. Resultados:
Tempo OD % de liberação 0 hora 0.093 0.0 2 horas 0.085 8.6 4 horas 0.076 18.3 6 horas 0.072 23.0 horas 0.061 34.4 24 horas 0.053 43.0 48 horas 0.048 48.4 72 horas 0.018 80.6
Este exemplo demonstra a encapsulação de outro fármaco pobremente solúvel em água, o agente antifúngico griseofulvin, nas referidas nanopartícuias poliméricas, e a capacidade de alterar o teste inato do medicamento encapsulado por agentes de mascaramento de sabor conjugado à superfície de nanopartícuia. Este exemplo também demonstra as cinéticas de liberação favoráveis das nanopartículas carregadas de fármaco em 72 horas, incluindo a ausência de quaisquer efeitos de "burst release".
Exemplo 8: Conjugação de fármaco anti-câncer solúvel em água Gemcitabina na superfície de nanopartículas poliméricas e a aplicação da referida preparação de "nano-gemcitabina" em testes de viabilidade celular in vítro em linhagens celulares de células de câncer humano
Gemcitabina é um composto solúvel em água, e assim difere dos fármacos pobremente solúveis em água acima discutidos que são encapsulados dentro do núcleo hidrófobo das nanopartículas poliméricas. Aqui, é descrita a conjugação química de gemcitabina, como um exemplo ilustrativo dos fármacos solúveis em água, à superfície hidrófila das nanopartículas poliméricas. É esperado 10
que a referida conjugação torne a gemcitabina apta para envio oral, utilizando as propriedades de biodisponibilidade oral das referidas nanopartículas poliméricas usadas como um veiculo. 10 mg de nanopartículas poliméricas NMA622 foram dispersas em 10 mL de água por centrifugação. À solução clara, 6,5 mg de EDCI foi adicionado e foi agitado for 10 minutos. Após, 10,2 mg de pó de gemcitabina foi adicionado, enquanto a agitação foi continuada. A solução foi agitada adicionalmente por 15 - 20 horas. A solução clara foi então dialisada por 3 horas através de membrana de diálise de 12kD contra água. A mesma foi então liofilizada a um pó seco para uso adicional. De modo a demonstrar os efeitos anti- câncer retidos do conjugado com gemcitabina nas nanopartículas poliméricas, testes de viabilidade celular (MTT) foram realizados como descrito no exemplo 6, usando a linhagem celular de câncer pancreático humano BxPC3. A figura 9 confirma que a nano- gemcitabina é dotada de potência comparável a gemcitabina livre em 96 horas.
Embora a presente invenção tenha sido descrita em termos de suas modalidades preferidas, aqueles versados na técnica 2 0 reconhecerão que a presente invenção pode ser praticada com modificação no espirito e âmbito das reivindicações anexas.

Claims (52)

1. Método para preparar nanoparticulas poliméricas, caracterizado pelo fato que compreende as etapas de: dissolver em um fluido aquoso para formar micelas N- isopropilacrilamida (NIPAAM), ácido acrílico (AA), e pelo menos um dos monômeros de acetato de vinil, ácido 4-vinil benzóico, metilmetacrilato, vinilmetacrilato, N-vinilpirrolidona, N-vinil piperidona, N- vinil caprolactum, N-vinil carbazola, e estireno; polimerizar as referidas micelas; remover os materiais não reagidos a partir da referida solução; adicionar um ou mais agentes bioativos à referida solução e permitir que os um ou mais agentes bioativos se tornem capturados dentro das micelas polimerizadas na referida solução ou se tornem conjugados à superfície das referidas micelas polimerizadas na referida solução; e liofilizar ou secar a referida solução para produzir um pó seco dispersivel de micelas polimerizadas tendo capturado agentes bioativos.
2. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que a referida etapa de polimerização inclui a etapa de adicionar um ou mais agente de reticulação, um ativador, e um iniciador.
3. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que a referida etapa de polimerização inclui a etapa de adicionar um agente de reticulação á referida solução onde o referido agente de reticulação é um derivado de vinil bifuncional.
4. Método de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato que o referido derivado de vinil bifuncional é NrNt metilenobisacrilamida.
5. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que a referida etapa de polimerização inclui adicionar um iniciador que é um sal perdisulfato de amônia, potássio ou sódio.
6. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que a referida etapa de polimerização inclui adicionar um ativador selecionado a partir do grupo que consiste em tetrametiletileno diamina (TMED), sulfato de amônia ferroso, e misturas dos mesmos.
7. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que a referida etapa de polimerização é realizada na presença de um gás inerte.
8. Método de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato que o referido gás inerte é selecionado a partir de argônio e nitrogênio.
9. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que a referida etapa de polimerização é realizada a uma temperatura que varia a partir de 20 0C a 80 0C.
10. Método de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato que a referida temperatura varia a partir de 30 0C a 40 °C.
11. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que as referidas nanoparticuias poliméricas são dotadas de um diâmetro de 50 nm - 100 nm ou menor.
12. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que os três monômeros referidos para formar micelas copoliméricas estão na proporção molar de 50-70:10-30:30-10.
13. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que pelo menos um dos referidos um ou mais agentes bioativos se torna capturado dentro das referidas micelas.
14. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que pelo menos um dos referidos um ou mais agentes bioativos é um medicamento.
15. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que pelo menos um dos agentes bioativos pobremente solúveis em água é selecionado a partir do grupo que consiste em agentes antineoplásticos, compostos esteróides, flavonóides, curcumóides, fitoquimicos, agentes antifúngicos, agentes antivirais, agentes antibacterianos, agentes antituberculose, e agentes anti-inflamatórios.
16. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que pelo menos um dos referidos um ou mais agentes bioativos é selecionado a partir do grupo que consiste em paclitaxei, docetaxei, rapamicina, doxorubicina, daunorubicina, idarubicina, epirubicina, capecitabina, mitomicina c, amsacrina, busulfan, tretinoina, etoposide, clorambucil, clormetina, melfalan, gemeitabina, 5-fluorouracil, (5-fu), compostos benzilfenilureia (BPU) , cúrcuma, curcumóides, ciclopamina, aciclovir, indinavir, lamivudina, stavudina, nevirapina, ritonavir, ganciclovir, saquinavir, lopinavir, nelfinavir, itraconazola, ketoconazola, miconazola, oxiconazola, sertaconazola, anfotericina B, griseofulvin, ciprofloxacina, moxifloxacina, ofloxacina, metoxifloxacina, pefloxacina, norfloxacina, sparfloxacina, temafloxacina, levofloxacina, Iome floxacina, cinoxacin, cloxacilina, benzilpenicilina, fenilmetoxipenicilina, eritromicina, rifampicina, rifapentina, ibuprofeno, indometacina, cetoprofeno, naproxeno, oxaprozin, piroxicam, e sulindac.
17. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que adicionalmente compreende a etapa adicional de modificação de superfície das partículas por funcionalização AA nas referidas micelas polimerizadas após a referida etapa de polimerização com polietileno glicol (PEG) amina.
18. Método de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato que a referida etapa de funcionalização é realizada por conjugação química entre grupos carboxílicos de superfície de AA nas referidas micelas polimerizadas e grupos amina terminal de PEG ou derivados de PEG usando um reticulador.
19. Método de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato que o referido PEG é dotado de um comprimento de cadeia que varia a partir de 50 D a 8000 D.
20. Método de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato que o referido PEG amina é derivado a partir de metóxi PEG amina.
21. Método de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato que o referido PEG amina contém um grupo funcional na outra extremidade da cadeia de polietileno glicol.
22. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato que adicionalmente compreende a etapa adicional de modificação de superfície das partículas ao quimicamente conjugar os grupos carboxílicos da referida micela polimérica com o grupo amina da fração conjugados.
23. Método de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato que a referida fração conjugada é associada com um agente de contraste.
24. Método de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato que o referido agente de contraste é um complexo de metal quelado.
25. Método de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato que a referida fração conjugada é um anticorpo.
26. Método de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato que a referida fração conjugada é um ligante a um receptor de superfície celular.
27. Método de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato que o referido ligante receptor de superficie celular é um peptideo, um açúcar, ou um derivado de carboidrato tal como glucosamina.
28. Método de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato que a referida fração conjugada é um fluoróforo ou corante ou radionuclideo.
29. Método de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato que a referida fração conjugada é um agente de mascaramento de sabor.
30. Método de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato que a referida fração conjugada é um medicamento solúvel em água tal como gemcitabina.
31. Método para preparar uma composição micelar, caracterizado pelo fato que compreende as etapas de: reconstituir as micelas poliméricas compreendidas de N-isopropilacrilamida polimerizada (NIPAAM) , com pelo menos um dos monômeros de acetato de vinil, ácido 4-vinil benzóico, metilmetacrilato, viniImetacrilato, N-vinilpirrolidona, N-vinil piperidona, N-vinil caprolactum, N-vinil carbazola, e estireno, adicionalmente a ácido acrílico (AA), em uma solução aquosa.
32. Método de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato que adicionalmente compreende a funcionalização opcional da superfície da referida micela polimerizada em solução aquosa com uma PEG amina de comprimento de cadeia entre 50 D e 8 000 D, ou com uma fração conjugada incluindo agente de contraste, anticorpo, ligante receptor de superfície celular, fluoróforo, corante, radionuclídeo, agente de mascaramento de sabor, ou medicamento solúvel em água.
33. Método de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato que adicionalmente compreende a adição de um ou mais agentes bioativos às referidas micelas poliméricas na referida solução aquosa e permitir que um ou mais agentes bioativos se tornem capturados dentro das referidas micelas polimerizadas.
34. Método de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato que adicionalmente compreende a etapa de liofilizar a referida solução para produzir um pó seco re- dispersível de micelas polimerizadas tendo capturado agentes bioativos
35. Micelas poliméricas reconstituíveis, caracterizadas pelo fato quecompreendem o copolímero de monômeros N-isopropilacrilamida (NIPAAM), ácido acrílico, e pelo menos um dos monômeros de acetato de vinil, ácido 4-vinil benzóico, metilmetacrilato, vinilmetacrilato, N- vinilpirrolidona, N-vinil piperidona, N-vinil caprolactum, N-vinil carbazola, e estireno.
36. Composição polimérica bioativa de nanopartícuias, caracterizada pelo fato que compreende: pelo menos um agente bioativo; um veículo fluido; e uma pluralidade de nanopartícuias poliméricas dispersos no referido veiculo fluido, as referidas nanopartículas poliméricas sendo compreendidas de copolimero de N- isopropiIacrilamida (NIPAAM) a uma proporção molar que varia a partir de 50 a 70, ácido acrílico (AA) a uma proporção molar que varia a partir de 10 a 30, e pelo menos um dos monômeros a partir de acetato de vinil, ácido 4-vinil benzóico, metilmetacrilato, vinilmetacrilato, N- vinilpirrolidona, N-vinil piperidona, N- vinil caprolactum, N-vinil carbazola, e estireno, a uma proporção molar que varia a partir de 10 a 30, onde pelo menos um agente bioativo está associado com as referidas nanopartícuias poliméricas.
37. Composição polimérica bioativa de nanopartícuias de acordo com a reivindicação 36, caracterizada pelo fato que o referido agente bioativo é pobremente solúvel em água.
38. Composição polimérica bioativa de nanopartículas de acordo com a reivindicação 37, caracterizada pelo fato que o referido agente bioativo pobremente solúvel em água é dotado de solubilidade em água de menos de 10 μg/mL.
39. Composição polimérica bioativa de nanopartículas de acordo com a reivindicação 36, caracterizada pelo fato que o referido agente bioativo é solúvel em água e é dotado de um grupo funcional quimicamente reativo.
40. Composição polimérica bioativa de nanopartículas de acordo com a reivindicação 39, caracterizada pelo fato que o referido agente bioativo solúvel em água é fixado à superfície da partícula por conjugação química.
41. Composição polimérica bioativa de nanopartículas de acordo com a reivindicação 36, caracterizada pelo fato que o referido agente bioativo é selecionado a partir do grupo que consiste em agentes antineoplásticos, compostos esteróides, flavinóides, curcumóides, fitoquímicos, agentes antifúngicos, agentes antivirais, agentes antibacterianos, agentes antituberculose, e agentes anti-inflamatórios.
42. Composição polimérica bioativa de nanopartícuias de acordo com a reivindicação 36/ caracterizada pelo fato que o referido pelo menos um agente bioativo é selecionado a partir do grupo que consiste em paclitaxel, docetaxel, rapamicina, doxorubicina, daunorubicina, idarubicina, epirubicina, capecitabina, mitomicina C, amsacrina, busulfan, tretinoina, etoposide, clorambucil, clormetina, melfalan, gemcitabina, 5- fluorouracil, (5-FU), compostos benzilfenilureia (BPO), cúrcuma, curcumóides, ciclopamina, aciclovir, indinavir, lamivudina, stavudina, nevirapina, ritonavir, ganciclovir, saquinavir, lopinavir, nelfinavir, itraconazola, cetoconazola, miconazola, oxiconazola, sertaconazola, anfotericina B, griseofulvin, ciprofloxacina, moxifloxacina, ofloxacina, metoxifloxacina, pefloxacina, norfloxacina, sparfloxacina, temafloxacina, levofloxacina, Iomefloxacina, cinoxacina, cloxacilina, benziIpenicilina, fenilmetoxipenicilina, eritromicina, rifampicina, rifapentin, ibuprofeno, indometacina, cetoprofeno, naproxen, oxaprozin, piroxicam, e sulindac.
43. Composição polimérica bioativa de nanoparticuias de acordo com a reivindicação 36, caracterizada pelo fato que a referida pluralidade de nanopartícuias poliméricas captura ou conjuga mais do que um tipo de medicamento.
44. Composição polimérica bioativa de nanopartículas de acordo com a reivindicação 43, caracterizada pelo fato que o referido pelo menos um agente bioativo é capturado dentro das referidas micelas poliméricas.
45. Composição polimérica bioativa de nanopartículas de acordo com a reivindicação 43, caracterizada pelo fato que o referido pelo menos um agente bioativo é conjugado à superficie das referidas micelas poliméricas.
46. Composição polimérica bioativa de nanoparticulas de acordo com a reivindicação 43, caracterizada pelo fato que adicionalmente compreende pelo menos uma fração de superficie conjugada associada com as referidas nanoparticulas poliméricas.
47. Método para proporcionar um medicamento a um paciente, caracterizado pelo fato que compreende a etapa de administrar ao referido paciente a composição que inclui o referido medicamento em um veiculo fluido, onde o referido medicamento está associado com as nanoparticulas poliméricas dispersas no referido veiculo fluido.
48. Método de acordo com a reivindicação 47, caracterizado pelo fato que a referida etapa de administração é realizada por via oral.
49. Método de acordo com a reivindicação 47, caracterizado pelo fato que a referida etapa de administração é realizada por um de via parenteral ou via tópica.
50. Processo para preparar composições de nanoparticulas poliméricas, caracterizado pelo fato que compreende as etapas de: incorporar um ou mais medicamento ou agente bioativo em uma nanoparticula polimérica compreendida de NIPAAM a uma proporção molar que varia a partir de 50 a 70, ácido acrílico (AA) a uma proporção molar que varia a partir de 10 a 30, e pelo menos um de monômeros selecionadas a partir do grupo que consiste em acetato de vinil, ácido 4-vinil benzóico, metilmetacrilato, vinilmetacrilato, N-vinilpirrolidona, N-vinil piperidona, N-vinil caprolactum, N-vinil carbazola, e estireno, a uma proporção molar que varia a partir de 10 a 30; e recuperar as nanoparticulas poliméricas após a referida etapa de incorporação.
51. Processo de acordo com a reivindicação 50, caracterizado pelo fato que adicionalmente compreende a etapa de funcionalização de superficie das referidas nanoparticulas poliméricas.
52. Processo de acordo com a reivindicação 50, caracterizado pelo fato que adicionalmente compreende a etapa de dispersar as referidas nanoparticulas poliméricas em uma solução aquosa.
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