DE202011110916U1

DE202011110916U1 - Topische kosmetische oder pharmazeutische Zusammensetzung

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Publication number: DE202011110916U1
Application number: DE202011110916.3U
Authority: DE
Original assignee: Sienna Biopharmaceuticals Inc
Current assignee: Sienna Biopharmaceuticals Inc
Priority date: 2010-08-27
Filing date: 2011-08-26
Publication date: 2017-04-26
Anticipated expiration: 2021-08-27
Also published as: DK2608762T4; US20140371657A1; PL3210591T3; JP5945540B2; US9421259B2; BR112013007496A2; PL3222266T3; US20140371662A1; TR201807153T4; AU2016200848A1; US20140005593A1; US8906418B1; EP3222266B1; US8834933B2; US9061056B2; AU2011293132A1; WO2012027728A3; CN103124549B; EP3673893A1; US20140371663A1

Abstract

Topische kosmetische oder pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen kosmetisch verträglichen Träger, und eine Vielzahl von plasmonischen Nanopartikeln in einer Menge von 109 bis 1018 Nanopartikeln pro Milliliter der Zusammensetzung, wobei die plasmonischen Nanopartikel Silber oder Gold umfassen, wobei die plasmonischen Nanopartikel Laser-Anregung mit Wellenlängen von etwa 755 nm, mit Wellenlängen im Bereich von etwa 800 bis 810 nm oder mit Wellenlängen von etwa 1064 nm optisch absorbieren, und wobei die plasmonischen Nanopartikel eine hydrophile oder aliphatische Beschichtung umfassen, wobei die Beschichtung nicht wesentlich an die Haut eines Säugers adsorbiert, und wobei die Beschichtung aus Polyethylenglykol, Siliziumdioxid, oder Polystyrol ausgewählt ist.

Description

QUERVERWEIS
Diese Anmeldung nimmt die Priorität gemäß 35 U.S.C. § 119(e) der vorläufigen US-Anmeldungen Nr. 61/402,305, eingereicht am 27. August 2010; 61/422,612, eingereicht am 13. Dezember 2010, und 61/516,308, eingereicht am 1. April 2011 in Anspruch; jede Anmeldung, von der die vorliegende Anmeldung die Priorität beansprucht, ist hierin in Gänze unter Bezugnahme aufgenommen.
GEBIET DER ERFINDUNG
Das Gebiet der Erfindung ist Nanopartikel zur Verwendung in kosmetischen, diagnostischen und/oder therapeutischen Prozeduren.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Laser-Behandlungen der Haut sind allgemein bekannt und sind für therapeutische und kosmetische Anwendungen sehr propagiert worden. In der Therapie umfassen mögliche Anwendungen für eine Laserbehandlung der Haut eine Laser-Ablation kanzeröser Zellen bei Krebspatienten und eine Laser-Ablation von geschädigtem Gewebe bei Verbrennungsopfern. Kosmetische Anwendungen für eine Laser-Therapie der Haut sind viel zahlreicher und umfassen die Entfernung/Verminderung von Haaren, Behandlung von Dyschromie, Hautstraffung nach Operationen wie z. B. Fettabsaugung, Aknebehandlung, chemische oder physikalische Abtragung unerwünschter Markierungen auf der Haut, chirurgische Behandlungen, wozu Nasenverkleinerung und Gesichts- und Halsstraffungen gehören, und andere Zwecke einer ästhetischen Umgestaltung der Haut.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Trotz der Verheißungen der Laser-Therapie für Hauttherapeutik und -Kosmetik haben aktuelle Laserprozeduren eine beschränkte Wirksamkeit, da sie eine prohibitive Anzahl von Wiederholungsbehandlungen benötigen und erhöhte Kosten verursachen. Suboptimale Laserbehandlungen haben auch eine begrenzte Spezifität, was zu beeinträchtigenden klinischen Nebenwirkungen wie z. B. unspezifischen Hautschädigungen, Hautreizungen und Narbenbildung führt.
Licht-basierte Systeme zur Haarentfernung leiden an einer besonders niedrigen Wirksamkeit bei der Entfernung von hellen Haaren (Vellus-, blonden, grauen, roten Haaren). Mehrfache (sogar sechs oder mehr) Behandlungen sind nicht ausreichend, um ein therapeutisches Ergebnis bei blond-, grau- oder rothaarigen Patienten zu erreichen, selbst unter Verwendung topisch aufgebrachter Chromophore wie z. B. Kohlenstoff. Zusätzlich zu der Entfernung von hellem Haar weist die thermoablative Technologie noch nicht erschlossenes Potenzial auf den Gebieten der Wundheilung, der Neubildung von Gewebe, der Gefäßreparatur und der Aknebehandlung auf.
Akne vulgaris ist die Folge einer Verstopfung der Haartalgdrüseneinheit, die aus dem Haarschaft, dem Haarfollikel, der Talgdrüse und dem Haaraufrichtemuskel besteht, die zu einer Anreicherung von Talgöl, das von der Talgdrüse produziert wird, und der anschließenden Kolonisierung von Bakterien in dem Follikel führt. Mitesser, die infolge von angereichertem Talg gebildet werden, entwickeln sich zu nicht entzündeten Hautunreinheiten weiter (weißen/schwarzen Mitessern) oder zu Hautunreinheiten, die inflammatorische Zellen rekrutieren und zur Bildung von Papeln, Hautknötchen und eitergefüllten Zysten führen. Zu Folgeerscheinungen einer unbehandelten Akne vulgaris gehören häufig eine Hyperpigmentierung, Narbenbildung und Entstellung sowie erhebliche psychische Belastungen. Daher sind Aknebehandlungen breit darauf angelegt, die Anreicherung von Talg und von Mikroorganismen in Follikeln und der Talgdrüse zu verringern.
Verfahren, die Licht und Laser beinhalten, sind vielversprechend für die Behandlung von Hauterkrankungen, sind aber noch immer unzureichend wirksam. Ultraviolettes (UV)/blaues Licht ist aufgrund seiner anti-inflammatorischen Wirkungen, die auf Hautzellen (Keratinocyten) vermittelt werden, möglicherweise durch die Aktivität endogener Porphyrin-Photosensibilitatoren innerhalb von Follikeln, von der FDA nur für die Behandlung von leichter bis mäßiger Akne zugelassen. Exogene Porphyrin-Vorläufer wie z. B. 5-Aminolävulinsäure (5-ALA) sind für eine topische oder orale Abgabe formuliert worden und es ist gezeigt worden, dass sie sich im Innern von Talgfollikeln anreichern, Photonen von einer Rotlicht-Exposition absorbieren und reaktive Sauerstoffspezies bilden, die zelluläre Membranen und Proteine direkt schädigen. Es ist gezeigt worden, dass diese Vorgehensweise, bei der die Anwendung von Porphyrin und Rotlicht mit starker Intensität kombiniert wird, die „photodynamische Therapie” genannt wird, die Talgproduktion und Akne 20 Wochen nach der Bestrahlung um 50% verringert. Es sind jedoch Energien hoher Intensität (50–150 J/cm²) erforderlich, um die Hautstrukturen der Talgdrüse zu schädigen, und eine transdermale Penetration führt zu Off-Target-Nebenwirkungen, zu denen Lichtempfindlichkeit, Schmerzen, Entzündung, Hyper/Hypopigmentierung und dauerhafte Vernarbungen gehören.
Damit die Laser-Therapie bei der Behandlung von menschlichen Hauterkrankungen ihre volle Nützlichkeit erreichen kann, müssen Verfahren realisiert werden, um in Hautstrukturen lokal Photoablation zu induzieren ohne umgebendes Gewebe zu beeinträchtigen.
Hierin werden in bestimmten Ausführungsformen neue Zusammensetzungen und Verfahren bereitgestellt, die bei der zielgerichteten Thermomodulation von Zielzellpopulationen und Zielgeweben zu Zwecken kosmetischer Behandlungen und der Behandlung und Vorbeugung chronischer und akuter Krankheiten und Funktionsstörungen nützlich sind.
In einem Aspekt sind hierin Stoffzusammensetzungen beschrieben. In einer Ausführungsform wird zum Beispiel eine Zusammensetzung bereitgestellt, die einen kosmetisch verträglichen Träger und eine Vielzahl plasmonischer Nanopartikel in einer Menge umfasst, die wirksam ist, um Thermomodulation in einer Zielgeweberegion zu induzieren, mit der die Zusammensetzung topisch in Kontakt gebracht wird.
In manchen Ausführungsformen umfasst die Zusammensetzung plasmonische Nanopartikel, die durch Exposition gegenüber Energie aktiviert werden, die von einer nicht-linearen Oberflächenplasmonresonanz-Quelle an die Zielgeweberegion abgegeben wird. In weiteren oder zusätzlichen Ausführungsformen sind hierin Zusammensetzungen beschrieben, die mindestens ein plasmonisches Nanopartikel umfassen, das ein Metall, eine Metallmischung, ein Metalloxid, ein metallisches Salz, einen elektrischen Leiter, einen elektrischen Supraleiter, einen elektrischen Halbleiter, ein Dielektrikum, einen Quantenpunkt oder eine Mischung aus einer Kombination davon umfasst. In weiteren oder zusätzlichen Ausführungsformen wird hierin eine Zusammensetzung bereitgestellt, in der eine erhebliche Menge der plasmonischen Partikel, die in der Zusammensetzung vorhanden sind, geometrisch abgestimmte Nanostrukturen umfassen. In bestimmten Ausführungsformen wird hierin eine Zusammensetzung bereitgestellt, in der plasmonische Partikel eine beliebige geometrische Form umfassen, von der man aktuell weiß oder die so erzeugt wurde, dass sie Licht absorbiert und Plasmonresonanz bei einer gewünschten Wellenlänge generiert, wozu Nanoplättchen, massive Nanoschalen, hohle Nanoschalen, Nanostäbchen, Nanoreis, Nanosphären, Nanofasern, Nanodrähte, Nanopyramiden, Nanoprismen, Nanosterne oder eine Kombination davon gehören. In noch weiteren Ausführungsformen wird hierin eine Zusammensetzung beschrieben, in der plasmonische Partikel Silber, Gold, Nickel, Kupfer, Titan, Silizium, Gallium, Palladium, Platin oder Chrom umfassen.
In manchen Ausführungsformen wird hierin eine Zusammensetzung bereitgestellt, die einen kosmetisch verträglichen Träger umfasst, der einen Zusatzstoff, einen Farbstoff, einen Emulgator, einen Duftstoff, ein Feuchthaltemittel, ein polymerisierbares Monomer, einen Stabilisator, ein Lösungsmittel oder einen grenzflächenaktiven Stoff umfasst. In einer Ausführungsform wird hierin eine Zusammensetzung bereitgestellt, in der der grenzflächenaktive Stoff aus der Gruppe ausgewählt ist bestehend aus: Natriumlaurylethersulfat, Natriumlaurylsulfat, Ammoniumlaurylsulfat, Natriumocteth-1/deceth-1-sulfat, Lipiden, Proteinen, Peptiden oder Derivaten davon. In einer Ausführungsform wird eine Zusammensetzung bereitgestellt, in der ein grenzflächenaktiver Stoff in einer Menge zwischen 0,1 und etwa 10,0% Gewichtsprozenten des Trägers vorhanden ist. In noch einer weiteren Ausführungsform ist das Lösungsmittel ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasser, Propylenglykol, Alkohol, Kohlenwasserstoff, Chloroform, Säure, Base, Aceton, Diethylether, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dichlormethan und Ethylacetat. In einer Ausführungsform umfasst die Zusammensetzung plasmonische Partikel, die eine optische Dichte von mindestens etwa 1 O. D. an einer oder an mehreren Resonanz-Peak-Wellenlängen haben.
In weiteren oder zusätzlichen Ausführungsformen wird hierin eine Zusammensetzung beschrieben, in der plasmonische Partikel eine hydrophile oder aliphatische Beschichtung umfassen, wobei die Beschichtung nicht wesentlich an die Haut eines Säugers adsorbiert und wobei die Beschichtung Polyethylenglykol, Siliziumdioxid, Siliziumoxid, Polyvinylpyrrolidon, Polystyrol, ein Protein oder ein Peptid umfasst. In noch einer weiteren Ausführungsform umfasst die Thermomodulation Schädigung, Ablation, Lyse, Denaturierung, Deaktivierung, Aktivierung, Induktion von Entzündung, Aktivierung von Hitzeschockproteinen, Störung der Signalgebung von Zellen oder eine Zerstörung der Mikroumgebung der Zelle in der Zielgeweberegion. Noch weiter umfasst die Zielgeweberegion in manchen Ausführungsformen eine Talgdrüse, eine Komponente einer Talgdrüse, einen Sebozyten, eine Komponente eines Sebozyten, Talg oder den Trichter eines Haarfollikels. In weiteren Ausführungsformen umfasst die Zielgeweberegion eine Wulst, einen Bulbus, eine Stammzelle, eine Stammzellnische, eine Hautpapille, eine Rinde, ein Häutchen, einen Haarschaft, eine Medulla, einen Haarmuskel, eine Huxley-Schicht oder eine Henle-Schicht.
In einem anderen Aspekt sind hierin Verfahren zur Durchführung einer gezielten Gewebeablation beschrieben. So wird zum Beispiel in einer Ausführungsform ein Verfahren zum Durchführen einer zielgerichteten Ablation eines Gewebes zur Behandlung eines Säugers beschrieben, der diese benötigt, umfassend die Schritte: i) topische Verabreichung der Zusammensetzung von Anspruch 1 an die Hautoberfläche des Subjekts, ii) Bereitstellen eines Penetrationsmittels zur Umverteilung der plasmonischen Partikel von der Hautoberfläche zu einer Komponente des dermalen Gewebes; und iii) Bewirken einer Bestrahlung der Hautoberfläche durch Licht. In weiteren oder zusätzlichen Ausführungsformen wird ein Verfahren bereitgestellt, bei dem die Lichtquelle die Anregung von einem Quecksilber-, Xenon-, Deuterium- oder von einem Metallhalid, Phosphoreszenz, Inkandeszenz, Lumineszenz, eine Licht ausstrahlende Diode oder Sonnenlicht umfasst. In noch weiteren oder zusätzlichen Ausführungsformen wird ein Verfahren bereitgestellt, in dem das Penetrationsmittel hochfrequenten Ultraschall, niederfrequenten Ultraschall, Massage, Iontophorese, einen Hochdruck-Luftstrom, einen Hochdruck-Flüssigkeitsstrom, Vakuum, eine Vorbehandlung mit fraktionierter Photothermolyse oder Dermabrasion oder eine Kombination davon umfasst. In noch weiteren Ausführungsformen wird ein Verfahren bereitgestellt, in dem die Bestrahlung ein Licht mit einer Wellenlänge zwischen etwa 200 nm und etwa 10.000 nm, einen Lichtfluss von etwa 1 bis etwa 100 Joules/cm², eine Pulsweite von etwa 1 Femtosekunde bis etwa 1 Sekunde und eine Wiederholfrequenz von etwa 1 Hz bis etwa 1 THz umfasst.
In einem weiteren Aspekt wird hierin eine Zusammensetzung bereitgestellt, die einen kosmetisch verträglichen Träger, eine wirksame Menge von Natriumlaurylsulfat und eine Vielzahl von plasmonischen Partikeln in einer Menge umfasst, die wirksam ist, um eine thermische Schädigung in einer Zielgeweberegion zu induzieren, mit der die Zusammensetzung topisch in Kontakt gebracht wird, wobei die Nanopartikel eine optische Dichte von mindestens etwa 1 O. D. bei einer Resonanz-Wellenlänge von etwa 810 Nanometern oder 1064 Nanometern haben, wobei die plasmonischen Partikel eine Siliziumdioxid-Beschichtung von etwa 5 bis etwa 35 Nanometern haben, wobei der verträgliche Träger Wasser und Propylenglykol umfasst.
In noch einem anderen Aspekt wird hierin ein System für die Laser-Ablation von Haaren oder zur Behandlung von Akne bereitgestellt, das eine Zusammensetzung und eine Quelle plasmonischer Energie umfasst, die für eine Anwendung auf der menschlichen Haut geeignet ist.
KURZE BESCHREIBUNG DER ABBILDUNGEN
ist eine schematische Darstellung, die bestimmte Ausführungsformen der Verwendung von Formulierungen zur Haarentfernung und zur Aknebehandlung bildlich darstellt. Dargestellt ist (A), dass die Formulierung des plasmonischen Nanopartikels (schwarz) zur Haarentfernung 1. topisch auf menschliche Haut aufgebracht wird, 2. tief in das Follikel eingebracht und von der Hautoberfläche abgewaschen wird, 3. mit einem Laser für klinische Anwendungen bei einer Wellenlänge bestrahlt wird, die resonant zu der Absorptionswellenlänge des plasmonischen Partikels ist und 4. zusammen mit dem geschädigten Haarfollikel aus dem Follikel ausgeschieden wird; und (B), dass die Formulierung des plasmonischen Nanopartikels (schwarz) zur Aknebehandlung 1. topisch auf menschliche Haut aufgebracht wird, 2. spezifisch in die Talgdrüse eingebracht und von der Hautoberfläche abgewaschen wird, 3. mit einem Laser für klinische Anwendungen bei einer Wellenlänge bestrahlt wird, die resonant zu der Absorptionswellenlänge des plasmonischen Partikels ist und 4. von der Zielstelle ausgeschieden wird, wo der angereicherte Talg und die Fähigkeit der Talgdrüse zur Talg-Produktion zerstört werden.
stellt ein Temperaturprofil bestimmter Ausführungsformen der hierin bereitgestellten Formulierungen plasmonischer Nanopartikel (SL-001, Dreiecke) im Vergleich zu beispielhaften aktuellen in der Klinik verwendeten Farbstoffen Kohlenstoff-Lotion (Kreise), Meladine-Spray (Rauten) und Indocyanin-Grün (Quadrate) nach einer Exposition gegenüber Laserimpulsen bei 1064 nm, 20 J/cm², 55 ms dar. SL-001 und Farbstoffe wurden auf gleiche Weise 1:1000 aus klinischen Konzentrationen verdünnt (SL-001 1000 O. D., Kohlenstoff 20–200 mg/ml, Meladine 1 mg/ml, ICG 5 mg/ml). n = 3, Standardfehler des Mittelwerts.
stellt eine Penetration von fluoreszenzmarkierten Nanopartikeln in das Haarfollikel dar, die mit Hilfe von Schweinehautexplantaten und konfokaler Bildgebung bestimmter Ausführungsformen des hierin beschriebenen Gegenstands bestimmt wurde. Gezeigt ist (A) eine schematische Darstellung von behandelter Schweinehaut, die in zwei aufeinander folgenden 60 μm Ebenen in einem Winkel zu dem Follikel geschnitten und abgebildet wurde: ,Ebene 1' (die den Trichter des Follikels zeigt) und ,Ebene 2' (die ein tiefes Follikel zeigt); (B) repräsentative konfokale Bilder zeigen rot fluoreszierende Nanopartikel (548 nm) innerhalb eines oberflächlichen und eines tiefen Follikels, aber nicht in der darunter liegenden Dermis; und (C) rot fluoreszierende Nanopartikel, die in dem tiefen Follikel (~400 μm) zurückgehalten werden, in starker Vergrößerung. Grün ist die Autofluoreszenz des Gewebes.
stellt die Penetration plasmonischer Nanopartikel in Haarfollikel dar, welche mit Schweinehauttransplantaten und Dunkelfeld-Bildgebung bestimmt wurde. Gezeigt ist (A) eine schematische Darstellung behandelter Schweinehaut, horizontal zum Follikel geschnitten und abgebildet; (B) leuchtend blaue plasmonische Partikel sind in einem 1,2 mm tiefen Schnitt sichtbar und unterscheiden sich von (C) unbehandelter (Negativkontrolle) Schweinehaut, bei der keine Pigmente sichtbar sind.
zeigt klinische Beobachtungen in lebender menschlicher Haut, die nur mit Laser (linker Unterarm) oder plasmonischen Partikeln + Laser (rechter Unterarm) behandelt wurde, zeigt unspezifische und spezifische photodermale Schäden. (A, B) In dem oberen Feld wurde menschliche Haut mit Laserimpulsen von 810 nm (30 J/cm², 30 ms, 2 Durchgänge) alleine (A) oder nach Behandlung mit einer Formulierung von bei 830 nm resonanten unbeschichteten plasmonischen Nanopartikeln in 20% Propylenglykol (B) bestrahlt. Die Formulierung der plasmonischen Nanopartikel wurde mit einer 3-minütigen Massage appliziert und die Hautoberfläche wurde vor der Laserbestrahlung mit 3 Auftragungen von abwechselnd Wasser und Ethanol abgewischt. 30 Minuten nach der Laserbestrahlung wurden in B im Vergleich zu A unspezifische klinische Verbrennungen aufgrund einer erheblichen photothermalen Erhitzung restlicher unbeschichteter Partikel auf der Hautoberfläche beobachtet. (C, D) In dem unteren Feld wurde menschliche Haut mit Laserimpulsen von 1064 nm (40 J/cm², 55 ms, 3 Durchgänge) alleine (C) oder nach Behandlung mit einer Formulierung von bei 1020 nm resonanten Siliziumdioxid-beschichteten plasmonischen Nanopartikeln in 20% Polypropylenglykol (D) bestrahlt. Die Formulierung der plasmonischen Nanopartikel wurde mit einer 3-minütigen Massage appliziert und die Hautoberfläche wurde vor der Laserbestrahlung mit 3 Auftragungen von abwechselnd Wasser und Ethanol abgewischt. 30 Minuten nach der Laserbestrahlung wurden keine Anzeichen einer Hautverbrennung oder eines Erythems in D oder C beobachtet, da Siliziumdioxid-beschichtete Partikel ausreichend von der Hautoberfläche abgewischt werden konnten. Eine Vergrößerung der Photographie von D zeigte spezifische photothermale Schäden (perifollikuläres Erythem und Ödem) an der Zielstelle der Nanopartikel.
ist eine Photographie, die eine zielgerichtete Nanopartikelvermittelte photothermale Schädigung in lebender menschlicher Haut zeigt, die mit einer Formulierung plasmonischer Nanopartikel und einem klinischen Laser behandelt wurde. Eine Formulierung von bei 1020 nm resonanten Siliziumdioxid-beschichteten (200 nm Durchmesser) plasmonischen Nanopartikeln in 20% Propylenglykol wurde mit Hilfe einer 3-minütigen Massage mit lebender menschlicher Haut in Kontakt gebracht. Das Vorgehen wurde 3 Mal wiederholt und die Hautoberfläche mit 3 Applizierungen von abwechselnd Wasser und Ethanol abgewischt, um restliche Partikel zu entfernen. Die behandelte Haut wurde mit Laserimpulsen von 1064 nm (40 J/cm², 55 ms, 3 Durchgänge) bestrahlt. Nach der Laserbestrahlung war in der klinischen Beobachtung ein perifollikuläres Erythem und Ödem an Haarfollikeln, an denen Nanopartikel zielgerichtet appliziert worden waren, aber nicht in umgebenden nicht mit Partikeln behandelten Geweben sichtbar.
veranschaulicht die Einbringung einer Formulierung plasmonischer Nanopartikel an die Talgdrüse menschlicher Haut. (A) Ein konfokales Mikroskopiebild einer Biopsie und eines Schnitts menschlicher Haut, die/der für Collagen IV in der Basalmembran (blau) und dem PGP 9.5 Nervenmarker (grün) immungefärbt war, zeigt die Mikroanatomie von Haarfollikeln (HF) und Talgdrüse (SG). Rot sind Siliziumdioxid-Nanopartikel (200 nm). (B) Schematische Darstellung und Dunkelfeldmikroskopie-Bild von entnommener menschlicher Haut, die mit einer Formulierung plasmonischer Nanopartikel behandelt, dann geschnitten und horizontal zu dem Follikel abgebildet wurde. Leuchtend blaue plasmonische Partikel sind bis zu einer Tiefe von 400 μm und innerhalb der menschlichen Talgdrüse sichtbar.
veranschaulicht kosmetische Formulierungen plasmonischer Nanopartikel für eine zielgerichtete Abgabe an die Talgdrüse, die grenzflächenaktive Stoffe beinhalten. Siliziumdioxid-beschichtete Nanopartikel (200 nm Durchmesser, 100 O. D.) wurden in 20% Propylenglykol mit Zugabe der grenzflächenaktiven Stoffe Natriumlaurylsulfat (SDS) oder Natriumlaurylethersulfat (SLES) formuliert, mittels Massage + Ultraschall auf menschliche Haut appliziert, und die Haut wurde für die Dunkelfeld-Mikroskopie in horizontale Ebenen geschnitten. (A) Formulierungen plasmonischer Partikel in 1% SDS/20% PG drangen wie in bis zu 400 μm tief in die Talgdrüse ein. (B) Formulierung plasmonischer Partikel in 1% SLES/20% PG drangen bis zu 600 μm tief in die Talgdrüse ein. Der Einsatz zeigt einen Hautschnitt ohne sichtbare Partikel (Maßstabsbalken 40 μm). Die Talgdrüse ist gestrichelt umrandet.
ist eine Abbildung, die die Wirkung von Massage gegenüber Ultraschall auf das Targeting der Nanopartikel auf das menschliche Follikel und die Talgdrüse zeigt. Siliziumdioxid-beschichtete Nanopartikel (200 nm Durchmesser, 100 O. D.) wurden in 1% SDS/20% Propylenglykol formuliert und mit Massage oder Ultraschall auf menschliche Haut appliziert. Dunkelfeld-Bilder von Schnitten in der horizontalen Ebene, die bei niedriger (20×) und hoher (50×) Vergrößerung aufgenommen wurden zeigen (A) wenig bis keine Anreicherung plasmonischer Partikel im Follikeltrichter nach Massage alleine, verglichen mit (B) einer Erweiterung des Follikeltrichters und einer signifikanten Anreicherung plasmonischer Partikel nach Ultraschall alleine.
zeigt eine Ausführungsform der kosmetischen Formulierungen plasmonischer Nanopartikel für das Targeting der Talgdrüse. Plasmonische Nanopartikel, die unterschiedliche Formen und Beschichtungen umfassten, wurden in 1% SDS/20% Propylenglykol formuliert und mit Massage + Ultraschall auf menschliche Haut appliziert, und die Haut wurde für Dunkelfeld-Mikroskopie in horizontale Ebenen geschnitten. (A) mit Polyethylenglykol (PEG) beschichtete Nanostäbchen (Gold, Größe 15 × 30 nm) wurden innerhalb des Follikeltrichters bis zu einer Tiefe von 200 μm beobachtet (weißer Pfeil). (B) In geringerer Konzentration (10 O. D.) mit Siliziumdioxid beschichtete Nanoplättchen (Silber, 200 nm Durchmesser) wurden in dem Follikel und der Talgdrüse (offener Pfeil) bis zu einer Tiefe von 600 μm beobachtet. Der Einsatz zeigt Hautschnitte ohne sichtbare Partikel (Maßstabsbalken 100 μm).
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die Biologie des physiologischen und pathophysiologischen Wachstums und der Neubildung von Gewebe und von Veränderungen in der Morphologie der Zellen ist komplexer als man sich allgemein bewusst ist und beinhaltet ein interagierendes Netzwerk biologischer Verbindungen, physikalischer Kräfte und Zelltypen.
Ein Ziel des hierin beschriebenen Gegenstands ist es Zusammensetzungen, Verfahren und Systeme für eine nicht-invasive und minimal invasive Behandlung von Haut und darunter liegenden Geweben oder anderen zugänglichen Geweberäumen mit Hilfe von Nanopartikeln bereitzustellen. Die Behandlung umfasst, ist aber nicht beschränkt auf Haarentfernung, Haarwuchs und Nachwachsen von Haaren, und Hautverjüngung oder -erneuerung, Akneentfernung oder -verminderung, Faltenglättung, Porenreduzierung, Ablation von Cellulite und anderen dermalen Fettablagerungen, Entfernen von Warzen und Pilzbefall, Verschmälerung oder Entfernung von Narben, einschließlich hypertropher Narben und Keloiden, abnormaler Pigmentierung (wie z. B. Feuermalen), die Entfernung von Tätowierungen und Hautabweichungen (z. B. in der Oberflächenstruktur, der Farbe, des Tonus, der Elastizität, der Feuchtigkeit). Andere therapeutische oder prophylaktische Verfahren umfassen, sind aber nicht beschränkt auf die Behandlung von Hyperhidrose, Anhidrose, Frey-Syndrom (gustatorisches Schwitzen), Horner-Syndrom und Ross-Syndrom, aktinische Keratose, Follikelkeratose, Dermatitis, Weißfleckenkrankheit, Pityriasis, Psoriasis, Knötchenflechte, Ekzem, Alopezie, Psoriasis, maligne oder nicht-maligne Hauttumore.
Sofern sie nicht anderweitig erklärt sind, haben alle technischen und wissenschaftlichen Begriffe dieselbe Bedeutung wie sie allgemein von einem durchschnittlichen Fachmann auf dem Gebiet verstanden wird, zu dem diese Offenbarung gehört. Obgleich bei der Ausführung oder dem Testen der vorliegenden Offenbarung Verfahren und Materialien verwendet werden können, die den hierin beschriebenen ähnlich oder gleichwertig sind, sind geeignete Verfahren und Materialien hierin beschrieben. Die Materialien, Verfahren und Beispiele dienen nur der Veranschaulichung und sollen nicht einschränkend sein. Andere Merkmale der Offenbarung sind aus der folgenden ausführlichen Beschreibung und den Ansprüchen ersichtlich.
„Verabreichen” und „Verabreichung” beinhalten wie hierin verwendet Bereitstellen oder Bewirken der Bereitstellung eines Materials an ein Subjekt, wie z. B. über eine topische, subdermale, subkutane, intradermale, enterale, parenterale, rektale, nasale, intravenöse, intramuskuläre, intraperitoneale oder andere Route.
Ein „für die Verabreichung an ein Subjekt geeigneter Träger” ist ein beliebiges Material, das physiologisch mit einer topischen Verabreichung oder einer Verabreichungsroute an ein gewünschtes Wirbeltier-Subjekt kompatibel ist. Träger können Feststoff-basierte, trockene Materialien für die Formulierung beinhalten; oder der Träger kann flüssige oder gelbasierte Materialien für Formulierungen in flüssigen oder gelartigen Formen beinhalten. Die spezielle Art des Trägers sowie die endgültige Formulierung hängt zum Teil von der (den) ausgewählten Route(n) der Verabreichung und der Art des Produkts ab.
Eine „vergleichbare Menge” ist eine Menge, die einer vorgegebenen Referenz oder einem Standard messbar ähnlich ist.
Die „Komponenten” einer Formulierung beinhalten beliebige Produkte oder Verbindungen, die damit assoziiert oder darin enthalten sind.
Eine „wirksame Dosis”, „wirksame Menge” oder „therapeutische Menge” ist eine Menge, die ausreichend ist, um die gewünschten pharmakologischen, kosmetischen oder therapeutischen Wirkungen hervorzurufen, was somit zu einer wirksamen Prävention oder einer wirksamen Behandlung einer Krankheit oder eine Funktionsstörung führt oder einen Nutzen in einem Wirbeltier-Subjekt liefert.
Eine „therapeutische Wirkung” oder eine „therapeutisch wünschenswerte Wirkung” bezieht sich auf eine Veränderung in einer Domäne oder einer Region, die behandelt wird, so dass sie Anzeichen aufweist, dass sie auf die gewünschte Weise beeinflusst wird, z. B. bewirkt eine Krebsbehandlung die Zerstörung von Tumorzellen oder hält das Wachstum von Tumorzellen auf, eine Aknebehandlung bewirkt eine Abnahme der Zahl und/oder des Schweregrads von Hautunreinheiten, eine Behandlung zur Haarentfernung führt zu einem offensichtlichen Haarverlust oder eine Behandlung zur Faltenglättung bringt Falten zum Verschwinden.
Eine „isolierte” biologische Komponente (wie z. B. ein Nukleinsäuremolekül, ein Protein oder eine Zelle) ist im Wesentlichen von anderen biologischen Komponenten, in denen die Komponente erzeugt wurde, getrennt oder gereinigt worden, wozu andere Proteine, Lipide, Kohlenhydrate und andere Komponenten gehören.
Ein „Nanopartikel” wie hierin verwendet bezieht sich allgemein auf ein Partikel, bei dem mindestens eine seiner Dimensionen zwischen etwa 0,1 nm bis etwa 9000 nm aufweist.
Ein „Subjekt” oder „Patient” ist wie hierin verwendet eine beliebige Wirbeltier-Spezies.
Wie hierin verwendet ist eine „im Wesentlichen reine” oder „im Wesentlichen isolierte” Verbindung im Wesentlichen frei von einer oder mehreren anderen Verbindungen.
Ein „Zielgewebe” schließt eine Region eines Organismus ein, bei der eine physikalische oder chemische Kraft oder Veränderung erwünscht ist. Wie hierin beschrieben umfassen beispielhafte Zielgewebe für eine Aknebehandlung eine Talgdrüse, während beispielhafte Zielgewebe für eine Haarentfernung eine Haartalgdrüseneinheit, einen Haartrichter, ein Haarfollikel oder eine nicht-follikuläre Epidermis umfassen. Eine „Region” eines Zielgewebes beinhaltet eine oder mehrere Komponenten des Gewebes. Beispielhafte Zielgewebe-Regionen umfassen die Stammzellnische, eine Wulst, eine Talgdrüse, eine Hautpapille, eine Rinde, ein Häutchen, eine innere Wurzelscheide, eine äußere Wurzelscheide, eine Medulla, eine Huxley-Schicht, eine Henle-Schicht oder einen Darmmuskel. Eine „Domäne” einer Zielgewebe-Region beinhaltet eine Basalmembran, eine extrazelluläre Matrix, Zelloberflächen-Proteine, ungebundene Proteine/Analyten, Glykomatrizen, Glykoproteine oder eine Lipiddoppelschicht.
Eine Verbindung, die „im Wesentlichen frei” von einigen zusätzlichen Inhaltsstoffen ist, ist größtenteils oder vollständig ohne solche Inhaltsstoffe.
Ein „plasmonisches Nanopartikel” ist eine Nanometer große metallische Struktur, in der lokalisierte Oberflächenplasmone durch Licht angeregt werden. Diese Oberflächenplasmone sind elektromagnetische Oberflächenwellen, die sich in eine Richtung parallel zu der Grenzfläche des Metalls und des Dielektrikums fortpflanzen (z. B. Metall/Luft oder Metall/Wasser).
Ein „Licht absorbierendes Nanomaterial” umfasst ein Nanomaterial, das in der Lage ist einen Größenquantisierungseffekt zu zeigen.
Wie hierin beschrieben werden Zusammensetzungen bereitgestellt, die plasmonische Nanopartikel enthalten, um eine selektive Thermomodulation in einem Zielgewebe zu induzieren.
Plasmonische Nanopartikel
Solche Zusammensetzungen enthalten von etwa 10⁹ bis etwa 10¹⁶ Nanopartikel wie z. B. 10⁹, 10¹⁰, 10¹¹, 10¹², 10¹³, 10¹⁴, 10¹⁵, 10¹⁶ Partikel. Bevorzugt enthalten die Zusammensetzungen etwa 10¹¹ bis 10¹³ Partikel, so dass die Menge von Partikeln, die in wirksamen Behandlungsvolumina von 1 ml vorhanden ist, zwischen 10⁹ und 10¹¹ liegt. In bestimmten Ausführungsformen, bei denen eine erhöhte Konzentration von Nanopartikeln auf einer Zielregion erwünscht ist, enthalten Zusammensetzungen Partikel-Konzentrationen mit optischen Dichten (O. D.) von 10 O. D.–1000 O. D. oder mit optischen Dichten größer als 1000 O. D. In manchen Ausführungsformen entsprechen diese Konzentrationen von etwa 1–10% (w/w) oder mehr von Nanopartikeln.
Nanopartikel können von der Größe oder anderen Charakteristika her homogen oder heterogen sein. Die Größe des Nanopartikels ist im Allgemeinen etwa 0,1 nm bis etwa 5000 nm in mindestens einer Dimension. Ein gewisses Maß an Variation in der Größe einer Population von Nanopartikeln ist zu erwarten. Die Variation kann zum Beispiel weniger als 0,01%, 0,1%, 0,5%, 1%, 5%, 10%, 15%, 25%, 50%, 75%, 100%, 200% oder größer als 200% sein. In bestimmten Ausführungsformen, in denen eine optimale plasmonische Resonanz gewünscht ist, wird eine Partikelgröße im Bereich von etwa 10 nm bis etwa 100 nm bereitgestellt. Alternativ wird, in Ausführungsformen, in denen eine erhöhte Penetration der Nanopartikel in eine Region eines Zielgewebes wie z. B. ein Haarfollikel erwünscht ist, eine Partikelgröße von etwa 100 nm bis etwa 1000 nm bereitgestellt. Die Modulation der Größe der Partikel, die in der Zusammensetzung vorliegen, ist auch ein nützliches Mittel die Zusammensetzung in einer Zieldomäne zu konzentrieren. Des Weiteren können wie hierin beschrieben Nanopartikel in einem Größenbereich von etwa 10 nm bis etwa 100 nm als ein Bestandteil einer größeren molekularen Struktur eingesetzt werden, allgemein in einem Bereich von etwa 100 nm bis etwa 1000 nm. So kann die Oberfläche des plasmonischen Nanopartikels zum Beispiel beschichtet werden, um seine Größe zu vergrößern, in einen verträglichen Träger eingebettet werden oder mit anderen Partikeln oder Materialien vernetzt oder aggregiert werden, die ein größeres Partikel erzeugen. In bestimmten Ausführungsformen, bei denen mindestens eine Dimension von mindestens einm Nanopartikel in einer Lösung plasmonischer Nanopartikel unter 50–100 nm liegt, kann die Oberfläche des Nanopartikels mit einer Matrix (z. B. Siliziumdioxid) mit einer Dicke von 10–100 nm oder mehr beschichtet werden, um diese Dimension oder dieses Partikel auf 50–100 nm oder mehr zu vergrößern. Diese vergrößerte Dimensionsgröße kann die Abgabe aller Nanopartikel an eine Zielregion (z. B. ein Haarfollikel) erhöhen und die Abgabe an ein Nicht-Zielregion (z. B. die Dermis) begrenzen.
Wichtige Überlegungen bei der Erzeugung von Nanopartikeln umfassen: 1) das Zeta-Potenzial (positiv, negativ oder neutral) und die Ladungsdichte der Partikel und der sich daraus ergebenden Zusammensetzungen; 2) die Hydrophilie/Hydrophobizität der Partikel und der sich daraus ergebenden Zusammensetzungen; 3) das Vorhandensein einer Adsorptionsschicht (z. B. einer Partikel-Gleitebene); und 4) Adhäsionseigenschaften an die Zielzelle. Die Oberflächen von Nanopartikeln können in unterschiedlichen Verhältnissen mit thiolierten Resten funktionalisiert werden, die negative, positive oder neutrale Ladungen haben (z. B. Carboxylsäure, Amine, Hydroxyle). Darüber hinaus können Anionen-vermittelte Oberflächenbeschichtung (z. B. Acrylat, Citrat und andere), Beschichtung mit grenzflächenaktiven Stoffen (z. B. Natriumlaurylsulfat, Natriumlaurylethersulfat, Ammoniumlaurylsulfat, Natriumocteth-1/deceth-1-sulfat, Lecithin und andere grenzflächenaktive Stoffe, einschließlich Cetyltrimethylammoniumbromid (CTAB), Lipiden, Peptiden) oder Protein/Peptid-Beschichtungen (z. B. Albumin, Ovalbumin, Eiprotein, Milchprotein, andere Nahrungsmittel, von Pflanzen, Tieren, Bakterien, Hefe oder rekombinant abgeleitetes Protein) verwendet werden. Block-Copolymere sind ebenfalls nützlich. Des Weiteren wird man die Nützlichkeit einer beliebigen anderen Verbindung oder eines beliebigen anderen Materials schätzen, die/das an die Oberfläche von Licht absorbierenden Partikeln adhäriert, um spezifische molekulare Interaktionen zu fördern oder abzuhalten und das Eindringen des Partikels in Poren oder Follikel zu verbessern. In manchen Ausführungsformen ist die Oberfläche des Partikel unmodifiziert. Eine Modulation der Hydrophilie gegenüber Hydrophobizität wird durchgeführt, indem man Oberflächen von Nanopartikeln mit auf dem Fachgebiet bekannten chemischen Reaktionen modifiziert, wozu Silane, Isothiocyanate, kurze Polymere (z. B. PEG) oder funktionalisierte Kohlenwasserstoffe gehören. Polymerketten (z. B. Biopolymere wie z. B. Proteine, Polysaccharide, Lipide und Hybride davon; synthetische Polymere wie z. B. Polyethylenglykol, PLGA und andere; und Biopolymer-synthetische Hybride) unterschiedlicher Längen und Packungsdichten sind nützlich, um die Adsorptionsschicht/Gleitebene von Partikeln zu variieren.
Optische Absorption. Bevorzugte Nanopartikel haben optische Absorptionseigenschaften von etwa 10 nm bis etwa 10.000 nm, z. B. 100–500 nm. In speziellen Ausführungsformen haben die Nanopartikel eine optische Absorption, die für eine Anregung mit Hilfe von Standard-Laser-Geräten oder anderen Lichtquellen nützlich ist. So absorbieren Nanopartikel zum Beispiel bei Wellenlängen von etwa 755 nm (Alexandrit-Laser), im Bereich von 800–810 nm (Diodenlaser) oder etwa 1064 nm (Nd: YAG-Laser). Desgleichen absorbieren die Nanopartikel intensives gepulstes Licht (IPL), z. B. in einem Bereich von etwa 500 nm bis etwa 1200 nm.
Aufbau. Die hierin bereitgestellten Nanopartikel können im Allgemeinen eine Sammlung nicht zusammengesetzter Nanopartikel enthalten. Mit „nicht zusammengesetzt” ist gemeint, dass die Nanopartikel in einer solchen Sammlung nicht durch eine physikalische Kraft oder chemische Kraft entweder direkt (Partikel-Partikel) oder indirekt über einen Vermittler (z. B. Partikel-Zelle-Partikel, Partikel-Protein-Partikel, Partikel-Analyt-Partikel) aneinander gebunden sind. In anderen Ausführungsformen sind die Nanopartikel-Zusammensetzungen in geordneten Arrays zusammengesetzt. Insbesondere können solche geordneten Arrays ein beliebiges dreidimensionales Array einschließen. In manchen Ausführungsformen ist nur ein Teil der Nanopartikel zusammengesetzt, z. B. sind 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 86, 90, 95, 99% oder mehr als 99% in einem geordneten Array zusammengesetzt. Die Nanopartikel werden durch eine van der Waals-Anziehung, eine London-Kraft, eine Wasserstoffbrückenbindung, eine Dipol-Dipol-Interaktion oder eine kovalente Bindung oder eine Kombination davon zusammengehalten.
„Geordnetes Array”, „geordnete Arrays” kann/können die Form einer Makrostruktur aus Einzelteilen annehmen, die strukturiert oder unstrukturiert in Form von Sphären, Kolloiden, Kügelchen, Ovalen, Quadraten, Rechtecken, Fasern, Drähten, Stäbchen, Schalen, Dünnfilmen oder einer ebenen Oberfläche vorliegen können. Im Gegensatz dazu fehlt einem „ungeordneten Array” eine substantielle Makrostruktur.
Geometrisch abgestimmte Nanostrukturen. Die hierin bereitgestellten Nanopartikel sind in alle Formen formbar, von denen man aktuell weiß oder die so erzeugt sind, dass sie Licht absorbieren und eine Plasmon-Resonanz bei einer Peak-Wellenlänge oder einer Zusammensetzung von Wellenlängen von 200 nm bis 10.000 nm erzeugen. In nicht beschränkenden Beispielen sind die Nanopartikel als Sphären, Ovale, Zylinder, Quadrate, Rechtecke, Stäbchen, Sterne, Röhren, Pyramiden, Sterne, Prismen, Dreiecke, Verzweigungen, Platten geformt oder von einer ebenen Oberfläche umfasst. In nicht beschränkenden Beispielen umfassen die plasmonischen Partikel Nanoplättchen, massive Nanoschalen, hohle Nanoschalen, Nanoreis, Nanosphären, Nanofasern, Nanodrähte, Nanopyramiden, Nanoprismen, Nanoplättchen oder eine Kombination davon. In der Zusammensetzung vorhandene plasmonische Partikel enthalten eine substantielle Menge geometrisch abgestimmter Nanostrukturen, die als 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 80, 85, 90, 95, 98, 99, 99,9 oder mehr als 99,9% der Partikel definiert sind.
Zusammensetzung. Das Nanopartikel ist ein Metall (z. B. Gold, Silber), eine metallische Mischung (z. B. Silber und Siliziumdioxid, Gold und Siliziumdioxid), ein Metalloxid (z. B. Eisenoxid, Titanoxid), ein Metallsalz (z. B. Kaliumoxalat, Strontiumchlorid), eine intermetallische Verbindung (z. B. Titanaluminid, Alnico), ein elektrischer Leiter (z. B. Kupfer, Aluminium), ein elektrischer Supraleiter (z. B. Yttrium-Barium-Kupferoxid, Wismut-Strontium-Calcium-Kupferoxid), ein elektrischer Halbleiter (z. B. Silizium, Germanium), ein Dielektrikum (z. B. Siliziumdioxid, Plastik) oder ein Quantenpunkt (z. B. Zinksulfid, Cadmium-Selen). In nicht beschränkenden Beispielen sind die Materialien Gold, Silber, Nickel, Platin, Titan, Palladium, Silizium, Gallium. Alternativ enthält das Nanopartikel ein Gemisch, das ein Metall und ein Dielektrikum, ein Metall und einen Halbleiter oder ein Metall, einen Halbleiter und ein Dielektrikum einschließt.

Beschichtung. Bevorzugt enthält die Zusammensetzung beschichtete Nanopartikel.

Art des Materials	Eigenschaften	Beispielhafte Materialien
biorekognitives Material	Rest mit Affinität oder Avidität für ein Substrat oder einen Analyten	Antikörper, Peptid, Phage, DNA, RNA
bioaktives Material	Rest (z. B. Protein, Analyt), der die Aktivität einer biologischen Einheit oder einer Zelle abfragt oder moduliert	Wachstumsfaktor (z. B. VEGF), Cytokin, Zelloberflächen-Rezeptoren, Rezeptor-Liganden, G-Protein, Kinase/Phosphatase
biologisches Material	Material, das aus lebender Materie gewonnen wird	Albumin, Ovalbumin, Eiprotein, Milchprotein, andere Lebensmittel, von Pflanzen, Tieren, Bakterien, Hefe oder rekombinant abgeleitetes Protein; Peptide; Enzyme, Lipide, Fettsäuren, Zucker
biozides Material	Material, das beim Abtöten, Zerstören oder Stören von biologischem Material aktiv ist	Synthetische oder natürliche Pestizide, synthetische oder natürliche antimikrobielle Substanzen
dielektrische Materialien	Ein Isolator, der durch ein elektrisches Feld polarisiert werden kann	Silizium, dotierte Halbleiter
chemorekognitives Material	Material, das mit einem Rest für Bindung, biologische oder chemische Reaktionen interagieren kann	Rezeptor, Rezeptor-Ligand, chemisches Molekül
chemisch aktives Material	Material, das die Transformation einer Substanz bewirkt	Aldehyd, Halogene, Metalle
Polymer/Dendrimer	Langkettiges Molekül linear oder verzweigt, Block oder Co-Block)	PLGA, PEG, PEO, Polystyrol, Carboxylatstyrol, Gummis, Nylon, Silikone, Polysaccharide
umgebungsempfindliches Polymer	Oberflächenmolekül, das sich durch seine Umgebung verändert (z. B. Säure)	pH-sensitive Bindung, licht-empfindliche Bindung, hitzeempfindliche Bindung, Enzym-sensitive Bindung, hydrolytische Bindung
Hydrogel	Polymer mit hoher Hydrophilie und der Fähigkeit zur „Ordnung” von Wasser	Synthetisches 2-Hydroxyethylmethacrylat(HEMA)-basiert, Polyethylenglykol (PEG)-basiert, PLGA, PEG-Diacrylat; natürliche ionische Gele, Alginat, Gelatine, Hyaluronsäuren, Fibrin
Metall	Dünne Metallbeschichtung, um eine verbesserte Fähigkeit zur Resonanz und/oder Funktionalisierung zu erreichen	Gold, Silber, Nickel, Platin, Titan und Palladium
Halbleiter	Halbleiter-Schicht oder -Kern, die/der die Plasmon-Resonanz verstärkt	Silizium und Gallium
Polymer, das einen Fluoreszenzmarker enthält	Fluorophor, das mit einer Polymerbeschichtung oder direkt an die Oberfläche des Partikels vernetzt ist	Fluorescein, Rhodamin, Cy5, Cy5.5, Cy7, AlexaFarbstoffe, BodipyFarbstoffe
Matrix	Matrix-Beschichtung, die die Löslichkeit von Nanopartikeln erhöht und/oder die „Anhaftung” an biologische Strukturen reduziert	Siliziumdioxid, Polyvinylpyrrolidon, Polysulfon, Polyacrylamid, Polyethylenglykol, Polystyrol-Cellulose, Carbopol

Biologische Moleküle. Die Zusammensetzung kann ein Peptid, eine Nukleinsäure, ein Protein oder einen Antikörper enthalten. Zum Beispiel ein Protein, ein Antikörper, ein Peptid oder eine Nukleinsäure, die ein Protein einer follikulären Stammzelle (z. B. Keratin 15), ein Protein, eine Glykomatrix oder ein Lipid auf der Oberfläche einer Zelle oder Stammzelle, ein Protein, Peptid, eine Glykomatrix der extrazellulären Matrix oder der Basalmembran.

Geladene Reste. Die beschichteten Nanopartikel können geladene Reste enthalten, wobei diese Ladungen eine verstärkte oder verminderte Bindung an Komponenten innerhalb oder außerhalb des Haarfollikels über elektrostatische oder chemische Interaktionen vermitteln.

Klasse des Rests	Eigenschaften	Beispielhafte Reste
Polare Reste	Neutrale Ladung, erhöht aber die Hydrophilie in Wasser	Hydroxygruppen, Isothiocyanate
Nicht-polare Reste	Funktionelle Oberflächenmodifikationen, die das Zeta-Potenzial, den isoelektrischen Punkt oder pKa verändern und die Adsorption/Bindung an Verbindungen mit komplementärer Ladung beeinflussen	Amine, Carboxylsäuren, Hydroxyle
Ionische Reste	Oberflächengruppen, die ein einzelnes Ion haben	Ammoniumsalze, Chloridsalze
Basische Reste	Gruppen, die Wasserstoffionen abgeben	Amide, Hydroxide, Metalloxide, Fluorid
Saure Reste	Reste, die Wasserstoffionen aufnehmen	Carboxylsäuren, Sulfonsäuren, Mineralsäuren
Oxidative Reste	Gruppen, die oxidieren	Manganionen, reaktive Sauerstoffspezies
Hydrophobe Reste	Reste, die die Löslichkeit in nicht-wässriger Lösung verbessern und/oder die Adsorption auf der Haut in einem Haarfollikel verbessern	Kohlenwasserstoffe, myristoylierte Verbindungen, Silane
Hydrophile Reste	Reste, die wasserliebend sind und Adsorption verhindern	PEG, PEO, PLGA
Agnostische Reste	Reste, die eine Zielzelle, eine Struktur oder ein Protein von Interesse binden	Antikörper, Peptide, Proteine
Antagonistische Reste	Reste, die die Bindung an ein Zielmolekül blockieren	Antikörper, Peptide, Proteine
Reaktive Reste	Reste, die mit biologischen oder nichtbiologischen Komponenten mit einer daraus resultierenden Strukturänderung auf das Ziel reagieren	Aldehyde

Beschreibung von Zielgeweben
Topische und dermatologische Anwendungen. Zielgewebe für topische und dermatologische Anwendungen schließen die Oberfläche der Haut, die Epidermis und die Dermis ein. Krankheiten oder Zustände, die für eine Behandlung mit topischen und dermatologischen Anwendungen geeignet sind, schließen Akne, Warzen, Pilzinfektionen, Psoriasis, Narbenentfernung, Haarentfernung, Haarwuchs, Verringerung von hypertrophen Narben oder Keloiden, Hautabweichungen (z. B. Struktur, Farbe, Tonus, Elastizität, Feuchtigkeit) und maligne und nicht-maligne Hauttumore ein.
Wie hierin verwendet schließt der Begriff „Akne” Akne vulgaris sowie andere Formen von Akne und verwandte Hautzustände ein, wozu Mallorca-Akne, Akne conglobata, kosmetische Akne, Akne fulminans, Akne keloidalis nuchae, Akne mechanica, Akne miliaris necrotica, Akne necrotica, Chlorakne, Medikamenten-induzierte Akne, Akne excoriata, Halogenakne, Lupus miliaris disseminatus faciei, Pomade-Akne, Teerakne und tropische Akne gehören.
Subdermale Anwendungen. Zu Zielgeweben für subdermale Anwendungen gehören das Fettgewebe und das Bindegewebe unterhalb des Hautsystems. Zu Krankheiten oder Zuständen, die für eine Behandlung mit subdermatologischen Anwendungen geeignet sind, gehören Falten und Tätowierungen. Andere Anwendungen umfassen Hautverjüngung und/oder -glättung, die Entfernung oder Verringerung von Schwangerschaftsstreifen und Fettentfernung.
Häufig ist eine spezifische Region des Zielgewebes ein Haarfollikel, eine Talgdrüse, eine merokrine Schweißdrüse, eine apokrine Schweißdrüse oder ein Haaraufstell-Muskel, innerhalb derer/dessen eine spezifische Domäne zielgerichtet adressiert wird. So wird zum Beispiel die Wulstregion des Haarfollikels zielgerichtet adressiert. Da die Nanopartikel in einer Ausführungsform nützlich sind, um Haarfollikel-Stammzellen zur Haarentfernung zu entfernen, sind Regionen, die Haarfollikel-Stammzellen enthalten, von besonderem Interesse für ein Targeting. Somit kann die Region des Zielgewebes eine Stammzellnische, eine Wulst, eine Talgdrüse, eine Dermalpapille, eine Rinde, ein Häutchen, eine innere Wurzelscheide, eine äußere Wurzelscheide, eine Medulla, eine Huxley-Schicht, eine Henle-Schicht oder einen Haarmuskel umfassen. Jede dieser Regionen kann Zellen, Stammzellen, eine Basalmembran, eine extrazelluläre Matrix, Wachstumsfaktoren, Analyten oder andere biologische Komponenten enthalten, welche eine Verjüngung des Haarfollikels vermitteln. Eine Beeinträchtigung oder Zerstörung dieser Komponenten würde eine therapeutische Wirkung haben, z. B. die Prozesse verlangsamen oder anhalten, welche den Nachwuchs des Haars vermitteln, die Sekretion von Talg aus der Talgdrüse verhindern, Tumorzellen schädigen oder abhalten, das Auftreten von Falten verringern. Es können auch Strukturen zielgerichtet adressiert werden, die in unmittelbarer Nähe zu einem gewünschten Ziel für eine Ablation liegen, insbesondere wenn sie in der Lage sind Wärme effizient zu leiten.
Lokalisierungsdomänen. Es werden Zusammensetzungen bereitgestellt, die Nanopartikel enthalten, die vorzugsweise an einer Domäne einer Zielgeweberegion eines Säugers lokalisiert sind, an den die Zusammensetzung verabreicht wird.
Targeting-Gruppen. Die Nanopartikel können technisch so verändert werden, dass sie selektiv an eine Domäne des Zielgewebes binden. So sind die Nanopartikel zum Beispiel über einen biologischen Rest funktionell mit der Domäne verknüpft, um die Nanopartikel effizient auf die Zielgewebe-Domäne zu richten. Bevorzugt enthält der Rest eine Komponente einer Stammzelle, einer Vorläufer-Zelle, eine Komponente der extrazellulären Matrix, eine Komponente einer Basalmembran, eine Komponente eines Haarschafts, eine Komponente eines follikulären Epithels oder eine Komponente einer nicht-follikulären Epidermis. Biologische Reste umfassen Proteine wie z. B. Zelloberflächen-Rezeptoren, Glykoproteine oder Proteine der extrazellulären Matrix sowie Kohlenhydrate, Analyten oder Nukleinsäuren (DNA, RNA) ebenso wie Membranbestandteile (Komponenten der Lipiddoppelschicht, Mikrosomen).
Deokalisierungsdomänen. In der Zusammensetzung vorhandene Nanopartikel sind bevorzugt von einer Domäne einer Zielgeweberegion weg lokalisiert. Delokalisierungsdomänen beinhalten spezifische Regionen eines Gewebes, in dem Nanopartikel sich nicht nennenswert anreichern oder alternativ effizienter von der Domäne entfernt werden. In bevorzugten Ausführungsformen ist die Delokalisierungsdomäne eine nicht-follikuläre Epidermis, Dermis, eine Komponente eines Haarfollikels (z. B. eine Haar-Stammzelle, eine Stammzellnische, eine Wulst, eine Talgdrüse, eine Dermalpapille, eine Rinde, ein Häutchen, eine innere Wurzelscheide, eine äußere Wurzelscheide, eine Medulla, eine Huxley-Schicht, eine Henle-Schicht, ein Haarmuskel), ein Follikeltrichter, eine Talgdrüse, eine Komponente einer Talgdrüse, ein Sebozyt, eine Komponente eines Sebozyten oder Talg.
Energiequellen. Hierin bereitgestellt sind nicht-lineare Anregungsquellen für Oberflächenplasmonresonanz, zu denen diverse Lichtquellen oder optische Quellen gehören. Zu beispielhaften Lichtquellen gehört ein Laser (Ionenlaser, Halbleiter-Laser, gütegeschalteter Laser, freilaufender Laser oder Faserlaser), eine Licht emittierende Diode, eine Lampe, die Sonne, eine fluoreszente Lichtquelle oder eine elektrolumineszente Lichtquelle. Typischerweise ist die Energiequelle in der Lage Strahlung bei einer Wellenlänge von etwa 100, 200, 300, 400, 500, 1000, 2000, 5000 nm bis etwa 10.000 nm oder mehr auszusenden. Die nicht-lineare Anregungsquelle für eine Oberflächenplasmonresonanz ist in der Lage elektromagnetische Strahlung, Ultraschall, thermische Energie, elektrische Energie, magnetische Energie oder elektrostatische Energie auszusenden. So ist die Energie zum Beispiel eine Strahlung mit einer Intensität von etwa 0,00005 mW/cm² bis etwa 1000 TW/cm². Die optimale Intensität wird so gewählt, dass sie hohe thermische Gradienten von plasmonische Nanopartikeln in Bereichen von etwa 10 Mikrometern bis zu Hunderten von Mikrometern in dem umgebenden Gewebe induziert, aber eine minimale Restwirkung auf das Erhitzen von Gewebe hat, in dem sich innerhalb eines Radius von etwa 100 Mikrometern oder mehr von dem Nanopartikel keine Partikel aufhalten. In bestimmten Ausführungsformen ist ein differenzieller Hitzegradient zwischen der Zielgeweberegion und anderen Geweberegionen (z. B. der Haut) größer als 2-fach, 3-fach, 5-fach, 10-fach, 15-fach, 20-fach, 50-fach, 100-fach oder mehr als 100-fach.
Die Energie lässt sich einstellen indem man die thermischen Hitzegradienten auf der Oberfläche der Haut mit einer Thermal/Infrarot-Kamera verfolgt. Wie hierin gezeigt liefern die Verfahren und Systeme der vorliegenden Offenbarung eine überlegene Wirksamkeit, wenn durch die Einwirkung der Strahlung auf den Nanopartikeln ein Oberflächenplasmon erzeugt wird. Typischerweise wird das Plasmon in einem Ein-Photon-Modus oder alternativ in einem Zwei-Photonen-Modus, einem Multi-Photonen-Modus, einem schrittweisen Modus oder einem Aufwärtswandlung-Modus erzeugt.
Abgabe der Strahlung. Zu physikalischen Mitteln zur Abgabe der Energie von der nicht-linearen Anregungsquelle der Oberflächenplasmonresonanz an die Zielgeweberegion gehören eine Faser, ein Wellenleiter, eine Kontaktspitze oder eine Kombination davon.
Optische Quellen umfassen eine CW-optische Quelle oder eine gepulste optische Quelle, welche eine polarisierte (oder alternativ unpolarisierte) optische Einzelwellenlängen-Quelle sein kann, die in der Lage ist Strahlung bei einer Frequenz von etwa 200 nm bis etwa 10.000 nm zu emittieren. Alternativ ist die optische Quelle eine polarisierte (oder alternativ unpolarisierte) optische Mehrfachwellenlängen-Quelle, die in der Lage ist Strahlung bei einer Frequenz von etwa 200 nm bis etwa 10.000 nm zu emittieren. Die gepulste optische Quelle ist im Allgemeinen in der Lage eine gepulste Strahlung bei einer Frequenz von etwa 1 Hz bis etwa 1 THz zu emittieren. Die gepulste optische Quelle ist zu einem Impuls mit einer Dauer von weniger als einer Millisekunde, Mikrosekunde, Nanosekunde, Picosekunde oder Femtosekunde fähig. Die optische Quelle kann an eine Kühlvorrichtung für die Hautoberfläche gekoppelt werden, um die Erwärmung von Partikeln oder von Strukturen auf der Hautoberfläche zu verringern und die Erwärmung auf Komponenten innerhalb von Follikeln oder Gewebestrukturen in tieferen Schichten zu fokussieren.
Nanopartikel enthaltende Zusammensetzungen. Um eine optimale Penetration der Haut in das Zielgewebe bereitzustellen, werden die plasmonischen Nanopartikel in bestimmten Ausführungsformen in unterschiedliche Zusammensetzungen formuliert. Bevorzugt werden die Nanopartikel in Zusammensetzungen formuliert, die 1–10% v/v grenzflächenaktive Stoffe (z. B. Natriumlaurylsulfat, Natriumlaurylethersulfat, Ammoniumlaurylsulfat, Natriumocteth-1/deceth-1-sulfat) enthalten. Grenzflächenaktive Stoffe sprengen und emulgieren Talg oder andere hydrophobe Flüssigkeiten, so dass sie ein verbessertes Targeting hydrophiler Nanopartikel an das Haarfollikel, den Haartrichter, die Talgdrüse oder andere Regionen der Haut ermöglichen. Grenzflächenaktive Stoffe erniedrigen auch die freie Energie, die notwendig ist, um hydrophile Nanopartikel in kleine hydrophobe Spalten wie z. B. den Raum zwischen dem Haarschaft und dem Follikel oder in die Talgdrüse abzugeben. Nanopartikel enthaltende Zusammensetzungen können auch Emulsionen in unterschiedlichen Konzentrationen (1–20% w/v) in wässrigen Lösungen, Silikon/Öl-Lösungsmitteln, Propylenglykol oder Cremes umfassen (die z. B. Alkohole, Öle, Paraffine, kolloidale Siliziumdioxide umfassen). In anderen Ausführungsformen enthält die Formulierung ein abbaubares oder nicht abbaubares Polymer, z. B. ein synthetisches Polylaktid/Co-Glykolid-Co-Polymer, ein porenhaltiges Lauryllactam/Caprolactam-Nylon-Co-Polymer, Hydroxyethylcellulose, Polyelektrolyt-Einzelschichten, oder alternativ in natürlichen Hydrogelen wie z. B. Hyaluronsäure, Gelatine und anderen. In weiteren Ausführungsformen ist ein Hydrogel PLGA, PEG-Acrylat in der Formulierung enthalten. Alternativ wird ein Matrix-Bestandteil wie z. B. Siliziumdioxid, Polystyrol oder Polyethylenglykol in der Formulierung bereitgestellt. Andere Formulierungen schließen Bestandteile von grenzflächenaktiven Stoffen, eine Lipiddoppelschicht, ein Liposom oder ein Mikrosom ein. Ein Nanopartikel kann ein größeres Mikrometer großes Partikel umfassen.
Wirksame Dosen. Wie hierin beschrieben umfasst eine wirksame Dosis der Nanopartikel enthaltenden Zusammensetzungen eine Menge von Partikeln, die erforderlich ist, um in manchen Aspekten einen effektiven Hitzegradienten in einer Zielgeweberegion zu erzeugen, so dass auf einen Teil der Zielgeweberegion thermische Energie von angeregten Nanopartikeln einwirkt. Eine „minimale wirksame Dosis” ist die geringste Zahl oder die die niedrigste Konzentration von Nanopartikeln in einer Zusammensetzung, die wirksam sind, um die erwünschte biologische(n), physikalische(n) und/oder therapeutische(n) Wirkung(en) zu erreichen. Bevorzugt haben die plasmonischen Nanopartikel eine optische Dichte von 10 O. D.–1000 O. D. an einer oder an einer Mehrzahl von Peak-Resonanz-Wellenlängen.
Kosmetisch verträgliche Träger. Es werden kosmetische oder pharmazeutische Zusammensetzungen mit einer Vielzahl plasmonischer Nanopartikel und einem kosmetisch oder pharmazeutisch verträglichen Träger bereitgestellt. Im Allgemeinen müssen der Träger und die Zusammensetzung für eine topische Anwendung auf der Haut des Säuger-Subjekts geeignet sein, so dass die plasmonischen Nanopartikel in einer wirksamen Menge für eine selektive Thermomodulation eines Bestandteils der Haut vorhanden sind. Bevorzugt werden die Nanopartikel mit einem Träger formuliert, der 1–10% v/v grenzflächenaktive Stoffe enthält (z. B. Natriumlaurylsulfat, Natriumlaurylethersulfat, Ammoniumlaurylsulfat, Natriumocteth-1/deceth-1-sulfat), um eine Sprengung der Hautbarriere der Epidermis zu ermöglichen, Talg zu emulgieren, die Mischung hydrophiler Nanopartikel mit hydrophoben Lösungen zu verbessern und um entrope Barrieren gegenüber der Abgabe hydrophiler Partikel an hydrophobe Regionen der Haut (z. B. zwischen dem Haarschaft und der umgebenden Scheide oder dem Follikel) zu verringern. In manchen Ausführungsformen enthält der Träger ein polares oder ein unpolares Lösungsmittel. So umfassen geeignete Lösungsmittel zum Beispiel Alkohole (z. B. n-Butanol, Isopropanol, n-Propanol, Ethanol, Methanol), Kohlenwasserstoffe (z. B. Pentan, Cyclopentan, Hexan, Cyclohexan, Benzol, Toluol, 1,4-Dioxan), Chloroform, Diethylether, Wasser, Wasser mit Propylenglykol, Säuren (z. B. Essigsäure, Ameisensäure), Basen, Aceton, Isooktane, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dichlormethan, Ethylacetat, Tetramethylammoniumhydroxid, Isopropanol und andere. In anderen Ausführungsformen wird ein Stabilisator, wie z. B. Antioxidantien, die eine unerwünschte Oxidation von Materialien verhindern, Sequestriermittel, die Chelat-Komplexe bilden und Spuren von Metallionen inaktivieren, die sonst als Katalysatoren wirken würden, Emulgatoren, ionische und nicht-ionische grenzflächenaktive Stoffe, Cholesterin oder Phospholipide zur Stabilisierung von Emulsionen (z. B. Eigelb-Lecithin, Natrium-Stearoyllactylat, Natrium-bis(2-ethylhexyl-sulfosuccinat (AOT)), UV-Stabilisatoren, die Materialien, speziell Kunststoffe, vor den schädlichen Wirkungen ultravioletter Strahlung schützen, bereitgestellt. In weiteren Ausführungsformen wird eine Zusammensetzung mit einem kosmetisch verträglichen Träger erzeugt, so dass die Nanopartikel im Wesentlichen in Suspension vorliegen.
Optional sind auch andere Bestandteile enthalten, wozu eine Emulsion, ein Polymer, ein Hydrogel, eine Matrix, ein Lipiddoppelschicht, ein Liposom oder ein Mikrosom gehören. Außerdem ist eine Einbindung eines nachweisbaren Farbstoffs (z. B. eines Pigments), eines Duftstoffs, eines Befeuchtungsmittels und/oder eines Hautschutzmittels optional. In einigen Beispielen hat die Formulierung eine Viskosität von über, unter oder innerhalb von 0,1–1000, gemessen in Millipascal-Sekunden (mPa·s).
Mengen von Nanopartikeln pro Milliliter in einer Zusammensetzung können für eine spezifische Bindung modifiziert werden und können in einem Bereich von 10⁹ bis 10¹⁸ Partikeln, im Allgemeinen aber etwa 10¹¹ bis 10¹³ Nanopartikeln pro Milliliter liegen. In bestimmten Ausführungsformen, in denen eine erhöhte Konzentration von Nanopartikeln an einer Zielregion erwünscht ist, enthalten Zusammensetzungen Partikel-Konzentrationen mit optischen Dichten von 10 O. D.–1000 O. D. oder mit optischen Dichten von mehr als 1000 O. D. In manchen Ausführungsformen entsprechen diese Konzentrationen von etwa 0,1–10% w/w oder mehr Nanopartikeln.
Vor der Applizierung von Nanopartikel-Formulierungen können die Haut und Haarfollikel vorbehandelt werden, um die Abgabe von Nanopartikeln an eine Zielregion zu erhöhen. In manchen Ausführungsformen werden die Haarschäfte durch Rasieren, Wachsen, Oberflächen-Peelings mit Cyanoacrylat, Behandlung mit Thioglykolat oder anderen Techniken zur Entfernung des Haarschafts und/oder der Haarfollikel-Stopfen geschnitten oder entfernt und ein Leerraum geschaffen, in dem sich Nanopartikel anreichern können. Öffnungen von aktiven oder inaktiven Follikeln können durch Stopfen blockiert werden, die aus Korneozyten und/oder anderem Material (z. B. Zelltrümmern, Ruß, Kohlenwasserstoffen, Kosmetika) gebildet sind. In manchen Ausführungsformen entfernt eine Vorbehandlung mit einem Oberflächen-Peeling, wozu mechanisches Peeling (z. B. Salzschrubben oder Mikrodermabrasion) und chemisches Peeling (z. B. Enzyme, Alpha-Hydroxysäuren oder Beta-Hydroxysäuren) gehören, Stopfen von den Öffnungen von Follikeln, um das Targeting der Nanopartikel-Formulierungen auf die Zielregionen innerhalb der Haarfollikels zu erhöhen.
In manchen Ausführungsformen werden die Nanopartikel-Formulierungen für eine Applizierung mit einem Schwamm-Applikator, einem Stoff-Applikator, direktem Kontakt über eine Hand oder eine behandschuhte Hand, einem Spray, einem Aerosol, Vakuumansaugung, Hochdruck-Luftstrom oder Hochdruck-Flüssigkeitsstrom, einer Walze, einer Bürste, einer ebenen Oberfläche, einer halbebenen Oberfläche, Wachs, Ultraschall und anderen Schallkräften, mechanischen Vibrationen, Bearbeitung des Haarschafts (wozu Ziehen und Massieren gehören), physischer Kraft, thermischer Bearbeitung und anderen Behandlungen formuliert. In manchen Ausführungsformen werden die Behandlungen mit Nanopartikel-Formulierungen alleine, in Kombination, sequentiell durchgeführt oder 1–24 Mal wiederholt. In anderen Ausführungsformen sind die plasmonischen Nanopartikel in der Lage sich selektiv an einem ersten Bestandteil der Haut zu lokalisieren, an dem eine physische Massage oder physischer Druck, Ultraschall oder Wärme die selektive Lokalisierung der Nanopartikel an diesen ersten Bestandteil erhöhen. Zusätzlich sind die Nanopartikel von anderen Hautbestandteilen als dem ersten Bestandteil selektiv entfernbar, wobei eine solche Entfernung mit Aceton, Alkohol, Wasser, Luft, Peeling der Haut, chemischem Peeling, Wachsen oder einer Verringerung der plasmonischen Verbindung bewerkstelligt werden kann. In manchen Ausführungsformen haben die Nanopartikel ferner eine Hüllschicht, um die Löslichkeit der Nanopartikel in dem Träger zu erhöhen und/oder die „Anhaftung” und Anreicherung in Nicht-Zielbereichen zu verringern. Der hierin beschriebene Gegenstand stellt auch Ausführungsformen bereit, in denen mindestens ein Teil einer äußeren Oberfläche des Nanopartikels modifiziert ist, so dass eine Schicht eines Polymers, eines polaren Monomers, eines unpolaren Monomers, einer biologischen Verbindung, eines Metalls (z. B. ein metallischer Dünnfilm, eine metallische Mischung, ein Metalloxid oder ein metallisches Salz), eines Dielektrikums oder eines Halbleiters enthalten ist. Alternativ ist die Modifikation der äußeren Oberfläche polar, unpolar, geladen, ionisch, basisch, sauer, reaktiv, hydrophob, hydrophil, agonistisch oder antagonistisch. In bestimmten Ausführungsformen, in denen mindestens eine Dimension von mindestens einem Nanopartikel in einer Lösung plasmonischer Nanopartikel unter 50–100 nm liegt, kann die Oberfläche des Nanopartikels mit einer Matrix (z. B. Siliziumdioxid) mit einer Dicke von 10–100 nm oder mehr beschichtet werden, so dass diese Dimension oder dieses Partikel auf 50–100 nm oder mehr vergrößert wird. Diese vergrößerte Dimensionsgröße kann die Abgabe aller Nanopartikel an eine Zielregion (z. B. ein Haarfollikel) erhöhen und die Abgabe an eine Nicht-Zielregion (z. B. die Dermis) begrenzen.
Penetrationsmittel
Bevorzugt werden die Zusammensetzungen der vorliegenden Offenbarung topisch verabreicht. Hierin sind Mittel bereitgestellt, um die plasmonischen Partikel von der Hautoberfläche zu einem Bestandteil des dermalen Gewebes neu zu verteilen, wozu ein Haarfollikel, ein Bestandteil eines Haarfollikels, ein Follikeltrichter, eine Talgdrüse oder ein Bestandteil einer Talgdrüse gehören, wobei hochfrequenter Ultraschall, niederfrequenter Ultraschall, Massage, Iontophorese, Hochdruck-Luftstrom, Hochdruck-Flüssigkeitsstrom, Vakuum, Vorbehandlung mit einem fraktionierten Photothermolyse-Laser oder eine Dermabrasion oder eine Kombination davon eingesetzt werden. So können die Zusammensetzungen zum Beispiel durch Verwendung eines Schwamm-Applikators, eines Stoff-Applikators, eines Sprays, eines Aerosols, Vakuum-Ansaugung, Hochdruck-Luftstrom, Hochdruck-Flüssigkeitsstrom, direkten Handkontakt, Ultraschall und anderen Schallkräften, mechanischen Vibrationen, Bearbeitung des Haarschafts (wozu Ziehen, Massieren gehören), physische Kraft, thermische Bearbeitung oder andere Behandlungen verabreicht werden. Behandlungen mit Nanopartikel-Formulierungen werden alleine, in Kombination, sequentiell durchgeführt oder 1–24 Mal wiederholt.
Kosmetische und therapeutische Anwendungen plasmonischer Nanopartikel
Allgemein ausgedrückt hat (haben) der (die) Anmelder Systeme und Verfahren für die kosmetische und therapeutische Behandlung dermatologischer Zustände, Krankheiten und Funktionsstörungen mit auf Nanopartikeln basierenden Behandlungsverfahren geschaffen.
Aknebehandlung
Die Ursache von Akne ist eine Kombination aus Ernährung, Hormonungleichgewicht, bakterieller Infektion (Propionibacterium acnes), genetischer Veranlagung und anderen Faktoren. Die hierin beschriebenen auf Nanopartikeln basierenden Verfahren und Systeme für eine Aknebehandlung sind in der Lage zielgerichtet ursächliche Regionen der Dermis, der Talgdrüse und des Haarfollikels zu adressieren und weisen somit Vorteile im Vergleich zu bestehenden auf dem Fachgebiet bekannten Techniken auf, wozu eine chemische Behandlung (Peroxide, Hormone, Antibiotika, Retinoide und anti-inflammatorische Verbindungen), Dermabrasion, Phototherapie (Laser, Behandlung mit blauem und rotem Licht oder eine photodynamische Behandlung) oder chirurgische Prozeduren gehören.
Speziell Laser-basierte Techniken entwickeln sich zu einer zunehmend populären Aknebehandlung, aber eine wesentliche Einschränkung ist das Fehlen selektiver Adsorptionseigenschaften unter natürlichen Pigmenten (z. B. Fett, Talg) für spezifische Wellenlängen von Licht, so dass eine selektive Erwärmung einer Zelle, einer Struktur oder eines Gewebebestandteils, insbesondere in den Talgdrüsen, dem Trichter und Regionen des Haarfollikels nicht erreicht wird ohne das angrenznde Nicht-Zielgewebe zu erhitzen. Die hierin beschriebenen Nanopartikel liefern eine signifikant höhere photothermale Umwandlung als natürliche Pigmente, was es ermöglicht, die Laserenergie für eine selektive photothermale Schädigung auf spezielle Zellen, Strukturen oder Gewebe-Bestandteile innerhalb der Talgdrüse, des Trichters oder Regionen des Haarfollikels zu fokussieren.
Eine Verwendung der hierin beschriebenen Materialien und Techniken kann Aknebehandlungen von längerer Dauer bereitstellen als bestehende Vorgehensweisen. In bestimmten Ausführungsformen wird eine abgestimmte selektive Ablation der Talgdrüse oder des Trichters erreicht, wie es hierin beschrieben ist. Insbesondere sind die Nanopartikel spezifisch an Regionen von Haarfollikeln in oder nahe der Talgdrüse oder des Trichters lokalisiert.
Plasmonische Nanopartikel zeigen relativ zu dem umgebenden epidermalen Gewebe eine starke Absorption bei Wellenlängen, die von Standard-Lasergeräten zur Haarentfernung emittiert werden (z. B. 755 nm, 810 nm, 1064 nm). Demzufolge induziert die Bestrahlung von zielgerichtet angesteuerten plasmonischen Nanopartikeln mit Laserlicht eine Wärmestrahlung von den Partikeln an den angrenzenden Talg, die Talgdrüse, den Trichter und andere Akne verursachende Agenzien.
Haarentfernung
Die hierin beschriebenen Nanopartikel-basierten Verfahren und Systeme zur Hautbehandlung haben Vorteile gegenüber den bestehenden auf dem Fachgebiet bekannten Techniken, wozu Laser-basierte Techniken, chemische Techniken, Elektrolyse, Techniken mit elektromagnetischen Wellen und mechanische Techniken (z. B. Wachsen, Pinzetten) gehören. Solche Techniken scheitern daran eine dauerhafte Haarentfernung über ein breites Spektrum von Subjekten hinweg auf adäquate Weise bereitzustellen. Insbesondere Subjekten mit hellem bis mittel pigmentiertem Haar ist mit diesen Techniken nicht auf adäquate Weise gedient, die an Nebenwirkungen leiden, wozu Schmerzen und das Fehlen nützlicher kosmetischer Wirkungen einschließlich Haarentfernung gehören. Laser-basierte Techniken sind bei einer Vielzahl von Anwendungen gängig, aber eine wesentliche Einschränkung ist das Fehlen selektiver Absorptionseigenschaften unter natürlichen Pigmenten (z. B. Melanin) für spezifische Wellenlängen von Licht, so dass eine selektive Erhitzung einer Zelle, einer Struktur oder eines Gewebebestandteils erreicht wird, ohne angrenzende Nicht-Zielgewebe zu erhitzen. Die hierin beschriebenen Nanopartikel liefern eine erheblich höhere photothermale Umwandlung als natürliche Pigmente und ermöglichen es, die Laserenergie für eine selektive photothermale Schädigung auf spezifische Zellen, Strukturen oder Gewebebestandteile zu fokussieren.
Hierin wird eine relativ zu den auf dem Fachgebiet bekannten Behandlungen zur Haarentfernung dauerhaftere Verringerung oder Entfernung aller Haartypen bereitgestellt. In bestimmten Ausführungsformen wird wie hierin beschrieben eine abgestimmte selektive Ablation des Haarschafts und Zerstörung der Stammzellen in der Wulstregion bereitgestellt. Insbesondere sind plasmonische Nanopartikel spezifisch in Bereichen von Haarfollikeln in oder in der Nähe der Wulstregion lokalisiert, einer an Stammzellen reichen Domäne des Haarfollikels. Darüber hinaus sind die plasmonischen Nanopartikel in unmittelbarer Nähe von ~50–75% der Struktur des Haarschafts lokalisiert.
Plasmonische Nanopartikel zeigen relativ zu dem umgebenden dermalen Gewebe eine starke Absorption bei Wellenlängen, die von Standard-Lasergeräten zur Haarentfernung emittiert werden (z. B. 755 nm, 810 nm, 1064 nm). Demzufolge induziert die Bestrahlung von zielgerichtet angesteuerten plasmonischen Nanopartikeln mit Laserlicht eine Wärmestrahlung von den Partikeln an die angrenzenden Stammzellen (oder in manchen Fällen die Architektur des Haarschafts selbst), was zu Zelltod und zu einer Störung des normalen regenerativen Reaktionswegs führt.
Nicht-maligne und maligne Hauttumore
Lasertherapien zur Prävention und Behandlung von nicht-malignen, malignen Melanomen und von Nicht-Melanom-Hauttumoren haben sich größtenteils auf Ansätze der photodynamischen Therapie fokussiert, wobei photosensitive Porphyrine auf die Haut aufgebracht und dazu verwendet werden, Laserlicht zu lokalisieren, reaktive Sauerstoffspezies zu produzieren und Krebszellen über toxische Radikale zu zerstören. So ist zum Beispiel 5-Ala in Kombination mit einer Laserbehandlung von der FDA für die Behandlung von aktinischen Nicht-Melanom-Hauttumor-Keratosen zugelassen worden und es wird außerhalb der Zulassung für die Behandlung von breit disseminierten, operativ nicht behandelbaren oder rezidivierenden Basalzell-Karzinomen (BCC) eingesetzt. Diese Behandlung bewirkt jedoch, dass Patienten aufgrund einer unspezifischen transdermalen Aufnahme von Porphyrin-Molekülen Photosensitivität, Verbrennungen, Peeling, Narbenbildung, Hypo- und Hyperpigmentierung und andere Nebenwirkungen durchmachen. Die hierin beschriebenen Nanopartikel liefern eine erheblich höhere photothermale Umwandlung als natürliche Pigmente und Farbstoffe, was es ermöglicht, dass die Laserenergie für eine selektive Thermomodulation auf spezifische Zellen, Strukturen oder Gewebebestandteile fokussiert wird.
Eine Verwendung der hierin beschriebenen Materialien und Techniken kann Krebsbehandlungen mit einem höheren Wirkungsgrad und einer längeren Dauer als bestehende Vorgehensweisen bereitstellen. In bestimmten Ausführungsformen wird wie hierin beschrieben eine abgestimmte selektive Ablation spezifischer Zielzellen eingesetzt. Insbesondere sind plasmonische Nanopartikel spezifisch in Regionen von Haarfollikeln lokalisiert, in denen Stammzellen der follikulären Wulst entstehen, um noduläre Basalzell-Karzinome und andere Karzinome zu bilden. Plasmonische Nanopartikel können auch an andere Zielzellen abgegeben werden, die Tumore verursachen, zum Beispiel an das interfollikuläre Epithel, das die Ursprungszelle für oberflächliche Basalzell-Karzinome beinhaltet.
Plasmonische Nanopartikel zeigen relativ zu dem umgebenden epidermalen Gewebe eine starke Absorption bei Wellenlängen, die von Standard-Lasergeräten zur Haarentfernung emittiert werden (z. B. 755 nm, 810 nm, 1064 nm). Demzufolge induziert die Bestrahlung von zielgerichtet angesteuerten plasmonischen Nanopartikeln mit Laserlicht eine Wärmestrahlung von den Partikeln an die angrenzenden Keratinozyten, Melanozyten, Stammzellen der follikulären Wulst, Krebszellen oder Vorläufer von Krebszellen, was zu Zelltod oder einem gehemmten Zellwachstum zur Prävention und Behandlung von Krebs führt.
Subdermale Anwendungen. Zu Zielgeweben für subdermale Anwendungen gehören das Fettgewebe und das Bindegewebe unterhalb des Hautsystems. Zu Krankheiten oder Zuständen, die für eine Behandlung mit subdermatologischen Anwendungen geeignet sind, gehören Falten und Tätowierungen. Andere Anwendungen umfassen Hautverjüngung und/oder -glättung, die Entfernung oder Verringerung von Schwangerschaftsstreifen und Fettentfernung.
Vaskuläre Anwendungen. Zu Zielgeweben für vaskuläre Anwendungen gehören Arterien, Arteriolen, Kapillaren, Venen und Venolen. Zu Krankheiten oder Zuständen, die für eine Behandlung mit vaskulären Anwendungen geeignet sind, gehören Besenreiser, undichte Klappen und vaskuläre Stenose. Speziell Venenanomalien sind für einen erheblichen Teil kosmetischer Krankheiten oder Zustände verantwortlich, welche das Gefäßsystem betreffen. Individuen mit Venenanomalien wie z. B. Besenreisern oder fehlerhaften Venenklappen leiden an Schmerzen, Jucken oder Schönheitsmakeln.
Außerdem gibt es mehrere Indikationen, bei denen eine Ablation anderer Gefäße, wozu Arterien, Arteriolen oder Kapillaren gehören, einen therapeutischen oder kosmetischen Nutzen bieten könnten: 1) eine Ablation von Blutgefäßen, welche Fettpolster und/oder Fettzellen versorgen, 2) eine Ablation von Blutgefäßen, welche Tumore/Krebszellen fördern, 3) eine Ablation von vaskulären Geburtsmalen (Feuermalen, Hämangiomen, Maculaflecken) und 4) eine beliebige andere Indikation, bei der Ablation von Gefäßen die Zerstörung von Gewebe und Apoptose oder Nekrose von Zellen vermittelt, die von diesen Gefäßen versorgt werden, mit einem therapeutischen oder kosmetischen Nutzen. Hierin bereitgestellt sind Verfahren zur Verwendung der hierin beschriebenen Zusammensetzungen für die selektive Zerstörung von (einem) Bestandteil(en) von Venen mittels plasmonischer Nanopartikel, die fokal oder diffus im Blut verteilt sind. Plasmonische Nanopartikel werden wie vorstehend beschrieben mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger kombiniert und werden mittels intravenöser Injektion in den Körper eingeführt. Nanopartikel diffundieren ins Blut und lokalisieren sich in manchen Ausführungsformen in spezifischen vaskulären Geweben. Anschließend werden die Nanopartikel mit Laser- oder Licht-basierten Systemen aktiviert, wie sie auf dem Fachgebiet zur Behandlung von Hautzuständen wie Haarentfernung oder Ablation von Besenreisern bekannt sind. Alternativ können bildgesteuerte oder nicht bildgesteuerte Faseroptik-Wellenleiter-basierten Laser- oder Licht-Systemen dazu eingesetzt werden, Gefäß- oder Blutbestandteile in größeren Venen abzutragen. In einer Ausführungsform kann ein Gerät mit dualen Funktionen sowohl zur Injektion von Nanopartikeln als auch zur Verabreichung von Licht durch einen optischen Wellenleiter eingesetzt werden. Aktivierte Nanopartikel erhitzen Blut und angrenzendes Gewebe (Gefäße, Gefäßwände, Endothelzellen, Bestandteile auf oder in Endothelzellen, Bestandteile, die die endotheliale Basalmembran umfassen, mesenchymale Gewebe versorgen, Zellen oder Zellbestandteile um das Gefäß herum, Blutzellen, Bestandteile von Blutzellen, andere Blutbestandteile) auf ablative Temperaturen (38–50 Grad C oder höher).
Hierin wird eine Zusammensetzung bereitgestellt, die einen pharmazeutisch verträglichen Träger und eine Vielzahl plasmonischer Nanopartikel in einer Menge enthält, die wirksam ist, um eine Thermomodulation einer vaskulären oder intravaskulären Zielgeweberegion zu induzieren, mit der die Zusammensetzung intravenös in Kontakt gebracht worden ist. Des Weiteren kann die Zusammensetzung plasmonischer Nanopartikel ein mikrovaskuläres Targeting-Mittel umfassen, das aus der Gruppe ausgewählt ist bestehend aus gegen mikrovaskuläre Endothelzellen gerichteten Antikörpern und Liganden für Oberflächenrezeptoren mikrovaskulärer Endothelzellen. Ebenfalls bereitgestellt wird ein Verfahren zur Durchführung einer Thermoablation eines vaskulären Zielgewebes in einem Säuger-Subjekt, umfassend die Schritte von Inkontaktbringen einer Region des vaskulären Zielgewebes mit einer Zusammensetzung, die eine Vielzahl plasmonischer Nanopartikel und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfasst, unter solchen Bedingungen, dass sich eine wirksame Menge der plasmonischen Nanopartikel in einer Domäne der vaskulären Zielregion lokalisiert; und Exponieren der Zielgeweberegion gegenüber Energie, die von einer nicht-linearen Anregungsquelle für eine Oberflächenplasmonresonanz in einer Menge abgegeben wird, die wirksam ist, um eine Thermoablation der Domäne der vaskulären Zielregion zu induzieren.
Orale und nasale Anwendungen. Zielgewebe für orale Anwendungen umfassen den Mund, die Nase, den Rachen, den Kehlkopf und die Luftröhre. Zu Krankheiten oder Zuständen, die für eine Behandlung mit vaskulären Anwendungen geeignet sind, gehören Mundkrebs, Polypen, Halskrebs, Nasenkrebs und Mounier-Kuhn-Syndrom.
Endoskopische Anwendungen. Zielgewebe für endoskopische Anwendungen umfassen den Magen, den Dünndarm, den Dickdarm, das Rektum und den After. Zu Krankheiten oder Zuständen, die für eine Behandlung mit vaskulären Anwendungen geeignet sind, gehören Magen- und Darmkrebs, ulzerierende Colitis, Morbus Crohn, Reizdarm-Syndrom, Zöliakie, Kurzdarm-Syndrom oder eine Infektionskrankheit wie z. B. Giardiose, tropische Sprue, Infektion mit Fadenwürmern, Askariasis, Enteritis, Geschwüre, Whipple-Krankheit und Megakolon.
Thermomodulationsverfahren. Bereitgestellt sind Verfahren zur Durchführung einer Thermomodulation einer Zielgeweberegion. Eine Nanopartikel-Zusammensetzung, die eine Vielzahl plasmonischer Nanopartikel unter solchen Bedingungen umfasst, dass sich eine wirksame Menge der plasmonischen Nanopartikel in einer Domäne der Zielgeweberegion lokalisiert; und Exponieren der Zielgeweberegion gegenüber Energie, die von einer nicht-linearen Anregungsquelle für eine Oberflächenplasmonresonanz in einer Menge abgegeben wird, die wirksam ist, um eine Thermoablation der Domäne der Zielgeweberegion zu induzieren.
Entfernung unspezifisch gebundener Nanopartikel. Das Entfernen von auf der Hautoberfläche lokalisierten Nanopartikeln kann durchgeführt werden, indem man die Haut mit Aceton, Alkohol, Wasser, Luft, Débridement-Mitteln oder Wachs in Kontakt bringt. Alternativ kann ein physikalisches Débridement durchgeführt werden. Alternativ kann man eine Verringerung der plasmonischen Verbindung durchführen.
Menge der bereitgestellten Energie. Die Haut wird bei einer Fluenz von 1–60 Joules pro cm² mit Laser-Wellenlängen von z. B. etwa 750 nm, 810 nm, 1064 nm oder anderen Wellenlängen bestrahlt, insbesondere im Bereich von Infrarotlicht. Es werden verschiedene Wiederholraten von kontinuierlich bis gepulst verwendet, z. B. bei 1–10 Hz, 10–100 Hz, 100–1000 Hz. Obwohl ein Teil der Energie reflektiert wird, ist es ein Vorteil des hierin beschriebenen Gegenstands, dass eine erhebliche Menge an Energie von Partikeln absorbiert wird, während eine geringere Menge von der Haut absorbiert wird. Nanopartikel werden an das Haarfollikel, den Trichter oder die Talgdrüse in einer Konzentration abgegeben, die ausreichend ist, um z. B. 1,1–100x mehr Energie zu absorbieren als andere Bestandteile der Haut mit einem ähnlichen Volumen. Dies wird in manchen Ausführungsformen erreicht, indem man eine Konzentration von Partikeln in dem Haarfollikel mit einem Absorptionsgrad bei dem Laser-Peak von 1,1–100x relativ zu anderen Hautbestandteilen mit ähnlichem Volumen hat.
Um eine einstellbare Zerstörung von Zielstrukturen der Haut (z. B. Talgdrüsen, Trichter, Haarfollikeln) zu ermöglichen, werden Licht absorbierende Nanopartikel in Verbindung mit einem Laser oder einer anderen Anregungsquelle mit der passenden Wellenlänge eingesetzt. Das Laserlicht kann kontinuierlich oder gepulst mit einem einzelnen oder mehreren Lichtimpulsen angewandt werden. Die Intensität der Erwärmung und die Entfernung, über die hinweg eine photothermale Schädigung auftritt, werden durch die Intensität und die Dauer der Lichtexposition kontrolliert. In manchen Ausführungsformen werden gepulste Laser eingesetzt, um eine lokalisierte thermische Zerstörung zu liefern. In einigen solchen Ausführungsformen werden Impulse unterschiedlicher Dauer bereitgestellt, um Regionen mit einer thermischen Schädigung auf einen Bereich innerhalb von 0,05, 0,1, 0,5, 1, 2, 5, 10, 20, 30, 50, 75, 100, 200, 300, 500, 1000 Mikrometern von dem Partikel einzugrenzen. Impulse weisen eine Dauer von mindestens Femtosekunden, Picosekunden, Mikrosekunden oder Millisekunden auf. In manchen Ausführungsformen beträgt die durch die Erhitzung der Nanopartikel im Gewebe realisierte Spitzentemperatur mindestens 5, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 200, 300 oder 500 Grad Celsius. In manchen Ausführungsformen, bei denen eine gepulste Erwärmung eingesetzt wird, werden lokal hohe Spitzentemperaturen innerhalb des Haarschafts realisiert, ohne die makroskopische Gewebetemperatur mehr als 0,1, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 7, 9, 12, 15 oder 20 Grad Celsius zu erhöhen. In manchen Ausführungsformen werden kurze Impulse (100 Nanosekunden–1000 Mikrosekunden) eingesetzt, um sehr hohe transiente Wärmegradienten in und um die Zielstruktur der Haut (z. B. einer Talgdrüse und/oder einem Haarfollikel) von darin eingebetteten Partikeln zu erzeugen, um die Schädigung auf die unmittelbare Nachbarschaft des Partikels zu begrenzen. In anderen Ausführungsformen wird eine längere Impulsdauer (1–500 ms) eingesetzt, um Wärmegradienten weiter von der Zielstruktur zu erzeugen, um die thermische Energie auf die Stammzellen in der Wulstregion oder andere Bestandteile einzugrenzen, die mehr als 100 μm von den lokalisierten Partikel entfernt sind. Fluenzen von 1–30 Joules pro cm² sind im Allgemeinen ausreichend, um Follikel thermisch abzutragen, die hohe Partikel-Konzentrationen und somit einen höheren Absorptionsgrad als Haut aufweisen (z. B. eine 1,1–100 Mal höhere Absorption pro Volumeneinheit der Haut). Diese Fluenzen sind häufig niedriger als das, was heutzutage verwendet wird (z. B. Dioden: 25–40 J/cm², Alexandrit: 20 J/cm², Nd:YAG: 30–60 J/cm²) und führen zu einer geringeren Schädigung nicht-follikulärer Regionen und potenziell weniger Schmerzen.
Plasmonresonanz-Systeme. Es werden Plasmonresonanz-Systeme bereitgestellt, die eine Oberfläche, die eine Vielzahl plasmonischer Nanopartikel umfasst, und eine nicht-lineare Anregungsquelle enthalten. Bevorzugt ist die Oberfläche ein Bestandteil der Haut, der für eine kosmetische oder therapeutische Behandlung als Ziel ausgewählt wird (z. B. die Wulstregion für eine Haarentfernung, der Trichter oder die Talgdrüse für eine Akne-Prävention). Ebenfalls als ein Bestandteil des Systems bereitgestellt ist ein Mittel zur Abgabe der plasmonischen Nanopartikel an die Hautoberfläche, wie z. B. ein Applikator, ein Spray, ein Aerosol, eine Vakuumansaugung, ein Hochdruck-Luftstrom oder ein Hochdruck-Flüssigkeitsstrom. Des Weiteren werden Mittel zur Lokalisierung der plasmonischen Nanopartikel auf einen Bestandteil der Haut bereitgestellt (z. B. ein Haarfollikel, eine Wulstregion, eine Talgdrüse, einen Trichter). Nützliche Mittel zur Abgabe an die Oberfläche umfassen eine Vorrichtung, die Ultraschall mit hoher Frequenz, Ultraschall mit niedriger Frequenz, Wärme, Massage, Kontaktdruck oder eine Kombination davon erzeugt.
Des Weiteren werden Systeme bereitgestellt, die ein Entfernungsmittel zum Entfernen von Nanopartikeln auf einem nicht-follikulären Teil der Haut enthalten. Das Entfernungsmittel umfasst mindestens eines von Aceton, Alkohol, Wasser, Luft, chemischem Peeling, Wachs oder einer Verbindung, die die plasmonische Verbindung verringert.
Darüber hinaus stellen die Systeme der vorliegenden Offenbarung eine nicht-lineare Anregungsquelle bereit, die eine CW-optische Quelle oder eine gepulste optische Quelle erzeugt. Alternativ ist die nicht-lineare Anregungsquelle in der Lage elektromagnetische Strahlung, Ultraschall, thermische Energie, elektrische Energie, magnetische Energie oder elektrostatische Energie zu erzeugen. Es werden Systeme bereitgestellt, in denen die nicht-lineare Anregungsquelle in der Lage ist die Nanopartikel mit einer Intensität von etwa 0,00005 mW/cm² bis etwa 1000 TW/cm² zu bestrahlen. Des Weiteren ist die nicht-lineare Anregungsquelle in der Lage in einem Ein-Photonen-Modus, Zwei-Photonen-Modus, Multiphotonen-Modus, schrittweisen Modus oder einem Aufwärtswandlung-Modus zu funktionieren. Eine Faser, ein Wellenleiter, eine Kontaktspitze oder eine Kombination davon können in den vorliegenden Systemen verwendet werden.
In manchen Ausführungsformen enthält das System ein Überwachungsgerät wie z. B. einen Temperatursensor oder einen Detektor für thermische Energie. In anderen Ausführungsformen enthalten die Systeme auch ein Kontrollmittel zum Modulieren der nicht-linearen Anregungsquelle (z. B. ein „Rückkopplungsschleifen-Kontrollgerät”). In einer verwandten Ausführungsformen enthalten die Systeme ein Mittel zum Nachweisen einer Temperatur einer Oberfläche oder eines an die Oberfläche angrenzenden Zielgewebes, wobei das Kontrollmittel die Intensität der nicht-linearen Anregungsquelle und/oder die Dauer der Anregung moduliert. In solchen Ausführungsformen moduliert das Kontrollmittel bevorzugt die Intensität der nicht-linearen Anregungsquelle auf eine solche Weise, dass ein erster Bestandteil des Haarfollikels relativ zu einem zweiten Bestandteil des Haarfollikels selektiv thermisch abgetragen wird. In weiteren Ausführungsformen wird eine Kühlvorrichtung während der Bestrahlung direkt mit der Haut in Kontakt gebracht, um das Erwärmen von Nanopartikeln oder der Haut an der Oberfläche zu minimieren, wohingegen Nanopartikel, die tiefer in das Follikel, die Haut oder die Talgdrüse eingedrungen sind, sich auf Temperaturen erhitzen, die die angrenzenden Gewebe selektiv abtragen.
Haut ist ein beispielhaftes Zielgewebe. Die Haut enthält bevorzugt ein Haarfollikel und/oder eine Talgdrüse, wobei die nicht-lineare Anregungsquelle Energie erzeugt, die zu einer Erwärmung der Haut in einem Ausmaß führt, das wirksam ist, um eine Thermomodulation eines Haarfollikels, eines Trichters, einer Talgdrüse oder eines Bestandteils davon zu induzieren, wie z. B. durch Erwärmen, das ausreichend ist, um zu bewirken, dass die Temperatur der Haut 37°C übersteigt, wie z. B. 38°C, 39°C, 40°C, 41°C, 42°C, 43°C, 44°C, 45°C, 46°C, 47°C, 48°C, 49°C, bis etwa 50°C oder höher.
Formulierungsverfahren. Es werden auch Verfahren zur Formulierung der Nanopartikel der vorliegenden Offenbarung in eine Form bereitgestellt, die für eine wie hierin beschriebene Verwendung geeignet ist. Insbesondere werden die Nanopartikel-Zusammensetzungen erzeugt indem man:

a) ein erstes Gemisch bildet, das eine Vielzahl von Nanopartikeln und ein erstes Lösungsmittel enthält;
b) das erste Lösungsmittel gegen ein zweites Lösungsmittel austauscht, um ein zweites Gemisch zu bilden; und
c) das zweite Gemisch und einen kosmetisch oder pharmazeutisch verträglichen Träger kombiniert;

Der Austausch-Schritt wird optional mittels Flüssigchromatographie, einem Lösungsmittel-Austausch-System, einer Zentrifuge, Präzipitation oder Dialyse durchgeführt. Bevorzugt wird die Oberfläche der Nanopartikel durch einen kontrollierten Reduktionsschritt oder einen Oxidationsschritt modifiziert. Eine solche Oberflächenmodifikation kann einen Beschichtungsschritt beinhalten, wie z. B. die Adsorption eines Monomers, eines Polymers oder einer biologischen Einheit an eine Oberfläche des Nanopartikels. Typischerweise beinhaltet der Beschichtungsschritt Inkontaktbringen der Nanopartikel mit einer oxidativen Umgebung. Des Weiteren kann der Beschichtungsschritt die Polymerisierung eines Monomers zur Erzeugung einer Polymerschicht beinhalten.
Die hierin beschriebenen Verfahren können auch die Schritte des Auflösens der Nanopartikel in einem unpolaren Lösungsmittel und anschließendes Mischen der aufgelösten Nanopartikel mit einem polaren Lösungsmittel umfassen, so dass die Nanopartikel in einer Emulsion verkapselt werden. Des Weiteren kann die Zugabe von grenzflächenaktiven Stoffen (z. B. Natriumlaurylsulfat, Natriumlaurylethersulfat, Ammoniumlaurylsulfat, Natriumocteth-1/deceth-1-sulfat) in Konzentrationen von 0,1–10% dazu eingesetzt werden, um die Hautbarriere der Epidermis aufzubrechen, den Talg zu emulgieren und eine verbesserte Mischung hydrophiler Nanopartikel in wässrigen Lösungen zu ermöglichen. Des Weiteren kann eine Konzentrierung der Nanopartikel wie z. B. mittels Zentrifugation oder Lyophilisierung verwendet werden. Des Weiteren können die Nanopartikel mit Hitze oder Bestrahlung vorbehandelt werden. Ebenfalls bereitgestellt wird der optionale Schritt der Konjugation einer biologischen Einheit oder einer Mehrzahl biologischer Einheiten an die Nanopartikel. Ein solcher Konjugationsschritt kann eine Thiol-, eine Amin- oder eine Carboxyl-Verknüpfung der biologischen Einheiten mit den Nanopartikeln beinhalten.
Krankheiten und Funktionsstörungen. Die vorliegende Offenbarung kann auf menschlicher (oder anderer tierischer) Haut zur Behandlung von Falten und anderen mit der Lichtalterung oder der chronologischen Alterung in Zusammenhang stehenden Veränderungen (allgemein als Hautverjüngung bezeichnet), zur Behandlung von Krankheiten mit Einschluss von Hauterkrankungen, zur Verringerung von Akne und verwandten Funktionsstörungen wie z. B. Gesichtsrose, Follikulitis, Pseudofollikulitis barbae oder von proliferativen oder papulosquamösen Erkrankungen wie z. B. Psoriasis, zur Stimulation oder zur Verringerung von Haarwuchs und zur Reduktion von Cellulite, Warzen, Hypopigmentierung wie z. B. Feuermalen (PWS; Nevus flammeus), Geburtsmalen, Hyperhidrose, Krampfadern, Pigmentproblemen, Tätowierungen, Weißfleckenkrankheit, Melasmen, Narben, Dehnungsstreifen, Pilzinfektionen, bakteriellen Infektionen, dermatologischen Entzündungskrankheiten, muskuloskelettalen Problemen (z. B. Sehnenscheidenentzündung oder Arthritis), zur Verbesserung der Heilung operativer Wunden, zur Therapie von Verbrennungen, zur Verbesserung der Heilung und/oder zur Verringerung und Minimierung von Narbenbildung, zur Verbesserung der Hautdurchblutung und dergleichen eingesetzt werden.
Die vorliegende Offenbarung kann auch dazu nützlich sein, Wundheilung zu verbessern, einschließlich aber nicht beschränkt auf chronische Hautgeschwüre, diabetische Geschwüre, Verbrennungsverletzungen, virale Geschwüre oder Krankheiten, periodontaler Krankheit und anderen Zahnerkrankungen. In manchen Ausführungsformen ist die vorliegende Offenbarung auch dazu nützlich die Wirkungen von Vorrichtungen zu verstärken, die eine Verletzung oder eine Wunde beim Prozess der Durchführung von Schönheitsoperationen erzeugen, wozu nicht-ablative thermische Verletzungstechniken zur Behandlung von Hautfalten, Narben, Dehnungsstreifen und anderen Hautstörungen gehören. Unter solchen Umständen kann es bevorzugt sein, herkömmliche nicht-ablative thermische Behandlungen in Kombination mit den Verfahren der vorliegenden Offenbarung einzusetzen. Die vorliegende Anwendung wird in manchen Ausführungsformen in Verbindung mit Mikro- oder Oberflächen-Abschleifung, Dermabrasion oder enzymatischem oder chemischem Peeling der Haut oder topischen kosmetisch/pharmazeutischen Anwendungen mit oder ohne Applizierung von Nanopartikeln zur Verstärkung der Behandlung eingesetzt, da die Entfernung des Stratum corneum (und möglicherweise zusätzlicher Epithelschichten) sich bei manchen Behandlungsschemata als vorteilhaft erweisen kann. Die Verfahren der vorliegenden Offenbarung sind insbesondere anwendbar auf, sind aber nicht beschränkt auf Aknebehandlung, Haarentfernung, Stimulation von Haarwuchs oder Haarfollikeln, Verringerung/Prävention maligner und nicht-maligner Hauttumore und Hautverjüngung wie sie hierin beschrieben sind.
Die hierin beschriebenen dermatologischen therapeutischem Verfahren können mit Hilfe von Nanopartikel-Bestrahlung alleine, Nanopartikel-Bestrahlung in Kombination mit Nano- oder Mikropartikeln oder Nanopartikel-Bestrahlung in Kombination mit einer Zusammensetzung eingesetzt werden, die Nano- oder Mikropartikel und ein oder mehrere Therapeutika umfasst. Eine solche Nanopartikel-Bestrahlung kann mit Hilfe eines beliebigen bekannten Nanopartikel-Generators erzeugt werden und es ist bevorzugt ein fokussierter Nanopartikel-Generator, der in der Lage ist fokussierte Nanopartikel-Wellen zu erzeugen und zu bestrahlen.
BEISPIELE
Beispiel 1. Erzeugung plasmonischer Nanopartikel für die Thermomodulation
Plasmonische Nanopartikel, wozu Nanostäbchen, hohle Nanoschalen, Silizium-Nanoschalen, Nanoplättchen, Nanreis, Nanodrähte, Nanopyramiden, Nanoprismen, Nanoplättchen und andere hierin beschriebene und Fachleuten bekannte Konfigurationen gehören, werden in Größenbereichen von 1–1000 nm unter solchen Bedingungen erzeugt, dass die Oberflächeneigenschaften eine tiefe follikuläre Penetration erleichtern. Oberflächeneigenschaften können in einer oder in mehreren (2, 3 oder 4) verschiedenen Dimensionen variiert werden, um die Konzentration der Nanopartikel in einer Zielgewebedomäne zu erhöhen. Die Penetration in follikuläre Öffnungen von 10–200 μm lässt sich maximieren, indem man die hierin beschriebenen Nanopartikel einsetzt. Hier werden Nanopartikel in einem Größenbereich von etwa 10 bis etwa 100 nm erzeugt und werden bevorzugt zu multipartikulären Strukturen zusammengesetzt oder formuliert, die eine Größe im Bereich von 100–300 nm haben. Alternativ lässt man eine Beschichtung (z. B. Siliziumdioxid) auf unipartikulären Strukturen wachsen, um die Partikelgröße auf einen Bereich von 100–300 nm oder mehr zu erhöhen.
Plasmonische Nanopartikel mit modifizierter Oberfläche. Eine beispielhafte Präparation plasmonischer Nanopartikel mit modifizierter Oberfläche wird wie folgt bereitgestellt. Plasmonische Nanopartikel werden mit einer stabilen Cetyltrimethylammoniumbromid(CTAB)-Beschichtung synthetisiert und von einer optischen Dichte von 1 O. D. auf 100, 200, 300, 400 oder 500 O. D. über einen bis drei Zentrifugationszyklen bei einer relativen Zentrifugalkraft von 16.000 mit Abschütten des Überstands aufkonzentriert. Alternativ werden mit CTAB beschichtete Nanopartikel aufkonzentriert und in 250 Amol/l 5-kDa-Methyl-polyethylenglykol(PEG)-thiol resuspendiert, um mit PEG beschichtete Nanopartikel herzustellen. Die Überprüfung, dass die PEG-Polymer-Stammlösungen vollständig reduziert sind, wird mittels Spektrophotometrie durchgeführt, um die Thiolaktivität von Polymerthiolen mit 5,5-Dithiobis(2-nitrobenzoesäure) gegen einen DTT-Gradienten zu messen. Die Lösung von Methyl-PEG-thiol und mitt CTAB beschichteten Nanopartikeln wird für 1 Std. bei Raumtemperatur gemischt, dann für 24 Std. gegen MWCO von 5 kDa in 4 l destilliertes Wasser dialysiert. Dialysierte Proben werden durch 100 kDa Filter prozessiert, um überschüssiges Polymer zu entfernen. Eine Quantifizierung der Zahl der PEG-Polymere pro Partikel wird durchgeführt, indem man die Oberfläche von Nanopartikeln mit Amino-PEG-thiol-Polymeren modifiziert und die Zahl der Amine mit einem SPDP-Assay quantifiziert. Für Testformulierungen werden Lösungen mit 100 O. D. von mit CTAB beschichteten plasmonischen Nanopartikeln in destilliertem Wasser hergestellt und 100 O. D. von mit PEG beschichteten plasmonischen Nanopartikeln werden in destilliertem Wasser, Ethanol, DMSO oder Mineralöl hergestellt. Plasmonische Nanopartikel mit Siliziumdioxid-Schalen werden erzeugt, indem man Nanopartikel mit Silikaten wie z. B. Tetraethylorthosilikat (TEOS), Natriumsilikat, Aminopropyltriethoxysilan (APTS) etc. auf Dicken von 5–50 nm oder mehr reagieren lässt. Kontrollformulierungen mit Vehikel alleine enthalten keine Nanopartikel.
Eingebettete Nanopartikel. Nanopartikel werden in Materialien eingebettet (oder verkapselt), welche die Erzeugung unterschiedlicher Größenbereiche ermöglichen, um ihre Größe abzustimmen. Es ist gezeigt worden, dass Partikelgrößen im Bereich von 100–2000 nm in das Haarfollikel eindringen ohne die Dermis zu penetrieren. Nanopartikel werden in Siliziumdioxid, einem synthetischen Polylaktid/Co-glykolid-Co-Polymer, offenporigem Lauryllactam/Caprolactam-Nylon-Co-Polymer, Hydroxyethylcellulose, Polyelektrolyt-Einzelschichten oder alternativ in natürlichen Hydrogelen wie z. B. Hyaluronsäure verkapselt, ohne die Plasmonresonanz-Eigenschaften signifikant zu verändern. Nanopartikel werden ohne eine kovalente Verknüpfung oder durch Vernetzung von Aminen, Carboxylen oder anderen Resten auf dem Nanopartikel an die Polymerstruktur in Materialien von 100–2000 nm eingebettet. Die Oberfläche dieses Materials mit einer Dicke von von 100–2000 nm kann für ein optimales Zeta-Potenzial, Hydrophilie/Hydrophobizität und/oder eine Adsorptionsschicht mit Hilfe von hierin beschriebenen Techniken modifiziert werden. Des Weiteren kann die Form des Dimensionsverhätnisses des Polymers zur Erhöhung der Konzentrationen und der Eindringtiefe der eingebetteten Nanopartikel von niedrig zu hoch modifiziert werden. Die Nanopartikel haben vorteilhafterweise ein Dimensionsverhältnis von größer als etwa 1.
Beispiel 2. Formulierung thermoablativer plasmonischer Nanopartikel für eine topische Abgabe.
Nanopartikel werden wie in Beispiel 1 erzeugt, wobei ein geeignetes Lösungsmittel (z. B. Wasser, Ethanol, Dimethylsulfoxid) verwendet wird. Das Gemisch, das eine Vielzahl von Nanopartikeln in Wasser enthält, wird auf etwa 100–500 O. D. aufkonzentriert und mittels Flüssigchromatographie, einem Lösungsmittel-Austauschsystem, einer Zentrifuge, Präzipitation oder Dialyse gegen ein neues Lösungsmittel ausgetauscht. Das Lösungsmittel kann einen Alkohol (z. B. n-Butanol, Isopropanol, n-Propanol, Ethanol, Methanol), einen Kohlenwasserstoff (z. B. Pentan, Cyclopentan, Hexan, Cyclohexan, Benzol, Toluol, 1,4-Dioxan), Chloroform, Diethylether, Wasser, eine Säure (z. B. Essigsäure, Ameisensäure), eine Base, Aceton, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dichlormethan oder Ethylacetat beinhalten. Das neue Lösungsmittel wird mit einem kosmetisch oder pharmazeutisch verträglichen Träger kombiniert, wodurch eine Nanopartikel-Zusammensetzung gebildet wird. Im Allgemeinen bilden die Partikel und der Träger eine Emulsion.
Es werden Formulierungen plasmonischer Nanopartikel bereitgestellt, die die Penetration von Nanopartikeln in Haarfollikel verstärken oder beschleunigen. In manchen Ausführungsformen erleichtern Nano- und Mikroemulsionen die Aufteilung innerhalb von Lipid-reichen Hautkompartimenten wie z. B. dem Haarfollikel. In manchen Ausführungsformen werden Nanopartikel in Zusammensetzung formuliert, die 0,5–2% v/v grenzflächenaktive Stoffe enthalten, um die Zerstörung der Hautbarriere der Epidermis, Emulgieren des Talgs und eine verbesserte Mischung hydrophiler Nanopartikel mit hydrophoben Lösungen oder ein Targeting des hydrophoben Raums in der Haut (z. B. zwischen dem Haarschaft und dem umgebenden Follikel) zu ermöglichen. Formulierungen von Nanopartikeln werden auch in unterschiedlichen Konzentrationen (1–20% w/v) in wässrigen Lösungen, Silikon/Öl-Lösungsmitteln, Propylenglykol oder Cremes (die z. B. Alkohole, Öle, Paraffine, kolloidale Siliziumdioxide umfassen) bereitgestellt. In manchen Ausführungsformen werden Licht absorbierende Nanopartikel in Lösungen eingesetzt, die eine(n) maßgeschneiderte(n) pH, Temperatur, Konzentration von Osmolyten, Viskosität, Flüchtigkeit und andere Charakteristika aufweisen, um das Eindringen Licht absorbierender Nanopartikel in Haarfollikel zu verbessern.
Es werden Formulierungen hergestellt, um die Stabilität der Nanopartikel (den Aggregationsgrad in Lösung), die Konzentration der Nanopartikel und das Absorptionsvermögen der Nanopartikel (den Grad der Laser-induzierten Erwärmung bei verschiedenen Konzentrationen) zu maximieren.
Wenn Formulierungen plasmonischer Nanopartikel mit einem in der Klinik verwendeten Laser mit einer Wellenlänge bestrahlt werden, die mit der Wellenlänge des Absorptions-Peaks des Partikels zusammenfällt, erhitzt sich die Formulierung schneller und in einem größeren Ausmaß auf thermoablative Temperaturen als herkömmliche in der Klinik eingesetzte absorbierende Farbstoffe. In wird das Temperaturprofil von plasmonischen Partikeln (Wellenlänge des Absorptions-Peaks 1020 nm) mit den in der Klinik eingesetzten herkömmlichen Farbstoffen Kohlenstoff-Lotion, Meladine-Spray und Indocyanin-Grün nach einer Exposition gegenüber 55 ms langen Laserimpulsen bei 1064 nm, 20 J/cm² verglichen. Der Temperaturanstieg, der durch gepulstes Laserlicht mit einer Wellenlänge von 1064 nm bewirkt wurde, war für die plasmonische Lösung im Vergleich zu herkömmlichen in der Klinik eingesetzten Farbstoffen, die in derselben Verdünnung verwendet wurden (1:1000 Verdünnung von der klinischen Konzentration, wobei die klinischen Konzentrationen wie folgt sind: Kohlenstoff 20–200 mg/ml, Meladine 1 mg/ml, Indocyanin-Grün 5 mg/ml) mehr als 2,5 Mal höher.
Beispiel 3. Verwendung plasmonischer Nanopartikel für die Thermomodulation von Haaren.
Individuen mit blonden, roten, grauen oder hellen Haaren werden mit bestehenden Licht-basierten Haarentfernungstechniken nicht adäquat behandelt. Hierin werden Verfahren zur Verwendung der hierin beschriebenen Zusammensetzungen für die selektive Entfernung oder Verringerung von unbehandelten blonden, roten, grauen oder hellen Haaren bereitgestellt. Plasmonische Nanopartikel, die wie vorstehend beschrieben erzeugt und formuliert worden sind, werden in eine Zielgeweberegion, im Allgemeinen eine Hautregion, eingebracht und mit Laser-basierten Haarentfernungssystemen aktiviert, wie sie auf dem Fachgebiet bekannt sind, um eine wirksame Haarentfernung zu erreichen.
Um eine maximale Penetrationstiefe und eine maximale Konzentration plasmonischer Nanopartikel in dem Haarfollikel und/oder in der Nähe befindlicher Bestandteile der Talgdrüse einschließlich des Talgleiters, des Talgs, der Epithelverbindung der Talgdrüse und/oder in der Nähe der Wulstregion zu erreichen, wozu die Stammzellen, die Stammzellnische, die epiteliale Auskleidung der Wulstregion und/oder in der Nähe des Follikelbulbus gehören, wird eine optimale Partikelgröße von 30–800 nm konstruiert, die ein oder mehrere plasmonische Nanopartikel enthält. Nanopartikel, die plasmonische Nanopartikel verkapseln, lassen sich aus einer beliebigen Zahl von Polymeren oder Matrizen formulieren. In manchen Ausführungsformen enthält die Formulierung ein abbaubares oder nicht abbaubares Polymer, z. B. ein synthetisches Polylaktid/Co-Glykolid-Co-Polymer, ein porenhaltiges Lauryllactam/Caprolactam-Nylon-Co-Polymer, Hydroxyethylcellulose, Polyelektrolyt-Einzelschichten, oder alternativ in natürlichen Hydrogelen wie z. B. Hyaluronsäure, Gelatine und andere. In weiteren Ausführungsformen ist ein Hydrogel PLGA, PEG-Acrylat in der Formulierung enthalten. Bevorzugt wird ein Matrix-Bestandteil wie z. B. Siliziumdioxid, Polystyrol oder Polyethylenglykol in der Formulierung bereitgestellt, um die Stabilität des Partikels zu verbessern und nach der Applizierung und dem Follikel-Targeting eine leichte Entfernung von der Hautoberfläche zu ermöglichen. Andere Formulierungen schließen einen Bestandteil von grenzflächenaktiven Stoffen (z. B. Natriumlaurylsulfat, Natriumlaurylethersulfat, Ammoniumlaurylsulfat, Natriumocteth-1/deceth-1-sulfat), eine Lipiddoppelschicht, ein Liposom oder ein Mikrosom ein. Plasmonische Nanopartikel, zu denen Nanostäbchen, Nanoschalen, Nanosphären, Nanoplättchen oder Nanoreis gehören, können in einem Polymer- oder Lipid-basierten Nanopartikel oder einer Lipid-basierten Matrix verkapselt sein oder auf der Oberfläche des Partikels abgelegt sein. Alternativ können Nanopartikel im Größenbereich von 100–250 nm, 250–500 nm, 800–1500 nm oder größer als 1500 nm verwendet werden.
Eine Vorbehandlung der Haut mit mechanischem oder chemischem Peeling wird in manchen Ausführungsformen eingesetzt, um eingewachsene Haare zu entfernen und um das Follikel für eine Partikelaufnahme zu „öffnen”. Zusätzlich können Haare rasiert oder mit Wachs entfernt werden, um einen Leerraum im Haarfollikel zu erzeugen, um ihn mit Partikeln zu füllen. Der Einsatz physischer oder thermischer Kraft verstärkt oder beschleunigt das Eindringen Licht absorbierender Nanopartikel und Konjugaten davon in Haarfollikel, zum Teil indem dies eine Erweiterung des Haarfollikels vor der Anwendung der Nanopartikel bewirkt. So werden zum Beispiel Ultraschall und andere Schallkräfte, mechanische Vibrationen, Bearbeitung des Haarschafts (wozu Ziehen gehört), physische Kraft, thermische Bearbeitung und andere Behandlungen eingesetzt, um das Eindringen Licht absorbierender Nanopartikel in Haarfollikel zu verbessern. Behandlungen mit Nanopartikel-Formulierungen werden alleine, in Kombination, sequenziell durchgeführt oder 1–24 Mal wiederholt.
Ein Applikator wird verwendet, um die Zusammensetzung von Nanopartikeln gleichmäßig in Follikel zu applizieren. Bei dem Applikator kann es sich um einen Schwamm, ein Stofftuch, direkten Kontakt mit einem Finger, eine Tube, eine Spritze, ein Gerät, das Unterdruck appliziert, ein Aerosol, ein Spray oder um ein anderes auf dem Fachgebiet bekanntes Mittel handeln. In einem Beispiel wird eine Formulierung plasmonischer Nanopartikel von 1 ml in einer Konzentration von 100 O. D. mit einem Resonanz-Peak von 810 nm mit einer Spritze auf eine Hautfläche von ungefähr 200 cm² eines erwachsenen menschlichen Subjekts aufgetragen. Ein Stofftuch wird verwendet, um die Lösung gleichmäßig über die Hautfläche und in die Haarfollikel zu verteilen. Es wird eine Tiefenmassage mit einem mechanischen Vibrator für 2 Minuten mit oder ohne Ultraschall von 1 MHz für 5 Minuten angewandt, um die Partikel tief in das Follikel einzubringen. Partikel dringen 50–75% der Volllänge des Haarschafts ein, in Konzentrationen, die ausreichend sind, um Haut in einem Radius von 100 μm bei zunehmenden Temperaturen zu erwärmen, die 5–20-fach höher sind als sie in ähnlichen Volumina angrenzender Haut erzeugt werden, wenn sie mit einem Diodenlaser (810 nm) bestrahlt werden. Aceton, Ethanol oder ein Mittel für ein Débridement können eingesetzt werden, um alle Partikel von der Hautoberfläche zu entfernen, die sich nicht in dem Follikel abgelagert haben, um eine nicht-follikuläre Erwärmung der Haut zu verringern oder zu verhindern.
Formulierungen von Nanopartikeln werden in ex vivo Tierproben, ex vivo Proben menschlicher Haut und in vivo in menschlicher Haut getestet, einschließlich der Beurteilung von: 1) Tiefe des Eindringens der Nanopartikel in Haarfollikel; 2) erreichte Partikel-Konzentration; 3) Ausmaß der erreichten Erwärmung bei den Konzentrationen der abgegebenen Nanopartikel; und 4) Wirksamkeit der photothermischen Zerstörung, wozu die temporäre und dauerhafte Haarentfernung gehören, 5) Beseitigung der Nanopartikel nach der Behandlung. Um die Eindringtiefe der Nanopartikel zu testen, werden plasmonische Nanopartikel, deren Oberfläche mit fluoreszenten Molekülen funktionalisiert worden ist, nach Anfertigen histologischer Schnitte oder einer Follikel-Biopsie (Entfernung des Haarschafts) mittels Fluoreszenzmikroskopie sichtbar gemacht. Alternativ werden plasmonische Nanopartikel direkt nach Anfertigen histologischer Schnitte oder einer Follikel-Biopsie mittels Dunkelfeldmikroskopie sichtbar gemacht. Um die Konzentration von Nanopartikeln in verschiedenen Tiefen entlang des Follikels zu bestimmen, werden entnommene Hautproben durch Klebefilmabrisse oder Hitze-basierte Techniken getrennt, die Proben werden für eine Gesamtprobenanalyse der Metallkonzentration mittels ICP-MS (induktiv gekoppelte Plasma-Massenspektrometrie) aufgelöst. Das makroskopische Ausmaß der Erwärmung wird mittels Infrarot-Thermographie von Hautproben und durch Testen von Hautschnitten, die einer Laser-Exposition unterzogen worden waren, auf Marker für thermische Schädigung validiert. Schließlich kann man die Wirksamkeit der photothermischen Zerstörung an der Stelle der Anreicherung der Nanopartikel messen, indem man histologisch zelluläre Läsionen an der Zielstelle untersucht, wozu der follikuläre Haarschaft, die innere Wurzelscheide, die äußere Wurzelscheide und die Wulstregion gehören, welche die Stammzellnische enthält, die die Stammzellen enthält, die zum Nachwuchs neuer Haare beitragen. Da die Wulstregion im Allgemeinen etwa auf halber Höhe (~50% entlang der Länge) des Haarschafts liegt, wird eine dauerhafte Haarentfernung in ausreichendem Maß durch eine Anreicherung von plasmonischen Nanopartikeln in dieser Tiefe erreicht. In manchen Situationen kann die Abgabe von Nanopartikeln auch einen Hitzegradienten erzeugen, der weiter entlang des Haarschafts ausstrahlt. Tierstudien sind nützlich, um die Wirksamkeit der Entfernung unpigmentierter Haare zu zeigen, indem man Wärmeprofile, thermische Ablation des Haarschafts und thermische Schädigung von Stammzellen der Wulstregion in behandelten haarlosen Nagern, Albino-Nagern und schwarz behaarten Nagern vergleicht. Die Wirksamkeit auf lebender menschlicher Haut wird gemessen, indem man die Haarzahlen bei Nachfolgeuntersuchungen nach 3 und 12 Monaten misst. Von ausgewählten Patienten werden Biopsien bei Nachfolgeuntersuchungen nach 2, 4 und 6 Wochen entnommen, um zu bestätigen, dass Nanopartikel von der Haut beseitigt werden ohne in der Dermis eingebettet zu sein.
Penetration fluoreszenzmarkierter Nanopartikel in Haarfollikel, die mit Hilfe von Schweinehautexplantaten und konfokaler Abbildung bestimmt wurde. Eine wässrige Lösung mit 25 mg/ml Siliziumdioxid-beschichteten Nanopartikeln (200 nm Durchmesser) wurde mit frisch aufgetauter Schweinehaut in Kontakt gebracht, wonach überschüssige Nanopartikel-Suspension entfernt und eine dreiminütige manuelle Massage durchgeführt wurde. Das Explantat wurde geschnitten und einer konfokalen Abbildung unterzogen. Wie in gezeigt ist, wurden Schnitte des Explantats in Winkeln zu den Haarfollikeln in 60 μm dicken Ebenen abgebildet; Ebene 1 zeigt den Follikeltrichter, während Ebene 2 die distalen Regionen des Follikels zeigt. zeigt repräsentative konfokale Abbildungen, die zeigen, dass rote Nanopartikel (die bei 548 nm absorbieren) sowohl innerhalb oberflächlicher als auch tiefer Follikel sichtbar sind, in den Hautschichten unterhalb der Follikel jedoch nicht nachweisbar sind. zeigt eine Abbildung in hoher Vergrößerung von roten Nanopartikeln, die innerhalb eines tiefen Follikels lokalisiert sind und zurückgehalten werden (~400 μm). Grüne Farbe zeigt Autofluoreszenz des Gewebes (488 nm).
Penetration plasmonischer Nanopartikel in Haarfollikel, die mit Hilfe von Schweinehautexplantaten und Dunkelfeldbildgebung bestimmt wurde. Eine Suspension von 100 O. D. von plasmonischen Nanopartikeln (200 nm Durchmesser) wurde mit frisch aufgetauter Schweinehaut in Kontakt gebracht, wonach überschüssige Nanopartikel-Suspension entfernt und eine dreiminütige manuelle Massage durchgeführt wurde. Die Prozedur wurde für insgesamt 3 Anwendungen wiederholt und Reste an der Oberfläche mit mehreren 3–5 Applizierungen von abwechselnd Wasser und Ethanol entfernt. Die Hautprobe wurde entnommen, fixiert und entlang der horizontalen Ebene geschnitten und einer Dunkelfeldbildgebung unterzogen. Wie in gezeigt ist, wurden Hautproben geschnitten und in verschiedenen Tiefen horizontal zu dem Haarfollikel abgebildet. In Bildern der Hautschnitte wurden plasmonische Nanopartikel in Tiefen bis zu 1,2 mm als Punktquellen mit leuchtend blauer Farbe in Räumen der Schweinefollikel beobachtet ( ). Kontrollproben ohne plasmonische Nanopartikel hoben sich deutlich ab ( ). ICP-MS wird auch auf Hautschnitten durchgeführt, um Konzentrationen der Nanopartikel in verschiedenen Tiefen entlang des Follikels zu testen.
Penetration von Nanopartikeln in Haarfollikel in haarlosen Nagern, Albino-Nagern und schwarz behaarten Nagern. Weißhaarige Swiss-Webster-Mäuse (n = 3) im Alter von 8 Wochen werden mit einer injizierbaren Ketamin/Xylazin-Anästhesie-Lösung betäubt und Haut und Haare des hinteren Rückens gewaschen und getrocknet. Vor der Verabreichung der Formulierung werden auf jeder Maus drei 10 mm × 10 mm große Bereiche mit Permanentmarker abgegrenzt und einer Haarentfernung durch 1) einen elektrischen Rasierer, 2) Nair-Enthaarungs-Reagenz oder 3) Auftragen eines Gemisches aus warmem Wachs/Harz und Abreißen unterzogen. Jede Maus wird mit einer Pipette mit bis zu 3 Nanopartikel-Formulierungen behandelt, in Fleckgrößen von 5 μl im Quadruplikat pro abgegrenzter Hautfläche (bis zu 12 Flecken pro Bereich oder 36 Flecken pro Maus). Genaue Steilen der Flecke werden vor dem Pipettieren mit einem Stift markiert. Duplikat-Behandlungsflecken auf der linken Rückenseite werden für 5 Minuten in die Haut massiert, während Duplikat-Behandlungsflecken auf der rechten Rückenseite ohne Massage appliziert werden. Dreißig Minuten nach Applizierung werden die Mäuse durch Erstickung mit Kohlenstoffdioxid und Genickbruch geopfert und die Haut wird vorsichtig ausgeschnitten und entlang der Fleckengröße-Grenzlinien in Teilstücke gestanzt. Hautbiopsien werden in 10% Paraformaldehyd fixiert, in Paraffin eingebettet und auf einem Mikrotom in Querrichtung in 5 μm dicke Schnitte geschnitten. Objektträger mit aufgezogenen Paraffinschnitten werden deparaffiniert und mit Hämatoxylin und Eosin (H&E) gefärbt oder ungefärbt für die Dunkelfeldmikroskopie aufbewahrt. Unter Verwendung von H&E-Färbung, Lichtmikroskopie und/oder Dunkelfeldmikroskopie werden pro Formulierung mehr als 50 Follikel abgebildet und es wird eine Punktbewertung für Hautschnitte durchgeführt, für makroskopisch sichtbare Anreicherung von Nanopartikeln im Follikel, entlang des Haarschafts, an der mutmaßlichen Stelle der Wulst der Stammzellnische und in der Tiefe des Follikelbulbus. Auf seriellen histologischen Schnitten kann ein auf Natriumthiosulfat basierendes Kit zur Verstärkung der Silberfärbung eingesetzt werden, um das Signal der plasmonischen Nanopartikel über die Präzipitation von metallischem Silber zu vergrößern. Phasen- und Dunkelfeldmikroskopbilder werden aufgenommen und dazu verwendet, für jede Nanopartikel-Formulierung und Applizierungsmethode die Tiefe der Follikel-Penetration zu erfassen. ICP-MS wird auch auf Hautschnitten durchgeführt, um die Konzentrationen der Nanopartikel in verschiedenen Tiefen entlang des Follikels zu untersuchen.
Beurteilung der photothermischen Zerstörung an der Stelle der Anreicherung der Nanopartikel. Behandelte Bereiche von Schweine-, Menschen- oder Maushaut werden mit einem Laser bestrahlt, der mit der Wellenlänge des Absorptions-Peaks von Nanopartikeln übereinstimmt (z. B. ein 1064 nm YAG-Laser für plasmonische Partikel von 1020 nm), wobei klinische Parameter verwendet werden (1 s Exposition von 30–50 J/cm² und eine Pulsweite von 10–50 ms). Zur Bestimmung der mikroskopischen photothermischen Schädigung von Haut-Zielstrukturen wie z. B. dem Haarfollikel und den Stammzellen der Wulstregion des Haarfollikels erhalten menschliche Probanden zehn Tage nach Applizierung und Bestrahlung Lidocain-Injektionen, um Behandlungsbereiche zu betäuben, und Haut wird vorsichtig ausgeschnitten und entlang der Trennlinien der Fleckengröße in Teilbereiche gestanzt. Frische menschliche Hautbiopsien oder explantierte menschliche und tierische Hautproben werden in 10% Paraformaldehyd fixiert, in Paraffin eingebettet und auf einem Mikrotom in Querrichtung in 5 μm dicke Schnitte geschnitten oder in Zamboni-Lösung mit 2% Pikrinsäure fixiert und mit einem Schlitten-Mikrotom gefriergeschnitten. Objektträger mit aufgezogenen Paraffinschnitten werden deparaffiniert und mit Hämatoxylin und Eosin (H&E) gefärbt. Histologische Schnitte werden in verschiedenen Tiefen auf Marker für thermische Schädigung und Entzündung untersucht. Hämatoxylin und Eosin (H&E) wird eingesetzt, um die Mikroanatomie der Haut und der Follikel abzubilden und um Degenerierung von Haarschäften, Atrophie von Talgdrüsen und Vakuolisierung der Zellen (was Zellschädigung anzeigt) anzuzeigen. Nitroblautetrazoliumchlorid (NBTC), ein Lactatdehydrogenase-Färbemittel, das auf eine thermische Schädigung von Zellen hin verloren geht, wird verwendet, um Schädigung an Keratinozyten zu testen. Eine Zellschädigung in Follikeln von Hautproben, die plasmonische Nanopartikel plus Laserbehandlung erhalten haben, wird nach einem Punkteschema bewertet und mit denjenigen verglichen, die eine Laserbehandlung alleine erhalten haben. Bereiche von lebender behandelter menschlicher Haut werden auch klinisch für 2 Wochen bis 3 Monate nach der Behandlung mit plasmonischen Nanopartikeln + Laser nachverfolgt und mit der vor der ersten Behandlung aufgenommenen digitalen Basislinien-Photographie und mit nur mit Laser behandelten Negativkontrollen verglichen. Klinische Beobachtungen von Haarentfernung sowie Erythemen, Ödemen, Unwohlsein, Reizung oder Narbenbildung werden vermerkt, um das Ausmaß unspezifischer thermischer Schädigung zu ermitteln.
Wirkung der Beschichtung plasmonischer Nanopartikel auf die Spezifität der Abgabe und der photothermischen Erwärmung. Bevorzugt wird eine Matrix-Komponente wie z. B. Siliziumdioxid, Polystyrol oder Polyethylenglykol in der Formulierung bereitgestellt, um die Stabilität der Partikel zu verbessern und eine leichte Entfernung von der Hautoberfläche nach Applizierung und Follikel-Targeting zu ermöglichen. Aceton, Ethanol oder ein Mittel für ein Débridement können eingesetzt werden, um alle Partikel von der Hautoberfläche zu entfernen, die sich nicht in dem Follikel abgelagert haben, um eine nicht-follikuläre Erwärmung der Haut zu verringern oder zu verhindern. In wurde lebende menschliche Haut mit unbeschichteten plasmonischen Partikeln behandelt, verglichen mit Siliziumdioxid-beschichteten Partikeln, vor der Laser-Bestrahlung und im Vergleich mit den Kontrollen ohne Partikel-Behandlung (nur Laser). An beiden Unterarmen wurde eine Vorbehandlung der Haut durchgeführt, wozu Rasieren mit einem Rasierer und Mikrodermabrasion (15 s, mittlere Stufe) gehören, um eingewachsene Haare zu entfernen und das Follikel für eine Partikelaufnahme zu „öffnen”. Menschliche Unterarmhaut wurde mit Laserimpulsen von 810 nm (30 J/cm², 30 ms, 2 Durchgänge) alleine ( ) oder nach Behandlung mit einer Formulierung von bei 830 nm resonanten unbeschichteten plasmonischen Nanopartikeln in 20% Propylenglykol ( ) bestrahlt. Die Formulierung plasmonischer Nanopartikel wurde mit einer 3-minütigen Massage appliziert und 3 Mal wiederholt und die Hautoberfläche wurde vor der Laserbestrahlung mit 3 Anwendungen von abwechslend Wasser und Ethanol abgewischt. 30 Minuten nach Laserbestrahlung wurden unspezifische klinische Verbrennungen aufgrund signifikanter photothermischer Erhitzung restlicher unbeschichteter Partikel auf der Hautoberfläche beobachtet ( ). Lebende menschliche Haut wurde auch mit Laserimpulsen von 1064 nm (40 J/cm², 55 ms, 3 Durchgänge) alleine ( ) oder nach Behandlung mit einer Formulierung von bei 1020 nm resonanten mit Siliziumdioxid beschichteten plasmonischen Nanopartikeln in 20% Propylenglykol ( ) bestrahlt. Die Formulierung plasmonischer Nanopartikel wurde mit einer 3-minütigen Massage appliziert und 3 Mal wiederholt und die Hautoberfläche wurde vor der Laserbestrahlung mit 3 Anwendungen von abwechselnd Wasser und Ethanol abgewischt. 30 Minuten nach der Laserbestrahlung wurden keine Anzeichen einer Hautverbrennung oder Erytheme beobachtet, da mit Siliziumdioxid beschichtete Partikel in ausreichendem Maß von der Hautoberfläche abgewischt werden konnten ( ). Eine Vergrößerung der Photographie des mit Siliziumdioxid beschichteten Partikel + Laser behandelten Hautbereichs zeigt eine spezifische photothermische Schädigung (perifollikuläres Erythem und Ödem) an der Zielstelle der Nanopartikel ohne Schädigung der umgebenden oder nicht mit Partikeln behandelten Gewebe ( ).
Beispiel 4. Verwendung plasmonischer Nanopartikel für die Aknebehandlung.
Hierin bereitgestellt sind Verfahren zur Verwendung der hierin beschriebenen Zusammensetzungen zur Behandlung von Akne vulgaris und anderen Akneformen und Akne-artigen Hautzuständen durch selektives Targeting der talghaltigen Follikel, insbesondere der Talgdrüsen und/oder der Haarfollikel. Plasmonische Nanopartikel, die wie vorstehend beschrieben erzeugt und formuliert worden sind, werden in eine Zielgeweberegion, im Allgemeinen eine Hautregion, eingeführt und mit Laser-basierten Systemen wie sie auf dem Fachgebiet bekannt sind aktiviert, um eine wirksame Haarentfernung zu erreichen.
Um eine maximale Penetrationstiefe und eine maximale Konzentration plasmonischer Nanopartikel in dem Haarfollikel und/oder in der Nähe befindlicher Bestandteile der Talgdrüse einschließlich des Talgleiters, des Talgs, der Epithelverbindung der Talgdrüse und/oder in der Nähe der Wulstregion zu erreichen, wozu die Stammzellen, die Stammzellnische, die epiteliale Auskleidung der Wulstregion und/oder in der Nähe des Follikelbulbus gehören, wird eine optimale Partikelgröße von 100–800 nm konstruiert, die ein oder mehrere plasmonische Nanopartikel enthält. Nanopartikel, die plasmonische Nanopartikel verkapseln, lassen sich aus einer beliebigen Zahl von Polymeren oder Matrizen formulieren. In manchen Ausführungsformen enthält die Formulierung ein abbaubares oder nicht abbaubares Polymer, z. B. ein synthetisches Polylaktid/Co-Glykolid-Co-Polymer, ein porenhaltiges Lauryllactam/Caprolactam-Nylon-Co-Polymer, Hydroxyethylcellulose, Polyelektrolyt-Einzelschichten, oder alternativ in natürlichen Hydrogelen wie z. B. Hyaluronsäure, Gelatine und andere. In weiteren Ausführungsformen ist ein Hydrogel PLGA, PEG-Acrylat in der Formulierung enthalten. Bevorzugt wird ein Matrix-Bestandteil wie z. B. Siliziumdioxid, Polystyrol oder Polyethylenglykol in der Formulierung bereitgestellt, um die Stabilität des Partikels zu verbessern und nach der Applizierung und dem Follikel-Targeting eine leichte Entfernung von der Hautoberfläche zu ermöglichen. Bevorzugt schließen Formulierungen Bestandteile grenzflächenaktiver Stoffe (z. B. Natriumlaurylsulfat, Natriumlaurylethersulfat, Ammoniumlaurylsulfat, Natriumocteth-1/deceth-1-sulfat), Bestandteile einer Lipiddoppelschicht, ein Liposom oder ein Mikrosom ein. Grenzflächenaktive Stoffe brechen die Hautbarriere der Epidermis auf, emulgieren Talg, verbessern die Mischung hydrophiler Nanopartikel mit hydrophoben Lösungen und verringern entrope Barrieren gegenüber der Abgabe hydrophiler Partikel an hydrophobe Regionen der Haut (z. B. zwischen dem Haarschaft und der umgebenden Scheide oder dem umgebenden Follikel). Plasmonische Nanopartikel, zu denen Nanostäbchen, Nanoschalen, Nanosphären oder Nanoreis gehören, können in einem Polymer-Nanopartikel oder einer Matrix verkapselt sein oder auf der Oberfläche des Partikels abgelegt sein. Alternativ können Nanopartikel im Größenbereich von 100–250 nm, 250–500 nm, 800–1500 nm oder größer als 1500 nm verwendet werden.
Der Einsatz physischer oder thermischer Kraft verstärkt oder beschleunigt das Eindringen Licht absorbierender Nanopartikel und Konjugaten davon in Haarfollikel und/oder Talgdrüsen, zum Teil indem dies eine Erweiterung des Haarfollikels vor der Applizierung der Nanopartikel bewirkt. So werden zum Beispiel Ultraschall und andere Schallkräfte, mechanische Vibrationen, Bearbeitung des Haarschafts (wozu Ziehen gehört), physische Kraft, thermische Bearbeitung und andere Behandlungen eingesetzt, um das Eindringen Licht absorbierender Nanopartikel in Haarfollikel und/oder Talgdrüsen zu verbessern. Behandlungen mit einer Nanopartikel-Formulierung werden alleine, in Kombination, sequenziell durchgeführt oder 1–24 Mal wiederholt.
Vor Applizierung der plasmonischen Nanopartikel kann ein Vorbehandlungsschritt zur Entfernung überschüssigen Talgs von der Hautoberfläche durchgeführt werden, wobei chemische und/oder mechanische Mittel eingesetzt werden. Eine Vorbehandlung der Haut mit mechanischem oder chemischem Peeling wird in manchen Ausführungsformen eingesetzt, um eingewachsene Haare zu entfernen und um das Follikel für eine Partikelaufnahme zu „öffnen”. Zusätzlich können Haare rasiert oder mit Wachs entfernt werden, um einen Leerraum im Haarfollikel zu erzeugen, um ihn mit Partikeln zu füllen.
Ein Applikator wird verwendet, um die Zusammensetzung von Nanopartikeln gleichmäßig in Follikel zu applizieren. Bei dem Applikator kann es sich um einen Schwamm, ein Stofftuch, direkten Kontakt mit einem Finger, eine Tube, eine Spritze, ein Gerät, das Unterdruck appliziert, ein Aerosol, ein Spray oder um ein anderes auf dem Fachgebiet bekanntes Mittel handeln. In einem Beispiel wird eine Formulierung plasmonischer Nanopartikel von 1 ml in einer Konzentration von 100 O. D. mit einem Resonanz-Peak von 810 nm mit einer Spritze auf eine Hautfläche von ungefähr 200 cm² eines erwachsenen menschlichen Subjekts aufgetragen. Ein Stofftuch wird verwendet, um die Lösung gleichmäßig über die Hautfläche und in die Haarfollikel zu verteilen. Es wird eine Massage mit einem mechanischen Vibrator für 2 Minuten mit oder ohne Ultraschall von 1 MHz für 5 Minuten angewandt, um die Partikel tief in das Follikel einzubringen. Partikel dringen ~50% der Volllänge des Haarschafts ein, in Konzentrationen, die ausreichend sind, um Haut in einem Radius von 100 μm bei zunehmenden Temperaturen zu erwärmen, die 5–20-fach höher sind als sie in ähnlichen Volumina angrenzender Haut erzeugt werden, wenn sie mit einem Diodenlaser (810 nm) bestrahlt werden. Aceton, Ethanol oder ein Mittel für ein Débridement können eingesetzt werden, um alle Partikel von der Hautoberfläche zu entfernen, die sich nicht in dem Follikel abgelagert haben, um eine nicht-follikuläre Erwärmung der Haut zu verringern oder zu verhindern.
Abgabe plasmonischer Nanopartikel an die Talgdrüse, bestimmt mit Hilfe von menschlicher Haut aus einer Bauchdeckenstraffung und Dunkelfeldabbildung. Die menschliche Talgdrüse liegt innerhalb der Haar-Talgdrüsen-Einheit, die aus dem Haar, dem Haarfollikel, dem Haaraufrichtemuskel und der Talgdrüse besteht. In wird eine Biopsie menschlicher Haut mit Antikörpern gegen Collagen IV (Basalmembran-Marker, blau) und PGP 9.5 (Nervenmarker, grün) immungefärbt, um die Mikroanatomie einer repräsentativen Haar-Talgdrüsen-Einheit zu visualisieren, wozu das Haarfollikel (HF), die Talgdrüse (SG) und der Haaraufrichtemuskel gehören. Um Nanopartikel an das Haarfollikel und die Talgdrüse abzugeben, wurde die Haut zunächst vorbehandelt: durch Rasieren, um herausstehende Haare zu entfernen, durch Mikrodermabrasion (15 s, mittlere Stufe), um eingewachsene Haare und Korneozyten zu entfernen, und durch chemische Enthaarung, um Mikrovertiefungen im Follikel für die Aufnahme von Partikeln zu „öffnen”. Eine Suspension von 100 O. D. plasmonischer Nanopartikel (200 nm Durchmesser), die in 1% Natriumlaurylsulfat (SDS) und 20% Propylenglykol (PG) formuliert war, wurde mit ausgeschnittener menschlicher Haut von einer Bauchdeckenstraffung in Kontakt gebracht, wonach überschüssige Nanopartikel-Suspension entfernt wurde und eine manuelle Massage für drei Minuten durchgeführt wurde, gefolgt von Ultraschall (1 MHz) für 5 Minuten. Die Prozedur wurde für insgesamt 3 Applizierungen wiederholt und Reste auf der Oberfläche mit 3–5 Anwendungen von abwechselnd Wasser und Ethanol entfernt. Die Hautprobe wurde ausgeschnitten, fixiert, entlang von Horizontalebenen geschnitten und einer Dunkelfeldabbildung unterzogen. Wie durch Dunkelfeldabbildung horizontaler Hautschnitte getestet wurde, können Zusammensetzungen plasmonischer Nanopartikel mit einem kosmetisch verträglichen Träger von 1% SDS/20% PG, die mit Massage und Ultraschall verabreicht werden, 400–600 μm tief in das menschliche Follikel und spezifisch in die Talgdrüse abgegeben werden ( ).
Kosmetische Formulierungen für die Abgabe in Follikel und Talgdrüse in menschlicher Haut. Bevorzugt umfassen Formulierungen grenzflächenaktive Stoffe (z. B. Natriumlaurylsulfat, Natriumlaurylethersulfat, Ammoniumlaurylsulfat, Natriumocteth-1/deceth-1-sulfat), Bestandteile einer Lipiddoppelschicht, ein Liposom oder ein Mikrosom. Grenzflächenaktive Stoffe brechen die Hautbarriere der Epidermis auf und emulgieren den Talg, um eine verbesserte Mischung hydrophiler Nanopartikel in hydrophoben Lösungen zu ermöglichen. Feuchthaltemittel wie z. B. Propylenglykol werden eingesetzt, um die topische Viskosität zu verbessern und einen physiologischen pH aufrecht zu erhalten. Um die Wirksamkeit und den Mechanismus beispielhafter kosmetischer Formulierungen für die Abgabe an die menschliche Talgdrüse zu zeigen, wurde die Haut zunächst vorbehandelt: durch Rasieren, um herausstehende Haare zu entfernen, durch Mikrodermabrasion (15 s, mittlere Stufe), um eingewachsene Haare und Korneozyten zu entfernen, und durch chemische Enthaarung, um Mikrovertiefungen im Follikel für die Abgabe von Partikeln zu „öffnen”. Zwei getrennte Suspensionen von 100 O. D. plasmonischer Nanopartikel (200 nm Durchmesser) wurden in 1% Natriumlaurylsulfat und 20% Propylenglykol (SDS/PG) oder in 1% Natriumlaurylethersulfat und 20% Propylenglykol (SLES/PG) formuliert. Die Formulierungen wurden mit zwei separaten ausgeschnittenen Proben menschlicher Haut von einer Bauchdeckenstraffung in Kontakt gebracht und es wurde eine Massage für drei Minuten durchgeführt, gefolgt von Ultraschall (1 MHz) für 5 Minuten, um Partikel tief in die Follikel einzubringen. Die Prozedur wurde für insgesamt 3 Applizierungen wiederholt und Reste auf der Oberfläche mit 3–5 Anwendungen von abwechselnd Wasser und Ethanol entfernt. Die Hautprobe wurde ausgeschnitten, fixiert, entlang von Horizontalebenen geschnitten und einer Dunkelfeldabbildung unterzogen, um die Abgabe der Partikel zu testen. Wie durch Dunkelfeldabbildung horizontaler Hautschnitte getestet wurde, können Zusammensetzungen plasmonischer Nanopartikel mit einem kosmetisch verträglichen Träger von 1% SLES/20% PG, die mit Massage und Ultraschall verabreicht werden, 400–600 μm tief in das menschliche Follikel und spezifisch in die Talgdrüse abgegeben werden ( ).
Einfluss von Massage gegenüber Ultraschall auf die Abgabe von Nanopartikeln an menschliche Follikel und die Talgdrüse. Ultraschall und andere Schallkräfte, mechanische Vibrationen, Bearbeitung des Haarschafts (wozu Ziehen gehört), physische Kraft, thermische Bearbeitung und andere Behandlungen werden eingesetzt, um das Eindringen Licht absorbierender Nanopartikel in Haarfollikel und/oder Talgdrüsen zu verbessern. Eine mechanische Massage verbessert die follikuläre Penetration durch Haarschaft-„Pump”-Mechanismen des Haarschafts, während Ultraschall die transdermale Abgabe von Medikamenten durch das temporäre Aufbrechen der Lipiddoppelschicht der Haut, Bildung von Bläschen und Mikroströmung von Flüssigkeiten verstärkt. Um die Auswirkungen von Massage entkoppelt von Ultraschall zu charakterisieren, wurde die Haut zunächst vorbehandelt: durch Rasieren, um herausstehende Haare zu entfernen, durch Mikrodermabrasion (15 s, mittlere Stufe), um eingewachsene Haare und Korneozyten zu entfernen, und durch chemische Enthaarung, um Mikrovertiefungen im Follikel für die Aufnahme von Partikeln zu „öffnen”. Eine Suspension von 100 O. D. plasmonischer Nanopartikel (200 nm Durchmesser), die in 1% Natriumlaurylsulfat (SDS) und 20% Propylenglykol (PG) formuliert war, wurde mit drei separaten bei einer Bauchdeckenstraffung entnommenen menschlichen Hautproben in Kontakt gebracht. In den drei behandelten menschlichen Hautproben wurde nur Massage für 3 Minuten durchgeführt, nur Ultraschall (1 MHz) wurde für 5 Minuten durchgeführt oder es wurde eine Massage, gefolgt von Ultraschall durchgeführt, um Partikel tief in die Follikel einzubringen. In einer vierten Probe wurden keine Partikel auf die Haut appliziert. Die Prozedur wurde für insgesamt 3 Applizierungen wiederholt und Reste auf der Oberfläche mit 3–5 Anwendungen von abwechselnd Wasser und Ethanol entfernt. Die Hautprobe wurde ausgeschnitten, fixiert, entlang von Horizontalebenen geschnitten und einer Dunkelfeldabbildung unterzogen, um die Abgabe der Partikel zu testen. Wie durch Dunkelfeldabbildung horizontaler Hautschnitte getestet wurde, geben Zusammensetzungen plasmonischer Nanopartikel mit einem kosmetisch verträglichen Träger von 1% SLES/20% PG, die mit Massage und Ultraschall verabreicht werden, gegenüber einer Massage mehr plasmonische Nanopartikel an den Trichter ab, wenngleich beide Mechanismen die Abgabe erleichtern ( ).
Zusätzliche Formulierungen plasmonischer Nanopartikel für die Abgabe in Follikel und Talgdrüse in menschlicher Haut. In manchen Ausführungsformen schließen plasmonische Nanopartikel Nanostäbchen, Nanoschalen, Nanosphären oder Nanoreis oder plasmonische Nanopartikel ein, die in einem Polymer-Nanopartikel oder einer Matrix verkapselt oder auf der Oberfläche des Partikels abgelegt sind. Bevorzugt wird ein Matrixbestandteil wie z. B. Siliziumdioxid, Polystyrol oder Polyethylenglykol in der Formulierung bereitgestellt, um die Stabilität der Partikel zu verbessern und nach Applizierung und Follikel-Targeting eine leichte Entfernung von der Hautoberfläche zu ermöglichen. Um die Formulierung zusätzlicher Nanopartikel-Formen und -Konzentrationen für eine Abgabe an das Follikel, den Trichter und die Talgdrüse zu zeigen, wurde die Haut zunächst vorbehandelt: durch Rasieren, um herausstehende Haare zu entfernen, durch Mikrodermabrasion (15 s, mittlere Stufe), um eingewachsene Haare und Korneozyten zu entfernen, und durch chemische Enthaarung, um Mikrovertiefungen im Follikel für die Aufnahme von Partikeln zu „öffnen”. Separat wurden Suspensionen von 10 O. D. von Siliziumdioxid-beschichteten Nanoplättchen, Suspensionen von 30 O. D. von mit Polyethylenglykol beschichteten plasmonischen Nanostäbchen und fluoreszente Siliziumdioxid-Partikel in 1% Natriumlaurylsulfat und 20% Propylenglykol formuliert. Die Formulierungen wurden mit drei separaten bei einer Bauchdeckenstraffung entnommenen menschlichen Hautproben in Kontakt gebracht und eine Massage für 3 Minuten durchgeführt, gefolgt von Ultraschall (1 MHz) für 5 Minuten, um Partikel tief in die Follikel einzubringen. Die Prozedur wurde für insgesamt 3 Applizierungen wiederholt und Reste auf der Oberfläche mit 3–5 Anwendungen von abwechselnd Wasser und Ethanol entfernt. Die Hautprobe wurde ausgeschnitten, fixiert, entlang der Horizontalebenen geschnitten und einer Dunkelfeldabbildung unterzogen, um die Abgabe der Partikel zu testen. Wie durch Dunkelfeldabbildung horizontaler Hautschnitte getestet wurde, wurden Zusammensetzungen von mit Polyethylenglykol (PEG) beschichteten Nanostäbchen (Gold, Dimension 15 × 30 nm) in einem kosmetisch verträglichen Träger, die mit Massage und Ultraschall verabreicht wurden, in einer Tiefe von 200 μm innerhalb des Follikeltrichters beobachtet ( ). Zusammensetzungen plasmonischer Nanopartikel (Siliziumdioxid-beschichtete Nanoplättchen) in einer niedrigeren Konzentration (10 O. D.) waren in einer Tiefe von 400–600 μm im Follikel und in der Talgdrüse (offener Pfeil) zu sehen, wenn auch in geringerer Konzentration als vergleichbare Partikel in einem ähnlichen kosmetischen Träger bei 100 O. D. ( ).
Beurteilung der thermischen Zerstörung der Talgdrüse und Zielstrukturen der Haut. Nanopartikel-Formulierungen werden wie in Beispiel 3 beschrieben in ex vivo Hautproben von Tieren, ex vivo Proben menschlicher Haut und in vivo in menschlicher Haut getestet. Man kann die Wirksamkeit der photothermischen Zerstörung an der Stelle der Anreicherung der Nanopartikel messen, indem man die thermische Schädigung an Sebozyten und die Verringerung der Talgproduktion in den behandelten talghaltigen Follikeln misst. Um die photothermische Zerstörung zu beurteilen, wird menschliche Haut zunächst vorbehandelt: durch Rasieren, um herausstehende Haare zu entfernen, durch Mikrodermabrasion (15 s, mittlere Stufe), um eingewachsene Haare und Korneozyten zu entfernen, und durch chemische Enthaarung, um Mikrovertiefungen im Follikel für die Aufnahme von Partikeln zu „öffnen”. Die Haut wird mit 100 O. D. einer Suspension von bei 810 nm resonanten plasmonischen Nanopartikeln (200 nm Durchmesser) in Kontakt gebracht und wird für 3 Minuten massiert, gefolgt von Ultraschall (1 MHz) für 5 Min., um Partikel tief in die Follikel einzubringen. Die Prozedur wird für insgesamt 3 Applizierungen wiederholt und Reste an der Oberfläche mit 3–5 Anwendungen von abwechselnd Wasser und Ethanol entfernt. Behandelte Proben menschlicher Haut werden mit einem 810 nm – Laser (40 J/cm², 30 ms, 5 Impulse) laserbestrahlt und mit nur mit Laser behandelter menschlicher Haut verglichen. Menschliche Haut wird biopsiert, in Zamboni-Lösung mit 2% Pikrinsäure fixiert und mit einem Schlitten-Mikrotom gefriergeschnitten. Objektträger mit aufgezogenen Paraffinschnitten werden deparaffiniert und mit Hämatoxylin und Eosin (H&E) gefärbt. Histologische Schnitte werden in verschiedenen Tiefen auf Marker für thermische Schädigung und Entzündung untersucht. Hämatoxylin und Eosin (H&E) wird eingesetzt, um die Mikroanatomie der Haut und der Follikel abzubilden und um Degenerierung von Haarschäften, Atrophie von Talgdrüsen und Vakuolisierung der Zellen (was Zellschädigung anzeigt) anzuzeigen. Nitroblautetrazoliumchlorid (NBTC), ein Lactatdehydrogenase-Färbemittel, das auf eine thermische Schädigung von Zellen hin verloren geht, kann auch verwendet werden, um Schädigung an Keratinozyten gegenüber Sebozyten zu testen. Ein intrazellulärer Farbstoff, Oil Red O, kann eingesetzt werden, um den Gehalt an Lipid und Talgöl in behandelten Proben zu bestimmen. Talgausscheidungsraten werden auf in vivo Haut bei der Nachsorge-Untersuchung nach 1–3 Monaten gemessen, wobei Talg absorbierende Klebebänder verwendet werden, um eine funktionelle Veränderung im Talgfluss zu zeigen. Die Beseitigung und Prävention von Akneläsionen wird anhand von vom Patienten berichteten Ergebnissen und durch Zählen der Akneläsionen bei der Nachsorge-Untersuchung nach 1–3 Monaten gemessen.
Beispiel 5. Formulierung thermoablativer plasmonischer Nanopartikel für eine vaskuläre Ablation.
Es werden Formulierungen hergestellt, um die Stabilität der Nanopartikel (den Aggregationsgrad in Lösung), die Konzentration der Nanopartikel und den Absorptionsgrad der Nanopartikel (den Grad der Laser-induzierten Erhitzung bei verschiedenen Konzentrationen) zu maximieren, sobald sie in den Blutstrom injiziert worden sind. Nanopartikel werden wie in Beispiel 1 unter Verwendung eines geeigneten Lösungsmittels hergestellt. Das Gemisch, das eine Vielzahl von Nanopartikeln in Wasser umfasst, wird auf etwa 100–500 O. D. bei Absorptionspeak aufkonzentriert und mit Hilfe von Flüssigchromatographie, einem Lösungsmittel-Austauschsystem, einer Zentrifuge, Präzipitation oder Dialyse gegen ein neues Lösungsmittel ausgetauscht. Ein typisches Austausch-Lösungsmittel ist 0,15 Mol/l NaCl, 0,1 Mol/l Na-Phosphat-Puffer (pH 7,2).
Beispiel 6. Verwendung plasmonischer Nanopartikel zur Thermoablation von (einer) Komponente(n) von Gefäßen und Mikrogefäßen.
Nanopartikel enthaltende Zusammensetzungen werden typischerweise intravaskulär verabreicht. Im Anschluss an eine solche Verabreichung plasmonischer Nanopartikel wird ein Laser eingesetzt, der zu dem plasmonischen Resonanz-Peak der Partikel passt (z. B. 755 nm, 810 nm oder 1064 nm), um die Nanopartikel und das umgebende Gewebe zu erhitzen. Es werden Pulsweiten von 10–100 ns, 100 ns–1 ms, 1–10 ms, 10–100 ms, 100–1000 ms oder eine Bestrahlung mit einer kontinuierlichen Welle eingesetzt, um thermische Wärmegradienten und eine lokalisierte Erwärmung in der Nachbarschaft eines Partikels oder von Partikeln 20–200 nm, 200 nm–2 μm, 2–20 μm, 20–200 μm, 200 μm–2 mm zu erreichen. Thermische Gradienten von 20–200 nm werden von einzelnen Partikeln erreicht. Thermische Gradienten über einem Millimeter werden über die kollektive Wärmeeinbringung vieler Partikel in Venen mit einem Durchmesser von mehreren Hundert Mikrometern oder mehr erreicht. Eine Bestrahlung wird von 1 Impuls bis zu vielen Impulsen über Sekunden bis Minuten angewandt. Eine Kühlvorrichtung für Epidermis-Schichten wird gleichzeitig mit der Bestrahlung eingesetzt, um Schmerzen zu verringern und an anderer Stelle eine thermische Schädigung verhindern. Die Position des Lasers, die Fluenz, die Wellenlänge, der Einfallwinkel, das Bestrahlungsmuster wird modifiziert, um eine Bestrahlung von Gefäßen in spezifischen Tiefen von 0–10 mm zu erreichen, während eine Erwärmung von Nicht-Zielgefäßen vermieden wird. Alternativ wird Laser oder Licht durch einen Faseroptik-Wellenleiter verabreicht, der über einen Katheter eingeführt wird, um die Partikel in größeren Venen zu erhitzen.
In einer Ausführungsform wird eine Flanke des Gewebes nach Injektion von PEG-Nanostäbchen mit einem Plasmon-Resonanz-Peak bei 810 nm mit 2 W/cm², 810 nm, 1 cm Strahldurchmesser bestrahlt. Thermographische Bildgebung wird eingesetzt, um die Oberflächentemperatur von Gewebe unmittelbar nach Bestrahlung zu testen.
Beurteilung der thermischen Schädigung von (einem) Bestandteil(en) von Gefäßen, Mikrogefäßen oder Kapillaren. Dreißig Minuten nach Applizierung werden die Zielgefäße und das umgebende Stützgewebe (z. B. Haut) entfernt. Biopsien werden in 10% Paraformaldehyd fixiert, in Paraffin eingebettet und auf einem Mikrotor in Querrichtung in 5 μm dicke Schnitte geschnitten. Objektträger mit aufgezogenen Paraffinschnitten werden deparaffiniert und mit Hämatoxylin und Eosin (H&E) oder mit einer Verstärkung der Silberfärbung gefärbt. Unter Verwendung von H&E-Färbung und Lichtmikroskopie können ein oder mehrere Gefäße, Mikrogefäße oder Kapillaren abgebildet werden. Es wird eine Punktwertung für sichtbare thermische Schädigung der Gefäßstrukturen durchgeführt. Zusätzlich wird eine Färbung der Gefäße (z. B. eine CD31-Färbung) durchgeführt, um vaskuläre Strukturen innerhalb von Gewebeproben eindeutig zu identifizieren.
Wie der Fachmann verstehen wird, kann der hierin beschriebene Gegenstand in anderen spezifischen Formen verkörpert sein, ohne vom Geist oder wesentlichen Eigenschaften davon abzuweichen. Die vorstehenden Ausführungsformen sind daher in jeder Hinsicht als veranschaulichend statt als beschränkend für die hierin beschriebene Erfindung anzusehen.
Die Erfindung bezieht sich insbesondere auf folgende Aspekte:

1. Zusammensetzung, die einen kosmetisch verträglichen Träger und eine Vielzahl plasmonischer Nanopartikel in einer Menge umfasst, die wirksam ist, um Thermomodulation in einer Zielgeweberegion zu induzieren, mit der die Zusammensetzung topisch in Kontakt gebracht wird.
2. Zusammensetzung nach Aspekt 1, wobei die plasmonischen Nanopartikel durch Exposition gegenüber Energie aktiviert werden, die von einer nichtlinearen Oberflächenplasmonresonanz-Quelle an die Zielgeweberegion abgegeben wird.
3. Zusammensetzung nach Aspekt 1, wobei der plasmonische Nanopartikel ein Metall, eine Metallmischung, ein Metalloxid, ein metallisches Salz, einen elektrischen Leiter, einen elektrischen Supraleiter, einen elektrischen Halbleiter, ein Dielektrikum, einen Quantenpunkt oder eine Mischung aus einer Kombination davon umfasst.
4. Zusammensetzung nach Aspekt 1, wobei eine erhebliche Menge der plasmonischen Partikel, die in der Zusammensetzung vorhanden sind, geometrisch abgestimmte Nanostrukturen umfassen.
5. Zusammensetzung nach Aspekt 1, wobei die plasmonischen Partikel eine beliebige geometrische Form umfassen, von der man aktuell weiß oder die so erzeugt wurde, dass sie Licht absorbiert und Plasmonresonanz bei einer gewünschten Wellenlänge generiert, wozu Nanoplättchen, massive Nanoschalen, hohle Nanoschalen, Nanostäbchen, Nanoreis, Nanosphären, Nanofasern, Nanodrähte, Nanopyramiden, Nanoprismen, Nanosterne oder eine Kombination davon gehören.
6. Zusammensetzung nach Aspekt 1, wobei die plasmonischen Partikel Silber, Gold, Nickel, Kupfer, Titan, Silizium, Gallium, Palladium, Platin oder Chrom umfassen.
7. Zusammensetzung nach Aspekt 1, wobei der kosmetisch verträgliche Träger einen Zusatzstoff, einen Farbstoff, einen Emulgator, einen Duftstoff, ein Feuchthaltemittel, ein polymerisierbares Monomer, einen Stabilisator, ein Lösungsmittel oder einen grenzflächenaktiven Stoff umfasst.
8. Zusammensetzung nach Aspekt 7, wobei der grenzflächenaktive Stoff ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: Natriumlaurylethersulfat, Natriumlaurylsulfat, Ammoniumlaurylsulfat, Natriumocteth-1/deceth-1-sulfat, Lipiden, Proteinen, Peptiden oder Derivaten davon.
9. Zusammensetzung nach Aspekt 7, die den grenzflächenaktiven Stoff in einer Menge zwischen etwa 0,1 und etwa 10,0 Gew.-% des Trägers umfasst.
10. Zusammensetzung nach Aspekt 7, wobei das Lösungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasser, Propylenglykol, Alkohol, Kohlenwasserstoff, Chloroform, Säure, Base, Aceton, Diethylether, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dichlormethan und Ethylacetat.
11. Zusammensetzung nach Aspekt 1, die plasmonische Partikel umfasst, die eine optische Dichte von mindestens etwa 1 O. D. an einer oder an mehreren Resonanz-Peak-Wellenlängen haben.
12. Zusammensetzung nach Aspekt 1, wobei die plasmonischen Partikel eine hydrophile oder aliphatische Beschichtung umfassen, wobei die Beschichtung nicht wesentlich an die Haut eines Säugers adsorbiert, und wobei die Beschichtung Polyethylenglykol, Siliziumdioxid, Siliziumoxid, Polyvinylpyrrolidon, Polystyrol, ein Protein oder ein Peptid umfassen.
13. Zusammensetzung nach Aspekt 1, wobei die Thermomodulation Schädigung, Ablation, Lyse, Denaturierung, Deaktivierung, Aktivierung, Induktion von Entzündung, Aktivierung von Hitzeschockproteinen, Störung der Signalgebung von Zellen oder eine Zerstörung der Mikroumgebung der Zelle in der Zielgeweberegion umfasst.
14. Zusammensetzung nach Aspekt 1, wobei die Zielgeweberegion eine Talgdrüse, eine Komponente einer Talgdrüse, einen Sebozyten, eine Komponente eines Sebozyten, Talg oder den Trichter eines Haarfollikels umfasst.
15. Zusammenfassung nach Aspekt 1, wobei die Zielgeweberegion eine Wulst, einen Bulbus, eine Stammzelle, eine Stammzellnische, eine Hautpapille, eine Rinde, ein Häutchen, einen Haarschaft, eine Medulla, einen Haarmuskel, eine Huxley-Schicht oder eine Henle-Schicht umfasst.
16. Verfahren zur Durchführung einer gezielten Gewebeablation zur Behandlung eines Säugers, der diese benötigt, das die Schritte umfasst: i) topische Verabreichung der Zusammensetzung von Aspekt 1 an die Hautoberfläche des Subjekts, ii) Bereitstellen eines Penetrationsmittels zur Umverteilung der plasmonischen Partikel von der Hautoberfläche zu einer Komponente des dermalen Gewebes; und iii) Bewirken einer Bestrahlung der Hautoberfläche durch Licht.
17. Verfahren nach Aspekt 16, wobei die Lichtquelle die Anregung von einem Quecksilber-, Xenon-, Deuterium- oder von einem Metallhalid, Phosphoreszenz, Inkandeszenz, Lumineszenz, eine Licht ausstrahlende Diode oder Sonnenlicht umfasst.
18. Verfahren nach Aspekt 16, wobei das Penetrationsmittel hochfrequenten Ultraschall, niederfrequenten Ultraschall, Massage, Iontophorese, einen Hochdruck-Luftstrom, einen Hochdruck-Flüssigkeitsstrom, Vakuum, eine Vorbehandlung mit fraktionierter Photothermolyse oder Dermabrasion oder eine Kombination davon umfasst.
19. Verfahren nach Aspekt 16, wobei die Bestrahlung ein Licht mit einer Wellenlänge zwischen etwa 200 nm und etwa 10.000 nm, einen Lichtfluss von etwa 1 bis etwa 100 Joules/cm², eine Pulsweite von etwa 1 Femtosekunde bis etwa 1 Sekunde und eine Wiederholfrequenz von etwa 1 Hz bis etwa 1 THz umfasst.
20. Zusammensetzung, die einen kosmetisch verträglichen Träger, eine wirksame Menge an Natriumlaurylsulfat und eine Vielzahl plasmonischer Nanopartikeln in einer Menge umfasst, die wirksam ist, um eine thermische Schädigung in einer Zielgeweberegion zu induzieren, mit der die Zusammensetzung topisch in Kontakt gebracht wird, wobei die Nanopartikel eine optische Dichte von mindestens etwa 1 O. D. bei einer Resonanz-Wellenlänge von etwa 810 Nanometern oder 1064 Nanometern haben, wobei die plasmonischen Partikel eine Siliziumdioxid-Beschichtung von etwa 5 bis etwa 35 Nanometern haben, wobei der verträgliche Träger Wasser und Propylenglykol umfasst.
21. System für die Laser-Ablation von Haaren oder zur Behandlung von Akne, das die Zusammensetzung nach Aspekt 1 und eine Quelle plasmonischer Energie umfasst, die für eine Anwendung auf der menschlichen Haut geeignet ist.

Claims

Topische kosmetische oder pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend einen kosmetisch verträglichen Träger, und eine Vielzahl von plasmonischen Nanopartikeln in einer Menge von 10⁹ bis 10¹⁸ Nanopartikeln pro Milliliter der Zusammensetzung, wobei die plasmonischen Nanopartikel Silber oder Gold umfassen, wobei die plasmonischen Nanopartikel Laser-Anregung mit Wellenlängen von etwa 755 nm, mit Wellenlängen im Bereich von etwa 800 bis 810 nm oder mit Wellenlängen von etwa 1064 nm optisch absorbieren, und wobei die plasmonischen Nanopartikel eine hydrophile oder aliphatische Beschichtung umfassen, wobei die Beschichtung nicht wesentlich an die Haut eines Säugers adsorbiert, und wobei die Beschichtung aus Polyethylenglykol, Siliziumdioxid, oder Polystyrol ausgewählt ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die plasmonischen Nanopartikel nicht zusammengesetzt sind.
Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, wobei die Nanopartikel ausgewählt sind aus Nanoplättchen, massiven Nanoschalen, hohlen Nanoschalen, Nanostäbchen, Nanoreis, Nanosphären, Nanofasern, Nanodrähten, Nanopyramiden, Nanoprismen, Nanosternen oder Kombinationen davon.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei der kosmetisch verträgliche Träger einen Zusatzstoff, einen Farbstoff, einen Emulgator, einen Duftstoff, ein Feuchthaltemittel, ein polymerisierbares Monomer, einen Stabilisator, ein Lösungsmittel oder einen grenzflächenaktiven Stoff umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 4, wobei der grenzflächenaktive Stoff ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: Natriumlaurylethersulfat, Natriumlaurylsulfat, Ammoniumlaurylsulfat, Natriumocteth-1/deceth-1-sulfat, Lipiden, Proteinen, Peptiden oder Derivaten davon.
Zusammensetzung nach Anspruch 4 oder 5, wobei der kosmetisch verträgliche Träger einen grenzflächenaktiven Stoffe in einer Menge zwischen etwa 0,1 und etwa 10,0 Gew.-% des Trägers umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 4, wobei das Lösungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasser, Propylenglykol, Alkohol, Kohlenwasserstoff, Chloroform, Säure, Base, Aceton, Diethylether, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Acetronitril, Tetrahydrofuran, Dichlormethan und Ethylacetat.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei die plasmonischen Nanopartikel eine Partikelgröße im Bereich von etwa 1 nm bis etwa 1000 nm haben.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei die plasmonischen Nanopartikel eine optische Dichte von mindestens etwa 1 O. D. an einer oder an mehreren Resonanz-Peak-Wellenlängen haben.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei die Konzentration der plasmonischen Nanopartikel in der Zusammensetzung eine optische Dichte von mindestens 1 O. D. an einer oder an mehreren Resonanz-Peak-Wellenlängen hat.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei die Nanopartikel ein Dimensionsverhältnis von größer als 1 haben.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei die Nanopartikel mit Polyethylenglykol beschichtete Gold-Nanoschalen sind.
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 11, wobei die Nanopartikel mit Siliziumdioxid beschichtete Silber-Nanoplättchen sind.