RU2752314C1 - Способ получения наноразмерных систем олигопептид-полимерная частица на основе амфифильных сополимеров N-винилпирролидона с (ди)метакрилатами и их применение в качестве активного вещества в косметологии и медицине - Google Patents

Способ получения наноразмерных систем олигопептид-полимерная частица на основе амфифильных сополимеров N-винилпирролидона с (ди)метакрилатами и их применение в качестве активного вещества в косметологии и медицине Download PDF

Info

Publication number
RU2752314C1
RU2752314C1 RU2020123020A RU2020123020A RU2752314C1 RU 2752314 C1 RU2752314 C1 RU 2752314C1 RU 2020123020 A RU2020123020 A RU 2020123020A RU 2020123020 A RU2020123020 A RU 2020123020A RU 2752314 C1 RU2752314 C1 RU 2752314C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
oligopeptide
polymer particle
aqueous
copolymer
dmteg
Prior art date
Application number
RU2020123020A
Other languages
English (en)
Inventor
Светлана Викторовна Курмаз
Наталья Витальевна Фадеева
Алексей Алексеевич Терентьев
Давид Александрович Арешидзе
Людмила Андреевна Макарцева
Мария Александровна Козлова
Original Assignee
Общество с ограниченной ответственностью "Таргет-Инжиниринг"
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Общество с ограниченной ответственностью "Таргет-Инжиниринг" filed Critical Общество с ограниченной ответственностью "Таргет-Инжиниринг"
Priority to RU2020123020A priority Critical patent/RU2752314C1/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2752314C1 publication Critical patent/RU2752314C1/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82B—NANOSTRUCTURES FORMED BY MANIPULATION OF INDIVIDUAL ATOMS, MOLECULES, OR LIMITED COLLECTIONS OF ATOMS OR MOLECULES AS DISCRETE UNITS; MANUFACTURE OR TREATMENT THEREOF
    • B82B3/00—Manufacture or treatment of nanostructures by manipulation of individual atoms or molecules, or limited collections of atoms or molecules as discrete units
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery

Abstract

Группа изобретений относится к области косметологии и медицины. Способ получения наноразмерных систем олигопептид-полимерная частица заключается во введении в водные, спиртовые или водно-спиртовые растворы сополимеров N-винилпирролидона с (ди)метакрилатами триэтиленгликоля водного раствора олигопептида-молекулы, включающей аминокислоты, связанные пептидными связями, с последующим удалением растворителей до получения сухих пленок, которые затем растворяют в водных растворах. Также раскрыто применение наноразмерных систем олигопептид-полимерная частица в качестве средства трансдермальной доставки биологически активных олигопептидов в составе косметических или лекарственных средств, наносимых на кожу. Группа изобретений обеспечивает трансдермальную доставку биологически активных олигопептидов. 2 н.п. ф-лы, 7 ил., 2 табл., 5 пр.

Description

Изобретение относится к области косметологии и медицины, а именно к средствам трансдермальной доставки биологически активных олигопептидов, т.е. молекул, включающих аминокислоты, связанные пептидной связью, проявляющих биологическую активность. В качестве средства трансдермальной доставки предлагаются наноразмерные системы олигопептид-полимерная частица, полученные путем введения олигопептидов в наночастицы амфифильных сополимеров N-винилпирролидона с диметакрилатом триэтиленгликоля (разветвитель) или их сополимеров, модифицированных звеньями олигоэтиленгликоль метакрилата.
Введение биологически активных веществ через кожу имеет ряд преимуществ перед другими способами введения. Для решения задачи трансдермальной доставки биологически активных соединений в косметологии и медицине применяется несколько подходов, которые включают механические (микроиглы) или физические методы (ионофорез, электрофорез, магнитофорез, сонофорез) и применение наноразмерных систем разной природы: липосомы, наноэмульсии, дендримеры, полимерные глобулы, неорганические наночастицы и др. [Prausnitz M.R., Langer R. Transdermal Drug Delivery // Nat Biotechnol. - 2008. - Vol. 26. - No. 11. - P. 1261-1268].
Из патента [DE 10228837 B4] известен способ получения и применения в качестве космецевтического средства композиции, содержащей олигопептид Меланотан-2 (МТ2) в фосфолипидных липосомах. В патенте [US 20190374650 А1] представлены композиции биомакромолекул, включая пептиды, с большой группой полимеров для различных способов введения в организм, включая трансдермальный.
Задачей изобретения является получение наноразмерных систем олигопептид-полимерная частица, несущих биологически активные олигопептиды и обеспечивающих их проникновение через кожные покровы с целью достижения желаемого косметического и/или лечебного эффекта.
Задача решается предлагаемым способом получения наноразмерных систем олигопептид-полимерная частица, заключающимся во введении в водные, спиртовые или водно-спиртовые растворы сополимеров N-винилпирролидона с (ди)метакрилатами триэтиленгликоля водного раствора олигопептида - молекулы, включающей аминокислоты, связанные пептидными связями, с последующим удалением растворителей до получения сухих пленок, которые затем растворяют в водных растворах.
Также задача решается применением наноразмерных систем олигопептид-полимерная частица, полученных по заявляемому способу, в средства трансдермальной доставки биологически активных олигопептидов в составе косметических или лекарственных средств, наносимых на кожу.
Сополимеры N-винилпирролидона с (ди)метакрилатами триэтиленгликоля имеют трехмерную структуру с гидрофобной частью, состоящей из ветвящихся фрагментов, и гидрофильной частью, образованной линейными цепями из звеньев N-винилпирролидона. В водных растворах данные сополимеры образуют наноразмерные мицеллоподобные частицы, содержащие гидрофобное ядро и гидрофильную оболочку. Благодаря амфифильной природе, данные сополимеры способны взаимодействовать как с гидрофобными, так и с амфифильными соединениями, в частности, с олигопептидами. Получение наноразмерных систем олигопептид-полимерная частица проводится в полярных растворителях с последующим высушиванием, образуются наночастицы, способные к проникновению в кожные покровы и проявляющие биологическую активность олигопептида, используемого для получения системы олигопептид-полимерная частица.
Для получения доказательства заявляемых свойств были получены системы олигопептид-полимерная частица, несущие биологически активный олигопептид МТ2 (Ас-Nle-cyclo[Asp-His-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2), структура которого приведена на фиг. 1, а также система флуоресцентный краситель-полимерная частица, несущая тетрафенилпорфиринат цинка (ZnTTP), позволяющего регистрировать полученную систему флуоресцентными методами.
Сополимеры N-винилпирролидона с (ди)метакрилатами получали описанным методом [Курмаз С.В., Образцова Н.А., Балакина А.А., Терентьев А.А. Получение полимерных наночастиц амфифильного сополимера N-винилпирролидона с диметакрилатом триэтиленгликоля и исследование их свойств in vitro // Известия Академии наук. Серия химическая. - 2016. - №8. - Р. 2097-2102]. Для получения систем олигопептид-полимерная частица и флуоресцентный краситель-полимерная частица применяли сополимеры ВП-ДМТЭГ и ВП-ОЭГМ-ДМТЭГ, структуры которых приведены на фиг. 2. Характеристики полимеров приведены в табл. 1.
Figure 00000001
Figure 00000002
Сополимер ВП-ДМТЭГ-1 состоял, в основном, из звеньев винилпирролидона, имел топологию полимерных цепей близкую к линейному поливинилпирролидону. Сополимер ВП-ДМТЭГ-2 содержал около 20 мол. % звеньев диметакрилата и имел ответвления в боковых цепях. Модифицированный звеньями ОЭГМ сополимер ВП-ОЭГМ-ДМТЭГ содержал менее 10 мол. % метакрилатных звеньев. Сополимер ВП-ДМТЭГ-1 в водном растворе существует в виде отдельных макромолекул, имеющих строение типа гидрофобное ядро/гидрофильная оболочка и их агрегатов с гидродинамическим радиусом, соответственно, равным 4 и 77 нм. Сополимер ВП-ДМТЭГ-2 в водном растворе представлен в виде агрегатов с гидродинамическим радиусом около 50 нм. Сополимер ВП-ОЭГМ-ДМТЭГ существует в растворе в виде отдельных макромолекул (2 нм) и их агрегатов (31 нм). Таким образом, сополимеры отличались мономерным составом, молекулярными массами, топологией полимерных цепей и размерами наночастиц в водных растворах.
Проникновение полученных систем в кожу и их биологическое действие исследовалось на лабораторных крысах. Системы флуоресцентный краситель-полимерная частица с ZnTTP или олигопептид-полимерная частица с МТ2 в смеси глицерин/вода наносили на выбритый участок кожи животных. Визуализацию флуоресценции ZnTTP в образцах проводили методом флуоресцентной микроскопии в неокрашенных срезах кожи. Влияние на синтетическую и митотическую активность меланоцитов кожи срезы окрашивали гематоксилин-эозином.
Сущность изобретения характеризуется примерами, приведенными ниже.
Пример 1.
Наноразмерные системы олигопептид-полимерная частица МТ2-сополимер ВП-ДМТЭГ-1 и ВП-ДМТЭГ-1.
В водные или спиртовые растворы сополимеров ВП-ДМТЭГ-1 и ВП-ДМТЭГ-1 вводили по каплям водный раствор МТ2 при постоянном перемешивании. Содержание олигопептида составляло 10 и 20% в расчете на сополимер. Растворы сополимеров в изопропиловом спирте (1.4 мг/мл) или их водные/водные буферные растворы (1 мг/мл) выдерживали в течение нескольких дней для установления равновесия. Сухой порошок МТ2 (10 мг) растворяли в 2 мл воды для инъекций. К раствору сополимера в изопропиловом спирте добавляли различные объемы водного раствора МТ2. Удаляли растворители на воздухе и в вакууме. Сухие пленки растворяли в водном буферном растворе с рН 6.8. Получали прозрачные водные растворы, в которых содержание МТ2 на сополимер варьировалось от 10 до 70%.
Результаты электронной абсорбционной спектроскопии указывали на взаимодействие олигопептид-сополимер в водных растворах. Зависимости оптической плотности в максимуме полосы поглощения МТ2 при λ=280 нм от его концентрации в растворе в отсутствие и в присутствии сополимеров ВП-ДМТЭГ-1 и ВП-ДМТЭГ-2 приведены на фиг. 3. Видно, что в исследованном интервале концентраций зависимости носят линейный характер, однако имеют разный угол наклона, что свидетельствует о различии в значении молярного коэффициента экстинкции МТ2. В присутствии сополимеров его значение снижается, что свидетельствует о влиянии сополимера на электронное состояние МТ2. Очевидно, сополимер ВП-ДМТЭГ-1 оказывает большее влияние на МТ2, чем сополимер ВП-ДМТЭГ-2.
Доказательством образования в растворе наноразмерных систем МТ2-сополимер ВП-ДМТЭГ-1 служили данные динамического рассеяния света. Кривые распределения интенсивности рассеяния света по гидродинамическим радиусам Rh частиц водного раствора МТ2-сополимер приведены на фиг. 4. Имело место резкое увеличение интенсивности рассеяния света (почти на порядок) по сравнению с исходным сополимером ВП-ДМТЭГ-1, а также изменение кривой распределения частиц по размерам в присутствии сополимера (фиг. 4, а). Увеличение интенсивности рассеяния света водными растворами наноразмерных систем МТ2-сополимер ВП-ДМТЭГ-2 было не значительным (лишь в 1.4 раза) по сравнению с исходным сополимером ВП-ДМТЭГ-2. Распределение частиц по размерам становилось унимодальным и уширялось. Как следствие, значение максимума основного пика на кривой распределения сдвигалось в область меньших значений и составляло 70-80 нм (фиг. 4, б).
Результаты ИК-спектроскопии порошков исходных сополимеров ВП-ДМТЭГ-1 и ВП-ДМТЭГ-2 и наноразмерных систем на их основе, содержащих 50% МТ2 приведены на фиг. 5. Приведенные данные указывают на образование водородной связи между сополимерами и олигопептидом. В ИК-спектрах наноразмерных систем видна полоса поглощения МТ2 с частотой 1545 см-1. В области 3500-3000 см-1 имеется характерная полоса валентных колебаний NH-групп МТ2. Для исходных сополимеров в области 3600-3300 см-1 наблюдается полоса поглощения воды, связанной с сополимером водородной связью. В наноразмерной системе MT-2-сополимер ВП-ДМТЭГ-2 в области 3600-2200 см-1 имеются полосы поглощения с максимумами при 3260 и 2360 см-1, не характерные для сополимера и МТ2. Это может свидетельствовать об образовании водородной связи между сополимером и NH-группами МТ2.
Пример 2.
Наноразмерная система олигопептид-полимерная частица МТ2-сополимер ВП-ОЭГМ-ДМТЭГ.
Готовили раствор МТ2 в воде для инъекций (10 мг МТ2 на 2 мл). К 4 мл раствора сополимера ВП-ОЭГМ-ДМТЭГ (4 мг/мл) добавили 0.96 мл раствора МТ2 по каплям при постоянном перемешивании. Содержание МТ2 в расчете на сополимер - 30%. Затем к 5 мл глицерина по каплям при постоянном перемешивании добавляли 1.33 мл раствора наноразмерной системы МТ2-сополимер ВП-ОЭГМ-ДМТЭГ.
Пример 3.
Наноразмерная система флуоресцентный краситель-полимерная частица ZnTTP-сополимер ВП-ОЭГМ-ДМТЭГ.
В 8 мл раствора сополимера ВП-ОЭГМ-ДМТЭГ в изопропиловом спирте (4 мг/мл) добавляли по каплям 0.4 мл раствора ZnTTP в толуоле (0.7 мг/мл). Сушили от органических растворителей в вакууме и добавляли к полимерной пленке 8 мл бидистиллята. Затем к 5 мл глицерина добавляли 1.6 мл раствора наноразмерной системы при постоянном перемешивании при комнатной температуре. Растворы глицерин-вода, содержащие наноразмерную систему ZnTTP-сополимер ВП-ОЭГМ-ДМТЭГ, были прозрачными, имели желтоватый цвет и показывали высокую стабильность во времени, в спектрах поглощения наблюдали характерную для красителя полосу поглощения Соре при 425 нм и флуоресцировали в области 600-650 нм.
Пример 4.
Проникновение наноразмерной системы ZnTTP-сополимер ВП-ОЭГМ-ДМТЭГ в кожу.
Наноразмерную систему (см. Пример 3) наносили на выбритый участок кожи крыс в объеме 100 мкл образца путем его втирания массированием. Нанесение образца проводилось один раз в сутки в течение 3 дней. По окончании образцы кожи отбирались и фиксировались в 4% формалине для приготовления гистологических срезов. Для флуоресцентной микроскопии использовались неокрашенные срезы.
Результаты микроскопии представлены на фиг. 6. Исследовались контрольные образцы (фиг. 6, а и б) и образцы кожи после нанесения наноразмерной системы ZnTTP-сополимер ВП-ОЭГМ-ДМТЭГ (фиг. 6, в и г). Участки кожи визуализировали с помощью фазового контраста (фиг. 6, а и в) и флуоресцентной микроскопии (фиг. 6, б и г).
Из полученных результатов видно, что сигнал флуоресценции наблюдается как в поверхностных слоях кожи, так и в слоях, подлежащих дерму. Таким образом, полученная наноразмерная система обеспечивает трансдермальную доставку флуоресцентного красителя.
Пример 5.
Биологическая активность наноразмерной системы олигопептид-полимерная частица МТ2-сополимер ВП-ОЭГМ-ДМТЭГ.
Наноразмерную систему (см. Пример 2) наносили на выбритый участок кожи крыс в объеме 100 мкл образца путем его втирания массированием. Нанесение образца проводилось один раз в сутки в течение 10 дней. По окончании образцы кожи отбирались и фиксировались в 4% формалине для приготовления гистологических срезов. Для гистологического исследования срезы окрашивали гематоксилин-эозином. На фиг. 7 показаны результаты микроскопии контрольных образцов (фиг. 7, а) и образцов кожи после нанесения наноразмерной системы МТ2-сополимер ВП-ОЭГМ-ДМТЭГ (фиг. 7, б). В таблице 2 приведены результаты исследования синтетической и митотической активности меланоцитов в коже животных.
Figure 00000003
Как видно из представленных результатов, полученная наноразмерная система олигопептид-полимерная частица проявляет биологическую активность содержащегося в ней олигопептида МТ2. Это свидетельствует о том, что полученная наноразмерная система обеспечивает трансдермальную доставку олигопептида МТ2, который стимулирует меланогенез.
Таким образом, заявленное изобретение предлагает способ получения наноразмерных систем олигопептид-полимерная частица на основе амфифильных сополимеров N-винилпирролидона с (ди)метакрилатами, которые обеспечивают проникновение в кожу олигопептидов, в частности, Меланотана-2, который без системы трансдермальной доставки в косметических целях необходимо вводить путем инъекций. Полученные наноразмерные системы предназначены для применения в качестве средства, обеспечивающего трансдермальную доставку биологически активных пептидов, в составе косметических или лекарственных средств, наносимых на кожу.

Claims (2)

1. Способ получения наноразмерных систем олигопептид-полимерная частица, заключающийся во введении в водные, спиртовые или водно-спиртовые растворы сополимеров N-винилпирролидона с (ди)метакрилатами триэтиленгликоля водного раствора олигопептида-молекулы, включающей аминокислоты, связанные пептидными связями, с последующим удалением растворителей до получения сухих пленок, которые затем растворяют в водных растворах.
2. Применение наноразмерных систем олигопептид-полимерная частица, полученных по п. 1, в качестве средства трансдермальной доставки биологически активных олигопептидов в составе косметических или лекарственных средств, наносимых на кожу.
RU2020123020A 2020-07-10 2020-07-10 Способ получения наноразмерных систем олигопептид-полимерная частица на основе амфифильных сополимеров N-винилпирролидона с (ди)метакрилатами и их применение в качестве активного вещества в косметологии и медицине RU2752314C1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2020123020A RU2752314C1 (ru) 2020-07-10 2020-07-10 Способ получения наноразмерных систем олигопептид-полимерная частица на основе амфифильных сополимеров N-винилпирролидона с (ди)метакрилатами и их применение в качестве активного вещества в косметологии и медицине

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2020123020A RU2752314C1 (ru) 2020-07-10 2020-07-10 Способ получения наноразмерных систем олигопептид-полимерная частица на основе амфифильных сополимеров N-винилпирролидона с (ди)метакрилатами и их применение в качестве активного вещества в косметологии и медицине

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2752314C1 true RU2752314C1 (ru) 2021-07-26

Family

ID=76989437

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2020123020A RU2752314C1 (ru) 2020-07-10 2020-07-10 Способ получения наноразмерных систем олигопептид-полимерная частица на основе амфифильных сополимеров N-винилпирролидона с (ди)метакрилатами и их применение в качестве активного вещества в косметологии и медицине

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2752314C1 (ru)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6322817B1 (en) * 1999-02-17 2001-11-27 Dabur Research Foundation Formulations of paclitaxel, its derivatives or its analogs entrapped into nanoparticles of polymeric micelles, process for preparing same and the use thereof
RU2325151C2 (ru) * 2006-06-29 2008-05-27 ООО "Научно-производственный центр "Амфион" Способ получения системы доставки водонерастворимых и плохорастворимых биологически активных веществ и лекарственная форма на ее основе
RU2492872C2 (ru) * 2006-10-05 2013-09-20 Дзе Джонс Хопкинс Юниверсити Вододиспергируемые пероральные, парентеральные и местные композиции для плохо растворимых в воде лекарственных препаратов, включающие улучшающие их свойства полимерные наночастицы
WO2018026764A1 (en) * 2016-08-01 2018-02-08 University Of Rochester Nanoparticles for controlled release of anti-biofilm agents and methods of use

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6322817B1 (en) * 1999-02-17 2001-11-27 Dabur Research Foundation Formulations of paclitaxel, its derivatives or its analogs entrapped into nanoparticles of polymeric micelles, process for preparing same and the use thereof
RU2325151C2 (ru) * 2006-06-29 2008-05-27 ООО "Научно-производственный центр "Амфион" Способ получения системы доставки водонерастворимых и плохорастворимых биологически активных веществ и лекарственная форма на ее основе
RU2492872C2 (ru) * 2006-10-05 2013-09-20 Дзе Джонс Хопкинс Юниверсити Вододиспергируемые пероральные, парентеральные и местные композиции для плохо растворимых в воде лекарственных препаратов, включающие улучшающие их свойства полимерные наночастицы
WO2018026764A1 (en) * 2016-08-01 2018-02-08 University Of Rochester Nanoparticles for controlled release of anti-biofilm agents and methods of use

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Mangalathillam et al. Curcumin loaded chitin nanogels for skin cancer treatment via the transdermal route
Venuganti et al. Structure-skin permeability relationship of dendrimers
Xie et al. Hyaluronic acid-containing ethosomes as a potential carrier for transdermal drug delivery
RU2395276C2 (ru) Способ получения сохраняющих форму агрегатов частиц геля и их применение
US11918695B2 (en) Topical formulation of hyperbranched polymer-coated particles
Hearnden et al. Diffusion studies of nanometer polymersomes across tissue engineered human oral mucosa
DE202011110916U1 (de) Topische kosmetische oder pharmazeutische Zusammensetzung
WO1993025195A1 (fr) Preparation et utilisation de nouveaux systemes colloidaux dispersibles a base de cyclodextrine, sous forme de nanospheres
Ding et al. Squid suckerin microneedle arrays for tunable drug release
Yamada et al. Using elongated microparticles to enhance tailorable nanoemulsion delivery in excised human skin and volunteers
Ryu et al. Synergistic transdermal delivery of biomacromolecules using sonophoresis after microneedle treatment
Wang et al. Preparation of zein conjugated quantum dots and their in vivo transdermal delivery capacity through nude mouse skin
Parchen et al. Modulation of epidermal growth factor release by biopolymer-coated liposomes
RU2752314C1 (ru) Способ получения наноразмерных систем олигопептид-полимерная частица на основе амфифильных сополимеров N-винилпирролидона с (ди)метакрилатами и их применение в качестве активного вещества в косметологии и медицине
Chu et al. In vitro and in vivo transdermal delivery capacity of quantum dots through mouse skin
KR20170064492A (ko) 온도 및 pH 민감성 나노입자 및 이의 제조방법
CN107334739B (zh) 一种防治脱发的成纤维细胞生长因子脂质体冻干粉及其制备方法
Sepulveda et al. Biomedical applications of stimuli-responsive hydrogels
CN103990136B (zh) 经皮给药系统及其制备方法和应用
Argenta et al. Dendrimer as a platform for drug delivery in the skin
CN109381422A (zh) 一种经皮吸收组合物及其在制备经皮吸收制剂中的用途
EP0646002B1 (fr) Preparation et application de nouveaux systemes colloidaux nanovesiculaires dispersibles a base de cyclodextrine, sous forme de nanocapsules
JP2009191004A (ja) 成長因子を含有するリポソームを含む皮膚外用剤及びその製造方法
WO2014191645A1 (fr) Microparticules et nanoparticules auto-associatives composées de protéines
CN113633606A (zh) 一种专用于治疗末端病的载有纳米马达驱动外泌体微针的制备方法及应用