CN102167812B - 聚乙二醇化环巴胺类似物及其制备方法和用途 - Google Patents

聚乙二醇化环巴胺类似物及其制备方法和用途 Download PDF

Info

Publication number
CN102167812B
CN102167812B CN201010114769.8A CN201010114769A CN102167812B CN 102167812 B CN102167812 B CN 102167812B CN 201010114769 A CN201010114769 A CN 201010114769A CN 102167812 B CN102167812 B CN 102167812B
Authority
CN
China
Prior art keywords
cyclopamine
pegylation
polyoxyethylene glycol
molecular weight
analogue
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201010114769.8A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102167812A (zh
Inventor
宋淳
张承智
赵昕
胡昭
许绣玲
张友忠
王明毅
孙志军
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shandong University
Original Assignee
Beijing Kemedicine Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Beijing Kemedicine Co Ltd filed Critical Beijing Kemedicine Co Ltd
Priority to CN201010114769.8A priority Critical patent/CN102167812B/zh
Priority to US13/882,797 priority patent/US8877928B2/en
Priority to PCT/CN2011/000303 priority patent/WO2011103773A1/zh
Publication of CN102167812A publication Critical patent/CN102167812A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102167812B publication Critical patent/CN102167812B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/133—Amines having hydroxy groups, e.g. sphingosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
    • C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
    • C08G65/32—Polymers modified by chemical after-treatment
    • C08G65/329—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds
    • C08G65/333—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing nitrogen
    • C08G65/33396—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing nitrogen having oxygen in addition to nitrogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G2650/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
    • C08G2650/28—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule characterised by the polymer type
    • C08G2650/30—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule characterised by the polymer type branched
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L2203/00—Applications
    • C08L2203/02—Applications for biomedical use

Abstract

本发明涉及聚乙二醇化环巴胺类似物及其制备方法和用途。具体地，本发明涉及一种聚乙二醇化环巴胺类似物，其是以下式I表示的化合物，或者是包括至少一个各自相同或不同的以下式I表示的基团部分的化合物：

Description

聚乙二醇化环巴胺类似物及其制备方法和用途
技术领域
本发明提供了作为Hedgehog通道抑制剂的聚乙二醇化环巴胺(cyclopamine)类似物，包含此类化合物的药物组合物，及其制备方法。还提供了它们用于治疗增殖性疾病的方法。
背景技术
Hedgehog(Hh)信号通道是一种古老的且高度保守发展的通道，其参与大多数组织的胚胎形成和发育以及维持和修复成年体中的成熟组织。分泌的蛋白的hedgehog家族的成员控制细胞增殖、分化和组织形成。在成年体中，Hh信号与胚胎和新生体中的相比显著降低。在若干种类的癌症中不恰当的Hh通道被激活，该癌症例如基底细胞癌(ErvinH.Epstein(2008)NatRevCancer.8：743-54.)、成神经管细胞瘤(Raffel，C.(1997)CancerResearch.57：842-845)、小细胞肺癌(Watkins，D.N.etal.(2003)Nature422，313-317)、胰腺癌(Thayer，S.P.etal.(2003)Nature425，851-856)、前列腺肿瘤(Karhadkar，S.S.etal.(2004).Nature431，707-712)、以及慢性淋巴细胞白血病(HegdeGV.etal.(2008)MolCancerRes.6(12)：1928-36)。因此，异常Hh信号通道的抑制对于抗癌药物的设计而言是引人注目的靶标。
hedgehog基团首先在果蝇中被鉴定。Hh的突变导致异常刺突，覆盖了幼虫的背部，用显影提示hedgehog(Nusslein-Volhard，C.etal.1980，Nature287，795-801)。此基因的三种同类物随后在哺乳动物中被报道：音速hedgehog(Sonichedgehog，Shh)、印度hedgehog(Indianhedgehog，Ihh)和沙漠hedgehog(Deserthedgehog，Dhh)(Echelard，Y.etal；Cell1993，75，1417-1430)。Shh是哺乳动物中最普通的hedgehog成员，并且还是hedgehog家族中最好表征的配体。分泌之前，Shh历经分子内裂解和脂质修饰反应。脂质修饰的肽是全部信号激活的原因。两种跨膜蛋白参与Hh通道的信号转导：十二-跨膜补丁受体(twelve-transmembranePatchedreceptor，PTCH)，以及七-跨膜平滑子蛋白(seven-transmembraneSmoothenedprotein(Smo))，其用作Hh发信号的重要阳性介质。这三种Hh蛋白用作启动Hh发信号的配体。Hh通道的该受体是Ptch，一种十二-通过跨膜蛋白(twelve-passtransmembraneprotein)。在缺乏Hh配体时，Ptch结合偶合受体样信号转导平滑子(Smo)的G-蛋白，并阻断其功能(Eggenschwiler，J.T.(2007)Annu.Rev.CellDev.Biol.23，345-373)。Hh配体的结合减轻了Ptch-介导的Smo的抑制作用。在与Hh配体结合时，Ptch降低Smo。接着，Smo被活化，并启动信号级联，该信号级联导致刻印因子(inscriptionalfactors)Gli1-3的活化(Alexandreetal(1996)GenesDev.10：2003-13)，其调节包括细胞周期蛋白D、细胞周期蛋白E(Duman-Scheel，M.etal.(2002)Nature417，299-304)、c-myc(InghamPWetal.GenesDev2001；15(23)：3059-87)、和Bcl2(Regl，G.etal.(2004)CancerRes.64，7724-7731)的Hh靶基因。是通道是细胞周期以及发育期间分化的重要调节子。
在过去十年，越来越明显的是，Hh通道成员的异常表达会促使癌症形成和维持。已经报道若干基因(例如Shh、PTCH1、Smo和Gli)促使不同癌症的发展。PTCH1是第一个与癌症关联的Hh网络基因。患有遗传失活突变体PTCH(其会导致构成性活化的Hh发信号)的患者具有基底细胞癌和成神经管细胞瘤的高发病率(Johnson，R.L.etal.(1996)Science272，1668-1671，Epstein，E.H.(2008)Nat.Rev.Cancer8，743-754)。两种基因PTCH和SUFU的单倍不足与横纹肌肉瘤特别是胎儿横纹肌瘤和胚胎横纹肌肉瘤有关(Tostar，U.etal.(2006)，J.Pathol.208，17-25)。导致Smo构成性活化的小脑神经细胞中的Smo或Ptch1的突变通常会引起成神经管细胞瘤(Vorechovsky，I.etal.(1997)Oncogene15，361-366)。已经发现，相比于健康细胞，Smo、Gli1和Ptch1的转录水平在致瘤性多发性骨髓瘤细胞中显著地上调节。由于在癌症中普遍涉及Hh通道，阻断此通道的方法是令人非常感兴趣的。已经显示，hedgehog通道活性的小分子抑制会在许多不同种类的具有不受控制的hedgehog通道活化的癌症中造成细胞死亡。
在hedgehog通道抑制剂中，环巴胺(一种植物藜芦碱)相当令人感兴趣。环巴胺直接结合Smo，并且作为Hh通道的拮抗剂。动物试验证实，环巴胺在小细胞肺癌、成神经管细胞瘤前列腺癌和消化道癌的若干模型中具有抗肿瘤活性。尽管环巴胺具有吸引人的药理学性质，但其作为全身治疗的用途可能受下列限制：1)致畸，包括：中线面部特征丧失、单眼、缺乏来自前脑的解剖学特征，2)水溶性差(5μg/mL)，以及3)在低pH下化学不稳定。
发明内容
发明概述
本发明目的是提供一种具有良好溶解度和/或pH稳定性增强等优良特征的环巴胺衍生物。本发明令人意外地发现通过将聚乙二醇与环巴胺偶合得到的聚乙二醇化环巴胺类似物，得以顺利地实现本发明的上述目的。本发明基于上述发现而得以完成。
为此，本发明第一方面提供一种聚乙二醇化环巴胺类似物，其是以下式I表示的化合物，或者是包括至少一个各自相同或不同的以下式I表示的基团部分的化合物：
或其单一对映体、对映体的混合物、或非对映体的混合物，或其药学可接受的盐、溶剂合物、或水合物，其中：
R是直线或分支的并具有200至200,000道尔顿的分子量的聚乙二醇，
L是下式III表示的连接基：
其中，
R2选自-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(＝NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORf-NReC(O)NRfRg、-NReC(＝NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg和-S(O)2NRfRg，其中各个Re、Rf、Rg和Rh独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、或者Rf和Rg与它们连接的N原子一起形成含氮杂环基；
Y选自O、N、S-S、亚甲基、亚乙基，其中有/无包括下列的其它官能团：组织特异性靶功能基团和/或各种细胞特异性靶功能基团其为vatamine、叶酸衍生物、抗体；
m为0至6的整数；
X为环巴胺与L之间的选自下列的连接基：-C(O)、-OC(O)、-NC(O)、-OS(O)、-OS(O)2、-OS(O)。
根据本发明第一方面任一项的聚乙二醇化环巴胺类似物，其中R所示聚乙二醇的分子量为300至180,000道尔顿、400至160,000道尔顿、500至150,000道尔顿、600至120,000道尔顿、800至100,000道尔顿、1000至80,000道尔顿、1500至60,000道尔顿、2000至50,000道尔顿、5000至50,000道尔顿、7500至50,000道尔顿、或10000至50,000道尔顿。
根据本发明第一方面任一项的聚乙二醇化环巴胺类似物，其中R所示聚乙二醇是下式II所示的聚乙二醇：
其中：
R1是封端子，其选自H、Me、烷基(例如C1-12烷基、C1-8烷基、C1-6烷基、或C1-4烷基)、组织特异性靶功能基团和/或各种细胞特异性靶功能基团其为vatamine、叶酸衍生物、抗体；
n在每次出现时各自独立地是110-4500的整数(例如为110-4000的整数、或为110-3500的整数、或为110-3000的整数、或为110-2500的整数、或为110-2000的整数、或为110-1500的整数、或为110-1000的整数、或为110-800的整数、或为110-500的整数。在一个实施方案中，n为120-4500的整数、或为150-4500的整数、或为200-4500的整数、或为250-4500的整数、或为300-4500的整数、或为350-4500的整数、或为500-4500的整数、或为800-4500的整数、或为1000-4500的整数、或为1200-4500的整数、或为1500-4500的整数、或为2000-4500的整数、或为2500-4500的整数、或为3000-4500的整数。在一个实施方案中，n为120-4200的整数、或为150-4000的整数、或为200-3500的整数、或为250-3000的整数、或为300-2500的整数、或为350-2000的整数、或为500-2000的整数、或为800-1500的整数)。
根据本发明第一方面任一项的聚乙二醇化环巴胺类似物，其特征在于以下(1)-(3)的任一项或多项：
(1)R是直线或分支的并具有200至200,000道尔顿(例如300至180,000道尔顿、400至160,000道尔顿、500至150,000道尔顿、600至120,000道尔顿、800至100,000道尔顿、1000至80,000道尔顿、1500至60,000道尔顿、2000至50,000道尔顿、5000至50,000道尔顿、7500至50,000道尔顿、或10000至50,000道尔顿)的分子量的聚乙二醇，
(2)L是下式III表示的连接基：
其中，
R2选自-C(O)Re、-C(O)ORe-C(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(＝NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NRfRg、-NReC(＝NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg和-S(O)2NRfRg，其中各个Re、Rf、Rg和Rh独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基、或者Rf和Rg与它们连接的N原子一起形成含氮杂环基；
Y选自O、N、S-S、亚甲基、亚乙基，其中有/无包括下列的其它官能团：组织特异性靶功能基团和/或各种细胞特异性靶功能基团其为vatamine、叶酸衍生物、抗体；
m为0至6的整数；
(3)X为环巴胺与L之间的选自下列的连接基：-C(O)、-OC(O)、-NC(O)、-OS(O)、-OS(O)2、-OS(O)。
本发明第二方面提供制备本发明第一方面任一项所述聚乙二醇化环巴胺类似物的方法，其包括以下步骤：
i)提供聚乙二醇或其衍生物，或者它们的官能化物例如羧化物、酰胺化物及其衍生物或受保护的形式；
ii)使步骤i)提供的物质与环巴胺或其单一对映体、对映体的混合物、或非对映体的混合物，或其药学可接受的盐、溶剂合物、或水合物反应，得到聚乙二醇化环巴胺类似物；和任选地，
iii)使步骤ii)所得的聚乙二醇化环巴胺类似物进行进一步的处理，例如进行分离、结晶、纯化、成盐、成溶剂合物等处理。
本发明第三方面提供了一种药物组合物，其包含治疗和/或预防有效量的本发明第一方面任一项所述的聚乙二醇化环巴胺类似物，或其单一对映体、对映体的混合物、或非对映体的混合物，或其药学可接受的盐、溶剂合物、或水合物，以及任选的一种或多种药学可接受的载体或赋形剂。
本发明第四方面提供了本发明第一方面任一项所述的聚乙二醇化环巴胺类似物或者本发明第三方面任一项所述药物组合物在制备用于治疗和/或预防增殖性疾病、肿瘤性疾病或癌性疾病的药物中的用途。根据本发明第四方面的用途，其中所述的增殖性疾病、肿瘤性疾病或癌性疾病是可以用环巴胺或其类似物治疗和/或预防的疾病。
本发明第五方面提供了一种在有需要的哺乳动物中治疗和/或预防增殖性疾病、肿瘤性疾病或癌性疾病的方法，该方法包括给有需要的哺乳动物施用治疗和/或预防有效量的本发明第一方面任一项所述的聚乙二醇化环巴胺类似物或者本发明第三方面任一项所述药物组合物。根据本发明第五方面的方法，其中所述的增殖性疾病、肿瘤性疾病或癌性疾病是可以用环巴胺或其类似物治疗和/或预防的疾病。
发明详述：
根据本发明第一方面提供的一种聚乙二醇化环巴胺类似物，其为聚乙二醇或其衍生物与环巴胺经环巴胺F环上的环氮原子连接的偶合物，或其单一对映体、对映体的混合物、或非对映体的混合物，或其药学可接受的盐、溶剂合物、或水合物。环巴胺的化学结构及其A-F六个稠合环的编号如下：
环巴胺
其中，环巴胺的F环中的环氮原子上的氢被聚乙二醇或其衍生物通过任选的连接子取代，从而形成本发明第一方面任一项的聚乙二醇化环巴胺类似物。
根据本发明第一方面任一项的聚乙二醇化环巴胺类似物，其中所述聚乙二醇或其衍生物与环巴胺之间是通过包含酰胺基、磺酰胺基、或亚磺酰胺基的连接子连接的。在一个实施方案中，所述的连接子中包含选自下列的基团：-C(O)、-OC(O)、-NC(O)、-OS(O)、-OS(O)2、-OS(O)。在一个实施方案中，所述的连接子中包括下式III表示的基团部分：
其中R2、Y和m如本发明所述。
根据本发明第一方面提供的一种聚乙二醇化环巴胺类似物，其是以下式I表示的化合物，或者是包括至少一个各自相同或不同的以下式I表示的基团部分的化合物：
或其单一对映体、对映体的混合物、或非对映体的混合物，或其药学可接受的盐、溶剂合物、或水合物；其中：
R是水溶性官能化的不同结构的聚乙二醇，该聚乙二醇是直线或分支的并具有200至200,000道尔顿的分子量。本文提供的R具有下式II：
R1是封端子，其包括H、Me、烷基、组织特异性靶功能基团和/或各种细胞特异性靶功能基团其为vatamine、叶酸衍生物、抗体；n是乙二醇单元数，其每次出现时各自独立是地110-4500的整数，其表示分子量200至200,000道尔顿的水溶性PEG，
L是共价键，优选在R和X之间具有不同分子长度的生物可降解连接基，本文提供的L为下式III：
R2是-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(＝NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORf、-NReC(O)NRfRg、-NReC(＝NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg和-S(O)2NRfRg；其中各个Re、Rf、Rg和Rh独立地是(i)氢；(ii)C1-6烷基、C2-6烯基；或者(iii)Rf和Rg与它们连接的N原子一起形成含氮杂环基；
Y是O、N、S-S、亚甲基、亚乙基，其中有/无包括下列的其它官能团：组织特异性靶功能基团和/或各种细胞特异性靶功能基团其为vatamine、叶酸衍生物、抗体，
m为亚烷基连接基的数目，其为0至6；
X优选为环巴胺与L之间的生物可降解连接基；(i)-C(O)、-OC(O)、-NC(O)、-OS(O)、-OS(O)2、-OS(O)。
根据本发明第一方面任一项的聚乙二醇化环巴胺类似物，其中所述聚乙二醇或其衍生物是直线或分支的聚乙二醇或其衍生物。
根据本发明第一方面任一项的聚乙二醇化环巴胺类似物，其中所述聚乙二醇或其衍生物是乙二醇单元数n为110-4500的整数(例如为110-4000的整数、或为110-3500的整数、或为110-3000的整数、或为110-2500的整数、或为110-2000的整数、或为110-1500的整数、或为110-1000的整数、或为110-800的整数、或为110-500的整数。在一个实施方案中，n为120-4500的整数、或为150-4500的整数、或为200-4500的整数、或为250-4500的整数、或为300-4500的整数、或为350-4500的整数、或为500-4500的整数、或为800-4500的整数、或为1000-4500的整数、或为1200-4500的整数、或为1500-4500的整数、或为2000-4500的整数、或为2500-4500的整数、或为3000-4500的整数。在一个实施方案中，n为120-4200的整数、或为150-4000的整数、或为200-3500的整数、或为250-3000的整数、或为300-2500的整数、或为350-2000的整数、或为500-2000的整数、或为800-1500的整数。1-100的整数)。
根据本发明第一方面任一项的聚乙二醇化环巴胺类似物，其中所述聚乙二醇或其衍生物具有200-200,000道尔顿(例如是300至180,000道尔顿、400至160,000道尔顿、500至150,000道尔顿、600至120,000道尔顿、800至100,000道尔顿、1000至80,000道尔顿、1500至60,000道尔顿、2000至50,000道尔顿、5000至50,000道尔顿、7500至50,000道尔顿、或10000至50,000道尔顿)的分子量。
在一个实施方案中，本文提供的聚乙二醇化环巴胺类似物选自：
及其药学可接受的盐、溶剂合物和水合物。
下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。
本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。
本发明中所采用的术语“烷基”、“链烯基”和“炔基”具有本领域公知的一般含义，它们是直链或支链的烃基基团，并且这些基团中的碳数目通常为1-22，例如1-20、1-15、1-12、1-10、1-8、1-6、或1-4个碳原子，当然，对于“链烯基”和“炔基”，其中的碳原子数至少为2个。这些基团的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、烯丙基、丙烯基、丙炔基等，并且所述的“烷基”、“链烯基”和“炔基”可以统称为“烃基”或“链烃基”。
如本文使用的，短语“C1-C6烷基”是指具有指定数目碳原子的取代或未取代的烷基基团，例如C1-C4烷基、C1-C3烷基、C1-C2烷基，其实例包括但不限于：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、新戊基。
如本文使用的，短语“环烷基”可以是指包含3-10个、3-8个、3-6个、或3-5个碳原子的环状烷基，其中可任选含有1-3个选自氮、氧、硫的环杂原子，并且此时可称为杂环烷基或杂环基；此外环烷基中还任选含有双键。“环烷基”的实例包括但不限于“C3-C8环烷基”，其是指具有指定数目碳原子的取代或未取代的环状烷基，例如C3-C6环烷基、C3-C5环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
本发明还涉及如本发明第一方面所述的聚乙二醇化环巴胺类似物的合适的可药用的盐、溶剂合物或水合物，其中可药用的盐包括但是并不局限于第一方面所述的聚乙二醇化环巴胺类似物与无机酸如盐酸、硫酸、磷酸、亚磷酸、氢溴酸和硝酸所成的盐以及与各种有机酸，如马来酸、苹果酸、延胡索酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、乙酸、乳酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、棕榈酸等所成的盐。本发明中的一些化合物可能用水或各种有机溶剂结晶或重结晶，在这种情况下，可能形成各种溶剂合物。本发明包括那些化学计量的溶剂合物，包括水合物，也包括在用低压升华干燥法制备时形成的包含可变量水的化合物。
本发明还涉及第一方面所述的聚乙二醇化环巴胺类似物的各种异构体。本发明中部分化合物可能以光学异构体或互变异构体的形式存在，本发明包括其所有存在形式，特别是纯异构体的形式。不同的异构体形式可以以各种常规的手段与其它形式的异构体分离或拆分开，或者某种异构体可以各种常规的合成方法或立体专一或不对称合成的方法得到。既然第一方面所述的聚乙二醇化环巴胺类似物是以药用为目的的，可以理解它们最好以纯的形式提供，例如至少60％的纯度，更合适的75％，更好的85％，最好至少98％的纯度(在此处，％是指重量百分比；在本说明书中，本领域技术人员理解，该％在其出现的语境中有其公知的含义，例如在说明一液体时，通常为重量/体积百分数)。不纯化合物的制备方法可用来用于药用组合物中更纯的形式。这些不够纯的产物中至少含有1％，更适合的5％，更好的至少10％的如第一方面所述的聚乙二醇化环巴胺类似物或其可药用的衍生物。
根据本发明的详细教导以及已有的合成化常知识，本领域技术人员可以容易地合成本发明的第一方面所述的聚乙二醇化环巴胺类似物。
进一步地，本发明的第一方面所述的聚乙二醇化环巴胺类似物或其可药用的盐可以单独使用，或与可药用的载体或赋形剂一起以药物组合物的形式使用，当以药物组合物的形式使用时，通常将有效剂量的本发明第一方面所述的聚乙二醇化环巴胺类似物或其可药用盐或水合物以及一种或多种可药用载体或稀释剂结合制成适当的施用形式或剂量形式，这一程序包括通过合适的方式将组分混合、粒化、压缩或溶解。因此，本发明提供了药物组合物，它包含第一方面所述的聚乙二醇化环巴胺类似物、其所有可能的异构体、前药、可药用盐、溶剂合物或水合物以及至少一种可药用的载体。
本文所用的术语“组合物”意指包括包含指定量的各指定成分的产品，以及直接或间接从指定量的各指定成分的组合产生的任何产品。根据本发明，所述的“组合物”是指“药物组合物”。
包含本发明化合物的药物组合物，可以以下方面的任意方式施用：口服、喷雾吸入、直肠给药、鼻腔给药、阴道给药、局部给药、非肠道给药如皮下、静脉、肌内、腹膜内、鞘内、心室内、胸骨内或颅内注射或输入，或借助一种外植的储器用药，其中优选口服、肌注、腹膜内或静脉内用药方式。另外，为使本发明化合物或含有它的药物组合物有效治疗中枢神经系统疾病，可优选心室内途径用药可克服化合物可能低的血脑屏障透过率。
本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药。给药剂型可以是液体剂型、固体剂型。液体剂型可以是真溶液类、胶体类、微粒剂型、乳剂剂型、混悬剂型。其他剂型例如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、栓剂、冻干粉针剂、包合物、埋植剂、贴剂、擦剂等。
本发明的药物组合物中还可以含有常用的载体，这里所述可药用载体包括但不局限于：离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白如人血清蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘油，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶态氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜂蜡，羊毛酯等。载体在药物组合物中的含量可以是1重量％-98重量％，通常大约占到80重量％。为方便起见，局部麻醉剂，防腐剂，缓冲剂等可直接溶于载体中。
口服片剂和胶囊可以含有赋形剂如粘合剂，如糖浆，阿拉伯胶，山梨醇，黄芪胶，或聚乙烯吡咯烷酮，填充剂，如乳糖，蔗糖，玉米淀粉，磷酸钙，山梨醇，氨基乙酸，润滑剂，如硬脂酸镁，滑石，聚乙二醇，硅土，崩解剂，如马铃薯淀粉，或可接受的增润剂，如月桂醇钠硫酸盐。片剂可以用制药学上公知的方法包衣。
口服液可以制成水和油的悬浮液，溶液，乳浊液，糖浆或酏剂，也可以制成干品，用前补充水或其它合适的媒质。这种液体制剂可以包含常规的添加剂，如悬浮剂，山梨醇，纤维素甲醚，葡萄糖糖浆，凝胶，羟乙基纤维素，羧甲基纤维素，硬脂酸铝凝胶，氢化的食用油脂，乳化剂，如卵磷脂，山梨聚醣单油酸盐，阿拉伯树胶；或非水载体(可能包含可食用油)，如杏仁油，油脂如甘油，乙二醇，或乙醇；防腐剂，如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯，山梨酸。如需要可添加调味剂或着色剂。
栓剂可包含常规的栓剂基质，该赋形剂在室温下呈固体状态，而在体温下熔化释出药物，如可可脂，其它甘油酯或蜂蜡。
对胃外投药，液态剂型通常由化合物和一种消毒的载体制成。载体首选水。依照所选载体和药物浓度的不同，化合物既可溶于载体中也可制成悬浮溶液，在制成注射用溶液时先将化合物溶于水中，过滤消毒后装入封口瓶或安瓿中。
当皮肤局部施用时，本发明化合物可以制成适当的软膏，洗剂，或霜剂的形式，其中活性成分悬浮或溶解于一种或多种的载体中。其中软膏制剂可以使用的载体包括但不局限于：矿物油，液体凡士林，白凡士林，丙二醇，聚氧化乙烯，聚氧化丙烯，乳化蜡和水；洗剂和霜剂可使用的载体包括但不限于：矿物油，脱水山梨糖醇单硬脂酸酯，吐温60，十六烷酯蜡，十六碳烯芳醇，2-辛基十二烷醇，苄醇和水。
依据给药方式的不同，组分中可以含有重量比0.1％，或更合适的重量比10-60％的活性组分。但组分中包含单位剂量时，每个单位最好包含1-500毫克活性成分。
当用于本发明上述治疗和/或预防或其他治疗和/或预防时，治疗和/或预防有效量的一种本发明化合物可以以纯形式应用，或者以药学可接受的酯或前药形式(在存在这些形式的情况下)应用。或者，所述化合物可以以含有该目的化合物与一种或多种药物可接受赋形剂的药物组合物给药。词语“治疗和/或预防有效量”的本发明化合物指以适用于任何医学治疗和/或预防的合理效果/风险比治疗障碍的足够量的化合物。但应认识到，本发明化合物和组合物的总日用量须由主诊医师在可靠的医学判断范围内作出决定。对于任何具体的患者，具体的治疗有效剂量水平须根据多种因素而定，所述因素包括所治疗的障碍和该障碍的严重程度；所采用的具体化合物的活性；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所采用的具体化合物的给药时间、给药途径和排泄率；治疗持续时间；与所采用的具体化合物组合使用或同时使用的药物；及医疗领域公知的类似因素。例如，本领域的做法是，化合物的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水平开始，逐渐增加剂量，直到得到所需的效果。一般说来，本发明第一方面所述的聚乙二醇化环巴胺类似物用于哺乳动物特别是人的剂量可以介于0.0001～1000mg/kg体重/天，例如介于0.001～100mg/kg体重/天，例如介于0.01～100mg/kg体重/天，例如介于0.01～10mg/kg体重/天；或者，本发明第一方面所述的聚乙二醇化环巴胺类似物用于哺乳动物特别是人的剂量可以按其中的环巴胺的量计算，介于0.0001～1000微摩尔环巴胺/kg体重/天，例如介于0.001～100微摩尔环巴胺/kg体重/天，例如介于0.01～100微摩尔环巴胺/kg体重/天，例如介于0.01～10微摩尔环巴胺/kg体重/天；或者，本发明第一方面所述的聚乙二醇化环巴胺类似物用于哺乳动物特别是人的剂量可以参考环巴胺通常使用时的剂量进行确定，例如本发明第一方面所述的聚乙二醇化环巴胺类似物是环巴胺通常使用剂量的0.1-10倍，例如是0.1-8倍、0.1-7倍、0.2-6倍、0.2-5倍、或0.2-2倍。
必须认识到，第一方面所述的聚乙二醇化环巴胺类似物的最佳给药剂量和间隔是由化合物性质和诸如给药的形式、路径和部位等外部条件决定的，而这一最佳给药剂量可用常规的技术确定。同时也必须认识到，最佳的疗程，即第一方面所述的聚乙二醇化环巴胺类似物在额定的时间内每日的剂量，可用本领域内公知的方法确定。
具体实施方式
通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。
本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。
对于以下全部实施例，可以使用本领域技术人员已知的标准操作和纯化方法。除非另有说明，所有温度以℃(摄氏度)表示。所有反应均中室温下进行，除非另有说明。在流程4至18中描述的合成方法将通过使用具体实施例示例性地说明可适用的有机化学法，并且并不表示限制本发明范围。此外，在以下实施例中，尽管在反应流程中标示了聚乙二醇或其衍生物的乙二醇单体聚合数n，但所使用的聚乙二醇或其衍生物是分子量来标示其规格，例如在实施例中使用的“mPEG-NHS-20K”表示聚乙二醇的分子量为20000道尔顿级别的产品。另外，实施例中所使用到的聚乙二醇或其衍生物购自商业途径，其它原料或试剂自制或者购自商业途径。
环巴胺提取和分离：环巴胺是使用Keeler和合作者的方案从加州藜芦(Veratrumcalifornicum)得到的。
收采加州藜芦的根部样品。将该样品风干，研磨成细粉，在室温下将其混悬于含有NH4OH(5％)的CH2Cl2的混合物(～6L/kg干燥颗粒)中达16小时。倾出溶剂，浓缩成糊状，将其置于THF/己烷(1∶3)的混合物中。放置2-3天之后，倾出溶剂，再浓缩至粘稠的油状物。将该粗制的油加载到硅胶柱(1-2重量)上，再用EtOAc/CH2Cl2/MeOH/Et3N(8∶1∶1∶0.1)洗脱。将富集有环巴胺的级分浓缩至四分之一体积，再将沉淀的环巴胺过滤。可通过用丙酮进一步沉淀来获得更多的环巴胺。可以在热MeOH(30-40体积)中将合并的环巴胺重结晶纯化。此方案通常得到每kg干生物质1g的环巴胺。在此方法中获得的环巴胺的典型RP-HPLC纯度超过95a/a％215nm。(化合物1)1HNMR(400MHz，CD2Cl2)5.40(m，1H，)，3.50(tt，J＝11.2，4.0Hz，1H)，3.18(ddd，J＝10.8，9.7，3.9Hz，1H)，3.03(ddd，J＝12.4，4.2，1.1Hz，1H)，2.62(t，J＝8.8Hz，1H)，2.41(p，J＝7.6Hz，1H)；2.37(ddd，J＝10.8，4.8，2.2Hz，1H)，2.27(m，3H)，2.23(m，1H)，2.18(m，1H)，2.11(m，1H)，1.89(m，1H)，1.83(m，1H)，1.81(m，1H)，1.78(m，1H)，1.76(m，1H)，1.72(m，1H)，1.64(s，3H)，1.58(m，1H)，1.55(m，1H)，1.51(m，1H)，1.44(m，1H)，1.31(m，1H)，1.25(m，1H)，1.23(m，1H)，1.13(m，1H)，1.00(s，3H)，0.94(d，J＝5.2Hz，3H)，0.92(d，J＝5.6Hz，3H)；13CNHR(100MHz，CD2Cl2)δ142.2(C-12)，141.9(C-5)，127.0(C-13)，121.7(C-6)，85.0(C-17)，75.6(C-23)，71.7(C-3)，66.5(C-22)，54.9(C-26)，52.1(C-9)，49.1(C-14)，41.9(2C，C-4和C-8)，39.9(C-20)，39.2(C-24)，38.2(C-1)，36.5(C-10)，31.9(C-16)，31.7(C-25)，31.5(C-2)，31.1(C-7)，28.8(C-11)，24.7(C-15)，18.7(C-27)，18.4(C-19)，12.8(C-18)，10.4(C-21)；HRMS(m/z)：[M+H]+下式计算值：C27H42NO2：412.32101，实测值：412.32058。
通用的最终化合物纯化：
将全部合成的聚乙二醇化化合物透析，其中使用相当规格的透析袋(MWCOXXXXX)和水(2L)，达24小时(换水2.0Lx3次)。然后将此溶液冷冻干燥，得到固体产物。通过首先溶解于二氯甲烷中然后使用乙醚沉淀将该固体化合物重结晶，再在真空和35℃下干燥，得到最终化合物。
实施例1：
将mPEG-NHS-20K(1.0g，0.05mmol)和环巴胺(22.6mg，0,055mmol，1.1当量化合物1)在10.0mL无水二氯甲烷中的混合物在室温下搅拌24小时。在减压下将该混合物蒸发至约1.5mL，然后加入5.0mL水以及透析袋(MWCO20000)，再将该溶液对水(2L)透析24小时(换水2.0Lx3次)。然后将该溶液冷冻干燥成固体化合物。通过首先溶解于二氯甲烷中然后使用乙醚沉淀将该固体化合物重结晶，再在真空和35℃下干燥，得到最终化合物为0.98g(化合物2)。
13CNHR(100MHz，CD2Cl2)δ172.31(PEG)，142.2(C-12)，141.9(C-5)，127.0(C-13)，121.7(C-6)，85.0(C-17)，75.6(C-23)，71.7(C-3)，71.15(PEG)，69.60(PEG)，66.30(C-22)，61.54(C-26)，52.1(C-9)，49.1(C-14)，41.9(2C，C-4和C-8)，39.9(C-20)，39.2(C-24)，38.2(C-1)，36.5(C-10)，31.9(C-16)，31.7(C-25)，31.5(C-2)，31.1(C-7)，28.8(C-11)，24.7(C-15)，18.7(C-27)，18.4(C-19)，12.8(C-18)，10.4(C-21)；
实施例2：
将Y-型-mPEG-NHS-40K(4.0g，0.05mmol)和环巴胺(22.6mg，0,055mmol，1.1当量化合物1)在20.0mL无水二氯甲烷中的混合物在室温下搅拌24小时。在减压下将该混合物蒸发至约5.0mL，然后加入5.0mL水以及透析袋(MWCO35000)，再将该溶液对水(2L)透析24小时(换水2.0Lx3次)。然后将该溶液冷冻干燥成固体化合物。通过首先溶解于二氯甲烷中然后使用乙醚沉淀将该固体化合物重结晶，再在真空和35℃下干燥，得到最终化合物为3.75g(化合物3)。
13CNHR(100MHz，CD2Cl2)δ172.31(linker)，158.62(PEG)，158.31(PEG)，142.3(C-12)，141.9(C-5)，127.0(C-13)，121.7(C-6)，85.1(C-17)，75.5(C-23)，71.7(C-3)，71.13(PEG)，69.62(PEG)，65.96(C-22)，61.73(C-26)，51.92(C-9)，49.1(C-14)，41.9(2C，C-4和C-8)，39.9(C-20)，39.2(C-24)，38.2(C-1)，36.5(C-10)，31.6(C-16)，31.7(C-25)，31.5(C-2)，31.1(C-7)，28.8(C-11)，24.7(C-15)，18.7(C-27)，18.4(C-19)，12.6(C-18)，10.3(C-21)；
实施例3：
将4-臂化-mPEG-COOH-10K(1.0g，0.05mmol)和环巴胺(90.4mg，0,22mmol，1.1当量化合物1)在7.5mL无水二氯甲烷中的混合物在室温下搅拌24小时。在减压下将该混合物蒸发至约3.0mL，然后加入5.0mL水以及透析袋(MWCO10000)，再将该溶液对水(2L)透析24小时(换水2.0Lx3次)。然后将该溶液冷冻干燥成固体化合物。通过首先溶解于二氯甲烷中然后使用乙醚沉淀将该固体化合物重结晶，再在真空和35℃下干燥，得到最终化合物为3.75g(化合物4)。
13CNHR(100MHz，CD2Cl2)δ174.35(PEG)，142.2(C-12)，141.9(C-5)，127.0(C-13)，121.7(C-6)，85.0(C-17)，75.6(C-23)，71.7(C-3)，70.96(PEG)，69.52(PEG)，66.33(C-22)，61.21(C-26)，52.1(C-9)，49.1(C-14)，41.9(2C，C-4和C-8)，39.9(C-20)，39.0(C-24)，38.2(C-1)，36.4(C-10)，31.9(C-16)，31.7(C-25)，31.5(C-2)，31.1(C-7)，28.8(C-11)，24.7(C-15)，18.7(C-27)，18.4(C-19)，12.3(C-18)，10.2(C-21)；
实施例4：
向mPEG5000(5.0g，0.1mmol)在20.0mLDCM中的混合物中加入K2CO3(13.8mg，0.1mmol)和在另外20mLDCM中的固体CDI(19.45mg，0.12mmol)，在室温下搅拌过夜(约12小时)。将该溶液浓缩至5.0mL，再通过透析袋(MWCO5000)对水(2.0L)透析。换水2.0Lx3次。然后将该溶液冷冻干燥成固体化合物。通过首先溶解于二氯甲烷中然后使用乙醚沉淀将该固体化合物重结晶，以除去已分解的PEG，再在真空和35℃下干燥，得到最终化合物为4.97g(化合物5)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：8.12(s)，7.40(s)，4.22(m)，3.65-3.53(宽峰)。
实施例5：
将CDI-mPEG(1.0g，约0.2mmol)和环巴胺(90.4mg，0.22mmol，1.1当量化合物1)在7.5mL无水二氯甲烷中的混合物在室温下搅拌24小时。在减压下将该混合物蒸发至约3.0mL，然后加入5.0mL水以及透析袋(MWCO5000)，再将该溶液对水(2L)透析24小时(换水2.0Lx3次)。然后将该溶液冷冻干燥成固体化合物。通过首先溶解于二氯甲烷中然后使用乙醚沉淀将该固体化合物重结晶，再在真空和35℃下干燥，得到最终化合物为0.83g(化合物6)。
13CNHR(100MHz，CD2Cl2)δ157.32(PEG)，141.8(C-12)，141.9(C-5)，127.2(C-13)，121.7(C-6)，85.0(C-17)，75.6(C-23)，71.7(C-3)，71.2(PEG)，69.32(PEG)，66.33(C-22)，61.21(C-26)，52.1(C-9)，49.1(C-14)，41.9(C-4和C-8)，39.9(C-20)，39.0(C-24)，38.2(C-1)，36.4(C-10)，31.9(C-16)，31.7(C-25)，31.5(C-2)，31.1(C-7)，28.7(C-11)，24.7(C-15)，18.7(C-27)，18.5(C-19)，12.3(C-18)，10.3(C-21)；
实施例6：
向4-臂化-PEG10K(5.0g，0.5mmol)在20.0mLDCM中的混合物中加入K2CO3(276mg，2.0mmol)和在另外20mLDCM中的固体CDI(392mg，2.40mmol)，在室温下搅拌过夜(约12小时)。将该溶液浓缩至5.0mL，再通过透析袋(MWCO10000)对水(2.0L)透析。换水2.0Lx3次。然后将该溶液冷冻干燥成固体化合物。通过首先溶解于二氯甲烷中然后使用乙醚沉淀将该固体化合物重结晶，以除去已分解的PEG，再在真空和35℃下干燥，得到最终化合物为5.02g(化合物7)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)：8.15(m)，7.38(m)，4.21(m)，3.66-3.47(宽峰)。
实施例7：
将a-臂化-CDI-mPEG-10K(1.0g，约0.1mmol)和环巴胺(181mg，0.44mmol，1.1当量化合物1)在7.5mL无水二氯甲烷中的混合物在室温下搅拌24小时。在减压下将该混合物蒸发至约3.0mL，然后加入5.0mL水以及透析袋(MWCO10000)，再将该溶液对水(2L)透析24小时(换水2.0Lx3次)。然后将该溶液冷冻干燥成固体化合物。通过首先溶解于二氯甲烷中然后使用乙醚沉淀将该固体化合物重结晶，再在真空和35℃下干燥，得到最终化合物为0.95g(化合物8)。
13CNHR(100MHz，CD2Cl2)δ157.32(PEG)，142.3(C-12)，141.9(C-5)，127.2(C-13)，121.7(C-6)，85.0(C-17)，75.6(C-23)，71.7(C-3)，70.9(PEG)，69.25(PEG)，66.33(C-22)，61.21(C-26)，52.1(C-9)，49.1(C-14)，41.9(C-4和C-8)，39.9(C-20)，39.0(C-24)，38.2(C-1)，36.4(C-10)，31.9(C-16)，31.7(C-25)，31.5(C-2)，31.1(C-7)，28.7(C-11)，24.7(C-15)，18.7(C-27)，18.5(C-19)，12.3(C-18)，10.4(C-21)。
实施例8：
将环巴胺(1)(1.027g，2.5mmol)和N-琥珀酰亚胺3-(2-吡啶基二硫)丙酸酯(SPDP)(1.17og，1.5eq，3.75mmol)在无水二氯甲烷(DCM)15mL中的混合物在室温下搅拌，在室温下搅拌10小时，用碳酸氢钠和盐水洗涤，在真空下浓缩，用制备型-HPLC纯化，得到白色固体为1.25克(82％，纯度＞98％)(化合物9)。
1HNMR(400MHz，CD2Cl2)8.78(d，1H)，7.86(dd，2H)，7.28(d，1H)，5.42(m，1H，)，3.50(m，1H)，3.18(dd，1H)，3.03(dd，1H)，2.96(d，2H)，2.64-2.62(b，3H)，2.41(m，1H)；2.37(dd，1H)，2.27(m，3H)，2.23(m，1H)，2.18(m，1H)，2.11(m，1H)，1.89(m，1H)，1.82(m，2H)，1.78(m，2H)，1.71(m，1H)，1.65(s，3H)，1.57(m，2H)，1.51(m，1H)，1.44(m，1H)，1.30(m，1H)，1.25(m，1H)，1.23(m，1H)，1.15(m，1H)，1.01(s，3H)，0.94(dd，3H)，0.92(d，3H)；
LC-MS(m/z)：C35H48N2O3S2的[M+H]+：609.42
实施例9：
在0℃下，向化合物(9)(1.0g，1.6mmol)在5.0mL无水二氯甲烷中的溶液中加入在2.0mL无水二氯甲烷中的2-氨基乙硫醇(0.25g，2.0eq，3.2mmol)，在室温下搅拌6小时，用碳酸氢钠和盐水洗涤，在真空下浓缩，用制备型-HPLC纯化，在真空和35℃下干燥，得到最终化合物为0.616克(67％，纯度＞98％)(化合物10)。
1HNMR(400MHz，CD2Cl2)5.61-5.38(b，around3H，)，3.67(m，2H)，3.50(m，1H)，3.18(dd，1H)，3.05-2.97(m，5H)，2.64-2.62(b，3H)，2.41(m，1H)；2.37(dd，1H)，2.27(m，3H)，2.23(m，1H)，2.18(m，1H)，2.11(m，1H)，1.89(m，1H)，1.83(m，1H)，1.81(m，1H)，1.78(m，1H)，1.76(m，1H)，1.72(m，1H)，1.64(s，3H)，1.58(m，1H)，1.55(m，1H)，1.51(m，1H)，1.44(m，1H)，1.31(m，1H)，1.25(m，1H)，1.23(m，1H)，1.13(m，1H)，1.00(s，3H)，0.93(dd，6H)；
13CNHR(100MHz，CD2Cl2)δ142.2(C-12)，141.9(C-5)，127.0(C-13)，121.7(C-6)，85.0(C-17)，75.6(C-23)，71.7(C-3)，66.5(C-22)，54.9(C-26)，52.1(C-9)，49.1(C-14)，41.9(2C，C-4和C-8)，39.9(C-20)，39.2(C-24)，38.2(C-1)，36.5(C-10)，31.9(C-16)，31.7(C-25)，31.5(C-2)，31.1(C-7)，28.8(C-11)，24.7(C-15)，18.7(C-27)，18.4(C-19)，12.8(C-18)，10.4(C-21)；
LC-MS(m/z)：C32H50N3O3S2的[M+H]+：575.51
实施例10：
将mPEG-NHS-20K(1.0g，0.05mmol)和化合物10(31.6mg，0,055mmol，1.1当量)在10.0mL无水二氯甲烷中的混合物在室温下搅拌24小时。在减压下将该混合物蒸发至约1.5mL，然后加入5.0mL水以及透析袋(MWCO20000)，再将该溶液对水(2L)透析24小时(换水2.0Lx3次)。然后将该溶液冷冻干燥成固体化合物。通过首先溶解于二氯甲烷中然后使用乙醚沉淀将该固体化合物重结晶，再在真空和35℃下干燥，得到最终化合物为0.863g(化合物11)。
13CNHR(100MHz，CD2Cl2)δ175.2，174.82，172.31(PEG)，142.2(C-12)，141.9(C-5)，127.0(C-13)，121.7(C-6)，85.0(C-17)，75.6(C-23)，71.7(C-3)，71.26(PEG)，69.63(PEG)，67.3(C-O，PEG)，66.30(C-22)，61.54(C-26)，55.7(C-N)，52.1(C-9)，49.1(C-14)，41.9(C-4和C-8)，40.5(S-C)，39.9(C-20)，39.0(C-24)，38.2(C-1)，36.7(C-10)，33.6(连接基C)，32.1(C-16)，31.8(C-25)，31.3(C-2)，31.1(C-7)，28.8(C-11)，24.7(C-15)，18.7(C-27)，18.3(C-19)，12.7(C-18)，10.3(C-21)；
实施例11：
将Y-型-mPEG-NHS-40K，(4.0g，0.05mmol)和化合物10(31.6mg，0,055mmol，1.1当量化合物1)在20.0mL的无水二氯甲烷和无水THF(3∶2)中的混合物在室温下搅拌24小时。在减压下将该混合物蒸发至约5.0mL，然后加入5.0mL水以及透析袋(MWCO35000)，再将该溶液对水(2L)透析24小时(换水2.0Lx3次)。然后将该溶液冷冻干燥成固体化合物。通过首先溶解于二氯甲烷中然后使用乙醚沉淀将该固体化合物重结晶，再在真空和35℃下干燥，得到最终化合物为3.85g(化合物12)。
13CNHR(100MHz，CD2Cl2)δ175.1，174.76，172.42(PEG)，142.2(C-12)，141.9(C-5)，127.0(C-13)，121.7(C-6)，85.0(C-17)，75.6(C-23)，71.7(C-3)，71.26(PEG)，69.63(PEG)，66.94(C-O，PEG)，66.30(C-22)，61.54(C-26)，55.7(C-N)，52.1(C-9)，49.1(C-14)，42.1(C-4和C-8)，40.6(S-C)，39.9(C-20)，39.2(C-24)，38.2(C-1)，36.7(C-10)，33.5(连接基C)，32.1(C-16)，31.6(C-25)，31.4(C-2)，31.01(C-7)，28.7(C-11)，24.4(C-15)，19.0(C-27)，18.4(C-19)，12.6(C-18)，10.3(C-21)；
实施例12：
将4-臂化-mPEG-COOH-10K(1.0g，0.05mmol)、1.0eq
EDCI、0.2eqDMAP和化合物10(126.3mg，0,22mmol，1.1当量在7.5mL的无水DMF和THF(2∶1)中的混合物在室温下搅拌24小时。在减压下将该混合物蒸发至约5.0mL，然后加入5.0mL水以及透析袋(MWCO10000)，再将该溶液对水(2L)透析24小时(换水2.0Lx3次)。然后将该溶液冷冻干燥成固体化合物。通过首先溶解于二氯甲烷中然后使用乙醚沉淀将该固体化合物重结晶，再在真空和35℃下干燥，得到最终化合物为1.02g(化合物13)。
13CNHR(100MHz，CD2Cl2)δ17454(PEG)，174.27(PEG)，141.9(C-12)，141.7(C-5)，127.0(C-13)，121.7(C-6)，85.0(C-17)，75.6(C-23)，71.7(C-3)，71.33(PEG)，71.25(PEG)，69.71(PEG)，69.53(PEG)，67.10(C-O，PEG)，66.30(C-22)，61.54(C-26)，55.7(C-N)，52.1(C-9)，49.1(C-14)，42.1(C-4和C-8)，40.81(S-C)，40.5(S-C)，39.9(C-20)，39.2(C-24)，38.2(C-1)，36.7(C-10)，33.8-33.6(连接基C)，32.1(C-16)，31.6(C-25)，31.4(C-2)，31.01(C-7)，28.7(C-11)，24.4(C-15)，19.0(C-27)，18.4(C-19)，12.6(C-18)，10.2(C-21)；
实施例13：
将CDI-mPEG(1.0g，约0.2mmol，化合物5)和化合物10(126.3mg，0.22mmol，1.1当量化合物1)在7.5mL的无水THF/MeOH(12∶1)中的混合物在35℃下搅拌12小时。在减压下将该混合物蒸发至约3.0mL，然后加入5.0mL水以及透析袋(MWCO5000)，再将该溶液对水(2L)透析24小时(换水2.0Lx3次)。然后将该溶液冷冻干燥成固体化合物。通过首先溶解于二氯甲烷中然后使用乙醚沉淀将该固体化合物重结晶，再在真空和35℃下干燥，得到最终化合物为0.92g(化合物14)。
13CNHR(100MHz，CD2Cl2)：δ174.6(连接基)，157.32(PEG)，141.8(C-12)，141.9(C-5)，127.2(C-13)，121.7(C-6)，85.0(C-17)，75.6(C-23)，71.7(C-3)，71.3(PEG)，69.5(PEG)，66.8，66.33(C-22)，61.21(C-26)，52.1(C-9)，49.1(C-14)，41.9(C-4和C-8)，40.7(C-S)，39.8(C20)，39.0(C-24)，38.2(C-1)，36.4(C-10)，33.8，31.9(C-16)，31.7(C-25)，31.5(C-2)，31.1(C-7)，28.7(C-11)，24.7(C-15)，18.7(C-27)，18.5(C-19)，12.3(C-18)，10.3(C-21)；
实施例14：
将a-臂化-CDI-mPEG-10K(1.0g，约0.1mmol，化合物7)和化合物10(252.6mg，0.44mmol，1.1当量)在7.5mL的无水THF/MeOH(2∶1)中的混合物在50℃下搅拌16小时。在减压下将该混合物蒸发至约3.0mL，然后加入5.0mL水以及透析袋(MWCO10000)，再将该溶液对水(2L)透析24小时(换水2.0Lx3次)。然后将该溶液冷冻干燥成固体化合物。通过首先溶解于二氯甲烷中然后使用乙醚沉淀将该固体化合物重结晶，再在真空和35℃下干燥，得到最终化合物为1.12g(化合物15)。
13CNHR(100MHz，CD2Cl2)δ174.7，174.5，173.9，157.56和157.32(PEG)，142.5(C-12)，141.8(C-5)，127.1(C-13)，121.8(C-6)，85.2(C-17)，75.6(C-23)，71.8(C-3)，71.2(PEG)，69.3(PEG)，66.7，(PEG)，66.33(C-22)，61.21(C-26)，52.1(C-9)，49.1(C-14)，41.8(C-4和C-8)，40.84和40.52(S-C)，40.1(C-20)，39.0(C-24)，38.2(C-1)，36.4(C-10)，31.9(C-16)，31.7(C-25)，31.5(C-2)，31.1(C-7)，28.7(C-11)，24.7(C-15)，18.7(C-27)，18.5(C-19)，12.3(C-18)，10.4(C-21)。
生物活性试验：
血浆稳定性研究：
将相应的PEG-环巴胺(25.0mg)与血浆(Biomeda，CA)150uL在37℃下孵育0、2、4、6、20、24、36、48、72和144h的不同时间。将该混合物1∶1的CH3CN/MeOH混合物(800μl)猝灭，涡旋1min，然后通过0.2μm滤膜过滤；通过HPLC分析30μl的滤液，测定该结合物的消失。
pH稳定性研究：
将相应的PEG-环巴胺(10mg/ml)稀释于不同pH的磷酸盐缓冲盐水中，pH为6.1、7.3和8.1，在37℃下孵育。在不同的时间点取出等份，加入等体积的DMSO，再通过HPLC分析以测定结合物的消失。通过对剩余起始物质百分数与时间过程进行绘图，生成稳定性特征图。根据在0、2、4、6、20、24、36、48、72和144h的样品峰面积对起始峰面积的比率计算该百分数。每个稳定性特征图代表用相同取样时间表的两个独立操作的平均值。每个点的标准偏差一般为2％或更低。
体外细胞毒性：
全部细胞系均得自美国典型培养物保藏中心(AmericanTypeCultureCollection)，并且在以下培养基中生长：COLO205和OVCAR3(RPMI1640，含有4.5g/L葡萄糖、10mMHEPES、1mM丙酮酸钠、10％FBS)；HT-29(McCoy’s5a，含有1.5mML-谷氨酰胺、10％FBS)；A549(Ham’sF12K，含有10％FBS)。全部细胞系均维持在含有5％CO2的37℃孵育器中。相应的PEG-环巴胺与CT-11的体外细胞毒性是使用细胞增殖四氮唑染料分析法(MTS分析法)进行测定的。简言之，试验开始前一天将10,000-20,000/孔的细胞辅板于96-孔板中。用溶解于DMSO中的相应PEG-环巴胺、CPT-11或环巴胺的系列稀释液处理细胞，再在37℃孵育器中孵育3-4天。孵育期间结束时，加入MTS染料，再在490nm处使用Spectramax340PC读取器(MolecularDevices，CA)测定形成的有色产物甲
体内效能研究：
人乳房癌(MX-1)肿瘤碎片得自DTP，DCTD肿瘤保藏中心，NCI，Bethesda，MD。皮下(s.c.)肿瘤异种移植物模型是通过注射人癌细胞或肿瘤碎片在雌性裸鼠的右侧腋下(axillaryflank)区来建立的(4-5周)。MX-1肿瘤是通过将从供者小鼠采集的MX-1肿瘤的4-至5-mm3组织碎片植入到受者裸鼠的腋下来建立的。
在以上的生物活性试验中，本发明聚乙二醇化环巴胺类似物例如实施例提供的聚乙二醇化环巴胺类似物具有优良的、令人满意的结果。
＊＊＊＊＊
给本领域技术人员提供上述实施例，以完全公开和描述如何实施和使用所主张的实施方案，而不是用于限制本文公开的范围。对于本领域技术人员而言显而易见的修饰将在所附权利要求的范围内。本说明书引述的所有出版物、专利和专利申请通过引用并入本文，如同这些出版物、专利和专利申请各自特别地和个别地表明通过引用并入本文。

Claims (36)

1.聚乙二醇化环巴胺类似物，其是以下式I表示的化合物，或者是包括至少一个各自相同或不同的以下式I表示的基团部分的化合物：
或其单一对映体、对映体的混合物、或非对映体的混合物，或其药学可接受的盐、溶剂合物、或水合物，其中：
R是直线或分支的并具有200至200,000道尔顿的分子量的聚乙二醇，
L是共价键，或者是下式III表示的连接基：
其中，
R2选自-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORf，其中Re独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基；Rf和Rh独立地选自C1-6亚烷基、C2-6亚烯基；
Y选自O、N、S-S、亚甲基、亚乙基，其中有/无包括下列的其它官能团：组织特异性靶功能基团和/或各种细胞特异性靶功能基团其为vatamine、叶酸衍生物、抗体；
m为0至6的整数；
X为环巴胺与L之间的选自下列的连接基：-C(O)、-OC(O)、-NHC(O)、-OS(O)、-OS(O)2。
2.根据权利要求1的聚乙二醇化环巴胺类似物，其中R所示聚乙二醇的分子量为300至180,000道尔顿。
3.根据权利要求1的聚乙二醇化环巴胺类似物，其中R所示聚乙二醇的分子量为400至160,000道尔顿。
4.根据权利要求1的聚乙二醇化环巴胺类似物，其中R所示聚乙二醇的分子量为500至150,000道尔顿。
5.根据权利要求1的聚乙二醇化环巴胺类似物，其中R所示聚乙二醇的分子量为600至120,000道尔顿。
6.根据权利要求1的聚乙二醇化环巴胺类似物，其中R所示聚乙二醇的分子量为800至100,000道尔顿。
7.根据权利要求1的聚乙二醇化环巴胺类似物，其中R所示聚乙二醇的分子量为1000至80,000道尔顿。
8.根据权利要求1的聚乙二醇化环巴胺类似物，其中R所示聚乙二醇的分子量为1500至60,000道尔顿。
9.根据权利要求1的聚乙二醇化环巴胺类似物，其中R所示聚乙二醇的分子量为2000至50,000道尔顿。
10.根据权利要求1的聚乙二醇化环巴胺类似物，其中R所示聚乙二醇的分子量为5000至50,000道尔顿。
11.根据权利要求1的聚乙二醇化环巴胺类似物，其中R所示聚乙二醇的分子量为7500至50,000道尔顿。
12.根据权利要求1的聚乙二醇化环巴胺类似物，其中R所示聚乙二醇的分子量为10000至50,000道尔顿。
13.根据权利要求1的聚乙二醇化环巴胺类似物，其中R所示聚乙二醇是下式II所示的聚乙二醇：
其中：
R1是封端子，其选自H、烷基、组织特异性靶功能基团和/或各种细胞特异性靶功能基团其为vatamine、叶酸衍生物、抗体；
n在每次出现时各自独立地是110-4500的整数。
14.根据权利要求1的聚乙二醇化环巴胺类似物，其中R所示聚乙二醇是下式II所示的聚乙二醇：
其中：
R1是封端子，其为Me；
n在每次出现时各自独立地是110-4500的整数。
15.根据权利要求13的聚乙二醇化环巴胺类似物，其中所述的烷基为C1-12烷基。
16.根据权利要求13的聚乙二醇化环巴胺类似物，其中所述的烷基为C1-8烷基。
17.根据权利要求13的聚乙二醇化环巴胺类似物，其中所述的烷基为C1-6烷基。
18.根据权利要求13的聚乙二醇化环巴胺类似物，其中所述的烷基为C1-4烷基。
19.根据权利要求1的聚乙二醇化环巴胺类似物，其特征在于以下(1)-(3)的任一项或多项：
(1)R是直线或分支的并具有200至200,000道尔顿的分子量的聚乙二醇，
(2)L是共价键或者是下式III表示的连接基：
其中，
R2选自-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORf，其中Re独立地选自氢、C1-6烷基、C2-6烯基；Rf和Rh独立为C1-6亚烷基或C2-6亚烯基；
Y选自O、N、S-S、亚甲基、亚乙基，其中有/无包括下列的其它官能团：组织特异性靶功能基团和/或各种细胞特异性靶功能基团其为vatamine、叶酸衍生物、抗体；
m为0至6的整数；
(3)X为环巴胺与L之间的选自下列的连接基：-C(O)、-OC(O)、-NHC(O)、-OS(O)2、-OS(O)。
20.根据权利要求19的聚乙二醇化环巴胺类似物，其中：
R是直线或分支的并具有300至180,000道尔顿的分子量的聚乙二醇。
21.根据权利要求19的聚乙二醇化环巴胺类似物，其中：
R是直线或分支的并具有400至160,000道尔顿的分子量的聚乙二醇。
22.根据权利要求19的聚乙二醇化环巴胺类似物，其中：
R是直线或分支的并具有500至150,000道尔顿的分子量的聚乙二醇。
23.根据权利要求19的聚乙二醇化环巴胺类似物，其中：
R是直线或分支的并具有600至120,000道尔顿的分子量的聚乙二醇。
24.根据权利要求19的聚乙二醇化环巴胺类似物，其中：
R是直线或分支的并具有800至100,000道尔顿的分子量的聚乙二醇。
25.根据权利要求19的聚乙二醇化环巴胺类似物，其中：
R是直线或分支的并具有1000至80,000道尔顿的分子量的聚乙二醇。
26.根据权利要求19的聚乙二醇化环巴胺类似物，其中：
R是直线或分支的并具有1500至60,000道尔顿的分子量的聚乙二醇。
27.根据权利要求19的聚乙二醇化环巴胺类似物，其中：
R是直线或分支的并具有2000至50,000道尔顿的分子量的聚乙二醇。
28.根据权利要求19的聚乙二醇化环巴胺类似物，其中：
R是直线或分支的并具有5000至50,000道尔顿的分子量的聚乙二醇。
29.根据权利要求19的聚乙二醇化环巴胺类似物，其中：
R是直线或分支的并具有7500至50,000道尔顿的分子量的聚乙二醇。
30.根据权利要求19的聚乙二醇化环巴胺类似物，其中：
R是直线或分支的并具有10000至50,000道尔顿的分子量的聚乙二醇。
31.根据权利要求1-30任一项的聚乙二醇化环巴胺类似物，其选自：
及其药学可接受的盐、溶剂合物和水合物。
32.制备权利要求1-31任一项所述聚乙二醇化环巴胺类似物的方法，其包括以下步骤：
i)提供聚乙二醇或其衍生物，或者它们的羧化物、酰胺化物及其衍生物或受保护的形式；
ii)使步骤i)提供的物质与环巴胺或其单一对映体、对映体的混合物、或非对映体的混合物，或其药学可接受的盐、溶剂合物、或水合物反应，得到聚乙二醇化环巴胺类似物；和任选地，
iii)使步骤ii)所得的聚乙二醇化环巴胺类似物进行进一步的处理。
33.权利要求32的制备方法，其中步骤iii)所述的进一步的处理为分离、结晶、纯化、成盐或成溶剂合物处理。
34.一种药物组合物，其包含治疗和/或预防有效量的权利要求1-31任一项所述聚乙二醇化环巴胺类似物，或其单一对映体、对映体的混合物、或非对映体的混合物，或其药学可接受的盐、溶剂合物、或水合物，以及任选的一种或多种药学可接受的载体或赋形剂。
35.权利要求1-31任一项所述聚乙二醇化环巴胺类似物或者权利要求34所述药物组合物在制备用于治疗和/或预防增殖性疾病、肿瘤性疾病或癌性疾病的药物中的用途。
36.根据权利要求35的用途，其中所述的增殖性疾病、肿瘤性疾病或癌性疾病是可以用环巴胺或其类似物治疗和/或预防的疾病。
CN201010114769.8A 2010-02-26 2010-02-26 聚乙二醇化环巴胺类似物及其制备方法和用途 Active CN102167812B (zh)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201010114769.8A CN102167812B (zh) 2010-02-26 2010-02-26 聚乙二醇化环巴胺类似物及其制备方法和用途
US13/882,797 US8877928B2 (en) 2010-02-26 2011-02-25 Pegylated cyclopamine analogue, preparation method and uses thereof
PCT/CN2011/000303 WO2011103773A1 (zh) 2010-02-26 2011-02-25 聚乙二醇化环巴胺类似物及其制备方法和用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201010114769.8A CN102167812B (zh) 2010-02-26 2010-02-26 聚乙二醇化环巴胺类似物及其制备方法和用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102167812A CN102167812A (zh) 2011-08-31
CN102167812B true CN102167812B (zh) 2016-04-20

Family

ID=44489143

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201010114769.8A Active CN102167812B (zh) 2010-02-26 2010-02-26 聚乙二醇化环巴胺类似物及其制备方法和用途

Country Status (3)

Country Link
US (1) US8877928B2 (zh)
CN (1) CN102167812B (zh)
WO (1) WO2011103773A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108690188A (zh) * 2018-06-26 2018-10-23 湖南华腾医药有限公司 一种多臂型peg化度他雄胺衍生物及其制备
CN113786493A (zh) * 2021-10-13 2021-12-14 湖南赛隆药业(长沙)有限公司 一种聚乙二醇修饰的伐地昔布及其制备方法和用途

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1660056A4 (en) * 2003-08-15 2008-12-17 Arius Two Inc BIODEGRADABLE ADHESIVE DRUG DELIVERY SYSTEM FOR MUCOUS MEMBRANES
CN102241727B (zh) * 2004-08-27 2015-03-25 无限药品股份有限公司 环杷明类似物及其使用方法
US8242179B2 (en) * 2006-06-23 2012-08-14 Surmodics, Inc. Hydrogel-based joint repair system and method
CN101583379B (zh) * 2006-10-05 2013-04-03 约翰斯霍普金斯大学 使用优良聚合物纳米粒子的水溶性差药物的水可分散性口服，肠胃外和局部制剂
EP2131814A4 (en) * 2007-02-26 2011-08-03 Wisconsin Alumni Res Found POLYMIC MICROMS FOR THE RELEASE OF ACTIVE COMPOUNDS
EP2132133A4 (en) 2007-03-02 2013-04-17 Univ Illinois ADMINISTRATION OF PARTICULATE MEDICINE
WO2008130590A2 (en) * 2007-04-19 2008-10-30 Surmodics, Inc. Biodegradable matrix materials
JP2013504585A (ja) 2009-09-09 2013-02-07 セントローズ， エルエルシー 細胞外標的化薬物複合体

Also Published As

Publication number Publication date
CN102167812A (zh) 2011-08-31
US20130324569A1 (en) 2013-12-05
US8877928B2 (en) 2014-11-04
WO2011103773A1 (zh) 2011-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2003509386A (ja) タキサン・プロドラッグ
WO2009043296A1 (fr) Dérivés et analogues de glycoside gambogique, procédé de préparation et utilisation de ceux-ci
CN111333692B (zh) 一种白桦脂酸衍生物及其制备方法和应用
CN111574421B (zh) 2，3，4-三取代四氢吡咯烷类化合物及其制备方法和应用
WO2009067891A1 (fr) Composés de triterpènephénol solubles dans l'eau ayant une activité anti-tumorale et leur préparation
US7799768B2 (en) Polymorphs of 3-O-(3′,3′-dimethylsuccinyl)betulinic acid di-N-methyl-D-glucamine
US20130005696A1 (en) Bufadienolide derivatives, preparing process thereof, composition comprising the same and the use thereof
CN102167812B (zh) 聚乙二醇化环巴胺类似物及其制备方法和用途
EP1666064A1 (en) Remedy for diseases associated with immunoglobulin gene translocation
CN101454309A (zh) 焦谷氨酸衍生物的合成和用途
WO2008028336A1 (fr) Composition pharmaceutique à base de scutellareine et de scutellarine ou de baicaline ayant un effet antitumoral synergique
WO2006081740A1 (fr) Préparation pharmaceutique synergique contenant de la baicaléine et de la baicaline et destinée à l'inhibition d'une tumeur
CN100381459C (zh) 阿霉素的衍生物及其制备方法和用途
CN111518157B (zh) 一种雷公藤甲素衍生物及其制备方法和应用
CN110418653B (zh) 一种果胶-阿霉素轭合物及其制备方法和用途
CN107001617B (zh) Peg衍生物
JPS62919B2 (zh)
WO2006105725A1 (fr) Association de la luteoline et d’un agent chimiotherapeutique pt
CA2142560C (fr) Nouveaux analogues de l'acronycine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CN112110987B (zh) 天冬胺酰茶氨酸苯丙氨酸修饰的5-氟尿嘧啶,其合成,活性和应用
CN115636863B (zh) 含有马来酰亚胺片段的地塞米松衍生物及其制备方法
CN115887687A (zh) 一种透明质酸(ha)-ca-4偶联物及其合成方法和应用
CN102838652B (zh) 一种具有抗恶性肿瘤作用的齐墩果酸衍生物及其制备方法和用途
CN101578287B (zh) 地索拉唑及其衍生物与细胞结合分子的轭合物，新的地索拉唑衍生物，其制备方法及其应用
JP2019515025A (ja) トポイソメラーゼ毒

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20210524

Address after: 250100 No. 27 South Grand Road, Shandong, Ji'nan

Patentee after: SHANDONG University

Address before: 102206 Building 1, No.31, kekeyuan Road, Changping District, Beijing

Patentee before: Beijing Kemeisen Pharmaceutical R&D Co.,Ltd.